CN103649386A - 预测类视黄醇x受体调节剂活性的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了基因组生物标记，其已被发现在治疗疾病，如非小细胞肺癌中，与对治疗用类视黄醇X受体调节剂，如贝沙罗汀的不同个体反应（疗效，副作用，和其他终点）相关。新发现的生物标记和与其连锁不平衡的其他标记可以被用于伴随诊断检测，伴随诊断检测能帮助预测药物反应并将药物只施用给会从治疗受益的那些人，或者排除会有治疗副作用的那些人。

Description

预测类视黄醇X受体调节剂活性的方法和组合物
相关专利申请
本专利申请要求2011年6月8日提交的美国临时专利申请号61/494,773的权益，其被以引用的方式整体纳入本发明，包括所有附图和引用的出版物及文献。 
技术领域
本发明涉及药物基因组学领域，药物基因组学应用一种或多种基因组标记和相关的诊断方法，设备，试剂，系统，和试剂盒来预测对治疗剂的不同个体反应，如疗效或副作用。 
背景技术
类视黄醇X受体（RXR），核受体超家族的成员，是其他核受体亚组的常见结合伙伴。RXR能够与多种核受体，如类视黄醇酸受体，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），肝X受体（LXR），和类法尼醇X受体（FXR）形成异源二聚体，而且是参与许多生物途径中的多效调节因子。随着RXR特异性激动剂，如贝沙罗汀的发展，存在使许多关键治疗领域受益巨大的潜力，这些领域包括代谢综合征，皮肤疾病，神经退行性疾病与失调，肿瘤治疗，和癌症预防（13，14，30）。 
贝沙罗汀（也被称为Targretin，LGD1069），是类视黄醇X受体（RXRs）的选择性调节剂，其被批准来治疗难治疗的晚期皮肤T细胞淋巴瘤（1，2）。多项临床前研究和I和II期临床试验已经表明贝沙罗汀也显示对乳腺癌，肾细胞癌和肺癌具有可喜的抗肿瘤或肿瘤预防活性（3-8）。因而，进行了两项大型III期试验（SPIRIT I和SPIRIT II）以评价含或不含贝沙罗汀的标准化疗药物作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线治疗的疗效和安全性。然而，来自这两项III期试验的结果显示，向化疗中加入贝沙罗汀没有改善意向治疗群体的总体存活率，主要疗 效终点（9，10）。类视黄醇治疗的已知副作用为血脂升高，而两项SPIRIT试验中多数贝沙罗汀治疗患者如预期的出现了高甘油三酯血症。进一步的分析发现30-40%的患者似乎对贝沙罗汀治疗更敏感并出现了NCI3级或更高的高甘油三酯血症。两项试验中对该患者亚组的存活分析发现了相比对照组患者和有低级别高甘油三酯血症的患者明显更长的存活期（9，10）。在这两项SPIRIT试验中观察到的存活期和贝沙罗汀诱导甘油三酯水平之间的这个有趣关联如图1A所示。在其他贝沙罗汀癌症试验中的回顾分析中也发现了类似的关联（11）。这些发现启发了我们去寻找能够预测贝沙罗汀敏感性并鉴定出存活期能通过贝沙罗汀治疗得到延长的非小细胞肺癌患者亚组的生物标记。 
发明内容
一方面，本发明提供了分离的生物标记组，其包括两种，三种，四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成组的单核苷酸多态性（SNPs），或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。在某些实施方式中，这组生物标记可以包括所有SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。在某些实施方式中，SNPs可以包括分别由SEQ ID NO：1-14所示的核苷酸序列，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。本发明进一步提供了生物标记，如SNPs的组，该生物标记与两种，三种，四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成组的SNPs或与其连锁不平衡的序列相关和/或关联。 
另一方面，本发明提供了评估本发明所公开的分离的生物标记组的微阵列，其包括基底上的分子组合，其中所述分子用于检测SNPs。在某些实施方式中，分子可以是寡核苷酸或多肽。在某些实施方式中，寡核苷酸可以包括SEQ ID NO：1-14所示的核苷酸序列，或其互补序列。 
进一步的方面，本发明提供了评估本发明所公开的分离的生物标记组的试剂，其可以包括一种或多种检测SNPs的分子。在某些实施方式中，分子可以是寡核苷酸或多肽。在某些实施方式中，寡核苷酸可以包括SEQ ID NO：1-14所示的核苷酸序列，或其互补序列。在某些实施方式中，可以通过测序，毛细管电泳，质谱，单链构象多态性（SSCP），电化学分析，变性HPLC和凝胶电泳，限制性片段长度多态性，杂交分析，单碱基延伸和/或微阵列来检测SNPs。 
另外的方面，本发明提供了评估分离的生物标记组的试剂盒，其包括本发明公开的试剂，其中生物标记可以包括一种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931，rs1506011所组成组的SNPs，或与其连锁不平衡的序列。在某些实施方式中，试剂盒可以进一步包括使用生物标记来进行伴随诊断检测的说明书。 
再另一个方面，本发明提供了使用分离的生物标记组进行治疗的伴随诊断检测方法，该分离的生物标记组包括一种，两种，三种，四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成组的SNPs，或与其连锁不平衡的序列。在某些实施方式中，该生物标记组可以包括所有SNPs，或其互补序列。本发明进一步提供了使用一种或更多种分离的生物标记进行治疗的伴随诊断检测方法，这些生物标记与一种，两种，三种，四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931，rs1506011所组成组的SNPs或与其连锁不平衡的序列相关和/或关联。在某些实施方式中，伴随诊断检测方法可以包括a）从正接受治疗或被考虑进行治疗的对象获取生物样品；b）从所述生物样品分离基因组DNA；c）检测生物标记组；d）基于所述生物标记组检测结果以计算机算法生成输出；和/或e）确定所述对象对所述治疗的可能反应性。在某些实施方式中， 可以通过测序，毛细管电泳，质谱，单链构象多态性（SSCP），电化学分析，变性HPLC和凝胶电泳，限制性片段长度多态性，杂交分析，单碱基延伸和/或微阵列来检测SNPs。 
进一步提供了使用本发明公开的伴随诊断检测方法来预测对象对疾病治疗响应性的方法。在某些实施方式中，治疗可以包括使用类视黄醇X受体（RXR）调节剂，类视黄醇酸受体（RAR）调节剂，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）调节剂，肝X受体（LXR）调节剂，或类法尼醇X受体（FXR）调节剂的治疗方案，其中RXR调节剂可为贝沙罗汀。在某些实施方式中，疾病可以选自由小细胞肺癌，前列腺癌，乳腺癌，皮肤T细胞淋巴瘤，癌症预防，代谢综合症，皮肤疾病，和神经退行性疾病与失调组成的组。在某些实施方式中，该方法可以被用于选择最可能从治疗中受益或者最可能从治疗经受副作用的患者。 
再另一个方面，本发明提供了使用本发明公开的分离的生物标记组来鉴定新生物标记的方法。在某些实施方式中，新生物标记可以为DNA，RNA，多肽，siRNA或另外的生物标记形式。本发明进一步提供了使用本发明公开的分离的生物标记组来鉴定药物靶标的方法。在某些实施方式中，可以基于与生物标记相关的生物途径来鉴定药物靶标，其中生物途径选自由胆汁酸重吸收，内向整流钾离子通道，激动蛋白细胞骨架调节，核定位，整联蛋白受体，sparc/骨粘连素，cwcv和kazal样域蛋白多糖（睾素）1，和多梳基环指5所组成的组。 
附图简述
