UA126281C2 - Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування - Google Patents

Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA126281C2
UA126281C2 UAA201904179A UAA201904179A UA126281C2 UA 126281 C2 UA126281 C2 UA 126281C2 UA A201904179 A UAA201904179 A UA A201904179A UA A201904179 A UAA201904179 A UA A201904179A UA 126281 C2 UA126281 C2 UA 126281C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
domain
antibody
zeo
Prior art date
Application number
UAA201904179A
Other languages
English (en)
Inventor
Джауме Понз
Банґ Джанет Сім
Банг Джанет СИМ
Гун Вань
Трейсі Чіа-Чіень Ко
Трейси Чиа-Чиень Ко
Стівен Еліот Каудер
Стивен Элиот Каудер
Уільям Дон Гаррімен
Уильям Дон Гарримен
Шеллі Іскіердо
Шелли Искиердо
Original Assignee
Ейелікс Онколоджи Інк.
Эйэликс Онколоджи Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ейелікс Онколоджи Інк., Эйэликс Онколоджи Инк. filed Critical Ейелікс Онколоджи Інк.
Publication of UA126281C2 publication Critical patent/UA126281C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/289—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD45
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/23—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from birds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Abstract

Винахід стосується виділеного антитіла, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду SIRP-α, де антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду SIRP-α v1, позаклітинний домен людського поліпептиду SIRP-α v2 або їх обидва, де антитіло містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (VH), що містить: (i) послідовність HVR-H1, що містить амінокислотну послідовність X1X2AX3S, де X1 являє собою S або T; X2 являє собою N, Y, H або D; і X3 являє собою M, L або V (SEQ ID NO:297); (ii) послідовність HVR-H2, що містить амінокислотну послідовність GISX1X2X3X4X5X6YYX7X8SX9KG, де X1 являє собою A або S; X2 являє собою G, S або відсутній; X3 являє собою S, D або G; X4 являє собою G або S; X5 являє собою D, S або G; X6 являє собою T або A; X7 являє собою P, G, V, I, A або S; X8 являє собою A, D або G; і X9 являє собою V або M (SEQ ID NO:298); і (iii) послідовність HVR-H3, що містить амінокислотну послідовність ETWNHLFDY (SEQ ID NO: 193); і (b) варіабельний домен легкого ланцюга (VL), що містить: (і) послідовність HVR-L1, що містить амінокислотну послідовність SGGX1X2X3SX4YYX5, де X1 являє собою D, G, S, I або відсутній; X2 являє собою S, W, G, Y, D або відсутній; X3 являє собою S, Y, T або D; X4 являє собою Η, T, S або Y; і X5 являє собою G або A (SEQ ID NO: 299); (ii) послідовність HVR-L2, що містить амінокислотну послідовність SDX1X2RPX3, де X1 являє собою D або N; X2 являє собою E, K або Q; і X3 являє собою S або P (SEQ ID NO:300); і (iii) послідовність HVR-L3, що містить амінокислотну послідовність X1X2YDX3X4X5ΥΧ6ΝΧ7, де X1 являє собою G або A; X2 являє собою G або A; X3 являє собою G, Y, Q, S або A; X4 являє собою S, R або T; X5 являє собою T або S; X6 являє собою A, I, V, L або T; і X7 являє собою T, A, D або P (SEQ ID NO: 301). Винахід також стосується застосування такого антитіла для лікування або уповільнення прогресування раку.

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується виділеного антитіла, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а, де антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІНР-а м', позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва, де антитіло містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить: (ї) послідовність НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХіХ2АХз5, де Хі являє собою 5 або Т; Хо являє собою М, У, Н або р; ії Хз являє собою М, Ї або М (5ЕБЕО ІЮ МО:297); (ії) послідовність НМАВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність СІЗХІХ2ХзХаХ5Хву УХ7ХвОХоКОо, де Хі являє собою А або 5; Хо являє собою с, 5 або відсутній; Хз являє собою 5, О або о; Ха являє собою с або 5; Х5 являє собою 0, 5 або О; Хє являє собою Т або А; Х7 являє собою Р, с, М, І, А або 5; Хв являє собою А,
Ор або с; і Хо являє собою М або М (5ЕО ІЮ МО:298); і (ії) послідовність НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ РОМ (5ЕО ІЮ МО: 193); і (Б) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: (ї) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність
ЗаИаХ:ІХ2ХзОХаУУуХ5, де Хі являє собою Ю, С, 5, І або відсутній; Хг являє собою 5, М, б, М, Ю або відсутній; Хз являє собою 5, У, Т або Юр; Ха являє собою Н, Т, 5 або У; і Хо являє собою о або А (ЗЕО ІЮ МО: 299); (ії) послідовність НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність
ЗОХІХ2ВРХ», де Хі: являє собою О або М; Х2 являє собою Е, К або ОС); і Хз являє собою 5 або Р (5ЗЕБЕО ІО МО:300); і (ії) послідовність НМК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність
ХІХгМОХзХаХ5УХоМХ, де Хі являє собою Сі або А; Х2 являє собою С або А; Хз являє собою С,
У, 0, 5 або А; Ха являє собою 5, Е або Т; Хо являє собою Т або 5; Хе являє собою А, І, М, Ї або
Т; ії Х? являє собою Т, А, О або Р (5ЕО ІЮ МО: 301). Винахід також стосується застосування такого антитіла для лікування або уповільнення прогресування раку.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ ДО СПОРІДНЕНИХ ЗАЯВОК
ІО001) Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/397752, поданою 21 вересня 2016 р., і за попередньою заявкою на патент США Мо 62/515480, поданою 5 червня 2017 р., кожна з яких в повному обсязі включена в даний документ шляхом посилання.
ПОДАННЯ ПЕРЕЛІКУ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ В ТЕКСТОВОМУ ФАЙЛІ АЗСІЇ
00021) Вміст наступного подання, що стосується текстового файлу АЗСІЇ, в повному обсязі включено в даний документ за допомогою посилання: форма, що читається машиною (МУФ)
Переліку послідовностей (назва файлу: 7579720001405ЕОІ І5Т Хі, дата запису: 20 вересня 2017 р., розмір: 411 Кбайт).
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
ІЇО00О3| Даний винахід стосується виділених антитіл, які зв'язують позаклітинний домен (наприклад, домен О1) поліпептиду людини 5ІКР-а м!, позаклітинний домен (наприклад, домен р1) поліпептиду людини ЗІКР-а м2 або їх обох, а також до полінуклеотидів, векторів, клітин- господарів і способів, які мають до них відношення.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
(0004) Сигнал-регуляторний білок альфа (5ІБР-а) є частиною сімейства рецепторів клітинної поверхні, які відіграють важливу роль в регуляції імунної системи (див., наприклад, Вагсіау, А.М. апа Вгомп, М.Н. (2006) Маї. Веум. Іттипої, 6:457-64). БІВР-сх експресується на поверхні різних клітин, включаючи лейкоцити, такі як дендритні клітини, еозинофіли, нейтрофіли і макрофаги.
ЗІВР-а містить позаклітинний домен, який взаємодіє з зовнішніми стимуляторами, такими як ліганди, і внутрішньоклітинний домен, який опосередковує низку внутрішньоклітинних сигналів.
І0О00О5) Однією з головних ролей 5ІКР-а є регуляція імунної відповіді за допомогою взаємодії з С0р47. СО047 експресується на поверхні низки типів клітин. Коли домен 95Е СО47 зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) 5ІКР-а, що експресується на імунній клітини (наприклад, макрофазі), це призводить до передачі 5ІВР-а-опосередкованого сигналу до імунної клітини, що запобігає фагоцитозу СО47-експресуючої клітини. Таким чином, СО47 слугує для передачі так званого «не їж мене»-сигналу імунній системі, що запобігає фагоцитозу здорових клітин (див., наприклад, МУО2015/138600 і УМеїзКору, К. еї а!. (2013) Зсієпсе 341:88-91).
Однак також було показано, що СО47 експресується на високих рівнях при низці раків, і
Зо вважається, що його взаємодія з 5ІКР-й4 в цьому контексті дозволяє пухлинам імітувати здоровий «не їж мене»-сигнал, щоб уникнути імунологічного нагляду та фагоцитозу макрофагами (див., наприклад, Маїеїї, В. еї аї. (2009) Сеї!! 138:286-99; 7Нао, Х.МУ. єї аї. (2011)
Ргос. Маї). Асад. осі. 108:18342-7). Отже, існує висока потреба в антитілах, які блокують цю взаємодію.
ЇО00О6Ї Відомо, що 5ІКР-а є високополіморфним білком в організмі людей, мавп і мишей.
Наприклад, була виявлена 20-амінокислотна різниця між білками 5ІКР-а в лініях мишей МОЮ та
С57ВИ/6, і ці поліморфізми призводять до функціональних наслідків, пов'язаних зі зв'язуванням ср47 і прищепленням людських гемопоетичних стовбурових клітин в цих лініях мишей. У людей було ідентифіковано щонайменше 10 різних алелів гену ІКРА (ТаКепака, К. єї а!. (2007) Маї.
Іттипої!. 8:1313-23, 7Нао, Х. еї аі. (2011), РМАБ. 108:18342-47; мап дег Неїдеп, у. (2014). Сепеїйіс мапайоп іп питап Ес датта гесеріог5: Еипсіпа! сопзедиепсевз ої роїтутогрпізт5 апа сору питбег магіайоп (докторська дисертація на тему «Генетична варіація в Ес-гамма-рецепторах людини: функціональні послідовності поліморфізмів та варіації числа копій»)).
І0007| Через важливість взаємодії БІКР-0-СО047 для нормальної імунної функції і онкогенезу, а також поліморфної природи 5ІКР-а та існування інших рецепторів сімейства 5ІКР, виявлення антитіл, що мають різну специфічність зв'язування і внутрішньо- та/або міжвидову перехресну реактивність, становить великий інтерес для розробки клінічних кандидатних засобів, які є ефективними для людей, та вивчення характеристик цих кандидатних засобів в різних тваринних моделях. Таким чином, існує необхідність як в пошукових інструментах, так і в потенційних клінічних кандидатах, які модулюють функцію 5ІКР-са, наприклад, його взаємодія зв'язування з СО47. Також існує необхідність в способах виділення антитіл з різною специфічністю зв'язування ЗІКР-сй та дією на зв'язування СО47-5ІВР-а, для розуміння і ефективного націлювання на цю взаємодію. (0008) Всі цитовані в даному документі посилання, включаючи патентні заявки, патентні публікації, непатентну літературу і номера доступу до ОпіРгоїКкВ/Зугізв-Ргої, в повному обсязі включені в даний документ за допомогою посилання, як якби кожна окрема сторінка була спеціально і окремо вказана як включена за допомогою посилання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
І0009)| Щоб задовольнити ці та інші потреби, в даному документі запропоновані, крім іншого, 60 виділені антитіла, які зв'язують позаклітинний домен (наприклад, домен О1) поліпептиду людини 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-й м!і, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а м!, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТЗІ ІРМАРІОМЕВИАдаРИВЕІММОКЕСНЕ
РАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАСИ ТУУСУКЕВКазРООМЕРКЗИаАатеЕї 5 МВАКРБ (ЗЕО ІО МО:5). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а мг, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМОРОКОЗУЗМААСЕЗАЇІЇ НСТУТЗИПРУИСРІОМЕВСАСРАВЕММОКЕСНЕР
ВАВМТТУ5ЕЗТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА ТУУСУКЕАКОаЗРОТЕРКЗОАСТЕЇ ЗМАА КРБ (5ЕО І
МО:6). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а М, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТЗІ ІРМАРІОУМЕНИАдОРОВЕІММОКЕСНЕ
РАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИ ТУУСУКЕВКаЗРООМЕРКОЗОАСТЕ! 5 УВАКРБ (5ЕО
ІЮ МО:5), та зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-й4 м2, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМОРОКОЗУЗМААСЕЗАЇІЇ НСТУТЗИРУСРІОМЕВВАСРАВЕММОКЕСНЕР
ВАВМТТУ5ЕЗТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА ТУУСУКЕРАКаЗРОТЕРКЗИаАатТЕЇ ЗМААКРЗБ (ЗЕО Ір
МО:6). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени р) трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти різних варіантних людських поліпептидів ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації кожен з трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти різних варіантних людських поліпептидів 5ІКР-а містить позаклітинний домен, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з ЗЕО ІО МО: 5, б та 76-83. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації мавпячий поліпептид 5ІКР;-ай4 являє собою поліпептид ЗІКР-сй4 яванського макака. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) щонайменше двох різних мавпячих варіантних поліпептидів ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-й яванського макака, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 11, позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-с яванського макака, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 12, або їх обидва. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду
ЗІВР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени
Ор1) двох або більше різних мишачих варіантних поліпептидів 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен одного або більше мишачих поліпептидів 5ІКР- а, і при цьому кожен з одного або більше мишачих поліпептидів 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5ЕО ІО МО: 7-10. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду
ЗІВР-ВД. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-у. У деяких варіантах реалізації антитіло не зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-Д. У деяких варіантах реалізації антитіло не зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-у. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-В, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:13, позаклітинний домен людського поліпептиду 5БІКР-ВД, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 14, або їх обидва. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-у, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 15. У деяких варіантах реалізації антитіло модулює сигналізацію 5БІКР-са в клітині, що експресує людський поліпептид ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації клітина являє собою лейкоцит, вибраний з групи, що складається з макрофагу, дендритної клітини, нейтрофілу, еозинофілу і мієлоїдної супресорної клітини (МОСК). У деяких варіантах реалізації антитіло інгібує сигналізацію 5ІКР-й4 в макрофазі, що експресує людський поліпептид 5ІКР-сй. У деяких варіантах реалізації антитіло посилює фагоцитоз макрофагом, що експресує людський поліпептид ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду ЗІКР-с та доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-й, що експресується на поверхні першої клітини, та доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації антитіло не зв'язує комплекс, що містить бо варіант 01 5ІКР-а, який зв'язаний з доменом Д5Е СО47, причому варіант 01 5ІКР-с являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з людським СО47 з афінністю, щонайменше в 10 разів більшою, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-й4 природного походження з людським СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-а, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом ІДдзЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує комплекс, що містить варіант 01 5ІКР-а, який зв'язаний з доменом
ІЕЕ С047, причому варіант 01 5ІКР-а являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-сх штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-сй зв'язується з людським СО47 з афінністю, щонайменше в 10 разів більшою, ніж афінність зв'язування домену ОТ 5ІКР-а природного походження з людським СО47. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР;Р-а знижує афінність людського поліпептиду ЗІНР-а щодо зв'язування домену ІДЕ людського поліпептиду
СОр47. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а, що експресується на поверхні першої клітини, знижує афінність людського поліпептиду ЗІКР-й4 щодо зв'язування домену ІДЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР-а підвищує Кдис. людського поліпептиду ЗІКР-а щодо зв'язування домену І(ДЗЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-с, що експресується на поверхні першої клітини, підвищує Кдис. людського поліпептиду ЗІКР-с щодо зв'язування домену ІДЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а м'!, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду
ЗІВР-а; і при цьому антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом (ДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-й м1, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду 5ІКР-а; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом
ІДОЗЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-й4 м1, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду ЗІКР-с; і при цьому зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР;-а знижує афінність людського поліпептиду ЗІКР-а4 щодо зв'язування домену ІдвЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-й4 м1, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) мавпячого поліпептиду 5ІКР-а; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду 5ІКР-с; і при тому, що антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду БІКР;-сй і доменом ДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-а м!і, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду
ЗІВР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду 5ІКР-с; при тому, що антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) мишачого поліпептиду 5ІКР-а; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом
ІДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-й4 м1, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) мавпячого поліпептиду 5ІКР-а; при тому, що антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду ЗІКР-.; і бо при цьому зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду ЗІКР-а знижує афінність людського поліпептиду 5ІКР-сє щодо зв'язування домену
ІДОЗЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-й4 м1, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду 5ІКР-а; і при цьому антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом ІДЗЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду БІКР-а м'!, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду
ЗІВР-а; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом (ДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-й м1, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду 5ІКР-й4 м2 або їх обидва; при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду ЗІКР-с; і при тому, що зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР;Р-а знижує афінність людського поліпептиду БІКР-са щодо зв'язування домену ІДЕ людського поліпептиду
СОр47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени р) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів ЗІКР-а, мишачого поліпептиду
ЗІВР-а і мавпячого поліпептиду ЗІКР-а; при цьому антитіло не зв'язує щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-В і позаклітинного домену (наприклад, домену О1) людського поліпептиду 5ІКР-у; і при тому, що антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР- а ї доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей СОК; послідовність варіабельного домену важкого ланцюга; і/або послідовність варіабельного домену легкого ланцюга з антитіла 5130. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-с, мишачого поліпептиду 5ІКР-а, мавпячого поліпептиду 5ІКР-а і щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену р) людського поліпептиду БІКР-ВД і позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду ЗІКР-у; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітияним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду
СОра47. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей СОК; послідовність варіабельного домену важкого ланцюга; і/або послідовність варіабельного домену легкого ланцюга з антитіла, вибраного з групи, що складається з 58, 513, 514 і 5121. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а, мишачого поліпептиду 5ІКР-а і мавпячого поліпептиду 5ІКР-а; при цьому антитіло не зв'язується або зв'язується зі зниженою афінністю щонайменше з одним з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-В і позаклітинного домену (наприклад, домену О1) людського поліпептиду ЗІКР-у; і при тому, що антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей СОЕК; послідовність варіабельного домену важкого ланцюга; і/або послідовність варіабельного домену легкого ланцюга з антитіла 5137. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а і мавпячого поліпептиду ЗІКР-а; при цьому антитіло не зв'язує мишачий поліпептид ЗІКР-а; і при тому, що антитіло не зв'язує щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-ВД і позаклітинного домену (наприклад, домену О1) людського поліпептиду 5ІКР-у; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду 5ІВР- а ї доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей СОК; послідовність варіабельного домену важкого ланцюга; і/або послідовність варіабельного домену легкого ланцюга з антитіла, вибраного з групи, що складається з 5128. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-сй, мавпячого поліпептиду 5ІКР-й і щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-В і позаклітинного домену бо (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-у; і при цьому антитіло не зв'язує мишачий поліпептид ЗІКР-а; і при тому, що антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду
СОра47. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей СОК; послідовність варіабельного домену важкого ланцюга; і/або послідовність варіабельного домену легкого ланцюга з антитіла, вибраного з групи, що складається з 59, 511, 5119, 5120, 5122 і 5135. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а і позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних мавпячих варіантних поліпептидів ЗІКР-а, і при цьому зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а4 знижує афінність людського поліпептиду 5БІКР-а щодо зв'язування домену ІДО5Е людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей СОЕК; послідовність варіабельного домену важкого ланцюга; і/або послідовність варіабельного домену легкого ланцюга з антитіла, вибраного з групи, що складається з 5115, 5116, 5117 і 5118. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 120, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 97. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 127, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 104. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 133, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 134. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 135, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 136. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 137, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 138. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 139, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 140. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 141, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 142. 0010) У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну
Ко) послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 115 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/'або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 879», 8895, 8995, 9095, 9195, 9290, 93905, 9490, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 115 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89965, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 116 (наприклад, який наведений в таблиці 2), (або Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 9295, 9395, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 116 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 9095, 91905, 9295, 9395, 9495, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 117 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 869», 8790, 8895, 89905, 9090, 9195, 9290, 9395, 9490, 9590, 9690, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МіІ-домену антитіла 117 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 869», 8790, 8895, 8995, 9090, 9195, 9290, 9395, 9490, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 118 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 118 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 119 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МіІ-домену антитіла 119 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 120 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або МІ -домен, що містить 60 амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590,
9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 120 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 121 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МіІ-домену антитіла 121 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 122 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 122 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 123 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 123 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 126 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 86905, 87905, 8895, 89905, 9090, 9195, 9295, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 126 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 128 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 128 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 130 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 91905, 9295, 9395, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 130 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 86905, 8790, 8890, 899, 9095, 9195, 9290, 939, 9495, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 135 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 869», 8790, 8895, 89905, 9090, 9195, 9290, 9395, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МіІ-домену антитіла 135 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 869», 8790, 8895, 8995, 9090, 9195, 92905, 9395, 94905, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 137 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 137 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9796, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 138 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595,
БО 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МіІ-домену антитіла 138 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 1 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МІ -домену антитіла 1 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 2 (наприклад, який наведений в таблиці 60 2), ілабо Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905,
9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 2 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 89905, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 8 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 8 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 9 (наприклад, який наведений в таблиці 2), ілабо Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 9 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89965, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 11 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 11 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 12 (наприклад, який наведений в таблиці 2), ілабо Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 12 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89965, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 13 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 88905, 89905, 9090, 91905, 92905, 93905, 9495, 95905, 9бою, 9790, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 13 (наприклад, який наведений в таблиці
Зо 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8890, 8995, 9095, 9195, 9295, 9390, 9495, 9595, 9690, 9790, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 14 (наприклад, який наведений в таблиці 2), ілабо Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 906, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 969ю, 9790, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі-домену антитіла 14 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 89905,
Осо, 9195, Уго, 9395, 9496, 9595, 9бою, 9790, 9895, 9995 або 10095 ідентична до МН-домену антитіла 21, 25, 27 або 66 (наприклад, який наведений в таблиці 2), і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до Мі -домену антитіла 21, 25, 27 або 66 (наприклад, який наведений в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 90905, 9195, 9295, 93905, 9495, 9595, 9бов, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 116, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 90905, 9195, 9295, 93905, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 93. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО:117, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до
ЗБО ІЮ МО:94. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9495, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІЮ МО: 118, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО:95. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ
МО: 119, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8790, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІЮ МО: 96. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну бо послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8890, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 95905, 9690, 9790,
9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЗЕО ІЮ МО:335, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 99965 або 10095 ідентична до 5ЕО ІОЮО МО:97. У деяких варіантах реалізації антитіло містить
МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9090, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО: 121, і/або
МІ-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 89905, 90905, 91905, 9295, 9395, 9495, 9595, 9696, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО:98. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8790, 8895, 8990, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 122, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІО МО: 99. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 90905, 9195, 9295, 93905, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 123, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8990, 90905, 91905, 92905, 93905, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9990 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО: 100. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 86бов, 8795, 8890, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІЮ МО: 124, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до
ЗЕБЕО ІЮ МО:101. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІЮ МО: 125, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО: 102. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 869, 8790, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ
МО: 126, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО:
Зо 103. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 127, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 104. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8990, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО: 128, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 89905, 90905, 9195, 9295, 9395, 9495, 9590, 969, 9790, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 105. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 94905, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 129, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 94905, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО: 106. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 86905, 8795, 8890, 89905, 9095, 9195, 92905, 9390, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 130, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 90905, 9195, 9295, 93905, 9495, 9595, 9бов, 9795, 9895, 9990 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 107. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІЮ МО: 108, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до
ЗБО ІЮ МО:85. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до ЗЕО ІЮ МО: 109, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 93905, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО:86. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 9095, 91905, 9295, 9395, 94905, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ
МО: 110, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8790, 8895, бо 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ
МО:87. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 111, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 91905, 9295, 9390, 9495, 9595, 96, 9790, 9895, 99965 або 10095 ідентична до 5ЕО ІОЮО МО:88. У деяких варіантах реалізації антитіло містить
МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9090, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 112, і/або
МІ-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8790, 8895, 8995, 90905, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9696, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО:89. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 113, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 869о, 8795, 8895, 8996, 9095, 9195, 9295, 9395, 9490, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 100905 ідентична до ЗЕО ІО МО:90. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8795, 8895, 89905, 90905, 9195, 9295, 93905, 9495, 9595, 9бов, 9790, 9895, 9990 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮО МО: 114, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8790, 8895, 8995, 9095, 91905, З29о, УЗ, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 91. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 85965, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО:115, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 8796, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до
ЗБО ІЮ МО:92. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8895, 8995, 90905, 9195, 92905, 9390, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 135, 137, 139 або 141, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність, яка на 8595, 8695, 87905, 8890, 8995, 9095, 9195, 92905, 93905, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентична до 5ЕО ІЮ МО: 136, 138, 140 або 142. 0011) У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 227 або 230, НМК-Н2, що містить
Ко) амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 228 або 231, і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 229; і/або (5) МІ -домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 232, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 233, і НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 234. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (ах МН-домен, що містить НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 219 або 235, НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 236 або 238, і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 237; і/або (Б)
МІ-домен, що містить НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 239, НМК-
Ї2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 240, і НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 241. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕЗЕЗХІХ2АМХУ», де Хі являє собою М або І; Х?2 являє собою Е або У; і Хз являє собою Т або 5 (ЗЕБО ІЮ МО: 185); (Б) послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ТІОХхАХхОТУМАОЗМКО, де Ха являє собою 5 або А, а Х5 являє собою С або Ю (ЗЕО ІЮ МО: 186); (с) послідовність НМАЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ОБТУХєМЗСООЕРОМ, де Хв являє собою 5 або о (5ЕО ІЮ
МО: 187); (й) послідовність НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність КАБОММУХ7ХвОХ»А, де Х7 являє собою К або КЕ; Хв являє собою М або 5; і Хо являє собою І або І (5ЕО ІО МО: 188); (є) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ААХ:оХ11ВХ2Т, де Хто являє собою К або 5; Хії являє собою І або 5; і Хі» являє собою Е або ОО (ЗЕО ІЮ МО: 189); і (ї) послідовність НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ООММОМУРРЕТ (ЗЕО ІО МО: 148). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК з антитіла 119 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з послідовностей варіабельного домену ЗЕО ІЮ МО: 335 і 97 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга з послідовності варіабельного домену важкого ланцюга
ЗЕО ІЮ МО: 335 і/або одну, дві або три послідовності НМЕ легкого ланцюга з послідовності варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕО ІЮО МО: 97). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК з антитіла 135 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з послідовностей варіабельного домену ЗЕО ІЮ МО: 127 і 60 104 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга з послідовності варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 127 і/або одну, дві або три послідовності
НМЕ легкого ланцюга з послідовності варіабельного домену легкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО: 104). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з послідовностей варіабельного домену 5ЕО ІЮ МО: 97, 104, 120, 335 і 127 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМЕ важкого ланцюга з послідовності варіабельного домену важкого ланцюга ЗЕО ІО МО:335 і 127 і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з послідовності варіабельного домену легкого ланцюга 5ЕО
ІО МО: 97 і 104). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 143- 148 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з БЕО ІЮ МО: 143-145 і/або одну, дві або три послідовності НУК. легкого ланцюга, вибрані з БЕО ІЮ МО: 146- 148). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 148-153 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга, вибрані з ЗЕО ІЮ МО: 149- 151 і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга, вибрані з БЕО ІЮ МО: 152, 1531 148). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК з антитіла 136 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 155-160 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮ МО: 155-157, і/або одну, дві або три послідовності НМЕК легкого ланцюга, вибрані з ЗЕО ІЮ МО: 158-160). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з антитіла 21 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМ, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з 5ЕО І МО: 161-166 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМ важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮО МО: 161-163, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга, вибрані з ЗЕО ІЮ МО: 164-166). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМЕ з антитіла 25 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість
Ко) послідовностей НУК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮО МО: 161, 163, 168 і 170-172 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга, вибрані з БХЕО
ІО МО: 161, 168 і 163, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга, вибрані з БЕО
ІО МО: 170-172). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУЕ з антитіла 27 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІО МО: 163, 173, 174 і 176-178 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з ФЕО ІЮ МО:163, 173 і 174, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга, вибрані з «ЕО ІЮ МО:176-178). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУ з антитіла 66 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 162, 163, 179 і 182-184 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з БЕО ІЮ МО: 162, 163 і 179, і/або одну, дві або три послідовності НМЕК легкого ланцюга, вибрані з ЗЕО ІЮ МО: 182-184). У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 143, 202, 204 або 205, НМАВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 144, 203 або 206, і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 145 або 207; і/або (Б) Мі -домен, що містить НМЕ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 146 або 208, НМА-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
БО МО: 147 або 209, і НМКА-1І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 148 або 210. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:149, 211, 213 або 214, НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:150, 212 або 215, і НМК -НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:151 або 216; і/або (Б) Мі-домен, що містить НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 152 або 217, НМЕ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 153 або 218, ії НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 155, 219, 221 або 222, НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, 220 або 223, НМА-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність 5ЕО ІЮ МО:157 або 224, і/або (Б) Мі-домен, що містить НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 158 або 225, НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 159 або 226, і НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО: 160. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:161, 191 або 194, НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162, 192 або 195, і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163 або 193; і/або (Б) Мі -домен, що містить НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 164; НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 165; і НМЕА-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 166. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО:161, 191 або 194, НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:168, 196 або 197, і НМА -НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 163 або 193; і/або (Б) Мі -домен, що містить НМЕ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 170, НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 171, ї НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:172 У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 173, 198 або 200, НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 174, 199 або 201, і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163 або 193; і/або (Б) Мі-домен, що містить НМА-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 176; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; ії НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178. У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а)
МН-домен, що містить НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 179; НУВ-
Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 162; ії НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 163; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕА-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 182; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 183; і НМЕА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 184. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 135; і/або Мі -домен, що містить НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 164; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 165; ії НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-
Ко) домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 137 і/або Мі -домен, що містить
НМВ-Ї1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:170, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:171, і НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІЮ МО: 172. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 139; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕА-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 176; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 177; і НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 178. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО 10
МО: 141; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 182; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 183; ї НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5622 ІЮ МО: 184. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з антитіла З (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить одну, дві або три послідовності НМК з 5ЕО ІЮО МО: 242; і/або (Б) Мі -домен, що містить одну, дві або три послідовності НМК з 5ЕО ІЮ МО:243. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з антитіла 45 (наприклад, наведених у таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить одну, дві або три послідовності НМК з 5ЕО ІЮО МО: 244; і/або (Б) Мі -домен, що містить одну, дві або три послідовності НМК з БЕО ІЮО МО:245. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135 і/або Мі -домен, що містить НУВ-І1, що
БО містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:164, 170, 176 або 182; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183; і НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 137; і/або (Б)
МІ -домен, що містить НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 164, 170, 176 або 182, НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183, НМВ-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 139; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМК-11, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 164, 170, 176 або 182, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60 165, 171, 177 або 183; ії НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 166. 172,
178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 141; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164, 170, 176 або 182; НМРК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:165, 171, 177 або 183; і НМК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації одна, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК визначені по Караї. У деяких варіантах реалізації одна, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК визначені по
Споїйпіа. У деяких варіантах реалізації одна, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей
НМК визначені по ІМСОТ. У деяких варіантах реалізації антитіло містить послідовності НМК, що визначені за двома або більше з систем Кабаї, Споїпіа і ІМОСТ (наприклад, антитіло містить одну або більше послідовностей НУК, визначених відповідно до одного визначення меж, і одну або більше послідовностей НУК, визначених згідно з іншим визначенням меж).
І0012) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить (ї) послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність МЕАМТ (ЗЕО ІО МО: 175), МЕАМТ (ЗЕО ІЮО МО:204) або
МЕАГСТ (ЗЕБЕО ІЮ МО:305), (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ТІСБООТУМАрБМКО (5ЕО ІЮО МО: 144); і (ії) послідовність НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ОБТУЗМУЗООЕРОМ (ЗЕО ІЮО МО: 145); та/"або (Б) варіабельний домен легкого ланцюга (М), який містить (ії) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність
КАБОММКМОГА (БО ІО МО: 146); (ії) послідовність НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ААКІКЕТ (ЗЕО ІЮ МО: 147); і (ії) послідовність НМК-І З, що містить амінокислотну послідовність ООУ УОМ/РРЕТ (5ЕО ІО МО: 148). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності «ФЕО ІЮ МО: 120, 335, 246, 258 або 327; і/або Мі -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності БЕО ІЮО МО: 97 або 312. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 246, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗБЕО ІЮО МО: 97; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 258, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність
Зо ЗЕО ІЮ МО:97; МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:335, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО:97; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:327, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО:97;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО:246, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО:312; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:258, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:312; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:335, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:312; або МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:327, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:312. 0013) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить (ї) послідовність НМАЕ-НІ1, що містить амінокислотну послідовність ІМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО:269), ІМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО:213) або ІМАЇ 5 (ЗБО 10 МО:306), (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ТІСАВОТУМАОЗМУКО (5ЕО ІО МО: 150), та (ії) послідовність НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ОБТУМСУУЗООЕРОМ (ЗЕБЕО ІЮО МО:151); та/або (Б) варіабельний домен легкого ланцюга (М), який містить (ї) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність
КАБОММУКЗОІА (5БО ІЮО МО: 152), та (ії) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ААБЗКОТ (БО ІО МО: 153), та (ії) послідовність НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ОЮУУОМУРРЕТ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 148). У деяких варіантах реалізації
МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності ЗЕО І МО:341, 247, 259 або 328; і/або Мі -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 104 або 248. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 127, а МІ-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 104; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:247, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 104; МН-домен містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:259, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:328, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО:104; МН-домен містить амінокислотну послідовність 60 ЗЕО ІЮО МО: 127, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО:248; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:247, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:248; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:259, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО І МО:248; або МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:328, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:248.
І0014) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить: (ї) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХіІХгОХзМ, де Хі являє собою 5 або Т; Х? являє собою У або 5; а Хз являє собою М, Її або М (5ЕО ІО МО:307); (ії) послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ГІ5О5ЗСОБЕІЇХ:УМАОБМКО, де Хі являє собою І або Т (5ЕО ІО
МО:308); і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕХ:ХгХзуВЕРОХ», де Хі являє собою М або 0; Хо являє собою М або 0; Хз являє собою Е або М; а Ха являє собою
О або м (ЗЕО ІО МО:309); і/або (5) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: (Її) послідовність НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність КАХ:О5БМУУХ»2МІ А, де Хі являє собою 5 або р; а Хг2 являє собою Т або 5 (5ЕО ІО МО:310); (ії) послідовність НМЕ-12, що містить амінокислотну послідовність Хі: АХ2ХзВАХ», де Хі являє собою б, А або Ю; Хо являє собою 5 або
В; Хз являє собою 5, М або Т; а Ха являє собою Т або А (ЗЕО ІО МО:311); і (ії) послідовність
НМВА-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ООУУОКРРІТ (5ЕБО ІЮ МО: 160). У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить () послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМОММ (ЗЕБО ІЮ МО:270),
ЗМУОММ (ЗЕО ІЮО МО:221) або 5МОІМ (5ЕО ІО МО:313), (її) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ГІ5О5ОБЕЇПЇМУ АОБМКО (5ЕО ІЮ МО: 156), і (ії) послідовність НМА-
НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕММЕМКЕРОЮ (ЗЕБО ІО МО: 157); і/або (Б) варіабельний домен важкого ланцюга (МІ), що містить (ї) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність КАБОБМУТМГА (5ЕБО ІЮО МО: 158), (ії) послідовність НМА-12, що містить амінокислотну послідовність ЗАЗЗКАТ (5ЕО ІО МО: 1559), і (ії) послідовність НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ОСУМУОКРРІТ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 160). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична
Ко) до амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮО МО: 249, 133, 260 або 329; і/або МІ -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності «ФЕО ІЮ МО: 134, 250 або 251. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 133, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 134; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:260, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 134; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:329, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:134;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 133, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО:250; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:260, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:250; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:329, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:250; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 133, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:251; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:260, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:251;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО:329, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО:251; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО:249, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 134: МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:249, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:250; або МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:249, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 251. 0015) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло містить: варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХіХгАХз5, де Хі являє собою 5 або Т; Хо являє собою М, У,
Н або р; а Хз являє собою М, Ї або М (5ЕО ІЮ МО:297); послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність СІЗ5Х1ІХ2ХзХаХ5Хву УХ7ХвОХоКО, де Хі являє собою А або 5; Х2 являє собою с, 5 або відсутній; Хз являє собою 5, О або о; Ха являє собою СО або 5; Х5 являє собою 0, 5 або С; Хв являє собою Т або А; Х7 являє собою Р, с, М, І, А або 5; Хв являє собою А,
О або С; а Хо являє собою М або М (ЗЕО ІЮО МО:298); і послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 193); і/або варіабельний домен легкого бо ланцюга (МІ), що містить: послідовність НМК-ІЇ1, що містить амінокислотну послідовність
ЗаИХІХ» ХзоХаУУХ5, де Хі являє собою 0, б, 5, І або відсутній; Хг являє собою 5, МУ, С, М, Ю або відсутній; Хз являє собою 5, У, Т або р; Ха являє собою Н, Т, 5, або У; а Х5 являє собою б або А (ЗЕБЕО ІЮ МО:299); послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗОХ:Х2АРХ», де Хі: являє собою О або М; Х2 являє собою Е, К або С); а Хз являє собою 5 або Р (ЗБО 10 МО:300); і послідовність НМК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність
ХІХгМОХзХаАХ5УХеМХ», де Хі являє собою С або А; Х2 являє собою С або А; Хз являє собою о,
У, 0, 5 або А; Ха являє собою 5, ЕВ або Т; Хо являє собою Т або 5; Хв являє собою А, І, М, Ї. або
Т; а Х? являє собою Т, А, Ю або Р (ЗЕО ІЮ МО:301). В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло містить: варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить: послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗХІАХ»5, де Хі являє собою М або У; і де Х» являє собою М, ЇЇ або М (5ЕО І МО:302); послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність СІ5Х1йХ2ХзОТУУХАХ5ЗМУКО, де Хі являє собою А або 5; Хг2 являє собою с або відсутній; Хз являє собою 5 або 0; Ха являє собою Р, с, або У; а Х5 являє собою А або Ю (5ЕО ІЮ МО:303); і послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (5ЕО ІЮ МО: 193); і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗОСХІУЗЗУХУА, де
Хі являє собою 5 або А (5ЕО ІЮО МО:304); послідовність НУМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮККРЗ (5ЕО ІЮО МО:336); і послідовність НМК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність СБУВОЗЗ УТМР (ЗБО ІЮ МО: 172). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить (ії) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність «МАМ (ЗЕО ІЮО МО: 194), 5МАМ5 (ЗЕБЕО ІЮО МО:271) або ЗМАЇ 5 (5ЕО ІО МО':318), (ії) послідовність НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність БІ5БАСО5ОТУ МРАБМКО (5БО ІЮ МО: 195); і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ РОМ (5ЕО ІЮО МО: 193).
У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності ФЕО ІЮ МО: 135, 263, 264 або 330. У деяких варіантах реалізації МН містить (ї) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО:194), БМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО:271) або ЗМАЇ 5 (5ЕО ІЮО МО:318), (ії) послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність зІЗЗОБОТУУООМУКО (5ЕО
Зо ІО МО: 197); і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ГУ (ЗЕО ІЮ МО: 193). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності ХЕО ІЮ МО: 137, 265, 266 або 331. У деяких варіантах реалізації варіабельний домен важкого ланцюга МН містить (Її) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (5ЕБО ІЮ МО: 200),
ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮО МО:272) або 5МАЇ 5 (5ЕО ІЮ МО:319), (її) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність СОІББОСОТУ УМОБМКО (5ЕО ІЮ МО:201), і (ії) послідовність НМА-
НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 193). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності ФБЕО ІЮ МО:139, 267, 268 або 332. У деяких варіантах реалізації
МІ-домен містить послідовність ЕМ/И--НУВ-11--ЕМ/2--НУВ- 1І2--еЕМ/3--НУВ-І 3--ЕММА4 (від М- кінця до С-кінця), де ЕМ містить амінокислотну послідовність ЗУЕЇ ТОРРЗУМЗМЗРООТАКІТС (ЗЕБЕО ІЮ МО:314), ЕМУ2 містить амінокислотну послідовність ММООКРООАРМТИ М (ЗЕО І
МО:315), ЕМ/З містить амінокислотну послідовність МІРЕКЕ5О5ЗЗОТТМТІ ТІЗОСМОАЕРЕАОСчМУС (ЗЕО ІЮ МО:316), а РУУ4 містить амінокислотну послідовність ЕБОССТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО:317). У деяких варіантах реалізації варіабельний Мі -домен містить (ї) послідовність НУК-1 1, що містить амінокислотну послідовність ЗОСЗУЗЗУУМА (БО ІЮО МО: 170), (ії) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮОКАКРБ (5ЕО ІЮО МО:336), і (ії) послідовність НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ОБУРОЗЗУТМР (ЗЕБО ІО МО: 172). У деяких варіантах реалізації МІ -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до
БО амінокислотної послідовності ХЕО ІЮ МО: 252. У деяких варіантах реалізації МІ -домен містить () послідовність НУВ-Ї1, що містить амінокислотну послідовність ЗОСАУЗЗМУУМА (5ЕО І
МО:261), (ії) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗООКАКРБЗ (5ЕО І
МО:336), і (ії) послідовність НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ОСУрОБЗЗУТМР (ЗЕО ІО МО: 172). У деяких варіантах реалізації Мі -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095 ідентична до амінокислотної послідовності ХЗЕО ІЮ МО:262. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:263; МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:252, а МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:264; а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252,
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО:330; а Мі-домен містить 60 амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:252, МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 135, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 137, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 139, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:265, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:252;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:266, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:331, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:267, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:268, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:332, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:263, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:264, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:330, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮ МО:265, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:266, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:262;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО:331, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:267, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:268, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:332, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 135, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:262;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 137, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:262; або МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 139, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІОЮ МО:262.
Зо 0016) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло зв'язується з людським полипептидом 5ІКР-а мі в одній або більше амінокислотних позиціях, які вибрані з групи, що складається з ІЗ1, М33, 052, К53, Т67, Кб69, М70 і КОб відповідно до ЗЕО
ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІНР-а
Мі в ІЗ1, М33, 052, К53, Т67, К69, М70 і КОб відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-с мі в одній або більше позиціях, які вибрані з групи, що складається з І 30, РЗ2, Е54, Т62, М71, М72, Е74 і 95 відповідно до 5ЕО ІЮО МО: 296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в (30, РЗ32, Е54, 62, М71, М72, Е74 і К95 відповідно до 5ЕО
ІО МО:296. 0017) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло зв'язується з людським полипептидом 5ІКР-а мі в одній або більше амінокислотних позиціях, які вибрані з групи, що складається з 17, РО, 010, К11, 512, А42, АТО8 ії Е111 відповідно до 5ЕО
ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а
М в К11, А42, А108 і Е111 відповідно до ЗЕО ІЮО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в 17, РО, 010, К11, 512, А108 і Е111 відповідно до ЗЕО ІЮО МО: 296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в одній або більше позиціях, які вибрані з групи, що складається з і 14,
БО Т26, Т28, Т88, М90, 5106, 5113 і А1Т16 відповідно до 5ЕО ІЮ МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в І 14, Т88, 90, 5106, 5113 і А116, і БІКР-а м1 відповідно до ЗЕО ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в 114, Т26 і Т28 відповідно до 5ЕО ІЮ МО:296. 0018) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а мі в одній або більше амінокислотних позиціях, які вибрані з групи, що складається з Е47, 148, Р58, К59, 182 і А84 відповідно до 5ЕО ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в Е47, І 48, 60 Р5Б8, К59, 182 ії А8В4 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а мі в одній або більше позиціях, які вибрані з групи, що складається з А17, Р44, (345, І49, Е54, 555, Н5б, Е57 і Р83 відповідно до
ЗБЕО ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а мі в А17, Р44, (345, 149, Е54, 555, Н5б, Е57 і РВЗ людського 5ІКР-а м!1 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 296.
І0019) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а мі з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду ЗІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а м2 з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен 01 людського поліпептиду ЗІКР;-й мі і домен 01 людського поліпептиду ЗІКР;-а м2. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-сй4 яванського макака. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-Д. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-у. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен мишачого поліпептиду 5ІКР-а.
І0020) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло зв'язує домен ЮО1 людського поліпептиду ЗІКР-а і при тому, що антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду ЗІКР;-й4 і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен 01 людського поліпептиду ЗІКР-й з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен О1 людського поліпептиду 5ІКР-а мі з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ і/або зв'язує домен 01 людського поліпептиду ЗІКР-а м2 з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен 01 людського поліпептиду ЗІКР;-й мі і домен 01 людського поліпептиду ЗІКР;-а м2. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-сй4 яванського
Зо макака. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-Д. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен мишачого поліпептиду ЗІКР-а.
І0021) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла, вибраного з групи, що складається з антитіл 119, 120, 121, 122, 21, 25, 27, 66 і 135. В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-а з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 120, і варіабельний домен легкого ланцюга (МУ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:97; (Б) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 121, і варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:98; (с) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 130, і варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107; (4) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІО МО: 122, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:99; (е) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 135, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 136; (Її) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 137, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 138; (9) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 139, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 140; (М) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 141, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність зХЕО
ІЮ МО: 142; або (ї) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 127, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 104. (0022) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5БІКР;-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла, вибраного з групи, що складається з антитіл 136 і 137. В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5БІКР-са (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-й з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 133, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 134; або (Б) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 128, і варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 105. 0023) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду ЗІКР;-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла, вибраного з групи, що складається з антитіл 3, 213, 173 і 209. В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду ЗІКР;-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:242, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:243; (5) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:275, і варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:276; (с) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:278, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:279; або (а)
Зо варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:280, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:281. (0024) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла, вибраного з групи, що складається з антитіл 115, 116, 117, 118 ї 132. В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:116, і варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:93; (Б) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117, і варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:94; (с) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 118, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО:95; (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 119, і варіабельний домен важкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність хЕО
ІЮ МО:96; або (е) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:282; і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО:283.
І0025) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла, вибраного з групи, що складається з антитіл 218, 123, 149, 161, 162 і 194. В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому бо антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР-а з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:284, і варіабельний домен легкого ланцюга (МУ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:285; (5) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 123, і варіабельний домен легкого ланцюга (МУ), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 100; (с) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО:286, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:287; (4) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І0 МО:288, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:289; (е) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:290, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:291; або (Її) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО:292, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:293. (0026) В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду ЗІКР;-й4 з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла 45. В інших аспектах в даному документі запропоновано виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен 01), при цьому антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР;-й з еталонним анти-5ІВР-й4 антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:244, і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:245.
І0027| У деяких варіантах реалізації будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації антитіло підсилює фагоцитоз макрофагом, що експресує людський поліпептид ЗІВР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло підсилює активацію дендритних клітини, які експресують людський поліпептид ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло інгібує іп мімо ріст пухлини, яка експресує СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло не запобігає взаємодії між клітиною, що
Зо експресує СО47, і Т-клітиною.
ІЇ0028| У деяких варіантах реалізації будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації антитіло являє собою моноклональне антитіло. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою 5сЕм-Ес, однодоменне антитіло, антитіло з одного важкого ланцюга або антитіло з одного легкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації антитіло містить константну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 325, 326 або 426. У деяких варіантах реалізації антитіло містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 320-324. У деяких варіантах реалізації антитіло містить Ес-область. У деяких варіантах реалізації Ес-область являє собою людську Ес-область, вибрану з групи, що складається з Ес-області ЇДС1, Ес-області Ідс2 і Ес-області Ідс4. У деяких варіантах реалізації
Ес-область містить Ес-область людського Ідс1, що містить одну або більше мутацій, вибраних з групи, що складається з І 234А, І 235А, І 235Е, 5237А і М297А у відповідності з нумерацією Е)О.
У деяких варіантах реалізації Ес-область містить Ес-область людського Ідс2, що містить одну або більше мутацій, вибраних з групи, що складається з АЗ305, РЗ3315 і М297А у відповідності з нумерацією ЕМ. У деяких варіантах реалізації Ес-область містить Ес-область людського Ідс4, що містить одну або більше мутацій, вибраних з групи, що складається з 5228Р, Е23ЗР, Е234У,
Ї235А, І 235Е, аеІс236 і М297А у відповідності з нумерацією Е)О. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою фрагмент антитіла, вибраний з групи, що складається з фрагментів Раб,
Кабр)г, Рар'-5Н, Гм і зсЕм. У деяких варіантах реалізації антитіло кон'юговано з цитотоксичним агентом або міткою.
І0029| У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою біспецифічне антитіло. У деяких варіантах реалізації антитіло містить перший антигензв'язуючий домен, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а, і другий антигензв'язуючий домен, який зв'язує антиген, що експресується раковими клітинами. У деяких варіантах реалізації антиген, який експресується раковими клітинами, вибраний з групи, що складається з СО19, СО20, С022, СО30, С033, СО38, 2052, СО56, 2070, С074, С07956, СО123,
СО0138, С51/5І АМЕ7, Тгор-2, 514, ЕрпА4, ВСМА, муцину 1, муцину 16, РО-І1, РТК7, З5ТЕАРІ, рецептору ендотеліну В, мезотеліну, ЕСЕЕМІІ, ЕМРРЗ, 5І С44А4, СММВ, нектину 4, МарРіг2б, СІМ- 1А, гуаніліл циклази С, 03, ЕСЕК, НЕК2, МЕСЕ, МЕСЕРЕ, інтегрину «УрЗ, інтегрину а«5р1, МЕТ,
ІСЕТА, ТВАЇЇ АТ, ТВА Н2, КАМКІ,, РАР, тенасцину, Геу, ЕРСАМ, СЕА, дрАЗ3, РОМА, ТАСТ72, бо муцину, САЇХ, ЕРНАЗ, фолатного рецептору «4, 502, 503 і ГКГС/пептидного комплексу, що містить пептид з ММ-Е5О-1ЛАСЕ, 55Х-2, білку сімейства МАСЕ, МАСЕ-АЗ, др1ібб/ртеї!17,
Меїап-А/МАНТ-1, др/5/ТАРІ, тирозинази, ТКР2, СЕА, РБЗА, ТАС-72, незрілого рецептору ламініну, МОК/КАСЕ-1, М/Т-1, 5АР-1, ВІМОа-4, ЕРСАМ, МИСІ, РЕКАМЕ, сурвивіну, ВЕСА!,
ВАСА2г, СОКА, СМІ 66, МАВТ-2, р53, Каз, ВД-катеніну, ТОЕ-ВКІІ, НРУ Еб або НРУ Е7. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою куряче, гуманізоване, химерне або людське антитіло.
У деяких варіантах реалізації антитіло виробляється в організмі курки або отримано з нього. 0030) Додатково в даному документі запропоновані полінуклеотиди, що містять антитіло відповідно до будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації. Додатково в даному документі запропоновані вектори, що містять полінуклеотид відповідно до будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації. Додатково в даному документі запропоновані клітини-господарі, що містять полінуклеотид відповідно до будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації. Додатково в даному документі запропоновані способи отримання антитіла, що включають культивування клітини-господаря відповідно до будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації так, щоб вона виробляла антитіло. У деяких варіантах реалізації способи додатково включають виділення антитіла з клітини-господаря.
І0031| Додатково в даному документі запропоновані способи лікування або уповільнення прогресування рака у індивіда, що включають введення індивіду ефективної кількості антитіла відповідно до будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації. У деяких варіантах реалізації способи додатково включають введення індивіду ефективної кількості другого антитіла, в деяких варіантах реалізації друге антитіло зв'язує антиген, що експресується раковою клітиною.
У деяких варіантах реалізації антиген, який експресується раковими клітинами, вибраний з групи, що складається з СО19, 2020, 2022, СО30, 26033, СО038, 2052, С056, 2070, СО74, бр796, С0р123, С0138, С51/5І АМЕ7, Тгор-2, 514, ЕрпА4, ВСМА, муцину 1, муцину 16, РТК?7,
ЗТЕАРІ, рецептору ендотеліну В, мезотеліну, ЕСЕЕМІЇ, ЕМРРЗ, 5 С44А4, СММВ, нектину 4,
МмаРігр, ГІМ-1А, гуаніліл циклази С, 0/3, ЕСЕК, НЕК2, МЕСЕ, МЕСЕЕК, інтегрину сУр3З, інтегрину а5В1, МЕТ, ІСЕ1К, ТЕАЇІ КІ, ТКА 2, КАМКІ,, БАР, тенасцину, Геу, ЕРСАМ, СЕА, орАЗЗ3, РБЗМА, ТАС72, муцину, САЇХ, ЕРНАЗ, фолатного рецептору а, 002, 003 і
ГКГС/пептидного комплексу, що містить пептид з ММУ-ЕБО-1/Л АСЕ, 555Х-2, білку сімейства
МАСЕ, МАСЕ-АЗ, др100/рте!17, Меіап-А/МАВТ-1, др75/ТЕРІ, тирозинази, ТКР2, СЕА, РБА,
Ко) ТАа-72, незрілого рецептору ламініну, МОК/КАСЕ-1, МУТ-1, 5БАР-1, ВІМО-4, ЕРСАМ, МИСІ,
РЕАМЕ, сурвивіну, ВЕСА1Т, ВКСА2, СОК4, СМІ 66, МАКТ-2, р53, Ках, Д-катеніну, ТОР-ВАІЇ, НРУ
ЕЄ або НРУ Е7. У деяких варіантах реалізації способи додатково включають введення індивіду ефективної кількості імунотерапевтичного агента. У деяких варіантах реалізації імунотерапевтичний агент містить друге антитіло. У деяких варіантах реалізації друге антитіло зв'язується з антигеном, вибраним з групи, що складається з РО-1, РО-І1, ОХ40, СТІ А-4,
СО137/4-1885 ТМЕВ2, В7-НЗ, 207, 0027, ССВ4, С5Е1В, С5Е, ТІМ-3, ГАО-3, МІ5ТА, ІСОБ,
ССР, ІрО, А2Е, СО39, СО73, ТІСІТ, С080, С047, аргінази, ТО їі РМУКІС. У деяких варіантах реалізації перше антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а м', позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або позаклітинні домени як людського поліпептиду 5ІКР-а м!і, так і людського поліпептиду ЗІКР-са м2 з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ, при цьому перше антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду ЗБІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47, а друге антитіло зв'язується з РО-1. У деяких варіантах реалізації перше антитіло зв'язує домен ЮО1 людського поліпептиду 5ІКР-а, при цьому перше антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду 5ІКР-са і доменом ІДЗЕ людського поліпептиду СО47, а друге антитіло зв'язується з РО-1. У деяких варіантах реалізації перше антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-са мі з константою дисоціації (Кд) менше ніж 100 нМ, при цьому перше антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду
ЗІВР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47, а друге антитіло зв'язується з РО-11. У деяких варіантах реалізації перше антитіло зв'язує домен 01 людського поліпептиду 5ІКР-а, при цьому перше антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО4А7, а друге антитіло зв'язується з
РО-1І1.У деяких варіантах реалізації індивід являє собою людину.
І0032| Додатково в даному документі запропоновані способи лікування або уповільнення прогресування аутоїмунного захворювання або запального захворювання у індивіда, що включають введення індивіду ефективної кількості антитіла відповідно до будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації. У деяких варіантах реалізації аутоїмунне захворювання або запальне захворювання вибрано з групи, що складається з множинного склерозу, ревматоїдного артриту, спондилоартропатії, системного червоного вовчака, 60 антитілоопосередкованого запального або аутоїмунного захворювання, хвороби «трансплантат проти господарі», сепсису, діабету, псоріазу, псоріатичного артриту, атеросклерозу, синдрому
Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби Крона, виразкового коліту, ендометріозу, гломерулонефриту, нефропатії ІдА-типу, полікістозної хвороби нирок, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, атопічного дерматиту, гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДО), васкуліту і запального аутоїмунного міозиту. У деяких варіантах реалізації індивід являє собою людину.
ЇОО33| Додатково в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і не блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом ЗІКР- а, що включають (а) забезпечення антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а; (Б) отримання комплексу, що містить варіант 01 5ІКР-са, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен І95Е СО047, при цьому варіант 01 5ІКР-а4 являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47; (с) приведення в контакт антигензв'язуючого домену з отриманим комплексом; і (4) виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен не блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР-а. Додатково в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-й і не блокує зв'язування між людським СО47 і людським о поліпептидом 5ІКР-ай, що включають приведення в контакт антитіла або антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-с з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІДЗЕ СО47, при цьому варіант 01 5ІКР-а являє собою високоафінний домен 01
ЗІВР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-са зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47; і виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з
Зо комплексом, причому зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен не блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом
ЗІВР-а. Додатково в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду БІКР-а і блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР-а, що включають (а) забезпечення антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен
Ор1) людського поліпептиду ЗІКР-а; (Б) отримання комплексу, що містить варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ДЕ СО47, при цьому варіант 01 5ІКР-а являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-«4 природного походження з людським СО47; (с) приведення в контакт антигензв'язуючого домену з отриманим комплексом; і (4) виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому відсутність зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР-а. Додатково в даному документі запропоновані способи ідентифікації антитіла або антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і блокує зв'язування між людським
СОр47 і людським поліпептидом ЗІКР-а, що включають приведення в контакт антитіла або антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-с з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІДЕ СО47, при цьому варіант 01 5ІКР-са являє собою високоафінний домен 01
ЗІВР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-са зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47; і (4) виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому відсутність зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації варіант 01 5ІКР-са містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 17-52. У деяких варіантах реалізації варіабельний домен ІД5Е С047 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 16. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що містить домен 5Е СО47, містить позаклітинний 60 домен людського СО47. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що містить домен ІЗ95Е СО47,
додатково містить Ес-область антитіла.
ІЇ0034| Додатково в даному документі запропоновані способи отримання анти-5ІВР-а антитіла, яке зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду БІКР- а, що включають: (а) імунізацію курки пептидом, що містить щонайменше частину позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського 5ІКР-са; (Б) отримання антитіла людської клітини, що виробляє антитіло від імунізованої курки; і (с) виявлення зв'язування між антитілом, що отримано з клітини, і позаклітинними доменами (наприклад, доменами 01) людського поліпептиду ЗІКР-а, при цьому зв'язування між антитілом і позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду 5ІКР-а вказує на те, що антитіло являє собою анти-5ІВР-а антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського варіантного поліпептиду 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою куряче, гуманізоване, химерне або людське антитіло. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-сй4 м2 або їх обидва. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а М, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТЗ ІРМО РІО ЕД РИЕИВЕММОКЕСНЕ
РАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАС ТУУСУКЕВКазРООМЕРКЗИаАаТтЕїІ ЗМВАКРБ (ЗЕО І
МО:5). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен
О1) людського поліпептиду ЗІКР-ай м2, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОКОУ5БМААДСЕЗАЇІ НСТУТ5І ІРМАРІОМ ЕВОАСИРАВЕММОКЕСНЕР
ВАВМТТУ5ЕЗТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА ТУУСУКЕАКОаЗРОТЕРКЗИаАСТЕЇ ЗМВАКРО (5ЕБЕО 1
МО:6). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен
О1) людського поліпептиду ЗІКР-ай мі, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТЗ ІРМО РІО ЕД РИЕИВЕММОКЕСНЕ
РАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСУКЕВКаЗРООЮОМЕРКВОАИТтЕІ БМВАКРБО (ЗЕО ІО МО:5), і зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 9ЗІВР-а Ма, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОКОУБМААСЕЗАЇІ НСТУТ5І ТРИСРІСМЕНСОСАСОРАВЕ ІММОКЕСНЕРВМТТУ5ЕЗТК
Зо ВЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАВАИТУУСУКЕВКаЗзРОТЕРКВЗОАСТЕЇ 5УМВА КРБ (5ЕО ІО МО:6). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти різних варіантних людських поліпептидів ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації кожен з трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а містить позаклітинний домен (наприклад, домен О1), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІО МО: 5, б та 76-83. У деяких варіантах реалізації способи додатково включають виявлення зв'язування між антитілом, отриманим з клітини, і позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) одного або більше поліпептидів 5ІАР-а, вибраних з групи, що складається з мавпячого поліпептиду 5ІКР-а, мишачого поліпептиду
ЗІВР-а, людського поліпептиду ЗІКР -В ії людського поліпептиду 5ІКР-у. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду
ЗІВР-а. У деяких варіантах реалізації мавпячий поліпептид 5ІКР;-а4 являє собою поліпептид
ЗІВР-а яванського макака. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) щонайменше двох різних мавпячих варіантних поліпептидів ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) поліпептиду 5ІКР-а яванського макака, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 11, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) поліпептиду 5ІКР-са яванського макака, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:12, або їх обидва. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних мишачих варіантних поліпептидів 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) одного або більше мишачих поліпептидів ЗІКР-а, і при цьому кожен з одного або більше мишачих поліпептидів 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 7-10. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-ВД. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-у, в деяких варіантах реалізації антитіло не зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-ВД.
У деяких варіантах реалізації антитіло не зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) бо людського поліпептиду 5ІКР-у. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-ВД, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 13, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-ВД, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 14, або їх обидва. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду 5ІКР-у, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 15. У деяких варіантах реалізації способи додатково включають виявлення зв'язування або відсутності зв'язування між антитілом, отриманим з клітини, і комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-Оа, зв'язаний з доменом ІДЗЕ СО47, причому варіант 01 5БІКР-са являє собою високоафінний домен 01 5ІВР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІЕР-а зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує комплекс, який містить варіант 01 5ІКР-а, що зв'язаний з доменом ІдД5Е С047, причому варіант 01 5ІВР-а являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-сж штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47.
У деяких варіантах реалізації антитіло не блокує зв'язування між позаклітисним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду сра47. У деяких варіантах реалізації антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-са, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації антитіло не зв'язує комплекс, який містить варіант 01
ЗІВР-а, що зв'язаний з доменом ЗЕ СО47, причому варіант 01 ЗІКР;-а4 являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-й4 штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-й природного походження з людським СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР;-й та доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-а, що експресується на поверхні першої клітини, та
Зо доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-й знижує афінність людського поліпептиду ЗІКР-ай4 щодо зв'язування домену ІЗ95ЄЕ людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР-а, що експресується на поверхні першої клітини, знижує афінність людського поліпептиду
ЗІВР;-а щодо зв'язування домену (ІОЗЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-ай підвищує Кдис ЛлЛЮюдсьЬКоОГго поліпептиду ЗІКР-сє щодо зв'язування домену Д5Е людського поліпептиду СО47. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а4, що експресується на поверхні першої клітини, підвищує Кдис. людського поліпептиду 5ІКР-а щодо зв'язування домену ІД5Е людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини. У деяких варіантах реалізації антитіло модулює сигналізацію ЗІКР-са в клітині, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації клітина являє собою лейкоцит, вибраний з групи, що складається з макрофагу, дендритної клітини, нейтрофілу, еозинофілу і мієлоїдної супресорної клітини (МСК). У деяких варіантах реалізації антитіло інгібує сигналізацію 5ІКР-са в макрофазі, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло посилює фагоцитоз макрофагом, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а.
І0035І Слід розуміти, що одне, деякі або всі властивості різних варіантів реалізації, описаних в даному документі, можна комбінувати, щоб отримати інші варіанти реалізації цього винаходу.
Ці та інші аспекти винаходу стануть зрозумілі фахівцеві в даній області техніки. Ці та інші варіанти реалізації винаходу додатково описані в наведеному нижче докладному описі.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
(0036) Фіг. 1А ілюструє вирівнювання доменів О1 10 різних людських варіантних поліпептидів
ЗІВР-а. Наведені послідовності відповідають 5ЕО І МО: 5, 6 і 76-83 (зверху вниз).
Амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І0037| Фіг. 18 ілюструє вирівнювання між доменами 01 5ІКР-а4 мі людини, м2 людини, яванського макака і мишей 129. Наведені послідовності відповідають 5ЕО ІЮО МО: 5,6, 11 ї 7 бо (зверху вниз). Амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І0ОЗ8І| Фіг. 1С ілюструє вирівнювання між різними людськими і мишачими доменами 01
ЗІВР-а із зазначенням петель К1, К2 і КЗ. Зображено вирівнювання між доменами 01 5ІКР-а м! людини, м2 людини, мишей 129, мишей МОЮ, мишей С57ВІ/6 і мишей ВАЇ В/с. Наведені послідовності відповідають ЗЕО ІЮ МО: 5-10 (зверху вниз). Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0039) Фіг. 2 ілюструє вирівнювання між доменами 01 5ІКР-а мі людини, м2 людини, яванського макака, мишей 129 і курей. Наведені послідовності відповідають ЗЕО ІЮ МО: 5, 6, 11, 7 і 84 (зверху вниз). Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0040) Фіг. ЗА і ЗВ ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5130 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. ЗА ілюструє криві зв'язування ЕГІ5ЗА для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського 5ІКРУ (ЗЕО ІЮ
МО: 15) і преформованого комплексу з високоафінних варіантів 5БІКР-а, зв'язаних з доменом 5 С047 (5БО 10 МО: 16). Преформований комплекс створювали, змішуючи два високоафінних людських поліпептиди 5ІКР-а мі! і м2 (ЗЕО ІЮ МО: 17 і 19) в співвідношенні 1:1 і комбінуючи суміш з СО47 для створення комплексу ЗІКР;-а: СО0О47. Преформований комплекс
ЗІВР;-а: 2047 на Фіг. 4А-9В готували аналогічно. Фіг. ЗВ узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («ї» вказує на зв'язування; «-» вказує на відсутність зв'язування). 00411 Фіг. 4А і 48 ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5121 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. 4А ілюструє криві зв'язування ЕГІ5ЗА для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського ЗІКРУ (ЗЕО ІЮ
МО: 15) і преформованого комплексу з високоафінних варіантів ЗІКР-а (5ЕО ІЮ МО:17 і 19), зв'язаних з доменом ДЕ СО47 (5БО ІО МО:16). Фіг. 48 узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («жї» вказує на зв'язування; «-» вказує на відсутність зв'язування). 00421 Фіг. 5А і 58 ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5137 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. 5А ілюструє криві зв'язування ЕГІЗА для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського ЗІКРУ (ЗЕО ІЮ
МО:15) і преформованого комплексу з високоафінних варіантів 5БІКР-с (ЗЕО ІЮО МО: 17 і 19),
Зо зв'язаних з доменом ДЕ СО47 (5ЕБО ІЮО МО: 16). Фіг. 58 узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («жї» вказує на зв'язування; «-» вказує на відсутність зв'язування). 0043) Фіг. бА і 6В ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5128 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. бА ілюструє криві зв'язування ЕГІ5А для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського ЗІКРУ (ЗЕО ІЮ
МО: 15) і преформованого комплексу з високоафінних варіантів 5БІКР-а (ЗЕО ІЮ МО:17 і 19), зв'язаних з доменом ДЕ СО47 (5БО ІО МО:16). Фіг. 6В узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («жї» вказує на зв'язування; «-» вказує на відсутність зв'язування). (0044 Фіг. 7А і 7В ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5135 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. 7А ілюструє криві зв'язування ЕГІ5А для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського ЗІКРУ (5ЕО ІЮ
МО: 15) і преформованого комплексу з високоафінних варіантів ЗІКР-а (5ЕО ІЮ МО:17 і 19), зв'язаних з доменом ДЕ СО47 (5БО ІО МО:16). Фіг. 7В узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («жї» вказує на зв'язування; «-» вказує на відсутність зв'язування). 0045) Фіг. А і 88 ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5126 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. ВА ілюструє криві зв'язування ЕГІ5А для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського БІКРУ (ЗЕО ІЮ
МО: 15) і преформованого комплексу високоафінних варіантів 5ІКР-сє (ЗЕО ІЮО МО: 17 ії 19), зв'язаних з доменом Д5Е СО47 (5ЕБО ІЮО МО: 16). Фіг. 88 узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («жї» вказує на зв'язування; «-» вказує на відсутність зв'язування). 0046) Фіг. 9А і 9В ілюструють специфічність зв'язування клону антитіла 5138 по відношенню до різних пептидів 5ІКР. Фіг. 9А ілюструє криві зв'язування ЕГІ5А для антитіла проти доменів 01 5ІВР-а мі людини, м2 людини, мишей і яванського макака, а також людського ЗІКРУ (ЗЕО ІЮ
МО: 15) і преформованого комплексу високоафінних варіантів 5ІКР-сє (ЗЕО ІЮО МО: 17 ії 19), зв'язаних з доменом ДЕ СО47 (5БО ІО МО:16). Фіг. 9В узагальнює дані по специфічності зв'язування для клону проти кожної з цих мішеней («жї» вказує на зв'язування; «-» вказує на бо відсутність зв'язування).
І0047| Фіг. 10А ілюструє вирівнювання доменів МН і Мі. клонів 5сЕм-Ес, отриманих від курей дикого типу. Наведено 5ЕО ІЮ МО:53-60 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності
СОК і лінкерів позначені лініями. Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0048) Фіг. 108 ілюструє вирівнювання доменів МН і МІ. клонів зсЕм-Ес, отриманих від курей, які виробляють людські антитіла. Наведено ЗЕО ІЮ МО: 61-74 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності СОЖК і лінкерів позначені лініями. Амінокислотні відмінності позначені зірочками. (0049) Фіг. 11А ілюструє вирівнювання доменів МН і МІ клонів сімейства 2. Амінокислотні послідовності доменів МН представлені 5ЕО ІЮ МО: 294, 139, 358, 362, 354, 380, 384, 350, 137, 374, 356, 352, 135, 348, 376, 346, 342, 344, 141, 360, 370, 382, 364, 366, 368, 372 і 378 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ. представлені 5ЕО ІЮ МО: 295, 363, 140, 359, 355, 351, 136, 349, 377, 138, 375, 357, 353, 381, 385, 345, 365, 367, 369, 347, 142, 343, 371, 379, 383, 361 і 373 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НУК позначені лініями. НМК наведені у відповідності з Кабваї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І0О50) Фіг. 118 ілюструє вирівнювання доменів МН і МІ клонів сімейства 3. Амінокислотні послідовності доменів МН представлені ЗЕО ІЮО МО: 133, 128, 396, 386, 398,402, 392, 388, 390, 394 і 400 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів Мі. представлені ЗЕО ІЮ МО: 134, 105, 387, 389, 395, 397, 399, 403, 391, 393 і 401 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НМК позначені лініями. НМК наведені у відповідності з
Кабаї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І00О51) Фіг. 11С ілюструє вирівнювання доменів МН і Мі. клонів сімейства 4. Амінокислотні послідовності доменів МН представлені ЗЕО ІЮО МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 і 406 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ. представлені ЗЕО ІЮО МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 і 407 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НУК позначені лініями. НМК наведені у відповідності з Кабраї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І0052| Фіг. 110 ілюструє вирівнювання доменів МН і Мі сімейства 5, клонів групи 4.
Амінокислотні послідовності доменів МН представлені ЗЕО ІЮО МО: 278 і 412 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ. представлені ЗЕО ІЮ МО: 279 і 413 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НМК позначені лініями. НУК наведені у відповідності з Кабваї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0053) Фіг. 11ЄЕ ілюструє вирівнювання доменів МН і Мі. додаткових клонів групи 4 сімейства 5. Амінокислотні послідовності доменів МН представлені ЗЕО ІО МО: 275 і 414 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ. представлені ЗЕО ІЮО МО: 276 і 415 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НМК і лінкерів позначені лініями.
НМК наведені у відповідності з Караї.Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0054) Фіг. 11Е ілюструє послідовності доменів МН і МІ (5ЕО ІЮО МО: 280 і 281, відповідно, сімейство 5, клон 5209 групи 4. Послідовності НМК підкреслені.
І0055| Фіг. 110 ілюструє вирівнювання доменів МН і Мі сімейства 5, клонів групи 5.
Амінокислотні послідовності доменів МН представлені ЗЕО ІЮО МО: 123 і 292 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ. представлені ЗЕО ІЮ МО: 100 і 293 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НМК позначені лініями. НУК наведені у відповідності з Кабваї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0056) Фіг. 11Н ілюструє вирівнювання доменів МН і МІ. додаткових клонів групи 5 сімейства 5. Амінокислотні послідовності доменів МН представлені БЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 ї 410 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ представлені
ЗБЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 і 411 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НУК позначені лініями. НМК наведені у відповідності з Кабваї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками. 00571 Фіг. 111 ілюструє послідовності доменів МН і Мі. клону 149 (5ЕО ІЮ МО: 286 і 287, відповідно) і клону 218 (ЗЕО ІО МО: 284 і 285, відповідно). Послідовності НМК підкреслені. 0058) Фіг. 113 ілюструє вирівнювання доменів МН і МІ. клонів сімейства 1. Амінокислотні послідовності доменів МН представлені ЗЕО ІЮО МО: 120, 121, 130 ї 122 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Амінокислотні послідовності доменів МІ. представлені ЗЕО ІЮ МО: 97, 98, 107 і 99 (в порядку зверху вниз на вирівнюванні). Послідовності НУК позначені лініями. НУК наведені у відповідності з Караї. Амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І0059| Фіг. 12А-12С0 ілюструють профілі зв'язування, отримані методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР), репрезентативних клонів антитіл, що зв'язують преформований 60 комплекс з високоафінного варіанту 5ІКР;-а (5ЕБЕО ІЮО МО: 18), змішаного зі зростаючими концетраціями домену ІД5Е СО47 (5ЕБО ІЮ МО:16). Фіг. 12А ілюструє криву зв'язування клону антитіла (5123), яке не блокує зв'язування СО47 з 5ІКР; -а(наприклад, антитіло, яке не блокує).
Фіг. 128 ілюструє криву зв'язування клону антитіла (5119), яке блокує зв'язування СО47 з 5ІКР- а(наприклад, антитіло, яке блокує). Фіг. 12С ілюструє криву зв'язування клону антитіла (5118), яке зв'язує 5БІКР-а і знижує його афінність щодо зв'язування СО47 (наприклад, «антитіла, яке відштовхує»). 0060 Фіг. 13А-132 ілюструє результати іп мйго аналізу фагоцитозу пухлинних клітин із застосуванням макрофагів, оброблених анти-5ІВР-й4 оантитілом (в зазначеному ряді концентрацій), цетуксимабом або трастузумабом, анти-5ІВР-сх антитілом з цетуксимабом або трастузумабом або контрольним антитілом (ІдС1, к), як вказано. Макрофаги, які здійснювали фагоцитоз пухлинних клітин, були визначені як клітини, позитивні по відношенню до СОЗ33,
СО206 і СЕ5Е, методом проточної цитометрії. У цьому аналізі пухлинні клітини являли собою клітини 0 О-1 (Фіг. 13А-130 і 1305) або ОЕ19 (Фіг. 13Е та 13). Досліджувані анти-5ІВР-а антитіла являли собою АВзЗа (Фіг. 13А і 138), АВ45а (Фіг. 136 і 130), АВ119а (Фіг. 13Е), АВ1З5а (Фіг. 13Е) і АВ1Збс (Фіг. 1365).
ЇОО61| Фіг. 14 ілюструє результати іп мімо аналізу активації дендритних клітин для дендритних клітин, що виділені з селезінки мишей Ваїр/с, оброблених анти-5ІАР-са антитілом
АВ136Б, контрольним щурячим антимишачим анти-5ІВР-сх антагоністичним антитілом (клон рбЯ), щурячим контрольним дб або мишачим контрольним |дС, як вказано. Мишам внутрішньовенно вводили ін'єкцію зазначеного антитіла при 10 мг/кг, а селезінки вирізали через п'ять годин після ін'єкції. Вимірювання маркера активації СО8б6 на дендритних клітинах проводили методом проточної цитометрії. 0062) Фіг. 15 ілюструє результати іп мімо сингенної моделі карциноми товстої кишки мишей для оцінки активності окремого агента. Клітини МСЗ38 підшкірно імплантували мишам С57ВІ/6 і рандомізували тварин по групах (8 мишей/група). Мишей обробляли базовим розчином (ФСБ), анти-5ІВР-а антитілом АВ25Ь, що блокує СО47, анти-5ІАР-а антитілом АВ25с, що блокує СО47, анти-5ІВР-а антитілом АВ27Б, що блокує СО47, анти-5ІВР-а антитілом АВЗБ, що не блокує сС047, або анти-5ІВР-а антитілом 1360, що не блокує СОЮ47. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 60 мм", на 7 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дозу 10 мг/кг анти-5ІВР-с антитіл двічі на тиждень протягом трьох тижнів. Тварин умертвляли, коли пухлини досягали об'єму-2000 мм3. 0063) Фіг. 16 ілюструє результати іп мімо сингенної моделі карциноми товстої кишки мишей для оцінки активності окремого агента. Клітини СТ26 підшкірно імплантували мишам ВАГ В/с (використовували 8-9 мишей на групу), яких обробляли АВ136Б або базовим розчином (ФСБ), як вказано. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 80 мм3у, на 7 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дозу З мг/кг або 10 мг/кг анти-5ІВ Р-а антитіл двічі на тиждень протягом трьох тижнів. Тварин умертвляли, коли пухлини досягали об'єму-2000 мм. 00641 Фіг. 17А ілюструє порівняння зв'язування СО47 і Раб клону анти-5ІВР-а антитіла 119 з
ЗІВР-а, визначеного методом рентгенівської кристалографії. 0065) Фіг. 17В ілюструє ділянку взаємодії між Рар клону анти-5ІВР-а антитіла 119 і ЗІКР-а, визначену методом аналізу площі зануреної поверхні. Залишки 5ІКР-а, що входять до складу епітопу зв'язування Раб антитіла 119, затінені відповідно до змін площі зануреної поверхні.
Зазначено ключові залишки антитіла в паратопі БІКР-а: (Н) - залишок важкого ланцюга; (І) - залишок легкого ланцюга. 0066) Фіг. 18А ілюструє порівняння зв'язування СО47 і Раб клону анти-5ІВР-а антитіла 136 з
ЗІВР-а, визначеного методом рентгенівської кристалографії.
І00О67| Фіг. 188 ілюструє ділянку взаємодії між Раб клону анти-5ІВР-а антитіла 136 і ЗБІКР-а, визначену методом аналізу площі зануреної поверхні. Залишки 5ІКР-а, що входять до складу епітопу зв'язування Рар антитіла 136, затінені відповідно до змін площі зануреної поверхні.
Зазначено ключові залишки антитіла в паратопі БІКР-а: (Н) - залишок важкого ланцюга; (І) - залишок легкого ланцюга. 0068) Фіг. 19А ілюструє порівняння зв'язування СО47 і Раб клону анти-5ІВР-а антитіла З з
ЗІВР-а, визначеного методом рентгенівської кристалографії. 00691 Фіг. 198 ілюструє ділянку взаємодії між Баб клону анти-5ІВР-са антитіла З і ЗІКР-а, визначену методом аналізу площі зануреної поверхні. Залишки 5ІКР-а, що входять до складу епітопу зв'язування Бар антитіла З, затінені відповідно до змін площі зануреної поверхні.
Зазначено ключові залишки антитіла в паратопі БІКР-а: (Н) - залишок важкого ланцюга; (І) - залишок легкого ланцюга. бо 0070 Фіг. 19С ілюструє порівняння зв'язування СО47 і Рар клону анти-5ІВР-а антитіла 115 з
ЗІВР-а, визначеного методом рентгенівської кристалографії. 00711 Фіг. 190 ілюструє ділянку взаємодії між Рар клону анти-5ІВР-а антитіла 115 і БІКР-а, визначену методом аналізу замаскованої поверхні. Залишки ЗІКР-с, що входять до складу епітопу зв'язування Раб антитіла 115, затінені відповідно до змін площі зануреної поверхні.
Зазначено ключові залишки антитіла в паратопі 5ІКР-а: (Н) - залишок важкого ланцюга; (ГІ) - залишок легкого ланцюга. 00721 Фіг. 20А ілюструє порівняння зв'язування СО47, клону анти-5ІВР-са антитіла 119 Раб, клону анти-5ІВР-а антитіла 136 Раб, клону анти-5ІВР-а антитіла З Рар, клону анти-5ІВР-а антитіла 115 Раб з БІКР-а, визначеного методом рентгенівської кристалографії. 0073 Фіг. 208 ілюструє епітопи зв'язування СО47, Бар клону анти-5ІВР-а антитіла 119, Бар клону анти-5ІВР-са антитіла 136, Бар клону анти-5ІВР-а антитіла З ії Бар клону анти-5ІВР-а антитіла 115 з 5БІКР-а, визначені методом рентгенівської кристалографії. Значення вказують різницю між доступною площею поверхні кожного атома залишку в Гар/С047 при аналізі окремо і в комплексі з БІВР;-а, виражену у вигляді площі зануреної поверхні (Аг). Нумерація залишків приведена у відповідності з зЗЕО ІЮ МО: 296. 00741 Фіг. 21А ілюструє блок-схему епітоп-специфічного сортування анти-5ІВР-а антитіл. 0075) Фіг. 218 ілюструє результати типового аналізу для епітоп-специфічного сортування анти-5ІВР-са антитілА, В, С, 0, Е і Б.
І0076| Фіг. 22А і 22В ілюструє блок-схему епітоп-специфічного сортування анти-5ІВР-а антитіл. Номер клону для ліганда (анти-5ІКРоа), що зв'язаний з чіпом, зазначений в рядку, а номер клону для аналітів (анти-5ІКРОа), що проводяться через чіп, зазначений в колонці. Білі клітини відповідають антитілам, які утворюють сандвіч-структури (і вважається, що вони зв'язують різні епітопи). Сірі клітини відповідають антитілам, які не утворюють сандвіч-структури (і вважається, що вони зв'язують один епітоп). «Х» вказані випадки, коли дані для однієї орієнтації не узгоджуються з даними для іншої. 00771 Фіг. 23 представляє модель зв'язування анти-5ІВР-а антитіла і СО47 з доменом 01
ЗІВР;-а на підставі епітоп-специфічного сортування. Представлені (і позначені номером) репрезентативні клони антитіл для кожної групи.
І0078| Фігю. 24А ілюструє вирівнювання між важким ланцюгом батьківського 119
Зо («119 МН ММ»), важким ланцюгом варіанту 119 з 4 мутаціями (3 зворотні мутації до послідовності зародкової лінії в каркасній області і одна мутація в СОК-НІ з видаленням потенційної гарячої точки окислення; «МН МШшАї/ І»), важким ланцюгом варіанту 119 з З мутаціями (3 зворотні мутації до послідовності зародкової лінії тільки в каркасній області; «МН МА УЗ4М») і важким ланцюгом варіанту 119 з З мутаціями і мутацією МЗА4ї (З зворотні мутації до послідовності зародкової лінії в каркасній області; «МН МиАЇїЇ М34їЇ»). Наведені послідовності являють собою: ЗЕО ІЮ МО:335 для 119 МН УМ, ЗЕО ІЮ МО:246 для МН МиАЇГ І,
ЗЕО ІЮ МО:258 для МН МиАїї УМЗ4М їі 5ЕО ІЮ МО:327 для МН МшиїАїІ УЗА. Послідовності СОК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками.
І0079| Фіг. 24В ілюструє вирівнювання між легким ланцюгом батьківського 119 («119 МІ УМ») і легким ланцюгом варіанту 119 з 4 мутаціями (4 зворотні мутації до послідовності зародкової лінії в каркасній області; «МІ тишАЇїЇ»). Наведені послідовності являють собою: ЗЕО ІЮО МО: 97 для 119 МІ УМ ії 5ЕО ІО МО:312 для МІ ти, послідовності
СОК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0080) Фіг. 25А ілюструє вирівнювання між легким ланцюгом батьківського 135 («МІ м/») і легким ланцюгом варіанту 135 з 2 мутаціями (2 зворотні мутації до послідовності зародкової лінії в каркасній області; «МІ тшАГ І»). Наведені послідовності являють собою: ЗЕО ІЮ МО: 104 для 135 МІ ул і 5ЕО ІЮО МО:248 для 135 М МІЛА. Послідовності НМК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. 00811 Фіг. 258 ілюструє вирівнювання між важким ланцюгом батьківського 135 («МН м»), важким ланцюгом варіанту 135 з 6 мутаціями (5 зворотних мутацій до послідовності зародкової лінії в каркасній області і одна мутація в СОК-НІ з видаленням потенційної гарячої точки окислення; «МН МишиїАїІ»), важким ланцюгом варіанту 135 з 5 зворотними мутаціями до послідовності зародкової лінії в каркасній області («МН МишАїЇ М34М») і важким ланцюгом варіанту 135 з 5 зворотними мутаціями до послідовності зародкової лінії в каркасній області і мутацією М34Ї («МН МишиАїІ МУЗ341Ї»). Наведені послідовності являють собою: 5ЕО ІЮ МО:341 для МН мі, 5ЕО ІЮ МО:247 для МН МиАЇї ії ЗЕ 1ЮО МО:259 для МН МА УЗАМ і 5ЕО І МО: 328 для МН МишАїІ МЗ34Ї. Послідовності НМК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. 00821 Фіг. 26А ілюструє вирівнювання між легким ланцюгом батьківського 136 («МІ м»), бо легким ланцюгом варіанту 136 з 4 мутаціями (4 зворотні мутації до послідовності зародкової лінії в каркасній області; «МІ тшаї/! І»), легсим ланцюгом варіанту 136 з однією зворотною мутацією І2Т до послідовності дикого типу в повністю мутованому («аїЇ тиї») оточенні («М Мшлаї І2Т»). Наведені послідовності являють собою: ЗЕО ІЮ МО: 134 для МІ й, ЗЕО ІЮ
МО:250 для МІ тшаїЇї, ії 5ЕО ІЮ МО:251 для МІ МлаїЇ І2Т. Послідовності НМК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. 00831 Фіг. 268 ілюструє вирівнювання між важким ланцюгом батьківського 136 («МН ми»), важким ланцюгом варіанту 136 з 6 мутаціями (5 зворотних мутацій до послідовності зародкової лінії в каркасній області і одна мутація в СОК-НІ з видаленням потенційної гарячої точки окислення; «МН тишаїї»), важким ланцюгом варіанту 136 з 5 зворотними мутаціями до послідовності зародкової лінії в каркасній області («МН МшаїЇ М34М») і важким ланцюгом варіанту 136 з 5 зворотними мутаціями до послідовності зародкової лінії в каркасній області і мутацією М34Ї («МН Мшаї! М34Ї»). Наведені послідовності являють собою: ЗЕО ІЮ МО: 133 для МН мії, БЕО ІЮО МО:249 для МН. тшаїЇ, БЕО ІЮ МО:260 для МН Мшаї! МЗ4М ї 5ЕО ІЮ МО:329 для МН Мшаї! МУЗ34їЇ. Послідовності НУК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. (0084) Фіг. 27А ілюструє афінність зв'язування варіантів антитіла 136 з шістьома білками
ЗІВР-а: людським ЗІКР-сЯ мі (ЗЕБЕО ІЮ МО:5), людським 5ІКР-а м2 (5БО ІЮО МО:6), 5ІКР-а яванського макака (ЗЕО ІЮ МО: 11), БІКР;-я4 мишей МОЮ (5ЕО ІЮО МО:8), 5БІКР-а4 мишей ВІ /6 (ЗЕО ІО МО:9) і БІКР-«4 мишей ВАГСВ/с (ЗЕО ІЮО МО: 10). Варіанти антитіл мали мутантні («мут» або «тиї») або батьківські («дт» або «ул») легкі ланцюги і мутантні або батьківські важкі ланцюги, як вказано в порядку легка ланцюг/важкий ланцюг. На графіку по осі у наведено співвідношення Кд тиКд У. Співвідношення 1 вказує на те, що антитіло має еквівалентну Кд з антитілом УЛ/АМІ (дт/дт) (позначено пунктирною лінією); співвідношення »1 вказує на меншу афінність, ніж у Ууйлмі; а співвідношення «1 вказує на велику афінність, ніж у УЛ/мМІ. 0085) Фіг. 27В ілюструє афінність зв'язування варіантів антитіла 136 з сімома білками ЗІКР- са: ЗІКР;-сє мишей ВІ /6 (ЗЕО ІОЮ МО:9), ЗІКР;-ся мишей МОЮ (ЗЕО ІЮ МО:8), ЗІКР-са мишей ВАГ В/с (ЗЕО ІЮ МО: 10), людським 5ІКР-а мі (ЗЕО ІЮ МО:5), людським 5ІКР-а м2 (5ЕО ІЮО МО:6), БІКР- са яванського макака (ЗЕО ІЮ МО: 11) і людським 5ІКР-у мі (5ЕО ІЮ МО: 15). Крім дослідження
У 136 (дикого типу) і а! тшапі 136 (варіант, що містить всі мутації) конструювали варіанти з
Зо видаленням кожної окремої мутації в оточенні легкого ланцюга, що містить всі мутації. На графіку по осі у наведено співвідношення Кд тийКд Ул. Співвідношення 1 свідчить про те, що антитіло має еквівалентну Кд з антитілом ул/лмиї (позначено пунктирною лінією); співвідношення »1 вказує на меншу афінність, ніж у улЛ/АмМі; а співвідношення «1 вказує на велику афінність, ніж у
УЛАМІ. (0086) Фіг. 28 ілюструє порівняння результатів експресії і афінності зв'язування антитіл, що мають зазначені людські важкі ланцюги і гуманізовані легкі ланцюги, в клітинах 293-Е5
Егеезтуїе "м (Тпегто Рїзпег). (0087) Фіг. 29 ілюструє вирівнювання між Мі-доменами Нит!, Нит 8 і Нит9. Нит 8 був створений на основі Нит!, але з 5 амінокислотними замінами поблизу або в НМК-І1 і -12, які підвищують людиноподібність. Нит 9 був створений на основі Нит!, але з 4 амінокислотними замінами поблизу або в НМВ-11 і -12, які підвищують людиноподібність. Представлені ЗЕО ІЮ
МО: 252 (Ниті), 416 (Нит 8) і 262 (Нито). Послідовності НМК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0088) Фіг. 30 ілюструє вирівнювання між варіантом антитіла 21 із зворотними мутаціями до зародкової лінії («НС Ми»), варіантом антитіла 21 із зворотними мутаціями до зародкової лінії і мутацією в СОК-НІ з видаленням потенційної гарячої точки окислення М34М («НС МІЛА М34У»), варіантом антитіла 21 із зворотними мутаціями до зародкової лінії і мутацією М34Ї («НС МшАїІ М34Ї»), варіантом антитіла 25 із зворотними мутаціями до зародкової лінії («НС Ми»), варіантом антитіла 25 із зворотними мутаціями до зародкової лінії і мутацією в СОМК-НІ з видаленням потенційної гарячої точки окислення М34М («НС МІЛА М34У»), варіантом антитіла 25 із зворотними мутаціями до зародкової лінії і мутацією М34Ї («НС МшАїІ М34Ї»), варіантом антитіла 27 із зворотними мутаціями до зародкової лінії («НС Ми»), варіантом антитіла 27 із зворотними мутаціями до зародкової лінії і мутацією в СОК-НІ з видаленням потенційної гарячої точки окислення М34М («НС МА М34У») і варіантом антитіла 27 із зворотними мутаціями до зародкової лінії і мутацією М34Ї («НС Ми М341Ї»). Наведені послідовності являють собою ЗЕО ІЮ МО: 263, 264, 330, 267, 268, 332, 265, 266 і 331 (зверху вниз). Послідовності НМК позначені лініями; амінокислотні відмінності позначені зірочками. 0089) Фіг. 31 ілюструє результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин НЕК2 бо (У ОЕТ19 в якості мішені, і макрофагів Ма2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз. «анти-5ІВР-
са антитіла, які відштовхують» досліджували в зазначених концентраціях в комбінації з анти-
НЕК? антитілом трастузумабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕБЕ жк.
І0090| Фіг. 32 ілюструє результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз. «анти-5ІВР-а антитіла, які не блокують» досліджували в зазначених концентраціях в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин
СЕБЕ я. 0091) Фіг. ЗЗА-33С ілюструють результати іп міго аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин ЕСЕКСя) 0 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз. анти-5ІВР;-а антитіла досліджували в зазначених концентраціях в комбінації з анти-ЕСЕВ антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕБЕ жк.
І0092| Фіг. 34 ілюструє результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Кожне з антитіл 27 і 136, які не блокують анти-5ІВР-а, досліджували у вигляді повнорозмірного антитіла (з Ес-областю) або фрагмента Е(аб)» в зазначених концентраціях в комбінації з анти-
ЕСЕК антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕЗЕ жк.
ІЇ0093| Фіг. 35 ілюструє результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Варіанти анти-5ІВР-а антитіла 119, що блокують, досліджували в зазначених концентраціях в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕБЕ жк.
І0094| Фіг. 36 ілюструє результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Варіанти анти-5ІВР-а антитіла 135, що блокують, досліджували в зазначених концентраціях в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕБЕ жк.
І0095| Фіг. 37 ілюструє результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз. «анти-5ІВР-а антитіла, які не блокують» досліджували в зазначених концентраціях в комбінації
Зо з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин
СЕБЕ я.
І0096| Фіг. З8А-388 ілюструють результати іп мімо аналізу активації дендритних клітин зазначеними анти-5ІВР-сє антитілами. Мишам внутрішньовенно вводили ін'єкцію зазначеного антитіла при 10 мг/кг, а селезінки вирізали через п'ять годин після ін'єкції. Вимірювання маркерів активації СО86, ГКГСІИ ї ССК7 на дендритних клітинах СО4ж- проводили методом проточної цитометрії.
І0097| Фіг. З39А ілюструє результати іп міго аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Варіанти анти-5ІВ Р-а антитіла 218а і 218 досліджували в зазначених концентраціях в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин
СЕБЕ я.
І0098| Фіг. 39В ілюструє результати іп міго аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Типові антитіла 119а, 120а і 122а, що блокують анти-5ІВР-а, досліджували в зазначених концентраціях. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕБЕ жк. 0099 Фіг. 390 ілюструють результати іп міго аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Типові антитіла 13ба і 137а, що не блокують анти-5ІВР-а, досліджували в зазначених концентраціях. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕЗЕ жк.
ІОТО0І Фіг. 390 ілюструють результати іп міо аналізу фагоцитозу із застосуванням клітин
ЕСЕНВ(я) 01 0-1 в якості мішені, і макрофагів М2 в якості клітин, які здійснюють фагоцитоз.
Типові антитіла 115а, 116ба, 117а, 118а і 132а, що відштовхують анти-5ІВР-а, досліджували в зазначених концентраціях. Фагоцитоз визначали за процентним вмістом клітин СЕБЕ жк.
ІО10О11| Фіг. 40 ілюструють результати іп мімо сингенної моделі карциноми товстої кишки мишей для оцінки активності комбінування обробки анти-5ІВР-са з інгібуванням шляху РО-
І1/РО-1. Клітини СТ26 підшкірно імплантували мишам С57ВІ/6 і рандомізували тварин по групах (8 мишей/група). Мишей обробляли базовим розчином (ФСБ), анти-РО-І1 антитілом,
Ср47-блокуючим анти-5ІВР-а антитілом АВ25Ь або АВ25БЬ і РО-І1. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 60 мм3, на 7 добу після імплантації. Мишам бо внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дозу 10 мг/кг двічі на тиждень протягом трьох тижнів і умертвляли, коли пухлини досягали об'єму х2000 мм3.
ІО102| Фіг. 41 ілюструють результати іп мімо сингенної моделі карциноми товстої кишки мишей для оцінки активності комбінування обробки анти-5ІВР-са з інгібуванням шляху РО-
Ї1/РО-1. Клітини МОЗ8 підшкірно імплантували мишам С57ВІ/6 і рандомізували тварин по групах (8 мишей/група). Мишей обробляли базовим розчином (ФСБ), анти-РО-1 антитілом,
Ср47-блокуючим анти-5ІВР-а антитілом АВ25Б, АВ25БЬ і анти-РО-1, СО047-неблокуючим анти-
ЗІВР-а антитілом АВ136р або АВ1З6Б і анти-РО-1. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 60 мм", на 7 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дозу 10 мг/кг двічі на тиждень протягом трьох тижнів і умертвляли, коли пухлини досягали об'єму 2000 мм3.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
0103) В даному винаході описані антитіла, які зв'язують позаклітинні домени (наприклад, домени О1) одного або більше людських поліпептидів 5ІКР-а і мають різні профілі зв'язування
ЗІВР-а, що представляють потенційний інтерес. Ці унікальні профілі зв'язування 5ІКР-а включають одну або більше з таких зв'язуючих властивостей, які можна комбінувати багатофакторіальним чином для отримання ряду варіантів з унікальною специфічністю.
Наприклад, антитіло може зв'язувати позаклітинні домени (наприклад, домени О1) людського
ЗІВР-а м!і, людського БІВР-а м2 або їх обидва; антитіло може зв'язувати позаклітинні домени (наприклад, домени 01) одного або більше мавпячих поліпептидів 5ІКР-с або воно може не зв'язуватися з ними; антитіло може зв'язувати позаклітинні домени (наприклад, домени 01) одного або більше мишачих поліпептидів ЗІКР;-с або воно може не зв'язуватися з ними; антитіло може зв'язувати позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду
ЗІВР-В або воно може не зв'язуватися з ним; і/або антитіло може зв'язувати позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-у або воно може не зв'язуватися з ним. Крім того, в цьому винаході описані антитіла, які блокують зв'язування СО47 з 5ІВР-а, антитіла, які не блокують зв'язування СО47 з 5ІКР-а, і антитіла, які не блокують зв'язування сОр47 з 5ІКР-а, але знижують афінність ЗІКР-с щодо СО47, що призводить до більш швидкої дисоціації комплексу СО47/51ЕР-а. Крім того, в цьому винаході описані анти-5ІВР-а антитіла з однією або більше іп міо і/або іп мімо біологічними властивостями, що представляють інтерес,
Зо такими як здатність посилювати фагоцитоз макрофагами, посилювати активацію дендритних клітин, інгібувати іп мімо ріст пухлини, яка експресує СО47, і/або здатність здійснювати один або більше з цих видів активності, які не запобігають взаємодії між клітиною, що експресує СО47, і
Т-клітиною.
І0104| Способи, що описані в даному документі, можна застосовувати для ідентифікації антитіл з унікальними комбінаціями вищевказаних варіантів специфічності зв'язування. Не обмежуючись теорією, вважається, що можливість ідентифікувати унікальні анти-5ІВР-а антитіла з різними профілями зв'язування, описаними вище, дозволяє ідентифікувати антитіла (наприклад, описані в даному документі) з необхідними клінічними властивостями і перевагами для доклінічних досліджень.
ІО105) В одному аспекті в даному документі запропоновані виділені антитіла, які зв'язують позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м'!, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м2 або їх обидва. Додатково в даному документі запропоновані полінуклеотиди і вектори, які кодують антитіла відповідно до даного винаходу, а також пов'язані з ними способи отримання антитіл.
ІО106| В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи лікування або уповільнення прогресування рака у індивіда, що включають введення індивіду ефективної кількості антитіла відповідно до даного винаходу.
ІО107| В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи лікування або уповільнення прогресування аутоїмунного або запального захворювання у індивіда, що включають введення індивіду ефективної кількості антитіла відповідно до даного винаходу.
ЇО108| В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а і не блокує зв'язування між людським СО47 і людським полипептидом 5ІКР- а. У деяких варіантах реалізації способи включають (а) забезпечення антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду БІКР- а; (Б) отримання комплексу, що містить варіант 01 5ІКР-са, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІЗ5Е СО47, при цьому варіант О1 5БІКР-а являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-с зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного 60 походження з людським СО47; (с) приведення в контакт антигензв'язуючого домену з отриманим комплексом; і (4) виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен не блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом
ЗІВР;-а. В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а і не блокує зв'язування між людським СО47 і людським полипептидом 5ІКР- а. У деяких варіантах реалізації способи включають приведення в контакт антигензв'язуючого домену або антитіла, яке зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-с з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІД5Е СО47, причому варіант 01 5ІКР-а являє собою високоафінний домен 01
ЗІВР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-са зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47 і виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен не блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом
ЗІВР-а.
ЇО109| В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду 5ІКР-а і блокує зв'язування між людським СО47 і людським полипептидом 5ІКР-а.
У деяких варіантах реалізації спосіб включає (а) забезпечення антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а; (Б) отримання комплексу, що містить варіант Ю1 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІЗ5Е СО47, при цьому варіант О1 5БІКР-а являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-с зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47; (с) приведення в контакт антигензв'язуючого домену з отриманим комплексом; і (4) виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому відсутність зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом
Зо ЗІВР;-а. В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і блокує зв'язування між людським СО47 і людським полипептидом 5ІКР-а.
У деяких варіантах реалізації спосіб включає приведення в контакт антигензв'язуючого домену або антитіла, яке зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду
ЗІВР-а з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІЗ5Е СО47, при цьому варіант О1 5БІКР-а являє собою високоафінний домен 01 5ІКР-а штучного походження і при цьому варіант 01 5ІКР-с зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІВР-а природного походження з людським СО47; і виявлення зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, причому відсутність зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом вказує на те, що антигензв'язуючий домен блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР-а. 0110) В іншому аспекті в даному документі запропоновані способи отримання анти-5ІВР-а антитіла, яке зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації способи включають (а) імунізацію курки пептидом, що містить щонайменше частину позаклітинного домену (наприклад, домену О1) людського 5ІКР-а; (5) отримання антитіла людської клітини, що виробляє антитіло від імунізованої курки; і (с) виявлення зв'язування між антитілом, що отримано з клітини, і позаклітинними доменами (наприклад, доменами 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-с, при цьому зв'язування між антитілом і позаклітинними доменами (наприклад, доменами 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів
ЗІВР-а вказує на те, що антитіло являє собою анти-5ІВР-а антитіло, яке зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів ЗІКР- а.
Визначення 0111) Перед детальним описом представлених варіантів реалізації слід розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними композиціями або біологічними системами, які, звичайно, можуть варіюватися. Також слід розуміти, що термінологія, яку використовують в даному документі, призначена виключно для опису конкретних варіантів реалізації і не має на увазі 60 обмеження.
Зо
0112) В контексті цього опису і прикладеної формули винаходу форми однини включають посилання на множину, якщо інше чітко не випливає з контексту. Таким чином, наприклад, посилання на «молекулу», необов'язково, включає комбінацію з двох або більше таких молекул, іт. д.
ІО113)| У контексті даного документу термін «близько» стосується звичайного діапазону похибки для відповідної величини, як відомо фахівцеві в даній області техніки. В даному документі вживання «близько» щодо величини або параметра включає (і описує) варіанти реалізації, які безпосередньо відносяться до цієї величини або параметру. 0114) Слід розуміти, що аспекти і варіанти реалізації даного винаходу включають такі, що «містять», «складаються» і «переважно складаються» з цих аспектів і варіантів реалізації.
ІЇО115)|) У контексті даного документу «поліпептид ЗІКР-й» може стосуватися будь-якого ендогенного або природного поліпептиду 5ІВР-а, що кодується геном будь-якого хребетної тварини, включаючи ссавців, таких як люди, мавпи, гризуни (наприклад, миші або щури), і птахів, таких як кури. Цей термін також включає варіанти природного походження, наприклад, варіанти з альтернативним сплайсингом, алельні варіанти або поліморфізми (наприклад, описані в даному документі). Цей термін може додатково стосуватися повнорозмірних поліпептидів 5ІКР-а, що не були піддані процесингу, а також поліпептидів 5ІКР-а, що були отримані в результаті клітинного процесингу, наприклад, видалення сигнальної послідовності і т. д. Типові послідовності поліпептидів ЗІКР-с описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації людський поліпептид 5ІКР-й4 кодується людським геном 5ІКРА, наприклад, що описаний МСВІ Сепе ІЮ Мо 140885. Як описано в даному документі, поліпептиди 5ІКР-а відрізняються високим ступенем поліморфізму в межах і серед видів. Наприклад, було ідентифіковано щонайменше 10 людських варіантів з амінокислотним поліморфізмом у позаклітинному домені.
ЇО116| Поліпептиди 5ІКР-й4 містять позаклітинний домен, який зв'язується з лігандами/партнерами, наприклад, СО47. Поліпептиди 5ІКР-а містять З високогомологічних позаклітинних (19)-подібних домени імуноглобуліну - О1, 02 і 03. Домен 01 БІКР-а («домен О1») стосується віддаленого від мембрани позаклітинного домену 5ІКР-а і опосередковує зв'язування ЗІКР;-а з СО47 (див., наприклад, Наїпепеу, О. єї аіІ. (2008) Мої. Сеї! 31:266-77;
Зо Нашетівеу. 0, еї аї. (2007) 9. Віої. Снет. 282:14567-75; НаїПйепеу, 0. еї аї. (2009) 9. Віої. Спет. 284:26613-9; і ее, УМ. М. еї аї. (2010) 9. Віої Спет. 285:37953-63). Позаклітинний домен в загальному випадку відноситься до всієї позаклітинної частини 5ІКР-й. наприклад, яка експресується на поверхні клітини, і може включати різні домени 5ІВР-а, такі як домен 01.
Домен 01 містить залишки, які є критичними для опосередкування зв'язування СО47 (див., наприклад, Геє, М.М. еї аї. (2007) У. Іттипої. 179:7741-50). У деяких варіантах реалізації антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен поліпептиду 5ІВР-а, зв'язує один або більше залишків домену 01. Типові послідовності домену Ю1 людського 5ІКР-са описані в тексті цього винаходу і включають, без обмежень, ЗЕО ІЮО МО: 5, 6 і 76-83. Послідовності доменів 02 і ОЗ людського ЗІКР-а також відомі і включають, без обмежень,
АРМУБИаРААВАТРОНТУЗЕТСЕЗНОає5РВАОІТІ КМУЕКМОаМЕЇ 5БОБОТММОРМОЕБУБ
У5ІНБТАКММ ТКЕОМНЗОМІСЕМАНМТ ОСОРІ КОТАМІ ЗЕТІК (5ЕО ІО МО: 131) для домену 02 та МРРТІГЕМТООРМКАЕМОММУТСОМАККЕМРОК ОЇ ТУМ ЕМОМУЗКТЕТАЗТМТЕМКО
СТУММУМ5БУЛІУМУЗАНАООСУКІ ТСОМЕНОСОРАМБОКЗНОЇ КМ (5БЕО 10 МО: 132) для домену 03. 0117) У контексті даного документу «СО047» (також відомий як асоційований з інтегрином білок (АР), МЕКб і ОАЗ) стосується поліпептиду, який, крім іншого, виступає в якості партнера по зв'язуванню для поліпептидів 5ІКР-й4. У деяких варіантах реалізації СО47 стосується людського поліпептиду СО47, наприклад, поліпептиду, який кодується людським геном СО47, таким як описаний МСВІ Кеї Зед ІЮ Мо. 961. Відомі типові амінокислотні послідовності людського СО47 (див., наприклад, еталонну послідовність з номером доступу МСВІ МР 001768).
Зокрема, домен ДЕ СО047 відноситься до М-кінцевого позаклітинного домену СО47, який, як відомо, є критичним для зв'язування 5ІКР-а (див., наприклад, Вагсіау, А.М. апа Вгомп, М.Н. (2006) Маї. Веу. Іттипої. 6:457-64 і НашШегієеу, О. еї аї, (2009) 9. Віої. Спет. 284:26613-9). У деяких варіантах реалізації варіабельний домен Ід5Е СО47 містить амінокислотну послідовність
ОГП'ЕЄМКТКЗМЕЕТЕЗМОТУМРСЕМТММЕАОМТТЕУМУКУКЕКавВОТМТеОаАЇ МК
ТУМРТОЕЗЗАКІЕМБОГ І КаБАБІ КМОКЗОАУЗНТ,аМУТСЕМТЕЇ ТВЕСЕТІІЕЇ КУВУМ5 (5ЕО 1
МО: 16). Термін «СО047» також може включати модифіковані поліпептиди СО47, які не здатні зв'язувати 5ІКР-а, наприклад, поліпептид, що містить домен ІД5Е СО47, кон'югований з іншим поліпептидом або сполукою, наприклад,, Ес-областю Ід. бо ІЇО118| У контексті даного документу «епітоп 5ІКР-й» може стосуватися амінокислот поліпептиду ЗІКР-а, які утворюють ділянку зв'язування для анти-5ІВР-а антитіла відповідно до даного винаходу і/або партнера по зв'язуванню 5ІКР-а, включаючи, без обмежень, СО47.
Можна отримувати характеристики зв'язування антитіла або інших поліпептидів з епітопом і/або проводити їх картування, використовуючи різні методи аналізу, відомі в даній області техніки, включаючи, без обмежень, аналіз перехресного блокування (див. Апіїродіе5, А І арогагу
Мапиаї, СоїЯ 5ргіпуд Нагбог І арогайюгу, вид. Нагіом/ апа Оамід ІГапе (1988)), картування епітопів (див. Спатре еї аї., у. Віої. Снет. 270:1388-1394 (1995)), рентгенівську спільну кристалографію, епітоп-специфічне сортування, сайт-спрямований мутагенез, олігопептидне сканування, високопродуктивне картування з мутагенезом, воднево-дейтерієвий обмін, обмежений протеоліз і т. д. 0119) У контексті даного документу «модуляція сигналізації ЗІКР;-й» може стосуватися здійснення антагонізму, агонізму або будь-якого іншого втручання щодо одного або більше аспектів сигналізації БІКР-са в клітині, що експресує поліпептид 5ІКР-а. Сигналізація 5ІКР-а може стосуватися однієї або більше внутрішньоклітинних подій сигналізації, що опосередковані активацією поліпептиду ЗІКР-а, включаючи, без обмежень, фосфорилювання тирозину внутрішньоклітинної області 5ІКР-а, зв'язування фосфатази (наприклад, ЗНРІ), зв'язування адаптерного білка (наприклад, 5САР2, ЕМВ і/або СКВ2), вироблення цитокінів (наприклад, ІГ-- 10, 1С-1рД, ІРМ або ТМЕ) і вироблення оксиду нітрогена; і/або одного або більше міжклітинних фенотипів, включаючи, без обмежень, фагоцитоз макрофагами і інші активуючі або супресивні фенотипи макрофагів, еозинофілів, нейтрофілів, дендритних клітин і мієлоїдних супресорних клітин (МСК). 0120) У контексті даного документу термін «антитіло» може стосуватися інтактних антитіл; фрагментів антитіл (включаючи, без обмежень Раб, Е(ав)2, Рабр'-5Н, Ем, діатіла, зом, 5сЕм-Ес, однодоменних антитіл, антитіл з одним важким ланцюгом і антитіл з одним легким ланцюгом) за умови, що вони демонструють необхідну біологічну активність (наприклад, зв'язування епітопів); моноклональних антитіл; поліклональних антитіл; моноспецифічних антитіл; мультиспецифічних антитіл (наприклад, біспецифічних антитіл); і антитілоподібних білків.
ІЇО121| У контексті даного документу термін «біспецифічний», який вживається по відношенню до антитіла або фрагмента антитіла, включає антитіло або фрагмент антитіла, які
Зо характеризуються двома різними специфічностями зв'язування. Наприклад, кожна специфічність зв'язування може приводити до розпізнавання відмінного антигену або ж кожна специфічність зв'язування може приводити до розпізнавання одного антигену з різною афінністю і/або конкретного епітопа. У деяких варіантах реалізації кожна окрема специфічність зв'язування відповідає одному або більше різним антигензв'язуючим доменам антитіла (наприклад, варіабельним доменам) так, що біспецифічне антитіло або фрагмент антитіла містить щонайменше перший антигензв'язуючий домен з першою специфічністю зв'язування і другий антигензв'язуючий домен з другою специфічністю зв'язування. Різні типові формати біспецифічних антитіл описані в даному документі і відомі в даній області техніки. 01221) «Виділене» антитіло може мати відношення до антитіла, яке було відокремлено і/або від'єднано від компонента свого природного оточення наприклад, клітини-господаря або організму. У деяких варіантах реалізації антитіло очищено до необхідного ступеня чистоти по масі (наприклад, щонайменше 9595); і/або гомогенності методом ДСН-ПААГ із застосуванням, наприклад, забарвлення сріблом, кумассі тощо. У деяких варіантах реалізації виділене антитіло отримують, проводячи один або більше етапів очищення.
ІО123| Як відомо в даній області техніки, «нативні» антитіла стосуються, як правило, гетеродімерних комплексів, що містять два ідентичні легкі (І) ланцюга і два ідентичні важкі (Н) ланцюга. Два важкі ланцюги з'єднує різне число дисульфідних зв'язків і один з'єднує кожний легкий ланцюг з важким ланцюгом на додаток до внутрішньоланцюгових дисульфідних містках.
Важкі ланцюги містять варіабельний домен (МН), за яким слідують (від М-кінця до С-кінця) три або чотири константних домени. Легкі ланцюги містять варіабельний домен (МІ), за яким слідує константний домен (СІ). Як правило, легкі ланцюги ссавців відносяться до однієї або двох категорій, виходячи із амінокислотної послідовності: каппа і лямбда. (0124) «Константний домен» може відноситись до більш консервативної частини антитіла або фрагмента, наприклад, за межами варіабельних доменів. Цей термін може включати домен
СІ, а також константні домени важкого ланцюга СНІ, СН2, СНЗ і, необов'язково, СНА. (0125) Константні домени важкого ланцюга можна віднести до 5 основних типів:
ІЧА, ДО, І9ЧЕ, дос і дм. В рамках деяких з цих основних типів існує кілька підтипів. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі і в цілому описані, наприклад, в Арравх еї аїЇ. СеЙшаг апа Мої. іттипоіоду, 4 ей. (М/.В. Зашпаегв, Со., (510) 2000).
ІО126| У контексті даного документу термін «варіабельний домен антитіла» стосується частин легких і важких ланцюгів антитіла, які містять визначають компліментарність області (СОЕ, наприклад, СОКІ1, СОК 12, СОКІЗ, СОМ НІ, СОК Н2 і СОН НУ) і каркасні області (ЕК).
І0127| Термін «варіабельний» стосується того факту, що підпослідовності варіабельних доменів істотно відрізняються по послідовності між антитілами і є визначальними для специфічності зв'язування конкретного антитіла 3 його антигеном. Варіабельність сконцентрована в трьох гіперваріабельних областях (НМК) в доменах МН і М. Більш консервативні частини варіабельних доменів називаються каркасними областями (ЕК), які перемежовуються НМК. Кожен з варіабельних доменів нативних важких і легких ланцюгів містить чотири ЕК-області, що з'єднані трьеома НУК, які утворюють петлі (див. Кабаї еї аї.,
Зедиепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї іпіегеві, РІЙН Еайіоп, Маїйопаї іпвійше ої Неайн, Веїпезаа,
Ма. (1991)). 0128) Термін «гіперваріабельна область (НУК)» може стосуватися підобласті доменів МН і
М, що характеризується підвищеною варіабельністю послідовності і/або утворенням певних петель. Вони включають три НМУК в домені МН (НІ, НЕІ і НЗ) та три НМК в домені МІ (1,121 13).
Вважається, що НЗ є критичною у визначенні точної специфічності зв'язування, при цьому ІЗ і
НЗ демонструють найбільший рівень різноманітності. Див. дойпзоп апі УМи, в Меїноав5 іп
Моїесшіаг Віоіоду 248:1-25 (І 0, єд., Нитап Ргев5, Тоїома, М.., 2003).
ІО129| Відомо декілька варіантів визначення меж НМК. Області по Кабраї (СОК), що визначають компліментарність, грунтуються на варіабельності послідовності і є найбільш вживаними (Кабаї еї аї, Зедиєпсев ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодіса! Іпієегеві, Бій Ей. Рибіїс Неаїшт
Зегмуісє, Маїйопа! Інзійшев ої Неанкй, ВеШезаа, Ма. (1991)). Споїйіа, навпаки, стосується розташування структурних петель (Споїпіа апа І ез5Кк У. Мої Віої! 196:901-917 (1987)). НМК по АБМ демонструють компромісний варіант між НМК по Кабаї і структурними петлями по Споїніа, і використовуються в програмному забезпеченні для моделювання антитіл Охіога МоіІесшаг АВМ. «Контактні» НУК визначають в аналізі доступних кристалічних структур комплексів. Залишки кожної з цих НМК наведені нижче. Залишки «каркасної області» або «ЕК» являють собою залишки варіабельного домену відмінні від залишків НМЕ.
Коо) 01301 Також відомі «подовжені» НМЕ: 24-36 або 24-34 (11), 46-56 або 50-56 (12) та 89-97 або 89-96 (І 3) в Мі. та 26-35 (НІ), 50-65 або 49-65 (Н2) та 93-102, 94-102, або 95-102 (НЗ) в УН (нумерація Кабай.
ІО131| «Нумерація відповідно до Караї» може стосуватись системи нумерації, що застосовується по відношенню до варіабельних доменів важкого ланцюга і варіабельних доменів легкого ланцюга при складанні антитіл в Караї еї аЇ,, вище. Фактична лінійна амінокислотна послідовність може містити меншу або додаткову кількість амінокислот, яка відповідає вкороченню ЕК або НМК варіабельного домену або вставці в них. Нумерація залишків по Кабраї для даного антитіла може бути визначена шляхом вирівнювання областей гомології послідовності антитіла зі «стандартної», пронумерованої по Кабаї, послідовності. Як правило, нумерацію Кабаї використовують по відношенню до залишків в варіабельних доменах (приблизно залишки 1-107 легкого ланцюга і залишки 1-113 важкого ланцюга), тоді як систему нумерації або індекс ЄЮ (наприклад, індекс ЄЮ по Кабаї, нумерація відповідно до ЄЮ ІдС1 ) в загальному випадку використовують по відношенню до залишків в константній області важкого ланцюга.
І0132| «Повнорозмірні» або «інтактні» антитіла, як правило, містять важкі ланцюги з Ес- областю, наприклад, на відміну від фрагмента антитіла. Антигензв'язуючі фрагменти «Рар» з однією антигензв'язуючою ділянкою можна відокремлювати від залишкового Ес-фрагмента шляхом розщеплення папаїном. Фрагменти Е(ар)2 містять дві антигензв'язуючі ділянки, що отримані при обробці антитіла пепсином. При цьому фрагменти антитіл містять одну або більше варіабельних областей антитіла. 0133) Фрагмент «Ем» містить повну антигензв'язуючу ділянку. Одноланцюговий Ем (5СЕм)
може містити домени МН їі МІ, що зв'язані пептидним лінкером з асоціацією доменів МН їі мі, наприклад, як у випадку антитіла або фрагмента Раб, таким чином, щоб НМК утворювали антигензв'язуючу ділянку. Див. РійсКійіїп, в Те Ріпаптасоїоду ої Мопосіопа! Апііродієв5, мої. 113,
Возепригу апа Мооге єав5., (Зргіпдег-Мепад, Мем Моїк, 1994), рр. 269-315. У деяких варіантах реалізації см злитий з Есо-доменом антитіла (наприклад, 5сЕм-Ес). Незважаючи на те, що антигензв'язуючу ділянку складають шість НУК, один варіабельний домен з трьома НМК все одно здатний зв'язувати антиген, хоч і з меншою афінністю. Див. Натег5-Савієптап еї аї.,
Маїште 363:446-448 (1993); Зпетій еї аЇ., Маїшге Бігисі. Вісі. 3:733-736 (1996). Однодоменні антитіла (наприклад, антитіла верблюжих), як правило, містять один мономірний варіабельний домен для зв'язування антигену. Також відомі антитіла з одним важким ланцюгом (УНН) і одним легким ланцюгом. Фрагмент Рар', як правило, містить декілька додаткових залишків на С-кінці в порівнянні з фрагментом Раб. Рар'-5Н містить залишки цистеїну з вільним тіолом. У даній галузі техніки відомі різні варіанти хімічного сполучення фрагментів антитіл. (0134) «Діатіло» містить фрагменти антитіла з двома антигензв'язуючими ділянками. Вони включають домени МН і МІ, що сполучені лінкером, який, як правило, є занадто коротким для полегшення спарювання доменів з одного ланцюга. Діатіла можуть бути бівалентними або біспецифічними. Відомі також триатіла і тетратіла або антитіла з іншим числом доменів МН/Л/..
Див. Нидзоп еї ан, Маї. Меа. 9:129-134 (2003). 0135) У контексті даного документу «моноклональне» антитіло стосується антитіла, яке було отримане з популяції по суті гомогенних антитіл, наприклад, по суті ідентичних, але допускають незначні рівні фонових мутацій і/або модифікацій. Вираз «моноклональне» вказує на по суті гомогенний характер антитіл і не вимагає отримання антитіла будь-яким конкретним способом. У деяких варіантах реалізації моноклональне антитіло вибирають по його послідовностям НМУЕ, МН і/або МІ. і/або властивостями зв'язування, наприклад, вибирають з пулу клонів (наприклад, отриманих рекомбінантним способом, з гібридоми або за допомогою фага). Моноклональне антитіло може бути сконструйовано так, щоб воно містило одну або більше мутацій, наприклад, для зміни афінності зв'язування або інших властивостей антитіла, створення гуманізованого або химерного антитіла, поліпшення вироблення і/або гомогенності антитіл, конструювання мультиспецифічного антитіла, при цьому антитіла, що були одержані в
Зо результаті цього, вважаються моноклональними за своєю природою. Популяцію моноклональних антитіл можна відрізнити від поліклональних антитіл, адже окремі моноклональні антитіла в популяції розпізнають одну й ту саму антигенну ділянку. Відомі різні методики отримання моноклональних антитіл; див., наприклад, гібридомний спосіб (наприклад,
Копіег і Міїсїеіп, Майте, 256:495-97 (1975); Ноподо еї аї, Нуріідота, 14 (3): 253-260 (1995), Напомжм еї а! Апіїродіев: А І арогаїгту Мапиаї, (Соїй 5ргіпа Нагброг І арогаїюгу Ргез5, 2пй єй. 1988);
Наттетітна еї а!., в: Мопосіопа! Апіїбодієз апа Т-Сеї! Нубгідотав 563-681 (ЕІземієг, М.М., 1981)), методи рекомбінантних ДНК (див., наприклад, патент США Мо 4816567), технології фагового дисплею (див., наприклад, Сіаскзоп еї аї, Майте, 352: 624-628 (1991); МагКз еї аї, 9. Мої. Віої. 222: 581-597 (1992); бідни еї аї, У. Мої. Віої. 398(2): 299-310 (2004); І еє єї аї, У. Мої. Віої. 340(5): 1073-1093 (2004); РеІПоизе, Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 101(34): 12467-12472 (2004); та | ее вії аї, у.
Іттипої. Меїтоаз 284(1-2): 119-132 (2004), а також технології одержання людських і подібних людським антитіл у тварин, які містять частину локусів або усі локуси людського імуноглобуліну або гени, що кодують послідовності людського імуноглобуліну (див., наприклад, УМО 1998/24893;
МО 1996/34096; МО 1996/33735; МО 1991/10741; Чакобоміїв єї аї, Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 90: 2551 (1993); Чдакороміїв єї а!., Маїшге 362: 255-258 (1993); Вгиддетапп сеї а. Уєаг іп Іттипої 7:33 (1993); патенти США Мо 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; та 5661016; Магкз5 евї аї,
Віо/Тесппоіоду 10: 779-783 (1992); І опрега еї аї., Маїште 368: 856-859 (1994); Моттізоп, Мате 368: 812-813 (1994); Рібвпм/й еї а!Ї, Маїште Віоїесппо! 14: 845-851 (1996); Мейбегдег, Маїшйге
Віотесппої. 14: 826 (1996); і І опрего і Низ7аг, Іпіегт. Неу. Іттипої. 13: 65-93 (1995). 0136) «Химерні» антитіла можуть відноситись до антитіла з однією частиною важкого і/або легкого ланцюга від конкретного ізотипу, класу або організму, і іншою частиною від іншого ізотипу, класу або організму. У деяких варіантах реалізації варіабельна область отримана з одного джерела або організму, а константна область - з іншого.
І0137| «Гуманізовані» антитіла можуть відноситись до антитіл з переважно людською послідовністю і мінімальною кількістю відмінної від людської (наприклад, мишачої або курячої) послідовності. У деяких варіантах реалізації гуманізоване антитіло містить одну або більше послідовностей НМК (що забезпечують специфічність зв'язування, яка представляє інтерес) з антитіла, отриманого з відмінного від людського (наприклад, мишачого або курячого) організму, прищеплених в каркасну область (ЕК) реципієнтного людського антитіла. У деяких варіантах бо реалізації нелюдські залишки додатково прищеплені в людську каркасну область (яка не присутня в жодному з вихідних або реципієнтних антитіл), наприклад, для поліпшення властивостей антитіла. У загальному випадку гуманізоване антитіло буде містити практично всі з щонайменше одного і, як правило, двох варіабельних доменів, в яких всі або практично всі гіперваріабельні петлі представлені областями нелюдського імуноглобуліну, а всі або практично всі ЕК представлені послідовністю людського імуноглобуліну. Гуманізоване антитіло також необов'язково буде містити щонайменше частину константної області імуноглобуліну (Ес), як правило, людського імуноглобуліну. Див. Щдопез сеї аї., Маште 321:522-525 (1986); Віесптапп єї а!., Маїшге 332:323-329 (1988); та Ргезіа, Сигт. Ор. Бігисі. Вісі. 2:593-596 (1992). 0138) «Людське» антитіло може стосуватися антитіла, що має амінокислотну послідовність, яка відповідає послідовності антитіла, що виробляється людиною і/або була отримана будь- яким із способів отримання людських антитіл, описаних в даному документі. Людські антитіла можна отримувати різними способами, відомими в даній галузі техніки, включаючи бібліотеки фагового дисплею; Ноодепроот апа Уміпіег, .). Мої. Віої, 227:381 (1991); Магкз еї аї, 9. Мої. Віо!., 222:581 (1991); отримання моноклональних людських антитіл, як описано в Соїе еї аї,
Мопосіопа! Апііродієх апа Сапсег ТПаегару, Аїйап В, І івв, р. 77 (1985); Воє!тег еї аї, у. Іттипої, 147(1):86-95 (1991); і шляхом введення антигену трансгенній тварині, яка була модифікована так, щоб виробляти такі антитіла у відповідь на антигенну стимуляцію, але чиї ендогенні локуси були інактивовані, наприклад, імунізованим ксеномишам (див., наприклад, патенти США Мо 6075181 і 6150584 щодо технології ХЕМОМОИЗЕ "М) або курям з послідовністю (-яЯми) людського імуноглобуліну (див., наприклад, УМО2012162422, ММО2011019844 і М/МО2013059159). 0139) У контексті даного документу «лінкер» стосується зв'язку між двома елементами, наприклад, білювими доменами. У деяких варіантах реалізації лінкер може являти собою ковалентний зв'язок або спейсер. Термін «спейсер» стосується сполуки (наприклад, полімеру поліетиленгліколю (ПЕГ)) або амінокислотної послідовності (наприклад, послідовності з 1-200 амінокислот), що знаходяться між двома поліпептидами або поліпептидними доменами, і забезпечує простір або гнучкість (або як простір, так і гнучкість ) між двома поліпептидами або поліпептидними доменами. У деяких варіантах реалізації амінокислотний спейсер є частиною первинної послідовності поліпептиду (наприклад, з'єднаний з рознесеними поліпептидами або поліпептидними доменами за допомогою поліпептидного скелету).
Зо 0140) У контексті даного документу термін «цитотоксичний агент» може стосуватися будь- якого агенту, який пригнічує клітинну проліферацію або індукує загибель клітин. Цитотоксичні агенти включають, але не обмежуються цим, хіміотерапевтичні агенти; радіоактивні ізотопи; агенти, які інгібують зростання; і токсини, такі як низькомолекулярні токсини або ферментативно активні токсини, включаючи їх фрагменти і/або варіанти. Типові цитотоксичні агенти включають, без обмежень, інгібітори метаболізму, агенти проти мікротрубочок, сполуки, що містять платину, алкілуючі агенти, інгібітори протеасом, інгібітори топоізомерази ЇЇ, антиметаболіти, інгібітори топоізомерази І, інгібітори шляхів сигнальної трансдукції, інгібітори ангіогенезу нерецепторної тирозинкінази, гормони і аналоги гормонів, проапоптотичні агенти, інгібітори ГОН-А, інгібітори клітинного циклу, інгібітори НОАС і антибіотики. 0141) У контексті даного документу «мітка» може включати будь-яку сполуку, яка служить агентом для виявлення, наприклад, зв'язування між міченим антитілом відповідно до даного винаходу і макромолекулою або клітиною. Типові мітки включають, без обмежень, флуоресцентні (наприклад, сполуки або білки), радіоактивні або ферментні сполуки, а також теги для афінної очистки.
І0142| У контексті даного документу можна говорити, що антитіло «зв'язує» антиген з афінністю достатньою для того, щоб антитіло було застосовано для іп міо і/або іп мімо маніпуляцій з антигеном. У деяких варіантах реалізації антитіло, яке «зв'язує» антиген, характеризується константою дисоціації (Кд) по відношенню до антигену, меншою або рівною 1
МКМ при 25760.
ІЇО143| У контексті даного документу термін «афінність» або «афінність зв'язування» стосується сили зв'язуючої взаємодії між двома молекулами. У загальному випадку афінність зв'язування стосується сили загальних нековалентних взаємодій між молекулою і її партнером по зв'язуванню, наприклад, високоафінним варіантом 01 5ІКР-а і СО47. Якщо не вказано інше, афінність зв'язування стосується характерної афінності зв'язування, яка відображає 1:1 взаємодію між представниками пари, що зв'язується. Афінність зв'язування між двома молекулами зазвичай описується константою дисоціації (Кд) або константою асоціації (Ка). Дві молекули, які мають низьку афінність зв'язування по відношенню один до одного в загальному випадку зв'язуються повільно з тенденцією до швидкої дисоціації і демонструють велике значення Кд. Дві молекули, які мають високу афінність зв'язування по відношенню один до 60 одного в загальному випадку зв'язуються легко з тенденцією до того, щоб якнайдовше залишатися зв'язаними, і демонструють невелике значення Кд. У деяких варіантах реалізації Кд двох молекул, які взаємодіють, визначають, використовуючи відомі способи і технології, наприклад, метод поверхневого плазмонного резонансу (ППР). Кд можна розрахувати у вигляді співвідношення Кдис./Кас. (0144) У контексті даного документу термін «Кд менше ніж» стосується чисельно меншого значення Кд і підвищенню афінності зв'язування по відношенню до зазначеного значенням Кд. У контексті даного документу термін «Кд більше ніж» стосується чисельно більшого значення Кд і зниженню афінності зв'язування по відношенню до зазначеного значенням Кд. 0145) У контексті даного документу термін «лікування» може стосуватися терапевтичного введення молекули, сполуки, складу, композиції і т. д. з метою зміни одного або більше патологічних симптомів у індивіда, що підлягає лікуванню, або в клітці. Бажана дія лікування може включати, без обмежень, уповільнення прогресування захворювання, зменшення або полегшення патологічного симптому або стану захворювання, поліпшення прогнозу і/або досягнення ремісії захворювання. Наприклад, «лікування» раку у індивіда вважається успішним при зменшенні або усуненні одного або більше симптомів, що пов'язані з раком, таких як, без обмежень, зниження проліферації ракових клітин, елімінація ракових клітин або пухлинного навантаження, зменшення симптомів, що пов'язані з раком, підвищення якості життя індивіда, зниження дози інших лікарських засобів і/або подовження життя індивіда. У якості іншого прикладу «лікування» аутоїмунного або запального захворювання може вважатися успішним при зменшенні або усуненні одного або більше симптомів, що пов'язані з аутоїмунним або запальним захворюванням, таких як, без обмежень, зниження числа аутореактивних імунних клітин і/або запальних імунних клітин або цитокінів, зниження імунної активації і/або запалення, уповільнення або зменшення пошкодження органів в результаті захворювання, зниження симптомів, що пов'язані із захворюванням, підвищення якості життя індивіда, зниження дози інших лікарських засобів і/або подовження життя індивіда.
І0146)| У контексті даного документу «уповільнення прогресування» захворювання може стосуватися уповільнення, затримки, відстрочення, відкладення розвитку, стабілізації або будь- якого іншого гальмування патологічного перебігу захворювання. У деяких варіантах реалізації цей термін може стосуватися уповільнення, що є достатнім для ефективного запобігання,
Зо наприклад, запобігання розвитку захворювання у індивіда. У деяких варіантах реалізації, наприклад, уповільнення прогресування раку, що поширився, може включати уповільнення появи метастазів. Фахівцю в даній галузі техніки зрозуміло, що точна величина уповільнення може залежати, наприклад, від конкретного захворювання, стану індивіда і т. д.
І0147| Терміни «рак» і «раковий» можуть описувати порушення регуляції або відсутність регуляції росту/проліферації клітин з боку клітини або клітин ссавця. Може бути включений будь-який відомий в даній області техніки тип раку, такий як, без обмежень, карцинома, саркома, лімфома, лейкоз, лімфома і бластома. Більш конкретні приклади таких видів раку включають, але не обмежуються цим, рак легені, плоскоклітинний рак, пухлини головного мозку, гліобластому, рак голови та шиї, гепатоцелюлярний рак, колоректальний рак (наприклад, рак товстої або прямої кишки), рак печінки, рак сечового міхура, рак шлунка, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак яєчника, рак сечовивідних шляхів, рак молочної залози, перитонеальний рак, рак матки, рак слинних залоз, рак нирки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному анального каналу, карциному статевого члена, меланому, множинну мієлому і В-клітинну лімфому (включаючи неходжкінську лімфому (НХЛ)); гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ); хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ); гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ); карциному з клітин Меркеля; волосатоклітинний лейкоз; хронічний мієлобластний лейкоз (ХМЛ); і пов'язані з ними метастази.
І0148| У контексті даного документу термін «ефективна кількість» може стосуватися кількості антитіла відповідно до даного винаходу або фармацевтичної композиції, що містить антитіло відповідно до даного винаходу, що є достатньою і ефективною для забезпечення необхідної терапевтичної дії при лікуванні або уповільненні прогресування захворювання у пацієнта, такого як рак, наприклад, солідну пухлину або рак крові. У деяких варіантах реалізації терапевтично ефективна кількість дозволяє уникнути небажаних побічних явищ і/або сприятлива дія перевершує такі побічні явища. Ефективна кількість може залежати від індивіда, який підлягає лікуванню, наприклад, від віку, маси, статі, стану захворювання, а також від здатності агента викликати необхідну відповідь. Ефективну кількість можна вводити за одне або більше введень. У клінічному контексті ефективна кількість лікарського засобу, сполуки або фармацевтичної композиції може бути чи не бути забезпечена в поєднанні з іншим лікарським засобом, сполукою або фармацевтичною композицією, наприклад, іншим терапевтичним 60 агентом. Таким чином, «ефективну кількість» також можна розглядати в контексті введення одного або більше інших терапевтичних агентів, при цьому вважається, що окремий агент застосовується в ефективній кількості, якщо в поєднанні з одним або більше іншими агентами може бути забезпечений або забезпечується необхідний результат. (0149) У контексті даного документу термін «фармацевтична композиція» може стосуватися медичного або фармацевтичного складу, який містить активний інгредієнт, а також допоміжні речовини або розчинники (або як допоміжні речовини, так і розчинники), і забезпечує можливість введення активного інгредієнта зручними способами введення. У деяких варіантах реалізації описані в даному документі фармацевтичні композиції містять фармацевтично прийнятні компоненти, які сумісні з одним або більше антитілами відповідно до даного винаходу. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки або капсули для перорального прийому або у водній формі для внутрішньовенного або підшкірного введення, наприклад, за допомогою ін'єкції.
ЇО150| У контексті даного документу терміни «суб'єкт», «індивід» і «пацієнт» використовуються як взаємозамінні і відносяться до хребетного, наприклад, ссавця. Ссавці включають, але не обмежуються цим, мишей, мавп, людей, сільськогосподарських тварин, спортивних тварин і домашніх тварин.
ІО151) У контексті даного документу вирази «в поєднанні з» або «в комбінації 3» можуть стосуватися введення одного терапевтичного засобу на додаток до (наприклад, до, під час і/або після) іншого терапевтичного засобу.
Антитіла 0152) Деякі аспекти цього винаходу стосуються антитіл, які зв'язують позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІВР-й4 мі, позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва. Як продемонстровано в даному документі, були отримані характеристики антитіл, які специфічно зв'язуються з м1 або м2, а також антитіл, які зв'язуються з обома білками. У людей було ідентифіковано щонайменше 10 різних алелів гена 5ІКРА (див.
Фіг. 1А; також див. ТаКкепаКа, К. еї аїЇ. (2007) Маї. Іттипої. 8:1313-23). Описані в даному документі антитіла, які зв'язують один або більше людських поліпептидів 5ІКР-а і володіють однією або більше іншими специфічностями зв'язування, являють собою корисне відкриття цього винаходу. Крім того, в цьому винаході продемонстровані способи отримання і
Зо ідентифікації антитіл, що представляють дивовижне розмаїття нових профілів специфічності зв'язування 5ІВР-а.
І0153| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-й мі, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТЗІ ІРМАРІОМУЕВСАСРОВЕІММОКЕСНЕР
ВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИ ТУУСУКЕАКаЗРООМЕРКВОАСТЕЇ БМААКРО (5ЕО
ІЮ МО:5). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР;-й м2, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМОРОКОЗУЗМААСЕЗАІ НСТУТЗПРУСРІОМ РЕВА, РАВЕММОКЕСНЕРАМТТУЗЕЗТКА
ЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАВАСЄТУУСУКЕККОЗРОТЕРКЗОАСТЕЇ ЗБМКАКРЗ (ЗЕО ІЮ МО:6). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-й4 мі, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТЗІ ІРМАРІОМЕВСАСРОВЕММОКЕСНЕР
ВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИ ТУУСУКЕАКаЗРООМЕРКВОАСТЕЇ БМААКРО (5ЕО
ІО МО:5), і позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а м2, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМОРОКОЗУЗМААСЕЗАІ НСТУТЗПИРУСРІОМЕВ,АСРАВЕГІММОКЕСНЕРА
МТТУ5ЕЗТКАЕММОЕ5ІБІЗМІТР АЮ АаТУ МО МКЕАКаЗРОТЕРКбОа АСТЕЇ ЗМААКРБ (5ЕО
ІО МО:б).
І0154| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-ай. У контексті даного документу вираз «людський варіантний поліпептид 5ІКР;-й» може стосуватися людського варіантного поліпептиду ЗІКР-с«4 природного походження або поліморфізму, що експресується у людей, наприклад, на відміну від варіанту, який несе одну або більше сконструйованих мутацій. Наприклад, у деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) одного або більше людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а, що містять послідовність, 60 наведену в таблиці 1. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР;-а м1 і/або позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-а ма і зв'язується з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) одного або більше людських поліпептидів
ЗІВР-а, вибраних з м3, м4, м5, мб, м7, м8, м9 і м10.
Таблиця!
Послідовності людських варіантних поліпептидів 5ІВР-с, які відповідають домену 01.
ЕКО У КЮРІ ЕД АСТА ТЕ ЕСТА БНЛВУСКОТУ РКО мі 5 АСКОЕ ТУ МОКЕСНЕВКУРТУКВІ КВУ МІРЕ ВНІ
ТАБАСТТУУЄУКСНКОМОСУБЕКЗОМ КЕ УКАКРЕ о. ле 11777761 ДП ЕОЛОРОКК МО АОЕВ МТ НСПП
ОАСРАВКЦ УЧОККОНЕРКУТТ УЧЕТ КВОХМОКІ М
ВЕУ ОР КУВУ ААОСБЗАЦВІ АКТУ ТРУСИ АС
СТУ УСУКРВКОВРО ТЕКС АСТІ У ВАКРЕ
ВЕСНИ ОРЕКВУ ХУ АОС АЦСТА МІР УСТ ОУН
ВАВАСТЕУСУКЕККОЧРОВУКРВСАСТВУВАКРЬ
СЕБТО КРУ СУ ЗАССЕТАТЕСТА ТУРУ РКО
У5 78 АСРОКЕ ГУ МОКЕСНЕРКУ ГТУ ТКА МОР К КУМ
ЕЕ ВОВК У У ААСЕТАТАСТАТУМВУСРЕМУРКО уб 79 мч ау кОККОНеРЕУ ТУТ КМ МІК НиМЕ
ВЕСЕЛУ РОКУ ВУ ААСВЗАН НСТУ ТРУ РІЮЧРАЄ
У7 МОВА ТУХОКЕСНЕРКУТТУ КТ КЕКС МО КК ІМТ
ЕОР КУМ СУ ААСЕТА ПТ ВСТАТМЛРУЄЮТОМЕК
УВ 81 АСРАКВ ГТ УМОКЕСНЕРЕУТТУБЕАТККЕММОСВУ МТ дОАСТУУКРВКСРОТЕК КАС ЗУВАКРЬ
ВЕУ КРОЮ ЗУ СУААВЕТАПЕСТАТМ ТРУ СРЮЧЄРКО
У9 82 АБРОВБЕТУМОКЕСНЕВКУ ГУ ТЕМНО М Г
ЕЕВЦЛЗУ ЮРОКУУ У ААСЕААЦЕСТУ ТВ РУСРІЮТТКО м10 83 АСРАВЕЕГУМОКЕСНРЕКУТТУЗКОТККЕММОКУ ММ
АйАСТКУЄУКРИКОЗВ ТЕКА АУКАКРЕ
І0155| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) мавпячого поліпептиду ЗІКР-а (наприклад, домен
Ор1 мавпячого поліпептиду 5ІКР-а). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) поліпептиду 5ІКР-сх яванського макака (наприклад той, що зустрічається в організмі Масаса Тазсісшіагі5). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) щонайменше двох різних мавпячих варіантних поліпептидів ЗІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) щонайменше двох різних варіантних поліпептидів
ЗІВР;-а яванського макака. Наприклад, у деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) поліпептиду 5ІКР-са яванського макака, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРЕКОУМ5МААСЕ5АТІ МСТАТОІ ІРМАРІОМЕНОМаРОВЕІМНОКЕСНЕР
ВМТРУБОРТКАМММОЕ5ІВІЗМІТРАВАИТУУСУКЕАКОаЗРОМЕЇ КЗСАСТЕ!Ї ЗМВАКРОЗ (5ЕБО
МО: 11, позаклітинний домен (наприклад, домен 01) поліпептиду 5ІКР-сй яванського макака, який містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРЕКЗУМЗУМААСОБАТІ МСТУ55 ІРМИАРІОМЕВОАСРОИВЕІММІ КЕСНЕРАМТАМ5О Р
ТКАМММОЕ5ІВІЗМІТРАВАИ ТТ УУСУКЕАКаЗРОМЕЇ КОСАСТЕЇ ЗМААКРБ (5ЕО ІО МО: 12), або їх обидва.
І0156| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен мишачого поліпептиду 5ІКР-сйє (наприклад, той що зустрічається в організмі Ми5 тивсии5; наприклад, домен 01 мишачого поліпептиду ЗІКР-0). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) двох або більше різних мишачих варіантних поліпептидів ЗІКР-а. Відомо безліч мишачих варіантних поліпептидів ЗІКР-са від різних ліній мишей. У деяких варіантах реалізації мишачий варіантний поліпептид ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність, вибрану з
КЕГКУТОРЕКОБУМБМААСИОБТМІ МСТІ ТІ РУХОРІКУУВОаМСаОБВІ ІМЗЕТОЕНЕРАВМТММ5ОА
ТКАМММОЕ5ІВІЗМУТРЕСАИТУМСУКЕРОКаРЗЕРОТЕІЮ5БООССТЕМУМ АКРО (ЗЕБО ІЮО МО: 7; з лінії мишей 129),
ТЕМКМІОРЕКБУМБМАДОИОБТМІ МОСТІ Т5І ЇЇ РУМЕРІВМУНОаМаОВОІМЗЕТТЕНЕРАМТММУМЗОАТ
КАЗМСОЕБІКІЗММТРЕВБАСТУУСУКЕРОКОЗРОТЕЮ5БООСОСТЕМУМ АК (5БО 10 МО:8; з «лінії мишей МОБ),
КЕГКУТОРЕКОБУМБМААИОБЗТМІ МОСТІ ТІ РМОРІВМУУВОМОаРБАВИ ІМ5ЕАСЕММУРВІНМУЗОТТ
КеЕМММОЕ5ІВІЗММТРАБАСІУУСУКРОКОЗЗЕРОТЕЮ5ОССТЕМУМ А К (5ЕБО ІЮ МО:9; з лінії мишей С57ВІ /6) та
ТЕМКМТОРЕКОУ5БУМААДСОБТІ МСТУТИ РМаРІВМУВамМОаО5А ІМЗЕТИаєЕНЕРВІНМУЗОТТ
КеМММОЕ5ІВІЗММТРЕВБАСТУУСУКЕРОВО5ЗЕРОТЕІЮ5БОСОТЕМУМІ АК (5ЕО ІЮ МО: 10; з лінії мишей ВАГ В/с).
ІЇО157| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинсний домен (наприклад, домен 1) білку людського сімейства 5ІКР. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-Д. У деяких варіантах реалізації людський поліпептид ЗІКР-В відноситься до поліпептиду, який кодується людським геном 5ІВРВІ, наприклад, що описаний МСВІ Кеї Бед ІО Мо. 10326. У деяких варіантах реалізації позаклітинний домен (наприклад, домен 001) людського поліпептиду БІКР-В містить амінокислотну послідовність
ЕОЕГОМІОРЕКЗУЗБМААСЕЗАТІ АВСАМТЗИРУСРІМУРНОАСАСАЕ ІММОКЕСНЕРАМТТМУ5ЕЇ ТК
ЕММСОЕ5ІЗІЗМІ ТРАСА ТУУСУКЕККОЗРОЮМЕРКЗОАСТЕЇ 5МКАКРЗ (5БО І МО: 13) або
Зо ЕЕЕГОМІОРОКОІЗБМААСЕ5АТІ НСТУТ5І ІРМЕАРІОМЕВОАСРОВЕ ММ
ОКЕСНЕРАМТТУМ5ОІ ТКАМММОЕ5ІВІЗМІТРАВРАЕТУМСУКЕВКОаЗРОНМЕРКОЗОАСТЕЇІ 5МААКРБО (ЗЕО ІО МО: 14).
І0158| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-у. У деяких варіантах реалізації людський поліпептид ЗІКР-у відноситься до поліпептиду, який кодується людським геном 5ІВРО, наприклад, що описаний МСВІ Кеї Зед ІО Мо. 55423. У деяких варіантах реалізації позаклітинний домен (наприклад, домен 001) людського поліпептиду 5ІКР-у містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОМІОРЕКІ І МТМаКТтТАТІ НСТУТ5І І РМ РМ МЕВаМаРОВЕММОКЕСНЕРАМТТМУ5ОІ ТК
АМММОЕ5ІВІЗБІТРАОМа ГТУМСУКЕВКаЗРЕММЕЕКВОИаРСИТЕМАЇ САКРБ (5ЕО І МО: 15). 0159) Крім антитіл, які зв'язують один або більше з описаних вище поліпептидів, в цьому винаході передбачені антитіла, які не зв'язують один або більше з описаних вище поліпептидів.
Іншими словами, профіль зв'язування антитіла відповідно до даного винаходу може бути охарактеризований шляхом позитивного або негативного перерахування будь-яких варіантів специфічності зв'язування і/або властивостей, описаних в даному документі.
ІО160| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу модулює сигналізацію ЗІКР-са в клітині, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу антагонізує сигналізацію 5ІКР-а в клітині, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу перешкоджає сигналізації 5БІКР-а в клітині, що експресує людський поліпептид
ЗІВР-а. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу агонізує сигналізацію ЗІКР-са в клітині, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а. У деяких варіантах реалізації сигналізація БІКР-са включає одну або більше внутрішньоклітинних сигнальних подій, що опосередковані активацією поліпептиду БІКР-й, включаючи, без обмежень, фосфорилювання тирозину внутрішньоклітинної області ЗІКР-а, зв'язування фосфатази (наприклад, 5НРІ), зв'язування адаптерного білка (наприклад, ЗСАР2, ЕУВ і/або СКВ2) і вироблення оксиду нітрогена. Різні методи аналізу для визначення сигналізації ЗІКР -а в клітині включають, без обмежень, фосфорилювання 5ІЕР-а, спільну імунопреципітацію ЗНРІ1 і 5НР2, сигналізацію РіЗ-кінази, вироблення цитокінів (як запальних 1-12, І/-23, ТМЕа, ІЕМ, так і бо супресивних цитокінів 1-10, 1/-4, 1-13, рівнів маркерів клітинної поверхні для маркерів макрофагів МІ і М2) або активацію і функцію дендритних клітин; Кпагіопепком, А. єї аї. (1997)
Маїшге 386: 181-6; Осі, Р. еї а. (1997) Віоспет. Віорпуз. Не5. Соттип. 239:483-7; Кіт, Е.. еї а. (2013) Іпїаттаїйоп Незеагсі 62:37 7-86; Мі. Т. еї аІ. (2015) Іттипйну 43:764-75. 0161) У деяких варіантах реалізації клітина, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а, являє собою лейкоцит. У деяких варіантах реалізації клітина являє собою макрофаг, дендритну клітину, нейтрофіл, еозинофіл або мієлоїдну супресорну клітину (МСК). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу знижує або антагонізує сигналізацію ЗІКР-а в клітині, яка експресує людський поліпептид 5ІКР-а, щонайменше на 2095, щонайменше на 30965, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 70965, щонайменше на 8095 або щонайменше на 9095, наприклад, при застосуванні одного або більше методів аналізу сигналізації ЗІКР-а, що описані в даному документі або відомі в даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу підвищує або агонізує сигналізацію 5ІКР-а в клітині, яка експресує людський поліпептид 5ІКР-а, щонайменше на 2095, щонайменше на 3095, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6096, щонайменше на 7095, щонайменше на 8095 або щонайменше на 9095, наприклад, при застосуванні одного або більше методів аналізу сигналізації 5ІКР-а, що описані в даному документі або відомі в даній галузі техніки.
І0162| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу модулює міжклітинний фенотип, опосередкований ЗІКР-ай. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу підсилює фагоцитоз макрофагом, який експресує людський поліпептид БІКР-а. Наприклад, фагоцитарну активність макрофагу, обробленого або приведеного в контакт з антитілом відповідно до даного винаходу можна порівнювати з фагоцитарною активністю макрофагу, який обробляють або не приводять в контакт з антитілом, або ж фагоцитарну активність макрофагу, який експресує людський поліпептид ЗІКР-а і який обробляють або приводять в контакт з антитілом відповідно до даного винаходу, можна порівнювати з фагоцитарною активністю макрофагу, який не експресує людський поліпептид
ЗІВР-а і який обробляють або приводять в контакт з антитілом. Типові методи аналізу фагоцитозу можна знайти, наприклад, в УМезкорі, К. єї а! (2013) бсієпсе 341: 88 і УМіпупат,
З.В. єї аІ. (2012) Рос. Май. Асай. сі. 109:6662-7. У деяких варіантах реалізації антитіло
Зо відповідно до даного винаходу підвищує фагоцитоз макрофагом, який експресує людський поліпептид 5ІКР-4 щонайменше на 2095, щонайменше на 3095, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095, щонайменше на 8095 або щонайменше на 9095, наприклад, при застосуванні одного або більше методів аналізу фагоцитозу, що описані в даному документі або відомі в даній галузі техніки.
ІО163)| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу підсилює активацію дендритних(-ої) клітин(и), що експресують людський поліпептид ЗІКР-а (наприклад, підвищує рівень активації окремих дендритних клітин або підвищує частку активованих дендритних клітин в популяції зразка). Наприклад, активацію дендритних клітин, оброблених або приведених в контакт з антитілом відповідно до даного винаходу, можна порівнювати з активацією дендритних клітин, які не обробляють або не приводять в контакт з антитілом, або ж активацію дендритних клітин, які експресують людський поліпептид 5ІКР-а і які обробляють або приводять в контакт з антитілом відповідно до даного винаходу, можна порівнювати з активацією дендритних клітин, які не експресують людський поліпептид ЗІКР-а і які обробляють або приводять в контакт з антитілом. Типові методи аналізу активації дендритних клітин описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу підвищує активацію дендритних клітин (наприклад,, тих, що експресують людський поліпептид
ЗІВР-а4) щонайменше на 2095, щонайменше на 3095, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095, щонайменше на 8095 або щонайменше на 9095, наприклад, при застосуванні одного або більше методів аналізу активації дендритних клітин, що описані в даному документі або відомі в даній галузі техніки. 0164) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу інгібує іп мімо ріст пухлини, яка експресує СО47. Наприклад, іп мімо ріст пухлини, яка експресує СО47 і яку обробляють антитілом відповідно до даного винаходу, можна порівнювати з іп мімо ростом пухлини, яка експресує СО47, і яку не обробляють антитілом відповідно до даного винаходу.
Типові методи аналізу іп мімо росту пухлини описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу інгібує іп мімо ріст пухлини, яка експресує ср47, щонайменше на 2095, щонайменше на 3095, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095, щонайменше на 8095 або щонайменше на 9095, наприклад, при застосуванні одного або більше методів аналізу іп мімо росту пухлини, що 60 описані в даному документі або відомі в даній галузі техніки.
ІЇО165| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР- а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47 (наприклад, «блокуюче антитіло»). Наприклад, антитіло і поліпептид СО47 можуть «конкурувати» за один і той же епітоп 5ЗІКР-а і/або зв'язування антитіла з ЗІКР-а може бути взаємо виключним зі зв'язуванням СО47 з 5ІКР-а.
Відомі область зв'язування між 5ІКР-а і 2047, а також залишки обох білків, які беруть участь у зв'язуванні: див. НаїПегієу, 0. еї аї. (2007) 9. Вісі. Спет. 282:14567-75 та Макаїзні, А. еї аї. (2008)
У. Мої. Віої. 375:650-60. Типові методи аналізу для визначення того, чи блокує антитіло зв'язування СО47 з БІКР-а, описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду ЗІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47 в іп міо аналізі, наприклад, із застосуванням очищених поліпептидів 5ІВР-а і/або СО47. Наприклад, в даному документі описані методи іп міо аналізу ЕГІБА і ППР, хоча це не передбачає обмеження, так як можна використовувати також інші методи і іп міо аналізу зв'язування. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, зв'язування високоафінного домену 01 5ІКР;-й4 штучного походження з СО47 з більш високою афінністю, ніж у випадку одного або більше варіантів природного походження, як описано в даному документі), зв'язаних з доменом ІД5Е СО47, використовують для скринінгу по відношенню до блокуючих, неблокуючих і/або відштовхуючих антитіл. У деяких варіантах реалізації «блокуючі» і/або «неблокуючі» антитіла можна досліджувати методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР; наприклад ,як описано в прикладі 1). Наприклад, може відбуватися утворення комплексу між доменом ІЧ5Е С047 і варіантом 01 5ІКР-а (наприклад, зв'язування високоафінного домену 01 5ІКР-а4 штучного походження з СО47 з більш високою афінністю, ніж у випадку одного або більше варіантів природного походження, як описано в даному документі ), а потім можна визначати зв'язування досліджуваного антитіла з комплексом. У випадку антитіла, яке блокує зв'язування 5ІКР;-а з СО47, при підвищенні концентрації СО47 можна було б очікувати, що менше молекул ЗІКР-ай буде доступно для зв'язування з антитілом, так як антитіло конкурує за одну й ту саму ділянку зв'язування, що і с047, а більшість/весь 5ІКР-а знаходиться в комплексі СО47. Отже, можна очікувати зниження
Зо резонансу (РЕ) при підвищенні концентрації СО47 в суміші. У деяких варіантах реалізації «блокуюче» анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з позаклітинним доменом поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, доменом 01) в одному або більше залишках області зв'язування між СО47 і 5ІКР-а, а саме блокуюче антитіло і СО0О47 використовують епітопи, що частково або повністю перекриваються. У деяких варіантах реалізації «блокуюче» анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з позаклітинним доменом поліпептиду ЗІКР- а (наприклад, доменом О1) в одній або більше позиціях, які також зв'язуються СО47 в комплексі
СбОра47: 5ІВР-а. Області зв'язування між ЗІКР-а і типовими анти-5ІВР-сє антитілами або СО47 описані в прикладі 4. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-са, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом ІД5Е людського поліпептиду СЮО47, що експресується на поверхні другої клітини, наприклад, при застосуванні іп мімо аналізу зв'язування між поліпептидами, що експресуються на поверхні клітин. У деяких варіантах реалізації іп мімо аналіз може дозволити оцінити зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду БІКР-й, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом (ДЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини, за допомогою аналізу одного або більше аспектів сигналізації 5ІКР-а, наприклад, однієї або більше внутрішньоклітинних подій сигналізації що опосередковані активацією поліпептиду 5ІКР-а, включаючи, без обмежень, фосфорилювання тирозину внутрішньоклітинної області 5ІКР-а, зв'язування фосфатази (наприклад, ЗНРІ), зв'язування адаптерного білку (наприклад, ЗСАР2, ЕУВ і/або СОКВ2), вироблення цитокінів (наприклад ІІ -10,
І/-18, ІЕМ або ТМЕ) і вироблення оксиду нітрогену; і/або одного або більше міжклітинних фенотипів, включаючи, без обмежень, фагоцитоз макрофагами і інші активуючі або супресивні фенотипи макрофагів, еозинофілів, нейтрофілів, дендритних клітин і мієлоїдних супресорних клітин (МСК).
І0166| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР- са і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47 (наприклад, «неблокуюче антитіло»).
Наприклад, антитіло і поліпептид СО47 можуть зв'язувати різні епітопи ЗІКР-а і/або епітопи
ЗІВР-а, що не перекриваються. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного бо винаходу не блокує зв'язування між позаклітисним доменом (наприклад, доменом 01)
людського поліпептиду БІКР-а і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47 в іп міїго аналізі, наприклад, із застосуванням очищених поліпептидів ЗІКР-а і/або СО47. Наприклад, в даному документі описані методи іп міїго аналізу ЕГІ5А і ППР, хоча це не передбачає обмеження, так як можна використовувати також інші методи і іп міїго аналізу зв'язування. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, зв'язування високоафінного домену 01 5ІКР-а4 штучного походження з СО47 з більш високою афінністю, ніж у випадку одного або більше варіантів природного походження, як описано в даному документі), що зв'язаний з доменом ІД5Е СО47, використовують для скринінгу по відношенню до блокуючих, неблокуючих і/або відштовхуючих антитіл. У деяких варіантах реалізації «блокуючі» і/або «неблокуючі» антитіла можна досліджувати методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР; наприклад, як описано в прикладі 1). Наприклад, може відбуватися утворення комплексу між доменом ІЧ5Е С047 і варіантом 01 5ІКР-а (наприклад, зв'язування високоафінного домену 01 5ІКР-а4 штучного походження з СО47 з більш високою афінністю, ніж у випадку одного або більше варіантів природного походження, як описано в даному документі ), а потім можна визначати зв'язування досліджуваного антитіла з комплексом. У разі антитіла, яке не блокує зв'язування 5ІКР;-а з СО47, можна очікувати, що антитіло буде зв'язувати комплекс 5ІВР-а/СО047 і утворювати сандвіч-структуру. Отже, при підвищенні концентрації СО47 буде зростати резонанс внаслідок підвищення утворення сандвіч-структур. У деяких варіантах реалізації «неблокуюче» анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з позаклітинним доменом поліпептиду 5ІКР-а (наприклад, доменом 01) в одному або більше залишках, які є відмінними від області зв'язування між СО47 і
ЗІВР-а, а саме неблокуюче антитіло і СО47 повністю використовують епітопи, що не перекриваються. Області зв'язування між 5ІКР-а і типовими анти-5ІВР-са антитілами або СО47 описані в прикладі 4. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІВР-са, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом ІД5Е людського поліпептиду СЮО47, що експресується на поверхні другої клітини, наприклад, при застосуванні іп мімо аналізу зв'язування між поліпептидами, що експресуються на поверхні клітин. У деяких варіантах реалізації іп мімо аналіз може дозволити оцінити зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-й, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом Д5Е людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини, за допомогою аналізу одного або більше аспектів сигналізації 5ІКР-а, наприклад, однієї або більше внутрішньоклітинних подій сигналізації, що опосередковані активацією поліпептиду 5ІКР-а, включаючи, без обмежень, фосфорилювання тирозину внутрішньоклітинної області 5ІКР-а, зв'язування фосфатази (наприклад, ЗНРІ), зв'язування адаптерного білку (наприклад, ЗСАР2, ЕУВ і/або СОКВ2), вироблення цитокінів (наприклад ІІ -10,
І/-18, ІЕМ або ТМЕ) і вироблення оксиду нітрогену; і/або одного або більше міжклітинних фенотипів, включаючи, без обмежень, фагоцитоз макрофагами і інші активуючі або супресивні фенотипи макрофагів, еозинофілів, нейтрофілів, дендритних клітин і мієлоїдних супресорних клітин (МСК). Несподіваним відкриттям цього винаходу стало те, що антитіла, які не блокують взаємодію ЗІКР;-а з СО47, здатні підвищувати фагоцитоз і блокувати іп мімо ріст пухлини. Не обмежуючись теорією, вважається, що неблокуючі анти-5ІВР-а антитіла можуть модулювати одну або більше функцій 5ІКР-а незалежно від зв'язування СО47. 0167) У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла відповідно до даного винаходу з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР;Р-а знижує афінність людського поліпептиду БІКР-сє щодо зв'язування домену ІД5Е людського поліпептиду
Ср47 (наприклад, «відштовхуюче антитіло»). У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-« підвищує
Кдиє.. людського поліпептиду 5ІКР-а щодо зв'язування домену ІД5Е людського поліпептиду СО47.
У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського високоафінного поліпептиду 5БІКР-са (наприклад, описаного в даному документі) підвищує Кдис людського високоафінного поліпептиду 5ІКР-са (наприклад, описаного в даному документі) щодо зв'язування домену (Д5Е людського поліпептиду СО47 до більш ніж близько 1х103 1/с5. Наприклад, антитіло і поліпептид СО47 можуть використовувати суміжні епітопи 5ІКР;-с або епітопи ЗІКР-а , що частково перекриваються, так, щоб антитіло було здатне зв'язувати ЗІКР-а, коли воно зв'язане з СО47, але антитіло: БІКР-«4 стимулює дисоціацію
ЗІВР-а: СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу знижує афінність позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду БІКР-й4 щодо зв'язування домену ІДЗЕ людського поліпептиду СО47 в іп міо аналізі, наприклад, із бо застосуванням очищених поліпептидів 5ІКР;-сж і/або СО47. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР-а підвищує Кдис. людського поліпептиду ЗІКР-а по відношенню до зв'язування домену ДЕ людського поліпептиду СО47 в іп міїго аналізі, наприклад, із застосуванням очищених поліпептидів 5ІКР-а і/або СО47. Наприклад, в даному документі описані методи іп міїго аналізу
ЕІЗА і ППР, хоча це не передбачає обмеження, так як можна використовувати також інші методи і іп міо аналізу зв'язування. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла з комплексом, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, зв'язування високоафінного домену 01
ЗІВР-а штучного походження з СО47 з більш високою афінністю, ніж у випадку одного або більше варіантів природного походження, як описано в даному документі), що зв'язаний з доменом ІдДЗЕ СО47, використовують для скринінгу по відношенню до блокуючих, неблокуючих іабо відштовхуючих антитіл. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу знижує афінність позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а, що експресується на поверхні першої клітини, по відношенню до зв'язування домену І(ІО5Е людського поліпептгиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини, наприклад, при застосуванні іп мімо аналізу зв'язування між поліпептидами, що експресуються на поверхні клітин. У деяких варіантах реалізації «відштовхуюче» анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з позаклітинним доменом поліпептиду 5ІКР- а (наприклад, доменом 01) поліпептиду 5ІВР-й4 в одному або більше залишках області зв'язування між СО47 і БІКР-а, а саме відштовхуюче антитіло і СО0О47 використовують епітопи, що частково перекриваються. У деяких варіантах реалізації «відштовхуюче» анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) поліпептиду ЗІКР-й в 1 або більше залишках, які також зв'язуються СО47 в комплексі СО47:5ІКР-а. Наприклад, «відштовхуюче» анти-5ІАР-а антитіло може зв'язуватися з позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) поліпептиду ЗІКР-а в 2 або більше залишках, які також зв'язуються СО47 в комплексі СО47: 5ІКР-с і знаходяться на периферії епітопу зв'язування СО47 на 5ІКР-а. Області зв'язування між 5ІЕР-а і типовими анти-5ІВР-а антитілами або СО047 описані в прикладі 4. У деяких варіантах реалізації зв'язування антитіла відповідно до даного винаходу з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР-а, що експресується на поверхні першої клітини, підвищує Кдис людського поліпептиду
ЗІВР-а по відношенню до зв'язування домену ІДЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини, наприклад, при застосуванні іп мімо аналізу зв'язування між поліпептгидами, що експресуються на поверхні клітин. У деяких варіантах реалізації іп мімо аналіз може дозволити оцінити зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-са, що експресується на поверхні першої клітини, і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47, що експресується на поверхні другої клітини, за допомогою аналізу одного або більше аспектів сигналізації БІКР-са, наприклад, однієї або більше внутрішньоклітинних подій сигналізації, що опосередковані активацією поліпептиду
ЗІВР-а, включаючи, без обмежень, фосфорилювання тирозину внутрішньоклітинної області
ЗІВР-а, зв'язування фосфатази (наприклад, 5НРІ), зв'язування адаптерного білку (наприклад,
ЗСАР2, ЕМВ і/або СКВ2), вироблення цитокінів (наприклад 1-10, П/-18, ІЕМ або ТМЕ) і вироблення оксиду нітрогену; і/або одного або більше міжклітинних фенотипів, включаючи, без обмежень, фагоцитоз макрофагами і інші активуючі або супресивні фенотипи макрофагів, еозинофілів, нейтрофілів, дендритних клітин і мієлоїдних супресорних клітин (МОСК).
ІО168) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу модулює одну або більше імунних функцій за допомогою зв'язування з двома або більше (або всіма трьома) з
ЗІВР-а, ЗІКР-ВД і ЗІКРУ.
І0169| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду БІКР-а; і при цьому антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду БІКР-са і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47.
ІЇО170| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-са м'!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду ЗІКР-с; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду БІКР-са і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47.
ІЇО171| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує 60 позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого поліпептиду ЗІКР-с; і при цьому зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР;-а знижує афінність людського поліпептиду ЗІКР-а4 щодо зв'язування домену ІдвЕ людського поліпептиду СО47.
І0172| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-са м'!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду 5ІКР-с; і при цьому антитіло не блокує зв'язування між позаклітисним доменом (наприклад, доменом О1) людського поліпептиду БІКР-са і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47.
ІО173| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-с м'!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду 5ІКР-а; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду БІКР-са і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47.
І0174| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду 5ІКР-а; і при цьому зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду
ЗІВР;-а знижує афінність людського поліпептиду ЗІКР-а4 щодо зв'язування домену ІдвЕ людського поліпептиду СО47.
ЇО175| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого (наприклад, яванського макака) поліпептиду 5ІКР-са; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) мишачого поліпептиду
Зо ЗІВР-а; і при цьому антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47.
ІО176| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого (наприклад, яванського макака) поліпептиду 5ІКР-са; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду
ЗІВР-а; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47.
ІО177| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са м!, позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду ЗІКР-й м2 або їх обидва; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мавпячого (наприклад, яванського макака) поліпептиду 5ІКР-са; зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду
ЗІВР-а; і при цьому зв'язування антитіла з позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР;-й знижує афінність людського поліпептиду 5ІКР-ай4 щодо зв'язування домену ІД5Е людського поліпептиду СО47.
ІО178| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу пов'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів ЗІКР-а, мишачого поліпептиду ЗІКР-а і мавпячого поліпептиду ЗІКР-с; при цьому антитіло не зв'язує щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду ЗІКР-В і позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду ЗІКР-у; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітияним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду
С047 (див., наприклад, Фіг. ЗА та ЗВ).
ІО179| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів ЗІКР-сй, мишачого поліпептиду 5ІКР-ай4, мавпячого поліпептиду З5ІКР-а і щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду
ЗІВР-В ї позаклітинного домену (наприклад, домену Ю1) людського поліпептиду ЗІКР-у; і при бо цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01)
людського поліпептиду БІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47 (див., наприклад,
Фіг. 4А та 4В).
ІО180| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів ЗІКР-а, мишачого поліпептиду ЗІКР-а і мавпячого поліпептиду ЗІКР-с; при цьому антитіло не зв'язує щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду ЗІКР-В і позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-у; і при цьому антитіло не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду
С047 (див., наприклад, Фіг. 5А та 58).
ІО181| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а і мавпячого поліпептиду 5ІКР-а; причому антитіло не зв'язує мишачий поліпептид 5ІКР-а; при цьому антитіло не зв'язує щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-В і позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду ЗІКР-у; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-а і доменом
ІДОЗЕ людського поліпептиду СО47 (див., наприклад, Фіг. бА та 68).
І0182| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-й, мавпячого поліпептиду 5ІКР-й і щонайменше один з позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-В і позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-у; причому антитіло не зв'язує мишачий поліпептид 5БІКР-а; і при цьому антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду
С047 (див., наприклад, Фіг. 7А та 7В). 0183) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить три
СОК з МН-домену, що містить послідовність, наведену в таблиці 2, і/або три СОК з Мі -домену, що містить послідовність, наведену в таблиці 2 (послідовності МН і МІ з виділеними СОК
Зо наведені на Фіг. 1Т0А-108Щ8 та 11А-11)). Наприклад, у деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить три СОК з МН-домену, що містить послідовність, яка вибрана з 5ЕО ІЮО МО: 294, 139, 358, 362, 354, 380, 384, 350, 137, 374, 356, 352, 135, 348, 376, 346, 342, 344, 141, 360, 370, 382, 364, 366, 368, 372, 378, 133, 128, 396, 386, 398,402, 392, 388, 390, 394, 400, 116, 117, 118, 119, 282, 404, 406, 278, 412, 275, 414, 280, 123, 292, 288, 290, 408, 410, 286, 284, 120, 121, 130 ї 122, і/або три СОК з Мі -домену, що містить послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 295, 363, 140, 359, 355, 351, 136, 349, 377, 138, 375, 357, 353, 381, 385, 345, 365, 367, 369, 347, 142, 343, 371, 379, 383, 361, 373, 134, 105,387,389,395,397,399, 403, 391, 393, 401, 93, 94, 95, 96, 283, 405, 407, 279, А13, 276, 415, 281, 100, 293, 289, 291, 409, 411, 287, 285, 97, 98, 107 та 99. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН- домен, що містить послідовність, наведену в таблиці 2, і/або Мі-домен, що містить послідовність, наведену в таблиці 2 (див. Фіг. 10А-10В та 11А-11уУ). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 294, 139, 358, 362, 354, 380, 384, 350, 137, 374, 356, 352, 135, 348, 376, 346, 342, 344, 141, 360, 370, 382, 364, 366, 368, 372, 378, 133, 128, 396, 386, 398,402, 392, 388, 390, 394, 400, 116, 117, 118, 119, 282, 404, 406, 278, 412, 275, А14, 2,80, 123, 292, 288, 290, 408, 410, 286, 284, 120, 121, 130 та 122, та/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з ФЕО І МО: 295, 363, 140, 359, 355, 351, 136, 349, 377, 138, 375, 357, 353, 381, 385, 345, 365, 367, 369, 347, 142, 343, 371, 379, 383, 361, 373, 134, 105, 387, 389, 395, 397, 399, 403, 391, 393, 401, 93, 94, 95, 96, 283, 405, 407, 279, 413, 276, 415, 281, 100, 293, 289, 291, 409, 411, 287, 285, 97, 98, 107 та 99. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить шість послідовностей СОК з антитіла, наведеного в таблиці 2 (див. Фіг. 10А-108В та 11А-11)). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить Мі -домен, що містить послідовність МІ -доменів Нит!-Нитое, описаних в даному документі. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою гуманізоване антитіло.
У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою людське антитіло. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен і/або Мі -домен з антитіла, наведеного в таблиці 2. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить залишок О або Е, за яким слідує (наприклад, в напрямку від М- кінця до С-кінця) послідовність МН-домену, що вибрана з ЗЕО ІЮ МО: 116-130. бо
Таблиця 2
Амінокислотні послідовності клонів антитіл, описаних у даному документі. лю | область Домен Мо 00000000 Послідовно титіло область МІФ)
АГТОРАБУВАМРОВЄТУВТОСВОСОЗММА
КРОС КОГО ПЛІТ УСАЕПВАМ УС
ОБАМА УСАСТГТ МІ,
АМТОРАЗУЗАМРОСЄТУКИТ СВОЮ У ХУ во Куряча М УНООКЗРОЗАРУВБУ УМО РЗЕНРЯКЕ
БОЖУ ГАТТ ОУОАВБПЕАУУГОСА
УОЗ ОБІН САС МІ,
АУТОРБЗУЗАМРОВБІМВІТОСВОСВВГ Ж УСИ
ОЗОН ПОС УСУВОВАМУЕСОМЕО
МУ АТВСАСТТЬЕУХ
АІТОРББУЗАМРОВТУКИТСОБМЗАНУ
СУ УОЮКЗРОЗАРУТУТУ У МОЖККРЗОЇ
СОЗАПВБМЧРАЇВОСАСТІСШЕМ
АМТОРА5ЄУЗАМРОВБТУКТСВОВВООО воно ре ОК
ЗОЗЕЗОЗГАТ ЛІТО УОАрОГАУХУСОВ грог ЯКО АОГТ ЕМ,
АУТОРАБУЗАМРОВТУКІТСВОЮВВУ о теоре ПО зо5КБоЗзГО ТТ ОУвОАррЕАУУгСОМ
ЕОМЗУУАІРОАСТТІТМІ,
АУТОРАБУВБАМРОВТУКІТСЬСЬЬВУ У
ЖУчУКОКЗРОЗАРУ ПОГ ОЧОКЕРБСРЧКГ 513 Куряча М. 91 | 5о5кК5О5ТМТІЛІТОУОАРОВАХУУУСОМ
ВОМУ АОТтТМ,
АУТОРАЗУЧЗчАМ СВТ УКІТОВОСОВУ
МУЗ СЮКАРОЗАРУ ПУ ПБМОККРУМІРВКЕ
Ер УСІ ОАОГТМІ,
ЕТУСТО5РАТІ ЗУВРОВКАЛТІ ЗСКАВОТУ
СО АУМНООБРООСАРЕЛЛУ ВАТМВАТ
5115 Людська М. 93) СІЗрВР5О5С5СТОРЕТІ ТІЗ5ІОТБОЗАХУ
УхсрвОоУуУуриРУВрОоСсСсТКУВК
ЕТУГТОХРАЛІБУЗРОВКАТІ БСК АБОГУ
О5КІАЖНООКРООАРВІЛУПАТМЕАТ
СОС МЖУРРУКРОСОЮ ТКУ ВІК
ЕТУГТО5РАТ ЗУЗРОСКАТВСКАВОТУ
СВК АХУНООКРООАРКІЛ ГУ БВАТУКАТ
СОУ РУКИ ІК
ЕТУГСТО5РАТІ ЗУВРОЕКАТ ЗСКАБОТУ
ОК АМНООКРООСАРВІ ДІ БВАЗККАТ еоляню он СКМ ую УХ УРЕ ГКУ
СЕГУСТО5РАТВУВБРОСКАТЕЗСКА ВОМУ
ЕМО АЖУТООКРООАРКИ ЛЯ ТА АВІКСТО
СОУ ОАРРЕТЕСОССТЕУ ВК
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І . й іль блять | Домен |УМО 00000000 Послідовність
БІУГТОЗРАТІЯУЗРОВВАТТОСКАЗОМУ зиофянн море ОН
ІРЕВС5О5С9СТЕЕТІТІТ5О5ЕОБЛУ ХУ
СООУУТЖРРЕТІОССТКУВК
БІУГТОЗРАТІЗУЗРОГЕАТРУСКАЧОМУ
ЕМРГАЖУООВРООАРВІДІХААВІВЕТО
5122 |Людська М. ІРЕЕЕХОЗСХСТВЕТІ ТТГ ОЗБОБАХ ХУ
СООУУІУЖРРЕТКОССТКУВІК
СІУІТО5РСТІЗУЗРОГЕУТІ ТСВАЗОСТА
СКІАЖХУООКРООАРКЛ У ПРАЗЗКАТИЇР
ОСНУПГУЗРІТЕОСОТКУВІК
ТІУГТО5РОТІТІЗРОБКАТІЗСКАБОВІЄ
ЗУ ГАМ УООКРООАРВІТУПАТМВАТО
СООУХУХРРУВГОСОТЕУКИК
ЕТУМТОВРАТ ЗУЗРОСКАТЕ ЗСКАВОТУ
ОЗКІАЖНООКРООАРВІ ТУ РАЗМЕАТ
УСООУУУУРРУВКОСОТКУ ВІК
ЕУГТОУРОТІ ЗУРОБВАТЯСВАЧОМУ
К«ОГАЖУООКІООАРЕІДІУРАМТЕАТ
УСОНУУПУРРУТЕСОСТКУВИ
ГГУЛТОЗРАТТЯУ«РОСВУТРУСВАЗОМУ
КПА УООКРООАРКІ ЛУ ЛАЗЗВОТОЇ
З135 |Людська М. 104 |РОБС5СОЗОТОРІІЛІ55 О5ЕВЕСУ ХУ
СООУХПТУЖРРЕТЕОСОСТКУВІК
БТУСТО5РОТІТГУРОВКАТИТСВАЧОВУ
УТУГАЖУОВКРООАЛРВІДУСАЗВАТО
СООУУРВРРІТЕОССТКУВІИЕ
ГІУІ ТОУРОТІ ЗУ5РОРЕУЙ ТСВАЗОВУЮ
ТУМІАЖЖООКРООАРВІ ЛУ ОЇ ЗТВАТО
СНОУУТУРРУТРОСОТКУВІК
СТУ ТО5РАТІ ХУ5РОСКАТРУСВАЗОМУ
КМПАЖУООВРСОАРНІ ЛУ ААВІВЕТО
СООУУТУЖРРЕТЕСССТЕУВІК
АУТГОВЧОСОГОТРОСАГЗІ УСКОЗОВТ
ГРЕХНАМУ Ж УВОАРОКОТ ЕХ МУ АСІЗКОС в Куряча МН 108 | ВЕТУУСААХОСВАТІЗКОМСОЗТУВІОЇ.
