UA123763C2 - Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19 - Google Patents

Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19 Download PDF

Info

Publication number
UA123763C2
UA123763C2 UAA201703593A UAA201703593A UA123763C2 UA 123763 C2 UA123763 C2 UA 123763C2 UA A201703593 A UAA201703593 A UA A201703593A UA A201703593 A UAA201703593 A UA A201703593A UA 123763 C2 UA123763 C2 UA 123763C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
bek
beh
niv
aza
uvi
Prior art date
Application number
UAA201703593A
Other languages
English (en)
Inventor
Деррін Ентоні Ліндхаут
Дэррин Энтони ЛИНДХАУТ
Чарльз В. ОЛСОН
Original Assignee
Енджіем Байофармасьютикалз, Інк.
ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Енджіем Байофармасьютикалз, Інк., ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. filed Critical Енджіем Байофармасьютикалз, Інк.
Publication of UA123763C2 publication Critical patent/UA123763C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/50—Fibroblast growth factors [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Abstract

Винахід належить до фармацевтичної композиції для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з FGF19, та способу запобігання, лікування або контролю захворювання або порушення, пов’язаного з FGF19, у суб'єкта.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою запитується пріоритет на підставі патентної заявки США з серійним Мо 62/067824, поданої 23 жовтня 2014 р., повний зміст якої включений у наданий документ за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Наданий винахід належить до фармацевтичних композицій, препаратів і лікарських форм, що містять варіанти білкових і пептидних послідовностей (і пептидоміметиків) фактора росту фібробластів 19 (ЕСЕ19), а також продукти злиття ЕСЕ 19, і/або варіанти білкових і пептидних послідовностей (і пептидоміметиків) фактора росту фібробластів 21 (ЕСЕ21), а також варіанти продуктів злиття білкових і пептидних послідовностей (і пептидоміметиків) ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21.
Наданий винахід також належить до способів застосування фармацевтичних композицій, препаратів і лікарських форм. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Лікарські субстанції, як правило, вводять у складі препарату у поєднанні з одним або більше іншими засобами, які виконують різні і спеціалізовані фармацевтичні функції. Лікарські форми різних видів можуть бути одержані за рахунок вибіркового використовування фармацевтичних ексципієнтів. Оскільки фармацевтичні ексципієнти мають різні функції, вони вносять свій внесок у фармацевтичні препарати множиною різних способів, наприклад, як солюбілізувальні засоби, розчинники, загусники, стабілізатори, консерванти, барвники, ароматизатори і так далі.
Властивості, які звичайно враховуються при формулюванні активної лікарської субстанції, включають біодоступність, простоту виготовлення, легкість введення і стабільність лікарської форми. Внаслідок різних властивостей активних лікарських субстанцій, які формулюються, для досягнення переважних фізичних і фармацевтичних властивостей лікарським формам, як правило, потрібні фармацевтичні ексципієнти, які спеціально підібрані для конкретної лікарської субстанції.
У наданому документі запропоновані препарати і лікарські форми, що містять варіанти білкових і пептидних послідовностей (і пептидоміметиків) фактора росту фібробластів 19 (ЕСЕ19), а також продуктів злиття ЕСЕ19, і/або варіанти білкових і пептидних послідовностей (і пептидоміметиків) фактора росту фібробластів 21 (ЕСЕ21), а також варіанти продуктів злиття
Ко) білкових і пептидних послідовностей (і пептидоміметиків) ЕСЕ19 і/або БОЕ21. Такі білкові і пептидні послідовності корисні для лікування, запобігання і/або контролю різних захворювань або порушень, включаючи, але не обмежуючись ними, пов'язані з гомеостазом жовчних кислот або супутні захворювання, гіперглікемічні стани, стійкість до інсуліну, гіперінсулінемію, непереносимість глюкози, метаболічний синдром і метаболічні захворювання, а також деякі форми раку. Таким чином, існує потреба у фармацевтичних композиціях і лікарських формах таких білкових і пептидних послідовностей, що мають сприятливі фізичні і фармацевтичні властивості. Наданий винахід задовольняє цю потребу і надає відповідні переваги. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ
У одному аспекті наданий винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить пептид або пептидну послідовність і фармацевтично прийнятний носій. У конкретних варіантах здійснення фармацевтично прийнятний носій включає Тгі5, трегалозу або полісорбат-20 (ТМЕЕМ-20), або будь-яке їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить пептид, вибраний із групи, що складається з варіантів пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕОБЕ21, а також варіантів продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБ21, що має одну або більше активностей, наприклад, активність, що модулює гомеостаз жовчних кислот. Такі варіанти і продукти злиття (химери) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 включають послідовності, які використовують для лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. Такі варіанти і продукти злиття (химери) пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або ЕОЕ21 також включають послідовності, які істотно або значно не збільшують або не індукують утворювання печінково-клітинної карциноми (НСС) або онкогенез НСС. Такі варіанти і продукти злиття (химери) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 також включають послідовності, які не викликають істотного підвищення або зростання ліпідного профілю.
У одному варіанті здійснення пептид являє собою химерний пептид, що включає: а) М- кінцеву ділянку, що містить щонайменше сім амінокислотних залишків, М-кінцеву ділянку, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому М-кінцева ділянка містить послідовність О5ЗРІ (5ЕО ІЮО МО: 121) або ОАЗРН (ЗЕО ІЮО МО: 122); і В) С- кінцеву ділянку, що містить частину БЕО ІЮ МО: 99 (ЕОЕ19), С-кінцеву ділянку, що має перше бо амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому С-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки 16-29 з БЕО ІЮ МО: 99 (ЕСЕ19) (М/СОРІКІКНІ ТО; 5ЕО ІЮ МО: 169), причому залишок УУ відповідає першому амінокислотному положенню у С-кінцевій ділянці, для модулювання гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання.
У іншому варіанті здійснення пептид являє собою химерний пептид, що включає: а) М- кінцеву ділянку, що містить частину БЕО ІЮ МО: 100 (РСГЕ21), М-кінцеву ділянку, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому М-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки ЗОМ, причому залишок М відповідає останньому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; і Б) С-кінцеву ділянку, що містить частину ЗЕО
ІЮО МО: 99 (РаЕ19), С-кінцеву ділянку, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому С-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки 21-29 з
ЗЕО О МО: 99 (РОЕ19), КІ КН УТ (5ЕО ІО МО: 185), причому залишок К відповідає першому положенню у С-кінцевій ділянці, для модулювання гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання.
У наступному варіанті здійснення пептид являє собою химерний пептид, що включає: а) М- кінцеву ділянку, що містить частину БЕО ІЮ МО: 100 (РСГЕ21), М-кінцеву ділянку, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому М-кінцева ділянка містить щонайменше 5 суміжних амінокислот з ЕС ІО МО: 100 (БСЕ21), включаючи амінокислотні залишки СОМ, причому залишок М відповідає останньому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; і Б) С-кінцеву ділянку, що містить частину 5ЕО ІЮ МО: 99 (ЕСЕ19), С-кінцеву ділянку, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому С-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки 21-29 з БЕО ІЮ МО: 99 (БОг19), КЕКНГУТ5О (5ЕО ІО МО: 185), причому залишок К відповідає першому положенню у
С-кінцевій ділянці, для модулювання гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання.
У додатковому варіанті здійснення пептид містить або складається з будь-якого 3: а) варіанта послідовності ЕСЕ19, що має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу, ЕСЕ19; р) варіанта послідовності ЕОЕ21, що має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу, ЕОЕ21; с) частини послідовності ЕСЕ19, злитої з частиною послідовності ЕСОЕ21; або а) частини послідовності ЕСЕ19, злитої з частиною послідовності БОБЕ21, причому частина(и) послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 мають одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонними, або дикого типу, ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21, для модулювання гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання.
У різних конкретних варіантах здійснення химерна пептидна послідовність має М-кінцеву ділянку з щонайменше б суміжними амінокислотами з ЗЕО ІЮ МО: 100 (РСЕ21), включаючи амінокислотні залишки (50); або має М-кінцеву ділянку з щонайменше 7 суміжними амінокислотами з 5ЕО ІЮО МО: 100 (ЕСЕ21), включаючи амінокислотні залишки СОМ.
У деяких варіантах здійснення пептид включає і) варіант послідовності ЕСЕ19, що має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу, ЕОР 19; її) варіант послідовності ЕСЕ21, що має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу, ЕОЕ21; ії) частину послідовності
ЕСЕ19, злиту з частиною послідовності ЕСЕ21; або ім) частину послідовності ЕСЕ19, злиту з частиною послідовності ЕОЕ21, причому частина(и) послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 мають одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонними, або дикого типу, ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21.
У різних додаткових варіантах здійснення пептидна послідовність має аміно-кінцеві амінокислоти 1-16 з ЗЕО ІЮ МО: 100 (ЕСЕ21), злиті з карбокси-кінцевими амінокислотами 21-194 з ЗЕО ІЮО МО: 99 (ЕСЕ19), або пептидна послідовність має аміно-кінцеві амінокислоти 1-147 з
ЗЕО ІО МО: 99 (БОЕ19), злиті з карбокси-кінцневими амінокислотами 147-181 з 5ЕО ІЮ МО: 100 (ЕСЕ21) (МА41), або пептидна послідовність має аміно-кінцеві амінокислоти 1-20 з ЗЕО ІЮ МО: 99 (ЕСЕ19), злиті з карбокси-кінцевими амінокислотами 17-181 з 5ЕО ІЮ МО: 100 (ЕСЕ21) (Ма44), або пептидна послідовність має аміно-кінцеві амінокислоти 1-146 з 5ЕО ІЮО МО: 100 (РСЕ21), злиті з карбокси-кінцевими амінокислотами 148-194 з 5ЕБО ІЮ МО: 99 (ЕСЕ19) (М45), або пептидна послідовність має аміно-кінцеві амінокислоти 1-20 з ЗЕО ІЮ МО: 99 (ЕСЕ 19), злиті з внутрішніми амінокислотами 17-146 з 5ЕО ІО МО: 100 (ЕСЕ21) або злиті з карбокси-кінцневими амінокислотами 148-194 з БЕО ІЮО МО: 99 (ЕСЕ19) (М46).
У різних додаткових варіантах здійснення пептидна послідовність має щонайменше одну 60 амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 125-129 з 5ЕО ІЮ МО: 99 (РСЕ19), ЕІКРО;
щонайменше одну амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 126-128 з 5ЕО ІО МО: 99 (ЕСЕ19), ІЕР; або щонайменше одну амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 127-128 з
ЗЕО ІЮ МО: 99 (РОЕ19), ЕР, або щонайменше одну амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 1-124 з ЗЕО ІЮ МО: 99 (ЕСЕ19) і/або у амінокислотних залишках 130-194 з ЗЕО ІЮ МО: 99 (РОЕ19). Більш конкретно, наприклад, пептидна послідовність, що має заміну у одному з амінокислотних залишків 127-128 з БЕО ІЮО МО: 99 (ЕОЕ19), ІКР, при цьому щонайменше одна амінокислотна заміна являє собою К1271 або Р128Е.
Способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі, можна здійснювати на практиці з використовуванням будь-якої фармацевтичної композиції, що містить пептидну або химерну послідовність, наведену у наданому документі. Наприклад, послідовність, яка містить або складається з будь-якої пептидної послідовності, наведеної у наданому документі у вигляді М1-М98, М101-М160 або М200-М207, або 5ЕО ІО МО5: 1-98 або 101-135, або 138-212. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить або складається з будь-якої послідовності, наведеної у таблиці 1. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить або складається з будь-якої послідовності, наведеної у списку послідовностей наданого документа. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має щонайменше одну амінокислотну заміну у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19, або послідовності ЕОЕ19, що їй відповідає, у варіанті пептиду, запропонованому у наданому документі. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у 5ЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з
ЕОСЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у ЗЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСЕ19. У інших варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має три амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у БЕО ІЮ
МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕОРЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має чотири амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у БЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має п'ять амінокислотних замін у амінокислотній послідовності ЕІЇКРО (амінокислоти 2-6 у 5ЕБЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з БОЕ19. У
Зо конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності ІЕР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19. У інших варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має
З5 три амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у
ЗБО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у 5ЕБО ІО МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕОЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна заміна у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮ
МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 являє собою заміну Аг (К) на Геим (). У інших варіантах здійснення заміна у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у ЗЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСЕ19 являє собою заміну Рго (Р) на Сім (Е). У деяких варіантах здійснення заміна у амінокислотній послідовності ЕР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19 являє собою заміну Ага (К) на Г еи (І) і заміну Рго (Р) на Сім (Е). У конкретних варіантах здійснення вказана вище заміна(и) у ділянці петлі-34 з ЕСЕ19 знаходиться у послідовності
ЕСЕ19, що їй відповідає, у варіанті пептиду, запропонованому у наданому документі. Тобто, зазначені заміни у складі відповідної послідовності ЕОЕ19 (наприклад, ЕІКРО, ІКР або КР) варіантного пептиду, запропонованого у наданому документі, також маються на увазі.
Способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі, можна здійснювати на практиці з використовуванням фармацевтичної композиції, що містить пептидну або химерну послідовність будь-якої придатної довжини. У конкретних варіантах здійснення М-кінцева або С- кінцева ділянка пептидної або химерної послідовності має довжину від приблизно 20 до приблизно 200 амінокислотних залишків. У інших конкретних аспектах пептидна або химерна послідовність має 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше амінокислотних делецій з аміно-кінця, карбокси-кінця або всередині послідовності. У інших конкретних варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має М-кінцеву ділянку або
С-кінцеву ділянку, яка містить або складається з амінокислотної послідовності з приблизно 5-10, (510) 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100 або більше амінокислот. У додаткових більш конкретних варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має частину послідовності ЕСЕ19 або частину послідовності ЕОЕ21, яка містить або складається з амінокислотної послідовності з приблизно 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100 або більше амінокислот з ЕСЕ19 або ЕСЕ21.
У інших додаткових варіантах здійснення пептидна послідовність або химерна пептидна послідовність має фрагмент послідовності МУЗОРІ (5ЕБО ІЮ МО: 170), який відповідає послідовності ММЗОРІ (ЗЕБЕО ІО МО: 170) з амінокислот 16-20 у 5ЕО ІЮ МО: 99 (РОЕ19); має мутантний або відсутній фрагмент послідовності М/ЗОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170), що містить заміни, який відповідає послідовності МОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) у ЕСЕ19 з амінокислот 16-20 у ЕСЕ19; має послідовність МОРІ (5ЕО ІЮ МО: 170) з однією або більше амінокислотними замінами, мутантну або відсутню. У різних інших аспектах пептидна послідовність відрізняється від варіантної послідовності ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей СОМ, 0, МОРІ (ЗЕО ІЮ
МО: 171), МСОРМ (5ЕО ІЮ МО: 172), МООІ (5ЕО ІО МО: 173), ОРІ (ЗЕО ІО МО: 174), ОРІ,
МУСОРІ (5ЕО ІО МО: 175), М/САРІ (ЗЕО ІО МО: 176), АСОРІ (ЗЕО ІО МО: 177), МАОРІ (5ЕО І
МО: 178), УМарАЇ (5ЕО ІО МО: 179), М/СОРА (ЗЕО ІЮ МО: 180), МОРІ (5ЕО ІО МО: 181), Мар (ЗЕО ІО МО: 182), МУСОР (ЗЕО ІЮ МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО ІО МО: 184) замість послідовності
МУСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) з ЕСЕ19 на ділянці амінокислот 16-20.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність або химерна пептидна послідовність має М-кінцеву ділянку, що містить амінокислотні залишки МНУс (5ЕО ІЮ МО: 101), при цьому М- кінцева ділянка містить амінокислотні залишки ОА5РНУНУЄ (5ЕО ІО МО: 102) або М-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки ЮО55РІ МНУЄС (5ЕБО ІЮ МО: 103). Більш конкретно, у одному аспекті С відповідає останньому положенню у М-кінцевій ділянці.
У різних додаткових аспектах М-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки О55РІ ГО (ЗЕБЕО ІО МО: 104), де залишок О відповідає останньому амінокислотному положенню у М- кінцевій ділянці, або містить амінокислотні залишки О5ЗРІ ОБОСОМ (5ЕБО ІЮ МО: 105), де залишок М відповідає останньому положенню у М-кінцевій ділянці.
У конкретних варіантах здійснення М-кінцева ділянка містить або складається з (або додатково містить або складається 3): ЕНРІР (ЗЕО ІО МО: 106), де К відповідає першому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; або НРІР (5ЕО ІЮО МО: 107), де Н відповідає
Зо першому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; або КРІ АЕ (5ЕО ІО МО: 108), де МК відповідає першому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; або РІ АЕ (ЗЕО ІЮО МО: 109), де Р відповідає першому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; або К, де Кк відповідає першому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці.
У різних інших аспектах пептидна або химерна послідовність має: амінокислотні залишки
НРІР (ЗЕО ІО МО: 107), які являють собою перші 4 амінокислотних залишки у М-кінцевій ділянці.
У різних інших аспектах пептидна або химерна послідовність має: залишок Е, що займає перше положення у М-кінцевій ділянці, або перше положення у М-кінцевій ділянці займає залишок М, або перше і друге положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МЕ, або перше і друге положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність ЕМ, або перше і друге положення у М- кінцевій ділянці займає послідовність КО, або перше і друге положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність 05, або перше і друге положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МО, або перше і друге положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність М5, або з першого по третє положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МО5, або з першого по третє положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність КО5, або з першого по третє положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МЗО, або з першого по третє положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність М55, або з першого по третє положення у
М-кінцевій ділянці займає послідовність О55, або з першого по четверте положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність КОЗ5 (5ЕО ІЮО МО: 115), або з першого по четверте положення у
М-кінцевій ділянці займає послідовність МОЗ5 (5ЕБО ІО МО: 116), або з першого по п'яте положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МКОЗ5 (5ЕО ІЮ МО: 117), або з першого по п'яте положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МОРІ (ЗЕО ІЮО МО: 113), або з першого по шосте положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МО55РІ. (ЗЕО ІЮ МО: 110), або з першого по сьоме положення у М-кінцевій ділянці займає послідовність МОРІ. (ЗЕО ІО МО: 111).
У різних інших конкретних аспектах пептидна або химерна послідовність має у першому амінокислотному положенні М- кінцевої ділянки залишок "М", залишок "К", залишок "5", залишок "Н", залишок "Р", залишок "/" або залишок "0". У різних альтернативних конкретних аспектах пептидна або химерна послідовність не має залишку "М" або залишку "КК" у першому амінокислотному положенні М-кінцевої ділянки.
У різних інших варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має М-кінцеву ділянку з будь-якої з наступних послідовностей: МО55РІ (5ЕО ІЮ МО: 110), М5О55РІ. (5ЕО І
МО: 111), БО55РІ (5ЕО ІО МО: 112), М55РІ (5ЕО ІЮ МО: 113) або 55РІ (ЗЕО ІО МО: 114).
У різних додаткових аспектах пептидна або химерна послідовність має залишок у останньому положенні С-кінцевої ділянки, який відповідає приблизно залишку 194 у 5ЕО ІЮО МО: 99 (БЕСЕ19). У інших варіантах здійснення пептидна послідовність або химерна пептидна послідовність має додані амінокислотні залишки 30-194 з 5ЕО ІЮО МО: 99 (РСЕ19) на С-кінці, утворюючи химерний поліпептид, що має останнє положення С-кінцевої ділянки, що відповідає приблизно залишку 194 у 5ЗЕО ІЮ МО: 99 (РОЕ19). У інших варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність містить всю або частину послідовності
ЕСЕ19 (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 99), розташовану на С-кінці пептиду, або де аміно-кінцевий залишок "К" делетований з пептиду.
У більш конкретних варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність містить або складається з будь-якої з варіантних пептидних послідовностей М1-
МО8, або підпослідовності або фрагмента будь-якої з варіантних пептидних послідовностей М1-
МО98. Способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі, також можна здійснювати на практиці, використовуючи пептидну або химерну послідовність, наведену у наданому документі. Наприклад, послідовність, яка містить або складається з будь-якої пептидної послідовності, наведеної у наданому документі у вигляді М1-МО8, М101-М160 або
М200-М207, або 5БЕО ІЮ МО5:1-98, 101-135, 138-212, або пептидну послідовність, яка містить або складається з будь-якої послідовності, наведеної у таблиці 1, або пептидну послідовність, яка містить або складається з будь-якої послідовності, наведеної у списку послідовностей наданого документа.
У різних більш конкретних варіантах здійснення пептидна послідовність містить або складається з будь-якої з наступних послідовностей:
ВРІ АЕОДаРНУНУСМУСОРІВІ АНІ УТ5аРНИЇ 552РІВІВАВИММОСАНООБЗАНОВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕ І ЕС УМУМАОЕКННЇ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВОНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МІСІЇ ЕЄЕАМАЗРОБЕК (МУЗ) (ЗЕО ІО МО: 3);
Зо ВРІ АЕОДОаРНУНУСМУСОРІВІ ВНІ МТ5аРНаїЇ 55С2РІ ВІВАВИаММОСАВСОЗ5АНОІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕІАраТкКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕЄЕІВЕВСИММММ В5ЕКНВІ РУБІ 55АКОНВОЇ.
МмКМАСОРЇ РІ БНЕІ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВИНІ ЕЗБОМЕ55РІЕТО5МОРЕСІ МТОГ ЕАМАЗРОЕБЕК (М140) (5ЕО І МО: 194);
ВРІ АЕБОДаРНУНУСМСОРІВОВНІ УТ5ОаРНОЇ 55СРІ ВІВАОММОСАВСОБАНЗБІ ЇЇ ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕ І ЕС УМУМАОЕКННЇ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М160) (ЗЕО ІО МО: 196);
ВО55РІ УНУС СОРІВІ АНІ МТЗОаРНаЇ 55СРІ ВІВАВОУМОСАВСОСОЗАНЗБІ І ЕІКАМАЇ ВТМАІК
СУМНОУВМІ СМБОАракКМОсС Г ОМ5ЕЕОСАБГЕЕБЕІНРОСУМУМАЗЕКННАЇ РУБІ 5БАКОВОЇ МКМНОЕ
ІГР ЗНЕРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІЕЗОМЕ5З5РІЕТОЗМОРЕСІ МТОа ЕАУАЗРЗЕЕК (М69) (ЗЕО 10
МО: 69);
ВОББРИ ОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5ОаРНОЇ 55СРЇ ВІВАРИММОСАНОСОЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ АТМАІКОа М
НБОУВУ СМОАраТкКМОсСІ І ОМЗЕЕОСАРГЕЕБІВРОСУММУАОЕКНВІ РУБІ ББАКОНОЇ УКМВОИРІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТС ЕАМАЗРОБЕК (М52) (5ЕО І
МО: 52);
ВНРІРОББЗРИ ОБаСОМВІ АНІ МТ5аРНаИЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСОЗАНВБІ І ЕІКАМАЇ АТМ
АЇКОаУНОБУВМУІ СМОАВакмоаІ І омМ5ЕЕОСАРЕЕЕІВРОСММММАЗЕКНВІ РУ5І 55БАКОВОЇ УКМ
ВОЕГРІГ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВЕН ЕЗБОМЕ55РГЕТОЗМО РЕ МТОГ ЕАМА5РОБЕК (М5) (ЗЕО ІО МО: 5);
НРІРОББОБРИ ОБРОСОМВІ ВНІ УТ5аРНОЇ 552СРІ ВІВАВОММОСАВСОЗАНВБІ ЇЇ ЕІКАМАЇ АТМАЇ
КОаУНОМАМІ СМОАВаКМОсСТ ГГ ОМ5ЕЕОСАРГЕЕЕІВРОСУММУА5ОЕКНВІ РУБІ 5ББАКОВОЇ УКМНСИ
ЕГРІЗНЕЇ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕаЇ МУТаіг ЕАМАЗРОЗЕЕК (М5-В) (5ЕО
ІО МО: 160);
НРІРОББРІ І! ОГС ОМУВОВМІ МТОВАОСОТЕАНІ ЕІВЕВИТМасСААВОБРЕБН ОЇ КАЇ КРОМІОЇ.
СУКТОАРІ СОВРОСАЇ Ма5І НЕОРЕАСЗЕНЕ І ЕС ММММО5ЕАНЗІ РІ НІ РОМКЗРНАОРАРВО
РАВРЇГ РІ РЕГРРАГРЕРРаЇп АРОРРОМабзБОРІ БМУаРБОСАБЗРБЗМАБ (М71) (ЗЕО ІЮ МО: 71);
НРІРОББОРІ Г ОБЧСОУВОВМІ МТОСАОСОТЕАНІ ЕІВЕВИТМасСААВОБРЕБН ОЇ КАЇ КРОМІОП.
СУКТОАРІ СОВРОСАЇ Ма5І НЕОРЕАСЗЕВНЕ ГЕРОЯ ММММО5ЕАНОІ РІ НІ РОМКЗРНАОРАРВО
РАВРЇГ РІ РЕ РРАРРЕРРОаЇЇ АРОРРОМабзБОРІ БММаРБОСАЗРОУАБЗ (М72) (5ЕО І МО: 72);
НРІРОББРІ І ОБЧСОМУВОВМІ МТОСАОСОТЕАНІ ЕІВЕВИТМасСААВОБРЕБН ОЇ КАЇ КРОМІОЇ.
СУКТОАРІ СОВРОСАЇ Ма5І НЕОРЕАСЗЕВНЕ ГЕРОЯ ММММОЕАНОИІ РІ НГ РОМКЗРНАОРАРВО
РАВЕРЕЇ РІ РаГРРАГРЕРРОП АРОРРОМавБЗОРІ БМУМООЕ! ОБМИаСЕССНМНРЕМСКТІ І ТОВ
НТЕКРУМраїТаЕ (М73) (ЗЕО І МО: 73);
ВРГАЕЗОАЗРНУНМОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5Иа РН 55СРІ ВІНАВОИММОСАНОСОЗАНОЗІЇЇ ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕІАраТкКМОаІ І ОМЗЕЕОСАРЕЕЄЕІВРОСММММ В5ЕКНВІ РУБІ 55АКОНОЇ.
УКМВаРгІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВаНІ ЕЗОМЕ5ЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МТС ЕАУМАЗРОЕЕК (МІ) (ЗЕО ІО МО: 1 або 139);
ВРІАЕ5О55РІ МНУСМ/СОРІВІ ВНІ УТ5аРНаЇ 55СРЇ ВІВАВОИММОСАВСО5АНОВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕІАраТкКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕЄЕІВРОСММММ В5ЕКНВІ РУБІ 55АКОНВОЇ.
УКМВаРгІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВаНІЕЗОМЕЗ5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОГ ЕАМАЗРОБЕК (М2) (ЗЕО ІО МО: 2 або 140);
ВОББРІИ ОБОСОМВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55СРЇ ВІВАВИММОСАВСО5ЗАНЗБІ ЇЇ ЕІКАМАЇ АТАКИ
МНБОМАХІ СМБОАВОЯКМОСТ ГГ ОМ5ЕЕОСАРГЕЕЕІНРОСЯМУМУМАЗЕКНВІ РУБІ 55АКОВОЇ КМИН.
РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІГ ЕЗОМЕ5З5РІ ЕТОЗМОРЕІ МТО ЕАУМА5ЗРЗЕЕК (М48) (5ЕО 1
МО: 48 або 6, або 148);
ВРІАЕ5О55РІИЇ ОБаСОМВІ АНІ УТ5аРНИЇ 55СРІ ВІВАВОММОСАНОСОЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ ВТ
МАІЇКаУНОМАМІ СМОАВаИТкмМмОсСТПОМ5ЕЕОСАРГЕЕЄЕІНРОСУММУМ В5ЕКНВІ РУБІ Б5АКОНОЇ УК
МАО РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВЕН ЕЗОМЕ5ОРІ ЕТОЗМОРЕСІЇ МІС! ЕАМАЗРОБЕК /(Ма49) (ЗЕО ІЮО МО: 49 або 7, або 149);
ВНРІРОББОРІИ ОБРОарРОМВІ ВНІ УТ5ОаРНОЇ 55СРІ ВІНАВИММОСАНСОБЗАНЗБІ І ЕІКАМАЇ ВТМА
ІКОМНОУМАМІ СМОАВОЯКМОСИІ ОМ5ЕЄЕОСАРЕЕБЕІ ЕС ММММ В5ЕКНВІ РУБІ ББАКОНОЇ УКМА
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВаНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТа ЕАМА5РБУОЗЕЕК (М50) (5ЕО
ІО МО: 50);
ВНРІРОБ5ОРІ ЇЇ ОБСОММВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55СРІ ВІВАВОИММОСАВСО5АНОЗІ І ЕІКАМАЇ ВТМА
ІКОМНОУМАМІ СМОАВОаКМОСІИ ОМ5ЕЕЄЕОСАРЕЕЕІАРОСМММУАЗЕКНВЇ РУБІ 5БАКОВОЇ МКМ
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВаНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТ ЕАМА5РБУОЕЕК (М51) (5ЕО
ІО МО: 51 або 36, або 155);
МО5Б5РІИ ОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5ОаРНОИЇ 55СРЇ ВІВАВИММОСАНОСОЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ АТАКИ М
Зо НБОУВУ СМОАраТкКМОсСІ І ОМЗЕЕОСАРГЕЕБІВРОСУММУАОЕКНВІ РУБІ ББАКОНОЇ УКМВОИРІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТ ЕАМАЗРОБЕК (М53) (5ЕО 1
МО: 192);
МАОБЗРІ МНУСМ/СОРІВІ ВНІ УТ5ОаРНОИЇ 55СРІ ВІНАОСУМОСАВСОЗАНЗБІ І ЕІКАМАЇ АТМА
ІКОМНОУМАМІ СМОАВОЯКМОСИ ОМ5ЕЄЕОСАРЕЕЕІАРОСУМУМ В5ЕКНВГ РУБІ 55АКОВРОЇ МКМ
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВаНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТа ЕАМА5РБУОЗЕЕК (М70) (5ЕО
ІО МО: 70);
ВРІ АЕОДаРНУНУСМУСОРІВІ АНІ УТ5аРНИЇ 552РІВІВАВИММОСАНООБЗАНОВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕЇІ РОСУММУМА5ОЕКННЇ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРгІ РІ НЕ РМ РМУРЕЕРЕВІ ВСОНІЕЗОМЕ5ЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М139) (ЗЕО ІЮО МО: 193); або
ВРІ АЕОДаРНУНУСМУСОРІВІ АНІ УТ5аРНИЇ 552РІВІВАВИММОСАНООБЗАНОВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕІАраКМОсІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕІ СОС ММУМАБЕКННАГ РМУБ5І 55АКОВОЇ МУ
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВСОНІЕЗОМЕ5ЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТОа ЕАУА5РЗЕЕК (М141) (ЗЕО ІО МО: 195);
ВРІ АЕБОДаРНУНУСМСОРІВОВНІ УТ5ОаРНОЇ 55СРІ ВІВАОММОСАВСОБАНВІЇЇ ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕ І ЕС УМУМАОЕКННЇ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М160) (ЗЕО ІО МО: 196); або підпослідовності або фрагмента будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей.
У конкретних варіантах здійснення будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей кінцевий залишок К (залишок К на М-кінці) делетований.
У інших варіантах здійснення пептид містить або складається з:
ВОББРІ МНУОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5ОаРНОИЇ 55СРЇ ВІВАРОИУМОСАВСО5АНЗІЇ ЕІКАМАГАТМАІК
СМНОМАМІ СМОАраКМОсС ГГ ОМ5ЕЕОСАРБГЕЕБЕІП ЕВСММММАБЕКНВІ РУБІ ББАКОВОЇ МКМ Е
ГРІ ЗНЕРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕЗ5РІЕТОЗМОРЕСІ МТОГ ЕАУМАЗРЗЕЕК (М200) (5ЕО
ІО МО: 197); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М-кінцевий залишок ЕК делетований.
У деяких варіантах здійснення пептид містить або складається з:
ВРІАЕ5О55РІ МНУСМ/СОРІВІ ВНІ УТ5аРНаЇ 55СРЇ ВІВАВОИММОСАВСО5АНОВІ І ЕІКАМАЇ. 60 ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕІАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕІ ЕС УММУМ В5ЕКНВІ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М201) (ЗЕО ІЮ МО: 198); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М- кінцевий залишок К делетований.
У конкретних варіантах здійснення пептид містить або складається 3:
ВРГАЕЗОАЗРНУНМОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5Иа РН 55СРІ ВІНАВОИММОСАНОСОЗАНОЗІЇЇ ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕ І ЕС УМУМАОЕКННЇ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М202) (ЗЕО ІО МО: 199); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М- кінцевий залишок К делетований.
У інших варіантах здійснення пептид містить або складається з:
ВОББРИ ОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5ОаРНОЇ 55СРЇ ВІВАРИММОСАНОСОЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ АТМАІКОа М
НБОУВУ СМОАраТкКМОсСІ І ОМЗЕЕОСАРБГЕЕБЕІП ЕВ УММУАЗЕКНВІ РУБІ Б5БАКОВОЇ УКМВОИРІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЇ ЕАМАЗРУОБЕК (М203) (5ЕО 1
МО: 200); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М-кінцевий залишок К делетований.
У деяких варіантах здійснення пептид містить або складається 3:
ВНРІРОБ5ОРІ ЇЇ ОБС,РОМВІ ВНІ МТЗа РНОИЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСО5АНЗІ І ЕІКАМАЇ АТМА
ІКОМНОУМАМІ СМОАВОЯКМОСИІ ОМ5ЕЄЕОСАРЕЕБЕІ ЕС ММММ В5ЕКНВІ РУБІ ББАКОНОЇ УКМА
СЕ РІ НЕ РМ РМУРЕЕРЕВІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЇ ЕАМА5РОБЕК (М204) (ЗЕО ІЮ МО: 201); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М- кінцевий залишок К делетований.
У конкретних варіантах здійснення пептид містить або складається 3:
ВОББРІИ ОБОСОМВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55СРЇ ВІВАВИММОСАВСО5ЗАНЗБІ ЇЇ ЕІКАМАЇ АТАКИ
МНБОМАХІ СМОАВОЯКМОСТІ ГОМ5ЕЕОСАРБГЕЕБЕІ ЕОСММММАБЕКНВІ РУМ5І ББАКОВОЇ УКМВОІ.
РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВИНІ ЕЗОМЕ5З5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОа ЕАУМА5РЗЕЕК (М205) (5ЕО 10
МО: 202); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М-кінцевий залишок ЕК делетований.
У деяких варіантах здійснення пептид містить або складається 3:
ВНРІРОББОРІИЇ ОБС,СОМВІ ВНІ. УТ5а РН 55СРЇ ВІНАВИУМОСАНОСОБАНЗІ І ЕІКАМАЇ АТМ
Ко) АІЇКаУНОБУВМУІ СМОАВИаТкмоаИ І оМ5ЕЕОСАРЕЕЕІГЕВСУМУМ В5ЕКННІ РУБІ 55АКОВОЇ МКМ
СЕ РІ НЕ РМ РМУРЕЕРЕВІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЇ ЕАМА5РОБЕК (мМ206) (ЗЕО ІЮ МО: 203); або її підпослідовності або фрагмента. У одному варіанті здійснення М- кінцевий залишок К делетований.
У інших варіантах здійснення пептид містить або складається з:
МАО5БОРІ МНУОМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСО5АНЗБІ І ЕІКАМАЇ ВТМА
ІКОМНОУМАМІ СМОАВОЯКМОСІИ ОМ5ЕЄЕОСАРБГЕЕЕБЕІП ЕВОММММУАЗБЕКНВАГ РУБІ 6БАКОНОЇ КМ
СЕ РІ НЕ РМ РМУРЕЕРЕВІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЇ ЕАМА5РОБЕК (М207) (ЗЕО ІО МО: 204); або її підпослідовності або фрагмента.
У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М139. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 193. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М'140. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮО МО: 194. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 194. У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М141. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 195. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 195. У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М160. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 196. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБЕО ІЮ МО: 196. У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М200. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮ МО: 197. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІО МО: 197. У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М201. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 198. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮО МО: 198. У інших варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М202. У деяких варіантах 60 здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 199. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮ
МО: 199. У конкретних варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений
М203. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБО ІЮ МО: 200. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІО МО: 200. У деяких варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М204. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 201. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮ МО: 201. У іншому варіанті здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М205. У деяких варіантах здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮО МО: 202. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮ
МО: 202. У інших варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений
М206. У деяких варіантах здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБО ІЮ МО: 203. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 203. У інших варіантах здійснення пептид являє собою варіантний пептид, позначений М207. У деяких варіантах здійснення пептид містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 204. У інших варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 204.
У різних додаткових конкретних аспектах М-кінець пептидної послідовності містить або складається з будь-якої з послідовностей:
НРІРОББРІИ ОРасСОМВІ ВНІ Та (М5-К) (амінокислоти 1-25 у ЗЕО ІЮ МО: 160); р5БЗРІ ГОРаСОМУВІ ВНІ Та (Мб-К) (амінокислоти 2-22 у БЕО ІО МО: 6);
ЕРІГАЕ5О55РІ ГОБОСОМКІКНІ УТ5О (М7) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 7);
НРІРОББРІИ ОМ/СОРІВІ ВНІ Та (М8-К) (амінокислоти 2-26 у ЗЕО ІЮ МО: 8);
НРІРОББРІИ ОБРОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5а (МО-Е) (амінокислоти 2-28 у БЕО ІО МО: 9);
НРІРОББЗБРНУНМСМ/СОРІВІ ВНІ Та (М10-К) (амінокислоти 2-28 у ЗЕО ІЮ МО: 10);
ЕРІГРАЕБОАСРІ ГОМУСОРІКІ КНІ УТ5О (М11) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІО МО: 11);
ЕРГАЕБОАСОРІ ГОРСУУСОРІКІ ЕНІ ТО (М12) (амінокислоти 1-29 у ЗЕО ІЮ МО: 12);
ЕРГАЕБОАСРІ ГОБОСОМАІ ЕНІ УТ5О (М13) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 13);
Зо НРІРОБЗБРНУНУССОМВІ ВНІ Та (М14-К) (амінокислоти 2-26 у ЗЕО ІЮ МО: 14);
ЕРГАЕБОАСРНУНУССОМРНІ НІ ТО (М15) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 15);
ВРІ АЕ5ОДОаРНУНМ/СОРІВІ ВНІ УТ5аИ (М16) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 16);
ЕРГАЕБОАСРНМУСМУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М17) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 17);
ЕРГАЕБОАСРНУСУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М18) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 18);
ЕРГАЕБОАСРУУСУУСОРІВКІ ЕНІ УТ5О (М19) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 19);
ЕРГАЕБОАСРУНСМУСОРІКІ КНІ УТ55 (М20) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 20);
ЕРГАЕБВОАСРУНУМУ/СОРІНКІ ЕНІ ТО (М21) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 21);
ЕРГАЕБОАСРНМУНОМУУСОРІВІ НІ ТО (М22) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 22);
ЕРГАЕБОАСРННОМУСОРІКІ КНІ УТ55 (М23) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 23);
ЕРГАЕБОАСРННУМУСОРІВКІ ЕНІ УТ5О (М24) (амінокислоти 1-27 у БЕЕО ІЮО МО: 24);
ЕРГАЕБОАСРНУМУУСОРІВКІ ЕНІ ТО (М25) (амінокислоти 1-27 у ЗЕЕО ІЮО МО: 25);
ЕРГГАЕ5О55РІ МНУУСОРІВІ ЕНІ ТО (М26) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 26);
ВРІ АЕ5О55РНУНМ/СОРІКІ КНІ УТ (М27) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 27);
ЕР АЕБОАСРНМУМУСОРІВІ НІ УТ5О (М28) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 28);
ЕРГАЕБОАСРНУНУМУ/СОРІКІ КНІ Т55 (М29) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІЮ МО: 29);
ЕРГАЕ5БВАСРНУНТУАУУСОРІКІ КНІ УТ5О (М30) (амінокислоти 1-29 у БЕО ІЮО МО: 30);
ЕНРІРОБЗРІ ГОРОАОМКІ НІ УТ5О (М31) (амінокислоти 1-26 у 5БЕО ІО МО: 31);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБОБОМКІ КНІ УТ5О (М32) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 32);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБРОРОМКІ НІ УТ5О (М33) (амінокислоти 1-26 у 5БЕО ІО МО: 33);
ВНРІРОБОЗРИ ОБаСАМВІ ВНІ УТ5а (М34) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 34);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБРОСЕМКІ ЕНІ УТ5О (М35) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 35);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБОСММКІ КНІ УТ5О (М36) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 36);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБОСОАКІ КНІ УТ5О (М37) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 37);
ВНРІРОБЗРІ ГОБОСОЇІКІ КНІ УТ5О (М38) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 38);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБРОСОТКІ КНІ УТ5О (М39) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 39);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБОУУСОРМНКІ КНІ УТ55 (М40) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІЮ МО: 40); рдаРНУНУСМСОРІВІ ВНІ Та (М74-К) (амінокислоти 2-24 у ЗЕО ІЮ МО: 74);
УнУсУаОРІВІ ВНІ Та (М75-К) (амінокислоти 2-19 у БЕО ІЮО МО: 75);
ВІ ВНІ Та (М77-К) (амінокислоти 2-10 у ЗЕО ІЮ МО: 77); бо ЕНРІРОБЗРІ ГОБРОМУУСОРІВКІ КНІ ТО (МО) (амінокислоти 1-28 у ЗЕО ІЮ МО: 9);
КНРІРОББРІ ОУУСОРІКІ КНІ ТО (М8) (амінокислоти 1-26 у БЕЕО ІО МО: 8);
ЕРГАЕБОАСРІ ГОБЄОУУСОРІКІ КНІ УТЗО (М12) (амінокислоти 1-29 у БЕО ІЮ МО: 12);
ЕНРІРОБЗРНУНУСУУСОРІВІ ЕНІ ТО (М10) (амінокислоти 1-28 у ЗЕО ІЮ МО: 10);
ЕРГАЕБОАСОРІ ГОБОСОМКІ КНІ УТ5О (М13) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 13);
ВНРІРОББЗРНУНУССОМВІ ВНІ МТ5О (М14) (амінокислоти 1-26 у ЗЕО ІЮ МО: 14);
ЕРГАЕБОАСРНУНУССВІКІ КНІ УТ55 (М43) амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 43); або
КОРІ ГОБРОСОМНКІ КНІ ХТО (Мб) (амінокислоти 1-22 у БЕО ІО МО: 6); або будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей, в якій аміно-кінцевий залишок Є делетований.
У конкретних варіантах здійснення пептид містить або складається з будь-якої з послідовностей:
НРІРОББРІИ ОРасСОМВІ ВНІ Та (М5-К) (амінокислоти 1-25 у ЗЕО ІЮ МО: 160); р5БЗРІ ГОРаСОМУВІ ВНІ Та (Мб-К) (амінокислоти 2-22 у БЕО ІЮО МО: 6);
ЕРГАЕЗОБ5РІ ГОБОСОМНКІ КНІ ХТО (М7) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІО МО: 7);
НРІРОББРІИ ОМ/СОРІВІ ВНІ Та (М8-К) (амінокислоти 2-26 у ЗЕО ІЮ МО: 8);
НРІРОББРІИ ОБРОМ/СОРІВІ ВНІ МТ (МО-Е) (амінокислоти 2-28 у БЕО ІО МО: 9);
НРІРОББЗБРНУНМСМ/СОРІВІ ВНІ Та (М10-К) (амінокислоти 2-28 у ЗЕО ІЮ МО: 10);
ЕРГАЕЗОАСРІ ГОУУСОРІКІ КН УТЗО (М11) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 11);
ЕРГАЕБОАСРІ ГОБЄОУУСОРІКІ КНІ УТЗО (М12) (амінокислоти 1-29 у БЕО ІЮ МО: 12);
ЕРГАЕБОАСОРІ ГОБОСОМКІ КНІ УТ5О (М13) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 13);
НРІРОБЗБРНУНУССОМВІ ВНІ Та (М14-К) (амінокислоти 2-26 у ЗЕО ІЮ МО: 14);
ЕРГАЕ5БОАОСРНУНУССОМКІ КНІ УТ55 (М15) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІО МО: 15);
ЕРГАЕБОАСРНМУНУУСОРІВКІ ЕНІ УТ (М16) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 16);
ЕРГАЕБОАСРНМУСМУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М17) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 17);
ЕРГАЕБОАСРНУСУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М18) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 18);
ЕРГАЕБОАСРУУСУУСОРІВКІ ЕНІ УТ5О (М19) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 19);
ЕРГАЕБОАСРУНСМУСОРІКІ КНІ УТ55 (М20) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 20);
ВРІ АЕ5ОДИаРУНУМ/СОРІВІ ВНІ ТО (М21) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 21);
ЕРГАЕБОАСРНМУНОМУУСОРІВІ НІ ТО (М22) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 22);
Ко) ЕРГАЕБОАСРННОМУСОРІКІ КНІ УТ55 (М23) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 23);
ЕРГАЕ5БВАСРННУМУ/СОРІКІ ЕНІ ТО (М24) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 24);
ЕРГАЕБОАСРНУМУУСОРІВКІ ЕНІ ТО (М25) (амінокислоти 1-27 у ЗЕЕО ІЮО МО: 25);
ЕРГГАЕ5О55РІ МНУУСОРІВІ ЕНІ ТО (М26) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 26);
ЕРГГАЕ5О5ЗЗРНУНМУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М27) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 27);
ЕР АЕБОАСРНМУМУСОРІВІ НІ УТ5О (М28) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 28);
ЕРГАЕБОАСРНУНУМУ/СОРІКІ КНІ Т55 (М29) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІЮ МО: 29);
ЕРГАЕБОАСРНМУНУАМУСОРІАІ НІ УТ5О (М30) (амінокислоти 1-29 у БЕО ІЮО МО: 30);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСдДОМКІ КНІ ТО (М31) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 31);
ВНРІРОБ5РІ ГОБОБОМАКІ КНІ ТО (М32) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 32);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОРОМКІ КНІ ТО (М33) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 33);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСАМКІ КНІ ТО (М34) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 34);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСЕМКІ КНІ ТО (М35) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 35);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСММУКІ НІ МТЗО (М36) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 36);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСОАКІ КНІ ТО (М37) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 37);
КНРІРОББРІ ГОБОСОЇКІ КНІ УТ5О (М38) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮ МО: 38);
ВНРІРОБОЗРИ ОРаСОТВІ ВНІ Та (М39) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 39);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСУУСОРМНКІ КНІ ТО (М40) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІЮО МО: 40); рдаРНУНУСМСОРІВІ ВНІ Та (М74-К) (амінокислоти 2-24 у ЗЕО ІЮ МО: 74);
УнУсУаОРІВІ ВНІ Та (М75-К) (амінокислоти 2-19 у БЕО ІЮО МО: 75);
ВІ ВНІ Та (М77-К) (амінокислоти 2-10 у ЗЕО ІЮ МО: 77);
КНРІРОББРІ ГОБОСУУСОРІКСКНІ УТ (МО) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІО МО: 9);
КНРІРОББРІ ОУУСОРІКІ КНІ ТО (М8) (амінокислоти 1-26 у БЕЕО ІО МО: 8);
ЕРГАЕБОАСРІ ГОБЄОУУСОРІКІ КНІ УТЗО (М12) (амінокислоти 1-29 у БЕО ІЮ МО: 12);
ЕНРІРОБЗРНУНУСУУСОРІВІ ЕНІ ТО (М10) (амінокислоти 1-28 у ЗЕО ІЮ МО: 10);
ЕРГАЕБОАСОРІ ГОБОСОМКІ КНІ УТ5О (М13) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 13);
КЕНРІРОБЗРНУНУССОМНКІ КНІ ТО (М14) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 14);
ЕРГАЕБОАСРНУНУССВІКІ КНІ Т55 (М43) амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 43); або
КЕО5ЗРІ ГОРОСОМКІ КНІ УТ55 (Мб) (амінокислоти 1-22 у БЕО ІЮО МО: 6). У деяких варіантах здійснення пептид містить одну з наведених вище послідовностей. У іншому варіанті здійснення 60 пептид складається з однієї з наведених вище послідовностей. У деяких варіантах здійснення пептид містить С-кінцеву ділянку, що містить частину БЕО ІЮ МО: 99 (ЕОЕ19), С-кінцеву ділянку, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому С-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки 16-29 з БЕО ІЮО МО: 99 (ЕОЕ19),
МУ/СОРІКІКНІ ТО (5БО 10 МО: 169), причому залишок У відповідає першому амінокислотному положенню у С-кінцевій ділянці.
У різних інших конкретних аспектах пептидна послідовність містить або складається з:
НРІРОББРІИ ОРаСОМУВІ ВНІ УТЗаРНИаЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСОЗАНВІ І ЕІКАМАЇ АТМАЇ
КахУунвУвх смМаАракмМмос ОМ5ЕЕОСАРЕЕЄІВРОСУММУМАЗЕКНВІ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВС
ЕГРІЗНЕЇ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕаЇ УТагеЕАМАЗРБОЗЕЕК (5ЕО ІЮ МО: 160); реЗРИ ОРасСОМУВІ ВНІ УТ5аРНаї 55СРІ ВІНАВИУМОСАВСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ АТУАІКИаМ
НОУВМІ СМОАракКМОаІ ГГ ОУЗЕЕОСАРЕЕЄБІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМАОИБІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТ! ЕАУВЗРБУОЕЕК (5ЕО І МО: 138 або 161);
ВРГАЕБВВАЗРНУНУСМУСОРІВІ ВНІ УТ5ИаРНИЇ 552 ВІВАРИУМОСАВНСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ.
ВАВТУАІКаУНЗУВМІ СМІАраТкКмМОсСИ ОМ5ЕЕОСАРЕЕЕІВРОСУМУМ АЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ.
УКМВаРІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ Вані ЕЗОМЕ55ЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАУВЗРУОЕЕК (5ЕО
ІО МО: 1 або 139);
ВРІГАЕЗО5ЗРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІВАВИУММОСАВСОЗАНВІ І ЕІКАМАЇ.
ВАВТУАІКаУНЗУВМІ СМІАраТкКмМОсСИ ОМ5ЕЕОСАРЕЕЕІВРОСУМУМ АЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ.
УКМВаРІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ Вані ЕЗОМЕ55ЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАУВЗРУОЕЕК (5ЕО
ІО МО: 2 або 140); або рББРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55СРІ ВІНАРИММОСАВСО5АНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМАІКОа
УНЗУВМІ СМОАрРакКМОсаСІ Г ОУЗЕЕОСАРЕЕЄІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИІ.
РІ НЕ РМ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕЗ5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЯЇ ЕАУМАЗРОЗЕЕК (5ЕБО 10 МО: 141); або підпослідовності або фрагмента будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей.
У конкретних варіантах здійснення будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей кінцевий залишок К делетований.
У наступних варіантах здійснення пептидна послідовність містить або складається 3:
МАОБЗРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІНАВИУМОСАВНСОЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ ВТМА
ІКОУНЗУВМІ СМОАраТкКмМОСсТ ОУ5ЕЄОСАРЕЕЄІВРОСТУММУМ АВЗЕКНВАЇ РУБІ 55БАКОВОЇ УКМА
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВаНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТа ЕАМА5РБУОЗЕЕК (М70) (5ЕО
ІО МО: 70), або її підпослідовності або фрагмента.
У наступних варіантах здійснення пептидна послідовність містить або складається 3:
ВО55РІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІНАВИУМОСАВСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМАІК
СУНЗУВУМІ СМСОАВаКМОСИ ОМЗЕЕОСАРЕЕЕІАРОСУММУМАЗЕКНВІ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИ
ІГР ЗНЕРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІЕЗОМЕ5З5РІЕТОЗМОРЕСІ МТОа ЕАУАЗРЗЕЕК (М69) (ЗЕО 10
МО: 69), або її підпослідовності або фрагмента.
У конкретних варіантах здійснення пептидна послідовність має додані амінокислотні залишки 30-194 з БЕО ІЮО МО: 99 (РОСЕ19) на С-кінці, утворюючи химерний поліпептид. У деяких варіантах здійснення пептидна послідовність має щонайменше одну амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 125-129 з БО ІО МО: 99 (РОРГ19), ЕІКРО. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність має щонайменше одну амінокислотну заміну У амінокислотних залишках 126-128 з БЕО ІЮО МО: 99 (БОЕ19), ІКР. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність має щонайменше одну амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 127-128 з 5ЕО ІЮ МО: 99 (БСЕ19), КР. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність має щонайменше одну амінокислотну заміну у амінокислотних залишках 1-124 з
ЗЕО ІЮ МО: 99 (ЕОЕ19) і/або у амінокислотних залишках 130-194 з 5ЕО ІЮО МО: 99 (РОЕ19).
Наприклад, у конкретних варіантах здійснення пептидна послідовність має заміну у одному з амінокислотних залишків 127-128 з БО ІЮО МО: 99 (ЕБОЕ19), КР, причому щонайменше одна амінокислотна заміна являє собою К127Ї або Р128Е. Зазначені заміни у складі відповідної послідовності ЕОЕ19 (наприклад, ЕІКРО, ІКР або ЕР) варіантного пептиду, запропонованого у наданому документі, також маються на увазі. У конкретних варіантах здійснення пептид має як
К1271, так і РІ28Е заміну у амінокислотних залишках 127-128 з ЗЕО ІЮ МО: 99 (ЕСГЕ19), ЕР, або послідовності ЕСЕ19, що їм відповідає, у варіантному пептиді, запропонованому у наданому документі. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має щонайменше одну амінокислотну заміну у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 або послідовності ЕСЕ19, що їй відповідає, у варіантному пептиді, запропонованому у наданому документі. У конкретних бо варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у 5ЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з
ЕОСЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у ЗЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСЕ19. У інших варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має три амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у БЕО ІЮ
МО: 190) у ділянці петлі-34 з ЕСЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має чотири амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у БЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має п'ять амінокислотних замін у амінокислотній послідовності ЕІЇКРО (амінокислоти 2-6 у 5ЕБЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з БОЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності ІЕР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19. У інших варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має три амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у
ЗБО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у 5ЕБО ІО МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕОЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна заміна у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮ
МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 являє собою заміну Агу (К) на ГГ еи (І). У інших варіантах здійснення заміна у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у ЗЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-З8 з ЕСЕ19 являє собою заміну Рго (Р) на Сім (Е). У деяких варіантах здійснення заміна у амінокислотній послідовності ЕР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19 являє собою заміну Ага (К) на Г еи (І) і заміну Рго (Р) на Сім (Е). У конкретних варіантах здійснення вказана вище заміна(и) у ділянці петлі-34 з ЕСЕ19 знаходиться у послідовності
ЕСЕ19, що їй відповідає, у варіантному пептиді, запропонованому у наданому документі. Тобто, зазначені заміни у складі відповідної послідовності ЕОЕ19 (наприклад, ЕІКРО, ІКР або КР) варіантного пептиду, запропонованого у наданому документі, також маються на увазі.
Пептидні або химерні послідовності, запропоновані у наданому документі, можуть бути будь-якої придатної довжини. У конкретних варіантах здійснення М-кінцева або С-кінцева ділянка пептидної або химерної послідовності має довжину від приблизно 20 до приблизно 200 амінокислотних залишків. У інших конкретних варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність має щонайменше одну амінокислотну делецію. У інших конкретних аспектах пептидна або химерна послідовність має 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше амінокислотних делецій з аміно-кінця, карбокси- кінця або всередині послідовності. У одному варіанті здійснення амінокислотна заміна або делеція має місце у будь-якому з амінокислотних положень 8-20 у ЕЄСЕ19 (АСРНУНУСУУСОРІ) (ЗЕО І МО: 187). У інших конкретних варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має М-кінцеву ділянку або С-кінцеву ділянку, яка містить або складається з амінокислотної послідовності із приблизно 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100 або більше амінокислот. У додаткових більш конкретних варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має частину послідовності ЕСЕ19 або частину послідовності ЕСЕ21, яка містить або складається з амінокислотної послідовності із приблизно 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100 або більше амінокислот з ЕСЕ19 або ЕСЕ21.
У різних інших варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має амінокислотну заміну, додавання, вставку, або являє собою підпослідовність, в якій щонайменше одна амінокислота делетована. Такі амінокислотні заміни, додавання, вставки і делеції у пептидній послідовності можуть складати 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше амінокислотних залишків (10-20, 20-30, 30-40, 40-50 і так далі), наприклад, на М- або С-кінці, або всередині послідовності.
Наприклад, підпослідовність, яка має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше амінокислотних делецій з аміно-кінця, карбокси-кінця або всередині послідовності. У конкретному аспекті амінокислотна заміна або делеція має місце у будь-якому з амінокислотних положень 8-20 у ЕСЕ19 (АСРНУНУСУУСОРІ) (ЗЕО ІО МО: 187).
У різних більш конкретних варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність містить всю або частину послідовності ЕСЕ19, наведену далі:
РНаЇ З5СРІ ВІВАВИ УМО САВСО5ЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ АТМАІКИМНЗУВМІ СМС КМОСІ ГОМ 60 ЕЕОСАРЕЕЄЕІАРОСУМММУАЗЕКНА ГГ РУБІ 5БАКОВОЇ КМИН РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕОГВИТні.
ЕЗБОМЕ55РГЕТОЗМОРЕСІ МІСІЇ ЕАМАКАЗРОЗЕЕК (5ЕБО ІО МО: 188), розташовану на С-кінці пептиду, або аміно-кінцевий залишок "К" делетований з послідовності.
У різних варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має функцію або активність, яка більше або менше, ніж у послідовності порівняння. У інших конкретних варіантах здійснення химерні пептидні послідовності і пептидні послідовності мають конкретні функції або активності. У одному аспекті химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність має збережену або підвищену активність, опосередковану рецептором 4 фактора росту фібробластів (ЕСЕК4). У додаткових аспектах химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність зв'язується з ЕСЕКА або активує ЕОЕКА, або помітно не зв'язується з ЕСЕКА або не активує ЕСЕКА, або зв'язується з ЕОЕКА з афінністю, меншою, порівнянною або більшою, ніж афінність зв'язування ЕОЕ19 для ЕСЕК4, або активує ЕСЕМК4 до ступеня або величини, меншої, порівнянної або більшої, ніж у випадку, коли ЕСЕ19 активує ЕСЕКА4. У деяких варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, активує ЕСОЕК4 до ступеня або величини, меншої, ніж ступінь або величина у випадку, коли БОЕ19 активує ЕОЕК4. У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, активує ЕСЕК4 до ступеня або величини, порівнянної зі ступенем або величиною у випадку, коли ЕСЕ19 активує ЕСЕК4. У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, активує ЕСЕКА до ступеня або величини, більшої, ніж ступінь або величина у випадку, коли ЕСЕ19 активує ЕСЕКА.
У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, має збережену опосередковану ЕОЕКА4 активність. У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, має підвищену опосередковану ЕСЕКА активність. У деяких варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, зв'язується з ЕСЕКА з афінністю, меншою, ніж афінність зв'язування ЕСЕ19 для ЕСЕК4. У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, зв'язується з БОЕКА з афінністю, порівнянною з афінністю зв'язування ЕСОЕ19 для ЕОСЕК4. У деяких варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, зв'язується з ЕСОЕМК4 з афінністю, більшою, ніж афінність зв'язування
ЕСЕ19 для ЕСЕ. У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, помітно не зв'язується з ЕСЕКА.
У наступних аспектах химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність володіє зниженою здатністю викликати утворювання НСС у порівнянні з ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей (ЗОМ, 0, ММОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 171),
МСОРМ (ЗЕО ІО МО: 172), Марі (ЗЕО ІО МО: 173), СОРІ (З5ЕО І МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО
ІО МО: 175), МаАРІ (ЗЕО І МО: 176), АСОРІ (З5ЕО ІЮ МО: 177), МАОРІ (5ЕО ІО МО: 178),
М,арАЇ (ЗЕО ІО МО: 179), МЯОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (5ЕО ІЮ МО: 181), МУСОІ (5ЕО І
МО: 182), МСОР (5ЕО ІЮО МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО ІЮО МО: 184) замість послідовності МУЗОРІ (ЗЕО ІЮО МО: 170) у амінокислотах 16-20 з ЕОЕ19; або володіє підвищеною активністю, що знижує рівень глюкози, у порівнянні з ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей СОМ, 0, МОРІ (5ЕО ІЮО МО: 171), МУСОРМ (5ЕО ІЮ МО: 172), УМОВІ (ЗЕО ІО МО: 173), ОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 174), ОРІ, МУСОРІ (ЗЕО ІЮО МО: 175), М/САРІ (5ЕО ІЮ МО: 176), АБОРІ (ЗЕО ІО МО: 177), МАОРІ (5ЕО ІЮ МО: 178), МОаБАЇ (5ЕО ІЮ МО: 179), МОаОРА (ЗЕО ІЮО МО: 180), ММОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 181), М/ООІ (ЗЕО ІЮ МО: 182), МУСОР (5ЕО І МО: 183) або
ЕСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 184) замість послідовності М/СОРІ (ЗЕО ІО МО: 170) у амінокислотах 16-20 з
ЕСЕ19; володіє меншою активністю, що підвищує рівень ліпідів, у порівнянні 3 ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей СОМ, 0, МУОРІ (5ЕО ІЮ
МО: 171), МСОРМ (5ЕО ІЮ МО: 172), МСОрІ (5ЕО ІО МО: 173), ОРІ (ЗЕО ІО МО: 174), ОРІ,
МУСОРІ (5ЕО ІЮО МО: 175), М/САРІ (ЗЕО І МО: 176), АСОРІ (5ЕО І МО: 177), МАОРІ (ЗЕО І
МО: 178), УМарАЇ (5ЕО ІО МО: 179), М/СОРА (ЗЕО ІЮ МО: 180), МОРІ (5ЕО ІО МО: 181), Мар (ЗЕО ІО МО: 182), МСОР (ЗЕО ІЮ МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО ІО МО: 184) замість послідовності
МаОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) у амінокислотах 16-20 з ЕСЕ19; або володіє меншою активністю, що підвищує рівень тригліцеридів, холестерину, не-ЛВЩ, або більшою активністю, що підвищує рівень ЛВЩ, у порівнянні з ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей БОМ, 0, ММОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 171), МИЗОРМ (5ЕО ІО МО: 172), МОВІ (ЗЕО І
МО: 173), ОРІ (ЗЕО ІО МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (5ЕО ІО МО: 175), М/САРІ (ЗЕО І МО: 176), дарРріІ (5ЕО ІЮ МО: 177), МАОРІ (ЗЕО І МО: 178), УМабрАЇ (5ЕО І МО: 179), МСОРА (5ЕО Ір бо МО: 180), УМОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 181), МОВІ (5ЕО ІЮ МО: 182), МУСОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ
(ЗЕБЕО ІЮ МО: 184) замість послідовності МОРІ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 170) у амінокислотах 16-20 з
ЕСЕ19; або пептидна послідовність володіє меншою активністю, що знижує безжирову масу тіла, у порівнянні з ЕСЕ21. Такі функції і активності можна визначати іп мійго або іп мімо, наприклад, на мишах ар/аБ.
У одному варіанті здійснення пептидна або химерна послідовність володіє функцією або активністю, більшою або меншою, ніж у послідовності порівняння. У деяких варіантах здійснення послідовність порівняння являє собою БЕСЕ19. У іншому варіанті здійснення послідовність порівняння являє собою варіантну послідовність ЕСЕ19, що має будь-яку з замін
СОМ, сарі, МаРІ (5ЕО ІО МО: 171), МСОРМ (ЗЕО ІЮ МО: 172), Марі (5ЕО ІЮ МО: 173), СОРІ (ЗЕО І МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО ІО МО: 175), МУСАРІ (5ЕО ІЮ МО: 176), АСОРІ (ЗЕО І МО: 177), МАОДРІ (ЗЕО ІЮ МО: 178), УМабАЇ (5ЕО ІЮ МО: 179), ММаОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (ЗЕО
ІО МО: 181), М/С0І (ЗЕО ІЮ МО: 182), МОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 184) замість послідовності МОРІ (ЗЕБО ІЮО МО: 170) у амінокислотах 16-20 з ЕОРЕ19. У одному варіанті здійснення пептидна або химерна пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, володіє більшою активністю, що знижує рівень глюкози, у порівнянні з послідовністю порівняння. У іншому варіанті здійснення пептидна або химерна пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, володіє меншою активністю, що підвищує рівень ліпідів, у порівнянні з послідовністю порівняння. У іншому варіанті здійснення пептидна або химерна пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, володіє меншою активністю, що підвищує рівень ліпідів (наприклад, тригліцеридів, холестерину, не-ЛВЩ), у порівнянні з послідовністю порівняння. У інших варіантах здійснення пептидна або химерна пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, володіє більшою активністю, що підвищує рівень ЛВЩ, у порівнянні з послідовністю порівняння. У іншому варіанті здійснення пептидна або химерна пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, володіє меншою активністю, що знижує безжирову масу тіла, у порівнянні з послідовністю порівняння або ЕСЕ21.
У різних інших додаткових варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність містить одну або більше І-амінокислот, ЮО-амінокислот, неприродних амінокислот, або міметиків, похідних або аналогів амінокислот. У різні інших варіантах здійснення пептидна або химерна послідовність має М-кінцеву ділянку або С-кінцеву ділянку, або частину послідовності
Зо ЕСЕ19, або частину послідовності ЕОЕ21, зв'язані через лінкер або спейсер.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, знаходиться у рідкій лікарській формі. У деяких варіантах здійснення пептид є присутнім у концентрації від 1 до 10 мг/мл. У одному варіанті здійснення пептид є присутнім у концентрації 1 мг/мл. У іншому варіанті здійснення пептид є присутнім у концентрації 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення пептид є присутнім у концентрації 10 мг/мл. У одному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 70. У деяких варіантах здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 70. У одному варіанті здійснення пептид містить або складається з амінокислотної послідовності зЕО ІЮ МО: 204.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, Тгі5 є присутнім у діапазоні концентрацій 5-50 мМ, 15-40 мм, 20-35 мМ, 20-30 мМ або 20-25 мМ. У одному варіанті здійснення Тіз є присутнім у концентрації 20 мМ. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,0,2,1,2,2,2,3,2,4,2,5,2,6, 2,7, 2,8, 2,9 або 3,0 г Тгі5, або будь-яке значення у цьому діапазоні. У одному варіанті здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,4-2,5 г Ттгів.
У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, трегалоза є присутньою у діапазоні концентрацій 1-20 Уо, 2-15 95, 3-10 95, 4- 9,5 до, 5-9,25 95, 6-9 У, 7-8,5 95, 8-8,4 95 або 8,1-8,3 95. У одному варіанті здійснення трегалоза є присутньою у концентрації 8,2 95, 8,3 96 або 8,4 95. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,0, 92,1, 92,2, 92,3, 924, 92,5, 92,6, 92,7, 92,8, 92,9 або 93,0 г трегалози дигідрату. У одному варіанті здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,4-92,5 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 240-300 мМ, 240-290 мМ, 250-290 мМ, 260-290 мМ, 270-290 мМ або 244-245 мМ. У одному варіанті здійснення молярність трегалози дигідрату становить приблизно 280 мМ.
У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, концентрація ТМ/ЕЕМ-20 знаходиться у діапазоні 0,001-0,1 95 (за об'ємом), 0,0025-0,075 95 (за об'ємом), 0,005-0,05 95 (за об'ємом) або 0,0075-0,025 95 (за об'ємом). У одному варіанті здійснення концентрація ТУМЕЕМ-20 становить 0,01 95 (за об'ємом).
У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у
Ге) наданому документі, фармацевтична композиція має значення рнН у діапазоні 6,5-9,5, 6,8-9,3,
7,0-9,0, 7,3-8,7, 7,5-8,5 або 7,7-8,2. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рН 7,3, 7,5, 8,0 або 8,5. У деяких варіантах здійснення значення рН вимірюють при температурі 4 "С. У одному варіанті здійснення значення рН вимірюють при температурі 25 76.
У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, композиції містять 20 мМ Тгтгі5, 8,37 95 (мас./о6.) трегалози і 0,01 95 ТМ/ЕЄЕМ- 20. У одному варіанті здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, композиції містять 20 мМ Ттгі5, 8,3 95 (мас./об.) трегалози і 0,01 95 ТМ/ЕЕМ- 20. У одному варіанті здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, композиції містять 20 мМ Тгтгів5, 8,2 95 (мас./об.) трегалози і 0,01 95 ТМ/ЕЕМ- 20. У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, композиції містять 20 мМ Ттгі5, 280 мМ трегалози і 0,01 95 ТМЕЕМ-20. У одному варіанті здійснення значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить 5ЕО ІО МО: 70. У інших варіантах здійснення поліпептид складається з 5ЕО ІЮ МО: 70. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить
ЗЕО ІО МО: 69. У інших варіантах здійснення поліпептид складається з ЗЕО ІЮ МО: 69. У деяких варіантах здійснення поліпептид злитий з Ес-фрагментом антитіла людини.
У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з ЗЕО ІЮ МО: 70, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: () 20 мМ Ттгтгів, (ії) від 8,2 95 до 8,4 95 (мас./06.) трегалози і (іїї) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з ЗЕО ІЮ МО: 69, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: () 20 мМ Ттгтгів, (ії) від 8,2 95 до 8,4 95 (мас./06.) трегалози і (іїї) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з ЗЕО ІЮ МО: 70, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ї) 20 мМ Ттів, (ії) від 8,37 95 (мас./об.) трегалози і (іїї) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІЮО МО: 69, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ї) 20 мМ
Тгів, (і) від 8,37 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ТМЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається
Зо з 5ЕО ІЮ МО: 70, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ії) 20 мМ Тгів, (ії) від 8,3 90 (мас./о0б.) трегалози і (ії) 0,0195 ТУМУЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІЮО МО: 69, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ї) 20 мМ Тті5, (ії) від 8,3 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІЮ МО: 70, їі (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ї) 20 мМ Тгів, (ії) від 8,2 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ГПМ/ЕЕМ-20. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІЮ МО: 69, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: () 20 мМ Тгтгів, (ії) від 8,2 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95
ТМ/ЕЕМ-20. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить ЗЕО ІЮ МО: 70. У інших варіантах здійснення поліпептид складається з БЕО ІЮО МО: 70. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить 5ЕО ІО МО: 69. У інших варіантах здійснення поліпептид складається з БЕО ІЮ МО: 69.
У деяких варіантах здійснення поліпептид злитий з Ес-фрагментом антитіла людини.
У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з ЗЕО ІЮ МО: 70, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ї) 20 мМ Ттів, (ії) від 8,2 95 до 8,4 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІЮ МО: 69, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ії) 20 мМ Тгів, (ії) від 8,2 90 до 8,4 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з ЗЕО ІЮ МО: 70, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: () 20 мМ Тті5, (ії) від 8,37 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95
ТМ/ЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІО МО: 69, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ї) 20 мМ Ттів, (ії) від 8,37 95 (мас./об.) трегалози і (іїї) 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІО МО: 70, і (В) фармацевтично бо прийнятний носій, що містить: () 20 мМ Тгтгів, (ії) від 8,3 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95
ТМ/ЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІО МО: 69, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (ії) 20 мМ Ттгі5, (ії) від 8,3 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ТМЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІЮ МО: 70, ії (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: () 20 мМ Тгтгів, (ії) від 8,2 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95
ТМ/ЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 "С. У наданому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить: (А) пептид, що містить або складається з 5ЕО ІО МО: 69, і (В) фармацевтично прийнятний носій, що містить: (і) 20 мМ Ттів, (ії) від 8,2 95 (мас./об.) трегалози і (ії) 0,01 95 ТМЕЕМ-20; при цьому значення рН становить 8,0 при температурі 25 76.
У деяких варіантах здійснення поліпептид містить 5ЕО ІО МО: 70. У інших варіантах здійснення поліпептид складається з БЕО ІО МО: 70. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить 5ЕО ІО МО: 69. У інших варіантах здійснення поліпептид складається з 5ЕО ІЮО МО: 69.
У деяких варіантах здійснення поліпептид злитий з Ес-фрагментом антитіла людини.
У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, фармацевтична композиція не містить сіль. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція не містить Масі.
У деяких варіантах здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, фармацевтична композиція знаходиться у рідкій формі. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція є ліофілізованою.
У одному варіанті здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, композиції містять менше 20 95, менше 15 95, менше 10 95, менше 5 95 або менше 2 96 пептидних агрегатів після деякого періоду часу. У деяких варіантах здійснення агрегати кількісно визначають з використовуванням аналізу, запропонованого у наданому документі (наприклад, у "Експериментальному розділі"). У одному варіанті здійснення композиція містить менше 20 95 пептидних агрегатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 15 95 пептидних агрегатів після деякого періоду
Зо часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 10 9о пептидних агрегатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 5 95 пептидних агрегатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 2 95 пептидних агрегатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення різних фармацевтичних композицій, запропонованих у наданому документі, композиції містять менше 2095, менше 1595, менше 1095, менше 595 або менше 2 95 пептидних преципітатів після деякого періоду часу. У деяких варіантах здійснення преципітати кількісно визначають з використовуванням аналізу, запропонованого у наданому документі (наприклад, уУ "Експериментальному розділі"). У одному варіанті здійснення композиція містить менше 20 95 пептидних преципітатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 15 9о пептидних преципітатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 10 95 пептидних преципітатів після деякого періоду часу.
У одному варіанті здійснення композиція містить менше 5 95 пептидних преципітатів після деякого періоду часу. У одному варіанті здійснення композиція містить менше 2 95 пептидних преципітатів після деякого періоду часу. У конкретних варіантах здійснення період часу становить 1 день, 7 днів, 14 днів, 28 днів, 2 місяця, З місяця, 4 місяця, 5 місяців, б місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців, 10 місяців, 11 місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяця або більше. У одному варіанті здійснення період часу становить 1 день. У одному варіанті здійснення період часу становить 7 днів. У одному варіанті здійснення період часу становить 14 днів. У одному варіанті здійснення період часу становить 21 день. У одному варіанті здійснення період часу становить 1 місяць. У одному варіанті здійснення період часу становить 2 місяця. У одному варіанті здійснення період часу становить З місяця. У одному варіанті здійснення період часу становить 4 місяця. У одному варіанті здійснення період часу становить 5 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 6 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 7 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 8 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 9 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 10 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 11 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 12 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 18 місяців. У одному варіанті здійснення період часу становить 24 місяця. У деяких варіантах здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі -80 "С. У одному бо варіанті здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі 4 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі 25 "С. У одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі 37 "С.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має строк зберігання щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно 24 місяця або щонайменше приблизно 36 місяців. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має строк зберігання щонайменше приблизно 12 місяців. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має строк зберігання щонайменше приблизно 24 місяця. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має строк зберігання щонайменше приблизно 36 місяців. У деяких варіантах здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі -80 "С. У одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі 4 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі 25 "С. У одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію зберігають при температурі 37 "С.
У додаткових варіантах здійснення химерна пептидна або пептидна послідовність включена у фармацевтичну композицію, яка, у свою чергу, може бути використана для здійснення на практиці способів і варіантів застосування, запропонованих у наданому документі. Такі композиції включають поєднання неактивних або інших активних інгредієнтів. У одному варіанті здійснення композиція, така як фармацевтична композиція, містить химерну пептидну послідовність або пептидну послідовність і засіб, наприклад, який сприяє покращенню гомеостазу жовчних кислот.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до способу запобігання захворювання або порушення у суб'єкта, який має, або ризикує мати, захворювання або порушення, що запобігається за допомогою пептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить пептид, запропонований у наданому документі, у кількості, ефективній для запобігання захворювання або порушення. У іншому варіанті здійснення наданий винахід належить до способу лікування захворювання або порушення у суб'єкта, який має, або ризикує мати, захворювання або порушення, що піддається лікуванню за допомогою пептидної послідовності,
Зо запропонованої у наданому документі, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить пептид, запропонований у наданому документі, у кількості, ефективній для лікування захворювання або порушення. У іншому варіанті здійснення наданий винахід належить до способу контролю захворювання або порушення у суб'єкта, який має, або ризикує мати, захворювання або порушення, що піддається контролю за допомогою пептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить пептид, запропонований у наданому документі, у кількості, ефективній для контроля захворювання або порушення. У одному варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання. У іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою метаболічне захворювання або порушення. У інших варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою рак або пухлину.
Необмежуючі ілюстративні пов'язані з гомеостазом жовчних кислот або супутні захворювання, які запобігаються, що піддаються лікуванню або піддаються контролю згідно зі способами і варіантами застосування, запропонованими у наданому документі, включають: холестаз, включаючи, наприклад, захворювання внутрішньопечінкового холестазу (наприклад, первинний біліарний цироз (РВС), первинний сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РЕЇС) (наприклад, прогресуючий РАС), первинний склерозивний холангіт (РБЗО), внутрішньопечінковий холестаз вагітних (РІС), неонатальний холестаз і медикаментозний холестаз (викликаний, наприклад, естрогеном)), а також захворювання позапечінкового холестазу (наприклад, стиснення жовчних протоків через пухлину, блокування жовчних протоків жовчним камінням); синдром недостатності всмоктування жовчних кислот і інші захворювання із залученням дистального відділу тонкого кишечнику, включаючи резекцію клубової кишки, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт), синдром короткої кишки, порушення, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, які інакше не характеризуються (ідіопатичні), що ведуть до діареї (наприклад, хологенної діареї (ВАС)) і ШК симптомів, а також форми раку ШК тракту, печінки і/або жовчних протоків (наприклад, рак товстого кишечнику і печінково-клітинний рак); і/або аномалії синтезу жовчних кислот, такі як ті, які вносять вклад у розвиток неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), цирозу і портальної гіпертензії; наприклад, у ссавців, таких як люди. Додаткові пов'язані з гомеостазом 60 жовчних кислот або супутні захворювання включають метаболічний синдром; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабет 2 типу. У одному конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою синдром недостатності всмоктування жовчних кислот. У іншому конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою діарею. У іншому конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою холестаз (наприклад, внутрішньопечінковий або позапечінковий холестаз). У іншому конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою первинний біліарний цироз (РВС). У інших конкретних варіантах здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою первинний склерозивний холангіт. У іншому варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою РРЕЇС (наприклад, прогресуючий РРЕЇІС). У іншому варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою МАБ5Н. У іншому варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою гіперглікемічний стан. У конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою діабет 2 типу.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також містить щонайменше один додатковий засіб, ефективний для модулювання гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, при цьому додатковий засіб являє собою: глюкокортикоїд; СОСА; ОСА; інсулін, секретагоги інсуліну, міметик інсуліну, сульфонілсечовину і меглітинід; бігуанід; інгібітори альфа-глюкозидази; інгібітор ОРР-ЇМ, СІ Р-1, агоністи СІ Р-1 і аналог СІ Р-1; ОРР-ЇМ-стійкий аналог; агоніст РРАК-гамма, агоніст РРАК подвійної дії, агоніст РРАК загальної дії; інгібітор РТРІ1В; інгібітор 5С1І Т; агоніст ЕХЕ; інгібітор глікоген синтази кінази-3; імуномодулятор; агоніст бета-3 адренергічних рецепторів; інгібітор 11бета-Н5О1; амілін і аналог аміліну; секвестрант жовчних кислот або інгібітор 501 7-2. У конкретних варіантах здійснення щонайменше один додатковий засіб, ефективний для модулювання РВС, являє собою ШЮСА, агоніст ЕХК, ОСА, інгібітор АВТ, засіб проти аутоїмунного захворювання, анти-іІ/-12 засіб, анти-СО8О засіб, анти-СО20 засіб, СХСІ10- нейтралізуюче антитіло, ліганд для СХСКЗ, фібрат, риб'ячий жир, колхіцин, метотрексат,
Зо азатіоприн, циклоспорин або антиретровірусний терапевтичний засіб. У конкретних варіантах здійснення щонайменше один додатковий засіб, ефективний для модулювання РВС, являє собою ОСА, ОСА, інгібітор АВТ, анти-1Ї -12 засіб, анти-СО20 засіб або фібрат.
Необмежуючі ілюстративні захворювання або стани, які запобігаються, що піддаються лікуванню або піддаються контролю за допомогою пептидних препаратів, способів і варіантів їх застосування, запропонованих у наданому документі, включають метаболічні захворювання і порушення. Необмежуючі приклади захворювань і порушень включають: метаболічний синдром; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабет 2 типу; холестаз, включаючи, наприклад, захворювання внутрішньопечінкового холестазу (наприклад, РВС, РРЕЇС, РБС, РІС, неонатальний холестаз і медикаментозний холестаз (викликаний, наприклад, естрогеном)) і захворювання позапечінкового холестазу (наприклад, стиснення жовчних протоків через пухлину, блокування жовчних протоків жовчним камінням); синдром недостатності всмоктування жовчних кислот і інші захворювання із залученням дистального відділу тонкого кишечнику, включаючи резекцію клубової кишки, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт), порушення, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, які інакше не характеризуються (ідіопатичні), що ведуть до діареї (наприклад, ВАВ) і ШК симптомів, а також форми раку ШК тракту, печінки і/(або жовчних протоків (наприклад, рак товстого кишечнику і печінково-клітинний рак); і/або аномалії синтезу жовчних кислот, такі як ті, які вносять вклад у розвиток МАН, цирозу і портальної гіпертензії. Для лікування, пептид, запропонований у наданому документі, можна вводити суб'єктам, які потребують модулювання гомеостазу жовчних кислот або мають пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання.
Пептиди, запропоновані у наданому документі, також можуть бути корисні у випадку інших захворювань, пов'язаних з гіперглікемією, включаючи ураження нирок (наприклад, ураження ниркових канальців або нефропатію), дегенерацію печінки, ураження очей (наприклад, діабетичну ретинопатію або катаракту), а також стан "діабетичної стопи"; дисліпідемії і їх наслідки, наприклад, атеросклероз, хворобу коронарних артерій, цереброваскулярні порушення і тому подібне.
Інші стани, які можуть бути асоційовані з метаболічним синдромом, включають ожиріння і надлишкову масу тіла (включаючи їх супутні патологічні стани, такі як, але без обмеження, бо хворобу неалкогольної жирової інфільтрації печінки (МАРІО), неалкогольний стеатогепатит
(МА5Н) і синдром полікістозу яєчників (РСО5)), і також включають тромбози, гіперкоагуляційні і протромботичні стани (артеріальні і венозні), гіпертензію (включаючи портальну гіпертензію (коли градієнт печінкового венозного тиску (НМРО) перевищує 5 мм ртутного стовпа), серцево- судинне захворювання, інсульт і серцеву недостатність; захворювання або стани, в які залучені запальні реакції, включаючи атеросклероз, хронічні запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт), астму, системний червоний вовчак, артрит або інші запальні ревматичні захворювання; порушення клітинного циклу або процесів клітинного диференціювання, такі як пухлини з жирових клітин, ліпоматозні карциноми, включаючи, наприклад, ліпосаркоми, солідні пухлини і новоутворення; нейродегенеративні захворювання іМабо демієлінізуючі захворювання центральної і периферичної нервових систем і/або неврологічні захворювання із залученням нейрозапальних процесів, і/або інші периферичні невропатії, включаючи хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, хворобу Паркінсона, прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію і синдром Гійєна-Барре; шкірні і дерматологічні захворювання і/або порушення процесів загоєння ран, включаючи еритемато- сквамозний дерматоз; а також інші захворювання, такі як синдром Х, остеоартрит і гострий респіраторний дистрес-синдром.
У деяких варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою рак або пухлину.
У конкретних варіантах здійснення рак або пухлина являє собою ЕСЕ19-залежний рак або пухлину. У одному варіанті здійснення ЕСЕ19-залежний рак або пухлина являє собою печінково-клітинну карциному. У деяких варіантах здійснення ЕСЕ19-залежний рак або пухлина являє собою не печінково-клітинну карциному. У одному варіанті здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину товстого кишечнику. У деяких варіантах здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину передміхурової залози. у одному варіанті здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину легені. У деяких варіантах здійснення спосіб призводить до зменшення числа пухлин, розміру пухлин або маси пухлин.
У одному варіанті здійснення різних способів, запропонованих у наданому документі, суб'єкт є людиною. У конкретних варіантах здійснення суб'єкт є суб'єктом, який потребує лікування.
У деяких варіантах здійснення химерна пептидна послідовність або пептидна послідовність, описана у наданому документі, або окремо, або у поєднанні із щонайменше одним додатковим
Зо лікарським засобом або методом лікування, проходить оцінювання для гарантії того, що вона не викликає несприятливі ефекти у суб'єкта. У конкретному аспекті поєднання химерної пептидної послідовності або пептидної послідовності, описаної у наданому документі, і щонайменше одного додаткового лікарського засобу або методу лікування проходить оцінювання для гарантії того, що вона не викликає утворювання НСС у суб'єкта. Такі оцінювання можна проводити до початку терапії (наприклад, у дослідженні з ескалацією дози), під час терапії (наприклад, оцінюючи маркери, що корелюють із активністю НСС) або після завершення терапії (наприклад, проводячи біопсію печінки). У деяких аспектах оцінювання проводять у відповідній тест-системі (наприклад, з використовуванням валідованої тваринної моделі). Фахівці у даній галузі знайомі з додатковими способами, що дозволяють переконатися у тому, що комбінована терапія, описана у наданому документі, придатна для конкретного суб'єкта, або популяції суб'єктів, репрезентативної для конкретного суб'єкта, з урахуванням всіх релевантних факторів, включаючи, наприклад, ступінь тяжкості пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання (наприклад, РВС) у суб'єкта, а також інші лікарські засоби, які приймаються суб'єктом. 4. ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На ФІГ. 1 наведені результати візуального оцінювання десяти різних буферів препарату у наступних умовах: концентрація активного інгредієнта 1 мг/мл; температура 37 "С; через 4 тижні. Зразки ресуспендували перед проведенням візуального оцінювання у балах і фотографуванням. Система оцінювання у балах: 0 - прозорий; 1 - злегка помутнілий; 2 - злегка мутний; З - мутний; 4 - дуже мутний; 5 - надзвичайно мутний.
На ФІГ. 2 наведені результати візуального оцінювання десяти різних буферів препарату у наступних умовах: концентрація активного інгредієнта 10 мг/мл; температура 37 "С; через 4 тижні. Зразки ресуспендували перед проведенням візуального оцінювання у балах і фотографуванням. Система оцінювання у балах: 0 - прозорий; 1 - злегка помутнілий; 2 - злегка мутний; З - мутний; 4 - дуже мутний; 5 - надзвичайно мутний.
На ФІГ. З наведені результати ВЕРХ аналізу, заснованого на визначенні методом ЕХ АОС поглинання при Агіо зразків з концентрацією 1 мг/мл, що показують процентну частку (95) мономера у кожний момент часу.
На ФІГ. 4 наведені результати ВЕРХ аналізу, заснованого на визначенні методом ЕХ АОС 60 поглинання при Агіо зразків з концентрацією 1 мг/мл у буфері 7.
На ФІГ. 5 наведені результати ВЕРХ аналізу, заснованого на визначенні методом ЕХ АОС поглинання при А»іто зразків з концентрацією 10 мг/мл, що показують процентну частку (90) мономера у кожний момент часу.
На ФІГ. 6 наведені результати ВЕРХ аналізу, заснованого на визначенні методом ЕХ АОС поглинання при Агіо зразків з концентрацією 10 мг/мл у буфері 7 препарату.
На ФІГ. 7А-7В наведені результати 50О5-ПААГ електрофорезу препарату (А) у буфері 7 через 4 тижні у випадку концентрації (А) 1 мг/мл і (В) 10 мг/мл.
На ФІГ. 8 наведені результати ІО-ВЕРХ для препарату з концентрацією 1 мг/мл у буфері 7 при 37 "С, у момент часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижні і 4 тижні.
На ФІГ. 9 наведені результати ІО-ВЕРХ для препарату з концентрацією 10 мг/мл у буфері 7 при 37 "С, у момент часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижні і 4 тижні.
На ФІГ. 10 наведені результати ОФ-ВЕРХ для препарату з концентрацією 1 мг/мл у буфері 7 при 37 "С, у момент часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижні і 4 тижні.
На ФІГ. 11 наведені результати ОФ-ВЕРХ для препарату з концентрацією 10 мг/мл у буфері 7 при 37 "С, у момент часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижні і 4 тижні.
На ФІГ. 12 наведені дані зі стабільності після циклів заморожування/розморожування препарату М70, що містить 20 мМ Тті5, рН 8,0 (25 "С), 8,3 95 (мас./об.) трегалози, 0,01 95 полісорбату-20 (ТМ/ЕЕМ-20) ("буфер ТТР"). 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Перед тим, як наданий винахід буде описаний більш докладно, слід зазначити, що даний винахід не обмежений конкретними варіантами здійснення, викладеними у наданому документі, і також слід розуміти, що термінологія, яка використовується у наданому документі, служить винятково для цілей описування конкретних варіантів здійснення і не повинна бути обмежуючою. 5.1 Визначення
Терміни "пацієнт" або "суб'єкт" використовують взаємозамінно для позначення людини або тварини, що відрізняється від людини (наприклад, ссавця).
Терміни "лікувати", "лікування", "терапія", і тому подібне, означають послідовність дій (таких як введення поліпептиду або фармацевтичної композиції, що містить поліпептид), ініційовану
Ко) після того, як захворювання, порушення або стан, або його симптом, було діагностовано, виявлено, і тому подібне, з метою усунення, зменшення, приглушення, ослаблення або полегшення, або тимчасово, або постійно, щонайменше однієї з основних причин захворювання, порушення або стану, що вражає суб'єкта, або щонайменше одного із симптомів, асоційованих із захворюванням, порушенням, станом, що вражають суб'єкта. Таким чином, лікування включає інгібування активного захворювання (тобто, затримку розвитку або подальшого розвитку захворювання, порушення або стану, або клінічних симптомів, асоційованих з ним).
Термін "що потребує лікування", який використовується у наданому документі, означає, що лікар або інший медичний працівник прийняв рішення про те, що суб'єкт потребує лікування або одержить користь від лікування.
Терміни "запобігати", "профілактика", "запобігання", і тому подібне, означають послідовність дій (таких як введення поліпептиду або фармацевтичної композиції, що містить поліпептид), ініційовану заздалегідь (наприклад, до початку захворювання, порушення, стану або його симптому) з метою запобігання, приглушення, інгібування або зменшення, або тимчасово, або постійно, для суб'єкта ризику розвитку захворювання, порушення, стану, або тому подібного (що визначають, наприклад, за відсутністю клінічних симптомів), або для затримки початку його розвитку, як правило, у контексті суб'єкта, схильного до розвитку конкретного захворювання, порушення або стану. У деяких випадках терміни також означають уповільнення прогресування захворювання, порушення або стану, або інгібування його прогресування до небезпечного або іншим чином небажаного стану.
Термін "що потребує запобігання", який використовується у наданому документі, означає, що лікар або інший медичний працівник прийняв рішення про те, що суб'єкт потребує або одержить користь від превентивних заходів.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" належить до введення суб'єкту засобу, або окремо, або у вигляді частини фармацевтичної композиції, і або однією дозою, або у вигляді частини серії доз, у кількості, яка при введенні пацієнту здатна чинити який-небудь позитивний ефект, що піддається виявленню, на який-небудь симптом, аспект або характеристику захворювання, порушення або стану. Терапевтично ефективну кількість можна визначати шляхом вимірювання релевантних фізіологічних ефектів. Наприклад, у випадку бо гіперглікемічного стану зниження або зменшення рівня глюкози у крові, або покращення результатів тесту на толерантність до глюкози можна використовувати для визначення того, чи є кількість засобу ефективною для лікування гіперглікемічного стану. Наприклад, терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для зменшення або зниження якого-небудь рівня (наприклад, вихідного рівня) глюкози у плазмі крові натще (ЕРС), при цьому, наприклад, кількість є достатньою для зниження рівня ЕРО, що перевищує 200 мг/дл, до рівня менше 200 мг/дл, при цьому кількість є достатньою для зниження рівня ЕРО, що становить від 175 мг/дл до 200 мг/дл, до рівня нижче початкового рівня, при цьому кількість є достатньою для зниження рівня ЕРО, що становить від 150 мг/дл до 175 мг/дл, до рівня нижче початкового рівня, при цьому кількість є достатньою для зниження рівня ЕРО, що становить від 125 мг/дл до 150 мг/дл, до рівня нижче початкового рівня, і так далі (наприклад, для зниження рівнів ЕРС до рівнів нижче 125 мг/дл, нижче 120 мг/дл, нижче 115 мг/дл, нижче 110 мг/дл і так далі). Крім того, у випадку рівнів НЬАЇс ефективна кількість являє собою кількість, достатню для зменшення або зниження рівнів на більше ніж приблизно з 10 95 до 9 95, на більше ніж приблизно з 9 95 до 8 95, на більше ніж приблизно з 8 95 до 7 95, на більше ніж приблизно з 7 95 до 6 95, на більше ніж приблизно з б 95 до 5 95, і так далі. Більш конкретно, за наданим винаходом передбачено зменшення або зниження рівнів НЬБАїЇс на приблизно 0,1 95, 025905, 0,490, 0,590, 0,6 90, 0,7 о, 0,895,0,9 95,1 90, 1,590, 2 9, З бо, 4 о, 5 о, 10 о, 20 о, ЗО о, ЗЗ Уо, 35 У, 40 о, 45 90, 50 90 або більше. Терапевтично ефективну кількість можна коректувати залежно від режиму дозування, діагностичного аналізу стану здоров'я суб'єкта, і тому подібного.
Вираз "у кількості, достатній, щоб викликати зміну" означає, що існує різниця, яка піддається виявленню, між рівнем індикатора, виміряним до (наприклад, вихідним рівнем) і після введення конкретного терапевтичного засобу. Індикатори включають будь-який об'єктивний параметр (наприклад, рівень глюкози або інсуліну) або суб'єктивний параметр (наприклад, самопочуття суб'єкта).
Термін "толерантність до глюкози", який використовується у наданому документі, означає здатність організму суб'єкта контролювати рівень глюкози у плазмі і/або інсуліну у плазмі при зміні споживання глюкози. Наприклад, термін "толерантність до глюкози" означає здатність організму суб'єкта знижувати, у межах приблизно 120 хвилин, рівень глюкози у плазмі знову до рівня, який визначається перед споживанням глюкози.
Зо У широкому розумінні терміни "діабет" і "діабетичний" означають прогресуюче захворювання вуглеводного метаболізму, при якому має місце недостатнє продукування або утилізація інсуліну, і яке часто характеризується гіперглікемією і глюкозурією. Терміни "предіабет" і "предіабетичний" означають стан, коли у суб'єкта відсутні характеристики, симптоми і тому подібне, як правило, які спостерігаються при діабеті, однак присутні характеристики, симптоми і тому подібне, які під час відсутності лікування можуть прогресувати до діабету. Наявність таких станів можна визначати з використовуванням, наприклад, або тесту на рівень глюкози у плазмі натще (ЕРС), або перорального тесту на толерантність до глюкози (ОСТТ). У обох випадках, як правило, необхідно, щоб суб'єкт голодував щонайменше 8 годин до початку тесту. У тесті ЕРО рівень глюкози у крові у суб'єкта вимірюють після завершення періоду голодування; як правило, суб'єкт голодує протягом ночі і рівень глюкози у крові вимірюють ранком до приймання їжі суб'єктом. У здорового суб'єкта, як правило, концентрація ЕРС становить від приблизно 90 до приблизно 100 мг/дл, у суб'єкта з "предіабетом" концентрація ЕРС, як правило, становить від приблизно 100 до приблизно 125 мг/дл, і у суб'єкта з "діабетом", як правило, рівень ЕРС перевищує приблизно 126 мг/дл. У тесті ОСТТ рівень глюкози у крові у суб'єкта вимірюють після голодування і знову через дві години після вживання напою з високим вмістом глюкози. Через дві години після вживання напою з високим вмістом глюкози у здорового суб'єкта концентрація глюкози у крові, як правило, становить менше приблизно 140 мг/дл, у суб'єкта із предіабетом концентрація глюкози у крові, як правило, становить від приблизно 140 до приблизно 199 мг/дл, і у суб'єкта з діабетом концентрація глюкози у крові, як правило, становить приблизно 200 мг/дл або вище. Хоча вказані вище глікемічні показники характерні для суб'єктів-людей, нормоглікемія, помірна гіперглікемія і явна гіперглікемія мають іншу шкалу оцінювання у випадку суб'єктів-мишей. У здорової миші після чотиригодинного голодування концентрація ЕР як правило, буде становити від приблизно 100 до приблизно 150 мг/дл, у миші з "предіабетом" концентрація ЕРС як правило, буде становити від приблизно 175 до приблизно 250 мг/дл, і у миші з "діабетом" концентрація ЕРС як правило, буде перевищувати приблизно 250 мг/дл.
Термін "стійкість до інсуліну", який використовується у наданому документі, означає стан, при якому нормальна кількість інсуліну нездатна викликати нормальну фізіологічну або молекулярну відповідь. У деяких випадках гіперфізіологічна кількість інсуліну, яка або продукується ендогенно, або введена екзогенно, здатна переборювати стійкість до інсуліну, 60 повністю або частково, і викликати біологічну відповідь.
Термін "метаболічний синдром" належить до зв'язаного кластера ознак, який включає, але не обмежується ними, гіперінсулінемію, аномальну толерантність до глюкози, ожиріння, перерозподіл жиру у черевний або верхній відділ тіла, гіпертензію, дисфібриноліз і дисліпідемію, що характеризується високим рівнем тригліцеридів, низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) і високим рівнем невеликих щільних частинок ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ). Суб'єкти з метаболічним синдромом мають ризик розвитку діабету 2 типу і/або інших захворювань (наприклад, атеросклерозу).
Термін "порушення метаболізму глюкози" охоплює будь-яке порушення, що характеризується клінічним симптомом або поєднанням клінічних симптомів, які асоційовані з підвищеним рівнем глюкози і/або підвищеним рівнем інсуліну у суб'єкта у порівнянні зі здоровою людиною. Підвищені рівні глюкози і/або інсуліну можуть проявлятися у захворюваннях, порушеннях і станах, перерахованих далі: гіперглікемія, діабет І типу, гестаційний діабет, діабет | типу, стійкість до інсуліну, порушена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія, порушений метаболізм глюкози, предіабет, інші метаболічні порушення (такі як метаболічний синдром, який також називають синдромом Х), а також ожиріння, у числі інших. Поліпептиди за наданим винаходом і їх композиції можуть бути використані, наприклад, для досягнення і/або підтримки нормального гомеостазу глюкози, наприклад, для зниження рівня глюкози у крові і/або для зниження рівня інсуліну до діапазону значень, характерних для здорового суб'єкта.
Термін "гіперглікемія", який використовується у наданому документі, означає стан, при якому у плазмі крові суб'єкта циркулює підвищена, у порівнянні зі здоровою людиною, кількість глюкози. Гіперглікемію можна діагностувати способами, відомими у даній галузі, включаючи вимірювання рівнів глюкози у крові натще, як описано у наданому документі.
Термін "тіперінсулінемія", який використовується у наданому документі, означає стан, при якому мають місце підвищені рівні циркулюючого інсуліну, причому у той самий час рівні глюкози у крові є або підвищеними, або нормальними. Гіперінсулінемія може бути викликана стійкістю до інсуліну, яка пов'язана з дисліпідемією, наприклад, високим рівнем тригліцеридів, високим рівнем холестерину, високим рівнем ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩЦ) ї низьким рівнем ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ); високими рівнями сечових кислот; синдромом полікістозу яєчників; діабетом ІЇ типу і ожирінням. Гіперінсулінемію можна діагностувати за
Зо наявністю рівня інсуліну у плазмі, що перевищує приблизно 2 мкОд/мл.
Термін "захворювання надлишкової маси тіла", який використовується у наданому документі, і аналогічні терміни належать до станів, асоційованих з надлишковою масою тіла або підвищеним апетитом. Різні параметри використовують для визначення того, чи має суб'єкт надлишкову масу тіла у порівнянні з еталонною здоровою людиною, з урахуванням віку, росту, статі і стану здоров'я суб'єкта. Наприклад, можна визначати, чи має суб'єкт надлишкову масу тіла або ожиріння, шляхом оцінювання індексу маси тіла (ІМТ) суб'єкта, який розраховують шляхом ділення величини маси тіла суб'єкта у кілограмах на піднесену у квадрат величину росту суб'єкта у метрах. Доросла людина, що має ІМТ у діапазоні від 18,5 до «24,9 кг/м", вважається такою, що має нормальну масу тіла; доросла людина, що має ІМТ у діапазоні від -25 до «29,9 кг/м-, може вважатися такою, що має надлишкову масу тіла (передожиріння); і доросла людина, що має ІМТ «30 кг/м? або вище, може вважатися гладкою. Підвищений апетит часто сприяє набиранню надлишкової маси тіла. Існує кілька станів, асоційованих з підвищеним апетитом, включаючи, наприклад, синдром нічного харчування, який характеризується ранковою анорексією і вечірньою поліфагією, що часто супроводжується безсонням, що може бути пов'язано із травмою гіпоталамуса.
Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок", які використовуються у наданому документі взаємозамінно, означають полімерну форму амінокислот будь-якої довжини, яка може включати генетично кодовувані і не кодовувані генетично амінокислоти, хімічно або біохімічно модифіковані, або дериватизовані амінокислоти, а також поліпептиди, що мають модифіковані поліпептидні каркаси. Терміни охоплюють злиті білки, у тому числі, але без обмеження, злиті білки з гетерологічною амінокислотною послідовністю, злиті білки з гетерологічними і гомологічними лідерними послідовностями, що мають або не мають М-кінцеві залишки метіоніну, імунологічно маркіровані білки, і тому подібне. Слід розуміти, що у тексті даного опису робляться посилання на амінокислоти згідно з однолітерним і трилітерним кодами.
Термін "варіант", який використовується у наданому документі, охоплює природні варіанти (наприклад, гомологи і алельні варіанти) і неприродні варіанти (наприклад, мутеїни). Природні варіанти включають гомологи, тобто, нуклеїнові кислоти і поліпептиди, які відрізняються за нуклеотидною або амінокислотною послідовністю, відповідно, у різних видів. Природні варіанти включають алельні варіанти, тобто, нуклеїнові кислоти і поліпептиди, які відрізняються за 60 нуклеотидною або амінокислотною послідовністю, відповідно, у різних індивідуумів, що належать до одного виду. Неприродні варіанти включають нуклеїнові кислоти і поліпептиди, які мають зміни у нуклеотидній або амінокислотній послідовності, відповідно, при цьому зміна у послідовність введена штучно, наприклад, зміна створена у лабораторії або іншій організації у результаті втручання людини ("рукою людини").
Термін "нативний" відносно до ЕСЕ19 означає біологічно активний природний ЕОЕ19, включаючи біологічно активні природні варіанти ЕСЕ19. Термін включає зрілу 194- амінокислотну послідовність ЕСЕ19 людини.
Терміни "мітка", "мічення", і тому подібне, при використовуванні у контексті поліпептиду або нуклеїнової кислоти (або антитіла, залежно від ситуаці) за наданим винаходом повинні означати, у широкому розумінні, будь-які засоби, корисні, наприклад, для очищення, ідентифікації, виділення і синтезу поліпептиду. Мітки, як правило, ковалентно зв'язані з поліпептидом, що цікавить, і можуть бути введені будь-яким методом, відомим у даній галузі, включаючи приєднання до зрілого поліпептиду (звичайно на М- або С-кінці), включення у процесі твердофазового пептидного синтезу або рекомбінантними методами. Приклади включають, але не обмежуються ними, введення флуоресцентних міток, біотинілювання і включення радіоактивних ізотопів. Молекули поліпептидів і нуклеїнових кислот можна мітити як іп мійго, так і іп мімо методами. Реагенти і набори для мічення можна діставати з різних комерційних джерел (наприклад, Тпегто Різспег Зсіепійіс, Косктога, ІП; ї Моїіесшіаг Ргобез/ їе
Тесппоіодієв; Стапа Івіапа, МУ).
Термін "мутеїни", який використовується у наданому документі, означає, у широкому розумінні, мутантні рекомбінантні білки, тобто, поліпептиди, що мають штучно внесену зміну у амінокислотній послідовності, наприклад, зміну у амінокислотній послідовності, створену у лабораторії або іншій організації у результаті втручання людини ("рукою людини"). Ці білки, як правило, мають одну або декілька амінокислотних замін і часто бувають одержані із клонованих генів, які були піддані сайт-спрямованому або випадковому мутагенезу, або з повністю синтетичних генів.
При використовуванні у наданому документі відносно до нативного ЕСЕ19 людини або мутеїну ЕСЕ19 терміни "модифікований", "модифікація", і тому подібне, означають внесення однієї або більше змін, які призводять до посилення бажаної властивості людського ЕСЕ19,
Зо природного варіанта ЕСЕ19 або мутеїну ЕСЕ19, при цьому зміна(и) не зачіпає первинну амінокислотну послідовність ЕСЕ19. Такі бажані властивості включають, наприклад, підвищену розчинність, більш тривалий період напіввиведення у системі циркуляції, підвищену стабільність, зменшений кліренс, змінену імуногенність або алергенність, покращені технологічні аспекти (наприклад, витрати і ефективність), а також здатність викликати продукування конкретних антитіл (наприклад, за рахунок введення особливих епітопів) для використовування у аналізах виявлення. Зміни у людському ЕСЕ19, природному варіанті ЕСЕ19 або мутеїні ЕСЕ19, які можна здійснювати, включають, але не обмежуються ними, пегілювання (ковалентне приєднання однієї або більше молекул поліетиленгліколю (ПЕГ), або його похідних); глікозилювання (наприклад, М-глікозилювання), полісіалювання і гесилювання (НЕЗУїайоп); злиття з альбуміном; зв'язування з альбуміном, наприклад, через кон'югований ланцюг жирної кислоти (ацилювання); злиття з Ес-ділянкою; а також злиття з міметиком ПЕГ.
Деякі конкретні варіанти здійснення включають модифікації з використовуванням поліетиленгліколю, інші конкретні варіанти здійснення включають модифікації з використовуванням альбуміну і інші конкретні варіанти здійснення включають модифікації з використанням глікозилювання.
Терміни "ДНК", "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти", "полінуклеотид", і тому подібне, у наданому документі використовують взаємозамінно для позначення полімерної форми нуклеотидів будь-якої довжини, або дезоксирибонуклеотидів, або рибонуклеотидів, або їх аналогів. Необмежуючі приклади полінуклеотидів включають лінійні і кільцеві нуклеїнові кислоти, матричні РНК (мРНК), комплементарні ДНК (кДНК), рекомбінантні полінуклеотиди, вектори, зонди, праймери і тому подібне.
Термін "зонд" означає фрагмент ДНК або РНК, який відповідає гену, що цікавить, або послідовності, при цьому фрагмент є міченим радіоактивним ізотопом (наприклад, за рахунок введення ЗР або 355) або якою-небудь іншою молекулою, що піддається виявленню, такою як біотин, дигоксигенін або флуоресцеїн. Оскільки ділянки ДНК або РНК будуть гібридизуватися з комплементарними послідовностями, зонд можна використовувати, наприклад, для мічення вірусних бляшок, бактеріальних колоній або смуг у гелі, які містять ген, що цікавить. Зонд може являти собою клоновану ДНК або він може являти собою синтетичну нитку ДНК; останню можна використовувати для одержання кКкДНК або геномного клону з виділеного білка, наприклад, 60 шляхом мікросеквенування частини білка, виведення нуклеотидної послідовності, що кодує білок, синтезування олігонуклеотиду, що несе цю послідовність, радіоактивного мічення цієї послідовності і використовування її як зонд для скринінгу кКДНК бібліотеки або геномної бібліотеки.
Термін "гетерологічні" належить до двох компонентів, які містять структури, одержані з інших джерел. Наприклад, у контексті поліпептиду "гетерологічний" поліпептид може містити функціонально зв'язані амінокислотні послідовності, які походять із інших поліпептидів.
Аналогічно, у контексті полінуклеотиду, що кодує химерний поліпептид, "гетерологічний" полінуклеотид може містити функціонально зв'язані нуклеотидні послідовності, які можуть бути одержані з інших генів. Ілюстративні "гетерологічні" нуклеїнові кислоти включають експресійні конструкти, в яких нуклеїнова кислота, що містить послідовність, що кодує, функціонально зв'язана з регуляторним елементом (наприклад, промотором), який має генетичне походження, що відрізняється від такого у послідовності, що кодує (наприклад, для забезпечення експресії у клітині-хазяїні, що цікавить, яка може мати інше генетичне походження, ніж промотор, послідовність, що кодує, або і те, і інше). У контексті рекомбінантних клітин "гетерологічні" може означати присутність нуклеїнової кислоти (або продукту гена, такого як поліпептид), яка має інше генетичне походження, ніж клітина-хазяїн, в якій вона присутня.
Термін "функціонально зв'язані" означає наявність зв'язку між молекулами, що забезпечує потрібну функцію. Наприклад, "функціонально зв'язані" у контексті нуклеїнових кислот означає наявність функціонального зв'язку між нуклеотидними послідовностями. Як приклад, послідовність контролю експресії нуклеїнової кислоти (така як опромотор, сигнальна послідовність або група сайтів зв'язування факторів транскрипції) може бути функціонально зв'язана із другим полінуклеотидом, при цьому послідовність контролю експресії впливає на транскрипцію і/або трансляцію другого полінуклеотиду. У контексті поліпептиду "функціонально зв'язані" означає наявність функціонального зв'язку між амінокислотними послідовностями (наприклад, різними доменами) для забезпечення описаної активності поліпептиду.
При використовуванні у наданому документі у контексті структури поліпептиду терміни "М- кінець" (або "аміно-кінець") і "С-кінець" (або "карбокси-кінець") належать до крайніх аміно- і карбоксильного кінців поліпептиду, відповідно, у той час як терміни "М-кінцевий" і "С-кінцевий" належать до відносних положень у амінокислотній послідовності поліпептиду біля М-кінця і С- кінця, відповідно, і можуть включати залишки на М-кінці ї С-кінці, відповідно. Терміни "безпосередньо М-кінцевий" або "безпосередньо С-кінцевий" належать до положення першого амінокислотного залишку відносно другого амінокислотного залишку, коли перший і другий амінокислотні залишки ковалентно зв'язані для забезпечення неперервної амінокислотної послідовності.
Вираз "одержана з" у контексті амінокислотної послідовності або полінуклеотидної послідовності (наприклад, амінокислотна послідовність, "одержана з" поліпептиду ЕСЕ19), повинен означати, що поліпептид або нуклеїнова кислота має послідовність, основану на послідовності еталонного поліпептиду або нуклеїнової кислоти (наприклад, природного поліпептиду ЕСЕ19 або нуклеїнової кислоти, що кодує ЕСЕ19), і не повинен бути обмежуючим відносно джерела або способу, які були використані для одержання білка або нуклеїнової кислоти. Як приклад, термін "одержана з" охоплює гомологи або варіанти еталонних амінокислотних або ДНК послідовностей.
У контексті поліпептиду термін "виділений" належить до поліпептиду, що цікавить, який, якщо є природним, знаходиться у оточенні, що відрізняється від того, в якому він знаходиться у природі. Термін "виділений" повинен включати поліпептиди, що знаходяться у зразках, які у значній мірі збагачені поліпептидом, що цікавить, і/або в яких поліпептид, що цікавить, є частково або по суті очищеним. Якщо поліпептид не є природним, термін "виділений" вказує на те, що поліпептид був виділений з оточення, в якому він був одержаний або синтетичним, або рекомбінантним способом.
Термін "збагачений" означає, що зразок був штучно підданий маніпуляціям (наприклад, вченим або клініцистом) таким чином, що поліпептид, що цікавить, став бути присутнім а) у більшій концентрації (наприклад, щонайменше у З рази більшій, щонайменше у 4 рази більшій, щонайменше у 8 разів більшій, щонайменше у 64 рази більшій, або більше), ніж концентрація поліпептиду у вихідному зразку, наприклад, біологічному зразку (наприклад, зразку, в якому поліпептид є присутнім природно або в якому він є присутнім після введення), або Б) у більшій концентрації, ніж концентрація у середовищі, в якому поліпептид був одержаний (наприклад, у бактеріальній клітині).
Вираз "по суті чистий" вказує на те, що компонент (наприклад, поліпептид) складає більше ніж приблизно 50 95 від загального складу композиції і, як правило, більше ніж приблизно 60 95 бо від загального вмісту поліпептидів. Більш конкретно, вираз "по суті чистий" використовують у випадку композицій, в яких компонент, що цікавить, складає щонайменше 75 95, щонайменше 8595, щонайменше 9095 або більше від загального складу композиції. У деяких випадках поліпептид буде складати більше ніж приблизно 90 95 або більше ніж приблизно 95 95 від загального складу композиції.
Терміни "вимірювання" або "тестування" і їх граматичні варіанти у наданому документі використовуються взаємозамінно і означають або якісні, або кількісні визначення, або і якісні, і кількісні визначення. Якщо терміни використовують стосовно до виявлення, передбачені будь- які способи оцінювання відносної кількості, включаючи різні способи, викладені у наданому документі і відомі у даній галузі. Наприклад, експресію гена можна тестувати або вимірювати методом нозерн-блоттингу, вестерн-блоттингу, у аналізі імунопреципітації або шляхом вимірювання активності, функції або кількості експресованого білка.
Терміни "антитіла" (Ат) і "імуноглобуліни" (Ід) належать до глікопротеїнів, що мають однакові структурні характеристики. У той час як антитіла мають специфічність зв'язування відносно конкретного антигену, імуноглобуліни включають як антитіла, так і інші антитіло-подібні молекули, в яких відсутня антигенна специфічність.
Термін "моноклональне антитіло" означає антитіло, одержане з популяції по суті однорідних антитіл, тобто, окремі антитіла, що складають популяцію, є ідентичними, за винятком можливих природніх мутацій, які можуть бути присутніми у незначних кількостях. Моноклональні антитіла є високоспецифічними, будучи спрямованими проти одного антигенного сайту. На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які містять різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло спрямовано проти однієї детермінанти на антигені.
У контексті антитіла термін "виділене" означає антитіло, яке було виділено і/або витягнуто із домішкових компонентів його природного оточення; такі домішкові компоненти включають матеріали, які можуть перешкоджати діагностичному або терапевтичному застосуванню антитіла, і можуть включати ферменти, гормони і інші білкові або небілкові розчинені речовини.
У наданому документі термін "ЕсЕ19-залежне" і аналогічні терміни, які використовуються у контексті захворювання, порушення або стану, означають захворювання, порушення або інший стан, який повністю або частково викликаний експресією ЕСЕ19. У конкретних варіантах
Зо здійснення експресія ЕСЕ19 підвищена у порівнянні з контролем. У деяких варіантах здійснення експресія ЕСЕ19 підвищена на 5 95, 10 95, 15 Уо, 20 У, 25 Уо, ЗО 90, 35 Фо, 40 90, 45 Фо, 50 Фо, 55 90, б6О оо, 65 бо, 70 90, 75 95, 80 У, 85 Зо, 90 о, 95 95 або більше, або на будь-яке чисельне значення у цьому діапазоні. У деяких варіантах здійснення підвищена експресія ЕСЕ19 безпосередньо призведе до захворювання, порушення або стану, або його симптому. У інших варіантах здійснення підвищена експресія ЕСЕ19 опосередковано призведе до захворювання, порушення або стану, або його симптому. 5.2 Фармацевтичні композиції
У одному аспекті наданий винахід належить до "фармацевтичних композицій", які містять пептидну послідовність (або послідовності), запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), і один або більше фармацевтично прийнятних або фізіологічно прийнятних розріджувачів, носіїв або ексципієнтів. У конкретних варіантах здійснення пептидні послідовності надані у поєднанні з одним або більше додатковими засобами, або окремо. Також запропонована композиція, що містить такий один або більше додаткових засобів і один або більше фармацевтично прийнятних або фізіологічно прийнятних розріджувачів, носіїв або ексципієнтів. У конкретних варіантах здійснення пептидна послідовність або послідовності і додатковий засіб(и) присутні у терапевтично прийнятній кількості. Фармацевтичні композиції можуть бути використані згідно зі способами і варіантами застосування, запропонованими у наданому документі. Так, наприклад, фармацевтичні композиції можуть бути введені ех мімо або іп мімо суб'єкту з метою здійснення на практиці способів лікування і варіантів застосування, запропонованих у наданому документі.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, можуть бути сформульовані для сумісності із запланованим способом або шляхом введення; ілюстративні шляхи введення описані у наданому документі.