图1、亚群体分析和研究。A.贝沙罗汀治疗后显示不同甘油三酯水平的患者的存活分析。分析中的患者总数（N=1213）来自SPIRIT I和II研究，基于研究期间其显示的最高甘油三酯水平百分比将其分为三个亚组。因此，“HTG低”组包括了所经历甘油三酯水平上至所有被治疗患者中最高甘油三酯水平33%的患者，“HTG中”包括了中间三分之一（33%到67%），而“HTG高”包括了治疗期间显示最高甘油三酯水平（67%到最高）的患者。对患者进行的Kaplan-Meier生 存评估对这三个组分别得出了170日，263日，和371日的中位生存时间。在该研究中，对照组有284天的中位生存时间，其与“HTG高”组（log-rank p-值=0.003）和“HTG低”组（log-rank p-值<0.001）明显不同，但与“HTG中”组差别不大（log-rank p-值=0.43）。B.全基因组关联研究设计概述。在阶段I发现阶段，在Affymetrix标准方案后，使用含有500,000SNPs的Affymetrix GeneChip500K Mapping Array Set（Nsp阵列+sty阵列）对150个样品（74病例和76对照）进行基因分型。随后选择255个SNPs做阶段II研究。在阶段II中，使用255Sequenom iPLEX SNP检测对400个样品单独进行基因分型，包括作为验证组的在阶段I中使用的147个样品（减去一个病例和两个对照）和作重复组的253个新样品。在重复组中，包括129个来自有中等甘油三酯水平百分比患者的样品（HTG中）。 
图2、SLC10A2关联区域的区域作图。使用Sequenom iPLEX鉴定接近SLC10A2位点处的显著关联。图从人类基因组单体型图生成，上部的尺代表在13号染色体上的物理位置。该区域有四个SNPs（由四个紫色圈标示）显示与贝沙罗汀诱导高甘油三酯血症明显相关，而其在红色三角或块里显示的强LD块中。LD作图使用人类基因组单体型图网站默认设置生成，暗红色代表大于1的CEU d-prime。 
图3、LCP1的关联和功能分析。A.rs7334509在13号染色体上的物理定位及其关联基因。沿上部尺的数字表示在13号染色体上的物理位置，该区域中的SNPs以对应每个SNP两个等位基因的两字母编码显示。rs7334509被以紫色圈突出显示。也显示了位于该区域上的两个已知基因，CPB2和LCP1。以黑色曲线显示基因的内含子，以框显示外显子，其中编码区域以黄色显示而非翻译区域以灰色显示。LD作图使用人类基因组单体型图网站默认设置生成，暗红色代表大于1的CEU d-prime。B.MDA-MB-231（MDA）细胞及其衍生的抗紫杉醇MDA-PR细胞中LCP1表达的调节。使用四组样品：i）MDA亲本细胞；ii）抗紫杉醇的MDA衍生细胞（MDA-PR）；iii）以30nM紫杉醇处理3个月（3日处理，7日不处理）的MDA-PR细胞；iv）以30nM紫杉醇/1μM贝沙罗汀处理三个月（3日以两者处理，7日仅以贝沙罗 汀处理）的MDA-PR细胞，从微阵列试验中获得LCP1表达数据。每组有有4个重复，不同的组显示在不同的蓝色阴影中。每个样品的LCP1表达信号在条形图末尾标记。相比MDA亲本细胞，MDA-PR中的LCP1表达低4.3倍，p值=1.50×10-7。相比MDA-PR细胞，以紫杉醇和贝沙罗汀处理的MDA-PR细胞中LCP1表达显著上调了3.8倍（p值=6.86×10-6）。 
图4、使用预测基因组生物标记来确定人体对象是否应接受治疗的方法。 
发明详述
本发明描述了基因组生物标记，其已被发现在治疗疾病，如非小细胞肺癌中，与接收包括贝沙罗汀在内治疗方案患者的不同反应（疗效，副作用，和其他终点）相关。新发现的生物标记可以被用于伴随诊断检测，伴随诊断检测能帮助预测药物反应并将药物只施用给会从治疗受益的那些人，或者排除会有治疗副作用的那些人。 
本发明包含了预测对包括RXR调节剂，如贝沙罗汀的治疗方案应答的方法，该方法使用了对基因生物标记基因分型并通过计算机算法处理结果来生成的评分。 
A.常规技术
本发明的实践会采用，除非另有说明，分子生物学（包括重组技术），微生物学，细胞生物学，生物化学，免疫学的常规技术，这在本领域常规技术之内。这样的技术在文献，如“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,second edition(Sambrook et al.,1989)；“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,ed.,1984)；“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,ed.,1987)；“Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.)；“Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987,and periodic updates)；“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis et al.,eds.,1994)中有充分的解释。 
B.定义
除非另有定义，本发明中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员一般理解相同的含义。本发明参考的所有专利，申请，出版的申请和其他出版物以引用的方式整体纳入。如果本部分所示定义与以引用方式整体纳入本发明的专利，申请，出版的申请和其他出版物所示定义相反或者以其他方式不一致，本部分所示定义优先于以引用方式纳入本发明的定义。 
除非另有注明，本发明中所用单数形式“a”,“an”，和“the”包括复数指代，。例如，“a”二聚体包括一个或更多个二聚体。 
本发明中所用术语“生物标记”或“标记”通常是指分子，包括基因，蛋白，碳水化合物结构，或糖脂，其在哺乳动物组织或细胞中或上的表达或者分泌可以被已知的方法（或本发明公开的方法）检测到，并且有可预测性或者能被用于预测（或辅助预测）哺乳动物细胞或组织对治疗方案的敏感性，在某些实施方式中，能被用于预测（或辅助预测）个体对治疗方案的反应。 
本发明中所用的“药物基因组学生物标记”是客观的生物标记，其与对象中特定临床药物反应或易感性关联（见，例如McLeod et al.,Eur.J.Cancer(1999)35:1650-1652）。其可以是生物化学生物标记，或临床迹象或症状。药物基因组学生物标记的存在或量与施用药物前所预测的对象对特定药物或者特定药物类别的反应相关。通过评估对象中一种或多种药物基因组学生物标记的存在或量可以选择对对象最正确或者被预测有更大程度成功的药物治疗。例如，基于对象中特定肿瘤标记的DNA，RNA，或蛋白的存在或量，可以选择优化的针对对象中可能存在的特定肿瘤的药物或治疗过程。类似地，特定序列的突变或多态性是否存在与药物反应相关。因此药物基因组学生物标记的使用使得不必实际施用治疗就能对每个对象应用最正确的治疗方法。 
本发明中所用的术语“多态性位点”是指核酸中的区域，在此在来自个体群体的大量的核酸样品里观察到两个或更多个可选的核苷酸序列。多态性位点可以是两个或更多个核苷酸的核苷酸序列，例如，插入的核苷酸或核苷酸序列，缺失的核苷酸或核苷酸序列，或微卫星 序列。长两个或更多核苷酸的多态性位点可以是3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或更多，20或更多，30或更多，50或更多，75或更多，100或更多，500或更多，或约1000个核苷酸长，其中区域中所有或部分核苷酸序列不同。多态性位点经常是一个核苷酸长，其在本发明中被称为“单核苷酸多态性”或“SNP”。在某些实施方式中，可以使用SNPs进行高密度基因分型。在某些实施方式中，可以使用约1,000-5,000,000或更多SNPs。在某些实施方式中，高密度基因分型可以是基于阵列的。在某些实施方式中，可以通过使用测序，如高通量测序来进行高密度基因分型。 