ММІВАБОТАТУУСТКМООСОЗОСІГ ОС
ІРАХЖУСНОТЕУТУЗЯ
АУП ОСУОСОССТОТРОСОГЗГУСКАЗОГО
ГУМЕММАХУВОСРОКОЦЕУ УАБІЗОТОВ
82 Куряча ун 109. | ТРУУСЗАУОСВАТІЗКОМОСО5ТУВСОЇМ
МІВАВОТСТУЄСТЕМКОЗЗУЗПВАЖУСИ
СстТиУТУчУ
АУТІОБЗОСОГОТРОСАГЗІУСКАЗСТТ
Е557 ММОЖУКОАРОКОЇ БЕУАОГТАЗО 58 Куряча ун 110. | Х5ТОТОТТУСРАУАСВАТІВОМСОСТУ
ВІОТКМІВАБРТОТУУСАКААОССЯТН
ТСТАУАРЧОАМОНОТЕМІУ 8
БЕ Все З оті НН т УНН титіло область МО
АУТОВБОСОСТОТРОВАСВ МСС
МОУ УКОАРОКОГЕКАВІОЮВОСЬ
59 Куряча УН 111 ТНУАРАУКОСКАТІТВОУСОЗТУКТОСММ
ІВАВПТОТУРСАКРВАжОСЗУАТСМОХ,
ПИВА СНОТЕУТУ55
АМТС КОТ РОСА УСКАОТТ
ЕБ5ЕММО У УВОАРОКОЇЕЕМА АТОМ 511 Куряча УН 112. | АЕУСЛАУООСВКАТІЗВОМОСОЗТУКІ ОМ "МКАС РСАКВАСсМи УСТА
ЗВІВАЖОНОТЕМУ ВЕ
АУП ОВББОСИТАТРОСАГАУСКАВОВКТГ
БУ ММОМУУКОАРОКОСЇЕЕУАСІЖІАВО
512 Куряча УН 113 ОЦ СААМОСКАТІВК НКТ УКО
ПЧ ВАБОТОТУ АКВА ОСЗАНВСОТ
УАЮУПВАХСНОТЕУТМ 5
АУМТОВБОКТ ОТГРОСАГ МІ УСКАВОВТ
Б ММО МУ УКОАРОКОГЕКМАСТУ ГО
513 Куряча УН 114 | РАСІЗТТУСААУООКАТІЗКОМОСО5ТУ В
ТЯМ САБО КІСТКА МС
ВАХТА АЖСНОТеЕМІУ55
АМТС ОТРОАГЗУСКАВОСТ
ЕМО УМО УВОАРОКСОГ ВЕУ АОС УВА
514 Куряча УН 115 ОПІ5ТТУСААМУМОКАТІЗВОМОСОВГУВІі,
ОМ ВАВОТОТУ РСАКААСОСТАНМС
ПАХІАВНрАМОНОТВУТУ
МОГ УВ5ОСОСУ МКРОБВГ КГ ЗСА АОС
ЗхАММУУКОАРОВСОТ ВЕУ УВАТ МОСС 5115 Людська УН 116 ТВУАВЗУКОСКРЕТІБВОМВеЕМТУОММ5
ТЕАБОТАУХУСАКОУБУУМЗЕЕБВУ МОЇ,
САБУТУ5 - тя -
МАУС ООСУ КРОВІ КГ ЗСААВОгЬЕВ зЗУАММУУКОАРОВОСТ ВЕУ МОЄ 5116 Людська УН 117 ТОУАСВУКОКОСПТВКПЛМВЕМТ ОМ
ІКАСПТАУХУСАКОУОМУМВЕЕСУ МОЇ, лм че; ЗУ УКРОВБІКВБСААБОСЕВЕВ 5УАМУМУУКОАРОВБСОТ ЕМ УВК МОСС 5117 Людська УН 118 ТОУАВББУКОКЕТІВКОМВЕМТЛОММ
ІЇКАБОТАУХУСАКОУОЮУМОВЕОЖ УСІ,
САГУТУ55 шо
УОГ УВВОСОСУ УКРОВБВІКЮ ЗСААВОгБЕо
ЗХАМУМУМУУКОАРОВОСТЕЖМУВКТМВОСЮТЮ
5118 Людська УН 119 ТБОАВБЗУКОСЕРТІВОМЕМІ ОМ
ГЕАВБПОТАУХУСАКОУОЮУМОСЕКОХ МС,
СсСАГУТУ55
МИ ГЕБОСОСУМОРОСВ КІ ВБСА АБО
ЗзЗМГАМІГУУКОАРСОВОТ КЕ УУЄТІОВОСОТ 5119 Людська УН 120 УУАрЗУКОКЕТІКОМВКУТ ОМ,
КАБЕПТАУУЖУСАКОУТУБУВОЮРРОУ МУ
СТУ ТУВВ
УОГУВЗОСОУУОРОСЗІ ВІ ЗСАЛАБОВУЄ
ЗМРАМІЖМУКОАРОВО КУМ ПОВОСОТ
5120 Людська УН 121 ЖУАрЗУКОСКАЕТКОМОКМТЛ ТОМІ,
КАБОТАУУУСАКРІВТУВУВООЕВОУ МС
1ОсТКЕУТУ55
УОГУВБОСОСУУКРОВБО КІ ЗСААЗОВКЕ
ЗзМБАМІЖУКОАРОВБОСТЇ ВЕЖУ УМОВ ОВТ 5122 Людська УН 122 УУАПБУКОКЕТІЗКОМКМІ ГОМ,
РАБОТА УУСАКОУТУБУЗСОБВОУ МО
ГОоТУТтУ55
Бе віс НННИЄс5 ЗННННН титіло область МІФ)
УОСГУЕЗОСОГ УОРОСОЗГ ЕЕГ ЯСТАЗОВТЕ
ЕМУОМУЖУУКОАРОБОЇ Ж УА55О505 5123 Людська УН 123 |ТУУТО5УКОСВЕТІЗВОМЗКМТІ МОМ 5
І1ВАБОТАГУУСАКУТУММЕВОУ МС ОТ 1 УТУХ5
УОЇМЕЗООСОСУУВРОВББІ КІ ЗСААБОВТЕ
МІ УУВОАРОВОЇ ЕМ УЗОТ5ОМОС 5126 Людська УН 124 | 5ТУУАО5УКОВЕТІЗВОМ5ЕМТІ МОМ
Я ВАБрРТАУУУСАММЕУМЖВрУМО СТ
УОГУВ5ОСОССУУКРОБЗІ РІ5СААЗОСЕОЕ
В5УАМУУУВОАРСВОЇ ЕЖУУЗЕЮ5ОО 5128 Людська УН 125 | СТОУАРЗУКОВЕТІЗКОМУКМТІ МОМ «а ВАБОТАУУУСАКОУЮУМУЕЕОУ МОЇ,
САРУТУ55
УОГУВ5ОСООСУУВРОБЕЧ КГ5СААБОВТЕ 130 Людська Ун 126 |СсАУУАОУКОКЕТІЗВОоМКМТІ МОМ
МІ ВДАВОТАТУУСАКОСААНУ ЖОВ У
УСІ ОТРУТУ«8
УОГУВ5ОССУУКРОВБОІ ВІ 5СААЗОВБЕ5
ІТАМ5ЖУКОАРОБСЇ ЕМ УЗТІСАрОТУ 5135 Людська УН 127 | УАаР5УКОСКЕТІЗЕОМ5КМТІ МІОМІ В
АБОТАУУУСАКОЗТУСУВСОВЕО УС
УОГУБ5СООСУУВРОББІ ВГ ЗСААБОВТЕ 55УЮММЖУУВОАРОВОЇ ЕМ УВІ І5О5ОБІ 5137 Людська УН 128 | Т1УУАОЗУКСЕРТІЗВОМВКМТІУТОММ5
ІВАБОТАУХУУСАКЕММВХУВЕВрОЖОЇ Є
ТОУТУ55
УОГУБЗООСУУКРОББІ КІ ЗСААБОВТЕ
5МХАМУУУВОАРОБОЇ ЕМУЗОСЇІЗОВОС 5138 Людська УН 129 | ВТУУАЮЗУКОВЕТІЗВОМКМТ ГОМ «а ЕАБОТАІУУСАКОТУМУОЗЕрУМОЇ.
СТІУТУ55
МОГУБУСССУМУОРОСЗІ БІ ЗСААБСЕОЕ
«МАМІ УМВОАРОВСЇ ЕУУЗТОСВСОТ 5121 Людська УН 130 | УХАЮ5УКОСЕРЕТІЗВОМ5КМТІ ТОМІ.
ВАБРТАУУХУСАКОУТУ5УЗСОЕВрУ МО
Іст УТУ55. шо і і
ВО) ЗО ЕРОБОІ КГ ЗСААВОГ
ЕЗЗУЮРМУМЖУВОАРОВОТЕЖУВІЛ5О5бЕ
ІВАБОТАУУУСАКЕММВУКЕЕрОЖОЇ о
ТЕУТУ55
ЕГУСТО5РОТІ ТІОЗРОБКА ТТСВАЗОВУ
УТУАЖУОЕКРООАРВІІІТУСАВУВАТО
СООХУУРДЕРРІ ТЕСОСОСТКУВІК
РУОГУВЗОССОСУУВРОВОІ КГ ЗСААЗОВЕТ
Е554АМУЖУУКВОАРОКОЇ ЕМГАСІЗАСС
АВ21 Людська УН 135 |50ТУУРАЗУКОСВЕРТІЗКОМКМУТІ МОМ
МТІТАБрТАУУУСАКЕТУМНІВрУМИЇ,
УГ.УТУ55
АГПТОРАЗУЗАМРОЕЄТУКІАСЗОСІ У ТУ
УУОЖУУООКАРОЗАГУТУТУЗОЮКЕРБОЇ
СООУрУЗТУАМАРОСАСТТСТУї,
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І й . бийло | облють | Домен |ММО 000000 Послідовність
БУОГУНУСССУУВРСЕУТРІЗСЕАЗСТТ
Е55МАМУЖУРВОАРОКСЇ ЕМ/УАСІ505
АВ25 | Людська ун 137 ОТУУСО5УКОВІЛВОМУКМП УСОММ
АГТОРАЄ У5БАМРОЕТУВІТСВОССВУВВУ У
УАМУОСООКЗРОБАРУТ ЛУЗООККРЗМІРЬ
СсСУПРОББУТУРЕСАСТТТУ,
ПУОГУПУСССУУЕРОВУІТ ВІ ЗСАУЗСТЕ
РУ АМУЖУВОАРОКСТ ЕМ УЗОІ5500
АВ27 | Людська ун 139, ОТУУУЮУУКСВЕТІЗВОМУКМТ У ОУМ
ТЕУТУ55
АІГТОРАБУБЗАРІ СЕТУКІТСЗСО0е55НУУСМХОЮ
ТІТОСУВУЕОЕАІУУССАХУОСУТУАМТЕСАСТТІ ТМ.
РУОГУЕЗСОСУМУВРОЕВІ ВІ ЗСААЗСЕТЕ55УАМО
М/УВОАРСКСІ ЕМ/І АСІЗАССОЗОТУУТО5УКОВЕТІВ
АВбб Людська ун 141 ВоМРКМУІ МІ ОМУ5І ТАЕОТАУУУСАВЕТМУМНІ ЕО
УМО Ті УТУЗ5 лев вче Ме РОМОМ ок вон БоовАКл двбб о |Куряча М. 142... | КЗРОЗАРУТМІНЗООКАРУЗОЇРЗВЕЗС5АЗСОЗААТІ.
НТОУВУЕОЕАУУУСОСУСВТУІМТЕСАСТТІ ТМІ.
БО роса с ВЕБ НН с: НИ титіло область МІФ)
АУТОБУОССГОТРОСАТУГУСКАЧОТ
РУСМУЖУВОАРОКОЇ ВГУЛОГТТЗОЗЕТУ
АВЗ Куряча УН 242 | УСААУКОВАТІЗВОМКОЗТУКІОЇ МВА
ЕОТОТУВСАВОБОЗОУОВІВАЖОМСТЕУ ТУ ч5
АГТОРАЗУЗАМІОСТУКІТСЗОЗВОВТСУ
УООКУРОЗАРУТУТУВОМОКРУМІРУВЕ555
ВІБСАСТТЬ ТУ,
АУТГПОБУСССГОТРОСАТГЗГУСКАЗОВТЕ
555 АМОЖУВОАРОКОПЕЖУУАСІОООВТ
АВА5 Куряча УН 244 | АМУСРАУКОВАТІЗВОМОО5ТУВІОЇ ЛМР
ВАВБОЗСТУРСАКАЗУТОХЗАНІЗОВІ ОТ
ОНОСТЕУТУ55
АГТОРАЗУЗАМРОСТУКІТСУОССТУ ТО
Ж УООКУРОЗАРУТІУВМОКЕРУПІРЯВЕ8
ЗМТТВОІЕСАСТТІ ТУ,
Людини з ЕУОІЕЗООбУМОРООЗІ ВІ ЗСААЗОГВЕ5 двіїз | мутаціями МЕАУТМУКВОАРСКОПЕУУЗРОЗСОЮТУУ
ТЕ, Е4ЗК, |МУН 246 | АРЯУКСВЕТІЗВОМУК УТ ОММБІВАЕ ти 11120 та РТАУУУСАКРУТУЗУЗСОВЕРУУСОСТІ.
М34У УТУБ5Ь мутація МИ ЕУОГАУКЗОООУХУОРООВІ ВІ ЯСЛАЗОВКУЕВ двізв ОО ОТЕ ВІЗО ГУАУЗЖУВОАРОКОЇ ЕЖУУЗТІСАРОТУУ і ун 247 | АОХУКОВРТІЗВОМ5КМТ ТОМІ ВАЄ ти Е160, Е4ЗК, ОТАУУУСАКОЗТУСУЗОРЕВРУЖСОСТІ. 11120 та Утуєв
М34М
М Юди ЕУОГУБЗСОСУУОРОВУІВІЗСААЗОСТЕЯ 5УРУМЖУВОАРОКОП ЕМ УЗІЛО5ОБУ
АВІЗБ |О1Е, 130, 249 | УАРЗУКОВЕТІЗВОМУКМТ У ОММВІ ВА тиа! /ЕТ6Н, Е4ЗК, ЕРТАУУУСАКЕММЕ УВО УСОСТ УТ 1110 та У55
М34М
Людини з ГІУІТО5РОТІЗІЗРОСВАТІ ЗСВАЗОЗУУТ
АВІЗ6 |мутаціями | ово УГАЖУООКРООАРЕГІЛУСАВВВАТСІРО тай ТІ, Т128, ВГ5О505ОТБЕТІ.ТІ55ІО5БОБАУ УСЮ
Т225 та ЕЗВО УПВРРІЛЕСОСТКУВІК двІз6 | Людини з ЕТУПТОЗРОТІ 5ІЗРОСВАТІ ЯСВАТОЗУУ ти мутаціями | ові | ТУГАЖУООКРООАРВІ УСАВВВАТОЇР (ото 7125, Т225та РЕГЗО5О5СТЕЕТИТІЯ5 ОЗЕРА УХУСО аг ЕЗВО ОУУрВРРІТЕОСОТКУ ВІК
ЗУБІ ТОРРЗУЗУЗРООТАКІТСЯССВУВКУ
УУАЖУООКРООАРУТІТУОЮОКЕРУМІРЕ
УРОБ5УТМРЕОСОТКИТУ,
О5УГТОРРОУЗААРООКУТУСЯССНУЧКУ
УХАЖУООЇ РОТАРКТІТУХВОКЕРЕМІРО
СУРОВ5УТМРЕСТОТКУТУЇ.
БІ
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І Послідовність титіло область МО
ЗУЕСТОРРУУУЗРОСОТАВІТСЯССОУУВТ
. УХУАЖУООКРООАРУТУТНЕООКИРЕЮТЕ
НитЗ Гуманізована | МІ- 254 КГ5О5550ТТУТІТІЗСУОАЕОБАРУУСОС
УРСЕТУПТЕСОСТКИТУ,
О5УГТОРРЗУЗААРООКУ ПУСЕССРХУУКІ . УХАЖУООЇ РОТАРКТУІНЗООКЕРБОРО
Нита Гуманізована | МІ. 259 | БЕ5О5КУСТУАТІ ОТО ОТООБАрУ УСС
СУРСЕТУІМТЕСТСТКУТУІ,
ОЗАГТОРАЗУЗОЗРООЗІТІУСТОТУ5рУСЯ . Ч95УУХУАЖУООНРОКАРКТІ ГУЗВОКИРЬ
Нито Гуманізована | МІ. 256 | МУ«МЕРЗО5КУОМТАВІТІЗОГОАВОКАОУ
УСССУВОБЕУТМРЕССЮТКИТУЇ,
ОЗУТГТОРРУУЗААРООКУТУСЯССПУУЧУ
. УХОЖУХУООГ РОТАРЕТУТУВВОКЕРУОРО
Нитв Гуманізована ) МІ- 257 | КЕ5О9КУСТЗАТІ СТО ОТОРБАРТУСО
СУБУЄТУАМАВОТОТКУТУЇ, лю ЕКОПОЕ5СОСУУОРООЗІ ВІ ЗСААЗОСЕУК дини З й провів тату 119 УН. | мутаціями МЕАМІТУУВОАРОКОСІ ЕЖУЗТО5ОЮТУУ
МІЛА. ТЕ Е 43кта УН 258 | АЛО5УКСЕЕТІ5ВОМ5КМТІ УГОММ5І ВА
УЗАМ ' та ПТАУХУСАКОУТУЗУЗООБЕОУУСОСТІ,
Людини з ЕМОГУЕЗОССУУОРООСВІ ВІ 5СААВОГВЕВ 135 МН | мутаціями ІТАМУЖУВОАРОКОТ ЕЖУУЗТІСАРОТУУ
МА! МЗ|О1Е, В130, | МН 259 | АО5УКОВЕТІЗВОМУКМТІ УТ ОМ ВАЄ
АМ о Е16О0, ЕЯЗК ОТАУУУСАКОЗТУСТУЗСОРЕОУМСОСТІ, та1/1129 УТУ55
Людська з ЕКОГАБХСООСУМОРОКЗІ ВІ ЗСААВОЕТЕ 136 МН | мутаціями ЗУРМАКУУВОАРОКОЇ ЕМ УВІ 15ОЗОБУ
МА! МЗ|О1Е, В130, | МН 260 | УАО5УКОВСТІЗВОМ5КЕМТ УТОММВІ ВА
АМ 168, ЕЗЗК ЕЮТАУХУУСАКЕММВУВЕРООЖСОСТІ УТ таї1110 У55
ЗУПІТОРРЗУЗУЗРООТАВІТСЗООСАТЯЗУ
. УУАМУООКРООАРУЇ ТУПО УКВРЕСІРЕ
Нит8 /Гуманізована | МІ. 416 | ре5о5550ТТУТІТІЗОСУОАБОВАРУХООО
УЮОЗ5УТМРЕСССТКІ ТУ,
НУВ-Л ЗОСАХУЗІУУТА
ЗУВІТОРРУУЗУЗРООТАВІТСЗОСЛУЗВУ
, УУАЖУООКРООАРУТ УГУЗООКЕРУСТРЕ
Нит9 /|Гуманізована | МІ. 262 | ВР50555СТТУТІ ТІЗСУОАБОВАРУУССО
УРОЗ5УТМРЕОССТКІ ТУ,
Людська із ЕУОІГУБЗСОСУМОРОСВІВІЗСААХОЕТЕ двої Му зворотними 55МАМУЖУВОАРОКОЇ ЕМ УЛСІЗАСОВЗО ді мутаціями до | МН 263 |ТУУРАЗ5УКСВЕТІЗВОМУКМТІ МОМ. зародкової ВАБОТАУХУСАВЕТУМНІ ЕОУЖСОСТІ, лінії УТУ5»
Людська із зворотними ЕМОГУНУСОСУМОРОСВІ ВІ ЗСААЗОЕТЕ дВ21 Му! мутаціями до 95МАУЗЖУКОАРОКОЇ ЕК УАСІЗАСОВОЮ
ЧІ зародкової | МН 264 | ТУУРАЗУКСЕЕТІЗЕОМУКМТ УТОМИ,
ЛІ МАМ | інії та КАБОТАУУУСАКЕТУМНІКОУУСОСТІ, мутацією УТУБ5 схильності
Людська із ЕМО УЕБОССУМУОРСОВІКІ 5СААВОВТЕ зворотними З8МАМУЖУВОАРОКОЇ ЕУУАСІЗ5О5ОТ
АВ25 Миї й суха руту тт сту кт г А ост ді мутаціями до | МН 265 | УУСО5УКОСЕРТІЗВОМКМТІ М ОМ зародкової АБОТАУУУСАВЕТУМНІ Оу ЖОСОСТУТ лінії у53
БесеайШЬ«ВЕСвЬк: чі ПН: титіло область МІФ)
Людська із зворотними ЕМОГУБВСОСОСМУУОРОСВІ КГ ЗСААБОВТЕ
АВОБ МИ мутаціями до 55МАУНУУКОАРОКОГЕЖУАСІВВОВОТУ
А МЗ4У зародкової УН 266 УСБУ КОКеТІЗКОМЗАМИЛІОММО ТА лінії та ЕВТАУХУУСАКВЕТУМНІрРУМСОСТІУТУ мутацією 5 схильності
Людська із ЕУОГУЕВОООУУОРОСВІ ВІ ЗСЛАЗОГВЕ дв27 Ми: | Зворотними 557 АМ5М УВОАРОКОГЕМУВОЇВВОСОТ
А мутаціями до | МН 267 УУУРЗУКОСЕЕТІЗВОМ5КМТ УГОМ МІК зародкової АБОТАУУЖСАВЕТУМНІ БОЖУ УСОСТУТ лінії У55
Людська із зворотними БУОГСУБЗООСУМОРОСЯІ КІ БСААБОРКЕ
АВ27 Ми мутаціями до 5З55ХАУЗУУКОАРОКОСГЕМУВЗОСТВВОСОГУ
АЇЇ МЗ4У зародкової УН 268 У Ур5УКОКЕТЗКОМЗ КМТ ОМ М КА лінії та ЕРТАУХУСАВЕТУМНІ ЕРАУХУСОСТЕУТУ мутацією 55 схильності
Людська з 135 МЗАМ)| мутацією НМУВ-НІ1 289 |ПУАМ5 схильності
Людська з 136 МЗАМ)| мутацією НМУВ-НІ1 270 |ЗУЮММ схильності
ПУСОСУБ5ОССУМУВРОБВІ КГ ЗСААВОВРОВ
ЗзУАМУУУКОАРОСВОСЕМУЗКНІЗОСОЮТ 115 Людська УН 273 рУАСУУКОКеПЗКрМЗеЕМТ ОМ К
АБОТАУХУСАКОУПУМ5ЕВПВУ УСІ СА,
УТУ55
ЕТУГТО5РАТІ 5УБРОВКАТ ЗСКАБОТУЄ
ЗКГАжУНООКРООАРВІЛУОАТМЕ АТО
ОУУЖУРРУВСОСОСТК УВК
РУССУВ5ОООСУМУВРОБОІ КГОЗСВАЗОСВТЕ
ЕМУУМІУУВОАРОБОТЕМУУЗТІОТОЮТ
213 Людська УН 275 АХХАрБУКОКРТВКОМОКМ МОМ,
КАРОТАГУ САКУРИ УМТЕРОХ УМО ОТІ,
УТУу
АГТОРАХУЗАМ СОТУВКТТОСВОСМВМНТС
Ж ЖООКУРОЗАРУТІ У АОТМЕРЗМІРУ ЕГО
ОСПИОСІСАСТТ ТУ,
ВУЛ УВ5ОСОУУВРОВЕВІ КІ ЗСААЗОВАЕ 5НОІМОУУКОСРОБОГ ЕЖУАСІВІ КОСУ 173 Людська УН 278 | ТУХАрЗУКСЕЕТІЗВОМЗЕМТІУТВІЕ5І,
УБЕ
РАМУ в. под АХА 1
ХОМОРРЕТРОССТКУВІК
ПУСГУВ5ОСАУУКРОБВІКІ ЗСКАБОСЕТЕ
ТМРАМУУМУМЕОАРОВБОСТ ВЕУ УБОСТОВОСТТ
209 Людська УН 280 | УуАрР5УКОСВАГТІЗКОМ5ЗСОТІ ОМВК
АББПТАУТУСУКООТУЗУМТЕБОВУУМУСІ СТ
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І Послідовність титіло область МО
АГТОРАЗУЧАМІОСТУКІТСЗОСТОУрОС 55УУСМТУХООКУРОЗАРУПЛУЖРОКЕРУ 209 |Куряча М. 281 | ріг5ве5б5Т5057ТТІТІТОУОАБОВАУУВ
ССОТУРТУЗОСА САС ТУ,
ВУОГУБОССОУУВРОПЗІВІЗСААЧСТУЕ
В5УАМІЛЖУВОАРОБОГЦЕЖУЗВІМЗСОСО 132 Людська УН 282 ТтТОУАрРЗУК
ОВБЕТІЗЕРМУКМТІ І ОММІЖАБОТАХУ
УСАКОЧТУХМУСТОУУСІОСАГУТУ ЧУ
ЕТУТТО5РАТІ ХУЗРОБВАТІУСВАЗОТУЄ «КІАЖНООКРООАРВІ УРА 132 |Людська М. 283 | СМКАТСТРОКРУСЯС5СТОРТІТІ55РОТЕО
ЗАУУХСООХУУУРРУВЕОСОСТКУВІК
РУСІ УКУСОСУУКРОБУІ ТІ УСТАЗОРТСТ
«ТМ УУВОАРОБСІ ЮХУУЗУІУТ5ОУ ТУ 218 |Людська ун 284 | УАрУУКОВАТІЗВОХУКУТІ У ВІТ ВА
РОТАІУУСАТОТЕОНЖОРСТІ УТУ 58
АГТОРАЗУЗАХРОЕТУКІТСРОСЯЗОМУСУ
ГЕООКУРОЗАРУТУІНУХМКЕРУПІРЗЕЕ5О5 218 |Куряча М. 285 КУСетТотТІТТТСУВАВОВАУУССАХЕТС
ЗАТЕОАОТТІ. ТУ.
РУОГУБУСОСУУВРОВЗІРІЗСААЧОВТЕ
«МЕАМІМЖУУВОАРОБСЇ ЕЖУВІЛ5УТАТТ 149 | Людська УН 286 |УХУАРЗУКОВРТІЗЕОМУКМТІУТОММ В
АВБОТАУУУСАКУТУММІКОУЖОС ОТ У
ТУ585
ЕІМІТОЗРОТІ ЗІ УРОБВАТІЗСВАЗОРІЮУ
"ЛАЖУООКРООАРВІІТУМТУТВАТОЇРО 149 |Людська М. 287 | вЕЗСЗОЗОТОРТІЛІМВІ ЕРЕРЕАУУУСОН
ОУБУРРУТОСОТКУВІК
ПУОГУБЗСОСУУВРОБЗІ РІЗСААЗОВТЕ
5МРАМТУУКОАРОКОРЕЖУЗГУЗУТАТТ 161 |Людська УН 288 | УУАРеУКСЕСТІЗВОМЗКОТІ ОМВК
АБОТАУУУСАКІТ УМ ЕОУ МОТО
У«е
ЕГУГТОЗРОТІЗІЗРОББКАТІУСВАЗОТУЄЯ
КІАЖУООКРООАРВІІ1У 05558 АЗСІРОВ 161 |Людська М. 289 | Б55505СТРЕТІ 55 О5ЕО5АУУУСООН
МОЖРРУТЕСОСТКУВІК
РУОГУПУССОІ УКРОБЗІГВІУСААЗОБТЕТ
МУАУТЖУУВОАРОКОГ УЗ ЗУТОТТУ
162 |Людська УН 290 | хАр5УКОВРІУКОМУКУТ У ОМ ВА
ЕОТАУУУСАКУТУКМУКВУ ЖІ СТІУТ уче
ПЛУГТОЗРОТІХУЗРОБЕВАТЕУСВАХОТУЄЯ
КІАХЖУООКРООАРКІ ДІ РАМТВАТОРА
162 |Людська М. 291. | ресол ОЗБогАУХУСОЮ
НІКУРРУТНООСТКУ ВЕ
ПАСМ ОУКУСОСУУВРОКЗ ВІ СЛАЗОВТЕ
ЕМУОМеЖУВОАРОБСІ ВУХА ОВОЯТ 194 | Людська УН 292 | УУАЮЖХУКОЕРІІЗВОМУКМТІ Ж ОМ В.
АБОТАТУХСАКУТУМЧМЕО УМСА
У
ЕТРУГАОЧРОТТЗУЧРОККАТІТСНАНЮУХ
ОКІАЖУООКРООАРВІНАТЕВВАРОЇР
194 | Людська М. 293 | хегесохстТеЕТі ТС О5АргАХУ СО орні 119 Людська з и, мутацією НМВ-НІ зо5 | МСА
Ма й
СХИЛЬНОСТІ
Людська з пр 135 |мутацією нНув-ні | зоб |1ХАЇїХ
Ма й
СХИЛЬНОСТІ
Бай іа чі НН УНН титіло область МО
Людини з ЕРУЛТОЗРАТЬВУВРОВКАТОКАЧЧУК мутаціями мА ЮК РОЗАРКИТУАА 119 ти а гої й взок, М З12 КІВЕТОІРАВ ВО ЗО ТНК ІОН
ЕбОА та Т765 АУХОСОУУУОУРЕ ЧАТКУ ом ивее меню мутацією НУВв-НІ ЗІЗ | 501 М
МЗ4. й схильності
Людська з ючи у т
МЗ4. й схильності омбио(ищіее мене) ю мя 000 мутацією НУВ-НІ 319 | 5 АЇ5
МЗ4. й схильності
Людська із зворотними БОМБИ У ОРОС ААБОВУКА 119 МН |мутаціями до МЕАІЛУ ВОАРОКОСЕЖ ТТ що
МАЙ зародкової | МН 327 Св енвуУКОСЕЕПЯКОМЗВТЬЬО
Туз лініїта МУБІЖАБОТАУ ХУСАКОКТУКУВЮРЕО мутацією УА УТУХ схильності
Людська із зворотними вмч Уа м СА АМЖНКЕ 135 МН |мутаціями до ЗА АУКОАТВС У «МА |зародкової УН 328 ІБАБОГУХАрЕУЮОВЕТІЗКОМХКМТ ХУ
МА |лінії та ММ ВАРТА У УСАКОВУК УСС мутацією ОН У ТУ ЖЕ схильності
Людська із зворотними УС УВУ Ка ВІ А АОВТЕ 136 МН |мутаціями до Ва МУ УВО А РОКИ ПУ ВІЇ «Миша! |зародкової /|МУН 329 | ОБОВ АОХУКОВЕТІЗНОМЕМТ.
МА | лінії та СЕМА ВАСІ У У УСАКрМЧВХ ВЕНУ мутацією СКАТ У В схильності
Людська із зворотними ЕН УСНА КЕ АКНТЕ
АВ21 НО мутаціями до ЗЗМАЇАЖУУВОАРОКОТУУАСІВАСОМО «МиАї МІ зародкової УН З30 ТУРА УКСВЕ ПЕКИ У ГОМ, 34 лінії та ЕАБОТАМЖУСАКЕТУМНІ ВОСТІ. мутацією УТА схильності
Миї зворотними ЗаМАЯ А УКОАРОКО Ж УАЗ мутаціями до
А М зародкової УСЮВУКСВІ ПНО КМТСТ СМІТА
УТ лінії та ЕОТАУУ САКЕРУМНОЗ У УСОСТЬМТ мутацією УББ схильності
Людська із зворотними УВУ БЮ ОРОС КІСТА ЛІР
АВ27 мутаціями до ЗАС УКОАРОЮ ДУМКАХ
НО Миї |зародкової УН 332 УУпОУСКТЧАМАМЕ ЕОМОКА
АЇЇ МЗАЇ | лінії та БОТАЖЖУСАВЕТУМН У ККУ УТ мутацією не схильності
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І Поспідовність титіло область МІФ) д 218 Ниті ОЗАГТОРАЗУЗОЗРОСОВІТІЗСГРОЯ5ОМ УСІ, з(г18 Мр , М. 333 | УЗ'ЖУУООНРОКАРКІ.МІУУММКЕРБСУ5М 3|Сіу2 | уманізована ВЕ5О5КЕОМТА5БІ ТІЗОЇ ОАЕРЕАрУ УС людини) АЖЕТОЗАТЕСОСТКІЛТМІ, 218 Ни Х те сут А СТУ ру СИ АТ т14(218 5УСГТОРРБУВУВРООТАМТСРОВВО МУ
М. г . М. 334 УХООКРООБРУГУТКУММКЕРБОСІРЕВЕ ВО
З уманізована 5М5ОМТАТІЛІЗОТОАМОВАВУУССАХЕ
ІСІ М ТО5АТЕОСОТКІ ТУ, людини
БУТ Е5СССУУОРСОСЯІ РІЗСААЗОСЕУЕ
ЗМЕАМІУУВОАРОВОТ ЕМ УЗПОЗСЮТУ
119. |Людська УН 335 | УАРХУКОВЕТІЗВОМУКМТІ УТ ОМ ВА
ЕОТАУУУСАКОВТУЄХУЗООВЕОУ МС СТ
ГУТУ58
РУОГУБЗОСОУУВЕРОВЗІВІЗСАЛАЗОВУВУ
ТУАМУЖУВОАРОВОСЇ ЕЖУ5ЗТІСАрОТУ У 135 Людська УН 341 АРБУКОКЕ ПКМУ МТІ МІОМІ ВА рРТАУУЖСАКОЗТУСХУЗСОВЕРУ МОЇ СТІ,
УТУ55
ПУЛ. УНУОПОУУПРОГУТ НТЯСАУОТИТЯУ
АМЯЖУВОАРОКОЇ ЕУУЗОІ5ООрТУУУрЗУ 16 Людська ун 294 кОВЕПВОМУКМТІ УЛ ОУМУЕТАВОТАТУХУСА
БГУМШ ЕРУЖОЇОТЬУТУ 55
АГТОРАЗУЗАМІ СЕТУКІТСУСОСОРУУУНУТОУ
ХУООКУРОЗАРУТУГУЗДОЕВРЗІІРУВЕЗО5АЗО 16 Куряча МІ. 295 | стАТІЛІТОУКУРРЕАТУУССАУРОЗТУАМТЕ
САСТТЕТУІ,
БУОГУВЗОСАУУВРОБУГВІЗСААЗОЕТЕУ
АМУЖУВОАРОКОСЇ ЕМ АСІЗАСОЗОТУ УЮ
17 Людська ун 342 | уковетявоОМчЕМеІ ТОМІ ТАБОТАУТУ
ХГТОРАХУЗАМРИКТУКЮТСОСЬМЖТТТУЄ
Ж УСОКЯРОЗАРУТУІНРОКВРУГНРУВЕОВА
17 Куряча МІ. 343 | О5ААТІЛІТОУВУБОВАУУУСАСУОСЕТУ М
ТЕСАСТТІ ТМ,
РУОГУБЗОСОУУВРОВУГНІЗСААЗОЕТЕУЧУ
АМЯЖУВОАРОКСТАМАСІХАСОВОТУ УТ
22 Людська ун 344 УКОВЕТІЗЕВОРОБОЗІЗРМЕРАТТАБОТАУ ТУ
АВЕТАМНІ ПОУМСІ СТІ У ТУЄ
АГТОРАЗУЗАМРОРІТУКІТСУОСВУУТТУТУ
УООК5УРОЗАРУТУТНЯПОКЕРБІРЯКРЗОЗАТО 22 Куряча МІ. 345 | «ААТІТІАСУВУЕРЕАУУВСОАТОСВ ТУ МТЕ
САСТТІТУ
УС УвВОСОУМ ЗК ЗСААВОЕТЕВА
АМУЖУВОАРОКОЇ ЕМТАСІЗАСОВОТУ УЮ5 23 Людська Ун З46 | уксСеРті5ВОМеКУчІ 1 ВМУЗІТАВОТАМХУ
САКЕТУМНІ ЕВ УМО ОТІУТУ 85
АГТОРАЗУЗАМРОЕТУКТ СУС УЧТУХАХ
ХООКУРОЗАРУТУІНЗРОЕВРЗОТРЯВЕЗО5АВО 23 Куряча М. 347 | «ХАТІЦІТОУКУВОВАУУРСОСУРСКТУ ТЕО
АСТТІ ТУ.
РУОГУГЗСОСУУВРОБУТ ЛІ УСААУОСЕТЕТУМ
АМУЖУКОАРОКОТВБУТАСІЗАСОЗОТХ УРА
24 Людська УН 348 | уксветіЗкОМРКМТІУТОММТІТАВОТАУ ТУ
САКЕТУМНІ ВОАС СТЬ УТУ 55
АГПТОРАЧЗУЗАМРОЕТУКІАСУСОЧУ УТ
УООКУРОЗАТАТУТУЗПРОКАРУСІРЯВЕ5О5АВ 24 Куряча МІ. 349 | СТАТІ ПТОУВАБОБАУУУСОСУрУЗЯУТМО
ЕСАСТТІ ТУ,
БУОЇГУНУООССУУВРОБУГНІЗСААЗОРТЕУТУ
АМ5ЖУКОАРОКОЇ ЕЖУЗОІЗАБО5ОТУ Ор 26 Людська ун 350) УКсВРІМ5ЕРМУКМТУТОММВІТАКОТАХУ
УСАВЕТУМНІЖРУЖСЬСТЬУТУЗЯ Ш
АГТОРАЗУЗАМІССТУВІТСЗОСОСо55УТУОСХТО
ОК5РОЗАРУТУТУЗОМОВРУОРІРУВЕ5О5АВОТТ 26 Куряча М. 351 | дтІЛІТСУОУВОБАТУУСОСУРУЗТУАМТЕСА
СТТІіТУї.
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І Поспідовність титіло область МІФ) д
БУОГУКУООСОУУВРОВЗГВІЗСААЗОСТЕУРУЯМ
АМУЖУКОАРОКСІ ЕУУАСІЗАЗСРТУУВОЇМ
28 |Людська ун 352 | КСВЕПУВОМУКМТІУГОММІТАВОТАУУУС
АВЕТУМНІРОУЖОТОТ УТУ 88
АГТОРАЗУЗАМРОБТУКИС5ОСярчУУ УСТ
ООКУРОЗАРУТУТУ«ПРОВРРОТРЯВРЗО5АТОВ 28 |Куряча М. 353 тт тТОУВАВОВАУУУСОСУрУЗТУТМТЕО
АСТТІТУЮ ПИ
УВО ОоСМУКкРОвЗІКізСАУВОаККго І
АМЯЖУВОАРОКСІ ЕМ УЗОЇ505рАХУУрЯУ
АВИТУМНІЕРУЖСІОТМУТУ 85
АГТОРАЗУЧАМІОЕТУКІТСЧООСОчЯЗНУУЄТУ
РООКУРОЗАРУТІЛУ«ООБВРУЗПІРУЕЕО5АЗО 23 Куряча М. 355 | тАТІЛІТОУВУЕРЕАТУВССАУрОЗТУТМТЕО
АСТТІТУ, Й
РУСІ УПУСОСУУВРОВУГ І ЗСВАЗОРТРУВА
МУХУВОАРОКОЇ ЕМ У«ОІ55055ТУ УСОЗУК |Людська ун 356 | ОвеТІЗЕОМЗ КМТ ТОМУ ТАБОТАХ УУСА
ВБТУМНІРОУЖСТСТЬУТУ«5
АГПТОРАЗУЗАЗРОЕТУВІТСЗОО5О5ЯУХУ УС
УООКУРОЗАРУТУТУЗОМКЕРУМІРУВЕОТАТО
30 |Куряча М. 357 | ТАТЛІТСХУВУВОБАУУУСОСУРУЗТУТМРЕ
САСТТІЛУЇ,
БУСОГУКЧОСОСУУВРОВЯІ ВІЗСАУЗСРКРУЗУ
АМУЖУВОАРОКОЇЕЖУЗОІ55ОООТУХУУЮВЗУ 955 | Людська МН 358 | кКоЕРТЗЕРМ5КМТІУГОУМЗІТАВРТАТУУСА
ВЕТУМНнІБОУЖССЬОСТЬУТУВЯ
АГТОРАЗУЗАМІСЕТУВІТСЗОССОЧУЗНУ УТ
УООК5РОЗАРУТУТУУРОЕВЕ РУТ НРЯКРОЧАТО
Куряча М. 359 | «ТАТІЛІТОУВУВРЕАГТУССАХУОРОЗТУАМТЕ
САСТТІ ТУ.
РУОГУБЗООССУУВРОВУ ВІЗСААЗОСТЕТЕУчУ
АМУЖУВОАРОКОГ ЕМ АСІЗАСОВОТУ УОЗ
56 | Людська ун 360 уковетіхвоМЗЕМЗУТОУМЗІТАВОТАУХУ
САВЕТУМНІРОУЖХСІОТІУТУ 88
АГТОРАЗУЗАМРОБТУКІСЗОСОТУЧТУУТУ
УООКОВОЗАРУТУІНУПОКИРЕТЧВ КВ АВО
96 |Куряча М. 361 | ААТЛІТОУВХУЕОВАУУ САУНИ ТУТЕ
САПТТЬТУЄ
УС УВЧ НИТУТВРОКУ ВІ АУНИЕНЕчЧИ
АаМчУУВОАРОКО ДУ ИЗОЦОТУХ УВУ 929 |Людська ун 362 | вовк КОМУКМТ СМАКОТА СА ту штУуяиєи т ютухи
АМТОРАЧУВАМИЕТУКЮИ СО ОБУЧУНУ ЧНУ
УООКУРИВАВУ ТУГУ КО ВИ РОТИ АНО
59 |Куряча М. 363 |ерАТЬ Оу ВУКОВАТУССАУЮСІТТАМТЕ
ПАСИ тектруттт нт тя кКттРроТ
ТРУ ОУВОССУЧВРОВОЕ ВІ ЗСААОКТЕЯУ
АМОЖУВОА КС КУ АСІЗАССМУ У УОЗ
Людська ун 364 | УКОВеТВОМУКМВІ ХТО ММ ТАКОТАУТУ
АЕН ВО УО в УТУ не
АСТРА УМАМРОВІТУКА ОТ УНТК ЦИ
УСЮКЕІЗАРУТУТ НЕО КЕРИМРУРЕОВавО
Куряча М. 365 АТ МТОУВУЮСВАУВССАУТСЕТУ ТЕ пасттьтчї
Ук ннюУУкРОВМ НІС АБОБТваВ
АМЕУКУВОЗРО КОГО АСОЗЮТУ ОХ
65 |Людська ун 366 | укопветекомакм У оММееТАКОТаУТУ
САВЕНКО СКОТТ
МЛОРАЖУХАМЕСЕТУКИ СЮ ТКУ ТОХ
УСООКАРОЗАКУТУТ НОМІКИ ТВЕН АТО
65 |Куряча М 367 | еаАТПТОУВУВОЕАУЧВОВТрОВТч ТЕ
Клон/Ан- Каркасна ЕС І . . й р ЗЕО Послідовність титіло область МО
ГО УБАОСУУВРОВУІ НІ АП ЕТЕУКХ
МЕЖУВОАРОКОВ ЕТ АПІЧАССЕТУУ ВУ
Людська МН 368 | кореТиОМЕкМІ ММ ТАРОТАЖУ ТС
АВЕТУМНЕВОУУСІСТт УВУ
АЛЛО АВУЧАМРИВТУКНСМЕКК ВІКУ
УОСПКУРИЗАВУТУІ НЯ ЮКЕРИНРЗИРОЗАКИ
Куряча М. 369 АТ СТИУВУЮОВАТУВТАЖЮСВТМТЕ
САСТТТУЇ
ПУОГУВНОСОУУВРИВХ ВІ ХСААЖОКІЕННУ
АМЕУКУ ПАК М У АСИКАСНІВІ АЛ НВ
70 |Людська ун 370 |ФковвтІавлМкма ТОМУ ТАБОТАХТУ
СсАПЕТАМНІКОУтЬСОТЬУТУЯХ
АГІОРАЧУХАМРВОК УВС СОКУ У В
УК РОЗАРУТУ ТІ ЖКиРУЕНеЗВКеЗВИКА 70 Куряча М. 3/1 еохААТОЧТОУВУЕВЕАУТТСАСТВОВТТМ
ТЕСТУ
ПУСІУБУОСУУВІНІЕ НІС АНОБТЕЕНУ
АМЕЖУВОАРОКОЇ ЕІ АСІЗАССУГУЄУ УТ
71. Людська ун 372 | УкопеТЕКОМеКМкІ ЛО МММ ТАБОТАЖУУ
САВЕТАМНекОУ ОТУТ
ДІТОРАЧУЗАМРОВТУКЕТ ОСТ УТХУ
ВКРАВ У УІНП АК КРЕНР КАМ
71 Куряча М. 7 ечілнн пивом в толь о о
Ур 373 |садтттоУВУВОВАУУУСАСУОАВТУМТЕ
ОКИС
УСП УК ОВРОКН ВІН ПАТ ЕЧУМА ма КО АРОКСО В УАКяМОЗЕ ОНУК 73 |Людська МН 374 | овІлІЗКИХМУКМИ УОММХеТАКНТАУ УХА
ВЕТО УТУВЯ
АГА уЗАМРОКТУКТСООСТЧчУУТА
УСЮ ІВАРАТІ ГУОЮКВ РМР: ВЕК АКО 73 Куряча МІ. 375 |ФтАТЕТТОУВАНОВАУУРООУЮВОЧУУТМРЕ
ПАСТУ, еНУКК НУ УВРСВ ВС ААІСКТЕЧЕМ
АМУЖУВОАРОКОЇ В АСІЗАСОВОТУХРАЯ
ТА |Людська ун 376 |уковтквОМекчт т ОМ ТАКИТАУТУ
МОКІЯ НОЯ З ТАЗНКЧЕВЕ МЕ В Ах
АТО АВАРІЯ ККУ
УОККеРИЗАБУТУТ ПОКЕРУ ОЧАХ 74 Куряча М 77 сс рин уть чуже Дол и тт кт них
УР З ОСЕТАЛТІЛСУКАВІВАУУ ТСЦ ТМ
ПУСК ОСУТВРОВЧ ШІ СААЖОЕТЕЧКУ
АМЕЖУВСОАРО КОСИМ АССВІТУ УНІВ
76 |Людська ун 378 оУкорючеромекмо УМ ММеТАБОТАХУУ
САКЕТЖМНІВВУ ЄС ОТ УТУКХ
АТАКУ КИСНІ
ЖЖООКХРОЗАВУТУ ТЕП КАРЯПІРЗЕЕЗОА
176 Куряча М. 379 |ссеАТІ МТ УВУВОВАУУ САС
ТеАЄТТЬТУВ
ПУСЯ УКЗССПАЧУКРОЕТ І СТАРТУ НУ
АМУЖУВОАВИКСІ ДЖ УЗОЗАЖОЗОТХ АВ
201 Людська //ТУН 380 | УкопетІкпоМекМтІУСАМЕХІТАКОТАУЖХ
САВЕТУМНІ ВО УС ОТЬУТУУ
АГТОРАЯУХАМНОЕТУ КСВ ГКУ ТОНУ
ООЖЕРОВАРУТИІНВОКЕВЕ ВВ ЕОВ АСУ
201. |Куряча М. 381 татіттоУЄУВОНАУТУСОСТВУТТУУМТЕО миплУуЮ Що
ПОЇ УНОСОСУВРОКЧ ВІЛ ААВОЕТЕЖКХ аМОЖжУВОАРОКО ЕВ АЦІВАССЯОТУ МОВ 202 |Людська УН За р и вки ГАМ юат д УКПЕБТІК УЧЕНІ ОМММИТАБОТАУТУ
ЕК КУТ утУке
АПТОРАасУЗАМ В УВО т Уч Ху
УСЮВЕРОЗАВУТУІНЗЮОКВРОГІРЕНРІОСАВИ
202 Куря ча М. 383 АТТІЛА ХСА КК
ПАСТІ,
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І Поспідовність титіло область МІФ) д
ПУСПУНЮАУУКРОБІ ВЕУСТАЧЮРІРНУХ
ВМЕЖУВОАРОКОСЕЖУНИЗАВОВОТУХАЮВ
206 |Людська ун 384 ексухтвВОМе КМ ВМ ТАВОТаХЖХ
САВЕНКО УЖОЇСТІ ТІ 55
АСТОВАЧУЧАМРОВТУКТ СВОЄ
ОСА БАРУ ПІНКА РЕТРО
206 |Куряча М. 385 | гАТЕТЕЕОТОАЕРЕАУТУСССТЮУ ТУ УМ
Аспттітя
БУС УНСО УУВРОВНІ КІ СА АЗСЕТЕК ЕВ
МЖК АСКОЕ У УВС АЛ УК
175 | Людська ун 386 оветевОМЕКМТ УМ ОММаЕНАБОТЛУЄУСЯ
ЕЕМОВУВЕКОУЖСВОТЬУТеЧЯ
ЕТУЇ ТОЯРЕТ Я ЯРОКН АТ ТОКАЧОЗУХТТ
ЗЖУ ЕКРООАРЕТІТУСАХЗВААСИРОВЕНИЯ
175 |Людська М. 387 | дестертІТІХ І ОЗБОЕАУУХСОСУУПЕРРІТ
БУСГУКМОСНІУУВРОКЧІ ВІ ЗСААХОКТЕЧКУ
МА ж УВО ВО УСЕ ЖАВКУ 177 |Людська ун 388 | кокетка км УрОММУЕВАКОТАУУ Є
АКЕХМНУ ЕВ уУЄІЄТЬ УТ
КУСОК І ЗРОБКАТСТОВАВОЧУУТУ,
АЖУОКИРОСАРЕМАУВАВВАТРОКРЕЦЯО
177. |Людська М. 389 | еетЕЕТІ ТІ ОЗкОвАУУ СОУ ТВИТЕ
ККУ
ПАСИ УВЯСЮЮУУКРОКВЕ В ЗО ААЕТЕНУЄ
РМАЖУВОАРОВСТЕЖУЗІІЗОЗСВПТ УА
178 |Людська ун 390 | ковРПЗЕОМУКМТІУОММІКАЕОТАУХУС
АКЕММЕУВЕврУДСІСТІУТУ ХУ
ЕТУГТО5ВОТІ ТІ ОРОБВАТТ З КАХОЗУУТУТ
АЖУОЕКРООАРВІЛІУСАЗЯВАТОУРОВЕЗО5 178 |Людська М. 391 | о5отЕРТІЛІЗІО5БОБАУУУСООУУРЕРРІТ
ЕОСОТКУВІК. ШИ
ОМВО М У ЗБК ЗСААЗОБІРЗУ
РМУЖУВОАРОВБОТЕМУВІІЗО5СЕПУХУАрЗУ 180 |Людська МН 392 | коВеЕПЗЕОМЗКМТІОММеІВАБОТАУХУС
АКЕМОВУВЕЕОУЖОСІ ОТ УТУ 88
ЕТУПТО5РОТІ ЛІ УРОКА ТІ ТСВАЗОЗУУТУТ
АЖУОВХРООАРВІЛІУСАЗЗВАТОІРОВНЗО5О 180 |Людська М. 393 | СотЕРТЕТІЗО5ЕРРАУУУСООУХОВРРІТЕ
РУОГУКЗООСУУВРОКЗГ ВІЗСААЗОРТЕЯ5У
РМУМЖУКОАРОБОЇ ЕЖУВІІ5О5СЕПУХУАОЗУ 184 | Людська ун ЗА коВеЕТЕКОМУКМТІЛОММЗІЖАБОТАУТУС
АКЕММЕУВЕРОУЖОІ СТІ УТУ 58
ЕТУПТОЗРОТІ І 5РОБКАТІМСКАЗОУ ТУТ,
АМЖУОЕКРООАРВІЛІУРАЗ5ЗВАТОТРОВНУО5О 184 |Людська М. 395 |отеРТІЛІЗУ ЕЗЕОВАУУУСООУУЮВРРІТЕ
ООСТКУБІК
РУОГУБЗОСОСУУВРОВУГВІЗСААТОРТЕОТУ
РМЖУУВОАРОБОГЕЖУВІЗО5ОВНУ ХАТУ 185 |Людська МН 396 | кКовепеВОМУкМТІ М ОММЗІКАБОТАХУТС
АКЕММЕУВЕРОрУСЬСТІ УТУЄЯ
ЕТУІЛОЗРОТІЗІЯРОБВАТІМСВАЗОЗУ ТТ,
АМУОЕВРООАРВІЛЛУСАЗТВАТОЇРОКЕЗО5О 185 |Людська М. 397 | ОТЕРТІЛІЯЗЦВ5рОВАУХУСООХ УРЕРРІЛЕ
ООСТКУБІК
РУОГУКУОСОСУУВРОВУ ВІЗСААЗОСЕТЕУ5о
МУХЖУВОАРОБОЇ ВЕЖ УВІ5О5ОБІТУУАОЗУК 189 | Людська ун 398 ОВЕТІЗВОМ5 КМТ ОММВІВАБОТАГУУСА
КЕМММУВЕЕОУЖСІЄСТЬУТУЄЯ
ЕТУПТО5РОТІ Я УРОБВАТТУСКАЗОЗУУТУ,
АЖУООКРООРРВІЛІНААВМВААСІРОКЕТО8 189 |Людська М. 399 | сестЕРТІТІ551О5ЕОБАУУУСООУУРЕРРІТ
РОСОТКУВІК
5О
Клон/Ан- Каркасна ЗЕО І Поспідовність титіло область МІФ) д
БУСГУЕЧОООУУВРОВУІРІЗСААЗОВТЕВУ
РМІСУУВОАРОБОТ ЕМ УЗІІЗО8ОБТУУАЮЗУ 190 |Людська ун 400 | ксвеТВОМЗКМТІ ТОМІ ВАБОТАУТУС
АКЕОМРУВЕЕОУЖОСІСАГУТУ ХУ
ЕТУПТОЗРОТІЛІ РОБ ТТОТОВАЗОЗУУТУ,
АМЖУОВКРООАРВІЛІУСАЗУВАТОРОВЕЗО5О 190 |Людська М 401 | УСтЕеТІЛІ5ЧЯ О5ЕОВАУУХУСОЮУХОВЕРРІЛТЕ
ІСТКУВІК
РУСІГУЕЯСОСУУЕРОВЗГ КІ ЯСААЗОВТРЯ5У
РМУЛЖУВОАРОБОСТ ЕХЖУЗІІ505ОБІТУ УА ру 193 |Людська ун 402 | КоВеТІеВОМ5КМТІ УГОММВІЛАБОТАУ ТС
АКЕММВУВЕРОУЖСІ СТІ УТУ 88
ЕТУТТОЗРОТІ ЗІ ЗРОБКАТІЗСНАЧОЗУУТУТ,
АМЖХОЕКРООАРЕІІ ГУААЗТВАТОСТРОКРО5О 193 | Людська М. 403) естЕЕТІЛІ5ІО5ЕОБАУУУСООУУОВРРІТЕ
ОСОТКУБІК
ПУОЇ УКОСУ УВРОВУГ ВІ ЗСААЗСЕКОЗУ
АМІГУУВОАРОВБСТ ЕЖУ5ЗВІМЗОСОСТОХ АВ 191. |Людська ун 404 |укснетеЕорМУЕМТ УТОММЗІКАБОТАУТУ
САКОУРУМОЕВРУМСІСАТУТУ5У
ЕТУПТОЗРАТІУЗРОБВАТІЗСВАЧОТУСУК,
АХПНООКРООАРВІІУО
191 |Людська МІ. 405 | АТМВАТСІТРЕРУСС5СТОЕТІ ЛІСІ ОТЕрЗА
УУУСООУУГУРРУВРОСОТКУВІК
БУСГУКЗОССУУВРОВУВІЗСААЗОРУРУЧИ
АММЖУКОАРОВСТ ВЖУЗВІМУССОСТОТАЕЯ
198 |Людська ун 406 уксвгтіЗвоМЕМТІТОММ5ІВАБОТАХУУХ
САКОУПЖМОГРОУМСІ САТ УТУВЯ
ЕТУГТОБРАТІЗУЗРОВВАТТСВАЗОТУЄЯКТ,
АЖНООКРООАРВНІУО
198 |Людська МІ. 407 | хтМмрАТОСІРОВЕ5О5О9ЗСТОЕТІ ЛІЗІ ОТЕОВА
УУУСООУУУМРРУВВСОСТКУВІК
БУС УКЗСОСТАВРОБУІ ВІ ЗСААЗОВТЕТМУ
АМТУУВОАРОСЕСТЕМУЗЯУТОТТУХАРеУ 163 | Людська ун 408) коветіевОМеКУТЛОММСІКАБОТАХУУС
АКУТЖКМУВОУМЖСІ ОСТІ УТУ 5
ЕГУПТО5РОТІ ЯУЗРОКВАТЕУСКАЧОТУСЧКІ,
АЖУООКРООАРВІЛЛІУРАМТВАТОЇРАВЕО5 163 | Людська М. 409 | сестЕРТІТІЗ510580РГАХУУХУСООНТОЖРРУТ
РоОсТКУвіК
БУОГУЕЧОСОГУВРОБЗІНІЗСААЗОРІВІМУ
АУТУУВОАРОВСІЕЖУВИЗУТОТТУТАрЯУ 164 | Людська ун 410 | кокРПЗКОМЗКУП УТОММОЇ ВАБРТАУУУС
АКУТУКМУРрУ ДСС "уче
ВІУГТОЗРОТІ УУРОБКАТЕЯСВАЗОТУЄУКІ,
АМЖУООКРООАРВЛИ ТУ ВАМТВАТОЇРАВЕО
164 |Людська М. 1 | в56теРЕТІТІ55СО5БОБАУУУСООНТОМРРУТ
РОССТКУБІК
РУОГАБООССУУВРОЕУГ ВІ ЗСААЗОЕТЕОГ
РМУЖУКООСРОБОТЕЖУАОІВІВОСУТИХАР
174 |Людська МН 12 | УКОКЕТІЗВОМУКМТІАІ ВІКУ ВТЕОТАТУУ
В. І У АДИКТГ Мам ВИ /"
ЕГМІЛОЗРОТІЗІЗРОБТА ТІ ЗСВАЗОМУВУМТ
АЖУООКРООАРВІЛЛУ РАЗЯКАТОТРОВЕ5О5 174 |Людська М. 3 | о5стреТЛІ55105ЕРБАУУУСООУСМОРРІТ
РОССТКУВІК
РУОГУБУЕСОУУВРОВЧІВІЗСВАЗОБТЕЕМ5У
МІЖУВОАРОБОТЕЖУЗТІЗРТОрТАУТАОВУ 214 |Людська ун ТЯ) ковВеТеВоМУКМУ ТОМУ ВАБОТАТуУС
АКЗМТАХУТЕВОУ Ж ОТ УТУ 8
АГТОРАЧЗУЗАМІООСТУВІТСОСМУМНУЄСХУО
ОКЗРОЗАРУТИХ АРТМКРУМІРЗКЕТО5Т5О5т 214 |Куряча М. 415 |стІТТоУОАЕРВАУУУССОЗУТОРОТРОАСТТ
ІТУї.
ЧУБГТОРРУУЧУЧРООТАВІТСЧОПАУЧУТУХ
. ЖУОЮОКРООАРУТАТУЗОУКЕРУСІРЕВНУО555
Нитв Гуманізована | МІ. 6 сттутітЗсУОАЕОВАРУХУСССУРОЗ5ЗУТМР
РОсОТЕТ, є10)
Бей «В ЕСЗвЬк: чі ПН ЗННН титіло область МО 136 Міді Людська з БІМІТО5РОТІЛІЗРОЕВАТІЯСВАЗОЗУ УТ,
І (легкий мутаціями АЖХУООКРООАРЕЦЛУ ОА ланцюг) ТЕ, 8130, |М 417 | 56ВАТЦСІРОЕРУО5О5ОТЕЕТІЛІЗ5ГО5БОБАХ «127 Е16В8, Е4ЗК УУСООХУХУПЕРРІТЕОСССТКУРІК та11110 136 МІЛА! Людська із ЕІМІЛТО5РОТІ 5І5РОЕКАЛІТСВАБЗОВЗУ УТ, (легкий | Воротними АЖУООКРООАРЕММЛУ СА ланцюг) | МУутаціями до | МІ. 418 | 558АТОІРОКЕ5О8О5ОСТЕКТІТІЗВІО5БОРАУ
Фоот зародкової УХСООУХОЕРРІЛЕОССОТКУВІК лінії 136 МІЛА зводська в ЕІМІЛТО5РОТІ 515РОБВАТІЗСКАБОБУУТ,
І (легкий М в ями до МІ. 419 АЖХОЕКРООАРЕЛІХОА ланцюг) | мутаціями д «5ВАТОІРОВР5О5О5ОТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОБАУ
ОЗ8Е пиво! УХУСООХУОРАРРІЛЕОСОТЕУВІ
УСТ ТЕС ОПОСУМОРОСОЗГ КГ ЗСААЗОСЕЗЕВМЕ
119. м М Людська З АПТУУВОАРОБОТЕМУЗТПОЗПрТУУАрЗУК
Зд| | |МУтацією Ун 420 |СКЕТІ5К схильності рРМЗКМТУГОММ5ІВАБОТАУХ УСАКОВТУВ
ХУЗОРЕБруУЖСІСТУТУ 5
РКП ЕБООССУМОРСОВІ ВІ ЗСЛАЗОСЕЗЕОМЕ це м Людська З АУТУУВОАРОВОСЦЕМУУ ПОСТАВУ К
Моду | мутацією УН 421 СКЕТІЗЕ схильності ОМЗКМТІ ОМ КАВрТАУХУСАКОВТУВ
М5СОЕВОХ УС ОТО УТУ 58
РУОГУБЗОССУУВРОВЕЗІ РІЗСААЗОРУВЯТА. 135 М Людська З ІЗЖУУКОАРСЕСТЕЖУУЗТІСАрОТУУАОВУКО
М34| | мутацією УН 422 |ВЕТІ5К схильності РМ5КМТІЛІОММ5ІКАЕОТАУУХУСАКОВТУС
У5ОРЕЕОУЖМСЬСТІ УТУ55
РУОГУБЗОСОУУКРОБЗІ КІ ЗСААЗОСЕЗЕМУ А
135 М Людська З УЯХЖУКОАРОЕСІЕМУЗТІСАРОТУУАрЗУКО
Мзду | мутацією УН 423 |КЕТІ5К І й . схильності РМ5КМТІЛМІОММІВАВОТАУХУСАКОТУО
ХУБ5ОРЕВОЖУСІСТІУТУ 55
РУОГУЕЗООСУУКРОБУ ВІ ЗСААЗОВІЕЗ5У 136 м Людська З РІМУУВОАРОБСТЕМЖУУВІІЗО5ОЕНХ У АреУ
М мутацією УН 424 КОКЕТЕ Шо схильності «ВОМ5КМТІ МТ ОММЗІВАВЕрТАУУУСАКЕММ
ЕХКЕвррусістіУтУ5
РУОГУЕЗСООСУМУКРОБЕЗЕ КІ 5СААЗСЕТЕбХ 136 м Людська з РУММЖУВКОАРОВОІ ЕЖУВІ5О5СЕПУУАрУМ
Мам мутацією УН 425 КСВ Що п схильності 5ЕОМЗКМТІ У ГОММ ВЕАЕРТАМУУСАКЕММ
ВЕХЕСЕрЖУСІЄТЬУТУ58 0184) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з людським поліпептидом ЗІКР-й4 в одному або більше залишках. Слід розуміти, що залишки поліпептиду 5ІКР-а, які зв'язує антитіло відповідно до даного винаходу, можуть бути описані по відношенню до еталонного поліпептиду ЗІКР-ай, але такий опис не обмежений єдиним поліпептидом 5ІКР-а (тобто еталонним поліпептидом 5ІКР-а). Скоріше конкретні амінокислотні залишки еталонного поліпептиду 5ІКР-«а описані, щоб ідентифікувати відповідні амінокислотні позиції, які можна ідентифікувати в різних поліпептидах 5ІКР-а. Наприклад, конкретні залишки, які відповідають одній або більше амінокислотним позиціям ЗЕО ІО МО: 296, можна ідентифікувати для різних людських поліпептидів 5ІКР-са, таких як мі і/або м2. Через те, що амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 296 і БЕО ІО МО:5 відрізняються тільки в позиції М80 (за винятком невеликого числа С-кінцевих залишків ЗЕО ІЮ МО:296, корисних для вироблення і очищення білка), фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що посилання на амінокислотні позиції по відношенню до амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО:296 відповідатимуть таким самим позиціям в амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО:5. Способи визначення залишків поліпептиду БІКР-а, що зв'язуються антитілом, відомі в даній галузі техніки; типові і необмежуючі описи наведені в прикладі 4. 0185) БЕО ІЮ МО: 296
ВЕСТ КУ АЛОКТ АКТА ПИСК ЕК САСРОКЕТУ МСОКЕСНЕРЕУ там КМ ММА п рАЇТННТГ У СУК УК ТАСТ КРУ КВЖЕ внНниННН
ІО186) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в одній або більше позиціях, які вибрані з ІЗ1, М33, 2052, К53З,
Т67, кб69, М70 ї КОб відповідно до ЗЕО ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а мі в одній або більше позиціях, які вибрані з групи І 30, РЗ32, Е54, 162, М71, М72, Е74 і К95 відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 296.
ІО187| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а мі в одній або більше позиціях, які вибрані з 17, РО, 010, К11, 512, А42, А108 і Е111 відповідно до 5ЕО ІЮ МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а м! в К11, А42, А108 ї Е111 відповідно до 5ЕО ІЮ
МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а мі! в І7, РО, 010, К11, 512, А108 ї Е111 відповідно до 5ЕО ІО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а4 мі в одній або більше позиціях, які вибрані з групи І 14, 7126, 28, Т88, 90, 5106, 5113 і А116 відповідно до 5ЕО ІЮ
МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом
ЗІВР-а м! в І 14, Т88, 90, 5106, 5113 і А116 людського 5ІВР-а м! відповідно до 5ЕО ІЮ МО:296.
У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а
М в 1.14, Т26 і Т28 відповідно до ЗЕО ІЮ МО:296. 0188) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язується з людським поліпептидом ЗІКР-а мі в одній або більше амінокислотних позиціях, які вибрані з
Е47, 148, РБ58, К59, Т82 і А84 відповідно до 5ЕО ІЮО МО:296. У деяких варіантах реалізації антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом 5ІКР-а4 мі в одній або більше позиціях, які вибрані з групи А17, Р44, 45, І49, Е54, 555, Н5б, Е57 і Р83 відповідно до 5ЕО ІЮ
МО: 296.
І0189| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-са мі з константою
Зо дисоціації (Кд) менше 100 нМ, менше 50 нМ або менше 30 нМ. У деяких варіантах реалізації антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду 5ІКР-а і доменом ІДЕ людського поліпептиду СО47 і при цьому антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-са м1 з а константою дисоціації (Кд) менше 100 нМ, менше 50 нМ або менше 30 нМ. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен О1 людського поліпептиду ЗІКР-а м! і домен 01 людського поліпептиду
ЗІВР-а м2. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) поліпептиду 5ІКР-а яванського макака. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-Д. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен О1) людського поліпептиду
ЗІВР-у. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен р11) мишачого поліпептиду БІКР-а. 0190) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язує домен
ОБ1 людського поліпептиду ЗІКР-й і не блокує зв'язування між позаклітинним доменом (наприклад, доменом 01) людського поліпептиду ЗІКР-са і доменом ІДЕ людського поліпептиду
СО47. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен р11) людського поліпептиду 5БІКР-а м! з константою дисоціації (Кд) менше 100 нМ, менше 50 нм або менше 30 нМ. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен 01 людського поліпептиду ЗІКР-а4 мі. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує домен О1 людського поліпептиду ЗІКР;-й мі і домен 01 людського поліпептиду 5ІКР-й4 м2. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) поліпептиду 5ІКР-а яванського макака. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР-Д. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) мишачого поліпептиду 5ІКР-а. 0191) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену ЮО1) людського поліпептиду 5ІКР-а з еталонним анти-5ІВР-й антитілом. Способи визначення того, чи конкурує антитіло за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а з еталонним анти-5ІВР-а антитілом, що відомі в даній галузі техніки; типові і необмежуючі описи наведені в прикладі 5. 0192) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше еталонними анти-5ІВР-а антитілами, що вибрані із 119, 120, 121, 122, 21, 25, 27, 66 і 135. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше із наступних еталонних анти-5ІВР-а антитіл: (а) антитілом, що містить МН- домен, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 120, та Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:97; (Б) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 121, а Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:98; (с) або МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 130, та МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 107, (4) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 122, а МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:99; (е) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 135, та МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 136, (І) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 137, та МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ
МО: 138, (9) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО: 139, та МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 140, (й) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 56200 ІЮ МО: 141, та Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 142, та (і) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 127, та Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 104. 0193) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену ЮО1) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше еталонними анти-5ІВР-4 антитілами, що вибрані із 136 і 137. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену Ю1) людського поліпептиду ЗІКР;-а з одним або більше із наступних еталонних анти-5ІВР-а антитіл: (а) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 133, та Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 134, і (а) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 128, та МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ
МО: 105. 0194) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену ЮО1) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше еталонними анти-5ІВР-а антитілами, що вибрані із 3, 213, 173 і 209. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену Ю1) людського поліпептиду ЗІКР;-а з одним або більше із наступних еталонних анти-5ІВР-а антитіл: (а) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:242, і Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:243, (р) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:275, і Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:276, (с) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ
МО:278, і МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:279, і (8) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:280, і МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:281. 0195) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше еталонними анти-5ІВР-а антитілами, що вибрані із 115, 116, 117, 118 і 132. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену Ю1) людського поліпептиду ЗІКР;-а з одним або більше із наступних еталонних анти-5ІВР-а антитіл: (а) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 116, та МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:93; (р) антитілом, яке містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 117, а Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:94; (с) або МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 118, і МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:95, (а) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 119, і Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:96, і (е) антитілом, що містить МН-домен, який містить 60 амінокислотну послідовність ЕС ОО МО:282, і Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 283. 0196) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше еталонними анти-5ІВР-са антитілами, що вибрані із 218, 123, 149, 161, 162 і 194. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-а з одним або більше із наступних еталонних анти-5ІВР-а антитіл: (а) антитілом, що містить МН- домен, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:284, і Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:285, (Б) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність ЗЕ І МО: 123, та Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100, (с) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:286, і Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ
МО:287, (а) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО:288, і МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:289, (є) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:290, ії МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:291, і (І) антитілом, що містить МН-домен, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:292, і Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:293.
І0197)| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену ЮО1) людського поліпептиду 5ІКР-а з еталонним анти-5ІВР-са антитілом 45. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу конкурує за зв'язування позаклітинного домену (наприклад, домену 01) людського поліпептиду 5ІКР-са з антитілом, що містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:244, і Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:245.
І0198| Даний винахід запропоновано декілька сімейств анти-5ІВР-са антитіл, при цьому кожне сімейство містить деяку кількість антитіл. Як продемонстровано в даному документі, антитіла в рамках заданого сімейства можуть володіти деякими загальними структурними властивостями (наприклад, подібними або ідентичними послідовностями НУК або СОК), а
Зо також однією або більше функціональними властивостями, включаючи, але не обмежуючись цим, афінність зв'язування з людським, мавпячим і/або мишачим поліпептидом (-ами) 5ІКР-а, афінність зв'язування з поліпептидами 5ІКР-Д, афінність зв'язування з поліпептидами 5ІКР-у, характер зв'язування з 5ІКР-а (наприклад, блокування СО47, відсутність блокування СО47 або «відштовхуюче» зв'язування), індукцію фагоцитозу (наприклад, в іп міо аналізі), активацію дендритних клітин, протипухлинну ефективність, залишки або «групу» зв'язування епітопу БІКР- а (наприклад, визначені в аналізі сортування) і т. д. (див., наприклад, таблиці Р-Т). Унаслідок цих загальних властивостей, передбачається, що послідовності НМК і/або МН або М,, які належать до одного сімейству, можна змінювати або перемішувати між собою, внаслідок чого анти-5ІВР-а антитіло може містити НМК і/або МН або Мі, що отримані з більш ніж одного конкретного анти-5ІВР-й4 антитіла, описаного в даному документі. Як більш детально обговорюється в даному документі, в даній області техніки відомі різні методики визначення послідовностей НМК або СОМ варіабельних доменів антитіл, які можна взаємозамінно використовувати в контексті даного документу, включаючи, без обмежень, визначення КарБаї,
Спойіа і ІМСТ, а також їх комбінації. 0199) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО
БО ІО МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМВ-11 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО:97, 98, 107, 99, 104 і 312; НМК-І2 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 97, 98, 107, 99, 104 та/або 312; НМК-ІЇ3 з послідовності Мі-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 97, 98, 107, 99, 104 та 312. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМЕА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; та НМА-НЗ з послідовності МН- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 60 122, 127, 247, 259, 335 і 328. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБЕО І МО: 97, 98, 107, 99,104 та 312; НМА-12 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЕС І МО: 97, 98, 107, 99, 104 та 312; та НМК-АІЇЗ з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 97, 98, 107, 99, 104 та 312. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-
НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМЕА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО
ІО МО: 120, 246, 258, 327, 121, 130, 122, 127, 247, 259, 335 та 328; НМВ-11 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 97, 98, 107, 99, 104 та 312: НМА-
Ї2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЗЕО ІЮ МО: 97, 98, 107, 99, 104 та 312; та НМК-Ї3 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 97, 98, 107, 99, 104 та 312. 0200) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; НМЕ-Н2 з послідовності
МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; НМЕА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, 416, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385; НМКЕ-12 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, 416, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373,375, 377, 379, 381, 383 та 385; та/"або НМК-ІЇ3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, А16, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-НІ1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; НМЕ-Н2 з послідовності МН- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; та НМК-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Ї1 з послідовності Мі-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, 416, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385; НМВ-12 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, 416, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385; та НМК-ІЇЗ з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, А16, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕА-НІ1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384: НМЕ-Н2О2 з послідовності МН- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366,368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; НМКА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 135, 137, 265, 266, 331, 139, 267, 332, 141, 263, 264, 268, 330, 294, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382 та 384; НМА-11 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних бо послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, 416, 295, 343, 345, 347, 349, 351,
353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385; НМК-1І2 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, 416, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385; та НМК-ІЇЗ з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 136, 138, 140, 142, 252, 254, 262, А16, 295, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383 та 385. 0201) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402; НМЕА-НЕа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402;
НМВА-Ї1 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО:134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 і 403; НМЕ-12 з послідовності
МІ-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403; НМА-І3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402; НМВ-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402; та НМАК-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403; НМА-
Ї2 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403; та НМК-І З з послідовності
МІ-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМНК-НІ1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 32,9, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402; НМК-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402;
НМВ-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 133, 249, 260, 329, 128, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400 та 402; НМЕ-11 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403; НМА-12 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403; та НМК-ІЇ3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 134, 251, 105, 250, 417, 418, 419, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 та 403. (0202) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМЕА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМК-НЗ з послідовності МН- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; НМВ-11 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ
МО:93, 94, 95, 96, 283, 405 і 407; НМАЕ-12 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІО МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та/або 407; НМЕ-І3 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та 407. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМЕК-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМК-НЗ з послідовності МН- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 93, 94, 95, 96, 60 283, 405 та 407; та НМК-І2 з послідовності Мі-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та 407; та НМК-ІЗ з послідовності МІ- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та 407. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМЕК-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМК-НЗ з послідовності МН- домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 116, 117, 118, 119, 282, 404 та 406; та НМА-1.1 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та 407: НМК-І2 з послідовності Мі-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та 407; та НМК-ЇЗ з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 93, 94, 95, 96, 283, 405 та 407. 0203) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМА-НІ1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 242; НМА-НаІ2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 242; НМЕА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 242;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 243; НУВ-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 243; та/або НМК-І3 з послідовності МІ -домену, наведеної в
ЗЕО ІЮ МО: 243. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
НМВ-НІ з послідовності МН-домену, наведеної в 5ЕО ІЮО МО: 242; НМВ-НЗ2 з послідовності МН- домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 242; та НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО
ІО МО: 242. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-
Ї1 з послідовності Мі -домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 243; НМК-12 з послідовності МІ -домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 243; та НМК-І3З з послідовності МІ -домену, наведеної в БЕО ІЮ МО: 243. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕК-НІ1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 242; НМК-Н2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 242; НМЕА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 242;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 243; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 243; та НМК-1І З з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ
МО: 243. (0204) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 278 та 412;
НМВ-НАа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 278 та 412; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 278 та 412; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБО ІЮ МО: 279 та 413; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 279 та/або 413; НМА-ІЇ3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 279 та 413. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 278 та 412; НМЕА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 278 та 412; та НМА-НЗ з послідовності
МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 278 та 412. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-1 1 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5БЕО І МО: 279 та 413; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 279 та 413;
НМВ-Ї3З з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 279 та 413. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 278 та 412;
НМВ-НАа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 278 та 412; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 278 та 412; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБО ІЮ МО: 279 та 413; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 279 та 413; НМК-ІЇ3 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 279 та 413. 0205) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 275 та 414;
НМВ-НАа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 275 та 414; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 275 та 414; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБО ІЮ МО: 276 та 415; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних 60 послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 276 та/або 415; НМА-ІЇ3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 276 та 415. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 275 та 414; НМЕА-НО2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 275 та 414; та НМАК-НЗ з послідовності
МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 275 та 414. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-1 1 з послідовності Мі - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕБЕО І МО: 276 та 415; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 276 та 415;
НМВ-Ї3З з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 276 та 415. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМАК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 275 та 414;
НМВ-НАа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 275 та 414; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 275 та 414; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБО ІЮ МО: 276 та 415; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕБЕО ІЮ МО: 276 та 415; НМК-ІЇ3 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 276 та 415. (0206) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 280; НМА-НаІ2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 280; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 280;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 281; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 281; та/або НМК-І3 з послідовності МІ -домену, наведеної в
ЗЕО ІЮ МО: 281. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
НМУВ-НІ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 280; НУВ-На2 з послідовності МН- домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 280; та НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО
ІО МО: 280. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-
Ї1 з послідовності Мі -домену, наведеної в ЗЕО 10 МО: 281; НУВ-12 з послідовності Мі -домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 281; та НМК-І3З з послідовності МІ -домену, наведеної в БЕО ІЮ МО: 281. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕК-НІ1 з
Ко) послідовності МН-домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 280; НМК-Н2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 280; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 280;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 281; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 281; та НМЕК-1І З з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ
МО: 281.
І0207| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 123 та 292;
НМВ-НАа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 123 та 292; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 123 та 292; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБО ІЮ МО: 100 та 293; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 100 та 293; та/або НМК-І 3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 100 та 293. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 123 та 292; НМЕА-НО2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 123 та 292; та НМА-НЗ з послідовності
МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 123 та 292. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-1 1 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕБЕО ІЮ МО: 100 та 293; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 100 та 293;
НМВ-Ї3З з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 100 та 293. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 123 та 292;
НМВ-НАа2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 123 та 292; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 123 та 292; НМК-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗБО ІЮ МО: 100 та 293; НМК-І2 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО 10 МО: 100 та 293; НМК-ІЇ3 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 100 та 293. 0208) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 60 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 та 410; НМЕА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 288, 290, 408 та 410; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 та 410; НМК-11 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 та 411; НМК-1І2 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 289, 291, 409, та 411; та/або
НМВ-Ї3 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 289, 291, 409 та 411. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
НМВ-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 та 410; НМА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей
ЗЕБЕО І МО: 288, 290, 408 та 410; та НМК-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 та 410. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕ-11 з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 та 411; НМК-1І2 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 та 411; та НМЕ-І З з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 та 411. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМАК-НІ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 та 410; НМЕА-Н2 з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ
МО: 288, 290, 408 та 410; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 288, 290, 408 та 410; НМА-11 з послідовності Мі -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 та 411; НМК-1І2 з послідовності МІ - домену, вибраної з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 289, 291, 409 та 411; та НМЕ-І З з послідовності МІ -домену, вибраної з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 289, 291, 409 та А11. 0209) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 286; НМАК-НІ2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 286; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 286;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 287; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 287; та/або НМК-І3 з послідовності МІ -домену, наведеної в
ЗЕО ІЮ МО: 287. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
НМУВ-НІ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 286; НМА-НаІ з послідовності МН- домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 286; та НМАК-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО
ІО МО: 286. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-
Ї1 з послідовності Мі -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 287; НМК-12 з послідовності МІ -домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 287; та НМК-І3З з послідовності МІ -домену, наведеної в БЕО ІЮ МО: 287. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕК-НІ1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 286; НМК-Н2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 286; НУВ-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 286;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 287; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 287; та НМК-1І З з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ
МО: 287. 0210) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-Н1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 284; НМА-НаІ2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 284; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 284;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 285; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 285; та/або НМК-І3 з послідовності МІ -домену, наведеної в
ЗЕО ІЮ МО: 285. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
НМУВ-НІ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 284; НМЕА-НаІ з послідовності МН- домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 284; та НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО
ІО МО: 284. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМЕА-
Ї1 з послідовності Мі -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 285; НМК-12 з послідовності МІ -домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 285; та НМК-І3З з послідовності МІ -домену, наведеної в БЕО ІЮ МО: 285. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМА-НІ1 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 284; НМК-Н2 з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 284; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 284;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 285; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 285; та НМК-1І З з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ
МО: 285. 0211) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НУВ-НІ1 60 з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО:244; НМК-Н2 з послідовності МН-домену,
наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 244; НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в зЕО ІЮ МО: 244;
НМВ-11 з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 245; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 245; та/або НМК-І3 з послідовності МІ -домену, наведеної в
ЗЕО ІЮ МО: 245. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
НМУВ-НІ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 244; НУВ-На2 з послідовності МН- домену, наведеної в ЗЕО ІО МО: 244; та НМА-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО
ІО МО: 244. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-
Ї1 з послідовності Мі -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО:245; НУВ-12 з послідовності Мі -домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО:245; та НМК-І З з послідовності Мі -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО:245.
У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК-НІ з послідовності МН-домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО:244; НМЕ-Н2 з послідовності МН-домену, наведеної в 5ЕО ІЮ МО:244; НМАК-НЗ з послідовності МН-домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО:244;
НМВ-11 з послідовності Мі -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ МО:245; НМК-12 з послідовності МІ - домену, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 245; та НМК-1І З з послідовності МІ -домену, наведеної в ЗЕО ІЮ
МО: 245. 0212) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:242, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:243. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:242, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:243. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:244, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:245. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:244, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:245. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну
Ко) послідовність ФЕО ІЮ МО:275, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:276. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:275, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:276. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМ важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:278, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:279. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:278, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:279. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:280, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:281. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:280, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:281. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:282, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:283. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:282, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:283. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:284, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:285. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:284, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:285. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну 60 послідовність ФЕО ІЮ МО:286, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з Мі -
домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:287. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО:286, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:287. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМ важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:288, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:289. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:288, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:289. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:290, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:291. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:290, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:291. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:292, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:293. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:292, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:293. 0213) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:278, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:279. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:278, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:279. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві
Зо або три послідовності НМ важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:280, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:281. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:280, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:281. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:275, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:276. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:275, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:276. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:414, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО:415. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:414, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:415. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, який містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 123 і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 100. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 123, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 100. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:292, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:293. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:292, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:293. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві бо або три послідовності НМ важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:288, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:289. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:288, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:289. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:290, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:291. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:290, і/або МІ -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:291. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:286, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:287. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:286, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ
МО:287. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з МН-домену, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:284, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга з Мі - домену, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:285, 333 або 334. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО:284, і/або Мі-домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 285, 333 або 334. 0214) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), який містить (ї) послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність МЕАМТ (ЗЕО ІЮ МО: 175), МЕАМТ (ЗЕО ІЮО МО:204) або МЕАЇТ (ЗБО 10 МО:305), (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність тпавБартУмМАрБУка (ЗЕО ІО МО: 144), та (ії) послідовність НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ОБТУЗМУЗООЕРОМ (ЗЕО ІЮО МО: 145); та/"або (Б) варіабельний домен легкого
Зо ланцюга (М), який містить (ії) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність
ВАБОМУКМОЇГА (5ЕО ІО МО: 146), та (ії) послідовність НМЕ-12, що містить амінокислотну послідовність ААКІКЕТ (5ЕБО І МО: 147), та (ії) послідовність НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ОО'УОМУРРЕТ (5ЕО ІО МО:148). У деяких варіантах реалізації УН- домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 120, 246, 258 або 327; та/або М - домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО:97 або 312. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:246, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО:97; МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО
ІО МО:258, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО:97; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 120, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:97; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:327, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО:97; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:246, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:312;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО:258, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО:312; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 120, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:312; або МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:327, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:312. 0215) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), який містить (ї) послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ІМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 269), ІМАМ5 (ЗЕО ІО МО: 213) або ІМАІ 5 (ЗЕО
ІЮ МО: 306), (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ТІСАВОТУМАОЗМУКО (5ЕО ІО МО: 150), та (ії) послідовність НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ОБТУМСУУЗСООЕРОМ (ЗЕО ІО МО:151); та/або (Б) варіабельний домен легкого бо ланцюга (М), який містить (ії) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність
КАБОММУКЗОГА (ЗЕБО ІЮ МО: 152), та (ії) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ААБЗКОТ (5БО ІО МО: 153), та (ії) послідовність НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ОЮУУОМУРРЕТ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 148). У деяких варіантах реалізації
МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше 9095, щонайменше на 91956,щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮ МО:341, 127, 247, 259 або 328; та/або МІ - домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 95965, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 104 або 248. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 127, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 104; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО:341, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 104; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:247, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:104; МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:259, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 104; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:328, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:104; МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 127, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО:248; МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:341 а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО:248;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ОО МО: 247, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:248; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО:259, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:248; або МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10:328, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:248. 0216) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить: (ї) послідовність НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність Хі: ХгОХзМ, де Хі являє собою 5 або Т; Хо являє собою У або 5; та
Зо Хз являє собою М, Ї або М (ЗЕБЕО ІЮО МО:307); (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ГІ5О5ЗСОБЕІЇХ:УМАОБМКО, де Хі являє собою І або Т (5ЕО ІО
МО:308); та (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЕХ:ХгХзУВЕРОХ», де Хі являє собою М або 0; Х2 являє собою М або 0; Хз являє собою Е. або
М; ії Х. являє собою О або М (ЗЕО ІЮ МО:309); та/або (р) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: (і) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність
ВАХІОБМУХ»І А, де Хі являє собою 5 або р; та Хо являє собою Т або 5 (5ЕО ІЮ МО: 310); (ії) послідовність НУК-1 2, що містить амінокислотну послідовність Х:АХ2ХзВАХ», де Хі: являє собою б, А або 0; Х2 являє собою 5 або В; Хз являє собою 5, М або Т; та Х. являє собою Т або А (ЗБО І МО:311); та (ії) послідовність НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність
ООМУОКРРІ Т (ЗЕО ІО МО: 160). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить (ї) послідовність
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗХОММ (5ЕО ІЮ МО:270), ЗМОММ (ЗЕО ІО МО: 221) або 5МОІЇМ (ЗЕО ІЮ МО':313), (її) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ГІЗСаЗСЕПУМАрБУКа (5ЕО ІЮ МО: 156), і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕММКЕУКЕРОЮ (ЗЕО ІЮ МО: 157); і/або (5) варіабельний домен важкого ланцюга (МІ), що містить (ї) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність КАБОБМУТУГА (БО ІО МО: 158), (ії) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗАЗ5КАТ (5ЕО ІО МО: 1559), і (ії) послідовність НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ООУУОКРРІТ (5ЕО ІО МО: 160). У деяких варіантах реалізації МН- домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 133, 260, 329 або 2459; і/або МІ -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 95965, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична до амінокислотної послідовності зЕО ІЮ МО:134, 250, 251, 417, 418 або 419. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 133, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 134; МН-домен містить 60 амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:260, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 134; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:329, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 134; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:249, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 134;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:133, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:417; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:260, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:417; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:329, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:417; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:249, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:417; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:418,
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:260; а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:418, МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:329; а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:418, МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:249; а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:418, МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:133; а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:419, МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:260; а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:419,
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:329; а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:419, МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:249; а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:419, МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 133, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:250; МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:260, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:250; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:329, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:250;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ОО МО: 133, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО:251; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:260, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:251; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:329, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:251; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:249, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 134; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:249, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:250; або МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:249, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:251. 0217) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить: (І) послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність Х:Хг2АХз5, де Хі являє собою 5 або Т; Хо являє собою М, У, Н або р; ії Хз являє собою М, Ї або М (ЗЕО І МО:297); (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність СІЗХ:Х2ХзХаХ5ХвУ У Х7Хв5ХоКа. де Хі являє собою А або 5; Хо являє собою с, 5 або відсутній; Хз являє собою 5, О або 0; Ха являє собою с або 5; Х5 являє собою 0, 5 або С; Хв являє собою Т або А; Х7 являє собою Р, с, М, І, А або 5; Хв являє собою А,
Ор або с; і Хо являє собою М або М (5ЕО ІО МО:298); і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ РОМ (ЗЕО ІО МО: 193): або (Б) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: (ї) послідовність НМК-Ї1, що містить амінокислотну послідовність ХОСХ1Х2ХзО5Х: У УХ»5, де Хі являє собою 0, с, 5, І або відсутній; Хо являє собою 5,
М, б, У, О або відсутній; Хз являє собою 5, У, Т або Юр; Ха являє собою Н, Т, 5 або У; і Х5 являє собою сб або А (ЗЕО ІЮ МО:299); (ії) послідовність НМЕК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗОХІХ2ВРХ», де Хі являє собою О або М; Хо являє собою Е, К, або 0); і Хз являє собою З або Р (ЗЕО ІО МО:300); ії (ії) послідовність НМК-Ї3, що містить амінокислотну послідовність ХіІХгуОХзХаХ5УХеМХ»;7, де Хі являє собою С або А; Хг2 являє собою СО або А; Хз
БО являє собою с, У, 0), 5 або А; Ха являє собою 5, Е або Т; Х5 являє собою Т або 5; Хв, являє собою А, Ї, М, Ї або Т; і Х7 являє собою Т, А, О або Р (5ЕО ІО МО:301). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить: (1) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність
ЗХІАХ25, де Хі являє собою М або У; і де Х?2 являє собою М, Ї або М (5ЕО ІЮ МО:302); (ії) послідовність НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БІЗХ: СХ»Хз ОТ УХАХ5ЗМУКО, де
Хі являє собою А або 5; Хо являє собою с або відсутній; Хз являє собою 5 або б; Ха являє собою Р, с або УМ; і Хо являє собою А або О (5ЕО ІО МО:303); і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (5ЕО ІЮ МО: 193): і/або (5) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: (ї) послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну 60 послідовність ЗОСХІУ5ЗУМХУУА, де Хі являє собою 5 або А (5ЕО ІЮ МО:304); (ії) послідовність
НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮОККРБ (ЗЕО ІЮ МО:336); і (ії) послідовність
НМВ-І3, що містить амінокислотну послідовність ООУрОББЗУТМР (ЗЕО ІО МО: 172). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить (ї) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (5ЕО ІЮ МО: 194), БМАМ5 (5ЕО ІЮ МО:271) або 5МАЇ 5 (ЗЕО ІЮ МО:318), (і) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ІЗАСОБОТУУРАЗМУКО (ЗБО І МО: 195); ї (її) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЕТУМУМНІ-РОУ (ЗЕО ІО МО: 193). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 925965, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 135, 263, 264 або 330. У деяких варіантах реалізації
МН-домен містить (ї) послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІО МО: 194), БМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО:271) або ЗМАЇ 5 (ЗЕО ІЮ МО:318), (ії) послідовність НМЕ-
Н2, що містить амінокислотну послідовність СІЗЗОБОТУУСОрУКОо (5БО ІЮ МО: 197); і (іїї) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ РОМ (ЗЕО ІО МО: 193).
У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 929565, щонайменше на 9395, щонайменше на 949565, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 137, 265, 266 або 331. У деяких варіантах реалізації МН-домен містить (ї) послідовність НУК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗМАМЗ (5ЕО ІЮ МО:200), ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО:272) або
ЗУАЇ 5 (5ЕБЕО ІЮ МО:319), (ії) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
І5ББОСОГУУМОБМУКО (5ЕО ІЮО МО:201), і (ії) послідовність НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУМУМНІ РОМ (5ЕО ІЮО МО: 193). У деяких варіантах реалізації МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9296, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 139, 267, 268 або 332. У деяких варіантах реалізації
МІ-домен містить одну або більше людських каркасних послідовностей ІСІ М3. У деяких
Зо варіантах реалізації МіІ-домен містить чотири людських каркасних послідовностей ІСІ М3. У деяких варіантах реалізації Мі -домен містить послідовність ЕМ/1--НМУВ-1І1--ЕМ/2--НУВ-12--
ЕМІ3--НУВ-І3--ЕМУМУ4 (від М-кінця до С-кінця), де ЕМУЇ містить амінокислотну послідовність
ЗУЕГ ТОРРБУБУБРООТАВІТО (5ЕБО І МО:314), РУМ2 містить амінокислотну послідовність
МУООКРООАРМТІ ТМ (ЗЕБО ОО МО:315), ЕМУУЗ містить амінокислотну послідовність
МІРЕВЕБИазББЗОТТМТІ ТІЗИМОАЕОЕАОММО (5ЕБО ІО МО: 316; ії РМ/4 містить амінокислотну послідовність ЕООСТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО:317). У деяких варіантах реалізації варіабельний МІ - домен містить () послідовність НМК-Ї1, що містить амінокислотну послідовність
ЗБОБУЗБЗУХУХА (5БО ІЮ МО: 170), (ії) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮОКАРЗ (5ЕО ІО МО:336), і (ії) послідовність НМК-1І 3, що містить амінокислотну послідовність СБУрОЗЗУТМР (ЗБО ІО МО: 172). У деяких варіантах реалізації Мі -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична до амінокислотної послідовності зБЕО ІЮ МО:252. У деяких варіантах реалізації
МІ-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична до амінокислотної послідовності зЕО ІЮ МО:254. У деяких варіантах реалізації
МІ-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 10095 ідентична до амінокислотної послідовності зБЕО ІЮ МО:416. У деяких варіантах реалізації
МІ-домен містить (ії) послідовність НМК-Ї1, що містить амінокислотну послідовність
ЗООБАУББЗУХУХА (5БО ІО МО:261), (ії) послідовність НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮОКАРЗ (5ЕО ІЮО МО:336), (іїї) і послідовність НМК-1І-3, що містить амінокислотну послідовність СБУрОЗЗУТМР (ЗБО ІО МО: 172). У деяких варіантах реалізації Мі -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, по щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або 60 10095 ідентична до амінокислотної послідовності ЕС ІЮ МО:262. У деяких варіантах реалізації
МН-домен містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО:263; МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:252, а МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:264; а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:252, МН-домен містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО:330; а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:252, МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 135, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 137, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:252;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 139, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:265, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:266, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:331, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:267, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:252;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:268, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:332, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:252; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:263, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:264, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:330, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:262;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:265, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:266, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:331, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:267, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:268, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:262;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО:332, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:263, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:254; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:264, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:330, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:265, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО:266, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:331, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 254;
МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:267, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:268, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:332, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 254; МН-домен містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО:263, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:264, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:330, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:265, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 416;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО:266, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО:331, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:267, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО:268, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 416; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:332, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 416, МН-домен містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 135, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:262; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 137, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:262;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 135, а Мі-домен містить 60 амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:254; МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 135, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:416; МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 137, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:254; МН-домен містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 137, а
МІ-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:416; МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:254;
МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 139, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:416; або МН-домен містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:139, а МІ -домен містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:262. 0218) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить УН- домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 120; і/абоміІ -домен, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО:97. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 127, іабо Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність 5600 ІЮ МО: 104. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 133, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 134. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН- домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:135, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 136. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 137, іабо Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 138. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 139, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 140. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН- домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 141, і/або Мі -домен, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 142. 0219) У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) послідовність НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕЗЕЗХІХ2АМХУ», де Хі являє собою М або І; Х» являє собою Е або
М; ії Хз являє собою Т або 5 (ЗЕБО ІЮО МО: 185); (Б) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ТІОХхАХхЮТУМАрБУКОИ, де Ха являє собою 5 або А і Х5 являє
Зо собою сб або ОО (5ЕБЕО ІЮ МО: 186); (с) послідовність НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЮОЗТУХєУМ5СООЕЕОМ, де Хв являє собою З або с (5ЕБО ІЮ МО: 187); (94) послідовність НМЕА-І-1, що містить амінокислотну послідовність КАБОММУХ7ХвОХеА, де Х7 являє собою К або К; Хв являє собою М або 5; і Хе являє собою І або І (ЗЕО ІЮ МО: 188); (є) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ААХ:іоХ1иї!АХ:і2Т, де Хо являє собою К або 5; Хії являє собою І або 5; і Хі» являє собою Е або Ю (ЗЕО ІО МО: 189); ії (ї) послідовність НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ООММОМУРРЕТ (ЗЕО ІО МО: 148). 0220) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 143-148 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮ МО:143-145, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга, вибрані з «ЕО ІЮ МО:146-148). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 148-153 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮ МО: 149-151 і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга, вибрані з БЗЕО ІО МО: 152, 153 і 148). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з 5ЕО ІЮ МО:155-160 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з БЗЕО ІЮ МО: 155-
БО 157 і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга, вибрані з зЗЕО ІЮ МО: 158-160).
У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з
ЗЕО ІЮ МО:161-166 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮ МО: 161-163 і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга, вибрані з ФЕО
ІО МО: 164-166). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМЕК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 161-166 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО І МО:161-163, і/або одну, дві або три послідовності НУК варіабельного домену легкого ланцюга, наведеного в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації 60 антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 161, 163, 168 і 170-172 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга, вибрані з ЗЕО
ІО МО: 161, 168 і 163, і/або одну, дві або три послідовності НУК легкого ланцюга, вибрані з БЕО
ІО МО: 170-172). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМЕК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 161, 163, 168 і 170-172 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМК важкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮ МО: 161, 168 і 163, і/або одну, дві або три послідовності НМ варіабельного домену легкого ланцюга, наведеного в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 163, 173, 174 і 176-178 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМ важкого ланцюга, вибрані з БЕО ІО МО: 163, 173 і 174, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга, вибрані з 5ЕО ІЮО МО: 176-178). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з 5БЕО ІЮ МО: 162, 163, 179 їі 182-184 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга, вибрані з 5БЕО ІО МО: 162, 163 і 179, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга, вибрані з ЗЕО ІЮО МО: 182-184). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НУК, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 162, 163, 179 ї 182-184 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМ важкого ланцюга, вибрані з БЕО ІЮ МО: 162, 163 і 179, і/або одну, дві або три послідовності НМЕ варіабельного домену легкого ланцюга, наведеного в таблиці 2). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей
НМЕ, що мають амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 120 і 97 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга з послідовності варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 120 і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з послідовності варіабельного домену легкого ланцюга 5ЕО ІО МО: 97). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМК з послідовностей варіабельного домену ЗЕО ІЮ МО: 127 і 104 (наприклад, одну, дві або три послідовності НУК важкого ланцюга з послідовності варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 127 і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з послідовності варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕО ІЮО МО: 104). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість послідовностей НМЕ з послідовностей варіабельного домену ЗЕО ІЮ МО: 97, 104, 120 і 127 (наприклад, одну, дві або три послідовності НМЕК важкого ланцюга з послідовності варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 120 ї 127, і/або одну, дві або три послідовності НМК легкого ланцюга з послідовності варіабельного домену легкого ланцюга 5ЕО
ІО МО:97 і 104). 0221) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 143; НМЕК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 144; і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 145; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 146; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 147; ї НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМА-НІ1, яка містить амінокислотну послідовність 5Е00 ІЮ МО:149, НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:150, ії НМК -НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 151; і/або (Б) МІ-домен, що містить НМК-1-1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 152; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮО МО: 153; ії НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (ах МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 143 або 149, НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 144 або 150, і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 145 або 151, і/або (Б) МІ -домен, що містить НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 146 або 152, НМЕА-1І 2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 147 або 153, і НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 155; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 156; і НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; і/або (Б) МІ - 60 домен, що містить НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 158; НМК-12,
що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 159; ї НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 160. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 161; НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 162; Її НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163 і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕ-1І 1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:164, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:165, і НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 166. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 161, НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:168, ії НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; і/або (Б) МІ-домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 170, НМК-1І 2, що містить амінокислотну послідовність зЕО 1Ю МО:171, і НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 172. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 173; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 174; і НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; і/або (Б) МІ - домен, що містить НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 176; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 177; і НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 178. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 179, НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:162, і НМАЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 163; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕА-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 182; НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 183; ії НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 184. (0222) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить УН- домен, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; і/або Мі -домен, що містить
НМВ-Ї1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 164; НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; і НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 166. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 137; і/або Мі -домен, що містить
НМВ-Ї1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 170; НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 171; ї НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 172. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:139, і/або МІ -домен, що містить
НМУВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 176; НМК-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 177; ії НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 178. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить
МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 141; і/або МІ -домен, що містить
НМВ-Ї1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 182; НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 183; ї НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 184. 0223) У деяких варіантах реалізації антитіло містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:161, НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:162, і НМК -НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМК-1-1, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 164, 170, 176 або 182, НМЕА-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:165, 171, 177 або 183, і НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМА-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 161; НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:163, і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕ-1.1, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 164, 170, 176 або 182, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183, і НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а)
МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 173; НМА-
Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 174; ії НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 163; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:164, 170, 176 або 182, НМК-І2, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕБЕО І МО:165, 171, 177 або 183, ії НМК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 179; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 162; і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163 і/або (Б) МІ - домен, що містить НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО:164, 170, 176 або 182; НМЕА-12, яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183, їі
НМВ-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 135; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМЕА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164, 170, 176 або 182, НМРК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183, і НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 137; і/або (5) МІ -домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 164, 170, 176 або 182, НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО І МО: 165, 171, 177 або 183, НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить амінокислотну послідовність зЕО
ІО МО: 139; і/або (Б) МІ -домен, що містить НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО
ІО МО: 164, 170, 176 або 182, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183, і НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО:166, 172, 178 або 184. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН- домен, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 141; і/або (Б) МІ -домен, що містить
НМВА-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 164, 170, 176 або 182, НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 165, 171, 177 або 183, НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 166, 172, 178 або 184. (0224) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) УН- домен, що містить одну, дві або три послідовності НМЕ з ЗЕО ІЮ МО: 242; і/або (Б) МІ -домен, що містить одну, дві або три послідовності НМА з 5ЕО ІЮ МО:243. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить одну, дві або три послідовності НМК з 5ЕО ІЮО МО: 244; і/або (Б) Мі -домен, що містить одну, дві або три послідовності НМЕ з ЗЕО ІЮ МО:245.
І0225| Як описано вище, в даній галузі техніки відомі різні способи визначення меж гіперваріабельних областей (НУК) або областей (СОК), що визначають компліментарність, які можна застосовувати по відношенню до описаних в даному документі послідовностей варіабельних доменів. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить НМК за визначенням Споїйіа, Караї, ІМСТ або їх комбінації (наприклад, одну або більше НМА за визначенням відповідно до одного варіанту визначення меж і одну або більше
НМК за визначенням згідно з іншим варіантом визначення меж). Послідовності НМК антитіл відповідно до даного винаходу, які визначені згідно з трьома відомими варіантами визначення меж (Споїпіа, Кабраї і ІМСТ), наведені в таблиці 5. У контексті даного документу, якщо не вказано інше, нумерація залишків НУК визначена за нумерацією Кабаї.
Таблиця 5
Варіанти визначення меж НМК.
Нит 4 (Спотіа)
Нит 4 (каба) цит 4 (Мет)
Нит 7 (Спотіа)
Таблиця 5
Варіанти визначення меж НМК.
Нит 7 (МСТ)
АВ? (Споїтіа)
АВ? (кара!)
АВ? (Мет)
АВОБ
(Спотіа)
АВОБ
(кара!)
АВОБ
(МСТ) у (Спотіа) у (кара!) у (ІМСТ)
АВІ119 (Споїпіа)
АВІ119 (Кара!)
АВІ119 (Мет)
АВІ119 (Споїпіа)
АВІ119 (Кара!)
Таблиця 5
Варіанти визначення меж НМК.
АВІЗ5 (Спотіа)
АВІЗ5 (кава
АВІЗб (кава
АВІЗб (Мет)
АВІЗб (Спотіа)
АВІЗб (кава
АВЗ
(кара)
АВЗ
(Спотіа)
АВЗ
(Спотіа)
АВЗ
(кара)
АВА5 (кава)
АВА5 (Спотіа)
АВА5 (Спотіа)
Таблиця 5
Варіанти визначення меж НМК. (0226) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 НМК, перерахованих в таблиці 5 (наприклад, МІ -домен, що містить 1, 2 або З НУК легкого ланцюга, перерахованих в таблиці 5, і/або МН-домен, що містить 1, 2 або З НУК важкого ланцюга, перерахованих в таблиці 5). (0227) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить УН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 191; НМЕК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 192; і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність хЕО
ІО МО: 191; НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 196; ії НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 198; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 199; ї НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МІ -домен, що містить НМК- 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 164; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 165; і НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 166, і/або МН-домен, що містить НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 191 або 198, НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 192, 196 або 199,
НМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить Мі -домен, що містить НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО:232, НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:233, і НМНК-І 3, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО:234, і/або УН- домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:230, НМК-На2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:231, ії НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:232.У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить Мі -домен, що містить НМК-І1 яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО:239, НМУВ-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:240, і НМЕ-1І 3, яка містить
Ко) амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:241, і/або МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:219, НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:238, і НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 237. 0228) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить УН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 194; НМЕК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 195; і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність хЕО
ІО МО: 194; НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 197; ії НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 200; НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 201; ї НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МІ -домен, що містить НМК- 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 164; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 165; і НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 166, і/або МН-домен, що містить НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 194, 198 або 200, НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 195, 197 або 201, НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮО МО: 193. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить Мі -домен, що містить НМА-11, що
БО містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 232, НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:233, ї НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 234; і/або (Б) МН-домен, що містить НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ
МО:227, НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:228, і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:230. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить Мі-домен, що містить НМК-Ї1, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 239, НМК-1І 2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:240, і НМА-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 241; і/або (5) МН-домен, що містить НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:235, НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО:236, і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:237. (0229) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить УН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 161; НМЕК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 162; і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність хЕО
ІО МО: 161, НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:168, ії НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:163. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 173; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 174; ії НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163.
ІО230) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) УН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 202; НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ФЕО І МО: 203; ії НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 145; і/або (5) МІ -домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність з5ЕО ІЮ МО: 146; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 147, ї НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМА-НІ1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 211; НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 212; ії НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 151; і/або (Б) МІ-домен, що містить НМК-1-1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 152; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 153; ії НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (ах МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 219; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 220; і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; і/або (6) Мі -домен, що містить НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:158, НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; ії НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 160. 0231) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 204; НМЕК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 144; і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 145; і/або (5) МІ -домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 146; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 147; ї НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМА-НІ1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 213; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150; ії НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 151; і/або (Б) МІ-домен, що містить НМК-1-1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 152; НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮО МО: 153; ії НМВ-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (ах МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 221; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 156; і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; і/або (Б) Мі -домен, що містить НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:158, НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; їі НМЕА-І3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 160. 0232) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) УН- домен, що містить НМЕ-НТІ, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 205; НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 206; і НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 207; і/або (5) МІ -домен, що містить НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 208; НМЕ-12, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 209; ії НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 210. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (а) МН-домен, що містить НМА-НІ1, 60 яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 214; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 215; ії НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 216; і/або (Б) МІ-домен, що містить НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 217; НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 218; і НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 148. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить (ах МН-домен, що містить НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 222; НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 223; і НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 224; і/або (Б) Мі -домен, що містить НМК-1-1, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 225; НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 226; ії НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 160.
ІЇ0233| У деяких варіантах реалізації будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації антитіло підсилює фагоцитоз макрофагів, які експресують людський поліпептид ЗІКР-а, підсилює активацію дендритних клітин, що експресують людський поліпептид БІКР-а, пригнічує іп мімо ріст пухлини або пухлинних клітин, що експресують СО4А7, і/або не запобігає взаємодії між клітиною, що експресує СО47-, і Т-клітиною. Типові методи аналізу для визначення фагоцитозу, активації дендритних клітин, інгібування росту пухлини і взаємодії між СО47- експресуючими клітинами і Т-клітинами (наприклад, аналізу адгезії) описані в даному документі і відомі в даній галузі техніки.
Отримання антитіл і інші властивості антитіл (0234) Антитіло відповідно до даного винаходу можна отримувати будь-якими способами, що відомі в даній галузі техніки. Типові методики отримання антитіл описані нижче; однак ці типові методики наведені виключно в ілюстративних цілях і не передбачають обмеження. Крім того, додатково описані властивості типових антитіл, що передбачаються в разі застосування описаних в даному документі антитіл.
І0235| У деяких варіантах реалізації антитіло, яке «зв'язує» антиген, має константу дисоціації (Кд) щодо антигену, меншу або рівну 1 мкМ за 25"С. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу має константу дисоціації (Кд) щодо людських поліпептидів 5ІКР-а мі і/або м2, меншу або рівну 1 мкМ за 25"С, меншу або рівну 500 НМ за 25"С, меншу або рівну 400 нМ за 25"С, меншу або рівну 300 нМ за 25"С, меншу або рівну 250
Зо НМ за 25"С, меншу або рівну 200 нМ за 25"С, меншу або рівну 200 нМ за 25"С, меншу або рівну 100 нМ за 25"С або меншу або рівну 50 нМ за 25"С. У деяких варіантах реалізації антитіло, яке зв'язує людський поліпептид 5ІКР-а і один або більше нелюдських поліпептидів 5ІКР-а, зв'язує людський поліпептид ЗІКР-а з більшою афінністю (наприклад, в 10 або в 100 разів більше), ніж нелюдський поліпептид ІКР-й0, хоча все ще вважається, що воно «зв'язує» обидва поліпептиди. У деяких варіантах реалізації антитіло, яке зв'язує нелюдський поліпептид 5ІКР-а і один або більше людських поліпептидів 5ІКР-с, зв'язує нелюдський поліпептид 5ІКР-а з більшою афінністю (наприклад, в 10 або в 100 разів більшою), ніж людський поліпептид 5ІКР-а, хоча все ще вважається, що воно «зв'язує» обидва поліпептиди. Аналітичні методи для визначення афінності зв'язування, що відомі в даній області техніки, і включають, без обмежень, метод поверхневого плазмонного резонансу (ППР), наприклад, описаний в даному документі; аналіз зв'язування радіоактивно міченого антигену (РІА), наприклад, із застосуванням РЕар- версії антитіла і його антигену; і т. д. Інші типові методи аналізу зв'язування описані в даному документі.
І0236| Щоб отримати антиген, його можна очистити або будь-яким іншим способом отримати з природного джерела, або ж його можна експресувати, використовуючи рекомбінантні технології. У деяких варіантах реалізації антиген можна використовувати у вигляді розчинного білка. У деяких варіантах реалізації антиген може бути кон'югований з іншим поліпептидом або іншою сполукою, наприклад, для підвищення його імуногенності. Наприклад, описаний в даному документі антиген може бути зв'язаний з Ес-областю. У деяких варіантах реалізації клітку, що експресує антиген на своїй поверхні, можна використовувати в якості антигену.
І0237| Поліклональні антитіла можна одержувати в організмі тварини за допомогою декількох підшкірних (П/Ш) або внутрішньочеревних (В/Ч) ін'єкцій антигену і ад'юванту.
Наприклад, в даному документі наведені описи імунізації курей. У деяких варіантах реалізації антиген кон'югований з імуногенним білком, наприклад, гемоціаніном фісурели, сироватковим альбуміном, бичачим тироглобуліном або інгібітором соєвого трипсину, за допомогою біфункціонального деріватизуючого агента. В даному документі наведені типові способи імунізації курей. Релевантні способи, які підходять для ряду інших організмів, добре відомі в даній галузі техніки.
І0238| Як описано вище, моноклональні антитіла можна одержувати низкою способів. У 60 деяких варіантах реалізації моноклональних антитіл відповідно до даного винаходу отримують,
використовуючи гібридомний спосіб, вперше описаний в КопПіег еї аї., Маїцге, 256:495 (1975), і додатково описаний в Ноподо єї аї, Нубгідота, 14(3): 253-260 (1995); Напом еї а!., Апіїродіев5: А
І арогаїогу Маппеа, (Соїа 5ргіпд Нагрог І арогафогу Ргез5, 2па ей. 1988); і Наттетіна еї аї, в:
Мопосіопа! Апіїбодіеєє апа Т-Се Нургідотавз 563-681 (ЕІсемієг, М.М., 1981). Технологія людської гібридоми (технологія триоми) описана в Моптеге і Вгапаїеіп, Нівіоіоду апа
Нісіораїпоїоду, 20(3):927-937 (2005) і МоПтегз і Вгапаїєїп, Меїтйоавз апа Ріпаіпдзо іп Ехрегітепіаї! апа Сіїпісаї Рнаптасоіоду, 27(3): 185-91 (2005). Культуральне середовище, в якому ростуть клітини гібридоми, можна досліджувати щодо наявності антитіла, яке представляє інтерес наприклад, методом іп міо аналізу зв'язування, імунопреципітації, ЕГІ5А, РІА іт. д.а афінність зв'язування можна визначити, наприклад, в аналізі Скетчарда. Гібридому, яка виробляє антитіла з необхідними зв'язуючими властивостями, можна субклонувати і вирощувати, використовуючи відомі способи культивування, вирощувати іп мімо у вигляді асцитних пухлин в організмі тварини і т. д. 0239) У деяких варіантах реалізації моноклональне антитіло отримують, використовуючи такий метод, як застосування бібліотеки фагового дисплею. Див., наприклад, Ноодепроот 6ї аї. іп Меїнодз іп Моїесшіаг Віоіоду 178:1-37 (О'Вгівп еї а!., ед., Нитап Ргез5, Тоїоула, М.Т. 2001). У деяких варіантах реалізації гени МН і Мі клонують за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і випадковим чином рекомбінують у фагових бібліотеках, які потім досліджують щодо антигензв'язуючого фага, наприклад, як описано в М/іпіег еї аї., Апп. Неум. Іттипої, 12: 433-455 (1994). Фаг, як правило, являє собою фрагменти антитіл, як у вигляді одноланцюгових фрагментів Ем (зсЕм), так і у вигляді фрагментів Бар. В альтернативному варіанті можна клонувати наївний репертуар(наприклад від людини), щоб отримати єдине джерело антитіл до широкого діапазону невласних і також власних антигенів без будь-якої імунізації, як описано в
Ссиінйнз5 еїа!І., ЕМВО У, 12: 725-734 (1993). І нарешті, наївні бібліотеки також можна отримувати синтетично, клонуючи неперебудовані М-генні сегменти зі стовбурових клітин і використовуючи
ПЛР-праймери, що містять випадкову послідовність, для кодування високоваріабельних областей СОКЗ і для здійснення перебудови іп міїго, як описано в Ноодепроот апа Уміпіег, 5.
МО!. Віої, 227: 381-388 (1992). (0240) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою
Зо куряче антитіло. Курячі антитіла можна отримувати різними способами, відомими в даній галузі техніки; див., наприклад, патенти США Мо 6143559; 8592644; і 9380769. (0241 У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою химерне антитіло. Див., наприклад, патент США Мо 4816567 і Моітізоп еї аї., Ргос. Маї!. Асай.
Зсі. БА, 81:6851-6855 (1984). У деяких варіантах реалізації химерне антитіло містить нелюдську варіабельну область (наприклад, варіабельну область, отриману від курки, миші, щура, хом'яка, кролика або відмінного від людини примата, такого як мавпа) і людську константну область. У деяких варіантах реалізації химерне антитіло являє собою антитіло «3 переключеним класом», в якому був змінений клас або підклас в порівнянні з батьківським антитілом. Химерні антитіла включають їх антигензв'язуючі фрагменти. (02421 У деяких варіантах реалізації химерне антитіло являє собою гуманізоване антитіло.
Нелюдське антитіло можна гуманізувати, щоб знизити його імуногенність для людини, зберігаючи при цьому специфічність і афінність батьківського нелюдського антитіла. У загальному випадку гуманізоване антитіло містить один або більше варіабельних доменів, в яких НМК, наприклад, СОК (або їх частини) отримані з нелюдського антитіла (наприклад, курячого антитіла), а ЕК (або їх частини) отримані з послідовностей людського антитіла.
Гуманізоване антитіло також необов'язково буде містити щонайменше частину людської константної області. У деяких варіантах реалізації деякі залишки ЕК в гуманізованому антитілі заміщені відповідними залишками з нелюдського антитіла (наприклад, антитіла, з якого отримані залишки НМК), наприклад, для відновлення або поліпшення специфічності або афінності антитіла. Огляд гуманізованих антитіл і способів їх отримання наведено наприклад, в
АІтадгто апа Егапезоп, Егопі. Віовсі. 13:1619-1633 (2008). Також були описані способи гуманізації курячих антитіл, наприклад, в УМО2005014653.
І0243| Людські каркасні області, які підходять для гуманізації, включають, але не обмежуються цим: каркасні області, вибрані методом «найкращої відповідності»; каркасні області, отримані з консенсусної послідовності людських антитіл конкретної підгрупи варіабельних областей важкого або легкого ланцюга; людські соматично мутовані каркасні області або каркасні області людської зародкової лінії; і каркасні області, отримані при скринінгу бібліотек ЕК. Див., наприклад, 5ітв еї аї. 9). Іттипої. 151:2296 (1993); Сапег єї аі. Ргос. Маї!
Асад. 5сі. ОБА, 89:4285 (1992); Ргевіа вї аї. 9). Іттипої, 151:2623 (1993); АІтадго апа Егапввоп, 60 Егопі. Віовсі. 13:1619-1633 (2008); та Васа еї аї., 9. Віої Спет. 272:10678-10684 (1997).
(0244) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою людське антитіло. Людські антитіла можна отримувати різними способами, відомими в даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації людське антитіло виробляється відмінною від людини твариною, такою як генетично змінені кури (див., наприклад, патенти США Мо 8592644; і 9380769) і/або миші, що описані в даному документі. В цілому, людські антитіла описані в
Гопрего, Сип. Оріп. Іттипої!. 20:450-459 (2008). (0245) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу виробляється в організмі курки або отримано з нього, наприклад, за допомогою описаних в даному документі способів. (0246) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою фрагмент антитіла, включаючи, без обмежень, фрагмент Раб, Е(аб)2, Рар'-5Н, Ем або 5сЕм, або однодоменне, що складається з одного важкого ланцюга або антитіло, що складається з одного легкого ланцюга. Фрагменти антитіл можна отримувати, наприклад, шляхом ферментативного розщеплення або рекомбінантними способами. У деяких варіантах реалізації для створення фрагмента антитіла використовують протеолітичне розщеплення інтактного антитіла, наприклад, як описано в Могітоїо еї аїЇ., Чдошгтпа! ої Віоспетіса! апа Віорпувзіса! Меїнодв 24:107-117 (1992) і Вгеппап еї аїЇ., бсіепсє, 229:81 (1985). У деяких варіантах реалізації фрагмент антитіла отримують за допомогою рекомбінантної клітини-господаря. Наприклад, фрагменти антитіл Рар, Ем ії 5сЕм експресуються і секретуються Е. соїї. В альтернативному варіанті фрагменти антитіл можна виділяти з фагової бібліотеки антитіл.
І0247| Фрагменти Бар'ЄЗН можна безпосередньо виділяти з Е. соїї і проводити їх хімічне сполучення з утворенням фрагментів Е(аб')». Див. Сапег єї аї., Віо/Тесппоіїоду 10:163-167 (1992). Фрагменти Е(ар)2 також можна безпосередньо виділяти з культури рекомбінантних клітин-господарів. Фрагменти Бар і Е(ар)2 з підвищеним іп мімо часом напіввиведення, що містять залишки зв'язування епітопа рецептора реутилізації, описані в патенті США Мо 5869046. (0248) У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою одноланцюговий фрагмент Ем (5сЕм). Див. УМО 93/16185 і патенти США Мо 5571894 і 5587458. Можна конструювати злиті білки см з отриманням злиття ефекторного білку в аміно- або карбокси-кінці 5сЕм. Фрагмент антитіла також може являти собою «лінійне антитіло», наприклад, описане в патенті США Мо
Зо 5641870. Такі лінійні антитіла можуть бути моноспецифічними або біспецифічними. (0249) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою мультиспецифічне антитіло. Мультиспецифічні антитіла мають специфічність зв'язування щодо більш ніж одного антигену (наприклад, мають дві, три або більше специфічності зв'язування). У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою біоспецифічне антитіло. У деяких варіантах реалізації біспецифічне антитіло має дві різні специфічності зв'язування щодо одного антигену (наприклад, що характеризуються різною афінністю зв'язування і/або різними конкретними епітопами одного антигену) У деяких варіантах реалізації біспецифічне антитіло характеризується специфічністю зв'язування щодо двох різних антигенів. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою повнорозмірне або інтактне антитіло. У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою фрагмент антитіла відповідно до даного винаходу. 0250) В даному документі передбачені біспецифічні або мультиспецифічні антитіла з рядом комбінацій варіантів специфічності зв'язування. У деяких варіантах реалізації біспецифічне антитіло має першу специфічність зв'язування щодо одного або більше поліпептидів ЗІКР-а, що описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації біспецифічне антитіло має другу специфічність зв'язування щодо антигену, який експресується раковою клітиною, наприклад, на клітинній поверхні. Приклади таких антигенів включають, без обмежень, СО19, СО20, СО022,
Созо, Сб033, 2038, 6052, 6056, 6070, 2074, 60795, С0123, 20138, С51/5І АМЕ7, Ттор-2, 514,
ЕрпА4, ВСМА, муцин 1, муцин 16, РТК7, РО-І1, 5ТЕАРІ, рецептор ендотеліну В, мезотелін,
ЕСЕРЕМІЇ, ЕМРРЗ, 5І С44А4, СММВ, нектин 4, МарРіг2б, ГІМ-1А, гуаніліл циклазу С, 011 3, ЕСЕК,
НЕК2, МЕСБЕ, МЕСБЕРЕ, інтегрин смр3, інтегрин а5В1, МЕТ, ІЕЕ, ТЕКА КІ, ТЕКА К2, КАМКІ,,
ЕАР, тенасцин, Геу, ЕрРСАМ, СЕА, адрАЗ3, РОМА, ТАС72, муцин, САЇХ, ЕРНАЗ, фолатний рецептор а, 502, 603 і ГКГсС/пептидний комплекс, що містить пептид з МУ-Е5О-1/ АСЕ, 555Х-2, білок сімейства МАСЕ, МАСЕ-АЗ, дрібб/рте!17, Меїап-А/МАВТ-1, ор75/ТЕРІЇ, тирозиназу,
ТАР2, СЕА, РБА, ТАС-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, М/Т-1, 5АР-1, ВІМИ-4,
ЕрСАМ, МОС1, РЕАМЕ, сурвивін, ВАСАТ, ВАСА2, СОКА, СМІ 66, МАВТ-2, р53, Ках, р-катенін,
Тагр-ВКІЇ, НРМ Еб або НРМ Е7. Не обмежуючись теорією, вважається, що комбінація такої специфічності зв'язування зі специфічністю зв'язування проти 5ІКР-а забезпечує виняткову перевагу, наприклад, для направлення ЕсК-експресуючих лейкоцитів для націлювання на пухлинну клітину з другою специфічністю зв'язування, в той самий час пригнічуючи чутливість бо ЗІВР-а, що експресується лейкоцитом, до будь-якого СО47, що експресується пухлинною кліткою з першою специфічністю зв'язування. 0251) У даній області техніки відомі різні способи створення і очищення біспецифічних антитіл. Було описано безліч підходів. Один з підходів являє собою підхід «виступ-у-впадину» або «випуклість-в-поглиблення» (див., наприклад, патент США Мо 5731168). У деяких варіантах реалізації гетеродимеризацію мономерів Ес-домену стимулюють, вносячи різні, але сумісні заміни в два мономера Ес-домену, такі як пари залишків «виступ-у-впадину» і заряджені пари залишків. Взаємодія типу виступ-у-впадину сприяє утворенню гетеродимеру, тоді як взаємодія «виступ-виступ» і «впадина-впадина» перешкоджає утворенню гетеродимеру внаслідок стеричної невідповідності і усунення сприятливих взаємодій. Впадиною називається простір, що створюється при заміщенні оригінальної амінокислоти в білку на іншу амінокислоту, що має менший об'єм бічного ланцюга. Виступом називається випуклість, що створюється при заміщенні оригінальної амінокислоти в білку на іншу амінокислоту, що має більший об'єм бічного ланцюга. Наприклад, в деяких варіантах реалізації амінокислота, що заміщується, знаходиться в СНЗ константного домену антитіла мономера Ес-домену і залучена в димеризацію двох мономерів Ес-домену. У деяких варіантах реалізації в СНЗ константного домену антитіла створюється впадина, відповідна виступу в іншому СНЗ константного домену антитіла, так, що амінокислоти виступу і впадини стимулюють або сприяють гетеродимеризації двох мономерів Ес-домену. У деяких варіантах реалізації западина в СНЗ константного домену антитіла створюється, щоб краще відповідати оригінальній амінокислоті в іншому СНЗ константного домену антитіла. У деяких варіантах реалізації виступ в СНЗ константного домену антитіла створюється для утворення додаткових взаємодій з оригінальними амінокислотами в іншому СНЗ константного домену антитіла. (0252) У деяких варіантах реалізації впадину створюють шляхом заміщення амінокислот, що мають великі бічні ланцюги, таких як тирозин або триптофан, амінокислотами, що мають менші бічні ланцюги, такими як аланін, валін або треонін, наприклад, як у випадку мутації Х407М в СНЗ константного домену антитіла. Аналогічно, у деяких варіантах реалізації виступ створюють шляхом заміщення амінокислот, що мають менші бічні ланцюги, амінокислотами, які мають великі бічні ланцюги, наприклад, як у випадку мутації Т366УМ в СНЗ константного домену антитіла. У деяких варіантах реалізації один мономер Ес-домену містить мутацію типу
Зо «виступу» ТЗ36б6МУ, а інший мономер Ес-домену містить мутації типу «впадини» 73665, І З584А і
У407М. У деяких варіантах реалізації поліпептид відповідно до винаходу, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-а, злитий з мономером Ес-домену, що містить мутацію типу «виступ» Т36б6УУ, для обмеження небажаного утворення гомодимеру «виступ-виступ».
Приклади амінокислотних пар типу «виступ-у-впадину» включені, без обмежень, в таблицю 3.
Таблиця З
Амінокислотні пари типу «виступ-у-впадину»
Мономер т3665
У407Т У407А т3945
Домену 1 У407У
Ес-домену 2 Е405А Е4ОБ5М У407А (0253| В іншому підході використовуються варіабельні домени антитіла з необхідною специфічністю зв'язування (ділянки зв'язування антитіло-антиген), що злиті з послідовностями константного домену імуноглобуліну, наприклад, з константним доменом важкого ланцюга імуноглобуліну, що містить щонайменше частину шарнірної області, а також областей СН? і
СНЗ. У деяких варіантах реалізації біспецифічне антитіло має гібридний важкий ланцюг імуноглобуліну з першої специфічністю зв'язування в одному плечі і гібридну пару важкий ланцюг - легкий ланцюг імуноглобуліну (що забезпечує другу специфічність зв'язування) в іншому плечі. Див. УМО 94/04690. В іншому підході використовується перехресне зшивання (див., наприклад, патент США Мо 4676980) для отримання гетерокон'югованого антитіла. У деяких варіантах реалізації біспецифічні антитіла можна одержувати, використовуючи хімічний зв'язок (див., наприклад, Вгєппап єї аї., Осіеєпсє, 229: 81 (1985)) для протеолітичного розщеплення інтактного антитіла на фрагменти Е(ар)», які відновлюються в присутності дитіолового комплексуючого агента і перетворюються в похідні тіонітробензоата (ТНБ), одна з яких повторно перетворюється в Рабр'- за допомогою відновлення і змішується з іншою Бар-ТНБ похідною з утворенням біспецифічного антитіла. У деяких варіантах реалізації фрагменти Рар'-
ЗН хімічно супряжені. У деяких варіантах реалізації фрагменти біспецифічних антитіл отримують в клітинній культурі, використовуючи лейцинові застібки, як описано у Ковів!пу еї аї.,
У. Іттипої., 148(5): 1547- 1553 (1992). Інформацію про інші формати біспецифічних антитіл див., наприклад, в зріев5, С. єї а. (2015) Мої. Іттипої. 67:95-106. (02541 У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою діатіло. Див., наприклад, НоїЇїпдег єї аї!., Ргос. Май). Асайд. 5сі. ОБА, 90:6444-6448 (1993). У діатілі домени Мн і М. одного фрагмента спарені з комплементарними доменами М. і Мн іншого фрагмента, утворюючи, таким чином, дві антигензв'язуючі ділянки. Повідомлялося про іншу стратегію отримання фрагментів біспецифічних антитіл шляхом використання димерів з одноланцюгових Ем (5Ем). Див. Стибег еї аї, У. Іттипої, 152:5368 (1994). (0255) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу являє собою однодоменне антитіло. Однодоменним антитілом називається одинарний поліпептидний ланцюг, що містить весь або частину варіабельного домену важкого ланцюга або весь або частину варіабельного домену легкого ланцюга антитіла. В окремих випадках реалізації однодоменне антитіло являє собою людське однодоменне антитіло (див., наприклад, патент
США Мо 6248516 В1). В одному варіанті реалізації однодоменне антитіло містить весь або частину варіабельного домену важкого ланцюга антитіла. Також відомі антитіла верблюжих.
І(0256| Антитіла можна отримувати рекомбінантними способами. Для рекомбінантного отримання антитіла проти антигену виділяють нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло, і вставляють в здатний до реплікації вектор для додаткового клонування (ампліфікації ДНК) або для експресії. ДНК, що кодує антитіло, легко можна виділяти і секвенувати, використовуючи традиційні процедури (наприклад, шляхом застосування олігонуклеотидних зондів, які здатні специфічно зв'язуватися з генами, що кодують важкий і легкий ланцюги антитіла). Доступна велика кількість векторів. Компоненти вектора в загальному випадку включають, але не обмежуються цим, один або більше з таких компонентів: сигнальна послідовність, точка початку реплікації, один або більше маркерних генів, енхансерний елемент, промотор і послідовність термінації транскрипції.
І0257| Антитіло відповідно до даного винаходу можна отримувати рекомбінантним способом у вигляді поліпептиду, що злитий з гетерологічним поліпептидом, наприклад, сигнальної
Зо послідовністю або іншим поліпептидом, що має специфічну ділянку розщеплення в М-кінці зрілого білка або поліпептиду. Вибраною гетерологічною сигнальною послідовністю може бути послідовність, яка розпізнається і процесується (наприклад, розщеплюється сигнальною пептидазою) клітиною-господарем. У випадку клітин-господарів прокаріотів, що не розпізнають і не процесують сигнальну послідовність, сигнальну послідовність заміщають сигнальною послідовністю прокаріотів, вибраною, наприклад, з лідерних послідовностей лужної фосфатази, пеніцилінази, Ірр або термостабільного ентеротоксину ЇЇ. У випадку дріжджової секреції нативну сигнальну послідовність можна заміщати, наприклад, лідерною послідовністю дріжджової інвертази, лідерною послідовністю фактора (включаючи лідерні послідовності а-фактора
Засспаготусев і Кінухеготусев ) або лідерною послідовністю кислої фосфатази, лідерною послідовністю глюкоамілази С. аІрісап5 тощо. У випадку експресії в клітинах ссавців доступні сигнальні послідовності ссавців, а також вірусні секреторні лідерні послідовності, наприклад, 90О-сигнал вірусу простого герпесу. (0258) Як експресійні, так і клонуючі вектори містять послідовність нуклеїнової кислоти, яка забезпечує можливість реплікації вектора в одній або більше вибраних клітинах-господарях, наприклад, можливість реплікації вектора незалежно від хромосомної ДНК господаря. Ця послідовність може містити точки початку реплікації або послідовності автономної реплікації.
Такі послідовності добре відомі для багатьох бактерій, дріжджів і вірусів. У загальному випадку компонент точки початку реплікації не є необхідним для експресійних векторів ссавців (можна використовувати точку 5М40, так як вона містить ранній промотор).
І0259| Експресійні та клонуючі вектори можуть містити селективний ген або селективний маркер. Типові селективні гени кодують білки, які (а) надають стійкість до антибіотиків або інших токсинів, наприклад, до ампіциліну, неоміцину, метотрексату або тетрацикліну, (Б) заповнюють ауксотрофний дефіцит клітини або (с) забезпечують важливі поживні речовини, що недоступні в комплексних середовищах. Приклади домінантної селекції включають застосування таких препаратів як неоміцин, мікофенолова кислота і гігроміцин. Інші приклади прийнятних селективних маркерів для клітин ссавців являють собою маркери, що забезпечують можливість ідентифікації клітин, здатних поглинати нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло, такі як ОНЕК, глутамінсинтетаза (05), тімідинкінада, металотіонеїн-І і -І, переважно гени металотіонеїнів приматів, аденозиндезамінази, орнітиндекарбоксилази і т. д. Наприклад, лінію клітин яєчника бо китайського хом'яка (СНО) з дефіцитом активності ендогенного ОНЕК, яка трансформована геном ОНЕК, ідентифікують, культивуючи трансформантів в культуральному середовищі, що містить метотрексат (МЕ), конкурентний антагоніст ОНЕК. (0260) В альтернативному варіанті відбір клітин-господарів (зокрема, господарів дикого типу, які містять ендогенний ОНЕК), трансформованих або спільно трансформованих послідовностями ДНК, що кодують антитіло, яке представляє інтерес, ген ОНЕК дикого типу та інший селективний маркер, такий як аміноглікозид-3і-фосфотрансфераза (АРН), можна проводити по росту клітин в середовищі, що містить селективний агент для селективного маркера, такий як аміноглікозидний антибіотик, наприклад, канаміцин, неоміцин або 5418.
І0261| Експресійні і клонуючі вектори в загальному випадку містять промотор, який розпізнається організмом-господарем і який функціонально зв'язаний з нуклеїнової кислотою, що кодує антитіло. Промотори, які придатні для використання з прокаріотичними господарями, включають промотор рпоА, промоторні системи ВрВ-лактамази і лактози, промотор лужної фосфатази, промоторну систему триптофану (ігр) і гібридні промотори, такі як промотор їас.
При цьому прийнятними є і інші відомі бактеріальні промотори. Промоторні послідовності відомі також для еукаріот. Промотори дріжджів добре відомі в даній галузі техніки і можуть включати індуцибельні промотори/енхансери, що регулюються умовами зростання. Практично всі еукаріотичні гени мають АТ-багату область, що розташована приблизно на 25-30 основ вище сайту ініціації транскрипції. Приклади включають, без обмежень, оппромотори 3- фосфогліцераткинази або інших гликолітичних ферментів, таких як енолаза, гліцеральдегид-3- фосфатдегідрогенази, гексокіназа, піруватдекарбоксилаза, фосфофруктокіназа, глюкозо-6- фосфат ізомераза, З-фосфогліцератмутаза, піруваткіназа, триозофосфатізомераза, фосфоглюкозоізомераза і глюкокіназа. Транскрипцію антитіла з векторів в клітинах-господарях ссавців можна регулювати, наприклад, промоторами, що отримані з геномів вірусів. Ранній і пізній промотори вірусу 5М40 зручно отримувати у вигляді рестрикційного фрагменту 5М40, який також містить вірусну точку початку реплікації 540. Негайно-ранній промотор людського цитомегаловірусу зручно отримувати у вигляді рестрикційного фрагменту Ніпацп Е. В альтернативному варіанті в якості промотора можна використовувати довгий кінцевий повтор вірусу саркоми Рауса. (02621) Транскрипцію ДНК, що кодує антитіло згідно даного винаходу, вищими еукаріотами часто підвищують, вставляючи в вектор послідовність енхансера. На сьогоднішній день відомо багато послідовностей енхансерів з генів ссавців (глобіну, еластази, альбуміну, а«-фетопротеїну і інсуліну). Однак, як правило, використовують енхансер з вірусу еукаріотичної клітини.
І0263| Експресійні вектори, що застосовуються в клітинах-господарях (дріжджів, грибів, комах, рослин, тварин, людей або клітини, що містять ядра, інших багатоклітинних організмів) також будуть містити послідовності, необхідні для термінації транскрипції і для стабілізації
МРНК. (0264) Клітини-господарі, які придатні для клонування або експресії ДНК у векторах згідно з цим документом являють собою клітини прокаріот, дріжджів або вищих еукаріот, що описані вище. Прийнятні прокаріоти включають еубактерії, такі як грамнегативні або грампозитивні організми, наприклад, Епіегорасіепасеає, такі як Е5сПегіспіа, наприклад, Е. соїї, Епіегобасіег,
Егм/іпіа, КіерзіеПа, Ргоївеи5, ЗаіІтопеПа, наприклад, ЗаїітопейПйа Іурпігпигішт, зегїтгайа, наприклад, Зегтайа тагсезсапв, і ЗпідеїПа, і т. д. Крім прокаріот еукаріотичні мікроорганізми, такі як ниткоподібні гриби або дріжджі, є придатними для клонування або експресії господарями для антиген-кодуючих векторів. Засспаготусев сегемізіає, або звичайні пекарські дріжджі найбільш часто використовуються серед нижчих еукаріотичних мікроорганізмів-господарів.
Можна відбирати певні штами грибів і дріжджів, в яких шляхи глікозилювання були «гуманізовані», що призводить до вироблення антитіла з частково або повністю людським профілем глікозилювання. Див., наприклад, І єї аї., Маї. Віоїесп. 24:210-215 (2006). (0265) Культури клітин рослин, наприклад, бавовни, кукурудзи, картоплі, сої, петунії, томатів, ряски (І епіпасєає), люцерни (М. ігипсаїшціа) і тютюну, також можна використовувати в якості господарів. (0266) Придані для експресії глікозильованого антитіла клітини-господарі також отримують з багатоклітинних організмів (безхребетних і хребетних). Приклади клітин безхребетних включають клітини рослин і комах. Були ідентифіковані численні бакуловірусні штами і варіанти і відповідні пермісивні клітини-господарі комах із таких господарів, як 5родорієга Ппидірегаа (гусениця), Аєде5 аедурії (москіт), Аєде5 аїрорісіи5 (москіт), ЮОгозорпійа теїІаподавіег (фруктова муха) і Вотбрух тогі. (0267) Клітини хребетних можна використовувати в якості господарів, а розмноження клітин хребетних в культурі (культурі тканини) стало рутинною процедурою. Прикладами прийнятних бо ліній клітин-господарів ссавців є лінія нирки мавпи СМ1, трансформована 5У40 (С05-7, АТОС
СГ 1651); лінія нирки ембріона людини (клітини 293 або 293, що субклоновані для зростання в суспензійній культурі, Стапат єї а)., У. (єп МігоЇї. 36:59 (1977)); клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК, АТСС СС 10); клітини Сертолі мишей (ТМ4, МаїНег, Віо!.
Вергой4. 23:243-251 (1980)); клітини нирки мавпи (СМ1І АТСС ССІ 70); клітини нирки африканської зеленої мавпи (МЕКО-76, АТОС СВІ-1587); клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА, АТСС СС 2); клітини нирки собаки (МОСК, АТСС СС 34); клітини печінки сірого щура (ВКІ З А, АТСС СК. 1442); клітини легені людини (М/138, АТОС СС 75); клітини печінки людини (Нер 52, НВ 8065); клітини пухлини молочної залози мишей (ММТ 060562,
АТСС СС 51); клітини ТКІ (МаїШег єї а). Аппа!5 М.У. Асад. 5сі. 383:44-68 (1982)); клітини МКС 5; м Е54; і лінія гепатоми людини (Нер 02). Інші прийнятні лінії клітин-господарів ссавців включають клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), включаючи ОНЕК-клітини СНО (паць єї а!, Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 77:4216 (1980)); і лінії клітин мієломи, такі як М5О і Зр2/0. Огляд деяких ліній клітин-господарів ссавців, придатних до вироблення антитіл, див., наприклад, в
Магакі апа Ми, Меїподіз іп МоїІесціаг Віоіоду, Мої. 248 (В. К. С. Іо, єд., Нитапа Ргев5, Тома,
М.У., 2003), рр. 255-268. 0268) Клітини-господарі відповідно до даного винаходу можна культивувати в різних середовищах. Комерційно доступні середовища, такі як середовище Нат 10 (5ідта), мінімально живильне середовище ((МЕМ), (Зідта), КРМІ-1640 (Зідта) і середовище Ігла, модифіковане за способом Дульбекко (ОМЕМ), бідта), є прийнятними для культивування клітин-господарів. Крім того, середовища, що описані в Нат єї а!ї, Меїй. Еп. 58:44 (1979),
Вагпев еї аї., Апа! ВіосКет. 102:255 (1980), патентах США Мо 4767704; 4657866; 4927762; 4560655; або 5122469; УМО 90/03430; УМО 87/00195; або патенті США Ке. 30985, можна використовувати в якості культурального середовища для клітин-господарів. Будь-які з цих середовищ можна в разі необхідності доповнювати гормонами і/або іншими факторами росту (такими як інсулін, трансферин або епідермальний фактор росту), солями (такими як хлорид натрію, кальцію, магнію і фосфат), буферами (такими як ГЕПЕС), нуклеотидами (такими як аденозин і тімідин), антибіотиками (такими як препарат ГЕНТАМІЦИН М), слідовими кількостями елементів (які визначаються, як неорганічні сполуки, що зазвичай присутні в кінцевих концентраціях в мікромолярному діапазоні) і глюкозою або еквівалентним джерелом енергії.
Будь-які інші необхідні добавки також можуть бути включені в відповідних концентраціях, як відомо фахівцям в даній галузі техніки. Культуральні умови, такі як температура, рН тощо, являють собою умови, які застосовувалися раніше з клітинами-господарями, відібраними для експресії, і є відомими для фахівця в даній галузі техніки.
І0269| При застосуванні рекомбінантних технологій антитіло можна отримувати внутрішньоклітинно, в периплазматичному просторі або воно може бути безпосередньо секретованим в середовище. Якщо антитіло виробляється внутрішньоклітинно, на першому етапі видаляють дебрис з частинок, як клітин-господарів, так і лізованих фрагментів, наприклад, шляхом центрифугування або ультрафільтрації. В Сапег єї аї, Віо/ТесппоІїоду 10:163-167 (1992) описана процедура виділення антитіл, які секретуються в периплазматичний простір Е. сої. (0270) Композицію антитіл, отриману з клітин, можна очищати, використовуючи, наприклад, хроматографію з гідроксиапатитом, хроматографію з гідрофобною взаємодією, гель- електрофорез, діаліз і афінну хроматографію, при цьому афінна хроматографія є одним із зазвичай бажаних етапів очищення
І0271| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить константну область каппа або лямбда легкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить константну область легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:325, 326 або 426. Типові і необмежуючі послідовності константної області легкого ланцюга наведені в таблиці б. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить константну область лямбда легкого ланцюга
ІСІ СЗ3 або константну область ІСІ С7. (0272) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу містить Ес- область. Наприклад, в деяких варіантах реалізації Ес-область являє собою людську Ес-область, наприклад, ІДдс1, ІдсС2 або Ідс4 і їх підтипів. Типові і необмежуючі Ес-області приведені в амінокислотних послідовностях 5ЕО ІЮ МО:320-324, показаних в таблиці 6. У деяких варіантах реалізації Ес-область в одній або більше амінокислотних послідовностях ЗЕО ІЮ МО:320-324 містить одну або більше мутацій, описаних в даному документі, наприклад, вище.
Таблиця 6
Типові послідовності константної області
МО
І9С1 дикого типу 320 АБІКОРЗУБРГАРББКВТБОСТААГОСТПУКОУБРЕРУТУВ УМО
САГТ5ОУНТЕРАМІТО55
СрУ5І55УУТУРЕВІ СТОТУСМУМНЕРУМТКУРККУЕРКВС
ОКТНІСРРОРАРВІТ СС
РУУБГ ЕРРЕРКОТІ МІЗЕТРЕУТСУУУБУЗНЕОРЕУКЕМ М УЮ
ОУМЕУНМАКТКРЕЕЕОУМ
5ТУБУУВУТ ТМ НОРМІ МОКЕУКСКУ5ЗМКАЇ РАРІЕКТІВКА
КОСОРКЕРОУХУТІ РРУКЕЕ
МІТКМОУБІЛСТАИ КОСЕУРБМАУВУВЗМСОРЕММУКТТРРУТЮ
5ОО5ЕВ УК ТУЮКОКХУ
ООСМУГ5СЗУМНЕАЇНМНУ ТОК ВІ РОК
ІДЯ1 АДА М297А 321 АВЗТЕОСРЗУБРІ АРКУ ТЗОСТААПОСТУКОУБРЕРУ ГУБУ МВ
ОСАГТЗОУНТЕРАМІ ОБОЇ УВІ 55УУТУРБУВ СТОТУІСМУМ
НЕРУМТКУДЕКУЕРКЗСОКТНТСРРСРАРЕАДАСАРЗУКІ ЕРРК
РКОТІМІБЕТРЕУТСУ УМ ВУЗНЕОРЕУКЕМ У У У ДЮОУВУНМА
КІКРКЕЕБОУАЗТУКУУВУЮТУ НОБУІМОКЕЖКСКУ5МКАЇ,
РАРІЕКТІЗХКАКОСОРЕЕРОУ УТІ РРОЕЕЕМТКМО УВІ ТС УКОГ
УХРОІАУВЕУВЕЗМОСОРЕММУКТТРРУТ! ОБОВ КІТ УрК
КУООСМУБГЗСЯ5УМНЕАГНМНУТОКВІ ВІ УРОК аг 322 АЗТКОСРЗУРРІАРСЗКЗІТЗЕЗТААГОСІУКОУБРЕРУТУ БУМ
САГЇЛ5СУНТЕРАМІО55О
ГУ 55У УТУРЗЗМЕОТОТУТСМУДНКРОУМТКУЮКТУЕККСС
УМЕСРРСРАРРУАСРЗУНІ,
ЕРРЕРКОТЛІ МІЗХЕТРЕУТСУУ УЮУЗНЕОРЕМОВМ У У ДВОМ ЕМ
НМАКТКРЕБЕБЕОВЕМЗТЕКУ
УБУГТУУНОВУТМОКЕХУКСКУ5МКОЇ РАРІЕКТІЗКТКОСОРЕ.
ЕРОМУТІ РРУАКЕЕМТКМО
УВС УКСЕУРУІМАУВЕУБЗМОСОРЕММУКТТРРМІОЮ5БОСЬЕЕ
ПУБКІЛУрКЗАжЖОССМУ
РЗС5УМНЕАЕНМНУТОКІ І УРОК
Іда2гра 323 АЗВТКОРОУУБРГАРСЯУКВІЗЕЗТААГСССТ УКОУБРЕРУТУ УМ
САЇЛ5ОУНТЕРАУГО55ОУ5І 55 УТУРББМЕСТОТУТСММО
НКЕРОМТКУДЛКТУВЕККССУВЕСРРСОРАРРУАСРОУ КЕ ГЕРРЕРКОТ
І МІБЕТРЕУТСУУМУВУЗНЕОРЕМОБМ У УМ ОСУВУНМАКТКР
КЕВОЄМОТРЕУУБУГ ТММ НОГУ МОКЕУКСКУЄМКОІ РУБІВ
КЛІБКТКОСОРКЕРОУ ТІ РРУАКЕЕМТКМОУБІТСІ УКОСЕУРБОЇ
АМЕЖЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ЛОЮС5ЕЕУБЗКІТУЮКВКУО
ООМУ5СЗУМНЕАМНУ ОК ЗРОК
Ідс4 б228Р 324 А5ТКОРВУРРІАРСЗЕЗТЗЕЗТААГОСТЬУКОУБРЕРУТУЄУМ М
САГТ5ОУНТЕРАМІО550І1 5 55УМУТУРБУБІ ОТКТУТСМУЮ
НЕКРУЕМТКУРККЕУЕЗКУСРРОРРСРАРЕГІ СОСРЗУГІ ЕРРКРКОТ
1 МІБЕТРЕУТСУУУЮУЗБОЕОРЕМОВЄМ У УУМОСУБУНМАКТКР
КЕВБОСМ5ТУКУУВУ ТУ НОБУТ МОКЕУКСКУ5МКИЇ РУВІЄ
КТІЗБКАКСОРКЕРОУМ УТ РРУООВЕМТКМОМУ5І ТС УКОСУ РОЮ
ІАУЕЖЕЗМСОРЕММУКТТРРУЇ О5ОС5ЕН ЗЕ ТУКА МО
БСМУБЄ5С5УМНЕАНМНУТОКБІ КІОСК
Людська каппа 325 ЕТУААРЗУНКНРЕРРУВВОЇ КОСТА УУСТ ММЕУРКВАКУОУКУ и од ИКИХ
АСЕУТНОСІ 5БРУТКЗЕМЕОСС
ІСІ СІ АРС5РУКАСУЕТТКРОУКОЗММКУ ЛАВУ ВІ ТРЕОСУКУНЕКОУ
ЗСОУТНЕС5ЗТУЕКТУАРТЕСЬ
Людська лямбда 426 СОРКААРЗУТ ЕРРУБЕЕ ОАМКАТ УСТ ТУ РОАУТУА МУК ши Ге од не 5СОУТНЕС5ТУЕКТУАРТЕСВ
І0273| У деяких варіантах реалізації Ес-область містить одну або більше мутацій, які впливають на одну або більше властивостей антитіла, таких як стабільність, профіль глікозилювання або інші модифікації, ефекторна клітинна функція, фармакокінетика тощо. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу характеризується зниженим або мінімальним глікозилюванням. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу має усунуту або знижену ефекторну функцію. Типові Ес-мутації включають, без обмежень, (ї) мутації Ес-області (ІД01 людини І 234А, 1235А, 5237А і М297А; (ії) мутації Ес- області (92 людини АЗ305, РЗ3315 і М297А; і (іїї) мутації Ес-області Ід4 людини 5228Р, Е2ЗЗР,
Е234М, 1235А, аеІб236 і М297А (нумерація Е)). У деяких варіантах реалізації Ес-область Ідс2 людини містить мутації АЗ305 і РЗ315. У деяких варіантах реалізації Ес-область (9054 людини містить мутацію 5288Р. У деяких варіантах реалізації Ес-область Ідо4 людини містить мутації 5288Р та І 235Е. (0274) Антитіла, націлені на антигени клітинної поверхні, можуть запускати імуностимулюючі та ефекторні функції, які пов'язані з залученням Ес-рецептора (ЕсК) на імунних клітинах. Існує кілька Ес-рецепторів, специфічних для конкретних класів антитіл, включаючи Ідс (гамма- рецептори), ІДЕ (епсилон-рецептори), ІДА (альфа-рецептори) і ІЯМ (мю-рецептори). Зв'язування
Ес-області з Ес-рецепторами на клітинній поверхні може запускати численні біологічні реакції, включаючи фагоцитоз покритих антитілами частинок (антитілозалежний клітинно- опосредкований фагоцитоз або АЗКФ), кліренс імунних комплексів, лізис покритих антитілами клітин клітинами-кілерами (антитілозалежна клітинно-опосредкована цитотоксичність або АЗКЦ) і вивільнення запальних медіаторів, перенесення через плаценту і регуляцію вироблення імуноглобуліну. Крім того, зв'язування компонента Сі комплементу з антитілами може активувати систему комплементу. Активація комплементу може бути важливою для лізису клітинних патогенів. Однак активація комплементу також може стимулювати запальну відповідь і також може бути залучена в аутоїмунну гіперчутливість або інші імунологічні порушення.
Варіантні Ес-області зі зниженою або усуненою здатністю зв'язувати певні Ес-рецептори, що були визначені для розробки терапевтичних антитіл і Ес-злитих поліпептидних конструкцій, дія яких полягає в націлюванні, активації або нейтралізації функцій лігандів, і в той самий час не
Зо призводить до пошкодження або руйнування локальних клітин або тканин.
І0275)| У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену відноситься до поліпептидного ланцюга, який містить другий і третій константні домени антитіла (наприклад, СН2 і СНЗ). У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену також містить шарнірний домен. У деяких варіантах реалізації мономер Есо-домену належить антитілу будь-якого ізотипу імуноглобуліну, включаючи Ід, ІДЕ, ІМ, ІдА і дО. Крім того, у деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену належить будь-якому підтипу Ідс (наприклад, Ідс1, Ідс2, Ідсга, Ідс2б, Ідс2с, ІдоЗ і Ід04). У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену містить до десяти змін в порівнянні з послідовністю мономера Ес-домену дикого типу (наприклад, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 амінокислотних замін, додавань або вставок, делецій або їх комбінацій), які змінюють взаємодію між Ес- доменом і Ес-рецептором.
І0276| У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену імуноглобуліну або фрагмент мономера Ес-домену здатний утворювати Ес-домен з іншим мономером Ес-домену. У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену імуноглобуліну або фрагмент мономера Ес-домену здатний утворювати Ес-домен з іншим мономером Ес-домену. У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену або фрагмент Ес-домену злитий з поліпептидом відповідно до винаходу для підвищення сироваткового часу напівжиття поліпептиду. У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену або фрагмент мономера Ес-домену, що злитий з поліпептидом відповідно до даного винаходу, димеризується з другим мономером Ес-домену з утворенням Ес-домену, який зв'язує Ес-рецептор, або, в альтернативному варіанті, мономер Ес-домену зв'язується з Ес- рецептором. У деяких варіантах реалізації Ес-домен або фрагмент Ес-домену, що злитий з поліпептидом для підвищення сироваткового часу напівжиття поліпептиду, не індукує відповідь з боку імунної системи. Ес-домен містить два мономера Ес-домену, які димеризуються за допомогою взаємодії між константними доменами СНЗ антитіла. (0277) Ес-домен дикого типу утворює мінімальну структуру, яка зв'язується з Ес-рецептором, наприклад, ЕсСуКІЇ, ЕсукКПа, ЕсукіІр, ЕсукШа, ЕсугкнЬ ї ЕсукІМ. У деяких варіантах реалізації Ес- домен в антитілі відповідно до даного винаходу містить одну або більше амінокислотних замін, добавок або вставок, делецій або будь-які їх комбінації, які призводять до зниження ефекторних функції, наприклад, зниження антитілозалежної клітинно-опосердкованної цитотоксичності (АЗКЦ), зниження комплементзалежного цитолізу (КЗЦ), зниження антитілозалежного клітинно- 60 опосердкованного фагоцитозу (АЗКФ) або будь-яким їх комбінацій. Наприклад, антитіло відповідно до даного винаходу може демонструвати знижене зв'язування (наприклад, мінімальне зв'язування або відсутність зв'язування) з людським Ес-рецептором, знижене зв'язування (наприклад, мінімальне зв'язування або відсутність зв'язування) з білком комплементу С1д; знижене зв'язування (наприклад, мінімальне зв'язування або відсутність зв'язування) з людським ЕсукіІ, ЕсукПА, ЕсукіІІВ, ЕсукІВ, ЕсукПІВ або будь-якими їхніми комбінаціями і С14; змінену або знижену антитілозалежну ефекторну функцію, таку як АЗКЦ,
КЗЦ, АЗКФ або будь-які їх комбінації; і т. д. Типові мутації включають, без обмежень, одну або більше амінокислотних замін в Е233, 1234, 1235, (5236, 5237, 0265, 00270, М297, ЕЗ318, КЗ20,
КЗ322, АЗ327, АЗ30, РЗ331 або РЗ329 (нумерація відповідно до індексу БЮ по Кабаї (Зедпепсев ої
Ргоїєїпв ої Іттипоіодіса! іпієгеві, Бій Ей. Рибіїс Неайй Бегуісе, Маїйопа! Іпвійшев ої Неацй,
Веїпезаа, МО. (1991)).
І0278| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу характеризується зниженим або аблірованим зв'язуванням з Есу-рецепторами СО16ба, СОЗ2а, сО326, С032с і СО64. У деяких варіантах реалізації антитіло з ненативною Ес-областю, що описане даному документі, демонструє щонайменше 5905, 1095, 1595, 20905, 3095, 4095, 5090, 6090, 7095, 8095, 90 95 або більше зниження в зв'язуванні С14 в порівнянні з антитілом, що містить Ес- область дикого типу. У деяких варіантах реалізації антитіло з ненативною Ес-областю, що описане даному документі, демонструє щонайменше 595, 1095, 15905, 2095, 30905, 4095, 5090, 6090, т095, 8095, 90 95 або більше зниження в КЗЦ в порівнянні з антитілом, що містить Ес-область дикого типу. 0279) У деяких варіантах реалізації Ес-варіанти згідно з цим документом характеризуються мінімальним глікозилюванням або зниженим глікозилюванням в порівнянні з послідовністю дикого типу. У деяких варіантах реалізації деглікозилювання здійснюють за допомогою мутації
М297А або за допомогою мутації М297 на будь-яку амінокислоту, що відмінна від М.
ІЇ0280| У деяких варіантах реалізації варіанти константних областей антитіла Ід (наприклад, Ес-варіанти) володіють зниженою здатністю специфічно зв'язувати Есу-рецептори або володіють зниженою здатністю індукувати фагоцитоз. У деяких варіантах реалізації варіанти константних областей антитіла дос (наприклад, Ес-варіанти) володіють зниженою здатністю специфічно зв'язувати Есу-рецептори і володіють зниженою здатністю індукувати
Зо фагоцитоз. Наприклад, в деяких варіантах реалізації Ес-домен мутований таким чином, щоб у нього були відсутні ефекторні функції, що типово для «мертвого» Ес-домену. Наприклад, в деяких варіантах реалізації Ес-домен містить конкретні амінокислотні заміни, які, як відомо, мінімізують взаємодію між Ес-доменом і Есу-рецептором. У деяких варіантах реалізації мономер
Ес-домену отриманий з антитіла Ідс1 і містить одну або більше амінокислотних замін І 234А,
Ї235А, 5237А і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЄЮ по КаБбаї еї а!., 1991). У деяких варіантах реалізації в такий Ес-варіант Ї(Д01 включені одна або більше додаткових мутацій. Необмежуючі приклади таких додаткових мутацій для Ес-варіантів людського Ідс1 включають ЕЗ18А ії КЗ322А. У деяких випадках Ес-варіант людського ІдС1 містить всього до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4 або менше мутацій в порівнянні з послідовністю людського ЇдС1 дикого типу. У деяких варіантах реалізації в такий Ес-варіант ІдС1 включені одна або більше додаткових делецій. Наприклад, в деяких варіантах реалізації видалено С-кінцевий лізин константної області важкого ланцюга Ес ІдсС1, наприклад, для підвищення гомогенності поліпептиду, коли поліпептид виробляється в клітинах бактерій або ссавців У деяких випадках
Ес-варіант людського Ідс1 містить всього до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4 або менше делецій в порівнянні з послідовністю людського ІДС1 дикого типу. 0281) У деяких варіантах реалізації мономер Ес-домену отриманий з антитіла Ідзса2 і містить амінокислотні заміни АЗ305, РЗ315 або як АЗЗ30О5, так і РЗ315. Вищевказані амінокислотні позиції визначені відповідно до КарБбаї, єї аї. (1991). Нумерація амінокислотних залишків по Кабраї для даного антитіла може бути визначена шляхом вирівнювання областей гомології послідовності антитіла зі «стандартної», пронумерованої по Кабаї, послідовності. У деяких варіантах реалізації Ес-варіант містить послідовність Ес людського ЇдД2, що містить одну або більше амінокислотних замін АЗ305, РЗ315 і М297А (за визначенням відповідно до системи нумерації ЕЮОЮ по Кабаї еї аІ. (1991). У деяких варіантах реалізації в такі Ес-варіанти Ідс2 включені одна або більше додаткових мутацій. Необмежуючі приклади таких додаткових мутацій для Ес-варіанту людського ЇД02 включають М234А, 5237А, Р2385, М309І| і Н2бвА (позначених відповідно до системи нумерації ЄЮ по Карбаї еї аї. (1991)). У деяких випадках Ес- варіант людського Ідс2 містить всього до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, З або менше мутацій в порівнянні з послідовністю людського Ід(2 дикого типу. У деяких варіантах реалізації в такий
Ес-варіант Ідс2 включені одна або більше додаткових делецій. бо (02821 Якщо Ес-варіант являє собою Ес-варіант Ідс4, в деяких варіантах реалізації такий Ес-
варіант містить мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, І 235Е або аеІс236 (позначену відповідно до Карбаї, єї аї. (1991)). У деяких випадках Ес-варіант людського Ідс4 містить всього до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 мутації (-ій) в порівнянні з послідовністю людського Ідс4 дикого типу.
ІО283| У деяких варіантах реалізації Ес-варіант демонструє знижене зв'язування з Ес- рецептором суб'єкта в порівнянні з Есе-областю людського дО дикого типу. У деяких варіантах реалізації Ес-варіант демонструє абліроване зв'язування з Ес-рецептором суб'єкта в порівнянні з Ес-областю людського дО дикого типу. У деяких варіантах реалізації Ес-варіант демонструє зниження фагоцитозу в порівнянні з Ес-областю людського дО дикого типу. У деяких варіантах реалізації Ес-варіант демонструє аблірований фагоцитоз в порівнянні з Ес-областю людського
Іо дикого типу. (0284) Антитілозалежна клітинно-опосердкована цитотоксичність, яка також називається в даному документі АЗКЦ, відноситься до форми цитотоксичності, при якій секретується Ід, що зв'язаний з Ес-рецепторами (БСК), присутній на деяких цитотоксичних клітинах (наприклад, природних клітинах-кілерах (МК) і нейтрофілах), дозволяючи цим цитотоксичним ефекторним клітинам специфічно зв'язуватися з антиген-несучою клітиною-мішенню і згодом знищувати клітину-мішень. Антитілозалежний клітинно-опосердкований фагоцитоз, який також називається в даному документі АЗКФ, відноситься до форми цитотоксичності, при якій секретується Ід, що зв'язаний з Ес-рецепторами (БСК), присутній на деяких фагоцитарних клітинах (наприклад, макрофагах), дозволяючи цим цитотоксичним ефекторним клітинам специфічно зв'язуватися з антиген-несучою клітиною-мішенню і згодом поглинати і розщеплювати клітину-мішень. Ліганд- специфічні високоафінні антитіла Ідс, що направляються до поверхні клітини, можуть стимулювати цитотоксичні або фагоцитарні клітини, і можуть застосовуватися для подібного знищення. У деяких варіантах реалізації поліпептидні конструкції, що містять описаний в даному документі Ес-варіант, демонструють знижену АЗКЦ або АЗКФ в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес-область дикого типу. У деяких варіантах реалізації поліпептидні конструкції, що містять описаний в даному документі Ес-варіант демонструють щонайменше 596, 1095, 1595, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 90 95 або більше зниження АЗКЦ або
АЗКФ в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес-область дикого типу. У деяких
Зо варіантах реалізації антитіл, що містять описаний в даному документі Ес-варіант, демонструють абліровану АЗКЦ або АЗКФ в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес-область дикого типу. (0285) Комплементзалежна цитотоксичність, яка також називається в даному документі КЗЦ, відноситься до форми цитотоксичності, при якій відбувається активація каскаду комплементу за допомогою зв'язування компонента комплементу С1д з Ес антитіла. У деяких варіантах реалізації поліпептидні конструкції, що містять описаний в даному документі Ес-варіант демонструють щонайменше 595, 1095, 1595, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 90 95 або більше зниження в зв'язуванні С14 в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес- область дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять описаний в даному документі Ес-варіант, демонструють знижену КЗЦ в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес-область дикого типу. У деяких варіантах реалізації поліпептидні конструкції, що містять описаний в даному документі Ес-варіант демонструють щонайменше 595, 1095, 15905, 2095, 3095, 4095, 5095, бОбо, 7095, 8095, 90 95 або більше зниження в КЗЦ в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес-область дикого типу. У деяких випадках антитіла, що містять описаний в даному документі Ес-варіант, демонструють незначну КЗЦ в порівнянні з поліпептидною конструкцією, що містить Ес-область дикого типу.
І0286| Ес-варіанти згідно з цим документом включають ті, які демонструють знижене зв'язування з Есу-рецептором в порівнянні з Ес-областю людського до дикого типу. Наприклад, в деяких варіантах реалізації Ес-варіант демонструє зв'язування з Есу-рецептором, менше, ніж зв'язування з Есу-рецептором, що демонструється Ес-областю людського дО дикого типу. У деяких випадках Ес-варіант характеризується зв'язуванням з Есу-рецептором, зниженим на 1095, 2095 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 (повністю аблірована ефекторна функція). У деяких варіантах реалізації зниження зв'язування спостерігається відносно одного або більше Есу-рецепторів, наприклад, СО16ба, СОЗ32а, СОЗ32Б, сО032с або СОбА. 0287) У деяких випадках описані в даному документі Ес-варіанти демонструють зниження фагоцитозу в порівнянні з Ес-областю людського дос дикого типу. Такі Ес-варіанти демонструють зниження фагоцитозу в порівнянні з Ес-областю людського до дикого типу, при цьому зниження фагоцитарної активності складає, наприклад, 1095, 2095, 30905, 4095, 5095, 60905, 60 то095, 8095, 9095, 9595, 96905, 97905, 98905, 9995 або 10095. У деяких випадках Ес-варіант демонструє аблірований фагоцитоз в порівнянні з Ес-областю людського дос дикого типу. 0288) У деяких варіантах реалізації описані в даному документі Ес-варіанти супряжені з одним або більше партнерами по злиттю. У деяких випадках партнер по злиттю являє собою терапевтичну сполуку, таку як цитотоксичний агент відповідно до даного винаходу. У деяких випадках партнера по злиттю вибирають, щоб забезпечити можливість націлювання білку, що експресується, очищення, скринінгу, візуалізації і т. д. У деяких варіантах реалізації партнер по злиттю також впливає на ступінь зв'язування з Ес-рецепторами або на ступінь зниження фагоцитозу. 0289) У деяких варіантах реалізації партнери по злиттю зв'язані з послідовністю Ес-варіанту за допомогою лінкерної послідовності. У деяких варіантах реалізації лінкерна послідовність в загальному випадку містить невелику кількість амінокислот, наприклад, менше десяти амінокислот, хоча застосовуються також довші лінкери. У деяких випадках довжина лінкеру становить менше 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислот або менше. У деяких випадках довжина лінкеру становить щонайменше 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 або 35 амінокислот або більше.
Необов'язково, в деяких варіантах реалізації використовується лінкер, що відщеплюється.
І0290| У деяких варіантах реалізації партнер по злиттю являє собою націлюючу або сигнальну послідовність, яка направляє білок Ес-варіанту і будь-яких зв'язаних з ним партнерів по злиттю в необхідну клітинну локацію або в позаклітинне середовище. У деяких варіантах реалізації певні сигнальні послідовності направляють білок для секреції в середовище для зростання або в периплазматичний простір, розташований між внутрішньою і зовнішньою мембраною клітини. У деяких варіантах реалізації партнер по злиттю являє собою послідовність, що кодує пептид або білок, які забезпечують можливість очищення або скринінгу.
Такі партнери по злиттю включають, але не обмежуються цим, полігістидинові мітки (Ніб-мітки) (наприклад, Нівб і Ні«10) або інші мітки для застосування в системах афінної хроматографії на іммобілізованих іонах металів (ІМАС) (наприклад, в афінних колонках Мін2 ), З5Т-злиттях, МВР- злиттях, 5ігер-мітках, системі-мішені В5ЗР-біотинілювання бактеріального ферменту ВігА і епітопних мітках, які є мішенями антитіл (наприклад, с-тус-мітках, Пад-мітках і т. д.). 0291) У деяких варіантах реалізації такі мітки використовують для очищення, для скринінгу або в обох варіантах. Наприклад, в деяких варіантах реалізації Ес-варіант очищують,
Зо використовуючи Нів-мітку, за допомогою її іммобілізації на афінній колонці Мі «т 2, а потім, після очищення, ту ж саму Нібх-мітку використовують для іммобілізації антитіла на вкритому Мін2 планшеті для проведення аналізу ЕГІ5А або іншого аналізу зв'язування.
І0292| Доступні різні партнери по зв'язуванню, які забезпечують можливість здійснення різних способів відбору. Наприклад, за допомогою злиття представників бібліотеки Ес-варіантів з білком гена ПІ можна використовувати метод фагового дисплею. У деяких варіантах реалізації партнери по злиттю забезпечують можливість мічення Ес-варіантів. В альтернативному способі в деяких варіантах реалізації партнер по злиттю зв'язується з конкретною послідовністю в експресійному векторі, що забезпечує можливість ковалентного або нековалентні зв'язку партнера по злиттю і асоційованого з ним Ес-варіанту з кодуючою їх нуклеїнової кислотою.
І0293| У деяких варіантах реалізації, коли партнер по злиттю являє собою терапевтичну сполуку, терапевтична сполука являє собою, наприклад, цитотоксичний агент, пептид, білок, антитіло, міРНК або малу молекулу.
І0294)| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу зв'язане з різними носіями або мітками і використовується для виявлення конкретних клітин, що експресують антиген. Приклади носіїв включають скло, полістирол, поліпропілен, поліетилен, декстран, нейлон, амілази, природні і модифіковані целюлози, поліакриламіди, агарози і магнетит. За своєю природою носій може бути як розчинним, так і нерозчинним. Відомі різні мітки і способи мічення. Приклади міток включають ферменти, радіоактивні ізотопи, флуоресцентні сполуки, колоїдні метали, хемілюмінесцентні сполуки і біолюмінесцентні сполуки. Доступні різні способи зв'язування міток з описаними в даному документі антитілами. У деяких варіантах реалізації антитіла зв'язані з низькомолекулярними гаптенами. Потім ці гаптени можна виявляти специфічним чином за допомогою проведення другої реакції.
Наприклад, в деяких варіантах реалізації гаптен біотин використовують разом з авідином або ж проводять виявлення гаптенів динітрофенолу, піридоксалю або флуоресцеїну за допомогою специфічних антитіл проти гаптенів (наприклад, антитіл проти динітрофенолу, антитіл проти піридоксалю і антитіл проти флуоресцеїну). У деяких варіантах реалізації описані в даному документі антитіла використовують іп міо для проведення аналізу зв'язування, такого як імунний аналіз. Наприклад, в деяких варіантах реалізації антитіла використовують в рідкій фазі або зв'язаними з твердофазним носієм. У деяких варіантах реалізації антитіла, які бо використовуються для проведення імуноаналізу, мітять способами, що виявляються різними чином.
Способи ідентифікації і/або створення антитіл
Ї0295| Певні аспекти цього винаходу відносяться до способів ідентифікації антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР;-са. Переважно описані в даному документі способи можна використовувати для ідентифікації антигензв'язуючих доменів, які блокують зв'язування між людським СО47 і людським полипептидом 5ІКР-а, не блокують зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР;-й4 або знижують афінність людського поліпептиду 5ІКР-а відносно людського СО47. 0296) У деяких варіантах реалізації способи включають забезпечення антигензв'язуючого домену, який зв'язує позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду 5ІКР- а. Типові антигензв'язуючі домени і антитіла, які зв'язують позаклітинний домен (наприклад, домен 01) людського поліпептиду ЗІКР-а і/або інші поліпептиди 5ІКР, описані в даному документі, як і типові способи ідентифікації таких антигензв'язуючих доменів/антитіл. Типові способи більш детально описані в прикладах нижче.
ІО297| У деяких варіантах реалізації способи включають отримання комплексу, що містить варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з поліпептидом, що містить домен ІД95Е СО47. У деяких варіантах реалізації «отримання» комплексу включає забезпечення розчину, що містить варіант 01 5БІКР- а ії поліпептид, що містить домен ІЗ5Е СО47. У деяких варіантах реалізації варіант 01 5ІКР-а являє собою варіант штучного походження, наприклад який зв'язується з людським СО47 з афінністю, яка щонайменше в 10 разів, щонайменше в 100 разів або щонайменше в 100 разів більше, ніж афінність зв'язування домену 01 5ІКР-а природного походження з людським СО47.
Переважно це полегшує скринінг антитіл, так як природна взаємодія 5ІВР-а:СО047 може бути занадто слабкою, щоб використовувати її в аналізі зв'язування або скринінгу. Типові варіанти більш детально описані нижче.
І0298| У деяких варіантах реалізації способи включають приведення в контакт антигензв'язуючого домену з отриманим комплексом. У деяких варіантах реалізації виявляють зв'язування антигензв'язуючого домену комплексом або його відсутність або недолік. В даному документі описані різні способи виявлення. У деяких варіантах реалізації використовують ППР або ЕГІ5А. Зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, яке виявляють, вказує на те, що антигензв'язуючий домен не блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР-а. Відсутність зв'язування антигензв'язуючого домену з комплексом, яке виявляють, вказує на те, що антигензв'язуючий домен блокує зв'язування між людським СО47 і людським поліпептидом 5ІКР-а. Крім того, використовують ППР для розділення блокуючих, неблокуючих і відштовхуючих антитіл. Наприклад, у деяких варіантах реалізації неблокуюче антитіло підвищує РЕ при введенні поверх преформованого комплексу ЗІКР-а:С047, відштовхуюче антитіло підвищує Кдис преформованого комплексу 5ІКР;-0СО047, а блокуюче антитіло не змінює ні РЕ, ні Кдиє. преформованого комплексу БІКР-ОСС047. 02991 У деяких варіантах реалізації домен І(95Е СО47 являє собою людський домен ІдЗЕ. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що містить домен 5Е СО47, містить позаклітинний домен людського СО47. У деяких варіантах реалізації варіабельний домен ІД95Е СО047 містить амінокислотну послідовність
ОЦК КВУВЕТрРаМО ТМ УРСЕУ ТММ УУКУКЕКОКІН ТВО АБМКХ
ТУРІ ЕХБАВІВУМНИ І КОЗАК МО КПА ОМУТСВУТЕ ТЕСТІ КУКУ
М5 (ЗЕО ІО МО: 16). У деяких варіантах реалізації поліпептид, що містить домен ІД5Е СО047, кон'югований з іншим поліпептидом або іншою сполукою, наприклад, Ес-областю Ід.
Високоафінні варіанти домену 01 5ІКР-а
ЇОЗО0| Для застосування в контексті даного документу передбачено безліч високоафінних варіантів 01 5ІКР-а. Наприклад, у деяких варіантах реалізації варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність, що вибрана з групи, яка складається з 5ЕО ІЮ МО: 17-52 (див. таблицю 4). Додатковий опис варіантів О1 5БІКР-са приведено нижче.
Таблиця 4
Типові амінокислотні послідовності варіантів 01 5БІКР-а.
