UA127450C2 - Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123 - Google Patents

Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123 Download PDF

Info

Publication number
UA127450C2
UA127450C2 UAA201904226A UAA201904226A UA127450C2 UA 127450 C2 UA127450 C2 UA 127450C2 UA A201904226 A UAA201904226 A UA A201904226A UA A201904226 A UAA201904226 A UA A201904226A UA 127450 C2 UA127450 C2 UA 127450C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino acid
zeo
acid sequence
polypeptide
binding domain
Prior art date
Application number
UAA201904226A
Other languages
English (en)
Inventor
Габріела Ернандес-Ойос
Габриела Эрнандес-Ойос
Елейн Т. Сьюуел
Элейн Т. Сьюуел
Кетрін Дж. МакМахан
Кэтрин Дж. Макмахан
Девід Б'єнвеню
Дэвид Бьенвеню
Джон В. Бленкеншіп
Джон В. Бленкеншип
Деніел Мітчелл
Дэниел Митчелл
Пітер Павлік
Питер ПАВЛИК
Original Assignee
Аптево Рісьорч Енд Дівелопмент Елелсі
Аптево Рисьорч Энд Дивелопмент Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аптево Рісьорч Енд Дівелопмент Елелсі, Аптево Рисьорч Энд Дивелопмент Ллк filed Critical Аптево Рісьорч Енд Дівелопмент Елелсі
Publication of UA127450C2 publication Critical patent/UA127450C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/005—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies constructed by phage libraries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Винахід стосується рекомбінантного поліпептиду, який специфічно зв'язується з CD123, та може мати щонайменше один гуманізований або людський CD123-зв'язуючий домен. Такий рекомбінантний поліпептид корисний для лікування раку. Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з CD123, може мати другий зв'язуючий домен, який зв'язується з іншою мішенню. В одному варіанті реалізації рекомбінантний поліпептид зв'язує як клітини, які експресують CD123, так і Т-клітинний рецепторний комплекс на Т-клітинах, щоб індукувати залежну від мішені цитотоксичність, активацію і проліферацію Т-клітин. Це розкриття також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить зазначений рекомбінантний поліпептид, який зв'язує CD123, молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептиди, і спосіб отримання рекомбінантного поліпептиду.

Description

Ця заявка заявляє пріоритет і перевагу попередньої заявки на патент США Мо 62/397736, поданої 21 вересня 2016бр., і попередньої заявки на патент США Мо 62/466192, поданої 2 березня 2017р. Зміст кожної із зазначених заявок включено в цей документ за допомогою посилання у всій їх повноті.
ОПИС ТЕКСТОВОГО ФАЙЛУ, ПОДАНОГО В ЕЛЕКТРОННОМУ ВИГЛЯДІ
Вміст текстового файлу, поданого з цим документом в електронній формі, повністю включено в цей документ за допомогою посилання: Копія Списку Послідовностей в форматі придатному для зчитування машиною (ім'я файлу; АРМО 054 ОЗУМО Зедіівї 5125. їх; дата запису: 21 вересня 2017 року; розмір файлу 257861 байт).
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Це розкриття відноситься до молекул, які специфічно зв'язуються з СО123, які можуть мати щонайменше один гуманізований домен, що зв'язує СО123. Ці молекули корисні для характеризації або лікування розладів, що характеризуються надекспресією СО123, таких як рак. Терапевтичний білок, що зв'язується з СЮО123 може бути моноспецифічним терапевтичним білююм або мультиспецифічним терапевтичним білком. Мультиспецифічний терапевтичний білок може зв'язувати як клітини, що експресують СО123, так і Т-клітинний рецепторний комплекс на Т-клітинах, щоб індукувати залежну від мішені Т-клітинну цитотоксичність, активацію і проліферацію.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
СО0123 також відомий як альфа-ланцюг людського рецептора інтерлейкіну-3 (ІЛ-3). СО123 є трансмембраним глікопротеїном 1-го типу і є членом суперсімейства цитокінових рецепторів.
Рецептор інтерлейкіну-3 являє собою гетеродимер, утворений СО123 і бета-ланцюгом (СО131).
ІЛ-3 зв'язується з СЮО123, а передача сигналу забезпечується СО131. ІЛ-3 регулює функцію і продукцію кровотворних і імунних клітин і стимулює проліферацію ендотеліальних клітин (Тевіа еї аї., Віота!Кк Незв. 2: 4 (2014 року)).
СО0123 надекспресується при багатьох гематологічних злоякісних новоутвореннях, включаючи підгрупу гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), новоутворень з бластних - плазмоцитоїдні дендритних клітин (НБПДК) і волосатоклітинного лейкозу. У той час як більшість пацієнтів з ГМЛ добре реагують на початкову терапію, у більшості пацієнтів з ГМЛ в кінцевому підсумку діагностують рецидив або рефрактерну хворобу (Катоз еї аї., 9). Сіїп. Мей 4:665-695 (2015)). Існує потреба в молекулах, націлених на СО123, з підвищеною ефективністю і потентністю і зниженими побічними ефектами, які можуть бути використані для лікування розладів, пов'язаних з порушенням регуляції СО123.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У деяких варіантах реалізації винахід відноситься до рекомбінантного поліпептиду, який містить СО123-зв'язуючий домен, причому СО123-зв'язуючий домен включає (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить Ї/СОК1, СО і І СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОМ2 і НСОКЗ, при цьому
ІГСОК1 містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 6, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕОО ІЮ МО: 6, щонайменше однією амінокислотною заміною; І! СОК2 містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 8, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 8 щонайменше однією амінокислотною заміною; ЇСОКЗ містить амінокислотну послідовність представлену в 5ЕБО ІЮО МО: 10, або послідовність, яка відрізняється від зЕО ІЮ МО: 10 щонайменше однією амінокислотною заміною; НСОКІ1 містить амінокислотну послідовність, вказану в ЗЕО ІЮ МО: 12, або послідовність, яка відрізняється від
ЗЕБЕО ІЮО МО: 12 щонайменше однією амінокислотною заміною; НСОК2 містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 14, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ
МО: 14 щонайменше однією амінокислотною заміною; і НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 16, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ
МО: 16 щонайменше однією амінокислотною заміною. Наприклад, це розкриття охоплює рекомбінантний поліпептид, що містить СО123-зв'язуючий домен, причому СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить /СОВІ1,
ІГСОМ2 і СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ,
НСОК2 ї НСОКЗ, причому І СОК1 містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 6, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮО МО: 6 однією або двома амінокислотними замінами; ЇСОК2 містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 8, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 8 однією або двома амінокислотними замінами;
ІГСОМЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 10, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 10 однією або двома амінокислотними замінами; НСОК1 містить амінокислотну послідовність, вказану в 5ЕО ІЮ МО: 12, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮО МО: 12 однією або двома амінокислотними замінами; НСОК2 містить амінокислотну послідовність представлену в 5ЕБО ІЮО МО: 14, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 14 однією або двома амінокислотними замінами; і НСОКЗ містить амінокислотну послідовність представлену в 5ЕБО ІЮО МО: 16, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 16 однією або двома амінокислотними замінами. Цей винахід включає рекомбінантний поліпептид з СО123-зв'язуючим доменом, який включає (а) амінокислотну послідовність, ЇСОКІ, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 6; (Б) амінокислотну послідовність ЇСОК2, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 8; (с) амінокислотну послідовність / СОКЗ, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 10; (а) амінокислотну послідовність НСОКІ1, представлену в ЗЕО І
МО: 12; (є) амінокислотну послідовність НСОМ2, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 14; ї (5) амінокислотну послідовність НСОКЗ, представлену в 5ЕБЕО ІЮ МО: 16. Рекомбінантний поліпептид, який зв'язує СО123, може містити (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 88 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 9о, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, при щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮО МО: 2; і (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85595, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮО МО: 4. наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид за п. 1, в якому СЮО123-зв'язуючий домен містить: (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 2; і (її) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 4.
Зо В іншому варіанті реалізації цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що зв'язує
СО123, що містить СО123-зв'язуючий домен, причому вказаний зв'язуючий домен містить варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить ЇСОКІ, І СОК2, І СОКЗ і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОК2 і НСОЕЗ і причому (ї) (аа НСОКІ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 28, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІО МО: 28 щонайменше однією амінокислотною заміною; (Б) НСОК2 містить амінокислотну послідовність, вказану в 5ЕО ІЮО МО: 30, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮО МО: 30, щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 32, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ОО МО: 32 щонайменше однією амінокислотною заміною; або (ії) (ах НСОКІ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 36, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 36 щонайменше однією амінокислотною заміною; (5) НСОМК2 містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІО МО: 38, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 38, щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 40, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮО МО: 40, щонайменше однією амінокислотною заміною; або (ії) (а) НСОК'І містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 44, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 44 щонайменше однією амінокислотною заміною; (Б) НСОК2 включає амінокислотна послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 46, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО І МО: 46 щонайменше однією амінокислотною
БО заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 48, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮО МО: 48 щонайменше однією амінокислотною заміною; або (ім) (ах НСОМК1 містить амінокислотну послідовність, вказану в 5ЕО ІЮ МО: 100, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 100 щонайменше однією амінокислотною заміною; (Б) НСОК2 містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 102, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 102 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 104, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 104 щонайменше однією амінокислотною заміною; або (м) (а) НСОКТІ містить амінокислотну послідовність, вказану в 5ЕО ІЮО МО: 108, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 108 щонайменше однією амінокислотною заміною; (5) НСОКЗ2 містить амінокислоту кислотна послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 110, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 110 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО
ІЮО МО: 112, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 112 щонайменше однією амінокислотною заміною; або (м) (аХа НСОК'І містить амінокислотну послідовність, вказану в
ЗЕО ІО МО: 116, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 116 щонайменше однією амінокислотною заміною; (б) НСОКаІ2 включає амінокислотна послідовність, представлену в ЗЕО
ІЮО МО: 118, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 118 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО
ІЮО МО: 120, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 120, щонайменше однією амінокислотною заміною; або (мії) (ад НСОМКІ1 містить амінокислотну послідовність, вказану в
ЗЕО ІО МО: 124, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 124 щонайменше однією амінокислотною заміною; (б) НСОКЗ2 містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО
ІЮО МО: 126, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 126 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО
ІЮО МО: 128, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 128 щонайменше однією амінокислотною заміною. Цей винахід включає рекомбінантні поліпептиди, що містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, як визначено в (Її) - (мії), і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить (а) ГСОКІ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО
ІЮ МО: 22, або послідовність яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (Б) ГСОК2, що містить амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (с) ГСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 26, принаймні, однією амінокислотною заміною, наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 88 95, щонайменше на 90 956, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 965, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 99595 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18, і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 96, щонайменше на 92 9о, при щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 96, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО
ІО МО: 20, 34, 42, 98, 106, 114 або 122.
У деяких варіантах реалізації рекомбінантний поліпептид, що зв'язує СО123, містить (а)
ІГСОН, яка має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 54, або послідовність, яка відрізняється від 5БЕО ІЮ МО: 54 щонайменше однією амінокислотною заміною; (б) СО, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 56, або послідовність, яка відрізняється від БЕО ІЮ МО: 56 щонайменше однією амінокислотною заміною; (с) | СОКЗ, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 58, або послідовність, яка відрізняється від 5Е0 ІЮ МО: 58 щонайменше однією амінокислотною заміною; (4) НСОКІ1, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 60, або послідовність, яка відрізняється від зЕО ІЮ МО: 60 щонайменше однією амінокислотною заміною; (є) НСОК2, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 61, або послідовність, яка відрізняється від БЕО ІЮ МО: 61 щонайменше однією амінокислотною заміною; і () НСОКЗ, яка
БО має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 62, або послідовність, яка відрізняється від 5Е0 ІЮ МО: 62 щонайменше однією амінокислотною заміною, наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить СО123-зв'язуючий домен, причому (Її) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 88 95, щонайменше на 90 956, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 965,
щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 99595 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮО МО: 50; і (ії) варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 956, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 965, щонайменше, на 97 95, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій в ЗЕО ІЮ МО: 52.
В іншому варіанті реалізації рекомбінантний поліпептид, що містить СО123-зв'язуючий домен, містить (а) ГСОКТ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 70, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 70 щонайменше однією амінокислотною заміною; (Б) ГСОК2, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 72, або послідовність, яка відрізняється від 5Е6ЕО ІЮ МО: 72 щонайменше однією амінокислотною заміною; (с) ЇСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 74, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 74 щонайменше однією амінокислотною заміною; (4) НСОКТ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 76, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 76 щонайменше однією амінокислотною заміною; (є) НСОК2, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 78, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 78 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (3 НСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в БЕО ІЮ МО: 80, або послідовність, яка відрізняється від 5Е0О ІЮ МО: 80, щонайменше однією амінокислотною заміною, наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить варіабельні ділянки, зазначені в зЕО ІЮО МО: 66 і 68.
В деяких варіантах реалізації вказаний рекомбінантний поліпептид містить (а) ЇСОКІ1, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 86, або послідовність, яка відрізняється від 560 ІЮ МО: 86 щонайменше однією амінокислотною заміною; (Б) ГСОК2, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 88, або послідовність, яка відрізняється від 5Е0 ІЮ МО: 88 щонайменше однією амінокислотною заміною; (с) Ї/СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 90, або послідовність, яка відрізняється від 5260 ІЮ МО: 90, щонайменше однією амінокислотною заміною; (4) НСОК'1, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 92, або послідовність, яка відрізняється від БЕО ІЮ МО: 92 щонайменше однією амінокислотною заміною; (е) НСОК2, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 94, або послідовність, яка відрізняється від 560 ІЮ МО: 94 щонайменше однією амінокислотною заміною; і () НСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 96, або послідовність, яка відрізняється від 5Е0 ІЮ МО: 96 щонайменше однією амінокислотною заміною, наприклад, цей винахід включає поліпептид, що містить варіабельні домени, представлені в ХЕО ІЮ МО: 82 і 84. (і) варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 92 965, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 84.
Поліпептиди за цим винаходом специфічно зв'язуються з СО123 людини. В окремих варіантах реалізації поліпептиди зв'язуються з СО123 примата, відмінного від людини. У додаткових варіантах реалізації вказані поліпептиди зв'язуються з СЮО123 яванського макака.
Цей винахід включає поліпептид, що зв'язує СЮО123, що містить людський СО123-зв'язуючий домен, і поліпептид, що зв'язує СЮО123, що містить гуманізований СО123-зв'язуючий домен. В одному варіанті реалізації СО123-зв'язуючий домен являє собою одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сЕм).
Рекомбінантні поліпептиди за цим винаходом включають в себе біспецифічні поліпептиди, що містять другий зв'язуючий домен. В одному варіанті реалізації другий зв'язуючий домен зв'язує Т-клітину, СОЗ, СОЗє або Т-клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т- клітинного рецепторного (ТКР) комплексу з специфічністю. Наприклад, цей винахід включає рекомбінантні СО123-зв'язуючі поліпептиди, що містять СОЗ-зв'язуючий 5сЕму. Цей винахід включає в себе об'єднання будь-якого з розкритих 5сЕм, що зв'язуються з СО123, з розкритим 5СЕм, що зв'язує СОЮЗ. В одному варіанті реалізації поліпептид складається з () СО123- зв'язуючого домену, (ії) шарнірної ділянки, (іїї) константної ділянки імуноглобуліну, (ім) карбокси-
термінального лінкеру і (м) другого зв'язуючого домену, наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить у напрямку від аміно до карбоксильного кінця: (ї) СО123- зв'язуючий домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (їм) карбоксі- термінальний лінкер і (м) другий зв'язуючий домен.
В одному варіанті реалізації винаходу біспецифічні поліпептиди, що містять СО123- зв'язуючий домен і СОЗ-зв'язуючий домен, містять модифіковану константну ділянку імуноглобуліну, сконструйовану для прояву мінімальної активності антитілозалежної клітинно- опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) та/або комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦ). В одному варіанті реалізації винаходу СОЗ-зв'язуючий домен отриманий з моноклонального антитіла, вибраного з СКІ5-7, НимМ291 і 126.
В окремих варіантах реалізації винаходу поліпептид, що зв'язує СО123, включає (Її) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 9795 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності «ЕС ІЮ МО: 130; (її) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 93 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 95 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 132; (ії) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 134; (їм) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 9795 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 136; (м) амінокислотну послідовність щонайменше приблизно на 93 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 95 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЕС ІО МО: 138; (мі) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну,
Зо щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 140; (мії) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 9795 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності «ЕО ІЮ МО: 142; (мії) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 93 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 95 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО І МО: 144; (ім) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 146; (х) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 9795 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 148; (хі) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 93 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 95 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЕС ІЮО МО: 150; (хії) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше, приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності «ЕО ІЮ МО: 152; (Хіїї) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 9395 ідентичну, щонайменше приблизно на 9595 ідентичну, щонайменше приблизно на 9795 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 154; або (хім) амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 93 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 95 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 97 95 ідентичну, щонайменше приблизно на 98 95 ідентичну або, щонайменше приблизно на 99 95 ідентичну амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 156.
В одному варіанті реалізації винаходу рекомбінантний поліпептид індукує перенаправлену цитотоксичність Т-клітин (ПЦТК). У деяких варіантах реалізації вказаний рекомбінантний поліпептид індукує активацію Т-клітин або проліферацію Т-клітин. У деяких варіантах реалізації вказаний поліпептид індукує Т-клітинно-залежний лізис клітин, що експресують СО123.
В деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічний поліпептид, що містить СО123- зв'язуючий домен і СОЗ-зв'язуючий домен при зв'язуванні з білююм СОЗ на Т-клітини, індукує знижене вивільнення цитокінів з вказаної Т-клітини у порівнянні з контролем з антитілом ОКТЗ.
У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічний поліпептид, що містить СО123-зв'язуючий домен і СОЗ-зв'язуючий домен, отриманий з СКІ5-7, індукує знижене вивільнення цитокінів з вказаної Т-клітини у порівнянні з біспецифіком, що містить СОЗ-зв'язуючий домен, що походить від ОКТЗ або 12С. В окремих варіантах реалізації винаходу, біспецифічний поліпептид, містить
СОр123-зв'язуючий домен (наприклад, СО123-зв'язуючий домен, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 93 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 96 95, щонайменше на 97 965 щонайменше на 98 95, щонайменше на 99 95 або 100 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 2 та/або
ЗБО ІЮО МО: 4) ї СОЗ-зв'язуючий домен, отриманий з СКІ5-7, і в форматі 5сЕм-Есо-5сЕм, що викликає зменшення вивільнення цитокінів у людей або приматів, відмінних від людини, у порівнянні з біспецифічним поліпептидом, що містить СО123-зв'язуючий домен і СО3- зв'язуючий домен, отриманий з 12С, в форматі 5сЕу-5сЕм або диатіла.
В деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічний поліпептид, що містить СО123- зв'язуючий домен і СОЗ-зв'язуючий домен, наприклад, рекомбінантний поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 93 9565, щонайменше на 95 95, щонайменше, на 96956, щонайменше на 97 95, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або на 100 95, ідентичні БЕО ІЮ МО: 130 або 5ЕО ІЮ МО: 132), індукує знижене вивільнення цитокінів у примата, відмінного від людини, або у людини, у порівнянні з МОЮБООб або ТКІ168. В одному варіанті реалізації винаходу рекомбінантний поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 93 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 96 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95, щонайменше на 99 95 або 100 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 130 або
ЗЕО ІЮ МО: 132 індукує знижені рівні ІФНУ, ІЛ-2, ФНПа та/або ІЛ-10 у порівнянні з МО0БО06 або
ТАІ168.
Це розкриття охоплює ізольовану молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, що зв'язує СО123, описаний в цьому документі, або частину зазначеного поліпептиду, який зв'язує
СО123. Виділена молекула нуклеїнової кислоти може містити нуклеотидну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 1, 5БЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮО МО: 17, 5ЕО ІО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 33,
ЗЕО ІЮ МО: 41, 5ЕО ІЮО МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 51, 5ЕО ІЮ МО: 65, 5ЕО І МО: 67, 5ЕО ІЮ МО: 81,
ЗЕО ІО МО: 83, 5ЕО ІЮ МО: 97, 5ЕО ІЮ МО: 105, 5ЕО ІЮ МО: 113, 5ЕО І МО: 121, 5ЕО І МО: 129, 5ЕО ІЮ МО: 131, 5ЕО ІО МО: 133, 5ЕО І МО: 135, 5ЕО І МО: 137, 5ЕО І МО: 139, 5ЕО
ІО МО: 141, 5ЕО ІЮО МО: 143, 5ЕО ІЮ МО: 145, 5ЕО ІЮ МО: 147, 5ЕО І МО: 149, 5ЕО ІЮ МО: 151,
ЗЕО ІЮ МО: 153 або 5ЕО ІЮ МО: 155.
Це розкриття відноситься до вектору експресії, який містить сегмент нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, що зв'язує СО123, описаний в цьому документі, причому зазначений сегмент нуклеїнової кислоти функціонально пов'язаний з регуляторними послідовностями, придатними для експресії зазначеного сегмента нуклеїнової кислоти в клітині-господарі. Зазначений сегмент нуклеїнової кислоти зазначеного експресійного вектора може містити нуклеотидну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІЮ МО: 3, БЕО ІЮО МО: 17, 5ЕО ІЮ МО: 19, БЕО
ІО МО: 33, 5ЕО ІЮ МО: 41, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІО МО: 51, 5ЕО І МО: 65, 5ЕО ІЮ МО: 67, 5ЕО
ІО МО: 81, 5ЕО ІО МО: 83, 5ЕО ІО МО: 97, 5ЕО ІО МО: 105, 5ЕО ІО МО: 113, 5ЕО ІЮ МО: 121,
ЗЕО ІО МО: 129, 5ЕО ІЮО МО: 131, 5ЕО І МО: 133, 5ЕО ІО МО: 135, 5ЕО ІЮ МО: 137, 5ЕО І МО: 139, 5ЕО ІЮ МО: 141, 5ЕО ІО МО: 143, 5ЕО ІО МО: 145, 5ЕО І МО: 147, 5ЕО І МО: 149, 5ЕО
ІО МО: 151, 5ЕО І МО: 153 або 5ЕО ІО МО: 155.
Це розкриття включає в себе рекомбінантну клітину-господар, що містить вектор експресії, описаний в цьому документі.
Це розкриття відноситься до способу отримання поліпептиду, який зв'язує СО123, причому спосіб включає культивування рекомбінантної клітини-господаря, що містить вектор експресії, описаний в цьому документі, в умовах, в яких експресується сегмент нуклеїнової кислоти вектора, в результаті чого виходить поліпептид, що зв'язує СЮО123. Спосіб може додатково включати виділення поліпептиду, який зв'язує СО123.
В деяких варіантах реалізації це розкриття відноситься до фармацевтичної композиції, що містить поліпептид, що зв'язує СО123, описаний в цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або наповнювач. Фармацевтична композиція може бути складена у вигляді лікарської форми, обраної з групи, що складається з: одиничної форми дози для перорального введення, одиничної форми дози для внутрішньовенного введення, одиничної форми дози для інтраназального введення, одиничної форми дози для супозиторіїв, одиничної форми дози для внутрішньошкірного введення, одиничної форми дози для внутрішньом'язового введення, одиничної форми дози для внутрішньочеревного введення, одиничної форми дози для підшкірного введення, одиничної форми дози для епідурального ведення, одиничної форми дози для сублінгвального введення і одиничної форми дози для внутрішньомозкового введення.
Фармацевтична композиція, складена у вигляді пероральної одиничної форми дози, може бути обрана з групи, що складається з: таблеток, пігулок, пелетів, капсул, порошків, пастилок, гранул, розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів, складів з уповільненим вивільненням, аерозолів, і спреїв.
Цей винахід також відноситься до способу індукції перенаправлення цитотоксичності Т- клітин (ПЦТК) щодо клітини, що експресує СО123, причому цей спосіб включає: контактування зазначеної клітини, що експресує СО123, з поліпептидом, що зв'язує СО123, описаним в цьому документі, причому другий зв'язуючий домен специфічно зв'язує Т-клітину, СОЗ, СОЗє або Т- клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т-клітинного рецепторного комплексу; і причому вказане контактування походить в умовах, при яких індукується ПЦТК проти СО123- експресуючої клітини.
Це розкриття відноситься до способу індукування Т-клітинно-залежного лізису клітини, що
Зо експресує СО123, причому спосіб включає: контактування зазначеної клітини, що експресує
СО0123, з поліпептидом, що зв'язує СЮО123 або СР123-зв'язуючим білком, описаним в цьому документі, причому другий зв'язуючий домен специфічно зв'язує Т-клітину, СОЗ, СОЗе або Т- клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т-клітинного рецепторного комплекс; і причому вказане контактування походить в умовах, при яких індукується Т-клітинно залежний лізис клітини, що експресує СО123.
Це розкриття відноситься до способу лікування розладу (наприклад, раку) у суб'єкта, причому вказаний розлад характеризується надекспресією СО123, причому спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості поліпептиду, який зв'язує СО123, описаного в цьому документі. Це розкриття також відноситься до поліпептиду, що зв'язує
СО0123, описаному в цьому документі, для виготовлення лікарського засобу для лікування розладу (наприклад, раку) у суб'єкта, причому вказаний розлад характеризується надекспресією
СО0123. Це розкриття включає в себе поліпептид, що зв'язує СО123, описаний в цьому документі, для застосування при лікуванні розладу (наприклад, раку) у суб'єкта, причому вказаний розлад характеризується надекспресією СО123. Рак, який лікують поліпептидами, що зв'язують СО123, описаними в цьому документі, може бути гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ),
В-лімфолейкозом, новоутвореннями з бластних-плазмоцитоїдних дендритних клітин (НБПДК) або волосатоклітинним лейкозом.
Ці та інші варіанти здійснення та/або інші аспекти розкриття стануть очевидними після посилання на наступний докладний опис розкриття та доданих графічних матеріалів.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1А-О продемонстровано зв'язування 13 різних біспецифічних молекул анти-СО123х анти-СОЗеє (ТАІ123, ТАІ125, ТВІТ126, ТАІ127, ТВІТ28, ТАІ129, ТАІ130, ТАІ131, ТАІ132, ТВАІ134,
ТКІ137, ТКІ138 ії ТКІ139) в трьох незалежних експериментах з СО123 (Ж лінією пухлинних клітин людини МоїЇт-13.
На Фіг. 2А-С, 28 та 2С продемонстровано зв'язування 13 різних біспецифічних молекул анти-СО123х анти- СОЗє (ТВІТ23, ТВІТ125, ТВІТ126, ТВІТ27, ТВІТ128, ТАІ129, ТАІ130, ТА11391,
ТКІ132, ТКІ134, ТКІ137, ТКІ138 ї ТКІ139) в двох незалежних експериментах з клітинами СНО, які стабільно експресують білок СО123 яванського макака.
На Фіг. ЗА-С продемонстровані результати аналізів вивільнення хрому-51 з клітинною лінією
Мо!т-13, виміряні через 4 години з використанням 13 різних біспецифічних молекул анти-
СО0123х анти-СОЗе (ТВІТ123, ТВІТ25, ТАІ126, ТАІ127, ТАІТ128, ТВІ129, ТАІ130 ТАІ131, ТА1І132,
ТА 134, ТКІ137, ТАКІ138 ї ТКІ139) в двох незалежних експериментах. Все біспецифічні молекули анти-СО0О123х анти-СОЗє продемонстрували ефективний лізис клітин-мішеней через 4 години в діапазоні від 24 до 48 95 максимального специфічного лізису.
На Фіг. 4А-О продемонстрована індукція проліферації Т-клітин при низьких концентраціях (10 пМ).
На Фіг. 5А-0О0 продемонстрована цілеспрямована активація СО4: ії СО8: Т-клітин в присутності клітин МоїЇт-13.
На Фіг. 6 продемонстрований приклад аналізу РЕК ТКІ-130 при різних концентраціях ЕСО.
На Фіг. 7 продемонстровані криві залежності концентрації від часу для біспецифічних молекул ТКІ129 і ТКІ130.
Фіг. 8 демонструє зменшення обсягу пухлини на мишачій моделі пухлини, обробленої
ТА1129.
Фі. 9 демонструє зменшення обсягу пухлини на мишачій моделі пухлини, обробленої
ТА1130.
На Фіг. 10 продемонстровано, що лікування мишачої пухлинної моделі за допомогою ТКІ129 або ТКІ130 призводить до збільшення виживаності.
Фіг. 11 являє собою ілюстрацію рекомбінантного поліпептиду, який зв'язує СО123, здатного до ПЦТК в конфігурації СО123-зв'язуючий домен - шарнірний домен-константний домен імуноглобуліну - СОЗ-зв'язуючий домен.
На Фіг. 12 продемонстровані результати аналізу вивільнення хрому-51 з клітинними лініями
Зо Мої!т-13, Ка-тТа ї Ррацаї, виміряного через 4 години з використанням біспецифічної молекули
ТКІ130 анти-«СО0О123х анти-СОЗє. У цьому аналізі вимірювали цитотоксичність ТКІ130, інкубували з СО123-позитивними або С123-негативними пухлинними клітинними лініями і очищеними Т-клітинами людини.
На Фіг. 13 продемонстровані некомпартментні оцінки (МСА-поп-сотрагітепіа!) УміпМопіїп Ф і період напіврозпаду (НІ-Ппаї-Іїе) для груп лікування яванських макак, які отримували ТКІ130, як описано в Прикладі 14.
На Фіг. 14 продемонстрований графік, що показує зміну популяції лімфоцитів з плином часу у яванських макак, які отримували ТКІ130, як описано в Прикладі 14.
На Фіг. 15 продемонстрований графік, що показує зміну популяції базофілів з плином часу у яванських макак, оброблених ТКІ130, як описано в Прикладі 14.
Фіг. 16 демонструє графік, який зображає пухлинне навантаження, виміряне за рівнями біолюмінесценції в часі на моделі з дисемінованим ксенотрансплантатом миші при гострому мієлолейкозі (ГМЛ), як описано в Прикладі 15.
Фіг. 17 демонструє біолюмінесцентне зображення пухлинного навантаження у мишей на 14 день.
На Фіг. 18 продемонстровані результати аналізів, які вимірюють ТКІ130- і ТРІ168-індуковану активацію Т-клітин клітинами-мішенями СО123" Мо!т-13, як описано в Прикладі 17.
На Фіг. 19 продемонстровані результати аналізів, які вимірюють індуковану ТКІ130 ії ТКІ168 цитотоксичність Т-клітин клітин-мішеней СО123- Мо!/т-13, як описано в Прикладі 17.
На Фіг. 20 продемонстровані результати аналізів, які вимірюють ТКІ130- і ТКІ168-індуковане вивільнення цитокінів Т-клітин з клітинами-мішенями СО123- Мо!т-13, як описано в Прикладі 17.
На Фіг. 21 продемонстровані результати аналізів, які вимірюють ТКІ130- ії ТКІ168-індуковане вивільнення цитокінів Т-клітин в культурах мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК), як описано в Прикладі 17.
На Фіг. 22 продемонстровані результати аналізів, які вимірюють цитотоксичність ТКІ130, при інкубації із зразками клітин ГМЛ від суб'єктів з ГМЛ, як описано в Прикладі 18.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Це розкриття винаходу забезпечує зв'язуючі домени, які специфічно зв'язуються з СО123 (також відомого як альфа-ланцюг рецептора інтерлейкіну-3) і зв'язуючі молекули (наприклад, поліпептиди і білки), які специфічно зв'язуються з СО123. Ці зв'язуючі молекули можуть специфічно зв'язуватися з СО123 і з іншою мішенню. Введення терапевтично ефективної кількості поліпептиду або білка, який зв'язує СЮО123, пацієнту, який цього потребує корисно для лікування певних розладів, пов'язаних з надекспресією СО123, включаючи деякі види раку. В одному варіанті реалізації поліпептид або білок, що зв'язує СЮО123 зв'язує як клітину-мішень з надекспресією СО123, так і Т-клітину, тим самим "зшиваючи" клітину-мішень з надекспресією
С0123 і Т-клітину. Зв'язування обох доменів з їх мішенями викликає сильну, залежну від мішені перенаправлену цитотоксичність Т-клітин (ПЦТК) (наприклад, індукує цитотоксичність, що залежить від мішеней Т-клітин, активацію Т-клітин та/(або проліферацію Т-клітин). СО123- зв'язуючі терапевтичні засоби за цим винаходом пропонують різні переваги при лікуванні пацієнтів, наприклад, ефективне зв'язування з СО123, ефективну індукцію ПЦТК активності, знижені рівні вивільнення цитокінів та/або нижчий ризик небажаних явищ (наприклад, токсичності). У певних аспектах СО123-зв'язуючі білки зв'язуються з СО123 більш ефективно в певних форматах (наприклад, 5сЕм у порівнянні з батьківським антитілом) та/(або в певних орієнтаціях (наприклад, МІ-МН у порівнянні з МН-МІ), що призводить до більш високої потенції і поліпшенню застосовності при лікуванні розладів, пов'язаних з надекспресією СО123.
Заголовки розділів, які використовуються в цьому описі, призначені тільки для організаційних цілей і не повинні тлумачитися як такі, що обмежують об'єкт винаходу, який описується. Всі документи або частини документів, цитованих в цьому документі, включаючи, але не обмежуючись патентами, патентними заявками, статтями, книгами та трактатами, в цьому документі прямо включені за допомогою посилання в повному обсязі для будь-яких цілей.
У разі, якщо один або декілька з включених документів або частин документів визначають термін, який суперечить визначенню цього терміна в застосуванні, визначення, яке з'являється в цьому застосуванні, має перевагу. Однак згадка будь-якого посилання, статті, публікації, патенту, патентної публікації і заявки на патент, цитованих в цьому документі, не є і не повинно сприйматися як підтвердження або будь-яка форма припущення про те, що вони являють собою діючий рівень техніки або є частиною загальних загальновідомих знань в будь-якій країні світу.
В цьому описі будь-який діапазон концентрації, процентний діапазон, діапазон відносин або цілочисельний діапазон слід розуміти як що включає значення будь-якого цілого числа в зазначеному діапазоні і, при необхідності, його частки (наприклад, одну десяту і одну соту цілого числа), а то й вказано інше. Слід розуміти, що терміни в однині, що використовуються в цьому документі, відносяться до "одного або декількох" з перерахованих компонентів, якщо не вказано інше. Використання альтернативи (наприклад, "чи/або") слід розуміти як таке або одну, обидві, або будь-яку їх комбінацію альтернатив. Терміни "включати" і "утримувати", що використовуються в цьому документі, використовуються як синоніми. Крім того, слід розуміти, що поліпептиди, що містять різні комбінації компонентів (наприклад, доменів або ділянок) і замісників, описаних в цьому документі, розкриті в цій заявці в тій же мірі, як якби кожен поліпептид був представлений індивідуально. Таким чином, вибір конкретних компонентів окремих поліпептидів знаходиться в межах цього розкриття.
Як використовується в цьому документі термін "зв'язуючий домен" або "зв'язуюча ділянка" відноситься до домену, ділянки, частини або сайту білка, поліпептиду, олігопептиду або пептиду або антитіла або зв'язуючого домену, отриманого з антитіла, яке має здатність специфічно розпізнавати і зв'язувати молекулу-мішень, таку як антиген, ліганд, рецептор, субстрат або інгібітор (наприклад, СО123, СОЗ). Ілюстративні зв'язуючі домени включають одноланцюгові варіабельні ділянки антитіл (наприклад, доменні антитіла, 5Ем, 5сЕм, 5сЕабв), ектодомени рецепторів і ліганди (наприклад, цитокіни, хемокіни). У деяких варіантах реалізації зв'язуючий домен містить або складається з антигензв'язуючого сайту, наприклад, включає варіабельну послідовність важкого ланцюга і варіабельну послідовність легкого ланцюга або три ділянки, що визначають комплементарність (СОК), легкої ланцюга і три СОК важкого ланцюга з антитіла, поміщеного в альтернативні каркасні ділянки (ЕК) (наприклад, ЕК людини, які, необов'язково, містять одну або кілька амінокислотних замін). Відомо безліч аналізів для ідентифікації зв'язуючих доменів за цим винаходом, які специфічно зв'язують конкретну мішень, включаючи вестерн-блот, ІФА, скринінг бібліотеки фагового дисплея і аналіз взаємодії ВІАСОКЕФ. Як використовується в цьому документі поліпептид, що зв'язує СО123, може мати "перший зв'язуючий домен" і, необов'язково, "другий зв'язуючий домен". У деяких варіантах реалізації "перший зв'язуючий домен" являє собою СО123-зв'язуючий домен, а формат являє собою антитіло або антитіло-подібний білок або домен. У деяких варіантах реалізації, що включають в себе як перший, так і другий зв'язуючий домени, другий зв'язуючий домен являє собою домен, що зв'язує Т-клітини, такий як 5сЕм, отриманий з мишачого моноклонального антитіла (наприклад, СВІБ-7), або фагового дисплея (наприклад, І2С), який зв'язується з антигеном поверхні Т-клітин (наприклад, СОЗ). В інших варіантах реалізації другий зв'язуючий домен являє собою другий домен, що зв'язує СЮО123. У ще одному варіанті реалізації другий зв'язуючий домен являє собою зв'язуючий домен відмінний від СО123-зв'язуючого домену або домену зв'язування Т-клітин. "Вивільнення цитокінів" або "цитокіновий шторм" або "реакція інфузії" відноситься до вивільнення цитокінів з Т-клітин. Коли цитокіни потрапляють в кровообіг, можуть виникнути системні симптоми, такі як лихоманка, нудота, озноб, гіпотензія, тахікардія, астенія, головний біль, висип, свербіж в горлі і задишка. Деякі пацієнти можуть відчувати серйозні, небезпечні для життя реакції що виникають в результаті масового виділення цитокінів. "Зменшене" вивільнення цитокінів відноситься до зменшення вивільнення щонайменше одного цитокіну (наприклад, ІФНУ, ІЛ-2, ФНПа та/або ІЛ-10) після введення рекомбінантного поліпептиду за цим винаходом у порівнянні з антитілом ОКТ-3 або іншою СОЗ-зв'язуючою біспецифічною молекулою. Зменшене вивільнення цитокінів може бути виміряне з використанням аналізів іп міго або іп мімо.
Зо Зв'язуючий домен або білок "специфічно зв'язує" мішень, якщо він зв'язує мішень з афінністю або Ка (тобто константою рівноважної асоціації конкретної зв'язуючої взаємодії з одиницями 1/М), яка дорівнює або перевищує 10 5 М 7, в той час як незначно зв'язує інші компоненти, присутні в тестовому зразку. Зв'язуючі домени можуть бути класифіковані як зв'язуючі домени з високою афінністю і зв'язуючі домени з низькою афінністю. Зв'язуючі домени з "високою афінністю" відноситься до таких зв'язуючих доменів, у яких Ка щонайменше 10 7 М 7, щонайменше 10 8 М 7, щонайменше 10 9 М 7", щонайменше 10 79 М 7, щонайменше 10 " М 7, щонайменше 10 72 М 7 або щонайменше 10 "З М 7. "Низькоафінні" зв'язуючі домени відноситься до таких зв'язуючий доменів, у яких Ка становить аж до 10 " М 7, аж до 10 6 М", аж до 10 5 М 7.
Альтернативно, афінність може бути визначена як рівноважна константа дисоціації (Ка) конкретної зв'язуючої взаємодії з одиницями М (наприклад, від 10 » М до 10 3 М). Афінності поліпептидів зв'язуючого домену та одноланцюгових поліпептидів відповідно до цього винаходу може бути легко визначена з використанням звичайних методик (див., наприклад, бсаїснага єї а. (1949) Апп. М. У. Асай. Збсі. 51: 660; і патенти США Мо 5283173, 5468614 або еквівалент). "СО3" відомий в цій галузі як мультибілюковий комплекс з шести ланцюгів (див., наприклад,
Арраз апа І іспітап, 2003; дапемау еї аї., Р. 172 і 178, 1999), які є субодиницями Т-клітинного рецепторного комплексу. У ссавців субодиниці СОЗ Т-клітинного рецепторного комплексу являють собою СОЗу-ланцюг, СОЗб- ланцюг, два СЮОЗє- ланцюга і гомодимер СОЗе-ланцюгів.
Ланцюги СОЗУу, СОЗб ї СОЗ5 є високо спорідненими білками клітинної поверхні суперсімейства імуноглобулінів, що містять один позаклітинний домен імуноглобуліну. Трансмембранні ділянки ланцюгів СОЗУ, СОЗб і СОЗє заряджені негативно, що є характеристикою, яка дозволяє цим ланцюгам асоціюватися з позитивно зарядженими ланцюгами Т-клітинного рецептора. Кожен з внутрішньоклітинних хвостів ланцюгів СОЮЗУ, СОЗ6 ії СОЗє містить один консервативний мотив, відомий як мотив активації імунорецептора на основі тирозину, або ІТАМ (іттипогесеріог
Іугозіпе-разеа асіїмайноп тоїй), в той час як кожний ланцюг СОЗС має три таких. Вважається, що
ІТАМ важливі для сигнальної здатності ТКР комплексу. СЮОЗ, який використовується в цьому описі, може бути від різних видів тварин, включаючи людину, мавпу, миша, щура або інших ссавців.
Як використовується в цьому документі термін "консервативна заміна" в цій галузі техніки відомий як заміна однієї амінокислоти іншою амінокислотою, яка має подібні властивості.
Ілюстративні консервативні заміни добре відомі в цій галузі (див., наприклад, УУО 97/09433, сторінка 10, опублікована 13 березня 1997 року; І еппіпдег, Віоспетівігу, Зесопа Еайіоп; УМогп
Рибріївнегв, Іпс. ММ: ММ (1975), рр. 71-77; І ем/іп, Сепез ІМ, Охіога Опімегейу Ргез5, МУ апа Сеї!
Рге5з5, Сатьгідде, МА (1990), р. 8). У деяких варіантах реалізації консервативна заміна включає заміну лейцину на серин.
Як використовується в цьому документі термін "похідне" відноситься до модифікації одного або декількох амінокислотних залишків пептиду хімічними або біологічними засобами, або з використанням ферменту, або без нього, наприклад, шляхом глікозилювання, алкілування, ацилювання, утворення складного ефіру або аміду.
Як використовується в цьому документі термін поліпептид або амінокислотна послідовність, "що походить з" зазначеного поліпептиду або білка, відноситься до походження зазначеного поліпептиду. У деяких варіантах реалізації поліпептидная або амінокислотна послідовність, яка походить з конкретної послідовності (іноді званої "вихідної" або "батьківської" або "родової" послідовністю), має амінокислотну послідовність, яка по суті ідентична вихідній послідовності або її частині, причому вказана частина складається з, щонайменше 10-20 амінокислот, щонайменше 20-30 амінокислот, або, щонайменше 30-50 амінокислот, або, щонайменше 50-150 амінокислот, або яку іншим чином можна ідентифікувати для фахівця в цій галузі техніки, як таку, що походить з початкової послідовності. Наприклад, зв'язуючий домен може бути отриманий з антитіла, наприклад, Раб, К(ар) 2, Раб", зсЕм, однодоменних антитіла (заАр-віпдіє дотаїп апііроау) і т. д.
Поліпептиди, що походять від іншого поліпептиду, можуть мати одну або кілька мутацій щодо вихідного поліпептиду, наприклад, один або кілька амінокислотних залишків, які були заміщені іншим амінокислотним залишком або які мають одну або кілька вставок або делецій амінокислотних залишків. Поліпептид може містити амінокислотну послідовність, яка не зустрічається в природі. Такі варіації обов'язково мають менше, ніж 100 95 ідентичності послідовності або подібності з вихідним поліпептидом. В одному варіанті реалізації вказаний варіант матиме амінокислотну послідовність від приблизно 60 95 до менш ніж 100 95 ідентичну або подібну амінокислотній послідовності з амінокислотною послідовністю вихідного поліпептиду. В іншому варіанті реалізації вказаний варіант матиме амінокислотну послідовність від приблизно 75 95 до менш ніж 100 95, від приблизно 80 95 до менш ніж 100 95, від приблизно 85 95 до менш ніж 100 95, від приблизно 90 95 до менш ніж 100 95, від приблизно 95 95 до менш ніж 100 95 ідентичну або схожу з амінокислотною послідовністю вихідного поліпептиду.
Як використовується в цьому документі, якщо не вказано інше, положення амінокислотного залишку у варіабельній ділянці молекули імуноглобуліну нумерується відповідно до угоди про нумерацію ІМОСТ (Вгоспеї, Х, еї аї., Мисі. Асід5 Кев5. (2008) 36, УУ503-508), а положення амінокислотного залишку в константній ділянці молекули імуноглобуліну пронумеровано відповідно до номенклатури ЄЮ (Умага еї аї!., 1995 Тпегар. Іттипої. 2: 77-94). У даній галузі відомі інші угоди про нумерацію (наприклад, угода про нумерацію по Кабату (Кабваї, Зедоепсев ої Ргоїєїп5 ої Іттипоіодісаї Іпіегеві, 5" вд. Веїпезаа, МО: Рибіїс Неайй 5егуісе, Маїйопаї! Іпвійцев ої Неацй (1991)).
Як використовується в цьому документі термін "димер" відноситься до біологічного об'єкту, який складається з двох субодиниць, пов'язаних одна з одною за допомогою однієї або декількох форм внутрішньо молекулярних сил, включаючи ковалентні зв'язки (наприклад, дисульфідні зв'язки) та інші взаємодії (наприклад, електростатичні взаємодії, сольові містки, водневі зв'язки і гідрофобні взаємодії) і є стабільним у відповідних умовах (наприклад, в фізіологічних умовах, у водному розчині, підходячому для експресії, очищення та/або зберігання рекомбінантних білків, або в умовах неденатуруючого та/або невідновлючого електрофорезу).
Як використовується в цьому документі термін "гетеродимер" або "гетеродимерний білок"
відноситься до димеру, створеного з двох різних поліпептидів. Гетеродимер не включає антитіло, утворене з чотирьох поліпептидів (тобто двох легких ланцюгів і двох важких ланцюгів).
Як використовується в цьому документі термін "гомодимер" або "гомодимерний білок" відноситься до димеру, створеного з двох ідентичних поліпептидів. Рекомбінантні поліпептиди за цим винаходом існують головним чином в димеризованій формі. Слід розуміти, що все розкриття поліпептиду, включаючи характеристики і активності (такі як зв'язування і ПЦТК), включає поліпептид в його димерній формі, а також інші мультимерні форми.
В деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язує СО123, містить, від амінокінця до карбоксильного кінця або від карбоксильного кінця до амінокінця, () СО123-зв'язуючий домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокси-термінальний лінкер (або аміно-термінальний лінкер) і (м) другий зв'язуючий домен. Як використовується в цьому документі і в залежності від контексту "шарнірна ділянка" або "шарнір" відноситься до поліпептидної ділянки між зв'язуючим доменом (наприклад, СО123-зв'язуючим доменом) і константною ділянкою імуноглобуліну. Як використовується в цьому документі і в залежності від контексту, "лінкер" може відноситись до (1) поліпептидної ділянки між ділянками М ні Мі в одноланцюговому Ем (5сЕм) або (2) поліпептидної ділянки між константною ділянкою імуноглобуліну і другим зв'язуючим доменом в СР123-зв'язуючому поліпептиді, що містить два зв'язуючі домени. Ділянка поліпептиду між константною ділянкою імуноглобуліну, і другим зв'язуючим доменом в СР123-зв'язуючому поліпептиді, що містить два зв'язуючі домени може також називатися як "карбокси-термінальний лінкер" (карбокси-кінцевий лінкер) або "аміно- термінальний лінкер" (аміно-кінцевий лінкер). Необмежуючі приклади карбокси-термінальних і аміно-термінальних лінкерів включають гнучкі лінкери, що містять гліцин-серинові (наприклад, (СіІу 4 Зег)) повтори (ЗЕО ІЮ МО: 315), і лінкери, що походять від (а) міждоменної ділянки трансмембранного білка (наприклад, трансмембранного білка 1-го типу); (б) ділянку ніжки С- лектина ІІ-го типу; або (с) шарнір імуноглобуліну. Необмежуючі приклади шарнірів і лінкерів наведені в Таблицях 1 і 2. У деяких варіантах реалізації "лінкер" забезпечує функцію спейсера, сумісну з взаємодією двох суб-зв'язуючих доменів, так що отриманий поліпептид зберігає специфічну афінність зв'язування з тієї ж молекулою-мішенню, що і антитіло, яке містить ті ж варіабельні ділянки легкого і важкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації лінкер містить від п'яти до приблизно 35 амінокислот, наприклад, від приблизно 15 до приблизно 25 амінокислот.
У деяких варіантах реалізації лінкер складається з щонайменше 5 амінокислот, щонайменше 7 амінокислот або щонайменше 9 амінокислот. "Шарнірна ділянка імуноглобуліну дикого типу" відноситься до амінокислотним послідовностям верхнього і середнього шарнірів, що зустрічаються в природі, вставленим між, і які з'єднують СНІ і СН2-домени (для Ід, ІдА ії дО) або вставленим між, і які з'єднують СНІ і
СНЗ-домени (для ІДЕ і І9М), які виявляються в важкому ланцюгу антитіла. У деяких варіантах реалізації послідовність шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу є людською і може містити шарнірну ділянку (9 людини. "Змінена шарнірна ділянку імуноглобуліну дикого типу" або "змінена шарнірна ділянку імуноглобуліну" відноситься до (а) шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу з амінокислотними змінами, що складають аж до 30 95 (наприклад, аж до 25 95, 20 95, 15 Фо, 10 Фо або 5 95 амінокислотних замін або делецій), або (б) частини шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу, яка має довжину від близько 5 амінокислот (наприклад, близько 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 амінокислот) до приблизно 120 амінокислот (наприклад, має довжину від приблизно 10 до приблизно 40 амінокислот або від приблизно 15 до приблизно 30 амінокислот або від близько 15 до близько 20 амінокислот або від близько 20 до близько 25 амінокислот), що має до 30 95 амінокислотних змін (наприклад, до близько 25 95, 20 Ов, 15 95, 1096, 5 90, 4 96, З У, 2 Уо або 1 95 амінокислотних замін або делецій або їх комбінації) і має центральну шарнірну ділянку ДО, як описано в патенті США 2013/0129723 і патенті США 2013/0095097.
Як використовується в цьому документі термін "гуманізований" відноситься до процесу виробництва антитіл або імуноглобулінзв'язуючих білків і поліпептидів, отриманих від нелюдського виду (наприклад, миші або щура), менш імуногенних для людини, які при цьому зберігають антигензв'язуючі властивості оригінального антитіла, з використанням методів генної інженерії. У деяких варіантах реалізації зв'язуючий домен(и) антитіла або імуноглобулінзв'язуючих білків і поліпептидів (наприклад, варіабельні ділянки легкого і важкого ланцюга, Рар, 5сЕм) є гуманізованими. Нелюдські зв'язуючі домени можуть бути гуманізовані з використанням методів, відомих як прищеплення СОК (опез еї аї., Маїшге 321: 522 (1986)) та їх варіантів, включаючи "зміну форми" (Мегпоеуеп еї а!., 1988 бсієпсе 239: 1534-1536; Віесптапп еї а!.,, 1988 Маїшге 332: 323-337; Тетревзві еї аї., Віо/Тесппо! 1991 9: 266-271), "гіперхімерізацію" (Ойцееп вї аї!., 1989 Ргос Маї! Асай сі ОБА 86: 10029-10033; Со еї аї. 1991, Ргос Маї! Асай 5сі
И5БА, 88: 2869-2873; Со еї аї., 1992 у) Іттипої. 148: 1149-1154) і "вінірінг/уепеегіпд" (магкК еї аї., "Оегімайоп ої ТегареціїсаІу асіїме питапі?ей апа уепеегейд апіі-СО18 апііродієв5. ". Іп: Меїсаїї ВМУ,
Баїйоп ВУ, ев. СеїІшаг адпевзіоп: тоїІесціаг аеїйпйіоп о (Негареціїс роїепіїіаІ. Мем Могк: Ріепит
Ргез5, 1994: 291-312). Якщо вони походять від нелюдського джерела, інші ділянки антитіла або зв'язуючих імуноглобулін білків і поліпептидів, такі як шарнірна ділянка і домени константної ділянки, також можуть бути гуманізовані.
Терміни "домен димеризації імуноглобуліну" або "домен гетеродимерізації імуноглобуліну", що використовуються в цьому описі відноситься до домену поліпептидного ланцюга імуноглобуліну, який переважно взаємодіє або асоціюється з іншим доменом другого поліпептидного ланцюга імуноглобуліну, причому взаємодія різних доменів гетеродимерізації імуноглобулінів істотно сприяє або ефективно сприяє гетеродимерізаці першого і другого поліпептидних ланцюгів (тобто утворення димера між двома різними поліпептидними ланцюгами, який також називають "гетеродимером"). Взаємодії між доменами гетеродимерізації імуноглобуліну "істотно сприяють або ефективно сприяють" гетеродимерізації першого і другого поліпептидних ланцюгів, якщо походить статистично значуще зниження димеризації між першим і другим поліпептидними ланцюгами за відсутності домену гетеродимерізації імуноглобуліну першого поліпептидного ланцюга та/або домену гетеродимерізації імуноглобуліну другого поліпептидного ланцюга. В окремих варіантах реалізації, коли перший і другий поліпептидні ланцюги коекспресовані, щонайменше 60 95, щонайменше від близько 60 95 до близько 70 95, щонайменше від близько 70 95 до близько 80 95, щонайменше від 80 95 до близько 90 95, 91 95, 92 95, 9395, 94 95, 95 95, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 першого і другого поліпептидних ланцюгів утворюють сгетеродимери один 3 одним. Ілюстративні
Зо гетеродимеризаційні домени імуноглобуліну включають СНІ-домен імуноглобуліну, СІ -домен імуноглобуліну (наприклад, ізотипи Ск або СХ) або їх похідні, включаючи СНІ і Сі -домени імуноглобуліну дикого типу і змінені (або мутовані) СНІ і Сі -домени імуноглобуліну, як передбачено в цьому документі. "Константна ділянка імуноглобуліну" або "константна ділянка" є терміном, визначеним у цьому документі для позначення пептидної або поліпептидної послідовності, яка є відповідною або походить з частини або всього одного або більше доменів константної ділянки. У деяких варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну є відповідною або походить з частини або всього одного або більше доменів константної ділянки, але не всіх доменів константної ділянки вихідного антитіла. У деяких варіантах реалізації константна ділянка містить СН2 і СНЗ- домени дос, наприклад, СН2 і СНЗ-домени ІдсС1. У деяких варіантах реалізації константна ділянка не містить СНІ -домен. В окремих варіантах реалізаці домени константної ділянки, які складають константну ділянку, є людськими. У деяких варіантах реалізації (наприклад, в певних варіаціях поліпептиду, який зв'язує СО123 або білка, що містить другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язує СОЗ або інший антиген на поверхні Т-клітин), домени константної ділянки злитого білка з цього розкриття відсутні або мають мінімальні ефекторні функції антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) і активації комплементу і комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦ), зберігаючи при цьому здатність зв'язувати деякі Ес -рецептори (такі як Ес Вп, Ес-рецептор новонароджених) і зберігають відносно тривалий період напіввиведення іп мімо. В інших варіантах злитий білок за цим винаходом містить константні домени, які зберігають таку ефекторну функцію одного або обох з АЗКЦ і КЗЦ. У деяких варіантах реалізації зв'язуючий домен за цим винаходом злитий з константною ділянкою людського дДС1, причому константна ділянка (91 має одну або кілька мутацій з наступних амінокислот: лейцин в положенні 234 (І 234), лейцин в положенні 235 (І 235) гліцин в положенні 237 (65237), глутамат в положенні 318 (ЕЗ18), лізин в положенні 320 (КЗ20), лізин в положенні
322 (К322) або будь-яку їх комбінацію (нумерація згідно ЕШ). Наприклад, будь-яка одна або декілька з цих амінокислот можуть бути замінені на аланін. У додатковому варіанті реалізації
Ес-домен ІДС! має кожен з 1234, 1235, 5237, ЕЗ318, КЗ320 ії КЗ322 (згідно нумерації ЕМ), мутований в аланін (тобто І 234А, І 235А, з237А, ЕЗ184А, КЗ20А і КЗ322А, відповідно) і, можливо, також мутацію М297А (тбто по суті, усуває глікозилювання СН2-домену). В іншому варіанті реалізації Ес-домен ІДС1 має кожну з мутацій І 234А, І235А, 5237А і КЗ322А. Наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить СО123 - зв'язуючий домен або 5сЕм з амінокислотною послідовністю, щонайменше на 93 9565, щонайменше на 95 9565, щонайменше на 97 96, щонайменше на 98 95, щонайменше на 99 95 або на 100 95 ідентичною ЗЕО ІЮО МО: 130; домен ІдсС1, що містить мутації І 234А, 1235А, 5237А і КЗ22А; і СОЗ-зв'язуючий домен. Цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить СЮО123-зв'язуючий домен, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 93 956, щонайменше на 95 956, щонайменше на 97 965, щонайменше на 98 95, щонайменше на 99 95 або 100 95, ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 130; домен 901, що містить мутації І 234А, І 235А, (3237А і КЗ22А; і СОЗ-зв'язуючий домен, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 93 956, щонайменше на 95 956, щонайменше на 97 96, щонайменше на 98 95, щонайменше на 99 95 або 100 95, ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 192 або
ЗЕО І МО: 193. "Ес-ділянка" або "Ес-домен" відноситься до поліпептидної послідовності, яка є відповідною або походить з частини вихідного антитіла, яка віповідає за зв'язування з рецепторами антитіл на клітинах і компонентом Сід комплементу. Ес означає "фрагмент, придатний для кристалізації", фрагмент антитіла, який легко утворює кристал білка. Окремі фрагменти білка, які були першими описані за допомогою протеолітичного розщеплення, можуть визначати в цілому загальну структуру білка імуноглобуліну. Як спочатку визначено в літературі, Ес- фрагмент складається з дисульфид-пов'язаних шарнірних ділянок важкого ланцюга, СНЕ2 і СНЗ- доменів. Однак недавно цей термін був застосований до одного ланцюга, що складається з
СНЗ, СН2 ї, щонайменше частини шарніра, достатньої для утворення дисульфід-пов'язаного димера з другим таким ланцюгом. Для огляду структури і функції імуноглобуліну, див. Риїпат,
Те Ріазта Ругоїєїнп5, Мої. М(Асадетіс Ргевзв5, Іпс., 1987), рр. 49-140; и Радіап, Мої. Іттипої. 31:169-217, 1994. Як використовується в цьому документі термін Ес включає варіанти
Зо послідовностей, які зустрічаються в природі.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий білок містить білковий каркас, який в загальних рисах розкрито, наприклад, в публікаціях патентних заявок США Мо 2003/0133939, 2003/0118592 і 2005/0136049. СО123-зв'язуючий білок може містити, в порядку від аміно-кінця до карбоксильного кінця: перший зв'язуючий домен, шарнірну ділянку, і константну ділянку імуноглобуліну. В інших варіантах реалізації СО123-зв'язуючий білок містить білковий каркас, як правило, розкритий, наприклад, в публікації заявки на патент США Мо 2009/0148447. СР123- зв'язуючий білок може включати в себе, в порядку від аміно-кінця до карбоксильного кінця: константну ділянку імуноглобуліну, шарнірну ділянку і перший зв'язуючий домен.
СОр123-зв'язуючі поліпептиди і білки, розкриті в цьому документі, можуть включати каркас мультіспецифічного зв'язуючого білка. Мультиспецифічні зв'язуючі білки і поліпептиди з використанням каркасів розкриті, наприклад, в публікації заявки РСТ Мо УМО 2007/146968, публікації заявки на патент США Мо 2006/0051844, публікації заявки РСТ Мо МУО 2010/040105, публікації РСТ Мо УМО 2010/003108, патенті США Мо 7166707 та патенті США Мо 8409577, кожен з яких повністю включений в цей опис за допомогою посилання. СО123-зв'язуючий білок може містити два зв'язуючі домени (домени можуть бути призначені для специфічного зв'язування однієї і тієї ж або різних мішеней), шарнірну ділянку, лінкер (наприклад, карбоксітермінальний або амінотермінальний лінкер) і константний ділянку імуноглобуліну. СЮО123-зв'язуючий білок може являти собою гомодимерний білок, що містить два ідентичних дисульфид-пов'язаних поліпептиди.
В одному варіанті реалізації винаходу СО123-зв'язуючий білок містить, по порядку від амінокінця до карбоксильного кінця, перший зв'язуючий домен, шарнірну ділянку, константну ділянку імуноглобуліну і другий зв'язуючий домен. Фіг. 11 ілюструє СО123-зв'язуючий білок в цій конфігурації.
Як використовується в цьому документі термін "з'єднуючі амінокислоти" або "з'єднуючі амінокислотні залишки" відноситься до одного або декількох (наприклад, близько 2-10) амінокислотних залишків між двома сусідніми ділянками або доменами поліпептиду, такими як між шарніром і суміжною константною ділянкою імуноглобуліну або між шарніром і сусіднім зв'язуючим доменом або між пептидним лінкером і сусіднім варіабельним доменом імуноглобуліну або суміжною константною ділянкою імуноглобуліну. З'єднуючі амінокислоти можуть бути результатом проектування конструкту поліпептиду (наприклад, амінокислотні залишки, отримані в результаті використання сайту рестрикционного ферменту під час конструювання молекули нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид).
Як використовується в цьому документі термін "пацієнт, що потребує" або "суб'єкт, що потребує" відноситься до пацієнта, схильного до ризику захворювання або розладу або стану, які піддається лікуванню або поліпшенню за допомогою білка або поліпептиду, що зв'язується з
СО123, або їх композиції, представлених в цьому документі. Пацієнтом, які потребують лікування, може бути, наприклад, пацієнт, у якого діагностовано захворювання, пов'язане з експресією СО123, таке як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), В-лімфолейкоз, новоутворення з бластних - плазмоцитоїдних дендритних клітин (НБПДК), волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ), хронічний мієлолейкоз і лімфома Ходжкіна.
Як використовується в цьому документі термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до молекулярних речовин і композицій, які зазвичай не викликають алергічних або інших серйозних побічних реакцій при введенні з використанням шляхів, добре відомих в цій галузі. Молекулярні об'єкти і композиції, схвалені регулюючим органом Федерального уряду або уряду штату або перераховані в Фармакопеї США або іншої загальновизнаної фармакопеї для застосування на тваринах, і, зокрема, на людях, вважаються "фармацевтично прийнятними".
Як використовується в цьому документі термін "промотор" відноситься до ділянки ДНК, яка приймає участь в зв'язування РНК-полімерази для ініціації транскрипції.
Терміни, що використовуються в цьому документі "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти" або "полінуклеотид" відносяться до дезоксирібонуклеотідов або рибонуклеотидів і їх полімерів в одно- або дволанцюговій формі. Якщо конкретно не обмежено,
Зо зазначені терміни охоплюють нуклеїнові кислоти, що містять аналоги природних нуклеотидів, які мають властивості зв'язування, подібними до еталонної нуклеїнової кислоти, і метаболізуються способом, подібним до нуклеотидів, що зустрічаютьсяв природі. Якщо не вказано інше, конкретна послідовність нуклеїнової кислоти також неявно включає її консервативно модифіковані варіанти (наприклад, вироджені заміни кодону) і комплементарні послідовності, а також явно зазначену послідовність. Зокрема, вироджені заміни кодонів можуть бути досягнуті шляхом генерування послідовностей, в яких третє положення одного або кількох вибраних (або всіх) кодонів заміщено залишками змішаного основи та/або дезоксиінозина (Ваїгег еї а!. (1991)
Мисієїс Асіа Рез. 19:5081; Опівика еї аї. (1985) 9. Віої. Спет. 260:2605-2608; Савз5ої еїа!. (1992);
Воззоїїпі єї аІ. (1994) Мої. СеїІ. Ргоре5 8:91-98). Термін нуклеїнова кислота використовується як взаємозамінний з термінами ген, кКДНК та мРНК, які кодуються геном. Терміни, що використовуються в цьому документі "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти" або "полінуклеотид" призначені для включення молекул ДНК (наприклад, кКкДНК або геномної ДНК), молекул РНК (наприклад, мРНК), аналогів ДНК або РНК, згенерованих з використанням нуклеотидних аналогів і їх похідних, фрагментів і гомологів.
Термін "експресія" відноситься до біосинтезу продукту, кодованого нуклеїнової кислотою.
Наприклад, у випадку сегмента нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, що становить інтерес, експресія включає транскрипцію сегмента нуклеїнової кислоти в мРНК ії трансляцію
МРНК в один або кілька поліпептидів.
Терміни "одиниця експресії" і "касета експресії" використовуються в цьому документі як взаємозамінні і позначають сегмент нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, що становить інтерес, і здатний забезпечувати експресію сегмента нуклеїнової кислоти в клітині-господарі.
Одиниця експресії зазвичай містить промотор транскрипції, відкриту рамку зчитування, що кодує поліпептид, що становить інтерес, і термінатор транскрипції, все в працездатній конфігурації. Крім транскрипційного промотора і термінатора, експресійна одиниця може додатково включати інші сегменти нуклеїнової кислоти, такі як, наприклад, енхансер або сигнал поліаденілювання.
Як використовується в цьому документі термін "вектор експресії" відноситься до молекули нуклеїнової кислоти, лінійної або кільцевої, що містить одну або кілька одиниць експресії. На додаток до однієї або декількох одиниць експресії вектор експресії може також включати додаткові сегменти нуклеїнової кислоти, такі як, наприклад, один або кілька точок початку реплікації або один або кілька маркерів, придатних для селекції. Вектори експресії зазвичай походять від плазмідної або вірусної ДНК або можуть містити елементи обох.
Як використовується в цьому документі термін "ідентичність послідовності" відноситься до взаємозв'язку між двома або більше полінуклеотидними послідовностями або між двома або більше поліпептидними послідовностями. Коли положення в одній послідовності зайняте тією ж основою нуклеїнової кислоти або амінокислотним залишком у відповідному положенні порівнюваної послідовності, кажуть, що послідовності "ідентичні" в цьому положенні. Відсоток "ідентичності послідовності" розраховується шляхом визначення кількості положень, в яких ідентична основа нуклеїнової кислоти або амінокислотний залишок зустрічається в обох послідовностях, щоб отримати число "ідентичних" положень. Кількість "шідентичних" положень потім ділиться на загальну кількість положень у вікні порівняння і множиться на 100, щоб отримати відсоток "ідентичності послідовності". Відсоток "їдентичності послідовності" визначається шляхом порівняння двох оптимально вирівняних послідовностей у вікні порівняння. Вікно порівняння для послідовностей нуклеїнових кислот може становити, наприклад, щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 або 1000 або більше нуклеїнових кислот в довжину.
Вікно порівняння для поліпептидних послідовностей може бути, наприклад, щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300 або більше амінокислот в довжину. Щоб оптимально вирівняти послідовності для порівняння, частина полінуклеотидної або поліпептидної послідовності у вікні порівняння може містити додавання або делеції, звані пробілами, в той час як еталонна послідовність підтримується постійною.
Оптимальне вирівнювання - це таке вирівнювання, яке, навіть з пропусками, створює максимально можливу кількість "ідентичних" положень між еталонною послідовністю і послідовністю порівняння. Відсоток "ідентичності послідовностей" між двома послідовностями можна визначити за допомогою версії програми "Послідовності ВІ А5Т 2", яка була доступна в
Національному центрі біотехнологічної інформації станом на 1 вересня 2004 року, і ця програма включає програми ВГАЗТМ (для порівняння нуклеотидних послідовностей) і ВІ А5ТР (для порівняння поліпептидних послідовностей), програми яких базуються на алгоритмі Кагпіїйп і
Аве! (Ргос. Май). Асад. осі. ОБА 90(12):5873-5877, 1993). При використанні "Послідовності
ВГ А5Т 2" параметри, які були параметрами за замовчуванням на 1 вересня 2004 року, можуть використовуватися для розміру слова (3), поправки на відкритий пробіл (11), поправки на пробіл розширення (1), спаду пробілу (50), очікуване значення (10) і будь-якого іншого обов'язкового параметра, включаючи, але не обмежуючись, опцію матриксу. Вважається, що дві нуклеотидні або амінокислотні послідовності мають "по суті подібну ідентичність послідовності" або "істотну ідентичність послідовності", якщо дві послідовності мають, щонайменше 80 95, щонайменше 8595, щонайменше 9095, щонайменше 9595, щонайменше 9695, щонайменше 97 95, щонайменше 98 95 або, щонайменше 99 95 ідентичності послідовності щодо один одного.
Як використовується в цьому документі термін "поліпептид" або "поліпептидний ланцюг" позначає єдине, лінійне і безперервне розташування ковалентно пов'язаних амінокислот.
Поліпептиди можуть мати або утворювати одну або кілька внутрішньоланцюгових дисульфідних зв'язків. Що стосується поліпептидів, як описано в цьому документі, посилання на амінокислотні залишки, відповідні залишкам, зазначеним в 5ЕО ІО МО, включає посттрансляційні модифікації таких залишків.
Як використовується в цьому документі термін "СО123-зв'язуючий білок' може використовуватися як взаємозамінні з "поліпептидом, що зв'язує СО123", "поліпептидом" і "рекомбінантним поліпептидом". Такі молекули специфічно зв'язуються з СО123 (наприклад, людським СО123), також відомим як кластер диференціювання 123, альфа-ланцюг рецептора інтерлейкіну-3З і П/ЗКА. СО123 є трансмембранний глікопротеїн типу І з позаклітинним доменом,
що включає передбачений Ід-подібний домен і два домена РЕпії. СО123-зв'язуючі білки розкриття зв'язуються з позаклітинним доменом СО123. Термін "СО0О123" може відноситись до будь-якої ізоформи СО123. Ілюстративні нуклеотидні і амінокислотні послідовності СО123 людини представлені в 5ЗЕО ІЮО МО: 205 і 206 їі 5ЕО ІЮО МО: 207 і 208 відповідно. СО123 зв'язується з бета-ланцюгом рецептора інтерлейкіну-3 з утворенням зазначеного рецептора. "Білок" являє собою макромолекулу, що містить одну або кілька поліпептидних ланцюгів.
Білок також може містити непептидні компоненти, такі як вуглеводневі групи. Вуглеводневі і інші непептидні заступники можуть бути додані до білка клітиною, в якій виробляється білок, і будуть варіюватися в залежності від типу клітини. Білки визначені в цьому документі в термінах їх амінокислотних каркасних структур; замісники, такі як вуглеводневі групи, як правило, не вказані, але, тим не менш, можуть бути присутніми. Білок може бути антитілом або антигензв'язуючим фрагментом антитіла. У деяких варіантах реалізації білок також може являти собою молекулу 5сЕм-Ес-5СЕм, димер 5сЕу-5СсЕм або диатіло.
Терміни "амінотермінальний" та "карбоксітермінальний" використовуються в цьому документі для позначення положень в поліпептидах. Де дозволяє контекст, ці терміни використовуються з посиланням на конкретну послідовність або частину поліпептиду для позначення близькості або відносного положення. Наприклад, певна послідовність, розташована у напрямку до карбоксильної кінця щодо контрольної послідовності в поліпептиді, розташована проксимально до карбоксильної кінця контрольної послідовності, але необов'язково знаходиться на карбоксильному кінці повного поліпептиду. "Т-клітинний рецептор" (ТКР) являє собою молекулу, розташовану на поверхні Т-клітин, яка разом з СОЗ, як правило, відповідальна за розпізнавання антигенів, пов'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (ГКГС). Він складається з дисульфид-пов'язаного гетеродимера с- і ВД-ланцюгів, які сильно змінюються, в більшості Т-клітин. В інших Т-клітинах експресується альтернативний рецептор, що складається з варіабельних у і 6 ланцюгів. Кожний ланцюг ТКР є членом суперсімейства імуноглобулінів і володіє одним М-кінцевим варіабельним доменом імуноглобуліну, одним константним доменом імуноглобуліну, трансмембранної ділянкою і коротким цитоплазматичним хвостом на С-термінальному кінці (див. Абра5 апа
Гіспітап, СеїІшаг и Моїіесшіаг Іттипоіоду (Бій Еа.), Едйог: Зашпаегв, РпйПадеїрпіа, 2003; дапежмау
Зо еї аї., Іттипобріоіоду: Те Іттипе бувієт іп Неайй апа Оізеазє, 4 Ей, Ситепі Віоіоду
Рибіїсайопв5, р148, 149 та 172, 1999). ТКР, як використовується в цьому описі, може бути від різних видів тварин, включаючи людину, мишу, щура або інших ссавців.
Термін "ТКР комплекс" в контексті цього опису відноситься до комплексу, утвореному в результаті асоціації ланцюгів СОЗ з іншими ланцюгами ТКР. Наприклад, ТКР комплекс може складатися з СОЗу ланцюга, СОЗО ланцюга, двох СОЗє ланцюгів, гомодимеру СОЗЄ ланцюгів, ланцюга ТКРа і ланцюга ТКРВД. Альтернативно, ТКР комплекс може складатися з СОЗу-ланцюга,
СОЗб-ланцюга, двох СОЗє-ланцюгів, гомодимеру СОЗе-ланцюгів, ланцюгів ТКРу і ланцюгів
ТКРб. "Компонент ТКР комплексу", який використовується в цьому документі, відноситься до ланцюга ТКР (тобто ТКРа, ТКРДВ, ТКРу або ТКРб), ланцюга СОЗ (тобто СОЮЗУ, СОЗб, СОЗє або
СО3Є) або комплексу, утвореному двома або більше ланцюгами ТКР або ланцюгами СОЗ (наприклад, комплекс ТКРа і ТКРД, комплекс ТКРу і ТКРО, комплекс СОЮЗ і СОЗб, комплекс
СОЗу ї СОЗє або комплекс суб-ТКР ТКРа, ТКРДВ, СОЗУу, СОЗб і два ланцюги СОЮЗ).
Термін "антитіло-залежна клітинно-опосередкована цитотоксичність" і "АЗКЦ", які використовуються в цьому описі, відносяться до клітинно-опосередкованого процесу, в якому неспецифічні цитотоксичні клітини, які експресують Реу К (наприклад, моноцитарні клітини, такі як клітини природні кілери (МК-Маїига! Кіег) і макрофаги), розпізнають пов'язане антитіло (або інший білок, здатний зв'язуватися з Есук) на клітині-мішені і згодом викликають лізис клітини-мішені. В принципі, будь-які ефекторні клітини з активуючим Есук можуть бути індуковані в якості посередника АЗКЦ. Первинними клітинами для опосередкування АЗКЦ, є МК - клітини, які експресують тільки ЕсУукКІЇЇ, тоді як моноцити, в залежності від їх стану активації, локалізації, або диференціації, можуть експресувати ЕсукКіІ, ЕсукКі! і ЕсукКіІй. Для огляду по експресії ЕсукК на гемопоетичних клітинах, дивіться, наприклад, Камеїсі еї аї., 1991, Аппи. Кем.
Іттипо)., 9:457-92.
Термін "має АЗКЦ активність", який використовується в цьому документі щодо поліпептиду або білка, означає, що поліпептид або білок (наприклад, той, який містить шарнірну ділянку імуноглобуліну і константну ділянку імуноглобуліну, що має СН2 і СНЗ-домени, такі як походять від (ДО (наприклад, Ідс1)), здатні опосередковувати антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ), через зв'язування цитолітичного Ес-рецептора (наприклад, Есукіїї) на цитолітичній імунній ефекторній клітині, яка експресує Ес-рецептор (наприклад, МК-клітині). "Комплементзалежна цитотоксичність" і "КЗЦ" в контексті цього опису відносяться до процесу, в якому компоненти в нормальній сироватці ("комплемент") разом з антитілом або іншим Сід-комплементзв'язуючим білком, пов'язаним з антигеном-мішенню, демонструють лізис клітини-мішені, що експресує антиген-мішень. Комплемент складається з групи білків сироватки, які діють узгоджено і у впорядкованій послідовності, щоб забезпечувати певну дію.
Терміни, що використовуються в цьому документі "класичний шлях комплементу" і "класична система комплементу" є синонімами і відносяться до конкретного шляху активації комплементу. Класичний шлях вимагає комплексів антиген-антитіло для ініціації і включає впорядковану активацію дев'яти основних білкових компонентів, позначених від С1 до С9. На кількох етапах процесу активації продукт являє собою фермент, який каталізує наступну стадію.
Цей каскад забезпечує посилення і активацію великої кількості комплементу відносно невеликим початковим сигналом.
Термін "має активність КЗЦ", який використовується в цьому документі щодо поліпептиду або білка, означає, що поліпептид або білок (наприклад, той, який містить шарнірну ділянку імуноглобуліну і константну ділянку імуноглобуліну, що має СН2 ії СНЗ-домени, такі як ті, що походять від дб (наприклад, Ідс1)) здатний оопосередковувати комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ) за допомогою зв'язування білка комплементу С14 і активації класичної системи комплементу. В одному варіанті реалізації винаходу рекомбінантний поліпептид був модифікований для зменшення активності КЗЦ.
Терміни "перенаправлена цитотоксичність Т-клітин" і "ПЦТК" в контексті цього опису відносяться до процесу, опосередкованого Т-клітинами, в якому цитотоксичні Т-клітини
Зо залучаються до клітини-мішені з використанням мультиспецифічного білка, який здатний специфічно зв'язувати, як цитотоксичну Т-клітину, так і клітину-мішень, ї, таким чином, залежний від мішені цитотоксична відповідь Т-клітини викликається проти клітини-мішені. Поліпептиди і білки, що містять анти- СО123 і анти-СОЗ-зв'язуючі домени, як описано в цьому документі, є здатними до ПЦТК.
Як використовується в цьому документі термін "лікування", "лікувати" або "поліпшення" відноситься або до терапевтичного лікування, або до профілактичного/превентивного лікування. Лікування є терапевтичним, якщо щонайменше один симптом захворювання у індивідуума, який отримує лікування, поліпшується або лікування може відстрочити погіршення прогресуючого захворювання у окремих людей чи запобігти виникненню додаткових супутніх захворювань.
Як використовується в цьому документі термін "терапевтично ефективна кількість (або доза)» або "ефективна кількість (або доза)» конкретної зв'язуючої молекули або з'єднання відноситься до такої кількості сполуки, якої достатньо, щоб привести до ослаблення одного або декількох симптомів захворювання, яке лікують, статистично значущим чином або статистично значуще поліпшення функції органів. Коли мова йде про окремий активний інгредієнт, який вводиться окремо, терапевтично ефективна доза відноситься тільки до цього інгредієнта. По відношенню до комбінації терапевтично ефективна доза стосується об'єднаних кількостей активних інгредієнтів, які призводять до терапевтичного ефекту, при введенні як послідовно, так і одночасно (в одній і тій же композиції або одночасно в окремих композиціях).
Як використовується в цьому документі термін "трансформація", "трансфекція" і "трансдукція" відносяться до перенесення нуклеїнової кислоти (тобто нуклеотидного полімеру) в клітину. Як використовується в цьому документі термін "генетична трансформація" відноситься до перенесення і включення ДНК, особливо рекомбінантних ДНК, в клітину. Нуклеїнова кислота, яка переноситься, може бути введена в клітину за допомогою експресійного вектора.
Як використовується в цьому документі термін "варіант" або "варіанти" відноситься до нуклеїнової кислоти або поліпептиду, який відрізняється від еталонної нуклеїнової кислоти або поліпептиду, але зберігає їх істотні властивості. Як правило, варіанти в цілому дуже схожі і в багатьох ділянках ідентичні еталонній нуклеїновій кислоті або поліпептиду. Наприклад, варіант може демонструвати, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 96 95, щонайменше приблизно 97 96, щонайменше приблизно 98 95 або щонайменше близько 99 95 ідентичності послідовності у порівнянні з активною частиною або повнорозмірною еталонною нуклеїновою кислотою або поліпептидом.
Терміни "варіабельна ділянка легкого ланцюга" (також звана "варіабельний домен легкого ланцюга" або "Мі " або М і) і "варіабельна ділянка важкого ланцюга" (також звана "варіабельний домен важкого ланцюга" або "МН" або М кю) відносяться до варіабельної ділянки зв'язування легкого і важкого ланцюга антитіла, відповідно. Варіабельні ділянки зв'язування складаються з дискретних, чітко визначених субділянок, відомих як "ділянки, що визначають компліментарність" (СОМ) і "каркасні ділянки" (ЕК), які зазвичай складають порядок ЕК1-СОВ1-
ЕН2-СОВ2-ЕВЗ3-СОВЗ-ЕКА від амінокінця до карбоксильного кінця. В одному варіанті реалізації
ЕК є гуманізованими. Термін "Сі!" відноситься до "константної ділянки легкого ланцюга імуноглобуліну" або "константної ділянки легкого ланцюга", тобто константної ділянки легкого ланцюга антитіла. Термін "СН" відноситься до "константної ділянки важкого ланцюга імуноглобуліну" або "константної ділянки важкого ланцюга", яка додатково ділиться залежно від ізотипа антитіла на СНІ, СН2 ї СНЗ-домени (ІдДА, ІдО, Ідс) або СНІ, СН2, СНЗ і СН4-домени (ЧЕ, ІМ). "РГар" (фрагмент, що зв'язує антиген) являє собою частину антитіла, яка зв'язується з антигенами і включає варіабельну ділянку і СНІ-домен важкого ланцюга, пов'язаний з легким ланцюгом через міжланцюговий дисульфідний зв'язок.
Це розкриття описує зв'язуючі домени, які специфічно зв'язують СО123 (наприклад, людський СО123), а також поліпептиди і білки, що містять ці зв'язуючі домени. У деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючі білки і поліпептиди містять другий зв'язуючий домен, який може зв'язуватися з СО123 або з іншого мішенню. Ці поліпептиди і білкию, що включають зв'язуючі домени цього винаходу можуть додатково містити константні ділянки імуноглобуліну,
Зо лінкерні пептиди, шарнірну ділянку, домени димеризації/гетеродимерізації імуноглобулінів, з'єднувальні амінокислоти, теги і т. д. Ці компоненти розкритих поліпептидів і білків більш детально описані нижче.
Крім того, СО123-зв'язуючі поліпептиди і білки, розкриті в цьому документі, можуть бути в формі антитіла або злитого білка будь-якого з безлічі різних форматів (наприклад, злитий білок може бути в формі СО123-зв'язуючої біспецифічної або мультиспецифічної молекули).
Необмежуючі приклади біспецифічних молекул включають молекулу 5сЕм-Ес-5сЕм. Деякі біспецифічні молекули містять або складаються з 5сЕм анті-С0О123, пов'язаного з другим зв'язуючим доменом 5сЕм, і не включають інші послідовності, такі як константна ділянка імуноглобуліну. В інших варіантах реалізації СР123-зв'язуючий білок являє собою диатело.
СОр123-зв'язуючий білок відповідно до цього розкриття зазвичай включає, щонайменше один
Ср123-зв'язуючий поліпептидний ланцюг, що містить (а) СО123-зв'язуючий домен, як викладено в цьому документі. У деяких варіантах поліпептид, що зв'язує СО123, додатково включає (Б) карбоксильний кінець шарнірної ділянки до СЮО123-зв'язуючого домену і (с) константну ділянку імуноглобуліну. У додаткових варіантах поліпептид, що зв'язує СЮО123, додатково включає (а) карбокси-термінальний лінкер, який є карбокси-термінальним по відношенню до константної ділянки імуноглобуліну і (е) другий зв'язуючий домен карбокси-термінальний по відношенню до карбокси-термінального лінкеру.
В ще інших варіантах поліпептид, що зв'язує СЮО123, містить (Б) шарнірну ділянку, яка є амінотермінальною по відношенню до СО123-зв'язуючого домену і (с) субділянку імуноглобуліну, яка є амінотермінальною по відношенню до шарнірної ділянки.
В деяких варіантах реалізації рекомбінантні поліпептиди здатні до гомодимеризації, зазвичай за допомогою дисульфідній зв'язку, через константну ділянку імуноглобуліну та/або шарнірну ділянку (наприклад, через константну ділянку імуноглобуліну, що містить СН2 і СНЗ- домени Ідс і шарнірну ділянку Ід). Таким чином, в певних варіантах реалізації цього розкриття два ідентичних одноланцюгових СО123-зв'язуючих поліпептиди гомодимеризуються з утворенням димерного СО123-зв'язуючого білку. Приклад гомодимеру за цим винаходом представлений на Фіг. 11.
В інших варіантах реалізації поліпептид, що зв'язує СО123, включає домен гетеродимерізації, який здатний гетеродимеризуватись з іншим гетеродимеризаційним доменом в другому неідентичному поліпептидному ланцюгу. В окремих випадках другий поліпептидний ланцюг для гетеродимерізації включає другий зв'язуючий домен. Відповідно, в певних варіантах реалізації цього розкриття два неідентичні поліпептидні ланцюги, один з яких містить СО123- зв'язуючий домен, а другий, необов'язково, включає другий зв'язуючий домен, димеризуються з утворенням гетеродимерного СО123-зв'язуючого білка. Приклади типів гетеродимерів включають ті, які описані в публікації заявки на патент США Мо 2013/0095097 і патент США 2013/0129723.
В деяких варіантах реалізації СР123-зв'язуючий домен, білок або поліпептид кон'югують з лікарським засобом або токсичним фрагментом.
СО0123-зв'язуючі поліпептиди, білки і їх різні компоненти, що використовуються в терапевтичних засобах за цим винаходом, додатково описані нижче.
Як зазначено вище, це розкриття відноситься до зв'язуючих доменів, які специфічно зв'язують СО123. У деяких варіантах СО123-зв'язуючий домен здатний конкурувати за зв'язування з СО123 з антитілом, що має ділянки М 1 їі М кн, які мають амінокислотні послідовності, продемонстровані в ЗЕО ІЮО МО: 194 і 5ЕО ІЮ МО: 196 відповідно (наприклад, 12Е1). Мишаче анти-СО123-антитіло 12Е1 описано, наприклад, в публікації заявки на патент
США Мо 2013/041739 і Кио еї аї. (2012) Ргоївїп Епду Оезідп 5еїесі, р 1-9.
СОр123-зв'язуючий домен може містити послідовності, продемонстровані в Таблиці 3, а деякі відповідні ЗЕО ІЮ МО підсумовані в Таблиці 6. У деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ) імуноглобуліну, що містить СОК
ІСОМК1, 1 СО2 і І СО, і (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (МН), що містить СОК НСОКІ, НСОК2, ії НСОКЗ з НОСОК, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБЕО ІЮ МО: 12, з НСОК2, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІО МО: 14, ії з НСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність,
Зо представлену в ЗЕО ІЮ МО: 16. У деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить () варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М ), що містить СОК І СОКІ1, І СО
ІСОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М ю), що містить СОМ НСОКІ1,
НСОК2 ії НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 6, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ
МО: 6, щонайменше однією амінокислотною заміною; (і) ГСОК2, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 8, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ
МО: 8 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ЇСОКЗ, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 10, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ
МО: 10 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОК1, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 12, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ
МО: 12 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОК2, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 14, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ
МО: 14 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (м) НСОКЗ, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО: 16, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ
МО: 16 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ІСОК1, СО2, І СОКЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОКЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
БО 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) делецій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОЄ відомого моноклонального антитіла. Наприклад, цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, що містить (ї) ГСОК1,
яка має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 6, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 6 однією або двома амінокислотними замінами; (її) І СОК2, яка має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 8, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО І МО: 8 однією або двома амінокислотними замінами; (ії) ЇСОРБЗ3, яка має амінокислотну послідовність представлену в 5ЕБО ІЮО МО: 10, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 10 однією або двома амінокислотними замінами; (їм) НСОКІ, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 12, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 12 однією або двома амінокислотними замінами; (м) НСОК2, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 14, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 14 однією або двома амінокислотними замінами; і (м) НСОКЗ, яка має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБО ІЮ МО: 16, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 16 однією або двома амінокислотними замінами. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною.
В споріднених варіантах реалізації рекомбінантний поліпептид за цим винаходом містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 80 95, щонайменше приблизно на 8595, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше, приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 93 965, щонайменше приблизно на 94 95, щонайменше приблизно на 95 9565, щонайменше приблизно на 9695, щонайменше приблизно на 9795, щонайменше приблизно на 9895, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 2) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 4), або обом. В одному варіанті реалізації СО123-зв'язуючий домен рекомбінантного поліпептиду являє собою 5сім, що містить варіабельний важкий ланцюг, що містить 5ЕО ІО МО: 4, і варіабельний легкий ланцюг, що містить БЕО ІЮО МО: 2, в орієнтації МНУГ. В іншому варіанті реалізації СО123-зв'язуючий домен рекомбінантного поліпептиду являє собою 5сЕм, що містить варіабельний легкий ланцюг, що містить ЗЕО ІЮО МО: 2, і варіабельний важкий ланцюг, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4, в орієнтації
МІМН. Наприклад, в окремих варіантах реалізаці поліпептид за цим винаходом містить
Зо амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 130 або 5ЕО ІЮ МО: 132. Цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, який має, щонайменше приблизно 80 9565, щонайменше приблизно 8595, щонайменше приблизно 88 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 91 95, щонайменше приблизно 92 95, щонайменше приблизно 93 95, щонайменше приблизно 94 9565, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 96 956, щонайменше приблизно 97 965, щонайменше приблизно 98 95, щонайменше приблизно 99 95, щонайменше приблизно 99,5 95 або 100 95 ідентичності амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 130 або 5ЕО ІЮО МО: 132.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (Мі), що містить СОК І СОКІ1, 1 СО ії СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 22, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (її) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 26 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 28, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 28 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
БО МО: 30, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 30 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО І
МО: 32, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО ІЮ МО: 32 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ГСОК1І, СО,
ГСОмЗ, НСОКІ, НСОК2 та/або НСОЕЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) делецій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 956, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 18) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 20), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М і), що містить СОК І СОКІ1, І СО і 1 СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОМКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 22, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 26 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 36, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 36 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 38, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 38 щонайменше однією
Зо амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО І
МО: 40, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 40, щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ГСОК1І, СО,
ІСОМЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОРЄ по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) делецій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 9565, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 18) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, 5ЕО ІО МО: 34), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М і), що містить СОК І СОКІ1, І СО ії СО, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОМКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 22, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 26 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 44, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 44 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 46, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 46 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 48, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 48 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ЇСОК1, І! СОК2,
ГСОмЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) делецій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 9565, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 95, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М ц (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 18) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М не» (наприклад, 5ЕО ІО МО: 42), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку
Зо легкого ланцюга імуноглобуліну (М рі що містить СОМ І СОКІ1, І СО і І СО, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОКІ, НСОКО2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 22, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 26 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО І
МО: 100, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 100 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОК2 має амінокислотну послідовність, вказану в БЕО ІЮ МО: 102, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 102 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (м) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, вказану в 5ХЕО ІЮ МО: 104, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 104 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації СОМ, СО,
ГСОмЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) деліцій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95,
щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 9565, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 18) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, 5ЕО ІО МО: 98), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М ц, що містить СОМ СОМ, СО ії СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОК1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 22, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 26 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 116, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 116 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 118, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО І МО: 118 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО І
МО: 120, або послідовність, яка відрізняється від 5БО ІЮ МО: 120, щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ГСОК1І, СО,
ГСОмЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) деліцій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних
Зо амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 9565, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М у (наприклад, 5ЕО ІЮО МО: 18) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, 5ЕО ІО МО: 114), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М і), що містить СОК І СОКІ1, І СО і 1 СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОМКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 22, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 22 щонайменше однією амінокислотною заміною; (її) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 24, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 24 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 26, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО І МО: 26 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, вказану в ЗЕО ІЮО МО: 124, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 124 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ
МО: 126, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 126 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО І
МО: 128, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 128 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ГСОК1І, СО,
ГСОмЗ, НСОКІ, НСОК2 та/або НСОЕЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОРЄ по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) деліцій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СРІ123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 9565, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 956, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 18) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, 5ЕО ІО МО: 122), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М і), що містить СОК І СОКІ1, І СО і 1 СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОМКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮО МО: 54, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 54 щонайменше однією амінокислотною заміною; (її) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 56, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 56 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 58, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 58 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
Зо МО: 60, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 60 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 62, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 62 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО І
МО: 64, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 64 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ГСОК1І, СО,
ГСОмЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) деліцій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 9565, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 50) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 52), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СРІ1І23-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М ц, що містить СОМ СОР, СО і І СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОМКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮ МО: 70, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕО ІЮ МО: 70 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 72, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 72 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 74, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 74 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 76, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО І МО: 7б щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 78, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 78 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ
МО: 80, або послідовність, яка відрізняється від 5ЕБЕО ІЮ МО: 80, щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ГСОК1, СОМ,
ГСОмЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОК по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) деліцій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СРІ123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності
Зо варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 66) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 68), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (М і), що містить СОМ СОМ, І СОК2 ії СО, і (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), що містить СОК НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У деяких таких варіантах реалізації () ГСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮ МО: 86, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕО ІЮ МО: 86 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) Ї/СОК2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 88, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО ІЮ МО: 88 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ії) ГСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 90, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 90 щонайменше однією амінокислотною заміною; (ім) НСОКІ1 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 92, або послідовність, яка відрізняється від 5БЕО ІЮ МО: 92 щонайменше однією амінокислотною заміною; (м) НСОКІ2 має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 94, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО І МО: 94 щонайменше однією амінокислотною заміною; і (мі) НСОКЗ має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО: 96, або послідовність, яка відрізняється від ЗЕБЕО ІЮ МО: 96 щонайменше однією амінокислотною заміною. Описана вище амінокислотна заміна може бути консервативною або неконсервативною амінокислотною заміною. У деяких варіантах реалізації ЇСОК1, СО,
ГСОмЗ, НСОКІ1, НСОК2 та/або НСОНМЗ відрізняються від зазначеної послідовності на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот. У деяких варіантах реалізації СОРЄ по цьому розкриттю містить близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) вставок, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) деліцій, близько однієї або декількох (наприклад, близько 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) амінокислотних замін (наприклад, консервативних амінокислотних замін або неконсервативних амінокислотних замін) або комбінацію вищевказаних змін у порівнянні з послідовністю СОК відомого моноклонального антитіла.
В споріднених варіантах реалізації СРІ123-зв'язуючий домен містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше приблизно на 8095, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 88 95, щонайменше приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 9195, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 9495, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 96 965, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 965, щонайменше приблизно на 99,5 95, або на 100 95 ідентична амінокислотній послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга (М і) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 82) або варіабельної ділянки важкого ланцюга (М н) (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 84), або і тій і іншій.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить гуманізовані ділянки М та/або М н імуноглобуліну. Способи гуманізації ділянок М і і М н імуноглобуліну відомі в цій галузі і обговорюються, наприклад, в публікації заявки на патент США Мо 2006/0153837. У деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий домен містить ділянки М і та/або М н імуноглобуліну людини.
Очікується, що "гуманізація" призведе до антитіла, яке буде менш імуногенні з повним збереженням антигензв'язуючих властивостей вихідної молекули. Щоб зберегти всі антигензв'язуючі властивості вихідного антитіла, структура його антигензв'язуючого сайту повинна бути відтворена в "гуманизованій" версії. Цього можна досягти, прищеплюючи тільки нелюдські СОК на людські варіабельні каркасні домени і константні ділянки з збереженням або без збереження критичних каркасних залишків (Чопез єї аї., Майшге 321: 522 (1986); Метовєуеєп єї аІ.,, Зсієпсе 239: 1539 (1988)) або шляхом рекомбінації цілих нелюдських варіабельних доменів (для збереження ліганд-зв'язуючих властивостей), але "маскування" їх людською поверхнею шляхом розумної заміни експонованих залишків (для зниження антигенности) (Раадіап, Мо!їес.
Іттипої!. 28:489 (1991)).
По суті, гуманізація за допомогою прищеплення СОК включає рекомбінацію тільки СО нелюдського антитіла в каркас варіабельної ділянки людини і константну ділянку людини.
Теоретично це повинно істотно знизити або усунути імуногенність (за винятком випадків, коли існують аллотипові або ідіотипові відмінності). Однак раніше повідомлялося, що деякі каркасні залишки вихідного антитіла також можуть потребувати збереженні (Кеісптапп еї аї., Майте, 332: 323 (1988); Ойееп еї аї., Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА, 86:10,029 (1989)).
Залишки каркаса, які необхідно зберегти, піддаються ідентифікації за допомогою комп'ютерного моделювання. Альтернативно, критичні каркасні залишки можуть бути потенційно ідентифіковані шляхом порівняння відомих структур антигензв'язуючих сайтів (Радіап, Моїес. Іттипої., 31 (3): 169-217 (1994), включена в цей документ за допомогою посилання).
Залишки, які потенційно впливають на зв'язування антигену, діляться на кілька груп. Перша група включає залишки, які дотичні до поверхні сайту антигену, які, отже, можуть вступати в прямий контакт з антигенами. Ці залишки включають амінокінцеві залишки і ті, які прилягають до СОМ. Друга група включає в себе залишки, які можуть змінити структуру або відносне вирівнювання СОМ або шляхом контакту з СОК, або з іншим пептидним ланцюгом в антитілі.
Третя група включає амінокислоти з прихованими бічними ланцюгами, які можуть впливати на структурну цілісність варіабельних доменів. Залишки в цих групах зазвичай знаходяться в одних і тих же положеннях (Радіап, 1994, вище), хоча їх ідентифіковані положення можуть відрізнятися в залежності від системи нумерації (див. Кабаї єї а!., "Зедиепсез ої ргоївіп5 ої іттипоіодісаї іпіегеві, Бій єд., Риф. Мо. 91-3242, 0. 5. ЮОері. Неаййн 4 Нитап 5егмісев, МІН, Веїпезаа, Ма., 1991).
Знання про гуманізовані антитіла в цій галузі техніки можуть застосовуватись до поліпептидів згідно розкриття, навіть якщо ці поліпептиди не є антитілами.
В деяких варіантах реалізації це розкриття відноситься до СР123-зв'язуючих доменів, причому (ї) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 8895, щонайменше на 9095, щонайменше, на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 2, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 85 95, щонайменше на 9095, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 965, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 4; (ії) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 88 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 965, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій ме є на 97 965, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІО МО: 20; (ії) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 88 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 965, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій ме є на 97 965, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 34; (ім) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85595, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЗЕО ІЮ МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій заходів є на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 42; (м) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 965, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІО МО: 50, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92965, щонайменше на 9595, по меншій заходів на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у хЕО ІЮ МО: 52; (м) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 99595 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 66, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій заходів є на 97 965, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮО МО: 68; (мі) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85595, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 82, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій ме є на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 84; (мії) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 96, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95
БО або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮ МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій ме ре на 9795, щонайменше на 98595 або, щонайменше на 99595 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІО МО: 122; (їх) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 97 965, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІО МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92965, щонайменше на 95595, по меншій заходів є на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 98; (х) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 99595 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, по меншій заходів є на 97 965, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІО МО: 106; або (хі) варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше на 85595, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 95 95, щонайменше, на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮ МО: 18, і варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка, щонайменше 85 9о, щонайменше на 90 95, щонайменше на 92 9о, щонайменше на 95 95, при по меньш їй міру, на 9795, щонайменше на 9895 або, щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮ МО: 114.
В інших варіантах реалізації кожний СОК містить не більше однієї, двох або трьох замін, вставок або делецій у порівнянні з моноклональним антитілом або його фрагментом або похідним, яке специфічно зв'язується з мішенню, що становить інтерес (наприклад, СО 123).
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий білок може містити один або кілька додаткових зв'язуючих доменів (наприклад, другий зв'язуючий домен), які звв'язують мішень, відмінну від СО123. Ці інші зв'язуючі домени можуть містити, наприклад, конкретний цитокін або молекулу, яка націлює поліпептид із зазначеним зв'язуючим доменом на певний тип клітин, токсин, додатковий рецептор клітини, антитіло, і т. д.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуюча молекула або білок може містити домен зв'язування Т-клітин для рекрутування Т-клітин для націлювання на клітини, які експресують
СО0123. В окремих варіантах реалізації СО123-зв'язуючий білок, як описано в цьому документі, може включати (ї) зв'язуючий домен, який специфічно зв'язує ТКР комплекс або його компонент (наприклад, ТКРа, ТКР(ІЗ, СОЗУу, СОЗ6 ї СОЗе) ії (ії) інший зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СО123. СОр123-зв'язуючий білок може використовувати по суті будь-який зв'язуючий домен, який зв'язується з Т- клітиною, наприклад, зв'язуючий домен, що походить з антитіла. Ілюстративні антитіла анти-СО3, з яких може бути отриманий СОЗ-зв'язуючий домен, включають моноклональне антитіло СКІЗ-7 (Неїіппег2, Б. Г. еї аї. (Еа5.), І еиКосуїе їуріпа Ї.,
Зрііпдег Мепад, Мем Мої, (1986); М її М кн послідовності амінокислот, відповідно, продемонстровані в ЗЕО ІО МО: 209 (ОМ ТОБРАІМБАРРЕЕКУТМТОЗАБЗОЗУЗУММУМООКаИтеРКАУІМОЗЗКІ АБМРАВЕЗОа вават5Уві ТІЗЗМЕТЕСААТУМСООМУЗАМРРТІРОССТКІОІТА) та 5ЕО ІО МО: (210 (ОМОЇ ООБСОАЕЇ АВРОАЗУКМЗСКАБаИахТЕТАЗТМНУУКОВРИаОСИІЇ ЕУЛОИМІМР
ЗБАУТМУМОКЕКОКАТІ ТАОКЗ5ЗОТАММОЇ 551 ТЗЕОЗБАУУУСАБРОУНМОММагРУМСОЮСТІ М
ТМ5А)); НимМ291 (Спац еї аї. (2001) Т гапз5ріапіайоп 71: 941-950; М їі ї М н амінокислотні послідовності, відповідно, продемонстровані в ЗЕО ІО МО: 211 (ІОМТО5РБОБІ БАБМАО ВМТ О5АЗЗЗУЗУМММ МООКРИОКАРКАІМОТ5КІ АБИМРОВЕЗИа5
ОБОТОЕТІТІЗБ ОРЕОБАТУУСООМУЗЗМРРТЕООСОТКМЕЇК) і ЗЕО ІО МО: 212 (ОМОЇ МОБСАЕУККРОАБУКУЗСКАБВИахТРІЗМ ТМНУУВОАРОСС ЕУМаМмІМР АОС ТНУМО
КІКОКАТІ ТАОКЗАЗТАМУМЕЇ 551 ВБЕОТАМУУСАВЗАУУОМОСЕАММСОСТІ МТУ);
Моноклональне антитіло ВСЗ (Апазейі еї аІ. (1990) У. Ехр. Мей. 172: 1691); Моноклональне антитіло ОКТЗ (Ого тийіепіег Тгапзріапі 5ішау Стоир (1985) М. Еподі. У. Мей. 313: 337) і його похідні, такі як ОКТЗ аїа-аіа (також зване ОКТЗ АА-РЇ. або ОКТЗ Р), гуманізований варіант Ес з замінами аланіна в положеннях 234 і 235 (Негоїй еї аї. (2003) 9. Сііп. Іпмеві. 11: 409)); вісілізумаб (Сагрепівг вї аї. (2002) Віоса 99: 2712), моноклональне антитіло 19-4 (І едрейцег еї аї., 1986, 9.
Іттипої. 136: 3945), моноклональне антитіло 145-2С11 (Ніг5сп єї аї. (1988) 9. Іттипої. 140: 3766) та моноклональне антитіло І2С (див., наприклад, патент США 2011/0293619 і патент США 2012/0244162). Наприклад, СОЗ-зв'язуючий домен може містити СОЗ-зв'язуючий домен, розкритий в публікації заявки на патент США Мо 2012/0244162, включаючи СОЗ-зв'язуючий домен, що містить ділянку МІ, обрану з БЕО ІЮО МО: 17, 21, 35, 39, 53, 57, 71, 75, 89, 83, 107, 111, 125, 129, 143, 147, 161, 165, 179 і 183 патенту США 2012/0244162 та/або ділянку УН, обрану з
ЗЕО ІЮ МО: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91. 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 і 181 патенту США 2012/0244162. У деяких варіантах реалізації СОЗ-зв'язуючий домен містить амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮО МО: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151., 167, 169, 185, і 187 з патенту США 2012/0244162. У деяких варіантах реалізації СОЗ-зв'язуючий домен являє собою домен, описаний в М/О 2004/106380, УМО 2005/040220А1, патенті США 2014/0099318 або отриманий з його СОЗ-зв'язуючого домену.
Ілюстративним антитілом проти ТКР є моноклональне антитіло ВМАОЗ1 (Вогеї еї аї. (1990)
Нитап Іттипоіоду 29:175-188). СЮОЗ-зв'язуючий домен може бути отриманий з будь-якого з антитіл або послідовностей, описаних в МО 2013/158856 (повністю включено в цей опис за допомогою посилання). У деяких варіантах другий СО123-зв'язуючий домен зв'язуючого поліпептиду, описаний в цьому документі, містить: () варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить Ї/СОК1, І СОК2 і І СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОМК2, і НСОКЗ, причому (а) СОМ, СОК2 і сов мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 162, 163 і 164, відповідно, і
НОСОК, НСОКЗ2 ії НСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 165, 166 і 167 відповідно; або (Б) ЇСОМК1І, 1 СО2 і ГСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 168, ЗЕО ІЮ МО: 169 і ЗЕО ІЮ МО: 170, відповідно, і НСОКІ, НСОМК2 і НСОКЗ мають амінокислотні послідовності зазначені в зХЕО ІЮО МО: 171, 5ЕО ІЮО МО: 172 і 5ЕО
ІЮ МО: 173 відповідно. В інших аспектах другий СО123-зв'язуючий домен-зв'язуючого поліпептиду, описаний в цьому документі, включає: (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить Ї/СОК1, ГСОК2 і | СО, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга
Зо імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОК2, і НСОКЗ, причому (а) ІСОКІ, 1 СО2 і сов мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 171, 172 ї 173, відповідно, і
НОСОК, НСОКЗ2 ії НСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в БЕО ІЮ МО: 174, 175 ї 176 відповідно; або (Б) ЇСОМК1І, 1 СО2 і ГСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 176, 177 і 178, відповідно, і НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ мають 35 амінокислотні послідовності, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 179, 180 ї 181 відповідно. У деяких варіантах реалізації другий СО123-зв'язуючий домен зв'язуючого поліпептиду, описаний в цьому документі, містить: (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить
ІГСОК1, І СОК2 і І СОКУ, і (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить
НСОКІ, НСОК2, і НСОКЗ, причому (ах ГСОКІ, ІСОК2 і ІСОКЗ мають амінокислотні 40 послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 182, 183 і 184, відповідно, і НСОКІ1, НСОК2 ії НСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 185, 186 і 187 відповідно; або (Б)
ГСОКІ1, ГСОКа2 ї ЇСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в БЕО ІЮ МО: 188, 189 її 190, відповідно, і НСОКІ, НОСОК? ії НСОМКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 191, 192 і 193 відповідно. У деяких аспектах другі зв'язуючі домени, 45 які містять послідовності СОК, зазначені в цьому пункті, є гуманізованими.
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючого білка, що включає другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язує СОЗе, другий зв'язуючий домен конкурує за зв'язування з СОЗе з моноклональним антитілом СКІ5-7, НиМ291 або І2С. У деяких варіантах СОЗ-зв'язуючий домен включає варіабельну ділянку легкого ланцюга (М і) імуноглобуліну і варіабельну ділянку 50 важкого ланцюга імуноглобуліну (М н), отриману з моноклонального антитіла СКІ5-7, НимМ291 або І2С (наприклад, М ії ї М н другого зв'язуючого домену можуть являти собою гуманізовані варіабельні ділянки, що включають, відповідно, СОМ легкого ланцюга і СОК важкого ланцюга моноклонального антитіла). Другий зв'язуючий домен може містити варіабельну ділянку легкого ланцюга, варіабельну ділянку важкого ланцюга або обидва з СОЗ-зв'язуючих доменів ОКА222,
Т50455 або 50456. Амінокислотні послідовності ОКА222, 150455 і 150456 представлені в
Таблиці 3. Зв'язуючі домени ОКА222 також описані в ММО 2013/158856. 150455 також може згадуватися як Т5С394 Е87У. 7150455 також може згадуватися як 150394 Е86О Е87У або т5СЗ394 ру. У деяких варіантах реалізації другий зв'язуючий домен специфічно зв'язує СОЗ і містить варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну; причому варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 93 95 ідентична, щонайменше приблизно на 9595 ідентична, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 98 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності в ЗЕО ІЮ МО: 157; або щонайменше приблизно на 94 95 ідентична, щонайменше приблизно на 9595 ідентична, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 98 95 ідентична або щонайменше приблизно, на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності в ЗЕО ІЮ МО: 158; і причому варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 8295 ідентична, щонайменше приблизно на 85595 ідентична, щонайменше приблизно на 87 95 ідентична, щонайменше приблизно, на 9095 ідентична, щонайменше приблизно на 92 95 ідентична, щонайменше приблизно на 95595 ідентична, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична, щонайменше приблизно на 98 95 ідентична або, щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності в ЗЕО ІЮ МО: 159. У деяких варіантах реалізації поліпептид або білок, що зв'язує СО123, який додатково містить СЮОЗ-зв'язуючий домен, може мати низький рівень високомолекулярних агрегатів, які продукуються під час рекомбінантної експресії поліпептиду або білка. Поліпептид або білок, що зв'язує СЮО123, який додатково містить СОЗ3- зв'язуючий домен, може мати відносно довгу стабільність в сироватці людини, в залежності від
СОр3З-зв'язуючого домену, присутнього в поліпептиді або білку.
В деяких варіантах реалізації другий зв'язуючий домен СО123-зв'язуючого поліпептиду, описаний в цьому документі, є СОЗ-зв'язуючим доменом і містить одну або кілька СОЗ3- зв'язуючих послідовностей (наприклад, СОК або варіабельних ділянок), розкритих в патенті
США 2013/0129730, патенті США 2011/0293619, патенті США 7635472, МО 2010/037836, УУО 2004/106381 або УМО 2011/121110; кожен з яких включений в цей документ за допомогою
Зо посилання у всій їх повноті. У деяких варіантах реалізації СОЗ-зв'язуючий домен містить одну або декілька з наступних послідовностей:
ГСОВІ1 сов2 І совЗ о М (ЗЕО І СТКААР (5ЕО ІО МО: 292) рого ЯМНМУ (ЗЕБЕО ІЮ МО: мово БО утеМ (ЗЕО І АТОМВРУ (5ЕО І МО: 293) рого МН (ЗЕБЕО ІЮ МО: аЗЗТОАУТЗОаМУРМ (5ЕО Ір СТКААР (5ЕО ІО МО: 294) МІМУБМАМУМ (БО 10 МО:
МО: 291 297
В різних варіантах реалізації СОЗ-зв'язуючий домен містить одну або декілька з наступних послідовностей: нНСОВІ1 неорва2 нсОоВвЗ , ВІВЗЕКУММУМАТУМАОБУКО НнНамРамМеУМ5ЕБАМ (5ЕБЕО І
Г/АММ (ЗЕО ТО МО: 298) ЗЕО 10 МО: 301 МО: 304 , ВІВЗЕКУМММАТУМАОБУКО намРамемІвМУАМ (5ЕБЕО І
КУАММ (ЗЕО 10 МО: 299) ЗЕО ІЮ МО: 302 МО: 305 , ВІВЗЕКУМММАТУМАОБУКО нНамЕамМмУІ БЕМАМ (5ЕО І
ЗУАММ (5ЕО ТО МО: 300) ЗЕО ІО МО: 303 МО: 306
В деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язує СО123, який використовується в описаних в цьому документі, способах і композиціях, являє собою біспецифічну одноланцюгову молекулу, яка містить СО123-зв'язуючий домен і СОЗ-зв'язуючий домен. У деяких варіантах реалізації СО123- та/або СО3- зв'язуючий домен походить з антитіла і містить варіабельний важкий ланцюг (МН) і варіабельний легкий ланцюг (МІ). Наприклад, 5сЕм містить МН ім. Ці зв'язуючі домени і варіабельні ланцюги можуть бути розташовані в будь-якому порядку, який все ще зберігає деяку зв'язуючу активність з мішенню(ями). Наприклад, варіабельні домени можуть бути розташовані в такому порядку, як УН СО123-МІ СО123-УН СО3-МІ 203; МІ СОр123-
Мн Ср123-МН СО3-МІ СО03; МН СО123-МІ СОр123-МІ Сб03-МН С03; М С0123-УН СО123-МІ С03- мн Со03; МН СО03-МІ б03-МН СО123-МІ Сбр123; М 603-УН СО03-мі С0р123-УН СО123; МН СО3-
МІ 6б03-МІ б0123-МН С0123; або МІ СО3-МН СО3-МН СО123-МІ 20123. Пари МН-ділянок і МІ - ділянок в зв'язуючому домені, який зв'язується з СОЗ, можуть бути в форматі одногового антитіла (5сЕм). Ділянки МН і МІ. можуть бути розташовані в порядку МН-МІ. або МІ-МУН. У деяких варіантах реалізації 5сЕм може зв'язуватись з СО123 більш ефективно, ніж антитіло, що містить однакові послідовності ділянок МН і МІ. в однаковій орієнтації. В окремих варіантах реалізаці 5сЕм може більш ефективно зв'язуватися з СО123 в орієнтації МІ -МН, ніж в орієнтації МН-МІ,, або навпаки (див., наприклад, Приклад 2). МН-ділянка може бути розташована на М-кінці щодо послідовності лінкеру. Ділянка Мі може бути розташована на С-кінці щодо послідовності лінкеру. Розташування доменів в СйЗ-зв'язуючому домені біспецифічної одноланцюгової молекули може бути МН-МІ, причому вказаний СиЗ-зв'язуючий домен розташований на С-кінці відносно СО123- зв'язуючого домену. Біспецифічна молекула може містити 5сЕм, який зв'язується з СЮО123, з'єднаний з 5СЕм, який зв'язує СОЮЗ. Ці 5сЕм можуть бути зв'язані коротким пептидом. У деяких варіантах реалізації біспецифічні одноланцюгові молекули не містять шарнірну ділянку або константну ділянку (див., наприклад, патент США 2013/0295121, УМО 2010/037836, УМО 2004/106381 і МО 2011/121110; кожна з них включена в цей документ за допомогою посилання в всій їхній повноті).