У одному варіанті здійснення запропоновані фармацевтичні композиції і лікарські форми химерної і пептидної послідовностей, які модулюють гомеостаз жовчних кислот і здатні лікувати пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання. У іншому варіанті здійснення запропоновані фармацевтичні композиції і лікарські форми химерної і пептидної послідовностей, які модулюють гіперглікемічний стан, стійкість до інсуліну, гіперінсулінемію, бо непереносимість глюкози, метаболічний синдром або супутні захворювання. У іншому варіанті здійснення запропоновані фармацевтичні композиції і лікарські форми химерної і пептидної послідовностей, які модулюють рак або пухлину.
У деяких аспектах фармацевтичні композиції можуть додатково містити інші терапевтично активні засоби або сполуки, розкриті у наданому документі або відомі кваліфікованому фахівцю, які можуть бути використані для лікування або запобігання різних захворювань і порушень, описаних у наданому документі. Як зазначено вище, додаткові терапевтично активні засоби або сполуки можуть бути присутніми у окремій фармацевтичній композиції(ях). Ілюстративні параметри і режими дозування описані у наданому документі.
Фармацевтичні композиції, як правило, містять терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї з пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), і один або більше фармацевтично і фізіологічно прийнятних допоміжних компонентів препарату.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить один або більше додаткових засобів, описаних у наданому документі.
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить пептид, запропонований у наданому документі У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість пептиду, запропонованого у наданому документі. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятний або фізіологічно прийнятний розріджувач, носій або ексципієнт. У конкретному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 70. У іншому варіанті здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 70. У конкретному варіанті здійснення пептид містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 204. У іншому варіанті здійснення пептид складається з амінокислотної послідовності зЕО ІЮ МО: 204.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить один або більше додаткових засобів, описаних у наданому документі.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить пептид у концентрації 0,1-100 мг/мл. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить пептид у концентрації 1-10 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить
Зо пептид у концентрації 1 мг/мл. У іншому варіанті здійснення пептид присутній у концентрації 5 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить пептид у концентрації 10 мг/мл.
Відповідні фармацевтично прийнятні або фізіологічно прийнятні розріджувачі, носії або ексципієнти включають, але не обмежуються ними, антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту і натрію бісульфат), консерванти (наприклад, бензиловий спирт, метилпарабени, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат), емульгатори, суспендуючі засоби, диспергуючі засоби, розчинники, наповнювачі, об'ємотвірні засоби, буфери, середовища, розріджувачі і/або ад'юванти. Наприклад придатним середовищем може бути фізіологічний сольовий розчин або цитратно-буферний сольовий розчин, можливо, з додаванням інших матеріалів, які звичайно використовуються у фармацевтичних композиціях, призначених для парентерального введення.
Нейтральний буферний сольовий розчин або сольовий розчин, змішаний із сироватковим альбуміном, є додатковими ілюстративними середовищами. Фахівці у даній галузі знають множину буферів, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, описаних у наданому документі. Типові буфери включають, але не обмежуються ними, фармацевтично прийнятні слабкі кислоти, слабкі основи або їх суміші. Компоненти буфера також включають водорозчинні матеріали, такі як фосфорна кислота, виннокам'яна кислота, молочна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, а також їх солі.
У конкретному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить фосфат калію. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить хлорид натрію. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить трометамін (Тгі5). У інших варіантах здійснення фармацевтична композиція містить трегалози дигідрат. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить ТМ/ЕЄЕМ-20 (полісорбат 20). У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить соляну кислоту. У конкретному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить воду. Також передбачено використовування будь-якого поєднання із двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або всіх семи перерахованих вище компонентів.
Таким чином, у одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить фосфат калію, хлорид натрію, трометамін (Ттгі5), трегалози дигідрат, ТУМЕЕМ-20, соляну кислоту, воду бо або будь-яке їх поєднання. У конкретному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить фосфат калію, хлорид натрію, трометамін (Ттгі5), трегалози дигідрат, ТУМЕЕМ-20, соляну кислоту і воду.
У одному варіанті здійснення молярність Тгіх, яка використовується у фармацевтичних композиціях, запропонованих у наданому документі, знаходиться у діапазоні 5-50 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність Тгіз знаходиться у діапазоні 10-45 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність Тгі5 знаходиться у діапазоні 15-40 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність Ттгі5 знаходиться у діапазоні 20-35 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність Ттгі5 знаходиться у діапазоні 20-30 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність Тгіз знаходиться у діапазоні 20-25 мМ. У одному конкретному варіанті здійснення молярність Тгі5 становить 20 мМ.
У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить від 2 до З г Тгіб5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,1,2,2,2,3,24,2,5,26, 2,7, 2,8, 2,9 або 3,0 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,1 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,2 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,3 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,4 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,5 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,6 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,7 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,8 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,9 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 3,0 г Тгі5. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 2,4-2,5 г Ттгів.
У одному варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату, яка використовується у фармацевтичних композиціях, запропонованих у наданому документі, знаходиться у діапазоні від 195 до 20 95 (мас./0б6.). У іншому варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від 2 95 до 15 95 (мас./06.). У одному варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від З 95 до 1095 (мас./06б.). У іншому варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від 495 до 9,595 (мас./о0б.). У одному варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від 5 95 до 9,25 95 (мас./0б.). У іншому варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від б 95 до 995 (мас./0б.). У одному варіанті здійснення
Зо концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від 7 95 до 8,5 95 (мас./об.). У іншому варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні від 8 9о до 8,4 95 (мас./о0б.). У одному варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату знаходиться у діапазоні 8,1-8,3 95 (мас./06.). У одному конкретному варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату становить 8,2 95. У одному конкретному варіанті здійснення концентрація трегалози дигідрату становить 8,3 95 (мас./об.). У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92-93 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,0, 92,1, 92,2, 92,3, 92,4, 92,5, 92,6, 92,7, 92,8, 92,9 або 93,0 г трегалози дигідрату.
У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,0 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,1 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,2 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,3 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,4 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,5 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,6 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,7 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,8 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,9 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 93,0 г трегалози дигідрату. У деяких варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 92,4-92,5 г трегалози дигідрату.
У конкретних варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 240-300 мМ. У інших варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 240-290 мМ. У деяких варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 250-290 мМ. У інших варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 260-290 мМ. У деяких варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 270-290 мМ. У конкретних варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить 244-245 мМ. У інших варіантах здійснення молярність трегалози дигідрату становить приблизно 280 мМ.
У одному варіанті здійснення концентрація соляної кислоти, яка використовується. у фармацевтичних композиціях, запропонованих у наданому документі, знаходиться у діапазоні 0,01-1 95 (за об'ємом). У іншому варіанті здійснення концентрація соляної кислоти знаходиться у бо діапазоні 0,025-0,75 95 (за об'ємом). У іншому варіанті здійснення концентрація соляної кислоти знаходиться у діапазоні 0,05-0,5 95 (за об'ємом). У іншому варіанті здійснення концентрація соляної кислоти знаходиться у діапазоні 0,075-0,25 95 (за об'ємом). У одному конкретному варіанті здійснення концентрація соляної кислоти становить 0,1 95 (за об'ємом). У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,8-1,1 мл соляної кислоти. У конкретному варіанті здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,9-1,0 мл соляної кислоти.
У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,90, 0,91, 0,92, 0,93, 0,94, 0,95, 0,96, 0,97, 0,98, 0,99 або 1,00 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,90 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,91 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,92 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,93 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,94 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,95 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,96 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,97 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,98 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 0,99 мл соляної кислоти. У конкретних варіантах здійснення препарат об'ємом 1000 мл містить 1,00 мл соляної кислоти.
У одному варіанті здійснення концентрація ТУУЕЕМ-20, яка використовується у фармацевтичних композиціях, запропонованих у наданому документі, знаходиться у діапазоні 0,001-0,1 95 (за об'ємом). У іншому варіанті здійснення концентрація ТУУЕЄЕЕМ-20 знаходиться у діапазоні 0,0025-0,075 95 (за об'ємом). У одному варіанті здійснення концентрація ТУУЕЕМ-20 знаходиться у діапазоні 0,005-0,05 95 (за об'ємом). У іншому варіанті здійснення концентрація
ТМЕЕМ-20 знаходиться у діапазоні 0,0075-0,025 95 (за об'ємом). У одному конкретному варіанті здійснення концентрація ТМУЕЕМ-20 становить 0,01 95 (за об'ємом). У конкретних варіантах здійснення, препарат об'ємом 1000 мл містить 0,1 мл ТМ/УЕЕМ-20.
У одному варіанті здійснення молярність фосфату калію, яка використовується у фармацевтичних композиціях, запропонованих у наданому документі, знаходиться у діапазоні 5-50 мМ. У одному варіанті здійснення молярність фосфату калію знаходиться у діапазоні 10-40
Зо ММ. У іншому варіанті здійснення молярність фосфату калію знаходиться у діапазоні 10-35 мМ.
У одному варіанті здійснення молярність фосфату калію знаходиться у діапазоні 10-30 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність фосфату калію знаходиться у діапазоні 10-25 мМ. У одному варіанті здійснення молярність фосфату калію знаходиться у діапазоні 10-20 мМ. У одному конкретному варіанті здійснення молярність фосфату калію становить 10 мМ. У одному конкретному варіанті здійснення молярність фосфату калію становить 20 мм.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція не містить фосфат калію.
У одному варіанті здійснення молярність хлориду натрію, яка використовується у фармацевтичних композиціях, запропонованих у наданому документі, знаходиться у діапазоні 50-250 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність хлориду натрію знаходиться у діапазоні 75- 225 мМ. У одному варіанті здійснення молярність хлориду натрію знаходиться у діапазоні 100- 200 мМ. У іншому варіанті здійснення молярність хлориду натрію знаходиться у діапазоні 125- 175 мм. У одному варіанті здійснення молярність хлориду натрію знаходиться у діапазоні 130- 160 мм. У іншому варіанті здійснення молярність хлориду натрію знаходиться у діапазоні 140- 150 мМ. У одному конкретному варіанті здійснення молярність хлориду натрію становить 125
ММ. У одному конкретному варіанті здійснення молярність хлориду натрію становить 140 мМ. У одному конкретному варіанті здійснення молярність хлориду натрію становить 150 мМ.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція не містить сіль. У інших конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція не містить хлорид натрію.
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рнН у діапазоні 6,5- 9,5. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рнН у діапазоні 6,8- 9,3. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рнН у діапазоні 7,0- 9,0. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рН у діапазоні 7,3- 8,7. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рн у діапазоні 7,5- 8,5. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція має значення рН у діапазоні 7,7- 8,2. У одному конкретному варіанті здійснення значення рН фармацевтичної композиції становить 7,3. У одному конкретному варіанті здійснення значення рН фармацевтичної композиції становить 7,5. У одному конкретному варіанті здійснення значення рн фармацевтичної композиції становить 8,0. У одному конкретному варіанті здійснення значення рН фармацевтичної композиції становить 8,5. Вимірювання рН можна виконувати при бо температурі 4 "С.
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить 20 мМ Тгтгіз (наприклад, 2,423 г у 1000 мл розчину). У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить 8,2 95 (мас./о0б.) трегалози дигідрату (наприклад, 92,55 г у 1000 мл розчину). У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить 0,01 95 (за об'ємом) ТМ/ЕЕМ-20 (наприклад, 0,1 мл у 1000 мл розчину). У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить соляну кислоту, М.Е. (наприклад, 0,94 мл у 1000 мл розчину) і, у конкретних варіантах здійснення, додатково містить воду категорії "для ін'єкцій" (додану до 999 мл). Також передбачена будь-яке поєднання із двох, трьох, чотирьох, п'яти або всіх шести з перерахованих вище компонентів. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рн 7,1-8,2, наприклад, вище 7,7, вище 7,8, вище 7,9, вище 8,0 або вище 8,1, виміряне при температурі 25 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рН вище 7,7, виміряне при температурі 25 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рН вище 7,8, виміряне при температурі 25 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рН вище 7,9, виміряне при температурі 25 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рН вище 8,0, виміряне при температурі 25 "Сб. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рН вище 8,1, виміряне при температурі 25 "С. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рн 7,9-8,1, наприклад, виміряне при температурі 25 "С. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рН 8,0, наприклад, виміряне при температурі 25 "С. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рнН 8,5, наприклад, виміряне при температурі 4 "С.
Таким чином, у одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить фосфат калію, хлорид натрію, трометамін (Ттгі5), трегалози дигідрат, ТУМЕЕМ-20, соляну кислоту, воду
Зо або будь-яке їх поєднання. У конкретному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить фосфат калію, хлорид натрію, трометамін (Ттгі5), трегалози дигідрат, ТУМЕЕМ-20, соляну кислоту і воду.
У конкретному варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить 20 мМ Тгі5 (2,423 г у 1000 мл розчину), 8,2 95 (мас./об.) трегалози дигідрату (92,55 г у 1000 мл розчину), 0,01 95 (за об'ємом) ТУУЕЕМ-20 (0,1 мл у 1000 мл розчину), соляну кислоту, М.Е. (0,94 мл у 1000 мл розчину) і воду категорії "для ін'єкцій" (додану до 999 мл), і має значення рн 8,5 (виміряне при температурі 4 С).
У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, не містить сіль. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить цукор, такий як трегалоза. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, містить цукор, але не містить сіль. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, запропонована у наданому документі, має значення рн 7,7-8,2, виміряне при температурі 25 76.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 250-350 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 275- 325 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 295-305 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 295 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 296 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 297 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 298 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 299 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 300 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 301 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 302 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 303 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 304 осмоль/л. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція має осмоляльність 305 осмоль/л.
Хоча наведені конкретні числа (і діапазони чисел), зрозуміло, що у конкретних варіантах 60 здійснення числові значення у межах, наприклад, 2 95, 5 9Уо, 10 У, 15 95 або 20 95, від зазначених чисел (або діапазонів чисел) також передбачені. Інші ілюстративні фармацевтичні композиції наведені у "Експериментальному розділі", нижче.
Основний розчинник у середовищі може бути або водним, або неводним за своєю природою. Крім того, середовище може містити інші фармацевтично прийнятні ексципієнти для модифікації або підтримки значення рнН, осмолярності, в'язкості, стерильності або стабільності фармацевтичної композиції. У конкретних варіантах здійснення фармацевтично прийнятне середовище являє собою водний буфер. У інших варіантах здійснення середовище містить, наприклад, хлорид натрію і/або цитрат натрію.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, можуть додатково містити інші фармацевтично прийнятні компоненти препарату для модифікації або підтримки швидкості вивільнення пептиду і/або додаткового засобу, описаного у наданому документі. Такі компоненти препарату включають речовини, які фахівці у даній галузі використовують для одержання препаратів з уповільненим вивільненням. Для одержання додаткової інформації відносно фармацевтично і фізіологічно прийнятних компонентів препарату, дивись, наприклад, збірки Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! 5сіепсе5, 18е видання (1990, Маск Рибіїєпіпд Со., Еазіоп, Ра. 18042) сторінки 1435-1712, Тпе МегскК Іпдех, 12е видання (1996, Мегск Рибіїзпіпуд (гоир,
Умпйепоизе, МУ); і Рпаптасецщшіїса! Ргіпсіріеє5 ої Зоїїд бозаде Роптзв (1993, Тесппопіс Рибіїзпіпду
Со., Іпс., Гапсазі(ег, Ра). Додаткові фармацевтичні композиції, які придатні для введення, відомі у даній галузі і можуть бути використані у способах і композиціях, запропонованих у наданому документі.
Фармацевтичну композицію можна зберігати у стерильному флаконі у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердої речовини, або висушеного або ліофілізованого порошку. Такі композиції можна зберігати або у готовій до вживання формі, ліофілізованій формі, яка потребує у відновленні перед використовуванням, рідкій формі, яка потребує у розведенні перед використовуванням, або у іншій прийнятній формі. У деяких варіантах здійснення фармацевтичну композицію надають у одноразовому контейнері (наприклад, одноразовому флаконі, ампулі, шприці або автоін'єкторі (аналогічному, наприклад, пристрою ЕріРеп")), у той час як у інших варіантах здійснення надають багаторазовий контейнер (наприклад, багаторазовий флакон). Будь-який пристрій для доставки лікарських засобів можна використовувати для доставки пептидів і інших засобів, описаних у наданому документі, включаючи імплантати (наприклад, насоси, які імплантуються) і системи катетерів; обидва види пристроїв відомі фахівцям у даній галузі. Ін'єкцію речовин уповільненої абсорбції, яку звичайно вводять підшкірно або внутрішньом'язово, також можна використовувати з метою вивільнення пептидів і/або інших засобів, описаних у наданому документі, протягом визначеного періоду часу. Ін'єкції речовин уповільненої абсорбції, як правило, мають тверду або масляну основу і звичайно містять щонайменше один з компонентів препарату, описаних у наданому документі.
Фахівцю у даній галузі знайомі можливі препарати і способи застосування ін'єкцій речовин уповільненої абсорбції. У конкретних варіантах здійснення передбачено використовування технології доставки ін'єкції речовин уповільненої абсорбції від компанії Мапо Ргесізіоп Меадісаї (Мапо Ргесізіоп Меадіса!; ЕЕтегумійє, СА). За даною технологією використовують мембрану з титанових нанотрубок, яка забезпечує швидкості вивільнення нульового порядку для макромолекул, таких як білкові і пептидні терапевтичні препарати. Біосумісну мембрану поміщають у невеликий підшкірний імплантат, який забезпечує довготермінову (наприклад, до одного року) доставку терапевтичних макромолекул з постійною швидкістю. У цей час дана технологія проходить оцінювання, наприклад, для доставки агоністів (І Р-1 для лікування діабету ІІ типу.
Фармацевтична композиція може бути сформульована для сумісності із запланованим для неї шляхом введення. Отже, фармацевтичні композиції містять носії, розріджувачі або ексципієнти, які придатні для введення різними шляхами введення, включаючи парентеральний (наприклад, підшкірний (п/ш), внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або внутрішньочеревинний), внутрішньошкірний, пероральний (наприклад, приймання всередину), інгаляцію, введення у порожнини тіла, інтракраніальний і черезшкірний (топічний) шляхи введення. Інші ілюстративні шляхи введення описані у наданому документі.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у формі стерильної ін'єкційної водної або масляної суспензії. Така суспензія може бути сформульована з використовуванням відповідних диспергуючих або зволожувальних засобів, а також суспендуючих засобів, розкритих у наданому документі або відомих кваліфікованому фахівцю. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію у нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у бо 1,3-бутандіолі. Прийнятні розріджувачі, розчинники і дисперсійні середовища, які можна використовувати, включають воду, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, кремофор Ем (ВАБЕ, Рагзіррапу, МУ) або фосфатно-сольовий буфер (РВ5), етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), а також відповідні їх суміші.
Крім того, як розчинник або суспензійне середовище звичайно використовують стерильні нелеткі масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке легке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для одержання ін'єкційних препаратів використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Пролонгованої абсорбції конкретних ін'єкційних препаратів можна добиватися за рахунок включення засобу, що уповільнює абсорбцію (наприклад, алюмінію моностеарату або желатину).
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, можна вводити парентерально шляхом ін'єкції, інфузії або імплантації, для локального або системного введення. Термін "парентеральне введення", який використовується у наданому документі, включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове і підшкірне введення.
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, можуть бути сформульовані у будь-які лікарські форми, які придатні для парентерального введення, включаючи розчини, суспензії, емульсії, міцели, ліпосоми, мікросфери, наносистеми і тверді форми, які придатні для розчинення або суспендування у рідині перед ін'єкцією. Такі лікарські форми можуть бути одержані загальноприйнятими методами, відомими фахівцям у галузі фармацевтичної науки (дивись, наприклад, Кетіподіоп,
Тве Зсієпсе і Ргасіїсе ої Рпаптасу, вище).
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, призначені для парентерального введення, можуть містити один або більше фармацевтично прийнятних носіїв і ексципієнтів, включаючи, але без обмеження, водні середовища, середовища, що змішуються з водою, неводні середовища, протимікробні засоби або консерванти, що перешкоджають зростанню мікроорганізмів, стабілізатори, засоби, що підвищують розчинність, ізотонічні засоби, буферні засоби, антиоксиданти, місцеві анестетики, суспендуючі і диспергуючі засоби, зволожники або емульгатори, комплексоутворювачі, секвеструвальні або хелатуючі засоби, кріопротектори,
Зо ліопротектори, загусники, регулятори рН і інертні гази.
У одному варіанті здійснення відповідні водні середовища включають, але не обмежуються ними, воду, сольовий розчин, фізіологічний сольовий розчин або фосфатно-сольовий буфер (РВ5), ін'єкційний хлорид натрію, ін'єкційний розчин Рінгера, ізотонічний ін'єкційний розчин декстрози, стерильну воду для ін'єкцій, ін'єкційний розчин Рінгера з декстрозою і ін'єкційний розчин Рінгера лактат. Неводні середовища включають, але не обмежуються ними, нелеткі рослинні олії, рицинову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, оливкову олію, арахісову олію, олію м'яти перцевої, сафлорову олію, кунжутну олію, соєву олію, гідрогенізовані рослинні олії, гідрогенізовану соєву олію і тригліцериди середнього ланцюга з кокосової олії, а також пальмову олію. Середовища, що змішуються з водою, включають, але не обмежуються ними, етанол, 1,3-бутандіол, рідкий поліетиленгліколь (наприклад, полієтиленгліколь 300 і поліетиленгліколь 400), пропіленгліколь, гліцерин, М-метил-2-піролідон, М, М-диметилацетамід і диметилсульфоксид.
У одному варіанті здійснення відповідні протимікробні засоби або консерванти включають, але не обмежуються ними, феноли, крезоли, ртутні препарати, бензиловий спирт, хлорбутанол, метил- і пропіл-п-гідроксибензоати, тимеросал, бензалконій хлорид (наприклад, бензетоній хлорид), метил- і пропілларабени, а також сорбінову кислоту. Відповідні ізотонічні засоби включають, але не обмежуються ними, хлорид натрію, гліцерин і декстрозу. Відповідні буферні засоби включають, але не обмежуються ними, фосфат і цитрат. Відповідні антиоксиданти є такими, як описано у наданому документі, включаючи бісульфіт і метабісульфіт натрію.
Відповідні місцеві анестетики включають, але не обмежуються ним, прокаїн гідрохлорид.
Відповідні суспендуючі і диспергуючі засоби є такими, як описано у наданому документі, включаючи натрій-карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і полівінілпіролідон.
Відповідні емульгатори включають ті, які описані у наданому документі, включаючи поліоксіетилен сорбітан монолаурат, моноолеат поліоксіетиленсорбітану 80 і триетаноламін олеат. Відповідні секвеструвальні або хелатуючі засоби включають, але не обмежуються ними,
ЕДТА. Відповідні регулятори рН включають, але не обмежуються ними, гідроксид натрію, соляну кислоту, лимонну кислоту і молочну кислоту. Відповідні комплексоутворювачі включають, але не обмежуються ними, циклодекстрини, у тому числі а-циклодекстрин, бБ- циклодекстрин, гідроксипропіл-б-циклодекстрин, сульфобутилефір-б-циклодекстрин і 60 сульфобутилефір-7-б-циклодекстрин (САРТІБОЇІ У, Сурех, І епеха, КБ).
Зо
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, можуть бути сформульовані для введення однією дозою або декількома дозами.
Препарати для введення однією дозою поміщають у ампулу, флакон або шприц. Парентеральні препарати для введення декількома дозами можуть містити протимікробні засоби у бактеріостатичних або фунгістатичних концентраціях. Всі парентеральні препарати повинні бути стерильними, як відомо і прийнято у даній галузі.
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції надають у вигляді готових для використовування стерильних розчинів. У іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції надають у вигляді стерильних сухих розчинних препаратів, включаючи ліофілізовані порошки і гіподермальні таблетки, які відновлюють у середовищі перед використовуванням. У іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції надають у вигляді готових для використовування стерильних суспензій. У іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції надають у вигляді стерильних сухих нерозчинних препаратів, які відновлюють у середовищі перед використовуванням. У іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції надають у вигляді готових для використовування стерильних емульсій.
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, можуть бути сформульовані у вигляді лікарських форм із негайним або модифікованим вивільненням, включаючи форми з відстроченим, уповільненим, імпульсним, контрольованим, спрямованим і програмованим вивільненням.
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді суспензії, твердого, напівтвердого препарату або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, дисперговані у твердій внутрішній матриці, оточеної зовнішньою полімерною мембраною, яка нерозчинна у рідинах тіла, але дозволяє активному інгредієнту у фармацевтичних композиціях дифундувати через неї.
У одному варіанті здійснення матеріали відповідних внутрішніх матриць включають поліметилметакрилат, полібутилметакрилат, пластифікований або непластифікований полівінілхлорид, пластифікований нейлон, пластифікований поліетилентерефталат, природний каучук, поліззопрен, поліїзобутилен, полібутадієн, поліетилен, етиленвінілацетатні співполімери,
Зо силіконові каучуки, полідиметилсилоксани, співполімери із кремній-вуглецевим зв'язком, гідрофільні полімери, такі як гідрогелі складних ефірів акрилової і метакрилової кислот, колаген, зшитий полівініловий спирт і зшитий частково гідролізований полівінілацетат.
У одному варіанті здійснення матеріали відповідних зовнішніх полімерних мембран включають поліетилен, поліпропілен, співполімери етилену/пропілену, співполімери етилену/етилакрилату, співполімери етилену/вінілацетату, силіконові каучуки, полідиметилсилоксани, неопреновий каучук, хлорований поліетилен, полівінілхлорид, співполімери вінілхлориду з вінілацетатом, вініліденхлоридом, етиленом і пропіленом, іоновмісний поліетилентерефталат, бутилові каучуки, епіхлорогідринові каучуки, співполімер етилену/вінілового спирту, співполімер етилену/вінілоксіетанолу і терполімер етилену/вінілацетату/вінілового спирту.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у формі, яка придатна для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, капсул, коржів, пастилок, водних або масляних суспензій, порошків або гранул, які диспергуються, емульсій, твердих або м'яких капсул, або сиропів, розчинів, мікрогранул або еліксирів. Фармацевтичні композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути виготовлені кожним зі способів, відомих у галузі виробництва фармацевтичних композицій. Такі композиції можуть містити один або більше таких засобів, як підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти, для створення фармацевтичних препаратів витонченої форми і із приємним смаком. Пептид, що міститься у таблетках, запропонований у наданому документі, може знаходитися у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які придатні для виробництва таблеток. Ці ексципієнти включають, наприклад, розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і дезінтегруючі засоби, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінову кислоту; зв'язувальні речовини, наприклад, крохмаль, желатин або гуміарабік, змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк.
Таблетки, капсули, і тому подібне, які придатні для перорального введення, можуть не мати покриття або вони можуть мати нанесене відомими методами покриття для затримки розпаду і абсорбції у шлунково-кишковому тракті, і, тим самим, забезпечення уповільненого вивільнення протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати матеріал, що бо уповільнює вивільнення, такий як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. На них також може бути нанесено покриття з використовуванням методів, відомих у даній галузі, для створення осмотичних терапевтичних таблеток з контрольованим вивільненням. Додаткові засоби включають біорозкладані або біосумісні частинки, або полімерну речовину, таку як поліефіри, поліамінокислоти, гідрогель, полівінілпіролідон, поліангідриди, полігліколева кислота, етиленвінілацетат, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, протаміну сульфат, або співполімери лактиду/гліколіду, співполімери полілактиду/гліколіду або етиленвінілацетатні співполімери, для забезпечення контрольованої доставки введеної композиції. Наприклад, пероральний засіб може бути замкнений у мікрокапсули, одержані методом коацервації або міжповерхневої полімеризації, з використовуванням мікрокапсул з гідроксиметилцелюлози або желатину, або полі(метилметакрилатних) мікрокапсул, відповідно, або може знаходитися у колоїдній системі доставки лікарського засобу. Колоїдні дисперсні системи включають макромолекулярні комплекси, нанокапсули, мікросфери, мікрогранули і системи на основі ліпідів, включаючи емульсії типу масло-у-воді, міцели, змішані міцели і ліпосоми. Способи одержання ліпосом описані, наприклад, у патентах США МоМо 4235871, 4501728 і 4837028.
Способи одержання вказаних вище препаратів будуть очевидні для фахівців у даній галузі.
Препарати для перорального застосування також можуть бути надані у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію, каоліном або мікрокристалічною целюлозою, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водним або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, вазеліновою олією або оливковою олією.
Водні суспензії містять активні матеріали у суміші з ексципієнтами, які придатні для їхнього виробництва. Такі ексципієнти являють собою суспендуючі засоби, наприклад, натрій- карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і гуміарабік; диспергуючі або зволожувальне засоби можуть являти собою природний фосфатид, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліоксіетилен стеарат, або продукти конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду із частковими складними
Зо ефірами, одержаними з жирних кислот і гекситу, наприклад, поліоксіетилен сорбіт моноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду із частковими складними ефірами, одержаними з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат полієтиленсорбітану. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів.
Масляні суспензії можна формулювати шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або у мінеральному маслі, такому як вазелінове масло. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для створення приємного на смак перорального препарату можна додавати підсолоджувачі, такі як ті, які зазначені вище, і ароматизатори.
Порошки і гранули, які диспергуються, що придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, містять активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожувальним засобом, суспендуючим засобом і одним або більше консервантами. Відповідні диспергуючі або зволожувальні засоби і суспендуючі засоби описані у наданому документі.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у наданому документі, також можуть знаходитися у формі емульсії типу масло-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, наприклад, оливкову олію або арахісову олію, або мінеральне масло, наприклад, вазелінове масло, або їх суміші. Відповідні емульгатори можуть являти собою природні камеді, наприклад, гуміарабік або трагакантову камедь; природні фосфатиди, наприклад, лецитин сої, а також складні ефіри або часткові складні ефіри, одержані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітан моноолеат; і продукти конденсації часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбітану.
Фармацевтичні композиції також можуть містити носії для захисту композиції від швидкого розпаду або виведення з організму, наприклад, препарати з контрольованим вивільненням, включаючи імплантати, ліпосоми, гідрогелі, проліки і мікроїнкапсульовані системи доставки.
Наприклад, можна використовувати матеріал, що уповільнює вивільнення, такий як гліцерил моностеарат або гліцерил стеарат, окремо або у поєднанні з воском. Пролонгованої абсорбції ін'єкційних фармацевтичних композицій можна добиватися шляхом включення засобу, який уповільнює абсорбцію, наприклад, алюмінію моностеарату або желатину. Захист від мікроорганізмів можна забезпечувати за рахунок використовування різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тимеросалу і тому подібного.
У наданому документі також запропоновані пептиди і/або один або більше додаткових засобів, описаних у наданому документі, у формі супозиторіїв для ректального введення.
Супозиторії можна виготовляти шляхом змішування пептиду і/або одного або більше додаткових засобів, описаних у наданому документі, з відповідним неподразливим ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі і, отже, буде плавитися у прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Такі матеріали включають, але не обмежуються ними, олію какао і поліетиленгліколі. 5.3 Пептиди
У конкретних варіантах здійснення фармацевтичні композиції, препарати і лікарські форми, запропоновані у наданому документі, містять один або більше пептидів, або пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі. У конкретних варіантах здійснення фармацевтичні композиції, препарати і лікарські форми, запропоновані у наданому документі, містять один або більше варіантів пептидних послідовностей ЕОЕ19, продуктів злиття пептидних послідовностей БЕОЕ19 і/або РОСБЕ21, а також варіантів продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей БОЕ19 і/або ЕСЕ21, які мають одну або більше активностей, що мають відношення до лікування і/або запобігання пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання (наприклад, РВС), метаболічного порушення, або раку або пухлини. У конкретних варіантах здійснення активність являє собою активність, що знижує рівень глюкози. Такі варіанти і продукти злиття (химери) пептидних послідовностей ЕСРЕ19 і/або
ЕСЕ21 включають послідовності, які істотно не збільшують або не індукують утворювання НСС або онкогенез НСС, і/або не викликають істотного підвищення або зростання ліпідного профілю.
У одному варіанті здійснення химерна пептидна послідовність включає або складається з М- кінцевої ділянки, що містить щонайменше сім амінокислотних залишків, М-кінцевої ділянки, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому М-кінцева ділянка містить послідовність О5ЗРІ (ЗЕО ІЮ МО: 121) або ОАБРН (ЗЕО ІО МО: 122); і С- кінцевої ділянки, що містить частину ЕСЕ19, С-кінцевої ділянки, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому С-кінцева ділянка містить
Зо амінокислотні залишки 16-29 з ЕОЕ19 (МУСОРІКІ КНІ УТ50; ЗЕБЕО ІЮО МО: 169) і залишок У відповідає першому амінокислотному положенню у С-кінцевій ділянці. У конкретних варіантах здійснення, варіант являє собою М70:
МАОБЗРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІНАВИУМОСАВСО5ЗАНВІ І ЕІКАМАЇ АТМА
ІКОУНЗУВМІ СМСОАраТкКмМОсСТТ ОУЗЕЄОСАРЕЕЄЕІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ 55БАКОВОЇ УКМА
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІЕЗОМЕ5ЗЗРІ ЕТО516МОРЕаЇ МТаї ЕАМАЗРОЕЕК (5ЕО 10
МО: 70).
У конкретних варіантах здійснення варіант являє собою Мб9: резРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІВАРИУМОСАВСО5ЗАНВІ І ЕІКАМАЇ АТМУАІКОа
УНЗУВМІ СМОАрРакКМОсаСІ Г ОУЗЕЕОСАРЕЕЄІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИІ.
РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІГ ЕЗОМЕ5З5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТО ЕАМА5ЗРЗЕЕК (Мб69) (5ЕО 10
МО: 69).
У іншому варіанті здійснення химерна пептидна послідовність включає або складається з М- кінцевої ділянки, що містить частину ЕСЕ21, М-кінцевої ділянки, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому М-кінцева ділянка містить послідовність СОМ і залишок М відповідає останньому амінокислотному положенню у М-кінцевій ділянці; і С-кінцевої ділянки, що містить частину ЕСЕ19, С-кінцевої ділянки, що має перше амінокислотне положення і останнє амінокислотне положення, при цьому С-кінцева ділянка містить амінокислотні залишки 21-29 з ЕСЕ19 (КІ КНІ ТО; 5ЕО ІЮ МО: 185) і залишок Кк відповідає першому амінокислотному положенню у С-кінцевій ділянці.
У конкретних аспектах наданого винаходу розкриті модифікації ділянки петлі-8 у ЕЄСЕ19, які призводять до володіння сприятливими метаболічними параметрами без істотного проявлення онкогенності. У наданому документі залишки 127-129 у ЕСЕ19 визначають як такі, що складають ділянку петлі -8, хоча у літературі ділянку петлі-8 іноді визначають як таку, що включає або складається з інших залишків (наприклад, залишків 125-129). Визначені поєднання замін К1271. і Р1І28Е у каркасі ЕСЕ19 раптово виявили позитивний ефект на утворювання НСС. Навіть більш дивно, поєднання замін К1271. і Р128Е і заміни Сіп (0) на ГІ еи (І) у центральній ділянці ЕСЕ19 призвело до ще більш істотного ефекту на запобігання утворювання НСС.
Відповідно, варіанти ділянки петлі-3 у ЕСЕ19 включені у винахід, оскільки вони здатні призвести до зменшення або усунення істотного утворювання НесСС, що піддається бо вимірюванню або виявленню. Більше того, ефект зменшення утворювання НСС може бути посилений за рахунок модифікацій амінокислотних залишків за межами ділянки петлі-8 (наприклад, замін амінокислотних залишків у центральній ділянці, такій як ділянка, що відповідає амінокислотам 21-29 у 5БЕО ІО МО: 99). У деяких варіантах здійснення варіант із модифікованою петлею-8 має заміну у ділянці петлі-3 3 ЕСЕ19, що відповідає амінокислотам 127-129 у БЕО ІЮ МО: 99. У конкретних варіантах здійснення варіант із модифікованою петлею- 8 має заміну у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19, що відповідає (ї) заміні К1271,, (ії) заміні Р128Е або (її) заміні К1271. ії заміні РІ28Е. У деяких варіантах здійснення варіант ЕСЕ19 має або додатково має заміну у центральній ділянці, що відповідає амінокислотам 21-29 у 5ЕБЕО ІЮ МО: 99. У конкретних варіантах здійснення варіант ЕСЕ19 має або додатково має заміну у центральній ділянці, що відповідає заміні 2200. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у БЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у 5БЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19. У інших варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має три амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у 5ЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з
ЕСЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має чотири амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у ЗЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має п'ять амінокислотних замін у амінокислотній послідовності ЕІКРО (амінокислоти 2-6 у БЕО
ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-3 з БОЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-838 з ЕСЕ19. У інших варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має три амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності ІКР (амінокислоти 3-5 у БЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕЄСЕ19.
У конкретних варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має одну амінокислотну заміну у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮО МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСОЕ19. У деяких варіантах здійснення амінокислотна послідовність пептиду має дві амінокислотні заміни у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-3 з ЕСОЕ19. У конкретних варіантах здійснення амінокислотна заміна у амінокислотній послідовності КР (амінокислоти 4-5 у БЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕЄСЕ19 являє собою заміну Агд (К) на ГІ еи (/). У інших варіантах здійснення заміна у амінокислотній послідовності ЕР (амінокислоти 4-5 у ЗЕО ІЮ МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕОЕ19 являє собою заміну Рго (Р) на Сім (Е). У деяких варіантах здійснення заміна у амінокислотній послідовності
ЕР (амінокислоти 4-5 у ЗЕО ІО МО: 190) у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 являє собою заміну Агод (ЕК) на
Ї ей ()) і заміну Рго (Р) на Сім (Е). У конкретних варіантах здійснення вказана вище заміна(и) у ділянці петлі-8 3 ЕСЕ19 знаходиться у послідовності ЕСЕ19, що їй відповідає, у варіантному пептиді, запропонованому у наданому документі. Тобто, зазначені заміни у складі відповідної послідовності ЕОЕ19 (наприклад, ЕІКРО, ІКР або ЕР) варіантного пептиду, запропонованого у наданому документі, також маються на увазі.
У деяких варіантах здійснення варіант із модифікованою петлею-8 являє собою М70:
МАОБЗРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІНАРИУМОСАВНСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМА
ІКОУНЗУВМІ СМОАраТкКмМОСсТ ОУ5ЕЄОСАРЕЕЄІВРОСТУММУМ АВЗЕКНВАЇ РУБІ 55БАКОВОЇ УКМА
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІЕЗОМЕ5ЗЗРІ ЕТО516МОРЕаЇ МТаї ЕАМАЗРОЕЕК (5ЕО 10
МО: 70) із заміною у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 (підкреслено). У конкретних варіантах здійснення варіант М70 з модифікованою петлею-8 має заміну у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 (підкреслено), що відповідає (і) заміні К1271, (ії) заміні Р1І28Е або (ії) заміні К1271 і заміні РІ28Е (5ЕО ІЮ МО: 204). У конкретних варіантах здійснення варіант М7О з модифікованою петлею-8 має або додатково має заміну у центральній ділянці ЕСЕ19. У деяких варіантах здійснення варіант М7О0 з модифікованою петлею-8 має заміну І 180.
У деяких варіантах здійснення, варіант із модифікованою петлею-8 являє собою Мб9:
ВО55РІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ УТ5аРНОИЇ 55СРІ ВІВНАРИУМОСАВНСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМАІК
СУНЗУВУМІ СМСОАВаКМОСИ ОМЗЕЕОСАРЕЕЕІАРОСУММУМАЗЕКНВІ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИ
ІГР ЗНЕРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІЕЗОМЕ5З5РІЕТОЗМОРЕСІ МТОа ЕАУАЗРЗЕЕК (М69) (ЗЕО 10
МО: 69) із заміною у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 (підкреслено). У конкретних варіантах здійснення варіант Мб69 з модифікованою петлею-8 має заміну у ділянці петлі-8 з ЕСЕ19 (підкреслено), що відповідає (ії) заміні К1О01,, (її) заміні Р1О1Е або (ії) заміні К1О0Ї. і заміні РІО1Е. У конкретних бо варіантах здійснення варіант М69 з модифікованою петлею-8 має або додатково має заміну у центральній ділянці ЕСЕ19. У деяких варіантах здійснення варіант Мб9 з модифікованою петлею-8 має заміну 170).
У деяких варіантах здійснення варіант із модифікованою петлею-8 має заміну у ділянці петлі-8 з ЕЄОЕ19, що відповідає амінокислотам 127-129 у 5БЕО ІО МО: 3. У конкретних варіантах здійснення варіант із модифікованою петлею-8 має заміну у ділянці петлі-3 з ЕОРЕ19, що відповідає (ї) заміні К1271, (ії) заміні Р1І28Е або (ії) заміні К1І271Ї і заміні РІ28ЕБЕ. У деяких варіантах здійснення варіант ЕСЕ19 має або додатково має заміну у центральній ділянці, що відповідає амінокислотам 21-29 у 5ЕО ІО МО: 3. У конкретних варіантах здійснення варіант
ЕСЕ19 має або додатково має заміну у центральній ділянці, що відповідає заміні І 220.
У наступних варіантах здійснення пептидна послідовність включає або складається з варіанта ЕСЕ19, що має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу, ЕОЕ19. У додаткових варіантах здійснення пептидна послідовність включає або складається з варіантної послідовності ЕСЕ21, що має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу,
ЕСЕ21. У додаткових варіантах здійснення пептидна послідовність включає або складається із частини послідовності ЕСЕ19, злитої із частиною послідовності ЕОЕ21. У додаткових варіантах здійснення пептидна послідовність включає або складається із частини послідовності ЕСЕ19, злитої із частиною послідовності ЕСЕ21, при цьому частина(и) послідовності ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з еталонним, або дикого типу, ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21. Приклади таких послідовностей розкриті у РСТ публікації Мо
МО 2013/006486 і публікації патентної заявки США Мо 2013/0023474, а також у РСТ публікації Мо
УМО 2014/085365, опублікованої 5 червня 2014 р. У таблиці 1 і списку послідовностей також наведені репрезентативні послідовності, які можуть бути використані у способах, запропонованих у наданому документі.
У деяких варіантах здійснення терапевтичні пептиди, запропоновані у наданому документі, включають варіанти і продукти злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21. У одному варіанті здійснення терапевтичні пептиди включають один або більше варіантів, або продуктів злиття пептиду ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21. У інших варіантах здійснення способи, запропоновані у наданому документі, включають створення контакту з, або введення суб'єкту однієї або більше
Зо молекул нуклеїнової кислоти, що кодують варіант або продукт злиття пептидної послідовності
ЕСЕ19 і/або БГОБ21 (наприклад, елемент контролю експресії, функціонально зв'язаний з нуклеїновою кислотою, що кодує пептидну послідовність, необов'язково, включаючи вектор), у кількості, ефективній для лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання.
Репрезентативна еталонна, або дикого типу, послідовність ЕСЕ19 наведена далі:
ВРІ АЕОДаРНУНУСМУСОРІВІ АНІ УТ5аРНИЇ 552РІВІВАВИММОСАНООБЗАНОВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУМАІКаУНОУАМІ СМОАраТКкКМОСсСІ ОМЗЕЕОСАРЕЕБІВРОСМУМУМ АЗЕКННАЇ РУБІ 5ББАКОНОЇ.
УКМВаРІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ Вані ЕЗОМЕ55ЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАУВЗРУОЕЕК (5ЕО
ІО МО: 99).
Репрезентативна еталонна, або дикого типу, послідовність ЕСЕ21 наведена далі:
НРІРОББОРИ ОРаСОМАВОВМІ УТОрАОСОТЕАНІ ЕІВЕВСТМОаСААБОБРЕБІ ОЇ КАЇ КРОМІОЇ.
СУКТ5О5АРІ СОВРОСАЇ Маб5і НЕОРЕАСЗЕВЕ ПЕРСИ УМММО5ЕАНОСІ РІ НІ РОМКОРНАОРАРНО
РАВРЕГ РІ РЕ РРАГРЕРРОП АРОРРЮОМОа5ЗОРІЗМУОаРБОСАОЗРОМАБ (5ЕБО 10 МО: 100).
Алельні варіанти ЕСЕ21 включають, наприклад, М70, М71 і М72.
Терміни "пептидна" "білкова" і "поліпептидна" послідовність використовують у наданому документі взаємозамінно для позначення двох або більше амінокислот, або "залишків", включаючи хімічні модифікації і похідні амінокислот, ковалентно зв'язаних амідним, або еквівалентним, зв'язком. Амінокислоти, що утворюють весь або частину пептиду, можуть бути із числа відомих 21 природних амінокислот, які позначають як однолітерним скороченням, так і звичайним трилітерним скороченням. У пептидних послідовностях, запропонованих у наданому документі, звичайні амінокислотні залишки мають їх звичайне позначення. Таким чином, "Геи" означає лейцин, "Пе" означає ізолейцин, "Міе" означає норлейцин, і так далі.
У різних конкретних аспектах пептидна або химерна послідовність, запропонована у наданому документі, має у першому амінокислотному положенні М-кінцевої ділянки залишок "М", залишок "К", залишок "5", залишок "Н", залишок "Р", залишок "І" або залишок "0". У різних альтернативних конкретних аспектах пептидна або химерна пептидна послідовність не має залишку "М" або залишку "К" у першому амінокислотному положенні М-кінцевої ділянки.
У наданому документі також запропоновані підпослідовності, варіанти і модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей (включаючи варіанти і підпослідовності ЕОРЕ19 і бо ЕСЕ21, наведені у списку послідовностей або таблиці 1), за умови, що вказані вище послідовності зберігають щонайменше активність, що піддається виявленню або вимірюванню, або функцію. Крім того, деякі ілюстративні варіантні пептиди, наприклад, ті, які містять всю або частину послідовності ЕСЕ21 на аміно-кінці, мають залишок "К", розташований на М-кінці, який може бути відсутнім. Аналогічно, деякі ілюстративні варіантні пептиди містять залишок "М", розташований на М-кінці, який може бути доданий або заміняти відсутній залишок, такий як залишок "К". Більш конкретно, у різних варіантах здійснення пептидні послідовності на М-кінці містять кожну з послідовностей: КОЗ5 (ЗЕО ІЮ МО: 115), 055, МО55 (5ЕО ІЮ МО: 116) або
МКО5Б5 (БО ІО МО: 117). Крім того, якщо залишок "М" знаходиться поряд із залишком "5", залишок "М" може бути відщеплений так, що залишок "М" делетується з пептидної послідовності, у той час як якщо залишок "М" знаходиться поряд із залишком "ОО", залишок "М" не може бути відщеплений. Таким чином, як приклад, у різних варіантах здійснення пептидні послідовності включають послідовності з наступними залишками на М-кінці: МОРІ. (ЗЕО ІЮ
МО: 119), М5О55РІ (5ЕО ІЮ МО: 120) (розщеплений до 5О55РІ (5ЕО ІЮ МО: 112)) і М55РІ. (ЗЕО ІЮ МО: 113) (розщеплений до 55РІ. (ЗЕО ІЮ МО: 114)).
У наданому документі наведені ілюстративні пептидні послідовності, відмінні від еталонних поліпептидів ЕСЕ19 і ЕСЕ21, наведених у наданому документі, які модулюють гомеостаз жовчних кислот, гіперглікемічні стани, стійкість до інсуліну, гіперінсулінемію, непереносимість глюкози, метаболічний синдром або супутні захворювання іп мімо (наприклад, таблиця 1 і список послідовностей). Необмежуючими конкретними прикладами є пептидна послідовність з аміно- кінцевими амінокислотами 1-16 з ЕСЕ21, злитими з карбокси-кінцевими амінокислотами 21-194 з ЕОЕ19; пептидна послідовність з аміно-кінцевими амінокислотами 1-147 з ЕСЕ19, злитими з карбокси-кінцевими амінокислотами 147-181 з ЕСЕ21; пептидна послідовність з аміно-кінцневими амінокислотами 1-20 з ЕСЕ19, злитими з карбокси-кінцевими амінокислотами 17-181 з ЕОЕ21; пептидна послідовність з аміно-кінцевими амінокислотами 1-146 з ЕСЕ21, злитими з карбокси- кінцевими амінокислотами 148-194 з ЕОРЕ19, і пептидна послідовність з аміно-кінцевими амінокислотами 1-20 з ЕСЕ19, злитими з внутрішніми амінокислотами 17-146 з ЕСЕ21, злитими з карбокси-кінцевими амінокислотами 148-194 з ЕСЕ19.
Додаткові конкретні пептидні послідовності містять фрагмент послідовності МАЗОРІ (ЗЕО І
МО: 170), що відповідає послідовності М/ЗОРІ амінокислот 16-20 у ЕСЕ19 (ЗЕО ІО МО: 99);
Ко) позбавлені фрагмента послідовності МЗОРІ (5ЕО ІЮО МО: 170), що відповідає послідовності
УМУСОРІ амінокислот 16-20 у ЕСЕ19 (ЗЕО ІЮ МО: 99), або містять фрагмент послідовності УУСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170), що має заміни (тобто, мутантний), який відповідає послідовності УМОЗОРІ амінокислот 16-20 у ЕСЕ19 (5ЕО ІО МО: 99).
Конкретні пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, також включають послідовності, що відрізняються від ЕСОЕ19 ії ЕОЕ21 (наприклад, наведених у наданому документі), і варіантних послідовностей ЕСЕ19, що мають будь-яку з послідовностей, (ЗОМ, І,
МОРІ (ЗЕО ІО МО: 171), МСОРМ (ЗЕО ІО МО: 172), МОВІ (5ЕО І МО: 173), аОРІ (5ЕО ІЮ МО: 174), РІ, М/СОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 175), М/САРІ (5ЕО І МО: 176), АСОРІ (ЗЕО ІО МО: 177), МАОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 178), МабАЇ (ЗЕО 10 МО: 179), М/СОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 181),
МУ/СОІ (5ЕБО ІЮ МО: 182), МІСОР (5ЕБЕО ІЮ МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕБО ІЮО МО: 184) замість послідовності МИЗОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) з ЕСЕ19 на ділянці амінокислот 16-20. Відповідно, послідовності дикого типу ЕСЕ19 і ЕСЕ21 (наприклад, наведені у наданому документі у вигляді
ЗЕО ІЮ МОБ: 99 ї 100, відповідно) можуть бути виключеними послідовностями, і послідовність
ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей (ЗОМ, 0, ММОРІ (5ЕО ІЮ МО: 171), МУБОРМ (ЗЕО І
МО: 172), ЖОИБІ (ЗЕО ІО МО: 173), ОРІ (З5ЕО ІО МО: 174), ОРІ, МУСОРІ (З5ЕО ІЮ МО: 175),
МУСАРІ (ЗЕО І МО: 176), АСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 177), МАОРІ (ЗЕО ІО МО: 178), УМабАЇ (5ЕО І
МО: 179), МСОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (5ЕО 10 МО: 181), М/С (ЗЕО ІО МО: 182), аОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 184) замість послідовності М/ЗОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) на ділянці амінокислот 16-20 у ЕСЕ19, також може бути виключена. Таке виключення, однак, не застосовувано, коли послідовність має, наприклад, З залишки ЕСЕ21, злиті з послідовністю
ЕСЕ19, що має, наприклад, будь-яку з послідовностей СОМ, СОМ, ОО, або ОРІ, або 2 залишки
ЕСЕ21, злиті з будь-якою з послідовностей МОРІ (ЗЕО І МО: 171), МОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 173),
СОРІ (ЗЕО ІЮО МО: 174), МОРІ (ЗЕО І МО: 181), МУСОІ (5ЕО ІЮО МО: 182) або МСОР (5ЕО І
МО: 183).
Конкретні необмежуючі приклади пептидних послідовностей містять або складаються з усіх або частини варіантних послідовностей, позначених у наданому документі М1-МУ98 (5ЕО І
МОв5: 1-52, 192 і 54-98, відповідно). Більш конкретні необмежуючі приклади пептидних послідовностей містять або складаються з усіх або частини послідовностей, наведених далі:
НРІРОБ5РІ ГГ ОБС,СОМВІ ВНІ УТ5аРНаИЇ 55СРІ ВІРАВОММОСАНОСОЗАНОЗІ І ЕІКАМАЇ ВТМАЇ бо КОаУНОМАМІ СМОАВаКМОсСТ ГГ ОМ5ЕЕОСАРГЕЕЕІВРОСУММУА5ОЕКНВІ РУБІ 5ББАКОВОЇ УКМНСИ
ЕГРІЗНЕЇ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСЇ МТ ЕАМАЗРОЗЕЕК (М5-В) (5ЕО
ІО МО: 160) (послідовності ЕСЕ21 також можуть мати залишок "К" на аміно-кінці); ре5БРИ ОРасСОМУВІ ВНІ УТ5аРНаїЇ 55СРІ ВІНАВИУМОСАВСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМАЇКИаМ
НОУВМІ СМОАракКМОаІ ГГ ОУЗЕЕОСАРЕЕЄБІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЇ ЕАМАЗРБОЕЕК (5ЕО І МО: 138 і 161);
ВРГАЕБВВАЗРНУНУСМУСОРІВІ ВНІ УТ5ИаРНИЇ 552 ВІВАРИУМОСАВНСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ.
ВАВТУАІКаУНЗУВМІ СМІАраТкКмМОсСИ ОМ5ЕЕОСАРЕЕЕІВРОСУМУМ АЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ.
УКМВаРгІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ Вані ЕЗОМЕ5З5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОГ ЕАМАЗРОБЕК (МІ) (ЗЕО ІО МО: 1 або 139);
ВРІГАЕЗО5ЗРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІВАВИУММОСАВСОЗАНВІ І ЕІКАМАЇ.
ВАВТУАІКаУНЗУВМІ СМІАраТкКмМОсСИ ОМ5ЕЕОСАРЕЕЕІВРОСУМУМ АЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ.
УКМВаРгІ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВаНІ ЕЗОМЕ5ЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОІЇ ЕАУМАЗРОБЕК (М2) (ЗЕО ІЮО МО: 2 або 140); рББРІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55С РІ ВІВАРИУМОСАВСО5ЗАНВІ І ЕІКАМАЇ АТМУАІКОа
УНЗУВМІ СМОАрРакКМОсаСІ Г ОУЗЕЕОСАРЕЕЄІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИІ.
РІ НЕ РМ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕЗ5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТОЯЇ ЕАУМАЗРОЗЕЕК (5ЕБО 10 МО: 141);
ВО55РІ УНУСМ/СОРІВІ ВНІ УТ5аРНОИЇ 55СРІ ВІВНВАРИУМОСАВНСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМАІК
СУНЗУВУМІ СМСОАВаКМОСИ ОМЗЕЕОСАРЕЕЕІАРОСУММУМАЗЕКНВІ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИ
ІГР ЗНЕРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОаНІЕЗОМЕ5З5РІЕТОЗМОРЕСІ МТОа ЕАУАЗРЗЕЕК (М69) (ЗЕО 10
МО: 69);
ВО5БО5РІ Г ОМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНИЇ 55СРІ ВІНАРИУМОСАВСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТМАІКИа М
НОУВМІ СМОАракКМОаІ ГГ ОУЗЕЕОСАРЕЕЄБІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМАОИБІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТС ЕАМАЗРОБЕК (М52) (5ЕО І
МО: 52);
НРІРОББРИ ОРасСОМВІ ВНІ УТЗаРНИЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСОЗАНВІ І ЕІКАМАЇ АТМАЇ
КахУунвУвх смМаАракмМмосИ ОМ5ЕЕОСАРЕЕЄІВРОСУМУМУАЗЕКНВНЇ РУБЗІ ББАКОВОЇ УКМАС
ЕГРІЗНЕЇ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕаЇ МУТаіг ЕАМАЗРОЗЕЕК (М5-В) (5ЕО
Зо ІО МО: 160);
НРІРОББР ГГ ОРаСОМАВОВМІ УТОрАОСОТЕАНІ ЕІВЕОСТУССААРОБРЕБПИ ОЇ КАЇ КРОМІОЇ
СУКТЗАР СОВРОСАЇ Мазі НЕОРЕАСЗЕВЕЦП ГЕС ММУМОЕАНЗВІ РІ НІ РОМКЗРНАОРАРНОЯ
РАВРЕЇГ РІ РЕГРРАГРЕРРаап АРОРРОМавбзБОРІ БММаРБОСАБЗРБОМАБ (М71) (ЗЕО ІЮ МО: 71);
НРІРОББР ГГ ОРаСОМАВОВМІ УТОрАОСОТЕАНІ ЕІВЕОСТУССААРОБРЕБПИ ОЇ КАЇ КРОМІОЇ
СУКТЗАР СОВРОСАЇ Мазі НЕОРЕАСЗЕВЕП ГЕО ММУМОЗЕАНа РІ НІ РОМКОРНАОРАРНС
РАВРЇГ РІ РЕ РРАРРЕРРОИЇЇ АРОРРОМабзБОРІ БММаРБОСАЗРОУАБЗ (М72) (5ЕО ІЮ МО: 72);
НРІРОББР ГГ ОРаСОМАВОВМІ УТОрАОСОТЕАНІ ЕІВЕОСТУССААРОБРЕБПИ ОЇ КАЇ КРОМІОЇ
СУКТЗАР СОВРОСАЇ Мазі НЕОРЕАСЗЕВЕП ГЕО ММУМОЗЕАНа РІ НІ РОМКОРНАОРАРНС
РАВРЇГ РІ РЕГГРРАГРЕРРаЇпЇ АРОРРОМаб5зБОРІ БМУМОСЕ ОСУСОаєаСНнНМНРЕМСКТІ ТОВ
НТЕКРУМраїТаЕ (М73) (ЗЕО І МО: 73);
ВРГАЕВАДСРНУНУСМСОРІВІ ВНІ УТЗаРНИЇ З5СРІ ВІВАВИММОСАВСО5ЗАНВІ І ЕІКАМАЇ
ВАВТУАІКИаУНЗУВМІ СМІАрИаТкКмМОсСИ ОМЗЕЕОСАРЕЕБЕЇІ ЕВСУММУМАЗЕКНВІ РУБІ ЗБАКОВОЇ У
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВОНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕСІ МІСІЇ ЕЄЕАМАЗРОБЕК (МУЗ) (ЗЕО ІО МО: 3);
ВО55РІИ ОРОаСОМУВІ ВНІ УТ5аРНИЇ 55С2РІ ВІНАРИММОСАВНСОЗАНЗІІ ЕІКАМАЇ АТУАІКаИа
УНЗУВМІ СМОАрРакКМОсаСІ Г ОУЗЕЕОСАРЕЕЄІВРОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ УКМВИІ.
РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІГ ЕЗОМЕ5З5РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТО ЕАУМА5ЗРЗЕЕК (М48) (5ЕО 10
МО: 48, 6 або 148);
ВРІГАЕ5ОБ5ЗРИ ОРаСОМУВІ ВНІ УТ5аРНИЇ 55С2РІ ВІВАРИММОСАВНСОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ ВТ МАІКауноОУвВУІ сСМаАракмМОСсИ ОМЗЕЕОСАРЕЕЕІВРОСУМУМАЗЕКНВНЇ РУБІ ББАКОНОЇ УК
МАО РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВЕН ЕЗОМЕ5ОРІ ЕТОЗМОРЕСІЇ МІС! ЕАМАЗРОБЕК /(Ма49) (ЗЕО ІО МО: 49, 7 або 149);
ВНРІРОБОЗРІИ ОРарОМУВІ ВНІ МУТЗаРНОИЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСО5ЗАНВІ І ЕІКАМАЇ АТМА
ІКОУНЗУВМІ СМОАраТкКмМОсСТ ОМЗЕЄЕОСАРЕЕЕП ЕОСУМУМАЗЕКНВЇ РУБІ ББАКОВОЇ МКМА
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВаНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТа ЕАМА5РБУОЗЕЕК (М50) (5ЕО
ІО МО: 50);
ВНРІРОБОЗРИ ОБГСаСМУВІ ВНІ МТЗаРНОИЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСО5ЗАНЗВІ І ЕІКАМАЇ АТМА
ІКОУНЗУВМІ СМОАраТкКмМОСсТ ОУ5ЕЄОСАРЕЕЄІВРОСТУММУМ АВЗЕКНВАЇ РУБІ 55БАКОВОЇ УКМА
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВСОНІЕЗОМЕ5З5РІ ЕТОЗМОРЕІ МТОа ЕАМА5РБЗЕЕК (М51) (5ЕО 60 ІО МО: 51, 36 або 155);
МО5ББ5РІИ ОМ/СОРІВІ ВНІ УТ5ОаРНОИЇ 55СРЕЇ ВІВАВИММОСАНОСОЗАНЗІ І ЕІКАМАЇ АТМАІКОа М
НБОУВУ СМОАраТкКМОсСІ І ОМЗЕЕОСАРГЕЕБІВРОСУММУАОЕКНВІ РУБІ ББАКОНОЇ УКМВОИРІ Р
ІЇЗНЕГРМІ РМУРЕЕРЕОІ ВОНІ ЕЗОМЕ55РІ ЕТОЗМОРЕСІ МТ ЕАМАЗРОБЕК (М53) (5ЕО 1
МО: 192);
МАО5БОРІ МНУОМ/СОРІВІ ВНІ МТЗаРНОЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСО5АНЗБІ І ЕІКАМАЇ ВТМА
ІКОМНОУМАМІ СМОАВОаКМОСІИ ОМ5ЕЕЄЕОСАРЕЕЕІАРОСМММУАЗЕКНВЇ РУБІ 5БАКОВОЇ МКМ
СГ РІ БНЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВаНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕІ МТа ЕАМА5РБУОЗЕЕК (М70) (5ЕО
ІО МО: 70);
ВРГАЕЗВВАОаРНУНМСМУСОРІВІ ВНІ УТ5аРНОИЇ 55СРІ ВІВАВИММОСАВСО5АНВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАраКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕБЕЇІ РОСУММУМА5ОЕКННЇ РУБІ 55АКОВОЇ М
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М139) (ЗЕО ІО МО: 193);
ВРГАЕЗОВАОРНУНУСМСОРІВІ АНІ МТЗа РН 55СРІ ВІВАВИММОСАВС,ОЗАНЗІЇ ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕІАраТкКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕЄЕІВЕВСИММММ В5ЕКНВІ РУБІ 55АКОНВОЇ.
МмКМАСОРЇ РІ БНЕІ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВИНІ ЕЗБОМЕ55РІЕТО5МОРЕСІ МТОГ ЕАМАЗРОЕБЕК (М140) (5ЕО І МО: 194);
ВРГАЕЗОВАДОаРНУНУСМСОРІВІ АНІ МТЗа РН 55С РІ ВІВАВИММОСАВСО5АНВІ І ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНЗУВМІ СМІАрОаТКМОСІ її ОМЗЕЕОСАРЕЕБЕІ СВО УМУМАОЕКННІ РУБІ 55АКОВОЇ МУ
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРБУЗЕЕК (М141) (ЗЕО ІЮО МО: 195); або
ВРГАЕЗВАОаРНУНУСМСОРІВОВНІ УТ5аРНИЇ 55СРІЇ ВІВАВОИММОСАНОСОЗАНОЗВІЇЇ ЕІКАМАЇ.
ВТУАІКаУНОЗУВМІ СМЕАракКМОаІ І ОМЗЕЄЕОСАРЕЕЕ І ЕВСУМУМА5ОЕКНВІ РУБІ Б5АКОНОЇ У
КМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕВІ ВНІ ЕЗОМЕ5ЗРІЕТОЗМОРЕСІ МТОІ ЕАМАЗРУЗЕЕК (М160) (ЗЕО ІО МО: 196); або підпослідовності або фрагмента будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей.
У конкретних варіантах здійснення будь-якої з наведених вище пептидних послідовностей кінцевий залишок К делетований.
Додаткові конкретні необмежуючі приклади пептидних послідовностей, що мають на М-кінці пептидну послідовність, що містить або складається з усіх або частини будь-якої з послідовностей:
НРІРОББРІИ ОРасСОМВІ ВНІ Та (М5-К) (амінокислоти 1-25 у ЗЕО ІЮ МО: 160);
О5ЗРІ ГОРаСОМУВІ ВНІ Та (Мб) (Мб-К) (амінокислоти 2-22 у ЗЕО ІЮ МО: 6);
ЕРГАЕЗОБ5РІ ГОБОСОМНКІ КНІ ХТО (М7) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІО МО: 7);
НРІРОББРІИ ОМ/СОРІВІ ВНІ Та (М8-К) (амінокислоти 2-26 у ЗЕО ІЮ МО: 8);
НРІРОББРІИ ОБРОМ/СОРІВІ ВНІ МТ (МО-Е) (амінокислоти 2-28 у БЕО ІО МО: 9);
НРІРОББЗБРНУНМСМ/СОРІВІ ВНІ Та (М10-К) (амінокислоти 2-28 у ЗЕО ІЮ МО: 10);
ЕРГАЕЗОАСРІ ГОУУСОРІКІ КН УТЗО (М11) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 11);
ВРГАЕБВАСРИ ОРСМ/СОРІВІ ВНІ Та (М12) (амінокислоти 1-29 у БЕО І МО: 12);
ЕРГАЕБОАСОРІ ГОБОСОМКІ КНІ УТ5О (М13) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 13);
НРІРОБЗБРНУНУССОМВІ ВНІ Та (М14-К) (амінокислоти 2-26 у ЗЕО ІЮ МО: 14);
ЕРГАЕ5БОАОСРНУНУССОМКІ КНІ УТ55 (М15) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІО МО: 15);
ВРІ АЕ5ОАОРНУНУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М16) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 16);
ЕРГАЕБОАСРНМУСМУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М17) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 17);
ЕРГАЕБОАСРНУСУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М18) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 18);
ЕРГАЕБОАСРУУСУУСОРІВКІ ЕНІ УТ5О (М19) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 19);
ЕРГАЕБОАСРУНСМУСОРІКІ КНІ УТ55 (М20) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 20);
ЕРГАЕБВОАСРУНУМУ/СОРІНКІ ЕНІ ТО (М21) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 21);
ЕРГАЕБОАСРНМУНОМУУСОРІВІ НІ ТО (М22) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 22);
ВРІ АЕБОДаРННОМ/СОРІНВІ КНІ УТ55 (М23) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО ІЮО МО: 23);
БО ЕРГАЕБОАСРННУМУСОРІВКІ ЕНІ УТ5О (М24) (амінокислоти 1-27 у БЕЕО ІЮО МО: 24);
ЕРГАЕБОАСРНУМУУСОРІВКІ ЕНІ ТО (М25) (амінокислоти 1-27 у ЗЕЕО ІЮО МО: 25);
ЕРГАЕБЗОЗ5ЗРІ МНУУСОРІКГ ЕНІ ТО (М26) (амінокислоти 1-27 у ЗЕО І МО: 26);
ЕРГГАЕ5О5ЗЗРНУНМУУСОРІКІ КНІ УТ55 (М27) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮ МО: 27);
ЕР АЕБОАСРНМУМУСОРІВІ НІ УТ5О (М28) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 28);
ЕРГАЕБОАСРНУНУМУ/СОРІКІ КНІ Т55 (М29) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІЮ МО: 29);
ВРГАЕБВВАСРНУНМУАМ/СОРІВІ ВНІ УТ5а (М30) (амінокислоти 1-29 у ЗЕО ІЮО МО: 30);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОСдДОМКІ КНІ ТО (М31) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 31);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОБОМНКІ КНІ МТО (М32) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 32);
КЕНРІРОББЗРІ ГОБОРОМКІ КНІ ТО (М33) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮО МО: 33); бо ВНРІРОББРІ ГОБГОСАМКІ КНІ УТ55 (М34) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІЮ МО: 34);
ЕНРІРОБЗРІ ГОРОССЕМКІ КНІ ТО (М35) (амінокислоти 1-26 у ЗЕО ІЮ МО: 35);
ЕНРІРОБЗРІИ ОБОССММАКГЕНІ ТО (М36) (амінокислоти 1-26 у ЗЕО ІЮ МО: 36);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБРОССОАРКІ ЕНІ ТО (М37) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 37);
ЕНРІРОБЗРІ ГОРСОССОЇКІ КНІ УТ5О (М38) (амінокислоти 1-26 у ЗЕО ІЮ МО: 38);
ЕНРІРОБЗРІИ ОБОСОТНКІ ЕНІ ТО (М39) (амінокислоти 1-26 у ЗЕО ІЮ МО: 39);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБЄСУУСОРМУНКІ ЕНІ ТО (М40) (амінокислоти 1-28 у ЗЕО ІЮ МО: 40); рдаРНУНУСМСОРІВІ ВНІ Та (М74-К) (амінокислоти 2-24 у ЗЕО ІЮ МО: 74);
УнУсУаОРІВІ ВНІ Та (М75-К) (амінокислоти 2-19 у БЕО ІЮО МО: 75);
ВІ ВНІ Та (М77-К) (амінокислоти 2-10 у ЗЕО ІЮ МО: 77);
ЕНРІРОБЗРІ ГОБСУУСОРІКІ ЕНІ ТО (МО) (амінокислоти 1-28 у ЗЕО ІЮ МО: 9);
ВНРІРОБОЗРИ ОМУСОРІВІ ВНІ УТ (М8) (амінокислоти 1-26 у БЕО ІО МО: 8);
ЕРГАЕБОАСРІ ГОРСУУСОРІКІ ЕНІ ТО (М12) (амінокислоти 1-29 у ЗЕО ІО МО: 12);
ЕНРІРОБЗРНУНУСМУСОРІАКІ ЕНІ ТО (М10) (амінокислоти 1-28 у БЕО ІЮО МО: 10);
ЕРГАЕБВАСРІ ГГ ОБРОСОМНКІ ЕНІ ТО (М13) (амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 13);
ЕНРІРОБЗРНУНУОСОМНКІ ЕНІ УТ55 (М14) (амінокислоти 1-26 у ЗЕО ІЮ МО: 14);
ЕРГАЕ5БВАСРНУНУСОПІНКІ ЕНІ УТ55 (М43) амінокислоти 1-27 у БЕО ІЮО МО: 43); або
КО5БРІИ ОБОСОМНКІ КНІ УТ5О (Мб) (амінокислоти 1-22 у ЗЕО ІЮ МО: 6); і у будь-якій з перерахованих вище пептидних послідовностей аміно-кінцевий залишок К може бути делетований.
Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, додатково включають послідовності зі зниженою або відсутньою здатністю до індукції утворювання НСС у порівнянні з послідовністю ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей
СОМ, сарі, ММаРІ (5ЕО ІО МО: 171), МСОРМ (ЗЕО ІЮ МО: 172), Марі (5ЕО І МО: 173), ОРІ (ЗЕО І МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО ІО МО: 175), МУСАРІ (5ЕО ІЮ МО: 176), АСОРІ (ЗЕО І МО: 177), МАОДРІ (ЗЕО І МО: 178), УМабАЇ (5ЕО ІЮ МО: 179), МСаОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (ЗЕО
ІО МО: 181), МУСОІ (ЗЕО ІО МО: 182), М/СОР (5ЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (ЗЕО ІО МО: 184) замість послідовності ММООРІ (ЗЕО ІО МО: 170) на ділянці амінокислот 16-20 у ЕСЕ19. Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, також включають послідовності з більшою активністю, що знижує рівень глюкози, у порівнянні з послідовністю ЕСЕ19 або варіантною
Ко) послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей СОМ, 0, УМОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 171),
МСОРМ (ЗЕО ІО МО: 172), Марі (ЗЕО ІО МО: 173), СОРІ (З5ЕО І МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО
ІО МО: 175), МаАРІ (ЗЕО І МО: 176), АСОРІ (З5ЕО ІЮ МО: 177), МАОРІ (5ЕО ІО МО: 178),
М,арАЇ (ЗЕО ІО МО: 179), МЯОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (5ЕО І МО: 181), М/СОІ (5ЕО І
МО: 182), МІСОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО ІО МО: 184) замість послідовності М/ЗОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) на ділянці амінокислот 16-20 у ЕОЕ19. Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, також включають послідовності з меншою активністю, що підвищує рівень ліпідів (наприклад, тригліцеридів, холестерину, не-"ЛВЩ) або більшою активністю, що підвищує рівень ЛВЩ, у порівнянні з послідовністю ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей БОМ, 0, МУМОРІ (ЗЕО ІО МО: 171), МСОРМ (5ЕО ІО МО: 172), ЩОБІ (ЗЕО І МО: 173), ОРІ (ЗЕО ІО МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО І МО: 175), М/САРІ (ЗЕО ІЮ МО: 176), АСОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 177), М АОРІ (ЗЕО І МО: 178), МСА (ЗЕО ІО МО: 179),
М,ОРА (5ЕО ІЮ МО: 180), МОРІ (5ЕО ІО МО: 181), М/С (ЗЕО 10 МО: 182), МСОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО ІЮ МО: 184) замість послідовності ММЗОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 170) на ділянці амінокислот 16-20 у ЕСЕ19.
Як правило, число амінокислот або залишків у пептидній послідовності, запропонованій у наданому документі, сукупно буде становити менше приблизно 250 (наприклад, амінокислот або їх міметиків). У різних конкретних варіантах здійснення число залишків становить від приблизно 20 до приблизно 200 залишків (наприклад, амінокислот або їх міметиків). У додаткових варіантах здійснення число залишків становить від приблизно 50 до приблизно 200 залишків (наприклад, амінокислот або їх міметиків). У наступних варіантах здійснення число залишків становить від приблизно 100 до приблизно 195 залишків (наприклад, амінокислот або їх міметиків) у довжину.
Амінокислоти або залишки можуть бути зв'язані амідним, або неприродними і не амідним хімічними зв'язками, включаючи, наприклад, ті, які утворені з глутаральдегідом, М- гідроксисукцинімідними складними ефірами, біфункціональними малеїнімідами або М, М'- дициклогексилкарбодіїмідом (ОСС). Не амідні зв'язки включають, наприклад, кетометиленовий, амінометиленовий, олефіновий, ефірний, тіоефірний зв'язки, і тому подібне (дивись, наприклад, зрашіа у "Спетівігу апа Віоспетівігу ої Атіпо Асідз, Реріїде5 апа Ргоївіпв", Мої. 7, рр. 267-357 (1983), "Реріїде апа ВасКропе Моайісайоп5", Магсе! ЮОесКег, МУ). Таким чином, коли пептид, бо запропонований у наданому документі, містить частину послідовності БОБЕ19 і частину послідовності ЕОЕ21, дві частини необов'язково мають бути зв'язані одна з одною амідним зв'язком, але можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого іншого хімічного фрагмента або кон'юговані через фрагмент лінкера.
У деяких варіантах здійснення терапевтичні пептиди, запропоновані у наданому документі, також включають підпослідовності, варіанти і модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей (включаючи варіанти і підпослідовності ЕСЕ19 і ЕСЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей), за умови, що вказані вище послідовності зберігають щонайменше активність, що піддається виявленню або вимірюванню, або функцію. Наприклад, деякі ілюстративні варіантні пептиди містять С-кінцеву послідовність ЕСЕ19,
РНОаЇ 55СРЇ ВІРАВОММОСАВСОЗАНСВБІ ЇЇ ЕІКАМА АТМАІКОУНОЗУВУ! СМОАасСКМОСІП ОМ
ЕЕОСАРЕЕБІНРОСУМММАБЕКНВІ РУБ5І 5Б5АКОВОЇ УКМАСРІ РІ НЕЇ РМІ РМУРЕЕРЕОПІ ВСНІ.
ЕЗБОМЕ5З5РГЕТОЗМОРЕСІ МІС! ЕАМКЗБРОЗЕЕК (5БО 10 МО: 188) у С-кінцевій частині, наприклад, після амінокислотних залишків "ТЗ" варіанта.
Крім того, деякі ілюстративні варіантні пептиди, наприклад, ті, які містять всю або частину послідовності ЕСЕ21 на аміно-кінці, мають залишок "К", розташований на М-кінці, який може бути відсутнім. Аналогічно, деякі ілюстративні варіантні пептиди містять залишок "М" на М-кінці, який може бути доданий або заміняти відсутній залишок, такий як залишок "К". Більш конкретно, у різних варіантах здійснення пептидні послідовності на М-кінці містять будь-яку з послідовностей: КОЗ5 (5ЕО ІЮ МО: 115), 055, МОБ (ЗЕО ІЮО МО: 116) або МКО55 (5ЕО І
МО: 117). Крім того, якщо залишок "М" знаходиться поряд із залишком "5", залишок "М" може бути відщеплений так, що залишок "М" делетується з пептидної послідовності, у той час як якщо залишок "М" знаходиться поряд із залишком "О", залишок "М" не може бути відщеплений. Таким чином, як приклад, у різних варіантах здійснення пептидні послідовності включають послідовності з наступними залишками на М-кінці: МО5БРІ. (5ЗЕО ІЮ МО: 119), М5О55РІ (ЗЕО
ІЮ МО: 120) (розщеплений до 5055РІ (5БО ІЮО МО: 112)) ії М55РІ (5ЕБО ІЮО МО: 113) (розщеплений до 55РІ (ЗЕО ІЮ МО: 114)).
Відповідно, у деяких варіантах здійснення "пептидні", "поліпептидні" і "білкові" послідовності, запропоновані у наданому документі, включають підпослідовності, варіанти і модифіковані форми варіантів і підпослідовностей БОЕ19 і РЕОБЕ21, наведених у таблиці 1 і списку
Зо послідовностей, а також продуктів злиття і химер ЕСЕ19/ЕСЕ21, наведених у таблиці 1 і списку послідовностей, за умови, що підпослідовність, варіант або модифікована форма (наприклад, продукт злиття або химера) зберігає щонайменше активність або функцію, що піддається виявленню, наприклад, активність, що знижує рівень глюкози, і/або активність, що модулює гомеостаз жовчних кислот.
Термін "модифікувати", який використовується у наданому документі, а також його граматичні варіанти, означає, що композиція має відмінності від еталонної композиції, наприклад, пептидної послідовності. Такі модифіковані пептидні послідовності, нуклеїнові кислоти і інші композиції можуть мати більшу або меншу активність, або функцію, або мають функцію або активність, що відрізняється у порівнянні з еталонною не модифікованою пептидною послідовністю, нуклегєновою кислотою або іншою композицією, або можуть мати властивість, бажану для білка, створеного для терапії (наприклад, період напіввиведення у сироватці), для ініціювання вироблення антитіла, яке використовується у аналізі виявлення, іМабо для очищення білка. Наприклад, пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, може бути модифікована для збільшення періоду напіввиведення у сироватці, для підвищення стабільності білка іп міїго і/або іп мімо, і так далі.
Конкретні приклади таких підпослідовностей, варіантів і модифікованих форм пептидних послідовностей, наведених у наданому документі (наприклад, пептидних послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), мають заміни, делеції і/або вставки/додавання однієї або більше амінокислот, що мають місце на аміно-кінці, карбокси-кінці або всередині послідовності. Одним прикладом є заміна амінокислотного залишку на інший амінокислотний залишок у пептидній послідовності. Іншим прикладом є делеція одного або більше амінокислотних залишків з пептидної послідовності, або вставка або додавання одного або більше амінокислотних залишків у пептидну послідовність.
Число залишків, замінених, делетованих або вставлених/доданих, становить одну або більше амінокислот (наприклад, 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80- 90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250 або більше) пептидної послідовності. Таким чином, послідовність
ЕСЕ19 або БОЕ21 може мати декілька або множину амінокислот, які замінені, делетовані або вставлені/додані (наприклад, 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, бо 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-
200, 200-225, 225-250 або більше). Крім того, амінокислотна послідовність ЕСЕ19 може містити або складатися з амінокислотної послідовності довжиною приблизно 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250 або більше амінокислот з ЕОЕ21; або амінокислотна послідовність ЕОЕ21 може містити або складатися з амінокислотної послідовності довжиною приблизно 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250 або більше амінокислот з ЕСЕ19.
Конкретні приклади замін включають заміну ЮО-залишку на І-залишок. Відповідно, хоча залишки наведені у ГІ -ізомерній конфігурації, О-амінокислоти у будь-якому конкретному або у всіх положеннях пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, також включені у винахід, якщо тільки О-ізомер не призводить до утворювання послідовності, яка не має функцію, що піддається виявленню або вимірюванню.
Додатковими конкретними прикладами є не консервативні і консервативні заміни. "Консервативна заміна" являє собою заміну однієї амінокислоти біологічно, хімічно або структурно схожим залишком. "Біологічна схожість" означає, що заміна сумісна з біологічною активністю, наприклад, активністю, яка призводить до полегшення РВС і/або його проявлень. "Структурна схожість" означає, що амінокислоти мають бічні ланцюги схожої довжини, наприклад, аланін, гліцин і серин, або мають схожий розмір, або структура першої, другої або додаткової пептидної послідовності зберігається. "Хімічна схожість" означає, що залишки мають однаковий заряд або обидва є гідрофільними і гідрофобними. Конкретні приклади включають заміну одного гідрофобного залишку, такого як ізолейцин, валін, лейцин або метіонін, на інший, або заміну одного полярного залишку на інший, наприклад, заміну аргініну на лізин, глутамінової кислоти на аспарагінову кислоту або глутаміну на аспарагін, серину на треонін, і так далі. Можна використовувати рутинні аналізи для визначення того, чи має підпослідовність, варіант або модифікована форма активність, наприклад, активність, яка призводить до полегшення РВС і/або його проявлень.
Конкретні приклади підпослідовностей, варіантів і модифікованих форм пептидних послідовностей, наведених у наданому документі, мають 50 95-60 95, 60 Уо-70 в, 70 ЧУо-75 Фо,
Зо 75 у0-80 90, 80 95-85 95, 85 95-90 95, 90 95-95 95, або 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності з еталонною пептидною послідовністю. Терміни "ідентичність" і "гомологія", а також їх граматичні варіанти, означають, що дві або більше одиниці, які згадуються, є однаковими. Таким чином, якщо дві амінокислотні послідовності ідентичні, вони мають ідентичні амінокислотні послідовності. "Ділянки, відрізки або домени ідентичності" означає, що частини у двох або більше одиницях, які згадуються, є однаковими. Таким чином, якщо дві амінокислотні послідовності ідентичні або гомологічні протягом однієї або більше ділянок послідовності, вони ідентичні у цих ділянках.
Ступінь ідентичності між двома послідовностями можна встановлювати з використовуванням комп'ютерних програм і математичних алгоритмів, відомих у даній галузі.
Такі алгоритми, які розраховують відсоток ідентичності (гомології) послідовностей, як правило, враховують делеції і розбіжності у послідовностях протягом ділянок, які порівнюються.
Наприклад, алгоритм пошуку ВГА5Т (наприклад, ВІ А5Т 2.0) (дивись, наприклад, Аїйзепиї еї аї.,
У. Мої. ВіоЇї. 215: 403 (1990), загальнодоступний через МСВІ) має наступні ілюстративні параметри пошуку: розбіжність -2; штраф за відкриття делеції 5; штраф за продовження делеції 2. При порівнянні пептидних послідовностей алгоритм ВІ АЗТР, як правило, використовують у поєднанні з матрицею замін, такою як РАМ100, РАМ 250, ВГОБОМ 62 або ВГОБИМ 50.
Програми порівняння послідовностей ЕА5ТА (наприклад, ЕА5ТА?2 і ЕА5ТАЗ) і ЗБЕАКСН також використовують для кількісного оцінювання ступеня ідентичності (Реагзоп еї а!., Ргос. Маї). Асад. збі. ОБА 85: 2444 (1988); Реагхоп, Меїйтоа»5 Мої Віої. 132: 185 (2000); і Зтйй еї аї., У. Мої. Віої. 147: 195 (1981)). Також розроблені програми для кількісного оцінювання структурної схожості білків з використовуванням топологічного картування Делоне (ВобіїсК єї а!., Віоспет Віорпув
Вез Соттип. 304: 320 (2003)).
У пептидних послідовностях, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми пептидних послідовностей, наведених у наданому документі, термін "амінокислота" або "залишок" включає звичайні альфа-амінокислоти, а також бета-амінокислоти, альфа, альфа двозаміщені амінокислоти і М-заміщені амінокислоти, в яких щонайменше один бічний ланцюг являє собою фрагмент амінокислотного бічного ланцюга, як визначено у наданому документі.
Термін "амінокислота" також включає М-алкіл-альфа-амінокислоти, в яких М-кінцева аміногрупа має Сі:-Сє лінійний або розгалужений алкільний замісник. Таким чином, термін "амінокислота" бо включає стереоізомери і модифікації природних білкових амінокислот, небілкові амінокислоти,
посттрансляційно модифіковані амінокислоти (наприклад, шляхом глікозилювання, фосфорилування, розщеплення складноефірного або амідного зв'язку і так далі), ферментативно модифіковані або синтезовані амінокислоти, дериватизовані амінокислоти, конструкції або структури, розроблені для імітації амінокислот, амінокислоти з фрагментом бічного ланцюга, модифікованим, дериватизованим відносно природних фрагментів, або синтетичні, або такі, що не існують у природі, і так далі. Модифіковані і незвичайні амінокислоти включені у пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі (дивись, наприклад, у "Бупіпеїйс Реріїдев: А Овзег5 Сііде"; Нгибу еї аї., Віоспет. 9. 268: 249 (1990); і Топіоїо С., Іпі. у.
Рерііде Ргоївїп Нев. 35: 287 (1990)).
Крім того, включені також захисні модифікувальні групи амінокислот. Термін "фрагмент бічного ланцюга амінокислоти", який використовується у наданому документі, включає будь- який бічний ланцюг будь-якої амінокислоти, визначення терміну "амінокислота" дано у наданому документі. Таким чином, він включає фрагмент бічного ланцюга у природних амінокислотах. Він також включає фрагменти бічного ланцюга у модифікованих природних амінокислотах, описаних у наданому документі і відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, фрагменти бічного ланцюга у стереоїзомерах і модифікаціях природних білкових амінокислот, небілкових амінокислотах, посттрансляційно модифікованих амінокислотах, ферментативно модифікованих або синтезованих амінокислотах, дериватизованих амінокислотах, конструкціях і структурах, розроблених для імітації амінокислот, і так далі. Наприклад, фрагмент бічного ланцюга будь-якої амінокислоти, розкритої у наданому документі або відомої фахівцю у даній галузі, охоплений даним визначенням.
Термін "похідна фрагмента бічного ланцюга амінокислоти" входить у визначення фрагмента бічного ланцюга амінокислоти. Необмежуючі приклади дериватизованих фрагментів бічного ланцюга амінокислоти включають, наприклад: (а) додавання одного або більше насичених або ненасичених атомів вуглецю до існуючого алкільного, арильного або аралкільного ланцюга; (Б) заміну атома вуглецю у бічному ланцюзі іншим атомом, таким як атом кисню або азоту; (с) додавання кінцевої групи до атома вуглецю бічного ланцюга, включаючи метил (--СНЗз), метокси (-ОСН»), нітро (-МО»), гідроксил (--ОН) або ціано (-С-М); (4) у випадку фрагментів бічного ланцюга, що містять гідрокси, тіолові або аміногрупи, додавання відповідної захисної групи для
Зо гідрокси, тіолової або аміногрупи; або (е) у випадку фрагментів бічного ланцюга, що містять кільцеву структуру, додавання одного або більше кільцевих замісників, включаючи гідроксильні, галогенові, алкільні або арильні групи, приєднані прямо або через, наприклад, ефірний зв'язок.
Відповідні захисні групи для аміногруп відомі кваліфікованому фахівцю. Умовою є те, щоб дериватизація забезпечувала бажану активність у кінцевій пептидній послідовності (наприклад, активність, яка сприяє ослабленню РВС і/або його проявлень).
Термін "фрагмент бічного ланцюга амінокислоти" охоплює всі такі дериватизації, і конкретні необмежуючі приклади включають: гамма-аміномасляну кислоту, 12-амінододеканову кислоту, альфа-аміноїзомасляну кислоту, б-аміногексанову кислоту, 4- (амінометил)циклогексанкарбонову кислоту, 8-амінооктанову кислоту, біфенілаланін, Вос--трет- бутоксикарбоніл, бензил, бензоїл, цитрулін, діаміномасляну кислоту, піролізин, діамінопропіонову кислоту, 3,3-дифенілаланін, ортонін, цитрулін, 1,3-дигідро-2Н- ізоіндолкарбонову кислоту, етил, Етос-флуоренілметоксикарбоніл, гептаноїл (СНз--(СНг)5--
С(-0)--), гексаноїл (СНз--(СНг)4--С(-0)--), гомоаргінін, гомоцистеїн, гомолізин, гомофенілаланін, гомосерин, метил, метіонін сульфоксид, метіонін сульфон, норвалін (ММА), фенілгліцин, пропіл, ізопропіл, саркозин (ЗАК), трет-бутилаланін і бензилоксикарбоніл.
Окрема амінокислота, включаючи стереоїзомери і модифікації природних білкових амінокислот, небілкові амінокислоти, посттрансляційно модифіковані амінокислоти, ферментативно синтезовані амінокислоти, неприродні амінокислоти, включаючи дериватизовані амінокислоти, альфа, альфа двозаміщену амінокислоту, одержану з будь-якої з перерахованих вище (тобто, альфа, альфа двозаміщену амінокислоту, в якій щонайменше один бічний ланцюг є таким самим, як бічний ланцюг залишку, з якого він був одержаний), бета- амінокислоту, одержану з будь-якої з перерахованих вище (тобто, бета-амінокислоту, яка, не враховуючи наявності бета-вуглецевого атома, є такою самою, як залишок, з якого вона була одержана), і так далі, включаючи всі з перерахованих вище, у наданому документі можуть бути названі "залишком". Відповідні замісники, на додаток до фрагмента бічного ланцюга альфа- амінокислоти, включають Сі-Сє лінійний або розгалужений алкіл. АЇБб являє приклад альфа, альфа двозаміщеної амінокислоти. При тому, що альфа, альфа двозаміщені амінокислоти можна називати з використовуванням загальноприйнятої термінології для І - і О-ізомерів, слід розуміти, що така термінологія призначена для зручності, і що якщо замісники у альфа- бо положенні є різними, така амінокислота взаємозамінно може бути названа альфа, альфа двозаміщеною амінокислотою, одержаною з І - або р-ізомеру, залежно від ситуації, залишку із зазначеним фрагментом бічного ланцюга амінокислоти. Таким чином, (5)-2-аміно-2- метилгексанова кислота може бути названа або альфа, альфа двозаміщеною амінокислотою, одержаною з І-Міе (норлейцину), або альфа, альфа двозаміщеною амінокислотою, одержаною з 0О-Аїа. Аналогічно, Аіб можна називати альфа, альфа двозаміщеною амінокислотою, одержаною з Аа. Щоразу при згадуванні альфа, альфа двозаміщеної амінокислоти слід розуміти, що вона включає всі її (К) і (5) конфігурації. "М-заміщена амінокислота" включає будь-яку амінокислоту, в якій фрагмент бічного ланцюга амінокислоти ковалентно зв'язаний з каркасною аміногрупою, необов'язково, при цьому немає інших замісників, крім Н, у альфа-вуглецевому положенні. Саркозин являє приклад М-заміщеної амінокислоти. Як приклад, саркозин може бути названий М-заміщеною амінокислотною похідною Аа, за рахунок того, що фрагмент бічного ланцюга амінокислоти саркозину і Аа є тим самим, тобто, метилом.
У конкретних варіантах здійснення запропоновані ковалентні модифікації пептидних послідовностей, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми пептидних послідовностей, наведених у наданому документі. Ілюстративний вигляд ковалентної модифікації включає реакцію цільових амінокислотних залишків з органічним дериватизуючим реагентом, який здатний до реакції з вибраними бічними ланцюгами, або М- або С-кінцевими залишками пептиду. Дериватизацію біфункціональними реагентами можна використовувати, наприклад, для перехресного зшивання пептиду з нерозчинною у воді матрицею-основою або поверхнею, яка використовується у методі очищення антитіл проти пептиду, і навпаки.
Перехресно зшивальні реагенти, які звичайно використовуються, включають, наприклад, 1,1- біс(діазоацетил)-2-фенілетан, глутаральдегід, М-гідроксисукцинімідні складні ефіри, наприклад, ефіри з 4-азидосаліциловою кислотою, гомобіфункціональні імідоефіри, включаючи дисукцинімідилові складні ефіри, такі як 3'З-дитіобіс(сукцинімідилпропіонат), біфункціональні малеїніміди, такі як біс-М-малеїмідо-і1,9-октан, і такі реагенти, як метил-3-МК(п- азидофеніл)дитіо|пропіоімідат.
Інші модифікації включають дезамідування залишків глутамінілу і аспарагінілу до відповідних залишків глутамілу і аспартилу, відповідно, гідроксилювання залишків проліну і
Зо лізину, фосфорилування гідроксильних груп залишків серилу або треонілу, метилування альфа- аміногруп бічних ланцюгів лізину, аргініну і гістидину (Т. Е. Стеідййоп, Ргоїеїіп5: Зігисішге апа
Моїесшаг Ргорепіев, МУ.Н. Егеетап 4 Со., Зап Егапсізсо, рр. 79-86 (1983)), ацетилування М- кінцевих аміногруп, амідування будь-яких С-кінцевих карбоксильних груп, і так далі.
Ілюстративні пептидні послідовності, а також підпослідовності, варіанти і модифіковані форми пептидних послідовностей, наведених у наданому документі, також можуть включати послідовності зі змінами у каркасі для надання стабільності, похідні і пептидоміметики. Термін "пептгидоміметик" означає молекулу, яка імітує залишок (яка називається "міметиком"), включаючи, але без обмеження, молекули піперазинового ядра, молекули кето-піперазинового ядра і молекули діазепінового ядра. Якщо не зазначено інакше, амінокислотний міметик пептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, включає як карбоксильну групу, так і аміногрупу, а також групу, що відповідає бічному ланцюгу амінокислоти, або, у випадку міметика гліцину, ніякий бічний ланцюг, крім атома водню.
Як приклад, сюди будуть належати сполуки, що імітують просторові властивості, поверхневий розподіл заряду, полярність, і так далі, природних амінокислот, але не обов'язково, які є амінокислотами, що будуть надавати стабільність біологічній системі.
Наприклад, пролін може бути замінений іншими лактамами або лактонами відповідного розміру і придатними для заміни; лейцин може бути замінений алкілкетоном, М-заміщеним амідом, а також шляхом зміни довжини бічного ланцюга амінокислоти з використовуванням алкілу, алкенілу або інших замісників, інші варіанти будуть очевидні для кваліфікованого фахівця.
Істотним елементом виконання таких замін є використовування молекули приблизно такого самого розміру, з таким самим зарядом і конфігурацією, що і залишок, який використовується для конструювання молекули. Удосконалення таких модифікацій буде проведено шляхом тестування сполук у функціональному (наприклад, на зниження рівня глюкози) або іншому аналізі і порівняння співвідношення структури-активності. Такі способи знаходяться у межах компетенції кваліфікованого фахівця, що працює у галузі медичної хімії і розробки лікарських засобів.
Термін "зв'язувати" або "зв'язування" при використовуванні стосовно до пептидної послідовності означає, що пептидна послідовність взаємодіє на молекулярному рівні.
Специфічне і вибірне зв'язування можна відрізняти від неспецифічного зв'язування за допомогою аналізів, відомих у даній галузі (наприклад, конкурентного зв'язування, імунопреципітації, ЕГІЗА, протокової цитометрії, вестерн-блоттингу).
Пептиди і пептидоміметики можна одержувати і виділяти з використовуванням методів, відомих у даній галузі. Пептиди можна синтезувати, повністю або частково, хімічними методами (дивись, наприклад, Сагиїпег5 (1980), Мисівеїс Асід5 Ке5. 5утр. зег. 215; Ногп (1980); і Вапода,
А.К., Тнегарешіс Рерііїде5 апа Ргоївіп5, Еоптшайоп, Ргосе5з5зіпд апа ОеєїЇїмегу Зувзівтв (1995)
Тесппотіс Рибіїзпйіпуд Со., Іапсабзіег, РА) Пептидний синтез можна виконувати з використовуванням різних методик твердофазового синтезу (дивись, наприклад, Кобегде
Зсіепсе 269: 202 (1995); Меггітеїй, Меїйод5 Еплутої. 289: З (1997)), і автоматизований синтез можна виконувати, наприклад, з використовуванням пептидного синтезатора АВІ 431А (Режкіп
ЕІтег) згідно з інструкціями виробника. Пептиди і пептидоміметики також можна синтезувати з використовуванням методологій комбінаторної хімії. Синтетичні залишки і поліпептиди, що містять міметики, можна синтезувати з використовуванням різних методів і технологій, відомих у даній галузі (дивись, наприклад, Огдапіс Зупіпезе5 СоПесіїме МоЇштев, Сіїтап, єї аї. (Едв) дойп
Уміеу 5 5Ооп5, Іпс., МУ). Модифіковані пептиди можна одержувати методами хімічної модифікації (дивись, наприклад, ВеїЇоизом, Мисієїс Асід5 Кев. 25: 3440 (1997); Егепкеї, Егее Кадіс. Віої. Мед. 19: 373 (1995); і Віоттегв, Віоспетівігу 33: 7886 (1994)). Варіації, похідні, заміни і модифікації пептидних послідовностей також можна здійснювати такими методами, як олігонуклеотид- опосередкований (сайт-спрямований) мутагенез, сканування аланіном і ПЛР-опосередкований мутагенез. Сайт-спрямований мутагенез (Сапгег єї аї., Мисі. Асід5 Нев., 13: 4331 (1986); 70ПІПег єї аї.,, Мисі. Асід5 Кев5. 10: 6487 (1987)), касетний мутагенез (УМеїЇ5 єї аіЇ., Сбепе 34: 315 (1985), мутагенез із вибором сайтів рестрикції (УуеїЇ5 єї аї!., Рпйо5. Тгапв. В. 5ос. І опдоп бега 317: 415 (1986)) ії інші методи можна використовувати стосовно до клонованої ДНК для одержання пептидних послідовностей, варіантів, продуктів злиття і химер, запропонованих у наданому документі, а також їх варіацій, похідних, замін і модифікацій. "Синтезована" або "виготовлена" пептидна послідовність являє собою пептид, одержаний будь-яким методом, що включає маніпуляції, зроблені рукою людини. Такі методи включають, але не обмежуються ними, згадані вище методи, такі як хімічний синтез, технологія рекомбінантної ДНК, біохімічна або ферментативна фрагментація більш великих молекул, а
Зо також поєднання перерахованих вище методів.
Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти послідовностей і модифіковані форми наведених пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), також можна модифікувати для одержання химерної молекули. У конкретних варіантах здійснення наданого винаходу запропоновані пептидні послідовності, що містять гетерологічний домен. Такі домени можуть бути додані на аміно-кінці або на карбоксильному кінці пептидної послідовності.
Гетерологічні домени також можуть бути поміщені всередині пептидної послідовності і/або, альтернативно, бути фланковані амінокислотними послідовностями, одержаними з ЕСЕ19 і/або рагг21.
Термін "пептид" також охоплює димери або мультимери (олігомери) пептидів. У конкретних варіантах здійснення наданого винаходу запропоновані димери або мультимери (олігомери) наведених пептидних послідовностей, а також підпослідовностей, варіантів і модифікованих форм наведених пептидних послідовностей, включаючи послідовності, наведені у списку послідовностей або таблиці 1.
У конкретних варіантах здійснення пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, містить амінокислотну послідовність, наведену у таблиці 1. У інших варіантах здійснення послідовність, запропонована у наданому документі, складається з амінокислотної послідовності, наведеної у таблиці 1.
Таблиця 1
Зо Ір ї Амівнокислотна поспідовність»
Мо.
Он в п и нн а ї Ту ном я ем фгхи ву кт тіхт кт Жим аи я сти ж ке моти м ие ї У ОТ Во ГУТІ ІК У КТ Ту 5 Ру о по ДМ ММ ої ї х, Но пи она и ре КК и ВН В ВО я ИН
Я і шу хорт у им ТІНІ Кит У ер ик ІВ: ! То МАУ ХМ МЕКА БАХ ТІМ БОЮ МИ КДКА ХУ о о КІ МУ БІВ КИКА Кіа Н : і хаичхІсуютта в пис т ар им Вл об мі раду шві реле і ОУЖщШЕКИМЦКУВЬВБЕВКОВОГКМНОВОЬЕНЕБеМеМУ ЕВ ОВОЕВОМ ОО
Н і унту реп рад Ти ти пл Ум икУ ФЧХ ср кт туш титр дл БЕ ! ОБЕБРІЕТОВОМОРУССЬУКСЬОДУКИКВЕЕК
ООН ПА А В НО п и я
Ї в) :врРІДТарВспвоУнУскосриІвьие тирсі АпоУч Осипова
Н «ж ОК КММЕ МК МІ хх КК ХК КТ а ох МКУ М дохой АМКУ
Н оду т лисрі віт ВІВ тилу Мт дикими тот ето МмО і : я а и Ка В ННЯ В В З Ва В В З В ВВ У УНК ВЗН
Н їх - щи Я рат ж паст ГУК СУ Ока КІ сітку дит ітеу, і : зе аІшмутТ па вУТсмУ Кр юю м ше пмР ме; млн т мо і : Не Яна з КО ХВ ЕН НН и и а Н
Я Н Н
Я Н і ! ше І : НИКА паомгу: КО БУ КОВО КИ і і і Н
Я Н Н і мропон а наново п опи пики види оса подо опо пдраци он ие АВ корпо юс о сф М вип А оф реа рлид и в НН. ї в С ощшрІ гу у ЄВУ щу у тегу пен иттв»длуИТи а АМС. ї ох брів асЕнУМУС Нові ТЕЕКОВаВсКеВІВАСВОМУ ПАСКА АВ.
Н іоазт т гу УЮ ХИТ т мури УТ ІНВ НІК Х МИМО И І т ДИ и Тр
Е ОБООБІКАЧЗАВКТУАІКОУНИИК СМОЛ КМОСТ ОККО ЕК
Н І оеухетртУют В МИХ Б Мр хтухт Мити ти у лм скутер рту міт полу
Н Єжи З мл Ь УМ щи У Ах зетут м УМ. : РОМА КНЕУ АКТИ Я КМЕСВОРООНЕБЕМОЕМУКЕЕВЕВЗПКОНІКВОМ і : їошнхтку фу дя МИ У тро ІТ ТО НИ і
Е бЕБВРОЕТИОМОВУОБУКОСЕВАУВУВККК Н ! Н Н
Е Н і ек а а а
Е 4 сво дтапАСсеНоУмуоти тк ці У три піІ оТидтК ст в АВ
Е Б КЕН У КУ БІК Х АХ ЕМ М МАМ У ША М
: І ї Н - г. й щи м й " - г. г і ї іо ж шег пІАт УПІХХА ТІМ Ох ту тТ адВ м дуих у мам ун кі : РОЗМ КУЛІ чан УМ У АХ ЛИХО КК и п ЯМ ЦІ МАГІВ І
А і і
Н і :
Н попе вом пли сют мими ші мет Юм ом пеикІ у ши рий
Н НЕО о о а а ОН С СЕН ВК НН ЗОН НОЯ
Н і дикі ууту Меп хва тут ти УЖ ер тота кох і оо фо я ем хм т: зишЕк і
Я 'бЕБІРІЕТОЕМОВиОСУ ОСА і ! ! !
Н і ! пн НИ створи вт т я пит тлУтюдин Анти АВ З : З Кн РІВОБВЕ.» осот о ТОМ 1 : Бут итив млн сивутТ митися тосту ою тт міці 1 ЕОМ ОТ и т КАХ и МАНКИ АМО НК ї тилу Му
Е СБІКАУАСАТУАІКИНВУКХ МАКОМ і : і
Н Н Н
: бешпицнІ тат М лрОу Му тт шк п солені ма ці : ЕКО БУДОЬВаЛКСКМСІКМОТоЬо НЕ ЕМ ЕМУ ЕКОНОМ
Н Н Н
Е : тт ширпуми му иуи люто феї !
Н ож Ме КХ З МОБ ДО У ОМ кА СКК У КИ КО Ще УМ Н п на пекти о ВА шли имени в
Н М БЛМОЛККЗК В КАХ аг ТЕНи аск СВО АНЬОВІКА : іевттрОоАТЕИ ДВК гумку А сот вро китивевУН!
Н ШУ КТчАІКСУНВУВВСМИаОЄ. КМОх міх УРЕ рохииВинКН ОЇ
Н !
Н :
Н і вт жмут У УУЄТ меха пд цек туда пкт р туту пит тити вів пт отих хх т сука ЗА Уа птаство
Н свое АКИСьХЕМиОКСьииКиМеМУурЕЕВЕІ ВО ОМиВВЕК
Е :
Н іти мтусвут ти тато» : рт ВАХ УМХ УМ М РЕБЕК
Н Н ! : 7 ТХрОХ до гурт ит спали сет св Ти КИ вени КТС ! 1, ІК іл ма М ККД ВИ Аа КАТЯ МАХ КІЛО КОКАВАМІЇ : ТОЖ М т лисуххт гуЄсУКТ ТТ ж Ка А КІ Ми цу я КА В ЛІВЕ КУ УКІхе У ИЕМ і : скік УДекТувІКОоУиВУВЕ С СМОАІХКМОСО ЕЕ КРІМ ! Ї фреуттивттут увтвру уєлнх клуттуи т кижоктаих и ж гуру уж УКХ ух УР Ух які тика ! Маки РЕУБАЧН СО ММ мк ЕК зм ум тугу МІНІ МТМО І ї ря ВІРУ ково КОТУ кишки ВосНЬваОВК 1 ! ! і
Н І лат тролю ит мплюстИ І
Я сект ОЗМОоВиСсии ЕВ ЕК ' т їохфІКІ КТ УТ КИТ КУТ ККУ УЧИ ВИХ ти соте ит ут уМмихх ' ї ОЕМ ОТ ОХ ТНИХ ТЕ ноут я а ко м о р г пил Ммит і гоже бщНРІВБОшШниМКогІіВЕКНИ КОС НОСОК КАХ У ОСА ПІНА ' пт лимхІд Унів щм Тита М у г Ва тими ж п ЮДИ ДЕВІД ТІ ТУ ОМ У У ; покІКАХДЬЕТАТКОУНОУ ВІКОМ ЕІ Е ВЕК
Н Н :
Н Н :
Н І ом естІМТ 13 пЙ СЛОВ Кут хи єу ит тут ІКТ Укр дхккФ ух жУМ Куж иа мкл ма вик
Н і ВК Бе А УМ Маск аа томі, вмерти ща шим І.
Н фроЛАНАМ МОУ юю ЗАКОМОСуМжЕКиНЕЕМоеКУ ВЕК КНЬВБОСМЕ ЕЕ І і і Н і Н :
Н іл диму хат рих Ух ут хх их :
Н рогу пшмМпеЕк ток і ї 1 1 нн В НИ НИ МИ ЛИ ТТ ОО ТТ КЛ ЛО НИ НО В ОТ ОН О ОИ ТИ ТИ ЛО ЛО ЛО ЛО ЛО ЛО ЛОТО ОО ОЛОВО ЛОЛИН ОЛННКІ х у 7 : -
І - фот ує ст т питюи т Ух Ку Ж Ти тля от тут г ІТ и і З. БК АКВІДШЕ Мах Ми ю МК х УМ ВИ УВТЕ ітд Й ІОН і х й Н ! і
І вті дійт рр куту Кк р ие У Ум учи КУКИ Р 15 аку і СОБІ АУЛЬВТУдІКиЧЕМХ СМАКОМ Іо ЕБОСАККЕВІДВОСУМУ і з тУВЕСКИВО КИ дав ОорОр УМО ЕЕ ем емо еЕКРЕТЬ КОВІ ВМ
Н НЕК и й нн о ВОЗ УНН и ВО МУК ЕПЬКОВЕ КОВО : : !
Н : Н и и а В В М ИН АК МЛ ПОЛА В ВИ ЛНВ ВЛ МТ АЛ ВИМИ ИН ИН В В КІ п ом ми о ки о нео :
ІЗ і ошоу ДИБтТрехарЕч лити Каси Я ; БЕ КІіКоМКЕоеУ сито :
Е ! денти ї : теп тет уж т тіки т ж УЖ Ж ТЮ ТЕТЮ з тю ур дур меч ке ко з ет тютюпете тече т ї Н плакали тн днллачиаалааантяннлит титули хв лащув уумни ї 7 доленжжнтенлеч конт пдяння до пт ринв х рад інтиму тю в МТ У носик ВАЮЗУУ ПОВ ОАВВ
Я 1. пВирІКОвОинУокОонікиКиО Тео аниМк Ка хі І ї Ах Не - і і г. зе гі І
Н Н г под ката пи ж штевисшн току і
Н Н Еш ок тих « пе моидлшимОесро ЕІ ЕВТВЕТСУКО
Н БОМ КАМАС КМУ МКМ МСЕ КК КУХ В
: ФБОБІКАХАСКТУЛІКОМЦОМ ВХ ООМОВІЖАМОЮЬЬОХ : ї і і х Я пил о В ТУ К ме оо КЕ і і Крат зако жрКмк ві НКеМмІ мук Кене
Н БЖ ВАК КМ ВНЕСЕ МеМУуКЕЕИ НЕ
Н сжидЕКНВОуВУМООВАКОКО МОКРІ ВН !
Н Н тх лих ко фі в поту ве
Н Бош тод ит АЗИ і
Я іде ЕТОБМОРЕССУТО КАМИ
Н і птнтнтя тн птн : А і едлннвннвннн и нилаванов вав валами ав валаналннннвавинаннн й ХО і на а С енАК ІК Крещех КІ порчу хг у 1 7 ЖІ ІТ ре КОН ТЛ ТИ ТИ и В ЗИ ! в БЕБІ АКОВИАЦНЕБР ОВК жеи шт гне М МАМ ум о КІ ! дж пеки АСИ авіа
Н Н Н
Н ї «2 Н : | тич не уки Кум рик Ер тт м мм і Н ноусхаак у питІуІ ит ту УТ кВ У ХУ КУЄ У О АК ВК а ТІМ і і ОБЕІКдАУКІКІУдІКОУНУКУ СМАК ІАЕ МУ
Н Зо кА УдДІКИУНИУ КІ ВА КУКИ у му і Н
Н і ! і А ж 4 : хх т уж ку и ва юю і діри ух т Укр ЖД ТІкАХ тіл тт ТУ зим'к і і і сепнвту соток км ої цехом вит шешт м вими і ! БЕК рУжиаАквуІ КБ ЕМ МУ ЕЕ Н
Н і Бери к ух Ки Ках од с км Е ре !
Н Н се пет мим гор ух Ку і ти і
Н і шт вт Мм ери в свова ше Е
Н ие Іл ЕН ох Ве ваВЗКЕК ! Н сен і Н фін інн нн она нінн о нннннк : х пеня аннининятт ян ттттт ую ннннннияя сах ПД ім Й ен нн о и и ет пот петертти 1 К їх вЕВОАОпертконореІвидні тис цит АПУ нАН І : їх ії вЕДдЕБОЛОсеБиКИажО ІКАО КАВИ МОСК
Е і
Е і ! і ст: У жк яки ї : Н ря коржик реж ж ко м ди и і Н зе уЕКщунеун Ма дІнКМмеЖаККОА КК ИМ ! БЕ КІКА Бики А КМ ШИХ хх КАК МАХ
Ї бе кІКАУАиЕМКОУОУ ААУ самим КУ ОТАК ХХ У
Н РОЗА ать
Н і
Н Н
Е Н нууркчу си пучка : Н й "гу ук т ЖЕ ДМ ми БУМ КІ оту Та п І
Е Н пашицні вост дики виро сен мі Мови ик Вл имІМ
Н нена В ВН Ух ММ КАТА АКМИ ХА ЗІНІд ХУ
Е зУжхАшквНКВЕУКІ ВВА Х ; 3 Н Н
Н : ер і і Роже р им шт ним ДІВО ТУ КИ Я : Не о иа а а Я Ов ; і Н шиітісітиян іденти фіннннтрнют нетто тнтннт те енен я тбротт тт еноеноутч нижчі он оттаптнятниня у оо о о У !
Н Ся ск п 7 У З ТУ и МПД тя змови і 15 БТ ПІК п КІ В В їх СЕ ЗУ алея КОМОД МІЛА ОМ М МУКА АВІА ї : В, нерв лАЦВСІ КОМУНІСТ АВ З
Н і '
Н Н і
Я і Я я же ее ям шину туги уцпіІМ ОЇ і ї пок. чепуд тру ктуєтт аж уки ПУТ В БИЛИ М мах Н : БОБІКАЧАСВКУАІКаНИАУ КУ ЦО АТОКМООКВОООАННВІ КО МЕХ і Бех ЖАКА МУКУ КОХ КА МА ХО Ко Її: КК КИ
Н У ї У ! ; еия
Е і д у мяч ще ву ктууЕ ВІЙ ризи жо Ал КТ : ї , орки КК м ІА у вою втожщтМмих : МАК КХ ї ло ку 5 в Я В х УК нео ак їх ї чу ЗМ я ЖК АТАКИ КУМ КУ і | вишки рРУВБИВАКСВОЦОУКМККОКОВЕПеМеЕМУ ге
Е Н і : Ї тм уяв в кт інст квововивви :
Я РО ЕТОВМОРЕССУ ОЮА К
: ин се УПЦ ши щи ши ї ї
Гете інет Опт ивтт ни и сЕротвАиОН Ан СеАНАІ
Н - 4 1 ЩИТ ХК ІЗ ОО І ХХ МЕМЕАЕЕ вва сш Кто р, ЄМО МОЖУ М МІК Х ек КУ х
Н Ах ТБ ю БУХ ріпи М АКА Х Дід так ука ми ГБІВАСО Хо !
Н Н Н
: рот цікт Ів У ие у темних пишшКМмІНш У щх Не фара ва СОН БОМ : ОБІКАУВЬВІУАІКиУКОУКХ ОАЕ ВОВК Кі і
Я ! еще Мр в ою ме МЕ вмієте ит еп юхоЇ : ОЕЕЖНКОРУуВІ АК ВОЖКМВОЕ РІВ МІСЕМУВЕЕВЕОІ ВОНО МЕ В : ОЕББКНКЬРУВЦИЕАКОКОСеКММОВСРОБНЕСЕМЕЕМУ ЕКО, 5 ! : Її шле ХАІ ОТ ие !
Я НИК На ЗІ поКАУКЕВККХ ! 1 ддддалаалт НК» ІК Еш у ДМ ДК среди " є: ЕОМ ІВІ БТ у р СИ ВИТ ОТИТУ УЗ МЮ МТ Н : и іо фату т ДИ, они в СО : 15. ОЕРЕЬБАКВБОАСеРИУНУ ЮК е гашене ТВА Не : : хіт дітки
Н Н прото цпеувут ск вними рим в ши тори теи ри Ї
Н ітд тв тлу дн им НВО ЕН ВО о Н іББІКАУМАСВІУКІКОУНВУККБОМОАИСКМОСоЮвОСАЕВВВКВО хі
Н Я Я х кт ук мере тив ем тва
Е івкжЕКНЕВУВІ ВаДКОВОТ т КМЕОК т ВІ ОМ МУвеКрв Кон риВлМе і ідЕЕКНеЕБеУБілаАКОоВО КМ КгнКеМоМУВЕЕВЕКСМІКЕМКЬ і і шу шим Емо ую у п я КІ ! ї ВІВ МИКЕсН то КАУКВиВЕЕ ! он но в оно и ння стопку 1, : ОЗ ее о в ВИ о І В ВЗА ВН Ка оо Н : 15 ОКР ЕНПАСеКУМООІВПАМ, жд КТС КК ЕМ МК МОТО Я ! : - -ї су сугчили ку
Н Н зу т млі мМмимИт т ситет огиеМмух :
Н роти длдтуцв тру те НМ Пан Км ни о КІН М Н
І рОБІКАУАСКТУІКУНВУА МОВО ОВС АКЕ ЖЕ !
