JP7122370B2 - 抗sirp-アルファ抗体及び関連方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年7月26日に提出された米国仮出願第62/537,207号の恩典を主張し、これは、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書で組み込まれる。
本出願は、EFS-Webを介して送信されている配列表を含有し、全体が参照により本明細書で組み込まれる。20XX年XX月に作成された該ASCIIコピーは、XXXXXUS_sequencelisting.txtと名付けられ、サイズがX,XXX,XXXバイトである。
細胞のターンオーバーは、アポトーシスプログラムの誘導または除去のためにそれらをマークする他の細胞変化、及び、その後の、マクロファージ、樹状細胞などを含む食細胞によるマーカーの認識から始まる。本プロセスは、望ましくない細胞の特定的且つ選択的な除去を必要とする。健康な細胞とは異なり、望ましくない/熟成した/瀕死の細胞は、食細胞上の受容体により順次認識され得る「eat-me」シグナル、すなわち、「自己改変」と呼ばれるマーカーまたはリガンドを提示する。健康な細胞は、貪食を積極的に阻害する「don’t eat-me」シグナルを提示し得、これらのシグナルは、瀕死の細胞で下方制御されるか、変化したコンフォメーションで存在するか、または、それらに代わって、「eat-me」もしくは前貪食シグナルが上方制御される。健康な細胞上の細胞表面タンパク質CD47及び食細胞受容体であるSIRPαの関与は、アポトーシス細胞のクリアランス及びFcR媒介貪食を含む複数のモダリティにより媒介される飲み込みを止め得る重要な「don’t eat-me」シグナルを構成する。食細胞上のSIRPαのCD47媒介エンゲージメントを遮断することは、「eat me」シグナルを有する生細胞の除去を引き起こし得る。
ヒトSIRPαに特異的に結合し;ヒトSIRPγに特異的に結合せず;任意に、ヒトFc受容体への結合を低減する少なくとも1つの修飾を含むヒトFc領域を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体が本明細書に開示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)ヒトSIRPαに特異的に結合し、
(b)ヒトSIRPα対立遺伝子V1及びV2のそれぞれに結合し、
(c)ヒトSIRPγに特異的に結合せず、且つ
(d)ヒトFc受容体への結合を低減させる少なくとも1つの修飾を含むヒトFc領域
を任意に含む、
単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目2)
(a)SEQ ID NO:1に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:2に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:3に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:4に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:5に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:6に記載の配列を含むCDR-L3、または
(b)SEQ ID NO:9に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:10に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:11に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:12に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:13に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:14に記載の配列を含むCDR-L3
を含む、項目1に記載の単離抗体。
(項目3)
(a)項目2(a)に記載の抗体が、SEQ ID NO:7に記載のV H 配列及びSEQ ID NO:8に記載のV L 配列を含む、または
(b)項目2(b)に記載の抗体が、SEQ ID NO:15に記載のV H 配列及びSEQ ID NO:16に記載のV L 配列を含む、
先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目4)
(a)項目3(a)に記載の抗体が、SEQ ID NO:17に記載の重鎖及びSEQ ID NO:18に記載の軽鎖を含む、または
(b)項目3(b)に記載の抗体が、SEQ ID NO:19に記載の重鎖及びSEQ ID NO:20に記載の軽鎖を含む、
先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目5)
SEQ ID NO:1に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:2に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:3に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:4に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:5に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:6に記載の配列を含むCDR-L3を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目6)
SEQ ID NO:7に記載のV H 配列及びSEQ ID NO:8に記載のV L 配列を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目7)
SEQ ID NO:17の重鎖及びSEQ ID NO:18の軽鎖を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目8)
SEQ ID NO:9に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:10に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:11に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:12に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:13に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:14に記載の配列を含むCDR-L3を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目9)
SEQ ID NO:15に記載のV H 配列及びSEQ ID NO:16に記載のV L 配列を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目10)
SEQ ID NO:19の重鎖及びSEQ ID NO:20の軽鎖を含む、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目11)
ヒトFc受容体への結合を低減させる少なくとも1つの修飾を任意に含む、Fc依存性機能(複数可)が低減したヒトFc領域を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目12)
(a)ヒトSIRPαの結合について、1H9及び3C2から選択される抗体と競合するか、
(b)ヒトSIRPαへの結合について、KWar抗体と競合しないか、
(c)ヒトSIRPαへの結合について、KWar抗体と部分的に競合するか、
(d)ヒトSIRPαへのヒトCD47の結合を阻害するか、
(e)ヒトSIRPαへのヒトSP-Aの結合を阻害するか、
(f)ヒトSIRPαへのヒトSP-Dの結合を阻害するか、
(g)アカゲザルSIRPαに結合するか、
(h)カニクイザルSIRPαに結合するか、
(i)対照と比較して貪食を増加させるか、
(j)ヒトSIRPα対立遺伝子V1及びV2のそれぞれに結合するか、
(k)ヒトSIRPα対立遺伝子V1、V2、及びV1/V5のそれぞれに結合するか、
(l)ヒトSIRPα対立遺伝子V1に結合するか、
