SA519401371B1 - أجسام مضادة لألفا بروتين منظم للإشارة وطرق لاستخدامها - Google Patents
أجسام مضادة لألفا بروتين منظم للإشارة وطرق لاستخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA519401371B1 SA519401371B1 SA519401371A SA519401371A SA519401371B1 SA 519401371 B1 SA519401371 B1 SA 519401371B1 SA 519401371 A SA519401371 A SA 519401371A SA 519401371 A SA519401371 A SA 519401371A SA 519401371 B1 SA519401371 B1 SA 519401371B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- sequence
- amino acid
- domain
- acid sequence
- antibody
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 title description 20
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 title description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 724
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 659
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 629
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 623
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 326
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims abstract description 40
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 201
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 183
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 111
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 101
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 98
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 98
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 37
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 35
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 28
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 24
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 23
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 21
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 16
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 11
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 10
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 10
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims description 8
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 claims description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 7
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 7
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 7
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 claims description 6
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 6
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 claims description 5
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 claims description 5
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 5
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108010055179 EphA4 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 claims description 4
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 claims description 4
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 108091007561 SLC44A4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 4
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 4
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 3
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 244000260524 Chrysanthemum balsamita Species 0.000 claims description 3
- 235000005633 Chrysanthemum balsamita Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 3
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001109282 Homo sapiens NudC domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022475 NudC domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims description 3
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710130332 ETS domain-containing protein Elk-4 Proteins 0.000 claims description 2
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 claims description 2
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039664 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase H Human genes 0.000 claims description 2
- 101710138742 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase H Proteins 0.000 claims description 2
- 101001059240 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Site-specific recombinase Flp Proteins 0.000 claims description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 claims description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims 8
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 6
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 6
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims 5
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 claims 4
- JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N Siduron Chemical compound CC1CCCCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims 4
- 230000009263 target vessel revascularization Effects 0.000 claims 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 108091008717 AR-A Proteins 0.000 claims 2
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 2
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 claims 2
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 2
- 101100271190 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) ATAT gene Proteins 0.000 claims 2
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 claims 2
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 claims 2
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000448053 Toya Species 0.000 claims 2
- 241000396377 Tranes Species 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims 2
- BBWBEZAMXFGUGK-UHFFFAOYSA-N bis(dodecylsulfanyl)-methylarsane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS[As](C)SCCCCCCCCCCCC BBWBEZAMXFGUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 claims 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 claims 2
- 238000000675 plasmon resonance energy transfer Methods 0.000 claims 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims 2
- OPDFUQJBZZJZRG-WPJYNPJPSA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-7-[2-[2-[2-[[(4r,4as,7r,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-me Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC[C@H]5NCCOCCOCCN[C@H]2[C@@H]3OC=4C(O)=CC=C5C[C@@H]6[C@]([C@@]3(CCN6CC3CC3)C5=4)(O)CC2)O)CC1)O)CC1CC1 OPDFUQJBZZJZRG-WPJYNPJPSA-N 0.000 claims 1
- BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N (z)-4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)\C=C/C(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- WRFHGDPIDHPWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-(ethoxymethyl)phenyl]-n-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(COCC)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 WRFHGDPIDHPWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNGIZKAMDMBRKJ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(N)=O)=CNC2=C1 HNGIZKAMDMBRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCWQUWUCARNNRI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C=O)C(CC)=C2 QCWQUWUCARNNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMCUVBSHZXQITN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)CCC(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC IMCUVBSHZXQITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims 1
- 241001502050 Acis Species 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000766754 Agra Species 0.000 claims 1
- 241001368048 Agrochola Species 0.000 claims 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 claims 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 claims 1
- 241001487176 Alpaida alto Species 0.000 claims 1
- 241000663915 Anasa Species 0.000 claims 1
- 241000212977 Andira Species 0.000 claims 1
- 101500021165 Aplysia californica Myomodulin-A Proteins 0.000 claims 1
- 101100020619 Arabidopsis thaliana LATE gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100152881 Arabidopsis thaliana THAL gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001415342 Ardea Species 0.000 claims 1
- 241000272875 Ardeidae Species 0.000 claims 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 claims 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 claims 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 claims 1
- 101001114868 Bacillus subtilis (strain 168) 30S ribosomal protein S21 Proteins 0.000 claims 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 102100023006 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101000690445 Caenorhabditis elegans Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator homolog Proteins 0.000 claims 1
- 101100290380 Caenorhabditis elegans cel-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100421131 Caenorhabditis elegans sek-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100533230 Caenorhabditis elegans ser-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100310930 Caenorhabditis elegans sra-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100150284 Caenorhabditis elegans sre-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100426973 Caenorhabditis elegans ttr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims 1
- 241000050051 Chelone glabra Species 0.000 claims 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 claims 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims 1
- 241000320892 Clerodendrum phlomidis Species 0.000 claims 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 claims 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 claims 1
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 claims 1
- 235000003363 Cornus mas Nutrition 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 102100037186 Cytochrome b-245 chaperone 1 Human genes 0.000 claims 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 claims 1
- 101100353161 Drosophila melanogaster prel gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100202447 Drosophila melanogaster sav gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 claims 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims 1
- 241001658031 Eris Species 0.000 claims 1
- 241001505295 Eros Species 0.000 claims 1
- 229910002552 Fe K Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000116710 Ferula foetidissima Species 0.000 claims 1
- OOFLZRMKTMLSMH-UHFFFAOYSA-N H4atta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(C=2)C=2C3=CC=CC=C3C=C3C=CC=CC3=2)C=2N=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=CC=2)=N1 OOFLZRMKTMLSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100023696 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710168120 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 claims 1
- 101000903615 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000823100 Homo sapiens Putative alpha-1-antitrypsin-related protein Proteins 0.000 claims 1
- 101000739577 Homo sapiens Selenocysteine-specific elongation factor Proteins 0.000 claims 1
- 101000661600 Homo sapiens Steryl-sulfatase Proteins 0.000 claims 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 claims 1
- 240000002329 Inga feuillei Species 0.000 claims 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 claims 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 claims 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 1
- 102100033356 Lecithin retinol acyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- 241001106041 Lycium Species 0.000 claims 1
- 102100023231 Lysosomal alpha-mannosidase Human genes 0.000 claims 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100033673 Mus musculus Ren1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 claims 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 claims 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 claims 1
- 241001602876 Nata Species 0.000 claims 1
- 101100457407 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) mmm-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 241001246312 Otis Species 0.000 claims 1
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 claims 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 claims 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 claims 1
- 229920001091 Poly(octyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 241000985694 Polypodiopsida Species 0.000 claims 1
- 208000009989 Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 claims 1
- 102100022709 Putative alpha-1-antitrypsin-related protein Human genes 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- 101150106653 Ren1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101710162453 Replication factor A Proteins 0.000 claims 1
- 102100035729 Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Human genes 0.000 claims 1
- 101100273253 Rhizopus niveus RNAP gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 claims 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 claims 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 claims 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940125377 Selective β-Amyloid-Lowering Agent Drugs 0.000 claims 1
- 102100037498 Selenocysteine-specific elongation factor Human genes 0.000 claims 1
- 101710150104 Sensory rhodopsin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000004783 Serene Substances 0.000 claims 1
- 108010036039 Serrate-Jagged Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000011842 Serrate-Jagged Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 claims 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 claims 1
- 101000921780 Solanum tuberosum Cysteine synthase Proteins 0.000 claims 1
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 claims 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 claims 1
- 244000061461 Tema Species 0.000 claims 1
- 101710137710 Thioesterase 1/protease 1/lysophospholipase L1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 claims 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 claims 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 claims 1
- 101100107923 Vitis labrusca AMAT gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 claims 1
- MOVRNJGDXREIBM-UHFFFAOYSA-N aid-1 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)C(O)C1 MOVRNJGDXREIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 claims 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims 1
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 claims 1
- 238000000627 alternating current impedance spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 claims 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 claims 1
- GKPXMGUNTQSFGA-UHFFFAOYSA-N but-2-ynyl 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC#CCOC(=O)C1=CCCN(C)C1 GKPXMGUNTQSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 101150064521 cybC1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims 1
- 208000001901 epithelial recurrent erosion dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)OCC)CO1 DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims 1
- YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N fenpyroximate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1CO/N=C/C=1C(C)=NN(C)C=1OC1=CC=CC=C1 YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N 0.000 claims 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 claims 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 claims 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013882 gravy Nutrition 0.000 claims 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010046721 halothane dehalogenase Proteins 0.000 claims 1
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 101150114988 invA gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 claims 1
- 108010084957 lecithin-retinol acyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 238000000004 low energy electron diffraction Methods 0.000 claims 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 claims 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 102000005912 ran GTP Binding Protein Human genes 0.000 claims 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001846 resonance-enhanced photoelectron spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 claims 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 abstract description 46
- 102000044459 human CD47 Human genes 0.000 abstract description 11
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 abstract description 6
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000054510 human SIRPG Human genes 0.000 abstract description 2
- 101100477532 Mus musculus Sirpa gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1239
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 172
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 98
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 87
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 42
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 36
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 36
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 27
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 15
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 14
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 102200153291 c.100A>G Human genes 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 8
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 7
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000633708 Homo sapiens Src kinase-associated phosphoprotein 2 Proteins 0.000 description 5
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 108010035587 R13Q Proteins 0.000 description 5
- 102100029213 Src kinase-associated phosphoprotein 2 Human genes 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 101000872823 Xenopus laevis Probable histone deacetylase 1-A Proteins 0.000 description 5
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102220029066 rs374766360 Human genes 0.000 description 5
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 5
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 4
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 4
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102220028535 rs147559466 Human genes 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102100025399 Breast cancer type 2 susceptibility protein Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 3
- 101100477531 Homo sapiens SIRPA gene Proteins 0.000 description 3
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 3
- 102220502005 U3 small nucleolar RNA-interacting protein 2_E16R_mutation Human genes 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 101100289894 Caenorhabditis elegans lys-7 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 102000005731 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 2
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 2
- -1 Kabat Amino acid Chemical class 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 2
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 2
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 102220357476 c.34A>T Human genes 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical class OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102220587867 Acidic mammalian chitinase_S22T_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 1
- 241000449794 Alabama argillacea Species 0.000 description 1
- 102100025683 Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000800130 Bos taurus Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000592295 Cycadophyta Species 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010038281 D1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 101100170549 Drosophila melanogaster disp gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000574445 Homo sapiens Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000840273 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000840271 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000840272 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000680036 Homo sapiens Transmembrane and ubiquitin-like domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001102797 Homo sapiens Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 description 1
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100029610 Immunoglobulin lambda constant 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029620 Immunoglobulin lambda constant 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029619 Immunoglobulin lambda constant 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000207740 Lemna minor Species 0.000 description 1
- 235000006439 Lemna minor Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100170542 Mus musculus Disp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001047084 Mus musculus Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 240000007377 Petunia x hybrida Species 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000001855 Portulaca oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150065560 Prss30 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102220585298 Serine/threonine-protein kinase STK11_E16G_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N calcium;magnesium Chemical compound [Mg+2].[Ca+2] QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N glutin Natural products COc1c(O)cc2OC(=CC(=O)c2c1O)c3ccccc3OC4OC(CO)C(O)C(O)C4O SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000029719 integrin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091009291 integrin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102200038988 rs17313469 Human genes 0.000 description 1
- 102220138687 rs201607115 Human genes 0.000 description 1
- 102200091438 rs28936677 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013606 secretion vector Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/289—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD45
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/23—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from birds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي، ضمن أشياء اخرى، بأجسام مضاد معزولة isolated antibodies تربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide SIRP-α v1 بشري human (على سبيل المثال، نطاق D1)، نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-α v2 بشري، أو كلاهما. في بعض النماذج، تربط الأجسام المضادة أيضاً نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide SIRP-α قرد، نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-α فأري، نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide SIRP-β بشري، و/ أو نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide SIRP-γ بشري. في بعض النماذج، تمنع الأجسام المضادة أو لا تربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-α بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد polypeptide CD47 بشري، بينما في بعض النماذج، تخفض الأجسام المضادة ألفة بولي ببتيد polypeptide SIRP-α بشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد polypeptide CD47 بشري. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق، بولي نيوكليوتيدات polynucleotides ، نواقل vectors ، وخلايا مضيفة host cells متعلقة بها. شكل 16.
Description
أجسام مضادة لألفا بروتين منظم للإشارة وطرق لاستخدامها Antibodies Against Signal-Regulatory Protein Alpha and Methods of Use الوصف الكامل خلفية الاختراع Gly الكشف الحالي بأجسام مضاد مفصولة isolated antibodies تريط نطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-a 71 polypeptide بشري human نطاق خارج الخلية (على سبيل JE نطاق 1 (D لبولى ببتيد SIRP-a v2 بشري ¢ أو كلاهماء بالإضافة إلى بولى نيوكليوتيدات polynucleotides » نواقل vectors ¢ خلايا مضيفة host «cells وطرق تتعلق Ag يكون ألفا بروتين منظم للإشارة (SIRP-q) Signal-regulatory protein alpha جزء من عائلة مستقبلات سطح الخلية التي تلعب أدواراً حرجة في تنظيم النظام المناعي (انظر؛ على سبيل المتال» —6:457 Barclay, A.N. and Brown, M.H. (20006) Nat.
Rev.
Immunol. 0 64). يتم التعبير عن SIRP-a على سطح WIA مختلفة؛ تتضمن الكريات البيضاء 5 مثل الخلايا الشجرية dendritic cells ؛ LIA يوزينية eosinophils ؛ العدلات neutrophils « والخلايا الملتهمة الكبيرة .macrophages تشتمل 5140-06 على نطاق خارج الخلية يتفاعل مع المحفزات الخارجية Jie المركبات الترابطية ونطاق داخل الخلية ينتج مجموعة مختلفة من الإشارات داخل الخلية. 5 يتمثل أحد الأدوار الرئيسية ل 5140-0 في تنظيمه للاستجابة المناعية من خلال التداخلات مع 7. يتم التعبير عن 00047 على سطح مجموعة مختلفة من أنواع الخلايا. عندما يربط نطاق 1056 ب 00047 النطاق خارج الخلية Je) سبيل المثال؛ نطاق SIRP-q 1 (D1 المعبر عنه على خلية مناعية (على سبيل (JE خلية AT كبيرة)» يؤدي ذلك إلى تحويل إشارة ناتجة عن 5140-0 في الخلية المناعية بحيث تمنع الالتهام الخلوي بالخلية التي تعبر عن 01047. بالتالي؛ 0 يعمل 06047 على نقل ما يسمى بإشارة "لا تأكلني" إلى النظام المناعي immune system حيث يمنع J لالتهام الخلوي للخلايا السليمة (انظر على سبيل المتال؛ الطلب الدولى
.(Weiskopf, K. et al. (2013) Science 341:88-91 5 138600/2015 مع «ell يتضح أن 0047 أيضاً معبر عنه بشكل كبير بواسطة de sane مختلفة من السرطانات؛ وتداخلها مع 5140-0 في هذا السياق يكون بالرغم من السماح للأورام بمحاكاة إشارة "لا تأكلني” للخلايا السليمة حتى يتم تجنب مراقبة الجهاز المناعي والالتهام الخلوي بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة Jail) 5 ¢ على سبيل المثال» 138:286-99 Zhao, ¢Majeti, R. et al. (2009) Cell (XW. et al. (2011) Proc.
Natl.
Acad.
Sci. 108:18342-7 وعليه؛ تكون الأجسام المضادة التي تعيق هذا التداخل مطلوية بشكل كبير. يكون ©-5180 معروف بأنه بروتين متعدد الأشكال بشكل كبير في البشرء cag ll والفئران. على سبيل المثال؛ تم تحديد 20 اختلاف بالحمض الأميني بين بروتينات 5140-0 في سلالات 0 00ل و6/ا6578 الفأرية؛ وتؤدي تلك التعددات الشكلية إلى عواقب وظيفية متعلقة بربط 7 وتطعم الخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية في تلك السلالات الفأرية. في البشرء تم تحديد على الأقل 10 ألليلات alleles مميزة من جين Takenaka, K. et ) SIRPA gene al. (2007) Nat.
Immunol. 8:1313-23, Zhao, X. et al. (2011), PNAS. van der Heijden, J. (2014). Genetic variation in human ¢108:18342-47 Fc gamma receptors: Functional consequences of polymorphisms and 15 .(copy number variation (Doctoral dissertation) بسبب أهمية تداخل SIRP-a-CD47 في الوظيفة المناعية الطبيعية وتكوّن الورم؛ بالإضافة إلى الطبيعة متعددة الشكل SIRP-a 1 polymorphic nature ووجود مستقبلات عائلة family SIRP receptors أخرى؛ يكون تحديد الأجسام المضادة التي لها مواصفات ربط مختلفة ذات 0 فاعلية عرضية من أنواع داخلية و/ أو بينية محل اهتمام كبير لتطوير الاختيارات السريرية التي تكون فعّالة خلال مجموعات البشر وتمييز هذه الاختيارات في نماذج حيوانية مختلفة. بالتالي؛ توجد dala لكلاً من أدوات بحثية واختيارات سريرية قوية تعدّل وظيفة ,51/80-0؛ على سبيل المثال» تداخله الرابط مع 0047. توجد حاجة أيضاً لطرق لعزل أجسام مضادة ذات de sane مختلفة من مواصفات ربط 5140-0 وتؤثر على ريط CD4T7-SIRP-a حتى يتم فهم وبفعالية استهداف ذلك التداخل الحرج.
تم تضمين جميع محتويات كل المراجع المذكورة في هذه الوثيقة؛ بما في ذلك طلبات براءات الاختراع» منشورات براءات الاختراع» الوثائق بخلاف براءات الاختراع؛ وأرقام UniProtKB /5/155- 0:01 Accession في هذه الوثيقة كمراجع؛ كما لو تم تضمين محتويات كل مرجع بشكل محدد ومستقل في هذه الوثيقة كمرجع. الوصف العام للاختراع ولتحقيق هذه الاحتياجات وغيرهاء يتم في هذه الوثيقة canis في جملة الأمر؛ أجسام مضاد مفصولة isolated antibodies تريط نطاق خارج الخلية Je) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5١40-6 polypeptide بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد VI 5140-06 بشري؛ النطاق خارج الخلية 0 (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد v2 5145-0 بشري؛ أو كلاهما. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد 80000016 نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 71 5140-6 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD VEFKSGAGTELSVRAKPS 5 (رقم هوية متوالية: 5). في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد v2 :5180-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني J amino acid sequence EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF KSGAGTELSVRAKPS 0 (رقم هوية متوالية: 6). في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 7/1 5140-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD VEFKSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 5) ويربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a 7/2 5 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF KSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 6). في بعض zr dail) يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لثلاثة؛ dal خمسة؛ ستة؛ سبعة؛
ثانية؛ تسعة أو عشرة بولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة. في بعض النماذج؛ تشتمل كل من ثلاثة؛ أريعة؛ خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة أو عشرة بولي ببتيدات 5/40-0 البشرية المتغيرة المختلفة على نطاق خارج الخلية يشتمل على متوالية حمض أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 5؛ 6؛ و83-76. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد »5140-0 قرد. في بعض النماذج؛
0 يكون البولي ببتيد ,»5140-0 من قرد عبارة عن بولي ببتيد SIRP-a رياح. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jal) نطاقات 01) لاثنين من بولي ببتيدات 5140-0 متغيرة من قرد مختلفتين على الأقل. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 رياح يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 11؛ نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-06 رياح يشتمل
5 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 12؛ أو كلاهما. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 فأري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من بولي ببتيدات 5/40-0 متغيرة فأرية مختلفة. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 فأرية؛ وحيث يشتمل كل
0 .من واحد أو أكثر من البولي ببتيدات 5480-0 الفأرية على متوالية حمض أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 10-7. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5145-68 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري. في بعض النماذج؛ لا يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل
(Jill 5 نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-68 بشري. في بعض النماذج؛ لا يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري. في بعض
النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-8 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 13 النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5145-8 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 14؛ أو كلاهما. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-y بشري يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 15. في بعض النماذج؛ يعدّل الجسم المضاد نقل إشارة »5140-0 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد SIRP-a بشري. في بعض النماذج؛ تكون الخلية عبارة عن LX بيضاء منتقاة من المجموعة التي تتكون من خلية AKT كبيرة؛ خلية شجرية؛ خلية بيضاء متعادلة؛ خلية يوزينية؛ وخلية كابتة مشتقة من النخاع الشوكي myeloid—derived suppressor cell .(MDSC) في بعض النماذج؛ يثبط الجسم المضاد نقل إشارة 5140-0 في خلية آكلة كبيرة
0 تعبّر عن بولي ببتيد »5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يحسّن الجسم المضاد من الالتهام الخلوي بواسطة خلية AST كبيرة تعبّر عن بولي SIRP-a atin بشري. في بعض النماذج؛ يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية le) سبيل «Jill نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-6 بشري ونطاق 057 لبولي ببتيد 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر عنه على
5 سطح خلية أولى ونطاق I9SF لبولي ببتيد 0047 بشري معبّر عنه على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج؛ لا يريط الجسم المضاد معقد يشتمل على متغير 01 5180-0 مرتبط بنطاق 156 ل «CD47 حيث يكون المتغير 01 5140-0 عبارة عن نطاق 01 SIRP-a عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 5140-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5180-0 طبيعي التكوين المرتبط ب
0 0047 بشري. في بعض النماذج؛ لا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP—0t بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد 06047 بشري. في بعض النماذج, لا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق 1) لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى ونطاق IgSF لبولي ببتيد 7 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية. في بعض cz Sail) يريط الجسم المضاد معقد
5 يشتمل على متغير 01 SIRP-a مرتبط بنطاق ]195 ل 0047؛ حيث يكون المتغير -5180 1 » عبارة عن نطاق 01 :م-5/»0 عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط
المتغير 01 5180-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 1 5140-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 060047 بشري. في بعض النماذج؛ يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري الألفة للبولي ببتيد 5/80-0 البشري لريط نطاق IGSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد
5140-0 بشري معبّر عنه على سطح خلية أولى الألفة للبولي ببتيد 5/80-0 البشري لريط نطاق IgSF لبولي any 01047 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج؛ يزيد ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل «Jal نطاق 01) لبولي ببتيد ,5188-6 بشري من Koff للبولي ببتيد »5180-0 البشري لربط نطاق 0957| لبولي ببتيد 06047 بشري. في
0 بعض النماذج؛ يزيد ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية le) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد »5180-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى من Koff للبولي ببتيد 5406-0 البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد 01047 بشري معبّر عنه على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل Jal) نطاق 01) لبولي ببتيد »5180-6 1 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد v2 5140-0 بشري؛
5 أو كلاهما؛ حيث يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد »5140-0 قرد؛ وحيث لا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية le) سبيل (Jaa) نطاق 01) لبولي ببتيد 71 5140-06 بشري؛ النطاق خارج الخلية Jo) سبيل المثال» نطاق (DI لبولي ببتيد
0 2لا »5806-0 بشري؛ أو كلاهما؛ حيث يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-06 قرد؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد 7 بشري. في بعض النماذج.؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق
(DI 5 لبولي ببتيد 5140-0172 بشري؛ أو كلاهما؛ حيث يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد »5140-6 قرد؛ وحيث يخفض ربط الجسم المضاد
بنطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري BN للبولي asi 5/40-0 البشري لريط نطاق I9SF لبولي ببتيد 00047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 71 :5180-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية Ae) سبيل Jad) نطاق (D1 لبولي ببتيد v2 5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ Cus يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-6 قرد؛ حيث يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 1) لبولي ببتيد 5140-0 فأري؛ وحيث لا يمنع الجسم المضاد dal بين نطاق خارج al (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد CD47 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 0 021) لبولي ببتيد SIRP-a v1 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ Cus يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-06 قرد؛ حيث يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 فأري؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري 5 ونطاق 0957| لبولي ببتيد 00047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a v1 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد v2 :5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ حيث يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 قرد؛ حيث يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5180-0 0 فأري؛ وحيث يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد ,5140-0 بشري الألفة للبولي asi 5140-06 البشري لربط نطاق I9SF لبولي ببتيد 7 بشري. في بعض النماذج؛ days الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jaa نطاق 01) لبولي ببتيد VI 5180-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jaa) نطاق 1) لبولي ببتيد 72 5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ حيث يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية 5 (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد ,5180-06 فأري؛ وحيث لا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري ونطاق
IGSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد VI 5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 72 5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ حيث يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-06 فأري؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي asin 5180-0
بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد v1 5180-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد v2 5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ حيث يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل «ball نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 فأري؛
0 وحيث يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5180-0 بشري الألفة للبولي ببتيد 5/80-0 البشري لريط نطاق IgSF لبولي ببتيد CD47 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jl نطاق (D1 لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5180-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببتيد :510-06 فأري؛ وبولي ببتيد SIRP-a قرد؛ حيث لا يريط الجسم المضاد واحد على الأقل من نطاق خارج
5 الخلية eo) سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-8 بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-7 بشري؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ربط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-a البشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ caf خمس» أو ست متواليات 4ا00؛ متوالية نطاق متغير بسلسلة ثقيلة؛ و/ أو متوالية نطاق
متغير بسلسلة خفيفة من الجسم المضاد 5130. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببتيد SIRP—0 فأري؛ بولي ببتيد ,»5180-0 قردء وواحد على الأقل من نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (DI لبولي ببتيد SIRP- بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-7 بشري؛ وحيث يمنع الجسم المضاد
5 ربط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي as »-5/»0 البشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 6047 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛
اثنين» ثلاث؛ cal خمس» أو ست متواليات 4ا060؛ متوالية نطاق متغير بسلسلة ثقيلة؛ و/ أو متوالية نطاق متغير بسلسلة خفيفة من جسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من 58؛ S14 3 و5121. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببتيد SIRP-a فأري؛ ويولي ببتيد ,5140-06 قرد؛ حيث لا يرتبط الجسم المضادء؛ أو يرتبط بألفة منخفضة ب» واحد على الأقل من نطاق خارج الخلية eo) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-B بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري؛ وحيث لا يمنع الجسم المضاد الربط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل Jl) نطاق (D1 للبولي SIRP-ar asin البشري ونطاق IGSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ 0 يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ cal خمس»؛ أو ست متواليات CDR متوالية نطاق متغير بسلسلة ثقيلة؛ و/ أو متوالية نطاق متغير بسلسلة خفيفة من الجسم المضاد 5137. في بعض cz Sail) يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات (D1 لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5/40-0 بشرية متغيرة مختلفة ويولي ببتيد SIRP—qt قرد؛ حيث لا يريط الجسم المضاد بولي asin »5180-0 فأري؛ حيث لا يريط الجسم المضاد واحد على 5 الأقل من نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-8 بشري ونطاق خارج الخلية lo) سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ربط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل «Jill نطاق 01) للبولي ببتيد 5180-0 البشري ونطاق 057 لبولي ببتيد 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ caf خمس» أو ست متواليات {CDR متوالية نطاق متغير بسلسلة ثقيلة؛ و/ 0 أو متوالية نطاق متغير بسلسلة خفيفة من جسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من 8. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببتيد ©-5/86 قرد؛ وواحد على الأقل من نطاق خارج الخلية le) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-B بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-y 5 بشري؛ حيث لا يريط الجسم المضاد بولي ببتيد 5140-0 فأري؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ريط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-a البشري ونطاق
IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ caf خمس» أو ست متواليات ¢CDR متوالية نطاق متغير بسلسلة ثقيلة؛ و/ أو متوالية نطاق متغير بسلسلة خفيفة من جسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من 59؛ 511؛ ¢S122 20 «S119 و5135. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5140-0 بشرية
متغيرة مختلفة والنطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من بولي ببتيدات 5180-0 متغيرة من قرد مختلفة. وحيث يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد »5140-0 بشري الألفة للبولي ببتيد SIRP—qt البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على
0 واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ cal خمس؛ أو ست متواليات CDR متوالية نطاق متغير بسلسلة ثقيلة؛ و/ أو متوالية نطاق متغير بسلسلة خفيفة من جسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من 5 5116؛ 5117 و5118. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على
5 نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 و/ أو
0 نطاق الا يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 136. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 5[ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 138. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 140. في
5 بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم
هوية متوالية: 141 و/ أو نطاق VE يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2 . في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5+ %86« 987 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697؛ 9698؛ 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 115 (على سبيل JU كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5+ %86« 987 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 9698 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 115 (على سبيل (Jal) كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH 0 يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691؛ 2 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 116 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 %91 2 9693 9694 9695؛ 9696 9697 9698؛ %99< أو 96100 تطابق لنطاق VL من 5 الجسم المضاد 116 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 8 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 117 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687؛ 0 %88 489 94690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 117 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 5 9696 9697؛ 9698؛ 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 118 5 (على سبيل (Jil كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض
أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9696 9697؛ 9698؛ %99< أو 16100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 118 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689
5 %90 9691 9692 %93 9694 9695 9696 9697 9698 1699 أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 119 (Je) سبيل المثال» كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 %90 9691 %92 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 119 (على سبيل (Jha كما هو مدرج في الجدول 2). في
0 بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5+ %86« 987 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 120 (على سبيل JU كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5+ %86« 987 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696
5 9697؛ 9698؛ 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 120 (على سبيل (Jal) كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 %91 %92« 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99« أو 916100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 121 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL
يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691؛ %92« 9693 9694 9695 9696؛ 9697 %98« %99« أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 121 le) سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 8 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699
5 أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 122 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687؛
8 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 122 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695؛ 9696؛ 9697 9698 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 123
(على سبيل (Jd) كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 5؛. 9696 9697 9698 %99< أو 16100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 123 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على
0 نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685؛ 9686 9687 9688 9689 HIT %96 9695 9694 9693 »9692 »9691 %90 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 126 (Je) سبيل المثال» كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 HIT %96 9695 9694 9693 »9692 »9691 %90 9698 %99< أو 96100
5 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 126 (على سبيل (Jl كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5+ 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 %98 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 128 (على سبيل JU كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون
0 685 686 687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 9698 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 128 (على سبيل المثال» كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691؛ %92« 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 16100 تطابق لنطاق VH
5 من الجسم المضاد 130 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691؛
%92 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 130 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 8م وق %990 991 992 9693 9694 3095 93096 90697 9698 90699 أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 135 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687؛ 8م وق %990 991 992 9693 9694 3095 93096 90697 9698 90699 أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 135 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض
أميني تكون 985 86ك (%8T %88( 9ك 990 9691 9692 9693 9694 %95 %96 9697 %98 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 137 (على سبيل (Jd) كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 985 86ك (%8T %88( 9ك 990 9691 9692 9693 9694 %95« 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 137
5 (على سبيل (JB) كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 %90 %91 %92 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 138 (على سبيل المثال» كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689
0 %90 %91 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 138 (على سبيل المثال» كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون %8T %86 +5 %88 969 990 9091 9092 9693 9694 9695 90696 7 9698 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 1 (على سبيل Jad
كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685؛ 6 قت %88 %89 990 991 9092 93093 93694 90695 9696 9697
8 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VIL من الجسم المضاد 1 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 3 9694؛ 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 2 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 4 %95 9696 9697 9698؛ 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 2 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض oz dail يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 0 %90 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 1699 أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 8 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 1 %92« 9693 9694 9695؛ %96 9697 9698 9699؛ أو 916100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 8 (على سبيل Jia) كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ 5 يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686؛ 7م 9688 689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9. أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 9 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687؛ 8 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 0 أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 9 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 6 %97« 9698؛ 9699؛ أو 16100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 11 (على سبيل JU كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %85 986 9487 %88 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 9698 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 11 (على سبيل المثال؛
كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 3 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 12 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685؛ 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692
3 9694 9695 9696 9697 9698 %99<« أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 12 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 %89« 9690 9691 692 9693» 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو
0 %100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 13 le) سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 %89« 9690 9691 692 9693» 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 0 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 13 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني
5 تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 6 9697 9698 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 14 (على سبيل JU كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5+ %86« 987 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 9698 9699؛ أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 14 (على سبيل المثال؛
0 كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 3 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق لنطاق VH من الجسم المضاد 21 25 27؛ أو 66 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2) و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690
5 %91 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق لنطاق VL من الجسم المضاد 21 25؛ 27؛ أو 66 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2).
في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون مفقك %87 %88 %89 990 991 992 9693 9694 97095 97096 7., 9698 9699.؛ أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 116 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5م فقك %87( فقك وقك 9090 9091 9692 5 43+ %94( دوك %96( 997ك 9696 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 3. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5م 6ق ىك %8T قفقفك %89 %90( 991 992 993 9694 9695 %96« 9697؛ 9698 9699. أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 117 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون حدق قم 6قك %87T %88( %89 9690 9691 2+ %93( 4وك دوت 96 997 9698 9699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 94. في بعض oz all يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون ذم %86 (%RT %88( 989 9690 %91( 692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 118 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %86 لقت %88( %89 93690 1 %92( 3و9 %94( %95( 96 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية : 95. في بعض oz all يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون ذم %86 (%RT %88( 989 9690 %91( 692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 119 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %86 لقت %88( %89 93690 1 %92( 3و9 %94( %95( 96 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية : 96. في بعض oz all يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون ذم %86 (%RT %88( 989 9690 %91( 692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 335 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %86 لقت %88( %89 93690 1 %92( 3و9 %94( %95( 96 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية :97 في بعض oz all يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية
حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 4 9695 9696 9697 9698 9699, أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 121 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 1 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم هوبة متوالية: 98. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية
حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 4 9695 9696 9697 9698 9699, أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 122 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 1 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم
0 هوية متوالية: 99. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 4 9695 9696 9697 9698 9699, أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 123 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 1 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم
5 هورية متوالية: 100. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 3 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 4 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 %89« %90« 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 91699 أو
0 %100 تطابق برقم هوية متوالية: 101. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 1 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 125 و/ أو VL Glas يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686؛ 7م 9688 689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698
5 %99< أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 102. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689
%90 9691 9692 9693 %94 %95 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 126 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685؛ %H88 %8T 6 %89 9690 9691 9092 93693 9094 9695 9096 9697 8 9699؛ أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 103. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 %89« 690 9691 9692 9693 9694 %95« 9696 9697 9698 9699 أو 0 تطابق برقم هوية متوالية: 127 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون %8T %86 +5 %88 9ك 9690 3691 9692 9093 9694 9095 9696 7 9698 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 104. في بعض النماذج؛ يشتمل 0 الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 8 %89 3690 9691 9692 9693 3694 9695 9096 9097 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 128 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5م 6ق ىك %8T قفقفك %89 %90( 991 992 993 9694 9695 %96 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 105. في بعض النماذج؛ 5 يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686؛ 7+ %88 %89 990 93691 9692 9693 93694 3095 9696 9097 9696 9 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 129 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون دق %86 %7( ققكتك %89( 90 9691 9092 9693 9694 695 96ك %97( 9696 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 106. في بعض 0 النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685؛ %H88 %8T 6 %89 9690 9691 9092 93693 9094 9695 9096 9697 %98« %99< أو 96100 تطابق برقم agp متوالية: 130 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون ذم %86 (%RT %88( 989 9690 %91( 692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 7. في 5 بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون %8T %86 +5 %88 9ك 9690 3691 9692 9093 9694 9095 9696
7 9698 9699.؛ أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 108 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5م فقك %87( فقك وقك 9090 9091 9692 43+ %94( دوك %96( 997ك 9696 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 5. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5م 6ق ىك %8T قفقفك %89 %90( 991 992 993 9694 9695 6 9697 9698؛ 9699. أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 109 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون حدق قم 6قك %87T %88( %89 9690 9691 2+ %93( %94( %95 6و9 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 86. في بعض «zz dail يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 فقك %8T %88( %89 90 9091 9692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 110 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %86 لقت %88( %89 93690 1 %92( 3و9 %94( %95( 96 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية :87 في بعض oz all يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 فقك %8T %88( %89 90 9091 9692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 111 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %86 لقت %88( %89 93690 1 %92( 3و9 %94( %95( 96 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية :88 في بعض oz all يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 فقك %8T %88( %89 90 9091 9692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 112 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 %86 لقت %88( %89 93690 1 %92( 3و9 %94( %95( 96 997 9098 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية : 89. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 5 فقك %8T %88( %89 90 9091 9692 9693 %94( %95( %96( %97( 996 93699 أو %100 تطابق برقم هوية متوالية: 113 و/ أو
ا نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 %91 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 90. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية
حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693
%94 9695 9696 9697 9698 9699؛ أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 114 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 %91 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 91. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693
0 %94 9695 9696 9697 9698 %99< أو 16100 تطابق برقم هوية متوالية: 115 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 %91 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 92. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693
5 9694 9695 9696 9697 9698 %99< أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 135( 137« 139؛ أو 141 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية حمض أميني تكون 9685 9686؛ 7 9688 %89 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698
9 أو 96100 تطابق برقم هوية متوالية: 136 138 140, أو 142. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق متغير بسلسلة heavy chain al
(VH) variable 0 يشتمل على HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 227 أو 230( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
8 أو 231؛ و HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 229؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 232 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 233؛ 5 و3ا-47/4ا يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 234. في بعض النماذج؛
يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 219 أو 235 HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 236 أو 238؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 237؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 239 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 240؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 241. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) متوالية HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (GFSFSXIX2AMX3 حيث XI هي لا أو X24 هي أو ؛ و73 هي ST 5 (رقم هوية متوالية: 185)؛ (ب) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل TIGX4XSDTYYADSVKG 0 حيث X4 هي 5 أو X55A هي © أو 0 (رقم هوية متوالية: 6) (ج) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (DSTVX6WSGDFFDY حيث X6 هي 5 أو © (رقم هوية متوالية: 187)؛ (د) متوالية HVR-L] يشتمل على متوالية الحمض الأميني 1 (RASQNVXTXEDX9A حيث XT هي K أو R 268 هي JN 5؛ و9 هي ا أو | (رقم هوية متوالية: 188)؛ (ه) متوالية HVR-L2 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ 0/2)10118526121/؛ حيث X10 هي R أو 5؛ X11 هي | أو 5؛ و3612 هي 5 أو 0 (رقم هوية متوالية: 189)؛ و(و) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ QQYYDWPPFT (رقم هوية متوالية: 148). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ aol خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 119 le) سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل 0 الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cao خمس أو ست متواليات HVR من متواليات النطاق المتغير بأرقام هوية متوالية: 335 و97 Ae) سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة برقم هوية متوالية: 335 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة برقم هوية متوالية: 97). في بعض النماذج؛ يشتمل 5 الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 5 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد
على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR من متواليات النطاق المتغير بأرقام هوية متوالية: 127 و104 Ae) سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة برقم هوية متوالية: 127 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين»؛ أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة برقم هوية متوالية: 104). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد
على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR من متواليات النطاق المتغير بأرقام Lisa متوالية: 97 104؛ 120؛ 335؛ و127 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة بأرقام هوية متوالية: 335 و127 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة
0 خفيفة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة بأرقام هوية متوالية: 97 و104). في بعض oz Sail يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ أريع» خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 148-143 Jo) سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 145-143 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة»؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من
5 أرقام هوية متوالية: 148-146). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث»؛ caf خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 153-148 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 151-149 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 152( ¢153 و148).
0 في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ (pl ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 136 (على سبيل (JU كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض oz Sail يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ أريع» خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 160-155 Je) سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 157-155 و/ أو واحدة؛
5 اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة»؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 160-158). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛
ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 21 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 166-161 (على سبيل المثال» واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 163-161 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث HVR بسلسلة
خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 166-164). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 25 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من
0 أرقام هوية متوالية: 161( 163 168؛ و172-170 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 161( 51635168[ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة»؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 172-170). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 27 (على سبيل المثال؛ كما هو
5 مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 163؛ 3+ 74 و178-176 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 163 173؛ و174 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 176-
0 178). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 66 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 162« 163 179 و184-182 (على سبيل المثال» واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية
5 .- متوالية: 162؛ 163؛ و179 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 184-182). في بعض
النماذج» يشتمل الجسم المضاد على (أ) VH Glas يشتمل على HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 143 202؛ 204؛ أو 205؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 144 203؛ أو 206؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 145 أو 207؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-L1 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 146 أو 208 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 147 أو 5209 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148 أو 210. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على 17/4-111! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢149 211 213؛ أو 214؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني 0 برقم هوية متوالية: 150؛ 212؛ أو 5215 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 151 أو 216؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 152 أو 217 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 153 أو 218؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH 5 يشتمل على HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم Lisp متوالية: ¢155 219؛ 221« أو 222( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 156؛ 220« أو 56223 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 157 أو 4 و/ أو (ب) VIL Gls يشتمل على 117/4-1-1! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 158 أو 225 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 0 159 أو 56226 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 160. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161 191,؛ أو 194؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162 192؛ أو 195؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163 أو 193؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 166. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161 e191 أو HVR-H2 (194 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 168( 196؛ أو HVR-H3 5197 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163 أو 193؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على 117/4-11 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
متوالية: 170( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 171؛ HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 172. في بعض التماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢173 ¢198 أو 200« HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض
0 الأميني برقم هوية متوالية: 174 199,؛ أو 201؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163 أو 193؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على 17/4-1-1! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 176( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 177( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 178. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على
HVR-HL 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 179( 111/4-112 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162( و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 182( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 183 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
20 متالية: 184. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية
5 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 170( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 171 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 172. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 176( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 177؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 178. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 141 و/ أو نطاق VL يشتمل على 117/4-11 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 182( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 183 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 0 - متوالية: 184. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 3 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على )1( نطاق VH يشتمل على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوية متوالية: 242؛ و/ أو (ب) نطاق VIL يشتمل على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوية متوالية: 243. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 5 واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR من الجسم المضاد 45 (على سبيل المثال؛ كما هو مدرج في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق VH يشتمل على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوبة متوالية: 244؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوية متوالية: 245. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم 0 هورية متوالية: 135 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177؛ أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 5 137 و/ أو نطاق الا يشتمل على 17/8-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170؛ 176( أو 182؛ HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم
هوية متوالية: 165» 171« 177( أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢166 172 178( أو 184. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 و/ أو نطاق VL يشتمل على 11/4-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو 182؛ HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171 ATT
أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166( 172؛ 8 أو 184. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 141 و/ أو نطاق VL يشتمل على 117/4-11 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم usp متوالية: 164« 170 176؛ أو 182؛ HVR-L2 يشتمل
0 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165« 171« 177 أو HVR-L35¢183 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض النماذج؛ يتم تحديد واحدة»؛ اثنتين» ثلاثة؛ أريعة؛ خمسة؛ أو ستة من متواليات HVR بواسطة Kabat في بعض النماذج؛ يتم تحديد واحدة؛ اثنتين؛ cal ADI خمسة؛ أو ستة من متواليات HVR بواسطة .Chothia في بعض النماذج؛ يتم تحديد واحدة؛ اثنتين؛ ثلاثة؛ clan] خمسة؛ أو
5 ستة من متواليات HVR بواسطة IMGT في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على متواليات HVR كما تم تحديدها بواسطة اثنين أو أكثر من Je) IMGT; «Chothia Kabat سبيل Jal) يشتمل الجسم المضاد على واحدة أو أكثر من متواليات HVR كما تم تحديدها بواسطة ترسيم واحد وواحدة أو أكثر من متواليات HVR كما تم تحديدها بواسطة ترسيم مختلف). في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية
لبولي ببتيد ,5140-6 بشري Jo) سبيل المثال؛ نطاق (D1 حيث يشتمل الجسم المضاد على: Gla (0 متغير بسلسلة ثقيلة (VH) heavy chain variable يشتمل على (i) متوالية 111/41 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل NFAMT (رقم هوية متوالية: 175)؛ NFAVT (رقم هوية متوالية: 204( أو NFALT (رقم هوية متوالية: 305(« (ii) متوالية HVR- H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل TIGSGDTYYADSVKG (رقم هوية متوالية:
5 144)؛ 5 (iif) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
DSTVSWSGDFFDY (رقم هوية متوالية: 145)؛ و/ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل RASQNVKNDLA (رقم Liga متوالية: 146(« (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل AARIRET (رقم هوية متوالية: 147)؛ 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل QQYYDWPPFT (رقم هوية متوالية: 148). في بعض النماذج؛ يشتمل VH Glas على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120 335 246« 258« أو 327؛ و/ أو يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97 أو 312. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني 0 برقم هوية متوالية: 246؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 7؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 258« ويشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 335 وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 327؛ ويشتمل 5 نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 246؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 312؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 258؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: £312 يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 335« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض 0 الأميني برقم هوية متوالية: 312؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 327؛ وبشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 312 في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري (على سبيل (Jad) نطاق 01)؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على: 0( نطاق متغير بسلسلة ثقيلة (VH) heavy chain variable يشتمل على (i) متوالية HVR- 5 11 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل IYAMS (رقم هوية متوالية: 269)؛ IYAVS (رقم
هوية متوالية: 213)؛ أو IYALS (رقم هوية متوالية: 306)؛ (il) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل TIGADDTYYADSVKG (رقم هوية متوالية: 150(« 5 (ii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل DSTVGWSGDFFDY (رقم هوية متوالية: 1)؛ 5[ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل RASQNVRSDIA (رقم هوية متوالية: 152)؛ (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل AASSRDT (رقم هوية متوالية: 153)؛ (iii) 5 متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل QQYYDWPPFT (رقم هوية متوالية: 148). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على JH 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 341 247 259؛ أو 328؛ 0 و/ أو يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104 أو 248. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 247؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل 5 نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 259« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 328؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني 0 برقم هوية متوالية: 247« ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 8؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 259؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 328؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248.
في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد ©-5140 بشري (على سبيل المثال؛ نطاق 01)؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على: (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل XIX2DX3N حيث XI هي 8 أو 7؛ 222 هي ل أو X35¢8 هي LM 5 أو V (رقم هوية متوالية: 307)؛ (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (LISGSGEIX1YYADSVKG حيث XI هي ١ أو T (رقم هوية متوالية: 308)؛ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EXIX2X3YRFFDX4 حيث XI هي N أو 0؛ 22 هي لا أو 0؛ 223 هي JR ا؛ و34 هي JD 1 (رقم هوية متوالية: 309)؛ و/ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية 0 الحمض الأميني ل cus RAXIQSVYX2YLA 61ل هي 5 أو 0؛ و2)ل هي آ أو 5 (رقم هوية متوالية: 310)؛ (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل 4 حيث XI هي AG أو 0؛ 222 هي 5 أو X3R هي 5؛ لا أو T Xd هي T أو A (رقم هوية متوالية: 311)؛ 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل QQYYDRPPLT (رقم هوية متوالية: 160). في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على (i) متوالية HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SYDMN (رقم هوية متوالية: 270) SYDVN (رقم هوية متوالية: 221)؛ أو SYDLN (رقم هوية متوالية: 313)؛ (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل LISGSGEIYYADSVKG (رقم هوية متوالية: 156(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ ENNRYRFFDD (رقم هوية متوالية: 0 157)؛ و/ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل RASQSVYTYLA (رقم هوية متوالية: 158(« (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GASSRAT (رقم هوية متوالية: 159)؛ (iil) 5 متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل QQYYDRPPLT (رقم Lig متوالية: 160). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على 5 الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249« 133؛ 260« أو 329؛ و/ أو يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690 تطابق لمتوالية
الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134 250؛ أو 251. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني 0 برقم هوية متوالية: 329« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 0 ؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133؛ ويشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 251؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 251؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ 5 وشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 251؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ aiding نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ ويشتمل نطاق VL على 0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 251. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري (على سبيل (Jad) نطاق 01)؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على: نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: متوالية HVR-HL يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل XIX2AX3S حيث aX] 5 أو آ؛ 22ل هي لا HY أو X35¢D هي LM 5 أو V (رقم هوية متوالية: 297)؛ متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
-4 3 — X1 Cua (GISXTIX2X3XAXSXOYYXTXBSXIKG هي ه أو 5 هي SG أو غائبة؛ 363 هى 5؛ 00 أو 6©؛ 24 هى © أو 5؛ 5ك هى SD أو 6؛ 6ل هى XT A JT هى يي Ad V أو X8 ¢S هى A نا أو 6 و79 هى V أو M (رقم هوية متوالية: 8 )؛ ومتوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض dy) ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193)؛ و/ أو نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: متوالية HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل 24357477245 SGGXIX2 حيث XI هي GD 8 أو غائبة؛ X2 هى 5؛ DY GW أو غائبة؛ X3 هى صق TY أو (نا؛ X4 هى كت S أو X55¢Y هي © أو A (رقم هوية متوالية: 299)؛ متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأمينى ل SDXIX2RPX3 حيث 1 هى 0 أو لا؛ 2 هى KE أو ©؛ و23 0 هي 5 أو © (رقم هوية متوالية: 300)؛ ومتوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ذ XIX2YDX3X4XS5YXO6NXT حيث XI هي © أو X2 <A هي © أو X3 <A هي 6؛ SQ YY أو X4 <A هى (RS أو ¢T 5 هى 1 أو X6 ¢S هى حل ا العا أو XT ¢T هي D AT أو P (رقم هوية متوالية: 301( . في سمات أخرىء يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولى ببتيد SIRP-q بشري (على سبيل المثال؛ 5 نطاق (D1 حيث يشتمل الجسم المضاد على: نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: متوالية HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (SXIAX2S حيث XT هي لا أو €Y وحيث X2 هي اا اء Vogl (رقم هوية متوالية: 302)؛ متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل JA Xl cus (GISXIGX2X3DTYYX4X5SVKG 5؛ 2 هى © أو غائبة؛ X3 20 هي 5 أو X4 «G هي GP أو را X5 هي م أو D (رقم هوية متوالية: 303( ¢ ومتوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض dy) ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193)؛ و/ أو نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: متوالية 17/4-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (SGGX1YSSYYYA حيث a X1 5 أو A (رقم هوية متوالية: 304)؛ متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 5 336)؛ ومتوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأمينىي ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على (i) متوالية HVR-H1 يشتمل
على متوالية الحمض الأميني ل SNAMS (رقم هوية متوالية: 194( SNAVS (رقم هوية متوالية: 271)»؛ أو SNALS (رقم هوية متوالية: 318)؛ (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GISAGGSDTYYPASVKG (رقم هوية متوالية: 195(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل
0 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135( 263 264؛ أو 330. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SNAMS (رقم هوية متوالية: 194( SNAVS (رقم هوية متوالية: 271)؛ أو SNALS (رقم هوية متوالية: 318(« (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض
0 الأميني ل GISSGSDTYYGDSVKG (رقم هوية متوالية: 197(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 265؛ 266؛ أو 331. في بعض dl يشتمل نطاق VH على (i) متوالية daisy HVR-H1 على متوالية الحمض الأميني ل SYAMS
5 (قم هوية متوالية: 200( SYAVS (رقم Liga متوالية: 272)؛ أو SYALS (رقم هوية متوالية: (ii) «(319 متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل 6*6 (رقم هوية متوالية: 201(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 1690 تطابق لمتوالية
0 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢139 267؛ 268؛ أو 332. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على المتوائية FW1—HVR-L1—FW2—HVR-L2—FW3—HVR-L3— 4 (طرف لا إلى طرف ©)؛ حيث يشتمل FWI على متوالية الحمض الأميني SYELTQPPSVSVSPGQTARITC (رقم هوية متوالية: 314)؛ يشتمل FW2 على متوالية الحمض الأميني WYQQKPGQAPVTLIY (رقم هوية متوالية: 315)؛ يشتمل FW3 على
5 متوالية الحمض الأميني NIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC (رقم هوية متوالية: 316)؛ ويشتمل FWA على متوالية الحمض الأميني FGGGTKLTVL (رقم هوية
متوالية: 317). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SGGSYSSYYYA (رقم هوية متوالية: 170(« (ii) متوالية HVR- L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 336)؛ 5 (iif) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GGYDQSSYTNP (رقم Lg 5 متوالية: 172). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على
الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252. في بعض النماذج؛ يشتمل VL Gl على (i) متوالية 17/4-1-1! يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SGGAYSSYYYA (رقم هوية متوالية: 261(« (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل 500/4405 (رقم هوية متوالية: 336(¢ 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل
0 على متوالية الحمض الأميني ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172). في بعض ez Sail يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 263؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 264؛
وشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 330« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية
0 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 265؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 266؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
5 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 331؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية
الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 267؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 268؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 332« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
متوالية: 263؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 264؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 330؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛
0 يشتمل VH Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 265؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 266؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2 ؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 331؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية
5 الحمض الأميني برقم disp متوالية: 267؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 268؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 332« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
0 متوالية: ¢135 وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2.
في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a بشري (على سبيل المثال» نطاق 01)؛ حيث يرتبط الجسم المضاد ببولي ببتيد v1 5140-0 بشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من المجموعة التي تتكون من 31 (NTO (R69 (TOT K53 952 V33 و96»ا؛ وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد بالبولي ببتيد 71 SIRP-a البشري عند 31 (NTO RED 167 K53 «Q52 »3 و96»ا؛ وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي v1 asin :5180-0 البشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من المجموعة التي تتكون من T62 E54 P32 (L30 (ROS 5 F74 (M72 1 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم 0 المضاد أيضاً بالبولي ببتيد v1 5140-0 البشري عند (E54 P32 (L30 162 71لا (ROS 5 74 (MT2 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a بشري (على سبيل المثال» نطاق 01)؛ حيث يرتبط الجسم المضاد ببولي ببتيد v1 5140-0 بشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من المجموعة 5 التي تتكون من A42 (S12 K11 D10 PI (IT 108ل 5 (E111 وفقاً لرقم هوية متوالية: 6. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد بالبولي ببتيد VI ,5180-6 البشري عند K11 2ه (E111 5 A108 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض iz Sail) يرتبط الجسم المضاد بالبولي ببتيد v1 5480-0 البشري عند PI (IT 010؛ K11 512؛ E1115 A108 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد :»5180-0 0 آلا البشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من المجموعة التي تتكون من S106 YOO 188 128 »126 4 5113؛ 5 A116 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد SIRP-a V1 البشري عند 14 188؛ «Y90 5106؛ 5113؛ و8116 ب 1لا 5١86-0 بشري» وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد 71 SIRP-a البشري عند 114 126؛ 5 و128 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296.
في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري (على سبيل (Jad) نطاق 01)؛ حيث يرتبط الجسم المضاد ببولي ببتيد 7/1 5140-0 بشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من المجموعة التي تتكون من (EAT 48ا ABA 5 (TB2 (R59 (P58 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد بالبولي ببتيد 71 .5/40-0 البشري عند 47 48ا؛ (R59 (P58 182 و2084 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج, يرتبط الجسم المضاد Lad بالبولي ببتيد 71 :580-06 البشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من المجموعة التي تتكون من (G45 P44 AlT 49ل «G55 E54 56لا 57ل (P83 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي sad SIRP-a vl amy 0 عند 7ح «G55 54 149 «G45 P44 56لا 57ل P83 4 ب SIRP-a v1 بشري؛ وفقاً لرقم هوية متوالية: 296 في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري (على سبيل المثال؛ نطاق 01)؛ حيث يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد v1 5145-06 بشري بثابت تفكك (KD) dissociation constant 5 أقل من 100 نانو مولار؛ وحيث يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-at بشري ونطاق 0557| لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 72 5140-0 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق 01 لبولي ببتيد VI 5180-0 بشري ونطاق 01 لبولي ببتيد v2 5180-0 بشري. في بعض Sail) يريط الجسم المضاد نطاق 0 خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 رباح. في بعض cz Sail يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5145-0 بشري. في بعض cz Sail يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5185-7 بشري. في بعض cz Sail) يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5180-0 فأري. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a بشري (على سبيل المثال؛ نطاق 001)؛ حيث يريط الجسم المضاد نطاق
1 لبولي ببتيد 5180-0 بشري؛ وحيث لا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية لبولي aii 5180-0 بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد 6047 بشري. في بعض النماذج» يريط الجسم المضاد نطاق 001 1 5140-0 بشري بثابت تفكك (KD) dissociation constant أقل من 100 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق D1 لبولي ببتيد SIRP-q 5 1لا بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو مولار و/ أو يريط نطاق DI لبولي ببتيد SIRP-a v2 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق D1 لبولي ببتيد 5145-0671 بشري ونطاق DI لبولي ببتيد SIRP-a v2 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5/8-0 رياح. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-08 بشري. في 0 بعض النماذج. يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5180-6 فأري. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد »5140-0 بشري (على سبيل Jal نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد 5180-0 البشري مع جسم مضاد ل 5180-0 مرجعي يشتمل على نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة ونطاق متغير بسلسلة خفيفة light chain variable (VL) 5 لجسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من أجسام مضادة 119؛ 120 121؛ 2 21 25؛ 27 66« و135. في سمات أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد »5180-6 بشري le) سبيل (Jal) نطاق 1)؛ حيث ينافس الجسم المضاد Jay) النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد SIRP-a البشري مع جسم مضاد ل 5180-0 مرجعي يشتمل على: (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على 0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ (ب) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 121 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 98؛ (ج) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 130 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 107؛ (د) نطاق (VH) متغير بسلسلة
ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 122 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 99؛ (ه) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 136؛ (و) نطاق (VH)
متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 138؛ (ز) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 140؛ (ح) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 141
0 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 142؛ أو (VH) Glas (i) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 7 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 4. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية
Js 5 ببتيد 5180-08 بشري (على سبيل المثال» نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد SIRP=0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-0 مرجعي يشتمل على (VH) Gls متغير بسلسلة ثقيلة ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة لجسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من أجسام مضادة 136 و137. في سمات أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5145-0 بشري (على سبيل
0 المثال؛ نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لربط النطاق خارج al) للبولي ببتيد »5185-0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-0 مرجعي يشتمل على: (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ أو (ب) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 128 ونطاق (VL) متغير
5 بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 105.
في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية sd ببتيد 5180-0 بشري (على سبيل (JB) نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد »5140-0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-0 مرجعي يشتمل على (VH) Gls متغير بسلسلة ثقيلة ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة لجسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من أجسام مضادة 3؛ 213 173؛ و209. في سمات أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-06 بشري (على سبيل المثال» نطاق (D1 حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد ©-5/80 البشري مع جسم مضاد ل 5180-0 مرجعي يشتمل على: (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 242 ونطاق (VL) متغير 0 بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 243؛ (ب) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 275 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 276؛ (ج) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 278 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 279؛ أو (د) 5 نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 280 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 281. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية sd ببتيد 5180-0 بشري (على سبيل (JB) نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد »5140-0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-0 مرجعي يشتمل 0 على نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة ونطاق (V0) متغير بسلسلة خفيفة لجسم مضاد منتقى من المجموعة التي تتكون من أجسام مضادة 115 116« 117؛ 118؛ و132. في سمات أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5180-0 بشري (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد 5180-0 البشري مع جسم مضاد ل 5180-0 مرجعي يشتمل على: (أ) نطاق (VH) 5 متغير بسلسلة Ai يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 116 ونطاق
(VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 93؛ (ب) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 117 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 94؛ (ج) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 118 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 5؛ (د) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 9 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 6؛ أو (ه) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 282 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 0 متوالية: 283. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري (على سبيل Jal) نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد ©-5/80 البشري مع جسم مضاد ل 5140-0 مرجعي يشتمل على نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة لجسم مضاد منتقى من 5 المجموعة التي تتكون من أجسام مضادة 218( 123 149 161( 162؛ و194. في سمات أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-at بشري (على سبيل (Jal نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لربط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد ©-51/80 البشري مع جسم مضاد ل 5180-0 مرجعي يشتمل على: (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 284 0 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 285؛ (ب) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 3 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 0؛ (ج) (VH) Gls متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 286 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 5 متوالية: 287؛ (د) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم
هوية متوالية: 288 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 289؛ (ه) (VH) Gls متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 290 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 291؛ أو (و) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 292 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 293. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري le) سبيل (Jad) نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد 5180-0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-08 مرجعي يشتمل 0 على نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة من الجسم المضاد 45. في سمات أخرى» يتم في هذه الوثيقة تقديم جسم مضاد مفصول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 بشري le) سبيل (Jad) نطاق 01)؛ حيث ينافس الجسم المضاد لريط النطاق خارج الخلية للبولي ببتيد 5180-0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-08 مرجعي يشتمل على نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 5 244 ونطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 245. في بعض النماذج وفقاً لأي من النماذج أعلاه؛ يحسّن الجسم المضاد من الالتهام الخلوي بواسطة خلية آكلة كبيرة ied عن بولي ببتيد 5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يحسّن الجسم المضاد من تنشيط خلية شجرية تعبر عن بولي ببتيد 5140-6 بشري. في بعض النماذج؛ يثبط الجسم 0 المضاد النمو في الجسم الحي لورم Sin عن 0047. في بعض النماذج؛ لا يمنع الجسم المضاد التداخلات بين خلية تعبر عن CD47 وخلية 1. في بعض النماذج وفقاً لأي من النماذج أعلاه؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن SCFV-FC جسم مضاد بنطاق واحد؛ جسم مضاد بسلسلة ثقيلة candy أو جسم مضاد بسلسلة خفيفة واحد. في بعض النماذج؛ يشتمل 5 الجسم المضاد على منطقة ثابتة بسلسلة خفيفة تشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
متوالية: 325؛ 326؛ أو 426. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على متوالية حمض
أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 324-320. في بعض النماذج؛
يشتمل الجسم المضاد على منطقة FC في بعض النماذج؛ تكون المنطقة Fo عبارة عن منطقة
Fe بشرية منتقاة من المجموعة التي تتكون من منطقة Fe 961ا؛ منطقة Fe 1962 ومنطقة 56 1064. في بعض النماذج؛ تشتمل المنطقة Fo على منطقة 19G1 Fe بشرية تشتمل على
واحدة أو أكثر من الطفرات المنتقاة من المجموعة التي تتكون من (L235E (L235A (L234A
(N29TA 5 (G237A وفقاً لترقيم EU في بعض op dal) تشتمل المنطقة Fe على منطقة
© 0662| بشرية تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات المنتقاة من المجموعة التي تتكون من
(N29TA 5 03315 .5 وفقاً لترقيم لا8. في بعض النماذج؛ تشتمل المنطقة Fe على
0 منطقة Fe 0964| بشرية تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات المنتقاة من المجموعة التي تتكون من 52280 (L235E (L235A (F234V (E233P 0616236؛ 5 (N29TA وفقاً لترقيم EU في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شظية جسم مضاد منتقاة من المجموعة التي تتكون من شظية (Fv (Fab’~SH (F(ab’)2 (Fab و/ا50. في بعض النماذج؛ يترافق الجسم المضاد مع عامل أو رمز سام للخلية.
5 في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد Ble عن جسم مضاد ثنائي النوع. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على نطاق ربط مستضد أول حيث يريط نطاق خارج الخلية lo) سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-06 بشري ونطاق ربط مستضد ثاني حيث يريط مستضد معبّر die بواسطة خلية سرطان. في بعض النماذج؛ يتم اختيار المستضد المعبر عنه بواسطة خلية السرطان من المجموعة التي تتكون من «CD33 «CD30 «CD22 «CD20 «CD19
«CD138 00123 00790 CD74 CD70 «CD56 «CD52 «CD38 0 «PD-L1 «Mucin 16 «Mucin 1 (BCMA (EphA4 (5T4 (Trop-2 (SLAMF7/CS1 «SLC44A4 (ENPP3 (EGFRUVIII مستقبل إنوثيلين 8؛ ميزوقيلين (STEAP] (PTK7 (HER2 (EGFR (DLL3 (C جوائيليل سكلاز (LIV-1A (NaPi2b 4 نيكتين . 8 «TRAILR1 (IGFIR (MET «51 إنتجرين «aVB3 إنتجرين VEGFR VEGF
(PSMA (gpA33 (CEA (EpCAM (Ley تيناسكين (FAP (RANKL (TRAILR2 5
2.,. موسين؛ «(EPHA3 (CAIX مستقبل فولات cat 602؛ 603؛ ومعقد [MHC ببتيد يشتمل على ببتيد من ¢SSX-2 (NY-ESO-1/LAGE بروتين من عائلة MAGE- (MAGE قث «(gp75/TRP1 (Melan-A/MART-1 «gp100/pmell7 تبروسينان 11402 PSA (CEA 186-72 مستقبل لامينين غير SAP- (WT-1 (MOK/RAGE-1 (zal «yi su (PRAME (MUC1 (EpCAM BING-4 1 5 لمم «CDK4 (BRCA?2 (MART-2 (CMLG6 53م «Ras 8 -كاتينين» HPV E7 4 (HPV E6 (TGF-BRII في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد Ble عن جسم مضاد من دجاج؛ متوافق مع البشرء خيمري؛ أو بشري. في بعض or Sal) يتم توليد الجسم المضاد بواسطة أو اشتقاقه من دجاجة. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم بولي نيوكليوتيدات تشتمل على الجسم المضاد وفقاً لأي من النماذج 0 أعلاه. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم نواقل تشتمل على البولي نيوكليوتيد وفقاً لأي من النماذج أعلاه. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم خلايا مضيفة تشتمل على البولي نيوكليوتيد أو الناقل وفقاً لأي من النماذج أعلاه. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لإنتاج جسم مضاد؛ تشتمل على استنبات خلية المضيف وفقاً لأي من النماذج أعلاه بحيث يتم إنتاج الجسم المضاد. في بعض oz Sal تشتمل الطرق أيضاً على استخراج الجسم المضاد من خلية المضيف. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لعلاج أو تأخير تقدم سرطان في (pads تشتمل الطرق على إعطاء الشخص كمية فعّالة من الجسم المضاد وفقاً لأي من النماذج أعلاه. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق أيضاً على إعطاء الشخص كمية فعّالة من جسم مضاد ثاني. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد الثاني مستضد معبّر عنه بواسطة خلية سرطان. في بعض النماذج؛ يتم اختيار المستضد المعبر die بواسطة خلية السرطان من المجموعة التي تتكون من «CD19 (CD74 «CD70 CD56 «CD52 (CD38 «CD33 (CD30 «CD22 «CD20 0 00790 «Mucin 1 (BCMA (EphA4 (5T4 (Trop-2 «SLAMF7/CS1 «CD138 ) 3 «STEAPL (PTK7 (PD-L1 <Mucin 16 مستقبل إنوئيلين «B Endothelin ميزوثيلين (GNMB (SLC44A4 (ENPP3 (EGFRvIII (Mucin نيكتين «NaPi2b «4 nectin (LIV-1A جوانيليل سيكادز VEGF (HER2 (EGFR (DLL3 (C Guanylyl cyclase VEGFR 5 إنتجرين «aVB3 integrin إنتجرين dGF1R (MET « integrin a5B1
(FAP (RANKL (TRAILR2 (TRAILR1 تيناسكين 10085010 «CEA (EpCAM (Ley (PSMA (gpA33 12672 موسين (EPHA3 (CAIX » mucin مستقبل فولات folate receptor 0؛ «GD3 «GD2 ومعقد ببتيد [MHC peptide complex يشتمل على ببتيد 6 من SSX-2 (NY-ESO-1/LAGE بروتين من family protein able د «gp75/TRP1 Melan-A/MART-1 gp100/pmell7 (MAGE-A3 (MAGE تيروسيناز (PSA (CEA (TRP2 « tyrosinase 186-72 مستقبل لامينين غير ناضج «BING-4 SAP-1 WT-1 (MOK/RAGE-1 « immature laminin receptor (PRAME (MUC1 (EpCAM مورقفين «CDK4 (BRCA2 (BRCALI « survivin Ras «p53 (MART-2 (CML66 8-كاتينين (HPV E6 (TGF-BRII « catenin أو HPV E7 > 10 في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق أيضاً على إعطاء الشخص كمية فعغّالة من عامل علاجي مناعي. في بعض النماذج؛ يشتمل العامل العلاجي المناعي على جسم مضاد ثاني. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد الثاني بمستضد منتقى من المجموعة التي تتكون من (PD=1 (TNFR2 (CD137/4-1BB (CTLA-4 OX40 PD-L1 7-113 07ل «CD27 (TIM-3 (CSF 05-1 (CCR4 15 وما A2R (IDO (CCR2 «ICOS VISTA «CD47 «CD80 (TIGIT «CD73 «CD39 أرجينان .PVRIG; (TDO في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد الأول النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد V1 .5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 72 :5140-0 بشريء أو النطاقات خارج الخلية لكلاً من بولي ببتيد »5180-0 VI بشري وبولي ببتيد 72 5140-0 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو مولار؛ حيث 0 يمنع الجسم المضاد الأول ربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5180-0 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 01047 بشري؛ وحيث يرتبط الجسم المضاد الثاني ب 010-1. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد الأول نطاق 01 لبولي ببتيد 5140-0 بشري؛ حيث لا يمنع الجسم المضاد الأول ربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-6 بشري ونطاق IgSF لبولي CD47 any بشري»؛ وحيث يرتبط الجسم المضاد الثاني ب .PD-T في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد الأول النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد v1 :5140-0 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو
مولار؛ حيث يمنع الجسم المضاد الأول ربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5180-0 بشري ونطاق 0957| لبولي ببتيد 0047 بشري؛ وحيث يرتبط الجسم المضاد الثاني ب -PD-L1 في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد الأول نطاق 01 لبولي ببتيد 5140-06 بشري؛ حيث لا يمنع الجسم المضاد الأول ربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد »5140-0 بشري ونطاق IgSF 5 لبولي ببتيد 06047 (gpd وحيث يرتبط الجسم المضاد الثاني ب 00-11. في بعض النماذج؛ يكون الشخص هو إنسان. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لعلاج أو تأخير تقدم مرض مناعة ذاتية أو مرض التهابي في (add تشتمل الطرق على إعطاء الشخص كمية Aad من الجسم المضاد وفقاً لأي من النماذج أعلاه. في بعض النماذج؛ يتم اختيار مرض المناعة الذاتية أو المرض الالتهابي من المجموعة 0 التي تتكون من التصلب المتعدد؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ اعتلال التهابي فقاري مفصلي؛ الذئبة الحمامية الجهازية؛ مرض التهاب أو مناعة ذاتية ناتج عن جسم مضاد؛ مرض الطعم مقابل الضيف؛ تعفن الدم؛ السكري؛ الصدفية؛ التهاب المفاصل الصدفي؛ تصلب الشرايين» متلازمة 00م التصلب الجهازي التدريجي؛ تصلب الجلد؛ متلازمة الشريان التاجي الحادة؛ إعادة التروية (diy) مرض «Crohn التهاب القولون التقرحي؛ انتباذ بطاني رحمي؛ التهاب كبيبات الكلى؛ اعتلال الكلية IGA مرضى تعدد التكيس الكلوي؛ الوهن العضلي الوبيل؛ التليف الرئوي مجهول السبب؛ snl) التهاب الجلد التأتبي؛ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة acute «(ARDS) respiratory distress syndrome التهاب الأوعية الدموية؛ والتهاب عضلي التهابي من المناعة الذاتية. في بعض النماذج؛ يكون الشخص هو إنسان. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لتحديد نطاق ربط مستضد حيث يريط نطاق خارج الخلية 0 (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري ولا يمنع ربط بين 00047 بشري والبولي ببتيد SIRP-a البشري؛ تشتمل الطرق على (أ) توفير نطاق ربط المستضد الذي يريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5145-6 بشري؛ (ب) تجميع معقد يشتمل على متغير 01 580-06 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 1957 ل «CD47 حيث يكون المتغير 01 5140-0 عبارة عن نطاق Me SIRP-a D1 الألفة يتكون بصورة 5 غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير DI 5180-0 ب 0047 بشري بألفة تكون على الأقل 10
أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 5180-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 6047 بشري؛ (ج) ملامسة نطاق ربط المستضد مع المعقد المجمّع؛ و(د) كشف ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد؛ حيث يشير ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ربط المستضد لا يمنع ربط بين 7 بشري والبولي SIRP-ar asi البشري. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لتحديد نطاق ربط جسم مضاد أو مستضد حيث يريط نطاق خارج الخلية eo) سبيل المثال» نطاق 01) لبولي
ببتيد 5140-0 بشري ولا يمنع ربط بين 6047 بشري والبولي ببتيد »5180-0 البشري؛ تشتمل الطرق على ملامسة نطاق ربط جسم مضاد أو مستضد يربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري مع معقد يشتمل على متغير 01 »5180-0 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 19567 ل «CD47 حيث يكون المتغير 01 5/480-0 عبارة
0 عن Je SIRP-a 01 gli الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير SIRP— a 1 ب CD47 بشري dally تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5180-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 00047 بشري؛ وكشف ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد؛ حيث يشير ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ربط المستضد لا يمنع ربط بين 06047 بشري والبولي ببتيد 5180-06 البشري. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لتحديد نطاق ريط مستضد
5 حيث يريط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري ويمنع ربط بين 0047 بشري والبولي ببتيد SIRP-a البشري؛ تشتمل الطرق على (أ) توفير نطاق ربط المستضد الذي يريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5180-6 بشري؛ (ب) تجميع معقد يشتمل على متغير 101 5140-0 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 156 ل «CD47 حيث يكون المتغير 01 5140-0 عبارة عن نطاق 01 SIRP-a عالي
0 الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 SIRP— ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5180-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 7 بشري؛ (ج) ملامسة نطاق ريط المستضد مع المعقد المجمّع؛ و(د) كشف ربط نطاق ريط المستضد بالمعقد؛ حيث يشير نقص ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ريط المستضد يمنع ربط بين 6047 بشري والبولي ببتيد ,»5180-0 البشري. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم
5 طرق لتحديد نطاق ربط جسم مضاد أو مستضد حيث يريط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (DI لبولي ببتيد .5140-0 بشري ويمنع ربط بين 00047 بشري والبولي ببتيد :510-06
البشري؛ تشتمل الطرق على ملامسة نطاق ربط جسم مضاد أو مستضد يربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري مع معقد يشتمل على متغير D1 5806-8 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 1957 ل 0047؛ حيث يكون المتغير SIRP-a 1 عبارة عن SIRP-a D1 Gls عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 5140-0 ب CD47 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 001 5140-6 طبيعي التكوين المرتبط ب 0047© بشري؛ و(د) كشف ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد؛ حيث يشير نقص ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ريط المستضد يمنع ربط بين 00047 بشري والبولي ببتيد »5140-0 البشري. في بعض النماذج؛ يشتمل المتغير SIRP-a 1 على متوالية حمض أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 0 52-17. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق 1957 ل 0047 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 16. في بعض النماذج؛ يشتمل البولي ببتيد الذي يتضمن Glas 1957 ل CD47 على نطاق 6047 بشري خارج الخلية. في بعض النماذج؛ يشتمل البولي ببتيد الذي يتضمن نطاق 9567 ل 6047 أيضاً على منطقة جسم مضاد FC يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لإنتاج جسم alias ل SIRP-0 يربط النطاق خارج الخلية 5 (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري؛ تشتمل الطرق على: (أ) تحصين دجاجة باستخدام ببتيد يتضمن gia على الأقل من :5140-0 بشري نطاق خارج الخلية (على سبيل (Ja) نطاق 01)؛ (ب) الحصول على جسم مضاد من خلية منتجة لجسم مضاد من الدجاجة المحصنة؛ و(ج) كشف ربط بين الجسم المضاد الذي تم الحصول عليه من الخلية والنطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لبولي ببتيد »5180-0 بشري؛ حيث 0 يشير ربط بين الجسم المضاد والنطاق خارج الخلية Jeo) سبيل المثال؛ نطاق (D1 للبولي ببتيد SIRP-q البشري إلى أن الجسم المضاد يكون عبارة عن جسم مضاد ل 5140-06 يريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لمتغير 5140-6 بشري بولي ببتيد. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد Ble عن جسم مضاد من دجاج؛ متوافق مع البشرء خيمري؛ أو بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 5 لبولي ببتيد v1 :5146-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1
لبولي ببتيد 72 5140-0 بشري؛ أو كلاهما. في بعض er Sail) يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد VI .5180-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD 5 VEFKSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 5). في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a v2 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF 0 KSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 6). في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a v1 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD 5 VEFKSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 5( ويريط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 72 :5140-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF KSGAGTELSVRAKPS 0 (رقم هوية متوالية: 6). في بعض zr dail) يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لثلاثة؛ dal خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة أو عشرة بولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة. في بعض النماذج؛ تشتمل كل من ثلاثة؛ أريعة؛ خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة أو عشرة بولي ببتيدات 5/40-0 البشرية المتغيرة المختلفة على نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (DI يشتمل على متوالية حمض أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 5؛ 6 و83-76. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق أيضاً على كشف ربط بين الجسم المضاد الذي تم الحصول عليه
من الخلية ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لواحدة أو أكثر من بولي ببتيدات 5146-0 منتقاة من المجموعة التي تتكون من بولي ببتيد :5140-0 قرد؛ بولي ببتيد :510-06 فأري؛ بولي ببتيد 5140-8 بشري؛ وبولي ببتيد 5140-7 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد »5140-0 قرد. في بعض النماذج؛ يكون البولي ببتيد 5140-06 من قرد عبارة عن بولي ain 5140-0 رباح. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jl) نطاقات 01) لاثنين من بولي ببتيدات .5140-0 متغيرة من قرد مختلفتين على الأقل. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-06 رياح يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 11؛ نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛
0 نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-a رياح يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2 أو كلاهما. في بعض النماذج؛ day الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a فأري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية Ae) سبيل (Jad) نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من بولي ببتيدات 5180-0 متغيرة فأرية مختلفة. في بعض oz Sail يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق
5 01) لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 فأرية؛ وحيث يشتمل كل من واحد أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 الفأرية على متوالية حمض أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 10-7. في بعض or Sail) يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-08 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري. في بعض
0 النماذج؛ لا يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-B بشري. في بعض النماذج؛ لا يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-7 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-68 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 13؛ النطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1
لبولي ببتيد 5140-8 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 14؛ أو كلاهما. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية Ae) سبيل (Jaa) نطاق
(D1 لبولي ببتيد SIRP-y بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 15. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق أيضاً على كشف ربط أو نقص ربط بين الجسم المضاد الذي تم الحصول عليه من الخلية ومعقد يشتمل على متغير D1 5145-0 مرتبط بنطاق 951 ل Cum «CD47 يكون المتغير 01 :5180-0 عبارة عن نطاق 01 Me SIRP-a الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ Gung يرتبط المتغير 01 :5140-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 5140-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد معقد يشتمل على متغير 01 5/»0-0 مرتبط بنطاق IgSF ل 0047؛ حيث يكون المتغير 01 5180-0 عبارة عن نطاق 01 Je SIRP- الألفة يتكون بصورة غير طبيعية»؛ وحيث يرتبط المتغير 001 5140-0 ب 0047 بشري بألفة تكون على 0 الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5140-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 0047 بشري. في بعض النماذج؛ لا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد »5180-0 بشري ونطاق IgSF لبولي asin 6047 بشري. في بعض النماذج؛ لا يمنع الجسم المضاد Jal) بين نطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق 01) لبولي ببتيد »©-5180 بشري معبّر عنه على سطح خلية أولى ونطاق ]95 لبولي ببتيد 6047 بشري معبّر 5 عنه على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج؛ لا يريط الجسم المضاد معقد يشتمل على متغير 1 50-0 مرتبط بنطاق ]105 ل «CD47 حيث يكون المتغير 01 SIRP—q عبارة عن نطاق 01 :5140-0 عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 5140-0 1 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من dal نطاق 01 SIRP-q طبيعي التكوين المرتبط ب 06047 بشري. في بعض النماذج؛ يمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق 0 خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5145-0 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 6047 بشري. في بعض النماذج؛ يمنع الجسم المضاد ريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-06 بشري معبّر عنه على سطح خلية أولى ونطاق IgSF لبولي ببتيد 6047 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج» يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية le) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5180-0 5 بشري الألفة للبولي ببتيد »5180-0 البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01)
لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى الألفة للبولي asin 5180-0 البشري لربط نطاق ISF لبولي ببتيد 6047 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج؛ يزيد ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل «Jill نطاق 01) Asal ببتيد 5140-0 بشري من off للبولي ببتيد 5180-0 البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد CD47 5 بشري. في بعض النماذج؛ يزيد ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى من KOff للبولي ببتيد ©-51/40 البشري لريط نطاق I9SF لبولي ببتيد 00047 بشري معبّر عنه على سطح خلية ثانية. في بعض النماذج؛ يعدّل الجسم المضاد نقل إشارة ,5140-06 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد SIRP-a بشري. في بعض النماذج؛ تكون الخلية عبارة عن LS بيضاء منتقاة من المجموعة
0 التي تتكون من خلية ERC AKT خلية شجرية؛ خلية بيضاء متعادلة؛ خلية aye وخلية كابتة مشتقة من النخاع الشوكي .(MDSC) myeloid—derived suppressor cell في بعض النماذج؛ يثبط الجسم المضاد نقل إشارة 5140-0 في خلية آكلة كبيرة تعبّر عن بولي ببتيد 5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يحسّن الجسم المضاد من الالتهام الخلوي بواسطة خلية AST كبيرة تعبّر عن بولي ببتيد 5147-06 بشري.
يكون من المفهوم أنه يمكن تجميع واحدة؛ أو بعض؛ أو كل خواص النماذج المختلفة الموصوفة في هذه الوثيقة لتكوين نماذج أخرى من الاختراع الحالي. سوف تصبح هذه السمات وغيرها من الاختراع واضحة لأحد المهرة في المجال. يتم وصف هذه النماذج وغيرها من الاختراع أيضاً بواسطة الوصف المفصل التالي. شرح مختصر للرسومات
0 الشكل 11 يعرض محاذاة بين نطاقات 01 ل 10 بولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة. تقابل المتواليات الموضحة أرقام هوية متوالية: 5؛ 6 و83-76 (من أعلى إلى أسفل). تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم.
الشكل 1[ب يعرض محاذاة بين VI بشري؛ V2 بشري؛ قرد c= Ll و129 نطاق SIRP-a D1 فأري. تقابل المتواليات الموضحة أرقام هوية متوالية: 5؛ 6 11؛ و7 (من أعلى إلى أسفل). تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 1ج يعرض محاذاة بين نطاقات 01 SIRP- بشري وفأري مختلفة؛ مع الإشارة إلى حلقات (RI 2 و43. يتم عرض محاذاة بين نطاقات 1SIRP-o DI 1لا البشري؛ V2 البشري» فأر 129( فأر (NOD فأر 6/ا0578؛ وفأر BALB/c تقابل المتواليات الموضحة أرقام هوية متوالية: 10-5 (من أعلى إلى أسفل). تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 2 يعرض محاذاة بين نطاقات 01 5140-0 ل v1 البشري» V2 البشري؛ قرد الرياح» فأر 0 129؛ ودجاجة. تقابل المتواليات الموضحة أرقام هوية متوالية: 5 6» 11 7» و84 (من أعلى إلى أسفل). تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الأشكال 3 و3ب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5130 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP الشكل 13 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP v1 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ ورياح» بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) 5 ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 عالية الألفة مرتبط بنطاق 9517 ل 6047 (رقم هوية متوالية: 16). تم توليد المعقد المشكل مسبقاً عن طريق خلط اثنين من بولي ببتيدات :5180-06 V2 5 1 بشرية عالية الألفة (أرقام هوية متوالية: 17 و19) بنسبة 1: 1 وتجميع الخليط مع CD47 لتوليد معقد .5١40-0: CD47 يتم تحضير معقد CD47 :5140-0 سابق التشكيل بالنسبة للأشكال 9-14( أيضاً بصورة مماثلة. الشكل 3ب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل من 0 هذه الأهداف ("+" تشير إلى الربط؛ = تشير إلى عدم الربط). الأشكال 14 وإحب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5121 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP الشكل 14 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP v1 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ ورياح» بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 dle الألفة (رقم هوية متوالية: 17 و19) مرتبط
بنطاق 1956 ل 6047 (رقم usp متوالية: 16). الشكل لب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل من هذه الأهداف HY) تشير إلى الربط؛ = تشير إلى عدم الربط). الأشكال 15 و5كب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5137 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP الشكل 5 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP vI 5 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ Lys 7 بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 dle الألفة (رقم هوية متوالية: 17 و19) مرتبط بنطاق 1956 ل 6047 (رقم usp متوالية: 16). الشكل 5ب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل من هذه الأهداف HY) تشير إلى الربط؛ = تشير إلى عدم الربط). الأشكال 16 و6ب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5128 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP 0 الشكل 16 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP v1 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ ورياح» بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 dle الألفة (رقم هوية متوالية: 17 و19) مرتبط بنطاق 1956 ل 6047 (رقم usp متوالية: 16). الشكل 6ب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل من هذه الأهداف HY) تشير إلى الربط؛ = تشير إلى عدم الربط). الأشكال 17 و7ب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5135 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP الشكل 7 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP v1 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ ورياح» بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 dle الألفة (رقم هوية متوالية: 17 و19) مرتبط بنطاق 1956 ل 6047 (رقم usp متوالية: 16). الشكل 7ب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل 0 -من هذه الأهداف )+ تشير إلى الربط؛ = تشير إلى عدم الربط). الأشكال 18 و8ب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5126 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP الشكل 18 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP v1 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ ورياح» بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 dle الألفة (رقم هوية متوالية: 17 و19) مرتبط
بنطاق CD47 11gSF (رقم هوية متوالية: 16). الشكل 8ب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل من هذه الأهداف (”+" تشير إلى الريط؛ "-" تشير إلى عدم الريط). الأشكال 19 و9ب تعرض نوعية ربط لنسيلة الجسم المضاد 5138 لمجموعة مختلفة من ببتيدات .SIRP الشكل 19 يعرض منحنيات ربط ELISA للجسم المضاد ضد نطاقات 01 1SIRP vI 5 البشري» 72 البشري؛ فأرية؛ Lys 7 بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15)
ومعقد مشكل مسبقاً من متغيرات 51»0-0 dle الألفة (رقم هوية متوالية: 17 و19) مرتبط بنطاق 1957 ل CD47 (رقم هوية متوالية: 16). الشكل 9ب يلخص نوعية ربط النسيلة ضد كل من هذه الأهداف (”+" تشير إلى الريط؛ "-" تشير إلى عدم الريط). الشكل 10 يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لنسائل 5027-10 التي تم الحصول عليها من
0 دجاجة من النوع البري. يتم عرض أرقام هوية متوالية: 60-53 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى CDR ومتواليات الريط بواسطة خطوط. تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأمينى بواسطة علامات النجوم. الشكل 10ب يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لنسائل scFv-Fe التي تم الحصول عليها من دجاجة حيث تنتج أجسام مضادة بشرية. يتم عرض أرقام هوية متوالية: 74-61 (بالترتيب من
القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى CDR ومتواليات Jal بواسطة خطوط. تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 111 يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لنسائل العائلة 2. تكون متواليات الحمض الأمينى لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 294 139 358 362 354« 380 384« 350« 7 34 356 352 135ل 348« 376 346 342 344 141 360 370
0 382 364 366« 368( 3785372 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية 295 363 140« 359؛ 355 351 136 349« 377« 38ل 375« 357« 353 381« ذو3 345« 365 367 369 347 142( 343« 371( 379« 383 3735361 (الترتيب من القمة إلى القاع في
محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات HVR بواسطة خطوط. تكون HVRS وفقاً ل Kabat تمت
الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم.
الشكل 11ب يعرض ويحاذي نطاقات VIL 5 VH لنسائل العائلة 3. تكون متواليات الحمض
الأميني لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 133 128« 396 386 398 402 392 388 390« 394,؛ و400 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض
الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية 134« 105 387« 389 395 397 399
3 391 393 و 401 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات
HVR بواسطة خطوط. تكون HVRs وفقاً ل Kabat تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض
الأميني بواسطة علامات النجوم.
0 الشكل 11ج يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لنسائل العائلة 4. تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 116 117« 118« 119؛ 282 404« و406 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية 93( 94 95 96 283 405؛ و407 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات HVR بواسطة خطوط. تكون HVRs وفقاً ل (Kabat تمت الإشارة إلى
5 اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 11د يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لسلالات العائلة 5؛ الخانة 4. تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 278 و412 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية 279 و413 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات HVR بواسطة dasha تكون
HVRs 0 وفقاً ل (Kabat تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 11ه يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لسلالات العائلة 5؛ الخانة 4 الإضافية. تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 275 و414 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية: 276 و415 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى HVR ومتواليات الريط بواسطة
الخطوط. تكون HVRS وفقاً ل (Kabat تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 11و يعرض نطاقات متواليات VL 5 VH (أرقام هوية متوالية 280 و281؛ على التوالي من نسيلة العائلة 5؛ الخانة 4 من 5209. تكون متواليات HVR تحتها خط.
الشكل 11ز يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لنسائل العائلة 5؛ الخانة 5. تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 123 و292 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية 100 و293 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات HVR بواسطة dasha تكون HVRs وفقاً ل (Kabat تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم.
0 الشكل 11ح يعرض محاذاة نطاقات VH وا/ا لنسائل العائلة 5؛ الخانة 5 الإضافية. تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 288 290« 408؛ و410 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية: 289( 291 409 و 411 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات HVR بواسطة خطوط. تكون HVRs وفقاً ل (Kabat تمت الإشارة إلى اختلافات
5 الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 1 1[ط يعرض متواليات نطاقات VH وال/ا للنسيلة 149 (أرقام Liga متوالية 286 و287؛ على التوالي) والنسيلة 218 (أرقام هوية متوالية 284 و285؛ على التوالي. تكون متواليات HVR تحتها خط. الشكل 1 1[ى يعرض محاذاة نطاقات VL 5 VH لنسائل العائلة 1. تكون متواليات الحمض الأميني
0 لنطاقات VH هي أرقام هوية متوالية: 120 121؛ 130؛ و122 (بالترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). تكون متواليات الحمض الأميني لنطاقات VL هي أرقام هوية متوالية: 97 98؛ ¢107 و99 (الترتيب من القمة إلى القاع في محاذاة). يتم الإشارة إلى متواليات HVR بواسطة خطوط. تكون HVRs وفقاً ل Kabat تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم.