В деяких варіантах реалізації зв'язуючий домен являє собою одноланцюговий Ем-фрагмент (5СЕм), який містить ділянки М н і М ії, специфічні для мішені, що становить інтерес. У деяких варіантах реалізації ділянки М н і М ії є людськими або гуманізованими.
В деяких варіантах зв'язуючий домен являє собою одноланцюговий Ем (5СсЕм), що містить ділянки Мі ї Мн імуноглобуліну, з'єднані пептидним лінкером. Використання пептидних лінкерів
Зо для з'єднання ділянок МІ і Мн добре відомо в цій галузі, і в цій конкретній галузі існує велика кількість публікацій. У деяких варіантах реалізації пептидний лінкер є 15-член, що складається з трьох повторів амінокислотній послідовності СІу-с1у-сСту-сСтіу-Зег (Су « Зег) 3) (ЗЕО ІЮ МО: 213).
Були використані інші лінкери, і технологія фагового дисплея, а також технологія селективного інфекційного фага (зеїесіїме іптесіїме рпаде їесппоЇоду) була використана для диверсифікації та вибору відповідних лінкерних послідовностей (Тапо еї аї., у. Вісі. Спет. 271, 15682-15686, 1996;
Неппеске еї аї., Реоїєїп Епад. 11, 405-410, 1998). У деяких варіантах реалізації ділянки Мі ЇМ н з'єднані пептидним лінкером, які мають амінокислотну послідовність, яка містить формулу (Су 4
Зег) я, причому п - 1-5 (ЗЕО ІЮ МО: 214). Інші відповідні лінкери можуть бути отримані шляхом оптимізації простого лінкеру (наприклад, (Суюу 4 бег) п) (ЗЕБО ІЮ МО: 315) за допомогою випадкового мутагенезу.
В деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язує СО123, містить, по порядку від аміно- кінця до карбоксильного кінця (або в порядку від карбоксильного кінця до аміно-кінця), (ії)
СО0123-зв'язуючий домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокси-термінальний лінкер (або лінкер аміно-кінця) і (м) другий зв'язуючий домен. Як використовується в цьому документі в контексті поліпептидної конструкції, що містить перший зв'язуючий домен і другий зв'язуючий домен, "шарнірна ділянка" або "шарнір" відноситься до поліпептидної ділянки між першим зв'язуючий доменом і Ес-ділянкою. "Карбокси-термінальний лінкер" або "аміно-термінальний лінкер" відноситься до поліпептидної ділянки між Ес-ділянкою і другим зв'язуючим доменом. У деяких варіантах реалізації карбокси-термінальний лінкер (або аміно-термінальний лінкер) включає або складається з 5ЕО ІЮ МО: 248. У деяких варіантах реалізації шарнір являє собою шарнірну ділянку імуноглобуліну людини дикого типу. У деяких інших варіантах реалізації один або кілька амінокислотних залишків можуть бути додані на аміно- або карбоксильному кінці шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу як частина конструкції злитого білка. Наприклад, додаткові амінокислотні залишки з'єднання на амінокінці шарніра можуть бути "КТ", "55", "ТО" або "Т", або на карбоксильному кінці шарніра може бути "50", або видалення шарніра може бути поєднане з додаванням, таким як АР з "50", доданим на карбоксильному кінці.
В деяких варіантах реалізації шарнір, карбокси-термінальний лінкер або аміно-термінальний лінксер є змінений шарнір імуноглобуліну, в якому один або декілька залишків цистеїну в шарнірної ділянці імуноглобуліну дикого типу заміщені одним або декількома іншими амінокислотними залишками (наприклад, серином або аланіном).
Ілюстративні змінені шарніри імуноглобуліну, карбокси-термінальні лінкери і аміно- термінальні лінкери включають в себе шарнірну ділянку імуноглобуліну людського Ідс1, що має один, два або три залишки цистеїну, які присутні в шарнірі людського ІДС1 дикого типу, заміщені одним, двома або трьома різними амінокислотними залишками (наприклад, серином або аланіном). Змінений іммуноглобуліновий шарнір може додатково містити пролін, заміщений інший амінокислотою (наприклад, серином або аланіном). Наприклад, описаний вище змінений шарнір (ДС1 людини може додатково мати пролін, розташований карбокси-термінально по відношенню до трьох цистеїнів шарнірної ділянки (ДО1 дикого типу людини, заміщений іншим амінокислотним залишком (наприклад, серином, аланіном). В одному варіанті реалізації проліни центральної шарнірної ділянки не заміщені.
В деяких варіантах реалізації шарнір, карбокси-термінальний лінкер або поліпептид аміно- термінального лінкеру містять або являють собою послідовність, яка, щонайменше на 80 95, щонайменше на 81 95, щонайменше на 82 9565, щонайменше на 83 95, щонайменше на 84 965, щонайменше на 85 95, щонайменше на 86 956, щонайменше на 87 96, щонайменше на 88 965, щонайменше на 8995, щонайменше на 90 956, щонайменше на 91 95, щонайменше на 92 965, щонайменше на 93 9565, щонайменше на 94 95, щонайменше, на 95 95, по менше міру, на 96 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або, щонайменше на 99 95 ідентична шарнірній ділянці імуноглобуліну дикого типу, такій як шарнір людського ДС! дикого типу, шарнір людського ІдО2 дикого типу, або шарнір людського ІдО4 дикого типу.
В інших варіантах реалізації шарнір, карбокси-термінальний лінкер або аміно-термінальний лінкер, присутній в СО123-зв'язуючому поліпептиді може являти собою шарнір, який не заснований на шарнірі імуноглобуліну або не походить від нього (тобто не є шарніром
Зо імуноглобуліну дикого типу або зміненим шарніром імуноглобуліну). Приклади таких шарнірів і лінкерів з карбоксильним кінцем включають пептиди з від приблизно п'яти до приблизно 150 амінокислот, що походять від міждоменної ділянки трансмембранного білка або ділянки ніжки С- лектину типу ІЇ, наприклад, пептиди з приблизно від восьми до 25 амінокислот і пептиди від приблизно семи до 18 амінокислот. В іншому варіанті реалізації карбокси-термінальний лінкер або лінкер на амінокінці містить (Су 4 Зег) повтор (ЗЕО ІЮ МО: 315), такий як (Су 4 бе!) з Р5 (ЗЕОІЮО МО: 316).
В деяких варіантах реалізації шарнірні, карбоксильні кінцеві лінкерні і амінокінцеві лінкерні послідовності містять від 5 до 150 амінокислот, від 5 до 10 амінокислот, від 10 до 20 амінокислот, від 20 до 30 амінокислот, від 30 до 40 амінокислот, 40 до 50 амінокислот, від 50 до 60 амінокислот, від 5 до 60 амінокислот, від 5 до 40 амінокислот, від 8 до 20 амінокислот або від 10 до 15 амінокислот. Шарнір або лінкер можуть бути в основному гнучкими, але можуть також забезпечувати більш жорсткі характеристики або можуть містити в основному а-спіральну структуру з мінімальною структурою (З-листа. Довжина або послідовність шарнірів і лінкерів може впливати на афінність зв'язування зв'язуючих доменів, з якими шарніри прямо або непрямо (через іншу ділянку або домен, наприклад, домен гетеродимерізації) зв'язані, а також на одну або кілька активностей ділянок Ес-ділянки, з якими шарніри або лінкери прямо або непрямо зв'язані.
В деяких варіантах реалізації послідовності шарніра, карбоксітермінального лінкеру і амінотермінального лінкеру є стабільними в плазмі і сироватці і стійкі до протеолитичного розщеплення. Перший лізин у верхній шарнірній ділянці ДС1 може бути мутований для мінімізації протеолітичного розщеплення, наприклад, лізин може бути заміщений метионіном, треоніном, аланіном або гліцином або видалений.
В деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид, що зв'язує СО123, здатний утворювати гетеродимер з другим поліпептидним ланцюгом і містить шарнірну ділянку (а), безпосередньо амінотермінально по відношенню до константної ділянки імуноглобуліну (наприклад, амінотермінально по відношенню до СН2-домену, причому константна ділянка іммуноглоболіна включає СН2 ії СНЗ-домени або амінотермінально по відношенню до СНЗ-домену, причому субділянки імуноглобуліну включають СНЗ і СНА -домен), (Б) розташовану між і яка сполучає зв'язуючий домен (наприклад, 5сЕм) і гетеродимеризаційний домен імуноглобуліну, (с) розташовану між і яка сполучає гетеродимерізаційний домен імуноглобуліну і константну ділянку імуноглобуліну (наприклад, при цьому константна ділянка імуноглобуліну включає СН2 і
СНЗ-домени або СНЗ і СН4А-домени), (4) розташовану між і яка сполучає константну ділянку імуноглобуліну і зв'язуючий домен, (е) на аміно-кінці поліпептидного ланцюга або () на карбоксильному кінці поліпептидного ланцюга. Поліпептидний ланцюг, що містить шарнірну ділянку, як описано в цьому документі, буде здатний зв'язуватися з іншим поліпептидним ланцюгом з утворенням гетеродимерного білка, представленого в цьому документі, і утворений гетеродимер буде містити зв'язуючий домен, який зберігає свою специфічність до мішені або його специфічну афінність зв'язування з мішенню.
Деякі приблизні шарнірні, карбоксильні лінкерні і амінокінцеві лінкерні послідовності, які підходять для використання відповідно до цього винаходу, продемонстровані в Таблицях 1 і 2 нижче. Додаткові ілюстративні ділянки шарніра і лінкеру наведені в БЕО ІЮ МО: 241-244, 601, 78, 763-791, 228, 379-434, 618-749 патент США 2013/0129723 (зазначені послідовності включені в цей опис за допомогою посилання).
Таблиця 1
Ілюстративні шарніри і лінкери савамо
Таблиця 1
Ілюстративні шарніри і лінкери 5ЕО ІО МО сесазассосо5асоо5аасо5 5ЕО Ю МО 241
Код ерний мутант уВнММ55і МТОТОМАСНОРМО ЗЕО ІЮ МО:242
МКороди Лоходить ВІД 58І МТОТОМАСНОРМО 8ЕО Ю МОЗ
Ко до походить від уаНММевІ МТеТОМАСНУ ЗЕО ІЮ МО2244
НВІ (що походить від ,
МКаго ЕМОІРІ ТЕЗУ5РМБ 5ЕО ІЮ МО 245 соб походить ВІД МБІАМОЕМОІРІ- ТЕБУВРМО 5ЕО ІЮ МО246 ваасо5оссО5000а5РМ5 5ЕО О МО 247
НІ111 взвасо5ос0О5000О5РО5 5ЕО Ю МО 248
НІ114 савсазасосса5асос5Р5 5ЕО Ю МО:288
Таблиця 2
Ілюстративні шарніри і лінкери (які походять від шарніра Н7, ділянки ніжки С-лектини типу ЇЇ або міждоменної ділянки трансмембранного білка типу Ї)
Молекула та/або
Назва Амінокислотна посліловність шарнір, від ЗЕО І МО якого походять
ІЗУКАОБІ-ТРОЇСМО СОоВо 5ЕО І МО:249
ІЗУКАОРІ-ТРОЗІЗСРРСРМ5 со80 я Н7 5ЕО ІЮ МО:250
ІГОМІАМЕЗОРЕЇМО СОо86 5ЕО І МО:251
ІМ АМЕЗОРЕІЗСРРСРМ5 со86 я Н7 5ЕО ІЮ МО:252
ІКІОЕВМ5КРКІЗМО 5ЕО О МО 253
ІКІОЕВУЗКРКІБЄСРРСРМ5 со2 я Н7 5ЕО І МО:254
ІМУЗЕВРЕРРНІОМ5 со22 5ЕО ІЮ МО:255
ІОМ5ЗЕВРЕРРНІОЗСРРСРМ5 со22 я Н7 5ЕО ІЮ МО:256
ВЕОГАЕМТІ ЗІ КАМ СОоВо 5ЕО І МО:257
ВЕОГАЕМТІ ЗІ КАСРРСРМ5 со80 я Н7 5ЕО І МО:258
ВІНОММОЕЇ ЗМІ АМ5 СОо86 5ЕО І МО:259
ВІНОММУЕЇ ЗМІ АСРРСРМ5 со86 я Н7 5ЕО І МО:260
ОТКакмм ЕКІЕЗМ5 5ЕО Ю МО 261
ІРРЕТОЕБОЕМТІ М со22 5ЕО ІЮ МО:262
ВІНСМУЗЕВРЕРРМ5 со22 5ЕО І МО:263
ВІНІСМУЗЕВРЕРРСРРСРМ5 со22 я Н7 5ЕО І МО:264
ССРРСРОСОС5МО 5ЗЕО І МО:265
ССРРОРАМ5 5ЕО ІО МО:266
ССРРОРАМ5 5ЕО ІО МОс267
ССРРОРМ5 5ЕО ІО МО:268
СасАЗСРРСРОМ5 5ЕО Ю МО 269
СасА5сСРРСАСМ5 5ЕО Ю МО 270
СасАБЗСРРСАМ5 5ЕО Ю МО 271
ІЗУКАОБІ-ТРОЇСМО СОоВо 5ЕО І МО:272.
Таблиця 2
Ілюстративні шарніри і лінкери (які походять від шарніра Н7, ділянки ніжки С-лектини типу ЇЇ або міждоменної ділянки трансмембранного білка типу Ї)
Молекула та/або
Назва Амінокислотна посліловність шарнір, від ЗЕО І МО якого походять
Як зазначено в цьому документі, в деяких варіантах реалізації поліпептиди за цим винаходом містять константну ділянку імуноглобуліну (також відому як константна ділянка) в поліпептидному ланцюгу. Включення константної ділянки імуноглобуліну уповільнює кліренс гомодимерного і гетеродимерного білків, утворених з двох СО123-зв'язуючих поліпептидних ланцюгів, з циркуляції після введення суб'єкту. Завдяки мутаціям або іншим змінам константна ділянка імуноглобуліну додатково забезпечує відносно легку модуляцію ефекторних функцій димерного поліпептиду (наприклад, АЗКЦ, АОСР, КЗЦ, фіксацію комплементу і зв'язування з рецепторами Ес), які можуть збільшуватися або зменшуватися в залежності від захворювання, яке лікують, як відомо в цій галузі і описано в цьому документі. В окремих варіантах реалізаці константна ділянка імуноглобуліну однієї або обох поліпептидних ланцюгів поліпептидних гомодимерів і гетеродимерів за цим винаходом буде здатна опосередковувати одну або кілька з цих ефекторних функцій. В інших варіантах реалізації одна або декілька з цих ефекторних функцій являють собою зменшений або відсутній в константної ділянці імуноглобуліну однієї або обох поліпептидних ланцюгів поліпептидних гомодимерів і гетеродимерів цього винаходу у порівнянні з відповідною константною ділянкою імуноглобуліну дикого типу. Наприклад, для димерних СО123-зв'язуючих поліпептидів, призначених для індукції ПЦТК, таким чином як, наприклад, за допомогою включення СОЗ-зв'язуючого домену, константна ділянка імуноглобуліну може мати знижену або не мати ефекторних функції щодо відповідної константної ділянки імуноглобуліну дикого типу.
Константна ділянка імуноглобуліну, присутня в поліпептидах за цим винаходом, може містити або походити від частини або всього з: СН2-домену, СНЗ-домену, СН4-домену або будь-якої їх комбінації. Наприклад, константна ділянка імуноглобуліну може містити СН2-домен,
СНЗ-домен, обидва СН2 і СНЗ-домени, обидва СНЗ і СН4-домени, два СНЗ-домени, СНа- домен, два СН4-домени та СН2-домен і частину СНЗ-домену.
СН2г-домен, який може утворювати константну ділянку імуноглобуліну поліпептиду за цим винаходом, може являти собою СН2-домен імуноглобуліну дикого типу або змінений СН2-домен імуноглобуліну з певних класів або підкласів імуноглобулінів (наприклад, ІДИ, дае, ІдаЗз, Ідс4,
ІЧА1 ІдАг2 або ІдбО) і від різних видів (включаючи людину, мишу, щура та інших ссавців).
Зб
В деяких варіантах реалізації СН2-домен являє собою СН2-домен людського імуноглобуліну дикого типу, такий як СН2-домени дикого типу людських ІдС1, Ідс2, ІдСЗ, Ідс4, ІЗДА1, ІдА2 або
ІДО, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 115, 199-201 і 195-197, відповідно, з патенту США 2013/0129723 (зазначені послідовності включені в цей опис за допомогою посилання). В окремих варіантах реалізаці СН2-домен являє собою СН2-домен Ідс1 людини дикого типу, представлений в ЗЕО
ІЮО МО: 115 їх патенту США 2013/0129723 (вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання).
В деяких варіантах реалізації СН2-домен являє собою змінену СН2-ділянку імуноглобуліну (наприклад, змінений СН2-домен ІДО1 людини), яка включає амінокислотну заміну в аспарагіні в положенні 297 (наприклад, аспарагіна на аланін). Таке амінокислотне заміщення зменшує або усуває глікозилювання в цьому сайті і усуває ефективне зв'язування Ес з ЕсукК і С1а4.
Послідовність зміненого СН2-домену людського ДОСІ з Ап на Аа з заміною в положенні 297 представлена в ЗЕО ІЮО МО: 324 патент США 2013/0129723 (вказана послідовність включена в цей документ за допомогою посилання).
В деяких варіантах реалізації СН2-домен являє собою змінену СН2-ділянку імуноглобуліну (наприклад, змінений СН2-домен ІДС1 людини), яка містить щонайменше одну заміну або делецию в положеннях з 234 по 238. Наприклад, СН2-ділянка імуноглобуліну може містити заміну в положенні 234, 235, 236, 237 або 238, положеннях 234 і 235, положеннях 234 і 236, положеннях 234 і 237, положеннях 234 і 238, положеннях 234-236, положеннях 234, 235 і 237, положеннях 234, 236 і 238, положеннях 234, 235, 237 і 238, положеннях 236-238 або будь-який інший комбінації двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот в положеннях 234-238. На додаток або альтернативно, змінена СН2-ділянка може містити одну або кілька (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) деліцій амінокислот в положеннях 234-238, наприклад, в одному з положення 236 або положення 237, в той час як інше положення є зміщеним. Вищевказані мутації зменшують або усувають активність антитіло-залежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) або здатність зв'язуватися з Рс-рецептором поліпептидного гетеродимера, який містить змінений СН2-домен. У деяких варіантах реалізації амінокислотні залишки в одному або декількох положеннях 234-238 були замінені одним або декількома залишками аланіна. В інших варіантах реалізації тільки один з амінокислотних залишків в положеннях 234-238 був видалений, в той час як один або кілька залишків амінокислот в положеннях 234-238 можуть бути замінені іншою амінокислотою (наприклад, аланіном або серином).
В деяких інших варіантах реалізації СН2-домен являє собою змінену СНе2-ділянку імуноглобуліну (наприклад, змінений СН2-домен ІДС! людини), яка містить одну або кілька амінокислотних замін в положеннях 253, 310, 318, 320, 322 і 331. Наприклад, СН2-ділянка імуноглобуліну може містити заміну в положенні 253, 310, 318, 320, 322 або 331, положеннях 318 і 320, положеннях 318 і 322, положеннях 318, 320 і 322 або будь-яку іншу комбінацію з двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести амінокислот в положеннях 253, 310, 318, 320, 322 їі 331.
Вищевказані мутації зменшують або усувають комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ) поліпептидного гетеродимера, який містить змінений СН2-домен.
В деяких інших варіантах реалізації на додаток до амінокислотної заміни в положенні 297 змінена СН2-ділянка (наприклад, змінений СН2-домен ДС людини) може додатково включати одну або кілька (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) додаткових замін в положеннях 234-238.
Наприклад, СН2-ділянка імуноглобуліну може містити заміну в положеннях 234 і 297, положеннях 234, 235 і 297, положеннях 234, 236 і 297, положеннях 234-236 і 297, положеннях 234, 235, 237 і 297, положеннях 234, 236, 238 і 297, положеннях 234, 235, 237, 238 і 297, положеннях 236-238 і 297 або будь-яку комбінацію двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот в положеннях 234-238 на додаток до положення 297. На додаток або альтернативно, змінена
СН2г-ділянка може містити одну або кілька (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) деліцій амінокислот в положеннях 234-238, таких як в положенні 236 або положенні 237. Додаткова мутація (мутації) зменшує або усуває активність антитіло-залежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) або здатність зв'язуватися з Рс-рецептором поліпептидного гетеродимера, який містить змінений СН2-домен. У деяких варіантах реалізації амінокислотні залишки в одному або декількох положеннях 234-238 були замінені одним або декількома залишками аланіна. В інших варіантах реалізації тільки один з амінокислотних залишків в положеннях 234-238 був видалений, в той час як один або кілька залишків амінокислот в положеннях 234-238 можуть бути замінені іншою амінокислотою (наприклад, аланіном або серином).
В деяких варіантах реалізації, на додаток до однієї або декількох (наприклад, 2, 3, 4 або 5) амінокислотним замін в положеннях 234-238, мутована СН2-ділянка (наприклад, змінений СН2- домен ІдДОС1 людини) в злитому білку цього розкриття може містити одну або кілька (наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6) додаткових амінокислотних замін (наприклад, заміщених аланіном) в одному або декількох положеннях, що беруть участь в фіксації комплементу (наприклад, в положеннях
І253, НЗ10, ЕЗ318, К320, КЗ322 або РЗ31). Приклади мутованих СН2-ділянок імуноглобуліну включають СНа-ділянки ІдС1, Ідс2, ІД04 людини і (дс2а миші з замінами аланіна в положеннях 234, 235, 237 (якщо присутні), 318, 320 і 322. Прикладом мутуваної СН2-ділянки імуноглобуліну є СН2-ділянка мишачої ІЗНО2С з аланіновими замінами в І 234, 1235, 5237, Е318, КЗ320 і КЗ322.
В ще інших варіантах реалізації на додаток до амінокислотної заміни в положенні 297 і додаткового видалення(нь) або заміні(замін) в положеннях 234-238 змінена СНе2-ділянка (наприклад, змінений СН2-домен Ідс1і людини) може додатково містити одну або кілька (наприклад, дві, три, чотири, п'ять або шість) додаткових замін в положеннях 253, 310, 318, 320, 322 і 331. Наприклад, СН2-ділянка імуноглобуліну може містити (1) заміну в положенні 297, (2) одну або кілька замін або делецій або їх комбінацію в положеннях 234-238 і одну або кілька (наприклад, 2, 3, 4, 5 або б) амінокислотних замін в положеннях І253, НЗ10, Е318, К320, К322 і
РЗЗ1, таких як одна, дві, три заміни в положеннях ЕЗ18, КЗ320 і КЗ322. Амінокислоти в вищевказаних положеннях можуть бути заміщені аланіном або серином.
В деяких варіантах реалізації поліпептид СНа2-ділянки імуноглобуліну містить: (Її) амінокислотну заміну в аспарагін в положенні 297 і одну амінокислотну заміну в положенні 234, 235, 236 або 237; (ії) амінокислотну заміну в аспарагіні в положенні 297 і амінокислотні заміни в двох положеннях 234-237; (ії) амінокислотну заміну в аспарагіні в положенні 297 і амінокислотні заміни в трьох положеннях 234-237; (ім) амінокислотну заміну в аспарагіні в положенні 297, амінокислотні заміни в положеннях 234, 235 і 237 і делецію амінокислот в положенні 236; (м) амінокислотні заміни в трьох положеннях 234-237 і амінокислотні заміни в положеннях 318, 320 і
Зо 322; або (мі) амінокислотні заміни в трьох положеннях 234-237, амінокислотну делецію в положенні 236 і амінокислотні заміни в положеннях 318, 320 і 322.
Ілюстративні змінені СН2-ділянки імуноглобуліну з амінокислотними замінами в аспарагін в положенні 297 включають: СН2-ділянку людського ІдДО1 з замінами аланіна в І 234, 1235, 5237 і
М297 і делецію в (3236 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 325 з патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання), СН2-ділянка людського Ід(с2 з аланіновими замінами в М234, (3236 і М297 (5БО І МО: 326 патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання), СН2-ділянка людського Ідс4 з замінами аланіна в Е234, 1235, 3237 і М297 і делецією 5236 (5ЕО ІЮО МО: 322 з патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання), СН2- ділянка людського ІдДб4 з замінами аланіна в Б234 і М297 (5ЕБЕО ІЮ МО: 343 з патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей документ за допомогою посилання), СН2- ділянка людського Ідс4 з аланіновими замінами в І235 і М297 (5ЕО ІЮ МО: 344 з патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей документ за допомогою посилання), СН2- ділянка людського Ідс4 з замінами аланіна в 3236 і М297 (ЗЕО ІО МО: 345 з патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання) і СН2- ділянка людського ІдДс4 з замінами аланіна у 5237 і М297 (ЗЕО ІО МО: 346 з патента США 2013/0129723, вказана послідовність включена за допомогою посилання в цьому документі).
В деяких варіантах реалізації на додаток до амінокислотним замін, описаних вище, змінена
СНг2-ділянка (наприклад, змінений СН2-домен ІДС! людини) може містити одну або кілька додаткових амінокислотних замін в одному або декількох положеннях, відмінних від зазначених вище положень. Такі амінокислотні заміни можуть бути консервативними або неконсервативними амінокислотними замінами. Наприклад, в окремих варіантах реалізаці Р233 може бути замінений на Е233 в зміненій СН2-ділянці Ідсе2 (див., наприклад, 560 ІЮ МО: 326 патенту США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання). На додаток або альтернативно, в деяких варіантах змінена СН2-ділянка може містити одну або кілька амінокислотних вставок, делецій або обидві з цих типів мутацій. Вставка (ї), делеція (ї) або заміна (ї) можуть бути в будь-якому місці СН2-ДІЛЯНКИ імуноглобуліну, таким чином як на М- або С-кінці СН2-ділянки імуноглобуліну дикого типу, що виникає в результаті зв'язування СН2-ділянки з іншою ділянкою (наприклад, що зв'язуючим доменом або гетеродимеризаційним доменом імуноглобуліну) через шарнір.
В окремих варіантах реалізаці змінена СН2-ділянка в поліпептиді за цим винаходом містить або являє собою послідовність, яка, щонайменше на 90 95, щонайменше на 91 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 93 95, щонайменше на 94 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 96 96, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95, щонайменше на 99 95 ідентична СН2-діляці імуноглобуліну дикого типу, такій як СН2-ділянка людського ІдС1, Ідс2 або Ідс4і дикого типу або
Іц9о2а миші (наприклад, Нас).
Змінена СН2-ділянка імуноглобуліну в СО123-зв'язуючому поліпептиді за цим винаходом може походити з СН2-ділянки різних ізотипів імуноглобулінів, таких як дес, Ідс2г, дез, Ід,
ІЗА1, ІдА2 і дО, з різних видів (включаючи людину, мишу, щура та інших ссавців). В окремих варіантах реалізаці змінена СН2-ділянка імуноглобуліну в злитому білку за цим винаходом може походити з СН2-ділянки людського ІдС1, Ідс2 або Ідс4 або мишачого Ідсга (наприклад,
ІСНО2с), послідовності яких представлені в 5ЕО ІЮО МО: 115, 199, 201 і 320 патенту США 2013/0129723 (зазначені послідовності включені в цей опис за допомогою посилання).
В окремих варіантах реалізаці змінений СН2-домен являє собою СН2-домен ІдДС1 людини з аланіновими замінами в положеннях 235, 318, 320 і 322 (тобто СН2-домен ІдДСїЇ людини з замінами І 235А, ЕЗ18А, КЗ20А і КЗ22А) (5ЕО ІО МО: 595 патент США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання) і, необов'язково, мутацією М297 (наприклад, на аланін). У деяких інших варіантах реалізації змінений СН2-домен являє собою
Сн2г-домен ДОСІ! людини з аланіновими замінами в положеннях 234, 235, 237, 318, 320 і 322 (тобтоСН2-домен ІДС1 людини з замінами І 234А, І 235А, 5237А, ЕЗ18А, КЗ20А і КЗ22А) (ЗЕО І
МО: 596 в патенті США 2013/0129723, вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання) і, можливо, мутацію М297 (наприклад, на аланін).
В окремих варіантах реалізаці змінений СН2-домен являє собою змінений СН2-домен Ідс1 людини з мутаціями, відомими в цій галузі, які підсилюють імунологічну дію, таку як АЗКЦ,
АОСР, КЗЦ, фіксацію комплементу, зв'язування з Ес-рецептором або будь-яку їх комбінацію.
СНЗ-домен, який може утворювати константну ділянку імуноглобуліну поліпептиду за цим винаходом, може являти собою СНЗ-домен імуноглобуліну дикого типу або його змінений СНЗ- домен імуноглобуліну з певних класів або підкласів імуноглобулінів (наприклад, да, дае,
ІЗ, Ідс4, ДА, ІЧА2, дО, ЧЕ, І9М) різних видів (включаючи людину, мишу, щура та інших ссавців). У деяких варіантах реалізації СНЗ-домен являє собою СНЗ-домен людського імуноглобуліну дикого типу, такий як домени СНЗ дикого типу людського ІдС1, Ідс2, Іде, Ід,
ІЧА1, ІдЧАг, дО, ІДЕ або ІдМ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 116, 208-210, 204-207 і 212, відповідно, з патенту США 2013/0129723 (зазначені послідовності включені в цей опис за допомогою посилання). В окремих варіантах реалізаці СНЗ-домен являє собою СНЗ-домен ІдДС1 людини дикого типу, представлений в 5БО ІЮО МО: 116 з патенту США 2013/0129723 (вказана послідовність включена в цей документ за допомогою посилання). У деяких варіантах реалізації
СНЗ-домен являє собою змінений СНЗ-домен імуноглобуліну людини, такий як змінений СНЗ- домен, заснований або отриманий з СНЗ-домену дикого типу людського ІдО1, Ідс2, ІдОЗ, Ідо4,
ІЧА1, ІдАг, дО, І9ЗЕ, або ІдМ антитіла. Наприклад, змінений СНЗ-домен може бути СНЗ-доменом (991 людини з однієї або двома мутаціями в положеннях Н4іЗ33 і М434 (положення нумеруються відповідно до нумерації ЕЮШ). Мутації в таких положеннях можуть бути залучені в фіксацію комплементу. У деяких інших варіантах змінений СНЗ-домен може являти собою СНЗ-домен 991 людини, але з однією або двома амінокислотними замінами в положенні Е405 або Уу407.
Амінокислоти в таких положеннях беруть участь у взаємодії з іншим СНЗ-доменом. У деяких варіантах реалізації змінений СНЗ-домен може являти собою змінений СНЗ-домен ЇДС1 людини з віддаленим останнім лізином. Послідовність цього зміненого СНЗ-домену викладена в 5ЕО ІЮ
МО: 761 в патенті США 2013/0129723 (вказана послідовність включена в цей опис за допомогою посилання).
В деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючі поліпептиди, що утворюють поліпептидний гетеродимер, містять пару СНЗ, яка містить так звані мутації "виступи в отвори" (див. Магміп апа пи, Асіа Рпаптасоіодіса 5іпіса 26: 649-58, 2005; Відджмау еї аї!., Ргоївіп Епдіпеейпд 9: 617-21, 199 6). Більш конкретно, мутації можуть бути введені в кожен з двох СНЗ-доменів кожного поліпептидного ланцюга, так що стерична компліментарність, необхідна для асоціації СНЗ/СНЗ, зобов'язує ці два СНЗ-домени паруватись один з одним. Наприклад, СНЗ-домен в одному одноланцюговому поліпептиді поліпептидного гетеродимера може містити мутацію ТЗ36бУУ (мутацію "виступ", яка замінює невелику амінокислоту більшою амінокислотою) і СНЗ-домен в іншому одноланцюговому поліпептиді поліпептидного гетеродимеру може містити мутацію
У407А (мутація "отвір", яка замінює велику амінокислоту на меншу амінокислоту). Інші типові мутації "виступи в отвори" включають (1) мутацію Т366У в одному СНЗ-домені і Х407Т в іншому
СНЗ-домені і (2) мутацію Т366УУ в одному СНЗ-домені і мутації 73665, І З68А і У407У5 іншому
СНЗ-домені.
СНа-домен, який може утворювати константну ділянку імуноглобуліну СО123-зв'язуючих поліпептидів за цим винаходом, може являти собою СН4А-домен імуноглобуліну дикого типу або його модифікований СН4-домен імуноглобуліну з молекул (ДЕ або ДМ. У деяких варіантах реалізації СН4-домен являє собою СН4-домен людського імуноглобуліну дикого типу, такий як
Снаіа-домени дикого типу молекул ЇДЕ і (ЯМ людини, представлені в БЕО ІЮ МО: 213 ї 214, відповідно, з патенту США 2013/0129723 (зазначені послідовності включені в цей опис за допомогою посилання). У деяких варіантах реалізації СН4-домен являє собою змінений СН4- домен імуноглобуліну людини, такий як змінений СН4-домен, заснований на або отриманий з
СНа-домену молекул людського ІДЕ або ІдМ, які мають мутації, які збільшують або зменшують імунологічну активність, про яку відомо, що вона пов'язана з Ес-ділянкою ІДЕ або ІдмМ.
В деяких варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну СО123-зв'язуючих поліпептидів за цим винаходом містить комбінацію СН2, СНЗ або СН4А-доменів (тобто, більше одного домену константної ділянки, обраного з СН2, СНЗ і СН4). Наприклад, константна ділянка імуноглобуліну може містити СН2 і СНЗ-домени або СНЗ і СН4-домени. У деяких інших варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну може містити два СНЗ-домени і не містити СН2 або СН4А-доменів (тобто, тільки два або більше СНЗ). Безліч доменів константної
Зо ділянки, які утворюють константну ділянку імуноглобуліну, можуть бути засновані або походити від однієї і тієї ж молекули імуноглобуліну або від одного і того ж класу або підкласу молекул імуноглобуліну. В окремих варіантах реалізаці константна ділянка імуноглобуліну являє собою
СН2СНЗ Ід (наприклад, СН2СНЗ Ід, СН2СНЗ ІдС2 і СН2СНЗ ІдСЯІ) і може бути СН2СНЗ людини (наприклад, людським ІДС1, Іде2 і 9054). Наприклад, в деяких варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну містить (1) СН2 і СНЗ-домени ІДС1 людського дикого типу, (2)
СН? І9д21 людини з заміною М297А (тобтоСНн2 (М297А)) і СНЗ ІДС1 людини дикого типу або (3)
СН2 1901 людини (М297А) і змінений СНЗ ІдДО1 людини з віддаленим останнім лізином.
Альтернативно, множинні домени константної ділянки можуть бути засновані або походити від різних молекул імуноглобуліну або від різних класів або підкласів молекул імуноглобуліну.
Наприклад, в деяких варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну містить як людський СНЗ-домен ІдМ, так і СНЗз-домен ІдсС1 людини. Безліч доменів константної ділянки, які утворюють константну ділянку імуноглобуліну, можуть бути безпосередньо зв'язані один з одним або можуть бути зв'язані один з одним через одну або кілька (наприклад, близько 2-10) амінокислот.
Ілюстративні константні ділянки імуноглобуліну наведені в 5ЕО І МО: 305-309, 321, 323, 341, 342 і 762 патенту США 2013/0129723 (зазначені послідовності включені в цей опис за допомогою посилання).
В деяких варіантах реалізації константні ділянки імуноглобуліну обох СО123-зв'язуючих поліпептидів поліпептидної димеру є ідентичними один одному. У деяких інших варіантах константна ділянка імуноглобуліну одного поліпептидного ланцюга димерного білку відрізняється від константної ділянки імуноглобуліну іншого поліпептидного ланцюга димера.
Наприклад, одна константна ділянка імуноглобуліну гетеродимерного білка може містити СНЗ- домен з мутацією "виступ", тоді як інша константна ділянка імуноглобуліну гетеродимерного білка може містити СНЗ-домен з мутацією "отвір".
Це розкриття відноситься до СО123-зв'язуючим білкам і поліпептидам, які можуть містити будь-яку з послідовностей, продемонстрованих в Таблиці 3. У деяких варіантах реалізації
СО0123-зв'язуючі білки і поліпептиди можуть містити сигнальну послідовність. Послідовності для різних клонованих послідовностей і компонентів також представлені в Таблиці 3. Амінокислотні послідовності, наведені для поліпептидних конструкцій, не включають лідерні послідовності імуноглобуліну людини або кролика. Показання послідовності СОК і положення амінокислотних замін є тими, які визначені з використанням критеріїв ІМСОТ (Вгоспеї, Х, еї аї., Мисі. Асіаз Кев. (2008) 36, М/503-508). Таким чином, перший залишок в ЕКТ варіабельного домену або ділянки важкого або легкого ланцюга вважається позицією 1.
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота
Варіабельний дасагїсощдатдасссадісіссадасіс дімтідзравіамзідегайпоекКезНеміузв ЗЕОІЮ МО: 1 домен легкого |ссіддсщщдісісіддосдададддсса ппкпуїамудакроадрркіїумавігездм (ЗЕО І МО) ланцюга ОМТІ1 | ссаїсаасідсаадіссадссасадиіц рапвдздзааннізвІідаєдмамуусаду їагасадсіссаасааіаадаасіасна увірршадаїкмеїк дснддіассадсадааассаддасадс сіссіаадсідсісашасіддосаїсіас ссдддааіссддддісссдассдайнса діддсадсдддісюддасадащшсасі сісассаїсадсадссідсаддсюаад ашдіддсадшайнасідісадсааіанаї адіасіссіссдассасшсддсддада чдассааддюддадаїсааа
Варіабельний дадаюсадсіонададісюаддодада емаНПездддаімародозігізсааздінввуд ЗЕО ІЮ МО:З домен важкого |сНодіасадссіддададісссюадасі твзммугдаракаІєдузаіздазддвіууаа» (ЗЕО ІЮ МО:4) ланцюга ОМТІ1 |сіссідідсадссісіддайсассщадс УкатівгапзкпіцуІдтпвігаєчамуус адсіаддсададсідддіссдссаддс акекігутамізааімудддітмім55
Іссадддаададосідададоадоісіса дсанадювіадюдвюдіадсасаасі асдсадасіссдідаадддссодднсас саїсіссададасаайссаадаасасд сюіафсідсааадаасадссіюдададс сдаддасасодссдіаганасююсда аадааааднасдаганодасюонас сдаюдсішоагаісідддодссаадддас аадісассдісіснса аасіас ЗЕО ІЮ МО:6
ЗЕО Ю МО:8
ЗЕО І МО10
ЗЕО І МОл2
ЗЕО ІЮ МО:14
Нагссдаюсишоагас ЗЕО ІЮ МО:16
Варіабельний дасаїссададасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмудагмійсгазавзівзвуї ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісюсаїсідіаддадасададісасс пумудакраКаркіїуаазвідздмрзва (ЗЕО ІЮ МО:18) ланцюга ОВ8 аїсаскдссдддсаадісададсацад здзаанніввід реагагуусад зузіріна садсіаїсідаацодіаїсадсадааас адікмеїК
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота садддааадссссіаадсіссюаїйсіаї дсідсаїссадшосааадіддодіссса іІсааддисадіддсадвюддаїсідддас адашсасісісассаїсадсадієдса ассщдаадацшосааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдас чдаадаїассаадаіддадаїсааа
Варіабельний саддаідсадсюдідсадісюадасюа ахамаздаємккрдазуУкизсказду на ЗЕО І МО:19 домен важкого |ддадаадаадссюдадссісаддаад уутпжугдардадчіеємтомтвгрпиздпі (ЗЕО ІЮ МО:20) ланцюга ОВ8 дшссідсааддсагсіюдагасаїсинса чуаакіддглтіга(вівімуте!в5в5ігвеаії ссдасіасіагадсасідадідсдісада амуусагдаадудаумагаічддатмімв 5 ссссіддасазддосидадіодатаоа аддатюадсссіаасадіддіаасаса досіа(дсасадаадіссаддассадіці сассащдасссдсдасасдіссасдадс асадістасаддадсіщдадсадссдса нещдаддасасддссаюгтацасідідс дадададсододсоддайасдадасіас оЗонкоасішнодагасіддддссаадддаса агдадісассадісісїса
ЗЕО ІЮ МО:22
ЗЕО ІЮ МО:24
ЗЕО ІЮ МО:26
ЗЕО ІЮ МОС28
ЗЕО ІЮ МО:30 аідасіасайосішщоааєс ЗЕО ІЮ МО:32
Варіабельний дасаїссададасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмудагмійсгазавзівзвуї ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісюсафсідіаддадасададісасс пумудакракаркіїуааззідзамрзе за (ЗЕО ІЮ МО:18) ланцюга ОВ60О |аїсаскодссоддосаадісададсацад заздаіаннізвідречгагуусаазузіріна садсіаєсюаайодіаїсадсадааас даїкмеїк садддааадссссіаадсіссюаїйсіаї дсідсаїссадшосааадіддодіссса іІсааддисадіддсадвюддаїсідддас адашсасісісассаїсадсадієдса ассщаадацносааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдас чдаадаїассаадаіддадаїсааа
Варіабельний саддаідсадсюдідсадісюадасюа а ма ІмаздаємкКкрдазукуУзсКазауще ЗЕО І МО:33 домен важкого |ддадаадаадссюдадссісаддаад уутпжугдарадддіємтаоміпрпвдаїв (ЗЕО ІЮ МО:34) ланцюга ОВ6О |дшссідсааддсасіддагасассіцса уазкідадгмітіга(вівімутеї!5в5ігзеча ссадсіасіагадсасідадідсдісада муусадазздздайіждддтмімвв ссссіддасазддосидадіодатаоа діюддаїсаасссіаасадюдщдасаса адсіагдсасадааднссададоссадці сассаїдасссдсдасасдіссасдадс асадісіасадададсідадсадссідсо
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота несідаддасасоддссоюіанасюдс дсаддагадіадідданссодаосішоаї асюддоссаадддасааюдісассо їсісйса рвбво сададсайадсадсіаї О5І5БУ ЗЕОІЮ
СОВвІ1 МО:21 (ЗЕО ІЮ
МО:22
ЗЕО ІЮ МО:24
ЗЕО ІЮ МО:26
ЗЕО ІЮ МО:З36
ЗЕО ІЮ МО:З38 рвбо СОВНнЗ дсосаддагавіадіданссодадсни дОорзвавадАеЕоІ ЗЕО ІЮ МО:39 дагаюс (ЗЕОІЮ
МО:40)
Варіабельний ду асаїссад ад асссад ісіссаїссісс | аїдтідзрезізазудагийсгазавіввуї ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісюсафсідіаддадасададісасс пумудакракаркіїуааззідзамрзе за (ЗЕО ІЮ МО:18) ланцюга 0865 |асаснкодссоддосаадісададсацад заздаіаннізвідречгагуусаазузіріна садсіаєсєюаацодіаєсадсадааас даїкмеїк садддааадссссіаадсіссіаїсіаї дсісаїссаашосааадіддодіссса
Іісааддансадіюддсавіддасідодас адащшсасісісассаїсадсадісідса ассдааданосааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдас чдаадаїассаадаіддадаїсааа
Варіабельний саддідсадсддосадсюадосща амхамаздаєуккрдазукуизсказаута ЗЕО ІЮ МОСАТ домен важкого |ддадаадаадссюдадссісаддаад уутижугдардддчіємтомтпрпиздпі (ЗЕО ІЮ МО:42) ланцюга 0865 |дшссідсааддсасіддагасассіцса чуаакіддглтіга(вівімуте!в5в5ігвеаії ссдосіасіагадсасідадідсдісада амуусаКеерідултааімдадітмім 55 ссссіддасааддасікдадіддааа аддаюаасссіаасадіюдіаасаса досіаюдсасадаадіссаддассаіцді сассаїдасссдсдасасдіссасдадс асадісіасаддадсюадсадссюса несідаддасасоддссоюіанасюодс дааададдаассданщодадвідонаї доаадсиноаасідддоссаадддас ааддісассдісіссіса
ЗЕО ІЮ МО:22
ЗЕО ІЮ МО:24
ЗЕО ІЮ МО:26
ЗЕО ІЮ МО:44
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота 11111111 5ЕОО моб) адодашюсішоаїаїс ЗЕО ІЮ МО:48
Варіабельний дасаїссададасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмдагмійсгазайппуп ЗЕО Ір МО:49 домен легкого |сідісюсаїсідіаддадассдсдісасс жуздакрокаркіїузавіїдзамре ваза (ЗЕО ІЮ МО:50) ланцюга 0882 |)/|аїсасідссддосаадісадассаїааа загашіззідредчгауусназуїзріндааі саасіашодаасіддіаїсадсадааас Кмеїк садддааадссссіаадсіссідаїсіац сідсаїсїіасшосааадіддддісссаїс асдашсадідосадвіюддасіюдддасад ашсасісісассаїсадсадієюдсаас сідаадавшосаасцасіасідісасса даднасасісассісісасшсддсода даїассааддаіддадаїсааа
Варіабельний даддаюсадсюдіддацчісіддадддад емаімездадаімараддзігізсаазда незуа ЗЕО ІЮ МО:51 домен важкого |дснодіасадссідддодаісссіднсдс твеммгдарокаіемувмізапзадіднаа (ЗЕО ІЮ МО:52) ланцюга ОВ82 | сісіссідідсадссісюдансассщад вукапізгапекпну!дтпвзігаєчсамуус садсіадссададсідддіссдссада агудузззадаїімддадітмім55 сіссадддаадддасіддадюдодаісіс адцнанадоюссаагадосіддісіаддс садсоддасісіддааддассодднсас саїсісссдсдасаайссаадаасаса сідіаїсідсааадаасадссідсдсодс сдаддасасддссдіаганцасююдсда дадщддосіагадсадсісддсюатюси ндагасідддодссаадддасаатцвіс ассдісіссісо
ЗЕО ІЮ МО:54
ЗЕО ІЮ МО:56
ЗЕО ІЮ МО:58
ЗЕО ІЮ МО:60
ЗЕО ІЮ МО:б2 адсішоаїйас ЗЕО ІЮ МО:64
Варіабельний чаюноюадасісадісіссасісісссі амтідзрівІірмірдеразівзсгззавіїне ЗЕОІЮ МО:65 домен легкого |дсссдісассссіддададссддссісс падпуїджмуІдкраазраїПуІдзпгазамр (ЗЕО ІЮ МО:66) ланцюга ОВ83 |аїсіссідсададісіадісададссіссід апвдзазаанікізгиуеєаєдудухуустаа сагадіаадюдадасаасташодацоаді Шмрісараїкмаїйк ассідсадаадссаддосадісіссаса дсіссщасіашоддансіааісоддоссі ссдддаісссдассдашсадшдосадио даїсаддсасадащасасідаааас адссоюададоасюаддааюнаоддан табасідсадсаадсіасасасіддсса сісасшсддсссіддіассаааддодаї аїсааа
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота
Варіабельний саддаідсадсюдідсадісюадасюа ахамаздаємкккрадазуУкизсказдущів ЗЕО ІЮ МО:67 домен важкого | дддаадаадссіюдддоссісадщдаад уатимугаарддаіемтаодімареддейу (ЗЕО ІЮ МО:68) ланцюга 0883 |дшссідсааддсаісіддагасассіцса аекіддглтігавівімуте!в5ігзейам сіадсіадсіа(цсацндддідсадісада уусаптуууаззозгуайіждданмімвв ссссіддасааддоасідадідваад аскдндаєссюдаададоаюдааасааї агаюдсададааднссадддссодідіса ссадасссдсдасасдіссасдадсас адісіасадддадсідадсадссідсунс юаддасасддссощіацасдюсда дасдаасоіацасіаюагадіадщанс ссоцадсишодагаісюдадссаадод ассасоддісассодісіснса
ЗЕО ІЮ МО:70
ЗЕО ІЮ МО:72
ЗЕО ІЮ МО:74
ЗЕО ІЮ МО:76
ЗЕО ІЮ МО:78 аонсссонадсішоагас ЗЕО ІЮ МО:80
Варіабельний дасаїссададасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмудагмійсгазадітпаї ЗЕО ІЮ МО:81 домен легкого |сідісюдсаїсііаддадассдсдісасс думудакракаркіїуаазназамрзгізав (ЗЕО ІЮ МО:82) ланцюга 0886 |аїсасікдссодосаадісаддосаїсад дзаніззідреагагуусадзударіса ааащашадонодіаїсадсадааасс даїкмеїк адддааадссссіаадсіссюаїйсіад сюсаїссасшосааісаддодісссаї сасдашсадіддсадіддасдоддаса дашсасісісассаїсадсадісдсаа ссщдаадашосаасцасіасідісаас ададнасддідссссссісасшсоддсо чадаіассададіддадаїсааа
Варіабельний саддідсадсддосадсюадосща аухамаздаєуккрдазукизсказду ті ЗЕО ІЮ МО:83 домен важкого |ддадаадаадссюдадссісаддаад здпзапмутдардадчіемтоаумтпрпзад (ЗЕО ІЮ МО:84) ланцюга 0886 |дшссідсааддсагсюдагаатвинса підуадкгддгмтігагві5імуте!ввіїве діддссайсідсасасідддідсадісада дгамуусагаззажмуаду дума мім55 ссссіддасааддоасідадідваад аддаюаасссіаасадюдіаасаса доасіадсасадааднссаддассоюі сассаїдасссдсдасасдіссасдадс асадісіасаюддадсідадсадссюса несдаддасасддсесоаютацасшдідс дададагадсадддсідаіасдащісії щасіасюддоссаддддасссюдіса ссдісіссіса
ЗЕО ІЮ МО:86
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота 11111111 (5БО О мос88)Ї
ЗЕО ІЮ МО:90
ЗЕО ІЮ МО:92
ЗЕО Юр МО:94 сишдасіас ЗЕО ІЮ МО:96
Варіабельний дасаїссададасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмудагмійсгазавзівзвуї ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісюсаїсідіаддадасададісасс пумудакраКаркіїуаазвідздмрзва (ЗЕО ІЮ МО:18) ланцюга 08280 |асаскодссодосаадісададсанад заздаіаннізвідречгагуусаазузіріна садсіаєсюаайодіаїсадсадааас даїкмеїк садддааадссссіаадсіссідаїсіаї дсісаїссаашосааадіддодіссса
Іісааддансадіюддсавіддасідодас адащшсасісісассаїсадсадієюса ассюааданосааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдоас чдаадаїассаадаіддадаїсааа
Варіабельний саддідсадсіддюсадістадасща амхамаздаєуккрдазуУкизсказаувіпі ЗЕО ІЮ МО:97 домен важкого |ддадаадаадссюдададссісаддаад уутижугдардддчіємтомтпрпиздпі (ЗЕО ІЮ МО:98) ланцюга 08280 |аШшссідсааддсагсіюддагасадссіс чуаакіддглтіга(вівімуте!в5в5ігвеаії аасцагасіатаю сасід д дідсоїсад амуусазідсзддзсузеудааімчддаанм їме5 дссссіддасааддосідавіддаюа даюддаюаасссіаасадіюддіаасас аддсіаюсасадааднссадддссоі дісассаїдасссдсдасасдіссасда дсасадісіасаїддадсюадсадссід соансідаддасасддссоаюіанасіві дсдадссісдандіадідаюадіадсдс тасіссдааіадаюсішоаасюада ссаадддассасоддісассадісіссіса
ЗЕО ІЮ МО:22
ЗЕО ІЮ МО:24
ЗЕО ІЮ МО:26 рвгвосовні1 |ддагасадссісааснаїйасіаї СУ5БІ МІ МУ ЗЕО І МО:99 (ЗЕОІЮ
МО100 рвгвосовн2 )|аюаасссіаасадіюдіаасаса ММРєМаМТ ЗЕО ІЮ МО:101 пеня
МОп02 рвгвосовнЗ ш|дсодадссісдандіадіддіюдіадсідс АБІ ОСБИСЗСУЗЕМОАРЕОІ ЗЕОІЮ МО:103 тасіссдааіаюайдсішоагаїс (ЗЕО І
МО:104
Варіабельний дасаїссадаюдасссадісіссаїссісс аідтідврззізазудагмйсгазавівзуї ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісюсафсідіаддадасададісасс пумудакракаркіїуааззідзамрзе за (5ЕО ІЮ МО: ланцюга ОВ331 |) аїсасікдссодосаадісададсацад зазаайннізвідречгагуусаазузіріно 18
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота садсіаєсюаайодіаїсадсадааас даїкмеїк садддааадссссіаадсіссіаїсіаї дсісаїссаашосааадіддодіссса
Іісааддансадіюддсавіддасідодас адащшсасісісассаїсадсадісідса ассюааданосааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдас даадаіассааддюддадаїсааа
Варіабельний саддідсадсддосадсюадосща ахамаздаєуккрдазукуизсказдутв ЗЕОІЮ МО:105 домен важкого |ддадаадаадссюдадссісаддаад уутижугдардддчіємтомтпрпиздпі (ЗЕОІЮ ланцюга 08331 |дшссідсааддсасіддагасассіцса чуаакіддглтіга(вівімуте!в5в5ігвеаії МО:106) ссадсіасіагадсасідадідсдісада амуусаїдіадеандридадіміме5 ссссіддасааддаскдадіддаад аддаюаасссіаасадіюдіаасаса досіаюдсасадаадіссаддассаіцді сассадасссдсдасасдіссасдадс асадісіасаддадсідадсадссюса несідаддасасоддссоюіанасюодс аасадаісісдсдададаадсснойнсо ассссдддодссадддсасссіддісас сдісіссіса
ЗЕО ІЮ МО:22
ЗЕО ІЮ МО:24
ЗЕО ІЮ МО:26 08331 СОВНІ 0 | ддагасассісассадсіасіаї СУТЕТ5УУ ЗЕО ІЮ МО:107 (ЗЕОІЮ
МОп108 08331 СОВН2 0 |адаасссіаасадіддіаасаса ММРєМаМТ ЗЕО ЮР МО:109 (ЗЕО І
МО:110 08331 СОВНЗ | осаасадаісісдсддадоаадссной АТОІ АСЕАГ ЕОР ЗЕО ІЮ МО:111 сдассос (ЗЕОІЮ
МО112
Варіабельний дасаїссададасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмдагмійсгазавзіввіп ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісюсаїсідіаддадасададісасс жуздакрокаркіїуааззідзамрза заз (ЗЕО І ланцюга ОВА15 |асасндссоддосаадісададсацад дзашАніввідреагагуусадзувірінда МО:18) садсіаєсєюаацодіаєсадсадааас дікмеїк садддааадссссіаадсіссіаїсіаї дсісаїссаашосааадіддодіссса
Іісааддансадіддсавіддасідоддас адащшсасісісассаїсадсадісідса ассдааданосааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдоас ддадцдіассааддіюдадаїсааа
Варіабельний даддаюсадсюдіиодадчісювоаадад ехдімезддадімарододзігівсаавздінввуд ЗЕО ІЮ МО:113 домен важкого |дснодіасадссюдададісссідсос трмугдарокаієжмувдізмпзоапіиуха (ЗЕО І ланцюга ОВА15 | сісіссідідсадссісіддааісасснса зукатізгапезкпЦуІдтпвігаєчсамуус МО:114) діаднадаоасадсандадіссдссада агапаавімдадіммвв сіссадддаададасіддачідодісіс
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота адаанкаднодааіадюдіаасадацді сіаіюдасісідідааддассоднсас саїсісссдсдасаайссаадаасасад сюіафсідсазаюаасадссідсдсдс сдаддасасодссдіаганасююсда дадагасіааюаюдсіноаасідада ссаадддассасоддісассадісіссіса (ЗЕО ІЮ МО:22) (ЗЕО ІЮ МО:24)
ЗЕО ІЮ МО:26 08415СОВ8НІ1 |оддааісассіїсадіаонадас аІТЕ55УС 5ЗЕО ІЮ МО:115 (ЗЕО І
МО:116) рва15СОВ8Н2 |акаонодааіадюдіаасада ІБУУМЗаМА ЗЕО ІЮ МО:117 (ЗЕО І
МО:118) 08415СО8НЗ |/|дсоададагасіааюадсішоаїас АВОТМОАРОЇІ ЗЕО ІО МО:119 (ЗЕОІЮ
МО:120)
Варіабельний дасаїссадаїдасссадісіссаїссісс дідтідерезізазмудагмійсгазавзівзвуї ЗЕО ІЮ МО:17 домен легкого |сідісідсагсідіаддадасададісасс пмудакрокаркіїуаазвідзомрза за (ЗЕО ІЮ МО:18) ланцюга ОВ435 |агсасндссоддосаадісададсацад зозааннівзідреагагуусадзузіріна садсіаєсєюаацодіаєсадсадааас даїкмеїк садддааадссссіаадсіссідаїсіаї дсідсаїссадшосааадіддоадіссса
Іісааддансадіддсавіддасідоддас адащшсасісісассаїсадсадісідса ассдааданосааснасіасідісаа сададнасадіассссісісасшсдоас дааддаіассааддддадаїсааа
Варіабельний саддідсадсіддюсадістадасща ахамаздаєуккрдазукизсказдане ЗЕО ІЮ МО:121 домен важкого | ддщдаадаадссідддоссісадщдаад зуаіїзмугдардачіємтоамїрппдпіку (ЗЕО І ланцюга 08435 | ашессідсааддсаісіддаддасассце агеїддгмлтіга(вівімуте!в5ігзедгаму МО:122) адсадсіагсіаісадсіддоювсдіса усакаіпипаадумдадімім55 доссссіддасааддасндадиовад досіддаїсассссісасааіддіаасаї ааадіаюсасддададнссаддоссої дісассаїдасссодсдасасдіссасда дсасадісіасаїддадсюадсадссід соансідаддасасддссоаюіанасіві дсдааадаїстаасіюддаасодсадссі ноасіасюдодссаддддасссідчдіс ассдісісосіса
ЗЕО ІЮ МО:22 08435СО812 |дсюсаїсс АА5 ЗЕО Ю МО:233 (ЗЕОІЮ
МО:24
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота
ЗЕО ІЮ МО:26 0в435СОВ8НІ 0 |ддадосассисадсадсіаюсії СОаТЕ5ЗУА ЗЕО ІЮ МО:123 (ЗЕО І
МО:124 0в435СОВН2 | аісассоссісасааюдіаасайа ІТРНМОаМІ ЗЕО ІЮ МО: 125 (ЗЕОІЮ
МОо126 рваЗз5сСОоВвнЗ ш |дсдааадаєсідаасіддаасосадссі АКОІММ/МААБОУ ЗЕО ІЮ МО:127 ндасіас (ЗЕОІЮ
МО128
ОМ УНМІ х аддаадсассадсдсадснсіснесіс емаІІезддамардодзігізсаазавзуад ЗЕО ІЮ МО:129 т50456 зсгЕм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассдаї твзммугдаракаІєдузаіздазддвіууаа» (ЗЕО І 8сЕмМ ТНІ129 даддаюсадсінададчісіаддадада УкаптівгапзкпіцуІдтпвігаєчамуус МО:130) сподіасадссіддддадісссюадасі акекігутамізааімудадітмім55999 сіссіддсадссісіюдайнсассщадс дзддадзаддадзададзаімтідвравзіа адсіаюдсащадсідддіссдссаддс мвідегайпск555міуззппКкпуіамуда
Іссадддаадддосіддададовісіса краарркіїумазігездуранздаздваа дсіабадщагадододаіадсасагасі НИіввіІдаєдмамуусадуузірршШда ік асдсадасіссдадаадддассдансас меїкзззерквззакіпсррсрареаадар саїсіссададасаайссаадаасаса взмітрркркантіз премісумаузпедр сідіаіїсідсага(даасадссідададс еуКІпуухадхемппакікргеєдупвіуг сдаддасасддссдіаганасідюсда мзмімІпадмпаоКкеуксахузпкаїраріє аадааааонасдагашвдастщонаїс КкізКакодргердууПррегаєйКпамз с сдадсиоагасіддддссаадддас Імкатурзаїамежезподреппукиррмі аашдісассдісіснсаддаюдадасо азадзтузкимаквпудадпмізсзМти оксадосодадаюдаїссодсодоа еаІнппуїдквівізгрозх999959999599 сддсіссдаюдсодсодаїсюасаїса дазрзахаімаздареуккрдазвуУКкивсКкав їдаюасссадісіссадасісссідосід дуйвгвІтпмУгаардадіємідуіпраза іісісідддсдададддссассаїсаас уїпупакікагийаакзівіауте!55ігвей дсаадіссадссасадідіщаасадсі їахуусаграупудупоїрумдддімім55 ссаасааіаадаасіаснадснддіасс дадазаддозададзададзаідтідвр адсадааассаддасадссіссіаадсі 5іїзазудагиітісзазззузутпуудак ра дсісашасіддосаїсіасссдддааєс каркимуаззкКіазамрегізазоазаа сддаддісссдассдансадіддсадсо ушіззідрачгауусадже тррідадікм дасщоддасадашсасісісассаїса вікгв дсадссідсаддсідаадаюдаоасадчн тайасідісадсааіацагадіасіссісс дассасшсддсддаддадассаадад дадаїсаааіссісдаддадсссааас недасаааасісасасадсссассої дсссадсассідаадссдсдддаюсас сдісадісносісцососссаааассса аддасасссісааїсісссддассссі даддісасадсощадоюдасодідад ссасдаадасссюдаддісааднсаасі дагасоаюдасддсаюдададюсаїааї дссаадасааадссосдддаддадса діасаасадсасдіассоідіодісадса
Іссісассдіссідсассаддасюдсід ааддсааддааіасаадідсосоаісі
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота ссаасааадсссісссадсссссаїсда даааассаїсіссааадссааадддса дссссдадаассасаддюіасасссіюд сссссаїсссдддаюдадсідассаада ассаддісадссідассідссіддісааа дасисіаїссаадсдасаїсоссдідда діддчададсааідддсадссддадаа саасіасаадассасдссісссдідсід дасіссдасддсіссцснсосісіасадса адсісассдіддасаададсадаідос адсаддддаасодісісісаїдсіссоюа юсададодсісідсасаассасіасасд садаададссісісссідісіссдданес 99аддаадодовнсадоюаводавой сіддсддсададоаадсссійсасадаї дсаасіддідсададіддасссдадай аааааассадддіссіссойааданад сідсааадссісіддсіасасаїшеосад дадіасааідсасідддідаддсадосі ссіюддасадодасісдавідодаїсодаї агаїсаасссаїсіадсдссіагассаай асаассаааадшааддассдаднас сацассдсідасаааіссассадіасад снагаюддаодсідісаїсіснаддієсда ддасасідсідшайнасідсодсісдіссіс адднсасіадасіагааюдшессіас ддодісадддаасссіддідасідісісі
Ісюосоддюдадосадсдаюавоою о9ісіддадосодіюдсавідаса9с9а аддсісюдайансададасісадісіссі адсасісісадсдссадсоащададаїс дідідасааідасійдсіссосіадсадіа дідідіснасадааноддіаїсадсадаа дсссдддааадсассіаадсосіддаїс їадасісцссаадсіддсааоаідаівісс ссісасдонсісіддсісадансідатасі дасіаїасцдасіаїсіссісссіссадсс сдащдашсосіассіананцісадсаді ддаадссдіаасссасссасшсоддада содіассааадіддадаїсаададаоїса їаа
ОМ МІМН Х аддаадсассадсосадснсіснесі аімтідзразіамзідегай пок Неміув ЗЕО ІЮ МО:131 т5С456 зогм-Ес-| ссідсіасісіддсісссадайассассодд зппКпуїамудакраадрркіїумавігеза (ЗЕО І всЕм ТАІ130 юасаїсдіщдадасссадісіссадасіс храпздзозайніввідаєдмамуусад МО:132) ссіддсюідісісіддосдададодсса уузіррітдадікмеїкад99599995999 ссаїсаасідсаадіссадссасадчіащш дзддаоземаіІезадаімародозвігізсаав
Іагасадсіссаасааіаадаасіасна дп5зудтвммугдародкаІедузаіздзаа дсподіассадсадааассаддасадс віууаазукатівгапзКкпіцуІдтпвігає сіссіаадсідсісашасідддсаїсіас агахуусакекІ у ізааіжчдадитмі ссдддааіссдддадісссідассдайса м88зеркззакінсррсрареаадарвмії дюдсадсдддісюдаасадашсасі трркркай тів премісуумамзНпедрехук сісассаїсадсадссідсадасдаад ТпмумадмеунпакіКргеєдупвіугуувм адюдосадшайцасідісадсаасацаї мінааміпоКеуксамзпКаї!раріексівК
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота адіасіссіссдассасісдосоддада акдаргерамучЧррзгаейкпамуз сімка дассааддюддадаїсааадаю4чада турзаіїамемжезпдареппукиррмаза сдоансаддсададаюадаїссодсоаї дзтузкімакзгуддопуїзсзУтпеаїн досодсіссддідосодсодасідадао ппуїаквівігразада959999599995р юсадсюнодацдісідддачадосноа захамаздареуккроз5УКузсКазауне тасадссіддддодісссюдадасісіссії гвітпмугдаародддіеємідуіпрезауїпу дідсадссісіддайсассщадсадсіа пакїкагміаайквівіауте!|55ігзейаму їдасаюадсідддіссдссаддсіссад усаграупудупаїруудадімімз5ада ддаадоадосюдададавісісадсіацє оздадозаддазоадаозаідтіазрвїза адюдіадіддіддіадсасагасіасдс зудагмітісзазззузутпумудакрака адасіссдідааддоссддісассаїсі ркгміууаззКіаздирзпздзазааушівв ссададасаайссаадаасасодсщіаї Ідрадгауусадджегпррідддікмеїкгв сюсаааюаасадссідададссдад дасасддссдіаганасідідсдааада аааднасдагатшоасідоцнагссдаю сиподагафсіддддессаадддасааюдюа ісассдісіссісдадідадсссааайсії сюасаааасісасасадсссассодюд сссадсассідаадссдсдддаюсасс дісадісносісцоссоссаааасссаа ддасасссісаюаїсісссддассссід аддісасадсоаідаідоаюдасдащдадс сасдаадасссюдаддісаадинсаасід
Чіасдддасоддсодіддадаюдсаїаат ссаадасааадссдсдададдадсад їасаасадсасдіассдідідаісадсої ссісассдіссідсассаддасідчдсда адодсааддаагасаадщсосодцдісіс саасааадсссісссадсссссаїсдад аааассаїсіссааадссааадддсад ссссдадаассасаддідіасасссідс сссосаїсссдддададсщассаадаа ссаддісадссщдассідссідздісааад усісіаїссаадсдасаїсдссодавасві дадададсаа(ддосадссодадаас аасіасаадассасдссісссо9сіда асіссдасддсісснсіссісіасадсаа дсісассдіддасаададсаддащддса дсаддддаасодісісісагсіссодаї дсададдсісюсасаассасіасасд садаад ад ссісісссідісіссо 9 9 ос од9а9дад99991садоювовоаої сюосоддсддаддаадсссісасадаої дсаасіддіюдсададюдасссдадай аааааассадддіссіссоайаадонад сюсааадссісюдсіасасацшесад дадіасааідсасюдаідаддсадосі ссюдасадддасісдавіддагсодаї агаісаасссаїсіадсодссіагассаай асаассаааадщааддассдаднас
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота сацассдсщасаааїссассадіасад сцагаюддаодсідісагсіснаддієсда ддасасіюсідщШайнасідсосісдіссіс адднсасіадасіа їааддіщшсссіас юдодісадддаасссюдющасідісісі
Ісдосодюдадосадсдаюачааю ааісіддадасадіддсавідаса9с9а аддсісюагансададасісадісіссії адсасісісадсдссадсоащдадоадаїс дюощдасааюаскосіссдсіадсадіа дющіснасадааноддіасадсадаа дсссдддааадсассіаадсдсюдаїс тадасісцссаадсіддсаадідащдісс ссісасдунсістюодсісадоансідатасі дасіагасщодасіаїсіссісссіссадсс сдадашсосіассіананоцісадсаді даадссдіаасссасссасшсодада сддіассааадюдадаїсаададаіса їаа
Ов нм х аддаадсассадсдсадсисісносі амхамаздаєуккрдазукузсКказадуїй ЗЕО ІЮ МО:133 т50456 зсгЕм-Ес-| ссідсіасісіддсісссадагассассда дуутпмугадардадіємтаутвегрпза (ЗЕО І 8сЕмМ ТВІ123 Ісаддюсадсідаідсадісюааасі підуаакї(ддаглтігагвівімуте!взії5е МО:134) аддащаадаадссюдддадссісадщаа дгахуусагдаадудаучайімдадітмі дашссідсааддсагєсіюдагасатцс мизвдадазадаозададзададзаїдтід ассдасіасіагадсасіддаіосадісад вревівазудагмійсгазавіззуІпжмудак дссссіюддасааддосідадіддата роКаркіїуааззідзамрзгізаздазаані даддаюдадсссіаасадюадіаасас тіввідреагагуусадзузірінддаікмеїк аддсіаюсасадааднссаддоссді в8взеркззакіпсрресрареаадарвмнї дісассаїдасссосдасасдіссасда рокркайтізпремісуумамзпеарехмкії дсасадісіасаддадсідадсадссю пууудамеунпакікргеєдупеїупиувмі сайсідаддасасддссаідіанасівї ІмІпадміпоКеуксаузпКа!раріекісізКк дсдададаюдсдосододайасддаюасі акдаргерахуЧррегаєйКпамуз (сімка асопосиоагагсідддоссаадода турзаіїамемжезпдареппукиррмаза сааюдісассдісіснсаддсддсдос дзтузкімакзгиддапуїзсзмтпеаїй досадсодсодсодсдосадсдосод ппуїаквівігразада959999599995р сддаддсіссддсддсоддсддсадсда захамаздареуккроз5УКузсКазауне саїссадаасссадісіссаїссісссі гвітпмугаардадіємідуі презауїпу дісідсаісідіаддадасададісасса пакїкагміааквівіау те!І55ігзейаму іІсасйдссдддасаадісададсацадс усаграупудупаїруудадімімз5ада адсіаєсідаацноддіасадсадааасс дзаддазадаозаадозаїдтідереїва адддааадссссіаадсіссюаїйсіад зудагмітісзазззузутпумудакрака сідсаїссадшосааадддоадісссаї ркгміууаззКіаздирзпздзазааушівв саадднсадщдосадюдасюддаса Ідрадгауусадджегпррідддікмеїкгв дашсасісісассаїсадсадісдсаа ссщдаадашосаасцасіасідісаас ададнасадіассссісісасшсдоса даддіассааддіддадаїсааассіс дадщадсссаааісцсідасаааасіс асасаїдсссассдідсссадсассіда
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота адссосддадідсассдісадісносісії ссссссаааасссааддасасссіса аїсісссддассссідаддаїсасашсої дадшоаддасодщдадссасдаадасссї даддісаадійсаасіддіасоаюдасод содддаддіосагаадссаадасааад ссдсдддаддадсадіасаасадсаса тассдідіддісадсдіссісассдіссід сассаддасіддсідааїддсааддааї асаадідсдсддісіссаасааадсссї сссадсссссаїсдадаааассаїсісс ааадссааадддсадссссдадаасс асаддідіасасссідсссссаїсссдда ададсідассаадаассаддісадссї дассідссіддісаааддсисіаїссаад сдасаїсдссоддадвідддададсааї ддадсадссддадаасаасіасаадасс асдссісссодсіддасіссдасддсіс сисцссісіасадсаадсісассдюда саададсаддіддсадсаддддоаасої сисісасіссдідадсагцдадаосіс сасаассасіасасдсадаададссісї сссідісіссдаанссоададдадааааи садащюададодвадансюдсодосо9999 аадсссисасаддідсаасіддідсада діоддасссдадоанаааааассадддіс сіссобаадднадсідсааадссістдд сіасасашіссаддадіасааюсасід дащаддсаддсіссюдасадддасіс дадщодасодддіагасаасссаїсіад сдссіаїассаайасаассаааадшаа ддаассдаднассацассодсідасаааї ссассадіасадсцнагагддадсідісаї сіснаддіссдаддасасідсідшанас тюсосісдіссісаддансасіадасіаїа адащшесссіасіюдоддісадддаасссї доашщасідісіспсіддсаавддаддсад содідаводоовісідадасдащос адддсдоасодадосісідагаснсадаї дасісадісіссіадсасісісадсдсеса дсадададагсаююасаатдасносі ссдсіадсадіадідідієсчвасаюаанд діаїсадсадаадсссдддааадсассї аадсосіюддасіадасіснссаадсід дсаадіюддідіссссісасдайнсісідасі садансіддіасюасіагасцшодасіаїс іссісссіссадсссдаїдашсосіассії ацандісадсадіддадссдіаасссас ссасшсддаддсодіассааадідда чдаєсаададаісайаа
Т50456 всгЕм-Ес-| ссідсіасісіддсісссадагассассод пуудакракаркіїуаавззіаздмрзвьгіза ЗЕО ІЮ
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота 5сЕмМ ТНІ124 Ідасаїссададасссадісіссаїссіс заздаіаннізвідречгагуусаазузіріна МО:136) ссющісюсасідіаддадасададісас даїкуеікадаозададзадаозададза саїсасідссдддсаадісададсаца уамаздаєуккрдазукизсКазду пау дсадсіаєсюаацнодіаїсадсадааа утімутдарададіемтоамтвзрпздпід ссадддааадссссіаадсіссюаїсіа уазкідадгмітіга(вівімутеї!5в5ігзеча ююсідсаїссадшосаааддададіссс муусагааадудаучмагаічддатмімв5 аїсаадансадіддсадіддаєсідадода зеркззакіпїсррсрареаадарзмі рр садашсасісісассаїсадсадісідс кркайтізпремісумамзпедрехуктт аассідаадайосааснасіасідіса мжукхддуемнппакікргеєдупвіугумвмії асададнасадіассссісісасщсода мІпададжІпоКкеуксаузпкКкаїраріекіїзка сддаддіассааддіддадаїсааада коадргердхуйПррегаєйкпаме Ксімкату сддасддсдосадсддсадсддсдаса рзаіамемезподдреппуккррмуазаде дсддсддсодадоасіссдасадсоаса тузкімакзгидадпмівсвмтпеаінтй дсадссадаюсадсщдосавдісюд уакзівізроздадозадо999599995рза дасдаддідаадаадссіддддссіса муамазареккКкраззУкузеКазауйвгві додааддшссідсааддсаїсіддаас тиммгдардадчієм'ідуіпрозауїпупак аїснсассдасіасіага(дсасіддааос тїкагліаайквізіауте!55іІгзеч(амууса дісаддссссіддасааддоасндади граупудупаїрумдадіміу55999959 чаюддаюддаюдадсссіаасадоадіа дадзаддозаодазаїдтідерзвіїзавзмо а асасаддсіадсасадааднссадод гмітісзаввз узу т п муд а Кра Ка рКг ссдідісассадасссдсдасасдісса м/іуаззкіазамрзгіздздзагаутшіввідр сдадсасадісіасаддадсідадсад дагазуусдджзгпрріддаікмеїКгв ссдсойсідаддасасоддссодіана сютщдсдадададсоддсоданасодаід астасоандсинодагасіддоадссаадо дасааюцдісассдісіссісдадщадс ссаааіснсідасаааасісасасас ссассдідсссадсассідаадссос99 дюосассдісадісносісцссссосааа асссааддасасссісаюаїйсісссоа ассссдададісасадсоадаюдоаюода сддадссасдаадасссідаддісаад нсаасіддіасатюдасоддсоюдвадої дсагаадссаадасааадссосддада даадсадіасаасадсасодгассощід дісадсдіссісассдіссідсассадда сюодсщдаацдодсааддаагасаадтос дсоддісіссаасааадсссісссадссос ссаїсдадаааассаїсіссааадссаа адддосадссссдадаассасаддщіа сасссідсссссаїсссдддададсеюда ссаадаассаддісадссідассідссї ддісаааддсисіаїссаадсдасаїсо ссдаддавчюддададсаадддсадс сддадаасаасіасаадассасдссіс ссддсддасіссдасддсіссцсносі сіасадсаадсісассдаюдасаададс аддаддсадсаддддаасадіснсісаюд сіссдщдаюсатюадосісідсасаасс асіасасдсадаададссісісссідісі ссддопсесодадоададовсадою чадаадансіддсдасаддадааадсс
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота сусасаддюсаасіддідсадавчідда сссдадоКаааааассадоддіссіссої їаадднадсідсааадссісіддсіасас ашссаддадіасаадсасюддатдад дсаддсіссюддасадддасісдадща агсдоддіагагсаасссаїсіадсодссіаї ассаацасаассаааадшщааддасс даднассацассдсдасааагссасс адіасадснагацддадсідісагсісца дЧчіссдаддасасідсіщшанцасдсдс ісдіссісадднсасіадасіагаацої нессіасіддддісаддадаасссюудшюа сідісісісідсододадосадсоаід одооаюаасіюодадосодідосавіюд сдодсоддадодсісідагайсададасіс адісіссіадсасісісадсдесадсою дадаасоадтасаацдасіосіссосі адсадіадідідієнасаюаацдадіаєс адсадаадсссдддааадсассіаадс дсддагсіагдасіснссаадсіддсаа дддідіссссісасоддансісіддсісада нсддастщасіагастшоасіаїсіссіс ссіссадсссдадацшсосіассіананц дісадсадіддадссдїіаасссасссас шсодаддсддіассааадюдадаїса ададдісагаа
Ов нм х аддаадсассадсдсадснсісцссіс ахамаздаєуккрдазукуизсказдута ЗЕО ІЮ МО:137 т5С456 зсгм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассоді уутпжугадардадіємтоамтвегрпздпі (ЗЕО І всЕм ТАІ137 саддідсадсддосадсюадосща чуаакіддглтіга(вівімуте!в5в5ігвеаії МО:138) дащдаадаадссідддоссісадщдаад амуусагдаадудаучаічдадітмімв дшссдсаадодсаїсіддаасаїснса задааздддозадаазададзаїдтідв ссдасіасіаїаюсасідддідсдісада резізазудагмййсгазавзіззуІпуудакр ссссіддасааддасідадвіддааа оаКаркіїуаазвзідзамрегізаздазаганні аддаюдадсссіаасадюдіаасаса вз8відреагагуусадзузірідодікмеїкв досіадсасадаадіссадддссоіці вверкззакіпїсррсрареаадареми тр сассащдасссдсдасасдіссасдадс ркркайтівзпремісуимам5Пеарехукіп асадістасаддадсідадсадссюса мжумадухеуппакікргеєдупвіугиувмії нещдаддасасддссоаюгтацасідідс мІпададжІпоКкеуксаузпкКкаїраріекіїзка дадададсдоасддайасддащасіас кадргерамуйррзгаейкпамз псімкату анасішоагаісіддддссаадддаса рзаїахежезпддареппукиррміазадь аддісассдісіснсадаюдвадасааді тузкімакзгуддадпмвсзмтпеаіппи
Ісаддсодадоюоассодсодюосо уакзівізроздадозадо99599995рза дсіссддідосадсодагсщдасаїссад муамазореукКроз5зУкизсКказауйнвгві адасссадісіссаїссісссідісдгсаї трмугдардддієежмідуіпрезауїпупакК сідїіаддадасададісассаїсаснос ткатйнаайквів(ауте!55ігзед(амууса сдддсаадісададсацадсадсіаїсі граупудупаїрумдадіміу55999959 даанкодіаєссадсадааассадддааа дадздадаздадозаїдтідзрвїзавуд дссссіаадсіссідаїсіадсідсаїсс амітісзазззузутпуудакракаркг аашодсааадіддддісссаїсаадане міуаззкІаздурзпзаздазаушізвіІдр адщосадіддасюаддасадацсасі дагазуусдджзгпрріддаікмеїКгв сісассаїсадсадісюсаассюдаада
Ішосаасцасіасіцісаасадаонас
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота адіассссісісасшсддсоддадатасс ааддщюдадаїсаааїссісдадщадс ссаааїсцсідасаааасісасасаїдс ссассдідсссадсассідаадссос94 дідсассдісадісносісцосссссааа асссааддасасссісаїдаїсіссс9а ассссщдаддісасадсаіцдавюдаюда сдідадссасдаадасссідаддісаад
Нсаасіддіасаіддасддсаюдадаї дсаїаа(дссаадасааадссдсддда даадсадіасаасадсасдассощіию дісадсдіссісассдіссідсассадда сіддсщдаашюдсааддаагасаадаідс дсоддісіссаасааадсссісссадссс ссаїсдадаааассаїсіссааадссаа аддоасадссссдадаассасаддащіа сасссідсссссаїсссодддаюдадсвда ссаадаассаддісадссідассідссії ддісаааддсісіаїссаадсдасаїсад ссдддадчідоадададсаацдасадс сддадаасаасіасаадассасодссіс ссодсіддасіссдасддсісснснесі сіасадсаадсісассдіддасаададс аддаіддсадсаддддаасдіснсісад сіссдідадсацдадаосісідсасаасс асіасасдсадаададссісісссідісі ссддонесодадаадоадоонсадсоо дадогадопсюддсодсоддаддаадсс сисасаддідсаасідаідсададдда сссдадочаааааассадоддіссіссодї тїаадднадсідсааадссісіддсіасас ашссаддадіасаагдсасідддаад дсаддсіссіддасадддасісдадіда аїсдддіайагсаасссаїсіадсдссіаї ассаацасаассаааадшааддасс даднассацассдсідасаааїссасс адіасадснаагддадсідісаїсісца дЧіссдаддасасідсідйшанасдсос
Ісдіссісадансасіадасіагаатдаоай нессіасідддаісадддаасссіддща сідісісцсідасадіддаддасадсода дадащадісіддадосоддідасадюд сдоасоддаддсісюаайсадатасіс адісіссіадсасісісадсдссадсоаю доадаагсадідідасаащдасцосіссосі адсадіадідідіснасадаанодіаєс адсадаадсссдддааадсассіаадс дсіддагсіадасіснссаадсіддсаа діддідіссссісасодднсісіддсісада нсідаіасюдасіагасшоасіасіссіс ссіссадсссдадашсосіассіацай дісадсадіддадссдіаасссасссас
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота ст, нн тя т о ададдісаюда
Орвбо УНМІ х аддаадсассадсдсадсисісносі Яма | маздаєу«кККрдазуКизсКаздуй ЗЕОІЮ т5С456 зогм-Ес-| ссідсіасісіддсісссадайассассод зуутимугдарддаіємтаміпрпздаї МО:139 (ЗЕО всЕм ТАІ125 Ісаддаюсадсіддідсадісіддадсію зуаакідагитігаївівімуте!в5ігвеаії ІО МО:140) адащаадаадссіддддсосісадщдаа амуусадаззоздаічддантмім55да дашссідсааддса(сюдаасассцс дазадаозаддаозададзаїдтідерзвві ассадсіасіаЇіадсасідааідсаісад зазмдагмійсгазазіззуІплудакрака дссссіюддасааддосідадіддата ркіїуааззідзоУрзгіздздазааннізвід даюодаїсаасссіаасадддщасас реагагуусадзузірінддаікмеїке5зер аадсіаюдсасадааднссаддоссаі кззактісррсрареаадарзмі трркрк ант дісассаїдасссдсдасасдіссасда івпремісмума узпеа рехмк! пу м дсасадісіасададсюадсадссід ддмемппакікргеєдупвіугимивмімна сайсідаддасасддссаіюіанцасівї аміпокеуксаузпКаїраріекіізкакаа дсасаддагадіадідднесддадени ргерахуПррегаейкпамзнсімкатурза дагасіддддссаадддасааддіса іахемжезпдадреппукнррміазадзнНув ссдісіснсаддсддсддсоадсадсоа кімакзпгудадпмізсзмтеаіНнпнуїдк сдосддсоддсадсдосоосодадосіс зівізразадаазад99599995рзахам сдасддсдосддсадсдасаїссадаї аздареукКро5ззукуизсказдунвгвіти дасссадісіссаїссісссідісдсаїсі мжмугаараддіемідуіпрезауїпупдактка діаддадасададісассаїсасцдсса глйкааквізіауте!в5ігзечгамуусагр досаадісададсацадсадсіаєта ампудупоаїрумодаімімз5399995999 айддіаїсадсадааассадддааадс дзададазададзаіїдтідервгізазмдаг сссіаадсіссідаїсіаюдсідсаїссавді мітісзазззузутпуудакраКаркгмі посааадіддадісссаїсаадансавді уаззКіаздурзгіздзазаушізвідра досадддасюддасадафтсасісіс агазуусддже трріддадікмеїкгв ассаїсадсадієюсаассідаадайції дсаасцасіасщісаасададнасаді асссосісісасшсддсоддадагассаа даддадаїсааагссісдадідадссс аааіїснощасаааасісасасадсос ассдідсссадсассщдаадссодсооаді дсассдісадісіссісцссосссаааа сссааддасасссісаюаїсісссддас сссщаддісасадсоадоюоюдаса щдадссасдаадасссюадацісааднс аасюдіасдаюдасаддсадюдададс агаадссаадасааадссосддчада адсадіасаасадсасдіассоюдадіс адсдіссісассдіссідсассаддасід дсдааддсааддаагасаадідсодса дісіссаасааадсссісссадсссссаї сдадаааассаїсіссааадссааадд дсадссссдадаассасаддідіасас ссідсссоссаїсссдддададсідасса адаассаддісадссюдассідссіддіс аааддсісіаїссаадсдасаїсоссої дчдадщадададсааіюддосадссодда даасаасіасаадассасдссісссодд сюдасіссдасддсісснсцосісіаса дсаадсісассдіддасаададсадаї дасадсаддадаасаціснсісайесісс
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота дщдагсащадосісідсасаассасіа сасдсадаададссісісссідісіссда опссодадаададоаоісадоаща9оя адансіддсддасддаддааадсссцсас аддаюсаасюдідсададюддасссда доЧаааааассадддіссіссойаада
Надсідсааадссісідсіасасацнс саддадіасаадсасдддащдаддсад дсіссіддасаддадасісдадіддаса дЧіагасаасссаїсіадсодссіагасса ацйасаассаааадщшааддассдадії ассацассдсідасаааїссассадіас адсцагадодаодсідісаїсісцадацісс даддасасідсіющайасідсосісдіс сісадднсасіадасіагаагдішессї асіддддісадддаасссіддідасідіс
ІсссіддсодіддадосадсодідаооЯ юдаістюдадоасовідосаддадсоде ддаадосісідагансадаюасісацдісі ссіадсасісісадсдссадсаяща9ад асдадідасаащдасносіссосіадса чіадиоіщцісцнасадааноддіагсадса даадсссдддааадсассіаадсосід даїсіадасісіссаадсддсаадвіда ідіссссісасоддисістддсісаданс діасщдасіагасшодасіасіссісссіс садсссдадашсодсіассіацацоїса дсадіддадссоїаасссасссасшсод дадасодіассааадіддадаїсаада даїсайаа 0865 УНМІ х аддаадсассадсдсадснсіснесіс ахамаздаємкккраазуУкуизсказаута ЗЕО ІЮ МО:141 т50456 зсгЕм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассдаї уутпмугдардадчіємтамтпрпизапі (5ЕОІЮ 8сЕмМ ТАІ126 саддаідсадсюдідсадісюадасюа чуаакіддгтігавівімуте!55ігзеаї МО 142) дащдаадаадссідддоссісадщдаад амуусаКеерідмтаааімудддітмм дшссідсааддсаісіюдагасасснса зздадазаддазадаазодоаозаідтіде ссдосіасіагадсасідадідсдісада резізазудагмййсгазавзіззуІпуудакр ссссіддасаздадосндавіюдаюоа оКкаркіїуааззідздмрегіздздазататцні аддаюаасссіаасадіддіаасаса вз8відреагагуусадзузірідодікмеїкв досіадсасадааднссаддасса ці взеркззактісрресрареаадарзмітр сассаїдасссдсдасасдіссасдадс ркркайтізпремісмуамепедрехкіп асадісіасадюдадсідадсадссідса мжукхддуемнппакікргеєдупвіугумвмії нещдаддасасддссоаюгтацасідідс мІпададжІпоКкеуксаузпкКкаїраріекіїзка дааададдаассданшддадшдовнаї коадргердхуйПррегаєйкпаме Ксімкату даадсиноагасюддоссаадддас рзаіамемезподдреппуккррмуазаде аашдісассдісіссісаддасддсооса тузкімакзгидадпмівсвмтпеаінтй осадсдосдосодсодасадсодсоос ущкзівізгразаддозадаозададзрза дааддсіссддасддсадсддсадсдас муамазареккКкраззУкузеКазауйвгві аїссадаюдасссадісіссаїссісссіді тиммгдардадчієм'ідуіпрозауїпупак сідсаїсідїаддадасададісассас тїкагліаайквізіауте!55іІгзеч(амууса асндссдддсаадісададсацадса граухпудупаїтрудадіміиз5дадаза дсіаїсідаацддіаїсадсадааасса дадздадаздадозаїідтідзрвїзавуд дадааадссссіаадсіссідаїсіагсї апгмітісзазззузутпмудакроакКаркг
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота дсаїссадшосааадіддодісссаїса міуаззкІаздурзпзаздазаушізвіІдр адансадіддсадюддаїсідддасада дагазуусдджв тррідддікмеїкгв
ШшШсасісісассаїсадсадієдсаассї даадашосаасцасіасідісаасад адцнасадіассссісісасшсддасода дагассааддаюдадагїсааагссісда дідадсссаааіснсідасаааасісас асадсссассдідсссадсассдаад ссдсддаюсассоісадісцеосісносс сссаааасссааддасасссісаюаїс ісссддассссідаддісасашсаюаї даюдасдідадссасдаадасссюда даісааднсаасіддіасоюдасдасо юдаддюсагаадссаадасааадсс дсдддаддадсадіасаасадсасдіа ссоіщіодісадсдіссісассдіссідса ссаддасіддсід ааддсааддаагас аадідсдсддісіссаасааадсссісс садсссссаїсдадаааассаїсіссаа адссаааддосадссссдадаассас аддащіасасссідсссссаїсссдддаї дадсідассаадаассаддісадссюда ссідссіддісаааддсісіаїссаадсд асаїсдссоаддвадшщддаададсааца дсадссддадаасаасіасаадассас дссісссоддсддасіссдасоддсіссії сиссісіасадсаадсісассдаюдаса ададсаддащасадсаддадоаасодісії сісасіссдщдаюдсатдадосісюса саассасіасасдсадаададссісісс сідісіссддоанссодаддадааанс адаюододадансіюдосодсодоадоа адсссісасаддюдсаасіддіюсадад тюдасссдаданаааааассаддадієс іссоцааданадсідсааадссісддосії асасашссаддадіасаадсасіда дщаддсаддсіссюдасадоадасісо адюдасододдіагасаасссаїсіадс дссіаїассаацасаассаааадшщаа ддаассдадцассацассодсідасаааї ссассадіасадсцагагддадсідісаї сіспаддіссдаддасасідсющанас тюсосісдіссісаддансасіадасіаїа адащшесссіасіюдоддісадддаасссї доашщасідісісісіддсаавюдаддсад сааюооовіовісідадосдащас адддсдоасодадосісідагаснсадаї дасісадісіссіадсасісісадсдсса дсащадоадагсацдідасаадасцосі ссдсіадсадіадіціцієчвасадаацо діаїсадсадаадсссдддааадсассї аадсоасіддаїсіаїдасіснссаадсід
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота дсаадіддідіссссісасдунсісюдсеі садданеюдіасідасіагасшоасіас
Іссісссіссадсссдащдацшсодсіассї ацацдісадсадюдадссдіаасссас ссасшсоддаддсддіассааадюда даїсаадададісаїаа рвв2мІмнх аддаадсассадсосадснсіснесі аідтідврззізазудагмійсгазайппу! ЗЕО ІЮ МО:143 т50456 зсгЕм-Ес-| ссідсіасісіддсісссадагассассда пуудакракаркіїузазіїдзамре зав (5ЕОІЮ всЕм ТАІ127 асаїссадаїдасссадісіссаїссіс дзашАніввідреагагтууспазуї8рігда МО:144) ссідісюсаїсідіаддадассдсдісас дікуєїікаддаздада5д9995999956У саїсасідссдддсаадісадассаїаа аіїмезддааімароадзіпвсааздайвзуат асаасіашодаасіддіаісадсадааа зммгааракаієжувуізапзадіднадвзм ссадддааадссссіаадсіссюаїсіа катівгапеКпйуІдтпвігаєчамуусаг несідсаїссіасшосааадюдавдісссаї удузззадайіжддантуузззеркввга сасашсадшддсадшддасюддаса КкІпісрресрареаадарзмітррокрканті дашсасісісассаїсадсадісідсаа зпремісумамзпедреуКіпмухддхе ссідаадашосааснасіасідісасс мНпакікргеєдупзіупуизм мМІпдДаміп ададнасасисассісісасшсддсоа дкеуксахузпКа!ІраріекіізКакдаргер аддіассааддіддадаїсаааддсда амупррзгаєйкпдмзксімкатурзаїаме сддасддсадсддсадсддсддсадсо жезпдареппукиррмуїазаденувкім дсддсддадасіссддсддсдасддса аквглдддпмізсзмтеаіІппуаквіві осдадаюсадсюаювдавісютв9од зразадааз9999599995рзахаїмМазо адоаспддіасадссіддддадісссідс реукКкрдззуУкизсКаздуйвгвтйиммг дессісіссідідсадссісіддансассцй аардадчіємідуі презауіпупакткатйй адсадсіа(дссададсідоадіссдсса адквівіауте!55іІїзечдіахуусаграупу досіссадддаадодосіддавюдчаїс дупоїрумаданміу55999959999599 ісадбацадідссаагаддсовавісіад даздадозаідтідзреаївавзудагмітіс дссагсодасісідідааддассданс вазвзвузутпуудакраКаркгміуавззк ассаїсісссдсдасаайссаадааса Іазамрегпіздздзаушіввідраагагуу сосідіаїсідсааадаасадссідсдс саджмзгпрріддадікмеїКгв дссдаддасасддссдіагацасідос дададіддосіагадсадсісддсщда сиподагафсіддддссаадддасааюдюа ісассдісіссісдадідадсссааайсії сюасаааасісасасадсссассодюд сссадсассідаадссдсдддаюсасс дісадісносісцоссоссаааасссаа ддасасссісаюаїсісссддассссід аддісасадсоадаідоаюдасдащдадс сасдаадасссюдаддісаадинсаасід діасдддасддсаддаададсагааюд ссаадасааадссосдададдадсад їасаасадсасдіассдідідаісадсої ссісассдіссідсассаддасідчдсда адодсааддаагасаадщсосодцдісіс саасааадсссісссадсссссаїсдад аааассаїсіссааадссааадддсад ссссдадаассасаддідіасасссідс сссосаїсссдддададсщассаадаа ссаддісадссщдассідссюддісааад усісіаїссаадсдасаїсдссодавасві дадададсааюдоасадссодадаас бо
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота аасіасаадассасдссісссоїдсіда асіссдасддсісснсіссісіасадсаа дсісассдіддасаададсаддащодса дсаддддаасодісісісагсіссодаї дсададодсісідсасаассасіасасд садаададссісісссідісіссдданос ачдадаадодовнсадодадчадчавой сюосоддсддаддаадсссісасадаої дсаасіддідсададюдасссдадай аааааассадддіссіссойаадонад сюсааадссісюдсіасасацшесад дадіасааідсасюдададодсадосї ссюдасадодасісдавіддаїсоддаї агаісаасссаїсіадсодссіагассаай асаассаааадшааддассдаднас сацассдсещдасаааїссассадіасад снагаддаодсідісагсіснаддієсда ддасасіюсідщШайнасідсосісдіссіс адднсасіащасіаг(ааюдцшессіас юдодісадддаасссюдющасідісісі
Ісїідосоаюдадосадсовідчаооою о9вістдадосодідасадщаосоаосод аддсісюагансададасісадісіссії адсасісісадсдссадсоащадоадаїс дюїдасааюасіосіссдсіадсадіа дющіснасадааноддіасадсадаа дсссдддааадсассіаадсдсюдаїс тадасісцссаадсіддсаадідащдісс ссісасдунсістюодсісадоансідатасі дасіаїастдасіасіссісссіссадсс сдащдашсосіассіананоцісадсаді ддадссдіаасссасссасшсодада содіассааадіддадаїсаададаоїса їаа рваз УНМІ х аддаадсассадсдсадсисіснесіс яма Імаздаєуккрдаз уКизсКазаушів ЗЕО ІЮ МО:145 т5С456 зсгм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассоді уатимугдарадаіемтодімареддейну (ЗЕО І всЕм ТАІ134 саддідсадсддосадсюадосща аекіддгмтігавівімуте!в5ігзейам МО:146) дащдаадаадссідддоссісадщдаад уусаптуууаззодзгуайіжчудданммвва дшссюсаадодсаєсюдагасасснса дадздадаздадазаадазамм тідврів сіадсіаюсіа(дсапддадсадісада Ірмірдеравзівстезаві!нзпоадпу! му! ссссіддасааддасідадвіддааа акраазра|йПуІдзпгазамразазазаї асцонодагєссідаададатдааасааї аніківгуеагєдудиуустдаатпиурінара агадсададааднссадддссдідіса Ікуаїкоззеркззак(пісррорареаада ссащдасссдсдасасдіссасдадсас рзміїрркркай тів премісуумамзней адістасаддадсідадсадссідсоне реуКіпимумадмеуппакіКргеєдупвіу юаддасасоддссдідіацасідідсда гиувміміпайміпоКеуксамзпкКаїрарі дасдаасдіацасіада(авдіадідонсо екіїзкакадргердхуПррегаєйКпдмзві ссонагцсиноагасюдадссаадоад ісімкагурзаїахемезпддареппукирр ассасддісассдісіснсаддсддасада мідазаденузкімакзпгиддадпмиївсзУт содсадсодсддсодсддсадсддса пеаІппрутаквізізгразада95999959 дсодаддсіссдасддасодсоддсадса дадзрзамаімазареуккразвзУкивзеК адчндюдатдасісадісіссасісісссід аздуйвгвіІтпммгдардадієм'ідуїпра сссдісассссіддададссоддссіссаї зауїпупакікагийнаакзівіауте!в851г5
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕОІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота сіссідсаддісіадісададссіссідса едіаухууусагрампудупаїрумддайнмім тадіааддадасаасіашоданддіас зздадазаддазадаазодоаозаідтіде сідсадаадссаддосадісіссасадс рейвзазудагитісзазззузутпууда
Іссюдасіашоддонсіааісддоссісс кракаркгміуавззКіаздмирзгзазазаї доадаісссідассашсадидосавюа аушіввідраагагуусаджвгтррігдоаві аїсаддсасадащасасідааааса КмеїКі5 дссоідіддадасюавадашнааааш ацасідса(дсаадсіасасасіддсса сісасшсддсссіддіассааааюдаї аіїсаааіссісдадідадсссаааєснсї дасаааасісасасадсссассдідсс садсассдаадссдсдддаюсассдіс адісносісцосссссаааасссаадда сасссісаюдаїсісссодасссстщадаї сасадсаіддідвюдасдюдадссас даадасссідаддісааднсаасіддіа саддасдасаюдаддаюсаїйаадсс аадасааадссдсдддаддадсадіа саасадсасдіассощіоддісадсодісс
Ісассдіссідсассаддасдчасюааї досааддаагасаадідсодсодісісса асааадсссісссадсссссаїсдадаа аассаїсіссааадссаааддасадсс ссдадаассасаддідіасасссідссс ссаїсссдддададсідассаадаасс аддісадссідассідссіддісааадас негаїссаадсдасаїсдссоаю4дааюд дададсаадддсадссддадаасаа сіасаадассасодссісссдідсддасі ссдасоддсісснсцссісіасадсаадсі сассдддасаададсаддіддасадса даддаасдіснеїсадсіссоідаюдсаї даддсісідсасаассасіасасдсада ададссісісссідісіссддайссоддад дадододісадоадододадонсюос доасдддададаадсссісасаддюсаас юдиосададюдасссдаданааааа ассадддіссіссочцаадонадсюсаа адссісіддсіасасаціссаддадіас аадсасіддащдадасададсіссюда сададдасісдадіддагсаддчадіааісаа сссаїсіадсдссіаїассаанасаасс ааавдшааддассдаднассацасс дсідасаааіссассадіасадснагад дадсідісаїсісцаддіссдаддасасі дсіющшайцасідсодсісдіссісадданса стадасіаїаагддищшесстасюдодіс адддаасссіддаідасідісіснсюаса аодаддсадсодвіддодавачісюа аддсодіддсадіддсддсодадосісії даайсадаїдасісадісіссіадсасіс їсадсдассадсаідадчоадчасавдідас
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота ааюасіосіссодсіадсадіадіоідісі тасадаайддіа(садсадаадсссод дааадсассіаадсдсюдаїсіащдасі сцссаадсюдсаадідоаіщдіссссісас дайсісіддсісаданеддіастдасіаї асшодасіагсіссісссіссадсссда ашсодсіассіацацндісадсадюдад ссдіаасссасссасшсодаддсодіа ссааадіддаоаісаададацісайаа
Орваб УНМІ х аддаадсассадсдсадсисіснесіс ама ІмаздаєукКрдазукизсКказдуті ЗЕО ІЮ МО:147 т5С456 зсгм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассоді здапзапмугдардадіємтаумтпрпза (ЗЕО І всЕм ТАІ128 саддідсадсддосадсюадосща підуадкгддгмтігагві5імуте!ввіїве МО:148) дащдаадаадссідддоссісадщдаад дгамуусагаззамудмаумчода мів дшссюсаадодсаїсіддагагаднса дадозададзаддадзададзаідтідвр діюддссайсідсасасідддідсоісада 8зізазудагмнсгазддігтадуудакра ссссіддасааддасидадвіддааа каркіїуаазідзаУрзгізадзазатннів аддадаасссіаасадіддіаасаса відречгагуусаазударіндддікмеїкев досіадсасадаадіссадддссоіці веркззактісррсрареаадарзм рр сассащдасссдсдасасдіссасдадс кркайтізпремісмуамзпедрехуктп асадістасаддадсідадсадссюса мжумадмеуппакікргеедупвіупизмії нещдаддасасддссоаюгтацасідідс мІпаджІпоКкеуксаузпкКкаїраріекііїзка дададагадсадщасюдіасдащісії коадргердхуйПррегаєйкпаме Ксімкату
Ідасіасюддоассаддддасссіддіса рзаїахежезпдареппукірруїазадь ссдісіссісаддіддаддсаансаддс тузкімакзгуддадпмвсзмтпеаіппи дааддіддагссддсддюосоосіссо ущкзівізгразаддозаддозададзрза дддсдосоддагсідасаїссададасс муамазореукКроз5зУкизсКказауйнвгві садісіссаїссісссідісюсастюад трмугдардддієежмідуіпрезауїпупакК дадассдсдісассаїсасцдссддас ткатйнаайквів(ауте!55ігзед(амууса аадісадддсаїсадаааашавоно граупудупаїтрумдадіїмі55999959 діаїсадсадааассадддааадссссї дадздадаздадозаїідтідзрвїзавуд аадсіссідаїісіа(дсідсаїссасшщодс амітісзазззузутпмудакроакКаркг ааісаддодісссаїсасдшсадіддса міуаззкІаздурзпзаздазаушізвіІдр додасідддасадашсасісісассаї дагазуусдджзгпрріддаікмеїКгв садсадісідсаассюаада(цосаас насіасіцісаасададйнасддосссс ссісасісоддсодаддаіассаадаща адаїсааагссісдадідадсссаааїсії сюасаааасісасасадсссассодюд сссадсассідаадссдсдддюсасс дісадісносісцоссоссаааасссаа ддасасссісаюаїсісссддассссю аддісасадсоаідаідоаюдасдащдадс сасдаадасссюдаддісаадинсаасід чіасдддасддсаддадаюдсагааю ссаадасааадссосдададдадсад їасаасадсасдіассдідідаісадсої ссісассдіссідсассаддасіддсда аддсааддаагасаадщсосодцдісіс саасааадсссісссадсссссаїсдад аааассаїсіссааадссааадддсад ссссдадаассасаддідіасасссідс сссосаїсссдадаюдадсюдассаадаа
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота ссаддісадссідассідссіддісааад дсіїсіаїссаадсдасаїсдссоюдаасві дадададсааіддосадссодадаас аасіасаадассасдссісссощдсіда асіссдасдосісснсіссісіасадсаа дсісассдіддасаададсаддаюодса дсаддодаасоісіїсісаїдсіссодаї дсададдсісідсасаассасіасасд садаададссісісссідісіссдданес 99аддаадодовнсадоюаводавой сіддсддсададоаадсссійсасадаї дсаасіддідсададіддасссдадай аааааассадддіссіссойааданад сідсааадссісіддсіасасашеосад дадіасааідсасідддаідаддсадасі ссіддасадодасісдавідааїсодаї агаїсаасссаїсіадсдссіагассаай асаассаааадшааддассдаднас сацассдсідасаааіссассадіасад снагаюдаодсідісаїсіснаддісєсда ддасасідсідшайнасідсодсісдіссіс адднсасіадасіагааюдшессіас гддодісадддаасссіддідасідісісі
Ісюосодюодадосадсодідвааа дастюдадасодіддсадщосодосоа аддсісюдайансададасісадісіссі адсасісісадсдссадсоащададаїс дідідасаадасіосіссосіадсадіа дідідіснасаюдюааноддіаїсадсадаа дсссдддааадсассіаадсосіддаїс тадасісцссаадсіддсаавідаідієс ссісасдонсісіддсісадансіддіасі дасіаїасцдасіаїсіссісссіссадсс сдащдашсосіассіананоісадсаді ддаадссдіаасссасссасшсоддада соддаіассааадіддадаїсаададаоїса іаа
Орв2г80МНМІ х |аюдодаадсассадсдсадсцсіснеосіс ауамаздаєуккрдазуУкизсказаувіпі ЗЕО ІЮ МО:149 т5С456 зсгм-Ес-| сідсіасісіддсісссадаїассассоді уутижугдардаддіємтоамтпрпзапі (ЗЕО І 5сЕмМ ТАІ131 саддаідсадсюдідсадісюадасюа чуаакіддгтігавівімуте!55ігзеаї МО:150) дадаадаадссіддддссісадщаад амуусазідсзддазсузеудаімчдааднм дщшесідсааддсаіїсіддаїасадссіс їмзздадозададзадаозадаозаїдті аасцагасіагаюсасідддаосодісад азрезівазмдагиШсгазазіззуІпмуда дссссіюддасааддосідадіддата кракаркіїуааззідзамрзгізаздазоаа даюддатдаасссіаасадіюддіаасас Шівзідреачгауусадзузірінддаіїкмеї аддсіаюдсасадааднссаддоссаі к55зеркззактісрресрареаадарзмії дісассадасссдсдасасдіссасда тТрркркайтіз премісужмаме педрехук дсасадісіасаддадсідадсадссід ТпгухадмемНнпакікргеєдупзіугувм сайсідаддасасддссаіюіанцасівї ІмМІпааміпокеуксахугпКаїрарієксізКк дсдадссісдайдіадиддагадсідс акдаргерамучЧррзгаейкпамуз сімка
Тасіссдааїадацсіишнодагасюада Ттурзаіїамежезпаоадреппукиррміаза ссаадддассасоддісассодісіссіса дзтузкімакзгиддапуїзсзмтпеаїй дасадасадасаддсадсдасадасаасад пруїаквзізігразаддаазададзадааво
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота садсддсддсададасіссддсаасада захамазадреуккрдзбзукизсКаздуне сддсадсдасаїссадаюдасссацдісії гвітПмугаардадіємідуі презауїпу ссаїссісссідісідсагсшаддадас паккамкаайквзівіауте!55ігзейаму ададісассаїсасідссддосаадіса усаграупуаупаїруодаймім5з999 дадсацадсадсіаєсюаанодіаїса дзаддазадаозаадозаїдтідереїва дсадааассадддааадссссіаадсії зудагмітісзазззузутпумудакрака ссідаїсіа(дсідсаїссадшосаааві ркглміуаззкІаздурепзаздазаунізв даддісссаїсаадансадшдасавчда Ідрадгауусадджегпррідддікмеїкгв астддасадашсасісісассаїсад садісідсаассдаадашосааснас тасщісаасададнасадіассссісіс асшсдосодаддіассааддаюдадаї саааїіссісдадідадсссаааіснсюда саааасісасасадсссассддссса дсассідаадссдсддадідсассдісад іспссісцссссссаааасссааддаса сссісадаїсісссддассссюдадчаоїса саюсаддюдодасощдадссасда адасссюдаддісаадинсаасюдіасд юдасддсдаюдадаодсагааюдссаа дасааадссдсдддаддадсадіаса асадсасдіассдідіддісадсодіссіс ассдіссідсассаддасіддсщаата сааддааіасаадідсосоддісіссаас ааадсссісссадсссссаїсдадааа ассаїсіссааадссааадддсадссс сдадаассасаддідіасасссідсссс саїсссдддададсіщдассаадаасса ддісадссідассідссіддісааадоси сіаїссаадсдасаїсдссаіддадчюдва ададсааддадасадссддадаасаасі асаадассасдссісссдідсюдасісс дасддсісснснссісіасадсаадсіс ассдддасаададсаддіддсадсад додаасдіснсісадсіссодаюсад аддсісідсасаассасіасасдсадаа дадссісісссідцісіссддаанссодада адододнсадоюаододадонсідосо дсдддддаадсссисасаддаюсаасі дащсададіддасссдадданаааааа ссадддіссіссоанаадонадсідсааа дссісіддсіасасашссаддадіаса адсасіддоаюдадосадасіссюдас адддасісдадіддаїсддоіагасаас ссаїсіадсдссіаїассаацасаасса ааадшааддассдаднассацассо сідасаааіссассадіасадснагатца адсідісаісіснаддіссдаддасасід сідшацасідсосісдіссісадансасі адасіагааддшисссіасідддаїса доадаасссіддщасідісіснсддсоаї ааачдасаадсачвідадачЧаіддаїсіаа(ч
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота осодідосадіддсоддсодадосіста тайсадаютюасісадісіссіадсасісіс адсдссадсоідоддоадасощідасаа щаскосіссодсіадсадіадююіскас адаанкоддіа(ссадсадаадсссддда аадсассіаадсосіюддаїсіаюасісії ссаадсіддсаадіддідіссссісасда нсістддсісадансідогасідасіаасі нодасіагфсіссісссіссадсссдадац содсіассіанацдісадсадюдадссої аасссасссасшсддаддсоддіасса аадіддадаїсаадададісаїаа 08331 МНМІ х |аюдодаадсассадсдсадсцсіснеосіс амхамаздаєуккрдазукизсказдутв ЗЕО ІЮ МО:151 т50456 зсгЕм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассдаї уутпмугдардадчіємтамтпрпизапі (5ЕОІЮ 8сЕмМ ТАІ132 саддаідсадсюдідсадісюадасюа чуаакіддгтігавівімуте!55ігзеаї МО 152) дадаадаадссідддодссісадідаад амуусаїдіадеанарудадімімззаааа дшссюсаадодсаїсіддаасасснса здадазададазададзаідтідзрзгзіза ссадсіасіагадсасідадідсдісада зудагмійсгазазіззу!пмудакроКарк ссссіддасазддосидадіодатаоа ПуааззідзоУрзпзазазаанівзвідр аддаюаасссіаасадіддіаасаса еагагуусаддзузіріндддікмеїкзззерк досіадсасадаадіссадддссоіці зваквтпісрресрареаадарзмітрркрка сассащдасссдсдасасдіссасдадс Нтівпремісмуаймзпедремкіпиума асадісіасадюдадсідадсадссідса дмемппакікргеєдупетугузмімінай нсідаддасасддссоаютанасідіос мІпаКкеуксаузпкаІраріекіізКакдар аасадаїсісасддададаадсснанса герахуПррегаєйКпамз ісіІмкатурзаї ассссіддддссадддсасссюдісас амежезпддареппукиеррмазаденув сдісіссісаддсадсддсадсадсодс кімакзгуддадпмивсвумтпеаінппуїдк досодсоддсадсдосоддсодадосісс зівізразадаазад99599995рзахам доасддсддсддсадсдасаїссада аздареукКро5ззукизсКаздунвгв(ти асссадісіссаїссісссідісдсаїсідї мжмугаараддіемідуіпрезауїпупдактка аддадасададісассаїсасндссода глкаакзівіауте!55іІгзеч(амуусагр дсаадісададсайадсадсіаєсюаа ах«пудупаїрумдадімімзздадазада подіаїсадсадааассадддааадсс дзададазададзаіїдтідервгізазмдаг ссіаадсіссідаїсіадсюдсаїссадц мітісвазззузутпмудакроКаркгмі дсааадіддддісссаїсаадансадио уаззКіаздмирзгпздаздзаушіззідра дсадддасюдддасадащтшсасісіса агазуусддже трріддадікмеїкгв ссаїсадсадісюдсаассідаадацно саасцнасіасіцдісаасададнасадіа ссссісісасшсддсоддадаассаад додадаїсааагссісдаддадссоса аасцещасаааасісасасаюссса ссдідсссадсассідаадссосодаю сассдісадісносісцоссоссаааас ссааддасасссісаюдаїсісссддасс ссщадцдісасадсоадаюдюаюдавасої дадссасдаадасссідададісааднс аасюдіасяаюдасддсяадюдадас агааєддссаадасааадссдсдддада адсадіасаасадсасдіассоюдадіс адсдіссісассдіссідсассаддасід дсдаадодсааддаагасаадюсоса дісіссаасааадсссісссадсссссаї
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота сдадаааассаїсіссааадссааадд дсадссссдадаассасаддщіасас ссідсссссаїсссддадададсідасса адаассаддісадссідассідссіддіс ааадосісіаїссаадсдасаїсоссоді 99адчщоадададсааіюдосадссода даасаасіасаадассасдссісссдід сіддасіссдасддсісснсцссісіаса дсаадсісассдіддасаададсадаої досадсаддддаасдіснсісасісс дщдадсатшюадосісідсасаассасіа сасдсадаададссісісссідісіссда опссодадаададоаоісадоаща9оя адансіддсддасддаддааадсссцсас адаюсаасіюдідсададіддасссда доКаааааассадддіссіссойаада
Надсідсааадссісідсіасасацнс саддадіасаадсасддаюдадодсад дсіссідасадоддасісдадіддаїса дЧіагасаасссаїсіадсодссіагасса ацйасаассаааадщшааддассдадії ассацассдсідасаааїссассадіас адсцагадодадсідісаїсісцададісс даддасасідсідщшакнасідсосісдіс сісадднсасіадасіагаагдішессї асіддддісадддаасссіддщдасідіс
Іспедосовдіддадосадсд999999 юдаістюдадоасовідосаддадсоде ддаадосісідагансадаюасісацдісі ссіадсасісісадсдссадсаяща9ад асдадідасаащдасносіссосіадса чіадиіціснасащааноддіасадса даадсссдддааадсассіаадсосід даїсіадасісіссаадсддсаадвіда ідіссссісасоддисістддсісадонсю діасщдасіагасшодасіасіссісссіс садсссдадашсодсіассіацацоїса дсадіддадссоїаасссасссасшсод дадасодіассааадіддадаїсаада даїсайаа 0О8В415УНМІ.Х /|адодаадсассадсдсадснсісносіс емаімездадаімарадвігізсааздінввзуд ЗЕО І МО:153 т5С456 зсгм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассоді трпмугдарокаієжмувдізмпздпгиуха (ЗЕО І всЕм ТАІ138 дадаюсадсіддіддадісіддоадаад вукапізгапекпіуІдтпвзігаечсамуус МО:154) дснддіасадссддддадаісссідсос агааавічдадимузздДадазаЧо9а5 сісіссіцідсадссісдаасассиса дадазадаозаїдтідерзвзівазмудагміі чіаднадаосадсандддіссдссада ІстазазіззуІпмудакроКаркіїуаавві сіссадддааддадасіддадідаадісіс азамрзгпізазаздаайнізвідреагауус адаганаднддааіадіддіаасададі аазузірінддаїкмеїкз55зеркззакініс сіаіддасісююдаадддссддансас рросрареаадарзмітррокркаЧтівзпре саїсісссдсдасаайссаадаасаса місмуаймзпедреукіпууудамеуУнна сідіафсідсааадаасадссідсодсодс кікргеєдупаіугиуивмімІпадмпоКеу сдаддасасоддссдіаіацасідіюдсда КкКсахузпКаІрарієкіізКакодргерамуй!