(m)ヒトSIRPα対立遺伝子V2に結合するか、または
(n)(a)~(m)の任意の組み合わせが可能である、
先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目13)
ヒトSIRPαアイソタイプに汎特異的である、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目14)
1つのヒトSIRPαアイソタイプに特異的である、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目15)
ヒトSIRPαが、プロフェッショナル抗原提示細胞上で発現される、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目16)
ヒトSIRPαが、マクロファージ上で発現される、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目17)
1H9または3C2である、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目18)
Fc領域を欠損している、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目19)
前記ヒトFc領域が、IgG1またはIgG4である、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目20)
酵素的脱グリコシル化、細菌宿主での発現、またはグリコシル化に利用されるアミノ酸残基の修飾により、グリコシル化が低減している、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目21)
前記修飾が、前記ヒトFc領域のグリコシル化を低減させる、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目22)
前記ヒトFc領域の修飾が、EUインデックス位置アスパラギン297に修飾を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目23)
前記ヒトFc領域の修飾が、EUインデックス位置アスパラギン297にアミノ酸置換を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目24)
前記ヒトFc領域の修飾が、EUインデックスによる番号付けでN297Aアミノ酸置換を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目25)
前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでN297A;L234A/L235A;C220S/C226S/C229S/P238S;C226S/C229S/E3233P/L234V/L235A;またはL234F/L235E/P331Sにおける1つ以上のアミノ酸置換を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目26)
前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでN297;L234/L235;C220/C226/C229/P238;C226/C229/E3233/L234/L235;またはL234/L235/P331における1つ以上のアミノ酸置換を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目27)
前記修飾が、前記CH2領域のEUインデックス位置234、235、及び/または237における1つ以上のアミノ酸置換を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目28)
前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでアミノ酸置換L234A及びL235Aの一方または両方、及び任意に、P331S及び/またはK322A及び/またはG237Aを含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目29)
前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでアミノ酸置換K322Aを含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目30)
前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでE233P/L234V/L235A/G236+A327G/A330S/P331Sを含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目31)
モノクローナル抗体である、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目32)
多重特異性である、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目33)
複数の抗原、または単一の抗原上の複数のエピトープに結合する、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目34)
IgG、IgA、IgD、IgE、及びIgMから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目35)
前記IgGクラス、且つIgG1、IgG4、IgG2、及びIgG3から選択されるサブクラスの重鎖定常領域を含む、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目36)
Biacoreアッセイで測定された約1、1~6、1~5、1~4、1~3、2、3、4、5、6、7、8、9、または10x10 -9 M以下のK D で、ヒトSIRPαに結合する、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目37)
薬物として使用するための、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目38)
がんまたは感染症の処置に使用するための、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目39)
固形腫瘍及び血液腫瘍から選択されるがんの処置に使用するための、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目40)
貪食の増加に使用するための、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目41)
ヒトSIRPαとの結合について、先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体と競合する、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目42)
先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体が結合するヒトSIRPαエピトープに結合する、単離ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体。
(項目43)
先行項目のいずれか一項に記載の単離抗体、そのV H 、そのV L 、その軽鎖、その重鎖、またはその抗原結合部位をコードする、単離ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
(項目44)
項目43に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットを含む、ベクターまたはベクターのセット。
(項目45)
項目43に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセットまたは項目44に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む、宿主細胞。
(項目46)
項目45に記載の宿主細胞で抗体を発現させること、及び前記発現された抗体を単離することを含む、抗体の産生方法。
(項目47)
項目1~42のいずれか1項に記載の抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目48)