当多态性位点有两个，三个，或四个可选的核苷酸序列时，每个核苷酸序列被称为“多态性变体”或“核酸变体”。例如，当存在两个多态性变体时，在少数群体的样品中表现的多态性变体有时被称为“次要等位基因”，而更普遍表现的多态性变体有时被称为“主要等位基因”。许多生物体有每个染色体的拷贝（如，人类），而有两个主要等位基因或两个次要等位基因的那些个体在多态性上经常被称为是“纯合的”，有一个主要等位基因和一个次要等位基因的那些个体在多态性上一般被称为是“杂合的”。相比杂合的或在另一个等位基因上纯合的个体，在一个等位基因上纯合的个体有时倾向于不同的表型。 
在鉴定一个或多个药物基因组学生物标记的遗传学分析中，在相关表型上有不同值的来自个体的样品经常被等位基因分型和/或基因分型。本发明中所用术语“等位基因分型”是指确定来自病例组和对照组的DNA样本池中多态性变体的等位基因频率的方法。通过将来自每个组DNA池化，计算在每个组中每个位点的等位基因频率。随后这些等位基因频率被互相比较。 
基因型或多态性变体可以以“单体型”表示，按本发明中所用其是指倾向于一同被遗传的DNA变体或多态性组。单体型可以指在同一染色体上发现的等位基因的组合或SNPs组。例如，两个SNPs可以存在于每个SNP位置包括胞嘧啶变体和腺嘌呤变体的基因中。群体中某些个体可以携带一个等位基因（杂合的）或在每个SNP位点具有胞 嘧啶基因的两个等位基因（纯合的）。由于在这些个体里基因中对应每个SNP的两个胞嘧啶在一个或两个等位基因上一并转移，就基因中的这两个SNPs而言，个体特性可以表征为具有胞嘧啶/胞嘧啶单体型。 
本发明中所用的术语“样品”，是指从感兴趣的对象获得或导出的组合物，该对象含有要被描述特征和/或被鉴定的细胞和/或其他分子实体，这些描述或鉴定基于，例如物理，生物化学，化学和/或生理特征。例如短语“临床样品”或“疾病样品”及其变体是指从感兴趣的对象获得的任何样品，该对象预期或已知含有要被描述特征的细胞和/或分子实体。 
术语“组织或细胞样品”是指从对象或患者组织获取的类似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜，冷冻和/或保存的器官或组织样品或活检或抽吸物的固体组织；血液或任何血液成分；体液如脑脊髓液，羊水，腹腔液或间质液；来自对象孕育中的或发育中任何时间的细胞。组织样品可以是最初的或者培养的细胞或细胞系。可选的，组织或细胞样品从疾病组织/器官获取。组织样品可以包含不自然与天然组织混合的化合物，如防腐剂，抗凝血剂，缓冲液，固色剂，营养物，抗生素，或类似物质。 
本发明中所用的“血浆”，或“血液血浆”是指细胞外液（细胞外的所有体液）的血管内液体部分。其主要是水并含有溶解的蛋白，葡萄糖，凝血因子，矿物离子，激素和二氧化碳（血浆是排泄产物运输的主要介质）。通过在离心机中离心含抗凝血剂的新鲜血液管直至血细胞落至管底部来制备血液血浆。血液血浆随后被倒出或吸出。“血液血清”是没有纤维蛋白原或其他凝血因子的血液血浆（即，除去细胞和凝血因子的全血）。 
本发明中互换使用的“多核苷酸”，或“核酸”是指任意长度的核苷酸聚合物，并包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸，核糖核苷酸，修饰的核苷酸或碱基，和/或其类似物，或者可以被DNA或RNA聚合酶整合入聚合物中的任何基质。多核苷酸可以包括修饰的核苷酸，如甲基化核苷酸及其类似物。如果存在，对核苷酸结构的修饰可以在聚合物组装之前或之后赋予，核苷酸序列可以被非核苷酸成 分中断。多核苷酸可以在聚合后被进一步修饰，如通过与标记组分结合。其他类型的修饰包括，例如，“带帽”，以核苷酸类似物替代一个或多个天然存在的核苷酸，核苷酸间修饰如，例如那些具有不带电键（如，甲基膦酸酯，磷酸三酯，膦酰胺酯，氨基甲酸酯等）和带电键（如，硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等）的修饰；那些含有侧基基团，如，蛋白（如核酸酶，毒素，抗体，信号肽，ply-L-赖氨酸等）的修饰；那些含有嵌入物（如吖啶，补骨脂素等）的修饰；那些含螯合剂（如金属，放射性金属，硼，氧化性金属等）的修饰；那些含烷化剂的修饰；那些含修饰的键的修饰（如α异头核酸等），以及多核苷酸的未修饰形式。此外，任何通常存在于糖中的羟基可以被，例如膦酸酯基，磷酸酯基取代，被标准保护基团保护，或被激活以制备与其他核苷酸连接的其他连接物，或者可以与固体支持物结合。5’和3’末端OH可以被磷酸化或者被胺基团或1到20个碳原子的有机加帽结构基团取代。其他的羟基也可以被衍生为标准保护基团。多核苷酸也可以包含本领域通常已知的核糖或脱氧核糖类似物形式，包括，例如2’-O-甲基-2’-O-烯丙基，2’-氟-或2’-叠氮基-核糖，碳环糖类似物，α异头糖，差向异构体糖，如阿拉伯糖，木糖或来苏糖，吡喃糖，呋喃糖，景天庚酮糖，非环形类似物和脱碱基核苷类似物如甲基核糖核苷。一个或多个磷酸二酯键可以被可选的连接基团替代。这些可选的连接基团包括，但不限于，其中磷酸酯被P(O)S（硫代磷脂），P(S)S（二硫代磷脂），(O)NR2（酰胺脂），P(O)R，P(O)OR’，CO或CH2（“甲缩醛”）替代的实施方案，其中每个R或R’独立地是H或者可选含有醚（--O--）键，芳基，链烯基，环烷基，环烯基或芳醛基的取代或非取代烷基（1-20C）。不需要多核苷酸中所有键相同。前面的描述适用于本发明提及的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。 
本发明中所用的“寡核苷酸”，通常是指短的，一般为单链的，通常合成的多核苷酸，其一般，但非必须，小于约200个核苷酸长。术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”不互相排斥。上面对于多核苷酸的描述完全等同地适用于寡核苷酸。 
本发明中所用的“扩增”通常是指生产所需序列的多个拷贝的过 程。“多个拷贝”是指至少2个拷贝。“拷贝”不必然指与模板序列具有完美的序列互补性或一致性。例如，拷贝可以包括核苷酸类似物如脱氧肌苷，故意的序列改变（如通过包含与模板可杂交，但与模板不互补的序列的引物来引入的序列改变），和/或复制期间发生的序列错误。 
本发明中所用的术语“阵列”或“微阵列”是指基质上可杂交阵列元件，如多核苷酸探针（如寡核苷酸），珠子，或结合试剂（如抗体）的有序排布。基质可以是固体基质，如玻璃或二氧化硅片，光纤结合物，或者半固体基质，如硝酸纤维素膜。核苷酸序列可以是DNA，RNA，或其任何排列。 
本发明中所用的术语“表型”是指可以在个体间被比较的性状，如情况的存在或不存在，个体间目视可见的的外表区别，代谢变化，生理变化，生物分子功能的变化，及类似的。表型可以是定性或定量的。表型的例子是对治疗，如对药物，的反应性。 
可以使用显示出对患者有益处的任何终点来评估“反应性”，包括，不限于，（1）在一定程度上对疾病进展的抑制，包括减缓或者完全停止；（2）疾病发作和/或症状数量的降低；（3）病灶大小的降低；（4）对感病细胞渗入相邻周围器官和/或组织的抑制（即减少，减缓或完全停止）；（5）对疾病传播的抑制（即减少，减缓或完全停止）；（6）一定程度上对与疾病相关的一种或多种症状的缓解；（7）治疗后无病状态长度的延长；（8）治疗后在给定的时间降低的死亡率；和/或（9）治疗后副作用的缺失。也可以使用表示对患者的副作用和/或毒性的任何终点来评估反应性。 
“治疗中”或“治疗”或“缓解”是指治疗性处理，其中目的在于，若不能治愈，则要减缓（或减轻）靶向病理情况或失调或预防病情复发。如果在接受治疗量的治疗剂之后，对象显示特定疾病的一种或多种迹象或症状可观察的和/或可测量的减少或者消失，对象即被成功的“治疗”。例如癌细胞数量的显著减少或者癌细胞的消失；肿瘤大小的减小；肿瘤转移的抑制（即在一定程度上减缓并优选停止）；对肿瘤生长一定程度的抑制；缓解长度的增加，和/或对与特定癌症关 联的一个或多个症状一定程度的缓解；降低的发病率和死亡率，和生活质量问题的改善。疾病迹象或症状的减少也可以由患者感觉到。治疗可能获得完全的反应，定义为癌症所有迹象的消失，或者部分的反应，此时肿瘤大小减少，优选减少大于百分之五十，更优选75%。如果患者经历稳定的病情也可以认为患者被治疗。在某些实施方式中，治疗剂的治疗有效，使得患者在治疗后无疾病3个月，优选6个月，更优选1年，甚至更优选治疗后2年或更多年。评估成功治疗和疾病改善的这些参数可以以本领域有适合技术的医师所熟悉的常规步骤来容易地测量。 