Е - кеут вата і й Н схе кмин т хУтиж ря темет яд см рортт вот кати і ' їовуюл иетух хоп ди МКМ пт МІ Ом КОЛ ЕОМ І
Н сбВЕККНКБРУВЦЯ аку Оу КМ ЕМЬоМУРККЕЕ ХНН і Я : : Я ! : Н тич з Муриняк ря ж КАХ Я ут я тт х і ! і ширшу ТОМІу ВВІВ ВВ юте : ри цк ПЕМОРЕОУТОСОЕАУнарБЕЕХК. ! і Н і : тая снттн панни 3 ї жикжажажаАА Арк ііі ідею тт т тити нумо нон м пт т ТАТА ЗЕ РЕРЕР Метт тн нт пи т й
У пакаккляляенаятявиюююююикки ака АЖААА А А А А А АЖ Ж Я А. потр нон ну нон нів т м м ту то - - не То дув АК ї
Миша а й й товориє тЕЛлОМІ УТ ша тт Алерта,
І Кн і ешелоні тео ОТ МАЛО ВІИТКДИИВ, Е : вчи Не У Я КАН НЯ АДЕБОА ЕУМІЛИКУ 8: ! і : : і : : і со чААЯ .
Н Н ік ку жк дня нм дер ме в ее о а аа ОНИ : Н туда тут ум т кА СКУ я Кур дик вер Мо Н : БРОКІКАЧАТККВІКСУВВУККСМОВОКМОСОЬОХЕВ ІК КРІМ Х Н і пла пух Уміти ХМ ї : і : : ї : : ся пе
Н : док пт стю ме суду вит рив ши
І Н рт пи дкгуво КМ р лит Дт пт мули и ко у духу ТОЖ сх и КУТУ иАТ спіншЕБЕОнЕтоМмЕМмивЕКе Но в ВН : БЕщЕКНКЦЕ ЕКО ВС ЕК у НА о і : : і
Н : !
Н : !
Н Н є сих Жук ж до Ж Кт кв і
Бош ШК уШ АТЦ ТТ ДОКИ М і : Ваш ТрЕМмИКиО,Х ТО ЕАУВОвЕКЕК !
Ії Н ще стенів, і ї. кн мене меж мк чну стоп пр іжтв ж уж івтю ть ж кри ж мет ме тет к ект нЕті нету ву не во я Рут кт в тр т жом ект т комент
Н Н дтнлянняя пкт ння нн чеіеннкя я п о я пупку ит тку тп
І: й ПАК тУен рівне вАН КИ АОС АМНИТ
І І8 ПКЕСА НСС КАМЮ Кон ю В ВІСК М МО А КО м ! Кк, іКЕшАЄ ЗАСН ЦУСОвІКвЕНО кгс !
Н :
Н : і Н зе утя сети мли
Н : щі: ответ МУ печинки ї їж дети хит пиТпІЙ ТІМ мВ Маг ММК ВимаКЕІКММХ Н 3 ООБІКАХЗАТВТУдТ ОУН БУТ, : і с а п а пастки оре Ку ДЯН п г. ДІ ЕЕ Ва ІА ТІ Н ово ііпрдненови вн щит, См м ша МІК ї пен ооо шт М ша ТУ І пу де ТА. У ВУ гад М мк ік У Н
ТАТ ОТАК Кк МКУ Н пом мова Пов т КМ ПО ХЕМЕМ Н т оо ак і
Н робмзитхо мук іМтх І й
Н Н стики митті ї і Тева Провели ко в пи ен і ї о А ле ЗД я ККУ ЗДО пп АВНХ ее ї БЕН УХ дм ер І тА ЗХ КУКА : ї рою ЗИМ МЕТР дея под КАХ - Н ї Н я зятя тип и КОЗАКА : : Н пу ня ВМ БВшевОИТО зе і
Еетдллллклтнлякнянякя ОХ У тИиУ ТеААМУКУ Ох Й к ГИ ччннннннтннтннянняті ІІІ Пе ККЕКІДВІУМА я : З НТК М я ІТИ ЗЕ; КВК КЕ :
НЕ теки Е ВИТ В, Н роя. і ЗУВЖССМОЗАЛОКМОВО ТКУ і
Н у " УВУ тк Ка е о і У ткач Н : Н т мул Ся пе тні шок Н і ПІЖІКАУАБВТУДІ КОД мі вмре вона : і рОЕУАТУУх кита рМІВМо ЕВ,
Н Н сОС КМ МАКОМ :
Н Н зуст АКОРОЖКМЕОНТО !
Н не чекові д ТКУ. Н ї роМмім Ат Н
Н ОКХ Н
Н НВ сх іму цк дян
Н Н оливи лог ктттогж дк чтттттнтоні
Н Н ЕН и о лоток У і Н сут УЄ Ух ЗНО В Да шжжтжн ри ВТ : і Її флот ПОМ, ЖАЛА ТД пика, Н і виз ВИМИ КІ пишу МЕ МУКА: зд Н
Н роя сих МРТ КАТ Н
І : нитетн тку Пежо шкі
Н І-ляллюлкнитккєєккхкя ву ЕІ АЖ Я цу х ї с а Н
Кодючннтитнттянннкниннї пд а МУХИ КМ КА. "ктпрютергм УМХ : фея Товт МІЛА ХЮДЕЕ хи т хх ОКО
Н ну КАК ІАЕ жінках ЕІ, Н і т БЕХ а КМ ТИЄ НЕГА Н х их, ан К ати и ОЙ Мн кю ий 1
Н Же ж У Тата г ЕКО еЯ че Н
Н : ВТУдІКОУНаУВ МО АЇІКМО зір рю
Н іожожух кААУДЬВЕХАІКОоН муки все теКВ Н
Н БОШ ААУДОЯ, міну ВВ і
Н КОЗА АТХ З Н
Н Н ЖК І НЕ МЕЕ Я
Н Н поши ВІЗКУ ГІМААН М МК ДК ' : Н СЕТ ши КОКО ОКА ' і и Не : ї Комо ІМ Н
Н ТОБ певуєх їм ви дл
Н Н моти Ах КЕ А ЗУ Й
Н : ами ОСУ у філо пр нс ци што!
Н ї гук т 15) БЕ Му ж оКли мак ло ши ЖАТИ Ве КК ! і роз КаА ВІ ЮЕ пон ше ВІВАТ А КО ! ї ром пе інтег ДА; АСТМІ :
Н Н долклсуєютюютюя Мовне Н
Н Н искали ро дик пет ги зх
Н орі ака ода ів ану ХОКІ А МЖК МДОУ й Оожет ог ями, Н фенннннтуюуия :врІдКЕпВдаруМ ТУ пк КеГКуУМ Н
Вид ЕРА ОАКЕУ ЕЕГ АКЕВЕВІКЕІКУХ і
Н КН КОТ УЮХИ «дич т ЧУ УМ ІВ ВІВ Н
Н ох Н «тм тил ПОЗА Н
Н Н ХК МАТКА Те «ср і
Н Н кути Мои А. лоша Н
Н Ротор как ІКОВ вмМутккирвтионони ЕЕ : і Колаж ЕУКХ й тлу кими М КК :
Н : семи т ме А Е з Н
Н : Ов Ви Ки Не : щу ве же ом Н
Н : кину ехо :
Н вдЕЕН ВУ резтеоот ко х і
Н КОДАМ ; :
Н ї ПОШТІ де ТИ ооуклтлтутютятьтин : : сли кАсиКрЕКЕКЕ песо Ана
Н ї пит ху рит По ок ав о іекори рам ицитровн мусу т Н
Н ре репу ПОЕМ лох дод хх ІТИ МИТІ М і
Н РМ А БОМ орки СТРАХ МОЖ ААУ '
Н РОК ля Ху ту тих Оса ОЄ Й
Н Н Тип Ж ВНІ 5 е !
Н Н ТІ СЛИНИ тт Р меш а І ху і ; ХА КВ УК АКьАНе оеІВепежку 1 ТЕТУ Ак ХТО. півнем номавеенч БНЕАЕВТАТЕМ ТАЖ ЕЕ
Н Ока рОКХ УК ВОАС КМОС ВЕС А
Н - : хЕБУНВУ АКТАМИ сет . : Ат ву ТКУ га МАК ХК гхрт тм і : Н МІК АВнНЕУДАІКОМНЕ КГ. ! БТІ КАЧА МУКИ Н
Н ровемлянХ ЖАХ рІ С Юм А ХК І Н
Н рон не, ик иМУ КЕ Н
Н Н м. КЕТІ і
Н Н садово, ум !
Н Н зе ох аАКО ГКка т Н
Н Н ооо, МК М Класи :
Н ПУЕ сш я і
Н Н с. ек около пжчнжжкниині
Н Н ЕІ ЕЛЕ ЕВЕВК ор кути
Н їж МТООМЛе У ТО ААУ: упр кв ЕС НАЬ :
Н :ОКАХЮ ТАМ М БИКА КХ, тет нтнння ВАТУ ее і : на й спот п Ки ВІНОК КІ ВАГК :
Н ї пишне ПЕРЕ НеУТУЕе тракт тадіім о пи полови у ТАКО Ким КЕ м ТЕМУ ММ Н
Геонек вчи ББЕВБОАКНИДОВННГУК, ЯКІМ :
Я ее РОБЖУЮ ТІ Хя ТЕМНО ЕВ ЕЕККІ І Н ши пяУву сМоВоЧкМООПТОХ ее: ще
Н Н фот МІшк МАМ УЗ А
Н і т шт КТУВІКИчНВУвуУТХ ОВЕС ЕОМ ї РОТУ а то готова Мч Та ННІ; ТМ м ї ї рон жечотуг ур ВИ ше ги МЕ Н і ! а НН МО і
Н : тата БАКОКО З СН Я ї ї устя Кано и Мт :
Н СВК УА і
Н Нео» уч кт в хх ї
Н : хів прак онаасромнні : х и ну став КОЖ ТОМ ЗІ Н
Н Н перу МДЕ УТ оо ДШ : Її єкти т пОМОрЕл м, с АСАД Н ї БОКИ десертом нини ил МОЖ Кук Н
Н ех УЯВИ пл З ЗИ З : ! і ІЕПВДИ Кр олк тв ВНУ ТВОРНССЬО, чими! ї пи ЗВ ЯвУ КЕ КЛ ОБКИБІ гм им : мет БОГ ЕКО КИТ ВОМ ВК АКККККУМУ У Н
І ий РЕМ ВАК ки ЖЕНЕ :
Тож В НаЕУВЖІ СМІХ і ї : ОКУ АМКУ тд: і Н ІА АІКНКИВ МІ т НІ шт УМ : БТБІКАЧАСЕТУА ТКУ вмре НІВ Н і раза аю и НИ ІН В і
Н Н ожину вх ТК ОМ Ті :
І : У ЖУК, :
Н Я тему щ КВУ МАХАТИ З ї : і шу Чак ДАМ А, !
Н РОМОМ МІ Н ї ї імлни пт Н
Н Н пт дежттннняняняняй
Н Н ВЕСТ вв доска і І штампи А ТТ Еу ТИПИ ПАК АН СІ ї РОТ имя зі х та шиття дк Кі УЄуЄХ КУМ ІЕМ Н ї ГКД АЛЕ типу Ух НЕМА і: Н ї роя тупу ТУ ІН Ки Н : і іт у і СКУ ТИ к аю з і і ; екс ших р а тисків иХ ТВО ОЕМ денну ттнкнннядн роддом гм і Ко р КЕРІВ ї ' тує БЕК» АСоМУХ Б: как жк ПТАККЕЕРІ КЕ Ім Н і ях рт МО КО ВЕК ! ї Н мит 2 ЕНН ис МТМ и т М то Н 2 ї ВІКУ пгт. веніватива ! же ІКАУВОВТУКЕК мук вОонрЕвомЕВ Н
Е Н БЕЇКАХУА ІІ ВМ еМОеМуУВКеВКИ г. !
Н Н ММ У мем га Я
Н Н ЗБЕ АКОовОУКМАОси ем Е Н
Ї пшреуеуітт тухи КАРА м КО Н і с БЗЕКАКСРУВЕСЗААКОКО і
Н БО гру :
Ії Н повір ши у я Н ї Н - и ОА І Оу Гю пиляння тля ща : 1 Н УДК хомути ЗУ панттяняннняя кити ВЕ : 1 Н шу УЮУ М Ім пет длжллялялиляняя с о М
І рОошеК Бе МУ Оу А шшлтнняняяятютняя МАТКИ НЕК ї
Н БРЮК Х ток ии КТК ВАГИЧСАВ ЕК і : ї шежжяжяннняяюнтяя юю вл виих їх Ох Н
Н Н змін ж тп кВ А і : суши МАМ ОВ пак : поем ДЕ Ти Уж К КРИМ пе Б МІХ М :
Я ра ПОАВЕСБЕБКаВеЕ ММ ОХ ЕЕ КК ВО !
Н ЯК». р жу дя х ТНИХ м сх АК Ки У !
Н ОА Умептукуамх м ШЕ : ! ЧАТУ вІКИУНвУВУ МО пені лМЕх : і жити чі жЖпАіКАМЕ ре тку рано ї
Н БЕК АМАТ У срехт рду Ам шЕ Е Викид ! : рот око КІ ни МеВ ! : і пад, УК О О, а Н
Н пет ду : Н шт тло КК : : і ша нв У БЛІЗАМЕ вон і : КАКАО МСЕ Н 1 Н ех ур шк
Н Н ОТАК Ки С петжжтжтнятитяння і і : умру ху Аме гад есея пітчнхнчхчхнчужння, Т- т
Н Н ТОМИ РЕО УТА пк :
Н СЕКТ ОаМОРЕсН У пули х пшУУОСАжООМАНЕ Мої опе ТИ попав ннани ння й ви За ан лу м их Н
РОЗ пекккєєєтткккяя вис авта Н : і пн вотв ціни ее НЯ пого тото т чкня
Н ння немов етиОвЕ пан
Вед т зеаеНУМОВЕКХ опонент тт 1 пд КТ тт
Хек тлу вто увувуть петнттететіннннтннм, сту у у и кс у
ПЛ уж НА УК КВ ПЕКМОСІ КЕКС АГЕЕКІ ВО СУМИУ
ЛІКА ТМАТКОУВОУ КСО КВ під В КАМ М Щи Км Я АКАД і : ОІКІКАУАБАТУАТЕОУНВУВУСМИВІК У і | кктаетткм укр митні ; Н жесту вує сови туких ту у міх ких ритму і і і даже сиве пики УКВ НЕ ОМ ІН МЕМ. і зкаЕКикгвУВ апа еМОММ ЕК :
Н І ЕМО Ж ХК ід КИТ АК ! 1 ї ! ї ї !
Н чи тв у тики ! і ї дит сни К рі
Н іщерЕ ОМС плив ивЕ вах
Н ен у ке и ЗА Н ЕАМНОВМИРВ ! і мія лляне АТАК оттляннтт тт тт і по - попит сссв птнкв дев вивевняки финня я я малих ге» ти шт моти о КОМАМИ я па ! й ПОВЕ АЕ 50 ДОНУ ІКНІ, щі пра АК КИМ ДАК ж Н «ох | БВРЬАКЕБОАСВНУиЗОСІВОЕНЕУ КО х : у уретрі Крук фут Мис пииМмсІ Жовта тк ВУ х ХК іш ким Жим ТУ ТИМИ АН КК КО КК, ТАМ і
Е НН У Е по влив Ка Ж МИ ЦИ ї | КІКАМАБИТУА ТКУ ОМА ТЕМ ' ; і ! ме тру тут рурзгку моти ув ї ' ; емалеві ан ом мире ВОпІКопМЕвК : збаЕиМиВгесВі алкани ЕОМ : ї рили Тир Ко І ЕК : : : : ОовБЕтТреМмовЕсрутТсьЕВУКоРарих
Н ро М КЕ мою ах КУМ КІХУ !
Е Ї у р дону ї і і зазнала нннннннннянятння тяж хнння на нанухатив. ій родова ну реоиому Ї
Н М НК и и - тексти викидня птеу тота уУМСпрІВЦНЦ Срна Еев КНУ У МІКС ке зе оо а Зак о УК у их ее и о і З !
Е У КЕ АБОЗОДсЕнУНУИВІКИ УТ ОТиСИВ !
Н т 13 і Н ! І : теж кт т ту туту
Н : шмат пУдк КЕКВ
Н Н ; ТтТУДІКОУНЕУВУІСМОВІСНМОСІОУВЕКОСОКЕТКІВРОСМУ і РБОБІКАЧАВЕТУдІКОУ БУВ і ВОНИ ве о о Не МН
Е Но НІ шу ДАК ХМК ма нм Й і
Н СБОБІКАУАКТАТКОУНЕУВХСОСМОАО тей У і Н і | : гу мує дхо ! | «і пкт тару и УЖ гі ТТН 1 і каКОЗрОгтиМисв рік вм мУреерЕрВВОоНІ ем
ВОК ВІ ВЗАКОКО ВИКОН МЕРІ 2 і | ТОКІО ЗАКОВОВЕ КК . '
Н ї дж ух жу ту тт ї І дод ники у ААУ ОН Я !
Н іже МОвиОСУ тА ! : ПОН с Яніна вв пава ванаюнни з южююю юю, тю юю квт чь че теме чичеричих і В юю юю юю віх жк вв тв ввів ж чж ж чжжчк жтючю учи ечидж ж'ж пов жжжя й М Тх ла Н : У пн ПТ те ди А ення ООП вН Ве ВАС КАНО х рр Го морді цим ИН прища КІ НІКА ОЗ ! : ЗМ. пвЕСАТЕОАСЕНУКиИИКІВВнІ гени : і ; ух - т с точку : і тоу литих мент юки : Н . чунцтвЕ г стмидінІкКУкци п ЕнЕКІАКККВІВИТКІМ, ї Її жк окт х ситу ут Кн ЕКО ко В ЕІ Ах М МВ КІ Н
Ї фоні яку АК МЕККА У ТІ М КО КІ КЕНІЇ і ії з оюМіІ ЯМА МЕККА МОМ Кл В ї й : ї ї :
Н і : с - : кет ню туєчлат вот
Н Н кохдтм тт сит Мт ому юатМмЇ
Е ї сх т шими ММ ші шк п ом СИТО УКЛ У МК
Е Ух ЗК В ня Ким й Я КК КХ же ТАК КІ М КМ скла да ВКА Кл :
Н Буки УВОВ мол Ї ММ КК ОКХ Є !
Н Н :
Н ї !
Н п.
Н фтор жу кт у ги жи Я ї Її ект хуимиетих ХІТИ Ур аж УВІ Ци Н
Н ші жим тп Ан Ке '
Н БЕБІ ОМЕТИМорЕснУ гака Е їх і рент ня поету ут ни тут тутттннткчнн 3 щу здуття т жлувттужтутьту - сту ї
Н і нен нки Ек и НИ
Зонляланалалаллалаяятяттяднининтяняняннняя для - Перли п хек КТ ще
Тіт ТАКА МІХ ІТТ ММ ти В пед МАКС АНЕВЬ
ПЕ зкнвІРОБВРОЕ ОЛОВО Осо КАВУ УЮ УА і т. зн РОЗОХ и Е МИХ ВІКУ тс
ЗХ і і ї пклтІхт
Н тами Кт и й Хж мз ки я жилу ех застав вето ж : І кт ауто тес мами гук ПСВЕЕТБІВРОБУМУХВ
С ЕТІКАУАСВТУАЇКОУВВУВУ ОМА ВНУ ее їх
Н РрОАТАТУХЯЮИВ х і Н - ех! ! гу Ух ж око в о о
Е : нт т ру ют Мт імасеевоку т му тю ентвї ! щі АВ ера В Нв І и АН
ОЗЕКНБеЕУНІяАКОВОПУКМ Мах ли му КОДУ КОХ ЗЕ УКИТ хо !
Н зем КУ юю ААУ Я ІМ и МК лох
В Н і Н
Е Н пкт :
Н : поодиптусверюхюУр у КУМ ХУ ІК У Е и ов ошерурсюри т Ех щи мики і
Н ОБ ДЕу кі и ду Хід У М АСК А Е : й птн ще вана а а а а а а ВВ
Я ни п ння од рр ва о А р оч ни фр о п три ОПЕК МЕ ТЕ АТ АН АМТС
Н ту зшнштТЕгити ГУК юК ВІ МТ у ІКАО АКВА Я
Я 3, іКНРІБПВБОБ ОКУНЬ ЄТОКиН ІНКІВ во ! Н : - ктіжУ ІН В рр с то укдху
Я ! хевтисучауну мив мосі оче киАЕКеЕЇКррМеУХВ і ОшЕТКА ТАМ ТОА К Ух "а ХЕ Су ВОК А ЗИМ З їх і ва ХА ХІМ МК У го ка о и ото» я Н
Н бкІіКкАУВІривіКСУувУвУ ла ВСЯ. і ! ! : - вжи! і ї ; - ци сомУувЕКет Всі Как І
Н ї ис пуд их ух УК ст Мт СУТ МЮУ НН і ОБЕКНВОРУМИОВАКБОКОМ УКВ шу ТРУ КІС К ХЕ БИ ! БЕК УСИВООВАКОКОХУКММа ВН. г ! і Н
Н Н
Я Н що
Я Н нн сухі укр пдв км ! ! рІхтпомавеоуаитот пами ! БИТВ МОавЕЗУ ОКА еВК ВЕ. і пн її. пеюттюююннянння і В дну тттттнтнтнтннттнтя і 3 сна лавововносовняя І ї 1 шин и и а ИН ОН ОНА чешки г рми ім я немов ЕН Шрі кову чи КА Сг Мт Ім ЗЕ: ї У І дм рогаму т цін др ми ОО НН МО АНИ ОХ І ї ту і маршу т КЕН в ча ТМ Ї ! ї «є З ДКЗ АК пвх Мом аю М А ЛАК ХА ; 1 ї :
Н й ї тус цу Чл лити 3 есмІиТоКМ МІ Упав ДК ти 1 ІЗ твіидтІкнМмщвУТ МИТНІ ЛИВІ МЕТА ІМ У І
І і ІК лува ему «СМ ПКТ КО ВІСЛА ВІВ КЕ і : з вБІКкаАлЛоКТАЛЕЕНУМЕ СМАКУ у : : Е ср ж век е ких
Н Н , у вагтоізикрмІвМмУувишрет ас срмЕиВ : БЕХ ЕОРУшЕКпОоДКОвоСІКМвОоКувеВНиеМіЕЕМУВЕВеКІ ВСЕ ОМЕ В Е : РОКАХ Я жа ПИ МКК АХ А МАК У
І ії - тур т пути мит ТУ я !
І ії жут ех МО пт ті ис '
Н ЕІ АМЕМОРЕОУ ТЕ АУВииВ
Я ПОВ ЗНО Іде двин кавова
Тоня Н и дю ІЗ АЧВТ ТЯ ЖИВА Е о. 1 ку У НУ З У В ВЕі
Н ек і лет УМІЛІ «ЕОМ ЕЕ АК і; ! і З. кн кІрОБаВС ОКО ОдУуОВН ТЕ : | -ч : докору и кіт ву
Я ! що к, матки товте мов
Я і ОКУ АТ КОНУСА ВЕК КЕКВ
Н і Али ек чужу. ; Мак мо КЕКВ ! : : КІКАУАПИТУДІюЮзУНЕУ ВИСО АК ОЗ ! ! - нк зх ще пут т тт ті тв
Я : шт т ши шу мІ СМОсВИтт м епюра о ї --е сих Хе ЕМ гону рик ТУ ТЕМ Ом КО МІНІ ГМК :
Я ішов ІК МЕМ ВК :
Н :ОозАКМАЕЛК У БІБСАКОВОЄ ХОДУ Ха Ж доку ХХ ' : ду шт у дятт тів вофюи і іш ТИсМОрЕСІТтИ дово і : Бош ПЕМО КОДУ Алое М БАК ЄМ МОХ шш ШЙ | петля
Н 1 сн ен а ноу пк КИ о ке рн ор сш му : шк ВЕ ОТАК КУКИ КЕН ІАПЕУ М СА МІ ВАНВОВ І ! 5 а Но НЕ т: МЛ КА МАХ а КА Мік х М МО ЖАТОИ х. :
Н Ж. Ки дЮмки шиК ВМ МАТ М ММ хх
Н І пожити м пе т пси м
Н ! питну чт пу В А ВИТ ох о В ї НЕ в М В ВВ В ВИ НВ а и еВ і
Н ОБІТИ УКУ УА МЕМ Я: 5 ! і : Я умо пат току ї Н ния жмрОЕ рі НЕ МІ ВМувишеМ Нр ! пак вО»еУБОиАКОоВОВУКМеОВВІ вним УВЕЕРЕЬКОоНоЕЗОМЕ В і : ПОБИВ ОеУуБОВаАКОВОУКМеЕХ НН
Н ї й п а :
Я і др ем т кут тт т пок : БЕК тТодМОРЕ ТАНК ЕХ
Е нм а НВ; р 3 опо ооо поту пу потоп пот ЕТ ТС тт ту тт пу тю пути п КТ Тетяни ж кю
Бони пеьту туту пуп вувупуп т дтп пути поту тупо тет тупо тет т тут тт ТЕТ
Н "ж обу т КУЗІВ ЗТ их ЧИ ут І ДТ дт, : її. єККкрІВОВВР Вау НО тери ОКА У МИСАК НОМІО
Н Н їх Н о - с дякую я ана и ет ї
Н квіт імп т ших малу Із гм т утрати т орІнсвкцІю і ; іКІКАУАСЕТУАЛІ КУМ МОТО ВЕБОСВЕБЕК РІЗУ МУХА І 3 В і
Н Н і 1 і ери ут А ср дути КУТ ЗАЛИ ІТИ У ТУТ ШІ ОХ тут кии т вимі пе І і сБЕКЕВКВоУВЗТЬВЕДКОВОСТПУКМВОВЬООиНКОеМоемеВееВОСКаНЕВОМЕК КА ї : Н і: : ї 1 ї і Її туху кеузІЗЧ МТУ Х ХаУДузх УМ ДУ КУТУ ТИ у
Е БОБ ОЗМОВЕОоУ Тов АУКИРН ЕК ї і і у 1 х 1 1 гу ї і А а 1 хіх Її жебкухцо хатку м см ком их Мо тут суєют хору с Ул ІТИ ТТ Жду ВК ие ту ВА ВЕТО Ї 1 7 : ЩЕ Та ОТ Те тосрогтв КУ ТОК МТА ГК УНН ТО, ї іх ФОКІМК ЛАТІВ ЬУВ ОНА КІАН а в ВН В НИ ПЗУ Н ї 1 й У ї 1 3 х 1 У х ї У
Б 1 Я я я я дж се су тру -- - сих ї ї і штидавт опіум ТИР МВ млі т сум лоти штІни ММ
Н ОБІТИ МОМ ОВО КЕКВ
І Н Н
Н Н : нн я стуку ту ІТ ТУКИУ ТАРИ НИ р то і
Ом иМЕ кх ху с А мМ МЕ ХЕ у рум тд ФМ ААУ очи коево 1
Уява вки З УНИЗ ее ЕК Ви сте
Н МЕМ |!
Н М Н і і 1
Н і оттх дим ух туту лу ТІ
Н ОЕМ ЖУКІКУКИо Р б М хо ВТМ ще КО ВЕК Н
Н тр Бл р тУзиуи тт милом І сш Кит п ах Н : «Я є :ВиегвОо5и ОІВ авнО ОА ВАТУ ОСА ОВАНТВЬ Е
Н : Н і Б фит ХАІ - і ХВОСТІ КУТ г Ме ВТ ес уд УЮ В т УТ Ум 1 : Кк ЇКАМААТУАТКСУНВУ КТ Юм КМ пвх БІВ МУУ В і псЕКищит вові виторг Ум м пМмІЛИДОСОВЕВКИОЛТ ВИТ Ви пМмитО : шен СЕУВСИКАКОКОСУКМЕСКБЕЬИКЕМЕМУ ЕКО ЕВІОМ
З : і : Н ї отут ДСТОТуСеГА ВІКУ МИЙКУ Т ОА ОІЖУЄ ТК НИЄ Н
З їм І в АН Ки і хВТЕТОЕМОВУСА ТОК АУВОИВКЕК і ун нттттттвчатя пляд пттлжлвюлтт вл ляже ви же тяж у у нн у у у кн ку Чт их и ЧЛ Кт и НН нн неону ун т утопія тт т тт тент
Н що Іру т т рт М і ли и тут чР огдю у мит Кі КІ ут ри
М Із ї ЩІ ах ше ; Хх т ї тили му : ї ета чена па. : 35, КНТ ОКО ВНТ свиаи ККУ ОСА АЯВ В і ошетшдхум у ТОМ ум ХІТ Кл р УК УТ туп им В у т МИ
ЕІ; НВУКІК АКТИВІВ УМУ ХК
З : Н
З : А р ВоФоххатт (т Оу й мив т Ж шли т тІдт ТУукд І то м Ер Ат пн Мт шт : ТЕ в т. м КТ о Г.Е МТД ЯХТ ХОДА, ї. Не З : певен АМмКУюЮ асо иУКцмКВиМе Мир омЕиМЕМУ ЕКО КОТ ВМ І
Н Н і і Кох) депутоклІЗттУуТ С ИТИИУТ НДІ ОТ : ЕЕ ЕЕ М ПОВ), В КОЗУ АУВВРигЕК ун ттттттттття тт чтттття тя тежя тн тлу тут т ж тю ут тт у тт тт у уми ут тютюн нт т тт тн о топтати тету чат нути м чут чтение тити : роя т УК І ША І ТО А
Н КА их зтещ т туди м Ус ЛЕ БУТ ВОГНИК У М : Ме Книга сК ам МКК ие КАМИ М У МК : : і : і Е
Я Кк же дет р мают т оо вуд кт тухАф гук охота ли ж хв кни ком к сх укоси екду
Н ї у з ВА ж : оо МЛИН КТ те Тег І их : БАБЕБІКАУАБКТУВІКУНВУВЕ БИ АОИМОН КІС АРЕЕВІВе КиМУ : боту Кут ств і хтеМЕт т т Є рі жт ших рум ОО рії. тат оо г : ХЕ У хо ОБІКМЕшиРОаНКеМОЦКМУ ВЕРЕС ВОВСВУ ОМЕ : І юку ДІКА Тіт рту КІ У КУА ЯКІ тки : ВБЕшРЕЕТОБМІВЕО КУ АБИ і нн п В В В В В В ВО ОО В ОО ОО ОО НН
Н оту і дл ТОлучт т вика пт Іти ту ЕТ їж тушу милим у; (ФМ ІМ ех пт тезу узи жу У і
Н й Н Іо св о о о СИ ВОНИ. ке МІНИ ОКО межень р во витати Я Ії і же Бе ІмАК МНК ок АПАТІЇ Кулою ПО вОВОКиКІКА Та УМ КУМ і што рили МИХ А ТИТУЛ ТІВ мг т губ Тем п Сг Ім : КОшдАо М КАМАБКЕТУАІКОУВУВУ МОДУ КМ. МАЙ ХМК ОАЕ : ху ші смт том ЕМО МТ Мт гдЕ па тт т м тугу ит
Я жа ЕКНВУ ЗВО МКОКСРІНКОеМЕЕ ВАВ : : Н і лм смути ва ! : РЕМІНЬ Жах КОМ М КАХ і
В Я борщ еУТУуЄОлУТ Хо ИА ІТ турі хр КІТ пи КУТ ту м ГК Ук КЕ АТ И У ЮК Ж І
Н Н тега Очки їх чотки с г очна же теж т ї й литва РЕТАШЕ ОСИ ЯН и и е е В Вя ПИСАВ
Н Н Н
Н померти х тус к ска пеки т утиски ху тю
Н Кт Е ІІ І хо ХДЗВА МА пн в ох Ви Я В і рАКАУАЦККУВІКОУ ВИК СМОСДІКМККЬ І ОХ АКЕВЕИКЕІММ КЕ І
Н : Н
Н Н Н
' хо мІувоОлоюаи пу тиву т І Мт св тотуЩО ух ЖІ ВО І КИ В ЕТ З Н і шнек ІКАД Є ІМ вогнем МииВиЕрВоОІае Кок КО лвоя ВУА М. і Н » мк і і ї Н
Н і
Н !
Еко тресмлує Я
БУ Те їя У сш ї їОТАЖЕ песо КУ !
Н Н
Н Н Н ін о ю маада : З Кущ хочу иа т ин и п іш А КК : г щи КА ТукуУ Та ТІ рт М ІД і І МАРТ ГУІ ил М Н
Н 44. і ККеА ЕСЕ АМКУ т КАТЕ
Н Н Я
Н і дару мхум т Умрхум туту дики уки сг жук хв сх іні вики вітки і іМмЕЗгаУдьКІУВІсУНиМА ЖОВКВА
І Її Н
Н Н Н
! Її тУслрітлтУ т Тут сх Шев ру у крику тут (хр Ку ту "сзхахкіу ср к узихрх т стик є а шмщ ми кі МКУ ОК М ве фе я ЗИ Я) г ти
І ОЇ Во УКУ БАКИ ЕМО МиЦеивЕреОеенеЕКиоМмЕВ Н і 1 ї їх їх ї ї х А ї х Н
Н і шо вТрІа му Уч Т АВК і
Н жк ТОВМИКЕТА ТАМИ ! ї ї х
Н у ! ї ди б ДОА твід гум ру тязі уд мив щогл флтамивх ув ім ши ї ЕК ОМА К мив КНУ ВІКИ КОХА Ма ї Н Н
Н їх
РОЖ ОТ УТ и Ддот ОЦ уИ КИ У ХІМ НО тт Ум АРОК іму ІМ оту цу Хот да га ХоуллІк ії» вКАКиау ОТУТ ОАЕ ОВЕС АН ОБЕКУММ
Н Н Н
: Н Н і Н
В Тоттфовірнур ІК от пу о У тА Студ пут штук под ке юмтт у мети ї ШОКУ ЕФПІЗМЕТНЕСсМКОНеОоаАеВОогАВВВеОиОСеЕАСеКВеОІ КАВОВЕ Н : Н і ев нн нн а и а нн нн и петля цчкккнкннкююник юн і нини скит пеня роко :
ТТ гуру Фк уже дик Фе ВЕрОТУССААВСЯРВЕВООВ де І шРАтАВ ТУ АКА ХоВАОШеЕ ! тенннтня ТКУ ШК А шо ДОК КИМ хи :
Справ ЕТоМуСее ЕМУКУ Пен хе фтттттннння блем ДІКА ОКА Теми СМ і роженех пишу ОН я МЕДАЛХ. ОНИ аг АХХУ : ї Пух ГУ КН ьЯЙ п ВК, ПЗ :
І і пЕшипии г ОН У о КОВКИ Е
Н пкккнннннярня пот гиткх о Мі пох чити зони ое ху 1 фіни і т селення ПАС КГЕ ТКВОМУ
Кк з: рОУК ОМ но ке ОК ЛОА У а а ИН і ї 45 і 7 НИК ВЕТМН НОТИ Н
Н з і У урн НК МАК см ер клізм ї 1 ! риє Ус А КУМ ПОТ ТА; ЕМО: :
Н . коле ХЕ ГБО МОУ УА хо вої, ВАТ, Мом :
Н БАЛУ М зиск Е Н ї рого ЗЕД :
Н Н ЧХЕПРАРЕОБАК :
Н | пики едЕ і
Н РИМ ; дня т
Н хіх; ЗТ, КЕ снІй плн тен що тор пллклянтл тиодю о і
Н | АТМ х курва КЕК пап СЕБЕ
Н Н КИМ зерлрк о ом ЕТНО жо !
Н Я БтТпПЕМЛВЕ У Е ОА ЕТ і х б-ка ЕЕ ТОВМИЕ В ронних ТОД О АКТАМИ ти ! РОСЗХУКМККУ СТІ НЕ; Й чок луд МУ: 1 рфомУхх ст першу маш В як мя ПО Дю Ку Н
Н Н ам УВІ А ОКА м тег ви ВЕ ще Н
Н дивну р НЕТ иКОАе КІ Н
Н я ЕВИдОсЕнЕ В тиху ми ЧІ Ск пе
Н шу ЗАМ уухатхих Мт ї шоку в-ттУХ ВМО ВЕС ІДОЛ !
Н ра рок а КОДОМ а за оре еаців ро КК Н
Н по» Н ІМК ВВ ї ДІВО ех :
Н Н о тет 7 т и Ох ХОМ А.Я Н
Н Н КЕТІ то і і лемків ою ОМА МЕСЕшЬеКА птиж хруУ рам викпиаоЕпидвЕи ТЕМИ СЬУК
І Ес ВОДУ соеуєк ух у ух пихи Я
Н Бибик магми рРІ ТММ Н
Н Н ФАХ Т В КА у: ВИН Н
Бик АМОТЕБМТ, ее ВИН Н
Н УЛАС, мив НІХ Н 1 ож пи КА З ЖАВИ Н ! В зведе і
Н ХАН пкКж и ясний
Н В дет ВЕ сити ї збите ОКА М У поро и ук ЕІ
Н розккок Ор уча МЮМАМНК 1
Н Н оф Вже Уа КУ Я ї і тує Ек ПІД ТЕКА Я; УХА :
Н і их БАУВВИЗЕЕК. грип БОШ ВВА даму
Н Мах М СУТІ ДІ КОХ ідхи Й АВОСУМИХВКО ! пу НТК КЕ ІЕІнУУ МА Я
Н Н ИММиММиМх ОЗОН ОКЕАН Е Н ї нене утнкя ов НКИ лож ЕЕ ! феенннннннннннтня ромітої пак аз тур мун РМ ОК око
ЕЕ КАК а ЕОМ МОМ ТЕБЕ Н ши: КЕ ОКО УНиКВУОСМОІю Вико Ох і : Н доні УВиМЕ о КО е :
Н Н ІквВУДЬН ТУ КК МОМ Н
Н ТЕКА АБН Зоо НИ Н
Н Ко . га р, ока :
Н Н Зх ОМ :
Н Н ис ЖК :
Н ї хо Ту В п -фй
Н Н От вич Вдих А нн
Н КМУ чх пипаеттвик її
Н КОД МК зе диомчичсх ЖЕК
І вх тео АЮ в БЕК сзелудукдитих пс Я. Мак Км Н ! і КОГУТО АКБ сп ВЕК ПІКІВ ОЦОВАН і
Н Н сума МОЖ КОМ Мік фнааннй т тих МУ МОХ ? '
Н ї- щштпаМОе ММ тн шини т, поча што!
Н рам кун ВЕЛО УК ме Уч і Е сопе ВНУКИ тавром ! ! ї в ва А ТОдЕККЕТВХ і і ри не шах лука що! фею што знає кун АВ СІ : ї ЩІ РОМ й тем ОКУ тшЕОоМидЕвеЕт 1 ї І, Н ох ЕТ ук ШУ з пет в БИ КК У ! і Н ІКОУуНУумуУТА МО УВКЕЕВІН СК і
Н і худ БГТУАЖКСУ В: УМОВ : ї ПЕК их Хошеудлит ККУ Н
Н ЖЖ КІН МО Н
Н Н МУК Н
' Н ЗАКОНУ КК ---4
Н І сур ЖІ Кю повара учнни:
Н Кщ БУБЬОНАВИ й паси дети ті
Н фо Зреанн Ух они МОВА і
Н зу НАННЯ снетеи САЛО ТА с
Е ї ПО ОКАУВЕВБЕЕХ шипи пОМУСАВОЮ і : МЕБЛІ Кам В СУХА І д ДІКО :
Н Н ПМ ЕБУОЇ СИДІТИ ОС КА пушки
Н ТОМОЗККИХ ес ти ана х "КК Умух Н
Н шк СИХ ПК й ще ОРІ : ї лику вне тич уму ХАТІ А, ТУШ вве ЗаНх Н 1 М. ТК греч ЩО Ї Мам У Кк ІСУСА Н 1 мово засос шал ОМ се Ст АННИ МК МАМІ я. Н 1 потече ететьтетьня Кору Ах не Мк Ж п ДМЕ ди Ки хек мк Н па З і ВРЕАКВІ УВЖООМОЛІка КМТ МОНЕ ОоМЕВ і 415, Н куме з І ВО : Н І ЕтшдТМЕУ ефе. т. ІЛ ХЕ І ПОЛА КУ
В Н тА щи Ся КА ЕОМ Хом
Н бІЖТЖдО ЗВТ; ІвсерБ ЕОМ М І 1 Ком А ЛОТУ «АЕН ЕДеочо же
Н В Зако КМ, !
Н Н руш са МКО ІК х ку 1 Н лох У екю пекти ї 1 ох ин. КоНь не путхсх ЗЛУ Н
Н БАН з щи пером ун ну ори ПН ро чкАУуВоваЕК ТИ ВОМ Н
Н ї тадигурає хм - У АНЯ Н
І ї пу ІА вояж УеУуУтУ ІТТ АТЦ; ча Н 1 : пуд ТУуТІХ лох уп пт КК, Н : топ МЕН ММ ух УТ З ВЕ Е МЕЖ КТ зу і
М ОХ лхМиК лі УТ КК лик Н і рОХК ах у ефармкм шаККАа ІЕМ Н : ши Су Ву, «КУА суто я міді Н ! : ред ее ПОВІКУ ЗБЕ ІК НІХ Н
Н Ще т дичини лет то ЗМ ААУ БІК ОКО Н
Н пня пар ТУ ше СЕ і шщ ОСТ ВІТроу ОБР ІІЕ т пекМОшОБОХаКХ каш ти М ооо ЗМУ Мк лок ог оо Н
Ї щої їОожчІК гуд МОДІ КМ шт ЦЗ НВ гос Н
Н Ії ТУ ПЛИТ ІА пгт тов оо ї
Н ЛЮ жк : КОМУ УТИ М ВВЕ СН. хх : і : ІК Уу УвЕвБВЕгВО і і одер УВУ ЯМІ ОМВК Н : СЕТ КАУАСЕ ОВО РЬОНЕБеМЕе і
Я ре ОСТАНОК Н
Н : ВЕК АКОВОСІ щі
З А КО УВІ ВАВ: коктктнння
Н БЕКНЕОРУВІ З сек пунк і : рот ЕН ЕК ТК ЗОБАНЕКИ і і Е ВЕУ Срок ІВаОСУУОСАНО і
Н Її дк втрату ж М АК, пеомрмром БСК ГНХ як : СРБЕТОВВОЕ ЗНТУ Епос е мЖх зиму! 1 ром олхелм А ТЗІ НЕ ЧАТАХ в т. с ЕД І і Н тт Мт. Кк рек х. ЕХ :
Я Н ПЕНІ УВУ штчювЕвЕКІВВО Н і СЕКБІББЕЕВІТВЕосНВ МИ ева нава і
Метннняннєтеннннннняя мисте мою Мом виш КМгнх 50 ка ми І
Ей Еш Сип тКА КІ ДЕН УКХ КИ з НІМ Н ї і е и СОКУ А Форт ОН МмтАїх :
Н т и сих Кук й ААНЯЯ мМ КОТ МАЗКА КХ ї : Н ІКАУАПЕТУАТКСУК НЕТЕММо ВК Н : Нео кукі Х МБО ЕМ Н
Н ро КОКО КМУ і
Н Я «озуиня ШАБО, що Ди: : Кох КНЕУ їх тупу : РМ АВАЦЕ пора шви Хосе АНИХ КЕ
Н роУХху БЕДУВЕЕВиКК уми ОСА Н : : ПЕТ АУКЕЕВ пу руку АКОТ У
Н ; Мега ЗОВ ВАСУ і
Н н ПТУ яви оя Пе 3 си М Ко їх : кошт де гу МЕ к пи ДИ ІА о і
І Кок ока реє нм исі Ах - ТЕ ко і : БоОМодк и ши су КУКИ у ГИ им е МТК .
Н ! Сороки н расова Еш, кетЕрГУМ МОЖ і х ' о жу КІ, ке зт БЕуОоК Н : Кмин АН НН ЕК МЕ І
Н пом емо ОМАН ЧТИВО АХ дахто і ву НВ що МІК ВЕ вдо і ЗЕ. ролю ЕС ЛОКМОіка БІО МиВВеЕТ
Н " ; ОМВК СКАТ ех МиЕ
Н : ТКУ КВІНКЕ і Н ТАТКО ПОЕМУуРККВЕРМ Вс
Н Ат Оу ух оце ЕМВ
Н робка шен КСЕМЕЕ
Н ї т ЕМ Ка
І --. с ЗА
Н Н ОБОХ КМ
: ї т сих: ЗА КІ птн
Н І пот ОА ЗУ СТ !
Н На о й упору зн Н
Н мита кун рр я пет кпттттттттттнття ад Н
Н Н кА Е ях пес ромом от дк ть у
Н Н ПУЕТ ЕК ПОУМИВЕЧХ Ме: ш-22-....4
Н їм ЗМ ТАЙ Е, рр ну ЕТБІТВАТКУХ пенкннннннннннннняя ї МАМИН ЕК ХК шив М пентннтннтнннння
Н Оля сететчтнттантаттнякеняя уМЕТ У х оч межеоттччччяннтантт, : ; уро сн ння пЕІнрЕнНІТте фіттеттоттттт і нини пеки УНСО пенннеенннтявснннння
Енн МОБ УНе шегтттнтннттння
Н ЗА ТОМАХ шетжнтннтнтнчянияя пл
А ВАН їх шиштишк МУЖцИВ дев луКини т ККІдхї: пре х Хол х пит ВУ МЕЖАХ жен Н емо до дих х ХОМЕВКК
ДИ А КИА КМОС я ОЗОН ОМЕ ВИ Е порно СМАК хек ОТ: Н помремо МЕТУ МАКИ ОТЕУВУ Є Мо Н
ТИПУ КІ ГП Х кою ЗУ СХ е . ук ІКОН У МО МБТІ вму. Н
СЛтуАХКК, ЕТО АЛКУ. КТ МВТ МІ, І ння ОКА АБЕТ ЗМО КЛ. рогоєтетсої, ро КАХ пет М ІМ М СТУ ї
Н Н ВОМ поруку і
Я Я ЕВ ЗАКОКИ пли ОДНЕ, Е
Я ї шия ЗЕ сечі ЕКО В і
Я КНР, чуазезури пл ПОМИТИ Н : р ТОБ УВУЕЕЕ пос нВ ТКА хпум і : Н З ННЯ росою нан вІНЩЖМУУ Н ї Н ЗМИВ х яння ОО МІТКУ хі : : Н МТПЕМЛЕЖОЇ лупу ХТО зоре ве : ї РОКІ подо чути шу МЕНА Н
Н РУ пііштня МеВ КК ЗЕ ЖЕ - і : Н зу зд ОВ Ме ОКЕК: ПЕВОМЕВ І
Н Н рання пд Казіи сив тих КМ нка шум ПТАХ і пи ее кА ваша г ххх сет оду» ї пу ВОДЕшОКХ УКУС МОВІК ЕК ЕООЇ і
Венту А ШУ УВУ мік Н
У ! АЛОЕ МВАКЕ КТ МіІ МУ юЮи Н і М Н УдІВТУДИВХ Мен НН Н
Не БІКдУАЕ УлУжиМОЕтТ ІВ Н
Е РОМ М гу Т о ТКЕЖИМЕ Щ ї і Н слу сопе
Н Н пт пі АК плит ем Н : БРУС АКОВо яви ЗСАВСОЗАНЕЕ
Н І ех КНЕУ тисвавЕК КЕ КАХ Му ї
Н Бл еАНЕ чжиАнНищЕК ПДК сан В
Н рих ЗТ ААУ Ке мете МБІВДІКІХ теле З
Н 1 лока хи МІ ХУХ» ТІ СУНАЙ дет Н
Н Н ту Мм рю Х повернув ес Я хх ІІКТУ ТОМ Х ї
Н Н ПЕОМ УТ пред, СК : : Туя ВІКУ топюрі тя АК "В ВЧ ся Н : НИК ве ФАЗ рю МТВ ч ул Н
Н ри ТАНЕ Мої ЗУБА щої і Н плив В пл лЕщВО оепмжцо
Н ПИ ен чен ІКНІ ФІЗ Н
Н ту МЕЗОБОКН ЖИМ СКК ЗН НННСеІ а В я і інет Р АКХХ ВУЖ атм ге ПД Н
ВееечтуУ КЕ пек Ух УК СЗШ - удиугт ЕЕ : у щоку У ХЕ УХ КЕ ня Е ді кими УТ Н : Ах я ї тп БА У ЕМО шли МІ сх : ! і КАША ПКТ, І ан оВ і
Н Тожду з Ж, Ма ВИНИ :
Н НЕННЯ КОМІ петтннннннсой ! ї Ол КО жа ПЕ Н : Н ОБ иАд о у ЗИ СУМ їх
Н Н ОК ЕБеЯЯ хкКое сти оче А МІН Н
Н і Зше ВЕ шва Ех по Її пи Н
Н СБС пара пом ОАЕ Н і Оп: ТАКА СКК х ЛУ тих КЛІ Х ЧУ
Н Н ЕПОХ КН подрехт МОДІ см
Н Н ОМС ПД их БОС вому я : К дж КО МОЕ сл ЕНН БО п ЕК Н ' саЕТдДот шу ти НОЖІ ДЕК і
Н ран У МАН ею ЗК А КК !
Н Н уроку МЕ ДК тож НО чи
Н : мМ ме МОЗ ам
Н Н р окемм ПАШЕУЦУ ОА КМТ МЕНЕ Н у ТАЛТТЕУ КІГ ММХХ сусхлуу МАМІ КИ ї- ШЕ Вон Н фени: КУ ТАК Інни я КЯ т. вх Би ші Н
Н по. Н пит їх ПЕ рвдт ЕН ЧВ Н
Н м і А О АТХ їв Нр, Н
Н ЕК овхте КОНТ рик Н і ЕІ КАМА вОБЖКМВОК,Е шенні ! Нв ВОК дек
Н Н ІБР ря оно ЗАКО, ! ї 1 мої шо Хх ПЕ х у я бах сн т Н
Н БЕК "ува Кик сити ПЕДА САН і
І МОЖ р несе; ТУТ УТ пух, Н : їх Не НН сх ТОДІ крВіІВдАце УЖ,
Н Н ПЕ ОАТИЦЬЕ прут у Кк х тику
Н Н ТЕМ сит етун ЕН "ІВ УЮ Н
Н иа ехо СУК УеУУ Бе гаАСЕне АК КЗ Н
Н рОЗЕали Оу ОК с ДКР
Н ЗЕ ет ПІБ ТОВКИ те і
Н Н зтитттятттяя УВО кМОСІЛю УВК тЕДЮОМКО І
Н Н СЕЛ пду Ага: Але КАЕ ла тив МІЯ Н
Н о жа РЕА КОГЬ ЧУМИ ВІКО ВВЕ !
Кпрну рик ЗУ УМУТАВ ЗЕМУВЕКВЕОМВ. Н
Н вх А шроти СПЕ ОМ оМи Ве; !
Н Н ААУ АЛІ ЕВ КВ Н і ут Би ПЕ,
Н БЕК АТА ЕМВ, Н ї ТоадкРМЗАХ чщОгЕМ КАМ ок і-й
Н М ЯКО КМА пттттнтння
Н ро ВИ хх то лих Н
Н Н лох КМЗ ЛИ ге Н ! і ВУЗІ КО стул тх сування ПОН. Н
Н і лат АБЕМЬЕ шорЕтЕК УКЕКИНИОХ ПЕНЯ Н
Н ОК ЕМАТ шов ная попи ЗУ МІЖ :
Н РОК тгут ло ст пАгКу : : | КОН НИ Я пеня КАМ стю
Н Н ПЕКИ А Кі шЩХ МЕНТИ ТЕО ЕМ У :
Н Н Пам, ПУ ДИ БЕН пою і : Ї дет НН а У КЕН ДЕК Ку Н
Н БЕХ - ПОКИ, ХХ а ОКА Н
Н ША ПЕТ м ІА хкх дк ИМКОЖУК Н
Н Н свое БРОВИ сумо
Н У ромів ПЕ МеК ЗАЛ КМОСІ сне МЕ5 !
В пВРЕАКЕЛВИ УКЖОСМОеМеСКМО ЕЕ вОоНІкО
ЕЕ ВВКАЕ ПУНКТИ ем Н ї Во І отр хх 7 - зупих гм М ЕК. Н
Н М Н ГУ ВІКУ хм Н ї Н пижмо УА т Зх ЗИ Моєж Н
Н ад КА мес Е ! БЕБІ спек сен
Н ни ЗВИК х пром
Е і па ВАКИКО У і
Н Н прувьзна сх Іди ЛО
Е Е КНТ ВАИК пек Ален КАН :
Н щен злая упав пу КН ЖК Н
Н КОДАК ТИВИ, т дм МЕТ дяка КН МК і
Н ро муху ІЗАКМ ПА ЛІ ллУ «і
Н І тукчет ще ХАІ СХ гом КІ. А. сук кіх :
Н Н «ци ее мли ТІЛУ ву НУ що Х чт ІКЗУ ОКУ ! ! фо їх БЕК Ул чу Тл: етан 3 Н і НН вуж Ди МЕЖ ПТК КЕ Н ї РоюИТІдЇ данина НН клин бли КОМ Х: Н
Н рох сет ут зими ОБ НВ ен ! ЕПС. ЗМО нІЖЕОМУВ
Н розро ПАК КІН іона НКАУ ІЮМАЙАЕ Н
Н пи пах МКЕЛАК ГМО ЕТ УНІЯЕ :
Вени ОВРОАЕВ МЕЖА еВ і
Ти БЖ ЗУБІ «ФвМуВикик Н : ТТ баси мує «хх зм Юм М ОКОМ ТУ Н
Е ро Н суку ОА БО гу ям ЕМ Н
Н й Н ВОІВ КУ НН УЗН Н : Тсюодесея АХ чн зт ІМТ ТІ :
Н ТЕЖ ОКА ТУ ОЕкМиК з : кіль КК пеня
Н ї пишу з ве
Н Н ПЕ ОБАКОКО х ЗО ЕдН, і вки ВоеУУ РТ ЗУ ПОМ БАН і : р дути Хе АХА пк
Н Н ТНК, моду сдекау фа Кох и ХХ ї
Н Н ЗМ, ІЛИК етаИ тв УМУ Е
Н Крем ЕП стели НО ек ТВИТКК і і рижмьЕ пут ІВБВНІЖТОО УВЕСЬ !
Н Н сан алі ох й тою Си ИКоЇ пеки Н
Н Н ПРЕ Мк ке СЬО под Н
Н і САКЕ ОАСРННХ а ВІНДК МОХ пит ЕИТМХ Н
Долини ї Ск Ана ЗК ТОНЯ, пеки Н ! шва БАБКОДО УВС МОВІКМ Вел Н
ЕХ їх Ким ОКУ пУеМиВЕВЕКИ Н ! м. Н ТЕТУ НЕО СМ Н і ! ІКАСАТАТУДІ А БІТ і
Н фс АУД аХ мог іх МІК Н
Н РТ ТАТА ХУ сут хи МК пани і рах весна тк е поненечнння ї Н му схо я дет ; ! і Н ве м а Ко гопцктя Под иКи МЕД І ї Ї уза щу ММ тема ЕК Ух МІГ КЕ Н ї У г ХУ пт ; хх - т «2 Н
Н ПОБЕКЕКНЕ ОМА упро ОЧНУ Ї ї ря ГІСЕМ шими МмІікаУ ші
Н Н ІДД учня КББІКАЕ ов і: Н СЗТ ха. - паккжжнняння дет ах ХК стогне Я : ї Її друк шигу МІ поету ХЕ ше МОджкх ЕЕГ Х М і
ІЗ РОМЕО, ВА І ск зате НеНІОАХ, : і ром шо «тм ОКА ! ї рос жежнння гушст що «КЕ КЕ г «УК Н ї і при КА ІК я ї Н пучхняня, ЩЕ ВІКО анна УМ сло ї Н пити ПЕН СИ КМ о ПБИМЕБ Н ї іо: прали КЕВОВаВНУЄ ПОМЕЛО Ко БІВ ЕВиМЕ і ї пули пох ХО АЕХ сут: ЕТ И плиту? «АНІ Н фоннняяння, ромакІдА, пт Уути хіТум ОКХ, Н я ру ІКОНКУ Мем оЕЕеЕ і ї МА і патТиДКН НЕ ВМІ ем Н ї Н то КУ. Х зтене Ци Н : і КДД ІКТ вІ. ЯН ; ї хх МУ ХІ КМ КІБ, Н і рада м «Зв кур Кк во с у еткнющрек кет
І і ВОДО АКОВОЇ плн і Н нови ха сте ги
Н Ї них кКнвОВИ зоеспкЕи дяк тт чт НН
Н ОБЕККЕ ке ІпЕВува їх ще : р ху У ЧИ МКУ І папнат тет
Н сх МАза М іп
Н Н "шу КИ РЕ кла ання і ії Зо ПТК ях
Н ВЕ потен
Ї : ооо
Н повна
Н пня
Хуттинининя
! до і вшрІвсопповпоУвют вт ВМму спон де тити во вшї і З І КРСАКЕЛДОРНУ ХВО ОРІКЕАКСТТОСКНОБООКЬКО КСО У У БОКОМ АНОХ і і : ї ї ї : і обро вірт т мпіА у чумі мт свт УуЮідСч с тлу пгт глек і
Н ІІ КАША КИНУВ ОМОоИОКМОІ ВЕС ЕКО Я і : А
Н РКорлтетіїзу ТпУХОТ дих рт рити у пит шоу м БМ це міт ше гуд мн і РОЗКОЛ р У ох кММИшЕОВІ им иМриККер ІМ КК і » 1 ї
Н :
Н І ат тУВІ МТЗ ЗВУКУ АХА ТІ і
Н БОКОМ ЕСЬУТЗОВАУВОЕВЕ ЕК і і і і : ще іа м темі вити мотиви ши тт пт Мн и ТІ
Ов. ОР КРІАЕБОиАИеНуУу вного ОСТІ АУП АКОВАВЯ І.
Н В Н
Н І ож хулжчив КАК НІКА Іру УЮ КоКДу А Ка АХИИ т р КИТИ В Ул пет урм мм
Н БОБІВ АТУВІКИНОМКОСМІОМ А МС ОБ СТТОЕККВОМУ
Н : Е і і влремірт вт ою дир мМ т тру Ат Март и сто і і вЗЕЖНВрРУВСОЗАКЛКОМВУ КМТ НЕСЕМОРМУРЕЕРЕОСЬКНЬЕВОМЕВ і і ашТ рН ТЕТ ре ДОВ ще ;
Н РОЖу дк МІШКУ БЕК : нини и т
Н й : т ЖИ ТУТ КНТ злустис мит шу тд ит
Н ок. КкКІшн віть вииА Ки хом мг М КУТА В о Ї
Н і охоти жАнА ГІ У ЧУ ХДУ рр о не гі рнимМмхку
Н хБОБІКЛУАКТУдІКУунВУВи ОМОІхМО ОВ Іе Вик уаУХ Е
Н їжу сміху пит ло умчиту му ж соду Змі риси тут мл удій!
Н СЕБЕ КНЕБОММЬХ ІМ БА МК ОХ ТАВ оо мому Ван КЕ : : і срелтохум рих хурми вх сут сту ши і х : ік Чо ї ч Та г й их ї
Я рама МІВ Кім ва ВУ ВОВК ХВО : ен нн ок У о и о Кф тин
Н 5 івВрРІдДКепазоНунисорІ пр ие ом ху ВАГІВ А МИТ, І і а. КРОАКЕООБРНУНИСОКТРЬВКУ ТНТУ АВС БВАНЯО,
Н іт двух ицт риття БУЛУ ВДЕ ТУТ г ие м В т у ІЙСТ КІ гУгК и Мк
Н Аз АТАКУ ХУ МІД ВО У КМ ОК КОКО МЕ Са хо КУТ ЕВЛВиООУМУХ Н
Н ПпоКицирІит сову Мт ші бер ом Ми вешюритУ МІ встмвОСЇ
Н ОБОВ СООМЕТ НМ
Н ії шує шемтк тут жит окт Ту шия і
Н сет ОМОвЕСсг УТА Н ;
Н Н Н птн пу мом а А А А о А о ан ол : щі Іва витг Нв т м шою ше ад гнов
Н ОК, св жОАЗЕНВІ НСКУ ЕНСЬИВО КОКСУ ВКА
Н І оф жжедккв т рук пк Урі р ВІ г уки гати ккицИю Юр июхе вай шлю т о ми ї : ІЗ т НОЖУ ТОК АТЕ Не ТЕРАКТ й яд ОН її ея їх ї
Н РВБЕЛКАХВиНУ ЛІВО уУВУ молі ОКУ
І Н ї і 1 ЕЗІУус та ВУТ ут лУТ ЗВ КИТ Х ХДУ КТРУЄМХ тут рт альо ге д а т Сх
Н шип 14 хуй ж Н ї ях режи НИ УА М; у , й Ї
Н : кот КЕ У кіс А ща ї КЕ Кг У Па Е йо У М, КЕ МУ РЕ ТхЯ В Кк ЦИ ве іо 15 І В ї і : Н і іоєуй пипоовадтку дит мив у ву пуск и Н і БЖ МЕ ре БВЕСБУТОСБАУВ ЕХ Н !
В ОЗ І шОтТ вт уУВЮМІЛЮ ОТ М УТ ши тод т вим і КК к ПКЕРЮАКООЛЕНУВОПРІКСАНОХТ ОНОВІТЬ КАТ АК ОЮВВНВЬ І : Н : ї ї Н
І і деки худ тати ОоУтих яд турки ти рт ЖЕ нання нейкки Н
Н Рік УХ АІВБтТУуАІКСУаИВУ ГТ СМОАЛОКМОСЬ ОЗ ЛТАКЕЕЕТВ ВОМУ і Н і і Н :
Н ішли ууТ ТМ ШТ п ВУ Й УМ ля і КИ т пи ри УТ КІ нд
Н НЕ Аа А АСВ ОК З КИ НН М ОО МНН ОО КО і Н !
Н Ї ще ; . й : і рОвТшнгтумлмнУ ЕК АЙ БОМ ЕХ : ї НЕК Не зн З ВН за вс ее ка Че Н і і В нн а п А ВО В А В НН сення :
Н можу Ток модусу У ср си ті р пу Дт т их а и: і ї ро у Зиму НД Її НЕЗШНН РН ШТ ведена 1
Н с. БІТ у зопвоихнуУйооРІВннрУВрН МСЕ КАСОМУу ЕЕ СОВАВЕ Н і і :
З іо што уУММ ТЛІ Уа ув утих кУюде М УА Ук М ІІ ІНИМ А Хот ж вусик
Ії КК У чо є М. сон р бек ї УНУ я й тех, й НН МО; ї пу УКХ .
Е ОБО КАУАВКТУВІКСУВНИХ АТОМИ ВВІВ. : Н Н і іжиеиимИї мих саме УМХ ІТ т бот см змовевоютл сли его
Е ЖЕКу АКОТ КМ ОБЛЕБЕМ МУ ВККС ї Н Н і Н І
Н Жатки рУЄт тити у ве харанвой Я і ОБЕРТОМ МОРЕОБУТОСКАУВВВВЕЕК і
Н Н Н
? ях г ї : г Р туго ке и ау оту І УТ Іо І ТУ кт уд се ЕОТІХ Уа их ор спот Бетті мс У ТІЛА ТУ Олю з : Ум, БАБЕНКО ЕТ У МАСЕЛ
Н і влхдт ев глум пут МИ пет того ши шт тої : ОДУ ЕМАТОМНОЯУВУТ МОВІ ОХ КАК І ВОМУ І : дерзтут Міо у (скл кут Ук тут пліт ія пор : | киньРУБІВИВВКОМОсЬКкМиОоКвООоНКСеМорРМИееКІ вань МЕ и : Н й Н
Н І Н
: ромтіхосдгувнит тт шу от і : РВАНІ Код БІД БІУ МА МЕ ТММ :
Н 1 : ро вип а а на а п В о а а а В а а п п В о В А а В ОО и В В ВЕН : НІВ. і смт уєк т Оу т Те НТ ТНК АТ В Ж : С, РОКАХ УЮ КМ хх Блюж КА КОМ ЗК ІА лока МО АХ А КК М М ОКА Ада : Н Н
Е іскжахуву од типом ву ноу тікати УМ и
Н САЖА ЕТУАТКОУНИХ МЖК ВАМ КМ ТЕКСТІВ
! Н ї : років расу ме сУшм УМ мТл ит му шому ит жеплмииио
Я пиво РУВошИАКОоКвУМАшКь Не еМоеМУ жен некквввв ааа нич чан а а на ни авта аа аа аа а.4:ьи!в!іь!тиачч-«нии и иа пп НОВО
ПОП и п а В В В В Я
Н отче мІ ЮДИ их ОВУ ик Я : ОДЕТОШВМОРЕОвУТОЕАУКИКВЕЕК
ПОПИ ЗНО А КА ие
Н у т шу УТА т ШУМУ ІТИ Дт ЦИТ В МИ МВ тІ ОК КК АХ Ки ІТ МЩКТ ОКО Н
Н і пт шу от зАУЮт У ККАЛ ВЗ пизда ит !
Н ЇМ, Онур ВОК ГОЮ ТЕАНЬВІ ВВОДУ ААТВР УСС :
Н Н і
Н : і
Н Н і ї Коди дети т иттл дет тт ит Ко у гр Да т т т МИ Кур
Н ождлоІН ут тт Но ак и и ОН В В ЗАИННН
Н ФОР, ККУ лю АК МУ КІ сш вишу ма КК ВОК КО МК а КИМ, МУ МИХ В. і
Н Н Я
! Н і
Тож КЕ пмилвт ітд мати лу г Кит УЮ ща т а и ІТИ ГИ : і АНВОеСНОРОМЕСРНКЕОЕАВВСВАВВЬВОСРРАБРЕВРІ АРОК
І : Н
Н Н Н
! : Я
Н Н і
Н кожи ю Н і вимо і
Н : і
Н : і нн пи В а а а В В В В НН В В В В В ПВ ВО 1 ту го тетгІЕи І т У Ех т мив ги ва оп г і мих их ЛІВ ДУМ М Н
Н ік, пбнЕІВОоББР МК хіп я М М АЙ МАКІВ АММК Х А МАК Мік ід
Н Н і 1 ї хм т меаихі ти у хунку Ки т дет КЕ КО У ж лк р А І і ОхАТКРОУ ОТУТ и шА СТВОРИЛО МУ КОВЕ і : с ввщІ же тиви ол зов т Ар УзОГУ о І
Н в еВ м вия З СУЯ ВИН ВН МН З а В З І ЗІ В ОВ КОМ
Н Н ії
Н Н Н
Н КЕ го гххдкурт туту их кхих грудки тку Н
Н КОТА УКХ САУ :
Н ФлгрМиутю юка ТАМ Ха ДК БУКУ
Н Н Н нн а а а т о п п а и п о а М и і У тру жити ж рити им іти КІ тири п р я р
Н їде неІБТО БЕОБОЕ А М ко КУТА ТЕВНЬЕ КЕ їх ссАЛОоОе шукаю м
Н і
Н і
Н і й
Н і шумери Терен жи хр русауУугх т лих ц ум і КАК УОЛІК КИ АСУ ВОНА ВИУ ОВК І
Н Н :
Н Н Н
Н Н Я
Н това т дет пул Ото Дт Ки жит тт печу т т т т у тов ту лит ут
Н КОД Х УК ІЗ Іа ТТ М Та Ти УМ шої
Н САБО есМКЕККовиневсвАКНВО ЗИ АБРЕКЕСІТАХ міх РОСИ
Н їОЖ тату букети ді Крит ту проте пиву Н
Н ДКЗ У Уа ПОВНЕ СК ТЕТУ КІ Н но ПИ В ОН НО КО
Н тка тоб гук ут У цтт ІТ шт ит ВИ ЛУ Тт ТИЕуи в киии уат Т шИО
Н 8, бе ЕнНУНВсиопрІНКНЕ Твен І ВА АКОСОВАВВиКЕХ
Н Н Н
Н : і
Н б щит прин темі утім іт тик ві гір иа : ОКА АКАХЧАТКИУНВУ КУ МОДНИХ Мой лок як МН МК М С : ; ! і ! Я : : Я : Н і бу сте» селу тоит ишмх ик отут СИ У ГИ гУДЯХ ТТ ТИ ТУ Гук ті ВТ ТИХ ІУДИ КТ ' ' Коха Я ОКО ТОМ М оо ТОМ ТТ шЖМКЇ Її Й АК Н
Н КАК а ТУ БАКОВ Зв аг! Е На ке еВ М Кая те а Ноя Н і Н і
Н Н Н
: Н Н
Н ТК огмрехежк ту тиху пух Код й У Ту мч Н
Н кош усух ях пре МИТІ КВ ТУ Н
Н На МОМОТ ОТАСТОНО Аме В Н
Н Н Н нн п т и о в а а а М
І ук нн в и и В о НН гу, БУКОВІ А БЕН КВКНООСВІК КАЛОВІ КАУДЕ І і : Ї і Н Й й : і ву ВОСУНаспатеМОоВоокМмепт сур ККУ МиУва вив
Н БАКУ АКВА ХХ ДМШ КИ и М І МАВ НО МКК М Ж КА ВВ КС
Н і і
Н : Я
Н і й
Н Й : ї ї ХК щем У ЕІ и ді ит МАТ Кг ТІ ЩО ААУ Н
Н Не З а В З НЕ ЗВ НО ОО о НИ в НН ВСІ ї з Н
Н Н Я
Н г і
Н Н Н
Н : !
Н отрут ит ки міт ТС !
Н ЕХО М ДАТ ТЮКІВ ЕХ
Н Н о ПН ОО ОО ОО ОО ОО ОК беж божих ЦІ сист пови т тА пули в тус АЗК У т т иа ку у Тс го ше: Ти терте т тих ; і мат мВ Н їх. ! ВоОвІнОенНІтУТВОоРНо СКС ВІБАГОУУ ПСАКООБАМО СОБАКУ і
Н і ; : і !
Н . пжжучжхтух суки ви КРУТИ ККИ ТК ж ух р ик НИК ТТ тут ля КТ КУЛИК дея дю! : У шпат Мур Ід г МИ гумки ОКВЕ тохгус кис су хи т рт Кс Н і ТАКУ КОЛ ТОМ КЕН ОО УБЕБИСЛЕКЕКІВВО МУ ХВВЕКНВИ ВВ
Я : :
Я Н :
Я Н Я
! Н ї і Її жур и БЕКруУТИХЛИХ ТУТ ІІ ТУДЯ УК ІЖУЄ ІМ КІМ ФОЮ Тут ІП КК Мт пух УСТ КУКИ ЄхИих ' і: І Он и и НО КІТ А Кур МЕ М ГУМУ Н : р МАХ МОХУ Кн дах да МОВУ МІюЕ БУКА і ! Я їз : Н ї такром шви :
Н КОЖ КМУ ІІ ХУ ВО Н
: : і рн а и в а о а оо у о сіння няття няня дит тінтдтя тт Н
В - сплати плу АААлАлтдятнт панелей
ІЗ як ! пу хлору мет Уч ік и преунам рев т Н
Н 7 іо ат рю рюмииие у стидтмртеп роти шт опт тич і 4. : ХЕ МТ КХУК скил умих МКА ВОК У МІКЯ Ко юн а ЖК МК ААУ М І : і : : і Н : Н ! : Н !
Н Росте к рзкдит я кій амій Тк му ІН Уечи м таж ТИС ГОве у крім Уха ту жує м бу Ж их ' рощУух НЕО ее Ан нак еОгя ги АК М т КУБ НД
Н рах ТОСМОАТ Ка у ХНИ ши ПМ ХЕ КИХТЇ ву о : і !
Н Уж хи Не роса е я ще. тУуму мМ суті гут Ед ог ве стУТ депуусАД ТИ КЕ Н : ПОБУККВСЕЬВІЕНЕСОМОРМУРЕЕРЕСЬВОНСЕВОМЕВВРІЖТОЕМО ЕТ КС, Я : Н : : Н Я Я й ісп вач і ! БАК ОВИТЕК і : І Н
Н Н Н т КК ЕК КК НК КК В ОД о ДА : хг Ії лемури и хау шаром куми ит ти ОКУ КИ А т ва КИ и : 15. роми тТьуУ пжЖОМОоКІВВЕнНЕУтх свт лаз З ЗНО ОКО В В З В В зе З І АН С
Н ії ща т ну А ВІ" І ІМТ ким Ва си и Ки М ЕХ т УНІ ТИ ХЕ Н : ОВУ АІКОММЕУ КТК МОМ ЕКС АК ЕЕ ВОМ
Н фло у тус т песо межи Ми ею Кух дж тую У Ух Уж ут митр сміху мух : ме БМ в мч МЕ У МТ ІМ де кф лу га МЛ ТИМ М ТУТ Н : Блог У по А ААУ ТАХ У МОМ УВЕБКЕ Манько ВТ Н : ісбтудмтуюи т спалее рт і
Н КОКАКДОМИ і. ТОК. ПЕКИ Н ! Н і : Н ! : Н Я а а аа а а а В а о о А ни и п иа . р'жкя ім имеет т ут ЕХ те уд У СХ т З ї ВА тут Ки Сеул о т В . і З. | вегИижнтЄщеІеКНОттТинОоооК ОІВ У ХАОС А І
Н Н ; ! іч итидДІхсУНишвВт І ОмМОоАІиМОе От АККККТВВООУУВЕви і ОУАСВТУАККУНаМ МСА МО ЕКС АККЕВІВрІОУМУ ЄЕК ! Н ;
Н Н Я
Н і
Гени чк юн ня планку нттттттатюттянажи тя навч нят учня АН НАТУР ТН ТУТ уже т т і контент і поливу УМ Мт ЗМ Ерец Кує рт ост І
Н РКК Бе ЗАКО. чкМКОокІрРІ ами МУ КЕКВ МЕ Нюх І і Ї днжчжутюту рю тиме ди пкт є ту дих :
Н нив в в КН р : : зп МИКЕс КАК ОиВЕВА Н і Н і ни п а и І : пл Тит УМХ ТУТ УЛ Ки их ІТ В рт ВІН туди лу я, ВЕНУ КУСИСБИКІВБАНВІ БОНН ІКОНА У ОСНОВНІ КАМ.
Н іт ТММ мств рас т ув три м шоу пут шим : бух ОУН аУКУ МО АГНАМОКИЇ НОЖА ПОСАКБЕВВІВЕІУКУТКОККНЕ І : піхви УкМасюЬованЕ МІ пМувЕвокОраснЕапМЕН ВЕТО
Н пБеоББОИАКОВОСеКМдОКОРЕБНКСЕМІ ЕМО ЕВОМЕПО МЕТ : Н пд гоже о ЕТ у Н
Н РОМІВ К Ех Н рога аа аа и : са збЕНУуцуиНІОвіІВ НІ ЖЕН шик ВА АК НВ ККД і ві. і ВНУуНХОЙООРІВОКНЕ ТЕНЕТА ВАСУ ТАКО КАУА : і Н
Н фото улу тісту іди ми меч т пот ет гит А КЕКВ Корми г : АМКУ ТОМИ М КОХ ВІМОАОАМОЮ зх БАКІВ ВИКО АХ УМ Н
Н Н :
Н і смт лм шт ти м лмивВЕшжотт році жспмеина вт дент і БЕУВБІААКОВООКМКОКЬРОаНЕКБЕМмоВМУрЕВРЕПОВОНОЕВОМЕИ ВЕТО
Н і :
Н марку к ех тк то Ви і
І МОРКОСУТИ ЕТИКИ і і і ! і ! о в о а и а а а
Н т Кут кА ВУ ЦІМ ВНТУртТ і М Чи ШОЕ КІ КІВ ГУ Круг АД Н
Н ож і УК ЖХ ШУ КУ ГЛИ КАМ х, ЕКОН КІ КАТ МВ ВК у БАН : ! і пл жтидуку их ушу втх і ті мисі дю ММ
Е БшОЬБІКАУАВАТУА І КОМУ ВОК МОС ВЕС АКЕКЕ МКК
Н Н Е
Н іУжЕДдЕКНЕВРУВІВЗІДКОВОБУКМВИРІ,ВЬЕМЕОЕМІеМУВЕКОВОЇ ВОНО М
Н УЖНУ АКОКОСУКМАСЕОВЬОНЕГЕМОРМУВБЕВВОСКОНСЕНОМ
Н ії жає тІ то жу руси ТТ ит вит т туру ст Я х їх а ош пи тах, (Я жа СЯ й рок: Н
Н іже ик мУ ит ВЕК і інн кни и о ВО ОА фо А ра ас о Анна но си АКВА
Н 5 арт пт дме оту п ТО УЖ осо кт кр АОС
Ї сх рМмгідх ля мМАюМ УВУ УК МК: УК НО ЕСЕЬМКІКАГУУ явка М
Н ії Фк т Ат АХА пері ох ет ур ит лих узи УрУ ЄДІ т ил шу Ул УЄЄ В КІЗ КУТ
Н НОЯ АХА, І т КОХ ООН В і ї т р шт гЧНІ
Я ЕЕ ОБІКАУАБКТУВІКОУВНУВУСМОАИОКУОСС ОВЕС АКСЕВІВЕОХМ
Н ілрекиюврцумї рот опиту мл ші опт мі вмовити мі ши
Н Ох ЕКНКСЕ ЧК Ом рами Є КО АКИ Ка КК М а КНЕУ В КИМ АКТА АК Н
Н Її шцжржеут срок укр і уні ум тів сс дмуи Н : Н чат прута ммс виш Н : МОН КАН КОКО лОгАТКОЯКОКЕК Н
Ї я ОДА Ке МАСА УНУСІ Мвт акта ЕАНЇ
Н та і ожрВтТ ц ДОУ ту каф ков и У с и уки соку ту тку У пулу І
Н ре. СЕРА ОДОАНУНУСНОІВ; ВЕГО Ос ВАВОТУ ІСАКОСИВАН Н
Н і шчокКоегу ху Крухув те хУрУ Іру гам ХТД ИХИ Кт хи сш шли цит шу : РОЗД КАК М У АКА У ХХ ОО КЛІ ян у КК І МАЯКИ КАКАО : І дет вку Мат Со гхвуєхт ти т тт піт Муду праху ху тет и С і МЖК УВЬЕВАКОКОВЕКМВаЕТ РІВНЕМ МУ КЕКВ
Н і оБешру ширма ирРтт шли Ї
Я іЕБЕРІЕТОВМОВ КОТ АУТОВЕАУВЕВВКЕК і її ЩЕ аю, дкопдпвинтсвеІ нів тав пек Вт иАТУМОИ А : ХУ ФЕМ МАК УМА хіх Іа м Ману МИМО і Н Н
Н і обт кі тІхвАтТ в ухопив шо ті иМм ОЇ вомідміІВМ ВХ МУК І М БА М ТАУМ УКХ ам Ко ОМ Ох Ех лЛОоИ В ВККІХХІ !
Н Н
Н Н і Н охІстУдДюІтХ МІ А ВИТ УТ ТІИ т ГУ Ір ІТ ТУКА ТИ рУурі гук ур т и р Н бо ОО І с і ОЗ З їогУї ат МІ зе ен Н
Н мії щБЕКНАБЕ Мох ПОІВАКОКОЇ М КМКСУОРОБНЕБЕМОРМУВКВЕЕОСКОНЕКОМ
Н ! :
Н Н Н
Н 1 хатку МІХ ЕдутИєх ит ФИСА ТІК у І хлУєУєх ї 1 на дк КІ шкі М ве Я мчч М
Н ОХ хм хІ АНІМЕ КОХ М МКК М ЛО ХМ Н озна опопповнс плов поло пдл поло подо пл поро опо ооо л осо в опи опл орел орати дл ос попл ооо епо плив оливи на а а в но мо і Гея : їУтут ВІЛЛ ТІ отит В тут щу тт цу тата ци ТК ТУ авт т ти
Н 5. ЖЕК ІЛИК НУШАИСАРІВСВНОУТВСР МОВИВ У НеВе В Воє хх о і Н й і іштуктшаувт питну мив Мити вт тири Її і ром ВІКА АБАТУАЇТКІУНВУ ХОМ ОВУКУ ЖМО БОШ БОСАКЕВЕКМ КНУ ЄМ Н
Н Ї хустку су о Ку АУТ МЕТРИ ту п Ат пики т Вр жу Н і у Кг ЩО ЗК КМ І хи у ОО т ШКО СОН Х ке, 1 і ОУХВИЮКИКЬУ ОАЕ ОК МОеМУ ЕКОН і І рнечетуч ех ка ук хуй КУдІУВетуКх дніхія і і у кед акаан МІ Я НЯ Е У Н і : ЕЕ ТС ВАУВВОККК ! 1 ї Н : щі. ОБРІОАКОМАСЕН В ЕМВ САКООВАНОМІКАААТЗАТКЗУНЕЧК МО
Н дум мгсурт Уч вд тм м хурму тус у попльшЕ ур КН і СаО МОЧ ОЕМ КВК КМ і Н Н
Н бЕВБЕНЕСеКОМУВЕЕ ОВО МКМ У ТО БАМВКЕЕ і ! і і Но г
Н ШЕ нн в ик р кн м п п м В і та от хурми ТТ шт КЕ Вт с т В ТІЛУ Ми
Н Ка іКЕБЛЕШЖОСЛОВІУ М Ех К А ВБИВ ЕБКЕАВІУУ ТАК а УМ печення
СТУД роли олово щі
ТАК р МІД М Н
СУ пАКЕМЕ ХІМ І
ТЦ ОКА ККР Н
СТОЛІ гпуж м интх І мову КІШКУ ії ху КМ Н онко сани дІМІЖХ А АХ. ІЕМ і о ик ОВТ А БЕБІ, МІ БМ і
КК АВТ ЖЕКу РОКІ и В Н
ОА Яся АЕТУАТКИМ нЕБРЕМІ ВМ ие і т ТТ МИ ДАТ, х ми птн лто тм 2 7 пн Не Х си геМ і г Рома - пути: дак і і : ЗЕ АКОВО КМ: Н
Н Н таня ЛІВЕ У дну
Н Я чеше Маки " . . оленя
Н Н о пгт ЕХ па тля п
Н І ОБУ ТК ТТПАКУЬ диваки сум гтуи гл її !
Н ОА У ОКО вежа ваша ТУ; п ЖХКХ З : : п КАМ ПТ СУМАХ І
Н : ПЕКИ ВИХ роко о аорое оо осн а М М Я і : : пами АК Тома вм МКАС ; : Р люк МІШОК КО КАСОВИХ Кі : ОКОМ вро МУКАХ І гУМ : ря ЕПОС ВИТ ІАЕ КІМИГН ЕМ :
Н : тету КОТА то ККПеВ Хехи АХ і : : пеня денс за тиж ! 1 дення дова кова о зи; АК КЯ Ч : очне пи ВЕБОдаИаКНУХ сук дих КМ мя муха! рт З КК АКБІО ду У КК ТЕСТОМ
Іі я. ролях жу ПЕВ ха кехких Н і зе Ом Ям пу ЛК
Н і і УдивтУдіІКсУЕУ І, МЕМ вЕКеЕТИ І
Н Тур тя ЇКАХАБАТУА КОДАМ МУ Н
Н БИКА ІДЕ А Н
Н рокі ет ви коми :
Н о я ВВ Н і і ПАБРУБІЕЕВКОКО шк
Й шаевкмил, уки се дентин і НЕ МЕ Кк ТІ ле виУЮХ СИМ ЗБ
ВОЖ КАХ стих рути ТАН
Н НОВУ си жк, вело ХА МО, нини СУБ ен а ях А І 1 Н ЧА межу ЛІ НИМ ЕН ж Н : А ЗМИВУ ЬКА піде і КАПШОУУМЦ !
Я і фшисруют ОБМОТЕ ІМТ КТкил ом ЕВ хи
Н І ЕВОтЕ КОХ пет или МІЛБЕМІКНОСВН ОТ Н
Н ок три КАН ЮТО В га х Н
Н і тетнееюєттєююння петанк тма «КАЛОМ У ЕМ ЕК Її
Н ї о дово: пи хпУК ЖИ и и ж я рок '
Н пити нунттитя ус ОЇ ШІ МІ гм МуиниЇ че моля Й '
І оддтяянтнннняя іа У МОЗОК КАМ ЗО ам. фр по їж іт чо За анна оре ес 1 у і ре У узи и ач у ол их х1 і ВМ» і в СОН М ВН І
Н - : ОВТ А КИМ пиЕМмІ МУК ! 1 ї й пор АХУМ У КОМ еорктя МІ. Н
Н шві ІКАМАВЕ дО анЕеМе і 1 оба М АТХ т Ум ал З ! 1 Н тож ин УМА: : і Н іх "ББЕВАДОДОЇ, ма і і Н шк еКЕБЕВАг пе кентенннтннтттюнтнн і рлУдТ У о Бех кзлмін ух сення ке і
Н румуУ ха Жо ут уековкаая СИТІ у Ком І
Н Мкя МАК ь МК ше порта хх З і Н КИТ АШНииНЕ сонна ПпЕМУ АК ИВ Н
Н МИ ЧА ЗЛЕ МТА 3
ЕК негетує ЕТИВМИВ КО ДОКИ ЕІ хі
РОБКИ, се Я БИК ТИ зп вела турмтм о і
І мкА оту в ОСТЕЕЕНО ЕЕКЕІНРОЖМ :
Н : туту тини КИ тм у МЕЖ БК
Н Н КСП пОЖшЕВІСАККИК ) : дент ден уМмУц дет Км ХАТАХ Н і пнях МА КІ Б ТИКИ КЕ ХАТУ У фегннтннетентняя ОВЕГАЕВОдО ПКМУ ІНТЕ х СУ ОЛАДОК мор тм я В тут и Би ; і ЖЕ. У УАтКЦУНИВуУТМ Тева Й і З В ет ит ях МАМ кт ММ БК, :
Н Її етжеу КАУДЬВЖУ В КІ ІНВ ем ї
Н ОТ Кк таУ ет. АТО АВ нні Н
Н І т ТК Н
Н Воші донО,КВОКІ ! : ї пк, ЗК Е ЖМ ,
Н ї ІЕМ АКОКО ;
Н спеваикив, ЩпОЖУЛаАО їх що рем:
Н Тк ВБЕКИВІ, фЕваКЕК ДАК і : ря ПУТ КАМ ЕИВи тен "УТ АКСОВАН І ; і ЗМИВУ А СТІН ! : ОЕМ мокре фучених МВА О : і ше сту З ППБ НЕ пи Зуг ТАН й х зхджки
Я КБ ЕТ ки КЕБІВВОДУМ 1 ї серстуоуноря пава АТ А. сухих КЕ ЛИТ АТАКУ, Ії : ї п Ат Ки УК они ДАК У» ІЗ
М ї орки аміу ІІ у рек аока пт ус меж оУ І
Н Хоскаланх, подаарода Мих МЕТО у и Кя і і гени ме пе КБ ПАХУ Е ТАЖ х ПЛАГЖМЕМ НН: лани НН вит БКЕГАКО ОДА ЗАХЕА ЧІ. ! Й РАК УВЧ ТМОАТХ: ОМ І і я і пити ПА Кі и К уки КУ МТУ юк Її 1 І; оси ще ОК пах дет вм БЕКеКе щих ;
ОВЕОБІКАУАСАЯ ВОБОВОЗАБЬРМОРВ
Н Н їхати у "утри ха У і ро ЗДАВ ЖКМАВ і
Н : шу ая ЗХ синя ї
Н : ВЕЖУ ВИДІ хе «хм сени
Н пат МО - Ух ШИПИ щини її ї : МУК: пидуваготЕх прутик кВоОоАк Н
Н : ТІ ду ду дк Кт тя ОВУ
Н Я ІДУ КІМ ПА ту ЧЕКА Н
Н Я ТЕМУ ТЕ Оу КВТ ВАТНІУ КІ Н
Н Н у МІВ зе КУ СУК ВН Ю .
Н жпДдВІ ОКА ден пек я схе
Н ВОБТЛК КГ шу КІ Ха ее аа я ЗИ
Н ТОК ІДОУХ сект яки щих ОМ я прю т у хх І : ОМ ОСТ ТУЮ ГТК М ев рр КЕ І і : САТ ит КАК КХХХ ВЕБ АКЕККІКЕ : Н ЛИ ВНУ КІК т УВК АКЕ !
Я ун с ку ОАбЕКУНУ ХМК МОУ -й вет СЕВІАТВОХ УВО КМО пдсНІЕаоМ
Н БК Не ков ЯМУ згин ме дахокй му : о Н тТАТКОУНЕСКХ ЕЕ
Н Н ке реж и и і те зсетрмх ему ХЕ я і : ВМ кікдУАЬАтУ: РЕРОАНГЬРМІВМ
Н КОДІВ МЕ, ОКЕТАХ да І
Н КоАк КОЛОС КМ і
Я : УВАГУ Кк: 4
Н Н КНЕУ СО шАКО не
Н Р джирювех ЕН ЕУВЕ щи горою
Н іч м кокер пн : НЯ кдукарцкЕки ува АЗК І
Н Н в МАКОМ ХЕ мене ПТАХ КЕ і ' Н УЗА МІУ М й гу ХИТ АТНИКО их
Н Н КМИН, Так АТНУ : і ЕВаРршТрЕМОВ Кс, МТВ ае ет хо
Н ОЕшВРОИ ДК о ух ТУТ К ОЇ
Н ТОЖ Х ту я Хр Ку ЗНУ :
Н ! ЗІ ВВ ОСА Іво :
Н ї ІМЕН ХМК ТЕКТИ і Н БЕОВТиЛАКриУНУСН Х ОСТ ЕК ЕІ Н
Н пн що МІЖ; ЗЛАК ц зи кави хх, - І ручних БР ЕНИЛАСЕ м скнищІ даКМОсЬго пгт ей Кг с и а ИН і
Н Те Н ТДАТУ УВК ; : Н ОВ ая похи му дО ЖК тиху І. з : і шжччхє КУМІНТЕЧА рам ОМ І
Н віку В КМЗ Ї : робтх КК ОС, У КМТ.
Н Н мгші жа ЗУ КО хх ' Є к З ОщУТІЇХ ск х, ма о : Я вив ееБІеид, падняняня : ЕК сулуту суки ок еЯН ен чів ежнннняняннння, і іУХиБОКНЕ Уувавчкки поети ннвя за : рок де пу в ПЛИТ ОСТ ОКУ : : ЗКУ ОКАМВАЬ у о ПпЕУУТО ЗКУ Н : : о КО ВС двНере ТТ ВАГУ і
Н Н Зиму ти ТУ і : А В петттннтнння У Е слати мі : РОМОКЯХ А Ко п ЕЕ БІО Іа Там ОН Н
Н Не суми пеІВЦВНЬХТ КТС Н і : п шЕнНУДЖЯОВК ОК ВІВ : кутю що - - и І- Ба мана НК мимо х фоссесстстстоюочння Я по АТОЛАеНУ тачветн шМОСЬО птвштм і
К- ах РАКККХЕ ТОЧНУ ТИВНІ ПОВНІ ТУМ Н і Ох Ї УАТКшуначнУтТИи МУР АСНІЕ : й Н ФА ІА ХА М ОКУ. пт ро Ма Ка Я , ! Ротор дтю УАБКТУДІ БІДА ВМВУМО ВЕ : і БІБ ТКАМА ОМА ВМ і і роми ем Е
Я Н вУпьвЕДЛАСВОьЕКМ 3 і і ЕКНАБРУВЬВЕААС пнннтнянттянннй
Н і зах МИЦИК Є 7 мне п її Н
Н УХА БЕКНЕ диво ратЕк хи АКШОБАК
Н : ТАМИ а Пуми иму ТУТ ьо ле ї
Н : зимпЕжстАих МАХ ТАНЯ МЕ Що АХ моло і ї : вт ЕУпгна м ЕК попу М хх ЕЕЖУ І ї РОМ ЕТ Оу ки пе ятнянитете ТІМ да кжкжт я М Я аа З 1 НЕШННКХ жах ли ІІ ПХТ ПК КІ ВУ І і р пити циТї КОТ ОДКЕКЕІВОГНУЄ Е
Н Н піти реве УАОДКТя а ОН ОН Н
Е Н слоти вно ми у она У і і "дя дКВІАеВНУВ ОВЕН аК МО теегм мине аня БАКК Кк. Й КД ЗК КОНТ гю їі
Є Ех НК ХІТ ВДТ зріКу ХАТІ І
І Бан Н па МУ МЕ сім ПЕ АХА м ї я ї тут т у я КИМ ТЕМУ ВЕ. мен І : Н КАТ Ощ Те г ка МИ НЯННЯ і і Н У т до іЇКА МІ Али р КІ І ї шт МАРКА ТС РІДКІ, і ї КАЗОК У таза З ї і ЗАС АСН.КМЕ Н
Н Н АК шим А Н
Н Н І чук ря б й дян
Н Н тк МОМ Уа Ан щОк етно
Н РУ ке КВ іЖ перу р шпттгттотетттттнт
Н Козу Отче Как Ме М пяти ютюткняюня
Н У ТКУ ХУ МАМ шгететет няття
Н ! дитгусМТ ЕЕ мМ сни
Н : шир ШЕ мя ла птн ддттіндктядтття
Н КОШТ ДО
Кук НН порту певно сут ТЕАТОММОСАВОЮТІ пн окрему еКТВТИА . жк же пасмо вує Ї ЗЕ. Кі опти тд вот пив дк сети пРІКЦЕНЬУ ТВО рювю тт вгх М. ллклнхаяаня се ТУМАН га сг МН МОХ і стро Аи пашРНУнЕшис І ІСД ЕККІСДЕКЕНТВЕ
КАСА МЕ БАТЕЛАИИМИ ПОКИ ТЕКИ з
Ї -аи БАК ху ери А ТНИХ КМОНО КУ СХ
Й НЯ їх иа ВИ у ТЕ де атм
Н 7 Н МІТКУ зужре вені ваНИ
ОБІКАУВЬАТУВЬКО - ПОЕМУ ЕЕ ВЕТО ! ї РОК т От МКМ ИХ є дрктя ом ем ВЕД ех
Н РІЗ у Мі, і рин ТПешМЕс тю тю
Н Н За і і виє 1 . ди шу КЕ що що й й ТИ пкпжкикюик:
Н НОВА "суне Х шнння
Н Н тери КЕх кл і і ША Ку ДИКА Муха пджчжтнжинт чит, и и ОЗ
Н і ВІТИ МмИлВиС АЛЕ пен ВІВСОМ АВ У
Н Кфдивти БАЛСОХЧЬНА ТО Стр ЕА ! і ОК сук т
І ролю піно ме ТИ Му ст УНУСКООВТКОВНЕУТЕСЕНОЮУ ек : кумі НЕТ ВКЕМИХ ДЕК ІКВлцУХ і
Н ет етткня ДІЖКИ НЕБА о с ерЕТСАЕВЕКІВРОУ
Конні ЩА имени КЕТІ в ОАРЬАКЗОАО МОГ МО ВЕ Н : У АМКУ ну У ТИМИ И ТМ мя птн
Н ме Н ско нитиТАх ши првеноватМ ї ї СТА КО ХОМ ХМ, су не ст Ещгя ! ї 1 дит МЖУюИ МЕ ще ЕВ цІ
ІЗ Н стеж кі ІМ - аку ВЕ ве '
І їопож тор хо Аа І ТОКЛТ ВМО МЕРЕ і і БОКАХ сЕтРЕДАТЬРМ МУ ! Б ку ЗІ тк: ЗК Е МЕРЕ ї липу КК : і Н пе юр КАСА Я
З Н ве Ве лм
УЖЕ ше Ї
Н УА ом ро ки ту етртннн
ЖУАН РОККИ ун вне КД і
Н Н ст У МАЕ ня пек ГЕ ТИ
Н Н сет о ЗНУ ЖИМ подо цефввк ІТ ОН МАН, Ся і
ОЕББВОЕТОБМО вуст ЕТо А ее ж і
НИ ДРАТ а УНІ не от я МАН і їж доросла евіая ОМС Евї пох і Н ва ЗІ МЕНА дивані : БІОБССОУКСВНЬУТБОРНООУ СВРОСУМУЖХНЗЕМНВ трошки Аж ЖИ У КІН, і нету БлЕВрІ ОЕсОшУК ЗЕ ОСВЕЕКІВОпО : і змову НИК НК, му : ї 1, рошикя фе ень АЖ ВК шк ! шо | НЕУКУСОМСАДОКМОВСВО ПОБВОМЕЯЗРЕЕТО і Н штоидІЮЮТИЦЯИ міки ВЕТО хм ! і КОМИ В Оси М ПОВЕ ВЕТНО ВНІ, і БАПЕСМА КО -ВМУрЕКРЕТ
ГАНКУ БІ ММ !
НИ тут рт, м Ім
Н Н ІН ТЕ, гчаНо
Н Н ОЗ УМ ТЕ !
Н Н я ОВ КМТ
Н Н ча АКОВО ХК : БЕ ВЕАКОКОЇ
Її ТА Аг ГК
Й ЕК ит : Н по я сопоое вие ї : опт щх сптнннтнннния пасту и ЗА і. : : ІЕС, ВК пеки дос о х і : НОСОК Не АСК сут пЕТВТЕАВЕ
Н ОНИ плн тепер Ї М і МІХ ще нота лрияаЄ х ще
Н : пен ОКУ ТазЗЕНК, вера : В вет денс УЖЕ ТЕс ВЕК ТВОор і шк У ВЕЕАКВБПАЗеНУНУ МиМОстТОУЕЕЕІВЕ ! і хо КАК Дача ЗМІ їх !
Н ее РКК паж ІМ ПИ МОН й з Лк Н ета тео УБалхілІ заз кам !
Н я Н АЛІ ВІКУ ТИМ зекекорвон кеш : Н ПІК АСАТИВКО окІлМуУвЕЕКрЕОгВи
Н Коолуг вутле СКМ ожНнЕ еМІ СМ ВЕ ' зим МІН МА і З У КК ХА Їх и ! | ВУШНА ММ
Н АТАК ККУ, УТ
Н холу ВІ ї ЕХО ЗМУ ХУХ ХМ зїу ше ря ера петтдяннтнлнтяя З
Н ТОК хе я слі, п !
ЗРЕСЬУ ГО ЕАУКОР ТЕТ ККИНН КВ МОМ
Н Н урк хо Я супи ит тю ДЕМО 59 : ї 1 ок огорн: КЗ И ке реч жактантяння ях кр ги вх ОМ 3 і рек ох кі пити пеппереЧевеатЕ
Н сип плиту ВЗН денною
Н Н пт тет пк МЕ КВН «ВЕЕЕКТаВОС «що
ВЕЕДЕБОНЕБІАНН АЮ МИХ ЗУшЕКІАВКЕЕВ ВЕН Н і дер нет Ера ЗОВ і ния БВ АКЕЮУ емтдтитике МОХ : ши ЩІ члУНаУВУ ОМА МОС зви М і Н ДУдДоВТУАІКОУНЕУВ, МУкеЕРЕОТВсНокоМ
Н і тт МУК рем МУКУ Н
СЕБОБІКАУАТ тан ЕБеМІ ОМ ВЕ ! ї оо аху увЕВем м їх ІЕБЕМІ 7 З АС «ЗЕ ! | ЗДО КО КМ, !
Н БІДЕ ОВО УКХ '
Е Н ТУТ пам ' міт НЕ у ТКА УВЬВІДАКО ї М ХОМ КАТАТИ ІІ титлтчтх шк ! чих пктоттнттютиц п : Ме КОСУТовКА РЕД ем і ша ут вк рамку ТНАПОЧЧВСАВСОдАНАЇ
Н а АН Ен ви НЕ кн не ОА і р пллялллклтякляняя сок сти Тим щ
Н Н птн роси плвшо : ; еру УВНОСеТВТИВ де КІВ Е КИ ОІВ СсМжндиК і пе Мая УМО ОКЕКЬКН ВЕПСАКЕБВІКРИОСХМ Н
Мети ОПЕРУ МХО МЕМ У ЕСЕ і 151, Ох ДІД ОА шик!
НИК Н ЗУНЕУВЖОМОАПОКМОМА зоря
Н і "ЧАТКУ АТМ Ем вині КапмЕчц Е і Н "АВІА КОУНиМНУХ Рижик нік Н
Н хЕле лУ 5 ах ша ТриА І, МК ї і і АУАБВІЧА ї, КК Я Му КМ, : і Б метан ю ших ХДУ ! і Н тучуии УКВ Мід ' і БИ Бо: ! Т ігтут рух ВОБОдКОВ ши пнжнянянянтюя
БИКОВ ЕК ре
Н Н есть али пнту тк хуусавсоване
Н Н Ір Уч АКВА пу ни Іво
Н З ек Место они ВІВ лшМУТко :
Н БАМИ двом ви ОСЕНІ
Н і Пп Мт ЗВ зе
Н Н усу АНА ІБСЕН ВЕЕКТЕВОСІМІ і " ВНРІРОЗУ Ву Мена ме у ТЗ КАХ Н і зм мс умами пря шу ом ої 5 МАУ ит ТЕКУ НЕБО к
В КАЛИУКТ Є ООН АИИО АНЯ КЕ Е ще ше майна про! 1 ОЛЕюку ж Н й УЧЕТ на еко о зенодтшктмЕо
Н Н мк пом віки вх 5 ! ; АСКЕТУАІКСУЙИМУК прут ку СНИ ! і І торти дхкх МЕТІ УЄ МрМУВЕЕРЕ ДОВ, 1 НЯ ЗУ ТЕТ ля ЖОВ за з і ТАКА Ко Мапи МиугХ
Я : ТЕТ УтЕКІКХ, МКК ! : ЗЗЕАКОВОСУКМАСЕК,
Н : су гхпиу жит РУБ ЗЕАКОЕ зок
Н хви кла Ж о пиши УТ кттш : ох ток хх . фосфат в х і
Н Н тут кодІКр ЖК ІЛЛІ пшт і ! : помста СТЕ дл БАНЬ ! Н ЗВЕЛИ, проку п на УООАВООЕ Н
Н Н пекеннк ММ плтянтя шт БТ У ІА Е
Н БЕК їх п пр в що
Н рек дтп зе Щщ
Е ; км т шц ик МУЗИ Би ненні кими
Н і тидудеу пеІМВКНЬХ Е сект оту зУвУУц
Н о у НН Пе ВЕЕЕВІВРИСУ
Н птн) МпЕтавпеКр тик щі урн В ра вену ММ ее ек ж ух КПК КЕ ї 14 ха хЕ ВН Х, Нефе й ши ЗЕ ТУКХ ГОМ КМ " когМают ! ОВТУВЕКОУНИКХ Кишея терте поси А я шо
Н Н КАМ! ТОУЕКИУНЕ МУК ЕЕЕОЇ ВО
ОБІКА яанкттА п шЕкКиМоЕМУ ЕЕ ЕІ Н
А УА АХ ПЕТ НЕ ОМБЕМА '
В : ее тони де Е р Н а вини їх М СУ еНЕ : і Н чБРУВІАКОКОМКМ і Фото, вик їх
ЕКНВБИТВК ТКЕК пеки
Н їх «отут тує ниж
Н : ср асо шк ли дю сні і Н М ен Но тео няо УПА ЕОНеКЙ !
Н і жур дерму Мо ЖХЗМ А реелювуч и СЕТ идгнх а ха і : жу ючмО стут кеди В НЯ : ВО КОА Іду зетуж жу Тіт У Ед МЕЖА що і : Н сет я ОМ ІМАХ ТО о СВЕЕКВІВРОСУМ ї п Ах ам суУУдиКОоСАКЕКВ і
Н ххххтки ТО ТД ую г теУуЧЕШТЄІ ге
Кусхахкіяяях ОО БІ ТИХ пил тут же ше ин ІСМОДОсКМОсІ Оу щЕ ЩЕ
Н Гдз. ре сх в ан НЯ песто
Е Ще : ак т, аж з ж скін - стад шк ї ПЕТТІ ТИСА ЕЕБЕТТ ВИНІ КЕ і з І Орди, МОУ ВС ГІ тмдми пек Ен Е
НИЗУ а тік вервМІОМУї Кир ' ВН лу тут Тим вм ше р ПКМУ НЕБеМ. шіггітитннння
Я Н тако г ах м ше
Н Н хі ІІ ето НИ : | Ух Кх КМУ зежежеююююююювиижюєтттня : роб пеню
Я і шішштититттиттннтя
Н 1 очок іжтжек жк рт юн ї пе плит
Ід
СА Н
- пед иКоВ :
ШКО ши перед ту и ШЕ пилки КА КО і
СТУД СЕУ ие ІАЕ У ти потен БУК ХП ББСЕЬКІВ ЕВІШУ У :
Ки и вНЕжтЕеНиеВе БЕК У: Я миня «ех І ХУ; пером ВНТ хг д ЖК ск :
Шо лк соди ПЕІВТВНІ, ОС ВЕКОКІ ОМ
Нет ік кед я АННИ хх, ЕЕ і ІМЦ КМОНІм сим і
І Н аву под Ки штл.ВС ТЕ і
Н ПЕПЕТРОКЕВНУЦУТИВ ЗІАЛЯСВОСКМ й БЕРЕМО Н
Н ТЕЛ На Ві: ВЕУ ТИВ чУвЕБРН : фнттнтях ОВиЕТ киш ж пЕМІ Ему ви і ак 1 тАІКШУНЕ КЕМОЕ Н 145, і АНА ЇКИХ т, рРІ,ВНЕЕМ і рот Н віку; ТЕКС РІВ. і : БІЛІ КА, кВ шу
Н ро» БОБИ ВО їх ХВО, : : МОВУ ББА пртиу НВО мА Н
Н ї зх ХНН ія Мляку чаш Ук КОТАМИ Н
Я КЕ Удв МОМ АХА СЛ тд М Х уко і
Н роко Ар их х ТОД ГУК Мч УСУ ї
Н і ТАКТИ мкм ан ВОК терну Ух і Н Ота ПУТ Кене КВТ і ! Е ее Ме кико іони ха КВН ваше оо св Ах : ! оо УРА пеянтчнння НЕЗНИ Не ЗЕ Н і Н шк Ж шу. сих ПОМ, Кз ЗВТ ХТЗ : : Н ПІ ТК дя Ми «Як Ух НЕ ВІМЕ5 Н
Н : кожи ек мах межа САЙКЗ.ім АТ Не Я : лева шаг мкА МІД КМТ пори а :
Н пн ее ЛЕБЕМЕ ах УВК: : : птн КА схе ік МВА гу «МАКОМ Н ренту КЕ спав ДІ, ОО вЕ ех КА ПАТ СТО МУ Н
Н ШСЗ М я : ТАТКО ТІМ ОМ, Я я Н ТІКАТИ А ЕТ -4 : Ех У ОЗМІКМВСКБЕ у ! | МЕТО Ех ДКВС еревчея Го. : Н УВО аАКоВОо х дип ги оі. :
Н Н ННІ УМ ваг орки ТЯ КСО АХ :
Я КТ ошоо ж цх аа чпваивчх ЩЕ ЕЛ ДОВІВ : : БЖ. Ед ори ВЕК У МО ху! : ро УтТЕТЕАМИ кор МАТКА ЗЖМУУВ : Н пПЕКОЛутТЕЕ пончо БОЗВСЕЕТ Че і : Н золу КОН Мо плення хе Мік ЕІ : і ПОаВОЕТООМ пух КЕЖЕОЕ СЕМА КЕ тк і
Н реа длатллннтння и Ех МЕ КВЕСТ меш і пан ух. МА ьеу І СОДУ Х МЕ Н : : пд ФЕМ в ОН, Ти Кох рогу ра: Н : ї знання - ри ВЕС й тм ОК зачин ЗЕЛА Н 1 пеня її г НІНА пут «В Н ! маше типа ОМ АТІКА МО пі ! : п и КОКО УМКУТИ МА: МЕ К, Н г у ЧК вами Мі МУ : 14, і туди ЗМК ЕМЕ і ! і ЯН ЦЕН с ї Н шт жи жк Ві о еЗЯНННИ пиття : РОБ Пеж вх ХКУК КУМ они ці ! Н ЕК В р МАМА МОМК ДК БОБ КОЗИН : Н УЯВА КО Й ХК Кти ВН Я і
Е Н МУ зно ситету пОБАН, і
Е оре яАКЕМ; спря сУКАИТХ РОЗ : 1 РОКОМ іди ук БУЧІ А такі
Н Н ме М. х ковому СНАХ тв ЩА Н : : МОСТУ Т ур ерня ІОВ взопУМухвих Н і Н тус пут ПІК Іво Н
Е Її щл шт Шо роду ЕЕ ЕЕШКІВВОО Н : ОБОБТЮЕ парне БІОСДЕЕБЖКІ ВІ ві!
Е Н уче ех :ї ЗЕД У я :
Н пнятят АКТ ВНІ, ЗЕД КЕБЕЬКТ
Н пялятяя ЕМ Коша лк СЕУ; винен м она вк :
Я Н рен нрав ЕМО КНЕ ВІ рМешІ і : син ня Кай ЗАТОКИ БОГИ і фентнтяняннтня СВО БТ МОДАгНІХ вЕКриИа Н фену ї а рої МЕ УТМ мук : : ож Н ОКУ, темі ему Н 1 де ї УКХ ЯН ща НИ МК ї
Е і ухку БІМАГТКІУ ее ЕОЕ, плен : БУДЕМО ПОВ, е ас у хо снення Н
Е їУлУ ЗУ КМАСКІ ди АНАХ Е : ї дей хх рост ГК УЖ М Н
Н ї зад ее стиля нт Крюк я Н
Я 1 ки ЗА м синя тут ее ее, Н : діт УК пух ро ртрси Те КА АТ : і іде ВУ ак дорввоесвм АБИ шо
Н Шен ча ОК ПА тА ААУ хакі Е
Н 15 еомистхх ВКА птн СІРІ ЖУО їла Ух І ! ї при ТК для зику УКВ Іа: поту х ше Н
Н ї такт Ех шттятт ЗАВ ОКО Ж пл Бог Н
Н ї пет ХУ що меді ха шХ: го
Н ї пЕКСти Ек: шення ТЕН, деших МЖК Н
Н ї пили іх шінлнтння ит КІ гнид щВиУ х
Н Її ямка яння тот щих Н я ли вив х
Н і пам шення СУБ ТуЄ МИНЕ ОН
Н оце и гуси ная поту Жиля ІДИ р : Ї нує СУК ЗМ ІК. ен ЗВИК Я КУ : : І яння а оз МІУ сиди ХО КЕНЕ НН МН х
Н ї Ав пу ізо ГІДНЕ ово зма ХМ Н
Н сер АКВА ВІ, КТ АІНАКМ ККУ : : жежкюнюня Ким ЕК, Іштв м КІС УМІТИ В вени :
Тееяжяняня ІК Яги х ТУКА хз - А г Тожчх ОКІХЦ ЦІ У хіх ЦО ТУХ АК х
Н 4 і ТЕП ЕЕ ОМ Н шва Я АБЕТУДІКВУН ПРЕ ЕВеМІ Ї
Н 7 Н фаху МЕЖА чесним -4 : Її фжк кА УА КМ ХА тетттеннння
Н БІЕБІКАУ Па УКВ плилритититиння :
Н ре Зла суму АН
Н Н мам вина стиля сети ОЕМ, ї
Н З КЕНЕ зедЕКи пл ЛАТ А
Н І ЕНН Аве ух МУ СА че
Н М км пек УВЕ кави ЕММА чт
Н 1: Мф УкИ ших печія т а Мая Я :
Н Н МВС шт ВЕНИ гир МУ :
Н : пЕМпеЕщ ТП ло ТВА гНиХ : ї : й МТВ Я Х ма Ат щих ТАЛА немаю МУКИ Н
Н ї обу БЕН : НУТУ КТК :
Н На о ОБОДОУВВН, хх УК кості : ох ту ке до МОБ шин вих они «ог ЕМ Н
Н : ух МЕ САЮ СН ИН Оу тні Кам Я
Н где неоеВНе ХОМА КО шЕКТМ. ВОМ В
І пря ЕК МВТ МА МУК, Н ру Гя НІ ОХ пит хЛлУ т жук МУ ше І ' ові х Н ен Уж ЗЕМ із : ! и Н 17 МЖК в НК иМТ І
Н дп Н КМ Сх х НК ї
Н іт УЕАТУ Ки УНН ши
Н КА ЗО У КАТІ т:
Н ЕО екон ЗАЧ І
Н Н шиком ИО СНД, і
М Н лего ар ае жен ях хору те МУКУ Н і : кН вищ, зате АрОСУревНОиА і
Н і шерц МЕ ЗК рити ЕН Н і ЕК " КДунавеЕ, ПоЕБІКАЕ ше
Н роту МЕ КАУКВЕ их КІ КАТ МУХИ.
Н : ЗТ АЙЕ хім ЕЕ хом» ВЕН У ху Н
Н і КИТ Сам ува НОСІ з то ік: :
Н : ЕТ МІО ВЕ УК щи ВНОЇ ЗЕ :
Н іо р» рови ВАГИ Оки Х СЕ ля ТЕ ОКХ тої
Н РОК пажлялян зт ТТ жи Міри му
Н оероснови нн ОК УСЬ п Оу ще Ір Н
Я КЕ ЕМО кам цу ВО ис Е птятифтт БІБ КСІ, Й УТА МАЗІ МКЕРОПВОТИ х пляж 1 З ММ ру ОКО сТУ мук. : фен 5 ІОХБЕ ПОН, МІ, МУК Н
ГОТАї, Я ЗГОДІ КОУНУЕ ВнЕреМІемУ і
Н й : КАТА БЕТМА В ОБ ОН: ;
Н їТожуж сід МАКИ МКУ МК ї
І РАМУ КО У КМ шт і
І 7 гос уия МК КООАНЕШ
М : ст ЕЕ Хе те Де Ж :
Н Н ХНИ. оче Рим ВО Н
БЕН Аа УТА ЮУТ СШН
РО шА ач пр чисврсвсвмя Мін печі нн НА ХЕ ще пев ЕжУ КУ Н
Н как КНУ опстотстотоня ххх вч МАХ хх Н : НН ничих УНН РУ МУ Н : їх за хх учив Гео хакі КЕ сЕКІщРІНЗХ Н пат х МІ М ЖЖ З хх Н і овтюфт: МЖК УДІТД У В ХІЗМН Я а о і
РОБаАкгУ поря ЗУБНИХ УЖЕ же.
Н ра з лаз капище ;
Н море КА МЕ ІКмОщі, ча Х зцтш МІК 3.
Н : дж сно казанах МО МО ума ні 5 ї
Ії НИ Оу КД дя о т СУК пЕгУуТ ше ї ї плн тд У Щі ма ПМК. Іру че Н і сення ВИТ чих М ПВЕК Н фени В Не КІ захи ТОМІ ших; : ту Не ікОУНБУКХ КЕЕМОЕМУЄ ! і МА Н рОрУ я КМ, ЕТ, ИМт, Н і ох Н Як В КОН стих осо Н і Н КАЧА А ВИК ТОНЕ
Н СЕТАМ АТ УКВ тт і КАК тт. ОКО петрот Н
Н Ж ск КОВО межа туди НЕБУ і Н ЗДАВ: чн не Ед Н
І Н ЕН ше щи пу МОСС АКЕ у
Н Н кН УушиАх вас п еронеуоет ПАК ;
Н тохУух. Ох У УТІХ ЗНИК не ВЕН У ех :
М На ПІБ лу СХ поролон ЗАМ А М дж х
Н реле темно КК Кох лайл Ї Ко Мо УМ М У
А ! ІК МІ Поу ХК КК о ВО ї ї Н смгуЕ ца У й отечнненукенінеюненн МІД юки Урок ен ї ї Н тм ВЕК ення таку Міли ЗДУ кан -й
Н ТЕТ МГХ пот туя Ма САКЕ пеня
Н їостуї НН, посеАанодиная ЗІ а МОЙ КЕ тни ек кзяння
Н НЕКОЯНЯ пу веж ЕТ К песня : ро пк ши АУНОАН ав о а пажннянннннння
Н Е похорони с лом ЗЕМНІ, ННЯ А» мк
І Н хашллимаау гі туї АЗК М Гм: оку спілі
Н тя вра ЕОо тм, піМаюио пееетяеєннннтя 1 сити НКУ МЕД ЕКи пит Ме КІ пллтекєююкя лк СХ ТОТАЖ СА, ОА декеннляня. і АУДІ ТУВІХ шення шт УМ ЯТІ динячяннинхняя птн,
Не В АН тром нм Е рез тин о ши КБЕМОЕМУ ВЕР, : ори с в ку еВ ПОР ЬБЕМІЕ !