الأشكال 12-112ج تعرض سمات ربط رنين بلازمون سطحي surface plasmon (SPR) resonance لمعقد ربط نسائل الجسم المضاد التمثيلية مشكل مسبقاً من متغير SIRP- » عالي الألفة (رقم هوية متوالية: 18) مختلط مع تركيزات زائدة من نطاق JIgSF 0047 (رقم هوية متوالية: 16). الشكل 112 يعرض منحنى ربط نسيلة جسم مضاد (5123) حيث لا تمنع ربط 6047 ب SIRP-a (على سبيل (JU) جسم مضاد غير مانع). الشكل 12ب يعرض منحنى ربط نسيلة جسم مضاد (5119) حيث يمنع ربط 6047 ب 5140-0 (على سبيل المثال» جسم مضاد مانع). الشكل 12ج يعرض منحنى ربط نسيلة جسم مضاد (5118) حيث ترتبط ب SIRP-at وتخفض ألفته CD47 Lay (على سبيل (Jd) جسم مضاد "بادئ"). الأشكال 513-113 تعرض نتائج تجارب الالتهام الخلوي لخلية الورم في المعمل باستخدام الخلايا 0 الملتهمة الكبيرة المعالجة باستخدام جسم مضاد ل :5180-0 (عند سلسلة التركيزات المشار إليها)؛ سيتوكسيماب أو تراستوزوماب؛ جسم مضاد ل 5140-0 زائد سيتوكسيماب أو تراستوزوماب»؛ أو جسم مضاد مقارن ek (GGL) كما تمت الإشارة إليه. يتم تعريف الخلايا الملتهمة الكبيرة التي التهمت خلايا الورم بخلايا موجبة ل CFSE 5 «CD206 «CD33 بواسطة مقياس تدفق الخلايا. كانت خلايا الورم المختبرة هي DLD-1 (الأشكال 13-113د و13ز) أو خلايا 0819 (الأشكال 5 13ه و13و). كانت الأجسام المضاد ل SIRP-a المختبرة هي 8838 (الأشكال 113 و13ب)؛ 38 (الأشكال 13ج و13د)» 881198 (الشكل 213(« AB135a (الشكل 513(« AB136¢ (الشكل 13ز). الشكل 14 يعرض نتائج تجارب تنشيط خلية شجرية في الجسم الحي على الخلايا الشجرية المفصولة من طحال Balb/c gl معالجة باستخدام جسم مضاد ل 8813605 :م5180-0؛ جسم 0 مضاد Age 5/»0-0 J للضد فأري من جرذ مقارن (النسيلة die (P84 مقارنة 6وا من (Ha أو عينة مقارنة 9G من ol كما تمت الإشارة إليه. تم حضن الفئران في الوريد باستخدام الجسم المضاد المشار إليه عند 10 مجم/ كجم؛ وتم تجميع الطحال بعد خمس ساعات من الحقن. تم قياس محدد التنشيط CD86 على الخلايا الشجرية بواسطة مقياس تدفق الخلايا. الشكل 15 يعرض تتائج نموذج سرطانة قولون فأري متماثل جينياً في الجسم all لتقييم نشاط 5 عامل واحد. تم غرس MC38 WIA تحت الجلد في فئران 6/ 05781 وتوزيعها عشوائياً في
مجموعات (8 فئران/ المجموعة). تمت dallas الفئران باستخدام مادة ناقلة Mice were CD47 (PBS) treated with vehicle جسم مضاد مانع ل 8255م CD47 «SIRP-a جسم مضاد مانع ل 08250 CD47 (SIRP-ot جسم مضاد ails ل «SIRP-a AB27b 7 جسم مضاد غير مانع ل AB3b م-5140؛ أو 0047 جسم مضاد غير مانع ل
136b 5 580-0. تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 60 Bae اليوم 7 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران داخل الغشاء البريتوني (IP) intraperitoneally عند 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع باستخدام أجسام مضادة ل 514006. تم قتل الحيوانات عندما تصل الأورام إلى حجم -2000 مم3. الشكل 16 يعرض نتائج نموذج سرطانة قولون فأري متماثل جينياً في الجسم الحي لتقييم نشاط
0 عامل واحد. تم غرس WA 0126 تحت الجلد في فئران Balbfc (تم استخدام 9-8 فثئران لكل مجموعة) تمت معالجتها باستخدام 881360 أو sale ناقلة (PBS) كما تمت الإشارة إليه. تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 80 asd) Bas 7 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران داخل الغشاء البريتوني (IP) عند 3 مجم/ كجم أو 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع باستخدام أجسام مضادة ل 51400. تم قتل الحيوانات عندما تصل الأورام إلى حجم
5 -2000 مم3. الشكل 117 يعرض مقارنة ربط 00047 وجسم مضاد ل 5140-0 نسيلة 119 SIRP- Fab cx كما تم تحديده بواسطة مخطط بلوري بأشعة X الشكل 17ب يعرض موقع التداخل بين جسم مضاد J 5140-0 نسيلة 119 Fab وم-ط518؛ كما تم تحديده بواسطة تحاليل مساحة السطح المدفونة. تم تظليل الوحدات البنائية من 5106-6
0 المضمنة في القمة اللاصقة dal الجسم المضاد 119 Fab وفقاً لتغيرات مساحة السطح المدفونة. تمت الإشارة إلى الوحدات البنائية للجسم المضاد الرئيسي في موقع ربط ge الضد :51/40-0: (H) = وحدة بنائية بسلسلة ثقيلة؛ (L) = وحدة بنائية بسلسلة خفيفة. الشكل 118 يعرض مقارنة ربط 06047 وجسم مضاد J 5140-0 نسيلة 136 SIRP- Fab cx كما تم تحديده بواسطة مخطط بلوري بأشعة X
— 6 2 —
الشكل 18ب يعرض موقع التداخل بين جسم مضاد J 5140-0 نسيلة 136 SIRP-q 5 Fab كما تم تحديده بواسطة تحاليل مساحة السطح المدفونة. تم تظليل الوحدات البنائية من :5180-06 المضمنة في قمة لاصقة لربط الجسم المضاد 136 Fab وفقاً لتغيرات مساحة السطح المدفونة. تمت الإشارة إلى الوحدات البنائية للجسم المضاد الرئيسي في موقع ربط مولد الضد :5145-0:
(H) 5 = وحدة بنائية بسلسلة ثقيلة؛ (L) = وحدة بنائية بسلسلة خفيفة. الشكل 119 يعرض مقارنة ربط 0047 وجسم مضاد ل 5140-0 نسيلة 3 Fab ب «SIRP-q كما تم تحديده بواسطة مخطط بلوري بأشعة X الشكل 19ب يعرض موقع التداخل بين جسم مضاد ل 51»0-0 نسيلة 3 Fab 5186-0 كما تم تحديده بواسطة تحاليل مساحة السطح المدفونة. تم تظليل الوحدات البنائية من :5180-0
0 المضمنة في القمة اللاصقة لربط الجسم المضاد 3 Fab وفقاً لتغيرات مساحة السطح المدفونة. تمت الإشارة إلى الوحدات البنائية للجسم المضاد الرئيسي في موقع ربط مولد الضد :5145-0: (H) = وحدة بنائية بسلسلة ثقيلة؛ (L) = وحدة بنائية بسلسلة خفيفة. الشكل 19ج يعرض مقارنة ربط CD47 وجسم مضاد ل 5180-0 نسيلة 115 SIRP~- Fab cr كما تم تحديده بواسطة مخطط بلوري بأشعة X
5 الشكل 19د يعرض موقع التداخل بين جسم مضاد ل 5140-0 نسيلة 115 «SIRP-a 3 Fab كما تم تحديده بواسطة تحاليل مساحة السطح المدفونة. تم تظليل الوحدات البنائية من :5180-06 المضمنة في القمة اللاصقة لربط الجسم المضاد 115 Fab ربط وفقاً لتغيرات مساحة السطح المدفونة. تمت الإشارة إلى الوحدات البنائية للجسم المضاد الرئيسي في موقع ربط مولد الضد (H) :SIRP-q = وحدة بنائية بسلسلة ثقيلة؛ (L) = وحدة بنائية بسلسلة خفيفة.
20 الشكل 20 يعرض مقارنة ربط CD47 جسم مضاد ل 51١4-0 نسيلة 119 Fab ¢ جسم مضاد ل SIRP-q نسيلة 136 (Fab جسم مضاد ل 5140-0 نسيلة 3 Fab جسم مضاد ل SIRP- » نسيلة 115 Fab ب 51»0-0؛ كما تم تحديده بواسطة مخطط بلوري بأشعة X الشكل 121 يعرض خارطة تدفق لتوزيع dad لاصقة لأجسام مضادة ل SIRP—0r
الشكل 21ب يعرض تتائج تجرية نموذجية لتوزيع قمة لاصقة لأجسام مضادة ل (SIRP—qt A 8؛ {DC ع وح. الأشكال 5122 222 تعرض نتائج توزيع dad لاصقة للأجسام المضادة ل :5/40-0 المشار إليها. يتم الإشارة إلى رقم النسيلة للمركب الترابطي (المضاد ل 514506) المرتبط بالشريحة بالصفوف؛
وبتم الإشارة إلى رقم النسيلة لنواتج التحليل alias) ل 51400) المحقونة فوق الشريحة بالأعمدة. تشير الخانات البيضاء إلى أجسام مضادة تشكل إقحامات (وتعتبر تريط القمم اللاصقة المختلفة). تشير الخانات الرمادية إلى أجسام مضادة لا تشكل إقحامات (وتعتبر تربط نفس القمة اللاصقة). XI تشير إلى سيناريوهات حيث لا تتفق البيانات من اتجاه واحد مع الأخرى. الشكل 23 يقدم نموذج لجسم مضاد ل 5140-6 وربط 6047 بنطاق 01 SIRP—q بناءً على
0 توزيع القمة اللاصقة. يتم تقديم نسائل الجسم المضاد التمثيلية لكل خانة (وترميزها بالرقم). الشكل 124 يعرض محاذاة بين طفرة 119 بالسلسلة الثقيلة الأصلية (119_1/11-1//8")؛ السلسلة الثقيلة للمتغير 119 مع 4 طفرات (3 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار وطفرة واحدة في CDR-HI تزيل البقعة الساخنة للأكسدة المحتملة؛ 'ااهان/ا_7/11)؛ السلسلة الثقيلة للمتغير 90 مع 3 طفرات (3 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار فقط؛
5 "3410/_الهان/ا_7/11)؛ والسلسلة الثقيلة للمتغير 119 مع 3 طفرات وطفرة M34L (3 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار ؛ 'ا1/34_ااهان/ا_11/). تكون المتواليات المصورة هي: رقم هوية متوالية: 335 ل VH_Wt 119( رقم Liga متوالية: 246 ل VH_MUtALL رقم هوية متوالية: 258 ل VH_MUtAll_V34M ورقم هوية متوالية: 1327 VH_MUtAIl_V34L يتم الإشارة إلى متواليات COR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني
0 بواسطة علامات النجوم. الشكل 24ب يعرض محاذاة بين السلسلة الخفيفة 119 الأصلية (1_1//1/ا_119")؛ والسلسلة الخفيفة للمتغير 119 مع 4 طفرات (4 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار؛ ("VL mUtAIl تكون المتواليات المصورة هي: رقم هوية متوالية: 97 1 VL Wt 119 ورقم
هوية متوالية: 312 ل VL_mutAll يتم الإشارة إلى متواليات COR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 125 يعرض محاذاة بين السلسلة الخفيفة 135 الأصلية (1_10/1/') والسلسلة الخفيفة للمتغير 135 مع طفرتين (2 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار؛ (VL_MUALL" 5 تكون المتواليات المصورة هي: رقم هوية متوالية: 104 ل 135 VL Wt ورقم هوية متوالية: 248 ل 135 لاهان/ا_ا/ا. تمت الإشارة إلى متواليات HVR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 25ب يعرض محاذاة بين السلسلة الثقيلة 135 الأصلية (VH_ WE) السلسلة الثقيلة للمتغير مع 6 طفرات (5 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار وطفرة واحدة في -6014 0 11 تزيل البقعة الساخنة للأكسدة المحتملة؛ (('VH_MUAI" السلسلة الثقيلة للمتغير 135 مع 5 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار ("/1/34_ااههان/ا_1/11")؛ والسلسلة الثقيلة للمتغير 135 مع 5 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار وطفرة M34L (1/34_الهان/ا_7/11). تكون المتواليات المصورة هي: رقم هوية متوالية: 341 ل VH_ wt رقم Lisp متوالية: 247 ل VH_MUtAll ورقم disp متوالية: 259 ل VH_MUtAII_V34M 5 ورقم هوية متوالية: 328 ل VH_MUtAI_V34L تمت الإشارة إلى متواليات HVR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 126 يعرض محاذاة بين السلسلة الخفيفة 136 الأصلية (("VL_wt') السلسلة الخفيفة للمتغير 136 مع 4 طفرات (4 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار؛ ¢("VL_mutalL’ السلسلة الخفيفة للمتغير 136 مع طفرة خلفية 12T واحدة عائدة إلى المتوالية من النوع البري في قيمة مرجعية مختلفة "all mut’ ("21١_ال18ن/ا_1/"). تكون المتواليات المصورة هي: رقم هوية متوالية: 134 ل VL Wt رقم Liga متوالية: 250 ل VL_mutall ورقم هوية متوالية: 251 ل VL_Mutall I12T تمت الإشارة إلى متواليات HVR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم.
الشكل 26ب يعرض محاذاة بين السلسلة الثقيلة 136 الأصلية (1/11_10/1")؛ السلسلة الثقيلة للمتغير 136 مع 6 طفرات (5 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار وطفرة واحدة في CDR-H1 تزيل البقعة الساخنة للأكسدة المحتملة؛ (("VH_mutall” السلسلة الثقيلة للمتغير 6 مع 5 طفرات خلفية لمتوالية سلالة جرثومية في إطار ("/1/341_ا(0018/١_7/11)؛ والسلسلة الثقيلة للمتغير 136 مع 5 طفرات خلفية لمتوالية AD جرثومية في إطار وطفرة M34L ("VH_Mutall_V34L") .585 المتواليات المصورة هي: رقم هوية متوالية: 133 ل VH_wt رقم aga متوالية: 249 ل VH_mutall رقم Liga متوالية: 1260 «VH_Mutall_V34M ورقم هوية متوالية: 1329 VH_Mutall_V34L تمت الإشارة إلى متواليات HVR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. 0 الشكل 127 يعرض صور ألفة ربط متغيرات الجسم المضاد 136 بستة بروتينات :م5180-0: SIRP-q 1 بشري (رقم هوية متوالية: 5)» V2 5140-0 بشري (رقم Liga متوالية: 6)؛ ©-ط5|4 رياح (رقم Liga متوالية: 11)؛ 5146-0 NOD فأري (رقم هوية متوالية: 8)؛ SIRP-« فئران 81/6 (رقم هوية متوالية: 9(« وم-5|0 فئران BALB/C (رقم aga متوالية: 0). يكون بمتغيرات الجسم المضاد الطفرة ('MUt) أو سلاسل خفيفة (WH) أصلية وسلاسل 5 ثيلة ناتجة من طفرة أو أصلية؛ كما هو مشار إليه في بالترتيب سلسلة خفيفة/ سلسلة ثقيلة. في (Jal المحور 1 يشير إلى نسبة .KD mUt/KD wt تشير نسبة 1 إلى جسم مضاد به KD مكافئ إلى جسم مضاد WHWE (مشار إليه بواسطة خط متقطع)؛ نسبة >1 تشير إلى ألفة أقل من 1؛ ونسبة <1 تشير إلى ألفة أعلى من WWE الشكل 27ب يعرض صور ألفة ربط متغيرات الجسم المضاد 136 إلى سبعة بروتينات SIRP- oly SIRP-a :» 20 81/6 (رقم هوية متوالية: 9)؛ NOD SIRP-qt فأري (رقم aga متوالية: SIRP-a »)8 فثئران BALB/C (رقم هوية متوالية: 10(« 1771 5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 5)» v2 5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 6)» :5140-0 رياح (رقم هوية متوالية: 1)» و آلا SIRP-y بشري (رقم dass متوالية: 15). بالإضافة إلى اختبار 136 wt وكل الطفرات 136؛ تم تكوين المتغيرات بإزالة كل طفرة مستقلة في dad مرجعية بسلسلة خفيفة لكل 5 الطفرات. في الشكل؛ المحور t يشير إلى نسبة KD mut/KD wt تشير نسبة 1 إلى جسم مضاد
به KD مكافئ إلى جسم مضاد WHWE (مشار إليه بواسطة خط متقطّع)؛ نسبة >1 تشير إلى ألفة أقل من sw jwt ونسبة <1 تشير إلى ألفة أعلى من 0/1004/لا. الشكل 28 يقارن ناتج التعبير الوراثي dally الريط للأجسام المضادة التي بها السلاسل الثقيلة البشرية المشار إليها والسلاسل الخفيفة المتوافقة مع البشر في خلايا FreeStyle™ 293-FS .(Thermo Fisher) 5
الشكل 29 يعرض محاذاة بين نطاقات VL ل 10001 8 .HUM9 3 (Hum تم توليد Hum8 بناءً على Hum ولكن باستخدام 5 استبدالات حمض أميني قريبة من أو في —L2 3 HVR-L1 حيث تزيد من التوافق مع البشر. تم توليد 10009 بناءً على Hum ولكن باستخدام 4 استبدالات حمض أميني قريبة من أو في g HVR-LT و12- حيث تزيد من التوافق مع البشر. يتم تصوير
0 أرقام هوية متوالية: 252 «(Hum 8) 416 «(Huml) و262 (HUMY) تمت الإشارة إلى متواليات HVR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 30 يعرض محاذاة بين متغير الجسم المضاد 21 مع طفرات خلفية لسلالة جرثومية (الا/ا_110")؛ متغير الجسم المضاد 21 مع طفرات خلفية ADL جرثومية والطفرة في
606-111 تزيل البقعة الساخنة للأكسدة المحتملة o("HC_MUtAll M34V") M34V متغير الجسم المضاد 21 مع طفرات خلفية لسلالة جرثومية وطفرة «("HC_MUtAIl_M34L") M34L متغير الجسم المضاد 25 مع طفرات خلفية لسلالة جرثومية (("HC_MUtAII) متغير الجسم المضاد 25 مع طفرات خلفية AD جرثومية والطفرة في CDR-H1 تزيل البقعة الساخنة للأكسدة المحتملة o('HC_MutAll_M34V') M34V متغير الجسم المضاد 25 مع طفرات
0 خلفية ADL جرثومية وطفرة (("HC_MUAI_M34L") M34L متغير الجسم المضاد 27 مع طفرات خلفية لسلالة جرثومية (("HC_MULAII") متغير الجسم المضاد 27 مع طفرات خلفية لسلالة جرثومية والطفرة في 004-111 تزيل البقعة الساخنة للأكسدة المحتملة M34V o"HC_MutAll_M34V") ومتغير الجسم المضاد 27 مع طفرات خلفية لسلالة جرثومية وطفرة ("HC_MutAll_M34L") M34L تكون المتواليات المصورة هي أرقام هوية متوالية: 263؛
5 264 330« 267« 268» 332 265« ¢266 و331 (القمة إلى القاع). تمت الإشارة إلى
متواليات HVR باستخدام الخطوط؛ تمت الإشارة إلى اختلافات الحمض الأميني بواسطة علامات النجوم. الشكل 31 يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا 0819 HER2(+) على هيئة الهدف و1402 الخلايا الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار أجسام مضاد “بادئة” ل 5806-0 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد HER2 J
تراستوزوماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا +025]8. الشكل 32 يعرض تتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف و1402 الخلايا الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار أجسام مضادة غير dail ل 5140-0 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل
EGFR 0 سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا CFSE+ الأشكال 33-133ج تعرض نتتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف 5 LAY M2 الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار أجسام مضادة ل :5140-0 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا CFSE+
5 الشكل 34 يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف 5 M2 الخلايا الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار كل من الأجسام المضادة غير المانعة J 5140-8 27 و136 على هيئة جسم مضاد بطول كامل (بمنطقة (Fe أو شظية F(ab)2 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا CFSE+
0 الشكل 35 يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف و M2 الخلايا الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار متغيرات 119 لجسم مضاد مانع ل 5140-6 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا .CFSE+
— 8 6 — الشكل 36 يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف 5 WAN M2 الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار متغيرات 135 لجسم مضاد ails ل 5140-06 135 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا .CFSE+ 5
الشكل 37 يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف و1402 الخلايا الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار أجسام مضادة غير مانعة ل :5140-06 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية CFSE+ Wal
0 الأشكال 38-138ب تعرض نتائج تجارب تنشيط خلية شجرية في الجسم all مع الأجسام المضادة ل 5/40-0 المشار إليها. تم حضن الفئران في الوريد باستخدام الجسم المضاد المشار إليه عند 10 مجم/ كجم؛ وتم تجميع الطحال بعد خمس ساعات من الحقن. تم قياس محددات التنشيط MHCII (CD86 و6057 على +604 الخلايا الشجرية بواسطة مقياس تدفق الخلايا. الشكل 139 يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1
على هيئة الهدف و1412 WAN الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار الأجسام المضادة لمتغير 2188 و218 ل :5140-0 عند التركيزات المشار إليها في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا .CFSE+ الشكل 39ب يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا -010 EGFR(+)
0 1 على هيئة الهدف WAN M25 الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار أجسام مضادة مانعة نموذجية ل 1198 ¢SIRP-or 1208؛ و1228 عند التركيزات المشار إليها. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا +0]758. الشكل 39ج يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا -010 EGFR(+) 1 على هيئة الهدف 5 WAN M2 الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار
أجسام مضادة غير dale نموذجية ل 1368 :5140-0 و1378 عند التركيزات المشار إليها. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا CFSE+ الشكل 39د يعرض نتائج تجرب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام خلايا EGFR(+) DLD-1 على هيئة الهدف 5 M2 الخلايا الملتهمة الكبيرة على هيئة الخلية الآلكلة للخلايا. تم اختبار الأجسام المضادة البادئة النموذجية SIRP-q 1158 J 1168 1178 1188؛ و1328 عند التركيزات المشار إليها. تم قياس الالتهام الخلوي بواسطة النسبة المئوية لخلايا CFSE+ الشكل 40 يعرض تتائج نموذج سرطانة قولون فأري متماثل جينياً في الجسم all لتقييم نشاط تجميع dallas مضادة ل :5140-0 باستخدام تثبيط مسار 00-11/00-1. تم غرس خلايا 6 تحت الجلد في فئران 6578/6 وتوزيعها عشوائياً في مجموعات )8 [Ol المجموعة). 0 تمت معالجة الفئران باستخدام مادة ناقلة (085)؛ جسم مضاد ل (PD-L1 0047 جسم مضاد ails ل (SIRP-a AB25b أو AB25b و00-11. تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام Bae 0 اليوم 7 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران داخل الغشاء البريتوني (IP) عند 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع وقتلها عند وصول الأورام إلى حجم ~2000 مم3. الشكل 41 يعرض تتائج نموذج سرطانة قولون فأري متماثل جينياً في الجسم al) لتقييم نشاط 5 تجميع معالجة مضادة ل :5140-0 باستخدام تثبيط مسار 00-11/00-1. تم غرس خلايا MC38 تحت الجلد في hd 6/ا6578 وتوزيعها عشوائياً في مجموعات (8 فتران/ المجموعة). تمت معالجة الفئران باستخدام sale ناقلة (PBS) vehicle جسم مضاد ل 10-1 CD47 جسم مضاد ails ل AB25b (SIRP- AB25b ومضاد ل 00-1 0047 جسم مضاد غير ails ل SIRP- cx 0 أو AB136b ومضاد ل 00-1. تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 60 0 مم3؛ اليوم 7 بعد الغرس. تم إعطاء Jala glial deja الغشاء البربتوني (IP) intraperitoneally عند 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع وقتلها عند وصول الأورام إلى حجم -2000 مم3. الوصف التفصيلي:
يصف الكشف الحالي أجسام مضادة تريط النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات (D1 لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 بشرية ويها مجموعة مختلفة من سمات ربط »5140-0 محل اهتمام كبير. تشتمل سمات ربط SIRP- الفريدة هذه على واحدة أو أكثر من قدرات الريط التالية؛ حيث يتم تجميعها بطريقة متعددة العوامل للحصول على مقدار من المواصفات الفريدة. على سبيل المثال» يمكن أن يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاقات 01) ل v1 :5180-0 بشري» 72 5146-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يمكن أن يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 من قرد؛ أو يمكن أن تفتقر للريط بها؛ يمكن أن يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاقات 01) لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات SIRP- lia 0 أو يمكن أن تفتقر للربط بها؛ يمكن أن يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد ]5145 بشري؛ أو يمكن أن تفتقر لريطها؛ و/ أو يمكن أن يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRPy بشري؛ أو يمكن أن تفتقر لريطها. بالإضافة lll يصف الكشف الحالي أجسام مضادة حيث يمنع ربط CD47 ب 5146-0؛ أجسام مضادة لا تمنع ربط 06047 ب 5140-0؛ وأجسام مضادة لا 5 تمنع ربط CD47 ب SIRP-q ولكن تخفض ألفة 5140-0 ل 0047؛ مما يؤدي إلى تفكك سريع جداً Sisal ,©-0047/51/40. بالإضافة لذلك؛ يصف الكشف الحالي أجسام مضادة ل »5140-0 مع واحدة أو أكثر من خواص حيوية في المعمل و/ أو في الجسم Al محل الاهتمام؛ مثل القدرة على تحسين الالتهام الخلوي للخلية الأكلة؛ تحسين تنشيط الخلية الشجرية؛ تثبيط النمو في الجسم الحي لورم im عن 0047؛ و/ أو القدرة على تحقيق واحد أو أكثر من هذه الأنشطة بدون منع التداخلات بين خلية تعبر عن 00047 وخلية 1. يمكن استخدام الطرق في هذه الوثيقة لتحديد الأجسام المضادة ذات التوليفات الفريدة بمواصفات الريط أعلاه. بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ يكون من المعتقد أن القدرة على تحديد الأجسام المضادة ل 5140-0 الفريدة ذات سمات الريط المختلفة كما تم وصفها أعلاه تسمح بتحديد الأجسام المضادة (على سبيل المثال؛ تلك الموصوفة هنا) ذات الخواص السريرية المرغوب فيها 5 والمميزات للأبحاث قبل السريرية.
في إحدى السمات؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم أجسام مضاد مفصولة تريط النطاق خارج الخلية
(على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد VI 5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على
سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 72 :5146-0 بشري؛ أو كلاهما. يتم في هذه الوثيقة أيضاً
تقديم بولي نيوكليوتيدات ونواقل تشفر الأجسام المضادة وفقاً للكشف الحالي؛ بالإضافة إلى طرق إنتاج الجسم المضاد المتعلقة بها.
في سمة أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لعلاج أو تأخير تقدم سرطان في شخص؛ تشتمل
على إعطاء الشخص كمية فغّالة من جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي.
في سمة أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لعلاج أو تأخير تقدم مرض مناعة ذاتية أو التهابي
في شخص؛ تشتمل على إعطاء الشخص كمية Aad من جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي.
0 في سمة أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لتحديد نطاق ربط مستضد حيث يريط نطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد ©-5140 بشري ولا يمنع ربط بين 0047 بشري sally ببتيد ©-5/40 البشري. في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق (أ) توفير نطاق ربط المستضد الذي يربط النطاق خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاق Asal (D1 ببتيد 5180-6 بشري؛ (ب) تجميع معقد يشتمل على متغير 101 5140-0 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق
5 219565 0047؛ حيث يكون المتغير 001 5140-0 عبارة عن نطاق 01 5140-0 عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 5140-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5180-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 7 بشري؛ (ج) ملامسة نطاق ريط المستضد مع المعقد المجمّع؛ و(د) كشف ربط نطاق ريط المستضد بالمعقد؛ حيث يشير ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ريط المستضد لا
0 يممنع ربط بين 0047 بشري والبولي ببتيد SIRP-q البشري. في سمة ga] يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لتحديد نطاق ربط مستضد حيث يربط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري ولا يمنع ربط بين 00047 بشري والبولي ببتيد SIRP-a البشري. في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق ملامسة نطاق ربط مستضد أو جسم مضاد يريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-06 بشري مع معقد يشتمل
5 على متغير 01 SIRP-a مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 1955 ل 0047؛ حيث يكون
المتغير SIRP-a DI عبارة عن Je SIRP-a 01 Gai الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 5140-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5140-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 60047 بشري؛ وكشف ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد؛ حيث يشير ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ريط المستضد لا يمنع ربط بين 6047 بشري والبولي ببتيد 5406-0 البشري. في سمة أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لتحديد نطاق ريط مستضد Cus يريط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري ويمنع ربط بين 0047 بشري والبولي SIRP-ar asi البشري. في بعض النماذج؛ تتضمن الطريقة (أ) توفير نطاق ريط المستضد الذي يريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5180-6 0 بشري؛ (ب) تجميع معقد يشتمل على متغير 101 5140-0 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 156 ل «CD47 حيث يكون المتغير 01 5140-0 عبارة عن نطاق 01 SIRP-a عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 5140-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 :5180-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 7 بشري؛ (ج) ملامسة نطاق ريط المستضد مع المعقد المجمّع؛ و(د) كشف ربط نطاق ريط 5 المستضد بالمعقد؛ حيث يشير نقص ربط نطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ريط المستضد يمنع ربط بين 0047 بشري والبولي ببتيد 5140-0 البشري. في سمة أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لتحديد نطاق ربط مستضد حيث يربط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري ويمنع ربط بين 0047 بشري والبولي ببتيد 5140-0 البشري. في بعض النماذج؛ تتضمن الطريقة ملامسة نطاق ربط مستضد أو جسم مضاد يريط النطاق خارج 0 الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري مع معقد يشتمل على متغير D1 5806-8 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق 1957 ل 0047؛ حيث يكون المتغير SIRP-a 1 عبارة عن SIRP-a D1 Gls عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية؛ وحيث يرتبط المتغير 01 5140-0 ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف أكبر من ألفة نطاق 01 5140-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 00047 بشري؛ وكشف ربط نطاق ربط المستضد
deal حيث يشير نقص ربط نطاق ريط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ربط المستضد يمنع ربط بين 01047 بشري والبولي ببتيد 5140-06 البشري. في سمة أخرى؛ يتم في هذه الوثيقة تقديم طرق لإنتاج جسم مضاد ل :5140-0 يريط النطاقات خارج الخلية Ae) سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة. في بعض النماذج؛ تتضمن الطريقة (أ) تحصين دجاجة باستخدام ببتيد
يتضمن ia على الأقل من 5180-0 بشري نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01)؛ (ب) الحصول على جسم مضاد من خلية منتجة لجسم مضاد من الدجاجة المحصنة؛ و(ج) iS ربط بين الجسم المضاد الذي تم الحصول عليه من الخلية والنطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاقات (D1 لاثنين أو JST من البولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ حيث
0 ربط بين الجسم المضاد والنطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاقات 01) للاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5160-0 بشرية متغيرة مختلفة تشير إلى أن الجسم المضاد يكون عبارة عن جسم مضاد ل 5406-0 يريط النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة. التعريفات
5 قبل وصف النماذج التي تم الكشف عنها بالتفصيل؛ يكون من المفهوم أن الكشف الحالي لا يتقيد بالتزكيبات أو الأنظمة الحيوية الخاصة؛ حيث يمكن. بالطبع؛ أن تتغير. يكون من المفهوم أيضاً أن التعبيرات المستخدمة في هذه الوثيقة تكون بغرض وصف النماذج الخاصة edad ولا يقصد بها التقييد . كما هو مستخدم في هذه المواصفة وعناصر الحماية الملحقة؛ تشتمل صيغ المفرد a’ "80"
و6" على صيغ الجمع ما لم يحدد السياق بوضوح خلاف ذلك.؛ على سبيل المثال؛ تتضمن الإشارة إلى "جزيء” اختيارياً توليفة من اثنين أو أكثر من الجزيئات؛ وما شابه ذلك. يشير التعبير "حوالي" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى نطاق الخطأً المعتاد للقيمة الخاصة المعروف بسهولة للشخص الماهر في هذا المجال التقني. تتضمن الإشارة إلى "حوالي" قيمة أو متغير في هذه الوثيقة (وتصف) نماذج تم توجيهها إلى هذه القيمة أو المتغير بحد ذاته.
يكون من المفهوم أن سمات ونماذج الكشف Jad) تتضمن 'تشتمل على" 'تتكون من" و"'تتكون بشكل أساسي من" سمات ونماذج. يمكن أن يشير "بولي ببتيد 5140-06" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى أي بولي ببتيد SIRP-a داخلي المنشاً أو مكوؤن بشكل طبيعي مشفر بواسطة جينوم من أي كائن فقاري؛ بما في ذلك الثدييات مثل البشرء القرود؛ القوارض (على سبيل المثال؛ فأر أو جرذ)؛ وطيور؛ ie الدجاج. يتضمن التعبير أيضاً متغيرات طبيعية التكوين؛ على سبيل المثال؛ على نحو بديل متغيرات مقسمة؛ متغيرات أليلية؛ أو أشكال متعددة (على سبيل المثال؛ تلك الموصوفة في هذه الوثيقة). يشير التعبير أيضاً إلى بولي ببتيدات .5140-0 بطول كامل؛ غير معالجة بالإضافة إلى بولي ببتيدات 5180-0 تنتج من المعالجة الخلوية؛ على سبيل المثال» إزالة متوالية إشارة»..الخ. 0 "تم وصف متواليات بولي ببتيد 5/80-0 النموذجية في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يكون بولي ببتيد 5140-0 بشري عبارة عن بولي ببتيد مشفر بواسطة جين SIRPA بشري؛ على سبيل المثال؛ كما هو موصوف بواسطة 140885 .NCBI Gene ID No. كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ تكون البولي ببتيدات 5180-0 متعددة الشكل بشكل كبير داخل وبين الأنواع. على سبيل المثال؛ تم تحديد على الأقل 10 متغيرات بشرية ذات تعددات شكلية للحمض الأميني في النطاق 5 خارج الخلية. تشتمل البولي ببتيدات ,»5180-0 على نطاق خارج الخلية يريط المركبات الترابطية/ الشركاء؛ على سبيل المثال» 0047. تشتمل البولي ببتيدات 5140-0 على 3 نطاقات خارج الخلية )19( تشبه جلوبولين مناعي Je التجانس «D1 02؛ و03. يشير نطاق 01 5140-0 (النطاق 1 ") إلى النطاق خارج الخلية؛ البعيد عن الغشاء ل 5180-0 zing ربط 5180-0 ب 06047 0 (انظرء؛ على سبيل المثال» 31:266-77 ¢tHatherley, D. et al. (2008) Mol.
Cell Hatherley, D. ¢Hatherley, D. et al. (2007) J.
Biol.
Chem. 282:14567-75 cet al. (2009) J.
Biol.
Chem. 284:26613-9 و Lee, W.
Y. et al. (2010) J. (Biol.
Chem. 285:37953-63 يشير النطاق خارج الخلية بصفة عامة إلى الجزءِ خارج الخلية الكامل ل 5140-6؛ على سبيل المثال؛ كما تم التعبير die على سطح خلية؛ ويمكن أن 5 يتضمن نطاقات SIRP—or مميزة؛ مثل نطاق 001. يحتوي نطاق D1 على وحدات بنائية موضحة
بأنها ضرورية لإنتاج ربط 6047 jail) « على سبيل المثال» Lee, W.Y. et al. (2007) J. (Immunol. 179:7741-50 في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد حيث يربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية بنطاق 01. يتم وصف متواليات نطاق 01 :540-06 البشرية النموذجية في جميع أنحاء الكشف الحالي وتتضمن بدون حصر أرقام aga متوالية: 5؛ 6» و83-76. تكون متواليات نطاق 02 :5140-0 و03 البشرية معروفة
أيضاً وتتضمن؛ بدون حصر؛ APVVSGPAARATPQHTVSFTCESHGFSPRDITLKWFKNGNELSDFQTNVD PVGESVSYSIHSTAKVVLTREDVHSQVICEVAHVTLQGDPLRGTANLSETI R (رقم هوية متوالية: 131( للنطاق D2
VPPTLEVTQQPVRAENQVNVTCQVRKFYPQRLQLTWLENGNVSRTETA 0 STVTENKDGTYNWMSWLLVNVSAHRDDVKLTCQVEHDGQPAVSKSHDL KVS (رقم هوية متوالية: 132( للنطاق D3 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "0047" (معروف أيضاً ببروتين مرتبط بإنتجرين (IAP) (OA3 5 (MERG إلى بولي ببتيد حيث» من بين أدوار أخرى؛ يعمل على هيئة شربك ربط لبولي
5 بيتيدات 5140-0. في بعض النماذج؛ تشير 01047 إلى بولي ببتيد 01047 بشري؛ على سبيل (Jill بولي ببتيد مشفر بواسطة جين 01047 بشري؛ مثل ذلك الموصوف بواسطة رقم هوية متوالية NCBI المرجعي. 961. تكون متواليات حمض أميني 0047 بشري نموذجية معروفة (انظرء على سبيل المثالء NCBI Reference Sequence Accession No. L(NP_001768 بالتحديد؛ يشير نطاق CD47 11gSF إلى نطاق بطرف ل خارج الخلية ل
20 0047 حيث يكون معروف بأنه ضروري dal 5140-0 (انظرء على سبيل المثال» Barclay, A.N. and Brown, M.H. (2006) Nat.
Rev.
Immunol. 6:457-64 ى Hatherley, .(D. et al. (2009) J.
Biol.
Chem. 284:26613-9 في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق IgSF ل CD47 على متوالية الحمض الأميني ل QLLFNKTKSVEFTFSNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFD
GALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELT 5
REGETIELKYRVVS (رقم هوية متوالية: 16). يمكن أن يتضمن التعبير "0047" أيضاً بولي ببتيدات 0047 معدلة تكون قادرة على ربط ©-5140؛ على سبيل المثال؛ بولي ببتيد يشتمل على نطاق 1955 ل 0047 مترافق مع بولي ببتيد آخر أو جزءِ AT على سبيل المثال؛ منطقة Fc وا.
5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشير da لاصقة 5180-0" إلى الأحماض الأمينية من بولي ببتيد 5140-0 التي تشكل موقع الريط للجسم المضاد ل :5180-06 وفقاً للكشف الحالي و/ أو ربط شريك ©-8180؛ بما في ذلك بدون حصر 0047. يمكن تمييز و/ أو تخطيط ريط جسم مضاد أو بولي ببتيد آخر بقمة لاصقة باستخدام مجموعة مختلفة من التجارب المعروفة في المجال؛ بما في ذلك بدون حصر تجرية aie التشابك Antibodies, A Laboratory Lil)
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane 0 )1988((« تخطيط قمة لاصقة (انظر -270:1388 Champe et al., J.
Biol.
Chem. )1995( 1394( مخطط بلوري مشترك بأشعة X توزيع قمة لاصقة؛ طفرات موجهة للموقع؛ مسح قمة لاصقة ضئيلة؛ تخطيط تطفير بحصيلة عالية؛ تبادل هيدروجين/ ديوتيريوم» تحليل بروتين محدود؛ وما إلى ذلك.
5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة يشير "تعديل نقل إشارة 5140-0" إلى مناهضة؛ مواجهة؛ أو التداخل بصورة أخرى مع واحدة أو أكثر من سمات نقل إشارة 5140-0 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد (SIRP—qr يمكن أن يشير نقل إشارة :50-6 إلى واحد أو أكثر من أحداث نقل إشارة داخل الخلية الناتجة بواسطة تنشيط بولي ببتيد 5140-0؛ بما في ذلك بدون حصر إدخال الفوسفوريل على تيروسين بالمناطق داخل الخلية ب 6©-5185؛ ربط فوسفاتاز (على سبيل المثال؛
«(SHP1 0 ربط بروتين محوّل (على سبيل المثال» (FYB (SCAP2 و/ أو ((GRB2 إنتاج سيتوكين (على سبيل المثال 10-ا 18-ا؛ (TNF TIEN وإنتاج أكسيد نيتريك؛ و/ أو واحد أو أكثر من الأنماط الظاهرية بين (DAD بما في ذلك بدون حصر الالتهام الخلوي للخلية الآكلة والأنماط الظاهرية المنشطة أو الكابتة الأخرى من الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ الخلايا اليوزينية؛ العدلات؛ الخلايا الشجرية؛ والخلايا الكابتة المشتقة من التخاع myeloid—derived
.(MDSCs) suppressor cells 5
— 7 7 — كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشير التعبير "جسم مضاد” إلى أجسام مضادة سليمة؛ شظايا أجسام مضادة La) في ذلك بدون حصر (Fv 857-511 (F(ab’)2 (Fab أجسام ثنائية؛ sCFV-Fc (scFv أجسام مضادة بنطاق واحد؛ أجسام مضادة بسلسلة ثقيلة واحدة؛ وأجسام مضادة بسلسلة خفيفة واحدة)؛ بشرط أنها تظهر النشاط الحيوي المرغوب فيه (على سبيل المثال ربط القمة اللاصقة)؛ أجسام مضادة أحادية النسيلة؛ أجسام مضادة عديدة النسائل؛ أجسام
مضادة أحادية النوع؛ أجسام مضادة متعددة الأنواع (على سبيل (JE أجسام مضادة ثنائية الأنواع)؛ وبروتينات تشبه الجسم المضاد. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشتمل التعبير SW النوع” عند الاستخدام للإشارة إلى جسم مضاد أو شظية جسم مضاد على جسم مضاد أو شظية جسم مضاد تمتلك مواصفتين ربط
0 مختلفتين. على سبيل JE يمكن أن تتعرف كل نوعية ربط على مستضد مختلف؛ أو يمكن أن تتعرف كل نوعية ريط على نفس المستضد بألفة مختلفة و/ أو Ad لاصقة دقيقة. فى بعض النماذ z » تشتمل كل نوعية ربط مختلفة على واحدة أو أكثر من نطاقات ربط مستضد جسم مضاد مختلفة (على سبيل المثال؛ نطاقات متغيرة)؛ بحيث يشتمل الجسم المضاد ثنائي النوعية أو شظية جسم مضاد على نطاق ربط مستضد أول على J لأقل بنوعية ربط أولى ونطاق ربط مستضد ثاني هذه الوثيقة وتكون معروفة في المجال. يمكن أن يشير جسم مضاد 'مفصول" إلى جسم مضاد تم فصله و/ أو استخراجه من مكون ببيئته الطبيعية؛ على سبيل (JU خلية مضيف أو oA حي. في بعض النماذ ج؛ يتم تنفية جسم مضاد إلى clas مرغوب فيه بالوزن (على سبيل المثال ¢ على ا لأقل %95( ¢ و/ أو مجانسته بواسطة
SDS-PAGE 20 باستخدام؛ على سبيل (Jill تلطيخ بواسطة الفضة؛؛ 000018556 ؛..الخ. في بعض النماذج؛ يتم الحصول على جسم مضاد مفصول باتباع واحدة أو أكثر من خطوات التنقية. كما هو معروف في المجال؛ تشير أجسام مضادة 'فطرية" إلى معقدات رباعية التقسيم غير متجانسة نمطياً تتضمن سلسلتين خفيفتين متطابقتين (L) وسلسلتين ثقيلتين متطابقتين (1!). يوصل عدد متغير من روابط داي كبربتيد السلسلتين الثقيلتين» وواحدة توصل كل سلسلة خفيفة بسلسلة
5 ثيلة؛ بالإضافة إلى جسور داي كبريتيد داخل السلسلة. تتضمن السلاسل الثقيلة نطاق متغير
— 8 7 — (VH) يليه (طرف لا إلى طرف (C ثلاثة أو أربعة نطاقات ثابتة. تتضمن السلاسل الخفيفة نطاق متغير (VL) يليه نطاق ثابت constant domain (ا©). نمطياً؛ تقع السلاسل الخفيفة الثديية ضمن واحدة من (pi تعتمد على متوالية الحمض الأمينى: كابا ولامدا. يمكن أن يشي "نطاق ثابت" إلى gall الأكثر ثابتاً بالجسم المضاد أو الشظية؛ على سبيل المثال؛ خارج النطاقات المتغيرة. يمكن أن يتضمن التعبير نطاق CL بالإضافة إلى نطاقات ثابتة بسلسلة ثقيلة CH3 (CH2 (CH1 واختيارياً .CH4 يمكن تعيين النطاقات الثابتة للسلسلة الثقيلة لواحد من 5 أنواع رئيسية: (IgA وا (IgE كوا IGM توجد عدة أنواع فرعية لكثير من هذه الأنواع الرئيسية. تكون بنيات الوحدة الفرعية والتصميمات ثلاثية الأبعاد للفئات المختلفة من الجلوبولين المناعي معروفة جيداً وتم وصفها بصفة 0 عامة فىء على سبيل المثال 410 Abbas et al.
Cellular and Mol.
Immunology, .(ed. (W.B.
Saunders, Co., 2000 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير GUAT متغير لجسم "alias إلى أجزاء من السلاسل الخفيفة والثقيلة لجسم مضاد تتضمن مناطق التحديد المتكامل CDRs) على سبيل المثال؛ «CDR 12 «CDR HI «CDR L3 «CDR 12 «CDR 1 و13 (CDR ومناطق الإطار .(FRs) 5 يشير التعبير "'متغير” إلى حقيقة أن المتواليات الفرعية من النطاقات المتغيرة تختلف إلى حدٍ كبير في المتوالية بين الأجسام المضادة وتكون ضرورية لنوعية ربط جسم مضاد معين لمستضده. يتم تركيز قابلية التغيير في ثلاث مناطق فائقة التغيّر (HVRs) hypervariable regions في كلا نطقي VH وا/ا. يتم تسمية الأجزاء الأكثر ثباتاً بالنطاقات المتغيرة بمناطق الإطار (FR) framework regions 20 حيث بها يتم إقحام 11//45. يشتمل كل من النطاقات المتغيرة بالسلاسل الثقيلة والخفيفة الفطرية على )= مناطق FR متصلة بثلاث حلقات تشكيل HVRs (انظر Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth .(Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)
— 9 7- يمكن أن يشير التعبير 'منطقة فائقة التغيير " إلى المناطق الفرعية بنطاقات VL 3 VH بواسطة قابلية تغيير المتوالية المحسنة و/ أو تكوين الحلقات المحددة. يتضمن هذا ثلاثة HVRS في نطاق H1) VH 12 و13) وثلاثة 1١/45 في نطاق VL (1اء 2اء و3ا). من المعتقد أن H3 يكون ضرورباً في إضفاء نوعية ربط cis حيث 3ا و13 تظهر مستوى التنوع الأعلى. انظر Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., 5 .(Human Press, Totowa, N.J., 2003 يكون عدد ترسيمات HVR معروفاً. تعتمد مناطق تحديد التكامل (CDRs) Kabat على تنوع المتوالية وتستخدم بشكل أكثر شيوعاً ) Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.
Public Health Service, National Institutes (of Health, Bethesda, Md. (1991) 0 يشير Yay Chothia من ذلك إلى موقع الحلقات البنائية ))1987( 196:901-917 AbM isi .(Chothia and Lesk J.
Mol.
Biol. HVRs توازن بين Kabat HVRs والحلقات البنائية «Chothia ويتم استخدامها بواسطة برنامج نمذجة جسم مضاد (Oxford Molecular’s AbM يعتمد 'اتصال" HVRS على تحليل البنيات البلورية للمعقد المتاحة. يتم الإشارة إلى الوحدات البنائية لكل من تلك 1/45 أدناه. يكون "!إطار" أو وحدات بنائية "FR" عبارة عن تلك الوحدات البنائية UAL المتغير بخلاف الوحدات البنائية .HVR الحلقة JuaiyiKabat AbM Chothia L1 L24-L34 L24-134 L26-L32 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55 L3 89-197 89-197 L91-L96 89-196 0 H31-H35BH26-H35B 1126-1132 1130-8 11 (ترقيم (Kabat H30-H35 1126-1132 126-1135 131-1135 11 (ترقيم (Chothia H2 H50-H65 H50-H58 H53-HS55 147-58
H96-H101 1193-1 195-1102 195-1102 13 تكون 1/145 'ممتدة' معروفة أيضاً: 36-24 أو 34-24 «(L1) 56-46 أو 56-50 (L2) و97-89 أو 96-89 (L3) في الا و35-26 «(H1) 65-50 أو 65-49 (H2) و93- 102« 102-94« أو 102-95 (H3) في VH (ترقيم (Kabat
5 يمكن أن يشير 'ترقيم وفقاً ل "Kabat إلى نظام الترقيم المستخدم للنطاقات المتغيرة بالسلسلة الثقيلة أو للنطاقات المتغيرة بالسلسلة الخفيفة لتكميل أجسام مضادة في «Kabat et al أعلاه. يمكن أن تحتوي متوالية الحمض الأميني الخطي الفعلية على أحماض أمينية أقل أو إضافية تقابل تقصير؛ أو إدخال في؛ FR أو HVR بالنطاق المتغير. يمكن تحديد ترقيم Kabat للوحدات البنائية لجسم مضاد معين بواسطة المحاذاة عند مناطق تجانس متوالية الجسم المضاد مع متوالية بترقيم Kabat
0 قياسية". نمطياً» يتم استخدام ترقيم Kabat عند الإشارة إلى وحدة بنائية في النطاقات المتغيرة La) الوحدات dsl) 107-1 بالسلسلة الخفيفة والوحدات البنائية 113-1 بالسلسلة الثقيلة)؛ حيث يتم استخدام نظم ترقيم أو مؤشر EU (على سبيل المثال» مؤشر لا كما في Kabat الترقيم وفقاً ل (EU IGGL بصفة dele عند الإشارة إلى وحدة بنائية في المنطقة الثابتة بالسلسلة الثقيلة.
5 تشتمل أجسام مضادة "بطول كامل" أو 'سليمة" نمطياً على سلاسل ثقيلة بمنطقة (Fe على سبيل المثال؛ كمقابل لشظية جسم مضاد. يمكن تحرير شظايا ريط مستضد "FAD" بموقع ريط مستضد واحد من شظية Fe البنائية بواسطة هضم الغراء. تشتمل شظايا 807(2)] على موقعي ربط مستضد منتجين بواسطة معالجة بيبسين لجسم مضاد. سوف تتضمن شظايا أجسام مضادة؛ مع ذلك؛ واحدة أو أكثر من مناطق متغيرة بالجسم المضاد.
0 تحتوي شظية "FV على موقع ربط مستضد كامل. يمكن أن تشتمل Fv بسلسلة واحدة (SCFV) على نطاق VH و1/ا متصل رابط ببتيد بحيث ترتبط نطاقات VL 5 VH على سبيل Jad) كما في جسم مضاد أو شظية (Fab بحيث HVRS تشكل موقع ربط مستضد. انظر Pluckthiin, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315 في بعض
النماذج؛ يتم دمج 58057 بنطاق جسم مضاد FC (على سبيل المثال» 0]-/50]17). بالرغم من أن ست HVRS نمطياً تشتمل على موقع ربط مستضد؛ يبقى نطاق متغير واحد ذو ثلاث 41/45 قادراً على ريط مستضد» حتى لو بألفة أقل. Hamers—-Casterman et al., Nature jail Sheriff et al., Nature Struct.
Biol. 3:733-736 ¢363:446-448 (1993)
)1996( تشتمل أجسام مضادة بنطاق واحد (على سبيل المثال؛ أجسام مضادة كاميليد أجسام مضادة) نمطياً على نطاق متغير واحد؛ مونومري لريط مستضد. تكون أجسام مضادة بسلسلة ثقيلة واحدة (VHH) وبسلسلة خفيفة واحدة معروفة أيضاً. تشتمل شظية Fab’ نمطياً على وحدات بنائية أقل بكثير عند الطرف © عن شظية Fab تشتمل 807-511 على وحدات سيستين بنائية مع ثيول حر. تكون الاقترانات الكيميائية المختلفة من شظايا الجسم المضاد معروفة في المجال.
0 يشتمل "جسم ثنائي" على شظايا أجسام مضادة ذات موقعي ربط مستضد. وتتضمن نطاق VH VL متصل بواسطة رابطء حيث يكون قصير جداً نمطياً لمساعدة إقران النطاقات في نفس السلسلة. يمكن أن تكون أجسام ثنائية عبارة عن أجسام ثنائية التكافؤ أو ثنائية النوع. تكون الأجسام الثلاثية والأجسام الرباعية؛ أو الأعداد الأخرى من نطاقات 1/11/1/1 معروفة. انظر et al., Nat.
Med. 9:129-134 (2003) 100500.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير جسم مضاد "أحادي النسيلة' إلى جسم مضاد تم الحصول عليه من مجموعة من أجسام مضادة متجانسة إلى حدٍ nS على سبيل (JE مطابقة إلى حدٍ كبير ولكن تسمح بأدنى مستويات من الطفرات المرجعية و/ أو التعديلات. يشير "أحادي النسيل" إلى الميزة المتجانسة إلى حدٍ كبير للأجسام المضادة؛ ولا تتطلب إنتاج الجسم المضاد بواسطة أي طريقة خاصة. في بعض النماذج؛ يتم اختيار جسم مضاد أحادي النسيلة بواسطة متوالياته HVR
VH 0 و/ أو الا و/ أو خواص dan) على سبيل المثال؛ منتقاة من مجموعة من النسائل (على سبيل المثال؛ معاودة الارتباط الجيني؛ هجينة؛ أو مشتقة من خلية آكلة). يمكن تعديل جسم مضاد أحادي النسيلة وراثياً ليتضمن واحدة أو أكثر من الطفرات؛ على سبيل (Jd) للتأثير على ألفة الريط أو الخواص الأخرى للجسم المضاد؛ تكوين الجسم المضاد المتوافق مع البشر أو الخيمري؛ تحسين إنتاج جسم مضاد و/ أو التجانس؛ تصميم جسم مضاد متعدد الأنواع؛ وتعتبر الأجسام
5 المضادة الناتجة منها لا تزال أحادية النسيلة بطبيعتها. يمكن تمييز مجموعة من الأجسام المضادة
أحادية النسيلة عن أجسام مضادة عديدة النسائل على هيئة أجسام مضادة مستقلة أحادية النسيلة من المجموعة التي تتعرف على نفس موقع المستضد. مجموعة مختلفة من تكون تقنيات إنتاج أجسام مضادة أحادية النسيلة معروفة؛ انظر؛ على سبيل المثال» طريقة التهجين (على سبيل
Hongo et al., ¢Kohler and Milstein, Nature, 256:495-97 (1975) «Jud
Harlow et al., Antibodies: A (Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995) 5 tLaboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)
Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas معاود الارتباط الجيني (انظرء على DNA طرق (563-681 (Elsevier, N.Y., 1981) (انظر» على AST سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية رقم 48166567( تقنيات عرض خلية
Marks et al., J. 0180800؛ et al., Nature, 352: 624-628 (1991) سيل المثال» 0
Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299- «Mol. Biol. 222: 581-597 (1992) tLee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004) ¢310 (2004) ¢Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004) وتقنيات لإنتاج Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004) أجسام مضادة بشرية أو تشبه البشر في حيوانات يكون بها أجزاء أو جميع مواقع الجلوبولين 15 على سبيل المثال؛ lil) المناعي البشري أو جينات تشفر متواليات الجلويولين المناعي البشري الطلبات الدولية 24893/1998؛ 34096/1996؛ 33735/1996؛ 10741/1991؛ «Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)
Bruggemann et al., Year ¢Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993) براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5.545807 5:545:806؛ ¢in Immunol. 7:33 (1993) 0
Marks et al., 5625126؛ 5633425؛ و5661016؛ 5
Lonberg et al., Nature 368: 856- لاو09اه80/18000؛ 10: 779-783 (1992)
Fishwild et al., ¢Morrison, Nature 368: 812-813 (1994) ¢859 (1994)
Neuberger, Nature Biotechnol. ¢Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)
Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 :14و 826 (1996) 5 .(1995)
يمكن أن تشير أجسام مضادة "خيمرية" إلى جسم مضاد به جزءٍ من السلسلة الثقيلة و/ أو الخفيفة من نوع مماثل معين؛ فئة؛ أو CAS وجزءِ آخر من نوع مماثل AT فئة coal أو كائن آخر. في بعض النماذج؛ سوف تكون المنطقة المتغيرة من أحد المصادر أو الكائنات الحية؛ وسوف تكون المنطقة الثابتة من أخرى. يمكن أن يشير "أجسام مضادة متوافقة مع البشر" إلى أجسام مضادة ذات متوالية بشرية سائدة وأدنى قدر من متوالية غير بشرية (على سبيل المثال؛ فأر أو دجاجة). في بعض النماذج؛ يكون بجسم مضاد متوافق مع البشر واحدة أو أكثر من متواليات HVR (تحمل نوعية ربط محل اهتمام) من جسم مضاد مشتق من كائن غير بشري lo) سبيل المثال؛ فأر أو دجاجة) مطعم على إطار جسم مضاد لمستقبل بشري (FR) في بعض النماذج؛ تكون الوحدات البنائية غير البشرية أيضاً 0 مطعمة على الإطار البشري (غير موضح في أي أجسام مضادة مصدر أو مستقبل)؛ على سبيل (Jd) لتحسين خواص الجسم المضاد. بصفة عامة؛ سوف يشتمل جسم مضاد متوافق مع البشر إلى حدٍ كبير على كل من نطاق متغير واحد على الأقل؛ ونمطياً اثنين» حيث بها تقابل كل أو إلى حدٍ كبير كل الحلقات فائقة التغيير تلك بالجلوبولين غير البشري؛ وتكون كل أو إلى حدٍ كبير كل FRs هي تلك بمتوالية الجلويولين البشري. سوف يشتمل الجسم المضاد المتوافق مع البشر 5 اختيارياً Lad على gia على الأقل من منطقة جلوبولين مناعي ثابتة (©7)؛ نمطياً تلك بجلوبولين مناعي بشري. انظر )1986( 321:522-525 Riechmann et ¢Jones et al., Nature Presta, Curr.
Op.
Struct.
Biol. 2:593- ¢al., Nature 332:323-329 (1988) )1992( 596 يمكن أن يشير جسم مضاد 'بشري" إلى جسم مضاد بمتوالية حمض أميني حيث تقابل تلك لجسم 0 مضاد منتج بواسطة إنسان و/ أو تم تصنيعه باستخدام أي من تقنيات تحضير أجسام مضادة بشرية كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. يمكن إنتاج الأجسام المضادة البشرية باستخدام تقنيات مختلفة معروفة في المجال؛ بما في ذلك مكتبات عرض خلية أكلة. Hoogenboom and Marks et al., J.
Mol.
Biol., «Winter, J.
Mol.
Biol., 227:381 (1991) )1991( ¢222:581 تحضير الأجسام المضادة البشرية أحادية النسيلة كما هو موصوف في 5 .م Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R.
Liss,
)1985( 77؛ )1991( 147)1(:86-95 (Boerner et al., J.
Immunol., وعن طريق إعطاء المستضد إلى حيوان معدل وراثياً تم تعديله لإنتاج هذه الأجسام المضادة استجابة لمواجهة مستضدة؛ ولكن تم تعطيل مواقعه داخلية المنشاًء على سبيل J JE خارجي التحصين (انظرء على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية أرقام U.S 60750181 و6.150584 تتعلق
بتقنية (XENOMOUSETM أو دجاج ذو متوالية (متواليات) جلوبولين بشري Ohl) على سبيل المثال؛ الطلب الدولي 2012162422؛ 2011019844؛ و2013059159). كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'رابط' إلى رابطة بين عنصرين؛ على سبيل المثال؛ نطاقات بروتين. في بعض النماذج» يمكن أن يكون رابط عبارة عن رابطة تساهمية أو مباعد. يشير التعبير "مباعد" إلى جزء (على سبيل المثال؛ بوليمر بولي إيثيلين جليكول (056)) أو
0 متوالية حمض أميني (على سبيل المثال؛ متوالية 200-1 حمض أميين) تتكون بين اثنين من بولي ببتيدات أو نطاقات بولي ببتيد لتوفير تباعد أو مرونة (أو كلاً من تباعد ومرونة) بين البولي ببتيدين أو نطاقي البولي ببتيد. في بعض النماذج؛ يكون مباعد حمض أميني Ble عن on من المتوالية الأولية لبولي ببتيد (على سبيل (Jal) متصلة بالبولي ببتيدات أو نطاقات البولي ببتيد المتباعدة عن طريق سلسلة جزيئات البولي ببتيد).
5 يمكن أن يشير التعبير "عامل سام للخلية" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى أي عامل يثبط التكاثر الخلوي أو يحث موت الخلية. تشتمل عوامل سامة للخلية؛ بدون حصرء عوامل Ladle كيميائية؛ نظائر نشطة إشعاعياً؛ عوامل تثبيط النمو؛ ومواد سامة مثل مواد سامة صغيرة الجزيء أو مواد سامة نشطة إنزيمياً» تتضمن شظايا و/ أو متغيرات منها. تتضمن العوامل السامة للخلية النموذجية بدون حصر مثبطات أيضية؛ alge مضادة للأنابيب dial) مركبات تحتوي على
0 بلاتينيوم» عوامل ألكلة؛ مثبطات بروتيازوم» مثبطات توبوأيزوميراز اا مضادات للأيض؛ مثبطات تويبو أيزوميراز dd مثبطات مسار نقل الإشارة؛ مثبطات تولد الأوعية الدموية من كيناز تيروسين بدون مستقل؛ هورمونات ونظائر هورمونات؛ عوامل معززة لموت الخلية المبرمج؛ مثبطات ل (LDH-A مثبطات دورة الخلية؛ متبطات (HDAC وعوامل مضادة حيوباً. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشتمل "رمز" على أي gia يعمل على هيئة عامل
5 كشف؛ على سبيل المثال؛ للريط بين جسم مضاد مرمز Ty للكشف الحالي وجزيء كبير أو خلية.
تتضمن الرموز النموذجية بدون حصر على عامل تفلور (على سبيل (Jad) مركبات أو بروتينات)» أجزاء نشطة إشعاعياً» أو shal إنزيمية؛ بالإضافة إلى علامات تنقية الألفة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن ذكر أن جسم مضاد يكون عبارة عن مستضد "ربط" بألفة كافية لجعل الجسم المضاد مفيد لمعالجة في المعمل و/ أو الجسم الحي للمستضد. في بعض
النماذج؛ 'يكون لجسم مضاد حيث "يريط" مستضد ثابت تفكك (KD) للمستضد الذي يكون أقل من أو يساوي 1 ميكرو مولار عند 25 درجة مئوية. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير A 'آلفة ربط" إلى قوة تداخل الربط بين الجزيئين. بصفة عامة؛ تشير ألفة الربط إلى قوة إجمالي مجموع التداخلات غير التساهمية بين جزيء وشريكه في die call متغير 540-001 بألفة عالية و0047. ما لم يحدد خلاف
0 ذلك؛ تشير ألفة الربط إلى ألفة ربط جوهرية؛ حيث تعكس تداخل 1: 1 بين أعضاء زوج ربط. يتم وصف ألفة الربط بين الجزيئين بشكل شائع بواسطة ثابت التفكك (KD) أو ثابت الارتباط (KA) يرتبط الجزيئين الذين لهما ألفة ربط منخفضة لبعضهما البعض بصفة عامة ببطء» وتميل للتفكك بسهولة؛ وتظهر 600ا كبير. يرتبط الجزيئين الذين لهما ألفة عالية لبعضهما البعض بصفة عامة بسهولة؛ وتميل إلى البقاء مرتبطة لمدة أطول؛ وتظهر KD صغير. في بعض النماذج؛ يتم تحديد
KD 5 لجزيئي التداخل باستخدام طرق وتقنيات معروفة؛ على سبيل المثال؛ رنين بلازمون سطحي (SPR) يمكن احتساب KD كنسبة koff/kon كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير KD" أقل من" إلى قيمة 0>ا أصغر عددياً وألفة ربط زائدة بالنسبة لقيمة KD المذكورة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "60 أكبر من" إلى قيمة 0>ا أكبر عددياً وألفة ريط متخفضة بالنسبة لقيمة KD المذكورة.
0 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛. يمكن أن تشير "معالجة" إلى إعطاء علاج لجزيء؛ مركب؛ صياغة؛ تركيبة؛..الخ. حتى يتم استبدال واحد أو أكثر من الأعراض الفسيولوجية في شخص أو خلية محل المعالجة. يمكن أن تشتمل الآثار المرغوب فيها للمعالجة بدون حصر على إبطاء تقدم (age تحسين أو تخفيف عرض مرضي أو حالة مرض؛ تحسين بداية؛ و/ أو تحقيق تراجع مرض. على سبيل المثال؛ يتم 'معالجة" سرطان بشري بنجاح إذا تم تخفيف أو إلغاء واحد أو أكثر
من أعراض مرتبطة بالسرطان؛ مثل؛ بدون حصر؛ خفض تكاثر خلايا السرطان» إزالة خلايا السرطان أو حمل ورم؛ خفض الأعراض الناتجة من السرطان؛ زيادة sla Baga الشخص؛ خفض جرعة الدواء (الأدوية) الآخرء و/ أو إطالة فترة بقاء الشخص. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون مرض مناعة ذاتية أو التهابي 'معالج” بنجاح إذا تخفيف أو إلغاء واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة بمرض المناعة الذاتية أو مرض التهابي؛ مثل؛ بدون حصر؛ خفض الخلايا المناعية
ذاتية Jeli و/ أو WIA مناعية التهابية أو سيتوكينات؛ خفض التنشيط المناعي و/ أو الالتهاب؛ إبطاء أو تخفيف تلف عضو ناتج من المرض؛ خفض الأعراض الناتجة من المرض» زيادة جودة sla الشخص»؛ خفض جرعة الدواء (الأدوية) الآخرء و/ أو إطالة فترة حياة الشخص. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ (Se أن يشير "تأخير "atin مرض إلى إبطاء؛ تقييد؛ تأجيل؛
0 تأخير تطورء تثبيت» أو بصورة (AT إعاقة المسار المرضي للمرض. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشير التعبير إلى تأخير كافي ليتضمن بفعالية منع؛ على سبيل المثتال؛ في مع الشخص من تطوير المرض. في بعض النماذج؛ على سبيل (JB سرطان متقدم؛ يمكن أن يشتمل تأخير التقدم على تأخير ورم خبيث. سوف يدرك أحد المهرة في المجال أن الطول الدقيق للتأخير يمكن أن يعتمد؛ على سبيل Ji على المرض المحدد؛ Als الشخص؛ وما شابه ذلك.
5 يمكن أن تصف التعبيرات 'سرطان" و'سرطنة" نمو/ تكاثر خلوي مختل أو غير منتظم بواسطة خلية أو خلايا في كائن ثديي. يمكن تضمين أي نوع من السرطانات المعروفة في المجال؛ مثل بدون حصر سرطانة؛ ساركوماء سرطان الغدد الليمفاوية؛ سرطان الدم» سرطان الغدد الليمفاوية؛ وورم أرومي. تشتمل أمثلة أكثر تحديداً لهذه السرطانات على؛ بدون حصر؛ سرطان cdl) سرطان الخلية الحرشفية؛ أورام الدماغ» ورم أرومي دبقي» سرطان الرأس والعنق» سرطان الخلية الكبدية؛
0 سرطان القولون والمستقيم (على سبيل المثال؛ سرطانات القولون أو المستقيم)؛ سرطان الكبد؛ سرطان المثانة؛ سرطان معدي باطني أو المعدة؛ سرطان البنكرياس» سرطان عنق الرحم؛ سرطان المبيض»؛ سرطان المسالك Adsl) سرطان الثدي؛ سرطان الغشاء البريتوني» سرطان coal سرطان الغدة اللعابية؛ سرطان الكلى أو كلوي؛ سرطان البروستات؛ سرطان الفرج؛» سرطان الغدة الدرقية؛ سرطانة شرجية؛ سرطانة القضيب»؛ سرطان الجلد؛ سرطان الجلد المتعدد وسرطان الغدد
5 اليمفاوية بالخلية 8 (بما في ذلك سرطانات الغدد الليمفاوية غير هودجكين (NHL) سرطان الدم
الليمفاوي الحاد (11)؛ سرطان الدم الليمفاوي المزمن ¢(CLL) سرطان الدم النخاعي الحاد ¢(AML) سرطانة خلية |©»16/ا؛ سرطانة الخلية الشعرية؛ سرطان الدم الأرومية النخاعية المزمن (CML) وأورام خبيثة مصاحبة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشير التعبير aS فعّالة" إلى كمية من جسم مضاد
وفقاً للكشف الحالي أو تركيبة صيدلانية تحتوي على جسم مضاد وفقاً للكشف Mall تكون AS وفعّالة في تحقيق تأثير علاجي مرغوب فيه في علاج أو تأخير تقدم مريض مصاب بمرض؛ مثل سرطان؛ على سبيل Jal) ورم صلب أو سرطان دموي. في بعض النماذج؛ سوف تتجنب كمية فعّالة Ladle الآثار الجانبية السلبية؛ و/ أو يتم التفوق على تلك الآثار الجانبية بواسطة الآثار المفيدة. يمكن أن تعتمد كمية فعّالة على الشخص محل المعالجة؛ على سبيل المثال؛ العمرء
0 الوزن؛ الجنس؛ Als المرض؛ بالإضافة إلى قدرة العامل على إنتاج استجابة مرغوب فيه. يمكن إعطاء كمية فعّالة في واحد أو أكثر من الإعطاءات. كما في السياق السريري؛ يمكن أو لا يمكن تحقيق كمية فعّالة من lie أو مركب؛ أو تركيبة صيدلانية بالترافق مع عامل؛ أو مركب؛ أو تركيبة صيدلانية أخرى؛ Jie عامل علاجي AT بالتالي؛ يمكن اعتبار "كمية "all أيضاً في سياق إعطاء واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ ويمكن النظر في إعطاء عامل واحد
5 بكمية فعالة إذاء بالترافق مع واحد أو أكثر من العوامل الأخرى؛ كان من الممكن أو يتم تحقيق نتيجة مرغوب فيها. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشير التعبير 'تركيبة صيدلانية' إلى صياغة طبية أو صيدلانية تتضمن مكون Jad بالإضافة إلى سواغات أو مواد مخففة AS) من سواغات ومواد مخففة) وتمكّن من إعطاء المكون الفعّال بواسطة طرق مناسبة للإعطاء. في بعض النماذج؛
0 تشتمل التركيبات الصيدلانية التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة على مكونات مقبولة صيدلانياً تكون متوافقة مع واحد أو أكثر من أجسام مضادة وفقاً للكشف الحالي. في بعض النماذج؛ تكون التركيبة الصيدلانية في صورة قرص أو كبسولة للإعطاء عن طريق الفم أو في صورة مائية للإعطاء في الوريد أو تحت الجلد؛ على سبيل المثال بالحقن.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يتم استخدام التعبيرات "خاضع"؛ "شخص" و'مريض" بالتبادل للإشارة إلى كائن من الفقاريات؛ على سبيل المثال؛ كائن ثديي. تتضمن الثدييات؛ بدون حصرء الفئران؛ القرود؛ البشرء حيوانات cde hall حيوانات الرياضة» والحيوانات الآليفة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشير التعبير "بالترافق مع" أو 'في توليفة مع" إلى إعطاء علاج بالإضافة إلى (على سبيل المثال؛ قبل؛ أثناء؛ و/ أو بعد) علاج A
الأجسام المضادة تتعلق سمات معينة من الكشف الحالي بأجسام مضادة تريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد V1 5180-6 بشريء النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a v2 بشري؛ أو كلاهما. كما هو موضح في هذه الوثيقة؛ يتم تمييز أجسام مضادة بحيث ترتبط
0 بالتحديد ب VE أو 72 بالإضافة إلى أجسام مضادة ترتبط بكلا البروتينين. في البشر؛ تم تحديد على الأقل 10 ألليلات مميزة من SIRPA (انظر الشكل 1أ؛ انظر أيضاً et .K (Takenaka Immunol .Nat (2007) .al 8: 23-1313). تعتبر أجسام مضادة تربط واحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 بشرية وتمتلك واحدة أو AST من نوعيات الربط الأخرى الموصوفة في هذه الوثيقة اكتشاف مميز وفقاً للكشف الحالي. علاوة على ذلك؛ يوضح الكشف الحالي طرق
5 الإنتاج وتحديد أجسام مضادة تمثل تنوع مدهش من سمات ريط 5140-0 جديدة. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد VI 5180-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD
VEFKSGAGTELSVRAKPS 0 (رقم هوية متوالية: 5). في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية le) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد v2 5180-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF
KSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 6). في بعض النماذج؛ يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد v1 :5180-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD 5 VEFKSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 5( ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 72 :5140-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF KSGAGTELSVRAKPS 0 (رقم هوية متوالية: 6( في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاقات خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاقات 01) ل ¢1 2 3؛ 4؛ 5؛ 6؛ 7 8؛ 9< أو 10 بولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يشير Jo ببتيد بمتغير 5140-0 بشري ' إلى بولي ببتيد بمتغير ©5140-0 بشري طبيعي التكوين أو التعدد الشكلي الموجود معبر عنه في البشرء على سبيل Jia) كمقابل لمتغير يحمل واحدة أو أكثر من الطفرات المعدلة وراثياً. على سبيل المثال» في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات بمتغير SIRP-a بشرية تشتمل على متوالية موضحة في الجدول 1. في بعض النماذج؛ يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a VI بشري و/ أو نطاق 0 خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد v2 5140-0 بشري؛ ويرتبط بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5145-0 بشرية منتقاة من v5 «vd (V3 6ل «vO v8 «VT و10/. الجدول 1. متواليات بولي ببتيد بمتغير .5140-0 بشري تقابل نطاق D1
المتغير | رقم هوية | المتوالية متوالية
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPI 5 vl
QWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN
NMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFK
SGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPI v2
QWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRE
NMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKS
GAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILLCTVTSLIPVGPIQ 76 v3
WFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKREN
MDF SISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSG
AGTELSVRAKPS
EEGLQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTATSLIPVGPI 77 v4
QWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN
NMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFK
SGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKFVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPI 78 v5
QWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN
NMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFK
SGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPI 79 v6
QWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN
NMDFPIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFK
SGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPI v7
QWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRE
NMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKS
GAGTELSVRGKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPI 81 v8
QWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRE
NMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKS
GAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPI 82 vO
QWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN
NMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFK
SGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPI 83| VIO
QWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRE
NMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKS
GAGTELSVRAKPS
في بعض النماذج ¢ يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي asi »5185-0 قرد le) سبيل المثال؛ نطاق 01 لبولي ببتيد 5180-6 قرد). في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية le) سبيل Glas (Jal 01) لبولي ببتيد 5180-0 رياح (على سبيل (JE موجود في الكائن الحي
(Macaca fascicularis في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات (D1 لاثنين من بولي ببتيدات 5140-0 متغيرة من قرد مختلفتين على الأقكل. في بعض cz Sail يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 1) لاثنين على الأقل من بولي ببتيدات بمتغير 5140-6 من رياح مختلفين. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي SIRP-a aii رياح يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPEKSVSVAAGESATLNCTATSLIPVGPIQWFRGVGPGRELIYH QKEGHFPRVTPVSDPTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDV ELKSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 11( نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» 0 نطاق (D1 لبولي ببتيد 5146-0 رياح يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل EEELQVIQPEKSVSVAAGDSATLNCTVSSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN LKEGHFPRVTAVSDPTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDVE LKSGAGTELSVRAKPS (رقم هوية متوالية: 12)؛ أو كلاهما. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد - م51 5 » فارية أو من فأر (على سبيل المثال» موجود في الكائن الحي (Mus musculus على سبيل المتال؛ نطاق 01 من بولي ببتيد 5140-0 فأري أو من فأر). في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد النطاقات خارج الخلية lo) سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من بولي ببتيدات SIRP-a متغيرة فأرية مختلفة. تكون مجموعة مختلفة من بولي ببتيدات بمتغير 5140-0 فأري من سلالات فأر مختلفة معروفة. في بعض النماذج؛ يشتمل بولي ببتيد بمتغير 5/40-0 الفأري 0 على متوالية حمض أميني منتقاة من KELKVTQPEKSVSVAAGDSTVLNCTLTSLLPVGPIKWYRGVGQSRLLIYSF TGEHFPRVTNVSDATKRNNMDFSIRISNVTPEDAGTYYCVKFQKGPSEPD TEIQSGGGTEVYVLAKPS (رقم Liga متوالية: 7؛ من سلالة فأر 129( TEVKVIQPEKSVSVAAGDSTVLNCTLTSLLPVGPIRWYRGVGQSRQLIYSF TTEHFPRVTNVSDATKRSNLDFSIRISNVTPEDAGTYYCVKFQRGSPDTEI 5
QSGGGTEVYVLAK (رقم Liga متوالية: 8؛ من سلالة فأر (NOD KELKVTQPEKSVSVAAGDSTVLNCTLTSLLPVGPIRWYRGVGPSRLLIYSF AGEYVPRIRNVSDTTKRNNMDFSIRISNVTPADAGIYYCVKFQKGSSEPDT EIQSGGGTEVYVLAK (رقم هوية متوالية: 9؛ من سلالة فأر ((C5TBL/6 TEVKVTQPEKSVSVAAGDSTILNCTVTSLLPVGPIRWYRGVGQSRLLIYSF, 5
TGEHFPRIRNVSDTTKRNNMDFSIRISNVTPEDAGTYYCVKFQRGSSEPD
(BALB/c متوالية: 10؛ من سلالة فأر Lisa (رقم TEIQSGGGTEVYVLAK نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ Mall يريط جسم مضاد وفقاً للكشف oz Sail) في بعض بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف SIRP لبروتين من عائلة )01 Glas 0 الحالي نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-8 بشري. في بعض oz dail يشير بولي ببتيد SIRP— بشري إلى بولي ببتيد مشفر بواسطة جين SIRPBI بشري؛ على سبيل المثال» كما تم وصفه بواسطة رقم dsp متوالية NCBI المرجعي. 10326. في بعض النماذج؛ يشتمل النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي ببتيد 5180-68 البشري على متوالية الحمض الأميني ل
EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYN 5
QKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDV
(رقم هوية متوالية: 13( أو EFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSISVAAGESATLHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQ
KEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDHVE
FKSGAGTELSVRAKPS 0 (رقم هوية متوالية: 14( في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ Gl 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري. في بعض النماذج؛ يشير بولي ببتيد «-ط»51 بشري إلى بولي ببتيد مشفر بواسطة جين SIRPG بشري؛ على سبيل المثال؛ كما تم وصفه بواسطة رقم هوية متوالية NCBI المرجعي. 55423. في بعض النماذج؛ يشتمل النطاق خارج الخلية (على 25 سبيل المثال؛ نطاق (D1 للبولي ببتيد SIRP-y البشري على متوالية الحمض الأميني ل
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENV EFKSGPGTEMALGAKPS (رقم هوية متوالية: 15( بالإضافة إلى الأجسام المضادة التي تربط واحد أو أكثر من البولي ببتيدات الموصوفة أعلاه؛ يقترح الكشف الحالي أجسام مضادة لا تريط واحد أو أكثر من البولي ببتيدات الموصوفة أعلاه. ويعبارة أخرى؛ يمكن تمييز سمة ربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بواسطة سرد موجب أو سالب لأي من نوعيات و/ أو خواص الربط الموصوفة في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يعدّل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نقل إشارة ,5180-06 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد 5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يناهض جسم مضاد وفقاً للكشف all نقل شارة 5140-0 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد 5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يتداخل جسم مضاد وفقاً للكشف Mall مع نقل إشارة ,»5180-0 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد »5180-6 بشري. في بعض النماذج؛ يساعد جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نقل إشارة ,5180-06 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد 5140-06 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل نقل إشارة 5140-6 على aly أو أكثر من أحداث نقل إشارة داخل الخلية الناتجة بواسطة تنشيط بولي ببتيد 5140-0؛ بما في 5 ذلك بدون حصر إدخال الفوسفوريل على تيروسين بالمناطق داخل الخلية ب 5145-0؛ ربط فوسفاتاز (على سبيل المثال؛ 51101)؛ ربط بروتين محوّل le) سبيل المثال» FYB (SCAP2 و/ أو «(GRB2 وإنتاج أكسيد نيتريك. تشتمل تجارب مختلفة لقياس نقل إشارة SIRP-a في خلية بدون حصر على إدخال فوسفوريل على :5140-0؛ ترسيب elie مشترك ل 51101 و51102؛ نقل إشارة كيناز PI3 إنتاج سيتوكين AS) من 1-12 التهابيء 23حال IFN (TNFa
AST 4حااء 13-اا؛ مستويات مرمزات سطح الخلية لمرمزات خلايا L-10 وسيتوكينات كابتة 0
Kharitonenkov, A. et al. )1997( أو تنشيط وعمل خلية شجرية؛ (M23 M1 كبيرة Ochi, F. et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. ¢Nature 386: 181-6
Kim, E.J. et al. (2013) Inflammation Research «Commun. 239:483-7
Yi, T. et al. (2015) Immunity 43:764-75 ¢62:377-86
في بعض النماذج؛ تكون الخلية التي تعبر عن بولي SIRP-ot any بشري هي خلية دم ban في بعض النماذج؛ تكون الخلية عبارة عن خلية AST كبيرة؛ خلية شجرية؛ عدلات؛ خلية يوزبنية؛ أو خلية كابتة مشتقة من النخاع (©1/056). في بعض النماذج؛ يقوم جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بخفض أو مناهضة نقل إشارة 5140-0 في خلية تعبّر عن بولي ببتيد 5145-0 بشري بواسطة على الأقل 9620؛ على الأقل 9630؛ على الأقل 9640؛ على الأقل 9650؛ على الأقل 0. على JN 9670؛ على الأقل 9680؛ أو على الأقل 9690؛ على سبيل المثال؛ باستخدام واحد أو أكثر من تجارب نقل إشارة .5140-0 الموصوفة في هذه الوثيقة أو المعروفة بصورة (gal في المجال. في بعض النماذج؛ يزيد أو يساعد جسم مضاد وفقاً للكشف Mall نقل إشارة SIRP-q في خلية تعبّر عن بولي ببتيد 5180-0 بشري بواسطة على الأقل 9620؛ على الأقل 0 %30« على الأقل 9640؛ على الأقل 9650؛ على الأقل 9660؛ على الأقل 9670؛ على الأقل %80< أو على الأقل 9690؛ على سبيل المثال؛ باستخدام واحدة أو أكثر من تجارب نقل إشارة SIRP-a الموصوفة في هذه الوثيقة أو المعروفة بصورة أخرى في المجال. في بعض النماذج؛ يعدّل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي نمط ظاهري بين الخلايا ناتج عن ©-5/80. في بعض النماذج؛ يحسّن جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي الالتهام الخلوي بواسطة 5 خلية آكلة كبيرة تعبّر عن بولي ببتيد 5140-0 بشري. على سبيل (Jad) يمكن مقارنة نشاط التهام خلوي لخلية AIST كبيرة معالجة أو متصلة بجسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بنشاط التهام خلوي لخلية AIST كبيرة غير معالجة أو غير متصلة بالجسم المضاد؛ أو يمكن مقارنة نشاط التهام خلوي لخلية آكلة كبيرة تعبر عن بولي ببتيد ©-5140 بشري ويتم معالجتها أو توصيلها بجسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بنشاط التهام خلوي لخلية AIST كبيرة لا تعبر عن بولي ببتيد 5180-6 0 بشري وبتم معالجتها أو توصيلها بالجسم المضاد. يمكن الحصول على تجارب الالتهام الخلوي النموذجية؛ على سبيل المثال» في 88 :341 Wieskopf, K. et al (2013) Science Willingham, 5.8. et al. (2012) Proc.
Natl.
Acad.
Sci. 109:6662-7 في بعض النماذج؛ يزيد جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي الالتهام الخلوي بواسطة خلية آكلة كبيرة تعبّر عن بولي ببتيد SIRP-a بشري بمقدار على الأقل 9620؛ على الأقل %30 على الأقل 9640؛ 5 على الأقل 9650؛ على الأقل 9660؛ على الأقل 9670 على الأقل 9680 أو على الأقل
0. على سبيل المثال؛ باستخدام واحدة أو أكثر من تجارب الالتهام الخلوي الموصوفة في هذه الوثيقة أو المعروفة بصورة أخرى في المجال. في بعض النماذج؛ يحسّن جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي تنشيط خلية (خلايا) شجرية تعبر عن بولي ببتيد 5140-0 بشري (على سبيل المثال» مستوى زائد من تنشيط الخلايا الشجرية المستقلة؛ أو نسبة زائدة من WAN الشجرية التي يتم تنشيطها داخل مجموعة عينة). على سبيل المثال؛ يمكن مقارنة تنشيط خلية (خلايا) شجرية معالجة أو متصلة بجسم مضاد وفقاً للكشف الحالي مع تنشيط خلية (خلايا) شجرية غير معالجة أو متصلة بالجسم المضاد؛ أو يمكن مقارنة تنشيط خلية (خلايا) شجرية تعبّر عن بولي ببتيد 5140-0 بشري ويتم معالجتها أو توصيلها بجسم مضاد وفقاً للكشف الحالي مع تنشيط خلية (خلايا) شجرية لا تعبّر عن بولي ببتيد SIRP-a بشري ويتم 0 معالجتها أو توصيلها بالجسم المضاد. يتم وصف تجارب تنشيط الخلية الشجرية النموذجية في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يزيد جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي تنشيط خلية شجرية (على سبيل المثال؛ تعبر عن بولي ببتيد 5180-0 بشري) بمقدار على الأقل 9620؛ على الأقل 9630 على الأقل 9640؛ على الأقل 9650؛ على الأقل 9660؛ على الأقل 9670؛ على الأقل 9680؛ أو على الأقل 9690؛ على سبيل (JU) باستخدام واحدة أو أكثر من تجارب تنشيط الخلية الشجرية 5 الموصوفة في هذه الوثيقة أو المعروفة بصورة أخرى في المجال. في بعض oz Sail) يثبط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النمو في الجسم الحي لورم يعبّر عن 7. على سبيل المثال؛ يمكن مقارنة النمو في الجسم الحي لورم يعبّر عن 0047 والمعالج باستخدام جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي مع النمو في الجسم الحي لورم jing عن 0047 وغير المعالج باستخدام جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي. تم وصف تجارب نمو الورم في الجسم الحي 0 النموذجية في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يثبط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النمو في الجسم الحي لورم in عن 0047 بمقدار على الأقل 9620؛ على الأقل 9630؛ على الأقل 0. على الأقل 9650 على JN 9660؛ على الأقل 9670 على الأقل 9680 أو على الأقل 9690؛ على سبيل المثال؛ باستخدام واحدة أو أكثر من تجارب نمو الورم في الجسم الحي الموصوفة في هذه الوثيقة أو المعروفة بصورة أخرى في المجال.
في بعض النماذج؛ يمنع جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري (على سبيل (Jal جسم مضاد (le على سبيل المثال؛ يمكن أن 'يتنافس" الجسم المضاد والبولي ببتيد 6047 لنفس القمة اللاصقة 5140-0؛ و/ أو يمكن أن يكون ربط جسم مضاد ب SIRP- Lymn » 5 بالتبادل مع ربط 6047 ب .SIRP—0t تكون وصلة الربط البيني بين 516-06 و01047؛ بالإضافة إلى الوحدات البنائية بكلا البروتينين المشاركين في الريط» معروفة؛ انظر Nakaishi, A.
Hatherley, D. et al. (2007) J.
Biol.
Chem. 282:14567-5 al. (2008) J.
Mol.