本发明中所用术语“预测”或“预后”是指患者会对药物或药物组有利或不良反应的可能性。在一个实施方式中，预测与这些反应的程度相关。在一个实施方式中，预测与治疗后，例如以特定治疗剂治疗后，患者是否会存活或改善，并有一定时间段没有疾病复发，和/或其可能性相关。本发明的预测方法可以临床上用于通过为任何特定患者选择最适合的治疗方式做治疗决定。在预测患者是否可能对治疗方案，如给定的治疗方案，包括例如，施用给定的治疗剂或组合，外科干预，类固醇治疗等，有有利反应时，本发明的预测方法是有价值的工具。 
本发明中所用的术语“输出”是指从计算机算法生成的值或评分。可以基于使用本发明公开的生物标记作为对计算机算法输入的检测结果来生成输出。“输出”可以是定量或定性的，并可以被用于在伴随诊断检测中确定对象对治疗的可能反应性。 
应理解本发明中描述的发明的方面和实施方式包括“由……组成”和/或“基本由……组成”方面和实施方式。 
本发明其他的目的，优点和特征从下面结合附图的说明书会显而易见。 
C.预测贝沙罗汀反应性的生物标记
本发明描述了与RXR调节因子，如贝沙罗汀活性相关的新基因组生物标记。这些生物标记可以被用于鉴定最可能从贝沙罗汀治疗受益 或者经历副作用的患者。 
通常，分离的含SNP的核酸分子包括一个或多个本发明描述的SNP位点，在SNP位点任一侧有侧翼核苷酸序列。侧翼序列可以包括与SNP位点自然关联的核苷酸残基和/或异源核苷酸序列。优选侧翼序列在SNP位点的任一侧是上至约500，300，100，60，50，30，25，20，15，10，8，或4个核苷酸（或其间的任何其他长度），或者与全长基因或整个蛋白编码序列（或其任何部分如外显子）一样长。 
在一方面，本发明的生物标记为表2和表3中提供的那些以及其他与其连锁不平衡的： 
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ATGTAACATAGTGATGATTGAAACCC[A/G]AAATATAAATGAAT GCCACATAATG 
本发明包括个体生物标记和包括多于一个表2和表3中所提供生物标记的生物标记组。具有对贝沙罗汀治疗预测价值的生物标记不限于表2和表3中所列生物标记。本发明也包括其他生物标记，如SNPs，其与表2中所列生物标记高度相关，而且其也可以被用于预测患者的贝沙罗汀反应。例如，与表2中提供SNPs连锁不平衡的SNPs。另外的预测SNPs可以留在与表2所列SNPs的关联基因相关的基因上。可以在多种公共数据库，如人类基因组单体型图中找到连锁不平衡的SNPs。 
在某些实施方式中，连锁不平衡（LD）是指给定人群中，在两个 或更多不同SNP位点的等位基因（如可选核苷酸），以比从每个等位基因发生的单独频率所预期的更高的频率共遗传。独立遗传的两个等位基因预期的共发生频率是第一个等位基因频率乘以第二个等位基因频率。以预期频率共发生的等位基因被称为在“连锁平衡”中。相反，LD是指在两个或更多不同SNP位点的等位基因之间任何非随机基因关联，其通常是由于沿染色体两个位点的物理位置接近。见，例如U.S.2008/0299125。 
在某些实施方式中，LD可以发生在当给定染色体上两个或更多SNPs位点的物理位置彼此密切接近时，由此在这些SNP位点的等位基因倾向多代保持未分离，结果是在一个SNP位点的特定核苷酸（等位基因）会显示与位于附近的不同SNP位点的特定核苷酸（等位基因）非随机关联。因此，对一个SNP位点基因分型会给出与对LD中其他SNP位点基因分型几乎相同的信息。见，例如U.S.2008/0299125。 
在某些实施方式中，为了诊断目的，如果发现特定SNP位点可以用于诊断，则本领域技术人员会认识到在与该SNP位点LD中的其他SNP位点也会可用于诊断病情。在两个或更多个SNPs之间可能会遇到各种程度的LD，结果是某些SNPs比其他的关联性更密切（即在更强的LD中）。此外，LD沿染色体延伸的物理距离在基因组不同区域间不同，因此LD发生所需的两个或更多个SNP位点之间物理分离程度在基因组不同区域间可能不同。见，例如U.S.2008/0299125。 
D.生物标记的应用
从本发明描述的基因组生物标记生成的信息可以被用于为有非小细胞肺癌的个体确定适合的剂量和/或治疗方案。该认识，当应用于剂量或药物选择时，可以避免施用治疗组合物，如贝沙罗汀时的不良反应或治疗失败，并由此增强治疗功效。 
本发明公开的生物标记及其关联的SNPs或基因也可以被用于预测患者对除非小细胞肺癌之外其他疾病或病情治疗的反应。这些疾病包括，但不限于，前列腺癌，乳腺癌，皮肤T细胞淋巴瘤，癌症预防，代谢综合征，皮肤疾病，神经退行性疾病和失调如阿尔茨海默病，其 在小鼠模型中表现对贝沙罗汀反应（30）。 
本发明公开的生物标记及其关联的SNPs或基因也可以被用于预测患者对PPARγ和/或RXR相关疾病和失调治疗的反应（见，例如PCT公开号WO2011/006157）。PPARγ和/或RXR相关疾病和失调包括，但不限于，神经退行性疾病和失调，由外伤和损伤、和/或炎症因素导致的疾病和失调，以及有或没有炎症因素的皮肤疾病和失调。 
神经退行性失调包括，但不限于，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿氏病，以及有炎症因素的神经疾病或病情，包括，但不限于，中枢神经系统损伤，中风，神经系统缺血性损伤，神经外伤（如撞击脑损伤，脊髓损伤，和对神经系统的外伤损坏），多发性硬化和其他免疫介导的神经病变（如格林-巴利综合征及其变种，急性运动性轴索神经病，急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，费希尔综合征），HIV/AIDs痴呆综合征，和细菌性、寄生虫性、真菌性和病毒性脑膜炎和脑炎。 
在其他的方面，本发明公开的生物标记及其关联的SNPs或基因也可以被用于预测患者对囊性纤维化（CF）和CF相关疾病和失调治疗的反应（如变种囊性纤维化和非CF支气管扩张炎症反应），和与囊性纤维化相关疾病或失调关联的炎症反应。在再进一步的方面中，本发明公开的生物标记及其关联的SNPs或基因也可以被用于预测患者对皮肤疾病和/或失调治疗的反应，在这类病症中脂质PPARγ调节的基因表达降低（如，LPP）。 
本发明的治疗可以包括单独使用RXR激动剂或与PPARγ激动剂（可选的LXR激动剂）联合以阻止，抑制，或减轻不同范围的上述PPARγ和/或RXR相关疾病和/或与PPARγ和/或RXR相关疾病关联的炎症反应。 
由于特定治疗方案会取决于对象的基因型发挥差别的效果，药物基因组学包括根据对象的基因型调整对象的治疗。例如，基于预测测试的结果，临床医生或医师可以将相关信息和预防性或治疗性治疗靶向会从信息或治疗受益的对象，并避免将这样的信息和治疗导向不会受益的对象（如治疗没有治疗效果和/或对象经历不良副作用）。使用本发明描述的方法从药物基因组学生物标记生成的信息可以被用于对 个体确定适合的剂量和治疗方案。该认识，当应用于剂量或药物选择时，可以避免施用治疗组合物时的不良反应或治疗失败，并由此增强治疗功效。在某些实施方式中，药物基因组学生物标记可以被用于发展伴随诊断检测方法。 
因此，在进一步的方面，本发明提供了使用本发明所公开生物标记的伴随诊断检测方法。例如，在一个实施方式中，当确定是否对对象施用药物组合物时，医师或临床医生可以考虑应用以本发明公开的方法从基因标记获得的认识。在另一个实施方式中，当确定施用给患者的治疗剂量，如每次治疗的量或治疗频率时，医师或临床医生可以考虑应用这样的认识。 