ЕЕЕГОПОРОКЗУЇ МА АСЕТАТІВСТІТ ЕРУСОРІСЖУРЕСАСРОКЕІ ЛУ МОКЕС
17 РЕРЕУТТУБЮТТКЕМММО БІВ САТ РАБВАСТУУСУКРЕКЕКОЗРОЮМУ ЕЕКЗОСАС
ТЕГ5УКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКЗУВУААСЕЗАННСТІТВІ ЕРУСРІЮСУРЕОСАСРАВУТ ТУМОКОС
18 РЕРКУТТУБЕТТКЕЕММ ЕІ М ТРАВАСТУ УСІКЕЕКОЗРОТЕРКУОСАСТЕ
І15УКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКЗУЗУААСЕВАПЦНСТУТВ ЕРУСРІОМУЕКОСАСРАКВІДУ МОКО
19 ОРЕРЕУТТУ5БЕЗТККЕММО ВВІВ МІ ТРАВАСТУ УСУКРЕКООРОТЕЕКВОСАСТ
БІЗУКАКРЬ5
ЕЕЕГОУТЮРОКЗУЗУААСЕЗАПНСТІТБ ЕРУМОРІОМУ ВОДА ОРАКУ ПУ МОКОСЇ і5БУКАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКЗУВУАЛАСЕЗБАЦПНСТУТВІ ЕРУСРІСУТЕОСАОРАКУ ЛУМОКОС
21 РЕРКУТТУ5БЕТТКЕЕММОЕВІВІЗ МІ ТРАВАСТУУСТКЕККОВРОТЕВКОСАОТЕ 15УКАКРЕ
ЕЕЕГОПОРОКЗУЗУААСЕЗАПНСТІТ В ІРУСРІЮ МУЕКОСАСРАВУ ЛУМОКОСР
22 ЕРКУТТУЗБЕТТКЕЕММОБРБІВІБМ ТРАВА СТУУСІКЕККОСЗРОТЕРЕКООАОТВЇ, 5ЗУВАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКВУЗУА АСЕАН НСТІТ ЕРМОРІОСУЕКСАСРАКЕ ЛУ МОКОС
23 РЕРЕУТТУБЕТТККЕММОВЕБІБІЗМІТРАВАСТУУСІКЕРВКОЗРОТЕЕКЗОАСТЕ
І15УВАКРБ5
ЕЕВБГОПОРОКЗУЗУАЛАСЕЗАПНСТІТБІ ЕРУСРСУРЕСАОРАКМУІ ЛУ МОКОЄ
24 РЕРЕУТТУБЕТТККЕММОЕБІЗІЄМТРАВАЄСТУ УСІКЕВЕКОЗРОТЕРК5ОСАСТЕ 15УКАКР5
ЕЕЕГОПОРОКЗУЗУАЛАСЕЗАП.НСТІТЗІ ГРУСРІОЖУРБКОСАСРАВУТТУМОВКЕС
І5УКАКРЬ
ЕЕБГОПОРОКЗУЗУАДАСЕЗАННСТІТЗІ ЕРУСРІОЖУЕКОАОСРАВУТТУМОКОС
26 НЕРЕУТТУЗЕТТЕКЕММОЕБІМІВМІТРАВАЄТУ ЖСІКРЕКО5РОТЕЕКВОСАСТЕ
І5УКАКР5
ЕЕЕГОПОРОКЗУЗУА АСЕАН НСТІТ ЕРМОРОУЕВСАСРАКУМ У МОВОС
27 РЕРЕУТТУБЕЗТККЕММОБРБІВІЗМІТРАВАСТУХСІКРЕКЕКОСЗРОТЕРЕКВОСАСТЕЇ,
ЗУКАКРЕ
ЕЕСГОПОРОКВУВУАЛ АСЕАН НСТІТВІ ЕРУСРІСУТЕСАСРАКУТТУМОКОС
28 РЕРЕУТТУЗБЕТТКВЕММОРБІВІЗМІТРАВАЄСТУ УСУКЕРЕКОСЗРОТЕРКЗСАСТЕ
І15УКАКРЬ
ЕЕБГОМІОРОКЗУЗУААСЕЗАПНСТУТВ ІРУСРІОЮ УБЕКОАСРАКВІ ЛУ МОКЕС
29 РЕРЕУТТУЗБЕЗТКЕКЕММОЕВІВІЗМІТРАВАЄСТУ УСУКЕВКОЗРОТЕРКОСАСТЕ
ІЗУКАКР5
ЕЕЕГОУТЮОРОКЗУЗУААСЕЗАПНСТУТО ЕРУСРІЮСУБВОСАСРАКЕ ТУ МОКЕ
ЕЕГ ОМЮВЬКоУ УА АОСЕУАТИСТТТУГТРУСРІУТИОСАСРАВЕТТУЧОВКО
ТЗУКАКГЬ
ЕЕБГОМІОРОКЗУЗУААСЕЗАЦНСТІТЗ ЕРУСРІОСМУЕКОЛОРАВЕІЛУМОВЕС
ІБУКАКРЬ
ЕБЕЕГОПОРОКУУ ЗУ ЛАСЕЗАПЛЯАСТІ ТО ЕРУСРІСУГКОСАСРАКЕГ ТУМОКЕСР
ЗЗ ЕРЕУТТУБЕЄТКЕЕММОББІВТО М ТРАВА СТУ УСУКРЕКОСЗРОТЕРКООСАСТВІ, 5УКАКР5
ЕБЕЕГОМІОРОКЗУЗУААСЕБАН НСТУ ІРУСРЮМ ЕКО АОРАКЕ ГУ МОКЕО
34 РЕРКУТГУЗБЕУТККЕММОРВІМ МТ РАБВАСТУУСУКЕККОВРОТЕЕКООСАЄСТЕ
Т5УКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКЗУЗУААСЕЗАНЦНСТІТЗЇ ЕРУСРІОУЕКОАОРАКБІЛУМОКЕСР
ЕРКУТТУБЕТТККЕММОРОІІБМТРАВАСТУУСУКЕККОЗРОТЕЕКВОСАЄТЕЇ,
ЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКВУ МААСЕТАТ ВСТАТО ЕРУСРЮМРКСАСРОКЕ ТУ МОКО
36 ОРЕРКУ ГУБІ ЛКК ММ МО ЕМВ СМ ТРАВАСТУ УСУКРЕККОВРОБУЕРКЗОСА
СТЕ 5УКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКЗУ УА АСЕТАТ СТІ ТМ ЕРУБРІЮСУРКОАСРОКЕІ ЛУ МОВО
37 РЕРКУТТУХО ЛКЕчММОБУКЕОМІТРАВАСТУ УСУКЕКЕСЗРОБУВЕРКВОАС
ТЕГ5УКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКВУ МААСЕТАТІ СТІ ЕРУСРЮМВКОСАСРОКЕЛУМОКЕ
38 СОРЕРЕУТТУЗО ТТ ТКЕАМММОБУІКЮМТРАПАСТУУСУКРЕКОВРОВУБЕКВОСА
СТЕ ЗУКАКРЬ5
ЕЕЕГОПОРОЕМУМГ МА АСЕТАТ СТУ ЕРУСРЮМРЕСАСРОКеЕ ГУ МОКеО 39 РЕРЕУТ ТУЮ ТТЕКМММОЕУІК ОМП РАБВАСТУ УЄСУКРЕКОЗРОВЮУВЕКВОАО
ТвС5УКАКРУ
ЕЕЕГОМІОРОКЗУ У ААСЕТАТІКСТІТО ЕРУСРІЮУРКОСАСРОКЕЛУМОКЕ
ОРЕРКУТТУБОТЕКММ МОРОК МТРАПАЄСТУ УСУКРКЕКОЗРОБУБЕКЗОСА
ОСТЕГЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОК5ЬУЇ УДАСЕТАЛІКСТАТОІ ЕРУСРІОУРКОСАСРОКЕ ТУ МОКЕ 41 ОСРЕРЕУТТУВРІ ТЛЕКМММБВЕЗКІСМТРАВАСТУУСУКРЕКОЗРОБУВЕКВОСА
ОСТЕГЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКЗУ МА АСЕТАТКСТІТ5СЕРУСРЮМУРКСАСРОКУЦУ МОКОб 42 РЕРЕУТТГУБОТТЕКМММО РНК ІСМП РАВАСТУ УСІКРЕКОРООЮУВЕКОАО
ТЕ ЗУКАКРЬ ша шо
АЗ РЕРЕУТТУБЮ ГТК МММО ЕН САГТРАБВАСТУ УСІКРККОЗРОБЮУвРКВОСАС
ТБІ5УКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКВУ УДАСЕТАТІКСТАТВ ГРУСРЮМЕКОАСРОКЕ ГУ МОКО
44 ОРЕРЕУТГТУВО ТЕКУ ММОСМІКІСАТРАВАСТУУСУКРЕКОЗРОБВУБЕКЗОСА
ОТЕГЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКЗУ МААСЕТАТІКСТТ5СЕРУСРЮУМУРКСАСРОКУЦУМОКЕО
РЕРЕУТТГУБО ТТЕКМММО РНК ІСАПРАВАСТУ УСІКРЕКОРООЮУВЕКОАО
ТЕГЗУКАКР5
ЕЕЕГОМІОРОКВУ МААСЕТАТ ВСТАТО ЕРУСРЮМХУРКСАСРОКЕ ТУ МОКЕ
46 ОРЕРКУ ГУБІ ЛКК ММ МО ЕМВ ІСАТТРАВАСТУ УСУКРККОВРОБУЕРЕКЗОА
СТВІ 5БУКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКЗУ У ААСЕТАТІКСТІТО ЕРУСРІЮУРКОСАСРОКЕЛУМОКЕ
47 ОРЕРКУТТУБОТЕКММ МОРОК СА ТТРАПАЄСТУ УСУКРКЕКОЗРОБУБЕКЗОСА
СТБ ЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКЗУ МААСЕТАТКСТІТ5СЕРУСРЮМРКСАСРОКЕ ЛУМОКЕО 48 РЕРКУТТУ5БРІЛКЕМХМОЕЗКІСАПРАБВАСТУ УСУКРАКОСЗРОВУВЕРКВОАО
ТЕС5УКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКЗУГ УДАСЕТАТІКСТІТВІЕРУСЄРЮМУВКОАСРОКЕ У МОКЕ
49 СОРЕРЕУТТУЗОТТКЕАМММОРБУІКІСАТТРАПАСТУУСУКРЕКОВРОВУБЕКВОСА
ОСТЕГЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОМІОРОКВУ МААСЕТАТ ЕСТАТУ ІРУСРІОСУГЕСАСРОКЕГГУМОКЕ
ОСНЕРКУТТУБО ЛКЕМММОГУ КОМІТРАВАОТУ УСУКЕККО5РООЮУЕРКВО
АСТЕГ5УКАКРЬ
ЕЕЕГОПОРОКУУМ МА АСЕТАТ СТІ ТБ ЕРУСРЮУЄХУРКОСАСРОКВІЛУМОКЕС
51 РЕРЕУТТУБЮ ГТК МММО БУК ІСАТРАБВАСТУ УСУКЕККОЗРОБУЕРКВОСАС
ТЕСЗУКАКРЬ
ЕЕЕГОУІОРОКВУЇ МААСЕТАТІКСТАТВЗІ ЕРУОРЮМЕКОАСРОКЕГ ТУ МОВ
52 ОСРГРЕУТТУЧУИ ЛКЕММ МОБ КОМ ТУАВАСТУУСУКЕКЕКОЗРОЮМУЕСТК
ЗОАСТЕГЗУКАКРБ
ЇОЗО1| У деяких варіантах реалізації варіантний поліпептид ОТ 5ЗІКР;-а або його фрагмент зв'язується з СОЮ47 з Кд менше 1 х 1038 М, менше 5 х 1079 М, менше 1 х 109 М, менше 5 х 1079 М, менше 1 х 10-79 М або менше 1 х 10-! М. У деяких варіантах реалізації варіантний поліпептид 01 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з Кд від близько 500 нМ до 100 нМ, від близько 100 нМ до 50 нМ, від близько 50 нМ до 10 нМ, від близько 10 нМ до 5 нМ, від близько 5 нМ до 1
НМ, від близько 1 нМ до 500 пМ, від близько 500 пМ до 100 пМ, від близько 100 пМ до 50 пМ або від близько 50 пМ до 10 пМ. 0302) У деяких варіантах реалізації фрагменти включають поліпептиди довжиною менше 10 амінокислот, довжиною близько 10 амінокислот, довжиною близько 20 амінокислот, довжиною близько 30 амінокислот, довжиною близько 40 амінокислот, довжиною близько 50 амінокислот, довжиною близько 60 амінокислот, довжиною близько 70 амінокислот, довжиною близько 80 амінокислот, довжиною близько 90 амінокислот, довжиною близько 100 амінокислот або довжиною більш ніж близько 100 амінокислот. Фрагменти зберігають здатність зв'язуватися з с047. Переважно варіантні поліпептиди О1 5ІБР-а і їх фрагменти зв'язуються з СО47 з більшою афінністю, ніж в разі зв'язування поліпептидів БІКР-а з СО47.
ІОЗОЗ)| У деяких варіантах реалізації вищезгадані варіантні поліпептиди 01 5ІКР-а приєднані або злиті з другим поліпептидом. У деяких варіантах реалізації другий поліпептид включає, без обмежень, Есо-поліпептид, Ес-варіант, поліпептид ЧСА, пептид альбуміну, полімер ПЕГ або фрагмент вищевказаних сполук. 0304) У деяких варіантах реалізації поліпептид включає високоафінний домен 01 5ІКР-а, який має щонайменше 8595 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 8695, 87905, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичності послідовності) з будь-яким варіантом, наведеним в таблиці 4.
Генерація антитіл у курей
ЇО3О5І Певні аспекти цього винаходу стосуються способів отримання анти-5ІВР-а антитіла, яке зв'язує позаклітинні домени (наприклад, домени 01) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-а. Не обмежуючись теорією, вважається, що використання курей забезпечує виняткову перевагу внаслідок великої різниці між курячим 5ІКР-а і 5ІКР-а ссавця
Зо (наприклад, людини, мавпи, миші тощо). Крім того, філогенетична відмінність між курями і ссавцями дозволяє ідентифікувати антитіла, які вступають в перехресну реакцію, наприклад, з людськими і мишачими поліпептидами 5БІКР-а, що може бути важко досягти, отримуючи антитіла в організмі мишей, внаслідок аутотолерантності.
ЇОЗО6| У деяких варіантах реалізації способи включають імунізацію курки пептидом, що містить щонайменше частину позаклітинного домену (наприклад, домену О1) людського 5ІКР-а.
Типова схема імунізації описана нижче. Способи імунізації курей описані, наприклад, в Мешег
Ігдаціегадо, 5. еї а. (2016) Містозсору (ОХ) 1-16. У деяких варіантах реалізації способи включають отримання антитіла з клітини, що виробляє антитіло, від імунізованої курки.
ЇОЗ3О7| У деяких варіантах реалізації способи включають виявлення зв'язування між антитілом, що отримане з клітини, і позаклітинними доменами (наприклад, доменами О1) двох або більше різних людських варіантних поліпептидів 5ІКР-са. Наприклад, в деяких варіантах реалізації використовують людські ЗІКР-а м! і м2, наприклад, як описано в даному документі.
Типові способи виявлення описані в даному документі і включають, без обмежень, аналіз СЕМ (див., наприклад, УУМО2009111014 апа Мешег Ігдціегдо, 5. еї аї. (2016) Містозсору (Ох) 1-16),
ППР ї ЕГІЗА.
Способи лікування
ІОЗО8) Певні аспекти цього винаходу відносяться до лікування захворювання або розладів за допомогою описаного в даному документі антитіла. У деяких варіантах реалізації захворювання являє собою рак. У деяких варіантах реалізації захворювання являє собою аутоїмунне або запальне захворювання.
ЇО309| Наприклад, в даному документі запропоновані способи лікування або уповільнення прогресування рака у індивіда, шляхом введення індивіду ефективної кількості антитіла відповідно до даного винаходу. Не обмежуючись теорією, вважається, що описані в даному документі антитіла можна застосовувати в лікуванні раку, наприклад, пригнічуючи здатність раку пригнічувати фагоцитоз і імунологічний нагляд за допомогою сигнальної осі СО47: БІКР-а, або за допомогою посилення активації імунної системи будь-яким іншим чином (наприклад,
шляхом активації дендритних клітин).
ЇОЗ310| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з хіміотерапевтичним агентом.
ЇОЗ311| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з другим антитілом, наприклад, антитілом, яке зв'язує антиген, що експресується раком. Типові антигени, що експресуються різними видами раку, відомі в даній галузі техніки і включають, без обмежень, СО19, 020, 26022, СО30, СО033, СО038, 2052, С056, 2070, СО74, сбр796, арі23, С0138, С51/5І АМЕ7, Ттор-2, 514, ЕрпА4, ВСМА, муцин 1, муцин 16, РТК7, РО- 1, 5ТЕАРІЇ, рецептор ендотеліну В, мезотелін, ЕСЕЕМІИІ, ЕМРРЗ, 5І С44А4, СММВ, нектин 4,
МмаРігр, ПІМ-1А, гуаніліл циклазу С, 0/3, ЕСЕК, НЕК2, МЕСЕ, МЕСЕРЕК, інтегрин сМр3, інтегрин а5В1, МЕТ, ІСЕТЕ, ТЕАЇ КІ, ТКА К2, КАМКІ,, БАР, тенасцин, І еу, ЕРСАМ, СЕА, дрАЗЗ, РОМА,
ТАС72, муцин, САЇХ, ЕРНАЗ, фолатний рецептор а, 502, 503 і ГКГ;С/пептидний комплекс, що містить пептид з МУ-ЕБО-1Л АСЕ, 55Х-2, білок сімейства МАСЕ, МАСЕ-АЗ, др1ібб/ртеї!17,
Меїап-А/МАНВТ-1, др75/ТЕРІ, тирозиназу, ТАР2, СЕА, РБА, ТАС-72, незрілий рецептор ламініну,
МОК/ВАСЕ-1, М/Т-1, БАР-1, ВІМО-4, ЕРСАМ, МОС1, РКАМЕ, сурвивін, ВКСАТ, ВЕСА2, СОКА,
СМІ 66, МАВТ-2, р53, Ка, р-катенін, ТОБ-ВКІІ, НРМ Еб або НРМ Е7. Наприклад, в деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з моноклональним антитілом, яке зв'язує СО123 (також відомий як рецептор І--3 альфа), таким як талакотузумаб (також відомий як С51 362 і ОМО-56022473). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з моноклональним антитілом, яке зв'язує ЕСЕК (таким як цетуксимаб). У деяких варіантах реалізації другого антитіло має одну або більше ефекторних функцій, наприклад, ефекторних функцій, які пов'язані із залученням Ес- рецепторів (БСК) на імунних клітинах, включаючи, без обмежень, АЗКЦ або АЗКФ і/або комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ). Не обмежуючись теорією, вважається, що комбінація такого антитіла відповідно до даного винаходу забезпечує виняткову перевагу, наприклад, для направлення ЕсК-експресуючих лейкоцитів для націлювання на пухлинну клітину, з якої зв'язане друге антитіло, в той же час пригнічуючи чутливість ЗІКР-а, що експресується лейкоцитом, до будь-якого СО47, що експресується пухлинною клітиною з антитілом до 5ІВР-а.
ЇОЗ312)| У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з імунотерапевтичним агентом. Імунотерапевтичний агент може стосуватися будь- якого терапевтичного засобу, який націлений на імунну систему і стимулює терапевтичне перенаправлення імунної системи, такого як модулятор костимуляторного шляху, протиракова вакцина, рекомбінантно модифікована імунна клітина і т. д. У деяких варіантах реалізації імунотерапевтичний агент включає антитіло. Типові антигени імунотерапевтичних антитіл відомі в даній галузі техніки і включають, без обмежень, РО-1, РО-І1, ОХ40, СТІ А-4, СО137/4-188, В7-
НЗ, 2707, 0027, ТМЕВ2, ССВ4, С5ЕТ1А, С5Е, ТІМ-3, ГАС-3, МІБТА, ІСО5, ССВ2, ІроО, Аг, сорз9, с073, ТІСІТ, СО080, С047, аргіназу, ТО і РМКІС. Імунотерапевтичні агенти, що затверджені або перебувають на пізніх стадіях клінічних досліджень, включають, без обмежень, іпілімумаб, пембролізумаб, ніволумаб, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб і т. д. Не обмежуючись теорією, вважається, що антитіла відповідно до даного винаходу підходять для застосування з імунотерапевтичними агентами завдяки взаємодоповнюючого механізму дії, наприклад, при активації макрофагів і ефекторних Т.клітии для націлювання на пухлинні клітини. В окремих випадках реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з інгібітором шляху РО-І1/РО-1, наприклад, анти-РО-Ї17 або анти-РО-1 антитілом. Як продемонстровано в даному документі, комбіноване введення анти-5ІВАР-а антитіла відповідно до даного винаходу і інгібітору шляху РО-І1/РО-1 може призводити до синергетичної протипухлинної активності. Наприклад, у деяких варіантах реалізації блокуюче анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з анти-РО-1 антитілом. У деяких варіантах реалізації неблокуюче анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з анти-РО-1 антитілом. У деяких варіантах реалізації блокуюче анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з анти-РО-І 1 антитілом. У деяких варіантах реалізації неблокуюче анти-5ІВР-а антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з анти-РО-/1 антитілом.
ЇО313| Може бути включений будь-який відомий в даній області техніки тип раку, такий як, без обмежень, карцинома, саркома, лімфома, лейкоз, лімфома і бластома. Більш конкретні приклади таких видів раку включають, але не обмежуються цим, рак легені, плоскоклітинний рак, пухлини головного мозку, гліобластому, рак голови та шиї, гепатоцелюлярний рак, колоректальний рак (наприклад, рак товстої або прямої кишки), рак печінки, рак сечового бо міхура, рак шлунка, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак яєчника, рак сечовивідних шляхів, рак молочної залози, перитонеальний рак, рак матки, рак слинних залоз, рак нирки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному анального каналу, карциному статевого члена, меланому, множинну мієлому і В-клітинну лімфому (включаючи неходжкінську лімфому (НХЛ)); гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ); хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ); гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ); карциному з клітин Меркеля; волосатоклітинний лейкоз; хронічний мієлобластний лейкоз (ХМЛ); і пов'язані з ними метастази. 03141) Крім протиракової терапії, запропоновані в даному документі антитіла придатні в варіантах терапії, при яких моноклональні антитіла вводять з метою зниження кількості клітин, наприклад при лікуванні запальних захворювань шляхом зниження кількості імунних клітин. В таких цілях запропоноване в даному документі антитіло вводять в комбінації з другим терапевтичним антитілом, наприклад, з ритуксимабом, для зниження кількості В-клітин при запальних захворюваннях і аутоїмунних станах; алемтузумаб в разі множинного склерозу; ОКТЗ в разі імуносупресії; іншими антитілами в разі трансплантаційного кондиціонування кісткового мозку; і т. д.
ЇО315| Додатково в даному документі запропоновані способи лікування або уповільнення прогресування аутоїмунного захворювання або запального захворювання у індивіда шляхом введення індивіду ефективної кількості антитіла відповідно до даного винаходу. Аутоімунні захворювання і запальні захворювання, що підлягають лікуванню відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються цим, множинний склероз, ревматоїдний артрит, спондилоартропатію, системний червоний вовчак, антитіло-опосередковане запальне або аутоїмунне захворювання, хвороба «трансплантат проти господаря», сепсис, діабет, псоріаз, атеросклероз, синдром Шегрена, прогресуючий системний склероз, склеродермія, гострий коронарний синдром, ішемічну реперфузію, хворобу Крона, ендометріоз, гломерулонефрит, міастенію гравіс, ідіопатичний легеневий фіброз, астму, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), васкуліт і запальний аутоїмунний міозит. У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з терапевтичним агентом, таким як імуносуперсивний, протизапальний або імуномодулюючий агент. У деяких варіантах реалізації антитіло, що запропоновано в даному документі, використовують для лікування аутоїмунного захворювання або запального захворювання, наприклад, множинного склерозу, ревматоїдного
Зо артриту, спондилоартропатії, системного червоного вовчака, антитілоопосередкованого запального або аутоїмунного захворювання, хвороби «трансплантат проти господаря», сепсису, діабету, псоріазу, псоріатичного артриту, атеросклерозу, синдрому Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби Крона, виразкового коліту, ендометріозу, гломерулонефриту, нефропатії ІдА-типу, полікістозної хвороби нирок, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, атопічного дерматиту, гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), васкуліту або запального аутоїмунного міозиту. 0316) У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу є частиною фармацевтичного складу, наприклад, що містить антитіло і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Фармацевтичні композиції і склади, що описані в даному документі, можна готувати, змішуючи активні інгредієнти (такі як антитіла або поліпептиди), що мають необхідний ступінь чистоти, з одним або більше необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями (Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! 5сіепсе5 161п еайіоп, О50ї, А. Еа. (1980)), у формі ліофілізованих складів або водних розчинів. Фармацевтично прийнятні носії в загальному випадку є нетоксичними для реципієнтів в застосовуваних дозах і концентраціях і включають, але не обмежуються цим: буфери, такі як фосфатний, цитратний і інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти; низькомолекулярні (що складаються з менш ніж близько 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; цукру, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиіони, такі як натрій; комплекси металів(наприклад, комплекси 2п-білок); іл або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як поліетиленгліколь (ПЕГ). У деяких варіантах реалізації антитіло відповідно до даного винаходу є ліофілізованим.
ПРИКЛАДИ
ІЇО317| Даний винахід стане зрозумілішим з посиланням на нижченаведені приклади. При цьому приклади не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм даного винаходу. Слід розуміти, що описані в даному документі приклади і варіанти реалізації наведені виключно в ілюстративних цілях, а різні пов'язані з ними модифікації або зміни стануть очевидні для бо фахівців в даній галузі техніки, і передбачається, що вони включені в суть і сферу дії цієї заявки і обсягу прикладеної формули винаходу.
Приклад 1: Ідентифікація антитіл з новими варіантами специфічності зв'язування з білками
ЗІВР-а
Способи
Отримання антитіл 0318) Для імунізації використовували наступні білки. Кожен містить людський або мишачий пептид БІКР-а, що злитий з модифікованою Ес-областю (5228Р Ес людського Ід054 або
ІЇ234А/ 235А/5237А/М297А Ес людського ІДСїЇ, що позначається ІдС!ї ААА М297А), для підвищення імуногенності.
Таблиця А
Послідовності імуногенів.
ЕЕЕГОМІОРОКВЗУ! МААСЕТАТІ СТАТ ТРУ
ОРІОУЕКОАОРОКЕ ТУ МОКЕОНЕРКЕУТТУВО
ТТККМММОСО КОМ РАБПАСТУУСУКРЕКО
5ЗРОБЮУЕРКЗОСАСОТВ ЗУКАКРОУЕВКУСРРСРР
Людський БІВРа м! СРАРЕВІООРЗУРІ ЕРРЕРКІТИ МІБЕТРЕУ ТС
З з Ес ІдС4. 52285) 1 УУУПУБОЕОРЕУОВМ МУ У УЮСУСУНМАКТКАР (Злиття дя ЕЕБОЕМ5ТУВУУЗУЄТУ НОМ МОКЕУКСК
УЗБиКОГРУБІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОУ УП РРО
ТЕМТКМОУВБІ ТС УКОСЕУРУМАУЕЖЕВМОСО
РЕММУКТТРРУ ОБОВ ВКОТУПЕЗКУО
ЕОМУБ5С5УМНЕАгНМНнУТОоК ВК
ЕЕЕГОУМІОРОКУУВУАЛАСЕБАПНСТУТМ ЛРУ
ОРІІСЖУВКОСАОСРАКЕ ТУ МОКЕСНЕРКУТТУВЕ
ЗІККЕММО РІЗ МІ ТРАПАСТУ УСУКРЕКОВ
РОТЕРЕК5САОТЕ ЗУКАКРУЕЗКУОСРРСРРСРА - РЕБОСРЗУБГЕРРЕРКОТІ МІВ ТРЕУТСУХУ (Злиття а. ге се 228Р) 2 рУ5ОВрРЕХУ ОБМЖУУ Уро УМ НМАКТКРЕБЕ - ОБМОТУКУУЗМУІ ТМ НОМ МОКСУКСКУ
МКОСГРУМІВЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМ УТ РРЗОВБЕ
МТКМОУЗІ ТС УКОГУРЗТЛАУВЕУВВМОСОРЕ
ММУКТТРРУТ ОБОО5ЕРОУБВЕ ТУ ОК ЖОВ
ОоМУгьСУМНЕАТНМАНУТОКО ВОК
КЕГКУТОРЕКВУВУААСОВТУГ МОСТУ
СРІЕУТКОСУСОВКЧ І ЛУ5ЕТОЕНЕРКУТММУВО
АТКЕМММОЗ БУ КІЗМУТРЕПВАСТУчСУКРОКО
РЗЕРОТЕОВОСОТЕУ УМ АКРЗЮКТНТСРРОСР
Мишачий 129 5ІКРа АРЕАДАСАРУУЕГ ЕРРЕРКОТІМІЗКТРЕУТСУУ (Злиття з Ес З УПБУ5НЕПРЕУКЕМУЖУУ УЮОСУВУНМАКТЕРКЕ
Ідс1 АдДА М297А) ЕОХАБТУКУУВУП ТУГО МОВУ КСКУ
ЗзЗКАГРАРІЕКТЗЕАКОСОРКЕРОУ УТ РРЗКЕ
ЕМТККМОУВБ ТС УКОКУРУИМНАМУЕЖМВВМООР
ЕММУКТТРРУГОЮООСВЕЕ УВК МОЗКУ
ООМУгСЗУМНЕАг НМУ ОК ВІ РОК
ТЕУКУМІОРЕКВУВМА АСУ У МСТТ5ГГ РУ
СРІКИУКОМОСОЗВОСГУБЕТТеЕНЕРЕУТМУВО
АТККОМІОРБЗІКІЗМУТРЕВАСТУУСУКРОКО
ЗРОТВЕЮВОСОСТЕМУУГАКОКТНТСРРОСРАРС
Мишачий МОО 5ІКРа ААСАРВУЕВГЕРРКЕРКОТІ МІ5ЗКТРЕУТСУУУЮ (Злиття з Ес 4 УВНЕПРЕУКСМУУУПСУГБУНМАКТЕРКССО
Ідс1 АдДА М297А) уУАБТУКУУВУТ ТУГНОрУТМОКоСУКСКУМ
КАГРАРІЕКТІВКАКОСОРКОЕРОУ У П.РРУКССМ
ТЕМОУБІЛСТЬУКОСЕУРБОТАУВ УВУ МООРЕМ
МУКТТРРУГОЮЗОСВТ УКГ УПЕВК МОЮ
МУБ5СЗУМПгАГИМНУТОКО ВІ БРОК
ІО319| Вищевказані білки використовували для імунізації курей дикого типу, курей 5упмУн, які представляють собою трансгенних курей, містять МН людини і МІ. курки, або курей з повністю людськими локусами імуноглобуліну «НиМАВ» (СтувіаІ! Віозсієпсе; див., наприклад,
УМО2012162422, МО2011019844 ії ММО2013059159). Курей імунізували згідно змінним схемами з дозами антигену, що чергуються. Типова схема імунізації є наступною: початкова імунізація дозою 100 мкг антигену, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1, на 1-му тижні, бустерна доза 100 мкг антигену, що має послідовність зЕО ІЮО МО: 2, на З-му тижні, взяття зразків на 4-му тижні, бустерна доза 50 мкг антигену, що має послідовність ХЕО ІЮО МО: 1, на 5-му тижні, взяття зразків на 6-му тижні, бустерна доза 50 мкг антигену, що має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 2, на 7-му тижні і взяття зразків на 8-му тижні. Додатковий опис імунізації курей можна знайти, наприклад, в
Мешег Ігаціегао, 5. єї а). (2016) Містозсору (ОХ) 1-16.
Скринінг і експресія клонів антитіл (0320) Клони створювали і проводили їх скринінг відповідно до аналізу СЕМ(див. Мешег
Ігашціегао, 5. еї а). (2016) Містозсору (Ох) 1-16). Клони досліджували в форматі 5сЕм-Ес, в якому легкий ланцюг злитий за допомогою лінкеру з важким ланцюгом. 5сЕм був злитий з М-кінцем людської Ес-Іде1. Експресія клонів відбувалася в клітинах Егеевіуе м 293-Е5 (Тпепто РізПпег),, а середовище, що секретується, використовували для визначення характеристик зв'язування методом ЕГІЗА і ППР.
ППР
ЇОЗ321| Зв'язування клонів антитіл з різними білками ЗІКР визначали, використовуючи виявлення методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР) на інструменті РгоїеОп ХРЕКЗб (Віо-Кад, Негсшезх, СА), використовуючи фосфатно-сольовий буфер (ФСБ, рН 7,4), доповнений 0,01 95 Твін-20 (ФСБТ), в якості рухомого буфера. Попередньо профільтроване середовище, що містить секретовані антитіла, безпосередньо використовували для аналізу. Спочатку проводили амінне сполучення антитіла проти людського Ес до (ВК-1008-39, СЕ Неайпсаге) з сенсорним чіпом ІС для створення захоплюючих поверхонь для антитіл. Досягали близько 4000 РЕ на проточну комірку з іммобілізованими антитілами проти Ес людського Ідс. Скринінг кожного клону проводили одним і тим самим способом, описаним нижче. Аналіти ЗІКР, що були використані для скринінгу, перераховані в таблиці С. (о322| (1) ях 5-10 мкл попередньо профільтрованого середовища в 10 мМ натрій-ацетатного буфера (рН 4,5) вводили протягом 2 хв при 30 мкл/хв;
Зо ІОЗ23ЗІ| (2) потік буфера протягом 1 хв при 100 мкл/хв; (0324) (3) аналіт БІКР (100 нМ) вводили протягом 1 хв при 100 мкл/хв з подальшим циклом дисоціації протягом 10 хв; (0325) (4) відновлення поверхні чіпа за допомогою потоку З М хлориду магнію протягом 1 хв при 25 мкл/хв в обох орієнтаціях; і
ІОЗ26Ї (5) потік буфера протягом 1 хв при 100 мкл/хв;
ІОЗ27| Дані біосенсора двічі коректували шляхом віднімання даних в проміжках між точками (що не містять іммобілізовані антитіла проти людського Ес Ідс) з даних для реакційних точок (іммобілізовані антитіла проти людського Ес Ідс), а потім віднімання відповіді при введенні контрольного буферного аналіту з відповіді при введенні аналіту. Зв'язування апроксимували 171 моделлю Ленгмюра їі розраховували значення Кдис. (1/с). Весь аналіз ППР проводили за 25 "б.
ЕИПЗА
0328) Аналіз ЕГІЗА проводили, щоб дослідити зв'язування клонів антитіл з аналітами 5ІЕР і комплексом 5ІКР-а:С047. Якщо коротко, 96-луночні плоскодонні планшети з високим ступенем зв'язування (Сгеїіпег Віо-Опе 5655061) покривали наступними білками в окремих експериментах
ЕПІЗА:авідин (Зідта АЗ9275) (2 мкг/мл) з наступним застосуванням біотинільованого людського
ЗІКРа М1 (0,5 мкг/мл), авідин (2 мкг/мл) з наступним застосуванням людського 5ІКРа М2, біотин (0,5 мкг/мл), мишачий МОЮ 5ІКРа (2 мкг/мл), людський 5ІКРУу (2 мкг/мл), СО47 (2 мкг/мл) з подальшим застосуванням високоафінного людського 5ІКРа М'1 ії М2 (по 2 мкг/мл кожного) або анти-пЕс (2 мкг/мл, КосКіапа 609-4103). Планшети блокували ФОБТМ (фосфатно-сольовий буфер, рН 7,4, 0,0595 Твін-20, 395 молока), додавали 50 мкл супернатанту, що містить секретований 5сЕм-Ес протягом 1 год за кімнатної температури. Планшети промивали ФОБТ.
Додавали 50 мкл анти-пЕс-НАР (1:5000, НосКіапа 609-4303) протягом 1 год за кімнатної температури. Планшети промивали ФСОБТ. Реакцію ТМБ проводили протягом 5 хв, а потім зупиняли за допомогою 1 Н НС. Результати ЕГІЗА зчитували, використовуючи рідер ВіоТек
Зупегду НІ Нубгій Кеадег. Відповідні білки, які описані в даному документі і використовуються для аналізу, являють собою: людський 5ІК;а М1 (5ЕО ІЮ МО: 5); людський БІК; а М2 (ЗЕО ІЮ
МО:6); БІКР;а яванського макака (5ЕО ІЮ МО: 11); БІКР;Ра мишей МОО (5ЕО ІО МО: 8); людський
ЗІВР-у (ЗЕО ІЮО МО: 15); 6047 (5ЕО ІЮ МО: 16); високоафінний ЗІКР-у МІ (5ЕО ІЮ МО: 42); 60 високоафінний 5БІКР-у М2 (ЗЕО ІЮО МО: 17).
Результати
І0329| 5БІВР-а являє собою високополіморфний білок в організмі людей, мавп і мишей.
Наприклад, була виявлена 20-амінокислотна різниця між білками 5ІКР-а в лініях мишей МОЮ та
С57ВИ/6, і ці поліморфізми призводять до функціональних наслідків, пов'язаних зі зв'язуванням с047 і прищепленням людських гемопоетичних стовбурових клітин в цих лініях мишей. У людей було ідентифіковано щонайменше 10 різних алелів 5ІКРА, а амінокислотні варіації, які відрізняють ці алелі, зустрічаються в прогнозованих СО47-зв'язуючих залишках (ТакКепака, К. єї а! (2007) Маї. Іттипої. 8:1313-23). Вирівнювання 10 послідовностей людського варіантного білка 5ІКР-са приведено на Фіг. 1А. Ідентифікація антитіл, що мають різну специфічність зв'язування і внутрішньо- і/або міжвидову перехресну реактивність, представляє великий інтерес для розробки клінічних засобів кандидатів, які є ефективними для людських популяцій, і вивчення характеристик цих засобів кандидатів в різних тварин моделях.
ЇОЗ3З30О| Проводили вирівнювання доменів 01 білків ЗІКР;-й4 людини (варіанти мі і м2), яванського макака і мишей 129, щоб ідентифікувати консервативні амінокислоти (Фіг. 18). Хоча послідовності яванського макака і мишей 129 набагато більше відрізняються від людських м! і м2, ніж людські варіанти м3-м10, як показано на Фіг. 1А, ці вирівнювання демонструють деякий ступінь консервативності серед всіх чотирьох білків, що дозволяє припустити можливість ідентифікації перехресно-реактивних антитіл. Однак кожен білок також демонструє унікальні поліморфізми, що дозволяє припустити, що також можливе існування специфічних антитіл.
ЇО331| Як показано на Фіг. 1С, також проводили вирівнювання послідовностей білку ЗІКР-а, що представляють ряд людських варіантів і ліній мишей (наприклад, 129, МОЮ, С57ВІ /6 і
ВАГ В/с). К1, К2, КЗ описують залишки, розташовані навколо ділянок зв'язування 5ІКРа з СО47.
Ці вирівнювання демонструють, що К2 і КЗ характеризуються значно більшим розходженням серед та між людськими і мишачими послідовностями, ніж КІ. Не обмежуючись теорією, вважається, що анти-5ІВР-а антитіла, які зв'язуються з конкретними мишачими білками 5ІКР-а, можна застосовувати, наприклад, для фармакокінетичних досліджень (наприклад, з використанням мишей СО-1), отримання трансгенних мишей (наприклад, в оточенні С57ВІ /6) і/або вивчення характеристик в ЗСІО (наприклад, в оточенні МОБ) або сингенних (наприклад, в оточенні ВАГ В/с або С57ВІ /6) мишачих моделях.
Зо (0332) Також проводили вирівнювання описаних вище доменів 01 5ІКР-са ссавців з доменом 01 курячого 5ІКР-а, що містить послідовність
КСО У УКОСИ ОМСТАВОЗОРІСАХ КУ УКОСИ МОТУУЕНКОВгеХ
УМА РОВБІМОКТК МУ САС СУК УвоУУвІК СТЕ УУУ НА (ЗЕО ІО МО:84) (Фіг. 2). У порівнянні з послідовностями ЗІКР-а ссавців було виявлено, що послідовність курячого 5ІКР-ай4 характеризується набагато більшою розбіжністю. Попарне порівняння відсотка ідентичності послідовності між різними білками 5ІКР-са приведено в таблиці
В.
Таблиця В
Попарне порівняння ідентичності послідовності (95) між білками ЗІКР-а. макака (ЗЕО 10 МО:5) | (ЗЕОІО МО:6). (5ЕО ІО МО-7) (во Я МО: | (8ЕО ІО МО:84)
Людський м1
Людський м2
Мишачий
Яванського макака (5ЕО 91 88 72 47
МО:11
Курячий (ЗЕО ІЮ 46 41 47 47
МО:84
0333) Не обмежуючись теорією, вважається, що ця розбіжність може забезпечити унікальну можливість створювати антитіла, які є перехресно-реактивними серед безлічі білків 5ІКР-а ссавців. Наприклад, може бути важко створювати анти-5ІВР-са антитіла, які є перехресно- реактивними з мишачою послідовністю з мишачого організму-господаря внаслідок імунної толерантності. Крім того, більша розбіжність між імунними системами курей і ссавців може призводити до більшого розмаїття при отриманні антитіл. 03341 Щоб ідентифікувати антитіла з новими специфічностями зв'язування з білками ЗІКР- а, вивчали характеристики клонів антитіл в форматі 5сЕм-Ес, як описано вище. Кожне антитіло досліджували в концентраціях від 0,008 до 1,0 мкг/мл, використовуючи аналіз ЕГІЗА, щодо зв'язування з наступними мішенями: доменом 01 людського БІКР-а м! (послідовність відповідно до ЗЕО ІЮ МО:5), доменом 01 людського 5ІКР-а м2 (послідовність відповідно до зЕО ІЮ МО:6), доменом 01 варіантного 5БІКР-с яванського макака (послідовність відповідно до 5Е0 10 МО:11), доменом 01 5ІКР-а мишей 129 (послідовність відповідно з зЗЕО ІЮ МО:7) і людською ізоформою
ЗІКРУу (послідовність відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 15). Далі по тексту клони антитіл позначені ІО- номером клону. Крім того, позначення «5 |номер клону|» стосується формату 5с-Ем-Ес; позначення «АВ номер клону)» стосується формату повнорозмірного антитіла до; позначення «АВ номер клону) а» стосується людського ІдДО1 з мутаціями 1 234А, І 235А, (з237А і М297А; «АВ
Іномер клону) б» стосується формату мишачого Ідс1 з М297А; «АВ Іномер клону) с» стосується формату мишачого Ідсга; і «Іномер клону) Бар» стосується формату фрагмента Раб.
ЇОЗ335| Крім того, вивчали характеристики зв'язування кожного клону антитіла з пре- комплексом, що приготований із застосуванням 1:1 суміші з двох високоафінних варіантів БІКР- а (ЗЕО ІЮ МО:42 і 5ЕО ІО МО: 18), зв'язаних з доменом ІЗ95Е С047 (послідовність відповідно до
ЗБО ІЮО МО: 16). Переважно, через те, що афінність між доменом 01 5ІКР-а дикого типу і доменом ДЕ СО47 є відносно низькою, використання комплексу, що містить високоафінний варіант 5ІКР-са дозволяє проводити ідентифікацію антитіл, які зв'язуються з ЗІКР-а, коли вони комплексовані з СО47 (наприклад, неблокуюче антитіло). Також це дозволяє проводити ідентифікацію антитіл, які не здатні зв'язувати 5ІКР-са, коли вони комплексовані з СО47, що дозволяє припустити, що антитіло і СО0О47 конкурують за одну і ту саму поверхню зв'язування на
Зо ЗІВР-а (наприклад, блокуюче антитіло). Два варіанти БІК; а (ЗЕО ІЮО МО: 17 і 5ЕО ІЮ МО: 19), що використовуються, відповідають високоафінному домену 01 5ІКРа, сконструйованому з використанням, відповідно, варіанту 1 і варіанту 2 людського поліпептиду 5ІКРа.
ІОЗЗ6)| Фіг. ЗА ілюструє криву зв'язування ЕГІ5ЗА для клону 5130 (5ЕО ІЮ МО:71). Цей клон демонстрував перехресну реактивність серед білків ЗІКР-са ссавців зі зв'язуванням з рядом людських варіантів, а також білками яванських макак і мишей (Фіг. ЗВ). Однак його зв'язування також було специфічним відносно ізоформи, так як з людським 5ІКРу зв'язування не спостерігали. Цей клон також був ідентифікований як такий, що блокує взаємодію між 5ІКР-а і сС0О47, так як не було виявлено зв'язування з преформованим комплексом, що містить СО47, зв'язаний з високоафінним варіантом 5ІКР-а. 0337 Фіг. 4А ілюструє криву зв'язування ЕГІЗА для клону 5121 (5ЕО ІЮ МО:75). Цей клон також демонстрував перехресну реактивність серед білків ЗІКР-сй ссавців, але також він зв'язувався з людським 5ІКРУу, що вказує на зв'язування з різними ізоформами (Фіг. 48). Цей клон також був ідентифікований як такий, що блокує взаємодію між 5ІКР-а і СО47.
ІОЗЗ8) Фіг. БА ілюструє криву зв'язування ЕГІЗА для клону 5137 (ЗЕО ІЮ МО:73). Як і клон, проілюстрований на Фіг. ЗА і ЗВ, цей клон демонстрував перехресну реактивність серед білків
ЗІВР-а ссавців зі специфічним відносно ізоформи зв'язуванням, оскільки він не зв'язувався з людським 5ІКРУу (Фіг. 58). Однак цей клон був ідентифікований як такий, що не блокує взаємодію між ЗІКР-а і СО47, так як він зв'язувався з преформованим комплексом. 03391 Фіг. бА ілюструє криву зв'язування ЕГІЗА для клону 5128 (5ЕО ІЮ МО:70). Цей клон демонстрував специфічну щодо ізоформи перехресну реактивність серед білків ЗІКР-а приматів, але не зв'язувався з мишачим білком (Фіг. 68). Цей клон також був ідентифікований як такий, що блокує взаємодію між 5ІКР-а і СО47. 03401 Фіг. 7А ілюструє криву зв'язування ЕГІЗА для клону 5135 (ЗЕО ІЮ МО:72).
Аналогічно клону, що проілюстрований на Фіг. бА і 6В, цей блокуючий клон демонстрував перехресну реактивність серед білків ЗІКР;-а приматів, але не зв'язувався з мишачим білком (Фіг. 7В). На відміну від клону 5128, було виявлено, що цей клон перехресно реагує з людським
ЗІКРУ. 03411 Фіг. 8А ілюструє криву зв'язування ЕГІЗА для клону 5126 (5ЕО ІЮ МО:69). Було виявлено, що цей клон є специфічним відносно білків людини, зв'язуючись з обома варіантами 60 людського ЗІКР-а, але з жодним із інших пептидів (Фіг. 88). Цей клон був ідентифікований як такий, що блокує взаємодію між 5ІКР-а і СО47. 03421 Фіг. 9А ілюструє криву зв'язування ЕГІ5ЗА для клону 5138 (5ЕО ІЮ МО:74). Цей клон зв'язував тільки варіант 1 людського 5ІКР-а4, демонструючи високу ступінь внутрішньо- і міжвидової специфічності зв'язування (Фіг. 98). Цей клон був ідентифікований як такий, що блокує взаємодію між 5ІКР-а і СО47. 03431) На закінчення необхідно відзначити, що були вивчені характеристики нових антитіл з рядом унікальних варіантів специфічності зв'язування з білками 5ІБР-а. На Фіг. 10А наведено вирівнювання, що ілюструє послідовності варіабельного домену 5сЕм-Ес, отримані від курки, яка виробляє курячі антитіла (вказані СОМ). Фіг. 10В наведено вирівнювання, що ілюструє послідовності варіабельного домену 5сЕм-Ес, отримані від курки, яка виробляє людські антитіла (вказані СОК). Ці дослідження підкреслюють доцільність використання курей в якості джерела різноманітності антитіл для ідентифікації анти-5ІВР-а антитіл.
Ї0344| Щоб оцінити, чи можуть антитіла блокувати зв'язування 5ІК;а з СО47, також проводили дослідження методом ППР на додаток до дослідження методом ЕГІЗА. Захоплення антитіл проводили, використовуючи антитіла проти ІдС-Рс людини, що іммобілізовані на поверхні СІ С, приготовані як описано вище. Варіант 5БІКРа (ЗЕО ІЮ МО: 17), сконструйований для зв'язування СО47 (5ЕО ІЮО МО: 16) з високою нМ-афінністю, використовували для скринінгу замість 5ІКР-а дикого типу. Причиною цього стало те, що варіант БІКР-а дикого типу має низьку мкМ-афінність з СО47, що не забезпечує стабільну взаємодію в комплексі, щоб оцінити утворення сандвіч-структури. Використовували фосфатно-сольовий буфер (ФСБ, рН 7,4), доповнений 0,0195 Твін-20 (ФСБТ), в якості рухомого буфера.
Ї0345| Спочатку вводили приблизно 5-10 мкл попередньо профільтрованого середовища, що містить антитіла в 10 мМ натрій-ацетатному буфері (рН 4,5), протягом 2 хв при 30 мкл/хв і проводили захоплення, використовуючи поверхню сі С з іммобілізованими антитілами проти
Ід2-Ес людини з подальшим короткочасним промиванням потоком буфера протягом 1 хв при 100 мкл/хв. Після цього 100 нМ високоафінного варіанту БІКР-а (ЗЕО ІЮО МО: 17), попередньо змішаного з СО47 (ЗЕО ІЮО МО:16) в різних концентраціях, що становлять 0, 20, 55, 500 або 1500
НМ, вводили окремо протягом хвилини при 100 мкл/хв з часом дисоціації 10 хв. У наведеному нижче описі ЗІКР-а відноситься до ЗЕО ІЮО МО: 17.
Зо ЇО346)| У випадку антитіла, яке не блокує зв'язування ЗІКР;-а з СО47, можна очікувати, що воно буде зв'язуватися з комплексом 5ІКР-а/С047 і утворювати сандвіч-структуру. Отже, при підвищенні концентрації СО47 зростає резонанс відповідно до підвищення утворення сандвіч- структур. Було виявлено, що клон антитіла 5123 відповідає цьому профілю. Приклад профілю для 5123 наведено на Фіг. 12А.
ЇО347| У випадку антитіла, яке блокує зв'язування 5ІКР-а з СО47, профіль буде відмінним від неблокуючого антитіла. При підвищенні концентрації СО47 можна було б очікувати, що менше молекул 5ІКР-а буде доступно для зв'язування з антитілом, так як антитіло конкурує за ту саму ділянку зв'язування, що і СО47, а більшість/весь 5ІКР-а знаходиться в комплексі СО47.
Отже, можна очікувати зниження резонансу (РЕ) при підвищенні концентрації СО47 в суміші.
Було виявлено, що клон антитіла 5119 відповідає цьому профілю. Приклад профілю для 5119 наведено на Фіг. 128.
Ї0348| На додаток до блокуючих і неблокуючих антитіл, була виділена третя категорія антитіл, що мають «відштовхуючий» профіль. Було виявлено, що клон антитіла 5118 відповідає цьому профілю. Приклад профілю для 5118 наведено на Фіг. 12С. При високій концентрації
СО047 (наприклад, 500 нМ і 1500 нм С047) утворювалася тимчасова сандвіч-структура між антитілом, ЗІКР;-а і СО47, що вказує на більш високе резонансне значення 300 РЕ, яке знижувалося з часом. Це зниження резонансних одиниць вказує, що антитіло було здатне зв'язуватися з БІКР-а в комплексі і «відштовхувати» 5ІКР-а від зв'язування з СО47.
ЇО349| Рівні Кдис Для зв'язування кожного клону з кожним аналітом визначали 5ІКР, використовуючи ПІР (таблиця С). Умови проведення ППР-скринінгу описані в даному документі, а значення Кди. визначали, використовуючи кінетичну апроксимацію Ленгмюра.
Властивості блокування СО47 (блокування, відсутність блокування, відштовхування) описані в останній колонці таблиці С. Кожне антитіло ідентифіковано відповідно до його відповідної ЕС
ІО МО. Послідовності аналітів БІКР були наступними: СМ1-3, 5ЕО ІО МО: 18; м1, 5ЕО ІЮ МО:5; мг, ЗЕО ІЮ МО:6; супої, 5ЕО ІЮ МО:11; супо2, БЕО ІЮ МО: 12; т129, 5ЕО ІЮ МО:7; МОБ, 5ЕО І
МО:8; ВІ-6, БЕО І МО:9; вігрої, 5ЕО ІЮ МО:13; вігрд, «ЕО ІЮ МО: 15.
Таблиця С
Кінетична апроксимація Ленгмюра (Кдис., 1/с)
ЗЕО
Клоні| І НН мі м2 | супої | супо2| мі29 |МО0| ВІ 6 | вітрь!1 | вітра блокування
МО са47 2,19 |2,33Е- З,АВЕ- |4,06Е-|2,12Е- | 7,89 | 1,70Б- 2,19Е-| Блоку- 1,49 |2,52Б- 5,59ЄЕ-|1,42Е- 8,85Е- Блоку- ве ве|єор оз | во не 03 а |в) | вах «8 | 55 нз 114єЕ-11,42Е-|415БЕ-16,12Е-|1,29Е- | 1,79 | 6,96ЄЕ- | 9З0Е- |3,23Е-| Блоку- 04 04 0,3 04 02 |Е0З| ОЗ 05 04 вання 1,68 | 1,29ЄЕ- | 1,40Є- | 3,38Б- |2,70Б- 1,81 1,03Е-|7,10Е-| Блоку- 2,69 | 3,35Е- | 1,86Б- |1,11Е- | 3,92Е- 1,59Е- |3,86Е-| Блоку- «12 | 58 5,1511,01Е-|1,68Е-11,17Е- 15,24Е- в 2,60 | 1,98Е- | 1,73Е- |3,07ЄЕ-| Блоку-
Е-02| 04 04 (0/5) 04 Е-02| 03 04 04 вання «13 | во | нз 2,07Б-|2,91Б- |1,84Е- |5,01Е- | 4,93ЄЕ-| 3,83 | 1,03Е- | 1,35Е-14,02Е-| Блоку- 04 04 (0/5) 04 02 |Б-03| 02 04 04 вання 514 3,33 | 5,42 Е- | 7,64Е- | 6,19Е- |4,52БЕ- | 3,73Е- | 4,98 | 1,81Е-|6,01Е-|1,26Е-| Блоку-
Е-03| 05 05 04 04 02 |Б-03| 02 05 04 вання 4,84 | 7,86ЄЕ- | 1,95Е- |2,22Б- | 6,91ЄЕ- 3,34Е- | Відштов- 4,80 |2,84- | 5,07 Б- | 7,01 Е- | 1,20Б- 8,25Е- | Відштов- 2,75 |1,20ЄЕ- | 3,40ЄБ- | 1,83Е- | 5,92ЄЕ- 4, ЗОЕ- | Відштов- 2,47 19517Е- | 412Е- | 6,97Е- | 8,06Е- 1,91Е- | 1,13ЄЕ- | Відштов- 5,65 14,15ЄЕ-|1,48Е-|12,34Е-|3.10ЄЕ- 4, 28Е- | 3,95Е- | Блокуванн 6,26 1 4,04Е- | 1,49ЄЕ- | 2,36ЄЕ- | 3,14Е- 4 25Е-|3,93Е-| Блоку- виго вв воді 04 02 | 0406 | Во Не вод | | вання 6,63 | 4,98ЄЕ- | 2,26ЄЕ- | 2,66БЕ- І 5,27Е- З,52Е-|3,61Е-| Блоку- 1,91 |1,55ЄЕ- 1,57 Е- | 1,54Е- 1,43ЄЕ- ІВідсутність 5126 69 |вз| вз | вз | вз | вз | вз |вз/| вз | вз | вз' - 4,59Е-|211Е- |1,52Е- |1,47Е- 421Е- 3,73 |2,82Е- 1 2,08БЕ- 5,06Е-| Блоку- 3,63 | 6,58Е- | 8,78Е- | 4,73Е- | 3,88Е- 5Б21Е-|1,46Е-| Блоку- 5137 КЕ ЯИ 1,88Е- | 2,04Е- |11,79Е- | 5,15Е- | 4,43 | 4,63ЄЕ- | 3,76Е- | 1,48Е- ІВідсутність
Е-03| ОЗ 0,3 0,3 (0/5) 04 |Е-04| 03 (0/5) 02 |блокування 5138| 74 | нз| вз | вз | вз | вз | вз |взі| вз | вз | вз | -
ВЗ - відсутність зв'язування
НЗ - дуже низьке зв'язування (Кдис. неможливо розрахувати в наближенні Ленгмюра) - Е не ДОСЛІДЖеНО
ЇОЗ50)І Ці дані вказують на те, що були ідентифіковані клони антитіл з різними варіантами специфічності зв'язування щодо білків ЗІЕР-са різних видів, а також внутрішньовидові варіанти.
Характеристики варіантів специфічності зв'язування для відібраних антитіл додатково вивчали, використовуючи вищеописаний аналіз ЕГІЗА, шляхом побудови кривих зв'язування в порівнянні з доменами 01 5ІКР-а м1 людини (ЗЕО ІО МО:5), м2 людини (ЗЕО ІЮ МО:б), мишей МОО (5ЕО
ІО МО:8) і яванського макака (5ЗЕО ІЮ МО: 11), а також з БІКРУ людини (ЗЕО ІЮ МО: 15) і преформованого комплексу 1:11 суміші двох високоафінних варіантів БІКР-са (ЗЕО ІО МО: 17 і 19), зв'язаних з доменом ІД5Е СО47 (ЗЕО ІО МО: 16). 0351 Досліджені послідовності клонів 5сЕм-Ес наведені в таблиці 0.
Таблиця Ю
Послідовності 5сЕм-Ес.
АГЛОРАБУЗАМРОЕТ МЕП ОСС М МАХОМ ВО
ІТЕУОАЕОВА УМ УССИВАЮМВОаЛОСУБСАСИ ТІМ.
СО55Е55СОСО5500СО5МААУТІ ОЕЗСОССІОТР
ОССАГЗІУСКОЗОЕТЕЗНАМУМЖУУВОАРСОКОСЬЕМУ
УАСІЗ5ЮСВЕТУУСААМОСВАТІБВОМОСОВТУКІ ОО
ІЕМ ВАБОТАТУ СТЕ МОССОБОСОІ ЮСІВА МО
З Куряча 53 НОСТеМІУ5551 ЮРК55РЕТНТСРРОРАРВІ ОСРБЗУ
ЕБЕРРКРЕОТІ МІ5ЕТРЕУТСУУУРСУЗНЕОРЕУКИЕ
МУУУрРОУБУНМАКТКРЕСКОУМЗТУВУУВЗУТТУ
БНО МОКЕУКСКУЗМК АГ РАРІЕКТІЗКАКОСО
РЕБЕРОУУТІРРУВОВІ ТЕМОУВІ ТС УКОВУРЕТА
УБААБЗМОСОРЕМУУКТТРРУЇ ОЗОЄСЗЕВІ УЗКІ УЮ
КЕ ООСМУЄЗСЗУМНЕАТНМНУГОКВІ ЗІ ЗРОК
М
АУТОРАЗУЗАМРОЕТУКІ СЬО УВУ нНООКЬ
РОЗБАРУЗУГ ЗМ ТОКРУГІРУКРВОВАВОСВТАЛІЛІТ
СУОАЕБВВБАУХУЕСОСАХ ВОМ РОСАСТІТУОЮ
ЗЗК55ОПОС5ЗСОСО5МАА УТ ОЕБОСОЇОТРОС
ОС УСКАЗСОВОРУМЕММА УУКОСРОКСІ ВУ МА
ЕІБОТО5ТРУУОЗАМОСКАТІЗЕОМОСОЗГУКОЇ М во Куряча БА МІЖАВЕОТОТУРСТЕМРО5У 5ЗЗІВАХЖСНОТЕМТУ5
ЗУ ОРЕ55ЗОКТНІСРРОРАРЕГ ОСРЗУСІ СРРЕРК
ОТ МІХКТРЕУТСУУУБУЗНЕПРЕУКЕМ У У ро У
ЕУНМАКТКРКЕБОУ МТ ТЕМУ ТУ НОМ М
СКЕУКСКУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОУ УТ
ТРРАКОВЕ ТК МОУ ТС УКОСКУРЗОТАУЕМЕВМО
ОРЕММУКТТРРУГ ОПОВ Е УВК ТУркКВеУМОЮ очМУГ5С5УМнНЕА НМУ ТОК ві ЗРОКУ
АУТОРБЗУЗБАМРОЕТ УВС У ОМ ОКР
О5АРУТУ УОЮМОКеЕРУТРЗУКЕЗОВКВОЗТНТ ПТО
УОУЕБЕАУХЕСОМЕВМУМУ УАТЕСАСТІТУ СО
КОСОВО МААМУТІ ОЕБОССЇ ОТРОСА
ГУ УСКАЗОСЕТР5ЗУММОМУКОАРОКОГ ЕЕМУАСІ
УАБОБО ОТО ТТУСРАУАСКАТІЗКОМОСОВТ УК О
ЕММКАВОТОТУУСАКААСОСУТНТІСТАУТАБВЮ
58 Куряча 55 АЖОНОТЕМІУ555 ЮРЕЗ5ОЮКТНТСРРОСРАРЕ І С
ОРБЗУК ЕРРЕРКОТТ МІЗКТРЕУТСУУ УБВУВЗНЕОРЕ
УКЕММУУ УМОСУВЕУНМАЕТЕРКЕВОУМОТУКУУВУ
ГПТУБНОБУМГ МОКЕУКСЕУЗМКАГРАРІЕКТІЗКА
КОСОРКЕРОУУТ РРУЗКОВБІЛКМОУВІ ТЛСЬУКОКУР
ЗМАМЕМВЕВМСОРЕММУКТТРРУГОВ5ОСЬЕВ ЗК
ГУКА МООСМУРОСЗУМНЕАТ НМНУТОКВІ І. 5РОКУ
АГТОРЕЗУЗАМРОЕТУКІТСБООМЗАНУУ ОМ ОЇ
ОКЗРОБАРУТУТУ У МОКЕРЗОТРЗКРООВАВОЗТАТ
ТОМ ОУЕрЕАУУ СОВА МРАГТСОАСТТ ТУ, псОо55АВаВООСсВ ОСС МААУ Пп ОЕБОСОТОТР
ОСКАГБГУСКОВОСГМІЗУММОУМУУКОАРОКОЇ ЕТА
МОЗ ООЗУТНУАРАУКОКАЛІТКрУСОВТУКОЇ М
МІЖАССТОСТУССАКРАУОСЗУАТСМО ХО ПрАМУ 5З Куряча 96 ОНОТЕУТУ5ВВ ЮРК5ЗОКТНІСРРОРАРСЕІ ДЛ ССР
УЕГЕРРЕРКОТІ МІЗХКТРЕУТСУМУ УМОУ5НЕрВСРЕУК
ЕМУХУрОСУВУНМЧАКТЕРЕВВОУМОТУКУУВУЇТ
УНОБУГМСКЕХКСКУ5МКАГРАРІЕЄКТІБКАКО
ОРКЕРОУУТ РРУКОВІ ТК МОУ ТСТУКОСЕЖРЕОІ
АУВБУВЗМОСОРЕММУКТТРРУГ ЮРЕ У ЗКУ пк5кЕУооаМУГЗС5УМНЕАгНМнУТОКВІ ВІ БРО
А СУТОРАХУЧАМРОЕТУЮТССЯЗЧОУСТУООКУ
РОЗАРУТТХЕТУМКЕРЗМІРЗКЕОСЗКВОЗТАЛІЛІТ
СУОАБОБАУ КУСОК ЕСАСТ ТМ мкВ ОО МА А МТ ОВЕС ОРОС
АГОАУСКАЗОЕТЕЗЗЕММОМУУКОАРОКОСТ ВЕУ АА
ІТЗОСМЗАВУСААМОСКАТІКОМСОВТУКГОГММ.
ЕАЕБВТО УКСАКРАСВОСУБОУСАСТЗВІВА МОН
511 Куряча 57 ОТЕМТУ 555 ОРКЗББІЖТНТСРРОРАРЕГ ДЛ ОСРОУНГІ,
ЕРРЕРКІЛІ МІЗКТРЕУ ТС У УПУЗНЕПРЕУКАРМУУ
УУрСУВУНМАКТКРЕБВОУ МІ УВУ ТУГО
БУПМОСБЕУКСКУЗУМКАГРАРІЕКТІХКАКСОРЕЕР
ОМ ХТЕРРУКОВЕ ТЛКМОУВІ ТС УКОКУРУМАМЕМУ
ЕЗМСОРЕММУКТТРРУГ ОБОВ ЗКУ ОКО
МОМОСсМУГОСЗУМНЕАСНМУНУ ТОК БІ РОКУ
АУТОРАЗУЗАМРОВІГУ КТС ВОСОВВУ СУ ОК
РОБАРУ ТУГУ ПОМКЕРЗ МІР КРОВО СВТОТЕЛІТ
СУОАПОВАМХЕСОМЕВМОУ МАТРОСАСТІТУГ СО
ЗзЗ3иБІОЮвВ З ОСО З МА А М ПОВЕ СОГОТРОС
АГЗГУСКАЗОСЕТЕОМХ ММОУУКОАРСОКО ВЕУ АС
ГАЗО СТГ УСААМОСКАТІЗЕВОСОЗТУКОЇ,
ММ ЖАБОТОСТУРСАКЗАСОСЗАНЗСОТ АБО А
512 Куряча 58 УСНОТЕМІУ555БОРКЗЗМОКТНТСРРСОРАРСЕЇ ССР
ЗУКОЕРРЕРКО П.ОМІБХЕТРЕУ ТСУМУДВУ5НЕПРЕМУ
КМУ УУрОУЕУНМАКТКРЕББОУМОТУКММУВМІ,
ТУПО МОКВУКСКУВУКАГРАРІЕКТІВКАК
СОРКЕРОМУТ РРУКОСІТЕМОУВІ ТС УКОГУРЬ
ПАУБЄУВОМОСОРЕММУКТТРРУГОЗОСЗЕРІУ КІ.
ТУДКВЕМООСМУГЗСЗУМНЕАГНМНУТОКВІ 55
ЖУ
АУТОРАЗУЗБАМРОВТУКІТСЗСОСВвовУ Ос МУХКОКоР
ОЗАРУТ ТУ ОЮМОКАРЗСТРУВЕВОВКОВІМТЛТТО
МОАБПРЕАМУ СОМ ЙМУХ УСС АСТТТ У ОО5
ЗБ БО МА АМТС ОТРОСА
ГБ УСКАБОЕТРОУММОМУКОАРОКСТЕРЕМ АС
УТО5ПАСІ БТ УСААМОСКАТІВКОМОО5ГМКІО
ХМ САБОТОТУЕСТКВАСОСЬБОУ МСОАМІА0ВІЮ 513 Куряча 59 АМЖСНОТЕУТУ555 ПРКУБОКТНІСРРОРАРЕІ І Є
ОРЗУУБКГЕРРКРКОТІ МІХЕТРЕУТСУУМОУВНЕПВРЕ
УКЕМУУМООСУВУНМАКТКРЕБВОУМУТУКУУБУ
ГТУГНОрРМУ МОКСУКСКУВМКАГРАРІЕКТІВКА
КОСОРЕЕРОУ УТРРУКОВІЛКМО УВІ ТС УКОКУР
ЗзЗБІАУВЕМУВЗМООРЕММУКТТРРУ ря УВК
ГТУрКК МО ОСМУгЗС5УМНЕАЕНМНУТО КІ,
АУТОРАЗУЧАМ ГОБТУКПОООВЗУУСМУХюЮКА
РОЗБАРУ ПЛ ОМОККРОМІРЗКЕВОСВКООСОГАТІЛІТ
СУОАПОВАМХУСОМЕММУ МОТО АСТТУ1 о
ОБО МА ААУ ТОБ ООССОТРО
СА УСКАВОЕТЕМУ МОМ УКОАРОКОСТЕЕМ
АСУЗАСОСОТЗТТУСААУМОКАТІВКОМСОБТУКІ,
ОМС КАЕПТОТУРСАКААСОСТАНМСВА УАрБІ е14 Куряча РАХОСНОТЕУТУ5551ОРКУЗЮОКТИТСРРОРАРБІІ,
ОСРЗУК ЕРРКРКОТІ МІХКТРЕУТСУУУВУБНЕЮР
БЕУКЕМУУУПОУВЕУНМАКТКРКЕБОУМОТУКУ М
УТУ ОО МОКЕУ КСКУЗУКАГРАРІЕКТІВК
АКОСОРКЕРОУУТІРРУКОСВІ ТК МОУ ТС УКОКгУ
РУМАУВСУВУМОСОРЕММУКТТРРУГ ПОС ЕКУ5
КУ КМУООСМУСЬСЗУМНЕАгНМНУТОК,
Зі 5РОКУ
ЕТУПТО5РАТІ 5УЗРОВВАТІ ЗСКАОТУСЗКГАМУ
НООКРООАРКІІ ЛУ ПВАТМКАТОТВОВЕБОВОВОТО
ЕТІЛІББ ОТЕр5АУХ СОС У УМУРРУВЕСОСТКМ
ЕКСОБЗЕБОСС55 ОО МО УС ССУУ КР
СОБІ ВСААЗОГЗЕОХАМАИ УМ УКОАРОВБОСТЕЖМУ
ЗЕМ ОС ТО АБЗУКСЕРТКОМЗеМТ ОМ 9115 Людська ві МБІЖАБОТАУХУУСАКО КОМУ МЗЕО МС САСУТ
УЗ ОРКББОКТНТСРРСРАРЕ ОССРЗУГІ ГЕРРЕКР
КОТІМіІБЕТРЕУ ТС УУрУЗНЕСРЕУКЕМ У У ро
УМЕУНМАКТЕРКВЕБОУ МУКУ УВУСТУ НОГУ,
МОКЕУКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІВКАКОСОРКЕРОМУ У
ТРРЗКОСІЛЕМОУВ ТС УКСЕУРУЮТАУВ МВВ
ОСОРЕММУКТТРРУ ПО ООС5ЕЕ УК УрКК М
ОСМУСЗСЗУМНЕАЛГНМНУТОКВ БІ ОРОКУ
ЕТУПТОВРАТ БУЗРОВКА ТП ОС АВОТУСВКГАМ
НООКРООАРКІ ЛУПА ТМКАТОІОКЕВОВКВОСТО
ЕПТІБІ ОТЕрВА У УСООХХ УУРРУКРОСОТ КУ
ЕКО ОоОоСсВВ ОО МО МЕС У МЕР
ОБУ КГ ЗСААБОГЗЕ5АММУУКОАРОВС ВУ У
ЗК ТОК АБЗУКОСКЕТІВКОМЗеЕМТЛОМ 2116 Людська во МО КАБВТАУХУСАКОУПУМЗЕКОК УСІ САГУТ
УББ ОРКЕБЗБОКТНТСРРОРАРЕІЛ СОСРЗУРІ ГРРКР
КОТ МІЗКТРЕУТСУУ УБУЗНЕПВОРЕУКРМ У УПЮ
УБУАНМАКТІКРЕБСОУ МТ УКУУУ ТУ НОрМІ,
МОКЕХКСКУВМКАЇ РАРІЕКТІХКАКСОРКЕРОМ У
ТІРРУКОВІ ТК КОУ ТС УКОВЕУРМИМАУЕЄУВВМ
СОРЕММУКТІРРУ ПЛОСКЕ УК УМКьК МУ
ОМУБ5БСЗУМНЕАГАЯМНУТОКБІ ОГ5РОКУ
ЕТУПТО5РАТ 5УЗРОВЕВАТ ЗСКАБОТУОСЗКГАМУ
НООКРООАРКІ ДІЛУ ПВАТМКЕАТОТРОКРЕВОВОВО ТО
ЕЛІОТ рБАУХ СОС ХУУМРРУКВОСТ КМУ
ВІКО ОСсСОСЗКОСОвОМ ОО У БОССУ УКР
СОБІ КГВСААЗОГЗЕОХАМАМУКОАРОСОВБОТ ЕМ У
ЗЕМ ОС ТО АБЗУКСЕЕ ПЕОМ МТ ОМ
2117 Людська 63 МІ КАВОТАУХУХУСАКОУОУМОГЕОУ УС ОСАСУТ 555 ЮРКО КТНТСРРСРУРЕ СОСРУУР ЕРРЕКР
КОТІМІіБЕТРЕУ ТС У рУЗНЕСРЕУКЕМ У У ро
УБУНМАКТЕРКСЕОУ МВТ УКУУВУ ТУ НОГУ,
МОКЕУКСКУ5ЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОУУ
ТРРЗКОСІЛЕМОУВ ТС УКСЕУРЗЮТАУВЕ МВВ М
ОСОРЕММУКТТРРУГ ЮяУС5ЕЕ ЗК УК МО
ОСМУСЗСЗУМНЕАГНМНУТОКВ М ЗРОКУ
ЕТУПТОВРАТ ЗУЗРОВКАТ СК АВОТУСЬКІАМ
НООКРООАРКІ ЛУ ПСАЗККАТОТРОКРЕОВОСВО ТОК
БІКоОоВБ5КаВОсОоОосвВОоСООс МО МОСС МУКР
ОБУ КЗСААБОГЗЕ5АММУУКОАРОВС ВУ У
ЗК ТО АБЗУКОКЕПОКОМЕМТ ОМ
МУ КАБВТАУХУСАКОУПУМСОСК УКУСІ САГУТ
УББ ОРКЕБЗБОКТНТСРРОРАРЕІЛ СОСРЗУРІ ГРРКР
КОТ МІЗКТРЕУТСУУ УБУ5ЗНЕрРЕУКЕМНУУУ ПО
УБУАНМАКТІКРЕБСОУ МТ УКУУУ ТУ НОрМІ,
МОКЕХКСКУВМКАЇ РАРІЕКТІХКАКСОРКЕРОМ У
ТІРРУКОВІ ТК КОУ ТС УКОВЕУРМИМАУЕЄУВВМ
СОРЕММУКТІРРУ ПЛОСКЕ УК УМКьК МУ
МУБ5СЗУМНЕАГ АМНУТОКВІ І РОКУ
ЕГМПТО5РАТ ЗУЗРОВЕКАТЕВСВТАВОМУКМОГАМУ
УООКРООСАРК І ЛА АКТ ЕТОСРЕКРООВОВЗОСТЕВТ
ІЛІТТ ОБЕРЕ АУХУСОСУУОМУРРЕТВОСОС ТКУ ВІ кокос ОМ ДВОМ МОРО
ОЗ ЗСААЗОГРОРЗМЕАМІУУКОАРСОВСІ ВЕУ МВ
ПОСУХА УКОКЕПОВОМЕМТЛ ТОМ М. 4119 Людська 65 КАВБОТАУХУСАКОУТ УВУ ЗООБЕвУ МС ОТУТ
УЗ ОЮРКОБОКРНІСРРСРАРЕ Г ССРОУБГЕРРКР
КОТІМіІБЕТРЕУ ТС УУрУЗНЕСРЕУКЕМ У У ро
УБУНМАКТЕРКССОУ МТ УКУУВУ ТУЦНОГУМІ,
МОКЕУКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІВКАКОСОРКЕРОМУ У
ТРРЗКОСІЛЕМОУВ ТС УКСЕУРАЮТАУВ МВВ
ОСОРЕММУКТТРРУ ПУ ООС5ЕЕ УК УрКК М
ОСМУБЗС5ЗУМНЕАІНМНУТОКВ І ЗРОКУ
ЕГУСТО5РАТІ 5У5РОЕКАТРОСКАВБОМУКМОБА МУ
ХООКРООАРКИ ТА АКІКЕТОТРЕКРЕВОВОООТЕЕТ
ГТ ОЗЕРАХ УСООУ УОЮУУРРЕТРСООССТКУ ВІ коОовБББВОаС сов УСС Моро
ОСОБІ КІ ЗСААЗОВЕУГЗМСАМІ УМКОАРОВБОСЇ СУМУ
ПОБООГУАПЗУКОКЕТІВКОМКМІ ГОМ, ві2о | Людська ВАБОТАУУУСАКОУТУВМ ВО ГГОУ СІ СТВУТ
УЗ ЮРЕББОКТНТСРРОРАРЕІ І ССРУМГЕРРКР
КОТ МІЗКТРЕУТСУУ УБУЗНЕПВОРЕУКРМ У УПЮ
УБУАНМАКТІКРЕБСОУ МТ УКУУУ ТУ НОрМІ,
МОКЕХКСКУВМКАЇ РАРІЕКТІХКАКСОРКЕРОМ У
ТІРРУКОВІ ТК КОУ ТС УКОВЕУРМИМАУЕЄУВВМ
СОРЕММУКТІРРУ БОС У ЗКОТУОКВК МО
МУБЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКВІ 5 5РОКУ
ЕГМПТО5РАТ ЗУЗРОЕКАТЕВСВТАВОМУКМОГАМУ
УООКРООСАРК І ЛА АКТ ЕТОСРЕКРООВОВЗОСТЕВТ
ІЛІТТ ОБЕРЕ АУХУСОСУУОМУРРЕТВОСОС ТКУ ВІ кокос ОМ МБО УКРО
ЕМ КГ ЗСААЗОЕКЕЗМЕАМІМУУКОАРОВО БУМ
ПОСУХА УКОКЕПОВОМЕМТЛ ТОМ М. 9122 Людська 67 КАБРТАХУ ХУСАКРУТ У 5 ЗОВРЕруУмсготУт
Уа ОРКОБОКТНІСРРОСРАРЕ І СООСРЗУРІ ЕРРКР
КОТІМіІБЕТРЕУ ТС УУрУЗНЕСРЕУКЕМ У У ро
УБУНМАКТЕРКССОУ МТ УКУУВУ ТУЦНОГУМІ,
МОКЕУКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІВКАКОСОРКЕРОМУ У
ТРРЗКОСІЛЕМОУВ ТС УКСЕУРАЮТАУВ МВВ
СОРЕММУКТТРРУГ ОЮОС5РРІ ЗК УркКмМОо
ОСМУВЄЗСЗУМНЕА НМНУТОК В ЗРОК У
ЕУСТО5РОТЗУБРОБКЕУМ ПТЛОКАВОСТАСКІА МУ ваз |людсьа | 68 | ООКРООАРАІІЛУРАЗВКАТО РОВІ С
ІЛІТЗ ОЗЕВБАУХУСООНУПОУВРІЛТРОСОТКУ ВІ коОоВБВКВОоООоСсвБМОа Ов УВО МОРС
СМАГОСТАЗОРТРЕМУСОМОМУУКОАРОВО БУМ
АБО ТОБУКОКеЕПаКОМКМИЛТОММе
ІЇКАБОТАТУУХСАКУТУМУМЕКОЖУ УСТ ОТ УТУВЬВ
ГОРКУБОКТНІТСРРОСРАРЕ ІТ ОСРЗУГІ ЕРРЕРКОГТ
ГМІБЕТРЕУТСУУУБВУЗНЕВРЕУКЕМУ У МС У
НУАКТЕРКЕСОУМУТУКУУВУСТУ НОВУ Кок
ГЕУКСКУЗУКАГ РАРІЕКТІВКАКОСОРКЕРОУ УТ РР
ЗКРЕГТКМОУБІ СТ УКОСУ РОМА М СУ ВОМОСОРЕ
ММУКТІРРУ ррозк ек тУрквеЕмдОоСМУ
Р5СЗУМНЕАТЇ НМУ ТОК ВІ 5БРОКУ
ЕГМІЛОЗРО ТІЛІ 5РОВЕКАТІ ВСКАВОМІСВВ УГА
ХООКРООАРЕ І ЛУВАТУМКАТОТРОКЕВОВОВОТО
ЕТ ОТЕр5АУХУ СОС УУМУРРУКРОССОТКУ
ЕКСОБЕОСсв ВО ВОМ БОС ММ КР
ОСББ КІСААБОГТЕЗМУ М УУКОАРОБОГ ЕМ У
ОБОМА УКСЕРПЗКОМКМТ ГОМ
9126 Людська МУ КАББТАУУУСАМЧКУУРВУМ о ОТСУТУВЬ
З ОРКУЗОКТНТСРРСОРАРЕ І ОСОСРБУГІ ЕРРКРКО
ТМІХКТРЕУТСУУУПУЗНЕПРЕУКОМУ У УРОСУВг
УНМАКТЕКРКСЕВОУМВТуУКУУВУТ ТУТ НОМУ
КЕХУКСКУЗМКАЇРАРІСКТІВКАКОСОРЕЕРОМУТІ,
РРАКОВІ ТК МОУ ЛО УКОСУ РУИМАУЕ М ЕМО
РЕММУКТІРРУГ ОБОВ КІЛ УПЕВКУСЮЄ
МУРЗСЗУМНЕАГНМНУ ТОК І БРОКУ
ЕТУІЛОВРАТІ ЗУ5РОЕКАТ ЯСКАВОТУСБКІЦАМУ
НООКРООАРКГІ ЛУ АВУКАТОТРОКЕВОВОВО ГО
ГЛІБ ОТЕрБАМУХСООУУУУРРУКрОСОТ КУ
ЕКО СОС ОО МО МОСС У МЕР
СВК 5СААБОЕУЕКЗУАМУУУКОАРОВСС ЕЕ МУ
ЗАКО ТО АреУКОКЕТІЗКОМКМІП ЛУГОМ 2128 Людська 70 МЗЕКАВВТАУ ТУСАКОУОУМЗЕ Ів; ї МОГ ОАРУТ
УББ ОЮРЕББШОКТАНТСРРОРАРЕ СОРОМ ГРРКР
КОПМІЗКТРЕУТСУУ УБУВБНЕПОРЕУКРМУУУ ГОЮ
МУЕУНМАКТКРЕВВОУМУТУКУУВУТ ТУСнНОрМІ,
МОКЕХКСКУБУМКАГРАРІЕКТІЗКАКОСОРКЕРОМ У
ТІРРУКОВІ ЛК МОУ ТС УКОСЕУРМИМАУВУВЕВМ
СОРЕММУКТІРРУТО5ОСВЕР УКОСУ ПОКВК МО
ОСМУВБСЗУМНЕАГНМНУ ТОК ВІ 5РОСКМУ
БІМІТОЗРОТІ ЗУ5РОБКАТІ ЗСКАЗОМУВЗ РАМ
ЖООКІ СОАРКІ М ІУРАМТКАТОІРОВЕ5О5О5ОТЕ
ЕТІТІ551О5БОБАУУУСОНУУТУРРУТЕООССТКУ
БІКОО55855000055000050ХО1 УВО ООУУКР
ОБ5ІВІЯСААЗОЕТЕЗМУАМУЖУВОАРОБС БЕЖ У
ЗЧІТТМОрОАУХУАЮЗУКОВЕТІЗКОМУКМТУСОМ 5130 Людська 7 МЗІВАБОТАТУУСАКРСААНУ УПІЕКОУЖС СТР
УТУ8958І ЮРКЗЗОКТНТСРРСРАРІ ОСРБЗУВІ ЕРР
ЕРКОТІ МІЗЕТРЕУТСУУУЮВУЗНЕЮРЕУКЕМЖУ УУ рРОУБУНМАКТЕРЕВКОУМ5ТУВУУЗУЄТУТНОЮр
МІ МОКЕУКСКУЗМКАІ РАРІЕКТІЗКАКОСОРВЕРО
УУТІРРУВОВІТКМОУВІ ТС УКОЕУРЗЮТАУВМЕ
«МОСОРЕММУКТТРРУЇО5ООС5ЕВІ УЗКІТУЮКУЮУ
ООБМУБЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКВІ І РОКУ
БІМІ.ТО5РАТІ 5У5РОБВУ ТЕЗСКАЗОМУВУІНМА МУ
ООКРООАРВІ І ТУ ААЗУВОТОТРОВЕЗО5О5СТОВТ
І ЛІЗУ О5БЮРОУУУСООУУЮЖУРРЕТЕОССТКУВІ
КОО55555000055000050У01 УБ5ОСОУХУВРО
ЕЗЕВІЯСААЗОГУЕВІУАМУЖУУВОАРОВСТ ЕЖУ8Т
ІСАРОТУЖУАЮЗУКСЕРТІЗВОМУКМТІУТОММВІ В
5135 Людська 79 АБРТАУУУСАКОЗТУСУВОДЕКОУЖСТСТЬУТУ 5551 ЮРКУЗОКТНТСРРСРАРЕІІ ССРУУБІ ЕРРКРК
ДТІМІ5ЕТРЕУТСУУУЮВУЗНЕОРЕУКЕН У УУЮСУ
ЕУНМАКТКРЕБЕБОУМУТУВУУЗУСЄТУВ НОВУ М
ОСКЕХУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРЕБРОМ УТ
ІГРРУВОВІТКМОУВІ ТС УКОВУРЗТАУЄУВеМО
ОРЕММУКТТРРУЇО5ЗОС5ЕН УК ТУРКИ МОЮ
ОМУБЯС5УМНЕАІНМНУТОКІ БІ РОКУ
ЕТУЇ ТО5РОТІ ТЕ ЗРОБКАЛІТСВАЗОЗУ УТА
ЖОБКРООАРВІІ1ІТУОСАЗУКАТОТРОВЕО5О5ОТУК
ТІ ЛІЗ51О5БОБАУ У УСООУУЮВРРІТРОССТКУВІ
КОО558550000595000050У01 УБ5ОООУХВРО
ЕВІ ВІ ЗСААЗОЕТЕ55У МУ УУВОАРОВБОТ ЕЖМУ В
ІЛ5095СБЕНУУАОЗУКОВЕТІЗВОМУКМТ ОМ 5137 Людська 73 ІВАБОТАУТУСАКЕММЕУВЕРОрЖОІ ОСТІ УТУ 85
ЗІ ОРКУ5ОКТНТОСРРСРАРЕТІ СОРЗУТІ ЕРРКРКО
ТІ МІЗЕТРЕУТСУУУЮУЗНЕЮРЕУКЕМ Ж УУЮОСУВ
УНМАКТКЕКРЕЕБОУМУТУКУУЗУ ТУ НОЖІ МО
КЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРЕБРОМУ УТ,
РРХВОВБІТКМОУЗІ ТС УКОЕУРЗЮТТАУВУВЯМОСО
РЕММУКТТРРУЇО5РО5ЕРІ УК ТУОКУВ ОС
МУБ5СЗУМНЕАІТ ИМНУТОКУІ І РОКУ
ЕІМІТО5РОТІ 5У5РОБЕУ Й ТСКАЗОЗУЮТУ МАМ
УООКРООАРВІИ ТУРІ 5ТВАТОТРОВЕЗО5О5ОТЕКЕ
ТІЛІМЗГЕРЕОБАУУХУСНОУУТУРРУТРОССТКУВ
ЩІКОО558550000855000050К01 УБ5ООСУУВРО
ЕЧЕВІ ЗСААЗСЕТОЗМУАМУЖУУВОАРОБОТ ЕМ УВ
138 Людська тА ОСІЗОВССОТУХАЮЗУКОСЕЕТІЗВОМУКМТ УТ ОМ
М85ІВАБРТАТУУСАКОТУМУОЗррУ КС СТ УТ
У555І ЮОРКЗЗІОЖКТОТСРРОРАРЕІІ СОРЗУБІ ЕРРКР
КОТІ МІХЕТРЕУТСУУУЮУЗНЕОРЕУКЕМ Ж УХУ ОО
М
ЕГМІТО5РАТІЗУ5РОЕКАТЕЗСКАЗОМУКМОГАМ жУООКРООАРЕ ЛУ ААКЕІКЕТОТРЕКЕЗО5О5ОСТЕВЕТ
ІЛІТ5СО5ЕВРАУХ КСОСУХОУРРЕТЕОССТКУ БІ ко ОСОсС5О5ОВУО МЕС ОСУМОРО
СК 5СААЗОРЗЕЗМАМТУУКОАРОВОТ ЕМ УВ
ТО5СОТУХАРЗУКОКЕТВКОМ КМУ ОМ М, 9124 Людська 75 КАБРТАУ Ж УСАКОБТ У 5 ЗОРОВУ МО ГОТУТ
У555ОЮРКЗЗОКТНІСРРСОСРАРЕ ГП ОСРУУБІ ЕРРКР
КОТІМІЗБЕТРЕУТСУУУРУ5НЕВЮРЕУКЕМ У У ро
УЕУНМАКТКРЕСЕО У МОТУКУУВУТУНОГМ,
МОКЕУКСКУ5ЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКООРКЕРОУ У
ТІРРУАКЕОСТТЕМОУВІ ТС УКОЕУРЗОТАМЕМЕ5М
СОРЕММУКТТРРУГ О5ОС5ЕБ УК ТУКА МО
ОСМУБЗС5УМНЕАГНМНАТОКІ В ЯРОКУ
І0352| Не обмежуючись теорією, вважається, що антитіла з перехресно-реактивним зв'язуванням серед білків людини, яванського макака іиабо мишей можуть дозволити вивчати характеристики антитіл як на тваринних моделях, так і в клінічних дослідженнях. Антитіла зі специфічним по відношенню до ізоформи і/або варіанту зв'язування можуть бути корисні для індивідуалізованих медичних підходів серед конкретних популяцій людей і/або для досліджень конкретними варіантами, що з представляють інтерес. Крім отримання профілів внутрішньо- і міжвидової специфічності зв'язування, описані в даному документі способи також дозволяють ідентифікувати антитіла, які блокують або не блокують зв'язування між ЗІКР-а і СО47, а також антитіла, які «відштовхують» 5ІКР-а від зв'язування з СО47.
Приклад 2: Ідентифікація додаткових антитіл з новими варіантами специфічності зв'язування з білками ЗІКР-а
Способи
Визначення Кд 0353) Взаємодії анти-5ІКРа антитіл з 5ІРКа різних видів (м! людини, м2 людини, яванського макака, мишей 129, ВІ 6, ВАГ Вс, МОБ), БІКРРВ і БІКРУу аналізували, використовуючи два методи, прямої іммобілізації антитіл (за допомогою чіпа (С) або захоплення за допомогою біотинільованого протеїну А (за допомогою чіпа МІ С), відповідно до наступних протоколів. Усі експерименти проводили за 25"С, використовуючи біосенсор РгоїеОп ХРКЗ6 для ППР (ВіокКаа,
Іпс, Негсше5, СА), обладнаний сенсорними чіпами ІС або МІС. Антитіла експресували, використовуючи клітини Егеевіуе "мМ 293-Е5 (Тпепто Рї5Ппег), як описано в прикладі 1. Очищення проводили за допомогою стандартної афінної колонкової хроматографії з протеїном А та зберігали елюйовані антитіла в буфері ФОБ.
Ї0354| Рухомим буфером служив ФСБ, рН 7,4, з 0,0195 Твін-20 (ФСБТ). Всі аналіти використовували в номінальних концентраціях, визначених за поглинанням А280, використовуючи розрахований для них молярний коефіцієнт екстинкції. Аналіти вводили в «одноразовому» кінетичному режимі, як описано в літературі (див., наприклад, Вгамтанп, Т. еї а. (2006) Апаї. Віоспет. 358:281-288).
ЇОЗ55) У разі методу із застосуванням чіпа Сі С аналіти вводили і пропускали через анти-
Зо ЗІКРа антитіла, що іммобілізовані (- 1000 РЕ) на чіпах БІС з використанням набору для амінного супряження від Ргоїеоп. Для проведення етапу іммобілізації чіп ІС активували
ЕОСАС/сульфо-МН5 1:1 (Віогаа), розведеним 1/100, протягом 300 с при 25 мкл/хв. Анти-5ІКРа антитіла розводили до концентрації 80 нМ в 10 мМ натрій-ацетатному буфері, рН 4,5, і іммобілізували на чіпі при 30 мкл/хв протягом 50 с. Чіп інактивували етаноламіном протягом 300 с при 25 мкл/хв. Аналіти (наприклад, 5ІВР-са від різних видів, 5ІКР-В, ЗІКР-у) вводили в «одноразовому» кінетичному режимі в номінальних концентраціях 100, 33, 11, 3,7,1,2 і 0 нМ.
Час асоціації відстежували протягом 90 с при 100 мкл/хв, а час дисоціації відстежували протягом 1200 с. Поверхні відновлювали 2:1 об./06. сумішшю ІдбС-елюючий буфер Ріегсе/4 М масі.
І0356| В альтернативному варіанті визначення Кд проводили, застосовуючи захоплення антитіл за допомогою чіпа МІС. У цьому випадку 15 мкл/хв біотинільований протеїн А (Тпептоїїзпег) вводили при 30 мкл/хв протягом 120 с поверх чіпа МІС, щоб отримати відповідь іммобілізації - 1000-1200 РЕ. Після цього вводили анти-5ІКРа антитіла (-- 160 нМ) протягом 80 с при 30 мкл/хв. Після цього вводили аналіти (5ЗІКР-са від різних видів, ЗІКР-В і 5ІРК-У) в
«одноразовому» кінетичному режимі в номінальних концентраціях 100, 33, 11,3,7,1210 нМ.
Час асоціації відстежували протягом 60 с при 25 мкл/хв, а час дисоціації відстежували протягом 120 с. Поверхні відновлювали 2:1 об./06. сумішшю Ідб-елюючий буфер Ріегсе/4 М Масі.
ІО357| Дані біосенсора двічі коректували шляхом віднімання даних в проміжках між точками (що не містять іммобілізований білок) з даних для реакційних точок (іммобілізований білою), а потім віднімання відповіді при введенні контрольного буферного аналіту з відповіді при введенні аналіту. Двічі скореговані дані апроксимували в цілому простою моделлю Ленгмюра, а значення
Кд розраховували зі співвідношення удаваних кінетичних констант швидкостей (Кд - Кд/Ка).
Результати
І0358| Додатково вивчали характеристики трьох репрезентативних антитіл (блокуючого, неблокуючого і «відштовхуючого» антитіла) щодо зв'язування з різними білками 5ІКР-а, -В, -у, як описано вище. Ці три антитіла містять людські послідовності і були отримані в експериментах з імунізацією курей НиМаб. Ці антитіла досліджували як антитіла у вигляді повнорозмірного людського імуноглобуліну ЇДС1 з мутаціями І 234А, І 235А, з237А і М297А. Досліджувані в цих експериментах білки відповідали людському ЗІКР-а мі (ЗЕО ІЮО МО:5), людському 5ІКР-а м2 (ЗЕО ІЮ МО:6), 5БІВР-а яванського макака (ЗЕО ІЮ МО: 11), ізоформі 1 людського ЗІКРВ (ЗЕО І
МО:13), ізоформі 2 людського БІКРВДВ (ЗЕО ІЮ МО: 14) і ізоформі 1 людського БІКР -у (ЗЕО ІЮ МО: 15). ІзЗоформа 1 людського 5БІКРВ (ЗЕБЕО ІЮ МО:13) також відома в даній галузі техніки як ізоформа 1 5ІКРВ1.
ЇО359| Значення КА, що отримані для трьох антитіл, наведені в таблиці Е нижче.
Таблиця Е
Узагальнені дані за значеннями Кд (М)
АВІЗга 1|4,26х1070| 1,686х109 2,41х109 | 1,31х1079 ) 1,64х1079 | 5,19х1070
АВІїЗа |1,98х1070| 7,99х10-1 | 1,45х1070 | 342х1070 /) 3,76х1079 | 8,86х1079
АВІЗба 16,88х1070| 3,22х109 2,65х109 4,35х109 | 2,27х109 | 1,20х107
ІОЗ6О| Далі визначали кінетику зв'язування різних клонів антитіл з відібраними мишачими білками 5ІКР-а, як описано вище. Досліджувані мишачі білки включали білки 5БІКР;-са ВАГ Вс (ЗЕО ІС МО: 10), ВІ.6 (5ЕО ІЮО МО:9), МОЮ (5ЕО ІЮ МО:8) і т129 (5ЕО ІЮО МО:7). Результати узагальнені в таблицях Е-І нижче. Клони антитіл, що помічені «с», досліджували як антитіла у вигляді повнорозмірного мишачого ІдсСга; клони антитіл, що помічені «а», досліджували як антитіла у вигляді повнорозмірного людського Ідс1 з мутаціями І 234А, І 235А, 5237А і М297А.
Таблиця ЕЕ
Узагальнені дані по кінетиці зв'язування відібраних антитіл з білком 5БІКР-а мишей ВАГ Вс (ЗЕО ІЮ МО: 10)
Кас. (/Мо) Кдис(1/с) Кд (М)
АВІ1Зба 8,27х105 2,13х107 3,31х1070 7.16х105 4лтх103 5,31х103
АВ21с 4,62х105 6,18х107 1,34х109
АВ2гбс 3,03х105 2,92х103 9,64х10
АВ27с 1,50х105 2,26х103 1,50х108
АВббс 2,24х105 7,62х107 3,41х103
Зо
Таблиця С
Узагальнені дані по кінетиці зв'язування відібраних антитіл з білюом 5ІКР-с мишей ВІ 6 (ЗЕО ІЮ
МО:9
Таблиця Н
Узагальнені дані по кінетиці зв'язування відібраних антитіл з білком 5БІКР-с мишей МОЮ (ЗЕОІЮ МО: 8)
Таблиця
Узагальнені дані по кінетиці зв'язування відібраних антитіл з білком 5БІКР-а мишей т!129 (ЗЕО ІЮ МО: 7)
ЇОЗ361| У разі вищевказаних антитіл послідовності доменів МН і МІ (відповідно) були наступними: АВІТЗба: ЗЕО ІЮО МО: 133 та 134; АВЗс: 5ЕО ІЮО МО: 242 та 243; АВ21с: 5ЕО ІЮ МО: 135 та 136; АВ25с: ЗЕО ІЮ МО: 137 та 138; АВ27с: 5ЕО ІО МО: 139 та 140: АВббс: 5ЕО ІЮ МО: 141 та 142. (0362) Ці результати показують, що деяка кількість клонів антитіл зв'язувалися з усіма чотирма мишачими білками 5ІКР-сй, що робить ці антитіла придатними для вивчення характеристик в іп мімо мишачих моделях.
Приклад 3: Функціональні властивості анти-5ІВР-а антитіл
ЇОЗ63)| У попередніх прикладах описана ідентифікація і вивчення характеристик анти-5ІВР-а з різноманітним набором властивостей, таких як специфічність зв'язування по відношенню до різних білків ЗІЕР-« людини, яванського макака і/або мишей, ЗІКР-ВД і БІКР-у і те, чи блокують антитіла зв'язування між 5ІКР-а і СО4А7, чи ні. Антитіла, які представляють конкретні категорії, що представляють інтерес, далі досліджували в різних іп міїко і іп мімо функціональних аналізах, метою яких було отримання характеристик їх впливу на біологічні функції ЗІКР-а. Зокрема, вивчали характеристики «блокуючих» антитіл (тобто антитіл, які блокують зв'язування між 5ІКР- а ї 2047) і «неблокуючих» антитіл (тобто антитіл, які не блокують зв'язування між 5ІКР-а і
СОра47) по відношенню до активності в різних іп міо і іп мімо аналізах (0364) Як зазначено вище, клони антитіл, позначені «а», досліджували як антитіла у вигляді повнорозмірного людського імуноглобуліну ЇДС1 з мутаціями І 234А, І235А, 5237А і М297А.
Клони антитіл, позначені «р», досліджували як антитіла у вигляді повнорозмірного мишачого
ІЧ91 з мутацією М297А. Клони антитіл, помічені «с», досліджували як антитіла у вигляді повнорозмірного мишачого Ідог2а.
Способи
Культивування пухлинної лінії клітин
ЇОЗ365| Клітини 0ОГО-1 (колоректальної аденокарциноми людини) і ОЕ19 (карциноми стравоходу людини) тримали в середовищі для зростання, що містить КРМІ (бірсо), доповненому 10-відсотковою термоіїнактивованою фетальною бичачою сироваткою (овірсо), однопроцентним пеніциліном/стрептоміцином (сібсо) і однопроцентним глутамаксом ((ірсо).
Отримання і культивування людських моноцитарних макрофагів (0366) Залишки Ттіта отримували з центрів крові країн Тихоокеанського регіону і розводили 1:4 фосфатно-сольовим буфером (ФСБ, Сібсо). Розведену кров розподіляли по чотирьом пробірках з підшаром з 20 мл РісоП-Радце Ріи5 (ЗЕ Неаййсаге). Пробірки центрифугували протягом 30 хвилин при 400 х д. МКПК збирали з поверхні і ресуспендували в буфері ЕАС5 (ФСБ з 0,5-процентним бичачим сироватковим альбуміном (сірсо)). Моноцити СО14- очищали шляхом негативної селекції, використовуючи набір для виділення моноцитів Мопосуїе Ізоїайоп
КИ (Мікепуї Віоїес) і колонки І 5 (Міпепуї Віоїес) відповідно до протоколу виробника.
І0367| У випадку неполяризованих макрофагів моноцити СО14:" висівали в 15 см планшети для тканинного культивування (Сотіпо) при щільності 10 мільйонів клітин на планшет в 25 мл
ІМОМ (бібсо), доповненому 10-відсоткової людською сироваткою АВ (Согпіпд), однопроцентним пеніциліном/стрептоміцином (Сібсо) і однопроцентним глутамаксом (сірсо). Клітини культивували протягом семи-десяти діб. 0368) У випадку поляризованих макрофагів М2 моноцити СО14»: висівали в 15 см планшети для тканинного культивування (Сотіпод) при щільності 6 мільйонів клітин на планшет в 25 мл
ЕРМІ (сСібсо), доповненому 10-відсоткової фетальною бичачою сироваткою (Тпепто Рівпег), однопроцентним пеніциліном/стрептоміцином (5ірсо) і однопроцентним глутамаксом (оірсо), і 50 нг/мл М-СЗЕ (Мінепуї). Клітини культивували протягом семи-десяти діб.
Іп міго аналіз фагоцитозу
ЇОЗ369| Клітини 0ГО-1 їі ОЄ19 відокремлювали від культуральних планшетів, двічі промиваючи 20 мл ФСБ і інкубуючи в 10 мл Тгурі Е Зеїесі протягом 10 хвилин при 37 "С. Клітини центрифугували, промивали в ФСБ і ресуспендували в середовищі. Клітини мітили за
Зо допомогою набору для оцінки клітинної проліферації СеІйгасе СЕБЕ (Тпегто Рїзпег) відповідно до інструкцій виробника та ресуспендували в ІМОМ. Макрофаги відокремлювали від культуральних планшетів, двічі промиваючи 20 мл ФСБ і інкубуючи в 10 мл Тгурі Е 5еївсі протягом 20 хвилин при 37 "С. Клітини видаляли за допомогою шкребка для клітин (Согпіпо), промивали в ФСБ і ресуспендували в ІМОМ.
ЇО370| Аналіз фагоцитозу проводили в 9б-лункових планшетах з О-подібним дном і ультранизьким ступенем приєднання (Согпіпд), що містять 100000 клітин 0 0О-1 або ОЕ19, 50000 макрофагів, п'ятиразові серійні розведення анти-5ІВР-а антитіл від 100 нМ до 6,4 пМ і цетуксимаб (абсолютне антитіло) при 1 або 0,01 мкг/мл, трастузумаб при 0,01 мкг/мл або контрольне антитіло того ж ізотипу (5ошійегп Віоїесі). Всі досліджувані анти-5ІВР-а антитіла містили людський ІдДС1 з мутаціями І 234А, 1235 А, 5237А і М297А, за винятком АВІ1З6бс, яке мало мишачий Ідсга. Планшети інкубували дві години при 37 "С в зволоженому інкубаторі з 5 відсотками діоксиду карбону. Клітини осаджували шляхом центрифугування протягом п'яти хвилин при 400 х д і промивали в 250 мкл буфера ГАС5. Макрофаги забарвлювали на льоду протягом 15 хвилин в 50 мкл буфера БАС5, що містить 10 мкл блокуючого реагента для людського Есе. (МіКепуї Віоїес), 0,5 мкл анти-СОЗ33 ВМ421 (ВіоіІедепа) і 0,5 мкл анти-СО0206 АРС-
Су? ( Віоієдепа). Клітини промивали в 200 мкл буфера РГАС5, промивали в 250 мкл ФСБ і забарвлювали на льоду протягом 30 хвилин в 50 мкл барвника, що фіксується, для оцінки життєздатності еРіцог 506 (ебіозсіепсе), розведеному 1:1000 в ФСБ. Клітини двічі промивали в 250 мкл буфера РБАС5 і фіксували протягом 30 хвилин на льоду в 75 мкл Суїоїїх (ВО
Віозсіепсе5). Клітини промивали в 175 мкл буфера БАС5З і ресуспендували в 75 мкл буфера
ЕАСЗ5. Клітини аналізували на ЕАС5 Сапіо ІІ (ВО Віозсіепсе5) з подальшим аналізом даних за допомогою РіІом/о 10.7 (Тгтеезіаг). Мертві клітини виключали шляхом гейтингу на е50б-негативній популяції. Макрофагів, що здійснили фагоцитоз пухлинних клітин, ідентифікували як клітини, позитивні щодо СОЗЗ3, СО206 і СЕБЕ.
Іп мімо активація дендритних клітин
Ї0371| Мишам Ваїр/с (п - З/група) шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили контрольне щуряче антимишине анти-5ІВР-са антагоністичне антитіло (клон р8в4), щуряче контрольне Іда,
АВІ136Б (АВІ136 з Ро-областю мишачого ІдсС1 з мутацією М297А), мишаче контрольне дО або базовий розчин (ФСБ) при 10 мг/кг. Через п'ять годин після ін'єкції вирізали селезінки і бо обробляли до одноклітинної суспензії шляхом механічної дисоціації через 70 мкМ фільтр.
Клітини двічі промивали ФСБ і проводили лізис червоних кров'яних клітин. Після цього клітини додатково промивали два рази ФОБ/1095 ФБС і готували до забарвлення клітин. Клітини забарвлювали кон'югованими з флуорохромом ГКГС-ІЇ, СО8, 3301, 204, СО11с, 086, СС і барвником для оцінки життєздатності при 4 градусах протягом однієї години. Клітини промивали два рази і аналізували, використовуючи проточний цитометр ВО Сапіо ІЇ, а дані обробляли за допомогою РіІом/|о.
Іп мімо протипухлинна активність 0372) У разі сингенної моделі карциноми СТ26 товстої кишки мишей клітини СТ26 підшкірно імплантували мишам ВАЇВ/с і рандомізували тварин по групах (8-9 мишей/група). Групи обробки включали застосування базового розчину (ФСБ) і АВ136Б5. АВ136 анти-5ІВР-а містило
Ес-область мишачого ІдДС1 з мутацією М297А. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 75-80 ммуУ, на 7 або 8 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дози АВ1З36р при З мг/кг двічі на тиждень протягом трьох тижнів. Тварин умертвляли, коли пухлини досягали об'ємух2000 мм3.
ЇО373| У разі сингенної моделі карциноми МСОСЗ38 товстої кишки мишей клітини МСОСЗ8 підшкірно імплантували мишам С57ВІ/6 і рандомізували тварин по групах (8-10 мишей/група).
Групи обробки включали застосування базового розчину (ФСБ), АВ25Б, АВ25с, АВ27р, АВЗЬ і
АВІ136Б. Всі анти-5ІК;а антитіла містили Ес-область мишачого їдс1і з мутацією М297А, за винятком АВ25с, яке мало мишачий ІдбС2а. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 60-65 мму, на 7 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дози анти-5ІК;а при 10 мг/кг двічі на тиждень. Тварин умертвляли, коли пухлини досягали об'єму-2000 мм3.
Результати 03741 Досліджували різні анти-5ІВР-с антитіла щодо індукції фагоцитозу в іп міго аналізі фагоцитозу, використовуючи поляризовані і неполяризовані макрофаги
І0375| Додаткові анти-5ІВР-сє антитіла АВЗ і АВ45 досліджували в експериментах, що описані нижче. Вони обидва є неблокуючими антитілами. Рівні Кдис для зв'язування кожного клону (в форматі 5сЕм-Ес) з кожним аналітом визначали 5ІЕР, використовуючи ППР (таблиця 31). Умови проведення ППР-скринінгу описані в даному документі, а значення Кдис. визначали,
Зо використовуючи кінетичну апроксимацію Ленгмюра. Послідовності аналітів З5ІКР були наступними: СМ1-3, БЕО 10 МО:18; м1, 5ЕО ІЮ МО:5; м2, 5ЕО ІО МО:6; супої, 5ЕО ІО МО: 11; супо2, БЕО ІЮ МО:12; ті129, 5ЕО ІЮ МО:7; МОБ, ЗЕО І МО:8; ВІ 6, 5ЕО І МО'9; вігтрб1, ЗЕО Ір
МО:13; вігрда, «ЕО ІО МО: 15.
Таблиця 91
Кд (М) по кінетичній апроксимації Ленгмюра для АВЗ і АВ45
ЗОЇ 5 | 6 | п | 712 | 8 | 9 | 10 | 15 | їз | 14 о, «| 1,62Б- | 7,67Е- 2,85Е- 3,65Е- 8,36Е- | 1,63Е-
АВаА5"| 6,6ЗЕ- | 1,34ЄЕ- 2,716Б- | 1,06ЄЕ-
ВЗ - відсутність зв'язування х Дивіться 5ЕО ІЮО МО:242 і 243 по відношенню до доменів УН і Мі. відповідно. ях Дивіться ЗЕО ІЮО МО:244 і 245 по відношенню до доменів МН і МІ. відповідно. 0376) Як показано на Фіг. 13А і 13В, було виявлено, що неблокуюче анти-5ІВР-а антитіло
АВЗа індукує фагоцитоз пухлинних клітин 0ІО-1 поляризованими макрофагами М2. Зокрема, обробка макрофагів цетуксимабом (анти-ЕСЕК антитіло) і АВЗа приводила до сильної індукції фагоцитозу пухлинних клітин. Аналогічно, було виявлено, що неблокуюче анти-5ІВР-а антитіло
АВа45а індукує фагоцитоз пухлинних клітин 0І0-1 поляризованими макрофагами М2, а обробка макрофагів цетуксимабом (анти-ЕСЕК антитіло) і АВ45а приводила до сильної індукції фагоцитозу пухлинних клітин (Фіг. 13С їі 130). Також було виявлено, що блокуючі анти-5ІВР-а антитіла АВІ119а (Фіг. 1З3Е) і АВ1З5а (Фіг. 13Е) індукують фагоцитоз пухлинних клітин ОЕ19 при спільному введенні з трастузумабом (анти-НЕК2 антитілом). Також було виявлено, що неблокуюче анти-5ІВ Р-а антитіло АВІ1Збс індукує фагоцитоз пухлинних клітин 0 0-1 (Фіг. 1365).
І0377| Аналіз активації дендритних клітин використовували для отримання характеристик іп мімо дії неблокуючого анти-5ІВАР-а антитіла АВ136бБ (ЗЕО ІЮО МО: 133 та 134 для послідовностей доменів МН ії МІ. відповідно). Нездатність задіяти рецептор мишачого 5ІКР-«4 на дендритних клітинах селезінки за допомогою зв'язування СО47 призводила до активації дендритних клітин селезінки. Контрольне анти-5ІВР-с антагоністичне антитіло р84 активувало дендритні клітини селезінки при внутрішньовенній ін'єкції мишам (Фіг. 14). Неблокуюче анти-5ІВР-с« антитіло
АВІ136Б досліджували іп мімо, щоб визначити, чи призводить воно до активації дендритних клітин. Цікаво, що обробка АВ136р приводила до активації дендритних клітин селезінки на одному рівні з рва4 (Фіг. 14). 03781) Далі проводили іп мімо аналіз протипухлинної дії різних анти-5ІВР-са антитіл в двох сингенних моделях раку товстої кишки мишей. Протипухлинну активність блокуючих анти-5ІВР- а антитіл АВ25Б, АВ25с і АВ27р і неблокуючих анти-5ІВР-а антитіл АВЗБ ї АВ1І36бЬ досліджували в сингенній моделі карциноми МСОСЗ38 товстої кишки мишей, щоб оцінити їх активність як окремих агентів. Як блокуючі (АВ25Б5, АВ25с і АВ27БЮ), так і неблокуючі (АВЗЬ ії АВ136Б) анти-5ІВР-а антитіла сповільнювали формування пухлин при 10 мг/кг у порівнянні з одним базовим розчином (Фіг. 15) в сингенній мишачій моделі МС38. На 25 добу групи, яких обробляли анти- 5ІВР-а антитілами, містили трьох мишей з об'ємом пухлин менше 600 мм3 у випадку АВ25Б і
АВ27Ь, чотирьох мишей з об'ємом пухлин менше 600 мм? у випадку АВ25с і АВЗБЬ і п'ять мишей з об'ємом пухлин менше 600 мм3 у випадку АВ13З6бБ, тоді як група, що обробляється базовим розчином, містила тільки двох мишей з об'ємом пухлин менше 600 мм3.
ІО379| Далі оцінювали протипухлинну активність неблокуючого АВ136р в сингенній моделі карциноми СТ26б товстої кишки мишей, щоб оцінити його активність як окремого агента. Ці результати підтвердили, що обробка АВ136р сповільнювала формування пухлин при З мг/кг у порівнянні з одним базовим розчином в сингенній мишачій моделі СТ26 (Фіг. 16).
ЇОЗ80| Разом ці результати демонструють ефективність обробки анти-5ІВР-сє антитілами щодо індукції фагоцитозу пухлинних клітин макрофагами, активації дендритних клітин і пригнічення росту пухлини іп мімо. Було виявлено, що деяка кількість блокуючих анти-5ІВР-а антитіл стимулюють фагоцитоз пухлинних клітин, активацію дендритних клітин і блокують іп мімо
Зо ріст пухлини. При цьому дивно, що було виявлено, що обробка неблокуючим анти-5ІВР-а антитілом також активує дендритні клітини селезінки і пригнічує ріст пухлини іп мімо в двох різних сингенних мишачих моделях пухлин. Відкриття, що неблокуючі анти-5ІВР-а антитіла були здатні підвищувати фагоцитоз і блокувати іп мімо ріст пухлини, було дивним і несподіваним. Попередня робота дозволяла припустити, що тільки блокуючі анти-5ІВР-а антитіла будуть здатні пригнічувати іп мімо ріст пухлини (див. Мападіїа, Т. єї а! (2017) УСІ Інзідні 2:6е89140).
Приклад 4: Структурний аналіз епітопів анти-5ІВ Р-а антитіл на ЗІВР-а
ЇО381| Як описано вище в прикладах 1-3, були створені анти-С5ІВР-а антитіла з різними варіантами специфічності і моделями зв'язування з 5ІКР-а, наприклад, антитіла, які блокують зв'язування СО47 з 5ІКР-а, антитіла, які не блокують зв'язування СО47 з 5ІВР-а, і антитіла, які зв'язуються з ЗІКР-а і знижують його афінність щодо зв'язування СО47 («відштовхуючі» антитіла). Структурний аналіз проводили, щоб зрозуміти, як ці типи антитіл зв'язуються з доменом О1 5ІКР-а в порівнянні з СО47, і отримати характеристики епітопів вибраних анти-
ЗІВР-а антитіл.
Способи
Кристалографічний і структурний аналіз (0382) Експресію Ра і 5ІКРа здійснювали аналогічно з раніше встановленими протоколами, які включали традиційні методи афінної хроматографії і ексклюзійної хроматографії для очищення білка. Мутантний людський 5ІКР-а мі, що несе мутацію М8ОА в порівнянні з ЗЕО ІЮ
МО:5, використовували для полегшення отримання білка в Ехрі293 (5ЗЕО І МО:296). Метою застосування М8ОА 5ІКРа було отримання гомогенної, неглікозильованої форми 5ІКРа, яка найбільше підійшла б для кристалізації. Кінцевий буфер для очищення був мінімальним і містив тільки 10 мМ Трис, рн 7,5, і 50 мМ Масі. Зразок з очищеним комплексом є стабільним при 4 "С, і його концентрували до 10-12 мг/мл в препараті для експериментів по кристалізації і визначенню можливої структури.
ЇО383| В способах, що застосовуються по відношенню до комплексу Рар: 5ІЕРа дотримувалися добре відпрацьованих принципів кристалографії, починаючи з методу розріджених матриць, який приводив до створення спеціальних оптимізованих умов, відповідно до звичайного протоколу. Кристалізацію проводили, використовуючи метод дифузії парів в бо сидячій краплі. Для первинного скринінгу розрідженої матриці використовували набори розчинів, що є комерційно доступним від ОіадепФ (таблиця .)2). Експерименти по кристалізації здійснювали в краплях з різними співвідношеннями білка і кристалізаційного розчину.
Встановлені співвідношення знаходилися в діапазоні 1:1, 2:11 і 3:11 білокрозчин в загальному об'ємі 1 мкл в підлунках 96-лункового (8х12) планшета. 100 мкл кристалізаційного розчину поміщали в лунковий резервуар. Краплі створювали за допомогою робота для створення крапель Моздийо, а заповнені планшети закривали і зберігали в інкубаторі при 12 "б.
Експеримент відстежували, спостерігаючи планшети/краплі під мікроскопом, щоб бачити зміни, які включали осадження крапель, агрегацію, поділ фаз, утворення аморфної структури, а також первинні білкові кристали.
Таблиця 92
Набори, що використовуються для первинного скринінгу розрідженій матриці.
Кат. МеЛО 130901
Комплект Сіазвісз ЇЇ 130923
Комплект Сіазвзісв ГІ. 130902
Комплект РЕО5 130904
Комплект РЕСз ІЇ 130916
Комплект РАСТ 130918
Комплект РгоСотрієх 130915
Комплект Ат5ЗО4 130905
Підсумки кристалізації і збір кристалів
ЇО384| Кристалізацію 4 комплексів здійснювали за допомогою похідних двох основних розчинів, як показано в таблиці 93). Збір кристалів проводили для оптимальних кристалічних форм так, щоб заморожування зануренням в рідкий азот не робило негативного впливу на цілісність кристала перед дослідженням методом рентгенівської дифракції та можливим отриманням даних. Для запобігання зледеніння під час заморожування використовували кріопротектор. Типовий кріопротектор включав додавання 2095 гліцерину в кристалізаційний розчин, який формував кристал. Якщо кристали формувалися в розчинах з 3095 ПЕГ 4000 або вище, додавання гліцерину було необов'язковим. Високий процентний вміст ПЕГ 4000 проявляв себе як дієвий кріопротектор. Маніпуляції з кристалами комплексів проводили за допомогою кріопетель, що вироблені з нейлону або МідепФ). Окремі кристали виділяли і вилучали з краплі, в якій вони формувалися, і переносили в кріопротектор на короткий час перед зануренням в рідкий азот для швидкого заморожування.
Таблиця УЗ
Умови кристалізації для утворення кристалів комплексу Бар:5ІКР-а.
Буфер о 01 М Трис-НСІ, рН 8,5 0,2 М Мас? 1576 (маслобо) пЕГ о 01 М Трис-НСІ, рН 8,5 0,2 М Мас? Зо (маслобо) пЕГ о 0,1 М ацетат натрію, рн 4,6 | 0,45 М сульфат амонію | 77 (маслобо) пе о 115 0 М Трис, рН 7,2 0,2 М Мас? 1876 (мас./об.) ПЕГ 4000
Отримання і обробка даних
І0385| Дані отримували для кристалів, які були швидко заморожені в рідкому азоті, як описано вище. Ці зразки залишалися в кріопотоці під час скринінгу щодо дифузії в білковій
Зо решітці перед наступним збором даних методом коливань. Збір відбувався із застосуванням удосконаленого джерела фотонів або алмазного джерела світла. Стиснення наборів даних проводили, використовуючи пакет хіа2. хіа? являє собою скрипт оболонки, який дозволяє здійснювати автоматичне стиснення макромолекулярних кристалографічних даних. Ця програма може використовувати кілька програм для стиснення даних, таких як ХО5, ОІАЇГ 5,
Мобіїт і Айтіез55. Ці програми дозволяють проводити для дифракційних даних індексування за відповідними просторовими групами і елементарними комірками, інтеграцію інтенсивностей і масштабування для отримання оцінки інтенсивності кожного унікального відображення. У випадку первинного набору даних для комплексу 1 фази розраховували, використовуючи молекулярне заміщення (М3) за допомогою Ріазег МК з пакета ССР4А із застосуванням гомологічних моделей 5ІКРа, а також Бар (див. РОВ СООЕ: 203 і РОВ СООЕ: АММА відповідно). У разі подальших наборів даних для комплексів 2, З і 4 використовували координати повної структурної моделі комплексу 1 в якості пошукової моделі для розрахунку фази і побудови первинної моделі.
Побудова та уточнення структури 0386) При побудові моделі використовували програму Соої. Як приклад, було розраховано, що комплекс 1 містить 4 молекули в АБИ, отже, для завершення моделі потрібно було побудувати 4 пари АВІ19Ї в комплексі з 5ІКРа. Стратегія побудови структури полягала у встановленні амінокислотних залишків в електронну густину згідно послідовності цільових білків, що є відома. Якість даних безпосередньо корелює з відповідністю структурної моделі набору кристалічних даних, які спостерігали. Отже, при побудові третинної структури комплексу дотримувалися встановленого протоколу. Спочатку будували пептидний скелет залишку. Після цього слідувало розміщення бічного ланцюга залишку в разі, якщо це дозволяла карта електронної густини. У разі, якщо оригінальна амінокислота в білковій послідовності була змодельована, це відбувалося через брак щільності для відповідного бічного ланцюгу, таким чином, можна змоделювати лише пептидний скелет амінокислоти і вбудувати в цьому місці бічний ланцюг залишку аланіну. Ділянки послідовності можуть являти собою розупорядковані області і не можуть бути побудовані внаслідок нестачі густини навіть для розміщення амінокислотного остова. За побудовою слідували етапи уточнення за допомогою програми
Кейппас, частини пакета ССР4. Програму уточнення використовують для мінімізації координатних параметрів за допомогою максимально можливого залишку. Уточнення вважалося завершеним, коли параметри моделі відповідали сприятливому статистичному допуску: К-фактор, довжина і кути зв'язків і відповідність Рамачандрана. Крім того, щоб перевірити фізичну відповідність моделі також використовували МоїЇргобійу, щоб гарантувати
Зо повне і правильне визначення структури
Картування епітопів і аналіз суміщення
ІО387| Площу зануреної поверхні антигену для епітопу розраховували як різницю між доступною для розчинника площею поверхні одного антигену та антигену в комплексі з Рар- фрагментом антитіла. | навпаки, площу зануреної поверхні важких і легких ланцюгів антитіла
З5 для паратопа розраховували як різницю між доступною для розчинника площею поверхні одного Рар-фрагмента і в комплексі з антигеном Доступну площу поверхні розраховували методом падаючої кульки із застосуванням зонда радіусом 1,44А.
Площа зануреної поверхні представлена в Аг. Проводили поєднання всіх комплексів антитіло: ЗІКР;а, вибираючи ЗІКРа з кожної структури і поєднуючи його атоми карбону, структура комплексу СО47:
ЗІКРа (варіант МІ), яка використовується для аналізу, являє собою РОВ:АСММ. Поєднання і розрахунок КМ5О проводили, використовуючи РУМОЇ.
Результати
І0388| Спочатку визначали структуру Гар блокуючого антитіла 119 зв'язаного з 5ІКР-а, і порівнювали зі зв'язуванням СО47 з 5ІКР-а. Як показано на Фіг. 17А, антитіло 119 ії 047 зв'язувалися з одним і тим самим епітопом домену 01 5ІКР-а. 5695 залишків ЗБІКР-са залишків в епітопі антитіла 119 також були виявлені в епітопі СО47, тоді як 7595 залишків ЗІКР-а в епітопі с0р47 також були виявлені в епітопі антитіла 119. Залишки 5ІКР-а, які беруть участь у взаємодії з антитілом 119 (згідно з визначенням по зміні площі зануреної поверхні, як описано вище), затінені і показані у вигляді заповнених моделей на Фіг. 17В. Також показані ключові залишки з паратопу Раб антитіла 119 (чорні гілки), включаючи залишки важкого ланцюга М31, 553, 055,
У57, Т99, 5101 і М/102 (М31 непомітний при орієнтації структури, що наведена на Фіг. 17В) і залишки легкого ланцюга У92 і УМ94 (на підставі послідовностей варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів згідно БЕО ІО МО:335 і 97, відповідно).
ІОЗ389| Фіг. 18А ілюструє порівняння між зв'язуванням СО47 з доменом 01 5ІКР-а і зв'язуванням Раб неблокуючого антитіла 136 з доменом 01 5ІКР-а. Було виявлено, що епітопи зв'язування 5ІКР-а для антитіла 136 і СО0О47 повністю перекриваються. Залишки 5ІКР-са, які беруть участь у взаємодії з антитілом 136, затінені і показані у вигляді заповнених моделей на
Фіг. 188. Також показані ключові залишки з паратопу Раб антитіла 136 (чорні гілки), включаючи бо залишки важкого ланцюга Е56б, У59 і К102 і залишки легкого ланцюга У92 і К94 (на підставі послідовностей варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів згідно ЗЕО ІЮ МО:133 ії 134, відповідно).
ІОЗ90| Фіг. 19А ілюструє порівняння між зв'язуванням СО47 з доменом 01 5ІКР-а і зв'язуванням Бар неблокуючого антитіла З з доменом 01 5ІКР-а. Було виявлено, що епітопи зв'язування 5ІКР-а для антитіла З і 2047 також повністю перекриваються. Залишки 5ІКР-а, які беруть участь у взаємодії з антитілом 3, затінені і показані у вигляді заповнених моделей на Фіг. 198. Також показані ключові залишки з паратопу Бар антитіла З (чорні гілки), включаючи залишки важкого ланцюга К5б і 05100 і залишки легкого ланцюга К24, К26, У86 і 588 (на підставі послідовностей варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів згідно 5ЕО ІЮ МО:242 і 243, відповідно).
ЇО391| Фіг. 190 ілюструє порівняння між зв'язуванням СО47 з доменом 01 ЗІКР-а і зв'язуванням Раб відштовхуючого антитіла 115 з доменом 01 5ІКР-а. Було виявлено, що епітоп зв'язування 5ІКР-а для антитіла 115 прилягає до епітопу СО47. Хоча було виявлено, що таб 115 зв'язує епітоп домену 01 5ІКР-а, що є суміжним з епітопом СО47, частини епітопу 115 ймовірно перекриваються самим СО47. При порівнянні обох епітопів було виявлено 2 ідентичних залишки, що дозволяє припустити, що взаємодія частин кожного епітопу, які не перекриваються, дозволяє Бар 115 і СО0О47 одночасно зв'язувати 5ІКР-а. Описаний в даному документі кінетичний аналіз демонструє, що антитіло 115 утворює тимчасовий комплекс з СО47 і 5БІКР-а, але знижує афінність СО47 щодо домену 01 5ІКР-а. Залишки 5ІКР-а, які беруть участь у взаємодії з антитілом 115, затінені на Фіг. 190. Також показані ключові залишки з паратопу Раб антитіла 115, включаючи залишки важкого ланцюга 531, 32, М52, 100 і М/102 і залишки легкого ланцюга КЗ2 і 92 (на підставі послідовностей варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів згідно ЗЕО ІЮО МО:273 і 274, відповідно). 0392) Фіг. 20А ілюструє зв'язування антитіл 119, 136, 3 і 115 з 5ІКР-а в порівнянні зі зв'язуванням СО47 з ЗІКР-а. Було виявлено, що блокуюче антитіло 119 зв'язує епітоп ЗІКР-а, що повністю не перекривається, в порівнянні з епітопами 5ІКР-а обох неблокуючих антитіл 136 і 3. Залишки 5ІКР-а і антитіла, які беруть участь в цих взаємодіях, узагальнені в таблиці К1.
Залишки ЗІКР-а, які були визначені як такі, що взаємодіють з СО47, були наступними: 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 50, 51, 52, 53, 54, 66, 67, 68, 69, 74, 93, 96, 97, 98, 99 і 101 (відповідно до
Зо ЗЕО ІО МО:5). На Фіг. 208 узагальнені дані по епітопам для зв'язування СО47 і Раб анти-5ІВР-а 119, 136, З ї 115 з БІКР-а (залишки відповідно до зЕО ІЮ МО:296) і перераховані зміни в площі зануреної поверхні. Як описано в даному документі, нумерація амінокислотних залишків антитіла, які використовуються для позначення паратопу, заснована на нумерації відповідно до амінокислотної послідовності важкого або легкого ланцюга, а не на, наприклад, нумерації залишків антитіла по Кабаї або Споїпіа.
Таблиця К1
Епітопи 5ІКР-а і паратопи антитіл для відібраних анти-5ІАР-а антитіл.
К Залишки паратопу Залишки паратопу лон . : . ланцюгу ланцюгу 3,28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36,| 30, 31, 32, 33, 50, 52, 53, 38, 50, 52, 53, 54, 62, 64, 65, 66, 54, 55, 56, 57, 96, 98, 99, | 27, 29, 30, 32, 49, 53, 55, 119 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75,1 100,101,102,103, 104, | 56, 91, 92, 94 та 95 (ЗЕО 76, 95, 96, 97 та 98 (5ЕО ІЮО МО: 105, 106 та 108 (5ЕО ІЮ ІО МО:97) 296 МО:335 б, 8,9,10, 11, 12, 14, 42, 43, 44, 46, 87, 88, 90,103,104,105, ) 33, 52, 54, 56, 57, 59, 99, 136. | 106,107,108,109,111,112, | 100, 101, 102, 103 та 104 (27 еЕОТО МОЯ, 35 113, 115 та 116 (ЗЕО ІО МО: (ЗЕО ІО МО: 133) І 296 5,6, 7,8,9,10, 11, 12, 14, 24, 26, 28, 72, 88, 90, 108, 109, 111,) 31,50, 52,53, 54,56, 58, од 25, 26, 45, 86, 87, 88 та
З 99, 100, 101 та 102 , 113 та 115 (9ЕО 10 МО:242) 89 (5ЕО ІЮ МО:243)
ЗЕО ІЮ МО: 296 І 17, 39, 40, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 28, 30, 31, 32, 33, 50, 52, 115 51, 54,55, 56,57, 58, 59,80,82,| 53, 54,56,57,75,100, /) 32, 91, 92, 93 та 94 (ЗЕО 83, 84, 85, 89, 100 (ЗЕО ІЮ 101,102 ІО МОС274)
МО:296 ЗЕО ІЮ МО273
Таблиця К2
Паратопи анти-5ІВР-а антитіл і розрахунок площі зануреної поверхні лНнА 77777771117117Ї1711117171717171717179911111111117111111111111111111-70411
НЕТУ: ВЯП НОТ Я: КО
НЕТУ: ПНЯ ПОТ: ПОН НО ОО 51111196
РО 7777771171С17Ї17711717171717171717179577717171717171717117711111111111111112041
АБР111С1Ї111117171717171717178211111111111111111110181
МЕТИ ДН ПОН: 7: ОН НОНОН ЖК: ТО
ВЕІ: ПО ПОН То ООН НО: ПОН
Кі хо ПИ ООН: ТУ НО ТО
РНЕ 7777777717171171777771717171717171717998111111117111111111111111111456ССсС нини
ПЕТ: ПО ПО. ПОН НО Я
НЕТУ: ВЯП: ПОН НО (0393) Ці результати дозволили визначити поверхні зв'язування між доменом 01 5ІКР-а і різними анти-5ІВР-а антитілами, а також поверхню зв'язування між СО47 і ЗБІКР-а. Також вони забезпечують структурне обгрунтування того факту, що антитіло 119 блокує зв'язування між сОр47 і БІКР-а (так як вони використовують епітопи 5ІКР-са, що перекриваються), що антитіла 136 і 3 не блокують зв'язування (так як їх епітопи не перекриваються з епітопом СО47) і що антитіло 115 «відштовхує» СО47 від зв'язування 5ІКР-а (так як вони використовують тільки епітопи 5ІКР-а, які злегка перекриваються). Ці дослідження дозволили додатково виділити конкретні залишки антитіла і ЗІКР-а, які беруть участь в кожній взаємодії.
ІЇ0394| Знаючи епітопи зв'язування 5ІКР;а для неблокуючих (3, 136), блокуючих (119) і відштовхуючих (115) антитіл, що визначені методом кристалографії, можна визначити ділянки зв'язування для додаткових анти-5ІКРа антитіл, проводячи епітоп-специфічне сортування, описане в прикладі 5. Наприклад, у випадку анти-5ІКРа антитіл, які конкурують з неблокуючим антитілом 136 за зв'язування з ЗІКРа, можна спрогнозувати, що ці антитіла будуть використовувати аналогічні епітопи зв'язування, що і 136, за визначенням методом кристалографії.
Приклад 5: Епітоп-специфічне сортування анти-5ІВР-а антитіл
І0395| Далі описані вище анти-5ІВР-сх антитіла аналізували в експериментах по епітоп- специфічному сортуванню з 5ІКР-а, щоб категоризувати антитіла, які мають спільні та відмінні епітопи.
Способи
Епітоп-специфічне сортування
І0396| Якщо коротко, епітоп-специфічне сортування проводили, як показано на Фіг. 21А.
Перше анти-5ІВР-а антитіло іммобілізували на чіпі, потім вводили людський ЗІКР-а м! (5ЕО ІЮ
МО:5). Потім вводили друге анти-5ІВР-а антитіло. Якщо друге антитіло було здатне зв'язувати комплекс, що утворений між першим анти-5ІВР-а антитілом і ЗІКР-а, перше і друге антитіла визначали як такі, що зв'язують різні епітопи. Якщо друге антитіло не було здатне зв'язуватися, перше і друге антитіла визначали як такі, що використовують один епітоп.
І0397| Типові результати аналізу сортування із застосуванням анти-5ІВР-а антитіла (А), що іммобілізовано на чіпі, і введенням анти-5ІВР-а антитіл (В-Е) наведені на Фіг. 218. Анти-5ІВРа антитіла (В), (Є) і (Є) утворюють сандвіч-структури з комплексом, на що вказує підвищення РЕ в момент часу 60 с (після введення відповідних анти-зікРа антитіл). Отже, вони визначені як зв'язуючі епітопи, що є відмінними від анти-5ікРа (А), і вказані білими прямокутниками на
Зо графіку сортування (Фіг. 22А і 228). У разі анти-5ІКРа антитіл (С) ії (0) вони не утворюють сандвіч-структури, на що вказує стабільне значення РЕ після введення відповідних анти-5ікРа антитіл. Отже, вони визначені як такі, що зв'язують той самий епітоп, що і анти-5ІКРа (А), і затінені сірим на графіку сортування (Фіг. 22А і 228). Номер клону для ліганда (анти-5ІКРа), що зв'язаний з чіпом, зазначений в рядку, а номер клону для аналітів (анти-5ІКРа), що проводяться через чіп, зазначений в колонці на Фіг. 22А і 22В. «Х» вказані випадки, коли дані для однієї орієнтації не узгоджуються з даними для іншої. 0398) Спочатку анти-5ІЕРа антитіла іммобілізували на чіпах СІ С, використовуючи набір для амінного супряження від Ргоїеоп, як описано в даному документі. Якщо коротко, для проведення етапу іммобілізації чіп БІ С активували ЕСАС/сульфо-МН5 1:1 (Віогад), розведеним 1/80, протягом 300 с при 25 мкл/хв. Анти-5ІКРа антитіла розводили до концентрації 80 нМ в 10
ММ натрій-ацетатному буфері, рН 4,5, і іммобілізували на чіпі при 30 мкл/хв протягом 50 с. Чіп інактивували етаноламіном протягом 300 с при 25 мкл/хв. Після цього спочатку вводили 5ІКРа м1 (ЗЕО І МО:5) (100 нм) при 100 мкл/хв протягом 60 с, а після вводили досліджувані анти-
ЗІКРа антитіла (100-150 нМ) при 100 мкл/хв протягом 60 с. Поверхні відновлювали 2:1 об./о06б. сумішшю ІдС-елюючий буфер Рієгсе/4 М Масі. Отримані в результаті сенсограми використовували для оцінки і угруповання антитіл по різних групах відповідно до їх профілів зв'язування.
Результати
І0399| Проводили сортування наступних клонів анти-5ІВР-а антитіл: 3, 21, 25, 27, 45, 66, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 132, 135, 136, 137, 149, 161, 162, 173, 194, 209, 213 та 218. Як показано на Фіг. 22А і 22В, результати продемонстрували, що кожен тип (Б: блокування, НБ: неблокування і В: «відштовхування») зв'язування анти-5ІВР-а4 антитіл з людським ЗІКР-а мі був впорядкований окремо. У разі відсутності блокування анти-5ІВР-а антитіла можна додатково розділити на 4 групи на підставі їх профілів зв'язування. Наприклад, анти-5ІВР-а антитіла 123, 149, 161, 162, 194 і 218 були віднесені до групи 5. Анти-5ІВР-а антитіла 3, 173, 209 ї 213 були віднесені до групи 4. Анти-5ІВР-а антитіла 136 і 137 були віднесені до групи 2. Анти-5ІВР-а4 антитіло 45 має унікальний профіль зв'язування і було віднесено до групи 6. (0400) Разом зі структурним аналізом, описаним в прикладі 4, ці результати привели до 60 створення моделі зв'язування антитіла і СО47 з доменом 01 5ІКР-а, наведеної на Фіг. 23.
Наприклад, передбачається, що різні анти-5ІКРа антитіла в групах 1, 2, З і 4 використовують ті ж епітопи зв'язування, що і анти-5ІКРа 119, 136, 115 і 3, які категоризуються за відповідними групами. Епітопи зв'язування для анти-5ікРа 119, 136, 115 їі З були отримані з кристалічних розчинів, як описано в прикладі 4. 04011 Крім того, передбачається, що анти-5ІКРа антитіла з групи 5 зв'язуються поблизу анти-ЗІК;ра 136 (група 2) і 115 (група 3), відповідно, і використовують епітопи, що перекриваються. Це випливає з даних сортування, що показують, що анти-5ІКРа антитіла з групи 5 конкурували з антитілами з груп 2 і З за зв'язування з 5ІКРа м, і не конкурували з антитілами з груп 1, 4 і 6 (Фіг. 22В).
І0402| Передбачається, що анти-5ІКРа антитіло 45 (група 6) зв'язується поблизу анти-ЗІКРа
З (група 4) і 136 (група 2), відповідно, і вони використовують епітопи, що перекриваються. Це випливає з даних сортування, що показують, що анти-5ІКРа 45 конкурувало з антитілами з груп 2 і 4 за зв'язування з 5ІКРа м'1, і анти-5ІКРа 45 чітко не конкурувало з антитілами з груп 1, Зі 5 (Фіг. 228). 0403) Модель на Фіг. 23 ілюструє епітоп кожної групи антитіл на підставі аналізу структури та сортування і також демонструє перекриття між різними групами антитіл із застосуванням типових клонів антитіл. Додаткові анти-5ІВР-с антитіла, виділені згідно 3 цим документом, згруповані по сімействам і групам на підставі профілів картування епітопів, гомології послідовностей доменів МН/Л/, специфічності зв'язування з білками 5ІКР і джерел антитіл.
Наприклад, анти-5ІВР-а антитіла з сімейства 1/групи 1 блокують СО47 і мають високу гомологію послідовностей в доменах МН і Мі (таблиця Р і Фіг. 119). МН і МІ являють собою повністю людські послідовності. Анти-5ІВР-а антитіла з сімейства 2/групи 1 також блокують СО47. Їх МН і
МІ. мають високу ступінь гомології і отримані з людського і курячого джерела відповідно (таблиця Р, Фіг. 11А). Анти-5ІВР-а антитіла з сімейства З/групи 2 включають неблокуючі СО47 антитіла, а їх високогомологічні МН/Л/ являють собою повністю людські послідовності (таблиця
Р, Фіг. 118). Анти-5ІВР-а антитіла з сімейства 4/групи З включають відштовхуючі антитіла, а їх високогомологічні МН//Л. являють собою повністю людські послідовності (таблиця Р, Фіг. 110).
Сімейство 5 включає неблокуючі СО47 антитіла, які окремо картовані по групах 4, 5 і 6.
Вирівнювання послідовностей цих антитіл і профілі їх зв'язування наведені на Фіг. 110-111 ї в таблиці Р, відповідно. Значення Кдис. зв'язування з різними поліпептидами 5ІКР-а, 5ІКР-В і
ЗІВР-у відповідними анти-5ІВР-а антитілами із сімейств 1-5 представлені в таблиці Т.
Приклад 6: Варіанти анти-5ІВР-а антитіл з мутаціями зародкової лінії і схильності
І0404| Деякі описані вище анти-5ІВР-сй антитіла є повністю людськими антитілами, що виробляються курами (наприклад, антитіла 119, 135 і 136). Отже, деякі з цих антитіл можуть містити мутації в послідовності каркасних областей варіабельного домену в порівнянні з послідовністю людської зародкової лінії дикого типу за рахунок генерації цих антитіл в курячих
В-клітинах. Отже, бажано провести «зворотну мутацію» відповідних залишків, щоб вони збігалися з послідовністю людської зародкової лінії з метою обмеження імуногенності при дослідженні цих анти-5ІВР-а антитіл на людях в якості потенційних терапевтичних засобів. Крім зворотних мутацій до зародкової лінії СОК і каркасну область антитіл 119, 135 і 136 аналізували щодо схильності гарячих точок. Цей аналіз дозволив визначити ділянки, в яких може потребуватися внесення змін, щоб обмежити ризик внаслідок модифікацій, які можуть виникати під час виробництва, зберігання і/або розробки лікарського засобу анти-5ІВР-а антитіл.
Способи
Мутації зародкової лінії/схильності 0405) Кд зв'язування відповідних мутантів зародкової лінії і схильності з 5ІКР визначали, використовуючи пряму іммобілізацію на чіпі І С, як описано вище. (0406) Антитіла дикого і мутантного типу експресували в Ехрі293 і очищали методом афінної колонкової хроматографії з протеїном А, як було описано раніше. Всі антитіла експресували у вигляді Ес людських антитіл ІдсС1 з мутаціями 1І234А/235А/5237А/М297А. Мутагенез проводили, використовуючи набір для сайт-спрямованого мутагенезу О!цікСпапде Гідйіпіпа відповідно до інструкцій виробника (номер в каталозі Адіїепі Мо 210518).
Результати
І0407| Досліджували антитіла 119, 135 і 136. Відібрані послідовності антитіл вирівнювали з доступними послідовностями людської зародкової лінії, використовуючи ІдВіабхї (МОВІ).
Наприклад, було ідентифіковано всього 7 ділянок у важкому та легкому ланцюгах 119. Як показано на Фіг. 24А, для залишків, які зазвичай не зустрічалися в послідовності людської зародкової лінії МН 119 (наприклад, 01, Е43 і 1112), проводили зворотну мутацію для 60 відповідності з послідовністю людської зародкової лінії (наприклад, СТЕ, Е4ЗК ї 171120),
залишаючи недоторканими послідовності СОК . У випадку МІ. 119 (Фіг. 24В, для залишків, які зазвичай не зустрічалися в послідовності людської зародкової лінії МІ. 119 (наприклад, Е21, 839,
ЕбО ї 776), проводили зворотну мутацію для відповідності з послідовністю людської зародкової лінії (наприклад, Е21І, КЗОК, ЕбОА їі 7765), залишаючи недоторканими послідовності СОК . У контексті даного документу терміни «аїЇ тиї» і «тиї» стосуються варіабельності доменів, що містять всі описані в даному документі мутації зародкової лінії для варіабельного домену конкретного антитіла. Нумерація амінокислот, яка використовується при описі мутацій зародкової лінії і схильності, заснована на послідовній нумерації згідно з відповідними ЗЕО ІЮ. (04081) Крім того, послідовності антитіл також аналізували щодо гарячих точок «схильності», включаючи залишки, які можуть бути чутливими до окиснення, дезамідування, ізомеризації, гідролізу і М-зв'язаного глікозилювання. Потенційні гарячі точки наведені в таблиці І. Зокрема, були створені варіанти МЗ34М ії М34Ї. НМЕА-НІ для МН-домену деякої кількості антитіл.
Таблиця І.
Потенційні і відомі гарячі точки
Дезамідування
Ізомеризація
Підроліз///7777111111111111111111111111111111111111111111111111С ОР 0409 Варіанти антитіла 119 створювали, використовуючи варіабельні домени важкого і/або легкого ланцюга, що несуть зворотні мутації зародкової лінії і схильності. МН-домен мутанта
А119 («тиї») створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії ОТЕ, Е4ЗК і
Ї1120), а також мутацій М34М в СОК-НТІ, які призводять до видалення залишку метіоніну, який може потенційно окиснюватися (див. БЕО ІЮ МО: 246 для послідовностей МН). Інший варіант створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії О1Е, Е4ЗК і 11120 (див. 5ЕО
ІЮ МО:258 для послідовності МН). Вирівнювання між батьківськими і варіантними послідовностями наведено на Фіг. 24А. Легкий ланцюг мутанта А119 («тиї») також створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії Е21І, КЗОК, ЕбОА і 7765; вирівнювання між батьківською та варіантною послідовностями наведено на Фіг. 248В. 04101 Варіанти антитіла 119 з мутантним важким і/або легсим ланцюгом порівнювали з батьківським антитілом 119 с Ес-областю Ідс1, що несе мутації І 234А, І235А, 5237А і М297А (нумерація ЕМ), ї батьківським антитілом 119 з Ес-областю Ідс4, що несе мутацію 5228Р ( нумерація ЕЮ), щодо афінності зв'язування з людським ЗІКР-а мі (5ЗЕО ІЮ МО:5), людським
ЗІВР-а м2 (5ЕБО ІЮО МО:6) і 5БІКР-сє яванського макака (5ЕО ІЮ МО: 11). Було виявлено, що
Зо мутантні важкі і легкі ланцюги 119 призводять до невеликого зниження афінності зв'язування з усіма трьома білками 5ІКР-а. При цьому варіант антитіла 119 с мутованими важким і легким ланцюгами все ще демонстрував сильне зв'язування з обома людськими білками ЗІКР-а з Кд приблизно 30 нМ (таблиця М). У порівнянні з батьківським антитілом вихід варіанту антитіла 119 з мутованими важким і легким ланцюгами також знизився приблизно в 4,5 рази (таблиця М).
І0411| Щоб дослідити вплив метіоніну в НМК-НІ на зв'язування 119 5ІКРа, створювали поодинокі мутації МЗАМ і М34!. в генетичному оточенні УН 119 дикого типу («м/ї») і комбінували з легким ланцюгом 119 дикого типу. Як 119 ул/лмі МЗ4М, так і 119 улАМ М34їЇ. мали порівнянні значення афінності (Кд, М) щодо людських 5ІКРа м! і м2 в порівнянні з 119 ул/мМі. Це вказує на те, що залишок М34 не є критичним для зв'язування 5ІКР-а і може бути заміщений за допомогою мутацій М34Ї або М34У. Відповідні послідовності МН для одиночних мутацій МЗ4М і
М34Ї,, створених в оточенні МН 119 дикого типу, представлені БЕО ІО МО: 421 і 420, відповідно.
Таблиця М
Афінність зв'язування (Кад, М) варіантів антитіла 119 з білками ЗІКР-а людини і яванського макака
Кд по Кд по Кд по відношенню до Вихі
Антитіло ун відношенню до | відношенню до бі В д д д ілку яванського макака | (мг/мл) людського м1 людського м2
НД : не досліджено (0412) Далі створювали аналогічні варіанти антитіла 135. Мутантний важкий ланцюг 135 («тиї») створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії О1Е, К130, Е166,
Е4ЗК і 11120), а також мутації МЗАМ в СОБК-НІ, яка призводить до видалення залишку метіоніну, який може потенційно окиснюватися (див. хЕО ІЮ МО:247 для послідовності МН). Аналогічний варіант конструювали без мутації М34М в СОБ-НІ (див. ЗЕО ІЮО МО:259 для послідовності МН).
Мутантний легкий ланцюг А135 («тиї») створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії Е21Ї ії ОбОА(див. 5ЕО І МО:248 для послідовності МН). Вирівнювання між батьківськими і варіантними послідовностями наведено на Фіг. 25А і 258. 0413) Варіанти антитіла 135 з мутантним важким і/(або легсим ланцюгом порівнювали з батьківським антитілом 135 щодо афінності зв'язування з людським ЗІКР-а мі (5ЕО ІЮ МО:5), людським БІКР-а м2 (5ЕБЕО ІЮ МО:6), БІКР-а яванського макака (ЗЕО ІО МО: 11) і людським
ЗІВР-У м1 (ЗЕО ІЮ МО: 15). Мутантні важкий і легкий ланцюги 135 мали порівнянну афінність зв'язування з усіма чотирма білками ЗІКР-а, а також порівняний вихід (таблиця МІ).
І0414| Щоб дослідити вплив метіоніну в НМК-НІ 135 на зв'язування 5ІКРа, створювали поодинокі мутації М34М і М34Ї в генетичному оточенні МН 135 дикого типу і комбінували з легким ланцюгом 135 дикого типу. Як 135 ул/лмі МЗ4М, так і 135 ул/лМ М34їЇ. мали порівнянні значення афінності (Кд, М) щодо людських 5ІКРа м! і м2 в порівнянні з 135 ул/мі. Це вказує на те, що залишок М34 не є критичним для зв'язування ЗІКР;-й і може бути заміщений за допомогою мутацій М34Ї або М34У. Відповідні послідовності МН для одиночних мутацій МЗ4М і
М34Ї,, створених в оточенні МН 135 дикого типу, представлені БЕО ІО МО: 423 і 422, відповідно.
Таблиця М1
Афінність зв'язування (Кад, М) варіантів антитіла 135 з білками ЗІКР-а людини і яванського макака і білком ЗБІКР-у людини
Кд по . Кд по Кд по відношенню Кд по відношенню відношенню Вихід
Антитіло ун відношенню до до білку до людського 2| яванського 49 людського (мг/мл) ал людського а м. щи макака
НД : не досліджено (0415) Створювали аналогічні варіанти антитіла 136. Мутантний важкий ланцюг А136 («тиї»)
створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії ОТЕ, К130, ЕТ6К, Е4ЗК і 1119), а також мутації М34М в СОК-НІ, яка призводить до видалення залишку метіоніну, який може потенційно окиснюватися (див. БЕО ІЮ МО:249 для послідовності МН). Аналогічний варіант конструювали без мутації М34М в СОК-НІ (див. 5ЕО ІЮ МО:260 для послідовності МН).
Мутантний легкий ланцюг А136б («тиї») створювали за допомогою зворотних мутацій до зародкової лінії Т2І, Т125, 1225 і ЕЗвВО(див. 5ЕБЕО І МО:250 для МІ). Вирівнювання між батьківськими і варіантними послідовностями наведено на Фіг. 26А і 268. 0416) Як показано на Фіг. 27А, варіанти антитіла 136 з мутантним важким і/або легким ланцюгом порівнювали з батьківським антитілом 136 у вигляді дс1 ААА М297А щодо афінності зв'язування з людським 5ІКР-а м! (ЗЕО ІЮ МО:5), людським 5ІКР-а м2 (ЗЕО ІО МО:6),
ЗІВР-а яванського макака (5ЕО ІЮ МО: 11), БІКР;-а4 мишей МОЮ (ЗЕО ІЮО МО:8), ЗІКР-а мишей
ВІ/6 (5ЕО ІО МО:9) і БІКР;-а мишей ВАСВ/с (ЗЕО ІЮ МО: 10). На Фіг. 27А по осі У відкладено співвідношення Кд тиМКд ул для зв'язування з різними ЗІКР. Якщо співвідношення - 1, це вказувало на відсутність зміни в Кд в порівнянні зі зв'язуванням батьківського антитіла.
Співвідношення 2» 1 і «1 вказували на зниження і підвищення афінності зв'язування з 5ІКРа в порівнянні з батьківським антитілом. Хоча антитіло 136 у (М )/тиї (МН) демонструвало поведінку, аналогічну з ул (МІ ЗАМ (МН), обидва варіанти з мутованим легким ланцюгом мали гірший афінності зв'язування, що вказує на неприйнятність деяких мутацій в Мі...
І0417| Щоб проаналізувати вплив кожної зворотної мутації в легкому ланцюгу на афінність зв'язування, конструювали додаткові варіанти антитіла 136 і вивчали їх характеристики щодо афінності зв'язування з 5БІКР-с мишей ВІ /6 (5ЕО ІЮ МО:9), БІКР-я мишей МОЮ (5ЕО ІО МО:8),
ЗІВР-а мишей ВАГ В/с (5ЕО ІЮ МО: 10), людським 5ІКР-а м! (ЗЕО ІОЮО МО:5), людським 5ІКР-а м2 (ЗЕО ІЮ МО:6), БІВР-а яванського макака (ЗЕО ІЮ МО:11) і людським ЗІКР-у мі (ЗЕО ІЮ МО: 15).
Починаючи з оточення «аїЇ тшапі» (всі мутації присутні), проводили зворотну мутацію для кожної окремої мутації. Окремо досліджували мутації І2Т, 512Т, 5221 і ОЗ8Е в легких ланцюгах, які в іншому відповідали типу «аїЇ тшапі», як показано на Фіг. 278. Мутація І27Т в оточенні «аїЇ тиї» систематично демонструвала подібну афінність зв'язування в порівнянні з батьківським антитілом «УЛЛМі» (див. ЗЕБЕО ІЮ МО:251 для І2Т в оточенні «аїїЇ тиї» і Фіг. 27А щодо вирівнювання з батьківським і мутантним антитілами 136). Однак інші три зворотні мутації
Зо (512Т, 5227 і ОЗ8Е) систематично демонстрували афінність зв'язування, більш схожу з 136 тийтиї, що вказує на те, що мутація Т2І відповідає за зниження афінності зв'язування з різними білками 5ІКР. Додаткові дані цих експериментів наведені в таблиці С нижче.
Таблиця М2
Афінність зв'язування (Кд, М) варіантів антитіл 136 з білками ЗІКР-са людини, мишей і яванського макака і білком ЗБІКР-у людини
Яванськи !
МО:5 МО:6 МО:8 МО:9 МО:10 | МО: 11 | МО: 15
Приклад 7: Гуманізація анти-5ІВ Р-а антитіл
І0418| У вищенаведених прикладах описано створення анти-5ІВР-а4 антитіл, що мають повністю людський важкий ланцюг і курячий легкий ланцюг. Щоб гуманізувати курячі легкі ланцюги, курячі НМА цих антитіл прищеплювали в різні каркасні області людського лямбда легкого ланцюга.
Способи
Гуманізація (0419) Антитіла гуманізували, використовуючи стандартні методи. Для визначення виходу вироблення однаковий об'єм культур Ехрі293, що експресують анти-5ІКРа антитіла, очищали методом афінної хроматографії з протеїном А. Після заміни буфера на ФСБ визначали концентрацію білка за А280 і представляли у вигляді мг/мл.
Результати (0420) Щоб сконструювати гуманізовані легкі ланцюги, кожну послідовність курячого легкого ланцюгу вирівнювали щодо найбільш близькою каркасної області людської зародкової лінії за допомогою ІЗВГАБЗТ (МСВІ). Згідно з цим аналізом, найбільший збіг із каркасною областю курячого лямбда легкого ланцюга має людська ІСІ МЗ(див. 5ЕО ІЮ МО:314-317).
І0421| В іншому підході проводили літературний пошук, щоб визначити оптимальні послідовності каркасної області людського лямбда легкого ланцюга для спарювання з людськими послідовностями МНЗ (людського важкого ланцюга, що використовувався для цих антитіл). На підставі цього аналізу порахували, що людська МНЗ буде добре спарюватися з людськими ІСІ-М1 і ІІ М2. Див. СПапміПе, у. еї а! (2009) Ргос. Маї! Асай. 5сі. 106:20216-20221;
Поуад, С. еї аї. (2009) Ргоївєїп Епа. Оев. 5е! 22:159-168; та дауагат, М. еї а! (2012) Ргоївіп Епд. рез. бе! 25:523-529. (0422) Таким чином, було створено шість гуманізованих легких ланцюгів: Нит! (АВ25 НМЕК. ж людська каркасна область ІСІ М3), Нит2 (АВ25 НУК «з людська каркасна область ІСІ МІ), Нит3 (АВбб6 НМК «з людська каркасна область ІСІ М3), Нит4 (АВбб НУК. «т людська каркасна область
ІС МІ), Нит5 (АВ25 НМК ж людська каркасна область ІСІ М2) і Нитб (АВ21 НУК ж людська каркасна область ІСІ М1). Послідовності отриманих в результаті варіабельних доменів легкого ланцюга наведені в таблиці О1.
Таблиця 01
Досліджені послідовності варіабельних доменів гуманізованого легкого ланцюга послідовності
НМК виділені жирним шрифтом і підкреслені.
Каркасна
Назва |С нм область Послідовність людської С 5УЕГТОРРУУ5БУВРООТАКТСВБОСВУВВУ УХА
ОКРООАРУТ ТУБОВКЕРБМРЕВЕЗОСВОЗОТТМТІ ЛІ
Нит! АВг5 ПО УЗ 5ОУМОАЕПОЕАБУУСООУрОБОУТМРЕСОСТКІТУЇ, щвоюМогза
ОБУГТОРРУУБААРСОКУ ТС ОСВУВВУХУХУАМТО
ОГРОТАРКТЛУЗОЮКВРУМІРОВЕЗОСЗКОСТЗАТЕСЇ
Ните АВг5 ІМ ТОГОТОрЕАПУУСССУПОВБУТМРЕОТОТКУТУМІ, (5ЕО ПО МО:253)
ЗХЕЇ ТОРРЗУ5У5РООТАКТСВОСОУУЗТ УХА МО
ОКРООАРУТУТНОООКЕРЕБІРЕК РОСТ ТУТОТІ
НитЗ АВбб ПОСУЗ ЗОУОАЕОЕАВУ ССС ВСКТХМТЕООСТКОТМІ, (ЗБОЮ МО:254)
О5УГТОРРУУВААРООКУТІСВОСОВУУТУ УА МУ
ООГРОТАРЕТУІНБООКЕРЗГІТРОКЕБОЗКООТ5АТТ.
Нита АВбб ПІ. М ОПО ОТОрЕАОУУСССУрСКЕТУТМТЕСТОТКУТУ
ГБО 1 МО:255)
О5БАГТОРАБУБОЗРОСОБІТІВСТОТ55ОУСекввУ ХУ
АМЖУОСОНРОКАРКТ ЛУЗОПОКАРЗМУЗМКЕВБОЗКВО
Нито АВ2г5 бі М2 МТАБІЛІЗОГОАЕРЕА ВУ УССЕСУВОБЗУТМРРЕОСО
ТКЕТУ. 5ЕО ТО МО:256)
ОБУБТОРРУУЗААРОСОКУТІСВОСПУУвУ УС М У
ООБРОТАРКТУ ГУБОЮ КВРЗПІРОКГВО5КВОТЗАТІ.
Нитв АВ ІІ У СТО ОТОБЕАОТУСОСУРУЄТУАМАРОТОТКУТУ
Т 5БО ПО МО2У7) (0424) Кожен з 6 гуманізованих легких ланцюгів спарювали з кожним з чотирьох важких ланцюгів (що отримані з АВ21, АВ25, АВ27 і АВбб), створюючи 24 унікальних антитіла. Антитіла експресували, як описано вище. Несподівано, послідовності людської каркасної області ІСІ М1 приводили до зниження експресії антитіл незалежно від важкого ланцюга. Це відноситься до всіх варіантів спарювання важкого ланцюга з Нит2, Нит4 і Нитб (за винятком проведення спарювання з важким ланцюгом з АВбб). Результати узагальнені на Фіг. 28 під заголовком «вихід білка» (рядок 1). На противагу цьому, антитіла з легкими ланцюгами, що містять людські каркасні області ІСІ М2 і ІСІ МЗ (Нит 1, Нит3, Нит?б5), демонстрували більш високі рівні експресії незалежно від важкого ланцюга. (0425) Після цього вивчали характеристики відібраних антитіл щодо зв'язування з різними білками 5ІКР (наприклад, з людським 5ІКР-а мі, людським ЗІКР-а м2, 5ІКР-а яванського макака, 5ІКР-сх мишей ВАЇ В/с і людським 5ІЕР-у). Ці дані також узагальнені на Фіг. 28. Відібрані гуманізовані легкі ланцюги приводили до зниження в зв'язуванні з одним або більше антигенами. Наприклад, було виявлено, що людська каркасна область ІСІ МУЗ (представлена
Нит! ії Нит3) дозволяла отримувати чудові рівні вироблення антитіл, не впливаючи на афінність зв'язування. Наприклад, варіабельні домени легкого ланцюга з каркасними областями
ІС МУЗ ії послідовностями НМК будь-якого з антитіла 25 або антитіла 66 (представлені Ниті! і
Нит 3 відповідно) добре поєднувалися з різними важкими ланцюгами (наприклад, варіабельними доменами важких ланцюгів з антитіл 21, 25, 27 і 66 ) і демонстрували подібне зв'язування з різними білками 5ІБР-а і БІКР-у. На противагу цьому, було виявлено, що каркасні області ІІ М1 і ІБ М2 (представлені Нит2, Нит4, Нит5 і Нитб) характеризувалися нижчою експресією і/або зниженим зв'язуванням з 5ІЕР при спарюванні з важкими ланцюгами з антитіл 21, 25, 27 і 66. Додаткові дані щодо зв'язування, що отримані в цих експериментах, наведені в таблиці КЕ нижче. Для додаткового дослідження була відібрана людська каркасна область
ІСІ МЗ.
ІЇ0425| Іншою метою гуманізації цих антитіл були послідовності антитіл, які мають ідентичність з послідовностями легкого ланцюга/важкого ланцюга людської зародкової лінії, більшу або рівну 8595. Був створений додатковий Мі -домен Нитое і Нитв8 на основі Мі -домену
Ниті!. У порівнянні з Нит!, Нито містить 4 амінокислотні заміни поблизу або в НМК-1 1 і -І 2, які підвищують людиноподібність легкого ланцюга до ідентичності з послідовністю людської легкого ланцюга, більшої або рівної 8595 (Фіг. 29). У порівнянні з Нит!, Нитв містить 5 амінокислотних замін, відповідно, поблизу або в НМК-11 і -12, які підвищують людиноподібність легкого ланцюга до ідентичності з послідовністю людської легкого ланцюга, більшої або рівної 8595 (Фіг. 29). МІ.
Нит!, Нит8 і НитО при спарюванні з важким ланцюгом аїЇ ти АВ21 (несучої мутації зародкової лінії) виробляли анти-5ІКРа антитіла, які зв'язували людський мі з афінністю, що дорівнювала або була більшою 10 пМ (таблиця 5). Аналогічно, коли М Нит!?!, Нитв і Нито9
Зо спарювали з важким ланцюгом аїЇ тиї АВ25 (несучої мутації зародкової лінії), анти-5ІКРа антитіла зв'язувалися з людським м! з афінністю, що дорівнювала або була більшою 10 пМ.
Додаткові дані щодо зв'язування, що отримані в цих експериментах, наведені в таблиці 5 нижче. Ці легкі ланцюги можна взаємозамінно комбінувати з МН-доменами антитіл 21, 25 і 27 (а також їх варіантів, які були модифіковані, як описано вище для антитіл 119, 135 і 136; Фіг. 30).
Не обмежуючись теорією, вважається, що вищеописаний процес гуманізації можна застосовувати щодо легкого ланцюга будь-якого антитіла з сімейства 2 (група 1).
Приклад 8: Індукція фагоцитозу і активація дендритних клітин анти-5ІВР-а антитілами 0426) Далі різні анти-5ІВР-са антитіла, що представляють різні моделі зв'язування з ЗІКР-а (наприклад, блокуючі, неблокуючі і «відштовхуючі» антитіла) досліджували в аналізі фагоцитозу.
Аналіз зв'язування СО47-Ес 0427 СО47-Рс кон'юговували з АїЇеха Біог 647 (АЕб47), використовуючи набір для мікромасштабного мічення білків Аіеха Бішог 647 (Тпегто Рібпег Зсіепіййс). У 96-лункових поліпропіленових планшетах (Согпіпд) суспендували 100000 МКПК в 100 мкл 0,25 мкм АЕб647- міченого СО47-Ес і 1 мкл анти-СО14 РЕ антитіла (Віоієдепа) в буфері РАСЗ5. Клітини інкубували на льоду протягом 30 хвилин, промивали в буфері ГАСЗ і інкубували в 10-кратних серійних розведеннях анти-5ІВР-а антитіл, від 1,25 мкМ до 25 мкМ. Клітини інкубували на льоду протягом 30 хвилин, промивали в буфері БАС і фіксували в 75 мкл 0,5-процентного формальдегід. Клітини аналізували на ЕАС5 Сапіо ІІ (ВО Віозсієпсе5) з подальшим аналізом даних за допомогою РіІом/о 10.7 (Тгеевіагї). Середнє геометричне значення інтенсивності флуоресценції сигналу СО47-Ес визначали в популяції СО14-позитивних моноцитів.
Аналіз активації дендритних клітин (0428) Аналіз активації дендритних клітин проводили, як описано в іншому місці цього документа. Якщо коротко, мишам Ваїр/с (п - З/група) шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили контрольне щуряче антимишине анти-5ІВР-й4 антагоністичне антитіло (клон р84), людське контрольне Ідс1, різні анти-5ІВ Р-са антитіла, мишаче контрольне Ідс або базовий розчин (ФСБ ) при 10 мг/кг. Через п'ять годин після ін'єкції вирізали селезінки і обробляли до одноклітинної суспензії шляхом механічної дисоціації. Вимірювання рівнів маркерів активації СО86, ГКГСІ і бо СС? на дендритних клітинах СО4-- селезінки проводили методом проточної цитометрії.
Аналіз клітинної адгезії
І0429| Аналіз адгезії проводили, використовуючи ізогенні клітини з відсутністю або експресією людського СО47. Клітини хом'яка СНО з нокаутом СО47 (СНО КО) створювали, використовуючи технологію СКІЗРЕ. Ізогенні клітини, які експресують людський СО47, створювали за допомогою тимчасової трансфекції людського СО47 в СНОСОЄКО, Через 24 години після трансфекції трансфіковані людським СО47 клітини СНОСОРКО (дх105) повторно висівали в оброблені 24-лункові планшети для тканинного культивування і залишали для повторного приєднання і досягнення конфлюентності на ніч при 37 "С.
І0430| Людські мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) відокремлювали від периферичної крові здорових донорів за допомогою центрифугування в градієнті Рісої|Ї. Клітини
СОЗя- і СО14- виділяли з МКПК за допомогою негативної селекції, використовуючи магнітні гранули. Виділені клітини СОЗж- ії СО14- (5х105) попередньо інкубували з антитілами
Нит!1/АВ21тшаїІї, Нит9е/АВ21Ттша! або 136 у/л/тиї, що містять мутований людський Ідс1 (І234А І 235А 237А і М297А) (20 мкг/мл), при 37 "С в протягом 20 хвилин перед висіванням на клітини СНОСОЯ7 КО | СНОГООЯ7х | залишали для прикріплення на 1 годину при 37 "С. Клітини, що не прикріпилися, видаляли шляхом п'ятикратного акуратного промивання ФСБ. Клітини, що прикріпилися, відокремлювали трипсином і нейтралізували 1095 ФБС. Клітини переносили в 96- лунковий планшет і 2 рази промивали ФСБ «ж 0,595 БСА, після чого мітили клітинну поверхню кон'юЮюгованими з флуорохромом антитілами до людських СОЗ, СО4, СО8 ії СО14. Додавали гранули для підрахунку і проводили кількісне визначення клітинної адгезії, використовуючи проточний цитометр ВО Сапіо ІІ. Аналіз даних проточної цитометрії проводили, використовуючи
Ніом/о.
Результати (0431) Досліджували п'ять антитіл, які «відштовхували» СОА7 від зв'язування з ЗБІКР-а, щодо їх впливу на фагоцитоз НЕК2 (ж) клітин ОЕ19 макрофагами М2 в комбінації з анти-НЕН2 антитілом трастузумабом (Фіг. 31). Було виявлено, що всі 5 «відштовхуючих» антитіл підсилюють індукований трастузумабом фагоцитоз. 0432) Далі досліджували п'ять антитіл, які не блокують зв'язування СО47 з 5ІКР-а, щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин БГО-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕВ
Зо антитілом цетуксимабом (Фіг. 32). Було виявлено, що всі неблокуючі антитіла підсилюють індукований цетуксимабом фагоцитоз. 0433) Далі досліджували вищеописані гуманізовані антитіла щодо їх впливу на фагоцитоз
ЕСЕК (5) клітин 0 О-1 макрофагами Ма в комбінації з анти-ЕСЕРК антитілом цетуксимабом (Фіг.
ЗЗА). Було виявлено, що всі гуманізовані антитіла підсилюють індукований цетуксимабом фагоцитоз. Додаткові варіанти антитіла 136 (що описані вище) досліджували щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин 0ГО-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом (Фіг. 338). Всі варіанти антитіла 136 посилювали індукований цетуксимабом фагоцитоз, але в різному ступені. Додаткові гуманізовані антитіла, що описані вище (антитіла 25 і 27 з варіантними важкими ланцюгами в комбінації з легеими ланцюгами Нит!і або Нито) досліджували щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕР(ж) клітин БІ 0-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом (Фіг. 330). Було виявлено, що всі гуманізовані антитіла підсилюють індукований цетуксимабом фагоцитоз.
І0434| Щоб вивчити вплив Ес-областей анти-5ІВР-а антитіла на фагоцитоз, досліджували два неблокуючих антитіла у вигляді повнорозмірних антитіл або фрагментів Е(аб)2 щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин БГО-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕВ антитілом цетуксимабом (Фіг. 34). Ці результати показують, що неблокуючі антитіла втрачають здатність індукувати фагоцитоз у вигляді фрагментів Е(ар)г2, що дозволяє припустити, що Ес- область цього класу антитіл необхідна для індукції фагоцитозу. 0435) Три варіанта блокуючого антитіла 119 (що описані вище) досліджували щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин 0 0-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕВ антитілом цетуксимабом (Фіг. 35). Результати демонструють, що всі три варіанти підсилювали індукований цетуксимабом фагоцитоз.
І0436| Два варіанта блокуючого антитіла 135 (що описані вище) досліджували щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин БГО-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕВ антитілом цетуксимабом (Фіг. 36). Результати демонструють, що обидва варіанти підсилювали індукований цетуксимабом фагоцитоз.
І0437| Додаткові неблокуючі антитіла (що описані вище) досліджували щодо їх впливу на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин 0ГО-1 макрофагами М2 в комбінації з анти-ЕСЕК антитілом цетуксимабом (Фіг. 37). Було виявлено, що всі неблокуючі антитіла підсилюють індукований 60 цетуксимабом фагоцитоз.
0438) Далі, різні анти-5ІВР-сх антитіла досліджували щодо їх впливу на іп мімо активацію дендритних клітин (Фіг. ЗВА-388), включаючи відоме анти-5ІВР-а антитіло рв84 (див., наприклад,
Тапдвпепо, У. еї а! (2015) Іттипйну 433:1-12). Нездатність задіяти рецептор мишачого 5ІВР-а на дендритних клітинах селезінки за допомогою зв'язування СО47 призводила до активації дендритних клітин селезінки. Контрольне анти-5ІВР-са антагоністичне антитіло р84 активувало дендритні клітини селезінки при внутрішньовенній ін'єкції мишам. Досліджували неблокуючі анти-5ІВР;-а антитіла (АВІЗ36Б, АВЗЬ і АВІЗ3б ул/ти) і блокуючі анти-5ІВР-а антитіла (Нит1/АВ2Ттшіаї!Ї, Нитв/АВ2Ттщаїй! і Ните/АВ21тшіаїЇ) іп мімо, щоб визначити, чи приводять вони до активації дендритних клітин. Згідно з визначенням по експресії СО86б і ГКГСІЇ, як блокуючі, так і неблокуючі ЗІКР-й4 антитіла індукували активацію дендритних клітин. Ці результати дозволяють припустити, що блокуючі і неблокуючі анти-5ІВР-а антитіла індукують активацію дендритних клітин.
ІЇ0439| Було створено два варіанти антитіла 218, 218-Нит'їЗ/Л/Н м ії 218-Нит14/УН мі, шляхом експресії гуманізованих легких ланцюгів (Нит1З і Нит!14, відповідно) з важким ланцюгом антитіла 218 дикого типу. У Нит13 використовується людська каркасна область
ІСІ М2, тоді як в Нит!14 використовується людська каркасна область ІСІ МУЗ (див. БЕО ІЮ МО:З333 і 334 для послідовностей МІ. Нит!3 і Нит?!14, відповідно). Обидва клони демонстрували нижчу афінність зв'язування з мі і м2 (Кд становить від -29,3 до 53,1 нМ), як показано в таблиці 02.
Таблиця 02
Афінність зв'язування (Кд, М) антитіла 218 і варіантів 218 щодо людського 5ІКР-а м! і м2. нини: нини шили тв: пи
І0440)| Обидва антитіла досліджували в аналізі фагоцитозу в комбінації з цетуксимабом в клітинах 0 0-1. Цікаво, що жоден гуманізований варіант не був здатний підсилювати фагоцитоз більше, ніж батьківське антитіло АВ218а (Фіг. 39А). Не обмежуючись теорією, ці результати дають підставу припустити, що антитіла з Кд в діапазоні приблизно 30-50 нМ або нижче можуть бути більш ефективними щодо індукції фагоцитозу, ніж антитіла, які зв'язуються зі слабшою афінністю.
І04411| Далі типові блокуючі, неблокуючі і відштовхуючі анти-5ІВР-с антитіла досліджували щодо індукції фагоцитозу у вигляді окремих агентів. Спочатку досліджували три антитіла, які блокують зв'язування СО47 з 5ІКР-а, АВ119а, АВ120а і АВ122а, щодо їх впливу, як окремих
Зо агентів, на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин 0ГО-1 макрофагами М2 (як описано вище). Було виявлено, що всі блокуючі антитіла індукують фагоцитоз у вигляді окремих агентів (Фіг. 398).
Потім досліджували два антитіла, які не блокують зв'язування СО47 з 5ІКР-а, АВ1Зба і АВ137а, щодо їх впливу у вигляді окремих агентів на фагоцитоз ЕСЕК(ж) клітин 0 0О-1 макрофагами М2.
Було виявлено, що всі неблокуючі антитіла індукують фагоцитоз у вигляді окремих агентів (Фіг. 390). І нарешті, досліджували п'ять «відштовхуючих» ЗІКР-а антитіл, АВ115а, АВІ116ба, АВ117а,
АВІ118а і АВ132а, щодо їх впливу у вигляді окремих агентів на фагоцитоз ЕСЕК (т) клітин БІ 0-1 макрофагами М2. Було виявлено, що всі «відштовхуючі» антитіла індукують фагоцитоз у вигляді окремих агентів (Фіг. 3903.
Приклад 9: Синергетична протипухлинна дія комбінації блокуючих і неблокуючих анти-5ІАР- а антитіл з пригніченням шляху РО-І1/Р 0-1
Способи
Іп мімо протипухлинна активність (04421 У разі сингенної моделі карциноми СТ26 товстої кишки мишей клітини СТ26 підшкірно імплантували мишам ВАЇВ/с і рандомізували тварин по групах (8-9 мишей/група). Групи обробки включали застосування базового розчину (ФСБ), АВ25бБ, анти-РО-І 1 і АВ25Б/анти-РО-
Ї1. Анти-РО-Ї1 створювали шляхом злиття МІН- і Мі-домену атезолізумаба з Ес-областю мишачого ІдДС1, що несе мутацію М297А. Всі анти-5ІВР-са також містили Ес-область мишачого
І9О1 з мутацією М297А. Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 75-80 мм", на 7 або 8 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дози З мг/кг або 10 мг/кг анти-5ІАР-а антитіл двічі на тиждень протягом трьох тижнів і три дози З мг/кг анти-РО-Ї 1 через п'ять діб. Тварин умертвляли, коли пухлини досягали об'ємух2000 мм3.
І0443| У разі сингенної моделі карциноми МС38 товстої кишки мишей клітини МОЗ38 підшкірно імплантували мишам С57ВІ/6 і рандомізували тварин по групах (8-10 мишей/група).
Групи обробки включали застосування базового розчину (ФСБ), АВ25р, АВ13З6Б, анти-РО1 (клон
ВМРІ1-14, ВіохсеїІ), АВ136р/анти-РО1 і АВ25р/анти-РО1. Всі анти-5ІКРа антитіла містили Ес- область мишачого ІдДС1, несучу мутацію М297А, за винятком АВ25с Обробку починали, коли пухлини досягали в середньому 60-65 мм, на 7 добу після імплантації. Мишам внутрішньочеревинно (В/Ч) вводили дози 10 мг/кг анти-5ІВР-а двічі на тиждень протягом трьох тижнів і три дози 2 мг/кг анти-РО1. Тварин умертвляли, коли пухлини досягали об'ємух2000 мм3.
Результати (0444| Досліджували протипухлинну активність анти-5ІВР-є4 антитіла АВ25БЬ, одного і в комбінації з анти-РО-І1 антитілом, в сингенній моделі карциноми СТ26 товстої кишки мишей. Як показано на Фіг. 40, введення АВ25р при 10 мг/кг в комбінації з анти-РО-Ї1 при З мг/кг уповільнювало утворення пухлини в порівнянні з обробкою кожним окремим агентом або контрольним розчином. На 27 добу дослідження в групі комбінованої обробки було шість мишей з об'ємом пухлин менше 600 мм" у порівнянні з двома, двома і двома мишами з об'ємом пухлин менше 600 мм3 в групах обробки базовим розчином, одним анти-РО-І11 агентом і одним анти-
ОІВР -а агентом відповідно.
І0445| Далі досліджували протипухлинну активність блокуючого анти-5ІВР-а антитіла
АВ25Б і неблокуючого анти-5ІВР-й антитіла АВІ1З3бЬ, окремо і в комбінації з анти-РО-1 антитілом, в сингенній моделі карциноми МСОСЗ38 товстої кишки мишей. Як показано на Фіг. 41, комбінація АВ25Ь або АВ1З6Ь (при 10 мг/кг) з анти-РО-1 при 5 мг/кг уповільнювала утворення пухлини в порівнянні з обробкою кожним окремим агентом або контрольним розчином. На 27 добу дослідження в групі комбінованої обробки АВ25Б/РО-1 було сім мишей з об'ємом пухлин менше 600 ммУ, а в групі комбінованої обробки АВ136Б/РО-1 було шість мишей з об'ємом пухлин менше 600 мм? у порівнянні з однією, п'ятьма, двома і однієї мишами з об'ємом пухлин менше 600 мм? в групах обробки базовим розчином, одним анти-РО-1 агентом, одним агентом
АВ25р і одним агентом АВІ1З6Б, відповідно. (0446) Узагальнені дані описаних в цьому документі антитіл і їх властивості приведені в таблиці Р. Додаткові дані щодо зв'язування наведені в таблиці Т.
І0447| Хоча вищенаведений винахід було досить детально описано за допомогою ілюстрацій та прикладів з метою ясності розуміння, описи і приклади не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм даного винаходу. Зміст всієї патентної та наукової літератури, що процитована в даному документі, явно і в повному обсязі включений шляхом посилання.
Таблиця Р
Узагальнені дані по анти-5ІВР-о; антитіл.
Тип Іп Іп Зв'язування для Людські К Лег-
Анти- |зв'я- . . . й й Кд, В |Важкий тіло |зува- міо, мімо,| різних видів (ж/-) ізоформи людини лю- ланцюг кий лан-
ННЯ фаго|миші (Кдис.) (-) (Кдис.) дини юг
Гру. мі ТАван- Миші па Й й! 129 Бета Гамма м2
Ме люди" | ський (ЗЕО (ЗЕОЇ (Люди- / (Люди- (НББ (43 (зу) ни | макак (ЗЕО Ір (ЗЕО | М (ЗЕО ІЮ ни/Жу- ни/Куря- / в) (ЗЕО | (ЗЕО | І МО: ІО МО:О МО: 5) МО: | ряча) ча)
ІД МО: О МО: МО: 15) ще 5 4 7 13) б) 1 12131415 6 | 7 1 8/9| 101 т |т12| з | 74 »І15 21911311 реєорофтеає родене 51511191 енер родео я15 11811111 175 евро лкан родео а15 11718111 17 еннето| Ті левонрюдене 51519111 175 нео Ре реонарюдене
Продовження таблиці Р 1 12131445 6 | 7 | 8 |9| 10 | 11 |т12| їз | 174 « вв й | й Я 12 717 |БІ/11 | | 1 || | 1 17171717 Людська Куряча « ав й | й Я 12 22 |Б/|1! | ЇЇ 1 | | 1 17171717 Людська Куряча 23 |БІ1Ї | ЇЇ 1 || | 1 17171717 Людська Куряча 24 |БІ1Ї 1 Її 1 | | 1 17171717 Людська Куряча « ов 7 й Я 12 26 |БІ/|1| |нНДдіІ я | я | їх я | я 1171717 Людська Куряча 27 |Б/|1| || я 1 я | ї / я | я 2л15ЕЛ1|1 Людська Куряча 28 | Б 1|нд|нНнДд| я | я | їх я | я | 177717 Людська Куряча 29 | Б |т1|нд|нДд| я | я | їх я | я 1717717 Людська Куряча |БІ/1| |нНДдіІ я | я | їх я | я 1717717 Людська Куряча | Б/|1|нд|нНДд| я | я | їх я | я | 17777 Людська Куряча 56 |Б/|1|нд|нНнДд| я | я | їх я | я | 1777 Людська Куряча 595 | Б 1|нд|нНнДд| я | я | їх я | я | 1777 Людська Куряча 60 |Б/|л1|нд|нДд| я | я | їх я | я | 1777 Людська Куряча 65 |Б/|1|нд|нДд| я | я | їх я | я | 1777 Людська Куряча 66 |Б/|1|нНДд)| | я | я | їх я | я «10Б-2 | Людська Куряча 69 |Б/|т1|нд|нДд| я | я | їх я | я | 1777 Людська Куряча 70 |Б|т1|ндінді я | я | 5 | 5 | я | | Людська) Куряча 71 |Б/ '"|ндінд)| я | я | ях я | я 1171717 Людська Куряча « вв юр 7 й Я 12 74 | Б 1 |ндіНнд| я | я | я я | я 1777777771117171717/ Людська Куряча 76 |Б|1|нд|нДд| я | я | їх я | я 1717717 Людська Куряча « -12 « 202 1 ня НД ня ня ня ня я 1«1,0БЕ-12 |1,0Е-|Людська!| Куряча 12 206 | Б | 1 |нд|нд| я | я | їх я | я | 1017777 Людська Куряча пи и и Я ПО ПОНЯ ПОННЯ КОН КОНЯ КОН КОН КОНЯ КОНЯ КОХ 3.22Е 136 НБІ2 ни ни ни ни ни ни 4.58Е- 7 "ЛюдськаЛюдська пили п По Я ПНЯ ПНЯ ПОН КОНЯ КОНЯ ПОН НН Ко ХНН НКТ ЖИ НОЯ КОХ и нг іх нд) я 15150153 тав. дв Людомалюдома 6.62Е 175 НБІ2 ни НД ни ни ни ни 1.37Е-10 0 ЛюдськалЛюдська 177 |НБІ2і|нд|нду)І я | я | їх я | нд о 0 ЛюдськаЛюдська 178 |(НБІ2|ндінду)і я | я | їх я | нд, о / 0 / ЛюдськаЛюдська 180 |(нБІ2і|ндінду)і я | я | їх я | нд о 0 ЛюдськаЛюдська 184 |(НБІ2і|ндінду)І я | я | їх я | нд о 0 ЛюдськаЛюдська 185 |НнБІ2|ндіндуі я | я | їх я | нд, | 0 (ЛюдськаЛюдська 189 |НБІ2| я |нд| я | я | їх | я | нд. |3.ЮБЕ-10 1.90ЕІЛюдськаЛюдська
Продовження таблиці Р 1 12131415 617 | в8|9|т10| 11 |/12| їз | 174 пил ПО Я ПНЯ ПНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ ПОН КОН КТ: ЖИ НОЯ КОХ 190 |(нБІ2гі|ндіндуі я | я | їх я | нд, | 0 / (ЛюдськаЛюдська се теТе етно ре нене Кф рненфюння 1.БОЕ 115 З ни нЗ ни ни ни ни 1.77Е-11 4 ЛюдськаЛюдська 18151111 11151 лето о Ледонялюнене 117 | в|3| - |нз| я 1 я | - 0 я | я 3л2ЕЛіІ| / ЛюдськаЛюдська 118 | в |3| 5 |нз| я | я | - я | я 40371) ІЛюдськаЛюдська ето: 191313111 зеаоєло Вб Людонарюеье 191 | в |з|ндінз| я | я | - я | нд, / 0 ЛюдськаЛюдська 198 | в |з|нд/і|нз| я | я | - | я | нд | | ІЛюдськаЛюдська
Сімейство 5 (додаткові неблокуючі антитіла) яв еетето длеконтрюденя 174 |НБІ4|нДд|ІнНДдДуІ я | - | - 1 - | - 17771111 ЛюдськаЛюдська ові Т4| 3112151 лев 214 |НБІ4|ндІНнду| - | я | - 7 - | нд. 017177 Людська Куряча 123 |НБЇ5| я |нді я | я | - 1 - | я (6.05Е-7ЛО0 еві5іи 1131112 олаело 2 Ледонадюеьо еві51111 3112151 тео у депонялюдене етері 11811111 косо у Лекснарюаене 163 |(НБ|5|нНд|нНду| я | я | - я | я | 01777 ЛюдськаЛюдська 164 |(НБІЇ5|НнНД|ІнНДуІ я | я | - я | я | 01717 ЛюдськаЛюдська 194 |НБЇ5| я |нд! я | я | - 1 - | нд, /497Е-7ЛО ввів 3111 авто юр родсьо 1.34Е 545 НБ ня НД ня 6.63Б-11 0 Куряча | Куряча
Б - блокуюче антитіло; НБ - неблокуюче антитіло; В - відштовхуюче антитіло;
НД або контроль - не досліджене; НЗ - не застосовується (антитіла, що не є такими, що перехресно-реагують).