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота дадагасіааюадсіноагасідада ророзгаейКкпаме сімка урзаїауемев ссаадддассасоддісассодісіссіса пддреппуккрруїазаденувкимаквг даддадосодісаддсддададаоаї мжадопмізсзмтпеа|ІппНуїаквівівра ссдосодідосоосіссодідосо9с99 задаазад99599995рзахдімаздрем аїстасаїссадаїдасссацдісіссаїс ккразвукКизсеКаздунегвітпммгаар сісссіцісідсаїсідіаддадасададі дадчіемідуіпрезауїлупакікагнаак сассаїсаскдссодосаадісададс візвіауте!55ігзедамхуусагрдаунуауп ацадсадсіаєсщаацнодіасадсад аірухдадіміизздаддзадаозададе ааассадддааадссссіаадсіссюда дадоазаідтідерзіїзазудагмтісзавз
Ісіадсідсаїссадщосааадвцаоої в8вузутпмудакраКаркгмуавзкКіав сссаїсааддансадіддсадддасі дУрзгіздзозаушйізвідраагагуусаа ддасадашсасісісассаїсадсацдіс мзгпрріддаікмеїкгв юсаассідаадаєшосааснцасіасід ісаасададнасадіассссісісасшс доасддаддіассааддаіддадагсаааї ссісдадідадсссаааіснсщасааа асісасасадсссассдідсссадсас сюаадссосдддідсассодісадіснс сісцососссаааасссааддасасосї саюдайсісссддассссідадчадісасаї дсащадаюодасощдадссасдаада сссщаддісааднсаасідатасащюа асддасдаюдаддаюсаїаагдссаадас ааадссдсдддаддадсадіасааса дсасдіассощіодісадсдіссісасс діссідсассаддасюдсюаатдодсаа ддаагасаадідсдсоддісіссаасааа дсссісссадсссссаїсдадаааасса ісіссааадссааадддсадссссдад аассасаддщіасасссідсссссаїсс сддадададсщдассаадаассаддіс адссідассідссіддісаааддснеоїаї ссаадсдасаїсдссоіддвадшщаддад адсааідддсадссддадаасаасіас аадассасдссісссоідсдчдасісса асддсіссцонеосісіасадсаадсісас сдаддасаададсаддаідасадсадод даасдіснсісадсіссдадаюдсащдад дсісідсасаассасіасасдсадаада дссісісссідісіссдданссодадаад дадансадащюадвочадансюосодс дададаадссснсасаддюсаасюа юсададддасссдадонаааааасс адддіссіссанаадоанадсюдсааад ссісіддсіасасанссаддадіасааї дсасюдаюаддсадосіссюдасад ддасіддадіддагсддаіагасаассс агстіадсдссіаіассаацасаассааа адшааддассдаднассацассдсю асаааіссассадіасадснагаюддад сідісаїсісцаддієссдаддасасюсід
Шайнасідсосісдіссісадансасіа
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота асіаїааддішсссіасідддасадад аасссіддюасідісіснсіддсддода досадсодащавовідовістюдадосо дддсадщосоддсодадосісюацак садаїдасісадісіссіадсасісісадс дссадсаюддаадагсоадтщасаатюа скодсіссдсіадсадіадідщіснаса аанкддіаєссадсадаадсссдддааад сассіаадсдсюдаїсіадасісноса адсюдсаадіддідіссссісасоднсї сюдсісадансідаіасідасіаєгасща асіаісіссісссіссадсссдащдацшсад сіассіацацйдісадсадюдадссодіа асссасссасшсодадоасодіассаа адіддадаїсаададоїсаюа 08435УНМІ х |атдодаадсассадсдсадснсісносіс ахамаздаємкккрадазукизсказдайнв ЗЕО ІЮ МО:155 т50456 зсгЕм-Ес-| сідсіасісіддсісссадагассассдаї зуаізмугадардадіємтамйїрппапіку (5ЕОІЮ всЕм ТАІ139 саддосадсідаюсадісюадосща агегддгмітіга(вівімутеї!в55ігзейаму МО:156) дащдаадаадссідддоссісадщдаад усакаіпипаадумдадіміиззада995 дшссюсаадодсасіддаддсасснс дадозадаозадодзаїдтідврезівавз адсадсіасіаїсадсіддаосадіса удатмійсгазазіззуІплудакракаркіїї доссссіддасааддасідадшщодат уаазвідзамрепзазазаинніввідреа дасіддаїсассссісасаафдіаасаї ТаїзуусдазузірікдддікуиєїЇкеззеркві ааадіадсасдддаднссаддассді актпісрреорареаадарзУпрркркай т дісассадасссдсдасасдіссасда івпремісм ма узпеа рек! пжу хад дсасадісіасаєдадсюдадсадссід мемппакікргеєедупзіупувм мМ пада соансщаддасасддсесашщіацнасіої ІпаоакеуксаузпКаїІраріекіізКакКодрге дсдааадаїєсідаасддаасодсадссі рамупррогаєйкпамзисімкатурзаїам
Ідасіасюдддссаддддасссідцдіс ежезпддреппукиррміазадетнузкії ассдісіссісаддаюдадоасодонсада уакзпгиддопмізсзмтеа|ІНпнугаквї сдададаюдассоддсодідососісс зізгразадаозаадозадаазрзамама дадасддсоддаїсюасаїссадаюда зарекккразвзукизсказдунвгвітим сссадісіссаїссісссідісюсаїсідіа мгдардадієм/ідуі презауїпупаккаг даадасададісассаїсасноссод9а мійаадквів(ауте!55ігзейамуусагра саадісададсацадсадсіаїст4даанц мпудупдаїрумдадіміиззддааза9аа ддіаїсадсадааассадддааадссс здодадазадаозаідтідерзізавудамі сіаадсіссюаїсіагсідсаєсадна тісвазззуизутпмудакроКарКиміу сааадіюдоадісссаїсаадансадта аз5Кіаздуирепздазозааушізвідраає садіюддаєсідддасадатсасісісас агуусаджегпррідддікмеїкгв саїсадсадісідсаассюаадаос ааснасіасідісаасададнасадіас сссісісасшсддсоддадоагассааооі даадагсаааіссісдадідадссосааа ісцсідасаааасісасасадсссасс дюсссадсассідаадссосдддаюса ссдісадісносісцосссссаааассс ааддасасссісаїдаїсісссддасссос щюаддісасаюсоаюдаюдодасода дссасдаадасссідаддісаадісаа сюдасодддасддсаддадаюдсаа адссаадасааадссдсдддаддад садіасаасадсасдіассаююцвісаод
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота сдіссісассдіссідсассаддасіддсі дааддсааддаагасаадідсосддіс іІссаасааадсссісссадсссссаїсад адаааассаїсіссааадссааадддс адссссдадаассасаддщіасасссі дсссссаїсссдддададсідассаад аассаддісадссідассідссіддісаа адасисіаїссаадсдасаїсдссоа адідддададсаадддсадссддада асаасіасаадассасдссісссдідсі ддасіссдасддсісснонеосістасадс аадсісассдаюдасаададсаддаща садсаддддаасадіснсісадсіссо адсатюадодсісідсасаассасіасас дсадаададссісісссідісіссдданс сддаддадададнсадаюавадоада несіддсддсддадааадсссісасада юсаасіддшюсададіддасссдадай аааагаассадддіссіссонаадовнад сідсааадссісіддсіасасанссад дадіасааідсасюдоюадодсадосі ссіддасадддасіддадіддагсадаої ааісаасссаїсіадсдссіаїассаай асаассаааадшааддассдаднас сацассдсідасаааїссассадіасад сцнагаддаодсідісаїсісцаддієсда ддасасідсіющшайнасідсосісдіссіс адднсасіаюдасіагааюдиессіас юдадісадддаасссіддщасіодісісі
Ісюосодюдадосадсодічваааю дасюдадоасодіддсадщосоосоо адосісюайайнсадаїдасісадісіссі адсасісісадсдссадсаіддаддаїс діющасаадаснодсіссосіадсадіа дідщіссасадаацодіасадсадаа дсссдддааадсассіаадсдсюдаїс тадасісцссаадсіддасаадідаіцієс ссісасоддісісіосісадансдаасі дасіаїасшодасіасіссісссіссадсс сддащдашсдсіассіананодісадсаді даадссдіаасссасссасшсоддада соадіассааадціддадаїсаададаоїса ща
Стіз7 і ОКА222 вОТМН (ЗЕО І
Ун СОВ1 МО:165) (Кабат)
Стіз7 і ОКА222 МІМРОБАУТМУМОКЕК (ЗЕО І
Унсов2 МО:166)
Кабат
Стіз7 і ОКА222 ОМНУСУМОЕРУ (ЗЕО І
Ун сов МО:167) (Кабат)
ІСівтірва222 | -./(/есссс/юрюрюиюнОоО|5АБОБУБУММ 77777777 |ЇЕБОЮ /
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів нео | ниюлиюлхлиюь | тяикнююютюнняь | Рим
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота мМосові(Кабатлї//////7777777777777111111111111111111111111111111111111111111111111111111пмоле)
Мешшя 3333 я 3310
МІ. СОКа2 (Кабат) МО:163
Шев 33232323
МІ. СОКЗ (Кабат) МО:164 шов 32323200 ун СОВІ1 (Мат МО:171 шосе 33
Ун Сов Мат МО:172 шов 323233
Ун СОовЗ Мат МО:173 пове, З2З3 0
МІ. СОВІ1 (ІМОСТ МО:168 шейне 3233 я 3310
МІ. СО (ІМОТ МО:169 певен ДОЮ
МІ. СОВЗ (ІМОТ МО:170 в 2221 0
Кабат МО:174 пе 12020203... (нано 1 (Кабат) МО:175 п 00202000 (Кабат) МО:176 пе 02020
Кабат МО:307 пай 10022055 (Кабат) МО:308 пе 10202020 (Кабат) МО:309 шо 20202000
Імат МО:179 п 101111 (ку 1
Імат МО:180 00001 ев
Імат МО:181 ше 2020-0001
Імат МО:310 пи 120 сю З 2523310
Імат МО:177 пе 0000000
Імат МО:178 ше 22323233 тю 10
СОР (Кабат МО:185 доше 1 23232323 ню
СО (Кабат) МО:186 доше 23232300 Ю
СО (Кабат) МО:187
Фбае 1 23232323 0
СОР (Кабат МО:182
Ше! 02023036.
СО (Кабат) МО:183
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид амінокислота шен 3232320
СО (Кабат) МО:184 ож 20000
СОовІ Мат МО:191
Ше 2320200 шк 10 совг мат МО:192 ож 1 20
СсОовЗ Мат МО:193 по 20-30
СОовІ Мат МО:188
Ше 12323233 шия 3310 совг мат МО:189 да 2222220
СсОовЗ Мат МО:190
Тт50455 (анти- ОМОЇ МОБОаРЕМККРОББЗУКМУВО (ЗЕО І
Со3) КАБаМТЕЗ5АЗТМНМУВОАРОС МО:311) 502394 Е87У СГЕУМЛОМІМРЗОБАМТМММОКЕКО
СЕМ АМТІТАОКОТОТАМУМЕЇ 551 А5Е
ОТАУМУУСАВРОУМНУОСУМИавРУМ состіутуи5засаавасцава савазацвасерІОМтТО5РБОТІ БА вУарвуУтМмТС5АБЗБЗУЗУМММУ
МООКРОКАРКАУЛМО5ОКІ АБО
МРОВЕБОаБОБОТЕМТІ ТІЗБІ ОР
ООРАТУУСООМЗАМРРТЕССаС
ТКМЕІКА555 т560456 ОМОЇ МОБОаРЕМККРОББЗУКМУВО (ЗЕО І (анти-СОЗ3) КАБаМТЕЗ5АЗТМНМУВОАРОС МО:312) т502394 ЕВ86О СГЕУМЛОМІМРЗОБАМТМММОКЕКО
Е87У всЕУ АМТІТАОКОТОТАММЕЇ 551 ВЗЕ
ОТАУМУУСАВРОУМНУОСУМИавРУМ состіутуи5засаавасцава савазацвасерІОМтТО5РБОТІ БА вУарвуУтМмТС5АБЗБЗУЗУМММУ
МООКРОКАРКАУЛМО5ОКІ АБО
МРОВЕБОБОБОТОМУТІ ТІ ОР
ООРАТУУСООМЗАМРРТЕССаС
ТКМЕІКА555
Домен ОМОЇ МОБОаРЕМККРОББЗУКМУВО (ЗЕО І варіабельного КАБОаМТЕЗАЗТМНУУВОАРОЮ МО:159) важкого СГЕУМЛОМІМРЗОБАМТМММОКЕКО
АМТІТАОКОТОТАММЕГ 551 ЗЕ жовте 11111111 ЕН і т50456 соті УТУ5о5
Домен ПІОМТО5РБОТІ БАБМОСАУТМТ (ЗЕО І варіабельного С5АББ5ОУБЗУММУУООКРОКАР МО:157) легкого ланцюга КВАУЛМО5ЗКІ АБСОМРОНЕБИБИа т560455 ЗОТЕХТІ ТІЗБІ ОРООЮОБГАТУХСО
ОМ5АМРРТРаСОаТКМУєІКН
Шен! 0000 МООМЄИНонн ПЕ варіабельного СЗАБЗОЗУЗУММУМУООКРОКАР МО:158
Таблиця З
Послідовності і компоненти зв'язуючих поліпептидів
ЗЕО ІЮ МО: амінокислота
І дення т560456 ЗОаТОМТІ ТІ ОРОЮСБАТУУСО
ОМ 5АМРРТЕОСОТКМЕІКА рвВАг22 ОМОІГ МЕБОССУМОРОВОІ ВІ 50 (ЗЕО І (анти-СОЗ) зсгбм КАБаМТЕТАЗТМНУУВОАРОЮ МО:313)
СГЕМЛОМІМРОБАМТМУМОКЕКО
ВЕТІЗБАОКОКОЗТАРІ ОМО5І АРЕ
ОТОМУРЕСАВРОУНМОУМОЕРУ мсОстТРУТУЗЗОСОВООСО5 сапаБАОІОЮМТОЗРББІ АБУ
СОвУТМТОо5АБЗБООУЗУММУММО
ОКРОКАРКАУЛУО5Б5КІ АБОаМУР
АВЕЗОБИаБаТОМТІ ТІ ОРЕО
ЕАТУУСООСОМ/ЗАМРРТЕРССИТКІ.
ОІТ555
В варіабельного КАБаМТЕТАЗТМНУУВОАРОЮ МО:161) важкого ланцюга СІ ЕУЛОХІМРЗБЗАМТМУМОКЕКО
ОвВА2г22 ВЕТІЗБАОКОКОЗТАРІ ОМО5І АРЕ
ОТОМУРЕСАВРОУНМОУМОЕРУ
МСОСТРУТУ55 ше 0000 варіабельного С5АББ5ОУБЗУММУУООКРОКАР МО:160) легкого ланцюга КВАУЛМО5ЗКІ АБСМРАНЕВИБОа
ОвВА2г22 ЗОаТОМТІ ТІЗБІ ОРЕОРАТУХСО
ОМ5АМРРТЕРСОСИТКІОЇТО
СО0123-зв'язуючі білюи можуть містити будь-який з СО123-зв'язуючих доменів, описаних вище. У деяких аспектах СР123-зв'язуючі білки містять гуманізовані амінокислотні послідовності
Мн або Мі або обидві.
Зазначені поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 9195 ідентична, щонайменше на 9295 ідентична, щонайменше на 9395 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5БЕО ІЮО МО: 2 або 5ЕО ІЮ МО: 4. Зазначені поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕБЕО ІЮ МО: 2 і 5ЕБЕО ІЮ МО: 4.
Зазначені поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше близько на 95 95, щонайменше близько на 97 95 ідентична, щонайменше приблизно на 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 2 або 5ЕО ІЮО МО: 4. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 130 або 5ЕО ІО МО: 132. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм-частини амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО
ІЮ МО: 130 або 5ЕО ІЮО МО: 132. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в 5ХЕО ІЮО МО: 2, 5ЕО ІО МО: 4, ЗЕО
ІО МО: 130 або 5ЕО ІЮ МО: 132.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 20.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18 ії 5ЕО ІЮО МО: 20. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІО МО: 20. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 134, 5ЕО ІЮ МО: 136 або 5ЕО ІЮ МО: 138. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в 5ЕО ІЮ МО: 134, 5ЕО ІО МО: 136 або 5ЕО ІЮ МО: 138. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в 5ЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 20, 5ЕО ІЮ МО: 134, 5ЕО ІО МО: 136 або 5ЕО ІЮО МО: 138.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮО МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 34.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18 ії 5ЕО ІЮО МО: 34. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮО МО: 18 або 5ЕО ІО МО: 34. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 140. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІО МО: 140. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 34 або 5ЕО ІЮ МО: 140.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на
91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮО МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 42.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18 ії 5ЕО ІЮО МО: 42. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІО МО: 42. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 142. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 142. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 42 або 5ЕО ІЮ МО: 142.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО І МО: 50 або 5ЕО ІЮ МО: 52.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 50 і 5ЕО ІЮО МО: 52. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 50 або 5ЕО ІО МО: 52. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 144. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 144. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 50, 5ЕО ІЮО МО: 52 або 5ЕО ІЮ МО: 144.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95
БО ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 66 або 5ЕО ІЮО МО: 68.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 66 і 5ЕО ІЮ МО: 68. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 66 або 5ЕО ІЮО МО: 68. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО І МО: 146. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в 5ЕО ІЮ МО: 146. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 66, 5ЕО ІЮО МО: 68 або 5ЕО І МО: 146.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮО МО: 82 або 5ЕО ІЮ МО: 84.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 82 і 5ЕО ІЮО МО: 84. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 82 або 5ЕО ІО МО: 84. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше
Зо приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 148. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 82, 5ЕО ІЮО МО: 84 або 5ЕО ІЮ МО: 148.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮО МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 98.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18 ії 5ЕО ІЮО МО: 98. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше
БО приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 18 або 5Е6ЕО ІЮО МО: 150. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІО МО: 1 5 0, В деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІО МО: 140. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІО МО: 98 або 5ЕО ІЮ МО: 150.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЗЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 106.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮО МО: 18 ії 5ЕО ІО МО: 106. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО І МО: 18 або 5Е6ЕО ІО МО: 106. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 152. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 152. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 106 або 5ЕО ІЮ МО: 152.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЗЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 114.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІО МО: 18 ії 5ЕО ІО МО: 114. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІЮО МО: 114. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 154. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІО МО: 154. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 114 або 5ЕО ІЮ МО: 154.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 89 95 ідентична, щонайменше на 90 95 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 9495 ідентична, щонайменше на 9595 ідентична, щонайменше на 9695 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 98 95 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІЮО МО: 122.
Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 88 95 ідентична, щонайменше на 8995 ідентична, щонайменше на 9095 ідентична, щонайменше на 91 95 ідентична, щонайменше на 92 95 ідентична, щонайменше на 93 95 ідентична, щонайменше на 94 95 ідентична, щонайменше на 95 95 ідентична, щонайменше на 96 95 ідентична, щонайменше на 97 95 ідентична, щонайменше на 9895 ідентична або щонайменше на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у БЕО ІЮ МО: 18 ї 5ЕО ІЮО МО: 122. Поліпептиди можуть містити амінокислотну послідовність, яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 9795 ідентична, щонайменше приблизно на 99595 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у ЗЕО ІЮ МО: 18 або 5ЕО ІЮ МО: 122. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, представленій у 5ЕБЕО ІО МО: 156. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить амінокислотну послідовність яка щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 97 95 ідентична або щонайменше приблизно на 99 95 ідентична 5сЕм частині амінокислотної послідовності, представленої в 5ЕО ІЮ МО: 156. У деяких варіантах реалізації поліпептид містить або складається з амінокислотної послідовності, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 122 або 5ЕО ІЮ МО: 156.
Поліпептиди, розкриті в цьому документі, можуть мати покращені характеристики у порівнянні з іншими СО123-зв'язуючими доменами або поліпептидами. Наприклад, СО123- зв'язуючий домен або поліпептид може демонструвати знижену ізоелектричну точку у порівнянні з ізоелектричною точкою іншого СО123-зв'язуючого домену або поліпептиду. "Ізоелектрична точка" або "рі" - це рН, при якому сумарний заряд дорівнює нулю. Ізоелектрична точка білка може бути виміряна будь-яким підходящим способом, наприклад аналітичною капілярною ізоелектричною фокусуючою хроматографією.
СО123-зв'язуючий домен або білок, розкриті в цьому документі, можуть зв'язуватися з
СО0123 (наприклад, людським СО123) з більш високою аффинностью, ніж батьківське антитіло.
В одному варіанті реалізації винаходу рекомбінантний поліпептид включає, від аміно до карбоксильного кінця, () людський або гуманізований СО123-зв'язуючий домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокси-термінальний лінкер і (м) людський або гуманізований другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язує Т-клітинний, СОЗ, СОЗє або Т-клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т- клітинного рецепторного комплексу, причому людський або гуманізований СО123-зв'язуючий домен містить амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 80 95, щонайменше приблизно на 9095, щонайменше приблизно на 9595, щонайменше приблизно на 9695, щонайменше приблизно на 97 96, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 95 або щонайменше приблизно на 99,5 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 2 і ЗЕО ІЮ МО: 4 і причому людський або гуманізований другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язує Т-клітину, СОЗ, СОЗе або
Т-клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т-клітинного рецепторного комплекса містить амінокислотну послідовність, щонайменше приблизно на 80 95, щонайменше приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 95 95, при щонайменше приблизно на 96 95, щонайменше приблизно на 97 965, щонайменше приблизно на 98 9565, щонайменше приблизно на 99 95 або, щонайменше приблизно на 99,5 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО:311 або ЗЕО ІЮ МО: 312.
В одному варіанті реалізації винаходу рекомбінантний поліпептид не містить СО123- зв'язуючого домену, отриманого з мишачого антитіла 12Е1 (ЗЕО ІО МО: 195 і 197). Наприклад, в одному варіанті реалізації СО123-зв'язуючий домен не містить варіабельний домен важкого ланцюга або легкого ланцюга, який значно ідентичний варіабельному домену важкого ланцюга або легкого ланцюга 12Е1 (наприклад, є не на 95 95 або більше ідентичний варіабельним доменам важкого і легкого ланцюгів 121) або не містить всі шість СОК, які містяться в мишачому 12Е1. В одному варіанті реалізації винаходу СО123-зв'язуючий домен не конкурує за зв'язування з СЮО123 з мишачим антитілом 1221 (5ЕО ІО МО: 195 і 197). В одному варіанті реалізації винаходу рекомбінантний поліпептид є перехресно-реактивним по відношенню до
СО123 яванця (яванського макака), тоді як антитіло 12Е1 (ії його гуманізовані похідні) не є перехресно-реактивним по відношенню до СО123 яванця.
Таблиця 4
Послідовності мишачих антитіл 12Е1
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна нуклеотид послідовність (амінокислота домен легкого іссдддосдадааднсассаїдассідсаацдієссіс екитісквзазновід МО:194 (БЕО ланцюга 12Е1 ссадісссіднсИсддсіссасссадаадаасіассї Кпуїамудакраавркі ІО МО:195) миші доссіддіассадсадаадсссддссадісссссаа ГПужавігезахратов дсідсідаїсіасідддссіссасссдддадіссддс дзанаїззмтреаі дідсссдассддісассодсіссодсіссддсассо амуусадуупуриноа асисасссідад ссаїсіссіссдю а сссод ада ас аікієїКк сіддссощіасіасідссадсадіасіасаасіассос сіддассісддсадсдасассаадсюдадаїйсаа а домен важкого ісссадісссідієссіюд ассідсіссою ассоу асіас пезмдузіїздауум пі МО:196 (ЗЕО ланцюга 12Е1 іссаїсассіссддсіасіасіддаасіддансддса гаграпКіємтдуізуай ІО МО:197) миші дносссддсаасаадсіюдавдіддашдоосіасаїсі деппупрвіКпгізйга ссіасдасддсіссаасаасіасаассссісссдаа зКкпанікіззунечау даассоддаїсіссаїсасссдддасассіссаадаа усвгдедіу зма ссаднснесід аад сідіссіссою ассассо ада Муз5 асассдссассіасіасідсісссдддасааддосії сіасісдасіссіддддссаддосассасссідасс дідіссіса
В одному варіанті реалізації поліпептид за цим винаходом (в тому числі у формі димера) зв'язується з СЮО123 людини і СО123 примата, відмінного від людини (МНР-поп-питап ргітаге), з специфічністю. В іншому варіанті реалізації винаходу поліпептид зв'язується з СО123 яванського макака.
Це розкриття також включає нуклеїнові кислоти (наприклад, ДНК або РНК), що кодують
СО0123-зв'язуючі домени, і поліпептиди, описані в цьому документі. Нуклеїнові кислоти за цим винаходом включають нуклеїнові кислоти, які мають ділянку, яка по суті ідентична полінуклеотиду, як зазначено в Таблиці З нижче. В окремих варіантах реалізаці нуклеїнова кислота відповідно до цього розкриттям має щонайменше 80 95, зазвичай, щонайменше приблизно 90 95, а більш типово, щонайменше приблизно 95 95 або, щонайменше приблизно, 9895 ідентичності з полінуклеотидом, який кодує поліпептид, як зазначено в Таблиці 3.
Нуклеїнові кислоти за цим винаходом також включають комплементарні нуклеїнові кислоти. У деяких випадках послідовності будуть повністю доповнюючими (без розбіжностей) при вирівнюванні. В інших випадках може бути до 20 95 невідповідності в послідовності. У деяких варіантах реалізації винаходу надані нуклеїнові кислоти, що кодують як першу, так і другу поліпептидні ланцюги гетеродимерного СО 123-зв'язуючого білка, за цим винаходом.
Представлені в цьому документі послідовності нуклеїнових кислот можуть бути використані з застосуванням оптимізації кодонів, вироджених послідовностей, мовчазних мутацій і інших методів ДНК для оптимізації експресії в конкретному господарі, і це розкриття охоплює такі модифікації послідовності.
Цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, який кодується нуклеїнової кислотою, що містить в послідовності нуклеїнової кислоти, щонайменше приблизно 8095, щонайменше приблизно 85 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 96 95, щонайменше приблизно 97 9565, щонайменше приблизно 98 95, щонайменше приблизно 99 95 і, щонайменше 100 95 ідентичності послідовності нуклеїнової кислоти з ЗЕО ІЮ
МО: 1 та/або 5ЕО ІО МО: 3. Цей винахід включає рекомбінантний поліпептид, який кодується нуклеїновою кислотою, що містить в послідовності нуклеїнової кислоти, щонайменше приблизно 80 965, щонайменше приблизно 85 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 9595, щонайменше приблизно 96 9565, щонайменше приблизно 97 96, щонайменше приблизно 9895, щонайменше приблизно 99595 і, щонайменше 10095 ідентичності послідовності нуклеїнової кислоти ЗЕО ІЮ МО: 131.
Це розкриття відноситься до ізольованої молекули нуклеїнової кислоти, що кодує СО123- зв'язуючі домени, білки і поліпептиди (або їх частини), описані в цьому документі, причому вказана молекула нуклеїнової кислоти містить нуклеотидну послідовність, представлену в ЗЕО
ІО МО: 1, БЕО ІО МО: 3, 5ЕО ІО МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІО МО: 33, 5ЕО ІЮО МО: 41, 5ЕО І
МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 51, 5ЕО ІЮО МО: 65, 5ЕО ІЮ МО: 67, 5ЕО ІЮ МО: 81, 5ЕО ІО МО: 83, 5ЕО ІЮ
МО: 97, ЗЕО І МО: 105, 5ЕО ІО МО: 113, 5ЕО І МО: 121, 5ЕО І МО: 129, 5ЕО ІО МО: 131,
ЗЕО ІО МО: 133, 5ЕО ІЮ МО: 135, 5ЕО ІЮ МО: 137, 5ЕО ІЮ МО: 139, 5ЕО ІЮ МО: 141, 5ЕО ІЮ МО: 143, 5ЕО ІЮ МО: 145, 5ЕО ІЮО МО: 147, 5ЕО І МО: 149, 5ЕО І МО: 151, 5ЕО ІО МО: 153 або
ЗЕО ІО МО: 155.
Полінуклеотидні молекули, що містять бажану полінуклеотидну послідовність, розмножують, поміщаючи молекулу в вектор. Можна використовувати вірусні і невірусні вектори, включаючи плазміди. Вибір плазміди буде залежати від типу клітини, в якій бажано розмноження, і цілі розмноження. Певні вектори корисні для ампліфікації і отримання великих кількостей бажаної послідовності ДНК. Інші вектори придатні для експресії в клітинах в культурі. Ще інші вектори придатні для перенесення і експресії в клітинах у тварини або людини. Вибір відповідного вектора знаходиться в межах кваліфікації в цій галузі. Багато таких векторів доступні на ринку.
Частковий або повнорозмірний полінуклеотид вбудовується в вектор зазвичай за допомогою приєднання ДНК-лігази до ділянки в векторі, розщепленої рестрикційними ферментом.
Альтернативно, бажана нуклеотидна послідовність може бути вставлена шляхом гомологічної рекомбінації іп мімо. Зазвичай це досягається шляхом приєднання ділянок гомології до вектору з боків (на флангах) від бажаної нуклеотидної послідовності. Ділянки гомології додають шляхом лігування олігонуклеотидів або за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з використанням, наприклад, праймерів, що включають як ділянку гомології, так і частину бажаної нуклеотидноїпослідовності.
Для експресії можна використовувати касету або систему експресії. Для експресії нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, розкритий в цьому документі, молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, функціонально пов'язану з регуляторними послідовностями, які контролюють Транскрипційні експресію в векторі експресії, вводять в клітину-хазяїн. На додаток до транскрипційних регуляторних послідовностей, таких як промотори і енхансери, вектори експресії можуть включати трансляційні регуляторні послідовності і маркерний ген, який підходить для відбору клітин, які мають вектор експресії. Генний продукт, який кодується полінуклеотидом за цим винаходом, експресується в будь-якій зручній системі експресії, включаючи, наприклад, системи бактерій, дріжджів, комах, амфібій і ссавців. У експресійному векторі поліпептид-кодуючий полінуклеотид пов'язаний з регуляторною послідовністю, якщо це необхідно, для отримання бажаних властивостей експресії. Вони можуть включати промотори, енхансери, термінатори, оператори, репрессори і індуктори. Промотори можуть бути регульованими (наприклад, промотор з вектора, що індукується стероїдами, ріМмо (Іпмігодеп)) або конститутивним (наприклад, промотори з послідовностей СММ, 5М40, фактора елонгації або
ІТК). Вони зв'язуються з бажаною нуклеотидною послідовністю, з використанням методів, описаних вище для приєднання до векторів. Будь-які методи, відомі в цій галузі техніки, можуть бути використані. Відповідно, вектор експресії зазвичай забезпечує ділянку ініціації транскрипції і трансляції, яка може бути індуцібельною або конститувною, причому кодуюча ділянка функціонально пов'язана під контролем транскрипції ділянки ініціації транскрипції і ділянки термінації транскрипції і трансляції.
Касета експресії ("одиниця експресії" може бути введена в різні вектори, наприклад, плазміду, ВАС, УАС, бактеріофаг, такий як лямбда, Р1, М13 і т. д., вірусні вектори рослин або тварин (наприклад, вектори на основі ретровірусів, аденовірусні вектори) тощо, причому зазначені вектори зазвичай характеризуються здатністю забезпечувати відбір клітин, що містять зазначені вектори експресії. Зазначені вектори можуть забезпечувати власну позахромосомну підтримку, особливо у вигляді плазмід або вірусів, або інтеграцію в хромосому хазяїна. Якщо потрібна позахромосомна підтримка, для реплікації плазміди надається вихідна послідовність, яка може забезпечувати низьке або високе число копій. Для відбору є велика різноманітність маркерів, особливо тих, які захищають від токсинів, більш конкретно від антибіотиків.
Конкретний маркер, який вибирається, вибирається відповідно до природи господаря, причому, в деяких випадках, комплементація може бути використана з ауксотрофними господарями. Для введення конструкції ДНК можна використовувати будь-який зручний метод, включаючи, наприклад, кон'югацію, бактеріальну трансформацію, осаджену кальцієм ДНК, електропорацію, злиття, трансфекцію, інфікування вірусними векторами, біолістіку тощо. Це розкриття відноситься до вектору експрессії який містить сегмент нуклеїнової кислоти, причому зазначений сегмент нуклеїнової кислоти може містити нуклеотидну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 1, ЗЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮ МО: 19, ЗЕО ІЮ МО: 33, ЗЕО ІЮО МО: 41,
ЗЕО ІО МО: 49, БЕО ІЮО МО: 51, 5ЕО ІЮ МО: 65, 5ЕО ІО МО: 67, 5ЕО І МО: 81, 5ЕО ІО МО: 83,
ЗЕО І МО: 97, 5ЕО ІЮ МО: 105, 5ЕО ІО МО: 113, 5ЕО І МО: 121, 5ЕО ІЮ МО: 129, 5ЕО ІЮ МО: 131, 5ЕО ІЮ МО: 133, 5ЕО ІО МО: 135, 5ЕО ІЮО МО: 137, 5ЕО ІЮ МО: 139, 5ЕО ІО МО: 141, 5ЕО
ІО МО: 143, 5ЕО ІЮ МО: 145, 5ЕО І МО: 147, 5ЕО ІЮ МО: 149, 5ЕО І МО: 151, 5ЕО ІО МО: 153, або 5ЕО ІО МО: 155.
Відповідно, білюи для використання в цьому розкритті можуть бути отримані в генетично сконструйованих клітинах-господарях за допомогою традиційних методів. Підходящими клітинами-господарями є ті типи клітин, які можуть бути трансформовані або трансфіковані екзогенною ДНК і вирощені в культурі і включають бактерії, грибкові клітини і культивовані клітини вищих еукаріот (включаючи культивовані клітини багатоклітинних організмів), особливо культивовані клітини ссавців. Методи маніпулювання клонованими молекулами ДНК і введення екзогенної ДНК в різні клітини-господарі є розкритими в ЗатьгоокК апа КиззеїЇ, МоїІесшаг Сіопіпд:
А І арогаїогу Мапиаї! (За єд., Соїд 5ргіпд Нагтбог І арогайогу Ргез5, Соїд Зргіпд Нагбог, МУ, 2001), і
А!,йзибеї еї аї!., Зпогі Ргоїосої5 іп МоїІесціаг Віоіоду (4 ей., допп Уміеу 5 5оп5, 1999). Наприклад, рекомбінантні поліпептиди за цим винаходом можуть бути експресовані з клітин СНО і НЕК293. наприклад, для рекомбінантної експресії гомодимерного СО123-зв'язуючого білка, що містить два ідентичних СО123-зв'язуючих поліпептиди, як описано в цьому документі, вектор експресії зазвичай включає сегмент нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, що зв'язує сО0123, функціонально пов'язаний з промотором. Для рекомбінантної експресії гетеродимерного
СОр123-зв'язуючого білка, що містить різні першу і другу поліпептидні ланцюги, першу і другу поліпептидні ланцюги можна спільно експресувати з окремих векторів в клітині-господарі для експресії всього гетеродимерного білка. Альтернативно, для експресії гетеродимерних СО123- зв'язуючих білків перший і другий поліпептидні ланцюги коекспресуються з окремих одиниць експресії в одному і тому ж векторі в клітині-господарі для експресії всього гетеродимерного білка. Вектор(и) експресії переносять в клітину-господаря загальноприйнятими способами, і потім трансфіковані клітини культивують загальноприйнятими способами для отримання кодованого поліпептиду(ів) для продукування відповідного СОТ 23-зв'язуючого білка.
Щоб направити рекомбінантний білок в секреторний шлях клітини-господаря, в експресійному векторі передбачена секреторна сигнальна послідовність (також відома як лідерних послідовність). Секреторна сигнальна послідовність може бути послідовністю нативної форми рекомбінантного білка або може походити з іншого секреторного білка або синтезована де помо. Секреторна сигнальна послідовність функціонально пов'язана з послідовністю ДНК, що кодує поліпептид, тобто послідовності з'єднані в правильній рамці зчитування і розташовані так, щоб направляти знову синтезований поліпептид в секреторний шлях клітини-господаря.
Секреторні сигнальні послідовності зазвичай розташовані 5' відносно послідовності ДНК, що кодує поліпептид, що становить інтерес, хоча деякі сигнальні послідовності можуть бути розташовані в інших місцях послідовності ДНК, що становить інтерес (див., наприклад, УУ/еєїЇсп єї а/.,, Патент США Мо 5037743; Ноїйапа еї аіІ., патент США Мо 5143830). У деяких варіантах секреторна сигнальна послідовність для використання відповідно до цього винаходу має амінокислотну послідовність МЕАРАОСІ ЕС УМ-РєРОТТО (5ЕО ІО МО: 198).
Культивовані клітини ссавців є придатними господарями для продукування рекомбінантних білків для використання в цьому описі. Способи введення екзогенної ДНК в клітини-господарі ссавців включають трансфекцію, опосередковану фосфатом кальцію (М/ідіег еї аї!., Сеї! 14: 725, 1978; Согзаго апа Реагзоп, 5отаїйс Сеї! Сепеїйс5 7: 603, 1981: Станат апа Мап дег ЕВ, Мігоїосду 52: 456, 1973), електропорацію (Мештапп єї аіІ., ЕМВО 3. 1: 841-845, 1982), ОЕАЕ-декстран- опосередковану трансфекцію (А!йзибеї еї аІ,, вище) і опосередковану ліпосомами трансфекцію (Намієу-Меївоп еї аї., Босиб5 15:73, 1993;. Сіссагопе еї аїЇ., Боси5 15:80, 1993). Отримання рекомбінантних поліпептидів в культивованих клітинах ссавців описано, наприклад, ГІ еміпхоп єї аі. патент США Мо 4713339; Надеп еї аІ., Патент США Мо 4784950; РаІтійег єї а. патент США Мо 4579821; і Кіпдоїд, патент США Мо 4656134. Приклади відповідних клітин-господарів ссавців включають клітини нирок африканської зеленої мавпи (Мего; АТСС СК. 1587), клітини нирки ембріона людини (293-НЕК; АТСС СА 1573), клітини нирки дитинчати хом'яка (ВНК-21, ВНК- 570; АТСОС СІ 8544, АТСС СК 10314), клітини нирок собак (МОСК; АТСС СС 34), клітини яєчника китайського хом'яка (СНО-К1І; АТОС ССІ 61; СНО 0044; СНО ОХВІ11 (Нусіопе, Логан,
Юта); Див. також, наприклад, СНабвіп еї аї.., от. СеїЇ. МоїІес. Сепеї. 12: 555, 1986)), клітини гіпофіза щура (СНІ; АТСС СС 82), клітини НеГа 53 (АТСС ССІ2. 2), клітини гепатоми щури (Н- 4-П-Е; АТОС СА 1548) 5уУ40-трансформовані клітини нирки мавпи (С05-1; АТСС СК. 1 650) і мишачі ембріональні клітини (МІН-373; АТСС СКІ 1658). Додаткові відповідні клітинні лінії відомі в цій галузі і доступні в публічних депозитаріях, таких як Американська колекція типових культур (Атегісап Туре Сийиге СоїПесійоп), Манассас, Вірджинія. Можуть бути використані сильні промотори транскрипції, такі як промотори з 5-40 або цитомегаловірусу. Див., наприклад, патент США Мо. 4956288. Інші відповідні промотори включають промотор гена металотіонеїнів (патенти США МоМо 4579821 і 4601978) і основний пізній промотор аденовірусу.
Відбір з препаратом зазвичай використовується для відбору культивованих клітин ссавців, в які була вбудована чужорідна ДНК. Такі клітини зазвичай називають "трансфектантами".
Клітини, які були культивовані в присутності селективного агента і здатні передавати ген, що становить інтерес, своєму потомству, називаються "стабільними трансфектантамі".
Ілюстративні маркери, придатні для селекції, включають ген, що кодує стійкість до антибіотика неоміцину, який дозволяє проводити селекцію в присутності препарату типу неоміцину, такого
Зо як 069-418 або тому подібного; ген дрі для ксантин-гуанін-фосфорібозілтрансферази, який забезпечує ріст клітин-господарів в присутності мікофенолової кислоти/ксантина; і маркери, які забезпечують стійкість до зеоціну, блеоміцин, бластоцідіну і гігроміціну (див., наприклад,
Саїдної! еї аЇ.,, МоЇ. Сеп. Сепеї. 207:342, 1987; Югосоицп еї аї., МисіІ. Асідх Рез. 18:4009, 1990).
Системи відбору можуть також використовуватися для підвищення рівня експресії гена, що становить інтерес, і цей процес називається "ампліфікацією". Ампліфікацію проводять шляхом культивування трансфектантов в присутності низького рівня селективного агента і потім збільшення кількості селективного агента для відбору клітин, які продукують високі рівні продуктів введених генів. Ілюстративним маркером, що придатний до ампліфікації і селекції, є дигідрофолатредуктаза, яка надає стійкості до метотрексату. Також можуть бути використані інші гени стійкості до препаратів (наприклад, стійкості до гігроміціну, стійкості до множинних лікарських засобів, пуромицин-ацетилтрансфераза).
Інші клітини вищих еукаріот також можуть бути використані в якості господарів, включаючи клітини комах, клітини рослин і клітини птахів. Використання Адгобасіелйт пПпігодепе5 як вектора для експресії генів в клітинах рослин було розглянуто 5іпКаг еї аї., у. Віовзсі. (Вапаайоге) 11: 47-58, 1987. Трансформація клітин комах і продукування в них чужорідних поліпептидів розкрита Спагіпо єї аІ., Патент США 5162222 і УМО 94/06463.
Клітини комах можуть бути інфіковані рекомбінантним бакуловірусом, зазвичай отриманим з вірусу ядерного поліедроза Ашодгарпа саїйогпіса (АсСМРМ). Див. Кіпд апа Роззеє, Пе
Васшіомігив Ехргезвіоп Зубвіет: А Іарогаїогу Сціде (Спартап 4 Наї!Ї, Гопдоп); О'ВейШу еї аї.,
Васшіомігив Ехргезвіоп Месіогв: А І арогаїюту Мапиа! (Охтога Опімегейу Ргевз5., Мем/ Могк 1994); апа Васшомігиб5 Ехргезвіоп Ргоїосо!5. Меїподз іп МоїІесшіаг Віоіоду (Віспагазоп єд., Нитапа Ргевв,
Тоїоула, МУ, 1995). Рекомбінантний бакуловірус також може бути отриманий шляхом використання системи на основі транспозона, описаної ГисКом/ еї аї. (У. МікоІ. 67:4566-4579, 1993). Ця система, яка використовує вектори переносу, комерційно доступна в формі набору
(набір ВАС-ТО-ВАС; І їе ТесппоЇодієх, Гейтсобург, Меріленд). Вектор перенесення (наприклад,
РЕА5ЗТВАСТ; І їїе Тесппоїодіеє5) містить транспозон Тп7 для переміщення ДНК, що кодує булок, який становить інтерес, в геном бакуловірусів, який підтримується в Е. соїї, у вигляді великої плазміди, званої "Сакмідою". Див. Ні-РегКкіп5 апа Роззеє, у). Сеп. Мігої. 71:971-976, 1990; Воппіпд еї аї., У. еп. Мігої. 75:1551-1556, 1994; апа СнаепраїК апа Вароротгі, У). Віої. Спет. 270:1543- 1549, 1995. Крім того, вектори переносу можуть включати злиття в рамці з ДНК, що кодує подовження поліпептиду або афінний тег, як описано вище. З використанням методів, відомих в цій галузі, вектор перенесення, що містить послідовність ДНК, що кодує білок, трансформують в клітини-господарі Е. соїї, і клітини піддають скринінгу на наявність бактерій, які містять перерваний ген Іас/, що вказує на рекомбінантний бакуловірус. Бакмідну ДНК, що містить рекомбінантний бакуловірусної геном, виділяють з використанням загальноприйнятих методів і використовують для трансфекції клітин бродорієга Мидірегда, таких як клітини 519. Далі виробляється рекомбінантний вірус, який експрессіруе білок, який становить інтерес.
Рекомбінантні вірусні стоки отримують способами, який зазвичай використовується в цій галузі.
Для виробництва білка рекомбінантний вірус може бути використаний для зараження клітин- господарів, як правило, клітинної лінії, яка походить з кукурудзяної листяної совки, 5родорієта їгидірегда (наприклад, клітини 519 або 5121) або Тгіспоріивіа пі (наприклад, клітини НІСН РІМЕ;
Іпийгодеп, Кардбад, Каліфорнія). Див. в цілому СіїсК апа Разієтак, Моїіесшаг Віоїєснпоіоду,
Ргіпсірієх « Арріїсайоп5 ої Несотбріпапі ОМА (АЗМ Ргезв, УУазпіпдіоп, О.С., 1994). Див. також патент США Мо 5300435. Бессивроваточні середовища використовуються для росту і підтримки клітин. Відповідні склади середовищ відомі в цій галузі і можуть бути отримані від комерційних постачальників. Клітини вирощують від щільності інокуляції близько 2-5х10 » клітин до щільності 1-2х10 5 клітин, після чого додають рекомбінантний вірусний стік в множинності інфекції (МОЇ - тийіріїсйу ої іптесіоп) від 0,1 до 10, частіше близько 3. Процедури, які використовються, зазвичай описані в доступних лабораторних посібниках (див., наприклад, Кіпд апі Роззевє, вище; О'Вейу еї а!., Вище; Віснагазоп, вище).
Грибкові клітини, включаючи дріжджові клітини, також можуть бути використані в цьому описі. В цьому відношенні види дріжджів включають, наприклад, басспаготусев сегемівіає,
Рісніа разюгів та Ріспіа теїНапоїїса. Способи трансформації клітин 5. сегемізіае екзогенною ДНК і отримання з них рекомбінантних поліпептидів описані, наприклад, в Камазакі, патент США Мо 4599311;Камавзакі еї аІ.,. Патент США Ме 4931373; ВгаКке, патент США Мо 4870008; УУевїсП еї аї. патент США Мо 5037743; і Миггау еї ам. патент США Мо 4845075. Трансформовані клітини відбирають за фенотипом, який визначається маркером придатним для селекції, зазвичай стійкістю до препарату або здатністю рости за відсутності певної поживної речовини (наприклад, лейцину). Приблизною векторною системою для використання в басспаготусев5 сегемізіае є векторна система РОТІ, розкрита Камазакі єї а). (патент США Мо 4931373), який дозволяє вибирати трансформовані клітини шляхом зростання в середовищі, що містить глюкозу. Відповідні промотори і термінатори для використання в дріжджах включають промотори з генів гликолітичних ферментів (див., наприклад, Кау/азакі, патент США Мо 4599311;
Кіпдзітап сеї аЇ. патент США Мо 4615974; і ВіЩШег, патент США Мо 4977092) ї гени алкогольдегідрогенази. Див. Та кож патенти США МоМо 4990446; 5063154; 5139936; і 4661454. У даній галузі відомі системи трансформації для інших дріжджів, включаючи Напзепша роїутогрпа, Зспігозасспаготусез ротбре, Кіпсулеготусев Іасіїв, Кінулхеготусев Ігадіїв, О5Шадо тауадів, Рісніа равіогі5, Ріспіа теїНапоїїса, Рісніа дийШептопай ії Сапаіїда такоза. Дивись, наприклад, Сієезоп єї аї., У. Сбеп. МісторіоІ. 132: 3459-3465, 1986; Сгедод, патент США Мо 4882279; і Каутопа еї аї., /1 Мєаві 14: 11-23, 1998.. Клітини Азрегодіи5 можуть бути використані відповідно до методів МеоКпідні єї а Патент США Мо 4935349. Способи трансформації
Асгтетопішт спгузодепит розкриті Зитіпо еї ам патент США Мо 5162228. Способи трансформації нейроспори розкриті в Іатбром/й;, патент США Мо 4486533. Отримання рекомбінантних білків в Ріспіа теїапоїїса розкрито в патентах США МоМо 5716808; 5736383; 5854039; і 5888768.
Прокаріотичні клітини-господарі, включаючи штами бактерій ЕзсНегісніа сої, Васі 5 ї інших родів, також є корисними клітинами-господарями в межах цього винаходу. Способи трансформації цих господарів і експресії клонованих в них чужорідних послідовностей. ДНК добре відомі в цій галузі (див., наприклад, ЗатргоокК ап Вивз5еїЇ, вище). При експресії рекомбінантного білка в бактеріях, таких як Е. соїї, біллк може утримуватися в цитоплазмі, зазвичай у вигляді нерозчинних гранул, або може направлятися в периплазму за допомогою послідовності бактеріальної секреції. У першому випадку клітини лізують, а гранули витягують і денатурируют, використовуючи, наприклад, ізотіоцианат гуанідину або сечовину. Потім денатурований білок може бути повторно згорнутий і димерізований шляхом розбавлення денатуранта, таким чином, наприклад, як діаліз проти розчину сечовини і комбінації відновленого і окисленого глутатіону, з наступним діалізом проти забуферованого сольового розчину. Альтернативно, білок може бути витягнутий з цитоплазми в розчинній формі і виділений без використання денатуруючих агентів. Білок витягується з клітини у вигляді водного екстракту, наприклад, в фосфатно-сольовому буфері. Для захоплення білка, що становить інтерес, екстракт наносять безпосередньо на хроматографичне середовище, таке як іммобілізоване антитіло або гепарин-сефарозна колонка. Білки, які можуть секретуватись, можуть бути вилучені з периплазми в розчинній і функціональній формі шляхом руйнування клітин (наприклад, ультразвуком або осмотичним шоком), щоб вивільнити вміст периплазми і для відновлення білку, що тим самим усуває необхідність в денатурації і рефолдингу. Антитіла, включаючи одноланцюгові антитіла, можна продукувати в бактеріальних клітинах-господарях відповідно до відомими способів. Дивись, наприклад, Віго єї аЇ., бсівпсе 242: 423-426, 1988;
Низіоп єї аї., Ргос. Май. Асад. Осі. ОБА 85:5879-5883, 1988; та Рапоїїапо еї аї., Віоспет. 3010117-10125, 1991.
Трансформовані або трансфіковані клітини-господарі культивують у відповідності з традиційними процедурами в культуральному середовищі, що містить поживні речовини та інші компоненти, необхідні для росту обраних клітин-господарів. Різні відповідні середовища, включаючи певні середовища і складні середовища, відомі в цій галузі і зазвичай включають джерело вуглецю, джерело азоту, незамінні амінокислоти, вітаміни і мінерали. Носій також може містити такі компоненти, як фактори росту або сироватку, у випадку потреби. Середовище для зростання, як правило, відбирає клітини, що містять екзогенно додану ДНК, наприклад, шляхом відбору препаратом або недостатністю необхідної поживної речовини, яка доповнюється маркером селекції, який міститься в експресійному векторі або разом з ним
Зо трансфікується в клітину-господар.
СО123-зв'язуючі білки можуть бути очищені звичайними способами очищення білка, зазвичай за допомогою комбінації хроматографічних методів. Дивись загалом АйЙіпйу
Спготаїодгарну: Ргіпсіріеєз 4 Меїнодз (Рпагтасіа І КВ Віоїесппоіоду, Оррзаїа, Змедеп, 1988); зЗсоревз, Ргоївіп Ригіїсайоп: Ргіпсіріє5 апа Ргасіїсе (Зргіпдег-Мепад, Мем Моїк 1994). Білки, що містять Ес-ділянку імуноглобуліну, можуть бути очищені аффинною хроматографією на іммобілізованому білку А чи білку о. Додаткові стадії очищення, такі як гель-фільтрація, можуть бути використані для отримання бажаного рівня чистоти або для знесолення, заміни буфера і тому подібного.
Це розкриття забезпечує способи лікування суб'єкта з розладом, що характеризується надмірною експресією СО123. Як правило, такі способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, СЮО123-зв'язуючого поліпептиду або білка, як описано в цьому документі. У деяких варіантах реалізації СО123-зв'язуючий білок містить щонайменше одну ефекторну функцію, обрану з антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) і комплементзалежної цитотоксичности (КЗЦ), так що СО123-зв'язуючий білок індукує
АЗКЦ та/або КЗЦ анти-СО 123-експресують клітини у суб'єкта.
В інших варіантах реалізації, в яких поліпептид містить другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язує Т-клітину (наприклад, з комплексом ТКР або його компонентом, таким як
СОЗє), поліпептид або білок, що зв'язується з СО123, індукує перенаправлену Т-клітинну цитотоксичність (ПЦТК) анти-СО123-експресуючих клітин у суб'єкта У деяких варіантах реалізації поліпептиди ПЦТК (наприклад, поліпептиди, які індукують ПЦТК) містять модифікований константний домен для зниження або видалення активності АЗКЦ та/або КЗЦ.
В деяких варіаціях методу розлад являє собою рак. Ілюстративні види раку, які піддаються лікуванню відповідно до цього розкриття, включають, наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), В-лімфолейкоз, новоутворення з бластних -плазмоцитоїдні дендритних клітин (НБПДК),
волосатоклітинний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, гостру лімфобластну лейкемію, рефрактерну анемію з надлишком бластів, хронічний мієлоїдний лейкоз і лімфому Ходжкіна.
Це розкриття також охоплює використання поліпептиду, який зв'язує СО123 для виробництва лікарського засобу для лікування розладу (наприклад, раку), що характеризується надекспресією СО123. В одному варіанті реалізації поліпептид, що зв'язує СО123, має активність ПЦТК, наприклад, він містить домен, анти-СО123 і анти-СОЗ зв'язування. В одному варіанті реалізації це розкриття включає поліпептид, що зв'язує СЮО123, для застосування при лікуванні розладу (наприклад, раку), що характеризується надекспресією СО123.
В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до способу лікування пацієнта з діагнозом гострий мієлоїдний лейкоз, В-лімфолейкоз, новоутворення з бластних - плазмоцитоїдні дендритних клітин (НБПДК), волосатоклітинний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, гострий лімфобластний лейкоз, рефрактерна анемія з надлишком бластів, хронічний мієлоїдний лейкоз, лімфома Ходжкіна або інший рак, пов'язаний з експресією СО123, шляхом введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить рекомбінантний поліпептид, щонайменше приблизно на 80 95, щонайменше приблизно на 85 95, щонайменше приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 95 95, при щонайменше приблизно на 96 9565, щонайменше приблизно на 97 95, щонайменше приблизно на 98 95, щонайменше приблизно на 99595 або, щонайменше приблизно на 10095 ідентичний амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 130 або 132.
В деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до способу лікування пацієнта з раком, який включає введення пацієнту поліпептиду, який зв'язує СО123, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 130, 5ЕО ІЮ МО: 132, 5ЕО ІЮ МО: 134,
ЗЕО ІО МО: 136, 5ЕО ІЮ МО: 138, 5ЕО І МО: 140, 5ЕО ІЮ МО: 142, 5ЕО ІЮ МО: 144, 5ЕО І МО: 146, 5ЕО ІО МО: 148, 5ЕО ІЮ МО: 150, 5ЕО І МО: 152, 5ЕО ІЮО МО: 154 або 5ЕО ІО МО: 156.
В деяких варіантах реалізації для способів лікування і застосувань, описаних в цьому документі, поліпептид за цим винаходом доставляється способом, який узгоджується з традиційними методологіями, пов'язаними з лікуванням захворювання або розладу, для якого потрібне лікування. Відповідно до наведеного в цьому документі опису терапевтично ефективну кількість поліпептиду або СО123-зв'язуючого білка в формі димера вводять суб'єкту, який
Зо потребує такого лікування, протягом часу і в умовах, достатніх для запобігання або лікування захворювання або розладу.
Суб'єктами для введення поліпептидів, як описано в цьому документі, є пацієнти з високим ризиком розвитку конкретного розладу, що характеризується надмірною експресією СО123, а також пацієнти з наявним таким розладом. Як правило, у суб'єкта діагностують розлад, для якого потрібне лікування. Крім того, суб'єкти можуть протягом курсу лікування спостерігати за будь-якою зміною розладу (наприклад, за збільшенням або зменшенням клінічних симптомів розладу). Крім того, в деяких варіантах суб'єкт не страждає від іншого розладу, що вимагає лікування, яке включає націлювання на клітини, які експресують СО123.
В профілактичних цілях фармацевтичні композиції або лікарські засоби вводять пацієнту, схильному або який іншим чином піддається ризику конкретного розладу, в кількості, достатній для усунення або зменшення ризику або затримки виникнення розладу. У терапевтичних цілях композиції або лікарські засоби вводять пацієнту, який підозрюється на наявність або вже страждає таким розладом, в кількості, достатній для лікування або, щонайменше часткової зупинки симптомів розладу і його ускладнень. Кількість, достатня для досягнення цього, називається терапевтично ефективною дозою або кількістю. Як в профілактичних, так і в терапевтичних режимах агенти зазвичай вводять в декількох дозах до тих пір, поки не буде досягнутий достатня відповідь (наприклад, інгібування невідповідної активності ангіогенезу). Як правило, відповідь контролюється, і повторні дози призначаються, якщо бажана відповідь починає зникати.
Для ідентифікації пацієнтів, які підлягають лікуванню, відповідно до способів розкриття, можуть бути використані прийняті методи скринінгу для визначення факторів ризику, пов'язаних з конкретними розладами, або для визначення стану існуючого розладу, виявленого у суб'єкта.
Такі способи можуть включати, наприклад, визначення того, чи є у людини родичі, яким був поставлений діагноз певного захворювання. Методи скринінгу можуть також включати,
наприклад, звичайні обстеження для визначення сімейного статусу для конкретного захворювання, яке, як відомо, має спадковий компонент. Наприклад, відомо, що різні види раку мають певні успадковані компоненти. Спадкові компоненти раку включають, наприклад, мутації в множинних генах, які є трансформуючими (наприклад, Ках, Каї, ЕСЕЕК, сМеї і ін.), Наявність або відсутність певних молекул НГА і рецептора інгібування кілера (КІК-Кіег іппірйогу гесеріог) або механізми, за допомогою яких ракові клітини здатні модулювати імуносупресію таких клітин, як МК-клітини і Т-клітини, прямо або непрямо (див., наприклад, | |їнипддгеп апа Маїтбрега, Маїшиге
Веу. Іттипої. 7:329-339, 2007; Воуюп апа Аштапп, Сіїп. Ехр. Іттипої. 149:1-8, 2007). З цією метою можна регулярно використовувати нуклеотидні зонди для ідентифікації осіб, які несуть генетичні маркери, зв'язані з конкретним розладом, що становить інтерес. Крім того, в цій галузі техніки відомо безліч різноманітних імунологічних методів, які корисні для ідентифікації маркерів специфічного розладу. Наприклад, в цій галузі техніки добре відомі різні методи імуноферментного аналізу ІФА, в яких використовуються зонди моноклональних антитіл для виявлення антигенів, пов'язаних з специфічними пухлинами. Скринінг може бути здійснений відповідно до відомих симптомів пацієнта, вікових факторів, пов'язаних факторів ризику і т. д. Ці методи дозволяють лікарю регулярно відбирати пацієнтів, які потребують методів, описаних в цьому документі, для лікування. Відповідно до цих способів націлювання на патологічні клітини, які експресують СО123, може бути реалізовано у вигляді незалежної програми лікування або в якості наступної, допоміжної або координуючої схеми лікування у порівнянні з іншими видами лікування.
Для введення поліпептид за цим винаходом (наприклад, у формі димера) може бути складений у вигляді фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція може містити: (ї) поліпептид, що зв'язує СО123; і (її) фармацевтично прийнятний носій, розчинник або наповнювач. Фармацевтична композиція, яка містить СО123-зв'язуючий білок, може бути складена відповідно до відомих способів для приготування фармацевтично корисних композицій, за допомогою чого терапевтична молекула об'єднується в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, розчинником або наповнювачем. Вважається, що носій є "фармацевтично прийнятним носієм", якщо його введення може переноситься пацієнтом-реципієнтом.
Стерильний забуферений фосфатом фізіологічний розчин є одним із прикладів фармацевтично
Зо прийнятного носія. Інші відповідні носії, розріджувачі або наповнювачі добре відомі фахівцям в цій галузі. (Див., наприклад, Сеппаго (ейд.), Ветіпдіюп'є Рнаптасеціїйса! бсіепсез (Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, 1911 еа. 1995). Склади можуть додатково включати в себе один або більше наповнювачі, консерванти, солюбілізатори, буферні агенти, альбумін для запобігання втрати білка на поверхнях флаконів і т. д.
Фармацевтична композиція може бути складена у вигляді лікарської форми, обраної з групи, що складається з: пероральної одиничної форми дози, внутрішньовенної одиничної форми дози, інтраназальной одиничної форми дози, суппозіторної одиничної форми дози, внутрішньошкірної одиничної форми дози, внутрішньом'язової одиничної форми дози, внутрішньочеревної одиничної форми дози, підшкірної одиничної форми дози, епідуральної одиничної форми дози, сублингвальної одиничної форми дози і внутрішньомозкової одиничної форми дози. Стандартна лікарська форма для перорального застосування може бути обрана з групи, що складається з таблеток, пігулок, пелетів, капсул, порошків, пастилок, гранул, розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів, складів з уповільненим вивільненням, аерозолів і спреїв.
Фармацевтична композиція, яка містить поліпептид за цим винаходом, може бути введена суб'єкту в терапевтично ефективній кількості. Згідно способам цього винаходу білок, що зв'язує
СО123, може вводитися суб'єктам різними режимами введення, включаючи, наприклад, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньопередсердний, внутрішньосуглобовий, парентеральний, інтраназальний, внутрішньолегеневий, трансдермальний, внутрішньоплевральний, інтратекальний і оральний шлях введення.
Визначення ефективних дозувань в цьому контексті зазвичай грунтується на модельних дослідженнях на тваринах, за якими слідують клінічні випробування на людях, і керується визначенням ефективних дозувань і протоколів введення, які значно зменшують виникнення або серйозність розладу, який досліджується у модельних суб'єктів. Ефективні дози композицій за цим винаходом варіюються в залежності від багатьох різних факторів, включаючи способи введення, місце призначення, фізіологічний стан пацієнта, чи є пацієнт людиною або твариною, вводяться чи інші лікарські засоби, чи є лікування профілактичним або терапевтичним, а також конкретна активність самої композиції і її здатність викликати бажану відповідь у індивідуума.
Зазвичай пацієнт є людиною, але при деяких захворюваннях пацієнт може бути ссавцем, відмінним від людини. Як правило, схеми дозування коригуються для забезпечення оптимального терапевтичної відповіді, тобто для оптимізації безпеки та ефективності.
Відповідно, терапевтично ефективна кількість також є кількістю, в якій будь-які небажані побічні ефекти мають менший вплив, ніж корисні ефекти введення СО123-зв'язуючого білка, як описано в цьому документі. Для введення СО123-зв'язуючого білка дозування може становити, наприклад, від приблизно 0,1 мкг до 100 мг/кг або від 1 мкг/кг до приблизно 50 мг/кг або від 10 мкг до 5 мг/кг ваги тіла суб'єкта.
Дозування фармацевтичної композиції може варіюватися лікарем для підтримки бажаної концентрації в цільовому сайті.
Що стосується лікування солідних (твердих) пухлин, протоколи для оцінки параметрів, що вимірюються, і протипухлинної активності добре відомі в цій галузі. У той час як кожен протокол може визначати оцінки відповіді пухлини по-різному, КЕСІЗТ (Кезропзе емаїцайноп Стіегіа іп 5оЇїй їштогв-критерії оцінки відповіді в солідних пухлинах) критерії в цей час вважаються рекомендованими керівними принципами для оцінки відповіді пухлини Національним інститутом раку (див. ТНегаз56 вї аї., у). Майї). Сапсег Іпві. 92:205-216, 2000). Відповідно до критеріїв КЕСІЗТ пухлинна відповідь означає зменшення або усунення всіх ушкоджень або метастазів, які піддаються вимірюванню. Захворювання, як правило, вважається таким, що піддається вимірюванню, якщо воно включає ураження, які можна точно виміряти, щонайменше в одному вимірі, наприклад, » 20 мм за допомогою традиційних методів або» 10 мм за допомогою спіральної комп'ютерної томографії (КТ) з чітко окресленими краями по медичній фотографії або рентгенівській комп'ютерній осьовій томографії (КТ), магнітно-резонансній томографії (МРТ) або клінічного обстеження (якщо ураження поверхневі). Захворювання, що не піддається вимірюванню, означає, що захворювання включає ураження «20 мм при вимірюванні за допомогою традиційних методів або «10 мм при вимірюванні за допомогою спіральної комп'ютерної томографії (КТ), і ураження, які дійсно не піддаються вимірюванню (занадто
Зо маленькі, щоб їх можна було точно виміряти). Захворювання, що не піддаються вимірюванню, включають плевральні випоти, асцити і захворювання, яке підтверджене непрямими даними.
Критерії для об'єктивного статусу необхідні для протоколів для оцінки реакції солідної пухлини. Ілюстративні критерії включають наступне: (1) повну відповідь (ПО), яка визначається як повне зникнення всього захворювання, яке піддається вимірюванню; немає нових уражень; немає пов'язаних з хворобою симптомів; немає доказів присутності захворювання, яке не піддається вимірюванню; (2) часткову відповідь (ЧО), яка визначається як зменшення суми найдовшого діаметра цільового ураження на 30 95 (3) прогресуюче захворювання (ПЗ), яке визначається як збільшення суми найбільшого діаметра цільового ураження на 20 95 або появи будь-якого нового ушкодження; (4) стабільність або відсутність відповіді, які визначаються як такі, що не відповідають критеріям ПО, ЧО або Прогресуючого Захворювання. (Див. Пегаззе єї аІ.,, Вище)
Додаткові головні параметри, що вимірюються, які приймаються в галузі онкології, включають загальну виживаність (ЗВ - О5-омегаї! зигмімаї), виживаність без захворювань (ВБЗ - реЕБ-аізеазе-їтее зигмімаї), об'єктивну частоту відповіді (ОЧВ - ОВЕ - обієсіїме ге5ропзе гає), час до прогресування (УДП - ТТР - (те (о ргодгезвіоп) і виживаність без прогресування (ВБП - РЕ5- ргодгезвіоп-їтеє в5игмімаї) (див. сСцідапсе ог Іпдивігу: Сіїпіса! Тгіаї Епароїпі5 Тог Ше Арргомаї! ої
Сапсег Опов апа Віоіодієв, Аргії 2005, Сепієг ог Огид Емаїпайоп апа Резвєагсіи, ЕРА, ВоскКміїе,
МО).
Фармацевтичні композиції можуть поставлятися у вигляді набору, що включає контейнер, який містить фармацевтичну композицію, як описано в цьому документі. Фармацевтична композиція може бути надана, наприклад, у формі розчину для ін'єкцій для одноразової або багаторазових доз або у вигляді стерильного порошку, який буде розчинений перед ін'єкцією.
Альтернативно, такий набір може включати диспергатор сухого порошку, генератор рідкого аерозолю або розпилювач для введення фармацевтичної композиції. Такий набір може додатково містити письмову інформацію про показання і застосування фармацевтичної композиції.
Це розкриття буде додатково пояснено такими прикладами, які призначені виключно для ілюстрації розкриття і жодним чином не є обмежуючими.
ПРИКЛАДИ
ПРИКЛАД 1: Отримання гуманізованих варіантів анти-СО123-антитіл і конструювання моноспецифічних і біспецифічних СО123-зв'язуючих молекул.
Відбір моноспейіФічних СР123-зв'язуючих молекул за допомогою Фагового дисплея
Анти-СО123-специфічні зв'язуючі молекули 5сЕм були виділені з бібліотеки ЗирегНитап, різігіршеа Віо Іпс. Південний Сан-Франциско, Каліфорнія), використовуючи метод панірування розчинного фагового дисплея (з5о0Їш0біе рпаде дієріау раппіпуд) проти біотінільованого рекомбінантного біль»а СО123 (5ЕО ІЮ МО: 200) відповідно до протоколів Різігіршей Віо і як описано раніше Аугів5, / еї аї. (2007) У Ргоївеоте Кев5., Р 1072-82. Специфічність зв'язування клонів була охарактеризована за допомогою ІФА з використанням СО123 і нерідного рекомбінантного білка з ідентичним тегом для очищення. Проточну цитометрию з використанням клітин НЕК293, трансфікованих варіантами СО123 людини і яванця, 5ЕО ІЮ МО: 201 ї 5ЕО ІО МО: 203, відповідно, використовували для ідентифікації клонів, що зв'язуються з
СО123 в контексті клітинної поверхні. Нуклеотидні і амінокислотні послідовності зв'язуючих молекул, на які посилаються ці приклади, можна знайти в Таблиці 5.
Виділення моноспейіФічних СО123-зв'язуючих молекул шляхом генерації гібридоми.
Анти-СО123-специфічні антитіла виділяли з бібліотеки гібридом, створеної після імунізації
ОтпімМісе (Гідапа Іпс, Сан-Дієго, Каліфорнія) рекомбінантним людським екгодоменом СО123 (ЗЕО І МО: 200). Специфічність зв'язування окремих клонів була підтверджена тестуванням зв'язування з використанням проточної цитометрії на клітинах НЕК293, трансфікованих варіантами СО123 людини і яванського макака, 5ЕО ІО МО: 201 ї 203, відповідно, і далі підтверджено відсутністю зв'язування з батьківськими клітинами НЕК293. Послідовності були отримані за допомогою ЗТ-ПЛР з використанням набору ЗТ-ПЛР Опебіер (ОІАСЕМ Іпс.,
Валенсія, Каліфорнія), дотримуючись модифікованої версії протоколу виробника. Якщо коротко, клітини кожного клону зішкрібали з ємностей із замороженими клітинами і ресуспендіровалі в
Зо воді, яка не містить РНКази. Цю клітинну суспензію потім використовували як матрицю в реакції
ЗТ-ПЛР з використанням наборів геноспецифічних праймерів, які фланкують варіабельні домени важкого ланцюга, каппа або лямбда. Сіквенування проводили з використанням зворотнього праймера в константних доменах для кожного з цих фрагментів. Потім послідовності були перетворені в формат 5сЕм шляхом ампліфікації варіабельних доменів з використанням праймерів, які містять послідовності, що перекриваються і були зібрані в експресуючий вектор ссавців з використанням набору для клонування ДНК-збірки МЕВиїдегте
НІЕ (Мем ЕпдіІапа Віоїабр5, Беверлі, Масачусетое).
Таблиця 5
Послідовності СО123, які використовються для імунізації та скринінгу о онеенееюннь | днюееюттенняь ук,
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид (Амінокислота) аддаадсассадсдсадснсісцосіс КеарпрріїліптКакаддієма пгпуїаїес сідсіасісіддсісссадайассассоді укаадузтрауппзусаїдаївісеміпуїм ектодомен СО ааддаддассссаасссссссаїсасс гмапррівімі Ггрепгакр.уадаєпіисьі й 123 людини з аассюаддадааддссааддсессад аманесзмамордараамауауІпмапіт ФЕО ІЮ МО: аффінним тегом садсдассідддассідаасаддаас адуесіпукідаддіідспаївгз59зав 199 (ЗЕО 10
Амі-ЗХЕ! АС-Нів дідасадасагсдааюсадаідааддаю піїмгогзааідірсіакирм дів Пррптіа МО:200)
ТВІОЗ ссдасіасадсадсссдссдадаасаа Кспкспзітнмк тив піпикгуеїдідкит сіссіасідссадіїсддсдссаїсадсссі аруйедмугагівгдіїпрагумаігагегмиуєїї досдаддащдасааасіасассддада замвірдптесадеедапігамтззвіпаїйте діддосаассссссснсадсассіддаї адкіеємпедукаадакаукаааакаукай
Таблиця 5
Послідовності СО123, які використовються для імунізації та скринінгу
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид
Амінокислота ссідшсссдадаасадсддсааасссї ааквипрррппнпп дадсіддсосідадаассвассідсід даїссасдасодюдасщшесщіссідсад сюдосідоадасссддадсісс4сс дадюсадасдассюассюдаадти4 дссаасадаадасадсадіасдадчідс сюсацасаадассдасдсссаддда ассаддаєссддеюсадавдатдасаї садсаддсідіссіссддсадссацдіюс адссасаїссіддідададдсадайсса ссдссцсддсацсссюсасадасаад недісдісцсадссадаїсдадацсюда ссоссосссаасаюассодссаадщіаа саадасссасадснсаюсасіддаад ададдадссасісаасаддаадіїса дагасдадсіссадаїссадаададдаї дсадсссдідаїсассдадсаддащад ддасаддасаїссіссадсюстдааїс ссддсасасасассдідсадаїсадод ссадддаааддащіасдаднссідісс дссіддадсасссссосададчоайнсодавді дщдассаддаддадддадссаагасса дадссіддадагссісдацдісісаасодаї ашшдаадсссааааааноадтдосаї даадакасааддасдадасдасааа дасіаїааддасдасдасдагааддай асааддаюдасодааїаадсассаїса ісаїсассаїсассассассасіда аддіссіссщодсісасдсдсіссюаї содсссідсссідісіссідсааасдаада ааддюдодаадссноадосадаюсод адааісідассіюсіддансащасодюа ашсипдадсюсадсіддоасодіаддсс сдддддсссссодсодасціссадіасо ассіасідаасондссаасадодсоії саасадіасдадідіснсасіасаааас докр.уадаєпіскі паматвсзмамора ддаадсісадддаасасдіагсодддціс арадудуду!пмапітаддуесінукідадаї
Повнорозмірна дшсодаїдасаїсісісдасісіссадсо пдспааівгізздазавепіїмгагзаадірсіа людська дисісаааднсссасаїссіддаідсааа кпмзаів ррптіакспкійзіт ПМК тг ФЕОЮ : Я дсаддадсосадссісадіагссссідс зпЕпІікпУуеЄЇдідКкитархйедмганівадіїп " послідовність : Явамувтрапесадее МО:201 (ЗЕО
СО123, ізоформа асадагаадшоісдієстщісасадацо роїуїмаїгагегмує ра а Ю МО:2о2) 2 ТВІО7А адагацаасіссасссаасаюасюса дапігамивітаювчамсумістумтанії аадщіаагаадасасацссщшаїдсасі рірпткарідазідпакімумеадкадієє ддааааададаадісашсааїсосаа сімеудухакипгріедакіїзеєедіІаапайа ашсодсіададсисадагасаааада укаадаки даадсадссідіааісасадаасадаої сададасадаассіссносадсіасіса ассддаасдіасасадіасаааіаад адсссдддааададщіадаанснда дсдссддадсассссссадсодсисда досдассаддаддадддсдсаааса сасодідссіддсодасцдісдсіюсюдаїс
Таблиця 5
Послідовності СО123, які використовються для імунізації та скринінгу
ЗЕО ІЮ МО:
Назва Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність нуклеотид
Амінокислота дсосіюдадасосідсіддсссіддіє ісісощаїсюсадаадаіагсідаю аюсададасісфссссодсаїсссісас адааадассссаїсддідасадснос аааасдасаадсіддюдесюдадада сдддсааадссддссюдаддавзвівісі дощасідаадіасаддісаюсадааа асіасдсдіасдсддссдсісдадсад ааасісаїсісадаададодаїсіддсад саааюааіссіддацасааддаюдас часдаїаадожаа аддаадсссссдсссадсідсісносі дсідсіссіддодсідссдасассассо дсааддаадассссаадсссссаїса ддаассюадааідааддадааддсс садсадсісацідадаїсідаасадда асдщассдасдюдадціаїсаадда сассдасіасіссадсссоссаюдаайа асадсіандссаднсддсодссаїсадс сююсодаддісассаасіасассода дадіддссадсссссссіцсіссассіда ансюнсссідадаасадсддсассссі аддасюдсосідадааісідасаюсід додісса(дасоаюдаснссідадсдса дсіюдоаіддідодассідсідсісссосі дасоїосадіасоаїсіоїаїсаасаа Кеарпарігпіптокекаддітма| пгпміам оса асо есікдідувтратппзусаїдаївісеміпу асссадаісодстосадойсоздаа! міиазррізімі Грепздгргадаєпісмм
Повнорозмірна соссссісідадсададоатсссададс памхатзсзмумдраарадудуау!Іппрпв послідовність ісссагасстодідаодоосадатссос пеадугсінукідагоїдідспааіарівгозав5 ЗЕО Ір
СО123 яванця, зпіїмготзаамзірсіакм й ваіепіррпті МО:203 (ЗЕО ізоформа 1 сг ловпсатосювосвасавох деспеїнвЕтнтмкткоп ку ід І МО:204)
ТАІ114 сосссоставсаю асан за са тармипедуганвгдірпраїу маїгагеїму сдадасссасадснсаюсастоваао ейзамеїрдпесадеедавззгамлівіПад щШаїсмпістумтаптриірпткарідана адаададссашсаасаддааайнса Дакмлмеадкадієесіувемамекі доаасдаасідаддансадаададааї дсадсссодаддасададсадаюад ддагасаассадсіссадсідсссааїс сюддсассіагассдідсадаїсададсі адададассоюіасдадшсідіссдс сюдадсассссссададанщаацию ассаддаддадддадссіссадсадча дспддадаассадссіссісаїсдсссї додсасасідсідосістдсідіді нс сюаїсідсадааддіассіддюаюдса даддсісноссіаддайссссасаїда аддассссаїсддсдасасснссадса ддасааасіддіддаююдаоаадссод аааддссддссіддаддаадссісоід іссдаддаюсаддадюдодадаадассї аа
Отримання біспецифічних СР123-зв'язуючих молекул. біспецифічні СО123-зв'язуючі молекули, націлені на СО123 і СОЗ-епсілон, ТКІ129 (ЗЕО ІЮ
МО: 129 (нуклеїнова кислота), 5ЕО ІЮ МО: 130 (амінокислота)); ТКІ130 (ЗЕО ІО МО: 131 (нуклеїнова кислота), БЕО ІЮ МО: 132 (амінокислота)); ТКІ1123 (ЗЕО ІО МО: 133 (нуклеїнова кислота), зХЕО ІЮ МО: 134 (амінокислота)); ТКІ124 (5ЕО ІО МО: 135 (нуклеїнова кислота), БЕО ІЮ
МО: 136 (амінокислота)); ТКІ137 (5ЕБО ІЮ МО: 137 (нуклеїнова кислота), ЗЕО ІЮО МО: 138 (амінокислота)); ТКІ125 (5ЕО ІЮ МО: 139 (нуклеїнова кислота), хЕО ІЮ МО: 140 (амінокислота));
ТКІ126 (ЗЕО ІО МО: 141 (нуклеїнова кислота), БЕО ІЮ МО: 142 (амінокислота)); ТКІ127 (ЗЕО ІЮ
МО: 143 (нуклеїнова кислота), 5ЕО ІЮ МО: 144 (амінокислота)); ТКІ134 (ЗЕБО ІО МО: 145 (нуклеїнова кислота), 5ЕО ІЮ МО: 146 (амінокислота)); ТКІ128 (ЗЕО ІЮО МО: 147 (нуклеїнова кислота), зХЕО ІЮ МО: 148 (амінокислота)); ТКІ131 (ЗЕО ІО МО: 149 (нуклеїнова кислота), БЕО ІЮ
МО: 150 (амінокислота)); ТКІ132 (5ЕБО ІЮ МО: 151 (нуклеїтнова кислота), ЗЕО ІЮО МО: 152 (амінокислота)); ТКІ138 (ЗЕО ІО МО: 153 (нуклеїнова кислота), 5ЕО ІЮО МО: 154 (амінокислота)); і ТКІ139 (5ЕО ІО МО: 155 (нуклеїнова кислота), ЗЕО ІЮО МО: 156 (амінокислота)) були отримані з використанням стандартних методів молекулярної біології, грунтуючись на існуючих біспецифічних зв'язуючих молекулах як матриць і з використанням способів, в цілому розкритих, наприклад, в публікація заявки РСТ Мо УМО 2007/146968, публікація заявки на патент США Мо 2006/0051844, публікація заявки РСТ Мо УМО 2010/040105, публікація заявки РСТ Мо УМО 2010/003108 і патент США Мо 7166707 (див. також Таблицю 3). Вставку М-кінцевого анти-СО123- зв'язуючого домену 5сСЕм здійснювали шляхом розщеплення батьківської матриці і вставки 5сЕм рестрікційними ферментами Ніпайі ї ХпоїЇ, бажані фрагменти ідентифікували і виділяли шляхом очищення в агарозному гелі і лігували. Вставка С-кінцевого анти-СОЗ-епсілон-зв'язуючого 5сЕЕм- домену здійснювалася шляхом розщеплення батьківської матриці і вставки 5сЕм рестрикційними ферментами ЕсоКіІ і Моїї, бажані фрагменти були ідентифіковані і виділені шляхом очищення в агарозному гелі і лігіровані.
Збірка конструкцій з людськими доменами 5сЕм здійснювалася шляхом лігування з трьох частин з використанням фрагмента Ніпап/Ватні, фрагмента Ватні/Хної і вектора клонування, розрізаного за допомогою НіпапиХпоІЇ. Це було використано для отримання послідовностей генів, що відповідають гуманізованим біспецифічним молекулам, продемонстрованим у Таблиці
Зо 4.
Таблиця 6
Склад вихідних гуманізованих конструкцій
Експресія і очищення СО123-зв'язуючих молекул і антитіл
Біспецифічні СО123-зв'язуючі молекули, розкриті в цьому документі, були отримані як шляхом транзієнтної трансфекції клітин людини НЕК293, так і, в деяких випадках, також шляхом стабільної трансфекції клітин СНО. Трансфіковані клітини очищали від супернатантів клітинних культур за допомогою афінної хроматографії з білююм А. Якщо агрегати виявлялися після афінної хроматографії, вторинна ексклюзійна хроматографія також застосовувалася для забезпечення гомогенності білка.
ПРИКЛАД 2: Зв'язування СО123-зв'язуючих молекул з СЮО123 (ж) клітинними лініями
Для підтвердження того, що активність зв'язування з СО123 на поверхні ракових клітин була збережена анти-СО123х-анти-СРЗє молекулами і перехресну реактивність з СО123 яванця, була використана проточна цитометрія для кількісного визначення зв'язування сконструйованих
СОр123-зв'язуючих молекул з лініями клітин, експресуючими СО123.
Зв'язування моноспецифічних і біспецифічних білків з СЮО123 (ї) клітинними лініями
Дослідження зв'язування на СО123 (ї) Моїт-13 (Маївио, У еї а!., 1997, І ениКкетіа 11, 1469- 1477.) ракової клітинної ліній і клітин СНО, що експресують СО123 яванця, виконували за допомогою стандартних процедур фарбування на основі проточної цитометрії. Клітинна лінія
МоІт-13 була отримана від О5ЗМ2 (Брауншвейг, Німеччина). Клітинну лінію Моїт-13 культивували відповідно до наданих протоколів. Клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), які стабільно експресують повнорозмірний білок СО123 яванця, були отримані власними силами. Типовий експеримент мітить 100000 клітин на лунку в 96-лункових планшетах з діапазоном від 1000 нМ до 0,012 нМ зв'язуючої молекули в 100 мкл буфера РВ5З з 0,2 95 ВБА і 2
ММ ЕОТА протягом 30 хвилин на льоду з подальшим промиванням і інкубацією з міченим РЕ вторинним антитілом з мінімальною міжвидовою реактивністю, козячим анти-людським до Ееу,
Е Фаб У) 2 (даскзоп І арогагїогу) протягом 30 хвилин на льоду. Сигнал від пов'язаних молекул детектували з використанням проточного цитометра І ЗК-ІІ "м (ВО Віозсіепсеб5) і аналізували за допомогою програмного забезпечення для аналізу проточної цитометрії ЕРіоулдо. Середня інтенсивність флуоресценції (СІФ) зв'язаних молекул на клітинах визначалася після виключення дублетів. Нелінійний регресійний аналіз для визначення значень ЕС5О був виконаний в програмному забезпеченні для побудови графіків і статистики сгарпРаай Ргізт 7Ф).
На фіг. 1А, 18, 1С та 10 продемонстровано зв'язування 13 різних біспецифічних молекул
Зо анти-СО123х анти-СРЗє (ТКІ123, ТКІ125, ТКІ126, ТКІ127, ТКІ128, ТКІ129, ТКІ130, ТКІ131,
ТКІ132, ТКІ134, ТКІ137, ТКІ138 і ТКІ139) в трьох незалежних експериментах з СО123 (ж) Моїт- 13 лінією пухлинних клітин людини. У цих експериментах використовувалися біспецифічні конструкції, виготовлені з транзієнтно трансфікованих клітин НЕК293. Чотири молекули продемонстрували приблизно однакові максимальні рівні зв'язування при насичуючих концентраціях. Спостережувані значення ЕСвхо для ТКІ125, ТКІ129, ТАКІ130 ії ТКІ139 знаходилися в діапазоні 2-10 нМ. Експерименти були повторені для ТКІ129 і ТКІ130 з стабільно трансфікованих клітин СНО з аналогічними результатами (дані не представлені).
На фіг. 2А, 2В і 2С продемонстровано зв'язування 13 різних біспецифічних молекул атіг-
СО0123 х анти-СОЗє (ТВІ1Т23, ТАІ125, ТАІ126, ТАІ127, ТВІТ128, ТАІ129, ТАІ130, ТАІ131, ТАІ132,
ТКІ134, ТКІ137, ТКІ138 і ТКІ139) в двох незалежних експериментах з клітинами СНО, стабільно експресуючими білок СО123 яванця. Сім молекул продемонстрували приблизно однакові максимальні рівні зв'язування при насичуючих концентраціях. Значення, що спостерігались ЕС во ДЛЯ ТКІ123, ТКІ126, ТКІ129, ТКІ130, ТКІ132, ТКІ137 ї ТКІ139 знаходилися в діапазоні 3-38
НМ.
Ці результати підтверджують, що сконструйовані молекули анти-СО123х і анти-СОЗє зберігають зв'язуючу активність з СО123 людини на поверхні ракових клітин і перехресно реагують з СО123 яванця.
ПРИКЛАД 3: Аналіз перенаправления Т-клітинної цитотоксичності з СО123 (ж) клітинними лініями.
Щоб підтвердити, що біспецифічні молекули, що зв'язуються як з СО123, так і з СОЗє, можуть перенаправляти цитотоксичність Т-клітин анти-СО 123 (ж клітинної лінії, були використані аналізи вивільнення хрому-51 для кількісної оцінки лізису клітин-мішеней, індукованого Т- клітинами.
Аналізи вивільнення хрому-51 з СО123 (ж) клітинними лініями
Пухлинну клітинну лінію людини МоЇ/т-13 культивували згідно з наданими протоколами.
Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) виділяли з крові людини з використанням стандартних градієнтів фікола. Виділені клітини промивали в забуференому фізіологічному розчині. МКІК культивували протягом 24 годин з людським Т-активатором СО3/С028
БупареадетФ (каталог Мо 111310, Сбірсо І їе ТесппоЇодіе5, Карлобад, Каліфорнія, США) для активації Т-клітин з використанням протоколів виробників. Після 24 годин культивування МКПК збирали і поміщали в магнітне поле для видалення Рупабеад5». Виділені клітини промивали середовищем КРМІ1О 95 людської сироватки. Під час аналізу концентрації біспецифічних молекул з кінцевої концентрацією в діапазоні від 1000 пМ до 0,061 пМ додавали до активованих
МКПК (близько 100000 на лунку).
Близько 2,5 х 10 6 клітин-мішеней Моїт-13 обробляли 0,125 МКЮ " Ст і інкубували протягом 90 хвилин в інкубаторі з зволоженням і 5 95 СО 2 при 37 "С. Після інкубації клітини промивали З рази середовищем для аналізу (КРМІ з 10 95 людської сироватки) і ресуспендіровалі в 12,5 мл середовища для аналізу. З цієї суспензії 50 мкл розподіляли на лунку в 96-лункові планшети з
ІО- подібним дном (близько 10000 клітин на лунку), щоб довести загальний обсяг до 200 мкл на лунку, і співвідношення МКПК до цільових клітин становило 10: 1. Контроль з нульовим лизисом генерували тільки клітини-мішені, без МКПК. Повний контроль лізису був отриманий шляхом включення 0,20 95 МР-40 в якості обробки тільки клітинами-мішенями. Фоновий контроль лізису генерували за допомогою клетин-мішеней з МКПК за відсутності біспецифічних молекул.
Планшети інкубували протягом 4 годин при 37 "С, 5595 СО 52 в інкубаторі з зволоженням, після чого їх центрифугировали при 1000 об/хв протягом З хвилин, і 25 мкл супернатанту переносили з кожної лунки в відповідну лунку 9б-лункового планшета І шта для зразків.
Планшети для зразків залишали сушитися на повітрі під хімічної витяжкою протягом 18 годин, а потім зчитували радіоактивність на сцинтиляційному лічильнику для мікропланшетів ТорСоипі (РегкіпЕЇІтег) з використанням стандартного протоколу.
Відсоток специфічного лізису розраховували за формулою: ((сигнал в зразку, обробленому препаратом - фоновий сигнал від зразків тільки з цільової клітиною)/(сигнал в лунках з повним лізисом - фоновий сигнал від зразків тільки з цільової клітиною)) х 100.
Зо На Фіг. ЗА, ЗВ і ЗС продемонстровані аналізи вивільнення хрому-51 клітинної лінії Мо!т-13, виміряні через 4 години з використанням 13 різних біспецифічних молекул анти-СО123х анти-
СОЗв (ТВІТ23, ТАІ125, ТВІТ26, ТВІТ127, ТАІ128, ТВІТ129, ТАІ130, ТАІ131, ТА1132, ТА1134,
ТК1137, ТК1138 і ТК1139) в двох незалежних експериментах. Всі біспецифічні молекули анти-
СРІ23Хх анти-СОЗє продемонстрували ефективний лізис клітин-мішеней через 4 години в діапазоні від 24 до 4895 максимального специфічного лізису. Виміряні значення ЕС 50 знаходилися в діапазоні 3-37 пМ через 4 години.
Аналізи перенаправления цитотоксичности Т-клітин також виконували з клітинами СНО, які стабільно експресували білок СО123 яванця (ТКІ129 і ТАІ130) з (ї) Моїт-13 (людський СО123 ж клітини) і людськими Т-клітинами, (ії) Моїт-13 (людський СО123 « клітини) і Т-клітинами яванця і (ії) клітинами СНО, які стабільно експресували СО123 яванця і людськими Т-клітинами. Дані показують, що ТКІ129 їі ТКІ130 є перехресно-реактивними по відношенню до СО123 «ж клітин людини і яванця і Т-клітин.
Ці результати підтверджують, що біспецифічні молекули, що зв'язуються як з СО123, такі з
СОзЗє, можуть перенаправляти цитотоксичність Т-клітин анти-СО123 (х) клітинної лінії.
ПРИКЛАД 4: Мішень-залежна проліферація Т-клітин, індукована проти СО123 (кт) клітинної лінії біспецифічними молекулами анти-СО123
Для порівняння ефективності різних біспецифічних молекул, що зв'язують СО123, при індукції залежної від мішені проліферації Т-клітин, шість різних біспецифічних молекул анти-
СО0123х анти-СОЗє, включаючи ТКІ123, ТКІ126, ТКІ129, ТКІ130, ТКІ132 їі ТКІ139, були протестовані в двох незалежних експериментах.
Проліферацію Т-клітин оцінювали проточною цитометрією з використанням СО123 (5) клітинної лінії, Моїт-13. Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) виділяли з крові людини з використанням стандартних методів розділення у градієнті щільності. Виділені клітини промивали в забуференому фізіологічному розчині. Т-клітини додатково виділяли з використанням Рап Т-сеїЇ ІзоЇїайоп Кі Ії від Мійепуії Віоїес (Вегдізсп СіІадрасі, Німеччина) з використанням протоколу виробника. Клітини МоЇт-13 опромінювали для запобігання поділу клітин з використанням рентгенівської системи опромінення Рахйгоп-СеКай від компанії
Еахйгоп Віоріїсз ГІ С (Тусон, Арізона, США).
Проліферацію оцінювали шляхом маркування ізольованих популяцій Т-клітин СЕБЕ. Мічені
СЕБЕ Т-клітини висівали в 9б-лункові планшети з МО-подібним дном в кількості 120000 клітин/лунку, відповідно, з 30000 пухлинних клітин МоЇт-1 З/лунку, щоб досягти приблизного співвідношення Т-клітин до пухлинних клітин 4: 1. Концентрації тестованих молекул в діапазоні від 2,000 мкм до 0,002 мкм були додані до суміші клітин до кінцевого об'єму 200 мкл/лунку в середовищі КРМІ 1640 року, доповненої 1095 людської сироватки АВ, піруватом натрію, антибіотиками і замінними амінокислотами. Планшети інкубували при 37"С, 595 СО 2 в інкубаторах з зволожуванням. Через 4 дні клітини мітили антитілами для аналізу проточною цитометрією в оригінальних планшетах для мінімізації втрат клітин, використовуючи фізіологічний буфер з 0,195 бичачого сироваткового альбуміну та 2 мМ ЕДТА. Після центрифугування і видалення супернатанта клітинні осади ресуспендували з сумішшю наступних мічених барвником антитіл в об'ємах по 50 мкл: СО5-РЕ, СО8-Расіїїс Війє, СО25-РЕ-
Су? їі 7ААО і інкубували протягом 30 хв. на льоду. Клітини двічі промивали і ресуспендували в об'ємах по 120 мкл безпосередньо перед вимірюванням 50 95 кожної лунки в проточному цитометрі ВО І 5КІІ. Файли зразків були проаналізовані з використанням програмного забезпечення Рісулдо для розрахунку процентного вмісту 04 « (208 У або СОВ8 - Т-клітин, які зазнали щонайменше одного поділу клітин, відповідно до їхнього профілю СЕБЕ, шляхом послідовного гейтування в прямому і бічному розсіянні, 7ААО 7, СО5 У С0р4 з або СОВ8 « Т-клітини (7ТААО "ш"ш СО5СО8 "або 7ААО " СО5-008 7 відповідно). Графіки були побудовані з використанням СгарпРаай Ргізт 7. 0.
Аналіз популяцій Т-клітин, які діляться (фіг. 4А і 48) виявив значне збільшення відсотка проліферуючих клітин в присутності клітин МоЇт-13. Всі молекули продемонстрували сильну індукцію проліферації Т-клітин при низьких концентраціях (10 пМ), ії проліферація була трохи вище в СО8 "7 (Фіг. 48), ніж в СО4 я" (СО8 ") (Фіг. 4А) Т-клітинної популяції. Значення ЕС 50
Зо визначали за допомогою ТКІ129, ТКІ130 і ТКІ139 для популяцій СО4 (Фіг. 4С) і СОВ8 (Фіг. 40), що демонструють подібну активність для всіх трьох біспецифічних молекул анти-СО123х анти-
СОЗзБ.
Ці результати підтверджують, що біспецифічні молекули, що зв'язуються як з СО123, такі з
СОзЗє, можуть індукувати залежну від мішені проліферацію Т-клітин проти СО123 (ж) клітинної лінії.
Приклад 5: Визначення фармакокінетики у репрезентативних неклінічних видів
Щоб визначити фармакокінетику у відповідних неклінічних видів, біспецифічну молекулу анти-СО123х анти- СОЗ тестують на видах, приматів, відмінних від людини (МНР-Моп-Нитап
Ргітагїє) (наприклад, мавпі яванцю), для фармакокінетичною (ФК) і токсикологічної оцінки анти-
СО0123 х анти-СОЗє молекули. Перехресну реактивність анти-СО123-зв'язуючого домену з
СО0123 МНР перевіряють за допомогою ІФА або аналізів поверхневого плазмонного резонансу (аналогічно Прикладу 2). Оскільки ідентичність послідовностей між СО123 МНР і людини становить 85,7 95, очікується еквівалентне зв'язування. ФК і аналізи імуногенності можуть бути розроблені і використані для виявлення і кількісного визначення молекули анти-СО123х анти-
СОЗ в присутності сироватки яванця, а також для оцінки реакції імуногенності в МНР. Після успішного виконання цих завдань, щоб виправдати яванських макак як релевантний виду для перевірки токсичності для молекул, націлених на СО123, проводять експеримент з одноразовою дозою ФК/переносимість. Дослідження може бути виконано в кваліфікованій клінічній дослідницькій організації (СКО-сіїпісаї гезеагп огдапігайоп). Результати дослідження вивчаються на предмет параметрів ФК і будь-яких небажаних явищ, включаючи незрозумілі побічні ефекти, які не можна віднести до механізму дії ліків або до антитіл проти ліків (АВА-апії- агод апібодіе5). Токсиколог перевіряє і інтерпретує результати дослідження і підтримує подальший розвиток оптимізованого прототипу. Параметри ФК, отримані з цього дослідження,
використовуються для розробки майбутніх токсикологічних досліджень у приматів, відмінних від людини, та/або клінічних досліджень на людях.
ПРИКЛАД 6: Тестування безпеки і переносимості при клінічному застосуванні у людини
Для визначення безпеки і переносимості на людях біспецифічної молекули оптимізованого прототипу, націленої на СО123 і СОЗ, може бути проведено таке клінічне дослідження фази 1.
Перше дослідження на людях біспецифічної молекули анти-Сй123х анти-СОЗ може бути дослідженням з підвищенням дози для визначення максимальної переносимо! дози (МТО- тахітит (оїегагейа дозе) при введенні людині.
Оскільки біспецифічні молекули анти-СО123х анти-СОЗ є агоністичними, початкова доза встановлюється рівною дозі, що забезпечує мінімальний очікуваний рівень біологічного ефекту (МАВЕ! -Міпітит Апібсірагеа Віоіодіса! ЕПесі І емеї), на основі активності анти-СО123х анти-СОЗ іп міго. Фармакокінетика (ФК) у людини оцінюється з використанням значень ФК, визначених на неклінічних моделях (миші або примати, відмінні від людини) і аллометричного масштабування для прогнозування дози, що дає МАВЕГ. Біспецифічна молекула дозується за допомогою внутрішньовенної інфузії або підшкірної ін'єкції. Підвищення дози йде за стандартним планом
З-3 з очікуваними 12 дозовими групами (М-24-72 пацієнтів). Частота дози залежить від спостережуваної ФК в неклінічних дослідженнях, але може бути щотижневою (ОМ), раз на два тижні (02ММ), кожну третій тиждень (03УМ) або щомісячною (04УМ). Дозування триває до прогресування захворювання (як визначається критеріями відповіді, пов'язаними з імунною відповіддю (ігЕС-іттипе-геїасгей гезропзе спйегіа) або критеріями відповіді в солідних пухлинах (ВЕСІЗТ-гезропзе спеїіа іп зоїЇїд Штогв)).
Головним параметром дослідження, що вимірюється, є безпека, визначення МТО і будь- яких токсичностей, що обмежують дозу. Вторинними параметрами дослідження, що вимірюються, є ФК, імуногенність та об'єктивні відповіді в об'ємі пухлини, які оцінюються за критеріями ігеС або КЕСІ5Т. Для пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями можуть оцінюватися додаткові критерії, такі як наявність мінімального залишкового захворювання (статус МКО). При необхідності або за можливості зразки біомаркерів беруться з цільної крові, а також з біопсій лімфатичних вузлів або кісткового мозку для моніторингу впливу на імунну систему, а також впливу на рак або злоякісні новоутворення.
Зо Критерії включення в дослідження фази 1 можуть бути широкими і дозволяють включати пацієнтів з рефрактерним або рецидивуючим захворюванням з багатьма діагнозами при яких раніше було продемонстровано, що експресія СЮО123 є високою, такими як гострий мієлолейкоз (ГМЛ), В-лімфолейкоз, новоутворення з бластних -плазмоцитоїдних дендритних клітин (НБПДК) і волосатоклітинний лейкоз. Пацієнти, що входять до дослідження, потребують доведення експресії СЮО123 шляхом імуногістохімічного (ІГХ) аналізу або шляхом вивчення архівних зразків біопсії первинної пухлини, або з біопсії рецидивуючої пухлини з метастатичної ділянки до лікування.
Біспецифічна молекула анти-СО123х анти-СОЗ визначається як досить безпечна, якщо у пацієнтів, яким вводять дозу на рівні МТО або нижче МТО, виявляються докази клінічної корисності, або з об'єктивних відповідей за критеріями ігеС або КЕСІЗТ, або з змін в потенційно прогностичних біомаркерах сироватки, таких як СТО, РБА чи ТАС72.
Таблиця 7
Послідовності ізоформ СО123 людини (Національний центр біотехнологічної інформації). азва (ЗЕО Ір МО (МРНК) (повна) ; амінокислоти)
ТСсАпОаТТСАТОСТТАСОАдАС
СстТастаАССССАССАТСССАСЙ соссатТавОАпАаААсасИс,тТ
СТСТОАСА
ССССССАССССТОСССАСТОС
САСАТССТТАТТОСОТСТОаАДОа тт?АСОССсатТавааСсССсСАС стасАССТ
ТАТААААСАаСТСААТСОСОСЯ
АСТАСААССТТСССаТтттсТтОСттТ
Сапа пАААаСтТастттсАсса
САСАСО сОсААСАТАТСАСАААСАТОССТ
АСИАТСАСОАСАССССАСАТС
ТТСТСААСТОСААССАСОСААС астаттт
СТТОСАСАСАСТАСТТТОАТСТ
ССАТТТААССАСОаСАССТОТО ММІУМТ АГРО ОТКЕОРМ тостасаттосСса,асласта7асат РРІТМ АМКАКАСО ТМ/ОСЇ МАМ
ТОССОА МТОІЕСУКОАДОУЗМРАМММЗУСЄ ОБ тааЙатостостттаастосАСас САІБІ СЕМУТМУТМАМАМРРЕБТМ тастоСстТадтаСссстасосстТ ІГРРЕМБОКРУ/АСАЕМІСТСУМІНО
СТоТоСТаСАААСОААССААС МОРІ 5С5БМАМОаРОАРАЮМОМОІ. МІ.
СОр123, АТССААА ММАМААООМЕСІ НУКТРАОСТА ізоформа 1 СССАССААТСАСОААССТААО ІасСАРОВІБАІ 55Б05О55НИ Ма ЗЕО І МО:205
ММ 002183. З3| ВЗАТаАДААССААдАСпаТаТстоАасСА АБААРСІРСТОКЕМ/ЕЗОЇЕ! ТР (ЗЕОІЮ
МР 002174. | атТТОАССтТаасАССТТААСАС РММТАКСМКТНЗЕМНУКМАЗН МО:206) 1 АААТОаТО ЕМАКЕАВМЕГОЮКАМОРМІТЕОМ
АССОАТАТСОСАаТатТатТААА ВОАТ5ЕОГІ МРОИИТУТМОІВАВЕА ММУЕ
САСОССОАСТАТТСТАТОССОЯ ЕГЗАМ/ЗТРОВРЕСООЕЕСАМТА
ССАСТаААСААТАССТАТТОС АМ/АТЗІ АГ СТІ АГ МСМЕМІСА
СсАаСТТТа АУГ УМОВІ ЕРВІРНМКОРІСОБЕ
САССААТТТОСТТАТОТОААСТ МОКІ М/МЕАСКАИІ ЕЕСІ МТЕМ
САССААСТАСАССОЯТССОАСТ ОМмОКтТ
СаССААСССАССАТТСТОСАС стТасАТ
ССТСТТоССТОАСААСАСТОС вААСССТТОаООаСАОССТаСаС
АВБААТСТОАСсСсТОаСтТасАТТС
АТОАСОТОа
САТТТСсТТаАССсТасСА9аСтТОС ссоеатасасссасавасоссс
СасСОпАСИТССАСТАСОАССТ
СТАСТТОА
АСИТТОССААСАСОаСаТтсСААС
АСТАСОАаТатсСТТСАСТАСА
АААСОИСАТОаСТСАСОСААСАС стТАТСОСО атататттосаАТаАСАТСТОСТ
СОАСТСТОСАССОСТТСТСАА
АСТТоССАСАТССТОСТОСОО
Таблиця 7
Послідовності ізоформ СО123 людини (Національний центр біотехнологічної інформації).
Н Нуклеотидна послідовність Амінокислотна послідовність ЗЕ ТО МО азва (МРНК) (повна) (ЗЕОІЮ МО амінокислоти) васСАса дасасдассттоопатАТОССС тТасСАСАСАТААЛСТТТИИТСОаТотТ
ТТТСАСАСАТТОАСАТАТТААС
ТОСАС
ССААСАТОАСТаСАААСИТаТтА
АТААСАСАСАТТССТТТАТаСА
СстТапААААТОАСААСТСАТТТ
СААТСО
САААТТТСОаСТАТОАДОаСТТСАС
АТАСААААСАСААТасАасстТ
СТААТСАСАСААСАСИТтСАаА
САСАСА
АССТОСТТОСАССТАСТСААТС
СстТасААСИТАСАСАаТАСААА
ТАДОДОСССООПСАААсСАаИтат
АТОААТ тотталасасСстТавАаСАСОС сссдасасттсадатасаАСс дасдавАдасасСаСАААСАСА сестасста сСсавасатсастастоАтоа сеставасАсастаставасс стаавтотататостТтоатОаАТС
ТОСАСААОСС
ТАТСТОСТОАТОаСАСАСАСТС
ТТТОСССОСАТСССТСАСАТО
АААСАССССАТСОСаТОаАСАСС
ТТОССААА
АСОАСААЛДОСТОСТОСТоТОаС слдасСапасСААдАдасСаасстТ соадссАдататстаатТаАСТОА
АСТАСАЦСаИТ
СОаТаСАСААААСТТОАСАСТОа севесттсласасттатосаса
ТСТаССтТСААТСТОССТОССОС саасСсАСОА
СаССтТОСАСАСАСТОССТОСТ вОАССТаСаСАСаСАВСССА
СОААТОаСАСАТТСОСТААСОСО тастасас
АТасСаАСАТаССтТататААТТ тТеатТоСОААдОаСТаССАСОААа
ААСААСАСААСТТТТаТтатТтт
АТТТСА
ТОАТААДАСТОАТТТТТТТТТТТТ
ТААСССАДАА
СОр123, аТсАааТТСАТОСТТАСОСАдОа ММІЛУ ТІ АГРО ОТКЕСОК ізоформа 2 сСтТастаАССССАаСсАТСССАС РМЖАСАЄЕМІ ТСУМНОМОРІ 5С5УУ ЗЕО ІЮ МО:207
ММ 0012677 | СССОЯатасапАсСАпАда,сОасеатТ АМОРОАРАЮМОМОІ МІММАМАА 00) (5ЕО ІО 13. 1 СТСТаАСА МЕС НУКТрАОСЯТВІССАЕОВІВ МО:208)
МР 0012546 | а0СССССАССССТОСССАСТОС ВІ 55а5ОЗЗНІ УВОВАЗААЕИЇР
Таблиця 7
Послідовності ізоформ СО123 людини (Національний центр біотехнологічної інформації). азва (ЗЕО Ір МО (МРНК) (повна) ; амінокислоти) 424 САВАТССТТАТТОСОТСТада СТОКЕУМ/ЕБОІЕІСТРРММТАКСМ ттсАсасатаа,авассссСАа КТНЗЕМНУУКМАЗНЕМАКЕАУЕЇ. стасдаат ОІЮОКАМОРМІТЕОМАВСАТОЕО І.
ТАТААААСАаСТСААТСОСОСЯ МРОТУТМОІВАВЕНМУЕРІ ЗАМУ5 ТР
АСТАСААССТТСССаТтттсТтОСттТ ОВАВРЕСОСОЕЕСАМТВАМ ВТ І с,апабпААдАдастасттсАасСа АГ СТГ АГУМСМЕМІСАВМІ ММОВ
САСАСОа ГЕРВІРНМКОРІБСОБЕРОМОКІ М МЕ сОсААСАТАТСАСАААСАТОССТ АСКАСІ ЕЕС МТЕМОМ ОКТ
АСИАТСАСОАСАССССАСАТС
ТТСТСААСТОСААССАСОСААС астаттт
СТТОСАСАСАСТАСТТТОАТСТ
ССАТТТААИСАСИаСАССТСТа тестасаттосооластасат
ТОССОА таатстостттаасСтсАСОС тастостаАтТСсОаСсСсСстТассст
СТоТоСТаСАААСОААССААС стТапаАА ессттвааСАсСатТасСааАСА
АТСсТОАССТасСстасАТТСАТО сатасатттсттадОесСтТасА сстасаса стасасссссосвассосссас ваАСатссСАаТАСОАССТатА
СТТОААСОТТаССААСАСОСО
ТСААСАСТ
АСОАаТатсТТтСАСТАСАААА
СсООАТаСТСАСОСААСАСОТА тсааатТатсатТТСОАТОАСА тотстса
АСТСТОСАССОаТТСТСАААС
ТоСбСАСАТСОСТОСТОСОСОС
СсАСОСАССасСАасстТосааТтАТ ссостас
АСАСАТАДСТТТаТтССТСТТтТ
САСАСАТТаАСАТАТТААСТОС
АСССААСАТОАСТасСАААаТта
ТААТА
АСАСАСАТТСОСТТТАТаСАСТа
СААААТаАСААСТСАТТТСААТ
СОаСАААТТТСаСтТАТаАСОСТТ
САСАТ
АСААДААСАСААТасСсАасстТат
ААТСАСАСААСАСИТтСАаАсаА
САСААССТОСТТССАСаСТАСТ
СААТОСТ
СОСААСатТАСАСАаТАСАААТА аАаСССапаАААСАатТатАТ
СААТТСТТаАОССОССТОаАаС
АСССССС дасасттсОАатТасСсапАССАС
Таблиця 7
Послідовності ізоформ СО123 людини (Національний центр біотехнологічної інформації). азва (ЗЕО Ір МО (МРНК) (повна) ; амінокислоти) вАСаАдапасСасСАААСАСАСОИ тасставсасАСсатсастаст
САТСОСОСТ савасалсестастаассстоа тотататсттсатаАТСТасСА вААСатАТСТОИТаАТаСАСА
САСТСТТТ
ССССОСАТСССТСАСАТОААА
САССССАТСОСТОАСАОСТТСо
СААААСОаАсСААаСсТаатаатс тасйсАсСа
СсапаСААА,СсСсаасстТавАа сдататстаайтТаАсСтТОаААатТА
СсАСИТСИатТасСсАСААААСТТаА сАСТОСОС тсласасттатасаватста
ССТСААТСТОССТОСССОСОС
СсАСССОаССТаСАСАСАСТОС
СстТасСстТавА
СсстТасСсасСАСИаСАаСССАаИаА
АТОСАСАТТССТААСОСОаТОС тасваСсАтТассАсАтТасстата
ТААТТТСОа
ТОСОААдаСстТаССАаОсААСААО
ААСАСААСТТТатТатаТТтТАТТ
ТСАТОАТАААаТалттттттт тт
ААСССАДАА
ПРИКЛАД 7: Мішень-залежна активація Т-клітин, індукована проти СО123 (т) клітинної лінії анти-СО123 біспецифічними молекулами
Для порівняння ефективності різних біспецифічних СР123-зв'язуючих молекул при індукції залежною від мішені активації Т-клітин СО4 з і СО8 « Т-клітин, шість різних анти-СОЇ 23 х анти-
СОЗє біспецифічних молекул, включаючи ТКІ123, ТАКІ126, ТКІ129, ТКІ130, ТКІ132 і ТАІ139 були протестовані в двох незалежних експериментах.