ДО ІАЕ ЕЕ нин ие ОЗеАКОВОБиК Н
Є БЕК РУВОВЕД Уж Н р ! - аеро , і сиди пипнининнннннннтняі і тросу ЬсАУВОРВКЕК веду вт
Н ТОЖ В мкм МУ стерти щуку тА ВОЗ Ям
Н ТА АХ х спптткттютвьтвя тя порт тт ОА ТАКЕ Н 1 ї ТУПИМ ЛОФТ Е ОІВ М Н
Н і чайн нн аа : ши шкОшвУКЦЕНОЕ КО упехку я вет БАН еТсюВОІСокОеУ ТАКБЕВІВРООУМУХВ : іа, рЯЖАКОЮт МОНО ЕКО АКБЕВІКЕО !
Н КО ї Кт КИМ НК мк Н
Н Н й ре ша ДВ ет ЗІ НеУЯ ее Н
Н Чули УРЕ ї М ' і Н АТО КОнУ ВА судні ох. СТ Указ: Ср КУА, ту Н
Н ВОК. КА Уют МА г ту шТуЄ Ї ТОСЛАВАМЛІКХ І : ння хм м ЕК ВМ Ек НТК Н
Н Н - У М КОМАХ КК Н і і сІдКкОоВг УКВ мем :
Н Н Мирточах ЗЕАКОКО, БІВ '
Н і ши мА ! і СЗЕКНКЕРУБЕЗЕАКО
Н Н зву ою :
В : ри чи Аве нуКК пенанрчненаннннн : МІВ ЕИ ПСЯЧч МАЕ не суха
Н роми ОЧІ Уж Коти зи ня АНЯ ї тож КІМНАТ Х пишне т те пд тукжоя. ННЯ А ко Кк ! ї ро пана ЗА ЗА Нм Ом око КУКИ '
Н Н ин пе ев ЕДІх і
І Н ши шо Пе еВ Я Н
Н ух уж ст ЗІ ще ТЕН, ока х Хі ке ШИ
КТ іх ТУт БІК, моє ха Еф мк; МІ с а55. БВНРІВОБНЕ й ЧаВо; ЕВІКВООСУМУ !
Н хуй Н ПІДЕМО ОХ ОСАЕКЕВ і
Н Н чну сМИвлак і і Н чит АІКаХНВУВХ СМ ВІКО ех
Н ітд доеАХКаУНУМ ;. репер иМик
Н ФУ Мо пЕДег шт ун МОВІ Ух Н
Н КЖХА КО СЕ НЯ Ж ТІ КМТ Н
Н : пт сере ти вами Е но Н
Н Н ода УМ са ЖЕ У
Н Ї хехучовуу узи у ВАСУ ! ! Н КЕКВ мист Н ї КОМАХА УА !
Н Н й о гтуях і
Н Н могтуг шу и піхігтютююттттннюя
Н ЕК зар рвуенгуєуюии ВЕСТ сет шу в ! БЕК ТІВМОЕКеОУТо Пд ннентннтаннннннн ОК Но БЕН
Н рам Ід ду щи ІВАНУ У ПОВЕ Я і ! уки дкцу ви кс БИОВОЬКЕКАСНУХ і
Н Н ТУТ АБУ, ж Іо і
Дужннннянятттнунняннттфня МмІсроин г ММК МЕ туру мих - них На ВК а ач Міга КУМ МЕС ВУ:
Н Зах КЕТІ мі о НИК ї
Н ЛЕК а ТОЖ ІВ КІ КВК Ї
Н ї чху уча ОКХ ! : УІКсУпвУВуУ Ма ж Ак до
Н : скВидІ ра УЄ й ЖАХ МІН УИ сКосжюк тм ие Н
Н і Кк щіІА" А МАК М уко ри ту рю Ме Н
Н Ми А У КА журн гот ким Н .
Н рБАКАХАК ББЕБЕМрЕМУувЕВРЕВЬКОВІОКОМЕ : Н Кор ВЕДЕМричУ ВЕК у
Н Н Од Ое КМ, з
Н і ерЕцех РУВЬООАКОВСТУКМНВОК !
Н БЕК» УтІе і
Н Н сутуєе т 4 1 Н сит хт АЮ ВУХ шшшеітячлттттттЙ
Н і вІдшвломлвЕ ТОКАР сен кн : свіжа аМмОекКс УТ сани а ок
Н раммає ХП и то: НІШУ ОВО Х у
Н Н ІЕЕ т ті ОВ АХ я х У
Н і пп дл тт жт ЗИ, НО В ам ЕХ і
Н тут МІ Ккьангя Ки тех ну ї ежююютеююєююя й учжуєт, Сян Ес МО ЗУ КИ ВУ
Тл 1 ще т щу: ямі КІВІ Хм З сш твогнІЖК Ї Н росу рол Как Ки УМО АККЕВІВІКУ В і
Н ях Н АК ІІ Н
Н Н срок УВУ СО є ді а Не НН к і : Н АМАКТУуВІКУИКХТНІА шспумтото! ! ЕЕІКАМАБВТуУВІКОКН; ВЕГО ЕСОМЕВХ
Н І ААУ ди МОМ ЕМ Й у
Н ром Ах т ОМ Ат ТОМ ВЗ Н
Н Н м. том Мт т ВУ Кг МІ ї і ! тека РМЕМмуІ Н
Н Н ОБОВ КИМ МЕ іш АКА КМ АХ Н і і шеущтою мі и АЙ БЮ КЕ Н і и На АННИ і : і шипи сені : ї ВЕТО КАУВВВЕЕКи нання
Н шт еи МО Е ЕМ ЕкЕЬКТьУ ко ТТ г Ка т і
І КОДИ Музики поети хеючю юю ри г де іх
І ролю х ие реву В ті Аг хм І, ЕК А МКА ТІ ї
Н і тел уні тд ВИКЛ КАХ Е
Н Ге Тори иииИ щі Що М |В пшоно Н
ТІМ у Кри ме ее кіля пу а а МК, жк і ев І ВЕРІБОБЕВЕТОКОСНО ЕКОСАКЕКЕТВОПОЖМУЖВ ї Ам Ус, УКАМ ОМ лим т УЖ ДЛ кОЖАд НО АФК ЦО, 1
Н І і Оуен яю УАНМ і
Н Н ТАТКО ХОМА ето і і сем жхум у ВТІК пути і КІ АЗАМККМІЕХ шеокиУ аеНиткегУя ВХ і
Н РОХХАТУуТЬх Емми ГМХ і і тік МІеМУвЕЕеКгИ що ї ІЗ пір же ет вт В пом Ма МКМ З ї Її Му ми КМ Ти шими шт я ЕД НІМ
ОБЕКНВЬРУЄВІКОДКО ї ї сне Я ї Н - жи ї
Н Н одУупириКЕх
Н ї о, г КАН нео понос тюнкнднннннняй
Е о ВЕЕТОВМОРЕЄСБУТОІВАУКЕ РЕ седан шк Оу : тилу не і і пу в и СЕНСІ КАС І і ї пахяхнанакнининяння, - УМОВ хек Н і: неон ненням пачет Кс вові скл ря її щу 1 5 и КІ БІмЕ ММ с У шт Е щл М ХО МУ і ї Оу Кк АК в сауну МУ
Ї ХМ є ї кфийкичииК Ку ЕСЕ Х ЗМ ї ожию : Ух іш МиАК ТК ІМЯ
Е і ТУАТКОУНОУУ КЕ БОКИ АТ КМ
ІІІ мМ "КМ ок муч ддчюк дя
Н Товт КАУАБВЕУАККОМНЕКУ ве ВОНТСВлМЕ і рМазАБАУАКИ ЧЕТ МІ рМУувЕмеЕтИ Вони ИМЕ : ї мм в шитт ОМ, В шиоьк Кам ! Н ос к ит тКМВОКОРЬЕНЕеМІХ і : : ем ріки шАКОКО ДОК ІУЄ і
Е Її дутУдеюл зи і ОО ХАБЕКНКЬРУЄЬ: ! і і меди Н : і РЕЩІТ ТС КВУВоеВККК перетне ! о ДЕВІЮТОЧМОРЕСІ ТОК ххх пиво адиликНЕтЕ ї і рЗКАНЬ КІМ сни екдтАлНеК ОБ АНВЬБЕ і Н пустив куко ВКІБАГУУІАК : ї МАМ вне мо ви Уутагх го. К: зізКВ КК УК ЕЕ
Н Ма прп ооо фон и онов ко и АН фея шежжюжєтюююютююння Іл у І у папі ІІ, зв Іжа
Ні ч шах збере Ллице НН ах МЕ вКЕКІВерМин
Н НУ ОТАК ОМТ. прот укл Ї: ЖЖ МОЖ А о
Н пехіхе х Н ПО УЄУКл ИМЯ АСК ОК і ; кц;уквувУсмивВІк кМмОозОЖЗЕЕ Н і Н УВІ ТУдІКОУуНвУМУ ТИТОВА дтедшост окр тм ОКУМКУ КІФ У рову ГУКА Н і Н о Но Я ПЕТ ГуУХ М КЕПМЕБа Н і рот ишииМмоЕМмуБЕКеКг сн Кегх ї і ! ЕКО ПРМЬЕМУ ВЕК Е
Я : КОВКИ ие Н
Н : чл Едем ХКГ Кк АК і!
Н шию ТІІчт У АТАКУ ХМ Н : ОБУ Как У КА
Н : су і
Н ! ух руду крем
Н Н Бут Ана па : : Прі Нут ЖК МКК ХХ голе от риси : ІЕМ ОКУ ле ТВОЄМУ АНСВИАНаТОЇ КУМ і рі еУЄ І пити ДЕЙ КК МАЖСх
Н : пд утя оса вАТУДТАЬО м
Н : дочка ІНК ВАГ, і
Н : сидр ну фору сни нич ся се в ц: за М А і
Н оон ника ном лаки Ге МОСК СУ лю тки суті і
ТЕ БІшБРБоОКОеОУНБАНЬХ БІВ МУ КЕНА
Н ЕХ БЖ КоАМИ й В хормило Міна М МАЕ : ХУ» р лягли гу і і і су МОВИВ і
Н : АЖ МИ ПА ПО МН іх паст шниту
Н пОдІнтТУдІКОУНВУ ЕТ з конеЕсрмМЕсавЕти Н
Н БУМ И М лУд о теле АК МИТ ДИКІ КК Моя А, Н
Н р кір ЕМувЕЕвЕм ни
Н Н емо ОМ иеМУвеЕвЕ жом Ї і УС ке
Н Я спреєм скМКОгБНиї. : іт вот апр педа БМК
Н БЕ міс хх Е
Н і і
Н Я стру
Н Н п хи ев ТОМ гоорерридаа
Н І ВМП Е ие паю МІЯ Ки їощКЕ М Ак пдчлнюттюттюь кН она МА жя і романи Мотя УП Ин ВАСУ УВО АВ і
Н : пек т ДІМ У ПКЙХАЛМЕ М Ж -Щ3
Н Н они о ел Та АВК У хи КМ нету мем : Кк я НИ на ант вцаана ана
ПО В а в а
Н готцщт пиихА ту Ім ит юІдтимИмхт теУ пегта щитом; ії : БАКУ У ВМ БОКОМ Ми МАЯК МІШОО МІК АЖ КМ КЕ
І : : і пшжемот пвх От ст мМ Ом БИ тую їі
Н ОБЖ ДРУМЛООІАКОВОБІКМАВЬССЕНЕБЕМОЕМУ КЕКВ ЕОМ і : і
Н Н ї
Н трі мМІвЕт ут МАВ і
Н Да КМ В МІУ М дід ТАМ и ХХ і : і і фонетику дк отити ня ККУ н кан ликнжнннн нак кАХ Ак куки ну натнннняникн нини
Н що тофу ему тут св КІТТІ ІТ Ку куди и ри СК лики й ит і 1 ще г ОомІТО у. і Сн «м АЛЕ Му ТІ м ї оо: мода»
Н ї53. КЕ КРОВОЄ То КОМІ Вас нсоВсКЕКІААТЮМУ ІІ ЗА ю І : ітттвасвт товару мим прут юю им
Н Бош УУ АоЕТУуІКСУНВУКУ МАЗІ Ха КАЛ ЄЬК ВХ ІЕЕ МУ і Н Н
Н ії зам уІтут мч ОО ЗИ Ту ит т т МІ ТУМАТ тю Т ТВ ПК ГТ УЗИ КК Н
Н РЕ ММ АТ ск ту ІІ ЯТЬ ТОМИ ЛА ТК З МИХ ГТМ
Е ПКЕЕ КНКЬеУКОБАКИВОВиКМКОКОКОНЕЕМОеМ ВЕК ОМ : З дз пимузиУдЕМУ т ІПМ ІІ УК ВИ Н шоу уампУушич ге ШОЮ У
Н РОГАМИ Хі М ДЛ М МУК МІХ !
Н Н Н
Н : Ї
НН В В НВ
Н ти оо М мо кон о о А а и о и в о и вка ко м в З
Н І ОБЛ ог СМ Ух ТОЖ Ех вт Ат,
Н ЕН ршЕКуМОоимУ ІМ ОМК МАМИ ОК КВК км КУМ У КАМ ! Я і
Н із кЕтидлЕв тт сд кино миль Кмин с уУ п м мм
Н НИНОЗНИ У ЗОН ВЗН ви а У ОІ МК кино КН КЕ ХО і А ї
Н і техн ли ту укл ОВУ жи елек Бут рр рк тукусттУ т пусте т тику т пог ак Кот і
Н ОБУ Ї їв ТО гу Х ї торт алу рум пато ше г ї БІО МК
Н ра АМКУ вра БАКО, ах КМКОгОВОНЕСЕМОеМУВЕВи КВН ХОМК і
Н і ; - Н : іо ши пух Ухаєч хи ПОВ О г дО Н : пе Я Нав о о о ОУН :
Я | і пн о КК КИ ВИ М А А В М КК ЛКК НН
Н ня б д.д рус туту іти КУ ти мія пе ти туту пи МІ Ки мохи м меш ди : 1 оо комер лиц им ї пред Ум мМ м щіІН м КК ХО АВ У Е : Ах ГпгУ Юа У МІК КО ик МЕ ВМС УКАНИ ОАЕ МАМ і
Н Н Н
Н Н І і Ї тт ующ М гуот дотик дяка ге щиввичи М полу ивн их мон уєуууку хоть ких : ОО І як жом; ТЕ ; слу ї су м БК : і АКАУАМКТУАТАКЖУМЕУВЕ ОМВК ВМТ
Н рБешимх ім т осот УМ бло т пт сам юс т доти ші і ЕК БеУМВЗАКОКОгеКМАВЬОаНЕБОМОЕМУвЕВЕП НЕО: і Боже ит АЗК ;
Н НН НОЇ ЕК М НМ КК МІХ і
Н Сакс тоже рум хм І ит і в ур т тт ти і т ж жи
Н х НИ ЯКУ Г утома не роко дю п ся Аа ЗІ ІЗ яко Ії 1 і 155. КОМІРКУ нУчцУусиовІВоКН гашене МОСК КІ АТНУ У ІСАКОСОБАКНЬ кі і і я ктрмтим жи саної хи -х х ух х Ін і
Н б оАТоМ тощо ми їх пед роту НАОП пз тих і БАТАБЕТУАІКаУНВУАУ СМАК МОСЬ ОТО ВЕОСАТЕЕКТКОСУМУ ХК Н
Н Н :
Н ї 1
Н і мот мІайт оду ук му ЖУТ му тм гом тк ха тах їх
Н Н М Ах ХК мує м мм м щит Аа го А АК у АГА КК ї : Кох ВІВСА киев БеМІвМУувЕККВИОКаМЕа Ви ї і і і : і Н і тпм лраистт асани ! : А МІЕМЗМ КК Х ладУУ дами АЮ АХ : т оду іхури уми тхуч ит тр т ис трік шим уя ж см учих тк ие і у м ж мих 1 ї 7 шу ам ї пох Ух у думи вах МАТ:
Н М» ОБЖ УКХМК А ОК ха М КАМ АМАНИ М МАСА ЕМВ а ААЖЕМВСІ
Н трек ре хрретеруо т тд Ер ух юри ци у ік мг я Н
Н РОБУЛЬКАКУУ, ПЕЧУТЬ Мк м СКЛА ВІКрІУМУуХивЕКНК У :
Н іт ою мих УуТ ХХІХ У ТУЮ т УукктТ тах ТУ ту ТИСА І гуд С ДУ КТ КИ і
ОКХ ї і, сл й З У Кит гг о 7. ОКО НК, г и ТТ, ! іо шАКОоВОгУкМВсотЬРе ан еМоеМУВЕВВЕОСВОНЕЕВОМЕВОРОКТСВМІ
Н Н а і і К дуотчехд куки ж в рт гуд тя і
Н Рош УТ у ї
Н Бош КО юьКУ КОВІ щи ї ! і і ' Зк і обл руси У хх СВІТ У тов УК утхУуч В У п ТІ т ди ти в мів ті Іх їі
Н ТУ її БІД КІС КИ ТЕО БЕХ У ЩЕ т ТКА ТЕЗ КУА І
Н їБ5БУ3. іОАММЛХХ ТОР БВЛТЕЕ Нова ак ЗНО Си В ВВ о НК А ЗВ В ТО
Н Н Н
Н Н Н
Н ху ссокели писку У пул ето пл имгу ваших тм си му
Н ТОЖ АУЄЮМАНМЕМОЇ КО о ди и гКи К ВК АЕХУ З К ОКА ММ ЕМ ККИЕХКИ : Божому тут м т ТІМАл о ТУМІ ТУ В ТИ Кіт хзутітт лм ту лепехи так и КОС
Н ДН ВІКІ ЮК І ВИТ ЖИ СМУПІ ІК ОХ БИ КАТ ТТ ЕТ ГУ мая аа Оукена т-х Н і НН я ОЗ ОН З Я ЗА В Вовк А М ОК ВВ КН ОЗ
Н : Ї
Н Її журн
Н , ВЕБ оканеаня 1
Н ЗИМ К де і : Я і : Н і і нн ооо в нн совоссоосововооовоосвосовеостововес во онннсовсовсвввовнняої ! ЗУ ОХ биту жу т ух А тки КИ ФУ ж ж кА у КОТ ТМ ТИВ тро ит ил і меж; Ою Тит тими вд пл МІХ рими ї
І шк. ІК не ЗОБОВ АУ ОСА КАБ УАКУВО МВВ ї
Н Н
І Ї ихуцидкииер ж хріну ПИ Кізі куки и утри ррр гурти УКХ Кк милу ее кусеи рт
Ол нг ТАК т НО ЗУ ТУ МИХ Ук ва Ту УЛ З :
Н ЛРУ МКУ ЗЕ дЕКЕБІКРІКТУУМУуВВЕКНЕБи УМ АК УКМКЕ Н
Н : Ь і : і зації пмт мовити стмеаи трюмо ит спи
Н така МКА ЕТ ОКА М Ки ТО КА УВА КЕ МЛК пеЕМмпЕтуУ АХ У МАМ МО
Н то ом тт т звуку У ЗІ усі У со М жо КІВ КУ У ти тих КУ Ж 1 ї Ак ок КН АН еВ С і В В о М В В а о ЕК В ї Н х : й і ї і др дештцви умисна гуми річ в ше гори КІМ пи ї ро КУКИ Мун нини МИ У КО ААРОН ї Н Н ії Н 1
Н Когут с УФЮЮ МИХ К рев и КУКИ Ту жур ХК КУЄ ТКУ. МІК ТУ ут хат и пиві ми і ТАКТ КУ суму ММ КРОМКА МВА НД ЛИ ГК МІ ВОК КА У У ї
Н ОБО ТНК серии БиЕМмонМувЕнеВОиОомжаВиК Її
Н Н і : Н : :
КОБИтУатхрУТите хуу тю то м рук ру ми І пижмо ск чашка Е еВ У еВ ОН КО А НЯ Н : Н і : Н ктткЕДдШ торрент по пут ї рух Брут вод іме КТ ТВ НЕ во о В о о о оте со ва про АК ОМ ! 193. Колесси хе ме ІДЕ ТКИ ОО ОоКЬКІ АВМ ЮА ЕК
Н і Н
ЗО ЕН АН А А А А у сут пон монння подо
З тттнчкттчннн ГЕНИ офлок ово сермрорнр терня шт соеннтенеєння ск х ех зичної : вх ЕЕ тилу неону й 7. УнаУцу а М ле МАЯ М ах. род дала мі І Н
ОА В в Му Ї ГО. саутуї АиККІЗ пі ї - рен т КУ інте й є тпм рМУувике ИН хЄ їй УУАВКРУВ ЕМО НКТ МоМи вк Н ще т се М Кх Б Ох сеж оту юка Му 1 ик ПІКУ, хто ш І і ОЕМ его МА ї шення Кр вит х ННЯ
Кит з і ї току КД НЯ : км Ш ї Н є МВ У, кі кум Куда Я Щ іх Що о
І і охути Кк х пут У еВ дл Ж щі
Н МТК кави Я шижикннтттяя. стае КН
Н мА ваз Т.А Б вжи ро плляятвняткнитя гуд ее є : ха че ї Н МТК «ЖАБ й правок шт я Ва
Ії Н пасти Пе Не Е ом ? полотеттнтетнннт по ЕТ їх їй - : шани ВІВ МЕНЯ НО мете ве І ВЕТНОЖМ Н миша РЕМА ВТБ; сук Ор ТОВ А Н н хи На ги Кк ДЖМХ ЗИ Хо В Е ШЕ Й Н
Т94 пе ТІМ КИ жо іх АЛОКУ В ї
Н Ї дн щук щЕнУ ен ПАК ОВ НІ СХ сосен ши
У із цесу МК ТКУ КИ РОои му м шк ї пам 7 ух КТ УТ КВ НИЗ З ши щи ру Ок Бех Є у КАК и КУБОК їх іх З і
І і Я Я, шк жк ек жати АК ше вт і Кк ' Вод пах Мо те гуси ТК ТУ І
ЕІКАМАТВ КОМАХ. та кризу КЕН АКА М З м м : бант ЩІ хе УМХ ху т ї К- н КВ й Що зі ЖК х
І їоМА ВО гху Бе Кк ТЕ. : Н поки ак ШУ ї : КАЗКИ ВК дк коки х
Н ї зав Е МА пух шк / й в т ХЕ УК СУД МиОочАВ Н : КОЖ ОБ, ит о Ку ХК х сеть ТИТРУ ТИ МЕ у ре і
І Н дути кет Ера соня суще Кл
Н : й ІВ; щі Ух г Міла А» шк ше сх т-й ' КН зи Мох зааоаани - ож; Моя сн ж 1 : Н ти о УВО СУТ, ка п
І очи Іх ї Кк Ак леж дж хе ух МАЄ ЩО й
Н Ки г 1 ТИЖ т НН со Кях прЕВІТСТЮ х
Н оп УП ЦПУ г Її КНОХХ отв Дю в : ге: їх Туди ГУБІ ЗАЙ АКТІ т тує МОЖУ ВОМ Хо Н ' шт кто ТЕ че УМХ улУХУХ УМ Деу, їхлк
ТЕ ІВ ПКУ КТ ТЯГ КАТЯ АЖ: зику о ее ННЯ і вх З БМ ЕБіНя оси УА пити ТЕ СНО
Н ХО. Но ЗАТ КОиНяи хо муж
Н Мо : ЕХО ее ВІ оо ух вит сдт ом МешКвЕ і
Н : сети МЕНЕ ж свтаця вм і : І КАТ пет т є »
Н Рош уУ тт і г І ех у І; ЕТ
Н РОЗХ ЖАХ су сі УК М ще т. І й Е т Кк Ї Е ЗАКЕ а КУ 1
Н Н Бити д ка КО А й со оте і ли
Н Н туги ки я ОМ ги щи петттеекежт ет п !
Н ВУЖ ОЗ лет сере В шу сю ОКУ А
Н НИ еж тет щих рова ання рр їй ше Се,
Н Н піар ау У їх сеттеетттюкнтятюттнт папі СУ
Н Н ОКА ЛІ МО м Ах етно тт тет Фу В т ява ге ус х
Н Н пах Ат ення радар ТЕНТ па ке ШИ
Н їомшмх аж М Ії ох ев: КАТЕТ шк й щі Й
Н ТОК покору ГУК ни
Н : Сер ВИП ТУ У Кк СКК кум щих м. Де и Є КЕ ТТ
МУ СА ТІК ІС ув К ХО ие у ТАНКИ н
НН ЗА МАК МК кВ Ме ак іт шт Н і - дик м Кк хи Рой їх МА МКК Ат ННЯ :
Н зе ТЕКА стру МЕККА шо що х НУ НЯ жа ке ге шкі е й й | в шо ! ша ж ХІТ МАУ КІ ту вМвюшок МАЯ, Н
ВУДКУ ЕОМ оМувЕКе Н
Є ОЕЇКА вив КУЖКЖЕМ . І еТБОМіеМ Н
Щ Що Й ШИ І є х т оду МНН и ЖАХ :
Н ровами СІК У Кк КЕ
Н Н ЕК АК АКА ке Ш
Н Н ММ МКУ п ше
Н 1 п овоежем мих ласо ТІ щої ї ; і
Н РОМ ТУ и НЯ нини плед тет
Н ІЕЕ пи ик е реак двпОсАНя,
Н я Карі КОД мах т ит Тех КА І хе БО
М ' вСПТуСАТО па М АЛ пере унниюья ТАТА ї ї шчух А КОБНИ у НО КО премацааоя шаг З оз т КА Кз м КЕ м. х шк т й ш-- ху тв її г Гу їс3 дво НЯ хх. ПЕ КУ ТО. ї Мой стючеть ть чуть путч паж хигу кх КО ее м шия ІМ МО ДК Н як тися ЖК Ма дк киамих курорт нвомемй МиЮсх МО ж Н і : ние кю рю да мата тя А : 3 гуде ую ТЕ тп х пучки Кг, КОХ, Н ше АКТА ХУ, н Ку Ху МЕ МН Ту с МТ, і длдтння ЗВО ООН АНИЯ Ко: се ВИ фен Ге КВК енен ТЕЙ В ПЕКИ ЩИХ ОБ і 1 г КОМ й чт ЧИ ЗСУ штук пт КАТ ! 1 ж , хУтІТІ В КА вико еВ і Н ІК Ух г КУТ КЕ ї Н тлюегхІх ди о Ачоосужк ех кг; КЕ і У МАЛІУТ ом Я ПОВЕ В МОМ е 6 шк Й ик Ми ТІЇ а шу Н ск х е СК МОМАХ Н
А ОКО ЗУ
Н Н РУБООПАКОВЕ Й ї ЖУК ІХЄ ТЕ Ух УХИ пираеоея Н ї їх У СУД оких | шк ї НМ еко а уч СП Ом А Е і АК ково ай ПІТИ КАК ОХА ! : озре ша ах кю тент ТУ Ту гх ТУ
Н Н ее 5 Мох ж х іти ТУБссУшехІ МТА ї не т оч гу ї сом Ех онов му нет й ке м - - нене БТ. ХМ ТКА тет 1 Зх НУ Н ї З Ко еелсаввоввьм ск кю М У. и М сх яю їн Н тт т от ЕН Ї ТОБ спритних вї ЗАМ А. Н стапеаоти Уа ХХІ їх. тот МИТА: Н
ВЕ 5 іх ДАМА ДУХ ЕМ у ХА МІК сежекл і Троя Тх БА их "ІД НО ВН "я пшитм фитнцичх сх. ї КЕ аж с гГуХ Ку ХАІ ким опт кот свт : з тю У ЗЕ УК АУМИКМА І ТІК ТЕ КІ І ї ОК ї ах ана Ока жи ТУКА БЕВЕ ї х Кл ОКУ нос Й шк Щ ; і
Її х У КАМА, МІЖ фета и Ї р: й ї Її су ж ТО МИХ ши свртх й Що Й Й т т у; ЗК ух. не Н ї У КОВОУКМ кн ВІ АКОТ -4 ї ' тку р РОЗУ Ме КІ: ше ї І єукжи дж Кіз с пи дм тя т ш ї Кл и 2 Соч Кк КИ Бе ц Ол и КЕ Кк пнях М а що : ц ї хх сих шле пяянх т док
Її ож сип Од ХХ МОАУ птн се дону и : ' зрання СМАКИ рних сив ї У жожлуу ПК НУ пло м ТУШ пт я ії: й щі шшй МИ Ух ЕМ МАК М АВ АА ми кн нь Як ! х шо нак ГуБКЕ ПЕ Чу роза тУцег туге ЕВ Н - Й не ре» ГИ ВН ХХ КЕ хо Кк МАЗАУИМХ Н ї їх СІ Теж Кі ДАК А пе і9 АУД АНА Н ре ЖАН «КАК ге У АКА Н
КЗ : тод Ме носу хІрУтккін Кк току Ук Н й У М що ; ту м си МАМИ. Н ши АКА НУ) пи ги жена я ота ї меми тУх ххх Зх злитки в МІБМОН ЗУ шк й ре-е ТКА НК яке ре тех БИЧ, ЗХ щи щ
Ї ТМ, НК ско тих их свЕвБеКТЬАСНІ
І -Тя , пив МУ пт А ВЕ ї ' вер кутя ТА щштоплМмт. Му ре ТУ і ' чок ІК АБ У ти і що й і й | й Є Бех ККУ НКАУ Н
М : й ї КОРОБ ЖЕВКЗК ЦЕ і 1 1 що стиму ЖК
І ї ет СК ПА і: в | І ' ї вишки ДЖ КЕ Мн о Що Й Ш
Н 12 ве ЕОМ чи ши їх покину т Се А
Н ож деку ПРИЗ КОТУТИ КК КНХ ЕТ Е ЗВАНИМИ !
Н ї НК КІ БІК ОУл ПЕ аВАдВ
Н ї ОПТ уюАТУ Ав УМХ кокон тя тятитяяюю юю ет е ДАВ ; : Н пу БИ ВНЕОНН ОКУ педрад вдові І І Н В щу Мід подиві х | : ни : 5 : ДК Й У жВщЕ Б Кадохах ві За ау У о оті Н
Н - То уквишНо вето й що ШИ кри НЕЯСНІ :
Н 1 зааа нку, Техас ія На Шо похо сте
Н пеніфенянння а за ах Шо сдя й
БИ па Но; Може ПЕНІ у ДЕБЮТУ МАЛИК КЕ «В ї Я фени тиву га МА й АТО пам тим ШЕЕ Х, Є :
Н А : МУ Тта М; ХІМ, Яку ШИ терм
Н КОЮ кача К ОХ ЛО гІу сон ши
Н І зач (РО ККУ підт дах ЕК її іх ЕЕ Ні: х зо 55
Н 1 ВТ ТИ МАКСІ пу ВМІВ мМуУт : НК
Н ї ой ПУЕТ КІН ММ.
Н рома МА вв : Н опи Н : 1 Мис їх СУТ СКК Ще
Н і скоуухи щ ВАК Мен ХМ шо : Н НЕ мих поту Кк ера ще с щи ІТ
Н Н ошатно с пило А пише
Н Н птах я М ЕЕ С їх БАНАН М
Н Н КЕЙТ РОК СУПИ пек шЙ г І ши і й сет й мода 5 пе х Ту ТУМД Цех кава ВАМ МОХ Н
СКРБЧИТ ТК ми ІСОКІ те шум НІ І ня ї ее Ван о ТОМ ХККАХ хо Ето УМО у ї ветвЕ ЕЕ ЕЙ зт Ух БІЛКИ слі і стро ве Гоа вн мк п мг КДД в ВУАН Я шо і ВЕ КА КБУхкВ ри До ки мА гасел и м ЯК 1
Н ех нику ТОЖ могу Ї СЕ ше ве СЕ
Н я Н ІвІКСМНО ек со КТ
Н Н 3 хх он чо ак км ЕЕ шив
Н Н тет ТЯ ХК КК ву ч єм ТЕХ, : ї тх ТУ ку УМ фуд Уч (І Я РАЗ ві КМ х
Н Н же КХ й ри КМ МЕ Бе
Би д КОКО ХХ ЩІ
Н ї тора ера я ж пллаляхняяням
Н ї млі» 2. ие й
Н їз Ко КН Е чх Хелен ШИ
Н Коха ниж В, око У Ну СТЕК Й Й : : мурами ета ЕДУВ Щ : : шевтро тю У В и
Ой М плллялляяляння поту Нерест тт т тля ле длллжлятятятллтяяяття
Когінннннннннннтнннин
ІКАУАНКТУДІКОУНОУВХВІМОАТКМО ОВО СВиЕКВІОМОсиМУ Ка о ветоЗМови ото кАУВНЕВККЕ
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 1. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 2. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 3. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 4. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 5. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 6. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 7. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 8. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 9. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 10. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІЮ МО: 11. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮ МО: 12. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 13. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮ МО: 14. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 15. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 16. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 17. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 18. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮ МО: 19. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 20. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 21. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 22. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 23. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 24. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5БЕО ІЮО МО: 25. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮО МО: 26. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 27. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 28. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІЮ МО: 29. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮО МО: 30. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 31. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІО МО: 32. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 33. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 34. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 35. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 36. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБО ІЮ МО: 37. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 38. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 39. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 40. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 41. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 42. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮО МО: 43. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 44. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 45. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 46. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІЮ МО: 47. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮ МО: 48. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 49. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 50. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 51. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 52. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 53. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 54. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБО ІЮ МО: 55. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 56. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 57. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 58. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 59. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 60. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у зЕО ІЮ МО: 61. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 62. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 63. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 64. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІЮ МО: 65. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮ МО: 66. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 67. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮ МО: 68. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 69. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 70. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 71. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО І МО: 72. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБО ІЮ МО: 73. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 74. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 75. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 76. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 77. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить 60 амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 78. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 79. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 80. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 81. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 82. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІЮ МО: 83. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮ МО: 84. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 85. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у БЕО ІЮ МО: 86. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 87. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 88. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 89. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІО МО: 90. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у
ЗБЕО ІЮ МО: 91. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 92. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 93. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 94. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 95. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 96. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 97. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 98. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 138. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 139. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮ МО: 140. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 141. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 142. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 143. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 144. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 145. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 146. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 147. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІО МО: 148. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 149. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 150. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 151. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 152. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 153. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 154. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 155. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 156. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 157. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 158. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 159. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 160. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 161. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 162. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить 60 амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБО ІО МО: 163. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 164. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 165. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІО МО: 166. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 167. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮО МО: 168. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 192. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 193. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 194. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 195. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у ЗЕО ІЮО МО: 196. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 197. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 198. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 199. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 200. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕБЕО ІЮ МО: 201. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІО МО: 202. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 203. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність містить амінокислотну послідовність, наведену у 5ЕО ІЮ МО: 204. У конкретних варіантах здійснення різних пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, залишок К на М-кінці делетований.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 1. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 2. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 3. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 4. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у зЕО ІЮ МО: 5. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 6. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 7. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у зЕО ІЮ МО: 8. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮО МО: 9. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 10. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 11.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 12. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮО МО: 13. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІО МО: 14. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 15. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 16.
У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у зЕО ІЮО МО: 17. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 18. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 19. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 20. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у хЕО ІЮ МО: 21.
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 22. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 23. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 60 ЗБО ІЮО МО: 24. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 25. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 26.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮО МО: 27. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮО МО: 28. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 29. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 30. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮО МО: 31.
У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у зЕО ІЮО МО: 32. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 33. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 34. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 35. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 36.
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 37. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 38. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 39. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 40. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 41.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається 3 амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 42. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 43. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 44. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 45. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 46.
У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮО МО: 47. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 48. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 49. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 50. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 51.
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 52. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 53. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 54. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 55. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 56.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 57. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮ МО: 58. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 59. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з
БО амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 60. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 61.
У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 62. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 63. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 64. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 65. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 66.
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної 60 послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 67. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 68. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО І МО: 69. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 70. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 71.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 72. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 73. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 74. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 75. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 76.
У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у зЕО ІЮО МО: 77. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 78. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 79. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 80. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 81.
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 82. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 83. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 84. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО І МО: 85. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 86.
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 87. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 88. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮО МО: 89. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІО МО: 90. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5БЕО ІЮ МО: 91.
У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у зЕО ІЮО МО: 92. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 93. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО ІЮ МО: 94. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 95. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 96.
У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 97. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 98. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у
ЗБО І МО: 138. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО І МО: 139. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 140. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 141. У одному варіанті здійснення пептидна
БО послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 142. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 143. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 144. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮО МО: 145. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 146. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЗЕО ІЮ МО: 147. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮ МО: 148. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається 60 з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 149. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 150. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕБЕО ІО МО: 151. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 152. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮО МО: 153. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 154. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 155. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 156. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 157. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 158. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 159. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 160. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 161. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 162. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 163. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 164. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 165. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕБЕО ІО МО: 166. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 167. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у ЗЕО ІЮ МО: 168. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 192. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 193. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕБЕО ІО МО: 194. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у хЕО ІЮО МО: 195. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮО МО: 196. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 197. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІЮ МО: 198. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 199. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 200. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у БЕО ІО МО: 201. У інших варіантах здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮО МО: 202. У одному варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 203. У іншому варіанті здійснення пептидна послідовність складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 204. У конкретних варіантах здійснення різних пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, залишок К на М-кінці делетований. 5.4 Конкретні модифікації для посилення функції пептидів
Часто буває корисно, а іноді необхідно, удосконалити одну або більше фізичних властивостей терапевтичних засобів, розкритих у наданому документі, і/або спосіб, яким їх вводять. Удосконалення фізичних властивостей включають, наприклад, модулювання імуногенності; збільшення розчинності, біодоступності, періоду напіввиведення у сироватці і/або терапевтичного періоду напіввиведення; і/або модулювання біологічної активності. Визначені модифікації також можуть бути корисні, наприклад, для стимуляції продукування антитіл, які використовуються у аналізах виявлення (наприклад, епітопних маркерів), і для полегшення очищення білка. Такі удосконалення, як правило, мають бути здійснені без негативного впливу на біологічну активність терапевтичного засобу і/або без підвищення його імуногенності.
Пегілювання являє собою одну конкретну модифікацію, передбачену у наданому документі, у той час як інші модифікації включають, але не обмежуються ними, глікозилювання (М- і О- зв'язане); полісіалювання; злиті з альбуміном молекули, що містять сироватковий альбумін 60 (наприклад, людський сироватковий альбумін (ЛСА), сироватковий альбумін макаки або бичачий сироватковий альбумін (БСА)); при цьому альбумін зв'язаний, наприклад, через кон'югований ланцюг жирних кислот (ацилювання); а також Ес-злиті білки. 5.4.1 Пегілювання
Клінічна ефективність білкових терапевтичних препаратів часто обмежена через короткий період напіввиведення у плазмі крові і схильності до розщеплення протеазами. Дослідження різних терапевтичних білків (наприклад, філграстиму) показали, що такі складності можна переборювати, наприклад, за рахунок кон'югації або зв'язування білка з будь-яким з множини небілкових полімерів, наприклад, поліетиленгликолем (ПЕГ), поліпропіленгліколем або поліоксіалкіленами. Це часто здійснюють за допомогою зв'язувального фрагмента, ковалентно зв'язаного як з білком, так і з небілюювим полімером, наприклад, ПЕГ. Показано, що такі кон'юговані з ПЕГ біологічні молекули мають клінічно корисні властивості, включаючи підвищену фізичну і температурну стабільність, захист від схильності до ферментативного розщеплення, підвищену розчинність, більш тривалий період напіввиведення у системі циркуляції іп мімо, а також більш низький кліренс, меншу імуногенність і антигенність, і знижену токсичність. На додаток до сприятливих ефектів пегілювання на фармакокінетичні параметри, пегілювання саме по собі здатно підвищувати активність.
ПЕГ, що придатні для кон'югації з поліпептидною послідовністю, як правило, розчинні у воді при кімнатній температурі і мають загальну формулу Е(О-СНе2-СНг)пО-Е, де К являє собою атом водню або захисну групу, таку як алкільна або алканолова група, і де п дорівнює цілому числу від 1 до 1000. Якщо К являє собою захисну групу, вона, як правило, містить від 1 до 8 атомів вуглецю. ПЕГ, кон'югований з поліпептидною послідовністю, може бути лінійним або розгалуженим. Розгалужені похідні ПЕГ, "зірчасті ПЕГ" і багатопроменеві ПЕГ передбачені для використовування за наданим винаходом. Молекулярна маса ПЕГ, який використовується у варіантах здійснення, запропонованих у наданому документі, не обмежена яким-небудь конкретним діапазоном, і приклади наведені у інших розділах наданого документа; як приклад, у конкретних варіантах здійснення молекулярна маса становить від 5 кДа до 20 кДа, у той час як у інших варіантах здійснення молекулярна маса становить від 4 кДа до 10 кДа.
У інших варіантах здійснення наданого винаходу запропоновані композиції з кон'югатів, в яких молекули ПЕГ мають інші значення п і, таким чином, різні ПЕГ присутні у визначених співвідношеннях. Наприклад, деякі композиції містять суміш кон'югатів, де п-1, 2, З і 4. У деяких композиціях відсоткова частка кон'югатів, де п-1, становить 18-25 95, відсоткова частка кон'югатів, де п-2, становить 50-66 9б5, відсоткова частка кон'югатів, де п-3, становить 12-16 95 і відсоткова частка кон'югатів, де п-4, становить до 5 95. Такі композиції можна одержувати з використовуванням умов реакції і методів очищення, відомих у даній галузі. Для поділу кон'югатів можна використовувати катіонообмінну хроматографію, з подальшим визначенням фракції, яка містить кон'югат, що має, наприклад, потрібне число приєднаних молекул ПЕГ, і очищенням її від не модифікованих білкових послідовностей і від кон'югатів, що містять іншу кількість приєднаних молекул ПЕГ.
Пегілювання найбільше часто відбувається на альфа-аміногрупі у М-кінці поліпептиду, епсілон-аміногрупі на бічному ланцюзі залишків лізину і імідазольній групі на бічному ланцюзі залишків гістидину. Оскільки більшість рекомбінантних поліпептидів мають одну альфа і ряд епсілон-аміногруп і імідазольних груп, можна створювати різні позиційні ізомери залежно від хімії лінкера.
У наданому винаході можуть бути використані загальні стратегії пегілювання, відомі у даній галузі. ПЕГ може бути зв'язаний з поліпептидом, запропонованим у наданому документі, через кінцеву реакційноздатну групу ("спейсер" або "лінкер"), яка опосередковує зв'язування між вільною аміно або карбоксильною групою однієї або більше з поліпептидних послідовностей і поліетиленгліколем. ПЕГ, що має спейсер, який може бути зв'язаний з вільною аміногрупою, включає М-гідроксисукцинімід поліетиленгліколь, який може бути одержаний шляхом активації складного ефіру бурштинової кислоти і поліетиленгліколю М-гідроксисукцинімідом. Іншим активованим полієтиленгліколем, який може бути зв'язаний з вільною аміногрупою, є 2,4-бісо- метоксиполіетиленгліколь)-б-хлор-втор-триазин, який може бути одержаний шляхом реакції монометилового ефіру поліетиленгліколю з ціанурхлоридом. Активований поліетиленгліколь, який зв'язується з вільною карбоксильною групою, включає поліоксіетилендіамін.
Одну або більше з поліпептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, можна кон'югувати з ПЕГ, що має спейсер, різними загальноприйнятими методами. Наприклад, реакцію кон'югації можна проводити у розчині при значенні рН 5-10, при температурі від 4 "С до кімнатної температури, протягом періоду часу від 30 хвилин до 20 годин, використовуючи молярне співвідношення реагенту і білка, яке становить від 4:1 до 30:1. Умови реакції можна 60 вибирати так, щоб спрямовувати реакцію вбік переважного одержання бажаного ступеня заміщення. Як правило, низька температура, низьке значення рН (наприклад, рп-5) і короткий час реакції призводять до зменшення числа приєднаних молекул ПЕГ, у той час як висока температура, нейтральне або високе значення рН (наприклад, ри»7) і більш тривалий час реакції призводять до збільшення числа приєднаних молекул ПЕГ. Для зупинки реакції можна використовувати різні способи, відомі у даній галузі. У деяких варіантах здійснення реакцію зупиняють, підкисляючи реакційну суміш і заморожуючи, наприклад, при температурі -20 "С.
Пегілювання різних молекул описано, наприклад, у патентах США МоМо 5252714, 5643575, 5919455, 5932462 і 5985263.
У деяких варіантах здійснення наданого винаходу також запропоновано використовування міметиків ПЕГ. Розроблені рекомбінантні міметики ПЕГ, які зберігають властивості ПЕГ (наприклад, продовжують період напіввиведення у сироватці), і у той самий час надають деякі додаткові корисні властивості. Як приклад, прості поліпептидні ланцюги (що містять, наприклад,
Аа, Сіи, Су, Рго, зег і Тпг), здатні утворювати витягнуту конформацію аналогічно ПЕГ, можна одержувати рекомбінантними методами вже злитими з пептидним або білковим лікарським засобом, що цікавлять (наприклад, технологія ХТЕМ; Атипіх; Моипіаійп Мем, СА). Це усуває необхідність у додатковій стадії кон'югації у виробничому процесі. Крім того, розроблені методи молекулярної біології дозволяють контролювати склад бічних ланцюгів поліпептидних ланцюгів, роблячи можливою оптимізацію імуногенності і технологічних властивостей. 5.4.2. Глікозилювання
Термін "глікозилювання", який використовується у наданому документі, у широкому розумінні означає ферментативний процес приєднання гліканів до білків, ліпідів або інших органічних молекул. У наданому документі термін "глікозилювання" повинен означати приєднання, або вилучення, одного або більше вуглеводних фрагментів (або шляхом вилучення основного сайту глікозилювання, або шляхом усунення глікозилювання хімічними іабо ферментативними методами), і/або додавання одного або більше сайтів глікозилювання, які можуть бути присутніми або не бути присутніми у нативній послідовності. Крім того, термін охоплює якісні зміни у глікозилюванні нативних білків, що включають зміну у природі і пропорціях різних присутніх вуглеводних фрагментів.
Глікозилювання може істотно впливати на фізичні властивості (наприклад, розчинність)
Зо поліпептидів і також може бути важливим для стабільності, секреції і субклітинної локалізації білків. Глікозильовані поліпептиди також можуть мати підвищену стабільність або можуть мати удосконалені одну або більше фармакокінетичних властивостей, таких як період напіввиведення. Крім того, підвищення розчинності може, наприклад, дозволяти створювати препарати, більш придатні для фармацевтичного введення, ніж препарати, що містять не глікозильований поліпептид.
Додавання сайтів глікозилювання можна здійснювати шляхом зміни амінокислотної послідовності. Зміни у поліпептид можна вносити, наприклад, шляхом додавання, або заміни на один або більше залишків серину або треоніну (для О-зв'язаних сайтів глікозилювання) або залишків аспарагіну (для М-зв'язаних сайтів глікозилювання). Структури М-зв'язаних і О- зв'язаних олігосахаридів і цукрових залишків, що зустрічаються у кожному виді, можуть бути різними. Один вид цукру, який звичайно зустрічається у обох випадках, являє собою М- ацетилнейрамінову кислоту (яка далі у наданому документі називається сіаловою кислотою).
Сіалова кислота, як правило, є кінцевим залишком як у М-зв'язаних, так і у О-зв'язаних олігосахаридах і, у силу свого негативного заряду, може надавати кислотні властивості глікопротеїну. Конкретний варіант здійснення включає одержання і використовування М- глікозильованих варіантів.
Поліпептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, необов'язково, можуть бути змінені шляхом змін на рівні нуклеїнової кислоти, зокрема, за рахунок мутацій нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, у попередньо вибраних основах таким чином, що виходять кодони, які будуть транслюватися у потрібні амінокислоти.
Можна використовувати різні лінії клітин для продукування глікозильованих білків. Одним необмежуючим прикладом є клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), дефіцитні за дигідрофолатредуктазою (ОНЕМК), які являють собою клітину-хазяїна, яка звичайно використовується для продукування рекомбінантних глікопротеїнів. У цих клітинах не експресується фермент бета-галактозид-альфа-2,6-сіалілтрансфераза і, отже, не відбувається додавання сіалової кислоти у альфа-2,6 зв'язок М-зв'язаних олігосахаридів глікопротеїнів, які продукуються у цих клітинах. 5.4.3 Полісіалілювання
У конкретних варіантах здійснення наданого винаходу також запропоновано бо використовування полісіалілювання, кон'югації поліпептидів з природною, біорозкладаною а-
(2-8)-зв'язаною полісіаловою кислотою ("ПСК") з метою покращення стабільності і іп мімо фармакокінетики поліпептидів.
Злиття з альбуміном: додаткові придатні компоненти і молекули для кон'югації включають альбуміни, такі як людський сироватковий альбумін (ЛСА), сироватковий альбумін макаки і бичачий сироватковий альбумін (БСА).
У деяких варіантах здійснення альбумін кон'юЮгований з молекулою лікарського засобу (наприклад, поліпептидом, описаним у наданому документі) на карбоксильному кінці, аміно- кінці, як карбоксильному, так і аміно-кінці, а також всередині послідовності (дивись, наприклад, патенти США МоМо 5876969 і 7056701).
У варіантах здійснення кон'югатів ЛСА-лікарський засіб, запропонованих у наданому документі, можна використовувати різні форми альбуміну, такі як передпослідовності альбуміну, які секретуються, і їх варіанти, фрагменти альбуміну і їх варіанти, а також варіанти ЛСА. Такі форми, як правило, володіють однією або більше бажаними активностями альбуміну. У додаткових варіантах здійснення наданого винаходу запропоновані злиті білки, що містять молекулу поліпептидного лікарського засобу, злитого прямо або опосередковано з альбуміном, фрагментом альбуміну, варіантом альбуміну, і так далі, при цьому злитий білок має більш високу стабільність у плазмі крові, ніж не злита молекула лікарського засобу, і/або злитий білок зберігає терапевтичну активність не злитої молекули лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення непряме злиття опосередковано лінкером, таким як пептидний лінкер або його модифікований варіант.
Як згадувалося вище, злиття альбуміну з одним або більше поліпептидами, запропонованими у наданому документі, можна, наприклад, здійснювати шляхом генетичної маніпуляції так, що нуклеїнова кислота, що кодує ЛСА або його фрагмент, з'єднується з нуклеїновою кислотою, що кодує одну або більше поліпептидних послідовностей. 5.4.4 Альтернативні стратегії зв'язування альбуміну
Декілька стратегій зв'язування альбуміну були розроблені як альтернатива прямому злиттю і можуть бути використані з засобами, описаними у наданому документі. Як приклад, у конкретних варіантах здійснення наданого винаходу запропоновано зв'язування альбуміну через кон'югований ланцюг жирної кислоти (ацилювання), а також злиті білки, які містять
Зо поліпептидну послідовність альбумін-зв'язувального домену (АЗД) і послідовність одного або більше з поліпептидів, описаних у наданому документі.
Продукт злиття альбуміну з пептидною послідовністю можна, наприклад, одержувати шляхом генетичної маніпуляції так, що ДНК, що кодує ЛСА (людський сироватковий альбумін) або його фрагмент, з'єднується з ДНК, що кодує пептидну послідовність. Потім у відповідного хазяїна можна вводити трансформацією або трансфекцією злиту нуклеотидну послідовність у формі, наприклад, відповідної плазміди, для експресії злитого поліпептиду. Експресію можна здійснювати іп міго, наприклад, у прокаріотичних або еукаріотичних клітинах, або іп мімо, наприклад, у трансгенному організмі. У деяких варіантах здійснення експресію злитого білка здійснюють у лінії клітин ссавців, наприклад, лінії клітин СНО.
Додаткові способи генетичного злиття цільових білків або пептидів з альбуміном включають технологію, відому як Аібштизе? (Момогутез Віорпатта А/5; Оептакгк), і кон'юговані терапевтичні пептидні послідовності часто стають набагато більш ефективними з кращим засвоєнням у організмі. Дана технологія була комерційно використана для виробництва альбуферону? (Нитап Сепоте 5сіепсе5), поєднання альбуміну і інтерферону а-28, що використовується для лікування інфекції гепатиту С.
Інший варіант здійснення включає використовування одного або більше людських однодоменних антитіл (дАт). дАт являють собою найменші функціональні зв'язувальні одиниці людських антитіл (Ід) і володіють сприятливими характеристиками стабільності і розчинності.
Технологія припускає використовування дАт, кон'югованих з ЛСА (таким чином, що утворюють "альбудАт"; дивись, наприклад, ЕР15179218, УМО 2005/118642 ії УМО 2006/051288) і молекулою, що цікавить (наприклад, пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі).
АльбудАт часто мають менший розмір і їх легше виробляти у мікробних експресійних системах, таких як бактерії або дріжджі, у порівнянні з сучасними технологіями, що використовуються для продовження періоду напіввиведення пептидів у сироватці. Оскільки ЛСА має період напіввиведення приблизно три тижні, одержана кон'югована молекула має більш тривалий період напіввиведення. Використовування технології дАт також може призводити до підвищення ефективності молекули, що цікавить. 5.4.5 Кон'югація з іншими молекулами
Додаткові придатні компоненти і молекули для кон'югації включають, наприклад, 60 тиреоглобулін; токсоїд правця; дифтерійний токсоїд; поліамінокислоти, такі як полі(О-лізин:О-
глутамінова кислота); МРб поліпептиди ротавірусів; гемаглютинін вірусу грипу, нуклеопротеїн вірусу грипу; гемоціанін лімфи слимака (КІН), а також коров'ячий білок і поверхневий антиген вірусу гепатиту В; або будь-яке поєднання перерахованих вище.
Таким чином, у конкретних варіантах здійснення також передбачена кон'югація на М- і/або С- кінці поліпептидної послідовності одного або більше додаткових компонентів або молекул, таких як інший поліпептид (наприклад, поліпептид, що має амінокислотну послідовність, гетерологічну зазначеному поліпептиду) або молекула носія. Таким чином, ілюстративна поліпептидна послідовність може бути надана у вигляді кон'югата з іншим компонентом або молекулою.
Поліпептид також може бути кон'югований з великими молекулами, які повільно метаболізуються, такими як білки; полісахаридами, наприклад, сефарозою, агарозою, целюлозою або целюлозними гранулами; полімерними амінокислотами, наприклад, поліглутаміновою кислотою або полілізином; амінокислотними співполімерами; інактивованими вірусними частинками; інактивованими бактеріальними токсинами, такими як молекули токсоїду дифтерії, правця, холери або лейкотоксини; інактивованими бактеріями і дендритними клітинами. Такі кон'юЮговані форми за необхідністю можна використовувати для одержання антитіл проти поліпептиду, запропонованого у наданому документі. 5.4.6 Рс-злиті молекули
У конкретних варіантах здійснення аміно- або карбоксильний кінець поліпептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, злитий з Ес-ділянкою імуноглобуліну, утворюючи злитий кон'югат (або злиту молекулу). У конкретному варіанті здійснення Ес-ділянка імуноглобуліну являє собою Ес-ділянку імуноглобуліну людини. Показано, що злиті кон'югати збільшують системний період напіввиведення біофармацевтичних препаратів, і, таким чином, необхідна частота введення біофармацевтичного препарату може бути зменшена. У конкретних варіантах здійснення період напіввиведення продовжений у порівнянні з тим же самим поліпептидом, не злитим з Ес-ділянкою імуноглобуліну.
Ес-ділянка зв'язується з неонатальним Ес-рецептором (ЕсКп) у ендотеліальних клітинах, які вистилають кровоносні судини, і після зв'язування злита з Ес-ділянкою молекула стає захищеною від розщеплення і знову вивільняється у кровотік, що призводить до більш тривалого знаходження молекули у кровотоці. Вважають, що це зв'язування Ес-ділянки є
Зо механізмом, за рахунок якого ендогенні (305 мають тривалий період напіввиведення у плазмі крові. Більш сучасна технологія злиття з Ес-ділянкою дозволяє зв'язувати одну копію біофармацевтичного препарату з Ес-ділянкою антитіла для оптимізації фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей біофармацевтичного препарату у порівнянні з традиційними
Ес-злитими кон'югатами.
У деяких варіантах здійснення наданого винаходу запропоновано злиття М70 з Ес- фрагментом людського антитіла. У деяких варіантах здійснення наданого винаходу запропоновано злиття Мб69 з Ес-фрагментом людського антитіла. Такі продукти злиття можуть бути корисні для лікування захворювань, пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот, і інших метаболічних захворювань, описаних у наданому документі. У деяких варіантах здійснення Ес- злитий М70 має більш тривалий період напіввиведення. У конкретних варіантах здійснення Ес- злитий М70 має більш тривалий період напіввиведення у порівнянні з М70, який не злитий з Ес- ділянкою. У деяких варіантах здійснення БЕо-злитий Мб9 має більш тривалий період напіввиведення. У конкретних варіантах здійснення Ес-злитий Мб69 має більш тривалий період напіввиведення у порівнянні з Мб9У, який не злитий з Ес-ділянкою. Такий тривалий період напіввиведення робить можливим дозування цих злитих продуктів один раз на тиждень або рідше.
У деяких варіантах здійснення Ес-злитий продукт містить лінкер. Ілюстративні гнучкі лінкери включають гліцинові полімери (С), гліцин-серинові полімери, гліцин-аланінові полімери, аланін- серинові полімери і інші гнучкі лінкери. У конкретних варіантах здійснення лінкер являє собою (с)45. У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою (((5)45)п, де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою ((5)45)».
Гліцинові і гліцин-серинові полімери є відносно неструктурованими і, внаслідок цього, можуть служити як нейтральна сполучна ланка між компонентами. У деяких варіантах здійснення гліцин-сериновий полімер являє собою (55)», де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У деяких варіантах здійснення гліцин-сериновий полімер являє собою
Бас (ЗЕО ІЮО МО: 129), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У деяких варіантах здійснення гліцин-сериновий полімер являє собою ОО5 (5ЕО ІЮО МО: 130), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У конкретних варіантах здійснення лінкер містить додатковий залишок с на М'-кінці «»ЕО ІЮ МО: 130. У одному варіанті 60 здійснення лінкер являє собою (0505 (5ЕО ІО МО: 131). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою ОБОЄ (ЗЕБО ІЮ МО: 132). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою
ОБО (ЗЕО ІЮО МО: 133). У одному варіанті здійснення лінксер являє собою С565655 (5ЕО ІЮ
МО: 134). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою (05050 (5ЕО ІЮО МО: 189). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою 555565 (5ЕО ІЮО МО: 135). 5.4.7 Очищення
Додаткові придатні компоненти і молекули для кон'югації включають ті, які є придатними для виділення або очищення. Конкретні необмежуючі приклади включають зв'язувальні молекули, такі як біотин (пара біотин-авідин, що специфічно зв'язується), антитіло, рецептор, ліганд, лектин, або молекули, що утворюють тверду основу, включаючи, наприклад, пластикові або полістирольні гранули, планшети або гранули, магнітні гранули, тест-смужки і мембрани.
Такі методи очищення, як катіонообмінна хроматографія, можна використовувати для поділу кон'югатів на підставі відмінності у зарядах, що дозволяє ефективно розділяти кон'югати за молекулярною масою. Наприклад, катіонообмінну колонку можна навантажувати, потім промивати х20 мМ розчином ацетату натрію, рН -4, і потім елюювати лінійним (0 М-0,5 М) градієнтом Масі, забуференим при рН 3-5,5, наприклад, при рН «4,5. Вміст фракцій, одержаних під час катіонообмінної хроматографії можна визначати за молекулярною масою з використовуванням загальноприйнятих методів, наприклад, мас-спектроскопії, ЗО5-ПААГ або інших відомих способів поділу видів молекул за їх молекулярною масою. Потім визначають фракцію, яка містить кон'югат, що має потрібне число приєднаних молекул ПЕГ, очищають його від не модифікованих білкових послідовностей і від кон'югатів, що мають інше число приєднаних молекул ПЕГ. 5.4.8 Інші модифікації
У конкретних варіантах здійснення наданого винаходу також запропоновано використовування інших модифікацій, відомих у цей час або розроблених у майбутньому, для удосконалення однієї або більше властивостей. Приклади включають гесилювання, різні аспекти якого описані, наприклад, у патентних заявках США МоМо 2007/0134197 і 2006/0258607, а також злиті молекули, що містять БОМО як злитий маркер (І Гезепзогв, Іпс.; Маїмегп, РА).
У інших варіантах здійснення пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, зв'язана з хімічним засобом (наприклад, імунотоксином або хіміотерапевтичним засобом), включаючи, але не обмежуючись ними, цитотоксичний засіб, у тому числі таксол, цитохалазин
В, граміцидин 0, мітоміцин, етопозид, тенопозид, вінкристин, вінбластин, колхіцин, доксорубіцин, даунорубіцин, а також їх аналоги або гомологи. Інші хімічні засоби включають, наприклад, антиметаболіти (наприклад, метотрексат, б-меркаптопурин, б6-тіогуанін, цитарабін,
Б-фторурацил декарбазин); алкілувальні засоби (наприклад, мехлоретамін, кармустин і ломустин, циклофосфамід, бусульфан, дибромманіт, стрептозотоцин, мітоміцин С і цисплатин); антибіотики (наприклад, блеоміцин) і антимітотичні засоби (наприклад, вінкристин і вінбластин).
Цитотоксини можна кон'югувати з пептидом, запропонованим у наданому документі, з використовуванням технології лінкерів, відомої у даній галузі і описаної у наданому документі.
Інші придатні для кон'югації компоненти і молекули включають ті, які є придатними для виявлення у аналізах. Конкретні необмежуючі приклади включають мітки, які детектуються, такі як радіоактивний ізотоп (наприклад, "291, 355, 32р, ЗЗР), фермент, який каталізує утворювання продукту, що піддається виявленню (наприклад, люцифераза, В-галактозидаза, пероксидаза хріну і лужна фосфатаза), флуоресцентний білок, хромогенний білок, барвник (наприклад, флуоресцеїн ізотіоціанат) флуоресціюючі метали (наприклад, "2Еи), хемілюмінесцентні сполуки (наприклад, люмінол і солі акридинію), біолюмінесцентні сполуки (наприклад, люциферин) і флуоресцентні білки. Непрямі мітки включають мічені або антитіла, що детектуються, які зв'язуються з пептидною послідовністю, при цьому антитіло може бути виявлено.
У конкретних варіантах здійснення пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, кон'югована з радіоактивним ізотопом для одержання цитотоксичного радіофармацевтичного засобу (радіоїмунокон'югата), корисного як діагностичний або терапевтичний засіб. Приклади таких радіоактивних ізотопів включають, але не обмежуються ними, йод'З!, індій!"!!, ітрій?? і лютецій!""7. Методи одержання радіоімунокон'югатів відомі кваліфікованому фахівцю. Приклади комерційно доступних радіоіїмунокон'югатів включають іоритумомаб тіуксетан і тозитумомаб. 5.4.9 Лінкери
Лінкери і їх застосування описані вище. Будь-який з перерахованих вище компонентів і молекул, які використовуються для модифікування поліпептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, може, необов'язково, бути зв'язаний через лінкер.
Придатні лінкери включають "тнучкі лінкери", які, як правило, мають достатню довжину, щоб 60 допускати деякий рух між модифікованими поліпептидними послідовностями і зв'язаними компонентами або молекулами. Молекули лінкера, як правило, мають довжину приблизно 6-50 атомів. Молекули лінкера також можуть являти собою, наприклад, арилацетилен, олігомери етиленгліколю, що містять 2-10 мономерних одиниць, діаміни, дикислоти, амінокислоти або їх поєднання. Придатні лінкери можуть бути з легкістю вибрані і можуть мати будь-яку придатну довжину, таку як 1 амінокислота (наприклад, СУ), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 20-30, 30-50 або більше 50 амінокислот.
Ілюстративні гнучкі лінкери включають гліцинові полімери (б)п, гліцин-серинові полімери (наприклад, (с5)4, О5ССО5и (5ЕО ІЮО МО: 129) і ОО5 (5ЕО ІО МО: 130), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці), гліцин-аланінові полімери, аланін-серинові полімери і інші гнучкі лінкери. Гліцинові і гліцин-серинові полімери є відносно неструктурованими і, внаслідок цього, можуть служити як нейтральна сполучна ланка між компонентами.
Ілюстративні гнучкі лінксери включають, але не обмежуються ними, зО505 (5ЕБО ІЮО МО: 131), са; (ЗЕО ІЮ МО: 132), ЧОБаБа (5ЕО І МО: 133), СБС (5ЕО І МО: 134), СССЗаБа (5ЕО
ІО МО: 189) і 555565 (ЗЕО ІЮ МО: 135). У конкретних варіантах здійснення лінкер являє собою (с)45. У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою ((5)45)и), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою (((5)45)2).
У деяких варіантах здійснення гліцин-сериновий полімер являє собою (5), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У деяких варіантах здійснення гліцин-сериновий полімер являє собою (55 (5ЕО ІЮО МО: 129), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У деяких варіантах здійснення гліцин-сериновий полімер являє собою сСсои (ЗЕО ІЮ МО: 130), де п являє собою ціле число, яке дорівнює щонайменше одиниці. У конкретних варіантах здійснення лінкер містить додатковий залишок С на М'-кінці ЗЕО ІЮ МО: 130. У одному варіанті здійснення лінкер являє собою 0505 (ЗЕБО ІЮО МО: 131). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою ОО (ЗЕО ІЮ МО: 132). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою 555505 (ЗЕО ІЮ МО: 133). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою оБОСО (ЗЕО І МО: 134). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою 5050 (ЗЕО ІЮ
МО: 189). У одному варіанті здійснення лінкер являє собою 555505 (ЗЕО ІО МО: 135).
Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи варіанти і підпослідовності ЕСЕ19 і ЕСЕ21, а також продукти злиття і химери ЕСЕ19/ЕСЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей, а також підпослідовності, варіанти послідовностей і модифіковані форми послідовностей, наведених у таблиці 1 і списку послідовностей, мають одну або більше активностей, описаних у наданому документі. Одним прикладом активності є модулювання гомеостазу жовчних кислот. Іншим прикладом активності є знижена стимуляція утворювання НСС, наприклад, у порівнянні з ЕСЕ19. Додатковим прикладом активності є більш низька або зменшена активність, що підвищує рівень ліпідів (наприклад, тригліцеридів, холестерину, не-ЛВЩ) або більш висока активність, що підвищує рівень ЛВЩ, наприклад, у порівнянні з ЕСЕ21. Іншим прикладом активності є більш низька або зменшена активність, що знижує безжирову масу тіла, наприклад, у порівнянні з ЕОЕ21. Іншим прикладом активності є зв'язування з ЕСЕКА або активація ЕСЕК4, наприклад, пептидні послідовності, які зв'язуються з
ЕСЕКА з афінністю, порівнянною або більшою, ніж афінність зв'язування ЕСЕ19 для ЕОГЕКА; і пептидні послідовності, які активують ЕСЕКА до ступеня або величини, порівнянної або більшої, ніж у випадку, коли ЕОЕ19 активує ЕСЕК4. Додаткові приклади активностей включають лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. Визначення таких активностей, як, наприклад, модуляція гомеостазу жовчних кислот, активність, що знижує рівень глюкози; аналіз пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, утворювання або онкогенезу НСС, активності, що підвищує рівень ліпідів, або активності, що зменшує безжирову масу тіла, можна проводити у експериментах на тваринах, таких як миші ар/40. Зв'язування з ЕСЕМ4 або активацію ЕСОЕК4 можна кількісно визначати аналізами, описаними у наданому документі або відомими кваліфікованому фахівцю.
Для скринінгу або діагностики НСС можна використовувати різні методології, добре відомі кваліфікованому фахівцю. Індикатори НСС включають виявлення пухлинного маркера, такого як підвищені рівні альфа-фетопротеїну (АЕР) або дез-гамма-карбоксипротромбіну (ОСР). Також корисні різні методи сканування і візуалізації, включаючи ультразвукове сканування, КТ сканування і МРТ. У конкретних варіантах здійснення оцінювання того, чи проявляє пептид (наприклад, пептид-кандидат) ознаки індукції НСС, можна проводити іп мімо, наприклад, підраховуючи кількість вузлів НСС, що утворилися, у тваринній моделі, такій як миші ар/ар, яким був введений пептид, у порівнянні з кількістю вузлів НСС, що утворилися, у випадку ЕСЕ19 дикого типу. Макроскопічно рак печінки може мати форму вузлів, при цьому пухлинні вузли (які є округлими або овальними, сірого або зеленого кольору, чітко окресленими, але не 60 інкапсульованими) відображені або однією великою масою, або декількома масами меншого розміру. Альтернативно, НСС може бути присутнім у вигляді інфільтративної пухлини, яка є дифузійною і погано окресленою, і часто інфільтрує ворітну вену. Патологоанатомічне оцінювання зразків печінкової тканини, як правило, проводять після того, як результати одного або більше із вказаних вище методів вказують на імовірну наявність НСС. Таким чином, способи, запропоновані у наданому документі, можуть додатково включати оцінювання зразка печінкової тканини від тварини у іп мімо моделі (наприклад, миші ар/аб), яка використовується у дослідженнях НСС, з метою визначення того, чи проявляє пептидна послідовність ознаки індукції НСС. При мікроскопічному оцінюванні патологоанатом може визначати, чи має місце
НСС одного з чотирьох загальних архітектурних і цитологічних типів (патернів) (тобто, фіброламелярна, псевдогландулярна (аденоїдна), плеоморфна (гігантоклітинна) |і прозороклітинна).
Більш конкретно, пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи варіанти і підпослідовності ЕСЕ19 і ЕСЕ21, продукти злиття і химери ЕСЕ19/ЕСЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей, а також підпослідовності, варіанти і модифіковані форми послідовностей, наведених у таблиці 1 і списку послідовностей, включають ті, які володіють наступними активностями: пептидні послідовності, що модулюють гомеостаз жовчних кислот або здатні лікувати пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання, і у той самий час, які мають знижену здатність стимулювати утворювання НСС у порівнянні з ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з замін СОМ, 0, МУМОРІ (5ЕО ІЮ МО: 171), МаОРМ (5ЕО І МО: 172), Марі (5ЕО І МО: 173), ОРІ (5ЕО ІО МО: 174), ОРІ, МУСаОРІ (ЗЕО ІЮ МО: 175), М/САРІ (5ЕО ІЮ МО: 176), АСОРІ (5ЕО ІО МО: 177), МАОРІ (ЗЕО ІО МО: 178),
М,арАЇ (ЗЕО ІО МО: 179), МЯОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (5ЕО І МО: 181), МС0І (5ЕО І
МО: 182), МІСОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО ІО МО: 184) замість послідовності М/ЗОРІ (ЗЕБЕО ІО МО: 170) у амінокислотах 16-20 з ЕОРЕ19; пептидні послідовності, що володіють більшою активністю, що модулює гомеостаз жовчних кислот, у порівнянні з ЕОЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з замін СОМ, 0, М/СРІ (ЗЕО ІЮО МО: 171),
МИСОРМ (ЗЕО ІО МО: 172), Марі (ЗЕО ІО МО: 173), СОРІ (5ЕО І МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО
ІО МО: 175), МаАРІ (ЗЕО І МО: 176), АСОРІ (З5ЕО ІЮ МО: 177), МАОРІ (5ЕО ІО МО: 178),
М,арАЇ (ЗЕО ІО МО: 179), МЯОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (5ЕО І МО: 181), МС0І (5ЕО І
Зо МО: 182), МОР (ЗЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (5ЕО І МО: 184) замість послідовності М/ЗОРІ (ЗЕО ІО МО: 170) у амінокислотах 16-20 з ЕСЕ19; пептидні послідовності, що володіють меншою активністю, що підвищує рівень ліпідів (наприклад, меншою активністю, що підвищує рівень тригліцеридів, холестерину, не-ЛВЩ), або більшою активністю, що підвищує рівень ЛВЩ, у порівнянні з ЕСЕ19 або варіантною послідовністю ЕСЕ19, що має будь-яку з послідовностей
СОМ, сарі, ММаРІ (5ЕО ІО МО: 171), МСОРМ (ЗЕО ІЮ МО: 172), Марі (5ЕО І МО: 173), ОРІ (ЗЕО І МО: 174), ОРІ, М/СОРІ (ЗЕО ІО МО: 175), МУСАРІ (5ЕО ІЮ МО: 176), АСОРІ (ЗЕО І МО: 177), МАОДРІ (ЗЕО ІЮ МО: 178), УМабАЇ (5ЕО ІЮ МО: 179), ММаОРА (5ЕО ІО МО: 180), МОРІ (ЗЕО
ІО МО: 181), МУСОІ (ЗЕО ІО МО: 182), М/СОР (5ЕО ІО МО: 183) або ЕСОРІ (ЗЕО ІО МО: 184) замість послідовності ММЗОРІ (ЗЕБЕО І МО: 170) у амінокислотах 16-20 з ЕСЕ19; і пептидні послідовності, що володіють меншою активністю, що знижує безжирову масу тіла, у порівнянні з
Есг21.
Більш конкретно, пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи варіанти і підпослідовності ЕСЕ19 і ЕСЕ21, продукти злиття і химери ЕСЕ19/ЕСЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей, а також підпослідовності, варіанти і модифіковані форми послідовностей, наведених у таблиці 1 і списку послідовностей, включають ті, які володіють наступними активностями: пептидні послідовності, які модулюють гомеостаз жовчних кислот; пептидні послідовності, які лікують пов'язане с гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання; пептидні послідовності, які зв'язуються з ЕОСЕК4 або активують ЕСЕКА4, наприклад, пептидні послідовності, які зв'язуються з ЕСЕМ4 з афінністю, порівнянною або більшою, ніж афінність зв'язування ЕСЕ19 для ЕОЕКА4; пептидні послідовності, які активують
ЕСЕКА до ступеня або величини, яка порівнянна або більше, ніж у випадку, коли ЕСЕ19 активує
ЕСЕК4; пептидні послідовності, які знижувально регулюють або зменшують експресію гена альдо-кето-редуктази, наприклад, у порівнянні з БЕОЕ19; і пептидні послідовності, які підвищувально регулюють або збільшують експресію гена члена 2 сімейства переносників розчинених речовин 1 (5Іс1аг2) у порівнянні з ЕСЕ21.
Як описано у наданому документі, варіанти включають різні ЕСЕ19, що мають М-кінцеві модифікації і/або укорочені варіанти, включаючи варіанти, в яких є заміна однієї або декількох
М-кінцевих амінокислот ЕСОЕ19 амінокислотами з ЕСБЕ21. Такі варіанти включають варіанти, які володіють активністю, що знижує рівень глюкози, а, також сприятливо впливають на ліпідний бо профіль, і при цьому, не мають вимірної або помітної онкогенної активності.
5.5 Дозування і введення
Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти послідовностей і модифіковані форми наведених пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), можуть бути сформульовані у одиничній дозі або стандартній лікарській формі. У конкретному варіанті здійснення пептидна послідовність присутня у кількості, ефективній для лікування суб'єкта, який потребує лікування, наприклад, внаслідок аномального або аберантного гомеостазу жовчних кислот, такого як метаболічний синдром; захворювання, пов'язаного з метаболізмом ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабету 2 типу; холестазу, включаючи, наприклад, захворювання внутрішньопечінкового холестазу (наприклад, РВС, РРЇІС,
РБЗС, РІС, неонатальний холестаз і медикаментозний холестаз (викликаний, наприклад, естрогеном)), і захворювання позапечінкового холестазу (наприклад, стиснення жовчних протоків через пухлину, блокування жовчних протоків жовчним камінням); синдрому недостатності всмоктування жовчних кислот і інших захворювань з залученням дистального відділу тонкого кишечнику, включаючи резекцію клубової кишки, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт) порушень, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, які інакше не характеризуються (ідіопатичних), що ведуть до діареї (наприклад, ВАВ) і ШК симптомів, а також форм раку ШК тракту, печінки і/або жовчних протоків (наприклад, раку товстого кишечнику і печінково-клітинного раку); і/або аномалій синтезу жовчних кислот, таких як ті, які вносять вклад у розвиток МА5Н, цирозу і портальної гіпертензії. Ілюстративний діапазон одиничних доз становить приблизно 25-250, 250- 500, 500-1000, 1000-2500 або 2500-5000, 5000-25000, 25000-50000 нг; приблизно 25-250, 250- 500, 500-1000, 1000-2500 або 2500-5000, 5000-25000, 25000-50000 мкг; і приблизно 25-250, 250- 500, 500-1000, 1000-2500 або 2500-5000, 5000-25000, 25000-50000 мг.
Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти послідовностей і модифіковані форми наведених пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), для забезпечення наміченого ефекту можна вводити однією дозою або декількома дозами, наприклад, у ефективній або достатній кількості. Ілюстративні дози знаходяться у діапазоні
Зо приблизно 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 або 2500-5000, 5000-25000, 25000-50000 пг/кг; приблизно 50-500, 5000-5000, 5000-25000 або 25000-50000 нг/кг ії приблизно 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 або 2500-5000, 5000-25000, 25000-50000 мкг/кг. Можна вводити одну або декілька доз, наприклад, декілька разів на добу, щодня, через день, щотижня або періодично (наприклад, два рази на тиждень, один раз кожні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів, або один раз кожні 2, 3, 4, 5 або 6 місяців).
Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми наведених пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), можна вводити, і способи можна практикувати, системно, регіонально або локально, будь-якими шляхами введення.
Наприклад, пептидну послідовність можна вводити парентерально (наприклад, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або внутрішньочеревинно), перорально (наприклад, прийманням всередину, трансбукальним або під'язиковим введенням), інгаляцією, внутрішньошкірно, у порожнину тіла, інтракраніально, черезшкірно (топічно), трансмукозально або ректально. Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми наведених пептидних послідовностей (наприклад, послідовностей, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), у тому числі запропоновані у наданому документі фармацевтичні композиції, можна вводити за допомогою (мікро)інкапсульованої системи доставки або поміщеними у імплантат для введення.
Конкретні необмежуючі приклади парентерального (наприклад, підшкірного) введення включають використовування системи підшкірної доставки від компанії Іпіагсіа (Іпіагсіа
Тпегарешіс5, Іпс.; Наужага, СА). Система включає мініатюрний осмотичний насос, який доставляє уніфіковану кількість лікарського засобу протягом потрібної кількості часу. Крім підтримування рівнів лікарського засобу у відповідному терапевтичному діапазоні, систему можна використовувати з препаратами, які підтримують стабільність білкових терапевтичних засобів при температурі тіла людини протягом тривалих періодів часу.
Інший необмежуючий приклад парентерального введення включає використовування осмотичних насосів ПОШВО52-типу, які імплантуються (наприклад, від компанії ФОВЕСТ Согр.).
Систему ОЮШКО5? можна використовувати для методів лікування, що вимагають системного або сайт-специфічного введення лікарського засобу. Для системної доставки лікарських засобів бо систему ОБО? поміщають безпосередньо під шкіру, наприклад, у плече, амбулаторною процедурою, яка триває всього декілька хвилин, і з використовуванням місцевого анестетика.
Для доставки лікарського засобу у визначену зону можна використовувати технологію мініатюрних катетерів. Катетер можна приєднувати до системи ПОКО5? для прямої доставки лікарського засобу у цільовий орган, тканину або синтетичну медичну структуру, таку як імплантат. Сайт-специфічна доставка дозволяє вводити лікарський засіб у терапевтичній концентрації у цільову зону, не піддаючи весь організм дії аналогічної концентрації. Точність, розмір і технологічні характеристики системи ЮОРБО5? дозволяють виконувати неперервну сайт-специфічну доставку у різні точно визначені ділянки тіла.
Інший необмежуючий приклад парентерального введення включає використовування натільних систем доставки (наприклад, набір для доставки Меціазіа? від компанії Атдеп). Ця натільна система доставки включає натільний ін'єктор, який має невеликі розміри, малу вагу, ін'єкційну систему встановлюють безпосередньо у день відвідування лікаря (наприклад, у день проведення хіміотерапі). Вона розроблена для доставки дози терапевтичного засобу наступного дня або у найближчі дні після відвідування лікаря, так що для пацієнта немає необхідності повертатися у кабінет лікаря для одержання ін'єкції. 5.6 Способи запобігання, лікування і контролю захворювань і порушень
У одному варіанті здійснення наданого винаходу запропонований спосіб запобігання захворювання або порушення у суб'єкта, який має або ризикує мати захворювання або порушення, що запобігається за допомогою пептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить пептид, запропонований у наданому документі, у кількості, ефективній для запобігання захворювання або порушення. У іншому варіанті здійснення наданого винаходу запропонований спосіб лікування захворювання або порушення у суб'єкта який має або ризикує мати захворювання або порушення, що піддається лікуванню за допомогою пептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить пептид, запропонований у наданому документі, у кількості, ефективній для лікування захворювання або порушення. У іншому варіанті здійснення наданого винаходу запропонований спосіб контролю захворювання або порушення у суб'єкта, який має або ризикує мати захворювання або порушення, що піддається контролю за допомогою пептидної
Зо послідовності, запропонованої у наданому документі, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить пептид, запропонований у наданому документі, у кількості, ефективній для контролю захворювання або порушення. У одному варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання. У іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою метаболічне захворювання або порушення. У інших варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою рак або пухлину.
Введення різних варіантних і злитих пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 мишам призводить до успішної модуляції гомеостазу жовчних кислот і гіперглікемії (дані не наведені).
Крім того, на відміну від ЕСЕ19, конкретні пептидні послідовності не стимулюють і не індукують утворювання або онкогенез НСС у мишей (дані не наведені). Таким чином, введення пептидів, запропонованих у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми наведених пептидних послідовностей (у тому числі варіанти і підпослідовності ЕСЕ19 і
ЕСЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей, а також продукти злиття і химери
ЕСЕ19/ЕСГЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей), тварині, або безпосередньо, або опосередковано іп мімо або ех мімо способами (наприклад, введенням варіантного або злитого пептиду, нуклеїнової кислоти, що кодує варіантний або злитий пептид, або трансформованої клітини або генно-терапевтичного вектора, що експресує варіантний або злитий пептид) можна використовувати для лікування різних захворювань, наприклад, пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот або супутніх захворювань, а також метаболічних захворювань, таких як захворювання, пов'язані з високими рівнями цукру у крові, гіперглікемічні стани, стійкість до інсуліну, гіперінсулінемія, непереносимість глюкози, метаболічний синдром, або споріднених захворювань, зазначених у наданому документі. 5.6.1 Способи запобігання, лікування і контролю пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот або супутніх захворювань
У наданому документі вираз "пов'язане з гомеостазом жовчних кислот захворювання", "пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання", і таке інше, при використовуванні стосовно до стану суб'єкта означають порушення гомеостазу жовчних кислот, яке може проявлятися, наприклад, у вигляді гострого, тимчасового або хронічного аномального рівня однієї або більше жовчних кислот. Даний стан може бути викликаний приглушенням,
зменшенням або затримкою синтезу, метаболізму або всмоктування жовчних кислот, так що у суб'єкта спостерігається рівень жовчних кислот, якого як правило, не буває у здорових суб'єктів.
Крім того, у наданому документі запропоновані іп міо, ех мімо і іп мімо (наприклад, на тілі або у тілі суб'єкта) способи і варіанти застосування. Такі способи і варіанти застосування можна здійснювати на практиці з будь-якою з пептидних послідовностей, наведених у наданому документі. У різних варіантах здійснення способи включають введення пептидної послідовності, такої як варіант, продукт злиття або химера ЕСЕ19 або БОБЕ21, розкриті у наданому документі (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1), або підпослідовність, варіант або модифікована форма варіанта, продукту злиття або химери ЕСЕ19 або РОБЕ21, розкритих у наданому документі (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1), суб'єкту у кількості, ефективній для лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання.
У конкретних варіантах здійснення пептид вводять у поєднанні з додатковим терапевтичним засобом(ами) і/або методами лікування (наприклад, засобом, корисним для лікування і/або запобігання РВС). Додатковий терапевтичний засіб(и) можна вводити до, спільно або після введення пептидів, описаних у наданому документі.
Крім того, у наданому документі запропоновані способи запобігання (наприклад, у суб'єктів, схильних до розвитку конкретного захворювання(нь) у порівнянні з суб'єктами порівнянного віку, статі, раси і так далі), затримки, уповільнення або інгібування прогресування, початку розвитку, або лікування (наприклад, ослаблення) пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. Таким чином, у різних варіантах здійснення наданого винаходу запропонований спосіб, наприклад, модуляції гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, що включає створення контакту з, або введення одного або більше пептидів, запропонованих у наданому документі (наприклад, варіанта або продукту злиття ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, наведених у списку послідовностей або таблиці 1), у кількості, ефективній для модуляції гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. У конкретних варіантах здійснення спосіб додатково включає створення контакту з, або введення щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу або застосування методу лікування,
Зо корисного для лікування або запобігання пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання (наприклад, РВС).
Термін "суб'єкт" належить до тварини. Як правило, тварина є ссавцем, який одержав би користь від лікування пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі.
Конкретні приклади включають приматів (наприклад, людей), собак, кішок, коней, корів, свиней і овець.
Суб'єкти включають тих, які мають захворювання, наприклад, пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання, таке як холестаз, включаючи, наприклад, захворювання внутрішньопечінкового холестазу (наприклад, РВС, РРЕЇС, РБС, РІС, неонатальний холестаз і медикаментозний холестаз (викликаний, наприклад, естрогеном)) і захворювання позапечінкового холестазу (наприклад, стиснення жовчних протоків через пухлину, блокування жовчних протоків жовчним камінням); синдром недостатності всмоктування жовчних кислот і інші захворювання з залученням дистального відділу тонкого кишечнику, включаючи резекцію клубової кишки, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу
Крона і виразковий коліт), синдром короткої кишки, порушення, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, які інакше не характеризуються (ідіопатичні), що ведуть до діареї (наприклад, ВАО) і ШК симптомів, а також форми раку ШК тракту, печінки і/або жовчних протоків (наприклад, рак товстого кишечнику і печінково-клітинний рак); і/або аномалії синтезу жовчних кислот, такі як ті, які вносять вклад у розвиток МАЗН, цирозу і портальної гіпертензії; або суб'єктів, які не мають захворювання, але можуть мати ризик розвитку захворювання.
Необмежуючі ілюстративні пов'язані з гомеостазом жовчних кислот або супутні захворювання, які запобігаються, що піддаються лікуванню або, що піддаються контролю згідно зі способами і варіантами застосування, запропонованими у наданому документі, включають: холестаз, включаючи, наприклад, захворювання внутрішньопечінкового холестазу (наприклад, первинний біліарний цироз (РВС), первинний сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РЕЇС) (наприклад прогресуючий РРЇС), первинний склерозивний холангіт (РЗС), внутрішньопечінковий холестаз вагітних (РІС), неонатальний холестаз і медикаментозний холестаз (викликаний, наприклад, естрогеном)), а також захворювання позапечінкового холестазу (наприклад, стиснення жовчних протоків через пухлину, блокування жовчних протоків жовчним камінням); синдром недостатності всмоктування жовчних кислот і інші захворювання з залученням 60 дистального відділу тонкого кишечнику, включаючи резекцію клубової кишки, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), синдром короткої кишки, порушення, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, які інакше не характеризуються (ідіопатичні), що ведуть до діареї (наприклад, хологенної діареї (ВАВ)) ії ШК симптомів, а також форми раку ШК тракту, печінки і/або жовчних протоків (наприклад, рак товстого кишечнику і печінково-клітинний рак); і/або аномалії синтезу жовчних кислот, такі як ті, які вносять вклад у розвиток неалкогольного стеатогепатиту (МАН), цирозу і портальної гіпертензії; наприклад, у ссавців, таких як люди. Додаткові пов'язані з гомеостазом жовчних кислот або супутні захворювання включають метаболічний синдром; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабет 2 типу. У одному конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою синдром недостатності всмоктування жовчних кислот. У іншому конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою діарею. У іншому конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою холестаз (наприклад, внутрішньопечінковий або позапечінковий холестаз). У іншому конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою первинний біліарний цироз (РВС). У інших конкретних варіантах здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою первинний склерозивний холангіт. У іншому варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою РРЕЇС (наприклад прогресуючий РЕЇС). У іншому варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою МА5БН. У іншому варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою гіперглікемічний стан. У конкретному варіанті здійснення пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання являє собою діабет 2 типу.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також містить щонайменше один додатковий засіб, ефективний для модулювання гомеостазу жовчних кислот або лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, при цьому додатковий засіб являє собою: глюкокортикоїд; СОСА; ОрСА; інсулін, секретагоги інсуліну, міметик інсуліну, сульфонілсечовину і меглітинід; бігуанід; інгібітори альфа-глюкозидази; інгібітор ОРР-ЇМ, СІ Р-1, агоністи СІ Р-1 і аналог СІ Р-1; ОЮРР-ЇМ-стійкий аналог; агоніст РРАК-гамма, агоніст РРАВ подвійної дії, агоніст РРАК загальної дії; інгібітор РТРІ1В; інгібітор 5С1І Т; агоніст ЕХЕ; інгібітор глікоген синтази кінази-3; імуномодулятор; агоніст бета-3 адренергічних рецепторів; інгібітор 1Ібета-Н5О1; амілін і аналог аміліну; секвестрант жовчних кислот або інгібітор 501 Т-2. У конкретних варіантах здійснення щонайменше один додатковий засіб, ефективний для модулювання РВС, являє собою ШЮСА, агоніст ЕХК, ОСА, інгібітор АВТ, засіб проти аутоїмунного захворювання, анти-іІ/-12 засіб, анти-СО8О засіб, анти-СО20 засіб, СХСІ10- нейтралізуюче антитіло, ліганд для СХСКЗ, фібрат, риб'ячий жир, колхіцин, метотрексат, азатіоприн, циклоспорин або антиретровірусний терапевтичний засіб. У конкретних варіантах здійснення щонайменше один додатковий засіб, ефективний для модулювання РВС, являє собою ОСА, ОСА, інгібітор АВТ, анти-1Ї -12 засіб, анти-СО20 засіб або фібрат.
Додаткові пов'язані з гомеостазом жовчних кислот або супутні захворювання, які можна лікувати або запобігати за допомогою пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, включають метаболічний синдром; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабет (наприклад, діабет 2 типу), інші захворювання, пов'язані з гіперглікемією, включаючи ураження нирок (наприклад, ураження ниркових канальців або нефропатію), дегенерацію печінки, ураження очей (наприклад, діабетичну ретинопатію або катаракту), а також стан "діабетичної стопи"; дисліпідемії і їх наслідки, наприклад, атеросклероз, хворобу коронарних артерій, цереброваскулярні порушення і тому подібне.
Інші стани, які можуть бути асоційовані з метаболічним синдромом, включають ожиріння і надлишкову масу тіла (включаючи їх супутні патологічні стани, такі як, але без обмеження, хворобу неалкогольної жирової інфільтрації печінки (МАРІО), неалкогольний стеатогепатит (МА5Н), і синдром полікістозу яєчників (РСО5)), також включають тромбози, гіперкоагуляційні і протромботичні стани (артеріальні і венозні), гіпертензію (включаючи портальну гіпертензію (коли градієнт печінкового венозного тиску (НМРО) перевищує 5 мм ртутного стовпа)), серцево- судинне захворювання, інсульт і серцеву недостатність; захворювання або стани, в які залучені запальні реакції включаючи атеросклероз, хронічні запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт), астму, системний червоний вовчак, артрит або інші запальні ревматичні захворювання; порушення клітинного циклу або процесів клітинного бо диференціювання, такі як пухлини з жирових клітин, ліпоматозні карциноми, включаючи,
наприклад, ліпосаркоми, солідні пухлини і новоутворення; нейродегенеративні захворювання іМабо демієлінізуючі захворювання центральної і периферичної нервових систем, (і/або неврологічні захворювання з залученням нейрозапальних процесів, і/або інші периферичні невропатії, включаючи хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, хворобу Паркінсона, прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію і синдром Гійєна-Барре; шкірні і дерматологічні захворювання і/або порушення процесів загоєння ран, включаючи еритемато- сквамозний дерматоз; а також інші захворювання, такі як синдром Х, остеоартрит і гострий респіраторний дистрес-синдром.
Лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання (наприклад, МАЗН) може бути корисним для полегшення або усунення захворювання, яке є відносно нього вторинним. Як приклад, суб'єкт, що страждає МАН, також може мати депресію або тривожність внаслідок МАБН; таким чином, лікування МАБЗН у суб'єкта також може опосередковано лікувати депресію або тривожність. У конкретних варіантах здійснення також мається на увазі застосування терапевтичних засобів, розкритих у наданому документі, для лікування вторинних захворювань.
У конкретних варіантах здійснення суб'єкт має, або має ризик розвитку, РВС. У інших конкретних варіантах здійснення суб'єкт має, або має ризик розвитку, МА5Н.
Суб'єкти, що мають ризик розвитку пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання (такого, як захворювання, описані вище), включають, наприклад, тих, які можуть мати захворювання у сімейному анамнезі або генетичну схильність до розвитку такого захворювання, а також тих, дієта яких може вносити вклад у розвиток таких захворювань.
Як описано у наданому документі, способи лікування включають створення контакту з, або введення пептиду, наведеного у наданому документі (наприклад, варіанта або продукту злиття
ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, наведеного у списку послідовностей або таблиці 1) у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату або результату у суб'єкта. Бажаний результат або результат лікування включає зменшення, зниження або запобігання тяжкості, або частоти одного або більше симптомів стану у суб'єкта, наприклад, покращення стану здоров'я суб'єкта, або "сприятливий ефект" або "терапевтичний ефект". Таким чином, лікування може призвести до зменшення або зниження, або запобігання тяжкості або частоти одного або більше
Зо симптомів захворювання, стабілізації, або інгібування прогресування або збільшення захворювання, і у деяких випадках повернення назад захворювання, на короткий час (наприклад, на 1-6, 6-12 або 12-24 годин), на період часу середньої тривалості (наприклад, 1-6, 6-12, 12-24 або 24-48 днів) або тривалий період часу (наприклад, на 1-6, 6-12, 12-24, 24-48 тижнів або більше ніж 24-48 тижнів). Таким чином, у випадку пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання лікування може призвести до ослаблення або зменшення проявлення одного або більше симптомів, або ефектів пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, описаного вище.
У конкретних варіантах здійснення різні способи, запропоновані у наданому документі, додатково включають створення контакту з, або введення одного або більше додаткових засобів, або застосування методів лікування, корисних для лікування або запобігання пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, наприклад, засобів або методів лікування, описаних у наданому документі, у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату або результату у суб'єкта.
Термін "ефективна кількість" або "достатня кількість" для використовування і/або для лікування суб'єкта, який використовується у наданому документі, означає кількість, яка забезпечує, у одній або декількох дозах, окремо, або у поєднанні з одним або більше іншими засобами, терапевтичними препаратами, протоколами або режимами лікування, відповідь, що піддається виявленню, яка зберігається протягом різного періоду часу (короткочасний, середньої тривалості або довготерміновий), бажаний результат, що приносить або об'єктивну, або суб'єктивну користь суб'єкту у будь-якому ступені, що піддається вимірюванню або виявленню, або на будь-який період часу (наприклад, декілька годин, днів, місяців, років), що призводить до ремісії або зцілення. Такі кількості, як правило, ефективні для полегшення захворювання, або одного, декількох або всіх несприятливих симптомів, наслідків або ускладнень захворювання, у вимірному ступені, хоча зменшення, або інгібування прогресування або збільшення захворювання вважають задовільним результатом.
Термін "полегшувати", який використовується у наданому документі, означає покращення стану здоров'я суб'єкта, зменшення ступеня тяжкості захворювання, або інгібування прогресування або збільшення захворювання (наприклад, стабілізацію захворювання). У випадку пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, такого як ті, бо які описані вище, включаючи холестаз (наприклад, РВС), порушення, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, що ведуть до діареї (наприклад, ВАОБ), і аномалії синтезу жовчних кислот (наприклад, МАЗН), покращення стану здоров'я може являти собою ослаблення або зменшення проявлення одного або більше симптомів, або ефектів захворювання.
Внаслідок цього, терапевтична користь або покращення стану здоров'я не обов'язково повинно являти собою повне усунення будь-якого одного, більшості або всіх симптомів, ускладнень, наслідків або основних причин, пов'язаних з порушенням або захворюванням.
Таким чином, задовільний кінцевий результат досягається, коли має місце тимчасове, середньої тривалості або довготермінове поступове покращення стану здоров'я суб'єкта, або часткове зменшення проявлення, частоти, ступеня тяжкості, прогресування або тривалості, або інгібування або повернення назад одного або більше асоційованих несприятливих симптомів або ускладнень, або наслідків, або основних причин, погіршення або прогресування (наприклад, стабілізація одного або більше симптомів або ускладнень стану, порушення або захворювання) порушення або захворювання протягом деякого періоду часу (годин, днів, тижнів, місяців і так далі).
Таким чином, у випадку захворювання, що піддається лікуванню пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі, або окремо, або у поєднанні з додатковим засобом, кількість пептиду (і, необов'язково, додаткового засобу), достатня для полегшення захворювання, буде залежати від виду, тяжкості або стадії, або тривалості захворювання, бажаного терапевтичного ефекту або результату, і може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. Відповідні кількості також будуть залежати від конкретного суб'єкта (наприклад, біодоступності у організмі, статі, віку суб'єкта і так далі). Наприклад, у випадку тимчасового або часткового відновлення нормального гомеостазу жовчних кислот у суб'єкта можна зменшувати кількість або частоту дозування пептидів і засобів, описаних у наданому документі, для лікування пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот або супутніх захворювань, описаних раніше, хоча повністю лікування не буде припинено. Ефективну кількість можна визначати, наприклад, шляхом вимірювання одного або більше релевантних фізіологічних ефектів.
Способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі для лікування суб'єкта, застосовні для профілактики з метою запобігання або зниження імовірності розвитку у суб'єкта захворювання, такого як пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання. Відповідно, способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі для лікування суб'єкта, що має, або має ризик розвитку, пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, можна застосовувати на практиці до, практично одночасно, або після введення або застосування іншого засобу, корисного для лікування або запобігання пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, і/або їх можна супроводжувати іншими видами терапії. Додаткові види терапії включають використовування інших засобів, що знижують рівень глюкози у крові, таких як інсулін, підсилювач чутливості до інсуліну і інші терапевтичні препарати, зміну дієти (вживання менше цукру, жирів і так далі), хірургічну операцію для зниження маси тіла (зменшення об'єму шлунка за рахунок шлункового шунтування, гастректомії), шлунковий бандаж, внутрішньошлунковий балон, шлунковий рукав і так далі. Наприклад, спосіб або варіант застосування, запропонований у наданому документі для лікування гіперглікемічного захворювання або стійкості до інсуліну, можна використовувати у поєднанні з лікарськими засобами або іншими фармацевтичними композиціями, що знижують рівень глюкози у крові або підвищують чутливість до інсуліну у суб'єкта.
У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або БОБЕ21 у кількості, ефективній для запобігання пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21 у кількості, ефективній для лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21 у кількості, ефективній для контролю пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання. 5.6.1.1 РВС і лікування засобами, ефективними для його лікування і запобігання
Первинний біліарний цироз (РВС), найбільш поширене холестатичне захворювання печінки, являє собою прогресуюче захворювання печінки, яке у основному виникає у результаті бо аутоїмунного руйнування жовчних протоків, що виводять жовчні кислоти з печінки. В міру прогресування захворювання постійне токсичне накопичення жовчних кислот викликає прогресуюче ураження печінки, що характеризується хронічним запаленням і фіброзом. У зв'язку з тим, що пацієнти з РВС мають підвищений ризик розвитку НСС, терапія з використовуванням варіантів пептидних послідовностей ЕОЕ19, продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСОЕ19 і/або БОБЕ21 і варіантів продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21, описаних у наданому документі, має особливу важливість, оскільки такі послідовності не індукують, або по суті не призводять до збільшення утворювання
НСС або онкогенезу НСС.
Хоча пацієнти з РВС часто не мають симптомів під час початкового встановлення діагнозу, у більшості з них спостерігаються або згодом розвиваються, одне або більше з перерахованого далі: свербіж, стомлюваність; жовтяниця; ксантома; захворювання, асоційовані з позапечінковим аутоїмунним захворюванням (наприклад, синдром Шегрена і ревматоїдний артрит); а також ускладнення, що є результатом цирозу або портальної гіпертензії (наприклад, асцити, варикозне розширення вен стравоходу і печінкова енцефалопатія).
Хоча точна причина розвитку РВС не відома, результати більшості досліджень вказують на те, що це аутоїмунне захворювання. Очевидно, існує генетична схильність, і генетичні дослідження показали, що частина сигнального каскаду 1-12, включаючи поліморфізми 1І--12А і
І-12К82, відіграє важливу роль у етіології захворювання.
Не існує вичерпного методу діагностування РВС; як правило, потрібно оцінювання ряду факторів. Крім того, для діагностування РВС необхідно виключити інші стани з аналогічними симптомами (наприклад, аутоїмунний гепатит і первинний склерозивний холангіт); як приклад, звичайно проводять ультразвукове або КТ сканування черевної порожнини, щоб виключити блокаду жовчних протоків.
Діагностичні аналізи крові включають тести на аномалію печінкової функції (гамма- глутамілтрансфераза і лужна фосфатаза) і на присутність визначених антитіл (антимітохондріальне антитіло (АМА), антиядерне антитіло (АМА)). Вважають, що антиядерні антитіла є прогностичними індикаторами РВС. Коли інші результати тестів і методів вказують на
РВС, часто проводять біопсію печінки для підтвердження діагнозу захворювання. Для підтвердження діагнозу захворювання також можна використовувати ендоскопічну ретроградну
Зо холангіопанкреатографію (ЕРХПГ), ендоскопічне оцінювання жовчних протоків.
Залежно від прогресування захворювання розрізняють чотири стадії РВС. Стадія 1 (портальна стадія) характеризується портальним запаленням і помірним ураженням жовчних протоків; стадія 2 (перипортальна стадія) характеризується збільшенням тріад, перипортальним фіброзом або запаленням; стадія З (септальна стадія) характеризується наявністю активних іМабо пасивних фіброзних септ і стадія 4 (біліарний цироз) характеризується наявністю печінкових вузлів. Для визначення стадії захворювання потрібне проведення біопсії печінки.
Сироватковий білірубін є індикатором прогресування і прогнозу РВС. Для пацієнтів із сироватковим рівнем білірубіну 2-6 мг/дл середній час виживання становить 4,1 року, для пацієнтів із сироватковим рівнем білірубіну 6-10 мг/дл середній час виживання становить 2,1 року і для пацієнтів із сироватковим рівнем білірубіну вище 10 мг/дл середній час виживання становить 1,4 року. Трансплантація печінки є одним з варіантів лікування на пізніх стадіях РВС, хоча частота рецидивів може досягати 18 95 через 5 років, і до 30 95 через 10 років.
Хоча прогресування захворювання може бути уповільнено, фармацевтичне втручання із застосуванням сучасних методів лікування не є ні цілющим, ні ефективним для всіх груп пацієнтів. З метою покращення результатів лікування фармакологічними препаратами, один аспект винаходу належить до застосування одного або більше сучасних терапевтичних препаратів у поєднанні з варіантами пептидних послідовностей ЕОЕ19, продуктами злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21 і варіантами продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або БЕОЕ21, що мають одну або більше активностей, пов'язаних з лікуванням і/або запобіганням РВС, а також супутніх захворювань, порушень і станів. Засоби, які найбільше часто використовуються і/або подають надії, для комбінованої терапії наведені далі у наданому документі, хоча слід розуміти, що ці засоби є ілюстративними, а не винятковими.
Лікування РВС найбільше часто включає використовування жовчної кислоти, урсодезоксихолевої кислоти (урсодіол, ШОСА). Терапію ООСА використовують для зменшення холестазу і покращення печінкової функції у пацієнтів з РВС; однак вона явно не покращує симптоми і її вплив на прогноз викликає сумніви. Показано, що ШОСА призводить до зниження смертності, частоти несприятливих явищ і необхідності у трансплантації печінки при РВС. Хоча лікування ПШОСА вважається терапією першої лінії, приблизно одна третина пацієнтів можуть бути несприйнятливими, як і раніше мати ризик прогресування захворювання печінки і бути кандидатами на одержання альтернативної або додаткової терапії.
Існує декілька альтернативних і допоміжних видів терапії, що у цей час знаходяться на стадії клінічної розробки, які можуть бути використані у поєднанні з варіантами пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктами злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або РСБЕ21 і варіантами продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, які запропоновані у наданому документі і мають одну або більше активностей, пов'язаних з лікуванням і/або запобіганням РВС, а також супутніх захворювань, порушень і станів.
Агоністи фарнезоїд-Х рецептора (ЕХК) являють собою багатообіцяючий клас засобів, які можуть бути використані у комбінованій терапії. Однією з основних функцій агоністів ЕХЕ, ядерного рецептора, який експресується на високому рівні у печінці і кишечнику, є приглушення холестерин-7а гідроксилази-1 (СУР7А1), швидкість-лімітувального ферменту у синтезі жовчних кислот з холестерину. Обетихолева кислота (ОСА; Іпіегсері РПагтасецшіісаІ5, МУ) є аналогом жовчної кислоти і агоністом ЕХК, її одержують із первинної жовчної кислоти людини, хенодезоксихолевої кислоти, або СОСА. ОСА у цей час проходить оцінювання для лікування пацієнтів, які проявляють недостатню терапевтичну відповідь на урсодіол або які нездатні переносити урсодіол.
Інгібітори апікального натрій- залежного переносника жовчних кислот (АЗВТ) є представниками іншого класу засобів, які можуть бути використані у поєднанні з варіантами пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктами злиття пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або
ЕСЕ21 і варіантами продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕОСЕ21, описаними у наданому документі, для лікування і/або запобігання РВС і супутніх захворювань.
АБЗВТ, член сімейства сумісних переносників натрію/солей жовчних кислот, який кодується геном 5І С1ТОА2, у цей час вважається основним учасником механізму повторного всмоктування жовчних кислот у кишечнику. Приклади інгібіторів АВ5Т включають ГОМОО1 ї 50 -435, обидва з яких були розроблені компанією І итепа Ріагтасецііса!5 (Зап Оіедо, СА).
Секвестранти жовчних кислот також знаходять застосування у лікуванні РВС. Холестирамін і колестипол є найбільш відомими секвестрантами жовчних кислот. Однак їх використовування іноді буває обмежено, оскільки вони доступні тільки у порошковій формі і часто не переносяться
Зо багатьма пацієнтами через погану текстуру і смак порошкоподібної смоли. Секвестрант жовчних кислот колесевілам доступний у формі таблеток і часто краще переноситься пацієнтами. Усі секвестранти жовчних кислот здатні зв'язувати інші сполуки, включаючи жиророзчинні вітаміни
А, Ор, Е ї К, і за недостатності цих вітамінів може вимагатися їхнє додаткове приймання.
Важливо відзначити, що пацієнти з РВС від природи мають погану залежну від жирів абсорбцію вітамінів А, О, Е ї К, отже, пацієнти, що приймають секвестранти жовчних кислот, мають особливий ризик розвитку недостатності цих вітамінів.
Засоби, пов'язані з імунною і запальною функцією, є кандидатами для використовування у комбінованій терапії з варіантами пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктами злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21 і варіантами продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або БОЕ21, що мають одну або більше активностей, пов'язаних з лікуванням і/або запобіганням РВС, а також супутніх захворювань, порушень і станів.
Інтерлейкін 1-12 пов'язаний з аутоїмунними реакціями. Дані вказують на те, що сигнальний шлях 1-12 відіграє ключову роль у ефекторних механізмах, що призводять до уражень жовчних шляхів. Показано, що таргетування р4і0 субодиниці І/-12 призводить до полегшення експериментальної імуноопосередкованої холангіопатії. Таким чином, засоби проти 11-12 (наприклад, інгібуючі моноклональні Ат) є перспективним терапевтичним засобом. Крім того, оскільки показано, що поліморфізми СО80О надають підвищену схильність до РВС, блокування костимуляції між Т-клітинами і антигенвідображаючими клітинами через СО80 за рахунок використовування анти-СО8О засобу може бути важливим терапевтичним підходом до лікування РВС. Крім того, покращення титру ДМ і збільшення числа внутрішньопечінкових регуляторних Т-клітин за допомогою анти-СО20 антитіла ритуксимабу (ритуксану) також є багатообіцяючим.
Опосередковане імунною системою руйнування дрібних жовчних протоків при РВС переважно є клітинно-опосередкованим, із залученням ТП1-клітин, СО8--Т-клітин, МК-клітин і
МКТ-клітин, які експресують СХСКЗ. Таким чином, використовування нейтралізуючих антитіл до
СХСІ10, ліганду для СХСКЗ, може створювати можливість для перешкоджання одному із ключових запальних процесів, що вносить внесок у опосередковане імунною системою руйнування жовчних шляхів при РВС. Аналогічно, блокування костимулювальних сигналів між
Т-клітинами, що експресують СО28, і антигенвідображаючими клітинами, що експресують СО8О
(наприклад, холангіоцитами, антитіло-секретуючими В-клітинами), може бути важливим підходом до лікування аутоїмунних захворювань.
Варіанти пептидних послідовностей ЕСОЕ19, продукти злиття пептидних послідовностей
ЕСЕ19 і/або ЕРОБГ21 і варіанти продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або
ЕСЕ21, описані у наданому документі, можна використовувати окремо або у поєднанні з іншими засобами для лікування і/або запобігання тих пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот або супутніх захворювань, описаних у наданому документі, які мають імунний і/або запальний компонент, включаючи, але без обмеження, РВС і супутні захворювання, порушення і стани.
Приклади таких інших засобів включають, наприклад, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (М5АЇІЮВ); стероїди; цитокін-приглушуючі протизапальні лікарські засоби (СЗАІВ); антитіла до, або антагоністи інших людських цитокінів або факторів росту (наприклад, 1-2, І/-6 або
РОСБЕ); антагоністи ТМЕ (наприклад, такі засоби, як ремикейд, р/5ТМЕКІдс (енбрел) або ро5ТМЕКТдо (ленерцепт)); інтерферон-В1а (авонекс); інтерферон-В160 (бетасерон) і інгібітори імунних контрольних точок, включаючи РО1 (супутні засоби включають антитіла ніволумаб і ламбролізумаб), РОЇ1, ВТІА, СТІ А4 (супутні засоби включають повністю гуманізоване моноклональне антитіло до СТІ А4 іпілімумаб (ервой), ТІМ3З, ГАЗ і Агат
Показано, що фібрати покращують багато показників при РВС, включаючи результати тестів на функцію печінки, як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні, у несприйнятливих до ООСА пацієнтів. У конкретних варіантах здійснення фібрат вибирають із групи, що включає безафібрат (безаліп), ципрофібрат (модалім), гемфіброзил (лопід), клофібрат і фенофібрат (трикор).
Риб'ячий жир має аналогічні корисні властивості.
У пацієнтів з РВС, що мають визначені ознаки гепатиту при біопсії, кортикостероїди, такі як будезонід, можуть призводити до покращення гістологічних і біохімічних показників печінки, особливо при використовуванні у поєднанні з ШОСА. Колхіцин, як показано, сприяє покращенню результатів тестів на функцію печінки (наприклад, АЗТ і АЇ!Р) і являє собою інший альтернативний метод лікування РВС.
Інші перспективні лікарські засоби включають метотрексат як імуномодулювальний засіб, азатіоприн, циклоспорин і деякі засоби, які використовуються у антиретровірусній терапії (наприклад, комбівір), хоча список ними не вичерпується.
Різні методи лікування існують для ускладнень, пов'язаних з РВС. Наприклад, свербіж можна полегшувати за допомогою секвестранта жовчних кислот холестираміну або, альтернативно, налтрексону і рифампіцину. Стомлюваність внаслідок РВС можна ефективно лікувати модафінілом (провігіл; Тема (колишній цефалон)), не ушкоджуючи печінку. Оскільки пацієнти з РВС мають підвищений ризик розвитку остеопорозу і варикозного розширення вен стравоходу у порівнянні із загальною популяцією (і іншими людьми з захворюваннями печінки), скринінг і лікування цих ускладнень є важливою частиною контролю РВС. Варіанти пептидних послідовностей ЕСЕ19, продукти злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21 і варіанти продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, що мають одну або більше активностей, пов'язаних з лікуванням і/або запобіганням РВС, а також супутніх захворювань, порушень і станів, запропоновані у наданому документі, або окремо, або у поєднанні з іншими засобами, являють собою нові багатообіцяючі альтернативи для контролю таких ускладнень. 5.6.1.2 МАН і МАРІО, і лікування засобами, ефективними для їхнього лікування і запобігання
Неалкогольний стеатогепатит (МАН), який вважається частиною спектра захворювань неалкогольної жирової інфільтрації печінки (МАРІО), викликає запалення і скупчення жиру і фіброзної тканини у печінці. Хоча точна причина розвитку МАЗН невідома, фактори ризику включають центральне ожиріння, цукровий діабет 2 типу, стійкість до інсуліну (ІК) і дисліпідемію; поєднання перерахованих вище порушень часто називають метаболічним синдромом. Крім того, показано, що вживання деяких лікарських засобів має зв'язок з МА5Н, у тому числі тамоксифену, аміодарону і стероїдів (наприклад, преднізону і гідрокортизону).
Захворювання неалкогольної жирової інфільтрації печінки є найбільш поширеною причиною хронічного захворювання печінки у США, і за оцінюваннями, поширеність МАРІО становить 20-
З0 965, а для МАН поширеність оцінюють у 3,5-5 95. (Дивись, наприклад, Абгатв5, О.А., єї аї.,
Нераїо!іоду, 2004. 40(2): 475-83; Могеїга, В.К., Агсп Раїйо! Гар Мед, 2007, 131(11): 1728-34).
МАБН часто не має явних симптомів, що ускладнює його діагностування. Процес діагностування, як правило, починають з тестів на функцію печінки, при цьому рівні АЗТ (аспартат амінотрансферази) і АТ (аланін амінотрансферази) бувають підвищені приблизно у 90 95 індивідуумів з МАЗН. Часто використовують інші аналізи крові, щоб виключити інші бо причини захворювання печінки, наприклад, гепатит. Аналізи візуалізації (наприклад,
ультразвукове, КТ сканування або МРТ) можуть виявляти скупчення жиру у печінці, але часто не дозволяють відрізняти МАН від інших причин захворювання печінки, які проявляються схожим чином. Для підтвердження діагнозу МАЗН необхідна біопсія печінки.
Результат для індивідуумів, що страждають МАН, важко прогнозувати, хоча результати біопсії печінки можуть бути корисні. Найбільш серйозним ускладненням МАЗН є цироз, який трапляється, коли печінка у значній мірі покривається рубцями. Повідомлялося, що у 8-26 відсотків індивідуумів 3 МАН розвивається цироз, і прогнозують, що МАН стане лідируючим показанням для трансплантації печінки до 2020 року.
У цей час лікування МАБН спрямовано головним чином на фармакологічний і не фармакологічний контроль тих медичних станів, які асоційовані з цим захворюванням, включаючи гіперліпідемію, діабет і ожиріння. Фармакологічне втручання у випадку МАБ5Н, хоча само по собі і не є зцілювальним, включає лікування вітаміном Е, піоглітазоном, метформіном, статинами, омега-3 жирними кислотами і урсодезоксихолевою кислотою (ШОСА (урсодіол)). Інші засоби, що проходять оцінювання, які у цей час схвалені для лікування інших станів, включають лозартан і телісартан, ексенатид, агоністи СІ Р-1, інгібітори ОРР-1ЇМ і карбамазепін.
Через недоліки вказаних вище сучасних методів лікування, терапія засобами, що мають чіткі механізми дії, є багатообіцяючим новим підходом до лікування і запобігання МА5Н і МАРІО.