Biol. 375:650-60 ]6. تم وصف تجارب نموذجية لتحديد ما إذا كان جسم مضاد يمنع ربط 6047 ب 5180-0 في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يمنع جسم مضاد 0 وفقاً للكشف الحالي Jal) بين نطاق خارج الخلية (على سبيل «Jal نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-at بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد 00047 بشري في تجربة في المعمل؛ على سبيل المثال؛ باستخدام بولي ببتيدات 5140-0 و/ أو 0047 منقاة. على سبيل (Jad) تم وصف تجارب SPR ELISA في المعمل في هذه الوثيقة؛ بالرغم من عدم قصد التقيد بهاء حيث يمكن استخدام تجارب الربط في المعمل الأخرى أيضاً. في بعض النماذج؛ يتم استخدام ربط جسم مضاد بمعقد يشتمل على متغير 01 5180-0 (على سبيل المثال» ريط نطاق 01 5180-0 le الألفة يتكون بصورة غير طبيعية ب 6047 بألفة أعلى من واحد أو أكثر من الأجزاء المضادة طبيعية التكوين كما تم وصفها في هذه الوثيقة) مرتبط بنطاق 1956 ل CD47 لفحص منع؛ عدم منع؛ و/ أو بداية أجسام مضادة. في بعض النماذج؛ يمكن اختبار أجسام مضادة “مانعة” و/ أو “غير مانعة” عن طريق رنين بلازمون سطحي (SPR) على سبيل (Jha كما هو موصوف في 0 المثال 1). على سبيل (Jd) يمكن تشكيل معقد بين نطاق ]195 ل CD47 ومتغير 5180-0 1 (على سبيل المثال؛ ربط نطاق 01 SIRP-a عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية ب 7 بألفة أعلى من واحد أو أكثر من الأجزاء المضادة طبيعية التكوين كما تم وصفها في هذه الوثيقة)؛ ثم يمكن قياس ربط جسم مضاد للاختبار بالمعقد. بالنسبة لجسم مضاد يمنع ربط SIRP- ب «CD47 عند تركيزات زائدة من 0047؛ يمكن توقع جزيئات أقل من SIRP-at 5 متاحة للارتباط بالجسم المضاد بما أن الجسم المضاد ينافس على نفس موقع CD47 Jie Jarl ويكون معظم/ كل 5140-0 معقد مع 00047. لذلك؛ يمكن توقع انخفاض الرنين (RU) مع
زيادة تركيز 6047 في الخليط. في ez Sail (any يرتبط جسم مضاد “مانع” ل SIRP—0r وفقاً للكشف الحالي بالنطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 (على سبيل «Jal نطاق (D1 عند واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية بوصلة الربط البيني بين 0047 5 SIRP=0 أي؛ يشارك الجسم المضاد المانع و6047 جزئياً أو بالكامل قمم لاصقة متراكبة. في بعض oz dal) يرتبط جسم مضاد “مانع” ل 5146-0 وفقاً للكشف الحالي بالنطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5180-6 (على سبيل المثال» نطاق 01) عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني التي تكون مقيدة أيضاً بواسطة 0047 في المعقد ,5140-0 :0047. تم وصف وصلات الربط البيني بين 5140-0 وأجسام مضادة ل :5140-0 نموذجية أو 0047 في المثال 4. في بعض dl يمنع جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق 0 01) لبولي ببتيد ,»5180-0 بشري معبّر عنه على سطح خلية أولى ونطاق IGSF لبولي ببتيد 7 بشري معبّر عنه على سطح خلية ثانية؛ على سبيل (JU تجربة ربط في الجسم الحي بين بولي ببتيدات معبر عنها على سطح الخلايا. في بعض النماذج؛ يمكن أن a تجربة في الجسم الحي الربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل «Jill نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-6 بشري معبّر عنه على سطح خلية أولى ونطاق 0957| لبولي ببتيد 0047 بشري معبّر die على 5 سطح خلية ثانية عن طريق تقييم واحدة أو أكثر من سمات نقل SIRP-q sla على سبيل المثال» واحد أو أكثر من أحداث تقل إشارة داخل الخلية الناتجة بواسطة تنشيط بولي ببتيد SIRP-a بما في ذلك بدون حصر إدخال الفوسفوريل على تيروسين بالمناطق داخل الخلية ب ©-طا5؛ ربط فوسفاتاز (على سبيل (Jbl 51101)؛ ربط بروتين محوّل (على سبيل المثال؛ FYB (SCAP2 و/ أو ((GRB2 إنتاج سيتوكين (على سبيل المثال 10حال 18حال IFN 0 أو «(TNF وإنتاج أكسيد نيتربك؛ و/ أو واحد أو أكثر من الأنماط الظاهرية بين (WAY بما في ذلك بدون حصر الالتهام الخلوي للخلية الآكلة والأنماط الظاهرية المنشطة أو الكابتة AY) من الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ العدلات» الخلايا الشجرية؛ LA يوزينية؛ والخلايا الكابتة المشتقة من التخاع .(MDSCs) myeloid—derived suppressor cells في بعض النماذج؛ جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي لا يمنع ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-6 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري
(على سبيل (JB) جسم مضاد “غير مانع”). على سبيل المثال؛ يمكن أن يريط الجسم المضاد والبولي ببتيد 6047 القمم اللاصقة المنفصلة و/ أو غير المتراكبة من 5140-0. في بعض oz Sail جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي لا يمنع ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal Gl 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 6047 بشري في تجربة في المعمل؛ على سبيل المثال؛ باستخدام بولي ببتيدات 5140-0 و/ أو 0047 منقاة. على سبيل المثال» تم وصف تجارب SPR ELISA في المعمل في هذه الوثيقة؛ بالرغم من عدم قصد التقيد cle حيث يمكن استخدام تجارب الربط في المعمل الأخرى أيضاً. في بعض النماذج؛ يتم استخدام ربط جسم مضاد بمعقد يشتمل على متغير 01 5140-0 Ae) سبيل Jal ربط نطاق SIRP-a 1 عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية ب 6047 بألفة أعلى من واحد أو أكثر من 0 الأجزاء المضادة طبيعية التكوين كما تم وصفها في هذه الوثيقة) مرتبط بنطاق 19567 ل CD47 لفحص منع؛ عدم case و/ أو بداية أجسام مضادة. في بعض النماذج؛ يمكن اختبار أجسام مضادة “مانعة” و/ أو “غير مانعة” عن طريق رنين بلازمون سطحي $SPR) على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في المثال 1). على سبيل المثال؛ يمكن تشكيل معقد بين نطاق 1IGSF 7 ومتغير 01 5140-0 (على سبيل «Jal ربط SIRP-a 01 lai عالي الألفة يتكون 5 بصورة غير طبيعية ب 6047 بألفة أعلى من واحد أو أكثر من الأجزاء المضادة طبيعية التكوين كما تم وصفها في هذه الوثيقة)؛ ثم يمكن قياس ربط جسم مضاد للاختبار بالمعقد. بالنسبة لجسم مضاد حيث لا يمنع ربط 5140-0 ب 0047؛ يمكن توقع أن يرتبط الجسم المضاد بمعقد 5140-7 وتشكل إقحام بيني. لذلك؛ عند تركيزات زائدة من 0047؛ يمكن أن يزيد الرئين وفقاً لذلك بسبب تكوين الإقحام البيني الزائد. في بعض النماذج؛ يرتبط جسم مضاد "غير 0 مانع" ل »5180-0 وفقاً للكشف الحالي بالنطاق خارج الخلية لبولي ببتيد 5140-0 (على سبيل المثال» نطاق 01) عند واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية التي تكون منفصلة عن وصلة الريط البيني بين 0047© و5140-0؛ أي؛ يشارك الجسم المضاد غير المانع و0047 بالكامل قمم لاصقة غير متراكبة بالكامل. تم وصف وصلات الربط البيني بين 5140-06 وأجسام مضادة ل SIRP-a نموذجية أو 0047 في المثال 4. في بعض النماذج؛ جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي 5 لا يمنع ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى ونطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري Jie عنه على سطح
خلية ثانية؛ على سبيل المثال؛ تجرية ريط في الجسم الحي بين بولي ببتيدات معبر عنها على سطح الخلايا. في بعض النماذج؛ يمكن أن تقيّم تجربة في الجسم الحي الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5145-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى ونطاق I9SF لبولي ببتيد 6047 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية عن طريق تقييم واحدة أو أكثر من سمات تقل إشارة :510-6؛ على سبيل oJ واحد أو SST من أحداث نقل إشارة داخل الخلية الناتجة بواسطة تنشيط بولي ببتيد SIRP-at بما في ذلك بدون حصر إدخال الفوسفوريل على تيروسين بالمناطق داخل الخلية ب SIRP-q ريط فوسفاتاز (على سبيل المثال؛ «(SHPI ربط بروتين محوّل (على سبيل المثال» FYB (SCAP2 و/ أو (GRB2 إنتاج سيتوكين (على سبيل المثال 10-ا 18-ا؛ (TNF TIEN وإنتاج أكسيد نيتريك؛ و/ أو واحد 0 أو أكثر من الأنماط الظاهرية بين (WAN بما في ذلك بدون حصر الالتهام الخلوي للخلية الآكلة والأنماط الظاهرية المنشطة أو الكابتة الأخرى من الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ العدلات؛ الخلايا الشجرية؛ WIA يوزبنية؛ والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (0/005©05). يتمثل اكتشاف غير متوقع للكشف الحالي في أن الأجسام المضادة التي لا تمنع تراكب 5140-0 مع 0047 تكون قادرة على زيادة الالتهام الخلوي وتمنع نمو الورم في الجسم الحي. بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ 5 من المعتقد أن أجسام مضادة غير مانعة ل 5140-8 يمكن أن تعدّل واحدة أو أكثر من وظائف SIRP-q بشكل مستقل عن ربط .CD47 في بعض النماذج؛ يؤدي ربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري إلى الألفة للبولي ببتيد 5/80-0 البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد 01047 بشري (على سبيل المثال» جسم مضاد 'بادئ). في بعض 0 النماذج؛ يزيد ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية le) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري من off للبولي ببتيد 5180-0 البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد CD47 بشري. في بعض النماذج يؤدي ربط الجسم المضاد بنطاق خارج LIAN (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري بألفة عالية (على سبيل (Jia) كما هو موصوف في هذه الوثيقة) إلى زيادة kOff بولي ببتيد SIRP-a البشري Me الألفة (على سبيل المثال؛ كما هو 5 موصوف في هذه الوثيقة) dau} نطاق IGSF لبولي ببتيد 0047 بشري بأكبر من حوالي 10*1-
3 إن. على سبيل «JU يمكن أن يكون بالجسم المضاد والبولي ببتيد 6047 قمم لاصقة متجاورة متراكبة جزئياً ©-510؛ بحيث يكون الجسم المضاد قادرة على ربط 5180-0 عندما يرتبط ب 01047؛ ولكن يعزز الجسم المضاد: 5140-0 تفكك معقد 01047 :5140-0. في بعض النماذج؛ يخفض جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي الألفة لنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ay »5185-6 بشري لريط نطاق 19SF لبولي ببتيد 0047 بشري في تجربة في المعمل؛ على سبيل المثال؛ باستخدام بولي ببتيدات 5140-0 و/ أو 0047 منقاة. في بعض النماذج؛ يزيد ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية le) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري من 057» للبولي ببتيد 5140-06 البشري لربط نطاق ]95 لبولي ببتيد 7 بشري في تجربة في المعمل؛ على سبيل المثال؛ باستخدام بولي ببتيدات 5180-0 و/ أو 0 6047 منقاة. على سبيل المثال» تم وصف تجارب SPR ELISA في المعمل في هذه الوثيقة؛ بالرغم من عدم قصد التقيد بهاء حيث يمكن استخدام تجارب الربط في المعمل الأخرى أيضاً. في بعض النماذج؛ يتم استخدام ربط جسم مضاد بمعقد يشتمل على متغير 01 5145-0 (على سبيل المثال» ربط نطاق 01 5146-0 عالي الألفة يتكون بصورة غير طبيعية ب 6047 بألفة أعلى من واحد أو أكثر من الأجزاء المضادة طبيعية التكوين كما تم وصفها في هذه الوثيقة) مرتبط 5 بنطاق 1955 ل 06047 لفحص منع؛ عدم منع؛ و/ أو بداية أجسام مضادة. في بعض النماذج؛ يخفض جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي الألفة لنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى لريط نطاق IGSF لبولي ببتيد 7 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية؛ على سبيل المثال؛ تجربة ربط في الجسم الحي بين بولي ببتيدات معبر عنها على سطح الخلايا. في بعض النماذج؛ يرتبط جسم alias “بادئ” ل 0 »-5/86 من الكشف الحالي بالنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد »5140-0 عند واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية بوصلة الريط البيني بين 0047 5 SIRP-a أي؛ يشارك الجسم المضاد البادئ و0047 القمم اللاصقة المتراكبة جزئياً. في بعض النماذج؛ يرتبط جسم مضاد “بادئ” ل :5140-0 من الكشف الحالي بالنطاق خارج الخلية (على سبيل Jal ¢ نطاق (DI لبولي ببتيد 5145-0 عند 1 أو أكثر من الوحدات البنائية التي تكون مقيدة Lad 5 بواسطة 0047 في المعقد ,5140-0 :0047. على سبيل (Jl يمكن أن يرتبط جسم مضاد “بادئ” ل :5180-0 بالنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد
©-5/80 عند 2 أو أكثر من الوحدات البنائية التي تكون مقيدة أيضاً بواسطة 0047 في المعقد ©-40اا5 CD47: وتكون عند محيط ربط القمة اللاصقة CD47 ب 5140-0. تم وصف وصلات الربط البيني بين 5140-0 وأجسام مضادة ل :5140-0 نموذجية أو 6047 في المثال 4 في بعض النماذج؛ يؤدي ربط جسم مضاد وفقاً للكشف Mall بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر die على سطح خلية أولى إلى زيادة koff
للبولي ببتيد 5/80-0 البشري لريط نطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري معبّر die على سطح خلية ثانية؛ على سبيل المثال؛ تجرية ريط في الجسم الحي بين بولي ببتيدات معبر عنها على سطح الخلايا. في بعض النماذج؛ يمكن أن تقيّم تجربة في الجسم الحي الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 بشري معبّر die على سطح خلية
0 أولى ونطاق I9SF لبولي ببتيد 0047 بشري معبّر عنه على سطح خلية ثانية عن طريق تقييم واحدة أو AST من claw تقل إشارة «SIRP-a على سبيل المثال؛ واحد أو SST من أحداث نقل إشارة داخل الخلية الناتجة بواسطة تنشيط بولي ببتيد 5140-6؛ بما في ذلك بدون حصر إدخال الفوسفوريل على تيروسين بالمناطق داخل الخلية ب SIRP-q ريط فوسفاتاز (على سبيل المثال؛ «(SHPI ربط بروتين محوّل (على سبيل المثال» FYB (SCAP2 و/ أو (GRB2 إنتاج
5 سيتوكين (على سبيل المثال 10-اا» 1]8-اا؛ لاا أو «(TNF وإنتاج أكسيد نيتربيك؛ و/ أو واحد أو أكثر من الأنماط الظاهرية بين (DAD بما في ذلك بدون حصر الالتهام الخلوي للخلية الآكلة والأنماط الظاهرية المنشطة أو الكابتة الأخرى من الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ العدلات؛ الخلايا الشجرية؛ خلايا يوزينية؛ والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع .(MDSCs) في بعض النماذج؛ يعدّل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي واحدة أو أكثر من وظائف الخلية
0 المناعية عن طريق الارتباط باثنين أو أكثر (أو كل الثلاثة) من .SIRPy 5 (SIRPB (SIRP-q في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 قرد؛ ولا يمنع الجسم المضاد الربط بين نطاق خارج الخلية
(على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد CD47 بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم alias وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل (Ja Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (DI 5 لبولي ببتيد v2 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛
Gl 01) لبولي ببتيد 5140-06 قرد؛ ويمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد »5180-0 بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق
0 01) لبولي ببتيد v2 .5140-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5146-0 قرد؛ ويخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد .»5140-0 بشري الألفة للبولي ببتيد 5/80-0 البشري Jal نطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛
5 نطاق 01) لبولي ببتيد v1 ,5146-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد :5140-0 فأري؛ ولا يمنع الجسم المضاد dal بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد CD47 بشري.
0 في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 فأري؛ ويمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد »5180-0 بشري ونطاق I9SF لبولي ببتيد 0047 بشري.
في بعض النماذج؛ يريط جسم alias وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل (Ja Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-q فأري؛ ويخفض ربط الجسم المضاد بنطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري الألفة للبولي ببتيد 5140-0 البشري لريط نطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم alias وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل (Ja Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ 0 نطاق (D1 لبولي ببتيد 5146-0 من قرد (على سبيل المثال؛ رياح)؛ يربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد :5140-0 فأري؛ ولا يمنع الجسم المضاد الريط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-06 بشري ونطاق IgSF لبولي any 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم alias وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل (Ja 5 نطاق 01) لبولي ببتيد v1 ,5146-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 من قرد (على سبيل المثال» رياح)؛ يربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 فأري؛ ويمنع الجسم المضاد ربط بين نطاق خارج الخلية eo) سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-a بشري ونطاق IgSF لبولي 0 ببتيد 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يريط جسم alias وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل (Ja Gl 01) لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري؛ النطاق خارج الخلية (على سبيل (Jal نطاق (D1 لبولي ببتيد 72 5180-0 بشري؛ أو كلاهما؛ يريط النطاق خارج الخلية Ao) سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-0 من قرد (على سبيل المثال» رياح)؛ يربط النطاق خارج الخلية 5 (على سبيل (Jad) نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-a فأري؛ ويخفض ربط الجسم المضاد بنطاق
خارج الخلية eo) سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 بشري الألفة للبولي ببتيد
»5186-0 البشري لربط نطاق IgSF لبولي ببتيد 0047 بشري.
في بعض oz Sail) يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاقات خارج الخلية (على سبيل
المثال» نطاقات (D1 لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببيتيد SIRP-a فأري؛ وبولي ببتيد »5180-0 قرد؛ لا يريط الجسم المضاد واحد على الأقل من
نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (DI لبولي ببتيد 5140-8 بشري ونطاق خارج
الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-7 بشري؛ ويمنع الجسم المضاد ريط
بين النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-a البشري ونطاق
IgSF لبولي ببتيد 06047 بشري (انظرء على سبيل المثال؛ الأشكال 3 و3ب).
0 في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاقات (D1 لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي SIRP-a aii فأري؛ بولي ببتيد .»5140-0 قرد؛ وواحد على الأقل من نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5146-8 بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) sd ببتيد 5180-7 بشري؛ ويمنع الجسم المضاد ربط بين النطاق خارج الخلية
5 (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP—a البشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد CD47 بشري (انظرء على سبيل المثال؛ الأشكال 14 (ds في بعض oz Sail) يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاقات (D1 لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببتيد 5180-0 فأري؛ وبولي ببتيد »5180-0 قرد؛ لا يريط الجسم المضاد واحد على الأقل من
20 نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-8 بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-y بشري؛ ولا يمنع الجسم المضاد الريط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-a البشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 06047 بشري (انظرء على سبيل المثال؛ الأشكال 25515(
في بعض oz Sail) يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاقات خارج الخلية (على سبيل المتال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5140-0 بشرية متغيرة مختلفة وبولي ببتيد ,5140-0 قرد؛ لا يربط الجسم المضاد بولي ببتيد 5180-08 فأري؛ لا يريط الجسم المضاد واحد على الأقل من نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد SIRP-B 5 بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-y بشري؛ ويمنع
الجسم المضاد ربط بين النطاق خارج الخلية le) سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد - 5180 » البشري ونطاق IGSF لبولي ببتيد 0047 بشري lil) على سبيل (Jaa) الأشكال 16 0<( في بعض النماذج؛ يربط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاقات خارج الخلية (على سبيل
0 المثال؛ نطاقات (D1 لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات :5140-0 بشرية متغيرة مختلفة؛ بولي ببتيد ,5140-0 قردء وواحد على الأقل من نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-8 بشري ونطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP—y بشري؛ لا يريط الجسم المضاد بولي ببتيد 5140-0 فأري؛ ويمنع الجسم المضاد ربط بين النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-a البشري ونطاق
0955| لبولي ببتيد 0047 بشري (انظرء على سبيل المثال؛ الأشكال 7آ و7ب). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف all على ثلاثة CDRs من نطاق VH يشتمل على متوالية مذكورة في الجدول 2 و/ أو ثلاثة CDRs من نطاق VL يشتمل على متوالية مذكورة في الجدول 2 (يتم تقديم متواليات VH وا/ا ذات CDRs محددة في الأشكال 10-110[ب و11أ-11ى). على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي
0 على ثلاثة CDRs من نطاق VH يشتمل على متوالية منتقاة من أرقام هوية متوالية: 294؛ 139« 358 362 354 380 384 350 137 374 356 352 135 348 376 346 342 344 141 360 370 382 364 366 366 3712 378 133« 128« 396 386 398 402 392 388( 390 394 400 116 117 118( 119 282 404 406 278 412« 275 414« 280( 123 292 288«
5 290 408« 410« 286« 284« 120 121« ¢130 51225[ أو ثلاثة CDRs من نطاق
VL يشتمل على متوالية منتقاة من أرقام هوية متوالية: 295 363 140 359 355 351 136( 349 377 138« 375 357 353 لق3 385 345 365 367 369 347 142 343 371 379 383 361 373 134« 105« 387 389 395« 397 399 403 391 393 401 93 94 95 96 283 405« 407 279 413 276 415 281« 100( 293 289« 291 409 411 287 285 97( 98 ¢107 5 3.99 بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية مذكورة في الجدول 2 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية مذكورة في الجدول 2 (انظر الأشكال 10-10ب و11-111ى). على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية 0 متولية: 294 139 358 362 354 380 384 350 137 3714 356 352 135( 348 376 346 342 344 لغل 360 370 382 364 366 368 372 378( 33د 128« 396 386 398 402 392 388 390 394 400« 6 117« 118 119 282 404 406« 278 412 275 414« 280 123« 292 288 290 408« 410« 286 284 120« ¢121 51225130[ أو نطاق VL 5 يشتمل على متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 295 363( 140 359 355 351 136 349 377 138« 3715 357 353 381 385 345 365 367 369 347 42ل 343 371 379 383 361 373 134 105 387« 389 395 397 399 403 391( 393 401 93 94 95 96 283 405« 407 279 413 276 415 281« 100« 293 289 291 409« 411 287« 285؛ 97 98 107< و99. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على ست متواليات CDR من جسم مضاد موصوفة في الجدول 2 (انظر الأشكال 10-10ب و11أ- 1ئ). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VL Glas يشتمل على نطاق متوالية VE بنطاقات VE من Hum إلى 110109 كما تم وصفها في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد متوافق مع البشر. في بعض النماذج؛ 5 يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VH Glas و/ أو نطاق VL من جسم مضاد موصوف في الجدول 2. في
بعض النماذج؛ يشتمل جسم alias وفقاً للكشف الحالي على VH Gla يشتمل على وحدة بنائية 0 أو LE (على سبيل المثال» في اتجاه طرف لا إلى طرف (C متوالية بنطاق VH منتقاة من أرقام هوية متوالية: 130-116. الجدول 2. متواليات حمض أميني من نسائل الجسم المضاد الموصوفة فى هذه الوثيقة. النسيلة/ رقم هوية الجسم | الإطار ata) المتوالية متوالية المضاد ALTQPASVSANPGETVEIT CSGGGSNNAYGWFQQKS PGSAPLTVIYDNGKRPSDI VL dala S1 85 PSRFSGSKSDSTGTLTITR VQAEDEAVYYCGSADNSG AGVFGAGTTLTVL AVTQPASVSANPGETVRIT CSGDSSSYYSWHQQKSP GSAPVSVIYSNTDRPSDIP VL Jalan S2 SRFSGSASGSTATLTITGV QAEDEAVYFCGAYDSSSD SDIFGAGTTLTVL AVTQPSSVSANPGETVEIT 98 دجاجة CSGSSTYYGWYQQKSPG 7 VL SAPVTVIYDNDKRPSDIPS RFSGSKSGSTHTLIITGVQ
VEDEAVYFCGNEDNNYVA
TT
ALTQPSSVSANPGETVKIT
CSGDNSAHYYYGWYQQK
SPGSAPVTVIYYNDKRPS
88 VL Jalan 59
GIPSRFSGSASGSTATLIT
GVQVEDEAVYFCGSADSS
NPAIFGAGTTLTVL
AVTQPASVSANPGETVKIT
CSGSSSGSYGWYQQKSP
GSAPVTLIYETNKRPSNIP
VL dala S11
SRFSGSKSGSTATLTITGV
QADDEAVYYCGSEDSSTY
LSIFGAGTTLTVL
AVTQPASVSANPGETVKIT
CSGDSSYYGWYQQKSPG
SAPVTVIYDDNKRPSNIPS
VL dala S12
RFSGSKSGSTGTLTITGVQ
ADDEAVYFCGNEDNSYVA
IFGAGTTLTVL
AVTQPASVSANPGETVKIT
CSGSSSYYGWYRQKSPG 91 VL دجاجة 913
SAPVTLIYDNDKRPSGIPS
RFSGSKSGSTNTLTITGVQ
ADDEAVYYCGNEDNSYVG
TT
AVTQPASVSANLGETVKIT
CSGDSSYYGWYQQKAPG
SAPVTLIYDNDKRPSNIPS
92 VL dala S14
RFSGSKSGSTATLTITGVQ
ADDEAVYYCGNEDMNYV
GIFGAGTTLTVL
ETVLTQSPATLSVSPGERA
TLSCRASQTVGSKLAWHQ
QKPGQAPRLLIYDATNRAT
93 VL Sal | S115
GISDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQTEDSAVYYCQQYYY
WPPYRFGGGTKVEIK
ETVLTQSPATLSVSPGERA
TLSCRASQTVGSKLAWHQ
QKPGQAPRLLIYDATNRAT
94 VL اإإنسان 6
GISDRFSGSRSGTDFTLTI
SSLQTEDSAVYYCQQYYY
WPPYRFGGGTKVEIK
ETVLTQSPATLSVSPGERA
TLSCRASQTVGSKLAWHQ 95 VL اإنسان 7
QKPGQAPRLLIYDATNRAT
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQTEDSAVYYCQQYYY
TTT
ETVLTQSPATLSVSPGERA
TLSCRASQTVGSKLAWHQ
QKPGQAPRLLIYDASRRAT
VL نسان | S118
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQTEDSAVYYCQQYYY
WPPYRFGGGTKVEIK
EIVLTQSPATLSVSPGERA
TFSCRASQNVKNDLAWYQ
QRPGQAPRLLIYAARIRET
97 VL نسان | S119
GIPERFSGSGSGTEFTLTI
TSLQSEDFAVYYCQQYYD
WPPFTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPATLSVSPGERA
TFSCRASQNVKNDLAWYQ
QRPGQAPRLLIYAARIRET
VL إنسان ١ S120
GIPERFSGSGSGTEFTLTI
TSLQSEDFAVYYCQQYYD
WPPFTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPATLSVSPGERA
TFSCRASQNVKNDLAWYQ VL Sha | S122
QRPGQAPRLLIYAARIRET
GIPERFSGSGSGTEFTLTI
TSLQSEDFAVYYCQQYYD
=
EIVLTQSPGTLSVSPGERV
TLTCRASQGIAGKIAWYQ
QKPGQAPRLLIYDASSRAT
100 VL Slat | S123
GIPGRFSGSGSGTEFTLTI
TSLQSEDFAVYYCQQHYD
WSPLTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPGTLTLSPGERA
TLSCRASQSIGSSYLAWY
QQKPGQAPRLLIYDATNR
101 VL Slat | S126
ATGIPDRFSGSGSGTDFTL
TISSLQTEDSAVYYCQQYY
YWPPYRFGGGTKVEIK
ETVLTQSPATLSVSPGERA
TLSCRASQTVGSKLAWHQ
QKPGQAPRLLIYDASNRAT
102 VL إنسان S128
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQTEDSAVYYCQQYYY
WPPYRFGGGTKVEIK
EIVLTQSPGTLSVSPGERA
TLSCRASQNVRSDLAWYQ 103 VL Sha | S130
QKLGQAPRLLIYDANTRAT
DIPDRFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQHYYD
== ا EIVLTQSPATLSVSPGERV TFSCRASQNVRSDIAWYQ QKPGQAPRLLIYAASSRDT 104 VL oust | S135
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQSEDFGVYYCQQYYD
WPPFTFGGGTKVEIK
ETVLTQSPGTLTLSPGERA
TLTCRASQSVYTYLAWYQ
EKPGQAPRLLIYGASSRAT
105 VL إنسان S137
GIPDRFSGSGSGTVFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
RPPLTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPGTLSVSPGERV
ILTCRASQSVDTYNLAWY
QQKPGQAPRLLIYDLSTRA
106 VL إنسان S138
TGIPDRFSGSGSGTEFTLT
INSLEPEDFAVYYCHQYYD
WPPYTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPATLSVSPGERA
TFSCRASQNVKNDLAWYQ 107 VL Sha | 1
QRPGQAPRLLIYAARIRET
GIPERFSGSGSGTEFTLTI
TSLQSEDFAVYYCQQYYD
= ا AVTLDESGGGLQTPGGAL SLVCKGSGFTFSSHAMNW VRQAPGKGLEWVAGISSD GRFTYYGAAVQGRATISR 108 VH دجاجة 51
DNGQSTVRLQLNNLRAED
TATYYCTKNGGCGSGGDL
DCIDAWGHGTEVIVSS
AVTLDESGGGLQTPGGGL
SLVCKASGFDFSNFNMAW
VRQGPGKGLEYVAEISDT
GSTPYYGSAVQGRATISR 109 VH دجاجة 52
DNGQSTVRLQLNNLRAED
TGTYFCTRNFGSSVSSIDA
WGHGTEVIVSS
AVTLDESGGGLQTPGGAL
SLVCKASGFTFSSYNMGW
VRQAPGKGLEFVAGIYAS
GSSTDTDTTYGPAVAGRA
110 VH Jalan S8
TISRDNGQSTVRLQLNNLR
AEDTGTYYCAKAAGGCST
HTCTAYIADSIDAWGHGTE
VIVSS
AVTLDESGGGLQTPGRAL
SLVCRGSGFSISSYNMGW
VRQAPGKGLEFIASIGSDG
SSTHYAPAVKGRATITRDV | 1 VH ادجاجة 9
GQSTVRLQLNNLRAEDTG
TYFCAKDAYQCSYATCND
YLDTIDAWGHGTEVIVSS
AVTLDESGGGLQTPGGAL
SLVCKASGFTFSSFNMGW
VRQAPGKGLEFVAAIYSG
NSAEYGAAVQGRATISRD | 232 VH ادجاجة 1
NGQSTVRLQLNNLRAEDT
GIYFCAKDAGSGCYSGVC
AGTSSIDAWGHGTEVIVSS
AVTLDESGGGLQTPGGAL
SLVCKASGFTFSSYNMGW
VRQAPGKGLEFVAGIYIAS
GDLGTTYGAAVQGRATIS
113 VH ادجاجة 2
RDDGQSTVRLQLNNLRAE
DTGTYFCAKSAGGCSAHS
CDTYIADSIDAWGHGTEVI
VSS
AVTLDESGGGLQTPGGAL
SLVCKASGFTFSSYNMGw | 4 VH انجاجة 3
VRQAPDKGLEFVAGIYTG
SDAGLSTTYGAAVQGRATI
SRDNGQSTVRLQLNNLGA
EDTGIYFCTKSAGGCSDY
NCDAYIADSIDAWGHGTE
VIVSS
AVTLDESGGGLQTPGGAL
SLVCKASGFTFNSYNMGW
VRQAPGKGLEFVAGIYSA
GGDTSTTYGAAVNGRATI
115 VH ادجاجة 4
SRDNGQSTVRLQLNNLRA
EDTGIYFCAKAAGGCTAH
NCDAYIADSIDAWGHGTE
VIVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFSFSSYAMNWY
RQAPGEGLEWVSRINSGG
GGTDYAESVKGRFTISRD 116 VH Sal | S115
NSENTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKQYDWNSFFDY
WGLGALVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFSFSSYAMNWY
RQAPGEGLEWVSRINSGG 117 VH glal| S116
GGTDYAESVKGRFTISRD
NSENTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKQYDWNSFFDY
TT
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFSFSSYAMNWYV
RQAPGEGLEWVSRINSGG
GGTDYAESVKGRFTISRD 118 VH ol) | S117
NSENTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKQYDWNGFFDY
WGLGALVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFSFSSYAMNWYV
RQAPGEGLEWVSRINSGG
GGTDYAESVKGRFTISRD 119 VH ol) | S118
NSENTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKQYDWNGFFDY
WGLGALVTVSS
VQLLESGGGVVQPGGSLR
LSCAASGFSFSNFAMTWYV
RQAPGEGLEWVSTIGSGD
TYYADSVKGRFTISRDNSK 120 VH oll | S119
NTLYLQMNSLRAEDTAVY
YCAKDSTVSWSGDFFDY
WGLGTLVTVSS
VQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFAMTW
VRQAPGEGLEWVSTIGSG
DTYYADSVKGRFTISRDNS 121 VH oll | S120
KNTLYLQMNSLRAEDTAV
YYCAKDSTVSWSGDFFDY
WGLGTRVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFRFSNFAMTWYV
RQAPGEGLEWVSTIGSGD
TYYADSVKGRFTISRDNSK 122 VH oll | S122
NTLYLQMNSLRAEDTAVY
YCAKDSTVSWSGDFFDY
WGLGTLVTVSS
VQLVESGGGLVQPGGSLR
LSCTASGFTFRNYGMSWV
RQAPGEGLEWVSASSGS
GSTYYTDSVKGRFTISRDN 123 VH نسان | S123
SKNTLYLQMNSLRAEDTAI
YYCAKVTWNNFFDYWGL
GTLVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFTFSNYDMTWV 124 VH أاإنسان 6
RQAPGEGLEWVSGISGNG
GSTYYADSVKGRFTISRD
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAMNRWWFDYWGL
GTLVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFSFRSYAMNWYV
RQAPGEGLEWVSRIDSGG
GGTDYADSVKGRFTISRD 125 VH نسان | S128
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKQYDWNSFFDY
WGLGAPVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFTFSNYAMSWV
RQAPGEGLEWVSLITTNG
DGAYYADSVKGRFTISRD 126 VH oll | S130
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AIYYCAKDGAAHYYDIFFD
YWGLGTPVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFSFSIYAMSWV
RQAPGEGLEWVSTIGADD
TYYADSVKGRFTISRDNSK 127 VH نسان | S135
NTLYLQMNSLRAEDTAVY
YCAKDSTVGWSGDFFDY
WGLGTLVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFTFSSYDMNWV
RQAPGEGLEWVSLISGSG
EIlYYADSVKGRFTISRDNS 128 VH Slat | S137
KNTLYLQMNSLRAEDTAV
YYCAKENNRYRFFDDWGL
GTLVTVSS
VQLVESGGGVVRPGESLR
LSCAASGFTFSNYAMNWY
RQAPGEGLEWVSGISGRG
GDTYYADSVKGRFTISRD 129 VH Slat | S138
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AIYYCAKGTWNYGSFDYW
GLGTLVTVSS
VQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFAMTW
VRQAPGEGLEWVSTIGSG
DTYYADSVKGRFTISRDNS 130 VH إنسان S121
KNTLYLQMNSLRAEDTAV
YYCAKDSTVSWSGDFFDY
WGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW 133 wh إنسان ABI13
VRQAPGEGLEWVSLISGS 6
GEIIYYADSVKGRFTISRDN
SKNTLYLQMNSLRAEDTA
VYYCAKENNRYRFFDDW
GLGTLVTVSS
ETVLTQSPGTLTLSPGERA
TLTCRASQSVYTYLAWYQ
EKPGQAPRLLIYGASSRAT AB13 134 VL إنسان GIPDRFSGSGSGTEFTLTI 6
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
RPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYPASVKGRFTISRD | 135 VH ا إنسان 1
NSKNTLYLQMNTLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIA
CSGGDYYSYYYGWYQQK
APGSALVTVIYSDDKRPSD
136 VL ادجاجة 1
IPSRFSGSASGSTATLTITG
VRAEDEAVYYCGGYDYST
YANAFGAGTTLTVL
RLSCEASGFTFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWVAGISSG
SDTYYGDSVKGRLTISRD
NSKNILYLQMNSLTAEDTA
VYYCARETWNHLFDYWG
LGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVEIT
CSGGSYSSYYYAWYQQK
SPGSAPVTLIYSDDKRPSN
138 VL ادجاجة 5
IPSRFSGSASGSTATLTITG
VRAEDEAVYFCGGYDQSS
YTNPFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAVSGFRFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISSG
GDTYYVDSVKGRFTISRD 139 VH oll | AB27
NSKNTLYLQVNSLTAEDTA
IYYCARETWNHLFDYWGL
GTLVTVSS
ALTQPASVSADLGETVKIT
CSGGDSSSHYYGWYQQK
SPGSAPVTVIYSDDERPSD
140 VL ادجاجة 7
IPSRFSGSASGSTATLTITG
VRVEDEAIYYCGAYDGST
YANTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD 141 VH إنسان ١ 6
NPKNSLYLQMSSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDYYSTYYAWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
142 VL ادجاجة 6
DIPSRFSGSASGSAATLIIT
GVRVEDEAVYYCGGYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
1م GFSFSNFAMT 143 | HVR-H1 إنسان 9 1م TIGSGDTYYADSVKG 144 | HVR-H2 إنسان 9 1م DSTVSWSGDFFDY 145 | HVR-H3 إنسان 9 1م RASQNVKNDLA 146 | HVR-L1 إنسان 9 1م AARIRET 147 | HVR-L2 إنسان 9
1م
QQYYDWPPFT 148 | HVR-L3 إنسان 9 AB13
GFSFSIYAMS 149 | HVR-H1 إنسان 5 AB13
TIGADDTYYADSVKG 150 | HVR-H?2 إنسان 5 AB13
DSTVGWSGDFFDY 151 | HVR-H3 إنسان 5 AB13
RASQNVRSDIA 152| HVR-L1 إنسان 5 AB13
AASSRDT 153| HVR-L2 إنسان 5 AB13
QQYYDWPPFT 148 | HVR-L3 إنسان 5 AB13
GFTFSSYDMN 155| HVR-H1 إنسان 6 AB13
LISGSGEIIYYADSVKG 156 | HVR-H2 إنسان 6 AB13
ENNRYRFFDD 157 | HVR-H3 إنسان 6
هن لقا نا ما
RASQSVYTYLA 158 | HVR-L1 إنسان . =
GASSRAT 159| HVR-L2 إنسان . le]
QQYYDRPPLT 160 | HVR-L3 إنسان .
ISSGGDT HVR-H?2 AB27
ARETWNHLFDY HVR-H3 AB27
SGGDSSSHYYG HVR-L1 AB27
TVIYSDDERPSD HVR-L2 AB27
GAYDGSTYANT HVR-L3 AB27
GFTESSYA HVR-H1 6م ISAGGSDT HVR-H?2 6م ARETWNHLFDY HVR-H3 6م 56607757778 HVR-L1 6م TVIHSDDKRPSD HVR-L2 6م GGYDGRTYINT HVR-L3 6م AVTLDESGGGLQTPGGAL SLVCKASGFIFSDYGMNW VRQAPGKGLEFVAQITSG SRTYYGAAVKGRATISRD | دمد VH ادجاجة 3
NRQSTVKLQLNNLRAEDT
GIYFCARDFGSGVGSIDA
WGNGTEVIVSS
ALTQPASVSANLGGTVKIT
CSGSRGRYGWYQQRSPG 243 VL دجاجة AB3
SAPVTVIYRDNQRPSNIPS
RFSSSTSGSTSTLTITGVQ
ADDESVYFCGSYDGSIDIF
GAGTTLTVL
AVTLDESGGGLQTPGGAL
SLVCKASGFTFSSYAMGW
VRQAPGKGLEWVAGIDDD
GSTANYGPAVKGRATISR 244 VH ادجاجة 5
DNGQSTVRLQLNNPRAED
SGTYFCAKASVTGWSAHI
SGRLDTWGHGTEVIVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGGIYYYGWYQQKSP
GSAPVTLIYENDKRPSDIP
245 VL ادجاجة 5
SRFSGSTSGSTNTFTITGV
QAEDEAVYYCGGYDSNTT
SGIFGAGTTLTVL
EVQLLESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFAVTW
إنسان بطفرات
VRQAPGKGLEWVSTIGSG
«E43K (DIE | 1
DTYYADSVKGRFTISRDNS 246 VH
L112Q | 9 mut
KNTLYLQMNSLRAEDTAV
M34V ,
YYCAKDSTVSWSGDFFDY
WGQGTLVTVSS
إنسان بطفرات EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSIYAVSWV DIE
RQAPGKGLEWVSTIGADD R13Q
AB13
TYYADSVKGRFTISRDNSK | - 7 VH E16G
NTLYLQMNSLRAEDTAVY ا > mt
YCAKDSTVGWSGDFFDY L112Q
WGQGTLVTVSS M34V إنسان بطفرات EVQLVESGGGVVQPGRSL
RLSCAASGFTFSSYDVNW DIE
VRQAPGKGLEWVSLISGS R13Q| 3
GEIIYYADSVKGRFTISRDN 249 VH E16R | 6 mut
SKNTLYLQMNSLRAEDTA ا all
VYYCAKENNRYRFFDDW L111Q
GQGTLVTVSS M34V
EIVLTQSPGTLSLSPGERA
TLSCRASQSVYTYLAWYQ إنسان بطفرات
QKPGQAPRLLIYGASSRAT T12S (T2I ABLS 250 VL 6 mut
GIPDRFSGSGSGTEFTLT 5م SSLQSEDFAVYYCQQYYD E38Q 1
RPPLTFGGGTKVEIK
ETVLTQSPGTLSLSPGERA ا إنسان بطفرات 3
TLSCRASQSVYTYLAWYQ | بد “0 «T12S | 6 mut
QKPGQAPRLLIYGASSRAT «1228 | all [2
GIPDRFSGSGSGTEFTLT] و3586 T
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
= ا SYELTQPPSVSVSPGQTA RITCSGGSYSSYYYAWYQ QKPGQAPVTLIYSDDKRP متوافق مع 252 VL 1
SNIPERFSGSSSGTTVTLTI البشر SGVQAEDEADYYCGGYD QSSYTNPFGGGTKLTVL QSVLTQPPSVSAAPGQKYV TISCSGGSYSSYYYAWYQ QLPGTAPKTLIYSDDKRPS متوافق مع 223 VL Hum?
NIPDRFSGSKSGTSATLGI البشر TGLQTGDEADYYCGGYD QSSYTNPFGTGTKVTVL SYELTQPPSVSVSPGQTA RITCSGGDYYSTYYAWYQ QKPGQAPVTVIHSDDKRP متوافق مع 254 VL Hum3
SDIPERFSGSSSGTTVTLTI البشر SGVQAEDEADYYCGGYD GRTYINTFGGGTKLTVL QSVLTQPPSVSAAPGQKYV TISCSGGDYYSTYYAWYQ 255 VL متوافق مح Hum4
QLPGTAPKTVIHSDDKRPS البشر DIPDRFSGSKSGTSATLGI
TGLQTGDEADYYCGGYD
=
QSALTQPASVSGSPGQSI
TISCTGTSSDVGSYSSYYY
AWYQQHPGKAPKTLIYSD
DKRPSNVSNRFSGSKSGN 256 VL & 5ن متوائق
TASLTISGLQAEDEADYYC البشر GGYDQSSYTNPFGGGTKL TVL QSVLTQPPSVSAAPGQKYV TISCSGGDYYSYYYGWYQ QLPGTAPKTVIYSDDKRPS متوافق مع 257 VL 6
DIPDRFSGSKSGTSATLGI البشر TGLQTGDEADYYCGGYDY STYANAFGTGTKVTVL EVQLLESGGGVVQPGGSL RLSCAASGFSFSNFAMTW 119
VRQAPGKGLEWVSTIGSG إنسان بطفرات VH
DTYYADSVKGRFTISRDNS 258 VH | <E43K (D1E | MutAll
KNTLYLQMNSLRAEDTAV L112Q,| V34
YYCAKDSTVSWSGDFFDY M
WGQGTLVTVSS
RLSCAASGFSFSIYAMSW D1E VH
VRQAPGKGLEWVSTIGAD «(R13Q | MutAll
DTYYADSVKGRFTISRDNS 166١ V34
KNTLYLQMNSLRAEDTAV (E43K M
YYCAKDSTVGWSGDFFDY و©112ا WGQGTLVTVSS EVQLVESGGGVVQPGRSL إنسان بطفرات
RLSCAASGFTFSSYDMNW 136 \D1E
VRQAPGKGLEWVSLISGS VH
(R13Q
GEIlYYADSVKGRFTISRDN 260 VH MutAll
E16R
SKNTLYLQMNSLRAEDTA _V34
E43K
VYYCAKENNRYRFFDDW M
و©111ا GQGTLVTVSS SYELTQPPSVSVSPGQTA RITCSGGAYSSYYYAWYQ QKPGQAPVLVIYSDSKRP متوافق مع | Hum 416 الا SGIPERFSGSSSGTTVTLTI البشر 8
SGVQAEDEADYYCGGYD
QSSYTNPFGGGTKLTVL
متوافق مع
SGGAYSSYYYA 261 | HVR-L1 Hum9 البشر SYELTQPPSVSVSPGQTA متوافق RITCSGGAYSSYYYAWYQ 2 VL مع 9
QKPGQAPVLVIYSDDKRP البشر SGIPERFSGSSSGTTVTLTI
SGVQAEDEADYYCGGYD
QSSYTNPFGGGTKLTVL
EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFTFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWVAGISAG إنسان بطفرات AB21
GSDTYYPASVKGRFTISRD 263 VH| اخلفية لسلالة Mut
NSKNTLYLQMNSLRAEDT جرثومية All
AVYYCARETWNHLFDYW
GQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFTFSSNAVSW
ا إنسان بطفرات 1
VRQAPGKGLEWVAGISAG
اخلفية لسلالة Mut
GSDTYYPASVKGRFTISRD 264 VH جرثومية وطفرة | Al
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
عائق | M34V
AVYYCARETWNHLFDYW
GQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFTFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWVAGISSG
SDTYYGDSVKGRFTISRD إنسان بطفرات AB2S ا NSKNTLYLQMNSLTAEDT 265 VAI ةلالسل خلفية Mut
AVYYCARETWNHLFDYW جرنومية All
GQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFTFSSNAVSW
ا إنسان بطفرات 5
VRQAPGKGLEWVAGISSG
اخلفية لسلالة Mut
SDTYYGDSVKGRFTISRD 266 VH جرثومية وطفرة All
NSKNTLYLQMNSLTAEDT
عائق | M34V
AVYYCARETWNHLFDYW
GQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFRFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISSG ا إنسان بطفرات 7
GDTYYVDSVKGRFTISRD 267 VH خلفية لسلالة Mut
NSKNTLYLQMNSLRAEDT Lagiya| All
AVYYCARETWNHLFDYW
GQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFRFSSYAVSW
ا إنسان بطفرات 7
VRQAPGKGLEWVSGISSG
اخلفية لسلالة Mut
GDTYYVDSVKGRFTISRD 268 VH جرثومية وطفرة All
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
عائق | M34V
AVYYCARETWNHLFDYW
GQGTLVTVSS
إنسان بطفرة | 5 [YAMS 269 | HVR-H1
Sle | v3am
إنسان بطفرة 136
SYDMN 270 | HVR-H1
Fle | v3gM 25/21
SNAVS 271 | HVR-H1 إنسان M34V 27 SYAVS 272 | HVR-H1 إنسان M34V DVQLVESGGGVVRPGESL RLSCAASGFSFSSYAMNW VRQAPGEGLEWVSRINSG GGGTDYAESVKGRFTISR 273 VH ol | 115
DNSENTLYLQMNSLRAED
TAVYYCAKQYDWNSFFDY
WGLGALVTVSS
ETVLTQSPATLSVSPGER
ATLSCRASQTVGSKLAWH
QQKPGQAPRLLIYDATNR
274 VL ol | 115
ATGISDRFSGSGSGTDFTL
TISSLQTEDSAVYYCQQYY
YWPPYRFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCEASGFTFRNYYMTW
275 VH ا إنسان 213
VRQAPGEGLEWVSTISDT
GDTAYYADSVKGRFTISR
DNSKNSLYLQMNSLRADD
TAIYYCAKSWIWWTFFDY
WGLGTLVTVSS
ALTQPASVSANLGGTVEIT
CSGGNSNHYGWYQQKSP
GSAPVTLIYADTNRPSNIP
276 VL ialsa| 3
SRFSGSTSGSTTTLTITGV
QAEDEAVYYCGGSSTGD
GIFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFAFSDHDMS
WVRQGPGEGLEWVAGIS
LRGGVTWYADSVKGRFTI | 278 VH ola | 173
SRDNSKNTLYLRLFSLRTE
DTAIYYCARESWNTFFDY
WGLGTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGETA
TLSCRASQNVRSNLAWYQ
QKPGQAPRLLIYDASSRAT
279 VL ola | 173
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYGN
GPPLTFGGGTKVEIK
RLSCKASGFTFTNFAMSW
VRQAPGEGLEWVSGISGS
DDTTYYADSVKGRFTISRD
NSESTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCVKDSTVSWNTFFD
YWGLGTLVTVSS
ALTQPASVSANLGGTVKIT
CSGGYGSDDGSSSYYGW
YQQKSPGSAPVILIYWDDK
281 VL ادجاجة 9
RPSDIPSRFSGSTSGSTTT
LTITGVQAEDEAVYFCGTY
DTSSGAIFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFSFRSYAMN
WVRQAPGEGLEWVSRIN
SGGGGTDYADSVK | دود VH أإنسان 132
GRFTISRDNSKNTLYLQM
NSLRAEDTAVYYCAKQYD
WNSFFDYWGLGALVTVSS
ETVLTQSPATLSVSPGER
ATLSCRASQTVGSKLAWH
QQKPGQAPRLLIYDA | 283 VL ا إنسان 132
SNRATGIPDRFSGSGSGT
DFTLTISSPQTEDSAVYYC
QQYYYWPPYRFGGGTKV
م د خميس
DVQLVESGGGVVRPGESL
TLSCTASGFTFTSSTMNW
VRQAPGEGLDWVSSISTS
GVITYYADSVKGRATISRD | - 4 VH oll | 218
NSKNTLYLRLFSLRADDTA
IYYCATDTFDHWGPGTLV
TVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CFGSSGNYGWFQQKSPG
SAPVTVIHYNNKRPSDIPS
285 VL ادجاجة 218
RFSGSKSGSTGTLTITGVR
AEDEAVYFCGAWETGSAT
FGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSNFAMNW
VRQAPGEGLEWVSLISVT
ATTYYADSVKGRFTISRDN | 6 VH oll | 149
SKNTLYLQMNSLRAEDTA
VYYCAKVTWNNLFDYWG
LGTLVTVSS
TLSCRASQPIDSYLAWYQ
QKPGQAPRLLIYNTVTRAT
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
NRLEPEDFAVYYCQHQYD
WPPYIFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSNFAMTW
VRQAPGKGPEWVSLVSVT
ATTYYADSVKGRFTISRDN | - 88 VH ا إنسان 161
SKSTLYLQMNSLRAEDTA
VYYCAKITWNNLFDYWGL
GTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGERA
TLSCRASQTVGSKLAWYQ
QKPGQAPRLLIYDSSSRA
289 VL ا إنسان 161
SGIPDRFSGSGSGTDFTLT
ISSLQSEDSAVYYCQQHN
DWPPYTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGLVRPGESL
RLSCAASGFTFTNYAVTW
VRQAPGEGLEWVSLISVT
GTTYYADSVKGRFTISRD | 20 VH ola | 162
NSKSTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKVTWKNVFDYW
GLGTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSVSPGERA
TFSCRASQTVGSKLAWYQ
QKPGQAPRLLIYDANTRAT
291 VL ا إنسان 162
GIPARFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQHTD
WPPYTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFRNYGMS
WVRQAPGEGLEWVSASS
GSGSTYYADSVKGRFTIS 292 VH ا إنسان 194
RDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAIYYCAKVTWNNFFDY
WGLGTLVTVSS
EIVLAQSPDTLSVSPGERA
TLTCRASQDVAGKLAWYQ
QKPGQAPRLLIHATSSRA
293 VL ا إنسان 194
DGIPARFSGSGSGTEFTLT
ITGLQSEDFAVYYCQQHY
DWSPLTFGGGTKVEIK
إنسان بطفرة | 119
NFALT 305 | HVR-H1 عائق | M34L بطفرة lal | 5
I'YALS 306 | HVR-H1 عائق | M34L
EIVLTQSPATLSVSPGERA
TLSCRASQNVKNDLAWYQ إنسان بطفرات
QKPGQAPRLLIYAA FIL] 119
RIRETGIPARFSGSGSGTE 312 أن | 394ل الا
FTLTISSLQSEDFAVYYCQ EGOA all
QYYDWPPFTFGGGTKVE] و1765 K بطفرة old | 136
SYDLN 313 | HVR-HI1 عائق | M34L إنسان بطفرة 25/21
SNALS 318 | HVR-HI1 عائق | M34L إنسان بطفرة 27
SYALS 319 | HVR-HI1 عائق | M34L
EVQLLESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFALTW 119
VRQAPGKGLEWVSTI إنسان بطفرات |.
ADL خلفية 5
GSGDTYYADSVKGRFTIS 327 اليب | MutAl جرثومية وطفرة
RDNSKNTLYLQMNSLRAE a | V34 لقي DTAVYYCAKDSTVSWSGD L
FFDYWGQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGS 135
LRLSCAASGFSFSIYALSW ١ 328 yh | لنسان بطفراة خلفية لسلالة 0
VRQAPGKGLEWVSTI MUtAl
GADDTYYADSVKGRFTIS جرثومية وطفرة | | V34
RDNSKNTLYLQMNSLRAE عائق L
DTAVYYCAKDSTVGWSG
DFFDYWGQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGRSL
RLSCAASGFTFSSYDLNW 136 إنسان بطفرات ١
VRQAPGKGLEWVSLI إنسان بطفرات Vi خلفية لسلالة 0
SGSGEIIYYADSVKGRFTIS 329 VHI | Mutall جرثومية وطفرة
RDNSKNTLYLQMNSLRAE a _V34 لقي DTAVYYCAKENNRYRFFD L
DWGQGTLVTVSS
EVQLVESGGGVVQPGGS
LRLSCAASGFTFSSNALS AB21 إنسان بطفرات
WVRQAPGKGLEWVAGIS HC
خلفية لسلالة
AGGSDTYYPASVKGRFTI 330 VH MutAl جرثومية وطفرة
SRDNSKNTLYLQMNSLRA | M3 عائق EDTAVYYCARETWNHLFD 41
YWGQGTLVTVSS
AB25
EVQLVESGGGVVQPGGS إنسان يطفرات
HC
LRLSCAASGFTFSSNALS أخلفية لسلالة 7
WVRQAPGKGLEWVAGIS 331 اليب | MutAl جرثومية وطفرة
SGSDTYYGDSVKGRFTIS | M3 عائق RDNSKNTLYLQMNSLTAE 4L
DTAVYYCARETWNHLEDY
WGQGTLVTVSS
EVOLVESGGGVVQPGGS
LRLSCAASGFRFSSYALS AB27 إنسان بطفرات
WVRQAPGKGLEWVSGIS HC
خلفية لسلالة
SGGDTYYVDSVKGRFTIS 332 VH MUutAl جرثومية وطفرة
RDNSKNTLYLQMNSLRAE | M3 عائق DTAVYYCARETWNHLEDY 41
WGQGTLVTVSS
218
Hum1
QSALTQPASVSGSPGQSI 3
TISCFGSSGNYGLVSWYQ 218)
QHPGKAPKLMIYYNNKRP متوافق مع | VL 333 VL
SGVSNRFSGSKSGNTASL البشر ١ with
TISGLQAEDEADYYCGAW huma
ETGSATFGGGTKLTVL n
IGLV
2 218
SYELTQPPSVSVSPGQTA Hum1
SITCFGSSGNYGWYQQKP متوافق مع 334 VL 4
GQSPVLVIYYNNKRPSGIP البشر / 218(
ERFSGSNSGNTATLTISGT VL with
QAMDEADYYCGAWETGS huma
ATFGGGTKLTVL 0
IGLV
3
DVQLLESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFAMTW
VRQAPGEGLEWVSTIGSG
DTYYADSVKGRFTISRDN | 5 VH Sal | 9
SKNTLYLQMNSLRAEDTA
VYYCAKDSTVSWSGDFFD
YWGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFSFSIYAMSW
VRQAPGEGLEWVSTIGAD
DTYYADSVKGRFTISRDN | 1 VH Sal | 135
SKNTLYLQMNSLRAEDTA
VYYCAKDSTVGWSGDFF
DYWGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAVSGFRFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISSG 294 VH انسان 16
GDTYYVDSVKGRFTISRD
NSKNTLYLQVNSLTAEDTA
IYYCARETWNHLFDYWGL
= TT
ALTQPASVSANLGETVKIT
CSGGDSSSHYYGWYQQK
SPGSAPVTVIYSDDERPS
295 VL ادجاجة 6
DIPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRVEDEAIYYCGAYDGS
TYANTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGAVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | 342 VH اإنسان 17
NSENSLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDWYSTYYGWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
343 VL ادجاجة 7
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYYCAGYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW | 344 VH glad | 22
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRR
QF QEQSLSPNEPALTAED
TAVYYCARETWNHLFDY
WGLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDYYSTYYGWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
345 VL ادجاجة 22
DIPSRFSGSASGSAATLTI
AGVRVEDEAVYFCGAYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSHAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | 6 VH oll | 3
NSKSSLYLRMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDYYSTYYAWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDERPS
347 VL ادجاجة 3
DIPSRFSGSASGSAATLIIT
GVRVEDEAVYFCGGYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYPASVKGRFTISR | - 8 VH اإنسان 24
DNPKNTLYLQMNTLTAED
TAVYYCARETWNHLFDY
WGLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIA
CSGGSYYSYYYGWYQQK
SPGSALVTVIYSDDKRPSG
349 VL ادجاجة 24
IPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRAEDEAVYYCGGYDY
SSYTNDFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSTYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISAS
GSGTYYGDSVKGRFTMS | 350 VH اإنسان 26
RDNSKNTLYLQMNSLTAE
DTAVYYCARETWNHLFDY
WGLGTLVTVSS
ALTQPASVSANLGGTVEIT
CSGGSSSYYGWYQQKSP | مد VL أدجاجة 26
GSAPVTVIYSDNQRPSDIP
SRFSGSASDSTATLTITGV
QVEDEAIYYCGGYDSSTY
TT
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFSFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWVAGISAS
GDTYYSGSMKGRFTISRD 352 VH إنسان 28
NSKNTLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGSDSYYYGWHQQKS
PGSAPVTVIYSDDQRPPDI
353 VL dala 28
PSRFSGSASGSTTTLTITG
VRAEDEAVYYCGGYDYST
YTNTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAVSGFRFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISSD
SDAYYVDSVKGRFTISRD 354 VH إنسان 29
NSKNTLYLQVNSLTAEDTA
VYYCARETWNHLFDYWG
LGTMVTVSS
CSGGDSSSHYYGWFQQK
SPGSAPVTLIYSDDERPSD
IPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRVEDEAIYFCGAYDGS
TYTNTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCEASGFTFSSDAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISSG
SSTYYGGSVKGRFTISRD | 6 VH oat | 30
NSKNTLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSASPGETVEIT
CSGGSDSSYYYGWYQQK
SPGSAPVTVIYSDNKRPS
357 VL ادجاجة 30
NIPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRVEDEAVYYCGGYDY
STYTNPFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAVSGFRFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISSG
GDTYYVDSVKGRFTISRD | 8 VH اإنسان 55
NSKNTLYLQVNSLTAEDTA
IYYCARETWNHLFDYWGL
GTLVTVSS
ALTQPASVSANLGETVEIT
CSGGDSSSHYYGWYQQK
SPGSAPVTVIYSDDERPS
359 VL ادجاجة 5
DIPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRVEDEAIYYCGAYDGS
TYANTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | 0 VH اإنسان 56
NSKNSLYLQVNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGGYYSTYYGWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
361 VL ادجاجة 6
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYYCAGYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAVSGFRFSSHAMS
WVRQAPGKGLEWVSGIS 362 VH انسان 59
SGGDTYYVDSVKGRFTIS
RDNSKNTLYLQVNSLTAE
DTAIYYCARETWNHLFDY
== اا ALTQPASVSANLGETVKIT CSGGDSSSHYYGWYQQK SPGSAPVTVIYSDDERPS 363 VL ادجاجة 9
DIPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRVEDEAIYYCGAYDGS
TYANTFGAGTTLTVL
DVQLVDSGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | 364 VH إنسان NSKNSLYLQMNSLTAEDT AVYYCARETWNHLFDYW GLGTLVTVSS ALTQPASVSANPGETVKIT CSGGDYYSTYYGWYQQK SPGSAPVTVIHSDDKRPS 365 VL dala
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYFCGAYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW | 6 VH gal | 65
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD
NSKNSLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDYYSTYYGWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
367 VL ialsa| 65
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYFCGAYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DLQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | 368 VH إنسان NSKNSLYLQMNSLTAEDT AVYYCARETWNHLFDYW GLGTLVTVSS ALTQPASVSANPGETVKI CSGGDYYSTYYGWYQQK SPGSAPVTVIHSDDKRPS 369 VL دجاجة DIPSRFSGSASGSAATLTI TGVRVEDEAVYFCGAYDG RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDAYYIDSVKGRFTISRD | 370 VH النسان 70
NSKNSLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDWYSTYYGWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
DIPSRFSGSASGSAATLTI | 57; VL أدجاجة 70
TGVRVEDEAVYYCAGYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | 372 VH النسان 71
NSKNSLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGGYYSTYYGWYQQK | 373 VL aly) TI
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYYCAGYDA
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCEASGFTFSSNAMSW
ARQAPGKGLEWVAGISSG
SDTYYGDSVKGRLTISRD 374 VH إنسان 73
NSKNILYLQMNSLTAEDTA
VYYCARETWNHLFDYWG
LGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGIYSSYYYAWYQQKS
PGSAPVTLIYSDDKRPSNI
375 VL دجاجة 73
PSRFSGSASGSTATLTITG
VRAEDEAVYFCGGYDQSS
YTNPFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSNAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
DSDTYYPASVKGRFTISRD 376 VH إنسان 74
NPKNTLYLQMNTLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIA
CSGGSYYSYYYGWYQQK
SPGSALVTVIYSDDKRPSG
3717 VL dala 74
IPSRFSGSASGSTATLTIT
GVRAEDEAVYYCGGYDY
SSYTNDFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD 1 378 VH اإنسان 76
NSKNSLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGDWYSTYYGWYQQK
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
379 VL ادجاجة 6
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYYCAGYDG
RTYINTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGAVVRPGETL
RLSCTASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWVSGISAS 380 VH نسان | 201
GSDTYYADSVKGRSTISR
DNSKNTLYLRMSSLTAED
TAVYYCARETWNHLFDY
= ادا ALTQPASVSANPGETVKIT CSGGGTSSYYGWYQQKS PGSAPVTLIHSDDKRPSDI 381 VL ادجاجة 1
PSRFSGSASGSTATLTITG
VQVEDEAVYYCGGYDYTT
YVNTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYAMSW
VRQAPGKGLEWLAGISAG
GSDTYYIDSVKGRFTISRD | ٠ VH Slat | 2
NSKNSLYLQMNSLTAEDT
AVYYCARETWNHLFDYW
GLGTLVTVSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGGYYSTYYGWYQQR
SPGSAPVTVIHSDDKRPS
383 VL ادجاجة 2
DIPSRFSGSASGSAATLTI
TGVRVEDEAVYYCAGYDG
RTYLNTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGAVVRPGETL
RLSCTASGFTFSSYAMSW | 384 VH نسان | 206
VRQAPGKGLEWVSGISAS
GSDTYYADSVKGRSTISR
DNSKNTLYLRMSSLTAED
TAVYYCARETWNHLFDY
WGLGTLVTLSS
ALTQPASVSANPGETVKIT
CSGGGTSSYYGWYQQKS
PGSAPVTLIHSDDKRPSDI
385 VL ialsa| 6
PSRFSGSASGSTATLTITG
VQAEDEAVYYCGGYDYTT
YVNTFGAGTTLTVL
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSTSDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEITYYADSVKGRFTISRD | 386 VH Sst | 175
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENDRYRFFDYW
GLGTLVTVSS
ETVLTQSPGILSLSPGERA
TLTCRASQSVYTYLAWYQ
EKPGQAPRLLIYGASSRAA
387 VL Sst | 175
GIPDRFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
RPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEIIYYADSVKGRFTISRD ١1 388 VH Sal | 177
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENNRYRFFDYW
GLGTLVTVSS
KTVLTQSPGTLSLSPGER
ATLTCRADQSVYTYLAWY
QERPGQAPRLLIYDASSR
389 VL Sal | 177
ATGIPDRFSGSGSGTEFTL
TISSLQSEDFAVYYCQQYY
DRPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEIIYYADSVKGRFTISRD | 0 VH chal | 178
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENNRYRFFDYW
GLGTLVTVSS
ETVLTQSPGTLTLSPGERA
TLSCRASQSVYTYLAWYQ | أن 0 رود 8
EKPGQAPRLLIYGASSRAT
GVPDRFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
TT
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEIIYYADSVKGRFTISRD 392 VH إنسان 180
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENDRYRFFDYW
GLGTLVTVSS
ETVLTQSPGTLTLSPGERA
TLTCRASQSVYTYLAWYQ
EKPGQAPRLLIYGASSRAT
393 VL أإنسان 180
GIPDRFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
RPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEIIYYADSVKGRFTISRD 394 VH إنسان 184
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENNRYRFFDYW
GLGTLVTVSS
ATLNCRASQSVYTYLAWY
QEKPGQAPRLLIYDASSR
ATGIPDRFSGSGSGTEFTL
TISSLESEDFAVYYCQQYY
DRPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEIIYYADSVKGRFTISRD | 6 VH ا إنسان 185
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENNRYRFFDD
WGLGTLVTVSS
ETVLTQSPGTLSLSPGER
ATLNCRASQSVYSYLAWY
QERPGQAPRLLIYGASTR
397 VL ا إنسان 185
ATGIPDRFSGSGSGTEFTL
TISSLESDDFAVYYCQQYY
DRPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSSDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEITYYADSVKGRFTISRD | 8 VH Slat | 189
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AIYYCAKENNMYRFFDYW
GLGTLVTVSS
ETVLTQSPGTLSLSPGER
ATLSCRASQSVYTYLAWY
QQKPGQPPRLLIHAARNR
399 VL Slat | 9
AAGIPDRFSGSGSGTEFTL
TISSLQSEDFAVYYCQQYY
DRPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS
GEIIYYADSVKGRFTISRD | 0 VH اإنسان 190
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKEDNRYRFFDYW
GLGALVTVSS
ETVLTQSPGTLTLSPGERT
TLTCRASQSVYTYLAWYQ
EKPGQAPRLLIYGASSRAT
401 VL اإنسان 190
GIPDRFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYYD
RPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDMNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS | 402 VH نسان | 193
GEITYYADSVKGRFTISRD
NSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCAKENNRYRFFDYW
TTT
ETVLTQSPGTLSLSPGER
ATLSCRASQSVYTYLAWY
QEKPGQAPRLLIYAASTRA
403 VL Sal | 193
TGIPDRFSGSGSGTEFTLT
ISSLQSEDFAVYYCQQYY
DRPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFSFSSYAMNW
VRQAPGEGLEWVSRINSG
GGGTDYAESVKGRFTISR | 4 VH Sal | 191
DNSENTLYLQMNSLRAED
TAVYYCAKQYDWNGFFD
YWGLGALVTVSS
ETVLTQSPATLSVSPGER
ATLSCRASQTVGSKLAWH
QQKPGQAPRLLIYD
ATNRATGIPDRFSGSGSG 405 الا gal | 1
TDFTLTISGLQTEDSAVYY
CQQYYYWPPYRFGGGTK
VEIK
RLSCAASGFSFSSHAMN
WVRQAPGEGLEWVSRIN
SGGGGTDYAESVKGRFTI
SRDNSENTLYLQMNSLRA
EDTAVYYCAKQYDWNGF
FDYWGLGALVTVSS
ETVLTQSPATLSVSPGER
ATLSCRASQTVGSKLAWH
QQKPGQAPRLLIYD
ATNRATGIPDRFSGSGSG 407 VL ols | 198
TDFTLTISSLQTEDSAVYY
CQQYYYWPPYRFGGGTK
VEIK
DVQLVESGGGLVRPGESL
RLSCAASGFTFTNYAVTW
VRQAPGEGLEWVSLISVT
GTTYYADSVKGRFTISRD 408 VH ا إنسان 163
NSKSTLYLQMNGLRAEDT
AVYYCAKVTWKNVEDYW
GLGTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSVSPGERA
TFSCRASQTVGSKLAWYQ
409 VL ا إنسان 163
QKPGQAPRLLIYDANTRAT
GIPARFSGSGSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQHTD
TT
DVQLVESGGGLVRPGESL
RLSCAASGFTFTNYAVTW
VRQAPGEGLEWVSLISVT
GTTYYADSVKGRFTISRD 410 VH إنسان 164
NSKSTLYLQMNGLRAEDT
AVYYCAKVTWKNVFDYW
GLGTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSVSPGERA
TFSCRASQTVGSKLAWYQ
QKPGQAPRLLIYDANTRAT
411 VL oul | 164
GIPARFSGSRSGTEFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQHTD
WPPYTFGGGTKVEIK
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSDHDMS
WVRQGPGEGLEWVAGIS
LRGGVTWYADSVKGRFTI 412 VH إنسان 174
SRDNSKNTLYLRLFSLRTE
DTAIYYCARESWNTFFDY
WGLGTLVTVSS
TLSCRASQNVRSNLAWYQ
QKPGQAPRLLIYDASSRAT
GIPDRFSGSGSGTDFTLTI
SSLQSEDFAVYYCQQYGN
GPPLTFGGGTKVEIK
DVQLVESEGGVVRPGESL
RLSCEASGFTFRNSYMTW
VRQAPGEGLEWVSTISDT
GDTAYYADSVKGRFTISR | 4 VH ا إنسان 214
DNSKNSLYLQMNSLRAED
TAIYYCAKSWIWWTFFDY
WGLGTLVTVSS
ALTQPASVSANLGGTVEIT
CSGGNSNHYGWYQQKSP
GSAPVTLIYADTNRPSNIP
415 VL ادجاجة 4
SRFSGSTSGSTSTLTITGV
QAEDEAVYYCGGSSTGD
GIFGAGTTLTVL
SYELTQPPSVSVSPGQTA
RITCSGGAYSSYYYAWYQ
QKPGQAPVLVIYSDSKRP متوافق مع 416 VL Humg
SGIPERFSGSSSGTTVTLT البشر ISGVQAEDEADYYCGGYD QSSYTNPFGGGTKLTVL
EIVLTQSPGTLTLSPGERA
TLSCRASQSVYTYLAWYQ 136 إنسان بطفرات
QKPGQAPRLLIYGA MutAl 01
Light)!
SSRATGIPDRFSGSGSGT R13Q 417 VL
EFTLTISSLQSEDFAVYYC E16R (chai 1
QQYYDRPPLTFGGGTKVE E43K
IK و©111ا 0 9121
EIVLTQSPGTLSLSPGERA
TLTCRASQSVYTYLAWYQ 136
QKPGQAPRLLIYGA MutAl إنسان بطفرات Light)!
SSRATGIPDRFSGSGSGT
418 VL | سلالة جرثومية
EFTLTISSLQSEDFAVYYC
444 | (chain
QQYYDRPPLTFGGGTKVE
IK -
S22T
EIVLTQSPGTLSLSPGERA 136
TLSCRASQSVYTYLAWYQ MUtA
EKPGQAPRLLIYGA إنسان بطفرات | Light)
SSRATGIPDRFSGSGSGT 419 VL | سلالة جرثومية
EFTLTISSLQSEDFAVYYC 444 | (chain
QQYYDRPPLTFGGGTKVE _
IK Q38E
DVQLLESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFALTW
VRQAPGEGLEWVSTIGSG 119
DTYYADSVKGRFTISR | وده VH ا إنسان بطفرة عائق DNSKNTLYLQMNSLRAED 34L
TAVYYCAKDSTVSWSGDF
FDYWGLGTLVTVSS
DVQLLESGGGVVQPGGSL
RLSCAASGFSFSNFAVTW
VRQAPGEGLEWVSTIGSG 119
DTYYADSVKGRFTISR | د VH ا إنسان بطفرة عائق DNSKNTLYLQMNSLRAED 34V
TAVYYCAKDSTVSWSGDF
FDYWGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFSFSIYALSWV
RQAPGEGLEWVSTIGADD 135
TYYADSVKGRFTISR | دده VH م إنسان بطفرة عائق DNSKNTLYLQMNSLRAED 34L
TAVYYCAKDSTVGWSGDF
FDYWGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFSFSIYAVSW
VRQAPGEGLEWVSTIGAD 135
DTYYADSVKGRFTISR | ود VH ا إنسان بطفرة عائق DNSKNTLYLQMNSLRAED 34V
TAVYYCAKDSTVGWSGDF
FDYWGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDLNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS 136
GEIIYYADSVKGRFTI 424 VH ا إنسان بطفرة عائق SRDNSKNTLYLQMNSLRA 34L
EDTAVYYCAKENNRYRFF
DDWGLGTLVTVSS
DVQLVESGGGVVRPGESL
RLSCAASGFTFSSYDVNW
VRQAPGEGLEWVSLISGS 136
GEIIYYADSVKGRFTI 495 VH م إنسان بطفرة عائق SRDNSKNTLYLQMNSLRA 34V
EDTAVYYCAKENNRYRFF
DDWGLGTLVTVSS
NFAMT 175 | HVR-HI إنسان | HVR-
H1 ببولي ببتيد 5140-0 بشري عند واحدة Nall في بعض النماذج؛ يرتبط جسم مضاد وفقاً للكشف ببتيد :5140-6 التي don أو أكثر من الوحدات البنائية. يكون من المفهوم أن الوحدات البنائية 516-06: يمكن وصفها بالنسبة لبولى ببتيد Mall ترتبط بواسطة جسم مضاد وفقاً للكشف 510-06 ببتيد :5140-06 واحد (أي؛ البولي ببتيد Jew مرجعي؛ ولكن هذا الوصف لا يتقيد المرجعي) . بخلاف ذلك يتم وصف الوحدات البنائية لحمض أمينى معين ببولى ببتيد SI RP—-« مرجعي لتحديد مواضع حمض أميني مقابلة يمكن تعريفها على بولي ببتيدات 5140-0 مختلفة. على سبيل (JB) يمكن تحديد الوحدات البنائية المعينة التي تقابل واحد أو أكثر من مواقع الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 296 لبولي ببتيدات 5140-0 بشرية مختلفة؛ die 1لا و/ أو 2». بما أن متواليات الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 296 ورقم هوية متوالية: 5 تختلف فقط عند موضع N80 (باستثناء عدد صغير من الوحدات البنائية بطرف C برقم هوية متوالية : 296 مفيدة لإنتاج وتنقية بروتين)» سوف يدرك أحد المهرة في المجال أن الإشارات المرجعية في هذه الوثيقة إلى مواضع الحمض الأميني بالنسبة لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 296 سوف تقابل نفس المواضع في متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 5. تكون تقنيات لتحديد الوحدات البنائية ببولي ببتيد Si RP—-« المقيدة بواسطة جسم مضاد معروفة في المجال ¢ تم تقديم 5 1 وصف نموذجي وغير حصري في المثال 4 . رقم هوية متوالية: 296 EEELQVIQPD KSVLVAAGET ATLRCTATSL IPVGPIQWFR GAGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRIGA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPST 0 RHHHHHH
في بعض النماذج؛ يرتبط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ببولي ببتيد v1 5140-0 بشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من 31 0/33 «Q52 53ح 167 R69 (NTO و96»اء وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض iz Sail يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد 71 ,5140-0 البشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من (ROS 5 74 0072 (N71 (T62 (E54 (P32 130 5 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض iz Sail يرتبط جسم مضاد وفقاً للكشف Mall ببولي ببتيد SIRP-a V1 بشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من 7ل S12 K11 010 PY 42 E111 5 A108 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد بالبولي ببتيد 7/1 :5/40-0 البشري عند 11>ا 842 (E1115 A108 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. 0 في بعض cz Sail) يرتبط الجسم المضاد بالبولي ببتيد v1 :5480-0 البشري عند PY (IT K11 60 812؛ (E111 5 A108 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج» يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد v1 ,5406-0 البشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من 114 126 128 188؛ «YOO 5106؛ S113 و8116 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض ez Sail) يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد v1 :5180-0 البشري عند S106 «YOO (T88 (L14 5113؛ A116 ب 1لا SIRP-a بشري؛ وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض cz Sail يرتبط الجسم المضاد Load بالبولي ببتيد 71 :5180-0 البشري عند (L14 126 و128؛ وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض pail يرتبط جسم مضاد وفقاً للكشف Mall ببولي ببتيد V1 ,5180-6 بشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من 47 (R59 (P58 (L48 182 0 و2884؛ وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في oz dail (any يرتبط الجسم المضاد أيضاً بالبولي ببتيد 7/1 5/»0-0 البشري عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني المنتقاة من ALT (P83, (F57 156 «G55 (E54 (149 (G45 P44 وفقاً لرقم هوية متوالية: 296. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد v1 5146-0 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو se أقل 5 .من 50 نانو Vee أو أقل من 30 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يمنع الجسم المضاد ربط بين
نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-06 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد 00047 بشري؛ ويربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد v1 ,5140-0 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو مولار؛ أقل من 50 نانو مولارء أو أقل من 30 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق DT لبولي بيتيد v1 5140-0 بشري ونطاق D1 لبولي ببتيد v2 5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-6 رياح. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد 5180-8 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» Glas 01) لبولي ببتيد SIRP-y بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق 0 خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-0 فأري. في بعض cz Sail يريط جسم مضاد وفقاً للكشف Mall نطاق 01 لبولي ببتيد 5146-0 بشري ولا يمنع ربط بين نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) لبولي ببتيد 5180-0 بشري ونطاق IGSF لبولي ببتيد 01047 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد VI 5140-0 بشري بثابت تفكك (KD) أقل من 100 نانو مولار؛ أقل من 50 نانو مولار؛ أو أقل من 30 نانو مولار. في بعض التماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق 01 لبولي ببتيد VI 5140-0 بشري. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق DI لبولي ببتيد v1 5140-0 بشري ونطاق D1 لبولي ببتيد 5145-0072 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-a رباح. في بعض النماذج؛ يريط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية lo) 20 سبيل المثال؛ نطاق 01) لبولي ببتيد 5140-08 بشري. في بعض النماذج؛ يربط الجسم المضاد نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (DI لبولي ببتيد SIRP-a فأري. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف Mall ربط النطاق خارج الخلية le) سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد 5/»0-0 البشري مع جسم مضاد ل 5140-0 مرجعي. تكون تقنيات لتحديد ما إذا كان جسم مضاد ينافس لربط النطاق خارج الخلية le) سبيل (Jal نطاق
(D1 للبولي ببتيد ,5180-0 البشري مع جسم مضاد ل SIRP=0 مرجعي معروفة في المجال؛ تم تقديم وصف نموذجي وغير حصري في المثال 5. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-q البشري مع واحد أو JST من أجسام مضادة ل -510 » مرجعية منتقاة من 119 120؛ 121؛ 122 21؛ 25؛ 27 66؛ و135. في بعض oz Sail يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي asin ©-5/40 البشري مع واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ل :5180-0 المرجعية التالية: (أ) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97 (ب) 0 جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 121 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 98؛ (ج) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 130 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 107؛ (د) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 122 ونطاق VL يشتمل على متوالية 5 الحمض الأميني برقم gp متوالية: 99؛ (ه) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 136؛ (و) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 138؛ (J) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم 0 هورية متوالية: 139 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 140؛ (ح) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 1 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 142؛ و(أ) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104.
في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-q البشري مع واحد أو JST من أجسام مضادة ل -510 » مرجعية منتقاة من 136 و137. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي asin -5/8»0 البشري مع واحد أو
أكثر من الأجسام المضادة ل 5/40-0 المرجعية التالية: (أ) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ و(ب) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 128 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 105.
0 في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف Mall ربط النطاق خارج الخلية le) سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-q البشري مع واحد أو JST من أجسام مضادة ل -510 © مرجعية منتقاة من 3( 213 173؛ و209. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي SIRP—qt asi البشري مع واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ل SIRP-q المرجعية التالية: (أ) جسم مضاد يشتمل على
5 نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 242 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 243؛ (ب) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 275 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 276 (ج) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 278 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني
0 برقم هوية متوالية: 279؛ و(د) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 280 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-q البشري مع واحد أو JST من أجسام مضادة ل -510
5 » مرجعية منتقاة من ¢115 ¢116 117 118( و132. في بعض النماذج» يواجه جسم مضاد
وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP- » البشري مع واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ل :5/40-0 المرجعية التالية: (أ) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 116 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 93؛ (ب) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 117 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 94؛ (ج) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 118 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 95؛ (د) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 119 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 0 - متوالية: 96؛ و(ه) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 282 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 283. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد SIRP-q البشري مع واحد أو JST من أجسام مضادة ل -510 » مرجعية منتقاة من 218 123 149« 161؛ ¢162 و194. في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل «Jl نطاق 01) للبولي ببتيد ©-5/46 البشري مع واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ل ©-5/40 المرجعية التالية: (أ) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 284 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 285؛ (ب) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 123 ونطاق VL 0 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 100؛ (ج) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 286 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 287؛ (د) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 288 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢289 (ه) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض 5 الأميني برقم هوية متوالية: 290 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
متوالية: 291؛ و(و) جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 292 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية: 293 في بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01) للبولي ببتيد 5140-0 البشري مع جسم مضاد ل 5180-0 مرجعي 45. في
بعض النماذج؛ يواجه جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي ربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال» نطاق 01) للبولي ببتيد 5140-0 البشري مع جسم مضاد يشتمل على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 244 ونطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 245.
0 يقدم الكشف الحالي عائلات متعددة من أجسام مضادة ل 5140-0؛ كل عائلة تشتمل على أجسام مضادة متعددة. كما هو موضح في هذه الوثيقة؛ يمكن أن تشارك الأجسام المضادة داخل عائلة معينة خواص بنائية معينة (على سبيل المثال؛ متواليات HVR أو COR متشابهة أو متطابقة) بالإضافة إلى واحدة أو أكثر من الخواص الوظيفية؛ بما في ذلك بدون حصر All الربط ببولي ببتيد (بولي ببتيدات) :5140-0 بشرية؛ من قرد؛ و/ أو فأرء ألفة الريط ببولي ببتيدات SIRP-B
5 آلفة الريط ببولي ببتيدات -5140؛ نموذج ربط ب 5140-0 (على سبيل المثال؛ ريط مانع ل 7 ربط غير مانع ل 0047؛ أو ربط "بادئ”)؛ حث الالتهام الخلوي lo) سبيل المثال؛ في تجربة في المعمل)؛ تنشيط الخلايا الشجرية؛ فعاية ضد الورم» ربط Bang (وحدات) بنائية لقمة لاصقة 5406-0 أو "Sl" (على سبيل المثال» كما تم تحديده بواسطة تجربة توزيع)؛ وما شابه ذلك (انظرء على سبيل المثال؛ الجداول ع حتى ر). بسبب تلك الخواص المشتركة؛ يكون من
0 المعتقد أن متواليات HVR و/ أو VH أو VL بالأجسام المضادة المنتمية بنفس العائلة يمكن أن تكون متبادلة أو مختلطة؛ بحيث يمكن أن يشتمل جسم alias ل 5140-0 على HVR و/ أو VH أو VL مشتقة من أكثر من جسم مضاد ل 5140-0 واحد معين موصوف في هذه الوثيقة. كما تمت مناقشته بتفصيل أكثر هناء تكون الطرق المختلفة لتحديد متواليات HVR أو CDR لنطاق متغير لجسم مضاد معروفة في المجال ويمكن استخدامها بالتبادل في هذه الوثيقة؛ بما في
5 ذلك بدون حصر تعريفات (IMGT 4 «Chothia (Kabat بالإضافة إلى توليفات منها.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11//4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 120 246 258؛ 327 121 0 122« 127« 247« 259 335( و328؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 120 246 258« 327 121« ¢130 122؛ 127 247 259 335 و328؛ HVR-H3 من متوالية VH Glas منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 120« 246؛ 258؛ 327« 121 130 122 127« 247( 259 335 و328؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97( 98» 107 99؛ ¢104 و312؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97 98 107 99 104«
0 و312؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97 98 107« 99 104؛ و312. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 120 346 258 327 121 130 122 127 247 259 335 و328؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية
5 متوالية: 120 46 258« 327 121 130 122 127 247 259 335 و328؛
HVR-H3 4 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية:
0 246« 258 327« 121« 130« ¢122 127 247« 259 ¢335 و328. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Mall على HVR-LL من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97( 98 107 99 104 و312؛ HVR-L2
0 .من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97( 98؛ 107؛ HVR-L3 54312 5 <104 99 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97( 98 107 99؛ 104؛ و312. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HL من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام Liga متوالية: 20 246 358 327 121 130 122 127 247 259 335
5 و528؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 120« 46 258« 327 121 130 122 127 247 259 335 و328؛
HVR-H3 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 120 6 258 327 121 130« 122 127« 247 259 335 و328؛ HVR- 1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: OT 98؛ 7- 99 ¢104 و312؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97( 98 107 99 104؛ و312؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 97 98 107 99 104« و312. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11//4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 135« 137 265« 266« 331؛ 0 139 267 332 141 263 264 366 330 294 342 344 346 348 0 352 354 356 358 360 362 364 366 368 370 372 374« HVR-H2 £384 5 (382 (380 378 (376 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 135« ¢137 265 266« 331 139 267« 332« 141 263 264 268 330 294 342 344 346 348 350 352 354« 356 358 360 362 364 366 368 370 372 374 376 378 380« HVR-H3 ¢384 5 ¢382 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 35ل 137 265 266 331 139 267 332 141 263 264 8 330 294 342 344 346 348« 350 352 354 356 358 360 362 364 366 368 370 372 3714 376« 378« 380« 382 ر384؛ HVR- L120 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 136 138( 0 14 252 254 262 416 295 343 345 347 349 351 353 355« 357 359« 361 36 365 367 369 3711 373 3715 377 379« HVR-L2 385 5 383 «381 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 136 138 140 142 252 254 262 416 295 343 345 5 347 349 351 353 355« 357 359« 361 363 365 367 369 3711
38 375« 377 379 381 383 و385؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 136 138 140 142 ¢252 254؛ 262 416 295 343 345 347 349« 351 353 355 357 359 361 363 365 367 369 371 373 375« 377( 379« 381 383 و385. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HT من متوالية نطاق VH منتقاة
من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 135 137 265 266 331 139« 267 332 141 263 264 268 330 294 342 344 346 348 350 352 354 356 358 360 362 364 366 368 370 372 374 376« HVR-H2 $384 4 (382 (380 (378 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض
الأميني بأرقام هوية متوالية: 135 137« 265« 266 331 139 267 332 141« 263 264 268 330 294 342 344 346 348« 350 352 354 356 358« 360 362 364 366 368 370 372 374« 376 378« 380 382« HVR-H3 5 ¢384 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متولية: 135 137 65 266 331 139« 267 332 141 263 264 268
5 330 294 342 344 346 348 350 352 354« 356 358 360 362« 364« 366 368 370 372 374« 376« 378« 380 382 و384. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-LT من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 136 138 140 142 252 254 262« 6 295 343 345 347 349 351« 353 355 357 359 361 363
HVR-L2 ¢385 4 383 «381 «379 «377 375 «373 371 369 367 365 20 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: ¢136 ¢138 140« 142( 252 254 262 416 295 343 345 347 349 351 353 355 357 359 361 363 365 367 369 371 373 375 377 379 381« HVR-L3 5 4385 5 <383 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام
5 هوية متولية: 136 138 140 142 252 254 262 416 295 343 345 347 349 351 353 355« 357 359« 361 363« 365 367 369 3711
373 375 377 379« 381؛ 383؛ و385. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 135 137 265 266 331 139 367 332 141 263 264 8 330 294 342 344 346 348« 350 352 354 356 358 360 362 364 366 368 370 372 374 3716 3718 380« 382 ر384؛ HVR- 2 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 135 137؛ 265« 266 331 39د 267 332 141« 263 64 368 330 294 342 344 346 348 350 352 354 356« 358 360 362 364 366 368 HVR-H3 ¢384 5382 380 «378 376 «374 372 370 من متوالية نطاق VH 10 متتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: ¢135 ¢137 265 266« 331 9 267 332 141 263 264 268 330 294 342 344 346 348 350 352 354« 356 358 360 362 364 366 368 370 372 374« HVR-L1 $384 5 <382 (380 378 «376 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 136 ¢138 140 142 252 254 262« 416 5 295 343 345 347 349 351 353 355 357 359 361 363 365 367 369 371 373 375 377 379« 381« 383 و385؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: ¢136 ¢138 140 142 2 262 416« 295 343 345 347 349 351 353 355 357 359 361 363 365 367 369 3711 3713 3715 377 379 381 383 HVR-L3 543855 0 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متولية: 36ل 38ل 140 142 252 354 262 416« 295 343 345 347 349 351 353 355 357 359 361 363 365 367 369 3711 373 375 377 379 381« 383 و385. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HL من متوالية نطاق VH | 5 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133 249« 260« 329 128؛
386 88 390 392 394 396« 398 400« و402؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133( 249« 260 329 128 386 88 390 392 394 396« 398 400« و402؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133( 249« 260 329 128 386 388 390 392 394« 396 398« 400« و402؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 134 251 105 250 417 8 419 387 389 391 393 395 397 399« 401« و403؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: ¢134 251 105؛ 250 417 418 419 387 389 391» 393 395 397 399 401« و403؛ و أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 4 05251 250 417 418 419« 387 389« ا39 393 395 397 399« 401؛ و403. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR- HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133 249؛ 260 329« 128 386 قق38 390 392« 394 6و3 398« 400 5 ¢402 HVR- H2 5 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133 249 HVR- 5 ¢402 5 400 «398 396 394 392 390 388 «386 128 329 260 H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133 249 260« ¢329 128 386« 388« 390 392 394 396« 398 400 و402. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Mall على HVR-LL من متوالية نطاق VL منتقاة من 0 متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 134« 251 105 250 417 418« 419 HVR-L2 ¢403 5 «401 «399 397 395 393 «391 89 +7 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 134 251 105 250 417 8 419« 387 389 391« 393 395 397 399« 401« و403؛ و3ا-6/اا من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: ¢134 251 105؛ 5 250 417« 418 419 387 389« 391 393 395 397 399 401 و403. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH
منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133 249« 260« 329 128 386 88 390 392 394 396« 398 400« و402؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133( 249« 260 329 128 386 88 390 392 394 396« 398 400« و402؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH 5 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 133 249« 260« 329 128 6 388 390 392 394 396 398« 400« و402؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 134 251 105 250 417 8 419 387 389 391 393 395 397 399« 401« و403؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: ¢134 251 105؛ 0 2350 417« 418 419« 387 389 391 393 395 397 399 401« و403؛ HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 4 05251 250 417 418 419« 387 389« ا39 393 395 397 399 401« و403. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HT من متوالية نطاق VH 5 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116 117 ¢118 119 282 4 و406؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116» 117» 118« 119« 282» 404« و406؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116 117 118( 119( 282؛ 4 و406؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية 0 متوالية: 93 94 95 96 283« 405« و 407؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 93 94 95 96< 283 405 و407؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 93؛ 94 95 96 283 405؛ و407. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-H1 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116« ¢117 118» 119 282 404« و406؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من
متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116 117 118« 119 282« 404« و406؛ HVR-H3 4 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 6 17 118( 119( 282 404؛ و406. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-LL من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوبية متوالية: 93 94» 95 96 283 405« و407؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام Lisp متوالية: 93( 94 95 96 283« 405؛ HVR-L3 54407 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 93 94 95 96 283؛ 405؛ و407. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام 0 هوبة متوالية: 116 117 118« 119» 282 404« و406؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116 117 118 119 282؛ 4 و406؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 116 117« 118« 119» 282 404 و406؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 93 94 95 96 283« 405؛ 5 و407؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 93» 94 95 96 283 405« و407؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 93 94 95 96 283 405 5 407 في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HT من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم 0 هوية متوالية: 242؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-H1 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ HVR-H2 من متوالية 5 نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ 5 HVR=-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في
رقم هوية متوالية: 242. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR- 1] من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243؛ HVR-L2 من متوالية VL Glas المذكور في رقم هوية متوالية: 56243 HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HT من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH
المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 242؛ 11//8-11! من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243؛ HVR- 2 من متوالية نطاق VIL المذكور في رقم هوية متوالية: 243؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 243.