Активацію Т-клітин оцінювали проточною цитометрією з використанням СО123 (ї) клітинної лінії, Моїт-13. Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) виділяли з крові людини з використанням стандартних методів розділення у градієнті щільності. Виділені клітини промивали в забуференому фізіологічному розчині. Т-клітини додатково виділяли з використанням Рап Т-сеїЇ ІзоЇїайоп Кі Ії від Мійепуії Віоїес (Вегдізсп СіІадрасі, Німеччина) з використанням протоколу виробника.
Т-клітини висівали в 9б-лункові планшети з О-подібним дном при 120000 клітин/лунку, відповідно, з 30000 пухлинних клітин МоїЇт-1 З/лунку, щоб досягти приблизного співвідношення
Т-клітин до пухлинних клітин 4: 1. Концентрації тестованих молекул в діапазоні від 2,000 мкм до 0,002 мкм були додані до суміші клітин до кінцевого об'єму 200 мкл/лунку в середовищі ЕРМІ 1640 року, доповненої 1095 людської сироватки АВ, піруватом натрію, антибіотиками і замінними амінокислотами. Планшети інкубували при 37"С, 595 СО 2 в інкубаторах з зволожуванням. Через 20 годин клітини мітили антитілами для проточно цитометричного аналізу в оригінальних планшетах, щоб мінімізувати втрати клітин, використовуючи фізіологічний буфер з 0,195 бичачого сироваткового альбуміну та 2 мМ ЕДТА. Після центрифугування і видалення супернатанта клітинні опади ресуспендували з сумішшю наступних антитіл, мічених барвником, в об'ємах по 50 мкл: СО69-РІТС, СО5-РЕ, СО8-Расіїїс
Віне, СО4-АРС, СО25-РЕ-Су7 і 7ААО і інкубували протягом 30 хв. на льоду. Клітини двічі промивали і ресуспендували в об'ємах по 120 мкл безпосередньо перед вимірюванням 50 95 кожної лунки в проточному цитометрі ВО І 5КІІ. Файли зразків були проаналізовані з використанням програмного забезпечення Біомлу)о для розрахунку процентного вмісту СО4 (СО8) або СО8 « Т-клітин, які мали збільшення експресії СО69 і 2025, шляхом послідовного гейтуванням на прямому і бічному розсіянні, 7ААЮ ", СО5, 204 "« або СОВ8 ях Т-клітини (7ААБ 7, бро, С0р4 ях або 7ААЮ -СОр5 СО8 7" відповідно). Графіки були побудовані з використанням
СтарпРад Ріізт 7. 0.
Аналіз активованих Т-клітин через 20 годин (Фіг. 5) виявив значне збільшення відсотка активованих СО4 з ї СО8 я Т-клітин в присутності клітин МоЇт-13. Всі протестовані молекули індукували максимальну активацію Т-клітин в присутності клітин-мішеней Моїт-13 при низьких концентраціях в діапазоні від 1 до 100 пМ (Фіг. 5) Значення ЕС 50 визначали для ТКІ129, ТАІ130 і ТКІ139 для популяцій СО4 "з (Фіг. 52) і СО8 " (Фі. 50) С025С2069 " ії вони демонстрували подібну активність для всіх трьох біспецифічних молекул анти-СО123 х анти-СОЗБ5.
Ці результати демонструють, що біспецифічні молекули, що зв'язуються як з СО123, такі з
СОзЗє, можуть індукувати залежну від мішені активацію Т-клітин проти СО123 (ж) клітинної лінії.
Приклад 8: Зв'язування біспецифічних білків з СО123
Для визначення кінетики і афінності біспецифіка до СО123 біспецифічні білки ТКІ-129 і ТКІ- 130 експресували шляхом транзієнтної трансфекції в клітинах НЕК293 і очищали з використанням комбінації афінного очищення і очищення з виключенням за розміром.
Позаклітинний домен СО123 був транзієнтно експресований з аффінним тегом на С-кінці і очищений з використанням комбінації афінного очищення і очищення з виключенням за розміром. Аналізи виконували з використанням приладу ВІАСОКЕ 7м Т200 (Віасоге Іпс.,
Піскатавей, Нью Джерсі). ВІАСОКЕ 7м Т200 являє собою біосенсорну систему на основі поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ-зигасе ріаєтоп гезопапсе), яка призначена для надання даних кінетичного зв'язування в реальному часі.
Зо Дослідження зв'язування ЗРЕ біспецифічних молекул з рекомбінантним мономірним ектодоменом С 0123 (ЕСО-есіодотаїп) проводили при 25 "С в буфері НВ5-ЕР жк. Фрагмент
АйПіпіРиге Е (аб У 2, специфічний до Есу-фрагменту козячого анти-людського дес (Часкбоп
Ітітипо Кезеагсії) в концентрації 20 мкг/мл в 10 мМ ацетаті натрію (рН 4,5), був імобілізований при щільності 3600 одиниць відповіді (КО-тезропзе пі) на поверхню сенсорного чіпа дослідного класу СМ5 (К-1005-30, ЗЕ НеайПпсаге) за допомогою стандартної хімії амінного зв'язку. Отримані біспецифічні молекули при 200 нМ в НВ5З-ЕР ж буфері захоплювалися імобілізованим анти-Рс Е(аб) 2-фрагментом, при швидкості потоку 30 мкл/хв протягом 120 секунд, щоб досягти стабільного відповіді 2000 КИ. Різні концентрації ЕСО СО123 (3-48 НМ 2- кратними розведеннями, включаючи буфер у вигляді холостого розчину) пропускали через захоплені біспецифічні молекули з швидкістю 30 мкл/хв протягом 120 секунд з наступним періодом дисоціації 300 секунд. Оптимальна регенерація була досягнута однією ін'єкцією 10 мМ гліцину (рН 1,7) при швидкості потоку ЗО мкл/хв протягом 15 с, а потім однією ін'єкцією 50 мМ
Маон при 30 мкл/хв протягом 15 с Двохвилинна стабілізація буфером НВ5О-ЕР ї- була завершена перед наступним прогоном.
Сенсограми, отримані з кінетичних 5РЕК вимірювань, були проаналізовані методом подвійного вирахування. Сигнал від контрольної проточної комірки віднімали від сигналу реакції зв'язування аналіту, отриманого з проточної комірки з іммобілізованими або захопленими лігандами. Буферні контрольні відповіді потім усереднювалися за кількома ін'єкціями. Потім усереднені контрольні відповіді буфера вичитали з відповідей зв'язування аналіту, і остаточні дані з урахуванням двох джерел аналізували за допомогою програмного забезпечення для оцінки ВІАСОКЕ 7м Т200 (2. 0, ЗЕ Неайсаге), глобально підганяючи дані для отримання кінетичних параметрів (Таблиця 8). Все сенсорограми були підігнані з використанням простої моделі зв'язування "один до одного".
Таблиця 8
Отримані кінетичні параметри для а СО123 біспецифічних молекул до ЕЄОСО123
Приклад аналізу 5РК ТКІ-130 при різних концентраціях ЕСО в діапазоні від З НМ до 48 нМ продемонстрований на Фіг. 6. Термодинамічні та кінетичні константи швидкості зв'язування розраховували з використанням програмного забезпечення для розрахунку ВІАСОКЕ "мМ.
Наприклад, афінність (КО) ТРЕІ-130 до позаклітинного домену (ЕС) СО123 була визначена як складова 2,74х10 З М з ка 1,72х10 5 М 7 з 7 ї Ка 4,72х10 «4 с 7. Було визначено, що афінність
ТАІ-129 до СО123 становить 1,14х10 8 М з ка 1,79х105 М 7 з 7 ї Ка 2,05х10 З ст.
Приклад 9: Диференційна скануюча калориметрія
Термічну стабільність СО123-зв'язуючого домену оцінювали з використанням диференційної скануючої калориметрії (05С-ОШегепіа! зсаппіпд СаІогітеїгу). О5С вимірює зміни теплоємності, зв'язані з термічною денатурацією молекули при нагріванні з постійною швидкістю. Значення Тт (середня точка теплового переходу) СО123-зв'язуючого домену 5сїм, яке є мірою його стабільності, можна витягти з кривої плавлення.
Дослідження термостабільності за допомогою Ю5С проводили з використанням системи
МістобаиІ МР-СарШагу О5С (Маїмегп Іпбігитепі). Точний збіг буфера, РВЗ рН "7,4, використовували як контроль. 500 мкл розчину 0,5 мг/мл кожного зразка білка з контролем завантажували на прилад і нагрівали від 25 "С до 100 "С з швидкістю один градус Цельсія на хвилину. Крива плавлення була проаналізована з використанням програмного забезпечення для платформи Огідіп 7 "МісгоСа! МР-Сарійагу О5С. Ашотаїей Апаїузіз Зоймаге". Тт кожного переходу плавлення розраховували за методом "інтеграція з не-2 станами" ("поп-2 віаїє сиг5ег іптедгайоп").
Таблиця 9
Оцінка термостабільності доменів
Приклад 10 Фармакокінетична активність
Для визначення фармакокінетичної активності біспецифічних молекул самкам мишей Ваї!р/с внутрішньовенно (в/в) вводили 200 мг (- 10 мг/кг) або ТКІ129, або ТКІ130 (п - 30 для кожної молекули, ТКІ129 або ТКІ130). У кожен момент часу кров збирали пункцією з серця у З мишей.
Часові точки були наступними: 15 хвилин, 2, 6, 24, 48, 72, 96, 168, 336 і 504 години. Кров була
Зо перероблена в сироватку, аліквотована і заморожена. Концентрації ТКІ129 їі ТКІ130 в зразках сироватки крові визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). Концентрації в сироватки в залежності від часу були використані для визначення оцінок параметрів ФК за допомогою некомпартментального аналізу (МСА - поп-сотрагітепіаІ! апаїувів) і компартментального аналізу. Профілі концентрації сироватки в часі аналізували за допомогою програмного забезпечення Рпоепіх 64. Графіки були побудовані з використанням СгарпРайд
Ргіт 7. 0. Аналіз параметрів МСА отриманих даних наведено в Таблиці 10.
Таблиця 10
Аналіз даних за допомогою параметра МСА
На Фіг. 7 продемонстровані криві залежності концентрації від часу для біспецифічних молекул ТКІ129 і ТКІ130.
Приклад 11: Ефективність іп мімо анти-СО123 Х анти-СОЗ зв'язуючих молекул
Щоб визначити, чи здатні ТКІ129 і ТКІ130 пригнічувати ріст пухлини і продовжувати виживання іп мімо, була використана модель гострого мієлоїдного лейкозу людини у гризунів.
Клітини МОЇ М-13/ ОС змішували з донорськими Т-клітинами і матрігелем і імплантували в бік мишей МОБ/5СІЮ в день 0 дослідження. Тварин обробляли в групах по 10 мишей в групі Т- клітинами від одного донора з носієм, ТКІ129 або ТКІ130 в день дослідження 0, 4 і 8 в дозах 15,
З і 0,6 мкг білка в загальному обсязі 200 мкл. Зростання пухлини вимірювали штангенциркулями з плином часу під час дослідження, і події виживання реєстрували кожен раз, коли миша досягала вимірюваного параметра (обсяг пухлини 21500 мм У) і піддавали евтаназії. Як продемонстровано на фіг. 8 і 9, був мінімальний вплив ТКІ129 їі ТКІ130 за відсутності донорних
Т-клітин і мінімальний вплив Т-клітин на ріст пухлини тільки донорськими Т-клітинами. Значне інгібування росту пухлини спостерігалося після лікування як ТКІ129, так і ТКІ130 при всіх випробуваних дозах в присутності донорних Т-клітин. Значні відмінності в середній виживання мишей були визначені з використанням аналізу виживаності Каплана-Мейера з логарифмічним тестом для порівняння кривих виживаності. Як продемонстровано на Фіг. 10, виживаність мишей, які отримували все випробувані дози ТКІ129 ії ТКІ130 в присутності ко-імплантованих людських Т-клітин, була значно продовжена щодо всіх контрольних груп. Ні ко-імплантація Т- клітин при лікуванні носієм, ні лікування пухлин ТКІ129 або ТКІ130 за відсутності людських Т- клітин не нарощувала виживаність у порівнянні з мишами, яким імплантували тільки пухлинні клітини і отримували носій. Цей результат демонструє, що як ТКІ129, так і ТКІ130 здатні стимулювати інгібування росту пухлини і продовжувати виживання в ксенотрансплантатній моделі гострого мієлоїдного лейкозу.
Приклад 12 Цитотоксичність ГТНІ-130 специфічна для клітинних ліній, що експресують
СО123.
Щоб підтвердити специфічність ТКІ130 ї порівняти його цитотоксичну активність на лініях
Зо пухлинних клітин, що експресують різні рівні СО123, були використані аналізи вивільнення хрому-51 для кількісної оцінки лізису клітин-мішеней, індукованого Т-клітинами. Рівні експресії
СО123 на лініях пухлинних клітин ГМЛ МО! М-13 і КОо-1а, позитивних по СО123, порівнювали з лінією пухлинних клітин ЮБацаі лімфоми Беркітта, негативною по СО123, методом проточної цитометрії. Експресія СО123 була виявлена з використанням комерційно доступного людського кон'югованого антитіла анти-СО123-фікоеритрин (РЕ). Позитивна експресія СО123 була виявлена на МОЇМ-13 і КО-1а, але не на клітинах Юацйді. Клітини МОЇ! М-13 ї Ко-їа експресували в середньому 10000 і 2000 рецепторів на клітину відповідно (дані не представлені). Різні концентрації ТКІ130 інкубували з клітинними лініями МОЇ М-13, Ка-Т1а або
Бацаї ії очищеними Т-клітинами людини, свіжовиділених з периферичної крові людини, потім попередньо активували пов'язаними анти-СО123 анти-СО28 гранулами протягом 24 годин.
ТКІ130 індукував цитотоксичність тільки в клітинних лініях, які були позитивними відносно експресії СО123 і демонстрували схожу за рівнем активність між лініями пухлинних клітин
МОЇ М-13 і КОо-1а ГМЛ (Фіг. 12). Цитотоксичність вимірювали як відсоток специфічного лізису пухлинних клітин, що оцінюється з використанням аналізу вивільнення хрому-51 з часовими точками 4 години і 24 години (дані не представлені). Ці результати підтверджують, що ТКІ130- індукована цитотоксичність перенаправлених Т-клітин специфічна для клітин-мішеней, що експресують СО123, і демонструє сильну цитотоксичність ТКІ130 на лініях пухлинних клітин
ГМЛ, що експресують різні рівні білка СО123.
Приклад 13: ТАІ130-індукована цитотоксичність з наївними Т-клітинами при різних співвідношеннях ефекторних і цільових клітин
Щоб дослідити ТКІ130-індуковану цитотоксичну активність при різних співвідношеннях ефекторних клітин-мішеней, клітини КО-1а, які експресують помірні рівні СО123, інкубували з різними концентраціями ТКІ130 і очищеними Т- клітинами від п'яти різних донорів-людей, які не були попередньо активовані. Клітини-мішені КоО-їа культивували з Т-клітинами при співвідношенні ефекторних і цільових клітин 10: 1, 5: 1 ї 1: 1. ТКІ130 індукував цитотоксичну активність всіх протестованих співвідношень ефекторних клітин-мішеней для всіх п'яти донорів (дані не представлені). Цитотоксичність вимірювали як відсоток специфічного лізису пухлинних клітин, який оцінювали з використанням 24-годинного аналізу вивільнення хрому-51. Ці результати демонструють потужну ТКІ130-індуковану цитотоксичність при різних співвідношеннях ефекторних клітин-мішеней з наївними Т-клітинами і мінімальну варіабельність активності між нормальними донорами.
Приклад 14: Дослідження фармакокінетики та переносимості одноразової дози у яванських макак
Для визначення переносимості, імуногенності і фармакокінетичних характеристик після внутрішньовенного введення ТКІ130 було проведено дослідження фармакокінетики та переносимості одноразової дози. Дизайн дослідження продемонстровано в Таблиці 11. Для дослідження було обрано внутрішньовенний шлях введення, так як він призначений для введення людині.
Зв'язування з МНР СОЗе визначали з використанням анти-СОЗ-зв'язуючого домену в моноспецифічному форматі злиття 5сЕм-Ес. Анти-СОЗ 5сЕм-Ес тестували на Т-клітинах китайської макаки яванця методом проточної цитометрії. Рівні зв'язування були варіабельними, при цьому окремі мавпи демонстрували високі, проміжні або низькі рівні зв'язування у порівнянні з клітинами людини (дані не представлені).
Таблиця 11
Експериментальний дизайн фармакокінетичного дослідження у яванських макак самців 2 | матеріал Дозування 5 (мг/кг) дози (мг/мл) (мл/кг) 71111 17111.3 дконтволь |Добаї.////З | 0 2 юЮ Ж ЖКЗЖЮІ 0 | 5 години години а Тварини були випущені з дослідження на 36-ту добу. ь Дозування для груп 1 і 2 почалося послідовно, без затримки між групами. Дозування було відкладено на 2 години після закінчення третьої тварини в групі 2 і початку першої тварини в групі З;
Дозування для групи 4 було відкладено на 24 години від початку дозування для групи 1.
Зо В дослідженні МНР з одноразовою дозою були оцінені такі параметри і головні параметри, що вимірюються: клінічні ознаки, маса тіла, споживання їжі, параметри клінічної патології (гематологія, коагуляція і клінічна хімія), фармакокінетика (ФК), імуногенність, профілі цитокінів і проточна цитометрія.
Тестовані рівні доз варіювалися від очікуваної максимальної дози для людини до великих кратностей очікуваної дози для людини (Таблиця 12). Очікувана фармакологічно активна доза
(РАВ) для людей знаходиться в діапазоні 0,4 мкг/кг на основі моделі ксенотрансплантату іп мімо (Приклад 11), що в 625 разів менше дози групи 2. Однак, грунтуючись на аналізах активності іп міо (активація Т-клітин, проліферація і вивільнення цитокінів), реакція Т-клітин яванця на
ТКІ130 знижується в 10-100 разів у порівнянні з реакцією Т-клітин людини. Отже, очікується, що доза в групі 2 буде в «6,25 до 62,5 разів більше біологічного еквівалента РАО людини. Групи З і 4 оцінюють 2- і 4-кратне перевищення останньої дози.
ТКІ130 взаємодіє з СОЗ на Т-клітинах і з молекулою-мішенню СО123 в популяціях імунних клітин, включаючи плазмоцитоїдні дендритні клітини (рОС-ріазтасуій аепагйіс сеїїв5) і базофіли, які експресують високі рівні СО123, але становлять менше 195 циркулюючих лейкоцитів. Опубліковані дані, що описують інші біспецифіки, націлені на СО123, відзначають значне вивільнення цитокінів (СпПіспії еї аї. Зсі Тгапо5і Мей. 2015 Мау 27;7(289):289гав82).
В зв'язку з очікуванням вивільнення цитокінів це дослідження проводилося в 2 етапи. У Фазі
Ї двоє тварин отримали ТКІ130 для визначення відповідних рівнів дози для Фази ЇЇ, яка б включала групи лікування 2-4. Рівень дози 0,05 мг/кг (спочатку передбачався як рівень середньої дози для фази І) був обраний для першої тварини, і це тварина ретельно контролювалося на наявність ознак синдрому вивільнення цитокінів, включаючи збір спостережень після введення дози, температуру тіла і зразки крові для аналізу цитокінів. Доза добре переносилася, і через 24 години другій тварині вводили дозу 0,25 мг/кг (спочатку передбачуваної як високий рівень дози для фази ІЇ), що також добре переносилась.
Рівні дози для Фази ЇЇ були обрані в спробі отримати диференційовані відповіді на ТК І130 і включали результати тварин Фази І. Оскільки дозові рівні в Фазі | добре переносилися тваринами без будь-яких патологічних клінічних спостережень, підвищених рівнів вивільнення цитокінів або підвищеної температури тіла, вибрані дозові рівні Фази ІІ становили 0,25, 0,5 і 1 мг/кг, що в 2500 разів більше очікуваний людського РАЮ еквівалента (Таблиця 12). При коригуванні цього запасу до 100-кратної різниці в активності, це дослідження досягало в 25 разів більше високих доз, ніж людська РАЮ.
Таблиця 12
Еквіваленти дози ТНІ1130 у порівнянні з очікуваною фармакологічно активної дозою (РАЮ) 7 матеріал (мг/кг) РАЮ (-- 0,4 мкг/кг) яванця 1 Ф|Контрольу// 0770111 Ї777771111111011111111111111111110с1
Фармакокінетика одноразової дози ТКІ130 у яванських макак
Зо Концентрації в сироватці визначали, використовуючи стандартний метод ІФА, використовуючи позаклітинний домен СО123 для захоплення ТКІ130 і біотинільоване анти-ІО антитіло (5Н5), що розпізнає анти-СОЗ-зв'язуючий домен для виявлення пов'язаного ТКІ130.
Для більшості тварин швидке падіння концентрації в сироватці крові в пізні моменти часу відповідало наявності антитіл проти ліків (АБА). Стандартний містковий ІФА з використанням
ТА130 -/- біотину використовували для вимірювання титрів АБА в зразках сироватки, зібраних в пізніх часових точках. Титри АБА були відносно низькими для 7 з 9 тварин, які отримували
ТКІ130, і значення титрів мали тенденцію до збільшення з плином часу (дані не представлені).
Однак титр також, мабуть, знижувався з збільшенням дози ТР130, і початок АБА було пізніше для більш високих доз, а це означає, що вищі дози корелювали з підвищеними рівнями імуногенності, як це зазвичай очікувалося. Оскільки ТКІ130 є людським білком, виявлення АБА в пізні моменти часу в зразках сироватки МНР вважається нормальною відповіддю, а імуногенність в МНР не є предиктором людських відповідей.
Не компартментальний аналіз (МСА) сироваткових концентрацій, виявлених в аналізі ІФА, розрахував середній кінцевий період напіврозпаду для ТКІ130 і його величина склала аж до 84 годин у тварин, яким вводили дозу 1 мг/кг (Таблиця 13). Індивідуально одна тварина в групі 4 мала явне підшкірне накопичення ТКІ130, в той час як інша в групі мала значну ранню індукцію
АБА, що призводило до значно більш короткого періоду напіврозпаду. Рідкісний відбір проб і рівномірне зважування були використані для МСА, а концентрації в сироватці, на які явно впливало АБВА, були виключені з аналізу.
Таблиця 13
Оцінки параметрів ФК МСА для окремих тварин, яким вводили ТАІ130 о МСАзрозрідженійвибіркою | Рівномрна | оцінка | 'г7/;г
Кеадскориована| //-////777/177777/л00964.77 | 0992... | 0983.2Ющ?КЇ мкг/мл/мкг
На додаток до МСА для окремих тварин і груп лікування проводився компартментальний аналіз з використанням попередньо скомпільованих моделей УуіпМопіїпФ 2 компартмента з відповідними схемами дозування та зважування. Результати продемонстровані на Фіг. 13 і були аналогічні оцінками параметрів МСА, причому період напіврозпаду для однієї тварини в групі 4 (4003) без значного АБА або часткового підшкірного введення був визначений як майже 89 годин. Тварина 4002 в групі 4 мала поступове підвищення рівнів лікарського засобу в сироватці з плином часу і Ттах через б годин (Таблиця 14); отже, її дані найкраще підганялися з використанням моделі 2 порівняння для позасудинного дозування замість внутрішньовенного болюсного дозування.
Оцінки параметрів ФК, визначені за допомогою МСА або компартментального аналізу, були однаковими в групах лікування в тому, що період напіввиведення збільшувався, а кліренс зменшувався з збільшенням доз, ймовірно, через опосередковане мішенню зв'язування ТРІ130.
Таблиця 14
Компартментальний аналіз для МНР, в якому дали одноразову ВВ дозу ТК1130
С С102 | АОС
Обробка МІ Маг. ж Альфа (Бета НІ! Стах вме | Темітет зл зов вон зло | змо) зно | осв. середнє ме | ето змо звю) ко | яв | во | ток) 05. середнє
М мг/кгв/в | 4002 | 76,83 | 0,854 16,024| 0133 | 1172 | 462 1126|1127| 6 21 ее ове| зга: мог з | зв | ваг ит середнє " Отримали, по крайній мере, частину дози ТКІ130 5С (підшкірно), а оцінки параметрів були проаналізовані з використанням моделі 5С.
Середні значення груп були проаналізовані з використанням попередньо компільованої моделі Мо 7 УМіпМопіїп "7 з розрідженою вибіркою і відповідною оцінкою
М1: Об'єм для 12 (центрального) компартмента
СІ: Кліренс з центрального або 12 компартмента
М2: Об'єм для 22 компартмента
СІ 02: Кліренс з 22 компартмента
АЦИС: площа під кривою часу/концентрації
Альфа НІ: період напіврозпаду, пов'язаний з макроконстантою Альфа
Веїа НІ:: період напіврозпаду, пов'язаний з макроконстантою Бета
Стах: максимальна концентрація, що спостерігається
Переносимість одноразової дози ТКІ130 у яванських макак
Одноразове введення ТКІ130 яванським макакам було клінічно добре переносимим при дозах до 1 мг/кг включно. При цих дозах не було клінічних спостережень або змін маси тіла, споживання їжі, клінічної хімії або параметрів коагуляції, пов'язаних з досліджуваним продуктом.
Введення ТКІ130 було пов'язано з зниженням кількості лімфоцитів в периферичній крові (Фіг. 14). Пов'язане з ТКІ130 тимчасове зниження рівня лімфоцитів спостерігалося через 2 години після введення дози у всіх дозах. Крім того, очевидно, відбулося зниження кількості базофілів в групах 2 і З по гематологічним вимірам (Фіг. 15), з трохи більш тривалим часом повернення до базових рівнів у порівнянні з контролем з носієм (група 1). Середнє зниження кількості лімфоцитів і базофілів було менше в групі 4, частково через одну тварину, яка мала обмежену відповідь, і одну тварину, яка мала підшкірну, а не внутрішньовенну ін'єкцію, тому група 4 була виключена з середніх даних по лімфоцитам і базофілам, продемонстрованим в Фіг. 14 і 15. У всіх групах, яким вводили ТКІ130, спостерігалося збільшення нейтрофілів у порівнянні з контрольною групою з носієм (дані не представлені). Зміни, відмічені на гематологічній панелі, в основному поверталися до базових рівнів приблизно через 1 тиждень після введення дози.
Введення ТКІ130 не було пов'язано з змінами в клінічній хімії, включаючи СРБ (С- реактивний білок), або з змінами параметрів коагуляції.
Вимірювання сироваткових цитокінів продемонстрували мінімальний сплеск деяких цитокінів, включаючи Т-клітинні цитокіни ІЛ-10 і ІЛ-2 і вторинні цитокіни, такі як МСР-1. Пікові рівні цитокінів були виявлені через 2 або 6 годин після введення дози. Вцілому використовували набір мультиплексних цитокінів на основі гранул для визначення рівнів 23 окремих цитокінів, в тому числі Т-специфічних цитокінів (таких як ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-17, ІФНУ, ФНПО) і цитокінів, які виробляються клітинами інших типів (таких як МСОСР-1). Приклади цитокінів, виявлених в дослідженні, представлені в Таблиці 15. Примітно, що рівні, виявлені при дозі 1 мг/кг, були нижче, ніж в групі з середньою і низькою дозою, проте у тварини 4003 з більш нормальними внутрішньовенними болюсними фармакокінетичними параметрами відповіді були більш схожими на інші групи. Інша тварина в групі 4 з очевидною підшкірної дозою (4002) мала затриману пікову відповідь за деякими цитокінами, що узгоджується з більш пізнім Ттах. В цілому рівні цитокінів повертаються до базових рівнів через 96 годин після введення дози.
Мінімальна секреція цитокінів не приводила до будь-яких явних клінічних подій після введення дози або змін маси тіла або споживання їжі (як зазначено вище). Секреція цитокінів узгоджується з механізмом дії ТКІ130, який, коли присутній цільової білок (СО123), може привести до деякої активації Т-клітин в системі.
Введення ТКІ130 шляхом одноразової внутрішньовенної (повільної болюсної) ін'єкції добре переносилося у яванських макак на рівнях 0,25, 0,5 і 1 мг/кг. На підставі цих результатів рівень неспостережуваного несприятливого впливу (МОАБЕЇ -по-орзегуєа-адмегз5е-епйесі Іемеї) вважався рівним 1 мг/кг. Оцінка періоду напіввиведення з сироватки для ТКІ130 склала 84 години з нормальним кліренсом і об'ємом розподілу в групі з високою дозою. Більш низькі дози володіли більш швидким кліренсом і більш короткими оцінками періоду напіврозпаду, що передбачає опосередкування мішенню зв'язування ТКІ130 з клітинами-мішенями у яванських макак. Ці спостереження будуть підтверджені і поширені на більш високі рівні дози в 28-денному СІ Р дослідженні токсикології з повторними дозами на яванських макаках.
Таблиця 15
Вимірювання сироваткових цитокінів дозових груп в пілотному дослідженні переносимості та ФК 6 | 82,8 |60,68 58,67 |190,48| 117,8 (178,14 115,891 74,43 |136,17|107,15|157,95| 164,69 96 |40,83 |60,84| 63,64 | 69,51 | 62,99 | 75,07 | 74,84 | 36,36 |101,84| 83,33 | 79,99 | 136,56 2 |40,27|35,8 78,98|3922| 16,6 |7108 1515| /|28,55|2447|6201| 78,63 6 |74,59|43,62 43,62|372,62| 84,78 179,93 74,77 |174,35| 97,4 | 66,75 |(100,11| 157,86 24 |71,28|43,62 59,15|150,06| 31,29 100,78 48,18| 123,88 6912|63,59| 60,43 48 |38,04|34,68 56,94|4944|2902|7108 21,47| |4112|27,57|8339| 64,38 96 | 35,8 |48,07155,83| 44,9 |26,76|6082|3013| /|48,96|41,58)|3767| 85,77 6 Щ4842|22,51| 16,11 |(253,47| 21,34 102,4 3) 36,06 (23,0 71135,59| 18,67 (48,27 | 59,32 96 (11.09 15,29|13,21|13,27| 61 | 1521 |11,13| 508 |1451)| 963 |1214| обл
Таблиця 15
Вимірювання сироваткових цитокінів дозових груп в пілотному дослідженні переносимості та ФК
Л-6 (пг/мл) 100111002|1003| 2001 | 2002 | 2003 | 3001 | 3002 | 3003 | 4002 | 4003 4101 2 1 11111711 пе 287 4023|1118|4647 741 | |59,97 2942 6 |729|113| 975| |3434 1 1576| | 665) 351 |13,75| 58,68 26034 | 10031 |БоБ|їзБи| | 042| | 088 48! ГГ 11177711 96 ЇЇ ГГ 170171 71717ї17171оз3
МОР-1 пг/мл) 100111002|1003| 2001 | 2002 | 2003 | 3001 | 3002 | 3003 | 4002 | 4003 4101 55,621294,77Л262,89|390,54| 91,05 | 445,7 1342,491158,31| 547,6 | 618,1 769,48! 807,72 вв,37зго, варт в БО Тло ЗИ 2 рота ЛО вів РІВ 11443 6 Бе3ив89399316и4 2747 2|836,33 7502 |6ве27 йет71111194 79811505 197229 24 пвамевавті 378,37. 582 571,67| 874,9 |БОв Ав | 288,4 69112026 781,38) 104359 85,74І398,271379,72| 518,2. 435,71 | 634,29 358,73 І211,711672,02 |789,581706,93| 1084,58 254, | 400, | 366, 193, ев 7в || ЗБ |додли 416,6 81433,9 4| 380,1 0 59964 666,4 1526,84| 1167,58 "хх Тварина 4002 мала сироваткову концентрацію ТКІ130 Ттах через 6 годин, що вказувало на підшкірний шлях введення і вказувало на більш повільне накопичення ТКІ130 у тварини.
Пікові рівні цитокінів у цієї тварини були дещо затримані у порівнянні з іншими тваринами.
Приклад 15: Терапевтична ефективність ТКІ130 в мишачій моделі гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ) з дисеменованим ксенотрансплантатом
Для вивчення терапевтичної ефективності ТКІ130 у мишей з дисемінований пухлинами, що прижились, використовували модель гострого мієлоїдного лейкозу людини у гризунів. Клітини
МОЇ М-13, модифіковані для експресії люциферази світлячка, використовували для кількісного визначення пухлини за допомогою біолюмінісцентної візуалізації. Для дослідження 100000 клітин МОЇМ-13 Гис вводили внутрішньовенно в бічну хвостову вену 24 мишей-самців МО.
Клітинам МОЇ М-13 ис дозволяли прижився в мишах 4 дня до того, як почати лікування. Мишей розподіляли по З групам по 8 мишей в кожній. Одна група не отримувала ніяких додаткових обробок в якості контролю. Інші дві групи отримали 7 мільйонів людських Т - клітин з першою обробкою. Обробки складалися з контролю з носієм ФОБ або ТКІ130 в дозі З мкг на добу 4,81 12. Лікування проводилося внутрішньовенно через хвостову вену. Препарати доставляли в 0,2 мл фосфатно-сольового буфера Дульбекко (ФСБ), що не містить молекули (контроль з носієм), або містить З мкг ТКІ130. Ін'єкція містила 7 мільйонів очищених людських Т - клітин для лікування тільки на 4-й день. Лікування ТКІ130 призвело до швидкого значного зниження пухлинного навантаження на скелет (Фіг. 16, Фіг. 17 і Таблиця 16). Залишкова не скелетне пухлинне навантаження збільшилось після обробок ТРАІ130. Після розтину і в кінці дослідження було визначено, що залишкове пухлинне навантаження було пов'язане з репродуктивним трактом самця і спостерігалася як в групі носія, так і в групі ТКІ130 з головною відмінністю між ними у відсутності пухлинного навантаження скелету. Лікування дисемінованих пухлин МОЇ М- 13, що прижилися, ис у самців мишей з ТКІ130 призвело до значного зниження пухлинного навантаження, р «0,0001, у порівнянні з контролем, що містить тільки Т- клітини (Таблиця 16).
Не було суттєвої різниці між тільки МОЇ М-13 Гис і групами з контролем з носієм. Розподіл пухлинного навантаження було змінено обробкою ТКІ130, тобто скелетні клітини очистилися від біолюмінесцентного сигналу.
Таблиця 16
Статистичне порівняння середнього обсягу пухлини в день 14
АМОМА Апаїузів м/йп Тикеуз НЗО Меїной " вказує на значення р «0,05 - значиму різницю Приклад 16 Конструювання анти-Сйи123 х анти-СЗ3 МОорООвеб-подібної молекули.
Щоб порівняти активність ТКІ130 з іншим біспецифічним форматом, був створений анти-
СО0123 х анти-СОЗ біспецифік, що містить послідовності СО123 домену та СОЗ-зв'язуючого
МОорОоОб6, взяті з МО 2015/026892 (послідовності нуклеїнових кислот відповідають ЗЕО ІЮО МО: 2 і 4; амінокислотні послідовності відповідають ЗЕО ІО МО: 1 ї 3), сконструйовані в форматі, описаному в СпПіспії еї аї. сі Тгапозі Меа. 2015 Мау 27; 7 (289): 289гав82 з доданою послідовністю
Аумідіп-Раа-НІЗ для забезпечення очищення. Результуюча МОрообб-пойїбНа конструкція називається ТКІ168.
Приклад 17: Активація, цитотоксичність і вивільнення цитокінів Т-клітинами людини у відповідь на ТКІ130 і ТКІ168
Для порівняння активності білків ТКІ130 ії ТАКІ168 іп міго Т-клітини виділяли з нормальних донорських мононуклеарних клітин периферичної крові (МКК) і інкубували з різними концентраціями ТКІ130 і ТКІ168 в присутності СО123 я пухлинних клітин (МОЇ М-13). активацію Т-клітин оцінювали через 24 години культивування за допомогою проточної цитометрії. Після центрифугування і видалення супернатанта клітинні осади ресуспендували з сумішшю наступних мічених барвником антитіл в об'ємах по 50 мкл: СО69-РІТС, СО5-РЕ, СОВ8-
Расіїїс Віне, СО4-АРС, СО25-РЕ-Су?, і 7ААО і інкубували протягом 30 хв на льоду. Клітини двічі промивали і ресуспендували в об'ємах по 120 мкл безпосередньо перед вимірюванням 50 95 кожної лунки в проточному цитометрі ВО І 5КІЇ. Файли зразків були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення Ріомліо для обчислення відсотка СО4 я (СО8-) або СОВ8 їх
Т-клітин, які мали підвищений рівень СО69 ії СО25, шляхом гейтуванням послідовно за прямим і
Зо бічним розсіюванням, 7ААО-, СО5 ж, СО4 я або СОВ8 4 Т клітини ("АА0-, СО5-0204 ж або 7ААЮ-
СбО5- СО8 я відповідно). Графіки були побудовані з використанням СгарпРаай Ргізт 7. 0. ТКІ130 і ТКІ168 індукували подібну дозозалежну активацію Т-клітин в присутності клітин-мішеней
СО0123 ж з обома протестованими донорами (Фіг. 18). На фіг. 18 продемонстрований відсоток сра4 чі сов я Т - клітин, які були СО69 і СО25-позитивними. Значення ЕС5О визначали з ТКІ130 і ТКІ168 для популяцій СО4 я і СО8-2025-2069 ж, що демонструвало подібну активність для обох молекул. За відсутності СЮО123 ж клітин-мішеней активація Т-клітин не спостерігалося (не представлено).
Цитотоксичність МоЇт-13 оцінювали через 24 години культивування за допомогою проточної цитометрії як описано вище. Файли зразків аналізували з використанням програмного забезпечення Ріомл)о для кількісної оцінки цитотоксичності шляхом послідовного гейтування за прямим і бічним розсіюванням, 7ААО-, СО5-клітин. Графіки були побудовані з використанням
СгарпРаа Ргіхт 7. 0. ТКІ130 і ТАКІ168 індукували подібну дозозалежну цитотоксичність Моїт-13 з обома протестованими донорами (Фіг. 19). На Фіг. 19 продемонстровано загальну кількість життєздатних клітин МоЇ/т-13 після 24 годин культивування з очищеними Т-клітинами, ТКІ130 і
ТВІ168.
Рівні обраної підгрупи цитокінів, зазвичай продукуються активованими Т-клітинами, включаючи ІФНУ, ІЛ-2, ФНПа і ІЛ-10, вимірювали в 24-годинних культуральних супернатантах з використанням мультиплексованих аналізів аналітів. ТКІ168 індукував більш високі рівні секреції цитокінів у порівнянні з ТКІ130 у обох донорів, протестованих в присутності СО123-- клітин мішеней МоїЇт-13 (Фіг. 20).
Рідкісні нормальні популяції імунних клітин, включаючи -плазмоцитоїдні дендритні клітини і базофіли, які експресують високі рівні СО123, присутні в зразках МКПК і являють собою мішені для біспецифічних молекул анти-СО123 х анти-СО3. Щоб дослідити рівні секреції цитокінів, індуковані ТКІ130 і ТКІ168 за відсутності екзогенно доданих клітин-мішеней, нормальні донорні
МКПК культивували протягом 24 годин з різними концентраціями як білків, так і цитокінів, які вимірювали в отриманих супернатантах з використанням мультиплексованих аналізів аналітів.
Подібно культурам з очищеними Т-клітинами і клітинами МОЇ М-13, ТКІ168 індукував більш високі рівні ІФНУ, ІЛ-2, ФНПа і ІЛ-10 у порівнянні з ТКІ130 (Фіг. 21).
Взяті разом, ці результати демонструють порівнянну іп мйго активацію Т-клітин і цитотоксичність екзогенно доданих СО123 ж пухлинних клітин з ТКІ130 ї МероОО0б-попівннмМ анти-СО123 х анти-СОЗ біспецифічними ТКІ168. Примітно, що ТКІ168 індукує набагато більш високі рівні цитокінів Т-клітин, які секретуються, в культурах як очищених Т-клітин з пухлинними клітинами Моїт-13, так і в зразках нормальних донорських МКПК у порівнянні з ТКІ130. У клініці ліки, які викликають сильну активацію Т-клітин, можуть викликати ряд небажаних явищ, званих "синдромом вивільнення цитокінів" (СКО5-суїоКіпе геіеазе зупаготе), через надмірне вивільнення цитокінів. Вивільнені цитокіни викликають системну запальну реакцію, яка може привести до небезпечних для життя ускладнень, які можуть обмежувати прийом ліків.
Приклад 18 Індукована ТКІ130 цитотоксичність зразків клітин ГМЛ.
Щоб визначити, чи здатний ТКІ130 індукувати цитотоксичність в первинних клітинах ГМЛ,
Зо зразки МКПК від суб'єктів з ГМЛ культивували протягом кількох днів з різними концентраціями
ТКІ130. Цитотоксичність клітин ГМЛ оцінювали за допомогою проточної цитометрії після чотирьох днів культивування. Після центрифугування і видалення супернатанта клітинні осади ресуспендували в суміші, що включає наступні мічені барвником антитіла в об'ємах по 50 мкл:
СОб69-РІТОС, СО5-АРС, СО19-Расіїйс Вінє, СО25-РЕ-Су? і 7ААБ, і інкубували протягом 30 хв на льоду. Клітини двічі промивали і ресуспендували в об'ємах по 120 мкл безпосередньо перед вимірюванням 50 95 кожної лунки в проточному цитометрі ВО І 5КІІ. Файли зразків були проаналізовані з використанням програмного забезпечення РіІом/о для кількісної оцінки цитотоксичності в компартментах не В, не Т-клітин, шляхом послідовного гейтуванням за прямим та бічним розсіянням, 7ААО-, 2О5-, СО19-, бр25-клітин. Графіки були побудовані з використанням сСгарпРайд Ргізт 7. 0. ТКІ130 індукував дозозалежну втрату зразків не В, не Т клітин зразків ГМЛ у обох протестованих донорів (Фіг. 22). Фігура демонструє загальне число життєздатних не В, не Т клітин після 96 годин культивування. Аналогічні результати були отримані через 24 і 48 годин (дані не представлені). Ці результати показують, що ТКІ130 здатний індукувати цитотоксичність в культурах первинних зразків МКПК ГМЛ людини.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» АріемоНезеагспапаЮемеіортепнц І С
Сабгієїа Негтапае2:-Ноуоз
Еваіпе Т. Земуєї!
СаїНегіпе У. МемМманап
Раміа Віеплепиє
Уопп МУ. ВіапКепеПпір
БапівПе МіїснеїЇ
РеіегРаміїк Й «120» БІЛКИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ СО123, І ПОВ'ЯЗАНІ З НИМИ КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ «130» АРМО-054/03МО 327714-2688 «1505 05 62/466,192 -1515 2017-03-02 «1505 05 62/397,736 -1515 2016-09-21 -1605» 316 «170» Раїепіп версія 3.5 «-2105 1 «2115 342 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТ!1 варіабельний домен легкого ланцюга «4005» 1 апсавскчсвачссвспсосксо иа саса сс саасвамакнео їжи мур азоозосазавзвссноцаесвососвосезапо ска сторно осо 155 швостосзчассвсоксосспоповувовосаво сових За «-21052
Зо «2115114 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТ1 варіабельний домен легкого ланцюга «4005 2 я дл Ми М СУМ хо що пудту м пани АХ кі М у кв М, ки дуктів у ву на і щи МЕ па и
ФАК ЮА МІХ МА МО ХІІ ІК КАТА ОМА ММ КК МТК В МОЮ В МІК МД ОХ ї є ті в п Й У А око м км оту ща тв. я ни ОК дети Я, «шиї Ж Рак ки я
Тлж ча мі щік їси деку Кн М мих КК
МКМ К ВАЖКА КК КУМ СУХУ Х КАХ УК КО КК КМ МИ АЮ ВИМ ККУ КУ г РЕ м ях М кА М бо ех бухті ік хм ичку т сі У схе ен м ті ди Ме й
СФУЛО УЮ НК мм ККУ АТО ДАМА УС
Кох ву З З У Ко Є і 7 5 їх Кн
Мк че У
Учити ок с сумну сухі и ди хі жЕАЕжоОМно МК Х КАКАО КК АКТАМ АК УВК У МК де по дах то Зо У
Туди Дюк Мом Сумах білках (хх бах а лихах р хх ія дує Журі СМриме ощуї Ср ж ВЕ ЖІ юпе БЕЖ ша жи АК У шеК ше КМ ве ТКУ КЕ МО пе
У М Я З Х ХЕ пл ух пед «КІ
В ТЗ ТВ ВЕ
ЗУ шо Жде б бо р ХО сх вх Танк ХА но 5 Уж сукркде Км БІЛ ях ххх їж Жде их Ех ла сх Ха ху т: хів щі ти Тк Клас. іт хх
МОМ хи МІД Ах. хх ЕХ МІ Ше ЇМ АК УВА ЛКК МщМ АХ М М ІМ ОМмОКАК ОХ: пог ск сх в о У тим жує фея Теща аю Жжаєсем ПКУ ую ви Щлічи Лю Її як цю сть Ж дих ЩІ Лю
УЖМ С КУЖ МЕ ІК ОБЖ Ка АМКО ЮНЖ КІН КМ му ЩА ДІЮ ММ мя КК зх ще жа ями ХХ Ам о а ке
ХА шах
Ту тут еж М тех ож и фе У ее ет М Кос ще етики уже ци хх щі пд КИ ЕМ КІ ІК т КІ ККУ КА А КИ МА НК хх мот еу кі сх усіх и кує Кожух лим М уст ут ІрТхУт і ЩЕ Уж Кок у ежам итк ус уитикр ма щи ие пох
МЕП А МА ІК ТА СО КА ІК МА ВІТ ОВ І В КО ІАЕ ой
РІ тІ МУ иитих і г ет М ех ЖІ Мо схо тт сх гі сту М мет ді В ди Зшпй
МАК ІМ КИ аю МЕМ МТ АМКУ НУ ММК ККУ К МДЕ Кр М ту х ВИХ ка призів М уві ер; сі шт жив М вх им ех й ре и У г о Киеве и вх ТТ ев Оу Щ Ми НВ ке АКН АМКУ МІХ На СЕК М ІА М тр ЩА «УК хім ІВ Ім свекор охо М хижі М мізУсІУ КТК ож Удвох пу Ух три кшталт АНА Ще жо вежею Ем стцю тики В коорди ккд не су у уки у и віку и
КАМ МКМ КМИНУ Я МК КО ЕМ МК АХ пихи ла М и моих пр
Вес ол
Ма ди М ни ЕМ и я ВЕ доки у шк М М ух та ж км АТ МЕМ ІН А Я МУКА МНИХ ФК КК МЖК у
КІ Км ОК з у а НУ Ж
ХЕ Толо ою Ж плежх ж міх ТИ м и ла ЖІ и утраду Ухф хи СТУК ох Фтахє диу хх ТИЖ ух чих ії висо цен о сех СУБ МІВ да ше ба ЕЕ ОСС віма сел аж БЕ
ТЕТ лк у кА КЗ У тупо Ме деко бек ХХ жан п во буюкух. УЧ хо Ж утю ШІ хх Ті СХ іх тах лк
У БІ тм ЖЕК ж Я АТ мА КЕ САУ СИ Ю ху ІНАМО СК АЙХ КАМ УХА з Кан ж х в м Тк сли ОХ В Фблів лев с дує пак Кузя ди Ме юю ню Дю ик са М
МА ОЖМАЄ МАК КМ КАВА АЙВА ОКА КК ОК. АлТАХМ УК ою ЛА АТ КМ ОО Ж А
БО У ВО ту ЕХ дя щих МУврж ТЛ тру щих ух Довту бух бує сфух Ту у МЕ У одхтт таку
МО МУ ТК АК да дК КОМ УКХ УАДУ ХАТУ ЖМУА ХОМ УА ХА З АДАЮ дАШІ МУ шк хх з п
ЩІ т Не мА дон У ДИ М ду сході ЖК М хи АХ Ко Жодкту ОК ях дви ому, туху КИ ти т. Мі оку по І ж з їла Мом СК М щу ЗЕ еф хуя Сак
Машу АЛ пе гиЗжЬ Ми мМ ДЯ ВК М ЖЕ ОХ пи мА А КУМ ОХ У КК М и р є
За 8 я
Ж Ж шум Ж жук то осн м Мода Мулує босих М дум Мом КМ. ту ож іо тик їх Ж Тдизі М у Мах будує буму Тов діл бух КТ у ТУ Між
Зі був о су) Кт ем дз ТУю Юре вЕЮ Ух Ме Бех шо Бі БОєе ЗЕ я тк ям ча ям МО Ве ло Мем Ж я ХЛ ун жк М ен дим ія ух Фони доти и СКХ ЯМУ Ю щВАКЮ Хе 4 мох п Веб о Фбдщ5і де МА б ЖЕ не як
МУ М
«223» ОМТ1 СО 11 «4005 5 тхвовлени се Касасвосос сао ааЗоБає «21056 «-211512 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОБІ І
«400» 6 нів шек а Ба тех цех Зах ВИ Ав цю дат СУ -2105 7 «-21159 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОН1І2 «4005» 7 зо З -2105» 8 «-2115 3 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОН1І2 «400» 8 2105 9 «-2115 30 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020»
«223» ОМТІ СОВІЗ «400» 9 «ки вааК вовка соломи 35 «-2105 10 -211510 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОНІЗ «4005 10 «-2105 11 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОВНІ «4005 11
Зо «-2105 12 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОВ НІ «4005 12 «-2105 13 «2115 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОВН2
«4005 13 «-2105» 14 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОН нг «400» 14 4 5 «-210515 «2115 51 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОВНЗ «4005 15 «-210516 -211517 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ОМТІ СОВНЗ
«4005 16 -2105 17 «2115» 321 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020»
«223» ЮВ8, ЮВб6О, 0865, 08280, 08331, 08415, 08435 варіабельний домен легкого ланцюга
Ето списи ж офісу Іф ІВ ик охо у его о ем путі и их еВ М их их що
ЧЕКА КОТА ВАК КМУ КТ КТ ДОКИ КК КАК ОД ВКСМА НІ ККН СНУ во мохів км гуєхикикиуиу морю их у им В о Ух им МК ум і ж мм м дим М ЖЖ км Ки М ним, чі птн исиалпосаЗзипинпосвачоиоосвсста пило дк ау с Ки УМІВ мо вумому ох у хо можем цим и ми М ур сс хе хохох и Ухех ХМ о З ощх
ЧИНУ КМТ А ТЕСТИ НО КУ ВН КЕ ІКТ Ме фужер гую ке щу вим Ко ит пух В У ли а Ек у их М юки пу АД их и "У пластилін КОХ М
ПО СО ЗАлУЗ З о о З щу ет шт ін ви Ех ІІ ск іс ех Кіз у ср екс прищ Ко ду в а учи и УМІВ МО сху жу вним я тя
Чака сосасіваика ово оКасвле саке соса ай супе рН В Ол пр хіх у му ук юю хв УХЖУ М «223» ОЮвВ8, ОвбОо, 0865, 08280, 08331, ОВА15, 08435 ходи СКЛ ЖЖ м Має блю А щу хуя ту Сну фир томі нка ММ мя КА Бех
МИЗМО С ХА М ІК СХ ш- КО ОБшК шу с ОК Б НН ЕК Соу к ї кож З
А 7 КІ ХУ пк Зучечак Ху Мр СК хо ММ ххх Лю ПО д Фк Лу дю ТМ фХадее сКХю жнух
Хе зЕКеч хви ух Зі их ув ДАЕтч АВ СЕЛ шаль БЕХ Ав шк УЖ Ух шо т зи а К ж
С ; У. ета оту йод Ус іхцено КАХ «ок Хот. Фжино Жой их Код тоді ту том єкт бує бруєю КВ. ФЛ Ю Ток Шерех Те шо Ллучут ЖУ шрот ан дх
МЗА АШК ХХ КУХ АЖ ХМ УуМ юс ЗКУ мВ ха БЕ МУ МАК мМ КЕ
Е аа ДОК, ее пас ее ек Мк Ох Жак ж тю Хо їхлоюх їли Мо З длут їхяедму Сл шк ес жим Микиту хх м ми ла М ХК са Б ЕК Ам жд КЕ Зх І КЕ дн Су щи ВЕ ща йЗек о біх дек іє Твх Вшю Бе ТВ жо Тв їі вк беж їн 01 бо піз Аве осв дія ТЕ о Тбую ТУх СУБ сій ЗІ бек отТух ЗБЕ ТЕ Бо Це
ЕЕ З ЗВ тих щи Бу ші ПУ ТЕЖ У Уі ід ХЕ еВ «2105» 19 «2115» 366 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ8 варіабельний домен важкого ланцюга «400» 19 таких иЗсслчкчсачисгсописо сазан нс пе Ух Кі песо зсавауиависстонсн сне ссоза свое сво осо 1 ситна КІ пи хі В І ТК В І І 15 м ен о ві ик м а Ка вк в ВВ У
Фе ВВ У КОН І КИ Я ПН НІК ВИ ПИ КН ОВ КВ ВИ я щіпка час сс ипиИ СВОА Ч МО зпесзузосвсосзеза сво чо своп ссраачсаса свое за пекиса
ЗЕ
«210» 20 «2115122 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ8 варіабельний домен важкого ланцюга «400» 20 зіпУВАВіпоенува мерці Уулівуві єму кОо ув ї В їз ї5 кевкитУдідеВУВІ несу ВМУВЛАІВКВКСЕУ КІ НЕТ ПЕВ ЖК 25 Зк Б тТУКМесніВТХрУВІВКСТОВАІВЕКОЗвуЄМУ УВО КЮМаЕ
Зх и ке пітУТЕОЮМецсвВехкколаловиксі УА Всі ТУЮВІ ВІЗОК ВЕКЕ 5 щи ін щіУу Вк уві їх МеБ о ТЕ лот Ав Тв Бех ТБ щБх ТЕБЕ Уві ТУЮ
Мек пі ей бек дек бо деу Шек са аю ТВО дія щі Ту Тут сук я ЗИ У
Зі: йо Аве дів ів дер БУК Сі дво тТУК сві АЗВ ББе бер бів Трр зи зх тій сх ОКА моїх щу чув ості Твах Ме У тик Уві ше обех пу пост ов, яю -2105 21 5 «2115 18 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «2235» ЮВ8, ОВ60, 0865, ОВ280, 08331, 08415, 08435 СОВІ 1 «4005» 21
СЕЧА, їй «-2105 22 «21156 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ8, ОвбО, 0865, ОВ280, 08331, 08415, 08435 СОН 11
«4005» 22 «-2105» 23 «-21159 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» -223» ЮВ8, ЮВб6О, 0865, ОВ280, 08331, 08415, 08435 СОВІ 2 «400» 23 і «-210» 24 «-2115 3 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» -223» ЮВ8, ЮВб6О, 0865, ОВ280, 08331, 08415, 08435 СОВІ 2 «400» 24 «-2105 25 «2115 27 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» -223» ЮВ8, 060, 0865, ОВ280, 08331, 08415, 08435 СОВІ З «400» 25
«-2105» 26 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність
«2020» -223» ЮВ8, 060, 0865, ОВ280, 08331, 08415, 08435 СОВІ З «400» 26
«-2105 27 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» 223» ЮВ8 та ОВ6О СОВНІ1 «4005» 27 «-210» 28 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» 223» Юв8 СО НІ1 «400» 28 «-210» 29 «2115 24
Зо «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ8 СОВНа2г «400» 29
ВЕН нов я «210» 30 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ8 СО нг «400» 30
Має дех б ва бек опіє МБ ОТВЕ
Х з «2105 31 «2115 45 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ8 СОВНЗ 400» 31 чичачезеспсоусчча спа сов есе мао Бе «2105 32 «2115 15 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «22 З» ОВ8 СОВНЗ «4005 32 ді дк авое о Аіа Мі а тую сСіУ Ер ТУЮ УЗ АХ КнНЄ ВО се тк хи АЙ. мк «2105 33 «2115 357 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» 0860 варіабельний домен важкого ланцюга «4005» 33 сзсчедовесаусьчссстзозоскза зазнавали Ку щи мискзсаазасассозча асо повосадоввскасвиовук тео їж чеславсавача кс сеанси св є юс їнЗ чсовсвсаваосссвисзаосо овечка шах вшвацосзачовчуссволососусазсчаса осо скупо 30 «оз кссзоввеккч ас охоЗоасооспе оз ова кос овсо и сеюса їх? «2105» 34 «2115 119
«212» Білок 213» Штучна послідовність «223» ОЮВб6О варіабельний домен важкого ланцюга «4005» 34 й ІК т В С Уста и А Ж пав хх у ких
МКК КЛ С УК КК А КІ КЕ Ж АКТА АХ МУКУ БЕКОН ЕМ х х -х та
Ко Му АК Й
Сухі тк дм хе М Ме ха мі и М У р сексу оУуВУуцаюВЕМувовви КМУ УК Т УТ К КУЕ тих тд Ех км й КУ сік В хау Мои ев ХМ мч з КЕ и хх пи кп
УМИКЕМУВАКЮВАКМАЛВА ВКА УМА А У ММА АМКУ й хати Я см ух ун ог Ук ну Фодуєттв С діт мк Я У ек долу МУ
Му ЕХ КОХ ХНУ иНи Ку У ТИС ОК УКАЗ А ШУ ЕТ
В рам Уч хм ХХ пе шою пах Жити тн и ухх с оду Хуст УЖЕ Ту СЕМ Хо УК ли ЖЖ. Туя пий У Вже УВІ НЕ щей Ти ЗО Фа ЇВ ех ле осаЖ ЩЕ бі тех па з У Бо хи о М: Ж ошкя Стиуає Шіднує То й Мчеих Жемхе їЧ ЩМаюж Мф Лав Ді жу СУ чи у м
Ес сЗІМ Ем ож ше с» вис жах овАй дю ХХ БВ УМ ЖЕ СУХУ щх та Ех
ТО яю Ж ше Мал Стах Случ УМ у мА БМ юю АЖ ху с Би пунк еко тт Хо ЗВ кл ів си да щу ЕК шк УУ сю КІ У ків ЕЕ ЖИ ТІ ОСТЕ МОБАЄ КІТ ОХ МУ ше АД ОА
Ух ен ню. ту їх о Фу Се ЧУ ис
ЖЕ омМак Уа. ТЕ УЗ бог ее 115 «2105 35 «2115 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ6О СОВНІ «4005» 35 чпвстасвасьсовуса совок ща «2105» 36
«-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВбО СОВ НІ «400» 36 ї їх -2105» 37 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВб 0 СОВНна2г «400» 37 «210» 38 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
Зо «223» ЮВбО СОВ нг «400» 38 «210» 39 «2115 36 -212» ДНК «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВб6О СОВНЗ «400» 39 «-210» 40 «-211512 «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» ЮВбО СОВ НЗ «400» 40 дів сій дю їж беж Сі век і Дія вва зав бів х У 35 о хх. МО «2105 41 «2115 369 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ65 варіабельний домен важкого ланцюга «400» 41 сао чосвссроацидсв часа сич орі що кестслосвачсассоссзсвеасвоссоссвссзосевоскаасосвсс азс своео Я шоссе онаоссзазКоа ссилка стчавесостсвя ска овивсе 185 чивсезаечососсасозсточеассвссвсоапоисусововеоссив ода сновок А зкчизвассочачсачиосоас с огзасавсовоесч ав созо сенсу ЗИ. пичесекссчоавзаскесода соскою ЗО
ЕС оВ т
КАК
«2105 42 «2115 123 «2125 Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ65 варіабельний домен важкого ланцюга
Зо «400» 42 ее АЖ Є ДА. пох ЕЖА МК док кто А АЯОВ оВК оку доти т
Ті калу г тні ЕЕ В І Тис е ж и
АЗОТ шИХВІО АТО УмАНЬМЕН АНУС МКОУ УЬ Й
Б - у х « ї чо С
З і їх
Тік хі у А ков ат ім е да ит де виеикУЕОСУВУЩщоМКС тм УІПА пу УК зд ху т кю М ХА ХХ Я
МУ ку ді АУАТІ УТ Мом АТМ хм уми жит КТ УЖ сУФУ КТ стр ке
Тех Вих і гуде ре ж ІбпЕчее і хи т Ж ку зр ук ум я
УЖЕ АККЮУ ВО Я ТА ЮКК і Мю ІМ У МІ ТМ Не
КК, : да
З я т ну иу МОЖ кома туя о с пре я ко М НИ дюни В і ют у хуй піУТЕрМесаартОованвслесі УА ПюЗУ Тихі ВИК
Є 5 У ко 4 пе пл пбіх
М ПОЗ зе
Кт ЕТ що По РА ЬУ м. я Кн. т дя жи Тс Ук «хо пря гаЯ п Фо СЕЕдщя хи У хх і ДОК Та Туру Ме ре оду з Шви" Же ТКУ ших Ври дО мА мили ЯКЕ мА МАК т ОК АК ям СМЖЕХ ех о КМйпХ ме АУЕ п ух щх у зд ЗА
ХХХ Є «Ід ю
Мр таз а4 Ж кмі діду обра тла оче Міехх їхл 3 луку с Що чт ж СУМА ХМ
ТО КА АЖАЖАМ ОО КМ НИХ ЖУК КК АХ ОБУДЕ мо КАХ сн ІА АХ уко д ну вк ща ТА тож ск д ЇХ а жу ну СК Кн Хі щи Я. що щи Кахьч М що Жомкмо Меуюю тт
МАЮ МУ ОТАК АВАНА Ж ОМ Еш зу КК МАО ВОК ЖУК ЯМАЖЮ КК ФЛ дОАКХ тату з кЕ сг у кл ки як зла сте їх ех м ді 1 чук КАС туя дл туз їде КЗ р тхі ху се Ме о дещ чає ХА вує б
АМС Ю ІК ХУ пАКМКО УКШшА МТА ЯАА ЖЕК АТМ ОО ТИМ А ра «м 1 у
Аж оду ие Ве, па
400» 44
ЗКУ тжЕ ТЕ Влє ТЕ сту ТУх ТУЮЄ «210» 45 «2115» 24 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «220» «223» ЮВ65 СОВН2 «400» 45 зо повасач сце вив а «210» 46 «2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ65 СО Н2 «400» 46
Зо «2105» 47 «2115» А8 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «220» «223» ЮВ65 СОВНЗ «400» 47
Чезаре оа сок оо ав ово А «210» 48 «211516 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ65 СОВНЗ
«400» 48 тв Буш Зій бій Бко бів бОє У У щі Ме Аве Ат Би во сіє
Са ях т Т КУ 7. я «2105» 49 «2115 321 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» 0882 варіабельний домен легкого ланцюга «400» 49 чвизвсілевоуаєзчассосч иа косив вка ис й витати счешуччосчассвслапсві часно овес емо і зазавачеусксвисксвуса кокс ссока коса сикочедавч копи мс іо яхЕж ку Мох пухку че Мі рт і М М ітд КЕ тик Вер, ТЕ
ХХ хе м хокжК уд и КТ у ММ КО КИ а КК МУ ВТК МА М СЛИВ ХК КЛІ лю М ІН ДАВАМИ МИК ЛК зазвсассскчсвасиКасивсичесвишсачНс кеВ вс тшиеовсК Оу по часом ак 2105 50 «2115107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0882 варіабельний домен легкого ланцюга «4005» 50 двюііе сіють сіпсвирколасвех с вл веквівввВихуВу ї ве 1 15 завоилхчеУвісиетівтниСУАТЧВІі ВВЕ Віа ТУ Є ху не М ка их ОМ пчнидзВтсоТухоимі вовкові ар
ТужбехАаАтавекі теці ксіу лі вковекке сег у о З щи шпежхсічспЕЕОіУ ТІ Аню сови пит і се ки вецюеюКо пісавокнейлівіпестуюттксуВвНну ВО поем Ук кВюєьо
ВВ Зо З
Же о тве БУ бе бує ЖЕ мух УВО са ЛАВ Кук її ту -2105 51 «2115 363 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» 0882 варіабельний домен важкого ланцюга «4005 51 палі счсачссмчао часа со всВооосомоН с оС Бу скескосоовиессопоачвексовокисовосядос Вова сива кс ос їх «сачодеваслачекоаачичоаа сита чиса вас ссваачи чесати ї155 зеччассоссусзаасесичосивссасскоссссвоватссаоввивоЧе со ша пезсвзазакзавлачсст сс осоааансвсоз сах Зо з ХЕ сус дк ем иа хо І М ит, гот зу й хх у скелями В и юв иж В (ИЕМ жмов ех им и их хх, ши папашсвчесссочссчапасі соч сасечсооссаваочаса вс ЗИ в я «2105 52 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0882 варіабельний домен важкого ланцюга 4005 52 тла хм Мая оУ я кл. бах я тк хх ж ихіх Зх хм тен АТ УТ жи
ОВО МАЄ ЖК А САЖА МТК Сх ХК БАХ Я А У ААУ ЩУКА Ж ЗА
ХМ В то те башт точ ле У с схо буку Я а А «птах Й у жур МУ ММ ще дк ух
Ж а АК жа ек Уж пав В Таж А у БАЛ ІК Каб о ОшХ ши хшХ зу «к че «хм «о ее що Щасняє бах ттучу Ж Жуки у му АТ талии гію боях ШОУ т лу ОМА бю ху от во м УЖЕ жах вООЯ СА да ЕОо шт му БА ШИ М УК оОУц до як кт ш й їх вк
СЮДЕ вен КІ сис жк шкід А Ух тд ух «чия пе рик ку які хім ик лорі ї їх КД 0 Мах ан І І ху тю 1 Кз о Мащуло СУ Зк шик жа хАшоеКА а ВЕ Зах ой му мим ошеУ МАВ тя ЯМОК М ах дОтІ по га хи ЧУ тА
ТохжжУ. МАЛ о йому Ж их Жди бю М ую Може ау Жди Що СУУКу А Ж ам ст ех
МУМ шу Ж КЕНЕ КЛ СА же ВК БЮ ЕК шах СУБ ее АХаХ меш дух
ТУ о ТУ щі тої Мою Свйллюм о Булужу ши фс уж А ЖИ мухи ПУ що хх Зх мех хх зим же МС БМ Є иа СУК АВ СК ДЕ ОХ мом зав УЮ ЖК СС и ЗО Зх
КН кот Я тки фею мл Яке Ша Ж мо мому КЛ у Хм ю жо ХМ м жим ША
Ай Мч жу КК УЖ КУ ше Ж мав дю АВ жЖпе ам А ук У трогуех тд зт
А Ка МАМ
ТИЛУ ТЗ хи ххх Мем бі вен Ж и шу
УкКЕ ух зюдК 0 МАЮ мА ДЖ МЖЯХЮ оКАМіМ ОО ММК хо її холу
НАВ УМ тпм гуд М м зда жк щи ау АМЕ ОНУК
«400» 54 іп о тТнх се вв ово Жук «2105 55 «-21159 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ82 СОВІ2 «4005 55 «2105 56 «-2115 3 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ82 СОВІ2 «4005» 56
Зо «2105 57 «2115 27 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ82 СОНІЗ «400» 57 саспасзавчее вовсеовок опи щох й «-2105 58 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ82 СОВІ З
«400» 58
Ків піз беж їк Так Зее БЕо Її тає «210» 59 «2115» 24 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «220» «223» ЮВ82 СОВНІ «400» 59 занос иа чо К «210» 60 «2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ82 СОВ НІ «400» 60 зі ее тТве Бе йвех Щек тк лід «2105 61 «2115» 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ82 СОВ Н2 «400» 61 «2105» 62 «2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ82 СОВ Н2 «400» 62 їхе Бек дів вам век Зі КУ Мей ї З «210» 63 «2115 42 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «220» 10. «2235 ЮВ82 СОВ НЗ «400» 63 цпоичвсейкоз Фпосасззово зЕсоасичає ссср ою 45 «2105» 64 «2115 14 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» ЮВ82 СО НЗ «400» 64 ві га чаї СЕУ гУує йех Цех Бех Бів я» дів Бае АВ ОД ож А ШУ Ж ТІ КЕ ! : ОА ОМ КВ ЕЕ 1 щ 15
Ух. й оч «2105» 65 «2115 336 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» 0ЮВ83 варіабельний домен легкого ланцюга «400» 65 пато чисвсВиесонисесои СОСКА АСК в йоУ чл З чи. ау Ух 7 А о ях Я Ля, АКОХ зиссислІчсвочисиваисачазсроскоас асан свати Кок 150 затсствчсвсведосвофчовосссаначев ооо ва се сова оює шва исчУчЧисоскавлич садово свадевсача основа о хо вчасне сппонимІсисчасоа соскою, що стиск лсососеЗи вставав Вова ху
«2105» 66 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0ЮВ83 варіабельний домен легкого ланцюга «400» 66 давтвіУвіма етики юсьесвеКвенесо еко запррзлівлакііацексоувлюенквекуоековосемні ЕЕ
АвпакУ ОМ УСУ КС ВИВаОНТКруУюм Опов усі Ве
ВюЕОСівтвцьевііетукрвосірсеиавойхавіавексітУв вто
Аеврахчр едвесібееіувІ Ві У ТВ ВБрЕНЕ ТМ тав мів 55 ТО ТЕ Ка ваклкача Мами УТ УЄ УКОЛИ
Бу ЗО 25 тТинІВтТЕЮрусоео гниє УНН АН «2105» 67 «2115 375 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ83 варіабельний домен важкого ланцюга «400» 67
ФІ ЖІ Ж сут ду Ку же ту Моут сх суду У ди пи Куди Кан и ЕЕ ЩІ ет Ним я НУ мМ Ми ММ М МЮУ. ПЗ чеше м и ем ВИДАТИ КАК КО ОИВ КЛА Я ОВ ОПН КЕН НС СВ СН КН тем ртуті тут тт ще М пу м рід, у ОМ с дтп Ду т У ДЯ ПК ех
ПОЛІ КАХ ую М МІ ЕЕ МОТО ХЕ КОМІ Ж ЄМ МЛИ ВЕ МС КО КАН ПА ЛКК КК дю ка а ач и в а вки ин КК п НИ АН МИ ПИ з шила зчзачоскососаоч сиди ооо соток КВ путсеттплуєти ср ст щих уж и типу хитка еК КодмухМ тти ки т ох ЗЕМ
ФО УТ ми УТ МІ ун и КТ М М ТЕКТИ МАТИ АКТ ДАТИ Ми ТВ ШО М ХО МУКА М ТИ МЕККА КУКИ МИТИ М варимо по щі ами в кину ще пр и де мщше пю В ме соми ів вухом у в ди пвх ння Я ОК М КО ІА НН В МА а
КК джин жк ню у М Мах ТУ
МЛ ІКАО ОК СУ
ЯМ кю и а КИТ я Мф ок ку зах С кий я ТТ
ОА лін місті м КІ міш І ЕМ пащі
АВТ МВ ДІ А МЕ ІДИ КІ МЕ
- є т Є ц х ях от їх Є 14: КО х с Мк ен іі ж ек жк В с кун м я А В ну ик
Мами ки дю Зк тку хек дм гу ху КМ вто МИТ и
КЕ Ж АВМ М КУМ У МКМ ших У ММА МЕККА МЕ
ЖЕ п г
Сея ек я КА
М МАМ би ви ж де хо ди хг КІТ кат да
МЕКУЧИ МУКА УВА АСОМ АХ КБУКАД УЛ ЮК МАМА КК ДОМОМ ААУТИА МКК л АЖ ХМ
У п дою
А УТ У такт ихі и ие іх ли му М путч ги п 1 ху йУих
САМІ УД АККАУНТА Ви В КН х ї З У Х х КУ по поко со
БИ У БИ сту кі я н Ір - ок. Ук: ще зх ек - с ух їх косим ам хм
ТЛ ух КІ доми зд сті М МУ Ам ща ре дю тує фФЕрУу ськ ху стчаю ан ЖАХ ЖМ Ж АМІАКУ ЖИ ОО АЖАКО ЯКІ АХ АХ ХХ М МЕЖ АХ А ТІК ХМ Ж ХМ моїх сх ск Кен шо 2 т ча як М ДВ що
Мі їх у Тихі: бак их Толуху Ми ук аю аж ЗИ Ву ХУДОЗ стру Се кує Мк мирі З Б с ще п ж с А г МОЗАЇКУ ЖУК ЖАХ ї й їх дж Бу дів Ахц Акч ТП бух ТУ ТУх Ар бдех пек і Бех дЕеЯ ТУю із БоВ «2105» 69 «2115» 33 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ83 СОВІ 1
«400» 69 пао;ацЗесеосстчсакачкаакоззччноа сах М «210» 70 «211511 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» ЮВ83 СОН І «400» 70 х т и «-2105 71 «-21159 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ83 СОВІ2 «4005 71 «-2105 72 «-2115 3 «212» Білок 213» Штучна послідовність
«223» ЮВ83 СОВІ2 «4005» 72 «-2105» 73 «2115 27 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ83 СОНІЗ «400» 73 «-210» 74 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» -22 З» ЮВ83 СОВІ З «400» 74
ХЕ У
«-2105 75 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» -22 З» ЮВ83 СОВНІ «4005» 75 «-2105» 76 «-2115 8 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020»
«223» ЮВ83 СОВ НІ «400» 76 1 5 -2105 77 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» -22 З» ЮВ83 СОВНа2 4005 77 «-210» 78 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ83 СОВ нг «400» 78
Зо «-210» 79 «-2115 54 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ83 СОВНЗ «400» 79 «210» 80 -211518 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ83 СОВНЗ
«400» 80 ів ву якч Тахо ХУ ТУух Тех Ащю дек Бех йіж цех Аха ТУЮ Вів ве
НН
-2105» 81 «2115 321 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 варіабельний домен легкого ланцюга «400» 81 запавппововкивососва мими осо он асо па ассалівдиещу начосом 155 пипваччосссоаасоскосссозессв соч ссассиповнтсвло осв іо пато рода киева свавепеовОо обов ОО ша заалзвевскневасеквсквсслесавснівесовсооссоЧесесосстсвесехсо осв зп ччквиквачо Вс с: -2105» 82 «2115107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 варіабельний домен легкого ланцюга «4005» 82 ох щи п чі сукню но дю Кк Кк
ІА МАХ плн или она Ехо Кі о УК АК ря х де я ХУ
Ме хи ВЕ как их дих з ом А В и ек ми Кв В уз мі ТК ж ЕМ ук чу З Км їххї см хуї ких
ОСИКА КАК КА КАК У МАК КІМ ЕМ АК АКА А ЛУК КТ РІВ хо яку кт тр хз хг 3
А М ІЙ шу ч. ож ту ми ун " жим ки зх я У Ж я
Тік У и кад ле хто і кухі Ха
ММА ММК Ума иа КМ КУ ВІЧЕ М АКА АХ «в до хх
ЛУ жо сл тк Зо сх дату ки Ух сю т ех у У г в п т ж праху КІ шМОНМ І ЛІ УТ І НВ КУ Лі іх ШК
МУКА ЕК ВАК ММ АК КО КАК КВ КАК ВТК У ж пою мох
ЩІ І и о С Зм с мам. х піша Ту. Січ пою. МУ, У ке МТ, ж мі Го ой сне шим що ие де м се У уч ММ м Ід Мт хі УМ Мі мит «МУ ОМ Ж КИУК АД ОКУ А ЖЕ ХХХ МІХ ХМАРА І ЕТ КЕ ОК РАКИ ох ек -х хо
УК и Кл ви те Му и Ки я РК у ди ну КАМ у Є ле ие му зи, -
З'ЇВ бю кити ка зм вх пе чи ж їх Киев
АЧАВСЕЛПСВАЖІЛК УЮ УКОСУ АВІА ТКНЕК У КОЗАКИ КМ ва во з трон Змі ж ях ХХ У Му ожини т щі Кт. божих пи Еш сІУу ЗУ СКУ сш Бе УВІ Ба Ті м
З иа ОХ що КАМ охо ті пут ст ких рив стран ких чо В отити тику вежн В у ци пу рин ще сту рі І ПЕКИ мя коху и Тя МОНЕ и ІК т А АСК ПА ШИ РЕД МК М ХЕ тихе ура ві КУ му щ го ж оці кі КБУ щужг ху У дЮ М У и иМии ІВ сій утік ут ЗО
КИ ОВІ А КМИ МА ОК А ОЮМИ В І В О І И СК їх хи кт удІУ дети МК тик сте ти ких сг ту оди Ки же де пу и В Ді жим умру им Му и им Ура КК ПАБ УМЕ ХУ МО ХК МТ АТАКУ У МВ КА ям
ТУРУ ру те д су кури ТМ харчу гір ек ЖЕ им оп ори рив о тв ех е УМ КК З щи ММ ут АКА ую МАК АК МАХ КрМІЛУМУкІ и и М «ЛІ срж зи их екс ривок живи і Мо утиск гм І В осві У соусу пи кит ЕМ КЕ ку ки Мр М лю ку хІ КІ МЕДИК ана у ху мех ми м у Ух ХО КІ и У прутк міт тую пер и му и пики теж руху и ик Макух сет пі Ки в их у Ем
МАМУ М КА МА МАК М МАО ха МУ ДИМ ХМК М КИ ІКТ МТ Ми МІ Ки КИТА «КЖУ
«210» 84 «2115 120 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 варіабельний домен важкого ланцюга 400» 84 созУвісівоаУвісівлежсіУвіасіцувіБувоуВвехОскУвій
У 5 ії їі
ШекуУчібещУувІі Ши Сноу УМ ВеЕ а КО М ше м 3 пегаівнів уві АХОВІВЛІВЕКОМ УСІМ УТ КМ з5 БЯ йк
СУ ко ТОМ иа уки ки и в Чи п м юн КІ Ж хом шітттоМмаеслвВаКуовациекоь Уві УківО му ВЕЛИ пі іУу вка Маі Твжх Меє Те бле Аве Те бе»е Тв Бех ТЕ тва Ту
Мас сім їв Шбк Чек цей ве ек бій Дер ТБх Аза Уві Тує Туж Су
Віз Ах во Бех ак осАУ жКЮ ХУХ дво УМ БЕ дЕб ТУЮ ТСЕе шуЖ ЗІ я і ди ЛК шию 1-х РЕ им бич хе ши КТК Ем Уві їмЕ Уві шеж Хву з КУ ях жк -2105» 85 «211518 «212» ДНК «213 » Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 СОВІ «4005» 85 саспозчснсося счавасов «210» 86 «21156 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 СОВІ І
«400» 86 піп оСьУ Тв Ада я Аею «210» 87 «21159 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 СОВІ2 «400» 87
«210» 88 «21153 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 СОВІ2 «400» 88 «210» 89 «2115 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ86 СОНІЗ «400» 89 їх 4 ПИ Що тож КИТИ т пет М «210» 90 «-21159 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВІ З «400» 90 «210» 91 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВНІ «400» 91 шавиІвсВвессосвакучисвиКех а «-2105» 92 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВ НІ «400» 92
ЗУУ ТУХ Мех Бе Ову бот пав Бех «210» 93 «2115 24 -212» ДНК -213»П1тучнапослідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВНа2г «400» 93
«-210» 94 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВ Н2 «400» 94 «210» 95 «2115 39 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВНЗ «400» 95 свв вачвказсаувааси вести рових Кно ЗЕ «210» 96 «-2115 13 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ86 СОВ НЗ «400» 96
Мід Ах бо бек бек Пі ТЕ ТУЮ БО ЗВО Ба Авро Ту «-210» 97 «-2115 378 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» 08280 варіабельний домен важкого ланцюга «400» 97 зетутуєуМ рми М тку ри лікув их туту гу ци Книги му уд Кі и ет Ки пе ТІ І шви пспис ие КО КЕ КІ ХВ НК МЕ КВ А ВУ мух че руч жим в ЗУ ежижих о в и жимі ЗУ им им их и ІМ ІМК ІМ ЖЖ Ту кожи жук у УЄХ ТМ ЗЕ
Ом В С А А ПАН и мМ С м В КВ ЕЕ ех Я и ж УК уж ІВ Во ЕК Букові ух ум МІУ ПОС ДК у ДВ ЕТ ех ВВ ВИ ДМ ил
УМАНІ АЕС КРАВ СКК ОКУ ТВ КАВА КО ІК А КАМЮ Ме охоте ее Ме кукси т уми кит ие ему кущ ит м КЕ ЕК КУ НЯ ппзизсотхачиЕсосзсспписниласизппВоио опис КТ альМ не хх не ЯУ ож З що З ле й ен и НН Тл
Емо са сотники и КК ро дерму кв Ми шиком іму су дит и и им В іду и В В Мет у М сво і ЕХ зщл «кари ер чо в ки ер и ВН Б а СК ОК КО ау - шелреВ М: У а - їЇ Я их М ее у рих КК и о зва дО МУ КМ АХ 5
Уч іт ку іх и думі ка лу КЛ ви р окви хх ков юки і я и т їі ГУ мон Ки Й хе и і ел т хи и А я мк АКА АНІ ММ АВК ую иУ НАУ МУ ВЕЖА ска чя Я
З їх чо х тк
Я м к-М ох сої ьч ЖК Ж и, Ук хі ОК оч ту» хо. се ЖЕ сх є 5
Ми ді 1 веди дю кі А ДЕК хитру ку КІ А КІМ КМ УМ,
ЖЖ КНУ КМ МКУ КМ У АВ КК АММААА КК КОЮ КУКА МАЛА МИ У ХО, ха у зх «жк ЖИ Мей Хо сом хе ск у ЩІ соусами РУ д ЖИ літ клич и ус еВ уки В я акт М КК кА В ж КУ пла жи КИ І 1 учи
ОК УА оЮ В КИ МЖК МІХ АМКУ К Ж УА ЗАМИ У «У М МКЧХ ху -з їх до ке 3 С й 2 ке ХУ
Ему цем В М ис х ТУ ка х МУ НЕМЛ (МИ ши и нт, сеї позі т ум хати ут ли і чи У км кс піл гу т КІ х
МК АХ НКИ САМЕ КІМН ККУ ЖІ КАК МИи Ганя ж КЕ ЛАМКА ТІ УА ТААХХ
ЩІ щу КІ шк Я хе
Сів бі вкоч УЗА ТИХ Ме Тв дЗкз вав Тихо беб СЕ Сех бро Ущі Ух
Меп обо їж ек БЕ Сей ку дж і А ЩЕ Ав В Тек ек СУв вав век їм Важ Сум ЗеК о ЗБУу Хіт ве СУ ТУ ЗежЖ СІМ Тек Зх хів
КО щш5 ке:
Бе Аво їі ТЕБ обі бів оз ТвеЕ Тв Уві Жох Уві дек дех 2105» 99 «2115» 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ2 80 СОВНІ1 400» 99 шчшапепвасисосвасвививиивЕ да -2105100 «2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ280 СОВ НІ -4005 100 плу ТУЮ ЩеЖх їжи дам оїеМм ТУЮ Тк й З «2105 101 «2115» 24 212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ЮВ2 80 СОВН2 «4005 101
«-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ280 СОВ Н2 «4005» 102 -2105 103 «-2115 57 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ280 СОВНЗ «4005» 103 «2105» 104 -211519 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «2020» «223» ЮВ2 80 СОВНЗ «400» 104 «-2105 105 «2115 357 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» 08331 варіабельний домен важкого ланцюга «400» 105 ек шу УЖ М кухлик ум театрами КК ЖИ споруді МК і уверх тв и ит нки пт тачка ан и и КМ А ву поем стації і оз сво ди кими от по М у в имит іх сор уу в рух в лих ЗоУкт
МАМ ОО В А КУ КІ МКК ТКУ шим А А АК КА АКТ КТ с ще Пр р КО ен и а НІ и ча по т ОН А Я НА КА ВОМ ПК КТК, М жуки и и им сус и и уК сім усу п ик зе ги уки и ІК те УУ ТУ
ПЕКТИ ПЧ СК КАХ ВИК КЕ ВК У АКВА М персів апетит виг хі сток дети В тр дру суб лупи п ши МИ А ЕМ ТК КИ КАН НВО В НИ М ОКСАМИТ КИ КА ДМК ми ухАхгтІтоУтухВ ою су руду сиди гугу М хгв ехчм В их иехх чу
Ми о ї ЗЕ ВАЄ мкм моссьимиие мМ МАК Ач: с ж шк ВИ кн еЕ КО А ВХ хх прожи ок М їх НИ її ЗЛУ Кл ХХ к х ЕІ КЕДИ Усю хх 1 ІЗ
МАТЕМАТИК МАТКИ МАН ЛЕК АДМ М КИ ВЕ ТАТИ ЛУ ЖАХ я е с т
А в Й мй шк ши в Кв дя дах ше ціп см. 1 і. БМК іх ме аг ди дужку ак ск І ке Му ке міх ему
ШКЛО УЖНУ АСВ КО УМ и МЕМ О Н А ЖК КБВКЕ «рих «сх зи «М «К ЗУ сраки І утво ен Ку оку Іо хи шо ЗЕ т мА
МжКМмае павІююУвІ юс ВА жд М У МАЛА СМ ИХ за 42 45
ТМ ложе Мі ТУ кю тику М кон У НИК ноя хім и а с ЕХ кт ку х
Та джек кі ки В ід и нт фік тне мк ох,
МАУ А ДКС КМУ ВМ КВК АТ ОК КТК МК КО КИТИ що що х -а ма ля шк
УЗ тк Хе хх туту из с Адаж 0 ск Тем Му ТІМ, Жов Хі я тю стю МЕ бю жчх зів шо дич Уві Жах Ммег тк веб Ав члиб Заж о ТвЕх Бех ЖюКХх УА ВУЄ пох хх п мк та КІ ем хи їі її иа бух ФУ Хо шмх Дам ця Ха ау НМ АЛ Ха ік ТіЖум вхо
МЕЖІ УаДІ КУА ЖК ЖК ХАМАХ ФАК УА АВАЛА УЮ СКК АМАА ОО Ю У жо АК. АК ях За Зк
М жк «Ж
Зоб чає Маха Жоехії КЛ у Как (тля АЛ що бахія 3 Іх Мам мес Му М БІЛ Му вудяМ МК АЖ ДАША КАК АХ У МАМ ЖАКА АК КМ ВМ ЕМ КК ЖУЛЯ АСУ авт чмжш чт о МІУ жжМ еф Жовяху ЗЕ Мі Ха ху Ех я
Ух ши У КУПХ з БиЕ Бех 1 Му
Ах
-2105 107 «2115 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВЗ 31 СОВНІ «400» 107 «2105» 108 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВЗ331 СОВ НІ «400» 108 пПрУ ТУЮ ТИХ Бе Тр беж Ту ТУЮ «2105» 109 «2115 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВЗ331 СОВНа2 «400» 109
ХЕї, ТАКИХ ше шк с пава Я «2105 110 «-2115 8 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ331 СОВ Н2 «400» 110
Мет ба бо да ех ЗУ ДваотТах «2105 111 «2115» 36
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «223» ЮВ331 СОВНЗ «4005 111 чихвасиазакссосо ад оваоссч оси ав «2105 112 «211512 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «23» ЮВ331 СОВ НЗ «4005 112 ів їх Вео їем Ді Сік Са Вій Їм Бе АвБроБЕЄ ї 5 ВА «2105 113 «2115 351 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» 08415 варіабельний домен важкого ланцюга
Зо «4005 113 чечесточа сосочок сс во ща
КІМ пса асо в та овчиашО Сх. В ссосвтччмацеччсич аа ооо ека кана м Ач Аа
Чер сессеоваооО сс ув их В хм кис вав В СЕ шу прповаалааова ючого каст ох ово нови я: дасчасосесссзасаксосозооесввусовоовоасовосо ково кив ХХ «2105» 114 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність
УЛ 3 сля ЇМ шо тою ХК МАТ 34 ау 2 де Ж жк М М су ХУ Ж у жуки МУ У юю
Аж ЖК КАТ БМ УК САМ ОщжЕМ щу ЗА КАМ ша А ЗАВ ОККО жу Ах я г за 5
ХМ раку Мх Я пам Жде ож т она Я Фелатио КАТ єм Фетр ТУМійі. Жак А Мак Тім ку
ТЕКС ши д о ЯКІ АНЯ Ж ЗУ жа А М АСУ зд САКЕ КІ сЕЮ МК Ю У Х кроку -к ВКМ «Ли доХЕ шк ка Ме ХА Фк ср да з Ж ут у. я Ух ям о Ж й Ж ощу КАТІ нує ж ВЧ МО СТЕ Ом. дае Хі ЗА шо Ах У УЖ о М МІ КД МІ й щи 45 страх сту ее с и Таун, Ти Ли Тому Ту м ХО Т ФАуюти ті життя М пт Мк звик шиУ Кіш Сем ж АІС п У щі ди УІ От ча Ваш ОК ОМ 5О ж БУ тиж ги уки МЕ ТК тех Сам ем вд ща сук трак сві у Ж ту ЗТ
Ммутш миу Фа кіш Апх А шк А ВОЮ ЕМ ФМ ду ВІТ ТУЮ мМ УЖЕ «їх тв за що
Фоакіз шу Ми КімуУг ему Ж их фею ЩО ко ТА довж у М щи КА М тт Труди туя чЯМмА ЗА Бий МК Баш ЗЕ МмА Х х ТОК ха ем І Мп лі МИ Сх ве косу ІЗ КО У ї
В с Гея
Ки Фо духи іш Люгх у ескадри Мгха СК ин я МА уя УМ ри Маля Ж
Фа ЦО ОБ дЖПЖ ММ М б вм аеро АЖ Жим ошОМ А МАУ МК ОАЕ зп ще рот
Аме ЯМІ м хг и у Ву ує дю з АВЖЕЖ ха. жк МІХ
Х же Мих нію фе ут уст у сфоуткіих щМиахитеххХ пІЧАЧО КВ ЖКчо а кВ
«212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВА15 СОВ НІ «400» 116 -2105 117 «2115 24 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВА15 СОВ Н2 «4005 117 «2105 118 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВА15 СОВ Н2
Зо «400» 118 «2105 119 «-2115 30 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ415 СО НЗ «400» 119 зпосеадвові сеча СЕБЕ «2105» 120 -211510 «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» 08415 СОК НЗ «4005» 120 із до де Ту дБ одево діа сце дев жів ї ве о «2105 121 «2115 357 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» 08435 варіабельний домен важкого ланцюга «4005 121 спалив кое ссср а ень нс оди св 5 каска носа етан сис ЕК АВКЄ Ук сао а чоссопзссвссосгссвозвочевавсасака ово хво чечЗсзчанососиачосчс зиск оо ов ОВ и вофжкадчекассоачосесоси меси ес соц за диссзаавассовоссьсковосв ооо кокс ЗЕ «2105 122 «2115 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 08435 варіабельний домен важкого ланцюга
Зо «400» 122 куб опти и ут пз ЕВ кутики кА ми аву Жокхгу й и схе Ух
САТ МАТ ВИМ КО ЛО КО АВ МВВ ВЕНА МУТЬ МВ й К Я З
З р 1 пк їх - я сб тт ам т М Кхуш чів хм ж жу ної ж т У шк дм тру кавуни мУушеУдІшКО УВУ Ку М КІМН
Я З Я Я З 4 зі си тот
Іл Ту З кЕ М який ЯКУ
МОЗ сус от уж А ж М аа ки чі и ж тк и
АВК МЕ ЕММА МУ АА КИ У МУТА ХЕ КАК МЕЧ ху дя да ке вх Я Е 45
ТУТ іх С ДИТ хе уми М І дм ххх ВТ зок чу ТО щу Ву куки У ЖК
ВАШЕ КАУ КК КК ЕМО УТ КОМ я КАК пол ЩЕ щх
ПОЗ лит З у жу думу хі Утіжце Ваш сі ує щоку ду шУЮ Я є «у СМ дах рю ХУ тічка са Ам ВИК шт АЛ НУ КАМ РИ АЖ АТОМ О УКУКО Ма АТАК Ж Ух «5 за їх 58
Хе Ла ; я дич А жим ри ЕТ ях Мото Мубтюуут МОУ сот Уч хця в и
Мат. (3 іч щЕЖ ЗзБЖж ема ж ек А Мих Мох чав ах УК СУХЕ МУ дух що пт ке що тк та хх Доп Мих Мі; баз. ДІМ щі Ох ПМ САЛЮТ хх УМ І
ТА ЖЕО АК НМ ЯКЕ ТЕ ХК ЯМАХ ек жо жЯМ ББ КЕКМ КМ шах мА му чл З тів ям
ММ ЯМ Ам хр Журі УЕЯ страх ж дю сухе хЖХО Ам УТ ОККО ОМ мВ Х Ух
Кен гуде т Іі тт Можу
КАМ ОБАМА КУА КОЮ ск
«400» 124 «-2105 125 «2115 24 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ435 СОВ Н2 «4005» 125 я «2105» 126 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ435 СОВ Н2 «400» 126
Тів Тв ро нів дво» о сіУ ЗАци тів «-2105 127 «2115 36 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» -22 З» ЮВА4 з 5 СОВНЗ «4005» 127 «2105» 128 «211512 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» ЮВ435 СОВ НЗ «400» 128
Між цу аю б ба ТЕО дае діа Лів Бе даю гею 1. х їап «210» 129 «2115 2340 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» 10. «2235ОМТ1 УНМІ хТ5С456 5сЕм-Ро-5сБм тАІП29 «400» 129 вошслвлисносачоспсвсоКишюстекмскоскосвосо оз иовео 5 чаччсссачееиккоувососсповочаззс о чоасвдесо чо сосен кн касети деЗч соток освиеизечНса хЧАОВОВеООса о Мо сштссченасмии ооо ссосвззсоастали есе калових хо чевпаскссчечагсс сус освоовеоспосацача ав песввоваса сс е ВО сосчедавічазезисскок чик очачч аа Ку С Ус АВ зво сквсцерасе скат вивссиз ана огірок вами ее вже тиші очевидно и тХТХТІІ ги Кт зх ту Мох КІВІ Ж М хе А І ШЕ КОЖУХ пат рам ху У мк МОм я КАМИ М. АКА КИ и рик м р ки я МЕ ЖИТТЯ звисів соя сив аа ВН І
МД КУТ З ке є ТО х З зассасссксевосазпевсавассвслазвсвчесоксссвачскле са со ки зсжессасссозоа сс есуєичссв АЛОЕ Те коласкшссаттвеовчсачосопевоце сук остео ви пессзезвопзекоссиопвсоаоу кое чавсчзатсвачч часа Носко па ажшсфачосссвавеососозасва ков вис сс с ЗУЄ шихрпнр основе кикелакскестосотовааксстаасча сс се сви цвеє яко зшдасстоуастеовсвеочч пана сон Ку ах их клип овоча соч опопвспо повезе по оса ис сою МБО сачоивсвасатчосасосасонииии сви оса НЕ азагпочевачцаванвсмачсчеоссрсставсввачсостссетиисссв са ЩЕ зесавовсовазвооєвачесовсоссосзвомаствсвахо за са со ооосссвоє дао зпозвсзапослассвачавоснпоссаченсчаиссчоссопопопа носи АКихи і35о вассзивеичссичзвасосиввлеавозозсовчостиоваса вовча ос ЗО сесесочечекачасссосасаоскскеускосууу килимова їх ве уфчк сенсах оесоуро вило хостах Мох таствИсвочовоо сс скосос скоса ких ох іо пос Есс вно знччочадпоси повин спосо поуиоци їх чЧчекзаззазсоваче сс ссоопивачу казочки ЕКО їі щузасуся ис сопвсваяососучч авт чес ее ак зривасксовостсвлаочосевовоссаккасааосапааес свое я. ЇВ зиписсуцвизваксояссвсис вас асани сви сс Ве Іво вапсивчвкассаосзозссослкссссазз овес осо а ївЕе
Бопмидесадчое носову шо орооосзн сови а пшжоввечочоооцсвоусисоасчча сеча соска сс мка ОО авсЕселасдчечессесечсчасочасссозсозозаосласесчевссаоуасаЧеветоя ко тскквовуозчадеслакахсвссяомтеессовааливеоснимнвІ о ца ОБ Ксяо о секвсзаачесчуозаночч стеком шов мМ ци иа птеаквсевекчаста сови осоппивчоссодвкавиКекчо оси ован вищ И стзЗзазссотавосовоссвокусоза носа воссаваиу ча ква ЄСВ ях «2105 130 «2115 759 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223»5ОМТ1 УНМІ ха 56 зсЕм-Ро-5сЕм тАІП29 «400» 130
КМ ки хі ит ч ож и Фк я и жх ша од кю мм, ь Уч чи си лає в ее ж боді Зою Я Мах ТЛІ КУТ» Ії Тощат щі Ме хи ху
МАЛА МА МКУ Баш А АМІАК ж Ам хх АУ КУ МЖК АКМХЕ МЖК МК ОК
З х а і. - щи о ЗХ
Маки. тд суєті Тут Же бос ів А Бщо Ме 315 б вию Мб су ЩЕ ср
УМ АКХУМ ж МИМО М ж кю уже ЖАХ ТК АК ААУ ЖАВ АВУЮ ЖАХ ОК Ома УК туш ких хе ло Сьа г «Ж «М ОМ холи Кк стук зх я ож м ад вл г кож ен У их сх жк їх хх сю су. дових сім АТМ ми Ж я Мак Ах тах РУХ Хі и ку
МКУ ММА КО КК КМ ж МАО ЖМ УК ДАК АЖ «Ок Ж омЕш Ку МБшжМ МО мМ А
У Ж 35
Мем УЛ дю ду Му Бе Жде сх ти ШЕУ СК Лю Пчежх ло Ж Меше їмул
КО Жду ДАТИ МК Х ЯК Й я КО МАХ МАМ КА АКА ЖК ТІ ТИВ Ми АХ ЗО
КО ОЦ Ол
ТЕМІ ША де
Форекс ди жін ФМре и Мф З би у Мучих були ми Мі Спа божих бік; сум том сткюкк тах Є іх Ще Се ку т хо Єкзму учи Лушуу ще сш божих МКУ ту ти Ст
Ммуш маку Км киш о АЮ МА шк са ЛЮ ЯМА ет муль ЯМІ МЛ ЮНА БК
Е х - о Є - :
ОО їх 7 Зх
ЩО та г ми хо б БИК т тов ГТ ж лохії пк Фах тону Жочнчинк КЯ чі ха яю СК ЕН жує отююує уки
Том лі Мих дам ща Тим уч Міщ ї01л ДфІд ПН шо і жу ху гак ма АВ УКХ ФУ МК мМ ВХ ЗО ЖЛеА ЖК жк жа де ЖЖ ЖК до у Ан уУ й за зе
КАТ т г шт . пози ши. мя утри Ку, Р пи ож Улисих пог ОХ Ж оо хо ти КК ЮК: тк шк ух їзку Жілих Тут: ту Тому Му пох оч ЯМЖВ о ХХХ
Худ АК О М лхмщ ЕЩНя ЯК ЮК МВ Каре АЖ ШИЮ ВМ КК жМО ХО АЮ ярих чо «ек оту А Ср ями м У-дя М, тб лм ХЛ хх Хр Ку я ТУ ж був Ежен хх ТЕМУ де ТА ях я тя Ук
ОА ЖИ О МАОКК Ода те ХВАНД УА ОС КЛАХ ОБРМЖІЮ УТЕЬМ ОО АЇЯАХ. УМА МАК М мМ Му У УЮ жо «Ам яму вх Ко м
ОМ УМ дику й «сх У п жк Я жк КА жі хх м пою КУТ, Ул дм тк тя тс, КЕ нку
Мах Би ТІ хи їі Тл МЕ БР лю Дю А КЕ ДК ТЛІ ТІ БІ и у хи МОЖ ду Ж УА МАК Ім ОХ ща ТУ КО УМ АХ ХА АХ йому ху зу м рому зо ох
СУ :Е ша
ОКХ «Ком ее
Знух ск Кк фам умі Вау беж Дуиу Моитух ех Ж му М у Ж ую кві гли іх бі Мі жи бю лож що ШКІВ Мао ЖуихуУх Тамах Мі що щі щу так г пошу їх г г у ЕХ МЕМ ОО ! Мі МЕ: ; ок
Б МУ АХ у АЇАХ М ОО КК ХЕ А ЖІ Ж хо АХ
МВ МА Ж А ОМ АГА ха ДІ АКА КА аю ХХ КІ Ок М ХМ АКТА ХУ А У хи км дж ох ххх Тл я І
КУ о «ЗО щу ати МА кл жу СК У «ке -Е як ожини сУД их хх Ух її Сьшя їі я бучяч Ал юю тах Мат фе ст ят ШкУхю іш М що Му ідо Бі хат др м Юр КА КІВ Ю КЗ хМ МОМ аа МО СК А ЯМОК Мова ААУ МАК лм за тв т
Я А КО блю Жіхуч тую Зима ія томі А шу реж Мк БМ У ТТ дю локушх ре КА ях ЕТ у
Жниє Ді дату Бо цк та тем Зоо жУ з ю ФІ УЮ її м ти Бик ЖІ ха СУ: шшЕ мг с меш ВО ІМЕ ше БАВО ЮжюЮ УЮ Ж ОА МУ КЕ му КАЛІ чт «ож 5 гу; ї85 ВМ їі фу Сея У т Фо Мис Єр КИТ був М Жди ЖАР. бен ни дв
Шуттаі тм сМусеха Та: Та бобах сраку бу ТУ ут Тк буеут КУР:: де слу з?
ЖЕК АК САУ ММ МАМ ОХ АВО КУМ СКК КА ЕК С КХКМО ХІІ сх а МЖК У МА а ок зп
ХХ мо ка шиті дати ДМ Юм: це ФУ у їі» дик (11 У ТАУ йсем стих га тем сгИиХх дю ВУХ ТО ХІІ ж А УЖ АОУ МКУ МБО У ХАМУДІ ТА МАО ЯК ЗА КА АКМІМ МАК зай з ОНИ «М «ОМ Се
Ж Хісх є ХМю щі ну ТА я ХО Модем Ж тож ен хе уж ту ит У тішу ХіЖх ХО То пі їх зі бут У т леї хеЖе Тему туш СЕЗ ж УК ху а МЕЖ ЯК М Аза ЯМІ БАЛАХ МАХ ВАК БА УЩІ УЖ САКЕ КУ пр тЬ АТ піт су о хи -кя м т КО КЛ леж І ех й я «Ж У
Фет муху ме Мн ши фі у од У їх ст у вжи т соя ек
Фхи йди дю СТьрю Дюк ек бра пря ви» БУР» ГІ хе ху Сбі тдех Таб ух
ЕЖ ОО АМЖКМ ОК КОЖ ВХ АЮ ОО КК с ККУ КМ ІК К ШТУКА лиц ши их 2 хо з х КИЙ МАТ АХ я як шк тот ие жиму фуру ККЗ Фан Точу слу Жак а тоже УК Ж амо пурухяо их ї кх ха с шк зи МТ З ксхх чУтУ СМ Су Же ти Уч Сх 1УМоже и
Ех дам Ме НГ М МАМ КМ а пи Ос І ше г МУ пе КОХ
ЕХ тк ц ХухІїх
Зх хх УТ ем «УЗ ХО АХ
Увитиу тич йо Мкмих щі о бази ФМ: Оу о ярі та приходом ту юКиКОКМ МУ Ж в МА ХАІ ЖК ви о У ВКАЖЕ ЖК СВК УВО КІМ ХАМУ пек зда ВУ «кто АХ «З ух т суху. СЖехотаж 0 Ж джу х ТУ У ки Ух р хо. о сх их оке іде бек Хан Кк Жінех бе хо ММ Коли дю Ж о шШінуу Ще тб сен КАТ КУ
ЖК ЖК шу мк ОККО МУЖА ЖЖ УК НБУ ДА МЖК О МО АЮ БИ МОЗ АХ
З зЗащ ТЕ
Ма АК Я УК У Х что мкс г жк Ок хх СЕ Д, шк у. ка А ОСЮ та меха че зі зи хж можу є 3 дув вод жу а денну Жид ТАЛІ ЗЕ ба ке
ЖИ ААМ М ше ХА мЯж.М ЯМмУК ЖХВА ХА ЩА ОА АТ АТА ОСУД ХХ ЖАЖЖ Ай ОМ ЖЖ. ДУМА ту а злЕ луг хх і 1 5 1 м ХК ДТ Аа
Ме: о Мсхі баню х бю ЗЖаї суще її хи ХАщО Ж ху ЛІ до щу дк соя и С вд
ТАМ МТА МАК ДОА ж ям ВАХ ж М. ЩО МЕЖ АЖ ФАЗАХ АЮ ЗА Ж АЛКО АН ЖАХ хухуїх мо ом ом их и 55 доку В ху жк віх си ж сх прю КО х я. жк дк ком тт джчи її іа 1 ех бю бЮштюь Жуихж СБ лпююює фжче ідо Б см ж ть
ХХ аю кА МАША ММАЇЮ рух ВАМ БшХ ЗК жи ВХ ка А ЕК МІ ММ за зЗаш ил а а І
ТЕ Зі ХХ
Кур ТЕ Ж ода ЕХ ках Ходи тут Сокіл ха ко Жук ря сб Мох мк ВК 1УКем ти бю Мі г ушу тах тм хі Тік Бе 1 гху тіше хек ЗК д
УЖ МКМ ашНА ОКХ Ме ММ УА КК ВО ММ КУ К МлРОМАЛА ОК ОХКр ЕХ Оу ХУ хну
Ек тп ще
З КАК ХК да дм Міо бух М юю тазу дзяхую сдУуЧаю струк Ж сх жЖхуїу СМ. тд Же лк
Ущ А ЖЖ ЯМУ с и ОшМ Ешш І САМ ДС хх УЖ І ДЕ В Ух чех чк «ком
Зх й Б М
Фо бика Лі ху Таз ми; ку її 13у Ма ла ЗР Жах Мф т дя дат Хе Хі
ЯМ КЕ що ще Ж ХА шк КІ ММ ОМ КАХ ЖЕК АЖ А АЛЮЮ ДК КК АК КДЖ Ж з аки хі «у УдУ дор
В В в 50
Фомуу Жонмух Ж ау сах бум бїояка о ау УЧ а ан и бак рю хв Ко ж тож кку
Зк ши сам ам КО ОВ М ЗАОДНО ХЛУХ лу ХМ КИпМ ЖжиМОМ ся
ОТ От оц,
АХ аю м й юю Мем Тк ує ою пФфеішуяо Жах ик жк фр пра БТ я Жрю акач и я
ТРІО Мах бу (Шу Жихе дош ТліхМ ЩО що А ТІ ет ТУТ бувжУ Длвм 1 іх
М МАМА А Мои АЖ М що ММ ХЛАКОХ ЖК аю ОК Ки АЖ МИМО ЄжКМІ М ОХ У мох я АВ дсугв пх и бах ек її ен фл МоМмху божу сг ажх Ж од ЛК ат Хе їду Хі ЖИ тощпуїтт о Жешуєу жісває Молуюч т хх
Мою ЗАМ МИМО ЯМА АЖ ХХХ МК АЖАХ ЖОВ МАО Ж ДИКА ЗАМ КО ТИЖ КМ ОКХ ясх я ах пол що А АХ хін ЖЕ Сну тот тку Бе Жах ти тре ЖЕ Ах боках жди Куна пед вл ОК; ХМ Типзі Се Куху точ Та сб» ба бу Бл аю Акт ру хх. сбпама шМжЖ Меш а мух хшк шуУш Наш М Ук Ук мух и вки Кі ах ди Ек дж ям ІхЛЬХУ че жити тю жо жи Фу ех -х оди дит, жк нах яких хх з терм гАтяя Мити ие зі Же б с 32 Мих реси ті155 Бо Тем Що длюх
МИ Ам Ж МО ОН ЗК МЕ шк м ЧУ ЗІ ЗІ ІВ ЕМ ФО СКМ з її ка деч до дк ц ща ДЕ ащ ххх кол Моя ак
Же Маю у т му лит ж ом ую т полки Ел Фе КАТ хр у
Щлод ста Ср їх Бус Же бдма Бу Ті лука уч 114» Шею Бу ур Кур
Ж ЮЖХ лк Шах Буш са ла ек м аю КО Є ШЕ У ААУ хи У
ДОМ ДІ ДОА
ЕТ ЛЕ ам три спе граки ЕЛ ТУ Фк и Тв вк сти М ся сн ха
Пром маю (так рю Шу СМ Дек (Щі ФІ Ух: гр ов Ше духу СРмж дії ше КМ Ми ЗАМ ТУ шу ЖК МАУ А ВУ АМС ККУ с АЮ МАХ пече по шо ех кп ЯНВ шо ше ТК ТМ гу току ЕТ Слім Ж ду сти М ла гам т зх віл жиди «Зк тк тіж їн Ма І єн ах хх лк 21 ди тео Бдоеу ак (іт 48 Сук Мови Хюкж
АЮ ОМА Ки МЖК ДИМ А АЖ ЖК ХА СУК Му шо жи АК Ж У. ХО ІКРА ЖК па ку пою ща пла тулюх а дк ТИЛ
То б Шев їз Та М Ше І лк ери МЕМ офету и СВ Мові:
М АВК Маю. МЕЖ Су ЖМО ЖАНА УЖ Ку жк АЖАМ ОО ЖУК МАХАЄ ЄМ ЄЕК зл уми ю шрах поз ща
ХМ ХХІХ пжю тк г стан лак фепюелм й ух г ому их тк т охо то ки З дж сх ма оту во доку сії о лучя ГІ ШТ гріхи Таро сіла сббежву ТЛ і ху СТУ
Ух КТ ж АХ ох К ХА. ОКУ КУ МАХ А ЖОу МКМ МЕ ЮК дор: ЗАОСАЮМКО ЖАК, ок гаї яку их п хг
ХЕ щи ХХІ Ух яра кут Му з б оджшаю КО но дути ТЕ х сх кн г т т хх гум - трону їі бошу: кю ЗИ сумах М що стае СКК Ду Сізаяк Воху; 021125 їлещ лКцм БА Дому
Ок ОМА ках ОВшЖ сей Кв УЮ АЮ М І ЖК МТ Аа МеВ КТВ БУФ ЦЮ оку ЗО ЗВ чаю схжеЮ о Мхррує Ж ах тра що ам тод ау дулю Мі ХХ пд Ж що А ка фон чі М СК ТЕМ СбПьру Або. Дохух Те Св СИЧ Шик ву щі що Те пе ЕТ
Ж ож ЖХМКО АТО АК КОМА ОМ МАЯ ЕОМ КОО АК хх шМ АЖ гля ШУ ВЕК чем кох как см ЗО ОО « а ок п з ко «м т ХЕ. т, пе тт Ууеу ту ХАовхм дин тоюМмії: Жива СХ оехзі Длєсж шШіжухє (Ля, ще сте Таз дір Ух Пух Мох ті8х Жоюту
МАМО ДУМ Ким ММА Ж М УК АЛІ АММО АЛІ ТА УА АМКУ УКХ МУ КОЖ ОГЬК Я
Іо КІ шах дити Ж хе аю тї Тож М Уж. - бос жах в ях хі Би У, я Ул те пу З та Зк жа сСтТкхка ту бах бум (13 чи ЖюКчиу фу си чн З кк Ті ж ГУ
Хе МО ха Буш УК АШВЮ УЮ МЕ ЮА ЕХ ОККО Уж Суші ху коло дж шо мм шк ки трах Жива зл бю хо Кк сих ух Ов хі кю Фе у ик ТУ гхжк Ма Кк
ТК «ЕІ Їх вих їх Теле су так і кю КІ Тк МК ГУ ху ж МІ и Я дя МІ жа ЗА ЖОМУ ЖИ ЖАКА У хи ХА ХО КА ЖК Уа МАЮ ХХ У ЖК пеки шт шу ж п їх и іх АК па ср Ех Фах ЕЕ хх у пли їди хх Жак сб Му Ж те Меув о бу: ші АХ У ладу зу и УА ЛЮ ХЕ У М А У КМ ЖМму жом Ж КЯ ХМ КРКО ЖЕ кА АН І
ХХ хол ДЕЛІ
ТЖіуг екю деку Мирмо Сббьрко Тащрі Жар М до пдую т рр дз Ддесу до м. Мох.