Усунення зазначених недоліків мається на увазі, наприклад, за рахунок використовування варіантів пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 іабо ЕСБЕ21 і варіантів продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, описаних у наданому документі. У конкретних варіантах здійснення пептиди використовують у поєднанні з іншими терапевтичними засобами і/або методами лікування. У наданому документі також запропоновано профілактичне і/або терапевтичне застосування цих варіантів пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСРЕ21 і варіантів продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21, або окремо, або у поєднанні з методами лікування, які будуть розроблені у майбутньому, для лікування або запобігання МАЗН і МАРІО. 5.6.1.3 Терапевтичні методи для лікування або запобігання інших захворювань, пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот, а також супутніх захворювань, порушень і станів
Зо У наданому документі також запропоновано застосування варіантів пептидних послідовностей ЕСЕ19, продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСРЕ21 і варіантів продуктів злиття (химер) пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21, що мають одну або більше активностей, пов'язаних з лікуванням і/або запобіганням інших захворювань, пов'язаних з гомеостазом жовчних кислот, а також супутніх захворювань, порушень і станів, крім
РВС. У конкретних варіантах здійснення пептиди використовують у поєднанні з іншими терапевтичними засобами і/або методами лікування.
Як приклад, пацієнтам з хологенною діареєю, вторинною відносно до ілеїту Крона, буде допомагати лікування глюкокортикоїдами. У випадку мікроскопічного коліту також буде допомагати приймання стероїдів. Показано, що у пацієнтів із синдромом короткої кишки (у проксимальному відділі кишечнику має місце недостача жовчних кислот, що призводить до порушення солюбілізації міцел) холілсаркозин (холіл-М-метилгліцин), синтетичний аналог жовчної кислоти, сприяє підвищенню всмоктування ліпідів.
Показано, що введення первинної жовчної кислоти, хенодезоксихолевої кислоти (СОСА), призводить до зменшення секреції холестерину жовчі і поступового розчинення каменів у жовчному міхурі. Оскільки СОСА володіє невеликою гепатотоксичністю, її поступово заміняють на ШОШОСА. Незважаючи на ефективність і безпеку введення ОСА з метою розчинення холестеринових жовчних каменів, її нечасто використовують у цей час через успіхи, досягнені у лапароскопічній холецистектомії, яка забезпечує швидке рятування від симптоматичного захворювання. Медикаментозна терапія, навпаки, вимагає лікування протягом декількох місяців, не завжди забезпечує розчинення каменів і у деяких пацієнтів згодом трапляються рецидиви.
Заміну жовчних кислот використовують при вроджених порушеннях біосинтезу жовчних кислот, як правило, у вигляді суміші СОСА або ОСА і холевої кислоти, для приглушення синтезу цитотоксичних попередників жовчних кислот і відновлення надходження первинних жовчних кислот у ентерогепатичну циркуляцію.
На додаток до засобів і методів лікування, описаних вище, передбачена також комбінована терапія численними додатковими засобами (і класами засобів), включаючи, але без обмеження, 1) інсулін, наприклад, болюсні і базальні аналоги, міметики інсуліну і засоби, що стимулюють секрецію інсуліну, включаючи сульфонілсечовини (наприклад, хлорпропамід, толазамід, 60 ацетогексамід, толбутамід, глібурид, глімепірид, гліпізид) і меглітиніди (наприклад, репаглінід
(прандин) і натеглінід (старлікс)); 2) бігуаніди (наприклад, метформін (глюкофаж)) і інші засоби, дія яких полягає у стимуляції утилізації глюкози, зменшенні виробництва глюкози у печінці і/або зменшенні виходу глюкози з кишечнику; 3) інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбозу і міглітол) і інші засоби, що уповільнюють розщеплення і подальше всмоктування з кишечнику вуглеводів і зменшують постпрандіальну гіперглікемію; 4) тіазолідиндіони (наприклад, росиглітазон (авандіа), троглітазон (резулін), піоглітазон (актос), гліпізид, балаглітазон, ривоглітазон, нетоглітазон, троглітазон, енглітазон, циглітазон, адаглітазон, дарглітазон), що підсилюють дію інсуліну (наприклад, за рахунок сенсибілізації до інсуліну), тим самим стимулюючі утилізацію глюкози у периферичних тканинах; 5) глюкагон-подібні пептиди, включаючи інгібітори ОРР-ЇІМ (наприклад, вілдагліптин (галвус) і ситагліптин (янувія)) і глюкагон- подібний пептид-і (СІ Р-1), а також агоністи і аналоги СІ Р-1 (наприклад, ексенатид (баєта) і
ІТСА 650 (осмотичний насос, що вводиться підшкірно, який доставляє аналог ексенатиду протягом 12-місячного періоду; Іпіагсіа, Воб5іоп, МА)) ї 6) ОРР-ЇМ-стійкі аналоги (міметики інкретину), агоністи РРАК-гамма, агоністи РРАК подвійної дії, агоністи РРАК загальної дії; інгібітори РТРІ1В; інгібітори ЗОЇ Т; секретагоги інсуліну, агоністи ЕХЕ, інгібітори глікоген синтази кінази-3, імуномодулятори, агоністи бета-3 адренергічних рецепторів, інгібітори 11бета-Н5БОЇ і аналоги аміліну.
Інші ілюстративні засоби, які у конкретних варіантах здійснення можуть бути використані у поєднанні з пептидами і способами, запропонованими у наданому документі, включають інгібітори дипептидил пептидази-4 (ОРР-4), препарати бромкриптину, секвестранти жовчних кислот (наприклад, колесевілам) і інгібітори 501 Т-2. Лікарські засоби, що знижують апетит, також добре відомі і можуть бути використані у поєднанні з композиціями і способами, запропонованими у наданому документі. Додаткові терапевтичні засоби можна вводити до, одночасно або після використовування способів і варіантів застосування, запропонованих у наданому документі. 5.6.2 Способи запобігання, лікування і контролю метаболічних захворювань
У наданому документі також запропоновані іп міо, ех мімо і іп мімо (наприклад, на тілі або у тілі суб'єкта) способи і варіанти застосування. Такі способи і варіанти застосування можна здійснювати на практиці з будь-якою з пептидних послідовностей, наведених у наданому документі. У різних варіантах здійснення способи включають введення пептидної послідовності, такої як варіант, продукт злиття або химера ЕСЕ19 або БОБЕ21, розкриті у наданому документі (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1), або підпослідовність, варіант або модифікована форма варіанта, продукту злиття або химери ЕСЕ19 або РГСЕ21, розкритих у наданому документі (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1), суб'єкту у кількості, ефективній для лікування метаболічного або супутнього захворювання.
У конкретних варіантах здійснення пептид вводять у поєднанні з додатковим терапевтичним засобом(ами) і/або методами лікування (наприклад, засобом, корисним для лікування і/або запобігання РВС). Додатковий терапевтичний засіб(и) можна вводити до, спільно або після введення пептидів, описаних у наданому документі.
Крім того, у наданому документі запропоновані способи запобігання (наприклад, у суб'єктів, схильних до розвитку конкретного захворювання(ань) у порівнянні з суб'єктами порівнянного віку, статі, раси і так далі), затримки, уповільнення або інгібування прогресування, початку розвитку, або лікування (наприклад, ослаблення) метаболічного або супутнього захворювання.
Таким чином, у різних варіантах здійснення спосіб, запропонований у наданому документі, наприклад, для модуляції гомеостазу жовчних кислот, або лікування метаболічного або супутнього захворювання, включає створення контакту з, або введення одного або більше пептидів, запропонованих у наданому документі (наприклад, варіанта або продукту злиття
ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, наведеного у списку послідовностей або таблиці 1) у кількості, ефективній для модуляції гомеостазу жовчних кислот, або лікування метаболічного або супутнього захворювання. У конкретних варіантах здійснення спосіб додатково включає створення контакту з, або введення щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу або застосування методу лікування, корисного для лікування, або запобігання метаболічного або супутнього захворювання (наприклад, РВС).
Термін "суб'єкт" належить до тварини. Як правило, тварина є ссавцем, який одержав би користь від лікування пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі.
Конкретні приклади включають приматів (наприклад, людей), собак, кішок, коней, корів, свиней і овець.
Суб'єкти включають тих, які мають захворювання, наприклад, метаболічне або супутнє захворювання, або суб'єктів, які не мають захворювання, але можуть мати ризик розвитку (516) захворювання.
Необмежуючі ілюстративні захворювання або стани, які запобігаються, що піддаються лікуванню або піддаються контролю за допомогою пептидних препаратів, способів і варіантів застосування, запропонованих у наданому документі, включають метаболічні захворювання і порушення. Необмежуючі приклади захворювань і порушення включають: метаболічний синдром; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабет 2 типу; холестаз, включаючи, наприклад, захворювання внутрішньопечінкового холестазу (наприклад, РВС, РРЕЇС, РБС, РІС, неонатальний холестаз і медикаментозний холестаз (викликаний, наприклад, естрогеном)) і захворювання позапечінкового холестазу (наприклад, стиснення жовчних протоків через пухлину, блокування жовчних протоків жовчним камінням); синдром недостатності всмоктування жовчних кислот і інші захворювання з залученням дистального відділу тонкого кишечнику, включаючи резекцію клубової кишки, запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт), порушення, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, які інакше не характеризуються (ідіопатичні), що ведуть до діареї (наприклад, ВАВ) і ШК симптомів, а також форми раку ШК тракту, печінки і/або жовчних протоків (наприклад, рак товстого кишечнику і печінково-клітинний рак); і/або аномалії синтезу жовчних кислот, такі як ті, які вносять вклад у розвиток МАН, цирозу і портальної гіпертензії. Для лікування, пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, можна вводити суб'єктам, які потребують модулювання гомеостазу жовчних кислот або мають пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання. Пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, також можуть бути корисні у випадку інших захворювань, пов'язаних з гіперглікемією, включаючи ураження нирок (наприклад, ураження ниркових канальців або нефропатію), дегенерацію печінки, ураження очей (наприклад, діабетичну ретинопатію або катаракту), а також стан "діабетичної стопи"; дисліпідемії і їх наслідки, наприклад, атеросклероз, хворобу коронарних артерій, цереброваскулярні порушення і тому подібне.
Інші стани, які можуть бути асоційовані з метаболічним синдромом, включають ожиріння і надлишкову масу тіла (включаючи їх супутні патологічні стани, такі як, але без обмеження, хворобу неалкогольної жирової інфільтрації печінки (МАРІО), неалкогольний стеатогепатит (МАЗН), і синдром полікістозу яєчників (РСО5)), також включають тромбози, гіперкоагуляційні і
Зо протромботичні стани (артеріальні і венозні), гіпертензію (включаючи портальну гіпертензію (коли градієнт печінкового венозного тиску (НМРО) перевищує 5 мм ртутного стовпа)), серцево- судинне захворювання, інсульт і серцеву недостатність; захворювання або стани, в які залучені запальні реакції включаючи атеросклероз, хронічні запальні захворювання кишечнику (наприклад, хворобу Крона і виразковий коліт), астму, системний червоний вовчак, артрит або інші запальні ревматичні захворювання; порушення клітинного циклу або процесів клітинного диференціювання, такі як пухлини з жирових клітин, ліпоматозні карциноми, включаючи, наприклад, ліпосаркоми, солідні пухлини і новоутворення; нейродегенеративні захворювання іМабо демієлінізуючі захворювання центральної і периферичної нервових систем, (і/або неврологічні захворювання з залученням нейрозапальних процесів, і/або інші периферичні невропатії включаючи хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, хворобу Паркінсона, прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію і синдром Гійєна-Барре; шкірні і дерматологічні захворювання і/або порушення процесів загоєння ран, включаючи еритемато- сквамозний дерматоз; а також інші захворювання, такі як синдром Х, остеоартрит і гострий респіраторний дистрес-синдром.
У одному варіанті здійснення суб'єкт має гіперглікемічний стан (наприклад, діабет, такий як інсулінозалежний діабет (І типу), діабет ІІ типу або гестаційний діабет), стійкість до інсуліну, гіперінсулінемію, непереносимість глюкози або метаболічний синдром, є гладким і/або має надлишкову масу тіла.
У конкретних аспектах способів і варіантів застосування пептидну послідовність або химерну пептидну послідовність, запропоновану у наданому документі, вводять суб'єкту у кількості, ефективній для покращення метаболізму глюкози у суб'єкта. У більш конкретних аспектах суб'єкт до введення має рівень глюкози у плазмі крові натще, що перевищує 100 мг/дл, або має рівень гемоглобіну Аїс (НБА1с) вище 6 95.
У наступних варіантах здійснення варіант застосування або спосіб лікування суб'єкта має на меті або призводить до зниження рівнів глюкози, підвищення чутливості до інсуліну, зменшення стійкості до інсуліну, зниження рівнів глюкагону, покращення переносимості глюкози, або метаболізму або гомеостазу глюкози, покращення функції підшлункової залози, або зниження рівнів тригліцеридів, холестерину, ЛОПЩ, ЛНІЩ або ЛДНІЩЦ, або зниження кров'яного тиску, зменшення потовщення інтими кровоносних судин, або зниження маси тіла або зменшення 60 додавання маси тіла.
Лікування метаболічного або супутнього захворювання (наприклад, гіперглікемії) може бути корисним для полегшення або усунення захворювання, яке є відносно до нього вторинним. Як приклад, суб'єкт, що страждає гіперглікемією, також може мати депресію або тривожність внаслідок гіперглікемії; таким чином, лікування гіперглікемії у суб'єкта також може опосередковано лікувати депресію або тривожність. У конкретних варіантах здійснення також мається на увазі застосування терапевтичних засобів, розкритих у наданому документі, для лікування вторинних захворювань.
У конкретних варіантах здійснення суб'єкт має, або має ризик розвитку гіперглікемії. У інших конкретних варіантах здійснення суб'єкт має, або має ризик розвитку діабету, наприклад, діабету 2 типу.
Суб'єкти, що мають ризик розвитку метаболічного або супутнього захворювання (такого, як захворювання, описані вище), включають, наприклад, тих, які можуть мати захворювання у сімейному анамнезі або генетичну схильність до розвитку такого захворювання, а також тих, дієта яких може вносити вклад у розвиток таких захворювань.
Як описано у наданому документі, способи лікування включають створення контакту з, або введення пептиду, наведеного у наданому документі (наприклад, варіанта або продукту злиття
ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, наведеного у списку послідовностей або таблиці 1) у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату або результату у суб'єкта. Бажаний результат або результат лікування включає зменшення, зниження або запобігання тяжкості, або частоти одного або більше симптомів стану у суб'єкта, наприклад, покращення стану здоров'я суб'єкта, або "сприятливий ефект" або "терапевтичний ефект". Таким чином, лікування може призвести до зменшення або зниження, або запобігання тяжкості, або частоти одного або більше симптомів захворювання, стабілізації або інгібування прогресування або збільшення захворювання, і у деяких випадках, повернення назад захворювання, на короткий час (наприклад, на 1-6, 6-12 або 12-24 годин), на період часу середньої тривалості (наприклад, 1-6, 6-12, 12-24 або 24-48 днів) або тривалий період часу (наприклад, на 1-6, 6-12, 12-24, 24-48 тижнів або більш ніж 24-48 тижнів). Таким чином, у випадку метаболічного або супутнього захворювання лікування може призвести до ослаблення або зменшення проявлення одного або більше симптомів, або ефектів метаболічних або супутніх захворювань, описаних вище.
Зо У конкретних варіантах здійснення різні способи, запропоновані у наданому документі, додатково включають створення контакту з, або введення одного або більше додаткових засобів, або застосування методів лікування, корисних для лікування, або запобігання метаболічного або супутнього захворювання, наприклад, засобів або методів лікування, описаних у наданому документі, у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату або результату у суб'єкта.
Термін "ефективна кількість" або "достатня кількість" для використовування і/або для лікування суб'єкта, який використовується у наданому документі, означає кількість, яка забезпечує, у одній або декількох дозах, окремо, або у поєднанні з одним або більше іншими засобами, терапевтичними препаратами, протоколами або режимами лікування, відповідь, що піддається виявленню, яка зберігається протягом різного періоду часу (короткочасний, середньої тривалості або довготерміновий), бажаний результат, що приносить або об'єктивну, або суб'єктивну користь суб'єкту у будь-якому ступені, що піддається вимірюванню або виявленню, або на будь-який період часу (наприклад, кілька годин, днів, місяців, років), що призводить до ремісії або зцілення. Такі кількості, як правило, ефективні для полегшення захворювання, або одного, декількох або всіх несприятливих симптомів, наслідків або ускладнень захворювання, у вимірному ступені, хоча зменшення, або інгібування прогресування або збільшення захворювання вважають задовільним результатом.
Термін "полегшувати", який використовується у наданому документі, означає покращення стану здоров'я суб'єкта, зменшення ступеня тяжкості захворювання, або інгібування прогресування або збільшення захворювання (наприклад, стабілізацію захворювання). У випадку метаболічного або супутнього захворювання, такого як ті, які описані вище, покращення стану здоров'я може являти собою ослаблення або зменшення проявлення одного або більше симптомів, або ефектів захворювання.
Внаслідок цього, терапевтична користь або покращення стану здоров'я не обов'язково повинно являти собою повне усунення будь-якого одного, більшості або всіх симптомів, ускладнень, наслідків або основних причин, пов'язаних з порушенням або захворюванням.
Таким чином, задовільний кінцевий результат досягається, коли має місце тимчасове, середньої тривалості або довготермінове поступове покращення стану здоров'я суб'єкта, або часткове зменшення проявлення, частоти, ступеня тяжкості, прогресування або тривалості, або 60 інгібування або повернення назад одного або більше асоційованих несприятливих симптомів або ускладнень, або наслідків, або основних причин, погіршення або прогресування (наприклад, стабілізація одного або більше симптомів або ускладнень стану, порушення або захворювання) порушення або захворювання протягом деякого періоду часу (годин, днів, тижнів, місяців і так далі).
Таким чином, у випадку захворювання, що піддається лікуванню пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі, або окремо, або у поєднанні з додатковим засобом, кількість пептиду (і, необов'язково, додаткового засобу), достатня для полегшення захворювання, буде залежати від виду, тяжкості або стадії, або тривалості захворювання, бажаного терапевтичного ефекту або результату, і може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. Відповідні кількості також будуть залежати від конкретного суб'єкта (наприклад, біодоступності у організмі, статі, віку суб'єкта і так далі). Наприклад, у випадку тимчасового або часткового відновлення нормального гомеостазу жовчних кислот у суб'єкта можна зменшувати кількість або частоту дозування пептидів і засобів, описаних у наданому документі, для лікування метаболічних або супутніх захворювань, описаних вище, хоча повністю лікування не буде припинено. Ефективну кількість можна визначати, наприклад, шляхом вимірювання одного або більше релевантних фізіологічних ефектів.
Способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі для лікування суб'єкта, застосовні для профілактики з метою запобігання або зниження імовірності розвитку у суб'єкта захворювання, такого як метаболічне або супутнє захворювання. Відповідно, способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі для лікування суб'єкта, що має, або має ризик розвитку метаболічного або супутнього захворювання, можна застосовувати на практиці до, практично одночасно, або після введення або застосування іншого засобу, корисного для лікування, або запобігання метаболічного або супутнього захворювання, і/або їх можна супроводжувати іншими видами терапії. Додаткові види терапії включають використовування інших засобів, що знижують рівень глюкози у крові, таких як інсулін, підсилювач чутливості до інсуліну і інші терапевтичні препарати, зміну дієти (вживання менше цукру, жирів і так далі), хірургічну операцію для зниження маси тіла (зменшення об'єму шлунка за рахунок шлункового шунтування, гастректомії), шлунковий бандаж, внутрішньошлунковий балон, шлунковий рукав і так далі. Наприклад, спосіб або варіант застосування,
Зо запропонований у наданому документі для лікування гіперглікемії або стійкості до інсуліну, можна використовувати у поєднанні з лікарськими засобами або іншими фармацевтичними композиціями, які призводять до зниження рівня глюкози у крові або підвищення чутливості до інсуліну у суб'єкта.
У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або ЕОБЕ21 у кількості, ефективній для запобігання метаболічного або супутнього захворювання. У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або РСЕ21 у кількості, ефективній для лікування метаболічного або супутнього захворювання. У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або РОБГ21 у кількості, ефективній для контролю метаболічного або супутнього захворювання. 5.6.3 Способи запобігання, лікування або контролю раку
У наданому документі також запропоновані іп міо, ех мімо і іп мімо (наприклад, на тілі або у тілі суб'єкта) способи і варіанти застосування. Такі способи і варіанти застосування можна здійснювати на практиці з будь-якою з пептидних послідовностей, наведених у наданому документі. У різних варіантах здійснення способи включають введення пептидної послідовності, такої як варіант, продукт злиття або химера ЕСЕ19 або ЕОБЕ21, розкриті у наданому документі
БО (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1), або підпослідовність, варіант або модифікована форма варіанта, продукту злиття або химери ЕСЕ19 або РСЕ21, розкритих у наданому документі (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1), суб'єкту у кількості, ефективній для лікування раку, пухлини або супутнього захворювання.
У конкретних варіантах здійснення пептид вводять у поєднанні з додатковим терапевтичним засобом(ами) і/або методами лікування (наприклад, засобом, корисним для лікування і/або запобігання РВС). Додатковий терапевтичний засіб(и) можна вводити до, спільно або після введення пептидів, описаних у наданому документі.
Крім того, у наданому документі також запропоновані способи запобігання (наприклад, у суб'єктів, схильних до розвитку конкретного захворювання(ань) у порівнянні з суб'єктами бо порівнянного віку, статі, раси і так далі), затримки, уповільнення або інгібування прогресування,
початку розвитку, або лікування (наприклад, ослаблення) раку, пухлини або супутнього захворювання. Таким чином, у різних варіантах здійснення спосіб, запропонований у наданому документі, наприклад, для запобігання або лікування раку, пухлини або супутнього захворювання, включає створення контакту з, або введення одного або більше пептидів, запропонованих у наданому документі (наприклад, варіанта або продукту злиття ЕСЕ19 і/або
ЕСЕ21, наведеного у списку послідовностей або таблиці 1) у кількості, ефективній для запобігання або лікування раку, пухлини або супутнього захворювання. У конкретних варіантах здійснення спосіб додатково включає створення контакту з, або введення щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу або застосування методу лікування, корисного для лікування, або запобігання раку, пухлини або супутнього захворювання (наприклад, РВС).
Термін "суб'єкт" належить до тварини. Як правило, тварина є ссавцем, який одержав би користь від лікування пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі.
Конкретні приклади включають приматів (наприклад, людей), собак, кішок, коней, корів, свиней і овець.
Суб'єкти включають тих, які мають захворювання, наприклад, рак, пухлину або супутнє захворювання; або суб'єктів, які не мають захворювання, але можуть мати ризик розвитку захворювання.
Необмежуючі ілюстративні захворювання або стани, які запобігаються, що піддаються лікуванню або піддаються контролю за допомогою пептидних препаратів, способів і варіантів застосування, запропонованих у наданому документі, включають рак, пухлини і супутні захворювання і порушення.
У конкретних варіантах здійснення рак або пухлина являє собою пухлину товстого кишечнику або пухлину печінки.
Лікування раку, пухлини або супутнього захворювання може бути корисним для полегшення або усунення захворювання, яке є відносно до нього вторинним. Як приклад, суб'єкт, що має рак або пухлину, також може мати депресію або тривожність внаслідок раку або пухлини; таким чином, лікування раку або пухлини у суб'єкта також може опосередковано лікувати депресію або тривожність. У конкретних варіантах здійснення також мається на увазі застосування терапевтичних засобів, розкритих у наданому документі, для лікування вторинних захворювань.
Зо Суб'єкти, що мають ризик розвитку раку, пухлини або супутнього захворювання (такого як захворювання, описані вище), включають, наприклад, тих, які можуть мати захворювання у сімейному анамнезі або генетичну схильність до розвитку такого захворювання, а також тих, дієта яких може вносити вклад у розвиток таких захворювань.
У деяких варіантах здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину печінки, товстого кишечнику, передміхурової залози або легені. У деяких варіантах здійснення пухлина є доброякісною. У інших варіантах здійснення пухлина є злоякісною.
У конкретних варіантах здійснення суб'єкт має, або має ризик розвитку ЕСЕ19-залежного захворювання, порушення або стану. У деяких варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан являє собою печінкове (печінково-клітинне) захворювання, порушення або стан, таке як цироз або холестаз. У деяких варіантах здійснення печінкове захворювання або порушення являє собою хронічне печінкове захворювання або порушення. У деяких варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан являє собою рак або пухлину, наприклад, НСС. У інших варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан не є печінковим захворюванням, порушенням або станом, таким як цироз або холестаз. У деяких варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан не є раком або пухлиною, наприклад, НСС. У деяких варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан являє собою рак або пухлину товстого кишечнику. У конкретних варіантах здійснення рак або пухлина товстого кишечнику являє собою аденокарциному товстого кишечнику. У деяких варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан являє собою рак або пухлину передміхурової залози. У інших варіантах здійснення ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан являє собою рак або пухлину легені. У конкретних варіантах здійснення рак або пухлина легені являє собою плоскоклітинну карциному легені У деяких варіантах здійснення ЕОЕ19 експресується у первинних або метастатичних клітинах раку або пухлини. У конкретних варіантах здійснення
ЕСЕ19-залежне захворювання, порушення або стан являє собою передраковий стан.
Наприклад, цироз і холестаз іноді призводять до раку печінки, такого як НСС, і способи лікування або запобігання таких печінкових захворювань і порушень маються на увазі. У конкретних варіантах здійснення суб'єкт є суб'єктом, який потребує їхнього запобігання або лікування. У деяких варіантах здійснення введення варіанта ЕОЕ19 підтримує гомеостаз 60 жовчних кислот у суб'єкта.
У наданому документі також запропонований спосіб лікування раку або пухлини, наприклад,
ЕСЕ19-залежних раку або пухлини, або їх симптому, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості варіанта ЕСЕ19. У конкретних варіантах здійснення введення призводить до зменшення раку або пухлини, або їх симптому, у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення спосіб призводить до зменшення числа пухлин, розміру пухлин або маси пухлин. У наданому документі також запропонований спосіб запобігання раку або пухлини, наприклад, ЕСЕ19-залежних раку або пухлини, або їх симптому, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості варіанта БЕОЕ19. У деяких варіантах здійснення введення призводить до запобігання раку або пухлини, або їх симптому, у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення спосіб призводить до зменшення числа пухлин, розміру пухлин або маси пухлин. У конкретному варіанті здійснення рак або пухлина являє собою ЕСЕ19-залежний рак або пухлину. У конкретних варіантах здійснення рак або пухлина являє собою печінково- клітинну карциному. У деяких варіантах здійснення рак або пухлина являє собою не печінково- клітинну карциному. У одному варіанті здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину товстого кишечнику. У деяких варіантах здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину передміхурової залози. У конкретних варіантах здійснення рак або пухлина являє собою рак або пухлину легені. У конкретних варіантах здійснення варіант ЕСЕ19 являє собою поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, наведену у ІЮ МО: 70. У деяких варіантах здійснення варіант ЕСОЕ19 являє собою поліпептид, який складається з амінокислотної послідовності, наведеної у 5ЕО ІЮ МО: 70. У конкретних варіантах здійснення суб'єкт є суб'єктом, який потребує лікування.
Як описано у наданому документі, способи лікування включають створення контакту з, або введення пептиду, наведеного у наданому документі (наприклад, варіанта або продукту злиття
ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, наведеного у списку послідовностей або таблиці 1) у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату або результату у суб'єкта. Бажаний результат або результат лікування включає зменшення, зниження або запобігання тяжкості, або частоти одного або більше симптомів стану у суб'єкта, наприклад, покращення стану здоров'я суб'єкта, або "сприятливий ефект" або "терапевтичний ефект". Таким чином, лікування може призвести до зменшення або зниження, або запобігання тяжкості, або частоти одного або більше
Зо симптомів захворювання, стабілізації, або інгібування прогресування або збільшення захворювання, і у деяких випадках, повернення назад захворювання, на короткий час (наприклад, на 1-6, 6-12 або 12-24 годин), на період часу середньої тривалості (наприклад, 1-6, 6-12, 12-24 або 24-48 днів) або тривалий період часу (наприклад, на 1-6, 6-12, 12-24, 24-48 тижнів або більше ніж 24-48 тижнів). Таким чином, у випадку раку, пухлини або супутнього захворювання лікування може призводити до ослаблення, або зменшення одного або більше симптомів, або ефектів раку, пухлини або супутніх захворювань, описаних вище.
У конкретних варіантах здійснення різні способи, запропоновані у наданому документі, додатково включають створення контакту з, або введення одного або більше додаткових засобів, або застосування методів лікування, корисних для лікування, або запобігання раку, пухлини або супутнього захворювання, наприклад, засобів або методів лікування, описаних у наданому документі, у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату або результату у суб'єкта.
Термін "ефективна кількість" або "достатня кількість" для використовування і/або для лікування суб'єкта, який використовується у наданому документі, означає кількість, яка забезпечує, у одній або декількох дозах, окремо, або у поєднанні з одним або більше іншими засобами, терапевтичними препаратами, протоколами або режимами лікування, відповідь, що піддається виявленню, яка зберігається протягом різного періоду часу (короткочасний, середньої тривалості або довготерміновий), бажаний результат, що приносить або об'єктивну, або суб'єктивну користь суб'єкту у будь-якому ступені, що піддається вимірюванню або виявленню, або на будь-який період часу (наприклад, кілька годин, днів, місяців, років), що призводить до ремісії або зцілення. Такі кількості, як правило, ефективні для полегшення захворювання, або одного, декількох або всіх несприятливих симптомів, наслідків або ускладнень захворювання, у вимірному ступені, хоча зменшення, або інгібування прогресування або збільшення захворювання вважають задовільним результатом.
Термін "полегшувати", який використовується у наданому документі, означає покращення стану здоров'я суб'єкта, зменшення ступеня тяжкості захворювання, або інгібування прогресування або збільшення захворювання (наприклад, стабілізацію захворювання). У випадку раку, пухлини або супутнього захворювання, такого як ті, які описані вище, покращення стану здоров'я може являти собою ослаблення або зменшення проявлення одного або більше бо симптомів, або ефектів захворювання.
Внаслідок цього, терапевтична користь або покращення стану здоров'я не обов'язково повинно являти собою повне усунення будь-якого одного, більшості або всіх симптомів, ускладнень, наслідків або основних причин, пов'язаних з порушенням або захворюванням.
Таким чином, задовільний кінцевий результат досягається, коли має місце тимчасове, середньої тривалості або довготермінове поступове покращення стану здоров'я суб'єкта, або часткове зменшення проявлення, частоти, ступеня тяжкості, прогресування або тривалості, або інгібування або повернення назад одного або більше асоційованих несприятливих симптомів або ускладнень, або наслідків, або основних причин, погіршення або прогресування (наприклад, стабілізація одного або більше симптомів або ускладнень стану, порушення або захворювання) порушення або захворювання протягом деякого періоду часу (годин, днів, тижнів, місяців і так далі).
Таким чином, у випадку захворювання, що піддається лікуванню пептидною послідовністю, запропонованою у наданому документі, або окремо, або у поєднанні з додатковим засобом, кількість пептиду (і, необов'язково, додаткового засобу), достатня для полегшення захворювання, буде залежати від виду, тяжкості або стадії, або тривалості захворювання, бажаного терапевтичного ефекту або результату, і може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. Відповідні кількості також будуть залежати від конкретного суб'єкта (наприклад, біодоступності у організмі, статі, віку суб'єкта і так далі). Наприклад, у випадку тимчасового або часткового відновлення нормального гомеостазу жовчних кислот у суб'єкта можна зменшувати кількість або частоту дозування пептидів і засобів, описаних у наданому документі, для лікування раку, пухлини або супутніх захворювань, описаних вище, хоча повністю лікування не буде припинено. Ефективну кількість можна визначати, наприклад, шляхом вимірювання одного або більше релевантних фізіологічних ефектів.
Способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі для лікування суб'єкта, застосовні для профілактики з метою запобігання або зниження імовірності розвитку у суб'єкта захворювання, такого як рак, пухлина або супутнє захворювання. Відповідно, способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі для лікування суб'єкта, що має, або має ризик розвитку раку, пухлини або супутнього захворювання, можна застосовувати на практиці до, практично одночасно, або після введення або застосування іншого засобу,
Зо корисного для лікування, або запобігання раку, пухлини або супутнього захворювання, і/або їх можна супроводжувати іншими видами терапії. Додаткові види терапії включають використовування інших засобів, що знижують рівень глюкози у крові, таких як інсулін, підсилювач чутливості до інсуліну і інші терапевтичні препарати, зміну дієти (вживання менше цукру, жирів і так далі), хірургічну операцію для зниження маси тіла (зменшення об'єму шлунка за рахунок шлункового шунтування, гастректомії), шлунковий бандаж, внутрішньошлунковий балон, шлунковий рукав і так далі. Наприклад, спосіб або варіант застосування, запропонований у наданому документі для лікування гіперглікемії або стійкості до інсуліну, можна використовувати у поєднанні з лікарськими засобами або іншими фармацевтичними композиціями, які призводять до зниження рівня глюкози у крові або підвищення чутливості до інсуліну у суб'єкта.
У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕОЕ19 і/або ЕОБЕ21 у кількості, ефективній для запобігання раку, пухлини або супутнього захворювання. У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21 у кількості, ефективній для лікування раку, пухлини або супутнього захворювання. У одному варіанті здійснення спосіб або варіант застосування включає створення контакту з, або введення суб'єкту одного або більше варіантів, або продуктів злиття пептидних послідовностей ЕСЕ19 і/або РОБГ21 у кількості, ефективній для контролю раку, пухлини або супутнього захворювання. 5.7 Молекули нуклеїнової кислоти
Також запропоновані молекули нуклеїнової кислоти, що кодують пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти послідовностей і модифіковані форми послідовностей, наведених у списку послідовностей (і у РСТ публікації Мо
УМО 2013/006486, і патентній публікації США Мо 2013/0023474, а також РСТ публікації Ме УМО 2014/085365) або таблиці 1, і вектори, що містять нуклеїнову кислоту, що кодує пептиди, які використовуються у способах, описаних у наданому документі. Відповідно, термін "нуклеїнові кислоти" включає ті, які кодують ілюстративні пептидні послідовності, розкриті у наданий документі, а також ті, які кодують функціональні підпослідовності, варіанти послідовностей і бо модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей, за умови, що перераховані вище послідовності зберігають щонайменше активність, що піддається виявленню або вимірюванню, або функцію, корисну для лікування або запобігання пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання (наприклад, РВС). "Нуклеїнова кислота", яка у наданому документі також може бути названа геном, полінуклеотидом, нуклеотидною послідовністю, праймером, олігонуклеотидом або зондом, означає природні або модифіковані пурин- і піримідин-вмісні полімери будь-якої довжини, або полірибонуклеотиди, або полідезоксирибонуклеотиди, або змішані полірибо- полідезоксирибонуклеотиди і їх а-аномерні форми. Два або більше пурин- і піримідин-вмісних полімерів, як правило, зв'язані фосфоефірним або аналогічним зв'язком. Терміни можна використовувати взаємозамінно для позначення всіх форм нуклеїнової кислоти, включаючи дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) і рибонуклеїнову кислоту (РНК). Нуклеїнові кислоти можуть бути одноланцюговими, дуплексними або триплексними, лінійними або кільцевими.
Нуклеїнові кислоти включають геномну ДНК і КкДНК. РНК може бути сплайсованою або не сплайсованою мРНК, рРНК, тРНК або антисмисловою РНК. Нуклеїнові кислоти включають природні, синтетичні нуклеотиди, а також нуклеотидні аналоги і похідні.
У результаті виродженості генетичного коду молекули нуклеїнової кислоти, запропоновані у наданому документі, включають послідовності, вироджені відносно молекул нуклеїнової кислоти, що кодують пептидні послідовності, які використовуються у способах, запропонованих у наданому документі. Таким чином, запропоновані також вироджені нуклеотидні послідовності, що кодують пептидні послідовності, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми пептидних послідовностей, наведених у наданому документі (наприклад, у списку послідовностей або таблиці 1). Термін "комплементарні" при використовуванні відносно до нуклеотидних послідовностей означає, що зазначені ділянки є на 100 956 комплементарними, тобто, характеризуються 100 95 спарюванням основ, без розбіжностей.
Нуклеїнова кислота може бути одержана з використовуванням будь-якого з множини стандартних методів клонування і хімічного синтезу, і може бути навмисно змінена шляхом сайт-спрямованого мутагенезу або інших рекомбінантних методів, відомих фахівцю у даній галузі. Чистоту полінуклеотидів можна визначати, наприклад, методами секвенування, електрофорезу у гелі і УФ-спектрометрії.
Зо Нуклеїнові кислоти можна вставляти у нуклеотидний конструкт, який називається у наданому документі "експресійною касетою", в якому експресія нуклеїнової кислоти знаходиться під впливом або регулюється "елементом контролю експресії". Термін "елемент контролю експресії" означає один або більше елементів нуклеотидної послідовності, які регулюють або впливають на експресію нуклеотидної послідовності, з якою вони функціонально зв'язані.
Елемент контролю експресії може включати, у відповідних випадках, промотори, енхансери, термінатори транскрипції, сайленсери генів, ініціювальний кодон (наприклад, АТО) перед геном, що кодує білок, і так далі.
Елемент контролю експресії, функціонально зв'язаний з нуклеотидною послідовністю, контролює транскрипцію і, у відповідних випадках, трансляцію нуклеотидної послідовності.
Термін "функціонально зв'язані" означає суміжне розташування, при якому зазначені компоненти знаходяться у взаємозв'язку, що дозволяє їм функціонувати призначеним для них чином. Як правило, елементи контролю експресії розташовуються поряд з 5' або 3'-кінцями генів, але також можуть бути інтронними.
Елементи контролю експресії включають елементи, які активують транскрипцію конститутивно, які є такими, які індукуються (тобто, потребують зовнішнього сигналу або стимулів для активації), або приглушуються (тобто, потребують сигналу для вимикання транскрипції коли сигнал більше не є присутнім, транскрипція активується або "дерепресується"). У експресійні касети, запропоновані у наданому документі, також включені елементи контролю, достатні для надання експресії гена контрольованості у клітинах або тканинах визначених типів (тобто, тканиноспецифічні елементи контролю). Як правило, такі елементи розташовані вище або нижче по ходу транскрипції (тобто, у 5' або 3' напрямку) від послідовності, що кодує. Промотори, як правило, розташовані у 5'-положенні відносно послідовності, що кодує. Для забезпечення транскрипції полінуклеотидів, запропонованих у наданому документі, можна використовувати промотори, одержані методами рекомбінантної
ДНК або методами синтезу. "Промотор", як правило, означає мінімальний елемент послідовності, достатній для керування транскрипцією.
Нуклеїнові кислоти можна вставляти у плазміду для введення трансформацією у клітину- хазяїна і для подальшої експресії і/або генетичної маніпуляції. Плазміда являє собою нуклеїнову кислоту, яка може бути стабільно розмножена у клітині-хазяїні; плазміди можуть, бо необов'язково, містити елементи контролю експресії для керування експресією нуклеїнової кислоти. Термін "вектор", який використовується у наданому документі, є синонімом терміну "плазміда". Плазміди і вектори, як правило, містять щонайменше точку початку реплікації для розмноження у клітині і промотор. Плазміди і вектори також можуть містити елемент контролю експресії для експресії у клітині-хазяїні і, внаслідок цього, є корисними для експресії і/або генетичної маніпуляції нуклеїнових кислот, що кодують пептидні послідовності, що експресують пептидні послідовності у клітинах-хазяїнах і організмах, або продукують пептидні послідовності, наприклад.
Термін "трансген", який використовується у наданому документі, означає полінуклеотид, який був введений у клітину або організм штучним чином. Наприклад, у клітину, що містить трансген, трансген був введений генетичною маніпуляцією або "трансформацією" клітини.
Клітину, в яку був введений трансген, або її потомство, називають ""трансформованою клітиною" або "трансформантом". Як правило, трансген включається у потомство трансформанта або стає частиною організму, який розвивається із клітини. Трансгени можуть вбудовуватися у хромосомну ДНК або зберігатися у вигляді плазміди, що самореплікується, АС, мініхромосоми або тому подібного.
Промотори для бактеріальної системи включають промотори Т7 і промотори, які індукуються, такі як рі. з бактеріофага У, ріас, рігр, ріас (гібридний промотор рігр-Іас), а також тетрациклін-чутливі промотори. Промотори для систем клітин комах включають конститутивні або промотори, які індукуються (наприклад, екдізон). Конститутивні промотори для клітин ссавців включають промотори вірусів 5У40, К5МУ, бичачого папіломавірусу (ВРУ) і інші вірусні промотори або промотори, які індукуються, що одержуються з геному клітин ссавців (наприклад, промотор металотіонеїну ПА; промотор генів білків теплового шоку) або з вірусів ссавців (наприклад, пізній промотор аденовірусу; довгий кінцевий повтор вірусу пухлини молочної залози миші, що індукується). Альтернативно, ретровірусний геном може бути генетично модифікований для введення і керування експресією пептидної послідовності у відповідних клітинах-хазяїнах.
Оскільки способи і варіанти застосування, запропоновані у наданому документі, включають іп мімо доставку, експресійні системи додатково включають вектори, розроблені для іп мімо застосування. Конкретні необмежуючі приклади включають аденовірусні вектори (патенти США
Зо Мо 5700470 ії 5731172), аденоасоційовані вірусні вектори (патент США Ме 5604090), вектори на основі вірусу простого герпесу (патент США Мо 5501979), ретровірусні вектори (патенти США
МоМо 5624820, 5693508 і 5674703), ВРМ вектори (патент США Ме 5719054), СММ вектори (патент
США Мо 5561063), а також вектори на основі парвовірусу, ротавірусу, вірусу Норуолк і лентивірусу (дивись, наприклад, патент США Мо 6013516). Вектори включають вектори, які доставляють гени у клітини кишкового тракту, у тому числі стовбурові клітини (Стоуїе сеї а!., Чепе
ТНег. 5: 645 (1998); 5.9. Неппіпо, Аду. Огид Оеїїм. Кем. 17: 341 (1997), патенти США МоМо 5821235 і 6110456). Багато із цих векторів були схвалені для досліджень за участю людей.
Дріжджові вектори містять конститутивні і промотори, які індукуються (дивись, наприклад,
Айзирбеї еї аї., у: Ситтепі Ргоїосої5 іп Моїесшіаг Віоіоду, Мої. 2, Ср. 13, ед., сгеепе Рибіїви. Ав5ос. 4
МУйеу Іпіегесієпсе, 1988; Стапі єї ам. Меїйод5 іп Епгутоіоду, 153: 516 (1987), єдв. Ми 8
Стоз5тап; Війег Меїнодз іп Епгутоіоду, 152: 673 (1987), ед5. Вегдег 4 Кіттеї, Асай. Ргев55, М.У.; і зігаштет сеї а!І., Тпе МоіІесшаг Віоіоду ої їПе Уєавзі Засснаготусез (1982) єдз. Соїд бргіпу Нагтбог
Ргез5, Мої!5. І і І). Можна використовувати конститутивний дріжджовий промотор, такий як АОН або І ЕЄШ2, або промотор, який індукується, такий як САЇ (К. Коїп5іеїп, у: ОМА Сіопіпод, А Ргасіїсаї
Арргоасі, Мої. 11, Сп. 3, ей. О.М. Сіомег, ІК Ргез5, УМазп., О0.С., 1986). Вектори, які сприяють інтеграції сторонніх нуклеотидних послідовностей у дріжджову хромосому, наприклад, за рахунок гомологічної рекомбінації, відомі у даній галузі. Штучні хромосоми дріжджів (МАС), як правило, використовують, коли полінуклеотиди, які вставляються, занадто великі для звичайних векторів (наприклад, більше приблизно 12 т.н.).
Експресійні вектори також можуть містити селективний маркер, що надає стійкість до тиску селекції, або маркер, який ідентифікується (наприклад, бета-галактозидазу), що дозволяє клітинам, що містять вектор, бути відібраними, зростати і розмножуватися. Альтернативно, селективний маркер може знаходитися на другому векторі, який трансфікований у клітину- хазяїна разом з першим вектором, що містить нуклеїнову кислоту, що кодує пептидну послідовність. Селекційні системи включають, але не обмежуються ними, ген тимідинкінази вірусу простого герпесу (МУідіег ей а). Се 11: 223 (1977)), ген гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансферази (57убаї5Ка єї аї!., Ргос. Май. Асад. Зсі. ОБА 48: 2026 (1962)) і ген аденін фосфорибозилтрансферази (І сугу вї а!., СеїІ 22: 817 (1980)), які можуть бути використані у ІК, Нори або арії клітинах, відповідно. Крім того, стійкість до антиметаболітів може бути бо використана як основа селекції на ген апіт, який надає стійкість до метотрексату (О'Наге 6ї а)!.,
Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА 78: 1527 (1981)); ген орі, який надає стійкість до мікофенолової кислоти (Миїїїдап еї аї!., Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 78: 2072 (1981)); ген неоміцину, який надає стійкість до аміноглікозиду -418 (СоіІрегте-Сагаріп еї аї., У. Мої. Віої. 150: 1(1981)), пуроміцину; і ген, який надає стійкість до гігроміцину (Запіегте єї аіЇ., Сепе 30: 147 (1984)). Додаткові гени селективних маркерів включають їгрВ, який дозволяє клітинам використовувати індол замість триптофану, пізО, який дозволяє клітинам використовувати гістинол замість гістидину (Нагітап еї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОА 85: 8047 (1988)), і ген ОЮС (орнітин-декарбоксилази), який надає стійкість до інгібітора орнітин-декарбоксилази, 2-(дифторметил)-ОІ -орнітину, ОЕМО (МеСопіодце (1987), у: Ситепі Сопттипісайоп5 іп Моїесцшіаг Віоіоду, Со Зргіпд Нагброг
І арогаїогу).
Лінії клітин і тваринні моделі
У конкретних варіантах здійснення також запропонована трансформована клітинаци) (іп міїго, ех мімо і іп мімо) і клітини-хазяї, які продукують варіант або продукт злиття ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, наведений у наданому документі, у випадку, коли експресія варіанта або продукту злиття
ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 обумовлена введеною нуклеїновою кислотою, що кодує варіант або продукт злиття БОЕ19 і/або ЕОБЕ21. Термін "трансформована" клітина або клітина-"хазяїн", який використовується у наданому документі, означає клітину, в яку введена нуклеїнова кислота, здатна розмножуватися і/або транскрибуватися для експресії закодованої пептидної послідовності. Термін також належить до будь-якого потомства або субклонів клітини-хазяїна.
Трансформовані клітини і клітини-хазяї, що експресують пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, як правило, містять нуклеїнову кислоту, яка кодує пептидну послідовність. У одному варіанті здійснення трансформована клітина або клітина-хазяїн являє собою прокаріотичну клітину. У іншому варіанті здійснення трансформована клітина або клітина-хазяїн являє собою еукаріотичну клітину. У різних аспектах еукаріотична клітина являє собою клітину дріжджів або ссавців (наприклад, людини, примата і так далі).
Трансформовані клітини і клітини-хазяї включають, але не обмежуються ними, мікроорганізми, такі як бактерії і дріжджі; а також клітини рослин, комах і ссавців. Наприклад, бактерії, трансформовані експресійними векторами на основі нуклеїнової кислоти рекомбінантного бактеріофага, нуклеїнової кислоти плазміди або нуклеїнової кислоти косміди;
Зо дріжджі, трансформовані рекомбінантними дріжджовими експресійними векторами; системи рослинних клітин, інфікованих рекомбінантними вірусними експресійними векторами (наприклад, вірусом мозаїки кольорової капусти, Саму; вірусом тютюнової мозаїки, ТММ) або трансформованих рекомбінантними плазмідними експресійними векторами (наприклад, Ті плазмідою); системи клітин комах, інфікованих рекомбінантними вірусними експресійними векторами (наприклад, бакуловірусом), і системи тваринних клітин, інфікованих рекомбінантними вірусними експресійними векторами (наприклад, ретровірусами, аденовірусами, вірусом вісповакцини), або системи трансформованих тваринних клітин, сконструйованих для тимчасового або стабільного розмноження або експресії.
Для генно-терапевтичних варіантів застосування і способів трансформування клітина може знаходитися у організмі суб'єкта. Клітину у організмі суб'єкта можна трансформувати нуклеїновою кислотою, що кодує пептидну послідовність, наведену у наданому документі, іп мімо. Альтернативно, клітину можна трансформувати іп міго трансгеном або полінуклеотидом, а потім трансплантувати у тканину суб'єкта з метою лікування. Альтернативно, ізолят первинних клітин або стабільну лінію клітин можна трансформувати трансгеном або полінуклеотидом, що кодує варіант ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, або їх продукт злиття/химерну послідовність (або варіант), наприклад, химерну пептидну послідовність, що містить весь або частину ЕСЕ19, або містить весь або частину ЕСЕ21, а потім, необов'язково, трансплантувати у тканину суб'єкта.
Необмежуючі приклади цільових клітин для експресії пептидних послідовностей, зокрема, для експресії іп мімо, включають клітини підшлункової залози (острівкові клітини), м'язові клітини, клітини слизових оболонок і ендокринні клітини. Такі ендокринні клітини можуть забезпечувати продукування (секрецію), яке індукується, варіанта ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, або їх продукту злиття/химерної послідовності (або варіанта), наприклад, химерної пептидної послідовності, що містить весь або частину ЕСЕ19, або містить весь або частину ЕОСЕ21.
Додаткові клітини, які можна трансформувати, включають стовбурові клітини або інші мультипотентні або плюрипотентні клітини, наприклад, клітини-попередники, які диференціюються у різні клітини підшлункової залози (острівкові клітини), м'язові клітини, клітини слизових оболонок і ендокринні клітини. Використовування стовбурових клітин як цільових клітин забезпечує довготермінову експресію пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі.
Термін "культивована" який використовується у наданому документі стосовно до клітини, означає, що клітина вирощена іп міїто. Конкретним прикладом такої клітини є клітина, виділена з організму суб'єкта і зростаюча або адаптована для зростання у тканинній культурі. Іншим прикладом є клітина, піддана генетичній маніпуляції іп міїго і трансплантована назад у організм
Б того ж самого або іншого суб'єкта.
Термін "виділена" при використовуванні стосовно до клітини означає клітину, яка відокремлена від її природнього оточення іп мімо. "Культивовані" і "виділені" клітини можуть бути змінені рукою людини, наприклад, генетично трансформовані. Ці терміни належать до будь- якого потомства клітин, включаючи клітини-нащадки, які можуть не бути ідентичними вихідній клітині внаслідок мутацій, що мають місце у процесі поділу клітини. Терміни не включають цілий людський організм.
Нуклеїнові кислоти, що кодують пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, можна вводити для стабільної експресії у клітини цілого організму. Такі організми, включаючи відмінних від людини трансгенних тварин, корисні для вивчення ефекту експресії пептидів у цілому організмі тварини і терапевтичної користі. Наприклад, як описано у наданому документі продукування у організмі мишей варіанта БСОЕ19 і/або РОБЕ21, або їх продукту злиття/химерної послідовності (або варіанта), наприклад, химерної пептидної послідовності, що містить весь або частину ЕСЕ19, або містить весь або частину ЕСЕ21, наведеної у наданому документі.
Миші визначених ліній, у яких розвивається, або які піддані розвитку конкретного захворювання (наприклад, діабету, дегенеративних захворювань, раку і так далі) також корисні для введення терапевтичних білків, описаних у наданому документі, з метою вивчення ефекту експресії терапевтичного білка у схильних до захворювання мишей. Трансгенні і генетичні мишині моделі, що відрізняються схильністю до конкретного захворювання або фізіологічних станів, наприклад, миші з індукованим стрептозотоцином (512) діабетом, (5127) миші, є придатним об'єктом для експресії варіантів ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, їх продуктів злиття/химерних послідовностей (або варіантів), наприклад, химерної пептидної послідовності, що містить весь або частину ЕСЕ19, або містить весь або частину ЕСЕ21, наведеної у наданому документі.
Таким чином, у конкретних варіантах здійснення запропоновані відмінні від людини трансгенні
Зо тварини, що продукують варіант ЕСЕ19 і/або ЕОБЕ21, або їх продукт злиття/химерну послідовність (або варіант), наприклад, химерну пептидну послідовність, що містить весь або частину БОЕ19, або містить весь або частину ЕСОЕ21, для яких таке продукування не є природнім, але обумовлено трансгеном, що є присутнім у соматичних або статевих клітинах тварини.
Термін "трансгенна тварина" означає тварину, соматичні клітини якої або клітини зародкової лінії містять генетичну інформацію, одержану, прямо або непрямо, за рахунок навмисної генетичної маніпуляції на субклітинному рівні, такої як мікроіїн'єкція або інфікування рекомбінантним вірусом. Термін "трансгенні" додатково охоплює клітини або тканини (тобто, "трансгенна клітина", "трансгенна тканина"), одержані від трансгенної тварини, підданої генетичній маніпуляції, як описано у наданому документі. У контексті наданого винаходу термін "трансгенна тварина" не охоплює тварин, які одержуються класичними методами схрещування або іп міо запліднення, але означає тварин, одна або більше клітин якого одержали молекулу нуклеїнової кислоти. Трансгенні тварини, запропоновані у наданому документі, можуть бути або гетерозиготними, або гомозиготними відносно трансгена. Способи одержання трансгенних тварин, включаючи мишей, овець, свиней і жаб, добре відомі у даній галузі (дивись, наприклад, патенти США МоМо 5721367, 5695977, 5650298 і 5614396), вміст яких включений у наданий документ.
Пептидні послідовності, нуклеїнові кислоти, що кодують пептидні послідовності, вектори і трансформовані клітини-хазяї, що експресують пептидні послідовності, включають виділені і очищені форми. Термін "виділена" при використовуванні стосовно до композиції, запропонованої у наданому документі, означає, що композиція відокремлена, у значній мірі, повністю або щонайменше частково, від одного або більше компонентів її оточення. В цілому, композиції, що існують у природі, які є виділеними, по суті вільні від одного або більше матеріалів, з якими вони звичайно зв'язані у природі, наприклад, одного або більше білків, нуклеїнових кислот, ліпідів, вуглеводів або клітинних мембран. Термін "виділена" не виключає альтернативні фізичні форми композиції, такі як варіанти, модифікації або дериватизовані форми, продукти злиття і химери, мультимери/олігомери і так далі, або форми, які експресуються у клітинах-хазяїнах. Термін "виділена" також не виключає форми (наприклад, фармацевтичні композиції, комбіновані композиції і так далі), в яких мають місце поєднання, бо будь-яке з яких створено рукою людини. "Виділена" композиція також може бути "очищеною",
коли вона вільна від деяких, значного числа, або більшості або всіх з одного або більше матеріалів, таких як домішка, або небажана речовина або матеріал.
У наданому документі термін "рекомбінантні" при використовуванні стосовно до пептидних послідовностей, нуклеїнових кислот, що кодують пептидні послідовності, і так далі, означає, що композиції були піддані маніпуляції (тобто, генетично змінені) таким чином, який не існує у природі (наприклад, іп міт). Конкретним прикладом рекомбінантного пептиду була б пептидна послідовність, запропонована у наданому документі, яка експресується клітиною, трансфікованою нуклеїновою кислотою, що кодує пептидну послідовність. Конкретним прикладом рекомбінантної нуклеїнової кислоти була б нуклеїнова кислота (наприклад, геномна або кКДНК), що кодує пептидну послідовність, клонована у плазміду, з наявністю або відсутністю 5", 3-кінців або ділянок інтронів, так що ген, як правило, знаходиться у складі геному організму.
Іншим прикладом рекомбінантного пептиду або нуклеїнової кислоти є гібридна або злита послідовність, така як химерна пептидна послідовність, що містить частину ЕСЕ19 їі частину
Есг21.
Згідно зі способами, запропонованими у наданому документі, запропоновані композиції і суміші пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей (включаючи варіанти і підпослідовності БОЕ19 і ЕОБ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей, а також продукти злиття і химери ЕСЕ19/ЕОГ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей). У одному варіанті здійснення суміш містить одну або більше пептидних послідовностей і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У іншому варіанті здійснення суміш містить одну або більше пептидних послідовностей і додатковий лікарський засіб або терапевтичний препарат, наприклад, лікарський засіб, що модулює гомеостаз жовчних кислот або антидіабетичний, або лікарський засіб, що знижує рівень глюкози, або терапевтичний препарат. Поєднання, наприклад, однієї або більше пептидних послідовностей у фармацевтично прийнятному носії або ексципієнті з одним або більше засобом, що модулює гомеостаз жовчних кислот, або терапевтичним препаратом для лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, або антидіабетичним, або лікарським засобом, що знижує рівень глюкози, або терапевтичним препаратом, також запропоновані у наданому документі. Такі поєднання пептидної послідовності, запропонованої у наданому документі, з іншим лікарським засобом або речовиною, наприклад, що модулює гомеостаз жовчних кислот або лікує захворювання, пов'язане з гомеостазом жовчних кислот, або лікарським засобом, що знижує рівень глюкози, або терапевтичним препаратом, наприклад, можуть бути використані зі способами і варіантами застосування, запропонованими у наданому документі, наприклад, для лікування суб'єкта.
Поєднання також включають замкнення пептидних послідовностей або нуклеїнових кислот, запропонованих у наданому документі, у частинки або полімерні речовини, такі як поліефіри, вуглеводи, поліамінокислоти, гідрогель, полівінілпіролідон, етиленвінілацетат, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, протаміну сульфат, або співполімери лактиду/гліколіду, співполімери полілактиду/гліколіду або етиленвінілацетатні співполімери; замкнення у мікрокапсули, одержані методом коацервації або міжповерхневої полімеризації, наприклад, з використовуванням мікрокапсул. з гідроксиметилцелюлози або желатину, або полі(метилметакрилатних) мікрокапсул, відповідно, включення у колоїдні і дисперсійні системи доставки лікарського засобу, такі як макромолекулярні комплекси, нанокапсули, мікросфери, гранули і системи на основі ліпідів (наприклад, жирних М-ацильних груп, таких як М-лауроїл, М- олеоїл, жирних амінів, таких як додециламін, олеоїламін і так далі, дивись патент США Мо 6638513), включаючи емульсії типу масло-у-воді, міцели, змішані міцели і ліпосоми, наприклад.
Пептиди, запропоновані у наданому документі, включаючи підпослідовності, варіанти і модифіковані форми ілюстративних пептидних послідовностей (включаючи варіанти і підпослідовності ЕСЕ19 і ЕСЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей, а також продукти злиття і химери ЕСОЕ19/РОЕ21, наведені у таблиці 1 і списку послідовностей), наведені у наданому документі, можуть бути використані для модуляції метаболізму глюкози і полегшення транспорту глюкози із крові у ключові для метаболізму органи, такі як м'язи, печінка і жир. Такі пептидні послідовності можуть бути одержані у кількостях, достатніх або ефективних для відновлення толерантності до глюкози і/або для покращення або підтримки нормального гомеостазу глюкози. 5.9 Набори
У наданому документі також запропоновані набори, що включають, але без обмеження, пептидні послідовності, запропоновані у наданому документі, і/або один або більше додаткових 60 засобів для лікування захворювання, порушення або стану, або композицію, що містить перераховані вище компоненти і один або більше фармацевтично прийнятних або фізіологічно прийнятних розріджувачів, носіїв або ексципієнтів, необов'язково, у додатковому поєднанні з одним або більше лікарськими засобами, відмінними від тих, які описані вище, їх композиціями і фармацевтичними композиціями, упаковані у відповідний пакувальний матеріал. Набір може додатково включати етикетку або вкладиш в упаковку, що містять опис компонентів або інструкції із застосування іп міїго, іп мімо або ех мімо компонентів набору. Ілюстративні інструкції включають інструкції для лікування і/або запобігання захворювання або порушення. У одному варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнє захворювання, описане у наданому документі. У іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою метаболічне захворювання або супутній стан. У іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою рак або пухлину.
Термін "пакувальний матеріал" належить до фізичної конструкції, що містить в собі компоненти набору. Пакувальний матеріал може зберігати компоненти стерильними і може бути виконаний з матеріалу, який звичайно використовується для таких цілей (прикладами є папір, гофроване волокно, скло, пластик, фольга, ампули, флакони, пробірки і так далі).
Набори, запропоновані у наданому документі, можуть включати етикетки або вкладиші.
Етикетки або вкладиші включають "друковані матеріали", наприклад, папір або картон, що знаходяться окремо або закріплені на компоненті, наборі або пакувальному матеріалі (наприклад, коробці), або наклеєні, наприклад, на ампулу, пробірку або флакон, що містять компонент набору. Етикетки або вкладиші можуть додатково включати машиночитанний носій, такий як диск (наприклад, жорсткий диск, карта, зовнішній жорсткий диск), оптичний диск, такий як СО- або ОМО-КОМ/КАМ, ОМО, МРЗ, магнітна плівка, або електричний запам'ятовуючий пристрій, такий як КАМ і КОМ, або гібриди перерахованих вище, наприклад, магнітний/оптичний носій, РГАБН-карта або карти пам'яті. У деяких варіантах здійснення у інструкції описаний спосіб, запропонований у наданому документі.
Етикетки або вкладиші можуть містити, у числі іншого, ідентифікаційну інформацію для одного або більше компонентів набору, параметри дозування і/або інформацію з клінічної фармакології активного інгредієнта(в), включаючи механізм дії, фармакокінетику і фармакодинаміку. Етикетки або вкладиші можуть містити інформацію про виробника, номера
Зо лотів, адресу виробника і дату виробництва.
Етикетки або вкладиші можуть містити інформацію про стан, порушення, захворювання або симптом, для лікування якого може бути використаний компонент набору. Етикетки або вкладиші можуть містити інструкції для клініциста або для суб'єкта з використовування одного або більше компонентів набору у способі, протоколі лікування або режимі лікування. Інструкції можуть містити інформацію про кількість доз, частоту або тривалість дозування, а також інструкції для здійснення на практиці способів, протоколів лікування або режимів лікування, описаних у наданому документі. Ілюстративні інструкції включають інструкції для лікування або застосування пептидної послідовності, наведеної у наданому документі, і/або застосування додаткового засобу або терапевтичного методу, корисного для лікування пов'язаного з гомеостазом жовчних кислот або супутнього захворювання, або порушення гомеостазу жовчних кислот. Таким чином, набори, запропоновані у наданому документі, можуть додатково включати етикетки або інструкції для здійснення на практиці будь-якого зі способів і варіантів застосування, запропонованих у наданому документі, включаючи способи і варіанти лікування.
Етикетки або вкладиші можуть містити інформацію про яку-небудь користь, яку може приносити компонент, наприклад, профілактичну або терапевтичну користь. Етикетки або вкладиші можуть містити інформацію про потенційні несприятливі побічні ефекти, наприклад, застереження для суб'єкта або клініциста відносно ситуацій, в яких не слід застосовувати конкретну композицію. Несприятливі ефекти також можуть мати місце, якщо суб'єкт приймав, буде приймати або у цей час приймає один або більше інших препаратів, які можуть бути несумісними з композицією, або суб'єкт застосовував, буде застосовувати або у цей час застосовує інший протокол лікування або режим лікування, який був би несумісний з композицією, і, таким чином, інструкції можуть містити інформацію про таку несумісність.
Набори, запропоновані у наданому документі, можуть додатково містити інші компоненти.
Кожний компонент набору може бути замкнений у окремий контейнер, і всі ці різні контейнери можуть знаходитися у одній упаковці. У конкретних варіантах здійснення набори призначені для зберігання при низькій температурі. Набори, запропоновані у наданому документі, додатково можуть бути сконструйовані для вмісту пептидних послідовностей, запропонованих у наданому документі, або для вмісту нуклеїнових кислот, що кодують пептидні послідовності. Набори, запропоновані у наданому документі, також можуть бути сконструйовані для вмісту, або окремо, 60 або у поєднанні з пептидними послідовностями, запропонованими у наданому документі,
одного або більше додаткових засобів, корисних для лікування, або запобігання захворювання або порушення, описаного у наданому документі. Будь-які клітини у наборі можуть зберігатися у відповідних умовах зберігання до їхнього використовування.
Якщо не зазначено інакше, усі технічні і наукові терміни, які використовуються у наданому документі, мають те саме значення, яке їм звичайно надають фахівці у галузі, до якої належить винахід. Хоча способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні до тих, які описані у наданому документі, можуть бути використані на практиці або при тестуванні винаходу, придатні способи і матеріали, описані у наданому документі.
У випадку конфлікту специфікація, включаючи визначення, буде мати переважну силу. При використовуванні у наданому документі і у формулі винаходу, яка додається, форма однини іменників включає відповідну форму множини, якщо з контексту явно не випливає інше. Таким чином, наприклад, при згадуванні "пептидної послідовності" або "варіанта лікування" мають на увазі множину таких послідовностей, варіантів лікування, і так далі. Слід також зазначити, що

Claims (2)

  1. формула винаходу може бути складена таким чином, щоб виключити будь-який необов'язковий елемент.
    Як така, дана заява призначена для використовування як згадана раніше основа для використовування виняткової термінології, такої як "винятково", "тільки" і тому подібної, у зв'язку з перераховуванням елементів формули винаходу або використовування "негативного" обмеження.
    Якщо використаний діапазон значень, зрозуміло, що кожне проміжне значення, до десятої частки одиниці нижньої границі, якщо з контексту явно не випливає інше, між верхньою і нижньою границею цього діапазону, а також будь-яке заявлене або проміжне значення у цьому зазначеному діапазоні, входить у обсяг винаходу.
    Верхні і нижні границі цих менших діапазонів можуть бути незалежно включені у менші діапазони, і також входять у обсяг винаходу, з урахуванням будь-якої спеціально виключеної границі у зазначеному діапазоні.
    Якщо зазначений діапазон включає одну або обидві границі, діапазони, що виключають будь-який або обидві з цих включених границь, також входять у обсяг винаходу.
    При використовуванні у наданому документі числові значення часто наведені у форматі діапазону у всьому тексті даного документа.
    Використовування формату діапазону служить винятково для зручності і стислості і не повинно бути тлумачено, як негнучке обмеження обсягу винаходу, якщо з контексту явно не випливає інше.
    Відповідно, діапазон, який використовується, спеціально включає всі можливі піддіапазони, всі окремі числові значення в границях цього діапазону, а також всі числові значення або числові діапазони, включаючи цілі числа у таких діапазонах, а також частки значень або цілих чисел у границях діапазонів, якщо з контексту явно не випливає інше.
    Це твердження застосовно незалежно від широти діапазону, і у всіх контекстах даного патентного документа.
    Таким чином, наприклад, згадування діапазону 90-100 до включає 91-99 Фо, 92-98 95, 93-95 95, 91-98 95, 91-97 95, 91-96 ую, 91-95 Фо, 91-94 Фо, 91- 93 95 і так далі.
    Згадування діапазону 90-100 96 також включає 91 95, 92 95, 93 У, 94 Фо, 95 95, 96 95, 97 Фо і так далі, а також 91,1 95, 91,2 95, 91,3 Фо, 91,4 95, 91,5 95 і так далі, 92,1 У, 92,2 90, 92,3 Фо, 92,4 9, 92,5 9б5 і так далі, і так далі.
    Крім того, згадування діапазону 1-3, 3-5, 5-10, 10-20,
    20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140- 150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250 включає 1,2, 3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 і так далі.
    У наступному прикладі згадування діапазону 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500, 2500-5000, 5000-25000 або 5000-50000 включає будь-яке числове значення або діапазон у границях або включаючи такі значення, наприклад, 25, 26, 27,
    28, 29...250, 251, 252, 253, 254...500, 501, 502, 503, 504... і так далі.
    Використовування ряду діапазонів включає комбінації верхнього і нижнього діапазонів для створення іншого діапазону.
    Це твердження застосовно незалежно від широти діапазону, і у всіх контекстах даного патентного документа.
    Таким чином, наприклад, згадування ряду діапазонів, наприклад, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-75, 75-100, 100-150, має на увазі такі діапазони, як 5-20, 5-30, 5-40,
    5-50, 5-75, 5-100, 5-150 ї 10-30, 10-40, 10-50, 10-75, 10-100, 10-150, ї 20-40, 20-50, 20-75, 20-100, 20-150, і так далі.
    У наданому документі для стислості використані визначені скорочення.
    Одним прикладом є однолітерне скорочення для позначення амінокислотних залишків.
    Амінокислоти і трилітерні і однолітерні скорочення, що їм відповідають, наведені далі:
    аланін Аа (А)
    аргінін Аг9 (8)
    аспарагін Авп (М)
    аспарагінова Ар (6)
    кислота цистеїн Сувз (С) глутамінова Сі (Е) кислота глутамін Сіп (0) гліцин спіу (а) гістидин Ні5 (Н) ізолейцин Пе (І) лейцин Ї еи ( лізин Гуз (Кк) метіонін Меї (М) фенілаланін Рпе (Р) пролін Рго (Р) серин зег (5) треонін Тие (у триптофан Тр (М) тирозин Ту (Х) валін Маї (М) Винахід загалом розкритий у наданому документі з використовуванням афірмативної мови для опису численних варіантів здійснення. У винахід також спеціально включені варіанти здійснення, в яких конкретний об'єкт виключений, повністю або частково, наприклад, речовини або матеріали, етапи і умови способу, протоколи, методи, тести або аналізи. Таким чином, навіть якщо винахід, в цілому, не описаний у наданому документі з погляду того, що не входить у даний винахід, аспекти, які прямо не включені у винахід, проте розкриті у наданому документі. У наданому документі описані конкретні варіанти здійснення даного винаходу, включаючи найкращий відомий авторам винаходу спосіб здійснення даного винаходу. Після прочитання опису, наведеного вище, варіації розкритих варіантів здійснення можуть стати очевидними для фахівців у даній галузі, і очікується, що ці кваліфіковані фахівці зможуть використовувати такі варіації залежно від обставин. Відповідно, передбачено, що винахід буде здійснюватися на практиці інакше, ніж це конкретно описано у наданому документі, і що винахід включає всі модифікації і еквіваленти об'єкта, викладеного у формулі винаходу, яка додається, відповідно до чинного законодавства. Більше того, будь-яке поєднання описаних вище елементів у всіх можливих його варіаціях входить у обсяг винаходу, якщо немає інших вказувань у наданому документі або це іншим способом явно не суперечить контексту. Всі публікації, патентні заявки, реєстраційні номери і інші літературні джерела, згадані у даній специфікації, включені у наданий документ за допомогою посилання у повному обсязі, як якби було спеціально і індивідуально зазначено, що кожна окрема публікація або патентна заявка включена за допомогою посилання. Публікації, які обговорюються у наданому документі, наведені винятково з метою їх розкриття до дати подачі наданої заявки. Ніщо у наданому документі не повинно бути тлумачено, як визнання того, що наданий винахід неправомочний датувати таку публікацію заднім числом в силу більш раннього винаходу. Крім того, наведені дати публікації можуть відрізнятися від фактичних дат публікації, які повинні бути підтверджені незалежно. Описаний цілий ряд варіантів здійснення винаходу. Проте, слід розуміти, що різні модифікації можуть бути використані без відхилення від суті і обсягу винаходу. Відповідно, описи у "Експериментальному розділі" призначені для ілюстрації, але не для обмеження обсягу Зо винаходу, який визначається формулою винаходу.
    6. Експериментальний розділ Далі випливає опис різних методів і матеріалів, використаних у дослідженні, наведений з метою надати фахівцям у даній галузі повне розкриття і опис того, як наданий винахід може бути здійснений на практиці і використаний, і він не призначений для обмеження обсягу того, що автори наданого документа вважають своїм винаходом, і також не повинно сприйматися як вказування на те, що проведені експерименти, описані нижче, являють собою всі експерименти, які можуть бути проведені. Слід розуміти, що ілюстративні експерименти, описані у теперішньому часі, не обов'язково були проведені, але скоріше, що вони можуть бути проведені для одержання даних, і тому подібного, пов'язаних з ідеями наданого винаходу. Були ужиті зусилля для забезпечення точності відносно числових значень, які використовуються (наприклад, кількостей, температур і так далі), але слід враховувати деякі експериментальні помилки і відхилення.
    Якщо немає інших вказувань, частини являють собою частини за масою, молекулярна маса являє собою средньовагову молекулярну масу, температура зазначена у градусах Цельсію (С) і тиск відповідає атмосферному або приблизно атмосферному тиску. Використані стандартні скорочення, включаючи наступні: п.н.-пара(и) нуклеотидів; т.н.-тисяча(ї) нуклеотидів; с або сек.--секунда(и); хв.-хвилина(и); г або година-година(и); ак-амінокислота(и); т.н.-тисяча(ї) нуклеотидів; нт-нуклеотид(и); пг-пікограм; нг-нанограм; мкг-мікрограм; мг-міліграм; г-грам; кгекілограм; пл або пЛепіколітр(и); дл або дЛ-децилітр; мкл або мкЛ-мікролітр; мл або мЛемілілітр; л або Лелітр; мкМ-мікромолярний; мМе-мілімолярний; М-молярний; кДа-кілодальтон; в/м-внутрішньом'язове(во); в/ч-внутрішньоочеревинне(но); п/ше-підшкірне(но); дО0-щодня; ВІО-два рази на добу; ОМУ-щотижня; ТІМУ-три рази на тиждень; ОМ-щомісяця; ВЕРХ-високоефективна рідинна хроматографія; МТ-маса тіла; Од:одиниця; н/з-не є статистично значущим; РВ5-фосфатно-сольовий буфер; ПЛР-полімеразна ланцюгова реакція; МНБЗА-М-гідроксисукцинімід; ЛСА-людський сироватковий альбумін; БСА-бичачий сироватковий альбумін; ЮМЕМ-модифіковане по способу Дульбекко середовище Ігла; гк-геномна копія; ЕДТА-етилендіамінтетраоцтова кислота.
    6.1 Приклад 1 - Рідкий препарат М7О Нижче наведений склад рідкого препарату. Компонент Тромета- Трегалози Вода, Соля- ТУМЕЕМ- рн Осмо- мін дигідрат категорії на 20, (25 ляльність ОБР "для кисло- особли- Ще) (осмоль/л) ін'єкцій" | та, М.Р. | во чистий Постачаль- | УТ Вакег, РГапзіїейі Сотіпа У ЕМО ник Амапіог Іпс. Вакег", Амапіог ше не ве ний Мо СМ СМР Так Так Ні Ні декількох Фармако- пей Цільова 2,423 г 92,55 г Доводи- | 0,94 мл 01 мл 8,000 100) кількість на ти до 1000 мл 999 мл розчину ПеоАИ НАСК Паб ННЯ ПОН ПОН ПОН ПНЯ молярність Проба 1 2Аїг 92,48 г Доводи- | 0,97 мл 01 мл 8,023 299 ти до 999 мл Проба 2 2,43 г 92,84 г Доводи- | 0,94 мл 01 мл 7,95 ЗОЗ ти до 999 мл Проба З 2,42 92,43 г Доводи- | 0,94 мл 01 мл 7,983 301 ти до 999 мл
    6.2 Приклад 2 - Дизайн дослідження стабільності препарату Всі дослідження стабільності виконували, використовуючи концентрації білка 1 мг/мл і 10 мг/мл з осмоляльністю 300 осмоль/л, протягом 0-24 тижнів. Об'єм вмісту флаконів становив 0,5-1 мл/флакон при температурі -80 "С; 2-8 "Сі 37 "С у моменти часу 0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижня, 4 тижня, З місяця і 6 місяців. М70 концентрували до 10- мг/мл на підставі значень Агво (ММ-21320, Е-16180). Концентрований матковий розчин розбавляли до концентрації 1 мг/мл або 10 мг/мл їх розчином РВ5 і додавали ТМ/ЕЕМ-20 (0,01 95 за об'ємом) перед етапом діалізу. Коо)
    за специфікацією фактично ТМ/ЕЄМ-20 ТМ/ЕЄМ-20 ТМ/ЕЄМ-20 ШЛЕ здій НИВИ ПИ ТМ/ЕЄМ-20 ТМ/ЕЄМ-20 ШЕЛНЕ зойісоівіі НИНІ ПИ НЯ ТМ/ЕЄМ-20 ТМ/ЕЄМ-20 з пуер ТМ/ЕЄМ-20 ШЛЕ Зііділовлн НИНІ ПОН ТМ/ЕЄМ-20 ТМ/ЕЄМ-20 У даних дослідженнях використовували трегалозу з каталожним Мо ВР26871 (Різпег). Також відзначали залежність значення рН від температури для "гів: 111
    Зразки діалізували протягом ночі у кожному буфері з використовуванням касети 5іїде-А- Їуле? з ТОК НОММ.
    Всі флакони продували повітрям для вилучення пилу, а потім автоклавували у сухому циклі протягом 2 годин при температурі 121 "С для забезпечення стерильності.
    Зразки стерильно фільтрували через 0, 22-мкм фільтр у витяжній шафі.
    Заповнення флаконів виконували у ламінарній шафі для забезпечення стабільності.
    В цілому тестували 60 варіантів на кожну часову точку.
    Нумерацію флаконів використовували у всіх прикладах, наведених у наданому документі. 76 | 1 |. 37 | ломумл/ | 77/27 78 ЇЇ 2 | щас | їммл | -::( 20 Д./' 79 | 2 | ющ з | лммл | 207
    31 | 76 | щоб | - їмамл// | 77207771 32 | 6 | ас | щїм/мл | -:(« г г гщює' 33 | 6 | 3 | о їмамл// | 2071 734 | 6 | во | лбмимл/ | -:( 2 г 35 | 6 | ас | лбмимл | - 2 36 | 6 | ЮющЦ37с | ломумл// | 7772 743 | 8 | щ воб | -їм/мл/ | -:( го гс4 744 | 8 | щ 4с | щ-їм/мл | 72077727 45 | 8 | юЮющ 3 2 | їммл/ | -:( 20: 146 | 8 | ющвоб | лбммл/ | -:(( 2
    47. | 8 | щф4с | лїбмумл | -: 2 148 | 8 | ЮюЮю 37с | о ломумл// | 7772 749 | 9 | ющ во | -їм/мл/ | -:( гг ге 50 | 89 | ющ 4 22 | їммл | -:Х 20... 51 1 79 | ЮюЮющфзс | .--їм/мл | --:-/-:-:(-. -х-:80.46єЙщї4.щ60л 52 | 9 | щоб | лбмимл/ | -:( 2 г 53 | 89 | ющ 4 2 | лОммл | - 2 ж 2ЗКБрЖ 754 | 79 | 37 ломумл// | 7777/7277 601 | 10 | 37 | ломумл7// | 77/27 Також визначали осмометричні значення для буферів у присутності і під час відсутності М7О на приладі Адмапсеа Іпбвігитепів 3300, з номінальним об'ємом впорскування 20 мкл:
    Буфер без білка| 1 мг/мл М70 у | 10 мг/мл М70 у Буфер Склад (мОсм) | буфері (мосм) | буфері (мОсм) 10 мМ К-фос., 150 мм масі, 20 ММ К-фос., 125 мМ масі, 20 ММ К-фос., 125 мМ масі, 20 ММ К-фос., 125 мМ масі, 20 мМ Тті5, 8,2 95 трегалози, 20 мМ Ттгі5, 8,2 95 трегалози, 20 мМ Ттгі5, 8,2 95 трегалози, 20 мМ Тті5, 140 мМ масі, 20 мМ Тті5, 140 мМ масі, 20 мМ Тті5, 140 мМ масі, Візуальне оцінювання мутності проводили для всіх зразків через 0, 1, 2, 4 тижнів. Зразки перемішували на вихровій мішалці для ресуспендування будь-яких осадів на дні пробірки. Використовували наступну систему оцінювання у балах: 0 - прозорий; 1 - злегка помутнілий; 2 - злегка мутний; З - мутний; 4 - дуже мутний; 5 - надзвичайно мутний. Вимірювання показників Азао/Агво виконували через 4 тижні (Мапоагор; довжина шляху 1 мм), і для кожного зразка використовували порожню пробу з відповідного буфера препарату. Аналіз візуальної мутності виконували для зразків через 4 тижні при температурі 37 "С. Результати візуального оцінювання зразків з концентрацією білка 1 мг/мл наведені на ФІГ. 1. Результати візуального оцінювання зразків з концентрацією білка 10 мг/мл наведені на ФІГ. 2. Дослідження показали повну відсутність візуальних осадів або агрегатів для будь-якого варіанта зразків, що зберігаються при температурі -80 "С і 4 "С, і у будь-якій часовій точці. У зразках, що зберігаються при температурі 37 "С, був зареєстрований різний ступінь агрегації (дані не наведені), який залежав від величини рН і концентрації білка. Було відзначено, що трегалоза була кращим модифікатором тонічності, ніж Масі, у Тгів- вмісних буферах. Дійсно, спостерігали значні відмінності у ступені агрегації при температурі 37 "б між 20 мМ Ттгі5 (рН 8,5), що містить 8,2 95 трегалози (буфер 7), і містить 140 мМ масі (буфер
    10). Буфер 7 (20 мМ Тті5, 8,2 95 трегалози, 0,01 95 ТМ/ЕЕМ-20) був єдиним буфером препарату без яких-небудь ознак візуальних осадів при будь-яких умовах, концентраціях або часових точках і, таким чином, був вибраний для подальших досліджень.
    6.3 Приклад 3. ЕХ-ВЕРХ аналіз ВЕРХ аналіз проводили для зразків без ознак наявності осаду на підставі показників Агво/Азао (відношення «0,07) і візуального огляду (без видимих осадів) у наступних умовах: Прилад - ВЕРХ серії 1200 Рухома фаза - 1х розчин РВЗ з 5 95 етанолу (за об'ємом) Швидкість потоку - 1 мл/хв. Час прогону зразка - 15 хв./прогін Колонка - Тозхоп Т5Кае!3000 Зо Температура - 2570
    Об'єм(и) впорскування - 20 мкл для зразка з концентрацією 1 мг/мл (навантаження 20 мкг); або 2 мкл для зразка з концентрацією 10 мг/мл (навантаження 20 мкг). Прогін порожньої проби (РВ5) виконували перед кожним впорскуванням для забезпечення мінімального перенесення зразків у подальші впорскування. Також визначали відсоток (95) виходу, виходячи з загальної АОС у момент часу-О для кожної часової точки (1-1, 2 і 4 тижня). Результати ВЕРХ аналізу, заснованого на визначенні методом ЕХ АОС поглинання при А?гіо для зразків з концентрацією 1 мг/мл у різних буферах наведені на ФІГ. 3; і на ФІГ. 4 наведені результати ВЕРХ аналізу, заснованого на визначенні методом ЕХ АОС поглинання при Агіо для зразка з концентрацією 1 мг/мл у буфері 7. Аналогічні дані для зразків з концентрацією 10 мг/мл наведені на ФІГ. 5 і ФІГ. 6, відповідно. Результати показали, що відсоток (95) виходу, виходячи з загальної АОС, був вище 92 95 для всіх проаналізованих зразків, що згодом було підтверджено ортогональним методом (АОсСву) (дані не наведені). У випадку буфера 7 також спостерігали залежне від часу зростання, у відсотках, утворювання димерів/агрегатів при температурі 37 "С. Загальні тенденції свідчать про те, що чим вище значення рН, тим вище схильність до утворювання димерів і високомолекулярних агрегатів з часом у рідкому препараті. Крім того, збільшення концентрації М70 мало лише мінімальний ефект на схильність до утворювання димерів і високомолекулярних агрегатів з часом при температурі 4 "С у рідкому препараті.
    6.4 Приклад 4. Аналіз методом електрофорезу у 5ХО5-ПААГ Аналіз методом електрофорезу у 5О5-ПААГ виконували для зразків без ознак наявності осаду на підставі показників Агво/Азабо і візуального огляду (буфери 1-10) у наступних умовах: Прилад - Момех 4-20 95 гель у Тгіз-гліциновому буфері Буфер для обробки зразків - І атеїїї Зх електродний буфер - 100 мм ДТТ. Зразки розбавляли до концентрації 0,1 мкг/мкл у їх електродному буфері І атеїїї. Зразки центрифугували при температурі 95 "С протягом 5 хв., а потім наносили по 10 мкл/доріжку (усього 1 мкг) у гелі. Також використовували еталонний стандарт для часу 1-0. Після завершення гель фіксували у 195 розчині оцтової кислоти (за об'ємом) протягом 30 хв., промивали водою Міїйї-с7м протягом 15 хвилин, забарвлювали кумаси Віо-Заїе"м протягом 1 години, а потім барвник видаляли протягом ночі у воді МіЇї-СуМ, Зо Фотографії 5О5-ПАА гелів у випадку буфера 7 (ліворуч) і буфера 8 (праворуч) з білком у концентрації як 1 мг/мл, так і 10 мг/мл, наведені на ФІГ. 7А і ФІГ. 7В, відповідно (інші буфери; дані не наведені). Результати показали, що мінімальне зменшення інтенсивності основного піка М70 мало місце у всіх протестованих зразках. У буфері 7 була присутня смуга димеру, зв'язаного не дисульфідними зв'язками, яка не зникала у відновлювальних умовах і відповідала приблизно 595 від інтенсивності смуги всього білка через 4 тижні при температурі 37 "С і концентрації 10 мг/мл. У випадку зразка з концентрацією 10 мг/мл через 4 тижні при температурі 4 "С не спостерігали значного збільшення смуги димеру у порівнянні з еталонним стандартом для 1-0. Крім того, у всіх протестованих зразках були відсутні ознаки високомолекулярних агрегатів у лунках гелю. На підставі даних, одержаних у цьому і попередніх експериментах, були вибрані кращі З буфери для подальшого аналізу. Ранжирування буферів було засновано на наступних аналізах у моменти часу 1-0, 1, 2 і 4 тижня: - візуальний огляд (Приклад 2) - мутність при Азао/Агво (Приклад 2) - ЕХ-ВЕРХ (Приклад 3) - електрофорез у 5О5-ПААГ (Приклад 4). Що стосується критеріїв вибору, основна увага була приділена аналізу зразка з концентрацією 10 мг/мл, щоб знизити ризик для препаратів з високою концентрацією (до 10 мг/мл), призначених для клінічного застосування. Дослідження також були сфокусовані на зразках, що зберігаються при температурі 4 "С, що могло послужити основою для умов зберігання рідкого препарату. З урахуванням вказаних вище критеріїв для подальшого аналізу були вибрані буфери 1, 7 і
    10. Буфер 1 у випадку зразка з концентрацією білка 10 мг/мл відрізнявся 100 95 виходом (4 тижня при температурі 4 "С) і вмістом мономера 98,9 95 при аналізі у запланованих часових точках. Більше того, іншими методами аналізу був показаний мінімальний вміст зв'язаного не дисульфідними ковалентними зв'язками димеру у момент часу 1-4 тижня, і була відзначена довготермінова стабільність при температурі 4 "С (дані не наведені). У буфері 7 з білком у концентрації 10 мг/мл був відсутній осад при температурі 37 "С у момент часу 1-4 тижня; і для білка у концентрації 10 мг/мл спостерігали мінімальну деградацію за 4 тижні при температурі 4
    "б (98,9 956 мономера). Буфер 10 був по суті еквівалентним буферу 7; але містив Масі для тонічності (дані не наведені) і додавав різноманітність у діапазон ексципієнтів.
    6.5 Приклад 5. Аналіз методом іонообмінної-високоефективної рідинної хроматографії (10- ВЕРХ) ІО-ВЕРХ аналіз буфера 7 виконували у наступних умовах: Прилад: ВЕРХ серії 1200 Рухома фаза: (А) 20 мМ Тті5-НОЇ; рН 8,5; 20 95 ацетонітрилу (В) 20 мМ Ттгівз-НОЇ; рН 8,5; 20 95 ацетонітрилу; 500 мМ Масі Швидкість потоку: 0,5 мл/хв. зі зростаючим лінійним градієнтом 958 Колонка: аніонообмінна колонка Тозхоп Т5Кадеї О-5РМУ, 7,5 мм х 75 мм (РМ 18257) Об'єм впорскування: 20 мкл для зразка з концентрацією 1 мг/мл 2 мкл для зразка з концентрацією 10 мг/мл. Аналіз часових точок для зразків: буфер 7 з білком у концентраціях 1 мг/мл і 10 мг/мл у моменти часу 1-0, 1, 2 ії 4 тижня; Еталонний стандарт проти підданих тепловому стресу при температурі 37 "С зразків у моменти часу 1-0, 1, 2 і 4 тижня. На ФІГ. 8 наведені результати ІО-ВЕРХ для буфера 7 з білком у концентрації 1 мг/мл при температурі 37 "С у моменти часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижня і 4 тижня. На ФІГ. 9 наведені результати ІО-ВЕРХ для буфера 7 з білком у концентрації 10 мг/мл при температурі 37 "С у моменти часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижня і 4 тижня.
    6.6 Приклад 6. Аналіз методом обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) ОФфФ-ВЕРХ аналіз виконували для зразків без ознак наявності осаду на підставі показників Агво/Азаб і візуального огляду у наступних умовах: Прилад: ВЕРХ серії 1200 Рухома фаза: (А) 0,1 ТФО (В) 0,1 ТФО, 90 95 САМ Швидкість потоку: 0,4 мл/хв. Колонка: Рпепотепох"м С4-Уциріег Об'єм впорскування: 20 мкл для зразка з концентрацією 1 мг/мл Зо 2 мкл для зразка з концентрацією 10 мг/мл. Аналіз часових точок для зразків: буфер 7 з білком у концентраціях 1 мг/мл і 10 мг/мл у моменти часу 1-0, 1, 2 ії 4 тижня; Еталонний стандарт проти підданих тепловому стресу при температурі 37 "С зразків у моменти часу Ї-0, 1, 2 і 4 тижня. На ФІГ. 10 наведені результати ОФ-ВЕРХ для буфера 7 з білком у концентрації 1 мг/мл при температурі 37 "С у моменти часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижня і 4 тижня. На ФІГ. 11 наведені результати ОФ-ВЕРХ для буфера 7 з білком у концентрації 10 мг/мл при температурі 37 "С у моменти часу 1-0 тижнів, 1 тиждень, 2 тижня і 4 тижня.
    6.7 Приклад 7 - Аналіз методом заморожування-розморожування Даний аналіз проводили для вивчення ефекту декількох циклів заморожування/розморожування на препарати М7О. М70 використовували у концентрації 10 мг/мл, і цільовий показник осмоль/л становив 300 осмоль/л. Використовували буфер наступного складу (аналогічний буферу 7): 20 мМ Тті5 рН 8,0 (25 "С), 8,3 95 (мас./о6.) трегалози, 0,01 95 ТМЕЕМ-20. Об'єм заповнення у флаконах становив 1,0 мл/флакон, і 6 аліквот розливали у скляні флакони, які були використані у експериментах по вивченню стабільності, описаних вище. Використовували наступні умови заморожування/розморожування: Число циклів заморожування/розморожування: 1, 3, 5 Умови заморожування: знаходження при температурі -80 "С протягом 30 хв. Умови розморожування: (А) кімнатна температура до відтавання (1 година) (В) 4 "С до відтавання (1 година) Потім проводили оцінювання стабільності з використовуванням одного або більше з методів ОФ-ВЕРХ, ЕХ-ВЕРХ або АО-ВЕРХ. На ФІГ. 12 наведені дані по стабільності препарату М70 після декількох циклів заморожування/розморожування. Цикли заморожування/розморожування не впливали на стабільність препарату у буфері. Препарат М70 у 20 мМ Тті5 рН 8,0 (25 "С), 8,3 95 трегалози (мас./об.), 0,0195 полісорбату-20 (буфер "ТТР") є стабільним при циклічному заморожуванні/розморожуванні від температури -80 "С до кімнатної температури. Були відсутні помітні відмінності у порівнянні з вихідним препаратом (еталонним стандартом) при будь-яких умовах зразків або методах аналізу. Більше того, були відсутні ознаки оборотного утворювання бо олігомерів при аналізі методом ЕХ-ВЕРХ з використовуванням ТТР як рухома фаза.
    Список послідовностей Надана специфікація подана разом з копією списку послідовностей у машиночитаній формі (СКЕ). СЕРЕ під назвою 13370-018-228 5ЕОІ5Т.МІ, яка була створена 14 жовтня 2015 р. і має розмір 255604 байтів, ідентична паперовій копії списку послідовностей і включена у наданий документ за допомогою посилання у повному обсязі.
    список ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
    «1105 ЩщОМ Біорпаєтасаціісвівз, Ійр,
    БІМОНОЮТ, Овттхій Власпопу
    ОіБоМ, Сважтев «120» Фарманевтичні композиції, що містять варіанти пептидів, ї способи їх застосування «1305 13575-018-298 «140» кі4ук «1502: 557067, 8554 к18ї» 8014-10-93 «1502 505 «70» тасейсіїлп техзістп 3.5 «210» 1 хЕ1ї2 135 «212» БІЛОК «213» Ното заріепе 000» 1 Акч Рута Цей іа Бле ойнх Аве о дів Шех Ро Кіз Уві Ніз Тек ЗЛУ Тр х з 19 15 сіу АвроБко їі Агу Ппем дДга Ніз їв ТУук Тпт Бек сіу Рхо Нів сіу
    За їжи: бах Ше Сув Рпе їв дк 116 вк Аза Авросіу Уві Маі АвроСув 5 Аіа Аха бі біз бек Дів Ні Зек лей Гез 51 І11е Був Аіва Заі Віа За во їй Ахоа тах Узі Алла Тіз Був бі Уаї Ків бех Уаф дк Тух ев Сув Б та т5 пи Меї Сі Аіа Авробіу Муз Мек пів біу без Пем біб Тухк бек бів вій 85 зо 5 АвроСув Аза пе сій біз бій їфе дк ркео дзр) осіу Тук йапохаї Тук 155 135 315
    Ака дек бій був Ніз Аж пев о бжєо Маї Заг о ївиа Зек 5ек Аіа був мій
    115 ї15хО 1725 Ак бів їз тТук ув Ав охо Сіу Ре без Рко ви ех Ні Ббе Бех
    130 135 140
    Рго Меб гемз БЕ Меп Маії Рхо щів бі Ро 015 АБО Гец Ака Сі Нів
    145 150 155 ї5О їм біб Явжх дар Меї Бле бех Заг Рко Пец З23іц ХХ Авбобек Мей Вар
    155 170 Не
    ВкоОо Ре щіу їй Чаї Твх піу ей оБі4 ів Уві ко йех Рхо Яех Ра І50 135 150 шій Був
    «вій» 7
    «2112 85
    «122 БІК
    «213» Вйсто варів
    «00з 7
    Вкц рко ев» Аза бле беж бар Вавк Бех Бко бен УЗ Нів Тук Оу тТКЮ
    1 У 10 15 с1у Авр Ехо Тіє Аха Геш Аха Нія Бейп Тух ТКК о бех бі Рго Нів щу КВ) 25 зо їси Зех ек сСув Ре Гез Да їі Аха іа Авзрошіу Уві чаї Азов Суд ча Аїа йку пі бій Зек Аза Ків бех бе лез із Т1е був Аїд Узі Від Ба 25 ей їи Акч Твпк о бві Аіа Тї)е Був зіу Уві Нія Зак Уаї Ахе тТух Пев Суд
    65 то т я
    Має іу Аза Авр біу Пух Меб Зі об1іу пйез Тез бів Тут обех 010 сій
    85 за 5
    АвроСузв Кі« Бпе Біо бій біз ї3іе Аха рко Авросіу Тук Авп Уві Тук 120 105 110 ла Зах Пій був Вів Акд Без рко Уаі Бек Без бтт Зек Ата Був сій
    М15 159 125 Ака бій їзеу Тух Був Аєв Аха сіу Рпе дей Рхо їз Зак о Нія Бе цей уЗо 138 140 хо Меж Бей Бго Мас уві Бо с1з бій р ЗіБ АзвоБей АкУ біУ Бі 145 150 155 150 їв біо беж Аво о Мес Ре Зес Яех Рге Пен Зі ТВх Авр о Яежх Мат Ар 155 та ї75 Бгто вве бі Бей Уаї Трж о біу цей 015 Дів Маї Акщ Бех Рхо Зк Бде 180 185 150 піз Був «ій» З «211» 194 «2123 БІЛОК «2132: Ново зарізав «4005 3 Ак ро рей йзіа Ре Бех АвБроАТа бі Го Ні Уві Ні Тук і ТКкр 1 5 18 15 Зі АБр Бжхо ї1і6в АжеФф пей Аку Нів ем Тує Тдк Зех Шіу рко Бі сіу ух Зо іє Бек Бек був Ре о беу ВхЯ їі Аку Аза ввв о біу Уа1ї Уаї АвпосСув Аза дку щіу іль ек Аїв Ні Зах пейп Гей» сіцш ї11є Був дів Зах йіа зо 55 БО їй Ак Тахо Заї Аа їіє був сі Уаї Ніє Зек Уві Аку Тук о бем ув
    65. та 75 що Мат зіу із Ази о біу Був Меї біс Зі» Бей) пед Сів Тук Бек бій пі на Зб 55 Авр Сук Вів Рпе ЗМ бій бів Ї18 Бвм бій Авр обі Тух Аза Уаі Тух 100 105 1105 Ака Бех зій МБув Нів Аг іїей Рко маї бехг Гез бек ев віз пув БІ 115 120 125 Яка піп Бен Тух ПЦузв АзпобтЯя Сі1у Рве бед Рто їн) Бех Дів РБе Пец 125 135 140 Бга Меб їй Рус Меє тах хо бій Бін Рко біз Бвробен Ак піу Вів 145 150 155 150 Та бій Бех Авр оМеб Рпе Зех Бех Рко Пец Зі Тих АвробЗек Мех АБр т165 170 ї75 тто Ре обі Бер Ууаі Тих бі рей Бій Аза Уаі Ат цех РкЗ бет ве ї8о 185 185 шій Був клі» я «21їх 155 хеїій» БІЛОК «213з нНомо зарієпа «00» 4 кЕЧ Рхб Бе лів ББе бо»х Ав оліа Біу Рко Вів Узі Ні Тух Аза Ттр 1 З 16 12 біу Авр Рхо ї1е Вк оцей хо бів їм Жук бах бех 01у Ехо Мів 51у 25 Зо Меп бек бек був Ре ївц буд їїє ка Аза йвзр С1Уу Маї Чаї Авр Суд о 23 діа Ака біу сій бек Вів Нів Бех Пед Пен змі 11е пу Аза хві Аза Зо З 5 їей Ака Тлк Уві А)а Ті Був бі Маї Ні бах Уві дтЗ Тух Бач Сук та тв 85 Мес біт віза віх БУ Пуз Меї сів біУ бе» бе) зів тує Зек БІВ сі я5 ЗО 55 Авр о Сув Віа Бпз бій бій 01 112 Аку Рко Аве обі Тук Аки Уаї тТук іп 105 110 Ака Бех бі Був НіХв дка4 Мей Рко Уві Бех їей Бех Беж діа ув бій 1І5 128 125 Акч біз бе; Тух Був Аа Аке Зі ве Без РУо Беп Бек Нів Рве Бе 135 135 140 Его Меб пев Рекс Мек Уа) Без зіз біз Бо бі Ар оцем Ах шу Ні 145 ї50 ї55 160 ів бід ех вар Мес РМе бек бек Его дев січ То Аяр о бвК Меї Авр 165 170 175 Ехо Рче о біу їм Заї Тих сфу їем біз Дія Узі Ах Бек го йех БА 150 185 185 ваш був
    У «віз 5 тЕіз В ро тпм «ЕЕ БІЛОК «8135 Ното зарієпа кох 5 -ки Мих 5 ту ЛУ ук.
    Тл ди з я - од « пла її 11 5 їх» ФЛ Ах нів Еко Хз Бо Авродожх Зек Бо Пеб пе бій ЕЧе пі п ів 1 5 15 15 ут домі гумову МІ Її су пбкик о ту сечею кріт та Шу б чаї Ак пез Бхзп Нів Пец тТук тах Бех бі вка Міз Біу Без Зех дех т З т 2 ша КН ик че т, «5 А ег т Дом А дк їх х г. з зд т іх г г х Су Ре без Акт о їіе Аха Ата АвробіУу Ма1ї та Аве Су вів ко о біу а 45 бл ле ї 11 татух Тих Щи тре о тлу З -1 В Трух Ж у бів Бех дра пав обЗах фей ої бів їі пуе Аза Уві дів без Ахо тех Кен дА щі пи Оп М б Е жо ток се Не ке щ рмонк уйх Ж ллутки М пря ще Чаї діа тів уз шіу Уві Віз йех Узі ха Тух їв Суш Меп осі діа дя, г, т, Що а та НЕ же Дер бю т Мане и ї Те сеча богу тає, - КТ сечу ба до бар пі був Мейх бів пі Пемобесбз бід Тую бе, Біб; щі АвроСув Аїв 5 щи та З зи 5 т ож я пл ті бурю битих опе п Муки йльїх чин Мт ту 15 ЕВе бій біз собд ті Ву Кжо Авробіу Хук дв осбьі Тук ба Жех Пій Ж тт ЦЯ ень о ук т Фо т. гою сгу дух зве КЕ я Докиж и ях сті ув Нів Ак пемоБуо Уві дет Пем Зех йее Аза Був ІЛ АкФф сій Бев 1 ще як 127 125 кг Та бю в, Ган н, жі 31 сх но дяк Те У жу - Тева Тух пу вявз Аа пішж РБе їн) Еко рей бек Нжа Бе рем обуо Меї дей 15 їх ше хай я она ре Рха Матові Ркшф обі Зі) о БЕш Рід бЕО їєз ах бі нів ба ОМ Зак хх 155 ху їв р шко бін Ф. тах ей му да пуху - - ун Ж Йл Авр оМеї Ре Звх йех Рко їжу біз ТйУ АБо обек Меб АвроВжхо Ейе щу їде як -к БО 179 щи ій Маї ТвВу спі їзвч Зів Аія Заї дхз Бех Еко безк Вде Зі) Гу 15 185 159 «8105 Б У 147 «вух Ай: хій» БІДОК ба те.
    Щит щу «їй» Бошщоа ззрізі8 «3 5 о ку Ар обех Ве Рко Без» бер осіб Бірзоші Бі; віп Уа АкУ зи АхФф 1 5 18 15 3 о там люуу СТУ ска пі Ок піз й 4 ба побут ох Же й Нів рей тує ТВх йех Сіу Бк нів бБіу рев обехт вк о буз Юйлзо без Ако ре; З п хо 25 ло Зх ух що Доу де х 7, 1 Ге» - т А То.
    Ух т І М Ї ща Т1іе Аха Аза Авробіу Уаї баї Ано Суз Аіз Ако піу ій Бек діа нія 35 45 5 мя тадіх Тодух ЇЇ хз тзук й щ їі щі ож му А 1 тів їсз Чех Ба Па сій ї1і6 Був Бі Уві Бі бен о Ахп о їпк Мах Аля зе ув ЗО п а - 3 хх еко - НІ Тим 7 З пл. етря т г пту Уаї Ніз дех Уаї АкФО оТух поем оСув Мей 01У Ата др бу був Мат ІВ 78 па і; ба 7 15 за т тухю х ях Во Че Су ПУ5І Урі й ії». м пк 31 т315 ті. біп обі Бей обеб бБіп ТтТух ХЕу пів (ій АвроСув Ліа вве ій пій піц з 3 уж Бак пут, г піки М ку тал Аосатих с спас хо и ще роя Ток Тзе вхо БІО вхо обіу Тух йвп ові Тух Ако бех жіц уз ніз Ак фей кл че 1 в 100 105 118 Кк г ень ду пи щі що х Зоя сх я че тс лев Рко уаі беж ем бек Ззк Аза 0ув біб Аха бів Сей рух був Ай Ако 115 180 і25 с3іу не їй Бко Гей йетй Ніз РБе пе Рхо Меїб її Роз Меб заї Бо за Золя, НН хо Ам 148 ТУР йУрі:т ин пі я Ті й ке ПІ пі пу Зо мч - мо Мак ба пін Жто щій Авроїни Яку Сім Ні сей 01) бек Аяр о Мес Бе Зах сих п НИ 145 і52 155 і850 Фууле уни Ся очі чу з зо жа й тм тя Її догм є ззк рхо бен біз Тк о Аврошех Мес Авр орто бе спіу їм Уві ТвЕ Сіу ка ча 75, 158 їт7о 175 тТича 4 ля іо дуття ди Живи н Пт: тих Гей бій Аза Уаїі Аке Бех бжо Бех Бриз ші Був 15а 185 «ВМ 7 шт 447 «2115 185 «шій» БІЛОК ше Зиму дк рУМОЇ «2133 Нощшео зархетив ка катьоя - «аз : Ще сих бази Щлд ші ФСвум о й тв, юю б тов Татух 1 ДЮ 1 гу Вго Бто бе Атів Бвпе Зех двр Сех йшек рто Мей їщиа бів ве пі пі 1 «І Ян то А г Мо А З хх Жах: да Міома тк Фе оре прю ш 13 31 и Том йо» піп Уві Ак бец вх Нів без Тух Тато Бех сіу Еко Нів піу Бем бах й ок ча ши о ЗО у гбзко Хр дж тло ут дія й У тки ля ки у р Мі Зак Су Би Без вхо їз дха віз Авробзіу Ууаї Маї АвроСух Аза АКо ї ЗБ 40 45 сіу бів Звех Аіа Нів Бех Бец бек сім ї1і5 пуз віз Уаі Віз 08 Асо 0 За у їй Маї діа їі Бук БЗіу Узі Ніз бек Уві Во тТук бе Сув Ме Б1у е5 70 та Во Віа Ар осі дув Меб бів бі бен оцей біл о Тухк бек бід бій Авр о сСув де за ВУ Атїа вве бій пі 5ій Іїе Аку Бго Ввробіу Тїух Авп отаї Ту Ак ек 190 105 х19 ЗІ пух Вів Ах бен Рко уві беїт Гей бек бек Аза Ппув зів) Ак 510 115 129 188 їні Тух ів Ав ВкЯ бі Вб ей) Бго їв) ше Бі РБе бе ро Мед 135 135 140 їм Рко Меб Таї рко сій Сі Рхз бі А5робез АкУ б1у нів Бем бі 145 138 х55 165 пет Авр о Мек Бйе бек бйеї Вго плей 14 ТАК оАвробБак Меб АзроБКе вне 1655 175 175 сіу Ге Уві Тв біу бен біз лів Уаїз Ак Зек Бхо Бек Ре біз Був 182 ї185 180 «2102 8 «2115 131 «13» ВДощо зарієйп5 «-4002 8 Акч Ніш Рус їі Еко Авробех Бевї Рхо Без пемосій Ттр озіу АБЮ РЕ 1 Б 105 15 ІЇїе Аку Га Ах Нія пен Тухк ТЬБх о бех сіу Рго пів б1у бе Зек Зех 29 ва за Сув Бийе бен Ак Ї1е дхо діа Азш о піу Маї Узі Ав о Сув Аза Дха З1Уу У чо 45 бій бек дів піз Бех цей мед бів ї1і6е був Аїа Уві Аза гва дуб тах ЗО 35 во Узі віз їі Був біу Уві нія бек Маїі АжЗ Тух їй Сув Мет ці Аза 7а 75 зо
    Авр бу був Меї бій 01у їз пез бій Тук Зек біз бзй Ав о Сув АТа 85 Зо 25 Рпе біз зЗій Сі Іі Акту Рго дер о біу Тук Ав хаії Тух Ак Вех ій 150 105 119 Був Нів Ак їй Бго ЧУаї ЗвкоПез бет бек дів був бій вАку біп їй І5 120 125 Тух Ів Авт Ако б1у Ре Бебо йко Бей Бек Нів Ре їПви Рко Меї Ти їзо 135 155 Рго Мек Уві Рко бій бін о вко їз Ар їв) Ак 51; Нів деб 51 Бек 145 150 155 160 Авзр о Меє Бе бек бек Вго ви 010 Тйх АБробЗех Меї АбБр о РКО Ре біу 185 їТО 175 їви Уві тво обі рез біш дів Уаії вка бек ге беж Ре пін уз іа 185 139 «ВІЙ» З «2112 485 «ій» БІЛОК ки135 Ножо заріейв к«00х 5 Ах Ніз Рко їіє Еко Авр оВек Зех Рго Пем Бей сій Ре бі Тв біу 1 З 10 15 Авр о Рко ї1з Агу ви Аха Бів пез Тук Тахо Бех 1 Рхо Нів су Бей яп 25 ло бек Бех Суз РБе їецй Ак Ії со Віа Авовобі Маї 7Таї Ав Сув Аій 35 йо у дхЧ піу шій бак оВіз Ні Вес о без Бей біб Т1е БУ5 Аза уаї Дів фей Зо 55 бо Ак Тпх уві біз тіє був о зіу Уві Нів бех За! Ак Тук пе) Су Меж БЕ 70 5 во 219 Дів дар бІ1Уу був Меб 0310 біу цей Гей біб Тух Беж о бім біз Авр зо аз Сув Аза Бве зі шій 010 518 АкФ о Бхо Адо піу ТуЄ баб Маї Тух ДЕд уво 195 119
    Бу З З я Хі тк щі ни 41 я «що щ с-ще сту ДІ те ін пет пі пу Ні зЕЯ Без Бжо УВУ Бет йез Зах шужх Аза був о зів Ахд ях 120 125 сіб бе Туж Був вп Аку Сі Ре Гео Его ре бек нів Ре на Ро 139 ї135 140 В х дл У т лож т ї р Тк Ще тою Меї ем Бто Меб тТаї Руо бін Зі Рко 015 Авбобен Аке бі Нів Бей 115 155 155 150 бів ех АвроМек Ре Бех Бах Рго би б316 тах АвБробек Мек лев РКО зе тк тк 153 Я 113 їз «с 1 х ХЕ я 5 Тех 4 А т мк із ше тишу ІМ гл вне піу ев хаії Тв піу бер баз А1іа уаї Ак бек хо Бех ББе бій їі85 185 139 ув «8105 15 «Її їх «Тех БІЛОК кЖ1ї3» Боже завів сад З «Ай» 16 Ага Нів Бхоз їі ВкО Авробеє бак БО Ніз Заїф пів Тук пі Тк ОБІУ ї З 18 їх ще т т я т їх бо, рик проноси іх фі х- 122 токїх Ав обко Іза Ах о пеб йхо із іа Ту КВ Зех сі Вко Ніз бі ей р Зк з Зо Хражи созли б зкм Бика Ко 7-х оух Ва Т гува я її 1 пак зл д ших Зк дув ре цей Ахс Між Бика Аіа Азропіу Уві Маі Ар Суд Діла зо 5 От озіу спід) бек Віа Ні ех Бей Бб-а б1м (їз Гуз Ата Уві вів Бе во пе щу пи ЗУ ЗЕ Ак Тих Узі Вів Ті пу 2015 МХді Віз йжех УЗаї йхи Тух їбец Су Меї 65 7 5 зо НА А Ве Тк т У Ух ЩО г обл Зк де р с 5іу Зіа йвор Сі Був Меє сіп Зіу рей Бей бів ТУух Беж 015 біб Авр 35 0 з5 Суз йлда ве Зіз бі іч ХА бхц о Бко Авродшіу Тук бзп чаї ТУЄ Ах 1ва пов ла 150 105 10 ек піз Був Нів дДєц Бена Бхо Уаї Бек Пес Зех бі Аза Був цій Ахй 115 170 1255 пів Бей о ЖУє Му Авт бу о Блу Бе іш) БО пед ожежЖ Ні ВБЄє ей Бга 155 і35 135 тож ож хе щої ? гу кр хі: я я би я є Мі Те Мек це; то Мебє Уві Рро біш б14 вхо 03; бю о бго Аква б1у Бів Пе 145 ї5о Ух їс40 сій Зех дЕШ Мех ЕЛе дех Жех Рко пев б3ц ТБХ Авш Зел Ме Аве ржха 155 їла Ут5 Ба піуУу Пей У) Тлкх блу бе) си Афва Чаї Ага Бех ЕКО ЗЕ Бл пін іл в що іа 155 1955 Тов «100 1 «ії? 155 «й12з ЕДОК «хі35 Ноато вархвав «Ой» 11 Акщ о рхо іт Аза Бле бех Вво Від фу Ето без ей сій Ткр обслу дяр ї й та 15 ко ї1е Ахц о їзи Вк Нав о бен ТУЮ Так обер обі Бкз Ні о сіу зи бе» лк "Ех за то й вв Бех Суз вБе сво йкУ їі Аху Аза вв обі Мві Хаї Авр Сув діа вке 35 в 35 ит ч шо Н це Фе тот - я сто ти й що хх За та да січ лій Хех Аха Нівз дет ва рей СХ бів був Ма Чаї Аїз їшо Аа 50 ва що ТВх чаї Аза їі Гуз 21У Уві Ні беб Уві ка Тк їм) був Мас оЗгуУ З 79 78 ча йіз Ас сі був Меє зів ЗіуУу цви це) бід ТУух Ве Сум піз Аворосув зо З й м ля та М ноу Води и А . ту - пе К гу що БУ Аїа ве біз бій бів Тіз Ака то Авросбіу Тух Аза Уаї Тух АхаЯ Зо 100 105 115 піз бу ді Акт їм Рус 7аїф йех без Зах Зех Лід їуй Пій Ах Ів 115 125 125 іа Тух Буз за хоп фу Бве о Ббео то Без Бех Нів ББе ва Бхо мех 125 135 140 ївиа Бхо Мех Улі Рхо біз біз Ргбо сі Азпвобеч Ажа зЗіу Нів Па 1 я з. І ещ 2:73 ї45 ї1хо ТБ 153 Бех Ав о Мет Би Беу БЕХ Бкз Ген Бім Ту йБробех Мек Авр Рко Роз дк хе ї-х 1855 іа Ах сЬу це Уві ТВ біу Гев біз Аїіз Хаї Вк о беї Бро ех Ре біб Був іно 185 їва хийКИх 15 «Ер ках «192 ВІДОК тА Тим, - Ж жуть «біз Бощо взарізаз «00» Е з у пит я ІН їі ч - Щщ а Ка ж жу хто Кок х г Дю тржя дпа вхо мем дів Бпе Хек АзроАіа Зіу БкЕт зи Без бій Ре Зі Ттр ІІ їм І чо і З 15 15 уж й См с тла, Те. ГАНЬ Уж, т то Толя іме не Ан со у Ге ПП зх шплу Ар Бо Хла вка Бе) АкУу ів о бем о ТСух ТВх оЖак БУ Бко Ав оспіу ха -к й У код І х джу бю гук гі слух в тій ЗА дл і тих ен ани їжа Чех ех Су РМ реа Ака їі Аку Віа зв осіу Уаї Чаї йзр о сСув ча Я віз йху сі бів дек віз Не Бех цей бе) 5І1б її цув йіз Уві вза й «к ий зо В 50 л-ри» дж пд ві ді ж тк й дур: Се г т отим бах Тов їжи Акза Тпх Узі Аза Тіз був Біу Маї нів БЕХ Уві Дт ТУ їі Сув 75 те що Ме Сіу дів Ахробіу пух Мав сіп шіу лев пеа ЗІ о Тух Зек бів и З Зо 3 пан З 1 Паб баір піз; гм тю йічу фррчу баку Ї31 хх т; демо УКУЛ спхух Аворопув Вла Біна сах фола Ма її ВкКу Бко Авб оЗіу Тужх Ав ма стук хи я я 105 105 115 вка ек біб пух Мів ко фей Бка Уві Беж рей Хек Бек Віа Був сій 115 120 152 Кк то Ту з я де. їх щі лу Ту Же ї з ЗШШНИ ака бій деш Тух був два Ака шоу Вце Сей ВБхо Гео Жах Ніз Бе ей - зх мо 130 1325 159 4 Ся ке ж тої т з. - 4 ж ке ПУТ з ча о Ту ух З я Ето Мект о озм о Вхо Мб оУаї Бус бів 010 Его сіб бар оїзи Акха щшіу нів а ем о: шт Мао и МУ БО Мем осі ех АввоМекє РБе йеу шех Еко бем осі Тбх Ав бак Ме Азр 155 170 175 Рка пе о сЗіу бен У81 Тр 01» бен 013 Аза а) Ак бек Бго БшУ БВ ї185 185 їз
    Сію Був «10з 15 «іїх їх «їй БЮ «213» Ново азрієпш «002 13 Аха ВІй ев з1іа Ре бех Акрод1ів О1у Рко Беш Мей Сіп Рвпє бі З1у 3 5 19 13 сіп У5і Аря Бей Аго Ні пе; Тух Тих йех С1У Рхо Бі Сіу їв Зак 2 28 Зо Бех Суд КЕЗе Бе»еч Ага 1ї6 Вхш біа дзр о біу уаї Чаї Ар Су Аза Ако 34 чо 45 біу бів Бех Аза Нів Бех Гей Бпем бій Т1іє Був Віз Мв3)і Аіз бен Ага ЗИ їв Бо Тож Уві Дів тів Цув сіу Заї Бів беїх узі Ахку Тут Оем Суї Мей 01уУ Ба 79 ть ча Аїа АвБ ос1У був Мес був оЗіу ей о Ццец бій тТух бек біз Сі Ввзв Сув 85 зо 35 Аїа Рпа Сі іп бі тїє дк ро Двропіу тТух Авп оУаї Тут Ак бек 1589 105 10 сів цуз нів Аку Без Рхо Узі бек пец бек бек Аія ув Сів Ак ЇВ 115 18 125 Те Тух уз Ав) Аку біу Ра Бей РЕо пе Бек Бі Рле їш3б» ро Мет 1355 і55 140 Бей Вго мес За) Рко 10 бій Ркго 010 Авробез Ату буу нів бен о Зі 145 150 155 150 Беж Авр оМеї Рпє Бек бек Рко ей Пій Трх Авробех Меї Авр о Бхо БАе 165 170 175 сіу їв Уві Тр обі пе» 21 ді Чаї Ак о бвх Рко Бех Рае 012 Був 150 185 150 «210» 14 «31» 13 «рід ВІЛОК
    «8132 Ношо варієпе «4005 15 йга із Бко ІЗ12е Рко Дар бет беж Рхо Нів Уді Чів Тух біу піу Біп 1 Ко 18 15 уві ха Гео» ака Нів Пе) тух Твж йеї бі Бко Ні б19У ем бек ет хо 25 30 Сук РМе гео Аку ї1е вхо Віа бзробзіу Маї хаї АвроСхжв Аза Ак щ1у за 45 сій Яех Аіяа Ніз беж Бе Ппем біл ї1їе був Віз Маї Аза Бебс Аку ТВх ЗО 35 «0 чаї Вів Ііїз Пув ЗРу баї нів бек узі йгч Тує Пем був Мас пі бів 55 70 Та ча Авробім Був Меб си шіу Пер їжа бій Тух дах 01 біз АврвоСув о оАта 85 за з Епе бу біз пос її до Бго Авробіу Тух Ава Уві Тує АкФ бек 1 100 105 110 цу Вів Бха бе РЕ Ма) бек їен бек бек Аїд Буз бій АкФ бів Пей 1 120 125 Тут Пу« Аза о Ах біу Бпє Пец Бка Гей Бех Ні Ропе Дей Рко Меї Се 130 ІЗ35 140 Бко Меї Уві Бтсо 320 бій Бхо біб Авроїйєв Акз ТУ Нів бе ФА) Бех не 150 153 160 Авр Мес Бе йШеї бек Рко іжви 010 Тпт о Авр обек Мег Авр о Рто Рпе с1у 165 ЕТО 175 їезч Май тТвх зу Пец ді Аза аз Ак бек о Бко Зек Рпе бін Бує 180 185 185 «10 15 «вії 152 «вій» ВІЛОК. «213» Ношо зарієпя «по» 15 Ака Рхо їеоа Аіа РБе бек вар Аіа Б1у Бко ів Чаї Нів Тух б1у 01У ії 5 182 15 сіп Узі Ах Бей АкУ Ні їеп Тук ТАК Зах бі» Еко Нівз о свіу Бей; цех
    29 23 30 Бех Суд Бра бецп АкЯ І18 Аа бів Азропіу Таї Уаї Двр оСув Аза вхо 35 42 Я бу біз ех Лів Нів бетх ем о Ббем бій ї1їє Бу Віз Чаї Аїа 10 Ах 0 УЗ 59 ТЕ Уаї Аза їТ1є був Бі Маї Нів Бех чаї АкФ Ту Пец був Меб піу 65 та 75 БЕ Аїа Аза осі пу Меї бій бі бе Ббем біп Тух Бех сію шій АвросСув 85 що з5 Аза рів біз Сів зі Ті Ако Рхо Або обі Тук АзпоМаї ТУук гу ех ї29 105 110 цу Ніз Ах Пец Буа Хаї дек бе» Бех Бех й1ізв цуз бій та бів 115 125 1255 їні Тух Буя Авап ДряЯ б1уУ Бав Бем Рто Бей Зах Ні Ре Ббвиа бхо мех 130 ІЗ5 1340 Ов Бжа Мей Уаї Бко бі піз Рхо піс Аве; обев Ахо бі Нівз Тс сій 145 ізо 155 160 Зек АвроМає бпе Бек бек Рко Гей сп Тв АзроЗек Меб бер о Бко Бе 165 170 ут біу їва Мі ТВх о біу без о б51із Аза Чаї Ака бек Рхо бек РБе біз КБув 185 ї183 1585 «гі» 15 «2112 1955 кіз ВІДОК «13» Ната зарігаз «або» 16 АкФ о рхОо Бем о біа БРБе Зех Ар о Аія біу Рко Нів Уві Ні Ткр бі Аво 1 5 19 15 Ехо їі Ак Їва ха Нів без Тук ТВу Зекобіу Ето Нів щу ви Зек го 25 30 зЗек Суз Епе їз Ага Ті дхщ Аза Авробіє уві Уаї Авр Сув 5іа Аха РІВ; 45 ї.у щій йежх діа Ні бес їеа Без біб їі був діз Мах Аїа Бей Аха за 35 ба
    3 х ТБх Чаї Аза ї1е Був біу Хаії нів Зех 1 Ак Тух їв Сув Меб тїу в5 то та ко віза Азо пі уз Меї біл о біу бецп їм блп ТУкК Зах піс Фій Ар оСув 55 20 за Аїа зе Бій ба бі їїз джу фо Апрошіу ТУух АвдоМадз Тук дж Зек 152 1053 115 шій груз нів ву їз хо гаї зго топ й се від уз біб Вха бів -а Суз піз вка МеУ Бхо тах Бек бе) Ззех хех Аля Му оп Бу МВ 115 129 155 Бей Тук цув Анл Ака сіу Бне зей орхо Бем Бех Нів Бле це Кк Має 130 ї55 155 їз ко Мех Уві Бхо бів бів ко піц Авроїво АсФ о біу Нів без бів 145 155 155 153 йзЕ Анромаї Бе бек Зек Ро Без ока ТЕ Аво Зах Маї Аво ко ве тк р не 155 7 175 обу іо очах ТВ Сіу без бій Аза Уві була Бех жо бесх Ре піч Бук 153 1855 і5а «дій 17 «ії» 153 «їз БІЛОК «ЕК бопо звравдла «авОх 17 Ака Бк цткш діа ББе ек Ази Аза Бі РжОо Нів баї п1іу Ткр бух два 1 У 18 15 Бхо біз Аку це) Аку діа пе) Тує ТБ о Зект бі Бк Ні Шіу два ще ті зи 18 молУ я щи ект Суб Рв обец Ага Т1в Ак Аіїа Авробіу уаї Ууаї Азробув Аїа Ак 35 40 45 спіу під обвжх бів Нав оЗек без без 010) Ії був Ліза Уві Аза ем бхщ їх во Тіх Зеї Аіа їїв Буш О1у аї Вів Звк уві Ат ТУух іа Сув Мек обу Бах 7о ТВ о вів Аворосіу ів Меб бів С1У Бем обеи б5і6 Тук Бех 513 Бій Авв о сСує 85 з 5
    ЗЕ їі ч Є ня Ат я 44 УЖ ті по хи САУ оч тка Тс.