0 في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HL من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR-H3 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية
5 متوالية: 279 و413؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض
0 الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 544125 HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal) على HVR-LL من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413؛ و3ا-11/4ا من متوالية نطاق VL منتقاة من
متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم
مضاد وفقاً للكشف Jal على HVR-HT من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR-H2 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR=H3 متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 278 و412؛ HVR-L1 من متوالية VL Glas متتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413؛ HVR-L2 من متوالية
نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 279 و413. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11//4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-H2 من
0 متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-H3 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات
5 الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 5 54414 HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم
0 مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-LL من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415؛ و3ا-11/4ا من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 17/4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض
5 الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-H2 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات
الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 275 و414؛ HVR-L1 من متوالية VL Glas منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415؛ 5 HVR-L3 5 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 276 و415. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على HVR-HL من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281؛ HVR-L2 من متوالية 0 نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-H1 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ 5 HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR- 5 1 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281؛ HVR-L2 من متوالية VL Glas المذكور في رقم هوية متوالية: 281؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HL من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 280؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية 0 متوالية: 280؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281؛ HVR- 2 من متوالية نطاق VIL المذكور في رقم هوية متوالية: 281؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11//4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛
HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً
للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 5 54292 HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم
0 مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-LL من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293؛ 5 HVR=L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 17/4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض
5 الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛ HVR-H2 من متوالية نطاق 1/11 منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛ 11/4-113 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 123 و292؛ HVR-L1 من متوالية VL Glas منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293؛ 5 HVR-L3
0 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 100 و293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على HVR-HL من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 288 290« 408؛ و410؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 288( 290 408« و410؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض
5 الأميني بأرقام هوية متوالية: 288« 290« 408؛ و410؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL
منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289 291« 409 و411؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289« 291؛ 409 و411؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق الا منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289 291؛ 409؛ و411. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 17/4-111! من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام
هوية متوالية: 288 290 408؛ و410؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 288« 290 408؛ و410؛ و HVR=H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 288« 290 408 و410. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-LT من متوالية نطاق VL
0 متتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289« 291 409 و411؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289« 291؛ HVR-L3 54411 5 «409 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289 291؛ 409؛ و411. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11/4-111 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية
5 متوالية: 288» 290 408< و410؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 288« 290« 408؛ و410؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 288 290« 408؛ و410؛ HVR-L] من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 289؛ 1., 409 و411؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني
0 بأرقام هوية متوالية: 289» 291 409؛ و 411؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL منتقاة من متواليات الحمض الأميني بأرقام Lisp متوالية: 289« 291 409« و411. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11//4-111! من متوالية نطاق VH المذكور في رقم dus متوالية: 286؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛
HVR-L1 5 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم Lisp متوالية: 287؛ HVR-L2 من متوالية
نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 287؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 287. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HI من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛ 5 HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 286. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-
VL Glas من متوالية HVR-L2 المذكور في رقم هوية متوالية: 287؛ VL من متوالية نطاق LI المذكور في رقم هوية VL من متوالية نطاق HVR-L3 5 المذكور في رقم هوية متوالية: 287؛ من HVR-HT متوالية: 287. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على
VH من متوالية نطاق HVR-H2 المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛ VH متوالية نطاق 0 المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 286؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 287؛ HVR- 2 من متوالية نطاق VIL المذكور في رقم هوية متوالية: 287؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 287. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 11//4-111! من متوالية نطاق VH 5 المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ HVR-H2 من متوالية VH Glas المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ HVR-LI من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 285؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 285؛ و/ أو HVR-L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 285. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HL 0 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ 5 HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR- LI من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 285؛ HVR-L2 من متوالية VL Glas المذكور في رقم هوية متوالية: 285؛ 5 HVR-L3 من متوالية VL Glas المذكور في رقم هوية 25 متالية: 285. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 1147/4-111 من
متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284 HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 284؛ HVR-L1 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 285؛ HVR- 2 من متوالية نطاق VIL المذكور في رقم هوية متوالية: 285؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق الا المذكور في رقم هوية متوالية: 285. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على HVR-HL من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم Ls متوالية: 244؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ HVR-LI من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245؛ HVR-L2 من متوالية 0 نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245؛ و/ أو HVR-L3 من متواليات VL Gla المذكور في رقم Lisp متوالية: 245. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-H1 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ 5 HVR-H3 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي 5 على HVR-L1 من متواليات نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245؛ 5 HVR-L3 من متوالية نطاق VL المنتقاة المذكورة في رقم هوية متوالية: 245. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على HVR-HL من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ HVR-H2 من متوالية نطاق VH المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ HVR-H3 من متوالية نطاق VH 0 المذكور في رقم هوية متوالية: 244؛ HVR-LT من متواليات نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245؛ HVR-L2 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245؛ 5 HVR- L3 من متوالية نطاق VL المذكور في رقم هوية متوالية: 245. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 242 5 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة
من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 243. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VH Glas يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 242 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية: 3. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 244 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 245. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 244 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني 0 برقم هوية متوالية: 245. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 275 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 6. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على 5 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 275 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 276. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 278 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 0 متالية: 279. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 278 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 279. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من VH Glas يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 280 و/ أو Bandy اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ 5 اثنين؛ أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على
نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 280 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد a, للكشف Mall على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 282 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 283. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Ja على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 282 و/ أو نطاق VIL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 283. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة 0 .من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 284 و/ أو واحدة؛ (Cull أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة died من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 285. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 284 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 285. في 5 بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jad) على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 286 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 287. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم 0 هوية متوالية: 286 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية: 7. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 288 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 289. في 5 بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 288 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني
برقم هوية متوالية: 289. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 290 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 291. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 290 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 291. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 292 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث
HVR 0 بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 292 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات
HVR 5 بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 278 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 279. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VH Glas يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 278 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية:
0 279. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف ad) على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 280 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية
5 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 280 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني
برقم هوية متوالية: 281. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 275 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 276. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 275 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 276. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 414 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث HVR 0 بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 415. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 414 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 415. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من VH Glas يشتمل على 5 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 123 و/ أو Bandy اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 100. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 123 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 100. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد 0 وفقاً للكشف Jal) على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 292 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Ja على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 292 و/ 5 أو نطاق الا يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 293. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ opi) أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة
من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 288 و/ أو واحدة؛ (Cull أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة died من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 289. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 288 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 289. في
بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 290 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VIL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 291. في بعض النماذج؛
0 يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 290 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية: 1. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 286 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة
5 بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 287. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 286 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 287. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني
0 برقم هوية متوالية: 284 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 285 333 أو 334. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 284 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 285( 333 أو 334.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على (i) متوالية 111-/17! يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل NFAMT (رقم هوية متوالية: 175) NFAVT (رقم dasa متوالية: 204(« أو NFALT (رقم هوية متوالية: (ii) )5 متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
TIGSGDTYYADSVKG 5 (رقم هوية متوالية: 144(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل DSTVSWSGDFFDY (رقم هوية متوالية: 145)؛ و/ أو (ب) نطاق (V0) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل RASQNVKNDLA (رقم هوية متوالية: 146(« (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل AARIRET (رقم هوية متوالية: 147(« 5 (iii) متوالية HVR-L3
0 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل QQYYDWPPFT (رقم هوية متوالية: 148). في بعض oz Sail يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 1. على الأقل 9692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 6. على الأقل 9697؛ على الأقل %98 على الأقل %99< أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120 246 258« أو 327؛ و/ أو يشتمل نطاق VL على
5 متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692 على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل 9698؛ على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 7 أو 312. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 246؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل
0 نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 258؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120( ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 327« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني
5 برقم هوية متوالية: 246« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
2 يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 258؛ ويشتمل نطاق
VL على متوالية الحمض الأميني برقم dust متوالية: 312؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 312؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 327؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 312.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل IYAMS (رقم Lisa متوالية: 269( IYAVS (رقم هوية متوالية: 213)؛ أو IYALS (رقم Liga متوالية: 306)؛ (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني TIGADDTYYADSVKG J (رقم هوية متوالية: 150(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
DSTVGWSGDFFDY 0 (رقم هوية متوالية: 151)؛ و/ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل RASQNVRSDIA (رقم هوية متوالية: 152( (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل AASSRDT (رقم هوية متوالية: 153)؛ 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ QQYYDWPPFT (رقم هوية متوالية: 148). في بعض
5 النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 1. على الأقل 9692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 6. على الأقل 9697؛ على الأقل %98 على الأقل %99< أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 341 127 247 259؛ أو 328؛ و/ أو يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل HOT على الأقل
0 692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 7. على الأقل 9698؛ على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104 أو 248. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 4؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 341؛ ويشتمل نطاق
25 الا على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل VH Gla على متوالية
الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 247؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 259؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 328« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 341 ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 247« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248؛ 0 يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 259؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 328؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 248. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة 5 ثقيلة يشتمل على: (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل XIX2DX3N حيث XI 5 أو آ؛ 322 هي 7 أو 5؛ و23 هي (LM أو V (رقم هوية متوالية: 307)؛ (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (LISGSGEIX1YYADSVKG حيث X1 هي | أو 1 (رقم هوية متوالية: 308)؛ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل aX] cua EXIX2XZYRFFDX4 لا أو 0؛ 12 هي لا أو X3¢D 0 هي JR ا؛ و24 هي 0 أو Y (رقم هوية متوالية: 309)؛ و/ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (RAXIQSVYX2YLA حيث X1 هي 5 أو 0؛ و2 هي 1 أو 5 (رقم هوية متوالية: 310)؛ (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ XIAX2X3RAX4 حيث X1 هي AG أو 0؛ 162 هي 5 أو aX3R 5؛ لاء أو X45¢T هي 1 أو A (رقم هوية 5 متوالية: 311)؛ 5 (iif) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
QQYYDRPPLT (رقم هوية متوالية: 160). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) (VH) Glas متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SYDMN (رقم هوية متوالية: 270) SYDVN (رقم هوية متوالية: 221)؛ أو SYDLN (رقم هوية متوالية: 313)؛ (ii) متوالية HVR-H2 يشتمل
5 على متوالية الحمض الأميني ل LISGSGEIIYYADSVKG (رقم هوية متوالية: 156(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ENNRYRFFDD (رقم هوية متوالية: Sf [5 ¢(157 (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل RASQSVYTYLA (رقم هوية متوالية: 158)؛ (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GASSRAT (رقم هوية متوالية: 159)؛
(iii) 5 0 متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل QQYYDRPPLT (رقم هوية متوالية: 160). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 9696 على الأقل 9697؛ على الأقل 9698؛ على الأقل 9699؛ أو 0 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133 260« 329 أو 249؛ و/ أو
5 يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692,؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695 على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل 9698؛ على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134 250« 251 417؛ 418؛ أو 419. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133؛ ويشتمل نطاق VL على
0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
4 يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم
5 هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 417؛ يشتمل نطاق VH على
متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 417؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 417؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249 Jang نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 417؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133 ويشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 418؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 418؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
0 418؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 418؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 419؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 419؛ يشتمل نطاق VH على
5 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 419؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 419؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133( Jang نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم
0 هورية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
1 ؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 260؛ ويشتمل نطاق
الا على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 251؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 329؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم
هوية متوالية: 251؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 250؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 249؛ ويشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 251.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: (i) متوالية HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل XIX2AX3S aX] ua 5 أو آ؛ 22ل هي لا لا اء أو 0؛ و3كل هي Vf (LM (رقم Lisp متوالية: (ii) ¢(297 متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
GISXIX2XZXAXSXOYYXTXBSXIKG 0 حيث JA aX] 5؛ 22 هي ©؛ 5؛ أو غائبة؛ 2763 هي 5؛ 0 أو 6؛ 24 هي 6 أو SD 2X58 أو 6؛ 6ل هي XT A JT هي © Ad VG أو X8¢S هي DA أو 6؛ و9 هي MV (رقم Lisp متوالية: 8 )؛ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193)؛ و/ أو (ب) (VL) Glas متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: (i) متوالية
HVR-LT 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SGGXIX2 X38X4YYX5 حيث X1 هي 0 6؛ 5؛ اء أو غائبة؛ 2ل هي 5؛ /لاء 6؛ DY أو غائبة؛ 23 هي 5؛ TY أو D X4 هي STH أو X554Y هي © أو A (رقم هوية متوالية: 299)؛ (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SDXIX2RPX3 حيث XI هي لا أو لا؛ 122 هي BE KK أو ©؛ و63 هي 5 أو © (رقم هوية متوالية: 300)؛ 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على
0 متوالية الحمض الأميني ل XIX2YDX3XAX5YXONXT حيث XI هي 6 أو 8/؛ X2 هي © أو ؛ 223 هي 6 7 © 5,؛ أو ل/؛ 24 هي RS آ؛ 255 هي JT 5؛ 66* هي هه Vel اء أو 1؛ و27 هي DAT أو © (رقم هوية متوالية: 301). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني 1 XT Cus SXIAX2S هي لا أو
5 9؛ وحيث X2 هي ا اء أو V (رقم هوية متوالية: 302)؛ (if) متوالية HVR-H2 يشتمل على
متوالية الحمض الأميني ل (GISXIGX2X3DTYYXAXSSVKG حيث JA aX] 5؛ 2 هي 6 أو غائبة؛ 263 هي 5 أو 6؛ 264 هي GP /ا؛ و5 هي JA 0 (رقم Lp متوالية: 303)؛ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193)؛ و/ أو (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SGGX1YSSYYYA حيث X1 هي 5 أو A (رقم هوية متوالية: 304)؛ (if) متوالية HVR~- L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 336)؛ 5 (iif) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على (i) متوالية 111/4-111 يشتمل على 0 متوالية الحمض الأميني ل SNAMS (رقم هوية متوالية: 194( SNAVS (رقم هوية متوالية: 271( أو SNALS (رقم هوية متوالية: 318(« (if) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GISAGGSDTYYPASVKG (رقم هوية متوالية: 195(¢ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ 5 على الأقل 9691؛ على الأقل 9692 على الأقل 9693؛ على الأقل 9694 على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل %98« على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 263 264؛ أو 330. في بعض dl يشتمل نطاق VH على (i) متوالية HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SNAMS (رقم Lisa متوالية: 194( SNAVS (رقم هوية متوالية: 271)؛ أو SNALS (رقم aga متوالية: (ii) «(318 0 متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل 76 (قم Liga متوالية: 197(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193). في بعض النماذج؛ يشتمل VH Glas على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل %90 على الأقل 9691؛ على الأقل 9692,؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695 على الأقل 9696؛ 5 على الأقل 9697؛ على الأقل 9698 على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137« 265؛ 266؛ أو 331. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH
على (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SYAMS (رقم هوية متوالية: SYAVS (200 (رقم هوية متوالية: 272)؛ أو SYALS (رقم هوية متوالية: 319(« (il) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GISSGGDTYYVDSVKG (رقم هوية متوالية: 201)؛ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
ETWNHLFDY 5 (رقم هوية متوالية: 193). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692؛ على الأقل 3. على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل 8. على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم Lip متوالية: 139؛ 267« 268« أو 332. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على واحدة أو أكثر من متواليات
0 إطار 1611/3 بشري. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على apf متواليات إطار IGLV3 بشرية. في بعض النماذج» يشتمل نطاق VL على المتوالية FWI—HVR-L1—FW2— HVR-L2—FW3—HVR-L3—FW4 (طرف لا إلى طرف ©)؛ حيث يشتمل FW1 على متوالية الحمض الأميني SYELTQPPSVSVSPGQTARITC (رقم هوية متوالية: 314(« يشتمل FW2 على متوالية الحمض الأميني WYQQKPGQAPVTLIY (رقم هوية متوالية:
5 315( يشتمل FW3 على متوالية الحمض الأميني NIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC (رقم هوية متوالية: 316(« ويشتمل 4 على متوالية الحمض الأميني FGGGTKLTVL (رقم هوية متوالية: 317). في بعض oz Sal يشتمل نطاق VL على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SGGSYSSYYYA (رقم هوية متوالية: 170)؛ (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية
0 الحمض الأميني ل SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 336(« 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 1. على الأقل 9692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 6. على الأقل 9697؛ على الأقل %98 على الأقل %99< أو 96100 تطابق لمتوالية
5 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692؛ على الأقل
3. على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل 8 على الأقل 9699 أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم Lisp متوالية: 254. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694 على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل 9698؛ على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416. في بعض النماذج؛ يشتمل VL Glas على (i) متوالية HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل SGGAYSSYYYA (رقم هوية متوالية: 261(« (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 336)؛ 5 (iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل
GGYDQSSYTNP 0 (رقم هوية متوالية: 172). في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VL على متوالية حمض أميني حيث يكون على الأقل 9690؛ على الأقل 9691؛ على الأقل 9692؛ على الأقل 9693؛ على الأقل 9694؛ على الأقل 9695؛ على الأقل 9696؛ على الأقل 9697؛ على الأقل 9698؛ على الأقل 9699؛ أو 96100 تطابق لمتوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
5 263؛ daly نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 264؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 330« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135؛ ويشتمل نطاق VL على
0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
2 ؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 265؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم
5 هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 266؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على
متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 331« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 267« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 268؛ Jang نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 332 ويشتمل VL Glas على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 252؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 263؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 264؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
0 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 330؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 265؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 266؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على
5 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 331« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 267« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 268؛ Jang نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم
0 هرية متوالية: 332 ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 263؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 264؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 4؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 330؛ ويشتمل نطاق
الا على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 265؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم
هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 266؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 331« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 267؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 268؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 332 ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 263؛ ويشتمل نطاق VL على 0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 264؛ ويشتمل VL Gla على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 6 يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 330؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 265؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم 5 هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 266؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 331« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 267؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل 0 نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 268؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 332 ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 262؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني 5 برقم هوية متوالية: 137« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2 ؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135؛ ويشتمل نطاق
VL على متوالية الحمض الأميني برقم dosh متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139« وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 254؛ يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 416؛ أو يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني 0 برقم هوية متوالية: 139« ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 2. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 120 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 97. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 127 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 104. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Ja على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 133 و/ أو نطاق VIL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 134. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم 0 هوية متوالية: 135 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم ugh متوالية: 6. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 138. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 و/ أو نطاق VL يشتمل 5 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 140. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد
وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 141 و/ أو نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 142. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على (أ) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (GFSFSXIX2AMX3 حيث aX] لا أو ا؛ 22 هي © أو X35¢Y 5 هي ١ أو 5 (رقم هوية متوالية: 185)؛ (ب) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل TIGX4X5DTYYADSVKG حيث 3644 هي 5 أو X55A هي 6 أو D (رقم هوية متوالية: 186)؛ (ج) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل (DSTVXEWSGDFFDY حيث X6 هي 5 أو © (رقم usp متوالية: 187)؛ (د) متوالية HVR-L] يشتمل على متوالية الحمض الأميني 1 (RASQNVXTXEDX9A حيث XT هي K 0 أو »؛ 68 هي JN 5؛ و19 هي ا أو | (رقم هوية متوالية: 188)؛ (ه) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ل AAXTOXTIRXI2T حيث X10 هي “ا أو 5؛ X11 هي | أو 5؛ و3612 هي 5 أو 0 (رقم هوية متوالية: 189)؛ و(و) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لذ QQYYDWPPFT (رقم Lisp متوالية: 148). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 148-143 (على سبيل المثال» واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 145-143 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 148-146). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية 0 حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 153-148 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 151-149 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 152 ¢153 و148). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من 5 أرقام هوية متوالية: 160-155 (على سبيل (Jbl واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR
بسلسلة AL منتقاة من أرقام هوية متوالية: 157-155 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات saa اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 158- 0]). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cp) خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية:
166-161 (على سبيل المثال»؛ واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 163-161 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 166-164). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد Ty للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 166-161 (على سبيل
0 المثال؛ واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 16[1- 163 5[ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة بنطاق متغير موضح في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام Liga متوالية: 161 163؛ 168؛ و172-170 (على سبيل المثال؛ واحدة؛
5 اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 161( 168؛ و163 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 172-170). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ cal خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام Liga متوالية: 161 163؛ 168؛ و172-170 (على سبيل المثال» واحدة؛
0 اثنين» أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 161( 168؛ و163 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة بنطاق متغير موضح في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ caf خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام هوية متوالية: 163( 173( 174؛ و178-176 (على سبيل (JU) واحدة؛ اثنين» أو
5 ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 163( 173» و174 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة
من أرقام هوية متوالية: 178-176). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ caf خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام Lisa متوالية: 162 163( 179؛ و184-182 Ae) سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 162( 163 و179 و/ أو واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة منتقاة
من أرقام هوية متوالية: 184-182). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ caf خمس أو ست متواليات HVR بها متوالية حمض أميني منتقاة من أرقام Lisa متوالية: 162 163( 179؛ و184-182 Ae) سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة منتقاة من أرقام هوية متوالية: 162( 163 و179 و/ أو
0 واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة بنطاق متغير موضح في الجدول 2). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين» ثلاث؛ cao خمس أو ست متواليات HVR من متواليات النطاق المتغير بأرقام هوية متوالية: 120 و97 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة برقم هوية متوالية: 120 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث
متواليات واحدة؛ اثنين»؛ أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة برقم هوية متوالية: 97). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ caf خمس أو ست متواليات HVR من متواليات النطاق المتغير بأرقام هوية متوالية: 127 و104 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة برقم هوية متوالية: 127 و/ أو
0 واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين» أو ثلاث HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة برقم هوية متوالية: 104). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على واحدة؛ اثنين؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس أو ست متواليات HVR من متواليات النطاق المتغير بأرقام Liga متوالية: 97 104« 120؛ و127 (على سبيل المثال؛ واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR بسلسلة ثقيلة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة
5 بأرقام ga متوالية: 120 و127 و/ أو واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث
HVR بسلسلة خفيفة بسلسلة خفيفة من متوالية النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة بأرقام هوية متوالية: 97 و104). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على 111/41 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢143 HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 144( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 145؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 146( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 147( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH 0 يشتمل على 17/8-111! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢149 HVR- H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 150( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 151؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 152 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 153( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم 5 هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 143 أو HVR-H2 (149 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 144 أو 150؛ HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 145 أو 151؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 146 0 أو 152 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 147 أو 153؛ HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 155( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 156( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 5 متوالية: 157؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 158( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢159 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 160. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد ly للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR- 1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162( 5 HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH 0 يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161( HVR= H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 168( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 170 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 171( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم 5 هرية متوالية: 172. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على )1( نطاق VH يشتمل على HVR-HIT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 173؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 174؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 176 HVR-L2 يشتمل 0 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 177( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 178. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: HVR-H2 (179 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 182( HVR-L2 يشتمل
على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 183( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 184.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية
الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 165 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
متوالية: 166. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل
على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT
يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 170( HVR-L2 يشتمل على متوالية
0 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 171؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 172. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Mall على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 176 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 177( و11/4-13! يشتمل على متوالية الحمض
5 الأميني برقم هوية متوالية: 178. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 141 و/ أو نطاق VL يشتمل على 111/4-11 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 182( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 183( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 184.
0 في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على 111/41 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162( و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على 11/4-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم usp متوالية: 164« 170 176 أو 182« HVR-L2 يشتمل
5 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177 أو 5183 HVR-L3
يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على )1( نطاق VH يشتمل على HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 168؛ و17/4-113! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177« أو 5183 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على 11/4-111! يشتمل على
0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 173( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 174( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177« أو 5183 HVR-L3 يشتمل على
5 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 179( HVR=H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض
0 الأميني برقم هوية متوالية: 164 ¢170 176« أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177« أو 5183 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 135 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض
5 الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176« أو 182؛ HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177؛ أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على
متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VH Glas يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 137 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢165 171« 177؛ أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على
متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VH Glas يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 139 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية
0 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177« أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 172 178( أو 184. في بعض التماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على VH Glas يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 141 و/ أو نطاق VL يشتمل على HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164 170 176 أو ¢182 HVR-L2 يشتمل على متوالية
5 الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165 171« 177؛ أو 183؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166( 172( 178, أو 184. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوية متوالية: 242؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوية متوالية: 243. في بعض التماذج؛
يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على واحدة؛ اثنين؛ أو ثلاث متواليات HVR من رقم هوية متوالية: 244؛ و/ أو (ب) نطاق VIL يشتمل على واحدة؛ اثنين» أو ثلاث متواليات HVR من رقم sp متوالية: 245. كما هو موصوف أعلاه؛ تكون التقنيات المختلفة لترسيم المناطق فائقة التغيير (HVRS) أو التحديد التكميلي للمناطق (CDRS) معروفة في المجال ويمكن تطبيقها على متواليات النطاق
5 المتغير الموصوفة في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي
على HVRs كما تم تحديدها بواسطة IMGT (Kabat (Chothia أو توليفات منها (على سبيل المثال» واحدة أو أكثر من HVRS كما تم تحديدها بواسطة ترسيم واحد وواحد أو أكثر من HVRs كما تم تحديدها بواسطة ترسيم مختلف). يتم تقديم متواليات HVR لأجسام مضادة من الكشف الحالى المرسومة باستخدام ثلاث تقنيات الترسيم المعروفة (IMGT, (Kabat (Chothia) في الجدول 5. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يتم تحديد ترقيم الوحدات البنائية ل HVR بواسطة ترقيم Kabat الجدول 5. ترسيمات HVR SGGSYSSYYYA HVR-L1 Hum 1 SDDKRPS 336 HVR-L2 (Chothia) GGYDQSSYTNP HVR-L3 SGGSYSSYYYA HVR-L 1 Hum 1 SDDKRPS 336 HVR-L2 (Ka bat) GGYDQSSYTNP HVR-L3 GSYSS HVR-L 1 Hum 1 HVR-L2 338 75 (IMGT) GGYDQSSYT HVR-L3 SGGDYYSYYYG HVR-L 1 Hum 7 SDDKRPS 336 HVR-L2 (Chothia) GGYDYSTYANA HVR-L3 SGGDYYSYYYG HVR-L1 oo
Hum 7
YS 338 HVR-L2 ( IMGT )
AB21
SAGGSD 192 HVR-H2 ( Chothia )
AB21
GISAGGSDTYYPASVKG 195 HVR-H2 ( Kabat )
AB21
ISAGGSDT 162 HVR-H2 ( IMGT )
AB25
SSGSD 196 HVR-H2 ( Chothia )
AB25
ISSGSDT 168 HVR-H2 ( IMGT )
AB27
SSGGD 199 HVR-H2 ( Chothia )
AB27
GISSGGDTYYVDSVKG 201 HVR-H2 ( Kabat )
AB27
ISSGGDT 174 HVR-H2 ( IMGT )
AB119
GSGD 203 HVR-H2 ( Chothia )
9م
IGSGDT 206 HVR-H2 ( IMGT )
AB119
AARIRET 147 HVR-L2 ( Chothia )
AB119
AARIRET 147 HVR-L2 ( Kabat )
AB119
AAR 209 HVR-L2 ( IMGT )
AB135
GADD 212 HVR-H2 ( Chothia )
AB135
IGADDT 215 HVR-H2 ( IMGT )
AB135
AASSRDT 153 HVR-L2 ( Chothia )
AB135
AASSRDT 153 HVR-L2 ( Kaba t)
AB135
AAS 218 HVR-L2 ( IMGT )
AB136
SGSGE| 220 HVR-H2 ( Chothia )
ome] om) wR ا AB136 ISGSGEII 223 HVR-H2 (IMGT) | 90 فد WR | قف im) ee
AB136 GASSRAT 159 HVR-L2 ( Chothia ) cone] Ie) eR | قف mR
AB136 GASSRAT 159 HVR-L2 (Kabat) cone] Ie) eR ov] ms) eR
AB136 GAS 226 HVR-L2 (IMGT) cone] Ie) eR vem) ml eR
AB3 | 8م06 8 WR (Kabat) | vesevam| 35 wR
EY] mo) wR) ae
(A
AB3 ( Chothia )
AB3 ( Kabat )
AB45 ( Kabat ) :
AB45 ( Chothia )
لاا في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على 1 2« 3 4. 5< أو 6 HVRs المدرجة في الجدول 5 (على سبيل المثال؛ نطاق VIL يشتمل على 1؛ 2؛ أو 3 HVRs بسلسلة
خفيفة المدرجة في الجدول 5 و/ أو نطاق VH يشتمل على 1 2؛ أو 3 HVRs بسلسلة ثقيلة المدرجة في الجدول 5).
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على HVR- 1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 191( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 192» 5 HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
HVR-H2 191 0 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 196 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على 17/4-111! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 198( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 199؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في
5 بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Jal على نطاق VL يشتمل على HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 و/ أو نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 191 أو 198؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم
0 هرية متوالية: ¢192 196< أو HVR-H35¢199 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VL يشتمل على 17/4-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 232 HVR= L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 233( 5 HVR-L3 يشتمل على
متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 234 و/ أو نطاق VH يشتمل على HVR-HIT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 230 HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 231؛ و17/4-113! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 232. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VL 5 يشتمل على 17/4-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 239( HVR-
L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 240؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 241 و/ أو نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 219( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 238؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم
0 هوبة متوالية: 237. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على HVR- 1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 194( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 195» و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على
5 نطاق VH يشتمل على 11/8-111! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: HVR-H2 (194 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 197 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على 17/4-111! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 200( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
0 متوالية: 5201 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VL يشتمل على HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 164( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 165( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 166 و/ أو نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض
5 الأميني برقم هوية متوالية: ¢194 198؛ أو 200« HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض
الأميني برقم هوية متوالية: 195 197,؛ أو 201؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 193. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VL يشتمل على 111/4-11 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 232؛ HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 233« 5 HVR-L3 يشتمل
على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 234 و/ أو VH Gai يشتمل على HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 227( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 228؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 230. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VL يشتمل على 17/4-11! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 239 HVR=
0 2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 240؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 241 و/ أو نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 235( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 236؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم Ligh متوالية: 237.
5 في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على HVR- 1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 161( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 162( و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
HVR-H2 161 0 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 168 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على نطاق VH يشتمل على 17/4-111! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 173( HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 174( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 163.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على 111/41 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 202؛ 111/4-112 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 203 و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 145؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LL يشتمل على
متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 146 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 147( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 211 HVR= H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 212( 5 HVR-H3 يشتمل على
0 متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 151؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 152 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 153( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HIT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 219؛
HVR-H2 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 220؛ و111/4-113 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 157؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 158 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 159( و11/4-13! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 160.
0 في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف Mall على (أ) نطاق VH يشتمل على 111/41 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 204« HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 144( و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 145؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 146( HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض
5 الأميني برقم هوية متوالية: ¢147 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية
متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 213( HVR= H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 150( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 151؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-L1 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: ¢152 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 153( 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على )1( نطاق VH يشتمل على HVR-HIT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 221؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 156؛ 5 HVR-H3 يشتمل 0 على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 157؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 158 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 159( و11/4-13! يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 160. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HL 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 205« HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 206 و HVR=H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 207؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LL يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 208 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 209؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية 0 متوالية: 210. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على (أ) نطاق VH يشتمل على HVR-HT يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 214( HVR- H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 215( 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 216؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 217 HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 5218 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم
هوية متوالية: 148. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على )1( نطاق VH يشتمل على HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 222؛ HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 223؛ 5 HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 224؛ و/ أو (ب) نطاق VL يشتمل على HVR-LT 5 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 225( HVR-L2 يشتمل
على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 226؛ 5 HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية: 160. في بعض النماذج وفقاً لأي من النماذج أعلاه؛ يحسّن الجسم المضاد من الالتهام الخلوي بواسطة خلية AKT كبيرة تعبّر عن بولي ببتيد :5140-6 بشري؛ يحسّن تنشيط خلية شجرية تعبر عن بولي
0 ببيتيد 5140-06 بشري؛ يثبط النمو في الجسم all لورم أو خلية (خلايا) ورم تعبر عن 0047؛ و/ أو لا تمنع التداخلات بين خلية تعبر عن 6047 وخلية 1. يتم وصف تجارب نموذجية لقياس الالتهام الخلوي؛ تنشيط خلية شجرية؛ تثبيط نمو ورم؛ والتداخلات بين خلايا تعبر عن CDAT وخلايا آ (Ao) سبيل المثال؛ تجارب الالتصاق) هنا وتكون معروفة في المجال. إنتاج جسم مضاد وخواص الجسم المضاد الأخرى
يمكن إنتاج خواص الجسم المضاد الأخرى بواسطة طرق معروفة في المجال. يتم وصف تقنيات نموذجية لإنتاج جسم مضاد أدناه؛ مع ذلك تم تقديم هذه التقنيات النموذجية لأغراض التوضيح فقط ولا يقصد بها التقييد. بالإضافة لذلك؛ يتم وصف خواص الجسم المضاد النموذجية المقترحة للاستخدام مع الأجسام المضادة الموصوفة في هذه الوثيقة أكثر. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد الذي "يريط" مستضد ثابت تفكك (KD) للمستضد حيث
0 يكون أقل من أو يساوي 1 ميكرو مولار عند 25 درجة مئوية. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي ثابت تفكك (KD) ل V1 بشري و/ أو 2 بولي ببتيدات 5180-0 حيث يكون أقل من أو يساوي 1 ميكرو مولار عند 25 درجة مئوية؛ أقل من أو يساوي 500 نانو مولار عند 25 درجة مئوية؛ أقل من أو يساوي 400 نانو مولار عند 25 درجة مئوية؛ أقل من أو يساوي 300 نانو مولار عند 25 درجة مئوية؛ أقل من أو يساوي 250 نانو مولار عند 25 درجة
مئوية؛ أقل من أو يساوي 200 نانو مولار عند 25 درجة مئوية؛ أقل من أو يساوي 200 نانو مولار عند 25 درجة gic أقل من أو يساوي 100 نانو مولار عند 25 درجة مئوية؛ أو أقل من أو يساوي 50 نانو مولار عند 25 درجة متئوية. في بعض النماذج؛ يريط جسم مضاد بولي ببتيد SIRP-at بشري ويربط واحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 غير بشرية البولي ببتيد
SIRP-a 5 البشري بألفة أعلى (على سبيل Jal 10 أضعاف أو 100 ضعف أعلى) من البولي البولي ببتيد »5180-6 غير البشري؛ بالرغم من أنه لازال يعتبر 'يريط' SS من بولي ببتيدات. في ran النماذج؛ يريط جسم مضاد بولي ببتيد SIRP-o غير بشري day واحد أو أكثر من بولي ببتيدات :5140-0 بشرية البولي ببتيد SIRP-a غير البشري بألفة أعلى (على سبيل المثال» 10 أضعاف أو 100 ضعف أعلى) من البولي ببتيد 5/40-0 البشري؛ بالرغم من أنه يبقى "يريط"
IS 0 من البولي ببتيدات. تكون تجارب تحديد ألفة الريط معروفة في المجال وتتضمن بدون حصر رنين بلازمون سطحي (SPR) على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ تم وصف تجرية ربط مستضد مرمز إشعاعياً (RIA) على سبيل المثال؛ باستخدام نوع Fab من جسم مضاد والمستضد الخاص به؛ وما شابه ذلك. تم وصف تجارب ربط نموذجية أخرى في هذه الوثيقة. حتى يتم تحضير مستضد؛ يمكن تنقية المستضد أو الحصول عليه بصورة GA من مصدر
5 طبيعيء؛ أو يمكن التعبير die باستخدام تقنيات معاودة الارتباط الجيني. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام المستضد على هيئة بروتين قابل للذويان. في بعض النماذج؛ يمكن أن يترافق المستضد مع بولي ببتيد آخر أو جزءِ OAT على سبيل المثال؛ لزيادة تحصينه. على سبيل «Jal يمكن إقران المستضد الموصوف مع منطقة ©]. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام خلية تعبر عن المستضد على سطحها الخلوي على هيئة المستضد.
0 يمكن أن تظهر أجسام مضادة عديدة النسائل في حيوان بواسطة حقنات متعددة تحت الجلد (SC) أو داخل الغشاء البريتوني (iP) للمستضد ومادة مساعدة. على سبيل المثال؛ يتم وصف بنود وصف تحصين دجاجة في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يترافق المستضد مع بروتين توليد مناعة؛ على سبيل المثال؛ لاصقة هيموسيانين بثقب رئيسي؛ ألبومين مصر» ثيروجلوبولين بقري؛ أو مثبط تريبسين فول الصويا باستخدام عامل ثنائي المجموعة الوظيفية أو عامل مشتق. يتم تقديم
طرق تحصين نموذجية للدجاج في هذه الوثيقة. تكون طرق ذات صلة مناسبة لمجموعة مختلفة من الكائنات الحية الأخرى؛ مثل الثدييات؛ معروفة جيداً في المجال. كما هو موصوف أعلاه؛ يمكن إنتاج أجسام مضادة أحادية النسيلة بواسطة مجموعة مختلفة من طرق. في بعض النماذج؛ يتم تحضير جسم مضاد أحادي النسيلة من الكشف الحالي باستخدام الطريقة الورم الهجين الموصوفة أولاً بواسطة )1975( 256:495 «Kohler et al., Nature, والموصوفة بعد ذلك في )1995( 253-260 :)3( 14 ¢tHongo et al., Hybridoma, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Hammerling et al., in: Monoclonal 4 ¢Laboratory Press, 2nd ed. 1988) Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981) تم وصف تقنية الورم الهجين البشرية (تقنية (Trioma في Vollmers and Brandlein, Vollmers and Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005) تم فحص وسط استنبات حيث تنمو به خلايا ورم هجين لتحديد وجود جسم مضاد محل اهتمام؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تجرية ربط في 5 المعمل؛ ترسيب مناعي» ELISA هلجاء..الخ.؛ ويمكن تحديد ألفة الررطء على سبيل المثال؛ بواسطة تحليل Scatchard يمكن إجراء الاستنساخ الفرعي لورم هجين ينتج جسم مضاد ذو خواص ربط مرغوب فيها والتي نمت باستخدام تقنيات استنبات معروفة؛ التي نمت في الجسم الحي على هيئة استسقاء أورام في حيوان؛ وما شابه ذلك. في بعض النماذج؛ يتم تحضير جسم مضاد أحادي النسيلة باستخدام طريقة معملية؛ مثل مكتبة 0 عرض خلية أكلة. انظرء على سبيل المقالء Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178: 1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, .NJ, 2001) في بعض النماذج؛ تم انتساخ سجلات جينات VL 5 VH بواسطة تفاعل سلسلة بوليميراز (PCR) ومعاودة الارتباط الجيني بشكل عشوائي في مكتبات الخلايا AY التي يتم فحصها بعد ذلك لتحديد الخلية AY) بربط مستضد»؛ على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في Winter et al., Ann.
Rev.
Immunol., 12: 433-455 (1994) 5 تظهر خلية أكلة
نمطياً شظايا أجسام مضادة؛ سواء على هيئة شظايا FV بسلسلة واحدة (SCV) أو على هيئة شظايا 580. على نحو بديل؛ يمكن انتساخ السجل الأصلي (على سبيل المثال؛ من البشر) لتوفير مصدر واحد لأجسام مضادة إلى نطاق واسع من المستضدات غير الذاتية وأيضاً الذاتية بدون أي تحصين كما هو موصوف بواسطة )1993( 725-734 :12 Griffiths et al., EMBO J, في النهاية؛ يمكن تحضير مكتبات أصلية أيضاً بشكل تخليقي بواسطة انتساخ أجزاء Van لم يتم
إعادة ترتيبها من خلايا جذعية؛ وياستخدام بوادئ PCR تحتوي على متوالية عشوائية لتشفير مناطق CDR3 عالية التغيّر ولتحقيق إعادة ترتيب في المعمل؛ كما هو موصوف بواسطة .Hoogenboom and Winter, J.
Mol.
Biol., 227: 381-388 (1992) في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي Ble عن جسم مضاد من دجاجة.
0 يمكن إنتاج الأجسام المضادة من دجاجة باستخدام تقنيات مختلفة معروفة في المجال؛ انظرء على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية أرقام 6.143.559؛ ¢8:592:644 و9:380769. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي عبارة عن جسم مضاد خيمري. انظر؛ على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4:816:.567 و Morrison et al., Proc. Natl.
Acad.
Sci.
USA, 81:6851-6855 (1984) في بعض النماذج؛ يشتمل جسم
5 مضاد (grad على منطقة متغيرة غير بشرية (على سبيل (JU) منطقة متغيرة مشتقة من دجاجة؛ ld جرذء هامسترء el أو كائن رئيسي غير البشرء مثل قرد) ومنطقة ثابتة بشرية. في بعض النماذج؛ يكون جسم مضاد خيمري Ble عن جسم مضاد "محل الفئة' حيث به يتم تغيير الفئة أو الفئة الفرعية من تلك للجسم المضاد الأصلي. تشتمل أجسام مضادة خيمرية على شظايا ريط
0 في بعض النماذج؛ يكون جسم مضاد خيمري Ble عن جسم مضاد متوافق مع البشر. يمكن أن يكون جسم مضاد غير بشري متوافق مع البشر لخفض التولد المناعي بالبشرء في حين يبقى محتفظ بالنوعية والألفة للجسم المضاد غير البشري الأصلي. بصفة عامة؛ يشتمل جسم مضاد متوافق مع البشر على واحد أو أكثر من نطاقات متغيرة حيث بها (HVRS على سبيل المثال» «CDRs (أو أجزاء منها) تكون مشتقة من جسم مضاد غير بشري (على سبيل المثال؛ جسم
5 مضاد من FRs 5 (alsa (أو shal منها) تكون مشتقة من متواليات جسم مضاد بشري. سوف
يشتمل جسم مضاد متوافق مع البشر اختيارياً أيضاً على ga على الأقل من منطقة بشرية ثابتة. في بعض النماذج؛ تكون بعض الوحدات البنائية FR في جسم مضاد متوافق مع البشر مستبدلة بوحدات بنائية مقابلة من جسم مضاد غير بشري (على سبيل المثال؛ الجسم المضاد الذي يتم منه اشتقاق الوحدات البنائية ((HVR على سبيل المثال؛ لتخزين أو تحسين النوعية أو الألفة. تم عرض أجسام مضادة متوافقة مع البشر وطرق لتحضيرها؛ على سبيل المثال» Almagro Fransson, Front.
Biosci. 13:1619-1633 (2008) 800. تم وصف طرق لتحويل جسم مضاد من دجاجة ليتوافق مع البشر أيضاً؛ على سبيل المثال؛ في الطلب الدولي 3 . تتضمن مناطق إطار بشرية مفيدة للتوافق مع البشر بدون حصر: مناطق إطار مختارة باستخدام 0 طريقة "أفضل ملائمة"؛ مناطق إطار مشتقة من المتوالية المتوافقة بالأجسام المضادة البشرية من مجموعة فرعية خاصة من مناطق متغيرة بسلسلة خفيفة أو متغيرة؛ مناطق إطار بطفرة جسدية بشرية أو مناطق إطار سلالة جرثومية بشرية؛ ومناطق إطار مشتقة من مكتبات فحص FR انظرء على سبيل المثال» )1993( 151:2296 Carter et ¢Sims et al.
J.
Immunol. Presta et al.
J. <al.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 89:4285 (1992) Almagro and Fransson, Front.
Biosci. ¢«Immunol., 151:2623 (1993) 5 Baca et al., J.
Biol.
Chem. 272:10678-10684 5¢13:1619-1633 (2008) )1997( في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي عبارة عن جسم مضاد بشري. يمكن إنتاج الأجسام المضادة البشرية باستخدام تقنيات مختلفة معروفة في المجال. في بعض النماذج؛ 0 .يتم إنتاج الجسم المضاد البشري بواسطة حيوان بخلاف الإنسان؛ Jie الدجاج المعدل hail) Libs على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية أرقام 8:592:644؛ و9:380:769) و/ أو الفتران الموصوفة في هذه الوثيقة. تم وصف الأجسام المضادة البشرية بصفة عامة في Lonberg, .Curr.
Opin.
Immunol. 20:450-459 (2008) في بعض النماذج؛ يتم توليد الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي بواسطة أو اشتقاقه من دجاجة؛ 5 على سبيل المثال؛ باستخدام الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة.
في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف Jal) عبارة عن شظية جسم مضاد؛ بما في ذلك بدون jas شظية (Fv (Fab’~SH (F(ab’)2 (Fab أو scFv أو نطاق أحادي؛ سلسلة ثقيلة أحادية؛ أو جسم مضاد بسلسلة خفيفة واحد. يمكن توليد شظايا أجسام مضادة؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الهضم الإنزيمي أو بواسطة تقنيات sale) ارتباط جيني. في بعض النماذج؛ يتم استخدام الهضم الحال للبروتين لجسم مضاد سليم لتوليد شظية جسم مضاد؛ على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical -Brennan et al., Science, 229:81 (1985) y Methods 24:107-117 (1992) في بعض النماذج؛ يتم إنتاج شظية جسم مضاد بواسطة خلية مضيف معاود الارتباط الجيني. على سبيل المثال؛ يتم التعبير عن ScFv Fv (Fab شظايا أجسام مضادة بواسطة وإفرازها من E. 0 001. يمكن فصل شظايا أجسام مضادة على نحو بديل عن مكتبة جسم مضاد خلية AKT (Se استخراج Las 80-517] مباشرةً من coli .5 ومقترنة كيميائياً لتشكيل شظايا F(ab’)2 انظر )1992( 10:163-167 Carter et al., Bio/Technology يتم فصل bias Lia F(ab’)2 مباشرةً عن مستنبت خلية مضيف معاود الارتباط الجيني. تم وصف شظية Fab و80:(2) بنصف jee زائد بالجسم all تشتمل على وحدات بنائية لقمة لاصقة ربط مستقبل 5 تخليص في براءة الاختراع الأمريكية رقم لا5:869:.046. في بعض النماذج؛ يكون جسم مضاد عبارة عن شظية Fv بسلسلة أحادية (SCFV) انظر الطلب الدولي 16185/93 وبراءات الاختراع الأمريكية أرقام 5571.894 و5:587458. يمكن sly بروتينات اندماج 807 لإنتاج اندماج من بروتين مستجيب عند أي من طرف الأمين أو الكريوكسي من 8057. يمكن أن تكون شظية الجسم المضاد أيضاً عبارة عن "جسم مضاد خطي"؛ 0 على سبيل المثال» كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 56416870 على سبيل المثال. يمكن أن تكون تلك الأجسام المضادة الخطية أحادية النوع أو ثنائية النوع. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي عبارة عن جسم مضاد متعدد النوعيات. تمتلك الأجسام المضادة متعددة النوعيات نوعيات ربط ضد أكثر من مستضد واحد (على سبيل المثال؛ لها اثنين؛ ADE أو AST من نوعيات الربط). في بعض النماذج؛ يكون الجسم 5 المضاد Ble عن جسم مضاد ثنائي النوع. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد ثنائية النوعية
على نوعيتين ربط مختلفتين لنفس المستضد (على سبيل (JE لها ألفة ربط و/ أو نوعية قمة لاصقة مختلفة لنفس المستضد). في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد ثنائية النوعية على نوعيات ربط لمستضدين مختلفين. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية عبارة عن جسم مضاد بطول كامل أو سليم. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية عبارة شظية جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي. يتم اقتراح الأجسام المضادة ثنائية النوعية أو متعددة النوعيات مع مجموعة مختلفة من توليفات نوعيات الريط في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية نوعية ريط أولى لواحد أو أكثر من بولي ببتيدات 5140-0 كما تم وصفها في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية نوعية ربط ثانية لمستضد معبّر عنه بواسطة خلية 0 سرطان؛ على سبيل (Jia على سطح الخلية. تتضمن تلك العوامل المضادة النموذجية Os حصر «CD70 «CD56 «CD52 «CD38 «CD33 «CD30 «CD22 «CD20 «CD19 «EphA4 (5T4 (Trop-2 «CS1/SLAMF7 60138 0123 CD79 CD74 ¢STEAP] (PD-L1 PTK7 <Mucin 16 «Mucin 1 (BCMA مستقبل إنوثيلين 8؛ ميزوقيلين» «GNMB (SLC44A4 (ENPP3 (EGFRUVIII نيكتين 4« (LIV-1A (NaPi2b 5 جوانيليل سيكلاز © WEGFR (VEGF (HER2 (EGFR (DLL3 إنتجرين 00/]83؛ إنتجرين FAP (RANKL (TRAILR2 (TRAILR1 (GF1R (MET :: 1 تيناسكين؛ Ley «TAGT2 (PSMA (gpA33 «CEA (EpCAM موسين» (EPHA3 (CAIX مستقبل فولات «x 602؛ <GD3 ومعقد [MHC ببتيد يشتمل على ain من SSX- (NY-ESO-1/LAGE 2 بروتين من عائلة «Melan-A/MART-1 «gp100/pmel17 MAGE-A3 (MAGE (gp75/TRP1 0 تيروسيناز» TAG=72 (PSA (CEA (TRP2 مستقبل لامينين غير ناضج؛ (MUC1 (EpCAM (BING-4 SAP-1 WT-1 (MOK/RAGE-1 ع الالقعط سورقيقين» (MART-2 (CML66 «CDK4 (BRCA2 (BRCAI 53م «Ras 8-كاتينين» (TGF-QRII 6ع (HPV أو 7 HPV بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن تجميع نوعية الريط هذه مع نوعية ربط ضد 5140-0 يكون مفيداً بالتحديد؛ على سبيل المثال؛ لتوجيه 5 خلايا الدم البيضاء المعبرة عن FER لاستهداف خلية ورم ذات نوعية dal) الثانية في حين تثبط
Lad الاستجابة ل 5145-6 المعبر عنها بواسطة خلايا الدم البيضاء إلى أي 6047 معبر عنها بواسطة خلية الورم ذات نوعية الربط الأولى. تم وصف طرق مختلفة معروفة في المجال لتوليد وتنقية جسم مضاد ثنائي النوع. تم وصف طرق متعددة. تتمثل إحدى الطرق في طريقة "عقد داخل الثقوب" أو 'توغلات داخل التجويف" Olaf) 5 على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 57316168( في بعض النماذج؛ يتم تعزيز الديمرة غير المتجانسة لمونومرات بنطاق Fe عن طريق إدخال استبدالات مختلفة؛ ولكن متوافقة في مونومري نطاق Jie (FC زوج وحدة بنائية Bie” داخل ثقب" وأزواج وحدة بنائية لشحنة. يفضل تداخل العقدة والثقب تكوين دايمير غير متجانس؛ حيث يؤدي تداخل العقدة-العقدة والتقب - الثقب إلى إعاقة تكوين دايمير متجانس بسبب التصادم الفراغي وحذف التداخلات المفضلة. يشير ثقب 0 إلى فجوة تنشأً عند استبدال حمض أميني أصلي في بروتين بحمض أميني مختلف له حجم سلسلة جانبية أصغر. تشير عقدة إلى انتفاخ Lay عند استبدال حمض أميني أصلي في بروتين بحمض أميني مختلف له حجم سلسلة جانبية أكبر. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يكون الحمض الأميني الذي يتم استبداله في النطاق الثابت للجسم المضاد 06113 بمونومر نطاق Fo ويشارك في ديمرة مونومرين بنطاق FC في بعض النماذج؛ يتم إنشاء تقب في نطاق ثابت لجسم مضاد CH3 5 ليستوعب عقدة في نطاق ثابت لجسم مضاد 0113 آخرء؛ بحيث تعمل الأحماض الأمينية بالعقدة والتقب على تعزيز أو تفضيل الديمرة غير المتجانسة للمونومرين بنطاق Fe بعض النماذج؛ يتم تكوين ثقب في نطاق ثابت لجسم مضاد 6113 لأفضل استيعاب لحمض أميني أصلي في نطاق ثابت لجسم مضاد CH3 آخر. في بعض النماذج؛ يتم تكوين عقدة في نطاق ثابت لجسم alias 6113 لتشكيل تداخلات إضافية مع أحماض أمينية أصلية في نطاق ثابت لجسم مضاد 0 1137© آخر. في بعض النماذج؛ يتم تكوين ثقب عن طريق استبدال أحماض أمينية ذات سلاسل جانبية أكبر مثل تيروسين أو تريبتوفان بأحماض أمينية ذات سلاسل جانبية أصغر مثل ألانين؛ قالين» أو ثريونين»؛ على سبيل المثال طفرة /74071 في النطاق الثابت لجسم مضاد 0113. بصورة مماثلة؛ في بعض النماذج؛ يتم تكوين عقدة عن طريق استبدال أحماض أمينية ذات سلاسل جانبية أصغر بأحماض أمينية ذات سلاسل جانبية ST على سبيل المثال طفرة T366W في النطاق الثابت
لجسم مضاد 0113. في بعض النماذج؛ يشتمل مونومر بنطاق FC على طفرة العقدة T366W وشتمل المونومر بنطاق AY Fc على طفرات تقب Y407V «(L358A (T366S في بعض النماذج؛ يندمج البولي ببتيد الخاص بالكشف الذي يتضمن متغير 01 5/40-0 بألفة عالية بمونومر بنطاق FC يتضمن طفرة العقدة //1366 لتقييد تكوين دايمير متجانس عقدة-عقدة غير مرغوب فيه . تم تضمين أمثلة أزواج حمض أميني عقدة في تقب ¢ بدون حصرء؛ في الجدول 6. الجدول 6. أزواج حمض أميني Blac في تقب T366 مونومر بنطاق L358 T39|F405|Y407| Y40| الا w S| Fc 1 71 م م 45 Y407 Y407 A 1394 A T| 7 5 ل F405 | 1366 ١ 6 مونومر بنطاق T366| F40| T394 | 7366١ T36| ألا w w ١ 67 2 Fc الا الا Y40 | F405| F405 W| 5W TA Ww A تستخدم طريقة أخرى نطاقات جسم مضاد متغيرة ذات نوعيات الربط المرغوب فيها (مواقع تجميع جسم مضاد - مستضد) مندمجة بمتواليات جلويولين مناعى بنطاق ثابت؛ على سبيل المتال؛ باستخدام نطاق جلوبولين مناعي ثابت بسلسلة ثقيلة؛ يشتمل على gia على الأقل من مناطق 0 المفصلء (CH2 و0113. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية سلسلة جلوبولين مناعي ثقيلة هجينة بنوعية ربط أولى في أحد الأذرع وزوج جلوبولين مناعي بسلسلة ثقيلة- سلسلة خفيفة هجين (يوفر نوعية ربط ثانية) في الذراع الآخر. انظر 04690/94. تستخدم طريقة أخرى للتشابك (انظر»؛ على سبيل Jal) براءة الاختراع الأمريكية رقم 46676980( لإنتاج جسم مضاد مترافق غير متجانس. في بعض النماذج؛ يمكن تحضير أجسام مضادة ثنائية الأنواع
باستخدام وصلة كيميائية (انظرء على سبيل المثال» 81 :229 Brennan et al., Science, (1985)) للشق الحل للبروتين لجسم مضاد سليم إلى شظايا 5)807(2 يتم اختزالها في وجود عامل تعقيد داي ثيول والتحويل إلى مشتقات of نيتروبنزوات ((TNB) يتم sale) تحويل أحدهم إلى '85-ثيول عن طريق الاختزال والخلط مع مشتق 785-7118 آخر لتشكيل الجسم المضاد ثنائي النوعية. في بعض النماذج. يتم إقران شظايا Fab’ =SH كيميائياً. في بعض النماذج؛ يتم إنتاج شظايا أجسام مضادة ثنائية النوعية في مستنبت خلية باستخدام ببتيدات ربط ليوسين؛ كما في .Kostelny et al., J.
Immunol., 148)5(:1547-1553 (1992) بالنسبة لصيغ الجسم المضاد ثنائي النوع الأخرى؛ انظرء على سبيل المثال» Spiess, C. et al. (2015) Mol. Immunol. 67:95-106 في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي عبارة عن جسم ثنائي. oll على سبيل Hollinger et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 90:6444-6448 «Jul (1993). في جسم ثنائي» تقترن نطاقات VL 5 VH لشظية واحدة بنطاقات VH 5 VL تكميلية من شظية أخرى؛ بالتالي تشكل مواقع ريط المستضد. تم تسجيل استراتيجية أخرى لتحضير Lad أجسام مضادة ثنائية Lo gil) عن طريق استخدام دايميرات FV بسلسلة واحدة (557) أيضاً. انظر .Gruber et al, J.
Immunol, 152:5368 (1994) 5 في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي عبارة عن جسم مضاد بنطاق واحد. يشير جسم مضاد بنطاق واحد إلى سلسلة بولي ببتيد واحدة تشتمل على كل أو جزءِ من Gall المتغير بالسلسلة الثقيلة أو كل أو gia من النطاق المتغير بالسلسلة الخفيفة لجسم مضاد. في نماذج معينة؛ يكون جسم مضاد بنطاق واحد عبارة عن جسم alias بنطاق واحد بشري (انظرء 0 على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.248.516 ب1). في أحد النماذج؛ يشتمل جسم مضاد بنطاق واحد على كل أو جزءِ من النطاق المتغير بالسلسلة الثقيلة بجسم مضاد. تكون أجسام مضادة كاميليد معروفة أيضاً. يمكن إنتاج أجسام مضادة باستخدام طرق إعادة الارتباط الجيني. بالنسبة لإنتاج معاود الارتباط الجيني لجسم مضاد لمستضد؛ يتم فصل الحمض النووي الذي jel الجسم المضاد وإدخاله في تاقل قابل للتكرار لانتساخ إضافي (تضخيم (DNA أو للتعبير الوراثي. يمكن فصل جسم مضاد
يشفر DNA بسهولة وتكوين متوالية باستخدام إجراءات تقليدية (على سبيل المثال؛ عن طريق استخدام مسبارات أوليجونيوكليوتيد تكون قادرة على الارتباط بالتحديد بجينات تشفر السلاسل الثقيلة والخفيفة بالجسم المضاد). تكون نواقل كثيرة متاحة. تتضمن مكونات الناقل بصفة عامة؛ بدون حصرء واحد أو أكثر مما يلي: متوالية أحادية؛ أصل التكرارء واحد أو JST من الجينات المرمزة؛ عنصر محسّن؛ معزز» ومتوالية إيقاف استنساخ. يمكن إنتاج جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي بشكل معاود الارتباط الجيني على هيئة بولي ببتيد مندمج مع بولي ببتيد متجانس؛ على سبيل المثال؛ متوالية أحادية أو بولي ببتيد آخر بها موقع شق معين عند الطرف N بالبروتين الناضج أو البولي ببتيد. يمكن أن تكون متوالية الإشارة غير المتجانسة المنتقاة هي تلك التي يتم التعرف عليها ومعالجتها (على سبيل المثال؛ شقها بواسطة 0 ببتيداز إشارة) بواسطة خلية المضيف. بالنسبة لخلايا مضيفة بدائية النواة لا تتعرف على ولا تعالج متوالية إشارة جسم مضاد فطرية؛ يتم استبدال متوالية الإشارة بمتوالية إشارة بدائية النواة منتقاة؛ على سبيل المثال» من فوسفاتاز قلوي؛ بنسيليناز» م0ا» أو موجهات إنتروتوكسين مثبت بالحرارة .١١ بالنسبة لإفراز الخميرة يمكن استبدال متوالية الإشارة الأصلية بواسطة؛ على سبيل المثال» موجّه عكس الخمير؛ موجّه عامل La) في ذلك موجّه Saccharomyces و Kluyveromyces عامل 5 »)؛ أو موجّه فوسفاتاز حمض؛ موجّه ©. ألبيكانات جلوكوميلاز...الخ.. في تعبير وراثي عن خلية ثديية؛ تكون إشارة ثديية؛ متواليات بالإضافة إلى موجهات الإفراز الفيروسية؛ على سبيل المثال؛ إشارة gD الهريس البسيط؛ متاحة. يحتوي DIS من ناقل التعبير الوراثي والانتساخ على متوالية حمض نووي تسمح بتكرار الناقل في واحد أو أكثر من الخلايا المضيفة المختارة؛ على سبيل (Jl) للسماح بتكرار الناقل بشكل مستقل 0 عن DNA الكروموزوم بالمضيف. يمكن أن تشتمل هذه المتوالية على أصول للتكرار أو متواليات التكرار الذاتي. تكون تلك المتواليات معروفة جيداً لمجموعة مختلفة من البكترياء الخميرة؛ والفيروسات. بصفة عامة؛ لا يكون أصل مكون التكرار مطلوياً لنواقل التعبير الوراثي الثديية (يمكن استخدام الأصل 5740 لأنه يحتوي على المعزز المبكر). يمكن أن تحتوي نواقل التعبير الوراثي والانتساخ على جين اختيار أو مرمز قابل للاختيار. يشفر 5 جيم الاختيار النمطي البروتينات التي (أ) تظهر مقاومة للأجسام المضادة أو المواد السامة
الأخرى؛ على سبيل المثال؛ أمبيسيلين» نيوميسين» ميثوتريكسات؛ أو تترا سيكلين» (ب) تستكمل نقص العوز الغذائي؛ أو (ج) تمد مواد غذائية ضرورية غير متاحة من وسائط معقدة. تستخدم أمثلة اختيار النطاق العقاقير نيوميسين» حمض ميكوفينوليك وهيجروميسين. تتمثل أمثلة أخرى لمرمزات قابلة للاختيار مناسبة للخلايا الثديية في تلك التي تتيح تحديد الخلايا المؤهلة لسحب حمض نووي يشفر جسم مضاد؛ مثل (DHFR جلوتامين سيثتاز (GS) كيناز (Oped
ميتالوثيونين I= و-ااء بشكل مفضل جينات ميتالوثيونين أولية؛ أدينوسين دياميناز» أورنيثين ديكاريوكسيلاز»؛ وما شابه ذلك. على سبيل المثال؛ تم تعريف سلالة خلية مبيض هامستر صيني (CHO) بها نقص بنشاط DHFR داخل المنشاأ محول باستخدام جين DHFR عن Gob استنبات الخلايا المتحولة في وسط استنبات يحتوي على ميثوتريكسات (0/ا)؛ عامل مضاد
0 تنافسي ل DHFR على نحو بديل؛ يمكن اختيار WIS مضيفة (بالتحديد مضيفين من النوع البري يحتوا على DHFR داخلي (Land) محولة أو محولة بشكل مشترك مع متواليات DNA التي تشفر الجسم المضاد محل الاهتمام» جين DHFR من النوع البري؛ ومرمز قابل للاختيار آخر مثل أمينو جليكوسيد '3- فوسفو ترانسفيراز (APH) بواسطة نمو الخلية في وسط يحتوي على عامل اختيار للمرمز القابل
5 لللاختيار Jie مضاد حيوي أمينو جليكوسيديك؛ على سبيل المثال؛ كاناميسين؛ نيوميسين؛ أو .G418 تحتوي نواقل التعبير الوراثي والانتساخ بصفة عامة على معزز يتم التعرف عليه بواسطة الكائن المضيف ويعمل بشكل مرتبط بحمض نووي يشفُر جسم مضاد. تشتمل المعززات المناسبة للاستخدام مع DA مضيفة بدائية النواة على معزز PhOA 8-لاكتاماز وأنظمة معزز لاكتوز
0 معزز فوسفاتاز قلوي؛ نظام معزز تريبتوفان (IP) ومعززات هجينة مثل معزز ©18. مع ذلك؛ تكون المعززات البكتيرية المعروفة الأخرى مناسبة. تكون المتواليات المعززة معروفة لحقيقيات النواة. تكون معززات الخميرة معروفة جيداً في المجال ويمكن أن تتضمن معززات/ محسنات قابلة للحث منظمة بواسطة ظروف النمو. يكون بجميع الجينات حقيقيات النواة فعلياً منطقة غنية ب AT موجودة تقريباً قبل 25 إلى 30 قاعدة من الموقع الذي Tay عنده الاستنساخ. تتضمن الأمثلة بدون
5 حصر معززات ل 3- فوسفوجليسرات كيناز أو إنزيمات جليكوليتية Jie ea] إنولاز» جليسرالدهيد
-3- فوسفات ديهيدروجيناز؛ هيكسوكيناز؛ بيروقات ديكاريوكسيلات؛ فوسفو فروكتو OLS جلوكوز -6- فوسفات أيزوميراز» 3- فوسفوجليسرات وتازء كيناز بيروقات؛ ترايوز فوسفات أيزوميراز» فوسفوجلوكوز أيزوميراز» وجلوكوكيناز. يمكن التحكم باستنساخ جسم مضاد من نواقل في خلايا مضيفة ثديية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة معززات تم الحصول عليها من جينومات من فيروسات. يتم الحصول على المعززات المبكرة واللاحقة من فيروس 51/40 بشكل ملائم على هيئة شظية ais 51/40 تحتوي أيضاً على أصل التكرار الفيروسي 57/40. يتم الحصول على المعزز المبكر الوسيط للفيروس المضخم للخلايا البشرية بشكل ملائم على هيئة شظية تقييد Hindlll EB على نحو بديل؛ (Sa استخدام تكرار طرفي طويل لفيروس Rous Sarcoma على هيئة المعزز. يتم زيادة استنساخ جسم مضاد يشفر DNA وفقاً لهذا الاختراع بواسطة خلايا حقيقية النواة في 0 الغالب عن طريق إدخال متوالية تحسين في الناقل. تكون متواليات تحسين كثير معروفة OY) من الجينات الثديية (جلويين؛ إلستازء ألبومين» »-فيتوبروتين؛ وإنسولين). نمطياً؛ مع ذلك سوف يتم استخدام محسن من فيروس بخلية حقيقة النواة. سوف تحتوي نواقل التعبير الوراثي المستخدمة في خلايا مضيفة حقيقية النواة (Brad) فطر ¢ حشرة؛ cls حيوان؛ إنسان؛ أو خلايا منوية من كائنات متعددة الخلايا) أيضاً على متواليات ضرورية 5 لإيقاف الاستنساخ ولتثبيت MRNA تكون الخلايا المضيفة المناسبة لانتساخ أو التعبير عن 01/8 في النواقل في هذه الوثيقة هي الخلية بدائية النواة». خميرة؛ أو WIA حقيقية النواة أعلى موصوفة أعلاه. تشتمل الخلايا بدائية النواة المناسبة لهذا الغرض على إيوبكتريا؛ مثل كائنات Gram السالبة أو Gram الموجبة؛ على سبيل المثال» الأمعائيات Jie إسكيريتشيا؛ على سبيل المثال» (E.coli الجرثومة AB) الإيروينية؛ 0 الكلبسيلّة؛ cain سَلمونيلَة. على سبيل Bad) Alp pale (Jal الأريّة» السَرَتِّة. على سبيل المثال» ALIA Safad والشيجله؛..الخ. بالإضافة إلى خلايا بدائية النواة؛ تكون الميكرويات حقيقية النواة مثل الفطريات الخيطية أو الخميرة عبارة عن مضيفات انتساخ أو تعبير وراثي لنواقل تشفير الجسم المضاد. تكون السُكيراء الجِعَونّة؛ أو خميرة الخباز الشائعة؛ الأكثر استخداماً بشكل مألوف بين الكائنات المجهرية المضيفة حقيقة النواة الأقل. يمكن اختيار سلالات فطربات وخميرة معينة 5 حيث بها يتم تحويل مسارات إدخال الجليكوسيل 'لتتوافق مع البشر"؛ مما يؤدي إلى إنتاج جسم
مضاد ذو نمط إدخال جليكوسيل بشري Wa أو Joo bil US سبيل Lietal, (Jud .Nat.
Biotech. 24:210-215 )2006( يمكن استخدام مستنبتات خلايا نباتية من القطن» الذرة؛ البطاطس» فول الصوياء البطونية؛ الطماطم؛ طحلب البط (لينيناسيا)؛ البرسيم JM) المبتورة)؛ والتبغ أيضاً تستخدم كمضيفين.
يتم اشتقاق WAY المضيفة المناسبة للتعبير عن جسم مضاد جليكوسيلي أيضاً من كائنات متعددة الخلايا (لافقاريات وفقاريات). تتضمن أمثلة خلايا اللافقاريات خلايا النباتات والحشرات. تم تعريف سلالات ومتغيرات الفيروسات العصوية المتعددة وخلايا مضيفة حضرية اختيارية مقابلة من مضيفين مثل دودة القطن فروجيبيردا (يرقة)؛ الزاعجة المصرية (بعوضة) الزاعجة البيضاء (بعوضة)؛ ذبابة الفاكهة سوداء البطن (ذبابة الفاكهة)؛ ودودة القز.
0 يمكن استخدام خلايا الفقاريات على هيئة مضيفين؛ وأصباح انتشار خلايا الفقاريات في المستنبت (مستنبت خلوي) إجراء روتيني. تكون أمثلة سلالات خلية المضي الثديي المفيدة هي سلالة كلى القرد 01/1 المحولة بواسطة 51/40 (005-7»؛ 1651 ¢(ATCC CRL سلالة كلى الخلايا الجنينية البشرية (خلايا 293 أو 293 المستنسخة ثانوياً للنمو في مستنبت Graham et «(sles (al, J.
Gen Virol. 36:59 (1977) خلايا كلى طفل هامستر ATCC CCL (BHK)
5 10(¢ خلايا فأر سيرتولي ))1980( 23:243-251 ¢(TM4, Mather, Biol.
Reprod. خلايا كلى قرد (70 ATCC CCL 01/1)؛ خلايا كلى قرد أخضر أفريقي «VERO-706) CRL-1587 ©706م)؛ خلايا سرطانة عنق الرحم البشري ¢(ATCC CCL 2 (HELA) خلايا كلى حيوان نابي ¢(ATCC CCL 34 (MDCK) خلايا كبد جرذ بقري ATCC (BRL 3A) ¢(CRL 1442 خلايا رئة بشرية LIA «(ATCC CCL 75 (W138) كبد بشري (Hep G2)
«(HB 8065 0 ررم فيي فأري )060562 ¢(ATCC CCL51 (MMT خلايا Mather ) TRI «(et al., Annals N.Y.
Acad.
Sci. 383:44-68 (1982) خلايا 5 ¢MRC خلايا 4 ؟؛ وسلالة ورم كبدي بشري L(Hep G2) تشتمل سلالات خلية المضيف البشري المفيدة الأخرى على خلايا مبيض هامستر صيني ((CHO) تتضمن خلايا Urlaub ) DHFR- CHO ¢(et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 77:4216 (1980) وسلالات خلية ميلوما Jie
NSO 25 و502/0. بالنسبة لمراجعة سلالات خلية مضيف ثديي معينة مناسبة لإنتاج جسم cine
Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. انظرء؛ على سبيل المثالء 248 (B.
K. ©. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255- .268 يمكن استنبات الخلايا المضيفة من الكشف الحالي في مجموعة مختلفة من الوسائط. تكون
الوسائط المتاحة تجارياً (Sigma) Ham's F10 Jie أدنى وسط أساسي (MEM)) RPMI-1640 «(Sigma) (519018)؛ ووسط Eagle معدل ب «(DMEM)) Dulbecco Luli (Sigma لاستنبات الخلايا المضيفة. بالإضافة لذلك؛ يمكن استخدام أي من الوسائط الموصوفة في )1979( 58:44 Barnes et al., Anal.
Ham et al., Meth.
Enz. (Biochem. 102:255 (1980) براءات الاختراع الأمريكية أرقام 4767704(
0 ¢4.657.866 4927.762؛ 4.560655؛ أو ¢5:122:469 03430/90؛ 00195/87؛ أو إعادة براءة الاختراع الأمريكية 30985 على هيئة وسائط استنبات للخلايا المضيفة. يمكن استكمال أي من هذه الوسائط حسب الضرورة باستخدام هورمونات و/ أو عوامل نمو أخرى (مثل إنسولين» ترانسفيرين؛ أو عامل نمو بشروي)؛ أملاح (مثل كلوريد صوديوم؛ كالسيوم؛ ماغنسيوم؛ وفوسفات)؛ محاليل منظمة (مثل (HEPES نيوكليوتيدات Ji) أدينوسين وثيميدين)» مضادات
5 حيوية (مثل عقار ((GENTAMYCINTM بقايا عناصر (محددة على هيئة مركبات غير عضوية وجودة Bale عند تركيزات نهائية في نطاق الميكرومولار)؛ وجلوكوز أو مصدر طاقة مكافئ. يمكن تضمين أي مادة استكمال ضرورية أخرى أيضاً عند تركيزات ملائمة حيث يمكن أن تكون معروفة لأولئك المهرة في المجال. تكون ظروف الاستنبات»؛ مثل درجة الحرارة؛ الرقم الهيدروجيني؛ وما شابه ذلك؛ هي تلك المستخدمة سابقاً مع خلية المضيف منتقاة للتعبير الوراثي؛
0 وسوف تكون واضحة لأولئك المهرة في المجال. عند استخدام تقنيا معاود الارتباط الجيني؛ يمكن إنتاج الجسم المضاد داخل الخلية؛ في لحيز المحيط بالبلازماء أو المفرزة مباشرةً في الوسط. إذا تم إنتاج الجسم المضاد داخل al) على هيئة خطوة أولى؛ يتم إزالة الحطام الجسيمية؛ سواء خلايا مضيفة أو شظايا منحلة؛ على سبيل المثال» بواسطة الطرد المركزي أو الترشيح الفائق. تصف Carter et al., Bio/Technology
(1992) 10:163-167 إجراء لفصل أجسام مضادة حيث يتم إفرازها إلى الحيز المحيط
.E. coli بالبلازما ب
يمكن تنقية تركيبة الجسم المضاد المحضرة من الخلايا باستخدام» على سبيل المثال» كروماتوجراف
هيدروكسيل أباتيت» كروماتوجراف تداخل غير أليف للماء» استشراد كهربي؛ Bila وكروماتوجراف
AY) 5 مع كروماتوجراف ألفة يكون من بين واحدة من خطوات التنقية المفضلة نمطياً.
في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على منطقة WS أو لامدا ثابتة بسلسلة
خفيفة. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على منطقة ثابتة بسلسلة خفيفة
تشتمل على متوالية الحمض الأميني برقم هوية متوالية:
325 326؛ أو 426. يتم تقديم مناطق ثابتة بسلسلة خفيفة نموذجية وغير حصرية في الجدول
0 7. في بعض النماذج؛ يشتمل جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي على منطقة لامدا ثابتة IGLC3
بسلسلة خفيفة أو منطقة ثابتة AGLC7
في بعض النماذج؛ يتضمن جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي منطقة Fe على سبيل المثال؛ في
بعض النماذج؛ تكون المنطقة Fe عبارة عن منطقة Fc بشرية؛ على سبيل المثال» JdgGl
2+ أو 0964| وأنواع ثانوية منها. تم توفير مناطق FC نموذجية وغير حصرية داخل متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية:
324-320 الموضحة في الجدول 7. في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة Fo داخل واحدة أو أكثر من متواليات الحمض الأميني بأرقام هوية متوالية: 324-320 على واحدة أو أكثر من الطفرات الموصوفة فى هذه الوثيقة؛ على سبيل المثال؛ أدناه.
0 الجدول 7. متواليات المنطقة الثابتة النموذجية رقم هوية الاسم المتوالية متوالية
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY
FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT
KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE
DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN 320 من 51 النوع البري
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL
PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY
FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW lgG1_AA
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVL 321
A _N297A
HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF
YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgal tsgvhtfpavigssg lyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecp pcpappvagpsvil fppkpkdtimisrtpevtcvvvdvshedpevgfnwyvdgvevh naktkpreeqfnstfrv 379 IgG? vsvitvvhgdwlingkeykckvsnkglpapiektisktkggprepq vytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesnggpennykttppmldsdgsffly skltvdksrwgqgnv fscsvmhealhnhytgkslsispgk
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY
FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS
LSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDK
TVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQ 323 lgG2Da
DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQP
REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS
DIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYT
QKSLSLSPGK
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY
FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK
RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV lgG4 2
DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH 324 8P
QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ
PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP
SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYT
QKSLSLSLGK
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY
PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
3 25 كايا بشري
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDF
لامدا
YPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNN
326 IGLC1
KYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGST
بشري
VEKTVAPTECS
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDF
لامدا
YPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNN
426 IGLC2
KYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGST
بشري
VEKTVAPTECS
في بعض النماذج؛ تتضمن المنطقة Fo واحدة أو أكثر من الطفرات التي تؤثر على واحدة أو أكثر من خواص الجسم المضاد؛ Jie الاستقرار؛ نمط إدخال الجليكوسيل أو التعديلات الأخرى؛ وظيفة الخلية المستجيبة؛ الحركيات الدوائية؛ وما إلى ذلك. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي إدخال جليكوسيل منخفض أو بأدنى حد. في بعض النماذج؛ يكون للجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي وظيفة مستجيب مزالة أو منخفضة. تتضمن طفرات FC النموذجية بدون حصر (i) طفرات منطقة Fe 061 بشرية (L235A (L234A 62378 و/81297؛ (if) طفرات منطقة Fe 062 بشرية 83305 03315 و/297ل!؛ 3 (iil) طفرات منطقة Fe 0964| بشرية N29TA 5 «delG236 2358 (F234V (E233P (S228P (ترقيم (EU في بعض النماذج» تشتمل منطقة Fe 0962| البشرية على طفرات P3318 5 A3308 في بعض النماذج؛ 0 تشتمل منطقة Fo 0964| البشرية على طفرة 52880. في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة I9G4 Fe البشرية على طفرات L235E 4 S288P تكون أن تستهدف الأجسام المضادة التي تستهدف مستضدات سطح الخلية التحفيز المناعي ووظائف مستجيب المرتبطة بترابط مستقبل Fo (FER) على الخلايا المناعية. يوجد عدد من مستقبلات Fo التي تكون محددة للفئات الخاصة للأجسام المضادة؛ بما في ذلك 196 (مستقبلات 5 جاما)؛ IgE (مستقبلات IGA (Wl (مستقبلات ألفا) و/ا9ا (مستقبلات ألفا ميو). يمكن أن يستهدف ربط المنطقة Fo بمستقبلات Fo على أسطح الخلية عدد من الاستجابات الحيوية التي تتضمن الالتهام الخلوي للجسيمات المطلية بجسم مضاد (الالتهام الخلوي الناتج عن خلية معتمدة على جسم alias أو (ADCP التخلص من المعقدات المناعية؛ حل الخلايا المطلية بجسم مضاد بواسطة خلايا قاتلة (تسمم خلوي ناتج عن خلية معتمد على جسم مضاد؛ أو (ADCC و؛ تحرير 0 . مسببات الالتهاب؛ JB مشيمي؛ والتحكم بإنتاج الجلوبولين المناعي. على نحو إضافي؛ يمكن أن يؤدي ربط مكون 61 للتكامل بأجسام مضادة لتنشيط نظام التكامل. يمكن أن يكون تنشيط التكامل مهماً لحل مسببات المرض الخلوي. مع ذلك؛ يمكن أن يؤدي تنشيط التكامل أيضاً إلى تحفيز الاستجابة الالتهابية ويمكن أيضاً أن يشارك في فرط الحساسية للمناعة الذاتية أو اضطرابات التولد المناعي. تكون مناطق Fo متغيرة بقابلية منخفضة أو مزالة لمستقبلات © معينة مفيدة لتطوير 5 أجسام مضادة علاجية ومكونات بنائية لبولي ببتيد metic ب FC حيث تعمل على استهداف؛
dani أو معادلة المجموعات الوظيفية الرابطة في حين لا تسبب Cali أو تدمير الخلايا الموضعية أو الأنسجة. في بعض النماذج؛ يشير مونومر بنطاق © إلى سلسلة بولي ببتيد تتضمن نطاق ثابت لجسم مضاد ثاني وثالث le) سبيل CH2 (Jal و0113). في بعض النماذج؛ يشتمل مونومر بنطاق Lad © 5 على نطاق مفصلي. في بعض النماذج؛ يكون مونومر بنطاق FC من أي نوع إسوي لجسم مضاد بجلويولين مناعي؛ بما في ذلك وا <IgA (IgM (IgE وناوا. على نحو (lal في بعض النماذج؛ يكون مونومر بنطاق Ble FO عن أي نوع فرعي من 196 (على سبيل المثال» (IgG2c (IgG2b (IgG2a (IgG2 (IgG 963ا 5 .(I9G4 في بعض النماذج؛ تشتمل مونومرات بنطاق FE على أكثر من عشرة تغييرات من متوالية مونومر بنطاق FE من النوع 0 البري (على سبيل «Jal 10-1 8-1؛ 6-1؛ 4-1 استبدالات؛ إضافات أو حذوفات؛ أو إدخالات حمض أميني؛ أو توليفات منها) حيث تستبدل التداخل بين نطاق Fe ومستقبل Fe في بعض النماذج؛ يكون مونومر بنطاق FE لجلوبولين مناعي أو شظية من مونومر بنطاق Fe قادر على تشكيل نطاق Fo مع مونومر آخر بنطاق AFC بعض النماذج؛ لا يكون مونومر بنطاق © لجلويولين مناعي أو شظية من مونومر بنطاق Fe قادر على تشكيل نطاق Fo مع _ مونومر AT بنطاق ©. في بعض النماذج؛ يكون مونومر بنطاق Fo أو شظية من نطاق Fo medic ببولي ببتيد من الكشف لزيادة نصف jee مصل البولي ببتيد. في بعض النماذج؛ يقوم مونومر بنطاق © أو شظية من مونومر بنطاق FO مندمج ببولي ببتيد من الكشف بالديمرة باستخدام مونومر بنطاق FO ثاني لتشكيل نطاق © حيث يرتبط بمستقبل FC أو على نحو بديل؛ يرتبط مونومر بنطاق FC بمستقبل FC بعض النماذج؛ لا يقوم نطاق Fe أو شظية من نطاق 0 ع6 المندمج ببولي ببتيد لزيادة نصف عمر مصل البولي ببتيد بحث أي استجابة متعلقة بنظام مناعي. يتضمن نطاق ©" اثنين من مونومرات بنطاق Fe حيث يتم ديمرتها بواسطة التداخل بين النطاقات الثابتة للجسم المضاد 0113. يشكل نطاق Fe من النوع البري البنية الدنيا التي ترتبط بمستقبل (Fe على سبيل المثال؛ FoyRI (FeyRlllb (FeyRllla (FeyRllb (FeyRlla و/ال/(©]. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق 5 © في جسم مضاد وفقاً للكشف Jad) على واحد أو أكثر من استبدالات؛ إضافات أو حذوفات؛
أو إدخالات حمض أميني؛ أو أي توليفات منها حيث تؤدي إلى وظيفة مستجيب منخفضة مثل تسمم خلوي ناتج عن خلية معتمدة على جسم مضاد منخفض (000ا8)؛ حل للخلية معتمد على تكامل منخفض (CDC) التهام خلوي ناتج عن خلية معتمدة على جسم مضاد منخفض (06©0م)؛ أو أي توليفات منها. على سبيل المثال» يمكن أن يظهر جسم مضاد وفقاً للكشخف الحالي ربط منخفض le) سبيل المثال» أدنى ربط أو غياب ربط) بمستقبل © بشري وربط منخفض (على سبيل المثال؛ أدنى ربط أو غياب (hy) ببروتين تكامل 019؛ ريط منخفض (على سبيل المثال» أدنى ربط أو غياب ربط) ب 0/4 بغري «FcyRIIIB (FcyRIIB (FeyRIIA 58+ أو أي توليفات منهاء و010؛ وظيفة مستجيب معتمدة على جسم مضاد مستبدلة أو منخفضة؛ (ADCP (CDC (ADCC (fis أو أي توليفات منها؛ وما إلى ذلك. تتضمن الطفرات «L235 L234 (E233 النموذجية بدون حصر واحد أو أكثر من استبدالات حمض أميني عند 0 «A330 A327 320ا 322ل 318 «(N297 D270 D265 «G237 6م Sequences of Proteins of ) Kabat 1EU أو 5329 (الترقيم وفقاً لمزؤشر ).)1
Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes .(of Health, Bethesda, MD. (1991) في بعض ez dal يكون للجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي ربط منخفض أو مزال بمستقبلات Foy «CD32¢ «CD32b «CD32a «CD16a 01064. في بعض النماذج؛ يظهر الجسم المضاد ذو منطقة © غير فطرية الموصوف في هذه الوثيقة على الأقل 965 9610 9615؛ %20 9630» %40 9650 9660 9670 9680 9690 أو أكبر انخفاض في ربط Clg بالمقارنة بجسم مضاد يشتمل على منطقة FO من نوع بري. في بعض النماذج؛ يظهر جسم مضاد 0 ذو منطقة Fe غير فطرية كما هو موصوف في هذه الوثيقة على الأقل 965 9610 9615؛ %20 9630» %40 9650 9660 9670 9680 9690 أو أكبر انخفاض في CDC بالمقارنة بجسم مضاد يشتمل على منطقة FO من نوع بري. في بعض النماذج؛ تم متغيرات FC في هذه الوثيقة معالجة بالجليكوسيل بأدنى حد أو بها درجة إدخال جليكوسيل منخفضة بالنسبة لمتوالية من النوع البري. في بعض النماذج؛ يتم تحقيق إزالة
للجليكوسيل باستخدام طفرة N29TA أو عن طريق تطفير 80297 إلى أي حمض أميني لا يكون عبارة Noe في oz Sail (any تمتلك متغيرات مناطق الجسم المضاد 106 الثابتة (على سبيل (Jia) متغيرات (Fe قدرة منخفضة Tall المحدد لمستقبلات Foy أو لها قدرة منخفضة لحث الالتهام الخلوي. في بعض النماذج؛ تمتلك متغيرات مناطق الجسم المضاد IgG الثابتة (على سبيل المثال؛ متغيرات (Fe قدرة منخفضة للريط المحدد لمستقبلات Lely Foy قدرة منخفضة لحث الالتهام الخلوي. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتم تطفير نطاق Fo لتفقد وظائف المستجيب؛ نمطياً لنطاق Fo od على سبيل JB في بعض النماذج؛ يتضمن نطاق Fo استبدالات حمض أميني معينة تكون معروفة بتقليص التداخل بين نطاق Fo ومستقبل Foy في بعض النماذج؛ يكون مونومر 0 بنطاق Fe من جسم مضاد 1961 ويتضمن واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني LS) N29TA 5 (G237A (L235A (L234A هو محدد وفقاً لنظام ترقيم EU وفقاً ل Kabat (et al, 1991 بعض النماذج؛ يتم تضمين واحدة أو أكثر من الطفرات الإضافية في متغير Fe 1961 هذا. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لهذه الطفرات الإضافية لمتغيرات ١061 Fc البشرية على 318/8 5 .K322A في بعض الحالات؛ يكون بمتغير Fe 1061 بشري ما يصل 5 إلى 45678901112 4 أو أقل من الطفرات في المجمل بالمقارنة بمتوالية 1 من النوع البري. في بعض النماذج؛ يتم تضمين واحد أو أكثر من الحذوفات الإضافية في متغير © 961 هذا. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ تم حذف يسين الطرف © بمنطقة ثابتة بسلسلة ثقيلة 19651 (Fe على سبيل المثال لزيادة تجانس البولي ببتيد عند إنتاج البولي ببتيد في خلايا بكتيرية أو ثديية. في بعض الحالات؛ يكون بمتغير Fo 10961 بشري ما يصل إلى 12؛ 0 891011 7» 6؛ 5 أو 4 أو حذوفات أقل في المجمل بالمقارنة بمتوالية 961 من النوع البربي . في بعض النماذج؛ يكون مونومر بنطاق FE من جسم alias ل 1962 ويتضمن استبدالات حمض أميني 83305 03315؛ أو كلاهما A330S و03315. يتم تحديد مواضع الحمض الأميني المذكورة laf وفقاً ل )1991( Kabat, et al. يمكن تحديد ترقيم Kabat لوحدات الحمض 5 الأميني البنائية لجسم مضاد معين بواسطة المحاذاة عند مناطق تجانس متوالية الجسم المضاد مع
متوالية بترقيم Kabat 'قياسية". في بعض النماذج؛ يشتمل المتغير Fe على متوالية I9G2 Fe بشرية تشتمل على واحد أو أكثر من استبدالات حمض أميني 83305 03315 3 N29TA LS) هو محدد وفقاً لنظام ترقيم EU وفقاً ل )1991( Kabat, et al. في بعض النماذج؛ يتم تضمين واحدة أو أكثر من الطفرات الإضافية في متغيرات 19G2 Fe هذه. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لهذه الطفرات الإضافية لمتغير Fe 0962| بشري على «(P238S (G237A V234A H268A 5 V309L (كما هو محدد وفقاً لنظام ترقيم EU وفقاً ل )1991( (Kabat, et al. في بعض الحالات؛ يكون بمتغير 19G2 FC بشري ما يصل إلى 12 11 10 89 7 6 5 4 أو أقل من الطفرات في المجمل بالمقارنة بمتوالية 1962 بشري من النوع البري. في بعض oz Sail يتم تضمين واحد أو أكثر من الحذوفات الإضافية في متغير 19G2 Fo هذا.