ВЗ - відсутність зв'язування
Таблиця О
Узагальнені дані по мутаціям зародкової лінії/схильності в анти-5ІВР-о; антитілах.
Тип Іпй Іп зв'язу- Кд(М) МИгО, | мімо, вання фаго | миші
Легкий Важкий 5ЕО|8БО ЗЕО | 5БО вБО | УЕО 5ЕОЇ
А Гру- ІО ІЮО ІЗЕО І , нти- |ланцюгланцюг па ІО ІО МО: ІО ІО МО: МО: 13 рМо: тіло | люди- | люди- МО: 5ІМО: 6 "МО: 8ІМО: 9 І І 15 (НБ/Б/ | Мо 11 10 ни ни В) люд! 21 0)
Люд- |Люд- (Яван- Люд- до - - й ВАГ В - |СЬКИЙ ськийІський|ський| МОЮ | ВІ 6 с ський ФІВР мі м2 |макак ЗІВРЬ й 1.83 |6.82Е/1.12Е 3.42Е- |2.67Е пери 5 ГОЛЕБВЕНТЯ во во ЕР но 2.14Е|8.64Е)1.З8Е 2.33Е ер в |В во во ве на р нд не пе ми| ворот ЗБЕ 3.17Е|8.75Е)1.95Е 4.60Е- І3.36Е е|жіми в оре ИВо во ве| в МЕРІ но.
Миї УЗ 2.15Е|6.88Е1.18Е 3.37Е- |2.63Е ер в | оЕРеЕ во во во РТ на не 1.51Е|2.90Е9.69Е 5,39Е ем реє овен Б, 1.49Е|2.66Е)1.02Е 5.22Е ем в |ОЛЕРеЕТО во/во/в| нд не 1.84Е)1.97ЄЕ)1.25Е 17.19Е зв) мом) во от)лоулі лоовеіва|ва) ло нд) не 1.92Е)1.75Е)1.27Е 1.88Е- 17.33Е е|жіми во рює ве ве еГЯЮ
Ми У 1.50Е)1.61Є|7.94Е 1.60Е- І5.3ЗЕ се во рве ве ве) во ОЄБУХ до но. 4.58Е)1.63Е|2.15Е|5.54Е 1.27 Е3.50Е | 4,35Е- |І2.39Е 7.28Е)1.74Е)1.13Е4.12Е|3.26Е|І2.80ЄЕ 1.96Е теми) м не) Го ові ою юю 71 5.58Е)1.74Е2.26Е|6.78Е 2,31 4.16) 3.54Е- |1.65Е зе) мо|ми не) Ро ові ов лов ло ов вд 7.29Е)1.95ЄЕ)11.3ОЄЕЇ| 5,21 І3.17Е3.14Е 1.68Е темами нео ові овоєою ові 1917 7.
Ми 2 1.86Е2.33Е6.80ЄЕ)1.53Е4.22Е)| 3.16 ЄЕ- (4.00ЄЕ о перерв ев
Ми 51 4.88Е)1.05Е/|7.99Е2.85Е)1.63Е2.09Е 6.67Е зе |ми него овісов ові юю од
Ми 52 4.99Е|8.28Е|6.84Е (2.44 1.33 1.64Е 6.17Е зе о|ми него овіов ою юю МД
Ми. о 6.18ЄЕ)1.25Е)1.04Е5,98Е 3.31 ЕІ2,98Е 1.93Е зе зве ма) нео ов ов ові ові ов нА
Миї І2|Ми: УЗ 5.51 Е)1.74Е 2.11 ЕІ5.96Е)1.38Е3.61 ЕЕ |2.22Е- |3.35Е зв Ма не |г Ро ов ові ло ові ло| се ов ДІ
Примітки до таблиці С
Б - блокуюче антитіло; НБ - неблокуюче антитіло.
НД або контроль - не досліджене; НЗ - не застосовується (антитіла, що не є такими, що перехресно-реагують); ВЗ - відсутність зв'язування
Мутації (ти) в важкому ланцюгу 119-0О1Е, Е4ЗК, І 1120, М34МУ
Мутації (ти) в легкому ланцюгу 119-211, ВЗОК, ЕбОА, Т765
Мутації (ти) в важкому ланцюгу 135-О1Е, 8130, Е16Ссї, МЗАМ, Е4ЗК, І 1120
Мутації (ти) в легкому ланцюгу 135-211, ОбОА
Мутації (ти) в важкому ланцюгу 136-О1Е, 8130, ЕТ16В, МЗАМ, Е4ЗК, 11110
Мутації (ти) в легкому ланцюгу 136 - Т21І, 1125, 225, ЕЗВО
Таблиця В
Узагальнені дані щодо гуманізації анти-5ІВ Р-ох антитіл (етап 1).
Їп міїго, | Іп мімо, кис. (ів)
ЗЕО
ЗЕО І .АЗЕО ІОБЕО ІС) І
Позначення М УН МО: 5 ЗЕОІЮО МО: 6 МО: 43 1МО: 10! МО: (-н/-) (-н/-) антитіла 15
Яван-
Людсь- Людський М2) ський |ВАЇ Вс ЗІНР кий М1 9 макак 71 121 33 141 5 | 6 | 7189 | то
Куряча (АВ2!1 І С |Людська (АВ21 Й Й
АВ21 | м) ЗЕО |НС м) ЗЕО1017.07Е-04| 1.92Е-03 ши ев ШУ Нд з
ІО МО: МО: 135 136
Куряча (АВ25 І С Людська (АВ25 Й Й дв25 | м) ЗЕО |ІНС м) ЗЕО 10 1.65Е-04| 3.53Е-04 ши Тег ге 4 4
ІО МО: МО: 137 138
Куряча (АВ27 І С |/Людська (АВ27 Й Й
АВ27 | м) 5ЕО НС м) ЗЕО103,15Е-04 5.795-04 бе шк то 4 4
ІО МО: МО: 139 140
Куряча (АВбб І С |/Людська (АВбб6 Й Й
АВБЄ | м) ЗЕО |НС м) ЗЕО 109.49Е-04| 2,81Е-03 шо зо я Нд з
ІО МО: МО: 141 142
Гуманізація курячого легкого ланцюга АВ25, АВбб - заміщеної людської каркасної області ІСІ МУЗ
Нит!, гуманізо-
Нит!/ вана Людська (АВ21 Й Й
АВ2І НС (АВ25 НС М) ЗЕО ОМ .93Е-04 3.03Е-04 ЗЕ ни те 4
У ІСІ М3) МО: 135
ЗЕО І
МО: 252
Продовження таблиці А 1112 1 3 | 41 5 | 6 | 781 9 | то
Ниті, гуманізо-
Нит!/ вана Людська (АВ25 дво5 НС | (АВ25 |НС М) ЗЕО1011.33Б-04 2.67Б-04 з шо ге 4
Ул ІСІ МЗ) МО: 137
ЗЕОІЮ
МО: 252
Ниті, гуманізо: Людська
Нит'т/АВ27 АВ27 НС мі 3.79Е- | 3.70Е- 1.78Е "носом АВ оц Еоірмо евоя вегето 4
М3) ЗЕО 199
ІЮ МО: 252
Ниті, гуманво- Людська
Нитт/дв6б|, ран АВбб НС м 3.О3Е- |2.46Е- 1,36Е "нс (АВоБ сі око в ною таавол озевої (ЗИ Нд
М3) ЗЕО 14
ІЮ МО: 252
НитзЗз,
Нитв/ гуманізо: Людська т ван двгї. НО. |АВбб еВ МО 137воя азввої |В нд
Ул М3) ЗЕО вв
ІЮ МО: 254
НитзЗз, гуманво- Людська
Нитз/двВ25|, ран АВ25 НС м 3.75Е-|2.27Е- 1.69Е "ном АВеб СІ. кор 0 БелЕ-о5 звзеоя ЗИ НД
М3) ЗЕО 1987
ІЮ МО: 254
НитзЗз, гуманво- Людська
Нитз/двВ27), ван АВ27 НС м 4.64Е- 2.02Е- 2.07Е "Но (Веб СІ кот но рлве-оя зеввод | Нд
М3) ЗЕО 199
ІЮ МО: 254
НитзЗз, гуманво- Людська
Нитз/Авбб|, ран АВбб НС м 3.06Е- |2.05Е- 1.35Е "Но двеб Іс ее М оде-о4 звтвод | А нд
М3)5ЕО Ти
ІЮ МО: 254
НДабо контроль - не досліджували.
Таблиця 5
Узагальнені дані щодо гуманізації анти-5ІВР-о; антитіл (етап 2). кд(М) Іп міо, фаго
ЗЕО ЗЕО ЗЕО
ЗЕО ЗЕО
ЗЕОІО ІЗЕОІСЇ І БЕ ІО ЛЮ
Позначення! у мно) мо:5 |Ммо:6| мо: мо: 819 0 мо: ПО МООмо: б антитіла МО: 9 13 11 10 15 - Яван-
Людський |/Людсь- й ВА В 9ІВ макак 1 12 |з 44 151617 |89| 70 || 2
Спарювання гуманізованого легкого ланцюга з важким ланцюгом (мутація зародкової лінії)
Нит!
Гуманізо- І/Людська
Нит!/ вана КАВ21 Н »1,0
АВ21. НС М (АВ іо С. Ман вза ТЕ в я шаї Ї М3) БЕОЇ) ЗЕО ІЮ 12
ІО МО: |МО: 263 252
Нит!
Гуманізо- І/Людська
Нит!/ вана КАВ2г5 Н Й
АВ25 НО. М (АВ25 10 С. Миїаї! 5196-12 мен Ше 4 шаї Ї М3) БЕОЇ) ЗЕО ІЮ
ІО МО: |МО: 265 252
Нит!, гуманізо- |/Людська
Нит!/ вана КАВ27 Н Й
АВ27 НО. М (АВ25 6 (С. Миїаї! 4.37Е-12 ов 4 шаї Ї М3) БЕОЇ) ЗЕО ІЮ
І МО: |МО: 267 252
Мутація гуманізованого легкого ланцюга для підвищення 95 людиноподібності
Нит8
Гуманізо- вана |Людська
Нитві/ (АВ25 ІС (АВ Н
АВ21 НС М 13) 15 |С. Миїані| 2.016-11 вин - шаї а.кв |)ЗЕОІЮ
СОА 5ЕО|МО: 263
ІО МО: 416
Нитв
ГУманзо- Людська
АВ2г5 Н
Нитв/ | (АВ25 10 25- - (9; 2.05Е-І4.97Е|5.99Е
АВ2г5 НО МІ МУЗ) 5 "Миаї) 2.62Е-11 08 0408 НД шаї! акв /5єОЮЮ
СОВА 5ЕО МО: 265
ІО МО: І 416
Продовження таблиці 5 71 12 | 31 4 | 5 |61| 7 |8|9 | то |" т
Нит9
ГУманзо- Людська
Ните/ (АВ25 Іс 821-Н 3.45
АВ2ІЇ НС М (УЗ) 14 см 1119-14 1.19Е-|(2.22Е |2,41 Е-І5.33Е)1.36Е| 5.69ЄЕ- Е- й 7 ЧАЇ) І 10 -10 08 -04 | -07 11 шаї! а кв ФЕО І 11
СОВА 5ЕО МО: 263
ІО МО: І 262
Нит9
ГУманзо- Людська
Нит9/ (АВ ин 6.12Е- 1.15ЕЇ3.83Е
АВ25 НО М) ІМ3) 4 "Млаї) 1.29Б-11 08 со8 108 я шаї! ак в ЗЕОІЮ
СОВА 5ЕО МО: 265
ІО МО: І 262
НДабо контроль - не досліджували.
Таблиця Т
Узагальнені дані щодо зв'язування анти-5ІВР-о; антитіл. Зазначені значення отримані методом
ППР (Кдис., 1/с). (см ЗІВРЬ|БІВРЯЇ
Антиті- |(ЗЕО ІО |5ЕО ІО 5ЕО І 5ЕО Іб |5ЕО ІО |І5ЕО ІО |І5ЕО 10 |І5ЕО І |5ЕО І |5ЕО 0 Блоку; ло МО:18| МО:5 | МО: 6 МО: 111ІМО:12| МО: 7 | МО:8 | МО: 9 МО: 131 МО: 15 ср 5.65Е- | 4.15ЄЕ- | 1.48Е- | 2.34БЕ- | 310Б- 4.28Е- | 3.95Е- | блоку- 6.26ЄЕ- | 4.04Е- | 1.49ЄЕ- | 2.36 ЄЕ- | 3.14Е- 4.25Е- | 3.93Е- | блоку- 4.79Е- | 1.12Е- | 3.02Б- | 3.19Є- 5.64Е- | 4.82Е- | блоку- 6.63Е- | 4.98Е- | 2.26ЄЕ- | 2.66 ЄЕ- | 3,27Е- 3.52Е- 13,61 Е- | блоку- 3.63Е- | 6.58Е- | 8.78ЄЕ- | 4.73Е- | 3,88БЕ- 5,21 Е-| І АбЕ- | блоку- 816 1.00ЄБ- | 6.22Е- | 1.11ЄЕ- | 1.32Е- | 1.38Е- | 1.76ЄЕ- | І 28Е- | 2,35Е- | І 1ЗЕ- | 8.17ЄЕ- | блоку- 04 05 04 04 04 04 оз оз 04 05 вання 817 1.54Е- | 1.24Е- | 1.97ЄЕ- | 1.93ЄЕ- | 2.07Е- | 2.34Е- | 6.12Е- | 1.13Е- | І25Е- | Г02Е- | блоку- 04 04 04 04 04 04 04 оз 04 04 вання вої 1.95ЄЕ- | 1,80Е- | 2.07ЄЕ- | 2.3ЗЕ- | 2.52Е- |2,81 Е- | 2,64ЄЕ- | 8.06Е- | І 90ОЄЕ- | І 84Е- | блоку- 04 04 04 04 04 04 (0; 04 04 04 вання оо 1.35Е- 11,21 Е- | 1,46ЄЕ- | 1.77ЄЕ- | 1.77Е- | 1.53Е- | 5.83Е- | 7.36Е- | І З8Е- | 1.08Е- | блоку- 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 вання 823 1,06Е- | 8.35Е- | 1.35Е- | 1.60ОЄЕ- | 1.83Е- | 1.34ЄЕ- | 8.23Е- | І 32Е- | 1.14Е- | І 04ЄЕ- | блоку- 04 05 04 04 04 04 04 оз 04 04 вання «24 2.16Е- | 2.57ЄЕ- | 3.17ЄЕ- | 3.82Е- | 3.34Е- | 4.02Е- | 3,86Е- | 1.26Е- | І 94Е- | 1.97ЄЕ- | блоку- 04 04 04 04 04 04 оз оз 04 04 вання 825 1.40Є- | 1.12Е- | 2.09ЄЕ- | 2.19ЄЕ- | 212Е- | 1.3З3Е- | 7.79ЄБ- | 2.90Б- |1,71 Е- |1,41 Е- | блоку- 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 вання
111 |1сМ1-3| м! | м2 | супої |супо2| ті29 | МОЮ | віб6 |8ІВРЬ|5ІВРОЇ
Антиті- (ЗЕО 10 5ЕО 10 |9ЕО 10 |5ЕО Ір |І5ЕО І 5ЕО 10 |9ЕО 10 15ЕО Ір |5ЕО Ір |5ЕО Ір) РЛоКУ- ло |МО:18) МО:5 МО:6 |МО:11|МО:12| МО:7 МО: 8 | МО:9 ЇМО: 13 МО: 15 са, 17111005 | 04 | 04 | 04 | 03 | 04 | 1 041 051 05 05 05 04 04 04 ОЗ ОЗ 05 05 | вання 05 05 05 04 04 04 04 ОЗ 05 05 | вання 04 05 04 04 04 ОЗ п 04 04 | вання 04 04 04 04 04 04 оз 04 04 вання 05 05 05 05 04 04 ОЗ ОЗ 05 05 | вання 04 04 04 04 04 04 п ОЗ 04 04 | вання 05 05 05 04 04 04 ОЗ ОЗ 04 05 | вання 04 04 04 04 04 04 04 п 04 04 | вання 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 | вання 04 04 04 04 04 04 04 п 04 04 | вання 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 | вання 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 | вання 04 04 04 04 04 04 ОЗ п 04 04 | вання 05 05 05 04 04 04 ОЗ 04 04 05 | вання 04 04 04 04 04 04 оз 04 04 вання 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 | вання 111005 | 05 | 04 | 04 | 04 | 03 | 03 | 03 | 04 05 05 05 04 04 05 04 04 п 05 | вання 05 05 05 04 04 04 ОЗ ОЗ п 04 | вання відсут- в1зв | 1.59Е- | 84БЕ-|1.61Е- 1.79Е- 1.32Е- 4.59Е- | 3.86Е- | 4.78Е- | 3.60Б-| ву | ність
ОЗ 04 ОЗ ОЗ ОЗ 04 04 ОЗ ОЗ блоку- вання відсут- 137 |1.37Е-|165Е-|1.88Е- 2.04Е- 1.79Е- 515Е- | 4.43Е- |463Е-|3.76Е-| ву | ність
ОЗ ОЗ ОЗ ОЗ ОЗ 04 04 ОЗ ОЗ блоку- вання см ЗІВРЬІ5ІВРОЇ -
Антиті- І(ЗЕО 10 |9ЕО І |5ЕО ІО |9ЕО ІО|5ЕО ІО 5ЕО І |5ЕО І |9ЕО І 5ЕО 10 |5ЕО ІЮ Блоку; ло МО:18| МО: 5 | МО: 6 МО: 111МО0:12| МО:7 | МО:8 | МО: 9 | МО: 13 | МО: 15 ср відсут- 5175 |65Е- | 8.з9Е- | 1.83Е- | 1.7ТЕ- | 1о7Е- | 6.о5Е- | 417Е- | 320Б-|2:99Б-| до ність 03 | 04 | 03) 03 | 03 | 04 | 04 | 03 | 03 блоку- вання відсут- 3,32Е- | 5.37Е- | 4АТЕ- | 2,69Е- | 1.04Е- | 7.36Е- ність
З177| 83 05) 03 | 03) 03 03 | 04 | 83 | ВЗ) НАД. слоку. вання відсут- 426Е- |2.23Е- | 3.17Е- ЗАЯЕ- | 177Е- |, 7.вОЕ- 4.ТЗЕ- ність 5178103 | 03) 03 | 03 | оз М2БО8І 04 | ВЗ | 03) НА | слоку. вання відсут- 3.07Е-|160Б- 2.27Е- 2.50Е- |1.38Е- | 8.06Е- 5.76Е- 4.66Е- ність
ЗІВ0 1 03 | 03) 03 | 03 | 03) 04 | 04 | 03 ВУЗЕОЗ НД | слоку. вання відсут- 54Е-|2.53Е- 3,91 Е- 3.90Б- (2,21 Е- 8,21 Е- 6.38Е- | 4.22Е- ність
ЗІ841 03 | 0303 | 03 | 03 04 | 04 | 03 | 83) НА | слоку. вання відсут- вівв |239Е- | 1.22Е- | 2.05Е- | 1.7ВЕ- | 1оЗЕ- | ТитЕ- | 5.73Е- | БЛАБ-|ЗВБЕ-| до ність 03 | 03 | 03) 03 | 03 | 04 | 04 | 03 | 03 блоку- вання відсут- віво |228Е- | МобЕ- |в Е-|3,31 Е-| 18ТЕ- | 8-37Е- | Б.04Е- | 30Б-|2.78Е-| до ність 03 | 03 | 03) 03 | 03 | 04 | 04 | 03 | оз блоку- вання відсут- 3.08Е- | 1.56Е- 1.99Е- | 2.17Б- | 1.24Е- | 7.73Е- 5.63Е- 2.БВЕ- ність 5190103 | 03 03 | 03 | 03 04 | 04 | 83 | 03) НА | слоку. вання відсут- 3.О8Е- | 5.17Е- 4.28Е- | 2.09Е- | 1.57Е- | 3.89Е- ність 1931 83 | 05) 03 | ВЗ | 03 03) 03 | 03 | 83) НА | слоку. вання
Від- 484Е- | 7.86Е- | 1.95Е- | 2.22Е- |6,91 Е- 3.69Е- | 3.34Е- 8115 вз | вз вз штов-
Від- 4.80Е- | 2.84Е- | 5.07Е- 7,01 Е- | 1.20Е- 3.09Е- | 8.25Е- ування
Від- 2.15Е- | 1.20Е- | 3.40Е- | 1.83Е- | 5.92Е- 3.54Е- | 4.З0Є- ування
Від- 2АТЕ- | 917Е- | 412Е- | 6.97Е- | 8.О6Е- 1,81 Е- | 1.13Е- ування
Від- 7.95Е-|3.34Е- 2.06Е- | 4.28Е- | 712Е- 1,01 Е- | 1.05Е- ування
Від- 2.95Е- | 8.67Е- | 3.53Е- | 5.54Е- | 1.38Е- 1,01 Е- ування
1 |сМ13 ЗІВРЬ|5ІВРОЇ
Антиті- |ІЗЕО І |5ЕО І 5ЕО Ір |9ЕО І0 |9ЕО ІО |15ЕО ІО 5ЕО Ір |9ЕО І0 |5ЕО ІО 5ЕО І Блоку; ло МО:18| МО: 5 | МО: 6 МО: 111МО0:12| МО:7 | МО:8 | МО: 9 | МО: 13 | МО: 15 ср
Від- 7.87Е- | 3.67Е- | 4.95Е- | 8.34Е- | 7.73Е- АТОЕ- ування відсут- 53 |394Е-|4ЛОЕ-|2.76Е- | 2.18Е- | 1.74Е- | 6.55Е- | 119Е- |1.97Е- 1.92Е-|1.62Е- ність 04 04 04 ОЗ ОЗ 04 ОЗ ОЗ ОЗ 04 | блоку- вання відсут-
А.Т6Е- | 7.24Е- | 1 4АЕ- ність 545 05 05 05 вз вз вз вз вз вз ВЗ | блоку- вання відсут- 1,31 Е- | 1.55Е- 1.57Е- | 1.54Е- 1.А4ЗЕ- | ність 8123 | 703 ОЗ вз ОЗ 03 вз вз вз вз 03 | блоку- вання відсут-
А.5Е- 5.А4Е- 2.58Е- 1.32Е- ність 5149 | ВЗ оз 04 вз ОЗ вз вз вз 04 ВЗ | блоку- вання відсут- 3,37Е- | 3.А8Е- 2.А5Е- 3,21 Е- ність 5161 | в3 оз 04 вз оз вз вз вз оз ВЗ | блоку- вання відсут- 1.52Е- | 6.84Е- 3.18Е- 1.98Е- | 4.66Е- | ність 8162 0 04 вз вз 04 вз вз вз 03 03 | блоку- вання відсут- 1.74Е- | 5.35Е- | 6.64Е- 2.А?2Е- 1.70Е- | 3.15Е- | ність
ЗІ631 03 | 04) 03 | 83 | 04) ВЗ) ВЗ | ВЗ | 035) 03 | блоку. вання відсут- «164 1З4Е|во5во|989є-) вз 4о8є-| вз | вз / в3з |467Б-|426Е-| Міст оз блоку- вання 17777171 04103 | 1104 11711171 03101 відсут- 1.87Е- | 112Е- | 5.04Е- ність 8173 | 703 0 оз вз вз вз вз вз вз ВЗ | блоку- вання відсут- 1.896Е- | 1.АЗЕ- | 3.99є- ність 8174 | 03 оз оз вз вз вз вз вз вз ВЗ | блоку- вання відсут- 111 Е-|1417Е- 1,81 Е- | 111Е- ність 8184 | 03 оз вз оз оз НД вз вз вз НД | блоку- вання відсут- 2.АБЕ- | 6.59Б- | 4,01 Е- 6.54Е- ність 5209 | 703 0 оз вз вз НД вз вз 05 ВЗ | блоку- вання
7 |сМ1-3 5ІВРЬ|ЗІВРОЇ
Антиті- |(ЗЕО ІО |5ЕО ІО 5ЕО І 5ЕО Іб |5ЕО ІО |І5ЕО ІО |І5ЕО 10 |І5ЕО І |5ЕО І |5ЕО 0 Блоку; ло МО:18| МО:5 | МО:6 МО: 111МО0:12І| МО:7 | МО:8 | МО:9 | МО: 13 | МО: 15 ср відсут- 4.82Б- 6.85Е- | 2.60Є- | 3.13Е- ність 5213 03 вз 04 03 03 НД вз в вз НД блоку- вання відсут- 4.5ЗЕ- 6.77Е- 13,51 Е-|2,71 Е- ність 5214 03 вз 04 оз оз НД вз в вз НД блоку- вання відсут- 7.06Е- | 5.АТЕ- | 2.49Е- 2.12Е- | ність 5218 НД 05 05 05 НД НД вз в НД 05 блоку- вання
ОС Кдис » 5 х 103 і відсутність зв'язування;
НД : не досліджене.
тиви прути М
ПЕК ПОШОТДОвнОшЕКиИ
Коечех ня ни она на І в ЗІ «вувм дохо ТНЕКАВЕМТІСВ МО. ем К, слина
Деяк моз тати
ЗіМм, Базу бапес
Ще Крехтт и хап, НОомпу кио, тТедсш свіду
МТУ лій дутики АС у
ІДИ КИК, ХОМУТ УЛ ОБ УТ,
ФАКЕЛА МО МИ я Тури
ЗМАЛКУ, І М ОС поля т ит скрив З хи
КЕКСУ пиві шт діамичетІА УТ УЧОЯ пкт м Ух жому вчи шах ВЕТЕБІНА ПРОБКИ МІ ЛУКЕМУЛИЕОЕВОО
МІЛА ВЦЬьшА ША СТАНИ же ОЗВАСТОСУВАНМЯ -тао» ТІ Ева пд ув НЕ пе тоцці
За п нвЕВ ве пелет шт Кррдедід ви я Ви пред шок
Аж тАщисеасно лю жаВиМ ДМ нестя «ема» ПВ о веУиВІВ а пек не ких Ееееи
УМХ МО ко и МАЯ адм тк А злив сут чім ЦЕ шипа ви «А пдв кіБОм чо «р Бади дя Малеча сесії й п тт» Базлтвв дядя еле, версія йо ди У «Кл Ж сяк БЛОК
ЛАЗ Шиучня послідзовиась «ДЛ челяді ній ртіцІвО Болур сну ї тиви Мети чна консти алу я ах у лях 11 сто пуб ую чо ую спору слюоууму Лохужи ую ЕТ тону ю Зако п стім ої Бей сів Ух Ті піпоБЕо во бум бек Уа) Бей ді ду їх 5 1а 5 лоді у тео До м дае тд в, ТИ Са стік жи
Ада ді а Жди Мі ть Бей б ут Тв пів Жак одех бла бю жо
З лаку зй тв пт хі оту т пом тран Мішжу домах ЩІ родах Тедчх пулу сур тла Торт ть сім Ехо їіе сів їКЮ ВБНесоджеа ІіуУ дів фу рі сі ка ля БЕу
БЖ зп Як тара ти для до тя (у (7 ху ТЯ до Тих Шету Лют Лі тро тка здо суує ті тух Вли сіб Був сли: лі кл КреоБкоО вка УВА тих тнж о уяк Бех
ЗА о ярої спри. Жокуто Ж дод Може фр: с Аому ЛК, пою тор кит т пло дад
Ап дей ср зу Ага АВМ Али МесАвое бе пек біз Акщ о тіє пе Аап
БУ З пе З жі жи во дит АЛом юю сив у Ту тро сля М ти Бе фер о буж іє лк ото Аів о йно віш У по бУ тут пух УВІ Бе РО Ап бух
Ото лугу са т 85 по З ти ябостеиту йодує дозу; Здав дує Ток пе сіль й щлкюстьико путру Тех зім ех ЕКО Вр о АвВумУ Мах б пе бу деколуу Із ЛИ ЖАКА мі
КО ї95 10 штді КА пу я Ом стокт стяую «ЛФ бу ук хо «(рю ше даючи тя жк ехо Уві фр яма зу гбме шк ою Зеш шу ОО Кук І ЖЕ ЕІ СУ МАО
ХЕ 15 12 дум сб: жи мими ОО ди, Укррих стоїки мити С дих шиї БУ вхо Су ожхос вла ВІКО и бите бецозіу бу ЩО ех Уа ЕВе ЇВ Тра
153 ху ай то кез пу о бжо Зуд давожБс Гезо Мет ТіБ ошШеє Аля Твх вро ошли Ум
Я 3 г М ла кт ще щи
Во МУ їх ї5С
Яку йкшн У. СУК, яти пода лищО схе т Кто ших Жду гл а не тик Су Узі Уаї Уві Ав Ущі щеї сій сто дер ха бій Маї ба Ба 15 ї1тО 15 ук тт пк ХЕ ре пи ХЕ пд кр их вже Мох ЗЛ оз'я рух ЕЯ ах, да СПЕ ТМ Ві Аза я Уа ша мя Мід Аа о АтТа слу ВИХ бу Би ка аг опи 1 ж Що клю ук тот. -уїяр Ума дол кут туш прик пе пшона де хі с грсутях
Ід ів БІЙ Бі пе дей шШее тв ормк дж сві Уві ББЖ ВІ рем тує їх о ах сло лу З за во йошмх жу Тур Ах Тл ми тд шк ст ук, УЗ хг
УА ше ТУ бул ик МІЖ Вей ол сшу шу о сжи УК опе ШУ БУХ УА а Сея такт
Шале вот фожтяк с хв Тим бут вм юки Тл М: тло Яр С дю дух ке Ж ол,
Чак ой т опут оту кжо сш одяаж Се би му ТК оЇсесВек беж уд лих Ол п а пори для а шк ди бу диму у а зидеї тка Су ту ше ому шу ву зі ій веб АХЦ сів ЕХ СЛ оУщі БУЮ Ж бле БЕЗ ОСВИЗ Шею бу гу, г пл пл о шо ля пі лим пах Сбоюгую о Тушки я дах Та Тр дію сотих ЩО чо ря щі осшм Мек о тце му ЛВ пІй ді сек два кре с Уй слави Ма ІВ жо У сяяти яки якір я ший ТО ун пат. бо пішому СИ р пр Ж. Пн ДОЛ ше пл ба ЛУВР му пе сотбех во йек Хо Зі оБів Уа пі. ЖЕО мій пер дай ЗМ зів ЕКО ик тулюй тур 75 ви У ср одану дало тою тує вк отве Бра сте Здї Бей од щовур ода тм деМг сао вЕт Аа бук ЗУ ЧЕ ОТП РЕО0оБ ла лляї Без) АшО Бер» ші беж п шоу З тиме. ОПЛЯ о Тима. сх дідом Фюртю То мір ХЕлиї вежу Тому бив вет ть ли а жит лЙйе вим МИ ет мо сти Ул о Уа лою пушок ОАЕ ОБИКК о СЗІТЮ Єхкі5
Е. пляж прати, лок
Алл що а пу і вац Уаї ЕЗе дні Суз Вех Зі Мебоніз се Аїя Беавоній Ав) оКів дол пвх при п ли шою
ЛЧідуег Чо Ж роєу Пд бидло гії пиво Тут ли их
Тмк о Лвх тій Був дж дес ошек інв Зак їж Біу у «Пй дп й ул жо ит
ОКУ пт т ТЕ ТУ «ет ЕДЛОК «| ТУ піти о тус дра тру тв гогрку «Ли Ши ВО пес понесе «ПЕ
ШИК хо г рр ху ті дути уутит в теле ЕКОН Я я БОНсКТрУКХЯ. за и НН й Іще і Ал Коах сті З еу поч Тиша ше УпУу ло ши У 1 зай ів БІЙ йлемовів Ущі їі бів Боб сдер о Був ех щі ВЗ о УЗі Іа ї У 10 15 піз при тях Сива ДК вик п. важ АН а Нм а ан о гг ло. Сток Ко. яті
Азіз о щшіуУу 01 пеюкоАів Ті пес онія був Те Уві ВакоЩек їм Ті РІО
З зх, Чл
М й Б
Не ожина НЯ гл трун УЖіжжу ою пк пдя, йекуч ОК Дж пи. Фк.
Чаї ІМ о Бхо З йео5ій Тер оБвесдес і дів шЕУ Ехо Ата Ву са бе 15 п Як та дю тики салют пуд ля. тео Й гріху дно стьрюІ СТУ ой ЕД опреує тифу Ст єди
Тає ТулоАжть Ат му маю Уку Неповне р Ат о жЖаМ тп жк она шах ка вк и
Б ше о пбериє охо Дис (та дод Му соч рок бук Леїжу сек оСЖ З ду бідно лот са ще Літр вуз Дез а о йзи Ме о Аво Би бего сіє йеж ті бек Ав тк пе че міта
У ТО 15 щи хх яв ли. Ж лот фло тля тро Му: Вау мя кщо ЗЕ р Фумрии руту. со
ІБ отв совхо Аа варю Ада сум де бе ТУ осув МАВ мм віт А лу
Зо з
Є уи усю СТУ фс. ЖАХ. их ти тако би Лю раю тру йод тод дух бОім бБековшо дл ТЬ хіш блче БеФзопеюб їбу МЕЗО сх шк ою же ек з Ай т й о То 19 ка пе 11 У тую печу сиуко т бує Тоюх бух лою рати Жетчич таке ру ит уих чаї Акс АїІВА пу ше ех слі бех Буд тек зІіУу Во Бо иа вх Вуд 12 223 не и На нн Ше па У тож дю ух ху дик ХІІ К УМ Суди сухо Еко іа Бо бій Бпе Мей шу лі КО Бер о Маїф Ре Бей бле свкОУ ялву я 4 ет
М КУхх М
Хе б ший Бодуши. щи Мир співр. фл тролю сидр пове бно Хуан СТЬ Яр че
ГІС бу З БЖ Буш Ажю ЖлАй бе м Ті Бах АклотЗК хо сом жало Те 145 5 На і52
Су Ук. уві Ммаі1 Адо Уві йехк сій си Азповео пл ні щі еп ява 155 т кт по Маю мур о почую у у тота уро вул дя йо Тезе ТЯ Лек б ему кни тво УДК АЛІ ЗІ Ущмь б Ма паж ват Авоук ліве Був а Агу хо ях 4 це о Т5х Во пз иа я пидиу о щовлу сб ПУ см тут хі ХК их ЗІ жовит пе іі зЗивосогея сь езе Аз о бех Так отбук дж ча ві шат Ма4ї сьет ТВ о Ул тов. тром Ж хо даю 7 фару зх сут» ан ше тохАВО фу тіж и дих їз Нія СІЛО ворс їжну Аа Ку МІ сип УК 0 Мм су ауто Ух ОСТ
НІ ря ТА зи «од жило дур тод азцІдк і бжтгу пог пе ралі; ств тв дав отла ді се
Аля пуб су ВЕецоЕшоОо Зек овех ті Би БУ ТЕ ТІВ Бек оЗУЗ від уз
Зк, НОЯ ев зд, се п ях ЛК бю пт ко тю дою жа бух й холи. Фр сту фе Хе Хруую ТУ Хто за мі Ко То Ам кл бл У СУТО РИХ аж Же гл МЕМ о леАКЬ АЛ зах, 5 зву про мих|: ру ст ляє щи 7 лід де тд Три в Тих: ба Її Сбауро гук Без
Чу Масові му о дап біп Увт век бен Тр був Тед і був оду Епе ал ик ситет
ЕМ иа я тпдаж о ТМ Сула сту т Мл ИщО К А та ше Воду У ду ІД оч он
ВЖЕ КЕЙ плей ХТЗ Те ів Мі си сту Моз пе ЛИ со У СОМ Бле сла стуту БА бути я км! яЕТК Щи
Живу шиті ба толоки сум тру з ух у и бод Мод дк ко ож при шва Док вх щи воші ТтУХ МУ ВИ ЩжЛу ро Біржу Мазі Ба АЗр о ше АшвовОу ж РЕ а КЗ Зп
Жеапуа Жов: Поу о Фу; ок Тдц КМ оаю о кі дону Сех яме ери За писк у путч ле масцожшжІ век тт аж іп Мах АБИ УЖ шжетомЕОУ гшронат сах у
ЖАХ а ЗЕ пл дари с буду прю по па ж. Люда плов талі и, бодету СЯ зи отут ою их
АВ У осрвжо бек СеУє Є о Ущ Ме оВмле сл вла пе НішоджЖ ні ТУХ
Зп 330 Зак тире. ІЛ у тат ув Тіват; сиру її дар» Хзовй с Туймл ИЛ яж тост
Ти оссю по їду Жбаж биту бе ких Бек фл бе у пу зай зах «ої З пл туди, кА За яю ту Іри кеди БІУКАК «вух шщиучна песо єть
ТА я
СЛУРЮ у іди меушеетуромомі г типо пИинтТетизна изнстрруюниьт час З туш й у рю ев 0 жи гл о беру тілх тика слу МАЯ ее уд дю до дув бід те та ува Лв оби Вресзівш Ма осех Узі БбесоУві Аза АВ ї 5 18 їх пах сту ли ТАТ ю ХА фрукт тод Тв брав о сти тку Заг ЛЕ
Ву Авробеє ТК Ома Бей Ази су ТЕ бе Тв Бек оре ем вхо Уда
І во 25 з акне Шк Уж сраєку ба дн у юви г гл А и, доми те пи ще км шо іш ЗУ СтТКроОтбУуї да Бу Уві дю бро шк Ас яд Бен Ді 0 45 про Фів собі спір Фк лах рія рих ру фрір ла сте дя ладі дошк йду тТУухХ бегосвНЕ ТвнЕ Сім сій ув пе оБкО йкое ув. ЖК ол Уві Бек оАнНю
БІ ву що фор тд ут щи пах док бу стик Зо тю тт житя суха тА два тиж уз ва Вчи Авй Мет овбаю ТТпе дет отієе Б іє щшеж Авт Мі ак ую тк брав АС фл, прю ух яю юки дяки и ток УМ, и Ля ша
Тих жкое біз йшводДів Сі тТлпгобУїХ Тех Суб УВІ буз ява р ТЗ су
ВХ п З ту ень и А с в нн он Но У В НК у нн он НК рхо бек біб Кит дво ТЕЖ От фБесвій пееоуту ЗІ щі лит отв злі я кА тя її 1 ТУ ГО пи ру ї стек ві тдядо був пишу дк яр пом сао пічку отиту р паз
ТУ Уві її ва пу БІ БЕХ йвроцмуВ ХК Ма тп Су ВЕ ЕКО дує тп з пилу
М ЕХ У тт св бето пл ді дію щі пору сдюрд яв бли сто спі рот шЕтоАХА БхсУ З ві Ав сі ів по шен Уві блш о щЕч вне Бут жит я як ЕШЯ
МАЮ їй мож тир Шк Ту? де рЕую те Шет о тій ше дка львуУ бур бл дру то пт ЕКО Був ва ть Ме) Мей гіФ ошех йхоу сх вка пз Уа ЖАХ СУ щи тки чл їх З М Бі
Ме чад ; паї щі дз Маї щех БІБ ОБІіЄс дДегбо Во щі УВі бух ЕБе лав Туру щі ві Уі йо Уві Щек Іво Аво вБгб сліз Уві Бу пе да пої 8 лу ішинся 155 КУ хг д: ПЕН мк ме НИК еЯН Ма міш дам сі що ти сви їде Шк Дав іх ттю Ува дже У УВх и щі Мія дв Аіф Бу вк УЗ ЕКО ВЕ по й Й й ш яти й те І їв 155 во й йо я не нн о нн НА НН зам; о на В НН зіч бів Те ожій йЯЗк о їпє Же вка Уа Мазї жшех Уві тиви ик омал Ти ї як жив ії рачНА оп
І 1 з Пфокже Теж дент пут хк лив зу ех Божок лу щі біз делі
Іво Ав ту пед осАви сі Був ств бух БУ СУБ лу ЗАЯ що шт ня т зд ой в ша й зі тре т нн ши не тю ЛК ус рих, Му слофюу СЮ т по ки пу іа сим БО АЇвВ Бу їхе о биш Бе ЛЕ Тіє шшк о де я Ту ІЛу ся 5 ср пи
СЕЗ 250 35 аж хо я пкт Я сш Лвідон СА тю йжит бик осві питух лою их ху са ропи ую дл спи ве опе про вхо барда леї лю сао уми у ПАМ Гл ті ша Ук отим) шко ЕХ Є хі мм
БА ХВ пад плело у Черевко ками тоиум дур Ото лили рух чех ї Н М 3 Не -- С ех ши тив 7 т Пе ї КО
Мей оїМих Шу ва пі Ущі еко оіеи ож лем Уд бут су ЕН бук
Мей оїМлХх пуж йва іп оУщі ес іє ФАК Є без УЩ М у у г. ря ати що «КУ І т г з жа ккд омаї бліц лттчсію ЖЕ вв о пі тій Шро Ла; бат шо -кІї арок Аій Ул лм обо сно ШЕ Ада сію см ре ОО дай сис Уа зах й шо З з лек та тк фе Брю фі б Тим да аж вт пл дев ру рр жа лях ма так Же БЖ Кли)ї У Тим блю ех ОА бу мак Е т й ножу при чо шо ваз,
Фруво яна Е де би Шев ув пів біо дев
Тх Пух пех пув о їм ЗЧЕКОоУді УЧНІ пи аю КО Кн ния ж А ТУкх
А ЗАУЖО ше МмУЮ ам дю мша г Буш у ВІ 5 К
Й х лях дах
БУК 15 35 ЗИ . і ;. трі ил Н Тут ЗфЯ мо посту б зр рух таї шмпа дет буд дах уУщі Маж Че і Віа Тизо Ніз Дай Мая Жук Ти
Чаї Блйе дв сбпуз бак Учі Мей Ніші бів бпеой Ні Апдо Ма Е рег зле
ЗУ ха Зх я її т пак т три рй як тукя хі Не Ве К-т Бек де їх холах У
МАЙ ОЗу нал дет ши иа ше СК МАМ Му ай У млкя в «ДМ «ев ЗАЄ «1 ВІЛ пк лк фбтрхнутя имя ик киш тт Штучна послід вниске
ОД ер Лугм сивуесана комоетрруюній «лих й
КЕ фтяочт сах - дет тдьщо буку хе смее дк дід дя ту да да я В ле тут Мр лящ Духу Зі онко КА вала тм сив узі Без чаї їі бій Бро сій БУВ ОодВк о УщУ ЕЕ сі ві і 5 і, ї5 ї 2 іє дей Же Тк оуді ії йдй був тк ба Трек Шок о їмви Тим: Вус УВІ ад еди сшА 3 ся ж ІЮЄМА Соуа кое ї с а кн г й ні слот г и ст т Е Ку ЕОМ дво ді щі; пла др фе зпіх -ї ох ще шко хів ха тер тує Ахц сту Уві су оОзва бер оАКЯ сій Беш ої й 15 Й й ха 4 45 «й с ; - ся т лю кг хмозч ту Стук й а иує дозу
Адам лива У Тр МИ усу щі беж Ехо мих роя но Мидаю Мк ЖИ ЕМО тТушк Беж ЖИЛЕ СТЕ ТБ: бі ЕВ Бе Ехо сах Ущо жЖик о ОоАцу Е
Ва Б 2-й т Ки у є ти - пода. ру, бе тру Да» тлі- о вааг вав Ущі
Ів ль бул вид св Бак ей) пі БнНе о Бек Ті Ага тізовек Аа Ні дів лк бул да ше ї х зі я ож за ХХ дО я Ех Нм Ват Дт от я Ж о ляку агро лхулю.є Мщ Тим ші стіп Вт Об КУ пк оїго О1 Ве Атвосію ТВ отУух ТУуко су Уві Був Ввессю о Ах а шо За лу ха их їй фу сво сля ох Ж па ех пл щік опію тввопів мало тую уд вих во бр. лаконізм бує сій бе оту У ша МО АЛ ОошМ Уес ЮУл А. чк «А їпо 125 тп ї дез зх г с У хо іу вх й щх ху - Тир ЧО БНроею ть дош буту биту гук Вут, й оаму щі
ІТнмк ВІ їм Азволує ФО Во тя уко бує вчу ув БЕКО вів фах с. 7 Й й допус яке а пе пе 15 ій : Н Е - шк іму то вир ТМ. ан Роки лк хто ве ху
Віз Ах Бі АВ КЗ ЕХ Уви впеа оБбшо Бе вк Бтб ву шк ув аю віз Ай 1 я ін СЗЗ ех ва. ЖлМе о їшю є пе РЕ: й У 7 їх Би ДАН
ЗО Мо МО
В Н пора щи. Док вою ер ду ид жк тов о стві Заї ущі дю тв іш ЗБК ліз Бех АК Тахо бр і і Тл був ба чаї Уві вер 5 ЗЕ ще 5 15 ї55 155
Ме дву ві о щтів дя бу ші Ма стук Бо йялд бут пар Мало лозу п ух). еи СВІ пам о Аме Бах ІМ Увоа оБує БП Ат тТхе Тук мах дз спі» зе я як, іш 75 У їх гір оаії Мів Ада йіш Мей тво Бо бує вва Сі щі ші тую Ага
Уві січ уві Зів Адяй дів Був Твс Бе Вк бу із щі сій мю АТ пит яд
НЯ 18 тах
МИ перев) кн « т ра з шві щі б Му Тед нок М ти Щі у бр йту пух па ви ТУК Ак Увазі Бех Маї Гео ЗБЕ Мал опва Бів От АвВроттоу та БАН 5 й Я Я з ія Ар жому - «ож Ж туту. Бк бух тка ко Ти. Хі тех для лууд із сп Бус
Тита лувир жиру зушо пд жфУк Му сут МуБ зві БЕБЕ Мах Ззуз біз їн) БИ ши шо ЩО Ой що пф яри и тож ккд хи ТК я пу блю сю ой о Жреє Вус г.
АтвзоБтос лІте Бл су ТМХ ї1 бах Гуд Кід Бу Бім б ре вх ; ож ку ее гай жил раки шОдяя н - - яку вад тім ую ока уд даю сут я тат. бут ро то тк з ше щиро пі мах пн М ОВ хв осі о уаї тек ТОК отем Ка во ше о вуоар зимі с оМмет жвх Га аа зах ЗБ 255
МОХ я г дум Моя треку бля бор щі мно у ЕТ тує БІО Ве; Ах Ті
ЗМ Хао БФ дец То» буз бем Ов Му леу БЕ тує БІО Бер Ази ті за ачи тод тк зло ши Ох и дів даі дій тт ошім; шек Аля тов вк ща деп опе сю райо Чі Е
Віа мат Сім тт жів ше Аа бі осшів БО сій еп деп бук Буш ТП «ги, ат ото ду 28 я ї о т гаї Ти Духу б люфт и ат ж Бон Тнум Свт ща тАлм
Тв Бр БЖ. Ме Тед Мої ви АЮ зла у жМекх вліш. жІБа ВИ УК лем мух зх зи
Б йЛУх о код тв чаї де еп ща Ди тре сля лав со Дай Мзвзі ре ше сив па дих Уа бор зу щен ово Чиї» ій б су Ази зво Бе Ба «У
ОБ т їз За тля ян же ще КІ дл т фанат о дожшни ЗД ме Межа мо бло ож Жду. Ж
Тан. чани по Ух С 317 пидо АЕРО лож ток НИ їхасмо у иа бу дет уві Вес БіВосзій від о ред Низ Авпо ніх Те Жпробіп обу
Ух 250 335 ших іш (Би БК шуй ТЕ алу єв нулю 138 и м АТМ одну тури
Тек 1 ет ДИ цу «ів Нодю баттела «ЯКО й р бом ст дві фе бів ора й тиж їМмар ов сер Чат АТ а зіз бів сім Бец зів УкІ ГІ сів Бгто о влю Пух бе УВІ без чаї ДІ - Кк ї У 1 15 т 1. м тк печу ух. о. ях, Якесь, з тім с тв дів о тльу Лимі дея тов то Аа бро йеу Тез БЕ биту щіЗ ші бі так дів Тех їмо бю шу Тл АТА ЖК Лех ще Бл ОВ д ве Ід ав: й Бк 4 КУ г ї а т щлоцо яю бл или оман у і. прокату шт іх; жд іа ік тру» Не о Ара лим Ата ср Шлух сх ро ЕХ 1 сім жо зі ів тро вне дра Бі АБа о сбіУу Ба су Аве ших 47 МОЇ: ї5 й Ай ті пух дап о бій уз бід бі На Бр: бух Дже бі тую тах ді шах 1іє Гук деп оса Муз сід бі ВЕБ Б вто ке Ві ТВу ХАу Ка ща вв ве т. ст й то пу фе п пра тра фе тод т Щек
Апе сві жає зу Абе Ав ла Ме во бе дз Тіє Аг отіє пу вай шко й пай пре па б щя ї5 МО чої тяКомоожачиния А, дит тор ми ре тю чих Ма тд ве бор ех
Хі лм охо Аза Ав ді Бе тля Туш ТУК ШУ Ма о цпуз Бае о об ух п, що хх м - ї жоден Ед г р се Ки прю до сб ху Ру пт Лола оіу бек овко Аве о Взр Уві сан Бе Був бек ау АТ ОсО1У ЖНЕ а Ти
М хост сх
КО їх 1 тедемо я фрі: ЩО, Тож Матусі
Бек Уві дк БЕН обу Боб ше та «из одне а 3 а ная
На тушу ет Ноя «жо ВЕЛОК
УК и деку ЗУ пи паца доше яапівпа ка» а сх іє Ура това та храяо фо ту дн стату Пре ие се обр Зв ж
Зі ба сі ве о озв чаї її спів Бто с бав йУуз йе а оба а Ка 1 5 КЗ) ух
Злата й: пи Дорі Я ду Ти Хрідяа дово ТМ; де и Краю дитя дз, Ду дів ссім Зі Бех віз ї1іе преп ноз бе Лв Уві тр оберобпец усе Ко зп як ук щУ З 30
Зх туя бен Ка тт у птн; ТУду дю Сб яя В о й кв дачу що ща ПУТ То ча. зам кож де ат Кит мтма МАХ шхІЛУ мая схем жу Мая Крот ЕМ ух, ді дк ух БМ доз соусу фам тр бах фа г іш радо дУїнко буж- дор Я сіна ит КНУ ет
Таж ду дало піл буд зн зу Нуворив тро дик зе тим ЖАХ ша ше
Е пе -д
Б. 5 во пл о нн он на В КО кол є тек Жди жд а Мат
Ма овет зи Оу Аг сі Ав о Мек Аз Ббе пес Ті Беж Тая ша АФ 85 то та ва тів стеж жує в'я вик що, Фк отв фрейм біла чив тлющ умах орі тлу іє ТВИ о БЖО Аїд Ай Ві Ку ТвжЖОТУуЄ ТУК було уві Без вв Ар Едиз дя зе 55 ех о я тжь у дл ія яка им пт й отр ую ТИЛ -У Сук
За Зах Еко Мзе То олма Вуе о Був ше су йів ЗУ Жпи За бе ех ци я ат
М 0 що з ди ді: тяж пт шШете
Уві доз дів ву вдо аеЕ тт а Оля са ТУВ яка лук. МУ ря суддя КАМ
Ж тю о ен «я Ми миаснте ши Ех руни соч еенеаееня
Жохже их тру тот ил бр ри м ан нн НН НА В НН НЯ змо іш) мук УВУ ЩКх бій Буш осли Ууєє вх МЗвї век щі хуя кова 3 5 10 їх певаю доле се тиру У тиду лож ка спрею тому тю. ую ота теп ру Мді щу АЕЮ БШСХ ТИ МаЇї се) о дд Суд о сйвк їжа тво Бек цен цей вхо УВІ а р з
М о 3 для бики м я У ря пот нн а Ша НЯ рчею Тож сш КглоХ пу би біо» Ск бує дп ку щі су те ЗК АКФ о одяМ Без і їй ях тлдадю стру січки сплю пу ту ія ри гу дурир хплУЛ Мур доти АКА и дому
ТР ВІ ЕЛЕ ТпЕ о БіУу бі оНІіВ Епа РО вхо ма топках Маї ех АЮ го ща, Тов мк ж щи і сива тд й дай вай МЕ ват в ах тлу дк т жергю додую дії вів ЩЕ о Буз АКЯ Ап опе Ме вас Бне о осех ТІі8 Ада де о беш АввоУду
КВ та то во ту песо іа дет дів бі бик лиху сухо є в лили же садах Тим било
ТЕ ЕТО БІ Ав вів блу тво б бух сУує Жв Вуй ЕЙ сам уз сту ца пе ад
РЕ СВК обзЇц Битовво Тс о ОІ БгБсе ів бе ощів БМ сшІю типо би Ні 1 1025 119 тиху ХК рах М Ти брузру пли ми
МУК кА миМ А лу й ЖЖ ому тла шим В п о «тт 3135 «ями ТЕ. сонне и и теща Мая низом а «ап В ен лі и Жохт хг пкт я пої бує сарую Хр хтьує люту ОК, гпх осліц ак лу Аді бле Сл Бра би шуй шей Уща ЕХ бал. й в ТЗ ї ЕЙ то 15 2іу у Шрек ДЕНО те фот тя р бу іо хо дуюо Жах; о Ум зичу ЗК
ЗІіМм овАшІ пе Тож ЖвХ є бе ошуй Тр Ту Тех шек зем нм орі Усі шт ща БВ йога х тину Я ршеню тя тех во ух я у пли ля бо й и Кі сни яву ЕЕ ох Те Ах ЧУ тов ТУх дл шу й лем ЗІ Бек оАта сваВ Бей те 35 «и о «ик ши УМ те чем ТЗІ за ВК фею дит Жук и Міра до я ми п
ЖУх: шт Бо ЖК ОЙ СМ КІВ пло шко АгФф ово лк АВдоУаї шар овер а нок в
Атів Тих їз Мк бек дев Бей о йзЗІ рРДде Бех ліз Ах 71 оба Аза УВі 7 ТЕ що тТБх КЕ ЗІ днр о Аїв сіУ ТлЕ ТУує ТУЄ Су Ув) пз пе сій Ата Ту бо о 35 йзж о БгО СсАЖНУ ЖЖ о ОзМм їі ть сшейт ХУУ Бу іу ТЕ бін і тую МВ
НечЗ. Ох Еко їн бів їжа
ТІ5 сиїох З «дл У «ши БОШ спе Му ниє Е их сЯси В пуп ОТ тів Буш Увь Твлоєшійї бро сім Бус ВЕУ Уві пек оущі Аів Ів ї 5 їй 5
Зі вас бах ТВ Узх Бен ов Сея Тл бю; ТНх йее туви Бей бує ні
ВЕ 25 хо зі Ето Ме Вуд їх Туєт ха бі ші біле Во бек дір бейп Би їТе зх А ик, «си а ТЕХ: тих бег вЗес вів лу сід тув Уві вхо Яке іє Ба о АВИи Уві ще га 5 пе щО
Твоїх ів ха Але баб Меї Аз о Бде бах Ті вх їі Зак оАви УнНі щі 70 т во
Тихо ожіо АТ Азродів сту фле тух бує бух Зді Був пе дів бу 519
Ух що з5 веж БЕ вуж біг ав Тв сти дітзів шва БіУ бЗІУу ФУуу тю пли маї
І9О 125 119 тТтЕСУВЕ люд да пу 5 «дою Ло «и чия БІЛО кі Ма муза «аби 1 тик опьа Узі Був Мщаї ТЕ ось БК лі ув ЩЗЖ МяЇ Бек ое Ат ів
В З за На
Бі ваш сек Ті ліс фероАши бух Тр Мі Тих ех опем лез Беж ді
Оу Бра сїве Аме тов о Тук вкл шуу Уві сід ов меродуц Бей отбена Ті
Ка 4 у тує шехт БпЕшо тваг бі ій нів внз го га їіш йо Ави Чаї шт Асух 5 35 Ба трх типу вка вжв о Авд Мет бжроютв ше МівобкЯ ліф ошек Ас У
БЕ ти 15 ВО
Жнх оБго се одзв оАїа пі Жно ТУс Ту Сув УВІ бу Бе Ба Ара ім ах зо Зо век лет ОІ Бхус вар тех сій о їте ів Вт ЗУ Зі шоу тн сів мА
ВО що 110
Тех а сдєзи лів дув
«ВЛ 11 «ві М ух чимих БІЛОК «1 шк Масаса балок еко нена пи пі ще пор 1 стор Убий Зшо УТ фея зе нин на НН и НА НЯ
Мр Бім бай ми оуєі фі ЗМ ро сіл пух Бек очал мех УЩЕ ВУЗ х З я о хх У як мер вона зу, плеч ем тему у сечі попою лу: па У Гена тя дів су щі ек Аба Тс Бе) дах ОлУєЄ ЖЖ о Аха яп бек ей Фо ВЕ
Кв У 40 хи пий ви Ему и УЖ гу Зоря их уча УМХ ух прряу фе у. дою Ух од «є сі у жо Тіє інв фа Бе бро шу Уві шіу Ехо БМ бер яю ТМ лк а алу іє Ту БіжЖ сій дууз Фр ошІЄ НІВ рряе всб вка УВІ Тву вЕб оУві бе ща ВЕ р
Жуллятуу Ша Сун т дян Дух сп Восехх рій. Льюслуу ТП ша ОТ уатит ЖОрши сдю Лущ йаропро тах кул ка да Анни МБО дв спе ш-У ІЛ йхс їі пе Ав то ТА що похо лю ун стук тещу СА ут КИ р Пер МИХ аю п юлію тряТю им рих Де така ті Щи КО о АЇАа АЛЕ Аа о сау М отук Жух су Узі »ув ат Аа їла т пл ре це що же уже обі Шнту Тула Сх а ши ху у КИ - кину КВ Я ач
У ет Бго вве щі сб бе фу век бі у Ат м Ті за Іслам бах доли х я кт
КО 105 Іс се аю лу. Мохуха туту шу ті ке вБ1іва бУзЗ Бк Бе тя опр ув су ще ета су кв з м АЮ ках ВІ
МЕН АНУ кій Масвса талими ас «КО 1 роста ТАТ ту тат т рт 1 вк сени кл бю рр сла жешти лід жа си и ред о сбіп УВІ гі Сів орга б го бек ові Бех чаї дід ї 5 18 т до ик нн ОН он на с о но З Ну НН НИКА ШИЯ кл су, ка ошУУ Апровек Ав фИах дим Алжтвосюл Тпло в. бен ех ска Бає Ко лю п З2г
Же Ми и п їх хи тих. ШИ мо пух Мід док йо нн нн НН он о та1 3 Можу Аж ім МК КлЄе АК сім Аа сам БО сш АК сн Бкну ти ли дж ву тоищ бук йти ФА оч Зірку бе юю у сті у СА 2 ху їїіє Тук дал о йиМ пу са бі НІ Бе біс Ж УЗ) Тву Бі ал к ца 5 ка о деле Бк рю Тов ди ик Туш 0 Луслхуу флиу Вош тру є ж ів лозсу бу ваек
Апе о жЖкоа жає зу Абе АВ дл Мет во бе дз Біє Аг отіє пек овен
Б то те 39 при Тим о деиия, о дош ЩІ ю их МИТ осей у лим ср Стік Урни: дреию пою
М УК кхОо пів АВ о йішф ж їли туш УЖ СУ ма де ге є рух п З 5 й хо обу пит. дою Зщо пл ши кож о є ях що Ор пою п паї да
Зіш бек то Апро Уві С бейофев шнек Оу Аїв о ФеУ тп сОодлЬ Тека ек
КО 105 ас хи Те п - Хочужтг. ситу Ст
У тен ів У ЕМ ог сх «10» 13 м си р а пня пуд в «жи ВЕЛОК во ее дру щої - кеї ла Ношю ваша апа кат вх и дошок ТЛ стою жа, Зал Кома зл, Теж ит и тяж дае ХА сбіртує Згщ щ
Зіш о вблюв сію ве ооль Маї їше пов Бус су дув Же а сем а Ка х т її р
У і: їй ух зар ота ад тт: дім лів ря Жду одочіх га СК роя СПтрю дути тру, Док;
Віа сажі ч Бек віл ЗБ дей ол ую пах шо ЖК ОДяЕ деМе ККО зл як за
Как хи Зо мало ях джу реє фі Чен; іду фрі Сл яя ВТ п во М доки пу у Тл чай. Зі шЖО Фіфе Мет ту Бізе дк Оу Віз о сбіу Ача бім АкКаосізк ера
Ух о йо споуш хк Мем їх Зжято жа щі ру не: пкт дош бал пф нн НО ев
Таж ду дало піл бууд зн зу Нувобив тро ди з жах ЖАХ ша ше - да з
Б. 5 во пл тож тарою уч ж виз Дух ех. Фу пк кос о тек окр с ди ув Мо ші лЕЦоО ти вуз ДКЗ ов ож їв о Азе сБре пес Біє Бех Її ша Аж вх то та зо тд тром ке п зудююх, лот, Фо бфржи жту йююа и Ліхк Луч Йорку Стус іє ТВИ о БЖО Аїд Ай В Ку ТВжЖОТУуЄ ТУК було уві Без вв Ар Едиз ди се це
Ед: Ж. п
Піх ую ско Дощу Дому ЗБР обі Бвт Тл и дур т б ст тою їх
Ба Ен ЕЖт Може до Мща бо ЄБшо збу свех жАУ Аа биМм ЖлЛю слу їемь
КК ах па
КО Той Іо дет лльї дека під о Туєщ о бачу ее «якос У кА жа ТУ дек тлі кл сами іа золу МЕ их сиділжи о ММА «МУ» Нопкх папі тапірУ ли ча 1: таро шізі ри темі ті то рю Кл піст ру дату пох ЖОВ 7 -ш бек ща ж пзід ож тр ем Оп мах їі мліє РІ вдо дув БК збі жоЗах Уві да ї 5 19 її ор лок у УТ сумо й ку том ДВ му сит тих СПИ ДИ тифу мЕдюмо тик ужоит
Від ку со Бек о Азволвх бебснія Суд їй ді ЖНЕ Бе Бе фїє Кто
За тк З «а пол О ід буряк жи ке буру фуру іш А я рр тиху ит у ков р би ча ші Буш дж си тк о Бдеовепозуу іа бі Бо шує Ареал бе кі ях
ХК и оз, та оч соди пн о тдлв ру (УТ Міо Бі шкту друг щі пр овес
Тіе туго ЗУ пуш піс шу Бі 'ЕВПО РКО йо УВІ ТЕ Отак Ул ще по о 5 буду бухту Спа. Сстолує жк р слу дод фату довж Ре сив би ж у сова Вр дво смиз тах вт о Ахо вай дай о Жеб деп я дек її деп їв Баг дяв
КУ 7о0 ТЕ во тори но хи ос пс я пт жо кум ре бух СТЕУХ своюих же хжучо Хол ти те шу БЕ ліз деюв йо о сіу Тахо бук Теж Сую хх кул о Епе АХ Бу
У ло зх плоту лтут хи, р ек он ни НН нн о НО зЗіУ щиех Біо Авзронфя уд біс впе БОБ одат о зіУя Ав шу тп обі без
То 125 110 ре НН Тло стоки Кр млкуі
КоАП МА ауд КО ше ча щ «21 15 «сп1ї її сти М ВІТИ -я я ж :
Я У Уи шЛДА
ФО ВИНО З дач «ап хх шідлаь пят1ї тм Же лу фа їла ж суку дЗТр о Тлжщо ї ваз ові стітрь й рн дв оліц ім и зл ет фія повно м ма оф А щецо Уа Ах ї 5 та ТУ зе бля хи тю іш о Ти. Щріте: сти СВБОВ о ЗІ Сбжрк о бі Ум кца. ДЯ
Узі с бім їма тів Ді Тс оБМерв Ну Суш о рук Мао тбьк бе Лиш Гена БЕо я ла БВ хг лір» тукуз. 12 тах ти прє сувою тку и тки тк; У у покер хе тай ку вх МА лез: ТЕрОБпе дур лу ЗІ ЗІіУ Бо пі АК бій без
Ки як, «Х а ал тд Ям сп ем сл Зх 0 Міо Юри бету Жир ща Мн ноя ларі є
Іі те вже БІВ оба сл по міш вно ке пра Маї о теЕ ТЕ УВІ Бех за яд у тля Сб буру сротуєє уд содлайту Ас фйжаа сут реж тишею Лу осн рр яю тку дя о лену ТАЇ Буш ДЖ дея» АВ Же йшо» спа беї ТМїе й ру Бает беи пе 7 тя З
Ус вим. смак Жу од Худо ллоюю ЗИ ат чик тд сер хг сток СТУК бух хт ті тв Бжс діа вдо У. УЮ ТП Ше сук Св Уві УЖ БВ АТО Би
Що Зо з5 я, обу лин МУТЬя ета суто житах Дльойу Тохтми ду ТЛ окю дачу зи а: Кеш
Зі ек жо пій Яд Уві бебах БВш Буш бек осрі Еко Ом сВнаи хі Ме кл Яр 18 нан 105 М т Ток а яля сю бля булу о стрілу аа зт слу ащо бує Бр остЕш
НН чив 1 шлю яку пт; ск 17 дл тужити жа Мих ж пурню феидиї оку их вх
СЕТ Меню дидз те п су,
ВЯП у - твіст Феях бат Тоса дк уми слу тя ожукркю пн Тр лає М аль »еи їеб це Ази Бу фИиг отїув ошек ді жо вла таж Бл пек за 4 5 щи ї5 бод прю З ЗО и бу тм хр жі ЛИ то бик лорі у ж лі ди Уаі аз Гі Біб сдеш Вп Ма) ЛП днвоМмеЄ Зіп іа іп АД а з х5 рень и вол аа ям У ти а Туш таку мимо фра Там Ух ди оди Ж ру
Тест бі о таї бух аю Буш тро ТоувБ Бра пе БІ Авт АВ Її стУуг ик ах жк,
УКХ ба Ка вчи до площею ие у у Ту фрюлу. пробл же ддю СТЯК де хе жуеиу У о тозух У іуз плду
Тих о ЕМае бо ЗзіМ Аа фін Али Буш ше Три оМад вже тих Алвюорлде Бех шк 5 5 шим що тяг 1 1; рак звик у Туя Сб пе (УТ, ет А я дн б
ЯК ОСАЛа їла ЛФМ А Бе: міт Бем о люпу Ву пі даромвіз ще гяему яиу та те Вп тоді Вдиуіе стих. Лоту би ушу ДО ЛЕН ик Ді ше фуру. с3Лют й Лиха мо Кур гук пу Меб дяропуш ех АВ Мі Ук щек Мі Тих ЗУ АЕН ОВУЄЮ ЖБ сту
Ву о З5 мл З Чл ср Тов бас ок КУКІЮ кр и ри пар ект тат пром: Си бом ши) Тс деп бл шу сім тп бів дуету Без блуд ше - я
ХО їп5 АЮ кр А Не НН
ЕХ АК Ук жа ше «---5 «ВО 1 ях «й як МАТ
Ка терти хи вІЛОЮ и АХ Кебузив послі дянихюь «ад спав поява тични конст тецій пити ЗАВ ГІТА НО КМСД ша дім фл є бе я ле т ша ру длдту Три о йако Мдлої пі АЛ вих сіц оби ве сій їі їїє 5ап РКО да шоумен Уа АВ
Я т Кк ї5 йо ге ху ті АОС СТО форт лих ТКА СК сну. Па є пудуи то три Душу ка оспум са так одів ТИЖ жевх йЖлр ша ть Те жЖикКОеХ делі БЖ РІО до у З ло по і; з алут ху бе Кл Ем пуб стуку ЗХ бовтю схе роту Пух ТА ту лам теці
Ук1 коя рус Лів сп о тре пе одер у ді БІ бек сису га бла без
З «и 15 жу нм А Ко луною т ежлояя дет шлак и йоюию и ЛИ т чл ду пі отуУує Авт бій ва сі ке Бро вп Бус Ахч Уві б лак МаАї бе мг ох Та и їх оо т пт мо ль ує коди Вк дтт бо Кри дю пе ет. яИпгИ НИ лу ат доля т
Влоролвх тах о Вух вис дей вп оМеї Алю БП век отзе Ауп ті сіУ АГА хе - че рух кВ о Не За зоре ся ях, ра лоша До РІЗУ пф руч пркудя ля ХЕ тує Си дор Ссбіуж мл сл Ко а АЮ Аля оса КЛ, ТУ ТУко юн маАХ Аж п АХ Ух м З ях йду дит Мои Сук бугем лка ьо тах их тео Тхеу ле ТА Ек. дорію й ху лу МУ и
ЗіУу Бак око др о Аве уд бій о жле Бу дек ім АЇЯ БУ ВЕ М балу тла ВО її зак ові йдка ді бу вро оцю ших ів «до хо «дик ВИК «13 Штучна послідовна
Вр «Ей Синтетлизна ковотрУуюній «404 18 віз сі сій Бва біб Тіє Ті бів Бо юю пу Бек хі Бек Уві АТ х 5 з ї5 дів сіу сію ек вія її Ме) Від ув Тр лів Тк Бех Те Бе го о у За часу во ті отв о тов ме Ака сю вів су Вт АТ ОКО Сет Ти їх щ 5 ті Тми вв о сбіа дез сблу ім Рв рве бе душ ухі ТЕ сте суді йгу
БА 5 5 піз Тс отих уз йо Сіл ни сМеє дов о тве пек фу ї-е Ті о шек АН
Ж по ПУ ВИ зі Ви Кз АТа Алое Ал оса ТВ Оотук ЖУЄ сш же Тряя ріж АХ УЗ 55 ЗО 15 жк вах Бий АЗОВ Хх са вис Буд сек балу Ага обі ТАХ і ремх Беи
СЕ їа5 Не
М Влое Вів 0»Ув йо ес «МОВ ІЗ
Оки Неси «В БЛОК «1 тУуЗчНЯ ПОСЛІДОВНО шиш» «Уж бимратизЗна конспрвуиїИ
Оп 18 піз бій бій без бій Мах їі ід оБро двеобує бек о У Єв УзьоАіа ї 5 їд їв дів сім сіб ек Афж ів Патон сСув Тк Маю Тв векогая Бе ко рек дл й
М ЮРЕ тіж сво тТероВке бут цу пів сі Бо Вів дка са їв ах Б 5 тіж тут йелтю 533 Ага сі птУ бро Бра кс дет баз тре отлс мії бе 5 що шиї обек їни Буш Ак сій Вп о Меї АзроБие дек о ї1з бек їі ЗБК Ави й то ї5 ВО пає лох виз йМЛіа вле вра слу Тв тує ТУХ Суд Уві Бе о бна АхУ ПИВ що 5 5 жау ше вх вжр орі ЛО о Впе пух Бех СУ вів БІ тах ІМ рез о вех що 1055 18
Уві дЕЧ Віш ВУЗ РКФ Обох
У та и До сх лів чию В шли сту СО УИЛЕ ту и ЛЮ ст и Пиптяліма деп люі нсуймі сті «1 У швучна попи упОопиьсюь ку тедови синте сцична КонестеоУКНиВ те й «Дю
У кро: Урі т й хм рих І син нн и и нн ни НК НК НН зі осі Фі дей б о Мща ле сбавоКєш бат йУш ЯК мі ев оаї КІ ї у т І дощ прі тури бує що Тез тор Р що фу ТВОЮ Ж лод Твя прух т гу САМЕ у діз лі ІМ бек АТ Тіз Бей Не Су ТЕ ТІ ТВвК зе Пею іє го жу ск, їх з З их тан кожи Фа 1-, Тею К хя. Лор прю. ян, ше р щі ті
Уві іш Еко 1 іп ТІ не АроаошІіУ Від щі Ко Аза свя УНІ їла зх їй со лу хо Я тд. лює Малу літ дит и бумхк фран Би хи ЕМ є ЛВ вою ЗИВИм о СХжр ех ух
Т1в' ТИХ Кто) шій Агц зізк ЕУ Бр бле ви:У Вжш о Увло жи тн Уві век во пх ВУ
Божи пан ша и нн Нв НК НН НО ВН Федуано Мот зам Тих ож БУВ Ал силі Али а Аве ре ше ТТ6 Шах Іа Ше з о То 5 СК тід ос же під лив оДІщ (о тре срдуює пкт Лю тая ВН теротдиєї
А тво Аза йно іа пе ул тут Тука Щі Сен ВлЕеЕ ОАКЯ ПУХ я: хх ке п по що тт сдуг повуу. Пед отим о с дж ди Іл дО а ни Ши дви Лев пі бах шкоз ЗЕ зи бак ра фБуй дей пу йАіво ші Жим ома фе ке 125 тах 115 чле джек Во тру ит шах
У вер АЇЗ Бу БЕЖ Щек 55
На киш» 4 «кіл 118
СЕМИ БЗНОК
13 Шеучня послідзовиась «ШО тиви Мети чна консти «чаш ві
БО крах тля стем Убую отих о УТ спи у ложу пов уши ую ду иа Ух п стім обі Бей сів Її Ті пїпоБЕо Лв бум бек Уа) шех ді ду їх 5 1а т таро яжр і тя ки У Ж тя и Кт но тя ВК, шо ТИ МВ ОЯ душу ее ШНи
Аїа щі У бій бек дів ліс Мем Ниупоууа ть УВІ ТЕХ Ше Сем біз ого а я ч5 пд іх оби т па тав Мін одомтх МІіщ йачх бані Ал ль щі т
Уві шім ові Ще ль ТК рнесдва ам іш слоуу в Адсв дкЯ УВЕ беру
А п АВ дл тку щу й рин я ку пе пня Три Вищу. ре ти Тр ши тіестух вай сі дтть сі під ро стне Бес вто Май тв тБи ущі сомаж
ЗА Оп
НК сяє Пінює Жожаа йо у у Жож ис тк, Фу тора Киллує І чашею Ат ші сти аж УЗ Аго са) Аза Ме о Азв бе пак біз Бех ліє пер оАшл о А 5 ЗО тт о о йеи дозво див Фут ск пу Ті теж йти Тло тиха бе Дак тив пі отр та лів ймо діш ке ТВі ТУ Лу Суз ТІе пев ве Ах Беж до тугу с
Фх ЗО о пт убосриденю ож РЯДИ т то поши нон но сн в Шов НН НН зім ех ЕКО ВЕ ТИ бам ле душ ошет У Кіа Гу У ЖЖ Ум Бех ще
Я зу СЛ
КО ох МіО «г кп о а1а та ши да та1 Аа іа ву вп ших
ТІ ня кю дл дит ВІ «іш ВІЛ чик» Штузани послів нні у «ие «ди сСивеетичнаА моветруюцій «асп 2 и33а т 5 смУрух ткож КЗ я вуж пе томи ибиш Ток мл АКНОМ сб ЛЕО В
За см со ВЕ Осій дв опе Ім ЕХО да ОЙ леж Мк Зеко ул А 4 е ще же 4 З ЩО ля о пику пі кру Ж о ну оно що тво ру тю вра лем тових т ли іа сі у під шШек о Афа бів емо ЯхБ О СУБ ЖКХ Ха ТБ ех беях Лі ри кт 5 я ке «о КО ех Тр ех ті оаті т тех твкіне виро тах пла Іл ла йо трос ЗІР тм
Уа у РЕ тіє ЗіБ Тер оБне дк вів спі РІО дів йгя ві ТИ «й аль лих пліх з оДоут: М я пул оч рт ху пекна І бшу юну. юних зро лараз с пізні дк дух тів ТУ ОА ій дир ссезу БО Блпе біс ка Уві твлотбх Уві овее зи 5 ши му ТЕ ян СИ ж олокця Жуки сих ол а пд Спр яю и д, пд СТб их си Курт зі отих тих Кук АХо заз вай Ме до скл ех Де ви ді Би Ал пу то т о вича чн нн ен ев ни і нн на Нм а и Я й Хожик ля я ї1е ЧИХ Его обіч Аво від ші тв Еотмк руш См Ті бум ш Бе Ах озув
Зх чн б 5 о Я ях сб си Же в срриє ау д пр пуд яю ск щі ху ую ІД поєЕ ди шіу его оБжс Авро фо 0 бле о буш о мет СІ Вів бі тв пі рев Бех яти не, й о Во Мо хи по. ЯМ | що тжшу Лхутиу оцибк чаї ВЕУ З Ал рис ОО;
Ясрц «дл ва «и і Ей хеЩмЕв БОС ил нини ан кат ли лук ит се) Шум чна спо о
Дю
Ж ЕХ лу фтов ие Іттугти меуттетуіМі тоже т ПНТ ВИЗ СУКНА тайм п із іч яр без Зій біт іє пік Бхо йду Труд ек удо бек ущі Аа ша М соц киМ й Ма ФоО Мшепй ОКО пас був шк маш мак о УщЩА ть 1 х ї т ря З 10: Ах пора арк тах. бе дл ух том Ек жк у Ж ру мих «чу ЖМічим Спи г вів с тіУ 1 Бар вата Тіз Бей ні оспУу ТТ Хе ТБХ шо Сей БІ Бо ха а ж
КІ пуф суха, Стою Ло ум ху: Доабею лк Жду хх ти ДТ нею я тим чаї ФУ жо її ів ЛК оно Біб сму йіща о баУ ба йо лику см бе я спам спи он Тулеї лою Ех фев т купи свою ДЛ паводок тів стук АвВпа піп вка спосте ВБрО Бра рЕОо АБО Зах ТЕ ОотТлЕ Ні ше
Зх и та ща ет пла. Тожутю болю й хх фу ко о тру. стю ин ОО лдувии тор сси тя чер ода сл було кут сю КД ДВ же Бе фрак іє же ТІ ше Ви шо т чек их кВ ТО Ії о
Хр ом. ох Я з сАх ЩІ ул Зі ах сЯтююи о ТИ іх ше тіж Усе Своя тік. їз ти рус Аа дер ків птУ Тл сту Ту Су гів Ук Впе бла пед
СЛУ г М ду ду и сія т Укічех Стат сюлехи о тд й, ул у ТАМИ Ст оду дує ші бек о гшоО Авротьо шо вве їли Бех бі дів щІУ б оБаМ Бей ех их, и, с
Зо Тс 139 ха сАЖОЧ Аз Ву РІ дае 5 ша а ке: пед АН «т 13 шк МІУ КІЛА, хіх Штузна послідавносже «ги х
ФЕВ СУуилетУЗне Мморост УК тр и
ЗИМ жа ще строю 1 жо пуб ж То ТИ дини о ни ни о НН я НА НУ шМмропуй бРм бач сб Ті Ті ЗМ ого Аз Пух Бек чаї мех УщЕ ВУЗ ї ї їй ї5 хх У як мер вона зу, ЯОлод ен Фо сити ета пр х Гости гена Ми
Аїв ЗІіУ зів БЕЖ Аїв ЗіБ Бе) НІ Сує Тв ТТїе ТЕ Бех їв пе вко
ІВ 25 38 зи пилу стежу зи УЖ г Чу б щаве л я юю дряи теняу щ но рн Я тют хм. ау ЖЕО тає ша сфер інв ЯК у вашу Ех лій вар Ма ль 7 ща Кає пд студ фюдлу 73 я сто и БІЛ ую ух ТУ Бийх пе еюх ср Лящ стро тює Ж опи
Біжж ТУЮ дп Осій ЗУ бів ошіІУ БЕЗ ББе во Аля Ущі ЖЕСТІВ Узі сек за Я «о и ая ою Су тд у по Жошею. Жид: люту б ж пер ух бу ти тд ша лих Тахо оБухл Яма м бнпоМех ло бе ве тла дес тів пе ла 2-х то Не по рон а НН На о Но не в ну на нн нн НН и НЯ іє Жди во АЛЛА АЮ А ау СКМ ОТУК ух сх Лют брижі АХ бу
КК що ча щу ет Віго вве ТЯ сб Бншофоуз век о біу Ав 1 Ті за Гео баг де ге як
КО 15 А 22 Мате дур. сЖуху ту ЗДУ бщ1 и ч Зіа оз Бк ше се ЕВ ва лю 15 В то АЮ пожасю гулюя и БІО их слу піткотутьй ярсчии и вий ях «ли штучна ТБ Зо «ДО сага» сивраетична комстоукнія и нн «АК Ж пт пл ва ситу ода я Ящик йожуі Лех бер «А, скла А ж п лу о ен ит Се бл КМ и Бе дже бут ЗК а 'шЕсЕ УЩА АТЗ ї З їй ТУ
В ХДУ ки А ях Утд Урісше фе тре отих. ву лих ша СН тушя вій Зім жах Аів тіш Ме Мі бує Три іє тру Беж Бец Ві вк 2 5 ки хг хр тки т ум тер шив стаєте пі А рр тля пули йо с кер змо тд. чаї Бі У Ха тіє іп о ТЕ о Епе й боу ла Бім ЕКО сла АКЯ ЗЕ. їн
Я «о Що з шани Шо НН ен ння нн а в НК НН нн в Но НЯ їі тую вай За ЛЬ с шіУу Бе Ер Ко Акц Ма ТИ СТВ Ма ДЕ
За 25 Ба; ті слу опр ує Жов ломіж (135 Же Ме о сдодту Бери сире ТО бдує д бдю дДо шій б тв Ба вка сі деп Ме прове Зак Ії бек ї3т пек ОА пе то п вп соч ноя тля Що юю лиху у тру юю жи ї ток ен о Я шк Таж ЕФ Яхно Ада сію ТАНЕ ОТуЮ туго був п їм Біма др Ух
І Е Фе а о а зару бю ху ви нена и в НН Не а Но НН ушу и и жу пу ет рус й ТпІ 03 пе бул яеж щі діа ЗУ тих шрорено се чол лк я
МАМО що 4 сеї мк о длоц Хот дих ра
У ек вві де в і 2 «бій 2 шля я «т те іш БІЛОЮ
«1 Щі Уучва послали
ПИТ ГлЬ
КА о Кір тн фикерИгнух ях х їй ат Сива ЕОНСТОВУКЦІЯ «ами р тетхр (тії ДУ тн 1 о рю ГІ іт бут башту тю Шрот БИК пі бив ші ше ої дж ле пів РЕжо бле пу ек Уві свах Мі Аа 1 т 1 ат
ХМ З 12 Мо ло сдут жу 1 1х сСудуро АЛ тою те а Шан ев а НН и я в Я дю зали Бій бек дів Ті бемоОних був Та ОТ Му йде рем ре Бк -югу т їх ма пу кує лів пік пух бу др сплю вт пихк Вже вії вер т тая чі су ЕЖО Я От Ту Бле дише са Аз сну ХО АГ АК ЕЕ Бе п п ке пів сли вВни ій лм о йівотіх Ні щ Кр о бесу дує Ма о ши тв зад шоу бас УЛ ЛВ шаль Ди зів ол ЯМА Бра Бо вуш УщА ЖЛХ УТ Мало те о що Коих
М Ох во пюргробчюю опери тиша дет р Али сих дет пвх Чех жо кощу ті ся Ж сі тах яБЕ Буш Джо сі Али Би Дер оБв Чак ті вх їіє перо Аз
В та ТЕ зо тт тує ління Аобдо бяу ДО ЗО ух Ти ти Лу тат здо Тк Біт Во Тдух
ВАШ ОЛЬМ Око МАВ АЛІ бал бу іо ту ож М ТІ Том Бе Чоп де: Тут се вх ЗІ а пря; рр печу: вози пере ри УК спаомак опт Аа Іі ть пу їі из
ІМ шах ЯМУ Во тилом ча Фу век озгу Ав шІМ Та Зілооренйа Жозе
Мо То5х о яву дит Му ролу Женя Ду
Уві дже я Бо Шут шБЕ ж, «Ох «вії 115 злрярчу жерця «ша ВЛІЮК ие не піл точ ких НЕ коп БЖ чия Лео о Лоли кА ух сш синачегичнНХ Конт теМкщая пап т «ад шт пра; пулу ЖЖ стих 0 Ж ту Ж тн УТ Ти ет тла бив ЗБ бе кції дл ма Би лем зп бів їі бів роз Ах Ко п Іа ж: са ма Ем 1 гу та а іо пл ху ту шу Ди т я Кр яю дви ТАК де СБС ре клея тоб пи дізоссльу юри век ода зе биті нів у СТВ Клео тр йаєорсем бів ско -й - ж пре ой яки щи
І й хо мити Стою п тідкуу. ДМ доки дл ки Ж роту бу и миє жи и тв1 Зі Іо Ттф8о5ій СІВ Брно дра щі Мід осіб га А1 ВЕ ОУЩІ Бела пк, ще я тим бли дол ля доня ТУГУ (хи Пи Вигук ле тв ст МУ мк їїш ї1МІ Кай Зі пи СУБ о шам рих ЕВ вро тло ТЕ тн о Уаї о шех о ще й
ВУ шт ше пл: стик: Млюеюле ЖЖ Деу жа а ЖИ А пу Той. с. СК Срд о ки диує То ші ей ЗВ ЗУ Акщ М дл Мет АвЮ Бе пек лів шеї іс бек вад
Ба що ту о тілах ту жених Жов ету Досх для Яви лико пихи тк тдящ Біо поро тати
Бі тег ово дів ойнор Аа осіб пл от ую уз че 08 вБпе Ак пу вх за як пера спиш аує Єкрахо прах, рід т пу пвлю сяє (хи Тут єр р тт шви ле пт веж РЕФ оВяр ТИХ слі пи Туз бек сь вів 0Іі5 Твх ЗАМ ре Ве тт к тий о 195 15 с хр д1іа тухщо фету мет 1 Аг с Іл можу І т хх г сла а сш т КК пд у ка рани сек ВЕЛО жк т техн паче ку ит ле ам ж УЗИщ ПОТ МД шНасМКо
«киДОх «де ви Преси зна кошошрукняя ин я ННЯ сс их : - тут с ее: с кан Яр пою т тло піт Буг боту блуд ек Мав бог щі дв
ЗЖ о ЗІч зро ей бів ліє Фе іт Бус дяк» ПУудомек Уві бе о маії іх - щи пе ї й 10 їх г. з п сх о нн нн ША Я дог. В ою лю ви осли биту Ве тут іа сту сн бек іш Хіж бе Ні Су ШАХ 44 ТАК сах на бле ро г лу ха що : - і туш жд, 7. піз бто лі п те) пнеЕ два від пі бхт Дів Ака ущЕ ек
Ма1ї сут Бк осі й; о тТср ге оду УМ Кіа бІУ жо Азова УщЕ бе хщ хг ще де ай АК ту о стквм й я уро тин п ВЕ СвдЕао Беж дуй дл яки отут ба бар тів Ттук деп І Ахщ бі Бу БЕ ЕпПОе вхо Аха У тп ОКХ Уві бек в Й п Б пе іс 5
Ле ер ликяю пиураюо рою Жуєи Мдл тх Ме одовт ЖрМ ех Те бхухму їх Возло Кл
Віче лах Буш Ат Мн йзЗзли Мет йарослре Же ІФ пек ж Же Кз щ з -е тре ши хз ХК п ри то ТЕ - г я - не и о си тідо тут рію вто дюту ДАЛО лю Пт Отак феро бив Мщ тов Вих сбокеротит я її Тих вка Вів Ав олів шу ТЕО Бук Ту ув щі Буш ЕЕ Ас тих ск ном пл
В в г - я 2 сх тот тю тд пд пе 2315» дз бу ощшт Три тур ви плн ем, и АгдоуУ паж обла;р Тена де оіу белошжо АвротТи сім Вр Те бак бі АквопгуУ Таж ОО Тез
Й ї тут тів то Мая 10 лах поки Вод ую Ухутиу судую м БЕ с АТ ЖЕ І жу, 175
МА
«1 и ит м, яса и КТ тил те У «ши ЗУБНОК ст ту ен ни р пе сшинечи «ІЛ Зобичня пово вні сть «ИЙ при НН пет КМТ ЯВа ВОоНсСтТЮУКІя каш ва ках пло тя т пи срю курю Ср пі; І же щі моб джу пух Шевродвї оте сі від
Зі бал ов) Вед осів Уа їі Бін Бо Ашрв дує Бе ові Щек чл під й її 1 п та І ї пит хх її сек ДЗ о Та Тим. ЦЯ село ств ві тре Че оф о жу
Аїшв об м 01 спек оОАів ТІ їм: Ніз См Тит Ві Тр бе Белд їі18 жо
В ж Б 4 даху т. пк те Свт Аж пр ві ду ля по дл дк пи бен чо ле Мо вже ДМЕ иУм МКю Сл ект оАм Ммьлю м КО йАлщо ох ви КО -к (я й
ОЗ СНУ Як хі т з іц Ах 2 щі. Ерос БтТиз бу дм ді яЯчук лук ллья ше р
Хі ТК дао ав о йха бі бі Бро Ера оБусо Ако ді три ких лені ше ех че Би щу Зх бе : с п щи кун кн чн пл Шуми пд тус доки іду йо Мих. йод) дір бе»го же шжое»у тів ше ті шаль стеж СПЕ Бу й а Ло Мет ово Ре бек хе ех Іде ше А я п зе ап а ТО ТЕ йо - сте Пус о йіа дев дов йіо тв рор обер Єудо ба Бо ВБУ ди о пУю
МВС кхОо мама вир лук паУ дл СУК КУБ удо уеля шУшЖО ле КАК ах хну я : - І -е ее петхх пов гх рее ще ді» бак обхо Вилу ЖТВО Сіц вне Ту сек сі Щій біо ожвьЕ ЗМ о Туєнх ех іш бвгожхо В ТІ сла не буш їн Суб Від ЗУ ти ех З Ме Фо
Му Та ТО ме й фею тим пий йщшк туш оАТО Ві ин пт ше
З
«из Зо жит 11
Я лит ТЕТУ шал МЛК кла ех Жив пит пі по ян «3 шШтУЧчЧИНЯ ПпОСбЛЕЦОІВНХ лУЮЕ тийтх лит ТМ НІЖ ТЦИ дю ик ен тив у хшш ай сСинчепиЗна КОопетеУКція сили Ук саше що сій са 1 без сій Уні бі ЗІ Его Авт бує ех ну Бе Ущі Ак ї 5 їп ї5 що ит ФИТАт жна ду ТЛ Хор рі боту М око ЗА тва буумо їди Фу Сун дів Оги аіб Беж Аїш о бів бен БЕ пух Як Мі тв ех Тебє Біне реко й 25 и
З лк Шипіт біг кт Б дтп ді пля вет ді що дрву лау Таю чі су Еко біт од фр бле вкл Уу віл ославУу ВІО Аїщ обр пах Щику
СЯ Б 45
Мб жк пи их. из пУукух пух фуих ЗТ Мах з ША ин СУКИ а СО юн ду Хіт х.
ПівотТух дат о біа дз сій оспіу БЕЗ о вВз оБооО Вітя мМаї ТЕ ото аї ех
Бо 25 щ «тля сон спуск дужо буур ут друк или моду и, сп т зр ск вн зва бак ТАХ Бу АХ січ бай Ме Але вп ле І баб хів пу вад ще т трх, аа ог то ге Теж
Чи ТИВвоУЄ СЕК дО хх. дл бліх тку пекти Же не у и ниш ни е Хоче стою
Тає Лв ЕжО Аа даю іє лу Лінн Лоу дує Сук УщА Лу Кієї би луМ З ййах жи у се Доджу ЛИкою утім сокир тк зп деко БІ хи лютса З рт рі гук ую пек пу св Би Дер Тйх с Бій Буз Зак сіу дів Бім лих сю їмхма Бе ил та тя їО 105 10 ке нон ни во Не
Уві га АГ де о Бхо Ва дл «КО» 3 ех ою пд «Ел ле «душ ІЛ шик ау. Ти т три ті бич щі т хи Штучна послав ою
ОРД пре и НА ННЯ яшш ПУ ВИ тТиНя КО УП УТ прю іа» зі уж. ар й: Жовиз ря и р ях ил риму жу пихи бив у ин дя ТАТ
ЗМ озім сумо 2й»ер ій Уві бле овів вхо КЗ обу ЗФкЕ Та е мщА ТВ 1 2 іп 5 ор ки кур емо р мл ошу тому КУ хо узяти ри Мк чия ще шуюу Лія иу пені
Аіз іу пло Бек діа гі бе оніс Су ТІ ТїІ7а Твх Веб бе ОБОЄ КО до 25 30 ха пит як СТ тд ХО бачу ше й Яд пут оса Тая бже Алоо лорую ку тим
Ме Я МОЖ ом Ср кл ерсю Ум у Кто ах Кр ат НМ о 5 тро бю дл ето Аля у якою б ще бек дош ХА бори бер хр се Те
Траст бБлю зіойит са стю Бе ОК риє воді Щри отнк мя ОТ а В що хУтя пт Чад хв дк пул мав с нн а НЕ Не иа жи вису дог зіз Баг тах ота ха біш оди Меї йдровБрє Сех її Євр ті: ЗБК лад
Б т ТЕ За ті ту бус ія де В'до біо тв срок тв оЄзих ма тан виг хотролрут їж ДМЕ ОХ лів вшв паж ша ХЛ ОСУД КУ о сУЮ ска шу ш вл п их шу що 5 пк би Же, Хр ян у у вхо Мен (31 М ря ню ним: и
Ему оф Кжше Нр М пе Пуловоф пі пів о бію тиж ша Бе Ве три не от
ВАМУ ВА: А тка с нс ен о НОЯ
У вка Аіш жа било бе я «1 Ве перо я од «й ІВ киш вл «1 ж Штужни счоОоплЕідпвність кова хуя Сщіитепичих пелет я тт БІТИ чих шен еоепрУКмхя каст» ЗУ
Зі ба сі ве о озв чаї її спів Бто с бав йУуз йе а оба а Ка х 5 ККЗ) І діассішж Біб Бех Аіз те Мей Ну ств Лех З1е ТВ бе о бец бів бКе 23 пов зп чаї. бі же тіє бій Сбт Бі вт ім Віз іу Его АТя Аж схізу фена
Зх Ем 45
Зі Ух мив жі вх ін уж Бо Бде боро» вх УЗБМ ЖАХ жУви Уві век
Б. ЗА БО па тн би Був дз сій Аз Ме Або оББе бек їТїє Бех отає аКоОАши то та зо піє ТВК ОБО АХа Айо Він Ку п ТУЮ ТУЇ Суд Ме мта ріж АХ пуд п 50 ще
Зі бах Ко зе о ТБлоба Був Бек девовьу Вій щу жвава беж
КО То ВІЗ
Уві дого дів ву Біо Ве 1 «1 53
СЕМ В
«шви МІК «зи Штучна послвловніІсте ких кифів симтатична МодотиУюНія «асо 3
ФММ Орм сет сю ле Тіш ові во ода пу бек Уа шек зах Ав
Х З ча 15 лів Зі Бім бек Афл 1) ей МЕвоств Теж їі ТБх бвг орБец РІ о рко
З Ка во уві іуУ Бго тіє Біб Тр овне вата Бзіу вта піу БІЄ Азія АгЯ ща їеу ї5 щ м тів ту йви бій Ат спі опіУ реє Брз Бсо дей Мі ТЛ ьт Тно Узі Ве
БИ о во ма шен пи обу йо Аа Мей дав оре щакобіл шек оті дело бай
БЕ то Ше: в'я
Хів ЛЕК Бо під одяв вів біт ТВО Ту ТУуК був чаї Буд РВЕ СА пух ва що чл пів ве ов дар Тих сій вве о Буз сек сім віз Зі ях п рей ех
Чо їх 1
Ме4 Кез сі МУуй риє ших
Ей Ха ел в «из БІЛОЮ «1385 Штучна поедьдавність «РІ китів Синтетичани КопетоУКНІЯ «апп За пік жо БІВ Бе сів Узі Тіз пів охо Ав був шк (а сбек УЗі із ї й їй 15 тон ту ТА аа дощ ст жи тоні. 4 чу щи ТВО бл пд плед ттидя З лют дів бу с ВЕ АТ сл ба Ні Сук ТЖТБжх ТІ Тр Бех Гавахстіє Брю т лк вк ко «Й ко дві іх же тав су вне Ар у Кір ол ва дтщомусв тире теги
Уві аж вже Іова Тр вне оАрц су ід іш КО Віа о Акор Без
С Ак лящ ба як СА Кутя боках М апооях Дт Др ку Соки дит но лина бу
Тіеостум йшов сій Актор обі ху Біо Бпе бу Ака Уві тро тьвкК Уві бер і що тя 5 а шо 1 біду бу роту буки лі А Мав одеху св сежк о бот; Диво їз Ме Бор
Зивозех тах мук Ат ба бал Мет до БВх» БЕХ Їде пк ож Ваг ожло п зо ТЕ Во
Ура уми Хе Ох ог (юю ія пк Таж. ху ХНУ та Ми окр тки
Піе Тит БЕб ойія Апродів сію АХ ТУ Тег оУуВ Мадї бує ЕБе обр опух
ВАХ Зо з сх оожеи жовуц. Спр тих тякшо дує ря х Асщо Мтжю тАти И жду шу
ЗіУу пек што бар тс січ ле бу пек бу дів сруУ таж ОБ ее лок як чиї м Ох ХТЗ
Ул бота САС сто ни луку ча Би АТ мух Би Заг лк, виь АК «и У «115 1138 шеиаи дин. МИЛЕ тТТУИ «я ш ЛУКНОХК. пох| лию Знчярудо перлова ст шт ЩО уУчаА попе нова се «Ух
КТК с фрепрепцизрі шле пурті в ходу шМІршши чн КОНпсоМУКМАІВ пали щ «Япо яУ п ха и, ще очне ст кт стих дош руш ЄМ са ку го кл
Зіш зів та Бей осів Ті фс бір Би даю НУ Щек мат деу УВА Аа ї 5 їа я дія сржя КТ сок дю ІЧ ОРЕ боях Тра три. ду то и У
Аз ому ом Бек о вала лі тиви Нива ут Є Бле ТИХ ет ям бле свКое ср хо яп ше во в сте ее У с ГНН АВ тртючуя У ко мА ов ше ОК ме ук лу Тричі
Усі ль У БхХс де зЬв тк о бве Ага опім іа віф БО АЇщ Ак бі Без
Фрду стютує смигую А; диски фар лома дз ию них Спруєру рам ЛИХ ие уран СУК дю
Ті тух Вел о ста Аїр а пом вто реа Бр Му уі лі твЕ Уаї Бе то ще о
НИ хх 5 пах. Є Не; СХ лето и ск фа ред Шлеую с пошеу пре пою орудою КІ Фі Водою
Ма стаж ть Був ду Ста Алі Мет дво Бе пет ті6 БЕК Оїів йетго яв є 70 за Зо птри С, м и. Дощ А флюс гію Мк дя тіж ттювщо ХЕ туужжш Юіхжу спожи т зма ск РЕ йЯза Алродівосим ДАХ УЮ ЖК ув МА БУ Бл Алур гля 5 З хх хуїту оби о йойит мух И.В рн в нн о пеизру да
ЗГУу Бег то АвроїТй біш де уж шої СТУ віаосіх ТЕ обі бе ех зі Я року
Не, Ток М чі Ага АТ ОьУВ КО ше 115 «тій» 38 штраюу я сис я
Сл шо
ЗИ ки прах
ОЗ СУ Мимудчіум стей Уч тура ета. «1515 жчня помер доавнНа СТУК «ДТ и В ШЕ нтеспи чна Ко стуки их кап ав щі спржу ля тома Ж я У Тл усу ери Ал Тит бдрво Христу ЗАКО Кв шму сть і бен ж УдА Ті фіБ обла А Бум бек ща лей ам ва ї У за 5 ту гл кт Й пу К- со ше нн нано о чн з НО яку Ср ГУК із сі БІ ЛлроВіщ ТІ Мей дру Те опій Тех Бек Бе пів» рРЕсо ту -Е шу
У Кн З зе ситу сту їду ту, ту УМ дю ер глум Ах до и лужну й й тво тлі тд
ЖІ. нКл Аяк хіт КІ па Ар ші усу шу Де А М ЕД ли дО ДИ з їй 25 ; Я а
КІ ях іже; пера сс ди о дрлях Ул ай беру турі іти дови ЗДУ средств В - а ту одн бій Аме іп обу Бро Брав освкєе Ага Мал ТБ ожпх ві бе та кох шт зи м ши
Хуста, ри с. о ОН о ут, би КУ ок ТЮолуя Уа са. іду у. Уа ур Яр ТЯ Того. що їз Там о веж Ах бат Ап МеЇ Ар пе йдем КТ луп лаві АВ нг пре пух, г ще її їж йо
Уа ве ха ху блаш лпьою бийе що, АЛ ші зи и прю Ми пяжеє ЗИ бли их юку їж ЩОх Би Аіа Али Лів обу ТЗ опук ЖУК СМ що був БТ влху бу а Са: по, ходу Ум радах ой лиш піз ше нн ян о ном НО Жов зі БеЕЇї Бус Ав оДир о уУі спів рле об ше ЗІУ ВІ сом ту ФІ Бе ог т-и8 у
КУМ чо А и М у о в нн НН шлях мА АТ У ХО БХЮ ККХ 1 лях тЕщОи я шану од типі 111 «и1йМ ВІК шелкй Пидсауут о, спдере у сег я су чиї те фпучна пожива внистиЕ кл х «ТЕО сСуивтатична ковостпрукнія ставок тар сш лора рокла у стру т пн ром орли. тота мими юку ту Зв ВВ зи тіль вед Мк ді Фе ат Бу ват пУуд мех УВІ пе Уа АХ 1 - В зок
В В ЇМ я їх ча У са тир одів тТвЕ о бей дк ЩОКА ТІ бле Тв деУ бен Ра МЕН -кх тю У
М 2 ща хату ря ух Р кт оо и ав НА Но ен НН о ФК НН жа НАМ ЗЕЖКХ дже с Мр ж ви зу м у Кт бу АД КІ ЗО, зк хг до, дп Б перу их ха нки КТЮ у ще кал г ку пи тн тих ен я а З -. тм ту й Змі Ат піц дю Ера вив о вВкОо Ак Уві титотвЕ а ек
З п шл пожшрию сти бУйреит Стожин доисих сдушууу Доу ау дру прю «киш Жов иї вик Кор пкт Кох
ЛяЕИ плині Ла Бу Ач АБИ У МОВ М Ше Ті лу те п Мат шоу т тр ока хи їж ет я пот. еп т оч хо, тот пою. мод зт - бю ОО пиютдня які У подію ЗЕ ов, ос, спожи гів о тТви бо Блая дшту Вл тт Ая ьо Таро бчаро тую Я Тек Шо Доеур тлу м, хе лиж ЕКа вла Ао Ада і лак ОобУю тбулосув Ущі пУшЖ ЕПпЕ АБО пуд 5 Зо 25 прут стуки ет оду ЗК ля р гля до иудю Вр А ю тв Та пдиз лм ол БЖ аг ар ал об БД о БУлЛоше У бів шу тпЖ те бат
ЕХ п зи во 105 хо сту. ЦЯ сАжет і достіухю ру З иук вих оУш Ох ват о шшЕ ХО ек тт трі ля по 21 т хиїдж АВ свт ВІЛ пшебдтр пут СДрдре сеї то греч З рих ря вк, чим Штучна поплівовні шик «зад
ЯМ м с ррідтетчизІІЮ ша еру в тими ОМВНтТеатшизчня конс мКцІВ
Кави НЯ аогп» З а ут рт одн Є УК фік фенну Ходжу То ХЖдуюо Уха о Ум ХР Же
Ззім осо нім Бей сф ув Фте пів БхОо дДяо бух мекв ові їншь МАЛО Лі в ї Е 10 щ5 разу али лу тату АЛ до ян тоди ув та птн Ж до фу ил . ОО Тічих сМму г
Віз отку БІ так ОовВка ЛЕ ей ой було тиж жа Тих ше бе Бім ро т т а
М пом п т, лох же. СТ орд гар ту ДМ Арк по хк ху МК ЖК БУТ кур т,
Уеі см Бх ла тів ТІВ КЕ дрослу Де Баш шко сли ке ше бе хів Лук одив сій дж р У Вр рБде губ вка Узі ЖЕ тТМу Ма вар о я 5 вв ліс фвх був Аха Зп ши Ме Азр бе Зек 118 АЖ Ті у Ар
БЕ то т З
Ті бву Бжо діва жа Біж Бу ТЬжоТує був ув Уві Буд рве Аа був ше ЗО С пі бах Еко Алюрьодяо Заїобі ВБе Бувозех сі Ат сім ЖАЖ пкх Щет 1 05 Ії
Зех чУді вуп вт Ти БроО ша «и АВ «ше 15 сш БЛОК. «182 Штучив пдеСЛідоОвна св чийОх
Ж Яю слати Зне мовостеУуюнія «ОО З прозіла. Оратів бе о Брвовжо АЗзш о пух Бека дек ух ВВ відоовіу сі ТЕ Авіа ЖБК оба МКФ осу Тв Іде Тв Бакота) пе РЕЄ хо 25 3 щі чі Бо тїІтео сі: Тер Овна вро 1 дія ші Рже У Ар І Бе
Ж г ня
Ма ТУ валося Ат сі сі Бз ББеа бе во ді тплотвип Аїд
Ба 55 33) дар отТь Тв Був Ага дай Аг МебсАЗоЮ Бе ек ЗІзойка ліє бу пев то 15 ча іє ТВ Бго віз Аа Ада ім тн бук ус сую ма буд Бівж Акор лу ва 5-0 5 ті мех Бк оАвук Авто За бі рве Лоу Шет ОІУ Ж бі о тТну бік їн ї.0О То Зо
Бек Удав о йза мух гла ше 115 «из я «діл 11ї8 «ем БІЛОК ки1 ах Штузна послідажність ких сей синтетична конструкнія «40 Я дві оїМм зей хлкп о ма фія Уповмо Аді Муз ВЕК ВА щецо УщаЕ АТЗ ї 5 їа Т5
Діва біу тр Тік Дів Чвс ува ри сСуш ЗБ Був Тре бех Тен ЕПе бе й 3 и
Уа тку ж їіє іпотТкв о вБе дк жу Ада оЗІУ Би щишж АКа сій Без «и ах
Іі те БЕ БІВ дра бл пою БЕОСЕНОЇ ке Асада те отТлх мі Бех
За хх Б,
дя о лемну ТАЇ Буш ДЖ дя» АВ зо йо вп Бех т1їіе й Брі оті ЖзЗ с то т чо ті тв Іс дів до із У ЖЛИ тес тТух юуЗ Ма. БУВ це Ам дув ща 25
Зім бек жо Авт АзЗе Уві ол ЕВ Бук бек опіу Аля бім ВН сла фена їЗ8 їо5 19 ек ові Ак мів був бжо спеш
Фе 1. «дл я хицмох БІДОК «1 ЩШеучаа посонідовньсть «ЕД «Еш ав Сивлетичноа копериуюиія капи св щас Од ле в щі ГІ осів рка дао пу Бек Уві зей ЧУВ лів ї 5 10 15
Афазо зп дура Жак Аа б їм бізр у т ле ТЕХ Ен ви бів Бк т «Кл є Ту маю? и ху ях
Мі сам вжЖО Ті Зі ТІб ве Акт осіУу ВЗ собу вх о біУ йжЯ си пед їх ЕІ 5
ІБ Тут дви бій джє с (1 Бут ББе о Брує дес ушо ЖЕ твеомаї дех по 5 що дет ших Ппув вт Зп дя Мей АВ Бе пет гія КАгЯ сте сім Ей
БЕ т 5 ЗК
Тіз ть Бус Аіз А іш біо ТВх ТУЮ Тук був Ма) ЦУує РЕ лір пух 5Х Зо за пе вежу Рко Как Ало ал п вве груз ех су Аа У ТАК слу Бец о тах ЕН
Зевс і йкп о жів о бїууя Бра має тт «ті» Я тет 19 «ик БЛОК «сеї» Штучай цпесліцповниств
СР Ики «й СинЧесквичиа КонсФрУКНІіВ кайо» 4 чів ім 1 Без сб оті Ті оЗУїп Бго вею пуп бро аз бі Уві ДІВ ї З за ІЗ
Абз дл ом лли Аа твІ Бе) деп оюдо тик бе Му Белофсву сін ре» ра шо 25
Мві оф жо ті ОТ ТЕО ізо Ар Сім Ат сіш Бтосбіу Ат Мал. бе 15 40 ї5 те ШУух лм ба ово бів бум Ве Бе ко Ах Ма тм тп очах тех
БІ ЗО 5
Агов ОТ ЩВК ьуз Ага Аву Асі Меї АЗЮ Бйєб вк її Аа Ті ФУ Ав а то У ви тіш сти шоету Бідо дода дощ путлю зем о срятю о пк пляж ду тоху ба ер туя іє тах вто Ада Ат лак лу ЖВжлоОбУук мі шмМЖ бля тут бів ли тує я 5 5 31; Шев жу щЖату да да ар бах Торо без т дра 31; ка аю те піу его жЕс двр оАяо Уві ба орла ГУБ бек біє Ада сім тк осі Без чт гу ій 12 135 119
Дів Мч вже ів Тв бур о бек яМмало МВ АЖ ож аю Ку жує т «102 аа б оо а хшД Я ВА чит БІК ху. Зір стдта ті пи пра тт тато г ші х квучни МОЄ КЛ ЕЕ «ша пл х пи руиніш паж сих смийеізна ксиспрукнія «Ох я тлть ла; ра стають іт сті стлез що руту олрку, Туя же Мат вир З тя
За сом с вело от ла тсе лив КЖО бле ії ее Уві Меп хі Ал 4 щ 4 У
І м о о діщолта ля а бак ід Жвквоткці дво фбедотьиУ ті Тв Шах Тем біде вк
Вів ссіж су жк Аів Зк Сей ойку Судотвюо БА Тв зах Пе бле гдз зх 5 пи для «З вс ха прю Люреи Лоією гУбдДр о трту бур дові бух Відролхи би іоАачя щі бе
Уа алу У СК Жши побек силі СБ Єпе овал селу й ау Бл ожиу АМЯ Ущх Ма «и Я ті о слпеякк дит ін вет ру фік руш пе бна дви мало шрот зало спа тла ух о вжт ій Амоса У ВК вБлпеосрІо Ак ув ТЕ ОтлХ мві сек
ГеКа тре цт хи пе Бен
Мои То Спи с Сфожик ик досутх доза фу доші пк з ниви ме и НИК Не УНН
Ат Рю ЗІ ЗУ дже А дозу ет души Бве о Чеє Те дет ті ЗМ Аа зо зх за те пох буту ща де вія ле тих фон стяхв о плит ТІ їжнжш Бр жит юр ле тьбовхш дргз ВІВ Аа сі ТА ОБУуК Тукоув фе му пе ЖИР ИиВ що Зп п5 зу й Бус рон Узі ши Еле бе ше оЗіш ОА їв сту я Кн ОоаІМ Бе таб 155 Юю зак очві дже він обу БО ше 5
Ж
«йІлх а шк аю теж 1 я ак «тій» ВІЛОЮ ел трми. Мт тю й пе и турі си ча яка т ЩКучна совно мщасть
Сеня ел пУррімни.пнлзх и куки ло штанях КОопстрУуКцхг я дпврк вв
ТО Я тів жар я: тоді що ті пішов сдялую тя лав удо тмр щі 1
Зі обі о бони іп Уві бле св о Бко вх шо вух шк ВО Бе же тя. х з 1 15
Фі остпя 1 Ір йо Мк Тему жтср їбдимо Можу р о Серж Тому Жак ж
Аіз о іуУу БІ Так дів Тв о Бзои дру бух Тк о йта ТВ пеБЖ обер бе ско и ту, з гг срхя от. раю лу пев беж даси пляж Жов жу тт пк вир лі тоди
Чай хи Ес дже чай бив Баш о дитлум Жаби ва поуу йикФ їн бек
У5 си де
Я; п й фі ості тк; їх Жатки жк ект, Дрю сани у они дв пром ун А пу
Ті Тем оАтиь о сім о Амюш іт у Брю КпЕ Му» Крові ру тТвЕ сві бер їх кВ ща
М БІ шо бори, Став СЯ ТА др дру дося флерКО Воную рек біз Же дей лоре, пкт ВУ вдо лемх лих 0пУуЗ Во За дай Мей Ав оБйє пе іє Ага тіе сю А ох та 75 во
Ух ем ле жк, Що Дуо ан нн на не у У и но доую тоди
І лаг пу АтїВв о АеЕ оАді пт дя УЮ ЖУК ОСУув аж Бус ЕБе Ап пух їх Я е похїу брдрюо Буе позажуи до хе СИ ртя. Ух с Тоутет сиди. Мк ль и пи й ую Тл 5Зіш Бах йто Кз дае мМаї зІіШ Ве фу вех тпіу Аля ІМ ЖК пилу Ту
За їі НН
ВМ іх ще сш ЕД ди и тк Би поуе зе У. Сх ба еВ ККО ша
Киих «Ох «1 ІІ я у ФУТ са шІЛОК и ема сорусль серриемї жити ВИ тиви МУ Оу ди сю шу рує
Кошя М «ль. Сзинплихти на мово екагі в, зокре т ОУН Я ЩІ МБО УКВ
Конан вч коду Ко пл п я т Ху оон виш ок ОВ роди Тед, пров сит те СТ. кІї КАШУ Ух. чів ш са лез спів тів Ті хв око Аво Буш шшк щі б ВІ МІ 1 5 їу 15
Влас тру жи пу тиж Хода о дриух тую ЧИ во Кору Ар дру то Фтмиу Од від Біб щі Тов Кіш Тип о Беи:х ро сук ЗБЕ ТІ ТПЄ Бах оБший Бпе о бего дл З ХО паї сах ра до ит ет піц ойр а» Аз ія Б и дра ліво тлзц
Уі льж вко ті сів о Ткр о Бпе дво у дів ші Вже ре па о чв. ге
ІК БИ а
Па бу дю и дитя лік Тату ТУКешу СМ Можу. ХЕ б ти и ох дяк МЛ ЖИМ кхІМІ АТ СХ (ау ТАТУ Кто плихх Ву сохща те отво Ома ех за 5 о даму льок тон жолудя ох Мишко доежу ие слу ю ті Хіжеит три й уд аю ТІ ОТАХ Му Ка вай ве Мет Але рве жу гТеодха хі су АТ «Е пе т Я
КВ їх В, тість Віз Міщ дат дідо сшіхе те о фрик бе м сля ріг їде ба же ТЗ
ТІ Лех што хі Аж Атдошіл лк ТУЮ Ду Сув Тї18а8 бив БМ АТО ЗУ
БЕ: що 5
ПРРдУ ру ки уже ле с баг р Ті де шк рр у вує и ую тм перу мексовко АВТ аю УдДІ сли вд БУ теє ЗУ Ла соусу Ав ТУ аг 1а5 ув до 95 АД пику Й уж щи Юних дру шех Мав од лів лу Бо ше
Кох «10 св 1 дикою де дгія «Мт ВМО сг1 ах Штуазна послідовність «Еш шал гл шиті а еру пхттЕ В УМ КОСУ
КАНВІ до
А Я йтуттю А лм: тони А ен Че дому Маки жи пишу ДНЕЙ чека АТО
Бій бі Єла без ів маії її 515 Ехо аз полу се а ше УщлА см
Еч З 3 З. хз сит ря: пе о що мире торі Луг бе, СТИ ля т риє дя дурк сану Ти дів біу со тТцЕ іш лк о Бей гай оСув ЖБК Ав ТК Бек їні БІ Рг вен З їй ха тя стк бі тд па но тару іні фену Солод ул т ди Тек дл хр соня КАТ Ж
Ме І У КргшОо ле схо гро єв вл ос м В шу Кл бом УК І ку «й ах н: бл ул о доля та ля тк її ах ше Нв НН на ОН ст ж отУую паї Бл апа іш буш Био та бро Акт мМаї тькотпЕ охаг ФІ
За Ба що «Вивжю їнає Тк Бе Акд ой й Ме Блю бе йшх 1 Ахт ллє су Кі 5 то У що вна о С НОЯ М кт юж ллру у тує Прак ситюжко я стю би Мои тік
Ме тах схо Аіш воло вів сі тих о Тукю тут сту ма ма вве Ар шує щу ап ля пут ши суки, ЖЖ дош 3КЦ рі. бич Сто лю М юю КО рдоО ВУ и Ж ха. и
ШЕУ шШей; Бу Аж АВЕ Уві фиь Бл БАК шеж ОКО АЖКа спо тиж ба бе тА їїВ тій
Еш і05 о пак очвА АЖ Ка бує Бк ше та «их а «нії 1415 ря Як УЖ Ух шле ПІНОК «І Шиучая пеожвновнісвв сити
ПЕК Су ую ритех р ЕВ перліту иа ЗМ ЕМи а КОНБсеТиЕЦцАХ зятері са «ап ах чізч ошілу їй Б по лі ТІ па о фрйиа Дзтую пушок дю бина ді вла іа шк БІ ше о сзіє ущі їІіш бін Бра де шкодою ме жк жа ї їх 3 Те ї ро. їв НЯ да од. ря т ті М ТТ дер й ЯМ дет Кия ни То ух дуг
Кіз тку ди тик ОдіВвВ ТІ бБзи дво ув ТБ Таж Ту йегоїєеми спа тко т ня й та да ЗИ
Зигуу стЛх ри не а не На Ши рих. КЛ ОуК р г, юю теж й А НН зви хом шо ЛА Од що хе одроа Сам ма снМу Ж обу зак бе Сем
ХХ ЕВ 5 тд туди дах Ст й аа (тля б ка Се фу лід сти аю лк так
Зіє с Тух ВВ Осій Ао бо о шіуУ БклоБвне Боо ха Мах Жжвах ті Узі веж
Кк ще ода
АК пух пе сірку Тоді пня у имо Мч Лустух лу ху Ми Ото Тео тлорвх дою т фе тя ВИ вс мех Ж пуп доз зп лот Мат Азвогве ес БТЄ Ас оте бом в
ШЕ та 15 щи лозу спномо тпей ВА фон ОТ СИ ЯМ дя среиія Піж ую ляже ЩО стома рр у хи плсу
Аа лих Ехо МАА дя мів су ТВ о ТУК СУХ Суд о во ву гла дл су ща зо 55 пок бід Шан Зусджуи щозтт хр КА ТЯЯ феєю Коха млдудя т хи Оу мулу им п Упамі зі Щех шго Ж Де Уві ірина Б ех шум мі У ЖВХ Ба Ба а Я гук ди мою ї10х АК зех Уа акщ ОА Ма мул КО кт
МУ с др АВ «п В сві 1У5 сежя луєу дек тучи нате БІЛОК
ЖЖ ЗК ЖИ туя рих зи ин «ел Штучна послідов ер ве их
СОН СиигеЛтИиМИиИ монети і шДМ ипкцчетичих КОопетеУКНІ «ад» ай то ок вони: ни Еш НН за ул сих су Топки бод що ство дк В ща ша ія безос ті Тв ЗіБ Жпа йвІа був бЗее оУщ дело ув мів
Х 5 М 5
Відом ж: сртри: АД чар бр оАом ет ВОМ Ре ою меми Там ту би ліва Зім За Бк Ліз чне Бей ве ух ЧЕ Зфі1ісє Люх Бех Їхни бікх рЕє зд тях спи ті ож шен щоках лу ло фуру ту ех вн путі Лодо ді 4 у склиз А Ап АХ ок МО Гу ся ку СХ сова мож и дк
КИ Я ах
У рде ббхлу фа Й и тя ут бли ант у Луїчсз СМ док ЯЩУК оче Хід
Ті Тут зи біл Аз с 0 Бус из Ксо с Ата Мі ТВ отв Мщі схе щу чи шо
М п па
Дослу пошу Зпйлеляит Жіхт дод Сфоцу Форт ВУ й йо вдо сади сторо оф лях Мт дав ошва Щас ЗУ Аа АН жа Мей смвро сей тло біс ис оБаФЕ ФУ. КВ в Те 5 во тарою служ вої деку Лоу й ОМ и пи Мих стих Душ ок вх вому тик
Ле тво БЕ оАза АВЗо Аза бу То Ту Жут сум Уві удо рмє Аж уз дах «іх Гия
ФІ пи ке прє шету бус петродеат ма бр Віче тя спи и ру я тру прю тт
Му ве хе Ах ВЕ УдІ Фа ВпО бета ЗУ вн шим жах Іа Бех т 5 Со,
КМ Та5 НИВІ пеу бі щук ід отут Кису іме шо жа. ах ло о КК ме к
МАХХ ії Я чек р попи т пи «и я БУВ
ХТО тні дичих мя рих ма гг «4 шина: пОоблаі ловити «ту шо ую тк ву пит тУці Ма еф мості хойшюм ЗМІ ЮТе СТИ Мая кава рИ МА ци п одехи к чай» ах тля ж; гл тим її. гар р міт Бек одауу тт вро а о стувиз щі я
Зам оси шт Же бів зал їла пі жо ва шоу леж Уа зе уж Ма ї хх 10 їх долу світ фари бажк АСК мо й их сли Ук Про Ко оо и о Сроєуує чих песо пн озЕуУ і так оАів ТЕХ Тео вк Су Тйх Кі ТЕ щЩеу (хм: БИ РЕ
Б 5 тп кий о) ВУ хг ря мч Тлшо пу брат бізшо фс пл дроти і ТУ ля пре БК ті чем КЕс їде ів ТК Обпш мушок Ла Бім Кл пу ЛО о шли о
Ук ди Кк пп тат. й БО Хрутиє йо ожх діжки, Мруж, люки юне ин мм у м С сода іш Тех ов сій ойхус бі Бу ро БИЕ ОБО Жуй Мая тр тах Уві пев
Б те що но У шо
Фах ТР мо см Толя Ж свшлх одосув ВИйК о сВбоєжу СВЬ ори нн Б ання НН КН Ко ННЯ
Авриоївх ль о нув До АВ ЛОЗИ Бе ВеЩро бр Бест Кі вп фа ліу Дів 25 то тк о
Жлаю бу юри. МО у. ВЗ Гоше пл мірна тю схо Ху тк Ве Кир тих тек ТЕ вит дія Вер оЛЕд сім ТЕЖ ОотТУухХ Тег ослув Майї бив Ба одер пух не Зо 35 51 пики йодшую Доу Зядов о ФірУ рт вН СТО белопутдю до дл титр пут тов
ЗІМ ще ЕКО Аз о АВО уд м Ба Бук оЗекх плу А БОЮ КАК ОЛІЮ ем хх яв я
Шо МУ ММ вк Уві Жер БІВ Зуд ЕКО дер се ШИ
ЕД ВМ
«кози 1 хід АК по аж МЕНЮ «ит ЕДНОК сш воснюб памІєтяЕ стен Ци «аб що пять дата тя уд ди КА до ємо фену жду Ло со «во тет; і я см лі БІ о БеносшУй а бі оп о Бло й ко смт ех мас ТОВ, ї 5 а ТУ відро йрир лину долю ви тод дер тм ТИ А; Мр их турі СБУ ее від сім з Так Аваль меч дра пою Лв Ан ВЕ бас де лю ЕКО а ск, ді хх. пер оту те уро тер Ше й спі хе сві ля плит; іх Арго пла тд чаї Бі У Ба Хіє зів о ТЕ пе йо бу ла Бім ЕЕ жим АК би їн
Я «й ке ть обо дей ія цих 3 йо Ні овра Виоу дат Марі ню би даю се їі тую май Ома пцпма СД пІіУу коро Еко дтч УВІ тах тА У Бех 50 5 к
Моск бМшахр сЧує ХЖокті бум дя от МУ сову БК их Тора доми хи ил) ді
Алю іа жк БЖ вка Авп дви Ме длр обі Зах її йка та З» АВ то ту йо ті тю пнту Ві и під і плуг тал Терит будо ху сту тих фур Тиса ша |пЕк КК ка вл о лля са ХА УК о Тут о шут хмх муш Але АЖ УЗ що а йту бли бум ик Же тн Б: біле ри бе у жу ж хи тм ую т
Му ше сус Дю ле о шли бле рий ше обі аа сзюсу ТМЖ слав без чтуд 055 я
МК У Бо сщшу 477 йжит й що тією ит ще зежї Ува ВІ МміВ шЕЕ кро ешЕ я
КА дю у «Ел і яа1ло і1 та беши ях Кк дп БА
«1 Щі Уучва послали ев И
КА о Кір тн фикерИгнух ях х їй ат Сива ЕОНСТОВУКЦІЯ ву я «ай тт т БУТ Сто 11 т пл І о и ат тс; шк Хан иа ЕК ові біо ше ої дж 1 пів РЕжо бло шу дек Ул їн Мі Аа 1 т 1 ат
ХМ З 12 Мо ло сдут жу 11: сте. дБ кто уж тя ПР СТ ду ую киш Тех Ж пи дю зали бій тля дів ТІ емо ве щу ТВ ЛІ Ту неї рам скл Бу й пью зх зх тшт дк ше Стрию с уж Я, понше пла вв йЯркК пі пл Вер ую т чві су ЕЖО ТАЄ БТ Ту Бляе лиш сп Аз су ХО ОБУ АКЯ спо бу п п Кк же хи ча
Піх тиха Ма 1 ая дуже Аа Арх дуть Хр ле Де ЛО МИрю ЧИ ук у бас У ЛВ шаль дих бін ум Ви ББе обо душ о Ущо ЖИ х УТ Мало те о ще Коих
М Що в'є
Деу рю яри тилу Де одецродоєтсваик дош с йрех жає жо дим ті шлак АЛ
Ав о ТжТВІ тв Був Деу лепроливи внук Ао ші Щек Ті дж Тіє пу Дів по 3) 5 во тд по лини їла бані Кл шю лях и я пика Я З злою Бі Вк Тдкщ кає оЛЬМ о кллУ Аля КІМ Зі Ду лю ту ОАМК сю Мі Ох па тому пу до: су ср,
ЗУ ЗЕ рух» рр тет воду доле ЗР птах фд Тіт дю ПР Воля боки крах пк това зі шаи жу йозро АОМО аз сш Ене Бук де слу А о Бім Жлю пд Ти ки я тя юю 105 що нн не нн не и НН чия ек о Уща ми вія ОМА ЕКО ще
Тл «ил п «2115 119 ик бух, ТЕ ТИЙ ша БШОЛОК сом ітд пеєодлоповат лан
Мн он и с о а ВВ У З ОК кА ух и но НН НК сш синачегичнНХ Конт теМкщая анна нині ку ль
Бо п У он и: а и но нов а АН о иа НН ННЯ із бр БІ Фен ово бай Ті ЗМ Бкз Аню у мя жар о мл очЕМХ Ма ж 1 гу та а іа дл ур сіру в моє ти ди уляи ТК ле рр лдє т бю пи дізоссльу ра их Ав ЧА. босі Або Тв вія Тр йахорсем бів ско 2 п гугу ох шт УМ
Ф- Уход оси Пр дх и тякуу Мі доки дл ки Ж роту бу Лю ми чу и тв1 Зі Іо Тіз зів ств Брно дей ощіму ів сіб та 15 Бурі балу їх Б 5 тим бли дол ля доня ТУГУ (хи Пи рт жи лей тв ст МУ мк ап ІМІ Кай зай пшй би шал ох ок Ка гро тло ТЕ Тв о Уаї о шех о ще й
В т ше
Ляля ток. Мережа Длеию Дол ет, Жля т А ооу Тл слини. т рою ди 1 Жах те
АдродиЕмА ЗВ зу АК дад дл Мей АвЮ Бе Бек сій Ак ліФ пу ЕВ
БЕ хо 75 ва тях тус ла йо вктую Дод дв ою рони пед пит ЗАЛ туш о Бази покфротаи
Ті отЕг узі дів йно Бі осіб пл от ую уз Ха 0 врпе Ака пу к вх за дк порах зпдує ГУктУ р фа чл (и Же тич прик лю ра пухкою темі сш оз Бк ві варом сім Блє буря оте жіу Ва сплю тих лю Те тп х т 1 1605 110 бле сіра дужок їхуух де ех о Уді бу Аа ух Бра шаг
ШН хк1йх з пат ЯК «би ав пд у ка рани сек ВЕЛО сві» точний чпосвілавні а тк МІЖ сЕО х МИА ЖІНОК ОХ
«КД «Ер сплевретизЗзна кОопструкніяй «асом ух
Від лимротаМопщій руш оАля о бест Чі дело Віз Аво хо бю Ма тик МВ ї ї 10 Ух
Зра їіе тах бук о йак сту пі біш о щпев Аши дай Але ех Ку кро риє 2 25 35 щі бій Буш пак оБшо бій бек оймаз со Бей їн оМаї Тіевстюх Ат о Ашр
У аб А
ЗіУ уз сову ви щек аз» ої Ке Бо шек вуха рча ек біу Зех ую а
БО Бая в блю ше Тлх щпАУ ТБ Лю Же Ті Тра Ббхіор о Уші. ЗІ Аїа ЗМ АвЗВЕ по
З то ТЕ ца
Віш Уві те ТтУук уз п1у шес дів від ви бе осі Аів сі УщІ ЕЙ
В що а
Бім вів сію ТЕ Тв Генвотиг Уві рем сіу сів йеї бе вжа бек ше
НО 1шУ о
ОІУ оу шле ші ци Бак оті Су бі у шеЕ Мей зів Зв о Уа ЗЕ 115 Та їжа їецч о Аж Ота бек осіб смт сім ів ів ТБ во Біб зм оАізв Би Ва хз їй 150 іш Ме Сує бу лем шеї ші Жде ТБ Ро бБеб БЕБІ Вів соаАтн Мей Апд ее ї50 ї55 150 тс о Ма) вк шій Аза БО слу Буш у см ол ТЕ УВІ па КУ ТІ 155 іт ТЕ
Зах вах дев бі А Ко та тТук тТух і» ВЕ діа Ма зів Оу ха 1859 таб що ліз оби ДІе бек бло Авдродяй бу спів ошет ТБ Жаї дк демо бів без 155 о 205
Ази вда ба дк АЇЗ бі Ер ольК А Тв Тек тує Су так оБує жа 2 ку ди
Зі зіу був сіу бак осі» біу вапогБе) вшю Су Т12 пер Ата тк сі» яд еВ 5 вл із шуу Же Ом хі біт сві ех овех й о їебє аз Бий бух ех ех ша У Зх йвробуУув пе Ні Тв Су Біо о ввОо ссув БЕ Аа Бжто 51 лик еп пу хво й-5 ВО
Аж Бро Еш УдДі Рпе їй Ве Біо Бо Був о БКОо Буш АЮ ОСЬ см МЕ
НУ яви ВЗ їїв'-зет вка тик ові сій УВА ТАЖ Су УВІ Уві Ущі Авроуть дек НІВ жВО х ап зЗра взу Ехо Зі Чаї Бу де Ал о тк о тТук хі йзв о бі Узі і Ущі
Нізсван свв БУ ТЕ Був БЕЗ о АраЯдІй со па Ту Аби век тиф оту шу 30 335
Ага омаі зі ее о Заї Бей о тТпроМяі цес; нію біб ев Теропем ватрі у іо 85 З 5
Ма ла дує зу су Був Ук бе зп шУШш ВІВ Ота ЕпОо Мій рою До 355 Зк ЗХ
Зі їла бл їі бек був о йів Буш О1ім йо Кі Ак іч бат сій Уві 37 хв зва тик лах зе вус Бо ЖЕж хо то і сепа ТБ БУ АВ сій УвеоЗех
ВИ З о ййшу ТВ сСУуЄ Бей Уді Буш су ЙО ТжЖІ БО бек АвВО іє Мід мав пі я тій їх ее хау са позу сі КИ леву я фі спе бен гли ПВнНОаЄ сива рова; бут возів Бех Аза ом б шо «уп о Аше б ТУЮ Буш Спи ЖИ ОВКОоО ие
КБ ав Ася 4-9 ТЕ алу
Сді тн бе; Вер о дю 1У Щек о Шна шина Лизмі бек ах тдбщо тра ЛИ зда
Уві тей дво век лчю сім пет пе еНеа їмо ух Бех оте Бей ЖИ Ка 115 Б пах 155 паю ЕЕ дж стаю аю Вовк ж Ж фра ду яд тд гм суто Сеяд дміе вх оБуз век Ага Ти У бот Ем Али Уві пе ше обу сл щі Ме
КН а ав а ук рЕЗКИ
Шо р ря т до й єю Пак промо Я тло Мови бли ее о їсму уки півосі Аїзвоїемі із дж За бух бли бло душ ша їмви еко деща МЕ чих Ал Ат ато
БЖ Ту пу Ма шия г и лк ТЕ пи НІ «ша по сх ЕРИ «Тк БНО ех у ЖИгех лю кажу р лихі ит пок нт ШЕ ЖЕ. МОН Ди УК чийОх шу примхи іти хе «ШУ сут тиЗне Ко отеУюНІя «аб а кн очи нон НН я Фе и ХЕ даю тону рух ях ММ ж ДУ пес схуу
Ва Ук ЛМР Зам п) дл шеп ща стоу олова БодТЬ Кл Оу кА БАНТ СМ
Х З ха М я в тон удо я рот тк Ок Уж м тен тах бу ф о бпкуу Мі щі жа НИ сни М емо ВК в В С і пл В я С ПИ і Я и А О ло п и
Ка МІЙ ЗИ іржа ев ду тик спагюо Яріово ЯУм и ДА сплу нх бкуж хну дод Че
Зі їм Бех БусссіУ дек Аа бус щі ех бат Т165 Тукомех вот. ре тт ді 8
Мет жи пр бак й ті Фкто бу вано ви Си у шу КЗ пек: щутяу
Вт Аж РК Бек оба та хо зе ка ве шШест бі вехї під омекосуу
ВИ 5 ге
Пет стакан лу. тод Ки Ж их Мо пли А Тл ЕД ри Зк ла АТ шЕЖ СТВ Фа ЛК обл Тв бе бл ЗІ У Уві ха їв сн ОВК УК пу ва ТЕ їх Б ми) бут Бус студ щі від тою дже дак ше шок ом пову ди її вне жо. гу жи Су у ж у ЕК ех меЗЮ М азу БІ Баш Км ща у ак
ЛІ У чл пря: лю Ти таро мак о тца Фреи щ Туша ля, 015 Фев прю дор бує бух к іт Аїв о бОРру ЖВакОотТах Бена ТВе оаї Лю бу бів бер оБеК АкУ ер бек а сх зт
ЯМ що АС пут пл ху жир хк їх бі дю у же сік (ді хо прує БбдиоК й лю зі ре пу ЗАМ ШОУ Ку хе ше и МУ би Ра А МІЖ БОМ РАЮ ДО ДАХ яки, па з яонй 1 ох. даждсюм їжа Аді ж; ех ве сл іо бФела дім тр вх іх щі БІ їн чех мкА МАЮ сад шо аку ша Ах ші АТО АК ОО су оду ВАМ БО сх жо 5 а АлУ - ВАЗ попа тая БУ жує тан ДЕ жлнок (11; Бір Ася ОМРерь сбизе балу без сао МІУ ю Ко їн Уа Сух БУ Аа шеї Фі бле обо спе бе шип ге ап Мат йду 145 150 5 ВО бу що жи й днк Бус (1 бе шля Тир Ж я дю Кир о р
ТКУ. егщ ба жу БТ шіУу булостау шеи Ой шУК Уа Лід їм До 155 іо їх стру и СЯ и бр кеди Тих кт Зфрюдю лю Ви А ри фа Я; ил дош бекодеєо тп ому вес Ті: Бога туї Тех Сі Зах Ада Уві дій су КЗ мя пк яв хо 155 хо пад ти ту ру при и т лю ту ит п Те хво сту Тл Тем
Аа Тпж лі пер оді АВ Алі у бо же Тв ох Ак сен сеіїю Те
Ту пи Ох
Моль см тм ун АГ у Моно МИ є дя ТК, о Чи бив ую ми ув Ар депослж р озимі У хх мл ЛІ КЛ зим Ж ЗОЖК о кЦ Єшш пе А АВ лег в, Б ке: лик ж
ТУмод СИХ хг льш жедево ЗІ ду. км С. дов Щодо рою ГЛ рлу. ТА що сту тон ТИ рів сім пес Бек ат беговак Ге АЗр АТ фе БУ Бі ЗІ1У Ак бі ми КБ жах ща чай ті аї шик пт щ товал дику Ра Ликло шву Мишко дотжі ств Фк вто
Ма дж Уа пек што Бек оБжй й г вхо У тлешо ше вроцуУЗ ЖОМУ ва в підт бу жу леж Ве бра Вк дол Бр осстлію Татір бобу (рію я рн Деу ля
Тих ОУущ ХЕ Біб оУуд вро Ав Бе сш дика буті 5 їх пом ше ве ал еодт гори тік шМ МЕ я й ме гибії Жмаеі Же ФР СТивш убииї тт АС ЛАКОМ ОСТоми; Ву Ж боуй дорую ру
ЕТ диву ба ЖЕО РКО БУ Ба Ух Або Ж бе Мех їі ше Але жлх ле тухкту зе пок ДІ ТА тори. тиху щур ую Зрут хр людої кос т шу ЕЕ еле сть зе ЛЯ то із УВК тре Сув щі Уві Уві дещо ві Беж НІВ св впро БхО 1 28а ах; зпо сг ПТжкшо має сйошем Яхуащо Талан ЖАТЬ спошему СКИТ р ти У що ово у оду бу чаї меш Ве АВ Осгге ТУ і дво зі Уві зі Уаі Бі Вей Ага Су дор Б ж ЕН тфхяє бле що теж мож у й йо Тйтжай сені Жбию у Ям Фокса ню АД ХЛ жу пл му ях ХО хРзР їі їж УК ол ОЗ Е рИиХ бук ях ща Уусьв ши ки ЕКО) ЗО
Ут» Б ни кн и вн НН а лу хх «еутхю лихо тт смлут Уж
Упі дені тТзЕ Уві Бед онія бій вве бю ей АЗИ бІУ Був бій Ту Би зла зх БЯ
Ж ЕЛЬ ЗО ож тд ха же лшує уд Дощ фиих фут Мі дроти: ре лір сту є Ку ст їз уаї феї вАЗп Бе Діта беш вхо дз жо віз М Бу ТЕ ДІЄ пив зап ря
ІЗ за 5 ши НН і НК НА я Фр Тут: прю Ту Ся зи ух ши б
Коли Акз.ох чо Бу їі шлоб МКІК м ср сл в лук бе тКо
Ал 5 зно тб сш СВІ бок хх бе БЖ Було дев оса бай Бек ожеЄи СЕпх шу ему
ЕВ и 5 ОО
Бе тяншо ЖЖ) ую Мі Тер фі дує те лу юю дідо ЖЕ ря; те із блю йштт щі Бук дж де Тух Бра шок йо» Тіз ів Мві ЗІ три бек дав
ЯтрО Ба: СЯ; гони УоМ точ КІ Зуеи одео тика оду Фр в МИХ. рони жит Ду сте й шо
Ом Зі ЕжЖО спа о Адт блю Чех бе ТАКОЖ во ЖЕО УвОбУ Бер оАоро пвх тя птах ду го ЕК Б
Доету тля Пе дра Пеужо Тез Фр бе Торо Тай бю р дея Тома жу Ду З
Авросру бер о кБпе сСйе фе; от бек мУв иа ткж УВА Ар обух вес ди 45 аа ак а та п си м ті «лю й 3іч буд бум лем Фюож Зо Вт щі ся а лу ці гпрочим бій зі Аж о Учі ББае сах су ше Уві. Мен Мішок ваш Без «а як ще ака
БВ: Ух о ся вх таж дур ру ср хек ут сх мо лляюда мих Ум УТ Ях кх дл пАшФ овал Вій УЕ ЖБЕ ОСІ оЗуд лес рем оЗех їжи мех вхо соду пе ще ік (Не итц Я вже а пк 5 «АД ЗУ мох р «ЕІ ВХ шк дшиатичи «зт ВІК шт пил іРрлотутість рин им м сша Штулна послі внЕске сив
ІУТУ ТІ зер лу точи митухтиі кі т «опи СЕТ етиана кокс уУкНнІЙ «й 55 р усне ня тую У о я табло клік. ВІВ й гічну лох ск прим хі да суді бак о зій Бо дес Бек Ущі ет Ага деп бл шізсвіМ баком ї 2 З їю
Филатов пули фу рум ля омдлими уз ат Среу хи мо худ Ж рю Маю ди ЙЖ пту
Ай лає тах був шк су шеб вах Се дух ЖЕ БІ Треорує і ІВ -ххї з З о о нон я А НК Не я Нв ко и НН о ШО Ялтьосщоее Жуля муз сел ви бі шли ЩО УА ТррозлІ Хі т Ук овирокни Али зує
Я дЕ 45 кс ІМрам о треюм й ше ті й фахові Ки» сбеуУ буда тую блю дум пи хи ка Евкш опех дарогіс Руб Бек АК ЕБеоБех усе бе Му Бек жу ЕЕ о спри. БІЛ яю тру т З стю о дл рн дао Й я ло вт що, рт тех що ти нія Жах лена Тіє Лів жк осІу Уді (ба Уві Іа Ар оола оАТя У
ТЯ та ПЕ вк
Ппрутат СКЛ у сбчтше ля, ой гра сажу йо ох би хи Во Ж т ру ля А
ЕЕ овес уФ о у Авт спі вро Бон улов МІВ 1 Ецпе о Оіїу Аїд
ЗК, БИ пек, зе БАЗ Я
Тлорту 7; лях Хо рр ДЖИОЮ 0 Туймі. зи Пр. лює сади й одетй Хлдряю склі бу лу прожи строми М »вні ЕХ Уа Демі буси дбай бич шеЕ Бк у су 18 105 Іо ги ел соди Кене сит у ут ку еру кт бум ЖЕ Аолю виу; теу т що ода Жрихух вам ом село век сім їеу бу САУ аю фас хі ва Уща лк се Ал ТУ
Я 128 доле їх яю Мали пріо дя кю дж ую тоую йти піхоує Петя Локк юю Вр ту Ляую пт ху ліз вет 5І1У ЗУ фу їду І ТВАХ Ба сім ЗІіУ АВч деп ошех Бей мА і я КН аю Мох ОК пн сіра Ж пи урни Хв бач у біжу. би спяудео Чюотує ДОях ун зн ечи нн К су мук пів век о пум Бе тТде обде Бе ше Жук йвВрвоМмек ост Тер Ух п зу З дя «их 145 У їх і5:5
Ма бів Аіз виє ої ув шіУ Же сбтм о впяа чаї Ат о БЗію Бі те: ЖІ 155 їто 175 шу сім ошвЕ ех Тис Аа Так о АкО Тв Тк тую Згу РЕ дів Ві дра
Зо 455 150
Зі АК САТ тТЗзЕ ТТе бвзс АсУу АВо о Азвобіу пло йек спе Мал А бе ха вану Ох
Бій баз бе йла зач доц дів сім одяр ЩТНх СЕУ Тв отух ТУЮ Сую Агава
МНК ве; й їв вів вів БІу су пул жщесотнх Ніз Тра Су Тл ОА ТУх Ті ВУЗ пику бл я, з дев 275 Ваня шо давобек лів Ар дів ТІВ о сеТУу Хо» ТВ СК) Уві їрТеочаї жЖнЕ ВЕ
Я БО й пек Тео Анр вис ув бек Бер Авт му ЖвЖ нів ТВ Суд ВЕо Бо сут шо г ла тТіс Аївовжо Зі во іш ошіУ сію Бро Чек Уві Бре Бей о Бі БЕ Ехо х ви еВ пу Брш Буз о Авробчт бе омМеМ Тов о йеб бу Тих Бгто Зінощі Тв Сея
Ба пай од хі) ві Узі Аз ові Зак ніж СТБ бажо КкКо сій Ма) уз виз Ана о
Ох хо ЗЕ ЗИ
Тут Мат вро біу і сід уві НЕ АввоАта Буш Тк був вБко т бБІш з 230 ВХ піч лап Лук Ана еф ЗБ Тука бал Узі ей Ме бен ск жало бен
І Ко нів іп о ййю тур бно бап о біу фут сли жук дулосує Зуз ді што ли уз вія лем вхо вів о Боз їси Бу Ти Ті Бек ота Ага пу шу
З 375 Бон семи ко б обл йпо був оужі дух ЩО щем о гжо Ко беж АКТ Ат пл а Зо ав а ії-:б тТтвг пу зп оззфв Уаї век ем тс Су тен а) пу осуу це туш
А чн; 415
Іс ВХ БЮ лі Ат Уві сій тТкробім сах вп о сжіу зіп обро Бій Аяй о вл що деп отУух Пує Тк ОоРиХх ВКоО Веб Уаїі бе» Азов пек взо ілу ше ББиех вда
У ЕО 445 їжа бук щат БУВ ШИ Тв Уві Аво Бо бек Аха жЖврошійп сій УгУ Ап ай 5 о і ве шею був жк щі Ме ВЕ жін Аїд їв Вів Аша НЕВоСтук ВХ ад ЯН ль йо бра хдяд Ен Тем. ВеХ Сей бек Бо У пух Уві 85 зп «шт» 5 тиж ЯЗ «312 ЕДЛЮЖК «1 Штузна посвідааниьшть
ХИТ» дише бу нпемуе чних конструк «Ал ЗЕ
Мі щем жає Бі ЕКО ше шай Уді Беї йіЩа во пе ші а АХ а х г за 5 пужш Тл ве СУ ше бу Авродввй ех із ная жУХ ТуКОТУК БУ ЖД ж 5 ха
Тук БІ сів Му БЕЕ БО сі беж їв вро Уа ТВЕоУузі їіеє Ту ТуК
Хна ва пух дк рго Ве от 138 вхо дек оврц Ваз пеє біУ Зех АТ
ЗО ЕяКе що пев лу Бех ТЕ АТа Тк пет ТАБ ОТ Ле Жвх сім ві іп ма се жо то То ул я АідосУВІі жур це о сСуз сля вх вів ве цевЕ бек дяап ве Ат ТІ в о З їн щімсаАка ЗУ ТІ лиж Бей отТпх чаї цец ос сій бвроБеє Аж ех
Не То 110 бдакодішж су піт БЗрУу бак вт ШАФ ПУ бю су шт мак авіа ві УЗ
ХО ТО 15 тик ле вро сія ех су Бім ЗМУ ну см Я БЕ бут да би Бе
ІЗП 155 ВО
ВЗехк їша Узі ств Вглобі У йзк лу впав оЄшжх ТІіш бек, Тут Мт Ме 145 157 пух та
Зім тТЕо уаї Аха ЗіБ оАле Бл Сім Бук бу беб са БЕ Т1е Аг ек тшЕ ї7о 175
Ті сту Бест КзроЗі век ше ТЦК ОНід тут Кіз Рхо Вів Уваї Буш сту їцО та І
Агу АК теє іє ТУ вро оАнрочаа сюу сій бас ЖВк Мат Ако бета ях їщ5 ДЖ: КИ паж дала Ал Вед Ву ові пл АЗИ ТВ би ЯКЕ тУух па суд вів гм
Ж пи у:
Ашо дід о отюх сій Суз Бет ТУЮ Вей Тв бує АвипОодяо Тух бе Ващю ЛЕ 225 п їх ав їчесверожій тету Між сту ТАХ едб Укі ЖІ Ма Бех Щек Бек Без та5 вт 255 дав орко їдяє бек оЖеї жа лов ТАхХ нів тТве о Сув бЕО ро бук Бус АТЗ
БО як шт тою тихиї бЯиз шт су Ву бек о уУщіІ вне дей Ве сто свко руш Ве штя Бе Мазн
Ту о Ажр лі б МеЄ Ті ек До ТЕ Бо бта Мах ств ех ві щі ре шву ЗИ та оАВВ ув век нія СУМ дар вра см ос ув Ба дви тив ую ла дае ЗО ЗІ 2
Зав зЗім аР 53 Уві нів венодіж ртЕ Те буд б Ахш БМ іа св вн а по тТжЖЕ А шщех ТЕ ТУХ АКо Уві УдДі ВЕК Ул пез тн охаї це ній олій
Зап З ко
Авротвролуви Ан У Буш сом Тух Був бує Му Уаї Шеї йАайп їуЗ Аа 55 ї5О Зо їйкї РКС Бі вп БТіФ сім Му ТТН ї1е Бек Буг аАТїа ей і сій РКО 7 Зх 28
Ажажіюр Бк о сіп Мі Ту так офеє Бо Бо пеатової АвроАд мет ТИХ
ЗЕ за 55 С
Уа Ап обі Мі Зеї бе отлпгосея рей маї бу ЗІ Юа тус жо бе 05 я зх
Ав о тіє Ма щі Бій їрроотб дет Ав Оу Зів блюз БІ ат АБ о Ту
ЯгЕ ЕМ я 30 пут жов тах Ку РшО Маї о Вей) АВОр ошеє вдо су шах пе спе осли ту
Я аг чад
ВЖЕ Муд іх Тк Заї дзрогпув бех Ага ткІ оо Бів шуу Айй о Уще шле за 5 зва ше Су Бех УВі Меї нів біо Ак ред ніз ден Міз тТух тех сій дов
ТЗ ау 475 жо с ху Х их жо ІНН 2 еко тд о шедо фе дв Бе Ім МУЗ УЩІ аву
ФизОя В я як, ап «дю 407 «ж шк ШНЕК ел пев тим р ле вили «13» штучна послідовна
Сена нут ан ери ет шли СУСИЛЕЛиИ ЗНА доме трУКНнія «Ат т
СЯ і йо лю кіл ли и. докт кими Ед домо А. йди Бл БИ цу гр тв оУуУВ ї пів маї ЖЕ сій БІповмів ес Уді бек пів ВВА Бо сдоу м Тв о Ууці гі цк « я 1 З М 15 о й до сх т с г дя ша тю М ду Ли уу Паулу ту зу Тія Так обую пдеш о іу век ес век бі БЕУ Ту С біУ ТЕ Ту СІВ
Ш у и лоту ли У пая З
МУ ж бла олив Чет Бура Біо дак Аізв Бра ущі жа лих тІішопоирюої ; не Аз вій опи ел мс сі само тут БИ Улнек схо зажих ЛліФоО Ух ов 1 зх, з 5
Ти Дж бгое Ше деп бе ко ба дет шрна сек р був уд шив Я пу от г Шет АДви ї1з Еко вах Ак Бе шек бі шеш у У 7 й пок. пи кві в ще що У -. - з з тк поло
І їй Ї пу ладі ЧЕ тла ставу ти ба) сла Віа йде Ав ля А
Ше Тс обіа дак леву ЗБ фле та слух бе3 ба Вів Ав Алею лю хе 55 ти ту о дея - 2 пік Шар бі дае пе лах Ту лк ти дек її рае мі ЖУК Му шо юаАмМОоЗИ бхх ді ло зе х ПЕ Оу МОЗ ех у Не 55 ге ув кре ОО жо ї г зх ій І г. кри ил «рук о Ердєм А жую Жеує МУ пад АВ ЮЛ зи Таро пріо Тиду М гу ВІ Ж М по ша шах ша ЛУ ше іх Бу так жах Себзотье ді Теб ол м МАМО ше к ї
Й Й я. зо
А ах Не с дещо жд дну вк пк ух Бі Шекко йет фл ре шля Мо ак Ми во ві ша ак шум сам ов бу Бех ер сом зуу лу су Шви Мей Ада ді 35 їх яв їз 55
Мох ни о . ет зехо дім м ато пеп ші тврЕ што діт щі від Тдму Чех їез вдо зі век Зі му ку бе сій ЛЬ Бе сту БвІУ дія Те ех
ЕСЕ 1-55 вай т, БУЛО ем трашо долу бак їі хм ра ко вва ших бхзро Не дощтр о Млзт 1 оту МВА сСух ев о АЇВ деко луУ Впе Теж Ер шех дж о впе АБИ мес сі
Щ й че шток тд 145 155 155 Ес і ов м дю пе пух тя тях лову 5 Бе ча Аїд лою с
ТЕ оУДІ АХ ОЗІіЯ Вів обо су Чл о еуу жим ма ле Ві Мід мі Я
Ії пиц вель ТВ
НЕ КО
У Ки сл - долею се хи ТИ кла ща Мщі пл А дет Кох
ТЕХ БЕК ОосібУ АБ ШЕФ АТБ ОСІ ТУ ІМ вка дів Уі сьпосіу Ал АТ 130 155 Її х виш ше нн не нн НЕ КН їумє Хор
ТЕ їз ЕІ МХуЯ дао мих бі Сів Бек жйх Ха йжо жо за фе Аз п даю ве с і ях се з ен т Ба шщ тт 1 й до тож Вк Що в ті вп оАооя лі: дав оТтТнт ау тів тя біде б Вів тех Ва МІ
Апай о їва вра іа сб одер о тпс оку бів тує РішносСУув АТ ОДУ Її чт як Я хо аа, КК . - діу чЗви пур бив Ту бод бі Мі сплую Від біс тав Євр бат Я їх» Яр зЗіУ Еш сіб МЕ ти бобу УА ух ів зу тах шев Ю яр ши 230 Я шко и ї з ІЗ т щи оз то то жити 1 т по хї гарячі рр Іще Де ше Шев мує Тищр во Ва віх ТЕш ху Нівоба У тТвл осі Уа Ті Уді Беж шШЕЕ пек без дорого
У пи що о ка є. ек й Кв) йо х т ща Ні ко їх Меч кі стзищ ен ТІ пк руля їв о йехї Беж Кяроїух Тех Бів ТвЕ ух Во БЕоссув Ви дія Бус дол мох
ЗО моз Кеш ї ї ай п Їй дат о Млаї Фр Те) Баш Бо бли? бу вкш ОО Тув Да
Тай ту ї ОКУ то ЩЕ оп ТЛ ж шЕЬшК КД ой ДИ У КО МАЛОЮ зай аж ам кум яв мою УМ МЕМ ДТ ївкя У
БК ср поко, «ою как Ож КВ, ре х ї ті пет Дт ті о Брт ШЛл бв тр сит мМвоі Мал Ма Алпх
ТвЕ Теж МЕР тів пев де оті о Бко ШОм о ва ТБ бук Уві Маї Мал Ат нок тя тр ту СНУ те що сх е рр дО сто Се боху; божі Стаж ХА Вот их
Сея ро тяж щі свою С та ді оте тре ву ж У, У: ФУшм ху чаї век ніш Зі Варва сій УдДІ Було виє вал КЕ Ух певну
ЗЛО ЗО Зло БЕ х кл зи ще 2 пл Туя бита то ви, Же КУТІ пут лі тб Ват
Уч а Уві НіЗз о Ашв Ай Мувстлх БЕ БО вІЗ ом о шоля шАЛЬ КУХОВАЕВ
І Сян Ко 5 Я Зх скки хх го нио шт пр ПЕ б'ю ких хр рони пошті Мом хг ТЕ ЧЕНО поч пачка бек отпх тТУХ йбаЯ з а ве МВ бегф жЖпх Уді Се БіЗсОЗзів Ав Ти тий зодову листу
Б жо КК тал міхує МУ ЖІ я пу пе Куди юр СТожешо дО сі йод таке 01 поише Дуях іпш:єла3 вва ші Зі са ТС Був бу ру Уві бек Ана Буш одія реа ко
ВУ яко
ЗТ су ати Тра КУТ Таз пихи сбкаси Толі СЛ щу тятиву Ло Тих стою 1
Вів обко Дію сій Бу чБа фе ел дує ія був ші бля бу бачу сіла пеки шині КН
З во; и тхни Иж у КОВО пк спрею р топи Зуту дю даит по Тая Ж одмт: лнеу де от хо осав о Уаф тує ТВЕ ев оби Буше шеє бар Ав ша ее ЖАХ Пуловжла
БСК ем 5 УЗ) п г Кен Я Мотя тру кю птюизх т. ВАН Кх. ил кох ТКА пе Міка Тюпгх: Лу іп ді ше ей ТТ ше поем оУді їли су ББеб сур о Бет ощех Ав 0 и її кла слі иураті пу, пт бук Мп й т ТЛ ож. тки УТ Диня ро, стає божих пе та сУвА СІЮ ТЕ ДИ Зак овам сет м вхо пе АЗИ Али ЖУК БМ ТЕ
Я до Є, дах
Яй5о їй 430
Пер бач ген, кн Муза Дому щи. щевазр хх дк Ши Лу: сих що Пе
ЗМК жд жо мі УВІ Ді ою УМО У ех ск ПФ се КУ Юо в вух у ЕН ай тдер сток Ма бою тус шар о депо тру и що лів щіхя довж ПУТ бі цер сти
Ме Ам же ЖЕК МмУут ж УДО Ки воль ау ша ис ши У оц ОО, З. ку
Ка ки ж
Сех злої М ді ле тиша Кралюк ЛЯ я ву пк М я Тов. дю Ти
Пех Мві Ме пів о офи діла Бей Ніно Ащронла УК вп ооа лову ему ЛІЖКА
Я та А СА беж їв Мах кис Бе ИИВО т
Ве «гіпо» 58 дих, Се ші я ен жк «ши БО К сплю Мп ич ноя о пер по си «1 Шу чня йпоешроОвні сть «ИЙ пис щож Фіріптеитнях в шоміІСтТУуюИ Й демо АМОША вБОКСТОУКЦИЯ «чо Ух
Али СУМУ МУрУу Вр й АЛ мили и ЛЕАОЮ ик АЛ су ус туя, Кк и Кал луд
Алжю хвІ Та сій Бго вів Бес Уві век вла ща БІО ЗУ ау ТПУ тяж З іх Но «у що бо фу фрлдж ик спмшеюи бу яр боти ру бтджих шр зм о Ех лит СУ оо спа АжВроовЕ Ук ум Кугр о їжу ЖЕш Бук салют п ра хх 5 п «о У
Тая ит Уж їх шия фл би и З АХ Ряд от Аощу сфоєтту пох му ек ЕЕ: ОБУ Бех Ай Ба УА Ле ВЕ зл Кіш УК хвроАдЛЮю А ЗуУул
У Ай ак
Вч іх брюк му м зр ІЗ рак Шу лок лішуює Ми сир ку ГЕО сек АБ Ті Бу Бек ве Ера Бек осі ех муз сек у ше сг ця що - ЗЕ БО тури бари тимі Тв те тв долу тУдлі сі мій дет Де Ср Алло;
ТЕО Оу жпх Бей Тих тів тво бпіїу Ухі сій іа я Ав о ских Аїх уд по а ЗЕ що біди Ша піші ду Кв жав А жеую Ма тя ху А то ву; сля ОЛОр гук Ве сук О1у Ав Ащро Бий вед сук УА Аїв Хі Ве Ум Аа
Що Б За ті т Ст Жодних, РМ даю фор рю я жу Зрри Аоийр ду скуті Я тя я іш тв тис овей ТТ УвЕ Мей о суу са шек сек оАка бек бер щу ІУ хай їО05 іо тпеджослла ше ек осі бірж сіб бу Ве Мет Віа АГВ о ЧВІ тв Ве Аве 115 155 Ти ях, Ол трюк тв Сиру тої р. Мт сет пр жАО Ж ХХ ЩО стек из от. хи піз беж БІЙ ЗРО су Фей біта бдІ ко сі ЗУ Аїв ем ек реп Мі та я - а
Зх Зк х кох аг лам АЛ кшко ді вка Чак Бех ст пк Яхвк дл йгумо ут гав Іл ув пУув Вів Бек озіу Бе Так Бце деп обек Ук Ава Мех боту тТКробвї 1 ї С еще п 145 15 МОБ їБИ вже ит я в вон кт ит їх ша бл: ПНЯ их гер Од піку тд тку т ду вхо Зап о АкВО кис Зм Був їх дей шо па маш АІ1 СО мок УК пдуц ме ще,
Ах ВТО ЕК я ше Тюрго дов Жду ЖЕ ви ств стік тії дл дова до ж тк п
Ма ше опіу лев плен сій тТвпкоїАХх тує сі ін Ав Зах пос АКЯ ва ТАЖ т хну 155 М з по нн я я уд полу Ко пік и у ем Ж ун т со НН від бе дТ1єе Бех АКка Аз Ажровіу ств дек бвх Маї АМФ ле У бе
Ха зи деподея тиці да дід сти дар отву шу бю трує Вне гав о дів пив вик
Яви ой ії Ах Аза с дав іїУ ЛЬ тує Бе се дій Був осв тва пк, сг б'ю ут пути мятю єю лою ТІ о ую тм луд. дфлаш ЧО спяео 1 що с одоштя се віз вів У ска Б Азїж під де: де дя Як тТУхК ті ін дер БЕ й а 35 а пожежу т ки щи пк ку т Су йшли дк То їла с дат ків те Бім Мі м яко Ууда Ява Уви Бе ех ок Та жах с ЯлУХ дат: Вже ви Берт дик дав ув так оніяв ТЕ Су РІжо ве бух вує тд ит тп и текх ших ЕК я тхм:х Вл тора: тої пара уУЮАТ УЄеех шиу ої ур ту тоищи ФУМАЮ ЩУКИ; Мей тож м ДЕ
Ехо осо беч Бе зі Бім БЕб ше ОЧАМ Бе ї-ш Бе Бк о БІсо у РКО ут за кер, обях о хе лосжжє вок Ср Тео Фа ложу бодеає бур рю пе пута схил тре сечу ся жк ім ію ЗЛО АД Мк для БЕК ОйЛИЄ би освух см ВОНИ СМ су Ух ія аг малу Зщй хи луг ЕЛ умо Я кю фл дугу Муз уч зи ра слу лож. ХЮфих Лодух Момуя стю ут ех а мк бек Міз 5 Ав бохо сі» б Бош о ВНе Ави тТкротук ува. ля, тоух Ук й
ЗМО шо я шо пл ЛЕ сл Си а нен А НЯ -к пою Тони Жудеря доню КМ пи
Авдо» ЩіУ Мвзі пі щі пі да іш БУ ТИ Був БО Ас ад шив ох жи 335 285 тлу бух пе лужне А КІ ИН оси аю торі ви ХЕ ущо Лля є р ч тую вза о Вех ТЕ Тег оАкКа Мак Ж» Чег бАЛ їжи) ТВе уза зе Мій щи зий же З их за Зах Ах
Дату ск) тиці Войти (тла біжу» Тим блю тою ЧУ вроди дн Ве
Ав ТЕб іні ВБзц щі був те БПуш лу ПУ УВУ Берони БУВ А
Зк З Б тов авт у зу ти Ли нс не о нен НН НІ А Ко ша КЕ ВІВ рт Мод Ір Ти ле ще УВО ОВів См яна 1ть Вт
КВ; АТ Во
Ар же о ши 1 в прак т у пато роту їни сі дов вояж тод рах ах за Ето лій УЗ ЖУуп ЩИХ бе БО РІО пеХх АХа Аше ОМ Деу Тл
БІ в ЗБ яп тик Для я ду Фо иа р сут С др ил тля ут тям бохо ря у дя пев дя Ой ді жк без ТвЕ Сухе о уща пгт ші бе тех вхо спе рен С 15
Дол то т У пуб пит ті У одіту ія п риса НО пох дт хх ях ж ват олів вів Маїії дбав о ткросій бек Ан сім вій Кто щі Аля йят ТУХ лат долу. йо
ЧЕ Яд аск тодуєю тАМУ ре пью ЖК шШкту лика ся суки склих де КЛ лу дути: ЖЖ р. ями пу лег тв Боб вКо УвВл бен АБ оМех дат блю Бех ЕФ ОКМє пед бух «друє южи тій бйіемо ММ де тот зу у ий притч Же, кл кА г дих ешк слу зима мк оза Бр ух ок сш ою ло мой у лУшЛрожеКЬ ре о ракет Ада о БНКие, зо тд ля і Хо сля щі 343. ДЛ Жуод Ті шоу ТІ пу мо ЛО Ту Клулд перосуя пет Уді Мет Ніж Іл дув Їїсні Нів Аа Нав о срмвоОКВЕ 015 Бут х КО тр, дай реко ж ау що шт сло їду буда шу др лю жи ху дек озила дж Бен обеш вно сФаш имя май зр
Я
«1 жа не Иие ИЧН Ко -пії- ЗО позах вини кеди БІЛОК ши1х Ну ослабла хЕепй и ми учи ДОД хи
Ар фойє джему тнтчіиті й чит ме щшивтТетизЗзна клвалрукцяя «ап 5 р шин но НУ фло а на В НЕ Флеш пАЛхи Нут хр хз о У Мр Бал по Ас ше Ха опашЖ Мт жа Кай шжаУ пам ОКИиХОмле ї 5 їй 15
Жах Тло п я дат Ук о Жде кави тую юю жим УТ Лук их У. й ит
ПУЩІ Іо бошю м км ЕУЕНЮ леви оп' МК А МХ І Хром У па и лу й
І Х коня Ах тот дир уж ої дяк віщо довгу до тр тоди. ЖЛлу тчлюво пр йому дя тля уз лет бе бі пет дія г Уа ЩИикК пепа Бі ТУБ АЗродни Ал уз 35 «а ах же ви Нв на у А ЯК пе и йони пи УА тіж скла ик их дищф ско ше БТу Хі Ето Шех Авп о БНо ше бвгУ вк меш бек ТУ БЕХ за Бе КЕЙ
Тк одижв ТИЇ зи Топи ої жм осіу УЗ спо АіЇз зо Азрозм Ат ові то те що
ТЕХ ек Су ЗУуУ Ав Сім Ав о Ави пеї тек Уа бі ті ЕБпЕеоблу Ага в5 зо 5
Зім їни отак дей Те о Увь бен ум бів обер йдем Ак; без смак биті ФІ
НЕ 105 115 піч ту ех бек біо яту пі біш Чеб Мет ліз Ат жа Жах Тнву ло 115 150 155 піз веж бі БІ бу Бей ост ла ого бі б1Уу вт беб мет Без маї пк їх ї55
Сух пуб дів лек бі бе Жах зе шеб Бек тух Алла Мет ОБУ фев а
Те 159 из МБО хобі Аза Вис Аве о Буз ум аимьм вро» Фа ра БМ ка ред ТК жу сеї дав Дід пі їни шею ТНК ТВкх Тух сіу діа Вів МВі шал? обіх ї8О 185 150 дху віз тах 1і8 бех Ва бероднев ПУ Сіп шех ТНї Уві Від Тез сів те по зх ач о вшІ Аті жом ої Але сш АЗІЇ ТАКО Уу зів Тур Бе су тні Ти й щі5 йкй
Зенкодія біУ бБІіу був Шек длроїСух Авпопув Квроваіа тух тів Ва Ахо
ІЕЕ в да ЕВ
Шек ллє бліх вів тросу нан осюу Теж лу мал же Уві беє дах Бех
То 23 ях
Тв вад вкО мут ях Бек Атр фун тк Чі тру сук хо БЕ буд БК вія ЖЕО сі бедовми мо пІЖ рЕо Бек ої Бі пемч ЕНе ве вхо фу їх ща яв рах» їй лу ТЛК їме. МЕ бле бех би три Бже бів Уві те Су ЗА ви ах 0
УВГ Уві ве мі ес Пів шіб дер овжЕО сі УЗ) СУ РП да фр» ОотТУух 5 зо 315 зла
Уі дви сту Уві біб Укі пів сдав о вів ПУ ТИХ пу БІО вра шій Яру
БО 230 375 сів Тут дви паекотТих тТух Ах чай ді ши в пен ТИХ Ма ре із зай З ков
Мі вв хр Бем дв сім Буд сій т БУВ осСув БУз Узі оБеб дай їх лій ла вКОо дій БІ її іш гу ТЕ тів ше Гу да ЗУ ІМ СИ 1 ЗУ БА
Боз'вко 01 БЕФоів ув Тут ЖАК Ге бкО РЕш бек оо АВЕО ЛІ Тов)
ЗЕ ЗО 355 о
Тих ув о Али: Зів Чаї ВЗ бей Тв бух цез ухі бу БІУ ВВе тую вк
Я За ах пдет вас їв Аза Уві піп о форопюж осек дай ку бій РО СО Айд лай їх чих Ж
Тукогуд лю ЖвкЕ тез Бюшу Уві їз Аво беж йзЗо бід ек Же не БМец ах аа а
ТУЮ ЕЕ уше о зен) лах Узї дар уж зах ка ско сЗтІвсопій пу Ану МА ї5О ї5и 5
Те бвк су жа ві Мав о нія сій ба без Міз Азв ов тує Лв Ов 4-8 я ру БЖ муз лет їі пек паб шах схе шу удо лю ча5 зви
«Ов що «ее ап «йди ВЕНОЕ ту С: фтадмацв о гумі сет вмі ці кЕІіг Штучна посвідсвнісять чи ав и ЕН НИ шушят ти МУ МАЛЕ СИ ЩЕ Мометп ши Нля ой руль А «ОМ о
ЩІ тео ча ж Му деку дл фуд ЗІ шує Ж Аж Ти ях кг чере вда Уша ЗК ЗІ ЕКО йо Зеб ощіА ШЕ ія о бшй бед су вач упо
Х Но хи о зоуже Ск бр Кіхот жилу п Живи их ря к жо ри ур ж склу ПА м тим ПО ЛЕО А В Яку ар лиш а КУ СКУ Х їх м ОАЕ ОАЕ ХК А "кі ВЖЕ Зй полки Ох Та бук ой Дію сфе п и т я Хоиу пжию ж Ар рве Тими
Був дід РІ О1Уу ех Аїа о Бхе Уді ве їжох ЖХіш УК дер ода й лив
ЖЕ С 5 дз фея ут они Те Вагу дук стрх зу ди у бю т шуніяю ЖК ду. пи
ДС пр їм. щу Те Бі шує щи різ дж літхл Що КИТ ожовЕТ СТ КУ у
Я жо сша жу 00 КК МК ть тов ойюжх ді У шАК Ам УНН спа я Е вві п по тптуєт ОВ Яру. стодия Тржі я УК пу УТ ке ікло ти йо йоду; дк, ОРІ Ода у
Тв ові ШИХ луєм. Жіб ле Же Сі Удо біл дів Ав одзю БІМ Аа м шщ т тим, пт о ЕД це по тус стуюу чт Тік Дер ті. од одую Шик сещм сти удо їУуїху т ях лити Б
Тут стук СУ ПІ Аа біз зв ОоМек Два тую Чі ОТУу 11з Ве слу Дів
За то 45
Псюю Ср отри Ж чн ди тов ОК тю ту ско ши ни ние НВ о чу ТЕЖ Же Льв рах Ул бе Єр У ТР ЕК: живо ід ле лежало у їжу дл к й
КУ іп5 Ах «ілу пилу тики жи ко п1хр ус рію Тк пихи Мемосвля А Ма тв Тоня Ва
ЗІМ Зам скелею оку ам о слу со пес Мел о Ана Аа УВА ЖАХ Бл) ло аНКЯ Ми так а ве Мія зЗіц Чек бу Бі ве бен осій отвж вжи бу ші Ат оба о яеу рей
У 15 Ай гиятя ст деко буря ВЕ ми ре доти де Зхжи офериї да пря пу ля су су жів Бек сту ББе твпорвАз Ававожнеє бук ше мех щіУу Тр У 145 з Що та ее ан нь их тТияки (За є чорутю пуху тк хе рн ЕК ху ж ри пу пи паро іо Во у М ж шу бжмх се БМК ХМ лОА їв сту й АФ ОККО ОХ
МУ ї7о її даси х жати дови НОжЖ о Жирує ЗИ ту ж реж ко ти Фк ЗА У АННИ ПАК ре
Від ліу пі Каж ТБжх шшх жИЕ ТЕ ТУК бли ІВ АТ Уві ави со ДІЯ щи дл тки
У ке не алу тр Ст ую доки ек бютщту обои ДИ я о ра ри й дою това КТ ую Тим
Ат ТЕ о ї1ів пер оду АвроАт Ку хів йвт ТБе Уві джа бе т нау
ТУ ІІ Ох йно щу бом ут Ар у14у бл рф ли 1 шо сраки Сб оду Аа тост пло ши йеУд ля й ВО См Авро дж зам БФ Ки вало да БУВ ув сл пах, ол т чюха дод ха від ліри дис рик ох Віз дим тую йддт вів ож її: Мін Ав ше пам ом у СЕ Їли жа Я ЕВ У ЮЕ жа о мвма ЕЕ ша н АВ ше и ва шщі5 шу тери стем ЩО и тихо уп ж Я яю дк сту мо и а ЗИ Ж тил виє олив Жоруух
ТВ АБО Аїа ТІВ Ру ніш І ТВХ осів З їі аб опех пех шеш Без
ТУдтУ ТО НЕ ща,
Дію ФУ Тихо дою пи Ду а ан на Не НН ШО На ННЯ дер обжо Буш пекодши Юр УЮ їЛл ІВ Три Су ла ЕЖОо бує рхо вів
Уч ау ср ши ша У
Ту Ім лемі будна біс бо Вей ет ді бБш бе бтиз Бо с Бро Туя Би
ВЕЖ сім Лу Бепосьу біУу Ра Шетст ЧА ре би Бін Рко Вко бух ту из туреиу тур пОБТУ ВИ яОлУ
Тости сфуюоду СплМу є Туш. Ву Ст Фа вже вах пету. та ДЕ р м сфрих щі Стр
Тра ВЕ Є бе МалОотіє зе бут ЖИиК ОБ шій Уаї тах бує ча Мі прибут ня Й ки, й ва ЗО
Ген ен ня ванн Ша ШК и М В Ж б'ю ден пр патух хр та1 Авп Узі бен чів см Алі го сю уві Му з дв ТЕ ту Ма1 р їж шк п
І Б Зо У ліку Тая: ла Ал ЦО СТА у брат до туш ОО СХ зво бен уд С пиття. я дз о сім я ій І вів Же АРТ Буд Лі будо віха вка обБіч ЗТ єв
З що хз сппяхто вжи ше рю тах дур лящ хе Ро сихи. Ла 1 тоди тік ол тиви і я щі
Кут ет спелошлае бул вом уп шег І їж) жи ма) їеч Нід о сувй дих рин зей
ДНО й ШИХ ду бару бує прє р тд доля спи сроджяю лук хе хлр оюдю от ен Кия
Ве жЕр а яп ому мул ось КЕ У ЕЕ о му юаХ лен Ах Ту Аз,
З яО 5 т ши. ки АТ щеня зи о а б пла юри дО сток хи дю роко інеті вКОо С А1ів Кз Її 010 Бу тво 118 бек уз ді БовоЗІіу ів о вго
Уа Ж на дітропл Вей ій мазі тою же То Бе буу пах й досту гу вір обФье
Ако ба ВЕО Сіп ЗІ ТУЮ ТП о Гзо Ба Бо Бех Аха Ар иї реа тик зла за та ап яю У ПУ аю то шт хо ка спе Тиша рію скит ліц тео тлу ХУ пвх ле спите пе вва сь Мад бжо їн жпколУув рем Уві бу І риє тую БЕ БЕ
Я 415 15 на нн Ко ок НН Нв НН НН ННЦ А ту й о шр оу ппбакх туш а БВ. Ж А їЮ утро бух яна А У у пл Ес ось вп АВ ОМ хо ще ся тоутщо пр жири дян, Мк хи сову Сов суду о досекко хі ми о «ліка Хуфреу МН с Тережк ян пу тих тьІ Кт ст» ді беп ово век АЮ Бім бек Бе влп-зо бе о алу кої ке
А як Ж сту опбдш сбем СКЗ ЗА У му іме си од сржу Ям и Со во дув Фе
Бнх шо бу їх Ах з вуз с ве: ХО ТЕ БІВ Ів 5ІУу жа УВІ Ве оп я щи: Я хх лю Я Яні: он б'ю їй з др п тт ТО де дошує Брі до приз жж рух ую Тих
Чак щу вею аз мат нів гу Мат Бен нада дво Бош бук ЖАХ АТ СьМЕ се ати ап ат ее их кв; чо бен о лет шех ше Бех Бреобпют фуд ще а «ше а чиїй У шля то алу зи тк жид МАМА вк лу ММ ті пи лиш ик ши ММ учщіІю пес вшОВЕІ сь
КИТ кан НН чидоти сш рети ча КшНстОкНия пт я «ап щі пиво ля дю і сумо СИИлояю му фуаих ди РР мо стоиатя бруси емо рун Ел ях са лих Уві Вемосрух сів Шес Бус Але Чвх Вей Бек оУаї Жех вхо 01 ; 5 іб т пдв вка та світу Тіх бут ск риє АГ о вка ст Га іще шив ока Ві ща оїші йшеї Сущо даль хів шле бля ЧУ УІ жу Бек сг лк пос за п Б БЖ тих СДЛОГ пу А ою ди КИ Я тик оратиу ил Й ряски лм ти авік Тл іба Ра тб Мід бий 01 Був вро У 16 вів Ко АК ем Течу Ту зх, й В «паж спо сю шо код, ому доти. тек стул ті кр фреу. др БЖ рр их
Ми ЕВ Із тв дав од пошу тк бі фе ше дво Ара вп Бех: З ія пе пк ді
ЗО а 5 шле ДИТЬ пиши як Лиюж спе риє пох току ну. Ж бр ду ту тлом Вр
Фей о пьу веж Му тих дер опе дах о Ббеб Сл Кіш Бей ех сс ба ах ле, «кг - сх
БУ о ме: З дл: моги ав ЩО тата бує гбуттшо п х с кн р НН НЯ м ша вою сет два Уві тоб о тТук бу тів ів оТУЮ Теш ту ткр о Би» ро
Шо Зо Зх пишу сдовскх У ррр. х Ум рих У ля рю хущи лидеї ЖК Ж ти ме жк ам рр опт еут ех
Тук ов Вір Бі сіУу су ЇВ Кт Ущі сбисх Ті фуд обі іл ше шк ха зако й
Ммю То щі дише гканіію др й р я хх сиди и жду ду уюту р жу жує С оашу За З де чем ще пі уУу си іс се ле пре пах сту ап жук Луджу М
Бллц| ної тт ру ну ССьхж спа ло хе мА у жу схку сту спа жу Ул
М 125 іже дк Та у г Фири ай их фу КН ди ти моя ст кю г и ує они зів їни УМ ска ше би же ім Уві Уві ВЕУ ка о У БІ Бек бе та Ух в
То рій ї ліву ут РО у Но о пт коро зи т г Ї пл тал Т ї ПАНИ дхд пексвек ств Аішв Вів Ве ОсІУ вна Ва Бре пес бек ту пів Мет
Як з вда Ки и
Мав ЗВО ї5 МЕ
БО хи пн КТ Вк ух М КИ ТИ ожи жу Ка як ФеідиРх Дт ша ТЕвоВЗі АтЯ ів Аїд бо суу ід о шЕм пе 51 тТероуні ет втз 155 уто 155 я Жир дупи ах йурля фл, 13 рок оду плей Ко 1 би ЗЕ хуя оре ам в хиат фу снуМ СМ о ша ую ле су ва ва мя УМ УМ о ї У
ТУ пе ап ее, т х5 о
Ху хви ях ІНШИХ ших рин по Тоха ха сито Га лосету Ж, ле Хор Лк рух зн т ха се Та Тіє Чег Аж о йбвроАне ша (ге шрот жх 0ьем Уго Гнр пів де з-а іє
АЛ ШИ й
Жди. доски Лоу Ср ДВ дроту оту СВ 1 о ХА ех тки кує у жук
МЕ АЙ ет ем ВЗ йо сСай вБшротих ла УВА ССУХ ТУух буюш вл вух з лк ско п емо жо, пер. Аопує бер дк) біт» А ду ббххшу меж, пут стель хіх доб те шо тує лиш Же дам ше БП Елое Аво ТУЖ барв ТУ лелі ША Але бе пже У женх за ше шт дя ше зло пром ЯКО Са ди сидр роді Ку хи Ст лу до Сошрх родах паж Щі
Ух). лих Чаї безе пек о вЗек Бей Аз БЕ їж шеж Бак обер бух томів тав 250 пев лм ж стю Же рт бр Вир вл биту йлію твер отамі т рух 31 ти кує ля тих ще жо вБЕО Ста Ру бів о бр сій без бей зі су ко ве Уві седт пе зи
У Кат шов,
ТуУкних сухі собі Же Юа Тло ЗктУ ду щоахж; Срвру сткді фєук їі бух фору ях
Тім сим важ Бу о рх Туя бро Бущолтю АЖ бЕнІ Мей Бтє бек ом те й ши 25 ту иа Я про учи зр хйт я щем ХЕ Статус ИЙ 1; о сйомух фечих Ех
Бхссла уд тТук Сук ща УВУ Мої ву ві ЖЕ НЕ Но БЕ ШИс су
Я 55 запо хх тяж ХХ В ки т ту ли сдожру зи ху зу ха хи ДЯ са ром ти чаї Шу Бе йо Тер Тут Уа» Вир ощіу Учі бів Маї і дя Аїв Бух
ЗВ ЗІВ ЗК КК ти тив кут дкй сі сла; тів тю дав ваКкотви ба дес ді А пЕлу т о БУуЗ ЕЖО КкЯ З а пп тУук АВ Сех ТАХ ХО ЛКК ях кг Ех йди Зо З з Жар вн роти Во лі ов тою Сиджу фіз жи Урі плюси ча печу ль дві їм Віз пава Адм бюро бе АзЗзло су лу уп тує Був баг УМ м
ЯК. Ах КО тмятт тук дво кум Мат сума АЛ жі: Тони СА лу лу о мукть таж Кв є рю, був буд жі ЄвЕ одДеп Був Ада Меса щі БЕКО іш об ув Кс Ще
ДЕИх аа же
Фе ох АЛ т дя кю си же Фати и й кю др пла їз Тир ох мож щшек БУВ Або дух О1У са ре рр біб Бк са ві Жуготих ле Бо 37 ЗЛУ ви туге бум паче пози їі; теці Кук фут бою СКЛО Я жд Ж їж ТИ Трую й щі
ІС БК АкКчЧ АЮ ОМ о Бе ФК Бут ви б алое лим ЖК оо х ТаБу
ЗЕ 9 Ж су хо пови Ми ДУХ можн нс На НН НН НН осн нн ШИ Сех сват,
Уві Буг БІУ РБМиЕ Тут рзху Шек о дДвзо ІТ Аїмв Уві і ТЕрояівй Ше деп яка с МУ ії лах жи бро ім Жде тру тра рю труд Же бору ат отож Френк, ду шу шо вхо Змі ана ви бук Беж ЖЕ Тра о гбжо ЖИ УВІ ца Аж Бех ра зи 43о пошу ТИЛ се хи Сб сво бо Чбяжк Мики Жозищо Сто по на нн я нн Не НН ушу сю м Бе ЕФ млря Бе М ода козу зе о го»Е УЗаМ яшма ти АМИ ах ша Ах
Литви щі біх дек да бури; ух фл т дн ДИсУЮ ЗЕ я та дог тд
Те би повій пі дав зда пе Бек Суд ше Мні Ме Мі с АЛ Тим
Бо
Я я сб ДЯ о Лихвио Ме ож ду жо Я рух шко Жим: бар ді му хи Ж хе ків вало вже дк та бій Був ве ем шк Фей БФ Бисбау уд З а аль ДЯ, жона ах Ки чн їЕ ти шу ще лі ВО пр ни ди тя, «Ве ШАЛОК шт хо бе ви КН т Яра, «Й Штучна подано
СА ря
Хоккей т ОУГУРІЗІ УЗ НО КЛОУН Я ро тиж ша
І: по нена а чин а Ж шию аг йо лу льох тр жу і, Оу и с бнух У - шим осв УВО. Бей бі Си шт кс Аів бик бе о бех Мелошаае же іс ї КІ їо 15 ій ака Діщцо ті лип дез без дров дет йівр тн о Уудто біс спав
За свка ві Тих ей бе Су Аж Аз обек спа ЖК Уві зі бек Був за дл зо то древа лому 4 п уЄ р а ог руту фр й що портт шут ства трду їж АХ люшф о Біб жи сіцопую Буро Щіу Пій віщо вро Ар Тим бат те
ІВ 30 ке зр и у поую дою оч ЩО Мід є я ру лу пошу дати ЛУВ, Яру ЛЕ гГжк АвО ойіва сл деп Аря Але фі у лі пек АН Ака ге шах туу
БИ Ж ки
Цех сода і ть АзроБня ст бе саке о їі1єе бек ет сілемо Тв т ах то Ще шо тії ху шиеуує й Ро бялу бує стаущо юр Й «бджолу сгпктує пери и дае зі ово ех вів МЕ лук ТУЮ ЩШУуд шій обі тТУК тує тиж же ЕКеОВКО я що 5
Тк кг се паю жалю їх ви тхіш зад лі. Тло боря (ді ТВ док ше
Сшх Ж СКП З Му зу ау пошу о Уйі м ДЕ ЗУ ША АЛ СМ
Ка як я що 105 ТО и Тиск пдв мух й ки КУ ух их ки жи лк уза пере їх ки дош Кт йха Веї ек оБіу ЗВУ бу пу ще; щеї озУ о шІіУ б1У Беє йпвроуці тій ние їі сЗапоїна Уа ІЧ бек сьо ім зву ді ді йкш Боб зву у бек Бе їх ї5х 15 па дез дек був іш іш шекосіу вна одел Бе пек бе тує Аа ом
КЯх ї5п 155 То ва кю Чад о Аха бів АЛЬ вхо отв З п м шец шів о ТІроуві яЖег вхо
МОХ ту Оу ті де) БЕБІ БЗІУ БЕ і ФУ сТькх два ТУух Вій БІіч ВБеЕх УВІ Бош Ту їв тав ха які це ТЕ Ті шеї Аку вс АВй Бек бін дай ТІ їєцд ТУЮ є іх то ОО Ол
Шеб вав ех жец Ах сл АЗОо Тв оба Мат тую Тух був Ал МЕ
НЕ й ший пі гух окр ТЕ Ан ех ЕНе бле одер тує Тр са тей ру жах ме я п дію з-1 тва Узі бего бе: Шеї оц дЕт Бо бух Бево бек одеропує ТВгонія 245 во ви тве Сув о Бхо Вко Суз БО Аа БЕск лм обу По БІ БІУ Бо ву Уа я Б 27
Біне та Бае РЕжо Ботз їУуз БЕК Буш Ащи ТвВх о пей Меб 119 Бек Яка Та да ва Зх їх іх уз отТак су. У оУди УДО АЗромай бек Ніз пблі Але вт ху ша ж БУВ хві пуп ЕЛ ща тТХхр ЖУК Май да сіУу Уда бе УВУ піз вет о воя м
ЗО З 5 Зло
ТНК їм вто йху зуп сій Бій тує вав ошЕЕ ТвЕ ТУК Аж Уві Уві бак
Меї їжі їпат Маї ев Міш сля дав с фкр їжа ва Біг оБея щі оту Був 340 Б вже шив пт Уві век вим пуд дла зем вус Аа БІ діє іч ігуй ЛК діл до Ж З
Зекобуз діа вуду пі усе хрер су Бре си Уві тую КН пом Кто
БІ и; ЗО
Бге сну йки бу й фа Жве бух Аввостюй Мало Бак обей ТЕ будо їн)
Бе зви 85 я
Уві му оду вд ОТУХ Ба шек лев гм Міда Мали аа теролід шШетовей
ДУ 10 се
Зі Вій о ій дл ва ТУК пух ТВО тв ото ехо Уві у дев ше
Яхо зх Ук вх и Бек БВє Спа БбейотТує ах Бе пеа ТвЕ о УЗі АЖ Буш шеш Агу не а ча тквотльа О1п Зі вай УВІ Бае беюд ууа бек ма Мей Біт сім іш бе яд щ5х Ще ніз о вдзоа нія ТмЕ ТБ сій Був шеш Те; Бек бви Бер о Рко 01Уу Буд зл я аа фі що «ліпо вх «й Я київ ВІЛОШЕ «ВМ КШптужня поплідовність «а «сайт Синтетична констрУукихя щи»
Зі Тих У деа Тикостьв БІ Бро вла ТЕ Ппез йе Уа обВев ло пі ї З їо ТЯ піз ВЕ Він тп цем о бес Су АжЯ Аїв бек сів ТЕ жі б Бех цуй ск 30 їжа Вів ТЕО ів бів У пух Ба» (ПУ бі Ав о ко дуг оте Гена ТІ
ЗУ ее ї5
Фут бшю МАіз Тк дат й Аі тк піУу її» Бу Дар обка бе осв о оїх 50 вк Бо деко оліу шет БІУ Тпр АБ ББестних Тже Тра іє Бекошех бед сплю Твт 8 о 5 о зі вАво спех Аха ви ЖУг ТУК бух сів сів те тує БУХ ОЖ ЧО ЕХО ВКоО з о ЗЕ бук вич ів піу ЗаУ азіб ЗБЕ Бу оУМаз паль Бі бує Зм он Безе бек о ах НО
Віфозшк ЕН Зіу щі бі бІіУу пек о)еЖк Ак біу Зі шіу ех Ав Уві
ХА 155 15 пай яр Уві спа дет у у ТУ Уві ві Ат ЕКО соту ОЗ ве Пе ха 135х 152
КхЯ без Чех су Аїе Аза БК сіуУ вДде Бех тва дає вах бе Аа мак 135 150 ї5 їща
Ази тво сві вхдосів Ав о Бхо біт у стусреп БТ тро Шев Ду 125 зо І
ТА оАВЦ їх ЗУ ле сій сте На Аз бук АВ СО бе Ущу удо й хви 155 їх хз те тах о тіє бех овАец Авройав о йшк сію Ар та луви ЖУК Тому БІВ
Ма ЗІБ дО
МепоАжши щеЄ фа діє вій ів дар'снЕ ді уді бух ТУух ую АХ ВВ хз 315 СБ спам стук блю Жгровеав бує бле бло даю Тек Жтр зі дема шАУ Ав бе п и шик па уві тьг Узі век сс дес ме йзоорко Буз ак дет дар Му тт нія
Я 255 МКУ;
Твгобув Бтб ро Суд со Ма РО бін їдкі Без Оу зім бро сша Уві ко пед та
ЕЛЄ ЇДИ БЧе Бе Бо БУХ о Бхо Пух аВрОТнК пПейобей тіє Жак Ас вх 5 ще дО ко сів сУві жи Се УувВь чаї Уві во УВ1і пек оНіз бій Же Бже Біл дай ха ла хі иа Бі Аза То ТУук бі дзрозіу Уч сім і Ні ди ді Би
З ЖІ ЗО
Так оїУщ БЕй о бжа а» сій сова ТУЮ Кнвошет Тк тур Ас УВУ УВА Бе 2 БЖ Зх
Чаї їв Тв маї Пец мів БІВ Авротуюд Ло дешеву Був о вій вух Буш х4о 45 Зо пух був уві ек дви Бу Ав с Кей о вЕо Во БКе ТІ сс пув ТЕ ті ке ЗЕ 5 дек обу вів Був о сіу Б1п БТ Втр ій БЕЗ ості Меї Ту бик єю Его
ВО Зх 38о вп ше БЕф Дрю сима ем о тТклолУЖ ВВ си хщл тк о мецостнЕ ух Здай з 330 З ОО
Маі ТУуд зшідн обме тек о Бто Зек Аді» іш о Біз уаї сій жур 5 ек Авт, дл 4 зї5 піт тій бхЄ Зі вен ода тує пу ЇВ Ти ро Бо Мал спец Алі зе що 5 хо
Ар осіу дек гл Ре Бей Жук Бех Биш ЇМ дик і две мук БшакоАко хв обзів осів ліуУ Ан о аї пла Вес о СУує веж чаї Ме снів соя Ал тив аку Я о нів вна Мія ЖУЮ Теж обі бма ес о бреи беж цей беї вже сіу Був чаї їщ5 47о ї15 80 «дію пе «1 ВО соди» ЩОЛОК «гів Штучна спослідавність шо ух «ша» синиетизЗноа МомшствУКНія сан пе іп тва. ме лемі Тл: бін обоз бо Аїва тТиб оїсм дв Мал ше БО пу ї т їи 1
Зій вка оАХМВ Тк їжм Загосуш о ври Алла їмах зв тяж Уві бу веж Га
Ка Ме Б пед дія ТСТктроБів жів Сов Ббеш Бк осозіу підп Від Бо Ак Тлмуі Бех її
Зк «п ау
ТУух Авт вра Бек одто вка Алла лНх соду іє Бо вт Ага шМме ше у
БІ 5 я. паж оду пек пі Тс Вар о вде тТигопемн жлжх те шек Бек пен жа ЛЕ 85 то та | вія іш Аве Бех Хів Уві ТУ Ту Се пів ота бю ТУЮ Тут ре Бкс КІш
Тк Ако Бпе о біу пу сі Твговує мя бій ле бує сі СІК Бах пе. що 105 548 дказ век пек біу і бі сів цех єї бі ві Біб пі Бек Ащрохаі їт 185 123 ва отеу Мат озіМм дек ру ЛІК Оу мав зді йо Бо сбу сій бак оБей 135 155 1
Ді їшМі пе СУБ Аїв Жів ше Ту Без ше ББео сер веж Тек Вів Мак х4У 15 ЕЕ 140
Авпоттр охаМ Вт п одіж во сту злам шу любпосю тТКроУві беховАкл
ТУ ТУ Шх
Іівз Ах дек озРУ ЗіУу 01У бі Бо йзротух йіносІіз Єеооуві Буд шу то 165 180
Аа їде стпх ті6є Бех дю ол лі ет бів Ая Лв їш тує бен опшуів хе дпа щи
Мет Ані шо Бей лижі Хід спам бю ТЕ Айова о мщі ЩУуК тех ду АЮ бул за мих, й 25 Й піп тук шо Тгройнви сау де Рн- о Азр о бук берозку пед осі Вів Бе
МАВ 2 паї зи
Уукі ТИЖ мВ певкодех шех шези вив бо пу дет бек о Арромує ЖТНгОВУЗ тв шен рус Бо су Вко Ал Кро 3 ви пе о біу 015 тс бер
У ЯЗ я Та рів де ба Бе Бко їмо Бог їла АЩО Ли Бе оМмес їі Беб до вх й ВИ зх
РО ме Уа теж Сувз чаї ві Зв Ав ді Бех мія ою даю Же (МА та ШОУ Зо та уд овОе вай тв Тух ді вжЖо злу У Зла Уві ів Ав діа рух
Бе Зо ЗТ За твх пу вхо Ако бів віз ЗІ Ту; вза век о тбвх ТУ Вк о Ущі Мі Шек
: теки яз
У 5 ПОД
ЩІ ; -е. -ї4 з тут т яд ел т тре ПЕ пої пі тлу сі Тор ту пЕі бла ри ді тям із піп во осей дви БІіУ БУуч сія КЕ о гув щі пе; ожве Уді рем нів осли в т Ж БУуя зкя я пад ха ді ха Я
Не що : подо тех рус М о шу та рома тиви тло ся пи Аа демо ди ли Ага м Біо АЛ дО вору тво Бу тв ТТ пЕже пУв ві сек айви Бу вів іш Бус сАЇ ОО зд -М у я: Х маше ут дит
ХУМх п со
М ост. т ую з т ст па фо ду ша: Бо пів обзор Жву тема Бус пе пу одів упо бі и Ко свое шодо во са ові Бук ву Фу шт оц За
БЕЖ ОТ . ; ка ге тва стлущо доти ТА ча бат тдмІі СКУ о Там
Зо ВЕштї Ва Аз си бе жне бух депо Уві бек сей ж шу
Іо БЕХ вка АЗІ . у що пог р ап всяк зо КБ хв
ЕТ шп Б Що ши ія ее Тек БЕО дшЖ дн її Мій Хаз ст ТЕЗ пл век оАнВ жа шпуш же Пе Туї БЕ ВЕшк де ті іа ущі сі ткровай
ТМ му зе ха ті ; п
ПН АЛ АЛЕ хх я щи й що х ту 1 з што жк дж Чак бра рт Ма На де пт зам спало вто Бій Аавоасдиє: Ту буд ТлкоТжАХх БЕЗ вхо Узі без Аве ха М Ул жагу АМОАУВ У і ТА да а ав ТАК, То хо дит й ; Е х с ма о їябха Ж у дер ув ше КУ дар озі Ве ВІ тве б» Ту Беж Був бебх тро УдЕ дер оОУу ше ДАХУ
Авооіу ше ре бе фа бус беж руб а г х й й Ук БЕК КУ
Ух КЕН Ко п - «Ал п. -уї. ж би ї пЕдод ЗМУ Ан Уві Бпш о бел о суд ет Уві Меб Ніж бід ода ех тжр Ей іп Оу дДни Уді Біш бат осбуш беж ді й нн ; ше 5 Ей я Юля . с є Еш шШет бу СЕ бо Мі 11 х ря чек Яр руту т є ім Пух тов хіх Буш БІ У М іт вда Мія Тукофеи сітУ бум пек зим ах бо пет їж У з Бик р ска: 475 щи их ат
ЗУ ка тк ду «є сл шо ше сх А «Ед Я кими ВІАХ не п то йсеі пеупіня те «а Мн учна посліновнсте «ЕЕ «ТЕЗ синтетична конструкція «аОпло шо й 7 сих зро Віа тв там; цех Уа Бак вам щі
Зі отіє мМаї без Тит й пах вро діа тре ер шах чаї бак все сг х змісті Маф без отит бі о ОЗеХ Бі Аля і гу ті їх ї З їй п ; до 3 Тл Фе ЖАЛО щу ту боях зі ах лі так оце бек обув вкц вла бех зі дев Ущі Буш Ай Ода січ пл Адм ТОР ОоєпЕ шо шо ЖІ пі ж мап не дО г х : й пі хю о Алло биту докт тет спр а м Аїд опшке туУук зів сів Ах Бо сі бій Ата Бо Ат ве ре ту ме АХ СМЖЮО УК ост СИМ Ол Хо У й 5 Б ах
З и ся х я. ит - пт ще бле ссбдуу Сл хг п сл я тр ів два БІО Ти Е ІМ Лі Би І дк Бе осшеху 1 тшЕ ІФ Вів йка іш АЕС ОО Тл і іє ска сш АКО ОРІ У
Й «к т З ік т. у і я т - ни в с пи не Ст Ту їв Зх Жів ТВ щу бец сії дез шек єї и гу і ук сіб біде Тв Тих Тв Ті бик пиву 5 ЗХ Е шек ам ББЖ БІ ЩИХ см жін ТБ ОСТ а
Й че ща їПУ ЕКЗ Лу Зо пе у - пи 1 паї коболю Стус біт Чув то да ТІ Біо Ева с Ав Раш Аів Мі тую Тук пу в сію тую ТУЮ АВЕ ТЕ бо В в в БПК А і У т З к са З Я
ПУ ОХ І
К т 5 томах 7 юю тру. вигує шим ух т те щи ЗУ жвК обуж щі щі; зе ев ім іль шу о Шех
Рі лес лає ЗБу ЗЕу Оу Твк бух Чаї біз зе о пУуз хи В
КІН НО у ух ще -1е і Х (ее ак. еО їп5 їх пл о ге пек оспурте біл бл пло спше долу щі лк пір др срці ук ПК дя І ЕВ пе шу и дк м схУВВ Кі МА дхщ ше сею піу г су су ше ошек су шу Су х х т як М зе їх
НН їх Де н -я сеї Феадеюх Же и пл по ай зле бла бле ПУ лк сі Єихк Хом сія бі їямі 03 беж ою ля у Мей 1 УМ. Бе см сус ває Ту сао димІХ іжЖмі 030 НЕ сю зам БУ жа х : у 155 ТА 152 щ т «І х синя кн г ї дтш шат сім срна цяк о сви о бе Жзвти Бо АТЗ ме
Марка дивак Су Або Аа шек слу Ме йти де ЗХ мало Бла бух: У прода дак СУЗ й ше 1 зво ТА 155 1-0 М шу. гої с я тка п лек, ХЕ лбдево у з т Саї да щі ді фе фіз блю дім лану шій був Уа йшу Фнх тв Тк ва Аа Дт Аз Мт шаАм Фе ЗУ депо І Бак
Й яд Яку в
ПЕН Ка жо що -ещ по пі те ТЕ тус тт дія вл Бек о Май їде сім вус вве шле ту ше Зі ве Тих тут тУХ Дід йлр сек Ма ге У ї пи х й Й посих й 4 й хом тип їде т З
ПОМ. «АМО | й
БУ в диск Таж юр о слилі ліц мак дев теж сіє век Деу Авродвв бек був дав отв Би ек фен сій мМеє дав а дк ЖИВ лу УЮ не: ода ї - Я яву яп ду
СКУ ши МЕ тки боку сте Мо хто дош рух у ин пря о тряую о фл Ат е б йосамя к дет лу Ак мі Бач дО ЇВ ліга мазі Беж ЖЕ Су Віз Буш АЗжо ау ва сить пд я кА кни лютує ДЕЛЬ сюджтє Лекю юю Ср Ду бо бою Моїиу Сови тд АТ туя ста ря тм Уа шевЕ Тсвобес ім АЖежровпс Рів оАзЗт ри ТЕробБІУ Би оку п пк ти се тт док а ТМ «Тл с вн ху струк Ж дух бу яю шу. ад буси юр ю Федуг фл тоди Юа ін ма ЯМ швом КУМ жкшУ дао вУтю. СОКИ М лиж Зероме сих Кг шах ВО пОКУ
Уор ивою хом и и ло би т я тож том сия ду их, їм й шЬвоЧих о седо Емо схо слуз яп ат рю УМ ди ша мо шу БИо КВЕ ке ще т еВ) БУХ й хх тех лада реко ку Фреу Лотищо фе ту том дув То Жов дв Сто о лих 1 ЕМНе їм гає Бо Еко Був жо цухлоаве тв беб меї іш бек Ак 275, КІ лах що щи мк юшошй тлу: УК Урал ХА жркри б'ий хи ЗЕ ЕК тий СО мл Ст ТКА лох ля
ТО КЕше іо Мак обЮЖяк су Майї Мак Мих дат МщІі жах о ніЗз Ба АВ впех дат п о ерозії сб фе Тут ре ук ЗТ дуже ОП п ох мі й шт А пЗВіч жа ЗК ЕОе Ази фер о тую млі жо пюу Чаї бін УВА ніш Ай Аза пох ша тк5 355
Тит Сгррк тд рух дей пірдошли бів Ток о дев дек турою дра ді Ууці зе Що Бу Еш Алі о БІр'осди мІіБОогУук гшй шах кл оїУК вка ві УВІ жа ХВО зах
Фах длдо ст еді Ті ді Тимур Прі 1 сви фу тля Во ли тре росте жим ма ша а мя Кр АЛЬ М АЖ АНІ АЖ ау іму тн. Ів ЖЕ 40 ЗУ МУ
Тож чех туя зів пе о йдт, бір ові тими мкм ВО же тд ло каш ПК зу ув їж Ма пев Авт бу АішО Бей ко Ах бкОо біос Ммвореж Те ля ле и ях ра Би якою Та ут ит Кл ки. КОЖ жу Укуси ник ЗИ жа Тані ТК ЗІ би тр то Толя 116 йфет о мтх Мін бу Біу по ет дев п й рЕО 1 Ма беж тва Бенх а У ЗНО
Бр ойкі пік Дії Ана Кл лтище Тв тов жи с гер ше тр ли хи
Біт ЕЖЄ де Аг АЮ Сідобеме Тло був два ба Уві Же де КАК Оу
ЗХ з о ОО томі Мамі тд ПР Тез бу Буре ша дет о р жів з ли миру лізу пух жд Ущі їма щі ря ЖфУх роб ак даю її йіз Ма обі ж иКрохлдю їпх 1 415
БКя лоти ла сту Мі ух Доки ти жує фохонх ТУ и ми; Ж тил - ри
Зябосму Ів Бхс си Аза ойатх Тук був ЖйХ Же Реє БО щі рем ові о 435 іх сте Ви іх дек Ю Ківш Жено мат шежу дує. Жмі: ру «я люде Лохию арк зек ов бм век же РіФ о Бер чут тем пив бе хх За йо уз Бах а, дих до,
Зх ко р
Ах ТЕ бій сп озіу дз Ущі Бпе дет був зах уві Мет нів зм лі ат А дод ня ах асо
Бе Я оо поді СІЯ шо Чу ПРОЦ я тло іду тую пи: обом за ийх жа фут бля
Без ів явно ів Ту» ТНІ БІЙ Бо обене по Бех зе соек еко віх Буд дя оку «рх дет чаї лоді її ле ха че шия ру «ТО п сидів ах сце шо
ЯМ ше МАПОК я їх па еррлетожкіочкУто ипих лек в шчна пос ВНа сл
ЧЕ й
ШЕУ УЖ Жди да іч икнанухлштсьі їв ких КНТ Я ще УдІвУУгОИвМа Я ай щих «Ап ит КЗ хто схощр Якої селу бик Мф п жі: пе Б у ет пря чо літе уві леу Бл бпімй Бак го Аіщ тьК пече Ма окаж бе лу
Х У зп ТУ 4: мк ло лплимо ФМЩейх рун я вла дя для У до ДЖ фожущо Донле Доп си вка вів ли Бе дзвзг о Сбув'яка вів пет оЗів Ави Заї пов о вв АВ ло я їй р п ЗЕ тим ща соту таро ат и що й кер от жук й м Ав дерті ду тій ст Ех їща вада жо БУК сп об АК СХ оАМ о АКА Хе ап оба пе ті
СЗЗ 15 бю св ха ет ті дж ія ств тк Б ни у дор пи дек т,
МК соль іа ди ФО АХ СЛ ДМК см М БЕ Ї5 Аж вне щем у Я це кп «т зи шо хи су тЗлояг рю Мет и мер; ух ЯМИ тур ско Торих Ми рою фдеи стик В ую шию ше сім сепшоуу єть ЗІ ле Ти ес лих Ве ТЕХ Бек одец св ех
КІ Тх МО що АБ Бін дів Мзі Ту ТУЄ Суш бів пів ж ТУК дер ОТО ВКО Біо
Ще ЗО о ве отв ав зі зі вію тТвЕ Її тв біб Її був Бі бій деко
То 105 Ві
ІЧ Бах Бен МІУ БІ Є сУДу ше омщек сил сім (У 51 Бе Аз МН п не Мей бів о лекі Уві БІЙ йеж сі і ре уд чі бів хо гуляти ше Тему їз ія лха же деко сме лів Аі о Век сту вра Бек Бйе бек вай РО АТ Ме
М ї50 155 150
ТвкобЕо Уді ха ів ОІВ ро бі Сб пу ме ІМ дхроУуді Бер шт 1 ї7О 1275 її ЗЕ оБеї О1у во Ах ТУ Тух вта дво ес Уді цу фу ду ре
ЩО тТвх Її
Ти лів ект вч Ар о йай Щек оїуш вай Тис пе офех Ба; є В Аяг, те зп зо ех печ ОАЄ діа ін Ав Що дів оч тТух ТУХ був АТа Був Авро йее склу жу, лять у тех
ТЕЖ о Маї дес ТЕ обу сію йзро ба. Де дню оспУєЄ Тхлю зум Бей ту УЮ дк; п лив, Зав
Ага ал облас Май дев ве Меп оїна ВЗ» тс пуш Бек Бех Анто Туа ЖАХ ш кві: ВУХ нів отих був ЕМО БІО Су Бра о АЇа Ру об цжЕо та 5ІіУ Біу ше ей шо БУ я
УщІі Має їх ве бю о бкю ов о Куро бив АЮ ТЕ реч мат ів шар ду ша а 2 тих ово би Уві тах бух уві Уві Ма йзюЕ ЗБ: Бек нія жо ва БІ ди сх БЕ
Зі Уа цу ваз див о блкф Тук Уві дзю лі Уві б) Уві ав Аж Ав
Как З В Іо був о тТну зу вус Аж зНу с Він тТук одер щеє ТВ ту вк Уа Уві
Векоужі їм Жар о Уа їні Ні ов оАвВо Лео Бей ож бу бух ЛЮ ТУг 34 Б їО мул отут пу мі БЕХ йду Ла ей би Фі пт За Ам Був тлх 5 зе
Хіз Заг бує під пужш 01 бій вро Ах С гро Ів УВІ тую о твх бе зо ту тва то бо шах ду во сій пес тв Б Аза ЗУ сУВІ Вех де тв обу ми зап 35 Ой іш Ві БУ Оу се Ту БІО беж йарозве Бій щі спо тк осв ех 5 10 їх
Ан Ам зл ві сід Ави дшп жує ПУ ЖК ЖАХ вКОЯ РКО Уві Бевз Аню мен; Я 4 30 жк ВЕ сІу пек оби Бе сїеи тУХ Ве ЩуУЄ бе вро дл орБух ЗЕ
Ах за А
Ага тк Бі 532 озліУу Ави Маї Впеосех су бак Маї ме Нівя лав АВ 155 іх ча пед Ні дела МР Тех Тв Уїт ж ау їжу дек їні Бас Бу у бу
Я ато 45 455
Уві. кЕМй» В
«ля ля НІ за ст Ку шт з У тую ке РМ «шМа Штузна лпослідавносже «их
ФЕВ СУуилетУЗне Мморост мая сл
ОМ же ся - дію ст ик (з ми Лукту То що біо Туман ду ум Щ; щої уе ММ їм ТЕ сів опе фут вів тра база Бек оУАат о -еї Бхв цу ї 2 їй 5.
