JP2014524735A - レチノイドxレセプターの調節因子の活性を予測する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この特許出願は、2011年6月8日に出願された米国仮特許出願第61/494,773号(これは、その全体(全図面および引用された刊行物および書類を含む)が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、治療剤に対する変化した個体の応答(例えば、効力もしくは有害作用)を予測するための1つ以上のゲノムバイオマーカーおよび関連診断法、デバイス、試薬、システム、およびキットを利用する薬理ゲノム学の分野に関する。
レチノイドXレセプター(RXR)(核レセプタースーパーファミリーのメンバー)は、他の核レセプターのサブグループの共通する結合パートナーである。RXRは、多くの核レセプター(例えば、レチノイン酸レセプター(retinoid acid receptor)、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(peroxisome proliferator−activated receptor)(PPAR)、肝臓Xレセプター(LXR)、およびファルネソイドXレセプター(FXR))とヘテロダイマーを形成し得、多くの生物学的経路に関与する多面発現性の制御因子である。RXR特異的アゴニスト(例えば、ベキサロテン)の開発に伴って、メタボリックシンドローム、皮膚疾患、神経変性疾患および障害、腫瘍の処置、ならびに癌予防を含む多くの臨床治療分野に利益を与える多大な潜在能力が存在する(非特許文献1〜非特許文献3)。
一局面において、本発明は、rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される2つ、3つ、4つもしくはそれより多くの一ヌクレオチド多型(SNP)を含む単離されたバイオマーカーの一団を提供する。いくつかの実施形態において、上記一団は、上記SNP全て、またはこれらの相補的配列、および/またはこれらと連鎖不平衡にあるものを含み得る。いくつかの実施形態において、上記SNPは、それぞれ、配列番号1〜14に示されるヌクレオチド配列、またはこれらの相補的配列、および/またはこれらと連鎖不平衡にあるものを含み得る。rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、もしくはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される2つ、3つ、4つもしくはそれより多くのSNPと関連および/もしくは連鎖したバイオマーカー(例えば、SNP)の一団が、本明細書においてさらに提供される。
本発明は、非小細胞肺癌のような疾患を処置するにあたって、ベキサロテンを含む処置レジメンを受けている患者の中で、異なる応答(効力、有害作用、および他のエンドポイント)と相関することが発見されたゲノムバイオマーカーを記載する。新たに発見されたバイオマーカーは、薬物応答を予測し、上記処置によって利益がもたらされる者にのみ薬物を適用するか、または上記処置によって有害作用を有し得る者を排除する一助となり得るコンパニオン診断試験において使用され得る。
本発明の実施は、別段示されなければ、分子生物学(組み換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来技術(これらは、当該分野の技量の範囲内である)を使用する。このような技術は、文献(例えば、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」,第2版(Sambrookら、1989); 「Oligonucleotide Synthesis」 (M. J. Gait編、1984); 「Animal Cell Culture」 (R. I. Freshney編、1987); 「Methods in Enzymology」 (Academic Press, Inc.); 「Current Protocols in Molecular Biology」 (F. M. Ausubelら編、1987および定期的最新版); 「PCR: The Polymerase Chain Reaction」, (Mullisら編、1994)において十分に説明されている。
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術および化学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、それらの全体において参考として援用される。この節に示される定義が、本明細書に参考として援用される上記特許、出願、公開出願および他の刊行物に示される定義に反するか、もしくは別の点で矛盾する場合、この節に示される定義は、本明細書に参考として援用される定義より優先される。
本発明は、RXR調節因子(例えば、ベキサロテン)の活性と相関する新規ゲノムバイオマーカーを記載する。これらバイオマーカーは、ベキサロテン処置から利益を受けるかもしくは有害作用を経験する可能性が最も高い患者を同定するために使用され得る。
本明細書で記載されるゲノムバイオマーカーから生成される情報は、非小細胞肺癌を有する個体のための適切な投与量および/もしくは処置レジメンを決定するために使用され得る。この知見は、投与もしくは薬物選択に適用される場合、有害反応もしくは治療の失敗を回避し得るので、治療用組成物(例えば、ベキサロテン)を投与する場合に、治療効力を増強し得る。