0 عندما يكون المتغير FC عبارة عن متغير Fo 1064 في بعض النماذج؛ يشتمل متغير © هذا على طفرة (L235E (L235A (F234V (E233P (S228P أو 0616236 LS) هو محدد a, ل )1991( (Kabat, et al. في بعض الحالات؛ يكون بمتغير Fe 1064 بشري ما يصل إلى 12 11» 10» 9» 8؛ 7» 6» 5 4؛ 3» 2 أو 1 طفرة (طفرات) في المجمل بالمقارنة بمتوالية 1964 بشرية من النوع البري.
5 في بعض النماذج؛ يظهر المتغير FC ربط منخفض بمستقبل FC بالخاضع بالمقارنة بمنطقة 6وا Fe البشري من النوع البري. في بعض النماذج؛ يظهر المتغير Fe ربط مختفي بمستقبل FC بالخاضع بالمقارنة بمنطقة IGG Fe البشري من النوع البري. في بعض النماذج؛ يظهر المتغير © انخفاض بالالتهام الخلوي بالمقارنة بمنطقة IgG Fe البشري من النوع البري. في بعض oz dail يظهر المتغير Fe التهام خلوي مختفي بالمقارنة بمنطقة 19G Fe البشري من النوع
0 البري. تشير سمية خلوية ناتجة عن خلية معتمدة على جسم مضاد؛ حيث يشار لها هنا أيضاً ب ©06م؛ إلى صورة من التسمم الخلوي حيث بها 1g المفرز المقيد على مستقبلات (FeRs) Fo يظهر على خلايا سامة للخلية معينة Je) سبيل Jad) خلايا قاتلة طبيعية (NK) والعدلات) مما يجعل تل الخلايا المستجيبة السامة للخلية ترتبط بالتحديد بخلية مستهدفة حاملة لمستضد ويعد ذلك قتل
5 الخلية المستهدفة. يشير الالتهام الخلوي الناتج عن خلية معتمدة على جسم مضاد؛ المشار له أيضاً
هنا ب (ADCP إلى صورة من التسمم الخلوي حيث بها Ig المفرز المقيد على مستقبلات Fe (FOR) يوجد على خلايا ملتهمة للخلية معينة (على سبيل المثال؛ الخلايا الملتهمة الكبيرة) مما يجعل تلك WAY المستجيبة الملتهمة للخلية ترتبط بالتحديد بخلية مستهدفة حاملة لمستضد وبعد ذلك ابتلاع وهضم الخلية المستهدفة. يمكن أن تقوم أجسام مضادة ل 19G عالية الألفة مخصصة لمركب ترابطي موجهة إلى سطح الخلايا المستهدفة بتحفيز الخلايا السامة للخلية أو الملتهمة للخلية ويمكن استخدامها للقتل. في بعض النماذج؛ تظهر وحدات البولي ببتيد البنائية التي تشتمل على متغير FC كما هو موصوف في هذه الوثيقة ADCC أو ADCP منخفض بالمقارنة بوحدة بولي ببتيد بنائية تشتمل على منطقة FO من نوع بري. في بعض النماذج؛ تظهر وحدات البولي ببتيد البنائية التي تشتمل على متغير ©] كما هو موصوف في هذه الوثيقة على الأقل 965؛
0 9610» 9615» 9620» 9630» 9640» 9650 %60« 9670 9680 9690 أو أكبر انخفاض في ADCC أو ADCP بالمقارنة بوحدة بولي ببتيد بنائية تشتمل على منطقة FO من نوع بري. في بعض النماذج؛ تظهر أجسام مضادة تشتمل على متغير © كما هو موصوف في هذه الوثيقة ADCC أو ADCP مختفية بالمقارنة بوحدة بولي ببتيد بنائية تشتمل على منطقة FC من نوع
5 بشير التسمم الخلوي الموجّه بالتكامل؛ المشار له أيضاً هنا ب (CDC إلى صورة من التسمم الخلوي حيث بها يتم تنشيط تتالي التكامل بواسطة مكوّن التكامل 610 المرتبط بالجسم المضاد FC بعض النماذج؛ تظهر وحدات البولي ببتيد البنائية التي تشتمل على متغير © كما هو موصوف في هذه الوثيقة على الأقل 965. 9610 9615 %20 9630 9640 9650 9660 3670 0 %90 أو أكبر انخفاض في ربط 010 بالمقارنة بوحدة بولي ببتيد بنائية تشتمل على
0 منطقة FC من نوع بري. في بعض الحالات؛ تظهر وحدات البولي ببتيد البنائية التي تشتمل على متغير FC كما هو موصوف في هذه الوثيقة CDC منخفض بالمقارنة بوحدة بولي ببتيد بنائية تشتمل على منطقة FC من نوع بري. في بعض النماذج؛ تظهر وحدات البولي ببتيد البنائية التي تشتمل على متغير © كما هو موصوف في هذه الوثيقة على الأقل 965 9610 9615 9620 %30« %40« 9650 9660 9670 9680 9690 أو أكبر انخفاض في CDC بالمقارنة
5 بوحدة بولي ببتيد بنائية تشتمل على منطقة FO من نوع بري. في بعض الحالات؛ تظهر أجسام
مضادة تشتمل على متغير © كما هو موصوف في هذه الوثيقة CDC طفيف بالمقارنة بوحدة بولي any بنائية تشتمل على منطقة FO من نوع بري. تتضمن متغيرات FC في هذه الوثيقة تلك التي تظهر ريط منخفض بمستقبل Foy بالمقارنة بمنطقة IGG Fe البشري من النوع البري. على سبيل (Jal) في بعض النماذج؛ يظهر متغير Fo ربط بمستقبل Foy حيث يكون أقل من الربط الظاهر بواسطة منطقة 19G Fe البشري من النوع البري
بمستقبل Foy في بعض الحالات؛ يكون لمتغير FE ربط منخفض بمستقبل Foy بعامل 9610؛ %T0 %H60 %50 «%40 %30 0 %80 9690 9695 9696 9697 9698 9 أو 96100 (وظيفة مستجيب مختفية بالكامل). في بعض النماذج؛ يكون الريط المنخفض لأي واحد أو أكثر من مستقبلات Foy على سبيل المثال» «CD32b 00328 «CD16a
0 00326. أو .CD64 في بعض الحالات؛ تظهر متغيرات © التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة انخفاض بالالتهام الخلوي بالمقارنة بمنطقة 19G Fe البشرية به من النوع البشري. تظهر متغيرات Fe هذه انخفاض في الالتهام الخلوي بالمقارنة بمنطقة Fo 196 البشرية به من النوع البشري؛ حيث يكون انخفاض نشاط الالتهام الخلوي على سبيل (JE بعامل 9610 9620 9630 9640 9650 9660
5 9670؛ 9680 9690 9695؛ 9696 HIT 9698؛ 9699 أو 96100. في بعض الحالات؛ يظهر متغير الالتهام الخلوي Fo المختفي بالمقارنة بمنطقة IgG Fe البشرية به من النوع البشري. في بعض النماذج؛ يتم إقران متغيرات Fe التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بواحد أو أكثر من شركاء اندماج. في بعض الحالات يكون شربك الاندماج عبارة عن gia علاجي؛ مثل عامل سام للخلية وفقاً للكشف الحالي. في بعض الحالات؛ يتم شريك الاندماج للسماح باستهداف بروتين
0 معبر عنه؛ تنقية؛ (and عرض» وما شابه ذلك. في بعض ez laid) يؤثر شريك الاندماج أيضاً على درجة الارتباط بمستقبلات Fo أو درجة خفض الالتهام الخلوي. في بعض oz Sail) يتم ريط شركاء الاندماج بمتوالية المتغير Fe عن طريق متوالية رابطة. في بعض النماذج؛ تشتمل متوالية الرابطة بصفة عامة على عدد صغير من أحماض أمينية؛ مثل أقل من عشرة أحماض أمينية؛ بالرغم من استخدام الروابط الأطول أيضاً. في بعض الحالات؛ يكون
للرابط طول أقل من 10؛ 9؛ 8؛ 7؛ 6؛ أو 5 أحماض أمينية أو أقصر. في بعض الحالات؛ يكون للرابط طول على الأقل 10« 11 12؛ 13 14 15؛ 20 25؛ 30( أو 35 أحماض أمينية أو أطول. اختيارياً» في بعض النماذج؛ يتم استخدام رابط قابل للشق. في بعض النماذج؛ يكون شربك اندماج عبارة عن متوالية استهداف أو إشارة توجّه بروتين متغير ©" وأي شركاء اندماج مرتبطة بموقع خلوي مرغوب فيه أو بالوسائط خارج الخلية. في بعض oz dail تستهدف متواليات نقل إشارة معينة بروتين ليتم إما إفرازه في وسائط النموء أو في الحيز المحيط بالبلازماء الموجود بين الغشاء الداخلي والخارجي بالخلية. في بعض النماذج؛ يكون شريك اندماج عبارة عن متوالية تشفر ببتيد أو بروتين مما يتيح التنقية أو الفحص. تتضمن شركاء الاندماج هذه؛ بدون حصر؛ علامات بولي هيستيدين (علامات (His (على سبيل المثال His6 (His105 0 أو علامات gal للاستخدام مع أنظمة كروماتوجراف بألفة لمعدن معطل (IMAC) (على سبيل المثال؛ أعمدة الألفة ((Ni+2 اندماجات (GST اندماجات (MBP علامة Strep متوالية استهداف إدخال BSP Juss) بالإنزيم البكتيري BIrA وعلامات قمة لاصقة Cus يتم استهدافها بواسطة أجسام مضادة (على سبيل المثال علامات c-myc علامات flag وما شابه (ll 15 في بعض النماذج؛ تكون هذه العلامات مفيدة للتنقية؛ وللفحص؛ أو كلاهما. على سبيل Jd) بعض النماذج؛ يتم تنقية متغير © باستخدام علامة His عن طريق تعطيله إلى عمود ألفة (Nit+2 وبعد ذلك يتم استخدام تنقية نفس علامة His لتعطيل الجسم المضاد إلى طبق مطلي ب Ni+2 لتنفيذ تجرية ELISA أو تجرية ربط أخرى. يتوافر شركاء الاندماج المختلفين الذين يتيحوا مجموعة مختلفة من طرق الاختيار. على سبيل 0 المثال؛ عن طريق دمج أعضاء مكتبة متغير © ببروتين الجين dll يمكن استخدام عرض خلية أكلة. في بعض النماذج؛ يتيح شركاء اندماج ترميز متغيرات WFC على نحو بديل» في بعض النماذج» يرتبط شربك اندماج بمتوالية معينة على ناقل التعبير الوراثي؛ مما يمكّن شريك الاندماج ومتغير © المرتبط به من الارتباط بشكل تساهمي أو غير تساهمي مع الحمض النووي الذي يشفرهما.
في بعض النماذج؛ عندما يكون شريك اندماج عبارة عن جزءِ علاجي» يكون الجزء العلاجي عبارة
عن؛ على سبيل (Jbl عامل سام للخلية؛ ببتيد؛ بروتين» جسم «SIRNA (alias أو جزيء
في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي مرتبط بمواد ناقلة أو مرمزات مختلفة وبستخدم للكشف عن وجود خلايا تعبر عن مستضد معين. تتضمن أمثلة المواد الحاملة زجاج؛
بوليستيرين» بولي بروبيلين؛ بولي إيثيلين» ديكستران» نيلون؛ أميلازات؛ سيلولوزات طبيعية ومعدلة؛
بولي أكريلاميدات؛ أجاروزات؛ وماجنتيت. يمكن أن تكون طبيعة المادة الحاملة إما ALE للذوبان أو
غير قابلة للذويان. تكون الرموز المختلفة المتنوعة وطرق الترميز معروفة. تشتمل أمثلة الرموز
على cular) نظائر إشعاعية؛ مركبات فلورية؛ معادن غروانية؛ مركبات كيميائية مضيئة؛
0 ومركبات مضيئة حيوية. تكون تقنيات مختلفة لربط الرموز بالأجسام المضادة التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة متاحة. في بعض النماذج؛ تكون الأجسام المضادة مقترنة هبتانات بوزن جزبئي منخفض. يتم كشف هذه الهبتانات بالتحديد بواسطة تفاعل ثاني. على سبيل المثال» في بعض oz dal) يتم استخدام بيوتين هبتان مع أفييدين أو يتم كشف الهبتانات داي نيتروفينول» بيربدوكسال؛ أو فلورسين باستخدام أجسام نوعية مضادة للهبتان (على سبيل المثال؛ أجسام مضادة
5 _لداي نيتروفينول؛ أجسام مضادة لبيريدوكسال؛ وأجسام مضادة لفلورسين على التوالي). في بعض النماذج؛ يتم استخدام الأجسام المضادة الموصوفة في هذه الوثيقة في تجارب Jal) في المعمل؛ مثل التجارب المناعية. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتم استخدام الأجسام المضادة في طور سائل أو مرتبط بمادة حاملة بطور صلب. في بعض النماذج؛ يتم ترميز أجسام مضادة تستخدم للتجارب المناعية بشكل قابل للكشف بطرق مختلفة.
0 طرق لتحديد و/ أو توليد أجسام مضادة تتعلق سمات معينة من الكشف الحالي بطرق لتحديد نطاق ربط مستضد حيث يربط نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد 5140-6 بشري. على نحو مميز؛ يمكن استخدام الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة لتعريف نطاقات ربط مستضد حيث يتمنع ربط بين 7 بشري وبولي ببتيد 5140-0 بشري؛ ولا منع ربط بين 0047 بشري وبولي ببتيد
SIRP-at 5 بشري؛ أو تخفض الألفة لبولي ببتيد 5140-0 بشري ل 6047 بشري.
في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق توفير نطاق ربط المستضد الذي يريط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد »5140-0 بشري. تم وصف نطاقات ربط مستضد وأجسام مضادة نموذجية تربط النطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق (D1 لبولي ببتيد SIRP-at بشري؛ و/ أو بولي ببتيدات SIRP أخرى؛ في هذه الوثيقة؛ Jie طرق نموذجية لتحديد نطاقات ربط المستضد/الأجسام المضادة هذه. تم وصف الطرق النموذجية بتفصيل أكبر في الأمثلة أدناه. في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق تجميع معقد يشتمل على متغير D1 5140-0 مرتبط ببولي ببتيد يشتمل على نطاق +1065 ل 01047. في بعض النماذج؛ يشتمل 'تجميع” المعقد على توفير محلول يحتوي على IS من متغير 01 :5180-0 ويولي ain يشتمل على نطاق 11gSF 0 0047. في بعض النماذج؛ يكون المتغير 01 :5140-0 عبارة عن متغير ليس طبيعي التكوين؛ على سبيل المثال» حيث يرتبط ب 6047 بشري بألفة تكون على الأقل 10 أضعاف» على الأقل 0 ضعف»؛ أو على الأقل 100 ضعف أكبر من ألفة نطاق 01 5140-0 طبيعي التكوين المرتبط ب 060047 بشري. على نحو مميز؛ يساعد هذا في فحص الجسم المضاد؛ حيث يمكن أن يكون CD47 :5140-0 Jaks الطبيعي ضعيف fas للاستخدام في تجارب الربط والفحص. تم 5 وصف متغيرات نموذجية بتفصيل أكبر أدناه. في بعض oz ail تتضمن الطرق ملامسة نطاق ريط المستضد مع المعقد المجمّع. في بعض النماذج؛ يتم كشف ربطء أو قلة أو نقص» نطاق ربط المستضد بالمعقد. تم وصف تقنيات كشف مختلفة في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يتم استخدام SPR أو (ELISA يشير ربط قابل للكشف لنطاق ربط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ربط المستضد لا يمنع ربط بين 0047 بشري والبولي ببتيد 5140-0 البشري. يشير نقص ربط نطاق ريط المستضد بالمعقد إلى أن نطاق ربط المستضد يمنع ربط بين 01047 بشري والبولي ببتيد SIRP-a البشري. بالإضافة لذلك؛ يتم استخدام SPR لتمييز منع؛ عدم sag aie أجسام مضادة. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يزيد جسم مضاد غير pile من RUS عند الحقن على dad معقد 5140: 00047 سابق التشكيل؛ يزيد جسم مضاد بادئ من KOff لمعقد CD47 :51400 سابق التشكيل؛ ولا يقوم الجسم 5 المضاد المانع بتغيير RUs أو Koff لمعقد CD47 :51400 سابق التشكيل.
في بعض النماذج؛ يكون نطاق 1055 ل 0047 عبارة عن نطاق IgSF بشري. في بعض الخلية. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق 19567 ل 0047 على متوالية الحمض الأميني ل QLLFNKTKSVEFTFSNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFD GALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELT 5 REGETIIELKYRVVS (رقم هوية متوالية: 16). في بعض النماذج؛ يكون البولي ببتيد الذي يشتمل على نطاق CD47 1 IgSF مترافق مع بولي ببتيد آخر أو جزءٍ AT على سبيل Jad منطقة Fc وا. متغيرات نطاق 01 SIRP-a بألفة عالية 0 يتم اقتراح مجموعة مختلفة من متغيرات 01 5/40-0 بألفة عالية للاستخدام في هذه الوثيقة. على سبيل المثال؛ في نماذج معينة؛ يشتمل المتغير 01 5140-0 على متوالية حمض أميني منتقاة من المجموعة التي تتكون من أرقام هوية متوالية: 52-17 (انظر الجدول 8). فيما يلي وصف إضافى لمتغيرات 1 SIRP-a D . الجدول 8. متواليات حمض أمينى بمتغير 01 5185-0 نموذجية. رقم المتوالية هوية متوالية EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 17 PGRELIYNQREGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGAITPAD AGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 18 PARVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLFPVGPIQWFRGA 19
GPARELIYNQRQGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGA 20
GPARVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPAD
AGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLFPVGPIQWFRGA 21
GPARVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPAD
AGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLIPVGPIQWFRGAG 22
PARVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 23
PARELIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 24
PARVLIYNQKQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 25
PARVLIYNQREGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 26
PARVLIYNQRQGHFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 27
PARVLIYNQRQGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 28
PARVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGA 29
GPARELIYNQREGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLFPVGPIQWFRGA 30
GPARELIYNQREGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGA 31
GPARELIYNQREGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGA 32
GPARELIYNQREGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 33
PARELIYNQREGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLIPVGPIQWFRGAG 34
PARELIYNQREGPFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAG 35
PARELIYNQREGPFPRVTTVSETTKRENMDFSISISNITPADA
GTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLFPVGPIQWFRGA 36
GPGRELIYNQRQGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 37
PGRELIYNQREGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGA 38
GPGRELIYNQREGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 39
PGRELIYNQREGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGA 40
GPGRELIYNQREGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLFPVGPIQWFRGA 41
GPGRELIYNQREGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 42
PGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPAD
AGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 43
PGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGAITPAD
AGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLFPVGPIQWFRGA 44
GPGRELIYNQRQGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGAITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 45
PGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGAITPAD
AGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLFPVGPIQWFRGA 46
GPGRELIYNQREGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGAITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGA 47
GPGRELIYNQREGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGAITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 48
PGRELIYNQREGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGAITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGA 49
GPGRELIYNQREGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGAITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGA 50
GPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAG 51
PGRELIYNQREGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGAITPAD
AGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLFPVGPIQWFRGA 52
GPGRELIYNQRQGPFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITVA
DAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS
أقل KD مع CD47 بولى ببتيد أو شظية منه ب SIRP-a D1 يرتبط متغير oz all فى بعض
X5 مولارء أقل من 1 * 9-10 مولار؛ أقل من 9-10 X 5 مولارء أقل من 8-10 X 1 من مولار. في بعض النماذج؛ 11-10 X 1 مولار أو أقل من 10-10 X 1 مولارء أقل من 10-0 بين حوالي 500 نانو KD ب 0047 مع die يرتبط متغير 01 5/40-0 بولي ببتيد أو شظية 5
مولار و100 نانو مولارء بين حوالي 0 نانو مولار و50 نانو مولارء بين حوالي 0 نانو مولار و10 نانو مولار» بين حوالي 10 نانو مولار و5 نانو مولارء بين Moa 5 نانو مولار و1 نانو مولار؛ بين حوالي 1 نانو مولار و500 بيكومولار؛ بين حوالي 500 بيكومولار و100 بيكومولار» بين حوالي 100 بيكومولار و50 بيكومولار» أو بين حوالي 50 بيكومولار و10 بيكومولار. في بعض النماذج؛ تشتمل الشظايا على بولي ببتيدات أقل من 10 أحماض أمينية في الطول؛
حوالي 10 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 20 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 30 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 40 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 50 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 60 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 70 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 80 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 90 أحماض أمينية في الطول؛ حوالي 100 أحماض أمينية في الطول؛
0 أو أكثر من حوالي 100 أحماض أمينية في الطول. تحتفظ الشظايا بالقدرة على الارتباط ب 7. بشكل مفضل» ترتبط بولى ببتيدات بمتغير 01 SIRP— وشظايا منها ب 6047 بألفة أعلى من ارتباط بولي ببتيد 5140-06 ب 0047. في بعض النماذج؛ يتم ربط أو دمج البولي ببتيدات بمتغير 01 SIRP- المذكورة أعلاه ببولي ببتيد ثاني. في بعض النماذج؛ يتضمن البولي ببتيد الثاني؛ بدون حصر؛ بولي ببتيد © متغير
Fc 15 بولي ببتيد HSA » ببتيد ألبومين ‘ بوليمر PEG أو شظية مما سبق. في بعض النماذج؛ يتضمن البولي ببتيد نطاق 01 :540-08 بألفة عالية حيث يكون به على الأقل 9685 تطابق متوالية (على سبيل المثال» على الأقل 9686 9687 9688 9689 9690 691 2 3م 4م 695 6 7 8 699 أو 96100 تطابق متوالية) لأي متغير مقدم في الجدول 4.
0 توليد جسم مضاد في دجاجة تتعلق سمات معينة من الكشف الحالي بطرق لإنتاج جسم alias ل :5140-0 يريط النطاقات خارج الخلية Je) سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 514-06 بشرية متغيرة مختلفة. بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن استخدام الدجاجة يكون Tae بالتحديد باستخدام التنوع الأكبر بين SIRP-a دجاجة 5 SIRP-qt الثدييات (على سبيل المثال؛
إنسان» قرد» فأرء..الخ.). علاوة على ذلك؛ تسمح مسافة النشوءٍ والتطور بين الدجاج والثدييات بتحديد الأجسام المضادة lume Jolin all مقابل؛ على سبيل المثال؛ بولى ببتيدات SIRP-a بشرية وفأرية؛ حيث يمكن أن يكون من الصعب تحقيقها عن طريق إنتاج أجسام مضادة في Ol بسبب التحمل الذاتى.
في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق تحصين دجاجة باستخدام ببتيد يتضمن gia على الأقل من 5140-0 بشري نطاق خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاق 01ا). يتم وصف جدول تحصين نموذجى فى ما يلى. يتم وصف طرق لتحصين الدجاج؛ على سبيل المثال ؛ فى Mettler .1zquierdo, 5. ©] al. (2016) Microscopy (Oxf) 1-6 في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق الحصول على جسم مضاد من خلية منتجة لجسم مضاد من الدجاجة المحصنة.
0 في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق كشف ربط بين الجسم المضاد الذي تم الحصول عليه من الخلية والنطاقات خارج الخلية (على سبيل المثال؛ نطاقات 01) لاثنين أو أكثر من البولي ببتيدات 5١40-0 بشرية متغيرة مختلفة. على سبيل JE في بعض النماذج؛ يتم استخدام SIRP-a Vv 1 بشري V2, ‘ على سبيل المثال » كما هو موصوف فى هذه الوثيقة . يتم وصف تقنيات كشف نموذجية في هذه الوثيقة وتتضمن بدون حصر تجرية GEM (انظر. على سبيل المثال؛
5 2009111014 و1-16 «(Mettler Izquierdo, 5. et al. (2016) Microscopy (Oxf) ELISA ; (SPR طرق المعالجة تتعلق سمات معينة من الكشف الحالي بعلاج مرض أو اضطراب باستخدام جسم مضاد موصوف في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يكون المرض Ble عن سرطان. في بعض النماذج؛ يكون
0 المرض عبارة عن مرض مناعة ذاتية أو مرض التهابي. على سبيل JE يتم في هذه dad ol) تقديم طرق لعلاج أو تأخير تقدم سرطان في شخص عن طريق إعطاء كمية فغالة من جسم مضاد وفقاً للكشف الحالىي. بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن الأجسام المضادة الموصوفة في هذه الوثيقة يمكن أن تكون مفيدة في معالجة سرطان؛ على سبيل المثال» عن طريق إبطال قابلية السرطان على تثبيط الالتهام الخلوي والإشراف المناعي
من خلال محور نقل إشارة 0047: م5140-0؛ أو بصورة أخرى عن طريق تحسين تنشيط الجهاز المناعي (مثل عن طريق تنشيط الخلايا الشجرية). في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي في توليفة مع عامل علاجي في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي في توليفة مع جسم مضاد ثاني؛ على سبيل (Ja جسم مضاد حيث يريط مستضد معبّر عنه بواسطة السرطان. تكون المستضدات النموذجية المعبر عنها بواسطة سرطانات معروفة في المجال وتتضمن بدون حصر «CD74 «CD70 «CD56 CD52 «CD38 CD33 «CD30 CD22 «CD20 «CD19 «(BCMA (EphA4 (5T4 (Trop-2 (CS1/SLAMF7 00138 00123 «CD79 (STEAP] (PD-L1 (PTK7 Mucin 16 Mucin 1 10 مستقبل إنوثيلين 8؛ ميزوثيلين» <GNMB SLC44A4 (ENPP3 (EGFRUVIII نيكتين 4« (LIV-1A (NaPi2b جوانيليل سيكلاز © «VEGFR (VEGF (HER2 (EGFR (DLL3 إنتجرين 01/83؛ إنتجرين «SBI (FAP (RANKL (TRAILR2 (TRAILR] (IGF1R (MET تيناسكين « (EpCAM (Ley (PSMA (gpA33 (CEA 18672 موسين» (EPHA3 (CAIX مستقبل فولات «GD2 cot (GD3 5 ومعقد MHC ببتيد يشتمل على ببتيد من «¢SSX-2 (NY-ESO-1/LAGE بروتين من عائلة «gp100/pmell7 MAGE-A3 (MAGE 71-1 حار -صواع ال «gp75/TRP1 تيروسيناز» (PSA (CEA (TRP2 186-72 مستقبل لامينين غير ناضج؛ (MUC1 (EpCAM (BING-4 SAP-1 WT-1 (MOK/RAGE-1 ع الالقعط سورقيقين» «Ras «p53 (MART-2 (CML66 «CDK4 (BRCA2 (BRCAIL 8-كاتينين» (HPV EG (TGF-BRII 0 أو 7 HPV على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف Mall في توليفة مع جسم مضاد أحادي النسيلة يريط CD123 (معروف أيضاً بألفا مستقبل 3-اا)؛ مثل تالاكوتوزوماب (معروف أيضاً ب 651362 INJ=5 3 ...في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي في توليفة مع جسم مضاد أحادي النسيلة Jie) EGFR day سيتوكسيماب). في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم 5 المضاد الثاني واحد أو أكثر من وظائف مستجيب؛ على سبيل المثال؛ وظائف مستجيب تكون
مرتبطة بترابط مستقبل Fo (FER) على WAN المناعية بما في ذلك بدون حصر ADCC أو ADCP و/ أو تسمم خلوي تابع متكامل (CDC) بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن تجميع هذا الجسم المضاد مع الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي يكون مميزاً call على سبيل المثال؛ حتى يتم توجيه خلايا الدم البيضاء المعبرة عن FOR لاستهداف خلية ورمية يرتبط بها الجسم المضاد الثاني في حين تثبط أيضاً الاستجابات استجابات :5140-06 معبر عنها بواسطة
خلية الدم البيضاء لأي 0047 معبر عنها بواسطة خلية الورم مع الجسم المضاد 5180-0. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي في توليفة مع عامل علاجي مناعي. يمكن أن يشير عامل علاجي مناعي إلى أي علاج يستهدف الجهاز المناعي ويعزز إعادة التوجيه العلاجية للجهاز المناعي؛ مثل معدل مسار تحفيز مشترك؛ لقاح سرطان؛ خلية مناعية
0 معدلة بشكل معاود الارتباط الجيني»..الخ. في بعض Sail) يشتمل العامل العلاجي المناعي على جسم مضاد. تكون مستضدات الأجسام المضادة العلاجية المناعية النموذجية معروفة في المجال وتتضمن بدون حصر «CD137/4-1BB (CTLA-4 OX40 00-11 (PD-1 7-3ق (TIM-3 (CSF (CSFIR (CCR4 (TNFR2 (CD27 (FZD7 3-وما (VISTA كوا «CD47 «CD80 (TIGIT «CD73 «CD39 (A2R (IDO (CCR2
5 أرجيناز» (TDO و01/416. تشتمل عوامل علاجية مناعية مقبولة أو في مرحة اختبار سريري الأخيرة؛ بدون jean إبيليموماب؛ clog duly yan نيقولوماب» أتيزوليزوماب؛ أفيلوماب؛ دورقالوماب»؛ وما شابه ذلك. بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن الأجسام المضادة من الكشف الحالي تكون مناسبة للاستخدام مع عوامل علاجية مناعية بسبب آليات التأثير التكميلية؛ على سبيل (Jill عند تنشيط SIS من الخلايا الملتهمة الكبيرة وخلايا Teffector لاستهداف خلايا
0 الورم. في نماذج معينة؛ يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي في توليفة مع مثبط لمسار 00-11/00-1؛ على سبيل المثال» جسم مضاد ل 00-11 أو جسم مضاد J 00-1. كما هو موضح في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يؤدي إعطاء مجمع لجسم مضاد ل :5140-0 من الكشف الحالي ومثبط لمسار 00-11/00-1 إلى نشاط مضاد للورم تآزري. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتم إعطاء جسم مضاد مانع ل 5140-0 من الكشف الحالي في توليفة مع جسم
5 مضاد ل .PD-1 في بعض النماذج؛ يتم إعطاء جسم مضاد غير مانع ل 5140-8 من الكشف
الحالي في توليفة مع جسم مضاد ل 00-1. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء جسم مضاد مانع ل SIRP-a من الكشف الحالي في توليفة مع جسم مضاد ل 00-1-1. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء جسم مضاد غير مانع ل ,5140-0 من الكشف الحالي في توليفة مع جسم مضاد ل PD- 1 5 يمكن تضمن أي نوع سرطان معروف في المجال؛ مثل بدون حصر سرطانة؛ ساركوما؛ سرطان الغدد الليمفاوية» سرطان الدم؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ وورم أرومي. تشتمل أمثلة أكثر تحديداً لهذه السرطانات على؛ بدون حصرء سرطان الرئة؛ سرطان الخلية الحرشفية؛ أورام الدماغ» ورم أرومي دبقي» سرطان الرأس والعنق؛ سرطان الخلية الكبدية؛ سرطان القولون والمستقيم (على سبيل المثال» سرطانات القولون أو المستقيم)؛ سرطان الكبد؛ سرطان cial سرطان معدي باطني أو 0 المعدة؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان عنق الرحم؛ سرطان المبيض؛ سرطان المسالك dsl سرطان الثدي؛ سرطان الغشاء البريتوني» سرطان الرحم؛ سرطان الغدة اللعابية؛ سرطان الكلى أو كلوي؛ سرطان البروستات؛ سرطان الفرج؛ سرطان الغدة الدرقية؛ سرطانة شرجية؛ سرطانة القضيب؛ سرطان الجلد؛ سرطان الجلد المتعدد وسرطان الغدد الليمفاوية بالخلية 8 (بما في ذلك سرطانات الغدد الليمفاوية غير هودجكين ¢(NHL) سرطان الدم الليمفاوي الحاد ¢(ALL) سرطان الدم الليمفاوي المزمن ¢(CLL) سرطان الدم النخاعي الحاد (41/ل)؛ سرطانة خلية ا6:668//؛ سرطانة الخلية الشعرية؛ سرطان الدم الأرومية النخاعية المزمن (CML) وأورام خبيثة مصاحبة. بالإضافة إلى علاجات السرطان؛ تكون الأجسام المضادة المقدمة في هذه الوثيقة مفيدة في علاجات حيث بها يتم إعطاء أجسام مضادة أحادية النسيلة بغرض استنفاد (LIAN على سبيل المثال» في معالجة أمراض التهابية عن طريق استنفاد LAY المناعية. ولهذه الأغراض يتم إعطاء 0 الجسم المضاد المقدم في هذه الوثيقة في توليفة مع جسم مضاد علاجي ثاني؛ على سبيل المثال باستخدام ربتوكسيماب لاستتفاد خلايا 8 في الأمراض الالتهابية وظروف المناعة الذاتية؛ أليمتوزوماب للتصلب المتعدد؛ OKT3 للكبت المناعي؛ أخريات لظروف تقل نخاع العظم؛ وما شابه ذلك. يتم في هذه الوثيقة أيضاً تقديم طرق لعلاج أو تأخير تقدم مرض مناعة ذاتية أو مرض التهابي في 5 شخص عن طريق إعطاء كمية فعّالة من جسم مضاد وفقاً للكشف الحالي. تشتمل أمراض المناعة
الذاتية والأمراض الالتهابية ALE للتعديل للمعالجة وفقاً للكشف على؛ بدون حصر؛ التصلب المتعدد؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ اعتلال التهابي فقاري مفصلي؛ الذئبة الحمامية الجهازية؛ مرض التهاب أو مناعة ذاتية ناتج عن جسم مضاد؛ مرض الطعم مقابل الضيف؛ تعفن الدم؛ السكري؛ الصدفية؛ تصلب الشرايين؛ متلازمة Sjogren التصلب الجهازي التدريجي؛ تصلب الجلدء؛ متلازمة الشريان التاجي الحادة؛ sale] التروية الإقفارية؛ مرض (Crohn انتباذ بطاني
رحمي؛ التهاب كبيبات الكلى؛ الوهن العضلي الوبيل؛ التليف الرئوي مجهول السبب؛ sll متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ((ARDS) التهاب الأوعية الدموية؛ والتهاب عضلي التهابي من المناعة الذاتية. في بعض cg Sail) يتم إعطاء الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي في توليفة مع عامل علاجي؛ مثل عامل كابت للمناعة؛ مضاد للالتهاب؛ أو معدل للمناعة. في بعض النماذج؛ يتم
0 استخدام جسم مضاد مقدم في هذه الوثيقة في معالجة مرض مناعة ذاتية أو مرض (el) على سبيل المثال؛ التصلب المتعدد؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ اعتلال التهابي فقاري مفصلي؛ الذئبة الحمامية الجهازية؛ مرض التهاب أو مناعة ذاتية ناتج عن جسم مضاد؛ مرض الطعم مقابل الضيف؛ تعفن الدم؛ السكري؛ الصدفية؛ التهاب المفاصل الصدفي؛ تصلب الشرايين» متلازمة 00م التصلب الجهازي التدريجي؛ تصلب الجلد؛ متلازمة الشريان التاجي الحادة؛ إعادة
5 التروية cdi) مرض «Crohn التهاب القولون التقرحي؛ انتباذ Alay رحمي؛ التهاب كبيبات الكلى؛ اعتلال الكلية (IGA مرضى تعدد التكيس الكلوي؛ الوهن العضلي الوبيل؛ التليف الرئوي مجهول السبب؛ الربوء التهاب الجلد التأتبي؛ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) التهاب الأوعية الدموية؛ أو التهاب عضلي التهابي من المناعة الذاتية. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالي عبارة عن gia من صياغة صيدلانية؛
0 على سبيل المثال؛ تتضمن الجسم المضاد وواحدة أو JST من مواد حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن تحضير التركيبات والصياغات الصيدلانية كما هو موصوف في هذه الوثيقة عن طريق خلط المكنات الفعّالة (مثل جسم مضاد أو بولي ببتيد) بدرجة النقاء المرغوب فيها مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً الاختيارية ( Remington’s Pharmaceutical «(Sciences 16th edition, Osol, A.
Ed. (1980) صورة صياغات مجفدة أو محاليل
مائية. تكون المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً بصفة عامة غير سامة للمستقبلين عند الجرعات
والتركيزات المستخدمة؛ وتتضمن؛ بدون حصر: محاليل منظمة Jie فوسفات؛ سيترات» وأحماض عضوية أخرى؛ مضادات للأكسدة تتضمن حمض أسكوربيك وميثيونين؛ مواد حافظة؛ بولى ببتيدات بوزن جزيئي منخفض (أقل من حوالي 10 وحدات بنائية) ؛ بروتينات؛ مثل ألبومين مصلء جيلاتين؛ أو جلويولينات مناعية؛ بوليمرات أليفة للماء Jie بولي ينيل بيروليدون؛ أحماض أمينية؛ مونو ساكاريدات» gh ساكاريدات» وكربوهيدرات أخرى تتضمن جلوكوز؛ ماننوز؛ أو ديكستربنات؛ عوامل خلابية مثل (EDTA مواد سكرية مثل سكروز» ماننيتول؛ تريالوز أو سوربيتول؛ أيونات مضادة مكونة للملح Jia صوديوم؟ معقدات معدنية (على سبيل المثال معقدات 0-بروتين) 3 و/ أو خوافض توتر سطحي غير أيونية مثل بولي إيثيلين جليكول (PEG) في بعض النماذج؛ يتم تجفيد الجسم المضاد وفقاً للكشف الحالى. 0 الأمثلة سوف يتم فهم الكشف الحالي بشمول أكثر بالإشارة إلى الأمثلة التالية. لا يجب تفسير الأمثلة؛ مع cells كتقييد المجال الكشف الحالي. يكون من المفهوم أن الأمثلة والنماذج الموصوفة في هذه الوثيقة تكون لأغراض التوضيح فقط وأنه سوف يتم اقتراح تعديلات أو تغييرات مختلفة في ضوئها للأشخاص المهرة فى المجال وتكون مضمنة فى (gad ومجال هذا الطلب ومجال عناصر الحماية 5 الملحقة. المثال 1: تحديد أجسام مضادة ذات مواصفات ربط جديدة ببروتينات 5140-0 الطرق إنتاج جسم مضاد تم استخدام البروتينات التالية للتحصين. كل منها يتضمن ببتيد .5140-06 بشري أو فأري مندمج 0 بمنطقة Fo معدلة (سواء 52280 بشري Fc 064 أو L234A/L235A/G23TA/N29TA بشري Fe 0961| مميزة ب (IgG1_AAA N297A للتوليد المناعي الزائد. الجدول 9 متواليات توليد المناعة.
الوصف رقم | لمتوالية هوية متوالية EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPV 1 Sirpa v1
GPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVS بشري DLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKG Fc (مندمج مع
SPDDVEFKSGAGTELSVRAKPSESKYGPPCP
من PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT IgG4 48
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP 2
REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPV 2 Sirpa v2
GPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSE بشري STKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGS Fc (مندمج مع
PDTEFKSGAGTELSVRAKPSESKYGPPCPPC
من PAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV IgG4 48
VVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPRE 2
EQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
الوصف رقم | لمتوالية هوية متوالية
KELKVTQPEKSVSVAAGDSTVLNCTLTSLLPV 3 | sirpa 129 فأر
GPIKWYRGVGQSRLLIYSFTGEHFPRVTNVSD
Fc (مندمج مع
ATKRNNMDFSIRISNVTPEDAGTYYCVKFQKG
من
PSEPDTEIQSGGGTEVYVLAKPSDKTHTCPPC
IgG1_AAA
PAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
(N297A
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
TEVKVIQPEKSVSVAAGDSTVLNCTLTSLLPVG 4 | Mouse NOD
PIRWYRGVGQSRQLIYSFTTEHFPRVTNVSDA sirpa
TKRSNLDFSIRISNVTPEDAGTYYCVKFQRGS
Fc (مندمج مع
PDTEIQSGGGTEVYVLAKDKTHTCPPCPAPEA
من
AGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
IgG1_AAA
SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYA
(N297A
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL
PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY
KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
تم استخدام البروتينات أعلاه لتحصين الدجاج من النوع البري؛ دجاج Cua SYNVH تكون عبارة عن دجاج معدل وراثياً يحتوي على VH من إنسان VL os من دجاجة؛ أو دجاج ذو مواقع جلويولين مناعي بشرية كاملة «Crystal Bioscience) ١01/88" انظر؛ على سبيل المثال؛ الطلبات الدولية 2012162422 2011019844< و2013059159). تم تحصين الدجاج باستخدام
جداول متغيرة بها جرعات مستضد متناوية. يكون جدول التحصين النموذجي كما يلي: تحصين مبدئي باستخدام 100 ميكرو جم جرعة من مستضد له المتوالية برقم هوية متوالية: 1 عند الأسبوع 1< دفعة 100 ميكرو جم من مستضد له المتوالية برقم هوية متوالية: 2 عند الأسبوع 3 سحب عند الأسبوع 4؛ تعزيز ب 50 ميكرو جم جرعة من مستضد له المتوالية برقم هوية متوالية: 1 عند
0 الأسبوع 5؛ سحب عند الأسبوع 6؛ تعزيز ب 50 ميكرو جم من مستضد له المتوالية برقم هوية متوالية: 2 عند الأسبوع 7 وسحب عند الأسبوع 8. يمكن الحصول على وصف إضافي لتحصين دجاجة؛ على سبيل المثال؛ في Mettler Izquierdo, 5. et al. (2016) Microscopy .(Oxf) 1-6 فحص والتعبير عن نسائل الجسم المضاد : تم توليد نسائل وفحصها وفقاً لتجرية GEM (انظر
(Mettler Izquierdo, 5. et al. (2016) Microscopy (Oxf) 1-16 5 تم اختبار النسائل في صيغة SCRV-FC حيث بها يتم دمج السلسلة الخفيفة عن طريق رابط بالسلسلة الثقيلة. تم دمج scFv بطرف لا ب 06-1061 بشري. تم التعبير عن النسائل في FreeStyle™ 293- Wa (Thermo Fisher) FS وتم استخدام وسائل مفرزة لتمييز ريط SPR 4 ELISA SPR
0 تتم تحديد ربط نساتل الجسم المضاد ببروتينات SIRP مختلفة باستخدام كشف رئين بلازمون سطحي (SPR) على معدة (Bio-Rad, Hercules, CA) ProteOn XPR36 باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات (PBS) رقم هيدروجيني 7.4) مستكمل ب 960.01 11/660-20 (PBST) مع تمرير محلول منظم. تم استخدام الوسائل سابقة الترشيح المحتوية على الأجسام المضادة المفرزة مباشرةً للتجرية. Yl تم إقران مضاد ل IgG Fc بشري GE BR-1008-39)
(Healthcare بالأمين على رقاقة مستشعر GLC لتوليد أسطح الالتقاط للأجسام المضادة. تم تحقيق حوالي 4000 لاج لكل خلية متدفقة من مضاد ل 19G FC بشري معطل. تم فحص كل نسيلة باستخدام نفس الطريقة كما يلي. تم إدراج نواتج التحليل SIRP المستخدمة للفحص في الجدول ج. (1) تم حقن -10-5 ميكرو لتر من وسائط سابقة الترشيح في 10 مللي مولار محلول منظم
بأسيتات صوديوم (رقم هيدروجيني 4.5) لمدة دقيقتين عند 30 ميكرو لتر/ دقيقة؛ (2) تدفق محلول منظم لمدة دقيقة واحدة عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة؛ (3) حقن ناتج تحليل SIRP (100 نانو مولار) لمدة دقيقة واحدة عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة؛ يلى ذلك دورة تفكيك لمدة 10 دقائق؛
0 (4) إعادة توليد سطح الشريحة عن طريق تدفق 3 مولار كلوريد ماغنسيوم لمدة دقيقة واحدة عند 5 ميكرو لتر/ دقيقة في كلا الاتجاهين؛ و (5) تدفق محلول منظم لمدة دقيقة واحدة عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة. تمت الإشارة إلى بيانات المستشعر الحيوي بشكل مزدوج عن طريق طرح بيانات البقعة البينية (لا تحتوي على أي مضاد ل 19G Fe بشري معطل) من بيانات بقعة التفاعل alas) ل Fc 6وا
5 بشري معطل) ويعد ذلك طرح استجابة حقن ناتج تحليل “فارغ” منظم من ذلك لحقن ناتج تحليل. تم تجهيز الريط باستخدام 1: 1 قيم Langmuir وآ01>ا (1/ث) المحتسبة. تم تنفيذ كل تجارب SPR عند 25 درجة مثوية. ELISA تم تنفيذ تجارب ELISA لفحص ربط من نسائل الجسم المضاد بنواتج تحليل SIRP ومعقد
:SIRP-o 0 0047. باختصار؛ تم طلاء أطباق عالية الريط» قاع مسطح ذات 96 عين (Greiner 810-006 #655061) باستخدام البروتينات التالية في تجارب ELISA منفصلة: (Sigma A9275) Avidin )2 ميكرو جم/ مل) يلي ذلك SIRPa V1 بيوتينيلي بشري )0.5 ميكرو جم/ مل)؛ Avidin )2 ميكرو جم/ مل) يلي ذلك SIRP V2 بيوتينيلي بشري (0.5
ميكرو جم/ مل)؛ 51400 NOD فأري (2 ميكرو جم/ SIRPY (Us بشري (2 ميكرو جم/ مل)؛ 6047 )2 ميكرو جم/ مل) يلي ذلك VI 51400 و2/ بشري بألفة عالية (عند 2 ميكرو جم/ مل لكل منهما) أو مضاد ل 76 (2 ميكرو جم/ مل 609-4103 400/01200). تم إعاقة الأطباق باستخدام PBSTM (محلول ملحي منظم بالفوسفات برقم هيدروجيني 7.4 960.05 177/66020؛ %3 حليب)؛ مت إضافة 50 ميكرو لتر من sale طافية تحتوي على scFv-Fc
المفرز لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم غسل الأطباق باستخدام PBST تمت إضافة ميكرو لتر من مضاد ل (Rockland 609-4303 5000 :1) 6-١142 لمدة ساعة واحدة عند درج حرارة الغرفة. تم غسل الأطباق باستخدام PBST تم تطوير TMB لمدة 5 دقائق والإيقاف باستخدام 1 ع HCl تم قراءة نتائج ELISA باستخدام قارئئٌ BioTek Synergy H1
Hybrid Reader 0 تكون البروتينات المقابلة المستخدمة للتجرية والموصوفة هنا هي: 51450 1 بشري (رقم هوية متوالية: 5)؛ V2 51400 بشري (رقم هوية متوالية: 6)؛ SIRPa رياح (رقم هوية متوالية: 11)؛ 51450 NOD فأري (رقم هوية متوالية: 8)؛ SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15)؛ 0047 (رقم هوية متوالية: 16)؛ Me SIRPa V1 الألفة (رقم هوية متوالية: SIRPa V2 2 عالي الألفة (رقم هوية متوالية: 17).
15 النتائج يكون SIRP-a عبارة عن بروتين متعدد الأشكال بشكل كبير في البشرء 8 Oly cag على سبيل المثال؛ تم تحديد 20 اختلاف بالحمض الأميني بين بروتينات 5140-0 في سلالات NOD و6/ا6578 all وتؤدي تلك التعددات الشكلية إلى عواقب وظيفية متعلقة بربط 7 وتطعم الخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية في تلك السلالات الفأرية. في البشرء تم
0 تحديد على الأقل 10 ألليلات مميزة من SIRPA وتم الحصول على متغيرات حمض أميني تميّز الألليلات في وحدات بنائية لريط 6047 متوقعة ( Takenaka, K. et al. (2007) Nat. (Immunol. 8:1313-23 تم تقديم محاذاة 10 متواليات بروتين 5140-06 بمتغير بشري في الشكل 1أ. يحتل تحديد الأجسام المضادة التي بها نوعيات ربط مختلفة باستخدام تفاعلية متشابكة داخل و/ أو بين الأنواع اهتمام كبير لتطوير الاختيارات السريرية التي تكون فعّالة عبر مجموعات
5 البشر وتمييز هذه الاختيارات في نماذج حيوانية مختلفة.
تم محاذاة نطاقات 01 لبروتينات 5140-0 من بشري (متغيرات 1/ا و72)؛ قرد (rly وفأر 129 لتعريف الأحماض الأمينية المحفوظة (الشكل 1ب). بالرغم من أن متواليات القرد الرياح والفأر 9 تكون أكثر انحرافاً عن V1 و72 بشري عن متغيرات 73-710 البشرية كما هو موضح في الشكل of] توضح هذه المحاذاة بعض الدرجات من الحفظ بين كل البروتينات الأربعة؛ مما يقترح أن الأجسام المضادة متشابكة التفاعل قد يتم تعريفها. مع ذلك يظهر كل بروتين أيضاً تعددات شكلية فريدة؛ مما يقترح أن الأجسام المضادة الخاصة تكون متاحة. كما هو موضح في الشكل 1ج تمثل متواليات بروتين 5140-0 متغيرات بشرية متعددة ويتم محاذاة سلالات فأرية (على سبيل المثال» 129 (NOD 6/ا06578؛ 5 (BALB/c أيضاً. تحدد R3 «(R2 (R1 وحدات بنائية موجودة حول مواقع ريط 5140 ب 01047. توضح صور المحاذاة 0 هذه أن 2 R35 تكون أكثر انحرافاً بشكل كبير فيما بين وبين متواليات البشر والفئران عن RI بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن أجسام مضادة ل 5180-06 يرتبط ببروتينات SIRP-a فأرية معينة يمكن أن تكون مفيدة؛ على سبيل المثال» لدراسات حركية دوائية (مثل تلك التي تستخدم فئران 00-1)؛ تطوير فئران معدلة وراثياً (مثل تلك في المرجع ((C5TBLJ6 و/ أو التمييز في Je) SCID سبيل المثال» في المرجع (NOD أو التماثل الجيني Jo) سبيل المثال؛ 5 في مرجع 8818/6 أو 6/ا0578) بالنماذج الفأرية. تم محاذاة نطاقات 01 :5140-0 الثديية الموصوفة أعلاه أيضاً مع نطاق 01 من SIRP—qt دجاجة يشتمل على المتوالية dfklqgpgssvvvikgdtltinctasgsgpigavkwvkgwgsdnqgtvyehkgsfprvmravpdptndftir isnvsledagtyycvkirkgivddvvitr gggtevsvha (رقم Liga متوالية: 84( Jal) 2( 0 بالمقارنة مع متواليات SIRP- الثديية؛ تم اكتشاف أن متوالية SIPRa دجاجة تكون أكثر انحرافاً بشكل كبير. تم عرض مقارنات مزدوجة للنسبة المئوية لتطابق متوالية بين بروتينات 5140-0 مختلفة في الجدول 10.
الجدول 10 هويات متوالية مزدوجة )%( بين بروتينات SIRP-a : رياح دجاجة
1 شري eave] افر
١٠-0 (| ans) we (قم هوية | (رقم هوية
رقم هوية رقم هوية رقم هوية
adel :ةيلاوتم ل OC 2 2
متوالية: 5) | متوالية: 6) | متوالية: 7)
11( 84( 1 بشري (رقم هوية 91 46 متوالية:
2 بشري متوالية: 6 Lb (رقم هوية 72 47 متوالية: 7( رياح (رقم هوبة | رو 88 72 47 متوالية: 11(
دجاجة HY |46 41 47 47 متوالية: 84( بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ يمكن أن يقترح هذا أن الانحراف يمكن أن يوفر فرص فريدة لتوليد أجسام مضادة تتفاعل بشكل متداخل عبر بروتينات 5140-0 ثديية متعددة. على سبيل (Jil يمكن أن يكون من الصعب توليد أجسام مضادة ل delim SIRP-qr بشكل متداخل مع المتوالية الفأرية من مضيف فأري بسبب التحمل المناعي. علاوة على ذلك؛ يمكن أن يؤدي الانحراف الأكبر بين الأنظمة المناعية بالدجاجة والثدييات إلى تنوع أكبر في إنتاج جسم مضاد. ag يتم تحديد الأجسام المضادة ذات مواصفات ربط جديدة ببروتينات 5140-06؛ يتم تمييز نسائل الجسم المضاد في صيغة SCFV-FC كما هو موصوف أعلاه. يتم اختبار كل نسيلة جسم مضاد عند تركيزات بين 0.008 و1.0 ميكرو fan مل للربط باستخدام ELISA بالأهداف التالية: نطاق 01 ب SIRP—q v1 بشري (متوالية وفقاً لرقم هوية متوالية: 5)؛ نطاق 01 ب SIRP-a 0 2لا بشري (متوالية وفقاً لرقم هوية متوالية: 6)» نطاق 01 بمتغير :»5180-0 رياح (متوالية وفقاً لرقم هوية متوالية: 11)؛ نطاق 01 ل 51»0-0 بفأر 129 (متوالية وفقاً لرقم هوية متوالية: 7)؛ وصورة إسوية SIRPY بشري (متوالية iby لرقم هوية متوالية: 15). كما هو مستخدم في هذه الوثيقة Lad يلي؛ تمت الإشارة إلى نسائل الجسم المضاد بواسطة رقم هوبة النسيلة. بالإضافة لذلك؛ الإشارة "5[رقم النسيلة]" تشير إلى صيغة 16-/50-17؛ الإشارة '"88/[رقم النسيلة]' تشير إلى 5 صيغة جسم مضاد IGG كامل؛ الإشارة '88[رقم النسيلة]8" تشير إلى 0961| بشري بطفرات ]JAB' ¢N29TA 5 (G237A (L235A (L234A 3 النسيلة]" تشير إلى صيغة IgG] "cfdluall AB" 55a N29TA تشير إلى صيغة 19G2a فأري؛ 5 ]3 النسيلة] "Fab يشير إلى صيغة شظية Fab بالإضافة لذلك؛ يتم تمييز ربط كل نسيلة جسم مضاد بمعقد أولي محضر باستخدام خليط 1: 1 0 من متغيرين 5146-0 بألفة عالية (رقم Liga متوالية: 42 ورقم هوية متوالية: 18) مقيدين
باستخدام نطاق 19517 ل 0047 (متوالية Tag لرقم هوية متوالية: 16). على نحو مميزء بما أن الألفة بين نطاق 01 :5180-0 من النوع البري ونطاق 1955 ل 0047 تكون منخفضة Las استخدام معقد يشتمل على متغير 5140-0 عالي الألفة يسمح بتحديد أجسام مضادة ترتبط ب SIRP-a في حين يتم تعقيدها باستخدام 6047 (على سبيل (JB جسم مضاد غير مانع).
يسمح ذلك أيضاً بتحديد أجسام مضادة تكون غير قادرة على ربط 5140-0 في حين يتم تعقيدها مع 0047؛ مما يقترح أن الجسم المضاد و6047 تتنافس لنفس وصلة الربط على 5186-0 (على سبيل المثال» جسم مضاد مانع). يقابل المتغيرين ,51800 المستخدمين (رقم هوية متوالية: 7 ورقم هوية متوالية: 19) نطاق 01 5/»00 بألفة عالية معدل وراثياً باستخدام بولي ببتيد SIRPa بشري من المتغير 1 والمتغير 2؛ على التوالي.
0 الشكل 13 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة 5130 (رقم هوية متوالية: 71). توضح هذه النسيلة تفاعل متداخل عبر بروتينات 5|80-0 dai مع الربط بمتغيرات بشرية متعددة بالإضافة إلى بروتينات رياح وفأرية (الشكل 3ب). مع ذلك؛ يكون ربطها بنوعية نمط إسوي؛ بما أنه لم يتم ملاحظة أي ربط مع SIRPY البشري. يتم تعريف هذه النسيلة أيضاً بجسم مانع للتداخل بين (CD47 5 SIRP-« حيث لم يتم كشف الارتباط بمعقد سابق التشكيل يحتوي على 06047 مرتبط
5 بمتغير 5140-0 Al) Je الشكل 4 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة 5121 (رقم هوية متوالية: 75). توضح هذه النسيلة Load تفاعل متداخل عبر بروتينات 5180-0 ثديية؛ ولكن أيضاً يرتبط ب SIRPy بشري؛ مما يشير إلى ربط بنمط إسوي بشكل حوض (الشكل 4ب). يتم تعريف هذه النسيلة أيضاً بجسم مانع للتداخل بين 5140-06 5 .CD47
0 الشكل 5 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة 5137 (رقم هوية متوالية: 73). مثل النسيلة الموضحة في الأشكال 3 و3ب؛ توضح هذه النسيلة تفاعل متداخل عبر بروتينات :5180-0 ثديية مع ارتباط محدد بنمط إسوي» حيث لا ترتبط ب SIRPY بشري (الشكل ب). مع ذلك؛ تم تعريف هذه النسيلة بجسم غير مانع للتداخل بين 5180-06 5 Lay «CD47 أنها ترتبط بالمعقد سابق التشكيل.
Jal 16 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة S128 (رقم هوية متوالية: 70). توضح هذه النسيلة Je la متداخل محدد بنمط إسوي عبر بروتينات SI RP—-« من رئيسيات 3 ولكن لا ترتبط بالبروتين الفأري (الشكل 6ب). يتم تعريف هذه النسيلة أيضاً بجسم مانع للتداخل بين :5180-0 و0047.
الشكل 17 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة S135 (رقم Ligh متوالية: 72). بصورة مشابهة للنسيلة الموضحة في الأشكال 16 و6ب؛ توضح هذه النسيلة المانعة تفاعل متداخل عبر بروتينات SI RP—-« من رئيسيات ¢ ولكن لا ترتبط بالبروتين الفأري (الشكل 7<( . على عكس النسيلة ¢S128 5 اكتشاف أن هذه النسيلة تتفاعل بشكل متداخل مع SIRPY بشري. الشكل 18 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة 5126 (رقم هوية متوالية: 69). تم اكتشاف أن
0 هذه النسيلة تكون بنوعية بشربة؛ ترتبط NS من متغيري 5140-0 البشريين ولكن ليست الببتيدات الأخرى (الشكل 8ب). تم تعريف هذه النسيلة بجسم مانع للتداخل بين :5140-0 5 .CD47 الشكل 19 يعرض منحنى ربط ELISA لنسيلة 5138 (رقم aga متوالية: 74). تربط هذه النسيلة فقط متغير 5140-0 1< مما يوضح درجة عالية من الأنواع الداخلية والبينية لنوعية الربط (الشكل ٠ («9 ثم تعريف هذه النسيلة بجسم مانع للتداخل بين .CD47 SIRP-a
5 أأخيراً؛ تم تمييز الأجسام المضادة الجديدة ذات عدد فريد من نوعيات الريط ببروتينات SIRP-or يقدم الشكل 110 محاذاة توضح متواليات نطاق 0]-/50517 متغيرة تم الحصول عليها من دجاجة تنتج الأجسام المضادة من دجاجة (يتم الإشارة إلى (CDRs يقدم الشكل 10ب محاذاة توضح متواليات نطاق scFv-Fe متغيرة تم الحصول عليها من دجاجة حيث تنتج أجسام مضادة بشربة (يتم الإشارة إلى (CDRs توضح هذه الدراسات استخدام الدجاجة كمصدر لتنوع الجسم المضاد
0 - لتحديد الأجسام المضادة ل SIRP-q لتقييم ما إذا كانت الأجسام المضادة يمكن أن تمنع ربط 51400 ب 0047)؛ تم تنفيذ فحص (Lai SPR بالإضافة إلى الفحص بواسطة (ELISA يمكن تنفيذ التقاط الجسم المضاد باستخدام سطح GLC معطل بمضاد Ig G-Fc J بشري pana كما هو موصوف sel . تم استخد ام متغير ©5166 (رقم هوية متوالية: 17( معدل وراثياً لريط 6047 (رقم هوية متوالية: 16) بألفة نانو
مولار عالية للفحص بدلاً من SIRP—a من النوع البري. يكون هذا لأن متغير 5180-0 من النوع البري يكون له ألفة ربط ميكرو مولار أقل ب 0047؛ مما لا يسمح بتداخل معقد مستقر لتقييم تكوين التراكب ٠ تم استكمال محلول ملحي منظم بالفوسفات PBS) رقم هيدروجيني 4 7( 2 (PBST) Tween—-20 %0.01 مع تمرير محلول منظم.
Yl 5 تم حقن تقريباً 10-5 ميكرو لتر من وسائط سابقة الترشيح تحتوي على الأجسام المضادة في 0 مللي مولار محلول منظم بأسيتات صوديوم (رقم هيدروجيني 4.5) لمدة دقيقتين عند 30 ميكرو لتر/ دقيقة والالتقاط فوق سطح GLC معطل بمضاد ل 106-10 بشري يلي ذلك تدفق محلول منظم سريع لمدة دقيقة واحدة عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة. بعد ذلك؛ تم حقن 100 نانو مولار من متغير Je SIRP-all الألفة (رقم هوية متوالية: 17( سابق الخلط مع 6047 (رقم
0 هوبة متوالية: 16) عند تركيزات مختلفة 0 20 55؛ 500؛ أو 1500 نانو مولار بشكل منفصل لمدة دقيقة واحدة عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة مع فترة تفكك لمدة 10 دقائق. بالنسبة للوصف oli تشير 5١46-0 إلى رقم هوية متوالية: 17. بالنسبة لجسم مضاد حيث لا يمنع ربط 5140-0 ب 0047؛ يمكن توقع أن يتم الريط بمعقد 5140-7 وتشكيل إقحام بيني. لذلك؛ عند زيادة تركيز 06047؛ يزيد الرنين وفقاً لذلك
5 بسبب تكوين الإقحام البيني الزائد. تم اكتشاف أن الجسم المضاد بنسيلة 5123 يطابق هذه السمة. تم عرض مثال للسمة ل 5123 في الشكل 112. بالنسبة لجسم مضاد يمنع ربط 5١40-0 ب «CD47 سوف تختلف السمة عن جسم مضاد غير مانع. عند زيادة تركيز 0047؛ يمكن توقع جزيئات أقل من 5140-0 متاحة للارتباط بالجسم المضاد Lay أن الجسم المضاد ينافس على نفس موقع الربط مثل 0047 ويكون معظم/ كل
SIRP-a 0 معقد مع 00047. لذلك؛ يمكن توقع انخفاض الرنين (RU) مع زيادة تركيز CD47 في الخليط. تم اكتشاف أن الجسم المضاد بنسيلة 5119 يطابق هذه السمة. تم عرض مثال على السمة الخاصة ب 5119 فى الشكل 12[ب. بالإضافة إلى الأجسام المانعة وغير المانعة؛ تم فصل فئة ثالثة من الأجسام المضادة يكون لها سمة 'بداية". تم اكتشاف أن الجسم المضاد بنسيلة 5118 يطابق هذه السمة. تم عرض مثال على
السمة الخاصة ب 5118 في الشكل 12ج. عند تركيز 6047 أعلى (على سبيل المثال 500 نانو
مولار و500 1 نانو مولار «(CD47 تم تشكيل إقحام عابر بين الجسم المضاد» 5١14-0
و6047 كما هو مشار إليه بواسطة الرنين الأعلى RU300 الذي يضمحل بمرور الوقت. يشير
هذا الاضمحلال بوحدات الرنين إلى أن الجسم المضاد يكون قادر على الارتباط ب 5140-6 في المعقد و'بدء 4,0-0ا5" من الريط ب 01047.
تم تحديد معدلات kOFf لريط JS نسيلة بكل ناتج تحليل SIRP باستخدام SPR (الجدول ج). تم
وصف ظروف فحص SPR هناء وتم تحديد قيم Koff باستخدام الإعدادات الحركية Langmuir
تم وصف خواص منع 0047 (منع؛ عدم cae بداية) في العمود الأخير بالجدول ج. تم تعريف
كل جسم مضاد وفقاً لرقم هوية متواليته المقابل. كانت متواليات ناتج تحليل SIRP كما يلي:
CV1-3 10 رقم هوية متوالية: ¢18 v] رقم هوية متوالية: ¢5 V2 رقم هوية متوالية: 6؛ رياح 1 رقم هوية متوالية: 11؛ رياح 2 رقم هوية متوالية: ¢12 «M129 رقم هوية متوالية: ¢7 (NOD رقم Liga متوالية: ¢8 BLO رقم aga متوالية: 9؛ Sirpb] رقم Liga متوالية: 13؛ 51009؛ رقم هوية متوالية: 15. الجدول 11 الإعدادات الحركية koff) Langmuir 1/ث)
' رثم 2 رب Cl هو C| sirp| sirp NO | 1 رياح 86 2لا اح | vl |١/1 | ية 04 g| bl D| 29 1 نسيلة 2 -3 | متوا 7 لية 4. 2.1 2. 2.1 1.7 7.8] 2.1 3.4 06 الا 33 9 9ع- |منع | NB|-EQ| -E9 | -E2 E8 53| 1 -E B|-E|-E 03 03 03] 3 02- 03 03 | 03
5. 2. 1. 8.8 1.4 59 N|52| 49 منع -E5| NB|-E2 LB 54| 2 ع B|-E|-E 03 02 03 03 01 6. 1. 1. 3.2| 93] 6.9] 1.7] 1.2 4.1 12 42 14 منع | -E3| -EO | -E6 | -E9 | -E9 ES LB|55| s8 -E E|-E 04| 05 03| 03| 02 03- 04 04 | 04 2. L|1.] 1. 7.1| 0 1.8 3.3 70 4029 68 |منع “EO | -E3| NB|-E1| NB ES 56| 9 ع-اع-اع- ع 03| 04 02 04- 04 04 | 04 | 04 3. 1.| 3. 2 3.8| 5 1.1 92 86 | 35 | 69 |منع -EG| -E9| LB| LB| NB El 57 1 ع-اع-اع- ع 04| 04 03- 03 0405] 03 5. I.| 1.] 5. 3.0| 1.7] 1.9] 2.6 1.1 24 6801] 15 |منع -©7 | -E3 | -E8 | -EO| NB E7 58 | S12 -E E|-E|-E 04 04| 03| 02 03- 04 04] 0402 4.0| 1.3] 1.0] 3.8] 4.9 1.8 e 5. 2. 2. منع | “E2| -E5 | -E3 | -E3 | -E3 E4 LB | 59813 04 oa| ون ل ادن ]03 ادم 7
ع- | ع- ع 04 | 04 04 .3 ].5 7.1 .4 6.4 3.7 |4.9 |1.8 |6.0 ]1.2 4233 | 64 52 S14 وح 3- | —E6 | -E1| -E1 | -E8 | منع ع- ا ع-اع- ع -04 02 |03 |02 5ه 04 03 ]05 |05 04 .4 7.1 .1 .6 2.2 3.3 911 84 |86 95 91 بدا NB| NB| NB E2 61 4ع- ع- ا ع-اع- ع ية -05 05 04 | 06 05 05 .4 .2 5.0 .1 7.0 8.2 911 0 |0784 20 بدا NB| NB| NB El 62 5- 6 ع- ا ع-اع- ع ية -05 05 04 | 05 |05 04 .2 ].1 3.0 .5 1.8 4.3 911 5 4020 92 بدا NB| NB| NB E3 63 0ع- 7 ع- ا ع-اع- ع ية -05 06 04 | 05 |05 05 .2 |.9 4.1 .8 6.9 1.3 ]1.1 911 47 127 06 بدا ~E3| -E1| NB| NB| NB E7 64 8 ع- ا ع-اع- ع ية -05 05 |05 04 | 06 | 05 05
3. 1.|] 4. 5. 3.9] 4.2 2.3 48| 15] 65 S11 منع | -ES| -E8| NB| LB| NB E4 65 -E -E|-E|-E 9 04| 04 04- 04 04| 04 | 04 3. I.| 4.1] 6. 3.9] 4.2 2.3 14 491 04 | 26 S12 |منع -E3|-E5| NB| LB| NB EG -E -E|-E|-E 0 04| 04 04- 04 04| 04 | 04 3. 2.1 4.| 6. 3.6| 3.5 2.6 27 2698| 63 S12 |منع -E1|-E2| NB| LB| NB 6 67 -E -E|-E|-E 2 04| 04 04- 04 04| 04 | 04 1. 1. IL. بدو 1.4 1.5
NB/ 54 N| 55 31 S12 ان -E3 NB| NB| NB E7
LB -E B|-E|-E 3 w| 03 03- 2 03 03١ 3
N N| N| N S12
NB| NB| NB| NB| NB NB
B B| B| B 6 1. 2.1 4. 4.2 1.5 47 11159] N S12
NB|-E1| NB| NB| NB E2 70 -E -E|-E| 8 8 03 02- 02 03١ 03
.3 ]2.1 2.1 5.0 S13 3 82 08 -E6| LB| NB| NB| LB|LB| LB 71 |منع -E|-E|-E 0 03 03 |0203 .3 ].6 |.8 .3 4.7 2 1.4 S13 63 | 58 | 78 88 -E1| NB| NB| NB E3 72 | 566- |منع -E -E|-E|-E 5 -04 04 |03 03 ]04 |05 04 .1 ].1 .1 .1 2.0 1 |4.4 ]4.6 ]3.7 ]1.4 ابدو S13 37 ]65 | 88 79 -E8| -E6 | -E3 | -E3 | -E5 E4 73 ان -E -E|-E|-E 7 -03 04 |04 |03 |03 ]02 امنع 3 |0303 03 N N| N S13 NB| NB| NB NB LB | 74 اقل NB| B B| B 8 8 - بدون ربط LB = ربط بطيء جداً Koff) لا يمكن احتسابها بواسطة إعدادات (Langmuir - = لم يتم الفحص تشير هذه البيانات إلى أنه تم تعريف نسائل الجسم المضاد ذات مجموعة مختلفة من نوعيات ربط لبروتينات SIRP-a عبر الأنواع المختلفة والمتغيرات داخل الأنواع. تم ud نوعيات Lol للأجسام المضادة المختارة بشكل إضافي باستخدام ELISA كما هو موصوف أعلاه بواسطة منحنيات توليد الريط مقابل VI بشري (رقم هوية متوالية: 5)» VI بشري (رقم هوية متوالية: 6)؛ فأر NOD (رقم هوية متوالية: 8(« ونطاقات :5/40-0 رياح D1 (رقم هوية متوالية: 11)؛ بالإضافة إلى SIRPy بشري (رقم هوية متوالية: 15) ومعقد مشكل مسبقاً من خليط 1: 1 من
اثنين من متغيرات 5160-0 عالية الألفة (أرقام هوية متوالية: 17 و19) مرتبط بنطاق 1IgSF
7 (رقم Lisa متوالية: 16).
تم تقديم متواليات نسائل 5057-16 مختبرة في الجدول 12.
الجدول 12. متواليات .scFv-Fc
متوالية ALTQPASVSANPGETVEITCSGGGSNN AYGWFQQKSPGSAPLTVIYDNGKRPSD IPSRFSGSKSDSTGTLTITRVQAEDEAV YYCGSADNSGAGVFGAGTTLTVLGQSS RSSGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGG GLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSHAMN WVRQAPGKGLEWVAGISSDGRFTYYG AAVQGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRA 51 دجاجة 53 EDTATYYCTKNGGCGSGGDLDCIDAW GHGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE VTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK mm
AVTQPASVSANPGETVRITCSGDSSSY
YSWHQQKSPGSAPVSVIYSNTDRPSDI
PSRFSGSASGSTATLTITGVQAEDEAVY
FCGAYDSSIFGAGTTLTVLGQSSRSSG
GGGSSGGGGSMAAVTLDESGGGLQTP
GGGLSLVCKASGFDFSNFNMAWVRQG
PGKGLEYVAEISDTGSTPYYGSAVQGR
ATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTY
FCTRNFGSSVSSIDAWGHGTEVIVSSSL
54 دجاجة 52
DPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED
PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV
SNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL
PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV
EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGKV
AVTQPSSVSANPGETVEITCSGSSTYY
GWYQQKSPGSAPVTVIYDNDKRPSDIP
SRFSGSKSGSTHTLITGVQVEDEAVYF 55 ا دجاجة 8
CGNEDNNYVAIFGAGTTLTVLGQSSRS
SGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGGGL
QTPGGALSLVCKASGFTFSSYNMGWV
RQAPGKGLEFVAGIYASGSSTDTDTTY
GPAVAGRATISRDNGQSTVRLQLNNLR
AEDTGTYYCAKAAGGCSTHTCTAYIAD
SIDAWGHGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTC
PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS
RTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK
TISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR
WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGKV
ALTQPSSVSANPGETVKITCSGDNSAH
YYYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPS
GIPSRFSGSASGSTATLIITGVQVEDEAV
YFCGSADSSNPAIFGAGTTLTVLGQSS
RSSGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGG
GLQTPGRALSLVCRGSGFSISSYNMGW 56 دجاجة S9
VRQAPGKGLEFIASIGSDGSSTHYAPAV
KGRATITRDVGQSTVRLQLNNLRAEDT
GTYFCAKDAYQCSYATCNDYLDTIDAW
GHGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTCPPCP
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE
VTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ
DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ل AVTQPASVSANPGETVKITCSGSSSGS YGWYQQKSPGSAPVTLIYETNKRPSNI PSRFSGSKSGSTATLTITGVQADDEAVY YCGSEDSSTYLSIFGAGTTLTVLGQSSR SSGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGGGL QTPGGALSLVCKASGFTFSSFNMGWYV RQAPGKGLEFVAAIYSGNSAEYGAAVQ GRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGI 57 ادجاجة 1
YFCAKDAGSGCYSGVCAGTSSIDAWG
HGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAP
ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGEEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV re
AVTQPASVSANPGETVKITCSGDSSYY
GWYQQKSPGSAPVTVIYDDNKRPSNIP
SRFSGSKSGSTGTLTITGVQADDEAVY
FCGNEDNSYVAIFGAGTTLTVLGQSSR
SSGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGGGL
QTPGGALSLVCKASGFTFSSYNMGWV
RQAPGKGLEFVAGIYIASGDLGTTYGAA
VQGRATISRDDGQSTVRLQLNNLRAED
TGTYFCAKSAGGCSAHSCDTYIADSIDA
WGHGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTCPPC 58 ادجاجة 2
PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP
EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
VHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK
AKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK
TTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
KV
AVTQPASVSANPGETVKITCSGSSSYY
GWYRQKSPGSAPVTLIYDNDKRPSGIP 59 ادجاجة 3
SRFSGSKSGSTNTLTITGVQADDEAVY
YCGNEDNSYVGIFGAGTTLTVLGQSSR
SSGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGGGL
QTPGGALSLVCKASGFTFSSYNMGWV
RQAPDKGLEFVAGIYTGSDAGLSTTYG
AAVQGRATISRDNGQSTVRLQLNNLGA
EDTGIYFCTKSAGGCSDYNCDAYIADSI
DAWGHGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTCP
PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDG
VEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
PGKV
AVTQPASVSANLGETVKITCSGDSSYY
GWYQQKAPGSAPVTLIYDNDKRPSNIP
SRFSGSKSGSTATLTITGVQADDEAVYY
CGNEDMNYVGIFGAGTTLTVLGQSSRS
SGGGGSSGGGGSMAAVTLDESGGGL ادجاجة 4
QTPGGALSLVCKASGFTFENSYNMGWV
RQAPGKGLEFVAGIYSAGGDTSTTYGA
AVNGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAE
DTGIYFCAKAAGGCTAHNCDAYIADSID
AWGHGTEVIVSSSLDPKSSDKTHTCPP
CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT
PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGV
EVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL
HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS
KAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY
KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ
QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GKV
ETVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQ
TVGSKLAWHQQKPGQAPRLLIYDATNR
ATGISDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTED
SAVYYCQQYYYWPPYRFGGGTKVEIK
GQSSRSSGGGGSSGGGGSDVALVES
GGGVVRPGESLRLSCAASGFSFSSYA
MNWVRQAPGEGLEWVSRINSGGGGT
DYAESVKGRFTISRDNSENTLYLQMNS 61 إنسان 511
LRAEDTAVYYCAKQYDWNSFFDYWGL 5
GALVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAP
ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV eT
ETVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQ
TVGSKLAWHQQKPGQAPRLLIYDATNR
ATGISDRFSGSRSGTDFTLTISSLQTED
SAVYYCQQYYYWPPYRFGGGTKVEIK
GQSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVES
GGGVVRPGESLRLSCAASGFSFSSYA
MNWVRQAPGEGLEWVSRINSGGGGT
DYAESVKGRFTISRDNSENTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCAKQYDWNSFFDYWGL 911
GALVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAP 2 إنسان 6
ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
ETVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQ
TVGSKLAWHQQKPGQAPRLLIYDATNR 811
ATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTED 63 إنسان ٍ
SAVYYCQQYYYWPPYRFGGGTKVEIK
GQSSRSSGGGGSSRGGGSDVAQLVES
GGGVVRPGESLRLSCAASGFSFSSYA
MNWVRQAPGEGLEWVSRINSGGGGT
DYAESVKGRFTISRDNSENTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCAKQYDWNGFFDYWGL
GALVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPVP
ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
ETVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQ
TVGSKLAWHQQKPGQAPRLLIYDASRR
ATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTED
SAVYYCQQYYYWPPYRFGGGTKVEIK
GQSSRSSGGGGSSGGGGSDVALVES
GGGVVRPGESLRLSCAASGFSFSSYA “4 إنسان 511
MNWVRQAPGEGLEWVSRINSGGGGT 8
DYAESVKGRFTISRDNSENTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCAKQYDWNGFFDYWGL
GALVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAP
ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPATLSVSPGERATFSCRASQN
VKNDLAWYQQRPGQAPRLLIYAARIRE
TGIPERFSGSGSGTEFTLTITSLQSEDF
AVYYCQQYYDWPPFTFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVAQLLESG
GGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSNFAM
TWVRQAPGEGLEWVSTIGSGDTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAVYYCAKDSTVSWSGDFFDYWGLG S11
TLVTVSSSLDPKSSDKPHTCPPCPAPEL 5 إنسان 9
LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN
GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP
REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPATLSVSPGERATFSCRASQN
VKNDLAWYQQRPGQAPRLLIYAARIRE
TGIPERFSGSGSGTEFTLTITSLQSEDF
AVYYCQQYYDWPPFTFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESG
GGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSNFAM
TWVRQAPGEGLEWVSTIGSGDTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAVYYCAKDSTVSWSGDFFDYWGLG S12
TRVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPE إنسان 0
LLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC
VVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA
KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL
NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ
PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLV
KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF
SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPATLSVSPGERATFSCRASQN
VKNDLAWYQQRPGQAPRLLIYAARIRE
TGIPERFSGSGSGTEFTLTITSLQSEDF S12
AVYYCQQYYDWPPFTFGGGTKVEIKG 67 إنسان 2
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESG
GGVVRPGESLRLSCAASGFRFSNFAMT
WVRQAPGEGLEWVSTIGSGDTYYADS
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED
TAVYYCAKDSTVSWSGDFFDYWGLGT
LVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPELL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV
VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG
KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL
DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPGTLSVSPGERVTLTCRASQG
IAGKIAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRAT
GIPGRFSGSGSGTEFTLTITSLQSEDFA
VYYCQQHYDWSPLTFGGGTKVEIKGQ
SSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESGG
GLVQPGGSLRLSCTASGFTFRNYGMS
WVRQAPGEGLEWVSASSGSGSTYYTD mw S12
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE 3
DTAIYYCAKVTWNNFFDYWGLGTLVTV
SSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR
EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ
VYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPS
DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPGTLTLSPGERATLSCRASQSI
GSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDATNRA
TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTEDS
AVYYCQQYYYWPPYRFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGSSSGGGGSDVQLVESG
GGVVRPGESLRLSCAASGFTFSNYDMT
WVRQAPGEGLEWVSGISGNGGSTYYA
DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA
EDTAVYYCAMNRWWFDYWGLGTLVTV S12
SSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGP إنسان 6
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR
EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ
VYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPS
DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKV
ETVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQ S12
TVGSKLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNR 70 إنسان 8
ATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTED
SAVYYCQQYYYWPPYRFGGGTKVEIK
GQSSRSSGGGGSSGGGGSDVALVES
GGGVVRPGESLRLSCAASGFSFRSYA
MNWVRQAPGEGLEWVSRIDSGGGGT
DYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCAKQYDWNSFFDYWGL
GAPVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAP
ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPGTLSVSPGERATLSCRASQN
VRSDLAWYQQKLGQAPRLLIYDANTRA
TDIPDRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDF
AVYYCQHYYDWPPVTFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESG 7 إنسان 513
GGVVRPGESLRLSCAASGFTFSNYAMS 0
WVRQAPGEGLEWVSLITTNGDGAYYA
DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA
EDTAIYYCAKDGAAHYYDIFFDYWGLGT
PVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPELL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWV
VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG
KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL
DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPATLSVSPGERVTFSCRASQN
VRSDIAWYQQKPGQAPRLLIYAASSRD
TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQSEDF
GVYYCQQYYDWPPFTFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESG
GGVVRPGESLRLSCAASGFSFSIYAMS
WVRQAPGEGLEWVSTIGADDTYYADS
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED 2 إنسان 513
TAVYYCAKDSTVGWSGDFFDYWGLGT 5
LVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPELL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWV
VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG
KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL
DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS
—
ETVLTQSPGTLTLSPGERATLTCRASQS
VYTYLAWYQEKPGQAPRLLIYGASSRA
TGIPDRFSGSGSGTVFTLTISSLQSEDF
AVYYCQQYYDRPPLTFGGGTKVEIKGQ
SSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESGG
GVVRPGESLRLSCAASGFTFSSYDMN
WVRQAPGEGLEWVSLISGSGEIIYYADS
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED
TAVYYCAKENNRYRFFDDWGLGTLVTV S13
SSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGP 73 إنسان 7
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR
EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ
VYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPS
DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKV
EIVLTQSPGTLSVSPGERVILTCRASQS
VDTYNLAWYQQKPGQAPRLLIYDLSTR 913
ATGIPDRFSGSGSGTEFTLTINSLEPED 74 إنسان 8
FAVYYCHQYYDWPPYTFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESG
GGVVRPGESLRLSCAASGFTFSNYAMN
WVRQAPGEGLEWVSGISGRGGDTYYA
DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA
EDTAIYYCAKGTWNYGSFDYWGLGTLV
TVSSSLDPKSSDKTDTCPPCPAPELLG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV
DVSHEDPEVKFNWYVDGV
EIVLTQSPATLSVSPGERATFSCRASQN
VKNDLAWYQQRPGQAPRLLIYAARIRE
TGIPERFSGSGSGTEFTLTITSLQSEDF
AVYYCQQYYDWPPFTFGGGTKVEIKG
QSSRSSGGGGSSGGGGSDVQLVESG
GGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSNFAM
TWVRQAPGEGLEWVSTIGSGDTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAVYYCAKDSTVSWSGDFFDYWGLG S12
TLVTVSSSLDPKSSDKTHTCPPCPAPEL 7 إنسان 1
LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN
GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP
REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKV
بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن أجسام مضادة ذات ربط تفاعلي متداخل بين البروتينات البشرية؛ الرياح» و/ أو الفأرية يمكن أن تسمح بتميز الأجسام المضادة في IS من التماذج الحيوانية والاختبارات السريرية. يمكن أن تكون أجسام مضادة ذات ربط بنمط إسوي و/ أو محدد لمتغير مفيدة لطرق المداواة الشخصية لمجموعات بشرية معينة و/ أو الدراسات على المتغيرات الخاصة محل الاهتمام. بالإضافة إلى تحديد مواصفات أنواع الريط الداخلي والبيني؛
تسمح الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة أيضاً بتحديد أجسام مضادة حيث تمنع أو لا تمنع الريط بين «CD47 5 SIRP-at بالإضافة إلى أجسام مضادة حيث fas’ 514506" للربط ب .CD47 المثال 2: تحديد الأجسام المضادة الإضافية ذات مواصفات ربط جديدة ببروتينات 5106-0 الطرق
0 تحديد KD تم تحليل تداخلات الأجسام المضادة ل ,5100 مع 51450 من أنواع مختلفة V1) البشري؛ V2 البشري؛ رياح؛ فأر 129 SIRPy 5 SIRPB (NOD 8/8180 (BL6 باستخدام طريقتين» تعطيل مباشر للأجسام المضادة (عن طريق رقاقة (GLC أو الالتقاط عن Gob بروتين A بيوتينيلي (عن طريق رقاقة (NLC وفقاً للبروتوكولات التالية. تم تنفيذ كل التجارب عن د25 درجة
Lge 5 باستخدام مستشعر حيوي ProteOn XPR36 بأساس BioRad, Inc, ) SPR (Hercules, CA مجهز برقاقات المستشعر GLC أو .NLC تم التعبير عن الأجسام المضادة باستخدام خلايا (Thermo Fisher) FreeStyle™ 293-FS كما هو موصوف في المثال 1. تم تنفيذ التنقية بواسطة كروماتوجراف بعمود ألفة بروتين A قياسي وتم تخزين الأجسام المضادة المصفاة في محلول منظم PBS
0 كان المحلول المنظم العامل هو PBS برقم هيدروجيني 7.4 مع 960.01 Tween-20 (08517). تم استخدام كل نواتج التحليل عند تركيزاتها الإسمية كما تم تحديدها بواسطة A280 6 وباستخدام معامل الإخماد المحسوب المولاري. تم حقن نواتج التحليل في نموذج 'دفعة واحدة" كما هو موصوف في مكان phil) AT على سبيل Bravman, T. et «Jul .(al. (2006) Anal.
Biochem. 358:281-288
بالنسبة للطريقة باستخدام رقاقة (GLC تم حقن نواتج التحليل والتدفق فوق أجسام مضادة ل 5400 معطلة )~1000 (RUs على شرائح GLC باستخدام طاقم إقران أمين Proteon بالنسبة لخطوة التعطيل» تم تنشيط رقاقة GLC باستخدام 1 :1 EDAC/Sulpho-NHS (Biorad) مخففة 100/1 لمدة 300 ثانية عند 25 ميكرو لتر/ دقيقة. تم تخفيف أجسام مضادة ل 51868 إلى تركيز 80 نانو مولار في 10 مللي مولار محلول منظم بأسيتات صوديوم برقم هيدروجيني 4.5 والتعطيل إلى الشريحة عند 30 ميكرو لتر/ دقيقة لمدة 50 ثانية. تم تعطيل الشريحة باستخدام إيثانولامين لمدة 300 ثانية عند 25 ميكرو لتر/ دقيقة. تم حقن نواتج التحليل (على سبيل المثال» 5180-0 من أنواع مختلفة» 5180-8 (SIRP-y في نموذج حركي 'دفعة "saa عند أدنى تركيزات 100 33 11» 3.7» 1.2 و0 نانو مولار. تمت مراقبة أزمنة الارتباط لمدة 90 ثانية عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة؛ وتم مراقبة أزمنة التفكك لمدة 1200 ثانية. تم إعادة توليد الأسطح باستخدام مزيج 2: 1 حجم/ حجم من محلول منظم للتصفية 4Pierce IgG مولار NaCl على نحو «sy تم تنفيذ تحديد KD باستخدام التقاط جسم مضاد عن طريق رقاقة NLC في هذه الحالة؛ تم حقن 15 ميكرو جم/ مل بروتين بيوتينيلي (Thermofisher) A عند 30 ميكرو لتر/ دقيقة لمدة 120 ثانية فوق رقاقة NLC للحصول على استجابة معطلة ل -1000- .RUs1200 5 بعد ذلك؛ تم حقن أجسام مضادة J 51450 )~160 نانو مولار) لمدة 80 ثانية عند 0 ميكرو لتر/ دقيقة. تم حقن نواتج التحليل 518000 من أنواع مختلفة 5140-8 و( 0ا5) تتابعياً في نموذج حركي "دفعة واحدة' عند التركيزات الإسمية 100 33 11 ¢3.7 1.2 و0 نانو مولار. تمت مراقبة أزمنة الارتباط لمدة 60 ثانية عند 25 ميكرو لتر/ دقيقة؛ وتم مراقبة أزمنة التفكك لمدة 5120. تم إعادة توليد الأسطح باستخدام مزيج 2: 1 حجم/ حجم من محلول منظم 0 التصفية 4/Pierce IgG مولار NaCl تمت الإشارة إلى بيانات المستشعر الحيوي بشكل مزدوج عن طريق طرح بيانات البقعة البينية (لا تحتوي على أي بروتين معطل) من بيانات بقعة التفاعل (بروتين معطل) dang ذلك طرح استجابة حقن ناتج تحليل “فارغ” منظم من ذلك لحقن ناتج تحليل. تم تجهيز البيانات بالمرجعية المزدوجة بصفة dale لنموذج Langmuir بسيط وتم احتساب قيمة KD من نسبة ثوابت معد الحركية 5 الظاهرية .(kd/ka = KD)
النتائج : تم تمييز الأجسام المضادة التمثيلية الثلاثة (جسم مضاد مانع؛ غير مانع؛ و'بادئ") مرة أخرى لتحديد الريط ببروتينات 5140-06؛ y= B= مختلفة كما هو موصوف أعلاه. تحتوي الأجسام المضادة الثلاثة على متواليات بشرية وتم اشتقاقها من تجارب تحصين دجاج HuMab تم اختبار تلك الأجسام المضادة على هيئة أجسام مضادة 0961| بشرية بطول كامل ذات طفرات N297A 4 «G237A (L235A (L234A 5 . تقابل بروتينات 5١-0 التي تم فحصها في التجارب الثلاثة v1 5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 5(« V2 5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 6)» 5140-0 رياح (رقم Liga متوالية: 11(« صورة إسوية SIRPR بشري 1 (رقم هوية متوالية: 13)؛ صورة إسوية ]5140 بشري 2 (رقم هوية متوالية: 14(« وصورة إسوية SIRPY بشري 1 (رقم هوية متوالية: 15). تكون صورة إسوية ]51/40 بشري 1 (رقم هوية متوالية: 13) 0 معروفة أيضاً في المجال بصورة إسوية SIRPB1 1. تم عرض قيم KD التي تم الحصول عليها للأجسام المضادة الثلاثة في الجدول ه أدناه. الجدول 13 ملخص قيم KD (مولار) بيتا جاما v2 vl ربا 3 صورة جح صورة إسوية 2 إسوية 1 إسوية 1 x5.19| 10x1.64 | 1x1.31 | x2.41 | x1.86| x4.26 بداية AB132a 10-10 |9-10 |9-10 |10-0 |-10 10-10 x8.86 | 10x3.76 | 1x3.42| x1.45| x7.99| x1.98 مانع AB119%a 10-10 | 11-10 10-10 |10-0 |-10 10-10 غير 8 x1.20 | 10x2.27 | 1x4.35| x2.65| x3.22| AB136a مائع 10-10 ]9-10 9-10 |9-0 -9 7-10
بعد ذلك؛ تم تحديد حركيات الريط لنسائل الجسم المضاد المختلفة لبروتينات الفئران المختارة ©-5140 كما هو موصوف أعلاه. تم تتضمن بروتينات الفئران التي تم اختبارها BALBC (رقم هوية متوالية: 10(« 86 (رقم هوية متوالية: 9(« NOD (رقم هوية متوالية: 8(« ,129 m (رقم هوية متوالية: 7) بروتينات 5/40-0. تم تلخيص النتائج في الجداول و حتى ط أدناه. تم اختبار نسائل الجسم المضاد المرمزة ب "0" على هيئة أجسام مضادة 9628| فأرية بطول كامل؛ تم اختبار نسائل الجسم المضاد المركزة ب "8" على هيئة 0961 فأرية بطول كامل ذات طفرات (L234A (G237A (L235A وم7وعلا. الجدول 14. ملخص حركيات ربط أجسام مضادة مختارة ببروتين 51-0 من BALBC (ly (رقم هوية متوالية: 10( x8.27 510 4-3 10-10%3.31 x7.76 510 3-2 9-10%5.31 9-10x1.34 4-10%6.18 510 x4.62 x3.03 510 3-10%2.92 9-4 8-10x1.50 3-6 510 x1.50 9-10x3.41 4-10%7.62 510 x2.24 0 1 الجدول 5 1 ملخص حركيات ربط أجسام مضادة مختارة ببروتين Si RP-a من فثران 86 (رقم هوية متوالية: 9) x6.24 510 3-10%5.85 9-7 x4.12 510 3-10%6.19 8-10%1.50
الجدول 16 ملخص حركيات ربط أجسام مضادة مختارة ببروتين 5140-0 من NOD (ji (رقم هوية متوالية: 8) الجدول 17. ملخص حركيات ربط أجسام مضادة مختارة ببروتين .5140-0 من فئران 129 (رقم هوية متوالية: 7)
AB25c 2 510 5-7 11-7 x2.07 AB27c 510 4-1 10-7 8666م 5-10x1.98 510 x2.07 11-5 بالنسبة للأجسام المضادة أعلاه؛ كانت المتواليات بنطاق VH وا/ا (على التوالي) كما يلى: 898و رقم هوية متوالية: 133 و134؛ :AB3C رقم dasa متوالية: 242 و243؛ :AB21c رقم هوية متوالية: 135 و136؛ :AB25C رقم هوية متوالية: 137 5 ¢138 :AB27C رقم Liga متوالية: 139 و140؛ ©8866: رقم هوية متوالية: 141 و142. توضح هذه النتائج أن نسائل الجسم المضاد المتعددة ترتبط بكل بروتينات 5/»0-0 الفأرية الأربعة؛ مما يجعل تلك الأجسام المضادة مناسبة للتمييز في نماذج في جسم فأر حي. المثال 3: الخواص الوظيفية لأجسام مضادة ل 5140-0 تصف الأمثلة السابقة تعريف وتمييز أجسام مضادة ل 5140-0 باستخدام مصفوفة متنوعة من الخواص» مثل نوعية ربط لبروتينات 5140-0 SIRP-y 5 (SIRP-B بشرية؛ zl) و/ أو 0 فأرية مختلفة؛ وسواء كانت أو لم تكن الأجسام المضادة تمنع الربط بين 5140-06 و0047. تم فحص أجسام مضادة تمثل فئات معينة محل اهتمام بعد ذلك فى مجموعة مختلفة من التجارب الوظيفية في المعمل وفي الجسم all تهدف إلى تمييز تأثيرها على الوظائف الحيوية ل SIRP- No بالتحديد 6 تم تمبيز "a (أي ‘ أجسام مضادة حيث يمنع ربط بين (CD47 4 SIRP-«a و"عدم "aie (أي؛ أجسام مضادة لا تمنع ربط بين 5140-0 5 (CD47 للأنشطة في التجارب المختلفة 5 في المعمل وفي الجسم الحي. كما هو مشار إليه أعلاه؛ تم اختبار نسائل جسم مضاد مرمزة ب "a" على هيئة أجسام مضادة 1 بشربة بطول كامل ذات طفرات (G237A (L235A (L234A و21297/8. تم اختبار نسائل الجسم المضاد المرمزة ب "05" على هيئة أجسام مضادة IgG فأرية بطول كامل بطفرة .N297A تم اختبار نسائل الجسم المضاد المرمزة ب "0" على هيئة أجسام مضادة 9628| فأرية 0 بطول كامل.