本发明提供了评估或辅助评估对象对治疗反应性的方法。本发明也提供了预测对象中对治疗的反应性或监测对象中的治疗/对治疗反应性的方法。本发明也提供了选择治疗的对象和治疗对象的方法。在某些实施方式中，该方法包括评估获自对象的样品中一种或多种药物基因组学生物标记；和基于所述一种或多种药物基因组学生物标记的基因型来预测，评估，或辅助评估对象对治疗的反应性。在某些实施方式中，使用算法如SVM，逻辑回归，K-最邻近分析来对对象进行分类以预测或评估反应性。 
下面是药物基因组学实施方式的实例。特定治疗方案会取决于对象的基因型发挥差别的效果。当候选治疗显示与主要等位基因的显著相互作用和与次要等位基因比较弱的相互作用时（如数量级或更大差异的相互作用），这样的治疗通常不会施用给基因分型为次要等位基因纯和的对象，而有时不会施用给基因分型为次要等位基因杂合的对象。在另一个实施例中，当候选治疗施用给主要等位基因纯和的对象时，没有显著毒性，但施用给次要等位基因杂合或纯和的对象时，相对有毒性，候选治疗通常不会施用给基因分型为在次要等位基因上杂合或纯和的对象。 
本发明描述的方法适用于预防，缓解或治疗病情如代谢失调，心血管疾病，癌症等的药物基因组学方法。例如，来自个体的核酸样品可以被施以本发明描述的预测检测方法。当在对象中鉴定出一个或多 个与II型糖尿病增加风险关联的多态性变体时，随后预防或治疗II型糖尿病和/或一种或多种II型糖尿病治疗方案可以被指定给该患者。 
在某些实施方式中，基于本发明所描述方法评估的个体对治疗方案反应的可能性，治疗方案被特异性地指定和/或施用给最能从其受益的个体。因此，提供了鉴定有对治疗方案高反应可能性个体，并随后将这样的治疗方案指定给被鉴定为有高反应可能性的个体的方法。因此，某些实施方式指向治疗对象的方法，其包括：检测对象核酸样品中是否存在本发明所示核苷酸序列中的与对治疗方案的反应性相关联的药物基因组学生物标记，并将治疗方案指定或施用给在核苷酸序列中检测到存在与对治疗方案的反应性相关联的药物基因组学生物标记的样品所来源的对象。 
治疗有时是预防性的（如被指定或施用以降低病情增加或进展的可能性），有时是治疗性的，而有时延迟，缓解或停止病情的进展。缓解或预防疾病发生的任何已知的预防性或治疗性治疗可以被指定和/或施用。 
药物基因组学的方法也可以被用于分析和预测对药物的反应。例如，如果药物基因组学分析显示有可能个体会对特定药物治疗产生积极反应，则可以将药物施用给该个体。相反，如果分析显示个体可能会对特定药物的治疗产生消极反应，则可以指定替代的治疗方案。对治疗性治疗的反应可以在背景研究中预测，该背景研究中下列任一群体的对象均被基因分型：对治疗方案产生有利反应的群体，对治疗方案无明显反应的群体，和对治疗方案产生不良反应的群体（如显示一种或多种副作用）。这些群体被提供做实例而其他群体或亚群体可以被分析。基于这些分析的结果，对象被基因分型以预测他或她是否会对治疗方案产生有利反应，对治疗方案无明显反应，或对治疗方案产生不良反应。 
预测，评估或辅助评估的比较和/或计算可以以任何方便的、适合所研究药物基因组学生物标记测量值和/或参考值的类型的方式进行。比较或计算的过程可以是人工的或者自动的（如通过包括基于机器的计算机的机器）。本领域技术人员会理解对药物基因组学生物标记可 以重复基因分型。 
本发明也提供了使用本发明公开的伴随诊断检测方法预测对象对治疗反应性的方法。本发明描述的检测方法适用于临床药物试验。在某些实施方式中，药物基因组学生物标记可以被用于为临床试验对对象群体分层或选择对象群体。在某些实施方式中，药物基因组学生物标记可以被用于从对治疗不表现毒性反应的个体中分层出对治疗表现毒性反应的个体。在其他实施方式中，药物基因组学生物标记可以被用于区分是反应者的个体与是不反应者的个体。本发明描述的药物基因组学生物标记可以被用于基于药物基因组学的设计和管理临床试验的执行。 
因此，本发明另一个实施方式是选择将个体纳入治疗或药物临床试验的方法，包括步骤：（a）从个体获取核酸样品；（b）确定核酸样品中与对治疗或药物产生积极反应相关的，或者至少一个与对治疗或药物产生消极反应相关的多态性变体，和（c）如果核酸样品包含与对治疗或药物产生积极反应相关的所述多态性变体，或者如果核酸样品缺少与对治疗或药物产生消极反应相关的所述多态性变体，则将个体纳入临床试验。此外，本发明描述的选择将个体纳入治疗或药物临床试验的方法包含了有本公开所描述的任何进一步的限定，或者下面单独说明或任何以组合方式说明的那些方法。纳入的步骤（c）可选地包括，如果核酸样品含有与对治疗或药物产生积极反应相关的多态性变体，以及如果核酸样品缺少与对治疗或药物产生消极反应相关的所述双等位基因标记，则将药物或治疗施用给患者。 
E.另外的生物标记或药物靶标
本发明也提供了鉴定与本发明所公开生物标记邻近的多态性变体的方法。在某些实施方式中，鉴定的邻近多态性变体有时是已公开披露的多态性变体，例如有时是已在公开可用的数据库中发布。在其他实施方式中，鉴定的多态性变体不是已公开披露的，而是使用已知方法，包括但不限于在核酸样品组中对所鉴定药物基因组学生物标记周围的区域进行测序来发现的。由此，使用该方法鉴定了多个邻近生物 标记的多态性变体。 
多态性变体通常在生物标记周围区域中被鉴定出。在某些实施方式中，该周围区域是生物标记侧翼约50kb（如第一多态性变体5’端约50kb和第一多态性变体3’端约50kb），而该区域有时由较短侧翼序列构成，如生物标记5’端和3’端约40kb，约30kb，约25kb，约20kb，约15kb，约10kb，约7kb，约5kb，或约2kb的侧翼序列。在其他实施方式中，该区域由较长侧翼序列构成，如生物标记5’端和3’端约55kb，约60kb，约65kb，约70kb，约75kb，约80kb，约85kb，约90kb，约95kb，约100kb的侧翼序列。 
在某些实施方式中，迭代鉴定多态性位点。例如，使用上述方法鉴定第一邻近多态性变体，随后鉴定接近第一邻近多态性变体的另一个多态性变体（如已公开披露或发现的），并确定是否存在一个或多个接近第一邻近多态性变体的其他多态性变体关联性。 
本发明描述的方法可用于识别或发现另外的多态性变体，多态性变体可以被用于对与病情，疾病，或失调关联的基因，区域或位点进一步描述特征。例如来源于另外的多态性位点的等位基因分型或基因分型数据可以被用于鉴定功能性突变或者连锁不平衡的区域。在某些实施方式中，包含生物标记的区域中鉴定或发现的多态性变体被基因分型，并可以确定那些多态性变体是否与生物标记连锁不平衡。也可以使用这些基因分型方法评估与生物标记连锁不平衡的区域大小。由此，本发明提供了确定多态性变体是否与生物标记连锁不平衡的方法，而这样的信息可以被用于本发明公开的预测/诊断方法。 
此外，可以鉴定邻近生物标记的基因，并分析其功能。具有与有关表型直接或间接相关的功能基因，或者相同细胞途径中的其他基因，可以是以有关表型进行进一步分析的靶点，而新的生物标记可以被鉴定。 
本发明进一步提供了使用本发明公开的生物标记来发展新治疗剂和/或鉴定新药物靶点的方法。在某些实施方式中，生物标记及其关联的SNPs或基因可以获得对潜在生物途径或所研究表型背后的机制，如疗效，副作用，或其他终点的了解。 
例如，类视黄醇以及RXR激动剂的临床应用一般已受到相关不良副作用，如血清甘油三酯升高的部分限制。尽管RXR激动剂导致高甘油三酯血症已被知晓长时间，该现象背后的分子机制仍然不清楚。本研究中鉴定的一个关联位点，SLC10A2，是可能参与到类视黄醇诱导高甘油三酯血症中的引人关注的候选者。SLC10A2是负责从小肠胆汁酸重吸收的基因。已知胆汁酸会影响血清甘油三酯水平（15-18），而作为影响胆汁酸摄入的主要因素，SLC10A2的活性与甘油三酯水平密切相关（19，20）。此外，已知SLC10A2的转录水平受RXR的调节，这可能是通过与PPARα这一已知参与脂代谢的核受体形成异源二聚体（21，22）进行的。因此，本发明中做出的发现可能有助于发展基于SLC10A2或参与相关途径的其他基因的检测方法，其可能有助于设计出能降低或最小化如高甘油三脂血症这样的副作用的新一代RXR激动剂。 