本明細書で開示されるバイオマーカーに対して近位にある多型改変体を同定するための方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、同定される近位の多型改変体は、ときおり、公に開示された多型改変体であり、これは、例えば、ときおり、公に利用可能なデータベースにおいて公開されている。他の実施形態において、同定される多型改変体は、公に開示されておらず、公知の方法(核酸サンプルの群において同定される薬理ゲノムバイオマーカーを囲む領域を配列決定することが挙げられるが、これらに限定されない)を使用して発見される。従って、バイオマーカーの近位にある複数の多型改変体は、この方法を使用して同定される。
本発明は、本発明に従う使用のためのキット、チップ、デバイス、もしくはアッセイの調製を企図する。このようなアッセイ、チップ、デバイス、もしくはキットは、SNP(例えば、表2および表3に列挙されるもの)の遺伝子シグネチャー(genetic signature)を検出するために、複数のプライマーもしくはプローブを含み得る。このような方法は、被験体が、ヘルスケア提供者の助けを借りずに、例えば、口内の細胞もしくは血液のサンプルを得るために使用し得る器具および説明書を含み得る。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるのであって、本発明を限定するために提供されるのではない。
(材料および方法)
患者。SPIRIT I治験およびII治験において登録され、ベキサロテンで処置された患者の中で、403名の個体に由来する血漿サンプルが利用可能であった。これら被験体の臨床的特徴を、表Iに提供する。上記症例は、トリグリセリドレベルパーセンタイルが62より高い(上位1/3 HTG Hi)者と定義し、コントロールは、トリグリセリドレベルパーセンタイルが31より低い者(下位1/3もしくはHTG Lo)であった。血漿トリグリセリドレベルが31〜62の間であるそれら患者を、中央群(HTG Mid)へと分類した。
上記SPIRIT IおよびSPIRIT II治験に参加した403名の患者の血漿サンプルは、本発明者らの研究に利用可能であった。そしてそれらを、ベキサロテン処置の間に示した最大トリグリセリドレベルのそれらのパーセンタイルに基づいて、高い群、中央群、および低い群に分けた(表1)。この群分けストラテジーは、先に報告された(9、10)生存分析において示された群分け方を摸倣し、図1Aに示した。ここで患者を、ベキサロテン処置後に達したそれらの絶対トリグリセリドレベルに基づいて3つの群に分けた場合に、別個の生存結果を観察した。
Claims (35)
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931、rs1506011、もしくはこれらの相補的配列、および/またはこれらとの連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される2つ以上の一ヌクレオチド多型(SNP)を含む、単離されたバイオマーカーの一団。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される3つ以上のSNPを含む、請求項1に記載の一団。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される4つ以上のSNPを含む、請求項1に記載の一団。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択されるSNP全てを含む、請求項1に記載の一団。
- 前記SNPは、それぞれ、配列番号1〜14に示されるヌクレオチド配列、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一団。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931、rs1506011、またはこれらの相補的配列からなる群より選択されるSNPのうちの2つ、3つ、4つもしくはより多くと関連および/もしくは連鎖している、単離されたバイオマーカーの一団。
- 基材上の分子の組み合わせを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離されたバイオマーカーの一団を評価するためのマイクロアレイであって、ここで該分子は、SNPをアッセイするために使用される、マイクロアレイ。
- 前記分子は、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドである、請求項7に記載のマイクロアレイ。
- 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号1〜14に示されるヌクレオチド配列、またはこれらの相補的配列、および/またはこれらと連鎖不平衡にあるものを含む、請求項8に記載のマイクロアレイ。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離されたバイオマーカーの一団を評価するための試薬。
- SNPをアッセイするための1種以上の分子を含む、請求項10に記載の試薬。
- 前記分子は、オリゴヌクレオチドもしくはポリペプチドである、請求項11に記載の試薬。
- 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号1〜14に示されるヌクレオチド配列、またはこれらの相補的配列を含む、請求項12に記載の試薬。
- 前記SNPは、配列決定、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型(SSCP)、電気化学分析、変性HPLCおよびゲル電気泳動、制限フラグメント長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長、ならびに/もしくはマイクロアレイによってアッセイされる、請求項11に記載の試薬。