    Ех боках їх юс з із рве зЗієс Фіз бій ті вх Бо Аво б01у ТУЮХ Ай оУві Тух Акх бек т за А Ко 105 115 со як. нич 4 -- дя дл й щу М хх З Му» Га сій му Нія Ак обес Вко Уві Бех ївиа Бек дех Аіка Був іп Ак бат яти як зле ЗА їхо ї- Толя т де я іх сеї кг Не се: площ ти МУ Мах їв їуух цу Аз оВкоу сіу ра мед рко без ях Мі вРле Пец вхо Ме Ії Мп ІНЕНН їжи Вкз Меї мМаї Бко сі піп Рко о 5іц Азроіви ха БРу Ніз бед бій 145 159 125 159 І - я о з сп г. в з й « 7 й у ках ЛУ - 1 сн ї зах Апр Мат ЕМе Шек Бак Рке Бей біл ТВх АБробах Меї Авр бо Ра ТЕЗ 175 1475 І Торумя Мел ня ук то: пл ід гаї х В. о пе Те 2, тА лу пед Уві ТЬх бі беб»в о сій Аїв8 Уаї йкоа Бех БкоОо Бех ВББе о бів Пув З 155 чай 153 155 іч к2і10з 18 киї1з 155 ких БІЛОЮ зт ІЗ є х ї г «іх Номо пзрівлв «400 18 окт т, т ди Ми АК ННОЧЯ і Зх пе ціш паум п. дн НО йко Вкго пем Аза пе бак о Авр о Зіа бі во Нівз Тук слу Ткр обі Авр 1 В 10 ІЗ мс Ті й тю В Я до тумба нм о «сухо г» листу ії шо ї31 хх к стру Жко Ті Або іа АкЯ Ніз на Тук Зк беж па БО нів біт бе! ЕвЕ зв де я тп 25 зо та дз Те 53 ко х ях же. щу Да Ах НЕ ї щі ча ГА оку йек Сув па ем Дха І1е Ах Віз Авробіу чаї Уві Авзробуз Аза вх ЗЕ, ат з зе чо 45 Пі бів Бает Аїв Мів бек бе) би бі 1ї9з Гуз Хіз Маї Аза їеу до ї З ; се ВЕ За ах БУ му бді діщ т тА кт 2 щі щі вт я- зМярсюо тот біз Мак 1 їах Чаї Аза ЇхМеа Був блу чаї Вів Зак Уаї Ахкц жур їжа Св Мах щІіу 70 то жо р но ур М М пі жу шнья СІ ода НЕ тт се С.
    Тра 7 я ма Аіа Азр обзіуУу Був Месє піл ойіу пей Пец бій Тух йеж бОіч бр о АвроСувє 0 з5 ло пд пт гул ла - Мои ті ден птах ут: хг МК те У пе пів Блез Зі Сім ла Хіее Ах БЕОо Авроціу ХУх Ава УЗА Тух Ах ех м 105 115 бл та 15 - Ло Тк ие І ї ти 4 Кк « М ї г. г --о бЗів іа Ні Ак Ге) Бтз Маї беж без Бех ЗежЖ Ата Був піп ба піц те ль з з Ах іх 125 ях її мА НА Тл; чл о пт туш дю, божа 28. о Ми ах І тд ше Ок Бе Тух Був Ав дхц біу Ей цей Рко Пи Зеб Мі вда ей о кко мес 135 135 їжа т вх . га б дя Го Сан Кк тоди о ТУ є іш т от.
    Пем рРхо Меє Маї ЕБе ба Ом Бо біз дрова Ах пі Нів бе обі Я зе з-ц «тд 145 їБО 155 ї60 ех Аво Меї Рке бек Бех Без їжі діа Тс Азю о бак МеБ Аве го ББе її К АН її 185 їй 115 з Жоіваї 17-33 Ок іх У ри во Я Че З ду й рев ст т Оу ем охаї тТвх Пі Їїмщ 02 іа чаі Аку Бех ко пек о Бпе ЗЗібв Дуз 180 185 їчо «102 1 ще зай «15 195 кшчж? БІЛОК «13» Боше зарієта ча 19 ду тим Щлд ще Сех ох щі 3 їни Ма смт о т ко їз: Акту хо пПей бла вдо Бех АвБр діа пі тгІЗ ва ХхУХ Зіх УЖЮВ ошАМ АЗИ ; : ще че 1 5 15 і5 Укж: кл оту тат. ра рн є хи ти ло тя т се вхо Тіз Аку о йво Ак нів бе) Тук ТБх Бек оІ1у ро пів Бі Те) шех о 40 ду я кшх пхати Б їх Ж ш они сх 2-1 щі З ех ІНШ Йо ект був вкле ї-ва) Ага Ті о бБхо віз Авропіу Маї 8) кр оСув Кіз Аку тк ай ак За У я пі ва чн, нан ША Фе Ту Ті "х че лих ді А АТ та То пім під бек піа ів Бех ша зм С01іМ З1Б був біз Щаї Аза Ге Ах «й дк ші У У й р У ць ше чу Тозуєс т хх Уа жд ск і ду спи те Сх її 5 Тк оМаї Атїза їзе був Бі Уві Нів бех уУаї Акщ о Тук Бей був Меї щ1Уу го тр -жх пк о НІ та во кл д нн Нм й я Ж ат шал ТК балу ро З5з Деу с Віа Авропку Пув Мей ів о пі Гео Бей осптів Тух о шех Пій 013 аАвросбув З за з5 1 У ія стилю й: с є, я хх іду т ве жрщ тик ух ли Аза Бе Бій Б бій зе Ахоа рхо АвбобіУ ТУук Авв о чаю ТУЮ АкКО бек То 595 119 щі фо тії ж й худ чьш Сех рун Кк шоб т А т- Бій був Ніз Ак рем Рус Уві Бех реп бек Бех Кіа Бук біп йжа Бій й за зе ІЗ 178 125 х а скраю тк Тс ХУ ик и и я КА ку щі те зх. вих ьо Я цей Тук уз АвпоАхЯа бі Бе ба йо їши ех діЗ БЕ Без Бхо Мах 13п па Ап ша М 150 Бви го Мек узі Бра бій біо Рхо біз дев о БТев Ага шіу Ні їм 516 145 Мпо І1У5 ї6о Зубов У хо тк по Шезу Ті "ля тре одужає Кр - їх їв зу АзроМет ваз ЗекобХеах ро Пва бій ТВ о взур Бех Меї АвроБоо Ба ча йо; ад аск, ден: 155 172 175 що - - . . - ри - т буру дю усу гу во ху тих пуу їш) уаї Тах біу іа Зі; Аія Уві Ак беє БкО бет Ра о сіа Був -5 «се тей Іо їх Ро сег1йх 25 я хну «-81їх Те «г12з БІШОЄ «із Бсто парівна еапь дО ож пух ж 3 т є 4 прин хх ту т зало маищокх Тен Лк: ех йку БЕО іа Віа ББе о Зес Влзрв дів біу Ро Уві Бі Б1іу Тгв оСау 8 Й к ; 4 3 З 18 ї5 ; гі Вк Ту й У шНИС лює ТА брду ТУ 14 т ох Ркз ТЗе дк о пеи вка пів ем Тух ТБ обет О1у Рхо Нів б1у пай бях зд Зк 45 У хо 49 Фе їм СК їж с "1 вк хі дих КУ дно ноя схкх 3 х Ех СУузв Ре оцей дгч їі дкЯ Аіз зр опууУ ТУваїі таї АвВор Суз діз ак 35 40 АВ піч шіп Жеїх Азба Нів Бех іжиа фей сій Ті їув іх тУаї Аза пд АКкФ Зо ЗА 5 23 ОН жі її із хг ші дв ЛО дат тан те У фе я Тих тУаї Азїв Тіз був пі щі дів ех Уі Авоотух Цей о сСув Мех слу в за те Б ло - іх тя Фр З ТІ чЮ Тду Ти Фет бури Лір Ра шлю ит Лів Ар ошіу Шул Мес під о Ффіу Яна Хана ФО ТуХ Лех СА Ес Аве су 55 за ЗЕ з пк план спам т ті хо. т сі ке оку пкт 72 зкрк о Меиє ку Аза ре піц сла іа тів Ак бо Авр обу Тух Аа Маї Тух Акоа йеу 190 105 119 пло Жах 25 я пк. ле 2-6 Суєта Си Фу влдо «о Фе піп уз Віз Ако дей бо Уаї ех Їй йех ех Аза Був щі Аса ій 1-й -Уд 115 о А«5 Пе Тух був Аза Ак ду ЕП» Бей Бже Сей; Щек Нів Бе Бей Бо Мес 120 35 140 г ема фасеу (Ле Й шою (рф шт теє й зи : течі 25141 їв Ко Мек Узі та міс зіц Кте зі лавр Бей дто Ч1іУ Ніх Беп під айс: зкй З зд 145 155 155 180 Зв Дви МОХ Бл бек Зек Бо Пен біб Твкх бер обек Мех лем бха БАЕ реє тя як 400 НКУ а пі Бей МВА Тк о 5іу Бай пуй він Уа) дЕЗ Бех та Зак ББе пі ув зак так зад АХ ве дої Ащо сто» 21 Кк зал «1» 155
    «шій» БІЛОК «213» Ноште варієлйз «402 хі покта у ме а хрук Вих дат мя тот те і ц Ах Ро о Аза Бйе бек бар Лів щіу Бхо Уві нів о Тук Ткр сіу Аве 1 5 15 ї2 вхо тів АкФоїо Вт Нів два Тує ТАБ Зброї Вко Ні біб пев Бех о а 30 ща Сув Бваз ї5-щ) Ак бів ба Зіз Азроспіу Уві Уві Вшр о Сув Лія Ах Б 40 45 сіу іп Яйсж Аза нів Явжх Бей) Ббеб бін ї1є Був дід Уві Аза Бей ВКо 5а ЗУ та Ти» Уві біз Ті Буг біу Уві нНіз Звж Уаї Акп Тут еб буз Мех щу 85 То 75 ВО віз двропіуУу Був Мек стіп зіу йей Пей Біб Тук Зек щи Міс Авробув зо 25 діа Бе бі см біз лі Ви Бко Авробіу Ту дво Маії Тух Акад Вак о та5 115 - Тіз учня и у и НН я є сте 1 «ху шк я сій Ста Ні Ах Шейп РкЕо Уві Зек ей бек Бех Аїва Бу бів Вхл бів 115 125 125 Те о Тух був Аа бу сту БбБе б) Бко ем бек Нів КЕПе Гео Бхо Жек 1530 135 145 ївиа Бхз о Мек чаї ВвКко бій бід Бус під Авроїйє) Вк о біУу нів бен шій 145 і152 БУ ї5О чек Ар Меї Рі;е Зек Бех ко Ге бій Тл дао Бех Меї Азев Бус вда ІБВ та ЕК аїу ей хаї Тпх бі БМ 3 Віа та) Аку Бех Реб бек бле Фів Бук ї80 185 їЗа т«війдз 25 «ЕВЕ» 195 кв БІЛОК «йЕ35 Ношо зарізпв «4а0з и Агу Еко Бей Бз вве шекх Аве Аза біб Во Ніз За) Кіз бО1у Тр щіУ 1 Б 18 і5
    АвроБксо Т1іа Вхп пев бха Нів бебз тТук Тахо Бех біу Рко нів піу їем Зі 5 35 «М я яки
    «ака ся т пт їі де 1 д пі ца уві А слу Вій
    Зак Зах Сув Рме Гец Аку ТіФ АхЗз Аза вАвзробіу Маї МУаз АвроСуз Аіа
    Б чо У Ака біу біп 5Зек біа Ніз ех лей Без біз 18 Пмуз Аіа Уві Віз Бе БО 5 5 дк тТцчІ Уві дза ї1є Бу біу Маї Нів бек Уаї Ако Тух іш) був Ме
    25 та та во спту Азв о Авроспіу пув Меї 10 01у Бе Пей бів Тук Зек біз біз Ар ва зо я
    Сук Віа Рде бів сів бі) їіз Ак о Бко Авросіу Тут Аза Уві Тук Ако 122 105 119
    Чат зи пуш Нав Вже Пан бо Чаї Зак їв; ех ех Аїа їжа Дій Ахщ ї79 125 біпопей Тухє Гуз Аво бку Сі РБе Бей Рко беи Хек Нів пе без Бко 158 135 145 мес лем ЕКО Меї Узі ко піц Бім Бхо б3ч4 двробео Вуд БУ Нів Сей
    148 155 155 155 біо Зах дДвр о Мех Бе йШех пехє Бко Бей Сфа ТБ Азхробек Мем Аво Ехо
    165 Кто 175
    Жйв обі бе; Ууаї Тк обу іні 51п Аза Уаї вк Беж Рко бек Рна 01 180 155 138
    Туга
    Муз
    «8105 73
    «вії 185
    «иїй» БІЛОК
    «13» Носто зарієтпав
    «Оз 23
    Вха вхо бе вів Ед йех Ар одіз біу Ркз Кіз Ніз Сіу тТкр осі Баш ії В 15 18 гхо 112 ВХ пем Вбха Ніз їєєз ТУух ЇВ Бек Біу Рхо Нівш п1Уу бом бек й 25 30 йзк Сук Раш беб ба СТ1з Аз Аів Аар о слу Уа уа1ї1 АвВв оСув Аза Аху свя рАя - кт Ак, 35 й ЗУ пре сти ши йтя шмат о йди то ; їжи тик віх мав теч піт піп Зех біз Ніз бек о йей без бім ї1е ув Вів Узі Кіа Бем Ах щу пк ро 5а -о 53 тел щік ті т п А ноту чо 4 х м їх; Тк Ма) Вів Тіз був бі Уаі Нівз Зек Маі Вк Тут їм Су Мат с1у КІ, тях во па о ТИ 15 во дів Азивопі бук Мек піп бі Бех Бе бів Туб Зв б1ай 010 АвросСув За зо з5 том щ, яхт кяя п зи х в я т о ков 7 паху шо Віа зде піц 01 біз її Аку Рко АвБропіу ТУЮ йви Уаії ТУуХ Акз БЕХ 100 195 110 піл ай ж лк Ух ож у т учи уд Іа, «Ура «ре ЩІ Ач ГльшЯ г п був НІіБ Ах без РХхо Узі Бзк Гей бет беї Ада У сій АК сів 115 123 125 пем Тут бук Аза АкЯ Су Рпе пе рКо Бей Бех дів Ре іш) рко Мас 135 125 150 їм Бус Ме Узі хо біз Сі ко біз Авр ої Аху сіу Нів Цей осв) лак к «шк - 145 1520 155 150 Щек Депп Мек ке дек Зек Рхо Бе 01 ТБу АвБробех Меї Авкрорко Ре 155 173 ХТЗ х- т ол. чуму: Кому гУ134 М у 6 пеуж їх бе де я. те Біу бе Узі тик пу бзи 23 дів Уві ко Бех Рхо Бех бе і) цУув зп «5 тах ї185 із5 195 «и1аМ 24 зач че 11» 95 «2125 БІЛОК «Вій» Нощте парієптв «400» 25 ак ха 35 Мі М Це Му Ж її, : шу шле рат б Тік ще ах хо пемх Аза пе бек Авзр о вів сСіУу РКО нів Лів ТУТ Ткр о шіу АБр х є, Ки є 4 5 АВ 15 - З х У. чі п і п ум ім 1 ря тв - Ехо ї1іє Ах Пе Ака нія Гб тТук Тбх Бех сп3іу ко Ніз спіу їстпх Бах зи ц - о 25 30 Ме ут лк Хі» хх 1 А ЕІ «т гл як АТ с ве ле -- Зак Су ББе ез Ах Тіе Акоа Аіа Авропіу та Уа3 АвроСув Лів АК «о 5 іж УЗ Бвг Аза Нів Вет пед гео сій Хі пз іа чаї ві пе) АКхщ су с ц т и п п Лід д''я т - «у 1 ша - ай х ауто ту знє М п г твх Маії Аїз Ті Пув 51 мМаїі Нів бек Уді Ах тує Гея Сув Ме Оо1у вх 70 75 ЗО ча жа кю Моз їз тек щі б и Тех т пли б Мои (1131 7, й й Аіз Азр пі бул Мей бів Б5іу Беб пей шій Тух щок бі біб бЕе Су про с 5 за 5 - й ті и ку ла: т ї ШИ ЧННе, - - ек ш-Чеім Й 2 бум д ре Аіа біз бій біб бі тів Ако Бго Азо обі Тук Ап оЗаії ТУ Ак бек НН чек іл 100 ох ї10 піч Ббуя Нів Акз рей Рко Уві Зак обео йдех йех Аіа Був 51 Зхо під 1 ї20 155 їні ТУую Буш лаб Ака шіу КБа Бви Бхо Бевз бах Ніз Бе Га Вко Майї 155 МА 145 ще С сь 7 я 154 Мк х Її то кА жи У й т 45 ля їі вто Мет Уаї Рхо 01м ОМ) бо шій Авроїла) Ах О1у Нів Без сід й 1 З р: Ку 145 і50 55 150 я яп М.
    Обі кн Іс же х. ля тля пу В А се ьяї - зонах, шоу АзроМет де Бек вх Вхо лей сім бас обер бах Меї АвроБго вве 18 174 у78 тк То ЯН тлу к от киш АН : ш зи р ун Ух м Кс: т НИ бсіу іш Уві ТБкобіу бен біз Азіз Уві Ака бек Рхо Бек Бде 015 ру їщо 155 150 «й 85 -є21їх 1953 «гій» БІЛОК «813 Мото варни пи я «Мах 5 р Я токзу І: ха Го х : У У ці їде пі; зкк й дк вхо сей; діа Бпе Зек Абвр о ліва сіу Ро ніш Уві Тук ТЕІр зіу Авр і 5 15 15 Вко їі са Тем Ак Ні Мез Жук ТЕХ хек сбіу Рхоз нів бі би 5ех зл ее ай жи У зи Кл туром сухі ди т кг 1 луимуч (71 и жу су мчч пе пеу Сув Бе без Ахо 118 АгеУ Азіз дар обі Уді Уві Аве Сув вів Ах зи п Ба 5 ря ил і й шує ше 4 ді х з ЗНАЧ ті в щ дя Ж щоб а бу біп Бех Аза Ні бек бе Бей піц Тіз Бу Аза Узі віз Ме Аку зо ла ву Ту Уві Віа іїїз Був ші Уві нів бек Уві Ага ТК ни Суд Мет О1у ва та ТУ ха Вій Зах їх Хна дуйх Тік тт тем с се; ще і (1 Ту тя Аха АзвоспіУ Мбуз Мах с)д мА вип ев біб ТуУК Жах шій сій Авеосув 35 З За по пе ху га г но ложе хуя с. їх; обл Моусу їих «кг оточив пла впе зіз Бі біз їїе ЗЕ Бко АБв Обі» тТук Авп оУаі Тух АхФ о бвЕ но тк й мо 105 119 вк У т: кж ше м че а р - Жду БІ У тк КУ : Ох я піч Бук Ні йхщ Бей Его Уді бех іЇвиа Бек Бех Аза був іп Аж ов прик 4 дк 115 156 125 їв Тухкх Пуз ВАдп Аса су бив це Бхо Бей баї Нія Рпе Пей Бко Мет 130 135 145 Я ож дк гАТОТ й ль Піх: пах т Ду пла 5 Таз: лі їз: Еко Меї таї рКко щі Біз рко біз Ар оцем Вк ші Чі Без Зв і45 352 125 ї5о сих к яко у Фу стежу тег т В дей ву й ня -. що ЖИ ех Ар оМеах Бпе беж Бех ВЕБ ви сіб ТБ Авро о Бех Меб АБо Рхо Бпа 125 175 175 піт ез чаї Тк обіУу цей ліч Віа Уаі Ахку ек ко ет Ре біб був ваш ру зах хЩо 185 155 ша зд «102: 5 ро др «ії» її «21й БИНЖ «Кіз» Нсоато завіса «ай» 25 Аж ки Ж сх Ві . бе сг оди Кк ее Тих - че їх ан Ака Рхо їв Аза Рпз Зал о Авробех бек Бо шо Уаі Пів Ткр осі Вар 1 В 18 12 і ко че НІ ї я щі тгу екю СТУ с УЖ со жу ик з Же вкО бі АЖЕш цеи Ах Ніз пбеа бух Тах Бех біс БЕ» Пів пі ев БВХ ТО 255 за хі їх ї 2- З Ат 1 що Я т ан А мА суч чжс р їм зак осСув Бе бе йо іс БхЯ бів АвбосіУ Уаії Уві АвробСув Аїд Ак я а де чи о іт ж пі мі тот ож ЩІ ше Ти: Зх - т Те т пі бів Зах Аза Ні Бех Ше) бе» б Ті Ббев Аза Маї Аза їз»и дк Зо 5 50 тр хв Віл ет піз рів ця су, гц бужя Ста го гу х путу ТБ;жх Уві діз Ізє Був Зіу Уві Вів Бех Уві Ак ТУХ іні Суя Меб Зіу ва то т8 ва іх й ік ти фе ян лю т мя Тр п зр У її тах З їх хи Зла Ар щіу був Мес біп обі ій) їз біб Тух Зох бід біб АвросСуш ве ай ЗУ Ата вБе бо піп б1м ї3Зе Ако Бхо Авробіу Тух Азо Маї Тух аку Зех дощ 4; -45 То 195 115 іш був Ніз ака Бей БО Уві Зех бе) беж Зах Лів Був спі Бк сій 115 135 125 т чаду тону соєу кг те ке го х о. п на -ї ку йо ей їуух Пух Дам Акт Сі Бра Бей РКО дей Бех Нів Бпє Бей ВКо Ме ї3а 133 123
    З Бен Бі Ме Уді Бк біб біб бхо Біб Аа ойеб зга шіу БЕ беб ів хе тат рон їкВ Аза 5 ММ ня Зежх Авр Меє БНе Зек Зек Рхо ем бід ТБЕ Авробег Меї АвроБхо РВЕ 185 ї7О ут пі їжи Уві ТП піу ви 23; Азїв Уа Ага шШеху БКо бех Ме бій дув 155 155 ї50 «рій «и 55 «21» БЕЖ «вій Ново зарієма «Об» 27 Вха хз цем віза БВе дес бар Зех Бек Рхо піє Уйі Нів Тхр щу Ар і 5 10 15 Бко Ті Вкч Сем Вк вів їй Тух ТБІ Бех сіу Рко із піу їй Бех то ЗА 30 беж Суз Ре ге Аку Ті Ах Азїа Авр о йпіу Уві Таї АвроСув Аза Ак 0 45 с1у бій Бех Аза нія беж їм ва шій тів Був Аів Уві Аза іо ду за За БО тауж 52 д І т тди 1 дош Фу дл й сиру Тодау Зк З-Д чя тпж тах Аізвз ті шва щАУ тві ків пех Чаї Ага ТУХ еще Мет му 85 та 75 ща дів Авр слу блуз Меаї Чі піу ва їв бій тТух йежх йшла сб Ашр о Сув а ЗЕ За дів РМе шпій шви іа Тіе Ак Его Ар оці Тух АвпоМаї ТУух до Бех 150 125 115 пи вуз Бів Ак ви ко Уаї йех їж Мек дек Аїв пЦув піп Ак сп як : з 115 120 125 їжи Тук бук Ази оАта біт Бе бен вто ей бах Нік вве Без Вхе Мет 139 135 1859 Меп Кс Мек мах Бест пів о Зіс Бто біб де п Бе дхо Бу Нав Беб схує 145 150 155 і85 Зак Аво Мак спе Зак Мек Еїз Пе); 1 Твх о йес дек Меб дво Бо пе 1265 то іде шу це ча Трх о спіу Її зі; Вів Ма) Джо Щек вто Зак Бе б Бун
    В 150 185 198 х?1ійз 28 квії1з 18 «219» БІЛОК «2135 Ноштшо заврієта «3002 78 Ака рхо Тен діа Еде бех Вер А1а Сіу Рко ніБ Уві Тр бах АБр РКО ї З 10 15 її Ах їви йхЯ Ні Бей тТук ТВ Бех сіу Бк; Ніз біу без Бак Бех га 25 30 був Бе Гей Аг Тіз Ака Віз Авр о біу чаї Чаї Аве Суз Аїа Ах біу 35 0 Як бів бек вла Вів Бек їв їй) 214 ї1с Був діа Уго Аій Бей дЕЯ ТПУ 20 а «0 Уві Аза їіїє Був о бБіу уві Ніз ех У) Аку Ту па Сув Меб оту дід 55 ще 75 Я Авр шіу Гуз Меж бів бі бейп беп біз Тух Бех щі сію Авр оСув А1а Зо 5 Ейе шій Фі 210 ТЗ Ака Рго Ав; о біУу Тук Азп Ма! Тух Ага беж 01 190 105 1:19 Був Нів Ба Бей ро Уаї Бех сх Зож беж Дія ув біз Ака сів Бей 115 155 155 Тук Був два йо пі ВБе їей Еко Гей бек Ніз ББе Беб Ро Мав Бей ї2о 135 146 Еко Меб Уаї рРхо бій бій хо б Дар обев дж сту Нів цей бід Зк 145 155 155 180 Звр Мес Ре дех ек Рхо Пеш біз ТВгодвробах Мек Авровго Вбе зу 155 179 175 Ту Уві ЖХВпх слу це) піз Аіа Уаї Аку бах ВБуо бек РБе бів був 180 185 135 «То» 8 «21їх 153 «12 ВІЛОК «21325 Нопо варієйв «00» 25
    Ага Бжо Тед Аїа Бце Бех Авр о Ака піу РхО Нів Уаї Нів Тук Тр обі
    1 в 150 5
    КУ Гея Ми о
    Аврорхо їі1іє Дсу сей йхо Ні Пец Тук Тр Бек с5іуУ Рко Нів о Біу Се 29 25 за
    Чек Беж Сув Ебе пез Ако 118 Во Аза Азов о Біу Туаї Узі Дер Сув ВІЗ
    35 я 45 Ата с1у бій Бех діа Нів бек ре) пед біз ЇТ3фіз Буш Аза Маї Аза вк Зо 55 БО
    Аку їВе чаї діа її Пув піу маї пів Зек Таї Ака Тук йец Сук Меб
    Ба 7т7еа У БИ біу вка Аво обі Був Мес біп щіу пес бе) Сів оТук Бех 10 біз З8р ща а5 сСув Кіа пе Біо бій зо Її1їз Ако Ро Авроспіу ТУК Авпоуаї ТУук АБФф 159 105 118
    Зек Біз пув Бі дку Пем вто Уві Зек Ге) Беж бЗех діа Буре Зіп о АгФ
    115 129 125 іп о бпем Жук цу Авт Вху пух ВБКБе Бред Рхо без Бех Нія бле йви Бо їз хх 146
    Мебс Ге Бго Меб Уді го біз Бій Бго біб Авробейз Ага сфу ків їи
    145 153 155 650
    Січ Зеб Ав; оМест Бпе цех Зек го бви 11 Тс Азообек МеЄ АБрортго
    185 179 Мт
    Рлпе сі пеу Маї Твж о бтіч пи сій Атїв Збаї лйкоб ех Бко Бех ре б1у 185 185 190
    Ту
    «210» 80 ч21ї» ї954
    «2125 БІЛОК
    «Віл» Ново зараьвро
    «оо зо
    Аку жо ей Аіаа Бре бек йзв Аза сСіу вхо Біз Уві Чі Тут бів Тер
    1 р 15 15 пут у піу Азев о Бто їі Ага Гей вхо Віз Бей; Тухю Тк Зак обіу Еко нів О1у ЯМ 25 за їечз Зах Жвк Сук Рае бе) АКку ті дго Аза вав о зіу Уаї чаї АворошШув 35 45 45 Аіз Акпобіу сіб йех А1ів піз бек їеи бей піз ї1із пуб Вів Зак Аза Во 25 БО їезч вхо тах Уві Віа їїв Був піу УЗ піз Зак чаї Ак ТУЮ ем Су 55 70 5 во Меї сіу ві Авросміу Був Ме біб біу Кей їва бій Тук бек БМ шій вх за ЗВ ЗвробСув Аіва Ба о бім біб пф І1з АкУ Ре Авообіу Тух АБл Уві Ту чапл ти, тла їі їо5 ІН. АкЧойежх бів Без Бі Ага Бем о Бо баї Бех іа Шах дек ВАВ Був під ляє пзк їй Ті 152 1855
    ». т ти че Е 3 пк у я тону пив ї с ї Аа Бій ги Тух був Ав Акч бі Ре Бей бко Бер» беж Ні Ре Те 136 145 о Бго Мех їз; Бко меж Мі Бе дій біз Рко біз бе обея Ака сіу нів 145 їЗО 155 ї5а їеза біц бек Ар о Мес не о йеє бек Бо ні Щі Тит дв о Бек Меб Авр ЕВ 17пв за о Або ї175 КІ где сіу би Маї ТВ осіу бва бій Віа Уві Ак5 бах Рко йеж Бе 185 ї55 152 зх М чис іш гУув -вї10п» 51 «21їх 181 «2122 БІЛОК 23» Нощо зарієпв «апа З Акч Кіз Рхс їз Еко АвробежЖ бек Бус Бей; оПпшо» Пій Бе бі Вів бід ї в 10 15 чаї Ата бви бха Нів аз ТУхХ ТМ бек бі рхо Нів сіу їм Зег Зех ТВ 30 Сув ле Ге дк бі Ах Аза Аврошіу Узі Узі зв; був Аза Ако суху
    35 «й 45 Зіп бах Аза Він беї їв Бей озч Ізе Був Ала Маї Аіїа лей дк Тнух за -о 53 уаї Аїв т1з був сіу чаї Біз бек уак Ак тую Ббеи Суб Мебє сіу дізЗ а5 7 та 3) Авар бім мув Мек бій біу бе о бео зЗіп Тух ББеї лій біз Аврю» Су Аза 85 зо за Ме піз біз біз ї16 Ака РЕо Азробіу тТук бзпоуаії Тук Ака Бех 510 105 103 119 Туз нів Акад Пехм РБхо Узі Бех под о бБегобЗек Аза був бів дк сів Бей 115 їй 125 ТтТук йув Авп ака біу Ре цес Рко їси Бек Нів Ре Пем Рг Мек Бе; 130 125 150 вхо Мес Чаї Бжо с) сій ко бій Авр оцей Ак піу Ні їм бій ет 145 150 155 150 вро оМек впвоБех Бек ра Бен шій Тбж Авролеї Меж АвроРБко Ре 019 155 170 175 Тем Маї Тпхобіу Пец бій Вів Уаї ба бек Рко дес Рце сій Буз 180 185 359 кйїО» 32 «211» 13 «еїйи БІЛОК хФ213з псожо ззрієлв «40» 38 ВЗхоп нів Бто їфе Еко Аве Бех шех Рго Пеяа Гео біп Бпе бі Азе о біп 1 х 10 15 Уві йка ев хо Нів Пес тТух Тих Бех сі Бго Нів сіу пе бек пет
    Ст Рре Гу дхо тіє Дхо бів бер б1у Маї уаї АЛер Сув А1з Ака біх 35 40 45 піп бек Віа нія бек тец бен бій ї1е був Аія Чаї Дів Гей Ак Ту 88 Уві Аїз ті уз 01і1у Маї МНів 5Зек Уаї Ака4 Тук пес Сув Меб Біу Аза . 55 7о 75 во доз Плю о тлзю Ма т хи Товт з те с пз лі мое ту дід Аво ЧАУ був Ме біб Бфу Її; Бей обіп бук сех біз зі АвроСув діа 35 за за пера тах тт, т доку т вк пра Пік п Зк троха Яху р Жак Із впе бід пі: бі) ї18з Ак бус Вер осіу Тух АвпоУвА Тує Аха Бех сб іт чик ме Не; 125 їх їз Бів йхо їзч хо Уаі ЯвБх Бе) беє Зак Віз Му зів Аке бій о Пай 115 15п 125 пі Ж ду пе в т Жим я тою рек ЦА Зв бязь Мат ТУук їв Авд Ака спіу Бл без Еко ід ВажЕЖ Ні ББе Пен орто Ма пе 130 ї35 ї4о пк м зі 5 сті бля в п тем ср тт хе ЦЯ ду кіля в ко Мет Уві Бхо біз ОТО Ехо бім Вядв о без Ак ЗУ Ні Без с3и бетг 145 153 155 ї5И Аяр Меб Бе дак бек Буй без сії ТЕ бароЗек Мес АвроБуго Бе піу 155 173 178 ще У тк МТ я я ля М щи с Тмох Пс Її х сут. ї-ши Уві Трх Бі рей біз Аза Уві Ахка йву Рко Бех Ре бі Був 180 185 150 «8102 53 «11 АЗУ «шій» БІЛОК спи е Ми, ох 3 С чаихах йлюо зархатзав «апп» 3 Акуч ні вхо ї18 ко АБроБбеж Бек ро ей без бій пе шіу Еко бій ї З 18 15 гло умо тезі ку пл е дор ст тиж о спе ИЙ Шут З4 що й Н - у чаї Акач Пец Ако Пів Пес Тух Тпх бек бІ1Уу РХхо Ві бі Без бек бех г Зп з хо «г з їбя«то буд тот - ект вл й тую в- 7-х плих "Ух ь о се тА Сувз Жде іїсні Ак їі Ах Аів Ашробіу Уаї Уві Або о Суз Аза ху ЗІ ЗЕ, аа зе - чо ж їх Іс й о Уч т 1 ту Б Же ях З точ ак п іп оБеж Аза Чав Бек Мей два 015 Ї16е був Аа чаї Аїз еп о Ака ТП У за ва зга дта тім тех юолум Мі що ле кЕщ на а НЯ хі хі чаї аіа Їіз пу 51у Узі) Ніз Бех Чаї дку Тут Би Сув Ме біт дів а то Та С йоежу Зах т З 1 міо їх М ит І їх Ір 1134 34 дус бл ущ йод ба озлу цуз МЕ піп опіу бем бай 53й ТУЮ ББЖ СІЯ біб бвроСув Ав.
    Зо З тубач тру я у 1 Ту о Ху у; пи ще У геекчя цк НН Ь Рпе обкл бід тів Ак орто Азробі Тук Ап оУаї ТУх Ахоа Заж пи Мо 105 па .
    ув о Ніз Ак ім о Рхо Уді Зак о їезч Бех Бех Аза Сув бі Ах в дей 148 про ллук 115 180 125 Тух був Авп Ага Сіу Рне пем оБко Пец Бек Ні Елйею Гей Рко Мех ех 130 135 180 ркз Меї Уві Ро бім біц Бо сі Авроїва йха 0Б1у Нів їмо 03р Вех 145 150 155 ї65о Авр Меї Блез Зех бак ркЗ їм О1х ТвЕ АвроЗеак Мех Азро вка бе бу 155 170 175 ї-в-иа Уві Тпс о біУу Сей бій дів Заї Ак бак о Бхо бек Рпе бів Був іа ї85 1359 «210» 34 «211» 151 «2125 БІЛОК «із Бото варієйв «400х 34 Ага НішББ Ркхо ї31е Рко ДвороЗек Хек Бжо Бей іх бій Ре біб бі лід 1 5 То 15 Ммаї Джо Кез Аку Ні Гео Тут Твс о Зак бтру Бко Ніз піуУу Бей пек дет 2а З за Су Ве бе; зка І1з Аку йід Авропіу Уві Мі Вер був діз ку Б1У З5 0 45 стіп Бет Аза Нів бек Мей ей зів ЇТ1е пу Аза уві Аза Без дко ТВХ 50 У 50 Уві Аїа гії дув С1У Уві нія бек Уві ВЗ Тух еп Сув Меб сіу А1їа та 75 Во Ар осіу Му Мес сів піу Тед цей бій Тук Зек 010 бій Авробув лІ1а щ5 ЗО зь Епе піц 231 бли ї1їє дк Ро Анрошіу ТуУух Аза о УМді Тут йхга бек БЦ 190 105 115 цу Ні Ака БГеч Рхо Маї Зех Пец Зех Шех АтТа Пуз бій АкФ пів Хе 115 120 125 тук їУв Ава акц бу рне їм Бхб Беч чек Нв Епо Пей РКО Ме бе 138 135 142 зі Вко Меї Маї Бо бім За Бко Бій Ав бен бха Бі Бів рез бін Бек 145 150 155 159 АвроМеї ЕМе Зак бек Рко Пей сів ТАХ дер оЗек Меї йвр БЕФ ле піт 155 175 ї75 їй Уві ТЬЕ жіу рей бій Аіа тТаї Акту Чех Ето Зек Ре сій Буд 180 185 ї55 -81025 35 «831» 18 «й1їйз ВБтлаК «вії Нощо зарізав «00» 35 Ак Нів ро їі реко Авр о бек бек Рхо Гей цей бів Ре бі біу бі 1 5 10 ЇВ Уві Ак без Ах Ні Ппео Тут ТВх бах бі Ро Кі сп1у Гео Бек Зек а ве 30 Сус Впе пед йжха їз Аха діа Апротіу аї Уві Авр оСув Аза духа бі 45 сій бе вів Ніз бек Пе) Без За 18 БУуз Аїз чаї Аза реа Ако ТВБХ зо 5 о Уві Аїа Ії бує біу уаї Ніз дек Маї Вк Ттш Па Сув Меб бі АТ 70 тв 0 Ав обіу уз Мебє біп о бМу ви їжи спів Тух Бек Бі 015 АвроСбув Віа 85 Зо 5 пе бів бі» біо Т1е Ат Бо Зав осіу Ту Анни Уаіїі ТХухк АкЯ беж ста 100 105 118 Бу Нів дк Сен Рхо Уаї бПех Бей бек дек Аза Зув спів Ак бій Тео 115 20 ї25 тТук пуа Ав дк слу Ре Бей го Пей бек Біб Рне Бей ре Мебє беи 130 135 18 хо Мех уві Вко сій бій Бжо бла Ар оїва Ап Бі Ні Бей сій йех 145 150 155 ї5о Авр оМес Бе ек Зеї РЕ йей пі їх дар обех Меї Ав орто Бв бу 155 Ута іт5 їе) Уа) ТВк біу гей бій Аїа уаї Дку йех Рхо бек Ре сій БУ
    180 185 ї50 «10» 36 «11 191 «їй БІЛОК «віЗи Ненао зарієнхв «по» 36 Ака Вів Ру їіїє ро Ази Зек дек Рко Гей фей сіп Бпе біу Біт Авп 1 Бо 16 15 туаї Джо без бкчЧ Нів бе Тух ЇБх Бех СОТу Рко Ніз бі ей йех Зех 23 5 30 Су Рпе йей ба їїе Ах Діз дер обіу Маї Уві адр о Сув Аія Ахо щіу 435 бій бет Аіїз Нів цех Пец Бей пі) її Був Аза Уві Аза гей Ару Тех -9 ЗЕ рез) Уві діа ІЗз Буя бпіу Чаї Бів Бех Ма) Ах Тук Бем Суз Меї шіу Аїав 7о 75 8 Вдвроб1іУу Буз Меб (ій бім бе) гей бїй Тух Зек зів 5 Авр оСуз 838 85 зо а5 КВе біз піз біз ї1їе Ак о Рко Авробіу тТух ЯвпоЗаї Тук дкоч беж З1х 1822 135 115 пУВ нів Вк їеп Ртз Уаї Зеяє ви Бех Бех Аїв о Сув сів джу бів бен 118 120 125 туш пу Ави Аа 1і1у Вбе Без ВБубо Бей бек нів РНе гей Вко Мех пед їза 135 142 РЕЗ Мет Уаї РКО сій Бій Вто 10 Ар оїеч Аха бту Ніз цею бі) Бех іх 150 15Е 159 АзроМев Бме йех ех Ро Меп піз ТЛ а5р о дек Ме Авровко Ре щу 1655 170 175 їси Уві Твж піу мей бівш Аїз Уаї Аку Зек РІ бек РБа б3а Був 150 ї85 189 «810» 37 «и11м 15 «ВТМ БІК кІї3» Ново вашьеля «ап 37
    АкЧ Ні хо Ті Рто бер обдех бек Бо Пі Бем біб Ре біу зі бій 1 5 т 15 Віва Джо їз Вк Нія Бей Тує Тр обех С1у Ре Нів сту ей Бек бех 20 28 за був Бпчпе сем ба 112 АкУ Аза бвр о б1у Уві Узі Авр Суз Дів го о1У 35 0 45 сбіп йех Аза Ніз Бех ГПецй їв щі Ті пув діва ТВі Аза Те) АкУ ТВК 50 ЗВ во Чаї Аїз тів Був б1у ув) Чіз бех Уаї Ака Тух пем був Мей СІ1у Хів 85 70 75 о Авр обі цу Мак біз сіу Бе їв біп Тук бек біз бі Ав о Сув дів зо 5 Рпе піз бім піс хз Ак о Рхо Авробіу Тук Авпоуаї Тук Ака Жехї 1 155 То5 ТО Гув Ні вхо вх Рко Уа) Бех де Бек Зек Азв Му ЗІіп Ак бів бе 115 128 125 тук уз Ап вто Зі» ББе Ге Ро Гей беж Нік Бе дей Ркбо Мех пев 150 Т15 140 то Мех уві Еко біз бій бжо зі Аве дев Ако С1у Нів бе) с324 Зек 145 ї8а 15 160 дви Ме Ріпа Бек бек ро Беви Зі Тах АзробЗех Меб Ав вх в у 165 175 їла йец аз! тп обі меш біЧ Аза Маї Ат Бех Рто Зех Бпе бів Був 180 їв 159 тез 8 «211» 181 «122 ВІЛОК «пі3» Ноше взарієла «00» З дк Нів ВКе 115 Рко Ар оЗек Бех го Ббем їні лій Бве бу сбфіу сів 1 В 10 15 112 Аха без Аку Дів іі Тух ТНжх бек піу ВБко Ків біу ї-Щц БапоЗах ие та 30
    Сув Ба це Ак Тіз Аказ біа б5ропі Уві Уді Ар осСуя Аза ДК щ3У
    Зк. й 2ц З ЕН. та сій Зех Вів Мі Ве їез їем біз ї1їе буз А1їа Ув1і Аїа Пйей Ако ТнНх 5О 25 во о шо слш є - з ху мА хг. но ще ож таж ик, -оо фу в щі чаї Віа зів Був Бі Маії нів Зет Маї Ак отТух і-н сСбув Мес Зі Лів т 5 а Аваобку Був Мет сп оійіф Ппеб їву б1б5 Тут Беж сій бій АвросСув дів Б зо ай ва біц зів бій ТТїе Аху Рхо АВ о біу Тук вп Уві Тух Ага ех сій 0 05 110 їуз Нів вх бен Бра Маі Беб Бей беж Бех Аза пев ій Яка ба бен Т15 і2п 125 тТух цу Азб обо Шу Жаиз Без Руб Гем о Зех Бі рце ій БЕОо Мех бе М і35 ї40 хо Мес Маї вхо шін слі рхо біз др оїеиа Ако З31у Нів Без бів Бех 145 159 ХХ 150 Авр Мас ря Жех Бех ко Без бів Хнк бро де Меї АвроБко Бе пі і55 ЕТ Кт Мем оуаї Твх о п)іу й біз Аїз Ма) бхц бек бхо дех Ббе сі) уз ай зле КН Ну 1855 150 «2102 Д (Л35 «їі» 181 ся я попи «їм БІНОК «І» Бомо зарієтв апе па «Ом З ака із Еко Хі Ржз Ар дек дек Бха Бей їм пі Бе сіу щіу дід ї З 18 їх ТО о Акщ дез ка Нів без Тук ТлЕ дек б1у хо Вів 0М4у пви йех йвЕ 25 25 за Суз Бе рез Ака іє Ага дів Аве 515 Маі ув) АвроСув Аів Асу ліу зх 2 Й а з5 за 45 сій деу Аїа Ні шШет Пей іа сш їі Лув Віз Заї Віа Пей Зк ТЕ зо ЗЕ їй чаї Аїз їіє Бу Сім Уві ніз Бех Уаї Аа Тук без був Мет піУу Хі
    65 7о 5 ва Аз сіу цуз Мебє піп Сіу Гей рей бід Тух Бех бій бій АвБр о Суз лів 85 360 55 Бпе Біб біз піс Ті Ако ро Ар обі Тух Ап Уві Тук Аз Бех сій 109 То5 115 був Ні дха Ти Ро Уд3) Зек їево бек бек Аів Був б) дк бій Бу 115 125 125 ТУ Гу дви йха біу Рає Пен бхО ПОей бек ні РБе вм РЕО Ме Ззу 150 ї13а 140 Ркго Меї Уві БРко біз бій Бо бін Авр о без Ахц 519 Вів рай бій Ват 145 150 ї185 150 АвроМеї рве Бет беї Вхо Гм Сів Тит Акхробеє Меї Авр о Рко Бе Біу 155 130 175 йем чаї тах шву цей сій йІз У) Ак Бех рко бех Бе сті) Був 180 185 150 «2107 40 «112 193 твій» БІЛОК «2139 Ното зарівца ка00з 40 Ах Ніз хо тів бо АвроБех ек рто Їїц Бей спів Ре о1Уу тт ші 1 З 18 15 піп Еко Ма) Акт; бен Ак Нів Бецш Тук Тих бек с1у Ро Ніз З1Уу Дей 7 25 За Бек оЗек був Бе Пец Ак їзе Аха Аза Авросіу Заї Маї Авробув Аіа зп 35 вх біУу сіп бек Аза Нів Бех Пец ви біб їіє буз Аза Уаі діа їец зо зу о Ак тТвпт Узі Аза їз1е Бу блу Уві Кіз бек Узі) Ах Тут рази Сув Мет 5 "7 ту во сі Віа Азрвобіу бує Мей біп бі Бем обец Біт Тук Зет бій біз дв 85 зо з5 ув о Аза тв 51 515 Бій ії1іе Зх Руо дво Зіу Тук Ав Уві Тук Ахд ВО 105 115 з
    ЩШех піз Буд Нів Акд ви Еко За) Зах Без Зех Бек А1а Бук біп БІЙ 115 129 125 Сіп огйєз Тух їув Ав Аго Зіу Ббе пев орхо Без Зак оБів Ре Ти РІ 1535 135 і95 Мас бе) Еко Меб Уаї Бхо січ 51 Бо бід Аве о бем Аку піу нів сво 145 150 155 ІБ із Бах АпроМаї бле Бек Зек Біб ей бій ТЕ АвроЗевк Меє Авр обо 165 175 175 Бе сі баз чаї Тлк обі без бій Аза Уві Ах пет Рко Бех РМне сій їв 155 150 Муз сера т «2102 81 «хіїз 152 «йія» БІЛОК НО З в. я ох в жхус «13» Ножшо зарієла «Фо0з ах Ат вхо Кеб віз Рйве Беї Бдов о Вів С01у Рко Бів Уві нів Тух МУ тТЕр 1 а 16 15 сиіу Авробхо їїз Ахоа Тем Вха Нів Бей тує тн о дех ім Вко Нів Фу о 25 за їац Бек Зак був Ве беб Вха ї1е Аху Аза Авросіу Уаї Уаї АвросСув 25 ча 48 дів Ак зу зів его біз Нів бе ей Пец сій Ті Ппув Аїда Узі дід о а5 рІЄ їв: Ака тах Уаї Віа їїж бу: 51іУу Уві Ніш й5жх Уві Ак Тух дец осув то та ва Меє бі Аїа Авробту був Мет бів О1у Бей ба) дій Тух Яех діа сід 5 зо ЗА Авросжвж олія Бе зав саносін ії1ін Бху ко Азрвобіу ТУук Аза Уві Тух 155 105 110 Ах ойпех Сі Туз Нів Ако Сїеб Бгто Уаі Зак Бех Зк о бег діа Буг СІК 115 120 125
    Ах іп без Тух був Анп о Аха біу Ре Тео Рго їм ех Нів Ре Гез 130 135 149 Рхо Меб їес ко бід Бгто Бк опіуУу Т1е Геї біз Рко бБіп Рхо Бко Авр 145 150 155 155 уві сі Зек Бех Авр орто Гей Зах Меб Уаї Біу Руб Бех біз піу АхкЧ 165 1760 175 Бек Ето бек Тух Аіа Бех 189 «10» 42 кй1їх 0178 «вій» БІДОХ «213» Нотююв заріспа к«О0х 52 Нів рто їїе Еко Авр Бех Бек Бо пе) бен бій Рбе бі бу бів Уві ія З 16 15 АхЧ Гей вка Ніз бен ТУух ТВх о Зех З3у Рус Нів Бі Пец бек Бех Сув и 258 зо ге Пен Вко 112 Ах Аза дзрозЗіу уві Чаї Аво Суз Аза Ася Січ бій
    Бек Аза Нів Беж Пецш Пец бОлои лів Був А14а Уаі Аїз Гем дк Те хау Зо 5 БО А1їз т1іє Ппез З1Уу Уві Нія Бек Уа1і Бхоа Тух Боб Сув Меб 5іу А1а Ар 65 то 75 яо с1у Ппув Мей бів спіу пеб їви З1ію Тух Бек біс сій авр о Суз Віз ЕНе 85 0 за сій біо бій. їзе ку Ро Авробіу Тух Аве Маї Тут да ех 036 Кув і090 105 ма Вів Аку Бен Бго Уві Зех їм ех бех Аза пУув сіб дкч бтіп Бей ТУК 115 120 125 Пув Ав вх Сіу Ре іш Рхо їжп Беї Нів Бе їец Бо Меб Бер та 135 135 145 Око вге Вуз 515 118 пей дія ко бій бро Ркго зар уаї бБіу Яве 5ех 145 155 55 159
    Агро оБхо бем Зак Мебє Заі біу Ро бет зів 03у Аху цех Бго дех Тух 155 та ї5 вла век хяТ1О5 33 «їх 32 кит» БІЛОК «12» Ново зарізав «4005 42 й вх РхО бзо Віа Ре беж Авр о Аіа піу го Кіз Маї Нів Тук БІУ бі 1 З їй 15 аву Іза Вхцопеий дхоа Вів бе тТух ТЬх йдех шіу Ежо Пів 53) Без ЗЕ го 5 33 ект Сук Бе зо дра ї31е Акуз Аїа Авр біу баз Заї Авр був 516 дхц за о 5 біт біб пес Аза Нів бек о їзи Бзи біб Ї)е дув Аза Уаї Аза без ВЖИ 5О 55 во тТвх Уаї Аза їі ув 51У Хвї пів пес Уві Акт о Тех їі Сув Мет 1У 70 тв о йїз Авр обі Буз Меб б5уз Бі ем реа бій Тух дву бій бій дет дув З Зо ЗЕ Аіїа вве зів Біб бій Ге Аха Ре Азробіу Тук Ава Уві Тух Ахо Зак 380 185 110 зіз Без Міз Ака Пез Бо Уві Бех без Зетс бек діа пув бід о дк сід 113 120 125 їжи Тук Був Ав оАКЯ Ху Бе би то Бей Бек Ні Ре їша РКО Мет 135 135 145 Газа Еко Мет Уаї Вко йіш пад жо 053) Ав; обєм Ах біу Ніз пеки сід ї45 іа і55 10 Бех Ар о Мес Ре бес Бех Еко Мей осій Тйх бвробакх Меї Алло оБЕс пе 165 170 75 біу пем Уві тн бі їй бій Аза баї йка бек БжЕо бек ББе під Був 150 1855 195 «210» 54 г тут Ек, «А МИ «2122 ВІЛОК тр ЖШихтмч жшизі еп я? кс зЗарієднв «де 4 г те нич: Сх туя Мо з Ше МА діал ді піз лют дхЧ вхо івю йіа КБе бет Авр вів біу Рхо Вів Уві Нів ТУ піу ткр 1 5 10 18 1 хх со рерале тік В що хх року ан нм нь не ой ос іш теж Іі Му Ар Ето тла Ако МАВ ОАКЧ ІЖЕЖ дО ГУХ Твх ве Адр Ага «ах Ла яд аг 48 Ж ад ЗУ сту пли в'я Мі та пл; Ті су пл - птах ть са зу лу Тахо осів о Аів Ніз Бей Фіз Тіе Аа Фі; Азрошіу Твх о бЧаї піу БіУу Дів лк яп хх З5 4 35 дов кі се - Що о Жовч бе обом бли діх їмо ж Зіа бвр озаібБ бек Буо ма Бех без бей зів без буз Алла Бев був ко 58 55 во млку ку стю и ме шк У офілку хащі хи к твм У Ффоку п Х скаа ен ЗЛУ маї дів ВІВ іфїжв без сі Уві уз ТвХУ Зах ВЕЗ їв Бей Сув Бі С З та З щі Іо їй ї5 о шик хни их ху т х Мб тлі їм з фа о бух ех Ту сту В х Ахо РІЗ дев облу Аіа без Жук балу Зк о беп ів бл блю Рхо б1м Х1а 39 35 пот Пот при дев би томі Тем том йти ит пі; пек о дя ми тат т Су ЗежЖ Бе дхЯ бій бей ей ей бім АввосіУ Тук Ази» Уві ТуЖ Ол 100 вах 118 ді іч ці Мі тот жим Уют Тими 3 хо Тоичя би т Ухх Ди т-лхе! ад ях, Зеж 1 Аза БІВ осСаУу цей БхО Оем КІВ Ом Хо БУ бви Муз ся БЕ 115 то 125 З що зику Туя ЩІ пи ж их ке ДІ прот рт тд ще Тех схе Ніз вх Азов о бхЗ Аза РхО хх бі» Рез Віа Вт БА рей БЕЗ ей ро 130 158 140 ТЗ дя ж Хжиу 1 Ні ан У 5400 т хи Ля; т, І-ї За ху 1 сплу ем гБхс го бів мес гхФ зам БЕоО хз Бі У ХаАж пе Аізв РЕО ОІВ 145 Іа І5Е і5а х т. де Мщі 13» бди дує бодує мч - - Ма її З же Ху Бхо Бо зво Уві О1у бек ех бзр о Буо Пен беж Мет Уві ЗіМу Рхо Бех тд, чу сем, і655 о ТЕ 1 З усу Й я - ще гію соду сіп біу Аху бек Рко цес Тут Вів дет чех Ж ї5и 1855 їх - Би «2102 з ран «ші хз заз тп «й1йх БІЛОК «2132 Всшо зарівпв ск Ба «ах зи пі хз йеи сс ох о Це тв щі рю пі Щі ЩІ г Нів Рко 18 рко Авзр шШет Сех Рка цем цей бій вве сіу Шіу під ота ї З о 15
    Аг що - Я тя Тоді Телюєс сті й дат Ві ла ст ТпРре о щі І ці Ах Зі Аку Тук фей Тує їпх АБО» дБр обі жів Ай о жлЖ ж Ал мів х Зк чи 22 25 30 пз ж тро ери пи 1 пк Ух Вод КУї БУ ап сій тів Аа біз Аврробсіу Трж Узі біу пЩіуУ Аза біз Ар їй дек ек ван чи Уохух: ВИ от долю. й . Ток Дн слу хг ж у Еко сти БЗеу (ша ПМ бів ва Му АіЗз фецп душ Хо йплу ЧаА Ті Аг БІВ Ба ко ж тя 0773» щі т тку пи о -- жу бус зе «у Вовя птх; Ії їжа піу Уві Буз ТВЕ Зес дк КНе пеи Сув під Акоб Руб дво піу 55 та 7 що А Н пуринии тод тих зззї ЇЖІ до нах Ву їни їз вх я се ля ке же КАК т Оу Ре й.
    Уч їде су су ль -е бю ук и хх Віз йец тТухк Бі аж Гем М Епе Азр о Рха зів Аза Сук Зак впе А ще ща пе я зо я піз їв іо ів) сім Бар ощіу Тує Адя байї Тух біб Завлосзій Аіїіа Бів хх их т мк Не та сім Бей ко їм Пів бай Бхо5 01 Аял Буз бек Рто Ніз Аку АвбоБсо 180 т ДАМ Ак Не оно гля тебе ку ДІ До Юна ї У тер 2; їі Бк ск Ада Еко Ах біт Еко Ава лхо Рі Мей то деп Бко піу пес бжо Ко 135 138 145 З Колххи 0 Жуденх Хв. др бе 231 23135 бунту (Лі том уки путч. пд: Ту Ах ем Бус Меб Уаї Бхо сід сій Ра ші АвроБбем ба сі у мав і щу ії 15 їБ5Ба 4: «І. 5 є х, У Ху як Зх тт тя Ме Моє Кук оку жи січ ех Аз Мат глав Бех пек о Вже іє сі; ТАс бас бех Меї дво ха 15 чл Тр 155 170 їТУ то т хг ие Ук тиви ІТ. з щої.
    Феденко Її сія 51 Кпе шщіу печз Мазї тах О1Мм пес сій Аза Маі вро Єву РКО Бек де Ф1ш 180 ху 15 Не, ств, й «Ей те «піз ЯЗ майну 0 ж «війз БІЛОК «8132 Ното зерієтв чех Як хом г тощо хі і пи М ях яю тк І ко Тже 5 рю жи.
    Ахц Во іїша Аза рве о бех АвО Вів оску го Кіш Хаі Ніз Теж Зуу Іо ї о о 18 А Я 5 ту, ран ра КАК, кО Ди Саду т ожив душ С Ка до гі ли сСфу АвроБІаз її Ас біб Аку Тух Бей Тук ТВх Авор о йдр Аїз зів сів ла 258 па М 4 39 й чх се че ї це - пах хат и ж пс вв шати іх: ВІ Тех сі: Аів Вів цей спід) їі Ага біб вве бі Тк туді БІУу 01у Аза За 42 45 Аїа Авросід йех ВБко біс Бах без пен біт Бец Буш Аа Мем цу ККО ЗИ 55 БО сіу чаї Тіз сід тіє ес пі Маіф Був Тк о беє ахЯ ББе Бей сСув бій аб то 15 55 ака Бко АввошіУ Аїя Хей Тук бін Бек опе» Нів Бе Авр орго шій Аза 9 а2 и їх ре з УТ Бики ; шк 7 у. пр - я Яку Су бах Бпе о Ака спід їв) Хеб мезо біл Азр б1іу Ту Авпотаї Тух сдліп 1959 105 110 паж сій діа Нів ді бе); тб Без Нів Бек Бк) іх Авд Був Жах ВКо 11 7 45 115 128 Млиху пі« вАкхЗ Авр о Бко біз рРХОо АкУа ЗУ Бхо Віза вх Ба Бе Ро феи ко 135 125 149 Біу пеш Бто Бхо Аза Бем РКО сій Ро Еко сіу Ії Бей Віа хо бій ї1а5 150 155 180 Вт» Бхо Аво Маї бі Зес Бех вро оБео ей Зех Мех Маі бі Бо Зеє ке тд тег їх Мо АТХ хі ран ре сх зи ой с Ов де туї ун Я у з піп шАУу Ажа Зек їхо Зах тує Віа пек Бко Ме УМаї рже БО бім Бхо 130 155 Із біз Аврора Аку Зіу Мі ей бій док АвроМеб Ро Бек бек Еже Те Т85 тоб па січ тре Бр обет Меб Аве бхс РВе о біу їз уді Тих оБіу йез зі) Аїд хх то пл 218 Я ТО Уві хи йсу Бего йвЕвх Вре пів; Бук У АХ пох КО о лех ша сх зу ту, лульг 230 «ОМ ат «21їх 130 «212» ВІДОЖ «13 Бощо зарізна -апОх 47 Ні РКО Тіс ко Авр бвБх Бах Бжо Мей Меп 010 Тхр щу Авр о вко ТІ 4 к ча Кк а - не; АЛ Ат меб вто мів їви Тух ТБЕ Бех біу жо Мік п) реч бек Бех Сув то Ж За РБе пай бра ї11і2 Ака Аза Авообзіу Уві Уаї Авр оСуз АТА Ак сіу піп за 88 пішої: : 5. те ще пря хта тях тре хг Зек Ма нів Вехжх Гей іши іа Ї1е Був Азія Хаі Віз ївнй Аку ТВх Уаї о 55 що Аїа їі Бу Піх Уді Кіз їек Маї Ах Тук без Суз Мет 01уУ Аїв АвБр 65 То 75 во ді бує Мак діп сім пе без сій Тук бек біз 01 Ар оСух Аія ЕНе ще : с 85 50 за чіп мо поь її.
    БкЯ4 Рко АвБросі Тук Ав о хаї Тує ВЕщш Веж Мій У 1 зи: іх Ко їп5 155 Вів Ак без хо Ма) дек Бала бех БЕХ Ліз уз бів Ак бій! фа тТух 115 їх 125 Му Ава о Ака с3іу де Бей БІ Сом Бех Нів Бае бе) хо Мак о Бец Еко ї50 135 140 Мах Уді РЕ сій сій Еко З) Авроцем Ах З1У Нів Цей що Зек Бар 145 155 55 і5Ба Ме тпе дек Бех РКО Це) 53 ТВАх бвробЗає Мат Авр рко Раз б5іу дев 155 175 75 Уві тТвх обі ем біц Аза та) Акз дек ВБко Вах Ре сЦМа уз «пи як чат 185 185 159 «хі» 55 «211з І187 «212 БІДСК Я» Поло зарівля «вх ав Акч о Авр Бех Бек Руб Бей о беа бій ре піу бі бій уві АгрЯ бли Акад ї й 10 15 нів дез ТУх їх бек сі Рко йів Шіу Гео» бек бек Су Ре пев АКо ту за КН АХ І ж іів Вг3 Аіа азроцпіу чаї Уаїі Вар оСув Аза Ака щіу щопобах о Бі НІВ 35 З. 45 Шех їні Без БУз Г1і1е Був Аїя Уаї Аіа за Ако твх Уаї Аїя тіж був За 55 5 бі маї Нів Бех Маї Ахо Тухк цей Сув Меї С1у 813 бвр обі був Меб 855 79 75 ва піп сіу бен бе) бів Тух бех О1з Сім Авропув дія пе сів пів 51 85 50 з5 її Ака Бко Авробіу Тук Авп Узі Тух Акп Бех Сі Буш Ні хо пе 100 155 110 Рхо уві Зек без бек Бех Аза Гуз біз хо піп обей Тух пу ДЕМ дхд 115 129 125 піу Ра пес Ро Без Бах Ніз Ббе Бем Рхо Меб без го Мес Ма) Бко 159 155 140 біц бій Бжо 51ій АБр обео Ах бтТу пів Пер спі) йех Ар оМаеї РБе Зек 145 і150 155 150 Бах Ехо Шем Пій ТВ о Авро Бех Меї АвроРхо РБеобіУу бви а) Тех ту 165 179 і75 бен січ Аіа Заі Акад бек Рхо бек Бпе бій Буз 180 185 «Й» 53 «ух 152 «во» БІЛОЮ «83» Ношо взарієля «00» 43 Аха бжа Без Ліва Ре бек Аво оЗек бех ркбз йей цей бій Ре біу бі і З 13 15 біп Уаі Вха Бей Аго Нівз Би Тук ТК бек обі бта Нів с01у бец Бех 5а а 39 Бах Су ЕНаеа пец Ак ї1їе Ако А1в Авропіу Узі Уві Азр о Сує Віз Ахга 38 Ай 45 біУу біп Бек Аза Нів Беж бом о Пеи біб Тіз Був Діаз Маї Атїа Бей йхо 5 БО ТЕ ді Ала ї1а цув піу Уві ців Бек Маї дЗко Тух їей Сув Меї З1у 65 70 15 20 А1із Авзр бі Оу Мет сіп о б5іу ів їева біб тТук дек бів біз Дар о сСув зо 25
    . шив іо я дк х пах т дит ЗРщ ту В дах Аіа Бе бів 013 031 тІ1їз Ата Его Ав осМзу Тук Зп о Чаі ТУЮ Ко Бех ви як 4ї1й 100 105 о їй р. лез Аж я: х я сь їх й Ж - таз Де йо ТІ Сі був Ні Джаз рез Рко Уві Зеж бе Бех Беї Аіа Був бів Ак сів че 13 ик 115 125 1275 їєні тую Муз де Аа сіу Ва Бей оРко Беж бак Віз Бе гемо Ркс Мет 155 135 185 Тем Бжо Мех бак вхо бл біз Бо 5Мі Авробеа Аха САУ Нав бейп си ї55 155 155 її г ту М зу зд ХЕ Зо їх ми т Хе Ол Бугу ие ех АзЮ Мет газ бек Бех го їв біб Тв бар о бех Ме Азр о рхо Бае й ля ян 155 175 175 біу рей Зах ТЕ бі Бей бів Аза чаї Ако Шет Руб Бек бле 3 Був 155 185 їі «вій» 50 как 151 «212» БІЛОЮ «ух обо заміна «аа» 5 Аж нів Еко іа Бо АдробЗек Зак жо (ей їв) П1й Бе бі Ав сій і а 18 ї5 тро дян тощо дж ІЗ том біл р пек и с п й ЦПожо Ох.
    Узі Ах цев ака ів бей Тук Тл бек біу Рко біз пім беи бек Бех г 5 й рр 25 Зо Суа ББе без бу 116 Ага Лів Ар п1у Уві бві Азр осСув Авіа ака біу 35 Я 15 Ії т й ще гм - я ра Тл І ГУ лот я ди с. зап ошжех Аза Ній деж пев обез зі Ті пуУу8 Аза Уві Віа без Ако ТБх 8 ВВ у уві дів ті ув біу Заї нія Беж Уві Вб тую івц сСув Ме бу Вів БО то та за ж 1: жук ул пра ж ток тех зх спазх о руч ст КОЛЬ ст ни Азр обіУу бук Мей біз бі їеа Бей бій тує Беж Б3Їц бін Аве оСув Вів а 35 бе піз 510 біз Ті пем 515 Ар озіу ТУХ АвлоУві Тук бха Бех щі іп 155 19 ув Нів Ах їей Его Уді бет без ЗБЕ Бек Аїв Без 1 Аха бал Бей 115 129 155 ах тує Був дят Зх блю Бе реє вто Св бек Ні Бпе ец Ро Мес бех 135 РУХ 180 ко Меб таї рко бій бій Рез б16 др цен бул блу На ей бін 5ехг 145 150 155 150 Аво Мей Бпе бек бех ВКо Пеб піц ТВ Авробек Ме Авр Ро Ре с1у 165 179 175 їє: Маї Твх о Б5іу їец біз діл Уаії Ак Бех Бго бех Ре ій був 1во ї85 150 «в10з 51 «15 і151 «від» БІЛОК «їз МНошо зарієдв «Ой» Ві АкЧ Нівз Бус ї1іе Ро ввробех бЗег Руб Бей обей біб РБе біу біу Аз 1 5 10 ї5 Уві Ак їди Ако Ні Бей Тух ТБЕ ЗЕ бі РКО НІВ бІ1у Бей бе Зеж 20 З за Суз Ре їни Ах її Аку Аа дво о сіу ді Уаі АвроСув Дій Яка щіу зв ча 45 сів Вех діа нів бек Бад о їйей 1 їїе Буз Аза уді Аза (ва Ак тТНЕ Уа 50 Уві Лів ті був БІ1у Узі Ні Ззвж Уаі Аха Тук Гзи Сув Меї спіу Аза Ба 75 та ЗО Авр о піу Був Меб бів біу Мва ви бій Тук бвх біз бій АяроСув Аза 50 За Рре Сі піп сій ті АкФ о Бго Авробіу Тук Азп о Уаі Тух Дку Яех ш)Х 109 105 115 Муз Нід Дка їі) ко уаї Яек їюма Яек беж Аїя Був Піп Ака дів Бех 115 ї50 15 тТух пу деп Ака Зіу Райз рей Бхеа Пец Зех ів Бпе Пец Бко Меб їец ІЗ30 135 4 Еко Мех Уггі Бро бій Сів бро Бій Авр о Ба Аа су Ніз Та бід цех 145 155 155 іс Авр о Меж Ббе о бож Бек о Бро їжа сій Трж Авробех Меї АвроБко Ббе щіу
    165 172 175 їв чаї ТИР сіу бен б5іч Лів Маї Ако Бек ржо Зах Бе бам туда ї82 ї85 130 сві В «2117 187 «дій БІЛОК «5112 Нощо аврієце «00» 55 Аха Азродек бек Рко Мем цей б1іп ТЕв З1у АБО Бко Тіз Аго бе) Ах 1 5 15 15 Вів Бей Тух ТЕ Вех пі Бко нів бБіу цецш бек цех Сув Бпе Пес Ат 2 хо За їіє Ака Віа дви біу уві т8і Авр Су Аза Ак З1уУ іп бек вів Нів В бек Гей пемз 01ч ї1є Муз ліз таї1 йіа Мей Акс Тих Маї дів Лів Був во ЗБ во сіу Уаї Ні Бех 7аі Ак тТух іа Сув Меб сі» Аїа Авробзіу Мув Мей то ТБ во біп бу Бех беа бій Тут БЖ біз За АБО Су Аба Не сій щіб піц 85 зо ЗЕ Ії Абу Рко дзр обім Тук дво Уві Тук йкч бек С10 пПув Нів Аж ей 105 10х 110 Бжхоз Маї Зах їбву бак бек Мія Був бО1й Вк біп Бай Тук ГУ Авйи Ага 115 159 155 піу Бйе пем оїсо ей Бек нів де пем Рко Ме сем о Бго Меї Уаї Кго 130 ІЗВ 145 Зій біз бжо біз Айр Бем вВха О1у ів Без бій пеї Ар оМес Бе шех 145 1550 155 ї150 Бек Бжо цем біз тих Алр оЗек Мет йо РО ЕБе сіу їз Чаї Тв щу ї55 1795 175 Теп осів вла Уаі дха бек Р Зк Бе бій Му 1850 185 «ко 53 «ії» 385 ат щі ху плн ккішх БІБОК «213» Бото зріє «800 53 х носу су т ї ді ші ит Пк Га ї ж МН ж Меї дер о беє Шежх РгоО ем о уаі ів ТУух бім Ткр Б1Уу вйшр Бо ї18 Ахо Ж І 5 4 й КЕ 15 їх с-ке щі х - де ре о ее уче ря г т їх ІЗ ІЗ Я їх хх т іс Акч вів ви Тут Те бек шауУу вто ія 5ім сйпз Зех Бех Сув Бае й ек ак ко «З Зо 4 У бути - ХХ Тк хлів ре Фа тк те їх з - мл мл 1 Тем Ахо її Ах Віз Азов осі ув) Заї АвроСує« Віз бсУ Бі Бій Бех за СЯ 5 Ї Я ау та г.
    Тож ау тил Рв учи ше сах Ве. пн її лу Аїа Віз Бех йев Бер) сів їі пуб Аіз Уві 81Зіа Тез Ако ТВх о Уді Від В ща КІ Хек КТЗ ее щ-ї «ах а х ко Товуюр ти Мій пл х шт Ло їз їв бі ву дів Бех Уаю ха Тук о бем Су Меб бі віз бро Бах ва То у за Кя Са ак вав жи щ- х ба стих гом Ж У КУ Тед. фам СІ са Був Меж бів сіу їйев Бер; біп Тук Бек із Біз АврБосСув Віз бе 1 85 за з5 піч бій Ті Вгу ко бер с1у Хух вп о Уві Ту Ак Хек Ло Ббуз Нів Кая ак п 130 15 не чи ту здох пох п ужоує о Мучує М Кот в т т 4 Му т 4, Акч іви Бко УЮ Бас деш 5ву Бех Аха Був піс йка Сп о іви тТтУК Був 115 125 155 Атп о Ахо щіуУу Епе Пем Его люд о зЗеж Чіа пе Герб Рхо Межє Пец Рко Ме 139 із 140 ту» о мч мч аж гу т 4 з се в ря : ж ее М Уві вхо спів п3ів рто сіб Авроцем ба біу Ніз Теб; б10 Бех Звр Мед 145 155 85 159 Еце ех Бех Буре Тебв бій тТвх Аз беж Ме Аер оБко пе 5Зіу пев чвї ї5а ї798 їх зи хіх - "зх З ї - - га сх -- з тку Тве пі без) біз Аза Маї Ах Зек Бу бЗет Бпе шій Був «ди ще ВИ 185 «РіО» Ба «81ї» 193 «2ії723 ВвІШЩШЕ «віз» Нота язрпіяве «00 54 дкз Бо пев Аза Раз Зег Азо Аза ші Бр Пец пев бів Тр пу Авр Кі 5 І 18 Ку во їб 15
    Бко Ї1із ака беу Ах Ніз без ТтжЕ Тс бек обі Все Ніш спі Пе Бех го 28 Зо Шек Сув Валя їй ку 112 Аку Аїа двр о біу баї таї Авр о Сув Аїв Аг 35 35 45 біу сій Вех Аза Нів бек без цей січ 131 був Вів Майї Аїа пем вже щи ЗЕ о тних Узі Віз Хі дув Бі Уві Нів Зех Уаі Ак оту 8 Сук Меї щіу 55 та ТЕ во А1їз Ар бі Був Меб біп б1іу дей Їїви біп Жук Бех зій бій Авр Суб зе а5 Віз же зі бій 030 ї1е Бха Ба Авзропіу Тут за Ууді Тук Ако шех М ТЗ 115 сла Бу Ніз да цем Яко Узі бас рем бек беах А1ів Цув іа Ак бів іх5 іа 155 Бей тут Був деп о йжоа бОіу Ре га РКО Бей бек Чі ре рей Рко Ме 129 135 їі цей Всо Меї Уві Бхо 36 Мо Бто сі) Акроївоа Бра біб із Їжа БІЙ і45 що 1535 ТБ дек о АввоМес Ббе Явеу Бех Бус о бей біб тах Зо йдех Меї Аяробкс вла «дк -к тя 55 Го УЗ Ге ді фік ото тах т. п д тя х зх з 1 ох сіу ем Уві ТВко5зі» бе) сі: дів Уаі дхЗ дек бжо Бек Роз сій бує 180 ї84 138 «Ат» 55 чаї» 195 «2125 БІЛОК «135 ото заркємйа «аОО» 55 Ак Рко Пей діа Бпе Зак Ар о Аіїя шщіУ Рко Пів Тур бЗіу Ткр о щіу Авр 1 5 15 їх хо їїєе Або їз) Акт о Ніз Демо Тук ЇЖАК Бех Зіу Еко Ві бі Пец Щех о 28 32 вх Су Бре де) ку Ті Ака Аза Ав» Пі ві Маї лавр Сув Аза Бл о зи піу іп Беж вія Нів Зех без деп с14 її Буг Діа Уві дів їй АКФ
    56 55 Бо Тих уаї Аза Ії Гуз С1у Уаії НКів бек Уаї АхЧ Тут йеп Ста Меї б1Уу 55 70 75 во діа Авр 01у їйув Меє біл бі Тец Тем сій Тук бет 51) Сій АБр Сув 85 90 35 Аіа ве піц п1ц біз Те Акз Рхго Авробіу Тух АБп о Уаї Тух Акоа Беї 100 105 116 сі Пув Нів Ах Гей Рко Чаї йех Пец ВЗех беї АЛіа Ппув сій Ако бій 115 120 125 Теза Тук Був Авп Агу б1у Бе Бей о Бко т ех йів Рре Ге; о Рго Меб 130 135 1270 Те Рго Меб Маі Рко 5012 бі) Бро сій Авробей Ага 01у Нів бе біб 145 155 155 169 чек Ар Мехт Бпе дек бек хо Пеп бій) ТВх дзробех Меє Авр о Рхо рве 65 170 175 піу пес Маї Тах шпіу Гей піс Аза Маї Або бек о рРКо Бек РБе піц Був 180 185 130 «210» 86 «211» 192 «12» щІЛОК «гії» Ното варівдв ка» 56 АхЯа Рго ей Аїа Рпе бек В5вр Аза 51у Рто Узі Тух б1іу тур лу Ар ії 2 19 13 Рха Іїе АкаЯ Бей Ах Нів Бей Тук ТАК бек біу Рто Нів Сіу йти бех зо ек Сув Рле Без о вАхд І1їе Аха Аза Азр о б1іу Уаі Уаії АБ» Сув Аза АгФ ав біу бій Бет Аїа Нез бек пев Гед біш Тіє Пув А1а Уаї Аіа Пец АКка 20 зо «0 Так Уві Аза їїе Був біУу Уві нів Зек Уві Аху Тух беп Сув Меб 01уУ 70 75 ВО Азїа Ар обіу був Мей бів бі цей Пец біп Жук зЗек 6511 бій Авр оСух вв во за
    5О Аіа Бпе 01: Бін 010 ї165 бу Рхо Авр обі ТУух АнпоУаї Тух АКаЯ Бах ї9а 105 519 піз; Туз Нів йку це) Рко Уві бек Бен Бах бах Віз Пуз пів Ак щідй 113 120 125 Тем Тук пу Двп оАха біу ББя їз) Рро Бей дех пів Бйе зеч Ріс Меб 1350 135 1430 Ім Ехо Меж Узі Бжо бі біз Бжо біз Авгроїец йхкуо б5іу Ні Бед бі 145 159 155 ї850 бек АвроМеї пе Зет бехг Рха пей о бім Тйх Ар обех Меб Ар орсо РНе 16565 1 175 сіу без Уа Тнх щу гева біз діа узі Аху Бек хо йек Ре зі Був 189 185 1760 «2105 57 кріїз 192 «їз БІЛОК «2135 Бото варівдав «00» 57 Ака Вхо буси Аіа бвє Зек Авр о 8їа бі рез баії із піу ТкроФіу Адо» і 5 10 15 Бко тІ1є Ах обей Вку Ніз ївзо Тух ТЕ Бех ХУ Ехо Пів пі Лева ех дет Сув Рв Пес йку її Аку Аїа АвробтУ Уві Мазї Авросув Аза Акад 30 45 сі бій Бех Аза нів йех їва їм Ста Тіа Бу« Аіа Маї Аза пей Бха ЗО 38 чо Тлк о уаї Віз тії був щі Уаї ів шпежх уаї Аку Ту ви Су Мет 03 З то ТВ ко віз Авр обі Мубв Меб бів бі Бе) рез бів Тух Бех 14 013 Ав Су 85 зо 5 А1їа ве біб ій пів бів дк ко Авроспіу Тех Ап Уві Тут Ахка Важ 126 95 10 Січ Цув Ніз Аг їеи Рко хХаї Зег Пейп бек Бех Аза пув біп Ака 10 115 150 125 зі їйи Тук був Азп одта С1у Раз Ге) Руб Гей дес із ББе Бев Еко Мох 130 135 145 їши Вхо Меб уві Бо 01 біб ко 010 Авр оби Ахо Б1Уу Бівз пеш 5) 145 159 155 150 Бех Авор о Меб Ре бек беж Ро Бей Січ ТВ Авр Бех Меб АвроБхо Рне 155 170 175 сіу їй хУаії тк б1і1у це сій А1З Маї жа щех рхо щех Ріш бій Пуз 180 185 150 «вій 58 «811 155 «812 БІЛОК «213» Ношо зваріейв «пах 58 вхо рто ем Аза Ре бек Авр Алла біу Рко Уві мів Тук ТЕр шіу Аво ї 5 та 15 Рго ЇТіе Ака Бе) АхФ о нНіз йей Тук Тах бек бі рго Ні б5Біу цей бек а В 30 Чех Суз Ре їГви Аку Ііз Аху А1а Авросіу Уаї Уві АДвр о Сув о Аіїа вхо 35 40 Ах жіу біт Бех Аза Нів Мех їПем їжна С1й ї1ї6е пух Ала Маї Аза пей Ак 5о За 50 ТВх Уві діва її Ббуз пі Хаії Бія Зек Ма: стук о бе ув Мей з.
    ТВЕ Уві А їів буз піу Маї Нія бек Уаї Ака Тук їсті Су Меб сІ1у а ТВ в Азе взю о сіу пуб Ме біз Біт Пей Гбем осів Тухє Зех Бій біз АворосСув 5 зо з5 А1іа Ре сій бій сій Тіє АкФоБко Авробіу Тух Ав оуаі Тук Ак ект 159 105 112 сій пу Нів Ак їва Бо Маї Бек бе; бек дек діа Пуз біп Аку бів 115 170 125 Бей Туг Був АБп оАЛуд пі» Ре бец Рко Пед Бех Нів РБе без Рхо Мас 159 175 Тло ї-а Вус Меб Уві Еко піз Із ко бій бар їй Ах біу Ні без сій 145 155 155 їпо
    Зег бр Меб Рпе Бех Зак ржо Мей ЗМ ТИХ Авробеї Мес Адворко Рре 1865 175 115 п1іу йви Узі Трж б1іу печ біз Віа Уві БхуЗз Зак Вуо Зак Бе Зір; Був 180 185 185 «2102 55 «йїіз 185 «вій» БІЛОК «2135 Ното зарівлп5 «й00з 55 Ака Вхо їм Віа РБе бек дар Атїа піу Ехо нів нів біб Тер обіу ВЕр 1 З 10 15 Еко її Аха бей Акуз Нія без Тук тТйковек бі Бхо Нія біФ зи дех о 25 30 ек Сук ББае о бей вка 112 дх3 Аза Авробіу Уві Уві Авр о Сув Аза Ахо з 25 48 біУ бів бек Аза Ціяз бе їви зам обі її Був Віз Уві Аза Ой Бха хо 50 Мпж Уві Аїа ї1е Ббуз Сіу Уві пів бек Уві Аху Тук ви С меж пі тТпж Уаї Аа їі буя бСіу Уві дек Уві ку Тук Бец Сува Мей 54 51 то та но Аза Азов оБіу був Мек бій Сіу ей Пео бій Тух бот бін бій Аве остув їз що 25 Віа Ре Бій За З ТХІіз дкш рхО АввосТу ТУух Авп Уві Тухт АхЯ Зет 198 105 10 біз бу Ніз БкЯ їй Бго Уаї бе їв беж беїх Віа Був бій Акх сій 315 ї50 125 їва Тух Буз Ав Яка біу БЄбБе Пец Рко їй; жЕех Нів Бе ї-а ко Мак 135 135 1405 Тек Еко Меб Заії Бк біз біз Ро» Зі Двр о рео йка О1у Нів Бе ба 145 150 ТУ 5 Мек АвроМес Ре йех Бак Еко іні бі Тахо Авробек Меб АвроБго Рре 165 170 175 піу Бей Уві ТВ сіу Без зі) Аївх Маї Ака Чех Еко Шеї пе бфй Був їч0 185 159 «й10з ко кв11» іЗ5 «иим БІНОК «2135 Ното зарісйе «ВО» ко Ака Еко Бей Аза Бйе бек Авр Аїв сту Рко Ні Ні Тух Тер Сі Ар 1 5 10 15 Рко їі5 Ак цва ку нів Бем тТук ТЕ Бек шіу вро Нів Ту цей беє 20 Ж Зо бак о Сув бе їшц Аку 112 Ах Ала Ази обі Мазі Маї АвроСувз із Ку ЗЕ зв) 45 бі 5ів ех Вів Нів Бєк Пей пев бій ї1е Мув Віа ба1ї Віз Бес; ДЗ ще З Тих уві діа її уз біу Уаї Нів Бех Чаї Ак Тух од Суп Мет О31Уу 5 7 та КО Аза Азроспіу Був Мек бів Біу цен» оМевз озів Тух йвех 01д бій Аве о Сув 85 ча ЗБ віз Ба біз біз б) Тіе дко хо Аврозіу Тух Аза Маї Тух Дка Єех 00 105 тт біз Бруз із ага цей Рко Уві Зек їву Зек Зег Аза Тув біз Ака п1д 115 ї89 125 їз Тухк Кув Авп Аку піуУ ЕБе зем Ро бем бак Нів Бе пен ро Меї хо і1У 140 їж Ето Ме: Уаї РБго іч ЄТа Бк с01а Азвопез Аг бі Ні беб сти 145 155 ї5а ї50 Зет Авор Мем о Біе бЗех бек РкЗз Пед Сі ТЕ Азб о Зек Мек Авуи ко БАе 155 ї7а 5 ОС1У йецз Узі Тк б5іу без біз АтТав чаї ху БеБх рко Зеж Бе сій Був 180 135 159 «Рій БУ «2115 135 хаій» БвІДОК «2532: Всщо зарівапз «аа» ві Ака о ржо і-й Аза Ре Бех Аве Аїа біу Бо Нів Уві 515 Ткр біу Авр ї 5 то 15
    ВЕ їїіз Ах цем Ах Нів без бух ЇХ Бех шіу Вхо Пів о сіу Бе шех м З за ве 25 2 се туге т че хо що м Х ох 1 тк пе ї-- х1 А Бак Сує ББе їеп Ака 18 вка Аза Авробіу Ма) Уві Авр Сув 31а Вкху У 0 йо па тіє леж З що лвя що Мах тихих оду 71 1 т кла суз тдо тації буру чіу 5ів беж іа Ні Бех пед) бе) 510 Її128 їз іа Уві Аїв їни АКу ЗУ ВУ и бує лі Мід тій т ІН ді ЦЯ ее дк КА То с рах й Ми іч; тТвх оМаї Аіз Тіз рев бу Уді нів бек Узі Акта Тухк Ба Суш Ме о пуу З 10 ТУ чо З ту» хіх М их ллє Туя У вин нн зи у НОЧІ - їмо Азіа Аве Біт уз Меб бій сбіуу їм Гей бій Жук бек Бб3М СА АвросСух зо за зв піз т 13: ТЗ ов Б при ток хх сві те йхо 5 Вів впе пі); січ Ббіч її Бра Бко ар ошпіу ТУх Аапл Уві ТУК вхо ех Був Ніз дку Без РКО Уа бек взи Зак бек віз Був сій вхо сік 115 1595 їх їв Жук уз ап дк спіу Ме зем о Бро Беб Зак ні Ре цей РКО Жах Я ко боях фан РА Кеил Мік ст: ск - Бе дан так ВР фромтх сті їв Рхо Меї хаї Бжо мів зі Бо зф0 АБвБ о їбу Ах бі Нів без бій р о У га ї о да хУкул «хх ГИ х с Тест. Се. ї я. в: сеча у Зах Авр МЕС бЗе пеж Зак бує їєв ті» ТВх АБройву Ме АвроБбуоа Бе - - що 165 ї70 їла шани нн и и І І и и и А и Біт вен Маї ТЕ сбіу їв» 515 Аза Уві За Зехк Бго Беж Ре 015 Був зп - «ліз «ії ІЗ «12 БІЛОК 13» дощо «добіг ЕЙ пощо шаврапа хз що зи Ж еВ щу х дуже о х прак Тучиля Ах Ах г - ча йха вхо Беж Аза бе йех Азр Аза бі Буш Нізв Уві Ту ТкЕрозіу дат Її ру 10 18 с. ли пух х 1 ЩУу з том ак ЛО «дк я аж п Тк бен Еко Ті Ах опемз дух Нів їдкю) Тек Ти щас О1у Рхо Нів слу джина ще РЕМ 25 ЗО Явке Сув ББе о їви йко їі Акту Аід Авроб1у ві Узі АвроСуз Аїд АкФ «й 45 біу бів бБет Віз Ні Бек Без Бей бі» тів Був Аїз Маї дів бе) дто 50 В бо ТАх таз діа Тіе Пув сіу Уві Ніз бет Уві дку Тут Бей Су Меї Оу ах 7 75 аб Вїа Ар обіу уз Мес бів о шТу Дей беш бій тую Бех сій спі) АвБросСув 85 5 ЗЕ Аза вве біч сі бі її6 Або Бо Авробіу Тух Азгп Уді Тук Ах дех 105 185 То піц пуа Ніа Аху їв Рхо Узі бек пей бек Зах Аза бух О1пб Ахо бій 118 129 т25
    Ко. -о вин Тейп Тук ГЦув Авп Аку бі Ре Бей РКО Гей дет Біз Ре Бей Рко Меї 139 155 1430 Пай Рко Мас Чаї рко 30 зі) рко 3 Ав дей АкуУ б1у Нів ем 1 145 150 155 180 Зек Аве Мет Рі бек бек Рхбо Бей 10 Та АвБроЗех Меб Авро Бо бе 155 179 175 соЬу ей Уві тТБлообіу їв січ Аїа Маї Ак бек ро Зек пе біб Був 18 185 130 «210 45 «2115 1852 «ІЙ БІЛОК «813» Нодо зарієйв «00» «3 Ага ра бе) Аіїз Бйе Бех Авр оліз с1у Рко біз таі Нів Ткр сіу йвр 1 5 10 15 Вко хів Аке їз Акоа Ні Бе; Тух ТИХ Бех Сіу Рко Бів біу їжи бек 2 28 за Зек Сув БА Пез Аа ї1е дз Аїз о Авросіу За) Чаї Авр отув Аів АКо 48 45 Бу бій беж А1з Нів Зех без бец сій 11 Ппув Аів Уві Дів Тез Ахз У БВ о Тв Уві Кіа її Буз біУу Маї мні Бех Уаі Аєо Тук Пец був Мес січ 7о та во Аіа Авт пі Був Мек піп бі Ббец о йецп бів Тух Бек 51 бій Ззр Пув
    Бо 85 20 З5 Азїа вБе піз Зі бли тів Ахо Еко Азр о біу БТух Авап о тТаії Тук Аку Зак 105 195 119 бі Гу Нів йха Бем о Бхо Уві бБекс бен бер Бех 3із Пув о сіп Ака іл 115 128 125 Тен Тук Пув АвБп о Аку сСіу РБе бе Ро бем о беє Ні Рре без ро Меб 139 135 145 їеа Вто Жеї Уа) Рго бін біз Еко біз Авр іє) Аке б1у Нія Тям С1М 145 150 155 159 ВЗехк о Авр оМеб Бчзе бек бек Рхо Без піз Тахо йве Зах Меб АвроБко Бнае 155 175 175 бі без хаї тв о біу пеш зіч Аіа Уаї Аку бек Рго Ве Ра обі Був 1859 Т55 159 «2105 64 «»ІТ1х 1892 «вій» БІЛОК «213» Ношо зарізоз «4005 4 Ах РІЗ ей Вів Бпе бек Ар бек бер Рко Пец уві Вів ЖхроЗ19 Ав 1 З 10 15 Рхо ї1е Ахса без Ада Нів Бей Тую Тк Зех сФіу Бхо Ніва біу їем Зах хо 28 зо Бек Сув Ріе Газ Ак 11 хо Аів Азрозіу Уаї Чаї АвроСуз Аза дк 35 43 АБ с-іу сла хеї Аїа Нів Зекх Пен Ген бін Ії Пуз Аїз Уаї Аїда ївиі Ак 5Оо 25 ІН Так оМаї Віа Ііз Муз біу Уві Вів бек Маї Ахо Тух зи Сув Меб с1у 70 75 ща Аза Авросіу був Має Зіп зіу гей їел біл оТук йеж бра біз Авр о був 85 за а5 Аза вне бій б1м б311 Її Ак ко Азросіу Тух Авй!помаї Тут Аха Бех і0о 105 1 сів Гуз Біз вхо Геи рРто Маі бек Гей бек йдех дів пузв бів ака бій 120 125
    Гей Тук був АБаи Ак Сіу Ре бе) Ро Гей ех Нівз Ре без Руо Мет 125 155 145 їй) Бко Мак оУваі Ро сі; піц Еко З)із Акр о їви вхо 51у Нів без Іо 145 50 І155 150 Зетк Ар Меб Еце бех бех Рко Гей 01іц тТВх дар Бех Ме Авр о Рко Не 63 хто ї75 біу ва Уаї Тв обі Пе зії діа Уаї Аку Бех Рхо бек Епе бів Був 180 185 ізо «210» 55 «21їз 187 різ БІЛОК «215» Бопао зарієтв «ох 65 Ага ро Ми Аїа Ре 5ек дер Єєх Нех Вко Віз Уві Ніз Ттр пу Авр 1 5 10 15 Рко ї12е Ата Бей Аку Ніє ем бук Так бек спіу Рго Пів біу Ббем Зех да 25 зе век сСув БКБе о без Ак І1їз Акт Аза Авр обі Узі Ма) Авр Сув Аза Акад ї5 б1у біб Бшх АТа Нів Зек пем їйецп цій Т1з ув йіз чаї Ма бен дко ЗО М: а ТЕ Маї діа її муз піуУу Уаї Нів Бет уаі бу Тук Бївип Ста Мей 01 бе то та а Віа дар осі пу Меж біп біу Бен: пе) під ТуЖх бек біз біб др Суд 8 90 ЗБ Аіа Рпе Зі бі) бів Ті КЖуд Ргз й8р обі Тух Абвлп о уаї Тує вра бек 109 То5 110 І в Віз дк ее.
    РІ Уаі Бех Пец бек Беж Аза Був обіп Ако бій бТи Був Біз Ахку їБед Рто Уаї ех В Аіїа Був обіп Ако 118 120 128 їви оТук Буз Апп Ака с1у Ре їй Бгто Се; дак Нівз Рае Гей Ехо Меб хо 135 140 цей оВко Мек Уві Рто Сі) ді; Бго біз Дер о їв Ако щіу Нія ей 03 145 150 і55 ї6о
    Зек дар Ме Рпе бек зЗек Рко Ббец 010 Тве Авр о бек Має Авробхо Рре 165 ї7о 15 ч1іу Без» Уві Тпх Б5іУу Пец бій Аза чаї Ахка Бех Ехо бек Рие оо пув 185 185 139 «іх 55 «2115 153 «812 БІЛОК «13» Ножо зарієпа «пох 66 Ага Вто йеа Аза Ре Бех Авр Аза біу Еко Ніз Гео біп о Тктробіу Авр ї 5 о 15 го їїе Агу Без Ага пів бе) о Тук ТБх ет бЗу Еко Нів бі Тез Зву 290 25 за дек Суз РБе пе) Аку їі Аку Аза Двр осі Маї Заї Авр Сук Аза Ак що 45 пьу бів Бех Аза Пів Зек бєцд Геи бі) ї1є уз діа УЩаї Аїа без Аку 5 5 ТЕ Чаї іа тів Буз біу Узі Вів дек аі Ага Тук ї-і Сув Меб шіу ва то 5 во діа Авр бі цуз Має біп бі» Тейп їв біп Тут бек ій біб ар Суд 85 зо че Віа Ре пів 5іц бів її Ах Бко АввобіУ ТУ Вапоуаї Тук Аку Вк 109 1і05 ї10 іа дув Ні Аку їви Рко Узі бех їец бех бек Вів пу Зі) ВкЯ бів 115 129 125 цей Тук Був Авт дху С1у Бе фей Ро цер бек Ні Ре Гей Ре Ме 1530 135 140 цеч Руо Меї Уві рко піч бій Бко бій Авроїбез дк б1Уу Нів Бен сій 145 150 185 150 Бак Авр о Мес Рая дек Бек о Бко їец біб ТЕ Бер беж Меб Акр Ехо Рбе 155 170 178 б1іу Бей Уві Твх С1у пей сій Аів Маї Ак Зеї Рко Бех Рпе біс Був іво ї85 1950
    З5 «102 57 киїї2 181 «Ві» БІЛОК «2135 Може зарієпва «в» 57 Зла рух Бех Аза Ре цех вро діа сіу Ро нів аз Тер о біу Взрв о БкКе 1 5 10 15 її дж Без ВжЯ Ні Пем Тук ТОх Бех біу бо Нів біу Бем беж дех лігу р зи БУ ве 30 Сув ле Без Акя т1їе да Азїа АвроБіу Уві Уві Ар о сСув Аза Вхя 51У зо 45 сіп ех Аїв нів Бек бен Без біб Т12е муз Ліз уУаї Аїа Бей вхо ТВх ЗО 55 о Уві Аіва їіз був 'яїу Ма) Нів Бек Маї дк тує Бей Су Мебє піу дів 85 зо 75 ва Аврочіу Був Мес бій йіу песо Генр бло Тук ех 01з 01 АзросСув Аа 85 за 55 ре пі сія піц ї1е ку Рко йвроБіу Бук дво Уві Ту Акоо Ех б) 109 195 118 Муз Ніз Беха Пен Рко Уві Пет без беї йех Аїз Був бій ха 51й Бей 118 129 125 Тк Був Ва Ахоа б1у ве пе: вхо Бем бЗех ків бе Бей Рто Ме гм 150 І135 тай Рко Ме таз Рко бів Зі) вхо 51 Авр ої дк 01 Вів пез біс Хех 145 150 ї55 150 Ввв Мвї ББа пвх йех ко Пец олію Тахо Авробекх Мек Авр око Бе щпіу 155 іт 175 Іва йХві тих сіу фей 1) Аіз баї вхо Зах ро Зах Ре сі був 189 155 150 «210 63 -«21ї» 1853 кЕїщяшт БІ «віїз Ношо зарівна «4002 ВВ АгЧ око і: Яіз Бие Зек Аве Кіа сіу Рко ків Заїі Ніз Тук Хтро51у ї В 15 15 поякут со Я тео и. 4 се п тими Ба Ф ФШене сх дня Я шо УЗ Жотлт йзр Бо її Аг Гви дту Ні Зеб ТУук ТАК о Жвтж бі» ко Ні ЧРу Бе) ні я 2 25 3 пе Тек бек БТ т ї У ж п Дос ті Ма хід бок ау Щі Зек Шеу Сув Бе Печ Аку їі ба Аза бар сбіу Узі сві АвросСув Ат 30 ак у гм пк КЗ у т. рея це ол с. їх - т х ач в Ж кс г Кт, 1 І го ех Ахц ші бі Жежх Аза Нів шеж цес їй сх Ті Зув віз Ув)А дів Гей 5О ЗЕ БО Я то у М 1 1 т Же ож ешь їх Гая и ГКяЬ т. - беру Ще пк ВА ха ТВБх Уві Аза їІїе пШув Сфу Маії нія бек УаехМ йхо Ту Бей був Мет щи А те г ва а ТУ зо пі, МІ п Ж шо іш ст т Жим 231 Тож ра те щі їх бу діа Аввропіу був Мей бів Біу їв без лід бук бек б16 бій: Аво 5 25 В чут ткх І раї п г ж ж Коти Кі ПІ го ля сю й М их. пе Пув Аза вав зів біз ло діє Ве Ехо пар ші ЖУК Аа Мал Тех Ах хх з УК є м Іо НЕ 318 Кук г тек МА - т То. хЕАЛ ОО Ух х Суми З у 4 " хх то Зех пу був Ні вхо (за хо Маз Вот їв бах бах А1їа Був бій хз 115 їх роде 142 159 15:55 мо Ждзза хх ч« о йштм у гл лю ее у - т сожачя Жиую ЩМашо Оу 1 «о Ух віп Геяз ТК пу Аз Ак БА Епе бом ко поем дех нів Ве цем БЕа 438 1535 1 йо х ЗЕ А Меї їй вкго Жек о Уаї Ро із бій во 513 Авои це) вх хіу Бів без) 145 15о 155 185 Туя к я вд т А сут т сиру 171 Му мо бу пух в ихут суму сі бек Авр оМеє Бе бек Бех Рхо Бей 213 Тк Азр бек МЕї Авро бе 155 179 Вт їх ас і че їй вх ту тт.