КОЮ ЖЖ КИ КК мам а ВД МК ЖК А ЯМ МЖК М УТКК ОХ
Ок ж оку
КА У У БК:
МК КЛ АЇ тіхр ди хи ких Жшк м СВО ть о дідьає біду м фтише ЖЖ сїлак чи пух дамо оман спжею Тремже тиху
Тв обов Щвух ів дек Бек о бек щі Бек СУК Мих ху ке БУК (іт сі
УК ХМ УК ХМ МИХ Мокаех т і МІ ї ЖК ОЗ АХ ши м сх км
ГА я МОМ щік моя ХУТАМ шк
У усе Тухлих А У жу йо зу татам тхуєу хи ббенує ою булу аку о ака ба ує о Ж мусу Ток
Тис ШУукж (1 їх 12 фік ех ту Мт бу т отЕх Сббхує Мбожхтр ХухУ бу ху ТУ жи 0 ША ху ку ща ОКО МОЖ Ж НАШ КУ ЖМЕК МЖК В ех МАТОМ
ЩО І тр
БО швах ТО хх дід їЗ ху ху узи Ще пожежо Хм Сімя ЩА ж Маму ЇЙ Я Мем АТХ ТУ. М ую
ЖК М ОМ У и нн а вм кн и п, м а и и м п п М а В п м а п В ВК «ж т чт ук ту
ТЕ Ту ТК МЕ тухисечи рю ох жу ТИМ пло Еш ми оку УЖ ше туя М их Жоажу ТУфою о ту хе ги
ЖЖ МИ Ж М ХЛАХ жа ках сх мем а КО Мем ААШЕ ПЕ КВ УМО АКчЖ рев Ух зд
КЕ ТК ТІ
Зксхя бю фу ЖАХ яч бант буку Моне Може оби Жуично ск ух ШУ сЖ ке БУ як рю
УЖ ОКЛЯ ККУХЬ ст АККЕ НІХ З О вдМВ сани КК МК ЮК сю МКУ АХА СХ пу хо туди сх
ТЕ Ес и ТМ ях г дах сл У - т пох "М. пи Я я т ит лі тож Тк, ик КЕ У
АЖ ЖАКА МИ КОМИ Ам ММ КК
ЕК
ТкХ у схехВ и отим Моне ем їх ому и у мох б зх и кт М думи, в
Зк тлокосзососзссхисо осо ссср осо чис шо дою. т кт ек чех ж кою. -к о
ЖК их их ми в и ик КИ у мА і и МК иж я у В пит р Ж Вищі МЕ ІТИ у и У кими и я лу
ВЛА КОТА СТ С М КК МІ НК КН ММ пеки пк гром узи ит ІВ ЕК ВО КН ри дув тв ОК пуд мкВ вот зт
ПУХ АКТ МИ АТХ Мох ПАТИКА кю МЕ ОКА КІ и о УМО ТА ПА КІ ХВИ МАЖХ МОМОТЮМІ Милю Ам
Метою сих Ухв мом ЖІ пе о ожох в им ее мм уж м М м М щ ВМОю срух м о оможухІМ МИ пече КІ триту меми ча час асан смАаиНе ІМ фа ХА НАМ Х КН
Іф пут рого Ак те Кк ЕК КОТИ струк ук пт идк у ОК КО в Ко гм дух ЕТ, п Ах 5 щ МЕТ у ІК Ву ЯКО КУ ЕМ М АК ве хом прое М кухар ух гжі и У М оМомо в об мох бо зхі тим ом М оком ом фс уч М, Мч І ассщесачсИпссим чини ми КО Я МАКИ КО КМ ше озаосовииимосв ман НК и їх М
З ШК ТшУ ОМ МВ У З
УУ І гук М г джут ух У укрити м уки пики чити джено в кі Укуси В и усу ум ом і Ули мг дО ща жо чи ху ТИХ АЧС ОЧОК ХМ фея штук ДИ кукси У и и ух М. жи м Ж ЖІ КІ У іх ем нин вики а вч к Фо
Пак лен мя дуК щем Го ІеДТІВХ МЕ суду г Могіб ттухдети хе м Уч га
ВИМИ М М М Ме МТА я МД ДЕ кими В КМ ки М КЕ ХИТ М чк
З чзоюрк В М путуз рити пі шжх ум Вол и сим УК ХМ УЖ УМ Ум іх ШИК суки ку КВ Жим їх уки ТЕ ст
Еш М А ИН В УК ЕК ее усу М щу копи ту пух арку сутхе о вом т ок АК де жи КВ ие ши
ПМ АКНЕ ЦК ОВ ЧХ ППС З САВА КН вся а Кк їх ехищиЖи Вт КІ ит хм мкВ ЗІ ЖК Уж М ери пуп ЖІ ем и Ки ттк
МО ХА КОМ С КО ВЕ ТА ВК КЕ ВТМ САТИН ПІД ВАИ ВИ НИ НУ зе ем у тиви КМ Ки ик гер У ХК у КопритеклюМ ДО В 2 фу ул сви "ий
ТИЛ и Бо у ТАКА шруєх МІМШЕ У М хи ММ КА ІІ МЕ КК ККАЛ ОКОМ. КІ КУ М
ОБ лит ст м кур сирі міксу МУК с ик пи и Ж сети вуж жо ут и си
ШУМ МиМиВ Мис мА КА МК хіх прі е М о ті п еВ с и и мухи ами жур у и Ки жо Куті зва шими жеМ амп ИН че пе ие коки ему ук пеки ік км ик км Кому зи
ПЕКИ МАМ МОМ М КТ МОХ МАК ККУ ВК ВАТ МА АКА СОСОК КВ КИ МО Я ЧО шо ухилу си ту тут хор у гу дтутти тут І и і ук ее В До уми З уУСхА
ММ та т тА МО І НІ МІ МА ОН КЕ ЕЕ ОКА ЗАЛІКУ ЕХ кл ТМ МАН МІ УІ «МАЛИ
Кат ву усе м цІ а Кит у т киуу кущ у еме дуК д зт
УМ хх Ко МАМ АК Ку В М НАВ В ЕМ БАМИ я--я М туди: у Ко ик жк ІФ у и щи ши У І ит ф ик р ІВ КІМ УК пр Е УМ МІХ Ми чл
С СН арх ик ку рми ме мумо м луку ки АХ МІНА АК ким Х пи ММК Кох м щосереди іх ре и Кит Іти У Ку ер их СУ
ХМ І МА ПАЛЮ ХІМ МІ КЕ І КОТУ ККУ ИМНСА МІК КИМИ М ВХ МАТ М МИХ МК МКМ МКК ОА АН хм М
КезеІавц хв сиве мВ ІМ ду е ЕК мод Му имид ТЛ
МАТКИ НА ЧТО КИ МК ІТК В КН НОСИ ТС хм : : : : 1 дотрикух пів кі учи Во пу кре І То кт и Ки ее і ризи ММ в зе жи іже хх
ЕМАЛІ ОМВК КУА М МА М МІЙ НА ЕІ Ка МІУ НА му КОХА КУКИ У У ти. ми м М ех МУК ВТ ТІ УКХ меш -х ях -х ж веч -- ях ек их ож Ух ей полону итЕ М іч их п ру си ПЕ Кн УВК у и МИ и тий
ПОКИ І кт уМХМ ІМ А А Кхо МА МН МІ У МОЮ ДПІ МУМЮМИ МАУ М Тю ТА МУКИ ХИ МИ ВАТ я Ти М. муч си сити ех ух В и ие сус У ІМ ММ ие же ІІ Ту еле, Тра
ОМА КІМ МАК Я ЕМ КК КОЛО МОМ ІА М М І ОМ МА КЛИНА КА КОМИ Ач фФотутивуїт цит тето им ик кот уст уми жи чу щу М жже и щити ди пут, АТ
ММА КА МАЯ І АТАК М КИ КК КА МКК КО КИ КИ ДАІ ТО А М МАМА КК КИДОК ТОК НИМ АК НК КИ У М Я
; па ; ; Я ; я соди иких пи п Клум ф и вим хі у и уе В Може ХІІ К ММ у УЖ сито ких ТОЛІ ТІ тА ВИННІ им КИ СМ АМІАК ЦО КЕ ЕІ ОМ ТМ Аме пекопипазчеччоозваисосковсвачессаисо о ацачо о ач иа ва їз папи тачесстососеваче Ви осанаЗомовщсетаовЕ Е БвлВНХУх. 53 асезвозпвеи уче уст ои тав ОЦК тай певитсвчєсовеа каса рака саван ав ссде ан пОоух ї8по зцасадвасссессвехвсачессассчаЧевоксвисссссво посох сао іч чис асиесосзеси свое спосвЕа сс со еК КЕКС у їЗхО садово опо псд ас ч ор п шоу ї88о чФеочароасчевочаоччосза опо вевкксвокчасромІе кос маи ик о 4 впчовосоночоУ чик часанизаск чоло сао осв МО зІзчазсссозхассаслевоааеосноааацсвссива сосок Мо заасссчсавасгоапочесосесс оскар асссассвивВеВ захо козЗзаскасосссисосессоваоссса воза созчссвоси вс Еко сват еп
ТЕХ врщреІ ду ді М овен лрді св ВІВ Ко гі НІ Кв дв А
МК Хм лук ик м АК МАВЕІ ДК ВМ ММ КАА К ОА М с ши М «2105 132 00о«й115 757 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» 10. «2235ОМТ1 М УнНХхТ5С456 зсЕм-Ро-5сЕМТВІ130 «400» 132 о ЗТ м ХК а ож УМ ко ЕХ я ХЛ Фу Тости МЕ щу тлу М хз к Тк. 5 тує пУлошж
МоОЩщУ ї щ- щої Ж их їх т і ут, дих КЕ х ОМ. мо Фах: КУ хх
ПАМ дао УА БИК БЕК ВАХ СОЮ БЕК М КО МАЮ МА ОХ БК СКАТ ХАТУ
З ху і уже де я хол. кох
Ту алу МОЛІ. СМ М ни ух Хек мУ Том Кішку Ману ЩШла піюхе хг усу сту Крім
І мм Ж БЮ дО АЖ УК АЖ МЕ ИН ТАКО АЗК УМ МКМ АСУ МО хв сх за «о ОХ ШОМУ
Сбхче Макух Ток Худ ач Ж А мих б нує ТІ І ке пахв Бк
Еш М мекв шмУБ М СУ ща А Ку аг ошК: АВАЛА мУФ Х Ж ЗА ие ху й «
А: ХУ хе ми Ху Ж Хом ххх ж шу був Музи СО Фумнє Зла хх Уха сію хи тт чех хи Ух о Хе Таца ку зе бу М Ху дю У шк ти ХЕ дж КК ДУУ АВМ ААШХМ ОКО УЖ АК ЖК ДЕК ОККО МАКРО А МЖК Са У УМ щу ХВ шт ж Ох шо текс лах Момхх вже ву. Лях Хар г хх, соду Іа МУ да біб МУ Тем бе шдІКЮ ші ЯМУ. ТАКЖЕ РЗК УТ ут ХУ Т АЮ СУКА Ж ЮК МО СКМ КУКА я У АМХИ ОО Са КМ юЕ ср Ук нку пок
М КО і ще за Мих Кк тал я Юля Му ху лу Іа юю був хо БУЄ У ТМ ю
Таз Жим Жмхч о Тихі ТІ х їх тах дукщух Хе хх ТТ ху Тех ТА М Км
МА М НЕК Я ЗА АКА ОСІ МАЮ УМА БА УЮ А О К ММ КМТ КТ ХАТУ
Би Я Зх
Я я З среди. ха» Мк Сб Ше о Ше бпрує ие ЖК сік іх БМ аа їдкі
ЖЖ ОА ше МО КЕ КК ЛО ЛК З ОКУ їду Кі я ОО АХУМО КУЖЖЕ Ж АОАЮ з я ик дя ще АЛ МА
Чек Ж озаш ма вчи жде Ж А Ех фі дк ТЛ жк щем схе сяк сг кю Ех
Ух Блек Б ле чу Іа Ж ія Жах ГА ід ху ФІ СОУ те Тіт (сті хк гі
АКТ Муйль ФА МАУ А хю У ШК А У КМУ лю КА У АЖЖОМ АК а МУ ШКО МЕ у а ти чх
Я ЯМ Оу
Флюмо Е хх м ЖЕ шу ди ЕХ хау вх юю ко вимі ММ яд дк їз хх ТТ АХ блем ЖИ хе Ух Фу Фті«хо Мак га Ха їж Типу би тах мдвк о тіїхи хіх Тріо
ШЕУ АТАМ У БУ МО Ук ЖЕ А ЛКК НИМ аж шах МЖК АЖ СКУ ААУ ях хх зт
ШЛМ «МАКУХУ ква
Жах ла рми ВМ В ко Же Жди жому ти У крим СВО ту ЖИ я Жуки КА
ОЦ пари щу пік дію Жехл Тр МУК Типу мий иш Жіщо Мур чи Кі
МяжМм ха Аа Кк У му ж АХ Я Бк хе о ж ов Є ху як хк ще х Бу джнях дош ме ох
Ех 1 Кк ЗК во я ХЕ «Блю «МКМ
ХА усу Ух І с я Що; лк ту г Ах Де: я Жуки жі поки есе ЗТ ж чу т,
ЗУ сет ТІМ Щі хУУ Хід ж ю ІЙг 7АУХ АФ У С щі Кум тт Бі МИ 15; кЖЕЖ АТАК СЖАМХ ОКХ ММ се УСЮ В КО СКК хо ЯкХ я АВ МИ ХУ гу ік ТВ 135
ТМ Я хо. ой
У дес Тл комі не То Гак Ку тюх Гу оя зх хх Се и ливих Й я дю ФМ МД
Ти пух ВІ ОТ іа Ах д Худ Я лох Худ ТОМІ х ТЕ пи ік жЖіди у тр
М ОО. Х ЖУКА ДЮ ї У УМА ЖД Ю КОЮ ТИ УМ. пу шОСЖЖЕ А СУМА У ХлЛМ Ж хи АТАКА зм ЗЕ З
Не «ХК М хи ямо Сюди Й тр т тож их ах коуч гх т п одна мо мод пада Тбж Ло «ж МЕМ ЩО їм гу уч лаки Су т МЕМ з ХещЕМ щу ме не МК яд МЕМ Ме ОЖММІВ Ж АМС КЖКО КОВО УЖ ЖАЛЬ ТАТА Ю з кхщхщ ур сю
ДОД МИ я
Фіджі суку Хв я сбкаю ом А Міс бод Жах т оФузі ху М м їх Мости
Хід гу хг Ту ТЕМІ СП уУх її Щх МАК от ху УЗ сх ххх Ок
МЕЖІ мух ЕІ: ХХХ ДАТАХ КУ М ом Баг ОоЕ Мед с мем У щоФКух мА дАЮМ вуж ху сут я МИ «З кржі М
Га ш х МО Ку тих ся У т хх ау ин ою п - т х тя ик Ж би яЖ ж ери поту ТЕ чих
Мак Що х ї уча Ту б КО ук 01 ОТИХ йхф Дю ит тич ЩІ УТ
АТМ ОО МАО ДУХ УМО АС ль ЯКА ХХ МО УА КАТ АК КУ КО ЗК КМА ЯМ ОМК к « « - ях Бо У й вх З хкУх ях уж туту ск до т хх ит Ах заг кох ХХ «й М «й шу джин Сет Кум кох С я у кг Кк пл ТИ дово М тю ше Ж му в
ТЕХ пт ета Ох Не г Тор беж гар ую СІ жи ли У щдї пря Ко ме ос я Можу МЖХшО ЕХ ОК во у МАТ ДА У ІЕ МЕ о Удвла Ух УдІ
УдЕ У я «КЗ «ЛИ я ти н ср мя КМ іже ТЕ я Ж шк Соки кни Чи. я Фе Такт Зоо Те пк Ех Ех ФУ пах пд жим
Тож шу Хе КЕ ах ут ти кін у СТхУх Там о ТУ ТКУ їх У жу жУчи жит
УВК МІК ФАК хв КМ сах МІХ ХМК САЖЕХ хх да СКЖКЕХ ТКМЕМ АРК У Ж ККЗ рату окр ик їх рек
В г Б КО З ях жуки ТУЮ їх и я Ах ха Ми Ми жк м Имя ж 0 СжУвнн ТЕ дмх че жи М шнаву ТУТ Ал А у тік с Ал Луки му тим. Жеріво С лі ЗУ ТИЖ м УМО АХ ФУумиЬ КК Ма АХ ЖАЄ МАУ Я ЮК УдюА ЖІ мМ ТМ о ЮТУ ож Ук ху а МО ХВ
. . н їн . щ кд дк пан нн АН в ІН в тич У хек ее Ти бот Моє Хо Микола лова Жовтя бере жену БІ ув чтвух шт шви Ух Ва Ме МІУ Аж жу дак с ва Ки Кл хх Ж ГКХК
У ке Х хх ОО х З щ сл сук
ТсУСКГу злу ЗНУ щи ем ши х су й с ба що сах Ме сш Мадиішо ке ША ВО чую Км їх щу ху божих ХР дтжУу Мах Сх 0 йесщуї даму бутлі хУхуї там: ТИВ Ту - Ж А ТАМ ЗАКО КЮ ХЩща КжшЕ МА ЗАМ ОК ЕК АМО УМ МпулЬ мІМи ЯМА ох . 2 ЧК пром ху хом з КЕ т їх. М о
УМ ММ шо ох «Ох кт тич «5 ск с ож дик Му Жду Жде фожкиж тує лу КУ Фіху КД тк І пл ху її мх Лос ЩО Ки Ех ТУ дм МКСеми
АВ СКК МА АВК АБ АЖ МЕКК ІМ Ж А ТУШ АМОМА ЖАЖМ Ку С АЛК МУЖ КД КК те чи Зк ям КУ «У у Кт К вух. одн х. Кн х Ху Жди АЛ хх сш Ех посох ух Ь КУ та КА я ж Тахо Мих муч тм тату Трожеу Ех ТІ АлткІ у хі Ті Ср см
КАМ см АТ ЮК ВІ СН Кп У ЖЖ ЖЖ МІ Ю ж КК УА БИВМО ЩТЮЄ МАХ
Х - х ке -а Зк де ІА м
АХ КУ хе од «У БМ х село ХЕ «ос кажум ФЛ Ж ожуду СКЗ 31 муж Тож тю ох ху суху
Та іч ГТ му Мар струюю То: що от Тхо КІ: тм усхх сСтбхрахм ФК до СЕМ
МА ХК ХМ МО АХ ук аМА УМ ІА А КИжХВ ЗАЛА ОК Мум ж АК ЯКА ЖК Ж чех су их пр шо зей ІК п ОКУ МКК ХУ з я я : ще у її я вич ши ВК -о-х пли ж Мк Кі
КУ їжу ОД Ходи й що ше тр 43 ХУ хи ре А шко сти ЛЮ що Ти авп ОБУ Вів Сем жк МЕ БЖО ті бл в Тв бе дек був ЛІЯ Буг сих таж хат
Ти ЕЛЬ ХМ гл мед Жах Лю. ії по мо ЗК суму пух баз жи Жук бак Же ох
ЄМБА с Ббжч уз ЕХ туту З Зк сте ГУ т бут дек ЖУ ЖЕ Кр дощ ау хи шию Ей жАІМ СКК АВ УЖ УУХ УМ ЗМ КЕ КЕ ошЖ МК АК сю тим пох ух дом
КУ З сах сі г
ЩІ З УщА Ян » я я г - ту ж мк т пох Ж Маю В А, Фета лк вл Сх Ж ша ХК ую екю ТТ шині Ж дура ММ щу ТМ ня уз Тхм Уе Т лихі ех Тіни Кца Хуг КЕ КІ Ту хх тт Або Ток зх КК мила ЖдУМАК Я КК дл у де БУЕМ ОА МАО МА МАЛА ОК ЛО ААХМ ОО ЗАКО ОКХ ЖК
ЯНУ Яле їх
МИХ Ва З зу ч ч нн ле -к х сук ке с яхту
Ух т Фу мя С А я ХУ яю нн ХМ МЛ ж о хни В по Де Хе МІВ: Ті В ЩО Му Ту, т Мике щотуї ли хх ХУту
КУ КИДОК іш оваАДЯ ща ЇВ Я Е МКОМБАЛА ЗК МАМО ХА СКАЖУ Ж ЖАВ КК док их п хг ії Ку Ат
М Ко . МАУ
Я : кет т сек, «же --о с: дк - ее - шк тк т.
Мої ба Тр тож Ті Ж лажеку Хек пе хз: без ду брому Кі хм Жука ЛІ них
ЕГО ЖЖ СУБ АЛ ЗКУ ЕК Же АС ее МАМ ЕК БИБК меЮУ ша ТМ ск от хо ж п О.Т їх
ЗК ВКА вв ту т У Кк т - «кі ЕН « о сх отри ТІ ця вм ух
ІМ их тофмах ЛИЖ дух ххх Та і г Ще там Ех долини Пе Кі КУТКУ Буг.
МТМ Ії жжК бшЕшж мом. ХП ЗА дшю МУ шк ж ю мет мА САУ
Я хи й ми вин М м хх т тт. Сх: я Ух. миня хі Вих х ТЕ ТІ . ТА є ой 123 шк пох УЖ чи ук Піх ше люк ю Шіхим Зтпі Здже 324 ЕІ: ЗУ жду: 3255 шк МО що сте
Я ма ЧНО Моя де кали мажд. мм. ХО МІ. МА ДОКТ ТКА ДІМ КАКАО Х КІ довгу ати ДОК, дош
Ж по я ха « : - : х с 4-х сх х дк - чи с сх син ЕТ шт Жук Симу Тому бимх Та і фЩдає Шемжм. Рі Юм Мах Її лу Їх ЖЖ тку ки ду
ЕМ г дух ХК У и МІ ж КК жо Ат ААУ МКУ ща. у хи К Ми
У КК -Зц
ОМ пада Кх о ві пу м сою ВМ Ел т Фо Мун буду Ж рю 2 ТЛ яю сої жк пт жали ск ху А а до ЕК хи Ми Ще му сода ШО юю од Сх ої
МКАЖ УшИ. МК. АЖ МЕМ ЖІ М ОМ мату ХА ОХ ТИ ОБО ДИ МаЖи КОМАХ МЕ ЖАХ А А. сте ЩЕ Щі
АК ЩО ТОЮ хо ах Ух Жушмех ТУЯ ахо Ха соки то жи М ко ща Ма ЛУ Хе
Я с ис гля бе ГІЯ щої тіж у Тис жу. С Їх ЖК Має Бр тк Зб хи М ж ААУ КК КАТА КА ОО ЦУКАХ мВ жд МУ ВК ЕХ СЯ ЕКО УА ко що ЗЕ чи уз ХЕ
Фшохй сем Ж кої поши МК дупи ом етусщо Ух х - до МУК пара БЖ «хо Мк,
СЕМ й бле Мам МЕ ле їжу Тут У Айхщеим о бч їХЕх У 1 М хо УКХ
МЖК ЗАМ ла жає Ж ША АЮ ХЯТАХМ АТАМАС КН ВХ КИ п ож КЕ мех моху шк пори пз ох тої т пк КІ шт т я гук на І м Ж ка Ж я: тр к штат. ючи Що ки ж Шк КТ у гав фаду ТЕ Я кх МО шо що
Ух АХ АЮ ВК ЮЖжКМ ШК У сет су. МАО ша Кк жа ща уж кам шок ким ям шиттю я МАХ; М га ве шлм ам СХ я їх їх І сг. ст Щоау ттхисит СМ, й че а у Те М ему Може Ху
Ми НК посох бр к ВК щошу: ре щі ТІ У їде МТМ Гост Ма щу ді я ж БЕ АБ УМ АМУ ЗЕМ КУМ Ех ат ПУ ж мух АК АК ЗХ поби му шия ку та у хІЖУТУ ЩОКУ ре
МУ ЖИ, т пос ток што фу ж ТЕ ми ЩІ та Ве мі Жах пу ге ті Сем ІЗ щ Таж Ми СбекрухМ суху му А що чеУю МНВК о Фі Та Жциз
МИЛО АВК КІВ ОО АХ їЗ КГ ша пи ше АХ я ОКУ ВН БАС МО КЕ пови пох кан г ще ЩІК
У ХК У с Ук хх с ю п Сех ДООЖТ я Ж ху н ТКи ЕМкі Ех коді жи ин КИ сІмат Та Мчч сю 2 ги Да МВ ТД пк чих ку зи Лю своих дики их
МЖК СМ ЛАК АК АБУ ТХ ТУЮДО МЖК К АХ ВМ СКК СУ КО Ух ЯАЛА БУК Ж КВИХУ штир шу школі ах
В ВУ вих
Щ - я ви -
ХК. т А и ог щи М То Лк т шх СК жи рих Фут: БІВ . ТК дк КОЖ ту нх ояжжя,
Ха Мах жи Може Ту Мт ок Мід Зх чих пет ОТ Ух хх Ту Уа
УА Ма Ам АВ МОЖ у Еш ЕК К КК У АНА ТЬ СКХ Ж ОМ О АКА
ОО ке с
ОК КЛя по «кА мя Ед сш код й ХА УТ ще х тя Жуки ВКА ШКТ уУ ли у В жу хи
По З та жа ЕК БЕ ТД ЕД гли п А КД ло СКУ пох
ЖяКА ВАЖКО ХМ ХЖЖУМ А. ОАЖАЖ М ДАЮ У. СК У СК МАХ мк жу м в Ку У пом -очом пок, дим
Му М Ху хх МКУ пк Кл м Сх Фк и КТ ко шко ВАТ « пече Топ М мух Мас ВУ Ти: сш
ША ші МАУ ВК ША ТАЖ ОС ЕшЖ СУ ЕК МАМО ТО А ВИМ ММК МеКІМ ЖЖ х Б - х к. - я От я т х х чех Бо Ба дтучх тая ПУ дя Кс стояк пЖже хх же т якос моли ЖЖ АСТОООСКК, хе ши ми
ВУЄ ІЕМ Прах таку те ЯКІ мМ НН їж дует Є Му Ми Ме фісукх
КЕ Хна ТК БеЩаЮ СЕ БА І МВ КАМ ХУ АК В КІМ ВІК СБК Оу моикх ше шу мо Кк З
АК ХХХ Бе сід АТ я пат лин бод ЖК би жи Мк бут Чбеую тече СУТ БО ях Тохдчх ЩІ
МІК туди НЕ ВИК ще УФ ЖНЕшО уУЖш ВМ М Я о МБАТЮ КАХ В АК г
Я що шах хх ЗМО яку іі АХ ч- - зх стх чл Ук мок Жди мк тоди СК юю Го ехія хх Те М бек Ж Дому СЛотж ЖЛошо сич фот Міша ре Тло їжу Хі щу тЕхх аж Му АВ КМ МУ ВЕ ЮК УМ ЯМУ ЖК иа МУ УА ТАЖ БЕ
ШІ СУ ОК як паю МО ТА є - ха Ух и. С Я ож их Кия М «ч. кт Фо до У Кт пу. УК. не Хо я. се Ху ни т щої Жктх За йжму ци Жувж СУБ е ішкюк Я Же (І СК ю Фжлку Лі СсбвИЄ шАж ВІ ЕЕ ошжЖ ХОЧ шо жшЄ ду що ам ших АЖ ОККЕЮО ЖУК АЛИ ОА БО ти су «У їЕ «уж иа» ТАМ ЯКУ т
Жон ЖІ нТИ нн нь КЖ г джин МО, Я мук ло ттУх ОК ун Км
Нм у що З се кож ра шо се ща Мчи Лллю пу Ім пк Ух
МАВ ЖЖ ЗхЕО Бек щеК ЇМ сю хо жМмур см КшЖ мл УК КК КУ Ж Оу
ТУ у Ух
ТУ БМ ТІЛУ
КТ я ТЛ мах Ме Флеш дя тихе пуУмю мо Как й км МАЛ ж Ж ПИ ує п жука: ЖИ ша АКБ ОокеК Ям мМ юЖЖшю Кс ДМ Уже му хау АЖ АЛУ ОСУЖОХ Х1Т У
Уток чих пух ее ка М я ру, тож п Ух усу Фе я тях Ж што Мавку собаку
ЧУ ою МЖК Ж НЕК
УКщк,
Хе хх питуцачсвоса чесно ост тече ск чових БЕ свдшоесачослувасаческоччсиса озна очок а ох Ме костосвассочссстса свв сохк сосок пси іо тсхзовсавтчо скакалки почи єопа вовченя ям живо овВсхк сс човен осе знос аоове ис Зо вузсчоесцеовзесео осмотично Уко опо дкІвосдчунассво соска же соо постачав оо ай поста ччоп осо ов чести пасом ооо ВЕ зисалпозасвемс вав отцем нти оо масок я по чЧвовосаксастсочсодчаовачсса часа маса соди ацивхащеві З ззасовжюаавчсссОовависочвоссв оте усвчсокоов але БО позвпсоваздчеікачоззесваочассозоаоваа иа пово у ТО сзасоковааакЕссоовасивисвоссциова свв ососвоит со 5 часа вшканча вада са ваюоост свв пх се виЗассвисцизсосвдеви сс е ооо манкою що
Тит еЗт і дове ми шви усій сви гуд Мтм і е мФКЕ Ки пе ОМ ки
ШАШКИ М ДІКА АКА А МЕ КА АК МА МОУ КВК ВИ ММА М АВ С ЕК ХЕ М са
Фрі вовоссА сов вим казан актом соя їаде часа вести частівки осмис а чо оз уцо ОВО жи сокоавс тосола стстивло мчав п сао тує їх кКсоввсадачоссссосвдовосовссоввмавастосво опора чових здо товста сосососиА Кос влив АЦЧ ВОСТІ КО ТК ституту тіки Мох КМ ев куки пи ОК и уж Ук ту їх кажи ик Кк гу ух и Ми ТО
КМТ т в не в и и ОК У Ме ААНЕМ Мир, х ші І хр ТЕ сер КАХ УКЛЯ вакцшонниусчцна юна осв ко пи оНеКе 158о писскссткмувевмн хау ово Зк сво Ач щи сиве есче вес свесвчессповсовассви ис Вес жо етос тосзстасса секс ооо ос чсосо оо аа ои їш5О ппвсаозчееввса вав сивососссс ака осокою Би
ШеЕкоацесоааачоесссесочоссатаА садово вето АС А що чес вовпавсссочпкодесоосевокесвассивсосвадовооке мис Тк павозассвваатеесаклсасссчалекисво асо овваосса свв ЇВ
Ен ом ас м в Ж КО М ВВ а нос кв тасусосвкоачасковвс ес пов КК жо щчстоссповре ково сво соска сазосссавс ва Кох, ча щичасви сво кки к веро ОК ОО ЛАК ОВО ОХ ска сосен нсовосивачочоп аксони сскосано соми КБ сеасчч сосок саме сптоди Меса Ко викхКиИоео МУ аа кссчасчасиОозскаккта кову чо іч ок жо шко чсовоожена мА Ов НОВ ж «2105» 134 «2115 750 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 10. «2235 ОВ8 МНМІ хТ50456 зсгм-Ро-5сЕТВІ123 «4005» 134 й ета Ко пок зт Ж да Ж сх Мо Ма т ху т є джин МУ о їШіх щі ті балі Зб ЖІ ЩШеУуух ІТ АЛ о ТУТ Мар їхущ Та Ву гл ід хи ЖАКА ЖАХ ТИ ХО МК УЖ АХА КМ ААУ ЖАНА ВАТА УА ОМмЖО МУ шо жо му тА х - пом Як я ХЕ Ми я
Їде У си ху ги под о лу а дж хи тм Ярош курку ОМ с ско їде тщ хакі ан бує Ток 01 ук ФІЛ де тру Ж шк лаву ТЕ ях го Бак шк УА Му МЕ УМ УТ УА МО НИХ кА КЕ лох БІО СМЛЮ МО ОМЖЕ
М їх Кк ях хх й НК се АХ ха сю ЩЕ ще Тем КА ум ОМА Ом ям МУ ле Тому Ж Юх Тату ЛМЦуМ
ЖЖ ОХНАЄ А Ж юЮ МА ЯК ОВ А ТЕ СКАЖУ ФІЛЕ ЖАЛЮ З КМ АУБАК ЇМ Я СЕ ХХ ре ох фія
ЛЮ о «Х м ем ххх: У Ук х їх аж з Бе т хх ях яті БУ лк її ік бух Мих ШУ СУ Томмі Шах. Ли Ккусу Піч КМ зе чну у Ж мі тик ЛО ша. ЖЕК НЕ ЗК ЖЖ АН ЗК АРА М ООРМІМЮ ЕКЕОО У МсжЖеМ. БОМ иК ОІВ дю АХ що шо мо. щ я І
Ус хм роде чо че х кат тіхму хи ВЕ ча ж пух. стхх ко дл ука п сту, «ож тки
Тл ее їх хх дл М спр Ма. Зах бе фо мем о Ж Се ШЕух спе УЗ тк
МАХ с ЖЕ А МК БІЖАМ АЖ БКЦ ЖЖ ОБХККО ЄМО АХАМ МЖК ВЕК ЖК АЖ
У ск ху ух «сх що хе же п
Ох їх ЄВ я:
Вих. м. ока ох. п Ма п а Жорж ол Фах У т. Бо ТІ. и ТЕ т, кл ву дич РЕ де ка ду (133 Ж хі; ЩШіхае Щрихж о Жему Мт бат МИТ: шу прє Мои СЮ сти ММ жаух бив
КОВО АКА ДІА МАХ, АЛ ОА У АЮ АФ УХО м МАЮ КЖАИХ МАМА - Во Я ку Ку у М ах зи Зх о жи Кмму. ТК я р Федя Мк З кн ами М а ун но я ее Зшн
Тк кШ ОЕДЯ ЩІ кА міш ям я МОЖ М МК ли. ЖАХ мА Ж МА 0 М ЛА М їх їх М М
Ма їп5 НЕ тел мк ех Ж схо хи Уют їх кох У її лу їУ их
ТРріЗА ж фі ве М б вою у нм ах Ек ТИ КЕ нн КТК АТ Я лу ЗАЙ ОБУ їм Ме хви. Ждх щі -еЖ о шешх злу КУ пу шу БЕХ У я чих зежи
НУ Ні З
ОЙ КМ Мету -ч ет Ух - г оче Ухил їх й ль Ух ек -- тут
Тл и Ж ду ЕМ яко Жде М ху Аа Хі ху і мо и Оу СУ ляи ВХ хи М хх дк дк Тл
МУКА МАО У ХК і, хом ЗА му хи МА КВАСУ АСУ ОМ МОСТУ ВК ЯМУ АХ
В, 4 -ї - - с ї ко Ко 2 А хх " х по и ан я хх ен ль т
ОМ ОХ ЖАХ гі ну Му о мем г м; аж утиск Фін Тащі Шу йАлоу шбуюю чи Мі Зи оку Доу хх Би КИ АБАТІ СНИТК хом САУЖЖКМО ТЯ ЖТ: ОБТИ А ЖЕК МО КЕЖ СЕКТ ХяЖ МУКА у жмут ях яра по БК
МО ЖИ МУ УЮ ху тю ВЛ хе Мія ди ож Мох ку ХЛ ух шує СК У. ЖЗдеу оХдує МУурхує Лоєвія м а АЖ. ДОМІ ОАЛАХМ Ме ЖЕ ЖМпШАМО ЖАХ МУКУ АБОМТЛ КУЩ 0МОМХЕ МИХ. сл Х МТА АКТАХ ВАМ пк пог су
Хм ох А
Уехлує сімки т ЕМі У сбаму інки 3 хх Ж кщх ЗМ лу духи Жов СХ од ТО жо пеки о ж І ТАЖ Сх1 Да ЛИ я У шал ЛИ ОО щі ОНИ Ох МУ МО хх х жо УААЮЮ ХХ дя ЖОМУ СЮ ХМ АЖ ХУ дю ЖК АЖУУМ МУХЕКЕ ОЗ МО КК 0 ЖК зок їх о їх 1 Бе т х КУ М ХХ КА хо КУ Федя То Кк Мих пух хто ти тд чиужо СУК Сіл МТ шк й хі Кл ссца тиші їі БУ їй хх фар шт Мам що фМмІЗ Ху Іі МЕ Вот Е
КАК КРАХ се КИЖ МО АЖАВ ЖЖ БАХ ЖАКА Ж СК ЯКІ КІН ЗМ м А АТХ У
З сю ху рух
Не ЗЕ І Е
КО УМ «І сич Ж як тає М лу БИЧ ах СТ т вузі гряде СК лу З є фаху сто игчу ЕХ ум. кими ху ск
Са СО Е опе ле ДН бат оіш ЖУК т Ку лем у 11 І киш Ам АЖ ВЕК Ж Ми цем ОХ дош шах ЖК шМ зам юМ шБАЛЮ НМ уп в па
ОБ ОМ тем яхірнх б тру ска сук Халва З рої ку ми пах ЖЖ сних, Ті УЮ є. Ж як ЯМА ХХ УК У З УМ ШК УКАЛТХ ШКО АХ УЖО УМХ КАМЮ Юшко Бей АТОМ Бах жк смт тв сот пк я км ки
Ак ЖАХ жк ЕМ ді жу ЗЕ око Ум М чи око ФУ жує Щек Ки т ЖЖ, у. -- Сходу
Те хя І Я УТ ех То ст ТІ Тік. БО дужку хіш ие Ле ПХоктя Тож ЩІ
МАУ ж Ми у. КО Я ЖК УК пок ВІКО МНЕ ФУКО са А ЖЖ КЕ СКК ря й ту ом су м
ХУ ІЙ ях «А - х -Е тд тло В тк. шк вкл оч. ща Ух ук я м
МІУ щу бдеш буре Ма що брМає бою бю Мр хе биту що ле 313 Мі хло Ві
МЕ АВМ О даучи МІ МАО КК ШУ БЕ КК Ух ще жУАХЮ МЖК ОМА гл ЖАЛА з Яка собу
ОО ІЗ М як М Фк 2. о дя УЗ ся Фожчюх ЖЖ Же юн Фо Урі, у. КЕ Мозужю СУуачти Жошщ
Сік Фк дю БК БУ лащої тур ТЯ шк мах мм тТдиде КЕ Бус ФК Ки я
МОЮ. жи ТТ КІМ ча ЖЕНЕ БИшМО ІМ ЖК КЮХ Ж МУ ЕК У ХУ А ХІД ОАЄ ситу дух сук КК еВ ях З Бе
Мине Чак сн Дю уже аатиМ ях Ж ку жу у хх У оду гу Хе
УБмм АЖ О ХУ ММ ЖАКА ХКК у ММ ХАІ КАМ КО ЖИ ЖЕК Ж АОС т ЩА ОМ. ХИТ А як хх хомох
Бо Ву 5: я М о ХХ М сж й мах ж ук хх ж ей, фо Мо ТК км яки жи ху іа М Шееху ТИЛ: г дктво ЖЖвьжх бом т Мр хх Зх люки ля їх: 3
ТАКО МАЛА ХУ М МЕ хом Ми. дажіІх ДА ЦІ АХ Ж М Х МО М МК АОМ ж цМх їх х к 4 г гу че ск урошх пу
ТУ 1 ІЗ лі
ТІЙ УМ «ОКХ ЕМ ж Ж Ж Ух Ку тю Жди ут що и У. яму ух Мои ММ Мухи де п с Щит Тріо Бк Уа Жавт ЖимуУх ет Ха п х Б тео Мет садку МТК ух хи ЖКАЖУ БУХАХ ль ОМ х ХО АК ДІМ ЮК сх, що МАЛА МАХ ДОМ АМ ОК МА СА МІХ. АЗК ХМ ВАХ жк Али бук хи 35 а
А: І «ДОК его щи не нн А ст ки фикН што у У ук. « 8 кож їхмту щожчт Мищї Мід мис Ід хи См уд тал Ії мМ дАдуют сук мМ ЩО
ДАО Ж ЖДЕ шк МмА хи. ши У ХА вн м нм на в о м Ж НН ЕН ас а зд сх
ЗЕ ІЙ в
Ум ук шу т ч «жк -ї ж ох пок. - ск че ям 2 дк ше які
КУ хе гаку 31 Стах де без іщо Ж С-чУЄ Ще їз міш там зт ХІД ких ау му шАМм КУМ ААУ МОУ СЬКА УЩщОЮ МжМ ЗМ мух км ід КС БА ЮА ух хуя ЕК
АВ СБ ТБ
--х кт ї т се оди жх ж шт Кошх --х ї- х пк в ях тла г то Пк КУ чт Ар тим йди 1 Ше ж іч ФК ю Іі
ЖАВ А Ж ВО КАК КАМ КАХ дж Ж мус АЖ СО КЖМ КК ЖАХ Я ККАА КК КАХ уж тре Зам дк АС З г я ОМ хжхгТі Мч Ма Ж кат Кене ма Же ТІ тиж Зм МС я Ст шумами тож ку га в
М КЕ ЖЕК мишою жо СХ КМ ІК АХА АКТАМ ДВІ ду ОМ ЖАКА зве похіт зок док
МЕ В Зх ДОГ «ВХ У Є яю
Женя Ж ші. Мо їхусх Ж ЖАТЬ Жак шк КУМ яд сх Хж п дл Уго
ЕМ У Тр зем Лиху: ща оси б ЩУКИ Ти ух дами им 0 юх тож ЩО СХ:
ХІД дУКТІА КР. ххук мУЛТЯА ха. ХАМЮ ЗМК АМКУ Ж КО АТМ СУМАХ Кк ЛЛИЯ КОУУИ тЖМАХМО МА ок шт т дото
Ж А я їх Уучхих Ух ННЯ тк ЗМ що жах як кожні В сю ТЕ УУтус я То Хе да ла ему 15 Жде лм Чі Ск ку ЖІ щи Дів Ям г ЛК юр Та и а НМ нн а М з Кк кн я В М А и М а МЕ п В М В НЕ шОСАЯАКЮ СКД АК хе ОТ лох ви ва Бе ет ХВ Там бат Сил Машу хх ЕХ У ДІМЕхМ міх олмзії Салат дає стою Туш СЕК ши МК АХА СУХІ Мом КИ УМА у МКМ. ша ща Мами КОЖ, МУК шип АМ ДОМА доку код ся п лі ду
ЗК ча НУ сек хліву Тоугх ун бе Пжеуд У му ХР яко уче їх Фе ух. т хуя і ї тис Шеєк джче бу її м гі Щек люту ща люде іще Че о М р
І ЯМУ АК сш АЖ АК АСУ ХО ху ЯМ А шк сш: МАУ МО мМ ММА коми комло пог г Я х у
БУК ЗИ ММ
Хливі А 2 0 Му житя ВЕ їх Мая ЗЛ кі Мур Міжн Ух у Кк ли Ходшутя шк оБоютя
У хі щ дії і Ток: г Хі оку ти свя що пк Тл тежшУїи МЕМ сг
МИТ ББЖ хм О ЯКА ДАХ ЗМІ ФИБХО ТАМ АБО СКАМ АУХМ щУух НЕ дО МК МшМ до док зт лк ах Я ХУ ХО ях ду ве ккд Ух пух сх ве их мих сх пи й в ох хх
Ум лу їі хх Мдов о гу Гула БІЛЬ» сх КК ЖІ у хх хх Мию Км уд кЖжЯЮ Ж АЮАМ ОЙ ОХ ММ УЖ Му У я ОХ Аж ЖАХ Ж М АЮ АЮ Ам жу ку
ОА Брич кі
КИ хи СЕЯКНаН п Кат їх. зх їмо Уч у С УЖ о яущооожч як шт яр з дн (їїх» «дат рю буре де МУЗ Мщої б кя дБ яю дах яю три ях ле шу ав а А КАК УБАЛА СА ЗДУ ММ АВМ А АЮ ШИЮ МАУ ЕК М У шт щи цлчя им І ше тод де: Шви у гія ах и ХВ Ук ХУ ух мих ок АТ Фаюут КЕ ру и
ЗОМ НІХ ит с Ї Пакет Те ПЕ ї С С я. І Їх али хі ТУ 3 Х ї В їж мо КАК авАМ сли ши МА шу очи ще СБ муж лм зе Ух шк жк пок яки г лег ща
БМ ЯКУ Хехх (З кт, ку Пегчя 0 Мох дин ХУ ха Ух хм. Оки Зодуду ку чужу Уа МОХ тру ХУ (бах о бут Мах Ман Мох 325 що ет ХК вк З У ю Шк с МК А
ДаЮМО АТАМУ «йти хАМО ОМІУК А КАМ КУМ. СтІЮЮУ ОКОМ Ж АЮ дж я КЖТЯАИ АЮ ММ юХ ях сх шт пак по ЛЮ МК
Тріхя бами (Чл у т нику Жде ті» страх ле Машу ет МІ бік 5 чад Тен дл
МАУ САЖА ДН ДОА АК АЖ У УЖ я АВМ ОМ КАМ ЄМ МО ялАОАЮМ КАК ОА Х тащ шт ща ща
Так. ТЕТИ и УМХ УХ АЮ ху Щі вх жо на оц шо Ж дж КІОя ЖИ Ж М я М Жоду ото їм дж 1 ххх МК Ех Ток Мт же лЛущі шТМоче іх Тех У ХК ІМК стем СУдХ
АХ СЖМНА АКАК ОМ хе Как му Ух МОЖ ше ВІЯМИ ка: ЖюмхЕ меш Ал МА
КОХ КОТ ще Ку
ТЕТ ІМ ХХХ
РУ ду Му Ти Фехуюм ВШ МТ То КО шК соч Ж Моутемо дню г Зяук Уукя
ПЕК СТЦМУ Гу Хі и мих си ТТ МІУ хм ІДЕ УТ ЕМ ІК МО Мх
ШО СХ ХК фа У БВИХО ка ВІ КМ Ха МТА БУМ ЗМО кОм А КМО АЛАХ шоу ух мох ші
ЗВО 5 о
Що жи кА М гри Же хг. МО ху пк пу ФУ Ж Му еко бо булшиух СХ ж хі бі тра юю їм КО шо щоки дачу т тих дя ря дух зач бут ТЯ ху як З УК КК УВА яю КК БАХ М ТО КУ мк АУД А У АКу. ї ї З ш ВУ х 4 Х гізк Ки Іти
ЗМ ХК КА Ви зи, їх т яд, ем шк, Кн «что мо хо село ух лю Ка КМ ку
За жи жи пише чу гі Кк жар тома АР ет Ух ЧЕ и іс Іо
Е ІНВ ВЕД СБУ ОТ КО ША КЕКХ шоу КМ ФАОЮ ВМ КТК ЖЖ МЖК КК КУ ААУ х З - КЗ - - шт шо ц м
Ту и МЕТ пад ЖЖ ках хх Хе ку Ер их Бе ВМ (Ж ТС жУ дум ВІ дк Я и Тк
Тл ЖИ юк Між гл ле Тк тічх 1 Ку ЄМ» ВИ як Фк Тих ху жі І сті шум ха ю ЖК КАМ АМКУ А Ж Кк ЗА я яв ду симЕ АЖ А хо НАУ
З Іа Ох ша гу
Ал шп-Мй п М хх їх х ще бзллвк о Миек о Кін бу ту Мо «мя кл х т
ЗКУ йщшек о дашо бі біт Меб о Тих пір опех ЕКО Зег тітрич Том ЖЕ п с: х Ав тіж Зій Меб Три піп пек Кхо Бек см бен оБак бо З
А ня
Зх ВИ Зах
Уха дм и щу ях ххх, вл й вла Уві ве Мер бу бе о ошЕх ДІ що г г: ч
Ж АЛЕЮ ЖУК МКК АКТ НКТ МО БІ у Фр Ше ж Є дЕх ОМЕ СК х З їх Е Ж су ох АЮ Ск ВК ОЕМ Ж А МЖК як гот
ЖЕ ше шо
ХК МІХ їх 7 й ух кА КД, о Ті ух Мхаеж че ТІЛ ік їх ІХ ЗА У Її ям и МЛ гу ГАЮ КК У худу СІчеих 2 е Жук М що лунку х - ще
Ук ОонК аю ЖЕ ТУЮ ЗОМ Аа КУуВ око слу ГУ дія бус цу оАиє Жжр сту се я вх ее Гоше пу сег. йду Чек йду їни Щденк СК ох ін пе ниту тів обоє бат» Кам фе без їі Вій дЕЖ сіє ші ЕТ Ке коа БЕ ше ух ї ме У мем АЙ БЕЖ у Уа жк КЕ Ж Аж КБ сиБЕ и кожух я
ЗУ 5 Я
Тіто Кри. че Ему тд ра В хут. г т ; ч с хни У і сп3асрма ващжу че СПК їз СТЕК т Х «х Я гу я ши шу ВБшХУ щБАУУ АК ОАМЮ КУЖ МКК Кеш АК АЖ ОК Хек Би ЇЛИ
ТО зв -
ИЙ У 1 Тл кх ТА В тік Мом бах ЖК 2 хо ЧТ ху. х
БкКко дощ Ян) МІН дів пврує ба ми сбаеух ки Тож З ту її х ще З г МАБЕК ОККО Ж мох Км КУ ОС ОСА МА Же ЕН дує Аді Бухо п З З І АХ ЖАКА МАЮ ДАЮ ЖАВ АННИ ЖК Ми 125 труд суч и г ЗУ
Єрки міч ан 20 її чи (їх ех п жид шко ВЖЕ ту їм У Фі ВЕ пух У г ті їдеш км В ко їм уж щу ЯМ МмУушщ МЕ ЦО оба мУш дКч вБеХ
У а її Ж АКК т
У її тлу вточчайзчовосаожачосоос ооо мо млесЕ ооо во часассоливсовсоспчессссвеоссоссе ці ве оси описова но їх
Ввсбевекезиоесосз и снов иа С всопо юшка НОВ. Мо зоеставазсосекваееооезассвачоко сно коса зо о юю ювоов В заз ссвзечоосвасичакспаівсачиисвссссевосв оса овес ай чайка зоваско ока сет доноси ик з засво свистом упо ооо и в. Фк полюс чч очолив во тре оссссваблаачч посол вовоковссо они па авсчсвоспожозечосвачесосс асан и соч ОО помсавссопвакасв оте човни са чено со Видами шви чзоспуссвичазонеаак сус часу осла я кчЕсвсочсзосвоацасчсоизч кова ен с мово оц ро ТВ свазочонсва в оочнеОозавиочачоссваак сторо всі пай богу ух стем Орел ех сі тт жи се Кмин В ЕМ Ки Із у и її т
МА им у М ух око м ХК А М ТІ АКОТ НА ККУ ТТ ЕТИ А М МЕАУ ОТО УКВ, ях квасссввоодвивоссосксасоа кишкова ссвса ост во зЧеласесовосоватасссттачассвачеи сла твосооосвочесооосович ово їх азвсдесзачдеавчссчсдово кача освосс сечових о ТОВ сксвссакосочовессво овес совнсса а васваиеос ие орсосвао 14
Вал Ч У Ки ОВ завад сспаисососевадссваВиАЦЧИКОООВ їй пшившвечечичовосо просо оо ос ом оса оо Та остео озосваа ме ссвисова вино часник їз тапоссооаипвчсвескасажчаосскводососои ючи осі їЗщО ссобнозвЧоевеосгсасеч знову вп овнОоюкютВе іч сисчува создание ок певсввсоя ос воски Кермо 15ЛО чук осссизовалач сосок та мВ їмо печоваточососоевлачвссоза поса асов сом вс їх пилсвввлеососсочосовевсесспссоачча нив осв вплив ВАТ МеВ пизхсавслтасссивп уко асссахсувс осо СВ УМ овзаазаивіавчовосов кино свсівсицосхововаВи шовк МВ чачОоссровоскосчоцомоссазопасвокчсозкска овес о о сон ївБО «всегда частвкваклакккишсскаика ам он ним юкоаиии КК Махо аподекучеасв ета стече соте вева сова ав ся УЗИ пвкжестсаозечассовзнсстсстаоенес опе ово она сор хв ач вічалокалкспосивчсвухва ес вовозанепасови свв с а ваисеасскавнсаскиахсув частка Оова сис сг ША пЕсКсКУсЄ ско сесооисви есе позов сс оссааи чаш соств мита шЕчаке шо ровуко я солена сооосискЕЕ соч хе же воспалачоссасвосвадичеоамав ТУ
«2105» 136
00«2115 748
«212» Білок
213» Штучна послідовність
«220»
10. «2235» ОВ8 МІ УНХТЗО456 зсБм-Ро-зсЕУТНІ124 «400» 136 од Бе АЛ, Ме жу ТЯ «Чи л Туя со Кк Мо ХХ Тл й Не хе б ді ТІЛ у МУ тру її ії-З (ід Мучеа сб ює Мах БТищхі адек ід Ждим й С хх
ФУЖАМ Я ОМ ке МУЖА З АХЮ ЖКШО БОЮСЯ ЖЕК АЖ МІЖ ТК ВКА ЩЕ ОЖЩА МО ва ЛУ 1 БУ зп пк бос Микула пи Ммах її хує М хию ксх соки. ЇЖЛ ж ци СК а сухих Пух соми оди ща АВМ хАш УМ МО дж ма зЗешх о хи іш мМ НК у ж х і: ї З - їх ЕЕ хі хм холі ТА ех - о як жо вк В зе шк зош и з а 2 ци чех б ЕМ Мк ЖЖ ЛУ ЕЕ 1-7 1 ЩІ Кит сін КИ Ох БИТИ. хх, КМ Ки Од
Мам я ХК КУЄ ЗАЛУ МАХ МЖК КК ХУ УМА НЯ КО КАЛУ Ж о МО АК
СЕ, ко МО, ях ен, ку и я ОТ Хе Тл джу Жоая ДОН С ня т, Уют Уа М дух т п жк с и де Уж
Ту дО с ці МУЖА МОЖЕ Б От пи лах щі КЕ У Ж МЕ МЕ У ти
У ма і сш ЗЕЖш Од МА ММ Ах У ЖІ ви м М В ЗК ОКУ х , ОХ ШМАТ УК ; З х Ки М Ж ККУ Я з
За 55 5 шо пи жом ї- еко ее ел - соми чи сходи жо оч яки
ХЕ дО ЖІ ДАТУ ДА Щи Тех Трою І і СЕ дО 0 рути ФлЖУЖ СМ ОтІсКу. ШТеучух
МАЖХО сх Х хе У УХАЖ тим ЖК АЩщх мА КК ОКА М ЗК ЕМ ЗАХО КК мох «х хх пох
ЩІ МА 2 м м. що "ше ох пу ФІ ами с ки их, ММ дм Ум ТУ шиком МУ, с п су том
Тіз суду вах З сБЕух спа ббхжаує йхещ га Тех ам ие довж СОКУ зе Том
УК ЖЖ ЖАММО ЖАХ МАМО КМ АЖ МО УХА КАХ УА САМ КО ХУМ КО КК КЕ МЕМ
-Щох Кк хх що сг КК
У Ме Ме их ою М Ка ЖИ ми пу ХК Ух Ум хе м хх паж ем пі Ж шт доля
Пп ШПвущ МІ шле Фе ПКУ ги І Ух КрЕМО ге пли Ул іх шило дз
ХВО КТАЖ У МУ МУ ХК МЕ ЖАКА УЗАЛУ АЖ МУХА КУ А са Ах 4 тре т юю АКТ ОМ
МОЖ шо и кю я МІ сири КИ «їх й км ім ЖЖ дк о у Мк ями 4Хснит МХ
ТА ЕЛ юю Гри Бл тіше ШО 1 КІ и Тк Мішки Ех ін ТИ ТАК М ТІ
Мік хо мя МЖК я ЖАХ кох АХ ІКАО хи жо у я ШЕ У АК МЕНІ зл за ЗЕ
ДО хм З
СКМ и щ ря - с хо - яти - - іх ох сх
Ед ж. пошу ил Лу тт Ж ж ШУ що А Лі Ток ах Лич ФТ ля щу ау ж ха БИЗА Ук ОМ М ж аж АСК ОА МУ Му шо м У аку ФА ОМ ох ех подо
НЕ хг КІ дет Кк шт хе т жк Зтщ Ми їзесю б?7юм Лю о ех Фі ху на тлу ЖумаКх сть Машух ад яю Уже ма. дух ЖІ МО Ка лу дк му ех АТМ АХ ВШ ях ЖАЛА ОЮМУ І ОКО УКОЛУ Х ой ЗЕпй ох ща
У «УК ОМ У
Мих ЛА шо ж унуєю ХК Земиу ЖЕ я 1 Мних ли их кн жк С ну Му її хх
Ма Ох АК МІ як АХА ОЦ ЖК КАК ЗАЛА М ПИ ХЬ КАСА МК МОУ ОМ я КЕ яю
МУ Ме «МУ тка Ай о ех Жррох Мі иа жк даху зраду сСпбєю оЖо БО Кохк ПЕрускх й ху жу Мах МК Же УМ ЕХ БК А ШКО У ХУ ВМАНА КхАЖЮ ЮК ЖЕКЖО ЗАЛІ їх ТОМ, М я ЗОУКУХ Ом
ТУ я Жди оку Ті ху. я ЗА а І с м ж отих І. м Фе я ЕХ а Ми чл Фу Ве
Ти обу хх Тк Ми Тра Мету Мода бі жу СТЬ Же Ту їду жк Ву
МАУ ВЖК КІ ЕК МНИХ ше ЩІК КЕ яю ШИЮ ше УВО з З З у КЕ кА х З Х хх тУктх т
ОМ ММ ИЙ ех т га тез Ж фам Ж доня Й - се ох жк тю ху но ж їїТлі ливу: Ше ек Тем щоку бук Фі: бе ббваЕ Аа їв сх чук о їй Ух мкм оо ХХ МЖК НМ лм мм ВАХ ВУЗ КМ ТК УЖ У Ж Ку жом щХ уж іх «В сриу ох кА хх У ж км МІ уч о Ме Дт У бета Му М юю Мом Мая НК КО ю Оалв Мі СТ Мм УТ хежлхІ мшОе І зів вант ої З вд рУЮ Ме мі жу Мак дОАА ККУ
У У Ж хх « ж - т т ко ЗК, о хх лкх ку тут тки хх СТЕ зх ско «КАХ КАХ ке М с ЄМ Жічи АшіЮ аю Мхую ди Фе бух с им МУ їх по пт м со т м КН ур Мі тар ТВ щі пек Щомхаеє Шх ТУ ту тлу лІшУ У ТЕ УхУ ТухУ
КАТА КТК ВО о жа СЕРА УХА МЕ са ша САЛІ ЖЕ БУ ЗВ ЕМ У хо т зи Зх
КУ км онов - п ви м дк - с -х У ч - не ще яодоохух сп токдію мно Що ст тк су ами му Хе Мт ану ТХ ху МСсІу Малою сах
ІаЖЧЕ СМХУК ЦЕ ЖКСАЛАЮ СУМОК ЖЖ СК ОК ЯКА ЕЖАВ А А ЕК КМ ТАКА си уся ке
Ме вия КВК ЯН хх ІІІ М якшо ами жи Ух яр ех, пуху я У їх ож ау т тот я п Хо СК пухееч я ЗЕ 5 Блін х Ж ух Хек Бус ж Жде Мах жк оз ММ г шКЕОМЕ М ЩО КТ ща МО КІМ ЖД ЖК МУ Б КС АЖ ТУХ йЗоийжЖ МОМ у тіткх тут ту
ІТ Х Зх ЩЕ
Мой «М УМХ ока й ри суужету Іа КА Ач вику хи ХК Ха Му ЛИ ме ТІ о КАТ Іх шик я яМЖ о ЖК Ам МАО МУК ОКО МФ ЖЖ УА НК МАК МЖК Жде АХ АХ пах ск ху
ЗМ: Зх пт
МИ У БК
МЖоіжач о дахи СЛ я КАЛ С фбожеу. МИ С іхтя стчучмю бю ММ Жюдаух їх ке зму Кт КАН М хх де. КИ Ж, У У Ох є щі і с щу; іх Ул Хіт: і-ї МОХ
Жан кВ о щАМ ОМ ЦцУМ КІМ ММА мМ КУКА ЗО маш хщА ОМА УА МВ те три ха Ух
І ОО А лу жи КО. Ж ІМ. Ко х ни пл Бе че ол льш Є У уч лог. - ши КМ б з мн Ах тот їх том Лич Те я їх Зх Тех зт Кішеу пеки іт СТ яма аа му шлЖ МУ ЕК ЗК КАМ ОМ шАТ С хУХ МІ МЖК Уж УЮ жк пром сх ше ХМ ДОЛЬ что Хв хизая Й ха Мрія Хот в 3 у Фо ху Му тот Кая ХЛ юк о Толя щі Уві Бек За ел ле УВІ їі Ків поп Б бе ізо; бо (ли руш о В т КУ х Ж Б па пвалх зам ю «МІХ 35 мА у Моя Жук сш Ж жк мода «о щи хоч « т- ч чу -ех с 1 пхаТу їла У щ Мох Ті ідм у ду Ту МІ Уа ше Од Тк ї ж ГІ
УКАЛА КО Му ХА ЛШ СУА ОЕМ КК уд ЖАЄ юю ЖК сок ЕХО каш А ху дух я дах з У ж
Ле я; МА яХхРІ ж о ек щі ех пе ож ої г ях рух п - У що хе с Ух
Лоу усу ще лах Сиху голі іх лам Сили З жу. їЗючуу сАутуч ПУХ аку ХЛ мк ху Ух аж
МБИХЮ ІРЖА ОМВК Ж ММ МмУдЬ ШУ ХВ шЖАК АК У АА КЖ се МВ ХХ дожутх кі тут м
ІТ Я 58
У г щи бін Ж осуїтя бан у нн к - оз г мк: жах х Кх то Ук У.
Гея Тор Мет Жені щде що х бу (715 тет бух. Ти бю ТЛ їщ 7 УЮ ША
КАЖЕ ААТІА ЖАБИ КО ЖхКІ ЗЗАМІЯ ЗИАК МОЖОАО СЮХКХ Хужху НИХ: КУА се шк Км дрекгх дово «а іх мА ЗІ ХК пог
ШК АЖ СУ Аг
Фукішти Жхі т жд зх щ- ек хка Ух. У щ- че хуу ж гжк Я зу
Гу їзатк ою Мщі тиж іх и чут Су ут хх тах 1 ХХ а ух
МІЖ ОУХЬ ж ЖАЛЕМ М шЖО СКК Є ЖжК Є ЯМ ше Ре М АТМ К КЕ
МОЖ поло їх ак щ
АХ У Бен
ДЕ дам Мом ПМК я т. кт х ек - зукх ху У у гу т фло Вашу пав Мр фену х Ха. поко Маішту ста Тл ту тикух Кит лугу: ху ща на ж ват ау со жо т аг Ояа беЖ ж АХА вх што ро Уа с Ям 3385
ЗЕ ТКУ КУ жодут сж шо жк. Кен - ота «і е соки т «кт х Ух деки х.
Ту я Кук «її (ле роза ХНИ: МНИХ Там ббеху пе боже Жов; ра о ек
МЖжАЮ ЖМШК ХМК УЖ АКА Ж ОККО ЧАЮ ОМ АКА ОО УК ШЕ му АЗИ КЛ ХВО хх лай 3
ЕХЙ там чу
Жоден Сода Муки Кк КТ. ж х жк їх ех 2 хи каші тт
Жов Жук фу Му, ТМ ач її їх» духи та ден им о ббохі аю лі баг їх мо ВК Ар ОХ АТ МАУ БОЖУ ФО Ува Кам ди же слех УА мс МВ ал я ОО
ЧА ее АК пах У ча хім Я ик ММ укл тк т що У г т пе -
Тулі що Гані а ит що чию спот їхню шЕмУ Кошіє ух Чожі: ках Ліжех
МАО Ж ЗДО ЇМ Ви ОМА ОХ ж ЯК АК лам юЖХ МК ш ши зим шк КО до. же до з куг ак Оу дО О
ОХ У А ХУ хх кот ци жи сту гі пою ких піку т ко КУ ух вх ект жі їі хх. Щек зе хи п іхх ТУуїхх ЩІ (1145 (сх ЖД хх тю ТО ди іх Ст хх КБ хх шк шОеК Мам СКУ КУ ща БшХ БАМ ЗА ат шу КК КУ ли їх ху
Ко х. - -к т. сх. -к У Ся й - шт. хх. хх ко хе кп хол
ЯМ дО ее т - а пн ки ж «Ж Ехо муці хну йти Ст Жди У
Ттує Зах Жиха Мр Ул гак Та ЗЕ ро ска тя Уют СІТІ; ло ха Тит
ЕКО і МАТ ММ УХАТИУ А мл БАТЬКА УК КАКАО ХК ку їм я ХУ не шик пок
ОБ БО я їучч 2 Жир би ХУ Жах їв дах їХхуку. Чагию А лу жд АТ хх служ ЛК нн КТ
Кк Х г МІСЕ їщі пот УМщ Мід бод пл М: свт 1 7 : ХЛ
Кк У ж их ех дж УА ТАЖ МУ МО МУ Фа МИ КАХ МУК КК КК шк поч шоку щі щи в
ШАНИ ЯМ а п саоджесж о Федідя с Єтрухє Дт БІ Ти хто щехию и кн Ах жи ВІТ Рок; юю Ж дк
СЕ зУвх Ха ЗИ ден З ЗО ДУ їм Мч БІО іже І КО ше воно жах ям си АЖ БНХх ЗІБ ОА ї ЗА ЕК МОБ ТЬМА ШИ КК ВАК МКУ САУККХ фехот мох шко ле ях Є м; Мк
ЯМАХ ОХ пелеься ха оленя ах М жо т ню СВ м ак Жичч оку Ши о ум ко Модиеу Мч ОМ їла СЕК ТТ бурі брбюь іш: ли шу Хм зо р Ах Тр ФК СТИ «у шкм ЖЕ КЕ Є УЖ А ш МК КО Бех сн ака пл ТК ЯМ. СМ ММА щшищ кОошох пилу піш
ЛУ мо З ВХ пт ям Ж жу СДМ Я к сх ро Мох хз уки Ку ки Ко Холі ок Жуки Ен ну
ТУ Тем ЩІ» Тиса Му дує ді Пк Та ВОЮ хе уд Мк ПЕ Ен У
МТА АЖ ЖАХ МЖК Кеш ЖК ше Ух МО АЛАЖ ЖУК БУМ Му мМ АЖКМ ОБИшЮ шк поз меч
Ек хо ее о - р с пух, у. Є т. щих я С як хо ж ше жуки я: Я Я ту БУША чЕ ї гвяк дії Тех МіхМи 135 Там ЖК ХВ Там) жу ЖНн Я бл Я тм Ж Укр
МІХ х КОКО УА МІХ КІМ І ДаЩТА ММЦОю ХИИ Лу ККД ЖАХ що ММК ЖК Ам пожи може пл с кі
БМ ЗИМ ЗяМ смак жи чі аку бен тм ку фах сю дм аку Мах ЕЛ и ФУТ ПК
Ам Ам УЛуже ск См МЖК їзАЖК А ЗАВ КУуж Аш АМУ ФК ЗА Х ЖАКА кВ щі ЗИ
Щи у мс ух січ АЖ ху ті я п Ж ххич 12 жим ХК ко диааю жу МАК ож п па ку. їх жі гі Тр туух Темі зді вує і щік Сбимах слі ВУХ її ще
УМО КЕ З с я іт жа лю ве Ма дл а шк ЕК СУ М КУ АХ м ха шо
МАУ ОМ Крах М
Саня хе тт чи Ук р кю штук у лежу кл її пі жи Ку г хл -
Ме Оле пк хи Щур х ще ФР Іти вх рія Щіахух І і Еріх ші АО ЩУ
КИМ АЖ УМХ 5 шу ау АЖ КУ У АХ ку МЖК юю щу хвю МАЮ ХХ соку м деко ек ших
Би» МО щі БО спеки Жду ку Міскдю оО7бфюмх фею сир Туди СІК ЖА прюх Кох ту рю туди т ЖК о ТЕО Ме НЕ їх Жила М ЕХ вує бах ЕМ НУ тр Кут хх
ЖЖ КО АЖККІ КВ КК К УУАХЮ МА ЖЖ КУ хе ВЕКК Беж КХ ММК ТАК У Ко У У яса кам докох
МО Ох ОХ хх ух пою ТК баку Мами Ті біде Кашхім су фбхшко Єрмак ау ає ук У нує Трюмує Ком
ФММ АХ ож дна гм СУБ бик йсщр о жах а сок УЗИ Ба ри ми
Е х щу КО
Б шок до зи пах по і трак Сукня ЕМ а ЕХ хх сто раки т км сх т сови, з 5 са ;
І лиж сни КУ Сім пух Кут пох у г пачку ум ККУ рака Ек блю
МАТ Еш уж А АТ МУ ЮЖНЕ муш ба ж муш мк ЕК Еш Ух
ЕТ ша «ак
З пи пах
Жде Же ку т тод що дм ОХ т Женя само мч щих ню ха
ТУ Ех ХХІХ БІС дума З М щ М ї1п1 у щої жи М У рих Буш бах их
ЕКО ХКЖК ОК АХ А МНЕ КС ху А КИ еВ УК ЖД КО дими ЖК
ВІ БУ о їх ху бю З я сб рує З сбчечю СЖбфрфре обі ЛМує СМ ку дова бом Лоадля у кет сухую ії. ЖЕК АЮ М ЛАК МЖК НЯ ЗХ маю са Ж ЗХ АБО СХ Ж Ю ОЖУМ тп тії т ех є мк СКЗ ГДК х
ЕТ ГДК КУ ж ож ММ ОА суму тре Жанну їх у М ОМА ух Пк «Фе же аж Ж учум ТАКУ Тк
І Кл оОоБАМ УЛ МУ ЖкО Ку КУ АМКУ ЖКЮ с АЖ ВТ КО КК І
ЖЖ Ко Урі чу м МЛК ТЛ
Хехх фа тхк ТУ КУТ ям см те щі «іа т и тт ща. Жук
КІФ Ах мА У АКХ Кк ХО ОЖЕКК ММК КМ АЯ ХА ТК ММ уж «хх
БУКА: ТУ
ХМК ту ом ит ти тими дв ут хи их их ки пути ие о у т ему есте пот пал мима ца соч КК АКТА НТ ЯК С АКТ МК МО КА ІВ КУ МА МН що козу хе сті вима у хо М тм же у ретеу куму щи М куму М ЕК УЖ В у У пог сала чтТАЗосспо апа ча опо ІМ ; : ; - дод
Мали оди В у тк ті шпик да М дв що ту ВК СІ ТЕТ ЕІ руси ВУ
МКК ЕКО Ж КТ их мя КОСИ ТА КМ ККУ КОКО М, Хе ит ДУХ ТК КОЖ и Ми ЕН КОВО МА ТД я А пт ежеУтУ Мак ех ри ожтюуК оиу у М о кжажуків о М і лри кое і им ик ие МІУ м рити І тих
ЕІ ВОСТІ МВ МЕТА КО КО ЕМ АП ПАТО ТОН ВЕК ЕХ КО ТМ
ЩЕ ЯМУ ММ І п шт ОТ ЕЕ - м рт я. г. я м можн пок з сте вх у п о фрези Музики тік хи ст ги д Ві ригт В М дн КН «мМ МмиЧч Км м Кр к пачА ОВ Н ИОА щк щоки ут чл вих мити фу Мои сту ко и рих ом ие ех п хр ех а иК их р ие Зщ чеше чиясспси ци КК ца шо -КЖУ путі еи зву пух тв іі ри ОВ удій Ки вежу жур гук В Втр гр ум тихе пла чепчик и пн п п ОВ ЧЕМ
ЛЕО щОУ Ку щК Не ТИЙ ІТК З п
СОУ М уж у еможі ким уки У пулу чих УК МИ гум у утоми ие ек у муси кити ам шив ПЕК РТ ЯК ІВ КА А А КК ІМЯ СІ ВЕ ТК Я ЯКІ ше пед Мезим ІМ УМ І МВ ик ух иа м с УМ кет Ко ж КУМ ее УФЛЬ У ХУ ща ще люмМи гос а В ТЕ В І ОХ по
ХЕ ТЗ З їх 23 ї з М ок МАО УА УЗ
ТМ у цк ее офис мії рив хрущ М г сх у сере фр и гри пи ог
Ве АК КК МАО М МАК БУ ЕМ КК З МА М М А КАМИ ХЕ КСВ АК Ех р т мощі пет ихиЕ олу ті и сечу М о се вих В р о ик с ци Ки кумі ук их СОДИ мА АТ Я Га ТК ОК ВА СК ОТ КІ МК ХА Я С МВ НК Зо
ЧК ху еч у их детектор е ето в ММ у ЕК гу
МАМА МК МК КВ КО МКК А МУК Ж КПА ІА МКАС НИК ТМ пп и жим М м Бош щих іх ду пе вуим і сш и меч ВМ Мом ЕК В мух в В а вра ви р я Укл чаенсоспилвача кокосова сизс осв свчасосви диво що птестес ета у ту ЖК св сі ду тжтв тот до М ет ЕЕ сире зи п І и ух ек що пе до ес Оп НЕ СО АК І М АН ЛАВА КК ОІВ КК и
ТАН КВ С ЧИ В МИ НУ
З ї х я х У Кк їх ї Я їх ІмІМ уд і прут КО ти МЕ ад Мити СТ ТІВ М КИ ХК ке
МИ ПАЛАТА ДІМ КИ МАК ХАН КМ екю и Купи ми и ких ит уки АКА кутя воло стече ва тив и ие гами вив Ж Вп М піку ди же ее тити кА же ОМ ше І МЕ ии ге ІМК АВК и АКА М ДМА МЕМ УМ м АТАК МКУ МЕ ЕЕ КУ МЕТ доми стела моди дано цім льодів п ЯН
ММ е ЛЬ ОВ МКК ВАМ МИСКА М І І КТ ХМ АТ А КЛАДКА І ОК КО ЕТ МТМ суди Е у щік М ух утому тету ст ит п М Му хок от иереииу Вох ат
МІК ПАМ КА МО ОО СОМ МА І ЕМ ПММ М МКМ ОА с ; ; кутки
Форекс у кер м ее и І МУ ІВ І и си еми ТУ
МТУ КОВМ Т МК иВ М МА І В ВКА У КН І МА НК УКХ їм : - с . - г прик
ХЕ ВІВ Мт ор ву К М КВ ов М ом ти паску ож гу еВВеі иИвиКитВ злий повна м и МА СИ В СМ АННИ КО їм ліру чих М Уж см й рим вух у В ри а их у М етики ехо Іти арк кох пул кох п "7. ЕМ с Но хи Му кг МЕ ї мими За чи с Мо га Бе й Ки ва ВУД АИИ М ЦП м З ла х т Се ЩІ М МА в рез а Ха
Франк живу и ві щи це ие хи ко го МК ик Нр их ча
КЕ ЧА а КЕ КТ КІ І СИ АМС К Я ВМО хОВАКИ
Фоми вич ухе ж свІІхіІФу ліву уми пух І тек г теки хі Му ди и их пе мА АК МАМА МЕ ОА МІВ КО А ПОМАХОМ У ЛАМИ МО МК «ОМ уза МІ МІ млі тт лм Мов м рр жу ІВ ШЕФ МЕ Моди З ЯНЯ шок СО мА КЕ І ТК КВЕД КАК КТК АНА СК МОП КУ ил фізич м их тку тики м ги уж ту ут СМ М М пути ее То мити М КЗЗ мож сю ху А Вл МИХ ІМ ар м АЛІ ІІ В КИ М МОМ КОТ ТЕ Ну КІ МАМ Аа їтжхщицоиусєх и ту ІКдЬу уки пуху КИ и пущі В Злі Ти гли ки ет ду З шеивпиеоли наочними чи ИН М
Ку цжут іст Усач ж пжтжи Кох ом ШМК чи уст с Мт дику су с жи ТІ
Мем М А ВМ КИНЕ АКНЕ ЯМ пух гум сусуТкео куки М стелі і ох сиву УМ у: джу у мем пк т кими В пу В ох ума р дм
МІ ІА КАНА КО КК А СК КТК ОМА КОХ ХНА АОС ЕК фохстдюх ллють ик вом ізо ху х и лі ву М лу ук опр и ми М купі Кох В М ри хтуу у З сг
Ап СА А НКИ ПЛАНАМ СС М ПІЛАТА ШЕ КВН НА КИ І ВЕК КІТ ТУ ХО жор ом титри жу ду ех есте т Се их ж о М и М тре Е Ех ох у ТАТИ
ОККО КМ М ря ПАХУ УМ и А А ЕЕ АКА КТ М и мА КДД КИТ ЛУ М вкіружеки смію пою ОМ В піс гоже они и В их тет жожі мо мес ен ск ж ув при тів палких вв ИНА КК КОЖ ни нн м а ок а а а п а а а и п п и в а нн п а і и их Зоуу
ДИ ЕВ ВІКІ І ТИ НИ ТАНЕ МЛ ТИСКУ мя Ки тету г Мо М ех Крут дур ких в сту гг трете сі рих тв М ри зга г
Тх МКМ м ФСК Е Му Мету У Ким Ми ІК ТК ТУ. КИ ми 5 м МКУ ча х ча Я ча а Б вуж «МК
ЕХ р ЕМ ри мит у Ух М діоді КІТ ДОК М осжеЖ т ов тт др ду по
МЕТИ МА Ж ко кул удо ких ие о ПЕІ М БАКІВ УК ТК КОД км МАМ МАО Та м км у ко. з З Щ ки жи и хи он нн а п о А а и КА тир
М ПММ Я А ТО АТАК МК у АслиМ Осно К ви о КИ тут Ух кис СК ТЯ сх БУ хат ФАК КМТ М ТУКА ще М ел о КК М о лхеуюь М ис ее окр оте дк суку ур р ід и в М В ето ук ту
ЕК оС КК СК ЕК ЕК КАК АК КК КК ХАЙ тут ог В сті В Кк сте М о ор сіль
ЗО ККСАСКЧНАА АКА СВО КАН ВКА КА
УЖ аю чі що ту жд Ж дм Мою КУА Вал т -Е фуда -
Тра Ми ЕЕ та МВ ях ІЕМ 2 и 0 013 3 Беж баг б Іл Щі
Ж ЇХ ЖЕ жКАХЕ ВИМ зе мАЯХ МК а ЯК КА КА МщУЖЬ МУБ ХК Ку тА х -к пов ах у ї 12 1 х в М М хо чт доюжа хто их. с ях. ож жу С окон я м т та ту -х, еоттх в МОГ Ті мех їх Уч що хцнич мам лу Лов Лк См ух ді Ту
ЕК же мушу мм Му муш ска МЕ У УЖ Ж ЖК СхлЬЮ сю КУ Ж жк тк кв хо де -ХХ та ке Вдих ДЛ аю миля. ЖЕ Людиую т що дика ММА ам кох Ух среунхмо ВА
АЖ ВК ва щдХю ж зЕщ АЛ я же У хе АУБ М ЮК ВАМ 2 їв З Я Х
Ку З ак
Кім сб Мак обоє бує Жои Шу (і Зйж сю Із 4и Чину Мі Ум де Ши
МУК м нн км а й и р м а и, п М В М и М МЖАС ЖИ хіх Ану МКУ ща пох дО
ХЕ хх М шум Ж и Ми м скік дію СТА и ок оман їх оси у од тією хи м вух
ТЛО БА Ду Оз МК ОАЕ Со що М ую С КщЕКУ Ттую Жуие СК Мр тпУУ жага ВЧ ща щи Жж МВ ТУЮ АЖ ва Ух ЗзеК пи ж АП ЗА УК ла а ХО шик Її Ж бик щем Жохі: Мотя мує 471433 вм ну в хі буйчя Мхулче мАдУ
МЕ ОКА МАМА ОО КО ВИТ Ж Х р ХК ОО М ЛЮ ги КІ КУ АМКУ
І х - - - цЕ ЇХ «че ж -х мем
За щоку ща іх Сем ВА хх Жов яку В ОТЮ у ех мух чт Ех ту уу
МАМО ЖИМ ЯМА ЖюАюВ жМЯ БУ хуУ ММ КК УМ хх БАМИ БАЗ ї2 ІБК
КО сою км
НУ Ту ЕЕ ск с КК шк ми флак хм ом ух Уход ДК п м ван пяти Ж шу тля ХУ ЖІ Я СМ Кух бід З Ха сим Кум ач Бе ЕЛ хе фл ху дн ТА
М У КА КМ АК ЗМТАХЄ МЕМ АЖ ОО А (ХОМ ХРУАЄ МАМО МЖК ОА М УЖ УА У ов ам ях
ММ НЯ В; Яокких пи, Ян Св ке ях Ки и КК - чию кум пух хх ж чої ті дах ла МЕМ ЇТІ4е5 іх арх лі КІ її хх ті діл гія Ки щих ТОЇ
МАХ БМУЖ Ку мк ма У МАУ ХА У УКшК меж ХА мишу ААУ ШК АЮ А чт ок зим
ЖК ие ї хх ам КУ МО тм ЖЖАОМО Моя МЕ х У дх 2 - с че т докт
Їх і Мч ку і Жде Же ихМ ЩШоухч ЕМ У ї су ем ТЮ в пах З КК юю сх оз ла ши З З М ОКшЕ НК Ех г НК А КМ КІ ОО ЖМВІЗ ЖККХ ие за - шо ї Н г ел ОМ ХУ ОД ж труд сут п Ук жде Ж дов хх хх «- хх щ х « тЕЕи Люкс СК СТ южа Кг Жоажвю ВЛдіо де М ю В д сосузе сід тах Кі ло ча ший Ще жИах сСжводжа бі бек бай бек її Бек о йек УЖ ге Ла
Кия што їч5 таку бю УТ ач 0 Ух Сен ТТ ху паху КІМ Ха Тожжеа о Жокхує. Хосх. Жжлоажо Ж окя Мох
ЖЕ КК ЗАВ ОАХАЦ мВ КЕ У с мУуш А КЖе му деХ Ки АЖ КУ лів -х ку хх з їх сопе
Ви ше хни
АК АЖ УМХ та шівУМ Кіа т Ж хи лях кі дю ик они Ж Сн юку М
Ах век веж ем ІБ зах ЗУ Мк окис Бех а Епос К У НО Й зош ех «сту гу р 1 А ТІ Ух
Я у КК ті вм ті Же о Мід х с я 2 Ко - же я ша т
Сім (ія пня Мік Ж х ває тод тних Ж ку и У Таку С Кк срки ЕІ Тк
АК КЕ СКК МЕ БМ АК мА ХК За шк же БшМОосАВ Є М СА НУ пут тур су 2 З ха ке «Ж кА тА я УЖ г Ух жи бах Кит дя Же сечо шує СТУК м Ку Ме Ух. т
Хмель Сію Же ех ху й тк Зшс СУези о Й кмує СМЕУХ зЗжиу Жар вує щен х
ЖЕК т КАК КУКА М ХО АЖЕ МАЛЕ У КО ле шлю На СКК О БІще хх сх хх хм, лу см «кв я КМ я У уд чих міх г кн з « их с Кк яхт хх - 2 ра хх Ба СМ хе Хр Тл ТОК стуку МЕ шматка ки ВУ
УЖ шоу МКУ МЖК гу шоу А І У ве шем о ше М КК му ех - - З - У Я док Ук скут
КО МЛ о І
Шах ує Мох Я лам ія ТД ни Му же ту, - Яд г. жук ж Меню КК Ах Мол
ІМ У Туші. їде Су хе Кут хоч би ек Ки рути і їм 3113 ДІ го шк ЕЕ муш ак Ома пк о СУ Кжшо мук осшут ВК У ХК Аз АМ ОМА а щкіШВ хх УКХ з ам «ХХ КЕ вих од т чу тк - ях укклах СК « тд Мун М Уха « тп М до ази их Хтщ с як Зетих Дни ТЖуч чкту ек Тл фа МТК Й шт аж В МОЮ МН КІМ ЯМ КЕмт Ж то У ме мух леж Же Се семи ххлж кг кла ЗМ КЕ ке К ех ЗНКя х чт НН чо те код а дм Фк ЖИ Ж дм СЖЖАТЬ ОМ для МАЛО йди
Мих: Р: Хна щих СИМ ж фу їх Зі Кі СУ їщі: ру щі дать ЩЕ
МО о сю ЖК С АХАЮО ЕЕ АХ ЩО БК ХУУЖК Я А.О МЕКОМ же МІ УА БЕХ туди У Ка
НЕ ЖК п же Щ М ОХ АХ, мю ха г мар Мнису ЖАХ УЮ хуя жо тич суд жа уч Кс дещо флужу лі хх ХК КОЛ у
ПЕРОМ ЛХ САМА ше А ВА шуй Кп; см Ор УЮ Ул Ос ХХ іш. ЖК ха
КК пу хо лег
СМ УМА ие М хто ді шу омеу Луг їю бе ТМ о їжу льних сфе ЕТ т? А Ж му Жабо оду Кр
У ОО ВІ КО шу Ах У жо А АЛАНА АУХУ ЗО УЖ МІ ОО МАТ сюхр зу Зк
За З СН кп шт ст ка А ту фату ст с з ка хо Зоосхя йхиеє Ду щі і Сбрдек о Ліщш їахмо Бак Ма їла Мощі х ха Чиж їні Допу
АЖ т ЩІ ща ж ща Ка ВМ о шщях иа Баш АЮ ОБ М ВКА МИ ЯК худ -ка «Твотх
А: ЛІК М г ки бле КМ Труд Тож их. кл хр Фаюує ЩМодже. Жука Ах хну В ло бен туї ма Іл ща Бо ок хх Тра их у ом ох То б КСВ АК МК ал му Ух дк му у ЩО ЖАВ МІ ФММ ОБЖ О У ще ЖАКА АКМКК СДККА ОжоиМА ОМОАСХ о зх ЕЕ
З з В х зош Ж дк Жук Ж дя Жди ЖКоож Ж є а я ря купа ж Жня т т Я гу маже що ЩухУ ми усе (І Ім м Дух Ох уми чия
Аж кА МУ їм ха о жаМ СУВ БЕ Буш МАУ АТ ЕКО АК ММ Ю1С БЕК туту пре жк
ВК дО щи їла У їх Ще ет сад ому щу Іі Ж ма НО лк ит г т щі чив КУМ ММК ЖЕ кю и ю БУКА ОК ХЕ ШАЛАЮМ КУКА УХА ТЕ ХВ се жк жу тку кох
КА За М Ту
РЕД ву ТУ ХВ м Х не Жду Мн їжу Кіш хх Чотка я я Мем Уч у є АХ КО ЗАМ КО ЛИ МО СМ А МКУ ЮК ОА ЮК УВА. АМФ ОК ДЯ ЖАВ ЖАХ
ЕК жо дя
Ах А ОБУ ба ому. я У Не тру МА Ух ля їх ля Мі В ди бю каєо вх ах Лі п ХВ жтих тла я 153 Ж т їх У ати КЛ Фо ех яко тд Кох Крю Ту кА КІ КА АХ Ж ОМ ЖЮ Ах ХОМА АК «ОО ЕМ ЖІ АХ Ак му ОО ІХМ КУМ КК пк ах ли
БУ я хм
Уних Ж Ж ту мує Моди КІ Тех Тих ФМ. Тс рак Ж Ж М ща іче
Я їі щі ї То укук Сх Мі Тех о БШфіше їі рек Мем Бисжв ба СТРУ
МЖК У Ві ВМ ХММ МК САМ хе. У. ХВ М ЮК Б УК МЖК о ух мМ АМКУ
Коен до дк ща НЕО ах діт жк Жодфруюк Сбофуїі боти сю В у райо ик Жштут ху Ж ди вх ккд хи
Зк люк кн доми б жи Й УЮ ах слі Можу ХВ щи Сік Зк ит тд
У Мак дж ше КО Ж Ох ЖАТЬ КУ вм ЩО гІМа меж Суюв оемЕ Ах щи ах що
МУКУ МО ДЖ
Машею КМ до КТ Ж сухі М: Ха У жу Зуб м 2ХЛ ж ф ом БІК ж СК кх ФИ ую Тпи
ХА Мо 5 ОХ окУд т х щи зх. чу 1 ТІЛ жк сржимо ЩЕ Ух Мах КИ у гол
МО ТИ лЕ КЗАТА ЖАЄ АХ БОБ «ХК МО КК ОКХ з: УВО МмшХ МмжМ шшЕ ЮА ше че ще дик око дО хг хОКх
М МІХ МО т ут гаки ск ху ки ло ск т ду хх ві фа Ж ЖЖ ВХ хх ин З Фу фу тіж Ше (іх ще КІ БЕ ле 1 ие Кі ху аю ТІ 4 (хх Крім ТІ о Мама І ки ШІ х
Ех ЖЕК шу зам му Ему МКУ су шк МКУ АЖ Аж МКУ ВАЖКУ Ку дО ат її би ЖИ вер ку ато ям кт сля у їх жах шт Ю ЖЖ у жо дух тА ОКА тік ую чт галас дує Я а жа ж бур: 32 2 жу ще Бак тіж її ЗВ жу сіким ЗЕ КО шеЖх АЛ Ж Ам мВ УМА АК ЗЕ У ЖЖ Ах УА шт «ми м
НО ХК ек М т ди СТ одкх учи ІЛ сих беюм ЗЕ Мам ХМ дару чаш тля М шує с ду тю яУ то Ти уч ПІлЛля ду ЇїЕУх ГОРУ Так Ха Скгу Ул ди М Хід Му хх
АУЖІ Мую же юАоУу МЕ мех уж муж А КМ ох МК А ЖК А КК шк куп 5
КО. Зх СТУ аа ци ЩШемує тях без бю ММ ОТ мо Члююю ЧК й 1 5 Щл що Ше МКі УК гУї хі яЖК ОКХ МЖК вд ЖК МЖК Кум КК ДАК МАМО ЖАВ МЕЖАХ КМ КК хцм м МК ЛИм пок пиде шодо
М щКВ вже й хо Жди М го тро г Маля ше ФХдения шк «ки КЛ а и їхмх Жім гри Теру, ідо БАЛ Ах Ти То бю: жу У У Ло Тложч я ух ще дама мА ЖОМУ К а мя УТ ММ СМ АЛ О КУ ХК ММ може ж поні пит
КУ ша ЩЕ пет
Мч хм ва зу січ ке чі ЄМ т 2 ТА по жх їжу злити ЖІ Ук с Кая Кун ТО догм Мови с де ха Жах ях Ток Б: ко пи боку Зх Ех Кок сбпьенм СЮ о ла ДФ КОМУ
Ж ЯМ ХМ МеБАЮ ЖЖ цУшО ЯМ УКХ Ж У пи ОоАЖ ДИ АВ ОМ Мод мк Х п пох почту дО М іш пра Же ЗОВ й до чиє ММК. ЖК о Теві: пу Шоу Та Де так 2143 Доу Кв
ЖК Жак ЗАЛАХ КАХ СМ МО СМІТІ. БОЮ ОМІЩОЛО ААУ МУК МО МиП ЯКО ЖЕК КАХ ЕУАКЮ? САОМІХ, км ее пт лек ХЕ Бе
Ж зЕлК трахає УМх кує главку АС іх брусами Же й жу Хо їфж сю СБххує Ку Сб бом Бе ле
ВОК ОЖНА АК УЖ Удод ЩО Х жк ща па АК КЕ моху ОМ КУ кт соте о
ОО ме М пні Студ ра уми СМ Я ку сим ке тух. пл, тк Ук тих Фо Ф --ч ст фа: їлучУ ббхмує бПчежю. Фр хх КАЛ У КІВ лм тм ЕІ п тої жом Кт ПД Сл жЖмМ о юю жу Ах ЯКО Х МЖК МА, Її шок хх ях х. ЖЖ. ха жд А Хм. КИ, жо у Мк ЦИ
СС ех шу, ва Ал пе кл 2-Х хату Ж жу ВК у Кк с Ту ки гл гою Ул ля фду Т свя іх»
Ті См ле бу Я іх рі хх СТ бр Ку іхк рія туру А Кк Ди Ср Ту шо АХ ВК ОМ ЗУ «ж жу КК ММ У А ММ МЖК зх юну ААУ шуй шок мод охоки
М: ща ак да
Кон шо ХК ШУ
Ж М о шт Моїх тає Ж у Муки м Сіанню о Яуелут є Таємна чи ЛЮТЬ ту поше
У СЕ ги 20 САМ МК ЗМ ЗАЛУ МИ БЖ ОН М КЛ ОМ В АХ ОХ якк ж р ик
ОХ Зх люЗ тя ля жо Моне Ж жі чи склі ух тні Же СЕ аю соку ди ЄУлче ЗЕ бут
МА Оккам МЕ КО Ж КТЖОММАКО МО СУХУ си ЯМА МЖК МЖК Ж ЖЕК ОК ше со ск по пох БУМ
Зіжіко Мдаки фркуєх Жбулму бок Кр БУ жу мих ЖЖ є жа М а их Я жищо ауто Ме
АМЖ ВМО МУ юю УЖ ЗАТ КАТЮ УЖ КК хі Лю АЖУТЬ ВК Же му ЧК з а Ек
ХРО МІУ ХК зт шк су и Мт Кам Аміна т одук: МО п даю ЛІТ хх Жак Жде дуету Мр сн а АУКО КИМ ЖЕ ХО БУХ дим ЯМАЮ ММС БК МА ЖК НИК КІ КК ЖИ вх Ж Ул ін МЛ бМю Жукую бУбеує пІУБу аю У дух Мини СИЛ ба шухе Слух Тома ту шпижЖ сек шАУ ше ша ЖЖ ЕМ Ух Мп м А шшЖХ бек мМшАЮ МОМ гітуц тк Зх еутлу
КОХ БЕК А тм
Ух ся Моллі СХ а сер УЖ м Ма хуя М утах ЕХ юу тунум шу осях тема си ТююлЄх у: ХУ ТУ 1 де У Е іт А Ї п ж іх ж ЕІ Ех ме У М У
ЕЖЖАКУ АВ МУ Ки У ХК АЖ МУуХ СУБ Ма Ам Кр жк Кр мАМЬ КАК гру ку ух и тя Та Не тм ЛНУ бічні МЕ зе ст и Мою лику Туя ЗУдсь иМтау Ж ню Кіш хучш о юмую
ЕК ЖК ЛЯЖЕ УКі МАЖА У МКК МАМО Куди ММ ЖАЛА СК мух ЛУ ММ ери ту еко УК
Ох Їл АЗАХ зецчанзовссвососзосскссиксссксосвск вс иковоссосеваввсевссо БО тазу ВЧ сс оче кочового ХО коссзсажуччса села ово лена Вас ово снио їі січ асаачсКсвнскоавосао оч сао вас кави ас
Чпививсеасісовосе учет освасастссассаевса оо Зо зкдавзекзазевасокессоуаасясзосса оче устав ЗО ачечесієсаочасоегсонеавопазозосаноон ве овосо осо Бе шосе осв о оо пр о ку ВУАН оо вупозазодассс леви пепсин го КИ асечисеасвачосововнсвссвасасекссевави насоса оп завис чороскив стос пос ссавця во зссезбочевлесавесх часове ововвсвесв сечовому лад чассссзосчассовссассчссавововавсасвсвосе пс сового х я вутсжессчссзнавосвавуесуспакочиссованисуссча са а асровсвиВче чо чтсатсосЧпосссасевесолаачосоепи сао са се мосесриснасковн и зов ссосзнозаовососссасочасоооподунсие часова оч ому яко васовосчаачасвосьваччеова цтво оз соло два Є їй
Числове часу ча цевих вва по о и ОО Іов О пюусамуч т и уки щитку тво таки го М кити м туге Кз епі фх уступу лі ю 233 пи пюре о жи м Ку куму Ки ж МК те МЕМ хе ху І хитаючи у м Кк Ми КМІ Кок ОМХ, Мемтм у часи освпоссосове овен осеокосса тав саке ссововвиоа МИ село своеспассссусаскосооссв квас даставцаа сво оси їящо колек свавччисссносоваасчисчвсво сс сопе дво ва св Ко чеся їхх ке ч аа ев о оч п ІВ І АНІС АХ А пасзловаусеьсаекочовова дови нувачазай ср ою 1445 чеЧасотсассазчесссовсвасасеаса сиве ММ кеишччасчезчооаЗеисвоух часа осК опо потен М с«вастдчокосновеоосюачсоневаааооачо осв вах іди зазвчесссссочеквовсвкиккссвдаововаАсосаок асп ово хаевБа свдщовлсдва соч овисвососв орав ван своею та часопис восзи косе мопс УВО шип ов шпоном вона лен ТТ УВО ув КД КИ НУ ПЛІВИ НІХ МБО какаассзсавнекоссукаскч само иа чат папа венозна оче евР С ЧВО КОЧ ОО о о УКВ
ЕЕ С В ОТ ПВ ТУТ Тех ех СІ к-х АК У
ПЕК ДАУНА М ДА М АЖ МКУ КУ КЕКВ ХМ МИ ем и УК Ка Ку КЕ А и М ЕК ВКА А, М воссесссосчоєвозсвчовиеецо новел одтовесн ни аесиса а я зовоссвнзоЗопосево сви ссвачсу пока чи сосоос Во ця вів ства сксвадессвхсе взасос сс ко оОо ооо ово ВК. виЖе сиза тиовесксспосзвсосовасзапосоавсосовссоваикоаа чо аж авачесчачассваовосревва я «210» 140 00«й115 747 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 10. «2235 ЮВб6О МНМІ хТ5С456 зсЕм-Ро-5сЕМТВІТ25 «400» 140 зх дж жк з бохжа я «ву сФивує їі юю Клод ія я Кох Тк уми ях АЛ
См її Уж То їлюл їх яку їж Лю д Галя НН ти Ти Сухе я 1
Аг ща мі Би ХВ ОАВ ЗК УЮ І АК УА Мих МУ КЕ ЗДУ ЖАХ З х Ж че зх
А км ММ М їх одн ж хх то жен жо я «що С ях Ту м Ха М Ех Пк ех яки ї тах т їм Уа жю НК ії щ пк Ла; Мах З М ді же СТЕ мех
ЕКО УА МУ МІ ХМК УТ меж КО КАК МАМОЮ ДАК ЖАКА шу
Фр су - м «ХА хі АХ суху схе хи те. ють зх хх Мох Се хКлу и їч-З хх Чо Ж тром пд тую фа. 4 с смуг Млву сла СТ хе ВЕ де Ех Ту кумі: СІЮ кл СЯ
УЖ ВН АКА ОУеА ЛОМ, хи лк Шу сю ж ак хвою АИЖМ ЖАХ ОКОМ ПКТ
ТЕ Я МОХ,
Кк Ки Ех то у АК ху Хоч хол джу рія ож тм Ох Ему СТ хек Сі
Ул юю бу Мк душу Мету КЖодшля Шікуе ТІЛ 4е бах СЬО 0 Шах сти фі жу Тр св шо ККУ я МЕЖ КК КИЯ ЮА АУЄ ФММ АЛЛА КАТ Х Ж о Же ех МД АМС МОКИЧИ ше ЩЕ що
АХ я режем ам я: содюстно бо ге ока М, пом Маха ук яд Уа цою С июмх ТММ ти КЕ Кю лм Сі даттю Ми Св Ме Сбво дкчх Цар СЕВКе шен СбКрю гуму то Аді тру
МУК ХА АЮ ХК ААУ ММм мо ХМ жу ох А МСА МІХ ВЕК ОКІК Ми мод ю щк ту су кс та ТІ їх с дали КЗ у Жах сту б ох ж її босжх моли ТИ, я фкжо Ук Уке як о Гах т ОЗУудК МЕ їн км Хід Тл по ку ОО Мн чну т
МУум ж ЖУК КМ АХ СМ ММА АЖ А ЖУТЬ ТА ЗУ МА АВ ОМАКМ СТЮ ХК АСУ А АЖ АУД при ек ме
МО М У
Ж р скине ЕМ ую т Ж дя КИ ач Й ше ММ тт жу СИ ТЕ хх пу заз В Жінию жі бука Я ще З де ДМБ; Соч у Тв туту іх ШК ж Гук
СЕК МАК ОО М МЖК ОО МКМ їм СВК хм ВО КІ ЗІ Ж АВМ т С ШК Валу зи Зк хор
Ми мМ ОК
Ук Ваши п баня хКц «Тиша Ж дю Фр я ЖК ша М дк Й м хи У шк Шу МК юю ВК у ах мещш зва лах кі я БК Ж АЖ МКУ СУ СА ХА М ОЦК Шо, їв 115 18 135
КАС Ж шк тиха кю т 2 т ках КК х мч юю ря духи щзпну Ж жах Ми мУкуг хх іх Тріо Гак Щек ях Шрі дл Сі КУМ ДЛ т У мро МЕх Сх
ХХ Ме. ХК ХНУ МУ УЖ МАЮ МЕ й шу ку ШК МЕН АТО А АЛ ММК СКК чи жк чати
Мен ОД ОМ вх у шує ну бух Мк Жду М що жд ХЕ па Машу Ми ХМ МУ СМ т ХіЖе ох Тс я Туш мі ККУ т Км ТМ Уч пу М х Уа хх Моїх
ХАТУ НК ЖК со БЮ АКМмА ек Ом НИХ А АЖ НМ АК МЕМ АК КЕ я Ем зов «ат
Р ка що щі
Ж мхе ДОЛЮ Ж утри оті Мати Ко ие п жу ин Ск стихає дише сою Ж ажіх люті бтекму бю КЕ ку
Зк га кт що ідею Туфу; ди СТ Ех МЕ ах оМдбие ср Жж Ж Ехіх о Дари бОжЖжж Ст до Кі
АЖАХ МД АХ ЖАХ ЖЖ АХ КЯд КУМ КОЮ У КК ТММ КУА КК ТМ Ю У можно мм хи доквох а гу
З НН Хе
МУкІй ши Аг ее а ин нн в и НВ НВ и и З НН НН Не туї т їде фету СХ хи от ле ідо Бу То Гашії би Тл) Лічу Мі Ві ш лцих Ху
АЛІ АТУ ХУ ММА кВА МУК ОКА КО АКУВ МЖ МОМ М МА КК ТК ОМА ХМК ких за чоещ нка
АЖУ АХ ММ
- сою ббиааю ря жу учи Жид дик Крожах см ож юю бак и му ХЛ кю тип БІК шо га хх Зал бю Ки хх ЗК Хм тя ха и Ж МЛ хек ТОК дай БАЛА НИЖ ШУ КК мМ ЗАКО Хе ще ше ЕК ЗМУ ЖЕК ля АЮ зах Зг пк
ДТ хе «М р м У тт г т же є У их Ж лико п - У с. соки КІ ох ТЕ ат оошюуч че Же р дюн Лиха Гога куту тод Мих МЕ УМ 23 4 жу дже її: Ду З ІЖУ ОК ІЩ Кир «ЕТАДІ МО АХ АХ шо МИША КІ МО МИМО МАША ЛУ ЖУК Ку КАХ ш'МІКИ ся АОКАХ, г ж "г кю ких ХА «ху М см х. сія Ум ок Ух. с з на ня НН долу: ія с ЛУК ик М с ох
Фк тях ж ж З ж би тка Молю у и Тих: Те сл ЕЛ як ПЕ І ху
МУ Ух шУВ М лОММ аж ду Бех Жпо кжОо іш сКех Блю Яку їжу Ку жшктх шт туту чі ях їх Ж АХ М
М Ж АЙ ДЕ «КА емо би ХО мКі і вну жі ик пух фам 2. жу т дих. ди ля ож жу окр
ЖЕО му УА ЗУ ОК ККЕ МИХ АЖ МАК За КМ КО мус МАК дим живу УЮ удо, ту зак
КХТКОХХ шок клем иа, Ух н ТтІТх н с. ї- г У їх и ки КІ МО Тут, си ха М я ТЕ ЖЕ т МО Тих тт Може булу їтТьхю узи бум бу Бл лю ут. 1 АК до І ХК ТІ У ЩІ ДОМ
ААУ ж Оу кю ем Ж А ЖУК. МОМ Мухи ГАЮ Те МКК дяк КО АТХ тужух туди рек
З ТЕКУ ТЕ мМ «ЕМ ху їх хочу ж тоди ДЕ ух г ож кож дош сх тут Жопжтю щаду чт р
ЖЕ ТК ТУ ЗКУ пу пет тах пи жк б ТИ Кух т оцУтх о кош ах щем жо г А же КжЖю ЮК ХУ КС МУ АКАО МОСКДЮМ МеКЖАХ КК ОКО ХХ зу сутих ких
МК ХМ зц: ху М «З я єї гуде т шо КК сп Шо жк г дет Мошж хх Птахи Ж ке ож поки Чан уч Тая КВ свиню Їххкюе Ху ги тт ху гц Хо Мол лі ому теж АЛІ Ж ЖК КВ МІА У БЬА ККЕК зуль ую Ж ЯК Ух Уж ха х УМ М з ТИХ зп я Ж ку
Ж Ту хи Жди ХВ од сту УТ в жуки їх "хо жу МУ тан їх х я
Му іх Та вих ЩО че жУ бхКК ІМ Ха слі ХУ Фрі ЗБ іл 5
ХОМА ОСА ХА ЛЯМКИ ТАМИ БУММА МАУ мод шо ЕХ ОО мЮ ОЕМ ЖАХ Мльх ТК ОЦІ ту пр лох ср
МЕ ХУ ИЙ яд
ВСД ск шк Му т і М жених 1 ХХ ЕХ Мк отих и ТМ стукає Моди Ем
ЖАХ ЗХ хе Аа ди А Уві дю хи хв для У КО МА ХА Кк ГУ Ко УА
Зк при пок хі мМ ХХ «у Ти дм ок хухін УКАЗУ г х то ско ху У. х ох « вом
Та МЕ 1 ба Зою тм МІ що таро Ах ет Бах ух божу БОЛЯХ як хх чи шим ЖІ КА ДІ ха КН тах мий М Моск ЗО МИш МАТ: АХА АЖ КАХ то ба бут ща КН ЗК
Я Я ЕХ тд Жохсю їМх ушу СЛУ ок КАТЮ Іс Жах Жохуєу Я бі Хід МЛ ро ухаих СТ ВОЛЬ Ж пох
Клеже г Ук ДЮ г ж Аа о іх ЯМІ ОТИХ Хе пи ТК х Зв Ж де жо Уу МО МЕМ АНА МК ОКУКИК. ФМЖМА МУ ж ОЖеМХ диж ЖК ФК ОКХ ЮК УА МООм Ж хх яв кан оком