Зі вки о Аа ти рпеа пок беж дк вла пек отщівй Аа ма Тлля дону А зи вкц Аз бак Бпе сов су лий дів зак пів Ада хв Тууя мл ол лох 25 о : дощ ки ту Кж гу о денних жи ях йо СВотох теж Ме Со мк ж, зечм Аа лий Ту БД лтів Вк Беж Бу лав вій Ехо Еш ля Беж Лк ря ат есе зпштр САЛозх ФУТ: дано ть слу ІЛ ту хх СК ух т уро дн т до их
Тк дід Вів дя ї16 кл си ТНЕУ Щі рив Абе вна бек сту ви пл 5 ліз ше мету пт у і лу лу лива ю ті Флвьо бау Тима и ху пд
Щек ж ле Ам ТИ М Ба ть орем ТБ тів ТЕ пес тм бід шах де пух тр шт сх п Не КО. сх лоту уж о ливо був падає фур тку ою лк тк лою еру же Туя
Зізї вер я ва ви бук фу Шут сь ія тує Тук ов ткроБус гою с са ех
Ген в нку она на На ан а Не ЯНИЕНИ Жтшотлив хр зи Си у пе Чпх ба сіу зі су ТЕ руд о Уші с-м Кіш був бом свій нат бе йо г 117
ЕВ 105 11
М де пух бі іч ся пі ше щит ко по сім ШІ ЮЖлак беу ЗР ваБф сов ам З УУ зпуу ЛА У У ЗЕД осла М УЕМ сталу СА ВК ші СУ ост я яке от. Я мкжиски піа байзі бльії 1 дик ях сі Мі щі | доки бус У уроч Ти
Бій і сім ее у ау Мім Ущі мМад Акта Вус бо у УМ Ве гема ап і ув зий ар іс В зпсущі пиши шию ПАСТУ кю САМО ки Я дя ду су Муки са им СА ітуиВ ВТ. Миру
Згб олакі Бех сув дьв Вів Ше ві» бце о дкш ге Бах деп вне Аа Мет я -5 З ал ї45 150 Мо КЕ ее ки я НН кт Фан п яи я Аж острах ту фо июує туя пи стит узі тт оп Ада где бу сами сиУ аб обов ткороУаї век Тл 185 ВНо їх ті аку пух тля Вдова с тр ати ва дуУйр пе ЗЕСЬ глжщ рук Аве Дитя тів сІу двех ту яю Тв ОтТук туї Аїа адврошех УЮ пуд СУ КК Бе але тор слой о ЗБ й о зіатє стЛодю жду домо фату СЛошЛІ сТЕу хкщо в За ства ббяиро хро гм Ме да ївкодів Бей Аку Дао вай ех ГБ ОА ЧЛ без жУув зн оби Ме дав
ГУ ци тп дуету, уж Ж МУЄія впр ро Я хау пк рану стю лоту шле Дотмиу ри у пек о щжиХ й ліц ві зр отТпо Ав чі Ту щук сут Ах Сук Але ех ситі пк Б я шо Ух и я «св бек лює оф фовт ЕТИАЮ Б ИВ обджу сбя яко Сп еру Лк тв по пу твЕ Уві шви еще о бвІ слу АЕроБпе ЕН давл Бук о жк ши Мем оїу ЩИХ пови, ее Зак пд ж шо вне ЗО жо АЮ сур хи дує смжую Змі. рю рем Ти фан ж писк дод луєр ЧЕ ей щі ба сві бшк Бех шеш ей дво Бко Був шег шк вав о лпуш Тих па 25О 255
Мія ть яв Ж бю ту Чл Де ло тич у. СТода Тодшда 0 як йУряхх ршк пу кв оте Сук БЕ Б був БЕо вив Ба сіл бева Бевз оспуу лаУ ВХ ве поще од п ем ЕМО яю п Фо ори: Меч Шк дух ух по мачо столи. у Мат Тома бле ВО Сови и ДМ
Чаї Вб Тер Клео РЕ Бус Муз вхо пух дам лік бе Ме ліс шу лЕш я и ДВ п т ал о хкщі Ар бю жи Я ти оди ЛІ шен ЩО що ж рр пог ря
ЖБЕ про ів Ме ТИ бух Мі Угі Мді бле мя шек Бів'соа АвроБЕа пт зе да и КК БІ с я лен Худі Долі б'ю ок Злам очту Р кН А: Зх іш б шжтр АВ бе ма пу кКле Зп оз ор о Ума сАВИ С Мк б КО Ух 1 НівБ'Ави АВ
Баня Зо 315 БУ тоєг ер с Жжовуш СЖКтх доли ТУТ тля. Хм Му Кощ дю Ми ую сб юю Хе хи пп ЛК ла тс Акт Ла бу п о ег Аня оштеи ТВК о ТУЮ АКЯ Уж Ма дх 3 стує щої о Ловах, аю ЕН Теми їй ко То ситу БА Фа оди (15 Лози 11 опти
ШМК мА САЄМІ. ЧІККО МБ. ОУЕН ТКУ МЕЛЕ) КК НА ВМ б у ЛУ мч і Му ай Ах ОО птокт пох тд Й йду. люту тоже А я фі ее ли тик Ти ру хо гр пу туйх пут Уді пет яз Суз й бе СО вата Бо дес Мх Був о жвх
ЗУ Бе їх нн в чн и ОН НИ Уч 231 и ра ЛЕ пу тру тов
І ше БЖ Мово був БІ пап бо Ах Сиш вогс6 ів Уа ВОтУК АХ їжи) па п КІ п
ЗА мА ве текеї Ху пд доми ща Три Лід зем Тони дв уки льало дою дир оту тк
Іс скоб Бех Аля Ажросйак Бей тв обу ву сп ва Би ен Ж су вх аа Кс З я ош ЗЕ Жид Жуже ЛУЮ я Тит бух лиш луку КЛ шо дя хЕдО ух ов ї- ув Бу ЗМУ пе тую БроО шес Азо Т1іе освіта ві сі жЖв а ше їх ж их дю т де 1 ой Мор Жука ох В дю. дух п яна лу ді Люсі у
Вл Оішж оІ Кка бім Але Авпо дес Бук Би ТВУ бке БжОо ал гені АБХх
Вч Й мит, ди зво я не шана не ни НН Збожсжю Таня були УЖ й ошжх Толуєє уки йти луді сл уу Шеж БО Бдх фей бух бек бує дя Тв УЖі Бардо ду мех
Ах шт АаАпу ах ко ТА молю бен сени си пУЄ ас фуги с і тУ сббдужю ит еу и Ен дя дя полу
Ага оте ОЇ бла у Зм Хві рпез лек се пек омаї мех Ні слаб Вуз фс у. Каже лот
Я 5 Ре тиуд Ні В дяй Між пиво тв зїйту, тд Шок тар лю їмі бе бу прі тдів а НІВ одяй Муш ТеКОТЖАХ сій деж жщек зм) мех сб; Бак реє си ДВ ик кт ак ка зи г 45 ща мі. меш ЧНШН кб зх «5115 478 ше ях. У ТетТтуги кі БОКС пох| пи Зихеруд о перлова ст ям'ш У ЩО Уч А попе нова се «Ух
КТК с фрепрепцизрі шле пурті в ходу шМІршши чн КОНпсоМУКМАІВ сип «апгух ав п нки ЕЕ Тед плечу жу Му ср я у бор АТ де С униу тях ія ліве сі Бей бик сти ек Бу оіб тв бе Зв о ма1 цех ру Ту і У їх ях: пера дя Ед пад Тожух ях я ни оо ми у «тя т хі ав тик п Аже ма о такопе») Твх пу дют вів жжею Зам о зіш дів йід сім бу п пе па т АНІ меш же дру Теж тека КА т Пожищо ДК Ие по ни анНя ходові їх ке Кк Тек Леви осях їі Ата жу ТУ зЗівосСі Був виб дім бі вла шко АКЯ ец бе де х5 ап ак зпожу Алуту Л хм ую сю Доля тих мо ут рю ФЛ у Ук КУЛІ й ик ож ши УЖ мЖк аж віх бер дах де пові Тв и брє его Бім лоз Ел Ваг по ЗУ 5 дю ПИ же жу и рід и, Фуфчкі Тит т ша и т и пря Сиру ща ЛЬ роя
ВЗеу о сбліу Шет БІ тих 1 Бе ЛЯХ бені Ж їїе Же бек бе ТТ оВах
ЕВ "0 зе ще пт сх Ухержх ол ОЗ Яд шує пк ит ПУ ЯМ шідош дю от Фпкуу ду их ямі а Клео яка ча отТУуд ук сув сли сіб на дек двВротир щей око 5 Зо 5 те ровно но нн нн Нв нн о-анс нн я но но ННЯ інша ЛЕ ших ЗУ іх ІЗ У КЕ шу жа лом да меш МАМ БА ше ох «да лу жа ля 1 о -е -о що доийє му ли жа кю ку ик сту Іх рю витає ли т и УЧ МУ хи мих слух
Агу зеї Бек ЗІУу щіу бі ші дах йЗшк сім Бі БІіЮ пу же вла уд
ХЕ 1255 ПУ іх тових ле Й сиг р; юю (и стор. ЗК 0 в беж ПУ гі ик т пан УВО УМ ше МУ Оу жиму фемл За ба бл шо ау ек Яку хв ЗЕ, й ам М КМ
Ака іемч лек ма Тео АввоБак зі у ВВе ЗК ЕВ Ак два о туко шу МЕ 145 І Ехо 15И лише пписую сте пок пт Беру тавро лх я їу дк о Тдма Ат бик АВ сб вжи лидь мні ха ік Аза Бе су я сліу лям тв Уві бпегоАїв пд уча т ши НИЗ; ох
Фк баею х: оету. ТА холеру яю скид фу. беде обр тож лу Я
Ех ет Бім век сп у шеІ ТиготУХ Те Те А Бек Уа Деу ту АЖ «дп в то
МИ а ет е рів ль їі дехойкуе Аве Адит бето лев ов СБ х їла стр о їнмЬ по КЕ пе ЗА бите
ВІКО «КИ ПІ в у стен й око відо Ж тка АЛ Тех рем тати бук В дує З пла бак хею Ака Аза бій ВвБроТвс Але їі ТУХ тує Сбуз вів мух Узі ект у ВН шу ба пошу сто пл, іще довж ям са тд хх тля: (фу и пояси р тах откр обл бепо ди Бе Ав о тТух Тв сіє пе ГУ Так мед УА ТЛІ пе а ж Кам сх, Тиск. прово йиціне тові Мову Хиу Ст дит ПдфУ у САошаку бою ТА рр жи ус лк таї бе ек ойек лец Ар о Бжа їм Щед бек дж БУ ТЕ НАВ Тл СУ ме 25 Бо. тей стою. деку Шу, ЩО до бана, й. би Туя пи глоду лиши. шим ЕН Тим га БЮСТ ФУ БкОо Ай о Еко сац бузи Бен о піу зі Бжбоах маі РН їни сю Бач пк п ше то - я з я пуд хів, жор яти трон ке пе Чон, ЯК з. ми нн дну и
Він вЕФ ОБЖ Зв ви) Гу йвврофни ей мМеє фівобек о мвш тре Бл ох олут ви вас що сттюує ча щих рі пд її жи Я ле ТЛІ ян Жкеи у Якм о Жду чаї сп Севз баії Узі баз дар уві дек Мі із Ас біб ЗМ Об уз а я по сах сйошеху бі Ах ЗУ дпа я нини ЧЕН КН каш нн А А НН спе дез Терожфур щі дерті ді ств Уві нів Бай Аля Бу Ті їде
ЗО Ка 35 Зо шу ока бура: муз; аа тткияю фушом о хидии Мр лечу А жир хе ю Я кв ЗИ Стих вхо АК СІ Юа ій тТУЄ дей вБеї ТВ Тук ву Уа Уа Беє УВІ їжу
Зо о В трудно Хв то ти да о ту лота сел: Ж що ту сти УТ тради бод бує и
ТпкоУзвоі іш). Біо ОЇБ даю фев о Случ Ат зу. Му ша ух ВМ м МЕ ад 4У хо
Хр жим стих тоже АК тип фмат. Що них б рю ту тож рн Ту Фу Жив кі шу кеВ дув Аіво Бей» Ехш пла ро жає оо Був ТВХ віє Бе Буд
Ко зт зе : - іт теле Туюю У зі юр хиє Па ток Тен у ян пит взн ої СТУ Бій Кс вро ЄІБ Те зв |. Жук ЖпПК окшв ЖК Бж оЕ бобер лу Су М. Я. і її 3 рн пр пи
За ке ЗО овен сп стовня Ж Жан Ж БУМ Мо бек тоди р с фтюм сто ЗЕ бли ахщ ажо блю мем Ж п вує о АТП САМОМУ амаЖх м бЗЖ см о бевь хе ут с: чол пури ЯН.
За а МО У пр ючи с и; лю сет Ті й що дю ша еру 03 Тї ех А шар ли в зт вис тую РЕо бек Вар Ті дів Мі сфз ЖкроБіч Бекодво плу іп ах ті 315 тТеатчих ЕЛ тях Мч ж Тл би пре у уту Пре ден той о по Фе пеки Лк шо тк взй Ата тут Бу тТви Тахо Бе бою Уво Те Аврошет сеї су ї25 ам ях сля шо стаужу коша ріки підуюо тот як При хр спи тот бою о у тр ті ше Кп вт Бе тут вет ому дей тп Уві що мут бек дч Ткв осв те да Ас
БУ в акти приро шт вам що мчч ше шо би Лящ Мед б шо їїТа дм това ія шо Ж зЗатозіу ви Уді гие бек обов Бак Мі Мей ніш бі дія бе ть Аз ще де дих а ау а тлі ие но у НН Я осла тло ля ачиу три тку ут
Кая пз тих біб дух пех їм ех Тео жжеє РО БІМ Ци В я пт ат, 70 5 «п З ке ов Нео сЕім аТтЕ сежа тк о вини нате БІЛОК епі Шумчия посліцОвньсЕв сажу тгх пат
Кола на и НН КК хори УМНчМричЧИАИХ КОопетиукщий «А с тех тові дидо ста про фомо еуи. ук ду рію руде Тора ту. то п р пух ща ті МВ Бе тТиг сов ше Бк Мо сМнт лави КО ем о Ед Кх
ІЗ їх 1 ТО тлі піка АЛ, ЛИ вемЗ Ти» еуж тА Ак и А у сем и мо пуизу МТ и: РУ пит плит зіасвкц Аме дль їй ба сСуз го Аза оБех сін Ше іє шу дех ше за ак їа сли Жов. А ТО ру рр сут уу Лях зжно рт, Тл ях Уроку туш, Мк ВШ теУк ве САТЬ кю уж ств обом Бе БЖ Ос1У щІв АТа Ро ВкЯ Тей Фе
З С пу
У ре лу ст. В июн о фщшах нау т Ех ди Кл тюжту буку Вова ТУ пд
Тїе Тух жави Бі ТЕ АБИ Лут АхвоТВеК шум Чі Б) Аве оАжа Бе Бех 5 5 що пуття юлт ЕТхт Єр ли тях Жир Чи стогатр о ои СР г5 сла є схе Твнт ЩІ п пім о бет бум екон тТвІ Ар бдя т ше жах Тіз шах о шеж Бен в - ст тд по
БЕ їй 15 БО тку «тло оз Зріує іл Ху руту и тки Я ху тях ря. Мік моду о ку Ви
Тв Ом Ал ек о Аїо Ущі Ук ТУуг о Сушж 033 Спів Тую Жух бук лвхро БЕху пе сота Яке тету брюки фу Логвин кп сут фу пу ти ту Три стоку ря ту арх о Шух вх тпе шву бу сб тлпХх обо І ІМ Кіє суут о суу Бій Сех
Ул п шк
Щю ТОБ ТО ші сяю лю пот хек при таку рух Ми шує ди боку й ря фара сті ух их доли шкх АлФЩ люЗИ еко у СУ шаф оф пе ІМ ОЛЕКУ богу ША оСлУ БЕХ ОРГ т, та ях, до шо Кон зл т ростеда сала; м пли (о; шля хх що вою Уханту рук полю щу
У) сіль їепі аж. км Зак пи слеу піу ал о Уді Ада хо сою пах ши
Її 15 Та тал фжано бл мкио м флхиж фу лю ОК до ждуи пу ую МИруує бувеиу сив фу шєр пки ритжу іт Ак без бек ств дів дія Бесзім ро ТЕ реа бес овви тУх Ат 45 за зІіук ди 145 18 їх і5о міо бак стбуту ХК кох їж що дет, лк ТЯ пута хо Тогмі зт ПЛижжу г ду
ММ. в ля Мав о Ажт біт Алдв о Ких сі у бал; су лимі ім хе ні ШЕ чих де поч
Ес о жо лк тв шим їх; бовлу бея» фршіля жу пух ях фахову в ог У лк ніш Щі Бех пі Али ої у па зи ох ТУЮ ТЕ Алта пшов оОиеЕ Зі Муз «ше ор поли
Ах М ДО жи не но нн нн В НН оо нн на: КО р а
КУ сАТОЗ3 Кп МЛК док жжхо ло шжл ПУБ ший ФйХх оо СКУ ємо тах гр птук
Кк вухо вшосйми а: тя ре нь ду яст фІ Аоще. твко Удод яки стахво як ДЮОУ зЗій ек одоп пек пу вх Ага о сіц АЮ ТАК АКа УВА ЖУК ТУК Уч АК ск п ц тож ж пом ди се Не кН НН труна, Сбичуу ЙО пх у п жу ИИИ тку М Кора ов т гак
Мей вап ой Ти Ти ЕКЗ йЗротух Те лу ех ЗУ Тпие бе) чав ок па 5 Ра хтоз кір. рум: Кур Товт спра ШоКіз ото бренду духи ТРК КРі од ХАР мо ов
Уа леве ше бевКоїявм перо Бко ув век бек дар пу Жих ніш пр осуВ іг В маш 5 В; і З,
Ал то ХХ век ТМ служ Женя іст жи рі щу лі Дак пік ДИВ бСеує ущ бах Ти ра Бра уп Бле А Бус аю Тел ем бу лпуу Ехо пебсмаі Бе тем сугттх че посту
ЗО У йо буди сте руч тоді Укуси бат дозу ПО во стердяо МДоу. т ре в дани Тв и Я спе гий вх ду ис БУВ АХ бек Ме тре о шек Зк тихо ко спІ1н
К: ах ша ху ром пика у Па узд й ун ше я Мом Мк пл Іза Жук «щи ши Су мі чуща тлі варом ше ща ж ам У КЕб бхар У ув аа Ка З та ев птуєюи спюрує ЗРК дич жу п хр Уа ЕЯ ЛЛЕ я слодт ФОТО СКоюеюі РРеКИ СТоюжтя ві Ат де ЛУК о Зві жЗробБьи Маволій уві нБкЗ ва АдбщЩ бо ЖИ мух ва Ся зо
Ухуті дике ур 01 тА у од Ми бі е сбуєх Доки дл а ли тую пхс о дЕбч шоб пуд Оз бук йшло ше Ти о жуУуХ Джо ба оУЗІ ВЕК Оу б ул зи лк кн 230 З. бук о лу ли ташоо Ум у мух жу То. й лю тот Ул У: стлелу тлу пики ки
Тл оУща змі Бувосівй Авротхю їмви» Аевосім щШуш З шжУух ву су Бу зи ще Б жо Б КМ ок сен ето Жив Кл те бек А фомту бр тля бою ню Ж те ау т чвА бек бат зу Дів бям гас Алла шиє біФ Бі УЗ ТОЖ лі веж буд їх прут п
ЗО ЗАМ. ние від тдяш спуз щіня бо кит азу тегу да дл ств тв тим сти перех шок вів щмув ум шо РКО бу бо БЕю біт хай ТК ЖИ Бецовуо бо шех ее. до гу типа дІчЧ дв сій ред Тк о їУуз дай бів щі дпех Бей так оса ел очаї був хи ат ЕК дл піб врме с стутє Бус деву дар Тл вд'вВ МАХ сію пух бі шах йо дз оп шу їла тує хо бшХх дю Тлєє Віз Майї сла шхю бе шфекогимі Зам т
АВ ях ке
У п ух У
Фах тата й, йм Я Ти ер ги. Бик бе МАЛО торті жд бує обо БО риб бів Аа АВ ТУЮ Бме ЖлаКОТДЕ БкОо Ск ма) Бім Ар оОбдек АВт сшреу
З й В, ал 2 шої пром дою жду ТА ен Крюсжтю поки жжео Мазі ми Ха моду Ми Дек доми с у т шек вле ра пдемМм ЛуУх вшу Був їжа Тих Уа Жар о їсуц сх АХ СТЕ и
Аа ах 4 АВ ай Кк ями п пря дулю яз. таж фею саги ут ук їі дб де тт орд тону тон й щлай щіУу ап о УЗА тиз йеї Су ож У Ме Бі Бі о Аів дл Б АД
МО ах 155
Ша бек пью сво Іде Ах М о Туру шиє азу уж дети и Стр ТА
Кіш тТук нак о Зін душ бек Тан ше рей век Бе біуУу ваше щі ек За пл
Зі ск Вк сля ду «ІД то руля ай во шнек рено ЗИ «и БЕН я ж. німу стріт усе і зр 1 Штучна послідовно сте ших екю ух фірм семуриті я топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук сао і
УТ: тре Укуси т: кож ще ке А о лЛВрат о Жазк;р лук ЩдОЇ ха июко фу ЩІ Кт шо Ум су вел) Чт мах ел ЕКО ма МК ОВ сек Ме о ЕЛе ЗІ
А 2 ї9 Мт прод с тп сивр тив: Фо їлв вра сьо ЩА тавркохла її си шву о Туйщ змова дів тик їз век о сСУує дк Аза БЕ с жВвроУуві п3т8у Бер їв хл т ну товит СБ гу тут в пря ну Кт ти пи тя и род оту дув шої Хо вя. Ж їні іа до Міз сліпо в Буд БгоОоссІУу сії дра віз вкО Мей бе тує
У яв як
Тим Сов СФОЛ хо ХМежеї Доза сдочач АЛ жає юю т ши Доу Щур іш ши ХХ
Туковаию КІВ ек Кат Ал вів лк сім й Бі АзЗо вх Ва било 01 с ях ц и ІЗЯВІ підт й ту Іди хіх м шу Форму тиву у Мо я ІРНК ту т ія у
Вей озіуУ ББЖ СІЮ Тпх АЗОВ Еме отак Бей ТБх тів о Бек шт їм біт Ех
Су ЯЗ ТБ во тут сф ую ВУ АТ чує руд киш У беояротреяю Ссгах тк сажу дру Бер зи Ма ек Ага аж тут ТУК Суші й сСьпй ТфУК БУК тую ТЕ ОБІЮХ БЕЗ я уг по гене ЗИ ка пік кут піха бр уст ко Тдхн Ар рот бро сіл т р бук
ЗСУ УДО ет ЗАЛИ ООЗАУ зве М КЕ ГУ пох и ДО БУК бу Ал див ЖЕ
А вх до:
Мо їх о поатир зику! ситу пк жу тя роя ази хз бує лоти А ми УС МЕ тк се оф у
ЗЕ ос ве Оса уУ ху ШУ пу ее о ЗеК о їшУ ощу су зу ех Кат У не Шк ї25 пї теру сл тля сЗден (тя їх уп РА що феету фі юю та «и тв спполаі Уві ЗВ опшї щоУ ЛУ Ку Маю ві АжЧ во ау ам ОО Ленд яд дя жк
Ну лі Не мине РАН пік ях ре стдим ФУ х ьту, «рах Од Ту зни лання шНх ха їзвц о йех ек Аїш ві Ше бімш вде о беї Бійз Ах баб отУК Ага Мел,
Ах а що Кк я 145 іа І5О То да тка пащі лю. хо ту Лу брюки Їх шт и Тими ля рух Ср хх дру дтп о сСюр оці Ах бі охов ЕЖЖО бі лм шву ін ша жо Ущі ше ОВО 18 іт 75 тла жу бехую пбілкю ує тя (лі хх тт пре ді тиж я фу ду Ти и
Кі Ав опе ЗДУ сну су сію Тл АЗО СтТУтЄ Вт бе ех ща ув ку
НИ 5 5 хх 185 хчО ах ше Тахо Іі шеЕ вх овзв дае ше вуж дл Ти гео тую ї2а За
НН ший
Мед. долаю смію т о ни нн нн нн я в и и ни На и а о и НН мес дез сет Бей дже Аів оса Ваг вх дів ба ТтУуК Тут пе ВК Буд ау 5 бл
Не спе бу пат. йодгух фату ту пог Фк туту, шия дит ля Кт пи их сепотутє дяро тот бавпойех бле раз дво Тут ТХросру пецяау За вк спсжЕу тих ко, а ект. я ен ее 211 жу ху Ж ипуєс ит ду Лід одоєлюч пу Туди бух о пбиую о дежа ЗТ ЛО у Я хх яса Ж мВ шк Ен шемо мем ДЕД ЖИ пет о шеК о аФК о АЛЕ ду дл ОВ 25 аа
Те олив бр окт чия ру Ат бу гу чі зиму під ср Бут зак уд
Тв осузЗ Бго Бе сту Бо віх Буо Бі тей бе Ві сіу Еко Бек Узі та та пай
ЕК) «ОК ши підемо тТоапіу ЄМча Жуки су Бугу Щі Тк свое ВВ тогма сМеашю ОТ шткгує Дж и. те о їш) Бчзе Бус бо РУ ВТО Пул во Те Бей Ме тів о нехк БЖ Тв тутрц, ту слу
Не ша МА тиру ДЛ яв пкру б'ю КАЛ ки я дов ил шлю МІ шт би бух ра шжЕт з УЯ М КК сля УДО М, ща АЛЕ УЗА ЛК Во я ШАХ Яр КК па тай пак КУН я тУдушю жмуюи мо ру, яки ХЕлюї дому аотхя при слури ХЕ сі скати дю р
Чаї пуд пес АЗОВ О Туг о Ущі дво зо Уа) ій Мах нівсизи Аз бує жи ша щі здо сибурує стжуєє кю дю я У ру. Уа тк о щшую Жити Цю лює ву Я Зо пече ши Шу Еш У хм лях Сп Ух ть ше Я Ух лк УВУ ди ож ад ЗО ЗУ т, ток. Млерле ХЕ ти Той пожожу учи тив Жах «Т.к сб Тбя лу Сб
А жа ЖВи Мі йемй БХд спав отр о лкр о деи ба Бі Бу Ай ОЖУК БУ зйй пов зар 5 що вас ов лу о дзі дек пах Тов Алдостиир свв іа би тім й Ти сини ті
Св оцув уві Беж Ай петЗ Аза о їец ВКОо Аа Бе Іде ма Бук жає Ще ло з Б дЕН Тов ві лута жа бі пу дл ін бесу дій Маї тех тих я обтжи зек о муй жі зу їжу сі Бр Епос бло мій УвВХ тую так мет шо м 475 зви
Тиртх ди жи раки АЛ С Тууж Спб кс тоди Ллвує 1 я Ж ишую тік тету бю Бош
Ж см ех щр о бталх ДЯ о см АСУ зо ж ОМ О шеМ Оп дж Бе по ЗО Зо а пп тикшо ба: Жив би дУкт, ко фшю ТА СКЛ хл у сн тхЗ йпши кв та1 ШУ сію бро те БкосБшЖк йо Те сАлЛа Мал іа с тхв'іц Бек Ав
Я 410 115 зх ит ордену уз усу сдовлу жу тугу Фррато ру дет» дя ши А сту
Ам А дО іпАМ ЛИ вл УУХ шу ил Ул я сКо ма ї пе пос яе дз ал я йо ЗХ о
Малу «ХКхт руки і пйчик Тиліру. Рхжис сидую срвяо Ждтір ри кві вщ тучжжо дидумо слот др ожу о ле шхив їжи) туп о сех бума дяка ЖлптоУдА Аве дж щен ака а ах аю ту й прі щує уд Клчух жи дблюм о обууко хлиї лезо я шо гро. дід ср проща а 0УУу йдул УйОУ бле вед збую ак щі Ми пів оо вій Бей
150 а) КИ па дела М о тів леурв о ашіу тощо ум уві опе тина Жарко бут сі ся Узі
Нв одец віщо жук ЩИХ сув о бУш бек о бБсеб ех Гей Бек КБшОо су рев УВІ ати ал ат ай злжт с и ко чих ті р жу МО «ші ав «Я бо хм иеме віп БЖНОК «13» Штучна поза ідавна сь хх
ЖЖ фтурідяпев ер хто: сиг те ті
Хидлейи Би ВЛВЖиИ ЗНА МоветрУНия «ас ті ле те ма зимі Тих бів ще БЕтотіЄ ЧТ Без жк хаі осВех Еко бі х В 1 ї5 ро Фора САС ян То сю теки Люко тб о ема пою Тут; лк сих скит Дух паї оч АЇВ о ТЕ Їмці бе о Сух АрШ ів Веюотій Ли Ува фе ес Фе -к Я а ко а БЖ тома до беру бури и от іх Тизе тлу ОВ рус ще ото «ех ті пащі же тує О.Б озбізю БУ ем см бла Аз бко ла ен Те Ті є шк Б 5
Лбіужт. Мт ру Волик Пишу фе Тов пу дону хи ку Лови ШОКУ б жу
ІУООАЩИ Віз вва ТИХ Ат Аїв таж АЗИ зе БІ дев о Ака БЕ обеєочКу ка щих соку хх М ке вно тлі у лющаю сять у ою ЖЖ УЮ виш МИС. прошу. ТАК, де рої ледизно «А тот тт пклд шЕх лю Ки Зм тп КМ ле пло їв ТБ бі со ше ци блвоБех п то ТУ що прод о ад у Як срякрюо ях тут 34 ее фур Чек ди пкт В ру пЗім обаюо ат КАіщ мі бук БУХ Шут спів онів тую Тут шов о шфкрогхо Би па що а: хд| ліеу ба бік орд я) Ки тоскщо ли Ж, Сх з отищ сш» й р дисути пу
У Ле Та о Їмо Кх сит тс Му У ок Те БУВ ду ій ше Бех аа ах й
МО 105 но
Жито семи беюи булу буря фі хе (їх Чак шко із бу урн їі Мои дошку хе королями школу сгуу ба бом веж оляЕ ААУ бу ША ши бдЕ ОУЕІ яв Іх я хе ТУ їй
Зій троха щі ше тм сі сіл ді Ма1| де бо бу од Ваш рема
Аг носа аеро А Ка жо дя КТ оку ОН А
З 155 вай божу осжиктх теру блтушо Ж во сут стжу ис ЕТ Днем и СОН о бе ша теза А вярхі віч їж Бех су дів від мер сіє Рцестні ре Бек деп отУЮ 15 Ва
ТА 15 Ух 157 сек ою узі ден ов від бе ба сію ім тим шрч отр шеУко пе пе КЕ ча о лу сит лшА ЮЛ МКУ сем м див Ба СЮ о жа шо ме пу те їх три Є у чи жршем 7 й дев доход бл ут прю до п вує ле окт Та г тра отьк чає Аял о Бім Авро сту дів Тук Бук Аїв Ано Бех Ма Пея бу
НЕ 155 ї5О пожик о Ждхтюх У Ж ую ср Ду яко нує Й ки ких піно Жора у шує КЕ іч де ТОЇ Ті вах дж порок бек ув АБИ ЇВ ОО жУухХ зи бі
У от зп 155 ОЙ с
Має дет дес туз. дієт Від бли щеротьи ді тв пом текло вл тя
Мей оАвла шек ем Ало Лів тів допропи Віш дів тю тТукосую Кв вух п раки оз; хх «КО яХ ши ху 234 АЖ СА; М та шо ту. Ти дону лу ри ЖЯуй: Ак Сак тА му тя и ззвозім Мі Мі оміх Тор ТукоАно Те Бе Бе АввотТую тре у бл по 7: де лап шйВ «ТЛ ШЕУ ше сіхи прю спе Зїкщ сфере др дю Спа бою стихи шроту Тихт обрую опе пух зіш лик ово Ме Тс Уве Зві бак ошек Тем вер о Бжо пу Зв деЖ АзЗо п 50 ПУ божщо тру о тур чи Шах уки; ку Трач утов Луки; бар тат тов: Бк їв смт Ні ЖК був Боб» о Бко пул око та БО біз фени бент м у ле пз й о жи дин ЗИ Хан пі В ру биту пл зиск еще йошоу НЯ зи ода віз ет Уа Блєс бці Бе Бу оно пу Кк ув одне рж с Мет се сльж яд тд й жи да із бек СТРУ фено їх щі Чі бе 5 б м лоят Ма оберт ЕР
Є іх вує ТИХ коли Уві бі сети Уві ві Мал оАвр МВ бет лтіх спі зад лат зва на па ла дет ше пілу ді тля ве дер тить лях лі вті малоів мді мій дво же ОЩ Улі пу бле й ТЕроТух чне вл ку щі СМ Ул мі зи зи зак ве ши я жи ви по мл лу ву тус Бус Дай б фра бів Як дл о жмую БЕ феу де бшп боощ 1УК Ж САМИХ су СМ ор Зі зп м ша мк г де БП КУТ ВЕ
За а
ЗЕ жд дує тож ЗИВСом с жещль де Я о ПУТ ю ті сту тот ду АД ток
У ві Шах ві їж тах тв оови Вів піл ВВ Те ум) Вапошім Бу
Зо вх що
ОР обряд их Тл Уда дожк ди То дур ота: ори віщо шу тю шві оте Був сш пу Уві Бак о Ани Був йід ей КО йо БЕ ую 5 їх тож тю урн Жевако Ха АР сф (Тр ля бужих деки фл ми Я до ул тру их
Був ТВ Те беж Бу АТЗ бух бім бів БК Ага си Рео бів Уві тує
В Бо: ВИ зруют Ж ше труту ик о Джур йоп Та Той ОМ хост нен шах ни еш би сива их ЕХО ех дич АВрОошАм їм ТЖвх пу Лем сит щі его бе
ЗЕ ог 5 ал «раю пуд лоша ЛИХ тоже ря фія Ли пеюту баси сук СТО Вс су Се ік оєуя їжа Май о їууя с1у Бле о тТух го беєс бю Лів АІЗ Уві оЗзак тер п5 1 їх 3 пу са МУК пт ру бУгір сдшму док лихим стою у ту луку ру З зва еп оАнп пу ЗІ Біб б лих а ЖУК ув жах ТК ОВЕЄ Бк Уві дл Дол, 23 зло и чи ух лов ур Воло бля ши бу: ЗУКИЄу СТидло б Мхлає бує Мийш о бхи Литнє гул ЗА ов їн блю Бех МЕ о бію Ве же гиш обу ую ШЕеХ Бу тий жи ав вар люте юю Прі ет и то ри ІЛ; вет ЛЕНІ спруих Кеди пз клю. УКЩО Кв з27 пуш пек йти жі ЗіБ сів о біу й о УщаА Бо Чак Су ек Уші МеЄ нів
ЕН их Я. и. Вл стеді щіз буялу І24 до б Я ни жи ит Тодмияо дуто Тота пеню уж оза1 Ат їі Мій длтп нів о фбУю ТЬгопію фШудошех що пекобем леж гро ви хто з «кл депх АЛ її о пох» стат їв
ЗІ па ма «тім та «тії» ЯЕї пити лик ХитЕ трк «ше ВОК тях Ма ит Ки дом тви г. «1 аричня пово вні сть «и ГО пис щож Фіріптеитнях в шоміІСтТУуюИ Й демо АМОША вБОКСТОУКЦИЯ каш ТЕ ож ач ние ни НН о НК НН о Но о Со пеитхє думи ФУ ЄЮ зі ТЕ ча меч тТву сів шЖер Бус в ЯЖйх ве Бек омаї Бех вує бух 4 - кг де
Н Во. Кв; Дт их даті 1-7 тва пи гУ Сбор фі Дж Вт ся ЛО дош, Цен гу йоду зл у жар ско пла ше ЗБ ВТК ЖК ШК ІЛ жи щі АКО ша ку яку є зх
У Мк Ка ж ті, сежтв бля ж ух ох Тр плоюк пу жиди дих торт че що
Тра ста Ер жк озівй Сіл Був вес у ба Бій бо АКЯ цем обенв їхе х5 Б ах тори Мій Ал Жеу ше Аж ббшрю лу фі жі ту диво дУЄ ОБш бщу ли
ТУук Аза АТ Бех дет ВІ ар тви ву Хіє тто АБро Ах Баш ВеЕ Опуу ух Ж чн -к по бе стику. КК ди км у олег Бк ту шу при тля и пл ту жаложу рук
ЕК ол У ше У ТлХ лавр бпа ТВУ Бе стих срує Бек о шех бе ій Бех г 7 жк и та Мету Хей. ббзаж Злий ба «ат тва ДИВ УЮ Лв мк. хх дя ту фату беж шим) о Аво Кп Оу Май буд бут пу оса бів жук ХУК о АБр ОТО рою БУ
Що ЗО Зо руда Яка бір сах діфхю зх: Па» Фу ід тар ота Те м (кр шко дих ре отр Еве се сім сауУу блю був ові сСідроштіжв беш сію іп де ее за 1955 119 пор сте би єв яти дя лохя ку дю сю хи ху «Ура стю фо дк юну Ср
Ашпа зше ще Оу ху бішж сіб Бех Зек осли жіу бу сі Щек дво Ма ії 118 15 1 співр їж Уві Зі де пис што зр да ша да без пом піч пато без
ЧМТ ла У ЗМ зе КИ БМ Ку ЖЕК мМ ЖУК КОЮ са чад Бе е золу те я да мух де и дб шец вес оду ліа Абе век ошіу Ерпе Бает ожпа Зек сіє тує АВ о Ме 4 ї як ще ди 145 15 МУ їБо
Су пана хв доки ау дл я пек о яд тоди ах пу пАлюї пруи РтНя пав тт Уа Акта ої Віа Рг біт в бі цей шрі тхрсоиах пеюкотнпє ду Мт я, ах КО У порую ух 1 проєов ло тож птлхки яву А шо ду, лу сля ту хе дою. св доМмло злу Віа вар о йшЮ ТВО тує о УА ох ар жало УА муж шАУ КАХ пл
НИ Я ек жи 180 155 НеВІ
АлІх шо сег ле в лам ше Уж М СМЬК Ва хУЮК пек обап от ЕВ
35 зай режи пра Стахту спрею Люля хи у с Вша СТри п ли при лу де Ж ро тод дод ІК зек нац йиш хін аз дер огпс лів УА їМЕ КЕ Су омваів мух Авр оєеЕ та пог; г скиу що хи птн. кан ТІ ЛУує ов СЮЛИА й джу хв мм ІЛ и сті ла ГКУ тмк Уві жі тро бе Сум дер Бпе о вне да жук о фкв БУУ цей оту АЇ хи га й 250 шення он ко оч А в НН и и НЯННЯ тод ХЕ бах ох Фшо СТА ух пе ТІЙ ЗАЗ бе Без ві іп оАшЕ БО пУуш ет ОВК оБше Бу ть т о я
Шо піч тка Дани Ми ит тю ина ди ко ку тТошута оса Кир тку яти гу ух
Нів о бих Суд вус Бтоп Су вхо жі БЕсйосюс рев ої зо лу вує ве бот тд ттрих сим м я чаї ЕНе сб Бі ЕКО БхФ БУВ ЕКО БУ да ах о бец Меї тіш БшК лу ат ХАН пбрє т ШУ. мохи тиууде сбектаяю 22: А сб яти дих Ал дах КУКА тло іх Бе та тик Еш пі; аі ть о сувз май УВА У Ваш жа што піз БЗМроАЗЮоОСКо
СБ ВУ КЗ гпіча люто трах ЦП бохо беру бли сеї джу тя ЯН хх Ук рн лрсюжу я
ЗА жа сил клі: УЖ ДІВ шу жи бу ері м р Уві МНіш вза дуг ах ХА Іо ве
То ЛЬ Тер яке доки тах Уж тиху Ту с вв нн Да ОН НН ВІ НШЬАУ муй ам. жи жо Алл шо шли Б оїгУук лева ща как о їуї ля ща че дл р
ЗИ о док сту схИщ зт шию Ух КІТ; за гроя УТ ду, им о тові МО т Може. ЛУК ую б дело мА ЖИ ПЛЬКО ж Мамо тем лАлЛЬ ЕХ ХК Жю МАМ Оа У ви б КУ зай 3ах зх ай Зах ПО тео б дк ді ее ва їв вій Тл брусу йів о Б т 3 дже зу чув іа ді бек АВ еш Вл сем во ЖЕа Вже тіе о Бу ти
ЗЕ ЗЕ Б ру нн и а НН око оту вати ля. су УС лу пт ЯР от
Кб ошело ПУ Віз ої лам іх Ра Але аль гу бан Уво стеж жвп Без пря презх усі
ВИ ЗУ 8 туту дей тов дове щу тивда тю и Токар пути А дує тр рою тат
ДО Ме не ло АОМО ЗХ їду» 1 УЖ ЛЯ ос УЗ ак о КОМУ
З З Б по як ХМ Ст хіх Мчч ик о сшекну р доші тя ее а і нн З Не сх зе жа азу віМ миє УК оОЄуо зх фо ва МІ У щЕ упо КЕ а Юм туп, БУК й вед. и С
Мен ря 14 ли др бури Волик лях тк РЕ При. Пт й хе ії ет
Ви ол у Зі Бус ств Авло Али ДУХ Кпша ТБ ЖНих Кто Епб жа Бе Али» пл с: За
Що аг по
Суто йду беру УМІТИ аб сим душе бохо Мод соку ки пЕРКО БЮ ща т век ре Ве пецп бух Бе БУЄ їз УЮ Уа Ж Те ех де ха Же
БУ Ж ях
Акт ств лір пі шо ши ЗЕ Юна ик хи фак порі см Зі ЩІ я доц о бтовос)й сійобіу АБИ Уві Ба Бек осуд ше Уві мат мія блю дід 5 то тов ТЕррая о фряим 412 СПурк ЗТ Об Поутио ошоюи Тоащлї бух Тбоша. йти. рих Ж хто Жухут пезсНія йдем Вів ОоВУук ЗБЕ ОшіІМ Тлуд дув: Ти Щеє ої Бе о Брое Фіжм Буз
А: ЖхУх Я Кен ви кл 45 УК кит. м пекарні т «От З с Вп тиша М позах шууи
Ед БЕХ ті Шетна послідавнаесь ких
Хв гдснзгз они зе енптріитті й ху и БУ вжи наА КлвсСЛвУукнхя «Я а тд. ен и нн на пл ВН, ди ох ЗИ о толіїа схлев Ду я лМлости жа зе ЕІ Судошет бробсвум Пра лим фак одне вк Би су ї о їй 15 2. чи не: и аа но на НК о в НН Ко Нв нн о я
Опов Ав о ле ем Тис ота Арш Абе Мак ів о шдеє Уві сбмх Лу су па лу зл попу А сну тахаю пт я жітті точно бух пл хх я а о ШО ложу пе Аа ссКкЕО ЖУК дб Муз ро су сь ви Бе Аж бі Бей фу а КЕ; чудо ТЛ ж Мч де вк дочіх Ж у, я Ти: бота Ду ти Зими арку тех 51 ВІ ше деї дк діа слу У Лі го оАвОо дроа Бі о Зех с ва АВ я пас їі; сеї сі ср Зал рима о тьк гає тя Ті Шее о дор отдмр ія дек ек осі ел щі Тих Зал вза тТвжЖ Без сл Тіз йо оєви бур отаіп ше як як шк -ї ги пп
ЩО ЗІ я во ек т о рн ри А нн и МО (3 в кро ем йо бує тру Тут их вроду ЕЙ: діа Ма ше УУК САлЕ ів СІВ бук То дз ве кл БКе дж с 7
У Б м у т г пУутхи ста ук бич не що хро гу Тор ую тледвко ктду
ТнДЕ Тв ває стру сі ік ВЕ бує УВУ ар туз ук О1Уу біз Бек Бех о гр ай
НВ. То Мо сне сек тА гія руслу гія Маск фам пу Біт, пло уд тю ую ож в ли оса окех Ам осАмо М бу ВН ша Оу Сем о шаАм бу авЕ йлю Ул
ТІВ 1 чащ тал Дима т хх т тоже; Ко тебе о (СУМжю алу «ТЛ лю р у руту бжхт щи Ку У Лв інв Їм Мазі бін о Бех солі Бу щі Уві то Бжо су см жа о ще жа ах ай кни пе тан Ву по им ФІ КЕ річн вом ОСТ, пере де тако долу шик
Ж леву Ол у А а ше НАМ ЮЛЯ КАМ КЦО шоб ОХ УМ ою Кт ях ил зд яву
Не їі55 їх ТО духи п ар ду ін дід шко щі а пис щей СД є І. щі ши їх лУДИЄ сла ОУЄрЬ схе хі: хі КОМУ ато А лу сбаший МОСК Др. УХА дико 1 вв; МІ тів окцух їірти зр ослт у ач Те те люк Же Кіш Ддету шк Маді Іуво ср
Ті цеж сСру бвк щі сі; тре лі Тух тус дід дво са Уві мусу «тла кг КИ їх ї1цх я ту ї - г Фоми ою поши бу Тож одер рт али жук ши ту
КкЗ бе Так тів бет Ви дор ойни пек був Ап отак пев отуУЮ Ме стй зу зап Ох, тоди и том ди Ди ПУТЬ зол прю СА ЛОм АКА спяйрво буди зику А тд
Ме ов Бех їм Амо Але сій даю ВК ОАТВ Уві тує ЖУК СУ Афеа Був так ек еротх долі АЙ кизил пох злу йду вони им о тн ди біс дон Вашу биту й жа шля ня бом зЗіч дез Вип оту Тух Асе меж риє АВ АЮ ТКо ОІ5 ана жду ТК. Бк бук яхт пд ой ах ЗО ХХ й «2 три хлзо селу ши люду Торі лес ух ко Тит ою дю люту СКухеєт Мтврнх Ра тні бьг Уві Зек веб шеф спе дар Еко їв бек Бі Аз їла: ТІ Ві а з тот як, л45 25 ох тиру. ж'ят їі ху Жито срухкит. 1 пут ул: тих тиші ЇфТА тд ру щШжзие МДд
Тит уд Еко БО Сун Бо Ада Брош Ф без ше) опіш Зм ко Бескоуді вача) 2 Б ли ка чо гу пор вить ук бот Ту дару ри тим: Мак ті сшех ве лк мб олшсх Ера РХс БЕ б бус лу бр Би демо Мамо їе ше Акц ОТИХ
ТУТ, тут сорт у ще пеки ни на и иа не ние Че се дахи Міз мі жах и ія раз шо Уві ли сля Уві Мі ма мар сі Шах Ніз іл жо Бо
Тл зах яки ек ях БЕ се тих бук: тома лу прехує дит дур що зло стих хдд ція дей дід Був чи Ооцує ЕНЕ фа тКо Ту лі йзю Зі Майї спи шаф оНнів Аа іа Був щі р пок ери що за 15 Зх -пі кщ рі довше УйТір їдТЬ ЛІЯ трак дош рр РИ бляуро дж ом лід я хх
ТпкОовУЗ бпю АЖУ Зіц сив Фей Тк оАяртп век Тих Жук лап щі али ом, зи ул пелена БІ пи ; з х пт фл п Ак Ж кл тик тов ба Зк тазу ДЯ бле йежротя піь йди БУ їлбев тю ук Ба чаї це лиЕ аз рев кіш іх дав тТсрогбялю Аля бу Теж сю пУуК БУВ я зак ост тру
ВЕНИ КН МСБО
Ген укл ду еко вегую Тир В до Ташіх фрачУу Валки во бла тив вк о рлЛум юе був Узі век вки пу йіЗ Фей Бгто Аа БІ рів шій був Бк ТТ жу зе вн йшли Мр т іх и Бе фетр о ат сразу ТЯ о Лйнир ох СМЖОЮО їофр Оті шек сбуз Ав щдУВ Бі зіп ЕкФ ДІВ бле ро бІЦ У шжУХОЖиВх деп ва пут пу ига
МИ. Ой яАИ т щі т т т х Фк вл доц да Фе ло тк (кра тв те дво вка! Ат М феї Твої ж Ан ост мно. хи лама ФП у о зт. де ад ох ті чаї йоум шу бо борг бус йш-у Ан Тіт та ММ бі теє діц Ву вих чаї дув осі а фе орто Бек лев Та мов Моз Зі їх Бій ше АБИ
Кл сут ал
ЗВ І 1 а ач ок НН Жрлкю,Й Спреєти тт за Те ть Фе Бора Мдо От Фет
Оу жів овко пай Две Вев ТК ож УвоТАК Т»кх вКо Буга Уві Пе оАВроїех ди аа о
Е -х г 5 ти то тек собу ко Тих Твір Се З ож ден бен ом
Ашропіу Шевт Ріє бБіна їжі Тук о дех Пух пей бе Маї Аврозую Бег оду ноя ще ха ж ати ач "лі пу стаю доти А бе бари ул рт ХИпр Злии Що єо ро долу ли ткшолліл оілУ БлУ йшт У Баж бехш уюидо жали щі) Мет БіяЖ піц Вуд бо ї7У 455 тво їїі г тя бик ри у гроно Ти бу Тов Є ХУ (и точ М
Ніш ле вів Тек Тв і. Є Кеш фіни бе вні це БК біб лу мі 5 ТЕ Ак ААЗАН ку а 45 ну пижма
Щі га вх я тож
КТ А
«или БІНОК «ше ШишУчан пссдінОвна шве чих
Чим с нпеепечна Костик «ах та
Зім о І1їв уві реа тТвк бій ер орг хі Те їв бек омеі ек РКО Бу ї йо 10 ка
Зі) совка узі Тіз бе Чис СУуз са Та бек щі ех у каф ТЕ ОТУуХ 28 25 30 вай паз Аза Бл Бук силь Ал ув Бк пу Сіл ОоАла вро сви фем Ти їх ее аа ме Тух жир опе ех ЧВх Ах авта ЖАХ бігу ЖХІБ Ре АЕровка вЕНе бе 5-й Ук БО сту Жах СУ щекольу ТІ пі їле ТЕ оре Твої дви йее Бев пі вк то их во
БІО о сАЖО БЗе Аїш МВА Фуко ТМ ОлУую Ні сл о Тук ТикоВжтУ Бе овКО чя У Я
КО ТУЮ ЛЬ о Вре с; рю іму Тпюобуз ші сш прє тув сім п ех ца тах 115 ек вича пат бекосбу сіу сіу ку ех Шет ЗУ ЗУ пі су у шт вер 1 12
Мі бля те а бім ек сі бі бій хдзо у АХ БЖеб о Ку сор овак 152 Ка Не печ о Ава їшші Євр осСма дід Ат бик Бі вве тре Бце Бу АБа Ус Аа 150 15 іш
Мел ода вткроУаї АТ Сіл але кс цію сід ву пе сім тхроУді пес 155 та хо
Зіу тліє дзг бір Ага бу біо Ар ТТ тр тТук АЇз йзрошевеЕ ущі ума пе вит Бче ТВк лів Бех бу одяЄ с Аши бек оїуВ Аж ву лей тукотей
І во Ох сіно оМей дай сек о їшс; Акз Але Мо АвВо Трт Аза ТТє Тух ТК пу АЛ гій 2ї5 І 2 ши му ум ЗЕ Ж Али ук пі Бех ре дярожУк же Мой лдеима ом
ШЕ ва й со іжу уві зах Ущі де Ва бек о їви дар рус був Зб; Єво дво ПУуз ТЛЕ ен Б паз вх ТІ Суд Ріо БО уд БЕ ВЕБ ЕКО Сів о Пейо бе су ПКУ БкоОВех
Бе ва ло
Ме Ве лю бло же ЕКО пу КО був дви ЖИ бен Мет де оте ська тТвх о ркєб с мМаі Теж осСув Заї очам сн Али і Шес нів сіб Авоовка
Бе Я по спкарУВі пу о Бає Ачьотеротує чі вро оспом Уві
ВИХ ми 315 кизс та чи1 т 481 кій ВТК «тю шШтУЧчИА ПпОСбЛЕЦІВНХ лУЮЕ «их кшш а» СиніштичиХ Конструкція
«ОО т
КИ мм ке Ач Ум руду дЖиюує бирку до кого стиі спиш дк ха ре я ій Тіє Ув3) Без бо Бій Бек о брш Ав Зв пеиа бек оївУ ве ОоБжа у х - зи М пла дви Ал. Мас Ор біую гію фра ВЛ був пУТИ б'в ЗЕКТ Тлдич Водту боку
ЗІ АК САЇЬОтТЗЕ бе бе сум Аж ді мак сів Адв УВІ ма Алое ж п уп тя А до биту уро т то ри доки Ду кутку йон ротом пах Як
Ти водо тишо Тук доли Але Вр ду сидр АТЗ вхо ААУ зе Тема хх
І БИ 45 суку од зу я сяк ке трико ит Уго, Тори Же УЮ тро пох. пнях Мр,
Ко іа о дтя ТЕ де Пра СЛУХ хода МК б ЛА Епе б у «о
Соми (31 ск мрія ривки те ти гемо тв ті фея дає отим ек жити еп зам шех пут Тс са ле тп ред Чвх те жах бас їні сю ех щи те ту пл 2-х НВ. ще й й росдовах ср Дол МИ. ту яка рю тов, пи тлу те у ую їн ку са вл Ен кі Уа суУук душ о шу спо іх УЮ Жук пов Іо Бр лад "Мр мера ска ут ки гу ум Ту тя сля ух Ж тот МУ су т Соч Не
Бпе ТИХ Бпз осіУу щі ШУ ТП був Ушщі силь Тіз Буш бсоу сп одиз: бе «пл я я
ЩО ол 1 те біз спи пі кю руху т як ди ха хи Ура Ха я ую но доми кб сек оженх ха МАУ І У їхху пев ово бу ШЕУ су ба шк АЮ Ма
Я ах дет мот пт вия пе о сбияа вал. ія дек ря; бух гуУгАА МО хд про пуг, боки прруж чижию о ті
ЗІ о пеб ді сіц бек зм сум сім Ма ад сів) Іо сім Зі Бас тец
Її 15 Та чн Фтаілк бжуг Т Ток штат КУ у Єбаелоют УЖЕ оди СА гу дк. Ту Мих дгч їжі шеї су Дів йів о шекг обі БПе Беє Бе Зах Аву Ера Аїв Мат. ще; нот ев КУ
Я Муз МУХ ї5О вч лем лу тмут ря щодо Ме пі (я; Жов «тії сту дл хр Кр
Тих откш Узі Ак лу Ада вто у лю лам лива ЗЛ тсе ов ек ЩЇлЕ тА я лу
Ме К нн: тат ту ши П1Хя щоаяк ркО прярю сбях ж жо й шру бю Зло тк ум тж фу ях жд сам дтеХ о щАМ Аз АдплоОдфУХ ЗУ жа АЮ ше Уч лиш у Вдих я й яд поту 1 16Х їз пустив дру дови дово ее тка дв СТВ омо товзу; ля стору ПО креую ко
Тл олдіє шеї АХЧ Аж ВШ ше буд ве яп Бей жук су сам мет й «хи ВН ситі
МУ я ав шо ійте джин що іх цу фе ода и лук хво бл зжшо Дошку Ше век іїшиц охо аа сі дво тп оАіа бзь бух ЧК обу діщ Му АЮ Бех пл лях о яюХХ ше шили тм іо спаду среюку пиши УВА отучя пе джу рими руту реву ІЛ ки тий прожя ран
Тпх Узі аех Тгрошех щі Вп Бе вп да БУХ ЖКроБІУ Беца У ТЕ
БЕ У яз вай лом ха спиною суку паж стро сук вії й Не Хол дя бу соку стоищ Тк їлайщо маії ТІ Уві сах бек пе: Пец об ВороБКОо Ге ше о декоАЕв пу ПЕ салі по. - ке я У а
МЕ тк бух Бут ит Сбедоткг йд от. біла тима лов рія рі Вл ех
Мха ПУХ Су Бл Бо Суд Ехо бів Бо ла лим цебч сту гу ВХ о вех сво зак стру яЕУИ ДОК до
Ге І лек: ши ФУ Кіл Фемоту болуше сфудек Спів зт гм йгулО й ду сірку СТЮ
УФ РФ бю вве рус Бко ув ЕКО Ду ви лик їі Мат тів Се ви ж «тт лох
ТЕ ВО ІВ бує ех тя кк печене и нн чи НН о нн нь Ан гурсхи ух и
ТМк оБро біз Хаі Тих буд Зв ві Ущчі де ла Бек Віз пз о ртй сої тих пот «І хто САМА жо дпа ло тлдв Ме ши тб тую їлуло йоду ху Мат і що рі уд дід сей яд пух бле дай тор о пк Мві Квр о сгу Мах обі чаї Не ше Ав зипо пл Од, ап
Тл М дні за ин нн у пу пера, га лар х Франк саму сви ри ою мок а кл, пшв лк о уує Вб Адту бІм б ів Ту дз дек ївВЕ тую Уа ще а Зо ах
Фет 171 Ст ода Кв дви тим СТЕ хо сит щу тлапіт их піл тофу лу, п аж ме жЖма Ж же Бі прошо Юм Же Ер лави Али Зі у у с їц от Ж
Зо Пп їв
Тож бу и УК бек бшію Тло й То Ме Лов бен Тех чи зкцо Пи пуб бух Буш Мі беж дви о Пув вів Ти со Жта бо т1і« са Був Ти
ІЇБУ и Б і Цит Тл дар бля ре бля ит ар лит ут яю поджи сифре орд
АСОМ сл зум лін. ми Оу ше ЕК Алею КІ п їз У їх мок. сво М ат те Ух зт БК В
Ук б: Шен Вовки чу МИ Тов. є Тече бору тУгво 38 о біхе Уима СВО гу лою Ки ле око оА Ух їм Ме лип ія Мш АД схУпо Мак ог інь ВЕ ОМ ле вий пе долі ло Зх ат КУ шт я У пом тов А тах си пу паху фу буує й ої ие др зд (зр станку и пре пе УВА Буш ЗІ Ел Тут РБхОо бех Ав оБлє ВІВ Мах о бим жщю Зоо 435 Ка Те
КУ КА о
Мол лок яра Ух ую ЖІ под Ж, хро То му Тк СУ У як йш
Ап У БТ Бо ій Аз о дап о ТУх Буш ТьЕ ТНК жо ЕКО Уаї Фе дво аа й А ЗЕ рих Зо З.М тиках собою ох ртк жук Жаби Жояі Чек ще спасе да стр сте тоштя тофу щу дек свя су БЕ ТИ БДе Тез) Тек оВей Ав їн лк Зі Агро ду же
АХ ЕНН А дра спєкую уки; и хи чу СК Сбльуию шує ту щі сію хг А ни НЯ ха тки с бід -іу вай Ущі вне опевЕ Сов о вак Уа Мет соні шо АСВ 15 55 155
Тож 11 як пе вина нн и ов НН ННЦ ШЕ оно АН НЯ їн Ні оАтши ія Же ЖК слу Туя На ТЛиму БЕХ їмма (ег оБле ім Буш 325 ато їз зво тд шов ск шля я жш и М А КУ дл тиж ХИТ жа ЛК МК ня ут фисадкї доукУф ку кхх «ЕМ Вовк иа ме п пЯпО а
Бо тю Кр Ж по ся У ся или тож о дут Сука сих я
За сів ср ють опо мах їле де БІО йо КПух мет Уві бек омні й ї З Ко я що ит р ит жур Оу да одер довзхт тут Пр фа А педа тоди ТО руни
Вій осо уУ сів ее АЇВ Її ей безе Су ТП Мало тор обеає бе її буо зд ле Ул кі «Пе ку хви іти юну. Ж ду хро ет ком фокусу їжи жи Що донор т тм чаї ам Вге ті6б сін тка Еш ожЖтерохту дід ші РІ АтвоАкм М бу ли дя хк, я ж ч тідо вче А ща бу тує уж рт Кріс ТеМуду бути пре жи ар пив ен тд
ТМ отУХ вла МЕ леж сл СУ Ну Из гро па УщіІ ТЕ тк ма Бех о реф Кен щи ТО си піч ов тур зу дуть о блує Моб о дошу, Зводу 1 бе тре му ж
Зі бах тах о мут дж ла Ал Мак ду Р ББХ Ліс бек оії Вес дав та те во же лу Шкир о в їт дозу САС пуху лем пф же г Ди хи єю доми тик же их шко пін шо мм АЖ ЖЖ СУК ЖУХ Сув УМ Му клє щх ух
ВУ що аа ля бер бут, Дату Чо ті (Че Флул бевю у Щдо Тхх рю г сну бах пу бен БХс ще тат бли Бае буд Зак осо Вів о бЗУу тв оптуа без Бех тт я ти кА їп5 Не ше сви АЛЬ; точи дви ую
Уч дк вів Вуз РКО БОГ --ув «ЩО ни ШНКх «И МЕа «ицш ВІЛЛИ он нич «ша Нсю забішця «АЮ СЕТ то пл пт тува спи КА що ут стеку спи Ток бе що лю пи Вл щи що оту Беоосн маг ТІВ ібБ Кола йвОа був Бе о Удожех УВУ мів
Х ге М 5 лою хі Ор: им У. Я Трикотаж их т чле ма лід о Згм см дек ліщ їз Бен Між ух ЛЬ Віз Жак Єви інею Те бр ох -6к 38 у я ЗУ зд туя отих 1 соки шле не поету ал ку лоз У рю туя бою ни ПУТ Ло ді 4 у склиз ал ол АХ ок яйтоМмгц я зу ся ку СХ сова м Я и дк
КИ а ах туї лу ЗМ ПУ бля (ту фу Брі ТУ беру дув хащі т я ці пу
Ті Тут зи біт оуув ба ші Не Брз о Ксо вка Маф тах тик о Уді пек щи в «о далі лей Чбти Жди Ат спожи ет Меук сдопуу СВ. ли рт ди т за ол
Дню дені ЖК ОоО»УВЗ Ап дЗий дай Мей вро пт Із Акт тає У. АД в тА пу ВО тЯщойвом сут й бо й Доу тю М и ую ик о бул ЗКЦ отирм Мік дач тлу
Те Тво Без Аза Аво Вів лу То Тую Бук су Узі був пе Аля Га де сг З п ке Зо спі дж Бжо Алту дат мі бі ВАЗ огед жи пІ1Уу АУ ШИ Ш ТИх І а пМу ле р; Ащтр Ат да сам Бле о Бел ослжша ЗУ Ач шим ЖпХ ба Бех т 5 Со,
КМ Та5 НУ пеу бі щук ід отут Кису іме шо жа. ах ло о КК ме к хх
Дю В «иїї І слу ту угтлии чат ЮНА «ливо» ЛО ВК: Зорі ях т вели п МКУ 3 Жов дуби склу Зп УТ ри Мт жу Тожхху: я ЛО тку кА ння шМмролущ бІіМ бач они ої Фі ЗМ ого Авзіх Пух Бл ал бе УЖЕ ВУЗ х З М о
Бі ту ри ти ва, у тоні ско піша реко со а со сту т шви дій су щі Так Алба Тс Бе) вка КУЄ ВХ о Аха яп бак Бей бо ВК ж т 30 уж сиру сту и уж гу ру мух мир кл лю пере тумуч бу. жов утіх боки: хм. ау ЖЕО ЖАЄ ша СДЕр Бін ЯКО Сау ла шу Ех БУ пар лює лез лк а алу пдь о сблуду Вдп та и сти (трі А СР до ТЕ піс бур ость у раї ух
Ті. ТуУую дЕпПосСій Муз СО ошІУ НІВ ББео всб йка сві Тв жцЕ Уві Бек
БВ. туту І
Туну ТЛивуг беру тоди Луки Дихгу М шию. Жид: люту ж тран СИ их туні Ж и Ух Ж
Марсі ТИХ о Кул Акиа да вп) МБО Адв о бле У 14 йхс З щі У АВА 55 То ТВ що пелоді сплю ую стае ЗК я що дя ут Жах тре МИЯ даю пк стрю жито хіх Аве стуки ті Щи КО о АЇАа АЛЕЮ Ага сау М готук Жух су Узі »ув йБат Аа тм
Зо з5
Межа обіююує Шити Вовжи Дове а Бтая Міушу Томат им ки ру силу. Вл І Жак:
У ет Бго вв дат Ві ль рце Тоув ехо У Вл м у зії їхав доА повік, їх
КО 05 МАЮ
Фр Сум же ул до ке Вр вих Уві ех сіно мух МО ОК
Ши ел ка ел 1 ока А У
Из в ВІЙ мА ВАХ «иа Нотю Ваттела «Я та серобііяу аїр ти я гул те тв рт дит Бдаж пт яат еліт дІ ОКТ ща сіз сл ем бів У її Сів Бга ваше Беж бек ові без чаї діа ї о КО) 15
Арея ля тру тиф АЛ вк. торі йони ту в Ах ую ау. т т СТ ди ит щіЗ ші ЗП так вів Тех їмо бю суд т АТа о ЖжпК ех цель КіЄє БІ жд се 38 в: ж ЗО го Ул хг хи хх тесутух Же док пл ов дл ув У ія т тчї сів жо зі Зів То вне дра сві Ата зіу Бгто ФУ Акороїуїв. Бл 5 й Ак тТіш сли Вази біо туз су іш ная ве бтху дату оці ВвуУ жвУ ді дУк їі ТукК дал за пу ста бі НІ Бе біс Ж УЗ Тву ЖАХ ал ах и оигух юю аг поли Тех Люк ОА ВН роза Са Мем Ю я т Як лу ет
Апе сві жає зу Абе Ав ла Ме во бе РЕ ТІє Аг отіє пу Ай
Б ща 5 ЗУ тю им о жисия, М дош фе сих ЗИ. рани Тему бмуим ста Стофмкя їни: догико
М УК кхОо пів АВ о йішф ж їли тю УЖ Су ма де ге є рух б зо о
Й хо дує сих. отих Хлкну лою ох. ля «и, Фі Муза оту с ху тик Пт Лот квасу хи ДО свЕоКЛОЮ КЕКВ СМ ках БЕ Ту СЕК оку Твої У ЖЕ та иа м їх іо де сх Ши ле, поиека пе сти
ЯКЕ Мал ДУ ВІТ пух Бсоошег пох, «їх 30
Коди не нь а лш шк А
ЖК у ж дя «дис ШЖЯНІК шулк ця тра хлух щи ко «ва Нодю дашаапе час» по пар тлу тур стор р хрущ іт и дат пеня Ми хла обрін хрщ то
Зішж бін сім Ве оозе Маї Те сів Біо бло ув й узі бер тав діа я к її вкчя ї 5 і у заарота ад тт; дім лорі до тиру. Кріса фло ВМ ог лим СИТрю фдпу стих дз, Ду діассішж Біб Бех йіз те Мей Ну сте Лек Уві так обек опи 71 Бгто со як ук я ше З зецло туя о тужну ра 1 у ех; ТУлу дю Сб хяЯ оц гол юю ач ДВО щоки ПУТ «в. бапокжоОо сю ст СД ту» Мтма САЖІ шкі ма сх МО ЖЕ Кл АКТ у КА тих, до йо
Ух БМ доз ті пек Дцау ім лящ бар ші Цен Св Бу доюте Яр и пт ЛЕН й
Таж ду дало піл буд зн зу Нуворив тро дик ве тим о ЖАХ ша ше
Б. ЗК о. п ше при. Тих дич (УРЕ ді жі спомо М де Жоре шк тар ою дав
Ма овет зи Оу Аг сій й о Мек о Азо Ббе пес її Беж ба ша АВ в та ТА ва тав там жу ВА Од щу дир и сф Ніки Стук КВ тою ЛУиє пору тлу
Ті ТВО ЕЖО АХха АОо Ві Ку п ТУ ОМ Оу Уа пу КО Є м ш
ЕЕ с це реа лю. лися. ех кг СБУ троха тжь у дл ія аж и ил пт й Котик ух и -У Сук
За Зах Еко Мзе То олма Вуе о Був ше су йів ЗУ Жпи За бе ех зп зер тат
М 0 що хіх пит їіряя Буш пт Шар 1 до І І чо лу жд че Е ті 4 щ самі сля лук. секр ие КУКИ ВАХ «З Мови» шапйінй нова нем «ап в, тля т Фр сем тт зр Кт Му р ж жу тою реа ки ВН М НН пЗід ож рот ем Оп о маї їі мліє РІ вдо дув БК Узі дир чві ДВ ї 5 19 м для иту Ат МІ МО КК ЕМ руля тую уро у трико рум ян тюки від ЗКУ Оі так Аза Твх бен вуз Суд чл луЗз тик Бек Бей о їе Бус а сн, зт
М йо ЗО од брряг аж ле пн іш Ат пл Хі росу люки що ков тр би ча ші Буш жо сій тк о Бде вель іа бі Боба ові Краб бан бе с їх кн но фе мою тодхш ут уУ. фу Хі жу ее Шуми сани ХО ую лику лети Стих
Те туго Ул пуш шпіц ут БЕЖ ОВпО РКО йо о Ущі Та Отак Ул ще по ЗЕ ТЯ пар од ню. стошкшо жор (ШТ дод фуув до би пе Є оди гум се о вде ча вав ОотТВІ пт о Ах в Ав Жевї Ав пе дех т1Ф 52 115 Бег Аяо шо З як и
В то о Зо пера тою їх В й тот пр хх п жо ку рю бухти СТЕ лою тих дю ху олив
Те пух БЕ ліз дер лук о сіу Тахо бук Теж Су хх кул о Епе АХ Бу щ ло ах плоту пал ут хи и, рожа МК тю Мізєю фан схкдує. ТУ ах лов ФМ ті ой СК соді
Зі шик ІФ о АВЕОТЬБІ бщш врле Туш жна: О1У Дів зІУу ти осім фена ЗХ
І 195 она хк дою юр тю протя чия му «і ба ів ву БІ ех 5 хе» ЗУ «пі ті «туя тую Тек сЕмих БІЛИК. бу. рин сну ії пи Мена дала са трю ЖУО «ап Ве шШлавь слтію тм Жов хау Зк ло ж кое вд Тлжщ о бок тд стиштр фі. доз дв оліш ІМ зей хлбпо ма фія Уповмо Аді Муз ВЕК ВА щецо УщаЕ АТЗ ї й їй ї5
Же ри во В що Нуар оф юри ЛВНОВО дл Ж, бах Тим тт др
Мід са сік Тож Аів о тТвс Мер суш ЛРЖ Аз о тТок Бег тимь фі Бко
З М ла хг про» кт т ке я тео би виь ори волю жи ку МУ яя докрр от хе а т МОСЕЖЖи ві М Кр щік ли зи луУ паща Б б иМ рова ее «и 4 тд Ям сп ем сл Зх 0 Міо Юри бету Жир ща Мн ноя ларі є
Іі те вже БІВ оба сл по міш вно ке пра Маї о теЕ ТЕ УВІ Бех за 5 ша дя о лемну ТАЇ Буш ДЖ дя» АВ зо йо вп Бех т1їіе йХЧ БУ БЕ ЖЗВ с то т що ті тв Іс дів йде жів сь тп теє бок о сСув Уві Бе Вп Ат бив
Б зо 5
Зім бек жо Авт АзЗе Уві болах ЖВЕ Бук бер піу Аля бім вне із фена їЗ8 105 119 ек ові Ак мів був бжо спеш чиї» 8 «Ме ТЕ «Ши БІК «1» Виккх др тх пЯоо» а біз біз о щіз на; сів УЗЕ тів пів Бузова Пуз Жежх Уві бек омаї ді ї 5 їй ІЗ віщо У сів ее АЇВ її о пейш Ваш ув ЖАХ Мало тор овен бен гів Туо ки ах її
У у Вго їіє сін Ткр о Ввш овкУу У АТа БУ Рух АлвоАКЯ ую Їхащ
Зх СУ в тів тус вла Ома лу сі Сі» Ни Ка КУ ВЕ У ТВ тк УА Бех
БИ ПУ КО, зімобах Таж МУ АХ ін балу Меяк дар бло Бех Ті ем дія пес дай «5 70 те Во ше люх ри АїЗ дер о вла ІУ Тв ОоТУую Ух був Уді Муз Впе йхщ ух
Вих ве аз пу Ядтт хе Нв оТВЕ Сім Ба буд Зак о сьУу Вів бі ТБж щпра бБед обех
НЕ 125 149
Уві дк АВ Вуз гхо даг «стр «1 па «лм чиїм ВІ «1 раїгчв чаї иа «А ма
Анб о Яйе вує тез о сів сій БЕо аз о Зек Свт Уві Уді Уветіє Був ПТУ ї З М З лзволих Те сблх дей дай Су тп Аза Вех ее дек бу БЕ її Ту й ва Зо
АТ Уві уз тТхтр очні Був слу тро осі Бек ве Аз осів ЖНк ові ту зі нів Бу З1у дек Бе Бк вк Май Ме жа МТ Ма Брехт
З х5 З тих да длю Блесех бів й Ме Бах Ада що ФК Ме піц йаро АТЗ та 5 БО
Зіу Твх тую Тк Сує Уві Буш ТїБи бу був збу ТТ Узі бер оАзрочаї щл зо 55 таї яке тс дату жу бу пору тах і лю шевж МаАЇОБіх АТ о То 110
«кі У сії 10 як лу М и слиз ДІЛО ший) п. піталотуті о гризе і тілі уч 12» шШтузана поссаідавньсаЕ чих пра ух. гзилх дж тиху т тні шушят ти МУ МАЛЕ СИ ЩЕ Мометп ши Нля ст тру шо «ОМ м
Вів лит стек му уки Алое дю Іл о «шує ФК иу ше; буть ока ко че да же але а ЕКО йо Зеб о щаА ше ія о бшЕ Ж сбзу ва упо
Х Но хи о 3 рот ру тако док жу тік офі ато денця ор рук оси рхю боюуу во опа щи ле ою Мк аву тлу мА Бек йай для; Айдо ДУХ ААУ ЖЕО БЕ
КА леоц пе хх од ЗХ що сг тах им зу я меми СТ Маю ну т ки сири. дО зикдихи. сфрвк Ж хіб сів Шу ек жо су мес Аг вра бесМ Тр УДЕ Те жує Аде а ї5 БУ 45 за ях Жтлн фюя Жуля Тен Луга ар шо А бік: шен й ха жи СТ ли су їуй БЕЧ жо пет Вр оті Бо пз олгЯ Бе о жех щШіУ мас Ого ех
ЗИ Ка Фр жюрі рю мкг тк Ж тЧичраї о Жолоду р в. дряюи, типу плов пк Ж йоуу ту
АЗе бви Тлх міш Лис їв о фі тіє Те оду Маші Іва АЛ ОТ Аг СІЙ п То ТХ по длщохда її ух ув гео я сени що вот дод бук. Ух А оту ря яд СЕ пів УВА тую тУКОСУуВ бю весло й лашль с сш п зам ума БМ
ВВ Зо в паю ОДКя тт тіж тю Тор би чл пох су Ал бБру ЖИк Тих фжних УвжоУВа Бе
ХО 125 «10 Б сек 155 кя ня ВЕ пеця зе ІА ЛИ «рах шШтуУучни посдідазжнасв ик МІЖ сф ик У МИ шШДх лудтеикит Сука уУЄЗНА юр сапттю вд «АК ва дор схил тя т пен Вся пи А тик похуу тек: Мртлу лу ко хр
Віз чді би зі то Вів йекочаі век Аіа вах Бо сту пра тв Уді х 5 їй ІЗ
Мер тт чйри уча Хор бує от м шеує підем Чо хро Є брила Бор дха ті Чак осбяя ес слу дЕромеї Бе одет о руко шу ес сотку ія ів п сю за
Гая рани шо
М жу бою ди у ік у ДТ Зауеї лиш микошо що ря, спетує меню дока. ТА епосу вет усу ех пі Рі Ущі ех па ДЕ тУух БеК АЗИ ТЕ п ай ау
Фони ду тУртя. Фе по ті еніу бар фе рі се пт шу й роби сх прода Бр щшдековші сл БЛУЮ хИЗЕ ЖК бе ше Ту пет отьшА Мо їх
З Ге фер Ток Од, пеня ую чн. Ж жу, ЗИМ а и и рої А Та мл ву тая АТО
ЕЕ: ТЕ ОАМЬ лю оцей ТЕ її Тв віу Уві зів АІіа Бі Мав Б іх 5 то 15 5
Ма бек сбеудо лав и да техно ца, ак бе дк о йлу єму йду: Те вне
Ук. Ж ЕМ шоу ма Те МІрсшевк сЇМеК сш УВІ ІМК лу ал КІ на о в пря: очи юр, Іво Та форинтів су ст Бі У вок Ген ТВгооУві Тез
ШИНИ що
ЕЗ 105 «из 8
Коди не нь а али я АЛ «од БЛОК си лю Чет я ем па ит вда птУЧНА ПОСІБДОЖН ОТ сш х
«иа СЛОВУ ТИ Не мов СП На я часов ВУ ж срдої йду ля рух темах 3 Ме хотує. до ще шату Ух 31 суху ст
Ага Уві ле соа риб ше БВшекоУгі шеї Аве дж біз Бі пів ть сУузЗі ї У ї0 ТУ речи так осощдо ет а Ше ва У Три бик бе фу свт прур пу ІВ ши да лю бю а юс БЛОК дух сш с Сх Сх МЕ Сех СЬО
Же лют ал ща 3 АХ
Кк с чен Ка яти подив усу дришує Дошку бояр тут шШеку оф. Піх щаккосАлЛодо дер щої ОО Ук ЗІ шві: ЛШ ЛВ був дех о вВко сію джу Алд вже Уві Тк УВІ ї гук дяир ї я; 35 о з хр бр шує шви Ті ру б Арт Втих б би ли таж бів ил) мах лЕї РКО СсБЕ Ар ОгТів руб Бек овКа вп бе біб ек о Був5 ше уч ех пошу 7 т ший ті по с тири и я о не тло прє г хі Ат їмо хі ка досетх сх С ще Ко
Уа Низ тах о Кяц Жіє фія ДЕ бАш ММ бапо мало Ар спбах лід ре : и тех, пе
ЩІ Ех хг 5 о КО шо : ТЕ М г їх їх су духо рі юр пен им пкт ло тТук тре се ОіУу Аз опів Адройза ав о фУх Чат оАТа ше Бїмв сим ДУв
Й й сец І ви 5 пи ве іа лях ЯТЬ пара Журі
ЯКУ слвМа. КІР лем ЕЛ жало ди я
НН слуд пуху по «БО в «шви п ск у ут пе
ЗИМА тих ЯМАХ скіфів Бен цяа нор: ее я З тові гія «ша пПеешЗзна пе ХААКВНОЯ ЛУ «лу ху Свати ня Ми уУвния лапах кВ 2.4 па ви х, х би ЕК сб Ко жо; ин столохх тя фак Ар ліз тати 513 содя пет В Мі ях десни вся КН ов ен и ГЕ К ом АКА ОСП балу ши ше шейп оУва зем йо во ил отпУуу ша лх о Мі
З 5 та 1 пу тіє Тв осв ЕТ ім йер да пе діз Під Тут фу тек с ткт аЕижш АЮ АЛ Ум ше МАМ лу ЖАВИ МЕ МД ГЕ ЖЕ ОКУ УК ВАЛУ ТК бі Ж їх кА хх ко ли чек опа я ія вводах Бе пі одакоАТа Біо У твЕобВа їЗу» тор ик
ТМ оса сів вУШ бек БО. вІМ БЗК о АТВ БІО УВІ Так охВу 115 МА УУ зи кт х їх «Й кох пе Фиіо ху тшу йнииж хи Кут Же. хни ШЕ бррук А
Мат о Деу тдАЖ Лот дос оз тім о е Бороє ел ду віз ше пл бе дід ва Одесу лу го швед о шау ДКЗ ОБО птЕша ВО ох їн ЖЕ ох
З ща ли с не ау пи у 75 тера Ходи То ля ТБ о Ме я ті у до
Чех сам сви о лОБЕ Аїа ТБ Меп тт Ле тва оті МОУ сти жа б НОЮ - 7 ек. кд шу
Щкх БО 25 ее пі Аа доли бли бує Ту гії ек А Дому, ші йдшк ди Буш о йіФф тіхь -аьЯ сеієу чиа а ЖК РП СОУ за шк АВ ОН еВ ОКО 1 ГО ол З ек горе сн пу 5 Б тин пря ув хх про тва лома. пф жа Стаціа че щшуу ІЗ бу тик ТБж пес о тТАХ Мало пе
КУКИ Тих
НЕ А
«чим. я «жук» 105 сш лу фури ли БГНОК «й152 Штузна лпосвідавнаисть дик сил Си нпеиуитчщоя Костик «ап Ба : стйонй -- - я спе я сш ві де бер ля і свою лід з ха ср пав. пен толк пк дій вла бже пі м так лящ долю Ма ска Зали шо Алла ви ді Беж йьа йо Билсб пл І 1 зд; я й що ї Ко а ре туш ту мк чав шоб фр дек ето (а пву Бер щі вух рю гів маш шк Ома в му од ше шо су шал еК ЗАУ КККОКУХ В ра 25 з аа ти ше бики со щен о ді бури уві ств тина її ль» са; жвІ вав ій о вуищ Бех жо жу ек Ада во УА ж на тІіє ТУЮ сб ТС дай х5 зп ак ту вки опиту еко дв їла реа ших лу ба: док ух Мак ту Зае зе вже век вхо Бек вжи 185 РО МшЕІ вх! Брє пек ос ве Буд ех слу по 5 шо тую При СО ку ЖИ теж; Мир Спок кю юю ри и дома бужр Сою ии т же я пев лик о дів о тОбє бецп тд фе ствЕ фі ма1ї се о Аї двю бив с жі шт щі тр п т МУ НИ хх Че тних фр у Фаво І Тл сфовех ЛЖиуюк о Х/дсує Про яло хо жд меду СК Тову Ма щї ЕМО МУ МЕ У меж оса бр ок сш Мт бук сяк БІ 16 Кп 55 Те гуд
Зі вла зе. тву те їду жк осі схух
ЗЕ овіФф о зжрю. тТцІ тео Бер о тТпЕ У реє що ТЗ «10 о ем 103 ша і Фр ии сизк БІЯК ик та смрсо тові лицм і «их Куна, послали
ОХ. своя Смнтеасизна кохопевувнія ся ЗО жаром сЕрас бле. Ура ДЛ Ша м ств віщо мав по ла: СЕВую Кщ дво У Мп с жи Ах бек ща ин мА вд БЖ сам сжллМм дих о У з т щЕ А Е х ак Кщ К тоже у бра бляшок шу оду Марк тири стуку срхюую їфТхк сп суди тил р МИ пи одіж ТК у як У Ав ОшеИи Мак о фух ТУ ШІ дир ОоЖУЮ ло шо 2 25 ап тот шику би; іх; бик мс шікиу ЛЕдоОї т екол 1 Ул ТАТКО Дух Доу ох пути му тах жо зва шо тя ЖЖО Ух СК жі. важ КУХ ОР Ю ух лешю сю ї5 «а ж кто Витоки бери т ууу Сб соки ОБ, стшнт їх» ли ток дети їх би йкопрорко ек АН Тр Бу бебодес ве шет біУу ЗФЕ оду ошат їррУу Бех
За 55 я м тлу струм лома ОУМЕИче СЖ ку остврюу фх хг окт ду ния С: соло у тах ау так оБей жопа Хе тих зи Уві 10 АТ Ав дао ко вла уд
В 7 у па
З та ТІх в бпутєт ЕД б ТА хм жду (Ша дод буд, косим піл що т пух тв
МУК ока СУ о шпіУ Ж плоплЮр ож оо їУх Упа їв те вне с м окпад 5 що 35 сті Я жо чи Тива іх я те шт Пл Ме ем дих Ул їм
ХНИ хо что «ЩЕ МОЗ сце ДЛ я БАЛЮК ел їт Уж ея ери жк кн, тої. игра, тім КУН ПОСІВ УЮ
ЧЕ й
ШЛЕ Уж ЖІ иа очко воші ти оку УНІВ сало щі «Япло чі жало ри пре (бно леву Вісли ляЗ сек с рщо ли бу хи дляу рух хіщї бер Ме ОСІ ЕО ка. с ма Во жа Уже т ЖИМ. МЕ зюу хг СКЛО МА : 5 їй Е5 ти ст ві Чан узятих ву Іл юр ІЗ ди сх талу алу кю пути Тим ную у нов о ттіє Чим Че біз оМак леї беж Ту фур о біу ТЕ лук Ашрозії сій зу 3-х я ж 3 тиж хо Бе прі ше да вип мА ТА тер ті тик дає дя ву ота вує шах о ЕИО ААУ дак вра Бі Ма Тл Без ти ту Ар бля АЗИ «о 5 луку Ше ну луки А ки із ую ори р, сти ж шт жо лук ду пу лу же ЕТО Я ЗКУ Де с рКш ти Ас Біт нь обвію ехо БУ о шакОсММ ше пі ко ща ах кас ще Як слухає их Яра иа что жи Тим лі ух А ЯЗ дя Тулі Ку прю Кт,
Тахо сш без сви її бик ау ЗВ: бій Ага Ав од оз Аа ці щи че тп пт 55 то ТВ КК, пути спуй й (31 дес (чі вх що ле тери ці бр т тую 3 бук дух Шу ЗІіУ дай сті) дав о Ана бек БУЄ Уві би Тео бпа сім від и, ох кт,
У Зо о галу страт чих тові ЗК ду Ти мч МИ я шБеповфоиаш Уа НИ
Ух на ек о ик и 2 тло п пед
Ху Мет ЗЛЕ кхгїе вІлОЮ кі» Штучна добудови
Еш Ох «ТП т пд рум ептуі ців ери пеня СУМІ РИМІ ТИС НІХ КОТУ У ях пап ЗЕ хе жо стру М у пе й А бат ЦЯ сф Мо лог тоди с ху ІД Фо 3 ія Уві Так Оопій Бхоа Дів бек Уві бек ові Авп ол ЗУ ОЗ тТвК Уві 4 г ке я 4 -к хи А тези СТУ кВ Спр яю злу Фев я сг Сиве емо бл Ши путь ПИ тую ек пуф ША ж у Е с зм лаБро шеплошак рух рює ша ср ХМ сл С и 23 хі
Коди Тату. й кю йно ЮЛ им кн т я Ж піки ок лоту ровами Жук ув вл о Вгс оіУ бак о Аів Ехо Уві Тк о бейа Бі ЖУК дев оАВИ Аве му 35 0 алу тупих дання Людлає сб ті х ти кр дор й «де «Хо діду стою схили СЛОВ бліду
Вп овКе БК Аж ЗВ рило пек ой ве о жежЖ бі сер осв жк Же Бех
Би що ей треш. УЛощо буря рі прю и ди Мною ук йде дл Хе пре А полою кої пл єм ОІ1ТЛЬХ ДГ Ак ЖЕО СІЮ Уч ба ро шо вро Ж У то ТЕ во би бе ча хе й мі Аж Клея сухо ПЕямо ЩО ЖАЛЬ Ст прим пкт Кк
ТУ ЕХ шу БІУ Ах шу дорос Аж ТУЮ ча іш де Елє саду Аа сх пл 5 ре Б З піду пт бля Жовиі Зою уд тих милу ЯКО ОД оз фл Ма ДИ тий
КАМИ
«ВТО ча
КВ НІ
1 ов пера сне тоне «Ве БАЛОК
У ох тОтехтуто пив мере ит «Й МтУЧчНЯ поши коли аа тух
Хоккей т ОУГУРІЗІ УЗ НО КЛОУН Я
Об З трі ви хуя у АН шлю бич дом ВВ мо тк: бешихи шим УВУ Бей щи бла ше БЕс АЛ ОСТ бем о бек о Уп бек Буш слу ї х їп 15 бій ска Діщно ліру лиш дір без Дро й онук плн о Тве пдіа біо счех ти
За свка ві тик ей ес Су дж Ада Бек до Тр Уві Су сек цув ру що зи то дра лому Ап уєш тубид т дя Тло їужкі й тп - пог мер сАК лКшО Баія осхми сипошув Бк яхуу слів Б оАОЯ смена Де фе її Ід 45 би Мпа у пеуюо дю щоку ЛО ЗИїх мк дю ру лоту т Мк Зк бут браку жк АвО ові Тл дай Аря Алла ВІ ЗУ ліс Бер о йвБО Ара с впе Зех см пт Щ Ох
Ва. шЛЙ жу шех сім щіу ТО АвОовне стві Бем лі віє ек Бер ол бом Сл Х
Бо то Не в т-щ хх шрам ОЇ І оопрляя пек дтажщ Лв С ху. Я жео ПА ліжку ле тЬКу пек зі дво дех діа уві Тук тУЮ СУуВ ПІБ сід ТУ Ту щук тип вхо РЕ ї-еВ п 5
Мо ЗО Я тек ока ра Бу щу ті тки ти ВІ ро Тех оту шк ВЖЕ ск Б у сту маш клл о зЗУУ Ума тА кає ВУ що 105
Я р ри: жк МА ди то Кий «тіше ВІ «1 ЗМШирутня. посівні «Фе «пр сСивратуизна ксветлвухціє «ас я ті тт здо сутту т тож рія супи єму ри ул сно сто мли МУКОЮ обирає среуеу ИТТоКю звати Ух о вВем бли сп ЗеКх бе ді ВХ лей же мив ловек БУ шу 1 КЕ Ка Уря 3 це Кш й
Беж до САС чу оМухую тема рувем о ху ших р я нь но о Тихе зЗіч о БІЗЧ Ді ТОЕ Гзи» век Су ВК ех кВ. КВ мі УМю л: Бу а р З там дл тер іш сири (и столу ую ту и» ДЛЯ водо бе док тей не а ей Атів тКЮ пів ості сів бе БЕЗ о бій дів БЖ лоб о бена Тим Діє їх «п А сіли оо р В о доми Вод жи мл юю З дк шеиразо Вуджу Луч тіше о и
Ту йзОб о АЇв о ТнЕ вза дуб о блв Тв опі зі ВЕУ Азробеа Ре век сту
Ба не 5 сої сло лиж вах: тує дош бу ю ТИ ах Суді ЛИ ж ТО Фшжано пд Пед ит таж
Бек ва оМает щі ЖК оАшо кп ж Бец сл фе мов лимЬовій ТЕ в ті п ек по ТО ЕЕ ме па Мох Фі КВ Ти спра тм Мк бер ПМбюирюо Пул ПО ню на и ра Аж Беш Вл Ві Тут тує Суд ой ТУ Жук ТтТМх сткр вхо рх о
ЕНН ав пря ит ке ЕТ АК хорт Тс рога ХЕ ие пилояю 1 Кт
Ух ВО Вер ос УУ ме Ам лк Об Уа мл має УЗ 1по 105 ел тю пд хо ди лю ож сну 1 Маия и БІ их слу тку тррчик и, вий ях яким Штузная славне «ДО
СОЮ пяти Милиці диво ше СУ ЗНА МОВУ КНІЯ «Я МУ акне я НН ен чення доле Акди Ж ух ббдуує КЕ, Зх дк ху й кя па ств ма о уши их Сід щей Бра Ав сек лу Зах аск БО яру ї 5 15 15
ТАЖ. дуг АЛ Лу стару му сих Ак ов МУ я; Мур ку. свв джи к змасовке іш жих пи Беж о Ма ЯК ША ШОК са дю маю ау ОХ Ух ж З ха таз о ру стер фі яю (ур зажу Шу Ср кю Ії Ху одоєут тоеху т Ки ей дів сх Низ ап сії Буш рух ху сли Віа бо Аа зем ом це
Зх Ба а ра ни Шон но Шк в А ен и НН а ШУ НК дику тя
ТИХ о АБросів лак оч Ас ой УдХ сВМу 0 Боо вав о Аж КИ ше о слу
За ї5 о сту їі паща ба лю Же фак о Бі Лір Та с осгаже жедруз мує Й оту ри бек Ем ех МУ Тс даю ве ТП Без лік лає Щек бек їни св 5 то п ей пл Фея би Во що Ул тфууи таю тхох яп тртх поло пу тех зт бижу ща дврожеє вівомаа тТУЖ тус пулу сі тує кУКО ТУЮ ЖЕЕОБЖХЕ Бо т, мож тот
В 5 а рам ен нен ни нев нн Шк А нан
ТК ОАКФЧ рЗшЕ ЗУ зу СМ Тпгої а Уді с те УЗ тА 45
МАО 105 ато бно т хм З кал зпуд жк сх у З дтити пак МАЛЮК і м ібн пе ді нави лет М Уч Ол шНа си
«КД «ди пліви зЗНнаА ВОвспеуКНця «астИМ ЗЕ «ту. тою сту стодя ХА. ку бан рю. ЛЮ МИ ях току Хедуко ул бурю Фо риму и юя
ЗТ с Маі бе ої? азів ех Бо Але Ей фев о век Уві ак ро ші і щ ЕК ях
В їх А не пізроджр дра ко туту: дих тт ит ше лах щу в ха щі бом бля пд овЕя Ада ак обища бен бу дктов'ля ех ри ТВ Май кру Ба бум т єкт ха
ТЕ рю тпену 14 до пуб Яр тощо Лук суїхю ді Мово биті Вр отов г ох їс Ак ТЕ Мав осіп осів Був ри хім ср та Бо Аз о бфем фрез рія ту дату дв шШек вки дує Аїд ть пл для Бут АлуУ фут рів пет 5
МУ ОМ їх як и КЕ и і: АЛ СК АК МИЛА МО. НК ОБМТ ява. МДУ ку Гера Уа
М те ВУ
Фу СИ ому, ву КМ жи сі и СдДомеь бурих ку Мр Кри Он чи ЧИ т тре
Зако Угу Бех щшіУ ТЕ Ав Ме тиж о фБем жна іє бе мех зей лют Як пе Ка пе 5 о їх а і дез ше лоба мщі ство стю лиш і що иа риє струк Суюк й тору ку ВК щі Аврошею Від Мі ТУЮ Тую цу св а жує тТУК Тукоткв Ро Бо ве що ах тпіаж о Вр бтуюю пііхя Бк ях а Тл Ма иа; ті тод тут вер перу фу ж так Їжа ув ія ті спув
УЗИ ТО
«ва чи ес дю Й «и 1 «діл ВЕС шик ау. Зп В гри ті сти щі хи Шучниа послав ю
ОРД яшш ПУ ВИ тТиНя КО УП УТ чар я кутя ис хр Жоииз, ЗИ У у и нак и нн Не бив отісе мВ) бі Тр Бім шщек обро ААУ СТЬК ба бек аск во пу
ХА го М Ко.
Зір одит Від так бе шу сушу щі шЕЄЖ (Зм ет ДВ туя дов КОВО
А ую ЛОлю се Е пе шу будо єкц гл шх ло я ло ух лап окт шо йо 5 од Арі сту. уро КОР й фут бус сфриу и ото дж рити тки ог пе Діво у стюросфп осв оАкИ бко с-у Св ові Кто Ажо сце бе ої ех 35 й «У беру А перо веною Ж фе ЯК ср у ли 1 до лани «Уряд виг о Фиуу йУукя гУК та вів вк ка Ако ст ЖлХх сплу фе КЕ буз АкЯ вне ехо ле за ВУ ЕТ стзх. 33 хо спезу ша ри ую бує МУ Треяю еров о рте че дер оспей в ошет шх о бІМм ек зу ТЗ бі пе ТДЕ Госм отих зге ТївНЕ бе Бед бів ше 5 та їх за
Ну Тс ІМ СК ХА тн пф кри у КТ пак мк дося пр яти жи ша АЕО пе дія ща ТУуХ Туш шу ша св жує УК ОАВЕ ТКЮОБХЄ ВК ку п ай
Тегев ОбУКи Жхь ба ж фури фут те во тд ди Ж тод ші п БП Бу еру ААУ Тл бу жа (ЛУЦ Жіа пуд 15 лий сю п ел ОВ 2185 ВІЛОК
ОХ те клри З си пря зеиф вит и ла ВИЖучН Че БДИа ВНТ «Ос мой ут. Же ті о оту их чалопи СИН ратпичил Бюл Мкция дет ще «фол 8 аж а холу ср шк фр А в таж ие о пут Ту шик оліа ува Мей бах бів бек бо Хіщ сла би виш аск БЕ ОЗ Кі ї У з 5 их Фоветю Тр пк буму ую им ситим Лу стику сжидрдк и Фодач Суд тод і р,
Зіш Б дів тк о рРлє Бай сей Аро ла Бех сів й ВІ ша Ав КзЗЕ ск Кк зт
КО «о У титу лощо пд Чути й РУ уяв бурю й ТЗ дод Жені Важ ст, пока Кл іш Дів їж ур сій бів дев бро сім піп дра жо АЖ цем бе їве у ап Ак, тлязяє у що АНІ дея Тк днк що Уа ил дя СЛ до бонедх ЩІ рис СХЗРрудк о с дово ЕТ хи
Тут вів АВ Ага ТІ ба бо ть БУ ДЕ січ Ахуп Бне бек су тт пк це
КЕ 5 ГУ шлю ЗЙИЛЮ шу о ЕХ Прбри жІІ з спіши Ж од «кілдоля крає Ситі ля боти би жу у Бех спі ТЕ о ЄїН бе пк Беб ЖВЕ Ті Таро дек обренр пк шах
Ко то ТЕ ва пл Туеежх Ху о чу тоди ся у ит пл. ті тра пуд од пу ду Жук ба дж Бе Аля Ві Тух ТУЮ Шум с ЛЮ тою ЖМр о АВрокню вує Бу зо зх усе сту мо с мйщих МУМж ит юю ут еи Ним ши жир ик вера тую спшж ТтВл Оле щІУ БІ іш Щлах був ча со Те Ух оку тах,
МО То ем В ех я був тика ЛОВ «ких БІЛОК. «ик Штучна посаіпосвнісуВ ве соела но статут ви і, клад фот, ожииш вит СУ ВКМ НІХ КІВ еиНУюІ Ки «апа. ща ср слон ху сроиила зранриє рути судимі преомо товиа ше мк пек ов пт;
За іа ді дені ЧлЕК бле ех оБрОо йо вк дей мах ово Бек ОБле су ї і Ка я
В В А КУ сота доня ла. й мм ку пд сбишуш ужито то хр т Ффмт ло Її хх Душ дошк
Зіч джа із тик ре дек обов о вАку вів ах ій дав о Уші Бо Ап дар ст бок тих товки СК тоже пк па по бу Во. Лізу с хж плов о їието Док зош : толь їні Аба жшкф ЖУК осв о сім АХ пев лу сп та Бо Ага цем рев їта «п 45 пд у я вне перу нн НАВ 1 р НН Шо» Ялеиу ІД ку гу віх БІ вт їі душ вт Тв Бім Тіє го ості АКшОРпе век 5 пе що зд шило сну: хіт стріт ад ри гену оду, он уч міюо пу су жи я ех ак огру Ба СіУ тиж а Бі б вх Бетпо тру бі мг оау бер олії Ве шт во Ш п сову КЗ СН Вл мо хе Є Ж т, Ан би фати тяжка и шо СИЛА тр рун дику ун -о ух ба АжроРчзе Жла Уві Тую тую су ів спа сбут БУК Адо тТуб Бо ко
В Зо За пк тю, ХХ тлу Сари жуюек пок ряд хр їла тлу тив тик м ОКаФоФб Му зтку СУ лову ниа лиц Ма я
БИ їп5 п лю пи «од 100 пу я й тиж БЕ пох жу Фр и кеш ЕД
Кон ни и и тй1 а іучиа послідовно кь ких юрій зве німе й ху и БУ вжи наА КлвсСЛвУукнхя «ап ог тд. ко МЕ жі Моя ля дих, я плюс Кди тодхмя бшюо СббтЬ ох Ди я лм обл хв зе ЕІ Судошет бробсвум Тл лим екол ех Би су ї 5 та 15 режи чн чен Нихає чую сф Мо бух Мутля ШУуТех тт у Кт хо тля самому Уа сік лаєМм спос АДІХ АІВ ММК пп шІЖ Мах він о їйтоУ ших а ХО ЗО од А й ну тахаюх ху фл точно бух лиху не ша Іо ШОК ложу та АК ОЖКО ЖУК дп о бій уз ЕХО ему стаю ва Бо ло сь Бе ді 35 42 г5 ра ше нн и не я НН НА НН НК рих хи ФУ люки и) жи их
Тех Ат бій ше дед ДК діа лі А У Ліс БІО БІ Ас рнє ше у
БІ 55 го сирки тиху си тую Ірурро фі. гуми зежає тод. р ожо Кд п прю сторо ту жи же ек осі ел щі Тих обла вза тТвжЖ Без тв Тіз Твоє бур офіц ее ще о т5 во
ТУТ итуу сбчяию до сялюих тре тури мк пт Ірод стаю фа су ду ку
УВО БФ, б3їВ УА ХУ щук о Суш о сій См пйля УК ло тику вІхУ
Іс Зо з5
Тим ту буки Мухи ст зи Я ча вв ДЕ я гру тк
Ти ТМ свв сел си хі НЕ Би гаю бір лаву ту гіх пло ТО «1 шк оо тую хи ВІ чт БІЛОК ис) ку іде терта мо тич тр тт тя г ші х Кун пса мл КЕ «ша пл х пи руиніш паж «с сиве изна коиспрукнія со І воски стро КАК У ку бух ув, ТЛ ую сирах тТаш Ми оду дах сли ТЯ вза сшіє Ущі Бе ТМ сія Бек Берхе осі ЖАХ бе Те лими ев юр діля 1 й їй їх сіроде Ві бур. Тизі; сю тр шо при Ал шах сСерот Із ре Щаеуух без
Мр отр ДА ЧК ож сшк о обУш о лЕщш Аа важ аа ОВК дав обу пд ЖК
ТТ гу п
Фетко тку щу стеж Мора ул т пло Ту хи Є по нн о Ше хи
Гм їел Віа ля тую сх пл уж Его ру ота вв в Ар Тлва о бепй у ай ях лорд спя юю слосіту ДО «ради сфе свутиє ДЖ дян ти як тив вч де пк р хи
Же слух в А ОТ Вайовиу йде ТБ бау ас Ехо апр оакч пе ше що п БО пт шию Тх сер о око дону, Фк еко Лот Йо С шк роя КЕ 2 зі Зве ОГу Бк сту ТвВЕодяр обме ЖЕ беЛТЬЕЄ ЄтТ6 ББЖ о деуУ рейсів в за тк; пт пох ТО ТЕ в зва игрІх бу бик дво сх фе. пляж ує тки пл піхор о сп як р дути
Ж ож жур век ово Уа бук Ух сум сп ший УК ОДУХ Жутїй ХМ кло 85 чи ее шШкуу ли т бе и хи дю ери проду Ж дир СК и кдоея
Бах тук ди Блстозім бішж сі ТлХх пев Уві зга біз КУ
Ку 105 хе НІК «ЛО п «ел 138 дк те да ражея «Те ВАЛЮТ сл1 и ійтеана посдідсвніствь «за и мив спе БА ВНІ УЮ «Еш шал гл шиті а еру кис т ЗИВЖеИЗНа КОСУ КНЕя с ла
ОЧИ р я ин нн дач СА трак Ходюло при Ко ру ну НИ
Зійш тих Ущь без Топ бій оВежнв жо Азії ть ви бек щі дет Бає сіу
ЕЧ З З Кей бі Втр АВ ко Ту позу стю Щонія ла бут (и те худ ут шив: тд матова Аме ЛИЖ БО о Озг осуд АБО Мій ек см Тома ях косе Му за ха ЕН па ян 1
Товтр Ві стру М спо т: ла їзнту ул Вл бли; вето тови дз пепоАїд кр Бл осв сів Був Бр у Пір жа бо Де о бена Тем Та 45 «п ай тес оце щі бер дити вк й фр стю ія Ше йду кет би бле
ГУК йно ві век аа Аа Алла дл сім іє Шо Ахо Кк бле шк слу
Ка. ГО стук сбіуя Же Три СВК деку ТАчеу ЗОМ Тим ово Таз башт бі Ум орую тфжрю
Я вт сої ер сбфу Ті: Дар о біва ТВ Їща ЗБ Тіє ек бек нь бо рю 5 т КУ що прі досеую би А що ли ух тки жи тр ж екю рю ук ик и Ки
ВМО АБО жест Аіщ що Теж Тут су о шеав бій УК Тух тут ХЕ БІО ЕКО на 25 25 бук ом СТХе прю Пр юх татка фа ди СУ; Ж ж гм
ТК ОАКЩ БП ш ЗБу у Соя пи бу чай С0ЛЬ Ті В
ГО 105 кл 105 «им ку ие ВІНИЕ пИди я трек рім що дич мя грек ма гг «и. ло МлесІна попнлановиисте «(г шоу кадри ці Миша м хойшюм ЗМІ ЮТе СТИ Мая кава рИ МА ци «4005 10
Го пн и НЯ сб жо іде дув ТУ Ме жо тов Соки Ж 1 ую рр ГТ хт пам ода А би п їів зе ого лу ФАХ які в УЗІ бек по сію
Х й 10 їх п лоба лютих б тов у шир тля ук уро дим А бі СЕ дому уч огих зіа де АТ тТцк о бесп ше остув вк вла ех рій дай МІ ду шед. До
ФО ШО кг тел орд чн евро п ТР ток сл чі а НО Є Чл їжи Ат о жтрЕО ЖУК ів бів Був Тела сі сій дід Бо Ага без Бем зе
У з яй ту А р, Тоді ТІ их и рн АННИ ИНА КН очи х Лоу рачки тб овно КАМ ОоАнНА Ти Ат АтвотТьо Ар зі во йорж Бле ББЖ СЛУ тих щок ку
ТО пли о
Зек му Ше пі бик сів Впе Те оБе; їж Те беж бек Без пат де со т й п со ТО КА по п р ти. що ху бу пряжки юю Ст Ду пк Тік пох три ги бкту зар ОлЖ У КЕ омя МІ КуУХкО КУП Уют сел Ко ЕМ БУК ОАМІ ОКЕ Бук Кету щК, З ку 5 о х2 ее щи зяб пт шли пути тт сут; пух ях рало жил яю вих сто
Мі Чл ау ЗУ бі Жах пу УМ ом дв мує и и
ТАКО 05 «іп Я «ев ла «1 БІЛО хіп Штучна пос шеавнесе «ЕВ КЬ ер Лугм сивуесана комоетрруюній сор па її жу ха дош Я хочю ку пк віх дотоаа бард Ст ощії 0 бебшуує с ди сти зних и ші отієе уві Бей отз»ї сіб ше вро АТа тва бе) Вес Узі бер рЕбошу ї 2 їй 5 й лок ЩО хх бу МУ б'ю буки ом лим МІ дюни УЛ А сти хан Жоежа зай вия Уа ТЗ бе Беж осдУую ВЕ Алі ех ЗАЙ Ла мі ЗУвО ша лома до й ог, дич. ШІ ех яп лу сБлагюю. ах ур КИ о тогуу а Шен КОЮ поля тушу: фр тою лох
Ме свищ лк УК осі о сов ому ТЕЗ ху Ж лет о біщ Бо р о Тек
Я ай 3 пада Аа А, бирки фра уч Мар Ме В и же жи очка Візи: бирує йти тую йіщ вів Жек ше вид Ар тп ЗУ іє Кто Ав лиш Бас Веркобгу за но рок ек РУ СшеЮ піу Топ Бр ВВество ем тнпх Тіє Шек пек бей осепошек вк за ТК, я
Ба бе» Єр 7 ЗИ бу бблюмю піз Шрот трхажє Піди бок сх пот Ж ку ло Аж Кпе Оу Мі Тет Тук пух сів лін Жук їмр о АвроткЕ вхо Бо хх аг ок
Б З п ви ба жит, га и Як фл як тк ре ті ях ток шТиИВ СО КОосИи БУ зп м хви обу я мало аю Мая і і855 «а МО и Аа «душ а «рід ВТС
Ше о нує єьть гомо 4 му ом Тов шт МШеузна дослушавньшиь шле Ех вд Му кт димил шини печях КОоНнесттУкмцл я. «фа ЕК ери лю р троє 415 Ст шани лу ЖИЛКИ бли. Дууєиє юю Ироме стодета бл уж; Жах Теми хх
ЗІ олюх о Уда бем ср лів же Ерос ші ЖАХ фемо лльб осв Бе вує сх х се ях я й ії У ня щи дея щу Ті ку им тлу фон ю й хидм Улу йощрує Хр п уя и сто ср
Зк вія із Жак оеай Те бує вк о Аївосех Бій Бек мі туєстик тує зай 25 г тур ЖД лу чини єр 1 м ее ин не о а но НК НА Нь шч іа а б ВЕ іп обі Буд БЕ Сьй бла вжи АХеТе фею Бе ді
У чн Ат тіж я СИШУ ду С ле слу тю сор сту спи ту жи їхуй бр Дам БлЛьик сли Ух.
МК У Кідо ше щи щоб в СУ Фе хо дум Біло ливе. НЕК 2-Й 5 ви тер силу сити вк кю Зі дах жиє фонці нм Хо бю о мо тина: жу ру бековЕм Мей сІЇУ тих Маї ЕТ Тв ОБ Тйх ЖХіш Бек ах лені сою Бех
Бе то ЕВ по пота. дохо бХерию Мр У п тин ян я ху рун одну Лани у по
ЩА блш Аа МІ Тут Тукаутш жів пів ТУК Тех Авр ол Бо Ко
ЕЕ ал пе
У У Я пбожма фея сплю Мф й ую утиск тич фяжщ лиц сит пл туя їмма Тр ЕЛ ау сім у ВТС Уж о сл; бів був
Устя тре.
НЕ 105 «хіп» 1
АК НО НН
«ши БІЛОК шу ж ЗИ прю пу г «я Шеучна посліновнУсте «ШИ «ТЕ Сита зна кОонотрукніяй кас ве оч зд сУпу юима ри КУ ла вен АЛ тд сті Хр іди ду еру ля зма стІіє ак Без тих сій Зак вро жі ЖБК бе бек Уа Бековсоа сту їх 5 їй т ме прац ди ства ЙЬом бтхішо сум ит вул; сдем о т ств оса ся шу ур пику іч вх а лає м»Фи вх о бУш акщш ва шех Ай ОК охо вве оїпг ГУК с мя жі перо тні ді буту тик пів об Тиха фер і м бі Зх вето ре сво Бе да оцей овів тт Бух сів оса фу Бо сім Бій Вч вЕФоОДЕФ Шеф Бек «и 5 не спаржі стік Тер Тут ДО Яльоско для ду. и ет од ОКУ є сінаж їМа стук дет о бемй Бе: ТБ овже дів Тв СТУ фі Бл вар АК вп Бех
ЗИ лу ЕН пед сб Кіри хоть фею вує Іл Бек ери тонуть Ж Ж и меру перу сухо ТИ
ЗА жеш соту шШек о ЗгУ ЖДЕ сій ЕБе Те бл ТЕ ті5 Аме ВХ Ваш ОО ке 70 її Зо т -кї т туш Фрі 37 те. тяж ту ДІ т о пт ху гію я пеку тів щі жар ба дів Уч) тує ТУХ був о ніз сій тую тТуюсАВроОККЮ вто сх, пе я гія род на
Шусх люк тю Жичеу пд ми хи (МИ ге дк ня хз туя
Ехо тек тах бле фу бе Бе тля БУшЖ УВі зби зі цу
ІЗ ТУ ст дою А «Ід ло «1 158 деж у кри» «и ВЕЛО из 5 пе УаншЕ посліщдивна сю ших як тх лим, Ма се ВИ кг, митр ек тт «до ЩинтТетичиа жонспрУукнкя тот 1 ут ких ху бий) ЗВО МИСУ, саду фо ДО. тру ще мити С фуру уко їх
Ззихтлєе Уухі Без ть: біб Бех же Ал ЖК бе бек За Бере су
1 рі То їх п ложа спра сиву зву спрово йо та юю Вул до нут ІЛ Мои пал там дод. Дродуя зве дів о твЕ це век обу ДЕ Аза ех мій Аа Узі бум Мат дах
Еш шЕ за темї ві ше тек Вій ж Ат Бо ші бі вів біз дкшо пен гену Її мі мае сх МЕ НМ ло ВЕ о шу са Аа ща мищш о нпем Бен ВХ
У СУ як ем м и а и На и нн и ке В КА АН Прикро Зв ин ТК їж пів із ока ТЗе Ат осуди тк ша а Бі с Хо ле Бижто Ол; ска 29 щй оо ах що піщете йИХ яжо ти ит ж ТА о зм см тую щі Мр Ж що тік вд сисдотя Сл я пух
Вей очі БВ І Тахо Би вне тах Бей ТЕЖ ТІв о тврошежЖ бе ій ше сх та те 3
КУЩ иа хх и: Я ЦО пеню труду киш СИЛ не НН ЧИ тую ТУеу лк зи Маю БІМУ МЕ Жах Туш ТУукК су оій сСьпй ТК БУК варотЕ Бі БУ де гугх пе гене ЗИ З
Ти стем. р піха бр ус ко Тдхн ро тр р от пе ою вт опа ЗУ збу ЛЕ БУВ УМ пил ле рує да вх,
НЕК; їх ет гу «тп» ОВ шли й си ша чимех ВІШОК «Му Штучна посдіповнасуте «тоб»
ФУ вили фе студ сти тут смерчі п хоть их щІВЛлеОТе Чан влас пр уки сне Я ча ох г мя бязі дов; (тр ожвуко кр туту ну ду ФУТ опе кру Тутяк хи
Ма Уві тах ше Адм барони міш Фу яму ВБФ Тих вк А У піз ї 5 10 і1ї дід лину дет їнуд буд ма бо бар йеко тм Бе Фк Бр Шо сік М З
ЗЕ КИ Х св д ему СНАХ ЛУ шу КУ КО У МЕ ЖАХ кош пев еш КБ дя ке З хм гак или хі гл здо Меиє ЗУ фан тт А три Ж бле сту Ж шт яті
Або ей: бать со щі Ап оси подів вуз сЕУ був біузшви ша бер мі й ах злу ту Стр зиск пи оДихме Пул лю А НЕ герою сряжує плуга пе дя СА лю ук віза сі тЇе век о сес йзросшьу Агов о лрЕ ТУух тує оьБу ак АТ УЗ ге ке я п Зх во т їшлетж дові дотри воО СТ лЛжу среу дме обу Ло гля ТАТУ бу ложу спос ДЕ ід ТЕ фіз Бе; йЕт вва ап ому шій сеех ЖЕ чаї ду
В то ТЕ КС то стр отим лк допо Ти ок Я я ут Доу ЛП ОВО при ух пули бул їй піц їкха Аж дев оф Ах вав ою вар отТвк вка тиж тує ЖУК Сут 58 зо а5 бур якшо ши бю т яю ер дітях ми и сут як ши о щу дж бус. ту А мм ша су дю МЕ с У Вел ШУ Оу ЛЕТ ша мЕЮ СУ вія овНЮ і9о тив о
Мід спжлу ру ваш і тву бла мді сажу яри дво шах лів осбтв шіУу ів БК Тл силові Ті уві зро шеЕ «лк 122 1 ла «212» ВМЮЖ ел са лита Н попи клен штучна поса пОовні ле «ух «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х ока АК «пп 105 віщо тією тодня вусі ТИ шк і пл лу ттиз р щ та отих дія пай мА ЩИХ МеЩЦ Ало їм о БжшЖК А у бум ДО) пд оп вк у у х В 18 ТБ пут тиші х дар соті ху ся лужжаа ДО лес СЕ хх уд о пред. лу докт ТУ су
МУ АД ВК зе Удари ш ан о тА МО Кл РМО Є Меса би се е «уж п
КЗ Вл ж зу; Айж КО А; перо Ту дл УТ ЧИ А у (ЗМ бук ТІ те її Чеки г
Зяп меж Аїа ТЕО ОЧВЬ МІ він уУ Бха бро Буд щІіу пев о сфа срУх щі
ЇХ ОО 5 дош клю жд ую ди тру (тур дм рук би, Пред срур зт; пе во пу діа сті) їКа Бек Де ЗБх о сіу БекКотТнЕ во тує ЖУК ву век АБИ ВЕ за хо о; щі пі о ййещ дія ор ла пік дани долю др т 20 мує сво и дно зЗіповім па пів тво бдє пекоАе Фор ма см ох Ма ово та оущі де З я Ки ех Б а 10 ще вк в гео тота. доз ов тут Долини ЗІ ля ТАЖ тк АЯНе Іра Мтюрує Мора т їв зі лоїєні зи Клдт пез АкО Аза сім АБО о ТЬ»е бу же тек вне Суз ве зо в чек ост мам Ух: у миру пиву КТ лук шлдхм КУ о в о о ННЯ
МПК осАТ о ВМО сю МУ ше мем ма дош сеї ває ою ха А КУ за п В ломи х лит
КЕ лох НЕК гід тки укр Ех зросту суди жид
Ба ЛЕ ря Жаї Те Уві векоеї яз зи
Що Та ев ИН «ЕК 15 са ше ее пи йх садки БІЛОК пт лу Чиреотьцов промов пучки очи киМих Потуайня поплавок «и. сл фо мхстьттзй мем
Жожієтит Би имаЧЗІ За мес уюния дітей п спол Во фа сві куди Жоик лоІВ паж дер р п фра тт «до У тки рлеуя ит
Азав о бле Жах о луєть йно (ль бек о сюоу ЛУ ЛА Лама ба ті еко рю у 4 - 4 Ас
А З Ка ХЕ
КН пеня сит. ті жв, ливо тяжку ія у лихе ТИ ту Б т сх сети окликі ек йпіщ о сувча шетХ фо Мі був цУ іш ошен їжу Ба ТК обо бе бек оКух а лу п
БКя Ми ЕЛ и по ЗИ дру Ки уж сени Ки пох їЗ кт стор тк хи
Зяа МеафовіУ ЕЕ УВІ Аго сл вав оба ші Ву ші сливи сії пе УЗ тт ах хв 2 що ке хі пут Чех я сут ТІ Ми Хедько ЛТОоюко дош. КК я юну ки ПИ єкт
Ада о щлім їде їУК Мій де слу бе Зак Три свт ж Дати м Х СУ за 5 що пл яу с шУвкам АЛЬ ЛА ру фени АСУ во Ж ис спр оууу о дрит, фюдаю солля (І
Зі БЕЗ вів щі АїЗ ЗіУ І да тп діє дех Ак яр ва сбоу св ши се се др
З Й Т ци пере СВОЮ КАСКО бою пезут ШО Сток. сту дош г повію фут кут дод пачя тДх
Векп аЕ зі АВЯ бузц см ой й дай ГЕ) ДЕ пі біл одаро тк у м, ах че іхЖ кВ ха сту спи сту жи АЛ тк З Я я ТТ кю Кох жк Струє ою дя хоситеяских
ТЕ ТУухХ тус Суп вів Ух Дій Авт у сру Су бек ТИХ НІ жи су
Ки ах дл
ЕМ що НН твЕ КІФ бут діє Аїз Аво Бей 118 Алю АіБотТевросзіУу нів оштУ ТБ СІ ее ока; ях, пня ї ме ня
У тд ен ев иНоле Нечн «щі Ле щі ек дк повії ве шим 111 кл ви «ями ВТК. -х. туз тт, г «ех куйзжя прослухати. теща Штчна посавцОвнІ же «ПА Тех пеучут Ерінтлння генетик п «сл шнІКТЕЄТИВЯИВ вОонспрУКЦІЯ «Я п 111
Вл хи с трує сто у ТИ де МКК о юитюю яти лу тоди Ор оп тий де с ух пай мА АХ МеЩц Алло їм о БжшЖКХ А у бум ДО шій жатовко у УЖ АП
Е г 10 Кл іо тої х суки сту ху Фа ЖД Ук сш До Буду шт 71 шли жди пл йма мем ок ьФи Мах Су Кіш шк овешж см ЖДЕ вих о дое ак о еех ТУТ ех г, п
Теж «іч ж зу; сАйн ЮК СПИ лин ТИ дл гул А оу дух 031 бук ОТ тео ж
Вяпомек осуду ТЕрОЧНі Дах бІвоАкх БК У Буд віУу цев о сі во ТІє
ЇХ ОО 5 ен и нн и о о НН ою ад ду Три кл до трюмо САУ ід лов хпуї
Ві вах те пі БЕК одер осі Бек бе р нів БУК о АТаАа вхо САТ У
ЗИ 5 ме тощо т й що я Во жд о дян дощу ла хз о мує па о ки дон це сі ій дів Та ліє Так оврл зр Уві іт ЗІ бек тве юВі дк
ЩЕ но пр Би а то ще вк пуер т р сто дя доля батут опи що ла вх смт и. ен НА
ПЧ осзіп їні зи до пез АКО Аза сім АБО о ТЬ»е бу же тек вне Суз що З пе
ІН пМ я ооо стихи у вн и нен нн о на НН а в НН НН НН да шуз ар ів Ух Біп о був шщеКкогУуК й Я пш був с ов!Ви РЕМ обу лотів їх хат
ВО 105 Ва лю ТІ їх годі ТЕ БУ Нушозвіх ТВЖ ОК Мал жає щі ше те
Їж То их хуя хну 1 сш 1 «вії 187 «10 БЛД ик ЖИтротуц тив і спиці «их Мт уаня послали «и. сл фо мхстьттзй мем
Ходити МИ ММІЧЗІ ЗВ млюсрвУуюнія дей спи ДКЗ жаром ча Уоседі, Лв 14 дво пли їй яз Там є бу, ля лек ях
Азав о бле жи дує йно (ль бек о сюоу ЛУ ЛА Лама ба ті еко рю у ві - 4 се
А З Ка ХЕ г и овен ши тиша ен нн С я Не т сх леву ке Мт. пі сувча ЕФтХ фе пі був цу Міф ошеак їжу БпФ Тв до бе бек Бех и лу й
БКя ди ЕЛ ти тн ХК унія КУ в ри КК и тоже уЗ кт сторі М; тк хи
Зяа МеафовіУ ЕЕ УВІ Аго сл вав оба ші Ву ші сливи сії пе УЗ т я як
Кн: Ну у лі ЖІ з бЧехвко Шен ік от Ме ДЛ а Шан он и Не НН йо в хі Ук сех пі йеб Зех Аля сій їм ау лав овіф МВА сл
Зо 55 ко туту лука САС лек Ту піду со дошух сдовує УТ х Ук иум бМерео АКА стфеує ру зЗіУ вка вів тп їі Бас ові во Ав осі сіб шек тар Уві ді б
КЗ та їЕ Во пр бок опо дові иву: Лету ВО їдою фут рлду пудру фрахт Ід
Зі їі дай Аза ви де оАТ Січ вий СТІ біб тт ух вп Сук А1а сту и т
ОО м тобто де 1. т пвх (тлу леву спку им (ЛІ хи ЛЕВ жо я мур сію перу му Авровів ЗМУ Бех сіу уз бух век см Уві був о дія су ТБ овех тал та я дАго ЩО5 Ах
Фе Ср шу Яр ну пут та т ри о і ДАТ ТАЛА дк щу
Чех Ті в Ата тв о сдУ під сау ЛБк сіб ВІ Ті18 Уві бек овех
КК За як до ня й кий Я сії» 11 шля БОЛОЮ «1 Дтвучна поса хдавнсать «ВО
Шуть Шо дл св яд ти таті рми г ул юют СИТкренщи чия ктлвегпр КН я оди а кала Я іо що сла Жокц туту ау бю БІЛА дл ую УК ти: УТ Ме б, бЕлоя КАТІ ді Уві лах Без вве Со овекоіУу і ОСшУ тей сів бос РкО сю ГУ 4 « Не яз
Ка їх 3 Ах ж ша нн о і На НН СН Но Но оя г мо прог др пеми бхкух вій о печ лек о веа ві Су Му вік шет сіх Ене ТЕ БНптозех дек ту як лук. БК
Ку Те: Ка што пис. УТ св ха ду пло А о срижиу ІД хх хе сир тот Я жо хи йпломей о ох зда виш оса пові БлО ам пу о їде їж ДО Блю а ай ях іо ст ит у АЛ палум ЮК с довуу в лою в Ар ежкуує жк кр іа зм тїе Тк Її Ах ек озіУу дар деп шіу Зх тв отук Зіу і
«у ох. ща
ЗМ Ло ши зо хай тр ия сзїхх дит дід сфе ту пуд дат дозу ож; Укус пре ві ві що спІіУ Або Ав Ті тіє Шок дз до ЯВросцу поЗес ТИ ва 79 75 в їв поуш жжу: А ля Локала о доваяо Мдею жор якому ун Ір дулі ос УЛ ус пу
Угд ве лм й пи Аза дай їла вх дів ти вв брову р ТУ
Я й с ех пи ЗЕ бро леді тоди бори СДИСДдО учи фд й удо рю Во рі пек: тя йому пр
Тео одуує ізо щу ше Алею лу СЕ су Бех Аз Ваш ек су Во ТИ я ее й в що Кн бли ліс жів во цик Те А зр Від фев ім меш їі гри ча щі ло хв
ШУк жа Їх Азрошек 11 АЮ ВІВ же ошІМ нів осот жи зі щі 1 ча поз ву ясух,
Мал ям Вб яко мив сл шЖаК БЕ БЕ
Ох стул у дя «сш 14 сві Ме ій ша є Фр иди «живи ВЖЛИК пт ли строп тррчетль З тім іл ших Шптуания поплавок
ОХ.
Ед СПивомаєізиа комепеуктия сдяпо» 114 дфтросхдній пул Жоеріо Лу ах ри т сти хх Тахо єр у лини редут я доз о бдеь жах оДуєть йно (ль бек о сюоу ЛУ ЛА Лама ба ті еко рю у 4 - 4 Ас
А З Ка ХЕ г сив ни ке ки оии ну СН Ша НН АН Я т сх и на НН йпіщ о сувча шетХ фо Мі був цУ іш ошен їжу Ба ТК обо бе бек оКух и 25 380 лошер Мрії: и беж ла ді ля Аа Бра дв цу і лази сій ре Ууді
Зяа МеабовіУ ЕЕ УВІ Аго сл вав ва Аве Ву зі лизи сії пе УЗ рух її цих 35 0 ке хі йержк Пехруо фія хе и дош Ср бен Шеря бром си ряд стру
Або шім їде УК Аш Сім ес вже Адя сіш бен Єви Ти отак ех щу
В кВ вл лу пу мьом диф ук дк ля М Олі пз сви о доитка дружу Ак со у см вщя ба М еп о зіу ахщолеа хліва рек пса Аврояп еАМ смолу ша за я пт т "о в Ка зпррєт да прделя сто й що сто додано сб тоді бук фло булаї дош ур Уж ду е тт Уві дет пе бін Бей о Аді ойзо Бе; о спіу Ва сіб даю ТБ БР і ту а. чт
ВХ КИ За тек ЕЛ У бу АФ ко такт ди о ит тую йти из я лу йогу тик ту
УЖ для СУ КВК о ул ше тАщ МмМУу МУ МВ жив Ол БУХ зАШЖ СУК ШТ пол тах Й та
М Ди в зів ток оті дів йно о дег їі дво Аза Тут пе Між Бі твк ох с уві вав'мк кіс мав жо из фрі о йжво Ма Вк У БЕЖ вам вл ос У
ТО 15 ті лю до бр має А ви ше лох ве шим 11 «имя БІЛОК ел са т Н попи клея штучна поса цОовні ле «Іо «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х ета ОН «ап ТУ від місту пец дао м пшК ші щі пулу тдиз па тис Вк рія 1 пав І ме АЛІ їм Беж А У бю ши М МІК Кс У у х В 18 ТБ
Зоя тиви уки тиці хр лобкові хи Бе БЖ пр долу дю чи ек нина мис м з п з М п а нн п З ТІ вне Аап век СТУ е сок, пи
КЗ ил БЖ зу Кан СПИ лин ТИ дл гул А оуУ ит ІЗ ЯМ база пері тема га; ве а
Влпомек су ТЕрОЧі хо бівоАкх БІВ бу Буд ві пев о БІ ВБо сті
ЇХ ОО 5 тощо рю тя п В (хг їду Три дме рою сиру яю гул я вАіш сті зе тУук ЕК АМВОтІМ Сі Дер 93 р о ТВ ТЕ тух ЗІ ВІВ
ЗИ У пл лю дп кр джу фло св ло хифує. ув ушу йон ті сад ня віз Удод в о фу ви дів вих ге ех ко АБО дай бі бій бек пах
Ех те три, ої
М ще ВО ли да тод АД рр и Воду Тіз банею Вр таз о пончо ро рю То лу ж БЕЗ тні пал ем дит Ай їси дта дів бі Ав тп гу ТІіє Тур пи ай пек п п МТ нн а НН тлу що що дод юю ж М їх вм ВО срасшо сдреухт ск. дусаучі ТО
МЕЗО Оу Кто У о Аів ово осі ві Су зве вів Ні оджИ бу ваш БІ олії х поле
ОО 1ох у дк Те и ТАТИ мк Фищіє Си Жук долу ух рам Я о пи тарою ли хлору
ТУХ ТЗ Віри Др ше їІіФ о АЕрОо лі ЮфЕхв ЗУ Ми о шіУ тк би Уді Те ни п тю до ТО коки хі дя о пех
З, я лід «тіпа ЕВ «жим 1185 чи1и БІ ле Шавучна впоесдіпонвнасуте «Ка
ШТУК в фе ситурь сти тут пирію хоть их щІВЛлеОТе Чан влас пр уки ших ру о «42 їі ка и т отця зд 1; слухи бік гра тутку я за жо кт урах пута сх чі савоїшФ Мат ої зак о шау пІш о щіУ мЩ| За Ма рхє суку ам ки ї 5 із її тону по тиц су на А До их у лох Сфінкс ЖИ Ему ау хи рх Ай печ Аж їм ек осуд вій МІВ бек ау Епе шеро вка ще дес тус діа вч се Фт ших по п ви я Нм, МЕ уник А олово фі Мк р аф тх ї вдх тарую ти и их
Мет овВвлочже аї Ас біл можу росу сім Бі без сом тео Уще Бех п, Ат як,
ХК ам я ддизу і Ав. вет ім м ато іл тик дат ТУкК вів пі бе Ми пу ешоеромаж см ес ЗАМ мам шу ЗВУ вп Мао УЖ Лад ва Беж ша шу
Бе ко их. ще с БО уж ло ук сІМНуив. пу р кю сту дов уж ши сим ТА дош пірат сон бтюрт стих сам вх ЕТО дах ошЕ Йшов ода осех ма Ай ЖлЕ ел тб у
БаН ек ша в тА в нео о нн Не с НВ і На и стіп о Меб дзу пек опе» Акб Аза м) аВо ЛЬ віч Мах тую Ту Су дід
БЕ зо 5
Там. СЛ ж чик інш доуУЄ ді ШТ Ше джу Ля лжо Можтя СИДЛоМу т Тулол Кох вуж ої їУук Ар отТсв Ази шек ВПО ЕМеа дах Тук о жЖвр о шу пем о3УвуУ АТ 1 105 119 под лю ин Я судом МУ пжЯ яд в ма КО х15 шим 117 тк сю ло ст ТЕЗ «чими - ВТЛОК ел са т Н поч клен пжуУчна пос цОовні ле «ПА Тех «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х «п У яп тя сит росжоруух ХА тя паю й же м Мк пух слу ду. дохя п туя 1 тя чі со тею мч ом Бе сум у У Уві Мах АК БЕ МУ ло ї З іо 15 ток кі бух коре ДМ духо ти Яни ав Б Фет ою сих ЗЛ я
МЕ Ж І зе мл Ал ля МАХ їх ее Беко Бра Шетсшак фл сті в бу З лот
ШІ, ВУД мая мес вай їжи Ма дує щі Мід бро ли утро їм) 3 вут уУщ щеЕ
Мох ва схию ж АХ Са ла шо зтау ша см М ша КК су шех
ЇХ ОО 5 дтрота лі пйпемо бір зп лу (У (тхр ої о ко да тре розшук ти
ВІЧ Ті дам о бек бує тім Сі ТнЕ Ав отТує Віші чек ві пиЗ за 55 по плля кар о сва вих ї185 де Дос одиа йди дет жо; дай т тиші ХК бе му МмКщ о кле ФК Бр ЄМ АС МЕ ВИ Ма ся Ап се ші ую сел «ТЕ: ен трав их шля щи м; по
Па межв сл Се Туз; Дт йо ше й тво МіО Що хи пазу в КЗ
Оіа Мав ой: БЕЗЕ бен Ат йізв соц йшов ТВг йде Увл Жук тек Су КІВ пе ай ЗЕ
Енея я; чі тоутщо ил ту стих дулаж. Си ту соду спи фіт фрреу сдзшяя соду Пббшя, шу доля Ек В пу о«шіц ле ох. ТІ Ай Вер о рпе рпе деЕш ТУ те зу ей Бім БІ
Ме зи кт
МО 165 А та ий. спррво пи пуху шУрсуВУ ТЕ о Ущі шеї БЕ зх дн си 115 «вінка 1 ша є Форт и слиз Би ЕДЛОК лому тод тоту ово тррчитлю З тим ол «имя Штуйжня послали «и. птахи ех оммутьоІ мают
Же М РІМІНІ КОП УА ей тд спи Те 15 ТУ обл; лу жі дра її мк си ка де оту; Штука фл дує
Уві ша луг Майї лій ше ші люроу су Уві) уві жа ще пі в Бех 1 2 Ко ТО тим; дже теці Ши фчяц дла А шеви туту св пк Ба дах о лще о тиє вд тд вЕЗч іш Шят Су Ав Ага ше У вл жар ге паї Вех тує ва зи 5 КН
Мис джу ру 3. дома ро А фумих ел КУЛЯ. тал ми роту Крос Іво МУ т
Меповшй ЖК Уді Абе за фо БЕ ю сл шу шей с олжКЕ ба о мвяшх я ЕН 45 ит ота де ер бурля Кі хе сту тяж Маю ся рю І сера пови А тк йкор тд бл вен ту бім ситу бу риє йно мк Між шок Ма Іл й ци ки йо
Б ва щен лу ва сжчче спір Тих підур бріяє дощу сдуг Здесь дова ки "г т очу Ж ЕЛЕ ТлпкК фІіе Бр ово во Ази рех сі с ав тп оБед тбужх бе ша за пе БЕ
З. КС їх чи піп меж дя бек Тим: Дефодіш алі дей тт ді у буу тех був діа еВ М ки те м а НЕ Я У а в В а в м С м п а В ОО п в а п п па А І А М Ко сх, Щи г ре 5 иа тости СКБраю сту лежу ау веж іх, Піеу св су тки спи Мррли товару Р ху Ох муз шів сту Авт тор дЗзвосіу Бапе Бе лзе тує пали чі щцева сім ВЗ
Тай 5 ек
Мк не ЩО нн ШК сві Мен шжем Уві їпг омаі Бе бе ко хи й и я т зад теж МАВ шля БАЛОЮ
Де В, жчНя ПИВНІ ко шу фпадаммстітсіді ма тує ул юют СИТкренщи чия ктлвегпр КН я яри тала Би п 5 жило кг пла обра Кл» Фу ТАЛУ ЛЕНО ТпУТ о дома и; дя Оті дя
Уа Ого бач Ушії ім дев су і у у УВІ МВ Алла гБкзобію бли бах 4 є я ях 4 їх А А тихі дукуростомі ши гмую Для М ідо ри полу рих пк рр щбоук спи сптяи Вт па ач тео ек сСув Віа Вів ес шбіУ ре дер рпшЖ Бех озех тук від та тих З «У Кк ре сш тиж я лодте ж Аа Бу ст їй лит др; оку ущі ща
Ми сАВИ ЖХшУ УА. Ах п би АЛ бра зжух ФА обом БФ слі теж о УЩА пах лих дя дк, т. ек а чна и ау п КУТ ур лю фік ус Ку рити УТ пт ал охо ха тк ка сіє йлха Бек зу БІ Бу ку ТП дав о тТУкК І бін Бек ді Ле ти сх, щи
М ЛРУ ща слав лоб Маю фур ріже спиш док ще ощо тю ПЛ йо ть ф с тегротю тим у їх ІННО КО ді пек УК алі АЖИВ ож шмІім йша прове БУС зу
Бо то 15 ва "її так пох медіум Тов дач фо чих деку Ср ДОСр ро и плату ту жро смт зіп мер дев Бек о пей АЕС. ву сій йзЗЮ ТвЖ діа Ма туюотук у 14 ах по За
Яд ІЛ вро сбкує Во трат дою БИКА жи Ср бо, Ма бу и ху ти ухил пл ль ЛЕК ОАЕ ги ю Дату пе Бл Зло ФТУХ ФЕРУМ Вуа я я ти
НЕ ТО0х єв подерохйОлО рю пак пер
Беж Ві тн Уяї джкх Бех тів яп уро аскй кн и чи і тугу. Мет печія виш КЕ ЖУКА ек Штучав посоліпевні сте щих пеЖТУ Тихо сти ун реу чну фі Мч ами ка до ишсти СУуТАЛИВМЕИ Чня кКОнеитууУВаиа я
САД тд «ОО о хт сил роди те т дум. СА я ЖК КИ хи, шо Єр, Же жу ТИ а іх
Ув1 сі іди ізмосуїів сек січ біли У шві бла бже «хі ім ах їх х їй 5 тоді мае ох; пд плюрюю ДИ еще чить йти гі жає МА им сах ОД Ор мезо вка бува Бек бух Аза Ан о Ваш сті фе шай Кі Шех йдеш вій діт я З 3 24 пи в А І ен сн аа я з; кат Р в
Ме ща о Тир Уа Але дя Би то у р ду Вед о м Ж Ущ Емаи т КЯ 45
Янко квт ри км буд спря Ки пли фрикдю ПАСКУ був сим ЖЕН рота бул рр
Тк оТів оту Бак осфу дяротре Тух бук Віа йзв о вех У бу ОІіУ дл
За 55 щи тук, ет оре, жити лий щщ Же Маю дл т Чер Жодих ех тих сяк Кеди ріва лк лі пер дис Зв оХагп бе їжа ва Жли бе тую це бій Ме. й та 5 За мч сия ие стору. ту дю У ен ен ен ан на Нв нн
Ази шк же Ак Ага іш вам о Тлас да УЗ ТУукК тує Суд Ак бух АВо ва -О то пет стою о еще Єва тру жу дю ІТК буди Хр иру рей слрдуу бро ти їх у ЕЕ
Вей щлх ві ек титр бек соуУ ва орне кре йврожУує ТтІрсУуу Бех сі чол ц У о 195 Іо етрихх стовугу ДЕН тАфую ХА У Фу пу
Ам ЖИ УМ УМ ода пед ше
ХІТ шт ре я з «ТО 1 ю 1й пед» 118 срз10ю шІЛОК чт шик МА ЛНАК яз т п стрижку из тема шШтУчна посдудовна сть
ЧЕ й
ШЕУ УЖ Жди да іч икнанухлштсьі їв ких КНТ Я ще УдІвУУгОИвМа Я кап доУ тя «Ялти с-м З Ав слеває Ух ЖИ дк ІТ ли жк ду ииу ху Лк дух
Ча1ї «плями Мі сх ех шу зу сум Ма УЗ ів ке кА Фф ше
В 5 їй Не:
Пе вка їж БекосеВ АТ Вів Мет 51 Бе Бек о рББое Бек Ашие бїхе 51 я я че зх жо Ех 30 з пррокоспити хе вт жу ж Ж др пу Яр лик том слову хе кути
Мат лох то а вх ій Ві Бош ші бла уу пящм од ЕКт що в м 5 тку т тпіркт сво улряж додуЮ пи спяду спо ЖІ до дет Ше ід о озидо пу тах оте зі пекотльу йзрвотнк бух ТЕ йзів вер о вих Заб їгук сам ка по куп ут
З що? ка чн в ня У Не А ткшо ТОХ Чи оду Люк торує Ел де Кии ге вії тТвЕ о длТ1є ек АКка дав о ДЕН Ще: пу ап Б те тує ей Ус МЕ шц че ух пт то ТВ КК, бать кож тиці Вс ва полі дов, спек ол зі тя ру яв А тиша
Авпонах ли вхЯ Аїзїп сі) АдавотвкЕ АївоУВІ ТУЄ Бук о сдеводів Був Ав я, гр КК,
ТУ Зо З сбву бур Утім Ми ау соку спон р Мов шу яю спи та ж тоди ло цех тбвп уві Бек тк вет ху АБО Овна Рре Аео о фею с тЕЮ шІУ рент осУуу
Зо їо5 10 тиухлє одер що. ее ЗО пу піди іх пвищ мало є их смаку їжте ких ярусу сема х ти шк ши лику еру си БІК тр п Типи: туби ва прут зп УЖЕ ОСИ АВ ВЕО сту оидикі ве
Коен нн ННЯ суші ви" Еш Ман МОУ жі стати не ск хе
УРАЛ ит й тодду арок сидр й у; фУрдр ли хр Фрі фе хжту ГУрік ТАТте ду
Уві зі іє Уві Оїім о вВакошЕу См У Мало ат ву іє Зі ій ше ї 5 10 ра
Тони Бен нив ен НИ о он НН їх би пк Ти А бец Аж іш ек Суз дів Або дав хі Бве Ат Брз пЗехоази БО АТя ха я г орла нкл юн не ень а Нр НЕ о НН НА я НВ про єю та С кн и ди мес тв о бке Майї Ата бій Хі фро слоу шві сБжа душ ожКЕ я Бех
ІВ КУ Ко тд суд тля слів 27 хр ой ше Ин о сек пять дл чаду щи т би ТА вок подіє шу Шат обі де А тТук бук АЛіщ дз шек Мщі ПУ лІУ БЕЗ ка пе Ока
М ах Ве дич: Пре СКУ до доми ше щук щих ко Хіхоих дош три тор бЧкуик онук где лих Ті бек од Авр од бек обу вай тво бем ую бені сії Мех ша за вх за хх Сей Чем оре А лю КІ жов ит А тачки емогчущ Ви бул свт
Али БЕ Зїхвм от Ара бла дер бах мів Уві бук ТУЮ СумБ'АЛш бул ДЕ
В Зо 5 дю и і Ук иує Мідна Пд трон лин тре маш сит Миски пхутя стю оім ИЛя швопх отв Уаі век тїТлев Бег шьУ йо БпБ о врє йЕО жЖУЮ ТЕ ОБІМ То сту м пох ДО чу стих ау фс тиж стві по о ад запро з еко лох їта чиЩйм ля тИиЩз тя шт лу МЕНА -їи БІЛОК тю туя Пе сеї пу ит «ВМ шу чи ЛОСЯ ДОВ «Й прі в ЧНІ тет ви МИТ НЕСЯВИ КОН еТСУ Ки, потіхи лу «вм І х Мою сто тк Ук ар Фбдих с ки я тя лилоюя то дк «три тей й тло; лу
Уа свй яма а хіх шеЖОчУ ТУ жеку км ж Ж ю Та впе лафу шт! у сх х іо ТО 15 тож рю борхух сиру бай РК, Ви, пед их ОК, Ччио фШрла би уеят спіл ря іш Акое бе Вер осшя ТІ Але Зест см рве ЖК Б» дра жив оТУує с тод кс. З яшУ я нм
Мей бек кто шаї дж бле Жід бо ду сур піс Теді ім туту ві ше
Вес осо сішю щі Ач еВ АУВ гола Я см о ан ша Ку ща не
Ба Ен Ак
В я шум УТ то и Су яю будую КИ у прожи, сплю ко лу дух тк т, тім тях під дах лем о піу шт бім ЗеЕ ТВ оту тух тис дао Бех УщІЇ пулу хо я зо дур Юра ри тат рт ду мат джЖт Фе о тлуєї дев спи стала стік Туя. й она ак бів БВеЕЇ АКОЯ Алробжп веж Шут йо шу Бецо тує меоги 55 то 15 зо
Мет ват пев Бей да Аіш бір дво Ти йза бів тую Оу бух дід рев ас пап сш ве АКМИ тощ юю І па КК ХК Ж ув ві мує ди У се ал що и з ств бер о йозиа да реж Брю дат струк туї пи Там; сплю сицу їоуді жі лих шжЖкродна Депо ре Бе дя отуює Тр осіу З Уи жах беооуві 0 195 10 пуУкоу дРщої йду йогу.