الطرق استنبات سلالة خلية ورمية تم حفظ WIA 0110-1 (سرطانة غدانية بالقولون والمستقيم بشرية) و0819 (سرطانة مريئية بشرية) في وسط نمو يتكون من (Gibco) RPMI مستكمل ب 10 بالمائة من مصل بقري جنيني معطل بالحرارة (Gibco) واحد بالمائة من بينسيلين/ ستريبتوميسين (61000)؛ وواحد بالمائة
جلوتاماكس .(Gibco) انحراف واستنبات الخلايا الملتهمة الكبيرة المشتقة من خلية أحادية بشرية تم استلام وحدات بنائية Trima من مراكز الدم من Pacific والتخفيف 1: 4 باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات (PBS) 61000). تم فصل الدم المخفف إلى أربع أنابيب ووضعها
0 باستخدام 20 مل زائد .(GE Healthcare) Ficoll-Paque تم فصل الأنابيب بالطرد المركزي لمدة 30 دقيقة عند 400 0. تم تجميع PBMCS من الوصلة البينية واعادة التعليق في محلول منظم ل PBS) FACS باستخدام 0.5 بالمائة من ألبومين مصل بقري (Gibco) تم تنقية الخلايا الأحادية +0014 بواسطة الاختيار lad) باستخدام طاقم فصل خلية أحادية !! (Miltenyi Biotec) وأعمدة (Miltenyi Biotec) LS وفقاً لبروتوكول المصنْع.
15 بالنسبة LAN الملتهمة الكبيرة غير القطبية؛ تم نشر خلايا +6014 أحادية في أطباق استنبات نسيج 15 سم (COMING) عند 10 مليون خلية بالطبق في 25 مل (Gibco) IMDM مستكمل ب بالمائة من مصل (Corning) spin AB واحد بالمائة بينسيلين/ ستريبتوميسين» وواحد بالمائة جلوتاماكس. تم استنبات الخلايا لمدة سبعة إلى عشرة أيام. بالنسبة للخلايا الملتهمة الكبيرة M2 المستقطبة؛ تم نشر خلايا +6014 أحادية في أطباق
0 ااستنبات نسيج 15 سم (COMING) عند 6 مليون خلية بالطبق في 25 مل (Gibco)RPMI مستكمل ب 10 مصل جنين بقري (Thermo Fisher) واحد بالمائة بينسيلين/ ستريبتوميسين؛ وواحد بالمائة جلوتاماكس؛ و50 نانو جم/ مل (Miltenyi) M-CSF تم استنبات الخلايا لمدة سبعة إلى عشرة أيام.
تجارب الالتهام الخلوي في المعمل تم فصل Wa 0010-1 و0819 عن أطباق الاستنبات عن طريق الغسل مرتين باستخدام 20 مل PBS والاحتضان في 10 مل (Gibco) TrypLE Select لمدة 10 دقائق عند 37 درجة Ld gia تم فصل الخلايا بالطرد المركزي؛ والغسل في (PBS وإعادة التعليق في الوسط. تم ترميز الخلايا باستخدام طاقم jl خلية (Thermo Fisher) Celltrace CFSE وفقاً لتعليمات
المصنّع وإعادة التعليق في IMDM تم فصل الخلايا الملتهمة الكبيرة عن أطباق الاستنبات عن طريق الغسل مرتين باستخدام 20 مل PBS والاحتضان في 10 مل TrypLE Select لمدة 20 دقيقة عند 37 درجة مثوية. تمت إزالة الخلايا باستخدام مكشطة خلايا (0000179)؛ والغسل في (PBS وإعادة التعليق في AMDM
0 تم تجميع تجارب الالتهام الخلوي في أطباق ذات 96 عين بقاع على شكل لا بملحقات فائقة الانخفاض (Coming) تحتوي على 100.000 خلية DLD-1 أو 0819؛ 50000 الخلايا الملتهمة الكبيرة؛. تخفيفات خمس أضعاف لمتوالية من جسم مضاد ل 5145-0 من 100 نانو مولار إلى 6.4 بيكومولار» وسيتوكسيماب (الجسم المضاد المطلق) عند 1 أو 0.01 ميكرو جم/ مل؛ تراستوزوماب عند 0.01 ميكرو جم/ مل؛ أو جسم مضاد مقارن من نفس النمط الإسوي
(Southern Biotech) 5 يكون بكل الأجسام المضادة ل 5140-0 المختبرة 19G1 بشري بطفرات (L235A (L234A 6237/8؛ 5 N29TA باستثناء ©88136؛ الذي يكون به 628و فأري. تم احتضان الأطباق sad ساعتين عند 37 درجة مئوية في وحدة احتضان مرطبة باستخدام 5 بالمائة من ثاني أكسيد الكريون. تم تحبيب الخلايا بواسطة الطرد المركزي لمدة خمس دقائق عند 0 جم والغسل في 250 ميكرو لتر محلول منظم ل 805. تم تلطيخ الخلايا الملتهمة
0 الكبيرة على ثلج لمدة 15 دقيقة في 50 ميكرو لتر محلول منظم ل FACS يحتوي على 10 ميكرو لتر FER Blocking ails بشري «(Miltenyi Biotec) 0.5 ميكرو لتر مضاد ل CD33 1 (810160600)؛ و0.5 ميكرو لتر مضاد ل .(Biolegend) CD206 APC-CyT7 تم غسل الخلايا في 200 ميكرو لتر محلول منظم ل (FACS والغسل في 250 ميكرو لتر «PBS والتلطيخ على ثلج لمدة 30 دقيقة في 50 ميكرو لتر Fixable Viability Dye eFluor 506
(ebioscience) 5 مخفف 1: 1000 في 085. تم غسل الخلايا مرتين في 250 ميكرو لتر
محلول منظم ل FACS والثبيت لمدة 30 دقيقة على تلج في 75 ميكرو لتر BD ( Cytofix (Biosciences تم Jue الخلايا في 175 ميكرو لتر محلول منظم ل FACS وإعادة التعليق في ميكرو لتر محلول منظم ل FACS تم تحليل الخلايا على BD ( FACS Canto ١١ 85 )) باستخدام تحليل البيانات التالي بواسطة 10.7 «(Treestar) Flowjo تم 5 استبعاد الخلايا الميتة عن طريق التعتيق على مجموعة 6506 السالبة. يتم تعريف الخلايا الملتهمة الكبيرة التي التهمت خلايا الورم بخلايا موجبة لذ .CFSE 5 00206 «CD33 تنشيط خلية شجرية في الجسم الحي : تم حقن فئران 885/6 (3-0/ مجموعة) في الوريد باستخدام جسم alias ل 5140-06 مولد للضد فأري من جرذ مقارن (النسيلة «(p84 عينة مقارنة 19G من AB136) 881365 (dja بمنطقة 0 106156 فأرية تحمل طفرة due (N29TA مقارنة 19G من فأرء أو sale ناقلة (PBS) عند 0 مجم/ كجم. بعد خمس ساعات من الحقن؛ تم تجميع الطحال ومعالجته في معلق خلية واحد بواسطة تفكك ميكانيكي من خلال مصفاة خلايا 70 ميكرو مولار. تم غسل الخلايا مرتين باستخدام PBS وتم تنفيذ حل WIA الدم الحمراء. بعد ذلك؛ تم غسل الخلايا مرتين إضافيتين باستخدام FBS%10/PBS والتحضير لتلطيخ الخلية. تم تلطيخ الخلايا باستخدام (MHC «CD4 (33D1 «CD8 5 00116؛ CCRT («CD86 مترافق مع لون فلوري وصبغة حية عند 4 درجات لمدة ساعة واحدة. تم غسل الخلايا مرتين وتحليلها باستخدام مقياس تدفق خلايا BD Canto ١١ ومعالجة البيانات باستخدام Flowjo Lata) المضاد للورم في الجسم الحي : بالنسبة لنموذج سرطانة قولون فأرية تأزرية 0126؛ تم غرس CT26 WIA تحت الجلد في فئران Balb/c 0 وتوزيعها عشوائياً في مجموعات (9-8 فئران/ المجموعة). تتضمن مجموعات المعالجة sale ناقلة (PBS) و881365. يكون ب 88136 مضاد ل 5١40-0 منطقة Fc 0961| فأرية تحمل طفرة .N29TA تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 80-75 مم3. اليوم 7 أو 8 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران داخل الغشاء البريتوني (IP) عند 3 مجم/ كجم مرتين
بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع مع 881360. تم قتل الحيوانات عندما تصل الأورام إلى حجم ~2000 مم3. بالنسبة لنموذج سرطانة قولون ale تآزرية (MC38 تم غرس MC38 WIA تحت الجلد في Oli 6 وتوزيعها عشوائياً في مجموعات )10-8 فئران/ المجموعة). تتضمن مجموعات المعالجة مادة ناقلة (AB25b (PBS) 8256م 8275 835 و881365. يكون بكل الأجسام المضادة ل SIRP منطقة IgG] Fe فأرية تحمل طفرة N29TA باستثناء 8256م الذي يكون به 9628| فأري. تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 65-60 Bae اليوم 7 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران داخل الغشاء البريتوني (IP) عند 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع لمضاد :51400. تم قتل الحيوانات عندما تصل الأورام إلى حجم 0 -2000 مم3. النتائج تم فحص أجسام مضادة ل 5140-0 مختلفة لحث الالتهام الخلوي في تجارب الالتهام الخلوي في المعمل باستخدام الخلايا الملتهمة الكبيرة المستقطبة وغير المستقطبة. تم اختبار الأجسام المضادة ل SIRP-a الإضافية AB3 و8845 في التجارب الموصوفة أدناه. 5 كلاهما عبارة عن أجسام مضادة غير مانعة. تم تحديد معدلات KOFF لربط كل نسيلة (بصيغة (scFv-Fc لكل ناتج تحليل 5140 باستخدام SPR (الجدول 18). تم وصف ظروف فحص SPR هناء وتم تحديد قيم Koff باستخدام الإعدادات الحركية Langmuir كانت ناتج تحليل متواليات SIRP كما يلي: 01/1-3؛ رقم هوية متوالية: 18؛ VI رقم هوية متوالية: 5؛ v2 رقم هوية متوالية: 6؛ رياح 1» رقم هوية متوالية: 11؛ رياح 2 رقم هوية متوالية: 12؛ M129 رقم 0 هوبة متوالية: ¢7 (NOD رقم Liga متوالية: ¢8 BLO رقم Liga متوالية: 9؛ Sirpb] رقم هوية متوالية: 13؛ 51009؛ رقم هوية متوالية: 15. الجدول 18. الإعدادات الحركية Langmuir KD (مولار) ل 883 3 AB45
قم هوية 1 12 10 15 ]13 14 متوالية: Sirp sirp—| BAL v2 VI راباح 1 رياح 2 Sirpb1 86 NOD[ Bc ١ ١ و 2 1.1 8.36 6.78 E1.63 E3.65|E1.63|E2.85|E2.29|E7.67|E1.62 AB3* 6- ع- -E -10 11 -09 |-09 -09 |-09 -09 09 08 11 2.71 2.53 E1.06 E1.34|E6.63|AB45* NB| NB اقلا NB| اقلا -E -E| * -11 -10 -08 08 11 8- بدون ريط. *انظر أرقام هوية متوالية: 242 و243 لنطاقات VL VH على التوالي. ** انظر أرقام هوية متوالية: 244 و245 لنطاقات VH وا/ا؛ على التوالي. كما هو موضح في الأشكال 113 و13ب؛ تم اكتشاف أن جسم مضاد غير مائع ل :5180-06
5 2838 يحث الالتهام الخلوي WAT الورم 0100-1 في الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 المستقطبة. بالتحديد؛ تؤدي معالجة الخلايا الملتهمة الكبيرة باستخدام سيتوكسيماب (جسم مضاد ل (EGFR و8838 إلى حث قوي للالتهام الخلوي لخلية الورم. بصورة مماثلة؛ تم اكتشاف أن جسم مضاد غير pile ل 08458 :5180-0 يحث الالتهام الخلوي لخلايا الورم 0100-1 LIAN الملتهمة الكبيرة M2 المستقطبة؛ وتؤدي معالجة الخلايا الملتهمة الكبيرة باستخدام سيتوكسيماب (جسم مضاد
(EGFR I 0 و08458 إلى حث قوي للالتهام الخلوي لخلية الورم (الأشكال 13ج و13 د). تم اكتشاف أن أجسام مضادة مانعة SIRP-a 081198 J (الشكل 13ه) 5 AB135a (الشكل Lad (513 تحث الالتهام الخلوي لخلايا الورم 08519 عند الإعطاء بشكل مشترك مع
تراستوزوماب (جسم مضاد ل (HER2 تم اكتشاف أن جسم مضاد غير مانع ل 5145-0 0ه أيضاً يحث الالتهام الخلوي لخلايا الورم 0100-1 (الشكل 13ز). تم استخدام تجرية تنشيط خلية شجرية لتمييز التأثيرات في الجسم الحي لجسم مضاد غير مانع ل 0م SIRP-a (أرقام هوية متوالية: 133 و134 للمتواليات بنطاق VL VH على اتتوالي). يؤدي الفشل في تجميع مستقبل 5140-0 فأري على الخلايا الشجرية الطحالية عن
طريق ربط 0047 إلى تنشيط خلية شجرية طحالية. ينشّط جسم مضاد لمستضد :5140-0 مقارن 4 الخلايا الشجرية الطحالية عند الحقن في الوريد في Gh (الشكل 14). تم اختبار جسم مضاد غير مانع ل 881360 5180-0 في الجسم all لتحديد إذا كانت ستؤدي إلى تنشيط خلية شجرية. ومن المثير للاهتمام»؛ تؤدي معالجة 881360 إلى تنشيط الخلايا الشجرية الطحالية
0 عند مستويات مشابهة ل p84 (الشكل 14). بعد ذلك؛ تم اختبار التأثيرات المضادة للورم في الجسم الحي لأجسام مضادة ل 5140-0 مختلفة في اثنين من نماذج سرطانة قولون فأر تآزرية. تم فحص الأنشطة المضادة للورم لمنع أجسام مضادة ل AB25c (SIRP—t AB25b و AB27b وأجسام مضادة غير مانعة ل 8830 5140-0 و AB136b في نموذج سرطانة قولون فأرية تآزرية MC38 لتقييم أنشطة عاملها المنفرد. تقوم SIS من الأجسام المضادة المانعة (AB25b)
(AB27b 5 88256 5 وغير المانعة (AB136b 5 AB3b) ل 51-0 بتأخير تكوين الورم عند مجم/ كجم بالمقارنة بمادة ناقلة منفردة (الشكل 15) في النموذج الفأري متماثل الجينات 8. في اليوم 25؛ يكون بالمجموعات المعالجة باستخدام أجسام مضادة ل SIRP ثلاثة فئران Jil من 600 مم3 ل 88250 و 88275 أربعة فئران Jil من 600 مم3 ل 8256م و8830 وخمسة فتران أقل من 600 مم3 ل 8813605؛ في حين يكون بالمجموعة المعالجة
0 باستخدام المادة الناقلة فأرين فقط أقل من 600 مم3.تم تقييم النشاط المضاد للورم ل AB136b غير المائع بعد ذلك في نموذج سرطانة قولون فأرية تآزرية 0126 لتقييم نشاط عامل واحد. تؤكد النتائج أن معالجة 081360 تؤخر تكوين الورم عند 3 مجم/ كجم بالمقارنة بمادة ناقلة منفردة في نموذج فأري متماثل الجينات 6126 (الشكل 16). بالترافق liga توضح هذه النتائج فعالية معالجة بجسم مضاد ل :5140-06 في حث الالتهام
5 الخلوي لخلية الورم بواسطة LAY الملتهمة الكبيرة؛ تنشّط LAY الشجرية؛ وتثبط نمو الورم في
الجسم الحي. تم اكتشاف أن أجسام مضادة dale ل .5140-0 متنوعة تعزز الالتهام الخلوي لخلية الورم ¢ تنشط الخلايا الشجرية وتمنع نمو الووم فى الجسم الحى ٠ على نحو مثير للاهتمام ¢ مع ذلك ¢ تم اكتشاف أن المعالجة باستخدام جسم alias غير مانع ل :5180-0 تنشط أيضاً الخلايا الشجرية الطحالية وتثبط نمو الورم في الجسم all في نموذجين للورم فأربين متماثلين الجينات مختلفين.
كان اكتشاف أن الأجسام المضادة غير المانعة J 5140-0 تكون قادرة على زيادة الالتهام الخلوي ومنع نمو الورم في الجسم الحي مثيرة للاهتمام وغير متوقعة. يقترح العمل السابق أن الأجسام المضادة المانعة ل 5140-0 فقط تكون قادرة على تثبيط نمو الورم في الجسم الحي (انظر .(Yanagita, ٠١ et al. (2017) JCI Insight 2:e89140 المثال 4: التحليل البنائيى لجسم مضاد لقمم لاصقة 5140-0 على :5140-0
0 كما هو موصوف في الأمثلة 3-1 أعلاه؛ تم توليد أجسام مضادة ل 5180-06 باستخدام مجموعة مختلفة من المواصفات وأنماط الربط ب 5140-0؛ على سبيل (JU) أجسام مضادة حيث يمنع ربط 6047© ب (SIRP-q أجسام مضادة لا تمنع ربط CD47 ب 5140-0؛ وأجسام مضادة ترتبط ب 5140-06 وتخفض ألفته لربط CD47 (أجسام مضادة 'بادئة'). تم تنفيذ التحاليل البنائية حتى يتم فهم كيفية ارتباط هذه الأنواع من أجسام مضادة بنطاق 01 ل :5/80-0 بالمقارنة ب
5 0047 وتمييز القمم اللاصقة للأجسام المضادة المختارة ل .SIRP-¢t الطرق : المخطط البلوري والتحليل SU) : كان التعبير عن SIRPas Fabs مشابهاً للبروتوكولات المنفذة سابقاً ويتضمن طرق تقليدية لكروماتوجراف الألفة والإقصاء الحجمي لتنقية البروتين. تم استخدام طفرة V1 5145-06 بشري تحمل طفرة NOA بالمقارنة برقم dash متوالية: 5 لسهولة إنتاج البروتين في EXPI293 (رقم هوية متوالية: 296). يتمثل هدف استخدام NBOA
0 51400 في إنتاج صورة متجانسة؛ غير جليكوسيلية من SIRPA حيث يمكن أن تكون الأكثر قابلية للتعديل للبلورة. يكون المحلول المنظم للتنقية النهائي هو الأدنى فقط مع 10 مللي مولار من 5 برقم هيدروجيني 7.5 و50 Me مولار NaCl تكون عينة المعقد المنقاة مستقرة عند 4 درجة مئوية ويتم تركيزها إلى 12-10 مجم/ مل في مستحضر لتجارب البلورة وتحديد البنية المنتظمة. يتبع مشروع الطرق لمعقد :Fab 5160 المبادئ المنفذة جيداً أو المخطط البلوري بدءً
بتفنية المصفوفة المتفرقة؛ التى تؤدي إلى sale تهيئة مثالية مخصصة؛ مما يحقق بروتوكول
روتيني . تم تنفيذ البلورة باستخدام تقنية نشر البخار بالتقطير الحالية . بالنسبة لفحص المصفوفة المتفرقة المبدئية؛ يتم استخدام أطقم مادة تهيئة متوفرة تجارباً من خلال Qiagen® (الجدول 19). تم ضبط تجارب البلورة هذه في قطرات بنسبة متغيرة من البروتين إلى مادة تهيئة ناتج البلورة. تكون مجموعة النسب في النطاق 1: el :2 el و3: 1 بروتين إلى sale التهيئة بإجمالي حجم 1 ميكرو لتر في العيون الفرعية بالطبق ذو 96 عين )8 X 12). تم وضع 100 ميكرو لتر من مادة تهيئة البلورة في خزان العيون. تم ضبط هذه القطرات عن طريق استخدام ماكينة آلية لضبط قطرة البعوضة وتم تغطية الأطباق بالكامل وتخزينها في وحدة احتضان 12 درجة مثوية. تمت مراقبة التجرية عن Gob عرض الأطباق/ القطرات تحت مجهر لرؤية التطورات التي تتضمن ترسيب القطرة؛ التكتل» فصل الأطوار» تكوين غير بلوري» بالإضافة إلى بلورات بروتين مبدئية. 0 الجدول 19 الأطقم المستخدمة لفحص مصفوفة متفرقة مبدئية. I - 32 130901 Classics Suite
130923 Classics ١١ Suite
130902 Classics L Suite
130904 PEGs Suite
130916 PEGs ١١ Suite
130918 PACT Suite
130915 ProComplex Suite
130905 AmSO4 Suite ملخص البلورة وتجميع البلورات : تم تحقيق بلورة 4 معقدات باستخدام مشتفات من مادتي تهيئة أساسيتين كما هو موضح في الجدول 20). تم تجميع البلورات على صور بلورية مثالية بحيث لا
تؤدي هذه المعالجة والتجميد بالتبريد في النيتروجين السائل إلى الإضرار بسلامة البلورة قبل فحص انحراف أشعة X وتجميع البيانات المتاحة. ولمنع تكوين الثلج؛ تم تنفيذ حماية من التبريد أثناء التجميد. تتضمن الحماية من التبريد نمطياً إضافة 9620 جليسرول إلى مادة تهيئة البلورة التى تشكل البلورة. عند تشكيل البلورات في مواد التهيئة باستخدام 9630 4000 PEG أو «del لا تكون إضافة الجليسرول ضرورية. تعمل النسبة المئوية الأعلى من 4000 PEG على هيئة حماية من التبريد مجدية. تم معالجة بلورات المعقدات باستخدام دورات تبريد تكون إما بنمط نيلون أو Mitigen® تم فصل البلورات الأحادية واستبعادها خارج القطرة التي تشكلت بها ونقلها إلى الحماية من التبريد لمدة قصيرة قبل الإغراق داخل النيتروجين السائل للتجميد الومضى. الجدول 20 مواد تهيئة البلورة لتشكيل بلورات معقد .SIRP- :Fab الجسم المضاد المحلول المنظم الملح المادة المترسبة Fab 5 ووزن/ 1 مولار Tris-HCI 119 2 مولار MgCI2 احجم) PEG برقم هيدروجيني 8.5 4000 0 وزن/ 1 مولار Tris-HCI 136 2 مولار MgCI2 احجم) PEG برقم هيدروجيني 8.5 4000 0.1 مولار أسيتات %35 (عنت/ 0.45 مولار كبريتات 3 صوديوم برقم هيدروجيني | . حجم) PEG أمونيوم 46 4000 8 ووزن/ 0.1 مولار Tris برقم 115 2 مولار MgCI2 احجم) PEG هيدروجيني 7.2 0 4000
تجميع ومعالجة البيانات تم تجميع البيانات عند التجميد الومضي للبلورات في نيتروجين سائل كما هو موصوف أعلاه. تبقى هذه العينات في تيار التبريد عند الفحص لتحديد الانحراف الشعري للبروتين قبل تجميع مجموعة البيانات التالية بواسطة طريقة التذبذب. يحدث التجميع عند أي من Advanced Photon Source 5 أو Light Source 101201000. تم خفض مجموعات البيانات باستخدام Suite 1082. يكون 1032 عبارة عن شفرة تطويق تسمح بالخفض الآلي لبيانات رسومية بلورية لجزيء كبير . يكون البرنامج قادر على استخدام برامج خفض البيانات المتعددة XDS ia (DIALS 1/0510 و001655. تسمح هذه البرامج بتصنيف بيانات الاتحراف إلى مجموعة حيز ملاثم وخلية وحدة » تكامل الشداتء والتدرج لإنتاج تقدير لشدة كل انحراف فريد ٠ بالنسبة 0 - لقاعدة بيانات المعقد Sal 1؛ تم احتساب الأطوار عن طريق استبدالات جزيئية (MR) باستخدام Phaser MR ل Suite 0004 باستخدام نماذج تجانس ل SIRPa بالإضافة إلى 4NM4 :PDB CODE; 2UV3 :PDB CODE ki) Fab على التوالي). بالنسبة لقواعد البيانات اللاحقة للمعقد 2؛ 3؛ و4؛ تم استخدام إحداثيات النموذج البنائي الكاملة من المعقد 1 بناء وتصفية البنية يستخدم بناء النموذج برنامج 0001. على سبيل المثال؛ تم احتساب معقد 1 ليكون به 4 جزيئات في (ASU لذلك؛ تم بناء 4 أزواج من 881197 معقدة مع 51400 لاستكمال النموذج البنائية. كانت استراتيجية بناء البنية هي بناء وحدات بنائية لحمض أميني في ASUS الإلكترون بعد المتوالية المعروفة بالبروتينات المستهدفة . تتعلق جودة البيانات مباشرة بملائمة نموذ z البنية د اخل مجموعة بيانات البلورة الملاحظة. لذلك؛ يتبع بناء البنية الثلاثية للمعقد البروتوكول المنفذ. مبدئياً؛ تم بناء سلسلة الببتيد الأساسية بالوحدة البنائية. يلي ذلك وضع السلسلة الجانبية للوحدة البنائية الصحيحة إذا سمحة خريطة كثافة الإلكترون بذلك. في حالة عدم نمذجة حمض أميني أصلى فى متوالية البروتين» يكون ذلك بسبب نقص الكثافة للسلسلة الجانبية الخاصة؛ بالتالى يمكن نمذجة السلسلة الأساسية للبتيد بالحمض الأميني وبتم بناء سلسلة جانبية لوحدة ألانين بنائية في موضعها. يمكن 5 أن تكون تمددات المتوالية عبارة عن منطقة مضطرية ولا يمكن بناءها بسبب نقص الكثافة حتى
لوضع سلسلة الحمض الاميني الأساسية. يلي البناء دورات تالية من التصفية خلال برنامج 6 جزء من .CCP4 Suite تم استخدام برنامج التصفية لتقليص متغيرات الإحداثيات من خلال الاحتمالية القصوى للوحدة البنائية. تم استكمال التصفية عندما وقعت متغيرات النموذج في تفاوتات إحصائية مفضلة للمتغيرات بما في ذلك: قيمة +اء طول الرابطة والزواياء وتجهيز .Ramachandran 5 بالإضافة لذلك؛ حتى يتم فحص التفاوتات المادية للنموذج؛ تم استخدام Lay Molprobity لضمان تحديد البنية الكامل والملائم. تخطيط قمة لاصقة وتحليل التراكب تم احتساب مساحة السطح المدفون للمستضد للقمة اللاصقة على هيئة الاختلاف بين مساحة السطح التي يمكن أن يصل إليها المذيب بالمستضد منفرداً والمستضد في معقد مع شظية Fab 0 من الجسم المضاد. على (pail) تم احتساب مساحة السطح المدفونة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد لموقع الربط على هيئة الاختلاف بين مساحة السطح التي يمكن أن يصل lel) المذيب لشظية fab منفردة وفي معقد مع مستضدها. تم احتساب مساحة السطح التي يمكن الوصل إليها بواسطة طريقة الكرة الدوّارة باستخدام نصف قطر مسبار 1.4 أنجستروم. تم تسجيل مساحة السطح المدفونة بوحدة أنجستروم2. تكون كل معقدات الجسم المضاد: 51460 متراكبة عن طريق اختيار ©5140 من كل بنية وتراكب ذرات الكريون بها. تكون بنية معقد 01047): ©5140 (المتغير (V1 المستخدمة للتحليل هي .4CMM :PDB تم تنفيذ Sl واحتساب RMSD باستخدام PYMOL النتائج : Yl تم تحديد بنية الجسم المضاد المانع 119 Fab المرتبط ب SIRP-t وبالمقارنة CD47 Lay ب .SIRP-a كما هو موضح في الشكل 17أ؛ يرتبط الجسم المضاد 119 و0047 بقمة لاصقة مشابهة بنطاق 01 SIRP-q تم اكتشاف أن 9656 من الوحدات البنائية 5145-0 في القمة اللاصقة الجسم المضاد 119 أيضاً توجد في القمة اللاصقة 0047؛ بينما تم اكتشاف أن 9675 من الوحدات البنائية 5140-0 في القمة اللاصقة 0047 توجد أيضاً في القمة اللاصقة للجسم المضاد 119. تكون الوحدات البنائية 5140-0 المشاركة في التداخل مع جسم مضاد 119 LS)
تم تحديده بواسطة تغيرات مساحة السطح المدفونة؛ موصوفة أعلاه) مظللة وموضحة على هيئة
نماذج بحيث ممتلئ في الشكل 17ب. تم عرض الوحدات البنائية الرئيسية من موقع ربط الجسم
المضاد 119 Load Fab (عصي سوداء)؛ تتضمن وحدات بنائية بسلسلة ثقيلة (N31 553؛
257 199 5101؛ و10/102 N31) غير مرئية في اتجاه الهيكل الموضح في الشكل 5 17ب) ووحدات بنائية بسلسلة خفيفة 792 W945 (بناءً على متواليات النطاق المتغيرة بالسلسلة
الثقيلة والخفيفة وفقاً لأرقام هوية متوالية: 335 و97؛ على التوالي).
يعرض الشكل 118 مقارنة بين ربط 6047 بنطاق 001 5140-0 وربط جسم مضاد غير مانع
Fab 6 بنطاق 01 .SIRP-a تم اكتشاف أن ربط القمم اللاصقة :5140-06 من الجسم
المضاد 136 5 CD47 يكون غير متراكب بالكامل. تكون الوحدات البنائية م-510 المشاركة
0 في التداخل مع جسم مضاد 136 مظللة وموضحة على هيئة نماذج بحيث ممتلئ في الشكل 8ب. يتم عرض الوحدات البنائية الرئيسية من موقع ربط الجسم المضاد 136 Fab أيضاً (عصي سوداء)؛ تتضمن وحدات بنائية بسلسلة ثقيلة (E56 759 و4102ا؛ ووحدات بنائية بسلسلة خفيفة 792 و494) )31 على متواليات النطاق المتغيرة بالسلسلة الثقيلة والخفيفة وفقاً لأرقام هوية متوالية: 133 و134؛ على التوالي).
5 يعرض الشكل 119 مقارنة بين ربط 6047 بنطاق 01 5140-0 وربط جسم مضاد غير pile 3 Fab بنطاق 01 .SIRP-a تم اكتشاف أن ربط القمم اللاصقة 5140-0 من الجسم المضاد 3 و6047 أيضاً يكون غير متداخل بالكامل. تكون الوحدات البنائية 5140-0 المشاركة في التداخل مع جسم مضاد 3 مظللة وموضحة على هيئة نماذج بحيث ممتلئ في الشكل 19ب. يتم عرض الوحدات البنائية الرئيسية من موقع ربط الجسم المضاد 3 Load Fab (عصي سوداء)؛
0 تتضمن وحدات بنائية بسلسلة ثقيلة R56 و6100 ووحدات بنائية بسلسلة خفيفة (R26 (R24 6» و688 (بناءً على متواليات النطاق المتغيرة بالسلسلة الثقيلة والخفيفة وفقاً لأرقام هوية متوالية: 242 و243؛ على التوالي). يعرض الشكل 19ج مقارنة بين ربط CD47 بنطاق 001 5140-6 وريط جسم مضاد "بادئ” Fab 5 بنطاق 01 .SIRP-o¢ تم اكتشاف أن ربط القمة اللاصقة 5140-6 من الجسم
5 المضاد 115 تكون مجاورة للقمة اللاصقة ل 0047. بالرغم من أن MAb 115 تم اكتشاف Leal
تريط قمة لاصقة من نطاق 01 5140-0 مجاورة لتلك ل 0047؛ أجزاء من القمة اللاصقة
بشكل محتمل تتراكب مع 6047 نفسها. بمقارنة كلا القمتين اللاصقتين؛ توجد 2 وحدة
daly متطابقة؛ مما يقترح أن التداخلات من الأجزاء غير المتداخلة من كل قمة لاصقة تسمح ل
Fab 5 و6047 Lay 5140-0 في نفس الوقت. توضح تحاليل الحركية الموصوفة في هذه 5 الوثيقة أن الجسم المضاد 115 يشكل معقد عابر مع 5180-0 و6047 ولكن يخفض الألفة
.SIRP-q D1 لنطاق 7
تكون الوحدات البنائية 5180-06 المشاركة في التداخل مع جسم مضاد 115 مظللة في الشكل
9. تم عرض الوحدات البنائية الرئيسية من موقع ربط الجسم المضاد 115 (lad Fab تتضمن
وحدات بنائية بسلسلة <Y100 (N52 732 »531 abi و0/102/ ووحدات بنائية بسلسلة خفيفة
0 232 و2192 (بناءً على متواليات النطاق المتغيرة بالسلسلة الثقيلة والخفيفة وفقاً لأرقام هوية متوالية: 273 و274؛ على التوالي). يوضح الشكل 20 ربط الأجسام المضادة ¢119 136« 3؛ و115 ب 540-0؛ بالمقارنة Jay 7 ب .SIRP-a تم اكتشاف أن جسم مضاد مانع 119 يرتبط بقمة لاصقة 5140-0 غير متراكبة بالكامل؛ بالمقارنة بالقمم اللاصقة 5140-6 بكل من الأجسام المضادة غير المانعة 136
5 و3. تم تلخيص الوحدات البنائية ل »5180-0 والجسم المضاد التي تشارك في هذه التداخلات في الجدول 21. تم تحديد الوحدات البنائية 5140-06 المحددة للتداخل مع 00047 كما يلي: 29؛ 310 33 34 35 36 37 50 51 52 53 54 66« 67 68 69« 74 3ق 96 97 98 101599 (وفقاً لرقم هوية متوالية: 5). يلخص الجدول21 القمم اللاصقة ل 7 والجسم المضاد ل Fabs 5140-0 119 136 11553 ربط ب 5186-0
0 (لوحدات البنائية وفقاً لرقم هوية متوالية: 296) وبدرج تغيرات مساحة السطح المدفونة. كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ يعتمد ترقيم الوحدات البنائية للحمض الأميني بجسم مضاد يستخدم للإشارة إلى موقع الربط على الترقيم وفقاً لمتوالية الحمض الأميني للسلسلة الثقيلة أو السلسلة الخفيفة؛ ولا على سبيل المثال» ترقيم Kabat أو ترقيم Chothia للوحدات البنائية للجسم المضاد. جدول 21 :
مسلحة السطح المدفون ( انجستروم مريع) رقم الوحدة | اسم الوحدة
لحت و
المعقد(115) | المعقد 3 | المعقد 2 االمعقد 1 |0047 ا ل اا ات ا Ce ااا A ا Fe Ce ا Ee EE] Ae Cee mE ee ا ا CE ا ا د اا ا ات ااا Fe ec i
CT
I ود Fc خا I ود FE I ود I ود FE CT CT CT CT CT Fc + ااا ا ااا ا C1
CT
FE
I
FE
FE
I
CT
CT
CT
=
CL -
CC
CC
CC
ا FE CA cc
اا اا اا ااا ا اا اا ل ل أ ا ا ا "د" ا ا ا JE 5 ا ا ا ا ا ا ل
1 ا اا i د CT سد اه 1 اد ا م FE eT اد ا CT اد ا eT اد د يها FE اد ا I اد eT اد ا م FE CT ا eT اد د عدا FE
الجدول 22. قمم لاصقة :5140-0 ومواقع ربط جسم مضاد لأجسام مضادة مختارة ل م-5145. نسيلة الوحدات البنائية لموقع | الوحدات البنائية لموقع الوحدات البنائية لقمة لاصقة الجسم ربط جسم مضاد بسلسلة ربط جسم مضاد SIRP-q المضاد ثقيلة بسلسلة خفيفة 3 28 9 30 31 30« 31 32 33 32( 33 35« 36 38 | 5250 53 54( 52 53 54 62« | 55 56 57 96 | 27 29 32.30( 64 65 66 67 68( | 98 99 00 101< | 49« 53 ¢55 56( 112 69« 70 71( 72 73 |102< 103< 104« | 91 92 954594 14( 6 95 96 |105< 1085106 (رقم هوية متوالية: 97( 597 98 ا (رقم هوية متوالية: (رقم هوية متوالية: 296) | 335) 66 121110 33( 52 4ي وى 14 42 43 44 46 57( 59« 99 100« | 27 30 32( 92 87 88« 90 103« 101« 102« 103« | 93 954594 104« 105 106 107« 136 Co 104 108« 109 112111 (رقم هوية متوالية: 3 15 و116 (رقم هوية متوالية: 134( 133( (رقم هوية متوالية: 296(
6 لت 8 9 10< 011 31 350 ¢52 53 24 25 26 45 S54 | 28 26 24 14 (12 56 58( 99 86« 87 88« 895 3 72 88« 90 108« 100« 1025101 9 111 113 و1115 ا (رقم هوية متوالية: (رقم هوية متوالية: 243( (رقم هوية متوالية: 296( 242( 7 39 40 44 45« | 28 30 3231 O91 32 53 52 50 33 | 51 «49 48 47 46 92 93 54 55 ود 57« 58« 4 56 57 15 و94 Cl 102 «101 <100| «84 «83 «82 «80 «59 115 (رقم هوية متوالية: i i 100 «89 «85 (رقم هوية متوالية: E14] (رقم هوية متوالية: 296( 273( جدول 23. مواقع ربط جسم مضاد ل :5185-0 واحتسابات مساحة السطح المدفونة. التغيّر فى المساحة اسم الوحدة رقم الوحدة ّ = ~ المدفونة البنائية البنائية (أنجستروم2) ا(« ا ا ا ااا
- 1
ت-"- 1
ب
ل ]ل امد م — oo
ت- 1 1
° | ’ ]
تشرح هذه النتائج وصلات Jal البيني بين نطاق 1 SIRP-a D وأجسام مضادة SIRP-a J
مختلفة؛ بالإضافة إلى وصلة الريط البينى بين .SIRP-0ty CD47 يوفر هذا Load أساس بنائى
لملاحظات أن الجسم المضاد 119 يمنع الربط بين 6047 5 Ly) SIRP-a أنها تشارك تراكب
add لاصقة 5140-0)؛ Cus الأجسام المضادة 136 و3 لا تمنع الربط Cun) لا تتراكب قممها اللاصقة مع تلك ل 6047)؛ وأن الجسم المضاد 115 "يبدأ 0047" من ربط 5146-0 (بما
أنها تشارك فقط التراكب البسيط للقمم اللاصقة 5140-0). تحدد هذه الدراسات أيضاً جسم مضاد
معين ووحدات بنائية SIRP-¢ حيث تشارك فى كل تداخل .
باستخدام ربط 5/800 للقمم اللاصقة لأجسام مضادة غير مانعة (3» 136)؛ مانعة )119(
وبادئة )115( محددة بواسطة المخطط البلوري؛ يمكن تمييز مواقع الربط للأجسام المضادة
المثال؛ بالنسبة لأي من الأجسام مضادة ل 5400 التي تتنافس مع جسم مضاد غير مانع 136 للربط ب 514506؛ يمكن التنبؤ بأن هذه الأجسام المضادة يمكن أن تشارك نفس ربط القمم اللاصقة مثل 136 كما تم تحديدها بواسطة المخط البلوري. المثال 5: توزيع قمة لاصقة لأجسام مضادة ل :5140-0 تم اختبار أجسام مضادة ل ©-5/80 الموصوفة أعلاه بعد ذلك في تجارب توزيع قمة لاصقة
باستخدام 5140-0 حتى يتم تصنيف أجسام مضادة لها add لاصقة مشتركة ومميزة. الطرق توزيع القمم اللاصقة باختصار؛ تم تنفيذ توزيع dab لاصقة كما هو موضح في الشكل 21أ. تم تعطيل جسم مضاد ل
0 »54-8 أول على رقاقة؛ ثم حقن V1 :5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 5). ثم تم حقن جسم مضاد ل 5480-0 ثاني. إذا كان الجسم المضاد الثاني قادر على ربط المعقد المشكل بين الجسم المضاد ل 5140-0 الأول 5 SIRP-a الثاني؛ تم تحديد الأجسام المضادة الأول والثاني للريط بالقمم اللاصقة المختلفة. إذا كان الجسم المضاد الثاني غير قادر على الربط» تم تحديد أن الجسم المضاد الأول والثانى يتشاركان قمة لاصقة.
5 تم عرض تتائج نموذجية لتجرية توزيع باستخدام جسم مضاد ل 5140-0 )1( معطل إلى الشريحة وحقن أجسام مضادة ل 5180-6 (ب-و) في الشكل 21ب. يشكل جسم مضاد ل 51400 (ب)؛ )2( و(و) إقحامات مع المعقد؛ وبتم الإشارة إليها بواسطة زيادة RU في 60 ثانية (أثناء حقن أجسام مضادة ل 51400 خاصة). وعليه؛ يتم تحديد أنها تريط القمم اللاصقة المختلفة عن مضاد SIRPa (أ) وبتم الإشارة إليها بواسطة خانات في مخطط التوزيع (الأشكال 122 و22ب). بالنسبة
0 للجسم المضاد ل 51460 (ج) و(د)؛ فهي لا تشكل إقحام» ويتم الإشارة إليها بواسطة RU جاهزة بعد حقن أجسام مضاد ل SIRP خاصة. وعليه؛ يتم تحديد أنها تربط نفس القمة اللاصقة على هيئة مضاد ل 51450 )1( وبتم تظليلها بالرمادي في مخطط التوزيع (الأشكال 22 و22ب). يتم الإشارة إلى رقم النسيلة للمركب الترابطي (المضاد ل (SIRPer المرتبط بالشريحة بالصفوف؛ وبتم الإشارة إلى رقم النسيلة لنواتج التحليل (مضاد ل 51450) المحقونة فوق الشريحة بالأعمدة في
الأشكال 122 و22ب. “XT تشير إلى سيناربوهات Cus يتم تختلف البيانات من أحد الاتجاهات عن الآخر. Yl تم تعطيل أجسام مضادة ل ,51800 على شرائح GLC باستخدام طاقم إقران أمين Proteon كما تم وصفه سابقاً. باختصار؛ بالنسبة لخطوة التعطيل؛ تم تنشيط رقاقة GLC باستخدام EDAC/Sulpho-NHS 1: 1 (Biorad) 5 مخففة 80/1 لمدة 300 ثانية عند 25 ميكرو [A دقيقة. تم تخفيف أجسام مضادة ل 5/800 إلى تركيز 80 نانو مولار في 10 A مولار محلول منظم بأسيتات صوديوم برقم هيدروجيني 4.5 والتعطيل إلى الشريحة عند 30 ميكرو لتر/ دقيقة لمدة 50 ثانية. تم تعطيل الشريحة باستخدام إيثانولامين لمدة 300 ثانية عند 25 ميكرو لتر/ دقيقة. بعد ذلك» تم حقن SIRP— VI (رقم هوية متوالية: 5) )100 نانو مولار) أولاً عند 100 0 ميكرو لتر/ dads لمدة 60 ثانية يلي ذلك الحقن الأجسام المضادة SIRPa في الاختبار (100- 0 نانو مولار) عند 100 ميكرو لتر/ دقيقة لمدة 60 ثانية. تم إعادة توليد الأسطح باستخدام مزيج 2: 1 حجم/ حجم من محلول منظم للتصفية 4/Pierce IgG مولار NaCl تم استخدام مخططات الاستشعار الناتجة لتصنيف وتقسيم الأجسام المضادة في خانات مختلفة وفقاً لسمات ريطها. 15 النتائج : تم توزيع سلالات الجسم المضاد ل 580-08 التالية: 3 21 25 27 45 66« 115 116( 117« 118« 119« 120< 121 122 132123 135 136 137 149 161« 162< 173« 194,؛ 209؛ 213؛ و218. كما هو موضح في الأشكال 22 22« توضح النتائج أن كل نمط (8: مانع؛ 118: غير مانع؛ و0»ا: ("teal لجسم مضاد لربط 5180-0 ب 0 آلا SIRP-a بشري موزع بشكل منفصل. بالنسبة للأجسام غير المانعة؛ يمكن فصل الأجسام المضادة ل 514506 Lead إلى 4 خانات بناءءة على سمات ربطها. على سبيل المثال؛ تم تقسيم أجسام مضادة ل 51400 123( 149« 161( 162 194 و218 إلى مجموعات الخانة 5. تم تقسيم أجسام مضادة ل 51400 3 173؛ 209 و213 إلى مجموعات Jie الخانة 4. يتم تقسيم أجسام مضادة ل 51400 136 و137 إلى مجموعات على هيئة الخانة 2. يكون للجسم المضاد ل dew 45 SIRPa ربط فربدة pig تقسيمها إلى مجموعات على هيئة الخانة 6.
بالترافق مع التحاليل البنائية الموصوفة في المثال 4؛ تؤدي هذه النتائج إلى نموذج ربط الجسم المضاد و6047 بنطاق 01 5406-0 الموضح في الشكل 23. على سبيل المثال؛ تم افتراض أن الأجسام المضادة ل ,5/460 المختلفة في الخانات 1( 2؛ 3 و4 تشارك نفس ربط القمم اللاصقة مع مضاد ل 51450 119؛ 136؛ 115 و3 حيث يتم تصنيفها في الخانات الخاص. تم الحصول على القمم اللاصقة للربط لمضاد 5100 119 ¢136 115 و3 من محاليل بلورية كما هو موصوف في المثال 4. بالإضافة لذلك» تم افتراض أن الأجسام المضادة ل ,51400 في الخانة 5 ترتبط بجوار مضاد SIRPa 136 (الخانة 2) و115 (الخانة 3) على التوالي وتشارك القمم اللاصقة المتراكبة. يعتمد هذا على بيانات التوزيع التي توضح أجسام مضادة ل 51450 في الخانة 5 متنافسة مع أجسام 0 مضادة في الخانات 2 و3 للريط ب SIRPo VI ولا تتنافس مع أجسام مضادة في الخانات 1 4 و6 (الشكل 22ب). يتم افترارض أن الجسم المضاد ل 51400 45 (الخانة 6) يرتبط بجوار الجسم المضاد 1 SIRP 3 (الخانة 4) و136 (الخانة 2) على التوالي وتشارك القمم اللاصقة المتراكبة. يعتمد هذا على بيانات التوزيع التي توضح الجسم المضاد ل 51400 45 متنافس مع أجسام مضادة في الخانات 5 2 و4 للريط ب SIRPa VI والجسم المضاد ل 51450 45 لا يتنافس مع أجسام مضادة في الخانات 1« 3 و5 (الشكل 22ب). يوضح النموذج في الشكل 23 القمة اللاصقة لكل خانة جسم مضاد بناءً على التحليل الهيكلي وتحليل ail) وتوضح التراكب بين خانات الجسم المضادة المختلفة باستخدام نسائل جسم مضاد نموذجية. تم تقسيم الأجسام المضادة ل :5140-06 الإضافية المفصولة في هذه الوثيقة إلى 0 مجموعات في عائلات وخانات بناءً على سمات تخطيط القمة اللاصقة الخاصة lg التجانسات في متواليات نطاقها VH/VL نوعيات الربط ببروتينات SIRP ومصادر الأجسام المضادة. على سبيل المثال؛ تكون أجسام مضادة ل 5/8»0-0 في العائلة 1/ LAY 1 عبارة عن موانع 0047© حيث تشارك تجانسات متوالية عالية في نطاقاتها VL 5 VH (الجدول 23 والشكل 11ى). تكون VH وا/ا عبارة عن متواليات بشرية كاملة. تكون الأجسام المضادة ل ,5140-0 في العائلة 2/ 5 الخانة 1 أيضاً عبارة عن موانع 6047. تشارك نطاقاتها VL 5 VH تجانسات عالية وتكون من
مصادر بشرية ودجاج على التوالي (الجدول 23؛ الشكل 111( تشتمل الأجسام المضادة ل SIRP-« في العائلة 3/ الخانة 2 على أجسام غير مانعة ل 0047؛ وتكون VHIVL المتجانسة بشكل كبير عبارة عن متواليات بشرية كاملة (الجدول 23؛ الشكل 11ب). تشتمل الأجسام المضادة ل :5140-0 في العائلة 4/ الخانة 3 على أجسام مضادة بادئة؛ وتكون VHIVL 5 المتجانسة بشكل كبير عبارة عن متواليات بشرية كاملة (الجدول 23 الشكل 11ج). تشتمل العائلة
على أجسام غير مانعة 00047 حيث تكون مخططة بشكل منفصل في خانات 4؛ 5؛ و6. يتم عرض محاذاة المتوالية لتلك الأجسام المضادة وسمات ربطها في الأشكال 11د-11ط والجدول ع؛ على التوالى. تم عرض قيم Koff للريط ببولى ببتيدات مختلفة من «SIRP-f3 SIRP-a SIRP-y من الأجسام المضادة ل SIRPa المقابلة في العائلات 5-1 في الجدول .
0 المثال 6: متغيرات سلالة جرثومية وطفرة مقيدة لأجسام مضادة ل 5156-0 تكون بعض الأجسام المضادة ل :5140-06 الموصوفة أعلاه عبارة عن الأجسام المضادة البشرية الكاملة المولدة في دجاجة (على سبيل المثال؛ أجسام مضادة 119 135؛ و136). وعليه؛ يمكن أن تحتوي بعض من تلك الأجسام المضادة على طفرات في متواليات إطار النطاق المتغير؛ بالمقارنة بمتوالية سلالة جرثومية بشرية من النوع البري؛ بفضل توليد تلك الأجسام المضادة في
خلايا 8 لدجاجة. لذلك؛ يكون من المرغوب فيه "إعادة تطفير" هذه الوحدات البنائية الخاصة لتطابق تلك لمتوالية سلالة جرثومية بشرية بهدف تقييد التجانس عند اختبار تلك الأجسام المضادة ل SIRPq في البشر كعلاجات محتملة. بالإضافة إلى الطفرات بأساس سلالة جرثومية؛ يتم تحليل CDRs ومنطقة إطار الأجسام المضادة 119( 135 و136 لتحديد التعرض للبقع الساخنة. تحدد هذه التحاليل التى يكون بها التعديل الوراثى مطلوباً للحد من الخطر بسبب التعديلات التى يمكن
0 أن تحدث أثناء التصنيع؛ التخزين و/ أو تطوير العقار من أجسام مضادة ل SIRP الطرق طفرة سلالة جرثومية/ طفرة مقيدة تم تحديد KD لريط طفرات AD جرثومية ومعيقة خاصة ب SIRP باستخدام تعطيل مباشر باستخدام رقاقة GLC كما هو موصوف أعلاه .
تم التعبير عن النوع البري وناتج الطفرة من الأجسام المضادة في EXPI293 والتنقية بواسطة كروماتوجراف عمود بألفة لبروتين LSA تم وصفه مبكراً. تم التعبير عن كل الأجسام المضادة على هيئة أجسام مضادة ل Fe 10961 /234//1-235//6237//11297 ا بشرية. تم تنفيذ
QuikChange Lightning Site Directed Mutagenesis تكوين التطفير باستخدام طاقم (Agilent Catalog # 210518) لتعليمات المصئّع lay 5 النتائج تم فحص أجسام مضادة 119؛ 135؛ و136. تم محاذاة متواليات الجسم المضاد مع متواليات سلالة جرثومية بشرية متاحة باستخدام (NCBI) IgBlast على سبيل المثال؛ تم تحديد إجمالي 7 مواقع على السلاسل الثقيلة والخفيفة ب 119. كما هو موضح في الشكل 24ا؛ تم sale) تطفير 0 الوحدات البنائية التي لا تكون شائعة الظهور في متوالية سلالة جرثومية بشرية ب 119 VH (على سبيل المثال» (L112 5 <E43 (D1 لتطابق متوالية ADL الجرثومية البشرية (على سبيل المثال؛ (L112Q 5 <E43K DIE في حين تحفظ متواليات CDR سليمة. بالنسبة ل 119 VL (الشكل 4ب)؛ تم sale) تطفير الوحدات البنائية التي لا تكون شائعة الظهور في متوالية سلالة جرثومية بشرية ب 119 Ae) VL سبيل (R39 (F21 Jal 560؛ و176) لتطابق متوالية السلالة الجرثومية البشرية (على سبيل المثال 211 (R39K 5608؛ و1765) في حين تحفظ متواليات CDR سليمة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير التعبيرات "all mut’ و7100" إلى نطاقات متغيرة تحتوي على كل من طفرات ADL الجرثومية الموصوفة في هذه الوثيقة لجسم مضاد معين بنطاق متغير. تعتمد ترقيمات الحمض الأميني المستخدمة لوصف طفرات السلالة الجرثومية والطفرات المقيدة على الترقيم التالي وفقاً لذلك بأرقام هوية متوالية خاصة. 0 بالإضافة لذلك؛ يتم تحليل متواليات جسم مضاد لتحديد البقع الساخنة "المحتملة"؛ بما في ذلك الوحدات البنائية التي يمكن أن تكون عرضة للأكسدة؛ إزالة الأميد؛ الأزمرة؛ الحل المائي؛ وإدخال الجليكوسيل المرتبط ب WN تم عرض البقع الساخنة المحتملة في الجدول 24 بالتحديد؛ تم توليد متغيرات HVR-H1 1M34L 5 M34V لنطاق VH بأجسام مضادة متعددة. الجدول 24 البقع الساخنة المحتملة والمعروفة
الانحلال المائي ES موقع (مواقع) إدخال الجليكوسيل مع NXS/T (eh) المرتبط ب N تم توليد متغيرات الجسم المضاد 119 باستخدام نطاقات متغيرة بسلسلة ثقيلة و/ أو خفيفة تحمل طفرات مرجعية لسلالة جرثومية ومحتملة. تم توليد ناتج طفرة 119 ('mut’) بنطاق VH باستخدام الطفرات بأساس السلالة الجرثومية (DIE >ا543؛ و1126 بالإضافة إلى طفرات M34V فى Cus CDR-HI تزيل وحدة ميثيونين بنائية يمكن أكسدتها بشكل محتمل (انظر أرقام هوية متوالية: 246 لمتواليات (VH تم توليد متغير AT باستخدام الطفرات بأساس ADL الجرثومية 01؛ (E43K و©112 (انظر رقم Liga متوالية: 258 لمتوالية (VH تم عرض محاذاة بين المتواليات الأصلية ومتواليات المتغير في الشكل 24. تم توليد ناتج طفرة 119 (Mut) بسلسلة خفيفة Load باستخدام الطفرات بأساس السلالة الجرثومية (E60A (RIK (F21L و1765؛ يتم عرض محاذاة بين المتوالية الأصلية والمتغيرة فى الشكل 24ب. 0 "تم مقارنة متغيرات الجسم المضاد 119 بالسلسلة الثقيلة و/ أو السلسلة الخفيفة للطفرة باستخدام الجسم المضاد La) 119 ذو منطقة IgG] Fo تحمل طفرات «G237A (L235A (L234A
N297A (ترقيم (EU وجسم مضاد أصلي 119 ذو منطقة Fe 964 تحمل طفرة 52280 (ترقيم (EU لألفة ريط ب V1 :5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 5( 72 5140-0 بشري (رقم disp متوالية: 6)» و0-ط5|4 رياح (رقم هوية متوالية: 11). تم اكتشاف أن سلاسل طفرة 119 الثقيلة والخفيفة كلاهما تسبب انخفاضات خفيفة فى ألفة الريط بكل بروتينات 5140-0 الثلاثة.
مع ذلك؛ يبقى متغير الجسم المضاد 119 ذو السلاسل الثقيلة والخفيفة المطفرة تظهر ربط قوي بكلاً من بروتينات SIRP—a البشرية؛ بقيمة KD تقريباً 30 نانو مولار (الجدول 25). بالمقارنة مع الجسم المضاد الأصلي؛ تنخفض حصيلة متغير الجسم المضاد 119 ذو سلاسل ثقيلة وخفيفة مطفرة أيضاً بمقدار تقريباً 4.5 ضعف (الجدول 25). وللتحقق من تأثير الميثيونين في HVR-H1 على ربط 119 SIRPa تم توليد طفرات M34V
M34L, 0 أحادية في المرجع 119 VH من النوع البري والتجميع مع سلسلة خفيفة 119 من النوع البري. يكون لكل من 119 whiwt M34L 119 5 wt/wt_M34V صور ألفة متناسبة (KD) /ا) لذ SIRP v1 و v2 البشرية بالمقارنة ب 119 7/0/00/1. يشير هذا إلى أن الوحدة البنائية M34 لا تكون ضرورية asl 5140-0 ويمكن استبدالها بطفرات M34L أو M34V تكون متواليات VH المقابلة لطفرات M34L 5 M34V الأحادية المولدة في المرجع 119 VH المن النوع البري 5 برقم هوية متوالية: 421 و420؛ على التوالي. الجدول 25صور ألفة ربط (M (KD) لأجسام مضادة بمتغير 119 لبروتينات 5140-0 بشرية ورباح اله 0 ل 1/1 V2 1KD| الحصيلة (مجم/ لجسم KD VH VL لرياح )= المضاد بشري بشري ل ( 5 - 11-E8.75| 10-E3.17 Mut/mu 119 1.575
5 - 11-E6.94| 10-4 wt/mu 119 5.377 10
-E1.38 11-E8.64| 10-4 mut/ w 119 3.527 10 -E1.12 11-E6.82 10-E1.83 Wt/w 119 7.192 10 -E1.18 NT 11-E6.88| 10-E2.15Mut/mut_V34M 119 10 ا مع 6 - 11-E5.98| 10-4 AB119 0.659 higG4 10 NT = غير مختبرة بعد ذلك؛ يتم توليد متغيرات الجسم المضاد 135 المتشابهة. تم توليد سلسلة طفرة 135 ثقيلة (mut) باستخدام الطفرات بأساس السلالة الجرثومية 018 136 (E16G 4314 و©112ا بالإضافة إلى طفرة M34V في CDR-HI حيث تزيل وحدة ميثيونين بنائية يمكن أكسدتها بشكل محتمل (انظر رقم هوية متوالية: 247 لمتوالية (VH تم تكوين متغير مشابه بدون طفرة M34V في 004-111 (انظر رقم هوية متوالية: 259 لمتوالية (VH تم توليد سلسلة طفرة 5 خفيفة (mut) باستخدام الطفرات بأساس ADL الجرثومية F21L و/060 (انظر رقم هوية متوالية: 248 لمتوالية (VL تم عرض محاذاة بين المتواليات الأصلية ومتواليات المتغير في الأشكال 255125 0 "تم مقارنة متغيرات الجسم المضاد 135 بالسلسلة الثقيلة و/ أو السلسلة الخفيفة للطفرة باستخدام الجسم المضاد 135 الأصلى لألفة ربط ب V1 :5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 5) -م51 a 2 بشري (رقم هوية متوالية: 6)» 5140-0 رياح (رقم هوية متوالية: 11) و SIRP—y V1 بشري (رقم هوية متوالية: 15). يكون لسلاسل طفرة 135 الثقيلة والخفيفة all ريط متناسبة لكل بروتينات م5/»0-0 الأربعة؛ 5 بالإضافة إلى نتائج متناسبة (الجدول 26).حتى يتم التحقق من تأثير ميثيونين في THVR-HL
على ربط 5|40-0؛ تم توليد طفرات M34V و M34L أحادية في المرجع 135 VH من النوع البري والتجميع مع سلسلة خفيفة 135 من النوع البري. يكون لكلاً من 135 wtwt_ M34V و135 0011/01341/ا0 صور ألفة متناسبة (M (KD) ل 71 SIRPa و v2 البشرية بالمقارنة ب witfwt 1 35 يشير هذا إلى أن الوحدة البنائية M34 لا تكون ضرورية SI RP-a Jal ويمكن 5 استبدالها بطفرة M34L أو .M34V تكون متواليات VH المقابلة لطفرات M34L gs M34V الأحادية المولدة في المرجع 135 VH من النوع البري برقم هوية متوالية: 4225423 على التوالي. الجدول 26 صور ألفة ربط (M (KD) لأجسام مضادة بمتغير 135 لبروتينات 5145-0 من البشر والرياح ويروتين 5140-7 بشري 1KD الجسم v1 JKD 1KD «الحصيلة KD a v1 VH VL لرياح المضاد 2 البشري البشري (مجم/ مل) البشري 2 - 7 - 7.33- 11-E1.75 mut/mut 5 3.189 10 10 -E7.79] -E1.25 - 4 11-E1.97 wt/muf 5 2.885 10 10 10 -E5.22 -E1.02 -E1.49 11-E2.66 mut/ wf 5 2.689 10 10 10 -E5.39| -E9.69 - 1 5 سلطا 11-0 3.4 10 11 10 0 - 4 - NT NT 11-E1.61 wt/mut_V34M| 5 10 11
NT - غير مختبرة
تم توليد متغيرات مشابهة من الجسم المضاد 136. تم توليد سلسلة خفيفة بطفرة 136 (mut)
باستخدام الطفرات بأساس السلالة الجرثومية (E16R (R13Q (DIE >ا43 L111Q
بالإضافة إلى طفرة M34V في 6014-11 حيث تزيل وحدة ميثيونين بنائية يمكن أكسدتها بشكل محتمل (انظر رقم هوية متوالية: 249 لمتوالية (VH تم تكوين متغير مشابه بدون طفرة M34V
في 004-111 (انظر رقم هوية متوالية: 260 لمتوالية (VH تم توليد سلسلة خفيفة لطفرة 136
(mut) باستخدام الطفرات بأساس السلالة الجرثومية ا72» E38Q 5 1225 (T12S (انظر رقم
هوية متوالية: 250 ل (VL تم عرض محاذاة بين المتواليات الأصلية ومتواليات المتغير في
الأشكال 26 و26ب.
0 كما هو موضح في الشكل 27أ؛ تم مقارنة متغيرات الجسم 136 بالسلسلة الثقيلة و/ أو السلسلة الخفيفة للطفرة باستخدام الجسم المضاد ('WE) 136 الأصلي على هيئة 297/8ا_طمم_61وا daly ربط ب v1 5146-0 بشري (رقم Liga متوالية: 5( 72 :5146-0 بشري (رقم هوية متوالية: 6)» 5140-0 رياح (رقم هوية متوالية: 11(« NOD SIRP- فأري (رقم هوية متوالية: 8)» ©-ط4ا5 فئران 81/6 (رقم هوية متوالية: 9)» وم -5|»6 فئران BALB/C (رقم Lisa
5 متوالية: 10). في الشكل 127( المحور Y يعرض نسبة ريط SIRP 1KD will [KD mut مختلفة. إذا كانت النسبة = 1 تشير إلى عدم وجود تغيير في KD بالمقارنة بريط الجسم المضاد الأصلي. النسبة = >1 و<1 تشير إلى ألفة منخفضة وزائدة للريط ب 5/4506 بالمقارنة بجسم مضاد أصلي. في حين الجسم المضاد 136 (VH) 04ا00/(ا/ا) WE يعمل بصورة مشابهة ل Wt (1/(/001)1/1)؛ كلا المتغيرين بالسلسلة الخفيفة الناتجة من الطفرة لهما صور ألفة ربط أضعف؛
0 مما يشير إلى أن بعض طفرات VL لا يتم تحملها. حتى يتم تحليل تأثير كل طفرة بأساس سلسلة خفيفة على ألفة chal تم تكوين متغيرات جسم مضاد إضافي 136 وتميزها لتحديد ألفة الريط ب :5140-0 oly 6/ا8 (رقم هوية متوالية: 9)؛ »-طا5 NOD فأري (رقم هوية متوالية: 8( :5140-0 فئران BALB/C (رقم disp متوالية: v1 «(10 5140-0 بشري (رقم هوية متوالية: 5)» 72 5140-0 بشري (رقم Liga متوالية: 6)؛
SIRP-a 5 رباح (رقم هوية متوالية: 11)؛ SIRP-y v1 بشري (رقم هوية متوالية: 15). sa
بالخلفية لكل الطفرات"؛ تم عكس كل طفرة مستقلة. تم اختبار طفرات ا 5121 S22T Q38E بشكل مستقل في سلاسل خفيفة "لكل الطفرات" بصورة أخرى؛ كما هو موضح في الشكل 7ب. تظهر طفرة 121 في خلفية all Mut بصورة أخرى بشكل متوافق ألفة ربط مشابهة؛ بالمقارنة بجسم WWE slime أصلي (انظر رقم هوية متوالية: 251 ل 12T في خلفية all mut والشكل 127 للمحاذاة مع 136 جسم مضاد أصلي وناتج طفرة). مع ذلك تظهر الطفرات العكسية الثلاثة الأخرى (5121؛ 5221؛ 5 (Q38E بتناسق صور ألفة ربط مشابهة جداً ل 136 0/001 مما يشير إلى أن طفرة ا12 تكون مسئولة عن ألفة الريط المنخفضة لبروتينات SIRP مختلفة. تم تقديم بيانات إضافية من هذه التجارب في الجدول 27 أدناه. الجدول 27 صور dill ربط (M (KD) لأجسام مضادة بمتغير 136 ببروتينات 5180-0 بشري؛ 0 فأرية ورياح وبروتين 5140-7 بشري 8م 8 BL6| NOD V2 V1 رياح Sirpg| Cc رقم هوية رقم هوية ارقم هوية رقم هوية ارقم هوية رقم هوية ارقم Ligh 2 خفيفة/ رقم هوية ارقم هوية ارقم هوية ارقم هوية رقم هوية رقم هوية رقم هود متوالية: إمتوالية: امتوالية: امتوالية: امتوالية: امتوالية: إمتوالية: 11 10 9 8 6 5 4.00 2.33 24.22 E1.53| 26.80 1.86 E7.17
MutRv_I2T/mut] 6 08-| 09- 10-| 08- 10- 09- 10- 6.67 7.99 2.09 E1.63| 212.85 E1.05| E4.88
MutRv_S12T/mt| 6 08-| 09- 09- 08- 09- 08- 09- 6.17 6.84 1.64 E1.33| 2.44 8.28 E4.99
MutRv_S22T/mut| 6 08-| 09- 09- 08- 09- 09- 09-
E3.31| E5.98| E1.25| 8 22.98 51.04 1.93 6 تسنصرع38_بطظاناا -09 -08 09-0 -08 -09 -08 |-08 E1.74| E5.51|MutRv_I2T/mut_V 25.96 21.38 253.61 52.111 3.35 136 34M -10 -09 -10 -08 |-10 -09 |-08 E2.67| 22.16 E5.42|E1.27| E7.32 29.48 2.88 Mut/mut 6 -09 -08 -09 -08 -09 |-09 |-08 E2.83| E4.58| E1.64| E8.21| 22.54 ES. 72 3.36 Wtjwtl 136 -10 -09 -10 -08 |-10 -09 |-08 المثال 7: التوافق البشري لأجسام مضادة ل SIRP- تصف الأمثلة أعلاه توليد أجسام مضادة ل 5120-0 بها سلسلة تقيلة بشرية كاملة وسلسلة دجاجة خفيفة كاملة. حتى يتم تحويل السلاسل الخفيفة المشتقة من الدجاج لتتوافق مع البشرء تم تطعيم HVRS دجاجة لتلك الأجسام المضادة على إطارات سلسلة خفيفة لامدا بشرية مختلفة. الطرق التحويل للتوافق مع البشر تم تحويل أجسام مضادة لتتوافق مع البشر باستخدام تقنيات قياسية. لقياس حصيلة الإنتاج؛ تم تنقية حجم مساوي من مستنبتات 201293 التي تعبر عن أجسام مضادة ل 51806 بواسطة كروماتوجراف ألفة بروتين A بعد تبادل المحلول المنظم في (PBS تم تحديد تركيز البروتين 0 بواسطة A280 والتعبير عنه في مجم/ مل. النتائج حتى يتم تصميم سلاسل خفيفة متوافقة مع البشرء تم محاذاة كل متوالية سلسلة خفيفة من الدجاج بإطار السلاسلة الجرثومية البشرية الأقرب بواسطة 1981/57 (NCBI) باستخدام هذا التحليل؛
يكون التطابق الأقرب بإطار سلسلة خفيفة لامدا من الدجاج هو IGLV3 (انظر أرقام هوية متوالية: 317-314). في طريقة gal تم تنفيذ بحث في المجال لتحديد متواليات إطار السلسلة الخفيفة لامدا البشري المثالية للتزاوج مع متواليات 1/113 بشرية (السلسلة الثقيلة البشرية المستخدمة لتلك الأجسام المضادة). بناءً على هذه التحاليل» يكون من المعتقد أن 1/113 البشري يمكن أن تتزاوج جيداً مع IGLV2 4 1 البشرية. Glanville, J. et al. (2009) Proc.
Natl.
Acad. kl Lloyd, C. et al. (2009) Protein Eng.
Des.
Sel. ¢Sci. 106:20216-20221 ¢22:159-168 و-25:523 Jayaram, N. et al. (2012) Protein Eng.
Des.
Sel. 529. 0 لذلك؛ تم تكوين ست سلاسل خفيفة متوافقة مع البشر: AB25 HVRs) Hum + إطار IGLV3 بشري)؛ AB25 HVRs) Hum2 + إطار ١611/1 بشري) HVRs) Hum3 866 + إطار 1611/3 HVRs) Hum4 «(5d 8866م + إطار IGLV1 بشري) 1105 ( 825 HVRs + إطار IGLV2 بشري)؛ 5 HVRs) HUMG 8821 + إطار 1611/1 بشري). تم تقديم متواليات نطاقات السلسلة الخفيفة المتغيرة الناتجة في الجدول 28. 5 الجدول 28 متواليات نطاقات سلسلة خفيفة متغيرة متوافقة مع البشر مختبرة. تم تحديد متواليات HVR بخط سميك وتحتها خط. I EE الاسم المتوالية HVRs | بشري SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGGSYSSY YYAWYQQKPGQAPVTLIYSDDKRPSNIPER FSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCGGY | IGLV3 | AB25 rum ا DQSSYTNPFGGGTKLTVL (رقم هوية متوالية: 252(
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSYSSY
YYAWYQQLPGTAPKTLIYSDDKRPSNIPDRF Hum
IGLV1 | AB25
SGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGGYD 2
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGGDYYST
YYAWYQQKPGQAPVTVIHSDDKRPSDIPER
FSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCGGY | 1GLV3 | وعم (رقم هوية متوالية: DGRTYINTFGGGTKLTVL 3 (254
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGDYYST
YYAWYQQLPGTAPKTVIHSDDKRPSDIPDR
FSGSKSGTSATLGITGLATGDEADYYCGGY | 16LV1 | ويم (رقم هوية متوالية: DGRTYINTFGTGTKVTVL 1 (255
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGS
YSSYYYAWYQQHPGKAPKTLIYSDDKRPSN
VSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYY | 1GLV2 | ABS (رقم هوية CGGYDQSSYTNPFGGGTKLTVL > (256 متوالية: QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGDYYSY YYGWYQQLPGTAPKTVIYSDDKRPSDIPDR FSGSKSGTSATLGITGLATGDEADYYCGGY | GLI | AB2L DYSTYANAFGTGTKVTVL ° (رقم هوية متوالية: 257(
تم إقران كل من 6 سلاسل خفيفة متوافقة مع البشر مع كل من السلاسل الثقيلة الأربيعة (مشتقة من 1ه 825 827 5 ((ABGG ليتم ads 24 جسم مضاد فريد. تم التعبير عن الأجسام المضادة كما هو موصوف أعلاه. على نحو مثير للاهتمام» تؤدي متواليات بإطار IGLVI بشرية إلى تعبير عن جسم مضاد منخفض بغض النظر عن السلسلة الثقيلة. يشير هذا إلى كل اقترانات السلسلة الثقيلة مع 10102 Hum4 و1006 (باستثناء عند تنفيذ الاقتران مع سلسلة تقيلة من 6.. تم تلخيص النتائج في الشكل 28 على هيئة dias’ بروتين" (الصف 1). على (ail تظهر أجسام مضادة بسلاسل خفيفة تتضمن إطارات IGLV3 5 IGLV2 بشرية ( Hum (HUmS 10003 .1 مستوبات ef من التعبير بغض النظر عن السلسلة الثقيلة. تم تمييز أجسام مضادة مختارة بعد ذلك لتحديد الريط بمجموعة مختلفة من بروتينات SIRP (على سبيل المثال» ب V1 5180-0 بشري» 72 5146-0 بشري» 5140-0 رياح» BALB/c فأري «م-ط518؛ 5 SIRP-y بشري). تم تلخيص هذه البيانات أيضاً في الشكل 28. تسبب سلاسل خفيفة متوافقة مع البشر مختارة انخفاض في الريط بواحد أو أكثر من المستضدات. على سبيل المثال» تم اكتشاف أن إطار IGLV3 البشري (الممثل بواسطة Hum و100713!) يسمح بمستويات فائقة من إنتاج الجسم المضاد بدون الإضرار بألفة الربط. على سبيل المثال؛ نطاقات 5 متغيرة بسلسلة خفيفة مع إطارات IGLV3 وأي من الجسم المضاد 25 أو جسم مضاد 66 متواليات HVR (الممثل بواسطة Hum] و3 Hum على التوالي) تتجمع أيضاً مع مجموعة مختلفة من السلاسل الثقيلة (على سبيل (Jal نطاقات ثقيلة متغيرة من أجسام مضادة 21؛ 25؛ 7 6) وتظهر ربط ببروتينات SIRP-y SIRP-q مختلفة. على النقيض؛ تم اكتشاف أن إطارات IGLV] و IGLV2 (الممثلة بواسطة Hum3 10004 (Hum?2 و10016!) إما تخفض 0 التعبير الوراثي و/ أو تخفض الريط ب 5145 عند الاقتران بسلاسل ثقيلة من أجسام مضادة 21؛ 5 5 27 و66. تم تقديم بيانات ربط إضافية لهذه التجارب في الجدول ص أدناه. تم اختيار إطار 1611/3 البشري للاختبار الإضافي. يتمثل هدف آخر للتوافق البشري لتلك الأجسام المضادة في متواليات جسم مضاد بها أكبر من أو يساوي 90685 تطابق لمتواليات سلسلة خفيفة/ سلسلة ثقيلة جرثومية بشرية. تم توليد نطاق VL 5 إضافي ل 1107009 HUM8 y بناءً على نطاق .Huml VL بالمقارنة ب 110071 يحتوي Hum9
على 4 استبدالات حمض أميني قريبة من أو في 1ا-117/4 و12- حيث تزيد من التوافق البشري للسلسلة الخفيفة إلى أكبر من أو يساوي 9685 تطابق لمتوالية بسلسلة خفيفة بشرية (الشكل 29). بالمقارنة ب (Hum تحتوي HUM على 5 استبدالات حمض أميني على التوالي قريبة من أو في HVR-LI و12- حيث تزيد من التوافق البشري للسلسلة الخفيفة لأكبر من أو يساوي 9685 تطابق لمتوالية بسلسلة خفيفة بشرية (الشكل 29). تنتج 1001 10008 ويا/ا Laie HUMY تقترن بسلسلة all_mut_AB21 abi (تحمل طفرات سلالة جرثومية) أجسام مضادة ل 51800 تريط ب 1/ بشري بألفة مساوية أو أفضل من 10 بيكو مولار (الجدول ق). بصورة مماثلة؛ عند إقران Hum8 (Hum1 و5ا/ا HUMY بسلسلة ثقيلة 8825 all_mut (تحمل طفرات سلالة جرثومية)؛ ترتبط الأجسام المضادة ل 51400 ب 1/ بشري بألفة مساوية أو أفضل من 10 بيكو ملولار. تم تقديم بيانات ربط إضافية لهذه التجارب في الجدول ق أدناه. يمكن تجميع تلك السلاسل الخفيفة بالتبادل مع نطاقات VH بجسم مضاد 21؛ 25؛ و27 (بالإضافة إلى متغيراتهاء حيث يتم تعديلها كما هو موصوف أعلاه للأجسام المضادة 119( 135؛ و136؛ الشكل 30). بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ من المعتقد أن عملية التوافق البشري الموصوفة أعلاه يمكن تطبيقها على السلسلة الخفيفة لأي جسم مضاد من العائلة 2 (الخانة 1). 5 المثال 8: حث الالتهام الخلوي وتنشيط خلية شجرية بواسطة أجسام مضادة ل SIRP- تم فحص أجسام مضادة ل 5180-0 مختلفة تمثل أنماط مختلفة لريط ب 5140-0 (على سبيل (JU منع؛ عدم منع؛ وأجسام مضادة “بادئة”) بعد ذلك في تجارب الالتهام الخلوي. تجارب ريط CD47-Fc يترافق CD47-Fc مع 647 (AF647) Alexa Fluor باستخدام طاقم ترميز بروتين Alexa (Thermo Fisher Scientific) Fluor 647 Microscale 0 في أطباق بولي بروييلين ذات 96 عين (Corning) تم تعليق 100000 PBMCs في 100 ميكرو لتر 0.25 ميكرو مولار 0047-6 مرمز ب 8647 و1 ميكرو لتر جسم alias ل (Biolegend) CD14 PE في محلول منظم ل FACS تم احتضان الخلايا على ثلج لمدة 30 دقيقة؛ والغسل في محلول منظم ل (FACS والاحتضان في 10 أضعاف تخفيفات متوالية من جسم مضاد ل 5140-0 من 1.25
ميكرو مولار إلى 25 بيكومولار. تم احتضان الخلايا على ثلج لمدة 30 دقيقة؛ والغسل في محلول منظم ل (FACS والثبيت في 75 ميكرو لتر من 0.5 نسبة متوية فورمالدهيد. تم تحليل الخلايا على || (BD Biosciences) FACS Canto باستخدام تحليل البيانات التاليى بواسطة Flowjo 10.7 (-1166518). تم تحديد المتوسط الهندسي لشدة التفلور CD4T-Fc slay في مجموعة أحادية الخلية CD14 موجبة.
تجارب تنشيط الخلية الشجرية تم تنفيذ تجارب تنشيط الخلية الشجرية كما هو موصوف في مكان آخر في هذه الوثيقة. باختصار؛ تم حقن فئران Balb/c (3-0/ مجموعة) في الوريد باستخدام جسم مضاد J 5140-08 مولد للضد فأري من جرذ مقارن (النسيلة 084)؛ due مقارنة 10961 بشري؛ أجسام مضادة ل 5140-0
0 مختلفة؛ die مقارنة 96 من فأرء أو sale ناقلة (PBS) عند 10 مجم/ كجم. بعد خمس ساعات من الحقن؛ تم تجميع الطحال ومعالجته في معلق خلية واحد بواسطة تفكك ميكانيكي. تم قياس محدد التنشيط MHCI (CD86 ومستوى CCRT على الخلايا الشجرية الطحالية CD4+ بواسطة مقياس تدفق الخلايا. تجارب الالتصاق الخلوي
5 تتم تنفيذ تجرية الالتصاق باستخدام خلايا متماثلة النمط الجيني تفتقر ل أو تعبر عن CD47 بشري. تم توليد CHO WIA معطلة جين CD47 هامستر (CHOCDA47 KO) باستخدام تقنية .CRISPR تم توليد خلايا متماثلة النمط الجيني تعبر عن 01047 بشري بواسطة إصابة عابرة ل 7 بشري في .CHOCD47 KO بعد 24 ساعة من الإصابة؛ تم إعادة وضع WIA
0 ذات 24 عين وتركها لتعاود الارتباط وتصل إلى احتشاد طوال الليل عند 37 درجة مثوية. تم تحضير خلايا دم طرفية أحادية النواة بشرية (PBMCS) من دم طرفي من مانحين أصحاء بواسطة الطرد المركزي التدريجي Ficoll تم فصل خلايا CD14+ 3 CD3+ من PBMCs بواسطة الاختيار السلبي باستخدام كريات مغناطيسية. تم احتضان خلايا CD14+ 5 CD3+ المفصولة (5 x 610( أولياً مع أجسام مضادة ال8ن1/8821071 ص10 Hum9/AB21mutall
(N297A 5 (L234A 2358 G237A) ihe بشري IgG] أو 0/0/0701 136 تحتوي على )20 ميكرو جم/ (de عند 37 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة؛ قبل الوضع على خلايا
Age وتركها لتلتصق لمدة ساعة واحدة عند 37 درجة CHORCD47+ 3 CHOCD47 KO تمت إزالة الخلايا غير الملتصقة بواسطة خمس غسلات خفيفة باستخدام PBS تم فصل الخلايا اللاصقة باستخدام تريبسين والمعادلة باستخدام 9610 (FBS تم نقل الخلايا إلى طبق ذو 96 عين والغسل مرتين باستخدام BSA 960.5 + PBS يلي ذلك ترميز سطح الخلية باستخدام أجسام مضادة (CD3 0104؛ 0108 5 CD14 بشرية مترافقة مع لون فلوري. تمت إضافة كريات عد وتم تحديد التصاق الخلية باستخدام مقياس تدفق خلايا اا BD Canto تم تنفيذ تحليل مقياس تدفق الخلايا باستخدام Flowjo zal 0 تم فحص خمسة أجسام مضادة CD47 "fag من ربط 5140-0 لتحديد تأثيرها على الالتهام (gall لخلايا 0819 HER2(+) بواسطة LAY الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم المضاد ل HERZ تراستوزوماب (الشكل 31). تم اكتشاف أن كل الأجسام المضاد الخمسة "البادئة" تحسّن من الالتهام الخلوي المستحث بتراستوزوماب. 5 بعد ذلك تم فحص خمسة أجسام مضادة لا تمنع 0047 من ربط SIRP-a لتحديد تأثيرها على الالتهام الخلوي لخلايا EGFR(+) DLD-1 بواسطة WAY الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب (الشكل 32). تم اكتشاف أن كل الأجسام المضادة غير مانعة تحسّن الالتهام الخلوي المستحث بسيتوزيماب. بعد ذلك؛ تم اختبار الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر الموصوفة أعلاه لتحديد تأثيرها على 0 الالتهام الخلوي لخلايا EGFR(+) DLD-1 بواسطة WAY الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب (الشكل 33ا). تم اكتشاف أن كل الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر تحسّن الالتهام الخلوي المستحث بسيتوزيماب. تم اختبار متغيرات الجسم المضاد الإضافية 136 (موصوفة أعلاه) لتحديد تأثيرها على الالتهام الخلوي EGFR(+) Wal 0100-1 بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم المضاد EGFR J
سيتوكسيماب (الشكل 33ب). تحسّن كل متغيرات الجسم المضاد 136 الالتهام الخلوي المستحث
clan gin ولكن بدرجات مختلفة. تم اختبار الأجسام المضادة الإضافية المتوافقة مع البشر
الموصوفة أعلاه (متغيرات الجسم المضاد 25 و27 بسلسلة ثقيلة مجمعة مع HUM أو 401009
بسلسلة خفيفة) لتحديد تأثيرها على الالتهام الخلوي لخلايا 0100-1 EGFR(+) بواسطة الخلايا
5 الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب (الشكل 33ج). تم
اكتشاف أن كل الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر تحسّن الالتهام الخلوي المستحث
بسيتوكسيماب.
حتى يتم التحقق من تأثير مناطق جسم مضاد ل SIRP-a Fe على الالتهام الخلوي؛ تم اختبار
اثنين من أجسام مضادة غير مانعة سواء على هيئة أجسام مضادة بطول كامل أو شظايا F(ab)2 0 لتحديد تأثيرها على الالتهام الخلوي لخلايا 0100-1 EGFR(+) بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة
2 في توليفة مع الجسم المضاد ل EGFR سيتوكسيماب (الشكل 34). تشير هذه النتائج إلى أن
الأجسام المضادة غير المانعة تفقد القدرة على حث الالتهام الخلوي (ie شظايا 80(2)؛ مما
يقترح أن المنطقة FC من هذه الفئة من الأجسام المضادة تكون مطلوية لحث الالتهام الخلوي.
تم اختبار ثلاث متغيرات من جسم مضاد pile 119 (موصوفة أعلاه) لتحديد تأثيرها على الالتهام الخلوي لخلايا EGFR(+) DLD-1 بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم
المضاد ل EGFR سيتوكسيماب (الشكل 35). توضح النتائج أن كل المتغيرات الثلاثة تحسّن
. لالتهام الخلوي المستحث بسيتوكسيماب J
تم اختبار متغيرين من جسم مضاد pile 135 (موصوفة (Del لتحديد تأثيرها على الالتهام
الخلوي لخلايا 0100-1 EGFR(+) بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم 0 المضاد ل EGFR سيتوكسيماب (الشكل 36). توضح النتائج أن كلا المتغيرين يحسنان الالتهام
الخلوي المستحث بسيتوكسيماب .
تم اختبار أجسام مضادة غير مانعة إضافية (موصوفة أعلاه) لتحديد تأثيرها على الالتهام الخلوي
لخلايا EGFR(+) DLD-1 بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 في توليفة مع الجسم المضاد ل
EGFR سيتوكسيماب (الشكل 37). تم اكتشاف أن كل الأجسام المضادة غير مانعة تحسّن الالتهام الخلوي المستحث بسيتوكسيماب. بعد ذلك؛ تم فحص أجسام مضادة ل :5140-0 مختلفة لتحديد تأثيرها على تنشيط خلية شجرية في الجسم الحي (الأشكال 138- 38ب)؛ تتضمن جسم مضاد ل p84 5140-0 معروف hil)
5 على سبيل المثال» 433:1-12 Y. et al (2015) Immunity ,1809508609). يؤدي الفشل في تجميع مستقبل 5140-0 فأري على WAY الشجرية الطحالية عن طريق ربط 0047 إلى تنشيط خلية شجرية طحالية. ينشط الجسم المضاد لمستضد 5140-0 المقارن 084 الخلايا الشجرية الطحالية عند الحقن في الوريد في فثران. تم اختبار أجسام مضادة غير مانعة ل -510 (AB136 wt/mut 3 AB3b (AB136b) © وأجسام مضادة مانعة ل 5140-0
cHum8/AB2 1mutall <Hum1/AB21mutall) 0 و (Hum9/AB2 Imutall في الجسم الحي لتحديد إذا كانت ستؤدي إلى تنشيط خلية شجرية. كما تم تحديده بواسطة 01086 والتعبير عن (MHC تحث JS من موانع وغير موانع 5180-0 both تنشيط الخلايا الشجرية. تقترح النتائج أن الأجسام المضادة المانعة وغير المانعة ل 5140-0 تحث تنشيط الخلايا الشجرية. تم توليد متغيرين من الجسم المضاد 218( 218-Hum13/VH_ Wt و-218
(HUmM14/VH wt 5 بواسطة التعبير عن سلاسل خفيفة متوافقة مع البشر Hum14 3 Hum13) على التوالي) مع سلسلة ثقيلة من النوع البري من الجسم المضاد 218. يستخدم 110013 إطار 2 البشري؛ Cua 1100014 يستخدم إطار IGLV3 البشري (انظر أرقام هوية متوالية: 333 و334 لمتواليات V0 من Hum14 5 Hum13 على التوالي). كلا النسيلتين تظهر ألفة ربط أقل ل 1 و72 KD) هي -29.3 إلى 53.1 نانو مولار)؛ كما هو موضح في الجدول 29.