ОМ ЗМ ЗБ імідж Х оса те вк ик ре подо АЖ у рд м «ж сег р їж синю Те А Тхір у у гу Шу г т т їжа Ту
ВКМ шо ше Ми ТУ МУ ЮА КК ТМ КО Ж ККАХМ УА АЖ ОАЕ прут сік ут ою КУ їщИ
Тома МастУ Хнич ШЕ Щоктт Ме ЩО мо ла сю т хх башт Кут ач ещ Жаю. Та кою шк м ж Мм КК МК АК ХО яТлАТЮМ ки М ЯМА КАМ МІЖ АТ АТХ. УХА ЖАХ КА МИМО ДК яко з зу те дове
ЕК УК зх 4 - я в - н-ї кт т я : чех « як че ех хх тиха ХМ Ж дух КМ ак Ха М СИхуах Мухи: МШехжу Щжх 0 до лу Ех Чек (її ху мо Мем с дм КУ Ж УК Ж шу М МАМ УМ А МО БшМ ЗАМ
Я лото ал
М А КД дя о ШТ ТК де, СИ дих т, пн Зоо их. ово, УМ мо КІ ех Пеня. Жіоих, хи ЗА пе щу ста ЖУР пат Тхі жи Ми да Тьру: Зре баєт ЖЕ Аг То
ХЕ ОЕМ циале АТ ШК Ха СУМ ЕХ А УК ди БК АК ОК КОЮ ся ОО МАК аг езщ ат гм ен шале
Хіхею СжеуУ бутуу 2 хе ех ЖуУвх СМмЕМ їі СТУ Жідухє Ттхі Тих: Сі їкв Демх Ту оз гу шк яю ху ХК КІщХ ЮК БжМ УК КК А МАМО АХ Уа т М ХХ п а др х й Н Зх
А: У ах
-х - го ик ух пт - пт ту нх шх г су шощЕ ех тпдюю о Жуктх ба ФІ ке аа (3 Да щі не же СМ Мк ЗХщО Ме е Цх5шх 2111
ЕХ ТК Ам А А АТА ККУ ЛУЮХМ ЖЕ А ВІДМ ЗУ КОМАХ МАМО УЕКА МЕЖІ Гл За КАХ ща дощ Се
ММ КУ м
Ж Хо є Дю м ах жу Фі см дує СХ ЕЛ кт хх С по ях ж сх пу т
Не щік оМмлоц : Тек бив ту ст ра Збнміїф Жду хіх сало ЩЕ КІ
А ММ ЖЕ АММУ МО КУМ ЖК Ха душ ХМ Оки ХМ ХАНА Хе Ж ноу ак Оле хх шт
Ж ше КТ щи
ФУрити ФМ ких село вки ж пт хх селу ть. т хар жо цю А цю ту хх
Мч гло ТІ Іі В хе Мід ли ТІ Я Ти пу ТІ я ТД Ту у и Му МУ ау шу аю ху шу мали СМ у зшЕ шу У схем КУ ОКХ ах ох доц я УМ ЯЗ пт сх . МК я ТА я Кк хх км ож ди Ех хі вд уки т Ах век Мат іа ід щиро Ху Аа сазаю ТИ ху сту 8135 МА те там ум
КК ОММеХ АЖАЖК МТА дах МО УщИ АЛ ОКО А кал А МАМ МУК му М МК по пого. мож їх
КО КУ В
МАТ дм ит Ж МАТ жо х- хо Міші Ж жо їх ех т шум Ух хх
Тл «дм ХО що жк То СбЕУх чІх пк ХО Хо а Тк ух. Тру. Міші хх Ж КИМ ХИХи А ММА. АК УА ЄВ ЗО лЕ АХУХЮ Фкхе УА МА ХК А У Ух ВЖК. КІТ УК тк потуг пожеж ші щи ще
КВУ шо КУ хом ему. ЗЖелує Жди їх ой бек і Хек КАТ КО ху: Же ем У ХУ ам ли шко Ух пе що У Тут МК ою їз вд ХЕ ота х З хе лю Р Еко Урі
ЖК ОЄММАК ДАК СКМ КМ КК ЖК ЖАН ЖЕ ТюМ Ж КАХ ААУ АЗАЯЮ КУ МЕЖ дотуста шк ших пам МАХ ж стих Р км Ех кухню 0 Уже дк ях НУ АН ом ж ге г ОЕМ їх ук хх оз Ко Хома дю Ху Ту и ЛУ ПІ у ях ше ТО ж
КЕ маш Ам ДУХ КОшО Н КЖжУ Ж шБеК Ма АЕС МА УК БУ ЗАЙ
Є 4 З Я Х ект мах пу ото ж їз ОБ ту жа Жімем Тобеду думу. юерю ЛтзЮ пра ян СК яМ Мр пт Мав тТашу Шок ММ Фах ЧУку же муж КАВА МУ В КМ МЕ ЮЖЮК МО САТКЮ ЛК ОВ ом УДО ММ У ВЕ Бек ТУ шаг моехіх мож
СУКИ ОМ і
Мрію тич ух диво Ж ч пе - зу Б нн єм км ям
Ботаж ли ВО Ж 33 Тоух31 Ху щЕКхУ Тир ТУжчМ Кухж Стіч5 БоцЕ Ек ді я очи кала КУМ гншК шо мем оЗзею зах змо пз М зай мВ ияж А Уа мух кола шик щциа
ХМ МАХ АУЯ тех жити Ж Мн дану ЕХ КА а дю ТМ рівно М Водія МЛ кю ТУР Бред у му
ОК щІіщ чи Ше ТІ щої хо ик В БУ суда їм шШкрч Бе ЛАТ
УА СУХО є А КАК КУ хи ММ ЖК жо ями А у ТАМ реж: ВА ТА чо ЩЕ шт
АК ТА щі
У Мо В Іх бю Ж а ММ у ЕХ юю бр Мощі ха стю АЮ Жди пд Мат ХЛ дя г ку Клин їзежу (1 і І хх уко та: ід : М-щі КЩидею МЕню бУ14х та лі хек ух ие
МЖК БАХ У АК о лам ХМ ОО МхКУ ЖИМ УлУК У ХЕ ЗДО У Здаю АК ААУ ММ Х шо ше паче
І ща ЩО решечН А Маю жу т мал є хо Я жк сь кя т А со, У мА сти у е ПК ьо ак М
Тік ак (142 їїїях бак хи їУіх» 3 (С1і1ях брдни ті фе (и (хх Как дк кА ЖУКА У АЮ ЖЖ МАЮ АНУ УХА У КУ ОА. КАЖУ ХУ ЖАХ АЮ ки Я
Ох ших шт ши
Крик Тут ХМК по
Ка т кицю уми со т ще и хх зоч ккд хр зх Уосхе
Та Ж Уч Мам Сі тт ру Сью Ху СВУ Табу Жійиє б бю у Згорі ж 1» Ме
КО ІТ ЕМО АЖ ЗУ ТММ ЕК с СІМ тА м Ома Бе А ММ АЖ шах ОО» щі
ТК КОХЕ шІю ХО мошок УК пд вв ЖИТ я м Кх А хе ря ка деку ск «ке ких чи уче хе паю ММ тгрчкх хм дух Ос б лак ЩШиахух І Зубра ВЛ Е б
Ес УВІ МЖК Зп о СУ МЕМ аб пдЕх ех шк ща сш МУК ша пт ше пої у М ХТО Мою зт Стики ТЛ дю пухких прищ очне я жор жк Жах. Жим му ж ее
АЖ ОКХ МАХ ЕХ МУК Же у АХУТ шк КЖх Б во УЖЕ А КУ ХО ЯМКУ
Б БО Бех
Хі днк боти оо сту лу ї-ї Фан СЕ дм 0 я но Ме КУ доку Їде
СНАХ О ХМИ МУуж В МАМО ЯКА АК У МА СВОЮ МЖК УК ТОБ З ВХ су У МЖК БК ю о НЯ мує
С сасль ЕЖ ю М чн Ж Фехошни ВМА ж хе. чудо їх жо и чи х -
ТЕ Б хе се Ве хх Фе стек Я СК дит де То куї ТЛ Те кя Мн Дому маг хм мМ бер ЖмиЖж о оцЕМмО АХ АФ Ж СХ АХ АЖЮ ЖЕК ЦК ВИВК пив г в туш тут
ТАК АК АЛ хх лк т. худу щи гуми Землю Мом ж ен су їх. - -х зі У и УЖКо ло
ПО а ИМЯ уми деки стю Я У дл Мих сук Мамин ск сенх зі СУМ ЗМ
ЕМ ОА МІК Ме КОЖУК Суш си оба ЕМ аю ВК Вам Кже КК Ж Б
Уж т ее суті їх
ЛЕ ЕК Ух олье ІМ шок ж жо Ух, - хх. м С -
КУ жах я Хіжхх ЛУ Хей їй зх ж жд чи у Ук му МАУ АК САХАЮ КАЛУ Уж Км дж Ж Б СН чиї зу
Ваз ТК шимюжаченосачсоовастсссксксавоскопососог сс вКА КК Що тапок екЗчссан сирена дос ковагеахи а їв
Сестер свт овчини німе О и В ККОДОК К КХ АщО соспотасвавчаксєцувч засо ач васоссива оцей ке чивсадалавросапачосасововоси сплести у ве ус М ЗО асо сосочка в шепче книрач санчата сова очко ки ческасковдаовасвкнюова са воцосвиє ов єр у тт ух ТВО часовою квант мав юсив и похо Ко от ов и ВИ КЕ зсзшесвссассвсткоссзоовачосазаосасрвзоваовасстоеа соус коВо що свлаввссвосоазваааасосоваачессвави совком БЕЗ демон кеВ се вас на Є Лот У КН НА СКАН У стчсаасослазчассессасазоскосвзосВосооисасВ ча касвчсасессессЕ та кон ат у у А ДК Плани Є пил К ка р у ВН ВК Кт кун щи пово чсзвсшенносчлосовосз сосни поси овсссиоано Коко Во
ПЕКИ ВН КАК М КИ ВА КК КАК КА ВИ КА ЕК що зкааксосессеусачоснозанонниюкивалвови зо озон ВО ще лоактовипосс вазони сапез осадові Шпво усадки У КК о КМТ КВН К ЕЕ іо зкоксовасаначосовоксчовосоВм нини ос свое цех зо сесстсвисосвиві асо Ооса оси лвоасс касова ІМ и и ую у ККюки ке КУКИ КОДЕК ККУ КИ и и А ВА Км КАЄ МК МИ ДЕ и АТАКА КОМ ка шЖ Є АКА КУ М чхетатоссчасссооес сват ссаксосввоолвВ тес теак ЯВИ ачеваннввз,есозазчаасваосвсвазаосвопескоочеи ос сво е 1355 усесоуКрсотсовсВвосяапсксвкочу насоса св чу чним асо їз зшосовіннихеа сосна сумочок ово аа оо алое сечисопссодаеиксцснавадач склав чис ооо А О потстстовскзчочезассеззозиа лав сосоваччо вас БО провисати ун дили М Кеди Ку ПИ зак ваАйжКМпюшАюМІ МАМ Тк МАМ Мо пл ДОК М МО КУМ М А сачесососуззасацачасвоосв ча оч ав вовк осот еко о васуловасовзавассюввоваос ач вого ува оси уєткив КЕ
Ффилапвеззачисас овес свчо сце овес е оо 955 соповочесповскакческепвв чок сосич суч савани час ївах зсесоссокадезакучасавалеча чено тазове Течу зччачесстучаиносовоча часова имеет яви спетчвунеето чис опеслова иа «АК О вачсоссосовзачевссосваозососвиссам ов оуссусс ск усаасте еосх ах пестсвосцаспосо сова асо слот ЕТО ОК о ихо севпеоссозвкаа кто осЕзевІ че сазсацчозове Вис ви лих шо свокассвавч сосна сек ЖЕ «2105» 142 «2115 751 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 10. «2235» ЮОВ65 МНМІ хТ5С456 зеБм-Ро-5сЕУТНІТ26 «400» 142
ЗМ Уві сФіп Сем узі бух Хвх бі Від 03зч Уві БУ ПУуВ о БЕжО сіє АЛА ї й їп І ї а бек жа хе ба Ж як ДМ я Ух Кв Тим Фр ІК ух ШО жд ТМ ие аю З Мк їх ис ул ех ЗО щі Мих ти Гак ї ЗК ї г з Тех
УК жиму Божа м МУЖА ж ОСЖЬМ МИХ ХкАХ МУ ІК УЗ АК ОМАХХ Ку М за ех В
І «й же со, Де се до х п Ко т З чо ши Коні КЗ п учуу Мих тує МЕМ Зі печу З пече Бе рах Мі во шунт «йтхх ШУ. сх» тТомії Чан Мі
КУ ВМО МОЖ ж МІ У ЖАХМЯ Уа УКВ ЮК У Хе У ММ ІМ КЕ НаВО а до хх
З че Ши
Ж юю Мхенк Вдих що тля Ти МШихх сту Дхаху Мієчх ТЕХ їх сту ЗУ ту; бом ТЕХ їі М ММ ВАМ жо м же Ам М МК щу УЖ КМ АКА ЯКІВ КУКВ ших Кк, щі що ЩЕ ЩІ й пон, ла ел дя . шк, му са Уж А . суди ж АС РА Жид ЖЖ МА їх нео жу Мн щі кю ци дию УЖ и Мсучт о бошжх ни жу хід тре Хр кре
УК АКА БУК У ЖК МО АЛЕ ОЛУЮЄ М АК ВК ЖКХУХ Ще ЖЖ ж АЮ . кох кр су сх суд мох
ТК г їла а сх. поч х с с ж Е ях хх к Ук кох шк се дж: ха
Ха у Ж ку Хек Зач Тамху; собу кує й ілу ху іч. щі Зв учи Ж ек
Ми (іі бе Мак МаВж їі ДЕ Мом АЮ ЖИ С АЯЧАКТ ТАЖ М УЮ КУ ХО Ж ие щі СУК хх М АК. оту - чо ми суч «ту подо С Уа. ХХ ся ках м вс я мам Му хи до тля ТІ її у ке т- Но УЮ а УА ух Ж я мам сухі
КВ Олю АКА Малі вже До ТИХ АЖ ЕК УВА БЕ ММ Фа ХУ Олю ОО КАК зп Зв ЗВ. що ХХ КН «Жужн и що ік муч Мін Хїтул ср З3РщО ЮК ех Маха Кік Фі хм БЮ ЕХ кю дм
СКК КАМ А ЮК Зниш Оу МК Ущо ЗБЕ КОЖ Це У У. тА ЖАХ
З я Я у З 4 ах р Я
АЛІ км о -ї с ще г хх ох КУ як г ся кр я як ти хм,
Ух Ши ічуУ ЕК м хи рах Бах ту хх Жмха Ж ле и «ВТ У мк Шамо йон
Ме ж ПЕТ МОУ НК КУ САУ КУА А ЕК ХА ЗА БЕЖ АЖ дийХО ЯМКУ ж х ко Бо х ж ях - г Ся У - М чим чо - кл
ММ ДОВ МК ц яж У м ех с з як Жах ж Ом ЖАТ ЕК цу М жу ж ди: бен Я ую ож ЖУути: Ми Миру Тих ех Мох арк ху ув у Ми їж 1 Ми Ту Ті Х Кох уче е Хол там СЕ Міг дз їв тім дит
ОНКО МАХ МИ МО АЗК АХА МА МК МКК КО Км АК БМ ЕК ОН ХОМ ААУ ОВК
КОЖ як ак зи Кт ік
ТИЛ -Хх «ОЗК АХ ях М
Фусутиж о ЗО Он Му шен ко им ОТ - ПМК Сан Ж лк Щі дме М -ео Ж
У Які і ї з т їх у Міша фа ХіЖКК хо уд у ЖК У пю С Ку
ЮК Ух ЯКО САЖІ НК Я Я УВК мая Ла А А КС ОМ ИМЯ «ох чої «онко кх
АХ СЯ 15
Тому Уже бю А жу А нужно даму ЕМ хх ку она Зшахито Токи Жіуа Ж шу зи Зию жМжм МАТ шу мА А Буш же Ам Ух як Кк Же щих мам дама до Ух
У дт хіІак зх
ОМ цу Шен
М ОЛКІВ Я пою М шу жу Хм Жосуту Й блю ЖЖ кю тм жх Содом В тт У о до ле до Жак у їхіз 1 Хід КІ хо у щ Часи Жідик: фо тую Ки ку п Ше
ЯКА ОК УЖ КВ ААТІХ КУА ТО МН МК АТХ МИ ХХХ ЩО ОМА зда У КЕ 155 зи ТВ
Кох ЖЕО МХ мя п ж їх хо жа СЕЛ Ух лу МА мк ау тт в вч а ШК хх ям Ж
Таз ЩЕ я Сью сбошк чиє СБК Ті ким СБ МЕ деко Таку: УР м Бити ГІ:
АЖ ММК МНЕ х Ж аЛЖ ЖМЕК Ж АММО ЖЕК ММК О ДЖАКОМО ЖЖ У КОХМО ИКУЛА ЖІ ТАЖ АК тях зле вчи
ОоКе ОК З УчН
Хату Хо сз ом Ме Мк Медуза КМ ну сах дню СХ хе дае Кох Чу ух щте Миша Бгрдр ти сти рютх ско бух (і г хш їч им Мщею СТВ ук ати хх тіх
ЖМЕНЮ Ж ОМІЄУ ла АЛАХ МОЖ Ух я ХУ УшИУМ ХУАЛА ЖИМ пе ж их хх ОО ля Упе ск УЖ, су ск и лют су ух
Ух Де хх РЕК ки «Ля ак У дру КЛ ймлодк ж ж у УУТЬИ т ха ша че г - як Стус Фе А тку току ррнш шшіле ях іх пери фу до ОТ їі Буш ж сушу МИ пре МУ Ту
МАО ОК У ХХ МАСУ АДАМ АЖУЛІ ЖАХ АСМО лам ЖАХ КОКО ДИМ ж МО ЖОМАТ ААУ с т ак в а ху ОТ ому «УМ ху Й КУ УЗ Й шия в «ок Ж кори КМДА «дод ск У фе УМ ки жа А я кл ск Же х ту Ме М ще бів чув ки Кін обХеекі ючн ЗУ у Женя ТЛ. ВЛ
Ж УВК лУВЕМ ку КК МЕ А КО СУТ кю БЖО уд КК я шЖУх ЛЮ сх су лох ХУ ТутЕ ух
СИ ЗЕ ПЕ
М «ХУ 2 АХ
Ж ее Ан о я КН НН - жук Ух уко чн ЗА ли
Хі ті щоку Хакут щі зі бат. ЖК т Хеуж То Лек Те Моця
ФЕМ ха ю ЯКА КО ЖЖ ТК ЖОМУ ЖЕ аа БА КО ШЕ му Кжо му НКУ ек уж "шк «І кун ДУХУ пе х КН КО же хх с сх ІТ м. учня и жу ик- ся че. х у. з ж. ч пок ж бом бак у щоуххух ки Гу поч ду. хіх З порбуже фл лящ Ж ОМ: їх
КА КЕ ДАЕ ЮА СУХУ Ж СБК же КУ НУ УАЗ МІК ЯМІ УМХ суду хто пек
За За Б шФедал ЖД а МА дя дня ту й «кт - ХМК же стеж бач ХЕ кю т у 32
Жак ділу ММ с ШК хХ тях жа тими ТЛ Щит ик спрею а Ми іл щі
СЕК ДК ХУ ЖУК ЖАХ ЗАМ А мує ми мМ дю ю САУ тла аю СУ хх зоре хв ж ке пр
ХК М ЗА ву
Я Ку З хіх са Ох Жожож ан От я, М и 1. я СХ ке Ме Я Фк
Тл я хом А шкух ех СТвьає роду жом у 135 Ку ФІ Гек Ще іЖУМ май щі ваш ап лів Був о ЕлК му мс ак ОЕМ сф Аг Оу БМУ ЖЕ зо же пт пк
ХХХ М УК тр у мує яні тт ХЕ долу ЯК фоні бю ЛЮ тоди З м Ту ую ТК току
Пк т дет ві мд 2: яд па лик НК Тані Мч хо С и ТД
МЖК Ух МИМО ЖЕ жа ДАМУ шжЩщАО ММ АК Мп Мих ха дк жа МИ КАТЮ ОКО ка тод УЗ г ЕХ С м Ми хо КЕ МЕ Мих Я
БК ак з г хх З лек АХ ЛИ М хх ні ж я х г. - я св х ' ка года жан бо жі Там 4 суми оби стю МО З би Мп Те лю Ж дяі Яку Ма
М ОК лу ша КУ У п в З ИН У ЗОН МА ЕАЮ ААТІА АТ КИ ск
КУ З х Ку Я З «ше СН ках
КА що У дани ЖК шк БЖ з ткана СЮ ші ружт т ху ТУЯ що тд сів ля узи дати МУР Хі
МЕ хм Аа САЛУХ МАХ КТ Ми АЛ ЛА Од ще м ми МАТ КК
С ЗЕ заг
МО лох «ХМ ше что ік и т сосвтхк ще входи жк пох ус я жк КУ пі чі че се кух ТМ їжту ЖХеКтУ дви Ух Ма Сх Тихі: Же оди щт хх
МАТ ВА ЖУК МВ Си Ж жо меш ЕМВ КО МЕМ АК Азут ямМх ОА чо чу ЖЕ ян
Ах Ми ТВОВ ши ав хм ком Мтюрує б У щ жо бл тп ЖИчию Жах фея Шу щу Ж уд хо ее ям Кук мЕК їм по їдиш фуд ШУ ко ис» ХЩеЕЗК Дю РОГ М
Ук охиТИА АКА МАК не хх Мт Оу дам юю шЖХт ОКУ КоО юУ КВ АК ШУМ рх
ДО У пох
ВК МК ЗЕ
Чт му АРКУ «їх соя су кл си пк ШЕУ осо пхмує Кох ках ТВА Ж щи
ТІ ен лежу ТІ Ми зу ЕК ші ту Ки уУ ТЛ І КО тму уд лико тив
ХВ АЖ МКК МАМ МАК СЖМЕНА ККАЛ ххх ЄМ ХМ МІХ НИ КУ омвих А ХО АТАХ дух; пс ЖЕ ше АД Се ее Ж жем г Ттацуу Монжх см бір БІ ля ситу им МІВ Ж б ж ху дух ТіУгх Том:
ШК КОМІ МЖК ММ УЮ Бук ХУ ОС ЖУК в У Я ЖУММ КАММО КеМАХ шодо ЖЖ МКО муМ МА дою їх дод п
С КК В чі І Жах току хе Му бач КІ аю їх жу ХМ буку їн Жах сим фаху ох би Зд' феу» тус Щи уч бу іт ріж Я х щі Ма т дико ех суху
ОКА я ОК Моя уа мА Же МЕ Має Мах АМ ЗИМ Зою ЖММАА Ж ЖОКЕКХ Хм У ули МИХ ат дом лм тки хх І що кож УКІ хо ему сх Ж жи Ж - жа Ум м нектин се ем М ши, се Мк я з Фу Ж Такі Мі оту Що мух Ме (ча б сив Ки Хр
М ММ ВМІВ ЗщОУМО ФАК ОМИЧКЕ ХЛ ЯМА МАО АЛАХ АТ КИ ММК МОЖ ЖК яки дув я я од
УЖ ві хОКО ще
У хін жи МТ мг т ши хх Ка ж мн й ую Камо ем фі Ж
ТУщі: Хі кт) Шрі Же м сф ут СІ с КМ дім (І Що Ек Жук Суху ми жи ку ЗИМ сх М УЖНУ АЖ Ю СТАЖ маю ЖАХ АТМ БЮ СУК Ку догьте ке ж
КК ми М
Ж т ж УТ, - Її дня, її? я и. ху Ку хор дя Ж Кк ча Тк Жити Кл тут фу вхх БІТУМ ЩІ їв МЕМ їм ХК г. у тиви Мира їі Жак (іш Кг ЯН
АЖ ще ХеАХ МАК ХК АТХ ЕХ СУ КО УЖ АТ ЯМА УлюД АЖ що ААУ ХА У КАХ щщ зу ту дети ще щ щоку щі
МІ У км
«кА КУА КА у жу -х я с 8 Жди ПИКА СЕ ож с р ко -у ен що Тит тд Сук ЛІ зи дід х діду сти ток їх Чем їх зу бле Ох ФУ щи
А МмУую АЮ ЖЖ МАМ ВК ЖЖ жа ау УА МЖК МЕ мує ФА шКЖК АХ шле долю я
Зк МТ щ
ХА ТЕ ПМ ХУ п Міша Хр С ше дж Ма дух Та хаш ХА мо пу І щк пружна М хм Ак Ху Пл
УЖЕ КНЖ ТВ же КК ек СКК ХК МАК УЖЕ Ух УК АФ ВМ КО Ух пост ЩЕ и в паМ ПпОІУ дал пух аю Ех ди Сюошча ЖІ а ню м тя им кає ні посту СУ ях ох зт МУ пе її тн тая ср жчя Лех Си ххх Ті: цим СЕТ Море, Хиик щі тую тую
АТ АЖ шо зу юю КА ОА ЖЖ аж ММ КЕсО БЕЖ сешЖ АВ ОУК КОХ че пок шах пе
СУ ЗОЗ пЛюЗ У бруса днк я їв Ех Жохугх Ддлдх жчеж ба має т Мі Ач Ток
ТУЗІХ я ЯКЖМ ХА МУ ОКАМХ мух УЮ АЖ У АЖ ХОМ КІККЮ СТЮ ААК ЯМ АХ шк ше ще
ЛУ АС ОК уд кіш Ж. ті як. си Ма СК т те т - - т пкт з
М юю пає синю Ку іх Таж Ме У ТЕЗ Чі Мах ЩШезус с сТилцхмх ТюУчч Саму СИТІ бує м АЗК ж АМПУ А УК МАМО ЗДІА БА САЛА ЛУШК АиШУ Я Юм ХВАЛА КМЕ ши м, ща
АЗХХІ МАЙ ЯМ т т в я Мах ях о х 5 Ж КІ Ж го бика ух сях ще пи т лящ кг тю дтЕх запо З п оси ти Сен ба 113 ж тт СТУ Ук То шу
АТАК ЖАХ УА жк ау ху ЖАЛА КН ХХ сх ТЕ хв мА У Ам АК ЖАХ паю пот ж дм шеМм ОО
Ж УЮ; жим Соеже о ня ат ЕТ, ху сін МО «кА хух, кА ших п, "/х - и їх це ЖК; Ту Тез іх ЕІ м гія ср ух о Яд беКкуує Ат Єва ри хх
ХК у ОБІОЖ ше УЖ КЖЕК ММ САЖЮ АЛЕ СМХУМ МАО УЮ КДККЮ Ук ЖЖ ЖК ЖЖ КАСУ шо, шт п зам Ух й пи си мо У ем ит МК Ух п т Умті я ких УК Ух Бе ту
Тіхх сте ук Хшю їдо хм ІЗ БІ мо гр МЖм фар м 0 и ФЛ Жде ТІ ГНАя
МОМ У АЖ НЕК шо У у Ху ЕЕ у ва У МА їа У. МНВК ААУ КУ
НК ат поч мод
Ку АК З У ХО па у п Ж ож сія шк щі 2-х - Ук ще ук - - о
Тл її яж о он ІТ Тв тю Мо тре КМ ох меня Ка Жах ЛЕ тод ЩішМУє ЩОїщ
УКАЛЮ и ММ МІУ А ЖМО ЗКККМ ХНИ СА ВАК У ХЮ УК жо сх І даму Би ОФУу як пив п мк вах дою ттохам щих кру ож ВА В ЖК жди у ех, хх хх т т т гі
ХІМ У и ЩІ що "зх щої Пк думи їкуж я жг Жфру ТЮІВ а ЕожУу МішМмУу 503
МАМО ЖЕК ХК Ю ЖІ МК ЖАХ КК РИЖК ЗУХХХ КК КА ж ЩО ОХ ЦК ТК ОХ як г ж Ж Й т г щит БО СЕ ху хх вБю
Феху бен Мем ЛаешУу; Му; ббчЧху сх Ж Коза х ую ММ шу тк се жзкечо Ходжу мих
ЕКО Мет дЕтРОСЕ ЩО КЖК МАДАМ у и о В З МА р В ОоЕКОХ ААУ ОК еОЕЕ о че
Мис ЕТУ с сю ю Мих КУ с КО жом Кк с хх є ку чл їх т. ско. Ух
Ту ОКХ у бути Між СЕТ То Біда ж МЕ ші Я ЗК іти зику ще МЕ кр одОК АЖ Же М КИМ КАМЮ УЖ мА ЖК Ж ЛУ У Ж м м МК Х пе ств КК сег пах 5 НЕ
Фолею Ж жко ках КЕ ках ШІ шкюче Ме Маю Дому Мах ТІВ М дух СУЖЬІчУЮ СК Ек лама ЛУ То Ух шк ша У сжак еуУ век оЗАжЖ АЕ ОЛеМ МУХА ВЖИ КК АЮ ЕХ ЮК мм
УКГ т зу зуб
АГ БЮ Нм АХ
Іа тішАшу бух баку Жах СВО тр ря Фа гад пах ШУ нує щен Коуччо В огет
АЮ ОМ ЕОМ КЕ їмї а КО шк УК У ш АЮ МО ВКМ СН АХ ОТ хм, о яю, балу гл КО
Теж, тями хУті у ця Ко шкі ах сон Ум. є Ж с жЖтую ТІ Оу еко х с Моочеих ни тихе Ку піч юн ЕТ хм ра тя Ск Та ДЮ 2 тях М жо Те тху Млхх
ЖЖ ЮК ЕМ КІМ мА у кА БАУЖ ЧЕ шУух о щу ХАТУ Ж мух АК ке Х ща са ж їх ІТ ТЕХ мими им КІ мочка жи путі котки екв пит вит ти М о дес акгКОе чо рум и ШМК АВ А Бо
НИ : : полою ли получе ло . : . яма куми УМІВ усіх жі их усу СТУК о ж КЕ у г свв ВЕК ВИХ їх ес п ля и и МИ и КЕ и хи и ТЕ А А НА КИ ОК КН кт руно р жо ожт у ум дез Су мери дк о В К веако отю і Море р вия чий висипи попипииаа Ас а щи КИ МК А с«ти хі сем СМ М с мух му мІу МИ Код Мом тур ДМ Жов по ума чую и МАЛЮК КОХ хе мМ ММ МК М моих мМ М кН у и КИ хАкК УеК МАТ ХУ тату яри уд ци УТ Мои у уу жити ит КОЖ і тим ух км пуху ту і п КИМ пу их я є пуд их З стчЕмисасоснвзрвоа сплавів писала ІАЕ хво тест т. М з - - - дея сек се я комами п срок З фетру В в о пф ее РКО оре ур ую ур КМ М терте ит ох ІК чих ВКМ КН я АК КН КК КО АВК ОО ЕН «ЕК сУпуУй причи ук ІК і ик Ід г У У Ігор ув І Кок в тов В свое ла запчасти вх нн и а о шт пк икочеамтацо ие юю МО в схем ит уиу и очи их пу ким ск ух Же пружину ЖИ фату ти ОК пд ижим пути Ду жін щи мишок си ме шал ПО Км ВМ М В КА КИ З піт их ких в жи хижих пута пу у ери и и и им о ВУ ОВ или р пла а плас и п ча КИ КЕ ЕЕ НИ КН и КІОСК ХАН КО ЗИМ з. з з. г. г. з с. й г. ц с зим міх ж мі хх с В хек ІК КК КІВ гі ти мМ КК и и М и узяти их, щи
АЛАНА ЧК СОС КЕН ОК КК НИВКИ ТИ КК ля
АКТИВ КВ От хом лем Ну кове ОН ИН та пакт встосоосвовчсзсочоса сво сасооспвиКочасиопицаюя й чччаспеассторовепч ср оснодачечанцооссва вс сєдвиванно осо вс птвсоЧекопоес єв осоки вс сс Зв тссвачочосвоссосасчеасосскезЧчаксоссоао свв чснсоо а ечаиоо з азссвссвзацасосУ асо сваае сват осв са увсусч во сво уєвее им чссаапзовазлсесолоер нале асо свило асо жо созіссуссвссвУчнскопсиса оче свозна атак асвВ Уа чзсоскпоссвосссесаково аа осонеси ссання ЦО сервис зовесосчсссовоссепоцов моз апсвацасс сео яви сзосесспосевваччсстспвоссапопосаеа ач чо чА сов 1355 ссоаспасзасавссасевовсосасносКссопесоко аск совиКесК ее АН
Млини тчвлсцсцКеоосКроцКУ 1557
ХОТАМКУАФ В КИЮТ ко КУ у КОХА А ІА ат р МЕ КАК ик у иа Км му кю м м ко ме М ТЕТУ м чесеасцеевовнче оо свсваєсвевсоа чав оку се ІБИо стопа есе ссвоевя їв завсссосаєсоачачечовсссоачсс свв стдосч ооо їде кладсокскодовасвосас ес ссвоовова вас освоює їз тацичасссодевсачасодоовсассявосовикадецескасвосаасоувсаноска ї745
ІМ міх усе моде р г хист пи Ех В су Мет З мах
ФУТ КО ОА ТЕХ г ТМ вишила ов и о нн в и УК ЗАМЕТИ АВМ скік ви в дру утіх І Мор рий тех кт рух душе ох рих ЗОМ
ОМА КЛ У Ар АІС КА КОТА ЕВ І М КО КОПАЛИ КК МАТ
У одеб уєпщилік г3люМ гу М ху іах у рус ххІВУЖУЧУЄТ Мои М вже Кр КМ УК им В Кути, Ошн
МО, УМА ОК ВІ ХХ КК слеУМИКНМІАКТХ МАВ КА А А МАККТАТю ПОЇ зи і КСО ММА Оу пут етикету Ку М схе ти руку М ех і ор ке К еж км М Ж пити ох У ТІК М ж джу зи частими чоза мен соска сен кее оюмое ссцае ММ
ЩОБ очуєю В слу и и г учи другі у кри их учи г кни у у рожі М ВО зма
ХЕ ИХК М МИХ Ух и М АТ М УХВАЛ М М УК АХ ян Ам М рек Мих М У Мт
Ім і М г езетих су се М щеу м еже г с М Модулі Комі Міст м ух жи и свт Е и жу В ку
ММК ВЧ чи ЕКС ЕМ ма КИМ а Іду 5 а я МАЕ же густу вже МІ у и коду жи оре І ТК КВК ж ори М ку ех ЕЕ М я, по фе ТК БУХ МУ КУ Тр КМУ кВА ХУ Т В Ю Ммо хх ху МУ МУ ВАКВТА ХУ ТКА КМ МУ ІК Мр и мух МУ МеМУВК МТ Ко М форумів хі вик скл М м мот к ди дж г тик ух отри г Тату мч Ко пюку кі и и МАТ КО МІ КИ МИЛЬ КУПУ тик КАВИ ЕК КО КО ХЕ КУ КУ КУКИ ки тека АЮЮЧІ МІКУ КУ КК НИК ккш
ВобочеВ во зуздрю во кт прути схо потре це охо три и ТУ
Муищік А М КК Со Юхим ІМ МОНА МК МВА СН КИ КТ МАХИ МІ М КН Ех М дела т те дриль ду КНУ
КК МТК ВЕК реком АК АХ ХА МЕХ Ми од Ж я ГУ ж ад і сним КМЛ че Жде мч їж ни Жанр дум М сб ху ТТ тушу Од Фі Перм Ех Ж пк. МУ сет Такі сід х ТОЇ жІя МАК, сш я кА МІ ХК ОКІСТ КК Іжа МЕ АЛ ОКХ ММ ЗА У ї т ох як ї х МЕ ко оду Ол хх су нх. зим тс гу Ши ем Щити му сук ях. лу Ту хи Мих Уж их
Ук М щу тої ху Мат би уче щи іх ку Тр ОТЛупльуз бу Му що Ж же ж АК АК Ук АМКУ ХК Аа ТГЮ ІК о ЯМІ ЯМ САТ Х ук ук зу шк ХУ І фах фулижа спіеау яж ук ОКЛ ток лення ЖИ Ж жк А що Ж Тіхау т дм Тих Хот
МКМ ЕМВ ОАЖК КУК АК АВ МмуМм ЕХО ФУ БУМ А БЕЖ МУЮ ЗКЖУЮ вх АЮ зх хо ло же СУ ТА зн бух йод Ме Ж пр й ж яю в студ баки Млин УК ня й р ВК
З зе ХЕ вух у Ам Ж їду кдд ж КК КУ Ху ие». а НажНЬ
ВЕЖ ож кА ЗВАШК ОУК МЖАЮ МА шк ЮУ ЖК Ж КИ УК ТМ ЖЕК ША ЖАХ
Фо м о шт
ТИ ТКА Ок їх Уха т Уж Мі чт, пря ХМ ухху зу їхдшао фе Ж о МУх ул Жуде аее Мія У Ах ку сті кує ТК боті Тк Козу у МдетУ Мат Ти ТАЖ
ЕМ у Си ААУ КкАХА ОО ЖАХЕ іж МЕМ СІК ее ЖПК бу СЮ В Ах УКХ пох не Уже пек
ЖЕ Я 2 г
ХУ КК СКУ А яру А жа Уешю О о Жерую ТУ Техно йю їх Аж я осжклє ЖИЬ дух бю Ж ам їТ1ії1: аж БЕ Р дю Тв со у Пра кю ху СТІ ку ті Кі ку Прр сдадлУю баку Там
АА БЕХ М Ам АЛІ А УХ Ж М Му моОТАаМ АЗАА ОКХ жд САЛА А ХМММ МТ АЯКИТА то «ку ке
ХО о ЛЗ
Турок ТМ З жи тру у. т яю ік жом ж од жую ЕЛЕ жом МАМ Ж хх Мт хх пі лами Ії ху іх жі ТИВ тан Мща іх Тл Тк Ірак слі хм БУТ» ТІ хА ОО хх ОМ АММ ОМ У Ж АЮ ЯК ух ж а ДАК ДУХ КУ АЮ АЖ АК МОНЮ
Ех хх зх км КОЛІ КА їх чу мя ки иа м ю СККЯ си Шу зн МЖК Уложч КІХ ді гу хо їх о уди и ДІ р ЕІ СІ и їх жи КТ хе пи хх Кік Мих С11
УЖ ААУ. АЖ Ку НК шу ую ХМ БАКУ ЕРИ жу ААУ КА Же Ему МН Ж КАЛІ 44 яожрх пря ше
Ах ІС ІІ жо хи ЯОХХ
КЗ та ку Жим З Ку ему Ес лтх В тт Щі ні Ве ШКР жк г хи ших
ЖЕК МАХИ ДОЩІ жах ух АВК НАУ МКУ АК ж Ех мож х пі МЕ ХА ММА У ДТ
Ху то чик мя МО З У
Ух. щ Ж г де х сли кю вч с І. м шлак куму ту У Фу. щ ЖЖ учи СК сис КТ
Та. Тюжчя ої Еії дам їх. 0 ду У е нан 10 СУ гу Ех ЕК дл ие ІЗ виш АЖ мЖМ ЖЖ АК ЯМА ЯМА шМмХх му АЖ АДМ КМш шк шк Ку жкА я одх ям аж чим
КУ ДА Ал «ХО
Ще у сренх Ед Туя Хі ур щу Жеких Ж ху М луку фі ая У дУуУ 71 тую А (дух
ЩІ АВК ХМ ск ІМ я АМЕ ЖАХ ЛАК ЖУКИ УДО У кн В ОМ В МЕ УА МКМ хх тт плащ
Я дїхх АТ пи Отр УТ м Ул її ФК их я з кл Ж п ж КА то их я о п. - щ її Код тех хз тку. и КК хх дме ТУЯ ХУ МА ко ЮЛ сх ше ЖЕ р я хка
Ущо А шЕХх г В ОСИ Ім кА У Мем БА а АВ АВ в т-щ-шш Ухща У
ЗХ " Я З я
ЗЕ зх ЗК
КМ ОХ ОС ких Ж т У. -х що ОН х моя жі х у жи мж мом
Ти учи тех Му тла жу усних ОК шах ЗМУ Туя Лу ве У кі лу Ком
АК ХХ ХО БАК КАК ЗБОЮ ХЕ ЛК схо хату ЖММХ ХМК Му дк ЯМІ АДАЖО АТ ИМ ОХ п ОКА доші ие «й ку и ху
АКА «МИ хи яю ке х жк с г. м: я См хм тпкх - ЗЕ Шо М и. ТУ зи жук - путч Мещ бабк: (Ех Ж міх йому ЩО Ох ютер КУух щі Ху чн ТЯМ Ух і
ХА ЇА ОХ. ЖІ АТХАХМО ХАТА ЖК ФММ Ух Ж ХЕК МО МАУ БЕ ЖИМ КУ Кк я М МшООТМА ях як туту «А я зх М
Ффржиж САЖА М жде суми тод ФШімух ЗідУує МЛ мо ож й Хе ЕУ Му у стю І хх ко Ух АЖ АК КЕ Кк МЖК МЖК ям жи А КІ дей мМО ДА КБ Ему АЛІ пре м Ук за шк ях ж: КМ ях М кдд РАС О ку тио хкшА о «опиту грухи. болтами бФблущи о сиву Млжю Тл як Св Ме щі Три зливі Маре У Щек тім же їдеш ща а ци бу
М МАМ БУМ ща ОМ ЖК ХА ХК мМ МУК ГКУ хх их ше м Му гуд гу зум с г щи т
ЛК «М ХУЙ мА У тує Ж У їх п хе Ач Не мех г Тв З. Ки КК ХУ бук о бл ош о бух бу ау ХК ту МАХОМ уч іщ ут р ЩІ. що АХ КЕ Ом
КА ОКА МКМ УА ЮК КАМ Оу Ж ФАХ КМ ОК ВАЛА ВАХ Ху ОБКАЄ Юлі КУ скит вх чу лухж т ач ЕХО ІТ
У «М НК
Фе «УДО ту у ще Убрухм. Ї ткані кожух тяж Мо ую жує Ми о Ж км бе
Ко Лезо тої ТК ще ет С ещи ТА зі 0 шк СК ТМ СКЗ їм
КК ЖК ЖАХ мМшМ жу МАМО ОМ ут КМ М ЖМмшКА ОКХ КК ЮК од КХ ОА п рід сук й «ХМ «ОК ХХ я. -ї ке й зас с и дн кі М жу с я т Со Ж І ех зв мМ х
Хонеу Му Хі їїхлях УАщл азух тк 0 Хх НЕО З Тк т пд ЕТ хх Тл ух
ЯК АЛАМО ХХ Зону ху ГКУ мо УА ж ЖЕК МВ ХК ДЕМО ЖАХ УК ХМ ск си сіру сх тру
КН ж Х Ір хм ХЕ ОЛТА я У
У ку хе Жошжих ММ а теж Ж жу чн ху тА у ІВ що Мухи зак ЖІ ної Ж ххх дме ща Жажу Сбіме щ ж Сміх А ЕР юЮщі Ма ще
КЕ мам о УА АТМ АМ ЖЖ МА КК МУХА МЮУ ХМК Ех ІЮ тв Кл хт яькМ
Кт З хро мо булу зп За зії ЕВ зо я Му Мох дня ду я тая ЖЖ шу Мухи Фан. Мою СК о УТ ух Кн Хі щи це ММ Му кЕжОМ шт М ААУ МОХ Ух ЛУ Мем АМЕ Ам Е КЕ ща Ух чи пок дк
З УК вав я дже ХВ С я Ме ХЕ Моя ія ше й Суху сту Тому Маха КУЧ юю жим Й
Зх сш ЗКУ те ТУ щі т.к Мі щу т їх них еУХ Ум КУ; тим ях чад мим АХ мМ АХ М за МАВ Я ВЖЕ ж ж КУ му А тах чих зщи й у ки м «Й еанУ стеж Кока сад Вл ню сок ща сто Ж Ж см дани ВС тання СТЮ М ях о Ж жк ютВ СУуУш Зі НІ Бек вав му Ба шо Кжшо а ОО ААУ х - 4 З : мм рих т
Ох ПАХ ЖЕК хі С они ни я Ук Мо. "ши У туту сежее Ти Кк Хе ХУ тими ТЕ дя ж Тож Кон Же Ж іх ких би Ж ж чу ОВО ЗК ет Ух ХО ТУКух ГУ м КАВОЮ М ща думі СЕМ За ЖЕ УЖ БУЛАХ БАХ я КМ МІ КУ ях М
Кох екв ух - рух
У іх ше жосх їх фуда Й ж ОО ака Ії т фу Е том ех жо сх зх т їм Жет уз пу ктх дощ Піх їз БУ ту дит У її их ні беж
МЕЖА ЖЖ СКК юЮ ВУКО Ва аль меш КИ мух ЖЖ АЛЛО Ух Ж ММ УлУ зи БЖ зак ЩІ «КО ХХ «ВОД СОДА тм чем Ж ос дю Ух у Фімєли У ТУ Зо чл т. як ум г. й їМешо Там Зх Тиса ТМ Міка суму зету М а їлЕМ Ах що ЖЖічУ сеух ТІ у: шу ММА ІК му А УМ УКХ ЖЕК ОХИМКМ СУ ше ОА ЯААЄ МАО КАМ АЮ НМ жк дл хі до
ЗІ ФО КОХ сич Те Те жу ПТ ще сут КМ кт Ходауєх сутюжчх о Жодоук о ТУЮ му Мо пхюнум ЖК Ха тох уки тт Сі ТУ и КІ щі ЩО СО ток Ку кри ше; ХУ хр КиМУ хиУ ЖК ТУ КО Ю Ач КЕ ОКХ УХА ЖЕМХ МОЖ ху АЖУ ХУ ЖК А ЖАЕЮ М КК Ж ю ММ хв ту БІ
Ек лю ее зодхух ем вах В ща мМоею Зі: а т ся ія М Жди То Мія УА і ох
Тодхи ох т ЩА М ТУ Од тої тА ТЯ «ж тощо пр сит У ти «АК ДЖЕМИ ЖУК МКУ ЖаЖЖ ск ЛАК ЗА А ЖЖ КМ УТ АХА АЖ ЖАХУ АЯУ вик под дом
КЕ по пк
А жк хе Х
С з Хо УЖ дик СХ зх й Р р. 7, чої: та І Фо С мас т стих ХК хи її: їх їн ФА ру ЩІ Ку Щі г АЦХ ЯН То щу хо Хинм д Не Мф Ї5 111
М ФА ОМО А МАЛА КУМ М МК хм ІМ ХУ У де КК МК КТ ОТ АХ Ід ех х ї ЗХ дах тк дон ен ДАЕ и ее ТЕ 7 ХЕ лю
Ко У у Між. ТІ ко сяк СМ ря жати ГТоц Хан Жов кум. Хе Кі ід щі ом щ тео жі о Тр юху пк г. пт суда БУції Мних я ЕМ мі ї51 А й МДУ Ме ЩЕ ЯК Ю ОКХ Ух ОК. дк АЖ СКМ Ки хх ДИКУ ХА ОРЗ кА и У дж хх схе ях
ЖК дл АК КОН
КАК М СК КУ
Фу Берн гак гл и ши ЖЖ ух Мр сх ях як домо ХЕ: пили я я Кл
МАМО У КУ А У ААКТЮ щьМ Ж м ААУ ШУ МЖК МАУ ех МАУ мА ЯМА ло оту ді
ХУ щи ХК « рах ї пуд ч « 4 - гух Б ск жк М ж с 2
Тан де я Ху Кая Жосмя фа г я лу КМ ле ке Ху ХА дж хочу бу їх Ку «іх хх ток Я іх дл Мік ТК г ПЕ те Тех ШК ших Ж БА УВа АЛТАЮ Є Ж ЗАМ ЕК У ЖЕО КАМ ЖЕК У му Ко дет ших мс
ЗИ УюО ВА -кч - є, як жу Кх коса у г помощи ях шоп и жі очи ТК йод че біди Ба м жи мі ТА отв м ЗУ іл щіІщ Бш у лі М сгму ших пох
Ам ЗМК ню МК ШУ Ж ЗМК УЮ му г шк шу хх ЖЖ ох ГАМІ ОКХ вл ла дя ху
ХИТ п лихе Й нн но Не НН а а о НН АН НА ЧННИК ямою ЖЖ юю Ж У схожу ж онудх їх чл ми кб КМ ХХ З М ошо бл жа. Мрі сук гі ГК пи ДІ КУ Ку и ци т
Кр ЯКЕ ЕКО ЖК КК Ул ЯК Мк Їх АВ ЖЖ АНУ АВАЛЕ КА У КАЖАХ УВК ня лю шию «ох яки гу в
ШУ ПОЛО ХУ Ю жук кое шк с КУ, нд ЗОМ пек ту де СТЕ ток Мотя ОО ТЕ Юди, сек Ток ев ок З бек ше рі кате що Доу ж ик Хицло що бу кро фу гаку хг сі мк ОМ ААУ ОО Ю4МЖО ДАЖЕ ЖМЕНЮ ЯМА СУ СК ЕРЖО ЖАВ САУ ЯМІ МЕЛЕ шк ще до км
Ух. ЗИ сет тут
Же ХМ ток Та сМлючимо Зілу аа шу ПУ що Том Ждяю Мішжжь раю Крах ух ї шк іш Та ка лютих ду УЧ ї І ІК Ід Хм ди ЖІ ших Т- МС Ве
МГУ ЖЖ МУ моя Вб ОжжІ ж м Ах. ДАМО КХЮкМО шк дамо шухе МКМ УХЕК На УКХ шах шен поту
ХО ша КОТУ
МЛ Мих Мих вх тк ХУ ЩО Ж км Ту дим МАТ Ж шух стрес АС, ХК пи в Са ДЦ 1 їі Хуви буде ст дм КИ Маю (КІ. м пом іІщ Тр В
ФК АЖ МН са МНМА ЗХ ААМАЯ АК ох КАХ МН СЮ ЖАХ КК му пу те щи щу КУ ше ККУ ОХ
Тихачи бялу Ж Мат Шев тр зу 315 Що Та Мі бек Мем СХ ХЕ о Шрам ЗИ Пе
Ух хе жи ЖК МО КАХ ХЕ За ох ЖЖ шк, ОМ ЖУКТАХ ЖАЄ ОМА АХ Ж х сек шов Кн ца йо Ох тету их ст Уж и тру тою яю сУях щи ЗЧКАЦТЮ якою Ж вежа жи сх ку т -
Пе МИ як І аж Ж ХЕ вух ту Ху сиву лу зум че Жлех ух ТІ с хх ж ху АК У вух шу САТ АЖ БИ ЕМО ща Ха сш шшх МУ АУ Шу ААУ хна Хх ща Ж ОН
ХА Ух АТО ду АЙ ги ЖК ху Ук ка ск сем їли ік Кк; біди Жкуко хх ХК ГУ де 21 хо ою Вод
МКУ ЮК шу ААУ С шВЕеК шУЖ МАЄ и КУ ШОЮ ААУ ЗАКО МАТ ЖК ТАК вок ап шш ап хх шах ШО ще зах ХА м вда тру ян ум у Сну Дюріню. ЖІ рик Жук др АТх шує 1 Ехо М шу
Я АЖ ОАЄ КО МеАТУ ОО ЖЖ ши КК ОКУпМ о НК КА ОКУ сьо АЖ ша а п їухту Злі є Ма сбкру тк Маму де аю Жхую дм ХЕ шує ЛПчУую Мак ем
МК ЖІ АЖАХО АЖ АХ ХУ ЖЖ с ЗК мк ме УМО шк КК ВК О МОХ скл ік додам пече й с та
БЕ ах ВУЗ
Ту, Зм Ху КТ ун Ж ок хім ІЛ а У Ух ща кам Ж дк Фони Су ЖСамо тиж Мк
АМО ЖЖ Са АК о БУую жк У СУБ АК ЕК шви ЖИ а АМХ ЯМУ ря Ж к. Ж кі. Б ск ж
ЕВ шип щи п У т г. з. -ї- з Мч з ех ж ен а є яти т сют я ст. хх піки бли боксу Том ко ЖЮохух У яе її о тТуюих бах б что ЖінНнх КЖіднує ЇХ ко бек гХ хх
ЕК шежЖ МУ НА дощ ж НАМ МА юЖно сш ЗМК мам ММ НОЮ ХК КУ ее ТК КЕ щих ЩІ ТАК лик як тм кри Маю мо Жах: яю є СК шу хх Між т ємірі ТТ м Уаекх суха Мох жах о АМА М ж ою уж ми лим БАК ОБО УМИЖХ ХУжХМ АКА ЖК КІ ЖАН. ЖК У кн ях вх в суку хх
ТУГУ НА А КМ
Там: оз ум ж бах бух ж ни У ух сама Мдує Мч Му: Хату Жиктх СТвуду ЛУКИ
ЖК ЖМАЛШМ МКК ЖИ УЖ УА УВА Кі У АТХ СКК МК АК ВА ЖАХ КАК МК КМУ т "7 зх хх; вія Ех СБ тв М тілах Тл Тех щоргу би
У ХК АУ АЖ ЯКУ Му МКМ УужАЄМО КАЖЕ АНУ Ар ОА
Уа ах
ТС ТКУ
Ввкпуаваловосадиова стос искоосоасовопосооасьосововиа со ч ще сзочпасвчссооссвз кокоса ана уча у АЖе босі ваодесоказасвевиисссвос апп Ве еВсКК СВІ во осі пут фосфор пух УФ и ек у Ки еу п сиг хи ВИК перо по
Ху У лах мА АТАМ БУ пі МУ МАК х м М х а УДК хе МК» БУ ВЕ Бек З хх У «. Бе і о МІ КК А МОХ шк ЗХ дшсвчасачаксссачаоса оче св сс лес ииспвмичцсвисввшосво ад мечачопаводацисцо З ккозечавсвсучиоч оче ччеов во авя 85
Сас одеса а сю ки чссвсосзосесое»сачосдосччов осо носвасчовшю зве чеснота оосеча зе сосвуесе сов окопи кс ова ких а жФенирачоспчосссссасссовкновочоссвлвованоосссноматачек асо Вишо ваптасесзчавзасвосозеачвазостоока ис освоавнмс мето аюх по чекати кисті уча КН Та скхасаосзаава свопи сови еВ Кос Ома тва
ЧосввосвовососесвевоВекекс днем касиаав ходив сват ко сФфраделичман клю атаавнотовсасдесоссвосп чесна цен ще шик акоцчо касок сососовнвеоссвасовсчосс сови ча кого як зосостзазчеосвоа дев учло ооваевецІмиме даиех МОохО запала ев ТИ УВА УЮ В ВК Ас УЯЯ 1982 сала очоио и оп ИН 14
Чиста вовче мова носом о оком ЗМ ще звессссваачесвивслдевооосопачааосясв озонового Мао часзачекаассвачавссвочссвасскч пока сок оавасквок Аква УЗий заслано сивВи мМ МАКТ уаМВкч ХКМАВИ ОВОКНОС їі зазапосвозчасссодасшсесх тека сани КО аззссччожскква осока ес Кое У Кук ра сив ВО 15 тс ач со оо оси За за І с мий патч сом минус Ую кас дини ком ун ра че ра семи їй звзазассвоавосисеотикавочк г ачсезсааачоссусзз ока сови опо щОщО вакансии осад оп ор ол МТ засстакшсазопосовквосасва свв аа то св сАЧОЮВОСВКВОС іа ссссасавашоовосясововчекосовисзнчос чо осо сачсксочноа се їі песо вого сосрсв ква овокас аа ВВ Ка и нм Вот шо чессвтеулавссоюч асцит ачи и оо НХ Мао чЧивачсччсачсвчеичези соч азс опо о си ви стсваепесвососососаанозете засво соска вача Іо сасваслвавислевосвах АЦСК ци м ЕН боссзваческодсвачсссчозоссссосвса сосочок ач с ло цим щи акме хм КК Ки как ще ЛЕМ
МОм ММ В м Кожух т и В КК ли и КУ ЕН КУ ЖИ М У Ух миті Ми НК ККУ ацепииванссвсссв юс овессвавотна іа аАлеА Ах КЕ «210» 146 «2115 758 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 10. «2235 ЮВ83 МНМІ хТ5С456 всгм-Ро-5сЕУТВІ134 «400» 146
ЕХ о вм Же ХК т. хи У чої тя ою Тлумач ля СК
ТЗ з Зв У КО Там Та зх Дн Ж СО: що Тисі дв Шуть Ти ід
МАТ У ХУ НЕ У АЖ МН шо Ек МКАХИ У щА МОЮ А шу Кс ьКАУ КУ « х як «к
Ах М МАК АЛ тили фа кох т вх с я жк сх сумою ому дя ЖЕ ие фот му ті у зт тайм Хр тах Її т тую кшУ ТТ Таж ЇЛИ ТГК Мрмо ох їж жду бкхх
ЕМ ОО УЩщА МУ МЕД ЖЕ УМ ДУУВ ЩО мий Уха я АПЖ ОЧІ МИ МО У 7 Я єї Х 4 ї п ю "КК. хм хют ель
ФО зх дж У дк Мхдедю Ха М луки ко ОТ тм оон оче Мою тома и рю туя Ману ї Хе мо ке ХЕ су ліжі і тк ще рогу тих хи ВО
ТАК МІКС ЖЕН ЖЖ ОЯЛЬу БЮД БЕЖ ОК СК УА У КК дв ІА СКК АХМ МОЮ ОМС х х х є З те хе я й ж
ККУ м о Казту З Ма я Мія фо (їх у су СИ ех ббюжаю Я що кА: Ж демо УМХ шу зам тю ОО ККУ А МЕ ЗУ БЛД СККИЮ КМ ВАВ ХМ АВ дЛУМИ що ЩЕ щі
МУ ХМ вн
ТЕО я. т но па ж. о у сья Те тин. иа и, ЖК ек хх. щ я ж ВКМ ся Же ї "Ж й
Бер ех й оба Ми о бье де Дій СТЬ Шиеє СБУ Сику Сбври рр Стах
МА І У мЖМ щІ З МС ЗБ АК МУ ХМ Кс Щи НК КО А АХ кох ук «її тка
ОЗ їй ІБ ща
МОЗ о сс о
Кз ла бала їМмУуєю Ше Ж ама щем бу БУТЯх Да ма шо щем ху худ, км Зм МжМм о жжМ ж ме юр мА А Ми АЗК ВАВ УА ЖК АК юУх їх гр ак
МО о ва
Щі Що уче Лія Ти мух Сі ж упак Мол славу Жду ЖИ хм Дожяж срчиє ВЛ ШУМИ
Ач КІ ВЖК ЛК АК УЖ УЖ ВМ М ЖК саму ох БУК КК я АХ чех тяж ча
КЕ А ач барв тих баню Б ую Ка їли ЗКУ січе Кал Труди ЗК жу их и у УКХ
МЕ дж ЖЕ КМ АЛ АУМ АЖЕК КАМЮ Ж ХК УА ших Бех ЗАМ СКУ ААУ зе долу чук ху лат їх я оку поч ХУ
КУ ду ЇХ хх тії гіч ях КУ ахм луку схе са пал ах іде дух і ах іл сх
КУ хе Кф її хх Фах ТК КУТЯ» фідуух хе ФУ Уа і деко Сх» ФА іде 21 и и М ЗА Я м М НУ КО «ГУ А ЗУ МКУ АК Ку Юм ТУ ту т35 зай
ОА «МК ММ ска шк дтю З чхиІ ВИ щ іюАА т ху Фк юн Жокії Фбшкає Тон х фвмух ЗХ Мраруєо жу
Ж м Що ще ож Мас бдмх сСоамз о Кей о щем Бек зяЩщО вус ща КТ Бк хок кшт че чи ах зи КЕ щі
ЗМК Й УК АЙ вся їх ху ух ЖЕ Мо чия Ж ги ки Ману их щи ЕТ ди ота биті ЕК
Ту СУТІ ли що Ки Код, пос Тих бр. ду поту режи Хо гот їх Кох сени МАЛА САТЖЮКУ ЖЖ ХИТ ОМ АЖІУЮМО МУ УМО ХУХВА. ХЖУМО САКАМ. «их ан ЖА Ж ЗАЖМ А ЖЖАКЕ доле ср ххуг
КМ КА А І их М шт ех : по уко ко х че ту: х 217 к с сю Мазок М ху Хі сю шух гхх троє бує ТУ М : п Е пужиоюо мм ках
КУ бажу га й В ХУ ТУ АС ТТ Ю Кажж ти. 23 БО Ах де ЕК ек АХ шу ямща АВ; ЗУХ БА ММ АКТ АЖ МБшЖМ СА щу ОКО ККУ З
ЩА «и поті
Ма ХВ М хе Хе ЇХ жу голка ЖЖ Ж: х треш КолУ хм с пок олуч ж КЗ Є хх лі жу
КЕ кт огтіт фам ам бра га Уайт лі Же лук фриху бороду вот с ді
Ж АЛЕ МАЕ ЖАХ дах КА УА ММ М у КК МАХ ЕК Ю ЖК ЕК ААУ ЖАХ схо дх ху икіх хуй
КС А ТІЇ
ХМ «АХ СТВ ішли жах Кара ЮА плакцю дя пк меншу -ч - с - : з г
Уч Хе Ук От: ан ТІ 6 х2 УМшю Бк Мито Сх пут духу ЗМішК СКМ о тещі: том
ХМК ФУ А КІН У КК КУ КК мишу мем ХМ ТЕХЕЮ гу ШОК КТК ЕМА дУЧЕ мур так киян тий тА я т ях с. с Жоиня ХХ. ВУ Гн Я т т якою. БЕ що пі ХУ ч х ХУ с. - с т осЗкху: фуежу ЗМУ Маг Мов і До зба Ті ца рек ух оку Му Зх
МАША КС Ушее Мем ЯКЕ ЦЮ ЖЕК МеБу кЕКА СХ КОЖ МАУ же св ле шо хек к «ско пла Ку СІК ке з «Ух хо ХО М
ТТ. ух Зі їх сечу їхазкх Ті МУК ян Жук З 5 Фк ЧИТ ум Ухуп хт х ж кл пів ОД. В ї хо МІ Таіф ОТ Тука Я щу тм СТЖую ту ї-і дяк і ж яю ЖК КТК даю шоАОМІ ДИМ АЛАМ ХХІХ доку МАЮ МИ АОСХ МАХМ му ХМ щу ЕМО АХ ча хі их тах хи КУ ХЕ АТХ они Стану Кох ях з ех - їх сх - х дя, ки зимі я
Тит Кут Мити Ши ІЛ: вич їх Явом Шрдеиє Щату Точку суще Бахе чув ще жа ЖК См Би МУФБ БЕЖ о --еХ ЗМ му Ж Ви МЕ СУ ОМКЖО : хг пит
А Кая ТЕ г КК жк й ях кдд ре їх зх ями сечу хх т пух С Н х :
Тахти й Му Ще тату Ех Од хі флак Мі уеєтх хх Ми пУурзах тому Лак
ЕХ УЖ ХУ ТМ КЖжУ а ВАВ ОМЛАд шу пав ЮЖЕО Бех ЗА ЕЕ Мо Кр кіт ке жваст тет укр я Й УТ ЖАХУ. хр ач фо Шижу Б бух бід. Ж ошма квкО З о Жехю форту СТЕ тх Ж хх т широ тд Че тим Ло ті Та ОХ Бо Кеха жу СбрКькО БЕ (Ір ді ше КЕ У ЖЕК МУ ЮК КА КВУ Нею 2 а БК жук І Мах
Се ВК кл
Крюк. я рен я ЖК
ЗЧерук бчошо Чаї а жі бар МВ ша мів Щі: дач о В о Уві їх Трах т че щі їі Хі Алу 32 Хо с5 пек 24 ско шк; лот дим ЛК
ММК ож тА ЗК МЖЖж ММ УА шк ам о ЗАМ ОМ шшАЗ АН ЖК дя ам КАК ух гру их посух . «зпел
ПА 33 Кк Аг «Мк ШОК ОХ дх х хо а сімоули тим дО, Ук п Мод уся ЖЖ 5 -х
Бшур лк сім З Машу Ж хх З сш А Я Моя ії що бхкк Ж бла ум км сх м До КАХ хо ям УтАу ж. МАУ Ж М ЖУК яХУКІА жЖючМОМту ХУ АЛІ аж МКК тку м хоч ж Зам У
Не яку у іх зак хх - шхіш сти тих М «жо жтлу чо до оч стю сел
Тек Ж Тіаф Ід і кує Можу ух СМ. рю Даних ЖК 0 23 дтшах ЗЕ стоМхх І
МАК А МО А У ТАЖ Ж ЖЬ ж Ю АТХ СУК вЖ з ща Уа І ешЖ Уй миМ уп Е та и А
М ЛЕВ У
ЛКК «ої о «хг ня і ее, й ЗК о - Ди я М ет ЖЖ, сг 5 нх. о Же я
ТР ти їх «Же хх Теж Живі: ще рік Бо Із ТК хо Ст М щ Яр
Ущи даймо ОоСАТУ БЮ ЮК І ЗМ У. шим о хх МУК КИ КОМАХ х т « я ях в У 158 зе м Оки - -кох ж 5400 Жулю ЗИ сю тк зх С У чо, я п ох хи
ХбжЖи шу бли іс Тож же Тк ді плиту Там ді ЗУ ТХатьиих Коса КМУ Ти лю
АК ЯН ХУ ГьАХМ ДАМАМ АЛККОІ ХА ЯМ М АЖ БМК МК ХЕ хОЖ ЖЕ ФМ. УЖ Ж «ЛЬ тк хе стю х о 375 І ходи жа як КУБ У лмучо Жджнж (КУ шнек ГАЇ ж г Зм о чрие ож Хна ЖК иа лучтої мух ха мА АК ЖЕ ЕК МАМО МКК ВАТА ЯМ АЖАХК АОЄМА ЖЖ КЕ Ми ЯКЕ за чут срехїх кот 3: т и Оле
Ж ЖЕ УМ щи подію КА ч КО туя Же Жовутю чл о ж От ож м МИ пл имо Же КК сю ху «че 33 бах: сю Уосх чт жу З МШез Тамх Бе газу. Тих У сто гріх
ТУККМ ЯМ Ле ХХММО су Ж ТУМАХ СОМ ХК ЖЕК ХК МИМО АЮ м МАЮ ЖК МУК УА дк я кох й пли КК.
ХХ я КАХ
УА УЖЕ му чуми т тА зу хом хх мих т Од пон рю р тих
ХЕ ТА хх сю Кіш 0 буть То СТ дп Ох тиж Тл Ух Фе хх уж ет
КК АЖ Ж ОМ У дом хм А М ХМ а КЗ МММХЮ ЕАКАЯ доль вх долю скор
БВ Ек ак пана и Коник Ху пи Же Гея ех УТ. ме їх , Ху, їх х Її - "М и. м. - Мол рю Яся
Стах бух а чек ху Та Тра плуча їжте З Тихі: Док; Мих ж с ях Мох
МКМ СДТДЕМХ Ж МУМІХ З в му шк УЖКО АІА СЮ ХОДОЮ ВИМ ХАКІ МОЄ МОм кю ко дог Ах пох КОН ЗІ
МІУ ВА ше: ої ЩИХ Жахує сти ик бю Ти Мр У Ще Жуки Удіхл бофеею бен Шу УМ му
ТАЖ ОМмОБІіІЖІ Мал АЖ ОКО УКТЗЕД УМХ шо ра Тоня, т ХА ДОМ ї х є Х гу - х мо я хом
Ії Ух кт
МУ ОМ У а чл кое їх тус ДМ шк ши жд За у т М жому ко А си пл
ПУ щбату лм ФЛ Кк їх Кіш МА ММ ІА ТІ 0 п мл М як вх хз АЖ ВХ Же БІЛА ВК КУ НК Ж уми МІХ бл ЯКА КАВА ЗУ ВО СУМАХ ПК по мок я ц, пох
ЗХ КЕ хЮКО ХУ трюк ач чн ж - х. п я я їх -0 їх зу як. их В Ух КІ М їх лже гу ї Я жу Би Шах їх с Є Ми лає ТІ ха Ми гли ші у Вік Їх сУЖ Ух АХ МУущ ж К мш деК им ох Же мАш ЗзЕЖ ЗА Буш КУ Ух хи колік п о ж Ас
Є ил Є ши ВТ х г х С жа их Є у жк ри пз ну Сам руди ят, Пп дл ох т ПТ м па пої чи КЛ шт ли КИ у Дора лю и лк Ми ут І діт ки ТІ Ух щЕХЕ МО ОТХ У ча АСК КАХ УМХ ОО щЩ Х ху ку С лХ б «ІК МО МУКА ОМ КХМ ЖІ А МхОШМІ дея сек шосте ща ЕК АЮ т - хх Є ох С ижх Тхл г. їм З жу их т ких бики Яких с ж «кох Хищтнх ху-з Ж мії до Зх мим Шріхх Ме СТІ г Ти ти Ех ік Же коО Хе їі дещЕ
М мими МКМ ШІ З КК КІ МО М СКУ шо щущ о жмА чМУ О ХМИХ чМаМио ех щі у щи
ММК ТпхоМ Хіт «АЛ гло жк я я ких туш ем. студ К НК ук хх ж чі бах їжею ху КС жмут жа рю мує сЖжюх Іф вк его Мік Мун Мем ЩІ
УА мих МУ СОУ мій ов У ЖК Аг КІ Бек КУ ше плх Ме МУ яю мч мок ее МИ пз де чи ци ль ж У сяк ті у КК х зд Ах М зт їх ях ж
Мате ХІД Хто Гі Мід пи КИ чи т І Тк: 1 тую тд І хх т пл Тшх
МА ФО ВАШ КХАІМ В КХ хл шо жати ЗКУ мий ХВАЛА ОМ ї? Ока М о З КУ ях туга ож Я ще
ЄМ ХУ ШІ ю ТЯ Ж сл ве Феожхчи ЖбемУу ВО іх ср у ТИ Мудо щому Сл ех Жошуєю У жу Ж шин ХМ Кос Мои, Тит,
ТкАп ЮК жах щеЖ МАВ ОЕМК УмЖК АЖ УК БМ АТ Буш КІМ меш в КЗ щи ща г
ХО ХОТАХ пев ху тА у ЖК ду. Ех ТМ Мжач лодки М дошк м Сн ЛО У ях Ма па ж ек ОМХВХ ДОК ЖК КІ АО ЯхАлА ДУМ УЖ РМ АО АК САМО БХРК дхалю АК БУ: М М мм хх пом
МІ ОМ У Ж а о УКХ ЩЕ
Ко Же Кідях Мошти С ро УЗ ях се. ФЕМ, кокос у Фетчяи Ех ж кох Яухтяи Хід. су МШуму фо ук ню Ку даху мах УЛ Ж Хо Іри сжках їхувду ЗХ стаж Хом
ХМ МК ОО КНИМО ЯХ, ром МУЗ ЖЕ ХК АТОМАХ ОКХ мя дО ОС ЖХ ЖК рожа па пох че
ТКХ Хе А сту Р ЖІ г лм жу шум м х их зу Ух тех. хто ет й дою РЕК
Тк ху Кол Пух х паж кам їх ЯкуЕх лати У Ст ств ит 1 ТЕ
МКХЮ жа Кр ОКХ ОМ я Ж АНЯ ХУ КАВА КАКАО ЖУК О АЖ КУ ЖАХУ. КАЛ САКЕ шт ших чи
ХА ХА мк уокмо ЗТ ст Я шу ан азу (ху ТЯ а ди КУ фин Кк ху КМ м філ я ще ну мим УМ АВК За вм СУМ КМ КУ УКХ Ку Еш за жу КУ МА ШЕ міх ах шої ее їх ше Ежена ее жи т ж ех -т кт жи и цим - т ж шо жу шо вд трико сих при ше км ЕЛ ГІ шуде жу лі хм А х ТІЛ4и Фуму шхх і БІЛЬ Кк дув ру. еп жх му А у жу ААУ ВЖК А у А УЖ ж му ши ШК ОА КХ п ЕМ АЛ ах т клув
ХВ лю ХРОМ п Ук, ах кукі ях . то ох ях худ МУ Б - х хо куки М пох
Фе Хати Має Чи Жонзі Же уї Що Жде ІА ли» Ку дум МАЯ лЛИижух оЩМшнкО СИ Кев
ХМ ЖЖ хсийи ЗААМ щАШІ щ ьме ИК ОЖаМ А М ДЮ ОАКЮМ ЖЕИ кХЕХ ОБЖ ХЕ
Є 2 ву пасти з, поет се «ЕІ ше ЩО що ММ ши зд жи М их - Ух Ки бу ФХоунтиє 0 УУЄ ха моху дуже Ужчасх Ах ою М дю мк їла лю ТЕ ді Те хх І ЕУУ Ед КЛ ж Ме Кт тиж Ти 1 ТЕ ох ме нн ва на і м з а п М і М КК М В а В в М З В в з м і п и КЕ НИ ЗЗ
Кк КК дк х
Ту БиМ З дм яку : Ж. КТ Ду я вок їх уче М дети З ще Я Когут С ях «Фгилия (Я зх то . Гук
Ми КІ ххх Її М т.ч хх Ти їх п щу да І У ТИ ії жа ста Ку мУШ яаЕМ ОЇ шо мук а шк кох СБУ М І ї - 5 ХУ Я ЗХ о КУ с си Уг ті
Бек 5 Ем "т як ее м - ях - ка т ож у т т з зу пр Еш ЗЕ Та гу о щуухх ХУ ит Й ке Ши ує (чу Хе. ЛО У ЛЮЄ Щжуєу СК
АВЖЕЖ МОСК ЖЕО ЖОМ ААЛХО БЮМОЯ шЖАМТ СМ хх оасУ ХО Кок Ж АХА КЗ МЕМ Моск Ук ем еко яю хутх т її УЛ ХО
ЯМЦІ КН МАУ кі тю Комі уже КЛ ЕМ дум лм Ст у Лутя Тухмежж о фам ОСЖУїки юн у ке Мхх ххх
М.О шк с ги АТ ОМ АЮ Мод АТАК ЛЮ МА АЖ АК САОЖХЮ уже тугі лу «ча іш и І с вх хх
Устя См фо сних М Мн Ку и Ху бле дви Алею М хе сл Ус мож ув АХА ВЖЕ МЖК КМ АК КО КК ОККО ОА ХК алу кА ау
Уж У зу
Ід ха т:
УНІ У Ім
Ху чек Ж тла кт дує жк СДМ ААУ ЯМ МУХИ Х
ЖЕ зкслаавосвОосалеовик ссср сов о Ви ОК х БВ силач оперовані їй кекс офсавозеві стопа сва вв ов скоса во щи ссроечасввжки с пагонах ас ово Ма подсвовчокпосапаасни лотоса асосчоеча ооо е ен ЗОВ звис асистанс сваЗосп ее вОогуюоюва вва зво мита сенатором ис АЖ чзосласасеачеессвоснпи висо чо о сооицах ко човном опчово опо ванеуюиаио хо зов пепосоовачксваччссововнасовисовадскповсосвусазаа нос кн пичзазопососсвавлсссссза сало оса сво свист ай
Сенека ОКОМ с КОМ КК МВ В КК ПА ОН КН ТиЗ ав еКкшанОпеО м Нмоман И К КВИ КК В 53 червоні свавесосовазс асо сус сва а ого БО зсатшев сс сясси кн со оу чис АЧС КИ ЕОССоКиВ ее кхадвпосеазворасвеоссосвича вико сосча спосо оо ЗО чиспадссвочеаоносмичеласовачоснн овес Мои ввипоскачасвавсозечоовлтасеанивсавсвовоспевсза спорові їКо стовоснкксиеоповссвосчастаиочиакоова часова ее МАО зас ечосссстаксововааво рогова сова вус стю ва ши чесати сосисок сота осв Ти5О
Зк сваасоскесасссв лави ВАК МО сезпсзЗаоалвовствосВн хом и стк ом а І5З8й сссзсесе сс оча са вза чокоч сосочки 40 писок соводеві вача оваосоворс вовна ОО се див вод ер есери тов ков вик оре ен до дм дну ККУ ї5БО зичодасоза ово те кла КК ЧК КО ївнЕУ кцовавлсписк та саса кс аск совоивв ТСКИ Лав шчасачучихехчачесснеслацсвинкова сс сивасссививосаа аа Кто спзазасксказазчасечасвосе овоча тав досве Іва и юв лаз чапессесвисксстачеоссовосвови чор аск ососрути ючи саше спзехзичВевзкайссо Ми кликав оо УКОСИ ЮТ Же сао авжоса расу юєставааса ав това ус оссх ква пасзвеслачассасксвококсуосачевеесосвосссооо и стисюємиа МН воасоозсесучссвловв чес во Авц сов ЖЕО ажааовеета нини рассел ув еч іч нм цесВ свое Ессчо сессовекас вес песо тмех Фе руВе 2 ку «чапекоЧцоа осів свтса Боззовчвяч пзесопсазос сассовлеиу опо пу
Зав От дими весло Ва ОК «210» 148 «2115 748 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 10. «2235 ЮВ86 МНМІ хТ5С4 56 зсЕм-Ро-5сЕУТВІ128 «400» 148
ПМ сві Фі їше чаї бій ех Щі Аз Сіз Узі же був ро Су ів ї х ти Ї Ї ху хо Ух, яю хх скла хз ходу дж ох сх. т о Фея УЗ ту фйшуми пуріеех Я шк и Ух
Марки МІ Ту ді У о їдеш М 0 Минулі хх ср ВЕУ. сире ДН Бах Ті нан я нн нн и о нн, ЕН п кн нн, м В М В НН ща Жм шах у ТК «ху хжлх хх йо Б 1
Фін СТ. аю мух МК Мих ун Тідсию і ж Ж дно п уко жоту з тстбулух о Меп пт С І су Тк г Мих у сх Кут їх хо хи тТошує (іл. ббютух Мох
ЕРИ ла КІ УК УЩА ЗК ІЛ АЛІ ЮЖЕ СА АЛЕ АХА М КАМ ОМ УЮ НИЄ
ЗЕ аг як п ДІ 5 що хи ЕМ еру Ж ря и чо зе Сад Я уч с яд, ок ях сах КО аа т т. ХА
Гу -мі МЕМ Е хост Зх боках Ж ме МР УТ Про Та хг ти дю Ж Ті. МУ
СЕУ КК ОК ВМ Ж ІМ са У БУМ ЛІК СЕ ЕМО ЖЕК УщОГТХ х т З КУ х З мл А щ ж КЗ КО ах хх жк касі ЗМУ Маки А ум ІМ хи дж лхдяе УЖ й пк Злю трххдя
Тут лік Меч ХО бує Мехв СИМ му Ам СКМ из у трі с ов Пи М пу
ХА а м А Ж КАК СКУМО АК ЖАХ ЖЖ МАМ МА АХА МЖК АХ ЖАКА ВХ
Кия уж ух сус
Е Кк м МІ
М ю ТІ по сх . м « ; щ с кл со ші є
Мих опа Гоше сек Зі Ж жяії о Комчч о фінух БЖ. лем СБУ бул др ХУ б суч Ме дик М.О МА МУКА ХУ. СВД ЕД АК ТХООЕКЖЯ. ХІМ ДЖЕМ МАМО ялин зам Я х У х Хе У їх ша За с
ХУ МУ ре хх я ч с ох Ж ж ух Б о чт п Ех їх. ж Можу хі йому щи бас Суха сх хх Мтучя суку ща чи ух Доу яю бю Муз ТІ м
АКА ВУХ ЧК НЕК УК бе АЖ КУ БК ЖЕ МАМО БУ СУ АКОТ . аг М к х Б х З Кк - х ях их чл злп
ЕУ ДАХ МАМ гла ска ст ії ЗУ хуах ЗА бок Злвух сх ЖЯ ху гі» дю Фр як Мр ТУ ах
ТУТ хи соку тах З кр а ще Зіхую іх іх га фія Хі Лі Ті лу
М СКК А АЮ КЛЖ ОВО жах мех ах БА У ма ФЕшЖЖЕ А у ЗАМ АЗУХ ярах доку їх
АС км ККУ бок й гл їз и Як Тк хоч т кої ду ік Ж хо хуя ух Ж у су о ріж Жнумух фіші14и гу Ті їЛіхх Щи ФТІ їі прі сті МЕ ХХ то ЇВ 3у1 Ци ша ши САМ БА Ж ЕК НЕЮ МАМ АЖ О СЬКУ ку ДМК РНК ОА УТА КЕ
Соя сви ох т: Од Ап
Ам А Й ЛК ттУмучнює ЖЖ у бю хо Ж Су Жбпух Тож: Жуки ок б І 033; щу кни КО ТЯ
А Ой ше ю тяКО МшИУ Ми о шу МАВ ШК А ЗАМ МК АХ мох Ах чпц З ЩщІх Зв пох їх їі цк СЯ
Та АЛ КМ иа
ЗУ ню М -к чн ен НН лиж Я Ж шя тощо хх тра жм гі прах Се сих З що Їй бе сх ко Ж Док ат шу Там Ті дя уж ку ж. ДЖ МУ Ми ЗА Юа у АЛЕ КА у а ФИБЖЮ ЦЕ М ЕМ ож У хК е КК Х що шо лах
МОУ Я ЯК тк ток СЕН ТТ кю Ж ин ТК. при доки Тоді Ж ЧИ до бю ТЯ М пок
ТІЛ ха Тож кт Б Кк Ж дет іо ек тд ре ТЗ оте. Аа На
МАЛЕ ЗАЛУ МУ ЖК хау ЖК АКА КО МУ сн Ту ОК ЗК ЖЖ ЖАЛА ЯМА ЖЕК
І Зх лом хе ШКО АЛ тку Копії сії юю я 323 ат раю Ж ІК філ «лі хх дух БІ 3 ЩЕ У 0 хх мли АЛЕ мах са А ЖЖ МИ КМХ МООЖАКМО МЖК КУ ХК малу ММК ау їх зав пат:
КО КМ «УМХ міч М Жим Же Жака М о ку даю бі СМ Уа, й ше и пу зп ам кт дл жш ІМ ОХ МІ ОБехМ ме А АТ Ж А ЖАН ОБГ ОІВ
Ук їх Ух чл
КОМ ЯКО км ті стчуве ще ах Кам Та пекує треку жк в ку тТову. Мі ЖК: Уж ати г ОХ КО КУ У АТ АХ Во у "У Хо АК пот Чл М Ку У ААУ
Оз Ех СА ска г шо М «2 че шк т ру охздю Ещ КУ. тако Жохусу и ом ік т пукни Жодшмо так Фтлуми М кух,
КЕ ле Но Ул їв Уа тех то Сб ДН Щекю т Кк Тео Кіш Си: у щу
КУ ВМ шу Уа МІХ ЖИ АМуХУ хомА ЖИ ОМ За ЖАВ ЖК ВМлух МАЖЖК ОКУМА гий у ук х ил ж ки хАЛВАХ КЛ
Коко се 24 ду ач беж бер Жученко Жан вч я М що о що ях Ж хІ тку Уся ту ж учи Ж захи ЛО піки Зх ЛЮТ ду здали щі му МАК вБУхУ ЖБК о мух М дл МУ ЖК ААУ За ЖЕК ХА ЖА КУМ КАВУ зи зЗзащ ЕЕ жили МК Коло -- их ж тх - перо А сх то тд сх тету « хащі т тече ек КВ Зжеши голе Ми зей кам фл укі Уючих Х ле ше баз шву Мина ТЕ шшс ОК в юТЦВ ках ти му дО У о ж БУ м Кт иа мех у х се М ря Ж Я
ОДУ М ТКА
Фк босу Мун струми А зх ім Ки ть ях маку М Хр Мо Ер дум о юятох СТУ КУ їх Зхщ УМеє бе Хр З їв зе Ай Же М що т пап АК САТ ж НАМ УщУ СпжЖ СУ ящА УЩщОУ МО ЖМУМ УМА АЛЬ ООТИВХЮ ША
А ЕЕ її
ОЗ 5 ЗО
- п с де я су - рух с ек ж хх че Ше ко жри
ЇТошух ЛіІюкч її ЗЖ Те ЧаВо до ує тут тр ЖК Така С хи Я тк хи Ех
ЕМ ОК КАХ УЖ МУ ЖЖ ММ Х КЕ ІЗ АЖ ОХ 3 ОАЖ ЩА ММ ОМ УКЕТ ковж з дв сутету
ЗІ їх Ку кл
МУ «ВА «МАТ БЕ пишу Можу СМ оди джин жи ах с Ух ек хо пед МУ зму Х хе Мо бло СВ Тому ЗВУ кн ЄМіях Р тує мех доруря дбрею СИ Мах е
Я ЖАЛА Мф ща МУ КК МЮщ УАКХ Б АМ Ох УК ЕЖМХ МЖК Ж АЖ ОА срхуте що са рх 7 З ско
Ек Й с Й дою ож пк дк х с хто ж її ям Мого Мун хол Уодя яки
З ОО ЕІЮ ЖЕ уєх ї2щої Тиха зр ХА сл Ма жі УТ ух банк Мк бо З СЛ хх Ту кУ
ЖЕО ХК Ущоа УЖ А Ж АСК БМК а КЖК КО МЖК ААЖУЮ ТАКЕ хе МУ мух лих за зт чо 5 М вх дич жом му ж я ЖЖ ох - ом М Чек ОХ Уч чех ки т ф: стчує Жах їла А що Я Ман ат Ток Мі темі кт щі що Ши тх Сб'єю ті
ОМ АХ АК КОКО ЛЬ ЖІ ОККО ЖУКІХ, ККУ во ме ЕКО ДМШ и Ам ж шт пак
Я 5 ВХ тк ие Ст ЖідУю Тк о пох пуїхх ТІ Уух ді ееу Мчеву ту: КУ 8) згщї бек
МЕХХ АЛЖАХ АЙ МЖМИ омУж В ЖЬКАЮ аж УЮ БАХ МЖК Вр м ЖК АЮ МАК лок тах зму Зах
Ім У хо оон и В НН НН Ух жк В й ча би Ж
Ст їокМі их Зах Ху ло ххх лю СХ тре їде щу Бл ж у сво ТоЕхі амЕ ме КжОо КК зах АХ АМНО АЮ Ме ХП щу ММА Аж УщАМ ЖК о щем че Бан ту атм
БУ УМ У А ту мл У УХА о жододуюи ми що оС чх - мА о я «АХ ді сг тера фа Бамлті У їде (жав фбМІу блю ех Шум Дам ти Ка іга т Чех
АК Ж ММ ЖАХ А Му ЖІ АжАЗ Ж ММК ШЕ А ям УА МАМ МК
Он КТ ша
ЕХ АХ ОХ акт м фуд жк НН зх Фосдчя о М Ж кі хр, хе у чл таз Хм та СМ де ЕТ у Туз о лугу Мезим Тему бозеху Мф ба Жим Шееух ЗМУ
МА ККД ЖУЮМА Ку МІ КшК хм ЯМ БУ ММ КХАХ и ОК шЕг ХАУ пол ах дО
ХА Ж КА, ях Ж як Фо зику ши Ж КМ о. ук ЗК - совки УЖ ТМ Я :
Ті сю у МЕ ж ми КУ ШІ ЛИ УЖ КО пми МекК б дищо гар Сх ду пОЖ мим ожяшю мшх Кола У НО ОЖІНИЙ Ам МАХ ДУХ НН дамі дж МЖК ХУ МА
ОК, дов хи
ОХ и ОК тих о Єіифне боулимо Пжкм и я зи жом тк жк птдуєтю т хг дих їх ее бр До Мая СІ ху 1 сік Мт Мал Зічемо дра юю сем ух ЗІ йде ДУЯ єх
Ж щи Ж КДЖ ІК АХ СКУ я УВІ Кім шшж Су ех ще ВЖК кВ хо лк ДА
У ЛЮ КИ их чел У жд ето МК ик мм ех я - я ж сх с. т як
ТУТ щі гу ач бли її Трах ух СИВИиМ ТУ ух ха ди ТиащУх че Ж МІУ пе
УА МАК МЕ дм ЯМИ ФА КУ КК дедр о дзУули ХМ КО ХНИ де КО В а дих п «ак
АТХ м Ж КХ ве хх пекли ЇХ ху тру бю Ка пі ощує Елроди КА ху Мк ад ди сх Кк ух і чу
ТА їі т котлі ТА Та ОК шу Же ТМ їз КУТ ая Хід СХ я УТ ду
МАУ шшМ У ау Ам АЖ МЕМ МІЖ АЖ АУ (АМ НЕК ИН АЖ У САУ МКАЄ ям пл ЛОБІ,
ЩІ М ЛИ мс ія чо Шіикує КА їж ЗКУ ХУ т еміх лм ТЕ сами а ух сі ху тодом ЖолхУк
ХЕ ЮК хии Ко ІНЬ М хі п УВА БК НОЮ У МИ АХ МВ КУ МУ ших лк хо и УА АС їж щі у ее а їлеш Здо' Сію бога їде А що Жак «хх стаю Тек ІН М
АЖ СМ х «ММ ЖХМ ЖшК АЖ у М ОЖ КИМА лю УМ АМКУ КИМ юю Ух МАМ КАМ кт щи мок хи Ай лю вежа и оди ж МА дю МІ о сх соті Е ххх з У хх м ра У .
МУ ж-ту Мини че Му БЕХ Гаю йде поумж ТІ Ж Ум ТІ хх Фк Уа ОК ощА
ЖК КК хи АХК КАЖУ МДЖ Я Ж АМО ЖМКЮ КУХМ Фе КБУ КЗ У БеКАЮ АХ КМ дет пох шо хулюогу ту хх
Є «Ж не
Кіа. блузу Є дю КУТ ях ме ках ба фан у Содух 4діхухє 0 що Уа Ту Жах бує Мк
МАМ КАМ АЖ ААУ МАМО МКМ КК ою МЖК МАО АХ СМАМК ОО ЛУМХЮ Я МО ХААН
Бах У ЗУ БО
ТІ жо Там вх її деду Вт ще о фщрі ПИВ ІА СОМ М СМ М тет уд бух Хилх чаю м Ж ММ ОО АЯ КО ЯКУ З ух КК ХМ А АХА ЖАХ Ха СКК АМЕ АМ УВО ОТИХ ДАЮ МАХ шк поз помру п по РІВ хука з А як зує дя т. м Жорж С п Си, Копил ТА или ФХ илили У т "М, тк тт. є дО Щи
Ті М ро ту Мен і Тем жу бр т нм срср пек ЖУТа: ща с тьах Ма де їх Ек УЮ ВХ ук ме ек ше 1 ч Ех ЗУ МО КК ть Ух ши шо «од а ТК ие;
«жа Піка ви В свожеяжо ЖЕеем Ж ше ЯК ЩЕ ух ках ож як Тех ши Жуйки,
ЖЕ жЖуУЖ Су мА АК КЖЕ шо АЖ КК я СУХ МБТ У Кеш Ку ма ШОКУ ше т З ий ак
Уже ТЕ їх С ОСЕЛ хх, т. 2 Муха они сіл ту х М Фал КУ « Ж мух ти Ух жи М ож п К РАКОМ Ж гуде ТОК. Та Зір КЕ ди димк ОЖрМм їж14 уч ті хУ т хх
АЖ СК Жжл злу АВК бу АЛАКМО ДУБЯАХ ОМА АЖ мА Од сн А У ОАЛУ КМУ Іду
Б БЕ ХО уіск їх ху ем хі зх їх «4 ки чию жду м мтс ю и ах
МЕМ ат тіл хх ліси 01 КУіе Мам С ки гл «х Бк Мет МКМ и ду СІ СТ хх дою шк в АЖ МАУ шмауу ами сю АЖ АЖ їла ЖК АЖ МУ а Ха: ХУ УА че ск ще м мо аю ОМ Зам
Мол Мо су зх. М уч со УМ. г УЧ. ро мух моз а щ те -- и кА С нок вк гої ЩІ ММ є їй с щу (чи где 0 ух Тож зе СЛ ду жі уУт МО Ті
ЕЕ дж А ЖАКА ОБ БЖ ЕХ хо рев ож пІіщ ех УК А сн я ак в, кох
ХЕ ве МЛ ХУ
Те юки, и их ЗХ ту я жк Ха т ОТ ФІ жи Хек ХУ - ХУ Стеж т зх Тк
ОХ ЗИ чі Оле ІІ ту 4 Еї. КК х ке х М ле ую ТЕ х я Зх ех
МЕ Ж МКМ АЖАХО МАМ ОКЖУК О МЖК АК КАМ КК ха ХеЖИ А ЖАЄ МЖК ТО пок пе шу бФешту беж у Зате Ж ФМ ТШХ бно жу Жах Можу Сезую Ж де Молю
МА ДЕКО АХ АТ А ОКА МАУ АХЖІ ск кю ЧЕ КН КК ХА КУ Х
Ку скреу сх
Сея щшІш М КУ стеж пу бі Тл тих оОлх пу де їх тм Не хи жит Ух тип Ех слі
МмУМ М чаш шУш з а Еш А М кс АМщШ КІМ чом сх стих тах «тм мА Уже КУ
ФУ ня ХМ юю умо М жк МИ ЗКУ мА ТМ у со ши Жожі 7 тен оитух бут с пе ук хх Лу їку мм Лу шо ди Кум тТоЕх ГЕож їж Хомут ху ОКО п Х АпК ОБ Мо Кук ОЖХх Коси ІК сш аю ОА АТ ЖК аю ер ярих зу в суху Ех
МАРОХ МАМ БА їй киш МАЯ Утродяу мю Мжу ХУх в фо М шо А и Ми тя и М . чи ям ями Мт, бек: Лат ОТ З, тку ткач їх кт і Км уче Жим Тем Лот, дует дрси ах ям ЖК яз Ал А ЖАКА ХХ ж и АЛ Ка й АК МІ жи КК АХ тк кг ТЕТ,
У ХХ КА
Та фія тік т Ую и їдме Мас о Мли Хі що тд й Ме
ЖЯМЖ ШЕ АЮ ХУ АОЖ ОО АЯАК ду ж Ме СКАЖИ АЖ АЖ КО ХХ зай А
ТО ТЕ ксювассвссазососсе ос сксеосуоосиокс зак ссюачавоо Вс х ве сала свочсщечива кока слв уча хоча чис и см ча їх селен адек асаасоссовас ее ова хв какВ око т ов ою їз пера чососзечооа ча повчав соосвасвч сечова свиню ач чЧезвсалайчссссвчсоз екв ссасовосоеЧчасасоссса оазис ве хо асзчазскоаневчсссоасаоесстсовадвикочсоз весна чо ЗО «чожщт ооо восепосвокососваіви асист сома оо о копосовесєсесєьє тестове є чом ють УМО кзозосхса оз ово сосочок ис оса Око пад чсеасоаслзсвлчаАчесвоовесксскоастссввчоозчачоксвоово кВ сом со пен ассзосаазаасснвлославачоссоп варив а сао ВЕР чтавадчстееенесссвссваоч его роесств че ипоВоса сиосси ТИЙ вусачсазссеЧеввс ап кс кора сі вас і ам я чсшутспоесседоссачч вс раці ОВК жає сучас свововозеоосвсослочессачов осв вадевео очок АЕИ аксусесссксосососсссовавасосзалчвсовскст совка воссосоча сового же асо чн сплав чзоссвосавачасесто вою свас ства сова ся Мч засада ччачососвіаасосовадаснаачи с саме МО пасозечузчссзчса ис а сс осаса повен озосповасо дак 1155 «адрзссозаюссосввсванчсосососсиваникиа соска юсваацм КО вав сс асоуа вот Уюва тм ни їх шидааста кис КК КЕН КАСКИ Зо сни мссасолаєсозсвососовівасассвоснаовосаспосиоосо ее це ца коспцвсачосоєвсоккосскивевасвачцсосвосу с ууневада дено зосасвя їз завали и осм залив аванс аисвопвови ово 1555 вчшсвссансквсессцив кс свои кс У; чаззавчесисссвокчеоцеваокочссовучиУ ас ресаавиавеос ЇНИ косросзсхлачесазесчовазесі сао асо скоса зачо носно но іп8Е холсочссча човин оскччса часа сопав ооо аа иа Мт дписивевисваскаовессв ач Кави сова клоаки уноо зсовчівсвазсствовезчачосавсакеккссначоосов ува че БМ в їв мушок сякесвоспа пиво пиІ очи іп сорочка омуюсюсктовоосачсча а нови часов х узи зако осчизчососиаиКуицитТ АСК осо АВК СВК СОЦІО па чкчччччасоспосовосесо пив пккцчосвиовасвя хусток чУ ТУ кассасесвоаавссечЗчаааовссхвачеЗскоов свічок са ву реч сссоксво есте стоки шко тушу стсеосзососаасзнссксо кашка паса вового шин сосок осмиацетчасв в свацвоумснаи ЗИ «2105150
«2115 754
«212» Білок
213» Штучна послідовність
«220» «223» 082 80 МНМІ хТ5С4 56 5сгм-Ро-5сЕмТ 1131 «400» 150 пе пах У С ох АМ жк Фе сую ит ак у я І нн нен ан у НОЯ прі І ОКУ У тм Ма БІ ж барв рі хо їмо Кк тир от КИ ти ЖК
ХЕ ж о хш А ААУ: ЖЕО МЖК ХЮ ЖК хи КОЖ ЖУК ЖУК М умо Аж ККУ Ах о юх
З 5 о 5
З пл х т ж Мч її - ях, їх ов що ХУ т. ТК як Кох жо ТУ УЖ Жак Фр
Ме Марі Бу ХМ Кхмж беж їххщо 0 ниж буду бле Жуню тям зб тд захи УА Буш УВУ ех СМ СУВ в ВЕ КУ БУШ хНаЕжЖ сли вММУ ОБУ «крах Кн кА з хх 3 «А «А ЯК хх дж. Ми м лук ох ж т те ж с ОЗ ри мм, и п мякі нин клю Вік лиж іт их Як бус Із жтх 21 У що Тим тд ЖЖ яю ВТ хг ія Су ху
УМХ МЕ МАО МК УЮ ЗМ ЗАВ БВ ІНВ УА ЗАХВАТОМ МЕЖ
« х У Я Є ХЕ
Я й ДОЛЕ и Я ЗЕ я е ВЕ гук жа Чхоуж ун уж хе т и КЕ жу. б зм у к чу м УТ дж п СН кн Ж Елюк . ше Не ре че на Мат ха щі Маму (іх щи ТУ іх а ше фі ок УТ.
М КМУ МІ УЖ ММ УМ ме Я УВК ему КС МКУ ож АМКУ шо шк шт
КУТ «ух щі пе З ще я УК уки ож пу деу ух о ТІ. я Жди Тому Ух хх Шасі ЖІН ю Ус Ме ся хдт Тк ух
ТЕЙ хро 07 іч уяв ЖИ Ж ух Ті фрютї ЗбююжкУ Сбьє с?дух Сббвеюо Хе три зга Ку із А Ж ІК МЕ МО БМ фу АХ САЖА МУК лад ЧЛ ХХ МАХ. А АК ї х зу 5 я пох зрих ех пог
МЕ ху у а
Ху їм Та МУ дім: 215 0 Кох ум Шик Ж іх Щоуме Шідк ОТ Ь Кл Туз Ло мул Я кр чех ких
МАМ. МАМО Ми УІПА АХЖХМА. ДАМА яму Й ФА ХМ М БАМИ ОМ Е МК Мжх х я ою У хх
Ж ши що
М о их ує т Міаує бод бро ля ЖИ ка лю у жує Мах КМіЗа Мбадхе Жеджя Ох їх о щік у Тала бух бю тю ТИ лу ок пі ТхуЖох. тку сш ТЛ 1 жу У Кі ц ка же Ме ЯМИ мА ох ух А Є К ХУ КУМ Ж КА СКУ ВЕ Я
ВНУ пк ле
Ам ли М туріеду. бюд ТОК о прик ми им. спр рю ук су КТ хр ск КАХ ги стро фу пік току жи жерсть рве люх УКу їщ банк осн ЛуРах ТА
ІФ ЯМ АЮ ї7 МКУ ЧЕМ ша АВК ОСКХККО МВ О ДЛ ЖАКА НЕ си Ж о хх У хе у ча зо яю жк хм М
КУчак жтї дж жи й м КУ ях фін Ж ци ди й ум пул т кт хх ех ЕХ зе Же Піх му ВАМ ШЕ А шу Су мА дк му ЕМ лзАЖ ШЕУ шшЖ шАМ МУ МУ ча ча Ех
ДМ ее АЮ
ХЛ ки ую Ме ЖЕ Ел ж мн Фуко Жкаевт обоз «шк Била ие В У
Пк тд Ходи хо буром мух Сх їж Жук у ТЕ жу Ух ІМТ 4 СЕМ
УИСПУ МКМ УАМБ УВК МаишЕО АДАМ О КжХІ ОК Км МЖК ММ шк ЖК ХХ а ц чт а ще щи
А я дя дж
ФО зх - с ож уз як сеї ми : т ку. ке ях ямі -
Ел Деух Ще ХЖ Ух тю ча о хек Мчч й Жди ТИМ ше сх ВУ
АЛ. МАО БЛМЮ АК МІВ АХ ХА ХМК М УХЬ О ЖУК її ТУ КК уп ЦХІ ХК МКУ моде кому зок
АЮ М М Х ств Ху хи З овхаї Дала Теж Тих фр ж ТАЛУ т дм Жуєю хх вх АЮ ше ох тм «Еко ЕК АКА ЗММЮ ЖЕО АшЖЖК ЗАМ АВ су ЖЖ КУ МУ І юЖЕ УМ ки
ТОЖ З ЕХ зх шої ЩЕ МО ох о УНН тх 2 ож ши ДЕ ш-ч КУ г ФК г -х як
Там ду тм ж її їз сш ага їсв3: ІЛ Ух сих стік ж пух зиму Др Зх
Мао АЖ Ух Зав БВ Бех ск см Ол шк АЖ ЗЕМ КО БК ОКО ЮК з кк сток ек
НЕ Яна УТ жи ж ою
Пак З м Ж шт їх хх тук. ч ух їх я ем, соту гу г мод
Шу гло хм Хід Ех МЕ а (іду ТКУ 0ЮщуУх СКУ ТК тод при у ни и НН
АК МЕККА У ОКУ КУ Х МЖК Од КІМ КУМ КУА ШІ ДАМИ ХО КАК ХАТАХ
Кт пл Кл шк Ам «КО хіх М
Уа Жду їх Моя Жуки Кк ен які и КК КИ Ум я о -к пд іа ле мав калі; КО Уго щі щ сту чи ти кт ГУ Ті Ме Стаж ож у С Кую
МАЛА ЖАКУ хв дМмІВ ЖЧУщ ЯМА СМАКУ по А ЖАВ МАЛА НАХ ША АХ М ХХ Мхіх сю бюл лю ку хи кВ А ко
Жахи Жов бу ІЗЮМ СИХ м Ма ЕМ Яд ню Кох хх Ху сх ВУ Я юажи Шик п ак х жи Туш Сет Еш СТ МИ ї є ту ТУхАка 1 Ел Тов Ти ТЕ С гу Ух
ЖХше ша ТА БЕНУА КО мА Я АУУ КМ с ж шум ДАМО МУуде с шжХ КК их зд пк о Ощя «КЕ я Хе
МА дум т Я СьеЧИчКЯ п с. т с жк, Жах гато ЖК ти л. Ка уки т їх. чує КУН, тая Жах Тек бич ак Воуї Ж дк ман Я ду стю чт Ш3етьу чу бек лік Мід хек КЕ му мае КК МО БУ ДУ КЕ УМХ ОАЄ КжК ЮК мус СКК кА
С п Я Ж Й ж. рих мли ших
ХХ «УТІХ хо
Фу я у М юю КМ пбужелми Жтих м Язічии Ж жа Ж дитя дум Жовтня Ж узи ї ї М їх хх ї т Тр ЩО КЙ Йду НАВ Х хг УЖ ЕМ Ух М ТЕ рено ОУН
ЖЕ БАЗ мА ВІ ж У АВ КІ ХК УЩО ОКІШ МИ КК КК КО АЛУТ ЕКО
ТУ Зп зн
ЖК ж ки 4 Я щу т с . мч се - я у як г м : ект хо ож ЛА тА тю Коша Камю КМ но б ця дою. ЖЕМмюх у Ж Фирма У іш ДІ КІЗ ми: МеВ Ти ЩЕ кту бики баку Со дощ беКоМ о фе М
Аж Ме: ШО САЯАЖО МАМА УУшМО КАММО шк АЗІЮ МОХ МКК ЗА ОХ МАО ке жи хи Ух
ШОН У зим кА яюХ ХУ. ес
ТЕО ойлаям їх хи ЗМ о Ж і то тру Су ТУ тд Зм ще ук. хо Укщ-о
ІІІ Ще Мем Ім до 5141 І Куху 431 іщоі. ж БУ 8 тк, у що зах ее що ЕХ си сам НЯ КО с ї85 МІ. дужі ЕК ОН Ух БОЖЕ А хх тю 5 па
ЖАО З А жи
ПЕ. ТІ жх З у по лк 5. 7 ТА я Тодор ТУ Ту, ст жук ок е тхл їх7л г сум Ж ях г х Тк пе люк В де Ії гру Тихе Луч вх ак ві Су
КЕ зу Ж ХАТА УВК МБ АМУВ а БУ МК КУУ Же КО КК БЮ а Я чу «кт ту чук 3 ха Ж
ЕХ СКМ дк сет сх ше сту ше ек У Ух З їх ЖАХ «У доти У жу А стржтах Мт Шу спромо бЧоах мне хм Ха дам ХЕ то УМ ти тю М в КАЛ ко
Ж ям ММ Х мк уж АК МЕККА ОКО Же МА ЖК мох МИША ХКДдК ОО КККХ
Ук хо Ох «КМ ПТАХ ЗМ
Жішма буєює В ух Ж ел Ж хх о ж яву. КІ МК : тем АЛ ХЕ «ач МЖаачо тор я
У у пз Суху їхх о Жостм БІ Тчку тиху її з ЛЕ се ху тек т.