ТЕ о Мщда ви Бех я уко шт пр уд «1 124 сю тю лк, хи и А пл в дз чад БІЛОЮ кіш» Штучна добдідавнУске чех «ТП т пд рум ептуі ців ери пеня СУМІ РИМІ ТИС НІХ КОТУ У ях сала ля сдЯяо 128 гар ит и тоді ща би дтлояю юю Тл ку ла Тр олюания Ух. тд я ТТ ше
Уві са же Маї ори веб слу шру ді стві щі Ак Бо СОУ з ше 4 їх щи ї5 тод те стру Курт зу ДИ ДОЗУ хи Ли С ях. Пи УМ ледраз догм пиво т хж зе ові ік БЕ ОПує Аве бі ек Сіу вДоє ТВІ Бл ЗеакоАви Ттук ати ши 25 ЕН
Хан Сум дух КК фо фл Ма фани кю ж и кит ТИ р ну ДЯ у мес ощийх пгроча і дх ч силі Ага о Бра ху со дру века б Кв Оу мах
СУ я ях пря лююає ЯЛТИ йорую ут хи еру ку трико ктів В ОТ Там хи СТАТ дей, тим бля З ОЗ дидосбіМ пі Бе ТЕ ТтУк о ТУК Ав лоша ни Лу сх ов Шо
КІ РО 15 тт хг о сдекач. біде тк Чи ож два ор. дух я Фотуу спін стор раз: Тв
ЗіУ вжи о такое залог маг А ЗХ мя т Мп Ооватр фуд ди ох ле ко сх лу КН) ЕЕ Вк «аїр Ме Вам шик Тузи деуї Ак ж а ТИ Вл ли хи ок ми А бать меж Вев дек лем дей Але біо ев Те ВЕ МАЛ Отут вух сут Іа
ВХ ЗО. З мет вБщт жи перех Се г дврожух Тр обр цен бі Ла демо Ужю ЩТАХ
Ме вва вх ЖгрвОотер Бе Херофух Укр осЕУ Бей ОЗУу тиж демо УА ТлХ лу да яв хо їсу МА
УМ ваг х «5 «8105 125 ун НН «й як АСК шк леж. діри пит ВІЛ «ші АВ Штучна постаушанньскь «ад схо годи мем есе й сей ами ситні аня компл УюНІя кас їй тр хор жк ХЕ й. пи ЗУ хи та лопат Анни ут кл тла дію
Ууву Сів ля Уві сід бе сіб зу шіу УВІ Ма Аа Ро ау са ех
А їх Щи 1 тоди би сТидту бо ня удо дю ялилоюя СТЬ ау пли біз лорі Є Піх уко лора
Тшже,п АТО Лимх йекосбуй дя о ліІВ Бех у Бе век кп о Акц шес ТУКА д ва Бе ж маше овлпя пе Ма да п пощо бету бр хе (1 гру Я ових Ар пон ЗЛІ ешух
Ме оАвл отр Маї Ага сі Але БЕЗ бу СІ ЗІМ бер пі м Комі Бе ї5 «й 45 м Тл шк йеколаїхи клхе и ші вхо вл Тек о щтв йде щи Мало тк ка іє Дао бек оіу бум ке ЗУ Ті Азов тую віх да пек Зеайї ПУБ
ЗИ Ха що піти вуж зсуву ті Ріо дек ви Доу дом бенує тут долих опи сти Фалує Тех зам ВХ жа ле де бен Вк йлло лай рек лу ААОЯМ ЖК о пем ех сем
В о 75 ВО пря, лидгу фхдрує стих ск похлу жолф йти дптр АХ до хи баку па ур пеухтаю Троя щ-аіп мет База пек ом Аа Атом Азаров бій чаї туп тук бух Аа ше У по
Туш 7 жо стук уд пу, ллуу. Я тредю Моди Лю ую род ЯВЛк лору сля ПАЛ птж с Ук ва Тв Азй Бех Елєе пе дз Ух ЖХрОоБІМ йеМм оку КА тла ВО її
БІ май! сСтвЕ Уді век ше шим ій «дію Щи дик ВОВНИ «13» Штучна плознідавнась
Вр «до ее Супрелична мовотрУкнія «400 188
Уві тій іши Уві шіб ше бу сію цу мні Уві йху босі пли Бек ї Б Мо 15
Тима Вгя їюб пеЕ Су Вів Від дек одію Ре ТВі гів бер овен Тук ВІ ки 25 35 ме обву то Уві Амос бів Бро шля су їсм 1 Жеромаї ше шк ре ще тез бів Тв Тв дви біт йзрозі Аза Тут о тТук Алз Аве ше щі Туз па 35 5 шфу ке рес Жак лів ше Ат обвроАзп шах був днвотвЕ мем ожбУю без вк то ТУ Бо
Зіп Меаб яд о шШаетє емо дп ія піч дер ТІ жк бле Кук ТУ Сук Дря ща ЗО Кк
Пуз Аж оо АїЗ вів о ніЗз Ту Тук вер фі Биє вве АврожУую Тхї 515 їдо ЩОБ ло
Мер ощіМм лах бо Чаї Тв о Уті де пет о 12О шо 17
Оки НКУ «Ви БІЛОК «1 МтУуЗНЯ ПОСЛІДОВНО
СА ря «Уж бимратизЗна конспрвуиїИ ж ТЕ
Чаї бій тям Ма бл шбех сіу балу слу УНІ ма ббд во шу сл Ваш ї - Щи 5 їмх) ка ЛАМИ век ств Аїш Аза оБес шіу Ріж БеК Рі Бек отіє тех Іа роЕ. шо пи
Мессовеє лю оМаї діт сі АТ Бут бр іт су м щі лад УА Бек їх, їй 5 ть лів БІ дів о Алр дво тиготеї Те Кіз» АвщроБеї За Гу сію ко
ВВ й
Різ Тюк обі Беж дк Адородам Ме бу тю ВВ Хемі бю зимі сур Мет ах то Ще вк дви бек ле) Аха Аза біз йБротве о АЛа са ТУЮ тує Су дев ут пло ке ЗО пу век оОлитоУвЬ ЗТу тп ошех слу вже БТ са дл жук твою Перо у
КІ 105 Іо тах демо Узі ді Уві Бе оБеЕ зр
ТІ
«тим ам ім яу1 я щи хв ь плюрлам Кор мй ши ит ВКНОК. пу) и Зингчетвох спеитлвк небу ті «1 Штучна посліповнасть соду пет, и ИН тедови синте сцична КонестеоУКНиВ дтп ле «ап то зп тку лади ба сі: лаху іхю фра хх «8 ноя я тУутію Щухг «ер Іл ших Зі и Зако зом бе шу Уаії Уві йхо Бо фу люд де ї 5 їй І тор опе спейя бік ро утро во зв м п тих ан Ж пешоу» сбфвю тру п зо п жна ше су ся ях ак лику ж ОДБ Бум сф се уко жу ск, Бк зх фату Я ді ау щодо фо ху А прямо тору бак Тлсжу ЗР борт
Меї дже Те Ма) Акироь Бів Бро ті марші їжи Мн отв мні ша хх й АВ. и нен ке не нн в нн НН НА ННЯ па св Бех ті беж їм селі па віє жу ТУ Яка вдшроошю в пу ст ще во щи Меч ВУ
Петя дет їни Мале Се Шари ом бод дош зику ами Мавку ОТ вла тки Жим;
ЗКУ ви жна так їі дек оАхц жо Авпочаех Бош Ми ТНх Бей оте їх пк а пе ре
ОХ ЯЗ Що щи ли пи пд бр тод ода волі Для сАоную Лрворо оА о Ж подути хуя Вр піл мекв бл Бек лені дпа Ан осм АЦЮ Зк ів Мал топок ша Міли де за ще х ЗУ С боже ТІЛ шт вм думи; о Чо лю яв ік лоту дог б, й дж Жорж зу ост йклп о йла АХО ШТУК Аа Вп РлЛеЕ дав АБО ОтТЕЮ ЗМ Ен пу тля «па ах чт 105 115
Тер охлью спрею: З, Яру шу
Бей Ущі лис члї Бех Бех «г
Ма тюлі лиху
Ха дя «кт 118 ши ях: Ж ррух ся БАНОК
Ж щі им до скит морі ти: «1 М ж чия послідовно «ух и а НА хай КОМІ СВИЗЧН БЕОНсСТУуУЄМЯИХ «4005 125 ча ж тим ал ср ожив пі дл сті де МВ для жує піти пла без
Уаз ів їн омді і) шеж Фі пту с піу Уві о АКУ Еш ПУ бій ех 1 Б: Ко) їх тил жи Тема оо іш ху екю Яллк фо. ие Б иє бери ува, Сбаяе ри ійшні Кко о люва пек Су Кіа Кі беж слу Би Ллю Бо ес Аль ШЩУХ Лід кт ти їх з до ших, А
Мер ву пт Му ло лах Мід спра (трак Жодні (1 ле що дж мес сдшоа хі Ві Ама шуй Аза страві СЕ лу без сів тер У шех те ЕН як пера стру сбештт уУ фри кр (лях (7 дя три бю ех Йова оодолу бук ХА тр пе тів шеєт оту діпрасію пі во ТиЕ ТУТ ТУЄ Ав оАпі шек щі Хей « ще зав з ЗА 58 пі же би бур Тр дм вже ву йони. би Тло хо ки тозур пи Сови шу АКТ кає по шу ле АШО АЗИ Є зблуФо ще їж ад сюМУю о сні ва За В Зо мі кл додмк, жтдево Тов дае ої дИлих дов Чу ДОЩ Тор тки хи би до,
Зі омер депо Беж пей Ах йіЗ ти Алю ЧВк о дів Ті о тТук тую пе ва до тут ср,
Сх. ЗО ра тий щи перу пт жк ду Пе. жк ку хіти бр их тин ож ла діт пт дя
ПЗУ о солУу ТИХ жив оваИ Жуки ше орла вд тТУХО ТІВ о ЗІш пе зі и ЧЛ
А зак ла
Мо 55 Іо
Мей он Жак УВА вед шах тк ска тра лу «ші 130 век Ме НСНЬОН с ВІЗ «іш ВИЛО «их Штучна. послів нніуь кл
КОСА
«каву сивратудна всвслвУкцій усне НН
ЗБЕ у ШИН з те хр та спруюв сдугряк ог кт лю дя хи спр дин сяк пря ситу
Уві а То Уа ооїй пвбобгу ре слу УВА МАХ І го ОБ си ЕЕ 1 5 ЩО ї5 ях бач той Крюк жи АЛ ДО она и о їХреку лихо А жку їни Ж пед ов ішив бек ик Але біжу ше ду Ре» ШеК БВш: Бех сАдлповпе Ба ло лю в дИЗ З Ка
Мш стррю тео М дтп и овАлаУу Яуєту у0лу ЖІ ІТТ ау МУКУ ср пато ух мех отих тк ожві Ахо бів омлів БЕксооаю са ау іс а жк ові ее
З и жу пхати ІЛ яю КВ пек оду р-р ау пи у о их ля у Маля В
Тв де у Ве ОТУ дер ОотТИиК ТУ ТУуг йів йар ше Уві Пух ллу ва и с, шт
ЗК по йо хх СПЕ СХ Сер учи Же Мод «ЗИ Ті: А Я ТМ Пор ода Ту да спе дим ліс БЕ Ахо Аше Алое є Бу сус ТвХ їз ую лу ст одне 55 19 5 ще
Ах бах іні вх Аіво свв йзвотнк Ал бі око фу бхрав ДІВ БУВ АБ
Зо 5
Фран лук лу соди ро ду у. дя «тю Твіти. у туту пря тео их вх обі уза бек фо ше пі дер вра гра пав ож о тТсев ог бе у
Ав ре тай 1щО 105 119 тири. сббухда її бля лихої стру сад лома УдА ОК УВО ал о ятх тв сил ях З гр кеди ВІК я тьмх Мриюдих вок і вух «в щен завіз статку я ля сао 15 яр стресу ле ри тим (бу пкт КА оселю фе ТУТ Ж що перу
Мк ЕКО УЗ Мі дек осі хо бів о Бів овАКОУ Аа жлк Бест а нла тах ї 5 їй то ек Ер обтує: СЕЛрує чу тА з рі що он нн НН В
Уещі шетокве Тох дев сте ек Нів ім Бре спшк о бто Ак ває тів Тх -и тоб, за шо ко У пам; стою пвх Уха оті думу ТА тет МЛ КО тов сш ем Міс зма ре Ми Жов пей уз тк КЗ муз йди пі вав м ші ше йо ве ссо3и Тв ода о У ої по, іх 1 КЕ кл х теми Лк З. ни сли КВ і дик ат юю В
У Авробкй Маї су сій шеє ад о Зек Тут дв іє Ві ожеХ ЖАикомів
Ех в;
За Зх р та 1 лу иа Ми уч гри джує ЗД 12 мо Ву у дк жи; узи п пУуш ува УА без Ти Ах бін ви Уві ків о спех із) Уві тХіФ са сх а то ТУ ще й о ся я хащі Ат ст и но у о а о НО о ох в о ма жі нів Мав ТО їм о схамо І можу кал жа же ЗІ уУ Кг ОК У «і ча 5
Тодичо Жук 71 ім Тк вач пет дет 01 так рі лану пе
КАМИ
«из 15 пл чи У хол В етюд бу. дату «еле БАЛЮК их и Ву - - «ва Нодю ашаапе «ай» їй
ЗЕ бле СБ ж Тая пи, хр чеває пт ри туру тв пужяр Ву тА ум пу
УТ) ж юїХО ІУК оо с Но жа Увжосіп білою кКОо Узі лит туз се мл 1 щ 15 15 ї З Її ВЕ плн Я скит ер ю чую дл сх дор ту реє стаю бл ср ую ти мо Ууо. Аз оМа1ї ТО СУБ осьй Ваі Ах Був вде ТУк Ржо сій Ар бе чел лок ла «М врояя ж п Хзуг СО ну Тему КИ дон слух юним 5 шо доки сю бро те -шаТ ІА Іа КК ам со АВ НАМ А УВО ем схжмцр оте сн ко мат
Зх ке 45 піно пою 2 бро її сдоєту хи де І Кв в ху дому тя Миша дві пу в МО МА УК Хр туш ЗХ АІС М ЖИ ХО СКУ ли КК СИ ЕВ СУ КТУ -8й ще ол
М п Ве ток тових порах ХУ и нн ни но НН А Не ШОН вза їєч ЩЕ Мі вто Мі ЕТ Алла Ну Агу ВЗ Вар оМад фу фа Тип Оу
БЕ та 75 ви а чле то мур Мміще вд уутек дуря рр дулю дя яд током то зів Уві сіб міш ваш ол Бі ве вла УВІ пех пу бат НіЗ вар ге де Бе ше
МОЖ ще ва зи СМІХ 10 жлувучм п се юн сидиш ние. кА їх ех лу тив ОМ дет их. УИТесТТуТУЄИ «ек БК
Сл дл рий поемі ло ст жлш ут ЩОКА попе нова се «ТУ
В Ю слрренрезиниі сх тупу тиютї лу бомжі. шШБІБРеЛИ чн КОНСУМ сапдх л 35 «пом 13 поши й тУу не хе тях сс ЖІ й дк фаои пащі і Дт са штем хи ах
Авт Маі Бім Бей омаі с одек бі і чу ба уві де вро ЗЕМ іч
Е 5 10 ва шо сті дріт бент еєк їх з-д шк ря дуще плуро ШИ ше Ю Фахе пек шкі Кф обет зах мий Адшовьв о пвЕ сум гБпш жи вве пек мен ТУХ лю ее Б
КК ие В; холку ку педрк, Еє джут ку от пу сю шля Кк тушу ста - ост дарови АЮ Тр уві вушовІій Ах кро щі Бу біб нем о спім троса
У БІ дк тує тлу Ж у умо ум хну пла ад трл ку фл еу и тк вд А тую уд закосец сіє Кер у Вшх пам Вім о тТае діє Тує Ту йіа ар оБес уд те пог, ща що ж -щи
Ж азот доні Вид іно Тс ЄСсую дев йоду па Фезжо Точно дет о прю пув спі йклоВнЕ ОТИХ ТІ ек вто АВОо Аа пає ПУБ АвпотТнЕ рен туг за зе зи и ЕКО АТХ Зх тики пар во фбет шт Тив:х жовт Ар голу жду рури Дао таки пялує стю
Мел ал ЖЕВрО Ето зе бе Хе ма плх йЗже Кий був жа отує ПУук Ти де пл ве ш БВ 25 зі ота тую Жатмо ді жи тут ох ЮК, ри: сйошиу САбиж йде; рю ок хх пу су ж Ай йадлоОдЕ пОотУукК вл Ера вис шо Ав тТхрозІУ Таму богу «па ї ве й як. 1 Ох -о Мо "ТИ. тотх а оо АТМ сит и и о ше оче ЖД Оседл пе Х т «ЕМО орла шт зму лож «1 оо «и вл відо МА ЦО
Я у вул сг ці мури ета «1515 у маящяо ль доавЕлМиі «ДТ мли т їн фл му т ли ая ки й шинтесци Яна ОН ееОТту моя ий тух а кап а переросла тм вм (ім жи бл прі Ре Тед пк ся зижє ровер бле шаМм. лих Увь ошСенч см бій ошег ЕХО сих ТЕ їн ЖЕ епі ех ВХ су і 5 о ї5 снах ко ЕН НН чождя ТКУ. геушю йорж її, Кжіх дідо сти бін аю ке ші о Ако вів дак об То був в АЛ ше ів Бех Уаї Лук тТпх тує т лю зх о ож 5 звів о тк тую дтп спа овУЄ Бро су сів Аза Вхта Аха ем Тих Те
ТЕ й 15
ТУЮ біжЖ Ві бек обет Аа вів тп у їЗівсвка йо дру Бпе дет піу за 5 -о
Ядзж о бью Веб сві ЧК хів Біне ТЬе Бе оси Я Шев сезюЕ Тнаюо ліг шк 55 КЗ Ще йо сім бер Бу ліф мі Жук їуУю Ст сів сіло бек Тук обр о Ажа бо Би 5-3 Ах їжу ТВ Бе о бІіу бу СІ5 ТБе бух мі Фрі був ку 155 «шу 5 «ша ВЕ сю БНО. «182 ШтУчиВв пЕСЛІіДОВНа СВО чийОх
Ж Яю слати Зне мовостеУуюнія «аб» 135
АпзроМаел сл сен. ва слу Шебоспу су слу Уво Мах Ася жиє сім яу х за ї5 пек се одер мед ше Суз Вів вій жає блм ве тп баз бек цех Ав шо 2 БІВ;
Аїз Меї Бе оту Мах воші Віа о Бжо щу ПУ БЛлу еп осел ТЕО їж з 40 5
Мівосшуу КІФ Бек о Аів сі сіУу бах т Жук БУК ЕКО дід мек У
ЗА Бо; С іУв су ах ле лм бі бес Ага сАЗе Аза сек БУ йЗд тає пе) ТУХ дк 7о 75 ща їеч бів Мейо Аза БЖ їх: Тс вів ід Ан оті АТЗ Уві тех тує Суд
За ЗО а
Атж о йину БИ Жве Ото Ав о Нія Те ре Аве жує Жхт бу Бепобіхю ТИиг мю 195 КК м удо и ОА бе о шех
ВІ5 лаз 136 аа МИ семи ВІ сеї ах ШтУзна послідажніьсть ких «сп синоатизчна конструкція «ап тай
Аз оса т біп гто Ада ше аб овах Жіа вла Би шу піц ТАх Ма ї 5 їй 15
Буш Ті АТвобмш ет зу бсішж Ачо бук Жук Вех Тук ух би їм биту їв | 25 за тик олій о БУВ Віа Бра су ех Ав себа Хві жЖВЕ Ма тіє туп ех « 5 даровані їх поч Ро бої Адро їі: жЖУОо ше ДЕЧ Бі ше пі Бех дра а 5 ОО прю ии я Си б у що рою тоне сера тр ти Кр мо ШУ стаатю служ ВО тую Ве дек осі ел Та) Аїв Тл ей т фі ЖІ си Уві Ах ль пох ЗЕ 3 70 тк зо кі Мою хто хро Урауле стю дл юю ДИ жк чук. оду буру Єву: ВК Тут ЗД слот, лій Ада Уві жук Те Ст бу зи у БУЄ дж вух Шев ЛИ жук Аза ДИ
І Б З5 у Тк: ЛУ тою оч шин ник и ВИ ТЕ ря хг бпошугт
Ага жнеє яру рів бі би фе Бест Уві бе
Ух Ярі
НЕ ТО
«1 У «ЗІ шій уз «чия БРЕЛОК ши ку. ЗМівдесттта ту из пра тт тая г «Ж швучни ПОСТИ «ша сх сля хром косе схнціяй «ЕФ» сире тизна конструкюнія «Ох 1 дя мя рю; стою СЛАВИ бек ті хе ІЛ ую ук ЗШ щу ат кон путяю ЛІ вав'Увл слюлЮе ве Мал січ дек сам бію бОлу аз су Ах бе бу спа 1 ї їй їх яке тру Слюрю т піхоту ст в що див зи бр фур та жду Жду ще ск ща АКТУ дев ок бум и ЛІВ ОО БУ БИ СКК ЖИ Єс азшх ДеЗО А ст сх пт лов дж ЙО ех Ток жк Хр о бач тан Ва у жу дл хи Тому їсти Ж ху
АьаоМек пес Тер Маї ту сіть ва Бо і Туш бу лем сад ти Ле хУщ Ат Ах. 7? пу їх
Аїд ія т шик ли ллє бук до пря тукк тов о я дж пери я тив
Від ові у іже шт рум Пежо да ТБ жЖУХ ТУХ ту Алр Бек жа був с пре З що Те во жу оди тжих рост сек о сдекє ояя дове слу То дучин лоз вір СБлк Тл -іУ п їж це ге Бек Акщ жар А ех УЖ ОЙ оо зеИ МИ Бе шоу З зе: аг
А НІ! її дО прий ме. щем бив о ті Чон В тях йди ви ля МА умо яки чи От шмпо Ме вл Бек оцев ТБ Аа ху ло тт авта хат МХх жут су ла
Б5 зе а5
Зки ли ша Черви сжу Дідо лічі Буре лову ую сраеку Кер дя тзхе о ви
Ашро Жаж бр оАВА ВОш опе де сАЗЮ ТУ ТІ: Бі ем опію ЖИ обел па 105 1518 хи Я кум пуюе
У) Твх чаї Бак ЩЕ та нан: «й йх 139 ко НН лкжА 1 я я'чх кш1иа ВІЗЄ еру ри пе. керу дет кю шКУучна пси сь св. ел пУррімни.пнлзх и куки ло штанях КОопстрУуКцхг «поз 158
Міфротизо сть» пФ ТУ: Доу сша» Зі сйіує для дір пора б) др тю щі ам вм Юлю схАТ КО Містом Ме ост Ма БЖ ЕХО осі СО пл У ї 5 Та. Но пит тах подає фбблумо дово фу я би ак су Фу Пбяує о ллу я птхки у що тут чн Ті шиє Сув сх У сім о бвЕ Тук ж пе Тур тУх Тут Ат Тут
ЗА по З тро др У Жир шен Вр сли ау А кг дет лев ор сс Яйзік беж
УЮ ллі Од ЗУ Зеї Бк су бе ума Бо лі. ЖИК она ті ую Бах т5 і ї ху НН Бей лу йлу їх око! бут біло во мо Тео фу бів вт; Ши бик бл шт ЖІ: зи овлух їм ка БуФ о бви Ази Ті Бо вх Віз бе бек бі Бет Аа сг сх шо и ве шо спішу ЗТ юя кв АФ СА Яр то ер пи Ту ро ку вилучив т треку пеш у май КАМ вка сах и лих Я СТЬ ЗІУ Уді Ага АХА БІ паю дк 25 ва ет бо 1 Не ж п А ою ля та лує дих бе КО и рах жому жав о шию тіки ри впшк шк ВМО УВУ МК пит Суш пф у Дух Аз сао о ОшК ле ГУуЄ КАМОВЕВ бу що 35 темі жид жу СРУрТИ лю ту иа ри Сто три хр, тота
Іс осв осрту дів У ЖАХ ЖЕ зи Тл ма ле яп за
ЕКЗ М ч«иМох виз чі АТ і т веж ли шал БНО «1 ЩЕ Учаа песльдавнатв сити хи СИНЄ ПиЧчНО Кене тоУКцІй пятктє 4 в «ОО 155 овиу лу ло СД стойки ую яю ти Я ду юю сю мря пут бло щі 15 Бпеш мак сів Ше і ку піти ба УщУ лю сви су МОСК х З та Кк шу сти Тег в рек вн о НАННЯ хе Код плоских Ле ран пер шк я Тік шШероїш а ВЕД Бей бер Су ді Уві дек осі У Бе Аа жЖпе Шею пек фу ро 2 Зо
Міда ше луку Мда сАхмтром і до рт ТУ птаха Те Туди Фр оеету М
Від 'меак Бех тт Ма Ах сів дів вхо лу пуд І ем біз тр М
Зх їй Б зи Пр у Ху юю фі ТЛ хи ПЕК лає Пдлж ЛЕН й «шШерує ЗІЩОК ОО ту
Зак осі тів бе век сбтю щіу дао Жик о їуУух ТУ Уві Ажровею Уві Був ст що ой
ВВ. Зх пе гадюк екю бра Ті ТО ду тд лох Дх оті о Єв Туш боту ОМ. Стоун, чу АКО СБИЕК коре же лУХ ве Аби ши Муш ет БйХ енд юю Мав сх КІ 5 5 -ї хо Ам ши ко шу БК ОВ тіл довух ПВКОКО Аг Те пл пл ку ВТ
ЗІ оУВУ Ап пек ям ЖОВ Км даю Тел ові ле ТМЖ УК СУ ВІЗ
Зк док б та Спр пн, щоміто 2 о Сбоєірі Бік с йошжу Мхямо нуі хз кт жо пря Ж ук диф ТЕ Ап із бе рмне дещиа хо ТЕО БЛУ Беп офі Тв Ба пи зах ВЕН
Мю 05 А г-1 Тв ма бек дек чеї пос хз Бек ооах
МТ
«п 14 соя й сем 107 сежя ух шок три ел ІНЛЮК ях ую зптрцтудо пеит прудері чт «и ШТУЧНО послідов ер пат «аю Си ніесвихмих монсткууюнів зешєю т УАЖТЮД Є МИТА ОТУСМУ КА КУ ЖюхА З пат и «сад 180 фор тії пе. ЖД сля Тріо же ле ода юс. ща Тодда сир хк й пт хлул
Мою да МІК б по шо ов шлю в жд Бейлі беею ЯНА М КА ОА ї 5 та НЕ тям Си Чаус фе Сир А хх дух «то дтп БА шу ку пу оплату тд ауЕ ВАЄ ЗХ Оу сш м ДУ жУБЮ пою ОХ ше І УДО КУ ву пух пише сту й стр в Код ек кусют Р ху штдтю ул СТУ ЛИ схожого ук дн
Тут бів оз Вуд его Раю (Уту шШес ом ри Ух) Ти Уві жів ую шах
КЗ «0 4
Фешну лету мо Люта би Єв бсаву ЗЛ шу Ти піно соч жін кр ах бно Ах
Ар оАже ій АтЯ тов Сет йлюр Тіз го бер оАта Бе йБЕ ЛІ У Бек о АТа
ЗИ не що суми ЛИ хто слукляг СТЄрую ДО тя т ово скл тд Его ко гл я вих о слуу дви Жак ОА ТВІ мес дих фа Три Бі Уаї да Захосптя Алею бе та 15 ВО и. Щи УЧ би Хр біт хи ТІ, т ку, лох пря Орос В Тит
Зі Вів бе Тек Тс о Сув Бі Аа Тук вАжро о спіу певеб Тв хотУкСА1В Аз ди Со по вх Зо Ка
Фах Ед пк Ко тю яв ря тугу рю ЗА том
ТЕ о жпе зіУу АїЗ у тих тс о їев ТЕ і їз т-л з
КО ЩО
«От І ж ж АЮ «шт ВІЛ
МС. фбтудлатрй тризиєхуі пет щі ці пили Дт ана лилоудавна сю «сих
ПВ ЛУух. ги хто етапи пяти МУЛ ТиИЗЧНОа мом УТО мМ дру ж сабо» 151 мак до хи пек мм пуд ФЛ сил ня Кф или юку уми ла руту вар У зі отв Чаї ій века ж за. САУ Уа А ХК ЕКО ЗУ п
А ще хи Ко
Шевлу сЖольгі ди Тк мВ шеве сб от ту кит ПІ ту оби бно ув обіду и св Трах т м остуюо Жив Су тюМ дО шо Су сштІнВ о ле совеМ пед їм жи а ЗО
Ар Му семи їй жи у Длеую так СТ ою ух их йти поаххю Сук Ж лис мм У, лі МшЖОмес гхт мах Ве са ваш Бо балу пуш Зі ем у Ехух Бей п пт лк
ФІх У чо пащі ту у у я (Ттх ух св тро тки Піх пошу біт Ху
Аіз люу ЛІ пок ДК со пу Зеховар ТЕ тує ЖУК Ті ДвЕ ше Уві п в З
Туукю СТ или но на НК А ШК й Той дойжь бе Туру б пуп О1мМ о Алеровиєє Тс бі бек ойрш Аді мало БлихМ Буш лат век Ше ТУ ее т "ух, пт о ЕК! Ех Теща тод ота во и Фан пи Стопа ОКУри ст Ті спали жує ур ет. пкт пли лк
ЗецозУкц ВЕБ бек бек зжнз Жісо йіФ тім вер Тих їв Уві тЕЕ тую су ва чо За моє Те Бо тиж сту Тустух І уогх ся не Теж Тпкх ткож ОК ян Стодаумю х: ПІую
Хьвовеа бра Жак тер Аз о Кжа Тег Кр лзж бує Шароопіу мденд лу АХ дол а 3
НЕО ТОо5 Маю
БП УВУ дало мЩЧії еп оеї тя мул т се 14 рен На «ЕІ ОЗ «1 БДЮТ шт лих нити ут трек і пи ди ші те Штучна посблоданнокь сив
ПУЛУ І голов тає бихурум руч «опи СЕТ етиана кокс уУкНнІЙ «п аз із тож ой й гуму ДОД З Уа кукі КВ шу полян силою чим хі са ден рах о зі Бо Абе Бек о Ущі ет Ага Вер обл шізсвіМ баком х їх З їю
Фет СТ рю урни фаху ую р ля іх яке Чит ТИХ умо тку Мі ую як ДО ЖИ у
Бу МїАж таш був шк У Фі йо ФУ о ЖухХ шЕжл тні ОТУХ ЛУХ Аіщ же
ЛХ я її».
ШИ ме щі дво ил ою ау ке пауз ру ху ду що ьи да ті хуУщ тод у КП ух
ШУук шупо обра Був зер бла спіу беж Блвобко Уві тагоУМа тає Кіз ве а дх жк о: «о по пошко жи он Тен у бури Тож их п міу СУМ ким о Су Фата г ду схил дрова був діа вхо ба о Атр гІіє ЕТО Бех дру шле Ше оку є вух 5а х5 по су ит) я; пит Дт Ж що ре стра тя, лов Стр, ях ТУ хто ян путі дж шет сім спно Бала Ат ДО ха А Тл ЖЕ лу жахом та сш ло ша З -е пи сх ЕІ ТЕ Зо
НЕ РАН пр Тяжка фрлутх ни оо нев нт ни КН МОН я ННЯ НН НИ НА сіб оАїв аі тр БУК пух о ФІМ БУ Тук во б5іУу бе жах ТУ лад,
ЗО З ти ДВ птх; ща ол тка тк стделі ЗКию щої. Тури сх вве Оу ланок ТІ. тв бен) Що УФ ТМ і 155 «Ол есе ИН «а о «іш ЕД шт» МШжузна дослушавньшиь ях вд Му кт димил шини печЯНщ КОоНнеттикли «Алі и «аа
Пт с лурУ прі луУжр а спот БЕ у у Ка Кв ові пп слеш пе се Ашт вЛпа й ме ЖД 4 г: як й 5 Кая хвтісп тад «1 15 ши лик УИЄ руки си БК тр пух Мрію о турне ва прут т зп ДуВучна ПОС НВВЕИЕ ах вия ве
Коен нн ННЯ суші ви" Еш Ман МОУ жі «Ап ла чт 174 трі тож Ач я кр юю дош ЛІМук спа мі Пер Дльзу пох Фр хр. біда тля їТвжЖ Оле сту БЕ ОКУ дев МІ ТукотУук Вів АвБройес ал оп пІіМ ї й А: її тій ка шткй ик я и иптет люк ЖЖ ттУжцИ «ши КО ие НН Де «1 Змричня пово вні сть «ИЙ
М ох бЗррійвентеяцл шемпістуиють я пет КМТ ЯВа ВОоНсСтТЮУКІя екс лк ШК
Лев дови: рух пк і дю бер зжїи їх шиї БУХ джу пу бше; Важ отих Уді веж ТбрроБес ЗКУ саше вм вів дев Тух і я їв «й вай шля я хи 13 «іш ВІОЮ ет ум ММ ритя я и ку уми си яка ВД УуЧна сс пом сть «ПК вела ванни. пнях кат тки ів, ло штанях КОопстрУуКцхг «асп їй хе З щоощ, п Ходи ллдї тео подо Лу тих тд -кЗ ура лек саАль ди МАЕ Буд Ав ов лез Ав 1 5 за ле т «еф 147 «жЩ1 Ел хи Ме БІЛОК шия Штучна посдіпавністе
УК гу вия іже иВИ Імя тЙ ект уки чека Си чЗна спе УКЦІЯ канони нн «по і ашоах що пи ст ти оди (я тих
ВАШ г о АШЯ А Аді шив ЬЮ
ФиМЩ т ке с, 1
Ас КАХ
А сх ВИР лере кал БУК «13 йуУучна поза ідавна сь
Сена
ШОВ ЖурнямацІИЙ пеийучитсвчії жожлини МУКИ Ж ЖИ ЧИЯ Молот М зап лай -00 155
Не сп отлек тур вч Тео БрОо Бо Бе тн ж, лм ву МК АЖ ЮК Кен сведЕ В СЕ МИЗНИЯ 1 Б; Е вотке ово ЕКО ВББре ту х 5 КЗ; «Іо 15 сами 1 сія гу шеЕ ИЙ айви ААУ ВЛК ет пух НН гер кури у ту ух оси. ча» Штучна пос вшо вна шиттю ши сову Зх хто ері неті ходияи си УМІТИ ЯМІ колон Я «400 іа теру СЕДЯ стих те вух 1 жи ото ТЮоту я су впа щеат бле Ззехоліє тТукоАка Мет жк і ке їа са ни я «п 150 сш І сежя ян др ли ел ВІНОК их р НН ТМ били ус ситу «За Штучна послідов ер пат «аю Си ніесвихмих монсткууюнів зешєю т УАЖТЮД Є МИТА ОТУСМУ КА КУ ЖюхА З
Сита АНА «А «ри трах юю уд Туш ухил вдо іду Туя спу. бдую хщлО ту ху,
Мих лав о осму а бло ля о БТпе ую Ту йлов вл еко Ул мзуло пьу х 5 та У гетя кул я що чим ІБ пах 1 ся сю УК ииця «ди БЛОК ня я нн «й1ї2 ШтУзна лпосвідавнаисть дик ре а НК им усе чно КонпетоумМкцая нано ШИН «А ТЕХ ції жди мли ТЯ Ок стві «ШТ ки А ту вен НН НН я йБройет лак май су ТКвошак су Авробйе Бпт дво тТух ї о 32 ск яд я жи шк шк лю си1 2.1 «тій вало «ЕЕ МШеулюня. поесосіщниісте «и» «шу сивратузна косветоУкиї шир оту сао ли йо ли сша я діда слу Жхиє ви веж сш Вк секр од в АМОМИХЬ Мя М Я дежи ЛВ Аді й т дя 4 п Кч Я) ля ил «сит 1 с1 «тій ВТК. чита Птучна посаіпосвністе ях «ши сишратична комспвуюники «тапоахм а зи Ви сту ап дует прешеих, пу ід оба ел те АМФ пот СпХ х г «с 1 «ап й ги че «ШО І155 ох яти я 1 1 пунк вотпеия «Ти шІЛОК их що тех ния кі ит «и УЧНЯ пе ДЕН Кох
СА ря шлю Елзнетктнуц тпеланиозкмиі кг
Хоккей т ОУГУРІЗІ УЗ НО КЛОУН Я кож поря ФЬ тбюерає Ухуєт вико ов «емо ем Хе сЛЖегв пам Ме Зпжо Клея б-ії же Ту бро Мей ДБ ї І їа сойка срех лож сш ТУє ет «18 БІЛОК «Я о тд пр я пи в ти шт МИТА ПОЛК АЯ ВНОЮ ИТх «5 їїх
ХЛ СЙ Силу. и ареа трти ириит у ХВ ст лоти МИНРТЯЛИчЧчАМ КОЛАМИ ну ЕЕ «Я тож ямі лу жи би ую Лют о Ки стик бик Мік Ід о п са й сб
ПЕ ллє жк Бу бе СМ шо ті Тіз ТУЮ ЖУК АКа АнБ'шє УВА БУ 1 5 19 15 лу чиїх шк - 1 ях за Я п чия МІШОК «а ШРЕучяна посівні шате сити ч«кшлї» Сивтетична Костюм ція тля у «по 157 ил лу туту ук олж ср ним дтуиу. зубу коту Лоу зм одЕВ ВМ ОйХхУ рух Візу Ббйш Бе Ао лан ї ке ува тів їх шия туя ет. ет Кя си БІЛЯ «ЕІ Шимчяя пе ис сть «доТх чилі синиретичаЗ КОодетмукнія тля од «ло І оту АТ она в не и Ве но а НА туї
ІЧ ФУ А Вед сій ех жа УЮ ВХ ОСУК дл пд 4 Ко 1 тюлі ту
ХДУ Блюм
У 1 з шк В ст БАЛЮК «15 Штучня послідовна сть «й
М ЮТьитя тро Кт сур теплая Я тиви Мети чна консти «або ІБ ке и ш сти у дини Ват юк рою кб ові Бе бек Аж ли БП 1 Б сш15 1 сис о сші М шЛДОК
ОЗ С уста са чі ту й ти, «1515 мам ЛІНЬ ДдоавЕлМиі «их че АВ бинтетичза ковстоукнція ком о пра; МК яю слуху тах Р Ту. ко поту Р я швом тує КУК ов АК вхо ЕХО Бех ЗЕ
Ей У за
«ко 181 ет й «ші ВЕН кеМАР Шеечна послід тое «сих ла Ту лих ха лиху ем «Ех Пи нлетичщи Модем я сх тля й са 15 иУфжя ШУвияо оЧатює Мих ши бує Жошом СОДИ
ЗЕ Бе ЩЕ ле ше ше А пд св 15 а В ше у др лих садки ШДЛОК чими Штузва посліді «и. своя Смнтеасизна кохопевувнія сЯяпо» 1 тло сдидю ПА Кур Хр во дош пору тів шеєс іа зу ліуУ шт дшрочаХ 4 г сво ІБ маску З оп Ах «рів ВІЙ мое гати тррчик и, вий ях «1 Не учНя Ре ЗЕ ся одн ев ММ рети ЗНА кСсМспвУКНІХ сялрня ш спот 155 доро сли т хо плруу: ря ко Аж фут т, фотку пси ліз йкч ода жк Тр о АВ нав обме Біт дво ух ї 5 їй «из а тить 14 трі вжйсОм 214 Шеузна дослідовнкють ких «сп синоатизчна конструкція «ап тка скік ді хі ЧЛ; бер хр пра ди их ко Ср ау ху
Бех олліу бу БатпотУХ туї ше бух Тед тет іх ї КЯ о «то ТБ анна: НЯ са «тій БІ
ШТ Штучна дослушавньшиь шле Ех вд Му кт дими шини печа Кона укщля шт п щИх сах БУ
Тіра бах буди дн подо нн НН сил тиж еі тів тек дек Аер ворогу оджд оо шех о Ало 1 п 10
Сан Ше ке ши лико Хисжотруки зн БАК дор ло Зисрейчик мо пе А пед ма т : зп вивучна поси сл оидикі де
Коен нн ННЯ суші ви" Еш Ман МОУ жі тах ве Це «кт ЕЕ их ий я бік прод Хр су ушує ЛИ ріж Для дк а
ЗІМ о шам тТеХ Вож бух ве ж Су т Али овАжй Аз х й 18 вах В НН духу лу «ВО 167 пп
НН мок дру дв се БЕ «зх 7 шк шк ити «йде БІЛОК жі п Штучна послі внЕске «ЕВ КЬ «др Мо сиктетична воОкоетррукнція «аб ла тіж ам ес осзіу беІ АвоотТИак ї 5. сш Ма ше твучи ло асп лиш шо салюти си Мт шлю я я ел 1 «Еш» БІЛОЮ ож ня там пив я ние: ит лив МЕЖ уУчН педа ВНТ «и мем, спи лу сп ту ТИ им КВ чалопи СИН ратпичил Бюл Мкция пт тА «апп ти пику Три тк пу Семи шк. сб ук ях би му, ех лі БІУу век ТМмх шеф ет осфУХ ТУЮ ТУЮ ДІЙ ї 5 їй
ЕД клі «дя БТ и я жна попа лових кт в В
Ту Кф клхз УТ І 0 Увижха ех тили кош а шМиБшТеатизчна ковструкція «йліує з часов трухлт соду тля ую соте ло дж джек. опе пух ту пк оце ТТ: тар Щек Ал вро БУн их Фо сви ОБУ 4 їх 10 сеї КЕ спол я ши хх
ЧЕ БУЛО
1 аю шШешчна восдідснна сте «тд»
Ме ни НН тугий Мт МРТ жтУ чи кН Итрмикщлх и у, ат ча их гук и ду бл довжу сз о пири а спеки спр с гля
Зі ж о тТУХ З ОобвІіБп бан они лук отиковав шко ї 5 їв «сої іа «иа В хетїЕВ БОЮ «ау шщажчна песоліншоваоже гад
КИ Пю у тра ся Кути урну миті от, зе пинтеличняа кос укшит оп сь
ТУТ я УЮ. ож ХХІ Фтидео пВеуде тку Ал
Зі ББе о дЕч бе Її бещ Тука ї Кк «еп та «117 ее Мне сити ВІЛ чих Шкучна попліновні ше «Ех и ВИХ пі ептедітму ху прати их ти я тими ОМВНтТеатшизчня конс мКцІВ кчапвх тла ти бує дує ПХТ хи т ут Ду я
ТІ обер ойе і Бім АЮ іх кім 18 кг1їх 5
ТА ит ХИТ туту окр) ЛУЗАКМК «ша МИ чАН под певна св «их
ЛИ би пече Фр ил; у ху
Зедк ли Му Вч КОН МкК ло
Кк алра хана 175
Ави Жйсе Віа мекв тих 1 з
Я о я дк шт юи викла - «сш БЛОК сх пипхеріц о пемзи уви нку «ши шШтУЧчНВ позі девні ше ки пу и си пнеу чи ім фот чому ишсти СУуТАЛИВМЕИ Чня кКОнеитууУВаиа я салі спо КЕ
Пед и яж кл Тусажи йди о дбдуу. бе фол реє ким и ки дек обі б1у ввроШек пет шек Низ рми сх ку х 5 ха їх З їх «и 1 7 «1 зд туту Уч я «ша ВИНОК «ЛУ» Штучна песлідсвиляатие кА ух ем не КН У сш синачегичнНХ Конт теМкщая сяподеь 177 оту де аю вет еу НИШЯ тхежао и Туш Туди Лю с доинии дит лежу ог
Гавоуеі їїе Тк бек АвроАвр б Ато Жко пековяо ї Бо та каву Юта хЕш я У сли юн «ДИ» шо х са ШЕУчния песшикиоваасте лу лИЖтЮТИс строк хіі фут ух ик У уеію а МКНрЕСИИЧчНОІВ БОНе ФО УКЦАИМ сфистех асув са ле птах росу пути о боадух ОХ г. до риє я лн т у про чу ІВ шт кр У ше БОМ жов вна Кп 1 КУ т «из 17 одне гу оо ПАННО ту зу ет Буд «ее БаЛОК мк ть итех міо шилом ст сит «вав штучна поси те сш х
«ий ах сСляшратиЗна могою юній
ДОМ У пли Час Жде: «ееуат о Еуях тиж АН
УС ЕТ ою. БЮ БЖ Юма СКК хі 1 Фо «1-1 ужк М що апр В то м ш Щ р» шко пи
ГО пт гу пп «и 11 сто тв я з
АК УННК
МЕ Хня. «тк1й 157 шен ет. ет Кчкя жи УВА «КІ Шимчяя пес сть «ДТ шили сдишратична Кен СТОК А по Ше «пло ІВ прю жити 22 и Би: Три КО тує лює. лу юри. прямо декосвку ог АВ Ух ТУук Шек ТвкОоТУую Жух ІЗ ї Бо 1а тп тих пре Шк ЧИН их 1 а лих ех НК ие а «СЕМ ВАК «15 Штучвя послідовна сть «й пет ж рр шо етат Ссготут оте чаш и дме чна консти поакав Но
ОО В тах Уві кі Ніз о Веї Аз Ар БУС АКО БО ще А ї Б 10 «105 я штору я сим її сті БСК
З тю м гттіа о слті ттму й ит, «1515 М чна посерЕдоавнНа СТУК «их че АВ бинтетичза ковстоукнція капом ха під зи в суху рек, Жук Дух ож хм Ти А теру пу зиму КУЄ Аа Ку кс тп ЖжУХ Ями АЗІЮ ТЕ ї З а зятя оп «во 15 «ЕЕ 1 «шт ВЕЛО «1? Штучна посвідавністЕ ди п лих хати лети мумит є шушят ти МУ МАЛЕ СИ ЩЕ Мометп ши Нля «ВО шля плоти тд ВАТНІ ши В кий Мал! лАОдД Во Лт «ЕЕ» «ие ВАВІАНЕ
АВ ЧННЯ соа е ху кі .- Пон дае рр
Ки Хід Вт що тур
ЕД.
Короленко мн сил ВАРІДНІ «т 1 «ЖИ Жашо о ЖК ОВІМУ дв шир у, ак «ап іКк
ТЗ хто сбльним Ши ЖУК са ст че 251 йти Кох пі пп-ожшех бос ти хай ха Міф о ма" Халз ї 5 їй сих ве си Ж т, сеї ох кали ВІЗ «ех щишчна песолішоваоже
ЕТ ра «тут пинтечтизна конструкцій чив» яр. пуд ша ВАЕТАНІ ша ятя й «СЕ Ана - Щек дОо лід «их
ХО ІМАГО степів ВАНІ «шт В шву Му мо ФЛ ру сп Дод дих шу ЖИВІ о МАЛИ СИ АЮ «4 ВЕ бу піхв Уа Мщох пох тую Яд Праги СК що яки. бе єрят тоже ЛЬ
Тпх дав о бім жав о хХаз За тТпгобУт Тер йіа о вл ЗероУаї БУ лу ї в Зп ЗЛУ хи1ї0к 17 сш 13 шк я за ри «ЕП ВІЛ шоЖя гепнамрия сечо ач нен, ле ам ж УЗИщ ПОТ МД шНасМКо пу рух, ях «ЛТЕУ мозку пкт Ух МУ с вушко ее ВНа БІС УМмНІія чих люту тм тери чиїм ВАКТАНТ «т в яв у по тво дет і хх дО Хо ДЕКО ЦИ СМ и А са» 187 в ду ТЕ же лот сфе теку фу дУжо хи СЛюух Мих чех, ор кг
Авдвовеж ТЕЖ Уаі хай ТТ БЕК оку лю Бе Єуе АВ тує ї ТЕ КК зх у ве «спо 155 ев ІЗ ша се вУдИи «живи ВДЛК
ТЯ Лиття сни і пули сн ких Шптуанаи пою ДВ хе
ОХ. своя Смнтеасизна кохопевувнія соя сік дідо у рих «ди А ВАБІАНУ киш «УІТу. Мар то туш пи Дня «ШИ ст ВАТА плклютю у. ел М
МОоТАя тлу ток Жедимо лзекушу. Дт» ші ой ЖУИІ МОЮ дае, ся сих пк ІКТДЛИМ хошо М БЛЕК ЛАКИ ее ВАННИ ід сі Б «лат ка он мем ше І1а шия сфе ти ин нн нон і о о о НИ ха Аха ек ій дл Уугі ша ах яр жай ча 1 5 ій стіп іа
Кк ШИ 1157 сити ВЕ со й Штучна поаплінзвнішже «А яВТКВ м ча іп хрв ши ет тими ОМВНтТеатшизчня конс мКцІВ кошт» «ик ВАТНІ шишок З «ТИ ча - ву ва шех тих
Епік ВАЖІАНІ шу Тит сту Мяопо Ж пі их туш Арщо зо Бак ЗюМа бу чих шу ткх пера щи чивіМ ВАБІДНІ «мули шлю ХЕ хе ДІЯ пут нт хотять щу и ДІ ФИЗО СВЮ «щі» 18
Мі сі А ОМ жк лоні ую тв
Аза Біда а а АК ал ТлЕ зжркя ну ж сої зо
СИНУ ша ке оди слави ЕДЛОК поли вд сожутощь о рію З тити 1 «и Куна послали «и. пт гамма сплуєтх ема тм ся Сиуретизна ксаструюнІя дей п луй спи ЗО пал і у или бери бю дути юну ТА В лим шлам КЕ лнро ут ше тик фу Ал
З 5 4 Не ешудж 181 яка тм тя «А «йти ВІДОМ их слу іптрадотутья тррчик и, вий ях «Ла уза стадо жи о ся
СОЮ пяти Милиці одно ше ЗУ МмЕрети ЗНА кОспепоеУКТІЯ «А 11 пд СЮ лу блок Зкіах. сяє пдуае е меду ЕІ ЗАЛРЬКО ГМК ОЗеХ ес мл їх їх «лаз 12 жо КО сзуйх ВІЮК кед АТ ДЗ послід ких «03 сивтовтизна конструкнія ду жи Аврту «ап ах жін В пт лк ба КВ ех ОБ сам ом ее Ар ї її «тео 195 «шим М дея ку и «Й ши ША
ШО фам рн св Я из кон гу шт АР Штучна дослушавньшиь ях вд Му кт с«шшАв синтетичних конссеУкцІя «НО 15 іч отТих тв ойза Бів ве) Ма йзо тує з т ших 15 ке У ше ко жалю гру ок 1. де КАК дл ло Зернятко: пи а пу ак: зи Ву чна поси плтулх
Я Ще
ЄМ Худ пт лю МІ тла й суші ви" Еш Ман МОУ жі чаплОоМ 5 ве плІ АфавоО Ме ВЕ х з стіл вх ки шити змити ве 1. як КОЖ докори НН КН доизтеут. «1 Шиучня йпоешьвоОвні сть «ИЙ мий Фірееєитр шотмпістумИкт й пе МКМ ЕСЕИТИЧНа ВОНсСТЮУКЦІЯ ат лат
ОК екю Ли Фо луя Ше ла ря я жи Смеких Чек тюки зу ки Кн НН НУ -аш да вх міш У їх те во Тло УхХ Бус Кто ма зх У ОБМуєх
Ку.
СКАН НО ук хх с сут тут «дат ШИЛО се Штучна цпесліьцповниств жнив дУЖЛИСигтУ ті рфиркоиттхіи. ех утхишекк Я У уеію а МКНрЕСИИЧчНОІВ БОНе ФО УКЦАИМ сатстну тлу
Ям УЮ деко бек б1уУ бак дит 1 х «2105 157 хи А ту зу пт Буд «ше БІЛОК мк ть ретектьоя шилом трясти «вав штучна поси те сш х окр Ср КИ За Мол нвоуКицая «ад М йду С Сех педіу. Ж У а на и нн о НН НН НН окт й к чу А У ек Ну ша АВ То мі. їУЖ ЮА МЮ бек У я Ен 51 У ї 5 0 15 я б Ту «1 ІЗ хист ит Ж келе ВІЛОЮ «ії» Штучно: добдудавнУске чех «В» ярусу ий хорт екиців пед Йт ЛЮК КОЮ юА кі 0 и МСИМТ уімлх сага лад
Я 1
Сх що дюни Же Фони си Чехия заУ пря Аж Ба пло бал жу «хз їла «Ех З «душ ІЛ шик ау. Ти т три ті бич щі т хи Штучна послав ою «ле яшш ПУ ВИ тТиНя КО УП УТ «ап а
Шех ше СУ БІ Аще х -
ШУ бю лугу «10 по «р у «ПМ сх мале чи| А та Уичнщ послу вНнІСТВЕ «ШО
ЩИТ ую ЕД рису из ем і пхттЕ В УМ КОСУ «че УЗИ
Фуко ст Ар. Ми ск ше Лук ві Меї біг х Ко ет дою я «дІ1бп2 кі
М я ул иМ ах ше юну да р «ад ваАЛОЄ чи1 5 йШйтечня послідовно се ших ех ух фони тс спуроеенухламит й в топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук чор я він т и лю ри хи БУ АІ Моя Мих милу тлу м дош би ли удо ий зу тає Сем ойек шжЕм Бі вшр таж рУуЮ ТУХ УщІ АВрошек Зах р сту
! т та те «РМ го вес шля. УЛ ТИТА шли БЛД сх, демо пи і чеуца Я кт: «1 Шручна посліповнасть «дя шетьта з ран НН НН тедови синте сцична КонестеоУКНиВ кап ши
ПУ ло Еш ЖЕО бек Ада освтна
В В
«их дО орки -я 1 ант. ЛЮ МІЛАМАТ «ЖУК ШиУчна посаг нОовні сь «КК Дох яння гіфи ступу ту тиди о шМІршеши чн КОНпсоМУКМАІВ «Ом ох щі пдех біу Вар « «пи дпх т
Сем сша КИБІНО «ес ВІНОК. ав Шучна песлідонвиЕсте «Ох
ЕЛ ЛЬ рхо г ріст хЯ ТИХ диф нуутиютьі теле ЕКОН Я я БОНсКТрУКХЯ.
ОпУАКУННКІ бала свое ліз Мі ТЕ ї їх «1 ок сша В шко теж сиМи- БЕПОК. еп Штучна пос вцОвн ЕЕ «ПМ «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х «п ОО ім КН мех ЕЗе пет бай рлпа іх і В жит» За
«ие ств а ЗИСК ПН худ ок ЩИХ, киш Штучна послулОожн сх «ШлХ
ФЕВ СУуилетУЗне Мморост УК тру зи
ОХ о
Мердю ру би и ой ткок
ВА КИ жит. Оу ВАЖКО ОО щі мя х 5) «|для В ялюд лю КК «ша 1 «ТТ зх ЗиТЕоТТНЙ сю ВН. ста туту т - : да ла шт мл. поли Дунаю чийОх
ЖЕДСТя СУС еИ З НЕО КО СИЧ МН я «Або вп горло стою рез Седуує у 4 дру тт рда ул ху дужку ЛУїзих ТУрия лому зр кв ому о взр о мак о бах Улі шеб же ве лем Бо бБає Жаж АВжт СКУ,
КІ х,; ту шо х ко ха КУ стад п кож У КО сті в мкл бу Фет ВНТ
Зо и Али я рю. тес соків й ит «Ма штучня песлудавниьств шШДх оо а и НН «кит синретизЗНнА Мене укняія сперма «аб ке п тес лк оо Ассеух Лук
Мр ОАФТ засо у Еш ло
В 5 ша ру пт «ТО ЕВ «ВД г с «бю. роти
ЧІ и КАЛ ел ї- же ери жк кн, тої. игра, темах штефзна посли жил ть смт «кий слнтестичит КОНТ УКЛЬМЕЕ еп рлх па «410 и жа я подо
Девоз сйУАий жК хіх ій «тля пд у рани стаїпл БІЛОК похя з пери сеї чер жур р леї ам шжУЗИщ ПО МД шнНасМКо
«киДОх сТТИ Лю под ревектз метану ді
Ходи КРЕМОМ БИЕСИНУюКНК Я чали М аю и мо нн нн п А
ЗиЬОза ОБУ КУЄ АшО ТЕЄ Его ша их т «10» Ії шлю хз чиїх БІК
ШЛк, титттів то тиуєттЯ тити кот, «Ж ща мчих пола пе ме «ЕЕ»
Сп х сідати штатними і й сип смитесизна ксписпрукнія «Ох 231 оо ши НК Са ТІ пркру
ОА КТ є сах БІ долає ДУХ «їй» КЕ «ЕІ Я хи ВЛ пи Зинтхерівп о пише ної трлн поет «й Шоучна поснліновнсть «ЕЕ т ню кети ее шим сивтТеллідна вонотрУуюціІя «апп ІЙ дл вЛоц дових бот ше ААУ дощ ж БОЮ
ІЗ
КАШ ще «віт хай «Мах в «тка жо та жи чиї ВІЛ «ша Штучна посдідавнясть «ПЕД «Ин спа жвра тична косе синій касою» гід зах у А хе я
Ті тут Ві УЮ Бе ї х «тло 14 плз1 лю В «М кеВ ВІЛ чиїх Штучна лопарновність «а ра а лк тей т щи нтетичиЕ шанспрУкмхя касою» гай похау тщкх ФС ху бук СП ложе. сему 315
ЗАМ пл Ул юцуФ жк і КУ Аг 1 р чі ії «ше КО, «3 Шкмчяа посі повнішате сити ч«кшлї» Сивтетична Костюм ція жу «каре У їі ку МІ й во Ах 1 г ї 7 лу тр МТ зе 1 є Я шеждя у хе АЙ лю АЛЛА «Еї У ШиУчві псесавнОвнІ сть «до х «кл ІВ синшратичах БшнеЄтеУкній пекан «ап ші пу хи тую КУ о жк зда Ем лпусех дико КУБИ буку рани ха лу лих вій був вврошек жих ща сі жк век У АБ вне Бпесдшю жу ї З 1а 15 ша рр ат а МАВ «ик ех кв и В «ЕМ БАЧОК «150. Штучвя послідовна сть «Ди
М ЮТьитя тро Кт сур теплая Я хв Синтетична КОСОЮ УКНИІЙ «ад гі пр дер у дк пе ВЗ лчіьЬ суп чаю КУ ше лАВІХ : в «10» ву чи1 У. У спі Ма ВІДС
ОЗ о зу тру талих яму й ит, «1 Штучна полі давнл а ви як «ша» Синетестична ЕОНсторУКЦіЙ ком сі
АК тя Си а Бк ша
«шо КЛ «ОЇ
Я ле ЕТО ші шт вію кеЇ АР Штучна послідавнісяь «сих п лих хати лети мумит є ект ти СИМ Е ЛИ ЗЩНІ Момот ви цих сяг п «0» ит ШУ их чя же УАВИЮ ши сб рах
ЗЕ ЕМ ськ Бл Же ше КЕ нов ож сю ЕЕ «а ш шуй є ферлли «ит ЕДЛОК чими Штузва посліді «и. своя Смутасизна кодестювуюнія сао гла сЯяпОл о
Фуко СУ жу слюда фИ у кр ех пИЕЕХО Та Я ВК бу шоцома с 4 « су ка «вк 5 «рії БІЛОК их слу тему тррчик и, вий ях «Да пив Уч я РИХ ЗЕ «ДВОХ са» смвратичЗна комстеУкНія «А них шекож бу судну я до
Бек бут ВЕ» УщА Ат
М ш «0 яв тих дж ху рути дими ВІЛ таза» Шеузна послідасжнасть ких стро синтетична ковБострукній о я пл Фах о сМтелиє Хід Флоту дк том СЕТ ОМ вже ба ля. ЕКО «Тл а пок лю В «ЕК М дея єю Бути пя «лиш БАЛОК чхшуа» Штучна послівоавнесеь
«вх вд Му кт чини сСиНнтелючна конструкція «ах лих т сід Ти и Хеже о тд КУ т
Тхе Бах ту езжЕ Бім ак фл оту х г ката де «ві и реж не кни си БУК дО пло Зіх, я вия р віжки кг зп щІВУучиа поси слух оидикі ве ет ЗУ: хрести ВЕ сити ул вк суші ви" Еш Ман МОУ жі «ау чапов па пох до и у отриму Ж ик друк сяде ую буда сб ех о шт, діа уз спів Вб Аль АТЦ ТУЮ АК оБлескпя АБО оОАЛО 1 В їй «1 и шия у
Яви ту с на нки «ши ВОК «До пи о ліс два т а с ета и ГП учЧчиВо полу нпоОВНІСЦТЬ «и ГО рани иа ее тот и пет КМТ ЯВа ВОоНсСтТЮУКІя дп
ОО тд -4 чук І лихах юю роту ср сєшк жк БУК ІВЖОЧУх 1 п «йійх вив стул х чик й кит вБІЛОЮ ет у Меси пи ку уми си аю ЩМучиш сон єть «ПК які ванни. пнях хр тки ів, ло штанях КОопстрУуКцхг я ДВ лк сс вил
ЗАМ жа се «кріп» 2
У: « хи1з1їМ 5 ки Ме ВІЛ кеМї Штучна поодіпавністе
КІЛ» ик, и У еле езууиия х чека Си чЗна спе УКЦІЯ шиттю «по пи доку Сміт тати МІ Дец
МЕДУ ШАуу жах ши шим В я) АВ
А сх вбере шия ВЖЛОК ел ух їх. пухка кизил рр злою ти «132 Штучна лосбнідоивВнуєтв ших
ЖЖ фтурідяпев ер хто: сиг те ті жожлини МУКИ Ж ЖИ ЧИЯ Молот М
Затя У о а шо
Уж ди сс шу Яру скаут хи у шедевру Ту пет уд КУТ дк тло Угщ тку риття чіп лк та бекКосіу ех одЕВБ ТЕ Бук Тух Сіу Аз опів УА Був бу їх 5 М 15 я) пи «СЕМ 13 сія гук пе РИХ «ай МАЯ ЦАК ет пу НІ леж кури у ту ух оси. ча теза пос вио вна шиттю ши ой ух зд ттрещо біз тех У ходияи си УМІТИ ЯМІ колон Я «400 Ба пи Ед, р дно пря ЦИ и им тк долуч СК,
Авт ве о1Уу бекосту Узі пт Зех ла Авр Бі
А 5 та «ох де
СЕМИ сита у фр пеи ел ВІНОК
ХА с фу пи пев от «ех Штучна послідов ер пат й Су нцеслима мовити в зе ОУКНЧЧчТиЗчпх МмОопсетеУКщІя
Сита АН нан «сао Зо щам вне Хі о ге вах Ар оту я ж со вт пу шля лугу ки «ди БАЛОК «155 Штучна посвідавнисть дик ре а НК ижеми яна чна Консум «Ал ЗЕ то ше хі гррвко ллятя ги о шет О1 ве Ви
Хх 2 ли стю ЗЕ шо ух в
ЩЕ В чім ВІ «им МШрульня. псесосікниісте
Кенеакя «пр сСивратуизна ксветлвухціє са У сиди тт йру т окр кю ме пе ку свт су лох пл ІМ АХ ЩМУХ ОХ 1 ре ся ді жу тат ша е1 «к1і1йМ БІЛОЮ «и У Штучна поваівлвністе «х «ши сишратична комспвуюники «ай шуй
Во Вот сани її ри Бен будую
Ах Аж Ай Аш БХш Ех 4 Кк «ел яв ож леж фе кед а их Ух капи «йде БІЛОК
Ж лит Бра тутість о груинї ситі дю киш І штучна послідавиуси «ЕВ КЬ ер Лугм сивуесана комоетрруюній туф «рр й ше штор в я
Тїля Шен ллуко Додт ія, Дей їз є о дшоа Те мими са М лю Зм їм Б УЮ ї Ей «кій ВВ
Са З кед У кіш БІЛОЮ
А Штузня поса удоавнеояць «Ех «У Мія уеноМмсіна монстртукція «ще жд стаж сп 1 ко пл шех стек овВів Меї зу 4 Е кю же свя тн я та хЕтіш ВІЙОЄ
«шо М Уучва послали
ОМВО лют ті гнтє ця ефіру ях дит СиЕвтштю Яви ЕОНСТВУКЦІЯ «чвпОк ие туда ря щовах о флору бр «ил що В Тк її ху б А я У тлут пІім ША Аню «зе да бу БЕ БЕЖ УК віщ Од Туш паУ БІО Віз ща БМВ ї 5 ї8 Та пу. чих ЗУ «шля 15 «ТТ х МИТИ сю ДК. сехя у те - : ди сли» ШтУчЗнА ПЕР ОНУК чийОх
ЖЕДСТя СУС еИ З НЕО КО СИЧ МН я йти, у а шої ло Фі МЕ гія М жк ог Федик ху Жду кл УЗ по и Стодахяю фун ру
Аа ет мезо Жик оку Тер обеповов Тл бле лес БУ АС Лем бе ЖАХ х їх З ме злу й ле ко У КК
ЄЕУ мкл бу ЕК ВНтх
Зохй ж ДАНИХ
Ж т. ев аму с ри ий ую; жі й учи «Ма штучня песлудавниьств шШДх душить СУ ВР щуюЗНя зиеуррУКТЯ патеиі сууд «аб ие ди» Дт щі пекоткх щшвоверОозІУ еко лХ
Е 5 «ЕМО ш ШУ «М» В сце БДле я ши ВАК яз тех стрижку из ке Штучна посдОвВилм» ди й си а СЮНІЗКУМЧчМХ МН ТОМЕНІЯ шаблю зу «пп и па ЕЛ хи и ж АТ Ха бу прю кю кг дЕХ Є У Б1М БІіу тФТе тут фУук тю су і У хи по «талої сакшив ВІЛ ле ам ж УЗИщ ПОТ МД шНасМКо
«их
А Код залулігазе тяг паті ву в ді тидшжт и ПИЩИК ЗІ МАСИ УУН Я. «пп я «ту. Жухгот бля сот бек бу б «еащ ож МУ Од в Ку КУ «10» иа «ЗІ 11 шій Мі чити БІЛОК «ше поети посіві сте ау и НЯНИ ОК ЛІМА М КТ «ша
Кл ю пис пп мтЕ сих смийеізна ксиспрукнія
Арх ти «Ох лах сх гурти дод сте сад ФІ ЗРК г ую лк Тл В залу мзіМм п1Мш АЮ жи вт ЖІ ТЬЄ жа зу рах 1 ПЕ її «їй» ай ктіїж їв «ких БІЛИХ «я Швучниа посідав сте «ШИ сля гиртепйизиа пазцотисеній хошя м М тТшлчОаняа ВУБОтруУкХл: -хриїих З вл ря чав лох буду У ую іх Лор УЮ ти ет ие м уду ол ля Лях
Ай Уа хи ду йяюр ду ЗК су шау сю вш шОЛВ Ка К о ско су шу
І 5 1 1 жолоу сжоруту Су то Зп бля ст дя у роди лит у Ми Є ро оку яти Доу пк діа пе Бех пед за суз Буш іш Бек сом пе 115 поз сек АЮ ТУ зп 0 зп птах мий сх ти У не уч Я я бери, І У Тохеу ря тор х Зфит хрї свт Мей Али тати чаї Акт сій дів Бо сім пу о біу Бен за Бе Уді «0 ах дів дій Тео ет тм бек Аа тру бог сяк 51 Аз оАіщо щі рез
Аїзвз о сій ті ТОК БЕх сім шек да тні тек бук ЗІ іш йіч УА Ух в ОХ б ни нн Не пох НА НК ЧІ Гн пох пфрує г шва мі,
Аж БЕч із ТЗ діє ех вх йо дев Ася БІЙ БК Тпу Хаі Баш фей йїБ т че до пе ТО Ба Зх м ті пл по то реа НАННЯ ОБ ЯК НЯ рат ля и ям см ду ів їва вав ойча Себ й лів ам вості ЗЕУ ТІ тую Бпж осув МВ ск, щт тк, ше М п кс махи жи лю Жири ай уми Кон ки ша С ну шу. Ар у р до ти ка сво пе Му Зег бі Мі за у Баш іє Де роВІВ Тр оБІ АВ бігу тал га хв
З їз МО тю Сех 31 ті чт и же щу тп ша Мі 14 Уві век де тів кріп» 244 из їМІцу ки Ме ВаЛОЄ шк Штучний послупазаісте
КІЛ» вия іже иВИ Імя тЙ ект уки чека Си чЗна спе УКЦІЯ папі КЗ «Мотря діфротлж тбрри 0314 ти під о ще хі пак дідо для рем; сп паху жви УВІ блю омиба ла мал кт лив о. ува шнек са А і сем жу БО у х Ко за Ко;
Ту Члуше учматою кін ху: дк доки ти укр хво пуф ура пак лов пи пу сі Лв ка БЕБІ СІ шк ОоАра ЗЛУ кое жук Іу стю туп бів шуй рт бом Зх
ОЗ их 30 ой схуу о тина КА фр о Со билин СИ пр хто Жити фуєсро в юю дод Тв
ІЧ Бах ВУХ ЩІУ век АЛЕ КО Уві Тркола1ї тів тую хо виь А 1 пр, їй як
М ях бий евух сипдьу Во ТЕ фу кує обу дЗрику Ідемо Еш о мо поко пд тут и дйіІЧ ЕС БІ Зо бів БО оЗеб ву ре се еш бек гм БУ ім мех п З хо тлу лита Спр юо Жоиї ТИ Сл че у фуюхи р у; Ас тет ду т прим и
Тж беж ЛЬ Бей те їі: Тлк сум Уа бій вла дародвр ов Бех У жк а у во
Пет бе сс АХ; Щивк Язик однро іо бак о ії дв о їі Бнпа Зі Аа пу
Км пл с спа чех ух вврошАУ пек од Ар ої з о Рпе бі Алла ОО У
Ве Зо ї5 ав остемо Тх, м тони
АММО ТЛО сви ВІЗКА ютя
КН
У
«ша» ла «п1т5 195 жи МА «БІЛ» ШЕмчві песствдовні сть
Бек сили о яд іт ері Ірис кв ри чидоти сш рети ча КшНстОкНия жо ШИХ сапу 44 пору хи лм. Сто пра ріал мех км їх Ух сту їУ чну ж КМ я ява ж СІК ему ХУБІ З сн Сх юОх іу шву ба АЖ Твх ЕК бі У Я У
А їУ М 15
Б ти йови Хсиз З боже окт ДІ «дк се р я Я Сех дум: хх
Або дина ек Без ща Стш пув ді ЗЕ сі бішо ЖК Б ет о везу Ух пол Ге тт
БК кл. и дід мет ру вер сді ду дів АБ шк с та шли тим іє ск ущі лок вих сиру Кф ях ж лу щ ЕКО А у муМ шАУ ша НО АКЮ У з 4 щВ діа учи тів дощу долу ду пе як рук льоду соя білу тю тих дома дяді пів чіт та Азов о Аво во піУу Бак оТвЕ Ат яки тур зом вро ді о Уді ци ж и
БІ по Ве тестя спір сриє Ж Июж тез пар од вар ов Шах фрі би Жак мі дит муси. кла мл маш ша ІЗ ар о ялч ау Мель шеф дл УА БУ ром Пп ч--щ КН ща то 15 5 то Ул та: шим бу у ик КА брід служу ФУ тля су Тату. ЗУБ иУ тт їз сабо ен Аж ав о Бро ААУ Аіш осей Ждвле пи зЗІу тис отук ре пух о Зо о ее нн но на нн Но в НН КВ НУ Я НК дій опцуз із бек Мі Тих зі Ттвосюк Ві НІВ Ті ех ЗУ Ак тиву «ца зак. тя
Ммю що 119 до рю тн ди Ша й тки з ті я дво впро рц соку Оу УК о Споу Тплобві мні хів шві багБоБих в БЖ ях
ОК 155 «БЖ секя пот «жито М дах сах 1П5 сш луєу Фк уре ли ВТНОК ом фтехмумя зем ві певні или «ле Штузна лосвідаанистаь дим» са бурптетуючни вОпстеукнія им усе чно КонпетоумМкцая «АОС но кі туші бр право шету лі тк ма шлак ві щербет др у хо
Ма щем а БІВ ЕКО Ада шоай Уді Беї діва во пе ші а АХ а х о їй Ко тако ти ср уза пити КУТА ТХІР СТ юнь рат Ру їВтТ лету Спрх дув ЛІ жа ожив шШед бі шу зму Тіз сту ТУЮ Тую бі Ка рук іт о ря ку ух ух «и СМ
Фати шою дит опа о ша до би у ство пада Жора лаує сшірродй дже щодуу
ЗМ Буд о беї го КУ бек ду БЕ о УщІі Зх рей Тіє ТУЮ із Аль» лю х5 ап ак тако с аоропишни віМУ душа СЕЛ ни Зидуи сломую Був йоду ТІ хх су и стелю ду І шБжа век вхо Бек вно лів РКО МІ вхущф Ре дек шіу вистав пек осїу
У по си Пфою спам УЖ фу Я Спо пк КМтюю ги йл поле ся жов ит я беж лик одет ТОбЕ Оп Тк о фле ств фі ма1ї се АТ МО бив с жі щЕ че тр п 5 ТО ТО ОЙ
У сих Ууш шу У У і ВУЄ ва лек КИ Їлпг ТЕжх дах чзі 15 ва
А ЗО ау сти мл муж. сиву рр и Тер фе о мах суїх
ЗЕ овіф о зжрю. ТцІ тБІ Бер отТпЕ У реє 1 МУ зтка річн пн «шу ха с1 хо д «кам ге ша є рих си ки БДЛОК пли Педесжут в тррчитолю З тим ол чиМих Штучна, послали
ОХ. садом Сиртєоізна комекрикнІіх дети си спо» лав тлі ть р ет жовт товдя ау ор ре ги Ій ІЛ ХАУТ гар ю ля лу тЗЛОду я сліз ме ба бен леву Сід бе свои см о слад май упо во лю слу 4 2 4 се
ХА -х Ка ХЕ пд барон тієі уко блуд й бо ії ин Ту ри що Зло йти Аз Ба
У І АК Мед В У М МАО ВИКО їз у ВО ДВО КлЕш тк АЗя ФляЕ 28 25 зо дор ост Случ Ло ЗИ дерию и Ко ри КИ и тож факт торі ПИ ну ЛА ваш ущА ль СКК Ма о вгб сля баз о'южа сту Був зі овен ої Тхх УВІ ря ах ре дих Б я шт п ж. бу шШеую 1 хе Жов Піко дяк бе М дошк шлю ЗіУрТ дохкд роя велось гія ЗМ усе Спи мар АХ ТУ шоу БА ВМ Мих Ма 1: МТ о тхУ у 5 5 МІ ен нт нн ие НК на о нн НН Но Не Я
Ах БЕ отак сте леї вх Аеродчв дво ств вше Так оце олтук Таму слу
Кк З я, др ди м І) хм пл за се пЕКИ спе щетрощлодо ті бот. ко дя що яр піхуу пунк дотла Тдхщ шо о дЕМ вед ше Ал а дм і бли УВО КУБ О КУМ ОМ ах БУ ї пл З
В о 5 долу сшиуи пра ло ду бе хи для слоти тех Бе моя пли теку п вк
Ваоотех тип Мі бек открошес шу АВО пе Бйпе вар о тТУХ ТКЕВ ФМ бод тп та5 яру
КЕ о НВ, иадіяу ЕН лю сті кт ак ни ОН НК зу ль її Ма ТЗІ УдьоБекомеу 5 125
Киев «бю сеї й ше яю ас ен а шля БІНОЮ як су та тюцов спринт а пит о стра» Штучна поесаідсвнесюе «ПИ ул юют СИТкренщи чия ктлвегпр КН я яр СД сала и фін хін й нн а дено ФІЛ тилу, ТУ: хпьло зи ля дн, ил ТЯ ших Уа св Бей ша бій век саіу слу Су Уві УВІ Бій Кко У зу 4 - де я а їх 3 Ах пиву ствер од ик тар лини битої дороу хе. ул сб пишьо ЛМух де Сторож чт ле жу мМейМ ше Сум був йХак ше са ле ех спе век ба Жук кі люк, їх «М КІ ХУ іо каш. уки своя З дж ле А о Бу ХА ле рю жов АЮ ру я
Ам Ук Ви ЛІВО Ап слові шко сим ЗУБ оо їде мМ шАМ ОКИС а
Ж «й а он нн и р А НН Не пон а ин НК НК НН я су стул чоіхшо іч
ЕЕ ТЕ 11 ЗМУ Ахщ а вв дип УК УЖ іа вав шо що уд ау т се ви чи с Ки в не ни нн о НН НН жо пд Стук строї піхує томі сих ту Ек
ВіЧ о впЄ трах тієв Бек ост пр Аве Фет Шуш Аа жвК овен осбУх рей сі де, ке стр шу
Во Я Не: що пд тя пе тод дек Фолс сша дош реко що МВ ях нн ИН ННЯ мес вва Бей й АТ Ол де г ТВ Аз УВІ УЮ С МЕ СУМ ши а по Зх
Ка поз бук вл юю жк дк г ди БІ и Ку пози спирт пи в ля свх тах аз бе р ше СУ аю БП рі Аз ОбУуЮ ЖЕв сім СТВ ит я г и ма Т05 КВ з-іУ дих і Мд отих о бВі дек пах «лк як ко я во и
ТК фр шт А викла Ки
СКЗ ля. КОРТ «ср БЛОК. ек ТИХ ШрУучаа позаїпоевнішть щих пу ба пінекчни ім Бета ишсти СУуТАЛИВМЕИ Чня кКОнеитууУВаиа я сАпоО я пк. ти ще тим А я мевуи фати А. Уроку би Зал сйекуу ру гул ім дже ві Бех БИ слу Шев о Ррш Аз ТБ цей бек аї дет Буш БІУ
Я
1 Ве 18 Щ5 пляя саею Аз спри стддя У сли рю АЛ во дю ру Доу; хо сокири ду слу ми Ор мів КЛх ззжиХ шжей СУ Фу Ав ек їй АБИ Ух ло шк АЮ погу Ох й й ш-4 АХ тя САЛО то бю пи й и ту яяше фу стю и, дл ПФ, бруски швумо 1 їла віп Тв Тут соді БУД о БИиФшОВлУ п Аз вх АХ Пи зах ГА як Ка 45 бум ЗАКО Лов умо им о юри Доу п ую ха ТЛ дю ху ВИ САСьте пу сх м МУ
Тек вія віз бек оЗех др дав жах мі ке вхо ва дра вла бек зу ва БЕ щи сп др пи Зк рок о жду Фіви спір оду Сбор йо шию Тік; КЗ ех
Бех і ви ОБЗЗу Таж Ядро ЄП бл о Бей ср бліш ЗФК ШеК цем бів оБах
Е та Бе во лів У; пррЕо шля ддЯ трах страху дико у МО тво рак Додиу тпоужі Вк ку зі ло пе сстгуУу ді ТУ ТуК сдувсшай сіпотТУх Ту Азов ве Ко -к че 5
Те ЩО я пад Строй о їмо. таз кх йти ФАТУ жд кр я Клод тохиш
ІС Ра ші ім бю ФО я ща лях ТІ О0УБ чл Е 12 105 шлю
ІД А
1 15 шт ту ит МА «шим ЖАЛОК. 3 ую Прі сли тру ит «ІДУ шШтечна досл повашвЕ «Й же Франса зе тахуутикит я у тишоАЖ юн ТИЗНа ОПО УКІХВЗ. пох пу ха «кОм ях перук ллуло я. Ти ЗУ фр ша ю ЯЗ яликю Ру Ед МТ т р отр ПЛ Вт пп щі отій пен май сі шмак о Ууюу єм о спуми ві Мак спі о пке у З ї з 10 15 ші ух охо о ЕНН о ни на нн а и Сива и и
Жах Я ЖЖ зе). Зес СУ Алла із ше пі св Тако яЗа ек Бек сем 2 п, 3
Му дО дк, пкату о фам сл ее сдотом рр. тат Жякщо КУТУ лову З теку
АБО» УВА вжи ЖгвОові Вт обіпт АТ вро ОТУ Був сту ша ам кт мВ ха З Яе
Ству сливєр тре ше піс деко сх дів Тл ті реко ти дл вет те МУ дет о цеч те дек ої век ху ЗК Та є тТух тує Аза вшю пеЖж Ма ке ЗБ во тодря тд жу ее а ср пт о дреслля вия лук тях дя тн дав. рук мм Зла УФ МЕ пр ом АК Бр вро алое мя МЕ ЗХ Мацз їх Х
Ох НН 15 зо и ГО Же сйбш сти е Ши» Ай ІЛ у сКбражу ТИфУує Арія ЮК тА. прут ікла іп КК йач ше рей дом зі да ЖлХ Адя ше сук рух бує па гу о пл що шо пад тя ит пози ща содою с танк ла рниа Шврех дод фошж; тю паху лию (хх
Вів пух сі йза Дав од; тує йкЕш Влпш Бр др о Азо Тор осщу сват БІ
КО 1п5 117 тиж пви Маї Жлпжк о УВІ беж пак тр «піс ва жк А и ми ем пд
Хутюр мит лю «ее БІЛОЮ «кі ти Штучна добдудавнУске
Еш Ох во ша НН АННИ
Живу Зо КММЕ ТИСНИ КОЛУ КУТЯ ер ЛИ птапо» я о ж тлу тоб дал и то я фено ит ку и зо тоди ду т а сбрутх з лету
Оп Ттіе Уві ем б бій Зевс о Бро сіб ТІ То йеж бен обаю Біт сту ї З ЩО 15
Ге тою СВ о сбжу р ліх: сйдую о бтакше ую ля сих ЖУТ соду УЕ СМюдаю о Лют ТИ ух зЗіч ові АЇВ те Оози Бак осей АК вла Бех сія жаекоУя є тТпс тує
ЗЕ 25 ха тод ха дю плюнути: їмо фот боки фати ЖИТ кх КІ висно не я Чл,
Без Аз о ткролує іп сі Буш Рут слу шу дів РІ Аж бейобви їГе
М 4 пк бля лу А ет ши дати р СИРОК пли ік туї й ля Акт; Бен те хі
Тука» ів Бек За: ди Аїн о тТпІ пу Ж ка АвЮ Ага ле ех лі в як «о тих. рих со Кр ср рт в си Тут Пр ожо т сяк ад тля рт лек я! опе ЕФ о піМ и лобір Бін сли б АХ ло дит ямами сур оїмаи шу п як р поз ТО це о ша дою тка. ВО ЗИ Мютує дж дк лу 4 у. раю ет А лок лих Ку з вжЕ Брав Ліц МАХ УК о туУх Шут сій тес Ух лев о дха БК БО х що аз поши ж; жа, ту орхіт ке ом буки М чл ям їв лек Баш пусту ся жпк буд ті ум бе УЗ їй па 1п5 «а Ві сежя яті АЙ ел 108 пра ненні рот «Ве ШЕЛОК их Пісок яЯ первин, «и УЧНЯ ПКД ДЕН Кох
СА ря шлю Елзнетктнуц тпеланиозкмиі кг
Хоккей т ОУГУРІЗІ УЗ НО КЛОУН Я жо ях те, он и НУ хною вл ни нин АН НН тий склу ую фот ля шммослк ува Бей Чім Сі шет овес лиМу Тр Мем бер омем ек рю су ї 5 їй ї5 слі свищ АТО игра Товіуу джує ря дом ДО во ше у т А меду о Зросла
За свка ві тик ей ЗВ Су ва Аза Бек піп ек Уві тую КАК ОтТУує
Ж М ЗИ то дог зх плачу піхв ую ог зуску ля не ТУ: Вже ток Я оду ер сА В Кф Кук оси сапошув Бк сеух сі ві Б А лена Де фе її її 45
Яку тех Су у и Доу Ж Між о Дю ри сухих Можю до ЛУ, фах ПИ гук У вів Вар обеї АГЯ КАла НІ ум ліс Ес блю Ажа гне Бек су па хо кл
Цех бім ок сіуУ ть СІ вне стві Бей бра її йек Баг орви 1 бе о пек ху 5
Го) Я! НИ В со щі оби сни мон Фе стю грі ис Дати о прое зі ово ває вів МЕ шщУк ТУЮ ЩШУув шій обІп тТУуХ Ту йаровкл Ете Ко
А що 5 тож ск; Сухе пт жур и уУТ у бю рт хитуМ дроти су тод
МЕЛЬ ЛИ сеОєе шу сжну ау Ули ЗУ ша ли Має лУУ що 105 сих дну шк шок дшз1 Юлю сгіш ВІЛОЄ «иа Штузани послів нніуь «Фе «пр сСивратуизна ксветлвухціє
КоБусти нан асп 25 спеає стежу у Ура коди рр утри Б тка Ук р шию пря шу хи МИТ Е уд
Чер отук сію вЕМ ОТ сіб Бе бЕо жаб Уяі Бех суві бак овею ся шк
У г: З є 3 це Ко, Же тю А я содою М ри ук я тю пика ху хх сш жк бахрому Сич з стіл»
МІ ємо зАшОЮ ОБАЖКОМИ СУМ сук шу у шешХхОСКуУх о лез Мах ОАУК Юм Ку яктї Б лк ялрщо ситу пит жа и и ром стру хї Є ху що слу лу ді пу тий жклори трвгия
Віа о ТЕвотУю іп от фляз Еко біфж сів дів БЕЗ Уві Тв їн Ті ТуК
Зм «п 35 сх фут доня тя их Тана кю Лоту Яд сту УТ банею ТМ пет ТУ сю п ду
Щек о йло йо Було йма вхо дек оанвоТів Руно Ажеа Бе оба ле ше тт ст, шт
ЗМ ко йо стр беру СИ я Сб жі р тру р у зує РО СКЛ яти ух тт. ик А МАО ба бах су те срик о Маі і безе отле для ех пі ві Зі Ата сг то Ж що
Авіа га вв рух ТмкоЗую ЗЕ сія тТУх Аве о біп Бех пех То ТА хм щи и 5 КА яз да для сЖхкуди ТИ Ж му ую при прот трошхух. ТАК лк бо
Айпп ЕК бр ЗДУ ХУ Ки тло о бянА ТК М а
НЕННу 105 су ВІ с тю пд хо дою ож тю Фу ки БАЕМОУ
СХ ст іт дутьй речи Я жит ви их тож кт туз ищ ЛІДА «ДО
СПЕ Зять о Метт одн ев ММ рети ЗНА кСсМспвУКНІХ «Обл ТУ піно шанс ждя ую у пед ре стату АХ Ед ОТ дев ля у й шій дек оУЗза жи ФОХ СІ Бо Бра Бах осо ат був иа вис су, В їх г та 5 тд Мі чл св жає б фроко «ли йти цем Тло мує щем ху Сифки лю пуш Ушю жах фе ше СУ Векоуу пі Беж Чую мех Бекостуик ЕЕ тує
ЕЕ: З 35 тра брухт би пуб ую Фрукти рр и СТА ра сту и ти
АіВ Тгротую ій зів ей БхЗз о ЄїУу ТК оАТа вЕО Був ТЯпХ щем Ттіє ТУК їх о 2 чи речах п. ЖЖ дае Ме г Уж ж "те Ша одна СВ ши ЛЬ си сб тари
ШехЕ Аврожогр уп ДАЧ ЕКО шт бжвВ ОЇ Бо Лв Аа Бен Как СУМУ СН а Б й тео бер зу тву ше дішф рів Тема яд свв тю тет Я А Ск их пу бвкосіє Таж Бе Аа Ті бе ім З ЖАХ БбІУу деш сіб ожакКоОспуу
ЩЕ ік ТЕ Го
Ох м о Ге доли ла ту Т1І3 про яд те тю ТМ ли Паша дує пх мо
Вапочц вів Я туж ТУЮ ув у жу Тег освдр бю шах паю УК ТЕХ не пит су 5 ЗО а
Жахи й Ухерди яю СИ, фу сть бли ХЕ ТОВ Ли Ж вил
АлроЖке БЗш ЗМУ СИЛІ М Тпгоїсяв Чаї Лв Ущо лот
СЕ я ув
МАХИ їп5 яти ух у
ХЕ 4 пт лю 10 шт сх у да рити сек ВЕЛО пек т генах схе ач ие, ле ам ж УЗИщ ПОТ МД шНасМКо
«КД «ай я пямресйизна кпОпеструкній «астма с фія Урат Тов Хр. жу битих тку ут Ед шу. му Туатих пут и бмажо ЛУ лніх а Тв азіж Ка вр шено о Уві ех Уві їхзе Бк лі с 1 5 10 КУ пр. СКЛ по сплю ори ср лук бе хр іх) о Ашежу бу ту рибок спро облі чут
УуптовІа дк АФ БО уз БЕЖ САМ су бе ТУШ Ту їн шик Ам уми за дк зїї : 7 п жи ДУ И оф нац ТЛ тю ту слову їУкуу Лещук ад
Аїз Ті тут бій рома БрО бік п дід БК Мак Тахо чі б НІВ сту обода А шию ско я у; ськ дог Зо а йиу УБІЯ ОО ФМ бер питля пилу еп вам со Буш АХ БІО век йаю пі ХО зле Вр пе сек слу ЕЕ я п ЗО пак Яру. ли СТЕК ти Те Кан пло так Тл шу г |х,; Лем пУЄю й от мм бак обех ру твЖЕЖ ТВ МЩі Же беі Тра» до ех СУ мі а Ар по
Я е Че т ка Тс ТК да
ШОВ Е й КА ни - - хх Би па прихці х КА Ки "кру ин Си йоду ЖИ ДОртз Додам, Срюжу б'ю тіше ХК с їх дж дод їх итию Сх х ЦЕ
ВЕ Я ДІВ Дер Тук ТУЮ т ув Сашу тТУх Бо Бі й тю сте ТіЄ ке я а
Б о Зх х тлу. из МЕфз аю ге ру уки рн їх лу тн ти тод дм об ЕЛ пору соду ім Таг оТУв ем Хв Уві Ля
УуЗа То отр биті «10 У сх) лі пд «М ЛЕ «душ ІЛ шию і. Пт В тією та приз цим і те хи Штучна послав ою «ВД сша сивоанична коБетвукція «апп» де мія дез лу ож своє Те бониу бачу мают люд духо лою тет локус
Зіяй шви Уві еп оче бі Боб БросБех Уві шек віз о АЇЖ Ккое БУ Іл ї 5 їо х5 коллі мих дують сумах мухи ШУ ЕТ Ем Автури чн жу ЧИН пах пух пу о тах тів Сх см вес вет цу вн Ту ТУ бу ЖК тує ТУх ап 25 з дощок пет! бай до оця Дани; ую рн юс дині Том бив ЗКУ Жов тя дів ства пут бра єв ба Еко СТУ ТВ Аза Бко БУВ ТЛВЕ МІ Ті Ні и Ж В, в: и та стдіУє фут попі ох Дом то Спи ск ел Тбиоу боку Дому рих лин ду Чи пек и ше ЗУ дйоровБую На. б й Фа ги вліз Ана ЕЙ ВЕ У зеХ кн х сх
БЕН я ОКО туди ру ра ЛИ жна ут ко бе ли Же ср пуру тих ср р тих пу Баг Об дл жен віж бик федо ім іє тТвх хр демо Тв о суу
А па х, ча -- У б я ложу ТІ) дою полу тю ок тло ДИ сх ки фу | дови лю рив ря
Ве дім АіВ дар ТУЮ ТУух отую пБіу пі Ту: й Бі о Ажа ТчІ ТУКоїТе со З ча
З о по птоосбяку а о туу ен а ви хЕщулО б Ж Жов
ХапоУва Баг бу ЛИХ (ШУ Тл: би о жЖай СБ ОМВО Бей
І 155
СЕ ХУ соя жу з «ІЛ 118 «ли вБЕЛОК
Кок етакльм ше я ниви: и лав шу чН Че ДИВНО «ЕД хиліж синтетична є ПИЛОМ КА «ап ув ен в и Ше НН йтешщо ді сю щді ще Фр же дра ля тв шіпсшек йів Бе) бли а Із Аа Ве УпІ я БІ жов КО У В ї х 1 15 ї - ку Ко;
рр стужу пуд іди де пз СИМ я; приро ти ту др р ох рю пк пає лів тах ті пдевкосув ЖБК сіУ ТНгс Бех зе дае Ущі бу Бе Тух ля 25 тт сш о бе Чую спаду бу лю тку ти ТЛ до бер ЗТ тв дово Ду мех г Шук жиЕ Те Ада ТЕ тує ій іп онНьш КО піУу Буш Аїв КО
Ку дк
Мова ух уж и ри, хін ру М Фет Тут Щи дк 7. пет стали соду ит вушок Тк бач Ат розроб вка ба пев бдпоУух з ет вда
І сх щої 5 яж Я
Нвич Пурв Же 0 1ЗА Ниви бод бек (11 ше СТВ Кк Ав жен тущи Св у Тс їв пд пре п пам ож ув ве КАМ МЕ ШИХ лов лев ЗзИЯМй ХЖИКО ск ю пл Бо пре й пий т іх З пугях тозу тю у пУЄІ. сушу Іл Ал сп таз о ируют блю фі хи ТТЛ я пт доку
ТКУ АХ М во см лю і БО ТВО СКУ ТК бмтоалім пу бук Аде 5 ЗИ йо а: до опе піду ФР спрею ВЕ Зк» пляж ща дк пУрЗЮ ФУури олокюющ Стир ви. Зк
Зіп дек шнек штук тис одає Ба бле сію Бім зі тих Без пе жи Ул хи гук, и
Мо то ВУ ях
Бен ких ду «ЕЛ 1 ше ях. УТ туту кі Б'НОК
Сл аю шихеруй поемі ло ст ям'ш У ща попе нова се «ЗЛ ву ьЯ їі дис ий т ступу ходу шМІршши чн КОНпсоМУКМАІВ галд ці «пух Оу п т І св 125 мн тп. до лях рожа ках раю, сну Ки - рн нн ЧНеННИ КИЯН
Зі ех зві ім тик осв ОовКхО Бус пек Уві дек АТ Аа Вр ЗЕМ і ї З 19 а тождо Рв стййд аю корки у фут и тю пт ую лу рю дамо яри бух стул спюрю пуд Уді тат іє зак Су дек у слу ЗО ут ШУЮ КЕ ТММ О КУКОТУХ ск пот па « я Пп йди ух пит Кермо ря тт ле ддоюи ру КИТ ярок Ж зо й ен не чу стю Жук БІ ОжКн їм біо зи Тих Ліга Біб еВ ЖЕ Ме пає Дух
ОХ ай ЕЕ зак вх дер ОБУ Ач ВО БЄс АБО Те БО АВ А Бе ЗЕ Са Бех пе це. тих жі іх 5
Ж яд Си и пз; ак о вл а Тези шля СТ де Жррує біхе стор бу Ж руля їТувовшЕ ОРТу Жак бак їв Те Те У Тіє ТБе бБіш іш співай Твіт дух
КЕ 7 т ВО дп ДЯ поз рев сЮжел о бул люту Люк чи буди дош у ди Аля пря А що зла Вл р ТУ Отут лу му чи Уж в Тих пк ЛП пОЖУХ Кіл 5 п п сх му жк Ме жк клю укл ут Ля тку ока Тавом УВУ Кон ди свіВ Бім ЗУУ ТИ Бім жд бух лаз ХХ що у
У ше ям ї10х тиІй ха 1 и до шк, ян сти ВР пекло ск ФПдчатво о приді пи ті чиМаМм Штучна поплівовні шик «А
Я ПВЛ хо фетиш ек ух и т тими ОМВНтТеатшизчня конс мКцІВ п дплорут що кати лу то За ТЛ Ка Тушвує Ж СббдеумУ 1 и о ЗЛ и и Це ли шим мВ сні. емо м: ім о ОшеК сАМ ІМ зу ща Уж обл ско і у Ша 4 не КО ї5 слу тору ач тові пу кун А А я ню и Ве про ЖАч ах ижє дет рез щеЖ о бей ах Пец сеї щу Віа йамв сешК пу РпФ о Бе Блдтошеу Ал Бл с п зе
КИ ил ще мог ве нн в Ше ро в т он ни НО Мак бе Уют і тб хлУу дів омей ЩО лев о ЗВі о АХ шіп ові ЕКО Сію Був БІЮ З пім те У 5 С ях трюк тя мо ЖЕ Ку ую брджю уУлошУ дою сю тр ятю пути АСв с Фу дою тиї сш ЖАХ бек тах їТуе щіш дек обі вар отал тує ТУХ Аза о Аво бе чаї У Сі
БІ п 50 ву бме сп тім бе буктю бур дя бе тир бува СМУреЕ тить али фена. В
Аха ме пк ліс бес ВХ Ар оди БеЕ пев дев о Жак Бей отух Без з
БЕ т та 5
ЩМієу фут дм тов докт доц Ж фу ЗВТ В Зп братвко Теле чує ВО де роки
Мет. Взяв бек ей Акт Віж бах АВОо Мі ля Мало тую тує був о Аля би с в Ж пс й та ді шк чт де іс даху св ру Доу чи Кт Тр обов лпле ови зах ма Фе ЩжровЕт ФА Мм А шух АСВ в я Кухо ше лу АВ я я т о їх КН; пою ЯМ ла СД зичу ІК гуд ба ку сур чимало мія Я СК мі баб ах тв зи 1 тах шо КУ сту ну т «ша РЕ
Тих шк тт «У ВІНОК. стул ту о й ення слиЛл ше жи под ВнНа ст о чийОх
ЖД ЯТю СИ ВО Ма ту Знак ОВ, СИЧ МН я аа уд а оо спра. біл уми. хихмі лід Шет Ку суку ціх, яд до с пмлх ерех г я про жа ХерМ ліямі. ідо СД же МОУ склу лам ж Мох нь БІЛО ау їжу
Х З ха Ма с у ов Ди вих си іже В и ОН су пря ОК Кт ті пік 1 тижх у шавк о пазч вже вед пес Су Вів дай оек блю Ева бе влпе Бшхтотіє тує б я ще ях Кая а БІ йо Ми: «лето пику З нт Ин що зних лову руш ку Тато жк р ся чи
Аїз Меї Бе оту Мах Ак ошіс вів бо пу ПУ бБЛлУу еп бій ТЕБ о УЖ т «о 25 ду яв аю Кот фу фу Чикудю блю М лоту ЛУ ли сх тож, пря зак таж Кіа оіУу Аа АЗе о ллротаАх рек тк він Авромех ай тує сю у ци и й я ешк рн
Аибррожтии Тв ті Еетх дуй дар Ажлп ет гово СВ о Бе ток пав тур ларі Мп нь ол ДИ дров осзеш ше аж лм хм УК м т вк то нд па зяат Дж ше ре дея від оту де Як йде ллдя срию суха тож Жар тили д
Мек ов БЖ Беч Ах вла су во Жжнк ві удлі Ж бук сов дія вив дош Зк Нр: цк 0 тя бачу Су УШЛТ» Сдошеу біо фр: богу: пулу ну пт хе щи ж буре як ЗЛ М у Ко сао ху пиво Єпею о Ж жешу; ру го ба о 14щпеа го, 31 шк ох АС першу тк т о ща КА тихі лу, чу Сум КО В А ЛЮ СУМ о ЖМаК о УНХ
Бас 128 ай Где тлу. тю хіт са кеВ жа КИ КАЛ сруйх БІЛОК
Кожна нн НН ті» івузна послідовно кь хи
Ар фойє джему тнтчіиті й члеи ме шиновтизна конетрукняя «пох во шШлаво фею Жівці ЯРА Лу ери. уп хи пт ст рхя Ма ща ія бкето бл дтй
Мо УщшОо кр с3Фи т Мило СМ о М ох пиши жи МА с ЗЕ МК сх у ї г та т
Фтшух. Хухмі ож Жов Фени бхкці Др ДОН, іт (1 Юру СЛВЬоє. броду дум усу спйеке їйзж о Люме бр об пет Суп бів Ада Ж оту Юна Тре бе бер ех ву гу ст ал я З ЗЕ доли МУ дл ти хх дурує тт я перич (ли Ток ера ж ли у птн хи вдо Ме дамо тах М) дк си віз Бгто су буш бу безпо очам Тхш МА ло Же КК,
КУ по ве пшежуж Пух т іде ри шия с кх ЩТ тих Пд чи ху о1 и ку их зе їшщиа її: век пу ше й М ТІ тів ЩТУук ТУЮ Ді Ат вВех Уа а 5 Б пот и стани отже Ту Сто бу ут и ск вот ов; ТИ рую Сродхую рук
Ом У АЖО вЗЕТвВИ їз и ди бю спав Бех БУ лап ОжИК Тед Ти ще то тх Зо ти) о я вжр щац пе Тизр З Ал і дет Ту Ал ад тах тя ря пз са поїв два) шеї Бе) ет дів сій вер ТвК Ав ау тмк Бех ух що пк су сло бита: йо бли дуг Чругт фот ДН т Лоту жк, ба ПУТ ах хх вра гуд со Ан йде Вк ФУКО Аа ре пе Ар оАсв отр Оу по су клтудм Я ті таж шо Ту ко пут Лдхра С щОО при ИІ 0сдую оо Сг для пк омзто УФ ТОК УВА ЗзеКОБЕХ
ІВ чиї пед «ої 1 ве не нн М нон ьо
Мову ВИХ ти ух, НН зи ту Я оизргух.
У Щимчща поесНнедОовивоже «и ит СР НЛІЧ ШЕ МІ КІН рик ця шт «ап пл по слиз ля трі ідо Чижк осла юко ще Пеже рев тю й деко слу йМіва бук век б тую Бук їм Ж ї З їй шля ру б шо п сен ННЯ хи) АЮ ств МК «ті БАЛОК
Кі прю ЗМагхилуй си НЯ пкрвм ик: ев Шучна дпознінпоевність ен Шк
Боня и я такої вх желе СИНА копсжтеУкнуя. «ОО» еВО ше о стуєх СЛ ру специ би фев дит ів о ле жде дра склу Жітх ТАТХВ ТОВ дей бух сім ец Тк сій БЕО РКО Бек 1 дек Узі обВех вро Бім ів ї р 12 І ери ло сих. с жк у миру ДИ. Як ти лу стук бує ду у. блю премню Пімух
ТК Ах вх жа ЖІ Суд ожек брусу Айва тує еп шех ЗУ ЖУК ТУХ о ж Яо ізо лтек; чує Ба оса тик брил пів діа с МА гер вл т ря а бкюо жук іп Зій Бшш вро зу БІВ Ага Іс Ущі рем ові те Ух ше де дар го дуть бе шен сі Че буху ій хоп би щу 12 Ук век ер лар пу влш Же ше МАМ Бо КО мал лю ЕЛ ех су А Е ца ЗЕ с шидае юри пе пе Фр ТД мі рн ст сот що МУ що Ин шекошжу О1у ТИКОТиИЕх ах Тит обевз тре хів дв Ту Ма лій Аля
ЖЕ т пс 2
ШО Я Бе ам фу УМ т; ошурки таки А МУ мо ки Фруто утує Суму ваш АМи Авв оту тує Су ім зі ТУХ Авросів бек обешоїУюк ТЕ п зо зи хо тули: сБлуші пуху тра ут ку дя тка діт тях УЛ тоди ви Бо ве о спіу Згю сіу ВСУ Тем Тв Мі Пец
ЕН; 15 «ій й
НІ ут ПТО ке Штучна поосдіпавністе «ЦО у як іже иВИ Імя тЙ ект уки чека Си чЗна спе УКЦІЯ сЯту у «48 БІ пух упало ля т Утлю жкту жит ЖИ дя моду жи зу ЛЕДСОЮ їжу сим о слеєуух ук: тки та май зи Демо ові см ек саму сю му МВ Уві св во сіу су
М їх З іо; пре їм дж Жовті ет бор ово Ав Жук Ще Біо сбвк опе оба бах дей
ЗЕ ДМ м сш с м ож свя у яВЖ Юм у Ул БЮ БІБ ЖК ше ВТ т т зх йо іх За тя ик сб би ДОМ Св гло щі и й хе подушки тик орі бує лищї їхіа ие бен Тит уз деп О Аїво Кт б пу СТУ лЛуУзи с туф Уві пе як А в ох ри ше ялоно чу хи ку йод ил тя бю сажу йон УК пилу дво Жито то сту ли їжа сбзА У хів Єви ді бю сві ОКО ЖИ їх З МЕ ОУК БІ АДА ВИЗ Е 31 а 55 БО тдзшо тла ко спАо и пудчду ку ти В виг лову То: дууже див ТАК тиці ту ух У БЕщ тв амп АФ Бе ле во Еш сеФМ Дт ма дп зе ОїуУ то т БО тодротих у жт. шому и о беднх ке віт пл дя в В Ма олвхдю Чі бах
Пед си Мей жо ай ай; бкш Ак сім баю ТЕ Аза УЗ. ЖУК фс ЮМЕ я зо ве ля дж (р ср СИ динею пл бої. ХУ сдомух сту п МК жу Кеуно й ут чпее
Лін опхер овиюе ЖК ОТ АВ ЧЕ бо Бе дво лУЮ Ж обі хі Бім ТЕ «у яп тай
МУ Ох а: тлі лу о туру яд й Воль яю хщо СР Я ОХ шиї р сід щи «0 швЯ «ше КЕ сті10о Дулене ях Гевко: вере В З Ясні и «имя туз цесі донна «ух «Ве СиврастиЗна МомотешкНніг «пвх па пурер ой й. Жусмз ЗА тах кози суч р и Фут лях я
МЛ Урі лад зем щих Сац ек освіу слуу слим шо УА пшолЬи ЕКО ЗКУ: ху х З 1 їз ст тизуг діт о илу ше чеше Ж дО ю пууи РУТ х ДНИХ КО рех ху пит дув пах їеу ду без дей Су дів дів пасссьіу Ба ТрЕ Бо Бех ошеї дай сх Б ве ку о не та дело шлдуу с лиж, лю свому ЯН уз що їх чия яшляи Бу ЕЛ жир а тн лі пів мві Бек отут зі вероіє вів его лу ПУ о Зфу бенп оса ТК о Уді яп 25 вія тр же бек дл тк» ху ух дозу ок хе рук би до бик ІТ віз ші Щіе пек одів сіу сіу бах ВО ТЕ ОВУЮ ТУухХ подій ек Мі пл -5 шо п й м:
Тире їй Дещо йоги То їла лящ др дод до уки боса жд тА о фоні рат пу бЕУ ді вБвае ТВ бі Бек Ага ймлр дять пк Туз АвиИ ТП гені ТУух би То 5 2 «одер мл ук ди ла деко фони дому с о укл у тре оо Уж тужитися
Пец ба Ме Азпобшкх бед о вмвхш ойів сов вро: йіш щі Бо тук су еВ ци ц п ЗО ак
Віз ден о йід живе єсту пуд ТЗ о ті ЛУМих пов томи тет схуд Пре
Віз о АкО бій Жак ОтТсероАнв ові оПей Без Ав бує Бжрошіу хіп сте ше
КЕН пр то
МО 15 АЮ тих ХРО пух хе Ферюо ух іїжнх ува ївЕк оУгі ж п
КН ех В шля зх лі иМ я дж ку Фу ВИ «и ВІЛ кт1Ая шШтузна послідовна се киш тую ух годиться мур ето топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук «фот шжик тугу ля У тних ТИ КУТУ дум ма ут ух лак нн Хжя йТ3 яу луу МлУ Лкх
Зі суві сто без чі 010 Бек ові У ЗАМ А ща МЕЖА ша ККУ тату
1 2 їй І шви тла прита пиво туя долу жа ддуи пУкчИ Вкшу ро то пу бр де ак пра дк де Ек уз й й ше шу Ре УВх ББешекр беко дя я що КЕ ст йно му спас загу да фу дз рату 31 буря бурж том ПАЛ; тету хг
Від мер си Торо У Ви о бМіп йтв вх ОіУ буз о зіФ вен ові кв щі рЖся хв док бер ит ди Жора. Хе уд Лу боже фун п пул сту и Лотж дод ХЕ ти їхта лі Уу Тіт ее бер ою ж йЗО Тр бул теє біле шо» Бек В о БуЗ -ещ що, Б оо п 026 пря дю Мр під т що хі о Доміж сдовет сдошту х'дсує Пух Лю яко Товля Мякі Тим с- 5 лм ЕОМ ща ше лк жи ЖІ: се БУуБж ЖИ лї зе У бу ах, 7 пе р
У ноз о пу й как Ахь зиготи Сира во йУВІіЄ йоду Ствсу сад чищ Туш тка кю я
Зв оМмек да ек пец Тис та іш йдю їбвжЖ Аа о аї ТУ БУК о СУуш й
Іс ЗО 8
Жов оттлу бурую ту щоки з р б Укр. дошжу Чі жо пе їУтА Й м ях Я болі вхч оса тах Ти Ази нів девобОЕе Авує Ди ВК шу ЗІп о шім шви г зт Зх, тд
НТ МОХ КН хр Юм м ех Твх ай Бек овВех ти
МК лк ру чи1ішв це шт о ясьІ кл АГ ян ММА «БІЛ Шусчво песствдовні сть
КИТ шило синтетична КБЕЖНетОУКНІя
Мне чия «ап ге 2 Ул єр о я тах хи У дх и ка СКИТ ки ди ду яку стхнуя т гл сх ша щі ОЦ дим МЕ чі ее ої У КОМ КУ Ма УМ са СА за у У ї У 1 15 скож о збийте жк ЖИ Мешко бчржо жоло д «ак сх ве Та рве дови бе ту дех дж ОХ Бей бе Сує дл дів аю осуУ Ел ЧбБХх вес к ех Ел той ж» С
ПИ пл їм
АЛ дів ої сопе ев ад оду уза АВ ку М студ Ти стек; ІЛ ву уд
Ада хв сек їгроді ах осі АУВОВІО БУ пує Ім рек Зам Кролі 345, «й хв по Леви кю Стат задо лу сту дих СТИ их ре стру йтлєМ осум ктшум слу п пів і ті бер вах пшію Бе й ТвК оту от МЕ хм о дшю ях Ул М
ЗЕ що шрідх де но я нн си и НН пот Жид Томи ду СР то пло жу шу Або вдестцк Фе шеш Ахщх АЕО А вш БПує вла ТИХ села КМЕ Бе де св - сх о НЯ мае; Ку тав сЬйвУВ ши, б сРошїю ТЯРрах до фШТіх дод СЕРВОЮО ДО ло ЗА ббтуж стаж жил У зі сматр ода Бек їй ТвБг діз сій др о ТНХ Аїа о щі тухотук бух І ч ях в ЗУ пожир еи у ур яму дом; Фі мости Бізе дошку ую сану Ер и ву ик КР тим діЧ ІВ оОтТаїх ТІ дав очіз сей Бе дер жУухХ Тв Бім біпосжиу БК фе а ноя тя
ВО їх ВШ
У тв Уві пек бек в, иа; секя с «Мом ве теж МОЗ сю ВУКЛЮНЕ ри БЛОК ше Гетеоутот и і ех их «15 ШтУзиа лосвідаанаистаь дик
ШЛЕ ут А тку ччя хм Ру ек хи ух дилеми Суми чне конем кцая «а гтілф схлирло Жт оолувиі др КТ зйбую бо хе тк схе Девдюк фер Лк щік до Да ть Мал М) шви гру прі БЕ моя МАХ ОсЛАМО ЖК ху ху
З во т та птує тив; соди тові у бо Ж дор ю скбдут ЇЗ1х сожцих ОВоруж УКуих саме смейужи ПК
Шех мем лит бе шШсес Су та смлущ шах біт пе Ака Ре бшковех ТУуЄ ру: 25 и ді о мір о ще бий Мі поч (ля да тм и тд бік тов і ори Уві віч ме Ббеї таб Мзі дсп сій йів о БКа шу Бе пі Бе опа ТЕбоувВі щу ап АЖ, сб 3 леді: ке Ту соку ди рю. пли йно й позу підою ху іх
Шев ЕМ і Бек ЖІ СУ КУ АБО СТВ тк ТУЕ Уві йвоисбек чаї пуш
ЗО БУ З ги дян ра ЛЯ Жи Тр я Му А и. буда бана бю столі бровах Ту ли ко вх зіб оако юн ТвВЕ о Т1іє Бен йо демо ех дія ви СТПП олуєма ехо бизу ще Ск пр пл г : ІЗ. о Тем зі Мей жави Сек оте й Ал Він ов Те від мі Тек остУух був дів
Б що 7х му іч ти тевВодщшу щі тях ЄВоао дю сто ро У Бий іє тв о тец алерзая ьх Ажр У ми Мей бле сю УЖ хо шу ол сам пл бе полуєх тк яких
ВЕ ОО КЕ хі тво. МА жлухя де
У. Лв маДо шов ЕЕ зле
УлЬ ся р те «12» ше чими 1 чшітйв ВУЛИК «ие чена впоесдіповнасуте «З»0»
ФМ яю ж ситу рьсти туп сироту кі т хоть их щІВЛлеОТе Чан влас пр уки ших руту ле как по тар мя сф йо темі и фл руодшвшк укр туту шу р Сх, дО т хи пугхк іх зЗід жі шуй фе МА барони міш о Фу лу й ва оба вк А У піз ї 5 за їх ям т: їй т дрдромо бю доти у я щиько І и Май си р. Ки ам хар м их лу демолжну дб Шедо дех ду ЖІ вав дек у Ве дя На дес беюв тУх а лк їх жи ко или
ГКУ ди ую Мет т уче п ПА їх Ср бла со Тахо тиха І Чехии ХИл
Або мет. ШК бро щі Ап оси поділ из сЕУ був біузшви ша бер мі
З й ях стю СКУ Стр зику Уздовж к ЗД оди шик Злщ стдяе швпх осІЄ їфіе век ше біУ шу во Тв Тух бук ак азс ок Уаї пуч ке що о
ШИ З ве уки пою ек сІМНуив. пу р ж сс Доу бу ж ошурки буди стих сам ж ЕС ТОК дах ошЕ йшов ода сах шу бла ЖЕ ел т у п и бив ТК ть Тих т, а нея йост, паж ою кл ли жу ГА л ра сів о Меб дзу пек опе» Акб Аза м) Во Та вія Мах тую Ту Суб від
БУ що 5 бок для чи пока душу ТУТ де фор СЕ до тат сф ПУ у и я ик Том рт ака собі зп огпроаАави міш Бе) кБпе Ар отеК дір оздУ сип овіУ жпк о Бел
ВО 1п5 815
Ух Пча у НЯ де буду
ЩІ ТВЕ б Же щих тб, дико жі ЗЕ ше ЕЕ ях. З «ями БІК -х. туї ст, г «з. куйзжя прослухати. теща шШтучня поса вцОвнасжв «ПО Тух лю фщінратиит Копстуиєтія шати ВЕК ЕСТИЯИ В щОенсапюУкмхя
Др Су «Як рія те пляжу р их сики
Машу ізо мах щи і В рони ШК сш» ям
«ле В ки ЛЮКА, піс я Мтезня послідавні ся «ШлХ
ФЕВ СУуилетУЗне Мморост УК лох ли я шк рок ен Фиг, ОожАНЯ бот жк су ше вах дев ї ї еко У «ШІ й «ТТ зх ит «шик ЕК ста туту Як - : да «дал у. Уч. пом Ду в
КОХ
ЖЕДСТя СУС еИ З НЕО КО СИЧ МН я «ТК Ля ве: БУД ля
Ши жаху у зу. ж під дек о Ат вів Уві вах
Х мо свя дю ко У ко стік а зу зу дев
Зо І АЛИХ
Ж я. Чат соків й ит ким Штучна Чеслідавнаьстх шШДх слюлу тьми КЯд мм ІУутта т меехіхуу кт кова ит СсУвраетузЗзна Мспегриктумя стик «аб шо вех Тут АІва ді бех
І 5
Коло КАМНІ «ТО шиї па чу лад «ІДЕ 18 сзї8о во
Я ВАЛ еп ї- пит стр я і жуУ В пи, т ку чИи поси ую
ЧЕ й си а СЮНІЗКУМЧчМХ МН ТОМЕНІЯ «Яапор иА дух зд й Хор За Ли жилки Фк ЛА. ЛИ ЕМ дону лу ллеєю ЗИ Я
Дар ЗІ. зей Жди оду Бас зу бу Іі Мі шах Ак ре ле та
Х Щ М 15 схо їнізр од Жувиз бен ба ідо дом сек ЦІ о Бна йщшу ря смуєю йшкожех вки шеи ВЕ ей БЕ Ом АВ УТ Му Соду виє ОО Епш шк ОЕжшЕ БУХ кт Ух зх ж шо БЖ
Вот, демо пеки З сдоратч о уі д гу руку тла из ота т 4 кла чт зи
Ак ет дж ХО УВО А спо хх КО У М шу пен озім ї Кох на «и 5 пеки п ето шодо фут 1 ФІЛ я ЛО ТВ, дк бра Ми тю дя Ка хе ех обкЯ їїе дл Бех сій шлУ ему ау ТИЖ дл ул АХ ІМ щей май т кр дог ве ШОУ Ук тах ЖД я СА и ЖВрх. МИТО Ж и лу оно слух ву слу Тиха тру іх р пе Зі ву Ва ть: її: Вес дЕо АзЗр дз ех і Ав твЕ ої жТМх м ча т ЩщІх поз щи Тх пи тів; хи п а появ о Теці б'кио віщо ішла ду три міш ра о снютЕ бюро їх зец- сій Ме Аза Бек о їбе) дих дів сш дю те йфа узі Тех тус суд п, пр Кк,
ОО и 35 вія о ідкшо пк да тт жет це вна рек дет рек оку; їх рон с із гої тТУк Ащо Тк дви че вна риє Аа век отТкЕЮоФію Бен су ти лож 5 1 ТО 12 тя бар що. те ЗО пу піди там мадо ллре жо оо сою їжте ких жит га сіль ах ро вки ьни си БІК
ЦІЯ бл Зрчяриомо пре на пу зп ШВУ ПОС НВВЕЕ сту оидикі ве
Коен нн ННЯ суші ви" Еш Ман МОУ жі нд ття З, чалОоМ а спйзростюдою яра тові свуре ит, дю ри дл тва те йо ма ав шуо що зіч щих чай лома дв сліз вес вро йіш Зла лем ее мВ Бе Ко бі ї 5 19 Та п х окт Ста Ла нку дум лу шю док ДО що хляимо Фа Троян ЗУ и дит Поки піч Аа Ів Вас Ббеб сексу вто Аз шехобій ТІ Маї іш обеє ЛуУув пох ТУ З «Я ТІ Ії титр о жі пу ВІ я я у тич рт ЛК тя щі; у фо оту Пец ії дб сук Вуз ой сім був Бр шу лій ван вже АКФоцВМ Бе фі
У да а тиж сб ЛЮ тю бля що Лу седоосттут ху бик рен до юри хик их пу даю йМіз тТЗк Авт ой АГя Та обу Жде жер дар овру рт: юсек о ОїУ па поко що ши й Ве им лоти и кт щук ше Шиуирйє бе Же ЛУ сту ово жим тип пу перу
Зах обу вес су дих вав бпе жи Тео ЗД бле бек ох бер сип КНх ва т пе ща тал ен в нн Ку ен ни в Я ит пу руку ех були я Життя Фу оч ші вве ех ода чай буд жук суд сій біт Ук тую ТукпотиЕ Бек рис зо 25 то пурур бір: тя ах тура а тво ЕД рорех тв
ТтХ АКЧ ЕЛЕ ЗУ ІУ ІМ ТВвК бе чУді ОО рр суд
Не за
МАО їх «Ві 0бл шо рда Мк Я Ка «И Ей «киш вІЛОЮ «ІА Штучна постаушанньскь «ад
Кене а в ИН хтюій Ви МИТІ ЯНА КОМ ДО У ЮНИМ ша вуну ТЛ шт яю кої ст одяг у У деро дить тло ла хгц ой Захиу Ол)
Авр о Уві сла вев В са Бек оіу ші Ст Уа Уеі ха во у іл ї х Що ї5 я т тя тіж ра т мл ихх ам ПАН ки з та. ж ле Тк, Трх юх ем їжи вка пПеч беж У сім оббв о Зекоспуи бі жикКОкпе дку я Тук лот ще пи тири их пп спе З ва фл дл руту іх ля р я ша тд паю ха
Гек Мей пає Тсв ді Аре стіп вів што» пі Зі ЗІ Бей спім Ту Ма же «й 15
Швх Лв її Бек о Аще Ти ОС бе Аво ТВі Абе ук Ук Ківш аю Бек о Ушї
ЗИ 55 вії тпожжер тях ой и ХУ ла тоди роутер су де шу х же дет Ве т- Ах вуж сам ву ЕЕ ТП жів Бех АКЧ АЮ Ваповех о мує вл век ги ТУ дв, їх тп р
КТ ТЗІ їх ви тилу «тр п'ят шен тишу жо дії йому АЖ жів АЛ я тд сут пк сту
МЕМ ЗЛ ЖЕК дно вед їнмУ йаФ обі Алро ВЕ Вп А Ма тЩаст УЖЕ МУК у 98 во вв зд Тихе Пров ТИ окю ролу таку три мит тр ТУ их СА, Со йум; х ойу ий; вла му се ТЕр Оті Ту Терон вве се АБО ЖУК То ЗІУ Бемосоу зим 4 мч логи
Не: БУ АКТ; лір брак щі бр І слав сою ях ма Уа ЗК о пх ше т чи Мох ито злу ТЕ «1 МОХ «А би рт ка БІЛОК шия їз н - туз ор зле тити «813 Штучна послідовні св
Сена
ЖЖ фтурідяпев ер хто: сиг те ті ех нн т асо а с ПМ с ВН затину т су шо лу отвір жи тая шт Атц се яд ор ув ода щи тим; КИ ск гуру уці
Мат см СМ зіц піхов теж Уда бек ква ЛИ фета схму хау Я УМА ї З ки) ї5
Го полу кутю, дя Ки ух яю Ло ши их лід тю лою сту КТ ія Лі Таробуд деп обіу Бу Ав й йею бля Ні Тк Бі тжротую од кут зи зх ж Ка За а тех ла жо пак сшдую опудало лодшую зій пиз Мет Кус офі век оту Бр Уві дл лем ле бук вів Аз Те ло ЕН 45
Ух й мо! дош и риє іа: ват Ту ри и бум вою БЦродо сбиут Й фр ра буд ху дж оАжО Бга шегб Ази фіз Еко девж Ак Бе бек су ех отТпЕ Вес у по п Ой
АХ МА тк
Фр ТО тиж пу Сподюдю ТАК. Сл Миру п ти їм я ою ой дру р АТ шШЕж СТ тв дак леву ТБ фле тва ту Ов) о боувосм Алю до А дод у тик з її - ТО ТУ ме хи тт бл бляшок; фл ж сш и рр Тл хек вух тля о пюре ТА я Ат чаї пух тех ут обі пу бе: ЖИ ТИ лу вв осплау її5оБе У Ага
Зо Кох пад у Аль ою ую да те я дм сх хе ДВ Х Уа СО щ «их
І
ШЕ ВЛ слух лет оту де каже тах
НН пк я Ел пу шк ак ах теж 1 я Кн чиї БЕЛОЮ ет рми Мтимсритя я и ку уми си в я ВЩКУуЧна сс пОоМмщцаєть и ою метри ее руту ий о Сет ана ОопструкщІм «40 ет дляжу Зло І що Зонд ИЙ содою тк му ут яю ЛО ла пре стуки пут
ЮА ле Же Ма ІК Уви і м мА М їхву хто Уа ох Как й а ї З та Та
Три башт Шен Хо їх подаю пк ЮЛ и Й ту с дит Ли СУК М ту ЛИ «ді Мевну ЗД
Зжкх Пец ойкц Без дек сухо діш о вів'оек о щім Бра о йТш Бієе ех Лад НОВ вк з У 7 з х
Б пох за
Ж: МЛ о сту де, сити ря ХЕ суки ТЛ ви р тут жа: У рях лоді Ля бно ху
НІМ Мкх Кодак под АОС ЗКУ Бо дал им Ї мо мама НАДО СК ОО,е щу НУ КЕ,
Жили Мо и бдууу Дону тру КІ ех не ША о о від оо ті ек ле Аж у ІМ ВА Б ТероТую Вів йшов Бех Усі 5 и щ-К тот ру сф Угрин тем Ту рю вот дому вх сиза Тихо до вою. Че пу жу вх це ТМ бля пов оби Аве о Аз жає ПУБ АЗИ Ж Бе Лех
Ох 7 5 ЗО тил Хо б: Угри Фк о Тех овач пт рута жом, М'ЯхИи М рдоО ри у бю Мюх
МЕ АКТ ля Бл ле Чи лЛаеФ Ал зпАМ АЛЕ МЛК ОЗ 3 БУЄ КУП ОУИХ п, тугу зх пе Ус Вл тон своею ТА аз п де ря Б ниє сту рю обну ода тая тт
Аза ба с Бек о ТХю бат Те БЕ Бле бшо Тух тов оЗІХ ев о тій ТНЕ па зи Но
МО Ох ОМ цена У. бнЕ Ма1ї бетгт бес
КВН
«ках 15
ТК а КИ, «так 16 1 жУр СНО св» БІЛОК ше МУ Уучищо посуди УЮ шу рує окр М «и У СИМ о МИ ки НУ
Зою шк ОКРІМ діа ЛИП У КУН спо тд
Кен до и п те мате лек ія ожрую биту пл Трою. Темі барв остан Фере Бару гугл;
Фі стае Ма Лем ТЛІ бів ожек гео ум Тр Бе бек овшц Щек Ба хуу 4 тп їО і етери САЛІ жк Лу дур тю ден х дю пу н Ар подч Мй ов б хи
Зі тн оАув о ток без Заг оси вра Ат бек осі АЗИ УЗ ВЕ о ВБЕ Ки лу р їй ях «ей о там до регу стук тик п то юю Уа о ж вжи тод зро
Бе дій ткротмк ог ос б Бк у ій йіз Ро Мор сьяи Бе тісх я 45 бут 51 Соду діа юю 3 о ті як ду лу Ди Ди лю Сх ФА жя гук Ар вів бек овах йсо Ал дн боу Міє Буо Вш-р о Абе шМє Ше слагу пе ек сов за по ле. сту щу аптеки ут и ри лови р, ти Ту опо трах шин Су тр пут ху ше оба скелі КИ ва ВОє ТВ Бей жах бля пах бекопею склю чек ще ВІ Ях по
ЕН доля МЮУ що У 1 Аж тлу кю о т. ля бехи х3 хто сдошую Мр одних ух іш АвБЮ ота Мі ві бук осрУук Сех пів оси ТУЮ БІ Ав жі у Бо Бо
Ва ЗО 45 тиви) ок Ма пу Ул (діля Ак отит и ше ух кп; ци каш оку су Сем зво уйоела се окдшК О»МмА
З Я гук.
А їса5 сп дя За «п ЕВ ак но сеї 121 се ху втруи ел НІНОоК
ЖЖ ЛК Злі ух рих зи ин «За ШтУЧчиЯ послідов я пат
Мол нн на А Н ННН зешои ОУКНцЧчМТи ЧНИХ МмоепотТомКциЕв патрню пви сао ВО попи туя тів зл жах ою. УТ т «і ю ТК дж хви рр слу тя ик
Анроуда бра Без. щі ст шен у ж лій чві Мі Ас овкКО пу о
Кк У та ТЗ о о Фтитаєо тіж Хіба АТ Феує Ах чи: и о бах Ав а че вх іїєц бух бе бе Сую Буз вів беж ЗіУ Бе Жах бін твЕ дету Бра -д я зе
МО хи У кЛлоу схад сепиют. брояжу. щи ку 1 т, їла як Я 0 Та слугу: а тонах ще дід мер лек ти мож МА їх А КО У ли пу стизи ОЇ гро
Ях ди 5 дідем оси хю Те лк У т діло Люсдку балу Пат М жо ху Міяую ул с подуу Отут МА дек о міУ ї1- бер о біу пе зроблю ТВ о Тбж о Жує Тур діз Аврокттг Уді 5а 55 «й туя схе дж Юр сія СТ пес дви доля бадту би ср дю ся рені ле зш лі ВЕЩ БІ СТВХІ бів шок Акподаро Ану дело бі шек отня Бен Ух
БЕ тА пу БО тех оф Мо Аз Фр Ж йони Ж, лу оду СИ у А у шву ри гля їнхж 01 о Ме Ази дет тек го. лом Ат слух Ал Ав ові ст лм а ВИ ді су ЗЕ вх пи т; хг тт ду ХУдУю Лу ду ши пк дог р. При ТІи: доку прах Яру хх таї муд Ал пек тус У ше тв АВБ Ота РБеш Бпє АЗзротух тхш су пл лай ям
КБУ Що5 НИК тож а я тов и в їждю Ми ли маш шАМ ОК ве Уш сжі Мофоа сОшлоЕ я б
КА 2
«ЕД АВ кріїз й чими ВІНОК «ка Шружна послінповність еВ «ОМ. и нтечціана квоту ців «апо5 51 ідосслез тТвх піц Бхо АТ БЕК УВА йетобВів лев іст Зву бю ль май
Х й 10 їх пу лів ть був о вВех су сум бек хі; щей дар о йчв бЗу ве бак ех що 25 хи
Тук Туд С1уУ ЖЕО Тут Ів о СтІв Буша БгоОо бу Бек оАзбв КрОо Уві їз
Б а я їнха с іБ ОТУХ ТУ о дло Ас Буш вва БІО бах Ар ТЕ Біб Ве Аха ре:
ОЗ по ко
Зак оту дес тТвковаЕ стю шеє ТВ Ожик Тв Без так о тіе ЖВк сту ув
З то ї5 їй пів оАкв о ора Яр ід ві дих Бі бе бю Тх тут Алоу Жик лах
ІЗ ЗО ож пад у вів Іде сце обім ка КУ ТАК ЖОх жо тТйх ові пе
НЕБУ їх їй «ел ВЕ «ам Туя «1 БЛОК кими» Штуєна послідавиусх «ода 0» «Ру» сивтетізна конструкнів «аб ХУ ввроУві із Бем уві суб бек ву ім сту У1 Уа Аа Рко ту 1 1 2 їО ї5 дек ола Ж ем Бех буд віх дів век осьу Ріж Беж Хна вка шес ТУуК ва І 28 ІННИ
Кіз Мей зп отжр о УВі Ато сов бив ойже сі ота Ту Беца Жир ллаї 45 «о ЖЕ бех овк 115 Аз) одед Сіж ху і зі ТЬх бар Жук о Валя вав Зак ді їх шо пут бі ВЕУ ВН ТК діє Зі оара рова Бе ух Ав ТАК Тек ТУх ща та ТЕ БУ їн сім о Меї Адо дех їжі Акт вів осів во Же вт Маї ТУух Жук бух 5 ЗО ЗУ
Абз яма ат УЮ АЮ ТИ оАлап деш с БТна Бе дл жук о тлю са Мен жу
Кеш їе5 1 З іа тея УдаА Тек Уві бепоБее я «шій» уп хів цу яти яру МИТ оз ЗИМА «ЕМ ШЕ шчиа пожеа пОшВАХ Уго. хи пеане А ННя баб пи суМТМІяСИ чн КОС акЛох шу й «апа ля п бо дз тя и Ан ее у НН НН с ХЕ Же фр утиу тях зіч тву Уві Бева Тахо сія бек рт овів ТБх рей бек ма БТ Був БТ 1 у за Ва
Ра освки А СИ ю лоту оз ЗА Аовую дов сМУх жар о Кре ЗщО х мійужі ТА
ЗіовЕцСАЮи ТТх ем бе Са Вгш о Ала Бек ств ЛИ Уві шу век пух як З З хол Молот дя ти сани у ших локшини їжи рр от ша тя, пт вл о жжЕво НАЖ Од обзі Бу о БкОо пі біпойіз вхо АХ бе бе Ту ие я доц вже ж З пу Ажух тя Сем щохмт Довую Володі чл Тл Зник ло скду бук сим ху тТУукх ве Ві бек овен о Асю АТ ТВ хе де БуО пеО АгФб о вТЬВ БеКоЗіу га де -к кро ШИХ зе
Фев ря єм лу яю Віде я яд тн Ж ду о ми. ач у ля взшЕ шу сет Зі ТЛІ дор огпеВ Тл Та ТрЖж лш шенколюву аз блю Тв ер бухти: шішце (ДО Фя СДКІИ Ніхир о Прютає фу СКЛО Є шу. грек спека пієхуг Зоре дея дих
За йно ех дій УВУ ТУуЄ Жут шуй Сів осі тую Ту ХУ ср оБКОо хо ва в че тує Ас ІМ СИМ у да ся ДУ. и тя Км, коло толон
Тук вхо Ре пі і ' Є0ю ЖЕ Буз Ущі іа ТІВ Бук чо 105 хи ща ее ох 1 Б-ох НЕ пяя ду шеритУй «сш ВД ев ШуУчна дпознінпоевність ен Шк заклав сист зчих КопесМрукхя току ПУ Я еящшОм Уха ен НИК ША те фштчад о стеи жд тла яилоу Зв Сіра рик шу КО ТАВ Ку: дво о УВі лій Бец зі ств ов о сбгу сту фу УВІ Уві дп вро Бім віц ї 5 за 15 пшух току усе п о редак НИЗ Ві он Ура Ночі пожи Лфрту. кує жено сплух. си Ух век шшиХ М Бея бах Сех ТВО бівояех ше Беж жЖле Бе тах ша вах пуд а 28 я ет - и віки ПЬйжУЮ й пе ЩО дон тя дол св бо Тут аа см Ттуз реф Жду ту сх
Тк мет о Ашжа жквоУВІ Ак опи о АІВ ЕКО бруси ЗУ мед аю БЕпОМщІ
Ук Ах дО я. о жо ше а деує СХМОорю ховає прю миє фра дж ро Ср иу У ом о сбхую тюлю лозу содою ду Ех шек ше ТЇіш Бек Тих йеЖ сі УВі Те Жпх оте ТУ Ала АБрошзи Уві
Ба У 5 пу ші ка я Ти Тіз бек Без Ко дви дев Був Ана отТНх рей Ту шк, тп пр ав
БУ г М М тки Туач Ж: ЖМеех о Фе Жду обриси АТМ доку сажі Чем о АТ и ху тує ах іких сви ле Бе дес Бей о деу бі йАзю ЗІ ТАхХ АтТа сіє тую отую ух п Зп в вл тв дод Крюк Ма Див кі зп ра у я сту пуб ху рю тує як плн щі вів лнтлоАВІ ТЕ БПпе Морі лік Кг Кім БАХ бу поли я ДПУ
Ко 105 Іо зшЖкЕ зх «чиї ОБ
Коди не нь ад
КАШ студ ик вое «жи ВЕЛОК
Ух ди тесту вимі пит яд ях ШТУЧНА ПОСБДОЖН ОТ сш х
«Катя дерму ву меле с окр Ср КИ За Мол нвоуКицая «асо Аве тт о зперк;ро Чат ру дл х3йю Є хбрує (КЛ що поль ни ши й щеб шпл сей єп Оо АХощш ше Уа Бе АХ А ща БАХ шіМ Кп Зі 4 « че ях
А їх А ах тоже ТЕ жу САУ зро Ти: их ук клея тю Ду; сих їх пи р па В
ФдЕИ СЛР ОЛІЮ бу Іде КИ рюшеж сок Хі МО вжЖт юК'Х мя ржромля лих п п п
Бо ой о тож шдиж фр. ху ижк о Лодо дежту дЕдОЇ ЯН ово хх тлу що бу са у дозу Тихщ зу су ОККО сі У Є я КО Уті Бк омеії Тісні БУХ Ов БІ ВОЮ Був 35 «п 48 хг ШУ оих СМЕДЮЄ Ср шик За и Ууу шУдУю ур Юри Му ил дк мишею ср єр ла и лЕї РКО СсБЕ Ар ОгТів руб Бек вка Бо бе біб ек Буд бек уУ ех
М ш а тиууде СИЛ О1я бра то ук Фр лу нач хи жу ато ян АФ яя щонжх и о Аж
ТК миру ЮЛ АД ІК Ав ОД Ам УМ ТУЮ ОЛХ З щі вар зм АЛ УЗ с че тк па
КЗ. СУ о зчрхи Сдачлу сбчхх бік що те пт ст м шах ин ра пін Жах а тю З
ТУКХ тле шу сі дів о тТррозіІМ тТвХ охо шшх Аа Тл гло і йпаш г а5 що 5
Фе ль Тжма Вір кл теці ко г. ак. и, клея Моск ІА Мх я А
Пл «Ві ВЕ «ві 17 ей лмх дути
УМА ЗИ ДУЯМАТХ ше Іпте ма стро кре в З ож ех «имя туз цесі донна «ух ев и НН «ВУ Сивовтична кроМотпоуютід «апа хе ее айв ру Ж шиї ЗА і тах би шля ск сі йде ХА и бе локк вве Мало аль зем ди бій еп оз у шуу су Маї во дпа БЕЖ см ї 2 та З сту. тзур слі иа ше об'яв дор сптуує СЛ ох іх, М ри. рук о фшє Бр шбчх ша ло Бель осо Су АВ жААЛ ВІ (ам БД КЕ ЕП МК ОА ЕТО ре тує т их о ПК полщосвдя В фу тку и доку и. у що ТК чих пилу СЖАЛЬЯЯ шиєю ст одтя Из лу, ху пів Майї дал. тур зі вербі вів Бо ля мів шву Бехпобм сб УЗ їх ЕІ 25 дих току. ие бек хе чу. А ро уж трех с кки мСрсу пору схили дек цена тів пек озаі тех АІа ТВА ТЬх ТУш тує вч дерстекх зда їуй поту 5 шо
АХ ща ХК пря ва то ско ко а док сдошуиу оду фу хи дод рою Теля ре: т зу вка впе тп ті вас Ава АвБроАяв одвг ру вза ру бей Ще їжи ще се тд з
Ви Я Не; ще ів Мі сту тм Тих од й іо ті13 ек Мою о др рану Ку тт щі
Зап Мет аз дек де вт Аді сій дей жйх хіз УЗ ТУХ БУХ Ст Кіш 5 5 аз ток ЩО сНбюри. Пожн фор Тющх Ліма. Па дош Фе лев; Жуйки това ЛЬ ЛЯ пд а ствя му ща. Мао Кт блю лав де Тез мпрогух т. Щрросху са лу МО ну тра г та
ММ ї25 КАМ т Коко У им и
Чаї лик омаї Бек о чех
ДОМУ
«діб В ел 1 -тіли шому юну джин ки БАХ «ЕТ птузни поаслідивносяЕ ших екю ух фірм семуриті я топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук часом ша кУті 1 х УУ из Шу КМУ пхдюмо фону п ладу сто кити їодух бЗаут уко ри хх зх ллє ух Без ть: біб шех жо Лу ЖК бе бек пев Бей Бей су
1 рі То їх п дж пра стю Таз сен отов дрею ула ши пла фей тідюсод дир біт сив зве дів так їн ек с ую Як Ка шах ів БО Тіс АЮ бек Ух - ви ЗО
Тим кі жк пато ія бе ГТледо бро шля лров що боту фе ів пен 11 іннї Віа хи ЕЕ Зі СІВ Бу БкоОосіУ біїю Віа ша ЖкФоБяМмо Бен ф158 хх ВУ як
Та лооювх прут ши рух До Дорі жи лю ле па -я ту Доки не екон ШЕ
ТуковиВ ЯР ві спе Ала йів о тьк сбіУ Я1е Бу Авт ВЕ бік б ЗУ ет ще що
БО їх 5 пр УК я кт ик у гр шефому тиву о Ку фото сдожеих Стодоля КІТ ужуих декосіу ВІ 5І1У Тих АВв о Бме о твЕ Беб ТБ ТБ вай оАЕЧ бе Бім та
Т.к, т м реж
МУ Ті 5 Зо иУщ иа хх и: Я Це чехи тчеудюе рок ТИЛ Шу ж Сельє Мои тру оку Кт
МК СА ВТМ сук жк У ГУК Ум ол вад ошІ фр ке КАС ЕКО Ко до сут тус в КІВІ Я тяж 7 тт» прожи й Уся ра чно Арт тр о т ду тот мук ла вт па ЗУ бу ЛЕ БУВ УМ сил ле рує кА вх
НЕК; їх ся уи тай сеї на чим 17 «шій ВУЛИК 1 еабсжчна восдідснна сте «ло»
ТУ яю тяж сити лесі ик п хоть их щІВЛлеОТе Чан влас пр уки ой руч «ка лим пошко ий кт рухову Жук жуки т яу З СхщИ уж хе пут як тд вд жі ій фе МА барони: міш о ФУ у й Зв да вк КУ СІ ї 5 за їх сити т: Тед ло прдромо бю до чо док и У пу ху шиї дує УМ з
Зак лану Ве емо Зах уз Аїї АХ Бек ЗКУ Беж тТвк о Бне дек бат Ре оку и уп а ля Кк що дл ОН ин и НА КН тут Ж лето с ж де жиу ср З тен Ар
Або ей СК рові Ап оси поділ ри сЕУ був біш Еко аю бер мі 45 й ре сть тизуф УТАЛО витки та Оу ми чук СПУ АСВ Я діячу фруюо лет ряжю пзвх їецз уві век жді ТС дів оТпІ Ти ТУК ТУК ОАЛЯ дар спек ат уз па 55 5 пух слюсар же пт Доу суку о сяє тору «що пах соти бр стем сам б ЕЛ ТОК дах ож Акш ож ов сах м я ЖЕ ел тб у я З шк рожа
Кий у Мт ве т Му о сих Сех. Ст гУурх СТ хи чн но нн на Ше КН а о Я іп Ме Азй Бек опцеб ке Аїа пл о АВОо ТІ ліва Зах о тТух ТУХ ув З
Б ап ЗУ
То СЕ сти спокою Дояядо Торі Ши дося Фліт тр М туз Ід СТ ною ру
ЕЕ Ав аг одІв дк ам овей Блпсе о АлО ВУУКовжО ІМ шем осаУ ЖЕ б
ОО 1п5 815
Ух рр СМ фр пк «щі ЖАХ очщі Бек шк я
ЕМ» дл дій ТЯ «яти БІЛИК. ел са Й Що лах шжУчна поса цовнасв «Іо «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х кою хр, «Я В пізролух хаї тром ти тусж шко Бк ху тво тлі Мак о Бем деко г щі зі о шіє ді га ЖИ обл ВЕК Бо ті ВК би: шаех Бен век ово суу 1 в 19 ка піз ск: п си трю о тоддх сбууз пкт ди ДО що лют ди тло, спум жа ги дух зт жим ска віФ Жах їх ше був ре дів ше Оса жар о УФ пд ех Ам
За паж, пот яти Ем, мед тодия Ж ним. Тир. Ура Бу, ох оно лою ен НН Не а ШК Я Ше інки ла жа лук жів Бі Буд жо сЗаУ сі ва ка Ак ол Ме; гі
ЇХ ОО 5 мое ноу а о а НН в но ин не но Ши На НК Но НЯ
Тукодвю Шетх ше бЕвк вань дов ек ші Ті БК Аво ло іа с бек лат у за 5 ко бек ім сек Зі ТІ АВ о ВВе ЧНУ фе лік рів бек ве пед зап чаї че М Оки МУ зи жах Кто дл рми ЗТ Ба ск стаю М УЮ
У ск я о а ІЗ Ту о й доти жо фо щ обл в й Чі паля ев Три пий пе зі адже ше Ата мах бук же шує пан ої Міз Ази АЮ ТгроКхс БЕє ше АД ще я о чо «пяжи стю Ж гіркоти ля и о нен ев
Гук Тих ЕзЗе Біу зі су БЕ рух Ущі сил тів Бу типа ц о то сив ру кут «Те ЗИ дл т ка КМ
СКЗ ля МЕ ТИЙ «скраю БІЛИК «ші ШиУчна посаіпоевні сть щих оре а НН дижстя сСунпенмуичиХа! КАСЕТИ КИ Ля са од сАпо шо
Мо т Зв (44. Жекук КМУ км Ек жит ву ЗКУ ди їни ТИ а Кук;
Авт ві Бій їмо щі сб Шев Зуехіш усе У Ажктр оре пря у х 5 185 5
Фен ост же Хе. Чеве бкршо що що дра жшЕею (ЗЕ; шнек и р шБьдх та дет же ших іш вх бен За: СУ Лі щі Ве по спе о жакК киш тик Ав ТУ рі 25 зо вхід буру бу и лк м я, нку Иилояя БУТ фУуткд я Тож я лк пі омаі тТахолише МА ж шал ваш р бу шк ім вн За фр ові
Ка Ки 25 их ну Ж р. и ЗИ ву КУ хх ла м пиво пекучі у Во с шиті ж жи
Зап лану Ті ек о маї тах іх вх св ТУухХ тус й йарожех Яд мух 5а БЕ «о пд я рошя жмае. селу Фев ок Ж до скат Мем ббеуюо с брю т Чек Сб су ке гашфО ЛК ТБіс пеї де оджер мав шт» ув Ок ТК де бу Бе
Ех то ре па ---да тку ля шкитує о товууу щук що що 03 Деу ТАЙ жд Хв спхжуди плачу гг ДА зі оМмеї де век бек ох йьвосзав Ар ВК Аза Узі тус ТУ Сух АТ ложе дало спи пеки ох що дошк кл бук довж хм рр тал жо шлях ре тик пу ад Тай ше ЗУ што Ма. ра А ща дух ЗЕ су зе обу піоец «три шеКо тя ци 195 ВАЄ чаї лих Уузію бек Бех
ХІТ ша руту гуїуї «т сла 1па «ЩО сце ДСН чт в МА ЛКНХ ля пе ер р жу виро ен тим МІЖ УчИл пе ДВ
ЧЕ й
ШТ Су бід рити ти дат дтерризову, хорі ких КНТ Я ще УдІвУУгОИвМа Я «пос еВ сіро зола) вою є бю буту я ТАК, де болт бреше т ха фуд зу ча літе схмваі сл) Бл спім бас обео сум сл Туз Веб ер ек Брю му їх У за 5 узд мк ло лплимо ФМЩейх рун я вла дя для гул ТТ члрує ди ш их сл дир хх пи вка вів ли ве дзг о Сув'яка Аа вт Зів п чат оБіУу бек обулЕ ло з з р п ЗЕ там; Вл чоти та ат и жу Туя ркту тюю пИ Аля Еут ду лів ру Ті бі ва тв тую соди ія Бу ко сіу сп вів ЕКО душ секр БГжну БФ
Ко 4 зе блаюрує ск у проти оду кн в Не и Я о з очи А Ноя НН А Нм кот шк ОРЕ іа вва Тиї ди Ат Ах пі ІФ БЕ біз а вне щем су; Я т крІх де вик М їх
Сшву М т пд мер и УУррих ОМВК вух ЛЕ ауг рих, пика ор МЕ де ких ж ше ЗАМ сек оугу ть о)й Бде Тая Тем ж ТІЄє ох Бек Бема ШЕ шц че ух пт 55 то ТА КК, п дет їм ле мат о текю бою пф що їв під пів пр одер отвря ре Вуз
ЗАБОЮ Рня дів МЗі ТУЮ ТУЄ СбУуз осів й Ні твЕ Ар оОТКв РКО БІО
Т, по "М, що З о бу сироті М я пил Клопи жо Ен С чт ж янх тк лви ЕП осіфазім сдм жвк був чні оБа бів Буд 1 їм тп пра лу «дії Шо в. ща ше т я хи ит А чаїв ВОЛО «ит Штучно побудова хошже ее (мУ
ЖК ун пла умер УМИсЬ «лиш БИРЮеТИЗНОя Момстевукнія ся жах о ша І м с дню сс бедуею МІ пююк тк ТТ ях т ХЕ рачки юю аву о хХвА сон УВА слеи вВеБЕ шлу шіУ їм Ущі Узі) вхЧ Бк се І н: 5 Ми ТУ пет ба ек жом дім й рве зи п их йна; Ж Вер йоду пк ек їв Ак ої сив пу вух ді ше обл у ЕБе то брже ФУКО А ТшЕ
Ух лот «й хі Го пи
Ме Ме З: хто Ми іч 1 ютер КМ о тих Кхує ух - НИ АК Троя, у
Зі Майї Бех Жтюо Жщі дк ій вів Вс су іп Бім еп зі бух о Уді 35 я 45
Фу ою ву уд хе й ут зЗдуто ут У сЧютуУЄ СК тари іюти Обрії; доме схлуват ди Сб ех дози Бек ошУуу ше спі ЗІ ТИ ТУК Тут бів Авбошеж УщА ЗуУв о 5 шо тк свою пор С лу тат. ую. хо фот прю стою яз Повх ім БЖД ошалйо тако іш Бах ле до АР ех МУ мам п вет БУДУ бі то ї5 во п Мих| спимо у тиви сдорую доти У дою ОТ ої я бик ихту ск ЩО: жаль Ме дай о бек бен ВЕ йаш Око Аз ях Вів жів сук УЮ се Ада
ВХ що 5 поєд рити Мллля Ті хс й їх їх дол таж ее СОТ т ра Зк Не и дув МЕ ит бів вл дадо бле с бло дар отут фетр Бус сема Фа ЖАХ бе аа С т1ід
КЕНЕ ЩпЗ НИЗ ря, пор ин ее чн УУ -- с
УВУ тв щі Зех ех «в «віт ка м ек НАННЯ «ИМЕ о «тка ж гра чиїм ВІЛ «ІА Шлузна постаушанньскь «ад
Кене а в ИН «ій т си жтЕшжтианаА конслруюцхя асо вх ла тло Ма о Жди, сю фло р рт полру СВ Лови: хбдтво фло мах Вухо щій се ув) вело йіш ста бек орре Авлролік бви цер о беборбаль о 5У ї х Ти 15 п пи Віа те о Тиврі тбррк ле фит Ж до пат 1 уд Улулі ор я ти пеароАКО жа Мк о дЕна ТНЖ ОЗ У О ЖЕ ЛЕ бомт сшевт хуй ому: жк дл хі Кулі
СМ я Й тур А рр ку тури о пі тю. Бту стук щі ті бик Ва Би Торо До іш вд я сруї ТК осів Сім деку БЕЗ см са дала бЕо Аве ом бер т 42 «5 сті Ло тя жд, кв щаам фун дршру Ид Я них АТ ух ФУ. бро ТІЛ міш віжш їЙйМ ешЕ меш ву ОА ТВ МАВ ІЗІМ а жо Ата сх пожЕме ЗК Су у Фо, З пи ТК що
Сиву тях пору з я учи т тич С астми п сит ку тоди 1 ся шк ІМ ех осАУ ТИ обам пе так оремМ дек офі тп Баш пек сю КЕ
Бе ІЗ. 5 по тлу оду Хе яра хр тра пхжюо тю ство тд нашо сиг дл отут дак ши му АБроБєее йів Мат ТУух тукліруй пі дп нав ОЖжУК ВЕ Отит щей Ки на ци а п ж п поши стр. ру КК и. пи ху: Немо жд ою У; ра тю
КА МО ЛЕ сх Ку М ХХ У УА о дах ла зд,
Тр У «з1ахм 254 шу чиї ОВБУХ шли сту МИЛЕ тт и ВЛ сту Підеялтіва деплюі нсуймі сті «1 мшвучна попи упОопиьсоюь «Во поту а и і чия сиие тична КОопстоУКЦиВ «ап иа
Жоежту ХЛ Ер во зі у ат її ха тя 4 ау ро жир Жук Ши УТ ав хад сь ем о УвУ сін Вер БЕ шу у ай УвВЕ Аха БЕХ пом по х зу ї9 Вя деле тпхтМ фе т.їмі фе лящ о АЛЗУ ЛЕД ОЇ судово фл и Урх лот ше Кф Тих бек цей дк фу сек був сів УдЕ бек сі БЕ АтЯд вно век ЗК ОФУК
Зк пкт їх
ОН о еле пеня ДЯ нн Я ж 1 такт ях тя ут СТ а підр банк 57
Мід Меюк тех гипфво Уві бу оіп вів ВХ У пу спруУ пен мм тТероаї
У хо Ії плит ТА роту рр бр ср Я; УТ УР тур. бір иа тел стю я дя хр Тк ато у Щі БеК БЕ ім о сіу АВ ОТАК СТуУХ ТК УВЬ дар овес У їв що по ЗИ йежяа слот 1Мрдх Лія ан Ср шу дум Доу. ода дон нумо фокусу Моя, Ом боки Ж Хм
ЗКУ йо жна так о Ттіе дек Ам ово Авпочаех пош МЕ ТНХ Бей оте їх пе то 5 ЗИ пз Аню дир Стодед жо ТОМИ Кліщ ЖД для. ту ях, СТО ке пу ух АТ піл Мі баб Бек олені ТІ Ан ос Але Тк авта тів тує ТУЮ СУВЗ АТЗ
Е і. х : де Ст яи хе що я о ви ти бр жу оту З що ша фею: ошжу СМуєюто Фу УТ сходи рах Ва то
Мій па тах отит Аялонія ей Бо шу ЩфУх ТК осім лив ому Фе бе що 105 118 хи тр НОЮ є р
У лих Узі Беж бах
МН шлоруж Ват
В МАО стою 1 оку 1. яп А, оо а ЕН с саке МАЧО К «13 ШтУчня послідзвиасяь «Мох пет торта гущу чаш и дме чна консти дру пет чаш ж хро тоіу спри й й ле Ве хуї св віссю ж сто МУ хх СТІ В ля
Аіз сез лит бій БО від ек УдДі ВЕК Одіа вай бе сом пра Тв ОоУудіІ ї ту та 15 тек Жодю Мб сєхужлю Фут їду М до Лю. ди Шов о бух ля ху ли теж му АФ ЗЛ МИ пишу шоу жур ве шле ФЕ о тхж КУ КОБУКоУМУу То кл ня ча щу я же тд Утриско ди ря Укриу Ха сах дер ж ду тую дію
ТУ Мп а жа вес РЕФ осіб шет Аа ВЕУ УМва ЖЕ У та фБуюж о овех злу «п 5 болуг сте б ті боку пе ду дик лютує оо заюиж спдшекю Вуж біду бою ля рун лора
Ас ові сла ва Бо паж зро з Бо бе Ва Б ошес сіу ЗшжЖК АГА ц ще З
БЕ ЗА щи «ки фа жи ду Перу АГ Ак, уж Мія ає Ту ек, ше тк ЕХ пану ми у й жех лі вет тар діа тьІ ПечпотТлте 118 тек бу Мах Ага са шла Ат їй що АЖ - т не де «з як сх
Ген В 2 КВ, 1 ее Фев. ба вноо итиибЗешу МЛ чу. ї па не ин и Не скол шві іш її гук о ТеУш Суш о отУ Ат Тої дви осі» Ше ТИХ тТук'Аїа дат док сут ст
Сх зи Ти туиу дякую пл й піс ль лу шах при. лу тоди
ТВ отпє лу Міді ТАК отих бен отик Уа там отих Как
М Ох из» Зах
«и До жк МИЛА, кед зло штучна послідовна схе «ШлХ
Фк Смитети зна Моз Стоун ся ин Ву «|В Зв пе сутая аа Жов Убий Зв тлу орех Лю Ток Суддю ра ств у Ву шщМмроспи Бім бач ноу Ті ЗМ ого Аз Пух Бек ал о бецд УЖЕ ВУЗ х З М о
Бі ту ри ти ва, у тоні ско піша реко со а со сту т шви дій су щі Так Алба Тс Бе) вка КУЄ ВХ о Аха яп бак Бей бо ВК лих ц З доз А в за питрлу тую У жі у Чу ня али жи Ж о тях річн й ру. ор ті осв хм. ау ЖЕО ЖАЄ ша СДЕр Бін ЯКО Сау ла шу Ех БУ пар лює лез лк а алу пад студ. дод Ті сто (і) ІА Р до Тр піт фрі шт сть котру ЗІ мух
Ті. ТуУую дЕпПосСій Муз СО ошІУ НІВ ББео всб йка сві Тв жцЕ Уві Бек ща ВЕ р
Ху Ток: С бМручно тод Лултія дити Жошеє Жид: стул, СТУ ж штани туя жор юю у
Марсі ТИХ о Кул ка да Анни МБО дя бле У Же Вус 3 шу ЛІВ, 25 ТО ТА А похо лю ун стук як Ду ут ЖИ пер Мих даю пл ТР шяТЮ им хх йовеє Тж ті Щи КО о АЇАа АЛЕ Аа о сау М отук Жух су УЗ »ув ба Аа тлеш
Зо з5 йежяа обідюує Бик Воаж, Дове ва риа Збзушу Томи шим Ти аю Кк вм КО Ум
У ет Бго вв дат Ві ль рце Тоув ехо У Вл м у зії їхав ди повік, їх
ОО 105 БІ
Фен а ор у з Су фа др СИРО АТ Бут о 1. 12 Я о рр ж шЕх Уч оха вів лу ВвКОо ше тп каш Кіт НеБоОНІЗ іш Нашої 115 ї2а І шу ша мкл сятуи т «10 ков ВЕЛО их т, птемутья тррчик и, вий ях ши ШтУзня ДОВ «ДО диво ше СУ ЗНА МОВУ КНІЯ «ТО нелюик тин тксюкт ВОДИ ик ВКЛ АНЕ шк й мое в и Не ння хшшних Ааш оз еЖ ЩОюЮ ОК «ад ст» НЕВІД ти й
Кола зрос Ам ли уч Тих пе Кі х пи Ак тд Мат лим о ос СУК, ОО мів, по опр хи «ие КАРІДНІЕ суттю я шт хх аа з о А ИН сукню лили «шила Аа я Ек Во лим, ВО УЗ. каоагп чт ква Хае АТьЬ жа чес 4 т тім ад девіз яти яру МИТ окр) ЛУЗАКМК «ЕМ шчиа пожеа пОшВАХ Уго. чих лиха СУ НИМ ПЕ чн. КОНетрикнх
Овни «рі ВАРІАНТ
З
Хати 3, спа йда я піз бю век
СН шиттю, ЖЕО ТУТ А у си ВАЖКА «ШЕ й
СТЮ Мщоя ко іх пет се діжу су жпстріія кхате щи ж Сію шо шшХ, сб) відсушнкй ших дує тулитут я тт хижі: ВАКІАНТ пас
ПТ Моря опо ізо их лох пт тя дж М Код во ШшежЖо ВО АБЮ,К в шоу «ТУ схе тд вух «ди А ВАБІАНУ шия ве 7 «жо ша ж мА а БФТх иа те Мк ВАБЕАВЕ яп хо ЇЇ жен в Я
МОоТАя туту ни во п чани у стук «иа маг о вро оо ше а у «ДВОХ сих пк ІКТДЛИМ дош ВАК АК еВ плуяютую жито еко зу ВІ «вла Ха он ВАК овше Аїда ер ве пох натр ПАСТА ши ВАТНІ «шим АЕ ствлютую Кон ую пут т ко амур У СЬШЯ зи л гпугурі бух «Еш ха он Іс Все БІУу, вСбе Уві, доз жї-, вош із, щи Сех «и
ХО ІМАГО ті ВАТНІ ее не ше Ту ет мо КО ця Аодух ден піки дих шт Ах ХАТА СИВОЇ АЖ. НОМУ у «ПАК рих «ЙйХло ВАРІАНІ ха Я
ХІТ Маю е а шо Ме каш с піях З кя Сили меж ну ит лит пою и ба клю Моя пилуту окаут Журн птуюв я льУ Іїіе о беб Маз охаа за аа Ха кча тує жук Ха Ха щас Хаз пух : 5 за 15 пу стра лепра дю ди дшЩ1 т і чім ВІ «иа» Штучна. посікти ої сте «и» «дв сивежтична косвоетрукиціяй сити кі ПАКІВНЕ де Кн дл у жи яко СТ хи рр хе п тих при ах же рр її си Хлуд я АЗЕ Из О шу, ОО лезж, ЗХ Ліс, се відсут слуг
ЕМВ
«ле ВАРІАНТ
КиШИ ЇХ «ЛИТУ Му тя шо брак сут, ЛИЖ тм УКХ чи тур пічку Вот хихе Й Мат ся ше ВОЮ СрКЮ, СКУ ляду, ЗХМ)У УЖ, ВООЗ Ал
ВХ
«шило НАВАН тн я тет и дет петлі де йду сайту. АЮ Я чере субуєту лоєттх, ходиш жав щшо т век сс сут ЩО КА, щу ж «лу «шли ВАРІВНТ сплю в кт лк. м и АН ІН Я па дя ло сих шину поту у.
Ж Ашдоз оува В Кп!йтою схо пою и щук кА ух шле ВАЕІаАНЕ петунія
Жуйижх М ою пи ИМ СМ ш-ео лк пет В сайте а о пі шУзЗ дід паса а «400 Ка п і і А ЧУ дз куди У пот дек лю м Жаз кшаа аз шк охщав Бук Ту ад
МУ ї-х Ки хе Ук ях до ІЙ «од» ЗВО
КД пояси ЖЕКи се БІЛ кА івуУчна дослівно юь «киш их гріти КУ 0 пе т ки с члеи ме шиновтизна конетрукняя «пах иМлтА АТ ие ВКІЖНІ хижий З лише Каво- Ав що Дод «а «ее ВАРІННЯ плиту тижні яит 79: що жа т зм що ЛУ, ВОК У ях рр ил мя, ПАЛКИЙ сил ВАЕТАНІ шия щих Хавоє Бек ов ую кари «ал вшекодви вза жан Ат Бо Ха ї з «ше З дра я беж ДО - «ре ВОВК. еле Шужчнв дпозалідевні ше щих
ШУЖИСТУ Лихо си ув фі У 0 фета тв кат ау шихоптйя Су нлеКуи чна КевелерУкНІ я.
ВХ
«шило МКЕВІАВТ
СИ
«ЖИ жЖаш.ост буУ йо Мія «лу «вл ВАРИ сша нут ко тут свищ -тЕ Ол каш е ізМу во дід кА ух шле вВАЕгаНІ «ПОВ хо В яке Ой пси Же т їйл км щеуту Ух демх Ту щу мує пен Лот ходи Фищой о ву ОХ Ух ВКМ сви, Хо ше, спо жі
ЄВ Й шле ВАРІАНЕ
Край в
М У дроти ду дич; Дт зем хни жах т ЄЕК Лю МЕЧ ЩО САКЕ «дух «тів ВАВІДНЕ шля т
ЕТО Млудоя РЕ щЩОс Ме ких тей» ваАРІДНЕ ех шию нн нн НИ НА ния пре й «у псужі дай ую «Ши» да я Віва во їіє, в уві, вбс оті, або Вр дим» ий ВАБТАНТ ши ар оч чо З Ше ех лк суттю их «Те Жан МАК о Вбо ліз, або Ал р, доз ру са пп мо оте ПИ хжМмо АЖ поту кт, хоулю жк моя п тих хай ока ух Ор жах Мая бла Те кава ЕП ока
З х Її прац м ЗУ ре є чиї У шир отут УИТЕ тІутуЙ я БЕК сит и Зивреєєтм г тич тут Я кт «1 шШручна посліповнасть «дя пет у а и і тедови синте сцична КонестеоУКНиВ
СН шиттю, ЖЕО ТУТ А у си ВАЖКА сш Е піт ю чия шо оди кб пу
СИ Хщи с й ВО ТУухХ ших сиві ВАКТАНЕ «шик тю
Бра и АН о НН ЕН дж дтп «уж М Жвсд оо Ми ва Деві ВО Мн спи я
Фр риють
Ех хат іа тав ше жур ут є 05 перс т «А ол ож тю дер киш ВА НОХ «иа птучня песо вимь «ДВОХ сага» сивраетична комстоукнія «ВО «й ВАРІАНЕ «ал» а пош н Н Ш хна жа ол Іа що оту «ПЕД стві» ВАРІДНІ «Та В кидав Хай Ку бе відсутній ких «спі» ваРІВНХ ект тю т шт тх а А ЧК Я си» Ха о Ва во З1У
Ус» ий ВАБТАНТ ши и оо Ше ди ді «ТВ жа вхо вбо Зі Уа АКИЙ СК тийтх ді ВАЕТаАНІ
«или В сдее Кола в ів щоб ДЕК пасм Зп р ше мн нн НН болргво Дю А ра. тю сИуям. Моця ло би Ж тик
Зі Ліє Вех Хава З1У Хаз Хшводнво ТЖімб тує бук Хна аа би Ма о Бив і щ 130 що хау кап ЗО шо ши юку ХиТю тру тез БО КК
ЖЕ Мира хо ли Я мих хг км. Ко учйна пен сЕ ст оидикі де
УКХ У гетри слугою ди ул е и куиих, «ин Я БТтштИЗНнА КОЗиСстТорукцхщ чий х перу вк тк АЛІВ лю ВАКТАНТ
СЕК й оо чо Чо Фах зІжу г. іх ра «тий» чл от Бек збо дід есайлю за «ах зо шк ит юр я хв ра біду бюштухю хау срекишя прю спо дат осі м сі ХА Тут век овех туго тує Тух вів
І 5 їО «піл 05 кед В «1 БІЛОЮ жі п» Штучна послі внЕскЕ «ЕВ та Уу» синтетизана конотрукнія. «Ох ЗП ваи о Уне вАта о Бемото: х 2 стул ну кий ОВ
КЕ У кіш БІЛОЮ стіл Штучна пас удоавнесять се
ЗУ ТХ В Шо тілуУст тт дІтх питихд нтті рухи г «У СЯ РувноМсІНня мо руці сов вк НИНІ та І шодо пк А о жовт Світу тів стУє вів Бей ще «цк В шт щ «ві кіш ВІЛОЮ
«1 ах Шива песопідовиіоть пит іх чин А СинтЄєтична кансовУМЦія чих «ха ВАДУ «пл
СЛИЗ йно Дек ОВО ТИХ шле «ші» ВАТА «листи ях «ше Кащо я ТУ о ВбО Ме «ВА ке ан ки МА НИ «Фигі ВПАЕТАНТІ шли зали дух шк пе ДЖЕК тк ле хи
ЛДС Мод о Ме вИЗІ» їєвр;;, зм Мал «АТ ЗИ а
Хай мав йзш жа Аж ї х сла яп ек 0У 305 «Ек мул бує вер вит ДІДИ дожл пут іетвянує сток ери чни ке ШтУучня Чеослідевні сь шШДх «и СМаретузЗна коОмепиУКНіЙ «Ха я «ТЕ ЕАРІАНЕ «Вар В
Чит КМіать ся ДО ДЕ пай ЗИ хаойж Ою тот У рем дит тм ау (тя УЗ тк дю Млив Стюку. пху М ху Хе М тори
Пец зле Бак оту беї сіу ФУ ті Мав ТУ тує дз о вао ше Майї цу 1 5 та їх пу соду Зп сш ТЕЗ ес М
І 1 т оч «1 БІЛОЮ «КМ слину зт я си жк уки я ит пу МЕН пе ДО ВНС х «іх хишІ синтетична є ПИЛОМ КА век як ува ани иа ВаАБІЖНІ
Мила ік Я
«пІЛИЕ б ее ЗА ВО Дар
ОМВО мсатї я пджтдіке синів ВАЕТаАНІ шу «ОВ Мих ет ДЗ о АшО «(г «соді» паРІАНЕ што я спиш. й
ШЕТЕК ТИ ХК що Те ту, Ж чи ие чав Ак во мех
ЗУ
«и ж ВАРІАЛВЕ «кеш «о Ха с йщо ВОбо тує
Е - чатОМ 305 зіш Ха дав окай Бук душ кмче Бнє ду аз 1 ц 15 сві а шия ку й жи плит ли, ПСЖ ІЙ ве 1. я МОМ поле кн НН НК «1 дипУучня йпоешроОвні сть «и ГО
МОЛ ях фрріибентива шосту УЮТЬ й пе МКМ ЕСЕИТИЧНа ВОНсСТЮУКЦІЯ шШДх «салі ВАВРГАЩЕ
ХлдеЕу ин «ЛИ Би жах ке бероВомУ Вр «Ди шупаж пак сш ВАЄТАНІ тази В зеивує М перо ни Не НН лих яки лу ВВЕ о ВЮлЬ БЕ сао 1 ур ен чн З НН НН ЩА ся
Астар йіВ аа За Бех Мат ут ащофщх лей іш ї 5 їй сад і си ХУ ех шок яму ду теце «18 БІЛ не ече дай сих ж и я штучна поса кдавньшть «5 їїх мем, спи лу сп ту ТИ им КВ чалопи СИН ратпичил Бюл Мкция «ПИ
ОР ЛАНН ува ани иа ВаАБІЖНІ
ЕЕ і онов нн не нн НК НА НН Но «ий аж Ха зн пі йо дів вОЗе Але
ОМВО
«шипів ВАТНІ чиве В ий ле жа - мБЕ ПО АКЗ ше в В сли» пав мату я ше ши» З я у р р Но Кен Ши шле ДВ - шЖК ОВО. Дн В КО
Еш Ох «и ж ВАРІАЛВЕ «лих. ТЕ видри їх пеки т т ду Же «ие дна ее ЖЕ Во лід шйттую ж чкаптОоМ 331 хо ж и са На ННЯ Фора,
Жка віз мав окай Али Але Хв
ІН її тій 1 дих, а шкі А пити лих, ТЯТЖ ж «ши БІК ие нн НН докт, «ІТ и Уучяя поешроОвні сть «и ГО
МК ж гЗррентегицячца штмісСтТУМюті я пет КМТ ЯВа ВОоНсСтТЮУКІя ке 315 ех ту МАЮ зпрежо люх мже и фури до Ер пу сук ую пед их дмии БУХ дх
Зі тів осжаі Беч фу спимо шЖесб Бо він тТвІ ДдеЗ Бе удо вес Бус 515 их даті ут су пз сте тера бло они От ти Та йошк З спродлд г хо тал Ж іду 1 Коен мет. СИМ О АТ хо я ЕК К уза: БЮ МО 1 ми докт ер ря люк З; «М по 2-2 ток м пе прожи І ГУ тоб Зх пузчк (і зу лан тожх ї Ше ш й МД СКЕЕУ КУХ ОХ СІ БУВ Бр пью сь жах БКжло Аля ме о бецо х
У яп дк, тд В ту АЛІ, Я ди уся МЕлеку Ки й и ТЕ хх шия АТ Ми; 1Уруйт позує тА сся
ТУух Віа АВ да Іфе йду сліз бе бі їі оо дія йку Бпе дек осбіу еВ БЕ БО чию. Я ха сли кю тн (тру ТК сте ше ою. Ж ко ши тону й ру
Еш ОошАУ ше О5ІУ ТлЖ см пе Тв Бебі бле Бек ошехХ бе бій Сех г та ЖЕ що тя Магух те хо ла тіж пн пвх до. 1 и, Пед яю До гону С ух Бк шМмьоАБЕ БлпшФ о Маа Мщ Жук ЖУК Суши мів Оу ТУЮ АВС БЕ БЖ.