    В Е «до аояиию о дя - я м Ух Не лу івм о Маї ТВж бі БЕХ Сі Від Уві Ба йех жо Беж Бе сли збут Зк жа їі50 185 їза ЕКО уяв т «шій З де вх «ії» 185 тк ши кйїй» БІЛОК «її НУО варівпе «ОП З точ ж ІВ шу Таж тов ГОДУ тях дк спи оче У ШО Ту» ве ті вх авройек же Рхо З) УМ Нівз Тут Зі Тер осі Авр охо Т3е Ах 1 КУ ВВ 15 т з і 30 уху ЛИ о - ши бе йо ит - я по беує сіх су їез ха Ніз бва Тук Ту Взкосіу Рко Нівз спі су Бех бек без Рее 28 2 о У Ге; ра с ві Же Матч т ду уже В де В и Ма ет ху Щит іх ле Луує іа ле і. олЕц За ваврожАУ Уві так зв у вів пхУ ау мапошеЕ ке я 45 хр З оту я т те ти Аа К т Ус доми тк бд дл Аіа Нів йек цей Бей сії Її муз Віа Уві біз їем Вк Тих УзА Та ЗО За що Б ГА сх хг ща т булу и Їх о я ку Та БЕ Ах СІ ОК Їх. Їх Хі Був Сіу Маї ВїІв беж Увлі Акс жук бви Сув Мет пБ3у дії кв У А - -к зи г НЕ ТВ по хх Мужен 1 у Товузх ту ща тем пи пла. й: б ск В тт ож їув Мак бід Бі» дех бе) су Тух бек Бі Суд Ано Су Аіа бле БІ Я 5 з "ча бозая ТІ от. я пох 3 се гу ту ох, ще ї у. щі бід сії Гі Аха ро Вбвроціу Тук Аза оМаї Тук дке йех с1:5 Був Нія ч їх их Кк, З п 105 105 115 Ахо Ба вхо Уві бех їшмя Мет Бек дія Був сій Вт Бій їє Тук Муз 115 175 175 х . мкг Є о тод о тих о пре біз т пні лк яз Шви сч Муха дво акщ пу Бпе без вхо ей бек Нів Рпе фр Рхо Меї Би Бк Мах Ухо 35 344 їй - ії й хи пи сля Хм че 3 її оо томі Зак ге ма Уві Рке пів сім жо шій дер Бем Аку б3у нів ям; бій бак авр Меє за М кА ща ї45 ОМ їла ї55 ху о т чи и ж ши СО ШО досто Тухю, тая т аж тд їх влпе шеж йех Ехо зей сії їх йди Бех Мекх двробхусо РБе бі мем Уві див Я тк ї55 та АТЗ ТЕ Хоми 1 І А ще ее -е рми ШУ 17 х Твкопіу без січ Вів Уві ху де Бо Бет Ше сім Буд З 4в»вщ І5О 185 «т тм «ій» 7о «ії» 180 «ПЛ шлтпих кліше БІЛОК кр ж - пу ж «й1й» Нота заріємв каОйх то ла дах Тк Ж Фе бом Туз: хх 1 шо стеж й У вух уз хх Та Меї Асп Ав Бек шек Кро Пеб Заії Ні Тух пі Ткр бБіу Ав Боз гів 1 ц ях як М З У М зх п ум шо т ост ож дк тям ще ще Фе ІК 2. вкчЧ їесй Ак нів рем Тух ТЕ Зек о біу ко Нів о сьу рем Зех ак осуд за -е г дех о кт де рек Жах Вміле к й ду ТІЛ х ба А жух тх жа мує її хх (1 тнзвз їви вкщ зів Аху Бі йЗрозлу Уві Маї Азив ос; дій АкУ біт шій ще їй 45 о Зо ох со ей з що щі т те щи Ах ст тож поч ал те ще тр пи ех Жіа Нів Ззкх Бей без сім їЗе бує Вів 7аї біз Бви Ако Тахо Уві до пе рік ЗО За щи
    Бе а шу як відо хну іх щі сотий мав бі вів й віз її пу о зЗіу чаї Ні БШтт Уві дха Тук пес був Меб біу 5рз Авр то 5 во Зіу буд МК сло б1у бен без піп Тух ех щі піз дер оСув Ах вве ва за З5 пи НЕ, ї ку -т Чем пе я жи ше у туя тихе Зім сг пів Ті Агу ко зв Оу Тук Ап оМаї Тук Ак бек ОХ Був Й пра ри ї209 135 їто Ні Ахо ем бо Хаї Бек бо Беї беж Вій бу БУпй АКО іп о бей о Тух 115 155 125 ув Ав вка сіу Впе їз ро Пеп Бак Ні Ббе Бе Бхо МеЄ беб о бго за зи Аг ї3О 135 140 сг - тхтах ТІ п 3 не тут «тА, сп с т цех М Мек чаї Ето щі: спі Вхо Пій дв Бен хо бі нів Бей б) Бех йвр тик ру тк й 143 152 155 183 Щек рве Бех Бек Бго Бей обі ТНЕж Авробежх Бе Аз орто Бе піт Цей 1655 їта 1т5 Уві та обі без бі Аіз ті Ак беж ВБхо пе Бе обл був їв 185 їз «вір» 71 ще я «вії» Ах «ід БІЛОК «Ві» Бово зарізав «аз 71 Нів рез їїз ко Авробех Бех Рго Мем ом Сі) ББе о біу БУ зів Увах 1 а 19 15 У ях ек ьні ко ше я кв КО мог 1 со 3 г -, у овх хх - Ахоа бі о буц ХууУк їв Тух ТБ АвроАзро Аза сізЗх пів тТлЖх бі Аза нів сеї -Ує -ї и жа 0 їва 012 Ї1в бха біб вве Зі ТВх Маз Зі піу Аіз Аза вро бів бек 33 АБ пря оч Фуко з с. о сумі хухе м г хи С кр - Н ті тжо іп Бех Гео Тзм біб Печ Буш йіа їв Був Бо злу Мал тів ща во є ий во х5 по І1є Без ожі Ха) їув Ту Бех Ах ББе во Сув пів хо Ехо бероіу Афа мем тТук пі Хек без ЧЯіз БрБе Авр о Рго пі) діа Сув Бех пе й 5 30 ЗВ пт г. сич то 1 її КУТ ки ке х т по т 5 Я хо Ам оцеш бен ден біб бер ЗіуУу ТуУух Авп оУас Тух бій пек бій Віа пів
    109 105 119 Зег о Ббем Бхо Тез Нів Тен Буо біу Ав Був БЕХ Рео Нів Акч АБО Рхо 115 125 175 А1їа вхо Вху бБіу рЕо Дів Ак Бе ме) Бо ей рго б1у Пец Рко РКО 132 135 1410 Віза Тем Рко Бій Ро Рко йпіУ 112 їем Віз Рхо бів Ркб ро Авр Уві 145 159 155 150 Зі» ех дех Авр Еко Бей Шех Меї Уві біу Рхо бек Бій біу бхч Бек 1655 170 17 Рко Бех тТух Аїа Бек 180 «і зу «21ї» 181 «тій» БІЛОК «13» Ното запієде «ай» 7 Ні Рко їіє Рхо АвроЗек дек вхо Бей Ту бів Ве бі Зіу бів аз 1 5 то їх Ак піп дто Тук о бей Тут Тож дае Аве Віа біб б3)п жИиКобів Аза нів 25 25 за Іва біз Кі Ах біз Авр об1іу ТЕ Уві біу С1у йтїа Аіїя Авр біл Бак 35 Зо 45 Бкго сій дек пей пеа б12 беза Бу Аза пе був Бхо бу Маї ї16 іп за 55 0 ІТ їхні бі» Узі Був Тах Бех Акт Рі Гей Сув с01в Акц Рхо АБО біу А 79 75 30 Аіїа цез Тух Біу Бек Мец Нів Бе Авр о БРко зі А)із Сув Бех РБе АхФ зо 5 біч бе о беч Бей с) дер БіУу Тук АДвпоуаі Тух піп Ват ФЛ Аза Ні 198 105 119 Зіу бен хо Бе) Нів їгу Бжо БЗіу Авпопув Бех Рко Нів Аг Авр о Бко 115 150 125 Аїа Рез Ако сіу Рко Аїа Ак Бпе цей Во йецд Бо сіу Ге) Ро Ро 15350 уз 110
    Я х х - щу жи кл ші В до хни Кл ре лету жу шу х Вів Вро Ре пій Бо Бгто БІ фїів ей Вів ха пап обжо ко АшроУаї 145 155 155 155 сСіу Бех беж Азр о Рхо Беп бек Мек Маї біу Ббуо бек біб бі Ага 5ех 1585 ї75 18 Рко йдех Тух діа бек - й Ам «дО 75 «Фі» 219 кй1йз БІЛОК «р» Нопиз зарізав кап» 75 Нів ВЕ й її хо АероЗек Зак хо бе їі біз бле БіУу плу бів Уві ; к : -к 1 З г) 15 дж сів Ббузч бук о пемз Тук ЖАХ Аазр обро Ма біз біз тах біб біз Вів В ка за їн 5БІ1З ді Вжо біз вар обу Так оМаї Зі біс дів віз Авробіз Зеї У 49 45 РЕз ОБЛ бек о Мез Меч пі) Геє Був Віз Без Був Рус Му Маі ї1їв бів сх -х пх 0 то о її пев Б3Уу Уаї Пуз ТАс бек бує Рле рез був біб вкч Рто Авропіу 55 7 5 що Віа Сем Тухт Б1у бек Мей Нія бає Авр орто 315 віз був бек Ра та 55 5 У зій реп їм дес біз Алзр о ЗІУ ТУЕ Ал Маї Туєє Пі) беж Січ Аза нів ха 125 112 бім ем хе емо оНів Бей РКО бі дво Бу Шек Рхо нів Аку вв обхо 115 129 125 із Рко вка біУ Руб Аіа Ак РБе Гео Бгто Бе) Бго пі ем Бус Рхй М 4 13 135 145 діа пеи Риб см Рхо Вхо О1у їз1е Пйем діа Бро піп Рко Рхо зро Узі 145 іва і55 во бл1у Вес ек бр Рез ією Бек Меї ді Уві біо Азробіз ез озіп 01У лк з те 155 ї70 і75 уаії бі біу Бо спіу Суї нів Меє Нів Рхоз біз Ай о Сув Пув ТАх Ше 189 185 190 їі ТнжЖ Авт 11із Авр Ак їТйпк пів ТЕ Бій був Рко Уаї ТЕв о Авр о с1у 155 200 205 ї1е Тигр обіу піц 238 «віх 74 «вії: 189 «йо» БІЛОК «813» Нощо зарізав «400» 74 Акч АвроАіа сіу Рхо Ні Чеї Ніз Тук бі тТгроб1іу йвр орто Їі2 Ах ї 5 та 15 їеч дка нів Гзи Тук Тпх беж Біу Рхо Нів біу Пе) Бех Бах Сул о Вле 2о 25 зо Без Акоа ті Ба Аза йзр обі Маї ах АвросСув Вів Агу сі біз Зах о 45 Аіа нів бек івиа Бей біз Іі Бук Аза Уаї Аїва їзи Ак тах Заї ДІВ У З 5 що їїзв цуз Ф1у Маї Пів Бех Уві жо Тух Пеа Сув Меї сіу Аза АвБооБТу У З у; у ї У 79 75 82 іїма Мек бів пі Пес: пез шій Тук дек біз сі) АвроСує Віа Бре с1й 85 зо ЗУ бі осіа Т1іе Ак Ето Авробіу Тух АвпоУуві Тук Ако Шех сі) був Віз 109 105 по Зкч цем Рхо Уаї беж Пем Зех Шех Аза Бу Зі Аке бій Беи тТук пУв 115 120 125 ав зго Фіу РБе Бец Еко Бяем Зех Нів Рре ем Ра Меб Гц ко Меб 130 125 140 Уаї вко 5) Зі) Рко бід Аза о бей Аку бі нів Бей біз бек дар Мах 14 їз і15а 159 Ре Зах бек Рхо Би біч Тпх Аве бек Мес ар о гха Раз обіу Пец Уаї 1855 170 175 де
    ТАК оЗзіу ви ОМ Віа Чаї ку шШех Бко дех рве ОЛЯ Буд 85 «ВРХ ля «ВІ» 184 «ій БІЛ «2ї3» Нощшо гаріспе «апп 75 Ах Уві Ніз Тек сСіу Тхр обі ше Бо Ті Ака ГБви Ак оНів йо Тух 1 5 12 15 Тих Бех піу Рхо ів сі бе) беє бек Сув Мав без) Ажо Тіе Ака Аїд я пт т що з бо дід дат У 21 ан У ція х я С Авродіх ові Уві Ав був Віз Ак піу пілоБех Аза Вів бек без баз зх 32 45 оди шини ша ж ША МІ ще х чу її вл Ж стою ТХ с ді біз Ті Муз Азівз Заї Віа їх Дхо Хйк оУаї Аївз ІЗ був спіу Уві) нів ад 55 ей о я т т ті ж й лу з мам х ре я т ГУ тю ЕІ дет Уві Бка ТбТук беі Суд Меї сіу д1іа Ав обІі1у Був Меб зіп осві ей та та зо они 1 зу дю ря ил ку свою їх і; их тя г я тм ще зу їв сій тТух бек сій паб ба Св Азфа ре 10 п3Я сли Із Вхар бхо 5 зо 25 Авоосу Ту Ави Уві Тує Вт Бек Щі: їуз Ніз Ако ій Ро Хаї Заг МО 105 Мт ще з ач х х1ї жа ще х «о Вот як тт че кі їжи Зек бек Аїа Був бій дка Сів їбзи ЖУК Був бай Ака шіу ре Їжа 115 159 125 Еко Без Зак ців Бре без БгОо Меї іа Рхо МзЗї Хві Бо біз 3) вто її ЕН 1435 ші Авр оГем Вк бЛу Нав бс біз Бех Авр Мої РБе пек бек хо їе5 145 158 155 ї69 п Я Фе і- к щ су аву 1 са СУ яю ка ті січ Жвх бар Бех Меб АвроБхо Ре обіу без Маї Тах сту їжа бій Ата 165 їто 175 Уві ха бек бхо Бах Бе по Ппув хпя АЩМУ «2102 76 «хіїз 175 «ши БІЛОК са13» Номо взрієпа
    «40073 76 вка біу аяопоБус 118 Ага ПЦез Ака Нів Гез Тух ТВХх бек птіу хо Ні ї В То 15 сіу Гем бек Зелг Сув Епе Без Аха її Ак віз двр обі Маі Уві Азр го 25 0 Су Аіа Хка сіу бій Зек діа Ніє бБегоїи Сех бух Те Гу Аіз Уві за з 15 Аїа їв) Аса ТВх Маії Аза ї312а Був Сіу Уві Нія бек о баї Ак Тух Ге 55 50 Суг Ме ді Аїа АвросСіу був Мет біп бБіу без Бей сбіп Тух шех ЧІ 75 75 во біз Ар Суз АтТа Ре біз бій 510 Т1е Аксо о Бко Аве сі Тухк Ап чаї 85 Зо 5 Тук Аха бек бій Ббуз Ніз Ак Бей рко Ма) Бех Без бек бек Аїа Був 159 1605 110 біп дха бів без Жук Був ап Ака біу бе їбей Бхо Бей бек Нів ББе 115 179 125 їви Рта Меє Без Ехо Меє Уаії ко біо бів о бто біз авр оч ба П3У 138 135 40 Нів лез з Зех бер Мебс бле Зех Бех Ро Беп біз ТБг Ав; о бек Мет 143 155 155 ії5О зар орхо где обу беп баї Тахо Зіу Бей біо Аіз Маї Ауу Бек Рух бек 155 179 175 Рае б Був «ід» 77 «віх 173 «192 БІЛОК. 2132 Ношо «зріейа «ах тт Ахч Акч о ївиа Ак Нівз бей Тук Тк о Век бі Рхо ніш 01у Бей дах Ве 1 5 10 ій Сув Ре зи Вху Т1е Ах Аза Азр обі Маві Уві Азр о Сув Аза дк спіу хо 28 30
    Сів Бех Аза Ні беж Пец Пец бін Ті Був Хіз Уах Віа Гвеи вхо ТВу Ко ря ча Уві Аза їїе буз біу Уаі Нів бек Уаї Ак Тух їй ув Меї 51у Аа що 55 ва Ази обіу ув Меб бів сЗіу Сей їжи Бій Ту йет б1м бід дар о Суз АЇТа во ЩІ Ти що Ре сі: бій Сі Ї12 Ахо вхо Адв о біу ТУух Аявз о Заї Тух Ак Зежк БІ 85 ЗО За Був Вів Вуз без БЕо Чаї Бех іїшб беж беж Аіа Бу із Атеа бій Бей 190 105 10 Тує Був вд вка 5іУ Без о бен; Бгто їні дет Нів ББев о їав РФ Мей ей 1їх 150 15 Еко Мас Уві рРхо із бів о Вхо бів Вар бе Ак С1у нів пев су: Зак 158 130 АвВр оМет Ече дек Чех ркз пед Оа Твх двробех Меї Ар Ро пе біт 145 уЗо 155 ії50 без Маї Жах зіу Бей 01: йіз таї дку бек Бо Зех бле Шію Був 1655 а 175 «вій 78 «11 155 «Віа» БІЛОК «213» Номо азів «Ох 78 Яга віз зіу Еко Нів Уві Нів Туд біу Ткр біж Двр о Рхо їі Акоа Бей і З 10 15 АкЯ Ні Бен Тук Так Бех спіу го Нів спіу Бей бек бек Сув вда бБО ря ре 30 АкФч ті Вхп Алла Авр обі Маї хМаї АвБр Су Дія Ака Сіу біп Бех дів ч р у оку я У чи 45 Яів Бех їй Пен бі ї1є Бу діа Ма) ів без Аку Тих Узі діа ї1є во їув шіу чаї Ні беж УВЕ Аха Тут пецй Сув Має сіу АТ Авропіш Бує 55 75 т5 3 ва Бе М с кт тку Тожве пе ту ун МУ Пуха ОМ ую ба у г Т3-5 1 Мазь піп сіу їжи їй Чій тТх ех Зіб БУ вар о Сув Аа ВБе бі бій 85 50 З м Я тла я о ше Її. ік В гу 72113 Тс ші дане бга Ті Ако ко Авросіу Тух Ап о У) тТук Ва Берг сій Бе Нів Аг т0о 105 119 я р Тр Ти Ст шк лот чо Ку ох ЬШи тех ТІ т Ова Бго Уаз Бех Бе) шех Шех бів рук біб Ах біз гей ТЮХ Без Дай 74 3 літ, З ко АК пха біУу пе їла Ро Пе о Чеї БНів бе бен Бто Мав Бем Ро Ме Заї М п 145 зх р яя СК і х тТоеуу букв (тах Мамо тім (315 брую о йе то юр хо бід пі ро ОТ Ар оБей йка сщіу Ні Бе біб бек бар Мей Рое З з ву пла їЕЗ ї145 159 15 ї5о Хех Зак Еко їм ЗМ Тв Авр о беж Меб Ар обжо Хлпа бім Бей Зах ТбЕ 1 ве їли т ДК МІ МТУ Шряю то лі: ЩІ щих Вин шу се Ма пі жд ку май зів Бі У дх дек ЕХО ЗМІ пе 535 ОбУуз Не 15 «2102 78 я ха115з 187 ро штор «вій» БІЛОК ря 0 Видові ив «13» Ножо зарієйа «айох та Вка сіу Вже Ніз Уаі Нів Тук бі ТЕр Оу Ар ОБкз Ті Ах зи Аку З с за в 1 5 19 15 яв Ті я т зе Я, Я г Ех 4 Що У С Кт. сх. о Н Що вія во Тух Ту век сту ВЖо ів блУу Бем о йеху йеї Суд РВе лем Вуха то 25 30 ї , х, зу х С НЕТУ гг Ж шо щи а х 3 пу В ща ії Акта Віа Ав сіу УМ Уві явросув Хі КхЗ Зі біз Бех діа Бів 35 45 ЕК ди Жов Жах тая т т хх А У я їв тлу ю раї ЗБИЧчНННИИ ех їі без Січ ЇїлЛе пу Віа Уві Азія ви Вс тм МАі Аза Т38 БУВ щих ко гг 50 за и Гелі а сх чи с т ї т з. ра т ха її - й 7 ЩІ То х. і- зу чаї нів бек Маї дхФ Тух леза Сув Меї щіу Аїфа Ар обіу Був Мах де «г - щі то "Б во 2 хі льоз Роль Лрзум о Зм г Го Ват хегж їх р я ух сій о біу Бей бен о пія Тух дЗевх іч бій АвросСув ліз де бій біз ПІВ 85 20 ЗВ їі АкФ о рко Авросіу Тух й Заїі Хук БхФф дв Січ був Кіз Ажхо Без 109 105 110 Все Узі Бек їм бак Чех Аїа буд іп Асо ЗізЗз То тТух Був Ап обжко то КН 185 175 біу Ре бе) Рхо Те бех Вів Бпе реи Бхо Меї іа рко Меї Уві Бко ї30 135 145 біз сі Рко сій дер ово йку с1іу Нів Го 210) Бех дер оМеї пе Зах 145 152 155 155 Бех ВБко цей 2135 ТИХ Ар Бах Меї АвроБко Бо Зі без УВі ТВх біт 155 ую їт75 їжню іх діа Чаї Ага бак о Бжо Бах рвав біб Був 180 185 -йі0х во «гії» 185 «йїйз ВІЛОК «пі» Ноате «зрієде -45005 Во хоч вхо ВЕ ві пів ук бі Тхробіу Бвв бхо їі Ккч бе Акз Нів 1 й то 15 пен оТук тТвт Зак біу Вт пів біу ей бек бек Сув Рбе Гем Ахо їЇе хо 25 за З Ма Ав обпі Хаі Ма) Азов осСув Вів Аха пл біб век Від нія Зак
    Бей о бейп піц Їїіжв бу Від Узі Ма те ДХп Тк Уді Аза ї1іє бує 15 зо 55 0 Узі нів Хек ха) бхо Тук без пу Мей біУу Віа Азв о Зіу Бу МежЖ ЗІп 25 7 78 зо ЗА бем бец зів Хук зЗек пін біз АзроСув Вта ББе бій біз шу. їіє 85 зо З Аха Рес о авроЗіу Тук Аво Уваі Тук АхЧ бек бій Був Ні АхФ Мем Рхо о 105 115 Уві бек пем бек ек Аза ув бів Вк біб пев Тут Буг два ха п1у 115 БО 125 Епве о Бео Бус ев Зак Ні Бе Бан Рхо Мет Ппея бу Мет Уві Бо 51 135 135 145 14 вто щі Авробец Аг Зі Нів Бви піц Зек Авр Ме Бе Зек Зетг 145 І5О 155 іа
    ТІ Вко Пец сій ТП Авробек о Меїт АвроРко Рпе бі без Уа ТБ о біу зу 155 170 І75 зів Аїв уаі1 Аха Зех Бко Бех РВе бій ПУув іо 185 «шій» 81 «її» 155 «дій» БІЛОК «жі» Номо ззрівла «а00з ях АкУ Ні Маї Нів Тух шщіу ТхБ бір Дар рко Ті Ах Бевз Аку нів їй 1 5 10 5 тТукотах Бех сіу РЕс Нівз Му ей шож бек був Бе їей АкЗУ іє АхФ 25 25 39 діа Авв БІ чаї чаї вро Сув діа Акоа сі піл беж Віа Нів Бех Ге ЗУ 43 15 Бей сій 16 Ббуя ія уві Ліз Гм ко тТВх таї Аза її гув пі Уві Зо За Ба Нів Бех Чаї АхЯї Тук Бе» був Меб сіу діа Дав сі Був Меж 1 бі 55 то та о їз Бем біп Тух Бех бІш сти Вар був Аїв Вре пів бів 5із Ті дк зи ЗЕ їхо Ар осіу Тук Азп Заї ТУ Аку бек обін Був ів Аку Гм хо Ма іп 125 що Зет Бей ех шех Аза Гуз бі Ах іп ред Тук був дп Агу біу РНе 115 ї8О 125 їви Рко пез бЗек Пія ББе Пец Рко Мер Бе; Во Меб Уві Бо Біб щішй Ехо біз Ар оБбе) АхФфоб1у нів їв піп бек двр Ме ре йву Зеб бто 1435 150 ї5А 150 Віва осі Тих бер Бех Меб Азб ро Ре піу ви Уві Такошіх дей ЗІ 165 178 5 Аїа Уаї ха бек рто Бех пе зіз Був 189 185 т «війз 58 «тів 194 «яішю БІЛОК «213 Нощо зарівпа «400» 82 Акт Ро їезч віз Бе йеїх Аза взіа сту Бко Нівз баї Нівз Тук Зі Ткр ї 5 10 ї5 -1у АзБ го їі АкЯ без ба нів цей тТух Ту бек біу Рхо нів бі У 7 за У ж о Пец бек бек Сув Ре Гуз дку 51 АхЯ віз дир о біу За уаї Авр Су 35 0 45 Аіз Ак піу пів бек Аїа Нів бек пеш БМ Біз Т1е Пув Вів Маї аа Зо 5 о педб Ага ТЕХ Уві Аза Тіз їув шву чаї із беж Узі Ак Ту Тем Су БУ то 5 во М» о біу вла дар біу пув о меї сій бу Пец цес біб Тук Бех зі сій зо я АвросСув діа вве бід піс шій: Ї1е Аве РЕо во бі Тує Авп о ма) тк 195 95 ТЕО Ажа Бех сій йпуя« Ні Ах оБбеб ко Ма1їі Бех пев» беж бек Аза Був о ов ВЕЗ ї25 125 Ак біс бен туго Був дер дк біу Реве Бен о Бко Без Бех Бів Ре Сец 135 15 145 Еко Мет їжи Ро Меб Уа Бко бі: Ла Ра бін Авроївн Ду сіу Нів 145 155 155 150 Пе) сі: Бвх Авр Мек Рів Зех дех Рко Цей Зі ТВк о Аву беє Меї Вяр 165 175 їтя хо Бра сі їжа Маї Твк о б1у Тео 010 Аїв Чаї Аку Зехт Рко беж Ре 180 ї85 їз сій був «їз 83 «ії» 184 «аїй» ВІШОК -213» Ново пвріснва
    «00» 83 Ако Вко йез Аза Ре бе АвБр оАза Аза Рус Ні таї Ні оТук О1У Тхр 1 З 10 ТЗ біу АвроРко Іїз Ак Бей дхш ів Цей Тук ТВжх бек СТУ рхо Ні Б1У 25 25 30 їси бек беж Сув Ре їез да ї1їе Ако Аза Авробіу Уві бах Авр Сув 35 т а5 Аїа Вха біу біп бех Аіз Ні бек ГПевд Бей біб 11є уз Аза Чаї дів о 5 ї-а Акто Тк охМаї Аза її був щіу Маї Ків Бер Заї АкФ Тук Бий Сув БЕ ла та во Меж біу Аїз Авробзу Був Меб бій 5іУ Бем Гео 012 Тук Зек 01 п 83 За 55 АвроСує Віа РвБе 510 бін бі І1е Ак Рко А5вобіу Тухк Авп о маї Ту 100 105 119 Ах Зек біз буз Ніз Ага Без Кко Уві бек беб Зек Бех АЇївз Буз бЗіп 115 122 125 Аку біп без Тук Гуз Авп оАка біу Рбе цей Рко Дей зе Нів Бе їйки 150 135 149 Рхос Меб цей рРго Мебє Уві Рхо біч сп3)й Ро біз Азроїєну Ах 01у Віз 145 150 155 ЕВ їн бі Зак Ввр о Мес Бре Звк Бек о Рхо рез сій Твк о АвроБех Мет Ар 165 179 175 Рко Рпз сі бен Узі ТВу зіу еп біз Аіа Уаїі Ак Зер ру дих КВе 180 185 150 біч Буа «2105 84 «2119 184 «їй БІЛОК -2135 Ното ззріатив «400» 84 ЗкЧ о Ркс їшо Аїва Ре Беж Вр Аїд сіу Віз Біз Уві Нів ТукобБіу Тсгр 1 з 19 15 зЗіу бер Рко Ії Ах цей Ахо Ні Пец Тук Тк бек піУу Рхко Нів Сіу 2 75 30 їем бек бек Су Бпе їец Вт ї1іе Аху Аіа Авросіу таї чаї АвроСув 35 40 Я З1їз Аа бу піз Бех Вів Ні бек бен Бей сій 11іе Пув Аза Уаії лід во 25 ІЗ їй Аква ТБІ Уаї Аза 118 був Б1у Уаї Нія бех таз Аку Тух Ббец Сув 65 7 о та Ва Ме сі1у Віа йзр 01іу Був Меї Сів Сім Бей Бей шівй Тухк Бек бін ій У р У ву у У 85 за ж Азв Су дів РБе біз 010 сій Ті Ак Бго Аврошіу Тух Авп о Маі тТук 100 195 116 Аха бет бій пу Ніж АкЯ іа БКо Маї Шек пес Кегк бех Дів був щі ТУ 17о 185 Ака біп По Тух Гу Ав о Агу бі Бе тей Бо їей Бек Ні Брпе бе; їхо 135 140 Бко Мей Без Бхо Меї Уаї ко сій бій Вко іс; Авроївн йсу сіу Вів 145 159 155 іо Іїза бій йбех Ар оМеї Бре Зшех бех Рко Пец сій; Тійх Дер Бек Мехї Дер 185 170 у75 Рко вБе пі без Уві ТБх о сіу дпеа сі діва чаї Ахо Бек РЕо Бех БВ 155 і155 150 бін бук «піоз ЯЗ «2112 134 «212» БІЛОК кРіЗ» Ножо заріенва «пох вх Ак Бгто пеа діа Рпе бех АвроАЗа спіу Рко Бів тЗаї Нів Тук Біу Аїд 1 З 19 15 пі Авробхо 112 Аку цем дк ів рей Тух ТЕХ Бех сту Рхз нів пу Зо їво Зек Шех Су Бле Це) йхч іє бку Аїз йвроб1іу Ма1ї Маї дев Оув 35 о 15 Віа дку сі 5іп бек Аза нія Ззх лей Пен ій сіє пуз Аза Уаї діа 50 за є Без дка Твх Хеії Дів Тіє був сіу уаї нів Бех Уаї дкф Ту цей сСув 65 т т ВІ Мек біт віз двробіу був Мес Піп сту пез їєц біб Тує Зак щі 10 85 зо ЗВ Авр осСув Аза Рпе бів сіа біз Ії6 Аку РКО Авв обіг Тух Аа Уві Тук І95 195 ї1о Ак вес біз пуд Ніз Аку Бей о Бсо Уа.
    Зек бен о бех беї Віа пув о сій 115 ТО 123 Яка біб цео ТУує буя Авлоаку З)у рве бе) Рко Гец бек о нів ЕрБе Бех 135 135 150 вхо Меб івз Ехо Меб УдА Ро 5із біб Бко біс Авроїе) Ак б1іу нів 145 150 155 ї59 іїви біз бЗех АЮ Мей Вре Бех Бех рго Бей сій Ту Аве Зевс Меб АБр 165 170 175 ва Ре бі Пен оуаї ТЬж бі без Б) Ка ма) Аг Бех Ркбо Зех Бббе їв 185 153 сів Бук «8102 85 «211 134 «іш БІНОК «813» Нсто зарієпа «дО0зх пе Ака їхо Мей дів Вде ех Азр о віз Бі РКО Ніз Маї Нів Тух слу Ткр їх 5 19 15 Сім Аїа БхОз ді Ак пйей бта нія пем Тут ТВх Яву біу хо нів щіу їм Век бех Су Ре їец АБУ ї1іє Ат А1із Ав обі Ма1ї Уа Аве оСув 45
    Аїіа дже біу 5ів Зек Вів Ні Зех ем ей Бу (Це Буа Аїіа Заї дів Зо 55 Ба їем вк Тв уві вій їїе Буз С1у баї Ніз бех Заїф Ато тТук їжу пух 655 75 75 що Мес сіу Аїа Авр о піу Вуз Мебє сів біу Геї без бЗіп Тук Зежб бій 510 85 ЗО 5 Авр о Суз діа Ра о шій біб сій Іі Ага Ро Варобіу Тут Взй Уві Тух 00 193 119 Ата Бех піц Бук Нів Ак Без Бо Маї бек Без Зег бат Аї8 пу Бі ТЕ5 і5о 125 Атгшощів Беб; Тук дув давл о джа Зі рве Тех Ро Пем БбБеї Нів РФ цез 130 їі35 150 Рго Мет Бей ро мес уа1ї Ро біб бі РКО біб Авр рей аку сСьу ів 145 150 155 ї5о зи бій ек АБ Ме БВе беж бек Рхо Бей Зіш ТБІ Ар Бех Меб Ар 165 178 175 Его БВе біу зи уві ТЕ піу вх бі Аза уУаї вко Бех Рко бех Роз 185 135 155 Січ Був «во ч7 «1» 157 «212» ВІЛОЮ «»13з ВоОщо Зврівов «400» 87 Ах Рхо пе Аза Бпе беж АзроАіа Сіу Вко Ніз Уаї Ніз Тук Бі Тко і З їо Ії сіУу БЕ Дів тів Сеа Аза Ака сі Сілошех Аів Ніз Зек обеу пеб бу 25 25 а тіе Бу Аїа Узі Аіа їв Ак ТІ Уві Ада тів пув зЗіу баії Нів Зв за а А Ууаї Акоа тУх меча Суз Ме піу Аза Авр пу уз Меб пів шіфіу Бей Тай За во іп Тух щек піц а32я Авр Су діа Рне біс спів із Т3ЗеЄ дкз бо Вар т 55 та 15 39 п1іу Тук Авп чаї Тук Ака Бех Зі Був Нія ДкФ о їБеи Во Мві Бвж Бей 85 20 З дек дек Аіа був біп Ак біп о дей Тук муз Авп о Ахо щЗ1іу Бне Бвцп Еко 190 105 119 Тез Зеж Кіз Бе Пец реко Мек о без ро Мек Узі Рто бій Бій Бко Зі 15 120 125 Авр ївц Акоо біу Нів Гей бій Як Дер Меї Роз бек бек Різ цем біз 130 135 148 Твк Азробех Меє Авр оРко Бе сім рей уз) Тахо сбіу рем бій віз Уві 155 150 155 180 дкдФ бек Рго бек Бпе бін Був 165 «вї05 Ва «йіїх 154 «212» БІЛОК «2137 Ново варізпв «400» ЯЗ Ака Его пе діа Ре шШех Авр Аза бі Рко Нія Уві нів Тук 519 хр ї 5 10 15 біу Айе ово ТЗде АкФ4 Пе) АкЯ Нія пев Тут ТБ бек о біу Ра Аза б1У 8 23 Зо їн Зек Зах Сув Ре Та Ако Тіе АК АЗіз Авросіу уві Уві Агов о сСув 35 43 45 Аїз Ату біт іп Бек Ата Ніз дех ей опе с1йп Ті уз Аза Уа а1а зо ЗВ о їзви Ака тик оМзі діа тів бу сі Ма1ї Ніз бек Хаі АкУ Тух ей сСув БО 7 7 во Меб сьу Аза Аве ОТу Був Мат біп бі Бем їм біп Тук Явк Бі сто
    85. о ч5 Авв о сСув Аівз Ре біз бі бін їлє Ага Рус бер обіу Тух Авз чаї ТК 102 125 110 Ака бек Бі Бу Нів АхЧ бе Бха Маї Зек без бек бех Аія Ббуз КВ 128 125
    Аха бів бен Тух Мпув АзпоАха Зі Рре Пе Рхо їец Аза Нів де бецд 135 135 159 хо Меб іа Ро Мес Маї Бко ба Сім Рхо 5ів Аво Гем о Аку спіу Нів 148 152 155 ї50 Пез бій Бек Ар Меб Ре цех бек Ро Пез сій Ту Авробеж Мет Авр 145 179 їт5 ко Впе діу Гей Уві Так осіу дев Сі Аза Уві Во Бех ко Зах Епе 155 185 185 сій Бу «гій» 8 «2119 194 «вІйз БЕЛОК «213з Ното варієпя «йо» 55 Акч обко лес Аза Ре бек Азр Аіа сС1у Рко Ні Уаї Нів Тук 5іу Ткр 1 З 1 15 сіу Аве хо Т1е АкФ о Гев Зх Нів цей Тух тп бах с1іу Руб вів щіу 2о 55 За їй бех бек Сув Бре їж) АкФ ої3з1е Аха ваза Агро ожпіу Чаї Уві Аве Суз 45 Аза Ак сіу сій Бек Аза Мів Бех Мем цец Пій 1іе уз Дів чаї Аїа зо 5 0 їеш Аху Тих Уаї Аза Ті Бує пі Чаї Нів бах Уві Ака Тук Бен Сув в 79 75 о Мес шіу Аїа Авр біу пу Меї бій бі пе бесо бів Ту Шех 51 51 ях 23 ЗБ АБЮроСув Аіа Ре бій б1б біб І1і2 Аку Рхо АвшобіУ ТХук Авпочаї тук 105 105 1355 Вка Зах біб Був Нів Ахпобез Бо Ма1і бех БГеи бек бет Дів Був бій 115 150 125 Ака ОХ без Тук Муз АБ оАка бу рда ГПез Бо Їжа ех Аза Рапе бен - ву 130 135 о їз
    ЕКО Мет Іа Ро Меї Узі БХхо сіб 613 вто бІім о Авр Пєу дко піу Нів
    145 150 153 169 йеи бі) Щек Авр о Мебс Рів Зех йех Рко Пеа 01 ТВх Ар обек Меє йо
    165 ї7О ї17т5 хо Ра.
    Зіу Бем Маї ТП бі Пе) бо1п Дія Уві Ахо бек Рко Зех Ре 150 185 159 сій був
    «ві1йз зо кеіїх 154 кій» БІЛЕ
    «ії Коще зарієйв
    «400 90
    Акс Бжо цей діа Ре Бек бро Аза бі» рхо Вів чаї Ніз Тук пі Тхр
    1 З 10 15 зіу вве Бко їі1іе Аке Пем Зхоа Ні и Ту ТВ Бех б3іу Вухо Яів 019 29 23 30 їси Зех двт Сув Бре еп Ахо Ії Або Аіїа Зхр піу баї Чаї Аво Сув й Я г - 5 ї 15 49 45 діз Агу сіу біп бек Віа пів бек ле) ЇМ Біб іє Пув Аїд Уві дів БИ ей дка Твх о Оаї Діаз Тіз Був піу уві Ні дах Заі Аа Тух Гем о сСув
    «5 70 5 й
    Меб б1іу Віз Азов» бі пу Меб пів СЬуУу пер; ївщ ої Тук бех 215 щи
    85 зо 35
    АвроСув 813 Бе Бі піз бів Ії31е АкаЧ о вБко Ав обіу Ту Авт Маї Тут 128 105 110
    Аха Зех щі Був Міз Ах їеи Бко Маі йеж їх Жех Бех дія дів бій
    115 179 135 Аза бій) бем Тук пу Адт Ака ПіУу ре Гвиа Рхо ї-а Ввк Нів Ре геи 130 135 149 хо Мебх Бей ко Мек Угі Еко пі бій Бо Біо вро обез Ак бі Нів 145 155 155 іо з во у ер С ачух. пошще Мет Тез хх. ож - що є міх КУ шу. зт бля їз біл Бех АБЮр Ме Ре Зек бек Ето бвиа бій ТК о Авробех Маї Авр 155 что УТ бко Впе піу без Уві так осіу пед біз Аіїз Ма) Ага дек БкЗ Зяк вве 185 185 1за піч Був «105 я как 1834 «ійз БІЛОК отр шінаке щі - каїії» допо варієпав «800» ві АуФ о Бхо їх дів Епе ех Авзробіа бі Бо Ні бе піз Тук Бі тр й ій тв и у 5 18 і5 Зіу Ар орко Ті Ах 0еб дкЗ Ні СаО Тук Так бек біу ко Нів щу тиж студ, лу У ел Зо у ст сх їх схе доки ку сло - Ве їлх к ЗДУ я итхк їви Зех ех Сув Рпе Мем Аху 11 дкз АдЗа Акр біУ Уві Уаії Аїр Сув 35 40 45 Е -е аа Че піл 15 мі Кл ї 1 ОСНО 1: чи дл ру то Аїа вх Зі бів Бех Аза НіЗз беж їв о Беб сіб; Ті Ба Алла Уві Вів 25 55 ва чи ду ти поді тв тло їх Ії сад ця що а ха 1 й Фк бизуу фу іє)» Ак Тв Заї Ат її8 буУз сіУу таї Нів бек Уугі ка ТУХ Ма Сук та ТВ за має пу Аза Авр ос1у Гуз Мек осів шіу ра оїБеи бій Тук Бак зів іш 85 Зо з Аве Сув бів Бпз біз сій біб їі Вт Бжо Авросіу Тук дво Уві Тух То 105 156 Акц оцет Зім був Нів Ака їва Руб Уді Зек Бей бек Мехк Аіїіа іа Бій 1ї5 ї17а 123 Зжхо сів їжу Тут Був йде бто піу Же їПез РеО Пем віз Ніз Бе Гей ї30 135 148 Вхо о Мек бе) Бк Меб Уві Руб пін щі Клео сій аБр о Геч Ах біу нів 145 БО ЗВ 1552 їва біз беє бвгр о Меє Рреа йву йеє Ро Оео зЗіб ТВх Авробет Мек двр 155 170 їз Жко Бпе Олу Фо Заї ТвхожАУ Бей біз віз Маії Аа дет РКО бек Ре ві і5а ія5 150 СТ пуд «2і0м 95 «піїїх 154 «2Ууйх ВІЛОЄ «213 обо зарієла «400м 99 Ака о Рко їй Азіа Ре бек Ав Віа Біу Ро Нів Хаї Ніз Тух сСімж Тр 1 З 19 15 пі Авр око гів АкЯ Бей Аха Віз Бем Тух ТАК Бех біу хо Нів щіу 29 25 зо си Зес бек Сув пе іє) су Т1іе Аку Аза Ар о 01у Маї Уаї дзк Су 45 Аза Ахоа бу біп Бех діа Ні Бех пер Пе) сій Т1е бра Аза Уві Аза 5о 35 5 бе) АкУу Тс о Уді іа ї1і6 Буш ці Уві Ні бех Уві Вто Тух Гей Сув 85 то 15 Ки Мебє зі аїз агро біу Був МзжЖ піп б1іу пец обец біп о Тук Зек о біз 1 85 50 35 Я дар оСув Аїа Ре осів піз 210 т11іє Аку Рхо б5ро01У Тук дав Уаї Тут 100 105 іх Ах Бак хі; був Нів АгФ Бей Рко Уаї бек Бео бетб беї Атїа Аіа із 135 їі 155 Ак біп бе; ТУух був Ап Акта с1іу Різ їй Рхо Гедш обех діа ВБе Гей 135 ї35 іо ко Меї Пей БхЗз Ме Уаї бко Біб сій ро сіб Авропейц Ак сту Нів 155 150 155 За ї:а шій ех Авр о Мем НЕ бек Зех Ро Бей зій ТЕ Авроба МебЄ йвр і85 17 175 Тке Бе Сіу цей Уві Так біу ес; Ра Аїз Саї Ака бек ро Бек Ба іжа 185 189 сіа Був
    «10 33
    «11 Е54
    «2123 БІЛОК
    «13» Ношо взрієегв ча з
    Ахоа Ехо без Аза РМПе бек Аз» Віа шщіу Рез Бхз ді Нів Тук щі Ткр
    1 5 15 15 су Ар орга Ті» Акб цем Акт Вів Бей Тух ТВх йех біу рко Кіз б1у ха З 35 беи ВЗех Бех Суз Ре Без до 118 АкЧ Аза Ав о біу Маї Маї Ашо сСеВ
    Яй й 45 АтТа вВха бЗіу хіп ех діа Вів бах без їни пі Т1іе Без Аза Уаї Дів за 5 ВО їви Аку ТвВж о Уві Аза тів цпув сіу Узі бів бах Уві Акад Тук без сСув
    70 5 Во
    Ме бі віх Авр бі Пцуз Мек бій сіу фей Бей О10 Тук Вес бін бів
    85 Зо 55
    Авр о Сув йіа Бпяе б) ій іа Т3ЗМе Ах хо Аврожіу Тук АвпоУві Тут 155 135 110 дко ех під Був нів Ага Те) вто Уві Беж Оеи Баг бек вів уз шій
    115 1290 125 Аїа бБіп реч Тух Пуз Ав вхо Зі пе Бей Ркхо5 Пе Аза Нів Бе Цеч 135 135 1489
    БТко Меї без Еко Меб аз Еко бій бій Ро ій Ар Тед Ака4розіу Нів
    145 150 5 150 бео бій; Бех АзроМек БіевобЗех Бех РБро Тем Сім Тайх Авробех Меї Авр
    165 175 Ет5 ко Бде ші ре: таї тп о біу пед) бій Аіз Заї Ах бек ро Зех Бе 180 185 1530 са пух
    «21» а
    «УТ 84
    «ій БІЛОК
    «213х Ното гзріепв
    «4аВо00» за
    Аку Рко цец діа Ре Бек Ар Аіа біу Рхс нів Чаї Нів Тук піу Тхр
    1 З 19 15 бі Аза вхо тТіе Ака йей бе нів бо Тух Тьх Бек БОМу Рх5 пів сб1У то 25 30
    Беи Век Бех Сув Рез це) Ак 116 Агу діа др осі Маї Уві Ав Суз
    38 0 45 Віа Вха сту сій бех діа Нів Бек Бей Бед 010 Її Був Аза хаі діа За о їв Аа Твт Уві Ата Тіз був зіУ Ма1ї Вів бех Уаї Аго Тук Без був
    У 75 53 мекв ЗТу Віа дз б1Іу Пув Мас біп 51іУу ем беа бів» Тух бек ОМ 1
    85 зо У
    Анр о Сув вла РБе бої сій сіб; 312 Акад Роз Азроспіу Тух АнпочМаї Тут 100 155 119
    Акад Бех щі Був Вів Вуд По рко Уа)ї дек ей Зек Зет дів Був сів
    115 ї2а 1255 Ака бій оцей Тук пцув Авт' бух с1у Ре Пец ко Тем оАла Атїа Бе їй 120 135 140
    Еко Має дей бко Меє Уаі Бхо бішц сій рко щі Ащвробей Ак3 біу Вів
    145 155 155 150 цем іч бет двБр Ме Бо Зех Зек Рто Гва бір Ту АвробЗек Меї дар ї65 та їх
    Ро Вде О1у пем Узі Тву спі цей) бій Ала Уві Ак ех Ржхо Зек вде 199 ва 185 ої Був
    «вій» 25
    «2115 154
    «й БІЛОК
    «213» Коте варієйв
    «4005 У дкч Вко іва Аза Бпе бек Ази діа сі Вго Низ Чаї НА Тух ші ТКр ва 1 Ко 15 15 с1і1у АврпроБко Ті Абу Ге Ака Нівз Пез Тук ТВх бах 01у Ро нів піу ва 25 зо Бей Бех кКехк Су Ре Бей Аго 11е Аку Аіа Дав обтіу чаї Маї Аве Сує За за 45 Азїа Ахо біу іп Шех Аїа Вів Бек ГПем Пец тій ї16 Пув Аза Ууаї Вів 25 Бо Без Ага Твх Узі біа Тів Був спіу Чаї Ні бек Уві Ас Тук ше Сув 85 70 75 во Ме бБіу від Бр 0іу Був Мех біп бі Пйез цер сСіп Тут Зек біб бір; 85 о 5 АвроСув Аза пе о Бі 010 Сі1о Т1е ДК Бко Азов обі Тук Ап Уа Тук 100 105 119 хо Зек ші) фев Нівз Ак ем Ехо Чаї бек Бей бетг ВЗек А1а Аїіа сбіп 115 129 125 Ага біп Пен Тук Ппув Авл Акад о піу Ре Ппецп Бо їец йвет Аза Ре о Тец 130 135 40 вжОо Мех цей вто Меє Маз Бо під сім Бко бій Авробез Ако піу Віз 145 155 155 169 ем біб Жех Авр о Меї Ре Зек Зак Рто Гей біз Тих АвроЗек Меб ар БУ 170 175 Его Ре обіу Тез Уаї ТЬх сіу Пей біз віз За) Асо ех Рко Бек РНе і80 ЗУ ї5о ЗІм був «з10йх 9 «211з ї54 «219 БІЛОК «Е3» Ноше вгарієйн «ідо» Зв Ахкч о Рхо цей Аіа Ра пет Азр о Атїз бі Рко Нів Уві Нів Тук щіу Ткр 1 5 їй 15 біу бар то Ті Ак Гей Акоа нів Пец Тух ТВх о бех б1у Рко Ні о іу хо 23 Зо о я. ОЦ г о ш І з М тре ТТ я І ххх, НУ пе си д Без Бех 5евж Сув ББе о бмей Кк їїе дк Аза Аве біт ав Зах ве ошув за 10 45 Аїа Акцй блю іп дек дія Нів Жах бви Бей біб Ті Був Віа уві дів Зо ЗВ 50 ; фути я ЗІ х я чок 15 Мі щ ос чі Ж пок - Я їзиа Ах Тїпк о Уа вів бів дув шіу уві піз шек Уві КУ Тук без Ку 58 та КЕ м їщ ще да ях т хх зп т тей їх ях зх шик іх Ме піу Аза ВввобБіу пУ5 МОЖ біпоблу мс оБем піп Тук Бех ша сл 5 Зо 5 що У ек х - І. к У « го І ян, у я і: ся: 17-х КА: Авросув Вів Ра іа бів 5 Ті Ака Бхо бр оіу тую Ап уві Тух по та5 ї1а вх Зах Зійп був Ні джп ей РКО Маї бах їв пе дес віз Аза п31й х15 їй 1х5 шк "т Тодухч. т 5 Жир Жонк ще ЧУ З - Е - Аїа пів рем о тїук цу дай Вк обіу пе ім ро пен о Дів Нів Ре Пец Іза ЗУ 140 Еко мМек беи ко Меб ак Рхо зЗіз сій Рко біб Зврофто ДкФ піт Ні 145 158 155 їБУ зи ів дес вро Мас Ве пех ек Рус без 0102 Те Вви бЗех Меб Авр їі65 175 175 : ї дея хобот чгщ тай су кот и у що Та джек Кт : ще же Еко Бпе бі фей Узі ТБк обі їй біб Аза Маії джаз Шех Рко дет о Бде тА як де 180 155 153 3 т Буш був «Еїбз «2115 135 «т3ійз БІЛ кПа» Момо варієпнт «аа» 97 ук у Же КЯ у с го З т фр ці за ук г 3 тлу ха вхо Ббпи бла рлпа ех даю Р УУНея іх вхо Ні Уві Нів тТУК іш тхр 1 и 10 15 сіб АввоБжхо 1312 вк без вк Біз Бец Тук їх бек о біу Біб Нів Щі що 25 30 чо З Фе СТІН Те х пох А 1 З ги» г пе Студ ії ех Беж ув Еве Пе Жху бів Вк Ада Азросзлу Хі ал Азе пув 38 ай 5 діа дка пі біп бек йіз Мія бек дей рец 2310 Тіє Пув Азіа Уві Дів ва 5О їв; Аха Тк Уві А18 їі був Б1У Маї Нія бех Узі вхо Тук бен Сув 65 7о Ще йо Мек бл Аза Авв о піу пу Меб сій бі1у ей Би бій Тут бек біз БІ во зо З Авр Су Аіа ББе бін Бін біз їїз Аку ро Авропіу Тух Ав оУаї Тух 100 105 ТІ Ата дех бій Бев нів Ахс о Ппомх о Руб Ма1 ЗзЕ Ббем бЗех бек Віа Аіа бів Ті 129 195 Аза бій о беу Тук пув АвпоАко піУу Ве ва Рко Пей бех Аза Ре без 150 135 1430 Рхо Мей цем Рхо Мек Маї Еко біз бів Рко сії йпропец дк піу Вів 145 150 1532 150 пе) пів бех Авр о Меї Рле зЗзк бек Вк Бей біз Тлк Анр о бЗех Мес Авр 165 179 175 жо ЕБе пі це) Узі Тнж о сіу це» бли Вів ді Аку Бек Рус Бак вп» 159 85 195 ім бує ків я «и3ії» 134 сеї БІЛЮК «2132 Кощо заріспа «00» 5 ка бро цебв о Аза ЕБе давк Аве о Ада МУ Рхо Нів Маї НЕя Тук пі Ткр 1 5 Нв. 15 іу Ав о Рус ї1е ЗгУ Гей Ака Нів Пем Ту тТвЕ Бек бсіу Бк Ні б1у 50 5 30 ів Звж Бек був рай цей Ага біз аку АЗіва Авробіу Уві Уві йо був їй аз Аів Ако піу сій бек о вйта нів Бех Бер) їц шАц Ті пух Аза Узі). діа 53 БО
    Тем ВХ ТБх Уаі діа Тїе їув сі Уаї нів бЗех Чаї Аку Тут Бей Суб ва 79 та до Ме бі Аїа Авт сіу Був Ме біб бі ей без сій о Тук Зех би сід З 50 5 Азов оСув Зла пе сій піц біб 11їз Ага рко Авробіу Тук Ап о уві Тук 110 105 110 ато Бех піз Був Нів дк іш Вго Уаі бБег Пен о беї Бех Аза Аза 0515 115 120 125 хів біюш пбеп Тух цу АвпоАхоа білу ЕвВе Бей Бго Бей Аза Аїз Ре ви 130 і55 140 Ро Мас ой Бко Ме Маїі Бгто піз бІа Рко біз двр о Бей Агу сіу Нів 145 159 155 159 ів. щі Зек Авр Меє РНе беж бек Ржо Без пола ТП Авробек Меб Авр 155 170 175 Бхо Бйе о сіу їеи Увазі Так бЗфу Пез пій Аза хХаі Ах ех Рко зей Бив 189 185 182 зіз Був «аї10» за «95115 155 «від» БІЛОК «5135 Ното заріоцпв «4005 з5 йхч о Вто Бей Аіа рРапє бех АвроАзіа біу Бхо Бі Уаі1і Нів Тугк б1іу Тхр 1 З 19 15 Сіу Явр бхо Ті АкФ Без Аку Ні Цей Тук Ту беж 01 Бгто Нів БіУу 28 25 зо їеи дех чек Су Бе бе) Зка Іі Ак Азія Дввозіу чаї Уві вро був 35 40 45 Аза вхо зіу дій Беж Аза нів Бек Пез Ід сім ї1е Був Аїд Уві Аза 50 25 о Бевз АкЧ о ТНЕ Ма) Аза Ї3Зе був СІіу Узі Нів Зех Чаї Аху Тук Бей Суз 70 Т5 0 Мек озіу Аза ввр 01У пу Меб сіп с1у печ бзи біз ТУ бек піз бій
    85 тв) З дар о Сув Аїа Ре спіщ п0 із Ті Ак Рхо Аве о біу Тує АвпоУві Тут 100 105 110 лід Ззк піп був Ні АхЯ бен Рко Уаї Бех Тс) БЕ Бех Дів пув зій 115 120 125 дкч під зи Тук о Пуз Авт Ах о біу ре Го Біб Бем о бет Нія Ре бец 1285 і13У 140 Вко Мес пев Еко Мебс чаї рРко піц щій Рго ій Авр о Ппей Аку бі» Ні 145 150 185 150 їв бів бах Ар Мес вра бех дех Ба ва бій Тну Авробех Меб Авр 165 179 ТВ Рто Ре сіу Бем Уві Твк біт Пен бін вла Ма) Бк бек Рхо бек Рае 185 189 іза щім цув «28105 160 «гук» 151 «2125 БІЛОК «3» Нстао зараєелпв «4002 100 Нія Рко ї1е Рхо Азвзр о бек Зах хо Бей Гей очій Бпе сіу бі зі; Уаї 3 З 19 15 Акт сій Ахкс Туж пед Тух ТВх Авзр одер о Аіа бі бів Тв бій вла нів КІ 25 за їз сій Іїз Ак бі Авр піу Тк Уаї піу 2піу Аза діа Авр 012 бех 35 чо 45 Вхо біо Бех пе) бе) піп Без Був Віа Бей: Буз Рко біу Уа) Її) іп Зо За во 116 Пе» 5Біу Уві був ТВх бек Зк Епе дей Сув іп Аку Во Дяр щу 5З то 75 80 Аїа пем тус Зіу Зек Пец мів Бпе Дар Рго біз Аів Сув Бех Ейе Ах зо З суш їз би бен біз Авробі тТук Ав о уаї Тух біп Бех сі» дія 8і8 105 195 1їс за с1у дев Еко се Нівз Мей рсо 5іу Ап лу Зах Бо НІВ ка дар о бхо 115 120 1255 Аіа Рко АкУ піу Еко Азїа Ажо пе Пец Бо Пец Ехо б1у ем бхо Ехо 138 135 142 вла пев Вт бі Ешжо Вже щі 11є ем Аза Рхо пій Вко Рко Алв Уаї 145 150 155 і82 біу Зек ек вро Вхо Пей бе ес Хві б31у Рекс беху бій пі Акч беї 155 175 їт5 вхо Беє Тут Віа Зак зо «гій» 1801 «жіМ1з а «ій» БІЛОК «213» Бощо зарізпз «Оз 101 чУуаї Ніз Тук щшіу 1 «Вас 02 к2і1їз З «їй БІВОК «533 Бош зарпВієйв5 «4002 102 дво вій Бек вхо Нів ЗМаі Ніз Тук іх 1 5 «10 153 «гії» З «вір» ВІЛОВ кві135 Нощо завів «апп 103 Авр дек дек Еко Пви ах Нів тек щіу: 1 5 «ій» 154 «ЕІ «війх БІЛОЖ «В13х Нсоше зедівйвш «400 1045 Аве Чех Беж ВБке Бей Тед дід ї У тп зо «2103 05 «1» 12 «вій» БІЛОК «233» Носто зарієпв кап» 105 Авр» оЗеу вет ржео Гей Бе: сів Епа біу пт бій Уві ії В 15 «віп 105 «їх 5 «їй» БІЛОК х?2ї13» Бошо варів «Ос» 105 йхо ів рт тів бухо і 5 «бій 307 каії» а «Ехїй» БІНОК «Кі3з» пото зарієда «ОО» 107 Ні гтео Зі вка «ій» уп05 «її» 5 «17» БІЛОК «213» ЧЗсяо зарієвйв «ОО» 105 Вкч вхо ем діа ББа ї У «вій» 105 «115 4 «1» БІНОХ «213» Всею зварієпв «ой» 105 Рг їшти вів ква 3 «Віз 119 «1» в «Вій БІЛОК «2132 Жото зарієля «аз 110 зі Мат бар дет бах БЕЗ Тез 1 З «гій 1 «тії» 7 «912 БІЛОК «13 Бля) заріедв «ай 113 Меї Зек Авр бек Бек рко Без 1 Кк «2194 118 «гії» 6 «їз вІЛОК «т1Ях Бпощшо зарівиз «00 112 пет зр о йех бек то Пец З « «810 115 «її 5 «212 БЕІДОК «213» НошШо зарівпа «о» 113 Мек Зех бек бо сви ї 5 «ій 114 «1 з «ій» БІЛОК єгі13з Ноше заврівка «4005 115 Жеау Зак о Бко Бей 1 І: «Вій» 115 «21ї: 4 «ій» ВІЛОК «її» НотоОо заріепа «ап» 115 Аха ввр пек хех 1 «10з лі5 «її 8 «їй» ВІНОЮ «13 Номо «зріє
    «430 115 Меб Авр Бшт БЕ ї «від» 17 «кВ1ї» 5 «й1їЙйх БІЛОК «РІЗ» Нощо варісва «ЗОМ 117 Меї Аху Ар ошШех Мет А 5 «А» 118 «11» 8 хлій» БІЛОК ках» доОжо зарістпа «аз 118 Мах бек Зак хо Би 1 5 «й» 1159 «211» Є «ім БІЛОК гїЗУ Ношо зварієпя капа 118 Мет Дар Бех вх Рко Гей 1 5 «вій» 120 «иіїх 7 теї2- БІЛОК «5132 Ножо зарівпа «4005 1575 Мес ех Ар бехт Бех Рхо Те» 1 З «іх 151 кдіїз 5 «вій» БІЛОК «813» пНоще пзрієйв капОх 123 Авробех веж Вхо Бей 1 5 -8102 199 «кЕ1ї12 8 «ій» БІЛОК кій» Ношо завів «п 195 Авар Аіз Беж Бто Нів 1 І-ї
    З
    «х1б» 153
    «п1іїіх 4
    «Вії» БІЛОК
    «ВІЙ» Ншто зарієпе «ктаох 123 Вха Ввр Мех цех ї
    «210з 124
    «п11» 4
    «вій» БІЛОК
    ЗІ1йз БІЛОК
    «213» Волю: зарієпа «Фйх 124 Мат баз йпех Зах ї едІ1й» 128
    «11 5 «В1ї» БІЛОК
    «2132 Кома зарієепя «ЗО» 175 Мет бжо АвроБех Бех 1 В «-гїй» 125 115 6 «212з БІЛОК «212» Ноще зврізазв кТоох і9в Мекс двр пес Бех Ре Гем 1 а «21025 127 «гії 7 «виз вБІДОК «13» Ношео зарієпв «щу 1927 Мех Бех Азробек Бех РКО о 1 5 «і0х 188
    «318 5 «ій» БІНОК «2135 Боло зерієтів «йо» їв Мебє бех Бех Ехо Бей 1 5 «вій 155 «йіїЄМ З чиї БІЛОК «ЕАЗ» Штузна послідовнаьсть чий «тиЗа бпис вутучної послідовності: Послідовність лінкера «ай» 173 Бі Зек Біу Сіу беж 1 5 кеїй» 135 «киїїхМ 4 «йїйМ БІЛОК «13» Штучна послідовність «ад «аа» пис штучної послідовності: послідовність ліннера «апохМ 133 пву піу Шіу Вак й Х «діб 131 «212 4 «ДІЇ ОВІЛОК чг13з Штучна послідовність «ИвОх сггіх Опис штучної послідовчость: послідовність лівкера «аштя 15 сіу біу ек п3у ї «10 155 «к1їх 5 «йійз БІЛОК «213» Щтучна послідовність «ВО» ча» лис штучної песлідовносятві поднлідосвністье пінкКара «або 135 З5іуУу сіу Бек оску бі ї й зе ЗУ
    «віх 123 «її 5 «вій ВБІК «2135 Тік лу нтів кове
    13 зтУчна послідовність «аж» «ВЗ?» пес штучної послідовності послідовність Ллінкере «ЩІ 135 сіу Зек о б5іу Бех Фіу і 5 тій 134 «2112 5 «192 БІЛОК «ВІЗ» Штучна послідовність» «ва»
    Туя а в а и А клин --оі оду . чи Спис о штучної послідовна штаІ: послідовна те пЕнкяюя. «п00х 134 біу йех БІ 015 пб1У 1 Бо кяїо0х 135 «вії 5 «12» БІЛОК «2132 Штучна петпічупвщікстта и штучна посплиІдсвниутих» кийо» чЧилЛУ бпис штучної послідовності: йпоспідзаність рдінкера «аб» 125 бЗіу ех Зек Зах б5ІїуУу 1 5 «віп» 135 «дії» 35 212» ДЕК «213» ЩШтучаз послідовність «20» «аз Опис штучної послідовності: прямий праймер «400» 135 ссзастваїо вссасосодв зосааоктоах зу 3 кіп» ї137 «кії» 41 каійх дик «гі13» Штучна послідсевиьст» «ий» «ВЗ Опмо штучної послідовності: зворотний праймер зб «2 137 зЕвазцавицю дусстоскає сксоксаваєо будавостоск оо 1 «Ві КЗ «2115 185 «ЙТИ БІДЮК х2г137 Комо завівлпя «асп» Ук че дні ті А ЗУ дк, Ж о нг пол Ії. «1 ЕК Сук ха. т Ка їі р» е ме Азр дек ех то бе їеи бій Ре бі пі іп Уді Вжщ дам Ак Вів 1 «е и з А 12 ом в Н - - бтТіхо бу у. т у Ії 5 ко, г й очи КЕ ще тож.
    З рек Тухт їпл дех сіу Бо Нія бі бец Бех Бех Сув Впа Га бо Тіїв 28 28 за Дж відо ут й хі кт вх пек А до тк зу що Аді її бо бу Ако Аїв Авросіу Уа1їі Мазї Аве Суз діа Акоа бі біб ек Афа Ні бек ЧНУ 35 і-й о пей 0105 тт» уз Зіа Уві віз бец доз ТВ Уві Аза їз Був осіу ТЯ ЗЕ 5 и ска адже Тужк о току 07: дщ ит Мі що я мак «Ф слиз я чаї Ніз йех Уві Ак Тух бе; Сев Меї бі вія Аво бвіу був Меє бів БУ 70 75 о лу дя Ж . 1 х Фу я и, ке її хі сук т ах Зах 1 піу ги деп бій тую пек біб біз двросСуд Ата ББа ОЗ би сов тів БЕ за КН пода я 2 тла Ти в п се бали у ж гав НІ 3 ЩцУ. г с же ка Ехо Авропьу Тух бзв чаї ТЕ Ах Бек Біб уз пів дкоа Би Бхо моя ри яра 120 155 115 тУаї Бек Пе: беї беїх Аїа Був зів Ач бій гва Тук пу Ап Аку СТУ ЗІБ 158 125 Бве реш хз баб» бех Нія бе би бхо Меб ївиа Еко Же Мді о Бхо піц ї35 іх 14п ГошНЕ І з --е- Тк ло Жив он ох 7 1 бук дж ха я пк бра ка біз Бус ЗАВ Аве о Беий бабу нів їва; сій бек взр оМеї Бе пе бах ту ра и су ох я Ге) пік Тех їх КИ при тях Бко Бей бля тТйх Авровех Мей бар орко ре цпіу Ба Уві Тлх о біж Бей 155 175 ут із дів Узі Ах дек Бта Зех ББе піч Бук АЖ їК5 «їх 339 «ії» 153 ет ту шле «2122 БІЛОК ду ій дв 3 з «піз Ново зарієй5 а7 «ах 133 Ту пащі ге тах Соду. р Та Ок ник пл т.
    М захи ти Ат ВтО їв) дід ЕПе Бех АзроАїд ех Вже Нів Уві нів Тук ау Тер ї з 12 ї5 яки Пд ях тя по бжтн Ж о фамі ту зх ту ху шт піу бер о вто Її ВЕ пезп Ага Ні ей Тук ТК Зак об51Уу РЕ нів 515 ЖЕ 5 зо Ж СЯ бю ли Жах ХУ -- Хе З Док у же ешн Твоя ху За їх Ух Мем овес ек су Біле Ту віч її: АХ Віа впр рі Уа Уза Аз Суд 74 ха А Б За чи я ож Зк 7 бат ХМ Мі щодня т ток Го ті т дщх В Віа ха бі О16 бек Ві піз Зв бед пей сій Тіз Гуз Аза Узі іа ЗО 5 йо І густо од вл Ь м тк Ж зе ї сих і дачу те тот те їеа Ак ч тТкх хат А1а ТІ1е пт бі УВІ НЕ Бех Уа Ак т Ба шов 55 70 75 Зо хашя і 2 72 те зе тт. п тату тод ІД жк: г. піт (21: Меб дуУ Аза Акросіу цу Ме Хв шРфу цей без; стіп Тух БВХ зЗій бід 85 зо ЗЕ яз Хо Вл бі «4 пліт - яку буфет ху ту т мах бен Авв о сСуз Віа ве бій бів сій їхе да РКО АБрозіу ТУК йБпоМаї туш «в ди й хо 105 ХЕ и шій 2: Ні товаї ; пе тих Ж д пів тсх пів Ахса Бех сій ув Ні Ак Св рко таї Бех іні Бех БШЖ Аїа без сів 115 159 158 В т баржі ти о Мис їх пе Тиаплда о бжг Типі Щщщ Кі Ше т жим вакш осап іша Ух му дв дкщ о млЛу пе дша ко мем Бах Кіз ЕБВе Сех За т 148 че Ка 142 зи Ми тт й ОО - В й о 35 ета - ще Дон тілу ЩІ Вко Мех цей Бко Меб За ко 53) спів вко 51: АвроБез Ака о піу НІВ 145 152 155 150 Тіз (1 шк ч ж Кої Ст ж ж при ПТУ пу до спе З их ід тій шЖех дер оМеє Ре бех БЕХ ОККО ід) сій Тйх дер ошек Меї Ав їта ТЗ хе І. у тиж В не о а з І їх АХ й я тях юю вх Ррхо ЕМе» оду ПЕВ Уаї ТБ Фіу дей Фів дів чаї Ал Бек Бо Хек Ева 15 ї85 135 Гл га Ма бу «-8210х 150 хл1їз ї1854 ор ІВ «шіїйМ БІОХ «213 Вото аврієйв ках 15п Ти Ст т ях. пл ту Фриз то ст. жо ру едикт, ХЕ. т лящ Ед Зкз вто без Аїв Ге Бех дар о Бех ех Бут ем Чаї Зв Тук ЗВУ ТЕр з к ох 1 В 15 15
    - ав пл йо ни 2 Яку У ца шт ж Же х ЩА ї х сім Аве вхо 119» Авт о йей Ако нія їжи Жук Жак о бдех піу Вкго пі Бу т 25 за оч ож Її - жають ди М жуки шує шах ї2и Бек Бех Су Впе рей АхкаЯ 118 Аку Аів звросіу Уві Уві Вдр Суб з 4 ле 15 45 ТЕ з іх; ТЗ м дл діє тилу с КК Си г при їх хі йіз дкч піу піп дек Аза нів беж їзва Ово СІМ їла БУуз АХ УВІ Аза Зо 55 що Жук у ЖЕ 7 -ї «що ик» ХУ, 4 лю 7 Б т т хг зи дхз тас чаї Аів тів був біу ха1 нів Бех т Ака Ту ем був 70 Т5 35 еощіх ї Ху тт р 1 ж - д сля Му че. пвощі Мес сіу віза Авт біб був МебЄ піп піч ва ем сію Жук Бех пд шій 85 За вх ху їж Що прах Ті 1 Т- щит бут дшт пі тою Кк Мщ Ав Су Бі їде зма шій ПІМ Тіз Ах о Буб о дврожіу ТуЖ Аза Узу ук їпа пах, тій АМУ Ам А» Уже Фе ати Малу х з ; Фу То ик те тод єю ТІ Вха Бах тій Бу Бі дхп без жо Маз Бех без дет век Віа уж БІЙ З ц 7-фа 5 ки; Ма хе Аху ЗіБ цес Тк йув Аза Ахо йіу Бе Бей ЕКО пед бек Ні Ббе пе 135 ї135 143 ко Меї Пен обео Ме Уві ка 010 Б бу по Авробжа ЛЕ МУ НІВ м ІНАУ ЩЕ 1 щи зи 155 ААУ їх гаї демо Ли М бро деко Жим я діт. пі тру щи му У Мо їн їі ех Аз оМейт ББе бак бех Ва ей бій ТКт о бар Зер Ма Авр Зк ох - 1655 та їт5 С т лах т Кс мок ХХ кат - ки п г і; - сла я Жду м пуд Еко Бе блУ без аз ту Фі Ов бі ліз баї Аку веж хо дек оБДа ЗА так ай ї1Зо ї85 Та пато пів дея «кі» 141 Ск» щ-шй «11 156 «Бій» ВІДОК «2132 Мово ззрієпйе кад» ТАКИ Здо Бех Жех бро їжи Уді нів Тух щі Ткроцщіу Зав Бжо їїз дкщ Бех і 5 15 15 ці хо Микдує у дує хв дних За й хх ти са Єр утахщо біо Ток АкУ Вів ем бух Тахо шеї Сі бха Бів бу Бе хеж шБеЕ був Жив Ше - це Кк Ж ре 3 ча ж пут тних хх по я М М Ах ВА Те ті и.
    Си 76 Ахч їТіє Бхц біз АвроЗІіУу Уві Уві Азре» о Сух Аіз кер осіу бій бетї Аїд -к зи ве чо 45 Ніз ба Бей о їей 010 18 Ппуз вза Ухі1 Атаяа рез; ойку Так Уаї Аїв Тїя ЗО 35 З то гл хг щі веж щит и тод тя плі дл до вах «слу зх Туз сіу Уаї Нів Бех чаї Ак Туг Геч о сСув Мас пі Аза Азробіу Був з к н 65 о 75 ко сич АН й хо там тн пт Фі ше Фк ст Маша стю Во лах гоже Ммебє сіпожлу лшм дей сів Тух Шешх БМ 035 бар обу Віа Бе о бі1М Ол 85 53 23 піл їв Вк то Авробсіу Тух Ав) ді Тугк бдкч бек біЯ Був Ніз АКкщ щи пе 7 1250 115 118 Мем Кто Маї Зак о Бем Зак Ззвк Віз Був Зіб БкЯ біп оїво Тук рт АБИ її 1 то, хМ-ї 4. їх Якобі Ва о Маз Бжо Без Зак Ні Впе фея Іо Меї Бер Рус Меб Уві їз 135 142 дн я зи КУТ яз «ау я по Б 5 т а 340 бу зр Мей СБ Рхо біз біш Рко біл дво Без АхЧ біу Нів зе 51 Бек Авоу Ме Ре та цй НЯ зай 145 152 ї55 їбй ект Зек Рхс без ПІ Жпс Авро бак Мек Азо)» БЕЗ бБе Зіу ва Увь тп 155 (Ше лях, хх вх ши 1 їх ку що ху В дя ун ту ан пух нг (тяж Бі їж 2 Аза Уві Віз Зак Ето ес БДдяЕ бій Буд 189 183 «2105 89 «вії 183 «Вій» БІ «213» Нощо зріє «аайп» 149 пн ан нн пн А А Кн нн а о А и А и ака піз Рхо ї16 бро Авр о Зег о бак Бхо без без 010 Бе ОЛ1У ТкроО1у ії 5 10 і5 Азр Вко ї1іе ху їва Ака нів Геа Тує ТнжЖ Бех СОІУ Рко Бів слу Пей За зи З Кз) 25 30 Тез ду на ме ще щу о тішо щжи ЩІ я о щі її; и їїщі зу кс МУ а Зв Бек о Сув Рне о Геми хо лів Ахо іа Ав обіУ Уді Хві Ар» Су ла 35 С 45 кб Се 4 Мід Зак щої з бл ть че дозу пух Я вхо білу бі бак Ала Нів бак о бебз без біз її був Віа Маі Аза пем ад 5 г. шо бич хі Ал т хе Зх 1 Ач То си т я сб, Ма Ак тах чаї Аза Її Пуз біу Уаї нів Бех аб Ахя Лук о пей Сук Мах ба 7 5 во «Ту Аза АзроСіу був Мек сій Біу Пею ів ОБіз Тує беж бій 515 Ддр я5 Зо 5 Сув Аза Бе бів Бій сі) їі Яга Бо Аво о бСіу ТуУук Ава Уді Тук АхЗ 160 105 119 дек сій іже Нів Вухб БГеи Ето баії бек Пезв Бек Бех Аза Бу ід Ако 113 їі25 15255 піп бен о тук БУВ Ап о Аха Сіу бе Пед Вго без дес Нів Біє Бею ко 131 145 Мет Бей Рко Меп уді свко 51 бзій ро бій вар оіви Ахоа О31у Вів їеи 145 155 153 150 з-ій Зек Авр о Меб Рпе бек дек Ртб ва 010 Так оАвробех Меб 585 Бхо 1655 то 175 Епе біу бен узі тп Зіу без бій Аза уаї Аку Бех хо Бех рве ЗІ 185 185 150 Був «ві» 143 «211» 155 «гій» БІЛОК «й13з Ношмо варізпа «00» 43 Акха Віз РхОо Тів їхо АвробБех Бах Ру Пец сео біо тТхросіу Ав РКО ї 5 10 15 тІле АкЗ пей бу Ні їв Тук ТБ Зах Сіу Руб» біз біу Тен Зах ву В) З за Суз ра оз Ака 1і2е Агу Віа Анроб1у Уаї Маї бер Су Діа Аку бу х5 40 я бів Звжх Аіїв Нів беж ГПншцш лез біз її Був Авіа Узі Аза їм о ВхЯ твЕ зо 55 5 таї ів ЇІ1е пуз сбіу маі Пів Бех Маі ку Тух їєз Сув Маб спіу Аїд а та 75 за Авр осі був Меї бЗіп бі Пей гей бій Ту жех біз 010 Авр Су Віа 85 за ч5
    І Бае о пій біз Бім ів гу Еко Авробіу бук Ав таї Тух Ака ех ій 100 135 Мо ув Вів Акоа фе) Рка Уаії ех їшо Бех Бек Аза Буш бій Аклобів Бей 115 178 125 Тут цуз Авп Акт біу РКе Бей Рко Гей Чех Ні Рве цей РЕОо Мес Цен ї7а 135 145 Ето Мек Уві Рко піц осіб хз О1М Авроїни Ажо ту Ні бе) пі ах д вк ще 145 їі ї55 169 Ав оМек Бпе Вег Бек Рко фей бій ТВЕ Ар Бех Меп ДЕ Бго РБе о сіу 165 їта і75 Тяза Уаї їдк БУ Мей сі дів Заї вка бяах Рко бех ЕБе біб Вуз 185 1855 135 «ша» 15 -211»5 185 «1» БІЛОК «КІі3» Нощю зарієвв каб» 345 Ак рхо Пзи Аза Бме Бек Авр діа біу Рто без Бей біпй вне сіу Тр 1 й 10 1х піт Аве Бхб Хіж ВАкч4 їв Асу нія БемоТут Тк дек 5іу Ехо Нів шіу зи а че Рез) х5 39 їжи шех дек щуз Бне їжи Аку її2 Акт Аза Азросіу Ммаї Ма) Аве Ссув щи и ще ЗЕ й 45 З ж тт Гоьій ся. ло ож АЛАНА пу Ко Ж щі «7 - - тож 1-х кА щ з Аіа Ака Біу сів Бек Ате Нів Ясу їжи бео біз Іїв був Аїа Хаї Аза БО 55 50 їец бе ЖТвжх Уві Аза її Пує ЗМУ Уаі Біз Бех Уді йку Туш їжи Сув ва та 75 ва Меї осві вла бЕвоСіУу Бу5 Ме бів біУ ей Рец шів Тух Зек Бій пій 85 зо З5 Аве Су вліз Епце За бій сій 118 Ако Ро бар оО1Уу Тук Авлоуаї Тух 100 105 113 Ака Бек бі: бува Нів Ато Без Бу Уві цех це) Зех Зак вза Був їй 115 120 15
    Акаобіп о їжо Тук Гув Авв Ака біу Рпе Пес жо ї-и бах нів ре ви У У У 135 115 155 КОЛА те ло: чи ко Меї їви Ро Меб Уві Ро Бін С1й Ро бій Авзроїеюв Аку бі пів 145 150 155 ї60 Тем обі дек дво Мет баз беж Зек Рко Бей; Бій Тк одвр о бек Мес АБ 163 175 175 Вко ва сіу бю Чаї ТВ о сбіу бен біб Аза хаї дку Бех Рко бех РНе 150 185 ї30 зій пу «2105 1545 «2113 183 «ва2з БІЛОК -813» Ното хзврівпв «00 155 Ак нів Рко їів Рко Авробек бех Ро нів уві Чіз Тук б1у ТЕр біу 1 З 15 іх Аврогхо Тіз Ах їз Аха НіЗ пек Тук Тс бек шіу Рхо Нід бі пев то 25 за Зек Єву Сув Роз Гвоа Ак Ї1і2е дха Аів Авробіу Уві Уаі АвроСув АЇа 35 зо ах ака бі бія пес Атїа Нів бек пе Бпем обін ї118 Зув вів Ууяі Вій сви 50 За во Ак тож Уаї А1Та їїе Туз бі Ма! Нів бек Уаї йдгу Тух їецп Суз Мех З 18 75 во Зіу Аза Ар сіу був Меж бів бі Бе обєм сій Жук бек Бля 513 Авор За А Сув діва бе 5310 пшіа біз тів Ах Ето АБвобіУ тТух Аа Маізї Ту АК 100 05 119 Зак о біц був МНів АкФф баб йхо Уві Бек Геч Зах Бех Дів ру бів Аку 115 ї2о 125 бі ївиа ТуУК сдуг за Ак О1Уу Епе Бей Вко їей Бех Нів Бе дей рхо їла ї35 150
    Мет їв хо Мех баї Ро З2а біш Рко б Азр о йша пт біУ Бі без
    145 159 155 ї50 бін Бех Авр о Мес Ре бек дек РІо їй біб Так одзр бех Меб а8е о вкО
    165 175 їт5
    Ре бі пев Маї ТАК бі їй сі А1а Маї ка дек бо беж ЕНа пі ша 185 1940
    Був
    «24ї0х 146 кеїї» 159
    «війм ВІНОК
    «213525 Нощто зарієдв евоо» 145
    Ах Рко це) Аза Бе Бек бер діа Зі Ро бем Ба бів пе 01у 019
    1 У чай 15 чіп Уаіїі Ах Гей Ака Бі дей Тую ТВжх Бех біу Біо: Ніз бу Пец Бе хо В 35
    Зек Су Різ без БАКУ Тіз Ага Аза с АБр зїіу Уві Уві АвроСув ВІВ Ах
    32 яо я бЗіу вій Зеак Віз Нів Беж Пец па Біш їЇТе Був Аіа Уя1і Аза їео Ах 5 БО
    Тйж о Маї Аза хіе мув о Сіу шаї нів бек уггі Аа Ту пва Сув Межї сі»
    ох 75 5 во
    Віа Авр ожхМу Буш Меї сію Бі1у цей дею бів Тех дех бій сі АвшоЄма ад Зо 5
    Аїа Бде біц сій бій Т31і1е Аго хо Ав опіу Тук Ада Уві Тук Вуй ЗвЕ 150 105 110 січ Пувз біз ВІЗ Бе) Бо Уді Чех їв ВЗвб бех Аїв Був бій Ажо 518
    113 170 185 іп Тук Був Ап о Акоа б1Уу ББо їо бо ви Бех нія Ве б Бус Ме 130 135 140
    Бей РЕЗ Мес Уаї Рхо спі біб вхо сій Авробви Ак б1У Ні їви сій а 158 155 155
    Бех АзроМех: Ре бек Зак о Рко без піц Так АБр о Чек Ме АБроБкго рле ов ї65 175 175 сі їєй Уві Тв обтіУ Пед бій Аіїа Уві Вху бекоБто Зек вве біз Гуз ів 185 180 «10» 147 «11» 15 «21из БІЛОК «РІЗ» БеКефо зарівиаз «ай 147 да Нів рРго ті Рхбо Авт Зах ЖХех Рко Нів Уві БівБ Тух О1у бі бів 1 5 15 15 чаї Дез гей Ак Нія Гей Тук Жак Заг о біу Бо Нів п1у ГПа бек бер ре 5 ЗО Сув Ейе пев Аж Гі Ак Дів взр о біу Уві Маі Азробув біз Акз щу 3а 55 сів бек дія МНів Бах ши іжши пій ї12е Бут Дла Уві Алла цев Ага ТЕ ЗО 55 50 хаї А1іїа їі ру бі ві ВЕБ бек Чаї Ак Тух іа Сув Меї бім Б1а 655 то 75 ва Авр бі пуз Меї піп обі Пам ев БІіп о Тук бек сі) сі) Авр оСує АІа 85 зо за ТВпе біз бів сій Т1іе о дАх3а Рхо Вар біу Тук Ап оЗаї Тут Агу дех 01 100 195 119 Тув Ніз Ву Печ Бгто Уві бет Гео бек дек Аїв Був віп Ахя бів Бей 115 12759 175 Тук був яв Ак бКу Ре Їхні Рго Пед бек нія Рпе Бей бхо Мав де) 150 125 140 вВкО Меї баї Рго бу біо Бо бі: Авроцеа ку піу нів ва б3б Зак 145 Іа 155 і8п Вар Мет ре Кех деж Бра Бей Олю Тв Аяр обаех Меб Авробко ве б1у 155 їто 175 без Маї Тв шау Їїва піз Аза Уві Вхя бек о ржо Єжек Бра шій Бу 159 185 150 «Бій» 148 «21» 187
    «13» БІЛОК «13 Ното варівиа «А00з 145 ка Авробеє Бех Рко Пен без; 5ід Ре бі 51у сій Уаї Ах без Яку 1 5 16 15 Бі Пец Тух Тип бек пі хо Нів біб бе) ех Зак Сув Ра Бем о бхд го 25 за їІїз Ак5 Аза Ази сту баї Узі Азросув Азв Аха ЗУ бів ех від нів За 40 45 Яек о ївц баб йій тів Був біз Уа АтТа Те бкр тТВх Уві Аза гїз ув Зо 55 ва Сіу Маї Нів йдет Уві Асс Тух пей був Мес зі Аза Двросту Ццув Мет во о ТО що бів ту їва бен біз Тух Бек Бін біз АвБросух Аза Бле сів с01х Ба Ііеє Аха хз Авросіу Тук дев ЗУаї Тек Ах бЗех сів Гуз нів Вк реву їбо 105 То ха чаї Бех ГБем бек Бех йдіз Був біз Аку дій Бей Тук Ппув Ав хо 115 1270 155 піу Бе пем обжто Її бек Нів Бе Гм Рхо Меб їс) Вко Меї Уаії ро 138 і35 150 біз би; Вго Зі бар їн Аку б1іу БЖ Бей сі) дет Дар Меб ББе сег 145 150 ва5 ї59 ек Еко тем сій тт Ав» дес Меї Аво о Бко РБе бі цей Уві тах о щіу Іва То ї175 Пец бід Азія Уаі Ах Зех Бкз Беж РБре пів УЗ 1880 185 «в10х т43 «її» 195 «їй» БІЛОК «13м Ното заріспа «ай» 149 ДЕ вЕжОо їжи діа Раз Бех Ав обЗек Бех Еко Сез Беб бів Рпе пі бір ді г т 15 ї З І 15 пе бій Маї Ажсо їву Ак Нів без Тух ТЕ бек бі вто Нів бі сем о ЗвЕ о й за Звху Су ББе Бей Ак ті Аку Кіа Авробіу Уа) ЧЗаі АзроСув Вій Ак 35 40 45 сі бій Зех Ата Бі Бек їепй цеп сі Ті пу бія Чаї А1іЗ їй АЕЦ 85 50 ТНх Уві із Ії їув сіу Уві він бек Маії Ак ТУух Би Суз Мек зїуту та Та чо Азїа Авооі Був Меб біб бі цей Пец б10 Тук Зер бо пі: АвросСув 85 за з5 Аїа Епз біз біс піа т1і8 Ага Рхо Акробіу ТУух Авлоуаї Туєс вх Зеу 109 т05 іт бів Пуз Кіз Ах пей Рхо Уаії Бех Пс) бек Зак вів Був зіп АкУ бів М18 120 ї25 Меп Тух Був деп Акт заду Ре Пи Рхо без бек Ні Ре Бей Рус Меє 130 135 148 їв Бо Меб Уві Рко бів шій Бко сій Ар ої Ас біу нів дем БІ 145 150 155 185 ек о Ащр Мес ЕБе Явтг бат т ії) сій Тр Авродає Меї АвзрокКсе Бва 155 179 175 іУу їла Уві Так сту ге» о слід Аза Уві Акар Бах Еко беж Бпе біб Ту 189 185 50 «іх 150 «а1ь» ї151 «вій» БІНОК «213» Несщта варіздв «4005 159 Ах Ніз Бко тіє Ехо Авробек беї Рко Їм Без ЗіБ Бпе піу Діва сій 1 5 ї0 15 Уві Ахе Тео Ага Ців Тем бує Так Явк о піу ко Нів біу рей дех пет 79 25 за сСуз ре їм бхя Тїз Ак діа Азв о біу Уаії чаї вро Сує Аза Бк біу зЗ5 ча 45 Зіп щшекх Аза ціє Бех Бе) Пей сі ї1їіе Був Віз Уа) Аїа Гей ху тв
    30 Зо о Чаї дІіЗ т1іе пуб Біу Заї Мія бех Уаї Ака ТУх Пец Сув Меб СТУ із 83 то 7Е во АввозЧіУ Був Меї Пій шіу Тез; ої) біл тТух йеїх бій Біб АвнросСувз Аїв З за 5: те бій пів Зт1й0 Т1є два бхо Авробіу Тух Авп узі Тук Аку Зек 3 100 195 а Був нів бу о пем Ро Уді Бех пен бек беє Кіа бує бій Аху ШІ Лем їх 128 125 ТУук пПуз йзи бхз б1у Ре Оей РЕоО Пей бек пів Бе Пец вхо Ме пед 130 із зо Рхо Мек Уві РІЗ біз біз Рко 01 Абр обем ака б1іу ів пев Січ Бех 145 150 55 159 Або Мет Бпе бек бер Рхо еп 010 Те овйкр обвзу Меї АвроБкоОо Ба О1уУ 1655 ра КЕ ее Уві тв о біуУу ем біз віз Уві АкщобЗехт Ро беж РБрвобій бе і88 ва ї82 «ій 1 «в11х у «вій» БІЛОК «213» Нохо зарієцв «запо» 151 Ака нів Рко тіе Рко Акр Шах БШБет Рро І-ої дів Ре 01іу Акр опір 1 5 то 15 чаї Ак це) АкУу Нів пе; о тТух Тох ву сбіу бжо Вів біу бею хакобек го 5 За тув Ре це Ак Іза Ако Ліз Авробіу Маї Чаї АвробСув Аза Ако БЕХ 35 40 415 сіп Бек Аїа ків беж ей; Це) 15 Ті цу Віз Маї Аза бен Ака Тцх 50 за ІЗ Чаї Аїз гіз ревосіу чаї із Бех чаї Ак Тух ії) Суб Меб сі Аїа 85 7 75 во Аввобіу Був Мей бів сіу із Бей б1в Тух бех бій сій АвроСуз вда з
    Ре біз пів Ой 112 Акс о Рхо Авробіу Тує Ап о Чаї Тух хо Зех піц 1686 108 а був Ніз Ах Бей Бко Уві Зек із в бек ів ілу8 бій йха бів пем 115 уко ї25 тух бує Вп Ага сп1у Ре Тео Рко Гем Бех Нів Рі Гви Рхго Меб Ге 138 135 150 Рхо Маб Уві Рхз біз біз Рхо бів вро Пец Ахоа сту Нів ПЦез бій бЗех 145 150 155 150 АвроМеї рае Мек бЗет Ржо По Зі) Тс дар бек Меб Авр РКО Бе біу 155 ї70 175 іїец Мві Так сіб Гем осів А1із Узі дхо бек Бко бек РБе біз Був ізо 185 із «10» 152 кж1їїз КМ «12» ВІЛОК «813» Нумо зарієпа «43005 155 Аку Ніз ко їі РхоО Авр одех вет Руо во ел бів Ре обі Без суп ї 5 їй 15 чаї Ака Тем Ахо Вів Бем тує ТЬх пек біу Рхо Нів п1іу їм Бек Бех 28 25 за Сув Рйе без Ак ї1е Ахо Аід Авр обіу Уві Узі Авр Су віа Аку сіу біп Бех Аіа Вів Бех жи їм бін Т1з Пух Віз Уаї Аїа іа Аха ТАх о 35 5 7аї Аза їі Пув ліу Маї нів бех баїф Ага Тух ім Сув Мех зіу Аза 70 75 то Авр обі бух Меї біп щіуУу Гей їей біп Тех Ше б; бід АвроСуз А1а 85 за зЗ5 пе піч бум бій: тіє Ахо Бо Авроб1іу Тук Ап о уаї Тук Ахо Бех СІВ 120 105 ї19 Був із Ака ем о Во уаї ех ей Бех йек Аіа був дій Ара бітп бе 115 120 125
    Зп КУ ки То ст Тони ух. т Жим ще ке - е- дет Хе тки о У ко беах Тух пу Вал дра біУу Бе бен о бко їі бек нів Бпе без Рхо Мет йо 158 125 40 - 4 ха пльее У щі дню МУ щ - да я 1 т ка Сех Бгто Меї Маії Еко М обі Бх5оід Авр о Печ Ага біу Ні бе бів БЕХ я йц я зх ц те 145 150 158 ї50 Ме ту ет Чан ше Ні т (2 М ок Сех Мих Па с вра пі АвроМеат Бпе дет Зех Еко Без бій ТБ обер БЕХ Мел Двр о РКО РБз о біу і85 че че пи мак о тм: ТІ о ши Вч реч под т 37 подих ївеид о Уві Тахо ПІ ев осіб іа таз Ахо бЗех вка беж Бе бій був «де чик проц НЕ Нео МО «вій» 153 шт заз «гіІ1х їх «кіс БІЛОК «вії» Бощо пвшлехь сайль щу «апп» 155 Аха Нів Бхоз 112 Бго влр оХвх бдет Рко реп о їез бів Бпе О1у пу Аза ч І ее Зк ї В 12 15 7 т : 115 бчлучи Фа У жує 5 т н Н «Зк У чаї АкФ Бей Акоа пів бец Тук ТВкК обех с1у Бхо Ківш 019 Цей бех бек аг ак я щи ха 30 важ Тк 7 охагл духу т чу щі що пт 11-33 т була гли ЛУ я ук МАУ ех Шжз це Бе ка їіє АкЗ Аз1а Авросіу Хв3і ха) Азр о Суз Аізв ху жу 35 з 45 т" ие щі Мт тку мі: ЩІ тр ул ТІ до У Ак СТ лід Зек Аіїва Віз Зак о їмвй пез під Ті ув дія Уві Аїва їв; бха Ту 50 55 5 чиї 1 т ї - 21 Кк речо 15-31 но бує ХХ що вк лу М Уаїі Аіа ї1е був шіу Уаі Ніз Бех Уві Ак ТУк Зав Сув Ме бі Аїа ще та ва жк и ша с ті Зк тут т поча м не не НН Зла. окт ля вавозАУ Му Мес сів біу їжа Пед іп ТУх бак охіз сій Аве пуд іш п п пе шо о ЗУ тх гля и ту ж до пе, Ж з Прах бі тт гг п Фу Тл ав оіа бів Сі хі Вк рсо даробіу Тух Вап Маї Тук о Ака Яви 10 й так ій 129 105 1155 т о 543 шт Ди Ту ех - Є . ст Ск см лох ТиБуУхх М аж ач пу Нів о Ато їй Ртб УМаії беж ей бех бек Віз Бевз піп Ак: обі ви че а ще 1ї5 й їх п яз Ї - Хоче т, Бодя т : пси Тож т ж Ох Іоах. Кошет їжи МО тут ТЖу Був Ал Ага слу Яра пей вже Се; Зек Кіз Бпе Ббец Бус ак лапа Зло ї4В 140
    Бк. Маг З обу ЩІ І Пекту ра Дод То док вух щі Тизюр о слігр Пе хо Ме Мазі Бк хіба біз Боз 510 Авробей дк біУ ів Це біз шве а, чщї тка й 145 150 155 ТС др Ме вдо Бет Зежк ро Без 014 ТБх Авробву МК о Авр о Бк РЕ ОЗ 165 ї17й 175 Пец Меаї так обБіу Пец із Аза Маї йо Кех бо Зет Ре пі Бук їна 185 185 «10» 154 «й1їі2 131 «Ві2 БІЛОК «213 Бсіес зарідтьв «ЗО 8 лкч Ні со Ї1е Ро Авробех бБетх Ро Її лез сій Ре бі Фіу 51 1 5 10 15 Ужі ака гви Аха Нів іїша Тує Ж Бех спі Бхо Бів біу іви бах Зедш го Ка за Сув Бе їсу Аку Тїе Аха віз Азроє1у Уд1і Маї Авр Се Дів Ако щІ1у 42 45 бій Зах Аза Ніз бек бен цей біб ї1є був Аа уві Аїз Бей Ак ТЕ о 55 5 Чаї Аза Із Був сіб Уві Нів ЩХех баз Ака тук ей) був Ме бі бід 655 70 78 ко Аво обі ув Ма бій біУу бе геб бі Тук Бвх 03 біо Ав оСуз й1а 88 Зо 55 Бе сій 516 Бій Її Аг оРхо бвробіу Тух Ава уві Ту Ак Бек бли 1050 105 110 пу іє ба бем ртоа Узі бек гей о бет дек від Був джій о Ахс БІВ дей 115 520 125 Тук уз АвБаи вк плу ре Сем Бха без Бех Ні РБе пев Рко Меї Бей 139 Не 14 ро Меї Уві Ряссів 13 Рхо піп Авроїеей Вха сі Ні ей ОТО ех 145 ї52 ї55 150 145 її: Авю Мек вБре Мех беж рРжо еп біб Тпг о Ашо дЖех Меї йвю ро Бе с0І1у зах 1710 їТУ їди Мал ТєобфУ ім бій дз Маї Аку дет Рхо Зех Ще біч Був 1859 185 а кій» 155
    «із 81 «д3йЗ БІЛОЮ «лій» Пово зарьене «800» 155 Аке Ні Бо Тіє Бо Авробех бек оВро пе) Її: Іа Ббе біУ б51у Ап 1 а 19 ї5 Уаі бжт їец ВЕУ Нівз їз Тук ТБх Бех с1іу Бк Бів бі Бас Бех шщшет 20 25 за сСуш Ре ем Ажо Іі Ака Аза йзр б1іу Маї Ма) Авр о Сув Аза ха Бу За 40 ї5 піп йех Віа пів Зер їєю паз ій Ті Ппузв Аза Уді АХа їстт Аку ток Ууаї Ма їівз дув сіу Узі Ні бек хаї Ак Тух дей Су Ме п1У дів Бо 7 Та що Авр піу був Ме шів бТу ії Пи бій Тук беж бій б13 Ар оСуз Аза за Епе Бій с10 От ї1)е Ако Ро Вер озіу Туж АввоУаі Тук Ахо ех То 100 195 ТЕЙ Був Ніз джу жо ВкКо баї бек рей бех бек Аївз пуз СІЙ Ах біб бен ії5 2250 125 Тут му Азп бйкоа сЗТуУу Райз іш Рко їв Бек нів вйз дей РКО Мат Бе ї35 125 145 Ехо Меї Уві Ро біз бід вхо БіІЗ ЯАБю Без ка бі Нів Бей осіц дет ї45 154 іп 160 Авр оМек вве Бех Бек РКО Га 1: Твг о Азробех Ме: Ав ори рве Бу 165 іт9 че йецщ Уа ТВ бі Пец бі віз аю Аку беж Бу бек Ела Фі дув 185 185 180 «віх їа5 «її» ІЗ «2122 БІК «Р135 Ното зарівйх «ж 155 Акч Ніж Ріо ї16е жо Вр Бек Шех Еко Пей без піз рде бзіу бі іп ї 5 п з 5 М ма. 10 А
    Азїа Вхш без Апу Нів Бей Ту ТБ оШек 0іу Вко із зіу Пец бах МЕ - Рош о Сув ре ви Ак Т12 хо дів Вар обіу уаі Маї АзроСув Аза Ако Б1У КІ) 45 біз Бех Аза Нів бек бес дев бів Т12 Був Аза узі ВІ Без ка ТЕ що БУ ва та1ї Аза ті ув б1у Маї нів Вехк Маї ка ТУух іше Сув Межї біу А18 -щ т ча ших 3 70 15 що Агросіу пу Меб 12 біу ем Бей бів Тук Зах сіб Бі ДЕрв Су лів 535 99 5 Еле піз Сід біз її Бк Бко Ав об1у Тук Ав уаі Тух йка Звх бі1ц 199 105 118 вуз піз вхо їв Бто ді Бех Бей Чет Бех діа Пув щі Ака бів оїви 115 180 1575 Тух Був йшп Акц обі Ре пев Бгто Беи бас Нія Бле йем Ба Меб Бей ї50 ї35 149 Рхо Мес Заї Ро щі) 013 Ро бій Авроїва Ах Зі Ні Без бій ве 145 155 155 і50 Ави Мес ББе Бех йех руб бе бів Тих Аве обех Меї вро вто Бпе біт 1655 170 ї75 Без туаї тик бі пец біс діва Уві гу бек бо Зв Бе сію був увВо 185 то «10» 157 ка» 19 «214» БІЛОК «213» Нопо зарізня «400» 157 аж Ні Бхо Т1іе Рко АЗзвБ оБбех бех Бо Без сей бзАп пе 01 біу 10 ака Ні Бо Ті Р Аве г оБех Еко Пе бій рре б1Уу бфу Ії 1 КІ їв і Ііе дк тез Аг Нівз лей Тух Зп дек о блу РКО МНівосіу Бец беж Бех 2 25 за Су рРав цей Ак Іїз Аа Ав Ар обі бат маї АзросСув Аів дк осіх ї5 й 15 ок шия г ща жо Вико Тов тав 71. 4 тах т пет для т 3 Ум зЗійз Яех віз пів Зк Беши ев жі) Ііе пу йіз Уві діла без Ак ТБу 5о 58 59 . Кеш и тк Ка А у ча НК рак тот 7 -войіх пд Уаї Аїв тів КТК сіу Увь Кіз Зек Уді Ас Тук еп сСуз Мах Пау вле БО о КБ ко з Ух, оту блю г плаю тація Тоні 41 ся се ше з й зе ТІ Аввоз1іуУ пуб Мак обіп піт їжа їв; О1й Тут Бех січ біб АвросСувз Аіїа пк ях «Е ях зо 5 т Пл. 133 і. і-щ ж ко Дощ ру тан Мт 2-3 бблун МУ Зах з Ра піц пі); Пій Ті Ахп о Бхб бар обі Тух дви о Заї Тух Ах ек пі запа т35 112 ЗМ Ай 450 гозиси ЩЖЯ о доня Смт зе хх Зручи У, оз их Щі я отче - п там Був Нік Вхя їйец Вко Чаї беж їези ек Зек Аза Тув піп Ага ів без 118 ї2О 185 тТух Гуз Ав» Ах Бі Бе одев Бо без Бах Бів Бе їм Рхо Мет ей їло 135 ї1ч0 іа Де АТ Вес І пт за тях дух томі чи ія я о Ту т п жо Место баї Еко па бін хо З тщрошею Як «ау Нів ви піс бек 143 155 155 ІБ - опо бо бр те ларі спо с о ву зко Вне ЗІ Аз оМес Ропе йежх бек о Рко Мем біо Твк оАвробех Мес Ар оРко Ве ОТУу 165 175 КУ Же Зб жу С, тя ПУТ хі ке ни АН пу Шоу ТУйруУ 13 тях о»ги Ма) хХах ху ем шій Аза Уві дха век Бхо бак бле біб дм «ивТОоз 158 «віїМ І18ї «Рій БІДШКЕ «213» Нощо вааврівпа кап» 155 Ах ів оРжа Їіз Еко АБробеу беж Ро Ббей обем біп Бле біу щу Ід 4 к й те А З 15 їх «с рт НІ їі дит Мб отця сбхю т С ті Зк Мі ті т ї шШурю шу їв Ах пен вхо ЗіБ їі ТУухХ ТВх Шех ПІУ РЕз нів зу Ге» бех ех БА ще з; р ой 30 как г. те к - Для йлзщ В ак ху. зд реч тн ра кит Сув Ре іти ку ї1є Ах Віа Звробіу чаї таї АвроСув ЇВ Ах біУ 35 2 Ай дія Чен тд Мія йщ те там у том Ж зу й о ка ла т Зі я бій Зех Ахв НЕз йеБЕ Па пям Сл її Буш Аз Уві Дів Їжа Ах УКЕ ЗИ 55 «й ха пра тіщ тав лі чя т п: ме за хх г скиби хва сен ТІЇ з та1ї Аїз тів Гув піу Уа) Кіз бек Уві Ак о ТтТук Гей Сук Меє сіу вів 75 У 30 у СМ у тоже - чи нини ин я спазми т 34 т й без Ві: дврозьу уз Меї сів ху ієцд ей сів ту Беж ЗІ бів одер о сСуз ліз
    ОАЕ 35 Зо за ту лягти. з те ку жк. со Фрі стук здо т о не Твеа дій зі сбіз 18 Ага ко Азов» 01у Тух Ази Уві Тук Ах Бек бій У ї05 150 тт Кат то п І ФУ ти тк Сех ївоотихх ТТ Вч п ї : ув нів о Ака ей Ей чаї Звк дей ошех ЕХ Аза дув пів Вк бів без 175 їх я ту АЛ вдо хяи Жук йув Ба БЖ у Рв Мдео; Ехо Цей ех Нія Бе мед рко Ма ес і їЗ5 145 Ко Мех УЗ Бко піч бій вхо бін Авробез Ах Зі пів о бей Зам о лек дик кл яще яд 145 159 155 155 сх дкі ООН «Зло б ни тех 1 ря АН же. птхч- «Т сту АнроМеЕ БЗе о йеї Пет Бко Пец с01з ТВт о Влробає Меб авзроБує Клео біу їш5 та 178 тових РОТУ тіж ло: і. 51. І т шт жо сх ре ля тнх їейц Уай ТЕ слу іей сі) іа Уві Аку беж Рхо йех РБе біб Буз Не 185 150 зі ли «10 159 «21їз 185 велюр их лює «ша БИК «Кіл» Боно зарізав каз 159 Ву Па то би То би п ї Хм Шик о печу т т. -оутло очиу ТАТ ня у ха нів оБЕОо Хв охо Аз Бех Щек Бжо Се; о беб Зів Бе біу ТгвоОїу 1 ч 35 я - - їх Кох з Пи Одді й сові 175 Жди т. т бедок ку жу ЩІ до тя біт хо Хаі Ах Бем Ах Ні Бей Тук ТВк Зак білу Ста Ніз Б3у бе що но - во 25 за чо ша ши не Чл ие есе чи ВИШ поч дід Ше ек Су Кп Бзи Ах їз вх Аза Ап о Зіу Уві Уаї Ав о сбуз дів за ай 15 т пт Іл мі - ди Там і біо тлу та і і при от Ака щі віп пз Аза Ппіщш де Бех їм біс Їїв Буш Віа Ущі Аїз бе За 55 ра че тех 21 Ух де Іде Й пд Н іш ки дою хе є чя«к с АтЗ ТВх тУаії Аівз Г1е був с1у Уа1ї Нівз бех Уві вх Ту Ме Сув Мей ба То 75 що Іа АЛ чу во мети 1 є г шля ї ее ду Ар г Дозу віУу Аха Азрошіу буз Мей стіп шфу мшеи і. жів Тк Бех сім сій йАвр а 5 пув Аївя Бе сій щі сі) бів Ака о Бко акробіу Тех вв? оУві Тух вхо топ 105 115 йех сій Був Ні Акту без Бко тУаії Бех їжи Бех Беї Ліва Був 'зів дк МАУ 155 155 п . Тдія юю точна пев бат зи ве ха Ту Че - рмае Ух 4 шт Зівп їв Тук гуд дво зжа біу ББе Бей орко Бей Бех ів ре пев рко ще али ля зо 135 145 кн нь їжу шомух ух ст шу ТУ пами ти дж зх Мі ори Мей бен ко Меї УВА Без сі зів БО ода Ави зез АКЯ бі Нав Бе 145 159 155 150 пуз бек АвроМас ВБбе бот Зах Бо Бех 005 Тах АБробек Має АБО рЕо ЕД 17иа зт АВМ 175 -о п од Уея те хз ях ти зх іх и к Зах КЕ Се їх ож я: тде ші Пец Заї ТВЖ обі Сей щіч Віа Маї Ак Ззк о БЕо Бех бе бів зви З Зп їв 185 1835 їУв лм чий «ших ву «віїМ 153 «вій» БІДОК «вій» Ношео зарізпа «дтп «аз 150 щі пе На їх ее Жар Му тов те ті Єр кі х й я 7 ху.
    Вів Рко ї1їз ко вро Зах Жеу БхФ Тео їв; бів Зве щі 01у Зій Уд31 1 Не ща ї5 х ож и ие в НК А явля пів нн ктІ Тени ІВЯ до хх - Фуи пк вхо бе; дк пів Бей тТкЄ ТНробех спіу Рхо Вів Зіу Ба бек Зек Сув ще а 25 30 кіе її Му см «чі: й хи А Зк дим чую Одну кт хх Бе ей Ака ї1з Ак Віз Азросіу Уаї Узі дво осСує Аза Вйка ді б1п ЗА 45 43 се М шо щі о дн т ши Я - й дез. яю тру : кох У Меж Аїд Ніз беж Бей бейл пдв їі був Ада Узі Віа їх Ака тк хаї ОЇ Я С Зх и Я т Жов КТ ху ОА Міст Чак Я Тк Мін точ ТІ: - Сб: тус, Аза Гі Буш 0ПЗу хі Ніш Бек Майї Ак о хукК йеб Сув Меї іт Аа Аве то т5 що т Тлашо бе тю пк пі Тоду Гоше я ди іх Го дз ШИН ку дя пі БУ Мек о пій сту ей; їша С10 Тук цех 510 015 Аве оСув Аза рив гц (х ся о за 5 зі бів Біз зле АК БкО5 бвБослу тут Аво уві Тух Акщ бек біз пув о 105 115 Нів Акщ їв Кто Уві Бах ди; пає бек о Аів Бев Зіл Вуз Бів Пед о Тух тк, я орру 4725 ААУ їйхО 125 божих Волі зач Ки ї У . У яхт, тові т А піч Тож ся х; Де гоже уз Анд Ак ду рпе Бей РЕФб Бе) йет Пів Бле їша Бко Мей бев Еко 130 125 120 с гаї ту гл ті Тониу 1 Кк око ди пі Я що та пз Шу Ту Мав Уаї рко бів сіб хо 03 Авб оце) Ака ЗіуУу Ні бе бім Зах АБ 145 Ба 153 ї5о я необх бе т із ть с Е ооо Те щ каш Меї Ріпа Зах бек орто Пез бліц Тве о дяробек Меї Азр обо РрБе о біУу Пец
    ЕВ я ли Ач ап ї5у г зп мм 1 хи щі взід на дя ее пи М сл Тих
    Уві ТвЕопшіу пеб осіб Азв о ЗТаї Аха ех Рус Бех кбе бів ПУБ тра 15 їх їв ІВ5 150 «Вій 181 «8115 155 «2195 БІЛОК ск; ві тЬна т ї ст «13» Боско варієтн «Ой» 1651 Тв бе Ки ку току х КАН Шу тор Лю ТЛ ом їх пр то дж щі АвробЗех Щнжх хо Шей пев під оБпе Бі Пі 530 аю Аха цей Аха нів У 5 15 15 Жорхії Устя би и Її коужух 2 Зх тт щу спи їх ва то и Я їси Тух ТтТВЕ Зах сіу Рус ів бБіу їі бек о Зах Су Бле ПЕй Аха ЇХе хо шх З Х вія А ся їх ха « гук Е "лях, ті се пі мі оо Аха Азіз Аз обіу баї Угі Ар оСув Аза Ахя оту пій Зек Аза нів Бех де А « За зо 5 Жов ак 5 ТІ Жах ОТ Щлї Во до тдх В Се» 1,1 ТО ж т ху т Беб їжа Біо Ті їУу5 діа Уві Вів Ба Ах Ту Уді діа Ії ув БІ Зо 5 БО хз щі 5 БА - ун т я Жов тин от, го МІ тод ря Ж жк У ол "ді Ніз ек Уві Ах ТтТУух їмо був Меї бу Аїа Аврожіу Буш Меї зів ек та 75 що
    З бі Ж 1 Ку лики сх й ще го ідо пі 01314 13 7 м і У їм бі пів т Ух шек сл А Адхх Су з Ада БВе сід б тА ТІ
    - су ок йо пи ЗО уж Шум вки 3 ска Мк З кн М І лах хек її схе Тшщух ТУ Акп о рко Ав о піу ХУух Авп о Узі Туш Аха Хех спі Муз Кі о Аха іш Бу тий їие з3:к іо МО 11 ель ши око зм щі ххгто х вон тору СИ Тука хи су чаї Бек без Бек бЗех Аіа був сій Ака бій Пам ожбУух цу Ав оАкУ бу прим ї- Зк шнв 1720 125 Епеа Ге Еко їем Зек Ні Бйз ів Ржо Мей Гец Бко Ме Ма) вхо бів їз як тий яп хо АКА
    1134 буму І Щодо тах пожая СУТ» Мі без 7113 он я м те и тре пі оБхо жі блю омеа Ахобліу Мі Бей; лій Бех АвроМеб Бе сек дех зах дя па Кк ЗО ММ зл 150 Дек талу пк - пе йо божу Пат «лот, 1 на тля ге Еко їей сід ХВ АвБробег Меб АзробкоОо Ре бу йпеи Маї Твх сту дей тЕВ тд ке по 172 час йо ху пи хи ху па те Сіує ба лі не піз Аіїв Уаї ху Зек Бко бе Бпаозій Був ік 185 ска 4 «10 ча 44 -ц «йії1з 1955 ак зу, Оу. чк 1 се Б ІКК ще що я т жк «213» Нопео зарізав У У Уі що охо прю у; бу СТ о чн и чок о НН ь и їхуУ: т щ із рРко їі БЕЗ АвБрю Зех щех Еко Пец овеча бій тТхр бі АБр оБхо 11 Ед зх и і З 19 15 уж ї мли М у "дядя М Б Як іш 31 То юл тях АпФоїтен жо Нів ем ТухотТвЕж дек обьу Ро Ні блЛу Їїжд мех бек був и 25 За Лвукі тод Турки що 7.1 ау СКМ ях Ра 3-7 и У АННИХ к х пк ТО зх КІ ВВе о їва Агпоїїє6 дз Аіз Вар о йіу ба1 Узі Ар уз віз Ах піу Бій зо 35 ших Мн Ії ши тс зе ота и нь ль и НИ Ь НН ЧИ я їхдї Зех йза нів Бех Пед Ппем обйіз Тіе Му Аза Уаії діа Бей бЕш ТЕ Уві За 25 Ба го скл. бю 17 ік вух М дис блю Тірмя схем Ми 17 хни й діа їїів Гуз щіу УВІ Нів Бех Узі дк Тух Гем о б уз Мебс піу Віа Авр Кк й ее 73 ТЕ чо Зак дек ох т-т ла хм т ч щ сла 1 ярої МІ біУу пуд Мак бів о5іуУ Гви їх бій тук ве Зі лій Авроув Хій ББа не зо ЗЕ гії». хх КЕ ЖІ Туя Жук Тс гово ск йти Ко У ря и Чину т - Е пі Оз бів тла Ахс о Бжхо АвропіУ ЖУК Авпо уз бук Вп Жах Ома Буг злий 1 чай Мо 165 ТАЄ зе ді ш- 37 йду Ту; Чак бу ДІ У чвщо (3135 ее Зк ж гу Нів Ага Ба Рхз Уаї Мех ем Бек Яву Аза Був ій Акщ біб Бей тет ік пл ся МА 4 175 уз вва Ахп о ЗАУ Рпе Без Вб ва бех Нів Бпе пез Бхо Меї ге РІ їла 133 148 ік о їгало мих лах стр мя т пох те й сх «х Ін З: дну ах Мек о маї Екз З1ц4 сіб Бкз бій Аз о бей Аку пі Мів фей 014 Зах Авр 1 хе ще чаї 155 155 155 іо є І. КЕ. у ще и ше г ке ; гу Зячи Тр Я Меб Епе Пакт ех РКО їм бів ТВХх Азробек Меб Азр о Бхо баз о спіу ем 155 170 175 «рве Флюс Мія ді щодня ї т М Тай бі Тло так тв бу йа СО14 Віз Уві Ах бек Бо вх Бл сів Бук тай ак чт о АМО ідо хоїй» 153 Бо 187 че» їх поч тп «віз БІЛОК С 7, Щи «хх я кв1і3» Воще дазрівеня а 1І8 «а» їв чн Очна че чн ока Фе без биту тощі т їжте пі чт хо із то її: Кко Азо» Щех бат Бо їв без ів зе піч Та сіу дво 1 В їй ї5 чт тон, хр ток нт. а т а бук. ау не пз ня Ме т зу рання у ко тіє БІЗз ей Ако Ні пемз Тук тах бак опіу ВкКО Бі сі фємй Бех як ле За ям ж Ба Син я тт» т т пули з - дужтю Н що пат жи Ач х т пд Зк ке -- щ з бат був зе їв АК ї1е ах Аза Авробіу аз Уві вар осух Аза АК і і: У ї З ЗЕ 40 35 ги» «73 он іх Чіш Зак ти тм ри г ти п ху Ват - джу піу бів пес б5іа Ніз Зек цей Бей бін Гі дтЕ йіа Майї Аза би дк во пк -- ЗО зах и пі Ул 51 я важка Тож КТ, хг Ця лм 7 Мом тим Ти соя Жов УТ їнпх Зах віз тів МувБв біу і Бі Звх Узі Зх туУХ ї-ец сСуз Мет піу шц -к ще п В о їх жо Але К фу тк есе: ШИ аНЕ УНИ й ї ї-1 Чет вує (1 ух й г Аза АввобАУ був Має зій сім бен без п3ій Тук Бех 014 бім Ав» Суд зо а 1 - й "7 ч лі тт пе по тету З кі Пагує шу -ол т й п Я Аіа ве піа Б1м бл тів Ах ко Аве оС1у тТук АБИ Уді Тук Аку ВЕ 170 їо05 115 і т Ії пе їши бут Мило па Те пи о лим МІ ххх КАН 7 ля бу був Нів Ахо без Рко уз) бех їеу ек Бех Аіа Був о зів йкФ| пап вад пром пк МІВ іво їй5 Б ; блкуюо Ж лк В си» Ус Тая : їх Мих М сіни сх з утут щі бе о ТуУух Був бнлп о дкд Зі Рое їхи Бтєю Мац беж о Нів Бе Геиа Бко Мех їх іа шля ізо 135 185 які таня Мн І їж тах т Ти 1 те Ту Важ (С Мао Ух їй ВБко Мет Узі хо біз бій Бхо ій Авю ої; ДкУу З1у Ні без 01О 145 150 155 1) ші т що зе ку йше бВжи тами 0-1 "а лот бос М т а тах бвжЕ Аза Ме: вве Зак бе Рус сей) сі Тв зр о бву Меї деб БКо БНе 153 та їв ФІЛ» тонах 3 се мі т - -л, 1 х 3 й. аз - КІ пе ги іч ЗУ пей Уві тих щі бебі) йіа Уді да дев Бо Бек ВбБе 010 ув тий а - 185 ї85 12 ект їж «їй» І154 135 82 тЕїїіз їз «Из БІЩШОК ох о но - Ві Коюз воріпйлв «вай» їв 11-45 з 1 и че Ах с їх 134 Ук т х. по сю пря у ТІ Тож пів ко їТ)е Бус Ав обекх Зех РКО Кіз Чаї ів Тую бфу ТрвоСіУ Авр щі т з чц Ку б АЮ М гак Зоо вбаин то: пи Щі точ пок че ки М о Же ШК що кож яке ск: жо ТЛле Бжу їенх АжЧ За їй Ту ТВх ше З1Уу Бо Ніз З1У без дек 2 З ЗО їх чу ЗУ хх т, Че х ТОЮ Дал у ри чи 1 ск 7 наго ВН р Зех Сув Епе бе АхУ Ті Аку Вій Авробіу Уві Маї Авр обу Вів ОАКо о 45 з. я, Єви ЯКУ 7 Ж от жо т зо тах КН - віх слухи оче Сіу біп бах Віз Нішв Зак о йей пез бій її Ббуз віз Уві Вів Гм ву що БУ о тру хі Від тіщ тич Мі ла ця Ге НА вет пут то їїкдо Мадво йх Тйпх Мах Віа 1 був озу Уві Ні бек Заї ВЗ Ту еп СУБ мех біт ке й ск ве 65 то ТВ 5 хі т тю стаю па тях тні Тур їі лу ох жд ліз дл пев тех Аза дар бі У Мес сів; обі Мей Бев сій о Туюк Яву бе щім бар сСує ва за з - Тхе: УЗ 34 т ен Б ме Клиеи ду КО жо лют Ток укл «о. роя «кд. АЗіа Епе С1й бо біз Т1іе Ак Бо Аврошіу ТуУк див уві Тух Ах Щех 159 1 ії з я Щі отуянех - ти А и іЯ "З ду Си кі до тв КН оЗй пу Ні Ахоа їла Ехо Уві Зех їй зер ех дів пу біб Ака пів тя пл 5 135 їх 155 їхні Тух Муз Азп одка сС1іу Рпе ем рго Гем о бЗех БівБ ББе Пею о Брео Ма Зо 135 159 еру Пас Машу Ку. х їй. ХЛ Ех сут, іх жує Тожхх ся ті М точ поь їси хз Ме УВІ Кто бів обі Буш зів Адр о Ббец йку 5ІіУ БЬ5 бе 01 145 а 1535 ї5о уче шач о Мухї Пр ув бою со. Жовч ЖЕ рф Й соду що у хи о зЗек АвроМеї Бе Зехк мег Рхо Гей йій ТЕ дер одех Ме Ав Бо РБе їй ри як 165 ї170 іт АН тощо таз тх пдеух чт І т» З Не їх мо пт т; тих озу їй Уді тв о біу їви бій лів уві деку Зак рко Беж Рпе ЗІЗ дує вх ци ЗІ зо 185 125 «вій» 155 кіїх У «під ВІНОК ут еха мот «війх нощео варіан спе яке «00 355 і шо жах Кк хе лу зу «У хї щ Е щі шо тютюн ХІТ лох т хг Пів Бхз ЇХе БЕб Аве оЗехк беж вто пів УдДі нів Тк Піу БХу Фів оМаї 1 5 ї18 15 Аж їв Ак МНіз Бем тТух Ти Зах бі по Нівз біу дес ех беж Суд зт ле пл -М як ЗУ сих жі шо и В хх шт їзиє Аудит т св ЕВе їеи Ак з: дкУу Аза АБВОбСі Узі Уаї вро Су АТ Ако сі їв де, й Й й ря у ай Пд Ах мі оо рока та пох т до її: т щ ла нь нн и и о на лек Зах Ада пів Бек дей бі ай ії Був дів У вів їй ДЕ тп Мах о 5 ко ялд тя те Мі мА ДІ бо Ех Ха яко Ті бен Має пі ві ХК Віа її ів бі Маї Дія ех Заі йка Тух їжи Сув Меб сіу Аза Аво гя МЕ тка, до Не ТЕ ЗУ ик, тосх «а А З Тогчя У. - - т. кое 071. тля у реву ро З1у Муз Меї біп б5іу йем без Бій оту Зех Бі сі вАзроСуз Аза рив як зо зх пл, Кк у То пе з й «4 стаж Во КТ Тена у яю и», Фо го ОКУ - зма ща біб дів Ака РЕо Ав обі Тух Аа Уві туї Аа леї Ол уз зай пе ій АХ оЙ РАКУ 1 Му т міх па то шию тім п дбає МІ Хо ТЛ р и шани ин Нів йхц баб жЖге Уві Зах їптпа бак обБех діа бук б5іп Ако щі пеб ТУх та шт це іх5 їй ї25 Тож ше Со те от, я 15 хі Ток в Ки пу їз Аза Акпозіу Ре Бей Рко пед Бек Ні Рі Бе) ро Меж без РКО 13а 135 149 мек Зал Вко с Ехо ОМ АБО Бей дхц обу НіЗз їй біо» Мех Аве і45 ї5о 155 тво : г і чия туди сосучи МИТ Б мод що йш че - щу Ух є . Меїс РКе зЗаек ех РКО бзи Зіз ТБ Авробек Мес АзроБха бде сіУ Сей 155 іти ї75 В Уж тво мль дл г ня лу х Шо ТМ; щ-фї ТА Уаї Тр облу бе лм Аза Уаї Ах бек Рго й Бдле зхій Був дк чи 150 ї155 158 СДН як Села їБ55 «іх 18 ху дупи Ж вам «212 Може варів щи дк «аз 156 Ко Зх гом сег 174 що ли Хто пу га ку І дея (73 хи я сих, вк ме То оджкх.