本发明识别的另一个关联位点，rs7334509，位于LCP1附近，其也被称为L-Plastin，Plastin是肌动蛋白结合蛋白的家族，其在整个真核生物进化中保守并在高等真核生物大多数组织中表达。这些蛋白共享有将肌动蛋白微丝交联成紧束的独特属性，并主要参与激动蛋白细胞骨架调节。L-Plastin主要在造血细胞中表达，但也已显示在多数人癌细胞中表达并可能参与DNA修复，肿瘤细胞迁移和浸润（23，24）。在我们的微阵列研究中，紫杉醇抗性MDA-PR细胞系中LCP1的表达被贝沙罗汀和紫杉醇组合处理显著上调。该结果意味着LCP1可能参与贝沙罗汀发挥的抗肿瘤活性。最近的研究已发现肌动蛋白和微管蛋白均参与肿瘤细胞对化疗的抗性（25-27）。因此，LCP1或相关基因可以成为抗肿瘤剂的新药物靶点。 
F.试剂和试剂盒
本发明考虑了制备按照本发明的试剂盒，芯片，设备，或检测方法。这样的检测方法，芯片，设备，或试剂盒可以包括多个用于检测如表2和表3中所列SNPs的基因特征的引物或探针。这样的方法可以包括工具和说明书，对象可以使用其在没有医护提供者帮助的情况 下获取样品，如口腔细胞或血液样品。 
本发明也考虑了将从基因组生物标记测量生成的检测结果转化为输出，如评分，的计算机算法的开发（图4），其会被用于确定个体是否应接受治疗发明，如贝沙罗汀治疗。 
可以开发基于上述生物标记的诊断试剂盒，其可以被用于预测对对应药物的个体反应。这样的检测试剂盒可以包括设备和说明书，对象可以使用其在没有医护提供者帮助的情况下获取样品，如口腔细胞或血液样品。 
为了在上面描述或建议的应用中使用，本发明也提供制造的试剂盒或物品。这样的试剂盒可以包括特定用于基因分型本发明所述生物标记的至少一种试剂，并可以进一步包括进行本发明所述方法的说明书。 
在某些实施方式中，本发明提供了组合物和试剂盒，其包含允许特异扩增本发明的多核苷酸或其任何特定部分的引物和引物对，以及与本发明核酸分子或其任何部分选择性或特异性杂交的探针。探针可以以可检测标记物标记，如，例如放射性同位素，荧光化合物，生物发光化合物，化学发光化合物，金属螯合剂或酶。这样的探针和引物可以被用于检测样品中多核苷酸的存在，并作为检测这些多核苷酸所编码细胞表达蛋白的工具。本领域技术人员会理解，基于本发明提供的序列，众多不同的引物和探针可以被制备，并用于有效扩增，克隆和/或确定基因组DNAs的存在和/或水平。 
在某些实施方式中，试剂盒可以包括检测多肽存在的试剂。这样的试剂可以是与多肽特异结合的抗体或其他结合分子。在某些实施方式中，这样的抗体或结合分子可能能够区分基于多态性而产生的多肽结构变体，并由此可以被用于基因分型。抗体或结合分子可以以可检测标记物标记，如，例如放射性同位素，荧光化合物，生物发光化合物，化学发光化合物，金属螯合剂或酶。进行结合检测，如ELISA，的其他试剂可以被包括在试剂盒中。 
在某些实施方式中，试剂盒包含对至少两个，至少三个，至少五个，至少十个，或更多生物标记基因分型的试剂。在某些实施方式中， 试剂盒可以进一步包括用于检测所扩增核酸的捕获探针的表面或基质（如微阵列）。 
试剂盒可以进一步包括被分区以能够紧密收纳一个或多个如小瓶，管，和类似物的容器装置的运载装置，每个所述容器装置装有用于本方法中的一种单独成分。例如，一个容器装置可装有被标记的或可以被可检测地标记的探针。这样的探针可以是对生物标记特异的多核苷酸。当试剂盒使用核酸杂交来检测靶核酸时，试剂盒中也可以有包含扩增靶核酸序列的核苷酸的容器，和/或包含连接在报告分子如酶，荧光，或放射性同位素标签上的报告物，如生物素结合蛋白，如亲和素或链霉素的容器。 
本发明的试剂盒通常会包括上述容器和一个或多个其他容器，其他容器包含商业和用户角度所需的材料，包括要使用的缓冲剂，稀释剂，过滤器，针头，注射器，以及有说明的包装插页。标签可以存在于容器上以表明组合物用于特定的治疗或非治疗应用，也可以表明体内或体外使用，如上述那些的指示。 
试剂盒可以进一步包括制备组织或细胞样品以及从该样品中制备核酸（如基因组DNA）所需的一套说明书和材料。。 
本发明提供了适合用于进行本发明方法的多种组合物，其可以被用在试剂盒中。例如，本发明提供了可以用在这样方法中的表面，如阵列。在某些实施方式中，本发明的阵列包括可用于检测本发明药物基因组学生物标记的个体核酸分子或核酸分子集合。如，本发明的阵列可以包括可以与含靶核酸的样品杂交的一系列离散排列的个体核酸寡核苷酸或者核酸寡核苷酸组合组，由此这样的杂交可表明本发明药物基因组学生物标记的基因型。 
数种将核酸连接到固体基质如玻璃片上的技术本领域公知。一种方法是向合成的核酸分子中整合入修饰的碱基或类似物，其含能够与固体基质连接的部分，如胺基基团，胺基基团衍生物或有正电荷的另外基团。合成产物随后与固体基质如玻璃片接触，玻璃片被以会与扩增产物上的反应基团形成共价键，并共价连接到玻璃片上的醛基或其他反应基团覆盖。其他方法，如使用氨基丙基二氧化硅表面化学的那 些方法为本领域已知，如万维网上在cmt.corning.com和cmgm.stanford.edu/pbrown1上所公开。 
也可以使用本领域已知的方法将后来可能转变为反应基团的寡核苷酸连接到基团上。在寡核苷酸中的核苷酸上的任何添附都会成为寡核苷酸的部分，其随后可以被连接到微阵列的固体表面上。按需要和/或所用技术允许的，在连接到固体基质之前或之后，扩增的核酸可以被进一步修饰，如通过裂解为片段或者通过连接可检测标记。 
G.实施例
提供下列实施例来说明但不是限制发明。 
实施例1
在非小细胞肺癌治疗中与贝沙罗汀引起的高甘油三酯血症和存活期的延长相关联的多态性鉴定
材料与方法
患者：在参与SPIRIT I和II试验并以贝沙罗汀治疗的患者中，有来自403个个体的血浆样品可用。这些对象的临床特征在表I中提供。病例被定义为其甘油三酯水平百分比高于62（上三分之一HTG高）的那些人，而对照为其甘油三酯水平百分比低于31（下三分之一HTG低）的那些人。血浆甘油三酯水平在31和62之间的那些人被归类为中间组（HTG中）。 
DNA制备：以QIAGEN QIAamp MinElute Virus Spin Kit（Valencia,CA,USA）从血浆样品中提取DNA。使用Amersham Bioscience GenomiPhi DNA Amplification Kit（Piscataway,NJ,USA）扩增DNA样品。 
SNP基因分型和数据分析：在阶段I（图1B），在Affymetrix标准方案（Santa Clara,CA,USA）后使用含500,000SNPs的Affymetrix GeneChip500K Mapping Array Set对150个样品进行基因分型。从全 基因组扫描结果中，选择255个SNPs用于使用Sequenom iPLEXTM检测（Sequenom,San Diego,CA,USA）的阶段II研究。这些检测被用于对400个来自SPIRIT试验的DNA样品进行基因分型。其中，用于阶段I的150个样品中的147个被选作验证组，其他253个样品被用作重复组（图1B）。最终基因分型检出由来自MassARRAY Typer套件（Sequenom,San Diego,CA,USA）的Sequenom Typer Analyzer生成。去除检出率低于50%的样品之后，剩余385个样品（141个验证组样品和244个重复组样品）。使用基于病例和对照之间等位基因计数差异的卡方检验来进行关联SNPs的病例对照分析。随后，甘油三酯水平百分比被用作数量性状，并以使用PLINK程序的最小二乘回归来进行关联分析（12）。 
紫杉醇抗性MDA-MB-231细胞和以贝沙罗汀处理复敏：人乳腺癌细胞系MDA-MB-231从American Type Culture Collection（Manassas,VA,USA）获得，而MDA-MB-231细胞在5%CO2下，在补充有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI-1640中常规培养。贝沙罗汀由Ligand Pharmaceuticals Inc（San Diego,CA,USA）合成，而紫杉醇从Sigma Chemicals（St.Louis,MO,USA）购买。建立紫杉醇抗性MDA-MB-231细胞和以贝沙罗汀处理对紫杉醇复敏的方案之前有过描述（5）。简言之，MDA-MB-231细胞被施以10日循环的方案：3日以30nM紫杉醇处理，随后7日暴露于对照培养基。紫杉醇抗性MDA-MB-231细胞（MDA-PR）通过8个该循环处理（3日处理和7日不处理；总计80天）建立。随后以新的10-日循环，以30nM紫杉醇（3日处理和7日不处理）结合含有或不含有1μM Targretin（10日处理）处理这些MDA-PR细胞3个月。由此处理的MDA-PR细胞变成对紫杉醇复敏的细胞。同时，仅含有紫杉醇的方案对MDA-PR细胞的生长无效果。 