ОВК ди А ТВ Му кока ЮК у дО їх ХО МАК СА ХИТ ЯМ Ії ау МАХ
З хе з не З Я К. З 2
ЕК, ау а В
ООЛКУХ веж ЗТ
То КЛ дру Ше Тая ЗТ т те. дех М щи ьоль Я ож ск У Уже. СИ х Ан Мих,
Там: ух І Кк Тл КМ їх ти ТЕ у Ор од. тоди хі Тег тд Дх ШУ
М ОБУ лю КК и хв ШУМ САМЕ ЛО СНИ ау А МУ ХУ МАУ МАТ КК
ТА Ек, щи
ОХ кОЯУХ ХМ
Фу ФА УА тунік І тт рух, сі ож У «хи Мол ох чл т уми
Хукжу 131 ит фі Ар брхУко СМ. їм фржх ЩКееУ бе даю дж туї тат ві
МК ОЄУМ кЖ АТ УМА уж Ап меш ЖЖ жЖО сОжЕ яеКщ М МАМ ОК УТІХ зхк сб ук век
ЯЗ зи РУ п
Ж ох Жди ТТ - ож ФО поих жу с. Шк в Зак т м. мм ЖК ут жи Тему я Я ин ув ми Пій Хд Ту хи Сет ха Тим ід ум ЇЖІ шах СБ ХУ Щи
АУужи Хо АК УА ДИМ шим З У ЛЬ ші УА мУШ ца КІМ УЖ КК ЛЮ
Е 2 Т З Х
За а А
Як Уж Ж Я У КМ ж а Ку Ху ФЛ У СХ ОЛЯ Мофхш Хкиму бук
ЖЕК Ок ОКА ЖК АТАК х Мом ЯМА ЗАМ ЖЕО ЗИ КМ УК АТАО ЕМ ЛИХО Ка ХЕ хе жи ху дОлиту Ол аск ванни хх Ка я ам тт дн ЖИТ Дек У ан ХА Ті. Уч Хоилжа хх ІМ у сх. с їх чух жо г ча
Тим ЛТуу прю їлжче бан МЕНЮ Томх М цу цею йшку БО ие Лю: ЗК. Тоді бю
Му ЖК АЖ МК КИ ЖЖ. КК Жак кам ЖУАКЕТ лою у ХУ. ОДЖАХЮ МАМ АК ЛК які хх ло
ЧУ Х жа Ежен її нт - Ж оті шт мод - х . яки т хи ж ке У жи АТО
Од Букі ака пух Зб Ем ТУ Маю КУ ж ГУ КА ЇХ кут Ху Ех
А МУ КА МАХ жа ФишМ мух ж АКА КЕ УЗА КАМ МвУХ АКБ ща БІ
КІ а З ЯН ти сих мк ЖЖ хо де им жи в ха - -ї зима ЕН ск «
Пав бю ху и З Мих т «ау КЛ тм га. енті Я ж ст ТИ че
ХВ ХО МУ НА МЕМ с м що од мам Мав ОА МАВ У КОКО ЗАВ МУ под доня к х Ек ххх
Бе ТК дл дом ху ЗМ ЩО хшю
І: ня по Ж ст о -г Єву и ЖІ у и ук, ча ку й х мн г я я н й кує МАТ
СІК Ти БК шм КЕ У кт ср жУ а Еху СЛік Сх пк ом р ж іх
ЗК ХО сшекЕш фа ОК Ж У ж КУ АЮ БМ КУ ЕК КУ МАЛУ КАСУ реко я М
ХУ ми ша» и дж щі Ж ор х пт. кл ЖЖ юні У х оту УА ех я ямці пк м
Тл Жим ТВ м Ж» ФЛ Ту ск ач як ре ХУ у їси ЛЕ Й но док
МАМО ЖК ЕМО хх У КМ ККУ ХЕ КЕ ХУ СУТЬ м хх Її СВ сх тЮ сш ща ще У
ХА дю о
У до Ус кт у ж ж пек ж зкЖ пУзреккя т Ім Ух. ж чу. З жопу м тх хм - п щ шле пазу У РА ож же То Ук СТ жа ЯХТУ Сиху пх7 Тож 12 ї їм мо гл Іх: тах
МА КА ВАВ МА АЄДю КЕ Ж зу БК М ЖЕ У УМА ШИ ОО ЛУХК МУ Щ в шо З
Зх де Ск
ВС Км хх пуху Мен Жуки Жідух двух: ак Ту ее ТЕ ку су що Жалих ВЕЖ ух
ЯКА МЕМ ха ХУ по вІМВ шк ех ОХ ЖЖ іде РАМ ЩУКА ГУК КО І
КОЮ ФО Ат
М ЗО хи ах шк ТА Жар Кулоюю Хом Ля битую их Б дя ун СТ од гідну Є ЖІх
Вл шко кої пріо тові 153 теуво С ах ія бук тлі зе Же КУ бр Жук
ТЛА БЖ АТ аз жК Ме ОА КАМ ЖК ДА БА МЖК ЕХ КЖЕХ Ж ЯКЕ шяац пос вх мих ща ЖИ Зах о ою зн Мн Мія Можу Ж духу МТ. чаш УК х но му кол ин УЖ жо ТТМх 1: КИТ Ук їх ху Ах ж ТА КІМ То Мода У ат про Же П7Ере
АОС КВЖХ ЗМК ВЖК ОВІМ ЩшЖЕМ мУШ КІМ МУК даю УК АХ АК КА АЛЕ
ОН пу й даже ск шо АЖ кл ку Же сб ТМ м подиху кат ст : ода жд Моди от пю жушму го Маха ЛЕМ жх МЕМ гм Мк тА МдЕМІМ її 73 ба їсв У хід їм дух
ЖАН жи мущш их ХК МАУ ОКХ Я АДА. АХ Ух ММК Мо АМІАК ХХ М ХМ ВХ 3 що ща ЩО
З ТУШ ТЕ пМО
М хни Ля Же ни м. лю хх ту ФУ ую ех я нк ж. ту х. ЛК паж У я тд А ку ху 11 щи См щі ща ких їжу Ех ОВО сет ВК М їх ТОК
БЕ шум оте АК ОА У УК Ку уд АВ жи вЕжКе о Ух МКК Ух шеощ МОКУх шк иа Вид БІ босуєх акне ли ЖМих бах ст хх бази хи їз жу Фк УВІ тові їй сю ЗЕ жах бе Мез її че ЖЛМІХ СК: Тох хх чу дя 3 жу МТ ТОК ж У хи Три рр паю Ух щапоАМ ЛЕ жо УЖ АХ М АЖ РАМ О фу ЛІ Ю ен А ОКО Ух ше, ато п ща іх щи ен ХА «М мощі ж як хх мод ж аж я я лу хх хх хи МА р сш. Ме СХ ху Фк БУ тях Ем ТЛ. ГУїхи 14 т Ми ТА ля Те Її хх
МКУ СУА УЖАОУ АЖ ЗМО УЮ КИ МО ОО АХА. МАК доку ЗВО АЗА жо ме сл юЮ ХА кУ шо ж ше ил хх за ПОБУ КО ск ЕЛ т жк Уа талан дим ує Жах Ж: 3 дув пає ЕХ я туя лаку дра сах
ХУ Ех лож ГИ МІ 1 КУ ТКУ Її що Пі ля МхУЕ їж Ех ТЕ Ку сп М ех о ли А АЖ КАМ Ам ЖИМ АЖ ОМ ХУАлА МУК РКО БАТЬКО КК М ше Аг па о сет ке ко Ту У
Я хх стих каш хх ха Аа Шоу ХЖІМ туя филь мо Має зх екю КОЗУ аку т.жМі МІ ТД МВА ді Ве ФДМ ОВ ж жа кра і І Ех Зх я мама пад яю м шу не МО ЖАКА ХМ БРЕЖУ ДІ ле ул УК КАК АКА щи А: Яга
МА ХО щи
Та ках хх ФФУ че ВАМ М ошет трону УЖ жк УТ як Му тує сІжиМ КАЛ ст вУм Ох ак се У шеМ УЖК МЕ МУ КЕ МУК МАО мУуМ ЕКО Ам МУ ФЕВ ї - я. ЖК Ж ж чаш ОКХ Ух хх
Шях шк БЕТУ пе У ит х Ху муку Соония ЖЖ клич Я ож М лю кт хе Жуки пеки Кох юю Мер СТ ду чук Що Мун Ме Блещ Тамж ЩІ бик ЯК ЗО тут
Ж му яю Ар ЖИ УЖ ВЕ ЖК Ми КАЖУ АЖ ЖК МУ у ОА АЖ ст сети кекчия що ХУ р
РЕ МОУ Мк
Ффихсито ЗМсихаю ТУКІЦ Сію З «ку дон и Крюк Ж се ях Ух Жов п
Ему ж З, зи кум Вт м ЇМ ї Ко с; Ноя дк ру і хх
Мк ОМ німи шиЖК КМУ ХеЖх а ХК У АОЮ ЖК БЮ ЮК 0 лІТЮМ АМІАК МО ДК з тех хр «і
ТМ ГЮ 715 м их хх ож ух сл з хх з хуй їх Щі С, м шо уча си бах тим і ХО ШУм Уч. ДЖЕ пли Юмах 5 ОТ их піка Тим бек КЕ у Тут мам се щем АТХ Ж МКМ МА ОО КМЖ вла МК УК КУ К УУ хе АТЮ КАТОК ж тій тА що ж 4 ща «е Ж жд я мух ми ох ГУ ку аю С т «іш дит св ур Жекч мих Су ШИМИ БІЛ ХК уз и СКК тк ху Уа Тл отче хМма Кох ЯМУ КО ЖК МАМ КВ лу Ам ХА СКУ НУ х ХФЗ АА АЮ АК дії за п
Ка Ел Шк доми вич кЕ пе сте и и ви ДОМ М вим дю ук хом фак пр ув фут в мули кр В опе мими дл
КІ ПА ТИНИ КИ МА МЕ ВАТ КТ МТ І ПП ТА КА НИК Є, й о чн и и р і А а а Я Зсжу сера ЧИ КАКАО МОХ КК М ОМА МВТ ВВ І ПК КАЧКУ Мк на в в А ЗУ
ІМ пи ВН К КВ ЕМКТ КА КТСХКК КСАКУСТА МА КИ КОД ОТО КВІТ АТ тик утіх іх Уют Уж и ухпм ух ІІ Ух ХІМ В джип М піс учи і ми УК их ме Кк МКК аг спимсачасавищихеачца випив ес ака КАК ки подолати котсликзМида гидоти виводи полу шила инацоомс си п САВКА МК ХВ СМ ОСТ ж т стер ект те ие жу Во сі ур с ртуті КК ще В жу у у см (М тт ах АСК им МО В ВИ КАТА КН УК ОО лм жу гій и М ет зі Я точково усу рими и В жи ор Ме ее ос
МІМІКА ККУ СКК КИ ЧАК ТКА ВОК ПЕ АЕС МК КИ пох чими ними и ТАМИ зе пихи У У ух фо и их риф о де уже у г и КЕ ти ие ких пах
ХЕ Кук А КН М м А у МКК ММА МОМ ТАМ МАК У ТА УК КУ МИХ р ХЕ ЕІ МІХ КУКА І МКМ М ХА ЛАК ММ пре фтуєзи іа дощ дідів дк щи кали в гриж іх ди щи шив шк еЯ сс сіса пІла и НАМ Бе КАМИ МД ЕЛЕ ІВ КІ ТА ЕК зваачискиикавчикмк часта оса чт осювва ча ковса ей зи сесассосовлеча секр еессвосетовосегосвуовотоерцсваоср ва. жа зви і осв опасиваозапва сива них ново тво зом еЗивиаеоваве оч ВТ САВКА СО За пливу ШИ п НА ЧО С ОН В ПН ОВ ИН ОО ОКО ОО ІВ стсавчсочвставостствсчаесоссмоои сосна своим цс яко засни нив оваи ов ут овочевих МОЖ пуенева вве ун у р она оо Ви В о тако дими тткх тт кхоі КоКіекри и иові и а гтВрев о гр ин лий
КАМИ ютее МОТО Ме КТ ХМ У ІА НМ ПАМ МА ТА Є ЛИНЕ ВА М у І ХА МЛ М м КУТА МА КОМУ КА ХА я зпеосутсосаооооосвассовосаваавссве сб илсвал са євое Ваю їжи свопчичозсчовссоасссосастсотч асан свтсваслайсс сироп оє до дек оковваачевссевесовасечасвкочесоз сао с се ск ОО Нее сода ослвеа єнот НМ лу ВХ КИ КОХ КИ З сасвоусавчискасичочовасяачаасточ ока ото ци їУ зезерчасе сосисками Ех зо кисла мачете зач с соснова пово Сон Осо І павсюечскчевчачеччассосазововананосезчаоососчуєсвни ака во їбху вве уссчзоссасасвк Кс ссосацеаво маса соками юс цова їв скиюрасссосачеса пес вивссвасоса скаче се асо чесва сова То зазначав сивакчм вив Осо сосок сов осн м синиця Ма скоса оВвастомечази са чесо их сиОо с одОоо иа юви дае касовсквіввечч се осссассовомосвову аск маса Коко іо засо ака фо чав аю ово уроч ує ви порт вве кое іч пе тд Ку ий п г ги одер ек в Кім у то кажи Кури КЕ пу пвх гу та
Улица ПОН СКС ПТ І МВ КИМ КМ В УТА ВК ШО ки і А о А НК КК КИ супролутх
ЖК МОЖ Ку ХІБА МІХ ДКК ТО ММ МеМЕТМ КА МОДІ МАХ ЯКА КК КНАХНИ АК дик сим гдз оцет иезю ІВ В М ЕВ чів и І ВИ и п С КК п а м ту уже У и УК чЧишискКкци КК Кучма СИТА Ю «ММ тик жи ху учет тд и Ко и и и вими ув ут у у С ЛИ ТУ тет ПЕ ик НУ шому ім лим ее МІЛА МОЮ МК МУК Ки я КУ ІК КУ КИ МАТ ММ КИ КИ ТУЯ Кох Кох ух М х ще ті А КА
Вочсжтхк прухухю м іти сте орди в тт Ул еид ииких ихици Еітиж уки юи хи ку пи КК
УА ЛИЖ МА МК юю КІ АГ О ММ КУМ УК МУКУ КУМ ик У ХУ МО ІЖ КМ ИКх кжхх ММ моді Ж ЕК Усе Котова ги Код: тег й
МІмЕМм и ЛУЖНА М МНН «км «се ху кад тод. ду ях У У м коту тт ХА хі: жу У хз ч ел ЖІ туда ще Її ТА дя 0Т 1 Мч 13 Ії ток Ти Ще іх, Мі
ЕМ В Ап АКА АХ А ЗМ КА ХО ж хв Ммо ЖК АТУХУ МЕ КК УА у ЛЮКА ш «в Зв ї щ ІК 1 -ко Ук жо о
Сде ХК тт Зк «м о їхати М о кю ТЛ ху Ми Ту є ШИХ У біз уд у ду с МА 59 В'шжщ Ж Ух ха ЕкАФ МЖК У Кут МАЮКО ЖЕН ЮБУ УКТАО КУ х сх У лом ка ко - й тм Мишкют М юх ом ди Меч У ух Фе Урни г жк ЖАЛА ух як М лук ЖУК ен
КУ жна Іще І ІКАО ЕК сх ТЕ ААУ МАУ хат Ка ДИ ІА ЮК МНЕ, мне БУ Ед чу 0 УУжм, Мас. я їх ї хх з ах че ях ух ЧУ м ер клю УМ тот. У ит за хх
ТЗ дк Малу Ме хе ту а ги 2 я з ру ЕХ и іх Ху хо. бла ех мА. АД БК ШІ жо ав СХ бу са дих У МУК ФО БТ У КІМ с-м ко ск
ЛУ МЕ ше й ЖЖ Кк дес ХК тує Даних ех буянумо Мк тру бук я ну су Я тру ех аск ЇХ косах їд ку Ех Кр ТК ех пе Пух Іа ТМ пу бух Зб ха
МАТ і ЖУК я ЕКВКО СН ОТ АХ що УК шик о ще З ек м ХА КУ я т ке чи др Б Тк ще шк ЗЛ її тека 3 И ут дан тм Люки І ша юю ж і СТАЛУ МО ж жує Ж ху сту М, вжи» ші ше ЕК щі У Мо ШК МАХ ВЕ моОХипх вка жа КУЖ КУух КУШ
Ма бі ще тТомух Кл що для а лю тла 3 шу Ши УМялу. АТ кю й ум Ед
ТКА СКК ФІ М МКж М ж ХУ у АК ЄМ ММ МАНЕЖ ФВ ЖК АК КУ АХ мА
ЗЕ пи КЕ
М АЛОТІВ АХ о ША го Н тм ЗЕ Хе (шк Їли Тк КЛ бю ЕТ я ки Кк МЛМ КА АЮ лк ке КА УА КЕ МІ с МЕЖ ХАОС Хі У ЖАХ МИМО А ж му АК у Ку іх че полу
ШКІВ АолюМ хі
Хоч Ал шу М жу УЖ хо Ж ІЛ Її си вк я шк щи т ик ЖАХ МК пт р г х ЕК а Кужм я у Т с хода ЕХ МЕ Од КУ ОК ЕВ ТМ
Еш ААУ МА ЗУ КУ ЖЕК МКУ Ж шум Ак У БМК ау ДОМ КОД ЯМУ МТУХ
З Я - - З х Я З х ее хз «уд
Ол ЛК Ал шо М ех -хп их тую а - ФМ я ях СУшьш ОМ ня кожи Кл Я осеучия Можу яки У ше ож пупІК ІК перу кни ле Хуцле Теза ХО не ОО її Сід Хі є ТІ СК 1 яки шу Ж с с мМ жах ви ши і НАМ БМ КК ОМВО АЛ А - ї Е
Уж по пк Зх
АКА М Я ХО
3 Саки Жак жу Же к ЕТ ких ТЗ жи. у «хм те т. ТУ Ходкк м Жук У их лох фр то Масу 1 Се ЖК Ех Кл Ж міх чую тома Мову жу СбтчуУу о Поля
АТО АЖ ВУСА Фе СН ха ОХ КАЖУ ІК УКХ ж ми НИМ АК ЕК УА зи «чл чле
ТК НК МТ
ДОЖК З МУ БУ їх Ж Маму ю Ж хх Ді Же Ж Мол бамії Ка Жан що тя бух Міс
Оу Ух пу Ах тк У ду ут ЗО Е ах аї З ТЕ ТО дп хау ІІ У
М ут Ж ЖКМ ща мух а БЕК ОАЕ ММ МЕ КА я ЯК ЖАКА ЕКО КУ Х
БК їх поши
ШК КОМ ОМ щі кА її МоОСЕЖ дя Ми Іжщиаю З жи Мам ОХ я Мадам йхх. УЮ ху той 01 ле МІ Ті 1хУ пе Пежчих сдю омик МК М Су ХІМ Кн Му ПО; пт жа хі ЖАХ. Й ау в М а в ех а і я о о океан ОК Ж кА АВ А: шо ХИТ Х Кох МАМ ях ач сої
Ох КЕ УК «Ж ХУ КАХ Ем ж зх Ту яю Мол сн ЕІ Ух - м Ж он ж чл Може ЗА, кож ТУ я и аКох Тр Код ТекдУ То гля Між гл ух Ти їх Ма. Код: т ку
Кошм о КІМш МК мм КК ДОМ ХА ж Ме ша жк сам ММ БІЛО ж ОА лАХ «їв ок суху
КОМ ей УМ стук тр пою я. Я хм Стик, Кузя, м ОО ЖЕхун Фтряичя. Жопидуи, ск 1 а МУ ух КУ х Мт
Тік учи т й Лоу З ех ме режи бі вххе Пр фути; окт пвх Ше Ал хх ГА їх
МЕЖ КУМ ЖЕ МШЖЮ АЖ сваЕ Ух Бек фе Еш А ДИКО КТ с У КУ КХ У тутуд рух Ух Б
У КН ЕК се ку ий ЕМ КАН в
Мою жо ех у м о дл ди ЖЖ тА Ж дое ЖИ п уже хе Ж пкре о тхжх М І. 114 тої шо Мк ід Хитра ТА га ли сх би, Хо
АХ АК ЖІ ЮА ААУ СЕ ТИЖ ХО УЖ АК Ох ЖОРЖ ХО СМАКИ МО КУМ уИ УЖ ех я др
СКУ КУ Р
ЕІ «п ХА я ли
Уж чи КК яті шх умо Ждан Кіл отже глюжини. ку ун ка км тк Ех МО ду Жжхмуя
У КУ хх Кр дих Ки уюм Уж УЕУ Шу 2 ее ТІ НЯ пі ж щої М
УдЕ каш ап сш гКО КЕ УЮ Кхю а Еш БМ аа ХВ Ам пав ОКХ ск сю сх и
ККУ ЗК тк
ЖЕ хе ХА Ух ше дал алое Тамі Са Фет Мак ла бе бли о йля Ми їду Мокі Жбіїщ аж щи Бл ЯМ же КЕ КВ СУ Ж ул ям Кл НУ НЕХОДА УМХ
ТюТ бек гу рожежи ко КМ как
Же яру Ж їх 382 жі кі Кв жк А божих хащі СХдем Моно для ів т Тож пали С ХУ в ле Ти | ТЕ щі х щої КС ит А КБУ
КАК АЛТАЮ КАВОЮ Уа ЛЕ С А ща ЯМ МУ ЖАННИ МЛ УЕАНЯ РУК т х Е З ай Кох г
ЖК хх ЯМ зи в у мн кю і лю оди спини Мои вже хи «т ЖИ шо мч пу І: щі тім Ід ТУ їх ех чу се Їм ЕЛ Я ія Кк чо Лт
А МА УщА Му шо жі ди Ах УК Уж ЗМК ЕК уУ жк А СИ МАМ У ФОМОСТАЩЛЬ АНІ чех хрожовх хч-5 тех ух З їх її
УМО М ЗК ЖЕ яю пе Мжр Урок У Урдтнх КА У ИМя К яКу Хоч Ко пуд гру уд о би ду ЖИ х ща тд мчрує ст хв їн ев ж Ул І У з де в сно бинт. ЗК па азу ЗАКК УЮ Х ЖЕ му ОКА АТ ВАМ АЖ ЯМ ЖК КК ЮК ЯКО МАК жу пу чт г шах КК хх «М ТУ шАМ ДОД: дж ж «кох сер я кі КИ ххх Хосе Жир ох ж сетлит ої кл хМдщ они щої Ід ТКУ щі тщеі екв А ККУ І Зк САЖІ ЩІ І ие шля
ММ УА ЖАЄ МАША КО Ж ВМО ЩА КМ АК Ам О АЖТА АК У ЖЖ КАМ
УК Ех уко ве сах в а хх КЕ
ЗК В зх учи тож жу КУХНЯ ху Мол боках ЛЮ та жюеию Лю лк о ТУючне Сх їх то кта чу ток жу хх То ех уї Длуєю Тухеху ЗЛ п же дк Ук СК жх СТ Те
ЖК оо» СУ МІВ ж ВК ВАМ му ЖК ЯУСТМ КЖж В КБ ОК Е ОМА УЗ
Зшщ Ем зак
МУЗ У БІ
Ух СК «Фе Мом. УЮ Жлекю пу гію Ману М уч КУТХ тазу ОХ що ХК Ме ПУКуче
ТО гл их т тах З цищ їй лу пі Меичиу Мости ДЕ т Ус току г кух хх КЕ м АМІМ ЦІМЕ У мак Ер я МАМ КАВА УВІ У МАК пок сю - є
ЯМ Ех У т ех учених фун Шукає лена Все с за Мф Жахи Тем жу ЖАТЬ ака Жах Лу дама ЖК КАК СВК ЗК Ол їЗ шк НМ М У МЕМ (Рі3 са ВХ ВХ Ух хе З КУ ект сових тую хо
АК ЗОлигу І СК
ХУ «МАМ нерев АМИ бат Жониюх її Жоаях МІ зе Щвх бу: Шіечих о Їіхє, МІУ ла Дн хх та лиж КАХ
Мак Мам МЕ хОМ аа ХА. У ДАМУ ТЕ МОДИ кА ХХ Не ОМА ЖІ ММ МАО МУ м МАЮ
Же аск поті дак КН ук
АГ М ОМ
«Ух че «ж ки У чо КУ іа х - зе, х- зум с кое Їх я ху т нок бе ща ТИ жу а утих КУ і дуть ФУ їси Жов СИ ує Ск Шен Ух Ущої тот
МИШКУ хи ОА АТХ УХА ЛУКАХ ТШХ КМ МЖО ЛДМУ УХУХ ЖК О К КК КК МА АХ ох а ях лютих мМ зош дю
Можу СКУ бюст Мі Ух Ше 3 М КЕН Код и я де Км ТИ ту Тс Ух Б ле ях М Ж ЯКІ ААУ ХО КАТА ОО АТА МУ ЖТАЖКІ МИМО АХ Ж МЕККА МУКАХ АТАМАС МО АЖУ
Ки 4 ах
ІЗ ї45 а син, ходжу - и пт ок тк ях шу йду ТК коси дою ДМ Ух ба щу спе УС У фіз дат Збдрі Що Мідеє ех У б/р Ме чо Ах
МІ ю ЖМ у Алоаю у Ми УЖ КК тую у ЖУШАА жа ЖАТКИ нн ни нн и Ен г ЕЕ по
Ії ж ЕІ ке У кут
Ти т хі МЛ т Жду ДЯ рас Ту Міс Козик Ме У шу Жди бів Му дня БЕ дала вим пьш шк пи УЖ АДМ ЗІЗ АБ М ММ и НО ЕК КК АК У хх ся я тре го
М що жо ОМ шт ЖЖ ди и --х ді Й кожи ик шо х ех г пе шу со ні Ух
Ех ТЛ хх Ак КА их КІ ле их Тк А юю Ка ЕЛ лим МА хх мае її Ті хи би ик о БАУ Му У Ху ЕК СКУ У жеуу МУ шк шу Ам АЖ МУ ОМАТЕ що як - я - а У - в Кз с. хх пок отих холу
Ех Зо ах тхх их ах зх ек п ши ах о ком, ще чех. ді п ке пк лук її ех ЗЕ У столі: ЗК ті и ТА уч її Зх Там Тим тут
ЕК ХМК ХХ ж МК Би УХА СЯ МЕ МАО УВА Ж КАК КАМЮ вх дО АМУ М АЯ пла мол шА М
А ЗВ не
УМ ЗМО жом и и жу щи ден ушу ех -к ж ж вход у кими сет хе г сі хх о Ачуху ему щі Божа Зйкрі ЖШехле Чит Кох МОБ Жах и ЛИ ЗТЬОв Фк КТ км Емо к Уж о мую ЖшЮ шу КМ БУУ ом КЕ МУ ОККО АТКК ОТ ЖАХ з З - Х х КУ чл щи Вих
МОХУ М м еодид Кощя МА о каи 2 Е А Жду КХ Кч пк -їх сх чл з ще
Жку Мною СМ МУ МО бо клю Лу пе ім М їлюту КІТ 35 ЖІ ж хх гаму пу КІ:
Ява Є де Кк ЮА ОБУ КХ ОК МОЖЕ У ААУ ще КК хх у о мжхМ их У ЗК ХАТА ох м оз зах шу За -- М милою кс у ек пк, Ух г У хх Ко м и ккх « не є ще
Точу СТ ті ку ла дар декох Жук Ше МЛ оо бачене Мт юю ит КМТ
КЕ ож АСОМ УК МА БМ СХ жо с БЕХ РІВ УКОЛ КУ ВШ А чи ходу а т пед
Б. що ЩЕ
У У ХО алу ї емо Лю Та Лат щуч хм тм. тд Ки лі даму те сю су» фХкру 7Кею
МУ КМ ж ЖК ЯМА МО ЖЕК КК А АТАК ЖАЛО юЖ ЮК МАК КО ЖК ж по ОХ
ОУХУХХ шлю под жор Мила вдо Ж фуд - х ж сх с я кох як хіп Лу Мурко РІ їх: Мох бамуУ їі) юю Жах і1зу щту лює. і у з чу іа жЖек Меж Ффуз ен омек Бек са» дюФч ек зим вер спе віз Уві ТуК щУМ МЕЖ Ми стю Же М о ки щкчних Ж Уч ЖІ СІ їх бік бонуси жує чл кк ЗМ Зйехя Ста
ЖЕ хе ЖАВ ЖК Ох ЖК ст А ІВ У ЖОЖИВМО КУМ АЮ о АЖ ЕІ Ку Ж
ЩІ ані шк
УХА МИ М
ЖК дк ит. г ОК жа ТМ дм ММ я З з хх УЕ - 2. Фк Кия о її Ін ЕК ОВК Хе паю тар (1 СР Кк сті ді Ех бо Жінки Хрмт фл цю Фа іхк фіхк Ех ОХдАХ
АК уж У Ж АЙА ЇМ У ВТК ОБ УЖ УЖ жу сЕЮ ЕК УМА КУ АС АВИУЮ САУАКХ шо їх ес шу их ї БЕ о уд ОХ М
Ук тю и я мох т кож ех Ко Ум ух я яхт хх ех ех В мог 1 дід ях Камо ЗК ХУ. хи ТІ ля і жк Мудож КЛ и щи Ж юю я Кн МІ
Мк КО ЖА ХХ САМИХ Ока УА. й Ук уУ КУ М МО ИМИ: ха С Я що ха ШО АЖАЖ А МУ їй уж яку шо дея г шо Ох Ж аг
М що шо ш Хо
Фе гло Мдую Мали Ер ех Жено баку мо Тощуї Маха М ло ще ЗУ СУ ху Мод
ВЕЖ кА МІ КК щі хи І ВК Ж МН щи х У ям ше щу Й
Об вам Ж
Ту єн жу У. «ех Щи ТЕ я Ех. т А Ох Фк» Ка ТО. ге З Казино ХЖежсдзих: Хе ик
Туди еи ХУ пвх Я Трах бе ТО тощо Жду Са ТИ що Хо их дк «и «ЗА мА ЖАКА АТАК у МЕ МА КИ КАК ОО УА а хх Ме БОЖА
ОО ШЕ дО 57М 5 ВКМ
У учи Ст КТ ке Жди Тех ж т ких п дики хх Е«- Фест Млини МС СИ хе ложу у ім кат СУ хі до шт (ті тус під Ку ум У ТК дню цу
КЕ ХК АЛ АСУЛЕ БИ ОБУ му ща ж БУВ ОАКЧ МЕ їй АФ УК дл ай де
Мих ККУ ЩЕ Х печу ме хоч ту НН жУАЛ Уч хо к жах ке ж А ШИ. МЕ
ФЕМ Му їде Тоді і МУ гад Ід ми ж Му ХЖоуичж ЗМ ше 2 іде 03 І ЛИ мМ УЖ У и АЮ СКУ ШК КИ У Ж ЖК МИ ЯМ ОКХ КО ААУ Шо ОХжУт А МАС
КК до «жо
ОЗ м хг
ТРАК їх ТУ Б Ю - . мк мм М У мух: оди ВИ м пд КУ око КК мери мою х
Ми ЛЕТ 4к лику дулик Са ут То Ух Тобі Ку іще т ди ХХ Зоре хіх юух
ШИК ОК Ж АЛ А КАН МОХ ЖК ОО Миша КОМ Х ав ем си ще СІ КО А т АТМ тую тер туф слух
Кия Ко сах І и ях хм, хід ва До спри стч ох че ки сі оч МІ Ме Ка ШОУ ЖЕ Сеає Мд
ОАЕ ОО АКА АХ Ку меж п ЖУК ха Ка му КАК о ЖАКА ЖАКА ДОА КЛ «ст тилу Жютюя гоЖЕ ТЕ Аж ХЕ шу и п му тету ок хи п -х Ук мо їх
Ті ли ля 1 тур дл 14 їж густу ем МАУ МУ ЖУК мл ок МАЛА АЖ АТ ХМК М Ох тудолх ска дх
ТО Іа швом рити м р охо М чую у их в и стЕ о М кидки жд пер их ит и ЩО
КИ АНА КВ ЕК м м и Мои и ОКО КВТ у ММК ЕК А ІКТ ще отут у сти в ежев гг ут тиру УТ М Мотрі ох дие М ерете тех г М вк ким им и чок
ПЗ ум КА МКУ МУ МТ с шим ММ Ух с се куме М м Ії ХХ ЕЕ МИ у
Ясла жк укуси ум фуд Ко тому вид Море іх ут ути до ж Ж В уки у Іі ту М ді вики Ом
МКК МІОМА ща ЗІКА КАХ КОМ. МИКИТИН КО ІЙ МОМ Я КТК он ШІ о МУКА А тУрхсв тужити Комі М уст ги су ВО пихи Кс ФУ М Ліло ММК сто їх пслмІмМ чорними ВК козака им АНЕ КСВ ХЕ сш тету Вих мус чути г среди и живо ДК их лис мих М ще пу чищчшич тую ЕК АКТ КТК АКУЛИ ВЕ КЛОПИ КОМ КИ ЯК Я туту КУ ут тж чу кити рити и іх де що Коди жі у дви За нон КІ КО М ВА ТЕ ВІКО КУ ДК КІ КО КЕКВ КУБ ЕК МЕ І НА КЕ ОК БЮ МІК МАТ. М АХАЇ еп р коту в Нв фі ощов тк (чі і ІМ У ризи у КВ ум и жит ух сир КК дує ух пот вес ІК КК НА МКС ИНА АКТІ ММА ВХ жо
Ух ом зику ЖИ сук ох ри жа Межа ехо и клі их ужитих М пе йо
ЕК ТУ щ УЧ шили ис Кп Й
МшУх Ки оо КМ ОХ ДИМ МОДИ ЦИ МИ ДИ ши МИ ЦСМ КИ МОм м х пут тт ву ях і утік М учету ЕМ дм ку В ВМ по гжгусу у ух ст ие и отих шоАод
ПКС МК МУК КАТКИ КЕ ЦО ТО С СА А С ВВ АК КУ о муть др и ик КН пи их чи пі ех и жих пує и і ие Жи КУ их їх
МН АК КК ІЕМ ТИ ММК ЕХ У ВК МЕ КИ КА С ТА КУТКУ АТ ЗА ЗІКА по тхаже осуду в лих мом кое ф міуми ежехів ІМ М КОМ Кос ух ами мук ек ем ім ІМ ми км и КО пси Кит КО МЕ АН КОС ХАТА В ОМ БЕЖ - ХУ «З Бо; и У ДОМУ М ще З стуку жу Ж его вд м М ху Кр ру му иви ет о хіх ім лів в ВО ТЕЛ У
ХУ лати о Ір КК Ко КО КУКИ М у МО ЕК КОВІ МУКУ КМ І МАКУХУ КЕКВ М СА КАТІ А ТК МОХ їжу ю сіре ик Ко ден вують ств ді чМ. пуху чухич тофу ем Кк ухтуреучч жу у едаея
Б МАМАМИ ху ФК М КІ ВОМУ МІД Іо МУКУ КИ Кк ААУ Кен МИТІ Б Ом тА М ух /
НЕ щоріч АВ КК КІМ МУКИ ЕК КОТУ КР ВИ ВО МОЖ ВО КІ що зи із гчдІеи їз сі чаш земле х Ж еж ВМ БиСгажикмм пд чиї
КАТЮ ІА МНН КК ІН КИ ЕІ МАМІ МКМ І КК КА
«ал ж тудуучіщеезех м см Моежоуі озвучив гу зкзутучісвще же суд схо тус стук ето суті вищі
ЧЕСНИМ СМ МАСУ НИК ЗЕМ КІС ЧАК ЗБИТКИ БИ КІ КЛИЧЕ ЯКИМИ хх іс ЕОУХ МО АЖО У Ши УМО ДИ УМ ПЛАТУ
ЕМ тт Ім ит иа ум путем ил ум сеівІК з Косжужі рих тт усу чих вими Біжи жі их фо віку УДдОІх щимАчКиМІшМм ХІІ дн А мч СН ОД КО ОКИС звий
У пре щовеитиїУх ТЕСТІ ЖІ подіти дехто те ву рт х
ПЕКТВ КМ де КМ ЧО щ ще МІЖ ХАЄА Мф ОЕМ ТО ТАМ ша ум АТМ ОМ СКК руку и КУКА А ЕК ХО
М тітці ді утіх сі Буки опе рих ут Ему тд рити
КИ АК ИМЯ ох М Сея У Щі ЗО КЖКЯ Хо У АСУ КЕ міка ММ тео М ку КУ КИМ КА прод тм
ЗИ фоухехлуєхіх о зу зимі пу бус дуже ИиМ и жИтутиуижі прузууд ее их.
ЕКО КУ ОСА СПИ НІ МИ ХІТ НА КОВ ОИКОНЕТВНК КХ а хх
КсУудщитиУкю жи гару Кри ст М си КІВ ліри ме ЕУЮ ем е Фелру т ик ох
ХАДТХОДМ К ММ ВІ МО МеХуке МО хе 3 МА хх ха Ух - Ще ме ДАЛЬ І лис Б ни вої межиде МЕЖА Мти Муки ззши «Бк ХЕ ук ли ВІЗ море ЕК чик СВК ІМ живи руд Ю В є рими и рю міміка р УКХ НКИ ри
ВК ож М пиво юне удален тктия Ватт ичже ух скучив уту: ее шо р ут Я пи
ММ Хом ІА І МК НЯ СКК ВИ КК І МІ МК АКОНІТ пеки
А підете ихи Журі щу вх лусігЕ М ги лу стттте и КК Мово д вх се М зухуві гущі лу
БАБА М ТАМ М її ХА ЛЕЮМи КІ с ХУ МТА Ки КОМИ и ти Ку а М Ві ча і.
ХМ жУПУ Шок Іхитихе ву отже лу З ІВІВ и м ЖІ ухиВІВех пу дуєхитИ хи ут Иии Ку уки ки КМ ух им
МЕККА міти фр и ОМ АДККО КІ И ФАРШУ Ки МУКИ к Му АИЬНАХ Дер м ик ТИ А
ММ ника ух ожіче М же ит стае юки Стіртхоже роту руху В М уд их ееюкую ко им чн І ЗА ми мМ димом Є міх ху ум Треки тА ВКМ хе зр у куки МЛ
Еш
УМХ жі гірсутизм Мох лики стуку ухоттв МоК овльсум ково сег пути тах рек уєь хх Нх ЗКУ ЖМІ МІУ 0 МОКЕКІК ОК лА АКУХКХ. ЧУ МАХ ХАН що Хе И І хо ше БОЖЕ ВАМ АЮ Ху КУ
А еру
ЕМ керлосвосв пам сс еасІ смс Ер ХИБНЕ В хек КАК ФО МАКЕТ МК МИХ ЗІ Ух ФІ хх МУ ЖК хар Тих ЕЖАХИЩИ М МОм ще З рт у
НЯ тхір цитів фіечечутихі судом во пули дія срютухтку і ув уз М прив ду тех плед ду М М
МУХА МК Ії. ОО МАМО МКК ОА КІМ УМиАНІН ФАК КО ОК АК ТЕМА МО КИ КУ ХУХЕКТА и орех
ПОЕТ проц жлуєтату их фриз кет ки усу фу ит вен ків белье ЗК хх
ТАНОК ЗА МАМИН М МОКВИ. КМУ КІНА МІХАЛ КАТІ ЗАООСКО З ДАМ ОМЛЕТ І КУ тдай
Ккмю
Моск ериюю ресор Можу у пу фі стечржиті и ву зеУ М схтвстосуМ Когут,
КТК КІМ КИМ па шочОсУюю пок КУСАЄ дог
Ж
Фе юосфлув ому фо иа ом ен ом саиуех в крим презомучіжетвкчіх хом В шести тазик сус ооще ше ща ЯНА ВИНИ Сема СТО СКК КК
ЗО
Ак дже ик стер жижеріх. Ретро РтВхдв жі оче і секти КМ жов іх В очок ві МИСАК КЕ В Бик ПИ КК сх У шо МЕМ У спос и Щщ- Уа ї ММК КХ Бл Б подути з аг
АЛЕ др сти учлуужі рем ом о людтуч и Мо годі увии зв етезгі Кк ку виЕ сю ек хі ФМ ех и М тех
МІНА КВН МКК ЕІ КАХ х тк хау МАК ФАХ КМ ЖІ хх ща М. «МИ дечому гретемт КТК мом у кажіи Офіезгіееж мтмі М оК ечовімих Пуді щит мих Ір ери їх шмат пови СИ нак БІ НКИ ХВ МО НЕ В АТХ зії кою проугстрю мч ккд ки Жовте Мт. КІМ КРУК ро упо вих ЕТ св тех ваченчоссоаЧчаА сини стеми сли ЖИЛІ ПІ ши ЛУртИ зх «АЮ
МсдстУ ик рик КастБлд дети ем Мона ек
ШІ М МКМ ЕТИКИ кас ММ сш сесиацмМа ХХХ МТ пи «ху М притч вро. сх ехо ехох м у сід ми пулу М ето фути щем ассимивстш сла тр засвоєна «маси тору имя птлЗиа
Жю М М в и ч В и чів и ба
ОА КСВ ши ня сх поожкя х тк с г ня ук ч шт : ху шк шко ах сіли хз ХК й я ХМ кзмії 32 513 бах ях КИ хе їж Катю ХМ Мч ем 21 хи «(хх цим хи УЗА ОКА жу ю Здам КИМ ЖАХ ПАЮ МОХ, У дя ж КАТЮ КК хх к Х Ох і В 10 ї5 щі Ж оєхит Яни Хо Є ек ММ уд Оу п Фі ВІ Ж у о МХух уея д. Кдуг 0 ЄМую УМ вх,
Яр Ж оду Оу тм еко зви іх тло им ТТ хх хіх См ік. ЖідД: удидеО А кте
ЗК ем В жа Еш Суш міш АХ ЖЖ ау. АБ ОСКл юЕМКЕ сЖЖ Ос А Ух пр КЕ ж ст ЕК т кі пох М
Ух дім ЇВ ух КЧМ ом шк я хр Іл Т ожеук бл т хм ТЛ я чих ХУ
Хі хх Мих тд стих чтдю 1 мч БУ Ж ії Же ЩПожАО то тих ля тм; (14 ху щі їі у ВИХ хм УМА ВЕК іі А ЖЕО мо ам ККУ АЯЖАМ щМ ОО КЖМО М Х 35 ще 45
Єпие МХ ле Те Фа СК т Мк их У и фік му ІМ чну 121 ух дек ХА
МЕШКО Кл ХЕ ОКО ди ХА КУ МАМО ЖАКОМ, ХК М ях УщА А МЕМ ЖЖ МЕ чом мк НТК ще шк Б
У х ю ч Ту мо и чл. ек УОЗ, У. п зи уш кри Хо - Жорж Хом Мод жоща ХУ ки тим Кіл Мету М СВ Кр Ех тт бум 0Юмуї Жим о Тщю Му СВО Тафлї СІ мух ма ЩЕ ЖИМ КМУ КАШ МУ ФІЗ ФО СТА ЖАХУ МЕ о пУМАВ АРІ. ПАЛ Кум шт ект Ук ти 55 ж я и у - лихе сбахачо дидуче ух Хе Ко мул ях Жах Я що чу пучку Суддю ту тома ТА у Мих «МЕ С том хе СТ І ст кіз В МИ чих 2 КЕ
МАЖАМ АЙ К КИЖ У МІХ МЖК Ж ям ЖАКА Ж Ю ВУ АМКУ Ж г Кох ца з щи
ХХ ш МОЗ ж Тег Ліка Су Для лу Я у ув щу Ск ження Ух БУ ах ЖУЛЯ ЯПьуає Же
І їх еес - пк кю Ту хакх ТЮ п ЛЕ би ї Я У хи хх з В; х Те;
ТОК ЯК МІ КК ТУИБХМ а яма Бім ЯКЕ юю А М СОЯ АХУ ВАЛУ АК ОКХ
З гук окре, зв
МЕ ХК мА як чц ск її век ж мк ох шк прю І ху ТЯМ г юю сх их слі чу др буре РМ ЩщЩЕЗУ. Мі її іке ТІ хх жи тихе МЕМ ТІ Щі ха КІ З ди СК Ь
УА АЖ ж ЕМ ЕМ мА де ха у хе У МК аю АЮ Ку АЮ ММ ло Ку ях вч дк ло ТО; Гея
ККУ хх и М ка Ех я я ким М ду. МТ кю А Тк Ж рю Ж уми тот хх дим ри КУ іму
Те КУРТ Сх МЕ Ех Мк СТ У пет ша БЕХ т Мих кре ЖІ ва 0 МІУ
МО хау АЮ ша щІ с ку ка НЕК АН КЕ БЦ БИ ЕК НН ЕХ ох т є ж ж КУ ТЕ ж к жо схе ях
МН Хе Ах ше КОЖ МТК «Ух за г п її з 7 ху б яж М ух учи ТУ туя Мом Вч ню кеху Шин Ма бу Уй фік узд Ж Сх» Зжшхх ДЗ ЗДо ПЕК Бк См УМ бу
КЕШ сит ше см шк дм НН І сід ФАХ ДУ мо жщА ДМЕ дк ІДУ ХІІ
ЗА ок чо чат ох МЕ ЕК ЖІ
ОКО ККУ ву ОМ ля ж кл хх фея до є тд пи Холі Зк Ме Сни ВМТ дю ВХ у вк дужі Ед мМ ЩІ 1 то Маку б ЕМ Єж деку ЗБяжу Тацій; СЕ Бек ЩА Ії ди
ЯК ЖАНА ОМАЖ Ж ММА КО ДОК УВК КМ УК МАК ЯМКИ О Ж БУ ХК ХЕ ач ут т а Уч ож
АЖ ях ох
Ук п оду. Ж Хі У ххх з По КТ сікжах М я ДЕ я Фі аю Мои ж
Хек ЛЕ дет Що шати Ту тп 13 Ул хх ТУ ду що ді кМу у: Уж ТУ
ЖАХ УК ю АЖ ХК МК ЄЮ ЖАХ Зло ХХ Яд АКА ОК дод КМАХА ЙМАЖК ОВО Хм. я СкУАТЯ чат З Ух - пт
А М ММ її оф ЖЕ Жаном (дю Мосех хо бич МУ стюває їжу п кх МАяк птю мжя ПмиУ ши ЛЕ ов тим Мід беж МЕРІ 0 щи де КЕ хи че Пе ТО щу Мам ше ше Ж А ж ЗА АЖ Кг ЕК МАМ МЕ щшЕЮ ЖК САМУ Ам ОА Ю КЕ пт ет зу
МІХ шо
«а дл нед : їх ж кн жи у хі --д чу тлу сх уча
Піно без Пе М шо ем ню Бах; (Хм Жим 3 М Мих М мам нах, тю
КА УХА КВК ОО АОАХ КИТИ ХУ МИ ЗАЩА Хх А СТИКИ ВДИХ ДМ ОАТАКК ЛО АХА А МА САМА щем щу суть
СУ Кк ЕК
ОМ АЙ яку тд пр її оо гімум оту Фу Ж тю думи МАЛ КІ Ст ки Ж ю окке їхнє Я жі МА ах діду сбрму дає ЖМтлиє тую пк ах КУМУукх о: Ух уз ах Ми Жук Іх о жі 813 - г М: ІПТ БО Уж СТРУ мІци НЯ Сук Км ЕІ МЕ
Му мед А ЖК АКА ХОМА кИЖА КАК ЖУКИ САЖАЖЕМ ВВА Ж ТАМ МЖК Ж М М А МК ертктї ск ер вх сходу ие ж ж щ я у ЖЕ хе хи м жи сту ту їх. с сх пт ж У с с з пу єп ЖЖ
З Її її Тк стеку Жде дек тин ТО З Тег Киає бю щу би Євро у
ЖЕО ЖАКА СМОМКЕ МУ КК ХИТ. ХВ КВА ЗзвЕЖ АБО юМе МО ХЖЖА СКМ ЖАВ МУ ОСА ТИЙ
М ТЕ ТАЖ ху М ХОМ - кож пух Ук хг їх: Мо. «х Ми ох яд кА чСХ уУру селу ж
Ппуимо їм яю ами зате хну В у гію т М М щі ю Же рр ЛлЕщ
КАК КМ КО ААУ со кА жим ж мам В АК ОО А ЖК ОКХ км зу мрих їх ск
Мем чЕщ ЗК ее хх хх. и
Ук. СУ КЕ, У у У хе х ц ях Го У х ї Ук Ух овх Я х Хід
Ух: бе Ту пет ех г Жук бик Жде сем тації МЕ У ФЕВ тая
Мі ІІІ и ВЕ жук т.ч ШТ тік ДК КЕ: тож МЕ ТО г У СБК шщцЖ АКА мМ К КК мУум ЖК ух КМ ЯМІ да жМаА Уж УА ЖООКМИ Ов АЛЕ луку ж тет жк ж я ре ще ЕК «ТУ ХМ же
Дука Же сеу гхухах ХА хау щих З екю ЩІ тю Зх них ГЕ
Шен ІТ я. З МК зв бл 3 Ме АХ В ЕХ ЖІ І лх бю шуй (і
МЖК кА КИ КО У ЖИ УЖ СУК ЖК ж ХМК МІ АЖ мец и ю лдги Ук А ще кл зве аю хм То ЩУКлчше бок Мхуч сяк 2 ду іх їх 205; 2 Я що дошк дово тих
У 0 АЖКУ АЖ АЛАНА Ах УУдею УЛ ЗИ ОСЖ АК ЛЮ Ж оМ дам жу Ж кА ких доти км ех, бр
ЗВ І ЖК ДдОХХОМ
МУ и. од МТ я їх Ук ух. «Кк, уч. ОЖел кт, - пАжащи ПКТ шкі пкт
Має Блоку Брю Щомяж 25 ЛЯ Т схл УКе вожах Жішеаю Мне бах ру шию т и гу
МАМ МІЖ ОО Жш БККИЯ МБ АХ ЛА АХА жо ЖАТЬ АКА КОЖУХ г Мох чин зрк те зр «рр ух г з гу
ЛЯ М ХХ
ЖЕ ому. ЗА ЖюЮОЖ оди тт г їх хну жом ке р юю о ти аую Ж ФІ бе кує Хо оккс чаї та ство що Тож М ог Му ет Тим ом гріх тд фу бр Ту
А ММ ААУ МАМ ТА МАХ МЕМ ке МШАХ ЖМУЮ МАЮ АЛУуУ УК А ХО АЖ
СУК: дю Се г хх З «кл К зи НЕ ІХ ж їххем ЗЛ що Я Ха дм гм М тему; ХУ 2 що ж СКУ ФІ У хх рю
МК Же Ж хм уд ОЯЛАТАХ МОЖ ХВ КАЛУ УК ДИ УМ КМ Кут Ук хх АКА вот ср чих що зщи ТЕХ «ХУ ал «м КК Х те Ох - ру жЖжжум сум чл хо іх уч и ку тує Од кі «Чл А т ху ГІ ЕЛ ЛА М ТІ ки Кк Хм іч Чт г БУЄ
ЗМЖ мум вк мим МУ БАХ ЖЖ АЮ С КО АВ ЖЖ АК іа БЕ сок хх прос о
С Ух У ж Я ПЕХУ
Же и уче ле 30 Тон ХК тя Клуб 423 Ж Ті МУбкає ку Та жк ши Ам БУ Шо МЕ ДНЮ юю Мар ОАТЬ УщО ЕКУМ НИ М сим Ку -хуху «кукі КО хо
Мих ММ Кв МО хз у хек теж СІ Ме Ха Сід же Ту са АЛ зла тал Уж уже КА у тд м щжми тус ху З Тех я сх Пошаю ОО 13 й МІ паузу шал ІЕМ У ких
МЖЕКА ОО ХРЖЕМ УВА ЖК КЖК тк сома КА А ЖАХ мА ММ А ОММО ХХ МА ХМК БУКА Х
М СНО пл зм М УКОМОХЕ хи АТ о жули сл Ух х уча ж КУ 0 тки ОА Їх Ме. ФА Фоми ХХ - іх 1 ту 21353 Мети душу Сум Жах спек прю о бум Хіт МИ Бевтії дош лю ївж А АЛЖА МЖЄ мМ ЛАВИ МИ СКУ Ю ААУ МЖК Ам КЕ КЕ ща МАО Мох
Ба Я щ Оу ху хро УМ х дк де ні що т хх -к ей - піші т шт Ох
Хар ТІ Ще МІ дУЕМ бом Сп Ке Щуихує Такщ гема СВ Од йду тА хе дух бішМм хи дож МЕЖ АК КРКЖ МЖА ОХ ЖАХ му ОО МЕМУК ЛАК ЖАВ КК Ба ХК о хи ЯКА дО до я,
ОХ КО КІ трдеже Ж мо ду кіл тоже чжщ чи: Жлоххх му Стидчау ОХМУ З ддаухя їТ4 с бю АТ под
Пе СТІК БІ її бут З ви: шихУу їз бик ХУщі Мих ЕКО ЕЛ ОА ів Тл
ЖЖ хх лю Ам а ВО БІ шшЖ СУущ сожшюш УФ ВЕ МЕ Ом І. ЦИМ хо хх ВЕЖ
АК ХІІ БО їх х їй ах треку тру сш т оутих Шах тм Син СЕ оба три МС у ху ЯТЬ ух
Мі дю щхх схху вус ст їжу Тома шІхю хе См То хе тигу ЖЖ Ху СР:
МОЖ ВИМ УЛ АК С ЖЖЕКО їз АХ БУД ХМК МЕМ ОК БМ МК ККУ ЦБ У си хку
СЯ су ху хх мене аю А У сх ку ок ха соя їх хе т у Ух УЖ до ту ххх ве де У ко сук кер М хх ри ВІ Ка ТІ хи (хи ТА хе КМ шк 3 у рах ЇЇ се ті 1іхк Ми ХУ; щу м На М а З Уа АЖ у ми САЖА ХА М КОЮ КАМ А мМ, Бе я «хх пол дог
БЖ аа а чт УК: У : «й ик, ямою, ях Удлюами чт юдую Ж БУ А док с кожи
Пплм хі ТЕМ гу Мухи 231» Ху ТІ 13 У тд хг Шеегу (іх худих
УВІ ЖЕК АХА МЕЖА ЖАХ ут ММ АК ХХ КАК км МІ АМУ ТЕ АКУ ХО ОКА Шу УК пий У шт ще им щі шу ХХ МОУ с ал їм щі мав мех їв В Ми фл чую в чи ща щу МК я ин на ах че А КМ ЗА ОК МО МУКУ НОЯ ЖУКИ МАМИ КМ Ж ро поч пос добу ху міх щої ких я ех ххх ий га кох Кхошо СКМ У хо хх Ту Ук що их их мух Ус «чл Ум зт пила мим Мах бУееу Зі Меч ТЕР АК а фік Жуан у Уж Хе
АХ ОКА ХХІХ АЖ Же АХ УЗА АВ ККУ АХ ХОМА МКУ ха ЖАХ А ки ОК КУХ пом шсук седох
ТІК пл ат пік Жук а тічки ох ж тру хли ЯК с скрух тру се пт токкає ДК
ТУ Жбх ге хм ке чих дз Кокс ТК м Пхжах тку ах о Кк пу їж ТТ ж тку БИ
МАЖ УЖЕ да УМ жКс о шжХ ШЕ ІЗ УЖ АЖ ОА М ю ВЖК АЖЮ умо ЖЕ
КУ сту че шомох а» в ТП ЕІ ки Хол сти лу грхум хечн К спо бу їх кю ЕК тика Трах СМ. ле хх тон жа ДоКж щі Ск ТУ Су дл по їх Ми ТК ЩЕ ббврЕ Ві щ Си ук дж жк: МЖК МЖК АЖЮЄ яка ВУБІ Муки МХКК КК АК ВК ху ших мох шт п ТП яка
Ждан й 3 жо: біух бу бш Хомиж о феич АТ Іх сумо Вау ЖАМО гуриан Тююуєитю бами (4 3і1з) Техмо Кі ек Їдму31 ес Мис Ті: бах СЕК що М чих ех ст хку
БІМаС сим дам ЖЖ УММ ККАХ АК ж КАЛ ТУЮ ДІ МАЛА ХХ КО ЖК Ж диких дж пз ру м ща ре А АхАМУХ - м жо о щиюкиї Жуеаж Мі ху Зах бух Му Же Мч Лю ММ Ум Сбадж Сдеуч їЛд
ЯКА ЖИ ОКХ КАЛ Ма пхяк КЕ МК УМ ЯМА МАЮ ЖМИшж ОК АК МК А шоу сх пт
М ий пл
ПЕШИАЙ пе ХАТІ ни КОЖ ще жим чо АК Ук пташку Ко Ж Уа В ж п ду хоч КУ м
Ауді ву тя У Ти АК МУШ жу й Кк не чень я кю ше
ХА СУМА ЮА ЯМА ХК АЖАЖ СУ ЖАКА АХА. ХУ хо хЖ АЮ ЖК ДИ ОАЄ МОУ ШКО У Ку пк У пох щі що Оу
МОМ ж Ж м,
Тс тії дк Сх ТІ За са Кін Ся Мт ЖІ ху дну Дт ік БТІ
МАК ОСЗМАМТЮ СУА АУ ОКЖАОУ ОМА Ж АХ АЮ А МИ ХЖ У КК Блю У УЖ КАМЮ ЯЗАХЮК М ХМО МАХ пите щу що А
Хухе хе щам ХО ю пк дими МУ ЖЖ тд ки Пе УХА У дк Ли АТ Пед и ТАТ х А ду, же ут
ВО УМХ сю опа Еш х МУуЮ ожМ зх АВ шеЖ У шоу ВОК У
БВ Т5О МІК жує Малій бах їх нує АТ Бех шах «Зичу ХУ ШтЕхАМ рює. ДЛ Лювгм ух сб унчує Соч их
АЮ ЕТО ЗК о УЖ Еш ІВ мех веж со УщІ зе МЕ КН Б КЕ Кук дя пох пк ех ХХ щю
Є Ат Божу ен КАТ ХУ Хом МО їх Хр тк з а жсрак жів федхачм Шик жу дм у:
АГА МУ КОС мА МУ ВІВ ЖЖ БУ ЯК МКЕ ДК УКХ ЩЕ хо МЖК дов вай ща
ТАТІ мм ХМ хоенмио Ж ом Кл Жди тлі ху ЗБ о Лужємі ех у учити Зах бШехуб бїйїзуУ Ша СУБ Мак ХЕ
Ммув МЕ ів ЖК БА УдА КК ЗБ ОВЕЧ КІМБ СМ У МК Ак ХО слу сеть ті сере тую щи о ТМ
Зерхао ща яму Кр ек Мі СКМ дитах деко тлахує Ж Ух Пи ожо Мохжі Лек ЖИМ х КО де
АТАКУ МОЖ АЇАМ ЗЯАЖАМІ ОКХ М МОХУ А КМО ЖМмЖ ДМЖУИКА дю АХ КМУ КАЖУ. УМ АЗК МАХ -мх ек ух клю
БА Кл ЗМІ ТУ
Ура тр щук зд СХ м іч лен Мих чу Махач ан Пе Мк Ту БІК МЛ
АпЖ УК МЖК МАУ ХЕ А ЕКО МЖК АК ММА АКА КК АДАМ ОЖАУМ У ККУ тугу ях нету ке б УЮ ТОК УХ хі ср тн ХА ТА т що Жду Живи:
Мк ух МАК ЕК ХХ ОМ А АЖ ТУТ сх МО схжХЕ х -к г екщом т ру акспеаВвсвосиочевасевикссессвосузокасе пи оссоссвов сис ее во «чаш асачесзсччу сао кава усе АНКЕ ко коспосваачкнксоочЧачосвовк совок касами хво пеоксоаовао оса зЗасраеовсвиоосвосвсаноч асо вав ВО зивсок ности сизео овес ча сосочка скоса с сек ка зиплстачсссачовасссоечостовозакноооссч часове цес вача Іо васіозчааасчововие ово осопуеовоа сосок оосесвох ОО
Фр чоЗпсссачасазчачаопаве сосочок осока 35 виссазасовВвосовоссеосвіссворова сума осо вче оВочив о сВе ас воссслесзачсат сво свсвасачевосиза скасованих Зо ззащпесссив сочевиця ше кессаосрудсаоосс сота св ес сов вою В Ук со ом тихо звиЕсосзозвавсссяссвосчссвиочова сао са со есВІеочаОоАЧе ЗМ зсотзассссозсвисаваесссссачоозасеса во сспвоми осо сВоо зав ссасоскзоссвосвоссивачоссос че освсози свое ск сосхосавва ЗИ сттосезосласасоссссвсовстесопоаламесссоаич пови СК ооо БО зоассвочансвссекдалчссвачи сов часи са сах ка чоеолаовстнанаеисч оскар астма овес 15 зосрпісссчсвусвоасузосоовасоссваовасжснвово соч оососва са а МАО
Етапи ЕІ Ви КІ длІ шт
ЩИТ А кю АКА МИ ки КИ АНА МА ДВК ЕІ МУ КОЖ хи Ки КИ АБО ТА ВАІ ОКУ ЕК ХІМ КЕКВ Ки МИ ККУ МКК КУ, ОКХ зазчистуасасосссзостесвсссоззкчзачссооассавчан сао вових ув сесія п и хвЕссна см та шоу оо ач носив о ха 13 псцевоззоансутаовваассвеососсеоовааа с сда спасе 1355
Сазонова векеВео осв асо овеча оси ово мл а цечассоснвровочеКисосвсвасосвсв вас еано скосу ооо МО песо ччасоча еко кодек очистки Ми
Кк іму ие пут гу Ку В Вл ги три хи их М ох пре Коди ж Миша
МОУ І хек р о мих а М Ва КК ие и КМ ИКІК Юм ет ОШюк М спри ходім п меня и В сх с ми М Ж р и ги ик ОК мим в пф сх им ук ув м т ох з щижчисуКинаса АКА МИНА КАВОВУ шт дУЙу тех ту рих ам фу Може ууМ В сх Ах ом ее ех Моск ежомуму ІВ и И В ЕК тІМЕз ВІВ УСі Мій ха пт спеки МХчасмишевса сао ах АКА КОХ АТ пла в мові щи В муха дити ху В гер и стику с М У сте гу З оду гу звивини ВМ КАМ дЕАХ ща МБО стру уні шив фону січі щуки во Кн рік уяв а ев СЕ Кия чом
МВ МТ КК КАХ АгХА ЕМ ЧАК щини мМ ВЕУ МАМА ри ЮА АЮ КАК лук єкт восків биті Кох ум ех ие ву ком тут тих у о ВОК пу узттух лог
МЕККА ОДУ МА КУМ хе хи Хе АТО АТАКУ КУ мМ МКМ Ах ме Му чех ХУ її мк КА АХ Ам М
ЕХ куті УтІЯ вв сети С С ку с І М В ОКХ їшдоИ чани часи І НІ ПК МО
ХОШК М АКТ УКХ ЩО МАЮ МОЮ МАК ПДМ Т ХМ ТМ ДАМ АКТ Я ШЕ ШИ КУ х КТ У що дЕоМозх сут су КМ Кк ему мими м Емми ук сухе МУЧИТИ М ТЕ ЙДУ УТ ТЕЖ ТТ аксоечиа мита смс нути с ДАМО МА СК Мч щи куту учити пугчизиіуте іх і ук см вових ж ЖК :еук ще ех Сг ЕІ чіпи аВиосссасрост ач к юч о Ви К ОС УЧМА КАТЕ КОС ЕНАНМА Ме думки ВІ КЕ М о і грі ам в оку ІМ пули мо ХК те м ри Вих рук их хг чивосивачичисзча сова сис ваничас В У ОКО КО ЛО х ч ; у. - - с ЩА - с . сф ку и я сих я УК
Ведхмоитити і их ужиті мм ву терм ци п Ким м Мем хек ом кури КЕ ие у у ки КУ кшпочОопоВМИк ниви ВИ КАК СОЮ КО ММС АЦО С ОВКАС «ки
Мокечитив див ВК В ду ух соті гущу пергу куд и ВК есе де му зле
КОЛАМИ В МЛ КК тА ТА МЕ БИ тю КМ на с хх ово вве я же жоЄРОМХОхУ г г. х тут пе кт В КК и ВЖИ ННЯ им рам А сх Хе икя М ах клі дя пе м ож У жк М ко жх хі ту. Мак тн тож ко Яд Жуки. БЖ дк А бу ЗК ую тим м БИ ам, Жду їй юю АС КУ 1 щі толк где Тк БТ м
МеАЇЮ МТМ о ххАТЬ ДВ ЖЕК соя м АЖ п мам ща меж муш саму хх - ї хх ях
А о КК ШУ
Си ХЕ тк г «ага бчатко Жак Ж «Хм ЕХ хи ТА жу Ух ХДлуМ ду у ою юку
ЖЖ. Мам ле УК НК МОУ У МАМ Ж хе САУ СХХКМ КЖ М ЖК се Х УЮ тут хх Ва
У УОЗ М.
Хі. СгЛшх «дах УЖ ХК фюче ЕІ ач УТ хо хни ЖАТЬ ТІЛ ТА ко гоп КУ слтучкі Му дім ів Бек бо сві вх Фо А шк У 41 У Ка хв КОВИХ з як Б у 4 З.
ТУ АК сан
РМ є ех му Мухи т ща З жу Мою Зло шк ЖЖ Ма ж А м учи ЖЖ Рая ше КК АВ СЕ ЖЖ ТОЮ МН БАУ вшО дж БУ ух ма ж СМ Кг ше ше ах ча що що мо ХХХ ща б вд ща тя УЖ Ваш Ме Манн щу Жук ку ххх Ух ХК Мк т Ті Лук дк Тут Бдшх Тбьу жи юку Ту соку тру Хе ТК и Кажу
АН АЖ КМ МЕЖ АЛАХ Ме о тТИве Аж чо АВК ОО Бек ОКУ Ж С АТАЮ І АХ ох гр са сх
ЕЕ у ТЕ МІ
БУ мА кО жхдим о КУТЯ Ж ому «и Маю ск лита ж дух (ЗЛ ах лук СУА Що но ху ж ен учи Му кишках ема НЯ м ВА УЮ КН АХ МОСААХХ КОМ Х ЖК шу сут сит кр зи ХУ Ох
ВЗ шо Удедшо Дуєе базу бе бЄсеют ймну і Щі до Шви хау чим ббчежхж гі їхх куту; БАЧУ
ЕХ АЧХ Ух дО МЕМ ГЮуЖХ АЮ О Ж УКХ Я А МО УЖЕ їх УЖ Км мех ЖОМУ У зт чех хо
У Ох ок
М їх кА ІТК. ик т муч ах. Су Ул н хг и. - У я йхТ жу УТ яю ШІ х гтре їмо Удрі має и де Хі 2 зе Фі и Ех Ех БЕ тіхх Кі хх іх БР
АХ Ом же ЖК МА ШЕ МК ХХ у му ку у км АЮ Ж ж ме Ну ча поли Тк
ОКУ Ж Ка ля уч даю кі у кі аж и -шх тю тю ВК Мих я що Свт ко якої хв Ті лу ті (їх пек КА хх Кут т о їжу Кк 0 Мою Тк ж Мох ТК
Вчи У МКУ ше ОА НИ ж АЖ М КА А КК ЯМУ І Яд ль ВН СЕК клю ох лим її : 5 іа
АЛ МІЙ МЛ
КУ Фікеу Жаи ЇХукчя ТА жо ам М я ХМ вм юю Му Же ХК Фиуух КЛ
ТТ Сік ке МИ пу кі ЩІ У М.Х Ток У бли ху ТКУ и г тку Ох ха МЕ ЕЕе шах ОЕМ Ж бр щи що лю Аля дич ЗВ Мп є аю з агих не я м
На ОМ АК Нм
МЕ ХМ МОХ «М КАТА
Уфа б мех Кі ба А дій Ум Сук Ше лих ж біжу Кам аж у тим БІ
УТА КЕ ЯКЕ дав жа с: ВУ сів щекж ек пи жі МмО Ам І ОхКкю ую КАХ чжї п де
ХХ г о хи х У ко що дя но - шо Кк ах сет що чо т: у
ТУ ол і» ЄМ ди й щем У. ТІ КУ, Глдх лан МО Ох Іду МЕМ
МАЛА РЕ ЖЕК ХУ їх хо МУК АКАД ЖЖХУ МУХЮ МЕМА ші АЖ УУЖ АКА БА МК БЕЖ «ща -ук зо
Ме СХЯ Кс з ж Ук со лажч хх мкл г з УМ Що Ум їх. тк -х м ід чи тату ях дим хи ЗВ бучч ух буку бич о скуюе ія» дук ТЕ хх фу ЗА хо ТИМ
ИХЖЛА ММА «Й А АТО Ю ши ШМК от: и АВТО ХУ АМІАК ММК Х Ж МАМх заг йегіх КК ох іх у
АЖ ММ ХК
Ху ММ Лех т ал Ху. а «лу Кн т Аа Хм Лу мах УМ лю. пу
ДМУЖІВ ЗАХВХУ С АЛЯАЖ ЗАЖАМ АХАЖО М АЖ ХК ОТ ЖО МЕНА АаЗАТЮ КЖАЛ МАМО ОВАК ЕІ ЛУ ОКХ ха з Зрежух ке М ям хихх
Хан Зк В Ку ЕХ я Теж ЗУ шу Мих учи Ж Тео ММчн ГУ М я В то ТКУ Сб Ем ТЛ т ХК учкту ХУ Гек Шу току Кук Міші КА хи коки
АЖ УК ЩОУХК лак ха АК УЖ ВК АК БТ ААУ ККО БІВ ААУ АСУ МАУ кує Ех г путю ж ту мот та щ КВУ З хх З ї хуй У ХУ хх У тки о Клежу ХК 53743 Сех Те сКХомах сли Штухю ЇЇ1Л3 Мету бле Щухух Жук ху ух жах му м ХА дю Ж КУ ку ШОМУ МА ХХХ ХУАХЮ ЖУКИ ау ще ХМ ММК шик МК
Ак Іщг бо
КК ки о я н. хи м. гм я. по їж. чаї г и. м. ях ше г. У хол КУ м. ко ч М, Мк, торі ЖЕ йо см» фхахфі Буюу се усаг Шива ю до уч ля Щі у дю ях АСУ ХЕ
АЖ ХК КК А ОжЯ ЖК Му КОЖ КК ЕК ММ ги АК У КАШУ МКК тих зах сур ва Зх ПО жи «ІТ Й у; «ее ХК ЖХМах сгрзді (иИМ бум з же Хм ет Бл щем СТЬ геї Ай Жах ух
СУТ АХ А ЖАВ ОМ ДТ КМ АК ЩО АЮ ХМ й че. М УЮ ВХМІМ АЮ М МК. ХМК яти Мих
УК, тт т.
УТ Ку ТМ ЯК «КОХ ФАХ жт и
Хоче СИМає еру ТА В сю ху А Вл Ха мам хх Шехмах 11 3. (1 хх
ЖЖ МК ЖАНА МОЖ МЖК те що Ж Ма ку АХ ХО ше МВ М КК зм го ее
І ЗА й
ЩОКИ що мо біжи 15 З р явкх У ща бух ня ЗЕМ М Ек жа. тля 32 Я хо хуз
А ДЮ МЕЖ дя УИ САМО ЖУКА СКАЖУ МА ЖУхХІИ КУ ОО МК МУКА ТА УХА ТОМ ЖХ АХА!
У ам ях зуби у
Я Рв Кт яв «КЕТІ ОО «М У
М ло Кожуду ПК уує Ток аю Ам БІЛЕ 2 тя Тов ща а Ме Кк щахуж дев
ЯМА М хо ЖІ: Му Ки ЖУХ М МА КХ ХАТА КУ ТЕМА С АХА ОККО УК ром
БУ тк я «ХХ кешу «ДЕ тт А їх яд ем Укр У ху - се ХХІХ пе ах сту, те Маша КАХ пили хмо ШМК
Урі Же Ущл тмщ Сов ух тему Мі 5 їх бік ббрту Бачу бать аю таж ТІ жі АТ ЖК КЕШ КА ОУХАК ОО УА ЛеКТАХ ТАМ МАК ЯКІ МЖК МБШЖАМ ВКА м У му ла КУ зим тю дО и ОА «ХХ
Б т п кущ - БУ ту о. ен Ж шим МО Ж й їх о кох чу чл акту їх
Пхукет ЕМ М т Ющук З пе ше Ху Столи
КУуХО ла МЛ МАМО МФО СНАХ ЯКМа САЖА НЯ БК б КАЛ ВОДО КО ДУХИ чат куми яко - Ж МЕ тра КЛ до Мт Ех КЛ що жк А ях Іа Шу Деу Аз Хфучзк ЕТ У Худ бю УТЬукх
ЖЖ ОМ м ЖхМ ЄЕК нумо МАУ УЗА юЖЮ ЕК ВАМ ЖК МКМ ЧА АЖ ОСАМАХ «уми зх УТ дО дж МОЮ
Кок пуд, ут СХ и ї х Я ч г ПКУ ж а «хіх б с п с т хх Сх зх уухї ат і ІЛ учи І Ту гу оМХошж ГТ тома Ті Тло с т т ЗМ лк т у ж мМ я АХ УК ЖК МУК МУ ХУ МАЖХМ КМ О щу що ЕМІХ іх оОМоЮ УК БА СК ЛАХ «лк сок «ку доти вже ЕМ У ли
Сх ке З . же Ж Жора. КЕ жк їж Кук с ум І ик и - ям нак ди алі Уч. мА н іх Тим Її Ти ТЛ ще Лв ТадимУу Мід СУМ щі 1 хід г пом тлі
М МО ХХ ХА Хм ОККО А Аж Ку АКА Ж Ж КК ТУЮ Ж мм Ам МА ях ах доз
МК Бе ОДА
С огии су С чу хх І паж тера СХ УК суху уч їх о жк Ох .
Єр дах БІЛЯ с Хе жа а жу Ма ж Ск пух сю Жю ШНраХ мують. ХК З м ОМА МАУ СКМ О КК А ЯМ МАМА А ЖК мкА МЕКкоах жо дО У ем па 5 ЗЕ хо
Ум КТ ЗНМ
МІ СТ Ми тА зи су ЖбвихМ шу Їодйпл о Мчну Мік Ускеужі Же Мр 12 зр Кок
МІ ХА МАХ мим о ААМ КМ КАМ МВ Маю ЕКО ХРО АМА ОМХКК ЖАХ шк мух хіщ зай п ах ЛЕК ХХ он Псути, Вишня т хе Я со « се я хм Ж т ох дет жу ла Іти ил
Фу пу г ії Ж жу ТМ 3 ху За чи Хом тб би ЖК Муха дл А
ТАКО ЯМ БЖ З ВЖК ЗХ ку ММ ж х ЖЕК КК МО КО КК ФММ КІЛО КАК КО АДУМ ал ач а ха бла ЯМ мо іх Зб схем сб ЖЖ р уд Шик Жощо: Шик Жоуєу рр Шееиу хх яю ми а яММХ КО СУК Є АК ККУ ІК МИ кАж КО АЖ М КЮКУ Ку до топку хі кош
ЖК А хх ХО
Б шал сь ем сь мл г сек. паКчн ж т охлЬ ст Кт м, Ля мл Кок лию бліх БІЛ дя ЕХ хи яю ЖК жк Шах ТЗ ГУТІ» Мія ре в Уфа 7 де Локк о
ХК КО МК У А У МУ ку ІК аю АЖ КМ КУ В У ААУ МКМ Ах ТУ УЖ А ди Кох жах
Бе ще же
Хусті су її Ту ЗТ тн тоди Ха жі днк ЕХ я ня 23 ЗУ тлу Ж ХК
Ж ЕК АХ ФА АХ Я УВА УЮ ЯКО зу ЖЕО М УА ши МУ УК -Х У й: ки г шли йпМихМ АХ МК ту у ж - я ж іх чо муч Км Жду яко жи Енн Вул мя Мн Кс чи трах рух ХЕ гії Тим ло тики Ол ТК МО ку її их Ті ЛДлюкиє МЕМ я ЖК ММ Ж МО МАЮ меш КО ОМ МУ МОЖ М ЮК УК АЛА КІМЖ ЖК че пог поту: и ши
МАХ ах М - «с х : хх о ж Боня ме я Ух ях Ух Ум. хо їх а
Шомче Ждем о ух Мих Ясиня тк будем я Ох пе Ся Фах я од ха
МИМО СЕ АМКУ МОМ, ше МІ ЯМА КА Ту ОДА ЖУК ху МО АТХ аю МАК МОХ шов шоих кА
ХХ АК ХК куту: пет ду ух зу я пджиж Ух шик до п ТАМ м ях МУ ди СМ уж СІ М жу. ТИЖ
Чек бли як са То де Ще де и щу лк ЗИ отри фу І хх Ки шКшЖО МАУ МУХА ЖММУ ЖАКА) УК АЮ Ж АУЖО ДАКЖ МА КК ТИЖ Залі кА вик ших доля
ТИС ЗО ПІКИ пе би ЖУюуех. ож хя о хи фр блю рію СК шу Мр КЗ паху Ток б Лу Вау МУ ій ШВк Тис бе ЕВ щі СК м 1 Я їх чт Тит Ки см сх ту му ЖЖ аю УЖ УМ Ух ЇМ КАХ АТАК. ЖУАЖ ТУЮУ де АЖ. ЖЕК ОККО МЖК Е пк поча доте
ТК Ток ПІ
Фу лає Меню МУ Кі: СЖокуії дух ід Гашлі Му шідУух (ле Ху Ло М 1 тм тя жу ве АК А БеМ ОшЖК цем ох ек САМ ОВК МАМ АВ У СУК ям пи хх
ПО ЩЕ Гео
ЛА ХО УМХ ба їх ДО уже лютим ЧЛ тлі А ку ба Ме юр Моху ТЯ їх х Трету СТИКУ їх Ма па ЕМ кос тА пав ОУуЮ ВЕБ ОМУЮ ЯК жу УМ УКАВ ОКУ
З Х х З я Я У я па ва ЩО тає ТИ хк слу МА хм лька Ж єм; т ть МАТ щехає лих КА МА хх г хи дух
КЕ Бу БшАТ ЗАУ ЗАМ шшА ЗУ ІН ща век шмЕ Ах ЗКУ У КУ БЖ шо щзЗх ап
ОКХ ХІТ М М т з чи рю КК ях ех Фе (зх сті ху ВЖіхю ЩШіху ху ВЖжРюМ ТК и су ху
МУ МАМ ОХ Ох У МЖК Ку КАХ ту МАУ КО ОБУ КА у АЮ «У ТЕ ож, шт КОСІ моло шк пі КАТА М ох ее жу ТУТ ха іх мя. У. -- ри, С ни І м а лини ЗО М и кя Є Жах
ТОЖ ї Зх міш ЗК ї-- ТЕ УЧЕВЛУ ВОСТІ, ож КУ ТУ. ТИХ щої с УСЕ І я; ї с с
МЕЖ ОХ МИШ МО АЛЮМ Ж ТХ КК Х ЮК ЖАХ МІХ АТМ АКЖМ АЖ Ж АК Ж МІ ЖАНА Олек
А, пахощі яЕу
Мох мом КТ
Ффошац УАОЮ під ВйУфЮ Пі їх дб КОР ДО пору сага дод УМ ФОИфіи три ДІМ О Мат
М ОМ а АЖ ЖИ КМ К КлЛе щи ЮК МАЮ ЕК ВЕ сш ви ек МОХУ АК че дк ОЕМ ни ее їх
За ХК ТЕ М гри де КА Ж я Укус Меню АТ мк Ж од МО пу Фоюзхим Сокме жо Ед пет и обі жчию 0 Ума
Ум дух АБ КМ му жЖжО АЗЮУ мУую ЗАВ оКЕо Буш вищ овши шо ДУ ЖЕ те «ши ца м М КК уХ я, - ж пе ч т. 2-х кт де м че --х жд а ек пюль я
Фев сітку Жоеожю їимі Ал шах 1155 Ех бю Ки ту ЖУМчіЗ ік СУБ» ух (чи чаЕкК хм щУжЖ ша ващ шк за З КЕ ХМаХ УК ШО НК КАМ ХВ МАСУ
Х З не З - лк тих укол зЗй ще Та сл Кук Ух БЕК
См Му Тбьує щбудух СТ мех "Кіш Ж му Стах Жов Шах бує Ташхю Ж я учи жк М гум
Кома ІЕЕ о ВШЮ СУК КМК Ма КМ Са сах ше М іа ж мем яко сет тлом Ук сечу
ХК ТММ ТЛ У бр Що а су бач тик їхню У т сек Су Дух ба бнегу У З баках
КІМ ЖУК ЕК КУХЖО АХ УТ ЖАНА МВУХЮ ХК хи ЖЕК сещАЮ ЖК ЖЕК КЛІК ХМ ер ско шпючм ти М це теж СКЛ км Ек яю Ж кг іа Жах Ж Жомик ду
ПАЛ Ах КК САДКУ жк їду А ЖК Ха й ку ї М - м туд тка 240 ТУ
Фк Мн мам ЮК и ж й м и у ну ну и се хе
ЛЮБЕ МІМИН С АХУКО АХ КОМ КАП ль КВК КАМ У
Х 5 їх М пох Ж оч МІУ вки Ки ку иа тк В ож у р ку Кк і КЛ п дк ей аввахсуУЗі ТЕ Ме стресу ККУ ОК КУ ЮК г АК Б якос ях сх покути м у ху Пи мех жк зв учи Ма Вже них тк
ПАЮ Не ках их ум Ки МункчАхв ААУ д Кс дО. ї5 Я У пох иа ху кі: В и в кг Ки тихе ук а А зе
А щи шшЕмиКии мил НУ АКТОВА КА У С ан НН АН НН А ИНА Я :
Ті вид Ки іму у ЕМ КІ сома худа ки юшку
МКК КН КК А ПАМ ту МАЛА ОК КК спа зи ск туц сх тра ТВ Та У
Жодна МО руч жим Уе Е к жнив да о ке вк Ки В КТ
АВМ ТУКАУКОМ КУ ТО КТК ВАК ККОЄ КУКОКЄ
ВЕ о за тк ж у ях А у ру М ук ХК ЗК тож Мч СА кКПФосу жу АЖ КЕ МУ ОКА КК МУ ОвКсЧ ех
ЗО Ку тик
Ми Ко
Туя с УАДУ кн соку хе поет м дили У м дк ки пк о кад УМ ОТ І ду І У и и ККУ пси У їх КМ ПІ х
МАК МО МЕТІ ІА А КАМ М с МІ В М МА ж 1 ху п пк
Х -Ї ж Зх ее и а КН в шиком гм вукі сі их ма ик пу кої ак У МОЮ КЛЕЮ ТИТА КУ ЕМО КК АХА РАВ М ХО ДОК У АВ КУКИ ах ку сук
ФМ «а М - гук уд дк ке сила ст Я Ж щупа шим пух Ж о,
Му чн КН у хи ЕТ лк в Можу дк ТА киян ак МАМ мими ККУ ККАЛ М ск. хг пи
ШУ и ЗОЗ - их и дит Кох Ж до ж Я А т В кі од я их ку дя дуеті пн аж ик ав В КК
МАМУ ЕК КМ ФО АТАМНКОМОІ МКК КМ Ж КОМОЮ ІК КИ КУ КК Ки ХХ тм пот ко ви І У
АЛ ас ЕТ яю В ую неті «ца хе ки ши кі и де Мк
Є тд Аді ад рим м В КІ о КІЛ сх сі ух ях, ку ХХ КОМАМИ ММ МАМО М ТАМ МОМ АХА М ММК МА МОЗ ТИХ ЕХ ХКЯ г ех ск пух шо 2 ке 5 дні ЖИМ пу у ка ек У мн пут ве у М ее ую
ТУ димі МКМ ЛІК У ки жит тку ку ту у Ку
МЕККА ХК УА КОКО Ж ЖИМ КМТ АД ОВ КОКТМИЖВ МОСМКОД КУ ВХ АЗК ХККУТЕХ єр, тіїї пОос п ТІ з схе ХА ш» жу о чу ж кю Ве оо бла ХА КА Ж ек уж дю
ТІ КК КУ лаву КЩМЖ зуль ЖК шеКАМ Оу а ЖАХ зок асо зп І лах де дО ач лин ті Жачт: ХХ Кхч ач сах уз т Юнмию Чі ХР тк Кок Ме СХ жу схе ; у їх їж Ж о. ш : ху тт їч Вази ід гоохжі Тл Уч СУ жи стару хх миші шк м у І ЕВ ОМ КК їх МУ мому ка ОА КА МО ких -х Ф тує п
ХА - Аля хо
УМ м яю - му. З хх зи г. лугах хль йо У - ех - Уч жк т х т пт Ша я и ЗЕ так що тож сія То СЮ у мух ТОР тт у ли ІЕМ уж Ха
Ме ль лау мо ЖК ХХ ШО ж ЖУК АК ЯХАА ХМ ЮХ МУ Ж АЛУЮ ХМ КК ЗЕ що та т зт хо. ка шо пу влив СЕУ ШЕ сбтбіюмю. ха Фежчемо ЕЛ хи Чим. ШИ ка Ж дк пф жу Ли КИМ бляа 0 у лю хх меш Те ЕК Ву УК ЗМУ БА КЕ У СЗШ ЦКУ МО ША МОБ КТ
ЕЕ ях ах
Зх Се в пПішж Ту їі: бда)з Бжо БЗек о йек вів ук Так вав ТУЮ дво сво був о віе
МУ однюЮ ДЕщ Мал ТБ Лів бак Мів що був о аж ТВ ек бах БізЗ ту
Ме сім ії ех бе бен Ажа бек осіз ва Тех віз Св) Тую ТУкК сСув
Віз вка ро бій Сбаї мі ТУЮ Аюе ТУЮ Б обу сі ве тую тЕБОосу
Зі щі Як оїши УВІ ТВ УВА Бех ек пак чай мук ЖЕ «2105160 «2115107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ОКА222 варіабельний домен легкого ланцюга «4005 160 яогах ж пе Му у у ем Федя Мудетяю Ми же Між оч слу КО шк тах ТІМ лю аю о дає СА Мет ОосМЛК мак зи КО меК шеЕкК ним жаб г БЕК УА СКУ ч. « чо, вх х 5 че 3 кг тан УМХ ом Ма еміУ ФМ ре бмі хіх я узами дя Ж юшя У МІю М пек прє валу
Мар'оякш УйоО ЛХ МмеБп Бак осв ок пав Демо Фея мех що Бек АЖ СК ху м - хг а 5 5 яко «Фссю МУ кт моду МК джу Мр ух Б оса тт, зт ос деум Кр а сту ми
Хо яр а Аля тот пе Ти бло у 23 ХЕчеЄу бодяі Ще тА ТЕМ ху»
У ЖК КУ ЗАЧ АХ МУ ОКХ го Ж АЖ сь ЖК МУ МК Ж х г КАША бр а Мох в хи вк
Ух ех сх У ке у хі Кк, ке дж їх ех Ян Ух и УМ У шк ще. ЖІхає лек ху 2 6 ще Ж ак Ед Мебес що ххх МК ІМ Химче 1ю МАЮ «АЖ о мжи БМ му ММ А ж МАУ ЩА ШК ТУКА КК КО шижХ ну. МАХ п шт хо їх
Б т 5
Халк оди ху УТ Міша са М ую ло чи я им Жито Й ря Яни, 3 меш АЖ АЛЕ ММ КАЖЕ КК меж МО ХРЮ ХОКЕМ Є Х ех о цалі СхатЛ ЖК КІЛ по ре: «к г її ги То Мо
Мк. Ме сх ХО як р Женя Сея бий ТЗ М жу с жуну Іду ут дю Ме у ТК ж
МКК ІК ВКА ЛІ МК ЮА ХЖИх КЕ І ДОМ ХУ ОО МЛ ОК КУ МАХ г 4 З Я 2 З ща ви що
УК от я дю ит с шт ху Жозе кж Мои Га ду, ук о. - гово н г КК Кри ОКХ, СЕ ж т Її ОД ушу
ХХ У аю ХХ ОЮА му ю а обАМ ЗА дю БЕХ зо доте
ТІ ТЕЄ
МУ ях я, є ФА яку, х. щ КО. З У н 1 х у гли г Ум СИШь Я х од я У жк У 7
М. Еї ок ж. и УНН тя4. М їх дж ТД їщ вх їм. Б іх щу
МАЛА ОМА Ще жкМУЮ ОМ З АК МК АК КУ МЕЖ ОО ЖАБ АЮ КК Ух зу 4 є я ж 3 їх її ї х ХХ хм М ль Мо Мою Зо М дну чи У. Жук Ж пу пит и ЖИ жи. І. ке ке ЄЕК и хх суч поле
Жшж Хо фут о Тахуї ех Ка че ло Куши й пучиж ММ. Зк бі дути цу ких мим ежКсч ем Хе СУБ муш сь ме заУ КУМ КПК як дію якщо оси жи ек ох
ЕЕ Ка її я «Ей 8 пуфи Ми ЩЕ сх Маси з Тен см Му Тим мк Сх рат тки т шутх Ж 5 мин А Од
ТМЖж ке мав юю БА АХ А АКА КК За АВК Ам ши САМ ОгЕКМ в АЄш т кот жо
ЗО КЗ втру им СК гу Мою Жено Жито Мн КК скани аю Мак Му Мах СХ У жк ПУБрх. шу ЖЕ А АЮ КО НВ мМ ВАВ УЖ МЕ ща обУю ВВ ОСЛО Му МІВ жи дО 5 пу дво дкзч Ріє ТБ її бех Аза дев бу Бех сук беж ТпХ дів це «5 за 75 во їжи піз Меї дев Бех це; бле Во біз дво ТЕ осі Уві тую Бе о сСув із втеч Бо би Уві нів ТУх дероТую во дує Ве о БЕє Тух ЖЕ осру памлосіУ ТУ БжЖОо Уві їмпжЖ Мао Бех ех 11 та
ОЗ ву «-2105 162 «211510 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Стіє7 та ОКА222 МІ СОКІ (Кабат) «4005» 162 щцавЕ Аіїз Бех бе ви УВУ Бек о тУЮ МОЄ Ан «2105 163 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Стіг7 ТаркА222 МІ СОК2 (Кабат) «4005» 163 бер оїчек чн фТдущ їм дій ех
ОХ на 7 я ши м «2105» 164 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Стіз7 ТаркА222 МІ СОКЗ (Кабат) «4005» 164
«2105» 165
«212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стіз7 ТаркА222 МН СОК (Кабат)
«4005 165 «2105» 166 -211516 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стіє7 та ОКА222 МНООКЗ (Кабат) «4005 166 тТУк Їієе Дам Бе бек бек ів Жук ТВ дай обУХ бю с) же па Був ї 5 16 13 «-2105 167 «211511 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» Стіє7 та ОКА222 МНСОКЗ (Кабат) «400» 167 піль чаї ів ТуУюЄ блю бук вп Зі Бе Во тує «2105» 168 -21157 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стіб7 та ОКА222 МІ СОК1 (ІМОТ) 4005» 168 дів дех Бех аж УВА Мех Кує «-2105 169 «-2115 3 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стів7 ТарвА222 МІ СОНВ2 (ІМОТ) «4005 169 «-2105 170 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стів7 ТарвА222 МІ СОВЗ (МИТ) «4005» 170 жі сій їх о дех дО Дюбй вус БЕ Тех -2105 171 «-2115 8
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стів7 ТарвА222 УН СОН (ІМСТ) «4005 171 «-2105172 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Стіє7 та ОКА222 МУНСОК2 (ІМОТ) «4005 172
-2105 173 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «22 З» Стіз7 та ОКА2 22 УНСОКЗ (ІМОТ) «4005» 173 «-2105 174 -21155 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»12СУНСОК (Кабат) «4005» 174 ув бух Вів Меб ля «-2105 175 -211519 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» 22 МН СОК2 (Кабат) «4005 175
Ако їіб Ак Бек Су ТУЮ ВБо до Тук за Тох тТух Ту діа лю ву -2105 176 «-2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
«223» 22 МН СОКЗ (Кабат) «4005» 176 із су шо Бе Су дев ошех ЖУЮ Хі Бек тую Тхю Атвотбею
З Б хо -2105 177 21153 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» 20 МІ СОК2 (ІМОТ) «4005» 177 -2105 178 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» 20 МІ СОВЗ (ІМСИТ) «4005» 178
Уа ва ТЕюЮ беУх дек дав ок ТВ Ук «-2105 179 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» 20 МН СОВІ1 (МИТ) «4005» 179 х З «-2105 180 -211510 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
«223512СУНСОНВ2 (ІМСТ) «4005 180 ї 5 З «2105» 181 -211516 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223512СУНСОВЗ (ІМСТ) «400» 181 «2105 182 -211510 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НиМ291 МІ СОК1 (Кабат) «4005 182 цях вів Бек ех беж Сі жк ТУЮ МО АЕг
Зо -2105 183 -21157 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НиМ291 МІ СОК2 (Кабат) «4005» 183 дар» отих щЩеїх Буш ОБ ДІВ ах «210» 184 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
«223» НиМ291 МІ СОКЗ (Кабат) «400» 184 бал па Ей Бех Щек Зео БО пу ТЕ
Х Е
«2105» 185 -21155 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НОМ291 МН СОН (Кабат) «400» 185 паж Жук Тпх МеЕ МІВ «2105» 186 -211517 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НиМ291 УНСОКа (Кабат) «400» 186 -2105 187 «211511 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НиМ2 91 МНСОКЗ (Кабат) «400» 187 це оБів СбУжш ТУЮ дов ТУЮ Бо» БА Не ВІВ Ук «2105» 188 -21157
«212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «22 З»НимМ291 МІ СОВІ1 (МИТ) «400» 188 «-2105» 189 «-2115 3 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НОМ291 МІ СОВ2 (МИТ) «400» 189 -2105» 190 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НимМ291 МІ СОВЗ (Мат)
Зо «400» 190 «2105 191 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НимМ291 МН СОВІ1 (МИТ) «400» 191
ПУ ХУ ХВХ Бе о їтТе бес Жук ТБЕ
Е їх «2105 192 «-2115 8
«212» Білок 213» Штучна послідовність «22 З»НимМ291 УНСОВг (ІМОИТ) «400» 192
Ті А жо де бек бЗАУ Тек ЛЕ 3 5 «2105» 193 «211513 «212» Білок -213»П1тучнапослідовність «220» «223»НимМ291 УНСОВЗ (МИТ) «400» 193 зіва до Бек дів бек ТУЮ дЗшеЮ тую Аве опіУ вве Аз тех 1 їх щи «2105» 194 «2115 339 «212» ДНК «213» Миша «400» 194 часвксача смжсссвчес сосок сеІЧчожЧКК осо паче кощє зічакссосв аовосЕосов чКоссючи срочоосссв сссаоваова совессецсх суопвсоачо зош спевм ссвчгосссИ фаст сов ие срчече ссссВокчу зсадосичаса сцсссцеу щзепоВвссочо сесечовиамя повзає севсссочея ши вссбжоссез Кувтсчесео овес ют «фо атенеє сова спасе сва
ЗУ
УЖ сист сечасов ЄсЗзосчдлоцо сасоваиКОо давав
УЗ
Зо «210» 195 «2115 113 «212» Білок бод Ж Ок Млома МеВ фаза ЇХ ит ух Кітсух дюрах о їм СА І Ж ирух ХУ МА хх
ЖЕ ДАЖЕ МАЮ КБ МКМ А МК І КБ ЕКО СМАК ВА ЖАЖ ОУдК ЧІ К УА Ку
З к ча ху
НЯ г КК ян тя б Бачиш сбаюрує Зиехю СИМ б'ххгі стем Шок фею ТЕТ ух Же мем ЖМег Б ца а У ж ЛО БМ ОТО щу ТОМУ ХиВК ДУЖОК МКК ХА дл МИ ОжЖХН сл У
У 3 Ух У, А хх ххх юЮ
Таж СТІК жи ТЛ же Ж ок уж зе ХУ шк Хлоак УХбклуч кує ТМ дя М ж Жорж Жахи М ою КМ де
КК ЖК АК чу ЕТ МУЮ Сем сь АХ УК АХА МУ ЖЖ МУ АХ 5 хх ло
З чи 45
Єлнч Жкеч божу Тащлу Томії Стан гак їтрнту Ах Мах ПИМмає фбеку ЖЖ її шШеух І ли ху ах КЕсоМмув ша вм да УК УЖЕ ща ше ОК де ч ЗАМ шшХ зму ВХ ша по шт щи СЮ зе
Ул Тит, очки о ЯМ аж Кс ю. ж жх и Є ух т с Ук ож дн хх жах зо ФО дих тк: Кому ЗКУ Ме Фі Шухже їли бик Бк Тв Машею Міф Сех Же: т гу
Ми ЯМКИ КК юка БК У хиКаК ААУ ЖЖ У КИ О МАУ КІЖ СБ ВеМА БАХ
АХ т Кк щи
ХУ БавХУ їх ще я Гая км ОО кт їх й м Ух коток жк м чо ПФ ові ех м ку, тло Ми сну тв Вид Зав Ха Ма Хода МО Ух жд Птах сбЗаж БАЛ м Ук кщ шию шу СНИ КЕ АВАА МІВ УВК схлнх УВА ОКеК Ж УЖ ЮК Ю АТХ 85 за 5 «ту Уж ух ож я тек уУхмскю о ко и кх ге дж дол які У ста я в дах ск жу іжчим бббечуу су єю и ки й ху ку сук ух Тк ст Ха Ух
ЖОМУ ФММ Ук Кк ЖАКА МАМ МУ ва ХУ СМХКМ мух ж мМ хАМООК АК
ІНН тах тій ке МАХ, кох
МУ
МУ ух путч у куту сет учити фуру хуч ит чу уж спліт пружини ших уд
СИС у а а мкм теми ХОМУТА МІХ КАМИ ФАКТУ МЕМ МИКИТА А КУ КИ Кри шу фопзезит км ику Ве лук ЗЕ ВО білуги ежи М лувх Кк сур гг шви жи Мовчи: втра ихих ес ассо Ззссвоссеса сасесосос састаеКойа вста чере сяк ох
Км тихе угор етих Ж отут ет жу вужче ди ах Біне уче жлуєох. со УМ пред пустих
ІІ ит Мем « ХО ЕЬИх фу ЖК ХУУИ о ТА КУМ ВрКУ Ме еХУНКТА КУ МАХИ ЖК МУКУКХ тий ее фоеміднена ууєчоь дусі рт ук Ов КМ ре их урну юх чик ши сх це ВК ОО р маю ЖІ Ус ших М МУ КЕ ТОК ІІ МА ХУ МКУ АЩЕУМИХ МА Му У КУКИ ХЕ У І МА ЩА ч М КАН Мах с хат ях пе и и В С о Но
МАМ КТКАТІШАТЯ МЕ СЮ МХА КК КМ щ ЕМО ВТА ММА КАМ АТККМУ КІ. ЕКО АКІМОВА Ми то пт жах
Фдрихіна зму се тити Кієутху діри уиту оч К іх дике чу зх
МК кІ м Ме ІМ УТ МУКУ ті МУ х щи пКМюМ СКл її п ТАМ АТАКУ Мох х
ОА
КО ж ЕХ шу клх сх тт. Фоми ШУ дю папою ЖК «ЕТ Жодні Ж Сто Я ко хх п ОБ тям (іт сії мк сдті хх сажу їі сш щі ТУ зх зи Я УЮ НЄ
ЖХА ВТ ЦМХ КУМІМ БАЛА ЖЕК М Б У ж ММА ж цу В КО ТЕ ЗАЛ ку
І. щ 5 як,
КУ З А Кл
Жотхія сур бах: СУЯ ян с фбх ус Жим ує ЗТ жін хе тпм каодю 7 ттХву о хх АТ Ку Ті хх ща их п бос І па їх їхмує не рак Ку чит рі те дектІМ а ІН ОСІ Му ш хм УА ТКЕ Тк ї Ух МО ЖИМ АОКАЙ ТТ КОН У Мк кі Укл ему
М кА М
Тез стаз бу ух ех ЗИ лу о Ту. ТК утах с ти ЗК Ж ЄМО ЖЕ ин
Ку пу Ту Ку ах ср ї-ю ЗК. пута Ло ХХ тх «У тю чел Щи кум АВМ МК м МА УМА Ба ІБ Бали Ме У ад ЗУ що ДАЮ АХ МНК ух дока фор
СХ «а 5
ХЕ ак бик Є ді пу се Щі Тк жмут сту Мімух ї3жеу ллУУХ У км г
Уж В мА МА АЗК МУ ЖІ МК у ЖЖ А ЖМАТА ЯМА я У КО ЖМИІ ОК ЛЯИ ХЛ КТ МЕ хх пох пок яких
ЩІ щу ХО во аз оАго Її: дек Її. Тих Ахо дво ТБ йШеху БУВ Деу оз бе БМ Сео
М | УК 7 Й ще - щи ож кох бо Ах чу то ех Щек уві Те тТвх со АзБОТВХ аз Те Тую Ух Су БЕК дит і Бі ЗХ ле ТУх Бра Кею пек їх фік ЗіБ ОбУ тах тТрх без тахУДІшОУВИК -2105 198 «2115 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» секретор несигнальна послідовність «400» 198 жестів ксовівоі рені ецевевсеморен екв м ко
Дерев 2105 199 «2115 1074 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ектодомен СО123 людини зАмі-3хРІ Ас-Нізафіннимтегом ТКІОЗ32 «400» 199 зезччачевессвесченооропЕ осо аспом дос осоваа волося ЩЕ вечора ово сна КОХА С ММА ЕД СХ МА ВНТ ІВЦ МАЕ
Моска ааасаозаа часов оса Зозо зач сосною їВО віишсстсчссдеожаасеопоссасидосаа подо сооса ово йо аесопвосчесцоацчесчссапоссва поп ооси скло Оо то ТОВ амАВО 353 зпозиозааВИсоКОе серии КК КАСОВОМУ ТАК 35 шпіцптоокасвасспут ючи сча ес азий чкчавечоолесввсаозваласачоаз ночас ниця и ччеасснозча сао овозК совно онрсвасецаспоосо ооо БУ зуиесасвссосозс сао все секс кукси БО
ЧЕссотскісвслссововсслдвласссчассооссососласн асо сота иа У КО нн НА о А Ма Ух
ІК ХІІ о КОМ ЧА Ж ХХ УК чи що МЕТА «ЕЕ КІХІ КІ ох І 1УКИКМ щу ЕК ОУ г сЕссвлвсссвозазчаччаснозпсосагавковоссовасе ваза тва сеСссачесчосча омела ВЧ Зап вдо У их ук и ие и М жити жити т кіл ти між кт ау ХА ля иа ДІ уч ту м ати Ви як ач ик вк уки и су
Фа пИЧ ОЦ НК УЧНІ ОМ НН ОО А НА НА НН ями
Мизкихічеоосодвависсссчачессснасча саке Кота ска ста Ве пмулсвиічавувесвсварассчавсессноваавпаосс вена сдвозесуввВАх, ково и т. -7. тот т Ж со м Я - як. к- хх хх ях палодлачочет поза кое ше оАКое ке К Вимк енакма «Я 4 «2105 200 «2115 337 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ектодомен СВ123 людини зАмі-З3хРІ АС-НізафіннимтегомТКІОЗ 2 «400» 200
Чо МІ 50 Лу ЩУч хау Жим Хелм жк Мухи ТК МУуУчч Мр ХХ хх МЛМ У Ух
ХУ з ЯМОК яММІд АХА КА У. ДЖ ОАЛАК СУМАХ МКМ ДЕ ОКА МУ хом мух 4 - чих «г х о м А
Ж ж У п ж. ему и стю Мем Ж Дом Аж кут Зїщої бра МІ ем ях
ЩО АТ ЗАЛ КМ Б КК ММ о МОВАМ ВК ФММ ЩА АЖ МАЮ ОА АЖ АЮ дух «Ек хх
ЖЖ КУ КН до Ух ХУ тюки ХТО ххх ну со дузнух и Фолх в Каши фун А ту ен М в Ми Мр хи б тиж Дюпух і Ти Що я Мпуча що дл хо ОХ Гу
У Уа МУ аю ОМА У АМКУ ЕК вин ку МІВ ща ВА Вл БЕХ КУХ че ж ях
НО Ф ХХ хо тку жк маш Мод чт її ше ж што дю ко їх жк ТЕКА Мо кА сту Ух кю пох їх пиво ЩЕ Кк УК НЕОН сю нм п щі Сх ХК ТТ ТК ТІ
ЖЖ ААТЮ ЖАВ САУ КА АЖ УЮ АЖМА Ю ж АВМ ЕМ МЖК ЖХ БЕ АЖ АЙ ах ши кі ЩІ о хай ЧА
Док хи Х'ю за Хр їз ке ЗМУ бере ЇлОКує ЯЗижу її 8» бЛазміир бЇКах їмту ЕЕ їЗу бух сь ох мваІщ ЛОКК КОКО МАМОЮ АХ ОКОМ мМ де ЖОАЖКО би Мов оуюО ЯКУ
Б жі «Ук ту
ШОЕ Ії ТК щі аа У ХХ ще т кт же ху. Уч, че хх но ке х ч а Ім ФУ слу ям УА дя
Мод ЖІ ТВ Хе йзеуюк МОХ ха Еш лу Ям: бух (ххх ех т.к БІО жк ОМА У Му ЖК МЕМ АНА Ву Ж ша МО ЯК МА ОКХ Ку МО ДАМО ТК
Фа Т-І ТКУ
З 5 МЕ сх я я КУ КЗЯ СІ хх КИ сьо м, у Кв х Є. М п жу т КИ Ми их и я ЩО а
Мт: їв зашУу ФМ брому ие гаму фшум ця 5 З ЖІ Я Жеиегу Я жи КС ро лати
ЯМж ж АОТИЖМ МК М МК ух ж Ж М АК Хш КУ КК шк Ж У КУ су ект т пох її МЕ ї З
М КК КОКО хи - дум ж же х Ж ох Ок що Ходжу СМ З Би х УА ус
Ло щу тя Ло зи вк осві Лоу фуд як УОЗ хе З Дж МА
ЖУАНА ММЗ ІЗ УМ ВА МА ОМВК О КК СУК меж ЖЕК МЕККА «вп оакч АК су
ОСТ ол ру Оу
ТУ їх КОХ
НМ М по ту зрмаи АВ мкм Тим ЩІ ун би ху вич фуги Лоу. г шк Ух я Хе С ххА ХК те Коші м У у МИЛІ УМА ЛХ ХУ х Кк шу ОО ДУ МІХ їх кА с шкоди С АЛАКМО АЖ СМ ОАЕ ях и чле яд
КН М г
КОМУ ие АЗК шт дк х жу іх Жошя КОЖ. Фхооидю Х зе сбошжих ему ую КМ а юн му у
Ка ди їжк 0кужчу. Кс мк ЕК ТорЕХ Мк ШЮУХ т дміч ОЕМ У Хеисмі тдр м. ДЖ У Ім ЗУ
МКУ МОЖ АК ЖАМУ ЖЖ УЖЕ А КО А ЖАМ АЖАЛАЮ КК ЄЮ ЖЖ КК К а ІХ дУКУЮ о шя Зк ча че г ня З КИ Ох щ
КК «МУК «ОМ ХМ бе М шу Ж Ж ку ХІТ Хреж ТЯ м о іх хх З» моді х як СК ху. іа їх У
АЗЖКК БМ дод ЗАМКА жк ОМ лах у АК ЖЕК ЖМАХМ же ХА ЖУК А АХО МАСКУ ТЕ ХХ а ач жо
ХУ А ЕХ «Ж тМмічи бі; жу Мч су ЕК жу т тим ХО Ж у ЩА ад СК ю удар Фхухех Лук
Тут Тему ох Узі СХ ї а ТО ФУ їх ї її їх Ту Ту ПУ ух мкЖ ща ду Ки що що БІ КОХ АК КА ЕМ КМУ МІК АТМ х - осо ку Зх Мох т. 1. 1
МУ Ж Ай ме ди Мк ую ПК т - хек. їх ч ХЖку Мін Сх Сам ОТ іще ЖИ хм Мхяежу бом
Лухіує БА їх Ті щ їх) бек пох току тег см СУ ук СещІ ХО бак; там аа Маг от ві УКОСУ лим АФ ЗК А ж ЖЕ ВИК МАО АХ О МУ у суку УКЕ
М аг «М ан коми Кия даю ун Стилю у ЗА гу Са Щумух М демо Жорж ках ким Жуля ЧА я бом ОК Ух тр СК Жак
Вийх ЗМ ж маш сб щи ОК СУБ КУ СЯ КК УК СМ хх Тр ХЕ щи зт Я
КО хх ХУ ОК М.
Ук х ха ех уч ас У дн ху м. ех хт А коди пеню ПЕ де их ух уч Мазі її у Хек пт Ж ру ймю мУя. їЛ хжш ж Щаух биту ах дує
МЕ ВАК р ОКА ХХ КЖУ ЖАХ ОО ЯХК А бах УДО ЗАМ ВВЕ ЛК АЛЕ ВЕ ше аа кВ ав
Увічкм ЇХ 2 бори Ху Мода Хек ть ЇЇ хк Ме страву сват зт Ук глІх Щктх тв гу
ЖУМЗ Ше ДНК МАХ ЛЮБА КЕ М АП МЖК ЯКО ж АЮ ща ла лав АК
МУК Ух гу У
КАЯсне ТИАХ «ОА сь учи и. жк пут х сь Я Ах в Є яки мч ЛАТ я Мхунах Сомко ач Жуучаех Кз Уа У
ТІЛ буку АН сти ЖТбехмо Ти бум ЛЮ юю Мт сем фреон За Доуж ХУюхЗ
МАМ ЛК УКХ Ж ОМмА ож ТМ Мп ЗЕ А їх 1 окши МІК ш М лУ у ЖАН
Ух ие бю вай вах шо
ТУ ож ху ня 155 сю Ех хх Ко дя СИ ах уче ОК Ману Ще Мир ли меККв олем лі ЯМІ хх Ах Зм ха ЯМАХ МІХ КК КД АЮ шЩУОЄТКАТКИІ ЖУК ТКМЮ
ЗЕ зап ЗЕ котом Ам ЕОМ
Зк Там ат Мам Тк Щі У Ти Ту КУЄ ср реху М ку їх мли
А. ЛЯТИ А КМ А ду ВОК К ОКУ ут СЛУ САМ Ма М АЮ ИАХ УА УК Б АСУЄ ХА ДОХМ ОО КМ ОЖММИ ект сід зм ха яке я ТУ «ХК ТУ «Же М сраки Ж й Мк жу б Ток: бак сю Кох бюд Моя Щолех Му Бу Ки
АЖЕ дує УМ ВМ ЕМ АШЕ шу ММ Кук му ж г АшМ их мому м ЯКОЮ
Х З З З Х х Я Х й Ко с З х х : : «рому чу сту, ту
Зп КН же км стю ючн Тома ми Тк Жокує ЖЖ Молує фл дл св 2 що МА йо ХА 5 їх 5 Мах Му Ма 4 У
ЕжК шУЩ ЯМІ Брю яю ОВК муль УММЛя ММ ТІМАЮ СТАДО МХЖЮ ЗК ТАК ЇХ ХО Уже су зсту в зусуу шк М пт
М мав п єством ум ЖК Мости сзлюем о у МИ ге пк меми міч у ке Мем их ам пуд щих І
КИТИ М ККУ МУКИ ЧИ З НУ ВИК ех ЩА МЕНА ох
БЯЧЕВІ
ТЖХІМІВОТИКМ ЖЖ пихи ах мтми сзІлдпуМ жу учиуліїх щас ик Ко хи УМатуру КОМИ ОЕМ ушу паче КО к шащщК щи БЕН КЛ МАМИ КА КАЧА тк о досві кех 0 пулчдуичем в сухих ско Е сети сети аа вежі ик ми ді ех дику и и
КЕ ЩА ФО чи Кз ШИ с ІА чи ЖИТО КОХ С КК ку «дк іщ чо де лфш оф ом пірачим ММ коми ліентюим кутеем их тсвою ик В огухсу ие чих. вазах коп у лрезучех а Мету
ТМ КАТІ ВХ Я ПРОСВІТУ МАУ. ТОМАТА ЖК У МА ках
КА: зем де ІМ сет У Є Вимк ВИ ДЧИМО удій Уж В хе гу думт сту В се Кн
МАМ КМУ Кр МА вищ ї- ше КАК АЛИ М ІЕМ Ми ТАКУ АЧХ ТХ її Хм. 7 «АХ іа а на и о Но а А а Но о НН НН НН Я
КОМУ МИМО ММ ШІ й мок ори жу еиХ м з о дев Ким ма дю и Ще т. я рі ї 2. - пожЖ А кит яж ук фе дк ит и кдохж т п: г шодо м. р. д я Ж оту ет ТІК жу стати В то ще усе дресоз гід МіІ доме жі ще ше еВ оАСш СІК покищо ВОК. м ЗАЧ У ПАТО
МОХ мае місіс гу Мора ве укіс і щуев ливу вив БІмипрмхев що М вотужі еВ
ДЕФЕКТ А ою ио КЮАЮ КО АК КОТА КИМ ху КЕ КУМ АХА о и нн нн в он и и и и ик а хост ом схівІи Ко КосмІхіжию. Кон і ІЗІВІФ у сур суху дек п УмІх ихІЗЕХ о ТІІ со Ірод ІТ ВИ ми шпІашслсосонящ СВО ВСЯ ЧО АСНИ пасе щен Кно хай
УК ток кому Ко КІтщльМохІє МІДІ г в пев Мис стееемось сх КІУ
ЖеЖеМИМи Ме хМ а ДАІ АДАМ АК Ду МоКот ОКД ЮА МОХ и ОК це МАМА У я ЕІ СІДАТИ шоб
ТЕО офі. фути вм гудок ве увихК из Дж рекет ТУ ВУ Кри
УЖЕ УМА МКМ. ДАЕ ДЕК МІЖНА ХМК сни ФЕНА УМА МЕМАК У дощ ке стекло скуті етери гуру сім ехо гу КІМ орхіт Межа ЕМ ти стер ву реплік ЖАХ ще АК ххх Ем СЗЯи ун ер ІТИ УМ З сем ІМ і ж та
Еш трМсхвж см Мука тони тек те емо пух И КОМ Козу ши и МІХ хр ки м у ких ЄЮ, ХЕ НКМО хе хе мук о МУ. ЩО МЛМ жи М ем ще ЗАСЦЕТ МХ хи чав хм емо в іч до чщухучечищі Фет Кт дЕежим. Мгзехдудиих презлі дув ет стек мі отих
ХІМ ТАКІ ММА Ох З піхУкМхо А лу Хе М Я ЗУ ке ККУ ааще Що таю ухахю мруе Ю АЖКЮТ
МА
ЩО
ХУ геиитк умо рих муру кутів фуру зв г УК жу тов усу чи тилу ст уд
ММА СІЮ МК ММ КОМІ ХМК АХ Ех речи с Я ТАКУ Ху па ям прехежечлож дівуруєх тгугурхумісеМ схем фут рлфИшІИ Мох уко рогІгеу мо дети отит же лют
ВНІ ЕІ ОЗ ЦІНАМ БО ИН ІМ В І М ОА АРК ЕМ КІ ень х ше Б хх 5 щ - о ХХ род ве не с
ОДУ пози ММ о щури их жор иж Коди СЕМ КОКО не ау и и ЖЖ ЗАІПЕКВД МАКИ Ху КУКА
ТК
ШЕ
: « пали ач, мч тя т т У тк в Міщ р он Там; Бук бе же кЕ а Ех пр ся їй г ве І т Кк д 3. Аж ми ХВО ЖКВІЗ АКА МІ че ОМ ор якою ОКХ шу ж хо МмудУ БАК ЯКА ХМ ХЕ ЇХ ХшИОМА КИТА ОХ З ї :
І з 35 ч ш Те М
Ак -й х с ї сх Мч я Укпх тс дю КТ жу чех, с т а КУ як ге. Шамо б ем. УЗ хх жу зегу Пі дів щу дав Уаі ве вве сеи Бех СУвБ Бех КТК лів Хв бі БЕБВ бо МлЛІВ ОКХ щі че в Кіш Боба Є Ом ЖЕ А ОУ ї У КЕ е 8 що щи ст - п «М ХХ АХ х чаї їх Жеж дашу Там ЧК їн доз Са Від Дак де ДЕ Ів о дух і дію ОКО ОХ ТИМ ХХ МАО КН Микі щі щи с МЕ ОАЕ
Ма я МТА ЛК х ЖЖ ЯМА лам УЖ О ОХ МІДІЇ КО КААХ х й г. я пт хх Ах ж м Ще
Ю У х - «я чЕ Ух і І зь х Ух х в тлу має Мам А Ллоу т ту Б и Ми Ж же У паю жк ЄЗлх Сов їв Мів бок Тен жве де дів т; Щі ть дека гів їз УЖ ам УВО па УЮ МУ ЯКО АЮ МАТ А ТЬ Ба у йо ша хе ща
ТИХ щи пе - т ккд кош ж о ху :. 7 х у тс з Щи ую Шеуює буде (хе бич г У ШМеую хи її еко арте їУМІхМ бу ба Ті щехжх Мах Гм БЕХ Ме дю А хи у МУЖИК.
Аж Муш Мкщ кн ВЖК ВшИМ АЖ юшх Ж У ши меК оАМУх ще ех ск п
У т ТЕ що : Ку с її у тт тля жи ги жк
Саші ж» Тех тм Ми Може Ж хе ж Ева и ОА з аках НЕ а НН З НЕ шк тм АК ха Бе що ач ам ЖУК ж мк жа ЕВ А ОКА у щі г пи 5 І З - ч т - шихишю Би тудлух
З СІ 53 Зщ- СМ бю Я ОТ ше КУТ: ТЕМ ТУ СИРЕ феж Луух уми Хуан В жу ЛЕ чт Си ТЕКУ фут їх 1 А МА КЕ МК МОЯ пк Алю пев Бе ока Уі Бе Бе біб Ті бом бі Те ТЕ 7 7 чих ож ж що МВ А
ОМ я и : х т м г сих Жах о Всю о Ті сх Ки од ухі: че ж сут Щошжь Кл МЧУ Іі су Ух Жах из МіЩщ о остеух Би,
БЕШ Ме ТК дів Їощ ев дів мМ ТвЕОоМІіВ о снвю Тбрее Мек НІВ ОТО Му я дшжО Место жк вів Бев стаз аїр Буш ЖрЕоМів сне ле х х З чт Е ча хх
ОКА МАМ пох а : з ще х щу о вх лих сх хх ;. у, Теж Шен йомуу см Яра Ж тік У
Мет АКТУ Шех Бл БО: бюемб дже бан Шк сукО бл См Те дл Бі ща
Мет ЗАКО шах мі БІ БЕ АЖ З мук тих БЕ ЗУ Сам І " З / а пах жождю лю ЛО
АК ММ ПОЛУ
Ка я сх. : : «м г ї. ; Он ек шк м ЖЖ баню хх Жінх СВКю Вщае т ТУ бах о ТЗ Шлжях З Ті НУ 15 іх Ск дк щдт му СВК Бк сх юною Ме о їі Жінку З2щ Ж ії ДІ МЕ ЕК А МО ТК
ХИЖІ АХА мекосАт Ши Мщі т я ЕТ ку І МІУ МЕ с зі і
Я З док
ПО хі: х ху Ку кп тах хе о АТО
М А Кок к хе сю их я Жах о ЩО опо учи ї ч хе х. т» ку к Ку стаж ттри ЗЖ Фі С жк сеть З що Тех че ій їж їер Бей ко діє ТЬЖ тТеЕ те Уві піз ті вк Від да ч
МУ ат шах Мш ше КО АЮ ЗХ ОВУ Е АНУ ОА МЕ КЕ З їх ятЕку їх
М КОБАК ОК
Та свахуж ліку бу ЕМ ЖЕ Ж сві МіжУухю. М др Убумєчо бум ух Си ю Ме Я Ху ва
КАК СВК МАМ АЖ ОА ІМТ ТА ОХ ж АК МК ЛК КМУ ААТЬ ЯМ КІМ - є хх чт хи зп її.