疾患または状態の処置または予防を必要とする対象における疾患または状態を処置または予防する方法であって、有効量の項目1~42のいずれか1項に記載の抗体または項目47に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目49)
前記疾患または状態が、
(a)がん、
(b)感染症、
(c)ウイルス感染症、
(d)細菌感染症、
(e)真菌感染症、
(f)線維症、
(g)アテローム性動脈硬化症;
(h)寄生虫感染症、任意に、マラリア、及び
(i)抗CKIT(CD117)抗体と任意に組み合わせて、造血幹細胞の移植のための、放射線及び/または化学療法を伴わないかまたはこれが低減されたコンディショニングを可能にする、内因性造血幹細胞の骨髄からの枯渇または低減
から選択される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記疾患または状態が、がんであり、前記がんが、固形腫瘍及び血液腫瘍から選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
貪食の増加を必要とする対象において貪食を増加させる方法であって、有効量の項目1~42のいずれか1項に記載の抗体または項目47に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目52)
免疫応答の調節を必要とする対象において免疫応答を調節する方法であって、有効量の項目1~42のいずれか1項に記載の抗体または項目47に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目53)
前記対象に1つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目48~52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記追加の治療薬が、抗体である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記追加の治療薬が、腫瘍細胞表面上のタンパク質(複数可)に結合する抗体である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記追加の治療薬が、移植療法のために造血幹細胞を枯渇させるために
(a)HER2(ERBB2/neu)、CD52、PD-L1、VEGF、CD30、EGFR、CD38、RANKL(CD254)、GD2(ガングリオシド)、SLAMF7(CD319)、CD20、EGFR、PDGFRa、VEGFR2、CD33、CD44、CD99、CD96、CD90、CD133、CKIT(CKIT陽性腫瘍に対するCD117)、
(b)CTLA-4、PD-1、PD-L1、CD40(アゴニスト)、LAG3(CD223)、41BB(CD137アゴニスト)、OX40(CD134、アゴニスト)、及び/または
(c)CKIT(CD117)
に結合する抗体である、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記抗体が、リツキシマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ(CD52)、アテゾリズマブ(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、ベバシズマブ(VEGF)、ブレンツキシマブ(CD30)、ダラツムマブ(CD38)、デノスマブ(RANKL)、ジヌツキシマブ(GD2)、エロツズマブ(SLAMF7)、イブリツモマブ(CD20)、イピリムマブ(CTLA-4)、ネシツムマブ(EGFR)、ニボルマブ(PD-1)、オビヌツズマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、オララツマブ(PDGFRa)、パニツムマブ(EGFR)、ペンブロリズマブ(PD-1)、ペルツズマブ(HER2)、ラムシルマブ(VEGFR2)、トシツモマブ(CD20)、及びゲムツズマブ(CD33)のうちの少なくとも1つである、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記追加の治療薬が、前記抗体と同じ医薬組成物に製剤化される、項目53~57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記追加の治療薬が、前記抗体とは異なる医薬組成物に製剤化される、項目53~57のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記追加の治療薬が、前記抗体の投与の前に投与される、項目53~57のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記追加の治療薬が、前記抗体の投与後に投与される、項目53~57のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記追加の治療薬が、前記抗体と同時に投与される、項目53~61のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
項目1~42のいずれか1項に記載の抗体または項目47に記載の医薬組成物及び使用説明書を含む、キット。
定義
別途定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記、及び他の科学用語は、当業者らにより一般に理解される意味を有することが意図される。一部の場合では、一般に理解される意味を有する用語は、明確にするために、及び/または容易な参照のために本明細書で定義されており、本明細書にそのような定義が含まれることは、当該技術分野で一般に理解されているものとの違いを表すと必ずしも解釈されるべきではない。本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者らにより、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 4th ed.(2012)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NYに記載の広く利用されている分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して、一般によく理解され且つ一般に用いられる。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は一般に、別途明記のない限り、製造者が定義したプロトコール及び条件に従って実行される。
SIRP-アルファに特異的に結合する抗体が、本明細書で提供される。一部の態様では、SIRP-アルファは、ヒトSIRP-アルファである。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、SIRP-アルファの細胞外ドメインに特異的に結合する。SIRP-アルファは、任意の好適な標的細胞の表面に発現し得る。一部の実施形態では、標的細胞は、プロフェッショナル抗原提示細胞である。一部の実施形態では、標的細胞は、マクロファージである。抗体は、ヒトSIRPαアイソタイプに汎特異的であり得る。抗体は、ヒトSIRPαアイソタイプに特異的であり得る。
抗体は、SEQ ID NO:1に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:2に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:3に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:4に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:5に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:6に記載の配列を含むCDR-L3を含み得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、単一特異性抗体である。