RNA微阵列：从亲本细胞和紫杉醇抗性MDA-MB-231乳腺癌细胞提取RNA，该紫杉醇抗性MDA-MB-231乳腺癌细胞被以vehicle control、单独以紫杉醇、或按前述内容中所描述的方法以贝沙罗汀（紫杉醇抗性MDA-MB-231细胞核以贝沙罗汀处理复敏）进行处理。当以 2100Bioanalyzer（Agilent,Palo Alto,CA,USA）分析时，所有RNA样品均有满意的28S/18S比率。为每个RNA样品制备单独的探针，并使用Affymetrix提供的标准方案和试剂将其杂交至单独的阵列，而探针随后被杂交至Affymetrix HG-U133A阵列（22,283探针组）。 
结果
来自403个参与SPIRIT I和II试验的患者的血浆样品可用于我们的研究，而基于贝沙罗汀治疗期间其显示的最高甘油三酯水平百分比，其被分为高，中和低组（表1）。该分组策略模拟了较早报导的存活分析（9，10）中展示的分组方法，并如图1A中所示。这个分组方法中，当患者基于其在贝沙罗汀治疗后达到的绝对甘油三酯水平被分为三组时，观察到了不同的存活结果。 
在阶段I，从高HTG（病例）中随机选择74个样品并从低HTG（对照）亚组中选择76个样品，以Affymetrix500K SNP Array对其进行基因分型（图1B）。从初始全基因组扫描中，选择255个SNPs进行使用Sequenom iPLEX阵列的阶段II基因分型研究，该研究使用了除三个外的所有可用临床样品。400个样品中，147个样品（73病例+74对照）被选作验证组，而其他253个样品（76病例+48对照+129个HTG中）被称为重复组（图1B）。为进行关联分析，首先基于病例和对照之间的等位基因频率的差别来计算p-值（表2）。在三个组中也使用甘油三酯百分比作为数量性状来进行基因分型测试（表3）。为了该分析，中等甘油三酯水平百分比的个体被包括进重复组中。将p-值≤0.05的SNPs称为显著关联。通过结合这两种针对显著性的方法和标准，发现了与甘油三酯水平表现出显著关联的14个SNPs（表2，3）。 
关联位点：与高甘油三酯血症显著关联的14个SNPs（表2,3）位于位点9上。4个显著关联的SNPs位于13号染色体上相同的连锁不平衡（LD）框内（图2）。该区域位于负责从小肠胆汁酸重吸收的基因SLC10A2上游约200kb处。第二个有多个显示强关联性SNPs的区域位于12号染色体上，其中rs1795505和rs1184776仅相距约5000核 苷酸。两个SNPs位于Lin-7同源基因A（Lin7A）的内含子区域中，但该区域在含有Lin7A基因第二和第三外显子的LD框中。 
另一个关联的SNP，rs7334509，位于LCP1和羧肽酶B2（CBP2）之间，并留在含LCP1的3’端一半的LD框中（图3A）。已经显示贝沙罗汀复敏了在以化疗剂，如紫杉醇，延长治疗后已变为化疗抗性的乳腺癌细胞（5）。检测来自抗紫杉醇MDA-PR细胞微阵列研究的基因表达数据发现，与rs7334509位置相近的LCP1被使用了贝沙罗汀的共治疗上调（图3B）。在微阵列研究中，紫杉醇抗性MDA-PR细胞系中LCP1的表达相比其亲本细胞系明显降低。在以贝沙罗汀和紫杉醇处理的MDA-PR细胞中，LCP1表达显著上调，达到与亲本MDA-MB-231细胞中大约相等的水平（图3B）。然而，仅以紫杉醇治疗对LCP1表达无效果。 
对于剩下的显著关联的SNPs，有三个的p-值≤5×10-7（rs6997581，p=3.16×10-10；rs1506011，p=3.88×10-8；rs4572920，p=1.59×10-7）（表2）。最强关联性的SNP，rs6997581，被两个基因在一定距离上包围，分别为400kb到CSMD1（CUB和Sushi多区域1）和900kb到MCPH1（小头畸形，主要常染色体隐性基因1），rs4572960和位于附近的rs10058324（1.59×10-5）互相相距约70kb，并在弱LD中，D’=0.8。有两个基因PELO（Pelota同源基因）和ITGA1（整联蛋白α1），位于距该位点500kb远处。PELO编码含保守核定位信号的蛋白，而ITGA1编码整联蛋白受体的α1亚基。没有发现留在rs1506011附近的已知基因。剩下的三个显著关联的SNPs,rs7434820（FLJ46481），rs1051853（sparc/骨粘连素，cwcv和kazal样域蛋白多糖（睾素）1（SPOCK1）），和rs2631686（多梳基环指5（PCGF5））显示与高甘油三酯血症中等关联。 
RXR能够与多种核受体，如类视黄醇酸受体，PPAR，LXR，和FXR形成异源二聚体，而且是参与许多生物途径中的多效调节物。随着RXR特异性激动剂，如贝沙罗汀的发展，存在使许多关键治疗领域受益巨大的潜力，包括代谢综合症，皮肤疾病，肿瘤治疗，和癌症预防（13，14）。类视黄醇以及RXR激动剂的临床应用一般已一定程度 地受到相关不良副作用，如血清甘油三酯升高的限制。尽管RXR导致高甘油三酯血症已被知晓很长时间，该现象背后的分子机制仍然不清楚。本研究中鉴定的一个关联位点，SLC10A2，是可能参与到类视黄醇诱导高甘油三酯血症中的引人关注的候选者。SLC10A2是负责从小肠胆汁酸重吸收的基因。已知胆汁酸会影响血清甘油三酯水平（15-18），而作为影响胆汁酸摄入的主要因素，SLC10A2的活性与甘油三酯水平密切相关（19，20）。此外，已知SLC10A2的转录水平受RXR的调节，这可能是通过与PPARα，已知参与脂代谢的核受体形成异源二聚体（21，22）来调节。甘油三酯向下游转化为脂肪酸也生成激活多种核受体的信号分子，这些核受体中的许多与RXR受体形成异源二聚体伴侣，可能触发其他控制癌细胞生长的细胞机制。 
由于存活和高度升高的甘油三酯水平之间的关联，本研究也能够了解贝沙罗汀的抗肿瘤活性。一个关联位点，rs7334509，位于亦被称为L-Plastin的LCP1附近。Plastin是肌动蛋白结合蛋白家族，其在整个真核生物进化中保守并在高等真核生物大多数组织中表达。这些蛋白共享有将肌动蛋白微丝交联成紧束的独特属性，并主要参与激动蛋白细胞骨架调节。L-Plastin主要在造血细胞中表达，但也已显示在多数人癌细胞中表达并可能参与DNA修复、肿瘤细胞的迁移和浸润（23，24）。在我们的微阵列研究中，紫杉醇抗性MDA-PR细胞系中LCP1的表达水平被贝沙罗汀和紫杉醇的组合处理显著上调。该结果意味着LCP1可能参与贝沙罗汀发挥的抗肿瘤活性。最近的研究已发现肌动蛋白和微管蛋白参与肿瘤细胞对化疗的抗性（25-27）。因此本研究中鉴定的LCP1多态性可能作为原因的或功能的影响个体对作为抗肿瘤剂的贝沙罗汀的反应。 
使用从次优来源如血浆中提取的DNA，我们研究中的基因分型检出率低于从最优DNA来源如全血中提取DNA的其他分型研究的典型检出率。对iPLEX检测生成的基因分型原始数据的详细分析显示，许多没有检出是由于任一个等位基因的信号非常低或没有信号，但当信号远高于背景噪声时，仍然可以得到可靠的分型检出（数据未显示）。Lu et al.和Park et al对整个基因组扩增样品的研究也显示出高度一致 的基因分型检出可以从有低总检出率的样品获得（28，29）。此外，由于假阳性结果在随后基因分型和分析中不可能会继续升高，多个SNPs在相同的LD框中被基因分型。例如被鉴定出在LD框中接近SLC10A2的四个显著关联的SNPs不可能是被发生在关联方向上的多个基因分型错误所驱动。此外，与这些关联SNPs相关的某些基因与贝沙罗汀的功能相关。 