У МА ж ще
Сосчнм жк То о а пух СІ ть тя Ех СЕУ Ту юн Ж, о Вуд. Мід Ек ши хх чу Мам тя Ах Тек КАМ ОТО хх г Ту жхкм ОТО ТЗ Хуст, вим о Жду с хх ЯМ КАЛА КАХ ТПЬММК зла су ЯКА БУ ю КК АК ЯХА МК ЖД АК ЖК як сту пу
Ж ОО й п п ч. ян Ме ду ту т. - Кк М х ен ЛЬ НК жу нн УЮ тиші їм ЗВУ Бл о ти (11 сну Там б ща хі Там кції зе і йкуи щі
МЕМ о мшМ ЖАБ ха ММ УМ ОКХЮМ МАЖУМ мМ ХА дІЖІХ МА АЖ МІК Клум зок зій Зв в я Уж АК
С ги Фото Женя Жук Як мох. Шк ОК Я ор. с - не оо с тку Же у Мою Туя чия
Тех хе Ту Ми мих То ТМ Тл Мч Там ех чу сег їду ех
ОККО АХ хо АхЕ її МАЮ ДУ БаКК м Мк. АЖ СМ 1 ак мжаО АЖ Да КК пух Ж слот іх Удод У
Ул ж пк з
Коя «ЕП кох ху тк жо Жолдак щи чл КО с. йХ ню Мр пт Я я пе х жк. ша ММ Жак Дах Шк бах хх Мік ни ХМК З я5 Ма Мих Ли Жах т
ВІД СМС ду ще ТМ КУ ОКА а Ж ЛАНИ ШКО ЖЖ ЖАЛЮ БЕН РИН сднухь сш Ох худ сімю ср
ВН ГУСЕН: КК «ХК «ВІД Жх Й жа т тм а КО. ск Ж чих кох с х н ех т я п еую Х : ФА У, их ах їжу Бр ті Ти що лі Том 21 тії: ем Та Лу Тр КЕ жи. МАМО М ЯК КУ Ох шо? А мм Ам АЖ Кущ МА ОМ АНІ А ам яку вухах мм же «Ем хи) ше шу ху ау Жов МУкуже бМуще М амімо ТУЮ ую Кодкиу туту ЖК г м Гроюкдх хи маже щі КИ С ЗК Ба вес Ки ІМ ЗА ЗАТ У В лю ет ех шу ах ЖК хи ке КИ «М шому жк ек ж й - «А хм сх з щч - -х ти т ті Уже Жущеам СЛ 14 КМ чо ну МТ щем Допух Тмфо Жбоєміх ОК су ему тую
БИ МК МНК вд ква ЯМ АТЖАМ Фк ша ІМ КЛІ ХОБІ АКТА ФДМ СМ Ку я ЩІ ша ЗІ КЗ х пе 2 х ще сум й б де ху ФАК ли ЩО
ЖАшМО РУІ ФА ДИВ МАКОМ полу зали
М ж цк еще ему чик жу в ик их вх рр і кп с фури ие и перу ух у єте
Ввиоцччеанцюти сСсещисовощшо посол сечо ще што ТИХ с її м Ку Й 5 мо хх
ЩІ вУ
ОМ ув ие му Ір ом имиМ ТДу еМІМ ТІВ т ехо М ог ХеЖЕМІМІМВ ДугурУМ ЄМ ІВИИМВИМи Вих ач АСУ Сода ССС ссср сома ше МеВ ИКо озуту
Он пможі уки ух оту силу куту хижі слів ее туфлі щу суху лики ижидр гм пу ехух дю СО 23: дети ущдю Ух ди те. пусти щих готи гео г -хух пІМлІБтухнихх кре єттіюіимх УНК КЕ іч ЗАЛІ МИЮ МАУ АК ЕоУ КАВИ МАК ча
Кен аа Б А и НН в І НН а ре СОКМАМНУКОУЯ КА МЕ ши КУ С сл Бон чо
ЛАСІХ
АТ ЛЯ супе дили фото гтдежтиуих федри Море ие отчет ув ех гр закшкиасвВеси почат седемиккх киска чеше КестуаВє хх о сечу пути ік Ж леж иуйв тету ВД фе руди ую сту его ді вих пек мі их х ч МОКІЯ її ан м нн ни т нн в во х х З З хе ОХ курка Мом
Ко
А тк стук рт стрії ем схуд ре фе. жом рух Мк МКМ ством по смерті ую до
МЕЖА ОСОБ ККНЄ щечЕссечКи ЩИХ КМСмИ оче ЕКО до
А ке узи ху Міуь УК ие щу сжзухіхітул УК при пи хих фуру іти пре дет м цк печити ху шрам МІВ С ОН ще ще щ МКУ Мам АКТИ НК КАВИ МН ІВ ще
ЕТ о ттажиртЕ од Е Моохотуви ото щиу с Ко жіарМО дрф гхругтечум шуми КефщеугтіуУЕтевиУ юри Кк р Те
МИНЕ ОКА. МА КА Лу Ж ДЖ МАЮ КД КО пд хх Кр КАМЮ кА ЕХ
Мом жзвшим фоехучхсві в ухих Брик жовту Ім же вх ех и ки сузихІч В сли шею ; сг зкиешвеавис качан Сех її МКМ що КМ о КАМИ ЕМ ТУ МАО ож т вав сно и и НН в В НН су по ук у : - іх рн пе що тую Між мя дек вил Можу пліт м М ск ел зош осами сера меш акнх МКК у Ми щі сш зустрів Мо ета ся тися ререзех мхд схедети І В МО где ре т
АК Я Беж а МУК Хом МО А ЕК в ух т ск а СКК МКМ ОТ МЕ ЖКИКХ АБО хх 4 МК с За трек см втричі их сут ді Уггі утух у дрож дув Щек сит дутики учи уки шевачоУко вича повзе човен очанм оце басом ако жор тал тМх вовче ьуикічечи ухилу ичухКомур соки лихих реж их пихи их жін схе ит факт ую при іме мАа чем шАММмАССИЮьММ СЕМ ЮАК ЕХО ВВС її чор щас щиру
ХУ ло ттво юмор спуски же йею пеки ринви пост В мер щов с Е Ес тек теж
МАК М ЩО шок и НК ММ В м БЕК ЧАК у ЗОМ мех
З
М оизизизежічиМ Усик міс етуехох углиб лражуУЧИ УЮ сом лі соч еиииую тую бує лух щи жа еутх ух и аж ку ис сх З в її ще са сююкК чести МЛ щ чис Баш її МА грат
ОКУ шко ен кн нки НН ВН Но о НО о КО НО Я х Ма М тх; ТЕ: З о де І щи их о ТТ дюОСЖТИмО У т З. теїт їхІх жар Ку. ХОДУ А ХУ У хх м ьо УшТУВХЇ ХАТА М мули кА АЖю АКА У ХУ чази
Ям а ва а нн и о М НН ВО а а ОО чути али
ХИТ МІ ХУ ТІ у Мф ки ЗАМ ох ОАТАМІКУЄЮМІ МИТА КОКО ХХ ПАХ ХАМ щи перу мА ут мі
ЯМАХ тут сітки оУ виг етос Мухи чеки ж М езехехумеув ху ще ек сте птІздЗ У ие и
ВИМ літа ха МАМАМИ ФА І Км сю ОТ МАТИ мя МО Ж ЕІ СХ АК КО ОКХ лат
ОА
Фоюкуи блію Жшкую ких бузку Віхи СК шо ек Кашу У сзїї Щи Щі бля Є Ух пом; тії Бо дже божу; ЛК х Ху ЕМ дю ; з Ве ко бдУт і то
Ух дл ам жо АЛІ ФВ гжшЄ бів вАЕчЧ ЗАМ ії ВЖК З о А ЗА и НИ
З 2 ХХ о я Я
А - а да 1 5 1 І я ХЕ У МОМ
Фожам жі ач жому Ва о божу Мн Жехі о Мам Же бокує ХХА Я. су Му Зк СК:
ЗЕ КР се ЗІ КБ ДЖ АБ МижМ сем аж МЕТ МІ С КХКК миша УМ ха ск со от ком о ЖК гли Со Жди ЖЖ Кк я Мік суч соду ие фун ЩО лю Вдео Мевут ох Мох кю хх Тор АХ ЕХ ОМ Уе ПпОККОСчУХ їі у ли УТ ЩО МЕ Ії ІМ У СА
СЕ АЖ МУ ПО дж ов БУХ БЕХ Ме Ес ла Межа ашМа лей ех Ух хе дж ке
Сх «А хш їж 7 ж ум Їх се МО ун хг се Ж У. о п Ук Мк ТУ УЖ жи ЖЕ чо Зх хи гі ех» (3155 5 о Мн Бі хкшо ЖАЛА Хв бю ау тя св а
МЕЖ АТ ЖК МКМ ЛУ АЖ ХА САЧЕАА МАУ ХЕ МАМ ОМЕВА ОКХЕК ФАВНЯО КО УКО КАК УК шо кі хх хх а М
Жолих ОО їх Ук 4 тк п шо - тех - а чх пух -к же до Ха жим Шжч ба жек лЛумМ Ух пр Ср ЕХ гГашало Кк аю 213 т
Ам ха ек Ам жи А ШІ ДУМОК ІК їй ХО ДИМ ІА ЕТ КМ ТУЯ шЩщ ех як хо хх т т М махи хх КО А
Шиую сь Ууде по ох пр ку А чо Ух ок хукі -- - сх жк
Сх Ж ж сту Та еМ я ЗУ хх АСУ ях Ву т Ку їх лечу ХК Не сш ЖК КАЖЕ ЖЖ А СКК Уж аюу йМАЄ МАМО ХУ ЖХУК ЕКО САЛОМ КОЖ АВ МІ АД ЛЕ
ТК п кі
МО те ТЕТУ чик Я іме Ту шо ввід ему сх око КМ ту жо джу міх че шо щу з
ТУ ЕЕ Цих их КУЩЕМ ЕХ У між Три ХЕ щої хи шк дм х ТІ СЕ дя Си
ТУ У ЖМВ КХМш КА КК Мо шою МХ ОМА. МАК ЗХ КАХ т ла ОдИ СКС чт ЗО ол щи ААУ КК
Му Ж я СТ жо Мухуитих 0 Мою Мк я Кя і хх з "М. с зт т 12 лову зві гуїх тк Ху ТІ пу Там хг Між єму. Жуєху. и туш 1 кА Яли. ЗВО ОА МЕ Бу ши КМ МІ БО Хм Кук КІ с Ммушо ема ох хоть прот 1. Ки НВ ам хе «ОКА я ач см бут. т їх ско па Модно ко ж т их ее п. Ку б сих ку и (ера фею спеки Тео ізя оду іржу фа нує ті іх
ММ УЖ Ж Му А КХХхК ЖЖ о вБушк АТМ ж Ма мЕЩч У ЖУК КАХУ ОМ ях з суї фо нене ІВ КУ
Дю вит мя ту А и АН - ми г х Кеш па їли
Тл и леж уче ІН О ТЕ Ху тд лю Усе, 1 сім дек Те яки ут і Мих мА У Ух М Х їм ФУдХх Її УА МАСОВО А ТКА УАЦАХ УКІЦ КАМ МКАОУ ОО ЛОАШМО ММ АХ СК з тки Ех тай
МО мМ Є В, КО
ФУ су ОД ЕЛ сх т. г жк Меси МІ х ох я. сей з ОО Ох хи Тх ТЗ мем лк не ту кіло сх ТМ хг пок аж щу Де С НТ СКЗ ку а сенц
Ме гм А Ам У БИ ЗЛ АК Еш б ой М кМЕК АЖ ЖАХ КОУЮ
ЗЕ ЗА як
А УХ ам КОЛ тт Щбомух Жито УМІю 31 Хм БУмиу мя ТЛ ую тіж і те ху тутбкуам Жм КЕрих
ЕКО ВОВК мух ЖЖ УА Ж СІМ ХК МАЛУ МАКОМ АЮ КМ КХККО АКА КТАКУКЯ
НК НУ ММЗ бога ли і Я ок Ля сек ох хо Зухку ше ДИ Шк ВМ Зх з тан Х - ни: Гіхже (11 ла їла б дж ОТ я Бах сок Ма Мих Фо бан Ме
ВІВ Ом АК ХА м КА ММ ЕМ хв ОСІ МБО КИТ ОМВО МІК х2 МЕ ХУ
Зук ЕЦ г х
УМ ух ЖАХ жк АХ ші є їла сгдхжх 5 5х ЖИМ бу Ме т де Ха Ме ку би гул Х ву Щек Жду
ММА слу мм вує ож о хамК ЛК МУ ХІМ ш ЕМО АЖ КАВА ОМА М ВМ ОАЕ - 3 т Ук жк косо ме
У м х Мая ам з о ж М хуУк о еЖ- ж Можно М Кей «М ж Кк,
Ух боучх Мою її фею З бучч о МУуде УЖ е хУО доки дах Жараю ХМ Ж уче муш лжст мне фо КК у МЕККА БУС сл ет У КО МЖК НМ
Ух зай ги тей
ЗУ М «УКХ ХК днрив ха таких о Щошуї Жюжему Шк Звук сук Крем ХК й що С ну ен о ост
Еш БО У Ж пух гюєу доку дасуу (Зк Ту Пух тре Тл т тд юту ід суто жкІТН. Спок жо в ОКО У КК БУХ Їж УВІ ом ше в мваіщ Кк ап хом «ле
ХУ М У тету Укр Зв ста іх ДУВІю то бач вом стажу фШбду ста Фут. ЕТ; Брмчх ЖКу кА АК Уа СУМ худ КИ о щи ЗК ІМ г Її шт Кс КУТ Кл Ким
Я Х с зай ах гі хх М УК КТ гу тку Вх хакі (ху т її ол ау Жим ВК о бан оф су ду тілах бткхжу фо уч Фах Іл сл хх КТ ек схо Тег ТЗ тб ше жу Жук
МА ОМУЮ АЕС БА ОМА ОА І ше ом УКХ А ОА ЖЕ ВУ КМ ож
Х У КІ о; З с ши зв тах
ОКО У ОА оо 7 Жошут З - жк тро, У - шт уі ух в бот п Можу чи Ха ух шк. ик в
ІН ЖІ Ті г ія іх Ту ті бі їх їмихі СМ і перех 1 мий АТХ. дОМКЕ я МИХ У МК ЦЮ ИН ВО Я ин У ІК БЕ МАК жах ххх ср ух
У МІК 51
ІМ КОеаУ я того леж азу йїмМУМм бе мул Міша Тл Фомччо боді ФМ Ще Х Мчч, Ел ух,
КО СКЛУД БУКА ТЕ що АЖ МАМО що Ки М ЛАК ХАКЖх ХУ ОКХ АК КА КЕ КК зи ча У ик
ІЗ Ал ДОК, ХУ М та. с я дя че чор М дух Мт КИ мА рих кох ї Мч жк
Мала Мах їдемо Дам ше тла гіхк дит СМ ШИ бла Кк її 8735 щу рим та що
ТП Бишх муко гиБм ЖК ЖАХ ОБМІН ЖУК О ЧАК О УЗ АЯА МАХ Ж М МмУЖК АС Мо кт я дів сх КУМ ЗОАТХ
ХМ бака. Кін А юку І що ЖЖ стоку 3 Ту хх Ж шу їй Фк Й жим Ж ам АВ У УК АК сжеву мшю Ам Оз СУ КК ще ВЕ М уд та пот
ЗІ ЗУ Е Уч мМ ТК ХХ ям хв вт ЖАЛО хг ту. ук СПК
ЖАЛЬ м Ма АКТА ХЕ ХХ
ЕЕ
ОКХ іс ств і Кук мк имм чути чих по пихи нн НН
Оп КИ дЬ ЗМК МИ КІН ВИК ВЧ чу ВАННА КН ох її ск взимку джин пк зе чи кЗихет в и вик ев М еще
ОКА На КК ХНЕУ НОМУ КІН САМКУ ЯКІВ Ме З. ПУ яОлгу ян М
ЖК ІІ вИиМехИми пуф Ісусу площ ті уЗ ді хом СКЖІКУЖ і срезІівиих В оф зи вом чик я СІ СосшаесцщУ мтс КОКС
Мао
УМ ОМ оту Ху дих ІТ ЕМ ому порухи отих со ДІМ жх прее Ктхрм Мои М ее шахи ОД ММК АЕН ОЕМ КО ТАКА МЖК ІА КК ска т
М
Іжа ІК МИ фомемо між УМІВ иЗІВсМІМо щити ик Коко ут иих КТК дм ок
Вес соки ОМАН ОРЕ СЮ МАМ АСНИМА ЖЕН СОМІНАЮ пою ку веж ем ри ох пий схо пре ми та вжи МОМ мами же сезжтм ЕЕ ВущиЮ Могли ее У цем и МКК М АХ її ря в ха УКмлу А х МК шк мА хі ПК хо ху ХУ ва ак шт М хм М з койри гію у чн ие ічнУЮ еВ ро вок ах еВ утри. пи фоіІВ І мим сті й пече ци уих си Р чих ою мами м м Я Мухи АТА А ЗАМКА ТА МУКА А М УДХТУ М ТАШИ КЛІ ХМААІ ТАМ ЕК М МАКУХИ КК хом
ХК Уг М пзизих путч мя призи улУу сивих гі Шу Мову усу ВМ гіф в уй о сечі Мод
СК НАХ ОКЕ КММ ЗВ В КТ ме Хх ро С ВХ ККУ КИ
А ро Ж Ж по У х У, ОХ
ДІ чи ух сЖВ Вуж щу Муз щУтК чи в У пет иов щК Бомвжето хифучездиве ч пу
Кк Зах ОА АХ її ТМ юМма МО ЗшОМВиЕ КА і КИ С сер ии
МУ саму Мото МО вому у у М же СУйКеХУЧ МУ Мих сао» зу фу уся У сах ую и дих уки У МІ пам щи оч Ве дощ Кг "цк ТІМ зак
МАМ НМ Маре Мм М КДКА МІ КАНА КУ КЕ Кк му не пи ЯАХУМИ А КІ КИ ТУ
БИ др жид ди бхуздщию що БУМ жиму ту гу. жи р чи еліти мух
ЮВІЛЕЮ МАМУ МО САЛА МКУ ккд ме юка ДЕКО КПА УК М ВЕУ Ме АК щщг щас теж діти ие ето дет м М ту моз хвости се ем омежцу ле хе дит ух Мч рекет т еЕЕ м ХА І ОА МУ ае ММІДАОТЬ МОКА Хе Ах І АУОТЬА МАЯ ЕМ КУ у пА У МОЯ сут
Ти и КМ ом сивих мА шкаф КЕна ЗК МИ уд хг
АЮ
ТУДдІ ЧІВ св ІЛ ЕК М охо пі Ух ри ее дМ. тур ИреУ и дї ІК веж же. чел ву ха жееиьАМ Мед. ЩІК я м ех хе Мем КЕ ХИЖІ ТЕ ХУ рух ке АТ ЕН ху хе ММА КІ ка а ож сік ехежі мех уко ке тк ехожіи мо и тових юн флорою ехо ще ее КМ
Пре Км ЕХ Мам МУКИ МКУ МАК ше ВИК па хе си
КОМ ітузитуєуеху рух суми усій і і Моз рам смуму мое жомав ме ще ві иук чу Мото сті у
КЕ АПАЧО АКА КЕ КІ Мах СИ ОН КК ОІВ ЦК КВ жах пе
ЖІ КОМ ІІІ КО кві щцІхкоаим став М стих сидру і; М лфосжии зару В Мом и Комо рик Ох КВ МК ЩО ЖИМУ ХА АК. МУЛУ ЮА МИ МИ МІ ТА МЕЖА МИ КЮ Є ХА ХУТА ХІТ КИ ЖАХУ МУ и екю ХНМУ пром кл схузх ик тжуУх МУ Ох тост лістІВВ КМ гм що вою го М умах лілії зежим о фе емо ох пжлВ ЇмИиЗІВІХМОМ ме скораще чена що ассВ та иКхсц хист мое олеоаи гу хх
ТК: ние, гугІехІВІУ М сте гл піді тхір Ех М хм и щепи уки дже Козу ог
ХТД КУ ІІ МАМУ в ІЕМ ОКА ІМ І МУ ІП МУК ЛЕМ бе хи С З пу м КК, хіт
КУТУ
Коуче ев ан в НН а вн и НН НН рН НН НО о а пошив маєте запішнуна мо шля шоп ОВК
ТИЙ оо но о о НК во НН о Но шо ве МИ сю ох Но Ме МОХ А Х МІУ ВКК Мем лим са: Я ЗА Еві Що уко с Вощ оч З - з м Ех щі
ЖК піихліиу лі и сом ужим а ее гхих уми жу ти умі утри пк уже ух ж диню фол уж ім
ЧИМ КІ Я ХХ М НОСИМО ОНУКИ СПК
КУ Як У У в МОУ ЗЛУ ха Хш Хе ПОЛУ ЛЕ я «жу
ТК пон: стітчуіщиї вує Босук ие ие Корфу хори м в чт мими пф зу м а щу Во кТІВ рт В их
Ми Кс а СМ М І мМ Мем хухАь КУ ма ЕК АКА КАК КК АКТА МАМА ІК МАХОМ ж КУ завиа
НАМ сх ісувуму М хів сус уч м ху хім сх лі сума я ож із жи тек им ик ху ке еЖ Іти сп Кит Кий
КН МУ Со нащЕ М КМ ИХ У сшкре пачо сома ЗАчСИЧУЧСЬ тд м ур ВІ иж ск ежужВ ут е е сцоІ рих сежуУж жи еф ирижіІВІх пучі в рів стук В щит чола мчс соч зач сша соми щи КОМ
І хвости су М ра пучок В Він Кит ви мазі кзгуа кі щирим Мужик чу ту січ Кг
МЕ МОМ ван МІУ М МАК ХАКІ КВ АБО ша Км Ам сви АЮ ТЕ КУМ АТМ. МЕ МК МУ Оу хау ї5Ко фета у мире литках тт У теки що мух сут ХІМ теж пре ехітудІи Му ем ЛЕОНОВ Ди ЗОНИ А КМЯ ЗАМАКА
З
АХА гуде ву т уд ОО фе жхиже зов ТК чехи ту пев щиру Екон ух мекв АХ СЮ КУ и Мед ХАІ П ее с по ААфА І АХ ММА КМ МІХ у М Кф КМУ МА МУ МУКИ аку
Фо лк щи Е ме сут ихеху про
МДЕ чКА МАМ М до Мою о и Мою М МКМ АХ З дач ях м
Ух У Жах їх УЖішеєює сив 1-5 як Ж пе тус МОЛ го» Ії уч сктх Жов
Тих щі Калла бу Ти Ти тові г ОЗ Кл її Гл Шик фам ЕМ ик УА НН вм АЖ шНІ ЛЮ мецо а цища да А ІНН КК У Ум ААМІХМ ке я - ж 4 т ї Е А ТЕ щ Пї М ДУ
Ка Ж шк В яоодюду и пр сх м їх Оки гір яу Ж - Кожух Ха
Тома КО ях брак ток таз Аллу ух сх зе Ши тм Прах бару с Тем МА мишу хх ЖУК мех АВМ дю ж Хі ЖК КАМ УК ШО ММА АМКУ за М 3 жи хо як - кх яю не чт. ня - соски му хх - поко шо Жде ЖЖ о тк м т Мам чл ж ж ові СИМ спеку Ду ові іт Дотрж Можу: ЛЯ жах
МУ ос ММ ЯМА Ю БАК ЖАН АЖ КАК Ж ХМ КЕ АНШЖМ ФАК КОВО КМ ЖЕО УКХ зх дм як
І кА як
Форум Ж що бе бух з2ж тож ми ТТ Фу Так ую НО Ж мин КО в 32 я
ТАК КО хУЩЯ КУ ж 1УЖ А ХУ СВ г Км НМ ЕЕ, Би Б, МА. ЯК
Зх т Не З З - щі КК що жм ХХ У
Зах ФМ чу и уч ХК аск ДУ я сек Том Ук я хглк СЕ оку з о Жаєк Ста к чув і МИ О Тріхк В'дфюр бі со Тлпрогцещш (ії Аді пох
ЕЕ ОН КК АС УЛ КАБ їі ща АБО ОБИЧ МО ОКСМ ОС А СУА СХККО ЖМ 15 во
ВУ Мом Ж Фати їн ж. Ж у. КУ де. як. сою Ж Мих ж од. ХЕ
Тк ЛЬ уки іш і Ул Киї ук ен: Жбкіжм Мн ЖК ее» ТорЕМ Тік у ЗКухе уже хпЕ УВІ КО Уві вів І МЕ Му Кім сеж кмЕ Кр да і КлЕ
Є У 4 пе ща з5
ХО У Ж ект. т я Точку тн я ду док, едкаи Те о я жЖолі-ч СТЕ ке КУ Ж оеж ФЕМ жех ля я а: жк Сева ТА щУ Тоюккх зи у на У НО З АНЯ хх току Тех І
ЕК хм МУ шу ЩЕ КО КК ААУ ЖК М ЕММА АН КОСУ В чук чок чо
ССО Ук ГУ є м Ах и М т кох ук пек х чі с код о ймоу. с гтхде моя «т ї Тл ху Же, їеже їх М х що фев й щу Ох ї жало Кіш ії бхсщ Зуб жлту Що І фЛіхУ Лажу аж А МВ БЕ ЩА СЮ БІ же ше УМ жк АЖ МУ жд ша Ех чат 4 ум ху 1 пи У
Кох Мои ЖАХ ох БУШьУ Бо Мо Ч с Ух т Ум І ху х г. ч и т. - ї я п: хї що ЧО У
А НВ їж С до М ТІ дах хх лик. їохмії. Сх о ту Дт 2 ше НЯ
МАЖ ЖАХ КАК ОА ВМЕБО ЖК ЖАХ Ам КО ЖМЕКО мММІМ ЗКУ Ж о Ммяишщм Ам У АС ши жк сю зм
М нос ї5О
Може Мати їж вм Мч Тая и уах Кодуху ЖІ ях сбучкаже ХУ куху ТОВ іх яю М ою МЛК
ЖК ЖУК МК Ме ЮК ЮА У Ж ММ УКХ КУМ му ХУ АЧАХО ЖЕ КЕ КАК А Оу КУ
Зав Зо зх дих
ОМ І ДМ 4 каже куба Машею. С шо Ж ка форм С Мутих СЖкуйу дя Мік Флаю их Зусженя ож Си сиву пі кх тих БО фа ам СУ А ЕВ М МКМ ОКА ХНИ КМУ БА Се КОМИ У
КЕ КУ ЗК
ЖК ІМ ОХ
«кх Я м с х с Я хи жо Ж іш кож мо - л сжокі ж, г м от Ух сах пк БЕЖ Круш юри ЛА ху 1 ТЕ Аг 2 ГІ ук З КБ А лан (14 хи мА НЕ Ж КН ЖОМУ АХ щоку. ЖАТЬ А жюдЖю ЯМА А АК Олюу пом хІхх до
Еш я мя жде ау хх Ж фоБжУ Буш бікнх 32, ж Лв Ше 08Л о та 23 ад и Там
ЖЖ КК ше ААУ ЖжМеК щМеЖ МАМИ мл ЖУК ЖЯММ КК ХУ ОБЖ Аж КАМ АКА з ух ТУ ув
ОТ ММ «ЕМІй ермрюцяю. Музи жк 0 Ж осхтх Вддюо смвичио КО сто їй Жпує Мою Мо 32 щих Мін Ме
ЖЕ утя МК покЕ АК Ки щік ти (ХК ДюцуУ тру МУ Мор де тік СУЦЇ ит ва жо знайоме: б ще бут СУБ Фа цу БАХ Мао БК ме хе їх «3 пе ву кг ЕХ З
ХЕ ЖХ УМ, ХК
Ма шо ет Ж дих Мз Дахут Жди МЯ є сУрих обу Мачет Голех Хі иу Дах худу Її 53 Темі
ТЕ АЖ МО Дж Ким УК жа Ж ТАЦЖКО БАХ ЯМА ому шо жа АК шо АК дних ту люту вх «р ви кош я чо зх ян т моде г вчу та «КАЛ Ннх Нм ТЗ ха ЕІ ким Жоух ях лох» Ії, їдеш Да де 02 і Меетх ХУ Тік Сп 133 ач щі Уту щІм»
АЖ дДАшЖ АТ МУ ЗК РИВК АК ЖЕ В ка МЖ А Я АТ У в мо ж Ух З УК, кА ОВУ ХХХ ояйкж Груди бик жі бач т овмія Ж овухх Колаж ЕК КОМ пу де сМююр сте ІТ тло Ех яуети АСУ УЛАМКАМИ А М дк ЖК Ку ха КОЖ КАМ, ха МА КАХ п ПЕК ли хе КК ШЕ Й хх АХ ок п Од як коди ЖЖ Мун КІ змити ет тя Мр ж їж Міо ет 1: бана Ха Таку Ту еще ки МЛ хімії щих Ту пе
МАМО ть ХУ Ж Ам мк М У Ж Ко УХ Кп ос ме маш ВЕ АЛ Х КІМ АХ ух хіх «Ус
Зх зми М «КО, що хи вує дою Жим ДЖ у: сжчатїх: щік З і Ка: ЕРА Лу Ду кН Мжчж в стучх
КК М ВКМ ХМ ХУ ще МЕ АЖ АК КО Ху лу ВАЛ ОККО АК Бл МАМ ОМ Її
У є х ї З З сет «кар зро т «М « ше
Жоучж Є Ж Тк ож ча що ях Мун М шу т є Моз Ж окзих їгщ Тк
КМ дж ож ам з А МИМО А У ХК АНТ БА О МАЄ АЖ УА У зер Зк За ц ж
ХХ ЯМ ЗА М хх мах ХУ Ум бах бер же хи шк вик жи Же ЖЕ ХЕ 2: Там тії лев щ жу т ту що МЕМ жу ЛАК ї а М зх
У ЕВ ах Баш У УК шу У МО ЕВ ВИК АЖ АХ ЗМ НЕМА ЗК КІ чт ск ст
АЖ хг ту мДОвя, ее У
Тож Ж ау дних ЗІ Вдих о Жчую Мох СДМ Страх чу Жуан Мі та щих Мет
ЯК є жк мМ бе У духа щаМи Бик ца м АХИМ сли вами ЗАЛА ЖУБАХ БЮ сту защ сю
Ох МИ ОКХ
Чо ума г З хуя я Мах Ек тк А у ТІ Гм 34 КІ 43 Ух Ж Ем
АЖ ААЖАК УДК МО АХ МО АХА ФюМЕК ОЙ в аж ЖАХ ДА МІК Уж ОХ ОКХ. УМХ ОККО
ЖК Ех Зак
З М ТОЙ худ Кук ОБЖ я У я У лу Ко ХЛ тки Ме
ЖЕ МАМО дО Жим. ХКАЛА ОКХ Уа їх ля ли ОМАКММ
ПЕ гу с уче м меж Ко чотди КК ст ие Ех СУ етуТ Ехо суч ЕЕ Ки ЧТЕІ Зоре. мен он о нм а о о и и В НВ ЕІ САН ямках Ам ща вежу гук тези и в Ух и ої ск сук и см оф учи м им ро сли кк фе их сте
КК ФИБСАх ТЕХ діти шоу изе кити ух дет их ще кує их пшьужі Бу Ь
МАК КАЮ АК МКК кю ше МАМАЯ шк На АК іх
Ам тт ужитих кт ч ик сколи тих тах Усіх ее міши ува мі мив ихих 0 Моб микиж у р и шила ко КІ Ох ЗМ Нана ІОВ КЕ С СА М КК пот
М
Її Вес Схему М Мих сво гурх вище у ств ТІ М вх дууже Кот ие
ОО я в МИШКА ХК хе х димі химеме дАМухх ще «и ке МОм ЕЕ ми ДАЛЕКІ меми хх сих Мк ІТ сх жу хх СЛЮ прі евро БІК мохи Мету діо щит прутик му Я м рухи рих стр дню ие
МКФ МУЛУ МА ІКІ ли кт ТИВихУ МІ А МА МИТ ПМ КІТ А КІ Мі УААН М аку СХ мя
Олх
ЗМ вдихи Мо Ж ту. тв уж и тухісухіе скит учених 0 фізи ихІечит о жу Ко ечие и сту копи ик ие
ХоХКИ хек АХ МК Б их КИ І юр тауАМ о иу КІИ ШЕ К МКАИ О МЕМКМІ МКИАИІ и
Воожик гімех пу к жу ері и: Корея У хи ютуУ СТИ упр етЕкЕ ст кто
ХХ меми. ем мМ КИ М ме и КИ І І уки М ХО СУМУ ТА ВІКІ АКА І КТ ОКА долЕ ку хх ти М молі ежєти ді Же сту дик іх их ут уд и сиг В мух іс гуу ії зуби Мука ти КЕКВ И МЕГА. ХА КОХАНКУ У МК КО КІ ХНА КОККУ Соч ше КМ пу там вому жи Ж в стЕіте ее іст Еехижи гіІКТщхуЖЕ ктів Мод жуутиУЮ пф ут прое. жом САМ хрхх по. МЕМ их ЕК її М МУКИ КЕ КУ КУ хек ож ем чу фогтихич судити фу ув и щит ум ож жів ух рем діб уст В юки грехусИМОМ ВУХ емосзасшУ ер масяме щи би ссцЕ АНА ПНЯ шолом
ММ
Воду тече узут Кс пивом и чу ри умі зи ки жим ЕК одер ХУ: Кв жу их
МІ БАМ Мом МКК її МК шим КІ ЗХ шим М М «я КО М КИ МАЯ
З паю фо уК М меси ЕК стих. Си ЕРЕхУЖ М Мету х Мом хуУчІт М тих ери ІЮ У дів ОО СК ув т дах ех МУТНІ хх. ХІІ ЗИ КК Мом ХІТИ ЖБК м ШК А МІ М МСЮВЕХИ У 0 оОмеха лу у МКУ ххх тор зщреое М сувої с вухо др фо л,уМ кут вт оф ие МОВ люртщрит п ого
КОХ ТАХОИ КВК КФК КІ МАМО ТУ Б КОАТККТИА АЮ ли ВА ММ КЖХ МАКРАМЕ КК Ме ММ о м ток овоююузи що Кози жІвіх лі емІх Ку Моз В МО зсув В б уеете і у сук моху ІК селам сосен сим чесеКтю хм Сол ЧсАч КК да
Мих М ціІзд тд ще тируие у Коди ктів ІЗ ві СІВ ТИВИ. рам гемо зсвавасаза зрозсазЗоевеч свзассвсача зопсччоєаета сов соссососВесг ще в в А АН ке жо с Беш пал дж Се и. - - с - с . Фк. рик Ід Мих тегу ВК ему сте І ЩуМ др ижим УОЗ У ЕЕ их сив м фу я пеклом маки ЕДЕМ МА КК НАМ ЖК М ДАІ МОМ АМКУ м ТА Ти хг
БО тугі иуеех ужив сіру Ухим и сус гк о руду Є еру у УЖ оІдитехеч уми соди рих
ОАЕ НІМ КІ Ки м ОА І МІ І МОДІ ОМ ХМ БЕ Т сві МЕ Ам АЛІЕКВ МУК ЛЮК зал
ОМ ері етї ет ую из ми Можу отит Мо фсзиту хви ужив их ую фе и Ко камня 3 ка яю Хе щі Ме ЕК А УА СМЕДАЯ МИШКА КТ ОО ХІІ А КА щі ММА ДУ МКУ пли
ММ зер гм еех веду Коехожіудщюм гжум судів туМ и М схухучуєрту де их фо щедру
МИ м ух ЖАЛІТИ У КЕ ДК МИХ МРТ Мети м МАХАТИ ЕД КК киА МОХУ САККИ МТА аг
АЛЕ М своей гуру М ОО ВІЗ лу гори в и КІ кут т куту тех тет ву дових
МИ м и ще Бе Межа М ДОА БАТІ СЕКТИ ОМІЖКсА МО І АХ КИТА МЕМ Хек МОХ КАЛА КІМ: зуск вух
АХ тех тив тукчіким гуму жі ім ивих фам ожив тет гмую мих сомів Мо гу ви ріку утух паежостсврмач зач сало везе сала кт чое
Тл
Мо
Фе ахдрежифи Мою и стру тч В иміх ртухо трі и моих квоту жив о сотих іу тишу 0 фо кЕм о дух мим ем КИТА АХА ОМ ККІ КАТ АХА ЕЕ СОКІВ К ЕК продукту ох м ан нн и и и НН З КИ Я щи и КЕ ши КНУ емо шмат Кр
З и
І ст М ечіетух кт ктів дю имя Кості ом учзехтуєчтрдродющ КУ ВІ ву втру ке
ІНК хх с МАЯ КЕ КА кох ее мое ке ІК яА КОЮ СКІФИ МЕНА ЕК ТА КЕКВ Є хи А и Ух зада
Кл хи
Вико и межу сік мкм ділу
М у А що АЖ КЕ мух ХЕ ФЕМ Ах ми мм дю М Кк М АЮ СМАК КОЛА ЩЕ здох х пря ХЕ
Мр її там КТаму леж Тов ба Лорі Їм Бод ТР Ву Коза Ше. Фбсеу Ло
МЕ ЯК ААЖАЮ МАМ ДАХ ММ АТАК АИШАХ МАША МЕМ М ЖУК АЮ А хек м Ки я в 38 пр х ш КМ в - шк ек - НЯ кт Ум. ОМ ох їв ж с ак я лк е їокмі М бр жує лу фі и В юю о лих я Те З Ян дв і дю га
ХВО АМКУ А аж ОХ АЖ їм мм БЖ СЖЮ МК Аа У ВМАЄК МКАХК Ам О МКМ
ЗА ДН їв хх ХО ЖАХ має бу ся ги ал хо Бауюх ху ох худим Кох ие рем ФХдуле Чех ОК що хі
УК А АК її АШш ТК ЖЮ МІ я жЖХ МшжМ ож Х мМж мМ АЖ ОА УМХ я хо дл «АТХ и ту
Сл п. кл ех У кг т є хх т тих І. сиг к п т с Му т т оякятю хи
Ту Ше КЛ ле хх ех Хщ оди ТЕМІ їі мк М ож тої Тк где
АХ ЖЖ ю кКМу ТА КК шов ке Мо Ук МАК ДЖА ЯМ КМ Ех ОС Жим АК сх шо тп т
БО Бе ви
З їлу Щетх бу уч їі щі 0 ау блеми а. ж чх сту жа им Чи Ту ам Машу Ах їкаАВ МЛМ ЯМКУ ЖЕК АЗАТА ЗеАЯХ УЖ МО СУ мо МУ МУХ КВ о ІМпЕ ДАЮ оАВ
КЕ куту ек У
ХУ хх КИ що й мк Ж дО ї м оди шу хо яко АЛ но КИ ж як хо ж х -х
Ті Уж ІЛ ав чує ве ті МР чих Ми Мих бом Щи т др бух ом Ж оту Мр
МАЕ ЗЕ ЖК ХК АКТА у КВ ЄТА хр ОССРАТА ОКМІКІЛ АХ А АОС МЕЖА МАННЯ КИМ а п НК т
Ге щи КО «бдрео їх дк ух Мі блем бум фах Тік Ташер Хм дор Фу хе Шоу Ву М
УЖ ОКА Ж ММ бак се Нюх І Шин МІ ФК У мих ЗМ еВ М
Х з з Я вну т щої яті хо
ІВ ел 1
КУ а КОМАХ «ОК
УМ п рих ут У їх у я сж ж ху У їх п яку ки
Тміх ОА СЕ ах ТРК ВХ М Чан Му їли Как ж ха Чек Жак чо тах Аа
М ко ОО АК КАМООС Х Ж АЗАК ЯМмиМм о УА КТК МУ МОМ ад Ух ІНВ Ос ет Б Х ер зм зд
БУ шу Жах
Так Тому: Пух Щі їбегв буде Ма о бвнк ід гхка с ча Щіку гл чию їн щЕУює
ЯМ БИ А Ах КА ОКОМ АЖ ХУ Миж АК ФеМХМ мух Му ТУЮМУХ м АЖАМ ОО ХО КАМЮ ям - хе «од в
МА У У
УМ ші І СВ же Жук Щі букс Му кН но НИ У Тит УЖ я
Зк Мих Моз СМаскх, Тех Міді Теж Мен Ж їх КИ ду уч ту Ми демо ТТ
Бе Ве МІВ СИКЕ у як виш ше ЗУ Ба КюКс Ма ек зе КлЄє вч ух «ах жах дови си хе І З ку Ж
Кк как «МУК ЛК їх був тю СК Му бік буку Мі ту Жкиню ХЛ Стлоу Мною Фу сх ху
МУ ЕВ Ух Ме ХК Му ОК ММ АЮ КУ ЕК ЗКю ОБХККО см АВАЛ МЮ
ЗЕ МТ
«ОХ Мі КОМ УХ
Жоию Мои Жим МУ ду Музи ХЛ оує тот Мою Хом ума ОХ ня ММ у су емо Ху ті Фаеюми ру Му «бою Вип ої ти тю узи: С уте Ук МК ю ог хх хх
МК МЕ АК М Фа ОК КНС де. дя се А ОТО ХА М АБО Ж КІМ смяМаю т с ч є З
У «в кох ща ме І
М ОМ А ле Жди ки МО Маки КХЛ Межі ХУ суша ТЛ ХУ Сбадузя оку М Уж дич їх Та кує Мі баку ХЛ: Мет ХКХ МАЕ а ших жі МЕМ Кі жУКУ Мет
АК А АЛ. УМ ТЬЖХ сао ми МО АХ ХО Му МІК ТАТИ АЯКМУХ шко КМ чо «вт зах
ЗХ «Що ре тва мури Тала юн Ху й ск Можу Аа ТХлЬї. Тхїя Кх КЛ Мх Лаах дух
Кл ху Те дач ШеКеЕх 511: хи Мак Ах т ТІ; Ого і Хм Трах дю шк А ААУ ЖЕНЕ КМ ЖАВ КМ АКТІ МАМ ВМ У як Я вх АЖ ОХ що ту тк тати
М ШО ку ліц тує пн СВК Фмсн Т тож Зх ЛЬ Збомки СЛ и Сск Мих ток ня ж оа «ил ЖИ в Є сш МО еВ АЖ БСК Я МУКУ ЕХРКО ЗМО ДАМО ХКДМ ОХ тк УИЛЬї сю г
Ем «М шуй хи хі Мк ї-ї пух ху Ж мех под с финю Муки Ж ом и Хаос сут Ж ож
Уа шу о МваА ЕЕ УВО КАФ СУ АХО Аж УЮ Бей о Уж Ви Ап АЖ Сех пе в ле за «ИЙ «ОМ «АСВ
Хмехм о фесз Аг СТ ех Жікех Мі Му Те де ін Ті Те ау Сири фі БК Ух
МІН жо Лищ Аж КЖ мае Буш ВЕ Кс Еш ую МБ Ж Кг хе ща 7 г
ХЕ Ол я пк дк пок З км ЖК лі І бю ую Я я лк ХМ м хюх Ох й я роду я ку. ух
ФАО М му вец жвава УА уюМм МАМ ВАВ БУЄ мУШО АФ У Бе щшАМ м
ТЕТ ЕХ МУК Х,
ЖК ко Є си Ух. кю чт са и ши хр ск - ол що Толя а ММ (чі. ЗЕщ р ХК вд Свхо фдв тик рух
УЖМ мМ же ЖК ША А АТ СУА ЖЕК АТ У СКК «зт ту гро «М КА о «223» Стіз-7 моноклональнеантитіло, амінокислотна послідовність МІ. ту жу Я Ж ику СИ Крує жжт у ек Женнем о Ж ни Кама бзивю око ЖК Же Лі лт шаш ові щі МО УЖ Ол Бех І Ба дл БМК ООЕБИ ЖІ гне БЖ КУ я : з зак
А ве МО 5 льш - пси по и м. хх, їх ТУ кр й Я. я що . М мг я ШУМ жо, ху. Ух х ра акне ЖИ
Тіз: Ти г Тон Ду Ка чи о Как пуд КЛ що Ку схе им Хі 3 Мф тин МЕ ха АЙХО Му ЖК Ю УЖУМ БОЖА ОК Ж МК ЛАК М БК ЖК МАК ХВАКХ М МО КМУ
Мом бує мує ШЕ жу Ж у аміак. и Туя ох Тунісу Мел учи Зону
ЖК ОАЕ ти са бать СУБ жах МУ а см ХО Пт и КЕ ДАЄ Суши хх до я
З ух хх - ще - у ше ж ше шк ях ст х т - п тя
Хомка. хх зику Том хз Жука Ж М хе кв. ому У: Худ КИ о СА хм ОХ ЗК У хи о си УХА СУА КшК ма КК КК си УВА ХХ щи -Е ща що во дк
ПУ ех БУ Че беж Тую бек Їжмі ТЕ Тіє беж дек Меб ші тнж см
З та 75 за еаєт дів дьа ЖИик ТУК ТУ ЄСтюв Є Зі бжю ЖЖ вкб аб о БЖО во ТМ
Ву зи з
БО іж ЗУ Зі ик Був ем оС ТТе ле Ло зла ТУ о ШК «2105» 210 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Стіз-7 моноклональнеантитіло, амінокислотна послідовність МІ. «400» 210 ша Уві БМ Бей силь м ех бі вій См ва ів вка Бр шву Віз 3 х 18 УЗ ж хво фев Ме Хек Сує цуйх дів Бак опі ТУЮ ТБ Ббе ву дкщ ШеУ
Тпеж Ме НОВ отже Заі БУ сом одев Бо іУ сій Зі їв ша ТК щі пу ТУхХ Хі йо Бо Зеж ех ЛІВ БУК ТЕ бал ТУЮ Вворопах бух ше токах согяя Ж охусх Молю ЖИМ ому суха Ав дю бом боку сум «дкує ря фак ж аюх мУш ВІ ж ваш АЖ М МУ АВ пе Буш Бех ее шк УМЕ ма Ух де зи зх щи с У ТХх ше пи ишю ЕАа толуолу имя ти Лк ща Ту Мп чию ЩО у 320 ЄМ м кино хх км
МЕ АТ Зм схе ШК ем шмЛЖХУ сш АХ ВЛА ЕХ АВ УщА УЖ КУ У ц щу ТК
Що Жахи Мем Є ж, Тед ку лудехух Му х жує Хухк МИТ я ЖЖ г: Тв сту тем КУ ху щі Ех КК ша У щи ММК ММ ЖЖ А У ІМ КО УЮ УКВ су туту та тюжтх
Мих А КМ ху хх У ок дже УКЛ, як ШУ ях
Кт УЄ ТІВ мамо ст а Я. Мч хо ен М ді
МК АВМ КОКО МЖК МЖК КТК УА КК ОБО
«ЖК туту
А АнИ Ком х я ж сх «їх мн Кз жуду с Фоми копа КО Фони А Ух а
Зла ба Ді ще ббае МР слух акт Жде бич Жоруї: (Ех МОЗ до Жид й ях да Жде 3 АХЮ ББЖ ЖЖ А МНВК КО шшжЖ шк АМО ОшМ ОБ ЖК СУА ХХ у к щ хому 3 4 ще Ам А богу боже ЗТ Мр Я о хро б'єхту сш Філ Жах скат Мкиу їм ее Ста Ме жу Ак щі СЕ ЗО Кл См Бех о щі са ше ЗЕИК УФО т Х КУМ УКУК
Ах У х 7 кох чу их «и «5 М
Ху МУ кет Фут Мох ЕХ зо Жолсиухо Жук Хо де ЛУТ - Жанни Ток ех бака ду граеух
М СКК ЕК ух ке мУ ВО БИК А ІУДЮ МА Бл) ЗУ АХА БМ КАТОК УХ х Х ї є З - м -
ТЕО лог "хо А «КІВ 5 я х УКХ. те от ку жк м Кх хх тла т т. од тп Кк кт ИЖМ ж Ж, щук СЮ Мід б ди ЛО ие ди тк Пе дж уж ІврЕУ іде Лі Щек
ЖЖ ЖК А му Вв'кшМм плащ ом У У жд Ки ХМ УК щ мВ ОНКО СХ ШК що пк щі
ОХАи ОТ ви біжу Же ІА ла Кук М сх Ту жтучио Жжіх МЕун М Фу Хі Жогук ТМ Тени УК
ША У А У КК ДЮ КІВ КПК шу ли он меж шЕвш фе сл Кф
Мт ту хуй сах
В то Та ши оди Там МАЛО сах сружує слух ххх СХ Ка пчучх діду Ялом й бутик Де Тлммо
АБО ОКО па ОХ КО Км ох ж АВАЛЬ МАТ УЖ О аж ЗЕ ЯМ ЖЕО БЖ КМ
Ж З т 14» ху Фо сб їде ал сля Ті бах
ХМ аю Ах УТА У КАК АОЖХ ЖИМ КАМИ САМОК ОД аокому « м
КІ АХ
«2105 212 «2115 120 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223»НиМ291 амінокислотнапослідовність МІ. «4005» 212
М дип ТА я Жовква о Фах МЛ жі ОА УЗ хі діл тяж сф ДА Мал Ту чіп та (м щем Ул Іц бек су Ах с У бух УЮ ВК шу АВ цех їТаі цув Уві Бек Сув оїУв віш щех бу щук ЩЕ ВНІ сі бек БУЄ
БУ Кі ж ж ж п ЕК пл
АХ Кк зАКОХХ
Тр» мес Мі Тк; о Ма жа сі вів бо ді дію СВУ їн ЗМО бхв о Ме
Сі Жук Ті само БКОо Зк беж ОіУ ТК ТОК Мів їж двп обі був Сец ко 5 БО пу АБО о сжв Аїа лю бео бр ді бзвБ БУВ бежт дів щех ле дів тує ме: Щіб ем дек дек б жа юшшж 510 дво отах діа УЗ. ТК ОКУ ШУ вів вБкч бек лі ТУЮ ТУЮ ше ТУЮ Вер оОіУ Бе вія ТУЮ ТБ ОЗІУ ФО щу ЖВХ їжа Уві ТЕ Уві пвх пех 115 зи кою оку «2105 213 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «22З»пептидний лінкер «400» 213 шу шіУ Сі пі Бек бу ср сім піУ беж бі Ту У У ШЕ є в | в | 5 «2105» 214 «2115 25 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «22З»пептидний лінкер «220» «2212МІЗС ЕГЕАТОВЕ «222» (6). (25) «223»Залишки в положеннях 6-25 можуть бути відсутніми «400» 214 пі пу сіУу ЗУ Бех пу ШТ СКМ У Ява пу См у у ще сл ї ов а ла - чт АХ кю -щу біж ау щек шу Ту бі біт шеш гу а «2105 215 «211515 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» 555(5)-ПІЧДОЇ шарнір «4005» 215
Фа БІО пу пек пек АвБроїще ТВО нія Тв беж Бу БЕ Бех бек
З 0 ах Ву Ж КУ «2105 216 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» с5с(5)-пПІЧДО1 шарнір «4005» 216 сіз Ви був беж СУВ йнр був ТЕ Нів Тр Св Би БЕо був щах
«2105» 217 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» 55с0(5)-ПІЧДОЇ шарнір «400» 217 пьо Без буй Бек дек Бар СУ Те Бів ЛИХ Бех БкО вкЗ Сув Бек «2105» 218 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 5сс(5)-пПІЧДОї шарнір 400» 218 піз Ве пує ех бек яр ПСее ТБХ Нів Те Су Бк Бхо був ех «2105» 219 «211515 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» с55(5)-ПІЧДО1 шарнір «400» 219 ба бкоО Їовоит СУв Дю був бвх Нів о ТБУ бех Мо БжЖоОо беж Бех 1 х в М «2105» 220 «211515 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» 5с65(5)-пПІЧДО1 шарнір «400» 220
БІ шко Був Яеж о Мес дев бує жи Кі ТБ Су Бо БКо бак ех
«2105 221 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ссос(5)-пІдДО1 шарнір «400» 221 «2105 222 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г2З» сес(р)-піде1 шарнір «400» 222 см ко Цуш бек був вро пуб ТК МНув ЖИЖ беж Бюб ЕКО Сук БЕО «2105» 223 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «23» 555(р)-піде1 шарнір «400» 223 під БЕЗ ев Чек бек бро ВВЕ оМів Тв бек бхо Бхо Ех Ко «2105» 224 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г2З» с5с(р)-піде1 шарнір «400» 224
З1З3 Бго був йпеву був дв їв ТВ Ні тих бят вхо реє Су рЕо «210» 225 «211515 «212» Білок -213»П1тучнапослідовність «220» «23» 55с(р)-підО1 шарнір
«400» 225 біз ую у бек ВХ йеро був ЖТВк Мі тк ех бує ко був БЕЗ «2105» 226 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г2З» 5сс(р)-підо1 шарнір «400» 226 піч бо був Беж беж АвО душ ЖОВ НІВ ТВО Су БО Бо Сук о Бк х А Й КУНО «210» 227 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «23» с55(р)-підО1 шарнір «400» 227 сій вхо Буш ШЕак Су ав обу ТЕ НІЖ ЩБУ Бех Бо губ Бех вк «210» 228 «211515 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «г2З»5с5(р)-підО1 шарнір «400» 228
«210» 229 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223»Бсррсрлінкер «400» 229 ех с вро бе пСУЖ БК «210» 230 «2115 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «22325101 лінкер «400» 230 два бек Піт Піж зу ЗЕ бек обі бр сі бі Зек бір ЗУ ЗТУу Ку «210» 231 «-2115 38
Зо «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» 5102 лінкер «400» 231
Аа тує щу біу Щі ба йдеж су Зі ЗКУ іш Бех зу оЗЕЄ шує ут їх 5 5 ї5
Вевкоб ут днк ожУюк Сі бБіУу МУ лу Шеж Зі буж СТ бі Бек бі у
Би і Кеш сіру дви пек «2105» 232 «-21152 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НІ1 лінкер «400» 232 джаДеХ ї «2105» 233 «2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Н2 лінкер «400» 233
Чі чіт ім сіУу ех З1У Бжоих беш
КЯ ЛУ
«2105» 234 «211510 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»НЗ лінкер «400» 234 ваВапоЖУук щу аж ім Се Бек осі вк пек «2105» 235
«-2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НА лінкер «4005» 235
От ші У пі йеж Же ЗіУу пі Піу Жает біу Авйобех «2105» 236 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»Н5 лінкер «4005» 236 «2105» 237 -211518 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
Зо «223» Нб лінкер «400» 237
Щі ЗЕу сук сів бвж сЩіУу ЗВУ сі бу беж шву щу СУ Фу дек СЕ» ї 5 16 15 «210» 238 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Н7 лінкер «400» 238
ПьУу Ста БЖО Бгто сСжв о Бжо АЖЕ мех «210» 239 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» (545)3 лінкер «400» 239 піт ту бі ЗУ ек оФує ку сту Зі БЕХ бі БЖ ЗІ Зі о бщао «2105» 240 «211516 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н105 лінкер «400» 240
У Б те 15 «2105» 241 «2115» 20 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» (545)4 лінкер «400» 241 пі ші бу сгУу бек осіж щу слу ЗБУу бек шу МАУ ру фу шир Фу сіУСАРСуУМеЕ «2105» 242 «2115 21 «212» Білок «213 » Штучна послідовність
«223»2Н75 (МКО2А четверний мутант) лінкер «400» 242
Пій дк; Ні Зо да беж дек Себ бяо бе бі Так са Меї Вів су «210» 243 «211516 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»НВ3 (походить з МКОЗ2А) лінкер «400» 243 ех Бек Му Дан оїВвЕ бу ТИХ сл Ме дів бі Му Бек БЕЗ ЗВО ех «210» 244 «211518 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н106 (походить з МКОЗ2А) лінкер «400» 244
З» вкч Ні ВББ бБр) обеж Шех бе; Аве» ТБ Сту Так ЄілоМеє Аза ЗУ
А кт. Ми -Х «2105» 245 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НВ1 (походить з МКО20)) лінкер «400» 245
ЧІ Уві Сів Тів Бк Її ТЕ ім Ше ТУЮ ЗЕ Бу АвпоБеу
А я Ма «2105» 246 «2115» 20 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223»2Н91 (походить з МКО20)) лінкер «400» 246 бжи ек їже Аза дю су са УВІ 3 її БЕ Бей ТтВЖ біз дек тую ї Не 15 15
Бедиковаюдах 2 «210» 247 «211519 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» НО4 лінкер «400» 247 птеодакІшЕ «2105» 248 «211519 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223» НІ111 лінкер «400» 248 ех ЗТУ БУ ду Поу Беж СКУ З ЧУЄ баж ех ЗУ ПУ Ку КУ сне ї Ї ц І їй В
Ме дес
КАХ т УМА «210» 249 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Н16 лінкер «400» 249 но дек УВл Їшжв Біа дво Біж їх ТЕ БО Зеж її су Бви де «210» 250 «2115 20 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223»2Н17 лінкер «4005» 250 вай Бек Уві був ів АВ бе Без Тв Бео Беж їі8 хе Су Бк Бека стекол аЄ й У: ях «-2105» 251 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Н18 лінкер 400» 251 їжи йех Ма їм дій дат бе Шех Зп о Кко З; їі З даг дех «-2105 252 «2115 20
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»Н19 лінкер «4005» 252 іже Шек Узі Пе лів АБО вне леб бі роз Бім бі Бех Су БЕОо БжКо т ц п я
А 3 пух: ЗК ИЙ
СУувВКОла лен г «2105 253 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Н2О лінкер «400» 253
Те бПушж жі Мо біо вже УВУ бек БУ Бро їж бів Щек дер мех «2105» 254 «2115 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Н21 лінкер
Зо «400» 254 їз їдч ів білу біз бжсе хз бек тв БЕЗ Бу біз беж Су Ки Ко пушком о «2105 255 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Н22 лінкер
«400» 255
Без Аа Уві бек сума кт БЕ рНе Бо Бко Нів Ще сл; дам Бех ї Не МО їх «2105» 256 «2115 21 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н23З лінкер 400» 256 їшжо вароУЗІ беж із джЧч Бко Бе Бко БО Мі бі ПО бак Сую БЕК вЕС Суш БЖО ЛАВИ ОС за «2105» 257 «211515 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223»Н24 лінкер «400» 257 жу ій сб себ дів із Уві ТОх Бер снеж ім о буд АіЗ АЕІЮ СЕ ї в 19 АВ
Зо «2105» 258 «2115» 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н25 лінкер «400» 258 дкщ Зі са їм Ат іа Уа Мах без бес ем Св о йія був Бюо вх певиковЕнлову ща «2105» 259 «211515 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223» Н2б лінкер «400» 259 вуз жів Нів яю Ме дей Бех бі їв Бе ЗВ сбео вія Ас ВЕ «2105» 260 «2115 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н27 лінкер «400» 260 джу ле Мі сій Меї Лаз Бек піц без бек УЮ бер вла Су ВЕ бо
СУВЕКоАВИЕ хх «2105 261 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Н28 лінкер «400» 261
ВЗж-ю ТВ тв Пі ПУБ Аа Узі бер біз буж ів Бе вх демо дек «-2105» 262 «211515
«212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2НЗ30 лінкер «400» 262 іви оБто Бо Бі Таж Ол сій Беж біз Ба Уеї СТЕ іви Ана Бек «-210» 263 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н32 лінкер «400» 263
Вже дае ів Бей дз сво Бех су АжЗ рез рое Во Був дви шеУ «210» 264 «2115 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2НЗЗ лінкер
Зо «400» 264 вх Же ні Їєма Ані Меі беж ІМ АК Бо ВБїв бу Бжо сУВ Бхо БК «210» 265 «-2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НЗб лінкер «400» 265
ЗОЗ
«-210» 266 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223»2Н40 лінкер «400» 266
Пі Су БЖО БжОо СжвоБжо ді ев декє «-2105» 267 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НА1 лінкер «400» 267
Х 5 «-210» 268 «-2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н42 лінкер «400» 268 «-210» 269 «-2115 13 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» Н44 лінкер «400» 269
«-2105» 270 «-2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НА5 лінкер
«400» 270 «-2105 271 «-211512 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НАб лінкер «4005» 271 чім і піт Віа щЩежЖ СУ БКоО ВЕО Су АтТа лап ОщеХ 4 Е То «-2105 272 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»НА7 лінкер «400» 272 їви бпех Чаї буз дів Вер бе бю ТИЖ БО Бек ї3Зе сту дев дах «-2105 273 «211511 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» НАВ лінкер «400» 273
Аля Аве кає Гео Тк Бо Беж Ко у Авто неК «-2105» 274 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н50 лінкер «400» 274 їжм дек Уві їжа дія Ах БбБе дек осів БЕ (м КЕ Фу Ак ВЖЕ «-2105 275 -211515 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223»2Н51 лінкер «400» 275 їні Шж УВа їв ліз ла вМе Шек З) Бгто Зо ТУ шу Ба БВ
У їх То БУ «-2105 276 «211511 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н52 лінкер «400» 276 пак пів риє Зі хів Узі рЕОЇ Її це ва Яеш «-2105 277 -211516 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н5З лінкер «400» 277 век ші біз дій жів щі БЕЖо ї5 дек Сбею Во Би Ст БЕЖОо б щех і х 18 ї5 «-2105 278 -211519 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»Н5А лінкер «400» 278
Зак Уаї їжи дів дан оБве Бек біб Бежо с жів бек» бю Бус БкеЄб Су
КІЛО Є
«-2105» 279 -211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Н55 лінкер «400» 279
Вже Ті Нія с Мет дя; дек сіб Їїяо бек бві без дів т щеХ с в | їй як ї 5 1 15 «-210» 280 «-211512 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н56 лінкер «400» 280
Зі Має дяагп о цев си бе бак Ме їм щі Аво СЕ «210» 281 -211510 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020»
«223»2Н57 лінкер «400» 281
Ма дак іо Аж Ко Бе кб гм мн се х У о «-2105» 282 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н58 лінкер «400» 282 рев Вб ве о ББа Тк Св Пі ща Аз во їм: був вк бай зе «2105» 283 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н59 лінкер «400» 283 пу Бі Бе Бе ТЕ о СУш ЩіУу Щех діш дво ЯЩлК СУБ рЕО АБУ мех
Зо «210» 284 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223»2Н60 лінкер «400» 284 пів тух дам се Беко бує с тує ЛК Борез беж Ме Бко АваобеЕ «2105» 285 «2115 21 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
«223»2Нб1 лінкер «400» 285
Зіз гкЗз дів Ме бе бро піт з бев осіб Бім Се) Ме бу лю Беж
Аво о СувоБюО ваг Бех
І 7 зх
М
«-210» 286 «2115 21 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»2Н62 лінкер «400» 286 піп де Нівз Бе) беам се Шах їм: ва їбне Вуж ТЕ ів ев ді ге ніш СУв ЕКО дар ех «-210» 287 «2115 20 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»Нб3 лінкер «400» 287
Даз бек їв Біж о бви сій З0; Зі Ов їі хе бео ТйжЖ сіл бет ТУЮ
З У 16 15
СУБВЕКОАШІВЕ
Зо «-210» 288 -211517 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Н114 лінкер з09
«400» 288 ще шу ШАш бі їж Фе СКУ Фе бпіФ деЕ СУ бі Бу РУ ек Бе «-210» 289 «-2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен ЇЇ СОК1 «400» 289 іє беж Щек Три пі Бі ЗАМ ТВк бек пі бує Кук ко Лео
КУ т Ка -М й в «-210» 290 «-2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен ЇЇ СОК1 «400» 290
Ах бек бек ХНе СТУ дів Уві Тих дес Зу ТукК ТУХ Бує йеп
Зо «210» 291 «-2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен ЇЇ СОК1 «400» 291 спі Бек Бах тик йпіУу дів хві Так бе ШУ випоту БО Авг
У х М «2105» 292 -21157 «212» Білок
213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен ЇЇ СОК2 «400» 292 щі» Ток був РпЄ ей Ах ро «-210» 293 -21157 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен ЇЇ СОК2 400» 293 «210» 294 -21157 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен ! СОК2
Зо «400» 294
Оу ЖВЕ дув БМ о дів БК «-210» 295 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен Ї СОКЗ «400» 295 дів ви Тр ТУЮ Зех ем ВКУ ТкроУві «-210» 296 «-21159 «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен Ї СОКЗ «400» 296 діз без ТБ ОТУХ БЕХ Аа ДЯ ТК УВІ «-210» 297 «-21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен Ї СОКЗ «400» 297 ї вн «-210» 298 -21155 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223»С03 - зв'язуючий домен НСОК!1
Зо «400» 298
Тіє тую АІВ Мей Кт «-210» 299 -21155 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОК1 «400» 299 «2105» З00 -21155
«212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОК1 «4005» 300 «-2105» 301 -211519 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОК2 «4005» 301 йти їі дк ЯвЕ бе ТУЮ йвр Бе ТУух дів ХОх ТУук Ту Аза Ар Ооцех
УВУ
«-2105 302 -211519 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОК2 -4005 302 литі АКОЧ ВЕУ ОоДанТ УХА ТОВИТУЮТЕКА МА ЛІЮЕВЕ -2105 З0З3 -211519 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОК2 «4005» З0З3
Ач івакобекствтуУ ВВ ТУКА В ТнЕТУЕТуКВі ВВЕ
З я 15 м
Заг БУу ут «-2105» 304 «-2115 14 «212» Білок 213 » Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОКЗ «400» 304 пів су дав Ве бі дво) шаж бек УІі Щежх ВМЕ Ба АХ ОКУ : І во І 18 «2105» 305 «-2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОКЗ «4005» 305 міш піс шу Ма (РУ бат бЩЕж бе ше бурж тк: Від пбУуж
АХА ЕК У ЯИАЮ КАМ Оу ОЖМЕТА МАХ КА МИХ КУ х У Б кА Оле ух «2105» 306 «-2115 14
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» СОЮЗ - зв'язуючий домен НСОКЗ «4005» 306
МНів їі дек Бін Бі дав пек тую ем щах БОе ТЕО дія ТУЮ «210» 307 «-2115 14 «212» Білок
«213 » Штучна послідовність «223»12СМІ СОМ (Кабат) «400» 307 піч дек Бех Тв піу Аїя чаї ТВ ве пі Аве тує буб Ав -2105» 308 -21157 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «220» «223»12СМІ СОН (Кабат) «400» 308 піУ Твх (ув Бе ем вів ско ух 5 -2105» 309 «-21159 «212» Білок «213 » Штучна послідовність «2020» «223»12СМІ СОРЗ (Кабат)
Зо «4005» 309 чаї ба. Тк Тех дек Бо дуб ту мар «2105» 310 «21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223512СМІ СОВІ1 (МИТ) «400» 310 ть пі вів Уві ЖвЕ дек обі дя тех ї В «2105 311 «2115 251
ТЗ чт ЕЛЕ же, ЖЖ веж гасла С ук кн У ую УТ чу йожиум в в М «Ха зол Сх ма Ма пілях Щек рі кт; 13ю ЗІ т деж ди їК Тіхк М
Межа А їм УА АЖУ ЕІ ще У Ж КК КАХ УФМ ШУ ЛУ ЖЖ ЛО МИ Ах х щ х Тк пк
А 2 и УМХ стик ТР Жук Я хи жа Жду М ді би Ж юю стмяи кум ЦИ ив Ук ву дм ши У МЕЖ МВ м худ ЖЕ З МК жу МЖК АК ЧІ УЮ ЯКО ДУ хр ху во жи ша З
Ще ЖЕ шт шо Мали тн жоден Ж ух Фунт и ши ЖЖ Км фо сте ван
ТЕ Хи: зу : Ту їд Хомик Ж жу ЛЮ ах од ючи ШТ чи З ТО з; жа (815 слух 1 КУ
МЖК тн Х АВ А КО МЯКХ БЕ мех Мала КК ММА МТ хо МО ДАЛА МИ ХАХ БЖ ОК
Е не Я З х су ох п 3 мк к ЗЕ тою сумя зу х оо хх ши пох зум ТМ - пожежо Мои М жд им Кекс
Ух сревм тЛяМ бах Ху сл шу Вл що жо сті ух бек ско ож КАК Тем ХВ ех м АЖ сш ЛУ Ж ХК УВК АЖ КУ ХА БАХ ЖМЖО МИ хЗАЯА АК Ж УХ хх п кох що Що йй
ЦК І поз
Там би кг Ха мЗв ж орух Ся Я хм б хм Ми че Шу сту Ж ро хуя
МУ ЗА ЛЕМ Ж КТК АЖ БК о КООБМХ Ж МУ шви зх ем шок УЮ шт не -Уп «ех
Б й т 5 о ї м ко се. я с. з - Між я « с. ФТУУх. зл КУ. з Ух. ту. --
Жлеміє 221435 Кому бли Ша бух ух. Мине т ах сим ло ХУ фу Тр Ох
МАО КАМ МЕ ОК КМ АК ДМК жКМ ІМ АТАЛА ОО ЛУ м хм де УВУ Її УМО КУ
З5 що 5 до даю Ме Тхн ху а м є ми Мутні ТЯ ЖК; о Мун Мхуджя нк МУ ах
УЗ дю дух пасти ЕХ їх ос ТЯ божу Те т Кок Зіідшжо Му Сх жу уча ах ях УК КА ОТ ХМ Ка УК НО АНА АЖ ЮК СУМУ М у срях гу я тк зх о А КО
ШО є МО ж ку дах Ще жу ЗА дув «Ж дуле Е А. МУК пити ФКЬКк хи ЖУР р
Мр У СКМ М УМО ТАЄ ЕК ЖК МЕ у КУ ЗУ АУ КУ жна АХАЛЕ. ККУ я зу ху я М Ко лу
Тл У і» бруус ху іх» тіхУ жк су (и Ел хи гія єю Ху Ж гі
МиМу ХА ЖК Оу У ау мем ю МКУ ЗМК А ЗУ ХВО Ю ХА АЖ МЕМ ЗАОККМЕО Хо КЕ яке ЗЕ чаї
Беж Ох ДЯ біде тя Й Жду МК дим о Ж Ж кл щік М Зах КК Тіла Ма Мих чик
КО Аж ММ І ЖК сих ХО ЯХТ ХА КУМ КО ХУ МА УА У АЗК М ше
Не тк ке пр
А МУ До Ак епічна Має люк Кун ЕХ дк сих ким жк Ходи хуя дух Е од бю юка
СК ВН КО МЕМ АК са хе ЗМ ЕКО жк НН КК Х М АВК ЖЕК ОКУ Х тпм МУ ток к Ж
ОКХ З ТТ хе
УВІ я ке
ЗУ гу ху берегу Між ск Мі у Тому боку Жіеу: Сб Сквира бою
Ап оса ОСтВ Ку БУЄ мух маш ст ЮтВ Же юю Ка ВУХ мя маже
НЕ вх ОКУ
Аю АХ М фФовеко То Я о бика БМ хи Ж Же «Жизнь Ех ба їх Шик БУТ Му хх шу шо ові ХжшЖ ОА Уа КК Щек Хч У Бек оку МЕ му Бо АУ пох. еру ту
АЗВІХ М «МІУ
Збір іх сту кдше Мф Товхї: брухт вх стра хи с мії в тре буку сут ЛК М
ІП УК МО УЖ Х МІ ум А ще НИ БЕ АТ ЮЩО МИ МОМ БТМУ сі за кл у
ЕХ «ОМ ХІМ бі Мч сову ча ж Ж моста кн кр. ШК Енн. МА фа ху
АЖ ЖК КУ Бик ха АК КО ше Км АЛЬ ж КО ОККО КК ХА УК У чтУд за зд з ій ж «ХХ АК
Мах літах пруу ЖК тал Жах Удем ом ту и Мох Ех му ВЖК мух жахи Ка дю хвуМ дж Мах Є Кп ММ ах
А Ж
КЕ хх їх ую Ка о рі тих яж вк м; пущу Ж цу кун у БЖ у с Жохху Жан ЖУКА то пух ї у та Зі днз і: хі дм х У ди бек Б т тіухжу бло Жухч ля Ух
МеВ жа КМВХК ВЖЕ АЮ Уха ЗХ У КЕ Ам ЗА юМУщ МУЛ КІ КУ ЮшХ х с зр чу
А ее КчоУ ХО
Фк ЗКУ тах Марі СЗсве зу так Алло р ТІ ху рату рух Жди. Мч. дою о ЕК
СМ ЖЕК А Аж МА МИ М му МА жо АЖ КК ЖК Х кра м Х ЖиЮКу МУ сут зх ех
З ва її тає Мих М ж сану АТ Зник та Ку. же іх (тає БУ ди базу Таз б'є Ж
УТ вах зможе А Ж БУТЬ а ЖЕ Кт аз МУ АК КМ СКК ХХ чн а г для
У Б Фх мк - Ж т з с го В ук ту ке Ухху хх мах пока ГИ піл те Ж ку рт фінуУє Шу о сЗУл у Ме Су щомух мус ух 25 Ку Бу ПМД
МАУ ЖЖ АК ЯМА ЖІ ше сш о яКщ КУ К СМХМ ОХ АЖ ММА ХДУ МУ КАХ їал тус ї
У У ЗУ хх Ще Сук Ху Мая флюс ьук о що вк Хочу ЖЗхимо має бе ск дв рук
ЗУМІЛА АЛЕК ОБ ОБЖЕе ЖК дала МАМО ХхУЖІЮ АЖ АК ХА КО СКХАК ть АК
Я їх Х Е ї КУ ше ху тд оо 55 а Ме по
Машу Фу овал ша сук Ук стоки то дим о зу лу ска Тула ХК тка мух сік КТК кх
МІХ 52 зно Еш СБУ АНА АЖ КО КА кВ І ЗК ма же УМ МУК У зо З5
СА: ля ех дак ЇХ жу 3 з смикк ЩМіатух. М не хуя БІ (ХР; ую сте ує спа (ду
КА МК що ЕМ УАТ А БК ж А Ух УВІ шАУ Кп ОК УЖ УК КУ оку су жу дом
ЖИВ 125 Ко
А я МАХ з тю ж меми Штшя яю кут Й у Ж их и я ТА ду. бич КЛ я у іт Ух х їдх б Ту ба Жан Сак Ко ЗбБле че Фіхх бр Ту а Ех
МАМА КАСУ АК СИ М МАМ АЯАМО МАО АК МА АЮ МКУ КМ І ХММК КА У УК Ау
Кк Оу вим
Я 43 А Кк та тях Фо КІ ях ЕЛ філ ау тю Км М за у Ж У В кю аж УМ щує СТ о ТЕХ ту
КЕ У М МАК ААУ АХ У АКА ОО УА КІ АВМ КАМ МУ Ада КИДКА СЕУХМ МО ЯМАХ МАХ
ВУ х У У х є У ї Х У З тав хСсКщ З
КАХ ОХ ХУ МУ схім ТИ о ЖЖ м вм учні біжи Брі ток ке ех бу чу й жк А жхуУє оуию І
Мі Ту жу щу ШУ ЩІхУ Ту ТошУі Ко Тк УМ хі У ТК Ше нНАя, х у хх иа б бла чув М ФК БМК ж ся МА АЖ Жах САУ ОЖММ ОК Ух пов прож зх чо їх М ХХ ММ
Чт Вадім Убібя гам Шах З з «дух Ку сх г «Чо Уа МИ іх щезає т ек см ни по и п м о кв а п Кк В В і ЕМ М В В Я р 17 ТК
КК ММ МЕ уз ею Ж ж сем Ж жи тк ко ую о божу Худникм о сМманжу т ф суку Ще Мах ие
Тех Ж ж Ех зктч 14 Та В ну ті ну ач Ж в ск ех их Ми
МАТ ап ошБУМ КЕ АЖ ШУ а КО Уж шу ую ХА УК ФМ АК У па од аг
Аа ОХ жом
Жах. Тоді Дю лаку М ди жан ух Ше: доку даних бах бл нує ЕХ іяк Жук КР мч м АВ ЗК АЖ щік Ж ХМ ЖІ КР жЮ МУ МТК БУМ лено МАЛУ
Х х У Я я З ту шк «МО ем М мир че Мона у рю т ж М ТК Спи аж Ж жу Ж жу бюрчих фішку сут ТМ ою
Ух о вЕЮ Буж хпх алаМмя УМХ АЖ НЕ ши ЯМ АХ ЕКО ЩІ ЯМИ сума МВ туч оту "уч тки я М ес ша
Уч сеча кає їххук діт тії УФХ Мем бує Миті Хек Хетеих Ше МБРБоах КУТУ мах
ТЕ о Тук БУК Су Оля са о жКБ о бех ЗЕч АБ о БЕОо БжО Ка Бе Ух бу «утри сук чи скло ли ин х х Сл ку Н
ХІМ хм «ХВ У З хх ку я» сія у т хуУх ху ха схід Ха ваних Маре уче ту ї-зау ЗХ мБув хв Ам ДАК АлУВ Ж слжЖ ле ех зав зей
ХОЛЖ У А
Ж еюни Я ча ож сх ТТ а сб очи МЛ ши Дю Ж у Ху. УЖ це З чиє Я ук А хе воді 1 їз Уві (ім ощек Лу ші піУу Уві Ущу бів КО ці АК 4 - 4 че
Кк СУ а У жі род Хочу. Ж мк жук чо бу хум Ж омех БУ сн Кк тех бує Юр тва не ті вх Гео дже ем щжеж Схиш Буш А Щек Фу ТУ ЕЕ ТИЖ Бе ТНХ дх МОХ
Ка у У кої У З ті Мих ід аю банку Ки ке Я о Жачух Ж кю тою і чу М ацку ТЯ зі Же ТЗ їй Меє Мав оте Уві вх м оо же У АЮ КУ Мч МО Ва ХМК ОО ї8 «9 ї5
Ло Мен ЛИ Мох тк ие СЕ сх нн ку ма ян ну стави ЖЛух
У УК сум ЛАК ях ЗХ ж х ял УЖ АХ ММ Км ах М му Ме ща ЩЕ З зе хх о сем ох пох Чи туху ся У «дж Ж Химия Ж Тл т КА шк ТЕТ, хх ЗТ м ХІІ
УкЖх ж с ща дач У Зою ККУ А ТК п МІУ их кт Кл 25 ЕХ в ув пох З ша вБеМ вла Еш АЛуЖ МЖ МУК ж АХ УК КМУ с зву - по ах ТО 5 щи там й. жу делі бік швах Фоиму Ди ючих Фа ую тре вх Зуб уу ХЛ соку
МУ АТ БИ де ок 5 сов ск ОНА: Ум АЖ МИ ХВ Те КОЖЕКЕ МК щ5 що 5 м є о. Тк Я ж Ж ра с па ТІ ж ояха чих ко х ух жен зв КЖі них ух ноя іо Ту ки зі аку що Ли дх Мк дю ТІ г хх рити ач Жіаеух ді пт БО а УВІ нів о Гух уми АК ВЗ ОсКУ кл шо УЖ АХ АХ як ук Ох и КИТ я пою ках Ук Узчих тт я ШК ДЖ пк пали чи Ж ж й я т тіж фут а т Ку Те ню ді і Хан БУР фі ля Щи іх мук Кі СІ
ЗАТ му КМЕ ЖЖ а КОХ УВА ож ЗШ зу У мам БЕЖ М му ху ах х ук хсжтЕ дани М КК
Тл іх Хе А и ТУ 3 її 4» Її Та сСбдем а Мазуу т МЕУвВоО со тт
КУ МІЖ сх Ам Ам му мА Ж млаАА АТ ЕВ АЩ АЖАТ ОКА ОС ХХ яр з ак зда
М М, МОДЕЛЬ ММ
ТЕ ера Жоден бід сала юМ ЩЕ що хм хи КМ ях Фе же гу теку ВД М
МЖК Ж ЖАХ УМА кеАжЖ КИМ ММК АЮ М МАК КОМУ ЖУЗМ А СОМЯАМОУ ХО КО СУМХ ем здох чек ет
МІ ШО Ка ким пк Хі М «лю Км Мих І був тм ЩЕНЯ сих ие Фу хе Ж ШТ хе пу студе шеви лк че ее ее жах Бек мк Вас Яма УЖЕ УЖ ад А Ух
ЕХ їв зв
МІХ КМ АТХ жлешщо жи Ж дат СВУ чле ге Мошасттю УУкичия ОХ Фідер Ж ож Фо ох у ГЛ жи кох У пи Уж дю ТокУКІ Ук тилу Тому х блю іду чи зма КО щі ке хо душ ЖУК КАК гу хо ЖК АЖ КА Кох жим мих МшХх Ух емо гом лу ог зу зт
МО КЕ М
Стук ЕТ юю СЮ Ж учити УМ ол уиж К «и С у пошу ВИ де пк М ух ТУКА СА ку я яку Сх; Та пуття топ у зі Ж СМТ БЕ ІТ хе М КМ; пох Зх М дак як Уа Ба Юа ЗМ Кпже оса шу Бех У сш Ам ЖК ЗВ ОО УЖЕ под сут тр
М МО «У зубр Удхх буяє Ст а Каже шк Ховхіх ОЇ ех Ле МА 4 алко ТУМішУ ЇТЮ що СЕ Ст раку
Ж ям АХ Аж Зх шшЖ ОК ОХ г мом ее тис я ММ ОА КУХ хоч т тк сут
М ЯА-МО ху М гами Іа ру стеку ох аж щу биту Ше бе чих ші» Ті ке іх Ме дух
СМ УУАТУ З АТО КК МКМ М ЖК ЕК ЖЖ КІМ бе У У щу ААМ АКЕ зе сх ч«щ тд хіх «КАХ «ЕХ дО п вх -х ех г ке - тишу: 0 ж СТ ку СТУ Мар Же аю і АТ ОО КО СКК ВАН СХЕМ тру кт У
«22З»пептидний лінкер «220» «2212МІЗС ЕГЕАТОВЕ «222» (6)..(35) «223»Залишки в положеннях 6-35 можуть бути відсутніми «400» 314
Чім піт ШЕУ Пі Бех ПУ біУ ББуУу Зіу Бех Шіу Ту Се Ст ЯНкЕ Ку
Пів сі Чі бек о пьу АЖ Бі Зіу Бех бія пф БУ ЗІУ ве сі У ша 5 ЗО біУушуЛуЮеЕ -2105 315 «-21155 «212» Білок -213»Штучна послідовність «220» «22З»пептидний лінкер «400» 315
ХМ 5 «2105» 316 «2115 22 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «22З»пептидний лінкер «4005» 316
М В ІА З пу Зі уж ше КК ЖЕ за

Claims (62)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з СО123, який містить СО123-зв'язувальний домен, причому СО123-зв'язувальний домен містить: (ї) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить | СОК1, І СО2 і І СО, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОК1, НСОК2 ії НСОКЗ, причому (а) СОН містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 6; (5) ГСОК2 містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) СОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 10; (4) НСОКТ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 12; (є) НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 14; і () НСОКЗ містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 16.
2. Поліпептид за п. 1, де СЮО123-зв'язувальний домен містить: () варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 2; і (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 4.
3. Поліпептид за п. 1 або 2, де поліпептиди специфічно зв'язуються з СО123 людини.
4. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-3, де СО123-зв'язувальний домен містить варіабельні домени важких і легких ланцюгів людини.
5. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-4, де СО123-зв'язувальний домен являє собою одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сСЕм).
6. СО123-зв'язувальний домен за п. 5, де варіабельна ділянка важкого ланцюга зазначеного 5СЕм є амінокінцевою щодо варіабельної ділянки легкого ланцюга зазначеного 5сгЕм.
7. СО0123-зв'язувальний домен за п. 5, де варіабельна ділянка легкого ланцюга зазначеного 5СЕм є амінокінцевою щодо варіабельної ділянки важкого ланцюга зазначеного 5сЕм.
8. СО123-зв'язувальний домен за будь-яким із пп. 1-7, де зазначений зв'язувальний домен кон'югований з лікарським засобом або токсином.
9. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-8, який додатково містить константну ділянку імуноглобуліну.
10. Поліпептид за будь-яким з пп. 1-3, який додатково містить другий зв'язувальний домен.
11. Поліпептид за п. 10, де зазначений поліпептид містить: () СО123-зв'язувальний домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокситермінальний лінкер і (м) другий зв'язувальний домен.
12. Поліпептид за п. 11, де зазначений поліпептид містить, від аміно до карбоксильного кінця, (і) СОр123-зв'язувальний домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокситермінальний лінкер і (м) другий зв'язувальний домен.
13. Поліпептид за п. 11, де зазначений поліпептид містить, від аміно до карбоксильного кінця, (і) другий зв'язувальний домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокситермінальний лінкер і (м) СЮО123-зв'язувальний домен.
14. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-13, де () СО123-зв'язувальний домен містить: (а) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить ЇІСОМК1, СО і І СО, і (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ1, НСОКО2 і НСОКЗ; а також (і) другий зв'язувальний домен містить: (а) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить Ї/СОКІ1, І СОК2 і І СО, і (5) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ.
15. Поліпептид за будь-яким із пп. 11-14, де карбокситермінальний лінкер містить або складається з БЕО ІЮ МО: 288.
16. Поліпептид за будь-яким із пп. 11-15, де константна ділянка імуноглобуліну містить СН2- і СНЗ-домени імуноглобуліну Ідс1, Ідс2, ІДЗ3, ІдС4, ІдА1, ІДА2 або ідо.
17. Поліпептид за п. 16, де константна ділянка імуноглобуліну містить СН2-домен людського ІДО1, що містить заміни І 234А, І 235А, 5237А і КЗ322А, відповідно до системи нумерації ЕО.
18. Поліпептид за будь-яким із пп. 11-17, де поліпептид не проявляє або проявляє мінімальну активність антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) і/або активність комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ).
19. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-13, де другий зв'язувальний домен специфічно зв'язує Т- клітину, СОЗ, СОЗє або Т-клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т-клітинного рецепторного комплексу.
20. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-19, де другий зв'язувальний домен містить варіабельну бо ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну;
причому варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 157 або 5ЕО ІО МО: 158; і причому варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 159.
21. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-19, де другий зв'язувальний домен містить варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну; причому варіабельна ділянка легкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 160; і причому варіабельна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 161.
22. Поліпептид за будь-яким із пп. 20-21, де зазначений другий зв'язувальний домен містить: (і) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить ЇСОК1, І СОК2 і І СОК, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОМ2 і НСОМКЗ, причому ГСОКІ1, СОК2 і І СОКЗ містять амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 162, ЗЕО ІЮ МО: 163 і 5ЕО ІЮ МО: 164, відповідно, і НСОКІ, НСОК2 ії НСОКЗ містять амінокислотні послідовності, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 165, 5ЕО ІЮ МО: 166 і 5ЕО ІЮ МО: 167, відповідно.
23. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-19, де другий зв'язувальний домен містить варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, отриману з моноклонального антитіла, вибраного з СКІ5-7, НиМ291 і 1260.
24. Поліпептид за п. 23, де другий зв'язувальний домен отриманий із СКІ5-7 і містить: (Її) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить ЇСОК1, І СОК2 і І СОК, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОМ2 і НСОМКЗ, причому (а), ГСОКІ1, СО і ГГ СОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в зЕО ІЮО МО: 168, ЗЕО ІЮ МО: 169 ії 5ЕО ІЮ МО: 170, відповідно, і НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в БЕО ІЮ МО: 171, 5ЕО ІЮ МО: 172 ії 5ЕО ІЮ МО: 173, відповідно; або (51 СОВ1, 1 СО2 і Її СОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ХЕО ІЮ МО: 162, ЗЕО ІЮ МО: 163 ії 5ЕО ІЮ МО: 164, відповідно, і НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в БЕО ІЮ МО: 165, 5ЕО ІЮ МО: 166 і 5ЕО ІО МО: 167, відповідно.
25. Поліпептид за п. 23, де другий зв'язувальний домен походить з І2С і містить: (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить Ї/СОК1, СО і І СОКУ, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ1, НСОК2 і НСОКЗ, причому (а), ГСОКІ1, СО і ГГ СОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 171, 172 і 173, відповідно, і НСОКІ, НОСОК? ії НСОМКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 174, 175 і 176, відповідно; або (51 СОК1, І СО2 і СОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ХЕО ІЮ МО: 176, 177 і 178, відповідно, і НСОКІ, НОСОК? ії НСОМКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 179, 180 і 181, відповідно.
26. Поліпептид за п. 23, де другий зв'язувальний домен отриманий з НиМ291 і містить: (Її) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну, що містить ЇСОК1, І СОК2 і І СОК, і (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить НСОКІ, НСОМ2 і НСОМКЗ, причому (а), ГСОКІ1, СО і ГГ СОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 182, 183 ї 184, відповідно, і НСОКІ, НОСОК? ії НСОМКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 185, 186 і 187, відповідно; або (в) ГСОК1, СО і ГГ СОКЗ мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 188, 189 її 190, відповідно, і НСОКІ, НОСОК? ії НСОМКЗ мають амінокислотні послідовності, БО представлені в ЗЕО ІЮ МО: 191, 192 і 193, відповідно.
27. Поліпептид, що зв'язується з СО123, що містить СО123-зв'язувальний домен і СОЗ3- зв'язувальний домен, де (ї) поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 130 або ЗЕО І МО: 132.
28. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-27, де поліпептид індукує перенаправлену цитотоксичність Т-клітин (ПЦТК).
29. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-28, де поліпептид індукує ПЦТК з ЕС5О близько 30 пМ або нижче.
30. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-29, де зазначений поліпептид, який зв'язує СО123, індукує активацію Т-клітин або проліферацію Т-клітин.
31. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-30, де зазначений поліпептид індукує Т-клітинозалежний лізис клітин, що експресують СО123.
32. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-31, де зазначений поліпептид, коли він зв'язаний з білком СОЗ на Т-клітини, індукує знижене вивільнення цитокінів із вказаної Т-клітини порівняно з контролем з антитілом ОКТЗ.
33. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-19 ії 23, де другий зв'язувальний домен конкурує за зв'язування з СЮОЗє з моноклональним антитілом, вибраним із СКІ5-7, НиМ291 і 126.
34. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-33, де другий зв'язувальний домен являє собою одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сСЕм).
35. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-34, де другий зв'язувальний домен являє собою гуманізований або людський зв'язувальний домен.
36. Поліпептид, який містить, в порядку від амінокінця до карбоксильного кінця: () СО123- зв'язувальний домен, (ії) шарнірну ділянку, (ії) константну ділянку імуноглобуліну, (ім) карбокситермінальний лінкер і (м) другий зв'язувальний домен, причому вказаний СО123- зв'язувальний домен містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 2 або ЗЕО ІЮО МО: 4.
37. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-36, де СО123-зв'язувальний домен являє собою 5сЕЕм, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну; і причому вказана варіабельна ділянка легкого ланцюга і вказана варіабельна ділянка важкого ланцюга з'єднані амінокислотною послідовністю, яка містить (Спу45ег)я, причому п--1-5 (5ЕО ІЮ МО: 214).
38. Поліпептид за будь-яким із пп. 10-37, де другий зв'язувальний домен являє собою 5сСЕм, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну і варіабельну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну; і причому вказана варіабельна ділянка легкого ланцюга і вказана варіабельна ділянка важкого ланцюга з'єднані амінокислотною послідовністю, яка містить (Спу45ег)я, причому п--1-5 (5ЕО ІЮ МО: 214).
39. Поліпептид за будь-яким із пп. 11-38, де карбокситермінальний лінкер містить амінокислотну послідовність, яка містить (СіІу45ег)я, причому п--1-7 (ЗЕО ІЮ МО: 314).
40. Поліпептид за п. 39, де п--3-5.
41. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-40, де СО123-зв'язувальний домен не походить від мишачого антитіла 12Е1.
42. Димер, який містить два ідентичні поліпептиди за будь-яким із пп. 11-41.
43. Фармацевтична композиція, яка містить поліпептид за будь-яким із пп. 1-41 або димер за п. 42 і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або наповнювач.
44. Фармацевтична композиція за п. 43, де фармацевтична композиція демонструє більш тривалий час напівжиття при введенні суб'єкту порівняно з поліпептидом анти-СО123 в5сЕм х анти-СОЗ 5сЕм, що містить ідентичні 5СЕм.
45. Виділена молекула нуклеїнової кислоти, яка кодує рекомбінантний поліпептид за будь-яким з пп. 1-41.
46. Виділена молекула нуклеїнової кислоти за п. 45, де молекула нуклеїнової кислоти містить нуклеотидну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 1, 5ЕО ІЮО МО: 3, 5ЕО ІЮО МО: 129, 5ЕО ІО МО: 131.
47. Вектор експресії, який містить сегмент нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид за будь- яким із пп. 1-41, причому сегмент нуклеїнової кислоти функціонально зв'язаний з регуляторними послідовностями, придатними для експресії сегмента нуклеїнової кислоти в клітині-хазяїні.
48. Вектор експресії за п. 47, де сегмент нуклеїнової кислоти містить нуклеотидну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІЮО МО: 3, 5ЕО ІЮО МО: 129, БЕО ІЮ МО: 131.
49. Рекомбінантна клітина-хазяїн, яка містить вектор експресії за п. 47 або 48.
50. Спосіб отримання поліпептиду, який зв'язує СО123, який включає культивування рекомбінантної клітини-хазяїна, що містить вектор експресії за п. 47 або 48, в умовах, в яких експресується сегмент нуклеїнової кислоти, в результаті чого продукується поліпептид, який зв'язує СЮО123.
51. Спосіб за п. 50, де рекомбінантна клітина-хазяїн являє собою лінію клітин-хазяїнів СНО, НЕК293 або СО5.
52. Спосіб за п. 50 або 51, який додатково включає виділення поліпептиду, який зв'язує СЮО123.
53. Спосіб індукції перенаправленої цитотоксичності Т-клітин (ПЦТК) щодо клітини, яка експресує СО123, причому спосіб включає: контактування зазначеної клітини, яка експресує СО123, з поліпептидом за будь-яким із пп. 11-41, при цьому другий домен зв'язування специфічно зв'язує Т-клітину, СОЮЗ, СОЗяє або Т-клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т-клітинного рецепторного комплексу; і причому вказане контактування відбувається в умовах, за яких індукується ПЦТК проти клітини, яка експресує СО123.
54. Спосіб індукування Т-клітинозалежного лізису клітини, яка експресує СЮО123, що включає: контактування зазначеної клітини, яка експресує СО123, з поліпептидом за будь-яким із пп. 11- 41, причому другий зв'язувальний домен специфічно зв'язує Т-клітину, СОЗ, СОЗє або Т- клітинний рецепторний (ТКР) комплекс або компонент Т-клітинного рецепторного комплексу; і причому вказане контактування відбувається в умовах, за яких індукується Т-клітинозалежний лізис клітини, яка експресує СО123.
55. Спосіб лікування розладу у суб'єкта, де вказаний розлад характеризується надекспресією СО123, причому спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості поліпептиду за будь-яким із пп. 1-41 або димера за п. 42.
56. Спосіб за п. 55, де розлад являє собою рак.
57. Спосіб за п. 56, де рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), В-лімфолейкоз, новоутворення з бластних плазмоцитоїдних дендритних клітин (НБПДК), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, рефрактерну анемію з надлишком бластів, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлоїдний лейкоз або лімфому Ходжкіна.
58. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-41 або димер за п. 42 для отримання лікарського засобу для лікування розладу у суб'єкта, причому вказаний розлад характеризується надекспресією СО123.
59. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-41 або димер за п. 42 для застосування при лікуванні розладу у суб'єкта, причому вказаний розлад характеризується надекспресією СО123.
60. Поліпептид за п. 58 або 59, де захворювання являє собою рак.
61. Поліпептид, який зв'язує СЮО123, за п. 60, де рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), В-лімфолейкоз, новоутворення з бластних плазмоцитоїдних дендритних клітин (НБПДК), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, рефрактерну анемію з надлишком бластів, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлоїдний лейкоз або лімфому Ходжкіна.
62. Поліпептид за будь-яким із пп. 1-41, де зазначений поліпептид специфічно зв'язується з СО0123 примата, відмінного від людини. ДЕЕНВАННЯ уки ВК НА ВЕ п якеН В охо з кнека ви ВНТ пт яко лячих : ї же тех же ж сере ужІнКх вх і я хм пжцех Я в я ї же кумів ян ж Ех Комо по тинккя еектдекни нЕщиНо
Фіг. ТА ЗЕ вузу Яцек КН СПК Я канти В, ВОК З Каітниза Мав ве таке уймУЄ і: я тагОх хе З я сан їх Ме якопклхх Е лем ді , ска рвяка Ки ми хе т око Канчаеккна Ж ЗБК КОВІ а ра
Фіг. 1
Зказивання СХтеЧВНіе нав ЗНЯВ ЯЗ Жанні вохенуя з внітинави Ван Б ік ТК ве ее БУВ зом щік ЗК ДУ В Ж й сок я «в Хокаенкрацацн
Фіг. 1 З'єрєзння Віспа аетК С ЗХ де СВІ Ковка З Клізязнае ВЕУ к-ї . вк ТК ЩІ як жив че жвх ля Зк» й ек УР ск са В ; і зве Є У : з « аг я У Е - Канцектравія ВІ он ДЯК ЯН о НИ МЕ
Фіг. 10 Зк вва Віт рнеевех вет ОВК ках СУ меяккуяа ВАН СНО як керенень ОТО пеянуя т сек сктуа ке ж вн тку мя 7 у. ї - свух танк й «ех збохя ЯХанн й я зам тВЕІй хека , Є син є вн Кк Кв ях Хоковетрая С шк ННЯ: | о СС
Фіг. 2А З'язуазння бісецивааннох антен канти сфе нкя Зкегх ї сік Іо козам й тк я Жиза ях дай зно хів щи в КИ ле ТРИ бо) тоже Ж ; ча уЖХК їсеке й "ха х оо ее на | Так БкбОсниІ й | НК
Фіг. 28
Зв'язення двінюх ЗНМ ханте Є ВииВИЗ КЕКВ КН ВК Кок КЕ ТЗ ная нанні у а ве тях цк у: ос вх тхдВ захв. з -к ІЕГІУ хкчко Х Же ї зазхх Я й хи. Я щЯ інно воссаай срок зок у й я Коноентраця ня) і ТВ І ТК ВЕБ В З
Фіг. 20 вх груданни знніз вказьненкя Му Зхзвдникий зок векннння у ма ктнай ПАЯ накнньчнія ле Мп їЯ г а їУ ї «м Ж Ж а хаУкІЗ де: з ТАЖ Е ше зай ех яко тва ї. Я як ВН: їх щ 7 зйю тескю - ще из - се тях ще Я зве укма? і: й й жде ТЕКдХ Б: да их в Ж " Меч и с мюмниу че ану ж о 00 ххюмевмемохх ! ще фу наковонно яеоткв її «вве Де. ---- Мк ях г БІ в У Фе ДО Опрекюккккь жк х м ж т ни с Ки й я ХК « " ж їси Кс я ни ЖК ВИ ана А ТНК Не Тена ТАМ КН ІвАифІ КІ БІ ЗАВІ Я Я М БАБІ В
Фіг. ЗА Фіг. ЗВ ЗІЗ ВОВК КВН Вудик Я Бо тій ж мех . х ек УКВ ях З уки жає ТЕЗ х зх і ще хм ; Є Ь ; в ш ко и В « є ово ж я й Жанни ля) і ЕВ ТК КИ при тр ВЕ: еВ - ї
Фіг. ЗС Крибфенціаєт алі вянум (ЕТИКИ МТЗ К вне Ве ев ЗБК Я Квіхнич ней ще й . як уж
ЕВ . дент «отих ої " ее тжилу хо й . Є : 4 ї вк ТВ ї х Е ск ЕН УК як х Що! вк ОХ Я Днечненнуєтчкннресвннкнфрст тк етюст я т Ко ж Жокавтрая ПЕВ
Фіг. 4А
Покер СКК жк я кввгулни Кене нова: акта ККЗ ж хна ВХ мате МАН КаеечеканНой Хна роса сен же їжи х і ой. ай їх ха з54 й. й зок Как Ж і Я се Здкох жі Ди да Ж Е з ЛЕ яйкя їхала 5 - й; -к їжи к ' й в і ф ЗВО зовн туту «ех - Я Ся де СЯ ж М Ко Ка Коквцевиувняв ТЯМ
Фіг. 48 Приферація кі вівви карася увецюв ки БІВ ВТ хзуна х мееивя й ВНТ вав ех ке тжидх Ще зх студе Ж Же і | зе лях й і - ве ЩЕ зон вкеуетнтяння Я не ж щ. « Ка КЗ Б З ТЕ тех ЖЕО ї Бі 5 1 ГО
Фіг. 4С брохіернік ВЕ Тннтнниь пркуїньо ВЕнескувеа ЗНЗ ЗАЗ хз ВВ зжка уозкх : х ко уж ух
В. ві де ВК р В в КС з З дра й -«ї аю в я Хенеквтрація СЕ Ї Б що З З СЕС
Фіг. 40 ФанНВоці СО З КИТни видно ВВ ек: аНеН КТЗ х анти заснув! ВІки- 13 ЗХаНи- нарожний Вже" . я чати: їх як г зд ТВУІ ї й - рих Е в і / те тд З е І яке ТВЩЦХХ М шк жк ІЯ ж Дракона рн алла кину є х Ж ох о а. м Ж Ковзененграція ЦЕМНЕ
Фіг. БА
Жетиваія СПО" Х двізмн в прасуткигк буку ант ВХ я вити СТЕ якокевкв і МККВЯІ-35 квітці» нмакх ЦО : ч ой Ф яко ї ні и зе нан й -4 й че РЕНоУХ - ЖК Е такі ж у і Є часоки 2 " ; з ем й І ча ОВ Е Ж ЖЕ Кок Коіцненурав іп
Фіг. 58 ЗАМІН" ТК В пре Бони ВИННА х зим е зок Мо Я янв защечия ; а се КИХУ 3 в : як ув ві і й тан сви хо ло Зх: Ка кА ок хх й х оф ун фкккккркккь ул ражкрккнлрники Я Ка ке х Я У Ка й Мовнівневаків ЦЕХ КО БВ І ВК КН ОН, СоДоо лу Толпофогее ся ям А а і Й
Фіг. С Вктнвакхя СЮ Т квт е пракутнності біслевувуння аНЕОТІЯ кант КкЯх вездекви ЗХ ди ТА вішежей зжея «з жк УКВ зи явеоти т Я Не Я жа яко уки ЗВ їх я й Б я м Ї ца БУ Ж в Ясссй о є в ок КОШ ж у КЗ Кокшентувція ВЩЯг і ра 1 Отак ОО, ДАННІ ГЕСВа ой ЕК ЗУ
Фіг. 50 но а ВИ час і1388 ХК КК КК КК МЖК ХККИКККХ КА ОО ХЕ ж зе Ж ж дев оон ВХ овкх ! я : Й Текстова : хе т те поко: х Е Ж т п- Кк З Ж ЗЕ я де ТУ ФН ет отв НК На нн нн ідо ето ЕУВейе Ж я : і їх Б Я й о же КОН кт жук КАК й я ї Ко КЗ й шк : : дії - Кт и сег ті косо о Кк дове вова вето екю у скік ктивї я. ПК каліцтв ою КК КК АДАК ЖК КАКАК КК КК АКК КК, я Дон : : ; ак потен ск Айнмкн й Є ку МІК хе і й нн ет тут ет етан ПНО МК к Ме БО Ж х т : чі : 5 Еш АН ща нн ЗЕБО а нон НК я зкт м С Б зн де ВМ 5-й КО ха За й 00 - нок МКУ
НН. й ХВ и 0 ЕЕ ее ОО М . КУ Бе БО п Є ВТК в АННА Мн хх сх ЗХ у Ж Х ї 99 КОСУ ВН Ш
Фіг. 6 Крнва залежності пане ниреції від часу 1 ум " ке Бе ї оба якою 5 ТЕ І " б т ої ж ОО : її ! Ж ї їх й ще З Зк «В и Ба Мас под.
Фіг. 7 ст МОМ ТЛ клітин в МОСТУ вливхах . ше д-ї Майт-ізнільни цк ї зош їх во ее т ювен кнтрев з нкв х і А -жо Врмаєїказнн, 2, Зв Жогчт й т ж. | б їж 0 Вот Зйдж лем) вух ре хну й І і й ши ТУ .
Х . я УТ звауожаннм їоу й БУ як бо є я БО юки ж б й ск ОП мег ро я ще ж І
Х 1. с Ж як й дв я г зкуу ї йо. з ї я 00 НА Зм Я не БД вд Я ї пфонннннтренпаттрппят попере тт п дднпоттт тн пп тн ппортннннняту КЕ У зх. 1 я М У ка хх АД кфкстіяь герекикзвавенкя герхлиних капи: доки тв Перова У КК ауен пузлневе Відун ня середня МК анириюаня по км ухания УМУВННН ПОЕТ а СеВЕНЕОРННЙ ВАВ ПЕ ДІКВЕ нев ВК а ра "ДЯ ВКЕКЛ ЖЕННЯМ ЖУК ТУ НІК, ТЕКА ВК МКЯКЯ Я ГДУВХ ДКВЕАНХ ПКЕЕ ПД ЗИНЕ ДО ЗХ ТВ ЛеКА КЕ хз пренинево кока «ріг. 8 Зростання МОЯ МАТ ЗА є клітин в МОУ ЗСНІ мишах хе Й І й Ж Мін Тлезідьки й Ме що ВИЙ 5 ой НЕТ квт кекрвю з Км й Як. Віедкає т яна КВІТІВ, З віях з іх | с : бан я МойжсТВлля з люд клени ш | зи сан вжарельз дев Я осн - ТО рю маю 5 ш и тд сотня Бо он ЧТ Надя. 5 вм еф вва м Кб ер ет роонннкннн р З Е 12 15 т їх А Хї ВЕ еасня прихевлення пихлянних КВТ я КІ А Ах тязі "Хм ниві пустяни Відкианені як середня 4 СХ вмакрієвання о як хукннх урн зарееставаний перенесенні зем після Де невння ПТН пора жея . з Прут відкеждатня до зна тер ки ВСЕ шВиві В. ПНО Досн хе покра па раавет ра о До МТК ФОКИ мо Скее
Фіг. 9
Вижинання ква о нт снення рннсоннчннн чені А ЗЯТЬ х Тквлуни ВИЗ ох - Дорн й В. в з Тов зе Ж " | й ЧА. Мітиз з вини ТВП За уві ЕІ - т дн езнеТяН Ям: . ій ей МОЯ в З кехвна ТВ Я щк «ве Матіз Тони ОК зм Ек ; т Мн з Тивйкею ТВ джвке денну і МН) 3 вк, За ту ТИ в. Ноні КТ котра ники ДЮ після заведення ПКлИНИ ве» Води 13 Я вен тоотьз ВК
Фіг. 0 Ат Уа с ек ох ЗКУ КК «КО ПКУ У Я з Модивжкований Те ПА Я 2: СЕ " Немає шо одно о Арсен «У» КО У З у; р о Ж днища -й У (ріг. 11 ВТС годі вва пі ее мМоютіЗІНУ й, ЗК у за КОаСОЕКі Б ї тан Ва (СТОК і я те Ж зе я Зк Фо во а? В оо «й Комуеміраців Чім
Фіг. 12
! Трупа ЯН 89Я Вар х БЛЮЯ жо смктерекуване середнє я - 5 й я" І Група ЗК» В. бно? ав ж Бе, в З скерував ї Я в й тво, що я бі пврадбжене Е тек пе їх Грува «нія 825. Зва ПВВІ 5 а б т; ОО ЗА оКтерекуванеквавяцх Я Шо сосни З 4 вередбачвне В СК ча тв За. а Час ігодини) Сінка МСА в Котізи і підгонка часу напіввиведення для груп поправки
Фіг. 13 ш а кількість лімфоцитів хи йоое- одинична доза КО ї 5 ї | зе Група З Ко век 2 дн ї- . Т-к- Група ї (невійі : фр т я тя шо ЩІ Її соков ж ї о фе ї ї 5 СЕ. Ж Етавовнийвпервая Ї пен ення» Ккетайсиккєнванов ш ї шк зве бе зво яю Зм -Е я Зала пизиурлнії ліве фецитів ж пива вано у нене ешох жа,
Фіг. 14 Середня хільність Вазенфіи мн Оао- адинична доза ТК ЗО Е не міке Груяча 1 (несій ї «а ще Труза З Об мейкоЇ б Б Ро Група З ВХ кА я т КЕ Ів В т т Ши нн їй
ЗЕ. Ст тльи мо 0ОВЯбЯ Ток Жоден Е «а ж і вк пикенни КИ я - в оон і пи
Е о. , фон ЦІ х х фо те тю ; урехн м З й б ооо об лою 5 Динмнейслівізк : Масіоді д іо Зміна зопуннцй базофініх з плине часу у пванськах ваакак
Фіг. 15 ве. -ї Та Тьки МОВНІ шен - мо -іе В сіє: ще ям ре «й Контроль з косі Ж і К- зах ТВІЗО з ке: В їх Ж : ШЕ Я Я чих ій . о є 3 Як а Ба І а рез Б я Ж"
Мо. т р и и Я У я ад пюнеорннненнрчнино треипутитнрнрречсвнт а 4 В з їв Дій леспя приживлення пухлинних клітин Бізлювкіноцентне пхльвчне нзванеамений ДОоспідження диссеменованого ВАСЯ ВАТ юсенокрафту
Фіг. 16 Тв МЕНЯ КОКеТюгьне З ее. | ТОН. о и а м а ОО и М М Ж ВКМ: В В В
В с. ЗЕ ее о. с - І В Б М с ІОВ о С КО А З ЕОМ І МІ МК М М ОО І М С ОО. СС !| ОО и ВО ОО я ДО с: ВИВО з. а ІЛ І ТЦ ДЦ: Бім ецентн хоОкОКенНя пило канав ине на иа а
Фіг. 17 СО т клітине Се гелівяни Я ах : . - у як Деюв- НЕК і» нання ДДІЙСВК з диванів хв я що Як в Дав В-ВО й я я Б. че Дане ТИН Ж Я 7 2 ЯК Я в з ге й Ку З. «ж що Кі м я Я - й ЕІ г ще ДК жауликжлаААЮИХЮКА А АКАЖЖАЖАКККАХКАЯ я Ко ВВ уоттстторєтксттттосся їх ж ж х бе де «М їх що - СЯ . хх я «Ж ЕС З «і Фо м я я я Хонцентрація (и! Концентрація НАЯХ СКС НЕ НА А я ; З КЕ 1 ЗЕ | ММК. со рн ТВ 1зо за НИВА індукована аитивація Т жаліти з Міоіне 3 клреовввав» З і В
Фіг. 18
: зае Донер й ТО г зам | ї -кк- Дер А ТІК : З зе Донор -ТВИЗО Е тов м В «вк Доаворі- ТННЯВ х і Е ва Т й лада трат охо ак я казну ен с ТАІзо та ТНИвя індукована Я-клітаєнна цьеуетоюсчніств клітаа веіквкени СГ 5 Міснни-13
Фіг. 19 ІН я іл-з дваоач, чь- Донор А -ТКНОЯ ма ре Довщ й «ТАИНОХ . з ро. зи» Дявщр В - ТЕЙ чі і ! зона ! «й Деварв ТЕТ У Е каві! Й ях в КЩе за ї Е те Ї ї ш щебі ; ші А дей зі м віднов Ве В плення зла - Я ст 5 Я я я кове «й Концентрація (паж Кожецентраціва (лінь ВНПеа ща з щ-ові зе : : ! з 4 Ф ЖЕ з нев З за и: ями ле уфнясфн Д- ве сен сс тн тет ах йбассройй, пафлалапло дра осфевасчсов я " ово ее . ак я Хонивнтрація (й) Жонцентрація ТВО ЕТ зведоувсчачанняв. печіння века Тееаті кзавезеурази я кертиниминішеняи аіта-ї3
Фіг. 20
МБ ж кі ш- зола я
«В. ШІБи ма ло З ЗБК З овннння ЩЕ Же ШІ Ек! й 1 Х | З ве ВЕ ж АБО Ж ї й ї Ті А «є Ж ков. / Ві й з-й здох дх я озону, прраллннтпофого асом в Аж я ов жо а КовіцеНетряиія ЗМ Концентрація йде На І вхо ве неї зе за: | - В з --» МЮ хо
У х. р | ; Я ше А х р Е А Є ж во о зва. А ке ж Що й ; ; ні » ві - тижня ово ооо Зенценкуаців зониуенарація сгіАях ТеНЗОта ТИВ індуковані зеавікенення цитокінів в культувах
Фіг. 21 Ж ВІДА йе| феосннсойй, є ча , - 0904 У ії . ; В ЗОНІ о ; Ж здодвя я А ооо у чо чвовоч ; о скдажаля пржажажажа У жетететенк тва скхкккоя с ще т 5 : о» зва Канідентрація: (яма Бритотоксичність ТЕМ ЗО ни кубонанаюте із жразками клітин М
Фіг. 22
UAA201904226A 2016-09-21 2017-09-21 Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123 UA127450C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662397736P 2016-09-21 2016-09-21
US201762466192P 2017-03-02 2017-03-02
PCT/US2017/052808 WO2018057802A1 (en) 2016-09-21 2017-09-21 Cd123 binding proteins and related compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127450C2 true UA127450C2 (uk) 2023-08-30

Family

ID=61690646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904226A UA127450C2 (uk) 2016-09-21 2017-09-21 Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123

Country Status (17)

Country Link
US (3) US11242400B2 (uk)
EP (1) EP3515491A4 (uk)
JP (2) JP7224289B2 (uk)
KR (1) KR102559732B1 (uk)
CN (1) CN109952112B (uk)
AU (1) AU2017331256A1 (uk)
BR (1) BR112019005333A2 (uk)
CA (1) CA3037688A1 (uk)
CO (1) CO2019003951A2 (uk)
IL (1) IL265484A (uk)
MX (2) MX2019003225A (uk)
MY (1) MY194290A (uk)
PH (1) PH12019500609A1 (uk)
SG (1) SG10202102846SA (uk)
UA (1) UA127450C2 (uk)
WO (1) WO2018057802A1 (uk)
ZA (1) ZA201902323B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3389714A4 (en) 2015-12-14 2019-11-13 MacroGenics, Inc. BISPECIFIC MOLECULES HAVING IMMUNOREACTIVITY TO PD-1 AND CTLA-4 AND METHODS OF USE
CA3037688A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Aptevo Research And Development Llc Cd123 binding proteins and related compositions and methods
EP3966242A1 (en) 2019-05-04 2022-03-16 Inhibrx, Inc. Cd123-binding polypeptides and uses thereof
CN110804096B (zh) * 2019-11-21 2021-07-06 深圳普瑞金生物药业有限公司 Cd123单域抗体、核苷酸序列、表达载体及试剂盒
CN115279406A (zh) * 2020-01-13 2022-11-01 阿帕特夫研究和发展有限公司 蛋白质治疗剂的调配物
MX2022008655A (es) * 2020-01-13 2022-09-23 Aptevo Res & Development Llc Metodos y composiciones para prevenir la adsorcion de proteinas terapeuticas en componentes del sistema de administracion de farmacos.
CN111171155B (zh) * 2020-02-05 2021-02-19 北京智仁美博生物科技有限公司 抗cd3和cd123双特异性抗体及其用途
CN111732635B (zh) * 2020-06-22 2022-03-22 中国医学科学院基础医学研究所 与cd123蛋白特异性结合的多肽、多肽复合物、共递送系统及其制备方法与应用
WO2022087393A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Sars-cov-2 antibodies and uses thereof
US20240301086A1 (en) * 2020-12-01 2024-09-12 Aptevo Research And Development Llc Tumor-associated antigens and cd3-binding proteins, related compositions, and methods
KR20240024819A (ko) * 2021-05-21 2024-02-26 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 단백질 치료제의 투약 요법
CN116836282B (zh) * 2023-02-13 2024-03-29 北京艺妙神州医药科技有限公司 抗体、嵌合抗原受体及其用途
CN117660325B (zh) * 2024-01-31 2024-04-19 苏州科为康生物医药科技有限公司 一种制备脐带血msc的培养基及其方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5834597A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
ATE218143T1 (de) 1996-09-03 2002-06-15 Gsf Forschungszentrum Umwelt Verwendung bi-und trispezifischer antikörper zur induktion einer tumorimmunität
CA2455027A1 (en) 2001-07-26 2003-02-20 University Of Utah Research Foundation In vitro assays for inhibitors of hiv capsid conformational changes and for hiv capsid formation
HUE048922T2 (hu) 2002-05-22 2020-09-28 Novartis Ag Immunglobulin vázrégiók, amelyek intracelluláris környezetben fokozott stabilitást mutatnak, továbbá eljárások azonosításukra
JP5068072B2 (ja) 2003-06-27 2012-11-07 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 連結ペプチドを含む改変された結合分子
US8354507B2 (en) 2003-12-15 2013-01-15 Dendreon Corporation HLA-DR specific antibodies, compositions and methods
EP1848672A4 (en) * 2005-02-01 2009-11-04 Morphosys Ag BANKS AND METHODS FOR ISOLATING ANTIBODIES
CA2608656A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Morphotek, Inc. Regulated vectors for selection of cells exhibiting desired phenotypes
US8663634B2 (en) 2005-07-11 2014-03-04 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
CA3149553C (en) 2006-06-12 2023-11-21 Aptevo Research And Development Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US7949480B2 (en) 2006-06-14 2011-05-24 Simphotek, Inc. Method for determining an interaction between an electromagnetic radiation and a material
PT2066694E (pt) 2006-09-29 2016-01-27 Oncomed Pharm Inc Composições e métodos de diagnóstico e tratamento do cancro
AU2008282729B2 (en) 2007-08-01 2015-07-16 Scott & White Healthcare A fold-back diabody diphtheria toxin immunotoxin and methods of use
ME02485B (me) * 2008-10-01 2017-02-20 Amgen Res Munich Gmbh Bispecifično jednolančano protutijelo psmaxcd3 s međuvrsnom specifičnošću
CN102459342B (zh) * 2009-04-27 2015-01-07 协和发酵麒麟株式会社 用于治疗血液肿瘤的抗il-3ra抗体
WO2011034969A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Synergistic anti-cd47 therapy for hematologic cancers
BR112012016135A2 (pt) 2009-12-29 2017-03-07 Emergent Product Dev Seattle proteínas de ligação de heterodímero e seus usos
NZ604510A (en) * 2010-08-17 2013-10-25 Csl Ltd Dilutable biocidal compositions and methods of use
UA112062C2 (uk) 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
EP2637692A4 (en) 2010-11-12 2014-09-10 Scott & White Healthcare ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8
MX366813B (es) * 2012-04-20 2019-07-25 Aptevo Res & Development Llc Polipeptidos de enlace cd3.
HUE059815T2 (hu) * 2012-05-18 2022-12-28 Aptevo Res & Development Llc Bispecifikus SCFV immunofuziós (BIF) kötõdés a CD123-hoz és a CD3-hoz
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
EP2839842A1 (en) * 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
JO3568B1 (ar) * 2014-09-05 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv عوامل ربط cd123 واستخداماتها
US10259887B2 (en) * 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016094873A2 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Emergent Product Development Seattle, Llc Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 binding proteins and related compositions and methods
TWI702229B (zh) * 2014-12-19 2020-08-21 美商再生元醫藥公司 流行性感冒病毒血球凝集素之人類抗體
TN2018000324A1 (en) * 2015-01-23 2020-01-16 Sanofi Sa ANTl-CD3 ANTIBODIES, ANTl-CD123 ANTIBODIES AND BISPECIFIC ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO CD3 AND/OR CD123
US20180022819A1 (en) * 2015-02-11 2018-01-25 Aptevo Research And Development Llc Compositions and methods for combination therapy with prostate-specific membrane antigen binding proteins
EA201890613A1 (ru) * 2015-09-21 2018-10-31 Аптево Рисёрч Энд Девелопмент Ллс Полипептиды, связывающие cd3
WO2017210443A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3
CA3037688A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Aptevo Research And Development Llc Cd123 binding proteins and related compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017331256A1 (en) 2019-04-04
US20190071513A1 (en) 2019-03-07
CN109952112B (zh) 2024-09-06
JP2019531764A (ja) 2019-11-07
US10676533B2 (en) 2020-06-09
PH12019500609A1 (en) 2019-06-03
KR102559732B1 (ko) 2023-07-26
SG10202102846SA (en) 2021-04-29
IL265484A (en) 2019-05-30
JP7224289B2 (ja) 2023-02-17
US20200165346A1 (en) 2020-05-28
MX2022015847A (es) 2023-01-24
KR20190069437A (ko) 2019-06-19
CN109952112A (zh) 2019-06-28
ZA201902323B (en) 2023-07-26
BR112019005333A2 (pt) 2019-06-11
EP3515491A1 (en) 2019-07-31
CA3037688A1 (en) 2018-03-29
US11939392B2 (en) 2024-03-26
WO2018057802A1 (en) 2018-03-29
EP3515491A4 (en) 2020-09-16
MX2019003225A (es) 2019-06-10
MY194290A (en) 2022-11-26
US11242400B2 (en) 2022-02-08
CO2019003951A2 (es) 2019-04-30
US20220363773A1 (en) 2022-11-17
JP2023058573A (ja) 2023-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127450C2 (uk) Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123
US20220112299A1 (en) Agonistic anti-tumor necrosis factor receptor 2 antibodies
CN107849142B (zh) 拮抗性抗肿瘤坏死因子受体超家族抗体
JP7352473B2 (ja) がん細胞を標的化するキメラ抗原受容体のための方法および組成物
UA126441C2 (uk) Химерні антигенні рецептори, націлені на bcma, та способи їх застосування
UA125382C2 (uk) Антитіла проти людського vista та їх застосування
RU2573897C2 (ru) Антитела к cxcr4 и их применение для лечения рака
CN110248669A (zh) 工程化天然杀伤细胞及其用途
UA124734C2 (uk) Антитіло проти с5 і його застосування
UA126656C2 (uk) Біспецифічна конструкція антитіла до psma і cd3, яке залучають t-клітини
UA125577C2 (uk) Антигензв'язуюча молекула, які містить тримерний ліганд сімейства tnf
UA118749C2 (uk) Конструкція антитіла до cdh19 і cd3
UA126280C2 (uk) Біспецифічні конструкції антитіл, які залучають т-клітини
UA118950C2 (uk) Поліпептид, який зв'язує специфічний мембранний антиген простати та комплекс т-клітинного рецептора
UA125718C2 (uk) Композиції антитіл до ror1 і пов'язані з ними способи
UA126281C2 (uk) Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування
UA125611C2 (uk) Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування
UA128472C2 (uk) B7-h4 антитіла і методи їх використання
UA122676C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язувальна молекула проти folr1 і cd3, що активує t-клітини
UA125062C2 (uk) Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування
KR20190016966A (ko) 길항성 항-종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 항체
US20180147257A1 (en) Btn3a ectodomain proteins and methods of use
UA126269C2 (uk) АНТИТІЛОПОДІБНИЙ ЗВ’ЯЗУВАЛЬНИЙ БІЛОК, ЯКИЙ СПЕЦИФІЧНО ЗВ’ЯЗУЄТЬСЯ З ПОЗАКЛІТИННИМ ДОМЕНОМ CD3<font face="Symbol">e</font> ЛЮДИНИ І З CD123<font face="Symbol">e</font>
UA119319C2 (uk) Гуманізоване антитіло до cd134 (ox40) і його застосування
CN107406517A (zh) 包含cd19结合域的嵌合抗原受体(car)