本明細書で提供される抗体は、それがグリコシル化される程度を増加、減少、または除去するように改変され得る。ポリペプチドのグリコシル化は通常、「N結合型」または「O結合型」のいずれかである。一部の態様では、抗体のグリコシル化は、酵素的脱グリコシル化、細菌宿主での発現、またはグリコシル化に利用されるアミノ酸残基の修飾により、低減する。変異などの修飾は、グリコシル化を変更するために使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、Fc領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、天然に存在するFc領域と比較して1つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するFc領域を含む。一部の態様では、そのような置換、挿入、または欠失は、安定性、グリコシル化、またはその他の特性が変更された抗体を生じる。一部の態様では、そのような置換、挿入、または欠失は、非グリコシル化抗体を生じる。
SIRP-アルファ抗体をコードする単離核酸、核酸を含むベクター、ならびにベクター及び核酸を含む宿主細胞、ならびに、抗体の産生のための組み換え技術もまた提供される。
SIRP-アルファ抗原の調製
本明細書で提供される抗体の単離または作製に使用されるSIRP-アルファ抗原は、インタクトなSIRP-アルファまたはSIRP-アルファのフラグメントであってよい。SIRP-アルファ抗原は、例えば、単離タンパク質または細胞の表面に発現されるタンパク質の形態であってよい。
モノクローナル抗体は、例えば、Kohler et al.,Nature,1975,256:495-497(全体が参照により組み込まれる)により最初に記載されるハイブリドーマ法を使用して且つ/または組み換えDNA法(例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第4,816,567号を参照のこと)により得られ得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、ファージまたは酵母ベースのライブラリーを使用して得られ得る。例えば、米国特許第8,258,082号及び同第8,691,730号(これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる)を参照のこと。
キメラ抗体を作製する例示的な方法は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1984,81:6851-6855(これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる)に記載される。一部の実施形態では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)をヒト定常領域と組み合わせる組み換え技術を使用することにより作製される。
ヒト化抗体は、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分の大部分または全てを対応するヒト抗体配列で置き換えることにより生成され得る。従って、抗原特異的可変要素またはCDRのみが非ヒト配列で構成されるハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得る方法は、例えば、Winter and Milstein,Nature,1991,349:293-299;Rader et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95:8910-8915;Steinberger et al.,J.Biol.Chem.,2000,275:36073-36078;Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1989,86:10029-10033;ならびに、米国特許第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号、及び同第6,180,370号に記載されるものを含み、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。
ヒト抗体は、例えば、トランスジェニック動物(例えば、ヒト化マウス)を使用することにより、当該技術分野で既知の様々な技術により生成することができる。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1993,90:2551;Jakobovits et al.,Nature,1993,362:255-258;Bruggermann et al.,Year in Immuno.,1993,7:33;ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号、及び同第5,545,807号(これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる)を参照のこと。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーに由来し得る(例えば、Hoogenboom et al.,J.Mol.Biol.,1991,227:381-388;Marks et al.,J.Mol.Biol.,1991,222:581-597;ならびに米国特許第5,565,332号及び同第5,573,905号(これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる)を参照のこと)。ヒト抗体はまた、in vitroで活性化されたB細胞により生成され得る(例えば、米国特許第5,567,610号及び同第5,229,275号(これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる)を参照のこと)。ヒト抗体はまた、酵母ベースのライブラリーに由来してもよい(例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第8,691,730号を参照のこと)。
本明細書で提供される抗体フラグメントは、本明細書に記載の例示的な方法または当該技術分野で既知のものを含む、任意の好適な方法により作製されてもよい。好適な方法は、組み換え技術及び抗体全体のタンパク質分解消化を含む。抗体フラグメントを作製する例示的な方法は、例えば、全体が参照により組み込まれるHudson et al.,Nat.Med.,2003,9:129-134に記載される。scFv抗体の作製方法は、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994);WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。
本明細書で提供される代替骨格は、本明細書に記載の例示的な方法または当該技術分野で既知のものを含む、任意の好適な方法により作製されてもよい。例えば、Adnectins(商標)の調製方法は、全体が参照により組み込まれるEmanuel et al.,mAbs,2011,3:38-48に記載される。iMabを調製する方法は、全体が参照により組み込まれる米国特許公開第2003/0215914号に記載される。Anticalins(登録商標)の調製方法は、全体が参照により組み込まれるVogt and Skerra,Chem.Biochem.,2004,5:191-199に記載される。Kunitzドメインの調製方法は、全体が参照により組み込まれるWagner et al.,Biochem.& Biophys.Res.Comm.,1992,186:118-1145に記載される。チオレドキシンペプチドアプタマーの調製方法は、全体が参照により組み込まれるGeyer and Brent,Meth.Enzymol.,2000,328:171-208で提供される。アフィボディの調製方法は、全体が参照により組み込まれるFernandez,Curr.Opinion in Biotech.,2004,15:364-373で提供される。DARPinの調製方法は、全体が参照により組み込まれるZahnd et al.,J.Mol.Biol.,2007,369:1015-1028で提供される。Affilinsの調製方法は、全体が参照により組み込まれるEbersbach et al.,J.Mol.Biol.,2007,372:172-185で提供される。テトラネクチンの調製方法は、全体が参照により組み込まれるGraversen et al.,J.Biol.Chem.,2000,275:37390-37396で提供される。アビマーの調製方法は、全体が参照により組み込まれるSilverman et al.,Nature Biotech.,2005,23:1556-1561で提供される。Fynomerの調製方法は、全体が参照により組み込まれるSilacci et al.,J.Biol.Chem.,2014,289:14392-14398で提供される。代替骨格に関するさらなる情報は、Binz et al.,Nat.Biotechnol.,2005 23:1257-1268;及びSkerra,Current Opin.in Biotech.,2007 18:295-304で提供され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。