不从仅化疗的对照组患者中收集血浆样品。在两个非常大的，随机的，独立的III期试验中（9，10），观察到了存活和贝沙罗汀诱导的甘油三酯水平之间的关联，这两个试验在全世界近250个临床站点评价了含有或不含有贝沙罗汀的不同化疗剂。由于严格的入选标准，患者人群非常均一，而所有患者均有应进行一线治疗的晚期IIIb期或IV期NSCLC。此外，其他贝沙罗汀II期肺癌和肾细胞癌试验，以及皮肤T细胞淋巴瘤试验的回顾分析也显示了高甘油三酯水平和贝沙罗汀疗效之间的类似关联。 
总体而言，本研究鉴定的关联SNPs提供了对类视黄醇诱导高甘油三酯血症及其抗肿瘤活性的新了解。这些结果可以最终导致患者选择标准的发展以最大化RXR调节剂治疗重要疾病如代谢失调和癌症的疗效。这些多态性也是用作预测贝沙罗汀反应的基因组标记的有希望候选者，并有明显的临床应用性。 
上面实施例仅是为了说明的目的而加入，不是要限制本发明的范围。上述实施例可能有许多变化。由于对上述实施例的修改和变化对本领域技术人员显而易见，因此本发明仅由所附权利要求的范围进行限定。 
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Figure BDA0000428644430000341
Figure BDA0000428644430000351
Figure BDA0000428644430000361

Claims (35)

1.分离的生物标记组，其包括两种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931，rs1506011所组成的组的单核苷酸多态性（SNPs），或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
2.权利要求1的组，其包括三种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
3.权利要求1的组，其包括四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
4.权利要求1的组，其包括选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的所有SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
5.根据权利要求1-4任一项的组，其中SNPs包括分别由SEQ IDNOs：1-14所示的核苷酸序列，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
6.分离的生物标记组，该生物标记与两种，三种，四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931，rs1506011所组成的组的SNPs或其互补序列相关和/或关联。
7.评估根据权利要求1-6任一项的分离的生物标记组的微阵列，其包括基底上的分子组合，其中所述分子用于检测SNPs。
8.权利要求7的微阵列，其中分子是寡核苷酸或多肽。
9.权利要求8的微阵列，其中寡核苷酸包括SEQ ID NOs：1-14所示的核苷酸序列，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
10.评估根据权利要求1-6任一项的分离的生物标记组的试剂。
11.权利要求10的试剂，其包括一种或多种检测SNPs的分子。
12.权利要求11的试剂，其中分子为寡核苷酸或多肽。
13.权利要求12的试剂，其中寡核苷酸包括SEQ ID NOs：1-14所示的核苷酸序列，或其互补序列。
14.权利要求11的试剂，其中通过测序，毛细管电泳，质谱，单链构象多态性（SSCP），电化学分析，变性HPLC和凝胶电泳，限制性片段长度多态性，杂交分析，单碱基延伸和/或微阵列来检测SNPs。
15.评估分离的生物标记组的试剂盒，其包括根据权利要求10-14任一项的试剂。
16.权利要求15的试剂盒，进一步包括使用生物标记来进行伴随诊断检测的说明书。
17.权利要求15的试剂盒，其中生物标记包括一种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931，rs1506011所组成的组的SNPs，或与其连锁不平衡的序列。
18.使用分离的生物标记组的针对治疗的伴随诊断检测方法，该分离的生物标记组包括一种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
19.权利要求18的伴随诊断检测方法，其使用两种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
20.权利要求18的伴随诊断检测方法，其使用三种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
21.权利要求18的伴随诊断检测方法，其使用四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
22.权利要求18的伴随诊断检测方法，其使用选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931和rs1506011所组成的组的所有SNPs，或其互补序列，和/或与其连锁不平衡的序列。
23.使用一种或更多种分离的生物标记的针对治疗的伴随诊断检测方法，该生物标记与一种，两种，三种，四种或更多种选自由rs7434820，rs4572960，rs10058324，rs1051853，rs6997581，rs2631686，rs1795505，rs1184776，rs7334509，rs6491738，rs7333033，rs7338381，rs3916931，rs1506011所组成的组的SNPs或其互补序列相关和/或关联。
24.根据权利要求18-23任一项的伴随诊断检测方法，其中伴随诊断检测方法包括：
a）从正经受治疗或被考虑做治疗的对象获取生物样品；
b）从所述生物样品分离基因组DNA；
c）检测生物标记组；
d）基于所述生物标记组的检测结果以计算机算法生成输出，如评分；和/或
e）确定所述对象对所述治疗的可能反应性。
25.权利要求24的伴随诊断检测方法，其中通过测序，毛细管电泳，质谱，单链构象多态性（SSCP），电化学分析，变性HPLC和凝胶电泳，限制性片段长度多态性，杂交分析，单碱基延伸和/或微阵列来检测SNPs。
26.使用根据权利要求18-25任一项的伴随诊断检测方法来预测对象对疾病治疗反应性的方法。
27.权利要求26的方法，其中治疗包括使用类视黄醇X受体（RXR）调节剂，类视黄醇酸受体（RAR）调节剂，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）调节剂，肝X受体（LXR）调节剂，或类法尼醇X受体（FXR）调节剂的治疗方案。
28.权利要求27的方法，其中RXR调节剂为贝沙罗汀。
29.权利要求28的方法，其中疾病选自由小细胞肺癌，前列腺癌，乳腺癌，皮肤T细胞淋巴瘤，癌症预防，代谢综合症，皮肤疾病，和神经退行性疾病与失调如阿尔茨海默病，所组成的组。
30.根据权利要求26-29任一项的方法，其中该方法用于选择最可能从治疗受益或者最可能从治疗经受副作用的患者。
31.使用根据权利要求1-6任一项的分离的生物标记组来鉴定新生物标记的方法。
32.权利要求31的方法，其中新生物标记为DNA，RNA，多肽，siRNA或另外形式的生物标记。
33.使用根据权利要求1-6任一项的分离的生物标机组来鉴定药物靶标的方法。
34.权利要求33的方法，其中基于与生物标记相关的生物途径来鉴定药物靶标。
35.权利要求34的方法，其中生物途径选自由胆汁酸重吸收，内向整流钾离子通道，激动蛋白细胞骨架调节，核定位，整联蛋白受体，sparc/骨粘连素，cwcv和kazal样域蛋白多糖（睾素）1，和多梳基环指5所组成的组。
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