В Во За
Тім Яр вуж жу З хи рих Пр ютер Я Лодсдюо боях бін Тв о ЕНе бу піу шіУу Тл: обужоМВі сСже фі ув їЗо 195 сих 15 сті шк 5 кер ВІЛ и 1 ат буивумноя засув кова
РТ тя сплати пет ептууртю ті В тей т щи нтетичиЕ шанспрУкмхя хай» ЗХ пев УК Ав о Бец АЖ х 5 чим 14 «ші п я ТУ ап Зоику еліта я апттр 14 сао 14 студ сттжуує ЗИМ ух ткож рано сут Спр, з ду хв спиую ся сша уро ТЕ т па отухк о бчию Бей Ото Ба бро пек УВІ мех Уві Бак ов су спів
Й їх Ул тк 4 се е Не тво Ав содою ги ук як тях уп ба п Ес ТВ СЛУ ла ких ЗУ «І І дет их. ие ттутуєи кі БЛОК «ТИЖ ня Хдихмих ді ду ю
АЛ Бен. лак. стр В, ся ЕЕ брухт ту бюд тує см ото в дл би ливо сить стою жор до лу квоту г бів Зав ж Во с ші ки Алі о вкже Ха) ЖНК мед тліє БУК
З - її я
А Ко Кк МУ «шк же міра сяду сих «| и Я шк ся. ВУ У
ЕОР МАЯК
«и Нодю Заттєла затня шд шу даю стер, тА тінен тА шо; вузу стін ЖЕ ик ся ливу їх кості сива йо Чак
Ави оса Риб піц Ах пе йпеї Сію Бек о сех шеш шу ТвЕ ЖЕ чаї ТиЕ ї р 1 Не то бо тях ев публ зі ла Я тр тіу сяк тя ру луку зи скажи теп лнЕ іа пек осжчу Уді сс вав ою АВ Бім ВЕч двеотус ЛУХ Ууй лег лк. БЯ ше якіщи хи, шия учи Ба «Тл пл тю «ЩЕ сплю шле я дети ше ит, кої Вомо запієва «асп За тих тая ДИ жи А яти Туш и та вки 4
Бівшжв бі ж піу Тс Бу БО ТВ очді тео ї Б І) «ДЯ ЗІ «тії з ку вілла ві хе Штузниа соплі нтпвність кова ау сСцптетичви копстаукнів тю и ЦІВ ТеТИичНВ КОоНсСсрХКнья касюо» ЗІ да обі АУво ме ще 1 щ штук у чиїх Ух сії хр т ХСЖ ти ши НО К, «1 т Уучнв песшльдавнатв сити
ПЕК Су ую ритех р ЕВ перліту иа ЗМ ЕМи а КОНБсеТиЕЦцАХ здтхрі Сех в «ап а
Щек Тух Мід Бещш Вех 1 п «шій» Зо стик у люту кл ЗО тарт МИТ ТИ жд ДИМУ
ЯК кю Ж них смолі с. «у иВит КЦЗНЕх ЗЕ
НН
Здесь жолуто 1 беру зву тро ру ну това А ген, бек о у тлюй
Від осбак тах уж ОДУ БІО Зех Мам пе сРХо де) АЛ КБХю бБЕБДОеХ БМ х ї Ах де
ІІ То Ка ж пливи о цю сжжии ин нон ее Не на ж а я НН сн и
ВЗаклолих Беж оЗзіУу -іУу Тйж Ав вія Бей обу Ст о режи Маї зу АБИ ОУЕ т тре мч
ШУ «З хи тин ис хи Худ ях диск біду ую тр тут стихи КТ яй Волох ді піду шко ОЩМа Біо Майї Тв жду Бех бгр одна пеп бі Дів шебх Кл ОВвех
Зк де в 20 Б пи ЗІ ЕЛ шо тиву ує Во хо нн ке НО оо уки би ЕД хи Туш: Ск и зу авт дик РІ Во Алею МА Бимву ба шк шк о смоу па сфе ЖЕ
ЗИ из шо
Полуєр сну ну в хи нує дк ср ух ик мин жук іх Мир ся си т жу тру беч за шах Уді Уві би мас оВус деко о5шх ше Фей у шлю пах ух шт те пр й о та Без пп туго ті йно Дома хМпУЛ о ушух ДА до Ток юних Єдрле пбфедау Пір ояуи Котюк с Дошжу тод
ТмкоЇка Сую Ява Уві АБ Нія було шет ши жи о Буж Уві Ат пух ву Зо а
Тдтяю (Кл. шк. ЖУидя ож пДутуе гЛлхятУ САсто Гола ЮК, до улов Я с дуке фбдеу єтю му У пове т ж МУШУ КИ МИ ЗТ Вив АКО бу Я ЗИ ТОХ ру яко т пе зл
МО 125 хг уко Му ин МИ ституту Те бутик ФІ ср ІДЕУдя МУЛ. буре тихі: ри деко кі
Ехо вів вжО Зх Ле ц Біт зуу Буш ОБЖ Мо ТО де врлде ЕКО рЕс ха пс чл
КН) Жди оо тот дію Сподхтю Сфюмит СТЮ Фоеру. КДЕУЮ Ст шу аю сторо жи 0 пит МУг ую охкУ рр или пу жо Муш дво тах б мес щі ех вк Ж шо ща МН Ж осуд ай БУ їх
КЕ я ла можн лу оз: Я а ук А му Ши я; хау тк ку Мом учи і Укл ВМ виро Май же АВ о Авю КО ІМ Уа Буш КБ би ТЕеЕ я З яде дя ща АК. За 150 тож що дозу бах сві Сб ші чіт дав ді щ Та Ср тро о Броу тур т
ТЕЕ УВІ ДЕ зму Чаї та Уа МІУ ЗИ Аза БУВ ЖК БУ Бо Алл СХ яд, чу тн 155 ІН Із па Мало пихи и ую ак тую дути АД сте хкщ тошия тую руту перший МУ йо ее тТнЖ Тут жил Ми лива» дес Ук фей оті Ущо ема та тк хобв ши 185 5 фо ля зх джу ев. пит ДЕ ау и нинішня ше но НН Ки Но НА ННЯ ків «я аж Троє АВМ СЕУ Чий седі ТЕЖ бумн о ПУЗ душ Уа Бек Аа
Зх ач тил
МУ пМим М там Мо ес Же р нн о а тв ТАБ раза лу сюди ДУ ТК 1 уд г г пу Ві бу ко Аїв ркб тліє ій Бую Ле фІе де пуд дід би зі У зх тв Ул дІЗ п яти
У пн оди ММ ук ТИ му ся «пару ря, стати пеиих дж. перу скор дім я зай охо ду А ге ст Ма) БУ ТИ це вКсо де рес дк су и Ель Ел К, С
У ші її КО їдкі ско жито о ре джу лдую о фуміх ЯТЬ ляє бадр брил току ськ БЮ лях мет тт був бува по Уа ак без Тих Суто пев ЗХ БУ ОФУ БО тА п ший ах тут слив Ашит Ту. А тка я атому Лі піду Ач Крах ті я суму іі Ану ехо вен б біз Ах Уудь іш терій век дже ІіуУ бій БЕс 51 ЗВ
Уж ах сли
КМ «ОО УХ ЕОМ депо остау орда бук Чек бтух бо док Туя; даю цим боту апа хе шує буді
Ав оТух ПЕ о тТвВк ТвЕ вро БЕо Уві їж дир о Зве дя бу пес РЕ БИ яют пи окт, ху УМ шо тоди тю ую т ох. Тома Тон лк дош соту ІЗеуди Айр; Ми длня ДЛ я Ст у Лу сдоєгя іїжиї темою Буш лиці Тв УВІ АвО Пов дежкд ода би осів офі лу АБИ
У пло З 1 сце ук хр ши зт я Дю дм пу сли рах пи у мі Би ех сш ес узі Мет ОНЕУ шли бів Бец НЕ валів тут ЛЮ б іх Ех, пул
Зо а 5 ЗИ с нн и ШК Не йде Ту шва фран лах тки біт уз ет грек іфєну Бер Бетаху Ав ря г -а За «ЕЛ хо п для ХІН сеї БЛОК
СТЮ Шозярід о пеизщі ліві сив «ши ШиУчия дпоезаідевні ше ких пеЖТУ Тихо сти ун реу чну фі Мч ами ка до ишсти СУуТАЛИВМЕИ Чня кКОнеитууУВаиа я тА ще діз о пех бе Був о біУу Еко Шев маі ре БЕ йей оч ше щеж шви для ї їх 10 ка
Фждно ТАКИ лю біт у р ут ТЕО Ж и ЗАС ро жкух. Ех пт Стодуту а рук шок бр ех б зи ЗУ ух лм Ав щу їв лі уз Кей тв дув вно ту я гр з плі жо я яхуєр стати У ши ин рр хащі ди пу сятхо щутхк ща що тяйя ИМЯ ле спа про ів ЕМО УБі ЯК Мало дек лу блв ББХ пІіУ дій бе Ж оКля їх чиї 5 сил дю лю трюмо жує фхеуу Ат Аа ЖИ СІЯ Я друю иа или ОТ ом тир прю жут о хща Мі так Бе бо Мох УаАХ беб пом век о вшх су Сосп соту ше
БО У щи пови ера сйшк Ли ЗА мою ди фу бід сш бити Ж ших РОЛ ху нот КУ ру ЯУуе їв БЕ щ-5зК Ущі ЗІ Тв о Улі БреоЗаю ше» Шви Ту су тп бів ТлХ де, з пе ай со І що пл тату лих кущ ому до оди ІЗ Їх отхт ру як дом Кв тлі ле долтх рак
Ттх тів сСуз Бе ві дай під був БЕО беж ока ТІ пуд оУуді Агро гу 85 що 5 пот ду ТАТ лі дику пучком обтлкю фущ, се СТЕ мо єт4 ШО бала їх мхуть те пуф їли пу: о чві ій ржОо Був бек був о дат гу ЧВБж нів тару вро ЕБко Су «й ц тях
МАО 19х ВАЄ пеичих, ІБН То "1 ДОК дося НУ КА зо шини и Заг тот ген рих. Кит тео Аз о рЕє оз дів лів сіу їв Боє йек о Уаі Бе оцей ББе обу ЕКО то Р
Трюмо їв Склзушо Яку ЗИМ 0 Тих жи гл склруєи Кон рр ро білу СИ т дату Ту тя
ПУ ЕКО Буд АВЕОо тих БедоМмМет фі о кнаї: Ак тТвх Блєо ості аї жах ОСУхХ я ке ча
Ж Ке ЖУ чик щі сирі Моз мало дви мае спа; дах вто тщ стаж бід ус тт «щі ща чі Ат мві ех міш біс дер оЕко Бім уві був осв ВИ Щи 145 5 105 їх
Фет ому луку бід лу й хе роя во юс. Тогхмуи сту є тоує спену пан жу
Пук дл. жар ОБУ Мщі спа удо сньа вн олійв Пум ЖАК ОБУ ЕКО ЖЖ їх я ил пох,
АД МІ ВУ й й и Чижик роя Ки Лю тех лу ори ли А ти не суч НИ зими Ух вв зе м СУК ледащо Ущо ее ха пс МЛ од ху їв пек, тп
ОО 15 то
ЩмІ т дод пон ту Дону і хх зх Ла тбЧіютах тор ся уи и ХА ю ЛУ т нія бій Аеро тир о Ови ВМаБосуу б ММ жук Тр сугосзув мяї сеї лий тої, сиру
ЗИ ях ера
Тато Ж ема ХУ й Машу т ке оре Тома Му о т да тоуули У нео Ловити ПИ ху їв о Аїд ле БЕ Хів о Бсо» Тіш бій Буш Жиж їте бехобув Аїш було ля ситу ях пу,
ІЙ ІВ а тля о Ше ут 041 пре Се жи Мт жо СИ стівртю Тату біди р Ск полою а піповто ЕФ БМ што Силу ух Чер Шен Кше Блю ах КУ оси жа пож за ие лидт ше штМ йо хи
КМигУв в оє Ж хи Ася ж З дінки У гууф Аа бли току ДЮ очка тля СТИКУ бМч
Меаї Тих оїма Аза сЇфт ува бБжето бель ст бут жі УВО й спаму та Му
ТУ ЛО п тету Мити див: т и дж ди Су тк «чрір аку Воху;є «а МУ рою Кр ок шо же АЮ Тіє Вів да с те ос ше вий Біб шупош Б оватв се - кв тру
КУ МЕТО я
Мошкр о бю Ліди бі у Мен дуже ух що Форма обов к, дю Доу похил СТУ Бе цю ту ЛУК ЖК ОвйхХ БО БІ Мі дев й бег йо Шут ше бук ОБЛ їТе дво 235
- х ту дув птн пу Ж
В т с ТА іні жави тТоук Бах Али Зв осуд оо за бух Шет МУ Лимі ЖД Чи жви у беї Ага ту ре А ОА ее шк зам нд з За «чу хз : х Міо сх ку а Й Уві Мес Ччіж 10 діа бас Міз Два нія тую ТЕХ у Ум щизК їм лет Уді мак сті мМ жів ж гою їх. - як
Уві виє век обу Ше пове т те вив -к 8 ня те
КН я
МИ К х -х о ую Тут їдяд
Го Тдже ЕЕ тік Етев ЯМУК окМЕЕ сх схкали ем охоп лек дума же ох ол
УМ ЗМ
«зд» лив шле з 1 зи «піхв» БІЛОК я). сек затлієштя нива ние ва крх лем ЩІ с, пит 7 с сад ВЕБ Вк це: дів бе хв щиро де піз пет та Му щі вБсоз шеє Уді Бе о всб Пей дід веж дув Бер АК
Маю жна кп ву сві У Ша В У : й
ЕххЯ Ка У їх їй і г - в М . Ф як т - - п'я оті Ма Тра Дт фл ї - Ге киш мом п т МД Ткидо ло Є пет б ех ліц пес Тв ойід Дія Бем буу шув Те у воТУ
ЖЖ сЛЬМ сленк о щ- р пк й ЗО пух Щ яти р. Чи лю іх стик ФІ грунт Даші я шу ху ул ов ре ХВ Я ї сх ПІзі Бу ув тд ал бек тт шва ЕЕ ЩІ Ата бур ХТО
Звае се І. Ба вах ТАКО бе гер у песни ші. й їк пк У і ак К и од ки ух ск її Вотоа лим оц ТІ йеж бек осо ей То ба: зі Бі Міш тв ре бко Ав Ома Бен ой ек бек су її, У зе щі міш ту ге В ка мя ще . Дт
Що се дет й бр іч тик бла тях т дбего дек Узі Чі ТБ Уві фе Мет о жех бди бе си НЕ ІВ ОТНХ и ос су мі М УА пе зо не їн ЗЕ
ОК щу хо де Я Й Я дещо ся злущ т уче таб туз ма Аз їла т ся гу ЗИ слов Я ма КІВ пах ддпо тах зу сиди і ме пек пвх тес до Упі пат нід Був рІє зах ЛІД я
МУК ТУшИ Я Я сх а щщ КВ - що ї рми сйюрих Лоу Дю з луудо пищ о лУуш ді іш ох РЕ вхо ха ЕІ ВО а тТви щі БІ Аа уд шу Уще усу х пи ЗУ ЖК Е т с «ий ТОБ У
ММ : бичок дош пжщоості ТеиоБбе Бто біз бує Бко був йо нь ек на АН тло ря. БИ Ка Бий жу ККО и х рю с уі ді Му рис Ше Уі ло Фей ре ня
ШО а св
В, 12 її шко 1 що що АКА лит ду 1 с пу ту фею тлі МД гу опо ау маї Уалоі Ам тм о їеа век Іге леву да жТВХ Еге ій ма ЖИДх У З че пр їй
ІН 1275 ке Й н мш ш ня чаї дів Ве Али ТІ тУук а Ав 15 хе ах ві ср ода бе с ма Р ст Ере йду ТУ ОО МУК що. ТАК в жі бах пі сі ДероБео сь й ня е КН ТУ АБО ям й . я -4 Зіка к шо у В путу тс бра мг щі ЗБЕ ца -г Уві нив деп дід пу тах пово бкоо пре бр тіл; щі вве пар
Чаї ші ув Був о дав вв ПУуЗ ВХ ОВ МОСК З ши
Не Не: ше з - трат дл ді ціа Ся довгу Го є п пе ду УдДІі уві пек Ада фе ви лю На нів сій д ша ОККЕ пех ск овде дб уві Уві щей а г Е шк шк ОТО БІ З й тд тд 15У о й й нен т фіни Жов чия сує Мей лу би тод рим уки ль МЕМ туди У 3 рого авни лей ваш Оті у пу іс Тук ую сич Та А. ВЖК ну Ж ваша зму шу лиж ЗАМ В, л м зх шов ст КІ ІЙ я . Тра о пукш БІ полі бро вий КО ; г - бів пуд ТЕ о ТІВ бвЕж БУ тіж Був БІ підсовкоО яка кіз со тішв Оп зу МиЖ оба є ху Х я
БУ БД
ВН шнек дк й ер Оті дев тА Ти був : зпоаї Ук ТВ: Бзи Бо Еко ще ху іа і) Меї таж їз вел
Ехо біп ові ЇшЕ ТИХ БМ БЕ т Е ще пд ій зай дя мА друк 2: й ще п я т ті меш й. о пу т, тек пт, аг оби ке пло їни Тип оСуй ем Ме пу Оу Бе тую РІО дек Аню оті що Май осїчею бо ЛИ у Тем Ма о зі У Ж пе ша ща спей мк - пе толк пуд оп них
ЛЮТ да дк - т попу чи те Був тв: я - доли ху жів о Бко бли яз Ази СтеЄ Буз ТА : : сам беж ЧИ ді сюда УШ їж мЕСх КІ в У у хі дн М бе чі ша І у УуУ їжі КЕ
Аіз Уві БР Тер хів ех ЖОТИлх поч, якій ех решт шок х. : Сем прокй жнив стер и Хр: біт тоді пкт хх ОД Я от ус стеху дк ім Же РО Кр АН Ту шу Зо 1. Фу кати. Вих ил ОВ ща ДІД ян ЕВ ЖЕ кВ У
Тих во Ес Мет. лі дю ошей фр пу мив шо є ад'я 255
ЗЕ ех - оо : ля кі тво ту сеї - при дп ма Бі башт пи я ди В чит аю у Й моли Мао Бл суші У о їх с дочих одя бих па АлАТ ЗА с МО п
Тнмж Тв Уа дл зУуш ог ле ролу МОХ ін Х З со д яету лу лету ж ми трі пе ше тує жир опщіІп цу ше Тез г са т ї ТЕЗ, ЗпомчЕлшо Куш клК ож У шо шо дек уд ВО БЕЗ ЗМІ дія Сей Нітя вАББОоОнЕшВ ту ле У та поще Й за 31.5 хе вик з18 З 2 : : прут Укр фра бак о ій а Бе піс дих пшх АЮ НВО БО ле У св о
«дп З «ріїх Зла «ит ях БТІ «ко Шжна послінповність «ОМ. и нтечціана квоту ців «по Зх лій бек тах Кут зі жо Бе УЗА Рие ово (еб олів РІ Сбуз вах Ак 1 й 0 ух еко ТК Є сія бек Зх АХ дув о їву бису Су ме) Укі бу ЛЕО ТУХ о З п
Те Еко біз Бго Ма ТІ ді во Жжор лав бек обі Бі лей Твгобес
Бе я А
Зім Мві Ні Так бе Бжб вів Ма Мао бів ше Чве ББКУ Тед Ту щек
ВО п5 що їемд Бех бдеї ді Мазі ТЕ Уві Бо бек о Ясее йзЗИ вве сем шию сля Та «5 7а ТЕ 3
Тмх Таж о Сує дтп Маї Вер о ня уж Ко ще вл Ту ле ом) бою ме
З 5 тв о УБі сіб Аа пу Су буй УЗ обі Сл во вх сСув РЕ вій Бі
М їх їТО тб Уві із 51У бе дет Уві ре Бебі Бе БЖ Брзо обу Его Був ДЕ її А тих дшні Мет тіж зер о Ажи ТАБ У ЖЕ о ств удо ша вах дат 125 Мо ба) бегонія Бі о Ажше гро ій уді ій Бе йши Фев о Текоучь Алевосх 5 ї7О 155 158 уж ал У Нід о джн о Аласбую тк Гуз вро жу Ба ен ІВ вне дяк
УЖ іо ї75
Бек отТвх Рзе Ат Уві За ет Шаві цей о бФнесУвЕ Мат Нів Фах Авт т кух
ЇМО їщ5 150 жна Ж м буда бля Ту му су Шудосмь) щепоа!ни дух о уу Тмви о Кк ї5о дО ЗО
Бех бер ої їі) пу Лв їїе шах оцую їпк рев Бі вій БІ Ак о) ун шо дОАЙ те лій оч ТУЮ ТІ Бей ОБО рус ав даху Зі Бі Ме оті Був вл ря ШИ п йо ск оуші де ем лі Суд ей Зщі Муд бі іме ТУ Кк ше даю де вий 25
Аів Уві с Тр оісй БОС дЕп ОУУу Іі вс б два ай ту БУ їх шлУЙ У Й тТиковКо РЕФ Ме ослее Аврошеє Алрозіу ес оЗне БИ Гей тує дек оБух й 25 285 іш'1) Теж оУві йшюр пу шві Аво бкросзів ій Зі Ав Чаї све ек слух
М ДОК З дех Ущі БК нів оф А о Бена Нія Ана ців тмЕ Тв бій був ех рез
Зо зів їв І зе пах цею спек окис бі Був
ТУТ км» пи
«и ЗИ
ЕВ БЛОК
«п125 Шеузна послідовні сяе «шОИХх «ий Сита тизна моно тоуУКА ска яр
Атїзошех ТВО ьБуз оку Бко бас ощі З о гкоО бевиа вів Бо бут ак ов ї 5 її ї5 ас тви спек сп чес ТБг оата Або орви су Се пез маї Бу дар оту ж 25 3 т не Бро с вис Уа їДдк ба вою Тр о беи Же ЗІУ йіа лм; ТБ де її 45 45 зву щі Ніж ТВк о Ене Роб одів Мі їеб сбіп о Зес бек піу Тему Бук се
Ба НІ о
Тема беглоек Меаї Уві ЧвлоМад Бро бек бек Бех оїед сію так Бу ТЕ
ТО ТА о лУує Тих осеж за ува сао Ні ше ори Бех дЗА Тк отут У Ав ОоБуз
З Зо 5 дгч 1 бій вто обув Тух Бім Рро рве слу Вико Ру Сум Брю Ві Вус шО Що5 хо із ЕМе Ме 595 ліш вро бек оУущі Же Том ум шко ВЕ БУК ВЕ КУ 11о 18 Кл
Адролийд їн Маї фіє бах Апе ТЕОРІЇ сі й ТВ о Суз щі вому
КЕ і4д5 15 двврохуві БЕХ бій оби АВр о вхо ві Ж сій РБе дЕВ о ТрЮв тТух Ухі Ар 145 15 ії55 155 су бе: оз маї Нув дат дов бух ЧЕ бук Бо ба сем су був ялях 1-5 п ШУ
Али век Так ТМЕ Ах Уа УщшІі Зек чу рес тик Уаю Ге піз ЗІ С Аво ї1аО 55 180
Твої дав оіу бух сів фУК ре Сук пив Уві беколяв був іх рем ща ІК ах те пах щеє ті єв БУХ Твг ге Бех рей віх Ву шіу і вхо АК зай зт Й Зоо І
ЗМІ РЕ ів Ма) Бус Тв Бей вро Ехо дегпосзій бІз бій Меб Твю БУ пи бо СК, од вчи реч ша я
Авносів сві ож би ЧЕ обу бен омаї Їм ОСІ ЕБе ую БжхоО вок Дер 245 м; У
Іі Аза Уві біз тросі) Шег вже сс сів о РЕЗ Біб Авсподнви тупо уз паз я и
Тих ль охо Бо Чаї фер оАшю деж ойвр іт ех Бі Ре їм ТУЮ БЕ
І БА 285 ха ви лах Мні дяроБув ЗБЕ дКиа троп жи ФІ Дзп уЯі бе ше за ее зпа був вет Зі Мек Бах сі Во бен Ні зу Нв бух Тк оса уз Вер п 1 ЗТ БИ
ЯЇбпі ес та век Їжні ІУ Би ст Ли «Еш МУ «ій БІЛОК кі» Нохю забшеце
«А 5 вх) тб: аб дів дія Рус Бак зві рів їі Бе ко рЕО бек Аврос ї 5 за ї5
ЗІ Тлзно будо жк сім тТиг Айводеж вх Уві см о обпімір Де Аятк АвА ОВО Є рен У Б
Фут вто йо під дів бул Мах бАвб Тир о буз Уві Алродятч біз їста СУВ
Ії вчи 45
Зех лю йзлодек св бій ше мі Троси біз о вив об бут бло ех
За НК Ка твЕотТук мех Бей шаг одвг Жах Сем отТвЕ бе ех ов Аіш одер ух с ее то У що
Пук Ні їша зі Жук вів душ Січ о Мазї тих щМіз ІМ бу зей Бе бек
БТіс Маї я мув сек Бе АзЗп дво птоу сдійа Су їдо 105 «жі ЗЕ
СЕМ 105 «ши МІНОК «иа» Нове дайте часом их
Зім осів Еко МУЖ Аіа Али йо тв Ухі Тих рей вВе РІО БЕЗ ЄВ пах ї 5 іа 15 саЯ сах зимі сії. дув Ази Був піз се ей уні Су пен Ще ер Жозе за | 25 І зо р тую БХхсе ому Аа Уді Жак оУщі Аз тив був обуз ймарошаеж Бех шко 45 ай ре
Увгонув ва зЗіту жа бій ТвЕ тТВї був рЕб ех бу бій Бек ав Аи
БЕ. Зк Бо пу ЛУух ді Кіа вах бек ої фе Бек бжшкі ТБ вже сон оп сх пух
ЦЕ 7 з во дек Мід овхп пек отух йшех туз споді ТТ НІВ оЗКа сту пек Тве Уді ре ап 35 зі Був їй маі Афве Бхо ТжвЕ ій о Сую шаг 1 ТУ сш й ке КО кіш БІО «з шШтузня песаідосвн соль
БЕН
«У Мія уеноМмсіна монстртукція «а6оле сії У ій Белопви бій сек сіу іу бі Уві Уа БІВ БЕ бу ТУ
І 5 їй 15 ех цеч йо мед шек був бів від шен осіу пе ет рпжоЗех Али Ре то ах п ха шпем лах ЖХгвочЗаї Аве блпойія Ко бум пут Бішж о вец Ам Ко Мал «й ах шТЕ ТЕ Зщ1є Зіу шеф б1У Авротво Ту ТУХх від дар Бех узі Буш б1Уу т се ци
М Пе ше докт о спдуєю пуд т т походи о дод віх ду СТоуую СДрІХ пкт том сил ХЕ т тк
АхЯ Ей ть іє ЗБЕ вер дв йди Веб Пуз длй тв оБе; ту рве осів
У 7 ТВ що с ау сЗрує і Жди люка КЛ ощо ся дош рр й о хи оБю сатуто ги А ру кт мес вва ее Бей вима діє ом дно п одіВ ма т І жу Оу Аїх Є У хе р сут ох ЗО еще дров бра хо тт Ав див рак нн То дот ВН р А пе пет при В лях свх тах аз ек фр Еш СУ АЮ кп діє АзЗроО БУК ЖЕв сем СТВ лих я и
Мо Т05 КВ з-іУ дих ії У ді тих о Уді Ше дя «лох, лот
ІННИ Так «ше а шля а викла поло М у ню ЖК ту «ср ШИЛОК
Са Шредер пів снвг ее ШрУучивя дпозаідевні ше ших ше утих си пиву чу іму фот о ху ка ишсти СУуТАЛИВМЕИ Чня кКОнеитууУВаиа я конем нн спо леш о нн ан Ше з фа жу УВУ лю жує до тру им пі ТЕЛ Ук уч ін і Бр пен мщі сиза ек У ем ау жа ща спор шамоюа У х 5 185 5
Фо сти боро Жов. ше лк йше Кл що ЗАСТОЮ сшедюю (Ех; БУР, ляду воші клуб дек їй ехо без вес спУЕш Ат Аа ши пу ле ші рРИпж Бекона туї й І) ЗО
Та обла са лову, млі джур б щі рат ях тіж Фут тині 3 рот ку мА пі оса ЕеХхОо мито МА ж о шал ваш ро бу душ пішов о Тр ОоУВі їх ЕЕ 25
Фабролтью с12 пі дід дер Аодуу лам ря оте ло вушиу шпик Аа чик тя
Зак олкх Ме бі дів оАВв даю твх УК Ту АТ ва ВВІВ Був у
Ка Б 5
Зигр Юра: Чл Ж р Межує реє довж да дю їжує й ЧО жона ут Боді Я йкоровме пи б: о Бех Акж йжеробшжв оЗек пу дао ЖК лем тує Бе тів
БЕ та па во «йти ту шою лица лет дО срулах соду зно дл а пе гАтуд стю тю СА Ту гдхй
МЕ дл дек Бе) дж Аза шу дво тро вів Кі тує тук о сув дів о Буя те чгх 5 а ЗО 55
Фомін озкї тт я перу сере ЖІ кою Юре Юк дошу, сплю ситу ств слов
Авповаж Таї Узі ЗІ тв оБеЇ біб дво спе ве Аво ТУК ЖК ою со «аа т тай о 195 110 іє ли тнму мді стук і чек йеУ жу ап чн МАХ ХМ да ливо ох - 5 128 жах ї2а «10 з стаю 1 «ДЕ КВ ері вІДОК я ше ШАЯН яз тек и ме и то учи ПОСІВ УЮ смт
ШЕУ УЖ Жди да іч икнанухлштсьі їв си а СЮНІЗКУМЧчМХ МН ТОМЕНІЯ -4пдс» оп пірроющя пе ре щі. іду би флли сбуіучк (лір хА ля м а ли лю М піз мало ул ей) Майо сю Шабо со» ж оїтаю Ша Уа жах ща ск ха РАІ
Х У за Не страж лезу дл жо шеЕри об'яви Було до ст ду тт чеку ж. Урок лек о бів пт дех деиа дІц о бей бет су Кіз АТ Бех Сію Ве ТБ Бе бек ех сте
Бе Ух 3 що А вже дотеу тизер йо пеню що денного даю Бут лу студ їх те лір о тим ою петч од б оУві ва сп ка вк у ув Ге ж я МО КУ на С 5 пік сті т теор жор як де 1 сю т Ж во тм жі додежті ру А
Бех ше і Бек От У шах оса сю іл Кік Ук О МХ Аж Ту УЖ мя цу ко ші м о їХ нов не нн чо нн в А НН і а нн Ко о ан а НН пЕВ ІБ од Бл ть: ї0: Бех пис Азов да о вах уз АЗИ ТВ Бе) тух щц ча тр це то ТА КК, жо вда йде длпехе тиці дод; в нан о ен НН ванн НН На зез ав ер Аа Бек їв Ак дів Зі Аве ТВ лів Маї бу сБукосуя тя, ви кут,
Іо З ЗО вів ігр ш о зчє дя дам дип мк АК І оди й йодт й; стаїхЕ зи лу віз ев осч дя ях Ах Ук АР вна РЕ А АявоткЮ ові бій шу з п В
ЗО 5 І1о теуулє о Жорж ОО и пд іх ому Мао сл ож х «Ме. схЕКу їжа ких «віп Зп чиї 115 ши лику Жилет си УВК дОтрЯ пж Млнреертвом о ее пижма кі зп Ву а ПОС НВВЕшИЕ слу
Кк
Коен нн ННЯ суші ви" Еш Ман МОУ жі р, ЛЕМ чат» Зо спр олії др тов у гаях дже пра лю тує дл сою боту рух пі що
Зіш мало ть бом в ик Бех С шо МКМ кру жа ми зач МЖК зи М СМ х к її те х 5 Ко; ра йде Кок Фан но тур Уа КО що сум ТЛ лих жів, рр КДня шик шт деко Жгп їлеч бек о сув А овіввек сі ус рае ТІ се днеє бек
І ух Я
М по ке жі те пух сво а дух в Ар люту ЛЕ» Хе є рек прове Др трек ха за осїжц пек ттрочЗах жу біп Аква охо млі був біш вем сша бер а
ТЗ 28 ко що скиту Со що й у фл як ди дош, Мр а пу тя п дотяо хі ЗИ пісі був шЖет Аід пу ау БЗк о Ашу Ж ТМ Тук БросАіЗ бек хі та пе ща а хх шо тома дк ля секр бій Тік ТЛ Шези. Ду дет вт пезує и де сиву рем фур пу літу вед вве Тих їз бес йху йо Ав ше Був дип тв Бей отух
БОКУ та ее во тим я 35 Же Шеит о Тяпх боки А лю а до ТО Арон жи су й соло фжВК й беж ема ЖЕ дів мі жар лк А У У УК СУ и Б 5, в в з5 віщ!оуки; спрею спр ем ди зі тий Бек вир труди рову Лот гід же ях рр
Ада дкч ср тлу жКев за під осец РБпО дао ТУуХК ЖІвобіУ Зап су ТИХ ту ке пе
НЕК) 195 ТО т дало лрврх срок опію оси
Без ві тах мазі бак пек тв ліг ЗУ сам т «1 117 шт ту МЕНА «шішм БЛОК. «В ую ПИВНІ о си тру ит «1 шу чаш ПОС ДОВ тій
Коен нан НА ИН тишоАЖ юн ТИЗНа ОПО УКІХВЗ. шоп хи т сром вих пер ОЗлЬ! дій о тувар Зйзі зи Шізю Ялти хи ЕВ. Ма спіл пре ля пах
МІ суті. Юди ем ща биозж кеВ ку бу ІМ Ви мА ЗО Ко кру ху ї 5 їй 15
Ше Била фе те) еко пи вол зош (Зрхи Мері ТЕ пМео те ша Во
МЖшх ли бут озе) бег Сея Аза вів ше ші о кле Ту Бе багоЗех йога за «с, па ви Баш й що току пір бать Є щанац Ел дя шах пут Ж Ул Тосу 7Ух троату т
Ага їви деє бррові тд обіпт АТ Еко ОТУ Був піу ша ім кт мВ т кт дк від пт пів шик сти ие шко ду три. бек ство пік пд о лашк звд стдум вій оОлУ Ті пек шт бі ЗшЕ АВО Тит жух ЖУК бІу ваБоВекК Уа ув а 5 во пуїчу ожті ха стук ТЯ де ее А Доштв жи Тую душу СТВ Кий алко гай жим о Акщ ве Ах бе шед тс верба ше пут Єва таб ше ОоКух ев
СЕ па З Зо 74 ах КО А миша товию ема що ІА дов Тр ую ПАС ри Ммлум стюуує фр уро
БІ мет бла ек лиці сно да смц Ар о бвВкЕ ка ці тУКОКУК УУ Ада де 2 СЯ долю ір УЮ ру брюк. пуп, ще до т жд ру аж я ат, ра ти рогу Кор тих віч пі тії тоб деп о нізЗ Бей вве дво Туш тТЕвоспіу себль су ТО гео 125 105 119 пору хай гу соду
Уві лк о маї бек ше т зла т ту «ші син КМ хи. А кеїе вІЛОЮ кі ши Штучно добудови
Еш Ох «СПУ пла рмхития хе тириркаіі с пеня СУМІ РИМІ ТИС НІХ КОТУ У ях лтЯяолт 37 они ши нн і Не я НК біда ік тля т хащі Ин Ук ях
Зі ХвщА (Мп они УВА лей Ве шалу іш їм о Уті УзіЗ сій Бк слу пгУ ї З и т под блю Ме божі зір йтятю ЗДОТ1ЧУ 0 др лу А щиро бр ие кру МИ кум
Ват опе Ак їх бевт о су бів дів век бі вна Акпровлоз дит бес тує
І З кл оо ту, Фтшіли Ми із юки жи окму т шо я МИ Труну рн біз бжа Ббеї ттш: щі Де осуй опір пу УЖ 1 ані кі СКД хх І
Зх а ах
Фів ру Стр ям годи пи сут У є до Яково тари жваве их ля тк ки,
Ше яю іє Бек вес сій пі вЕротнЕ тк жу ча дз ша сни луд
ОМ пе шо тік дока. Пе пор С суду ща. уж; лю Ті ду во ти яз дол
Зі ВЕ шах такое залог маг А ЗХ мя хх Мп Ооватр фуд ДИ 25 то ї5 во «аїр ме вай изк о лЛуви ду А отих ЗХ: бен СТЕ Лов лу хлор и бать меж Вев дек лем дей Але біо ев Те ВЕ МАЛ Отут вух сут Іа
БІХ 5 ання Є гу тт шо - Що дод тихе ее. (Тк ст уж В чий й ях жит Жгровеп Ніж фон бле хво ТУт Ер осУу лю шАУ ЖАю бе лій год їй
КЕНЕ аз НИЗ ря, пор ин ее чн УУ -- с чем отвг щі ех о шЕ - «0 35 аск НК «й як Неез чия ВІЛОНО «ІА Шузна постаішанньскь «ПЕД схо годи мем есе й хтюій Ви МИТІ ЯНА КОМ ДО У ЮНИМ ка» йно дн А Жов За лк их А рпх йди ЛЕО Вих їй тк ду лу Яло13 ЛВ пай обве біо вень Тс шій рез осАісв чек Усі сек зу бек Бро сту ІВ ї х о ї5 шшат тофу плекали Шурдє Фк спіяю під буки фер тюлю т кт сторо лах ши за сл діє. бЗаЖадшо шу бе їку ПК пен ху Айшво ут сам Бр оді уж сх, З й п ха
Фк ба питую бю УФБ дії Убкя флютя Чохую КО я вв нн А в НН В не
Жжшх Еш о жує Зп осьм Бо Іво у МУ Кіщ о гЕс БУВ леви Ме Бі бух «а 15 «заз щих дах Жодтм унія їхмл Зх ЧЕ хлоп щи Іов пу Ля тя тух АВ дже бу ви РЕ МВекозвіУ ді БВЖ Ап вка ре ше лету НК 5 БО вно лох біду сп ля йогу су дл бух п ри. С и схиду єю ЦИТ и т 4 лат й і туя уж вах осру вв. тис Віа Бек бен тн зле ше сту бен озаль ід шу
ВХ КЗ) ие Зо дат «діл 1 дон среру сту пл ша и А я пня Ма ТвЖж сг ше Для т
ЩЕ тА ві й ВОДУ ОКХ сушу ех СКК тя ТИХ сію шет ові ТЕ це ЩЕ аз тегу сві СОЯ мер ко ри тор ЗИ ртуті жів ЗЕМ Ос У У ти Буш Меп обтти Уві сей ла зд, тори У темпам ха чиї ОХ широту Уиту тій сил БАЛОК отих Зіневич лей и й кт «КУ штучна попало пиьсюь су «да» сСипсєтичиа КоЗетоуКЦі В кап За шик. СИ СЕЛІ нн ни А А НАУ ши йо им Жуеуу хи СУ
Бест бух іл ден ЖТблоів вко рум йекоУузі1 Жех Чаї бек ою ім бів 1 5 12 та ча Ал ри Ж що Чек лим сшОНЕрх ЖАЄ. дико Хбдеає ІЛ хя лоша пляжу Ах Кри ри яп АКА сш сві СИХ ут. ЄтиВЗ флоу жк ст ша У й УК лу БК УК л М Хо ил му тодужа рю пк сто вх поко дж стаття пору Пляж болт вій осі йуєю КЖлоо юіуУ ів йек бро УваМ без і ТІ тує тУК вва ла
Ук, дл хе їх Б Я
Той лок т а ноу ин шия ад пеню пвх в 0 ху хат в дру дн ря пущі сз ро кчМ)У вЗеЕ сум але опо сам Ат пд ех мам ожМмаК о лашту сп смоеу
Е ш-ще шк п ще «й ель м Щуда я сою Мн ну ху и ую Промо и Що Жйнує о олотух 1 пото
Азію Лліх Іа тик о Зшже ТВт ТФіє де сш ТЕ Зій АТ Мах АВроаа вІВ ше То ТІх Зк ніщо лоюю пчут іх Шу До тв ля Стр (Ж; ри Жду рр: ду тя но отує Жук шу лю Аза ож Тих шоб шко бів ту вне дю я як ся га во що се г во. пу Стою три зр ш шк СДМ дежи МІ СО МКМ ад ої А
ПИЛ лі ст19в ВІДО бета ДОГ «ах Шиучна песолінповаоже
ЕТ ра «та синтетична конструкція «ФП Вк чо и ни хоки Ті КИ Фудюко ФІ пд пут у Му я их У ку их аю Уві бай ей пей біш Бек зу зі 1 що Майї сії БЕ і БІ
З 5 і у мих. тот Тека тору; ол їла ЛУ А лю вих ТІ А С І1УКриУ ру жереха дузту СЕ су ех сце АЖ Бей бех се Хі бів ше МУ БіпФ шщек Ж о пех сит Буш за ох пе : о вин у кн НН птах ля; рі сти ТІ писух си
Аа омеї ВЖЕ Тк Май Ато дат Ак ше ою СІМ ООІМ бе а Ккро с, ду р ах бвх обме діє Бу вес сі ши тп тм ТУук Вів Ав обек уві туз шу
ЗО 5 то
Кк тпльр. Тбк ко Ву подру йоч сідею тую фур Про Товтр тки сте ал
Ашаскне Має тТіє Зшвж дЕб дяровав Зек фут ший Жак маш тує сбжау слуй «5 т 5 ви оси адм: ти йо І шежа: соєю жк ки Що СИ дяю би лк и Прах мес оАви дес вед Ага Аїд піц ойжео ТЕ діва УЗІ шк Тех Суто АТа Був
Ям ЩІ их
ПО я вл х тку Ми ХЕ жит спжу; Здко Аи Ддоз ра фо Мод с ее були тс
АБО» бек їв Уі Ше ТЕО век сшіу вто бе ЖЕБпе Аврпотеює сркрозум бе
Ой Гся чт
Мо То ВІ пт яю сти хе тру зради Юди зім жах оте Мі тп мах БеКошеє
КУ їжу
КЕ» Зк пл пт ТЕ як ВИМИ КЛЖХ ли ил Штечна послу жнсхе «ги х «ий Сита тизна моно тоуУКА но шт
ЯМ ехо ек йЕЩ ВЗ Будз АКУ Бра ошаве х 2
Ох «шк й «Тахо ЛиТеоТНЙ сю НК. сІ152е ШтУзна посшвдовна ся чийОх
Ж Яю слати Зне мовостеУуюнія г ДУКИХх, пулу «кал хх піб Ве Тут Бекобаехї
ХУ 5 дн КЕ «10 З є рпорае
Зохй ж КД Я п Х иСЖ х йтвхма т схоже жит ві їх «иа учня песлудавниьств шШДх оо а и НН «кит синретизЗНнА Мене укняія палки шлкд «Абу яяЕ те Ух ще «ТО шж 58 «ДВ сг1 ги шДОпек
Я -О хля стр я і жуУ В пи, тема Штучна посдудовна сть
Ка У Що й киш Синтєетичнт кинитеУкахя шт уп «пл Ви жу джу тут вВщр сіл беж Бек Тух ТЕ « г: хм Зо «тал сих у а родея сакпл вІлОк ле ам ж УЗИщ ПОТ МД шНасМКо
«кох «ай я пямресйизна кпОпеструкній
Кап оЗа бЗім ваботТух же де на вих жі «10» аа шлю ло ех шій кИє сті БІК
ШО СО. тиж та т пауз тт тт та З сг «Ж ще Ями ОА МОВА КК. «ша
КЛІ пи чуття па мтс єкт пимтатизна ксиструкнія оди их «Ох. За вве Мч і а: бу МАЯ С бек іш лу ух М оц ваш тка лита СТІ вавоУВІ лю ве Мал піц дет сам бію бОлу аз су Ах бе бу спа 2 лк мк 1 й ї0 ї5 т -т т т жає июня То ж що ду 3; ВВщо Шо Пре чую 7 и Пи
Зако са дЕФ дея БЕК Оу ху вів Зех піу Ба Бех Ера Зех т16 Тух
КО ЦИ ом ій В рен сук 5
А «и А. я каное Тло чани ни ана Не НН сехи «тляя ура ток Ех Тож ху виз Мей пет тТев Маї йо сії вла о Бсо Фу БМ бл сьенх чна Тв Мал ше ат Ах, 7? о їх 2 т раю Мт ВІ пн т зими спи о хан ВО Бл у пак де тд п1хх аж ТЕ Ті: піу Аза Вер варто стук СУК Аква Кар Бех чі ту бу р пок, ще
АК ша Беж х тд пе Ж оно пд бом дДоднку ух пдв бохо сх тету жор опа га ИЙ дич ЕВ ТВі ТІ. БЕХ Аг Ар оварв пшЕ у вАщИ. б ак о БепотТУуХ рейс що с -к- діт ка ЕКЗ) Лу ЗИ
ТЛО. Слют ку СХлиьако тт дики іо ся Дт евро дол хи бо хаж бал дяки Кр тк щеловей ше пей ати Ася сли парох жі УВА шУХ ТУуК Суш вів КБух
У с 25
БЕ птиз ую пью кю га хи бу рю Жахи сАсшку ЮК их плурин вм п таусу ВЛ Тит дав ес Тв Уаї сі М КМЕе ше бі у ОВО жиє ре пжроаюа зе м Бе рою Т05 112 сю т р МА спі Сл лихих се Ту бжиї ді ТпжЖ ЧУлі БШеб ех тла зт ке тях «й ЗИ и не ННЯ теж 1 й ак кш1а ВЕЛОЮ пло Міняю пу тура и кт яка ВКУучЧчна со ьнпОоМмщасть и
ОМ кю Три ВЕ т ду оте умт й лей о Шви Я Вя вон СТтрУКЦОУВ. «асп Ви
З ті ої ие ча и бок рю ту щодо хг ледя 0 доете тки ПУТ пу ле Ува сшіт їжи аа бак де шЕ БУ бе. ми. М А КУ и Са
В В ТО. Що їх т х Хм др о плурию УЛ и В спе диа Пк и Туру ро и ут бідно ТоуАж
ЗжЖжк слиз Ко ьеч сет ух йаш о обБівосБК сьУу Клео і Ви ЕН В их Ух и гом, За ізо, сиг При ХЕ уки Тл Ар тя ЛТуедо 25 ри рога Фр жу тлу
Абїз Мет дев ШерозАа Ак сСап Авж о Бшо шк луувозім ши шіМ був об тр й ДО
Ху а кк,
КН т Жде кує ЗУ у р хк дню Воду Мово б'ю Тв. ду доки духо Я
Віва у ті ек Аіїш о бБіУ (Убу Ше оАят Ж тує ТУую Хв Асиу деш ОУВ У сих Гео шо
ОМ по ОО пот хро сбрутим лУфких о Лір. у шу вою дому АХ сив рр ху мих очах вуз шку ака ве Тл сля ек ви Аве о АЗйа шакЕ Зіч АЗпОЖех Бе ух тк 23х а г
ОХ Но ме ЗУ тки пл УК жа шик Бемх бурю ло лі поза, СМ АБ І стежку ЗИжею лк їшнх КА ЖЕК Ода Вело ї-ши Тви вів І АВо пе йо Уа ЛУК ДУХ Сех ср, ЗЕ мух пе щи Зх
ЩО Ж 35 тросом ФУ ее сг дош З Ще тазі Не споату бю бен, ух дл тая к пе вів БЕ сі тк ТІ дя НІШ Бер орде Ашо ТУ ТІВ оЗІЮ Тур тім тТНае «пл оте яд
КК їх А це) уві їбвс ві бес дес
КН
«хх За «шал 17 ср вУрИЄ «й ВТЛОК «имя ШиуУуЗНа посудини пл рух окр М
ДТ бу пд миня т т «ие» Пинретисно ковструкНнія сад заз яри ж де - тних тер че п п Тк жди ЕН дах уроку. а Жити ШУ ху ЗІ пе дн
Кіз їду Жак ба їко ід оек чаї бек ла вва Бжо пу ац тні ї У 19 Т5 туп Сто бу ян ФЕжи лк і жк оку проку. км кв Ав ук Зпхкю СМ ту жу
Пуш о вОТЛУ ую ДЗК ОМ БІ й Тр офук Є ЗМІ ЖУух дух пу секр: р 25 хо тп пий тю 31 столи: рю ю офлекх ТЛ ох» ду ср шу ІД Фаую солул. сотум ЖІ дит.
Тук с сів дув ВЕК Бко сім бек Ат о Бсо чні тТвботаї Бі Нів дек ке ща 48
Дт Ат Тут Дт обтть Ше Лоту ус буха Ер о Дт Бфсз Ще ло Чаї дід
ЗАХАР ад ТЯ п ж ль. ЮА КОМИЙ ЖЕО ФАХУ сів ее ЗАТ у ХУ КО
БВ 55 їси сиву Мт як ати В Віл простив т лабо фвоек рік Ко до ідо путі Злау ше обі скех КА АфаЩ тет Бей би Та Тел оплу ЗІ АХ У шо Ало 85 та т5 во па йлодю цю ут сумо тку Дол ЖІ пиво ух ум сжратй; Ме Чяду. Та до іш Аїд УВА ЛУБ Тшк сив Аівш бі бук вщВ опІіЄ дез тв Ту 115 Ах
З ЗО 5 езвимі спяЯм ду ЗЛ ж щу ЖИ як Я ди п аю скаут. тут п ожпа о1у тя оку Твх те о Ббеб ТЕ ЗАТ тим 197 Та
Ахо ігУ «п 354 сам 115 ета ут Ук тлени ел ВІНОК
Мене тт сто рел лив сит «У ШтУчиа послідовне ер пат шлю бр кцопихи одесі в хор УМНцчМсичиХ КОпПсОеТЕУкци «АК де яти кода пул йтії доро у т йЖршу дж сте Врру сттву и ту
Анроуяі Іа Бе. щі ст шен у ж су уві Мі Ас овкКО пу о ї 2 1 То фо Ас тих Фр їхуює КО ще АТМ ее ІЛ ха СпЯуй: Сири дих бору сиру Ми хх веж шим вх ве ше СУш Аа хат пеае азу кб дик КЖиФ об ЗК гу Ю -д пе 38 и КО ше з ха сет беж т ду нг рат, т ях туя п Ти ту; рр ото ло дід смерек Трон Вищі АВ ово БУ пух ПГУ тим б торо да ах С 45 щоки кт Су й фл ту ду сх тРрожо пхки яю Тл лодуу бі хі
АтізоіуУ ї1-е ер дів су пІім бак оАвОо Тк Тут Тмр о 11» Авроцвг Уді
ЗИ 55 шо торнадо ря шахи дрилі трі: Її а ол ля с тов п сліУу ВЕ Блер І бе ше ДЕпромке лю БИ бУЇв сп сід овей змо « г ти ши вЕ що Но; 5 птую їн воша Тая їн ду то и що и Ат Жри що хл я бр
Пдівж Бк Ана сій БхФ Аве Бесобїіїюо Аза з Ашр о Тих дів Уді тую Тух с ме, гот йх во що плля о А ви піар ств тр води Фр Тит Бе дохку тив ост лу т бо у Ах вх ЗіМ сбих ТК оАай уз Бе Бпсе йлю ЖУК ШфЕрОопЕру Бе о біу зт ав т
АМУ що Нв. рам ни НН я НЄ; хг я су аж АФ се М СУК О ХО К
«аб ах «тії» 187 сту попиме «ий БУІЛОК «ах Шива послінповність «(г ую Хто угУ ту мух епі п хойшюм ЗМІ ЮТе СТИ Мая кава рИ МА ци шйеуруює лю «ап
Кан пов беру я тут, Ат де ДЕ сит дж дат ди, Ло и пот жк лід лев тах ші гХхо іа од Уа ше оба Ал рхо ЗвУу М; жвс У
А їх 10 їх пою Тв ур т Укр ря жи йду юту ПТК и пам ую яю СИ лек
Зув ше лі був ек зу со ад УК ДУХ Бех ЖЛК ТУх тус ЗУ тк я пах кий го) хо в ПТК я я Жохжтю б» пе "лу их т Ши що ТЕСЕую те ті пе АЛЬ тукоій іп овуй Веї Бра осіу бе вів ЕКО Уві ТНК оЗяі тіє Ні одех
У ко ї5
Жосзже би сти Вони ко пує о вх тд дну б ий рі підр дя
Зо вхо Гуводха ро дзговаротіє БуО бех йга БВе пеахоблу Бех ДІ ох пе щі
КН У ши
Я зх Пер бюл ду Жук сторУрі стою Ти АЛ а 13 лу вжи щі те зт
Сак озиму ше о йіва Аїш дж душ з ю б мт схвя Ма УЗ шо жа ша оАло
В то ТЕ й п ГеКНкя БОБ Теж ау пі а йтюх т гне НИ Ук з ск ТЛ Тори С м я их КОЛ, с па о Ал Узі БУК бла шу піУу Ваз ожУХ ВН ЗУ АБО Тв ОтТУЄ Хі АХ ве зи Я тари дерови ях щі піхж шрот ща ря лід тов ті попе пу хід ЗКУ Щи жах бем жк Уа ї ке
ДІ Я
Мо Ох сип лав сф Шу «ев ла «ит ВОЛО шжиші п» Штужна послі внЕске
ЕР
«МРЛУє. сенсу інІії ВлВОожщЕМКНі «еп пак лу ай. ри Жов ЗЕ А ла пл еукях ехо що они їни фут фшлтта вв ОСУТЕЬ сілє Бем УВІ СТ шен сь ім сту Узі Уа) Ака РЕО 55 шІц х - Ми Ж пихи Жду тт т.е ши плащ До У лу ду ки Юр бю Ху опдрУ: Же
ЕЕ лава бр ем БЕХ буд віх ві шВеКосМУу Рі тк Спа о Зебу ше МпуВ дО 25 З й Ми о ши пи лу тури пилу о стики ск Тохуху «Тра тою ХУ пн тм
Кіз Ме шеє тжроУві Ле ост жених ЛИЖИА Сілул їжте ІЄ ема інд КА ЗО
Ат «о ЖЕ відо фе же Мі ни (ро ле дл о рак оту та ау Ву лід ЗіУ Бі йдеш лі Ст ху Вес др ль Жук жук ї)іж слаб ах щі х5 щу потях тяг ден бере Аж Пд Єкдоат Прі дув. оби о ни ЯМ осуд ши тя ж ска ЛА СЯ ЖІ Тип олів Вк омг й ойтровап пех їв опал овес Тека У та та Ек ЗИ тож Фор Феміди Маю Тир и ту та зи СПфених ТО нн он сту Ваз МБ Во дет іїшні Тв овів сів ввю Те Ін Шаї тую Жуг був
МЕУ їх 25 ра шия йттає бно ко ря кує 3 асцо фу р жо. Лрхєт режі Тут оту ЛУ Лех
Аїз совка ом Їли тк ди Бавобдені БТ. Аве жує ЖЖ ошуУ дехму су ЗЛЕ
ІННИ пу я
ІБ 185 КО ту. очно и еВ фитих Х у
МД Ма СХ мЕ КК жк ті я хр за хе1д яти яру МИТ оз ЗИМА «ЕМ Ши чнв пені вніев хи
ЛЮТ т КИ діє тт ФМ илету иди я ху
Зедк ли Му Вч КОН МкК ло хар ди «апах 347 йо Жоющя обирає кл кити Ко жиди ЛЕТ жук АТ лу хх ен нан нак о НІ діа Бер тих Бі. БІФб Аля екс мні бек діа ВИ рРІЄ Зіу ли ТТН Узі ї 5 з М тож 71 и їх ке утеюю ит ОМА пл дому ру лях ує следую Спурує стік статут тих муси пе лає ЛЬ ока шжеї біМ би ВО о тТУЄ Тух ел фах Ту тут Аа ТК кт пед з
Ех Ж УЖ тржяте СІЛ ом ОМ мої оляху сдукок Бббутут БУ 1 юж ох Кол пк ок нин я ше ВК вн У Не НОЯ
ТУ КЕ пок УЖ СМАК жду лив й пт маш а мя ОАЕ ТЛ иа
З КЕ дл ок пк ще попи. Амиму ката. ду, мети. хинрую доку Ж ку ей лим суку Це людом ли фшучн ТА У бло бе вій Аху хо шах Адролів Бра Бшх АК РВе схех щіу йешодій а пу 5 кро Шо За шо СЧЕх Гея Аня ДО шинка сл п ра Ля, тлу доших РОН поши и
Вшкосру Бек йівн дів ТІ гео біз Тіз ТЕ бін Уві Ага ав ПЛ вар сту З. Що ве еаярур ВЛ ять бо Турія бу й кю с Ек сржую дон лою пом Стою спюдує тод Мід зі ові ша тех Бе був осіт са тую блю сту Ако тп ЛУК Біє АХ п сту я ах Ка ри лиже тує 3 і щу Тв ЛК Ти Лук дв ит
Тик пис сту Міва іуУ ТЕК ОЖжПК іхзм Жфикосдві димі
Ко тах
Мо ЗБ) шля ру ДИВ ик. путрлу пл я хи КМ стю жирне «ті БЛОК ев к Шуучна дпознінпоевність ен Шк ака сист чих КОонпепрУкмх и зятя шик
Я сх брови хдюй Лоту тп фу сер фжХ м гл лИляя ар а ур оту АТХ г дво Уві бій Бе зі сів ов о сбгу сту фу УВІ Уві дп вро Бім віц ї 5 за 15 ек цемоаАх веч спех бух дій дів опех су ББе ТВ ЕЙ пек пек ат а ве о
Маса свв бу мк А дит гул ди пут сут бе ШО р І вує СЛ пет у прот каса р сти ЇКвові АкФ сій Аді ЕКО оду пу су швем'сімМ фе Бе ж «й АК оо ем ну ма раю Долі ля пи хау ану Мом кує біжимо ху АТІ тут лд дій ба ліз ек Дід о суу бі Бвезш ой жпХх те тТУук ко сія шзи Уді
ЩЕ 5 тота сю ужхиу. ЛУрукі Фр тю сою ве сни туги Лодяо фосрах сни пувослуУ ка бле Тис ті дек ве Брови РЕФ Був АН ОТНЕ Пем Тух х та Я ЗУ тил І и Мур о домм о ра сту Я ус АТМ Ім джу Як АС и тяг пк ує ж іних біс НеЖ. Аза отв: Гео отТпкові БІ дз жах пів бі тую отУк сСух п: Зп пк
Ві вк дит: ко які пуеі ЛЕ шу СП фруктах ху туда пут т дід вра сі ТИЖ ЖЕ о Вже оніш їжи сБв5 ло ТтТух ЖЕ ОВІіУ пес стнх па ЩЕ т
МО То5 о
Поу ен Пн Зх ж ра Ста пер Уві Лтж Маї беж ех хв чиїх 325
КК студ лик опе «Бе ШЕЛОК
Ух и етери пря сих кдд З БТ УЧНОА ПОС БДОЖН ВИ сш х
«Катя дерму ву меле с окр Ср КИ За Мол нвоуКицая кдоб» заз міо їнй; лат пів рка дл дак Май Хлзе Від де Шот щИ пір сви хг і Бу дал лей КО АХощш ше Уа Бе АХ А ща БА щшіМ Кп Зі 4 є че КУ
А їх А ах тоже СТ вх с о хо безе шля чи обер прю я ве бар спря пихую Ух, ре
Пи Ле Ав у ев ям УК ЖК тую дух ех жує рук жук осли тир
КО т За ем не они ек чи НО ав Он я НН НН ПО ін хну па туя хх
Тк обі» біз фуд бах Бко сім шевх Аа Бе Уві жпр ом тів тує вах я ях вл хи Жито й; тки, ув ту те Кр рум. жу до вим бу о клтих и ЛЕК Си Од влровзо Був Ак ЕКО без бу 1 ЕХО Бе дз щи ше обі БТ лу оц по 2
Ши ЛЯ се бор я МУ я ен и и МН о А КД НН и ВНЗ ВУ ННЯ ре бак оси ШЕ ТЗКЕОАфа Тло демо Чк СлЛе Ж лих У ЖК ХУ тема тал лОЗух
Я А нг х, ці оо ЕКВІ ЕТУ ни пору; АЛ ДЮ тем срюли ситу Ки ух тк двух Мія рум мо пики р ж щіа пьд Уа тук гук блуд стаоу па Ту сейм Туш Беж сах УЮ КВЕД ща Зо 5
Лчаих ШИХ ТЛ У що прю тр тв ех ТИ Зо темі
Яр ХФ 1 мож жу з В ОтаЕ Тим; ФБЕ Оу. Тл я тр
ЖЕН ТУ
«лк дю «М жо «шли В
А Ум дуття
УМА Я МИТХ ях іптамуєщо же в З тові гзнту «Мо туз цесі донна «ух пдеу вн га стул тях я сей «лу смюратипна мим повушнід ти С МрштТи НЕ Ким пОеУвНИ Я стаю пе са по И ялую да А. Ж из зл у и хи путч (ря да Ма ди бут тях в йвхроуда бдль ем щи бій Бейпозуу суу сЕУ Маї жаї миєб ко сему тп х Ку Та Що стат. лук дім и седноте сбяшю фо ж дтп Ку Сг вих, Мк бури, Ук трак ру шоеї їз од бе) дес Сув дів уд опеє су ра тт Рие Бак ТЕО тТУХ ре зу З их о ПК та о свдююв леюу с лиж, лю свому ЛЯ Луї що їх чия яшляи Бу ЕЛ жир: ля тн лі
Аіз мет шеф ту оз влросІп жа д ра ле СУ сіу зФи осі КК Ул
ЗЕ кА к їй З 5 шик іч Ж 0 бою дл шик 1, бітум «пт Фо тики хво ММ лу йодуу хеуюо лудої
ЕД о Ох і БЕК одів йдех осі моху и ВИД Буш МК кю ОО ин Му «а тд гаї дет УМщех ВК ВАВ сю дерх сдодиу Код жу ох о фадує та о Коди. рат
ПЕ МУ вищ аа Ти Меб Бек ака Ар дять ши БУуз с ви ик Бен ТУХ ак 7Е уд 8 ак що В щ тоді емо хх ДичЯ ух Уудюм о Сбидм ок лу жу дамух Мк що лик му тут
Пец ба Ме Азп бик їм їні бів сов ВЕ тп йІа Уві Бух ТУ си щу що ав апа лог ли т «у Тущую КІ піз у слюди табу як тов Ск Фр
Віз о АкО бій Жак ОтТсероАвв ові оПей Без дво Бук Вжрошіу ем сію шЕЕ
Вч пу Й з
АМО Тс КАМ тих ХРО пух хе дир мух іїжнх ува ївЕк оУгі ж п
КО ет дою щу «Ж Ох рено Ки «или БЕХ «М сйтелмассх сроциві же і те тА штучна послідовна сне ших
НКЮ ях фождниь І та мосту тт топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук «ат З дю тиву: Чую МЕ І Ло плум були сшбдуєє СВО ро АВ тим лк ДЮ у і, та лез пк м РКО йіох Бех У шах іч АЕН Тем Бу БІ ЖлХ НІ
1 рі То їх п гло ни для пік А» бої хк жк деко срвьео Три и плете пе ха в де тв св бек зе сп БК ше ей сТує Жук чу ТхВБОтук ли
З що З
У Фажкшю спірюч Жюля лу пряна тп дич тя сх сит шт: дрет
ЗіпопУуш сек Бісвіу беж Вів Бро Уаі три уву ів стуюсвяєс ДЕ АЙ
Ба ЕЗЖЯН Як, ее ек п Же Щоежи СКЛуш о тет зи сфе у Ладу прах й тю кру Акту озІійп вхзч ов БЕ Ато є вВКО сяк дж кб шею ФУ БакоАХВ ЕНат ТІ «й ше Ба
М пу ГУ пе Срок Де су іде тат ре ТОЙ сиву тях 1 ду Кут й сів СКАТ кто пек тТвх із ЖК оцемй Те фі твЕ оо УВІ Бій Уві тп АВ ОБЗІМ Ід ок, - я рен
Ба, х 9) ся ож збе лю реак ума фр М Чак дмку шує сфоуко Ви ту а люті кру: жі Туш УК Су щу Сім бух вве о шеї ек їй ТУЮ йа ні ЕД СБ а Зо їх пл у що хр рр роко тм чин ДЕЩО тик ім вав ою Уу Та вожли Беаб тп Уа зи зх ч дк, ни яки «1 шим 117
ЧЕ ВІНОК
«а Шана впоесдіповнасуте «Ж
ТУТ т ж ситурьстя тус у тет р тугий Мт ЗЛО жеЧУанНя Кано ТюМКкАт но НОЯ как. хи тож: Ме пл піхв ЗипЬі фо виа (З ря вух хх зго ха уже хи пут ід вд жі шій фо мА барони: міш о ФУ у й Зв да вк КУ СІ ї 5 за їх шим лок Є ті дк лю ти дико МІ ли б Шоу ех Кз о
Зак оланх вже шеМм о пех бу Мхіх пів ек списи ЕВе о бек пе дек ше Б ла Б Ка хи й и хі пак: пд Мер їй ие ту А тю ан ен КИ А: Чеки Ал
Або ей: ШК фгро ві Ап оси поділв из сЕУ був білим шу бе мі до й ах мл лу тор зи ут пад путлю джує ри пику сруру херзує Лот ЗУ Мийте віз зЗіУ тіБ ОЗВек АїЗ рег сту дво тис ТК Ту Бак зи Бек меш уз ко чк о пут пою рми. жу Ср ку тию о докт сут дошу содою дош спі би Спр тих сам ж ЕС ТОК дах ошЕ пк ово ода осех Уж ша ЖлЕ ел тб у при мий сля ую стояку Фр АК тА ж ли ЯМ В що ру лу, тал яд Вт іп Ме Азй Бек опцеб Тйх АІійа паб АВОо ТІ лів Зах о тТух ТУХ ув З с фії й «ії
ТВ аг 5 блвки й мив "пок др Ж окр КИ до трлю во тику 2 Бу гер СИ ж рт ака собі зп огпроаАави маш Бе) кБпе Ар отТУК дір озгУу вемосаіУ жпкоБел
ВО 1п5 51
Ух про С ую пк «щі тиші бек ших я «І» ЗХ «ями БТ. ел ах Н поч лож ЩЕеучняа поси Вна лав «ПК ТЕх «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х кн люм 5 «ЩО ЗХ вловлює ія ну дл ри хАч р о хими. пля пу ЕвуУчжу ху трі рови 3 ла мВ тах обАМ сгКО Ада БшЖК Уві ошек ваз АБИ ЕІ О.Є Оз жах а
Е г 18 а тоддяю ПЛ тире дих дія кут жт г сдуко сл ст свт и пря стю бу ка пу т ми шАФОКК СПУ зе Са шлам ва гфВрошек Кук ЕмЕ Ух ша КБ
ШК ТЕ Ту и па шо
КО 7 забжжт юю: ду, КУТ ут дю АСУ му Ми «рем дю у ую сти СД егу зів о зі бу бех РК бій Бек лі Ехо Уві жлпх Упі Ті тую век Авр зх, щх пк
Ж Ж по добу ілі ер тий тт вшт Клах бут до досту Фбрах Зірку ко дотов дже
Авіосьй дк вхо Еш АВО ЇЇ Бо ше дз бі Бек себу вах іш ек за п пі тлу Сеат члушо сну к СБК є стиму ско п Я7рре 314 хе йо дл тар доят іуУу ше фах тах отвІ гемо танк гі т Воду м сш ге Ж ШО ЛУ грат «ТЕ: соди Зх ой ее що Не: й лю ді бує дує узи мо фИяу фл слухи сб пух сх бр пу ую иїжує досту АЖ т хій жа ЛУК ГУК Шут сію їУху уколу жух мех жк луки Авт ве 5О ре нн и нн на и он а НО В ще у дів ЗІ ТИХ ТЕ бе стих Уді сел це Ех
НО Той кл. З5А шт викла ОМ дя ху дк пеня «ші БІЛОК «с пах Кпучяд о пса повна сі ск мчав попе повна тт кОнра пеЖТУ Тихо сти ун реу чну фі Мч ами ка до шихоптйя Су нлеКуи чна КевелерУкНІ я. спо 54 хшу ра мо яв. Ж: Фтіут оф йо ку ре Пи Ж Ат нт жу: т
АвроУуВІ СТй Бе са Є шлак У Мр ж МВТ Маі Ах Во ім и
І ту за Ма
Фудвоотишу ху жовт ссише ср Ко ур стеж я ТУЯ вору ЗУ, кун кл тая ших іш вх бен За«ї СУ Ав ді Беж і є бжез жиФошеж пен ТУух ту тод ол
У ліга. АХ
Мі М ші бфоежу ої одер поту ді ре лу хуя р сти 41 пух ук пів меж оштк ут ув рожа Аіш ром оту їм ФУ лу см тр Ущ
І Б «5 яви Силу 1 я сем й шк Фе банею Пт ру духо ту шим яю жилу х екон Сів ЖШек о бех Ав осшесє дат йо Ух У ох о пВрожеХ ма зу ци и ща з п Божу спала тане Мижує КІ Мен ой ух Дощу бот Жлещшо йони а ро стувур пак: бек ску й о Бле Ж тре сзо дей о лЕФБ Хал пет умова одежа ЗИ бо де 7 ту 2
Сх Но) 275 пк й хо сл якинує стовиюх То що що зх жу ТАКО В, ХХ пк аурою я зі ве пе век бек тТвс Аввосав Ар Лв йів Узі тус оту Сл АЇ В п о т5
Фред о рр беж пато ріод рема Ютє одовтя стату кру дя тири ку. Вашу віч біз тах Ту Ав піз Бе Ре одЕо тУуХ ЛкрОшІМ бен отри тро «пл г тях 1о 105 11 чаї лих Узі Бек Бех
ХІТ ч«шОш ї55 ст яю І «ЩЕ В сепз ро шЛЛС я шк МІАЛКОК я гнати етно ех текли ничих пос ВНа сл
ЧЕ й
ШТ Су бід рити ти дат дтерризову, хорі си а СЮНІЗКУМЧчМХ МН ТОМЕНІЯ епох В «Ап А ха щої пою жбмяо люту дію би ул лляну Ж ода Лу тая пу хе севт) АтІ СМІРІУ за. с Ма НВО жа Уже т жа. Емі пюу Я СКЛО МА
Х їУ з ТО тд ст в чу и рт шу Ле ХЯЛях шов сво у Жид 2 ше тло клину йду пу ща им оСмш БЕ СІ О- У АБО Бе БТ ЖЕшК БІБ ОККО МКМ КЕ
Ба з 3 я жо У тис пі я птруяр жодях спе буре ую хрері од рок ух да тік отеді тик Фту лущоя
Би поп) Му оо БУХ їжу зм Ма щ кАХсто ща ІК УЩИ Е КУХ шо ай «5 пт йду ТТ от я ее я я НН патчі ою сок БУ нн У Ач ВКА
РН ТУБЕ тім вх чт оЕквВ о жес йарошма БИО СжнНеИ ЗУБ Ж лк див МІУ ОшЕ щі ду цу кох от вик шо? хе
Саву сл яФ пу пут кров Су брил ко МЕ Ва дир Мету ку шщ-с сім сейфах і ло мБжи тп ТІів8 лрЕ У УщЩі Акт Уві Б дю щи пер тп пт 55 то ТВ КК, плеродідо тра тут бек поч спіх діа тов йщо іх щур р тах ств йец
З огід Тішо тую гає УЗ тім ів оТУує дво сі вах шле ТУЮ жах даЕц пох, пи ку,
ЩЕ зи ЗО пуУкоую шов: й хуи й а 1 трон то тод реко лхц яки
ТЕ ЕЕ зі піз зі бр отих тез ти мві Трао
Іо 55 пк І. зу «дО ВЕ шк ря хи и ВАТ чад ВАЛОМ кі ши Штучна добудови
Еш Ох
Мр а В ННЯ суд УМ ВИЖНИЦІ УКТКЯ лЯпО» дув
Туя щої и Вот дню сс б Кік кт ку Я дою ту Хо туит юри Уку о
ВК ХА зп ожни ве ом деко у мам ії у Ууща УМ ОМА МАК бу ша н: 5 Ми ТУ пон бра спек о Жоум обои бік цо гі жі пл ил зх БЯНУМХ й Же бур же Куж бек їх Ак їм живи ув сб ові о шек обі м Бе тп о бпе Бер Бе АЛЕ зі р Ж с йпеі сего бум, за 1 де рим що них Кри Тожуку УТА СХ при М Труну рт
Аїн Майї Бех Жтюо Мщі Ак дій вів со су пт Бім еп са оБух УВІ 35 ай 45 свою тре ев ода (Зх ер сшери ую тиж хви рих т хв ЗИ Ст
ШЕ яю іє Бек вес СІЙ бек оз ТЕ ТУ Бук бі суу шен УвЕ Зуу їпВ що тт хг дою. пор С Суду дало шк у ох Фатух пр стою яз Повх
Зі ВЕЖ шах таро БіЕ биВИ сало маг А Зах ша ох мл Ооватр фуд ди 25 то ї5 во «тр ме депо ек туз Тв Ал и дет тр ді щі лик йеуУ бющ вла діт ме: яв бак о бен Так АЇ біс йо Яле йіз Уаї тую ошую Соя Віа
Ве Зо - ит траур Чую стане ше УК до тона ТЯ долу. будо Чекаю Ж а СЕУ уж ки и йкор ос ах бгровти Від б бл дар оту Ффттх бІ)услем шах ву бе ща пу тай
КЕНЕ ЩпЗ НИЗ чо твг і век ше - «их У ок НН «и стр гарт хи ВОЛО
ТАЗ Бузина посудини «ад со поява тичня конст тецій хтюій Ви МИТІ ЯНА КОМ ДО У ЮНИМ карту я ти сти 3 у Дж кр Я пи В роси бячу гм тік ли дід іш тик о сдв о рхо Аве о Бек Уві ес ді Зак ово сі ЗА ОТАК ї х То т пла Тож о б'ерат. «ху ід (Золя (71 сх дах стру у схо КЕ полю пу пр лот у щмР оте Має буд Ей сл сіб Бех Аврошеи пас Ук теЮ тую шим фот тт Ух и ди п с зу й о йому Ж ожи пли ух Ку ледаю Аля ми и тилу биті паса и имя гук я біт був Бех Бре сте Зет дів кс уві тТароУа тіє тур осу хх Ж. ен ве То
АвороАВо бух Ак рко дес Ей Бі Его Бест Аж їжте ве сію Бе ОАТа кот сх шт пи па ца сиву сту шару пі вія тик ши ри нини на и Нв о НААН пн шк Бім ех ах дід шЛаАХ Бей таж То дк ошуу Мі Ах У сі Адох
КУ з Б ЗЕ те й лж паж юку и ях ПИТ жк оту Вщ вря ля дбллує ММ ди п ри ІДД у стодеу мтс ж Кук Ух Суд осіУ У ТюЕ АБЖМ Бук щшжк Таж СТУК ЖАпОКаЗИ пе З о вхю каш Іо діа су Тв отих беш тих уві бе хх ях.
МО У
«мам З и не АН ка чиЯ АСУ піп сту т УТ ТОЙ дич я КН К сля п Зрчятмя спентлві невмітті «ЕК М уча попало пиьсюь «Во пет у а и і тедови синте сцична КонестеоУКНиВ «ап ЗЕ
Жожю, ПИ о МК аа шжкиат їУї ху ьх И ен ко нн а НОЯ 2щше жао сь ем о УдаУ спа Бер БЕ шу жу Уа бах АшщоВЕОХ пам пІЬ ї их т, ї З Ії Вяу пря тпхтМ фе т.їмі фе лящ о АЛЗУ ЛЕД ОЇ судово фл и Урх лот мм кидку сек лей дк фу сек був сів УдЕ бек сі БЕ АтЯд вно век ЗК ОФУК дае хе ЗО
Ж ме Сер ен Діщя о даскк ру Оу тр хх Ти цур Теза; ач у
Мід Меюк тех гипфво Уві бу оіп вів Бхо У пу пруУ Бенсооль тТероаї
БЖ шт не хх щи Б пд тА хр Ж хр др ситу У; луку бір их даю Сюди юки пд Хрдо тки ато у Щі БеК БЕ ім о сіу АВ ОТАК СТуУХ ТК УВЬ дар овес У їв сеї ще стих
БО Неч ще йежяа слот 1Мрдх Лія ан Ср шу дум Доу. ода дон нумо фокусу Моя, Ом боки Ж Хм
ЗКУ йо жна так о Ттіе дек Ам ово Авпочаех пош МЕ ТНХ Бей оте їх пе то 5 ЗИ гарно ск А дощу ся Сстодеза ТАМ ОКОМ Жюля А там яму, Стор ях ска пу ук ТЕ піл Мі баб Бек олені ТІ Ан ос Але Тк авта тів тує ТУЮ СУВЗ АТЗ дк З ЗБ втра бу рум оту Щі дові Біт дошуу руку. Фет сутхє тив Трах Ва тд
Мій па тах отит Аялонія ей Бо шу ЩфУх ТК ом лявн озиму Дт бе аг зд тат
ЕХ) 125 КН хи тр НОЮ є р
У лих Узі Беж бах
На хи» ЗО ст ою УТ оку 1. я АЛ Я шия: ЖІ тп ух ст ЗК «І 5 Штучня послідовна сть «ШО хв Синтетична КОСОЮ УКНИІЙ «АаООш 58 про товууу. слу ий люеиих Ме бу сви Воло ря тоди МУ хи тую Рв лях й!|6йМа одавід спі 1, КІ лих пев А що ги М Я ху пд КО І х їх та та п яри Мб ух Фиу жи Кук сх М дна Лю. Ми во бу» ба ую тля у мМ А ЗБК ШОУ Ж МлУ м. у Фушух по ше шко вхо КУ ОБУ ОКУМ БК
МОЩІ я лі шу о За тори а яю ух ве Борг Ме ДО ки пз Сб ди Ж ди тую ді
ТУ Мп а жа вес РЕФ осіб шет Аа ВЕУ УМва ЖЕ У та фБуюж о овех пу ді ак
Ферум кх х пр пе Фбдия Лу зх ко ючи Федак Вон В Фотраю лк ую ра
Ас ові сла ва Бо паж зро з Бо бе Ва Б ошес сіу ЗшжЖК АГА ко 55 ко
Фк т жи дю Пе Ар ому уж Иі аю Бу так ше дю Ед М злу й жех лі вет тар діа тьІ ПечпотТлте 118 тек бу Мах Ага са шла Ат де ТЕ «Рг «и
Гой в Її о ща. хо Фк хто чими бз'іукау тся ДО чу. ї па не ин и Не скол шві іш її гук о ТеУш Суш о отУ Ат Тої дви осі» Ше ТИХ тТук'Аїа дат в зи Я сім ух пл я пкт пив отче а поши
ТВ отпє лу Міді ТАК отих бен отик Уа там ярих ак
М Ох тр БУ
ЕМ ОЗ
«и І сеї БІЛОК «київ шШтузна послідовна се «шОИХх «ий сСиитетизна Мов чомкияя «ВО 50
Ашо УВІ ОТ Бей і бій пев оту зи сім Увломах Ася оває Є їх) ї 2 за ї5 те пеачодоу Бей щек Ст Ат лів ес СОІУ ва тп; пе свек овех тує ж й 30 діа Мет Бшх ТтТхЕ Ух Арій о Афеа Би су бов ФшІУ сьєц з жито гец зт й «5 дів соску Тіз бек о Дів спі поч бевЕ А ТІ тує Тук 115 де обе уці ча ЗЕ ви пу Сім о Ажо Бе бот їв Вшу Ара лю блп ВЕУ Бпув дже бек Те Тут т У 5 зшая сало Уаї Аза он беб тодів б 0жо ТНХ Ага ву ЖУК жюС Сук я чо З5 діноАто Сід бик отв дак Ні їв; БЕе Дт Те бу шо бейп Бі ТИ 1 105 хо їз) Уа Тк Май За ще я ев «в 10 ам БОКСУ «ДІ ШФузна стосовно «ах сага» сивраетична комстоукнія «Ап Зх мів ем о жат ох виз Ав шек УщЬ Бах й блп ває лу АВМ ЖК ле ї У НК) 15 пу 16 твпе ев Шев 81М ві зі ТУЮ Тук девх Жах ТСео вок о біу тк 25 38 тжЕ а Мп БУВ Беї БЕб Фі дах Аїв вро МБвІ ТвНЕ Ха т1іе мів ех ке «о ре
Ашро АБУ будо Ко по зо ащр де обро Єви діб баз ех АЮ Бех АТ
За В по бвех Сім век Вів і: Тв їм: ТБ. га лк о слуу щі ко Уві са Аню ти ту ви пкрсАЮа ма тУК о Тух ув ла зу туК дню сіу йо Тих вес її ве
В що З
ТВ ЕМе бім йта о сру тво тнє тей фе Мало Туз мо То хи1МОМ яви «а ці «ЕД ВЕЛОК твій штучний пооеведпвньсиВ
«КД
СИХ годі тат и дачні й «ЕФ павретИиЗНнаА ВОАсЩрУМНІЯ «ап» шо
Хузаж лі и пок мого УТ біді для и я Ку З рони С Тхатих тя кт
ВЕ МВ сліпо Дей МВ свожшу Ем хім ІМ що. Ма АХ Бк лм са
Ї с Кн) їх
Пл Жак би остямі Млюк базах ДІ па пд ля ру дет бипосйау тик й
У Дима юр ши УМО Ду А Ма КБ ошеМИ зу сві Кр Ул сок зон 2 25 йо хау ж бери бик жу. хі дурію Я. дл буру ФЛ вх Крах Жир іл та уу хау
Аїз мек овет Тв очі дра сій вуз гро сім пУМЖ ЗтУу Бей ся Тхуб Маї шу аб ах
П-то 31 те шик шк іх ху дн ТТН тук тек Уві Адо бек и лив ех МАМ діє ЖЕ шли мом у ями Тл ОО УМ ух хв юс шк Би ш ет пе ди
М же; п пек сни СЕТ па МО лиж А треки ок, Ж Сід жу СТЕ ух ов тля тон маш жо ок ПІК даже шоп У о АШе ех МУ ЕМ ПО ер Юм
БИ З пе п ро: НВ, КА ЗО па лат пат ук тимі Тве Ал ї131 Ве ства діля Хр отхяю СБУ плн Во жом ДВИи ше їм ТП пул мі Аг їпх да віє ДУ Ту СУ Ада що ах тк жур усу пкт рел ІЛ Туш лий лю Тихе ик ря т а сб я ек тод
Кк біб тах тую дви Ні Бей Бо»е йяр Жук Тжропі певсооОму ТНЖ Фе їй пух, ї
По Тп5 110 зл лою Яра уз ке мта1. во Уаї беж ше 115 «ето, за шик ку ту і А ен нн «ши ПО
СТ Зинхцтющо лів рі пу ей «1 учня пово вні сть «ИЙ
МК ж гЗррентегицячца штмісСтТУМюті я под МЕТА КОНТ УКЦАЯ «чаох зе
А и сторуту пиву ками йюдтея САЛсю ижу и 1ЕДОЮ ик АЛ оу тус тех ми видня Кал лудї
Вл оливу таб сій ВБоо вів ес Уві век вла ща Вей ЗУ ау ТПУ ї 5 їй 5 тп жу Не ий т З ился КЛ уя йодух сотюм шу трисщо стру пакту и го проду,
Ту ока би сСУВ о Сех Сб сім ово Бек о шеж пеє НівосгтУЮ ТуК бім ТК ха тло хх бери ла ил Жим ер пк пу Ж паук дл биту ул яю «В Ж Прялує сих
МК ОСУТММ пит лм хз БИЙ сія ЛИ УМХ Ал ЕХ ни АТО до БА Лу ЗФХ ох Ян АК, о пи ен вав й рр ко ки му дух гаертоорусєу пог вер б Ферспіс йщеЕ АТ аю о дви ді Аа гкО деб аеро гфе БуоО БезЇ дра Че беровіУ ВеЖ Олув ща 5 о челую. хе сли ТА дя и торі. Ті Ту ТИ у т я Ли пот ху тлу мими
ФЕЖОшиМ ше ЖК АКОа тТИпх дим Ул дол тп Бі ад ол МА и ЛА ше 7а че За г жом тегу Трхів тує буду див раки жопу (хх и ке ск п шим) ва іш ЖУК Тех СУД сі бів ої вве оФіУу ФК отТид тую А Ат 5 З Зх пак СІМ до з ря и ру п при Поу Кри ли тож
Твх ре і Вів осі жне Твж бем ТБ. Ук. Тлаи їпо 105 нов вк суті й сил пе пер «й ІВ киш ву ««кі1 г Штузчня слоплЕдпвністЕ кова
СМ сливи шемістутую кій тей т щи нтетичиЕ шанспрУкмхя
СоСнени ле «ай» За дош рт три стою З дошку мдф; лм и и ж хви спрею укр пух я дно мае сіль Бец о Ува бшо Зеї сі ЗУ бу уві УВУ Аа Бр лі пт ї 5 То Но си сиві сир жил пежтаю студе Ку хр САСЕПЮ стук 31 дя. ри Ка УМ; осв пики у леж ше ж Я ЗЕМ ШЕ СУ іш КА ше су дя: кро жЖОпє ЄеЕ паро я дк 38
З ув педико б ежу. що Ко пд сн. дк е фмжу Ка лою Щука ро ретуш
Удав наюо лек шле БЖ МЕ іп т Етообту шу: ска уУ сливи ОМ ок ле
У ЕВ 45 т сну ТК бур КИ болях ех «де гом М де Прюу о ббтяро 7 о с сани М сви Кк піа оку сіре Шек Дід бу пу аж оду ЖЕ Туш Тук фі бл Мао
Бо. ЗЕ БИ тор Три ойовію 0 Стік Тл Фей дн ст ше ща а хохимо Ал ее : ту їв сі вЕФ бе ТлЕ тів пес аку Аве ка пес би АжИи ех грец дує
ВХ то 5 по пу т Ті и лету ка га ну ОТ "ложе Тувсих пк ЇЗ їх до тля ск жа пк їа Оті мекв Аа шви Бан ожтпх ді сла йде тах І УВБЕ Жук ТМ Ся ха з пе е ВО я
Хлор рі тре тн, Дідо то Бозі Др: джу кю біжу вир пути р віа вжи пі тиж ОЖХЮ влвовнхш Ме СОБКЕеЕ вдо тух ТХхв о БЕМ сь пи ЧЕ тут З жит ко їх о там зла пару рю ке ери зе сві ці ді ошЕ ШК хв ж) З сами 107 золу мери ие ХАЙ «Ма Шужчниа послвловністе шу р чих
ШЕУ би ун НН
Зодняі и СИМ ІТ НЕ МОЛОДИМ Я -А ле жк еадй мія ладу подає пу ротія вія сте та) лек Віа вано їут ше рН рр я (Мах ЗжиХ МС о піт АД еп ва хжш лю йди Кл слу М СКК Ох т ї 5 та 5 туш тре пал карт жи Ух (а дея Срдут тах уд БЕ пу пз пулу ик па іє Тв о сбУуз Беї біхм шьУ оо Те тв дек ТБ о тепотук у то ях суч за я п 18 щу в же зум ДЛ ЖЄЛ поту дю опр ОКЛЛОМ;И ую от спринті ув ую мо ах
Тук осв б1п ох ж Вих КО бом ех іде БЖ ХНИ жЖМК УВІ жає ВЕБ Бек їх, т Кс о Ж о поши мета Тятке Мі су дув фак; бу Беж, дек ду Му што я б. М я
Ашое Аж Бе Від роз пек Авроїїз рЕз о ЕВ: дхт БПе дес жі бек оАТа не ек КН о с нн ВН тро жил с морі дори дл б дн пек озлиу жи Аа Аза Тих фено дах Ме Уря БУ Май оф ле Ов бе тв т8 88. туї мі сУуву пихрує ІУВоих бів фл ях Доу чає ами по наз а Не тота
Зрасвіа і ТУЮ Бе Суб бі іх ТУ Ажр ку Акщ отв тук 1195 дай ве Зо 5 се ач ес НА НН Нр вн на НА НН
ТЕЖ овме ОТУ лін у ТЕ ОТОт Веб ТЕЖ У дей
Б 105 «ЕТО За штат в «1 Бо «ді шле шо БАЛИ
Я Прудліцо спі знувий етиї «1 Штучна послі давнл а «ДТ кий Ши нЧяспично КОонпстоУюцА «ком ЗИ досту Зло ще то хл (11зу чехи устя утіх дра мало хі до ожевою пля БИОд
Азов У ЗІ пен Мал сих ек обу єьу сім ву Мах Ага шко ри б ; 5 їа ї5 мк о їй дує Же Феик бара ж роя лю іх У мор пре сбфт Марко Чл
Вшхо ода дхщ Мей бе СУ ой Вів ВВЕ бі Бре ЖК Кос сюєю Бек о ТУх со хв, зп з С 30 що о дів мав о сат лук ал джу сууто щіщ фу и хр і тх, сти ПК лротви тлі
Ала ват Бех служ уз га о спапо мі БІО у душ ІМ лез їз Кф бу їх о 45 ще лок т 2омкиує В р ди аю и дих ТУ. єв разу Ж ку Ссоих дру КІ дів сім 115 Бех ліз біУу пу Бесойве Лв рук тую тів або Уві тов, «о що за В п таза бік сит ТАК. ХАКІ ТЛО бат дю Лют Мох сен На дпа ср пу бі Вхя ке сть ів бекоАгка вро дао ех обук ллт бет Мейо тує і М! тр, щі з. 1 ГУ шик
Щощ СИ що сл, тро був біді річна й бою жі Доу У Кал стижк Птязіє й же
Тиша бо МЕ оз Мото бен Жтзж віщо бшое ТБ А УВІ ЖУК ТУГО СМВ в Зо за ху сю у сте т тал. ща у А: ТУ, усу тиху Піші СМУТ Жу Товт Лк у
АїзоАса сі так отв Аз ніш їв РиЗ да тує Жир су пвх Піх ТВ тогукт г туй
Дю 105 5 Її їх УВА СТИЛОМЗа ЖИ же стадах шт
КЕ шеха су я бут тика ьо «кт БІЛОК ше ою хуя В спереуї пухуві че чи т» фивуяна пошана ве «ТЕО сСуивтатична ковостпрукнія «аапх ЗЕ
З тм лу він ни ВУ б АЕН Р им Ку св вч сл ку р ню ЗА па опа РаХ ОА ЛЮ сію ж Мод Мія в ВЗ ом Я ХОМ ї 4 к ух є
ІІ дп о Щи тео сті сбмни о для дв (Ля Ки фл тако ким Ктеу ЛАтьат бик скул стіл юю уж зУво їв тТвІ був ак сію ші ту ГУК сЮУух Шеш жа Ту ТУЮ ОлЛУ ЖІВ люті КЕ У їх
ШУ 2 Кк бю их о Жухтіво ст У пе пкт хх Воло. розро ге підую СА т ях ти піду кош ої лкув зах ЕКО сі Зах овів жо чві о жлю Уа олае ів о вех 15 БЖ дк. 35 Б Ба
Мак су; боже щомит о феу сбеут о Жов стою орду слива фо бух б тоб дам А аЧпюойно зей сі лю жи лож іл ЖИ свт дудюр па ша ОМ біл
ЗО Ап по
Уиуую Из ру юр вує ть теру у Тло Крок Деу тик ія жи ух
Зак и аг він Ажїа Тих о бемй облво То Чл х слу аз омвеу ма см Аве шт те та па сову то це ВИ па р й ха ТА но нив нс нн о а на и ни в НИ біз Аів Зі їмковБисз удо сІУу ків О'ТУує Аво біу вх тах тк Із АБ. а 45 бу сф их Лк т удо др тм пи пр и ХО ду
Ех овве пі Аа ол ТвХО такое Вих т Тими
ЩО 15 пд ЗВ «10» БЕ жа АВ шию ВА ше БЛОК яп ск. фін смуйья сеї тим Кия ші Ах іеуЗиа посуди сь ких
Ж ю нозіанту Зеєр ст ткі хи и Му яна КО оЩшр УКВ «пс ее дит те ЛУ Жівці ЯРА Лу ери. уп и пт ст рхя Ма ще бе о ля, (а ай ди ії зенк о Мдло ш шет зву би пит п Ма ААУ Ко су СЕК
У - не док х ш т З
Фуко УХухмі вождя Фени бхущці Др ДОК, іт (1 2 іч б Жри УМ о ббеуух тд ру т, ехо ла бу бед дет Су Ах о Аа шт зу й Тих Бо бесопет жу
Ку 25 С доправити и РУ дуриє ст я пий лк Тож «ту тк ям КА ю преянни хи два мех ес тлі Мща У бій вав Би сю Буш обу Ббемо сім жфХ Ме аа АК,
У по ве мог гля юю ден А Валки Ах М А юку. ВК, ж Ммієвує Сидхаю ВАх сину ху із сі 31: Бек ові бо й Вех Аве от Жук жук Ті лав ше У 5 хо и бобу ИЙ Лу сою т же тує СД б'ушау фр; тузнуу сдоєють иа тож бректу дує ТР дує гриж
Ом У АЖО ве СТВХ бл Бех ди же яв ес о Бую лова Те Ти
Бе ТЕ во тат тд у вк умо Шітою Тур перо САТ ли мохи рю Аа ці тд тррує хі пе са поїв два) бес Бей Уврс одів сій дз Тпх дів Хві ту ТУую чую горем щи 5 щу баки Та: Сбхрко Хкнку дляу ЗЕ віх Ду у пИуямо бачку и. роєм ня гу
Вів ВЕ анІО СбОЗЕ ж Але ВІД Фей освіт бат» с бух тжр о бту ТнмросіУ ТБ тА яру жи юю хх хі ток хр будо її и бик иа ж Тахо сам озаи 115 чив ЗЕ дл ку пору «1 ме ЩІ дл тиж ИЙ жа МНИХ
Ж рю Ммимюнх. пази НЯ и ції
ШНМ Щусчні пойжечішеавилІч «и ких Сили І КОН рик, «жало МБО о жі Ар СУ и Лу яю св АК лю АЛЬ лк Фр ТА фу пан ли
Вів ва ле сій боз АТ обет Уві Бек ф(ьла йди Блю с-м ТБссуві ї З їа ї5 тою тор тут. прю орки КЛ даже ру оди п тів сб пу кт су рих мух А М Те мап оса су сіу БЮ ЕУх Бутохиап Жак Оотух сьшт ам Дт
Б хг, ча тпуни піл о Я ко тоди. Ек Бе бік би Вл ні тя мя рих ТР их хи
КуЖ АТ шій Буш шк ВХ слу лек ода схо ЩІ тпК о УВА Ха пПдЯ ОшеЕ пе хм 5
Доу доля гл фею м ку слідом дощу Зк зе ие у пюдужо пр гу КЛ
Аж АвИи Був Ву тт Беї Авроів Бо Бех Ак Бає спек зі Бо Аа гг щоЗ ди шМ дя ше ання о не нн ОН зн ННЯ пло нн а о о ень Ко ЕН ут кіл Ки зек щшіуу сект йтя Аза ТвХх щі тТвж ре Тит ЗІу Мах о АгЯ ма сі Кот п та 5 5 г жі у ло перу. Ворх бує дю А Чедут со ТЛ ра йожз У таж Те ух А сту
Зм АТХ мВ жук Бе Сея ось й Тек АЗК лі Аж та Же тла АВ п Пт ба; вх Зо з5 "бе їйхух тати Вр змі тва тури Туз ско зл» На
Тк ЕВ пу від о ту ее зхзвотбнк 31 дей спи я,
ЖК. Кв «Й Ка шк ик ох теж 1 я аю чшїЕ ВІШУЮ ет ум Змити и ку уми си яка т ЩЩУУучна совно Ммщаєть св. вела ванни. пнях кат тки ів, ло штанях КОопстрУуКцхг «а ВУ дужку Зло т о тот тд ИЙ содою тк му ут яю ЛО ла пре стуки пут
ЛЮ ха і; жі Ма мік деви і м мА М їхву хто Уа ох Как й а ї З та Та
Фиго Жбут Шро Хо су бю тура и ДСК у си шуат и рея СХУКиІ ую ат «дію хати Пк ак лим Ж ОМ ее шШух жаш в ою мМ Кп сл Бе се: - п Гук й же, «г рн суди пря ХВ, суку тая Ар тих Лотещо Ж Гл с лошрія г бе Ст осдуя
Абїз Мет дев ШерозАа Ак сСап Авж о Бшо шк лумвоім ши пад був б щу ай КЕ, ла б рю пжнек 1 уу и Кт хк о а Воду у лу ато Ж шо лях пк АК вів о тіж ек о Аїш о бхру їУлу ШЕ Ану Із БУХ Тук Те сбшо Бех Усі ст ГУ ша
М о що "коти Ера вжи Вк и у кру дви Вошу Ат сивих тота ху ик тує пух ську вка ве Тих тів йесойто двр ода о пек Був Ази жЖех рей тух те тА з а
БО Но Те ЗИ тож ок жк жа ик Баюзх Лбею Кою Кт: лави, Му ридає МЕ аЕИХ МІХ ЖЖВЕ Ж) ЗЕ їящІ ХК ФУ зн йхуюЄ ЗК Оле МЕ Бу КУТ ую ся, Бей ак
ЩХ З Ух ох шо вою р хі жіно дом ЗО фізи ЗУ рр Сдтх Трю бяу ик ть тилу т вів БЕ сі тк ТІ дя НІШ Бер орде Ашо ТУ ТІВ оЗІЮ Тур тім тТНае «пл оте я
КК їх Аж ти Ед у ля ло піди би цер оУВ б Хі Бе бе
КН
«хх «7 1 Як шля туя ФУ УнЯ «й» БІЛОК шо ло Бееттуєтть о сири зшиті КИ тА МУ Оу ди пл рух
Кошя М «й» Сни пись Мои дк т.
Зою шк ОКРІМ діа ЛИП У КУН сад ща яра о де - тих нт. Ті п Тк жди ЕН дах уроку. а Жити ШУ ху ЗІ пс дя
Кіз їшл Жла ж ба їко ід оек чаї бек ла вже Бжо пу ац тні ї У 19 Т5 уп т ж бр сутя у стю тлу ЙО кю КІ пряжу и мо штор Ар пієюує паю рю тим у
Пуш о вОТЛУ ую ДЗК ОМ БІ й Тр офук Є ЗМІ ЖУух дух пу секр: р 25 5 тем пт тю Зах стояк ми сфе у ТЛО» ду Кт спі ДТ дує солуло сс вух Ж их
Тук с сів дув ВЕК Бко сім бек Ат о Бсо чні тТвботаї Бі Нів дек
Ук Ук 45
Мету жу Титше бив о слюттх бдико бузяку Су бусуу яю сВожуч. іч Ср ру хя буду р
АпооАвр пуд джу тт ех вжро шує Кама шШекп блю ве й СТУ бе лід за 55 я склу пл ях ато йо піт простуда т Я февоеко ут ХК 0 дон би УТІМ лу ше обі скех КА АфаЩ тет Бей би Та Тел оплу ЗІ АХ У шо Ало ши г тре пл ке що
Со плоді пут суку смужо ДО о у крик ух тлжк сжратйі Мр Чяйу. СЕ Ти до іш Аїд УВА ЛУБ Тшк сив Аівш бі бук вщВ опІіЄ дез тв Ту 115 Ах
З ЗО 5 сумо отянрду р ж су Жид юю яю Ву п аю скаут. тут п ожпа о1у тя оку Твх те о Ббеб ТЕ ЗАТ тим 14 Тп5
Ах ігУ «п те чаїв Ії сежялуєу дерти ел БНО ее Пи гот рел лив сит «ех ШТУЧНО послідов ер ве их «й» Си ніеспимих Копстиуєні в зи Ж кБрфЕоОКК Я КОП ОежЕ ут софт ри тт «А АТ с ХХ ДУШН гошкя тукща АНЯ лі Х Се УТ т «Шасі п ока вода Ю я шою ля рих
Анроуяаи бра Без. Уві ст шен у ж су уві Мі Ас овкКО пу о
Кк 2 1 То перу Тийч Дт увих Є Суто щі АЛ ек (Лі х ЖчЧує Сбуру о бе бує фбишує ту веж шим вх ве ше СУш Аа хат пеае азу кб дик КЖиФ об ЗК гу Ю ло тях па по во ЗО и кн нн Кк НН Но НН о ка о НН НН Но Фор Ло дід мер лек ти мож МА їхАп мА ово У вух пустими а прода
Ях ди 5 п г, поки нки СЕ я й т ж пи дк т Те ж Три яю пе йог сх. хх
АтізоіуУ ї1-е ер дів су пІім бак оАвОо Тк Тут Тмр о 11» Авроцвг Уді
Ба 5 «о тот ро яю Ж ря ТЕ ан ШУ її деки Ж оха ої схлв Тан раду їв ПУ У БЕШ ВЛ СреЕ бле щей Аспроднр Адлю деко уз ДВДОоБеХ Бе фУХ
БЕ тА ї5 ВО
Тема (А МЕ сАсч Фе тич доб, лях Можу Січ ую М иа ух лу пу т інж 01 о Ме Ази деб Те вік Абе а пт МУ Ав ові ст КОД МВ их де с у
Бо же; м вл одатю пла лагу сту пижмо сту ее вору пухких СУТ ли тюуу к пух дк оАВа ЗІ Отак сов За Ма їв БИ А жує Же опим ем см жк а ас ц. Й мох
ЕМО Що5 11о тоште ЛЕО стр ХЕ би му п Уа ЗВИК Уді Бедожех док схилом. Ето ад ух «ЕМ о пл пи ТТ ПИТ «имя ВУЛИК «1 як Штчна послідевньсть «ту в З еи ую тк ву пит тУці Ма еф мості хойшюм ЗМІ ЮТе СТИ Мая кава рИ МА ци ся Ше «ач ох
АН тему бр ій бущф/ АТ о шт лив ик вла дня ржею лах (рр рою ххх ві омчЧ АХ АХ глю лев А УМ шжеК тм гм Хе зу змо УЗ ія 4 їх 10 їх
Ти Тл, Айр ро пр м о біла їх хх клю Жюге фу бін бли Лех: ріЛдх СИ зе
Зув ше лі був ек зу соу да УК ДУХ Бех ЖлК ОО дУуХ ТУЮ ОСІУ ЩІ а 7 т кий «г МО бі кю т ут вк Ве "ху суха іт Фу. ж прю нн и и НН М А тукоій іп овуй Веї Бра осіу бвІ Аів ЕКО Уві ТНК оЗя) тіє Ні одех
Б ко ї5 дочжу обода: стхицо Вони баг уко Ко Твору про о дте Ша дір обо Че Мід ве вхо мудоОомвкЕЗ ре дпеговаро тає БуОЇ ох Аго пе опакоблу веб Вів пух ке щі
ТУ У шо зи зх Шев Лют о дл трико сторі св иа тром 135 АД ще Козу
Сак осзиУ шеф вла Аіш дих же ек бат жи слу УВУ шо жа ша оАло сх - пк пк
В ВІ ТЕ ве п Ж цу гаях юр стю 3 р ню тру св еюжу С мжу оюю гня их шу Лот пра АКВ УЗА ЖУК фук ше йлАв ої у рих ваш вів вт тах Тут жо вона ек й ше
Горе ЗО хх спруі: ЛВррви рах прю роко пою ша Оле тови ті попе пу Ів ЗУ Чи ЖлХ бе Ах Мал там я по їв
МО Ох іл ру вн сел її рен Не «ІК я жах ДУТИ «Из БІЛОК шт лих студ тут ть ин им м хат» шШтужна послід внусие сив ми СспМтТєтиЗнаАа копит уктІя. «дп За вч сУуді а тей ві бля дат що пт и ма ду жу бут і вв СУВІ (для Бем УВІ СТ шен ву ім сту Узі Уа) Ака РЕО 55 шІц х її М М пд які пря у пре ля ьо у ду ти кл тім часу йду ту Хор
Еш лама бер ем БЕХ буд ба вів шВеКосму Рі тн Спа бу ше А дО п З п м ши беж фор до уреь ла фло стики Ра То З ря т ощі Мт птани; хд
Кіз Ме шеє тр о Аїв Оле ост жених ЛИЖИА Сілул їжте ІЄ МЕМ. їн КА СМ 35 г ях лід ЗіУ Бі дек дес Су Вшк ово Тит ту Жук щі йвробек У Бух
За ші
Жах ати ті ке їщо бак Щщочих 0 Ма. Лютує Меуля бота доли тло ти Фор По
МАМО ВМ вм ЗЕ Ті бе Ле МТМ види оо ау УК аю мель АЛ мк я а че пий по ТЗ) ТУ БК гітара сйрдту Фара роко бло ух ох ок до СЕК луу ж тяж фу В ін меї й бекодей ТНЖ діш їв За м в На КН в в В МН С ях За: жа дур чі при спол Астує Щі поемі ДО доц бЧбехтє Чева тт Гаю тоді хи ре тоди короля є Черодний Вій феї СД оАвро тек ЕТ ІМ са КО би
НН сх КН іщо ї1п5 11 хві Св Мадобеюк пес
Яся трі пий ке1д ол яти яру МИТ оз ЗИМА «ЕМ ШЕ шчиа пожеа пОшВАХ Уго. хи пеане А ННя баб пи суМТМІяСИ чн КОС акЛох зате; пи «апа аа до ж пиши бач юю Площі Жук лк ку Ат ла хх о С али везе діа сбещ лах Бій хо Аля о шес Ууді век діа вий РІО обі т Тс уд ї 5 з М тою 77 й: пря ке уледжюю лит ОМА ую. Тих ря уд сему дж ік статут дах року вух лає ЧПК СК ей біМ БК гіФ о туУЄЄ бах ех БУК тує тТуд Лів ТКЮ ща 25 30 тих СІЛ у АЛ м ск олуш стаю рою бі ке жука Лото Зп я бр, ОС бури
Ук слу ст УЖ СМАК жду ли й пт маш а леви Ам Ср а ср, Кн ло, ок пк -.- пости; Аме да док; ие щує Додио оку ей опис дові ЦЕ ори ії Фет ля дар овжр ву МЕЧ жо Бех Аа тає Бо свшх АК Блє сх у ше вала в Би 5 ші ПЛ сш ТА іч МО ви боях но анну мое ню тро их ех Чу БЕЖ СТИК Атя ТІ ем о ТвАІ Тіз Тр ОІ1У ЧМві Ас лід ств АВо сту З. Що ве ее ж теу па тую тку доку т кю гру дю Я в сКдут бедра сут кн Вих зі вів а тек Бе був ост са тую бл сна пер оба БУК ТВБІ АВТ 05 ВО я су віх фі Мід ері жваво тим Тим ве ль Вед
Іс Ей сту дів біуУ ТвЕ Ті фез Жиколдві Бей тех ик если ие хи КО ств МІК «хіх БАЛОК су п Мпмлаи сив т тку й ит еваУк ШиУчна дпознінпоевність ен Шк заклав сист зчих КопесМрукхя тату тд ям о божу лк т досту тло бІї5Аа скул ші т дк сх русяю рух ув ух шу жа омІМм.О АеВ жща пій о шед мам мМ ву Уща УщУ ло Кол
ІН р та З пшух току вх Ну рада На -з ГУМА НОЧІ пою и Лфрту. кує жено Ми Фа Же ек цемоаАхо оеч дех бух Іі дів опех сім Бе ТВ ЕЙ пек пев ат
У ле тре ж Ко п хлеш сту ум пом ЩО ди р дя св ри ТУ бли ПУТ 1 ер СТАТ боту пря
Арасмет стеки їкрочаї АХЯ стій дів вхо БІУ цу ЗГУ бе біМ феробей ж «й ря ом ля ХА м ДО рі лх о «з спеку СУБ о ха йти Жиу Ах шує лиц дій ба ліз бек Дід суу впзровеих й жфпх те тТУук ко сія шзи Уді ча ЕВ 80 т пежня хи Ук тр. ще и. зи от ге Са г. пт Шеосьах где тор, пу щу ка бає ТИ Ті дек виз Ко дви РЕО вух Ана отих рей ТУує
Бх Я Я ЗУ типа 731 ик веур о йо м ти туру Ту Ах ух соду ТрЕко Ар до Я тазик Спулує т іних біс НеЖ. Азм) отв: Гео отТпкові БІ дз жах пів бі тую о тТУк сСух бх Зо 5 рон Фо Я При я рт ах а те, рили Му я гом шАЧІ ПО є дів освра Ще тиж Же» о ВЕБ ній Бейпорне дао Тух тІрсоЗію пе тп х
Кт 105 о
Поу ен Пн Зх ж ра Ста зшиР мі ЛК моз Еш хв ши урни ЛЮТІ «1 хм у «Вол ВІЛОК
Ух ди тесту йя о вимі дат да Штучна ПОС БДОЖН ОХ сих
«иа СЛОВУ ТИ Не мов СП На я «асо З я тефуї Чла о бло души дл дам хе жує. ВЛ до вує сонну ех я хг
Вів сво ла осей ЕКО АХощш ше Уа Бе АХ А ща БАХ шіМ Кп Зі 4 « че КУ
А їх А ах тоже т ву С що ро Ді шлю У Кхи ок прю тиж дер спрею хуя Мияраю ПУ пит
Пи Ле Ав у ев Ям УК ЖК ТУуКЮ дух ек Ту ЖУК фшЕ пІМ СТЕ с 5 де ту З Б захи бік м столу до Бесу тую су дно стик МИТО бі хащах луг ую
Тк обі» біз фуд бах Бко сім шевх Аа Бе Уві жпр Ома! Ті тує вах 35 я 5 вах о жа й ви ох тут. Бр о ря. муж дв ЮМмИиє Фр у тутЯх кер Му вад око бує вка ро Бас о БиУ ше свт БОКСАЖО ЕМНе БК СОУ Щек Мід кож рен шт зи по що
Ши ЛЯ сим бар яр я не и Б НН АН НН НН НК Шен ре пак бу ех Так ОАтТа жди пев СЕ А сту у Ж Ла кам ль п СЕ Ех, піт
Ол ЕКВІ Ще по по похо Фр спимо ср у ситюд пи Ук стю кг тен бУйуу ни М жюр ст ко м щіа пьа Уа тук гук блуд о таоу па УК йцро лу ех шеІ рук тних Аж -ї з Уже в р 5
Лчаих ШИХ ТЛ У що прю тр тв ех ТИ ЗащоЇ темі
Яр ХФ 1 мож жу з В ОтаЕ Тим; ФБЕ ої. Тл я тоне
ЖЕН ТУ с дю яд «М я «шли 1 ша су дУК У худий жи МИХ
ШТ. пох їм, кл ринв З хр ех «Мао туз цесі донна «вух
Тл» гад увівам ня хомутів ху Свати чНняА конст Укнія фс ЗЛ сах В зт й тя Жені ЗА Ка и узи тк (ря ин Му ди стук лях я вк оУало Дт зем щи бій шейпозуу суу сЕУ Мві Жаї миє ко су пт 1 У та 15 ста лук дім и пе б'ю що АТ миль ях чех М'крю. кри, Зак сЗшує рни пе оїец дз без щей Су дів дів пар осіУ ЕБЦе Ту РИ Бек век ТУх люту по Ех см о ди що свдиК. Сжтрух о мк, Зп й кур РО ЗУ ри пилу стру ВЛ жо Ід тео сти піа Маїс Бек тур за воп ослед вів вод су БЕ сту зе оса тТхв БаМ ак шк к їй З 5 пі» яр ж ау жаюю др ит яу хх лиухю доти ПР и стуку лю у йому кю хр щвМасшіу те Бек одів САМ осаду ху ЗО РО Ку МК о доєсв свое и Му
Ба 55 ре
Там Уа й тий. ЗИ лих Ки док до ЖноуЙ бих у Ж окта кду Зужи Тодил бут іча сіУу йхщ вве ТЗ біє Бек ойра дер Ана деко БУуз Ав ошег гени ТУух та з яз золю ем жк вдих: ух судемо ие ою лу жу даму Й що лик му тут
Пец ба ме Азп оби бен їні бів сов вве тп: йІа Уві Бух ТУ си
Ву ФО Зх апа лог ли т «у Тущую КІ мії СТИКУ раю т тру як сто Тл ху Фр
Віз о АкО бій Жак ОтТсероАнв ові оПей Брз дв бує Вжрошіу емо пі шеЕ дп іт 310
АМО Тс КАМ тих ХРО пух хе Фего еут іїжнх ува ївЕк оУгі ж п
БО
«11 Дрю у -хя гр ваш ше юну дер «ши БАНОК чи1х5 Штучна посдідаивність ших тую ух годиться мур ето топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук й рех чар В дю тиву: уже МЕ І Мох плум були шує СВО ро Ач пежух дл я и ну і, й іа свв зма РКО ді Бек У опеї Аза дшеа ЕЕ біУ БІМ ОТАХ УцЕ
1 ВІ То ЕЕ тиж гл жх кри для Вік о хе ди вк хи еває уро паю прати ру тик
Тс ЩІ тд сут бек У пи дя Ва Ух ех жар оОТУК СТюХ ЗУ ТІ п ТЕ, гу йдагтує КЛоур цО Яоятамо єедуно убутку ую ДОЛ туди ин Й раю фунт жду до сте
НЕ ак йчну сів Би БЕ рКОо о мое ша Ко ут КО Уа зр тт
У з ав бучини тохла о доутию хни ую дод тов кун ую ори ни сих як ою дм тк гі ма о жхЯ сх оЗзшакоппрогат ЕжоОо ок АК ПЕ мВ К ЧУу соивж тлом су в щи и пу шо підете Зх теру хв До и одури тету Пр ку КК ом Іти дрож ЖАЄ фуражу пекозіу БВ Віа діа ЛЧкж пеи так тів ТЕ шал мл АЖ У ле ОВО
Су НІ. 15 ЗУ тд слу хе с икви о чи бчум Коти о йурхи тки фу уу рю Амур ту с Кл іх жд за сві Уві ТУЮ о Туї СУБ БІ у ТУЄ Авт Біб да ТЕ Офук ріс АЗИ дк З р трбрудя у Ган 11 тям Чу чилнуая сер СВ схе тож
Тпк опр осюду та Бі фл ЖИЛЕ фам тво ча ПЕ) зт ятух,
Не; ТУ сеї» дО стін 138 ким 15 еру в Фе риа чих БІЛОК «М Шиучна впосдіпонвнасуте «од» «т ик б итурь сти ти ли ори тугий Мт ЛОТО жечЧЧЯнНя КлНОешЕМКАт тар Ей ча ЗК тощо п й отіже Лип: брова рр ух зі хдл ую хр путяк т вд жі шуй оф УМА ба оБжи: міш о щіУу АЛ й ва да вк КУ п 1 5 вв) їх спимо ттумі тухи то йрдрми бюл ТК Си. Ко шик ПИ и Уа ую о ха шеигуі Кей при у тік лану дк демо Звх уз Те вів Бакобстгу Беє Тв Бе ек пе Тук жа 5 то жи ко Оу хі пак: шдеє Метт ЗКУ фу ня АХ тю Єбхіоюх Єлжншо єсТяхо ст отр Б У ен ля
Або ей: ШК фгро ві Ап оси поділв из сЕУ був білим шу бе мі ай ях сту Лоу Стр мита дув пд гуляю ти ТК ту таро стру рази лоти Модейт им хИтІТ пах сзІіУ її: зеї АїЗ Баг бьуУ пес о Алр отри Тук ЖУЮ іх АВ ЗеК лЇ сен Ек г ти яка ду Ше Чер їі дк кер одят ДЕ п іс деп СЕНЕ Ух о Е пу ос Аа еф дп біз Бе ожЕц дво Бе ошеш 15 ОАЕ ЖлЮ ем оту щу то ТЕ во то де ЕК см ик Ти пи й щі кю ри. Ср, Кр пла пло глив па Ажо ЕМО Бек осбшах фей ТВО бів АЗОТ Віз ді ТУуХ КУБ Ху
Кг К п ск шо У йо
Аїзвз дк зі ток Тов Азй о від Бей Бе Авт жфукожЖрв осі цем гу Тих о 55 119 тоді склу сур піки пи пе що тає мМаї шк ех яту «1» Зх «яки ВЕЛИ "7 ше тт. пи жу пут МІД ик пл пШшУЧНя ПОС УБНІИТ В «Іа ех пеучут Ерінтлння генетик п «сл шнІКТЕЄТИВЯИВ вОонспрУКЦІЯ шиттю ЛЮДОЯ «Я сп ЗБ
Вл ло тьоує 1 ну дл ср хАч р о хими. пля пу ЕвуУчжу ху трі рови ЗІ вій пе ТИХ о сАМ о во Ага Бшжл о Улу Шепх овВіз ВИ о бшОо о 53 Ж Узі ї в 19 ІН тил т тапкосуУуй ВшІ СІ щі ші Тв однини дош о жЖек тож і туя Тех мУй АФ ОК У ЗИ Са сш КУ п о шет о Вк ХМК яУХ шАУ ХО УХ ех гак, по я пл З
КО 3 чбяшю люду їУжду Му. лудумо дО Ср жд ча ує т жду у ІА ши сиру СА ку зів о зі бу ех РК бій Бек лі ЕХО Уві жпх бе) Ті НІВ Зех Авр
ЇХ ОО 5 оду тя люд Студия Дю сш КИ оку ду лож лИМмиМ зр суку пою дров у
Авт опцув йкІ жо Бек ОАЕ ТІ Бро шек дю В їна Бе сх. М вех ха
За З о йдляу обу: слу я а рю стиму т пк Ярини тях ме дур ут ска бю дош 1: зму цее лав дів То їм тих гів їй оту ув. ІЗ а Іі АЮ СХ
То ТУ що о дм сбухує дує тям Лу КЛ спи баню Пух роя ба пу ду ПА ух хій жа ЛУК ГУК Шут сію їУху уколу тух їпзх жк лук щі Авт а ЗО 5 нн и нн на и он а НО В ще у дів ЗІ ТИХ ТЕ бе стих Уді сел 4охїї х
НО Той и их штлтри я викла ОВК сту пл МИ ІН «ср БЮ. ек ТИХ шШбУчнва поза певнішть щих пеЖТУ Тихо сти ун реу чну фі Мч ами ка до шихоптйя Су нлеКуи чна КевелерУкНІ я. сабо ВЕ са ан они ШО нах но осн ноу нн НН и Ше а
Ав мі Бім ім а сів Шев Зуе сі гу Уві Ма Ажхтр обро хуюм
ІЗ ту та 1 свв остищрр аеро тов бари сх Ж ЗАГ Ю спрею (3 у дю ре о пу ват сп тую ших іш вх бен За: СУ Ав фі се лі спе Жак киш ошеж пен ТУух 2 25 за
Що Мав сш пу и СА ек й і ранку у їх тУРрхк хі тр Ок тТжвії пі МЕЖ БЕХ ЛМтО УА АЖ ій ода РК білу душ о сіУу лявн ор жи бли їх, КН 5 діра силоям Ж р. км що я ми й усу Тр Оомо Йізує їйляюо Ст Аді Кут ХА вій озку Бі о шек о Аквосме іш Бак ва їй тує тук Тіз ' дВЕ йпезс Узі за БЕ ко пожвя ИУр же жен ММ у Ж тими слони од Хол Поу Ж хг опт Сет Кох, па су хо кле Ту ле стек вслойар дво Сех БУ два жеЄє Меч жЖУух ле ре. «и р
ВЕ ще 1 п тона т ту ско сто пд Студ МИЛЯХ их рф АТО Ти паж р о рату ит
Бех да ТО БО-Ови жест Теб Тв му за ло ВХ ОАЛЯ Уа т УКОКУХОЗУух -З-5 су ц
Ікс: ЗО я
Ха сут тор кур свут сват й 6 тТизі: З ло чую бжж, убори хв ее щпіз с Ах сти тп біо Вшь о Нів реп овнео паю ТУ хо см о безр ПМ ТИ чл пт тай о 105 110 тот кт одйю СУК при Фит ух заш яжа СМІРС. мя Є ке Х
ХУ коле нен «ТО В «ВЕ 107 срз10ю шля ак БДЯНОК я їтбнелля етно ех текли мен пос МДОУ ВнНа сл
ЧЕ й
ШЕУ УЖ Жди да іч икнанухлштсьі їв ких КНТ Я ще УдІвУУгОИвМа Я шт «пл 8
М 1 пери Же тику ЩІ ше ен НН А кн НН вн а ра доз мМ ОСЛО Зал ого лях Бегпо щі сх ав яла БЕО спюсу Я по МА
Х їУ КН МУ тиж ст в Чи узяв піду Тк лях фу, талу Жир р у таки хи рану с
ВУ Ск Зла су дет Сі о ам ТУ Тут ше ТБх тк о тук люїу ЛЕВ тв | се за сляят тля СИС йони пику ення не НК А НН тує бЗаполій АКЯ ше Ку їх ел овів вс Ма тп МВ а мТл ОякеЕ
З а я йоптУ А лит що ші пвх няні т Піни У они яЯ и нн Ар а А Ше йНроАВІ Бух ВЧ Би шет йдлроїиа ко ше; а ша Шеж пу зшх мі) а цу кох от вик шо? хе кує стаді пд А А Тая ід у ду пром уз ко хж р омчя СпКу Деу шщ-с си сеполій АЛ ЛВС Бтжи бли ТІів8 лЛрЕ БУ УЩі Ак Уві Б дю щи т тр пт 55 то ТВ КК, плероді дощі тою о льяик пло долю юн трек йо щі фур тро так лим; йец зм гід Ууі тУук Тук УЗ АШ Сі ТУує дво сІУ ВІ ЖД ТУЮ Без дав те, пи реж
Го З ЗУ пу шок: йти пла 04 тур тірає о стовід я Мр кц яки аж ЗЕ с КА ОКУ Твіожак тео Ти Уві Бай
Іо 55 літри УВА «МО Я ер яд хурми ВА пт ов ду чад БІЛОЮ «кі т» Штучна добдідавнУске чех «ПЕВ у пами селу ом и суд УМ ВИЖНИЦІ УКТКЯ ру «Яс жВЯ
Тан, ло Урок от дет У ЄМ ож фон ОУН кеш хтщл Лук их юю КО.
ВК ЖІ А піпобям Зв ли бе му у с шмашомнашута мМ ОМА МАК бу ша н: 5 Ти ТУ тнє бра пасек жом бю яхт МЧІіМучи сх 3 де Ж юк БИ й є Журі шу беж ух
ТК олива о Ате дома ет пу фпт ові шек у Бо ТОК о борре бер ви ТЕ ви У що
Аїн Майї Бех Жтюо Мщі Ак дій вів со су пт Бім еп са оБух УВІ я 45
Фу ру прям дю ЛЮ ля ру ух слжТУ АЛІ тк лихе МІ Дос обох хакі ех о іє Бек Аз ше спі Зв сАЛе ТБ бук БУКА Алю еко а щи В 5-5 стожжщ СИЛ лу слон ув сб ди лишаї фур ож, СК Єедт ж. Тутує ще Кр шву жи зу сю у виз ше би Її Бе ХО Адм вапоБеї ПУут йатождк ях ТМ в то те 30
Фони док Жди мо им биці ТМ ко ел вуую юри. ДО ор хм рр туш печ Ах ек ек обех 53 Тс діва АВО Тв йіз аї оЖую Жу Су
У що ай хі що п ху игра й ее . т ходжу Пуви пом Лу тех о ня дома о Аке вач лк жир Авт лав о бемх Бра Жвж Жук ЖК опуу мм ТУ ТЛХ пп З я
КС 105 МА ту щої Чу их ди пл ича УББ ЛК ве з - В и «2105 і85 «ИДжи ІА
Ка кри хи ВІЛ «ші Штузна Ппослідациноть «ад схо годи мем есе й хтюій Ви МИТІ ЯНА КОМ ДО У ЮНИМ кас» ЗА тд тим тує по бер ді па а жує щі р отого тік ли дід їм тв сід» орко Аве о Бек Уві ес ді дво вшо со ЗА ОфТвкК ї 5 ЩО КТ тат Ті пью сбосуй ше хх 15 ул тю шен ТЕ поросли рія Чбеву екю ув тів Те був дей сом пі Ку тик ше де БУК ОТУЖ пі уч тих
Я п в й ка хо жу йкрує тиху ту, брил спиучяу ЩО Чер с жовдя ОК Я отруює йо палв ох бут Бен шко піт шШескодіз ко Ма ШТве олені т3є Мі Бек Ат 35 42 45 лу лдкшо дже Жемох мери оду ло те стддж о Жир регу шує дл судеко САТ ту йвропУув Від Бгто дет Алю Т1є Бро о бехї Ак вве йеу о бІУ бексАТа бек
ЗИ 5 р
Зі пзу ту діа тиж Без Тир Ттіш отр пі мах пій діла біл вв пу зам сот ал СКК Бе ах лож лу сю ях м від о ЗК сом
ЕЕ т Пе й а ТО ЕЕ ВО фо сх? паче сугує бує уже г зу Ат сраут ри икум бух ді. пон, сте пев ун МЖК ХМК мя Су сам мА Нр тики о УМи ЯУХ УА ЄВИ СХ ск; щи лу о Яд КІ дум 8152 ТАТ І МЕ мм Ту ат о и ув -тїн ЗЕМ Аїе бхБу Ж Ж Бей стви УВІ гБец хх я дух
МО У
«ем Зк шк лк чиМ ЇСТЬ шли сту УП СТТТУЙ ий БЗЛОК 253 фрвучнд посліновніості чі ля і вучниа попало пиьсть «Во тедови синте сцична КонестеоУКНиВ дтхо зп «ап ЗБЕ
Ж, ПІ сера оруча МК Аа пика уУї ху й тя 5227 й уро Жду КІ кт дУШЕ ж А ЖШМЛЬ мбяМм о Удо ІЙ сек Баш щІУ ву па УМ ЛЖШ Ж сл МСЬ ї их т, ї З Ії Вяу пря тпхтМ фе т.їмі ие лящ о АЛЛУ ст що сУдуюво дл й ру піз ж ше КР ух
Зак оса дж фец зе дув аа йів бек бу бів та о КНе зЗею ТП бек п и ЗО
Жуслу й дози тен Дещо фани ря 1 тн т ях ка дл т ху СТ ко Чон 37 хлю зе оАчО лов БищЩіхапоміт Бу (м ем, ее ж ж сум ОО І
ТЕ І: щ Х З То ря кв дом пл Сбор Ж кре мер йду пу; ут роя, ЛИр же «бхує бро улову свою и жене дк ек їв ті ше ОфіФ века у и тіе їли Те ТУЮ Ат ор оВнЄ Ві и шк С ве ТЕ ве
Тв КУ га риє Тих Тіз Щек вто АвВа Ай пе Був о АЕши чу Би тус ше КЗ Ще ЕК ток ГЛ ех их тпреєюто ие дує дув дя ит жу рр рі и пт у ух чи дик ЩЕ Ан Бе фа й фу ша дви Зп бів УВІ тує ук ув в За ЗБ г Жов г дозу зу Аж піка фур уки В па лях си жа ра ж С Тосві ух пі опу слі за зо жо УХ ро Бл БРВ АБО бук др уму теща ПЗ па аг тат 10 18 ВАВ спи стидае ЕН ім ЗУ ту жу сих ох жа ож К М ех пе
На ди З ст яю лгВ оку 1. яп ДАЖЕ шия: ЖИТ тих су БАНОК мене Ши її тіста зла тр титри, «1 МШтучня песолпідзвилсва «ДЛ тиви Мети чна консти «ам а пи тн ма тим Лук бів же Бу іму же тема бер оте пек Ви СИНУ жа чл жа о шпецй ших св ошеш шЕУ у Б ме ек ве ше ВХ гу ї 5 та КЗ пір же Ж ую пт ида ТО схо доби Ат ше. 2, Шеуихо с 41, о Ля ую ЗИнєо буке шМмі о Ако сі лк їла ТьХоСув Зя Ал шва був бе УеІ пуп Ши Ту
БК пт ча
У а Зо тимі кт пуху Пів м Сх Тихо Брі Сл ярі до бах лу п повна Тл
Тл Вів ЩЖХЮ ДЖЕ лій сій Муз БЕ шу Сі овВід во Аа Беж тену Тіх» о з я
Фббутах Я жу з б іа Перу 5 З ПАК ялялюю Ор у пе пре Ту «у я гукопій вів бек оЗек Де дів ов ох Тіш Бхо Во АБУ Бо бе у кла пк о ві ве пе дм сел ки йдю тяю р уз ую їду піс Соду. СВК де іде дет «ду зу ПЛ о б ихх лях о лам щи За У ть мах шле села о ЗБ бі ж бе аб Ілюк ОФЕ ще тв ще ай йо с ре: реж. ул: миша Жди ла пі. пу ту А що я ут иа уд ик вих тд. шзвіз Аве тав о Аів шві Тут тТУук б вій 51п Ук ТУ Бо Аку Бе БКоО дк: туп мя их ЗО 5 т. спро зпйчау Муз то кт ку утиск пронухя пе НН о ШЕ поле
ТА ж лова ау сі їх м жах був очам ал ле щує яри ся
ХХ що км» Нй
«и ГУ те БІЛОК «ки хв Штучна послідовна се «шОИХх «ий Сита тизна моно тоуУКА «ка 8
Ашо Уві біл Бей і бій пев оту зи сім Увломах Ася оває Є їх) ї 2 за ї5 те пеачодоу Бей щек Ст Ат лів ес СОІУ ва тп; пе свек овех тує ж й 30 блю Мет ойчв ТЕ ОУщУ Алірозіп Ві: БІ ру са ру лУМІ СОМ жфкфоУВі з й «5 с-кощей ТІ8 ЄСвкофіУу шк пі Бі: Те їіс тує ТукоВів де обек уці
ЗИ 5 НЕ пу бл м оАжО вне бот їве ВХ вра вяю бли ВУ ТуЕ де ЖАБ Те Тут то У 5 зшая са омМеь Аза сне ле йно іш б 0жо ТНХ Ага ву ЖУК жюС Сук їх о ча він пузв біл Вава дано дко тує вт ре ШЕ Аве Жук Тер ГевмобІ у
ЕН 05 в тех осїецй уві Жак Зі ше бе я сш ла «вії 108 «и БІЛ «1» пвузна лесаідавнієм «ах сага» сивраетична комстоукнія «асо ВА му Тв УЗ опем фах бій шек Бра сс Три Мейо век о ецоЕЕ БО лу ї 5 За 5 зізж ке сві Тл лем Тв Су вага вів мазі сів Ше УВІ ТУХ ЕЕ СТУ 2 З 32 їші діа тв ТУЮ бів бій Аха рює сі сіц іа РЕо Аа цех рей їде
Зк т ї5 тТУх АБИ бів пек бЗшї Аа Кі Тл слу Лію Бо хво дк вла оВеам ЩІ
За 5 ре, беж сім еех ву Тс осів вне ТБ Теза ЛЬ діє БбЕ о бексоцєем св о шех
І У о пк; ов РН Вів ві Ту Тупосптл ів сій ТУ ЖУю Ав о АХа Бус ОБ
ВУ 5 За
ЕВ О СТВЕ ббє ЗБУ су СІМ тик обу ча січ БбІтєЄ Буз
Іа їп5 хиМаМ ЗО «и ВЕ «ЕД ВЕЛО твій птуУчн поеведпвньсив
«КД
А Код залулігазе тяг паті ву в ді тидшжт и ПИЩИК ЗІ МАСИ УУН Я. «пп» Зо
Хучзаж Хіти дою Зно ОЗ бедра СМ я пИтЯат З ЯН ока їхкиу пут 1
ВЕК Мол спліт мец МВ свожши Ем хім ІМ що. Ма АХ Бк лм са
Ї с Кн) їх свя Жах ли у м ой кю ВІ т, дю Ся Ол слу Жид ситу ру б
У Дима; юр ши УМО Ду А ДЕ ши зу сві Ко Ул оп Ко зе см аи до й їй ббхриу КАЖУЯУ дух тож хи юєтю Я АСК лю Тиачиу лі и таз тСряує Ваше сп тт ну ху
А-то ме ва Тв очі дра сій ув ото сім би. ЗтТУу Бей очі Туб Маї ж 30 ах
Саме ості Лем ше іхе пеук ут А Тл злиток тру вл оди дих З бед оливч ті дек віу ов обу соті дл жуУХ ЖУК Ада САТ ех У ко ве ща й Ту о ви нен ни а и НН о о НО НН НО шию божі Жу; ТКр ух тую бік іш у й Емес ть і екю кс ве пап ших МУ ЕТ ЖЛЮ бл Ту коту ЗІ ТЕ ЗО тот и що жа пода ди сти ово хх що ут спос ри до лю тд Тож сити зе лій ео дед Ек їн3 АК дівою АшЮ Ти о Аіїв шжаїі ТУЮ оте СВ ва чо З
Ж тощо я: йшло лу фут При Дорн, сб у Дописів талу; (4 ши хх іа пУнобдюо Аниодни Аме ТУЮ АКИ Бл С Впе Акротує ТхрвОоОЗуУ Тез сту
Зо ТУ о тро бдда ра сте иа йду плую ївооб ен ма тп Жах смако ох 1І5 дек ж ня «кто зх им, п кА иптрт люк, ОХИТЮ Іржі «ши БНО К
СТ Зихитющо сів рі пу ей «1 Шоручня пово вні сть «и ГО
МК ж гЗррентегицячца штмісСтТУМюті я пет КМТ ЯВа ВОоНсСтТЮУКІя подяк опи ЗІ
Си "яю ДІ ря "пі ту ми пути Ж. ЕР пищня й оощрж синя дк УТ зач тує УК демо тиж с ес Бко с лих дез тв лен ех вх бі « 5 кг жк
А З У Для их дае дю Тту пз тд Сдуво фл Док Во ро сскрае руч бшовосЗїлИл бю пи лрхд ж що го вів Жагойей сек осув вит вів о жшет бУїа пе Меї Тег тик Лу р є ие
М Мк -- тож жі пт прожи сл Сх лою ре полк пі зу лан тоже ї Ше ш й МД СКЕЕУ Ух Мт а БУВ Бр сь ам пло Аля ще бец о х
У яп дк,
ТУух ім оАТ Бех ше: вх вів тиж БІУ Маі Вро АЗродку ВВ бек обі а ще их щк З ше чделую. Тр; сли кю тн (тру У Ку. сте ше ою. Ж Ук ши тону й ру еЕаЖ оЩууУ шщеш О5ІУ ТлЖ см па Тв Беб тп бле Бек ошех бе бій Сех
КА та ТЕ що 2 МязУу Жхе Жов сх пу ами тя вм ДІ пи б жу ки Коган, уся тоди ги шим) о Аво Кп бла мий бюд бут пу оса має ЩТУК БУух Авбодуц БЕО ЕКО їх хо З ту стул жару (дою й рхі тку То окт ту у По Хот
Інмї Тв: бНе бу бі біу Таж бут счні сла Бі УВ їз 195 «віл ЗяЗ реч «и Ух кер ВІЛ ще хе Штучна соплі нтпвність кова
Кт Стріт ях пебупептуутиюті тей т щи нтетичиЕ шанспрУкмхя каси» З
А о хві соловец Уву бін овех ліу щу пу маї вк аа Бр ву п ї 5 10 Не
Бех їв ові без о шеє СУБ вів дів о пев бі вБре ток впе беє варте й де 30 вхюоМенвсвлои ПтвоУві ву ів Ак ває ім с ім ден Ба бер в я й5
Шетобн Сі» Єжжк ім Бек обі Бум їж її» ТУух Ту діа бат вро
Б 55 5 їса тоук вудо це Тато тів се во Аз за пес БУВ ОАЛИ С ТМНу рез тує
ТИ п по ї-ща бій о Меб дам о шек теп йо дів осі дає тТвх оАТА УВУ БУК ХУ СУХ в ше діа уз пію Аза оАло Алі Буг БКЦ ЕК свое Аве оту бор у фена І
ЕВ. ох в тТвк пев жі ТВкоМаї пек дек хх «10 ХУ
СЕМ 105 «іл БІЛОК «Ма и Шутмчих послвловністе ких кифів симтатична МодотиУюНія «40 ха жмь оте МЗА с ТаАх сів ошає Бо ду Є лимЬ Бл дае ек вот гу
Х 5 за 15 зр йко вій Тлк їх Те СуУВ Ас Алла дек пів че Упі ук дих те
З па З без Віа сткр тую носили Бу вує Ів зв Іі Бі леуове поем Я їх и 5
Тукочіу Ів пек бак Ак Ага ТвЕ у Те орхо АБО Ак о ЕпЕ бек ос у
БО З ВО
Бек о лім вжи ому Фах сі пе ЖАХ Бе) ли іє век Бек мед дів Ззеш ах я; 5 ВО зЗіа вдо их діа Уа ую тую уж ів Він о тУК їх вас ово вВЕФ СБК 5О ча
Бе) ТІ Бпш оїу у Сі тр гу і бра Таж БУВ
КЕ іп «ВТ» За си 1 ет ВІЛ «1 ту чня послі давнл а «их «ша» Синетестична ЕОНсторУКЦіЙ кОм 354
Азов У Бра пен Мал сих ек обу єьу сім ву Мах Ага шко ри б ї З їй 5 ех ше пхч ве) беї Су лів віщо веж бю Ве ЇВ КБе сек БОЖЕ ЩУх
Жоляух СкДДуфО тота, бно ло док дю п лю уки жи М та хасуху ж ох СИ оучух дк дя ВВ АБІ; ТуЖе УЗ Ва пап аж БІО б у шкі ші леза З Ту УЗ їх С п сш тер; ЗТ Ор: ом п хи леза (лою ит СТ А 1 де лих Срагю ОД оз пдв вет їв о ї1є йерослім вес біб сти тів Зі Ук ТУЮ Вій ЗБ ов а за 5 й таза б ой ТАК. ХАКІ ТЛО біжат фютх Лют Мох льше. Ти фреш Лу дпа ср пу ОфУ Вхя ке сть ді БегоАКа вро дао ех був Лят тн Мей тує
Бе т ух, й 55 та ТВ шо
Щощ СИ що сл, троян Шля Ж ло ву ти Коди Кал стижк Птязіє й же
Тиша бо МЕ оз Мох о бейр бо віщо ца бло ТБ А УВІ ЖУК жУГ СМВ 85 що ав хау тура ст же осв ужуює ет иє сйояею о Туя ух пуд и пи : т,
Аїз ух 13 Алла виб дра Ту вто БЕЗ о Бе Кар о жур Терозеу фе о уцу
Во 125 119 ти отлич о Уаї Тахо ЗЗА овговех ев «спір В яки Во шт я гуд тиї а 138 «кити БІНИОК с ЗУ Бтеохіноа посла ітвністе ит тя Бпвухноа срокиавз ин КЮ ве «ТЕО сСуивтатична ковостпрукнія кібох Зах тар осно гу сброиля о зранриє срути судиюо дотну яю промо тошиа ев тм бек ов пл;
За ВК Уді жде ЧлК бле ех оБрОо сіб жвЖх пе ха паеавовек ве су 4 т а ке
В: З о й пола дет хз. р у, для бу овес жу Уа гу ЗЕ ляє Пік тих
Зіч джа із тикР бу дан осовВ о ваку АТ Зх бій дЕежЖоУВіІ тою отвК ух а тю лю
Товий С тоже тля М Ід луку із сх плов о їието Док тот : толь їм; Ах мЕфО КУК Селю с Був ол соусі ва Бе вАгЯ дет Те Са «й ах «ду фату Ар Жири лиц у щолею Уилуно я ях дерму бла дув хе лит Лк гУх йно Бі бек о Жеї душ Ата їв ЗіМ Ті бкто Аве о АКш вне свех спі щи А що
Зп ка ж
ВакоБум БВ сСіІУ ТИЖ мае Біде б Бетпо тру бі Берк ау бер оса Бе шт ле т п сову т Ех чи
БОКИ хе Є Ж т, Ан би брати тка и и ян хв ян дику Соя дани би зі Аа Ре ків Уві тую Ту ПУ зів пів туго жУх Аве Ат БЕоОо Ек
У ЗО а това З о ЖХриу тую СА я ую про прю ХЕ Др ди окт мшТ ум ОКаФоФб Му зтку СУ лову она сих Ма
БИ їп5 пл дю уд «10 їв тот Ки БА сиг БІЛОК
ШТ сумо фе мутьив сехмсть утеем у тй1 Ах іййучна послідовно кь ких
Аж ризи ожезрнчіситій чит ме щшивтТетизЗзна клвалрукцяя «400 ша дет ше й Жуеці ЗА Ла ши. уки пек (ря Ха м ет буті ля З дашок лад єн Чді бій шШет су сум ше хво Мах о дкс усу ї 5 за І5
Ферум. о ЖХовухмі Аж, ощах Фр тт Вт у тут «т зи ду Ху ХУ беру Убито бряиь
Мах мем Алеруєм пес ув біл о Аорсово шиаЕ Ук у уми Тк БП БебосшЕ ТУ ї у зи гу йо яОЛИ ох
Фосри МДУ щу г Ул дурує ст я уч ат жил. «уд ж ну УК пн ху, дво Мей дай тт МБ яке сії вів Бра осіУ бі Бу бец о свМмй ТУТ МА з5 а АК,
КУ по ве дтшуж пух т схил сли шт гою ЩО тах жи ММ у хну ло В сину ху зе їшиа їі: ВОК пу ше й М Ів тіє Жук УК А лав ех Уві ва хх СН тож ЖУи; спа Бін ТВМую Стлоюь. бод дати о дя важ ттж ал; а сродурю Тфужі
Ом У АЖО вЗЕТвВИ їз и ди бю спав Бех БУ лап ОжИК Тед Ти ша то Т5 во тил лож ждав тм пе аю С Теуі Жуаєих дж Мотиу Про САС а тр трюлує пику пе са поїв два) бес Без т дів сій дз Тйпх вів Мві ту ТУЮ чую
Зп 95 зу Жбрютю СИЛИ ОД дра доку Прута док ДН СТ см ст жу Лук, бах діло хи вра гуд со Ан йде Вк ФУКО Алое ре Бе Ар оАсв отр Оу Гео сім т лк 47
Її Гах ав пут Лдхра С щОО при ИІ 0сдую оо Сг для
ТК о олва УЖЕ ЗК У УМА СІ тв чи ЗК шлю їх й шк КОЖ дл и МИТИ жо ДМК сп ЩШимУчна вессніповньсте «й ких Сили І КОН рик, ап У іх «нау дО Я сту трюдеу. релошу окіжкю. Путила тий Фан теж оби рути. Ед ща Тл щі дима дик се Бемо Бк їуУ вх Бема Ж сви ве Бус 1 З їй 15 та Ма й. ро Те улух тях Ворог В. кр бл шк ЗУ тя биту как парова Віа лак їзей Валош У О ДЮ бом зпжеТ: жі: ЗшЖХ УВА СУП ОО ЖМ ту г ок Ме жодмдо вл тир паху ту Яииб с дон бля ий ал рони о джеит Туди Тося тА паж ов св ТУЮ ОК оба виш БК У ба оАкВ о ЕХ АХИ пе оту Те го її 5 пох ля мой лик очі У 1 Бак Так ов о Аішщш тво 11 Бус дЕЩа Аа БМеа сек слу пу ще т
М Зх вУе ту ЛИ же ди ки ум йду пишу тім вк С, Фе шу стору білі ух зак ошуу ес оку тих с бив тва Бе т- ЩІ бек овеху щем сто Бех дл. се тк. кор сх га ль З де фжеду хи усу КУ бу тпугує йтюрає СЛ у Ух Фет ех. дощу луг т ож
Алройу те ліва увй ПЕС СТУК СУ бюд Сай ЖУК Ту лаг ода я ЕКО а пл 75 мех. вод ой
Пполуєро бал. дю гі кт зи рити ИН и ар нан ша Ше еа Тих Бе су бу ше Жпс Бус Ух биль ТІіФ о їсув тай тп шЮ 105 «вм зав ори ве Не теж 1 я ло «123 ВІЛЮЮ ет рми Мімхитчю й пи ву умій си ко Уч пос пом ть и які тьріфмне псих суден ло штанях КОопстрУуКцхг «асо ОА дляжу Зло т що ЗЖошьнро здщо и содою тк му ут яю ЛО ла пре стуки пут
ИТЮМ Уа Пл Ж жа Дю би те ому зу ща УВО МЖжую М ла - в та ЩО
Стдую бух Шро Хо су додаю пий ЮЛ щи ОД ту с шило Ли СУКИ рю ЛИ, «ді іди сум
ЗзжЖжк сишІ Ко ьеч Сех ух йаш Був осБкК шеУ БП бак ле дек шп імаЕ за че 3 ких свое вдо досту и, щу пешан х, сЖужує ка СА режи сх Ж, Кт лояіта 121 пек хр т дю Мет Да! о жюв Аі АФ осащ Ав вано ше би тм ем шащ бувай х5 БУ АК,
Сію Жах; Тха кою бує Діву утяк щі Тео Чо фхиух ам ВлЛоз уу шк ЗЕ їз за ЇІе Бек Обі дв осму Фи ле ЗБжх ТУЮ Ту Абла ба пет Усі
І Пп 5 тот Й ж; фу Ли тем Ту шує СЯрвогю дому вх сив Ту йому у Че пу УууУ вх це ТМмх бля ет опи Аве о Аз жає пу АЗИ Ж Бе Лех ге, тп в 5
Оу НЯ ТУ З тожи лою Ву жа ик Меурх Моавияо о МО ТХ жави, Мм'Яхи Ж рід Жериу ттж бхую тю їшнх КА ЖЕК Ода Бех ої ла Біщойіц ВЕ ОВК АТа тов тую бук лий о що о а нн АН НН о НОЯ дядан секюує слу иси рих б ку тютюу бяуу трдю СИ гі фе АХ
Аівн пБпуУуЗз сі Моз Ак Ме Те ака о рде вл дев оту ТЕ ою Тим спі «щи я те тай
ВНУ Ох А МУ ту тиші та ую 2, де дик
В даУ са КК Ме Є У мах «й 9
ТЕ т ЕХ тім 10 я ня ФУТ я соди БІЛОК «имя ШжуУЗНЯ посуди шу рує
Кошя М «й» Слина Мом Ук і зокре т ОУН Я ЩІ МБО УКВ сяяли кап жде жу У ххх тю лять жи би рах жди Фабиу пт ВРЮ. Тома обер столи Федя рута Тл чіп тв ові лЛемі ТИЛ бід ой опи зх кА: Ме Бей бер ой екю Бак їх У й їх 10 ї5 щ-л Же СА ау Ті ОПу р тюктю держ ул пу у су Ле стю о Ер ух за вт о АХВтТВЕ їм Заг особу вро Аза бек осів пеє Маїсуеш Ж СВУ лу р пи ях «ей ТУ там до регу стук тик п то бю пав ек же вжи товщ зро пец дій тк отук суп хв шо Бк у Ва КО Рлб Ар зель Ше о Тісе 15 я 5 ря Мр щу рок ико Ват люрує СЛИЗ р ДК я до Же и; Вчи лук По біду сту нів Ах віз йту Ажп вк Алла вла слу Бі Біо АзБ одкЯ Бре ех слі у
За 55 «В сиву: ЗД шен грі ри пл вне ти Бе тех тіло ша баг оте пр хм шт У лем А Кп са влєЄ ти рен Бл ля шах БахоБпев село че ще ВІ Ях по ха доля їМцла Ющук о МІ о тра тру Аршую оо їхуку їх іш АБИ Ра Атів ві Кк ТУ Сув о совоБіп ТУ ТК давоака ри Бу тіши; лож ра пуб ся біл тик Толя Мал іл тіше оту кп; ци каш оку су Сем зво уйоела шим кдд ОМА
З Я гук.
А їса5 3 ди ай «п ап сам 115 се ху ж Кури ел пилок ее Тл ого рел лив сит «За ШтУчиЯ послідов я пат «ШУ» Сніги Копссвкнів зе ОУКНЧЧчТиЗчпх МмОопсетеУКщІя
АЛ ду ап «сао ап с поту пошкя тукща АНЯ лі Х Се УТ т «Шасі п ока вода Ю я шою ля рих
Анроуямі бра Без. Ущі ст шен у ж су уві Мі Ас овкКО пу о
Кк 2 1 То фауну ом жи Фифає тую Ж я АТМ «ее Ах Сбчуи: Си о Мчч сут бирує Укл веж шим вх ве ше СУш Аа хат пеае азу кб дик КЖиФ об ЗК гу Ю ло туш па по во ЗО тот Марусик: реж. щи ку і рою, їла яю лу ФУ Та слугу: ро она ще длюроМер дж Турок ба І оАСв ово сх очки ЩШІмМ о їммі Ом фор ї5 ай 45 р нем ле СЕ КС тя Сто а у не нн НИ СН в Фут яис Пи ю лог лоді Кох, хоча деК їец ЇжТе бако жо І уУ М Тіз о тїзе Ту Тур АТз'АпрІ ЕаК Ущі 5 в тот Тл бю Хі рія 1 «діди доми сп па ан НО в НК НО поляк був м У ДЕШ ВЛ СреЕ бле ша АспроАнр Адлю дек лев о ДВДОТнНк Бе фух
БЕ тА ї5 ВО тех оф Мо Аз Фр Ж йони Ж, лу оду СИ у А у шву ри гля їнхж 01 о Ме Ази дет тек го. лом Ат слух Ал Ав ові ст КОД МВ их о сугх хат п п С
Міз тує п вет ден дір тУук дж ве Бред одху ок стиру прі рем У
Аа му ЗІ АТ ВеВ АК Тут вах ЕМпе ге вл2ю ЖУую тТеротіу рей сту тип 5 та
КО 95 ТО бло бю я пи 3 ЕХ ж. св укя да ле Ма Лак Ме бе ше
МЕД Тює Я «пі» МОВ «итяих ПУЕ «кох Шива послінповнісять «(г ую Хто угУ ту мух епі п хойшюм ЗМІ ЮТе СТИ Мая кава рИ МА ци ейпіує т част 50
ФЕ3ароств у. А ку срок йУбробіде фрт, У ПКр жо тод и Ск пу р ГТ хт памошиах Аа би пл о їів зе оБко СБУ ФАХ їй) Тр оби бек ЕМО сію 4 й 10 їх гі дао Айр св сти ую жллуФфо буки им ЕЛ им У як стат кру жа дур отах Т)Ж обме; ЧТдх обую крота ех Бл ех Мі тує ЖЛЕОТУХ щ-к с хі тож кох лак. во прах ті Тіз фани лк о нн НО г тлогх й Аля сш КК осно руху пох їж й Кід Блю Ас бе Бен Ще
А 30 Ай сту ТЛ х тр о р о вч и оо НИЄ ох Зуслууу фран Пса дк тую У Ак Шек де Ак АТвВ Ти пію Лів Вка Ах) вс їла ех ої віх шо ци щи У шо
Зак оіу бер пауУу рик с) бра отцю Без їбвх Лі бек маю епі пл ек со т й п -о ТО МІХ по т ох тера Юр що ху бу пли ую біт А я. ян іх мк Док битих рити під Атт Бе йіз Уві Теж туп пут ослів піп Лук Тух АБ Ах оВко Бк
ЕВ ци ку 5 о х2 дня Ай гу. тру о србужу. ут ит то супи пух дже ЗЕАСТРЬО Ля тора ті ач лих ока опа АУ Сім їх бух Мак обіо фл о цує и и
МО ТУ
«пхц рю Я сф НК кед у «1 БІЛО жі п Штука послі внЕске
ЕР
«др Мо сиктетична воОкоетррукнція ерпх ту «доп и она НИ Ще а и пл у шо На, Шо АН У ЯН вв СсУФІ сля Бем УВІ СТ шен ву ім сту Узі Уа) Ака РЕО 55 шІц х - Ми Ж пд які Кене пре й доти дл сум я вл б Же опи Шішут Три
ЕЕ лава бр ем БЕХ буд віх ві шВеКосМУу Рі тк Спа о 5ебу ше ТУЮ люту я Ба фони Ми фуда би; Злуї тури лу лі стеюру бр та «тора тод і нин лу
АпроМеї дазпотЕр о УВі Ато спав Ба Бта сі ота Ту епос Жир ллай 45 ап ЖЕ
Феемю Лоу СТ йо ким ДЯ уко шу (кю ФА М ку Тр омо пк рахує ЛУ ми сала биує т,
ЕЕбек й 118: Зек ву ба жу Бім Фе ра сруУК Бук одіж вав зок щі
У У ті ЖЕ сину Зх АКТИ СТ до Дю Дж Дт р но Ноя піз я пух гу АКОУ ЕЗЕ ТВ: Лів Бвг орга вер оба Бех офую Ави ЖЕ Теві ТУуХ а та Ек ЗИ тод: мік У єм о бод дико Тиду дулу щі хі ку ри ВС З ж Тк тих їн сім о Меї Адо дех їжі Акт вів осів во Же вт Маї ТУух Жук бух
БЕ ЗО з
Мія отже ТЖТає іє лом Сфужку спеххи риє ср воду оту деко б гадкік доля
Аїз їм ом дат вАндй Аве фут дит вТна Бе дл жук о тлю са Мен жу
Її і85 13 тв Хоухм: ту еко ноя ож др, їв бея УдаА ТЗюк Уві бапобеш
Яся «жі Я кЕТїх 1055 яти яру МИТ оз ЗИМА ше Шисчив поссощліповніств хи
ЛЮТ т КИ діє тт ФМ илету иди я ху
Зедк ли Му Вч КОН МкК ло «айв айс «мах ох гола Ск сте пилою фу тку фак ях Мр ом троє) жи Хол аю риму зім ТИХ У пе бпх сп Бек вка о Їй Без бек беш еХ Ехо бі 1 У за Ва рі ки ТА НФУ ост итту юр ЗА дови зу. МУ ру ктиуце Ду теку ку акт віз свкч ви тп вел 5 СУ все АЛа Бек ій Шех Ущаі ЖУК ТК Оолує пул кг пкт я от ях холи хлоп бля ро тт й буд нн ту Я мот ки, докт ток ви ото, зл Вл до УК оо озв Ух ке шіУу поліз вхо ВІ обер бах Ще ие я лох вк ж З
ПЧ да я ід дк ликм о дру дод трок чйлах ТА їхигу бек лою Буду бок мк; тТук від Ві Єек ЖвВЕ Ас АТ ТВ Є де БуО пЕО АгФб о вТЬВ БеКОоЗіу п ще 5 п Ву Зо діжа ЧЛ х са. бл СТИ аю йті тах да бою Ж «дю Мк тки площу и взшЕ сію сет Зі ТІ с пе Тл Та Тр Еш шенколювуи бод Фів ОеЕ
ОО ти Що Во аг, дух: ля ОДОФя СЛЕЩИ бєкух Чер фзя ші СКЛ МО УЮ У. рег спбюкат о ще сдреит дирияу ДУМ
Зі ові кт діа ува Уго ух шує шоп осі ТУ тус ово ву БКО Би ах реиЯ х тТамр лах фа пбтхк ово шт Кк тля ща п Жлем вл
За Тих вне сту фе стю ТЕ Буз У Ж Тов Бук
Ко г чо 105 хиЛл ага а нн хи їх стю ур тцтю «еіи БІЛОК тшзіа Шиучио посоніневнісвь ен Шк заклав сист зчих КопесМрукхя
Ах Ат яшма брови хдв й соту зп о йштча одер ЖІ тлу лили ЯрЩОТ я жур рух А ТАЮ гул: дво Уві сій. Бец зі ств овек о сбгу сту фу УВІ Узі дп вро Бім віц ї 5 за 15 дру столу пхати това слух Кт З ВИ и ви ЕЛ хх ру. Стьує Жериу тину и Пух шек цей вх в»еч дах бух дій вив Зак су вве бек ЕМО лек ше тУук а а за
Кк й ще хз сАЙСУЮ й спон ЩО дан ту до гул сумах й: (М Бтуз гуму СТІ біт хр ма сет о ли їквоОУВі вк Ст АТЗ вКО СІУу ба ТУ ей сам Бе Кі чн не Не Тюхку; уд М ля ли ож тк Уром о юку тіж зу зму «ди дшут Ех шек віз Їіш Мзп шк су пі пі ію жпх ав ТУ Ала з зи Уві
Со у с татдосрю уєтх Луги про Стік жу ту де ле с а фон т так, пув щіУ вка бле Тис о тТіє ет ве Броди дез Бі АНА ОТНЕ пев тТух та п во тих 1 и вручає буку фриик АТОМ Ба с ку реко АС Я тях Спютує хх іних бій НеЖ. Аза жест Гзо КЕ Вій І ди Тих піЗ бі тую о тТУк сСух цЕ Зо 5 ща стих й яю бу у що ко п тк «Фагот, 34 щі тА та мух сло ЖЖ АЛЗМ АЛ вип шАу Клш о кКтЄ вже їж юю соу Тема Му а т зд чо 105 ВАЄ
Ма щуо тавлю ЦЮ івро хи ді су ла дах шу ІК ма ж шЮ т «10 405 пло я о кл А студ и шле «фе ШДЛОК си я тт є я ем пи «ра йтучи: посдідевнашвх сш х окр Ср КИ За Мол нвоуКицая сао Я тд том ха Же СВ я ек дак о род тв Бан ба во рт дак фону Іо
Міст Хві Бей ста бів вах оБгО ві ЛЮ Бей век Удгсовак Би сту ТЯ ї 5 Мх ТУ плода ів ве Тим; дав остов вва ля ла жів пра ра бути ллє Ти зіч о вхз оАЇв ВЖЕ Люзн его сСевовкщ ді Беж Ів Тр маску ває зу не 25 БЕ това до о баж Я що ІЗ Ло тої ушео фе и ху дю кі ді дути, дж тов с чо пек від ТБ ОНІіІВ зі ой У ргшосіо щік вів РІС Ат Зб ем ге 2 ай 48 тд ую А пф лржує ск КО МИ и Ти СВІ фКУю Вовки ічи: мжеу: гурт
ТтЖ Ве ва Тпї лей жо АТО ТнІ З5Б1іу ї1є Его Зо АжкУ рцє ВекоЗ1у ке сі шй зи по п фл ти сту р жк србдсюо соєю ДИ», «тм. ля пень при йду да пули п
Чак У веш спе Ук вар біле ТВж о бен бах фе Южробем бен Ат ие п чо тп, ца оо НІ ТО но
Б пен нан НО о о не и нок ШОН за ему ех Мід мар фу Ту суда Бій лУЮЄ БУХ Тут ЩСКЕБОБХО БЕ с и хх
Зо що Фа
Тих же Мат біду іх т х фіни Тая кал ліс Ж ток
Буд вис пшо зу бу уУ шплУ КцЕ Її лоайо ле каш уд тай гію
ОО 155 се др апд «а я Е «1 па
А му дУТ ТИХ
УМА ших МД АТИТХ ше п он рон «имя учня цесі донна «вух «Ве СиврастиЗна МомотешкНніг са пе ат й А Жені ЗА Ка и узи птхк (ря ин Му ди стук лях я вка Аль зем щи бій шейпозуу суу сЕУ Мві Жаї миє ко су пт 1 х та 15 спе тизуг дієт илу ше бе Ж дОТ В мууи РУТ хіх мя Укр. рукою міх пе оїец дз без щей Су дів дів пар осіУу ЕцЦе аю Рие бек о вшк ців попу тю, Ех «Я о ди лщо сад дод мк, лм й кур и. У и пилу тата Ел аю од кіт яти ної пів Майї дай. тур зі вероій вів роблю піп щу бен ля То о Уді їх яп 25 діоди Ж лок дико білу ху пет. прю у оку вико до ту уко ло
Фа В ООх зе ди бех сі УЖ оссСау му у ОБО БЮ ЕМК ов та шек уд ву о
Тире їла дещо оце То їла по др дод до луку 5 1ї жд тА о родні рат пу ЗКУ дід Бвае ТВ бів бек Ага йАлр Ан ак ЗІ Ав отв Бей тТУх би То ТО а се не а кн нн и А НН вн в нн Не НН Ноя ей ба ме Азп бик бед мл ойів со ВЕ тп йІа Уві Бух ТУ си ек це хи п ВО ах піц тла го ТПоєрк док хе Лю лк УТ з Соки ря прос пла "о, пух хх
Кіз їущ бра Бук о вно Ткромла сту раз ре лов оту ТЕропію реж сплу
КН гії В хи го АК іс отит яю сиве (МОЯ бує хе зи Я Уа мл тах оз ее
ДОМУ дою ап «ІТ а «Ж1л1и па деж у фер иих «или ВІ ди1 Ах пт уакшЖ пссліІдсвна се
Ех тую ух годиться мур ето топа о сиктТЕечсчнииЙ Каспрук доти яті турі зро суку бий: ЗХ КИ У, палую о би А ТУ виг бо мпеити СК фут до ах зЗиМх ль Уущі без ть: б) Бех же Ал ЖК бе бек За Бере су
1 рі То їх т дор ДІЮ Ер тиху: ливо йти ер Вул сиву де ву Ех и Фів ти зве дів так пи век су ДЕ Аза ех бів ТВ Мі БІУу БакоплиЗ - ви З тимт Бі чик М з ря ке ГТледо бро тля (лр ов що бе фу тро Тен 1 її іа до Мі чіл ів Буд БкоО о сшІУу сію дра виз МКФ Пе Бен 11
ХВ ай як
Тимят Сов ОФЄ1 хо бЯЖжує щевау сдочач АЛ я хр юю я Мниу Дон Доки рих ск ТИ
Тукосваию КІВ оОтвВЕ Кат Ал ів тк сбіУ Я1е Бу Авт ВЕ бік б ЗУ сет в ща и п про дек оту ВІ 51 Тахо Ав о Бме о твЕк Бей бБх Ті бек Беж ей ії бле ск 7 че ру сх Ті 15 ЗИ
У фею мююює Ту Це чехи тчеудюе рок ТИЛ м. мли яку гу ту форт р
ЗЕ Ма ек Ага Жах тут ТУК Суші МД а Тих Ттї ТУук жо ЕКО СвКо а Зо ЗЕ
Пет буку о бтут піз бі У Тв їх МІ 1 Те тов
СУ УЮ. ЖЕт ЗАЛИ ЗАМ зве М ДК ДМ Ух с ДАО у кА вх,
НЕК; їх р» ад «1» ав шим 17
ЧЕ ПУНОК
«Ма Штучна впосдіповнасуте «Вво»
ФУ и чи штудьстя ту усну ті п хоть их щІВЛлеОТе Чан влас пр уки и у, СИНЯ час ях пошу я ЕІ я тим лип утро Фк; пуху и яу оту СХ ЩИЕО жужир би пк М ложа ло ев мА сови міш У у ВЕ ОВУ АХ вк КУ пі ї 5 за їх шир стю бе лов др й ло будо щук о йрли Фе Шбуво їж пек ою ур
Зак олану вже ФфеМм о пах бу йМхіх вів ек сі ЕвВе о тнЕ пе тн да ТУук а ср з а я Кая хі шал Чи мерто ЗА фуее (їх АХ Шу (бр тла сх ни М яті
Абе. СК гро щі Ап оси поділ ро су пі біузшем ша бе мі «й 45 сту тизут СТ: жит яр тар с тултих Муує рис піки пуху АОС док; бук ле тах пвх їецз діє век жЖді Тв осшьу тп Ти ТУК ТУК ОАЛЯ лаб опеК ат уз па Кз 5 ря соду мчим. у Ср ку тию о Сдоюую суще до Фту ссрлемо бобу Фе спрдх стей р сплю тям сам б ЕЛ ТОК дах ож тк вар ода сах м я ЖЕ ел т у я З шк рожа
Кий у Мт ве при м дл тами пре Му ять дощу и В ЕІ ку. пух фо ВИ іп Мей о Азй Оу ев ке Аїа пл о АВОо ТІ лів Зах о тТух ТУХ ув З пе пт й За щу Зп ЗУ тд ЗЕ чйри спосрвю яю дя ла Би дошки Свблюто рю ру іме тя нок ри маш Во АЙКОдІЮ ШЕ АЗМл ад БпФ АВО УК отр У ше ові КпХобену
РО 1п5 815
Ук рр СМ шою пк «щі Ах очщі бек дк дт дико б ру я
А Я ді ол «ями ВТК. -а а-ї т Й Що как ЩЕ шчаихо УКОЛУ «ух «и В швіІКРЕесТИця шосту шати М КАМЕНЯ НК ОНПУ Х «хх аа
Я Я ня -х тА ня т мо прю п прю пк то пов ок дек р щі зій отае малося ЧК біт БВшЖ Бр І Вк лях ах мав) век о втє су і З 10 КЗ піски пі сію рив дюру плив приді в у А фра пд ст жим ска ві Жак ошлЧЄ шЕеХ був ре дів ше Оса жлр о УФ пд ех Ам а го, па мВ: ях У інки ла жа лук жів Бі Буд жо сЗаУ сі ва ка Ак ол Ме; гі
ЇХ ОО 5 "Тир осдеї Віз до лев спе до ль сут та бу йод бо бр лити
Туксдвв дів ва диЕ Асповфва лих ші ГБ ско Аа во Еіне БЕК лек у
ЗИ 5 сл пвх сім ек озЗішж ТВ бій ре ЗНУ їхаУ Тра рів бек оєвК пемй о за о ех 4е сег ср, в п що Не: ші й пот ляти Чу кю сш в яр рр бак оо ев ру ей тки
ЗІ Одже ЕІНУ Ата вх тую же шує пан ої Мів по ТгроКхс БЕє я5 о з5 -н пон ви ШИ НА шу тк. я тохуУш пУук о ТКх вза зі У У Твору Ущі сюсь Тім ув типа ц о то я ост иа гук шлю
Зк А МІ
СКЗ лю рт «ср ВЛчЮК сві Шуучана посчіпОвність щих дет у ти сити рел іі ЦО пса прю ху дижстя сСунпенмуичиХа! КАСЕТИ КИ Ля
СА а
Я о
Мокій скуті ке вишка шк і ном она на ТЕ шик тних я Ул:
ДАлву еії ім ім щі си Шев Зуехіш усе У Ажктр оре пря у х 5 185 5
Фен ост же Хе. Чеве бкршо що що дра жшЕею (ЗЕ; шнек и р шБьдх та дет же ших іш вх бен За: СУ Лі щі Ве по спе о жакК киш тик Ав ТУ рі 25 5В вхід буру бу и лк м я, нку Иилояя БУТ фУуткд я Тож я лк пі омаі тТахолише МА ж шал ваш р бу шк ім вн За фр ові дк КН 45 вимо туя Ж р. ким ЗИ ВУ КІ му пах у пр реюк ОО промо ія. ут шиті ж жи
Зап лану Ті ек о маї тах іх вх св ТУухХ тус й йарожех Яд мух 5а БЕ «о пд я рошя жмае. селу Фев ок Ж до скат Мем ббеуюо с брю т Чек Сб су ке гашфО ЛК ТБіс пеї де оджер мав шт» ув Ок ТК де бу Бе
Ех то ре по 3 тку ля мя ствуух Ли що що 2 СД гародо сдсьу УГІ В спжуа паж уро лют ДО зм оМмек депо оспу ек ох йьвосзав йлр ЛВ Аза Узі тус ТУ Сух АТ а Во 5 ляжте дало спмою пеки якщо дошк кл бук довж хм рр тал жо шлях ре тик пу ад Тай ше Буд шт Ма. ра А ща дух ЗЕ су зе обу піоец «три 4 й тя ци 195 АЄ чаї лих Уузію бек Бех
ХІТ шия ру са
ЕТО а плат ппВ сеЩ БОВ св1ібою ЕЛ ЛЄМВ я шк МАЛО «вра Штучна песлілеві сь
І учи посудин смт
ШЕУ УЖ Жди да іч икнанухлштсьі їв си а СЮНІЗКУМЧчМХ МН ТОМЕНІЯ «ап а
Оп Ах гір тра м те) вою є бю буту я ТАК, де болт бреше т ха фуд зу ча ле мВ лі) Бл о спім бас обео сум сл Туз Веб ер ек Брю му їх У за 5 піл о мки АЛ спас пси бра хе рію дов ім чЯидує фл сут пдв гл пи вка вів ли ве дзг о Сув'яка Аа вт Зів п чат оБіУу бек обулЕ ло я з р п ЗЕ тату М отут таро и у ту дит лтяю пи Аля Еут ду лів рот ох бі ва тв тую соди ія Бу ко сіу сп вів ЕКО душ секр БГжну БФ й а блаюрує ск у проти оду кн в Не и Я о з очи А Ноя НН А Нм кот шк ОРЕ іа вва Тиї ди Ат Ах пі ІФ БЕ біз а вне щем су; Я за ж яки спір Ж пу юю ми КК Ухрриз МТК вух ЛЕ ауг рих, пика ор МЕ де ких ж ше вхщ еко вгу ть: 0)М Бщде тля Тем ж ТІЄє ох Бек Бема ШЕ ц ча тр це 55 то ТА КК, плародат тб дощ мало тю бок їмущ сут пів пів тьвродар отри реа: пут
ЗАБОЮ Рня дів МЗі ТУЮ ТУЄ СбУуз осів й Ні твЕ Ар оОТКв РКО БІО
Т, по "М, що З о бат ог жав гУЯ у хі як Шу тфрдає т хва хіща я ро жі
ТУЮ лиговпте лу шум бу Жпх бив За ог рія БУД 1 їм «піс яд жк А а, ен ВК ху. юиМ ВАХ пт о дк тезі вІЛОК «кі їх» Штучна добдідавиУске чех
ЖК ун пла умер УМИсЬ «о» шивратТиЗно ковешвукцій сабо ля ях о ша Ін с дню сс б Кік кт ку Я дою ту Хо туит юри Уку о
ВКМ ХА слони в и ще ле у мам ії у Ууща УМ ОМА МАК бу ша
З хи 5 доме сбма спон тов доме бр у щу р тили иа таро Же боро сдолує Мо т осв АБО де ся суд ем йлашо шк ої м ві ЗЛ о Бпе зе ово ие
Не 5 зв доші Ман о Сашко би, 1 рем А у тих ху ил тя р т м Мр му а
Ав и Мей беї Ттюо Уві две сім бі Рей сі ал Бім о ьши сі Тую о Уд 48
Жіої ря три жуть стада сдакж с ку хр ВМ де Нюх. Му Доу ой дяк хе хр за ошіУ Ії бек дні ЖД ту Херу ВІ ТК Же ЖУК ОА Ар Ве чаї т ше Ех ш о по стожжеу СтЖ оту слюди жу ср ди бод броду ст Тит жо щбатт Кк емо Чеки зукосю у виз Єпт Ти Її бе АХ Аду вапо БЕХ Шу й ЖДЕ Лях ТМ св та те зо том лову Сг. рим Тл от пу м алі вшу Ж лою т пес Ж І ущ
Печовлею їємх це шах без Ак тв ін дО Те й Тест жу Су шу щи 5 пох ще Кл хі мит хм де и дах фі г СЕУ їжу жи ит гу іювур кю рю
Ада о виб бач вВероткоо дал ов бле рів дві жук ЖК оп У Бе У МУ ол пе я ко іп5 МА та 35 Ро стро ляща зи піду мч УВО АЛ жа ше у
ЗлВ ази «і бл ща ях лід «и ЛО шк кв вдови хи ВІЛ чшТ АВ Штузна пошакша ником «ад сл пляж визна кеонеттвеецій пити ЗАВ ГІТА НО КМСД жа зі ивдало тя щу тоди тури бло кре рр я прод Жормі; сштюв сї єм; дек о Бору Тл щій се ма) вел Тс спа бешовБрЕ ім ЛЬ бви ще овеш бебі У
КУ -х щи ее, п три у із пове Тов: бик але фл Ж що сбщат й вони ла: ач Фе се мрОТПж вра жи о ген ше ЗУ Ж вв ше сом вай Мах дк же й а ов Б
ТЕ ОК ра си юр пря п тихо Біт сртх і Жди й тк Торма Де іш вд я сруї ТК осів Сім сбеув БЕЗ зу СВ дала гЕо Аве лем бер т ї5 «й ах «ху ща АЛ жди квт дач Вул омо я Чл лужних Му зу Ти. дв Ах
Тттух АВюЮ Вів беж бєї дк Вів о тну ім лі жо Авровха ВВЕ Бек Оу ж Фі ді зи ПРІ пи сиву ба, перу музи Ре оди, ПИчрах. тя «отв тар юлови пе тим ст ух шк ба м о шех о сАУ ти о влю пе так оремМ Хек офі хех бекопен соль ше
Бе КІЗ) ТУ о пла ожагю сих иь. я ху тру плхжи тт сно гдї ти о «р до и рт ши ямі АБЮОВВе да чай ТУуд тук пПуж с ша Кук БІшЖ АВдОошАю рт ве нд що в то таро ра Ки. пи Ех: Чмо жкг оюї У; рла тю
КА МО ЛЕ сх Ку М ХХ У УА о дах
ЯН я дух
МО У
«хрійх 44 115 ге шли сту УИЛЕ ту и БОКИ пли ке печей пені неймітті «1 пе уча попало пиьсюь «Во пет у а и і тедови синте сцична КонестеоУКНиВ
ФУ р й капох 34
Жжю, 1 хр о Мк бла иат ФУТ ат ть МОЛ СА мур Жди 1 МУ: оше хв ть ем о Уда спа Бер біз Бу жу Уа бах АшщоВЕОХ пам пІЬ ї их т, ї З Ії Вяу ді тав о Дек ст.м пудра та ХЛ ьЬьнося що кдоюо ДМ ух ролю пазах пон Дощ дух
Зако дж фец о ЗЕЕ дув й дів бек о блу бів тн о кйе пря Ази бек ок Я прїх сля Кв ту тен ЗД дач фан ові тт п хх длльа дя Тез бля; лан и
Тут Меж Тих ТтТуройві Во ап одіж Би см ка пі пейооіїм бферозляї
ХУ дО я сом св. Ж юр ди бе Му з Пр АЛ блюхує б кур ЖуЛовуо споджю, мжие хх ек Щи іє ее Али Тло ауУ Ази Тл ові Те ТУ Ат ор оВнЄ Ві
Б 5 ви ту с5іу гі риє Тих їз хев жк Аа Аа шеб уд о АЕт ощеш Бви стук ше КЗ Ще що тожтюО ЛІ зх В треєюо и Тр ддеоет. ЗД ТІ. устя ЧИ рі у пу рух тю дик ЩЕ Ан Бе фе й фу ша дви лк бів ту тує Ук ув де Зо ще подо став ши я Со ер ри жи Урни п допух лу спжу бору ори М хи
Вів пз ех тир біб їж ожКвотвВи БлеЕоБрлй АКробтмк дробу бявх СІ кА аг їй
БК) 1 КН бум тутя ЕН ту мо ЗИ му жи сих ох жа отак М ех пе
На клю у, ЛЬ ха я «іл РОЗ ос ник а В сет БІНОК «15 Штучня послідовна сяь «обох хв Синтетична КОСОЮ УКНИІЙ «2005 28 по сто пд о пече ее АННА Не Не не й|Маб ошАноХ сірі о, КО лиш пев АЮ Ж ги М НЯ хм КУ КЛ Уа х їх та та
Ук пох Биежня А Ф ля ша У ОО Ту шоу шк оглоав З г Мр важ шани тка Ля ща ле вж о спУп дви СЦІУ пі вшвп оВефг вва піз їУух ЩІ жур бух спа
МОЩІ я ча шу во вх ар ослдят лек Жерт хр опи Кл дове яр во в; Тех то В дня п шій пн овех Бгсосьм дес Аза вБре жНі лк бви Ід тес вія АВ оОах т а їх боти ся Тут бле би Столову ех буд почи труду. бив їх аг бики ую роя
Ав оАТО РЕ бекоданв оту БЕЗ бек ве тує бек ос у щет тв бе оснісу ща ЗУ щи
Фк Якою ду перу Стдду Ка б дк рію пух ДО І Ср ТА тк люду лам дл
ЖжЖх СТ вва флак лей ТВО зле ну бум аз ії бій пом ой лав АТЗ що Ше 7 5 со сно уко ул ле фест сш тя Ж оку рік их р
Уві Лем рук був зі Бім свЕк Шеї ТНу бі Ат бБіу тіє ре хг у віт 5 во У зім жах тах о Мец лі мах Б скан
ВИ кон ННЯ хе БАК р: Пед НН «в 155 ол НА иа хокей МИ АМ ли ил Штучна послудОожнсхе «ШлХ
ФЕВ СУуилетУЗне Мморост УК саке дай пи па ства ПА тя Же р (Ух у Лу брюк мВ ке в Мід повух лох со декотуї Бій без Тйт сів БгкО бкб ЗЕ Уві дес Ма ех ре беж т т 5 ки 5 х І 15 пауєтю. Вул, др Три Ярі же пкт кт т у Що рю мли бр слуг Чеюру ск тп вів ж лі тп ст Вех ім ЗУ Аз Тух жах бас ож БУХ тує я З ЗИ
Ж птиаєдею саухаю ЕХ ач ЖЖ б би пі ху ле ху дис жимі ХА ре тік» вла сржаз Туш шоаль біб о Буз хо СЕУ ба бла Еге ба сь: Мща Де Ту
С я ва
Зековвровею ву Де ЕКО шен Сі Тіт БО шій Ах Бйеовею дім ве
БІ й ов
Сех сб рр Пр я Я ру лю Пре ті ша ля Мдо дя Фотам чи пек вагою тає Ти Уві так Ббеле ТБе тіє БУ ГУ Уві біт АЇв сій то ТА щ досиу тур Вод о йоря тет їх ю тео їх тлу чую хв й год бр хр пт дет ба АдвоОвозфе СБух жук осеа СІМ У тТух дБ ошіМй обеи век оте ту я 53 з5
Ах ко ба вію щфю єр с тТвьК Тдев Те сус МБ бла
Ат АК що 105 «Ед ее ша
Б 21 а «ша БІЛОК «ЕЛ» Штучна песлідсвилатие кА ух сш синачегичнНХ Конт теМкщая ак ньнан ноші ум и ть меха о ух рід и жу Тих Би ТОК дю тут Пі сток Кт кі Суху ях с-м їла ма лі Ср сю м -еає Бжт бу ТБ вза жиг овБец нею БЖю У ї Бе їй Не. пт щи пул перрую Сгойрла жо плиту сЛяятУ ОД ДОЛ люди Дю яру ЯР ях Яру бух шва Ви Вл Ж базі ет мВ вел А БК бю БиХ УВО СТУК ШІ ля а лов, та ох лю п и тут Му ин ху ЛЯ ак шану ну озон а ШИ ож То х іа Ва ЖІ тк іп Бі БУщЖ ро сзім 30 ва бЕЗ Акт демо рев ох тов КЕ Ко їх и я - зорю мя о и ни а нь ен НН я учи СТ сю ух рек
ТУКА дії бек Бех ака Ада тах пі Ті Біо АБО АКО Блє бек шуу ща я «о сбку ПХхЕ дж. ббзаж іч ї13 Лв, пр бод ЛЬ, мо Ж. о, о я ру Ки ших СОУ МИМО Оу бім А Бвео для фев ость Жак Бек о шШех да коту пк пу «ри це ох м Не: ЗІ бій св бве щідо за уро ся ха ів чі Ии Тек Ток Доу дово віз ко -ій др ожнЄ Вів УВІ тус тупсуувсс сій бук ТУ ар вод ВЕ вКо да сур. ту п. Кі Сей то но нон о ен ту ядрах ЗВО я полу Ток зер ТИЖ Ви оту сію бі твсеобул Ма сію тТІє Був «А г їх 16х лу ях из Я «Е11 15 кад ВЛА К ях ли а, тр жилих ал учи из вих «т» ШТУЧНА пОСсНЕЦОВНІ КЕ пух
Ки ни нн ж ат о сУМНІчивичяХ кОоноТеУКщІЯ ста ака шию Ух пліт до о Жовиї рю руху Зубр ля, ВК оо шо студе Зивано фееуя дя тій тіє Уві Без ТП Бі Бак о бре зіУ ЗБ би бер оцей Бе ов шу х - т М гук Док АЛЬО Мк Теєзую СТИ є. йчуєяю фо ДЛ ев 2 гро ху Хр Ли жу но срию
ЗІ АК САЇВОТМЗЕ Без отно сумо Але вл нею стіп век Уві тує ЕК ОТух и У ко тої А мо сб йпушжр ШЕ Фу дя боже фути жу СИЛ дл фени щиро т Чо
Ти водо тишо Тук молю Му Вр лу сидр АТЗ вхо ААУ бен Тема хх
І БИ 45 зу джу я Схирає обра Ту ую ЗІЗ пу тік УМ Торих аг ча ОДОИ 0 Тім Ду ит
ПЕ опут вів пек обех Ака Алла тах сту Те рт ат о АКа вне ак су
За хо Ка
Сбут: тк пік Мур ж ре тиау ти тод еко тора мишую біз тим бук; пилу чеш Зам шех пут Тс сла Кпе та рем Чвх о те о жек баб їн сю КЕ щи те ту па 2-х то ще Ми перу; остова бах дл й зяб Мяун бк ще р, о ду біли ж В рук баки ач вхо ЕЛ Кі Уа рук ЇУук шу де еВ ух туї Авр Бровко КУ
Б 3 то при ФМерву ска ут ки гу ум у тя ся ях Же то
Бец Тих ваз осіу щі шу ТП Був Ушщі са Тіз ГУБ їЧО 5 «1 аю сви я пл
СЕМ 105 сткя духу ХК ух айви В АЯИМХ о лях. т Пе жАчАчІ кури у ту ух оси.
Чия Штжчих пос вио вна
Фет чих сову Зх хто ері неті ходияи си УМІТИ ЯМІ колон Я «арок тера ух са остані их о біт бе бабу спитхю ВВ Тим бери ти нат рому ФИях щока шва пет тах сій ек Бу слу Бе о лиМмь Бех олені шехк Бк сууу ї 5 за ї5 ог та ЖІУК їЕзх ще С У І ві шеж Боабожек Уа ТЕ ТВХ ОТУХ сибу реяя ча
М ут теж полу дор сту Аж Ма ар тот я их рю 1 хи, ки тил г чЧолоку еа вка стер БУК УЮ спа бул вує Бу ма хів Хе сла ле ем жі й С ло
Ух щу іо; я п жи Ту Стах Зо дуатю Вл тива т шля Ж нео Дитину йоилит ШО Фі я
Гм оо у КІВ пе бах др Ара ЧЕ У бі ко бер Ат Не пев оту
З т - Я ; г: Я и Е з Х
БИ 55 во се. дліхр деки сла хю срок лях біо ік бецу Ной орла по сту луг ж Чер пек Ам вжи Оу фо См па ДАХ Беє Б Бі век жу лм поя бах сх То 75 ВО щі о Адх Кри ідо сце тер сте су 0 її Бук жк ват Мк верх р ше оо р вх ушаА КИ УК УМ па МО ОХ УЛ ху варом Кщ вх кго
Ге ск ак в ВО ча тавро стае рр у яи фрчх рю ре я зи тА їй ТИХ о гпе оду У СІ ТП Бу Уа сила Буш ШУ
ЧИ 105
ЕТ Я
«я йо сш ЕЛОК шо БАНОК
Я ю ПирудІщ тд ці из і ет «151 КЕ шЖчит ль ДдоавЕлМиа «ДТ и В ШЕ нтеспи чна Ко стуки «мох 42о дет хлу йу тові пов (11 чехи устя утіх дра мало хі рн ожевею лк и
Аве Уа ЗІ печ ос бих бе сту іш су мві мах ошув же сш сту ; 5 їа ІЗ шия ри меж ЖИ бик ба мая жов сиуую (іх блчхз уж Ж шок шо ож
Вшхо ша дхщ Мей Бетш СЕ ой: Біщ Ве і жХні ех пе БО АБИ Ре» сов -хїЕ зт що во вхо охоту рю пн а дор йти дю ру ти УРТя б тхх стор ТЕТ луку дк
Алла лив ТаХ тиф Ма АХ а аж Бус би у шкі ші леза З Ту УЗ їх о Б пек обра сг бул ер ля зЗуютю ви фрак пе во ддо оду фр юр ал слуг шт тб 11 5ЗБУ Шеб бі джро тп Тесс Тек оАбВ йо бах УЩ) Бех с) у за 25 п дача в с мі ро фону Ж фл суто Тл боро бак о Тов стіуро Та худа шиє так о їта дек оди Авроднт ше їв Аж лік дим бує фена сл
З то її о тййоюо сбоюур йти. тож у жир СА БЕ бук ни для жд лек пут тера КТ ж
Ма: дути жХ же ДЕ АВ б до бло Аз Уві Тук ЖУх Су ві СБУ в чо 5 стих хау три пк сте ббеку им ут т поши ді щоліта Ля. Мо
Ашо Вел ос; Маї бек ТгрройвЕобіу АВ Бе Брови Тух лю ПІ Бе
КУЄ 195 119 сл том ред У Ам дО кО бмиу у кидя
ЗА ВИ Же хЩ лик Ма ЗеК ле яке чек спір а скиди г ї ех А «1 15 «и1ійМ ВІК шим ою Зі сен ит ху чиї тя Мвучна посипати кл х
КИМ. ач -е шах: ел я зола, туї холи ремертті яд кла М Оллі мх довший ЗУ НІ КМ првуУВНия «сам ай р ух дея Аа атря скокмхі с туш ЗИ бум чик Ук усяке яю сл увиу йт те тА; адю ува злітповец ям са ех ау паб бу ад УЗ оп вк У пу 4 к Аг ле
І х М Ух ват їейп дет ней бак суз Аів ві ек оспу бе Бек ре мес ов сп зи З КН ря спйдую ля ЗУ фвйє ЖЕ ки лю сет С хи єілня я Ж шир ро пн р із Уда пит т Май Ах пошацоеюю БО см шим о 1 КА АД То У 35 «9 45 пи Ку як стю М оку спі ру тою у А А мух. ех дк отр чу шЕЖ ОТИХ їЩІ- 5 Му дет 0БІУ дв отих ТУ тек оАва Адю о шеє ищВі тез ші 7
У що лож спади сУр му йдем сАориє дожуу моху иУм о стоюухв С лусх тією ток бик тему СТ біЧсвуєе тах Ті ВХ да вар ой дек бу Ва тв бен ех Бец бів шт во чок Б 5 ТО А Я
Я о дет бе Ст ост лоді дому ин Бош ля фуда бух ртхюу ДТ би
Мет Ам о бет їі Ате Атоми Ажо Тк о Аїш Ууди бух туєліюю АТО Бжх
ВІ Б ад
Дали ся блю я сішуує ту Спиюює льно долу нн я не и НН НН С
Авооеє пгт Ущі Зех бкрошес Бу Аварорве Бе оба Тех Тур шоу бек
Я ях Й я ча їп5 хх ттту ру сбрурр Ме рю А дик ух
Ммихоу сьЖЕШО см ЖАКА МК ДЮ 1ї8 155
Я рю до
МЕД яке 1 о 1 вим лк) чисю пЕутио с1тив БРІВ шк ж Птдчнюви ої приді пуирі т чих Штучня поплідавні шик «ЕД
Я ПВЛ хо фетиш ек ух и т тими ОМВНтТеатшизчня конс мКцІВ хкї ни НИ рапс
Щозжу Мі1 ОО Фон но УТ ббдеху КТ тк ли п з яТ КН туру хи бр вх дж МВА хі. Бе ва хів бе Ам ім ЗУ Уві Узі Ажтч БВЕО зу ші 1 т КВ ї5 мух. теру пари точ рум по ов У я пн (ЛЯ и БЕ: пичає ЕВору Ша ої дл тек меш ях пен о сехш ший гав ой ЗЕМ по Де Ух їх Межа Кіль ст У
Ом - па й пи п Пт
Мо пл рен: шо ре шн а Н ек бах кт: Урі тонуть Тл тб хлУу
Вів їжи дек Тов ові Ах ші оБіщ вило Сію би БІЮ Зий ім Те У 38 «й АЖ бек отТпх їуе шій Аза дж Ав отв тую жує Ат Ав зах чаї Буш ЗУ о а 5 вка гме явнк 112 бес дк дер одини беві бе вен отак Бей отужх ре ЕВ
БЕ що та 5
Меї, вза ек дей Ахо біс бах дво Ме ів о Меї Тує Хух Смвовія Був 05 ЗО Со блю бах Тахо оїві бі Чтробнт бі Ао свое рів Алрофух Же пу Щек
Зо їх іо зіу Тв їм Май тп Уві йзж дах їх 20 «кох чиї «Ше 180
Єпуд шІНОК срзЗе Штучна люслідовнасть чийОх
Ж Яю слати Зне мовостеУуюнія
Апзромало бр он. ва слу Шебоспу су слу Уво Мах Ася жиє сім ць яу х за х5 пек опе одер мед ше Суз Вів йій жає бл Бе бе ви Бех лі тує шо В ее
Аіз Уві Бев тур Мах Ак ошіс вів бо пу щі бБлУу еп бій ТЕБОоУДІ з 40 5 зек тв ті оту Аза Аз оАлвотвах сек о ТУк о Алн о АвВра де Зал туда сій су
Ва що -о
Ага вве ТВ ді беї дущ дер дв ОВОЇ ПУБ я жйК Бем тує їв ви ТО 5 ща
Мет аж шу Без діяч а пили дао ТМ о Аіщ улі ВУХ жук осую міш Тужа що о ч5
Аше дж ЩЛьт Уді ку Тгробеє Ку АвВОо Бе Беж жер рух кро Бллю Їнмй м ро5 110 шм бик ля маДОтоХ Уа ошек ве 1259 «и ло леї та теми БІЛОК шиї а іШттзна послідажність ких «сп синоатизчна конструкція «по я дав оУкл діт еп уві лм о шеє ку сум ще Ха Мах Аве еис у З ї 5 та т
Пежо лм; бр об дес Суп бів Ада Жим оту ЕМНа Тре бе б мех сур я Кк ЗК вдо пе Адам тТхї М) дк си віз Бгто сФЕУ Зла ОБУ бев очам Тхш МА « ах зе їшщиа її: век пу ше й М ТІ тів ЩТУук ТУЮ Ді Ат вВех Уа
Ба ХО БО,
Оу гу Аж во тп о їле БЕ АК й) бла ех Бут ла ЖИК Лема тек то т по па іп Вер йяв Шес Гей же дів сід АвИи ЛвЕ йіз ув бук ТфУХ Сух 5 Б 5 вів пу яні Ази оба Ах тик АтосБів Бе Ашо о АзвотТхр БУ бепа СУ їтуО ТО т
Тих обме ові Тв мі бек об чив ап «ше 9 «жи БТЛИК стВУ. ШуУчНа ВСЯ пОоВяьсЖЕ «дО «Еш ав Сивлетичноа копериуюиія «еп а
Ввроуві бів це Мві біз Бе опію щі Ту чні Уві ва Крах шіу СІМ ї З їв не хех їей йка бен пес шу йла виз вер сльУу БКВе ТЕХ бе шеагбобЗек стук аю Уві дей ТКЕвоО ВЕ ВІ осоль жів БІО бу вимі жі паноола фо о ща 5 дшк тека Тра о ЄвкостУ Беж іх бе Те Т1е тур тт Ат АвЗо бак Мі о Ук ВО пув слку ВХ ОБлЛЄ Тахо Лів дек овко Мао дай еп пул о дадо твУ Пец ЖУК то тв яа іже) РИ ВО Аа деї Тем Арфовлх І Аз ТВ Ав ді тТук ту сек
БЕ Зо 5
Аів о луз бло Айва Аве оди тес Бра Кме ве днр ой ТІвозіу фев обі о Тох о
Тв їжі Узі Тир омМаї пйеж бек дії» як чехи 155 сода ВОК се Штучна послідовник ств хай «й СинЧесквичиа КонсФрУКНІіВ каЗОо» дв
Чі ро бко Був Аів о Ата о Ббкз бавкоуі Теж їв бе о Вее Ере жає пек
Її Ку 10 З
Кбіт лики лм біл Аза дЗи Був Аа Щнх дяжню Ма було мем Кі свшх БЕ вве оту вео іх Аїш щі ті Уа кіз Жет пуз ДІВ Ар обер Бек оБКо чаї щуз віз зЗіу мах сі Те тах ТЕ гло бек Був пім Как Аз А
БО БА Гхнв. пух ТУ вІіа лів Бех же тую фей Бех ії їпЕ бо см ошаіа та бух 5 то 5 що вк Ніяа джу веЕ ТУК Зако бі Мах ТпХ ніж сі БУ Зах тп УВА аг пУнотвжх маї Ай Вис Тата уд де
КЕ Ви що

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Виділене антитіло, яке зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а, де антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду ЗІКР-а м!, позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а м2 або їх обидва, де антитіло містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить: () послідовність НУБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХіХгАХз5, де Хі являє собою 5 або Т; Хо являє собою М, У, Н або 0; і Хз являє собою М, І. або М (ЗЕО ІЮ МО: 297);
(ії) послідовність НМ-Нна2, що містить амінокислотну послідовність СІЗХ:Х2ХаХаХ5Хву УХ7ХвОХоКОо, де Хі являє собою А або 5; Хо являє собою б, 5 або відсутній; Хз являє собою 5, О або СО; Ха являє собою С або 5; Хо являє собою 0, 5 або б; Хв являє собою Т або А; Х7 являє собою Р, б, М, І, А або 5; Хв являє собою А, 0 або с; і Хе являє собою М або М (ЗЕО ІЮО МО: 298); і (ії) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 193); (р) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: () послідовність НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 50ОХ:Х2ХзОХауУХ5, де Хі являє собою 0, С, 5, І або відсутній; Хо являє собою 5, МУ, с, У, О або відсутній; Хз являє собою 5, У, Т або Юр; Ха являє собою Н, Т, 5 або У; і Хо являє собою С або А (5ЕО ІЮО МО: 299); (ії) послідовність НМАК-12, що містить амінокислотну послідовність 50ОХІХ»ВРХ», де Хі являє собою 0 або М; Х2 являє собою Е, К або С); і Хз являє собою 5 або Р (ЗЕО ІЮ МО: 300); і (ії) послідовність НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ХіІХгуОХзХаХ5УХеМХ»7, де Хі являє собою С або А; Хг2 являє собою с або А; Хз являє собою С, У, О, 5 або А; Х. являє собою 5, В або Т; Х5 являє собою Т або 5; Хв являє собою А, І, М, І. або Т; і Х7 являє собою Т, А, О або Р'(ЗЕО ІЮ МО: 301).