本明細書で提供される多重特異性抗体は、本明細書に記載の例示的方法または当該技術分野で既知のものを含む、任意の好適な方法により作製されてもよい。一般的な軽鎖抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるMerchant et al.,Nature Biotechnol.,1998,16:677-681に記載される。四価の二重特異性抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるColoma and Morrison,Nature Biotechnol.,1997,15:159-163に記載される。ハイブリッド免疫グロブリンの作製方法は、Milstein and Cuello,Nature,1983,305:537-540;及びStaerz and Bevan,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1986,83:1453-1457に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。knobs-into-holes修飾を有する免疫グロブリンの作製方法は、全体が参照により組み込まれる米国特許第5,731,168号に記載される。静電的修飾を伴う免疫グロブリンの作製方法は、全体が参照により組み込まれるWO2009/089004で提供される。二重特異性単鎖抗体の作製方法は、Traunecker et al.,EMBO J.,1991,10:3655-3659;及びGruber et al.,J.Immunol.,1994,152:5368-5374に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。リンカーの長さが変動し得る単鎖抗体の作製方法は、米国特許第4,946,778号及び同第5,132,405号に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。ダイアボディの作製方法は、全体が参照により組み込まれるHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,90:6444-6448に記載される。トリアボディ及びテトラボディの作製方法は、全体が参照により組み込まれるTodorovska et al.,J.Immunol.Methods,2001,248:47-66に記載される。三重特異性F(ab’)3誘導体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるTutt et al.J.Immunol.,1991,147:60-69に記載される。架橋抗体の作製方法は、米国特許第4,676,980号;Brennan et al.,Science,1985,229:81-83;Staerz,et al.Nature,1985,314:628-631;及びEP0453082に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。ロイシンジッパーにより組み立てられた抗原結合ドメインの作製方法は、全体が参照により組み込まれるKostelny et al.,J.Immunol.,1992,148:1547-1553に記載される。DNLアプローチを介する抗体の作製方法は、米国特許第7,521,056号;同第7,550,143号;同第7,534,866号;及び同第7,527,787号に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。抗体及び非抗体分子のハイブリッドの作製方法は、そのような抗体の例については、全体が参照により組み込まれるWO93/08829に記載される。DAF抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれる米国特許公開第2008/0069820号に記載される。還元及び酸化を介する抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるCarlring et al.,PLoS One,2011,6:e22533に記載される。DVD-Ig(商標)の作製方法は、全体が参照により組み込まれる米国特許第7,612,181号に記載される。DART(商標)の作製方法は、全体が参照により組み込まれるMoore et al.,Blood,2011,117:454-451に記載される。DuoBody(登録商標)の作製方法は、Labrijn et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2013,110:5145-5150;Gramer et al.,mAbs,2013,5:962-972;及びLabrijn et al.,Nature Protocols,2014,9:2450-2463に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。IgG由来のCH3のC末端に融合しているscFvを含む抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるColoma and Morrison,Nature Biotechnol.,1997,15:159-163に記載される。Fab分子が免疫グロブリンの定常領域に結合している抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるMiler et al.,J.Immunol.,2003,170:4854-4861に記載される。CovX-Bodyの作製方法は、全体が参照により組み込まれるDoppalapudi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010,107:22611-22616に記載される。Fcab抗体の作製方法は、全体が参照により組み込まれるWozniak-Knopp et al.,Protein Eng.Des.Sel.,2010,23:289-297に記載される。TandAb(登録商標)抗体の作製方法は、Kipriyanov et al.,J.Mol.Biol.,1999,293:41-56及びZhukovsky et al.,Blood,2013,122:5116に記載され、これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる。タンデムFabの作製方法は、全体が参照により組み込まれるWO2015/103072に記載される。Zybodies(商標)の作製方法は、全体が参照により組み込まれるLaFleur et al.,mAbs,2013,5:208-218に記載される。
エラープローンPCR、鎖シャッフリング、及びトリヌクレオチド特異的変異導入(TRIM)などのオリゴヌクレオチド特異的変異導入を含む、任意の好適な方法は、抗体をコードするポリヌクレオチド配列(複数可)に可変性を導入するために使用することができる。一部の態様では、いくつかのCDR残基(例えば、一度に4~6残基)がランダム化される。抗原結合に関与するCDR残基は、例えば、アラニンスキャニング変異導入またはモデリングを使用して特異的に同定されてもよい。特に、CDR-H3及びCDR-L3は多くの場合、変異の標的とされる。
当該分野で既知の様々なアッセイは、本明細書で提供されるSIRP-アルファ抗体を同定及び特性決定するために使用されてもよい。
本明細書で提供される抗体の特異的抗原結合活性は、本開示の他の箇所で説明されるように、SPR、BLI、RIA、及びMSD-SETの使用を含む任意の好適な方法により評価されてもよい。さらに、抗原結合活性は、ELISAアッセイ及びウェスタンブロットアッセイにより評価されてもよい。