    Авр Аза блу ко Ні Маї Мі Тут 01 Тср о біу Авзр о Бка Її Ак бе 1 х 18 15 дач Пл йо тоді плує лізу ги 4-31 Тит Ні й Тс: Шамо Стає їх а тот Акоа ніз пед тує ТАК Шех Лу ТЕоа Нів З1У ем Зах Бву Сує ВА без шМ 5 30 прути ті Б шо ШУ пою їі ха т мет ДТ 7 зи зЗ- Сх В Агч ліз Яку Кіа Авросіу Узі Заї Авр о сСув Аіа АкФ о п1у біль жех Аза - Ал т ЯЗ У 45 пох Си т 1 пох т тп г КУ «У 71 ті 51 йо . З і 5 т Нів йеж рез їжа 14 т15 Був Аїва Узі Аіїіз Без Ах Тахо Маї дів ї1е зо Бе ва то ла хг У ця баз мо ли ме трохи я і пздвю Лаз лох й Ха; Зх СК «ІіЖх Вуз ві Хаї піз Зех Мал Аху Тук дез Стз МеК сі дів двробіу ДУБ 85 за та Мох носі М там то п Чеки жо ие ТУ 1 ве 2 шо пін ті Мак осзійп Бім Бей о їейай сій отТух ЖЗех Зі Сб1іх Вар о сСха Афа Бде під ПІ) 5 зо Зх і ті фен и; де г бок их І "Чккжо же пава Лія « ді дж біз Тіє Ах о Бко АвробіУ Тух Ав о Уаі Тух Акоа бек бід) Гув Бій бхд їв зах їй ї1в8а 155 115 : - га дим сте ід ото й Аж тло тні тує о їою ах іні Екс Маї Бек пе Жех Бах Біа був бід дк бів Пец Тут пу АБИ ак в. ща 115 125 1295 вка щіу Ро їезч хо Бод Пеї Ків Бай Бех РКО Место во Бо Меї Уві ї135 125 140 хо бім с1й Бло біб вро озей Ахо сіу НЕ бе бій Шев Авр Ме рпае 1458 155 155 ї85 Бех бек Бхо за бій Тих бвроЗак Меї Ано ха Рпе Біу Бей Уаії ТДдк Як вах ік 155 І7О Мі ї хо ТУзух ТЛІ: пі ла ух, Фа п. т ня пог ви бі пе осі) ліз Уві Ах бех бо Зек вне бій уз їво 185 сейм 157 «11» 183 чиїх» БІЛОК -хІ1Ях Но йвріспа «ро 157 ца щі сля ста: сля чи тт чн ин :5 Тоші)ю Мат Стік Увь НАВ о тух Бк тхв ожшіуУ Авр ого їі Акз ден АхФ Нав о бйец тТук ТМИЕ ; г чи -: А ш 1 ї5 йЄек бі Рхо Нів злу беи о бет чего Сук Ре ів; Ак) 118 АкУ Віз Авр щи ЗЕ що У 25 ЗО зу ха вії Х як Жов гово с ля щі я З є о1у Маї Маії Бр Суз Аїх дхз б1іу бій Бех Біа Ніз Жек Бен ей піц тк она с вки 30 45 Тр Так Вол 2-1 щі. Дель» де їд Ат Ті зх дк пд хе ек ї1іє пу йАіз Зах діа ам Ахо Тк Узі Аїв Тіз уз Оу УМ Кіз Бах о т. 1 - Уози тах їх. ЗНУ я Мі ле 1-74 т гам Са тт о 4 я с чаї Вхса Ту пви Сув Мех бі» Аза Авробпіу пуз Мес піп їм пей їжи та та за -х Фаркоп ЛЯ шт бує В зна сли м" т . рон до сіп Тух Зах Бім сій АвропПув іа Рне біз За бій т1і8 Ак Во Авр 85 зо ща біу тут Ав Ууаі Тух Акс вт сім Пуш Ніз Акз Пем Бо Уаї Беж їгц 120 105 Муха шШех йех Біл Буз сСіп Аз 530 їзу ТУх Був Аза Вкш о сіу Бе бе БІО 115 ї22 125 Та Бех Нівз ЕБе Хей Рко Меб бец Рхо Меї Уаї Бо біз Оза Рко сій пров ах дк 135 ід 145
    1 п дво Бас йко піу Вія зв обім Зак Азяр Мес пе йдеву йег Ехо бен о щіЗ УМ : 5 4 ще чед зт 145 ї50 З АХ яр су се її т и її лют ії Ма сну (с сію її 233 ві од Та оАвор о Бех Ме йвр о рко Рбе Сі би Маі Тпк обіу цей шій йде ах 155 Кто іт а ге поки Тр п слу ж Ак Бах Еко бак вле Бій Був пе ік им рум, ай «дій» 188 «Ві» АТ «й БІНОК «із Ново зарієвв га ап «ап 185 ее шу Ж ціш о У тя я пори г п ід 1 - щи дж чн дто їв аку Ні їм Тук ТВж Зако біу ко ід щіу їеиа беї дек був й х - 1 З 18 15 Среююм, пк Ажчу тах м 1 - ем ка дж о ит чно й -я ах тий о0ей жа Їїїз Акф Аза авросім Уві Уві Ва оСув Віз Аа ім шідй п їй - Ка 23 За З 25 З бло тот Та 31 15 ти рН Хі виш п ж МН дет Але НивоБех жна їж пі: Ті Був йіа Уві Аза без Аху ТКх Уаї 25 4 ї5
    51. г ну новин їх ех оре МН пою ехо т зе а кл АТ ах Аїва Тіз Буз Бі Маї Ні Бех маї Ажту6 Тух їжи Су Меж бі Аза Взр ка св дії сп о 5 трах тій ек мі гі тя пи ан ни А и НИ А А не мо ва дум дж - їТуги пе дон я. 3 Зах іх схов вт у о кІх Зі пуз Ме ЩІ біж Ти та ПУ з Зах т и дво о Сув діа ць В ре чек - Но ще во ла пра: т То ке щу М сту м ху дл такої -о пллх тах із сів хз лі. Аку БкоОо АБрЮ обі Тух Ада о Уві Тук Ах Зех бі) цу Же зо ЗВ іш жд тем Вит У ше том; Ст Свт тс йтв од пери пі Яку ем хз Уаї Бах іже Бех ех Аіа Бу бій Ах б1й Тез ух 195 ща5 їха 4 и б лк, що ти хи о Н Ши тор ак к г єї ж іуУуз яви вх о зіУ Рпе Пец бхо дев бек із Ббйе Цей Вго Меї безми Ба 1Е5 120 175 К, ьо Ши ТПфії 1 й 1. дя х - т а БІ това ЇУтІ. с гу Мет чаї Еко дій спі РБко сід Азов Бей бха бі Нів цей сій; йдеж Авю 135 ак зак 135 115 1455 Мех пе бек бех Ко Гей; бій Те Авробек МеВ Авр оРро Бвпе Зі їжи і455 155 155 18о зви хг том ох ЧЕ Ше У Фу У "окт УВУ Тв о бішж цей щЗій йіз Уаі Акта о Жшех РКО бву БвБе о бфх був 155 1784
    Я «ВАТ» 158 - че їй «1 Ка їч За дтИиЗК «гїй» БІЛОЮ - - г ни тече вміти «?І13з йптучна послідевність «вай» Са ЖН клони вм зх «и» Синтетсизний пептид «пох 185 їй жк М жу тТі-о де тні ту Міші; бан пи Ва іх їхрошіу Аве оБхо їі- хз бен Акф Нів Без Тух о Тр бек бу 4 « 1 - ж Аж «ха» 175 «Хі 5 кшїш БЕК «135 Швкучаа послідивнлсь гу «ИЙ ЛИ, фу осьст . «ЖИ» Слдтетишний пептид капу 178 Ткропіу Аво Бго тів ї З «21йз 171 ще х «1ї» 4 (ДУЖЕ; шоглечу. «йІ1йМ БЕЛОК Нр, УМуєхегву тт ЩО кю і чи, «Б15У Штучна посвпідсввусшхь ши «Ви» «8иУ» Синтатичний пзптна хада» 37 ра балок т їхв обі БЕ х1е я сте 72 «йійз 172 «Вк» З «ВЕ БІЛОК «ВІЗ» Штучна попльдовність «ишИх ТИЛУ тя сходи ззхдтахИ шт «вах Пивтетизмий дЕДдТИд Санки пох «ау 175 Фі Я, нт бує Чи їхвр о зіу Ази Руб тУаї 1 5 дл р «в «к11ї2 9 тла ше пуху. ожила НЯку сонет хи тї мвімех тезах штУузиз лплепІдавнусхь «тий Ин ти ілув тт км сет м ект слантя Ач ВиИ ТИПИ д «ах 171 ок Уго ки шкЯ їхур Му ВвБ її15 я Я й МА
    «Т10з КТ «8315 4 «хід БІЛОК «813» Штучна послідавнусть «Й «йй5» Синтетичзний пептид «по» 175 О1у барв ко ЇТ1е
    1 «810 17У «гі» 5 «жів» БІЛОК «іх Штучна послідовність Клод «Ещух «ги3з Синтетичний паептид «0 175 Тхр бі бів го тів
    1 5 «Роз т «ВІ У
    «вій БІЛОК хід» Штучна послідовність «ЕЕ» «хаЗв Синтетичний лапхид «ах 175 Тхв бік Аза Ехо тів
    1 5 «дій 177 молю в кі ка1их ЕЛОК «пій» Штучна послідоваість «ОО ейаУ» пинтетнений пептид «М 177 Віа ху Азр Еко хів
    1 З «х1й5 178 «вії» 5
    «иМах БІІЖ шля Міді х пяотця п ох чай шІХЧНаА ПОСЛІЬДдДДОВМХсе ет «йЙ3» Синтетичний пептид «ап» 175 тсвройіз БЮ БІхб зів а вк 4 5 віх ля «1 179 2 Б, «2115 5 -2125 БІЛОК «13» ЩШвумна посбліловність ких «Іа» Смитетичний пептид ди т «ОО» 173 Тхв зЗіу Аз вів Ї12 4 й А в «зай» 35 «й10з 150 сля мк «о1ї15 5 «ЕяизЗ БІЦДОК оті т ібумехжсегз я туйчумю х Я єх «ші» Штучна посліцдовністе «Ева х ау її. зд лях. зи пт, стат «ей» їСїмитетизчний пептид «п» 18 ту щ-щл Щавж, уту К- їхр о заАжЖ АвроБжхо Аій і х, їх З са 4 вч «їз 18 УА «вій» Штучна послідовність кеш х ПТ іїбхеї г 7. за га з «ВиЗ» Синтетичний дейтид «0» її Тхр Авр о Ехо Її З 1 нен «Е1ПВ 1ВХ «Віїх 4 «кшІ1Е Штучна позлідовнасть «ЙО» еру ту, їтхФ ех з. гати Я зл «йх3» Синтетичний пептид дих. оо «4002 152 тжхвропіу вза ска плат ххйов 154 «щіїх 4 зт т пох «ій КІЛОЖХ «ІЗ» Щтучив лпослідзовнісуть божа «кг «аа» Сичтежичний пептид «ПОЗ 185
    Тув Бу ВвроРхо
    1
    «12 4
    «115 У
    «рій БІЛОК
    «2135 Штучне послідсвнійть
    «аг»
    «ЙВаМ сбинтетичний пептид
    «по» 184
    В» піу ВЗдр обо Ї16 і СЯ т т чає кій 185
    «2115 5
    «вій БІЛОК
    «ій» Штучна послідовність
    ТЕШОИЕ
    «ВЕУ сдимтетизний пептид
    «480йз 155
    Акха їж жа Мпіз іже їУукх Тахо бех 01у 1 а х«аїійз 185
    «вії»
    «ші122 БІЛОК
    «8132 Штучна послідовність
    «кЕвах
    «жива» шсров'ядча послідовність
    «Ай» 185 йхаз сів Аха Тух їей Тс Трк АзроАвр 1 5 ктійх 187
    «11 53 кйій» БІЛОК
    «ій» Штучив послідовність
    «а»
    ка ти вики плиті
    «йй3з Синтаитичний пептид к4адох 187
    Аза бі Еко Кіз Уді Нів Тех 5і1у Ткр обі Ар о Бко І1е ї В 12
    «10 388
    «Вл Б
    «вій» ВІЛОК
    «кій Нощмо зарізав кикИх -
    ве самій печі піді геж «ви3з О-кінцеава послідовність БОКІЯ
    «4002» 158 хо Ніз 01іу без беє Зек о сСуа Бпе без Аг зів Акту Аза бар осі Уві і Е ха ї5 уаї Авзр о Су Аі Ак біу пій бах Аїа Нія бак їм Гех біб тів Був вів уаї Азїа бе) Агро Жах о Заї Аза їїе Муз бі чаї Нія Зек чаї йхд 45 Тук їжи Сув Ме Б1у Вів Авр обі буз Меж бів піу Гямобеб пій Тут що 55 СІ Зах шій 0135 АвроСув бів Ре бій бій сіб тів аку Рхо Вер БіуУ Тук «5 то Ще ва Авпоуаії Тух АкКоа ек піц му МНів Аку рем Бжз Заї Век ої: Беж Зак 5 ЗО За ліва Був б5іп Акоа бів Гей Тук Муз Ап хо Зіу Бпе бей Бко га Бех ІН) 155 115 Нів Ре без Еко Мес Тео рРеб Ме аї Ро біз бій Ре обі Авробен 115 120 125 йхч біт Ні івц бій дес бвор о Меї Бпе Бех бех Рхо беи обі ТБЕ дво ї13а 135 15 цет Мет Авзр охо Бе пі дев Уві ТВ обіу їжи Олз Віа Уаї Аху Бех 115 ЗБ 155 150 Бхо Бех Епе біб Вуд 155 «киі0» 159 «15 З «12в БІЛОК «213» Штучна песлідовність сих «аа» Поплідстеміств дпінЕЖепа «або» 183 сіу пт зі Бех пі 1 ту «ВО КЗО ких 11 кій БІЛОК «ВІ3х Ноя зарієпав «Же «В» діламкз зокуш-едепетла-Воаркут-Я у ЕББІЗ «Я002 159 іш сліз ї11ев Ак Бха Ааросліу Тук о бщп о Тві Тук т 8 185 «210» 151 «2112 11 «819 вІДОК «під Но ваза ште «хгох «2 Цілямка арку ВопехлисЯовокуве а т КОКДІ «ла» 191 сіль їжа Мем» Бе бій АвросАу Те Ав Уі тує 1 5 їа
    «ас З -екіїм КВУ «2155 БІЛОК «ВІ» Штучна послідсвність «Же «аз» Послідовність М53 «ай» 157 Меї дкробех Хек Ехо Бец їевя біп Тхрошіу Ар вхо Т1і6 Вхщ о цвО АК 1 З МО ї5 Нів цес Тук ЖЗМж пес Сі Бко Мів ЗВУ Бе бес пет Суд Грє Ха БЕ хо аа 32 їле вхц Аза Ави о жіу Маї Маї Влов» Суз Аза джу пхіу бія дес Ата Нів ЗЕ ЕК 45 йех їжі Мез бл їМїе був Аіз тТаї Аіз без бхщ ТБ Уві Аіз 112 Був 50 У «п ЗіуУу Ма) Вів Пех Зак Аа Тух бен Су Ме біу Діз Двробіу Бу Ме аа о т Зо біп осі їйейа бе б)Мп о Тук Веу біо біз Аве оСувк діа ВБе обої бій сів 55 ЗО З5 тІїе Ахо БІо дзросСіу Тех дев Уаї! Жук Аху Бех іш був Ніз Ах їех м 105 115 Бхо Уві йех Бе) Еех зак Бі Зсув шій Ако хіб ев Ту Пув вза Асо 115 їЕо 125 піу Ейз Без Буз ем о йеу Мівз Рвое їсбз БхОо Мет їжи БКо Меї Маї бу з 125 145 чіп піс Рхо Зіз Ав о Бей йха біу Ні без 01: Жех Авр Мех Ве Вовк 145 ї5О ху 1569 Зевс орхз Б-ка шій ТАЖ Ашо Бек Мей др о Бшо Бе бі Бей Уді ТБ бі» 165 179 Іт75 їжа в Аза Мі б пе Бкго йех Ева 013 Туз їв 1535 «и10бз тх53 кій УА -ЖІй» БІК «515 Штучна послідовність «800» «835 Песслідюшеність МІЯ «Па» 153 ка кКко іє біз пе Зет Авр оАіа б1у Бк Ків Уві Нів тех шу ТУЮ Н З В ї5 зі Ар обІЗ її АкФоБей бЕЛ Ні Пез Зуїх ТБХ Єву БІ1У хо ЗіБ бІіу о БЖ за Пей беж шеї Су ЕВе Ме Ба ї1е йга Аів Аз пі уві Уві Авр осуд за 10 45 дів Аж сіу біб беж Аіа Мів Бех Її еп Бі) Хі пух Ата Зах Аїа Ух о Тео Ккхо ТНх Улі Аза їїз був п1іу Уаї Ні Жах Заї дхб Жук би Су З та те во мес Зіу піз Авш Сіу Був Ме бій сту бен Пи пів Тух Бех 51 51 З за з5 Анр Су Віа ББе 1. спі щі Іі бек Бо ВврошіуУ Тух АвпохУві Уж о 0 Мо дтоа з Сім цу НІЗ Ах бен Бо Уві Зеї баб обдех Зак піа Був Сій Ух Її 155 аха лій же) Тук ув бат Вхп Зіу Бе бе Рхуо беу бек Нів Бе їв 135 158 159 ко Меб рес бут Мої узі ЕКО б О1Я Біо си Азо їв Ако т Ніж 145 152 КУ 156 ва біб беїх Ав Мер бле Бех док вто ев Сім Тбх Дер чес Мех дво 165 170 175 Ехо ве о сіу рем Уді Тахо піу ей 016 дів ві Ака Бех РКО бег Бре їв 185 ІЗ0 іа був «8105 154 «вії» 154 «212 МІДОК «212 Штучна послідовність «авОох кг» Поспідовністьв МТ4й «апоз 1з5 та вБко ем Аіз Рле беї Азр вів піУу Бк Бів За1ї Бі Тук Оу Тр 1 5 15 15 сіу Аве оВхв Гі Ака Бей ойхоа Ніз Ге Тує ТвгобБех фу Рхо Нів Біу ща 28 Зо цем Зек ех Сув Ре Бе Ага Ії дк Аза Аве о сіу Уа1і Маї Авр о сСув 40 45 Аітїа вхо сіу Бій бек Азїз Нів пес пей дей о спмда Т1іе пуб а1із Уві діа 5 За во бен Аку ТБу Узі Аза її ув СО1у Маї Нів бер Уаі Вт Тух ївм Су 5 73 та зо Меє сіу віз дДвр о с1у Пт Мет іп біу Гей без обзіп Тух веє бін Зі 85 Зо аз5 Авр о Сув Віз Бе 31 01 біз ті ку бій бЕроб1іу Тук дво Уаі ТУЮ їв 115 110 Аха4 о бех піз був Нів ку без Ре Маї Бех цеза Вес бек о Аїв був сів 115 129 125 Ага біп цем Тук (ля Авро Ака СЬу Бде Гей ро Бей бек Яів РВе бе 130 135 140 то Меб пем Бжа Мей Уві Рез бо мій БЕЗ біз Авр оїей Ако бім ні 145 ї5а 155 150 пед біс Зех Авр оМеб РБре Зах Шах Рко бем біз ТБх Авр обох Меї дер 165 175 ІТ Рха Ре опіу ва о Уяї Тк зі пеза 10 Вів Уаї Ак бек ркз Бех Ре їв ще ї135 Зін був «510» 155 «2115 ї5а «1» БІЛОК «213» Штучна послідовність «шейх «па» Послідовність МІЯ «40025 155 Яка Вго БМ Аїіз Ре бек Аз о Вів сіу Бке нів Узі нів Тук біу Ткр 1 З 159 ї5 сіу зро орто І11е Аку Гу Ах Нів ем Тук Тс бех бІТу ро Нів б1у 2 25 за їви бек зву Су Бе Гез Абу Т1і8 Аху діа Авробіу Чаї чаї Азр Сув 5 о 15 іа ЕФ Сі біл бек Аїв Нівз бек цей цео 513 її їув Азіа ві Вів БІ БУ С Тед Ах ТВвІ Уві Аза Ті був о бЗіу Чаї Ні Зек Уаї АкаЯа Тук Бей Скз 75 5 КВ)
    Меє піу діа Авр обі ув Меб сій СТУ Тєвгї Бе іп оТук Бес бОтз бі 85 за ад Авр осСуз Аів Бе бій біц сі) Тфе ех Сув АвросМ4у Тук Авп оМаї ТУух 105 ї0х їв Ак Вех 010 Пув Нів Аксо Пец Рго Маі бек бед бег беж Атїа Був бів 115 150 125 йка Зі пец Тух Був АБ Ах Сіу ЕМе Пец РБхо Сем обЗек Ні ЕБе ви 133 їх 142 Рхо Ме їв Ргро Меї Уві Буг піч сід Рко бій азробей Аку сіу ніш 348 159 155 1659 їв біз Бех АзроМеК Впе Бек Бех РЕО Бец Біб ТВу Авр обех Меї Аво 155 їй 175 Вко Рпе біу їй Чаї Тв щіу Пем біб Аза Чаї Аку Зежх Рхо бек ае і8о 185 150 віч буяє «в10з 185 «-Т21ї5 154 «8155 БІЛОК «Ії» Штучна послідсвність «их «ах послідовність МіО кара» 156 Акч Рко Ппей о Ала Бе бек Авр Аза бі хо Ніз аю Ні Тує 19 Ттр 1 З 18 15 оту Азр Ро 118 АкЯй бій йха Вів їви Тух Ти бек б1іУу бхо піз іх ща 5 30 Бей дек Бех Су Ре бе бЗга її Ака Аза Ав о біу Уві Чаї Авр о Суя 15 ко 25 Аіва йку сіу 016 Бех Аза хв ек о Пей Теб) біз ЇЇ Буш Аза Уві Аза У БО їєп Ах Тйх Таз! Аїа їі уз біу Уві Нівз бдех Уві Ажу Тух печ Сув 5 79 75 во Мес зку діва двробіу був Месє сій б1іу їз Ббеи біз Тук ех пів Щи 83 зо з5 Авр о Сув Аза вв бі піц 13 Ті пей бл о Авоеосіу тТух ДБ оУді Тух Од 1905 110 Ак Зек піч бууз ів Ак Гем Ро Ма бек Бей бек оЗек Аіз був о ців її 128 1725 Аха віз дей Тух Був Авт о Вуя Зіу РБе ГПеи Рус Бев обек бів Ра гаи 130 135 140 Бгто Меї Ге го Меб Уші вго бій бій вхо Біб Авропе) Ака бі нів 145 150 155 їв Іва біц Бек Авр Ме РБе Зек Зех Бка ї-3 Сі ТЕ Авр оБех Мех Авр 155 179 іт хо Визв о з1Уу ївц о таї Тв о бззфу їебо Зі Аза Узі дхд о бег ро ех пе і80 185 135 сій пуз «вро шт «кіїх 185 «10» БІЛУ «2132 Штучна послідовність «ах «вевх Поснідовність МеО0 «400» 1957 зла 143ї дм бат дім Що пу Іюціа Уаї Нів Жук ші Тер опт ДВ ру тів Дт аху двр озало Зак вхо Сип таї ВаБохух балу їКБрозІіу ВБР Бус Фо пІЗ з х, й то, ї х 15 ї5 : "м не вд І верх ї яко Товцл Же ел би ее їси Вк Бів дез бук ТЕ Бех бі РЕо Ніз Сі Бей Бек Бех СУБ Бе й ре 30 Тих й туш Зх : да ан ЗОШ В бум Щі тт обі пл де пейш Аа хів Кз йів Ар о Зі Уві баї Аво Су ді Ах жу сіло бе з щі Ше Тома пня тло туш у я ЗУ до том ду Ух Фе лі Віа Нів Жех їм; беп СІ ті був Віа Уві Хія без ВХхЯ Ту чаї Вів Зо 52 КВ; ії пу Зі Уві Мі Век Уві йку Тух мем о Сув Меї Біт АтТа Авр о щіу дк чл зл да ех То 15 бо т т де меш ше нн чн тлу ее та пн Кк во но Ума 31 Муз Мес пів бі цей іє пів тую Шеїт біб Зі Ар оОСув Аїз Ме бій да Зп я ія чт томі «1 ог і пут МАЛО лук Дани дк ЕЛЕ хо Ма ві Бій ів ан біз Авр ому Тух взп Уві Тух Вт ЗЕ пл Був Пів МУ 3595 118 У жо їжи У гео то рої АН їх т хо й ек п КІ зок их дЕФ іо Беис Уві йдех дей Бак пек Аїа уз Бі Ака лій Без Жук пу чи що іль Тхх Мо 17 - ті пи 4 їни Та Шу міх Ук тоашо Тем Мам їй бю Ми зве» Вк пі Бпз бем бхо Пец бал нів Ба сес бус МОХ Бл) хо Мах ІЗ їжу Та 475 зт 1 п-шАі ЛЬ зних ур; МІ тер УТ лях Ли та жжо бій О1а Бко ЗК Аввопжа Ажа зу нів бе бід бах АВр оМес і ем т ще їде 145 150 15Е 126 З п Фу ти 4 1 у - дує Я ооує Лю.
    ТУР щі то лив ВАе о Зеж Шех Ехо Мей би ТЬх Ав о пек Меї Аво Кто РЛа спі Їше МУ да пл ач 155 172 їла тТвж о жьж бви сій Азв Хаї Бус пеу Бо Зак обне піц Був іно 135 «10» 158 тещі» ІЇЗ8 зу дтпе «Ії» БІЛОК таї3з Штузнав поплідовафсть «Ей» Си Микиті пі ит еп хе пПослідовздість МепЦІ ап: й «ПО БВ ух й фах лох ре пе 7. ад а Кая жав жу То АН Кен у ИМЯ хг т Акщ Бк о о»зи Аза бе бек ба: пазух шжх бус ей о Уаї Ніз ТХук бі ТтКр ії 5 12 18 сек доку Вус ті» дж х з ід туя бо Жаюю г 2 ДРІ до тя зіу вер оРко Тіз ага Пе Акт Нів бей Тух ТЬк Жак 03у Рко нів БЗіх з го ок що ївч Век бек Суз ВЕПе іїви АкО їі Аку Аіа йлв ошіУу Уві Уві ввроПув Ка 45 діа вх пі ьо бек Від МНів Бех без без 53 Їїз уз Аіз УВІ АіВ А Кк ро ЗО 28 іч Меч Ак ту Уа) Аза її6 Був Зіу Маї нів Зекх Маі Ат Тую без су 7 Та п мл т сг. зак ох: пу пі т х уч я КА є М че - сани Меаї шіу Аів Авросіу Ппуг Меї спів 0іу Пей опа біб тує беж ба БМ ва зо 25 ви Су Діа ЕДде Бі ій зів Їів їз біз Авросіу ТУХ Ап Уа Ттух їа5 105 119 Ах вет Бім ба нів й без руб ді Зах без Бех Бек Аїа Був сій лк їй р 1: 125 125 АкчЧ сій дев: тух пу Азов вка бі Рпе рей Бхо зм обек Нів Рв Тв 135 135 140 Бус Месє їшей5 вхо мес Уді Его пі; сій ко пі зро рзо Ахоп піу Ні 145 120 125 180 Без піз Зак зво Мес Бізе Хех ек Еко їец Сів ТВХ Ар оБех Мей Авр 155 178 15 Рхо РБе пі бен Уаїі Тех Біт пеп біц іа хі бла бер Ро Бак БВв 185 185 10 1 був «8102 155 китів 58 «1225 БІЛОК «213» Штучна послідовність ие «ВИЗ Посліговниністе МИС «поз т1а5 Ака ро їва Аз Бе беж Авробіа бек Рхо Нів Уаі Нів Тук Пі Жто ї З 15 15 УЖ Авивовбко тів АКЗ Бей Ака Ніз пей ТУух Тв беї сФ1у Бко Вів 01 2 Ко За ток пет бдуує бод о Біла Та Деу т11а дтп дів Адвопіч Уві Уві дао Суц шва ЗеЕж де Су КЛБобеб Вуз 119 вАХЯ Аз ВЕК о сАУ ВЕ ОТ ВЖО хлу : : т за 32 а я шт т дощ й тод коли тд ти ча са ді Аїд Ако щі сій дек йіа Нів Зеб бемй бен біз ї39 Був Аів Ущаі Аза й ко дтУ ці кА чи «ВУ с - шви чаї вія тів тов птм фі ція дог щі дей фев тає пед їз Ака Твх таї діа тів Буз Зіу Уві Ців дз уві Ат Тук без пуд нок. т ях еп Ки й 5 70 їх з п дл Ко ЗУ цув Мет щіпоіУ Ти їз) п1пй Ту ДдДех Бім 01 Мет бі Ві дво бі муз Мас: озідоліу Бей ів) сій Тує беж З1М ОО пк - тк 5 за 55 х с. ко ушу сту г Ця чо тр й пу ес щи в пі авр оСув Віз Тле сім 5 Біб її демо піз аБродіУу ТтК о АклпоУві тТух авг з тп іп Іри 112 З ж 4 ці зе Те «з Ма Чан оту Чан шк Вот ту Ага шех 01) Був Кіш ДхФф їм РхЗ Уві бак обез Зах Зех Аїфз Муд піц 17-х 1725 А хм А донор тар те т ск З Мис 1 іє теми го їз Де ніш бив о бе азхз схід Хе ТУух Був Аки кл оду Бо Гей РКО Гм дек Ні БИ о бен Н як лик 130 ї155 14 - як ох; т лм дао: пл жк щі ж ст пік вх Мек цей Бо Ме баз рко сій са Бко сій Аве Гви Ахоа біу БІБ ї сг цк тд їй 155 БО 125 159 зм : хе тво ше Ше Тов В ТУ шу Да Му За пев бін Зак Зво Мес баз бах ех Ше шен ФА блчаХ Аврощет Меї Во й «Ех -гх лок їі Во Еш Н Тізк 7 хх сузи Тйх Ялумо сит а Хм е дл зга двкуу Є зм шу Ок Бко Ве о Олу їм Маї Так пі бебі Аізів ЗУаї Ак3а ех БкоО Шех Бе ви як «й їі89 185 159 ятати ім Гуз и чн «вій» Ой са тд7т кЕМА» А Е; ха х БЕЛДОХ еі» штучна послідовність ул «ших Клин тоже пс че зи «ЗУ Послідснність М2ОЗ «дт р «пом 2 : іч и г з - ч ОТ жені гла пал дит ло й ака АБр обех Беж Бко зу без бі Тс обі зве Бус Їівз Ако Це) АкФф Но 5 13 15 Ке и - я :5 тт кує ку ри іх хі 515 їеи дак дар був Ваз о гли) да Вів дев т ух ВЕ о аяЕ маУ ХО пай о саУ Би Зак ех ув Ба о їснІ де Ф зх зи зи М «7 БІК кт 1 ме І чаї ХВ дат о бчнд Дія Ду піз дію сен й біл Те Акоа іа Азвев обіу Узі Уві Ав оСув Віа бух Му віп Бех Аз із ли їх чк, с 2 5 ее У 39 а жа їх пл: тлу тях Щі Маві Ал тем Мис тн ла Ві Ж тех Зак оїс» ім піш зів птш Аза Узі Аїв їди йуд Тбапгомаї із ї1е бує Зо а В повин нини ни нт ше и ше нина и Нв Не Р Уч НН жщаАУ УВА БМВ о зих зва ОХ дух мА СМут мал оку Да АВ ба МУ МЕ те КУ Во пл - чн НН пн нн я НО НН А НА КЕ ЧИ птах їм й от ошку жа їхма Зі Тех ех БАМОБІМ Авр о Су Ва БИ ол с (М зи за тлу лам А йо Гі як хи Вод 2 ту т'юєск бум ся ту Мі дум тк зма рей ої Аврошіу ТуЄ Квт Уа вуж Яхс ше пів Су із вх Бе АК я чай іп 155 ТІ тТумчу ІК Фу, Тане Ди Зх А ТУ тиха фун СЯ Ух тя му Ти ші дум йо Уді Хех сим їМзп Зах дід шпжа ай ово зай зна УЖ зу лив оОдХХ КА 175 175 ку Бе їм о ржо Іжа Ше нан оБре їей Бкоз Мей ей Бо» Меї ві БЕХ хуй 4735 зам НУ Ак 439 Но У фену 71134 щем Ж ки М ріс Хо дю тя теж пу. Міхно пд оз бує ім біо Же са БЮ Бей Акч ошіу Нів о бец ів ех АвроМей ббе ее 145 155 155 Мао кох пкт Хм: ФЛ, лу Піза Мун й шу ІН схллх хг У нь ех ЕЕ Б їв» ТБ зр о Зер мех вро обхоОо ББе пі рей Уве ТЕЖ ЗІ 155 Мо ТУ З гум; УТА: Вів ві щур Шиж дурИ демне бр т тах ТИ біл ЛАВ УВУ вх лЗеХх жа пе Ве охо АЄЖВ 182 :85 сут ях са Ящ кл. 2 кеіт І5І ту птигму чих АЛ сажки Піза міс жилої шоу ит ин» мтузмна дпослідовнаикв СУТ ж гам 0 Постів істк МИЛА «Ех попи цтво М хх па ке Іо ЯКА, дуг МІ шо биту Ті їм Мажу штуки пурує уже Ул У ща ил пк гіч й ее вЕсФ о паш кт їла КО ВЕ ОоЗеХ пе КО БМ ме) зай ЕПе бі веб озій Кк 4 -к ї я 15 А т з ож то Що їлов Ток баку лм "з Бо СІ шк ек ла та Фтши реч Ти тах Ва ва вХе п дай туш ХЛ Зах Му ЖЖО МмаЩ су да ошнвХх Беж зд -к ЗЕ хо У о я Зв їм й 31 Дух відо пт 1 лек: й пснх тих Дія ит ті СУ Бе хеав о АКкоа їде БЕЗ вів дзЗроому УЖА Ма: АБЮ Су вІОВ ОБО ФАХ Я що 5 йла бу МІ Мав ша тах о Лму тота У ї а що Мо шт уч ту бв ожех дай паз о Зах хяйд Ови Зі бів Сбуз Аза ха3 Блв дяка вки ОЖИЕ щи ка ши З хх щи ла дід в у до т зо т хх хг вія шт ХА о ен КО рю міс щі Уві вія ї1ж Му Зі Маї з Бех май Ак Тух што Су Ме біу лів « ЗА те оп ги Тх ве ще 1 ти де ям блю хі Ж дя вх чеєж о мают Лі лих дк «сш й Апрошпіу їжа МЕ піп обі рем о ец бій Тух бек Бій бій Ав о сСув ліз ва З 5 себчех У пт. ті т-щ ху пд у шко и ники шо Кия шо и А У НИ Жйз ошіц піц ФА тіе пе бій йвр о З1у тує ва Уві Хук Вт Зел кв чах зх че 123 Кох о Же що Що Ж ил Та 7-1 Же тн шу Шви Віта ті жщУт тіж тх Був Нів бу їм; ржо Уайї ех їжи Яйх йех Аля мта САМ Ахе Кал бви за 5 Еш Мах Я ли під їх да бно зрада Тазаї Жебету Таврії беюу ЩІ що пу 8 пе що То Тут пух Ва Ба ОіУ Б цем йо Бей йех Нів Бе фей ВБко Ме во я зак чай їх 5 1430 т дня що де, 135 їх УУни тщинну Х оху праятуч ст фу фра по тхію (7 шлиу Еко Мис Уа Бгто 105 01и БЕЗ Ох ази зем бхп Піу ів ме; З3Мо Бах 115 155 ї55 уко йо Мес Бе дек щЩех Рко ей с13 ТБЕ АБробех Ме авЕ орто Ве Б515 ЕВ тт сте ОХ и: Ах ЧАН оч ла 13. В «уко заз п ук очі З ІЧ їн Ууаї ТЕЖ б5іу Без ій Аза бах дк шех Рко Бек Бе ба Пух сті лтуз теки же сиві 157 «їй» БІЛОК «Ка» ЩШкучна пзспійовньсть ст «80 лит Тоні стук ит.
    Аж «гий» Послідовність М2О5 «поз уч; дохо т, Ше сбожіх Її -щлмло пл рах МІ 21 Тх1 дк Ух щи: йко Аве ек дек Бк їх Мед сій Ве сіу 5іу сій Уві АкЗ їси ДЕ 1 В 1 15 Ул тот ТЕ під Флакон і ПУрхя тема» ут у (ую То ДІ Кі бецп тТук ТїлкобЗек о піу жо піз сіу цей Бех Шеу Су ВНе їГеу Акф тА пе зе «У жи зе Ще Ву ву з тт т- 1 йод бю А до дит су т сих дл тї І1е Вхч Аза вхо біу ді Уді Аво Суб Аїз Ажо сіу щій дек Аїа Нів 5 ах й о зи З Сея ло Том тт хе нако ние о нина качок; ЕНН На НЯ Бек іжиа два (АК Те БУ Аза ві Аза пеми Ву ХК МАЗ Аз їїс ув пк хі ті Мем (я Мих сін Тля ннт Ма у ЩА Да точ Ми ку хай ніз бух Таз Аку Тут дей Су Мет слу Віа ВбдробкуУ пув Мах а5 7 Тт5 но т туї ї се 1 - її дам ек "пліх п на Ге: Б сх т піп спАУу ба бем піп Тух беж пі 01 зв оСув Вів Ве обіч біз обі
    «ж оц ст пд ЗО о ха т т. дока: А ох я теку -у як я . ан их у 1 д сту т їх І1із ів біб Аврозіу ТуУую Ава о Уаї Тук Акад Бех Сіц ув Нія Ага сво дров Н «в 120 195 110 у ун их, до те пола ІЗ лото р 3 Ци ту ее З кум . г руни Ехо Уві бЗех іжуи бек дек Аза ДУув СІЛ Аха біб Мез Тух ДУБ Азп о Ах тя 5 115 і20 125 ч - т и. о шдФем Мі й см я те-то бут зві ше їі'у ВБе Бази БІ бо Явх Нівз Ббе ею Рко Меб би Бхо Мек Уаї БЕЗ 130 35 140 - ЧА па а ин Ач и у - пе г к Фіз бід бко зі) Авропев хо біу Нія Бей сій дек Ввр Мес Рбе Зак 145 ї5ои 155 ї50 их пот лу Му тя ОСлу й чен зи піч а "вуз ДЕ Ку ня Зах Ето ївиа ОМ Так Аврошех Ме Азр о Бхо Біе щаіу Бей Уві) АХ ху тс, Мн ле 155 то іт Тая ха В хх їх де ТУзни с Ма п в їва бів Ахз Уві Ако Зак Ржо Зех Бе сій Був 185 185 чи чн «102 503 лк З. 1 «2112: ї31 хке192з БІНОК клі» штузна послідовність сяйОх свяа» Послідовність МОВ к«абйоз 203 де ло бат Ух В їх Чак св В Таня там тт хи у т АкЧ йПів ко 118 Бро АзквоЗек ел о ЕБко Сер обєм бл о вде слу Щі ап 1 У 10 ї5 СВ Тямйиє Аж 4 пу фія ля зе мі ку мі ру су Чаї Аха зи Вха нів Пед тТух ТБ о Зер біу Рко ів біУу Чер бдех Бах тп ла ро 29 25 30 як ток мч т ня хх Я ск : Ов -к їх в Тк Сув бе ви аАкоа її Ахо Вів Авробіу Узі Уаі Мер Св Аза Ака БІ т й 5 -кк х ля у си ВІ Зах в-ш То гу У ши шк Тк М з- зїщ тк о ж сій бек Аза Ні Бек їж Гей біб ЇТле Буз Аіаз бат Дів Бен За ТВ Во 5а ва Ж ОК тло НЯ М дяка яз «дам зх к Тези х я 3 3- Є хе ц щ Уві Аїв Тіз Буз бі Мві Мів беїх Заї ВКФ Тук Без був Меї бО1у Аз 7 та за гу тс чи 2-й 1 і хх 4 ем рух 7 пщи З З 2 о 1; йзропі був Ме сіло ПіуУ Ти о бево сій ТУук дви З оба Ар оСуз Аза ЩЕ за за піч я г : пен вт Сам уст ак тал ок Дос ії: раз Зі віх бі ї1е без ші Аве о01уУ ЖУК АвпоХаї ТУК Ахч Бек 3 Мо 105 110 долу її тих 14 же - их лай да зро п Мо точищо В Дис па тав цув Бів ака із Рко маї Зевк це Бек вет ів був Біб Аа їйїп св дк 145 зе 115 125 іа бік тА соб бух рег. Том х 5 бики Мі ли ту и Ми о Хи Гук пув Авд о АкКо сіУ РБе пбей РІЗ Бей бе Ні ББе зм о Вко Ме беу - 5 дяк дк 138 155 135 ж - шик ті ше 1: тех т МІК біл ЩІ Ті5 пів йде Бхоа Мет узі яко бій бій ко сій Ар озва Аху С1у Бів Бей сій пет "ах ей хе Й 145 ВІ МІЙ Ки лов М - бі» бу су 7 ти ЗУ Мі - Фе Мав А Б Шоз й пз оМах пз Бех Бек Бк іш) і) ТВх Ар обех Меб дер вхо Бпз о б1у 1855 ут 175
    Х. 4 веде ярах «1, - ре й ш їз чеку дю тити Сі сю ке ек Бей Уві ТП бум Без осбсбо дів Маї Ду Бех Бе бек раз Мі Муз но де т 155 185 185 «кій 55 «із ІЗ «кій БЖ Ля її хх у тод хат «о Цеку чнд пореппУдовВалАсюав хи ее Тези ук х зи вил хтЕ «ги» Посвідовність МІВ) «ох 204 Ма оо вет Вся с - Томи 5 кум Я хі п лях А хе т Ме: Ага Верошех Бек йко ши Таї Нія Тех піу ТКр о пЗАу Авроюко ТІ з 5 18 І дж там вх Я тн бік бе фа Тк, и біл ую тиру Ме Мер ква жа ев зха із їні ТУХ ТЕ Жах пу жо Нів о схку Ще Бех Шах СУуЗ РОН тік, аг З 5 10 з т о Длит Ту Дек А й Угяк тх Я я ги дя о и ДО Зпе Бен обхо Тіз Ака Лів Аво піу чаї Чаї Ав отстуз Аїа Ажа бу 48 45 Зак Алла Нів бак обез фен пі їіє Був Аїв Хаї Вів Беб Вк Тих таї шля дх щ кВ 5 И У що у зущо (ха Лящ шодо дам ту Чем ХУ ху кекс ко са фра ьо я Зі тів Ппув Бі хаї МНів Звкх Мі Аху Тук Обом Сує Мав; о біУ Віз бий то та БУ - тлув Ме 2 зд фах: Том їх ту Заи ім ті: з йо дія бе зі пу Ма Сі ру Пей пез Біб Тук дех піц 013 АвроСбув Вії вве 35 що ЗВ щл лагах с 35 даху іх ти в пд лезу пит дом яш Аа вів Бі їЗіе мем січ Аве піУу Тук два УЗзУ Тук Ака Ве см Був ям їх дяк ц 155 1125 пі Ки т их що : -- Же ел соя 1 з (й х - Та ож: ак пішж Акта бе рхо Уві бек о бпеи ек обої Аза пуд Пів Ак щі ем Бук нн їх ос, хх К їй Був бло ха ЗіУ Ре Бо Вко бе Вес о Нів Рне о зез ВКОо Ме бу Бу
    130 135 140 Мес Уаї со сів 010 Рко 01: Авороцем Аг біу Ніз Гей обід Бех Азр 145 150 155 180 Меє ле сех Зехк Ро їПев 510 ТВ оАвроБек Меї дер о рко Ра о біу Бей 155 ута 175 тав тв -1іу бе) біз іа Уві вхо Бек Рко Зев Епе Біц Був ї8о 185 130 «Вій» 95 «-8211ї1 «ві?» ВИН «Кі» Штучна послідовність «220» «ва» Модифікована Ділянка зрхуюш-Я/петля-Я/аркушеО у ЕбРК1З «абоз 205 СІ сій їте Бей бла АвробБіу Тух Ап Уді Тухк 1 З 18 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов'язаного з ЕСЕ 19, у суб'єкта, де композиція містить: а) пептид, який має амінокислотну послідовність, яка містить або складається з ЗЕО ІЮ МО:70, при концентрації від 1 до 10 мг/мл; і р) фармацевтично прийнятний носій, який містить: ї) Тгі5, присутній у діапазоні від 5 до 50 мМ, ії) трегалозу, присутню у діапазоні від 1 до 20 95 (мас./об.), і ії) полісорбат-20 (ТМ/ЕЕМ-20), присутній у діапазоні від 0,001 до 0,01 95.
  2. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де пептид має амінокислотну послідовність, яка містить ЗЕО ІЮ МО:70.
    З. Фармацевтична композиція за п. 1, де пептид має амінокислотну послідовність, яка складається з БЕО ІЮ МО:70.
    4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить пептид у концентрації 1 мг/мл.
    5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить пептид у концентрації 5 мг/мл.
    6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить пептид у концентрації 10 мг/мл.
    1. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгі5 присутній у діапазоні від 10 до 45 мМ.
    8. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгі5 присутній у діапазоні від 10 до 20 мМ.
    9. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгі5 присутній у діапазоні від 15 до 40 мМ.
    10. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгі5 присутній у діапазоні від 20 до 35 мМ.
    11. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгі5 присутній у діапазоні від 20 до 30 мМ.
    12. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгіз присутній у діапазоні від 20 до 25 мМ.
    13. Фармацевтична композиція за п. 1, де Тгі5 присутній у концентрації 20 мМ.
    14. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від 2 до 15 95.
    15. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від З до 10 95.
    16. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від 4 до 9,5 95. Зо 17. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від 5 до 9,25 905.
    18. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від Є до 9 95.
    19. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від 7 до 8,5 95.
    20. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від 8 до 8,4 95.
    21. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у концентрації 8,2 95.
    22. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у концентрації 8,3 95.
    23. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у концентрації 8,4 95.
    24. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у діапазоні від 9,2 до 9,3 95.
    25. Фармацевтична композиція за п. 1, де трегалоза присутня у концентрації 9,3 Фо.
    26. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація полісорбату-20 становить від 0,0025 до 0,075 95 (об./об.).
    27. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація полісорбату-20 становить від 0,005 до 0,05 95 (0б./об.).
    28. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація полісорбату-20 становить від 0,0075 до 0,025 95 (об./об.).
    29. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація полісорбату-20 становить 0,01 95
    (об./об.).
    30. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація полісорбату-20 становить 0,02 95
    (об./об.).
    31. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція має значення рН у діапазоні від 7,0 до 9,0, виміряне при температурі 4 або 25 "6.
    32. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція має значення рн у діапазоні від 7,5 до 8,5, виміряне при температурі 4 або 25 "6.
    33. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція має значення рнН 8,0, виміряне при температурі 4 "С.
    34. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція має значення рН 8,0, виміряне при температурі 25 76.
    35. Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов'язаного з ЕСЕ 19, у суб'єкта, де композиція містить: а) пептид, який має амінокислотну послідовність, яка складається з ЗЕО ІЮ МО:70, при концентрації від 1 до 10 мг/мл; і р) фармацевтично прийнятний носій, який містить: ї) 20 ММ Ттгі5, ії) від 8,2 до 8,4 95 (мас./об.) трегалози і іїї) 0,01 95 (о0б./06.) полісорбату-20; і де фармацевтична композиція має значення рн 8,0, виміряне при температурі 25 76.
    36. Фармацевтична композиція за п. 35, де пептид присутній у концентрації 1 мг/мл.
    37. Фармацевтична композиція за п. 35, де пептид присутній у концентрації 5 мг/мл.
    38. Фармацевтична композиція за п. 35, де пептид присутній у концентрації 10 мг/мл.
    39. Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов'язаного з ЕСЕ 19, у суб'єкта, де композиція містить: а) пептид, який має амінокислотну послідовність, яка складається з 5ЕБЕО ІВ МО:70, при концентрації від 1 до 10 мг/мл; і р) фармацевтично прийнятний носій, який містить: ї) 20 ММ Ттгі5, ії) від 9,2 до 9,3 95 (мас./об.) трегалози і іїї) 0,01 95 (о0б./06.) полісорбату-20; і де фармацевтична композиція має значення рн 8,0, виміряне при температурі 25 76.
    40. Фармацевтична композиція за п. 39, де пептид присутній у концентрації 1 мг/мл.
    41. Фармацевтична композиція за п. 39, де пептид присутній у концентрації 5 мг/мл.
    42. Фармацевтична композиція за п. 39, де пептид присутній у концентрації 10 мг/мл.
    43. Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов'язаного з ЕСЕ 19, у суб'єкта, де композиція містить: БО а) пептид, який має амінокислотну послідовність, яка складається з 5ЕБЕО ІЮ МО:70, при концентрації від 1 до 10 мг/мл; і р) фармацевтично прийнятний носій, який містить: ї) Тгі5, присутній у діапазоні від 10 до 20 мМ, ії) від 9,2 до 9,3 95 (мас./об.) трегалози, і ії) полісорбат-20, присутній у діапазоні від 0,0075 до 0,25 95 (0б./06.).
    44. Фармацевтична композиція за п. 43, де пептид присутній у концентрації 1 мг/мл.
    45. Фармацевтична композиція за п. 43, де пептид присутній у концентрації 5 мг/мл.
    46. Фармацевтична композиція за п. 43, де пептид присутній у концентрації 10 мг/мл.
    47. Фармацевтична композиція за п. 43, де фармацевтична композиція має значення рН у 60 діапазоні від 7,0 до 9,0, виміряне при температурі 4 або 25 "6.
    48. Фармацевтична композиція за п. 43, де фармацевтична композиція має значення рН у діапазоні від 7,5 до 8,5, виміряне при температурі 4 або 25 76.
    49. Фармацевтична композиція за п. 43, де фармацевтична композиція має значення рН 8,0, виміряне при температурі 4 "С.
    50. Фармацевтична композиція за п. 43, де фармацевтична композиція має значення рн 8,0, виміряне при температурі 25 76.
    51. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де пептид злитий з Ес-ділянкою імуноглобуліну.
    52. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де фармацевтична композиція не містить солі.
    53. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де фармацевтична композиція не містить масі.
    54. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де менше 10 95 пептиду агрегує через певний період часу при зберіганні при температурі 4 або 37 "С.
    55. Фармацевтична композиція за п. 54, де період часу становить 4 тижні при температурі 4 "С.
    56. Фармацевтична композиція за п. 54, де період часу становить 4 тижні при температурі 37 "С.
    57. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де менше 5 95 пептиду агрегує через певний період часу при зберіганні при температурі 4 або 37 "С.
    58. Фармацевтична композиція за п. 57, де період часу становить 4 тижні при температурі 4 "С.
    59. Фармацевтична композиція за п. 57, де період часу становить 4 тижні при температурі 37 "С.
    60. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де менше 2 95 пептиду агрегує через певний період часу при зберіганні при температурі 4 або 37 "С.
    61. Фармацевтична композиція за п. 60, де період часу становить 4 тижні при температурі 4 "С.
    62. Фармацевтична композиція за п. 60, де період часу становить 4 тижні при температурі 37 "С.
    63. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де фармацевтична композиція знаходиться у рідкій формі.
    64. Фармацевтична композиція за п. 63, де менше 10 95 пептиду агрегує через певний період часу при зберіганні при температурі 4 або 37 "С.
    65. Фармацевтична композиція за п. 64, де період часу становить 4 тижні при температурі 4 "С. Зо 66. Фармацевтична композиція за п. 64, де період часу становить 4 тижні при температурі 37 "С.
    67. Фармацевтична композиція за п. 63, де менше 5 95 пептиду агрегує через певний період часу при зберіганні при температурі 4 або 37 "С.
    68. Фармацевтична композиція за п. 67, де період часу становить 4 тижні при температурі 4 "С.
    69. Фармацевтична композиція за п. 67, де період часу становить 4 тижні при температурі 37 "С.
    70. Фармацевтична композиція за п. 63, де менше 2 95 пептиду агрегує через певний період часу при зберіганні при температурі 4 або 37 "С.
    71. Фармацевтична композиція за п. 70, де період часу становить 4 тижні при температурі 4 76.
    72. Фармацевтична композиція за п. 70, де період часу становить 4 тижні при температурі 37 "С.
    73. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де композицію надають у одноразовому контейнері.
    74. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-50, де композицію надають у шприці або автоін'єкторі.
    75. Фармацевтична композиція за будь-яким 3 пп. 1-50, де композицію надають у багаторазовому контейнері.
    16. Фармацевтична композиція за п. 63, де композицію надають у одноразовому контейнері.
    71. Фармацевтична композиція за п. 63, де композицію надають у шприці або автоін'єкторі.
    78. Фармацевтична композиція за п. 63, де композицію надають у багаторазовому контейнері.
    79. Спосіб запобігання, лікування або контролю захворювання або порушення, пов'язаного з ЕСЕ19, у суб'єкта який включає введення суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-50.
    80. Спосіб за п. 79, де захворювання або порушення включає порушення гомеостазу жовчних кислот або пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнім захворюванням.
    81. Спосіб за п. 79, де захворювання або порушення включає захворювання або порушення, вибране з групи, що складається з метаболічного синдрому; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабету 2 типу; холестазу, внутрішньопечінкового холестазу, первинного біліарного цирозу (РВС), первинного сімейного внутрішньопечінкового холестазу (РЕІС), прогресуючого РЕЇС, первинного склерозивного холангіту (РБС), внутрішньопечінкового холестазу вагітних (РІС), неонатального холестазу і медикаментозного холестазу, захворювань позапечінкового холестазу, стиснення жовчних 60 протоків через пухлини, блокування жовчних протоків жовчним камінням, синдрому недостатності всмоктування жовчних кислот і інших захворювань із залученням дистального відділу тонкого кишечнику, резекції клубової кишки, запальних захворювань кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, ідіопатичних порушень, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, діареї, хологенної діареї (ВАЮ), ШК симптомів, раку ШК тракту, раку печінки, раку жовчних протоків, раку товстого кишечнику, печінковоклітинного раку, аномалій синтезу жовчних кислот, неалкогольного стеатогепатиту (МАН), цирозу і портальної гіпертензії, а також їхніх комбінацій.
    82. Спосіб за п. 81, де захворювання або порушення включає синдром недостатності всмоктування жовчних кислот або діарею.
    83. Спосіб за п. 81, де захворювання або порушення включає холестаз або первинний біліарний цироз.
    84. Спосіб за п. 81, де захворювання або порушення включає первинний склерозивний холангіт.
    85. Спосіб за п. 81, де захворювання або порушення включає РЕЇС або прогресуючий РРЕЇС.
    86. Спосіб за п. 81, де захворювання або порушення включає неалкогольний стеатогепатит (МАН).
    87. Спосіб за п. 79, де захворювання або порушення є фіброзом печінки.
    88. Спосіб за п. 79, де захворювання або порушення є цирозом.
    89. Спосіб за п. 79, де захворювання або порушення включає метаболічне порушення.
    90. Спосіб за п. 89, де метаболічне порушення включає гіперглікемічний стан, стійкість до інсуліну, гіперінсулінемію, непереносимість глюкози або метаболічний синдром.
    91. Спосіб за п. 90, де гіперглікемічний стан включає діабет.
    92. Спосіб за п. 90, де гіперглікемічний стан включає інсулінозалежний діабет (І типу), діабет ЇЇ типу або гестаційний діабет.
    93. Спосіб за п. 81, де захворювання або порушення є раком або пухлиною.
    94. Спосіб за п. 93, де рак або пухлина є ЕСЕ19-залежним раком або пухлиною.
    95. Спосіб за п. 94, де рак або пухлина є печінковоклітинною карциномою.
    96. Спосіб за п. 94, де рак або пухлина є раком або пухлиною товстого кишечнику.
    97. Спосіб за п. 94, де рак або пухлина є раком або пухлиною передміхурової залози.
    98. Спосіб за п. 94, де рак або пухлина є раком або пухлиною легені. Зо 99. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-50 для запобігання, лікування або контролю захворювання або порушення, пов'язаного з ЕСЕ19, у суб'єкта.
    100. Застосування за п. 99, де захворювання або порушення включає порушення гомеостазу жовчних кислот або пов'язане з гомеостазом жовчних кислот або супутнім захворюванням.
    101. Застосування за п. 99, де захворювання або порушення включає захворювання або порушення, вибране з групи, що складається з метаболічного синдрому; порушення метаболізму ліпідів або глюкози; порушення метаболізму холестерину або тригліцеридів; діабету 2 типу; холестазу, внутрішньопечінкового холестазу, первинного біліарного цирозу (РВС), первинного сімейного внутрішньопечінкового холестазу (РРІС), прогресуючого РРЇС, первинного склерозивного холангіту (РЗС), внутрішньопечінкового холестазу вагітних (РІС), неонатального холестазу і медикаментозного холестазу, захворювань позапечінкового холестазу, стиснення жовчних протоків через пухлини, блокування жовчних протоків жовчним камінням, синдрому недостатності всмоктування жовчних кислот і інших захворювань із залученням дистального відділу тонкого кишечнику, резекції клубової кишки, запальних захворювань кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, ідіопатичних порушень, що призводять до зменшення всмоктування жовчних кислот, діареї, хологенної діареї (ВАВ), ШК симптомів, раку ШК тракту, раку печінки, раку жовчних протоків, раку товстого кишечнику, печінковоклітинного раку, аномалій синтезу жовчних кислот, неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), цирозу і портальної гіпертензії, а також їхніх комбінацій.
    102. Застосування за п. 101, де захворювання або порушення включає синдром недостатності всмоктування жовчних кислот або діарею.
    103. Застосування за п. 101, де захворювання або порушення включає холестаз або первинний біліарний цироз.
    104. Застосування за п. 101, де захворювання або порушення включає первинний склерозивний холангіт.
    105. Застосування за п. 101, де захворювання або порушення включає РЕЇС або прогресуючий РРІС.
    106. Застосування за п. 101, де захворювання або порушення включає неалкогольний стеатогепатит (МАН).
    107. Застосування за п. 99, де захворювання або порушення є фіброзом печінки. бо 108. Застосування за п. 99, де захворювання або порушення є цирозом.
    109. Застосування за п. 99, де захворювання або порушення включає метаболічне порушення.
    110. Застосування за п. 99, де метаболічне порушення включає гіперглікемічний стан, стійкість до інсуліну, гіперінсулінемію, непереносимість глюкози або метаболічний синдром.
    111. Застосування за п. 110, де гіперглікемічний стан включає діабет.
    112. Застосування за п. 110, де гіперглікемічний стан включає інсулінозалежний діабет (І типу), діабет ІІ типу або гестаційний діабет.
    113. Застосування за п. 99, де захворювання або порушення є раком або пухлиною.
    114. Застосування за п. 113, де рак або пухлина є ЕСЕ19-залежним раком або пухлиною.
    115. Застосування за п. 114, де рак або пухлина є печінковоклітинною карциномою.
    116. Застосування за п. 114, де рак або пухлина є раком або пухлиною товстого кишечнику.
    117. Застосування за п. 114, де рак або пухлина є раком або пухлиною передміхурової залози.
    118. Застосування за п. 114, де рак або пухлина є раком або пухлиною легені. завчацювтиУвХ жЖомосзнихї, що ошлетяль ванхвитЯ паче сао Жх ЗВСТОПУВАщНЯ 1713 Буфев Ме ! й М 4 5 й 7 й І. 10 Зразок Ме З 5 із й Кі 3 Кк м З КН ізнцемтрація Твагіжл Змома бмпмлобмо імеми Зо їмоМи бфмойма бмомлоїмома Тектператуюа клі Би що її кнВ Би Клй вн кл Візузльно сцдіяювания й й й й х і НІ і й в у балах й і х і Розграхуюковеа значення з, - -к оче щи - ва пуде см св а ни Т5 Не: М Б А їй 5 т 78 ви ЗНО факто змавемня . же де я ма - й х она 15 НА 7.5а я Та БЕКУ 85 15 528 ЩО
    Фіг. 1
    ВлАИЖВ ТИН: вий Ічня Кп МУИуЄ сросови їЖ ЗАС ТММ УЗКИЄТ. ЩО я х ЗАСН ИВ М х "0 0 луку сем тет за З ЖЕКи И. як яні ПЕОЖИДІЙ 4 Корвер ве і з 1 г : 5 З 7 а й - І ї З Її Зразок Яе в й Щі 15 18 БК Не Ку КУ ее У ш за «НЕ КУ 4 н овен й " м во канцимтрація Яка ві Тела Томгма ММА Момими імп 1 МА СІДНМЙ МЕ МИ їз ще ід німи Ніагами ТММ гі ЗВ ТОМ Яги й й пма томоїмл Тома МОММИ Температура де А ТоМем З ЗА ніхх З 03 ях . ї ЗЕ ЗА зе Вівудяю рр рр Ши зе ЗА ЗК шу ! ї я; ЗЕ сінювання у балах | 55 Я ! ву юзлак У 5413 | | ренні ї ж НИ І М я і і | ї і пеня ' | 310155 і ло Я Н з І Розпахучнкове значення о дяняячччннннсчнтнн Н і і З | 3 ! крик КК сечентчачечече. ї І ї пн ях 125 75 7 Манн нн ! 1 8А Во он Фдепем Мету ще Кщ Факт начення г М ТЕ 785 внаяє зе Ж 13 вн їж т щ х зі м й о» т ха , ЛЕ а а а 5 5 їх 15 жк які 7 йо Фіг 2 са веВцЕВ тугу кОм ХВВІї, Ж Уа їж ялотО: им. МО ОМІУтяте звичну ЧаАННЯ ЗАУРА КВ зв зиза ши » ВКТІАНТИ ПЕБТНАІВ, 1 зно гу ЩЕ дея ПР Там и. ше їй я пил. й осонні що і к іди іиііігіііти, Буфер 7 М ин с КБ НЕННЯ ДКи и где уд і х щ іш н. пп ні В а п й п ВО Я няння і т ЗМІНІ КО; НАВ попопоя м'я пт пи ЧИЯ НН ПЕООООБЕ А ООН не ПО У КН ОБОВ мошки п Ф ен КІ ІОН НО пЕ і п Ог пе ан ВОНО ЗА: «еВ с ВКВІМЯННОБМОНИ ОБ ОПІК Щі пу НИЗУ ВАДИ ІК МІНИ Не й ОО я. й Б НІ щі БЕ о й ЕЕ не Ве 75 ПАЙ НЕІНИ ВІКО сш ОО В ИН и; НО НІ ІІВЧІОС НН х В НЕ У БІО НЕД ЕИ ПЕН НЯ ЗМІ: ПІКИ ОО ІМ ге Ма ліМи НЕ Не ПЕ НЕОБ КИ НБК ОІЕ ІЕЕ ТЕМИ ОЦ Я. НИІМЯ І НЯ ОХ І сх зв ПІВ НМ НИ НЕВІД НЕ ДЕН ІНІЙ ПІК МАКИ ВИІБЯ КІМ, НО КВ ТЕ у МНН ЩОКИ ОО ПЕНІМЦІМ ИН ІІ ВБщІ МИ МЕНЕ ВХ НАМ ЇВ
    Ж п. ПЕН ИН ОК Не ВЗН НН ОК ВИ ХИТ ЗНИК х НК Б. ВЕН КН ШИ МНН НО ПИ Б ОК и х ЯМІ: ІММІНН ІВ ЗНУ ві ІКНІ ТІ НИ НЗННН МКМ ІВ БИК | ІМК НУ е НО КОТ НЕ КО НЕІВИ НН ІМ ІШНМ Я ЩІ. Ка І ФІ ПММ Я ІН ПЕ Ж ЗБ ВЕНА ПЕК нвІ ПЕНІ ЗНІМНІ ОН ОК ІН Я ЕН : «ЯК ІНН КА ПЕВ ІНН ІІ МОН БІО ІКЕ 2 ЧЕНІ ПОН ТІМ ЩОКИ НУ БІБ И ПІНКИ: ПЕН 5 ЯК МИ ОЗКІ ЕНН ЯН ВИМІМІМКІНІ ПІКНІК ІН ІІКНІВХ ПІ КИ ПВ ЗНА ІІНЯ ТІМ НЕ « ВЕ Ще ОВ ІОНИ КН ЗЕМНЕ МЕН: МІНИ ЕІ ТАМИ ІКНІ ММ хе ЕМ ко ВІН ЧЕ ОН Не МІНИ З ніш ВАНЯ ВЕ КОН В. 1 958 НЕЛІМЕ ІЩЕ ПІК ПИ ІК: МІНМІКЕ ВИН КЕН АК КІН Не ВІКНО ЯВНІ ВИ, ВИНІ Я ВВІВ МІНІ ПКУ Є ООН НІК х Не Ке ПЕЧІ ІІЩН Хе и ІБІЮМИ т ТНЕІММНІМЧЯ ЦИ ІК РІКБІВМ На НМУ НІ Іі: ЗАВ ВАХ ІІ МІЖ КИ ІЩІНН ЗМІ УНН ІКНІ ІБН що НЕОН ІІІ Її ІНН -МЕ ПЕН МО ИН НЯ ВУ МИ НК ПІН НВ ИН я Ж ІІ КИ АК НИ МИІННІМИЕ МИ НН ЯММІНЯ:В Ми НІМІ МІМНІНК Х ПЕЦІНИ НЕ НЕ Кк ХНН зх щи ЗНН -В ПН ЧВІКЯ ПІВНІ В ІВ 5 ща ов Я еАчЯ ЕН Я ННЦ ВІН КИ ще у МО НН КН ТІНІ УНН МІ ЯМІ МНН М ІІ МУ МІВ Е о НИ о ПМ ЧІМ ІННИ З МН: ПІЗВІМН Я ВІН НЕ ЗІ ВЕНА ЕНН ВІНКИ МІНА ОК Ми Ос НН ТІМ ПК и Нео МІХ КОМИ ПІНМІНН ПО НВМ ІННИ В п ІМЯ ІХ НІВ ве з ек ННЯ МІНИ ЗОНИ ІННИ МІНІ КМ ШЕІВНІНИ КН ОМ Бе дуб НАУК НА Но ІК БЕДІКК ВВЕ ИН ММ НЯХ ВИ. ІБІНШОНІМИ: і: ЖЖ ЗМ ТІНИ Мі ІМ ІМ ІВ МІМВІМЧІММ ІРНК: ЗЕМІНБІМЕВ МИ З а ІІ НН ПЕН МІК КА ЛИХ ЯН ЗНАЧНУ ІН ОЯЕ ІІІ ІКНІ НИ М М ПМВІМКІ М ІМ НКИ ММ ;ІММІМХ НІНІ ННІ ІМ М ІКМИ ТІНИ! ММ НІ УК НИК ЕН ННЯ ВІНИК НЕЦКВИН ЕВ ІІИ ЯКІ КК ІІ НЕ НН ВМНІМИ ЦЕ НУ 1 НІНІ КИ ЗІ ІМЛІ щи ТОНН ЩІМКЖНИ: ОО ІКНІ. МІНІ: А вх ник ШИН НН МІД М ІК ІМ НУО МИ УНН ІІ Х МІМЩО: ІІ: МІН НУ БЕ дз КУБ о ЕН. ПЕ пн І їз пи и о Я ОН ІН КМ НІНО СИ ПІНКИ ее ВН М я З 7 В В ії по те ІНК МК МН ЗМ ПК ПВ МЕШКО : Е пеня ТОНИ ПО ЯН АІС НЕК НЯ 15315015 я ОБМАН. ПА НИ БО НН НЕ КУ / здух з ий и юМНИву МІМІКИ ІНВ 21250673 32 3537 ЗВ 3043 44 45 ШО ї У З В ї ен и: ЗІ я 157 За 3353 4 45 59 30 5 дини, стан хвазка Би 45 З 5 Кк 5 ща щу
    Фіг. З
    ВИМ те Фут "Ж Б, Зі спосоБИ їх ЗА кои чи є ЧТ КМА ВегеЗво ами Ж вх товщ. ще в Є пониве дернзвонкю Ален ном досувьния ще омлотять ВК МАТ С, Ме ОА вве ЗБОЛСЮ ХАН НОМ, дк ск їв ВАТ «ми о о КЗ ви рос ІВАННІКН-МОМ ОО зт денеКахВ во « Уде РЕ ви повне тажк БЕХ ІК ВА? З 7 ЗОЗ МебеДЕИОВ же ПК Же і Комо МК БІДУ Я ешо Зря-м-ій ЖЕННЯ " АКВА ЩОНОМеВо ЗБЕ тині ФАК АЮ д щім-щом, я Ом З ВТАВНІТХ ЖЕ НЕ ня НИЙ я
    М.М МІК 5, МИ ЖЕК ОН, м ЯМА МОМ ША ім -8 є яов- ЗБЕ БЕАЖНТХ шк НВО СТуМон КЕ ще ВОД яння З КО Кр В ЯН я оче НЕК - т во Кн БО зе аа вин З 3 - ЗБ Мо Я т
    5. | г дамо жо - ши зі С І РИ Мая Ід. ФІЛ щі НІ нн нина у і; ПІДТИПИ як. З Є во ПИПОИПутмциицІтї ж ІК їй с сееж кр рееіктеткнся і з п, а що В Й ПОППУМИЕИМя вк Я х «ММ г, що Уве Фе ЗВО ОО (КВ б сен КК З Щек Кві и ОБ тями М МАО! с, зе ві о ов дет» номодо з й пд Ж пет с; еМоЄ ДеЗНОоо ВААКІК-КоМ зн З Я М ши дме НЕ ЗЛО и АХ у ЯиЖ ТК А ТТ ЗІ нереКУ нн ЗААЩЕЄ ТАКО ВЕ ЩЕ МАУ і Ш у ХІН їди г ОК Во їжі Я ВА їй ща зав н ї ях ЗУ ОАЕ ЩА МОМІВИ ЖІ А за - йо мо УНН НоЖ Ме ДОШИ ною Аня АД що ВО Що чоог і б кн ик о нн є кчне и аа ІБК ВРАЗ пав - Я БМ НАБУВ М Е ТА ЗНЯВ ЯЗБВУ МЕ ЖДЕ ня зо Е у я БА? З ОЗ Ко : і ЗБ З ол : | і і ІМ ДО снентт -- ! і Й жит з й ; ше ! і НЕ ЩЕ т ще З у ГІ нг х 1 - 1 е Еш Ж ! М Х в СУ їх ії х З ПОПІД У т й дитя и и ва : й А ноя А - Б І а ЖИ 4 й птн . зх а я І й Ина
    Фіг. 4 із С 14 ж хе ФАРМА канви ПЗВ КК това С вони, що в/з тування. І МХСТАТЬ мо | ятТе БАВТАВХИ зо -- тЕФКНИХ: ве ге ужютежту чат тетететете ї Е тай решннн іп Я Тай сів 5 о ететреюя вн еф но вх Гей - вда ДЯ НВ, Не «тп вені пи КЗ Те а ванн їх Не що МІНА: Те й пиття птн росяжо 5 9650 НН А Щ пеня Буфер птн Тейстнж. я Ба а Мей НІ НЕО вче ДЕЙ Пе В пан З ее ЩЕ Нео пелет Не ПОД ВО Й т чо І іш І ТАН М нитку з д ВА що МК І, ЕНН ПИ НЯНЯ ШОВ ШИ т екв ни ВИН ІБН ІЙ и ПИ ІН СНО ВІ, пиши Ех дві БІ п В Пн Ох 7 ек щи п і й яки 0 шо І І іш 15 НО В че ПЕК : УВК НН ІЕЕ ІН Я НИ КОН ПНО ОКА НЕК, і а М Ще я ЕН ЩЕ І ІЩЕ 1 АВМ НІ щ 3 МК -1ТО НК ЇХх Мої т ІМ : В І, ПРО ПН я ПЕН НН НЕККИ :
    5. ЗО що й рН ОО З БАН МЕ В ен ЩА НЕ я ДАН ши, ОН Кри еЯ ННЯ НО СКАН ОД ПН БИ ня Ко се ЗЕК я ПН х КОНЯ ОДН. МІН КИ ше ТЕ БК я
    2. ЯМ М НЕ ПН --- ПУХ ПІН Н ОНИ ИН НКИ ТЕ --В Те КІ т р ВВ ПН: І НІ ІМК НОВУ ОЦЕ НЯ Ше ВН Пе ННе им: ІЕМ КЕН НЕАН Х ВЖК: ВЕ В ВНІ НІНО І ІН ОМИ: ОО Ши ЕН, Е ВИ АН ОК НУК -КУВ ОБ АН ОО не З дао ЕНН ПЕ ДНО ТО рн Ше Її. іш нн 1 а Вб; ІН ФА УНН ОНИ ши Пан НН НИ АНЯ ЕН Ж М НМ НІКИ ВЕНИ НН ЗОН ОЗИМИ КВ ЕІ ПІІВИ ІК Ніж Ні й о щи ОВ ІМИ: ПЕК І ЯН ! ЕК НІ ІП ІЕЦце 1 ш ОН ИН МО ЗЕЗАЕ НИ МК... КВ Щи ОН НЕК 1 ОО ЕН х ПНО НЯ ПОВНЕ ПЕВНИХ тр ОЕМ 1-Х ОО : їв ||. |. НН НІ і у й : А шк СІ ВНІ ЕЕ М- ЩО ЩЕ Н ПИ МІМНИІ ЕН НЕ УНН І ня МЕНА ПРОМЕНІ ПОВ сш ІН ПІНИ ІБ ІМ ОО КИ НА-НВН МІ Є її ши КЕ щ Б, п с де я НІ АНІ ЕН НЕННЯ МІ І. ЕН іш ЧЕ Я ! В М НКИ. ІК МНК Н Нед НА 1. І жк т ВВ. ОО і і : БАНКУ НЕ ВНІ ТЕН; НЕК в ШІ БОБ т ЯН и У АМИ ИН ІН ММ БІ Би Б г ши ШМК ЩІ ВН ПЕНІ і Еш Б й и Би Кі ій о У ПЕК «УМ МК КЕ ОО ПЕНІ НОМ ПВП КУ АН НО НН ІКОН: Як май ІН НК 282930 34 35 36 Не і ИНА НН Е З 35 усу МНК ПОН МИ НЯ ди се 5 ЗВО 4 М ОББА- НЯ РО, Б : тан аа Най 146 І Яй роз ІІ ЯН І вазиа пон ? 5» 53 с свв х ух Ко у
    Фіг. 5 що вауманинтичих комооаецхуї. що мість оВАРІВЄОИ пЕрТидЖВ. Ж сппосока Жх застосуввихя в/їа ЗОЇ Щ. Здео0уХ МефелвО М (ФАКЕМАМЕМ ЗАФЬТУ ТК ОКЕАН ДИЯОТО я ЗВАНОВОВО МЕРОМЕ МОДУ я ЗМО 5, Мои НУ бере, м ПОАКЕВ МОМ. ВОМОМИ ЗІАНОИУ ЗК ОКЕШЯ ЗОВ НЕ о ОВУ НО УВО ет ЗШ С, Ще ОТОЖ Веїе ВО О0 ПАНВВМ-МОМ. Я МОМОВО АВТ ЯКО ВЕАО Ж0А-АОЯ 0 я ЯБОАВЯ ТОМО ОД ння м сог ие С. За ВегеЗБОЛОЄ АВК МСМ.. МОМОВО 5ІАВЩЄ МЖК ВЕУ дИ14-ЯИО - ЗВУ ВМО Яр тт
    У. щ тя хі р. Е ЩО з кі яю Зб Її З їх Я 200 ак їх о РАМ пр п и и ох Ви пн пи пи о пово З ов пи пров зни 0 2 4 г В т 12 М у ЖК С, Деко Пес ню ЕПАЯРІВ-МОМ. АННУ ТЖК СЯ З014-Ж- 0 - ЗБ3АНОМОХОУ БСК ОБО НЕК) сення ЗМ С, Знре30 Я МебеЗБО НЮ ВБІК ЯОМ. НОМОВІ ЗІАВИЯУ ТК ВЕАСІ МАМАЯ - ЗБУКВ ЗМО ВОК ет ЗМК С, ЗесівА Не ВКМ ІОАННН-НОМ Я МОМОНУ ЗІМІОТУ ТШКОВЕАЮЮ дб я ЗБ ВМО Де ЗМО С, де Ве ОЮ АННА. МОМЯВІ ЗАВІТУ ЗК ОКЕМЯ НЯМ - ЯБЖІ НЯ ЗАД яння МК З КВ їв щі 97 ши 57 м ше п ЩІ | ЦІ зо З Я 5 ЧОН ях кон У В тт степ нн "апп нт тент однин Не ві Я б 5 то т 15 хв
    Фіг. 6 жАрМацевтианІі КОБИНИЗНЦІЇ. ОО ОМІсСтНтТв БАБІ ЧИ пЕНПТИБДІВ, Кя сиосоєи ХХ зАофосУВАННЯ 7713 ОКО КК КК 000 СУ ЗМазов ме аманюували ОО Ка ОО хо дош " ОО СС с ОО ВО . Б М івок є о вода 1 ох мкийд ЗОМ о В В В ОО ТХ ка К ЗАЗ о ПИШНЕ ЛКК є пев ще 3 с . демії ОМ ООН а СЕ ще г ПЕТ ПЛ с о. ХО М Я ї КК и о Ах чека с: Ме и пн и ППО яка с З ох о дтвіїш ЗОМ вв ЕК ЗВ о. Ой пит ПЕК . ше затія я п жкда С» ЗОМ с ее п. у, МО ОККО І КС З зда. с с. о чай МН КК ! Ко ОО А В ! нин ни ин и мн п Ве ВЕ У 5 Хтплаве Етвлив- зразок лихо ой ле я гукі У 5 ту аз 14 тразо ций З? ОВ ОЗЯ ЯЗ ЯЗ АЖ мий З? ЗВО ЯК Я 148 ? іо тих Зеяжжх чо гтзидаИтТ пзядамт Тексіюротури Во Зо В Я ко Зо ос с ТНК на прот: В не НЕ НД НАХ МВ ни Жумом Мис ХОМ ділиху йККх зе касі
    Фіг. ?7А шк твемацЕВУНЧи АХ І я ши с села вий с те ВаКх не п є с ЖЕ ща З г | щ не о: с ОКВе У Х зум : і г о іпароажнав до ізували лаків о с ЩІ 37 я п. : с о І ? Да її п є ОО КО г оон с о с ОК. с Ох : 5 с ее БИ ї с . й с МПК СЕ с о. . ї птнноннюньнх 7 Е г З а о: .- ії о д хе -х М СО м ХО зо Уж с Кі ОО Ом . зр ех с : Да поврвви В с ви ох о З о. с с Ох -- ОО УМ ще с с ОО за . Буфер о с ща . ЗХ ХХ ОКХ с яЗаи салон І 8 8 дика хау о . ПО СКУ ТО ОО У ме ний од ЕВ Марке п о ро чславцаз «й 4 кру Щ Ї І І: ще задит З 45 ММ ге МКМ МО ще 2 484 ! у КК у; Ватура 4 Я І Етвлов: | і | ї НВ по Я ЯЄ шк з ме Ши ЗАС ЗИ В - м Я ря ух їх «В с фу Що | І ех зе БЕ видео: ях 48 І ння КК Я Щ й вн В но ков я МД дай ді яв я її ее дДід- В х с ї м Зо 0 ЩО ан. іде Ві Ві й шо Ще т вва віх вів з ІС: й щ а. мов йідмовоЇ вно зо е МИ ай ще ЗМ т паео НА не й щі зах ; песня ВевеВОВ Я кни іде хх х вс вочном зятя ПАНЕК-КО ства м Зк ато ке ав пове МОМ. В згі3 Вк жо вх: МО С, Я Кер« Я ПАНЕ с ван ш
    Ом. сте ан те ДАВ ОЙ (0 с ЯКА ДУ ня - я В ххх Мої В Пан ТАНК дай А ВК К, РН ше Зо з Те ВО В В й ВМ НУ щі НЕБА «Ж яю ще Ку о ОДНИМ й ДУ НАРО; па Же ОМА Щ : | ка Ван да че Не зі Й й пд. : | свт ще г-нас жна ЖАДУ МО 5 і! ся ве-нне хе А; мо З НЯ з НИХ Мо ЗКЗАЦІ т БОЖКО теці й шк : й Щю ще де ТМ --- 84 І. Її зах ще ЗЕ І як У і Я ЩО ЗА зн 1224 І | вч шо Ше її М А І я | М і: ВУ й нд
    З р. У сво я я - пу г оз Е пав ян ше й " 7 ши сосен ! й зво що - т ШИ В БКляло шоош тече Тежипох Шо Шо таня шин Шк із мизиа Ко паяння диняня й ЩІ З ща пре завцент і й Зо - БЗ рація В й Що т й зе 3 - Її с й - і : : : Зо М ї ЗЕ |і ка. п щі
    - С. х ; і : с | : зе М В КУ мими В? й в от хх : мой ВРЛДЮй тах зх те В Те ке ке : Зк; | мА вх ог - Е ух ГЕ В ах іх ; мМимАа 79 СЕ пох я : кох ". ж жНОх 105 м тих : : ї сих 105 іг. 8 Щ Не Ное
    ФАЮМАЦЮМВТЮУНИХ КОНЦ Х, ОО МЕН ОВБшІАНУВ ПЕПТИДІВ. х спосоОви їх застосузанвя х0213 УМ С, НЕТТО Бай ЯБО ДОЮ ПАННА КМ ОТ ВОБЕЕКУ ТЯ КОНІ Мат - ЯВМДУ ТОМООГЄ ТЦ яння УМВС, МееоВ Ва НКЄЙ ПАННА МОМОТ ВЦЕБЕКУ ПИФЯ ЯСНО Миа-05-1; - ЗВУ НО МО ТейДр ня «МА С, Жаеоідя ВереЗВО 00. ДАНИМ-ЯОМ ТУ ВОБНКУ О1Ж КК-НЗЄ НЯ ОВ-12 - ЩКАВУ ПВ З Тед енняя "«ШЕНО С. Щое?ій й ерх363 00 (ОАНОВЕ-МЮМ ТУ ВОРЕСНУ ОТОЖ ЕС-НКМЮ НЯ-ОВ-ТО - ЗВБАНТ МОМО Ж Те) ння ВАКНОГ НЕ Б 138 Ії ! у 150 г це Ж ще ії С кх х. 100 ій шк Ж Я СХ, п Її 5 ка -
    гр. ї я й пт оду 85 г сив ен ко і З ДІМ : Пюоз й 1 М) В З БІ Е ем сосен вв 4 кни АЮ М роз Ми та 1 14 15 В хв соми с Фуі Ма концен: Хагальна ШлананМе Буфер (39 виру рація пі пік Майн їнк З Не г 7 о ЗА; Мо мМАаА 0 ЯУлох 8.З5х ЗБЕ здох КЕ 7 Е ЗИ Збмумиа Вб Зх ЗХ іх За 7 ну С зо вмАаА 0 в5дЯе века зе НЯ КО У 4 ЗА Збмглиз 082545 1-х АХ ХЕ
    Фіг. З ФдЕМВцЕВТИчНнІХ КОМООоЗНЦХХ, ЩО оМмІСТяХжЬ ВартАНМ пжЖОетТиИдіІВ, Ж з1733 ЗМК С, Біее РН МебеЗАОиОЮ ПНЯ МОМ ВИРЕКНУ О12Я ФАРИ ОПА-АК-Ю - ЯВНО ЩО ДО Те яння ЗЕМ С, ве МеВ ОЮ ДАНЕ МЮМ. АХ ВИЕЕВО ЗМ СНО НВ ЯВІАВ? МО КА ТЕМИ, ян ЗИМ Є, Уареет НегеЗВО ЛОЮ ПУВОН МОМОТ ВНРЕВІ ЗИОЯ СЯ-НАО ЗА-КАИВ - ЯДВ? 1МООСУЮ ТЯ ення ЗМ б. Вей ТО ВебеобВИюЮ ПДЕК- МОМ ВИЕРЕНУ 104 САН КИ Ф-05- 0 ЯВУІ МО ЗАЙ Тед яння мог і ВЕ "її Е Ц ї ше і в ши нн ГА У Іі дій і Ко ї зкаї АД ій ПН: 04 М її : п ї хоч КЛІ 1 ПЕ ШЕ Ко АХ З іі Не В се 5503 ДБ мі т як У САДИ а : 5005 с Мети ї ПН мини пасе с СОКУ их ІТИ сад щ жив ни и нин оо п по па п ПЛ я кино пив пови зи пн сп пи кино пон пиво пови пол дні по піна нн сіни й 18 В 28 ЯН 23 23 яв Тк: і 25 Я КІ В 7 й. лиху сАззухі Я іє ма! препарат у БУ ле | І | Загальна пконнв Буфер ГІЧес) Тева ше ШЛЕ ПК ПК ке пк ЛЕ ПК? я За 7 З ЗА; зїмгмл Зоя ОЯАБЖ об БУХ зей Яд ЗЛЕ ох Кх) 7 | ЗА; Тмпми ф8ох ДЖ 5ІВЕ ЕДУА МЦуЖИв ЯАВЖ НЯ 10005 За 7 З ЗК оімгмлоЯле ЗИж Бо ОВ слЛЕХ ЯВЖ ом ролОє За 7 й ЗА Змимп 0005 Бл ях 6 их оа5Вх З ОО
    Фіг. 10
    ФаРМАЦЕВТИЗНІі КОМНОЗНИІХ. ЩО онхОтЯжьЬ ОАРІАНЖКИ пЕптТИДХВ, Її сНОосови їй ЗАСТОСУВАННЯ і2713 "МЖОЗ С, Хахоіу НереЗВООЮ ІБАКНІМА НОМ Оу БОБЕКНУ О1ДЯ ДЯН ОБ1Я-ОБАОВ - ЗВ? МОУ Те яння ЗМК С Здефі Бере ЗВД,НЮ ЗПАНЯМ- ЯМ ЗЕ БОБРЕВО ФІ2Я СЯ-НВНО ПИ Я-0О5- - ЯВНО З Тер ення ДНК С, Ве НереЗВОЛОЄ ДАНЯМ-НОМ ОЙ ВОНРЕКІ ФУ СЯ-НРІЄ ШИ Я-05- - ЯВ3УХНЯ ЗОМО Яр ТІВ яння ЗД ГУ бара ВагеЗБВИОЮ ПАКЕКАНОМОЯ ВОРРЕМУ МОЯ СНО ДЯ - ЗВУ МО ЗМ ТейоВр яння МОГ і Я її ще 2 Щи їі
    Б. В НЯ ІК лк Ж: хх І Д о її |. ! пі ї Ко КИ ди Ні дих я80- А Ел Н КІ Еш М т 5 СУ чл тХ х ік г р) й до к «А Е кА й гу ще Ку х Дн, зБо- шани са нн нс вн Кн о М ТААДЕдин пов тин пи пня ЗИ сини ин п півня ПИ нн пови НИ Пи Зоо пс пенал пива зони попав ств тина: сотню зн зовн повстав нина Не їв й ОО 2 23 КА: хв ми НИ: 4 а в 7 Зб гума препарату буфері 7 Злеавки фланонв Ме до . 5 Тем дя Онщнто ія ток це мод 5 ик т. Загальна Віа Пій ние в ні а НН я 7 0 ЗА: бами ОБяЖ ТОЖ 2 719965 ЗБОВЖ о воЗЖ 10 О0ОдХ 42 7 1 Я мШМмЯмло Бай Божа б 2 ЗУ Уж 2Я0Е 0 ОХ КІ 7 2 ЗАх Омуляай ОЗНожЖ о їбуУж щийж 7РБЯЯ Зв 8 й ЗЖ ЗО00ЮХ Я 7 4 ЗМ фбмелял ТБУЖ ББЖ 5 БВ 1575 БОБ ЯБІЖ ТООДЮХ
    Фіг. 11 ФтАрмаАциатичнІ КОМПОЗМНХХ, що містять ОВАБІАНТИ ОпЕПТИДІВ, Х пон їж зАсуосванКВ їзАїз пава повна п опо віппаопоі вв в о и пи опа плов слави пови пом а пон а І Н Храви и ж и НН и о п з пи и З я ЗИ зола ооо ал о АЕН О о вовни МО пише пис номен оно они пиво мих мом моме ивачн і Мики заморожунаммя Не КІ ЩО КО. прогрою ВО хе іЗихщний: КО 15151 Ії ЦЧЦккл возморохувазвна АТ проти С протятам З одинМи іехдняй І нн у п сом т п с мен І О попопЛАЦАШЛЖнН ВЕ ДЕ ВЕ ТЕХ - букоюа фаза ТЕ бкосновнога піхв ії Ве Тека ні в Те Р КІ ГЯОЖК: АКНеа ЛОВ Ю ориовного па) Те аж Зак ЗБУх 1 ОС о о и р в оо і пи пп вв задо то дов ви прово пн РОМ: зт ди 1 ОЩУ- Акцев ОВ (5 основного паї іовщаж дві яоемііІмМі Ів ЗІ ов оо ооо ово оо вовни нини вини нов в ооо вв о в пов ни пам ин вив ан і Аиаренання бі ов овв вд ії кий Її вий рон г оз Фіг 12
UAA201703593A 2014-10-23 2015-10-22 Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19 UA123763C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462067824P 2014-10-23 2014-10-23
PCT/US2015/056830 WO2016065106A1 (en) 2014-10-23 2015-10-22 Pharmaceutical compositions comprising peptide variants and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123763C2 true UA123763C2 (uk) 2021-06-02

Family

ID=55761522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201703593A UA123763C2 (uk) 2014-10-23 2015-10-22 Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10517929B2 (uk)
EP (1) EP3209681A4 (uk)
JP (2) JP6949711B2 (uk)
KR (1) KR102569907B1 (uk)
CN (2) CN107108711B (uk)
AU (1) AU2015335844B2 (uk)
BR (1) BR112017007816A2 (uk)
CA (1) CA2964782A1 (uk)
IL (1) IL251834B2 (uk)
MX (1) MX2017004488A (uk)
RU (1) RU2729161C2 (uk)
SG (1) SG11201702757YA (uk)
UA (1) UA123763C2 (uk)
WO (1) WO2016065106A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8951966B2 (en) 2011-07-01 2015-02-10 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides, and uses and methods thereof for treatment of metabolic disorders and diseases
US9290557B2 (en) 2012-11-28 2016-03-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides
EP3798228A1 (en) 2012-11-28 2021-03-31 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of metabolic disorders and diseases
CN108888757A (zh) 2012-12-27 2018-11-27 恩格姆生物制药公司 用于调节胆汁酸体内稳态及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法
US9273107B2 (en) 2012-12-27 2016-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
KR102178945B1 (ko) 2013-10-28 2020-11-13 엔지엠 바이오파마슈티컬스, 아이엔씨. 암 모델 및 관련 방법
BR112016017248A8 (pt) 2014-01-24 2018-04-17 Ngm Biopharmaceuticals Inc anticorpo ou fragmento seu, agente de ligação, animal transgênico, hibridoma, vetor, composição farmacêutica, método de indução de sinalização de semelhantes a fgf19 e/ou fgf21, método para ativar um complexo klotho beta/receptor de fgf, método para melhorar o metabolismo da glicose em um indivíduo, método de detecção da presença de klotho beta, uso do anticorpo ou fragmento seu, uso da composição farmacêutica, método de tratamento e método para melhorar parâmetros metabólicos
US10398758B2 (en) 2014-05-28 2019-09-03 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants of FGF19 polypeptides and uses thereof for the treatment of hyperglycemic conditions
CA2951153A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
KR102569907B1 (ko) 2014-10-23 2023-08-24 엔지엠 바이오파마슈티컬스, 아이엔씨. 펩티드 변이체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법
WO2016073855A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders
US10800843B2 (en) 2015-07-29 2020-10-13 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Beta klotho-binding proteins
EP3377090B1 (en) 2015-11-09 2021-04-07 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders
CA3026510A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of secretory disorders
EP3503882A4 (en) 2016-08-26 2020-07-29 NGM Biopharmaceuticals, Inc. METHOD FOR TREATING FIBROBLAST GROWTH FACTOR-19-MEDIATED CARCINOMAS AND TUMORS
CA3034435A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Lei Ling Methods for treatment of bile acid-related disorders
US11524029B2 (en) 2018-08-13 2022-12-13 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US11590161B2 (en) 2018-08-13 2023-02-28 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
CN112386575B (zh) * 2019-08-19 2023-03-21 鲁南制药集团股份有限公司 一种代谢调节融合蛋白的冻干制剂
CN111420030B (zh) * 2020-05-12 2021-01-29 江南大学 Fgf21在制备用于治疗结直肠癌药物中的应用
EP4304625A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 89Bio, Inc. Liquid formulations comprising mutant fgf-21 peptide pegylated conjugates
CN112851791B (zh) * 2021-03-12 2021-10-22 江南大学 一种新型抗代谢紊乱的fgf类似物及其应用
CN113105561B (zh) 2021-04-30 2021-12-03 江南大学 一种双靶点融合蛋白的制备方法和应用

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881A (en) * 1845-01-10 Apparatus por drying the sizing on cotton
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5273876A (en) 1987-06-26 1993-12-28 Syntro Corporation Recombinant human cytomegalovirus containing foreign gene
JPH04503306A (ja) 1989-02-01 1992-06-18 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション 単純ヘルペスウイルス１型発現ベクター
US5614396A (en) 1990-06-14 1997-03-25 Baylor College Of Medicine Methods for the genetic modification of endogenous genes in animal cells by homologous recombination
WO1992003917A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International Homologous recombination in mammalian cells
US5252714A (en) 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
GB9105383D0 (en) 1991-03-14 1991-05-01 Immunology Ltd An immunotherapeutic for cervical cancer
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU3972893A (en) 1992-04-03 1993-11-08 Baylor College Of Medicine Gene therapy using the intestine
WO1994012629A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Baylor College Of Medicine Episomal vectors for gene therapy
EP0705334A1 (en) 1993-06-14 1996-04-10 Basf Aktiengesellschaft Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
EP0728202A4 (en) 1993-11-12 1997-04-23 Univ Case Western Reserve EPISOMIC EXPRESSION VECTOR FOR HUMAN GENE THERAPY
US5731172A (en) 1994-03-09 1998-03-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Recombinant adenovirus and process for producing the same
US5604090A (en) 1994-06-06 1997-02-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method for increasing transduction of cells by adeno-associated virus vectors
US5693508A (en) 1994-11-08 1997-12-02 Chang; Lung-Ji Retroviral expression vectors containing MoMLV/CMV-IE/HIV-TAR chimeric long terminal repeats
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
JP3770333B2 (ja) 1995-03-15 2006-04-26 大日本住友製薬株式会社 組換えｄｎａウイルスおよびその製造方法
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5695977A (en) 1995-08-31 1997-12-09 Genetic Information Research Institute Site directed recombination
US6013516A (en) 1995-10-06 2000-01-11 The Salk Institute For Biological Studies Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells
JP4162267B2 (ja) 1996-08-27 2008-10-08 カイロン コーポレイション Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｂ複合糖質およびその使用法
WO2002008284A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
US20020012961A1 (en) 1999-04-15 2002-01-31 Genentech, Inc. Fibroblast growth factor- 19
US20060246540A1 (en) 1997-08-26 2006-11-02 Ashkenazi Avi J Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20020042367A1 (en) 1997-11-25 2002-04-11 Genentech, Inc. Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity and related disorders
CA2303834A1 (en) 1997-09-17 1999-03-25 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030113718A1 (en) 1997-09-17 2003-06-19 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030082540A1 (en) 1997-09-17 2003-05-01 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6806352B2 (en) 1997-09-17 2004-10-19 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20050026832A1 (en) 1997-11-25 2005-02-03 Genentech, Inc. Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity and related disorders
US20020155543A1 (en) 1997-11-25 2002-10-24 Genentech, Inc. Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity and related disorders
US20040126852A1 (en) 1997-11-25 2004-07-01 Genentech, Inc. Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity
US5985263A (en) 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
CN100553678C (zh) * 1999-02-22 2009-10-28 巴克斯特国际有限公司 新的无白蛋白的因子ⅷ制剂
AU3924300A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Fibroblast growth factor-20
US7390879B2 (en) 1999-06-15 2008-06-24 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7129072B1 (en) 1999-08-30 2006-10-31 New York University Crystal of fibroblast growth factor receptor 1 in complex with fibroblast growth factor
US7459540B1 (en) 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
AU7368100A (en) 1999-09-10 2001-04-10 Curagen Corporation Fibroblast growth factor polypeptide and nucleic acids encoding same
US6797695B1 (en) 1999-10-22 2004-09-28 Kyoto University Human FGF-20 gene and gene expression products
US6716626B1 (en) 1999-11-18 2004-04-06 Chiron Corporation Human FGF-21 nucleic acids
JP2003516731A (ja) 1999-11-18 2003-05-20 カイロン コーポレイション ヒトｆｇｆ−２１遺伝子および遺伝子発現産物
DE10160151A1 (de) 2001-01-09 2003-06-26 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens
JP2003518944A (ja) 2000-01-05 2003-06-17 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 新規ｆｇｆ相同体ｚｆｇｆ１２
US20020081663A1 (en) 2000-01-05 2002-06-27 Conklin Darrell C. Novel FGF homolog ZFGF11
US20010044525A1 (en) 2000-01-05 2001-11-22 Conklin Darrell C. Novel FGF Homolog zFGF12
AU2631001A (en) 2000-01-05 2001-07-16 Zymogenetics Inc. Novel fgf homolog zfgf11
US20060160181A1 (en) 2000-02-15 2006-07-20 Amgen Inc. Fibroblast Growth Factor-23 molecules and uses thereof
JP2005508131A (ja) 2000-02-15 2005-03-31 アムジェン インコーポレイテッド 線維芽細胞成長因子−２３分子およびその使用
US20030180312A1 (en) 2000-02-22 2003-09-25 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001066595A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Chiron Corporation Human fgf-23 gene and gene expression products
WO2001066596A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Chiron Corporation Human fgf-23 gene and gene expression products
AU5056501A (en) 2000-03-31 2001-10-08 Nobuyuki Itoh Fibroblast growth factor-like molecules and uses thereof
US20030065140A1 (en) 2000-04-03 2003-04-03 Vernet Corine A.M. Novel proteins and nucleic acids encoding same
JP2002112772A (ja) 2000-07-10 2002-04-16 Takeda Chem Ind Ltd 新規ポリペプチドおよびそのｄｎａ
CN1446227B (zh) 2000-07-19 2011-10-05 先端研究与技术学院 新型成纤维细胞生长因子(fgf23)及其使用方法
US20070037165A1 (en) 2000-09-08 2007-02-15 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof
US6812339B1 (en) 2000-09-08 2004-11-02 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof
US7164009B2 (en) 2000-09-15 2007-01-16 Genentech, Inc. Pro9821 polypeptides
IL139380A0 (en) 2000-10-31 2001-11-25 Prochon Biotech Ltd Active variants of fibroblast growth factor
WO2002041911A2 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Corporation Use of fgf-19 for inhibiting angiogenesis
US20020151496A1 (en) 2000-12-08 2002-10-17 Bringmann Peter W. Novel fibroblast growth factors
DE10100588A1 (de) 2001-01-09 2002-07-18 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens
DE10100587C1 (de) 2001-01-09 2002-11-21 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens
US7135334B2 (en) 2001-06-20 2006-11-14 Genentech, Inc. PRO20044 nucleic acids
WO2003080803A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Smithkline Beecham Corporation Methods of using farnesoid x receptor (fxr) agonists
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
JP2005528905A (ja) 2002-06-07 2005-09-29 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
PT1517921E (pt) 2002-06-28 2006-09-29 Domantis Ltd Ligandos duplamente especificos com semi-vida no soro aumentada
US20050250684A1 (en) 2002-09-18 2005-11-10 Eli Lilly And Company Patent Division Method for reducing morbidity and mortality in critically ill patients
US20050181375A1 (en) 2003-01-10 2005-08-18 Natasha Aziz Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer
ATE385806T1 (de) 2003-06-12 2008-03-15 Lilly Co Eli Fusionsproteine
JP5105874B2 (ja) 2003-07-18 2012-12-26 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子
KR20060135648A (ko) 2003-12-10 2006-12-29 일라이 릴리 앤드 캄파니 섬유모세포 성장인자 21의 뮤테인
WO2005092928A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination
KR101227817B1 (ko) * 2004-04-14 2013-01-29 제넨테크, 인크. 혈관 발달을 조절하기 위한 ｅｇｆｌ７ 길항제를 포함하는조성물 및 방법
DK1751184T3 (da) 2004-05-13 2009-11-23 Lilly Co Eli FGF-21 fusionsproteiner
CA2569240A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Domantis Limited Drug fusion comprising a polypeptide drug and an immunoglobulin heavy chain variable domain specific for serum albumin
JP2006016323A (ja) 2004-06-30 2006-01-19 Hiroshima Industrial Promotion Organization 生理活性バイオマテリアル
KR100854198B1 (ko) 2004-09-02 2008-08-26 일라이 릴리 앤드 캄파니 섬유아세포 성장 인자 21의 뮤테인
US7622445B2 (en) 2004-09-02 2009-11-24 Eli Lilly And Company Muteins of fibroblast growth factor 21
CN101724071A (zh) 2004-10-08 2010-06-09 杜门蒂斯有限公司 抗肿瘤坏死因子受体1的单域抗体及其使用方法
US7947866B2 (en) 2004-10-29 2011-05-24 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
NZ554895A (en) 2004-11-03 2009-06-26 Almac Diagnostics Ltd Transcriptome microarray technology and methods of using the same
JP2008522617A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー 線維芽細胞成長因子２１の突然変異タンパク質
US20060275794A1 (en) 2005-03-07 2006-12-07 Invitrogen Corporation Collections of matched biological reagents and methods for identifying matched reagents
AR052741A1 (es) 2005-04-08 2007-03-28 Noxxon Pharma Ag Acidos nucleicos de union a ghrelin
NZ565511A (en) 2005-07-22 2011-03-31 Five Prime Therapeutics Inc Compositions and methods of treating disease with FGFR fusion proteins
EP1929043A4 (en) 2005-08-24 2009-10-28 Genizon Biosciences Inc GENETIC CARD OF HUMAN GENES ASSOCIATED WITH CROHN'S DISEASE
CA2637216A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dermagen Ab Novel antimicrobial peptides and use thereof
AU2007254005B2 (en) * 2006-02-10 2012-11-29 Genentech, Inc. Anti-FGF19 antibodies and methods using same
US20100055730A1 (en) 2006-05-05 2010-03-04 Anny Usheva-Simidjiyska Methods for the Diagnosis and Treatment of Female Infertility Using Molecular Markers
WO2008021196A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 The Mclean Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of medical disorders
JP2010502946A (ja) 2006-09-01 2010-01-28 アメリカン タイプ カルチャー コレクション ２型糖尿病を診断および処置するための組成物および方法
AU2007315211B2 (en) 2006-11-03 2013-01-17 U3 Pharma Gmbh FGFR4 antibodies
CA2901105C (en) 2007-01-03 2018-02-13 California Stem Cell, Inc. Stem cell growth media and methods of making and using same
ATE554785T1 (de) 2007-03-30 2012-05-15 Ambrx Inc Modifizierte fgf-21 polypeptide und ihre verwendung
EP2550972B1 (en) 2007-04-02 2018-02-21 Genentech, Inc. A Klotho-beta agonist antibody for use in the treatment of diabetes mellitus or insulin resistance
EP2036539A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of amylin and its analogues
US20090104210A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Tota Michael R Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance
US20120142546A1 (en) 2007-12-10 2012-06-07 The Johns Hopkins University Hypomethylated genes in cancer
EP2080812A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Transmedi SA Compositions and methods of detecting post-stop peptides
TW200936156A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Novartis Ag Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides
US8420088B2 (en) 2008-01-28 2013-04-16 Novartis Ag Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides
US20090226459A1 (en) 2008-01-29 2009-09-10 Cold Spring Harbor Laboratory Role of fgf-19 in cancer diagnosis and treatment
NZ602702A (en) 2008-03-19 2014-03-28 Ambrx Inc Modified fgf-21 polypeptides and their uses
WO2009117622A2 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Ambrx, Inc. Modified fgf-23 polypeptides and their uses
US20110107439A1 (en) 2008-03-21 2011-05-05 Podiceps B.V. Diagnostic of pre-symptomatic metabolic syndrome
CN101591653B (zh) 2008-05-27 2013-07-31 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 低表达cyp7a1的肝细胞及其构建方法
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
US8363365B2 (en) 2008-06-17 2013-01-29 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device
EP2300825A4 (en) 2008-06-18 2012-04-25 Abbott Lab P / GF 1 COMPARATIVE DIAGNOSTIC PROCEDURES AND PRODUCTS
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
WO2010006214A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Ambrx, Inc. Fgf-21 neutralizing antibodies and their uses
BRPI0916904A2 (pt) 2008-08-04 2016-10-11 Fiveprime Therapeutics Inc polipeptídeos, moléculares de fusão ecd fgfr4, composições farmacêuticas, polinucleotídio e métodos de tratamento de desordem angiogênica, câncer em paciente e degeneração macular em paciente e respectivos usos
EA032727B1 (ru) 2008-10-10 2019-07-31 Амген Инк. Мутантный резистентный к протеолизу полипептид fgf21 и его применение
WO2010065439A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Eli Lilly And Company Variants of fibroblast growth factor 21
WO2010080730A2 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for delivering bile acids
WO2010080976A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Sdg, Inc. (An Ohio Corporation) Insulin therapies for the treatment of diabetes, diabetes related ailments, and/or diseases or conditions other than diabetes or diabetes related ailments
WO2010083051A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 ProChon Biotech, Ltd. Cartilage particle tissue mixtures optionally combined with a cancellous construct
CN116925238A (zh) 2009-02-03 2023-10-24 阿穆尼克斯制药公司 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物
US20120052069A1 (en) 2009-05-05 2012-03-01 Amgen Inc Fgf21 mutants and uses thereof
HRP20240135T1 (hr) 2009-05-05 2024-04-12 Amgen Inc. Fgf21 mutanti i njihove upotrebe
US8461111B2 (en) 2009-05-20 2013-06-11 Florida State University Research Foundation Fibroblast growth factor mutants having improved functional half-life and methods of their use
US10241093B2 (en) 2009-05-28 2019-03-26 The Cleveland Clinic Foundation Trimethylamine-containing compounds for diagnosis and prediction of disease
WO2010139741A1 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag Fgf-21 for treating cancers
JP2012529463A (ja) 2009-06-11 2012-11-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ２型糖尿病を治療するための、ｇｌｐ−１とｆｇｆ２１との組合せ
WO2011154349A2 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Novo Nordisk A/S Fgf21 analogues and derivatives
WO2010148142A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 Amgen Inc. Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof
CN101993485B (zh) 2009-08-20 2013-04-17 重庆富进生物医药有限公司 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途
US8535912B2 (en) 2009-10-15 2013-09-17 Genentech, Inc. Chimeric fibroblast growth factors with altered receptor specificity
US8889621B2 (en) 2009-10-30 2014-11-18 New York University Inhibiting binding of FGF23 to the binary FGFR-Klotho complex for the treatment of hypophosphatemia
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
US20110312881A1 (en) 2009-12-21 2011-12-22 Amunix, Inc. Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases
EP2359843A1 (en) 2010-01-21 2011-08-24 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
US20110195077A1 (en) 2010-01-29 2011-08-11 Novartis Ag Methods and compositions using fgf23 fusion ppolypeptides
AU2011239689A1 (en) 2010-04-15 2012-11-08 Amgen Inc. Human FGF receptor and beta-Klotho binding proteins
US20130116171A1 (en) 2010-04-16 2013-05-09 Salk Institute For Biological Studies Methods for treating metabolic disorders using fgf
CN103415300B (zh) 2010-07-20 2018-02-23 诺沃—诺迪斯克有限公司 N‑末端修饰的fgf21化合物
EP2613773A2 (en) 2010-09-09 2013-07-17 Trifoilium ApS Airway administration of angiogenesis inhibitors
EP2619226B1 (en) * 2010-09-22 2018-09-12 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins and uses thereof
CN102464712A (zh) 2010-11-11 2012-05-23 重庆富进生物医药有限公司 缺失型人成纤维细胞生长因子21变异体及其偶联物
US9023791B2 (en) 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations
JP5613547B2 (ja) 2010-12-14 2014-10-22 株式会社スクウェア・エニックス タスクベースの並列プログラミング言語
CN103402536A (zh) 2010-12-22 2013-11-20 马克迪亚生物科技公司 用gip和glp-1受体活性的基于胰高血糖素的肽来治疗代谢异常和肥胖的方法
WO2012086809A1 (ja) 2010-12-24 2012-06-28 独立行政法人産業技術総合研究所 ヒトfgf19活性の正確で高感度な測定方法ならびにヒトfgf19活性の制御剤
CN103533951B (zh) 2011-04-08 2017-04-19 安姆根有限公司 使用生长分化因子15(gdf‑15)治疗或改善代谢障碍的方法
WO2012140650A2 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Hepacore Ltd. Conjugates of carboxy polysaccharides with fibroblast growth factors and variants thereof
EP2707718A1 (en) 2011-05-10 2014-03-19 Amgen Inc. Method of identifying compounds that specifically modulate the interaction of fgfr1 and beta-klotho
WO2012158704A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genentech, Inc. Fgfr1 agonists and methods of use
US9574002B2 (en) 2011-06-06 2017-02-21 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor
KR20140039278A (ko) 2011-06-08 2014-04-01 드노보 바이오파마 (항주) 리미티드 코포레이션 레티노이드 x 수용체 모듈레이터 활성 예측 방법 및 조성물
EP2723391B1 (en) 2011-06-24 2018-06-13 University of Miami Fibroblast growth factor receptor inhibition for the treatment of disease
US8951966B2 (en) 2011-07-01 2015-02-10 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides, and uses and methods thereof for treatment of metabolic disorders and diseases
EP2548570A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
AU2012290379A1 (en) * 2011-07-29 2014-02-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Purified proteins
WO2013027191A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Novartis Ag Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides
US20140213512A1 (en) 2011-08-31 2014-07-31 Amgen Inc. Method of Treating or Ameliorating Type 1 Diabetes Using FGF21
TW201315742A (zh) 2011-09-26 2013-04-16 Novartis Ag 治療代謝病症之雙功能蛋白質
US9006400B2 (en) * 2011-09-26 2015-04-14 Novartis Ag Fibroblast growth factor-21-Fc fusion proteins
AR087973A1 (es) 2011-10-04 2014-04-30 Lilly Co Eli Variantes del factor 21 del crecimiento de fibroblastos
CN103127503B (zh) 2011-11-23 2017-11-10 上海医学生命科学研究中心有限公司 拮抗和/或阻断IL‑6/IL‑6R/gp130信号通路在抗肝癌治疗中的用途
CN104168920A (zh) 2012-01-18 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用fgf19调控剂的方法
WO2013131091A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 New York University Chimeric fgf21 proteins with enhanced binding affinity for beta-klotho for the treatment of type ii diabetes, obesity and related metabolic disorders
JP2013194049A (ja) 2012-03-23 2013-09-30 Kazuo Todokoro ヒト造血幹細胞を増幅させるための組成物及び方法
CA2868398A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9714298B2 (en) * 2012-04-09 2017-07-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-FGFR2 antibodies and methods of use thereof for treating cancer
EP2844273B1 (en) 2012-04-16 2018-01-31 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Klotho variant polypeptides and uses thereof in therapy
PE20142432A1 (es) 2012-05-15 2015-01-22 Lilly Co Eli Usos terapeuticos de proteinas del factor de crecimiento del fibroblasto 21
US9474785B2 (en) 2012-06-07 2016-10-25 New York University Chimeric fibroblast growth factor 19 proteins and methods of use
US9657075B2 (en) 2012-06-07 2017-05-23 New York University Chimeric fibroblast growth factor 23 proteins and methods of use
US9464126B2 (en) 2012-06-07 2016-10-11 New York University Chimeric fibroblast growth factor 21 proteins and methods of use
MX2014015258A (es) 2012-06-11 2015-03-05 Lilly Co Eli Variantes del factor 21 de crecimiento de fibroblasto.
TWI513705B (zh) 2012-06-11 2015-12-21 Lilly Co Eli 纖維母細胞生長因子２１蛋白質
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
AR092076A1 (es) 2012-08-22 2015-03-18 Lilly Co Eli Proteinas homodimericas
BR112015004734A2 (pt) 2012-09-07 2017-11-21 Sanofi Sa proteínas de fusão para tratar uma síndrome metabólica
US9290557B2 (en) 2012-11-28 2016-03-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides
EP3798228A1 (en) 2012-11-28 2021-03-31 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of metabolic disorders and diseases
US9273107B2 (en) 2012-12-27 2016-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
CN108888757A (zh) 2012-12-27 2018-11-27 恩格姆生物制药公司 用于调节胆汁酸体内稳态及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法
WO2014105849A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
WO2014130659A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 New York University Chimeric fibroblast growth factor 23 proteins and methods of use
WO2014152089A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Georgetown University Compositions and treatments of metabolic disorders using fgf binding protein 3
WO2014152090A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Georgetown University Compositions and treatments of metabolic disorders using fgf binding protein 3 and fgf 19
WO2014149699A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Eli Lilly And Company Bifunctional protein
MX2016005101A (es) 2013-10-21 2017-01-09 Salk Inst For Biological Studi Factor de crecimiento de fibroblastos (fgf) 1 mutado y procedimientos de uso.
KR102178945B1 (ko) 2013-10-28 2020-11-13 엔지엠 바이오파마슈티컬스, 아이엔씨. 암 모델 및 관련 방법
BR112016017248A8 (pt) 2014-01-24 2018-04-17 Ngm Biopharmaceuticals Inc anticorpo ou fragmento seu, agente de ligação, animal transgênico, hibridoma, vetor, composição farmacêutica, método de indução de sinalização de semelhantes a fgf19 e/ou fgf21, método para ativar um complexo klotho beta/receptor de fgf, método para melhorar o metabolismo da glicose em um indivíduo, método de detecção da presença de klotho beta, uso do anticorpo ou fragmento seu, uso da composição farmacêutica, método de tratamento e método para melhorar parâmetros metabólicos
US10398758B2 (en) 2014-05-28 2019-09-03 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants of FGF19 polypeptides and uses thereof for the treatment of hyperglycemic conditions
CA2951153A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
WO2016048995A2 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Salk Institute For Biological Studies Fgf19 truncations and mutants and uses thereof
KR102569907B1 (ko) 2014-10-23 2023-08-24 엔지엠 바이오파마슈티컬스, 아이엔씨. 펩티드 변이체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법
WO2016073855A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders
EP3377090B1 (en) 2015-11-09 2021-04-07 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders
EP3503882A4 (en) 2016-08-26 2020-07-29 NGM Biopharmaceuticals, Inc. METHOD FOR TREATING FIBROBLAST GROWTH FACTOR-19-MEDIATED CARCINOMAS AND TUMORS
CA3034435A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Lei Ling Methods for treatment of bile acid-related disorders

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017112738A (ru) 2018-11-26
KR20170075761A (ko) 2017-07-03
CN114129709A (zh) 2022-03-04
BR112017007816A2 (pt) 2017-12-19
US20220047675A1 (en) 2022-02-17
AU2015335844B2 (en) 2020-09-03
IL251834A0 (en) 2017-06-29
IL251834B2 (en) 2023-09-01
AU2015335844A1 (en) 2017-04-27
EP3209681A4 (en) 2018-10-31
JP2021152020A (ja) 2021-09-30
WO2016065106A1 (en) 2016-04-28
CA2964782A1 (en) 2016-04-28
JP6949711B2 (ja) 2021-10-20
IL251834B1 (en) 2023-05-01
MX2017004488A (es) 2017-07-17
SG11201702757YA (en) 2017-05-30
KR102569907B1 (ko) 2023-08-24
US20170232067A1 (en) 2017-08-17
NZ730752A (en) 2023-11-24
EP3209681A1 (en) 2017-08-30
RU2729161C2 (ru) 2020-08-04
US20200197490A1 (en) 2020-06-25
US10517929B2 (en) 2019-12-31
RU2017112738A3 (uk) 2019-10-15
CN107108711B (zh) 2021-11-23
JP2017533194A (ja) 2017-11-09
CN107108711A (zh) 2017-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123763C2 (uk) Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19
RU2675514C2 (ru) Способы модуляции гомеостаза желчных кислот и лечение расстройств и заболеваний, ассоциированных с желчными кислотами
US20220088140A1 (en) Methods of Using Compositions Comprising Variants and Fusions of FGF19 Polypeptides for Treatment of Metabolic Disorders and Diseases
US20210169983A1 (en) Compositions and Methods for Treatment of Metabolic Disorders and Diseases
UA124734C2 (uk) Антитіло проти с5 і його застосування
ES2327785T3 (es) Procedimientos y compuestos para inhibir el crecimiento de celulas neoplasticas.
UA126656C2 (uk) Біспецифічна конструкція антитіла до psma і cd3, яке залучають t-клітини
UA126563C2 (uk) Химерний нейротоксин
US20140194352A1 (en) Compositions and Methods for Treatment of Metabolic Disorders and Diseases
US20170182122A1 (en) Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders and diseases
UA125577C2 (uk) Антигензв'язуюча молекула, які містить тримерний ліганд сімейства tnf
UA121093C2 (uk) Конструкція, яка містить токсиген, що кодує пестицидний білок, і спосіб її застосування для знищення напівтвердокрилих шкідників
UA127450C2 (uk) Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123
UA127374C2 (uk) Кон'югований інгібітор с1-естерази та його застосування
US9273116B2 (en) Fusion protein comprising albumin and retinol-binding protein
UA126567C2 (uk) Виділення нового пестивірусу, що викликає вроджений тремор а
BR112020018908A2 (pt) moléculas de agonistas de sinalização de wnt
CN108653715A (zh) 用于治疗视网膜病症和疾病的anp、bnp以及cnp相关肽及其衍生物的方法和用途
US20100168026A1 (en) Insulin secretion inducer, and accelerator for increasing the number of pancreatic beta-cells
BR122021015030B1 (pt) Uso de uma sequência de peptídeo quimérico
UA116522C2 (uk) Спосіб лікування метаболічного розладу мутантним fgf21