- 請求項10〜14のいずれか1項に記載の試薬を含む、単離されたバイオマーカーの一団を評価するためのキット。
- 前記バイオマーカーを使用して、コンパニオン診断試験を行うための説明書をさらに含む、請求項15に記載のキット。
- 前記バイオマーカーは、rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931、rs1506011からなる群より選択される1つ以上のSNP、もしくはこれらと連鎖不平衡にあるものを含む、請求項15に記載のキット。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される1つ以上のSNPを含む単離されたバイオマーカーの一団を使用する処置のためのコンパニオン診断試験。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される2つ以上のSNPを使用する、請求項18に記載のコンパニオン診断試験。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される3つ以上のSNPを使用する、請求項18に記載のコンパニオン診断試験。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される4つ以上のSNPを使用する、請求項18に記載のコンパニオン診断試験。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931およびrs1506011、またはこれらの相補的配列、ならびに/またはこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択されるSNP全てを使用する、請求項18に記載のコンパニオン診断試験。
- rs7434820、rs4572960、rs10058324、rs1051853、rs6997581、rs2631686、rs1795505、rs1184776、rs7334509、rs6491738、rs7333033、rs7338381、rs3916931、rs1506011、またはこれらの相補的配列からなる群より選択されるSNPのうちの1つ、2つ、3つ、4つもしくはそれより多くと関連および/または連鎖している1つ以上の単離されたバイオマーカーを使用する処置のためのコンパニオン診断試験。
- 前記コンパニオン診断試験は、
a)処置を受けている被験体もしくは処置が考慮される被験体から生物学的サンプルを得る工程;
b)該生物学的サンプルからゲノムDNAを単離する工程;
c)バイオマーカーの前記一団をアッセイする工程;
d)バイオマーカーの該一団のアッセイ結果に基づいて、コンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程;ならびに/または
e)該処置への該被験体のありそうな応答性を決定する工程、
を包含する、請求項18〜23のいずれか1項に記載のコンパニオン診断試験。 - 前記SNPは、配列決定、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型(SSCP)、電気化学分析、変性HPLCおよびゲル電気泳動、制限フラグメント長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長、ならびに/またはマイクロアレイによってアッセイされる、請求項24に記載のコンパニオン診断試験。
- 請求項18〜25のいずれか1項に記載のコンパニオン診断試験を使用して、疾患処置に対する被験体の応答性を推測するための方法。
- 前記処置は、レチノイドXレセプター(RXR)、レチノイン酸レセプター(RAR)、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)、肝臓Xレセプター(LXR)、またはファルネソイドXレセプター(FXR)の調節因子を使用する治療レジメンを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記RXR調節因子は、ベキサロテンである、請求項27に記載の方法。
- 前記疾患は、小細胞肺癌、前立腺癌、乳癌、皮膚T細胞リンパ腫、癌予防、メタボリックシンドローム、皮膚疾患、ならびにアルツハイマー病のような神経変性疾患および障害からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記方法は、前記処置から利益を受ける可能性が最も高い患者、または該処置から有害作用を経験する可能性が最も高い患者を選択するために使用される、請求項26〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に従う単離されたバイオマーカーの一団を使用して、新たなバイオマーカーを同定するための方法。
- 前記新たなバイオマーカーは、DNA、RNA、ポリペプチド、siRNAもしくはバイオマーカーの別の形態である、請求項31に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離されたバイオマーカーの一団を使用して、薬物標的を同定するための方法。
- 前記薬物標的は、バイオマーカーに関する生物学的経路に基づいて同定される、請求項33に記載の方法。
- 前記生物学的経路は、胆汁酸の再吸収、内向き整流カリウムチャネル、アクチン細胞骨格の制御、核局在、インテグリンレセプター、sparc/オステオネクチン、cwcvおよびkazal様ドメインプロテオグリカン(testican)1、およびpolycomb group ring finger 5からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
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