本明細書で提供される抗体による処置後のエフェクター機能は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.,1991,9:457-492;米国特許第5,500,362号、同第5,821,337号;Hellstrom et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,1986,83:7059-7063;Hellstrom et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,1985,82:1499-1502;Bruggemann et al.,J.Exp.Med.,1987,166:1351-1361;Clynes et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,1998,95:652-656;WO2006/029879;WO2005/100402;Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods,1996,202:163-171;Cragg et al.,Blood,2003,101:1045-1052;Cragg et al.Blood,2004,103:2738-2743;及びPetkova et al.,Int’l.Immunol.,2006,18:1759-1769(これらのそれぞれは、全体が参照により組み込まれる)に記載されるものを含む、当該技術分野で既知の様々なin vitro及びin vivoアッセイを使用して評価されてもよい。
本明細書で提供される抗体は、任意の適切な医薬組成物に製剤化し且つ任意の好適な投与経路により投与することができる。好適な投与経路としては、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、非経口、経肺、及び皮下経路が挙げられるが、これらに限定されない。
治療用途の場合、抗体は、当該技術分野で既知のもの及び上述したものなどの薬学的に許容される剤形で、哺乳動物、一般には、ヒトに投与される。例えば、抗体は、ヒトに、ボーラスとして静脈内に、または筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、または腫瘍内経路による一定期間の連続注入により投与されてもよい。抗体はまた、局所的及び全身的治療効果を発揮するために、腫瘍周囲、病巣内、または病変部近傍経路により適切に投与される。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の処置において特に有用であり得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、少なくとも1つの追加の治療薬と共に投与される。任意の好適な追加の治療薬は、本明細書で提供される抗体と共に投与されてもよい。一部の態様では、追加の治療薬は、放射線、細胞障害薬、化学療法薬、細胞増殖抑制薬、抗ホルモン薬、EGFR阻害薬、免疫刺激薬、抗血管新生薬、及びそれらの組み合わせから選択される。
対象由来の細胞上のSIRP-アルファの存在を検出するための方法も提供される。そのような方法は、例えば、本明細書で提供される抗体を用いる処置の応答性を予測及び評価するために使用されてもよい。
本明細書で提供される抗体を含むキットもまた提供される。キットは、本明細書に記載されるように、疾患または障害の処置、予防、及び/または診断に使用されてもよい。
抗体の生成。細胞外ドメインをコードするヒトSIRPaのcDNAフラグメントを合成し、マウスFcに融合させて、SIRPa-Fc融合タンパク質を生成し、これを使用して、マウスを免疫して、モノクローナルマウス抗ヒトCD47抗体を産生した。標準プロトコールを使用して、ハイブリドーマを生成した。簡単に言うと、4~6週齢のBalb/cマウスを、精製組み換えSIRPa-Fc融合タンパク質で週に2回、合計4週間免疫した。その後、力価を評価し、脾臓細胞をSP2/0細胞と融合させた。ハイブリドーマを選択し、得られたクローン由来の上清を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によりスクリーニングした。
(SEQ ID NO:53)及び
(SEQ ID NO:54)のプライマーを使用することにより、PCRを実施した。PCRフラグメントを精製し、配列決定した。異なるSIRPa変種をSIRPa参照配列に従って分析及び同定した(Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells.Nature Immunology,8;1313,2007)。
細胞外ドメインをコードするヒトSIRPaのcDNAフラグメントをマウスFcに融合させて、SIRPa-Fc融合タンパク質(SEQ ID NO:45)を生成し、これを使用してマウスを免疫して、モノクローナルマウス抗ヒトSIRPa抗体を産生した。ヒトSIRPaへのELISA結合により、選択されたハイブリドーマクローンの特異性を試験した。2つの陽性クローンを得、1H9及び3C2と表記した。重鎖及び軽鎖の可変領域をクローニングし、配列決定し、1H9(図1)及び3C2(図2)のVH及びVLの配列を決定した。
軽鎖及び重鎖の可変ドメインを、FcgRとの相互作用を無効にするN297A変異を有するヒトカッパ、ヒトIgG4、またはヒトIgG1の定常領域に融合させることにより、キメラ1H9及び3C2を構築した。次に、得られた抗体を、リツキシマブ(Rx)と組み合わせたin vitro貪食アッセイで試験した。ドナーの変動の影響を観察した。1H9はリツキシマブと相乗作用し、一部のドナーの単球から分化したマクロファージを使用して、ヒトIgG4(1H9-G4)及びIgG1 N297A(1H9-G1)フォーマットで貪食を同等に促進した(図4A)。一方、異なるドナーの単球から分化したマクロファージを使用すると、1H9-G1は、1H9-G4よりもリツキシマブとの相乗効果を起動した(図4B)。同様の結果が、3C2でも見られた(図4A~B)。マクロファージ上に発現されたFcgRにおける異なる対立遺伝子の変動は、in vitro貪食アッセイで観察された変動を引き起こし得ることが可能である。これらの結果は、応答性の変動を低減する、すなわち、細胞標的抗体と組み合わせた時の貪食の増強において非応答者である個体の数を低減させることにおける、抗SIRPα抗体のデッドFc構築物の一般的な利点を示している。
1H9及び3C2のヒト化を、CDR移植により行い、1H9及び3C2のVH及びVLのヒト化配列は、それぞれ、図5及び図6に示される。全長配列は、SEQ ID NO:37~40に示される。
次に、ヒト化1H9及び3C2が、治療抗体と組み合わせて、ヒト末梢血由来マクロファージによるヒトがん細胞の貪食を可能にする能力を調査した。ヒト化1H9または3C2単独では、貪食を実質的に誘導しなかった。しかし、リツキシマブ(Rx)と組み合わされた時、両方の抗体が、リツキシマブ単独よりもRaji細胞の貪食活性を誘導した(図9A)。加えて、ヒト化1H9及び3C2は、セツキシマブ(Cx)と相乗作用して、ヒト結腸直腸腺癌細胞株HT-29の貪食を誘導し、試験されたヒト化1H9及び3C2の濃度の範囲にわたって、相乗活性が観察された(図9B)。
SIRPアルファに加えて、SIRPファミリーには2つの密接に関連するタンパク質、すなわち、(SIRPB、アクセッション番号NM_001083910.3)及びSIRPガンマ(SIRPG、アクセッション番号NM_001039508.1)がある。SIRPBは、SIRPaと密接に関連しているが、CD47に結合しないようであり、細胞質ITIMまたはシグナル伝達のための他の任意の認識可能な細胞質モチーフを欠損している。その代わりに、SIRPBは、ITAMを運ぶアダプタータンパク質であるDAP12との結合を媒介する正荷電リジン残基を有する膜貫通領域を含有する。DAP12 ITAMのリン酸化は、プロテインチロシンキナーゼSykの動員、及び、それに伴う、種々の機能を制御するMAPK経路の活性化を媒介する。例えば、DAP12とも複合化するマウスSIRPB受容体の起動は、マクロファージの貪食を促進する。ヒトSIRPファミリーの第3のメンバーであるSIRPGは、T細胞及び活性化NK細胞に発現される。それは、SIRPaと比較して10倍低い親和性でCD47に結合し得る。さらに、SIRPg-CD47相互作用は、細胞-細胞接着を媒介し、APC-T細胞接触をサポートして、抗原提示、それに伴うT細胞増殖、及びサイトカイン分泌を増強する。SIRPGは、既知のシグナル伝達モチーフがないため、単独で細胞内シグナル伝達を生じる可能性が低い。その代わりに、SIRPGは、APCにおけるCD47のシグナル伝達を起動し得る。
上で概説したようにマウスを免疫することにより、ヒトSIRPaに対する追加の抗体を生じさせた。2つのモノクローナル抗体クローンを、それぞれ、9B11及び7E11を表記した。SEQ ID NO:21~36及び41~44を参照のこと。キメラとしてヒトIgG4 Fc領域(7E11-G4もしくは9B11-G4として表記される)に、または、ヒトFcγRとの相互作用を無効にするN297A変異を含むヒトIgG1 Fc領域(7E11-G1もしくは9B11-G1として表記される)に、マウス可変領域を結合させた。