2. Антитіло за п. 1, де антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а м', що містить амінокислотну послідовність ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ АВСТАТОІ ІРМАРІОМ ЕВСАСРСОВЕ ІММОКЕСНЕРАМТТУ5ОЇ ТК АМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУУСУКЕВАКОаЗРООМЕРКЗОАСТЕ! 5МВАКРО (5ЕБО ОО МО: 5), і зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-й м2, що містить амінокислотну послідовність ЕЕЕГОМІОРОКОУЗБМААДСЕЗАЇІ НСТУТ5І РУС РІОМ ЕВЕСАСРАВЕММОКЕСНЕРАМТТУМ5ЕЗТКА ЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАВАИТУМСУКЕВКаЗРОТЕРКЗОИадатЕїЇ ЗМААКРБ (ЗЕО І МО: 6).
З. Антитіло за п. 1 або 2, де антитіло зв'язує позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-а яванського макака, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 11, позаклітинний домен поліпептиду 5ІКР-а яванського макака, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 12, або їх обидва.
4. Антитіло за будь-яким із пп. 1-3, де антитіло зв'язує позаклітинний домен одного або більше мишачих поліпептидів 5ІВР-а, і де кожен з одного або більше мишачих поліпептидів 5ІВР-а містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 7-10.
5. Антитіло за будь-яким із пп. 1-4, де антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду БІКР-ВД, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 13.
б. Антитіло за будь-яким із пп. 1-5, де антитіло зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5БІКР-у, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 15.
7. Антитіло за будь-яким із пп. 1-6, де антитіло посилює фагоцитоз макрофагом, що експресує людський поліпептид 5ІКР-а.
8. Антитіло за будь-яким із пп. 1-7, де антитіло блокує зв'язування між позаклітинним доменом людського поліпептиду БІКР-а і доменом ІД5Е людського поліпептиду СО47.
9. Антитіло за п. 1, де антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить: () послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗХ:АХ25, де Хі являє собою М або У; і де Хо являє собою М, Ї або М (ЗЕО ІЮ МО: 302); (ії) послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗІЗХ1Х»2ХзОТУУХАХхоУКа, де Хі являє собою А або 5; Х2 являє собою с або відсутній; Хз являє собою 5 або С; Х4 являє собою Р, с або У; і Хо являє собою А або О (ЗЕО ІЮО МО: 303); і (ії) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 193); (р) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить: (|) послідовність НМЕ-І 1, що містить амінокислотну послідовність ЗОХІУЗЗУУУА, де Хі являє собою 5 або А (ЗЕО ІЮ МО: 304); (ії) послідовність НМК-1 2, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮОКАРЗ (ЗЕО ІО МО: 336); і (ії) послідовність НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ОУрОЗБЗУТМР (5ЕО ІЮ МО: 172).
10. Антитіло за п. 1 або 9, де МН-домен містить: () послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 194), ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 271) або 5МАЇ 5 (5ЕО І МО: 318); (ї) послідовність НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БІЗАСОБОТУУРАБЗУКО (ЗЕО ІО МО: 195), і
(ії) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 193); де необов'язково МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 90 до ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 135, 263, 264 або 330.
11. Антитіло за п. 1, де МН-домен містить: () послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 194), ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 271) або 5МАЇ 5 (5ЕО І МО: 318); (її) послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ІЗБОБОТУУООБМКО (5ЕО ІО МО: 197); (ії) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 193); де необов'язково МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 90 до ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 137, 265, 266 або 331.
12. Антитіло за п. 1, де МН-домен містить: () послідовність НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ (5ЕО ІЮ МО: 200), ЗМУАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 272) або ЗУАЇ 5 (ЗЕО І МО: 319), (ї) послідовність НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність зІЗ5ОСОТУУУОМУКО (5ЕО ІО МО: 201), (ії) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 193); де необов'язково МН-домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 90 до ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 139, 267, 268 або 332.
13. Антитіло за будь-яким із пп. 1-12, де МІ -домен містить послідовність ЕМ/1-НМВ-І.1-ЕМ/2-НУВ- І 2-ЕМУ3-НУВ-І 3-ЕММА4 (від М-кінця до С-кінця), де ЕМУЇ містить амінокислотну послідовність ЗУЕГТОРРБУБМЗРООТАКІТС (5БО ІО МО: 314), ЕМ/2 містить амінокислотну послідовність МУООКРООАРМТІЇМ (5БО 10 МО: 315), БЕМ/3 містить амінокислотну послідовність МІРЕВНЕБИаЗзББЗОТТМТІ ТІЗИМОАЕРЕАОММО (5ЕО ІО МО: 316), а РУМ4 містить амінокислотну послідовність ЕСССТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮО МО: 317).
14. Антитіло за будь-яким із пп. 1-13, де МІ -домен містить: () послідовність НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗОСЗУЗЗУУМУА (5ЕО ІЮ МО: 1790), (ії) послідовність НМК-1 2, що містить амінокислотну послідовність ЗЮООКАРЗ (ЗЕО ІО МО: 336), і (ії) послідовність НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність З УрОБЗУТМР (5ЕО І МО: 172); де необов'язково МІ -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 90 95 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО: 252.
15. Антитіло за будь-яким із пп. 1-13, де МІ -домен містить: () послідовність НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗОСАУЗЗУУМА (5ЕО ІЮ МО: 261), (ії) послідовність НМК-1 2, що містить амінокислотну послідовність ЗОЮОККРБ (ЗЕО ІЮО МО: 336), і (її) послідовність НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗОУрОЗБУТМР (5ЕО ІО МО: 172); де необов'язково МІ -домен містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 90 95 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮО МО: 262.
16. Антитіло за п. 1, де (а) МН-домен містить (ії) послідовність НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 194), БМАМ5 (ЗЕО ІО МО: 271) або З5МАЇ 5 (5ЕО ІЮ МО: 318), (ії) послідовність НМА- Н2, що містить амінокислотну послідовність СОВІЗАОС5ОТУУРАБЗМКО (5ЕБЕО ІЮО МО: 195), і (її) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 193), і МІ-домен містить (ім) послідовність НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність васБУ5БЗУУМА (5ЕБО ІО МО: 170), (м) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ООККРБ (5ЕБО ІО МО: 336), і (м) послідовність НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ОСОБУ ТМР (5ЕО ІО МО: 172); (р) МН-домен містить (ії) послідовність НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 194), БМАМ5 (ЗЕО ІО МО: 271) або З5МАЇ 5 (5ЕО ІЮ МО: 318), (ії) послідовність НМА- Н2, що містить амінокислотну послідовність СІЗЗОБОТУУСОрУКОо (5БО ІЮ МО: 197), і (іїї) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТМ/МНІ ЕОМ (ЗЕО ІО МО: 193), і МІ-домен містить (ім) послідовність НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність ЗБО5УЗБЗУХУХА (5БО ІЮ МО: 170), (м) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ООККРБ (5ЕБО ІО МО: 336), і (м) послідовність НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ОСОБУ ТМР (5ЕО ІО МО: 172); (с) МН-домен містить (ї) послідовність НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗХАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 200), БМАМ5 (5ЕО ІЮО МО: 272) або ЗУАЇ 5 (5ЕО ІО МО: 319), (ії) послідовність НМЕ- Н2, що містить амінокислотну послідовність СОІЗЗОСОТУУУрВУКкОо (5БО ІЮ МО: 201), і (іїї) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 193), і
МІ-домен містить (ім) послідовність НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність ЗБО5УЗБЗУХУХА (5БО ІЮ МО: 170), (м) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ООККРБ (5ЕБО ІО МО: 336), і (м) послідовність НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ОСОБУ ТМР (5ЕО ІО МО: 172); (4) МН-домен містить (ії) послідовність НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 194), БМАМ5 (ЗЕО ІО МО: 271) або З5МАЇ 5 (5ЕО ІЮ МО: 318), (ії) послідовність НМА- Н2, що містить амінокислотну послідовність СОІЗДАОС5ОТУМРАБМКО (5ЕО ІЮО МО: 195), і (іїї) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 193), і МІ-домен містить (ім) послідовність НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність ЗООБАУББЗУХУХА (5БО ІЮ МО: 261), (м) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ООККРБ (5ЕБО ІО МО: 336), і (м) послідовність НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ОСОБУ ТМР (5ЕО ІО МО: 172); (є) МН-домен містить (ії) послідовність НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗМАМ5 (ЗЕО ІО МО: 194), 5БМАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 271) або З5МАЇ 5 (ЗЕО ІО МО: 318), (ії) послідовність НМА - Н2, що містить амінокислотну послідовність СІЗЗОБОТУУСОрУКОо (5БО ІЮ МО: 197), і (іїї) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 193), і МІ-домен містить (ім) послідовність НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність ЗООБАУББЗУХУХА (5БО ІЮ МО: 261), (м) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ООККРБ (5ЕБО ІО МО: 336), і (м) послідовність НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність З УБОЗЗУТМР (ЗЕО ІЮ МО: 172); або (І) Мн-домен містить (їі) послідовність НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗУАМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 200), БМАМ5 (5ЕО ІЮО МО: 272) або ЗУАЇ 5 (5ЕО ІО МО: 319), (ії) послідовність НМА - Н2, що містить амінокислотну послідовність СБІЗЗОСОТУУУОЗМУКО (5БО ІЮО МО: 201), і (іїї) послідовність НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕТУУМНІ ЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 193), і МІ-домен містить (ім) послідовність НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність вацпАХУББУУМА (5ЕБО ІО МО: 261), (м) послідовність НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ООККРБ (5ЕБО ІО МО: 336), і (м) послідовність НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ОСОБУ ТМР (5ЕО ІО МО: 172).
17. Антитіло за п. 1, де: (а) МнН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 263, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (5) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 264, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (с) МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 330, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (4) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 135, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (є) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 137, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; () МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 139, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (9) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 265, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (п) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 266, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; () МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІЮО МО: 331, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; () МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 267, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (К) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; () МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 332, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 252; (т) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІЮ МО: 263, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (п) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 264, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (о) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 330, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (р) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 265, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (4) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; () МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 331, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (5) МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 267, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; () МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 268, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (0) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 332, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (м) МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕБО ІО МО: 135, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (м) МН-домен містить амінокислотну послідовність ЗЕБО ІО МО: 137, а Мі-домен містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 262; (х) МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 139, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 262; або (у) МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135, а Мі -домен містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 136.
18. Антитіло за п. 1, де МН-домен містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 263, а Мі - домен містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 252; де антитіло додатково містить константну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 325, 326 або 426; і де антитіло додатково містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 320-324.
19. Антитіло за п. 1, де антитіло зв'язується з людським поліпептидом ЗІКР-а мі в одній або більше амінокислотних позиціях, які вибрані з групи, що складається з ІЗ1, М33, 052, К53, Т67, Кб69, М70 і КУЄ відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 296; де необов'язково антитіло додатково зв'язується з людським поліпептидом ЗІКР-а мі в одній або більше амінокислотних позиціях, які вибрані з групи, що складається з І 30, РЗ32, Е54, 162, М71, М72, Е74 і К95 відповідно до ЗЕО ІЮО МО: 296.
20. Антитіло за п. 1, де антитіло конкурує за зв'язування позаклітинного домену людського поліпептиду 5ІКР;-й з еталонним анти-5ІВР-й4 антитілом, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) антитіла, вибраного з групи, що складається з антитіл 119, 120, 121, 122, 21, 25, 27, 66 і 135.
21. Антитіло за будь-яким із пп. 1-20, де антитіло володіє однією або більше з наступних властивостей: (а) посилює фагоцитоз макрофагом, що експресує людський поліпептид ЗІКР-С; (Б) посилює активацію дендритної клітини, яка експресує людський поліпептид 5ІКР-а; (с) /и міМо інгібує ріст пухлини, яка експресує СО47; і (4) не запобігає взаємодії між клітиною, що експресує СОА47, і Т-клітиною.
22. Антитіло за будь-яким із пп. 1-21, де антитіло являє собою моноклональне антитіло або 5СЕМ-Ес антитіло.
23. Антитіло за будь-яким із пп. 1-21, де антитіло містить константну ділянка легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 325, 326 або 426.
24. Антитіло за будь-яким із пп. 1-21, де антитіло містить Ес-ділянку.
25. Антитіло за п. 24, де антитіло містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 320-324.
26. Антитіло за п. 24, де Ес-ділянка являє собою людську Ес-ділянку, вибрану з групи, що складається з Ес-ділянки ІДС1, Ес-ділянки Ідс2 і Ес-ділянки ІдДС4; де необов'язково Ес-ділянка містить: (а) Ес-ділянку людського ЇдС1, що містить одну або більше мутацій, вибраних з групи, що складається з І 234А, І 235А, 5237А і М297А, згідно з нумерацією ЕО; (Б) Ес-ділянку людського Іде2, що містить одну або більше мутацій, вибраних з групи, що складається з АЗ305, РЗ3315 і М297А, згідно з нумерацією ЕО; або (с) Рс-ділянку людського Ідбес4, що містить одну або більше мутацій, вибраних з групи, що складається з 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, І 235Е, деіс236 і М297А, згідно з нумерацією ЕО.
27. Антитіло за будь-яким із пп. 1-21, де антитіло являє собою фрагмент антитіла, вибраний з групи, що складається з фрагментів Раб, Е(аб)», Габ'-5Н, Гм і см.
28. Антитіло за будь-яким із пп. 1-27, де антитіло кон'юговане з цитотоксичним агентом або міткою.
29. Антитіло за будь-яким із пп. 1-27, де антитіло являє собою біспецифічне антитіло; де необов'язково антитіло містить перший антигензв'язувальний домен, який зв'язує позаклітинний домен людського поліпептиду 5ІКР-а, і другий антигензв'язувальний домен, який зв'язує антиген, що експресується раковою клітиною; і де необов'язково антиген, який експресується раковими клітинами, вибраний з групи, що складається з СО19, СО20, С022, СО30, С033, СО38, 2052, СО56, 2070, С074, С07956, СО123, СО0138, С51/5І АМЕ7, Тгор-2, 514, ЕрпА4, ВСМА, муцину 1, муцину 16, РО-І1, РТК7, ЗТЕАРІ, рецептора ендотеліну В, мезотеліну, ЕСЕЕМІЇ, ЕМРРЗ, 5І С44А4, СММВ, нектину 4, МарРіг2б, ГІМ- 1А, гуанілілциклази С, ОЗ, ЕСЕ, НЕК2, МЕСЕ, МЕСЕБЕ, інтегрину а«мр3, інтегрину а«5В1, МЕТ, ІСЕТЕ, ТКА КІ, ТКА К2, КАМКІ, РГАР, тенасцину, Геу, ЕРСАМ, СЕА, дрАЗ3, РОМА, ТАСТ72, муцину, САЇХ, ЕРНАЗ, фолатного рецептора с, 502, 503 і ГКГС/пептидного комплексу, що містить пептид з МУ-ЕБО-1Л АСЕ, 55Х-2, білка сімейства МАСЕ, МАСЕ-АЗ, др1ібб/ртеї!17, Меїап-А/МАВТ-1, др75/ТКРІ, тирозинази, ТКР2, СЕА, РБА, ТАС-72, незрілого рецептора ламініну, МОК/КАСЕ-1, М/Т-1, 5АР-1, ВІМОа-4, ЕРСАМ, МИСІ, РЕКАМЕ, сурвивіну, ВЕСА!, ВАСАг, СОКАЯ, СМІ 66, МАНВТ-2, ро53, Ках, ВД-катеніну, ТОБЕ-ВКІІЇ, НРУ Еб або НРУ Е7.
30. Антитіло за будь-яким із пп. 1-29, де антитіло являє собою гуманізоване антитіло; і де необов'язково антитіло виробляється в організмі курки або отримане з нього.
31. Полінуклеотид, який кодує антитіло за будь-яким із пп. 1-30.
32. Вектор, що містить полінуклеотид за п. 31.
33. Клітина-хазяїн, що містить полінуклеотид за п. 31 або вектор за п. 32.
34. Спосіб отримання антитіла, який включає культивування клітини-хазяїна за п. 33 так, щоб вона виробляла антитіло; де спосіб необов'язково додатково включає виділення антитіла з клітини-хазяїна.
35. Застосування антитіла за будь-яким із пп. 1-30 у способі лікування або уповільнення прогресування раку в індивіда, який включає введення індивіду ефективної кількості антитіла.
36. Спосіб лікування або уповільнення прогресування раку в індивіда, який включає введення індивіду ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-30.
37. Застосування за п. 35 або спосіб за п. 36, де спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості другого антитіла, яке зв'язує антиген, що експресується раком; де необов'язково антиген, який експресується раком, вибраний з групи, що складається з СО19, Сорго, сбргг, Сорз30, сО033, с0038, 0052, 0056, 0070, 0074, С0р795, С0123, СО138, С51/5ІАМЕ7, Тгтор-2, 5т14, ЕрпА4, ВСМА, муцину 1, муцину 16, РТК7, ЗТЕАРІ, рецептора ендотеліну В, мезотеліну, ЕСЕКМІІ, ЕМРРЗ, 5 С44А4, ЗММВ, нектину 4, МаРіг2р, ІІМ-1А, гуанілілциклази С, 0/3, ЕСЕК, НЕК2, МЕСЕ, МЕСЕК, інтегрину «МрВ3, інтегрину «581, МЕТ, ІСЕТЕ, ТКА КІ, ТКА К2, КАМКІ, РГАР, тенасцину, Геу, ЕРСАМ, СЕА, дрАЗ3, РОМА, ТАСТ72, муцину, САЇХ, ЕРНАЗ, фолатного рецептора с, 502, 503 і ГКГС/пептидного комплексу, що містить пептид з МУ-ЕБО-1Л АСЕ, 55Х-2, білка сімейства МАСЕ, МАСЕ-АЗ, др1ібб/ртеї!17, Меїап-А/МАВТ-1, др75/ТКРІ, тирозинази, ТКЕР2, СЕА, РБА, ТАС-72, незрілого рецептора ламініну, МОК/КАСЕ-1, М/Т-1, 5АР-1, ВІМОа-4, ЕРСАМ, МИСІ, РЕКАМЕ, сурвивіну, ВЕСА!, ВАСАг, СОКАЯ, СМІ 66, МАНВТ-2, ро53, Ках, ВД-катеніну, ТОБЕ-ВКІІЇ, НРУ Еб або НРУ Е7.
38. Застосування за п. 35 або спосіб за п. 36, де спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості імунотерапевтичного агента; де необов'язково імунотерапевтичний агент містить друге антитіло, яке зв'язується з антигеном, вибраним з групи, що складається з РО-1, РО-І1, ОХ40, СТІ А-4, СО137/4-188, ТМЕН2, В7-НЗ, 2707, 0027, ССВ4, С5ЕТВ, С5Е, ТІМ-3, ГАС-3, МІЗТА, ІСО5, ССО, ІРО, А2К, СО39, СО73, ТІСІТ, СО80, С047, аргінази, ТО і РУКІС.
39. Застосування антитіла за будь-яким із пп. 1-30 у способі лікування або уповільнення прогресування аутоїмунного захворювання або запального захворювання в індивіда, який включає введення індивіду ефективної кількості антитіла.
40. Спосіб лікування або уповільнення прогресування аутоїмунного захворювання або запального захворювання в індивіда, який включає введення індивіду ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-30.
Б хх хх. ой Бо ЕКО ЕЖЕЛОІ ОБУ АВАЛЬ Твору иа ВриаВцІХ й КМ БЕШООМ ОКОМ ВІВ ВЕНАХ Я ХО БЕБІАУ ОБОВ ААСВОВІЕСТУХНЬІВУСи ик ВОБАВЕЬТУ чй 00) ЕКОБОУІОРОКОВУВУ АННА ТУНОТВТВІ ТРУСИ АК РКАВНІХ же ІРР БЕШБОУХОРОКРУСОАКОВІВІЮТАТВБУри мово сиВ я яУЕ ЦК ОЕКВБОТІОБВОКЗУГУ ВАСІ НСТУ ТОК ВСАСЕОВЕОІУ 53 ЕКОН ГО ИМАиВАТКИКи КАБАНИ ча СБК ЖЕК РОКОУСУАВОКТАТИВСТАТВвІрУУ ВОК АВКЬИХ Кок ЕЕ Я В ЗЕ З КУ В ау МЕ З Я ок КК ЗОВ Ь Я ЖК ПЕ ОКЕшОиМ ОМАНУ РІ АВК З я ож х Ж ск ї0о КЕ зр МОХЕОМКТКУ ТУ тво ІМ ААУ иВО «й ї55Р МохеснеРВУБТТУ Ва ТКАКМНОВ ВІВ ОІВ АЮАСТЯУОТКРЕКОВАВ й ЖЕ ВОКЕР ТІУВи КАВА КЕНЕ а ІІ хОохшженесвчХеУоо ик НІНА усу ТВО ма ІІІ БОДЕСНЕРКУТУУЕВИУКНММОТ КВК ОМАТВАВАЖТКУСУКНЕКОКРО й (ЩІ БОКИОНИВуТТУВО В КиКИМ ВІКОМ ТЕАОАОО ТУ СУК УВКООВО Б ЄМ КОКОН ЖТУЄЕВАТЕНЕММоКВІВІМІ ОА ОК ЕВКИВ В ча Злі ВОЖЕИИЕрКУЖТУМОВИХКИВННВОХВІВІЗМІТКАОАнТК СКК НЕ У ТУ БОБЖОПКРНУ ТУ ОТАМАН СУКА ВИ че БІ) КОКЕСПЕУНУККУсЕВІКНМоКВІМІ ВМІТИ ОКОУЕСУКЮРТАКОВ У ЖЖ, ж ож. ж їзх тіз че ОЯЛИІ ПУЖЕБсАБІЕБеУВАКЕВ
Й. ОПІ СТИК АСТЕВВУАВОХ а Іо О во КОСАОТВОИУВАККХ й ФІ ЧЕКИ ТЕБЕ НАТЕ ша б: БОБТИдОе Как дже ЖИ ПУШОК «ло ЩІ ВІКНО ТВО а і) ство кьвУ ак ШЕ СЕБЕ БУБЕКОСАТВООУКНИОО «І жо БІК СвОТОЮаУнАКрв ся ж я х ХЕ ЗУ Яни ; ЗЕ ДК тт ВИК ХК й УВУ Ж дур еюти т Укр та вовк Ву чем Ж ЧА пюдин бік ЕВ АОВІВТОВСХАКВОІВУСРІНЕВСсдСсрОонЕЬТУ я С ур ту укутати си кот дупу пики ев и тут у У людини Ве ОВБЕКІО Уго ОКУ АВАНСУ ТВЕР ОУБЕ МВА КУ Яванського макака х ухувк т еф УК КЕКВ У ти вих пт и кі ну пи ванського макакз гі БЕБЦОУІССВКЕО У УдАЗЕСВАТОМСТАТльІРУСКІСЯКВОУСООКЕВІУ Миші 125 Ко кт кути ТУТ Ук у АТ Кт ВАТУ НН У. ВНАУ о ун р ми кет ту Ж їх еКББКМТОРЕКВУЗУВАСОВТУ ЄМСТВ с: ШЕ НЕ НЕ Ж Есе ЗЕ х ож ож о жк ж Ж хво х дини ржа я спуухи руту У Кит Тит у и и уК Кук упиухуу туру их У подив ТВ МОКЕОВиррВУТТУ ТЕМИ Ом ТАКО мо лпідици їі: МОСК УЕО ТАКЕ ВІЗІ ТАКЕ МСУ КАК ОВ Я вансекого макака БІВ МНОКЮСВКиУКВУВОКТ КМИН КАВА КУ СКК г я у СЕ нИ 7 с ж КУКА де. сег х Ам саду Т Кт, Миші теа с пЕТеСЕНивЕуУТМиУчОоВТКЕКиМИ КОВО СУК жк жк ж Ж Есе жо ожжж я КУ Ох її «хх спри. ркгусу ди ши нику, В дк М людини (МНК ВБОУВЕКОСАСТЕОНУВАКВИ тку сурурти тр пт круто секту. 2 підви їж вОТЕКкОоБаАстІвО УКВ хе н гуру т кит и В є Яванського макака сабК РОСВЬКОСАСТВСОУКАКИО є КУ. ККУ УЖ у жуки пу ж риму Ех, ал РОВІ ОВОоОеТвУ АК КМици зу жо жо ж КЗ ж
Фіг. В й і шин В 50 мі пюдини с ЕД ТО РОКОМ ЧАСТА СВО ТАДВ А РУ ОМ КО АСООВЕІ Я У людини ТТ) БЕЖ ТОРОХОУТОУдасАТ СТУ ТВОРОМ ЕВОДИРАаКІУ Миші 129 ТО КЕН МТОРКА УВУ УСТ ОУЕН ВИМОВИ Х нов її «ТЕУКУТОРЕКВУВБУдДОЗООТУБМСТОТОВиРУаВІВКУВОУЄОВНОТХ б СТБ ЗКЕОКУТОрЕКОУВУдАНОВТ У Метт БьРлрІВО ВУЄ У ВАСВео й етТЕУКУТОРЕКТУВУЛАСОВТІМСТУутавьРУСРІВНІВОМСОВАІХ ж жк ох Ж Ж жокожж ОВ Б Ж ож ож ут людини Ї51) БОКЖСНКРНУутТТУуВОсьТКкОНиМОоКиІБІСВІ РАВА ОУН ит хапюдивни 513 БОКЕСИКРКИУТТИУВКОТККНММОВ ВІЗІ МІТРАПАСТХУСУКЕВКОВЯ шиші 328 ї50О шЕТСБНЕРБВУТВУВОВІКОМММОКОІВІВНУТЕЛА УС ККОКовеЕ Мой БОЮ веЕТТЕНКРВУТМУВОВКНИМООКО КІВ ТО ВКОАИ ТУ СУК ВАВ (БОЮ БЕТСБНЕВНІНВУВОСТТЕКиННОсТКІЗМУТСРЕОАСТУУСУКРОВОБОВ ЖК ЖЖ Жожож я же. Ж ж ж Ж х й ЖЖ ща 159 ан мілюдинв СО БОУБЕКВОЛАСТИБОУКАКРВ чуалюдиви 039 БОТВЕКВОДОТИБОУВАКЕВ Миші зга СБК ВОУКТОВОООвУТУБАКРО оо 5 ОХОЛОВ ОТ У ЄВА Кия виб (003 РОКОМ ОСТЕУ ХУВАННЯ ваіве СО ВОМ ОЗОСОТЕУ УВА ож Зк жо жк ФІгле з пюдяни п нЕрБОЄУТОРОКО ТАКА ТАКВТРУуЧЕ ОМВО уд пюдини СЕ ОЕЕЕТ Оу ТОМУ АСК НОКУИМІ КВ ІОНКОДОКААЬКХ яванського кахака її) ВЕБ ОУТОвЕКеУсодасивАтоМОТАТВОІ УВО ВОВК Миші 159 а КБУ тТорЕКОУвУаасоВТ уставу Кинув Курки ЯК о ОЕКОООгОоВУУІКарТ ОТО АВОЗИРІСАУКНУКОМОВЗОМОТУХ Жовожожов ж вж жо жж жов ак Я НЕ НЕ С ЕЕ чіпюдини 5) БОКЕСНЕВНУТТУВООТКВИММОКВІВІОМІТРАВАСТ МЕТА ледащо БІ) МОКЕОПЕРЕШУТТУПЕСТККЕМИ КІВІ МЕТРАВАСТ ЖОВ Яванськзомакюка 8513 МОККОБЕВВАЕТрРУБОрТЕВИчМОВІВ МІ ТВАСАО У СУКНЯ Мишії9з 550) БЕТОЮНЕВВОТМУСОАТЕВМИММОКОІ ВІВАТ УСУКИСКОКОВ Кур С4бу КИКООБОВУМВАТВОЮ ТИ ее ВЕ ІКІдМУВБВОвО УМХ ВК О» хитижкиииких ж жжжижик жо жо жжжж ве яжж жіплюдини (100 БОУКЕКОосасолеовУвеКЕо зЗлюдини ОЇ: ВБТЕККБОВСТЮОЗУВАКНО Яванськоо мана З КОМЕІКОСАСТЕЬНУКАКИВ Мишіляв (ОБ РОТОВУ овКеО Кури БП ПОУУКТВООСТЕу УМА ня жо скжожо вові се ся
ЧЕ. 2
Х її и 2 т пло кн но пи а пи и Ох ТУ АВІА УВ ТОВ ММА КОВКА У КОХ ФО хх жу У ВУЮТ КУМ ЕТ У ВІ УМО ІХІх Фе спека жжт ки сх .. БУ У МеВ АНЕИКІУВІТОЮИ МЕМ я Ії ху ЛІКИ КІС Ку УК лУдудАттк ие зах дахи кі -Е 1 АУФТ БУМАМВСВЕУВ ТОМ А КОВКИ ЕКО с їж тою вк уро у зх КК Кв ух ол и ку ик ща іх АТО УдАМЕОСЕИКІ МНК КОАТУУ ще гру ХуМОесВх ДОКИ КК Ту тео иа о чу хвукнх ХХ ТО ВУЩЕАВУВАМСВУКТМУВИ ККУ КМ ке Кк ваккуусух у В ху т ти шику Крик жду Зх І ВУ ТОВАШМОАВОСОЕТУ КІТ и КОКО ЕКО «о ко керу вів г ту жук іх "кпк и У кт диких ЗАЗ ОУЕН КІ и УКР ООАКУ КВІТ ща г Ваше ХІМ В КТ СМАКУ тих АЖ ХаХКИИк и вик ВИХ У Жид УК ЗІ 3 Ж ТОРА М АБО ТУКІТКО В КК ОКА Х УЧНЯ Я х ж їх ЖоОжОЖ Ж КОКО Жов Ж ЖЖ жожох -т |З - жо Кк ї кожух
ЕХ. ї50; КЕРІВ ОКТАВИ З Мих Е МЖАЖ МЕ МЕ ЖК У АК КЕ хх СОУ их же зуйтудчим их схе Ум пис нм сечу З Мох п БАРБІ ІВЕМХВИОАНІВАКВЕ Уа Ес АБИ ІКИА ; х УККНАКІК М МК ДІ ЖИМ КАК АЖ В КОЖ КАК КУКИ ХАТУ ек гайщх фактор ума Му Ж Ту МКК КИ ох КК дк ІЗ КК КОКО ХІН У АК ЕО З ТІ КРОСІВКИ КАКВІ ВУ МЕККА ВАТА ех КЖк прутки и кит Ку КО и ВК Іх КТ нок дк жо МИХ і КвиЕЕМІВВНЕиН КСО ОАЕ ІК, щі ІБУ КЕРІВ МЕБОВиВИ ОЦЕ ОМ АК АМУ КОМА УА А Б яня гай хи тугтісиму їі ук ук У уми м а ІМ Кук, щу ЛО ІЯБ КЕрЕПІВОВЕВЕК ВВА У Ед ВІ ІЗ КАВОМІрЕиООКасп ТАКЕ ТОМИ ЖУК УСІ Ж -к са НИ З ЗИ Я жо ж жк НОВА з - ої ликер: що в в в в - Кк ле ИЗД КТ ват уки и пит 4 Я о зі вед жу ху ІІ ЗИ Ук по о очі а дж ші так БІТ Ов Оосозиос асом ОВО АВОЬИСИ режи їй доти іх и У и, "сх узи ит У КИТИ пох. хто ще ВО БУТ ЕОовІКВОавОВО Оси МААУ ТОВ сосОгТрРООССЬВОУСХ ще а рзіусет ор их ух у ик их пк як уйет х А вик ки Я ку й, сут уа теме арен Я иерст тур ихекиию пу з и що 57 ТЕМ ОБОВ СОсОооОООссОМААУТЬОВЕ ОСНО Крок іо я Отугуу лепту копи анор ни жов но о ех т х З 100) сттотТуроовевавоасовоссооМАаУутТОвОООСЬОТОоВАБЕвУСЯ Кос лвн С З АК кут ух д я сх Я у х й па гро сек тую его НЕ 3 де й кут я га5 СТУ ооо ОМААУ ТО восАО КУТ у валу жертвою р юту т с им вв . - о: А - у уже селах с ни у в КИ ДМ гроз сотих віж ат) БУТ Ус веКозоВаааВО Со МААУ ТІМ ОСтоа Гео АВОВУСВ хе Тк узи тчрт ху у гу . ; ; ; З а ї Мито узи и вус У А и лк фа ви ут ик: у: е БІЗ ст) ТТ Усова ОсссвО ОМА ОСО ОСА УСК оз КО узами тлуруху у с п и ум г зи ; х н. у, За і ГАК ле що о а ф ФО ит у Оці КН, Бе їй п 37; оту рООопокВОСООВООССООМААУТЬВООосОО гео л ї білу 151 ні НІ 200 ; ав дей а ех о МВ гир днк рик з де шої ; Я ях земли ув АК крим у кт фе рух джу се рр яки, Я с сет хх Ї 145 У Б ТЕБЕЛВММИ УВО рзАсСИНИ УА ВХ ХОААУОСКАХ яхту 13 Ах Ос УТ АВокгУ ие ух ж уко . , сх і. х ко є урс се: сег Ну и пили У а ЕТ укрх о удо утіх лах сля Бе Ма Ві АБОТГОТаМЕНМАВУВОСрОоКОо УА ВРУ ТОВ ААТОСКА о ва А о туя є х св ту з "Ж ; 8 7147, восСутТЕссУКЮУСИВ ВОДО КСІЕВИУдОї ни яр сексу БИ 5147; АЗСЕТКЕБУММОИНОАВСКО КУА ХАБОВОТОТОТТХОРАУАСВАТ нн Шия пути рення тут г жеррух ша СО) шоОБОБІБОУММОМУВОА ОКО ГАС ее ОЗ НТ АВАУКОВАТ дат г й саке р ик суди у Ки ду о жк. ок х З В г ЗІЗ 114503 АБОУТУБЕЕММОМУВОСАРОКОЕЕУААТУ Б ян МВА СААМОСКАТ З го хг а нн зн ауд ксрьуя » - у ле ії157) дошитЕНСсУКМОовУВОвВесКОо УА ВО ТОД АУОЗНКА готи я АТЕХ жо УЗ о Оки их рек АЖ ля у. пр ик є 2 як : щі ї147Р АБО ТЕВБУММОМУВОАРОКОСВЕЧАСІ ХТО ВОАС ТТ САВУСМсКАТ «3 я она їх сзиу аж кл и сети ДИ ІА МНЕ ТИ ВИ Я ВУ МК рих же МОУ М ЕВ ЦИ У ЄИАЯ Бех кт ее яті АВОКТУВОІММаНУВОАРОоБОс ЧАСІ ее о КН ААММИВАТ Ж жк ж жо х Ж ж жк КАЖЕ Ж
ФГ. ТВА продовж.)
НІ о Те і ке х. пт ТМ КА КІКЕА ТЕ ЖИМ нн о НІВ іа ТВВОМОСе ТУ МОВА АТЕ КТК ЕНН І АВ Х 5 СЯ ВАМИ жк ко кам І ся т Ко Ух 7 ЗОЗ АВАТМЯКУМИЮ ооо ве етно Вр 5 зх пе ї Ко 55 І ВОМ ОБУ НОМ ОоКАКОГО ЕС трат рАю Я Кошик й ЖК я Я ді жк ж ж кт уп цк сви ща ТТ ІБВЕОМООВОУВЕОСВМІКАВОТО У УСАКАВОСВ КИ КВОТ хАОЗИТИАК У ТЕ КОРМ я петанк У МУ УВУ Ва фе ТТБВУВОВТУВ ОС КОВАІМУСХВИАКАТОСЯАТОМОКО ; в ки пис твітня ноя сеожхнох деку иа ох Ку тр п пек : БОЖИМ ІА я СЯ ТЕМИ МОса УВО ОМС АЕООЕИАКОМО ВС ВУ ня ще
ДОК. а НН вс: Й сф сІкчуЄУ АВ ОДООТИВ КИМ тати Зі ЗЕ ТВОЮ ОСТУКОСННОКАВНТ УКОСИ МА ТАЄ їУБЕ ин оитувх А е вниа о у я в Зх ЗБ пОВИМОваТУ АКА КА М КАТІ МА, й ур т ук ук кові КЗ кї КОМИ ЇКИ 0 КАМАМАСУЯ КО й покатати МОБ ВМІВ АКОТО КОКОСА АЛ ТИАИ в 155 ВВЕ ТУ ВИМОВА КОЛА шо хх й й їй мання м ни ко я ФО СО свОжОСКоеКОК ж кож ооо ЖЖ Ж х ; ук ен я Щі їхаО) БНОТЕСОУБВВ Я вк жор я їі ОМОТБУХУВКИ й - куму тих ща і245Ь БУВЕУХУВЕЕ рок гелі птруи во оо ва фа сзнОотТеЕУТивиВ ск ку аку прик ки мих ще 245) НОТУ ТУВЕВ вх хв у куски 53 їхав ситу УвиВ зі їжЯ5) онОтТЕІУнае
«ВГ. ОА (продав. у ІБ 65 х я й ЗАЛА чіткий . й скосу їх . су дон ук Вр их ВІЗ пух ПО ЕРУВІОВНА ТОВ УЙНОКАКТБЯСНАВО ТУ КБАННОВКВОСАВВЬ іх п Ошй Ти для ЯН ще за ки уик хх зи уд лив же 8 Її : ПІ ЕТО ОВАТЬОУВКОВАНТ ОСВІТУ КАМ ОКО АВ Я ОЗ А) ЕТУХІУЮОВАКЬОУВЕОКВАТЬООЯ акули є ОТО ет нт я яз 7 п) ЕЖМКЛОВЕАТЕУВиСКАІвОСВАВОКу КОНИК ВОВК Х ен ПО БТУКЛОВКАУ ММ Кая ре ОТУпе СЕАНС РОСАРЕІХ БІЛЯ ЩО БМ ТОБАКЬВУВИЗ НАТО ВАНОРУ ЕВАНС ОАНКеНУ КУА см УЖЕ И ме; р сЕсА В гр шити УДК щ 3 З й З БІОТИ У ВИЗ АТЕОСАВЦНУК АТО МЕЖ ук МК то мк пр НЕД вовка авось ту з с ТНК ду кс я Ко Ук ЯКУ в ВЕ МОНАКО 5190 ОБІТИ ВАВОМУЄ МОАЖКООЇ МОУ ї. ще що її даху дя сиджу ох й істини ним ану, поввнвІХ Біне 1 Вами ВУЗЕВАТК ОСА ВОМУХ Міді я кві ща їх «аркоя ОКО АХ - ; й хату неви в ІОВ щи а шЕШ ВІСІ аЧЕРОБИМТМСКАВООІ ДО ТАКОЮ око ЕБЬ ТУ сх Ки Пд Ж МКМ так кт октн ку й пе Уж т щі дк па ОБЕУБТОВРОТИ ТО ЧОЬиАТ ОНА Е ВИК РООА яву Є КУ Ух Я ОБЕЧУЮТОВ ПИВ ЗК ксеХеВ птииКквия КРТ Ж КиТЕ ик Пе я пдв КО што АТМ ККОКВАТЬВОВМИ МВМАЧНО ій У ся сту реж Кл Ко КЛЕМ спади вано кі ока міт гр ОБТУВТОВОСТЬВУНеОКОА АСК АВОМУ В НО ОК о й Ей Її ї садк тя фік ачу муглнаих - ик ПТУ У еЕЗ5 ПР ОБІМЕТОКРАТВИУИРОКВУТЕ ОКА АКА КОВИХ й щу п 1 пЛОМ АТАКА шим пен й вом я ві З ТО БЕУСТОВВОТЬТСВКСННАТ вва Юта КОБЗА Є ВЕ її ее п жк З ух виття кока ую а ук ву поча о те зі Па ОжІЖКІОБЕСІОУВрОНУ КВТ АОВУ Юм ШК ВОВАРИКХ я ж АДАМА ак й " по каш Й х Ж св Оу. вв кине їз й 2 КЗ ідо ща а киян хуя Хо ідодютютюттся ен, ІЗ ПАТМВАТОІВОВЕВОВОвОКОВ ТВА їк ХА х МЕР УК А и ь оно ма он ЕЕ ЩО Потапов ово вит рОТьреАуХя лаШКТяИя щи ї ня «й їх СОМ шХУКОМХ. й ши Мона и дожив ща Ж І) ПАТМЕАТОТВОВУВОВО Туру ЕтКЕ СА ЖІ ЗИ й дути сегкуау дент КОКО ТЕрЕауУч у Оу Мову Ве 18 СО ПАБКЕВАТОТИОНКООЕОа ОТТО ОТО УХ ОО ЕИТКе вія ідо ЕЛЕ ТОБТО ЕТО БОКАХ ЕК -Ія юр воша КК лик ОК, ! Од ЯКЕЯ 150) АЕНІВЖРОЄТЯ пи на я скогаМУусостууриеитте -щ- о НО АарІвЕтОІрюКІВавивОтвипт хи ВІКО ам и ях сеітннко МАК ТА МАДАМ Й Ку коти орг дуе У во НКе кя ПМ лАБІВЕТОТРЕНЕВОоОВОТВЕ ІКТ ІОВА ОО Х ГеВЕЖЕ ї шій С АВВІВЕТОТТЄИХ пити ту тиран ну ее БО 50 МабиВаТеТЕОнАнО оо ОКА ЕОМ СЕ ) ре я « ск. З СК я КІ Ех Е тили КЕЙ Ул хЕВМХ МОЙ ето ту пк типо му чому тиву пійе ї5Б ПАХ АрХРОНЕОсВОсВОоТОгт твоя і ї . й 5 їв і ХА ж УА КАК А МИТИ ж ой. пору св ри кутон ув ивЕ ; арок асвОоНиТИи по ОВУ УРНИ ВІВ ОМ рАшНеКАТОХВОВКСОоВОНО ТОВ ВАМ ОМ о 2130 г : Кк ЕПШВОВСТВЕТЬТ ОО ЕОВАМЕХ ОНУКИ БІ ІБР ПАМТМАМСВОВЕВОВОЗОТВЕТОТІ НОВО АЙЖ КО її КЕ Ж, АКДЖЮУ М ЕМА Я ж ня нови Мо ро МАК спи БЛОК РОБЕдОВОНСТОЕ ІКОНКУ СООМЕТ пло зх о В В КД кону ах і 5 т9рІ вВЖОКО КОХРИ десхочке я птротету прі ев кро мів 537 (50) сдаБНАТІрОПеВОоВоВОТУ ТІТОВ ВОГАМУУХ кеВ Зкодую У вионі о; пРЕХАНУ я ще дж. лі ух отри едикт Кр Щі ЗЕ ї523 СЬшетвАТОІвОККВОссОоватеи ТІВ ЕОКАУХ Сноу ї Ж гу БЕЗВ аа ОоеТеАЇЕ шо ше СБЕАея жжжж в осж ЖЖ жож жо : Фіг. зов
«ва лінкер пцгінкнх ху отв мо сю ВМ жом деку тя дис еосО оо У ВОНО «лу ху ккКОои ОМВО поси й аа ЯН) ошотукікииоаВи ЩЕ 5 МАО А о и Я Я зшау сотку ану ная Важ 56 оботКуку пев те 5 в ш копи МА, шк Ну пет КУВІ КО о о ОВ щік рено дат ТЕН шоку хо жмж А я кож КОМІ - оси чу вок оку. хиши Оу ма за состкуктІкорМецвакоспоавоос ан У о в я ОВ состкуюіюрюєвин нос ОВКСОСВо тт КНеОсУтневсв ЕЕ с ром ; зу унту куки ки ох жНи часовою МК й ше ГО ЕН КК Видео КУКИ Й сук жу ук ЩО ОВО БО АК і ЗК и о НТ всей й Ще УкІКООВИВОдО ово МОУ КА М ЖИ шедолу ОО ОБМІН Евооювюво ов ср отруту те Уу (у тА МЕН жо СТО ОБАМИ Упр ОшОсОп Оу КО Оки Е В оВ, Ух о й сит юзевавОсоОошлаосовОУО ую о У в ; у воптктувІ ВВЕ ВОЦОСИВООСОО шк год, яМИЙ (ОО) постТКУВІКОЮВиВя ; зВувтунаси ово ри с кувала ицОавалУвун ОКО аики дру в зу шосіІкУюІноОовВни осно МО і вет ніяк ній жу бастЕУВІКООЇ зі зефотокиоссоув ви зх жу Коло вводи ово фо со ЗБ ат) сватів вОосивовОогарУє ши ша КАЖУ ОО ЕВОЛВ В ге Й тІИШЕООСО ОВЕН я епі нов с джувАюі ОКОМ НІ У МЕ ЗВ оо) сестювІКеОвоноЕ осн иоасо око нн вл побу сБбТкУКІКООВОВе СУДНО св рити крик Я х ВУХО Я У ОВЕС у УРОВЕНЬ р есту и мОтТКуюх КОСиВаАКОКО ФАНиУКя МКМ М ЖЕ са ше вену, ща СОУ х сотки, З : и КУН у ХК Ух КА хНО ща : Я Во Ва а З й о Па ву ; ин и и ОВО ста питт венах ма мих Ба У х сТКУуКІКООСВВЕлОосОподеОовоаВОН масу вай дя ГИНЕ шосе соби ио лнламінани типа пес р п Би ен, Ма, й виносом наодей ПрР БІК УВІВООиНиВОоВОоСООНОо ОУН ОСУМКОх : Ра ЗІБ) БОБТКУВІКООБВВ маш х жо ж Ж 1 Но що ї я уж НІ : со осо НИКИ ЗЕ Мн. и Ки Оу я 5115 3505 АЕСКВРаНУЮТТТВОвинис вв Кен ВЕАЕЕОЄВЕЄТеВІ ша КОМУ гей КОмХАИе них усуне ко минув авт ни шрЕ її АВОБВУВОХАМИКУвОАИОВ КИСНІ к они ткви ЖЖ КУМ Е Маю юю ЕК ук их рин ин юки чо Мме Іти тв Оки з я шк МКК ОЕХАММаУВО Прі МЕС Іо КО ХК лОях ВІ ТР ВОСКУ АММН ТУ сеукиуди ОВК хе я УЯМ ХО В : їй ща они ААУ ТІнНО БІО Ті50) весрОлиІУИКиНУОАТОВОКУ ВЕМЗ як лі ще кОДекОнЕ? ся М хи пекан кін кит Ж тя БУКЕТ ОВЦееЮТЕУАОВУКИКЕКРАВВ г ТІ ЕСЕ оМУАИ Рано всесвіт пивом ЗБЕ УЮ. ВЕСЕЛЕ ОМНУВИХ я а джтрькя що ук ту у ДЕК суку АХ ем Я ТЕЛ КУМ В шо до НКУ и ЕМВ са аа пІаДа Бош У УХУМА ММК й й ух в тури ух о їм ж ге я фев ун как ви ВИ з. те и в ув БАК ВОВ ОКА Х. ой зва Вело В ТАМИ ОВ З Аж студенти ук кюх ВЕ ТЕБЕ ВОЗЕВЕОМЕАХ о вспадоро ост тноклнитвно УХНКТОЮ ї я ну кОодтоЕссинУпддов осв оНи ЕВ НО стр пакету УБОАТОВСТЮНИУПАВОИ ОСТ ЕТОВ Ве води 5 ВОсЕТЕВНУСМОвУВОАОВО ОВУ ни хрк та ій ІБК АОшЕТЕВКУ пох мо Кедр сет У УА КВВ ши ре я УХЕоМХОМІН МОБ сх МАВКА ЕМО скине дк здрмти шіжЕ жКЗР ДОСКА ОМХИМІЯчНО й пове укле и Кт ух КИЄВУ, хек ; ус ВЕУ ки ВІВ УАЛВУиви ІВ ЕТ28 11507 АВОКВКВЕУАНИТУВОВЕСВСТЮНОВ В ОвВаоВТО опт жовртучаи 535 ше вай й пов КВ КК и АУП що 50) ВОК АНИ ВЦВК кет тн детУ ту ЗО ТОЇ АБОРТЕБНУАМЕ те ЕЕУуктТІШВИ уки ВИ вІЗ5 03501 вЕстаКстУВМЕНУВОВРВСТ КМУ й у ей ХХ жк і МОм кутку и у ух виулн ча тео ТІ АПОУКОВиТІВАВЙ х Ме покине нку УА й жу ВЕУ о) ВкОКемВ УпоММлОоАесвО сяк» потЕПИЛ ОВУ ХВИс КОВІ юДИ ; дя ОЕМ АСУ ВОМУ Фіг. в лож Ех ВИКИНУТИ АРСАМВИУ 5ізи у ЗБОРІВ дж ж : вж Ши жо жжжОя ЖОВ продовж ца о Кей дир ловутуєсня ПОМ НАУКАу ско ІМ и Ус У Уа ії 200 Манти ОМВК ДА атЕпУусст світив сеанс я дат - - зуп ууп кине пПимИеЕиПУиоаА ТУ В х пУу ву ЗНО АБО СК в. - ї са 5 НУ: МЕН УЦОМ ЕХ - й Й ерудит ую итиска юку КМ «й ккд пику дика Й - ТУПИМ АК у ЕТИКИ УВК ОК ІК : гуд ЗЕМТБУСОМИВІВАКИТАЧХСАХ й туту НЕ 2 МЕБМТБУСО ТЕЖ АІКЬГАТИ ОТО КИ пит удк ух КІВІ вт одн но; і АК ЕДу Ану ее ВМП а ТОВ й я з мкВ риОМиудиАКО ду КО в МЖУУИМ КМ ло й й 8118 (200) МеЕМТУУБОММУ НААН ХОУУСАКОКТУВ НЕСЕ В щ Зїая) ЗаХмтоУБОММ ВАТА УСВКПаТУВМОООТЕВЖИОТ зу МЕКМТОУТММВЕ худу вуст ее и ше ее уча квотусиювсреКвУу вет птвутУуих ; й т дує ПОВАВОКУНИ КОКО Х . ких маки вовк я що ши тічЧЯУ ОЕМ ТОМОсевАВ прут овия омНй ок Й зн чека очнае тв ув й й х ПУБ КИНУВ КХ ях чав ВКМ ОМИВОКАВОКА ЛАКУ х кун іже пз МКМ ях й км коуМо тот вав доку ж вух зежл: : ВАКУУМ но Не КПУ й за МБКЕМТОХІОММННАКОТАТУ САУ | і й щі паю ЕМ ОМ еЕ й - кру тан ую с уж ; й - АСУ СДМ нн ВИ ВУ ИВ ще куту. Ук ОО У У ЯМ сін УК Ох. купу зе ЗКУ ПОМУВОСАВОХАУ ХА : з УК вій їж91) яБКЕТСЮЮМУ о пимишкУ сив ото мок : я СЕКТИ ВИМ Е Уа Й ЗЕМ ОММОЕВАКОУТАУУСАКО х я ВИЙ ска т їЖО0 МБТ БОММаСЕАВОЯ, ожжж Ж уч ТуЄ КЕАКННВ ЗЕ ТЕН С УН ть ше УК Ь махи ВХ, в хг ву В ит є КЕ їй 5 в13о 2 ОО Мам утоми АБО ТАТУ СВАРОК ХОуКВОХсСЬТРУ ТУ их ІЗ ни но а ОВ ирвитосносоко у й й мене АБО СсАВрОУСНосОК КУ Я ця їз ЗБК ОМА ВОТАХХ САКЕ й ня рт УРАН їх зу ЧЕКОМ щк Зичниюо м сІтувая А СК ІОВА Аме Виска х З МЕМ ОВАНІ А ОК Ж га й ню ВАЗ Я ЗАМ АМС АВА ско пов ле век хуя я УС Иье й Ашан мус Клу су ун Е ВЕК ТСОММуВІ ДАЖЕ УА МО : хи гг к ПОМ БАВІКЙ ке Як тя із 2813 вени иО що з п КЗ як Фн ТоВ іпродовж.)
з «в НО во дадквд . розро Туз пУДМИМОВОДрОЮ ЮК вас О Ух шив У ми нка смс Ку і
ФІГ. ТА і пУВРОКБЕСВНЯОВУВОКВ ВЕУАМІМУВОДРСЮТ В зи евеспртух : СУБ ВиУвиСиком, ОСЛО сиВКВиУ М ОО - СЬО ВУСОУВВООВ ЗБИТЕ зи пан сг уУу пк муУвБаСОВУУВрови УшотАКВОУАМаМУвО ЛИ УВО КНУ КУХ чі ТЕ БУДЕ УЖНОСЮВУ ТКС КЕОиНОСпУМОКАВ пе ЗМОВУ ВОВрОКОТЕИшОЄ що суне ая МЕЖ я ПЕК поетам 4 я три кв МАРК Є що КУ СУуССУКАООУУВЕ решон мЬЗсдуш нива: звувлавик ти ЗОїА З пику
4 5. УР й : З В. Я аніон В що З т КК пк уяви МУБУкОооФУВРОКВОВ Кофотяня пт ій вмйнукві ВМО ; щшрУ т АН О РОК САуНиНЕ ; ЗиуВОдешес 7 двсяптух мх ТАКО ОСА РК екв АМОИО лиштви гу о реаВнанНИ ІОБУКВСОССУЧНХ ВН в я Ви а кукия ща ОБОВ : ї5 ОАЕ ТЕВІО се ЕТЕВЕХАМЕИУВОВЕОК СТККУССІВАОСлОТУХ ху Джо МОЇ й ЗзинастІвЕСЕТЕнЕ кити вик СБУ УМ " ше уник ча С БУС й пора гАЕЕ АМІиуВОдвоКо: тов оитих ро ЯКО ИНА М у ЗЕТЕВТУАМИЗИУВОді ТОЖ . Й МЕ АУКВО і се ЛЕЕБЕТЕВТУАМЗ ДЕКОРИ ситу для ; УСБУ АУ ОКА ЗМУВОдІВТИХ ЗАМ ХХ хека. ТрОБУЮ ОВУ УВ им СТКВЕМАМОМуУВОдее иУвсТЕВ-ОоВОТУ : Ше УКВ УВней АСТМА М РЕК МВТо ноя зей ПІІ ПУООБДУКаСОЄ ОБОМА пИДНОЛрОКОБЕИУІ зд ну ТК Х ОХ 5 чутки нету ме ВИДАНА. Ко дв Я Шх що ПуУСТУВ ОН пай й й ЕТ ОрАМ око кас пд тркрхе в25 СР ОБМОїе ХІУЧЦРІБИШИЬВСКАВ ТЕБЕОАМІЗВ ТВО КРОК пвствАЗОнО Ту т -к х СУМКУ, ж с пе нут ух Пп ОСУГаКУК . дов Її) рУудБУЄБОСВУУКРСЮ ПЕВ ТасКАВИКТЕВНВАНЯ ТВОАВОКОТЕКУВОТО плете ту Зх зма НУЄ уКЕОСОУУКРСВОБАВНЯСЯ даештлиЗаИМаМисвоОде ксьЕМООІВасовОсуХ их, Ме ПУСК МУ зу! ди мили УК ТНК пт соски Меч ах СЕ УВО МОх ІеЕрРОКОТИвВСААВО чав УшАСІБІКУХ ях СКК з ОДУ МРЕВ й ОМВО ОБІТИ «а (кр вер увасосУ б БІЛЬНСАДВСУТКО пан еоко жк вОму «АсВЕБТТУ ж я Кая па ве З дим й пох вана зує г. ли й жк дежтук. п МАте Й Нй .ИЖУКОВИМІ роко гало ак МОМ ЕКІКНІ КО БИ АД ЕИ УВО РОК пуху тик щей ап МЕ БОСУУКРСЕВКЬБОКАЄ ТЕЗИМАМУМУНОАРОКОЇ. СПАС ІВАССВНКІХ а ТЕО АНОВОВИТУ М ен МЕЕСАДОСЕЖЕЗИК, СОУ АИКОКМАСО косе ту Ук АК ОО шукав вра д ТтЕВИНАМОМУВОдЕИКОЇ ПОСТ ДОСПВОКХ УВУ МЕ ОСА НАМе ПІК гОд деле ха 13 БУЧІ ОАЕ ШУМОК И пекти т ОБУ ща УрИНОУ «Ай хг сх ОА ом, ІдвОпОКиуХ -Е ; т пуд УБОСОУ УКВ вресааспеткауаАМаХ свое ІЕММАСІВВОЄ пу ас ТКУ Укра АБНОдаОАя ЗДУдИБАИВОАКСЯ ій ІВАНО ЕЖХ й Мі уки совуукосквІя ХОСЕ ТЕЗВУВМЕО ХОЕМЬВОоХВАССВТХ «з сю пУуОКУВОСОВУ зок ивасАвдотТее ОВОДНИКИ НВО я Ін ж СЕ У пика ай УУТтЕВиЕХА ОВО атлети й і ЕВ Мун КЕ ун еокореньасІВАЮОВОЯЯХ я Бу КІ ЕОИ сх в вл ОЧАМ севиджх км со МУ УКРИВВМВЬВО Ах жан УДСО пк ВАМ УКВ ВвтТКавІвиІнУВ МОТИВ сІчАССВ БЕ (ЮР ОпУСОУКИСОМУУЄ ож ЗОМ НЕ ет МУкОАиСКОорЕВОоАе сетнну тя ТЕКУ не песо КВ о ВВ вихо АОКТКВАХАМОВИ ВО пжучт РУХ ал з а МОУ МА сви ВАК й ек ЕКО сома яв ОО рисом не вопоуувяскх нкьБовАВ СЕТЕВВУАМАН ВОК ї ЕКТДСТИАСЦВНЕХУ яке пеОгУМ КЕ ше з. щоаАВаяТКВВиОВ В Ки сікзта цех Зо СУК ВУОЮУЮО учвеск кет освАне ТЕО УАНКИКУ КОАРоКОВ нен аАННЯ В 7 ес я Ал куди ТВА ЕУМАІ піж вуха а А М «а що що ПУСТИВ КТУ У ЕВ АВОК ПЕКИ папа що ТК ОХ со сбУмннокньв ТЕМНУ мило а І? УП иМнЕа чен "ВАК ККчаиАМУ КЗ ВХ щи ще лою ея КА БОСААСКЕЕХ ІКАО» сих южии яр АДАЙ УКЕКМиКЕЯ ОУН вас НКУ " ЖІ БЕ У У КЕНЕ АТ ЕВУдМИЕ "в ціка дОсН от пу КОплемуУц хіп шау МВ КИ Ме в ще Уа важка " ТИМКО: ладом в ОВУ УВО УКаВ коса ПЕРЕВА МАО И пекан сАливит Еш сЬчУББОКЛЛЕКИЄ они ВоАБЕсЕТЕБВ ВН КРОКОБЕННАСТНКЄВ сих Ам їх В й ко пи ІМК що Зоерриивмемо моде жк жи я «65 у прОрунВаОо СКЛІ БОСААВСТТЕ що к МАСУ тро звивини яоожж " «і Пі пешеувоосомУве х як шу МЕМ вх Й з Із 5 птв ж я Я кА З ваову БЕСМНТ КИТ ДИТЬ ккд МЕЖА смітт во ЗОТАВИТАХУСАВРЦИМ. моди ПКУ НУХ У завжії сх Я ЗУМІВ ТОМИ КОН зх ВН, ТА лвродовж Я неєтннтя кЕЗКрМа Кут ОУМоХ ТАКОТВТУУСАВНТНМИМ МОВИ тн ; Я пили ся В клав ЕЕ КМ ВВО ох ЧІПБУКСВЕКЕВК но кМеоу Ома АвИ о УТОАВЕТИЦНОУ вана й нити Кв вОМ ТАКО ТАТ ТАКИ ТИ ГОХМОКОТЕЖ ЕТЦ ких ОУКОДИ ІВ ОН В ІДУ ВВА ЕТОЗНЬгОХисИЯт іще зі її чишУкОКе «теВИМнеит НЕ мера нх й вот еВлЕ ВН с сту я 0 ЗУ УрБЧКОВЕТІ ОВ ее КМТБУТОУМЕЬТВХ ТАЮХУСАВЕТНМИХХ о Ідектове ше во) ие ЛІТАКИ ТАИТУ Му УНК ще ях Зі ПеУКОВИЕ Си ХО Я уЕУгАвТЯ КИ мера; Ку яку пев : ра : їй а ктів сах ЗетнЕ ПТАМУУСАКЕ ря еВ ха З їй 5» УИЕММИНЕЕТІ ЯКОМЯ- КМТ ІОСТАКРІЖУтуСАНИТе Мито несете пок ко) паУКОКОТІЯКОМЕнХ ТЕМИ ОТАЕОТАУТХО ХЕТНВНВЕОУЖОБО ТТ че с дО КУН М КН ГАБОТДУУУ КАМИ ТУ ЗУ я кях гу зеУКоКО гаки МИХ ОМеОКАВОТАЧКХ: НЬОМУ, нан ше и. АрезУКеКУЄ пиИМме- Ком ТаСТУХСВНИ ТИВ, нен Ж МХ. пах УВЧ оМенОМе ПИВ ЗЬУАЕІІАУХ тючнеУв А и Я ї: ж БОКОМ АУЬ 4 МІОМИ ЮЬАЄ САВЕНКО порт ееох язиЕ Та вБІМКОНЯ пев ЕТ У МЕ АВВТАИчУК КВТ пря сту хе і ї8ї і: треки тво не УМОМИЗІАКВТАМ ай КИНЕ МЕМОМОХ Ко воще суд іа УМ АУМ Й К дних М Ж АуУ КИ Шк серуче Сов МКУ тик ром кур ЕК Зк 2 - засне о я ОН АКА Бе їх од НЕ ВУКСЬКИМУУМХ : а. ще За ООНМКОоКУ ДОМИ КИМ ВУ ПМ АУХУСАНЕТОМНИК ОТО АТИКИ их зі щеисї УЖ ЖК ФО и ВАЖЕ В Вино й Рухом Ук к я та її МОБУКОКЕТІВКОНХ ВТО СОМНО Тео шо рн хмтуВУ вд п пудів СК ИБКНО-ВМТ ЗЛУМЕКОАВОТАЧУ АХ ФММ с 150) ВИ МКОКЕ оща ил Мие Ку НИ ой КОТУ ОА ее Ал риВВ. нок МИ КМИНУ кл ОТУТ ОСЕНІ ТИ М тА дод ї5ОЗ ВАБЧКОМаТХ ЕмтТУуТИ МТУ? пок тин уквж укус циВ и кто пат мИ км, щі тля ПІджУАЕТХ ЗЕВС ТІДИру Ну дз се РАБУКИОКЕ тощо ке Битви ПЯВЕО й АМУЕКВТУВНЯІх рливБот др я в нд ГуКОВКтТІВвОМЕКИТУХ ПАБТАКОТАМУ НТК МУРУ тТОУтеВя вия М) ТАСУКОНЕ ОСНОВЕ ково Баки ОТАУЖУСАВЕТИМИБЕОУНОЇ сиди ови пою. КО КЕ. с о их зді тя ЗО ях я Я гОЗУКОВЕТТОоКоМе ВНЕСЕ ОНВ В ЕАЕОІ ЕІОАВЕНННЬ БЕМОХ пттхия ши си ПК Кто Ме ил ПЕЖО УИА ОКУНЯ ча о кИБУКСВЕИХІ си ОБОВ РЕК ИА НТ ще витУусаниТиНнокву я с кТЕДтТиВи ром ід ел МОВАХ ЗИБТАКОТАМУ ХОМА МТМ ВуУМ УЗ ер З ОБУВБОВЕХЄ суши ОМалЬТАК; УСЕ рЕТНмИ КУ старіти ГИ вд Ко сит ТЕКТИ УТА Кер В ІДДК ВВ, -л БІ ІПЕУКОВОТ ВІ ЗБУТОМ, ТАКИТВУЖУСА ЕТИЧНЕ, пе БО і ІПЕчКСККУ й кава А УТ жрчукє ак Ве Я рухома каву АКТАМ ОКО е ее щи ауУкОоци тн ОМІ ОМА ТАМИВ тини щк бе ТБ дЧУКОВЕї а я ТУСАКЕТИННеКОХИ пиву ви о І) зриувовЕт тапено Но УКОММОСТВЕСТКУТУ сокЕтнН от ня шк й ий пи МОНУ МОВУ ВОЮ пкт камтния КТС АВЕТИННИЦЯ ПпЕОІНУТІАУучЧЕ В. Вт 83 ТоОЧКОВУКТоКИНо п стече Межа; и В Ж Ін -Кд З М ку: ХК існу утиа зп їє1 ЖхвачЕсиХ ТУВВИМО Унеї ТАКЕ ВТАКОТАМТ ІС ВЕТИМНІ КОЮ й воша УМ УНИх зу БИ Я КЗЗ Я МУАБОУАУХУСАВЕТИХ ЕП ие 5 текли тІднлМа ОМС; ТКУ В ає0 Б. ІВЕУКСКРУЇ КН ВОУБОМИЯТАННТВХ ХСАВЕТЯННЬ СУС покине КО Із зад седттввОця Кия пох ПВУКАБОТАМУКИХ Пра Е го я сх шк дани ХМ КИМ пече Ки пеки УЖ САНЕИ НІ» жож гл укових УМОВА АУД ЗБЕ 153 ГИБУКОВХ стЗИНа-КМе УК ОМВттКИ й ж я ГЕ уки м й ж й ТЕ МБ шко
КУ. де
12 54 і пи ие
ФІГ. ЗА ОродоВЖ М Збехудкввовавуте ТЕ ВВЕКВ Ь - родео ЖЕ дтккеУ. хууууху в: ПУКТТОВОСВОЗНУТсиХООКА МОРГУН в питні РУБАВООК РУКИ й МО ишрОАе стоку її дор АлуваНОВ ІРОНОвОВИЕНУХ ОВО Садок пврюкев я шко лив мя УЗА УкЕ м прин сшехОоОкЕроБаАРеККХ та х ку БОТОРАБУВАНСОКОУ вв о шану тууи ники БУЄ ї1) АВТ ЗАБІВКУУКТТОВОСЬвЕВ говхсОокаводагутУх сечу Гедонх щи тк дО АТ ИУ порадник тусррЕяво ще У ВЕХОКАВУХ што лОнКУе КЕРОСАВУ КОХ ВОЕКЕ во То Пасаж ПЕ ЖК ак щй п дОетО й й тами вх ; ОАРУКУККОЮМОНИХ 58 їх ТОРАБУБАНІСЕТУКЮЕТСВОКО ззвУюкаввану тут увоновее - Її ББТОрРОВУВАЦ ЕІ ОО де ур сЕАхІУТутх ВІКО Ку й ПОТОМ КА БОКАХ БІВ щ Кави ТАС ОТ ЗИ ЖК КА вт го х б ЕХО ОМ УК АСВ й ЦЮМОРОКАЦУТУ ХВО НИ Б ле ТОВ УАМІН ТУКА З Ото У КБиц й ги ТОВ; ІдДСВОСпчувуКОИХ поспати дл БК АТО Й ОВТ УКЕВСВОС У Ока в ВН ; пжх х дЕшАмеситу ПІХВИ рив ; шу ве я у ТОК АБУКАМ ІДСпОоСВУуЕТЕОНУО пушок у ик дж ща АТС самиситокуеноссауХ тт ООкавомирвУки УВО вам ве нд ; АКХШРАБУВАЙВОКУМ Ста пердвие БЕЖ маш тУБОВЕКУВ мета М КОЛЕ ВМ У ВЕТО ще ее ХОМ дою АЙ ТУ та ї АБТОВАНУЧВМІЕТУВІ ся ГОБЖУАМУДОКНРОЮАЕ оІхопеКвгВ с їю дрловАх ВОМ Ви покеРИА ПУЕ «й школ ск руууулуттн ду Ху дами щаде я, жо тим раауУхОовусОкиР ти рних ж страв мовах АБУ ОВ ха МЕ ОАБТОР АаМБЕТУКІ сс оВе швосокарповоутогиио КкЯ ге ВИТОРАЗУВАВОИБЕТУ У во со Ото ОКО част гумору ІЕС дл н АЕН ТМЄ Мр у ЕВ МНН а х сх хх ТОББЕМшАМОЗВУУКЕ що спек Под ЗОБІ а ЖЕО МЕ КОК; свя ОТ МКЕТСВОУТвВ век, СВ КІВІ вих Ба і лк дотла УмАеоту КХ вно не У вин сакткнею нави НК Мк УМХ поеми роя ква УНл ЗЕ се БТОгАЗУСАМеОВУМУКХ шия ЗБЕ ОИКОРседе офтнетукоя зе її ВІТОРАЯУЄ ТІ ев СОКЗРОЗБРУТУТАВІНЦИ зве ен но ніоня Тр МЕТО ТОК ОКВРОНВЕУ ТУТ ие «яко п ДОТОВАУ АНУ пПЕуОТуТОМЕСОКВиОВ зерен ІЛ деТОвеУ В вив ОовІеату ся запрУтитнеовК Ве зуп їх, гу. м гук вет ККУ НКУ їж АЕиЖУТУМЕ й З? Т3 АБТОГАВУВАКИСИТУ м як пОСОУЖИТУХеНУОК гов квУтУтнавОкира пер В жк . Ето нана ЗИМУЄ с-зж РУКУ дих й Ве со ПЕДРАЗУБАМВОКУ УК ОЕХВТЖХНУООКОРОВАЕ ЕКО р 5) АЕТДВАВУВ мовно ху ЕВІтУнІЄ уки ВУТУГИЕОМЕКрВ БЕ де КОТИС ет ки С АЕТЯТ ІК жим и ОдЕкОоКа ТУКЕТВООИКиК У Ще ери домт ММ ОРОУМИЯ Бо нео КІИЧАУВАНЕ о УК нос АНуОд ст Тиск дока Кк оввІм УАМЕОМУМКІ СНІ УЖЕСОКВРОСАВЯУ КУКИ УЖ х БРАВ УВАМЕОМТМКІ рова й зачин, що (1) ВБУДРАБВУЮА Кокс МХВТЕОИ: каРОБАКУВУТНООМИВО яке я Кока ван ЕТУКІ ТС ПОВИ «СКхоок конт Вовк» паз й ВЕТО РАВ йди ана Ви и ман пепревити тю нд я Її АБТОРБНУВЕМРОКІ зу ТОТСКОСОКУКТУ УНУС свкеовотнаанвкиРА «кв ниж РОК ЕМЖТУ ЗМОВУ ЕОМ тпмкхсОовиооваевених ФМ ї ПОЗУ АМО ВУ ОС ЖУ ОТО утцеВпиВиа пу. ВУ ОБЕМОРАОУЄ й пекІлсУ у цу в озамуєутцимне й в о МОСК пи ик ТТ состав ноя студ шЕОВИТОКА " ПТУКІТОВОССУТОТУХО ТУООКЕРОВАВУТУТНЕОВОКНИХ з БО? пи ши ж я ожкжож яке СО АНАШКВХ ІАМРОВІМКІСЕ . ж х АВ т вЕЛТОРАУВАНИОКТУКИ се НИ т БОЖЕ аж оожк Б ожя ій керу, я оужуєтв ую т я ; овж.) ПАУЗИ ТАНОИНАВУЄ
ФІГ. ТА (прод З ЕБПЕБВІХ УСИКА пимпаУг т, БЕ ОТАРИ ВУюОЮиТУ прю ОМУХАМТЕОАОТЕКЕМЬ 5) ВІуБЕВЖВеВАВОЯТА т ТЕОУВУ ПЕПЕАТЖХСОАЖІСНЯ аКтЕсАСТИТИЬ плод КИ А КУ УА ТЕТЕОМНУКІА СОДА щі не ікка оІРоА Во ВВЕ ТУСУ УВА Уход осет ант ВАот чт СН ЗЛ АК ТАТ ЕТІХОУАУ ВОВКА жи ПОГЖАМТЕАСК з 558 ких ТРУБ АВВТАТТЯ МКК У СоВуавтх АНТ сттІтУЬ до С55РЕ БЕРЕ подасета ус иимириВ ПОДІУМ сАОстт. їх во ІРЕВЕОСОАВІСТАЕИХІ чикокатунлодлоцх ств тут, й сББу ПІРВЕНЖО й МТУ УНуУвОА ПОШТУ КОДОЕИМХО ва БЕ) ех сдтАтТеТІТоУВ тУМООССІПОО ТАН ння МиХХА шк процивОовАВОоВтТІ й ЕЛЕ пат, 5) ПІВОБКИВ тІТОУСУВИЖАТУ й ТУДИ ИТИ Бу ти5і З пЕПЕТАТОТІТОУЄИ СХ ПУБТУАМАВІ аг КЕБОАЕПЕТАТИХ й ВУХО отв кх де 13 ОРОС БІАТТ ГРУ ЗЕ ут ооуохтаНКесантт ти, 525 у РЕВЕ АТЕТІТ МИ ПЕЛДУХХСОСУВУдЕЖ МИХ тресту, ще с5М) ОТРяВЕОЛЕА: АТЕКІІУМВКОКАУХЕЄ пУуПУЖІУТКОКИВМОУ ТАЖ Ую Мих г) сІРЕВЕОСОВАВОВТАТЬХ ТЕУВАК БАХ ООСТрХВУ но оАо тт Бу СсІРШЕКЯ отАТЕТІТОУаВЕлиАУтУОЯ Батия 524 1591 5 БОБ ТАТВТТТОУВА перо УвоаУ ТЕ я БУКЯ з сІДаВИКОККВИЕТАТ патОеаУУтоевУВОВ еветивмя лит ОК ІВАНОВ ТОМАХ СЕТ ЕСИ КИ, да СК ух АБ ВЕ пути й З Ми ее ЕЕСеДО ТАТ кІПждучнит оно пк ку их ше ня РБНЕОШЕЙ УДО уВАННЕАМ ККУ МУ и НИ а 55) п ву МЕРЕ АВ т тре у ви у оше ННКИ ця СБ МЕ ли ТАТО ВОМУ ОТУТ ще Ми Не хр кВА ВОВАНИЯХ в сутки аКлеХулоипх РЕА РЕ, хай с5їр ІВе ев кава чу оииА УТ йо вана пу ТКУ МЕНА Мн КОВО и Ким ВІВ МОРІ бай (Вб) ВіБлЕЖНее ВОВКОМ КОН те уУПУТТУУМІЕСАСтТ ВВ, Ех БА БІВ АцОВА птутиююАе пидУтуУсосХ з З В роАКе т, уки; ти ши КУ Бе УЖ УДНАК КИ ІН и вч Й Уа СУК ще штУпсачлаетАтеття Я ДУЖКАМИ нео тин У ве ант шцодяия пуер й и ннаяй Я г бІвОАКУ ДАТ ВСУ : ТУКА 23: ГЕН пЕдпадаАтТІ тА Й теп АТВОВу МТА й шко з вточнксовикаладАя ттпрвуивУ р А ее о ро У ПІВ таг сад ТетаувукОивУХ й шу ТКА, яЖж 85) п о Як 1553) БІК квт тт ву ух АУП во й 5 є ТРАК АНСКВАТОТІ ЕМВ МИХ ХАЖІНЧВЕХ КВ ов перу, ж Бу КМ ІКТ т рин ПЕК ОКУ й пріжин ЖЕ ВАС ее З Зо ов ВЕНЕЖЕЕ АНА дим УЕМЕВУХУССТОХАВ прп п 55 ВЕВВНЕ р куки п я Мер и и сх х ска хх г и» ГА ВУ ММ уко ух мл куи ТЕ, ой й м «2 шуй тк у ВІВЕВЕВОКАВСВАДВІ ЕВ АУ ХОЛ НКУ свт БОВЕВЕНТУЇ, що Бу пІБЕНЕ ДЕОяААТТІТОУВувОВА ТИС У и и ви ке ПЕРЕВА АВТ Мо пЕВУТ УПАВ рОВ УЕФА, 355 ЗК ОПІУЄ Кл ЗАБИСЛАЖНКЕТ УМОВАХ ки МУтОсвеХІМЕВш ЕТ 855 ВЕ) ОРАТІВ ух гос вт ит РОВ т шо тк оз дю ЧШВЛА ДВК УВИ ОХНСКЕУІМТЕСАОТТ В шт х ченко ноцлаи ЕК УУТВИОНЕ сив косичь у КК вІвОа5) БІР Костик вв тс окт МтРсвттятя ві Ко кет ком Ніж тес бак ен За СР ОПІРБКЕВ свопи МОДА КУВИМИАУ У УМІВ ТУТ АВХ Зв она ВОВЧІ ПАТУВАВІУЮ ПА ВОКАА ВИВВианІ УТЕЕТОтУ пок Зб пІБОВЕСН ААУ СКАНКИО СТАТ ЕМО Уї» дуги Зх їх ПИ АМІМ У ЗКУ МУКИ о ши пока в ння Інх ве 55) ПТРВАКНОЗАБОВАВТИТ ТТ ВУ ЖЖ ЖЕ жЕк ож ІБ, ЛІВВЦИКВОВАВО Ж жк Й я їі дан Жожжож х
ФІГ. ТВ і т 1 вд» сни нн йо ї35 СЕК пеОрекресУУКРОКОВМВОАДОСК УКВ роносЕМусвІвенОоККІхХ ТА і1у БЛЮУБЕСООСУУВЕСКОІАНВСВАВОКТЕКОВХЛИМИИВМА РК МУ ВІ ВОВОКЕКУХ БІХ СО БУВ ЕБОВОУ УКР КОСА У МУ МОВИВ ВХ 5і7о ТП БУОЛУЮВОСОУуУАРОВВКНВЬОСАВВОКУКЕТНОММИХ ОВ сЬвиУ ВК ЗУ СО шТОУКУсСосУуУКРсва ово АаиТКнВОММН новому СЕК ЕХ ВКВО й ОСС УвеоеУУНРСМО ВАС ОК КОМИ РО ВовчУ ЕВ ОВИЕТхХ БІВ р) пев УУВИКВ АОС СКТКОУ МНМА ВОВОКЕКУХ БЕ ВО бУОсУювОоЗО У ОСА ПММИМ Ов ВІХ щ5ІЧЕ по оче ОокоУУнрсепі ев оскАе КиМУ сКОоКени Іов Тих ВЗЯВ Бр ОпУсруєалосуувеосивьнеясвАВсКТиЗНІ ММА ОовьКМу виносу ТВО ТМ БЕУСОЧЕВсОоСУУвраИНЬНеноВЛНОКЕаОХ ОМИНУВ ІВ жов ж я НО З її5 з. ' ; 135 ІБ ВБИУКСИВЕТТОВОМОХМ СУТО ОААЕВТАУУ ХОАКЕМИЦУЕ ВОМ СУТІ ТУВЕ 1373 (51) пюОБУВОККТТВНОВИ Оу ВЕ ВАК УАУХХОВКЕНЕКУ ВИКО ОТИТ ІВ БО АОБУуКОвКРІВВОМиИМ Ту ОММОСВАБОТАУУХСАНЕММАУВиК ви ООТЬУ иа УЖ ТЯ) АБЕУКОКЕТУВКрВОКИ ТОК ОМИВАЄ УСАВЕМОВУВРКОУТОУ УЮ БТва БІ АОБУКОВЕКІВКОВОКМТрУОМИООКАКОТАТУУСАКЕМИМУАКЕВУЮЬСТНУ УВО вБІЧИ ІБ ВОВКОМ ОАЕ АМ ТАКИМ У КЕКСУ ТИВ щЇВО 51); АОБУКОККТІВКОМОХВТСІ ОМВО АБОКАУУ УПАК ЕМОУВКвОХКоНОТЬиТУ Ва З БІР ВОБУКОВКТІВКОНОАМТЄКІ ОМВК АБНТВУХ САМКУ КНУ ТУЯ БІВ ІБК АОБУДОВЕ КІСКИ СХ МИВОКАЕМТАУХ ТАКИМИ АВЕВУМОВО КУ ПІБ ІБ ВОБУКеКЕТТЕВОМИКМ ТМ АОС АУ ЕКО нОошОоеиУ ВО Во 15) ДОБУКОКЕТІНВОМаКиТЬ ОМ ОВАКОКАУ СВБ АЕНЕ КОТОВА ж жиж ж Ж
ФІГ. 18 (продовж) 1 іч: ід : стр ше» ну я еко тки вій т ки БІТ (ЕЕ ЕРТУБТОСРОТСТОЬВКОМВАЖБТСКАСОВМ ЕХ БАНОК КРОСАРКВИХ ТИВ Ух ПО ЕРОУБТОБВОТОТБИВОБАВТТИВАЛОВУ УТИСКИ МУК зе ик пе на пику Я Ку ук в их со ржити тих хо рднчня, пово ди фея ЕТ І БТМОТОВРОТЬСЬВРОБЕАТСТОМАЗОВУХТХБАНОВвРООВиВивІ Уа, як? СУК БЖУБТОВРИТИЗБОВОВКАТЬТСАВОВУ Є ВАНТОКАТООАРВОІУВАВІИХ віча СЕ шБЖУБУЗОООТЬСИЗРОНАЖРЬНСКДАВОВУ ЖОДНІ КовОАеВОнІ ОО Ін їх) шЕТУБТОСВРОТОВЬНОВААТЬМоКвве ВІВ УААН Б ЗЯ ПРІ БРУСТОБРОТЬОООВОВНАТЬВ САВАН ВИРОКІВ АКНЕ: вМЗУ ТЕ БТУБТОНРУГИВБВСОКВАКИВСКАВОВУХУ КУ БАНТОБЕРООАРЕВ ВАВ віта їх шеУумаоео мокасини жен реОАМВЦОГ КВМО БІВ ТИ БТУБХОСРОТЬТБОРОБИАТ СА ОБУУ ТИ ОКЕО РЕ мьиХИВоеВ, ЗМ Ср оБТУДТОВРОТОТЬОВОБВТТВІСНАЛОВУТІХБАНУЦ НИТОК ОоАаНВ хх ОО Ж Ка ж Ж. ж Ж жо к ж ТЕ ке Ба я мо щос ЛИ Уют, но 135 СУБ УТРО КЕвОВОМОТВЕТиКЕВО ВОК АУ ХХХ Т ТЕО УВІ непу шу пе мя упр дя ри ду МК І КМУ УМ (ре я дав ух лечут ух дутух спри що пет БТ ТЗ5Р АЕЕРОКЕНСОБОТУЮ ТЕГІВ и УС ОЕРЕТЕООСТКЕи ша і аАСТРОНТОоОсОостВЕТв БОКАХ СОУ ОВО ЩІ ік атоХКОоКРВОМОМОТЕЕ ТІВ ОКАУ ХОСЕ ОРЕ ОЗОТи УТ Зі ТІ ВІСІРОКЕВОВОВОХЕХІ ТВО ИЗОКАУ ХО ЕГОТ ОО. вій СБ АЧХ РОКЕВОСОВОТаи ТІНИ А КОКО Ана ТБ БОСІРЮВРУВОСОВСТЛЕТОТІВКЬОВЕО ЕХ ОХОРО ВІК 8 ї5) ВТІК ВОоВОнОтиЕХ ТІВ вАУ СОУ СОо Ти БАЛ 155) ЖУК ВОООМО ТВО АУХ ОККО КУ ТВ, Ін ЗІ АТОТРОВЕОСОВОСТЕК ТЕО ПМ ОКрУВУХ СО х ВЕР КИВОВЕКУВІХ віз І5ББІ АТИІРОВЕОаМОсТКЕТЬТІНВІвКОКВУХ ОХОТУ ож Ж ож гот з ку ї -Нх с-в ВВ А ПУСЬКУЄМОЧ УКР СКАЗНЕ НК ВМХ АМУМУВОКРОСОКЕНУВКІ НЯ КОУ БІ ЕВ: ПУСІУЮВООСУУКРОВВСВОВСААЯСЕ ВВ АИВНУВОВ ОВОЧ И ВН ІКВОВОВОХ я Я ОбБУуСЬУВОЦОСУМНРОЮВОКІ ВАВ ОКВУКО ТАМИ КОАСКССВиУВНІМВСОУХ ж БУ тИязОУукососуУувиЕниосвАОУ ЕОМ УВОКЕСЕСОКУУВВІ МОХ шьЗЕ і3) ВУООУКашСо УВК Коса ОокВг АМКУ КОАвовсоивУ ВМО іх її БУШБЬУКОСВООСУМЕРОВНОКЬОСВАШОКВКНОУАМММО ОВЕН АТМООМОВКИХ виш ії) БУПЬУЮШОШЄОСУчНЕСЕВИКІААСОКВЕВИдИМИУВОАЛОвСьЕвУВАМВОС ож. в: на за і їі) вБНЕОУКОВЕТІВБКИМЕВМІОХБОММЕВОВВЕОТвУ КОХ ОКМа Тука Вії іа АБОУКИВЕТТ ОМ ОММВОКАБО АХ ВО НВЕУВУиУх ЗБ ПО ВЕОУБОКЕ ІВАН МТВУОММООВАБОТАСХХСАКОКОМВМСЕ ЕПС ЬОАІУТМВ 8 б) ВБУуонЕлІвВОМиеВТТОММаВАКИТАУ САКЕ ОАБУТКВХ ЗІшх ТІ БОБОВІ ОММоАЕВІАМ САКЕ
ЗБ. їх ВЕУ АВОи АХА ОО ВІВАТ 5198 тб) веБуконеаоМиимТО ОМ АОС ПИТ КПА УТУ дО ке Ж Я
Я. ТС (продовж) 3 ші 2 че пи їі) БтТУСТОЗевТрЕУВРОВААТЬООВАЕОТУСЄСКЬАМННОСКрООМ вита КО. ЕЕ їі ЕЛТОТТОВРАТІВУВОСЕКАТЬВСМАМОТОВЗКрАМНОСИРОСЛЕНОМТУЮАТМЕ 5 Не. БІИСТОВЕАТИОУВЕЗЕКАТ БОСТАВОТ УВО КСАЙНОСКРОДАРНОСТ УПАК УВ зв БІЕТОВРАТЕОУвосвНАТЬВОДа со КРОКУ ВУ, вай її і втІУртозЗувІвшУуарОААТ ІНАУ СВК ООАКВИСЕАВНО, чьвї Б БОМ ТОРА ЛУВРОКВЗАТОВСИАВО УСИК АННИ КИМ МАТ, щі І ЕТУСТОВКАТТВУВАІСВКАТСВСПАВОТУВЕКОАМНОКРООАРВИСІХЮАРМА пі 155) КтсторБрссВсотоктТ торт в со уиреУВОсТКУЮТЕ вано СУБ) АТОХКУВЕНспеСТОКІТІВЕ ВО Ус ерРІВЕОССТБУКІК щУ 55 втТасторвУжсвовстритьтІвитотвОчАУ Одрі 5 її Бо) ДтОІЕЮДЕЦцсееаслІвивІІВиОгвИвАУІ КОХ оси ІЗ СВІ АТО ОоВОТИТОВаО ВОМУ, БІЗІ1 СВБ АТО О ОТО СОУ УМОВУ Х ЗВ ЗБ тери Еоои готів СОР неси х Як ож
Фіг. їо і Ні на чо Е кдплдкляндн лечліпік ті жудікітдіжжлжттлтетттоютити й сере ік ку мій Карр соти асо РоКВІВІВСсААВскАВООЧОМЕИКУВОВвО Мовна У ТИ З Її) дДубукассосунеска ВСАА СРАВООИОМОИУ кОБРСНО сені ЗК нотний МИ Н й у пика ру их КК Ку у пухку КЕКВ догм вив Ві 74 СЕ ие ооО УВО ВОМС ЕВИНІМОИчВОСесКа УА ВОК ЕВ) її З АдЕдля лінк кни Й те о дя ожу их у УНК У Є рем пе жук ху у У КИ ши иа ех ЕВ БІ73 їі) ХВНУКОсВКЕТІЯНОМИКН Ура ривТНоТАТусАНЕОИМІт КИ ее гтчя щі? ді) кпеукнвютЗВомакцт тиці ке титив Ух ЕВЖИТКТОЖКОПОТБУТУ ВВ ел бі) дОоБУКОВКТІВВОМаКНТИтуВДКВІ ВІВ ту ОНЕУ ТОК ї: 12 55 5 щ патентні он нн Дня гро еВ вт ркя ТКУ ет оуеов тв я У «олива етос к рода АНА ЗАТ БО БІУКТОВИЕ ТОР ОВТАТЬОСВАВОМУКНМ САМОЮ коша Ку АУМ М КАКОКТАТКХ Как «Ж ! МІ АМУООКРООАРНІИ тран я при вче Коко вжвУми ож у ту МІ Ву КЕ пив енд ша 113 БЕУБТОВРЕОТЕВЬСВОЕТАВТВООВАВОМУВЕМЬАВ ОК рОСА «ж 13. 38 ст и диску т, суму ри ут, пе ях еаостлттІттувироднркАуУ и КОМИ ви чї5Б ТСТРОВЕВОБОВОТОКТО ТІВ ЕПС Т КОС кв й ре КУ ки ЕМО Ку, ! і ях пот піде г З 5 КЕ вив ЕСЙКВУЖУС, ами вКуУкІК піт і55І ТОК дДОовОсатОк пот ОВО УС т Ї ФІСНЕ ях вжи. НІ на да і іпотек ліжжтіннттік птетинттят літ піт песттктт нтів Кі й что еру ау тур тр уж я п ща БУуУсБбУБВОСсУУДЕСЕВОКЬа Аа ТИВИ УМІВ АРОСвОМУ Іво А с хо УА ; КАН ах ся чл вул затори тт сту З, сбууврсвервьосЕАосвттаМуМІнвОоВеОоКср квт ОТООІ пиха їїР Вул еовуУврсаносвввосЕАЕаК АКОТ ОАроЕсии ХК КУ на 1195 б . шо Ф з УВК УВИ ОТ пи лк Авакова ОоМлЕни УТ ОМА роТАТ ВИ ВВІНТКТИУНСТаТІ У ТИВЕ ро ХК Ек со яти ї т ен сн крврнт ут тую тн Х Кт ти ФЕВ х Н як сю т диски тд З ; мама АТХ БОМІННТЕ КИЕВ вия ТІ ДОБУ КОВЕІОвОМОЕМО МУ ОМиОААВОТАТУХСАВОИТЯ ЕХ Є ї і 12 55 м их Ся БУ щі - д хи фе У лих ерулх дк я й Ба щем ш 23 СОС ВЕУОРАВУЗАМОЖЕ УЮ ТОВ сМа Неон РО ВИ У» ТУдОЇ Ї Ко чн Е 213 (її діторасОвАНОВОо КІТ СВеоМеМНуУС НУО КОРОВА ВУТ УВО МНеЯКТе пе15 13 АБЖОРАпУВАМНСОСЕУВ ОС МОМиХе МАЕ : зве чо ІЗ раз ех і й : втіх ДП ИКИИ т рен ви ї5БІ ЩЕЕОЗсОТВОИВКту,КтОоУуОАЕВАУ ОВО Мао БУКО К ХхЖАД сх х Х - і ми . твор ких живем КИ КО Ми зешиштевтТ тувати РУ, БЕ ІБ шБАКОаСсОІвеВиВТО ТІТОВА ТИВ х
ФІ. ск Му жкух гу г ях ох пику и и ку п ЖАВ І и КИТ ПОТУ КЕЙ ту ляти ВУЖ КИ их кое ПУ УКООоАУУАРОЕВОКЦВО ВОВКАМИ КОВКА ОКА ВО тус хрутанИ тка Мт ІА ит МИ МКоМ ТУ тт дир ис и пи то тр кю раки Х ТАЙМ ВАТАЖКІВ У ТУве - Ту туї; Ех я У дО их ру ХВ КУ йти сви ем иу кину ух ВІВ и уки и и пи МТУ т Р т КВУ ВИХ РУТ ВУ виток ОЛУМІН МК Оси сови КОХ ОКО щийдеУуд живо е вЕкБасетаОоеТТМ ІТ МОАТОКАУУ КОСОГО АТКАСТТС ТУ Ото ; - ї и НЯ 59 Зно пох тили сут хуутит ит ту ом пвх уу Мо ою А У пи р пуд шсанУОвВиКО АВК ІнАМУ МОУ КОВО УА ле ст теракт ту и уч ух ку т дк ик ж кру или яру Ж у УКХ ККУ, их у хек щи 5ІЗА щі) шУОБУвОСсеОУУКрОоБОСНОСААеОВ НИМИ ОАрОБОООМУВАВНсСВТУ У ЖоОж Ж З що К- - ж я иКя; дннікжинтнкюютн. сенкан ся нклтнжжнняя, вкл ект ки ПЕ уплив кот Ку ох АВК т туту жк туя Крит сен ж наве Шик ї5щ- тТоБУКОВЕТІВвНиИМиКМТвирОоМисЬиАОтАТ АКТИВУ ТУвО с ст по о кр о на аа о иа ї 23 з аОоБУКкамиртІ мим им АОС УТ х - ії 12 сряктх я шеріхт во вун ну ву р Ки оту в УДК КК Ки ту віз СР ВІЗ ВРОТСВУВвОоКУ ТТ СКАБОВІВСКІАУ ОКО САРВСІ ОВО ИКАТОІЕ туї Ех Ж Ух ТУТ р ув КИТИ У ТИЖ в езу ву ее ВІДА уж мітку 51 С БІБЛІО УВЧ КАТТОКАНО ЮЧИ АН КИООАТВОИІ НАВ О А КЕ х ж ж же Ж жк Ж я ; «лу БИ 13 ТОВ от кешу луски ик у УВУ уки У и ТАТ ЗИ и АЙ чі Ор; багасосоо ТО тових оси КУА шеОлоОї ях пуер и сиру рух піз В пока атака терору БІВЯ 159) АНЕБОБОВОТЕЕТОТУ ТО ОКОКАІ ТЮКІВ ОТК и Ж Ж
ФІ ятн Е хх й ї ні НЯ 5 пооовівсос пакпатасітттлочтеннніккн тк з уки ут УМ ОдТ в а охо : до тт 3; Кук ую ібвх ТР ОбБУуОсувооеУрЕвисААМОоК ІТ еМиАМІНУКО ср Ох а Ж уктеут и суутит о ттут сити суто уст у У Є піва ПІО БУОПУВОМСОБУВРЕБОСКІССОААБОТТЕТНУАУ ТНМК ІВнІОТІХХ ши КРАХ ТК Стик ККУ ТЕ ОЬ У СЯ ЗИ ККУ КУ ку В ЕЛЕ ПКУ вих ЗіБ 3 БУДУЄ ВКОСеВОКЕНВСААВОКЕТМІА КОКО пт е УЖ МІК вимиті ки шускт тух жо дане Кейдж ух В Зими Кн му Ок куму даних ях тва ПО А У РоКОВЕСААСК РМ ААУ ТИУО и ву ІВ ї й ж ож й Ж з жк ра з х БО нн Е я рожі ерсоресоро ор и в уд ду ик соку Ку Теж сет кпк ЗІБ ГБ) ОБУ ТІВАЛМОКТЕвиЕ ОМОНІМИ ОХ ЗІВЕ 1вОї АОЕУуКОКЕгпОВИМОКиТБУ ОМВО АХУСАКУ ТНЕУ ПНІ ОТИТУ ЗОЗ 525) ДЮЧчУКШКУТІОВИМНОКиТОММО АКОТ АМ УСУНУТО НУ КУ 5ІБа БО ОБО КТТОВИМОКиУ МИСАК ОТАУТУКАКУ ТКУ ОТ ВЕ Ж ж жож і мі 12 58 шли зу кУКлОсВОтТІпІ п опипар В ККД муки ро КЕ К хх 5 Кя і Х 3 ТАЖ сх ее во сто. лах ОА ПАК СБК УЖЕ БОРЕЦЬ ХЕ пре то ІкЕчАК АК го исчну хокуутуних и т хо їх дахи ср вевии их ск ук ку еиут ууку ж и дих; ни БІбх ПУ БИТВІ СТСОЧОРОКОАТЕСВАВО КУА ОСАБОСВРЕН ПАМ ТВАОХВ мов ЕК ге туя ФУ кури ку кю рук ки коза Рухи ТНТУ У т МУКИ ЛИХ тт БІшя ПО КІСТКА ВСАА КУСОК ОВК ОКО АВКООО КОАМТНАЖОКИ я Ж ж Ж їй З є ща ІЗ їв рон ж уули - итурк уж у еку и и кипить иии р у уух віх ІБ) БеЕБОСОСОРБОЕТМТІВВИОКНОАУ ЖУКОВ ВІВ ЇбО) деЕВОВООТВК ТВОРИ ОоСОТ Ех як яти думу деукику кекси ук КучИ пеклуу Вдих фу ус м Іва СБ ДиЕБОБОНОТЕКІ ТІВ ОиКАМ НТ тис оо КУ кІК -І84 (50 АКЕБОВЕМТЕКТв ВМІВ АУУ ООН ХЕ к Ж ж Кз ж су. хх145 чи п У канону ания зу йик т и лю и ти зу КИ Маки у т тур и пит С скор пити паси соуси АВТО АММИ УКОЛ МИ СИТА ТТУУА теру ук ж під ув т БИЙ А я. у У кити вик КИ рухи т т т т Й рокта ООМжАМТУ ОМА ТАМ АКУТИКЕ И А ТУ ве »сі45 Ук тести ри С У Нр и ж ти зу пити рт ТИ МК Ту ТУ Ту БОКОВІ РОСА ВАВ ОВ АЙТОСКрООДвВОІ УТ рути умо керу Го Р о ЗО АХ ИН КУ пи их пЕвсвови ог КчЕЕРБОКАМ УКОСУ опиї А ба МА. преспУусСОосОВУуУвЕовигі уста гЕТсвиІММиУкОодеОове Ов ву теру ть тру тут ит отут тт р А кг ДС Тит ит ТІ ТИ т фл др ТЗ У АК ТЕО ЧчАКМТ УА ВАССТАТУУСАТОГ ЕОР ТИМ рес оово реозоооовосво жвава УЮ фр рр ру ку КАТЮ кри пт оту В м у и ЕТ у окт диму ча пу ру ву ьо АЦЕТОБАУБАЧЕОВКУКИ ТОВ сии и АрРУТМНІММАКРиВКе В пауз кери их спо ву ут у тр ити зу гу и и хи ит пр ке аиі оУКАКИАУХВОСОСАЙР со ОМ
Фіг. з ні но Ка зхкшіннни коді нннінніонн 115 ПО Вудс юс ВСАА ОМАНУ ТІК ХА 155 БУС СУВОООВУУСООВБОВСОСЛАВОАЕВЕМЕАМТИУВОА НОВОМУ ОВО ОТ УХА 183 ТЕО ПУЗЛУЮЕООВУ РОСС СААВСВГОМРАМТНУКОАр вся ООТУУАОВ її ПОБУ УВС САС МІКОЗУ ТИХ АСЕ як ж ж жк мг «Ж во. на | 120 вве (Ві) УКОККРІБ КОМ ТОМ АВБОТАУХХСАКОСГТУВИВОСЕКОХНОваТУ ХВ ї250 іі) УКСВЕТІСНОМЕКАТОУрОММОСКАБОТАУХСАКООУ ВИСОКО В ре їБир УкеВЕТІВНОМеКМми ОМ АВИТАУСсАКОВРУВиИВККО оку кий п КОТОМ соми хСАКОВТУ НОСОК БУ ТВ к
ФІГ. ТУ (продовж) 1 що 12 54 І п БІЗБТОВРАТОВУВеаВВАТТОСсВАВОМУКМ У ООВРООВВАІТААНІВ 120 п БІЗСТОВРАТВБУВРСБНАТЕВСВАВОКУ КО АКХООВРОСЗАРАВОТУААНТВ. 17 ТБ БІМТТОЗРАТЬВУВРОБЕАТКВСВАВОВУКМОБАВУОСВРОоСАРАВІ ХАКІ Ми С БІС ТОВВАТОВУВРОКВАТВСКАКОВУКМО БАКОТА ТАНЕ - їх Є ія 08 115 155 БІСІРЕАКВОВСВОТЕЕТОТІТОЦОВКОКаИтТУСОО Мети КУКІК їх СВІ ЕТО ВОСВсООТЕКТЬГТОООНОКАУХУСООХСВРви ТТ ОСТІ З С5БІ БТОСІРЕНУСОВСОСТЕКТЬТЕ ТВО КАУХУСОО ХІМ ЕТЕОССТЕУВИК ї22 55) ЖТОІРЕКЕИВСВОБЗТЕЕТЬГІТВІ ОВО АУТУСООтуОНРВКТК ТК УКІК
ВО ша | 51 Відсутчсть і пиМИИУ ис високоафівний Ра і ВЕН ЯМ) та МОМ Е Е 400: п и блокування Ел тА т високоафінний ШКРаТО0 МІ є 59 ЯМ СМ и фо 00 ТТ В ж Виревовфнний ЗАРаО0 нМ) я ЯМ ЯМ
200. и нн ГК ДЕ « висохоафінний ВІВРа СН ЯМІ 100 НМ СО ВОЮ б 105 500 306 06 ВО ВОЮ ау коза . Ф зво божі. ЗІЗ Блокування і ї Е ; | ! : ен х ї в 0 г. ше ї йо, Го З МІ бі сл ї : «да ою 0 Об 200 ЗО 400 500 Вп т і віг. зв о "т 00 ША 5118 Відштовхування : 200; п ня Іще В о 000700 100 0 100 206300 00 506 БО 00 ш Непопяризовані макраймни Е Попяриаовані миверсювиаги МУ 3 не йо Я т Дю - їх ге ЕН дю з фФічаідія гя КІ А йо; Ф. 5 7 Х ; Ж 8 б; як я пли я Б; хх х щу ще й фехадняч кни дити Ви Ф т с х тя ден я ; у во 695 0040005 аб зов иа мов Антиліпе до ЗІНРо, ям Анттпіво да ЗКЕР а, НМ Я з меймп ід Я Середовище Ще З мейл цатуконмабу ЗО ВІК митлап цатукоимабу «жо АНлЗа зок -як АВЗа пе ВЗа» цетуксимаб яке АДОЮВ Кк вл уксимай
ФІГ. ЗА ФГ. 13 ж Невопявризовані макрафіаси ж Поляризевані макрафати Ме те 5 дону Е-я 8 В В оч х - 2 з й Дикий у е що г : 5 ; о А 9 нс є і з ії З х Б 1 Св фін ко ! жен ня й 7 ф ще фкзуздак ки в я В С щи 03 ї ЗВО НО: А КТ зда ло0о Антитіло до ЗІКРа, М Антитіло до ЗІКРО, НМ «Ве ОЗ мкм С, Кк «Ве Середовище ЗО 4 мими цетуксимаву «Я: Обі мкомл цетуквимабу «я АВЗа т щсИк «як АВЗВ винне - АВЗа в цетуксимай те дВЗасцетуксимав
ФІГ.ОЗА Фіг. 3 ж Наполяризовані макрофаги -ш Попаризованві макро М г ш Н 4 З во З З ГІ ус ентснлекх й соєю виш ке ху Е ит Е й б я й 5 5 ке Визна 5 «ог дрлнккнїресьнояю СІ МЕ 5 1 ша Ж ж Ж й Я я Я о є 7 7 -к : т дет м вен ЕЕ я и : ку усе ї -- пкуткиів о ме м пе и СМ ще що Антанпо до БІЙР в, нм Антитіяб до НКР, НМ Я Севодовжає «вк Серодевищу От ме цетуюатамх «ще БО мигляй датуксимабу жк АБО зах ДНАТАа Те АВанв я метуксимию же ДНЯЯра ь петуксимц:
Фіг. 135 «НО ш Непопяризовані макрофаги 2 Поляризовані макрофаги М? ; х 5 щі 5 В В зон т 5 ав; вин сажкл ну я е Ки Ж Оз З й ще за ке З н Во Ще ж Й ща 8 фежлади ув прожи тки фежи 3 8 ія ві Зо вою ве Ях п с. ча іа нов Антитіво до ІК; с; М Динтитіло до ЗІКВ а, ВМ Ве збвредовище. яке Середовище 1 миле цезухсимаву ее СОДИ мегляв цетуксимасу 6 дВаба «я АВаЗа "я АВАБа петуксимаб ке АВАБал цетукримаб
ФІГ. 1365 ФІГ. 130
Буітици МЕ як мами Гойя ГУ ЯР. мідпглезуниличьтцї гучіри г педа вві Килини ОЄ 19 - вапопяризавані Клітини СЗЕ1Т9 - меполаризовмні Клітини БОМ я поляризовані ж макрофаги макрофаги ш макрофаги Ме ЖоОсхм ее Ка хх Оці «Я ч - ї го З во Кк нех з 8 бл, що деку С Я В в : я же СУ і К м Х ж «7 : Б. і, кВ ; ВО одна в і Е що М й Б БУ 7 о С. ві Х т с й Н ї хо Н б т де н. яке З т 1 десни ОО и СЕ оса ре Б жо Ж КЕ. оку і пит ЖООКОожет тво -З Бо В дивини ЗИ вх і нав м о ль ка с как ДК еучуруюу т КУМ р у У ГУ У: дн Шик нава зако мине те депо пі 1 тал о пе а й х Км йо щА ЗД: 1 Що Мч ТЕ В їі ; по Антитіло до ЗІКРо, НМ двуитіпо до ВІЙН, вій днтятійо до МІККа, ЯМ 2 мені - - я Середсвнще щи « трастузумай як Генона ще ЩО ТЕКСТУ ЗУ, Й Р даколдг й да : Як траспзумає, С мктрня -к АВІЗБа НК до Мегуюримав, ОДУ меми - ВОЗ пото ли АВІА ооо АВІЗва я зп те АВЕЖЕ ее АУНЗа є трастузумає ле АбТуза я трастузумає Е УЗ НО ЗЕ я. 13 ФНО а Клітини ОЄ19 - неполяризовані Катини 519 - баполяразовані Клітини Б.Я - поляризовані макрофаги. макрофаги макрофаги М: я я ЕІ й ух ж 2 в а З З В.о а Е В : 5 ж 5 я 5 І. Бі х ж а : НЕ і Хоя5 ЩЕ шк най х ї ї ; І опи КУ ї 8 у шини ОН ЩО а. 5 Б в джек ее Ма і д т є ж жук куки и т Ж п да вині вен нон ЗВ 5 уретру Здано ех; є за мен дк х яна нах Он х ко зо о Го Вау 3 ке вни бдї в 1 он що дитислю до Ве п, НМ Антікпло до ВІВии; и дитипна до ВІНб ос М Я середовище трастузумай З сСередавнцю: Я тбистузумаб що меми «бе Цетуксмсов, ФО мими : ще й «й валіза як ці 85 АВНчи жк ЗВО ве: ЗІЗ: трастузумає ЗаКОДНТНВЯ трастузумай
ФІГ. ЗЕ НО ЯЗЕ ФІГ. 35
Контрольний щурячий ща Анти МІН а (ра) МО ш--РесБ сю нов Е Ж ОВО дев БВ 8 г, ж т Я ха х ККУ з Ж 1000 і ї КО, до І Б ОВО | 7ї ват БА : ШЕ ВЕ : я Я 8 | я : Фо ж жо ноя Ж дош : Ж ТО ВИВИХ 1 В дк КЕН 1 ря 5 205 ши св й : тв Л.О КК : жв тООдмЖу у Я до шо ОО ї З ТОД з КУ ПК рожа педтик рн КЗ Пр одини шжна х ПК А М жететядттт ясне Крук от во фор не ннрхнуччнстртижютннх З оз не ЩІ в ча це опр реюрРув а: сов бот гер -був-в-ат: сів: ря У їх у - Конуральний мишачна ще: АВ Фу полуевттмюктявими ктя мн пт кут тт те т молоти ем тк ТО а Я що: : : дик ФО КЕ х Ше ше СБ : ВО де ! З вас ще : гхі чт Бей ль : я М Я ШИНИ з (ЕЕ З ШЕ й я : и Ох айв сш : хх їОО В ТО ОБЕшЖ Сх : 4 ОН Еш Щ : во Кеш : ж їн ! Я о шршие : Я Ж оті МНК ни я НН ; З мк оо і жом ре. п, ї ї руни їж то шенню х Н 5 я рої І КО і я й «кт Ки кер я ойв ОД клервиж а юними вн 5 С 53 . з З о 15 и Мб срвв о Ме оз Оотрраєфрсув вас: свв Соппр-бекст сув ван: сіВа
ФІГ. 14 ФеБ АВІТВ АБабе УЖ» у ХВО ФВ ООлЕх я я я 8 т-тЗ хх КУ у Зк а ЩО» »х Е-Я ке КЯ хх - що Ж до 2оозюх Ку А ке Як З мк А ГУ | як В і Же х | ей ЩОозшем Ой шо ря Жоопшай рисся Ж днк Ех Н й ОВ рег рай хе й Я ни Ж тяжкі й т Вей ХХ віх й шк ЖЕ па ооо и НИК |! с в де Ж ення й пк Е А СУ кю Ж у ВОВИХ денною х : ШЕ схо но Ще те а їх к «х ах Не Й У їх то Ще НУ т шия ве Доба піхля іманантаці вухивни Доба піспв імплантації вухлини Вініих після рипаантвуй пухвини АВОТВ ХК АБІУБЬ со в соми ; оса кож НИ / СЕ ? мож Бе я З хе Я є чех Й їх х чої й, Е з. З 2 З ом хе А ХХ сей Й п ста ся З ЩІ ї р гі б че й ж КІ зав ї КІ й С нн нн Ж ДЕЙ -- Ж оощй виз сен ОЯЯ оно соні сю В ой дет, яд Я Маму Енея Е Ї денно ни В 1 овечий дорвянеяен ЕХ Її ясно Ж, ження сне По З сонна СОМ В С основа й ї ЗУ Я У шк х м Ук т ле Май їЕ її 1 т їй Доба після імулантзиу пухлина Доба після імплантації пухлини Доба піспя пмплантації пухлвни тр ту і : вже о АВІВ ої аб ої АВ аеЗВ : АВІЗЬ їх « ; ; й і Ситник й Манна В Мета емо й ! З | 4 ! З ї Я г З ово С. і і : | ! і Ток і | ! Е Е Ен а АД а а ПК ки В а ДО а м а з а я п СОЕНІНІ
З став Фе - ЩЕ я З | «аю ФОБ - ! ! З З мок АВ 5 ВУЖ і Кт ; ж -т- ї х. З | то. - СВКЕ з Я ре ше В 5 ри І ще і о Ї домо - р Дефрнетестснкеврегетюєсотосрогесотесоеофревосесеоктростюговеооогрогесюсовотедес тео ревокососоя
Б. 5 В 40 їй 14 18 8 20 2 Доба підпя імплантації
ФІГ. 16 -к й ; я у й й 5 СЕ ок нн и о в Я ра й см в. Ж Бе о а з я ї й 7 про и СК ХО К.С ОК и В со В ж п с КК дою Бе я дове я - ще 5 ШИ в з МИ ша 5: а ШИН тора дн ї не ак: я док пера тони ше и в: Я Б: о ВКОех, з В ж НН ж Б їх Ай я ря Б ва: Ше ШЕ а кт В ше де ша У КЕ сй «ДВ Ко х Е | Б С В з с В З 5. й Я ях о ян й пн ан ї ї- - ЖООСБОМ Ж Бе і в. : ОК синя о НО ю т. мо В де, о ей шш--е її ї поной Ше Б -Е ж Бе НЄ Ех т -й вон Ло 119 Евь ши я лету КОЖ ее ШЕ
ФІГ. ТА ровенсвнн нн І с ше ши Н а я Й ЩІ ї С бі й. і щи г. : ой я Б я конк,
"й. Х Б СЯ ве у 7 і я Е |і - о Б її. Поліни І вх о» ОН 5 о і в. Б. по и її ц я БО я ОО Шк й ! о ! я о 5 о. щ щі с ї Б шо Б З ТІ ї ОБО лу ОХ с у с З і уки по о Х : й Н Е | 5 0 і ща ! !
ї Б. У ей ОЙ . і. ; КЕ У: о ве їх З КО. ох Як ов я я у до о Но о Р о, о НЕ Н Ко М КО СК 0. і шоб о. в З В ня Н ! Ва о о. Ов і ж о 6 кі ЩЕ с ЕК о. ПНО |: охо он о ш с о щ с ш що с Я і її. | Б. . с її о ВО ню і ї їх ; є ши а. х моя В то о 5 я о 5 еВ ОО ДК се Ох по ч з І й Я я м щь в ен й З кІДТНИ на Ж. ї - ай п, нн В і а х ший я ВО 5, Е Е ше по . в ї У ОБО ще ї з Б. в КО: З сн ; а Її ше ша. : б 5 о 5 й М Порооон е У БО й ще о ОО ЕН й Дн ОЗІКРа с. . ! ОО
ФІГ. 178.
я бро т в я ши ен ннй в З її ши Ей 155 Баб рн ШЕ а з й р; ЕВ Ку ї її С К. т жї и . шо й ке о ЕК ка и виш Шах й ї т я Ох Бош ШКО сквее Ж. САТ. щей Со по в у ж, ше Шо сра? --т Я «віГ. 18А
ВОМ о оо В ЗОБОВ З ши а М ок в ША СО і їх 5 с я Б; ко; Ою МУ я Б, ОС су Др ТИХ еко З бе Мо, они В ДИ ВІКУ Є; Те р ОН и ня КУМ : дл я І о - Ох ж й о шт. У 5 п. м й З ие Пед Й ши ях і: Е Ж ЗЕ з ча Б з ве Я Еш ЕХ М о КИ Га Я Мира и З У чи і. . ! | щх Оу СИ я Я БЕ. ши и шо у Й 5, я І х З жо М БО и 3 се З шо 00 НОЮ я я. ВИ пон В ву ОО И ще УК щу у пе ах ЯК ж 55500000 ОО Е я ех ка Я В де НН ше 5 с 5 я п зн о п в м й. еру З -- я її. «ев вве я ші, сх ок а Я о, СКУ Б и пон, В ооо о о НЯ з че Ф Ф(щ ши деко о Я ш-еш В он п з Хе Во ВН о ОВ йо и оо В Ж й 0: о ше Є оо А нос ща ЕЕ й й Б: с і й є й и шо, ОО БО у їх: и я о шу що ОО й я ех ТО пОВОННя 5 ШЕ: ; ой б я 5 ШИЯН а кош о | в ж " З а ше ше і ще я "щі ія нн я жо шо.
ч В. ж я с сей щу їя ня а нм й ще й ІтИЮ ВІ ВНІСТНеХИВ: ВІВРаИ давнини пн денне КЕН нн ОХ КВН А КН ВКМ
ЯНГ. 8 з я АЙ ЗгаБ оз ше о ший в ен НН А с: не НН я Я ж я МО І; о і МЕ ол, Ей щі. дн У й Ехо ІЩЕ ше кеВ 5 ки ше ВІВБа сен й в
5. сек щ в. їн й г м. о ох й ї я СЯ ш
Фіг. ТА
ОН я й па и щ т я ї п о Ко СЕК Ж ло СО он З шо Е ше ЩЕ ШЕ шк Ша» В у У ак х ! п ши й ї : дн Ос що ди. я , ж 5 її чи ! с С с Кк - Км МО миня Е і оо о ще меди ОН о А ! 5 й НН ОО !
: . шо Її й Зо ев і і я р ВК ща св , : лу ха В ад - се х п» 5 000 ою фе : ох Я ОКО ОХ ОО Н : я 7е ; а і ! фо кан. і ! : Ск о МО М хо Лю, і «й о М п Е : ВАНН щш ДФ М 0 я. І і дчтеккнцвйй сх ПО ще ПЕ з а : ау оо шо о ОС о вся і : що он МБО МН со ве о І; і М ак М Оля 5 Е : я ой я 2 З х Я зей де - он 5 |: ! роси вн вк КМ о Е І; : М о о і ї : 5 Ко зд В: ЗК Ри І : а МЕ Кия Я І і Я М - хх І : зо що у АХ, Ц : Ко сво ее ооо няття тити : де Б живу кв виготрам Я : з КОКО ву : те ій М В І юс оісюкі ііі всі ооо отворі і іо сілвгосотаііілоюіжвііеооооеосоокікі і оокіенн У
Фіг. 198
Бесннньх в зікра Шо дей Же, БЕ ХЕ ох ех Бо я: а і ШІ з в С на НЯ Зо Зесе у й яй бив В ше 5 не ше КК в. я й ши» -д х оком акт о и НУ они я зе А ні зро й 0 о, ВИ В ркнй Ки й пох я А я З НК у ре ов в з ле ох Я 5 я па о 05 ше се. Ох ПО о В щі В ЗО ШЕ: шо ше ше ак ШИ 0. ле за іш я сн ПУ Ех о о я мк У а ЗК. ши ше й их ЕЕ - но Я у ща з о о и а С я КОШ Кя р ще й С в НН НН а о о ння ета Бе я Її в и Я он Ж 2; ОК ОО и вд хщо й ще ї й ня в ОН НЯ є у век шен: Еш й ше Яку й ке у, й Ів х до 7 і сккоюут й а дз Ох ан : т С нов Ясно ВВ де с й сс зі и, лах с Що КОХ Е ї ка: ша й о я Ма З тА
ФІГ. 9 роса . п в й в й МО зе х ех і Ох я в! х зе Я Оле і Боеня з Ех воОКя х З З х ЗП а М си ТММ, х я я х о ІННИ ; . ч й щи 0 ши ча и Ех " шк 5 їх ї ; Е Ж Ол в Коса 5 ве її ше з дей г. В р. в ШИ і де не дн ой я Мою м п: й ет ХХ РЕ ХЕ я ЩО дщику Ще авт сво 0 УМЮХНЕ: й те и сов КЗ Я х шок С і ее М я, жо й ек си ОВ СЕ а в ЗБ «й ке х І о о КМ ЖУК . в - ї ї о ДУ В они В НІ ще її на Н а АН й зе ЕЕ м Ж М ї в оо на т 0 чи я ї св я ов ко В и ї Е 5 ШЕ ше Он й у З і и її. а і а я дО В ву М, Н с по ях : я «СПЛЮ Я А он Іов. Я Ех ІЧ уко во ДОК МЕ я ОН пу ї п оо о в я 5. о ОХ ї Ом в и ши я 0000 ! - Он в ен о рана ї роя с Б п о кн т ма ШУ шо. 5 ї - о НН НН ИЙ ї вх ся МОБ о о ля ОВ Е Н я тех о СКевнИ о я ен. СК. У У п а ду не Я й ек, УКХ ох шо п о ши й рх Її і тома 0 СО З М ще ло ї і МО о ще вн он и Коня ї ї ОВ вк он: Я ОУН Я са ї : Ох ОН Ж нює М У і і ОО ке С я ро Й ї 1 У ОК М в В Св я і і я- ! ї ою о ОН ЗОН сс ВВ рент 1 и ь 5 ЗІКРИ ОО і я. УК 5 Код ка ами иемів І а ПОВ Ко МИЖМИИИМ нн 00 Ан МНН хх ря з М сот й "бсвн де и Ка ав й. че ку ве о в. ї ї- во Сай ем МК ша и НН, С дж дн код о а Мо и НВ, я а ше, не оду ВК 7 СК ща в ДН дей Іов г зд НИ НИ ЕЕ У шк я Шо дж ав не у: хе: ЧК не и ШТ а нн Ра Н Ше хе они ве я на ах я в Я С: не ші: а і ши ШИ Бек оо ож КМ ОК х и рен нок и Од, ООП. КИ и ЯК ша шк ВК явищ о Й - Ка ТюБа5 в зв я і и ОНИ Я х, моя ан ео де й ТУ 2 я» и
ФІГ. 20А Кв п ІЗ - пд»
фіг. 208 ОН Б ОО оо Ваза р де 22222 1.--......Явещазенурене поверхні (вуанотеми) 00000000 ообавишку ССС ГО бо 0 Комплекої019) / Момпленсїійаєр | Жомляе9б) Комплекс Єр УА : 8 і і | Кі | а | ! і ім : с. пи я що пи в В ' | сад . ши ши нин с п і ЕВ. Н 2 : і | а щ ши ше нн нн ннннннн н 0000 шН Голне Й 26 ! Й | п Ї оаву ! зо ОБГ ОО | | і Н т 7 - с ОКХ х Н " Я во Е Зо : ПО і Ї нн на ОК Кп в в в в
ФУТ. 208 (продов ГЕО анітвемя пе Ди су... ПВощеазануреноїповерхні(кввнобтреми) 00000000 (озаняшку ббвлину Го ср | ЖоменвкотВ, | Комтлекс (136) 0 Комплекс3() | Компленее (ВІ ши: ШИ: ее. ПОПАВ зо | | | | во Вир Св за | | ло Ї ЕВ ши ІС М ПН ПО с АВ 465 Ї 1 В Ї ї Зх ши: т ЛИ сп рн «е« ( о М-во нн ва . . ши ДЦ(-. ша: Я ПОВ ОО ПО
ФІГ; ов (продввяо САВА КВ аномії
ЗОВ в но пен ГОВазвА 01 нврзалидку У ро 2 - ло Ще зануреної поверхні (бавнтетееми) 2020222 ообавашку 10000000 0 Мбмплехе ('О) ЖоемплекетОЗЮ З Комплькез(зу Комплект Ов юю о шо НСС ія п пох о ши ни и ПОПОВ Н ПИККК КК о і ЕР Я та | ; а і Я і шин ши Пи и ши я о о п НО ШИ є | | | її і АВР Я В і Е і ! 85 і ши: шшшшЕ шнишшн Н НН ФІГ ЗОВ ородови ГЕН енплвемів 000
М Ту ооо о З Ж 0000 Жомплексі(Н | Комплексфіі36) 0 КомплекеЗі8) Комплекей Пі). ши ши ж 0000000 НН там 5 М ав : : Е вва ва Я : ї Ш---ННЕ С ЯЦВВ аж 106 ! | ла | ' ше ше шин 7 ВШ ! Би ' Що ! ! са : : ! А 000
Баг ПИМОбіпіЗаціЯ Етап ін'єкція Етвп З-зеекція Б стат - 1н'єкціа вит ВІРІ знтй- ВІВСА) намиті шКРЕЦУ анти ВВР) або насе я ік'єкців анти НРК сен пику ати ІКРІВІ анти ВІКРІСЇ
С. А ян А о ее ух м м ван й о, що У я м 5. пефннучовннх | снення й Я. ле й ШЕ З ринко рн 5 ння знте БІВРІА) бенавичеств анти-ВІдРІ ду ТНд зас анти-БІРІАХ уктура зв'язування утворюється зодним Мотя тід- чає: впітопом, і о вібРа і за'язування сендавичест ри і али м руктура не НЕ і впітолом утворюєтьс ОБО ант ЗВІРА Я я ТО авти-БІРІВІ і и анти ЯК Р(С) ! ФІ 21ТА згекнія анти- НРУ ан ВІРІВ) х я , - ве ; Ж ЖК, СКЗ в 5 НК о ЩЕ ї и ща : .
Е. ни С 2 ; іняжція й ан Е ТЕ н х в ї їх анти БІНРа Во ї се ї З ве) ж ще і о. нич я вит) анти КР) с : ВН ДЖ ї ї 4 я узі Е: іммобиунзоване пні девокатоть ті . - ; В; за чині ТЕ ДП о ох кни крим. Й днтискй а в чцу : ї ! Шо нин вінення веди Бе й ; і ї я Ома. х : ІЗ в. ТОЖ а ; Ба: А ся ї ї К. вити МАР) о о ГА с. мес ие жеюдсхете ння 5: З ми ЛИЖ КК КК КИ К МК М ниви Км ПКХКОК КК мк дол» мем и Ен и и «Ше НО ні БО 3 о чо вв ЯН ОЇ ІЩЖ вваеВжеТоХ ІБ АНТВІВРІВ антаєве те ЯК кицевіце ер ВІВ:
г рулпа З - їв рн як ік «Конт аз пода 4 вт ри пеню ге 35 в Їж Я рр рупа пи «554 спклкнннк (ЕЕ)
с в. за 5 патч с ви зенн рупа 2 о о ох я іш в ря дян че с : я в пкт (Нв) с ж плюнкої, дя Се ЩЕ ї її 'і ї «ричні ок ря є. ЗВ с ме ши Н І 5 К ; я з ї3х Й 438 с ше ші ши ши ше у Б-в ОО с и : винен ї ї пр: Ї : і оежерою ї х й ї пшйелі і В «веб. ТО нету в ! її ! шк : Е г ї т ВититиВ покуючі у химери ї 1 хо і секр З Я я тіпа. ї св і ї птн п й сні 7 ; Е В відне Денні І: і мкснов с ку ї сктнжння ї Й зт ТОВХу сфркнікня х ї о С ОО А хі З ї сині х т с іх: ; я пднончяі | с ! пепркнін і по жен : нт ши г шк ше і Н ; пед ї с ах с сболяной до в ; - с - Н ; зни ле З о сно с 0. 5 ле кожний ї Я дао ян дя САУН доня я іш Я 1 і і І ; с пттвтя с с делня ї ен ш : г Еш ї нні рр ї с с й ши ши я щі п. . о ех я ї - шшщ с - ши ї п | й ж В. о с і яйннні 1 ї ї с Е сжнися х іч Я Як ще соня с п не інн «ВВ Бе У чо с що не ВЕК КА ска 5 АХ, у ЗЕ
5. ще песни рупя 6 в зай . СОКУ АК стих й ге що ЩЕ ОБ отрува я хі кА хллях рт дл АЗННХ у
М . Й мере З фен є в шк, що ОО що зе КА прупа У 4 Мія . Я |і КОСА сеетжнт 353 ку рих шо МЕЖ х це КОКО І кр ення З і т ще дв де нут пі Ж мере т Е шо. с ї нік Мои Не кж Бен рення см «Дннивнх ї «лок їде МКМ
"й . ще ЕЕ Я фен ї дення у яки сах укна ві нн сні : зекфеккннй Ме їй а : КО і шк ше фен : фея В я іш: НИК: дення ї денні» т : ШК ї фени ше МЕ Еш Н ЩЕ ня о: яв я ї веж: З «Б НИ Ві міння рення фен фен ЩЕ Ї фен ї біля ше укр я: ем соня пеювенннй : УУ ї Молой ння ї - ника у ден : З КИ фен : : Б: я: кінні рення іш шин: сш У: тет -Ж ренні ферм ї нні ї іш НВ ЖК З пф. : фену І і Ш2МОЗ Теория» 3 ї кофм КН гедккковнх ї Є : й Е :
Група 6 ї г з Група 5 трупа 5 Група З Група 4 5 : 5 РУ х ге : «х / 5» БЕ: я у й доку ль же ня роб ЕС Со, М група! і рі ВІнРе ой , : запропоновавзі області зв'язування "Дозвопена структура Кая відповідних трув з експерименту З і т т епітоа-специфічним сортуванням
ФІГ. 23 й НІ Я 8 УВО і ПУБ У УВО САБО КОКО КАМТИМНОВ
119. У. МичАй ТР ОБУСІЦЕЕСССУУЮРОСВІ ВОСКУ ТИВИ й 115 Мн Мона УВаМ ОО БУС ОО УУМРОСоОБОВСААВСВЕ БИКОВА
ЗВ. МА МиНАЙ Ма ТЕ БУШОБОВООуУУОрОоОВОееААТ Во ЕАІНУВОХ ся Ж «ії НЯ й та Ум СЯ) РОБОСТЕВУО ТВО АП УКОВЕТТВВОМаКМ ТИХО за мВ. МеНАН І РИКОССЕИУБ ІОАН ухАЮОУКСКЕТІВНОВОКМТЬУСО 118 МН УМА! ЗАМ їжі) воКсоеМнУузТтоВОМтУХАООУуканК ІВАНОМ ВО 118 У МАН М чат вок кутове ІОВ УКОоВЕ ТІВ КМи УМО возй Ві ні І 1550 119 МН уд сяк ММА Сак ООтеВииОои то 419 мя ММА І) мив АНОТАУуУ САУ Ото ї19 У Мийді Удам Вт) МБО АВОТАЧУЖСАЮВИ ТУГУ Уува 119 УНН МеНАйЙ Ма. Ву МеБОНАБОТАЧУУСАКООТУВНООи ОО гум й
ФІГ. ЧА ї С ЇХ ав 9 мохи 11 ВЖУБТОВТАТОВУВРСИКАТКВСКАВОМУЮВОБАНУООВРИЕОКРАТЦІУААВІВЕТ НА ашиА ПО ЕТУШТОВБЕАТЬНУ ВОВНА СКАН ОАНХООКРООАРНОВЕ АНІ ак Ж м уя іїаУР шІрРиНКУСОаТЕКТИТІ МОВИ ВУС Ор Оо КУ
Я М. АЙ БУ се АвЕБевОоВОоиТвТівВ ому ХО Оки Ки Ж з енжікжлікнікк кажан нАЖАЖКЮ чАг. зав
ЕЕ із ї КАЖАКАЖАЖ МАК КВ АЖ АК АВК МАЖАТА. й соя тз5 М м ї 3 В; ТУ птоаврАТЬВУВ вот В СседоОБУуВНЛОІвиХ покров оеХвААВЕ зх 335 ло тнАН ГЕ ІУМТОЯрАжВУДЕОВНИТОВСВАалОВУкЕрІВКХхОоОоКВасАвЕгЬІ ТАНЕ Ж до то8 мМ. пл сів шООес мив, гІЗВООВЕПЕОУХ Юда КЕ 35 МЕ тищАН іх ЗІВА ОВО В ЕБОЗЕБЕОУ Уа ЖУОоМе КТК ОСЮРКМЕ ЕК Ж дупі ітнтіінетеівстічнох ІЗ
Фіг. БА 135, МН м 433 ВУСІУЮОСОССУСВрОВЕ ВІЗА ОКВиВІАМОНУВОД 135 МН Мет 535 БИК ЕВОСУ УВО ВСАНВОКО ВВЕ ЗАЧВНУВОА 135 МН МИАН УЗЯМ сії ВОООБУуювсвоууєвос ІАЕ АНОМУЮОЙ т35 МН.Мии МЗЯ (35 УСЕ СОСУУВРОСВОВІ САНОК У КІ ХАСВНУВОВ, я ся Б-я З ах на й 135 мя МидИ їйїз) ВоеКОСеНУуВ Іва оогУув ва УковирінИоМаКи У 135 МН МИ УЗЯМ зак вюКОБЕбУВ КІОТО УКОВИТІВВОМИВИМИ НО 135 МН ОМаАЙ МЗЯ. ї83ї рРОКОПеКУБТІСАрОгууВраукОоОВи ТІВ иТаО й 135 МН м зії) мМехІВАюОГаУХУСАКОсТУусюО КО уМсСІсТьЬиТува 135 МН МШАЙ з МЕНЕ ОТАУУСАКОВтТУсМоопррУуЮСовті Ту 1335 УН МАЙ ЗАМ сйїу МусІчЗаАнлгаУтУ АК Воуаис Ниву МИТО т35 УН МиАнН Мая. 81) Мел АКОТВУуЄОВКО умо пЕРОХМсОсТАНЕМа В У
Фіг. ов їх ! й - зи 136 Мом 0 бьр; шТУОТОЯЗРОТЕТЬОрРОВУАТИТСВАВОВУЖЕУ Ви ОвКРОСВРрРИІ ІОВА ВИАТ 135 Мі їтшвй Її; ЖжУурвтОшео арок атЬьнекАаОвУхтуранУОскВюдеВІ ІОВА 136 М Мінан т Я о БОУБООБРОГОЗОКИСКВАТЬОСКАВОВУ ТУ ВАН КРООВАРИЦЬІ ДАО ВА Ж З Ж Са ТО М ж їБУР ФІРОРЕВОвОВОсТЕКТІ ТІВ ОВеОКАМУОООХУЮВре ТОНКІ К 138 Мі тшай ї57р бІРОКЕОСВОпОТКЕКТеГІВЕЬСВКОВАУ КСО ЮврЕС Ти КУВІК 188 У: Ме б; шРІрррЕшдНОовОатТЕЖТЬТІВЕІтОБЕВВАТУ ОС ЮВрЕМТТОСОТКАКІК Вк;
ФІГ. УА . З ні ав 136 МН м і тк фасон оо согсІддІ ши а упо Ту ще ії пУусеуваслиУневвесВовеАБОЕ ТЕО УВО 196 МН тай С БУДУВАВ ВХ НУ ВОМ, 135 МАЯ Мові мМ ЩО БУД УуВОаесУУ ОВС ВЕУ ОНИ ОВИА. 136 У Ман Ма. а УСБУ ВОАС МВУНОВ, Ж Ж З а ТУ ; ваше воівеошиЕ УА КСВ КОМЗ КМТ ух кож я ча ж оре та м сл; уми свиту пули и Кур: ко 136 МН тей бяї РОоКСрееМЕІВОВОІІ В ОКУКоиК ТІ ВоМЕКнТВІ і38 Нр мМщаВ МЗЯМ о їаї вОохОБИшУВЬІЗОВОКІТУУВОВУКОВЕТІЗВОМяКНІВХ З МН о мМшай За (43) воХопеМуВІІВОпОВІІуУАОВУЮТИУТІВВОМаККТХ Кз г. ие т яд жсжжо п ук а и Іти сну у тю сток пу у 1 УНН У сві) БОММЕБНАНОТАСУ АЛ ОМОрО УгУе ТЗ Мн тивй 081 СОМУВеНАЖОТАУУУСАКЕНННУВиК ОО УТУ Ва 135 МА Мові ММ ві пом овАвОТаУУУсАКиМВу КО АУКИ 136 МН Мові МЗС ІБ СОМИ МОоАБО ТА УХХсАКЕМНУВи ВО ГУ ж «віІг. е6В
Співвідношення (Каток ку їсне Ж аавтш ти БІВ У ян ЗБ пе ж пан жі й «Жук, КУ ЕТ ДУХ ти меню хв яти В Х ястюс Ди Сни чу мнс ну МНС ТК есночучю їх зодюмть Я Фет Моно І Кос нкск т М ОТ Я утік ж Момот Мох Щ і Я ! щ ИН в з в Е пах, : щ : жк че: Б ОО плин мимо пеисичлмен Вв земний А пи МИНА І ТВ З ІМЕН ТИ Ні ОДЕНіААЧРМЕ: Н ВТД А И У ьд се МК чи З дня ММ чно ння ристання Е СХ З п ще Ох т ЕС ОО Бо ЕЕ ОО НЕ п во Ще ши шк ШЕ ши і ЩЕ: , пи ЕВ: ЩЕ. У СО, о я МН ОСС о: о ОД Ох т ОО ЕС ОННеея ще ООСХОх БЕ А ОО 200 ОО оо Я С ЕЕ що ВО ї Б Би нн нн нини ой ки вин ик он шин ши В ОМ ЕЕ Я В В их В и В ВВ им ни рн Во нан Вивих ше ШИ ШЕ: ЩЕ Є о о НЕ в Мис о о Я я СИС проник но о ВАК мінкинух, й І 5 щІР-а І : це я ВІКРр оті Біврза ух яванського щщР»в БІВР»а щБІВР-а мий пюдини людини маквха мишей МО мишей ВВ ВАцс ФЕТА Співвідношення (Каши м Уї людини нн нн и НН ння селидктистях У ЯКЕ ня пх я я меж о в. пі 0 Мепюдини ДЕ и по й ще по Бе ку ; Я ще еще ВО я Яванського й МЕ шко БО КУ Я щОш тео ШИ ши ОО ЩО. Зо що ШО Хш ще МЕ ЖЕ Про Ек, СЕ же Как ва а С не и НН ко НН КН кв НН ЗИ : - ше ши шин і. ЕЕ. шт ЗІнРу т ОК я вд ПЕК ХО МЕ мо ОН ЕКО, Ли . я сш З нн нн в нн В ння з нн нн ння ШЕ: пи о о ЕЕ. . | о ВИ БИ ой ОКО щи І КИ М ня С У и КК щу МЕ КИМ М МЕТИ ЛАКОМ п Ме В МКК ШК ТМ сн Ю Х Ж ех А ндднжд щ- нн з нн о нн Кк ожини ЖЕ і ен На о НН я Вк вок КО ОЯ ще : ТИ ММ ЛИ У МОВ пи с док МеВ. КО я КМ Кук т КОХ ЖЕ БМ КЕ МО УА СЛ ши ЗК од. 5 пон о кв я сш и В 5 в и я В Ін МОНА вх НН кв -вп'Еш»ЕжЕ Ж ЕЩ ЕВ ш Ж Ж ОЖ ОМ ОВ Ж Ех в нших ШЕ щи чедиЕХЖжувЕ - бю дю їж ож ВООЗ фожю т ще шотю во Бо-овоВ що овоФфож З - же ж же що ооо ОО ОЗ мож шо Ов жо а В а З оо о ох жому є пок ов. оо о Он КЗ Сай Е оо в б шева в це пед Би яв веке пеоу юю в чим оо МКК трак кмот Я оЕ о чим й БУХ Як КВ Ах 5 Я не Аня: ОМ АВ ем Мт Акті МЕ Анти УТ Арт жмт Арис Ж Ай т
ФІГ. 7В
С ВекшйланфесаВи! 0000000. ВенкийлянцюєАНОВ 0000000 БбжнйланцюєАВОЇ 0ТаЖний лан Бизжнам. | Ж Б Є в | ші Б В 0 в ве жи ик як НЄ 5 гав жа і І Карвжсгя влас і ЕМ ру НЕСЕ ПО? ВІДА НЗСМ З ЗА ІЗЕУВ ПОДМ ВК о ПФУ ЛИВО БІЛОК ВЕУ ВЕНУ В Перу Іова НН й айва ай ак вані а ан ас ил мів ни нн ай і Пав пів ин и на лей й реак ект ВН пот пет ла Лог Неля вет Вот ока Бек пото пе пок пет вет Ол Петі: Вико он, зилавиня Н ! | і і ! і і і . рої . відне тво ГИ ни ше ші шо ші ше зе п І, | І ' ВІНЕ- ВАН ши Ї няння шш. ши ЕНдающИНя ов нки НИХ ПОН Е ОННО: Вих бійка (мені) Афінність зае'язування (вон, Мої пк» ВЕК "ЕІ й кв ВНИМЕНЯ ВКДОВОЇ хЗвлизння на еко
«г. 28
1 І. Са ща Нит! ТІ БІВ УВУЗРООТАВІ ОВО ВИТ АНУ ОКО ОАРУТВІ ШИК Нияв ТІ БУК РІУВУВРООТАВТТОВОСАХВОКУХАНТОЮКиСОдРИЦУЇБОБВККАЕ нив С) БІКВТОВЕВУВУВРОСТАВІТОЛОСАУВА КУНА ОВИОККЕ Нті (щБ аМІсЕВЕІВСВОЕсттУТОТІВОоУОАКОвАВУ СОСОК Нипів Бу ВОІВ КЕВОВВОТУТВОУО ВОАС ОВС КОТУ, На 155 шен ОсВиоІХУ УВС АОС ювах ТриА Ж
ФІГ. 29
Аве двеіоне. Зно омнаа ї шо МАВ МКУ гер ов алі не МмЗЯх є и еВ оя
Т.О МОСАЯ. М Тк ЕЕ ТАКИ ВОМУ СК, 4 пд За а ЕІ нях ПОВ ВО ВАН НІ ; дат в. дя хх ХИБКО КИ ОН МОМ АДИИ ЕВ «если ді АнО цО т ВС МА па вує МО плжя ЕН КИ ЕИщноно ї Мр А лу їз щої ен она ОСТНКЕ Ку БИ КОА два не. МАН ОМ М Я Мі БУОКУКВОНОЇ ОМ оса ие ЗБЕ ОО ва 7 Но мА. М тро вед: тВопооУоношвї й сОБААУеУраЮЮ ТОР УНИВ НЕ сі а ОСІ и ВИ Й нев вод Ка КОЮ ще АВОВ І за тах косі хнВавсусеові м воаАссваНВ АБУ ВУВОВ А 8265. НС. МАЙ СУ ВВЕ готов Ево ска КАБ ЕКО УОХ В ВАГУ пох дить ОСОБУ о, до У КН КиМУ У Аве НС. МТ ТЕ БУС БУВОСХ ЗУ Кир И Ах ЕК ЕЕ зує АКА М се м СОУ УМХ повчав ОБО У ОВ авг5 не -МЗ4У ОБУ УМОВИ сАВВОсКЕЕСкАЇ я нс мий Малі ща ща ОБх СЯ пильна утн МЕН же пен я ЕВ Ма Тк колрувня пн БЕПЕТУВЕМАМВІ Мід. КУЦ ВЛОХ о ЗО кед "ЗЕКАМІНУВО доку ЗОБА Р МВВ Ку ДОА ХА й пух З тю ТаЯЕХХ Ащи кевиАаУе й дво шої Не. Мабмі З х шо Кий вої нс МАН Ма й звежоюю ! - і не мМоїан і5іх ВОК но АНІ НО Мам. му 553 якукниєития Ед Я САМО гАВОКЗЯ я РОКОБЕУ ІБАОЕВОТИЕВО АВ? АВК за ве ОК я х СУХЕ ЕУКОИртТІВ да квот м вот ном що Кк вокотЕНВ осв товруксн туБООНЕ ко ж нк оте БОоХ тки пк кме АК клнеттвник ЖЖ ав «НЕ МАВ Мая 5 с пеки нох де а ле сеосане пав їй У Не А і сії) ТоКОоКаМУВИ текло ти пезвежевнока сан сном маю постененотая ВЕЛЛРЕЗАКЬ ГЕТЕ й ій й п МАМУ ІН ЕН КО ИВКВ Ох дно НО М уж КОМУ вОХиВе ПУЕ НІК Ку АВЯБ НО. МОБ СУ БОКОВИМ, ще ана вищ ТОЖ КВ вон я Мои М о ЯЖІЗ ве УлсгЕЕечЕО ЗУ НЕУ КВ МАО ТеХ дво не я МЗаУ маки ев леУАнХ х я зактІдкОнИКв Х НС МА тазу ТОЖ АСВ ех ЗО ЕУКЕВКХ пек БУ АНоМЗЇ Поу ка Бека ве І Мал СТЕ ВУвот свое пенев он снить Й х ОО дупи ттОВиМОии ще АВІЯЇ НЕ Ме жо жж ОТИХ есе ших дв СНО МА: жк ТІСАОКОКТИХ ве не метан. МУ і я шк Аванс М омаям Я вдМищОюУ В не миай мії. З «опиту слой АВ " м МЕН Ах ХОЛ КВ сосок. ку АВ Т.О МА: ВІ СТВ СО УРОК ЕВЕЯ ке з7 Я по роя зонти ає сину КИЯН КМУ ле дво; не моде М34У тв х р хи я НТУ ду НС ми те реофивя шина нашо чУсАЕсе, щ хУПЖУ БУС я СКС ОМиСАН М чна пом пав оман тн АНОБ НО М ї б) вою «БАКОТА УТУ котикогк Вино КЖТУЕ нав НС М СОМАЮ (52) БОММЕЕНАШОТХ ТРКСАВЕТНЕНІК ХкоОСтТЕУЮува дв 5 Є оМиде Майх хв веннві Акта тАн носи Во ЗІ 5 М ГА ща ОЕМ КАТКИ В Кн о сечо Же Ва нс мий Ма З не ання ЧУТКА Б КНКОНО ПН ЖИ я -Мяяь Оу Я НКЕІТАВВТАУТО ЕтКМН Не ТЬМУЧиА жк ММ холу ше АМиТиКиКЕ ПЕН СХИМУчиВ КАМ Воно я В ее ШК их УСАВВОМЕКЕ с Уноаевх вовк є СиКМУМкноацо ся
ФІГ. за ЗБУТУ х Е ри о щ Як | урни узумаб се Що бе во ЗОКе ай Й ши й родовище що се сна Ше зстузумаб, 0,01 миті о й М У й -- «МЕ зе й 205 фен нефнх АВ їй тил ро Е Е: ов І «де АБТ1На х ї їй сере, Її та АВ довище оюфднюх Ж ой | АВІва й Ка ай Я Кс Ви «кб Анти і то ву ЖЕ й итіпо І: я щ ся о ВЕ ов Ікра, нм о Ні
Бе : ЩО Середовище Е 405 ши. ШО Обої шкг/ми цетуксимаву З ї Ж зош ше | і о ї щи» я за ЗВТ ЩЕ т З цетуксимаб ех й ї я о ее ИН ЗНИИ ен КИ : Ж є он "нн ВОЮ і цетуксимаб, У "ех 7 Х дох сф я ї 20 ше зве воїВ : ОО мкгма а : дипредовище | : а за зе АВІЗйа а ; 7 8 Фд Песни ша т еие шишис ша шин нн ан о Автизтійо до ВІЙ Ра, М
ФГ. ЗИ що ше сн ЩЕ щ Середавище х «в и 0.01 мкг/мл Б: ше я цетуксимабу Як 001 целясимаб й | й аве АВІЗБВа ї вве я Я . ж ее» «не Ниі-4ВОІ Не МиА шо ; с Е цетуксимаб; до 0 ссже Нотй-АВО НС МАЛ БО, мес/к а о середовище НО, ї я зоні шт ке нота Не МА : о ; Яви ! їй 0 орд ноя Во ее во сс нв кс вве я І й ше ЕЕ ше НЕ ЕХ Антитіпо до Зі, ВМ
ФІГ. ЗЗА як Зі» х Шо Середовище - як же т йе цетуксимаб, 0.01 мкг/мл Ка що х 2 у нн: таж За в 15 ду етуксннаб де Шк іспМми цетуксима Я що сш ко с ИЙ -іе 138 МейМч б, 0,01 а | : еко , меми о ї середовище 155. МИТА т щі 7 х й «ре ча ми тки ни тв т зов аа в 1 13 ню чо дититіпо до ЗІКРяЯ, нм
«г. 338 Зо ш Щ Середовище в 4 осн щ- ща Ж й и: «шко цетуксимаб, 0,01 мкглми 8 ХО еко, : во Я ії ай зб Нет -АВО2Б НЄ МАЙ х Е - Н х - и ДЕ: г . і цетуксимаб: шо Я цетуксимаб и яю ри АВ НО МАН рез сш Ши, сорая і мкглил з мини ви Ните-АВо5 НС МАН 2 ; о т-е ббредовище 7 й фі я т пу осо о т им узи т тив по щи 0 З БІВ ню но Авнтизіло до ВА Ро, НМ
ФІГ. 355 ж ; ще Середовище ггз ї ВК вас АНІ ще й в З Ж Є ково «ЩЕ» цетуксимаб, 0,01 мксимл о у я вве Син п й се вся 5 ! шу сов за 07 я КЕ і ш 3 і Кох я ї т у З Я з ех і ВЗ у зе й еко - (ВВ); ря в. мин нн и а. й ! дис ії Метуксимаб, В яд цетуксимає и ся чавне 130 - Ко І 001 мкг/мл Е ет вах ик каш «йде 38 (Б) і с Б їохя ючи жд ух 00 жбяе--свредовище та Ду ув о КО зва ЗИ ато в ак 7 оон Б о 1 зо чб 1000 Антитіло до ВІКРЯ, в «ВІГ. З4 й в їх: г ; Я Середевище г Ж се Кя БО я й к Ку З Ге вис «Ще цетуксимаб,. 0,01 мемя 8 3 й зни 119а ! Е і цетуксимай г. Й : в ї85 ; д сін 119 МУММИЄ с петуксижаб, ОО щі -й фо мгіми в 5 а ЗО зе ЗО МИ о ре. і - З Гі у
Ж К. не ; т середовища в й ! то Обрив ут р ву т о ом б 10 об 60 Автитіпо де ВІКРа; М
ФІГ. 35
ЗК КЗ ЩО Севедовище в КУ са й
Кк. ан К «о цетуксимаб, 0. мигли. 5 25 їЕ ще шко цетуксима! ) т ми З 78 Я | зже З5а Ж цезуксимай ж петуквимав, ве й тан 135 Меймир р мкми 304 а 3 ж. кі о Їде" Середовище 0 фбдрериновучутврчен тв тову ть вето Ж яв оо Кі чн оо Дититіло де ВІКРр а, М
ФІГ. Зб ш : Ж Середовище є: 285 др ес В цетуксимаб; 0,0 мктйнл 3 о я ее вла же шк - ш . У е ве метуксимай Зк. я м и що хебе 5181 - ТТ тт хв 518 ї цетуксимай, а та ооо мкг/ми ши «ве БІЯЯ ж Ще З середовище й : Й що й зе 5213 ; й Гея ОН В КІВ В В р у у КН ссой Ж ви ої в 4 о На о Антитіпо до ВІК; а, М
ФГ. 5 соа ов сф со пк що: хваве І ж м 5 їз: В ОТ яв 3 ї ШЕ а на її с 8 я в ши г. соя ва я Б ПК шва о НО шо от в их ри не в ж иа й а й 5 Б и в в о її.
ії. Б й й 5 її Ба і що во 8 ж ж ож жов ов ово Де Ве З НЕ п БЕ ев паті "атак в - З Б а З в а з я 8 шої о що ПЕ
ФІГ. ЗА ФІГ. ЗВ Мі я ШК Середовище ж 90 ше .цетуксимаб, 0, З мМ й Мкг/МИ КЗ цетуксимає ле Що З сте Я Ш - .ароїВа я бе Жора урн окон Ще зебр З х 5 р ше ши нн не виш 218-НитіЗ щ 405 І ; 5 ЩЕ Я рія нитій З ї ди Середовище в щ я. т Побе ч : гуру щі ша шин шк ше щої 0 ол 1 ча о зою Автитіпо до ВІВРа, М ВГОЗ9А
Блокуючі антитіла, один агент я во ШО Овредовище в Е тю АВЛіЗа В ї ! щі ГУ Г53 є З» я Я мий дій ву з Кз й ох с У | Е, Же Авіа ве І Я о Я Пи м с зи й З ДК вки я пам Но З чо Нв ННЮ Автитіпо до ВІКРе, М г ЗЕ Неблокуючі антитіла один агент ве З : ще ШІ Середовище З і й Що; «ше АВІЗУВ во ля, 7 х є онеоні, й Ос "ще х х ї вій ве: ве с екю я шк ви з а 4 1 108 400 00 Антитіпо до БВІКРО, М
ФІГ. З
Бідштовхуючі антитіла, один агенту в | Б. ЩІ Севедовище м З Я й г, Кз с д х ва с / ї свв АВТіва Е Е К. і / «ав АВІзТа 8 ше ж ; «Ж зи - та а тв Ко Й пвтзва її є т З Ж Пе оо Ух о У зва з Я орі вався вн он й З б но ноо Антитіло до ВК Ра, М
Фіг. 395 І Б дати я АВІБВ | АВ АнтеРІВАЯ 5 зе я, Ж Мо ЗЕ хх т жен Ж --ї Са Во з ВЕ Н в що Н ЗЖКМ Кок ТЕХХ Я оз У З яка г о р й 5 ЗІ ро В 10 як В АЮ : ОЗ а Ж, не б Ж ой Ж. уж з нк й в ще З ше рзе в ШІ ре ваик Й з Щ і -й З сн зе пи Ша сини пай КІ пе ДЖ сесов Фреиивх й КК о С В З ї а ния З Н Е м: в се: ПІН М М ЕЕ сіяв Уряди Ж Фін стю, рак - шк : . я Й ЛВ Й її о 7 з - 1 їх В ХВ У ї, Доба після імплантації ї Доба після імплянтації 5. Доба після імплантації 5 Доба після імлиантації - пухлини - пухлини -- пухлини -- пухлини ! Е Фев 000оди-вщі : АВІЗ : АВІБВІанти ВО ож ? ? | й | й фіг. 40
ФоБ АБІВо АВ'ІЗВЬ сх ; Бе М і о ш й ке п / х су зем /7 й, дра 0» 24 - Оу й / КУ | р Я Ні ІА 7 Ж З й аа чук Я А ВК ев МИ Он Й ово» й ЕЕ сящі відоісй до лвд й да та у Я Ж йони У ЩІ карати: ШИ і ув ід -Е ян о а о. Ши ШЕ Ши: о і ср ен В ренту мом п пи паю ис ово в 25 В 5 г и НЕ ЗУ їй нн нин ній Доба після імплантації Доба після імплантації Доба пісвя імплантації пухлини пухлини пухлини ря ; ле ; зх що і анте РО, а АВОБВіанти РОЇ 001 АВІзОВіаняеРОЇ хм і з 5 ва ща о / Моне З й за Й ж Ж Ж КУ ЖЖ Н й Ж Ж яд я ЖОВ во 4 ЕЕ «і ра ж дих р ки З НМ я а т, В. і | ри с ДИ ек БВ. дженні й -а жов сювю у -Ма В ЛОВ. з ан шк рий й ЗВУКАХ есорооюооросо, їх» нн кк кк нення 3 25 УК но есвеннх и и р з З п и и ЗИ и м р п я Доба після імплантації Доба після імпизитації Доба піспя імплантації пухлини пухлини пухлини Я | ФС : анти РО! 00 АВІБЬ 1 АБОБОІаНт ТМ АВТ 0 АБЗбОзнВаевОЇ о Мивізоб'ємом : ! : : пухлин Я 1 і 5 ! 2 Я 7 ! і : 5 ! окон | | !
Фіг. 43
UAA201904179A 2016-09-21 2017-09-20 Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування UA126281C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662397752P 2016-09-21 2016-09-21
US201762515480P 2017-06-05 2017-06-05
PCT/US2017/052592 WO2018057669A1 (en) 2016-09-21 2017-09-20 Antibodies against signal-regulatory protein alpha and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126281C2 true UA126281C2 (uk) 2022-09-14

Family

ID=61689740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904179A UA126281C2 (uk) 2016-09-21 2017-09-20 Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування

Country Status (32)

Country Link
US (4) US11401338B2 (uk)
EP (2) EP4119580A1 (uk)
JP (2) JP7181874B2 (uk)
KR (1) KR102601298B1 (uk)
CN (3) CN109862915B (uk)
AU (1) AU2017332285A1 (uk)
BR (1) BR112019003027A2 (uk)
CA (1) CA3034480A1 (uk)
CL (2) CL2019000668A1 (uk)
CO (1) CO2019003809A2 (uk)
DK (1) DK3515490T3 (uk)
ES (1) ES2932602T3 (uk)
GE (2) GEP20237480B (uk)
HR (1) HRP20221323T1 (uk)
HU (1) HUE060170T2 (uk)
IL (2) IL265439B1 (uk)
JO (1) JOP20190009A1 (uk)
LT (1) LT3515490T (uk)
MA (1) MA46290A (uk)
MX (1) MX2019003168A (uk)
MY (1) MY197854A (uk)
PE (1) PE20190575A1 (uk)
PH (1) PH12019500600A1 (uk)
PL (1) PL3515490T3 (uk)
PT (1) PT3515490T (uk)
RS (1) RS63658B1 (uk)
SA (1) SA519401371B1 (uk)
SG (1) SG10201912878UA (uk)
SI (1) SI3515490T1 (uk)
UA (1) UA126281C2 (uk)
WO (1) WO2018057669A1 (uk)
ZA (1) ZA201900937B (uk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170151281A1 (en) 2015-02-19 2017-06-01 Batu Biologics, Inc. Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer
SG10201912905VA (en) 2015-08-07 2020-02-27 Alx Oncology Inc Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
CN118027200A (zh) 2016-12-09 2024-05-14 艾利妥 抗SIRPα抗体及其使用方法
CA3051318A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Ose Immunotherapeutics New uses of anti-sirpg antibodies
AU2018252546A1 (en) * 2017-04-13 2019-10-10 Sairopa B.V. Anti-SIRPα antibodies
US11401329B2 (en) 2017-08-02 2022-08-02 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-CD47 antibodies and uses thereof
US11292850B2 (en) * 2018-03-21 2022-04-05 ALX Oncology Inc. Antibodies against signal-regulatory protein α and methods of use
EP3778635A4 (en) * 2018-04-09 2022-01-26 Origincell Therapeutics Co., Ltd. ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND ITS USE
US20210047399A1 (en) * 2018-05-08 2021-02-18 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-dll3 antibodies and uses thereof
MX2020011828A (es) * 2018-05-25 2021-02-09 Alector Llc Anticuerpos anti proteina alfa reguladora de se?ales (sirpa) y metodos de uso de los mismos.
CN110577597B (zh) * 2018-06-11 2021-10-22 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种阻断CD47和SIRPα相互作用的抗体
CN112673023B (zh) * 2018-07-10 2023-09-12 国立大学法人神户大学 抗SIRPα抗体
WO2020033646A1 (en) * 2018-08-08 2020-02-13 Orionis Biosciences, Inc. SIRP1α TARGETED CHIMERIC PROTEINS AND USES THEREOF
CN110878123B (zh) * 2018-09-05 2022-08-23 华瑞同康生物技术（深圳）有限公司 一种抗tk1原核重组单链抗体及制备方法
US11591390B2 (en) 2018-09-27 2023-02-28 Celgene Corporation SIRP-α binding proteins and methods of use thereof
CN113166245A (zh) * 2018-09-27 2021-07-23 细胞基因公司 SIRPα结合蛋白及其使用方法
SG11202103805SA (en) * 2018-10-17 2021-05-28 Tallac Therapeutics Inc Immunomodulating polynucleotide conjugates and methods of use
EP3876977A1 (en) 2018-11-06 2021-09-15 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptors for phagocytosis
WO2020102422A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-22 Arch Oncology, Inc. THERAPEUTIC SIRPα ANTIBODIES
WO2020099653A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Byondis B.V. HUMANIZED ANTI-SIRPα ANTIBODIES
WO2020180811A1 (en) * 2019-03-04 2020-09-10 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Anti-sirp-alpha antibodies
US11026973B2 (en) 2019-04-30 2021-06-08 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof
MX2021014627A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Alx Oncology Inc Polipeptidos de citocinas enmascaradas.
US20200400662A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-24 ALX Oncology Inc. Methods and reagents for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
AU2020299600A1 (en) * 2019-07-03 2022-01-06 Crystal Bioscience Inc. Anti-CD38 antibody and methods of use thereof
AU2020299305A1 (en) * 2019-07-03 2022-01-06 Crystal Bioscience Inc. Anti-B7-H3 antibody and methods of use thereof
KR102236127B1 (ko) 2019-08-08 2021-04-07 주식회사 하울바이오 티로시나아제를 억제하는 항-티로시나아제 항체 및 이의 용도
CA3102331A1 (en) * 2019-08-20 2021-02-20 Elpiscience (Suzhou) Biopharma, Ltd. Novel anti-sirpa antibodies
MX2022002613A (es) 2019-09-03 2022-06-02 Myeloid Therapeutics Inc Metodos y composiciones para la integracion del genoma.
KR20220085796A (ko) 2019-10-18 2022-06-22 포티 세븐, 인코포레이티드 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
CN110734897A (zh) * 2019-10-31 2020-01-31 浙江蓝盾药业有限公司 杂交瘤细胞株12g6、抗体及其应用
EP4061852A4 (en) * 2019-11-21 2024-03-13 Unity Biotechnology ANTIBODIES TARGETED TO TIE-2 AND METHODS OF USE
US20210154269A1 (en) 2019-11-27 2021-05-27 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
US10980836B1 (en) 2019-12-11 2021-04-20 Myeloid Therapeutics, Inc. Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
CA3169523A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Jaume Pons Transglutaminase-mediated conjugation
KR20210122185A (ko) * 2020-03-31 2021-10-08 웰마커바이오 주식회사 Igsf1에 대한 항체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 암 치료 방법
KR20230018475A (ko) 2020-06-01 2023-02-07 알렉소 온콜로지 인크. 암 치료용 저메틸화제를 포함하는 병용 요법
US20230174634A1 (en) * 2020-06-10 2023-06-08 Crystal Bioscience Inc. Anti-bdnf antibodies and methods of use thereof
CN116157418A (zh) * 2020-08-05 2023-05-23 晶体生物科学股份有限公司 抗tigit抗体及其使用方法
JP2023549140A (ja) 2020-11-04 2023-11-22 マイエロイド・セラピューティクス，インコーポレーテッド 操作されたキメラ融合タンパク質組成物およびその使用方法
US20220196651A1 (en) * 2020-12-06 2022-06-23 ALX Oncology Inc. Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
US20220363779A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
AU2022284373A1 (en) 2021-06-04 2024-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-sirp-alpha antibodies
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023278377A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of a nonfucosylated anti-cd70 antibody and a cd47 antagonist
EP4376952A1 (en) * 2021-07-30 2024-06-05 Alector LLC Anti-sirp-alpha antibodies and methods of use thereof
CN116472351A (zh) 2021-08-17 2023-07-21 杭州九源基因工程有限公司 靶向SIRPα的单克隆抗体及其用途
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023154578A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Sana Biotechnology, Inc. Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
WO2023183313A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Sana Biotechnology, Inc. Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023202672A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Biosion Inc. Antibodies targeting sirp-alpha and uses thereof
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
US20240010701A1 (en) 2022-06-01 2024-01-11 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating urothelial carcinoma
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
KR102584898B1 (ko) * 2022-10-24 2023-10-04 연세대학교 산학협력단 자궁내막암 진단 방법 및 이를 이용한 키트
WO2024105180A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
EP0435911B1 (en) 1988-09-23 1996-03-13 Cetus Oncology Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0546073T3 (da) 1990-08-29 1998-02-02 Genpharm Int Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP0625200B1 (en) 1992-02-06 2005-05-11 Chiron Corporation Biosynthetic binding protein for cancer marker
CA2140280A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Avi J. Ashkenazi Bispecific immunoadhesins
US5472556A (en) 1993-06-24 1995-12-05 Alfred D. Lobo Co. Flow-through linear transfer system for making a laminate from synthetic resinous sheets
FR2707446B1 (fr) 1993-07-07 1995-08-11 Pouyet Int Dispositif terminal d'interconnexion téléphonique d'abonné.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0914452A2 (en) 1996-06-17 1999-05-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel ptp20, pcp-2, bdp1, clk and sirp proteins and related products and methods
GB2333597B (en) 1996-10-29 2001-04-18 Univ Nebraska At Lincoln Method for detecting point mutations in dna utilizing fluorescence energy transfer
US6143559A (en) 1996-11-18 2000-11-07 Arch Development Corporation Methods for the production of chicken monoclonal antibodies
ATE387495T1 (de) 1996-12-03 2008-03-15 Amgen Fremont Inc Vollkommen humane antikörper die egfr binden
GB9626026D0 (en) 1996-12-14 1997-01-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2226962A1 (en) 1998-02-16 1999-08-16 Marie Sarfati Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection
EP1048299A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Faculteit der Geneeskunde van de Vrije Universiteit Method for inhibiting cell functioning for use in anti-inflammatory and anti-tumour therapies
EP1244707A1 (de) * 1999-11-30 2002-10-02 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Antikörper gegen signal-regulator-proteine
GB9930706D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Medical Res Council Composition for inhibiting macrophage activity
US7282556B2 (en) 2001-05-15 2007-10-16 Emory University Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47
CA2513113A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Genentech, Inc. Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture
WO2005014653A2 (en) 2003-02-28 2005-02-17 Protein Design Labs, Inc. Humanized chicken antibodies
US20040213792A1 (en) 2003-04-24 2004-10-28 Clemmons David R. Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
US20100215640A1 (en) 2003-04-24 2010-08-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
US8613922B2 (en) 2003-04-24 2013-12-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP)
TWI306862B (en) 2005-01-03 2009-03-01 Hoffmann La Roche Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof
EP3284756B1 (en) 2005-10-12 2021-05-05 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
WO2009046541A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 University Health Network MODULATION OF SIRPα - CD47 INTERACTION FOR INCREASING HUMAN HEMATOPOIETIC STEM CELL ENGRAFTMENT AND COMPOUNDS THEREFOR
ES2740823T3 (es) 2008-01-15 2020-02-06 Univ Leland Stanford Junior Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
CA2711370C (en) 2008-01-15 2017-06-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Markers of acute myeloid leukemia stem cells
CA2717070C (en) 2008-03-04 2019-12-31 Crystal Bioscience Inc. Gel microdrop composition and method of using the same
EP2111869A1 (en) 2008-04-23 2009-10-28 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system
WO2011019844A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Crystal Bioscience Inc. Transgenic animal for production of antibodies having minimal cdrs
WO2011041453A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Isolation and use of melanoma cancer stem cells
KR101658479B1 (ko) 2010-02-09 2016-09-21 삼성전자주식회사 불휘발성 메모리 장치, 그것의 동작 방법, 그리고 그것을 포함하는 메모리 시스템
JP6199740B2 (ja) 2010-08-27 2017-09-20 ユニバーシティー ヘルス ネットワーク Ｓｉｒｐａ発現に基づく多能性幹細胞に由来する心筋細胞前駆細胞および心筋細胞を濃縮するための方法
US9380769B2 (en) 2011-05-24 2016-07-05 Crystal Bioscience Inc. Transgenic chicken comprising an inactivated immunoglobulin gene
WO2013056352A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 University Health Network Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers
US9394372B2 (en) 2011-10-21 2016-07-19 Crystal Bioscience Inc. In vivo method for generating diversity in a protein scaffold
EP3677678B1 (en) 2011-12-30 2024-01-31 Cellscript, Llc Making and using in vitro-synthesized ssrna for introducing into mammalian cells to induce a biological or biochemical effect
EP3556206B1 (en) 2012-11-05 2021-06-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified non-human animals and methods of use thereof
HUE047221T2 (hu) 2012-12-17 2020-04-28 Trillium Therapeutics Inc A CD47+ kóros sejtek kezelése SIRP alfa-FC fúziókkal
DK3311824T3 (da) 2013-02-05 2020-04-14 Univ Leland Stanford Junior Cd47 målrettede terapier til behandlingen af infektionssygdomme
WO2014149477A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for achieving therapeutically effective doses of anti-cd47 agents
EP2992089B1 (en) 2013-04-29 2021-09-08 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Use of anti-cd47 agents to enhance immunization
ES2765483T3 (es) 2013-09-18 2020-06-09 Univ Leland Stanford Junior Modulación de las vías de eferocitosis para el tratamiento de una enfermedad aterosclerótica
US11046763B2 (en) 2014-01-08 2021-06-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted therapy for small cell lung cancer
US10081680B2 (en) 2014-03-11 2018-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Anti-SIRP-alpha antibodies and bispecific macrophage enhancing antibodies
TWI759810B (zh) 2014-08-08 2022-04-01 美商Ａｌｘ腫瘤技術股份有限公司 信號調節蛋白α(signal-regulatory proteinα, SIRP-α)變體構築物及其用途
PL3180363T3 (pl) 2014-08-15 2020-02-28 Merck Patent Gmbh Białka fuzyjne immunoglobulin sirp-alfa
ES2845898T3 (es) 2014-08-26 2021-07-28 Univ Leland Stanford Junior Injerto de células madre con una combinación de un agente dirigido a las células madre y modulación de señalización inmunoreguladora
EP3012271A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Effimune Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases
CA2959821A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance
AU2016209268B2 (en) 2015-01-21 2021-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide
WO2016205042A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University SIRPα AGONIST ANTIBODY
EP3328402A4 (en) 2015-07-28 2019-04-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS EXPRESSING MODIFIED MONOCYTES / MACROPHAGES AND USES THEREOF
SI3341015T2 (sl) 2015-08-26 2024-03-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford, Junior University Izboljšana deplecija ciljanih celic z blokado CD47 in imunostimulatornim agonistom
EP4186927A1 (en) 2015-10-21 2023-05-31 Ose Immunotherapeutics Methods and compositions for modifying macrophage polarization into pro-inflammatory cells to treat cancer
US10946042B2 (en) 2015-12-01 2021-03-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for selective phagocytosis of human cancer cells
JP7077226B2 (ja) 2015-12-11 2022-05-30 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー Ｃｄ４７及びｅｇｆｒの二重標的化による癌治療
EP3442541B1 (en) 2016-04-10 2021-11-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Composition for use in treating cancer
MA44665A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Ose Immunotherapeutics Des anti-sirpa anticorps nouvelles et leurs utilisations therapeutiques
AU2017248626B2 (en) 2016-04-14 2024-05-09 Ose Immunotherapeutics New anti-SIRPa antibodies and their therapeutic applications
JP6923942B2 (ja) 2016-07-05 2021-08-25 国立大学法人神戸大学 抗腫瘍剤
JP7369620B2 (ja) 2016-08-03 2023-10-26 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー マクロファージ上のＦｃ受容体結合の破壊による抗ＳｌＲＰα抗体療法の効果増強
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
CN118027200A (zh) 2016-12-09 2024-05-14 艾利妥 抗SIRPα抗体及其使用方法
US20180214524A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-genotoxic conditioning regimen for stem cell transplantation
AU2018252546A1 (en) 2017-04-13 2019-10-10 Sairopa B.V. Anti-SIRPα antibodies
US11274159B2 (en) 2017-05-16 2022-03-15 Byondis B.V. Anti-SIRPα antibodies
JP7122370B2 (ja) 2017-07-26 2022-08-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｓｉｒｐ－アルファ抗体及び関連方法
US11292850B2 (en) 2018-03-21 2022-04-05 ALX Oncology Inc. Antibodies against signal-regulatory protein α and methods of use
MX2020011828A (es) 2018-05-25 2021-02-09 Alector Llc Anticuerpos anti proteina alfa reguladora de se?ales (sirpa) y metodos de uso de los mismos.
CN112673023B (zh) 2018-07-10 2023-09-12 国立大学法人神户大学 抗SIRPα抗体
US11591390B2 (en) 2018-09-27 2023-02-28 Celgene Corporation SIRP-α binding proteins and methods of use thereof
WO2020102422A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Arch Oncology, Inc. THERAPEUTIC SIRPα ANTIBODIES
WO2020099653A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Byondis B.V. HUMANIZED ANTI-SIRPα ANTIBODIES

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019111888A (ru) 2020-10-22
SG10201912878UA (en) 2020-02-27
EP4119580A1 (en) 2023-01-18
JP2020503057A (ja) 2020-01-30
PE20190575A1 (es) 2019-04-22
KR102601298B1 (ko) 2023-11-15
HUE060170T2 (hu) 2023-02-28
IL265439B1 (en) 2024-04-01
RS63658B1 (sr) 2022-11-30
CA3034480A1 (en) 2018-03-29
CN109862915A (zh) 2019-06-07
EP3515490A1 (en) 2019-07-31
GEP20237480B (en) 2023-03-27
EP3515490B8 (en) 2022-09-14
CO2019003809A2 (es) 2019-04-30
ZA201900937B (en) 2023-05-31
JOP20190009A1 (ar) 2019-01-27
GEP20237528B (en) 2023-08-10
SI3515490T1 (sl) 2023-06-30
CL2021000704A1 (es) 2021-07-30
HRP20221323T1 (hr) 2022-12-23
US20180105600A1 (en) 2018-04-19
IL265439A (en) 2019-05-30
IL297891B1 (en) 2024-04-01
PL3515490T3 (pl) 2022-12-19
US11401338B2 (en) 2022-08-02
CL2019000668A1 (es) 2019-05-31
SA519401371B1 (ar) 2022-12-04
PT3515490T (pt) 2022-10-18
BR112019003027A2 (pt) 2019-05-14
MX2019003168A (es) 2019-06-10
MY197854A (en) 2023-07-20
DK3515490T3 (da) 2022-10-24
JP2022003031A (ja) 2022-01-11
EP3515490A4 (en) 2020-04-29
CN117946268A (zh) 2024-04-30
US20220002434A1 (en) 2022-01-06
MA46290A (fr) 2019-07-31
US20210363269A1 (en) 2021-11-25
IL297891A (en) 2023-01-01
US11242404B2 (en) 2022-02-08
LT3515490T (lt) 2022-11-10
CN109862915B (zh) 2023-12-12
EP3515490B1 (en) 2022-08-10
JP7181874B2 (ja) 2022-12-01
US20230018821A1 (en) 2023-01-19
RU2019111888A3 (uk) 2020-10-22
CN117756937A (zh) 2024-03-26
PH12019500600A1 (en) 2019-06-03
WO2018057669A1 (en) 2018-03-29
KR20190052100A (ko) 2019-05-15
AU2017332285A1 (en) 2019-02-14
ES2932602T3 (es) 2023-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126281C2 (uk) Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування
UA126441C2 (uk) Химерні антигенні рецептори, націлені на bcma, та способи їх застосування
UA126656C2 (uk) Біспецифічна конструкція антитіла до psma і cd3, яке залучають t-клітини
UA126563C2 (uk) Химерний нейротоксин
UA126549C2 (uk) Композиція і спосіб для з'єднання позаклітинних доменів типу і та типу іі як гетерологічного химерного білка
UA124734C2 (uk) Антитіло проти с5 і його застосування
SA516380056B1 (ar) طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي
CN107106670A (zh) 用于修饰的t细胞的方法和组合物
CN109563149A (zh) T细胞受体及使用该t细胞受体的免疫治疗
CN110036027A (zh) 新型t细胞受体及其免疫治疗应用
UA126373C2 (uk) Композиція і спосіб для імуноонкології
CN110139873A (zh) Hpv特异性结合分子
UA127450C2 (uk) Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123
UA120596C2 (uk) Моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi)
SA519401562B1 (ar) بروتينات دمج FC دايمرية غير متجانسة لـ IL15/IL15Rα
UA121093C2 (uk) Конструкція, яка містить токсиген, що кодує пестицидний білок, і спосіб її застосування для знищення напівтвердокрилих шкідників
CN110035769A (zh) 针对siglec-15的抗体及其使用方法
UA125611C2 (uk) Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування
CN107206025A (zh) 用于过继细胞治疗的方法和组合物
HUE026089T2 (hu) NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra
CN109562126A (zh) 嵌合抗原受体(car)、组合物及其使用方法
CN109937364A (zh) Mhc-e限制性表位、结合分子以及相关方法和用途
UA125577C2 (uk) Антигензв'язуюча молекула, які містить тримерний ліганд сімейства tnf
CN105873952A (zh) 经修饰的造血干细胞/祖细胞和非t效应细胞及其用途
UA119863C2 (uk) Антитіло або його фрагмент, що зв'язується з бета-клото