ヒトSIRP-αは、IgVドメインで高度に多型であるが、変種の大部分は、変種1(V1)及び変種2(V2)である。
次に、ヒト化1H9-G1を試験して、異なる変種として発現するCD47及びSIRP-アルファの相互作用を遮断することができるかどうかを判定した。V1、V2、及びV1/V5を発現するドナーから単球を単離し、漸増濃度のヒト化1H9の非存在下または存在下のいずれかで、CD47-Fc融合タンパク質と共にインキュベートした(図14)。データは、ヒト化1H9が、用量依存的なCD47及びSIRP-アルファの相互作用を防ぎ、遮断活性は、試験された異なるSIRP-アルファ変種間で同等であることを示す。
異なるドナーから分化したマクロファージを使用したin vitroでの貪食を実施した。ヒト化1H9-G1は、セツキシマブと相乗作用して、V1、V2、及びV1/V5変種を有するドナー全体で貪食を促進した(図15)。
10μg/mlの抗体を37Cで正常なヒト血液から分化したマクロファージ細胞と共にインキュベートすることにより、ヒト化1H9の内在化を試験した。次に、細胞を固定し、各時点(0、20分、1時間、2時間、4時間、6時間、及び24時間)で透過処理した。PE標識抗ヒトIgG1抗体を使用して、1H9を検出した。DAPIを使用して、核を染色した。1H9の表面染色ための対照として、4Cでのインキュベーションを使用した。
Claims (58)
- ヒトSIRPαに特異的に結合する単離ヒト化またはキメラ抗体であって、
SEQ ID NO:1に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:2に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:3に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:4に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:5に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:6に記載の配列を含むCDR-L3
を含む、単離抗体。 - SEQ ID NO:7に記載のVH配列及びSEQ ID NO:8に記載のVL配列を含む、
請求項1に記載の単離抗体。 - SEQ ID NO:17に記載の重鎖及びSEQ ID NO:18に記載の軽鎖を含む、
請求項1または2に記載の単離抗体。 - SEQ ID NO:1に記載の配列を含むCDR-H1;SEQ ID NO:2に記載の配列を含むCDR-H2;SEQ ID NO:3に記載の配列を含むCDR-H3;SEQ ID NO:4に記載の配列を含むCDR-L1;SEQ ID NO:5に記載の配列を含むCDR-L2;及びSEQ ID NO:6に記載の配列を含むCDR-L3を含む、ヒトSIRPαに結合する単離ヒト化またはキメラ抗体であって、前記抗体が、Fc依存性機能(複数可)が低減したヒトFc領域を含む、単離抗体。
- SEQ ID NO:7に記載のVH配列及びSEQ ID NO:8に記載のVL配列を含む、ヒトSIRPαに結合する単離ヒト化抗体。
- SEQ ID NO:17の重鎖及びSEQ ID NO:18の軽鎖を含む、ヒトSIRPαに結合する単離ヒト化抗体。
- 前記抗体が、ヒトFc受容体への結合を低減させる少なくとも1つの修飾をさらに含む、請求項6に記載の単離抗体。
- (a)ヒトSIRPαへの結合について、KWar抗体と競合しない、ここで、前記KWar抗体が、SEQ ID NO:46のVH配列及びSEQ ID NO:47のVL配列を含むか、
(b)ヒトSIRPαへの結合について、KWar抗体と部分的に競合する、ここで、前記KWar抗体が、SEQ ID NO:46のVH配列及びSEQ ID NO:47のVL配列を含むか、
(c)ヒトSIRPαへのヒトCD47の結合を阻害するか、
(d)ヒトSIRPαへのヒトSP-Aの結合を阻害するか、
(e)ヒトSIRPαへのヒトSP-Dの結合を阻害するか、
(f)アカゲザルSIRPαに結合するか、
(g)カニクイザルSIRPαに結合するか、
(h)対照と比較して貪食を増加させるか、
(i)ヒトSIRPαアイソタイプV1及びV2のそれぞれに結合するか、
(j)ヒトSIRPαアイソタイプV1、V2、及びV1/V5のそれぞれに結合するか、
(k)ヒトSIRPαアイソタイプV1に結合するか、
(l)ヒトSIRPαアイソタイプV2に結合するか、または
(m)(a)~(l)の任意の組み合わせが可能である、
請求項1~7のいずれか一項に記載の単離抗体。 - ヒトSIRPαアイソタイプに汎特異的である、請求項1~8のいずれか一項に記載の単離抗体。
- ヒトSIRPαが、プロフェッショナル抗原提示細胞上で発現される、請求項1~9のいずれか一項に記載の単離抗体。
- ヒトSIRPαが、マクロファージ上で発現される、請求項1~10のいずれか一項に記載の単離抗体。
- Fc領域を欠損している、請求項1、2、5、および8~11のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記ヒトFc領域が、IgG1またはIgG4である、請求項4、または、請求項4を引用する場合の請求項8~11のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 酵素的脱グリコシル化、細菌宿主での発現、またはグリコシル化に利用されるアミノ酸残基の修飾により、グリコシル化が低減している、請求項1~13のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体がヒトFc領域を含み、前記修飾が、前記ヒトFc領域のグリコシル化を低減させる、請求項14に記載の単離抗体。
- 前記ヒトFc領域の修飾が、EUインデックス位置アスパラギン297に修飾を含む、請求項15に記載の単離抗体。
- 前記ヒトFc領域の修飾が、EUインデックス位置アスパラギン297にアミノ酸置換を含む、請求項15または16に記載の単離抗体。
- 前記ヒトFc領域の修飾が、EUインデックスによる番号付けでN297Aアミノ酸置換を含む、請求項15~17のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでN297A;L234A/L235A;C220S/C226S/C229S/P238S;C226S/C229S/E233P/L234V/L235A;またはL234F/L235E/P331Sの1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項15~18のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでN297;L234/L235;C220/C226/C229/P238;C226/C229/E233/L234/L235;またはL234/L235/P331における1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項15~19のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、CH2領域のEUインデックス位置234、235、及び/または237における1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項15~20のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでアミノ酸置換L234A及びL235Aの一方または両方を含む、請求項15~21のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでアミノ酸置換P331S及び/またはK322A及び/またはG237Aをさらに含む、請求項22に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでアミノ酸置換K322Aを含む、請求項15~23のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記修飾が、EUインデックスによる番号付けでE233P/L234V/L235A/G236+A327G/A330S/P331Sを含む、請求項15~24のいずれか一項に記載の単離抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1~25のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 多重特異性である、請求項1~26のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 複数の抗原、または単一の抗原上の複数のエピトープに結合する、請求項1~27のいずれか一項に記載の単離抗体。
- IgG、IgA、IgD、IgE、及びIgMから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む、請求項1~11および13のいずれか一項、または、請求項12を直接的にも間接的にも引用しない場合の請求項14~28のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記IgGクラス、且つIgG1、IgG4、IgG2、及びIgG3から選択されるサブクラスの重鎖定常領域を含む、請求項29に記載の単離抗体。
- Biacoreアッセイで測定された1、1~6、1~5、1~4、1~3、2、3、4、5、6、7、8、9、または10x10-9M以下のKDで、ヒトSIRPαに結合する、請求項1~30のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 薬物として使用するための、請求項1~31のいずれか一項に記載の単離抗体を含む組成物。
- がんまたは感染症の処置に使用するための、請求項1~32のいずれか一項に記載の単離抗体を含む組成物。
- 固形腫瘍及び血液腫瘍から選択されるがんの処置に使用するための、請求項1~33のいずれか一項に記載の単離抗体を含む組成物。
- 貪食の増加に使用するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の単離抗体を含む組成物。
- (i)請求項1~35のいずれか一項に記載の単離抗体、(ii)前記単離抗体のVH及びVL、または(iii)前記単離抗体の軽鎖及び前記単離抗体の重鎖、あるいはその抗原結合部位をコードする、ポリヌクレオチドのセット。
- 請求項36に記載のポリヌクレオチドのセットを含む、ベクターまたはベクターのセット。
- 請求項36に記載のポリヌクレオチドのセットまたは請求項37に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む、宿主細胞。
- 請求項38に記載の宿主細胞で抗体を発現させること、及び前記発現された抗体を単離することを含む、抗体の産生方法。
- 請求項1~35のいずれか1項に記載の抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 疾患または状態の処置または予防を必要とする対象における疾患または状態を処置または予防するための、請求項1~35のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物または請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または状態が、
(a)がん、
(b)感染症、
(c)ウイルス感染症、
(d)細菌感染症、
(e)真菌感染症、
(f)線維症、
(g)アテローム性動脈硬化症;
(h)寄生虫感染症、及び
(i)造血幹細胞の移植のための、放射線及び/または化学療法を伴わないかまたはこれが低減されたコンディショニングを可能にする、内因性造血幹細胞の骨髄からの枯渇または低減
から選択される、請求項41に記載の組成物または医薬組成物。 - 前記寄生虫感染症がマラリアである、請求項42に記載の組成物または医薬組成物。
- 造血幹細胞の移植のための、放射線及び/または化学療法を伴わないかまたはこれが低減されたコンディショニングを可能にする、内因性造血幹細胞の骨髄からの前記枯渇または低減が、抗CKIT(CD117)抗体と組み合わせたものである、請求項42に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記疾患または状態が、がんであり、前記がんが、固形腫瘍及び血液腫瘍から選択される、請求項42~44のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 貪食の増加を必要とする対象において貪食を増加させるための、請求項1~35のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物または請求項40に記載の医薬組成物。
- 免疫応答の調節を必要とする対象において免疫応答を調節するための、請求項1~35のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物または請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記組成物または医薬組成物が、前記対象に1つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項41~47のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、抗体である、請求項48に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、腫瘍細胞表面上のタンパク質(複数可)に結合する抗体である、請求項49に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、移植療法のために造血幹細胞を枯渇させるために
(a)HER2(ERBB2/neu)、CD52、PD-L1、VEGF、CD30、EGFR、CD38、RANKL(CD254)、GD2(ガングリオシド)、SLAMF7(CD319)、CD20、EGFR、PDGFRa、VEGFR2、CD33、CD44、CD99、CD96、CD90、CD133、CKIT(CKIT陽性腫瘍に対するCD117)、
(b)CTLA-4、PD-1、PD-L1、CD40(アゴニスト)、LAG3(CD223)、41BB(CD137アゴニスト)、OX40(CD134、アゴニスト)、及び/または
(c)CKIT(CD117)
に結合する抗体である、請求項49に記載の組成物または医薬組成物。 - 前記抗体が、リツキシマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ(CD52)、アテゾリズマブ(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、ベバシズマブ(VEGF)、ブレンツキシマブ(CD30)、ダラツムマブ(CD38)、デノスマブ(RANKL)、ジヌツキシマブ(GD2)、エロツズマブ(SLAMF7)、イブリツモマブ(CD20)、イピリムマブ(CTLA-4)、ネシツムマブ(EGFR)、ニボルマブ(PD-1)、オビヌツズマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、オララツマブ(PDGFRa)、パニツムマブ(EGFR)、ペンブロリズマブ(PD-1)、ペルツズマブ(HER2)、ラムシルマブ(VEGFR2)、トシツモマブ(CD20)、及びゲムツズマブ(CD33)のうちの少なくとも1つである、請求項49に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、前記抗体と同じ組成物または医薬組成物に製剤化される、請求項48~52のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、前記抗体とは異なる組成物または医薬組成物に製剤化される、請求項48~52のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、前記組成物または医薬組成物の投与の前に投与されることを特徴とする、請求項48~52のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、前記組成物または医薬組成物の投与後に投与されることを特徴とする、請求項48~52のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、前記組成物または医薬組成物と同時に投与されることを特徴とする、請求項48~54のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 請求項1~35のいずれか1項に記載の抗体または請求項40に記載の医薬組成物及び使用説明書を含む、キット。
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