0 الجدول 29 آلفة الربط (M (KD) من الجسم المضاد 218 ومتغيرات 218 ل 71 5180-0 بشري 5 V2
10-E3.23 10-E1.60 AB218a 218- 08-E3.38 08-E2.93
Hum13/VH_w 218- 08-1 08-E3.45
Hum14/VH_w تم اختبار كلا الجسمين المضادين في تجرية التهام خلوي في توليفة مع سيتوكسيماب في خلايا ومن المثير للاهتمام؛ لم يكن أي متغير بشري قادر على تحسين الالتهام الخلوي فوق .010-1 الجسم المضاد 882188 الأصلي (الشكل 39). بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ تقترح النتائج أن عند أو أقل من نطاق تقريبي 50-30 نانو مولار يمكن أن تكون أكثر KD أجسام مضادة ذات فعالية في حث الالتهام الخلوي عن أجسام مضادة ترتبط بألفة أضعف. بعد ذلك تم اختبار الأجسام المضادة ل 5/40-0 المانعة؛ وغير المانعة؛ والبادئة النموذجية لحث الالتهام الخلوي على هيئة عوامل أحادية. أولاً؛ تم فحص ثلاثة أجسام مضادة حيث تمنع CD47 من ريط (SIRP-ot 881198 881208 و2081228؛ لتحديد تأثيراتها على هيئة عوامل أحادية على الالتهام الخلوي لخلايا 0100-1 EGFR(+) بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 0 (كما هو موصوف أعلاه). تم اكتشاف أن كل الأجسام المضادة المانعة تحث الالتهام الخلويي على هيئة عوامل أحادية (الشكل 39ب). بعد ذلك؛ تم فحص اثنين من الأجسام المضادة التي لا تمنع 7 من ربط 0-ط4ا5؛ AB136a و8081378 لتحديد تأثيراتها على هيئة عوامل أحادية على الالتهام الخلوي لخلايا EGFR(+) DLD-1 بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 تم اكتشاف أن كل الأجسام المضادة غير مانعة تحث الالتهام الخلوي على هيئة عوامل أحادية 5 (الشكل 39ج). في النهاية؛ تم فحص خمسة أجسام مضادة «assy 5406-0 J 81158 8ه 0281172 0281188 5 (AB132a لتحديد تأثيراتها على هيئة عوامل أحادية على
الالتهام الخلوي لخلايا 0100-1 EGFR(+) بواسطة الخلايا الملتهمة الكبيرة M2 تم اكتشاف أن كل الأجسام المضادة "البادئة" تحث الالتهام الخلوي على هيئة عوامل أحادية (الشكل 39د). المثال 9: التأثيرات المضادة للورم التآزري لتجميع أجسام مضادة ل SIRP—q مانعة أو غير مانعة مع تثبيط مسار PD-L1/PD-1
الطرق بالنسبة z J gail سرطانة قولون فأرية تأزرية 6م تم غرس خلايا 6 تحت الجلد فى فثران Balb/c وتوزبعها عشوائياً فى مجموعات (9-8 فتران/ المجموعة). تتضمن مجموعات المعالجة مادة ناقلة (PBS) 882505 مضاد ل alas/AB25b 5 «PD-L1 ل .PD-L1 تم توليد مضاد
0 00-1112 عن طريق دمج نطاق VH والا لأتيزوليزوماب مع منطقة Fe 0961| فأرية تحمل طفرة /81297. يكون بكل الأجسام المضادة ل SIRP-a أيضاً منطقة 19G1 Fe فأرية تحمل طفرة .N29TA تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 80-75 مم3 اليوم 7 أو 8 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران داخل الغشاء البريتوني (IP) عند 3 مجم/ كجم أو 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع أجسام مضادة ل 51800 وثلاث جرعات عند 3 مجم/ كجم؛
5 بعد خمس أيام من مضاد ل 00-11. تم قتل الحيوانات عندما تصل الأورام إلى حجم ~2000 مم3. بالنسبة z J gail سرطانة قولون فأرية تأزرية «MC38 تم غرس خلايا MC38 تحت الجلد فى فثران 6 وتوزيعها عشوائياً في مجموعات (10-8 [old المجموعة). تتضمن مجموعات المعالجة sale ناقلة (PBS) 882505 881360 مضاد ل 001 (نسيلة (RMP1-14
((BioXCell 0 881365/مضاد لذ 01©؛ و88255/مضاد ل .PD1 يكون بكل الأجسام المضادة SIRPq J منطقة IgG1 Fe فأرية تحمل طفرة N29TA باستثناء .AB25C تم بدء المعالجة عندما كان متوسط الأورام 65-60 مم3؛ اليوم 7 بعد الغرس. تم إعطاء جرعة للفئران dala الغشاء البريتوني (IP) عند 10 مجم/ كجم مرتين بالأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع لمضاد ل SIRP
وثلاث جرعات عند 2 مجم/ كجم لمضاد ل 001. تم قتل الحيوانات عندما تصل الأورام إلى حجم -2000 مم3. النتائج تم اختبار النشاط المضاد للورم لجسم مضاد ل :5/40-0 المانع ل 88250 منفرداً وفي توليفة مع جسم مضاد ل 00-11 في نموذج سرطانة قولون فأرية تأزرية 07126. كما هو موضح في الشكل
40 إعطاء AB25b عند 10 مجم/ كجم في توليفة مع مضاد ل PD-L1 عند 3 مجم/ كجم يؤخر تكوين الورم بالمقارنة بالمعالجة باستخدام كل عامل منفرد أو عينة مقارنة بمادة ناقلة. في اليوم 27 من الدراسة؛ يكون بالمجموعة المعالجة بالتوليفة ستة Oly بها أورام أقل من 600 مم3 في الحجمء بالمقارنة باثنين؛ اثنين» واثنين فئران بها أورام J من 600 مم3 في الحجم في
0 مجموعات معالجة بالمادة call) عامل واحد مضاد ل (PD-L1 وعامل واحد مضاد ل SIRP- cat على التوالي. بعد ذلك؛ تم اختبار الأنشطة المضادة للورم لجسم مضاد ل :5140-06 المانع ل AB25b وجسم مضاد ل 5140-0 غير مانع ل 881360 منفردة Ag توليفة مع جسم مضاد ل 0100-1 في نموذ z سرطانة قولون فأرية تأزرية .MC38 كما هو موضح في الشكل 41 ؛ تجميع أي من تكوين الورم بالمقارنة بالمعالجة باستخدام كل عامل منفرد أو عينة مقارنة بمادة ناقلة. في اليوم 27 من الدراسة» يكون بمجموعة المعالجة بتوليفة AB25b/PD-1 سبعة فئران بها أورام أقل من 600 مم3 في الحجم؛ ويكون بالمجموعة المعالجة بتوليفة AB136b/PD-1 ستة Oly بها أورام أقل من 600 مم3 في الحجم؛ بالمقارنة بواحد؛ خمس» اثنين» وواحد من OLA بها أورام J من 600
مم3 في الحجم في مجموعات معالجة بالمادة الناقلة عامل واحد alas ل (PD-1 عامل واحد 10م, وعامل واحد 8813605 على التوالى. تم تقديم ملخص للأجسام المضادة الموصوفة في هذه الوثيقة وخواصها في الجدول ع. تم تقديم بيانات ربط إضافية فى الجدول 30.
بالرغم من وصف الكشف السابق بتفصيل أكبر على سبيل التوضيح وكمثال لأغراض توضيح الفهم؛ لا يتم تفسير الوصف والأمثلة كتقييد المجال وفقاً للكشف الحالي. تم تضمين جميع محتويات الكشف الخاص بكل براءات الاختراع والوثائق العلمية المذكورة في هذه الوثيقة كمراجع. الجدول 30 ملخص جسم مضاد ل 5140-6. سس .> سس خلية | في | J نوع أكلة i z صور متماثلة woe إ: أنواع الريط Le CC) ارا في اسم بشرية (+/-) A KD (Koff) | ازيم الة بط المعم فار z (Koff) 1 2لا |S ل |= في il o o 2 بسر Da ١ أ al i" : لج قم ي أي ال vi , (رقم | (رقم a شر أرباح | wl أجما © om | رياح بيت 3 J 3 i ضاد | زيم | 129 | إن يا ان a ار امتوا |متوا os By |“ (رقم J TTT A A) I J ا MM 8 قم | an هوية أهوية الية: HIE / -) |- هوية 5( |6 / ١ ) “ ) | هوية | متوال متوال | متوال ١ 5) © متوا د متوا |ية: ية: اية: 2 0( لية: جا ¢ لية: 11( 13( ]15 اج z (7 (s (5 5(
إن لان | 7.91 8 le N 11 9١ E3 + + + + +11 se A 9 oot] 11-1 10- إن لإ ١ 8.5] 2.1 i he N 12
E6| E4 + + + + +١ 1 س اس A 0 oot] 11-1 10- إن | إن 5.0١ 5 .N | 12 + + + + + “1 ارجح EY A 1 ان ١ ان 11-1] 10-
Sol 7.71 1 i he N 12
ES E4 + + + + 1 se A 2 ان ١ ان ١ 11- | 10- إن ال ١ 291 5 le N 13
EO| El + + + + +11 se A 5 oot] 11-1 10- إن دج 1.> 1.> اس ااج EO EO| +| +| +| +| + +11 16 5) of 12-1] 12-
إن | دج
gr + + + + + +١ 1 17 اج ان 5
>.1 >.1 إن دج
EO| EO + + + + +1 + + 1 21 اس ااج -12|-12ااناة
إن ادج
22 1 + + + + + س | اج ان 5
إن ادج
23 1 + + + + + س | اج ان 5
إن | دج
oR + + + + + 1 24 اج ان 5
>.1 >.1 إن دج
EO| EO + + + + +| + +1 25 اسااج of | 12-1] 12- )5
إن | دج
NT +11 26 | + + + + + س | اج ان 5
1 :2 إن دج
ES + + + + + + +١ 1 27 س | اج -11 ان |ة
إن | دج
NT | NT| 1 28 | + + + + + س | اج ان 5
zo | إن
NT | NT| 1 29 | + + + + + س | اج ان 5
zo | إن
NT +11 30 | + + + + + س | اج ان 5
zo | إن
NT| NT| 1 55 | + + + + + س | اج ان 5
إن | دج
NT| NT| 1 56 | + + + + + س | اج ان 5
إن | دج
NT| NT| 1 59 | + + + + + س | اج ان 5
إن | دج NT| NT| 1 | + + + + + س zh ان 5 إن | دج NT| NT| 1 65 | + + + + + س | اج ان 5 <.1 إن | دج EO + + + + + + NT| 1 س | اج -12 ان ]5 إن | zo NT| NT| 1 | + + + + + س | اج ان 5 إن | دج NT| NT| 1 70 | + + + + + س | اج ان 5 إن | دج NT | NT| 1 71 | + + + + + س | اج ان 5 >.1 >.1 إن دج EO| EO + + + + + | NT | NT| 1 73 اسا|اج -12|-12ااناة
إن | دج NT | NT| 1 74 | + + + + + س | اج ان 5 إن ادج NT | NT| 1 76 | + + + + + س | اج ان 5 4.8 إن دج >.1 E7 + + + + + | NT +11 س | اج EO 1 of | 12- 5 -12 <.1 إن | دج 20 <.1 oR EO + + + + + | NT +١ 1 اج EO 2 -12 ان ]5 -12 إن ادج 20 NT| NT| 1 | + + + + + س zh 6 ان 5 ot] 3.21 5 اإن N| 13 E2| ES8 + + + + + +1 2 اساس Bl 6 -10 09-1 | ان ١ ان ol اإن 3.17.7
N| 13 اساس E4| E4 + + + + | NT +2
Bl 7 ان ١ ان | 09-1 10- اإن olf 6-6 1.3 N| 17 اساس E2 NT + + + + | NT +1 2
E7 B 5 ان | ان | 10- 10- إن | إن
N| 17 س اس NT + + + + | NT| NT| 2
Bl 7 ان | ان إن | إن
N| 17 س اس NT + + + + | NT| NT| 2
B 8 ان | ان إن | إن
N| 18 س اس NT + + + + | NT| NT| 2
Bl 0 ان | ان إن | إن
N| 18 س اس NT + + + + | NT| NT| 2
Bl 4 ان | ان إن | إن
N| 18 س اس NT + + + + | NT| NT| 2
B 5 ان | ان ol olf 1.9] 1 أ 8 + | NT +١ 2
STARE EO EO NT + + + 5 5 -10 09-1 | ان ١ ان و م إن | إن NT| NT| 2 | + NT + + + 5 0 س اس ان | ان oll اإن 5.21 7 No 3 أو 12+ E3| E9| NT + + + + | NT اساس -10 09-1 | ان ١ ان ob 1.5) 1.7 N «| 11 اإن + 3 س١ س EO E7 + + + + A o 5 ١ 11-1 11- ان ١ ان olf 2.9| 1 N «| 11 اإن +١ 3 + ole] BE ا ا ا A 0 6 ١ 10-١ 10- ان ١ ان N K| 11 > إن | إن +١ 3 + E2 + + + A o 7 س اس -11 ان ١ ان
4.0 إن | إن .N K| 11 E3 + + + + +13 س اس A 0 8 -11 ان ١ ان 4.2 ]1.8 اإن oll .N K| 13 E6| 6 + + + + +13 اساس A of 2 -10 09-1 | ان ١ ان إن | إن .N K| 19 NT + + + NT | 3 س اس A 0 1 ان | ان إن | إن .N K| 19 NT + + + NT | 3 س اس A 0 8 ان | ان العائلة 5 (أجسام غير مانعة إضافية) د 6 7.6 د N جا ج 3 4 ا+ + + + + + + E7| E2 اج B c -10 ]11-1 5
جام 9.3 ]9.2 اإن اإن + | NT +١ 4 ان ١ ان | 09- | 10- جام إن | إن +|NT| NT| 4 oT B| 4 ان | ان ادج of 5.0) 1.7 ألم 0 اج BY El El + + | NT + 4 5 5 5] of | 09-1 10- ادج olf 1.6] 6.0 و ام 4 اس ااج E9| ES| NT + NT + al د 5 of | 09-| 09- الا ات ادج 1 1لا ل١1 4 اج oH NT + 5 4 ان Hel] © N| 12 + | NT +15 oT B = ’ ’ B 3 ان | ان 10- oll ا إن 2.3[ 7 N14 + | NT +15 اساس E8| E3 + + و أن ان ١ ان ١ 10-١ 10-
: أ . . oll اإن 1.21 1.0 Ns
E E3 + + + | NT +1 5 lel FT Bl 1 ان ١ ان ١ 10- | 09- : أ . . oll ot] 1.5) 5 Ns
E E + + + + | NT +| 5 اساس ET| EO د أو ان ١ ان | 08- | 10- إن | إن ’ N| 16 + + + +١ NT| NT| 5 oT B| 3 ان | ان إن | إن ’ N| 16 س اس + + + +١ ل1١ NT| 5 5 A ان ١ ان ان أ( 4.9
NT N| 19
E7| NT + + | NT +15 se B B 4 ان | ان 10- د “| . 2 ان =! N| 21 "| E6| E +| NT +| +|NT| 5ا+ " °| 53 B| 8 ان 10-| 10- د به أ 6 |1.3 ب دج
E E3 + | NT + 3 - 4 B| 5 10-|11-
8 = مانع؛ NB = غير مانع؛ KO = بادئ. INT فارغ = غير مختبر؛ NA = لا ينطبق (أجسام مضادة لا تتفاعل عرضياً). 8 = بدون ربط الجدول 31. ملخص جسم مضاد ل 5140-0 سلالة جرثومية/ طفرة عائق. خلية | في نوع أكلة z الر (M) KD في |سم بط المعم فأر ل |= سل سل اسل 2 ¢ 5 سل 2 قم ١ a قم 2 د C اا ال و في لق : “ايو ان |(|© ارقم ارقم ارقم ارقم ارقم ارقم DIR BY . أن | هوية | هوية | هوية | هوية | هوية | هوية al هوية اا ا ا ا ا ا MEM f° | |/8 |3 امتوا امتوا |متوا |متوا |متوا |متوا ات | متوا شر | ) K ِ لية: الية: الية: الية: الية: الية: ا وا ا لية: يه ّ ّ ّ ّ ّ ّ ّ 0( 5 6 11 8 9 10 ال 15 يِ 5: 1 3
١
R
SIR
P V2 | 1
Pg BA| BL | NO b بشر | بشر | رياح بشر LBc| 6| D يِ يِ ب ايا Ue J é 3 4 6.8 1.8 2.6 1.1 1 .N 2١ NL| NL| NL E2| E3 +| ET E2 1 wt | wt|1
A E B| B| B -| - 10- 10- 9 — 11] 10 1 0 8.6] 2.1 2.3 1.3 1 .N N| NL| NL| NL E4| E4 M
NT | E3 ES 1 wt 1
A T B| B| B -| - ut 10- 10- 9 11] 10 1.5 1 .N N| NL| NL| NL M +| NT ES 6:91 5 1 wt | 1
A T B| B| B ut
E4| ع 10- 4 4 9
6 8.7 1 3.3 1.9 1 .N O| NL| NL| NL E5| E7 M| M +| E6 ES 1 1
A E B B B - - ut | ut 10- 10- 9 - 11] 10 1 0 3 . M 3 6.8] 2.1 ut 2.6 1.1 1 .N 7+ NL| نالا NL ER| ES | M
NT | E3 ES 1 1
A E B B B — — V | ut 10- 10- 9 - 11 10 34 1 M 0 2911.5 5.3 9.6 1 .N NL| NL | NL 0ح El +| وح EO 1 wt| wt|3
A B B B — — 10- 11- 5 11] 10
2.6١ 4 5.2 1.0 1 .N NL| NL | NL E6| EO M
NT | E2 E2 1| B| wt 3
A B B B — — ut 10- 10- 5 11] 10 1.9 1.8 7.7 1.2 1 .N NL| NL | NL E7| E4 M
NT | وح ES 1 wt|3
A B B B - - ut 10- 10- 5 11] 10 1 8 1.71 9 7.3 1.2 1 .N 8| NL| NL| NL E5| E2 M| اا +| E3 E7 1 3
A E B B B - - ut | ut 10- 10- 5 — 11] 10 1 0 1 . M 6 1.6١ 5 ut 5.3 7.9 1 .N O| NL| NL| NL E1| EO _
NT | 3 E4 1 wt|3
A E B B B — — لا 10- 11- 5 - 11] 10 34 1 M 0
ْ 1.2 5 1.6 4.5 2.31 3] 5 2.1 1
E7| E4 E3| ES N + +| E9| 5| EO ES 2 wt| wt|3 - - - - B 08-١ اح 10- 09- 6 08+ 10 09+ 10 9 3.214.1 1.7 2 1.9 2.8 1.1 1
E6| E2 E4| ES N M
E6 EO E3 2 wt 3 - - - - B ut 08- 09- 08- 6 08 | 09 08 | 9 3 2.31 7 1.71 5.5 1.6 4.1 2.2 1 4 1ح E8 E4| ES N| M
NT | ES E6 E6 2 wt ا 3
E - - - - B| ut 08- 10- 09- 6 - 08+ 10 09+ 10 0 9 3.1 2 1.9 2 1.6 3.1 1.3 1
E7| E1 E5| EO لا ١ M| M
ES E4 EO 2 3 — — — — B| ut| ut 09- 09- 08- 6 08 | 09 08 | 9
ْ M 1 1.5] 6.8 1.81 1 4.0 4.2 2.3 ut|1 6 E3| EO E6| ET N| M +| EO E2 E3 2 13
E - - - - B| ut 08- 10- )09- 216 - 08] 10 09] 10 7 0 9
M
1.6 8 1.01 4.8 ut 6.6 2.0 7.9 1
E3| E5 5 E8 الا M| _ 1ل ١ E7 EO EO 2 3 - - - - B| ut| 5 08- 09- 09- 6 08] 09 08] 09 12 7
M
1.3 4 8.214.9 ut 6.1 1.6 6.8 1
E3 | E4 ES | 9 الا M| _ 1ل ١ E7 E4 E4 2 3 - - - - B| ut| 5 08- 09- 09- 6 08] 09 09+ 09 22 7 3.3 9 1.2] 1 M 1.9 2.9 1.0 1
El | ES 5 E8 N| M| ين NT | E3 ES E4 2 3 - | - 8| ut 08- 09- 08- —16 08] 09 08] 09 Q
E
2 : M
M
2 1.3] 9 1.75.5 ut 3.3 3.6 2.1 ut|1 2 ES | 6 E4| 1 N| _
NT | 5ع El El 2 13
E -| - -| - B| V 08-| |10- 09- 216 - 08| 10 09] 10 34
T
0 M 9 غير مانع. = NB مائنع؛ - 8 بدون = NLB لا ينطبق (أجسام مضادة لا تتفاعل عرضياً)؛ = NA فارغ = غير مختبر؛ INT ربط M34V (L112Q >ا43 (D1E = بسلسلة ثقيلة mut 119
T76S (E60A (R39K 211 = بسلسلة خفيفة 0011119 5
L112Q E43K (M34V (E16G (R13Q (D1E = بسلسلة ثقيلة mut 135
L112Q E43K (M34V (E16G (R13Q (D1E = ald بسلسلة mut 135 0608 211 = بسلسلة خفيفة mut 135
L111Q E43K (M34V 168 (R13Q DIE = aa بسلسلة mut 136
E38Q 1225 (T12S (T2l = بسلسلة خفيفة mut 136 10
جدول 32 ملخص تحويل جسم مضاد ل 5140-0 للتوافق مع البشر (الدورة 1). خلية في اكلة جسم Koff )2/1( في oe المعم حي J تمييز رقم ارقم |رقم ارقم ارقم الجسم VH VL ١ هوية | هوية | هوية | هوية | هوية المضاد متوال | متوال | متوال | متوال | متوال ية: ية: ية: ية: ية: (+/- )+/ 6 1 |10 15 ) ]= V2 | 1 SIR | BAL بشر | بشر | رياح Pg Bc يا اي بشري AB21_H) Chicken wt AB21_LC) ©( 7.0 ]1.9 2.21 2.4 |9.0 NT|-E2| -El| -E9|-E2|-E7 3, wt | AB21 |+ هوية متوالية: | ]04 ]03 ]03 |03 ]04 136 متوالية: 135
بشري Chicken AB25_H) 2.0! 1.7] 3.9] 3.5| 1.6 AB25_LC) (C_wt +| +|-E3| -E8| -E4 | -E3 | -E5 (Wt | AB25 رقم هوية 04| 03] 04| 04| 04 رقم هوية متوالية: 138 متوالية: 137 بشري Chicken AB27_H) 4.0 5.0] 6.8] 5.7| 3.1 AB27_LC) (C_wt +| +|-E7| -EO| -E3 | -E9 | -E5 (Wt | ددم رقم هوية 04| 03] 04| 04| 04 Lush رقم متوالية: 140 متوالية: 139 بشري Chicken ABG6_H) 9.9] 3.4] 2.6| 2.8] 9.4 ABG66_LC) (C_wt +| NT|-E7|-E6| -E9|-E1 | -E9 (_Wt| AB66 رقم هوية 04| 03] 03| 03| 04 رقم هوبة متوالية: 142 متوالية: 141 التوافق البشري لسلسلة خفيفة من دجاجة لذ 8825 8866 — مستبدلة بإطار 1611/3 بشري
0101-0 بشري متوافق مع | Hum
AB21_H) 18| 29] 39130 19] البشر م +| -E8| ازع -E5 | -E3 | -E3 - | AB251G) | ردم 04| 03| 04| 04| 04| Pe (LV3| He متوالية: - 27 4 wt رقم هوية 135 252 متوالية: Huml_ بشري متوافق مع | Hum
AB25_H) 200 37) 33] 26/13] oy البشر +| -E3| -E4 | 7ع- | 0ع- | -E3 - ١ AB25_IG) | aB2s 04| ادم 04] 04] 04| HY (LV3| he متوالية: 9 ٍ < wt رقم هوية 37آ1 252 متوالية: 0101-0 بشري متوافق مع | Hum
AB27_H) 17| 37] 37 291 19] 0 البشر +| -E8| امع -E9 | -E2 | -E2 - ١ AB25_1G) | ددم 04| 03| 04] 04] 04| HY (LV3| he متوالية: 9 ٍ < wt رقم هوية 139 252 متوالية:
0101-0 بشري : متوافق م866١ © Hum البشر 1.3] 2.4] 3.0] 2.3] 1.2 Cw 1/
NT | -E6 | -E6 | دع- | -E9 | -E4 AB25_IG) | ١ 6م 04| امن ]04 |04 ادم FY (LV3| He متوالية: - 27 4 wt رقم هوية 141 252 متوالية: 0103-00 بشري : متوافق ددهم Hy| © Hum البشر 2.1] 2.3] 4.3] 4.3 1.3 Cw 3/
NT | -E0| -E1| -E2 | -E8 | -E7 ABG6G_IG) ١ 1م 04| م مح امن ]04 |04 ادم (LV3| He متوالية: 9 ٍ * wt رقم هوية 135 254 متوالية: Hum3__ بشري : متوافق aB2s Hy| © Hum البشر 1.6] 2.21 3.7559 رع 3/
NT | 7ع- | وع- | -E5 | -E3 | يع- AB66_IG) | ١ 5م 04| 04] 04| 04] 05] بم مخ (LV3| He متوالية: 9 ٍ * wt رقم هوية 137 254 متوالية:
0103-00 : بشري متوافق aB27 Hy| © Hum البشر : : : : : cw 3/ 2.1 ]3.9 4.6 ]2.0 |2.0 ددم NT | -E7 | -E2 | -E4 | -E6 | -E6 AB66_IG) ١ Pe (LV3| He |04 |04 |04 |04 |04 متوالية: wt 2 + 7 رقم هوية 139 متوالية: 254 0103-00 a بشري Hum | متوافق مع ; ABG6_H) . البشر 1.2 ]2.8 |3.0 ]2.0 ]1.3 C wt 6م NT | -E5 | -E5 | -E6 | -E7 | -E4 (© AB66_IG) | ١ هوية (LV3| Hc 04 |04 |04 |03 |04 متوالية: Eee متوالية: 254 NT أو فارغ = غير مختبر. الجدول 33 ملخص تحويل جسم مضاد ل 5180-6 للتوافق مع البشر (الدورة 2). آكلة تمييز (M) KD في الجسم VH VL| المعم المضاد J رقم ار ار Al ارقم ارقم ار ol )*[ هوية | قم | قم | هوية | هوية | هوية اقم اقم Cl
متوا اه اه |متوا |متوا |متوا اداه لية: او او الية: الية: A او او ية اية 5١| 9 0 ايةاية م ام م ام توا | توا توا | توا ل ال ل ال ي اي ي اي 5: 5 ة: ا5؛: 16 1 1 1 5,3 V S|S a 2 ١١ | V1 ب اب ا ولا |8 BA| بشر R|R LBc 6| D| | s مام J g|b © ¢ إقران سلسلة خفيفة متوافقة مع البشر مع سلسلة ثقيلة (Germline mut) Huml 4 | < 1 ف ل بشري 6 متوافق مع البشر 3 | 9.53.7 1 AB . وصور ودهم 2 eo ole اي 79 . HC 3 AB21 1 1 |7 | + E | 09- Lo _ Mut “HC 0 cM a < 12 09 09 ١ puta نقم هوية متولية؛ | EE all = 252 - | -
1] 1 1] 1 رقم 202 1] 2 هوية متوالية: 263 بشري AB2) Hum1 5_HC Hum1 1.0] 4.8 5.1 متوافق مع البشر 7.2 _ Mut / + ES (all AB25 lo _ 8 09- . HC 08| 09 12] | ge iw sl رقم هوية متوالية:
Ls 29% eV | Mutall 252 متوالية: 265 بشري AB2) Hum1 7_HC Hum1 9.0] 9 4.3 متوافق مع البشر 5.7 Mut / + E7 (All AB27 lo _ 8 09- . HC 09| 09 120 2 ove aa ip رقم هوية متوالية: | al 252 متوالية: 267
طفرة سلسلة خفيفة متوافقة مع البشر لزيادة 96 التوافق مع البشر بشري AB2) 8 8ن | متوافق مع البشر | IHC Mut AB25_IGLV) / _ 2.0 2.7 1 .4 1 .7 E5| ES El 1م 3( + 885 في |ل8) E2 + CDR : ا _HC_ . -08 رثم 11 08 |04 Mutall رقم disp متوالية: | هوية 416 متوالية: 263 بشري AB2) 8 Humg | متوافق مع البشر HC .5 _Mut | AB25_IGLV) / 26 0 4.9 5.9 E2 5ع E7| 5م )3١ + 385 في (alll وح NT CDR : ا _HC_ . -08 © |11 08 |04 Mutall رقم هوية متوالية: هوية 416 متوالية: 265
بشري ون AB2)| 21 35 um | متوافق مع البشر [IHC] ] (ناها_25قم ااال 1 2+1 2.4 5.3 3 6 41 E3| E1| 2] 9| EO i 519 1م )3١ + 884 في E6 (all| + - اح |- - اح COR | ho ل -07 بن |11 |- |- o8| 04 - ci 3 | Mutall " رقم هوية متوالية: هوية 1 1 1 1 توالئة: 202 = 00 11 263 بشري AB2) Hum9 ومنب | متوافق مع البشر | SHC ١ 1 6. 1 1 2 _ Mut AB25_IGLV) / 1 3.8 E5| E2 EO . 5م )3١ + 3884 في E3 (alll + CDR : ا HC _ > -08 f° |11 08 |08 Mutall رقم هوية متوالية: هوية 262 متوالية: 265 NT أو فارغ - غير مختبر. الجدول 34 ملخص بيانات ربط جسم مضاد ل Sl RP—-« تم اختبار القيم المشار إليه بواسطة Koff) SPR 1إث). CV1| | رياح |رياح SIR| SIR NO |mi2| BL6 v2 vl Pg Pb D 9 2 1 -3 J
ج i ِ ِ ِ ِ ِ ِ ِ ِ ِ
Eel مكرا ef eV اركم اركم اركم اركم YM ركم Cl |هوية |هوية اهوية in| |هوية |هوية in| أهوية |هوية |هوية '
D | متوالية | متوال | متوال | متوالية | متوالية | متوال | متوال | متوال | متوالية | متوالية 47 15: 13:9 ل :18 اية:5اية: 6ا:11 ا:12 اية؛:7اية:8اية: ضا د لع & a 1 S 3.95] 4.28 3.101 2.34 1.4| 4.1] 5.65 1 |منع -E -E | NLB | NLB | قال -E -E| -E8 | -E5 -E 1 04 04 04 04 04| 04| 4 9
S
3.93 5 3.14 2.36| 1.4] 4.0] 6.26 1 |منع -E —-E | NLB | NLB | قال -E -E| -E9 | -E4 -E 2 04 04 04 04 04| 04| 4 0 4.82 | 4 3.19] 3.02 1.1] 4.7 |منع -E —-E | NLB | NLB | قال -E -E| -E2| -ES| NT 5 04 04 04 04| 04 04 1
3.61 | 2 3.271 2.666 2.2| 4.9] 6.63 1
-E| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E6|-E8| -E امنع 2
04| 04 04| 04] 04] 04 04 2 5
1.46 1 3.868 4.73 8.7 6.5| 3.63 1
-E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E8|-E8| -E |ع- امنع 3
03 04 04 04| 05 04 03 5 لع us a 2 8.17|1.13| 2.3| 1.2 1.7|1.38|1.32| 1.1| 6.2] 05 =| -E| -E|-BE5|-E8|-E6| -E| -E|-El|-E2| -E|1 05 04 03| 03 04) 04| 04 04| 05 04] 6 1.02 1.25 1.1| 6.1 2.3[2.07(193| 1.9| 1.2|1.54|S ~~| -E| -E|-E3|-E2|-E4| -E| -E|-E7|-E4] -E|1 04] 04] 03| 04) 04] 04] 4ن 04] 04 04,7
1.84 1.90 8.0 2.6| 2.8 ا2.52 2.33 2.0| 1.8 1.95 5 =| -E| -E|-E6| -E4| -El -E| -E|-E7|-EO| -E|2 04] 04] 04| 03] 04] 04] 4ن 04] 04 041 1.08 1.38 7.3| 58| 1.5|1.77(1.77| 1.4| 1.2|1.35|S
=| -E| -E|-BE6|-E3|-E3| -E| -E|-E6|-El -E| 2 04] 04] 04| 04) 04] 04] 4ن 04] 04 04] 2 1.04 1.14 1.3| 82| 1.3]1.83(1.60| 1.3| 83|1.06|S
=| -E| -E|-E2|-E3|-E4| -E| -E|-E5|-E5| -E|2 04+ 04 03| 04 04) 04| 04 04| 05 04] 3
1.97) 1.94 1.2| 3.8| 4.0 3.343.862 3.1| 2.5|2.16|S
=| -E| -E|-E6|-E6|-E2| -E| -E|-ET7T|-E7T| -E|2 04] 04] 03| 03] 04] 04] 4ن 04] 04 04١ 4
1.41 1.71 2.9 7.7 1.3]2.12|2.19| 2.0| 1.1 05
احم الم لجخم حم -E|-BEO|-E9|-E3| -E| حب ال 045 04 ]04 4ن ]04 ]04 4ن |04 ]04 ]04
8.35 1.29 7.6 1.07.43) 9.67) 1.1| 5.8| 5
=| -E| -E|NLB|-E4|-E8| -E| -E|-El| -El -E| 2 05 04 04] 3 04 04| 04 05 056
9.466 8.97 1.8 1.3| 1.31.61 1.38| 9.9| 5.8| 8.94 5
~~| -E| -E|-E4|-EO|-E6| -E| -E|-ET|-El -E| 2 05 05 03| 03 04) 04| 04 05| 05 057
3.27 6.29 1.8] 6.1| 3.011.321 1.15 14١ اد2.1 5 امنع -E| -E|-EG|-E6|-E6| -E| -E|-E7|-El| -E|2 05| 05| 03| 04] 04| 04| 04] 05 05| 8 2.16 | 2.79| 1.8 1.1]3.69]|3.87| 1.7| 9.6 5 ge| -E| -E|-E6|NLB|-E4| -E| -E|-E8|-El| -E|2 04| 04] 03 03| 04] 04| 04 05 9 1.93 | 2.37| 2.4 4.7|3.66|3.35| 1.8] 1.3] 1.42|s ge| -E| -E|-E4|NLB|-E6| -E| -E|-E8|-E2| -E|3 04| 04] 03 04| 04| 04] 04| 04 0 4.69) 6.48] 1.9] 1.1| 1.4] 1.16] 9.63| 7.1| 4.1] 6.00|S ا منع -E| -E|-E7|-E9|-E3| -E| -E|-EG6|-E8| -E|5 05| 05| 03| 03| 04| 04| 05| 05 05| 5 2.15(3.62| 4.2 1.0| 4.012.801 2.95 2.8| 2.2 5 ا منع -E| -E|-E9|-E6|-E6| -E| -E|-EG6|-E8| -5 04| 04] 03] 03| 04| 04| 04] 04] 04| 6 4.28 1.07] 2.3| 1.3| 2.0] 1.13| 1.06| 8.6| 495 ge| -E| -E|-E9|-E5|-E9| -E| -E|-E3|-E8| -E|5 05| 04] 03| 03| 04| 04| 04 05 05| 05|9 1.00] 1.53 | 1.5] 7.2] 2.2| 1.75 1.92] 1.8] 1.4] 5 ا منع -E| -E|-EO|-E6|-El| -E| -E|-E6|-EO| -E|6 04| 04| 03| 04| 04| 04| 04| 04] 04| 00
1.341 1.54 7.8 6.0 1.5 1.901.868 ا 1.7 1.4|1.47|S
=| -E| -E|-E6|-ET|-E9| -E| -E|-E2|-E5| -E|6 04] 04] 04| 04) 04] 04] 4ن 04] 04 045 1.26 | 1.38 1.0 4.9| 1.2]2.55(2.50| 2.0| 1.1|1.10|S
~~| -E| -E|-E2/-EO|-E7T| -E| -E|-E6|-E8| -E|6 04] 04] 03| 04) 04] 04] 4ن 04] 04 04] 6 1.99] 2.29 7.6 7.0١ 2.4] 2.16 2.55 2.6| 2.0|2.33|S
=| -E| -E|-E5|-E9|-E6| -E| -E|-E7T|-E5| -E|6 04] 04] 04| 04) 04] 04] 4ن 04] 04 04 9 2.22 2.25 98 6.7| 2.7 2.45 2.96 29| 2.2|12.60|S
=| -E| -E|-ET7T|-E2|-EO| -E| -E|-EO|-E5| - 7 04] 04] 04| 04) 04] 04] 4ن 04] 04 04١ 0
3.16 3.88 | 3.4| 1.1| 4.1|3.13|3.64| 4.0| 3.3|3.79|S
=| -E| -E|-El|-E2|-ET| -E| -E|-E3|-E5] -E|7 04] 04] 03| 03] 04] 04] 4ن 04] 04 041
7.30 1.08 3.7 1.4| 1.6[1.19|1.27| 7.4| 1.9| 5.28 5
=| -E| -E|-E3|-E8|-E4| -E| -E|-E9|-EO| -E|7 05 04| 04| 03 04) 04| 04 05| 05 053
2.251 2.66١ 1.3 4.13.20 3.37| 2.7] 1.6|1.66|S
-E| -E|-E7|NLB|-E2| -E| -E| -E8| -El -E| 7 اأمنع 04١ 4 04 ]04 4ن ]04 ]04 3 ]04 ]04
1.77 1.87] 9.9] 5.7| 1.7 2.69|2.77| 2.0| 14 585 امنع -E| -E|-E8|-E6|-ES| -E| -E|-E9|-EO| -E|7 04| 04] 04] 04| 04| 04| 04] 04| 04| 04|6
1.85 | 4.101 1.1] 2.1] 8.15.22 6.36١ 4.2| 34 2 2
-E| -E|-El|-E5|-E8| -E| -E|-E7|-E6| -E امنع 0
04| 03| 03 03| 04| 04| 04] 05| 05| O05 1 5
4.44|2.05| 63] 5.0| 4.5 1.20/1.13| 5.4| 3.7| 6 2
-E| -E|-EO|-E9|-E8| -E| -E|-EO|-E5| -E أمنع 0
05| 03| 04] 04| 05| 04| 04] 05| 05| O05 2 5
1.9214.37 | 1.5 2.21 9.05.18 6.24١ 3.6| 3.5 2 2 امع | -E|-E7|-E3|-El| -E| -E|-E0|-FO| -E 04| 03| 03 03| 04| 04| 04] 05| 05| O05 6 لع 5 al 3
بدو 3.601 4.7| 3.8] 4.51 1.3211.79 1.6| 84 9 1 اقللا ان -E|-E8| -E6| وع- -E| -E|-El|-E5| -E 3 منع 03| 03| 04] 04| 03| 03| 03| 04| 03 6
S
بدو 3.76| 4.6) 4.4] 5.1]1.79|2.04| 1.8] 1.6 7 1 اقللا ان -E|-E3| -E3| -E5| -E| -E|-E8|-E5| -E 3 منع 03| 03| 04] 04| 03| 03| 03] 03| 03 7
S
بدو 2.99| 3.2| 4.1| 6.0] 1.07|1.77| 1.8| 8.3 5 1 ان NT| -E|-EO|-E7|-E5| -E| -E|-E3|-E9| -E 7 منع 03| 03| 04] 04| 03| 03| 03| 04| 03 5
S
بدو 7.3| 1.0|2.69|4.47| 5.3| 3.3 1 نْ NT ١ NLB| NLB| -E6 | 4ع- -E -E| -E7| -E2| NLB 7 منع 04| 03] 03| 03] 03] 03 7
S
بدو 4.73 7.6, 1.1] 1.77] 3.44| 3.1| 2.2| 4.26 1 ان NT| -E|NLB|-E2|-E2| -E| -E|-E7|-E3| -E 7 منع 03 04| 03| 03| 03] 03| 03| 03 8 بدو 3.75| 4.6 5.7 8.0] 1.38] 2.501 2.2| 1.6 7 ان NT| ايع امع اع -E6| -E| -E|-E7|-EO| "اع اهم ]03 |03 منع o04| ادم ادم 03] 03] 03!
0
بدو 4.2| 6.3] 8.22.21 390(| 3.9| 25 4 1 ان NT|NLB|-E2| -E8|-E1| -E| -E|-El1|-E3| -E 8 منع 03| 04) 04 03 03) 03| 03 03 5 بدو 3.85 5.11 5.7] 7.111.03/1.78| 2.0| 1.2 9 1 ان NT| -E|-E4|-E3|-E7| -E| -E|-E5|-E2| -E 8 منع 03| 03 04) 04) 03 08| 03 03| 03) 5 بدو 2.78| 3.9| 5.0| 8.3|1.87|3.31| 2.8] 1.0] 2.28 1 ان NT| -E|-EO|-E4|-E7| اع -E|-El1|-E6| -E 8 منع 03| 03| 04| 04| 03| 03] 03| 03] 03 9 5 بدو 256 5.6 77.71.24 2.17| 1.9 1.58 1 نْ NT -E| NLB| -E3 | -E3 -E -E| -E9 | -E6 -E 9 منع 03 04| 04| 03| 03| 03| 03] 03 0 5 بدو 3.8| 1.5] 2.0 48 5.1| 0 1 1لا نْ ١ NLB| وح- | -E7| -E9 -E| NLB| -E7 | -E8 | قال 9 منع 03| 03] 03] 03 03| 03 3
J
لع
J
& 4 4 3.34 3.69 6.912.22١ 1.9| 7.8| 4 1 بدا -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E5|-E6| -E 1 ية O05 05| 05] 05] 06| 4 |05 5 5 8.25 3.09 1.20 7.01 5.0| 2.8 0 1 بدا -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E7|-E4| -E 1 ية O05 04| 05] 05] O05 04 |05 6 5 4.30 4 5.921.683 3.4| 1.2| 5 1 بدا -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-EO| -EO| -E 1 ية 06١ 05 05| 05] 05 5 04 7 5 1.13] 1 8.06 +66.97 4.1| 9.12 7 1 بدا -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E2|-E7| -E 1 ية O05 05| 05] 05] 06| 4 |05 8
5 3.3 |2.0 ا7.124.28 1 ]1.05 1 بدا -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E6|-E4| -E 3 ية O05 05| 05] 05] O05 05 |05 2 5 1.01 1.38] 5.54| 3.5| 6.66 5 1 بدا NT| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E| -E3|-E7| -E 9 ية 04 5 05 ]05 |05 05 1 5 4.72 7.73] 8.34 | 4.9| 3.6 7.87 1 بدا NT| -E|NLB|NLB|NLB| -E| -E|-E5|-E7| -E 9 ية 04 5 05 ]05 |05 05 8
J
لع
J
& 4 5 3.94 |4.1 |2.7 |2.18 | 6.51.74 |1.1 |1.9 1.621192 | بدو 5 ان -E| -E|-ET|-E9|-E5| -E| -E|-E6|-E0| -E 3 ze 04] 03] 03] 03| 04| 53 03+ 04 04 04
7.2585 |1.4 بدو 4 ع- ١ 4ع- | 4ع | قن NLB| NLB| NLB | NLB| NLB| NLB| ان |05 |05 منع
5 sul 1.43 1.54 | 1.57 1.5 1.31
1 ان -E| NLB|NLB|NLB|NLB| -E| -E|NLB|-E5| -E
2 03 |03 03 |03 03 أمنع
3
5 4.1 |5.4 2.58 3.31 بدو
1 ان NLB| -E|NLB|NLB|NLB| -E| NLB| -E4| -E5| NLB
4 03 |04 03 04 منع
9
5 3.3 ]3.4 2.15 3.21 بدو
1 ان NLB| -E|NLB|NLB|NLB| -E| NLB| -E8| 7ع- ١ NLB
6 03 |04 03 03 منع
1
5 1.52 |6.8 3.18 8 )4.66 | بدو
1 ان -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E|NLB|NLB|-E4| -E
6 03 |04 04 03 ]03 أمنع
2
5 1.74 ]5.3 |6.6 2.42 0 32.15 | بدو
1 ان -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E|NLB|-E4|-E5| -E
6 03 ]04 |03 04 03 ]03 أمنع
3
بدو | 4.26 7 4.08 9.8| 5.9] 4 1 ان -E| -E|NLB|NLB|NLB| -E|NLB|-E9|-E5| -E 6 أمنع 03] 03 04 03| 04] 03 4 5 بدو 5.0| 1.17 1 ان NLB| NLB| NLB| NLB| NLB| NLB | NLB| بع | -E2| -E 7 منع 03| 03| 03 3 5 بدو 3.9] 1.4 9 1 ان NLB| NLB| NLB| NLB| NLB| قعالم | NLB| وع- | -E3| -E 7 منع 03| 03| 03 4 5 بدو 1.11] 1.31 1.1] 1.11 1 ان NT|NLB|NLB|NLB| NT| -E| -E|NLB|-E7| -E 9 منع 03| 03 03| 03 4 5 بدو 6.54 4.0| 6.5] 5 2 ان NLB| -E|NLB|NLB| NT| NLB| NLB| رع | -E9| -E 0 منع 05 03| 04] 03 9 بدو 3.13 | 2.60| 6.8 4.82 أن NT| اع ا عن عل NT] ع١ امقس افع اع -E|° منع 03| 03| 04 03 2
بدو 2.71 3.51 6.7 4.53 2 0 NT | NLB| NLB| NLB| NT -E -E| -E7 | NLB -E 1 منع 03 03 04 03 4 5 sul 2.12 2.49 5.4 7.0 2 0 -E NT | NLB | NLB| NT NT -E| -E7 | -E6 NT 1 منع 05 05 05 05 8 غير مختيرة. = NT وددون ربط؛ 310 x5 > Koff = NLB قائمة المتواليات <160> 426 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210>1 5 <211> 348 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 1
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 10 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 5 115 120 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 130 135 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 60 Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe 165 170 175
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 180 185 190 5
Arg Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 195 200 205
Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 210 215 220
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala 0 225 230 235 240
Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin 245 250 255
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 260 265 270 15
Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro 275 280 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 290 295 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu 305 310 315 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 325 330 335
Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 5 340 345 <210> 2 <211> 347 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 2
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 5 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 115 120 125 10
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 130 135 140
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 145 150 155 160
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn 5 165 170 175
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 180 185 190
Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
195 200 205
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 210 215 220
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys 225 230 235 240 5
Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 0 Glu 245 250 255
Glu Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 260 265 270
Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 0 275 280 285
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 290 295 300
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 305 310 315 320 5
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 325 330 335
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 340 345
<210> 3 <211> 346 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 3
Lys Glu Leu Lys Val Thr Gln Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala Ala 1 5 10 15
Gly Asp Ser Thr Val Leu Asn Cys Thr Leu Thr Ser Leu Leu Pro Val 10
Gly Pro lle Lys Trp Tyr Arg Gly Val Gly Gln Ser Arg Leu Leu lle
Tyr Ser Phe Thr Gly Glu His Phe Pro Arg Val Thr Asn Val Ser Asp 60 15
Ala Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn Val 65 70 75 80
Thr Pro Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe GIn Lys Gly 85 90 95
Pro Ser Glu Pro Asp Thr Glu lle Gin Ser Gly Gly Gly Thr Glu Val 100 105 110
Tyr Val Leu Ala Lys Pro Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 115 120 125
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 5 130 135 140
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 145 150 155 160
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 165 170 175 10
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 180 185 190
Glu GIn Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 195 200 205
His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 5 210 215 220
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 225 230 235 240
Gln Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
245 250 255
Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 260 265 270
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 275 280 285 5
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 290 295 300
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gln Gly Asn 305 310 315 320
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 0 325 330 335
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 340 345 <210> 4 <211> 342 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 4
Thr Glu Val Lys Val lle Gln Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala Ala 1 5 10 15
Gly Asp Ser Thr Val Leu Asn Cys Thr Leu Thr Ser Leu Leu Pro Val 5
Gly Pro lle Arg Trp Tyr Arg Gly Val Gly Gin Ser Arg Gin Leu lle
Tyr Ser Phe Thr Thr Glu His Phe Pro Arg Val Thr Asn Val Ser Asp 60
Ala Thr Lys Arg Ser Asn Leu Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn Val 0 65 70 75 80
Thr Pro Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe GIn Arg Gly 85 90 95
Ser Pro Asp Thr Glu lle Gin Ser Gly Gly Gly Thr Glu Val Tyr Val 100 105 110 15
Leu Ala Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 115 120 125
Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 130 135 140
Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 145 150 155 160
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 165 170 175
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Ala 5 180 185 190
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 195 200 205
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 210 215 220 10
Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu 225 230 235 240
Pro ا Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 245 250 255
GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle 5 260 265 270
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 275 280 285
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
290 295 300
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 305 310 315 320
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 325 330 335 5
Ser Leu Ser Pro Gly Lys 340 <210> 5 <211> 119 <212> PRT 10 <213> Homo sapiens <400> 5
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
50 55 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95 5
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210>6 10 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6
Glu Glu Glu Leu GIn Val lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 15 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 5 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 0 115 <210>7 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus 5 <400> 7
Lys Glu Leu Lys Val Thr Gln Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala Ala 1 5 10 15
Gly Asp Ser Thr Val Leu Asn Cys Thr Leu Thr Ser Leu Leu Pro Val
Gly Pro lle Lys Trp Tyr Arg Gly Val Gly (ا6 Ser Arg Leu Leu lle
Tyr Ser Phe Thr Gly Glu His Phe Pro Arg Val Thr Asn Val Ser Asp 60 5
Ala Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn Val 65 70 75 80
Thr Pro Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe GIn Lys Gly 85 90 95
Pro Ser Glu Pro Asp Thr Glu lle Gin Ser Gly Gly Gly Thr Glu Val 10 100 105 110
Tyr Val Leu Ala Lys Pro Ser 115 <210> 8 <211> 115 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8
Thr Glu Val Lys Val lle Gln Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala Ala
1 5 10 15
Gly Asp Ser Thr Val Leu Asn Cys Thr Leu Thr Ser Leu Leu Pro Val
Gly Pro lle Arg Trp Tyr Arg Gly Val Gly Gin Ser Arg Gin Leu lle 5
Tyr Ser Phe Thr Thr Glu His Phe Pro Arg Val Thr Asn Val Ser Asp 60
Ala Thr Lys Arg Ser Asn Leu Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn Val 65 70 75 80
Thr Pro Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe 60 Arg Gly 0 85 90 95
Ser Pro Asp Thr Glu lle Gin Ser Gly Gly Gly Thr Glu Val Tyr Val 100 105 110
Leu Ala Lys 115 5 <210> 9 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus
>400< 9
Lys Glu Leu Lys Val Thr Gln Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala Ala 1 5 10 15
Gly Asp Ser Thr Val Leu Asn Cys Thr Leu Thr Ser Leu Leu Pro Val 5
Gly Pro lle Arg Trp Tyr Arg Gly Val Gly Pro Ser Arg Leu Leu lle
Tyr Ser Phe Ala Gly Glu Tyr Val Pro Arg lle Arg Asn Val Ser Asp 60
Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn Val 0 65 70 75 80
Thr Pro Ala Asp Ala Gly lle Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Gin Lys Gly 85 90 95
Ser Ser Glu Pro Asp Thr Glu lle Gin Ser Gly Gly Gly Thr Glu Val 100 105 110 15
Tyr Val Leu Ala Lys 115 <210> 10 <211> 117
<212> PRT <213> Mus musculus <400> 10
Thr Glu Val Lys Val Thr Gln Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala Ala 1 5 10 15 5
Gly Asp Ser Thr lle Leu Asn Cys Thr Val Thr Ser Leu Leu Pro Val
Gly Pro lle Arg Trp Tyr Arg Gly Val Gly GIn Ser Arg Leu Leu lle
Tyr Ser Phe Thr Gly Glu His Phe Pro Arg lle Arg Asn Val Ser Asp 10 60
Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn Val 65 70 75 80
Thr Pro Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe GIn Arg Gly 85 90 95 15
Ser Ser Glu Pro Asp Thr Glu lle Gin Ser Gly Gly Gly Thr Glu Val 100 105 110
Tyr Val Leu Ala Lys 115
<210> 11 <211> 118 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 11 5
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala Thr Leu Asn Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Val Gly Pro Gly Arg Glu Leu 0 lle Tyr His GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Pro Val Ser 60
Asp Pro Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn 65 70 75 80 15 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Val Glu Leu Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 12 <211> 118 <212> PRT 5 <213> Macaca fascicularis <400> 12
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Asp Ser Ala Thr Leu Asn Cys Thr Val Ser Ser Leu lle Pro 10
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn Leu Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Ala Val Ser 60 15
Asp Pro Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Val Glu Leu Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 13 5 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13
Glu Asp Glu Leu Gin Val lle 60 Pro Glu Lys Ser Val Ser Val Ala 0 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala Thr Leu Arg Cys Ala Met Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Met Trp Phe Arg Gly Ala Gly Ala Gly Arg Glu Leu 15 lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Leu Thr Lys Arg Asn Asn Leu Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 5 115 <210> 14 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens 10 <400> 14
Glu Glu Glu Leu GIn Val lle Gln Pro Asp Lys Ser lle Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala Thr Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro 15
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp His Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 5 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 15 <211> 119 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15
Glu Glu Glu Leu GIn Met lle Gin Pro Glu Lys Leu Leu Leu Val Thr 1 5 10 15 15
Val Gly Lys Thr Ala Thr Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Leu Pro
Val Gly Pro Val Leu Trp Phe Arg Gly Val Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 50 55 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Ser 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe ArgLys 5 85 90 95
Gly Ser Pro Glu Asn Val Glu Phe Lys Ser Gly Pro Gly Thr Glu Met 100 105 110
Ala Leu Gly Ala Lys Pro Ser 115 10 <210> 16 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 15
GIn Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Ser Asn 1 5 10 15
Asp Thr Val Val lle Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala GIn Asn
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp lle Tyr
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser 60
Ser Ala Lys lle Glu Val Ser GIn Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu 5 65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys 85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr lle lle Glu Leu Lys 100 105 110 10
Tyr Arg Val Val Ser 115 <210> 17 <211> 119 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 10 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 15 115 <210> 18 <211> 118 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 5 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu 10 lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 15 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser
<210> 19 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 19
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15 10
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn ما Arg ماك Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 5 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 5 <210> 20 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 20
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95 5
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 21 10 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 21
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 5
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 10 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 22 <211> 118 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 2
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu lle Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 0 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110 15
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 23 <211> 118
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 5
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu 10 lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 15 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 24 <211> 118 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 0 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu 15 lle Tyr Asn GIn Lys GIn Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 5 115 <210> 25 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 25
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 5 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 10 <210> 26 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 26
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 5 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95 10
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 27 5 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 27
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 10
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 15 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 28
>211< 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 28
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 10
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 5 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser
100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 29 <211> 118 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 10
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn
65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110 5
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 30 <211> 118 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30
Glu Glu Glu Leu GIn Val lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 15 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 5 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 0 115 <210> 31 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 31
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala
1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 10 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 15 <210> 32 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 32
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15 5
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 10 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95 15
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115
<210> 3 >211< 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 33
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 10
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 15
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210>34 5 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 34
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu lle Pro 15
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 5 100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 35 <211> 118 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 35 15
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Thr Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 5 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110 10
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 36 <211> 119 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 10 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 15 115 <210> 37 <211> 119 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 37
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 5 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 10 lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 5 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser
<210> 38 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 38
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15 10
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 5 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 5 <210> 39 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 39
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95 5
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 40 10 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 40
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 5
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 10 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 41 <211> 119 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 1
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Phe Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 10 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110 15
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 42 <211> 119
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 42 5
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Val Leu 10 lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 15 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 43 <211> 119 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 43
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 0 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Val Leu 15 lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 5 115 <210> 44 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 44
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 5 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 10 <210> 45 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 45
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Val Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 5 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys lle Lys Phe Arg Lys 85 90 95 10
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 46 15 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 46
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Phe Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 10
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 5 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 47
<211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 47
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 10
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 15 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu
100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 48 <211> 119 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 10
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala
65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110 5
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 49 <211> 119 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 49
Glu Glu Glu Leu GIn Val lle Gin Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 5 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 5 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 10 115 <210> 50 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens 15 <400> 50
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 5
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 10 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 51 <211> 119 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 1
Glu Glu Glu Leu Gin lle lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr lle Thr Ser Leu Phe Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Arg Glu Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Thr Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 10 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110 15
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 52 <211> 119
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 52 5
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Phe Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 0 lle Tyr Asn GIn Arg Gin Gly Pro Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 15 lle Thr Val Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 53 <211> 484 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 53
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 10 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Asn Asn Ala Tyr Gly Trp Phe
Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Leu Thr Val lle Tyr Asp Asn 15
Gly Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 60
Asp Ser Thr Gly Thr Leu Thr lle Thr Arg Val Gin Ala Glu Asp Glu 65 70 75 80
Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Ala Asp Asn Ser Gly Ala Gly Val Phe 85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly GIn Ser Ser Arg Ser Ser 100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr 5 115 120 125
Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu GIn Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser 130 135 140
Leu Val Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Ala Met Asn 145 150 155 160 10
Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly lle 165 170 175
Ser Ser Asp Gly Arg Phe Thr Tyr Tyr Gly Ala Ala Val Gin Gly Arg 180 185 190
Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly GIn Ser Thr Val Arg Leu GIn Leu 5 195 200 205
Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Lys Asn 210 215 220
Gly Gly Cys Gly Ser Gly Gly Asp Leu Asp Cys lle Asp Ala Trp Gly
225 230 235 240
His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser 245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 260 265 270 5
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 275 280 285 lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 0 305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 340 345 350 15
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle 355 360 365
Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu 405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 5 420 425 430
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 450 455 460 10
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 465 470 475 480
Pro Gly Lys Val <210> 54 15 <211> 480 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 54
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Arg lle Thr Cys Ser Gly Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Ser Trp His Gin 5
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Ser Val lle Tyr Ser Asn Thr
Asp Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly 60 10
Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Glu Asp Glu Ala 65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Ser Ser Ser Asp Ser Asp lle Phe 85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly GIn Ser Ser Arg Ser Ser 15 100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr 115 120 125
Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly Gly Leu Ser
130 135 140
Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asn Phe Asn Met Ala 145 150 155 160
Trp Val Arg Gin Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ala Glu lle 165 170 175 5
Ser Asp Thr Gly Ser Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Val Gin Gly Arg 180 185 190
Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly Gin Ser Thr Val Arg Leu Gin Leu 195 200 205
Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Thr Arg Asn 10 210 215 220
Phe Gly Ser Ser Val Ser Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu 225 230 235 240
Val lle Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255 15
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 5 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 355 360 365 10
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu 385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 5 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 480 5 <210> 55 <211> 491 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 55
Ala Val Thr GIn Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp Tyr GIn GIn 5
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Asp Asn Asp Lys
Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser
Thr His Thr Leu lle lle Thr Gly Val Gin Val Glu Asp Glu Ala Val 65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Asn Glu Asp Asn Asn Tyr Val Ala lle Phe Gly Ala 85 90 95 5
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly 100 105 110
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr Leu Asp 115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu GIn Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val 10 130 135 140
Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Gly Trp Val 145 150 155 160
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Gly lle Tyr Ala 165 170 175 15
Ser Gly Ser Ser Thr Asp Thr Asp Thr Thr Tyr Gly Pro Ala Val Ala 180 185 190
Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly GIn Ser Thr Val Arg Leu 195 200 205
GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220
Lys Ala Ala Gly Gly Cys Ser Thr His Thr Cys Thr Ala Tyr lle Ala 225 230 235 240
Asp Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser 5 245 250 255
Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 10
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 5 325 330 335
Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350
His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
355 360 365
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380
Gln Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 385 390 395 400 5
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 420 425 430
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 10 435 440 445
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GIn Gin Gly Asn 450 455 460
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 15
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 485 490 <210> 56 <211> 489
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 56 5
Ala Leu Thr GIn Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ser Ala His Tyr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Tyr 0
Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu lle lle Thr Gly Val Gln Val Glu Asp 65 70 75 80 15
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ser Ala Asp Ser Ser Asn Pro Ala lle 85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly 60١ Ser Ser Arg Ser 100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val 115 120 125
Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu GIn Thr Pro Gly Arg Ala Leu 130 135 140
Ser Leu Val Cys Arg Gly Ser Gly Phe Ser lle Ser Ser Tyr Asn Met 5 145 150 155 160
Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe lle Ala Ser 165 170 175 lle Gly Ser Asp Gly Ser Ser Thr His Tyr Ala Pro Ala Val Lys Gly 180 185 190 10
Arg Ala Thr lle Thr Arg Asp Val Gly GIn Ser Thr Val Arg Leu 0 195 200 205
Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Lys 210 215 220
Asp Ala Tyr GIn Cys Ser Tyr Ala Thr Cys Asn Asp Tyr Leu Asp Thr 5 225 230 235 240 lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser Ser Leu 245 250 255
Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
260 265 270
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 275 280 285
Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 290 295 300 5
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 305 310 315 320
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 325 330 335
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 60 0 340 345 350
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 355 360 365
Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 370 375 380 15
Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 385 390 395 400
Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 405 410 415
Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 60 Pro Glu Asn Asn Tyr 420 425 430
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 435 440 445
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 5 450 455 460
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys 465 470 475 480
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 485 10 <210> 57 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 57
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Tyr Gin
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Glu Thr Asn
Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 5 60
Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala 65 70 75 80
Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Tyr Leu Ser lle Phe 85 90 95 10
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly GIn Ser Ser Arg Ser Ser 100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr 115 120 125
Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu GIn Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser 15 130 135 140
Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Asn Met Gly 145 150 155 160
Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Ala lle
165 170 175
Tyr Ser Gly Asn Ser Ala Glu Tyr Gly Ala Ala Val Gln Gly Arg Ala 180 185 190
Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly Gin Ser Thr Val Arg Leu Gin Leu Asn 195 200 205 5
Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly lle Tyr Phe Cys Ala Lys Asp Ala 210 215 220
Gly Ser Gly Cys Tyr Ser Gly Val Cys Ala Gly Thr Ser Ser lle Asp 225 230 235 240
Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro 10 245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 15
Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 290 295 300
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn 325 330 335
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350
Leu Asn Gly Glu Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 5 355 360 365
Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu 370 375 380
Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 385 390 395 400 10
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle 405 410 415
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 420 425 430
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 5 435 440 445
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
465 470 475 480
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 485 <210> 58 <211>489 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 58 10
Ala Val Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln Gin
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Asp Asp Asn Lys 5
Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60
Thr Gly Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Asp Asp Glu Ala Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Asn Glu Asp Asn Ser Tyr Val Ala lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly 100 105 110 5
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr Leu Asp 115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val 130 135 140
Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Gly Trp Val 10 145 150 155 160
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Gly lle Tyr lle 165 170 175
Ala Ser Gly Asp Leu Gly Thr Thr Tyr Gly Ala Ala Val Gin Gly Arg 180 185 190 15
Ala Thr lle Ser Arg Asp Asp Gly GIn Ser Thr Val Arg Leu Gin Leu 195 200 205
Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Lys Ser 210 215 220
Ala Gly Gly Cys Ser Ala His Ser Cys Asp Thr Tyr lle Ala Asp Ser 225 230 235 240 lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser Ser Leu 245 250 255
Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 5 260 265 270
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 275 280 285
Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 290 295 300 10
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 305 310 315 320
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 325 330 335
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GIn 5 340 345 350
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 355 360 365
Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
370 375 380
Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 385 390 395 400
Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 405 410 415 5
Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 420 425 430
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 435 440 445
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gin Gly Asn Val Phe 0 450 455 460
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys 465 470 475 480
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 485 15 <210> 59 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 59
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 5
Lys lle Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Arg GIn
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Asp Asn Asp Lys
Arg Pro Ser Gly lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 0 60
Thr Asn Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Glin Ala Asp Asp Glu Ala Val 65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gly Asn Glu Asp Asn Ser Tyr Val Gly lle Phe Gly Ala 85 90 95 15
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly 100 105 110
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr Leu Asp 115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val 130 135 140
Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Gly Trp Val 145 150 155 160
Arg GIn Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Gly lle Tyr Thr 5 165 170 175
Gly Ser Asp Ala Gly Leu Ser Thr Thr Tyr Gly Ala Ala Val Gin Gly 180 185 190
Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly Gin Ser Thr Val Arg Leu Gin 195 200 205 10
Leu Asn Asn Leu Gly Ala Glu Asp Thr Gly lle Tyr Phe Cys Thr Lys 210 215 220
Ser Ala Gly Gly Cys Ser Asp Tyr Asn Cys Asp Ala Tyr lle Ala Asp 225 230 235 240
Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser Ser 5 245 250 255
Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 260 265 270
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
275 280 285
Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 290 295 300
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 305 310 315 320 5
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 325 330 335 ماك Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 340 345 350
GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 0 355 360 365
Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 07 370 375 380
Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 385 390 395 400 15
Thr Lys Asn ماه Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 405 410 415
Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 420 425 430
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 435 440 445
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gin Gly Asn Val 450 455 460
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn 5 465 470 475 480
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 485 490 <210> 60 <211> 489 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 60 15
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln Gin
Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Asp Asn Asp Lys
Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60
Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Asp Asp Glu Ala Val 5 65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gly Asn Glu Asp Met Asn Tyr Val Gly lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly 100 105 110 10
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Ala Val Thr Leu Asp 115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val 130 135 140
Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Asn Met Gly Trp Val 5 145 150 155 160
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Gly lle Tyr Ser 165 170 175
Ala Gly Gly Asp Thr Ser Thr Thr Tyr Gly Ala Ala Val Asn Gly Arg
180 185 190
Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly GIn Ser Thr Val Arg Leu Gin Leu 195 200 205
Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly lle Tyr Phe Cys Ala Lys Ala 210 215 220 5
Ala Gly Gly Cys Thr Ala His Asn Cys Asp Ala Tyr lle Ala Asp Ser 225 230 235 240 lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser Ser Leu 245 250 255
Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 10 260 265 270
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 275 280 285
Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 290 295 300 15
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 305 310 315 320
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 325 330 335
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 0 340 345 350
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 355 360 365
Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly GIn Pro 5 370 375 380
Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 385 390 395 400
Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 405 410 415 10
Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 420 425 430
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 435 440 445
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 15 450 455 460
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys 465 470 475 480
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val
<210> 1 <211> 480 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 1
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Ser Asp Arg Phe Ser Gly 15 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125 5
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala Met 145 150 155 160
Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg 0 165 170 175 lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 180 185 190
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 195 200 205 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220 ماك Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala Leu 225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 5 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 10
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 15 355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 5
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 0 465 470 475 480 <210> 62 <211> 480 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 62
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn دا Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Ser Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys GIn ماه Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 10 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly Gln Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125 15
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala Met 145 150 155 160
Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg 165 170 175 lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 180 185 190
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu GIn 5 195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220 ماك Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala Leu 225 230 235 240 10
Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 5 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 5
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu 0 385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 15
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 480 <210> 63 <211> 480 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 63
Glu Thr Val Leu Thr ماي Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 0 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 15
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys GIn GIn Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Arg Gly Gly Gly Ser Asp Val 5 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala Met 145 150 155 160 10
Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg 165 170 175 lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 180 185 190
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 610 5 195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220 ماك Tyr Asp Trp Asn Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Val Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 5
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 10 305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 15
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu 385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 5 420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 10
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 480 <210> 64 <211> 480 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 64
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His Gln Gin Lys Pro Gly GIn Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 65 70 75 80 10
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly GIn Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 5 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala Met
145 150 155 160
Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg 165 170 175 lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 180 185 190 5
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220 ماك Tyr Asp Trp Asn Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala Leu 10 225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 15
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 5 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380 10
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu 385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 5 420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 480 <210> 65 <211>481 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 65 10
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu 60 Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gin Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110 5
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala Met 10 145 150 155 160
Thr Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr 165 170 175 lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 180 185 190 15
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glin Met Asn 195 200 205
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser 210 215 220
Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Pro 245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 5 260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300 10
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 5 340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr 355 360 365 lle Ser Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu
370 375 380
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415 5
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445
Arg Trp ماك ماك Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 0 450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 480
Val <210> 66 <211> 481 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 66
Glu lle Val Leu Thr مي Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 5
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 0 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 15
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly GIn Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala Met 145 150 155 160
Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr 5 165 170 175 lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 180 185 190
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn 195 200 205 10
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser 210 215 220
Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 225 230 235 240
Arg Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 5 245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg
275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320 5
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr 0 355 360 365 lle Ser Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 370 375 380
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400 15
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445
Arg Trp GIn GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 5 465 470 475 480
Val <210> 67 <211> 481 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 67 15
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp
Leu Ala Trp Tyr Gin داى Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu Gln Ser 5 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn GIn Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110 10
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asn Phe Ala Met 15 145 150 155 160
Thr Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr 165 170 175 lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
180 185 190
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glin Met Asn 195 200 205
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser 210 215 220 5
Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 10 260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300 15
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr 355 360 365 lle Ser Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 5 370 375 380
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415 10
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445
Arg Trp ماك ماك Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 5 450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 480
Val
<210> 68 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 68
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lle Ala Gly Lys lle Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Gly Arg Phe Ser Gly 15 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Trp Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly GIn Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125 5
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Gly Met 145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala 0 165 170 175
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg 180 185 190
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GIn Met 195 200 205 15
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala Lys Val 210 215 220
Thr Trp Asn Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240
Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 245 250 255
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 260 265 270
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu 5 275 280 285
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 290 295 300
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 305 310 315 320 10
Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 325 330 335
Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 340 345 350
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys 5 355 360 365
Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 370 375 380
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
385 390 395 400
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin 405 410 415
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 420 425 430 5
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GIn 435 440 445
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 450 455 460
His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 0 465 470 475 <210> 69 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 69
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser lle Gly Ser Ser
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 5 lle Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu 0 65 70 75 80
Thr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 60 Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro 10 85 90 95
Pro Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly GIn Ser 100 105 110
Ser Arg Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 115 120 125 15
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp 145 150 155 160
Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175
Gly lle Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 5 195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220
Met Asn Arg Trp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 10
Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 245 250 255
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 260 265 270
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu 5 275 280 285
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 290 295 300
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
305 310 315 320
Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 325 330 335
Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 340 345 350 5
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys 355 360 365
Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 370 375 380
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 10 385 390 395 400
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 0 405 410 415
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 420 425 430 15
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 07 435 440 445
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 450 455 460
His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 <210> 70 <211> 480 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 70
Glu Thr Val Leu Thr ماي Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 0 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn دا Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle 15
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys ماه ماى Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly GIn Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 5 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Arg Ser Tyr Ala Met 145 150 155 160 10
Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg 165 170 175 lle Asp Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 180 185 190
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GIn 15 195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220 ماك Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala Pro
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 5
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 0 305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 15
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu 385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 5 420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 10
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 480 <210> 1 <211> 483 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 71
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Arg Ser Asp
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Leu Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Asp Ala Asn Thr Arg Ala Thr Asp lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 10
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn His Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 15 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu 165 170 175 lle Thr Thr Asn Gly Asp Gly Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 180 185 190 5
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220
Asp Gly Ala Ala His Tyr Tyr Asp lle Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 0 225 230 235 240
Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp 245 250 255
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 260 265 270 15
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle 275 280 285
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 290 295 300
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 305 310 315 320
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 325 330 335
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 5 340 345 350
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu 355 360 365
Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 370 375 380 10
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu 385 390 395 400
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp 405 410 415
Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 5 420 425 430
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 435 440 445
Lys Ser Arg Trp GIn Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
450 455 460
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 475 480
Gly Lys Val <210> 72 <211> 481 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 72
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Arg Ser Asp 5 lle Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Asp Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys GIn ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 5
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 0 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr Ala Met 145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr 165 170 175 15 lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 180 185 190
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 195 200 205
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser 210 215 220
Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 5 245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 275 280 285 10
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 15 325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr
355 360 365 lle Ser Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 370 375 380
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400 5
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 10 435 440 445
Arg Trp GIn GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 480 15
Val <210> 3 <211> 480
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 73 5
Glu Thr Val Leu Thr 0 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Glu Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 0
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 15
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met 5 145 150 155 160
Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu 165 170 175 lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 180 185 190 10
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 210 215 220
Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly Leu Gly Thr Leu 15 225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr 275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 5
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 10 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle 355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro 370 375 380 15
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu 385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415
Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445
Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 5 450 455 460
His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Val 465 470 475 480 <210> 74 <211> 315 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 74 15
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Val lle Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Tyr
Asn Leu Ala Trp Tyr GIn ماي Lys Pro Gly (ا6 Ala Pro Arg Leu Leu lle Tyr Asp Leu Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Asn Ser Leu Glu 5 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His GIn Tyr Tyr Asp Trp Pro 85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly GIn Ser 100 105 110 10
Ser Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 115 120 125
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 5 145 150 155 160
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175
Gly lle Ser Gly Arg Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 5
Lys Gly Thr Trp Asn Tyr Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 245 250 255
Asp Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 0 260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300 15
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 305 310 315 <210> 5 <211> 481
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 75 5
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 0
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu 60 Ser 65 70 75 80 15
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Gly 60 Ser Ser 100 105 110
Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala Met 5 145 150 155 160
Thr Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr 165 170 175 lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 180 185 190 10
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 195 200 205
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser 210 215 220
Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 15 225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Leu Asp Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300 5
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 0 340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr 355 360 365 lle Ser Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 370 375 380 15
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445
Arg Trp ماك ماك Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 5 450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 480
Val <210> 76 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 15
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu Leu Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 5 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110 10
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 7 <211> 119 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 7
Glu Glu Gly Leu GIn Val lle Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 5 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95 10
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210>78 15 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle Gln Pro Asp Lys Phe Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 10 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 15 115 <210> 79 <211> 119 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 9
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro 5
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60 10
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Pro lle Arg lle Gly Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 5 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 80
>211< 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 5 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu 10 lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 5 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110
Val Arg Gly Lys Pro Ser
<210> 81 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens 5 <400> 81
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro 10
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn 5 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser
100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 82 <211> 119 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 82
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15 10
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 15 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Ser Asn 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 5 <210> 83 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 83 10
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala 1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala lle Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle GIn Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu 5 lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser lle Ser lle Ser Asn
65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys 85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser 100 105 110 5
Val Arg Ala Lys Pro Ser 115 <210> 84 <211> 110 <212> PRT 10 <213> Gallus gallus <400> 84
Asp Phe Lys Leu GIn GIn Pro Gln Ser Ser Val Val Val lle Lys Gly 1 5 10 15
Asp Thr Leu Thr Leu Asn Cys Thr Ala Ser Gly Ser Gly Pro lle Gly 5
Ala Val Lys Trp Val Lys Gly Trp Gly Ser Asp Asn GIn Thr Val Tyr
Glu His Lys Gly Ser Phe Pro Arg Val Met Arg Ala Val Pro Asp Pro
50 55 60
Thr Asn Asp Phe Thr lle Arg lle Ser Asn Val Ser Leu Glu Asp Ala 65 70 75 80
Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Leu Arg Lys Gly lle Val Asp Asp Val 85 90 95 5
Val Phe Thr Arg Gly Gly Gly Thr Glu Val Ser Val His Ala 100 105 110 <210> 85 <211> 105 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 85
Ala Leu Thr ماك Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 15 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Asn Asn Ala Tyr Gly Trp Phe
GIn GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Leu Thr Val lle Tyr Asp Asn
Gly Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 60
Asp Ser Thr Gly Thr Leu Thr lle Thr Arg Val Gin Ala Glu Asp Glu 65 70 75 80 5
Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Ala Asp Asn Ser Gly Ala Gly Val Phe 85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 86 10 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 86
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Arg lle Thr Cys Ser Gly Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Ser Trp His 60
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Ser Val lle Tyr Ser Asn Thr
Asp Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly 60 5
Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Glu Asp Glu Ala 65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Ser Ser Ser Asp Ser Asp lle Phe 85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 0 100 105 <210> 7 <211> 103 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 87
Ala Val Thr GIn Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp Tyr ماي Gin
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Asp Asn Asp Lys 5
Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60
Thr His Thr Leu lle lle Thr Gly Val Gin Val Glu Asp Glu Ala Val 65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Asn Glu Asp Asn Asn Tyr Val Ala lle Phe Gly Ala 0 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 <210> 88 <211> 106 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 88
Ala Leu Thr GIn Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ser Ala His Tyr Tyr Tyr Gly Trp 5
Tyr Gln Gin Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Tyr
Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu lle lle Thr Gly Val Gln Val Glu Asp 0 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ser Ala Asp Ser Ser Asn Pro Ala lle 85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 15 <210> 89 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 89
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 5
Lys lle Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Tyr Gin
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Glu Thr Asn
Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 0 60
Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala 65 70 75 80
Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Tyr Leu Ser lle Phe 85 90 95 15
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 90 <211> 103
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400>90 5
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln GIn
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Asp Asp Asn Lys 0
Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60
Thr Gly Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Asp Asp Glu Ala Val 65 70 75 80 15
Tyr Phe Cys Gly Asn Glu Asp Asn Ser Tyr Val Ala lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100
<210> 91 <211> 103 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 91
Ala Val Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Arg Gin 10
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Asp Asn Asp Lys
Arg Pro Ser Gly lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60 15
Thr Asn Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Glin Ala Asp Asp Glu Ala Val 65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gly Asn Glu Asp Asn Ser Tyr Val Gly lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 <210> 92 <211> 103 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 92
Ala Val Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val 10 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln Gin
Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Asp Asn Asp Lys 15
Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60
Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val 65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gly Asn Glu Asp Met Asn Tyr Val Gly lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 <210>93 5 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 93
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys 15
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Ser Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 5 100 105 <210> 4 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 94
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Ser Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin ماك Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 5 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 95 <211> 108 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 95 15
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly (ا6 Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Thr 5 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 10 <210> 96 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 96
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 5 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95 10
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 97 <211> 108 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 97
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp
Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu 60 Ser 65 70 75 80 10
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gln Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210>98 15 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 98
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp 5
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60 10
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu 60 Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 5 100 105 <210> 99 <211> 108 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 99
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 5 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 10
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu 60 Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys ماك ماك Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 5 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 100
<211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 100
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lle Ala Gly Lys 10 lle Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Gly Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu Gin Ser 5 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Trp Ser Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys
100 105 <210> 101 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 101
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser lle Gly Ser Ser
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser 15 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu 0 65 70 75 80
Thr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys GIn GIn Tyr Tyr Tyr Trp Pro
85 90 95
Pro Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 102 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 102 10
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His Gln Gin Lys Pro Gly GIn Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys ماه ماى Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 5 <210> 103 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 103
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Arg Ser Asp 5
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Leu Gly GIn Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Asn Thr Arg Ala Thr Asp lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu 60 Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin His Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 5
Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 104 <211> 108 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 104
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 5 1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Arg Ser Asp lle Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Asp Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 5
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys GIn ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 105 10 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 105
Glu Thr Val Leu Thr 0 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly (ا6 Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60 5
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gln Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 10 100 105 <210> 106 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 106
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val lle Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Tyr
Asn Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 5 lle Tyr Asp Leu Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Asn Ser Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Tyr Asp Trp Pro 0 85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 107 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 7
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp 5
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Ser Leu Gin Ser 10 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 15 <210> 108 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 108
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gin Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15 5
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ser Asp Gly Arg Phe Thr Tyr Tyr Gly Ala Ala Val 10 60
Gln Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly Gin Ser Thr Val Arg 65 70 75 80
Leu GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 15
Thr Lys Asn Gly Gly Cys Gly Ser Gly Gly Asp Leu Asp Cys lle Asp 100 105 110
Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser 115 120
<210> 109 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 109
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asn Phe 10
Asn Met Ala Trp Val Arg Gin Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
Ala Glu lle Ser Asp Thr Gly Ser Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Val 60 15
Gln Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly 60 Ser Thr Val Arg 65 70 75 80
Leu GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys 85 90 95
Thr Arg Asn Phe Gly Ser Ser Val Ser Ser lle Asp Ala Trp Gly His 100 105 110
Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser 115 120 <210> 110 5 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 110
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 15
Asn Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
Ala Gly lle Tyr Ala Ser Gly Ser Ser Thr Asp Thr Asp Thr Thr Tyr 60
Gly Pro Ala Val Ala Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly Gin 65 70 75 80
Ser Thr Val Arg Leu GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly 85 90 95
Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ala Ala Gly Gly Cys Ser Thr His Thr Cys 5 100 105 110
Thr Ala Tyr lle Ala Asp Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu 115 120 125
Val lle Val Ser Ser 130 10 <210> 111 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 111
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu GIn Thr Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Arg Gly Ser Gly Phe Ser lle Ser Ser Tyr
Asn Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe lle
Ala Ser lle Gly Ser Asp Gly Ser Ser Thr His Tyr Ala Pro Ala Val 5 60
Lys Gly Arg Ala Thr lle Thr Arg Asp Val Gly Gin Ser Thr Val Arg 65 70 75 80
Leu GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 10
Ala Lys Asp Ala Tyr GIn Cys Ser Tyr Ala Thr Cys Asn Asp Tyr Leu 100 105 110
Asp Thr lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser 115 120 125 <210> 112 15 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 112
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 5
Asn Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
Ala Ala lle Tyr Ser Gly Asn Ser Ala Glu Tyr Gly Ala Ala Val Gin 60 10
Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly GIn Ser Thr Val Arg Leu 65 70 75 80 وماك Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly lle Tyr Phe Cys Ala 85 90 95
Lys Asp Ala Gly Ser Gly Cys Tyr Ser Gly Val Cys Ala Gly Thr Ser 15 100 105 110
Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser 115 120 125 <210> 113
<211> 131 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 113
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 10
Asn Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
Ala Gly lle Tyr lle Ala Ser Gly Asp Leu Gly Thr Thr Tyr Gly Ala 60
Ala Val Gin Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asp Gly Gin Ser Thr 15 65 70 75 80
Val Arg Leu GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr 85 90 95
Phe Cys Ala Lys Ser Ala Gly Gly Cys Ser Ala His Ser Cys Asp Thr
100 105 110
Tyr lle Ala Asp Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle 115 120 125
Val Ser Ser 130 5 <210> 114 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 114
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 5
Asn Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Phe Val
Ala Gly lle Tyr Thr Gly Ser Asp Ala Gly Leu Ser Thr Thr Tyr Gly
Ala Ala Val Gin Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly Gin Ser 65 70 75 80
Thr Val Arg Leu GIn Leu Asn Asn Leu Gly Ala Glu Asp Thr Gly lle 85 90 95 5
Tyr Phe Cys Thr Lys Ser Ala Gly Gly Cys Ser Asp Tyr Asn Cys Asp 100 105 110
Ala Tyr lle Ala Asp Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val 115 120 125 lle Val Ser Ser 0 130 <210> 115 <211> 131 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 115
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu 60 Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
Asn Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val 5
Ala Gly lle Tyr Ser Ala Gly Gly Asp Thr Ser Thr Thr Tyr Gly Ala 60
Ala Val Asn Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly 60 Ser Thr 65 70 75 80
Val Arg Leu GIn Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly lle Tyr 0 85 90 95
Phe Cys Ala Lys Ala Ala Gly Gly Cys Thr Ala His Asn Cys Asp Ala 100 105 110
Tyr lle Ala Asp Ser lle Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle 115 120 125 15
Val Ser Ser 130 <210> 116 <211> 118
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 116 5
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 10
Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 15
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 117 <211> 118 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 117
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 0 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 15
Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 5 115 <210> 118 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 118
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 5 85 90 95
Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 10 <210> 119 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 119
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys 5 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 10
Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 120 15 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 120
Val GIn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala 5
Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 60 10
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 60 Met 65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 85 90 95
Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 5 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 121
<211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 121
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala 10
Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 60
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met 5 65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 85 90 95
Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly
100 105 110
Thr Arg Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 122 <211> 119 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 122 0
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asn Phe Ala
Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 5
Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 60
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GIn Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 85 90 95
Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110 5
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 123 <211> 116 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 123
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser 5 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Gly
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80 5
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Val Thr Trp Asn Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Ser Ser 0 115 <210> 124 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 124
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp
Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 5
Gly lle Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 0 85 90 95
Met Asn Arg Trp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 5 <210> 125 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 125
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15 5
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Arg Ser Tyr Ala
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Arg lle Asp Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 0 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 15
Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Ala 100 105 110
Pro Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 126 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 126
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 0
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Leu lle Thr Thr Asn Gly Asp Gly Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60 15
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys Asp Gly Ala Ala His Tyr Tyr Asp lle Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Leu Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 127 5 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 127
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr Ala 15
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 60
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GIn Met 65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 85 90 95
Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 5 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 128 <211> 118 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 128 15
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser
Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 5 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110 10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 129 <211> 118 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 129
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 5
Gly lle Ser Gly Arg Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 10
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys Gly Thr Trp Asn Tyr Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 15 115 <210> 130 <211> 119 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 130
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly Ser 5 1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala
Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val Ser 10
Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 60
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 60 Met 65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 15 85 90 95
Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
<210> 131 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapiens 5 <400> 131
Ala Pro Val Val Ser Gly Pro Ala Ala Arg Ala Thr Pro GIn His Thr 1 5 10 15
Val Ser Phe Thr Cys Glu Ser His Gly Phe Ser Pro Arg Asp lle Thr 10
Leu Lys Trp Phe Lys Asn Gly Asn Glu Leu Ser Asp Phe GIn Thr Asn
Val Asp Pro Val Gly Glu Ser Val Ser Tyr Ser lle His Ser Thr Ala 60
Lys Val Val Leu Thr Arg Glu Asp Val His Ser Gin Val lle Cys Glu 5 65 70 75 80
Val Ala His Val Thr Leu Gin Gly Asp Pro Leu Arg Gly Thr Ala Asn 85 90 95
Leu Ser Glu Thr lle Arg
<210> 132 <211> 99 <212> PRT <213> Homo sapiens 5 <400> 132
Val Pro Pro Thr Leu Glu Val Thr Gin Gin Pro Val Arg Ala Glu Asn 1 5 10 15
Gln Val Asn Val Thr Cys Gin Val Arg Lys Phe Tyr Pro Gln Arg Leu 10
Gln Leu Thr Trp Leu Glu Asn Gly Asn Val Ser Arg Thr Glu Thr Ala
Ser Thr Val Thr Glu Asn Lys Asp Gly Thr Tyr Asn Trp Met Ser Trp 60
Leu Leu Val Asn Val Ser Ala His Arg Asp Asp Val Lys Leu Thr Cys 5 65 70 75 80
Gln Val Glu His Asp Gly GIn Pro Ala Val Ser Lys Ser His Asp Leu 85 90 95
Lys Val Ser
<210> 133 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 133
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 5 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 5 <210> 134 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 134
Glu Thr Val Leu Thr 0 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Tyr Thr Tyr 5
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95 5
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 135 <211> 118 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 135
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 5
Leu GIn Met Asn Thr Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 0 115 <210> 136 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 136
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys lle Ala Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ala Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val lle Tyr Ser 5
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Thr Tyr Ala Asn 0 85 90 95
Ala Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 137 <211> 117 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 137
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Leu Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn lle Leu Tyr Leu 10 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110 15
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 138 <211> 107
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 138 5
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ala Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Ser 10
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp 65 70 75 80 15
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr Asn 85 90 95
Pro Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 9 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 139
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr 0
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60 15
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Val Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 140 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 140
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asp Leu Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Ser Ser Ser His Tyr Tyr Gly Trp 15
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser
Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala lle Tyr Tyr Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Ala Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 5 100 105 <210> 141 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 141
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 10 <210> 142 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 142
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 5 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu lle lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95 10
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 143 <211> 10 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 143
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala Met Thr 1 5 10 <210> 144 <211> 15 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 144
Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 10 1 5 10 15 <210> 145 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 145
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5 10 <210> 146 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 146
Arg Ala Ser GIn Asn Val Lys Asn Asp Leu Ala 1 5 10 10 <210> 147 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 147
Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr 1 5
<210> 148 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 148 ماك GIn Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro Phe Thr 1 5 10 <210> 149 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 149
Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 150
>211< 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 150
Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 151 <211> 13 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 151 15
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 152 <211> 11
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 152 5
Arg Ala Ser GIn Asn Val Arg Ser Asp lle Ala 1 5 10 <210> 153 <211>7 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 153
Ala Ala Ser Ser Arg Asp Thr 5 1 5 <210> 154 <400> 154 000
<210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 155
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 10 <210> 156 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 156
Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15
Gly
<210> 157 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 157
Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp 1 5 10 10 <210> 158 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 158
Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr Leu Ala 1 5 10
<210> 159 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 159
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 160 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 160
Gln GIn Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 161
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 161
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Ala 1 5 <210> 162 <211>8 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 162 15 lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr 1 5 <210> 163 <211> 11
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 163 5
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 164 <211> 11 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 164
Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly 5 1 5 10 <210> 165 <211> 12 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 165
Thr Val lle Tyr Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp 5 1 5 10 <210> 166 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 166
Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Thr Tyr Ala Asn Ala 1 5 10 15 <210> 167 <400> 167 000 <210> 168
>211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 168 lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr 1 5 <210> 169 <400> 169 10 000 <210> 170 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 170
Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ala
1 5 10 <210> 171 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 171
Thr Leu lle Tyr Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asn 1 5 10 10 <210> 172 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 172
Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr Asn Pro 1 5 10
<210> 173 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 173
Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 174 10 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 174 lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr 1 5 <210> 175
>211< 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 175
Asn Phe Ala Met Thr 1 5 <210> 176 <211>11 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 176 15
Ser Gly Gly Asp Ser Ser Ser His Tyr Tyr Gly 1 5 10 <210> 1717 <211> 12
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 177 5
Thr Val lle Tyr Ser Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp 1 5 10 <210> 178 <211> 11 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 178
Gly Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Ala Asn Thr 5 1 5 10 <210> 179 <211> 8 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 179
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 5 1 5 <210> 180 <400> 180 000 <210> 181 10 <400> 181 000 <210> 182 <211> 11 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 182
Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala 1 5 10 <210> 183 <211> 12 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 183
Thr Val lle His Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp 10 1 5 10 <210> 184 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 184
Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn Thr
1 5 10 <210> 185 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220> <223> Synthetic Construct <220>
<221> VARIANT
<222>6 10
<223> Xaa = Asn or lle <220>
<221> VARIANT <222>7
<223> Xaa = Phe or Tyr 5
<220>
<221> VARIANT <222> 10 <223> Xaa = Thr or Ser
>400< 5
Gly Phe Ser Phe Ser Xaa Xaa Ala Met 8 1 5 10 <210> 186 <211>15 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> 10 <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = Ser or Ala <220> <221> VARIANT 15 <222>5 <223> Xaa = Gly or Asp <400> 186
Thr lle Gly Xaa Xaa Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15 <210> 187 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222>5 10 <223> Xaa = Ser or Gly <400> 187
Asp Ser Thr Val Xaa Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 188 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222>17 <223> Xaa =LysorArg 5 <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = Asn or Ser <220> 10 <221> VARIANT <222> 10 <223> Xaa = Leu or lle <400> 188
Arg Ala Ser GIn Asn Val Xaa Xaa Asp Xaa Ala 15 1 5 10 <210> 189 <211>7 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT 5 <222> 3 <223> Xaa = Arg or Ser <220> <221> VARIANT <222>4 10 <223> Xaa = lle or Ser <220> <221> VARIANT <222>6 <223> Xaa = Glu or Asp 5 <400> 189
Ala Ala Xaa Xaa Arg Xaa Thr 1 5 <210> 190
<211>9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 190
Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Thr Tyr Ala 1 5 <210> 191 <211>7 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 191 15
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 1 5 <210> 192 <211> 6
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 192 5
Ser Ala Gly Gly Ser Asp 1 5 <210> 193 <211>9 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 193
Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr 5 1 5 <210> 194 <211>5 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 194
Ser Asn Ala Met Ser 5 1 5 <210> 195 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 195
Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val Lys 1 5 10 15 15
Gly <210> 196 <211>5
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 196 5
Ser Ser Gly Ser Asp 1 5 <210> 197 <211> 16 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 197
Gly lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly 15 1 5 10 15 <210> 198 <211>7 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 198
Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr 5 1 5 <210> 199 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 199
Ser Ser Gly Gly Asp 1 5 15 <210> 200 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 200
Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 5 <210> 201 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 201
Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 202 15 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 202
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe 1 5 <210> 203 5 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 203
Gly Ser Gly Asp 1 <210> 204 <211>5 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 4
Asn Phe Ala Val Thr 1 5 <210> 205 <211>8 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 205 10
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe Ala 1 5 <210> 206 <211> 6 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 206 lle Gly Ser Gly Asp Thr 1 5 <210> 207 <211> 15 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 207
Ala Lys Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr 10 1 5 10 15 <210> 208 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 208
Gln Asn Val Lys Asn Asp
1 5 <210> 209 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 209
Ala Ala Arg 1 10 <210> 210 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 210
Gln GIn Tyr Tyr Asp Trp Pro 1 5
<210> 211 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 211
Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr 1 5 <210> 212 10 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 212
Gly Ala Asp Asp 1 <210> 213
>211< 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 213 lle Tyr Ala Val Ser 1 5 <210> 214 <211>8 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 214 15
Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr Ala 1 5 <210> 215 <211> 6
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 215 5 lle Gly Ala Asp Asp Thr 1 5 <210> 216 <211> 15 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 216
Ala Lys Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr 5 1 5 10 15 <210> 217 <211> 6 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 217
GIn Asn Val Arg Ser Asp 5 1 5 <210> 218 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 218
Ala Ala Ser 1 15 <210> 219 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 219
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 5 <210> 220 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 220
Ser Gly Ser Gly Glu lle 1 5 <210> 221 15 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 221
Ser Tyr Asp Val Asn 1 5 <210> 222 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 222
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 223 <211>8 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 223 lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle 1 5 <210> 224 <211>12 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 224 10
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp 1 5 10 <210> 225 <211> 6 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 225
GIn Ser Val Tyr Thr Tyr 1 5 <210> 226 <211> 3 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 226
Gly Ala Ser 10 1 <210> 227 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 227
Asp Tyr Gly Met Asn
1 5 <210> 228 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 228
Gln lle Thr Ser Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Gly Ala Ala Val Lys Gly 1 5 10 15 10 <210> 229 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 229
Asp Phe Gly Ser Gly Val Gly Ser lle Asp Ala 1 5 10
<210> 230 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 230
Gly Phe lle Phe Ser Asp Tyr 1 5 <210> 231 10 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 231
Thr Ser Gly Ser Arg 1 5 <210> 232
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 232
Ser Gly Ser Arg Gly Arg Tyr Gly 1 5 <210> 233 <211>7 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 233 15
Arg Asp Asn GIn Arg Pro Ser 1 5 <210> 234 <211>9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 234 5
Gly Ser Tyr Asp Gly Ser lle Asp lle 1 5 <210> 235 <211>5 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 235
Ser Tyr Ala Met Gly 5 1 5 <210> 236 <211> 17 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 236
Gly lle Asp Asp Asp Gly Ser Thr Ala Asn Tyr Gly Pro Ala Val Lys 5 1 5 10 15
Gly <210> 237 <211> 16 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 237 15
Ala Ser Val Thr Gly Trp Ser Ala His lle Ser Gly Arg Leu Asp Thr 1 5 10 15 <210> 238 <211>5
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 238 5
Asp Asp Gly Ser Thr 1 5 <210> 239 <211>9 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 239
Ser Gly Gly Gly lle Tyr Tyr Tyr Gly 15 1 5 <210> 240 <211>7 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 240
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser 5 1 5 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 241
Gly Gly Tyr Asp Ser Asn Thr Thr Ser Gly lle 1 5 10 15 <210> 242 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 242
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gin Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15 5
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe lle Phe Ser Asp Tyr
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
Ala Gin lle Thr Ser Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Gly Ala Ala Val Lys 0 60
Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Arg صاى Ser Thr Val Lys Leu 65 70 75 80 وماك Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly lle Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 15
Arg Asp Phe Gly Ser Gly Val Gly Ser lle Asp Ala Trp Gly Asn Gly 100 105 110
Thr Glu Val lle Val Ser Ser 115
<210> 243 <211> 102 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 243
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Ser Arg Gly Arg Tyr Gly Trp Tyr GIn GIn 0
Arg Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Arg Asp Asn Gin
Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ser 60 15
Thr Ser Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Asp Asp Glu Ser Val 65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Ser Tyr Asp Gly Ser lle Asp lle Phe Gly Ala Gly 85 90 95
Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 <210> 244 <211> 125 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 244
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu GIn Thr Pro Gly Gly 0 1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 15
Ala Gly lle Asp Asp Asp Gly Ser Thr Ala Asn Tyr Gly Pro Ala Val 60
Lys Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Gly GIn Ser Thr Val Arg 65 70 75 80
Leu GIn Leu Asn Asn Pro Arg Ala Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys 85 90 95
Ala Lys Ala Ser Val Thr Gly Trp Ser Ala His lle Ser Gly Arg Leu 100 105 110
Asp Thr Trp Gly His Gly Thr Glu Val lle Val Ser Ser 5 115 120 125 <210> 245 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 245
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly lle Tyr Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gin
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Glu Asn Asp
Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly 50 55 60
Ser Thr Asn Thr Phe Thr lle Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala 65 70 75 80
Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Ser Asn Thr Thr Ser Gly lle Phe 5 85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 246 <211> 120 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 246 15
Glu Val GIn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe
Ala Val Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GIn 5 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 60 100 105 110 10
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 247 <211> 120 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 247
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr
Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80 10
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 60 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15 115 120 <210> 248 <211> 108 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 248
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 5 1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Arg Ser Asp lle Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 10
Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Asp Thr Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gin ماك Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 5 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 249
<211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 249
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 10
Asp Val Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 5 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly 60 Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 250 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 250 10
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser 60 Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 60 GIn Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 5 <210> 251 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 251
Glu Thr Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr 15
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95 5
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 252 <211> 108 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 252
Ser Tyr Glu Leu Thr GIn Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly GIn 15 1 5 10 15
Thr Ala Arg lle Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr
Ala Trp Tyr 60 GIn Lys Pro Gly GIn Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr lle Ser Gly Val Gin Ala Glu 65 70 75 80 5
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr 85 90 95
Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 253 10 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 253
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly 0 1 5 10 15
Lys Val Thr lle Ser Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr
Ala Trp Tyr GIn Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr Leu lle Tyr
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 60 5
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lle Thr Gly Leu GIn Thr Gly 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr 85 90 95
Asn Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 0 100 105 <210> 254 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 254
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gin
1 5 10 15
Thr Ala Arg lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr
Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Thr Val lle His 5
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr lle Ser Gly Val Gin Ala Glu 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle 0 85 90 95
Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 255 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 5
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly 0 1 5 10 15
Lys Val Thr lle Ser Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr 5
Ala Trp Tyr GIn Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr Val lle His
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 60
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lle Thr Gly Leu GIn Thr Gly 0 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle 85 90 95
Asn Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 15 <210> 256 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 256
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly GIn 1 5 10 15 5
Ser lle Thr lle Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ala Trp Tyr Gln Gin His Pro Gly Lys Ala Pro
Lys Thr Leu lle Tyr Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asn Val Ser Asn 0 60
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser 65 70 75 80
Gly Leu GIn Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp 85 90 95 15
Gln Ser Ser Tyr Thr Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 100 105 110
Leu
<210> 257 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 257
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly 0 1 5 10 15
Lys Val Thr lle Ser Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr 10
Gly Trp Tyr GIn Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr Val lle Tyr
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 60 15
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lle Thr Gly Leu GIn Thr Gly 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Thr Tyr Ala 85 90 95
Asn Ala Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 <210> 258 <211> 120 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 258
Glu Val GIn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 0 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe
Ala Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 15
Ser Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 60 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 5 115 120 <210> 259 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 259
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 5 85 90 95
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 60 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 0 <210> 260 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 260
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 5 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 10
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly 60 Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 261 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 261
Ser Gly Gly Ala Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ala 1 5 10 <210> 262 5 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 262
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gin 1 5 10 15
Thr Ala Arg lle Thr Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr 15
Ala Trp Tyr GIn ما Lys Pro Gly GIn Ala Pro Val Leu Val lle Tyr
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr lle Ser Gly Val Gin Ala Glu 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr 85 90 95
Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 5 100 105 <210> 263 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 263
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 10 <210> 264 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 264
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val 5 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 10
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 265 15 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 265
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 60 10
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu 15 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 266
<211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 266
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 10
Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 5 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 267 <211> 117 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 267 10
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu 100 105 110 5
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 268 <211> 117 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 268
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val GIn Pro Gly Gly 15 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr
Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 5
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 10 115 <210> 269 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 269 lle Tyr Ala Met Ser
1 5 <210> 270 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 270
Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 10 <210> 271 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 271
Ser Asn Ala Val Ser 1 5
<210> 272 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 272
Ser Tyr Ala Val Ser 1 5 <210> 273 10 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 273
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val 60 5
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys ماك Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 0 100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 274 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 274
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Thr Val Gly Ser Lys 5
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Ser Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Thr 0 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 15 <210> 275 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 275
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Ser Asp Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 10 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys 85 90 95 15
Ala Lys Ser Trp lle Trp Trp Thr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 6 <211> 103 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 276
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Asn Ser Asn His Tyr Gly Trp Tyr 6١١ 10
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Ala Asp Thr
Asn Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly 60 15
Ser Thr Thr Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Glu Asp Glu Ala 65 70 75 80
Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Ser Ser Thr Gly Asp Gly lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 <210> 2717 <400> 277 000 5 <210> 278 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 278
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asp His 5
Asp Met Ser Trp Val Arg Gin Gly Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Leu Arg Gly Gly Val Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Arg Leu Phe Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys 85 90 95 5
Ala Arg Glu Ser Trp Asn Thr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 279 10 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 279
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Arg Ser Asn
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly (ا6 Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60 5
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn 60 Tyr Gly Asn Gly Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 10 100 105 <210> 280 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 280
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Arg Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Phe
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Gly lle Ser Gly Ser Asp Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 0 85 90 95
Val Lys Asp Ser Thr Val Ser Trp Asn Thr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 15 <210> 281 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 281
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val 1 5 10 15 5
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Tyr Gly Ser Asp Asp Gly Ser Ser Ser
Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val lle
Leu lle Tyr Trp Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe 10 60
Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Thr Thr Thr Leu Thr lle Thr Gly Val 65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Thr Tyr Asp Thr Ser 85 90 95 15
Ser Gly Ala lle Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 282 <211> 119
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 282 5
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Arg Ser Tyr
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 10
Ser Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 15
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 283 <211> 108 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 283
Glu Thr Val Leu Thr ماي Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 0 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 15
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Pro 0 Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gln Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 284 5 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 284
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser 15
Thr Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Asp Trp Val
Ser Ser lle Ser Thr Ser Gly Val lle Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Ala Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Arg Leu Phe Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Asp Thr Phe Asp His Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val 5 100 105 110
Ser Ser <210> 285 <211> 102 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 285
Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 15 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Phe Gly Ser Ser Gly Asn Tyr Gly Trp Phe GIn Gin
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Tyr Asn Asn Lys
Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser 60
Thr Gly Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp Glu Ala Val 65 70 75 80 5
Tyr Phe Cys Gly Ala Trp Glu Thr Gly Ser Ala Thr Phe Gly Ala Gly 85 90 95
Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 <210> 286 10 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 286
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Val Thr Ala Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60 5
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys Val Thr Trp Asn Asn Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 10 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 287 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 287
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Pro lle Asp Ser Tyr 5
Leu Ala Trp Tyr GIn دا Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asn Thr Val Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Asn Arg Leu Glu Pro 0 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn His Glin Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr lle Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 15 <210> 288 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 288
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
Ala Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
Ser Leu Val Ser Val Thr Ala Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 10 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 15
Lys lle Thr Trp Asn Asn Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 289 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 289
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Thr Val Gly Ser Lys 0
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ser Ser Ser Arg Ala Ser Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60 15
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماه His Asn Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 290 <211> 117 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 290
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Glu 0 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
Ala Val Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 15
Ser Leu lle Ser Val Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys Val Thr Trp Lys Asn Val Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 5 115 <210> 291 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 291
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp Tyr GIn دا Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Asn Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn GIn His Thr Asp Trp Pro Pro 5 85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 292 <211> 117 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 292 15
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
Gly Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 5 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Lys Val Thr Trp Asn Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110 10
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 293 <211> 108 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 293
Glu lle Val Leu Ala GIn Ser Pro Asp Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser GIn Asp Val Ala Gly Lys
Leu Ala Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly GIn Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
His Ala Thr Ser Ser Arg Ala Asp Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Thr Gly Leu GIn Ser 65 70 75 80 10
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Trp Ser Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 294 15 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 294
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60 10
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Val Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 5 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 295
<211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 295
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Ser Ser Ser His Tyr Tyr Gly Trp 10
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser
Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 5 65 70 75 80
Glu Ala lle Tyr Tyr Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Ala Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105 <210> 296 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 296
Glu Glu Glu Leu Gin Val lle GIn Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala 1 5 10 15 10
Ala Gly Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu lle Pro
Val Gly Pro lle Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu lle Tyr Asn GIn Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser 15 60
Asp Leu Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser lle Arg lle Gly Ala 65 70 75 80 lle Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu 100 105 110
Ser Val Arg Ala Lys Pro Ser Thr Arg His His His His His His 115 120 125 5 <210> 297 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222>1 <223> Xaa = Ser or Thr 5 <220> <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa = Asn or Tyr or His or Asp
<220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = Met or Leu or Val <400> 297 5
Xaa Xaa Ala Xaa Ser 1 5 <210> 298 <211> 17 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT 15 <222> 4 <223> Xaa = Ala or Ser <220> <221> VARIANT
<222>5 <223> Xaa = Gly or Ser or absent <220> <221> VARIANT <222>6 5 <223> Xaa = Ser or Asp or Gly <220> <221> VARIANT <222>7 <223> Xaa = Gly or Ser 0 <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = Asp or Ser or Gly <220> 15 <221> VARIANT <222>9 <223> Xaa = Thr or Ala <220>
<221> VARIANT <222> 12 <223> Xaa = Pro or Gly or Val or lle or Ala or Ser <220> <221> VARIANT 5 <222> 13 <223> Xaa = Ala or Asp or Gly <220> <221> VARIANT <222>15 10 <223> Xaa = Val or Met <400> 298
Gly lle Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Lys 1 5 10 15
Gly 15 <210> 299 <211> 11 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT 5 <222> 4 <223> Xaa = Asp or Gly or Ser or lle or absent <220> <221> VARIANT <222>5 10 <223> Xaa = Ser or Trp or Gly or Tyr or Asp <220> <221> VARIANT <222> 6 <223> Xaa = Ser or Tyr or Thror Asp 5 <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = His or Thr or Ser or Tyr
<220> <221> VARIANT <222> 11 <223> Xaa = Gly or Ala <400> 299 5
Ser Gly Gly Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Tyr Tyr Xaa 1 5 10 <210> 300 <211>7 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT 15 <222> 3 <223> Xaa = Asp or Asn <220> <221> VARIANT
<222> 4 <223> Xaa = Glu or Lys or Gin <220> <221> VARIANT <222>7 5 <223> Xaa = Ser or Pro <400> 300
Ser Asp Xaa Xaa Arg Pro Xaa 1 5 <210> 301 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <220> <221> VARIANT <222>1 <223> Xaa = Gly or Ala
<220> <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa = Gly or Ala <220> 5 <221> VARIANT <222>5 <223> Xaa = Gly or Tyr or Gln or Ser or Ala <220> <221> VARIANT 10 <222> 6 <223> Xaa = Ser or Arg or Thr <220> <221> VARIANT <222>7 15 <223> Xaa = Thr or Ser <220> <221> VARIANT <222>9
<223> Xaa = Ala or lle or Val or Leu or Thr <220> <221> VARIANT <222> 11 <223> Xaa = Thr or Ala or Asp or Pro 5 <400> 301
Xaa Xaa Tyr Asp Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Asn Xaa 1 5 10 <210> 302 <211>5 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> 15 <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa = Asn or Tyr <220>
<221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = Met or Leu or Val <400> 302
Ser Xaa Ala Xaa Ser 5 1 5 <210> 303 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222>4 15 <223> Xaa = Ala or Ser <220> <221> VARIANT <222> 6
<223> Xaa = Gly or absent <220> <221> VARIANT <222>17 <223> Xaa =Seror Gly 5 <220> <221> VARIANT <222> 12 <223> Xaa = Pro or Gly or Val <220> 10 <221> VARIANT <222> 13 <223> Xaa = Ala or Asp <400> 303
Gly lle Ser Xaa Gly Xaa Xaa Asp Thr Tyr Tyr Xaa Xaa Ser Val Lys 15 1 5 10 15
Gly <210> 304 <211> 11
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> 5 <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = Ser or Ala <400> 304
Ser Gly Gly Xaa Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ala 0 1 5 10 <210> 305 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 305
Asn Phe Ala Leu Thr
1 5 <210> 306 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220> <223> Synthetic Construct <400> 306 lle Tyr Ala Leu Ser
1 5 10 <210> 307 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> 15 <223> Synthetic Construct <220>
<221> VARIANT <222>1
<223> Xaa = Ser or Thr <220> <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa = Tyror Ser 5 <220> <221> VARIANT <222> 4 <223> Xaa = Met or Leu or Val <400> 307 10
Xaa Xaa Asp Xaa Asn 1 5 <210> 308 <211> 17 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220>
<221> VARIANT <222>9 <223> Xaa = lle or Thr <400> 308
Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 5 1 5 10 15
Gly <210> 309 <211>10 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> 15 <221> VARIANT <222> 2 <223> Xaa = Asn or Asp <220>
<221> VARIANT <222> 3 <223> Xaa = Asn or Asp <220> <221> VARIANT 5 <222> 4 <223> Xaa = Arg or Met <220> <221> VARIANT <222>10 10 <223> Xaa = Asp or Tyr <400> 309
Glu Xaa Xaa Xaa Tyr Arg Phe Phe Asp Xaa 1 5 10 <210> 310 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> 3 <223> Xaa =Seror Asp 5 <220> <221> VARIANT <222> 8 <223> Xaa = Thr or Ser <400> 310 10
Arg Ala Xaa GIn Ser Val Tyr Xaa Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 311 <211>7 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220>
<221> VARIANT <222>1 <223> Xaa = Gly or Ala or Asp <220> <221> VARIANT 5 <222> 3 <223> Xaa = Ser or Arg <220> <221> VARIANT <222>4 10 <223> Xaa = Ser or Asn or Thr <220> <221> VARIANT <222>17 <223> Xaa = Thror Ala 15 <400> 311
Xaa Ala Xaa Xaa Arg Ala Xaa 1 5 <210> 312
<211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 312
Glu lle Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glin Asn Val Lys Asn Asp 10
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Arg lle Arg Glu Thr Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu 60 Ser 15 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماه Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys
100 105 <210> 313 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 313
Ser Tyr Asp Leu Asn 1 5 10 <210> 314 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 314 15
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gin 1 5 10 15
Thr Ala Arg lle Thr Cys
<210> 315 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 315 5
Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr 1 5 10 15 <210> 316 <211> 32 <212> PRT 10 <213> Homo sapiens <400> 316
Asn lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr 1 5 10 15
Leu Thr lle Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 5 <210> 317 <211> 10 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 317
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 1 5 10 <210> 318 5 <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 318
Ser Asn Ala Leu Ser 1 5 <210> 319 <211>5 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 319
Ser Tyr Ala Leu Ser 1 5 <210> 320 <211>330 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 320
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 10
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 60 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 5 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 0 Thr 65 70 75 80
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 5
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 0 165 170 175
Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 15
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240
Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 5 275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 60 Gin Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 0
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 321 <211> 330 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 321
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 5
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80 10
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 5 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175
Glu GIn Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 5
His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
GIn Pro Arg Glu Pro ماي Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 0 225 230 235 240
Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270 15
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gln Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 322 5 <211> 326 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 322
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 0 1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 15
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 5 115 120 125
Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 10
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp 180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 5 195 200 205
Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu 210 215 220
Pro ا Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle 245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270 5
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu 0 305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 <210> 323 <211> 326 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 323
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 5
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gin Thr 0 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 15
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125
Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 5 180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 195 200 205
Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 210 215 220 10
Pro ا Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle 245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 5 260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 5 <210> 324 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 324
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 15
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 5
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 10 130 135 140
Asp Val Ser GIn Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 60 Phe 165 170 175 15
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 0 Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 5 245 250 255 lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 60 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 10
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 5 325 <210> 325 <211> 107 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 325
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15
GIn Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 5
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val GIn Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 0
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 60 10
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 5 100 105 <210> 326 <211> 106 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 326
Gly GIn Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 1 5 10 15
Glu Glu Leu GIn Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lle Ser Asp 5
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 60 10
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu GIn Trp Lys 65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys GIn Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 15 100 105 <210> 327 <211> 120 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 327
Glu Val GIn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe
Ala Leu Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 10
Ser Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 5 85 90 95
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 60 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 <210> 328 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 328
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 15 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
85 90 95
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly 60 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 5 <210> 329 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 329
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 5
Asp Leu Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 5
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly 60 Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 330 10 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 330
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val 60 5
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 60 Gly Thr 0 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 331 <211> 117 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 331
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 5
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 10 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110 15
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 332 <211> 117
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 332 5
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 0
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 15
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 333 <211> 106 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 333
GIn Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly GIn 0 1 5 10 15
Ser lle Thr lle Ser Cys Phe Gly Ser Ser Gly Asn Tyr Gly Leu Val
Ser Trp Tyr Gln ما His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met lle Tyr 15
Tyr Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser 60
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser Gly Leu Gin Ala Glu 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Glu Thr Gly Ser Ala Thr 85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 334 5 <211> 103 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 334
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gin 1 5 10 15
Thr Ala Ser lle Thr Cys Phe Gly Ser Ser Gly Asn Tyr Gly Trp Tyr 15
GIn GIn Lys Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu Val lle Tyr Tyr Asn Asn
Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly 60
Asn Thr Ala Thr Leu Thr lle Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala 65 70 75 80
Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Glu Thr Gly Ser Ala Thr Phe Gly Gly 85 90 95
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 5 100 <210> 335 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 335
Asp Val 60 Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe
Ala Met Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 5 85 90 95
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 0 <210> 336 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 336
Ser Asp Asp Lys Arg Pro Ser 1 5
<210> 7 >211< 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 337
Gly Ser Tyr Ser Ser 1 5 <210> 338 10 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 338 lle Tyr Ser 1 <210> 339
<211>9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 339
Gly Gly Tyr Asp 0 Ser Ser Tyr Thr 1 5 <210> 340 <211>5 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 340 15
Gly Asp Tyr Tyr Ser 1 5 <210> 341 <211> 120
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 341 5
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 0
Ser Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 342 <211> 118 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 342
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Arg Pro Gly Glu 10 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 15
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 5 115 <210> 343 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 343
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Trp Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 50 55 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 5 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 344 <211> 119 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 344 15
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Arg 60 Phe GIn Glu GIn Ser Leu 5 65 70 75 80
Ser Pro Asn Glu Pro Ala Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110 10
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 345 <211> 107 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 345
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr GIn GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser 5
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Ala Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80 10
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 346 15 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 346
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60 10
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 5 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 347
<211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 347
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Trp 10
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu lle lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 15 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105 <210> 348 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 348
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val 15 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Thr Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 5 <210> 349 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 349
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Ala Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Trp 5
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val lle Tyr Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Ser Tyr Thr Asn 85 90 95 5
Asp Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 350 <211> 118 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 350
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 5
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 0 115 <210> 351 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 351
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val
1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gin
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser Asp Asn 5
Gln Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Asp 60
Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gln Val Glu Asp Glu Ala 65 70 75 80 lle Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Asn Thr Phe 10 85 90 95
Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 352 <211> 117 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
<400> 352
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Gly lle Ser Ala Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Gly Ser Met Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 10 65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110 15
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 353 <211> 106
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 353 5
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Gly Trp His
GIn GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser Asp 0
Asp Gin Arg Pro Pro Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser 60
Gly Ser Thr Thr Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp Glu 65 70 75 80 15
Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Thr Tyr Thr Asn Thr 85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 354 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 354
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr 0
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ser Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60 15
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Val Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Met 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 355 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 355
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Ser Ser Ser His Tyr Tyr Gly Trp 15
Phe GIn Gin Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Ser
Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala lle Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Thr Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 5 100 105 <210> 356 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 356
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 5 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 10 <210> 357 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 357
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Ser Asp Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser
Asp Asn Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 5 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Thr Tyr Thr Asn 85 90 95 10
Pro Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 358 <211> 117 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 358
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 10
Gln Val Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 5 115 <210> 359 <211> 107 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 359
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val 5 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Ser Ser Ser His Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser 10
Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala lle Tyr Tyr Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Ala Asn 5 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 360
>211< 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 360
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 10
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 5 65 70 75 80
Leu GIn Val Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 361 <211> 107 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 361 10
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser 5
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 5 <210> 362 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 362
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Arg Phe Ser Ser His 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Val Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 5
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 363 10 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 363
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Ser Ser Ser His Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle Tyr Ser
Asp Asp Glu Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60 5
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala lle Tyr Tyr Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Ala Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 0 100 105 <210> 364 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 364
Asp Val 60 Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 5
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 0 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 15 <210> 365 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 365
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 5
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 0 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95 15
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 366 <211> 118
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 366 5
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 0
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 15
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 367 <211> 107 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 367
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 10 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser 15
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 368 5 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 368
Asp Leu GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 15
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 5 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 369 <211> 107 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 369 15
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle lle Cys Ser Gly Gly Asp Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 5 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 10 <210> 370 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 370
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Ala Tyr Tyr lle Asp Ser Val 5 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 10
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 371 15 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 371
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Trp Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp 5
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60 10
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 15 100 105 <210> 372 <211> 118 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 372
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 10
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
<210> 373 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 373
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 10
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 5 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Asp Ala Arg Thr Tyr lle Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 374 <211> 117 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 374 10
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Met Ser Trp Ala Arg ما Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 5
Ala Gly lle Ser Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Leu Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn lle Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110 5
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 375 <211> 107 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 375
Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 15 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly lle Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ala Trp
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp 65 70 75 80 5
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr Asn 85 90 95
Pro Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 376 10 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 376
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Asp Ser Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val 60 5
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Thr Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 0 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 7 <211> 107 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 7
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Ala Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Trp 5
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val lle Tyr Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Ala Glu Asp 0 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Ser Ser Tyr Thr Asn 85 90 95
Asp Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 15 <210> 378 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 378
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 10 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 15
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 379 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 379
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Asp Trp Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp 10
Tyr Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60 15
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr lle Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 380 <211> 118 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 380
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Arg Pro Gly Glu 10 1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 15
Ser Gly lle Ser Ala Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Ser Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Arg Met Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 5 115 <210> 381 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 381
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Thr Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr
Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle His Ser Asp
Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser 50 55 60
Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gln Val Glu Asp Glu 65 70 75 80
Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Thr Thr Tyr Val Asn Thr 5 85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 382 <211> 118 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 382 15
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
Ala Gly lle Ser Ala Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr lle Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 5 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110 10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 383 <211> 107 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 383
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Tyr Tyr Ser Thr Tyr Tyr Gly Trp
Tyr GIn GIn Arg Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val lle His Ser 5
Asp Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 60
Ser Gly Ser Ala Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Arg Val Glu Asp 65 70 75 80 10
Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Asp Gly Arg Thr Tyr Leu Asn 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 384 15 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 384
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 5
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly lle Ser Ala Ser Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 10
Lys Gly Arg Ser Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Arg Met Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Thr Trp Asn His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 5 100 105 110
Leu Val Thr Leu Ser Ser 115 <210> 385
<211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 385
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val 1 5 10 15
Lys lle Thr Cys Ser Gly Gly Gly Thr Ser Ser Tyr Tyr Gly Trp Tyr 10
Gln GIn Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle His Ser Asp
Asp Lys Arg Pro Ser Asp lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser 60
Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gin Ala Glu Asp Glu 5 65 70 75 80
Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp Tyr Thr Thr Tyr Val Asn Thr 85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105 <210> 386 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 386
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ser
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 15 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asp Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 5 <210> 387 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 387
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Gly lle Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Tyr Thr Tyr 5
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ala Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95 5
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 388 <211> 119 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 388
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 5
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 10 115 <210> 389 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 389
Lys Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Asp GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Glu Arg Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 5
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 0 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 390 <211> 119 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 390
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 5
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 10 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110 15
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 391 <211> 108
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 391 5
Glu Thr Val Leu Thr 0 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Glu Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 0
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 15
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105
<210> 392 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 392
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 0
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 15
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asp Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 393 5 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 393
Glu Thr Val Leu Thr 0 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr 15
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 5 100 105 <210> 394 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Synthetic Construct <400> 394
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 10 <210> 395 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 395
Glu Thr Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 5 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95 10
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 396 <211> 119 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 396
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 10
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 5 115 <210> 397 <211> 108 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 397
Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 5 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle 10
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 60 ماه Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 5 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 398
<211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 5 <400> 398
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser 10
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 5 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Met Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 399 <211> 108 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 399 10
Glu Thr Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro Arg Leu Leu lle 5
His Ala Ala Arg Asn Arg Ala Ala Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 5 <210> 400 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 400
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 5
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 5
Ala Lys Glu Asp Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 401 10 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 401
Glu Thr Val Leu Thr 0 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60 5
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 10 100 105 <210> 402 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Synthetic Construct <400> 402
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 0 85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 15 <210> 403 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 403
Glu Thr Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 5
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 10 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95 15
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 404 <211> 119
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 404 5
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 10
Ser Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 15
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 405 <211> 108 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 405
Glu Thr Val Leu Thr ماي Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 0 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn GIn Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle 15
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Gly Leu 60 Thr 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys ماه ماى Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 406 5 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 406
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser His 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Arg lle Asn Ser Gly Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Glu Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys GIn Tyr Asp Trp Asn Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 5 100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 407 <211> 108 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 407 15
Glu Thr Val Leu Thr GIn Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp His GIn GIn Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Thr Asn Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Thr 5 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys ماه ماى Tyr Tyr Tyr Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 10 <210> 408 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Synthetic Construct <400> 408
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
Ala Val Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Val Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 5 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 10
Lys Val Thr Trp Lys Asn Val Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 409 15 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic Construct <400> 409
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Thr Val Gly Ser Lys 5
Leu Ala Trp Tyr GIn دا Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Asn Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60 10
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Asp Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 5 100 105 <210> 410 <211> 117 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 410
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Glu 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
Ala Val Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 10
Ser Leu lle Ser Val Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80
GIn Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 15 85 90 95
Lys Val Thr Trp Lys Asn Val Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
<210> 411 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 411
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 10
Glu Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser GIn Thr Val Gly Ser Lys
Leu Ala Trp Tyr GIn دا Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Asn Thr Arg Ala Thr Gly lle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 15 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Asp Trp Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 412 <211> 118 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 412 0
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
Asp Met Ser Trp Val Arg 60 Gly Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 5
Ala Gly lle Ser Leu Arg Gly Gly Val Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Leu Phe Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Ser Trp Asn Thr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110 5
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 413 <211> 108 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 413
Glu lle Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 5 1 5 10 15
Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Asn Val Arg Ser Asn
Leu Ala Trp Tyr GIn دا Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 5
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys GIn Gin Tyr Gly Asn Gly Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 414 10 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 414
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ser
Tyr Met Thr Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Ser Asp Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 5
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala lle Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Ser Trp lle Trp Trp Thr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly 0 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 415 <211> 103 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct
>400< 5
Ala Leu Thr GIn Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val 1 5 10 15
Glu lle Thr Cys Ser Gly Gly Asn Ser Asn His Tyr Gly Trp Tyr 60 5
Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu lle Tyr Ala Asp Thr
Asn Arg Pro Ser Asn lle Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly 60
Ser Thr Ser Thr Leu Thr lle Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala 0 65 70 75 80
Val Tyr Tyr Cys Gly Gly Ser Ser Thr Gly Asp Gly lle Phe Gly Ala 85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 100 15 <210> 416 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic Construct <400> 416
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gin 1 5 10 15 5
Thr Ala Arg lle Thr Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr
Ala Trp Tyr GIn GIn Lys Pro Gly GIn Ala Pro Val Leu Val lle Tyr
Ser Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly lle Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 0 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr lle Ser Gly Val Gin Ala Glu 65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Asp GIn Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 15
Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 417 <211> 108
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 417 5
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 0
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80 15
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105
<210> 418 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic Construct <400> 418
Glu lle Val Leu Thr 60 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr 0
Leu Ala Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60 15
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gin Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 419 <211> 108 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 419
Glu lle Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 10 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GIn Ser Val Tyr Thr Tyr
Leu Ala Trp Tyr GIn Glu Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lle 15
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lle Pro Asp Arg Phe Ser Gly 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln ماك Tyr Tyr Asp Arg Pro Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 <210> 420 5 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 10 <400> 420
Asp Val 60 Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe 15
Ala Leu Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 5 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 421 <211> 120 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 421 15
Asp Val 60 Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Phe
Ala Val Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr lle Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 5 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Ser Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 100 105 110 10
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 422 <211> 120 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 422
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 5
Ser Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80 10
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 85 90 95
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15 115 120 <210> 423 <211> 120 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 423
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 5 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lle Tyr
Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 10
Ser Thr lle Gly Ala Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 60
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 5 85 90 95
Asp Ser Thr Val Gly Trp Ser Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 <210> 424 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Synthetic Construct <400> 424
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Asp Leu Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 15 60
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 5 <210> 425 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Synthetic Construct <400> 425
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 5
Asp Val Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
Ser Leu lle Ser Gly Ser Gly Glu lle lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 5
Ala Lys Glu Asn Asn Arg Tyr Arg Phe Phe Asp Asp Trp Gly Leu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 426 10 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct 15 <400> 426
Gly GIn Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 1 5 10 15
Glu Glu Leu GIn Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lle Ser Asp
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys GIn Ser Asn Asn 60 5
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu GIn Trp Lys 65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys GIn Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 0 100 105
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- جسم مضاد معزول isolated antibody حيث يربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a polypeptide بشري؛ حيث يريط الجسم المضاد antibody النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 5140-6271 بشري؛ النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد v2 polypeptide 540-06 بشري؛ أو كلاهماء و حيث يشتمل الجسم المضاد antibody على:Gla (0 متغير ثقيل السلسلة (VH) heavy chain variable يشتمل على: )1( متوالية HVR-H] تشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل 5 حيث X1 هي 5 أو 1 هي YN لا أو (ا؛ و73 هي اا اء أو V (رقم هوية متوالية: 297)؛(ii) 0 متوالية daisy HVR-H2 على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل .؛ حيث 1 هي ه أو 5 2 هي SG أو غائبة؛ 2763 هي 5؛ 0 أو 6؛ 24 هي 6 أو SD 2X58 أو 6؛ 6ل هي XT A JT هي ص 6 لات اء ل أو 5؛ X8 هي A 0 أو ¢G و79 هي ٠ أو اا (رقم هوية متوالية: 198(iil) 5 متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل ETWNHLFDY (رقم هوبية متوالية: 193)؛ و/ أو (ب) نطاق متغير بسلسلة خفيفة (VL) light chain variable يشتمل على: (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل (SGGX1X2 5 حيث X1 هي SGD اء أو غائبة؛ 762 هي 5؛ GW0 لا © أو غائبة؛ X3 هي YS 1 أو (ا؛ 24 هي TH 5؛ أو ¢Y و5 هي A JG (رقم هوية متوالية: 299)؛ (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني J amino acid sequence 3م حيث X1 هي أو «N 242 هي ما أو ©؛ و2723 هي 5 أو © (رقم هوية متوالية: 300)؛ و(iii) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني J amino acid sequence 4/7 حيث X1 هي © أو X2 A هي © أو X3 <A هي YG ©؛ 5؛ أو ؛ 264 هي 5؛ ا أو X5¢T هي 1 أو 5؛ 6ل هي له اء لاء اء أو XT5¢T هي A(T 0؛ أو © (رقم هوية متوالية: 301).2- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يريط الجسم المضاد antibody نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 71 5140-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD 0 VEFKSGAGTELSVRAKPS ل (رقم هوية متوالية: 5). 3- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يربط الجسم المضاد antibody نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 72 5140-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF KSGAGTELSVRAKPS (رقم Liga متوالية: 6( 4- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يريط الجسم المضاد antibody نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 71 5140-0 بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYN QKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDD VEFKSGAGTELSVRAKPS 5 (رقم هوية متوالية: 5( ويربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a v2 polypeptide بشري يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acidsequence EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQ KEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEF KSGAGTELSVRAKPS (رقم Liga متوالية: 6(5- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يريط الجسم المضاد antibody نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-q polypeptide قرد. 6- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 5؛ Cum يكون البولي ببتيد polypeptide SIRP-a 0 من قرد عبارة عن بولي ببتيد polypeptide 5140-0 رباح. 7- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 6 ؛ Gus يريط الجسم المضاد antibody نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a polypeptide رياح يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 11.8- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يريط الجسم المضاد antibody Glas خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a polypeptide فأري. 9- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 8( حيث يربط الجسم المضاد antibody 0 النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-a polypeptide فأري؛ وحيث يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 10-7. 0- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يربط الجسم المضاد antibody نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 5140-8 بشري.1- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ Gua يريط الجسم المضاد antibody Gla خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-y polypeptide بشري. 2- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يربط الجسم المضاد antibody 5 النطاق خارج الخلية لبولي SIRP-f3 polypeptide ain بشري يشتمل على متوالية الحمض.13 متوالية: Liga برقم amino acid sequence ul 3- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 11( حيث يربط الجسم المضاد antibody النطاق خارج الخلية لبولي ببتيد SIRP-y polypeptide بشري يشتمل على متوالية الحمض 0 الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 15. 4- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يعدّل الجسم المضاد antibody نقل إشارة 5140-0 فى خلية jad عن بولى ببتيد SIRP-a polypeptide بشري. 5 15- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 14( Cua تكون الخلية عبارة عن كرية بيضاء منتقاة من المجموعة التى تتكون من خلية أكلة كبيرة؛ خلية شجرية ؛ خلية بيضاء متعادلة؛ خلية يوزينية؛ وخلية كابتة مشتقة من النخاع الشوكي myeloid—derived suppressor cell.(MDSC) 0 16- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 15 حيث يثبط الجسم المضاد antibody نقل إشارة SIRP-q فى خلية أكلة كبيرة تعبّر عن بولى ببتيد SIRP-q polypeptide بشري. 7- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 14؛ حيث يحسّن الجسم المضاد antibody من الالتهام الخلوي بواسطة خلية AST كبيرة تعبّر عن Js ببتيد polypeptide 5 »-47اا5 بشري.8- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يمنع الجسم المضاد antibody ربط بين نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 5140-0 بشري ونطاق IgSF لبولي ببتيد polypeptide 01047 بشري. 19- جسم مضاد معزول isolated antibody حيث يربط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 5140-0 بشري؛ حيث يشتمل الجسم المضاد antibody على: (أ) نطاق (VH) متغير بسلسلة ثقيلة يشتمل على: (i) متوالية HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل 5م حيث X1 هي ¢Y SN وحيث X2 هي ا اء أو V (رقم هوية متوالية: 302)؛ (ii) 0 متوالية daisy HVR-H2 على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل (GISXIGX2X3DTYYX4X55VKG حيث X1 هي SA 5 هي 6 أو غائبة؛ X3 هي 5 أو ؛ 4 هي «GP أو ¢V و75 هي A أو D (رقم هوية متوالية: 303)؛ و (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل ETWNHLFDY (رقم sa متوالية: 193)؛ و 5 (ب) نطاق (VL) متغير بسلسلة خفيفة يشتمل على: (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل SGGX1YSSYYYA حيث X1 هي 5 أو A (رقم هوية متوالية: 304)؛ (ii) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني J amino acid sequence SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 336)؛ و (iii) 0 متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172). 0- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يشتمل نطاق VH على (i) متوالية HVR-HI يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence 5 ل SNAMS (رقم هوية متوالية: 194( SNAVS (رقم هوية متوالية: 271)؛ أو SNALS (رقم dasa متوالية: 318)؛ (i) متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمضالأميني amino acid sequence ل GISAGGSDTYYPASVKG (رقم هوية متوالية: (iii) 5 ¢(195 متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل ETWNHLFDY (رقم Liga متوالية: 193). 21- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 20 حيث يشتمل نطاق VH على متواليةالحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 135 263؛ 264؛ أو 330. 2- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يشتمل نطاق VH على (i) متوالية HVR-H1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني SNAMS 1 amino acid sequence (رقم0 هوية متوالية: 194( SNAVS (رقم هوية متوالية: 271)؛ أو SNALS (رقم هوية متوالية: (if) «(318 متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل GISSGSDTYYGDSVKG (رقم Liga متوالية: 197(« 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193).3- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 22 Gus يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 137 265؛ 266؛ أو 331. 4- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل نطاق VH على (i) متواليةHVR-H1 0 يشتمل على متوالية الحمض الأميني SYAMS 1 amino acid sequence (رقم هوية متوالية: 200( SYAVS (رقم Lisa متوالية: 272)؛ أو SYALS (رقم هوية متوالية: (if) «(319 متوالية HVR-H2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence GISSGGDTYYVDSVKG 1 (رقم هوية متوالية: 201)؛ 5 (iii) متوالية HVR-H3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني ETWNHLFDY 1 amino acid sequence (رقم هوية5 متوالية: 193).5- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 24 حيث يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 139 267؛ 268؛ أو 332. 6- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 19؛ حيث يشتمل نطاق VL على المتوالية FW1—HVR-L1—FW2—HVR-L2—FW3—HVR-L3—FW4 (طرف Nإلى طرف (C حيث يشتمل FW على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence SYELTQPPSVSVSPGQTARITC (رقم هوية متوالية: 314)؛ يشتمل FW2 على متوالية الحمض الأميني WYQQKPGQAPVTLIY amino acid sequence (رقم هوية متوالية: 315( يشتمل FW3 على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceNIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC 0 (رقم Liga متوالية: 316)؛ ويشتمل FW4 على متوالية الحمض الأميني FGGGTKLTVL amino acid sequence (رقم هوية متوالية: 317). 7- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يشتمل5 نطاق VL على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid SGGSYSSYYYA 1 sequence (رقم هوية متوالية: 170(« (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل SDDKRPS (رقم هوية متوالية: (iii) 5 «(336 متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172).20 8- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 27؛ حيث يشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني 56906008 amino acid برقم هوية متوالية: 252. 9- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 19؛ حيث يشتمل VL Gla على (i)25 متوالية HVR-L1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل SGGAYSSYYYA (رقم هوية متوالية: 261( (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متواليةالحمض الأميني amino acid sequence ل SDDKRPS (رقم هوية متوالية: 336(« 5 (iif) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172). 30- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 29 حيث يشتمل نطاق VL على متواليةالحمض الأميني 56906008 amino acid برقم هوية متوالية: 262. 1- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يشتمل نطاق VL على (i) متوالية HVR-LT يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acidSNAMS 1 sequence 0 (رقم هوية متوالية: 194( (if) متوالية HVR-L2 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل GISAGGSDTYYPASVKG (رقم هوية متوالية: 195(¢ 5 (iif) متوالية HVR-L3 يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence ل ETWNHLFDY (رقم هوية متوالية: 193)؛ وحيث يشتمل نطاق VL على (i) على متوالية HVR-L1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence لSGGSYSSYYYA 5 (رقم هوية متوالية: 170( (if) متوالية HVR-L2 تشتمل على متوالية الحمض الأميني SDDKRPS amino acid sequence (رقم هوية متوالية: 336(« 5 (iif) متوالية HVR-L3 تشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence GGYDQSSYTNP (رقم هوية متوالية: 172).0 32- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث : 0( يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 263؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 252؛ (ب) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية5 متوالية: 264؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 252؛(ج) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 330؛ (aiding نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛ (د) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 135؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛ (ه) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 137؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛ 0 (و) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 139؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛ (ز) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 265؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence5 برقم هوية متوالية: 252؛ (ح) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 266؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛ (ط) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية 0 متوالية: 331؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛ (ى) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 267؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequenceبرقم هوية متوالية: 252؛(ك) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 268؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 252؛ (J) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 332؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 252؛ (ى) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 263؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 262؛ 0 (م) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 264؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 262؛ (ن) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 330؛ (aiding نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence 5 برقم هوية متوالية: 262؛ (س) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 265؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 262؛ (ع) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية 0 متوالية: 266؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 262؛ (ف) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 331؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 262؛(ص) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 267؛ وبشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 262؛ (ق) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 268؛ ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 262؛ (ر) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 332؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 262؛ 0 (ش) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: ¢135 وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 262؛ (إت) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 137؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence 5 برقم Liga متوالية: 262؛ )&( يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 139؛ وبشتمل نطاق VIL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 262؛ أو (خ) يشتمل نطاق VH على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية 0 متوالية: 135 ويشتمل نطاق VL على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 136. 3- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody .4- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19( حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن جسم مضاد .SCFV=FC 5- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يشتمل الجسم المضاد antibody على منطقة ثابتة بسلسلة خفيفة تشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 325( 326 أو 426. 6- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يشتمل الجسم المضاد antibody على منطقة Fc 10 7- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 36( حيث يشتمل الجسم المضاد antibody على متوالية حمض أمينى amino acid sequence منتقاة من المجموعة التى تتكون من أرقام هوية متوالية: 324-320. 5 38- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 36( حيث تكون المنطقة FC عبارة عن منطقة FC بشرية منتقاة من المجموعة التى تتكون من منطقة IgG] Fe منطقة Fc 62واء ومنطقة 1gG4 Fe 9- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 36 حيث تشتمل المنطقة Fo على منطقة 0 1061568 بشرية تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات mutations المنتقاة من المجموعة التي تتكون من (N29TA 5 62378 (L235A (L234A وفقاً لترقيم EU 0- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 36؛ حيث تشتمل المنطقة Fo على منطقة © 1062 بشرية تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات mutations المنتقاة من المجموعة 5 التي تتكون من 83305 03315 5 (N29TA وفقاً لترقيم EU1- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 36؛ حيث تشتمل المنطقة © على منطقة © 1064 بشرية تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات mutations المنتقاة من المجموعة التي تتكون من S228P م233 (L235A (F234V ع235ا «(N29TA 5 «delG236 وفقاً لترقيم EU 52- الجسم المضاد antibody وفقا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19 حيث تشتمل السلسلة heavy chain ala على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 263؛ حيث تشتمل السلسلة الثقيلة heavy chain كذلك على منطقة Fe 1961 بشري تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات mutations التي يتم0 اختيارها من المجموعة المكونة من dg N29TA 5 62378 (L235A (L234A تترقيم ‘EU حيث تشتمل السلسلة الخفيفة light chain على نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 525؛ وحيث تشتمل السلسلة الخفيفة light 7 كذلك على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 3263- الجسم المضاد antibody وفقا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19 حيث تشتمل السلسلة heavy chain ala على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 263؛ حيث تشتمل السلسلة الثقيلة heavy chain كذلك على منطقة Fe 1962 بشري تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات mutations التي يتم0 اختيارها من المجموعة المكونة من 83305 ؛ 03315 و N29TA وفقا لترقيم لا]؛ Cua تشتمل السلسلة الخفيفة light chain على نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 252؛ وحيث تشتمل السلسلة الخفيفة light 07 كذلك على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 3264- الجسم المضاد antibody وفقا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19 حيث تشتمل السلسلة heavy chain ala على نطاق VH يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم Liga متوالية: 263؛ حيث تشتمل السلسلة الثقيلة heavy chain كذلك على منطقة Fe 1964 بشري تشتمل على واحدة أو أكثر من الطفرات mutations التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من (L235A (F234V « E233P » S228P 15236 و N29TA وفقا لترقيم لاا؛ حيث تشتمل السلسلة الخفيفة light chain على نطاق VL يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence برقم هوية متوالية: 252؛ وحيث تشتمل السلسلة الخفيفة light chain كذلك على متوالية الحمض الأميني amino acid 486 برقم sh متوالية: 326. 10 5- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19 حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن شظية جسم مضاد منتقاة من المجموعة التي تتكون من شظية.8cFv 5 (Fv «Fab’-SH (F(ab’)2 Fab 15 46- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19( حيث يترافق الجسم المضاد antibody مع عامل بعامل أو رمز سام للخلية .cytotoxic agent or label 7- الجسم المضاد ly antibody لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن جسم مضاد ثنائي النوع antibody 680176م515. 20 8- الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 47؛ حيث يشتمل الجسم المضاد 8000007 على نطاق ربط مستضد أول حيث يريط نطاق خارج الخلية لبولي ببتيد polypeptide 5140-0 بشري ونطاق ربط مستضد ثاني حيث يريط مستضد معبّر die بواسطة خلية سرطان .cancer cell 25 die وفقاً لعنصر الحماية 48؛ حيث يتم اختيار المستضد المعبر antibody الجسم المضاد -9 : بواسطة خلية السرطان من المجموعة التي تتكون من «CD74 «CD70 «CD56 CD52 «CD38 «CD33 (CD30 «CD22 «CD20 «CD19 «BCMA (EphA4 كاي (Trop-2 SLAMF7/CS1 00138 «CD123 «CD79b «B Endothelin مستقبل إنوثيلين «STEAPL (PTK7 (PD-L1 (Mucin 16 <(Mucin 1 5 «4 nectin نيكتين «(GNMB (SLC44A4 (ENPP3 (EGFRVIII (Mucin ميزوثيلين (HER2 (EGFR (DLL3 «C Guanylyl cyclase جوانيليل سيكلدز (LIV-1A ل dGF1R (MET « integrin a5B1 إنتجرين «aVB3 integrin إنتجرين EGFR VEGF «CEA (EpCAM «Ley « Tenascin تيناسكين (FAP (RANKL (TRAILR2 (TRAILR1 folate مستقبل فولات <(EPHA3 (CAIX ¢ mucin مرسين 18672 (PSMA (gpA33 0 يشتمل على ببتيد [MHC peptide complex ومعقد ببتيد «GD3 «GD2 0؛ receptor family protein able بروتين من SSX-2 (NY-ESO-1/LAGE من 6 «gp75/TRP1 Melan-A/MART-1 gp100/pmell7 MAGE-A3 (MAGE مستقبل لامينين غير ناضج 186-72 (PSA (CEA (TRP2 « tyrosinase تيروسيناز «BING-4 SAP-1 WT-1 (MOK/RAGE-1 « immature laminin receptor 5 «CDK4 (BRCA2 (BRCAI « survivin مورقيقين (PRAME (MUC] (EpCAM أو (HPV E6 (TGF-BRII « catenin 8-كاتينين Ras «p53 (MART-2 (CML66 HPV E7 وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19( حيث يكون antibody الجسم المضاد -50 0 عبارة عن جسم مضاد من دجاج؛ متوافق مع البشرء خيمري antibody الجسم المضاد . human أو بشري «chimeric وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19؛ حيث يتم توليد antibody الجسم المضاد -1 بواسطة أو اشتقاقه من دجاجة. antibody الجسم المضاد 5ts -2 نيوكليوتيد polynucleotide يشفر encoding الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 19. 3- ناقل يشتمل على البولى نيوكليوتيد polynucleotide وفقاً لعنصر الحماية 52.4- خلية مضيف تشتمل على البولى نيوكليوتيد polynucleotide وفقاً لعنصر الحماية 52. 5- طريقة لإنتاج جسم alias الطريقة تشتمل على استنبات خلية المضيف la, host cell لعنصر الحماية 54 بحيث يتم إنتاج الجسم المضاد antibody6- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 55؛ تشتمل أيضاً على استخراج الجسم المضاد antibody من خلية المضيف host cell .# بج ¥1 (3) EEELOV اه جع الات ال LRT AT AL PVE و مومع برعا مجع vi {}] DERLOVICPOREYSVARGESAILNCTYISLIPVERIQUTRIAGEAREL IY “3 {*} 37ل 70133 wd {4 REGLOVIQFER SY SVARGEEA I LEUTAT SLI SVER I QUT RGARPERELLY “5 (1) REELOVIOPDEIVLUAAGERATLRCTATSLISVERIQUIRCABRGRELIY vy 0) EEELGVIOPDESVLVARGETATLRC TATS د IQUEREACPERELTY wT EEE LV ال OV AAG ESR I LOT VIS LE RVR R ION IRCA RARELY 78 دلو( QUES LY AACE TAT LRU TAT 51 I PYGPINRFRGAG FARELIY wd (*) جع اما امعو لتمعقع LEO TAT SLE FVGP TONE REAGPGREL TY wid (1) تا OR SY SAA SAT LHC TY TS LE ع نص LCN RGA RARE LLY * dH Wow ok ow ل 23 Vax #3 نغ ( 0055 IL TE ROMO PE TH I SN TT رسع ع ضع سسجت وميع wd (3) 03571755701053 وو وعد بصو عو ع wa (#1) الث لوا TRRENMD EE I STAN DY PARAS TY YOUR PRK ER ~8 24 {4} SORBCNFPRVITVSDLTRRINMIPS IRIGHITPADAG ضع بج ERED «5 £21) NORTON PRY TVS IL ERIM RS TR ع لج ب وو ودع صر RD wd بلقا NOREGRFFR YT TV ADL TKN NDF PIRI GR IT BATS YY ايح RULED #1 (59) 377595707737 صق بط بيع ع موق OVE عع عع “8 {21} لتو PRY 2177553 7773153717 سوق وضع wi £21) NON EGHE PRY TTY SIL TE REN NDF S IE SNE TRADAG TY TCV مجع ودج S18 {SN NER VE TRIED TE IS TENT TEADAGT YOY ERY GSB & & & ow K ER £0) 114 ل“ {rei} DVETESCASTELSVRARES v2 tes} DEEFRSSRETELAVHAKRS ¥3 {the} DIEFKSGASTELAVRAKPS wi {tet} DVEPESUASTELIVRAKES who تح DVEVESSASTELEVRAKER نع ل“ DVEFKSGROTRLEVEARES اج" {1} DYSERSGASTELSVEGRDS ¥ . wf {1} DYREHEGRUTRLEVARKES 13 شكل مت رات ةلضع }1{ لذب ْ |ّ vi {90} مع عر دج جروجو = 8#يم 3 pS RR EE Se EN he PAT er 5 وات اران EE TE BE HE احا الا EE : اي ل FNL {1} ERELONIURIRSVIVAACETATLRCTATSLI WEB IW FREAGFGRELLY He ص IT Shp Eh ER Eadie eg FEE SE A LP TL I PVH PION PR OAG RABEL TY ويا ارو أ aid 11١ EER ع ع جعي عط ع S AT ا ياج يا لسو PH REEL اللقردة م اا ا الحاليك يخي ليحن لمارا مار حون يدح يبيج بواج أل الا تر ماي ان جا ارسي حلي ا يد الجا م رمم لواح ولي رف يتحر RINT 3 الخ ل وو كك RE PR SV A DS TY INC TL TS LL BVP IR WY ل # قار جد »ا ا اماك # ew للا جا * ا اله Ow الح Tosa 4 1 اج رمحي حي رج أ اص اح :0 7 احج يحو LEY 0 حر 0 = RT 8 . py re مع ع صخ TV RL TKR SHES IRE CHI THADAGT 1105 وغ 1 بحري لي ليد EES لوحال لوحم حرام PV وج اي ريمخ وال م جا اعرد و RC سا الج عد بجوم FE RL بمو ا SE aa WY ‘ dre اع ع OVE وم ب EY ERE ER DY SES TR RENNIE ET SL AN I TRB ا da RNR ES TR AN LP A DAS TTY OVE FREG Gwe لع حي ع ووو AA BN FERRE Pe) RR REE RR TRV CR RDF A I RL NV PE BAST YO VR RQRG SR ال جلا * + AE ا > ادا ع > ey AW ٍ DUVEFRRSAMTELSVRARES تدعق YL شري ال ا ا ل ال Wa اجا ا دس مق ا لطا Sa $y سس ب اوماقو اا fro) عد الا 2 الا كذ ال نا i ا 3 نا x go ليا شكا { أب: Rl Ca y وض ترات TE عي يع BARE ET الت مااي اا ا ل عم اي NN ل يع تسق 0لا رطا ا RET اكيم RE EO I I RA SR CR EA EY ETE TR جيم حم حجن So دالا اال ا AY v2 {ip SERN IEPDESVIVAASREAL HCI VERLI PVE LON ERG TaNEL IY HERR EE ARON TR OR Rr RAT EE BK CY TR AY RE rT الحا لل عضي جا جح ماد هيد را وا لج تجو و { i k So RELE VaR = ESV as FARGDRT VEHOTLYS LL PVEP IER FRGVEOSHLL i¥ PED نط RL PRR SV BY AS SV INC TL ل I RTE RR VEO ROR IY 3 3 3 ul = X LENGE © امامل EF RAST A اا ORY A ا اليا AN nor 5: Nas سل ااا با ا البو ع : Go : 8 BLE عل > لبط I RR RR eR Ty . 3 > & 5 het A eX A dF SHEER جا لان ا Qn دتمم aE DELS ; £3 و الاب FER FEN TES ORF SRR روا مر ريون ER RL ريحم ووم ١: ا بج اتح عد رح يحرج Baldo { } + ny x 0 وات 0ت ا لاا نا لا ل AF ww ا ا # RARE ا الله ل« 4 د ا EE الا 85 2م B 3 . . Ba Yaw a YT TT ا الل ا SE ام ني توب ENE FIVE Ts Fa مي est) م TS LR ENT ع بح هوه ع ا ل ل و ا ا 7 يقري0 . : : 0 - Lr ed NRA NETRA ERS A BUEN GT ERR 7 Hy Fry SENN AE OA p a Cie الله امم : : : عوك ا ع ل ل ا ا ل ا PONS Ri YH : v PA ا ل il at اا الل اع لكل الب I الا TRL SOM POL XO ل ل ا لح لج ا لح اج ل ا ا لي اليا م و ا ا ا ااي a .ددا MUS {1 SE TEE PRIN SCAT KE EL Or SIR ST RELA CTY CUR TEER aE م nt لداع ب FEA Ey ل رج يلوأ انها تاج *. ل ميج الا اج م اجام اج اا اع + Hid نك SERGEYVERIBRVISTIRRNEMErS TRIBNVIFADAGI TY CVED(RGE SE ل ا ال مجح اد EE ل EER Ry rr Sr Ce Ne ha ا Ar EN : BALDE اموه ل ERAN SMFS I RISE TEE DRG TY م ضعي RRR Rk RE RK STE Rx Ean WR RC x Ea RR مجر Fak % Xn RL sy TITERS PRT و جد جد TE TRAD Fo WE § BOVE BESCGROTELIVRAESRY a FURY Sr RE Be ST pee Sere 1 RES لخ ري 209537508 AF v9 i 3 Sa i GAT fd ممعي ا حو ا مني 54) PUTEIOSCGETBVEVLAN احير ااي 0 3 TRI EAPO TY Re His طلخ FOPRIQOSENETEVYWVLER ~~ ومن م اجا الات ol ALAN A EN PN XE BANE fo) FETRIGSSEETREVEVLAR— HOw Wd # FEN So y i Te $e & {mtsٍ &y SRV {3} م ا اسه ملستت GE TAT LEC TAT ELI PVE INF REA GPERELIY لأا يقري {3 DEEL كي سعد و SE EA I LRT LY PGP ب عر عي ع لو ممع و ا اعت را لقره وح ع عر ا دي مراع باه تسج اسل رأ وحار Shae اموت وو يت لبا IBRD TL TINE TAS SOAP TAREE R RSS DRT Y WE الل كط RY #F OAR الح كي OR WHERERH عدج دج FRR وال لاا ذا . 2 i . 0 : Yan sore 4 £1 أو RV TVA ار OD ES TRISH ا TY YO VE TERA P- SWZ £1 SRR GR PR TI VAR STK RE MOF TS IAN I TPR AG TY Y OVE TREGS ad PY BOEECHEPRVTRVEDPTRRNNMDF EI RI SN TRADAG TY FUVEERMGS العلا 9) SE TGERT PRY INVA THRIFT IR ISHVI FEDS وا PER نيج 483( EERE SERRA PLR IR DET ERT SVR LE DATE YOUVE IEEE TU FREER RHFEEERT AY EER TOR ا RRR EE RE toad AEDIVETRSCRSTELSVEARDYR )£0 متهيممه جد اميت اتاد eafevz UYساسج تا 5 0ط لفق مروجص كج دوق و ضوع لطا darega MH) DOVUTTREGSTEVIVHR ~~اط + fed ا الما EEEشكل ؟ممست ةا ااا ا Fa eee eee eee wh ¥ ds GT wag + 1 ٍ و راع ا . . SL NN م MMMM¥ . & 1 oN ال تا ا شري لل لا ا RN ما ا اش ل ا ا اانا ااا ORES بياج ب RON, = « ٍ ¥ Fens I RN ne = 3 1 3 : : 3 he FM 1 0 3 : | ااا ال : iN : 3 ; أ ذا Ieee الى INORG OR 3 3 3 3 1 ؟ الال ع 8 So ا الل : GIR ER : ; : : بصي لذ ا ET mes Tec Ck i ١ الحم منج سانلاه د تأ مين لمجم جل معد dom ا re ¥ A EE A LI ¥ 8 . م smb] ميكري جما fia شكل أب 1 * iv teمق Le a TOPs ou SR A me RL Oo الاير Ne ا و وريه 8 So Se 3 » 8 R8 wal ER EBS RE NON Ny ee bd bd Bd 0 ONO Ne نش كد بباح 3 a ا الس مي > : اال sw if goings الا الا اليا ب a | 1 : : 1 RS Ta) 0 شري حت SHEP 1 : § 1 1 : 5 Sr — wine Sa oF سد ٍ معد ً fe إْ + § + ) 4 : § af aad rove d 1 1 3 i i fue fons 8 smith] nd § ُ ju He it ض شكل<3*. 3 ok ¥ oa RN oe: di ee WL Si EE ا Ee Ce Cn end ¥ I AAAS نيط ا ايا سي ير ياد اموجه لخر بجا يله a aa Sat SER§ . & CUNT a Thay ee SE he ve FT} ¥ Frenne SY اح ام iF hx 3 - . 1 1 v Me i PE اط اعلا ادا > مسا ً Eas محري مج 5 8 i 3 renamed 0 ا ال ا : 7 عمد ص ايا + JA 5 Jed $a Juba fax 5 See smal] - Ea fe شكل #ب شكل ب ب 1 ا¥ 2 As ¥ aN لاا يشر يح الت اه لأا د 7 wd Ad LE hd Ba Si To Xe BN ee باج AAO aE بر تيا t NNT si oR, ey ل a جا Ne } . ] 1 i % & جا : 1 ا ا وده ا i x i * مر ير حت بم ماد SRP she جم | هد : ; TR 3 EERE sedis رايط Sn 1 iEo. | oud we a {de Ja 380 mab] ; شكل اب Jed& . 3 rr TET Te الاي ا ااا ا . SEN حلت pa iE . ا بلا احا FRG sega Lh Be aad he SARE Ad fd a Dg تال sn ربا Be he bl “© يا ل ال ا a. i ad Na اح لا قازي ا ااال ا Hi EN irises : i : Ne Me Cl pa : 0 ٍ : الج اا fe SHEP + is bE + اا لالس ات 1 1 f ان Nie تابط SR 3 1 [ wid se dy moved fide جما 3050 smith] § Lh fe R 1 2 1 La & mY JS a JN سس اللا تت اا ل ااا Rg ETT TF TUN wg pad UY 8 Fy الو ا ا اا لازي a ءءء Te اليا شري : a FW اموت rr rr ne AS AA i TES N Ra & 0 8 808 ل ; “v : No.So ge Ty a A SH Sad 8 يا لس أ ا ا[ ا ا ا i, ¥ EE ee wg 8 pg FINN Ni : 3 Ni Ne, ; اع de TiN ل . ” . : ْ: SRR مهد 4 الم اللمتتتح تم الج لجا ا رج whe wi aw جا ادال ل شككتة الات الح اا ا اتات م ا ios Spt ن معد 8# J x wih IE fue عيرق جما mab) wh شكل fA م شكلgr I ¥ EE YL i : 8“ ti og 0" و يخ Rd Bad اما أب يقالتاه اا ا AB اا he ا ا "0 Trg gM ّ حاب تسو ب ياتا % Mag 3 ANE 3 بط :ْ SIRE Ny بتري ليد" اسه ست سه سا |" oT of سس "Se Bs 1 تر ايد ام ال ا ا 4 x A ¥ A Ak A ’ ١ > ميكري عدار ملا 3 ا شكل wid : 4 : شكل 4!§ 1+ By £1 ١! لو زرح ونا وجا EE EE لو لكا TOR AR TY Ey OE 8 عع سدع ف او وه ل وض - عض وت و او تينح لا 88 BF لل ل ا ل ا ا PY ET IY ER #2 لحم اعت ع اا لال اا ااا لا GRY ORS PAS A بخ ع 831 (Faw ل A رع OS SES وي جع OES PRS عت ا و gi بج مويو لا An را ع BO SG USS وو ORO DRA TV IV I ID] $13 {rs a PE TH LT CEE ~ وق EY NON ERS DORR RL IED #4 ا ل ا ان لا ا لا ا ل YO SA DS A PLT ID ل ES لذلا 0 ام اي الم ماج لامالا 8 ل EER sy by {3 Vik 3% (2) 1333 ل A ل TRV AT NRA PE YORE ANC BRR OVER R 32 لتقا DRI SDI TATA TAT I AVDA DRAVEICA DAR SINT ROA 38 {34 لوت ا DRTC حا ع ع ارو او DN حت RGR 85 وك 1ق سه عت تاج 35 لزنم STYLE IF GA 517571557750570 )3( تق TAT FOR ووه THA] ON SR SE OSS EL TOYA DORA 512 ال و حا DUR و وجي ولوق ع ووه لوا وات (A) 313 اح GE TR ع ام قم و الس لو العم ا لل ات (EAT ل Rie XN ا رايط ey wy ولاج مس36 اا تق SAGE LE MALS LYCR EE EE) CTL VIO SE ANG HSU SNA SL ووو han SLR 8 {3} ا ل SCS ا SAIL DES SAS LT ا ل 82 {8 oF ل LA ا SS COGENT TLR SSAA LUT PIR AL EINER SEE (34) SOLOS IRA SNCS SA GRESIMAR VT LDR تيع خم اه الج 82 (AY) ا ا ا ا IS ا MARV TER IG0RLOYEEBARSLVY #3 YY لبو عو 7 لقان SCS LO TREC RIS BIH E34 39) CTL IONS جم MAIL DE RARE LO TRL LE IVR A ل بلج 4 id H2 Tie iia teen 82 eR) لاع ا جع بع مومه بيه لوي DERF امف عمو 52 ا ا ا و ل ال NOS AVRARAT a% { EY 3 HEERTER لتم ااي عم د اموي VEGI قاد ST و ادم ع جا ال تا CH ارد عاج ادح و الست و ع ل وات اعم و ومو تومي تعBin. A تاي وح و لو وجلاو TE بو اناسع RE اع خا SEE كنات مضا دالوا تلق POR سكسو وتاي يم .ا لاوج با اج SF ممعي ملا اح ارا اي الات ل الال سات اتاج لالض spd (VEY) ساعد VE AR الات I YE AOD اا ER A HGR THe Ha Foy ا CU BREN DE TERN و ويج اناه ليد ARUN مط لقا لمع الى ا رت ااا لخ ECT ال ل لوي بج ولتت أعحة S30 SF ا ا ع ع ووو ا لاا ولعو عات وق TADS THAN BUND ELDAR اا لا FD AN EY اه لل NL ل ل ا ال ا Sid PVE) ريع اع لاعتفا SGT جوع TES hay SIZ YE) IS DG TRL IR LEAR DT TY PHS ACIS ASAD IAS Lae 833 YY) 03705 الع بوج AGO ا RIDA TARE ID Big Ye) ابوج لو I EUAN GET TANI DAY TADS TIAN الالال ل ARREARS RR RL د > ال * > ’ TAR YA 510 fe} GUSTRVIVASS a POY ومست AR ال قا رض 8% 5ح زم S11 دتعي ولي BLE pres) 0038 3ه gravy SHOTEVIVESS 184 ص از i, شكلمن مد يسع مو وى LL a 1130117-20 CEERATLEOBAAQTIG ER 7:07 1 ا ممح اوم متت اا ا و : Fp FLSTRABNTVG SHA ORBITAL ES وج Pi 5 مدو SAE Lh ETVRERENRAL AVEICRRATLSCRAAQT Fo SN ARRON ل ا اح ل مج ا ALLE تلطع ل مولت الا ا لح مل اا ا( 5 2 Yr ا يي SUA ل د اورم عدا لحا i ا 8115 AO RETR أ ye th RITE CT SRSRRATLIORASED ort A AT GS FRERATLS ORNL RDIIRE A ue Sova RRUFSTRASRTE li XE ا ل ل 4{ 5 HL wi pel 01-5 تا ا SILA ur ات ساقي و 50 لبجو اا Sida ERLLY لاما لماي الا ا ل ل يي م بت ١ ل ae DLARYOORPRGRPRLLEY د 8 wad {7} BINUTOSUATLS vs ATFICRASTRVE MRL A, LY 0 ل ا تا لاا ا مض 1 1 IY دتو تور تت TRF سج سد ون ل ات ل( ميم ST AE وول لت i Sy SIL RV ERE RRY SOS ARAN ا FEN TPO HI RATLAC RARE LGA) ERROR SHORE RLL TY ماتيا AS مج اتا ea BETES مت م {1s TROP 2138 الاستة و 0 3 STenTQEsnL 101 8ع دا لاجد انا >7 و25 اللضدة حا لا 0 وا ات الحم رار ل ا 0 ErRngEEn 100 ا Sap a ام لج تا حرج - روت اليد ا ل اج ال ا ا ٍ اي تي nt MO BIVITGERRILING EHRRITPSCRRSINVR- SRT EGS PREITE ااا DF mx HER SERRATE FRA ELETS ا ا 3+ ات را لا م ل تح 0 be Fim 11 LE GERATE 0 EARL OOK ES ب ّ 8 i ORE VETEGINS IR TRADE pag ay ا X اللا م ا ل > - ا 1 : GLE? ga OR IWLIERS : Saad ee § ad siesmnsaaronsenn, RE * 2 ¥ OEE VTA TYNE IRE SEAT SHENG RET RE & TYREE RE لوت الا الات oy te . 8 SETTLE EBLE An LOTR SERN ou x SWE 8 2 25355 11 إ eT IRL WWE و لاا 3م 0 ل لاد LX اما ia الحا Bigs FR HE Re FEE) SNS Sai FEESRA YI مت 0 as Se} DATHBRISIE RES aan STORET LEE BSIQTRSS ا جور الات جات ل 33 ا اا ا ا BENE ie متحي بو ا بلتس وق لت المي ل تيم سا بد نك غبت ا 23 EE TERE ع AS RESO ا ارا 8 A 2 اج ARE RETIRE GREY Eee وع ف {+i 7 TRIES IRS NI IE د ا Bi DASHENT ARE ا TERIA ahd et اماك اجا لي ات الات TET 5 i, متت EET ل B11 ACESS RET LT LTR SEER NERY اجرج TG PREY) Ba) By مدت اي ل ل ا 8 1 ا نكس لاا سج I ج لجس قد { 23 ع NE امت ل ل اميا بدي Noh 7 BARE) AN FCT Lot rc ouC TT مسج وج لابوا | جات امح يي لاون با لسسع fg Ah CARRE I REET ASEITR ALTERS RES tia { اح BIZ CASI RE NETL TIGELOTENS EY EER ARGOS IRETLTISELY CUE YR EE HR ا Fup الحم RHEE EET SLT SAVY CORA EY اا يد م sag Fo مب ار دبع بج ماي EET . و ا الج و0 تسوس 077 اجيم (2 a PETE PREETI SALLIE GER OEOO oem ! { 85 81s ASHERTEIEIERE BET ISannSRLE TINE EETE CO REE بويا IRE لق DASWENDS ل aR Nay DAE AY ELE RIS SET RIT ne SEE COI 58 aids 5 : LARTER SIRE: = Sow SETETISALASENEGEY ow 0" 0 i 7 Sp DRETY TI HE SASREETIETIT AE ATREYU NDR En تع ع م RON لواف فضا AANOHDIGTPONELAS GEVERET ISS 3138 YER لاه اا 7 SORBET ا ات 238 .}>{ ا عن التق لو اااي Ras SURI PEE ا يي gee Ay BASSE و el : ar : POS IRRIC ILOT ALEGRE; و ارا ريا Sy اج دم ج5572 زر بع 8438 الاج ا ام واس اجات الات ا 4 vat RATA TroT PAAR RT NE ear CEINBORARS A ERERESRY SEONG TR EGR Fug Seg AC ل ay rr vig Gey اا ا ARGS EE ا ااال اجا y 311% ES CCE IS TREE ا ft لماج حرج SAE )١( HRRTRYER ل ل ات لد 581165 gets 3 s+) EAT > و تا اعيا اد م ا اح اسح #ارعبين ا 5 7 ال OTIS لست CRETE RIRE0SS OR : ا RE ا IEEE ل Baw ANNE 0 ريج : EEEYERASSSRE asses SGIETOL VR SGET ORS, )00 لدي RAR GHEE RYERSS 233 RR 8 Pay CEGEIRS ED SRE SERINE RING i SOUVENIRS, 5 8 SEER pa an اا م ل SINE Re) EG TARE S TREY ال SEETRTRIRRD oa ry SSSR لتحا 3 1 ا ل ممع 2505 aD ed ss ا ا 5 سات ل 9 ل SIER Pes) 3 RGIS SEE GOGIS NE ONE VOCE RG PA ل وت ا الا عدت NENT OTE SEGGYYRRGESLY Hh ص ا ا كا ا اا PET ا موجموقوج ححا اح الاو لج EV نا 5 Ska SEGRE FE SaT Tm aGES I ELEn ا GEETEVEIN )3 ا ore chon ASN IE CORNER E Rian لح حا ا min RT ل ERR ESR GE EL LES بجوو جه تا الب 5 )5 قاض pa بل المي 2 احا لمج ود م حيو مجر ب BI ل : DLL * TINE TEESE Sr IE ايل ل bab AREER HE RENED re تم EE RR 1 ا الاو در LPN CUNARD IVER RAE RA موي دج ا ا 3 HAIN مرحت وا لعن لحا دجي o Seed RE SS EEE IBGE : م وا 0 0 sient > الل الا مض رحج جا ا ( Pas ال 313 Ee THEGARRA SESE: 2 EY % oi 4 { 7خ نم EI HE موي )00 rm TREAT ! : 8 Li TY a IE A TL 85 ا Lot Hi ave TTDI ل يم مي يا عي لح ا ا جرع ا الا الفا a eh تح 81 EE fe موه الا 5 ا يمن ليق RINSE GET NR FRETTTART لتر تمض ل تيج - رذ 1 SOARS me RARE RENE WoT : ) فتية 0 ل م GRELE مكدر رجي EE { TE ARPS ar ودج جع و DERG =I SUES ام جد جوج MRR TRS ren وى الجا حا i} لم 0 11 ل Prd ا IRAE DT RDIVKER, Can تيع SIRE Daag A RR a HAETIF INERT EERE ENETIGRE PATS WROTE RR Wy {reef BA FN RMR UR ATRL ENE Sn TTR DADS RGR 3 RS LENA TREE ER CERT ARR مك ألم SN ا حي 5 EE يي : ARREST INT RRS ENVSR EGS ار Sey TRG ASG RN 0 SRR SETS EL لا لاا EE § " { ميج oe TY جوج لوج ج77 5 Fi SASERREHTRATNN aan RA) ASGRYENY SUVRQATE ESLER hg IEVRERTTIARD on 7 احج تا او 000 dq Ree لم FURR TIERS EERIE ART SEHR MO ae ARN . 3 ا اش سب a مستا ع {yg BEY تمتخ 7 ا بلع سس ا a تج لط Ara id SOERLENVALT TIRED SRR EAT جوتي لت )£0 nes ا الا وا ا Ng = SA SRY RQATC sing AF TECH EAM IVRQASEE ERAT TEATS BIT ANS PEDIRD SYA TERE . ف ia rae) KASETEENER en ATGEGLEWVAT 5 ل مما الج ا تي sxe 4 CREST YBRERROATEEEY تسج ا ل 0 ١ AAEEEBEY £40 0777777 Sasnan SEGURO TEN AT CE TE نت oases ein EUNREYRONEGERLE wes ال £255 ورج مق EY لازي الت AT X SERIE RI NRNRENRY ذو 7 5 اه ل ديجي RNY 47 Ha os ٍ اتات لاض مسج ماوع 1 HEAT Ny Liens GANA LITER ل I 48 fla RE PT WG ATR EEN 1 3-0 3 NEARLY Re تا ie SEER نرم ات مدا اناا اناا سج 7 --DERE] 007 3ن سمي ا ومسي تح SE Ver} HENS HA LEAR AVY VIER HNO POPE TRY FR اج جك 21 ل ا Sika } EE LRA TRARY CR DMEF RET TTR 3% ...تت LOND TS APY ARN 7 ا ااي RS LIA TTR: لاا ا DRAB TARY VC RR تت Ved wean لتق تا PRY ا لامح HLL b ARLYN S LRAT re ET RAEI TRV EN CARY = SEEDY REEL TESA ممعي ين يعي ب * ARE ENED RELAIS الحا TR] ع عيذ ITTY AT عم جوج ولع يد وماج عار د ا رت 170 حت زيجي لحر تلات جات ا OM او روي ا ا 5 La 7137777 حم Cia 3 RIN a ST ER S LEMSITRYY AREY GRRE ER ERY Ea Gres لا Foy ميدي OEE (YAN) NEEL LEN ARDEA ISTE SAR FOES LOTIV TVRs hs NE ار 1 تح م د ا ا ا تست تي ات ا اا 1" GS تح SLA {3} EKER an BOAT YORRDSTVE NAS i PEE Rts a 5 مجع اليو Fan Pd ES ا TAT TRE HEY EN بتي اا لا :0 Biddy PT لا لال x PEAY NYHNILE NSE FEAT YAR ET YEE POYRGIUTLTY fan متم مل SRUILY OMNES ا SEZ a3 VY neRwWRLYE RINE I ANTE YC RA SERINE LSA PIERS SLES TTY EON SH RIE TE TON Aw DE AFT DRG a Frei CE Alias FU) NARETEY IGM ARTERY RTARGN ~~ RHR RE LOTR RES اج يي ااا الح مستي أ 0 يي 1 S136 3 تم يناتأ Ging {Fo} HEENTLYLOM اج حا 511751755077 ا 1 SARE ote STLOTVAAS ع7 ا اتج LOM سس لين sion حا يح 2 EAD > LY LMS RAR DT AY RATA RY لحي يي وي لل را متمد الا Aj 8 ليحك لت 10 تررس للدي انه اشوا {MA NSRER 3135 : و LR ARE شو تعدا اللا 375 cn iy Pron) HAKKTLYL SEAR DTA TEREST ا رتاه لحت ALE? 3 0 LO I ل بن iN يا 88 A & 7 ا a»0 HY M2 Ar امه ارا امي لي لمت سويت ]1[ مق cu ص ا EATINE Sud رن DAE بترت جح لات SUAS RTS SAS ضع CRG LEE ادج تمك اا 252 FY SAS A GE SL RL SE A SE PRES LAMAN VE IR UK GIR SRY TR RENT YY pai {1} DO SRT الا CAVA TR TS SAS QR GER LER كا عم SRR TY Fax OY البلا RE SAL SUA HE TRIE SE ASR لاتوت LAN EET RSS ميوت gn 0 ES اله امم 1 AL A BET RS YR RR AR CR RS TERRE TY Seng ESR PRE A PT A TA SAT AS ARS AN A ES ET ARR EA TRY 24 £1], ا ROR RR ELAS RAR I ARR LR LER Se SERENE TY NG 1 لاا جا CEO A تايا PS SWAN SR PR GAPS MT EERE RE TE SIRE 783 لعج لا اج ا ارام عه له سا الفا لزن SAGA م بح التو LE ave ويج 1١ عه لاط تاج ااا TRE STAN ات حي ااي ERS موعت روا Sew لصم لمعه لاا ليث RL SCAR EGP ES ااام SR SA PESTER EAS TS SG UY 23% FARRAR RL RL RRA REE SE SAR رحا SRG LE NLM EAGT 23 i] ورت لقت ل ااه احا CA BS TT FY SRA ST A RAS RL SARE YAY, “li £17 EN SERIE TS LAL CAR ETT RS SH مض الك GH LER اموت توم تك #23 PY عمتجت اينات SE EE واي SU قت RL REA ROR TY wa DY اتا سيت RE AR LCN A SA SAM TR OR HS AG Seas ay red زا SRS SR TR aR ات OAR جه لخد وت ARR RRR LAG LI AG SS ITY, #85 Fo DR HR GY TAN RE A TR A SU TEE OY وا مح ته اوضع لت قط مي اكع 33% PF CVE GSS FES ARES TESS TERY IN ER VACA DIR RR LANG HS TY 273 FOF ا ا NER لوج لم عدت انعا AMARA POR GL جقتت فاه ا خخ كمرحي ابض الت عا ات ا ا رثا تش “88 TA مساجو SRR مع تاي بات لت CA اكرام EAR عي EAU 85 امي لحي اماتخ ممصت لواحت لجع تق متم اتج توا زا 6 Fi ES SRA VR ا GE IA RE RE TEE حون لطر د ERNE TE REY 571 PY A مان تتا TRUS CA REQ PERS RHE PRU RAS UR CRI Shai vy EVE OF IE SER VRE ETL CARER TE SY MHS NAAT الي TERN LASS ANE RE PY vo HZ 3ع vid sre الا ا PL اتات نجه ترج THR LIA ال YA CIE TR LE SE HET ATINT RS, E23 (VF تل تيو FRR EES Re ANE eR RE TN LE I RCH TITS BEE {MY المع دع SRN SRT EL EA جعي حم يما لخم ناا ناكا تم HEY PNY حت م الج اج سان ع تاوت تام ا لد RE RRS LEY RGR ETERS mE تتا اا لان ا FN LOR ل اتا AYR LIN Es Je "م Ad Er A CARING SRY اج و ع ا رام ب لي لطا عات عا موس اا لاو 1 تضق HT ا RLS RAY CY AR TRA LE BARGE TEER REG EN} SEDER ME SDH OR LR LER RITA TY LAER TRS BHR CIITA SEF لمعا لال وك KL NAS LSAT CARR TNA NE DERE I TO BR FIT ل زح a RR TRAY FON RE RR LER ETRE 233 A TE Er RS EE BRE {RS RES NESIN الت GIL RT EAR DUES LE TEI RS 83% ل لات لتنا WH TL LEA TE TAT TAT TASER URL FURL PANTS REN £35] EAR ثلا صق NR LL ON TL TAS TAY NE ARR TIN LEU RET RIN 5 RTC تنا RARER LSE اللاو لتر NR TY CHR TH EF أ GR LV BR 2323 NY) نا اتات EAN سا OL ALS لالج RCN RE TTY SS SY للست لتحي RAN لتلا اهتمالسو لاني NOY ERE JAE ا اتام الام ته تتا راتما ةك قر ار ملا توا الا بدت تك FOE AMY كرفي اجو وبع لماعت ام الم عا امام حر أن تا اا ا تتأف Cy S58 {0 اك متت ليا ا لنت تك تمت SA SL RL LI ص TN MN) معي لدبتت ا تس الات لدت وغ كتلاه لنت LR ممست SR0E PV) متاك بمو ب ل وال لعفم سا DTA لتم ا TR EL FR CREP TESS SE لس مو لنت IERIE KES LOMAS AR TAY Y RO AN مجو ص م ا تا EEE UU ولا لام سسا ENR AL لل LR RAY RARE تت TT “se بعد اا تلن I BY CS A LA VK وما سال US RG LG TT SE EYL تا ابو بت IRR PREY RMS LT AT STA YE ARE REL TOY RATA TAS STE PUN) صر لام تاجات م رصا AY A SPR RS RS OVA TITS + 14 £3 ey Win PAs en ا 57717 ae as ميم VIER BEE PF LORAIN GE TE US SRI SE اود الالح PEER EY TY بد ARTE RE x37 HBL EARS TVR IRC SS Ha SN EY NCH DOHA SFR ETT LST RE RTS ROR] Fd AL Ora لت aR LS RR TTC AN AT RY CRY SORT ATA PIV RUAN Ri TH RY RR RV قا لح TSR IS ERY LOWER RSA PLE RUAN RES REE CE موت SU كت ع ع اتج RGAE صق جاع CO عت SAP مسحي لوج بك الف UJ الما حرق و اتوي لضام لاا لام لسع او اموي EY NUNES Sad ١7 لحت الور لامو ARGO TL BAS GRR ESR LY ARE 974 PAR SEHR NE GY TSN RN PERS LY MILT RG Bn متت موت لم LYRE AU BELT CORR نع لوه LARS جح س as DY لاتوت AR ECR TR 30 A TOE ER LR HA REE nr 3 OF تي مم ناي ري TR TIRE OEY STN PRE COKER GE ل م IRE SIRES 5 © ALOT IVE AN NEA TVR LACT YS TPR OLR SPA RAT YASIR TE CF AT TOTAIVE AN TER تت AT OR YQUS SAR RAT IVY اعضوم fe ين NEAT AREY ANE ل و NE ل وص اا ار RA OE a Ly 3 2 : متم را بدن لا بي تا ريح لد دا تله لتب توت لكا ae RETIRES AN EE SYS RO SEY CAR IR SOE SR A NONE BY = 2 بو جا وكام تح بن A TREAT STR روي لجو POR BRT LFS رخ وجرت مها باعي بلا معد ا لا عي لفق وا الخ يا Ray PR Su lanes 583 تم له لات تتلا ل اجات ابي عا ود بن AN ارده HE ERR 0 با ل ب ااا ااه با بوم ال 5 }09{ املع ER SLI 884 بجت ل قت ب الات و لاوطا رع DE AY امج دج ريم Sr نتمم ER لحتنم CORR AD GET ما لحاس اتا اام في fe) لق الاي الا ا ل TH اااي الات BAR (94) OTRAS SEE TAT RT TRE RENE AT NEO AY GAT TRY EGRET] PN "5 (28) لاسن لالال تاثا لاق ل الاب لط 05 22% لت بت ا رقع REIN TRL LURE NERV الج اللاي ا ل SEA AAG ITV اح Foo) اريم ضع اتا التي لا ع خلا (OSE SRY INDE TAGE RUG EVE المح ع ام جه لوح عو م وتيت سو قار مو ا( اتاج لت لحا يا لعا تت A TT تتم اتج لح AN لوو ا او و لجار TLV ETE تكو حت نع تا تاي اا لم حي 5ح م ES RFE بورع 25 {23} ا الا ل لطي DR رت اميه عم لواحت لما يع fi) ل ا الات لضا تا حلت الات THT PRAG TIL TVR BEIGE CES ES SER جع اج a fb fn اتح اتنا با اجا خضي اله لعي 236s نكا Brrr ERS TAT LEI TE GRE BAYH COTY DY TTY NTR EAGT ENT L Biz لقت تا تفلت لا ل تارجم RR ابيا وبق اانا لام عشم 7 ازا ازعم ا ITSVEVECEAV SUEY IER & 1 اتاي اا SER مسقا زم SEAN INGA الات PEAY TG RIV INT TRAST LVL FE {2=y DITIWED AGE ASSERT ولا AV EDEN بجعا EDGR THT RRR IIT 53 g2oy i 3 BRSLIAECIRATLIED CARVE SERNY FECA اذ اضر TRTIEALT RIAN sue oR) لاوا الت لمتكا للا ريز فقا يا مت تعد INT بار لاجد 7 {oxy ا د ل YIN لسعو وميه ار لاوا EE العا WEE SERRA RSS AMAT TU Re الخ YE SF الات THE PG ART ILIV 535 EOE) OY SASS ART لح لاقام HRA GTI, SANE £20) مر تتا تعد PLT ITT جو ATT YC ASY DEED Y LUT ERGY {8h لاوا لب مزق RAAT LIE TEN SREY CCN ER 7 جل RETA SVL {04} كا الا لبا ما الوه لات ع RV TSCA CART CANT متت ار ١١ شكل3 Hi MEW NRE pe EE TE ET ل EE ا ل re 13g (١ owen VEER R PGES IRL EAA SG TTY RE CIT SOR PEEGLEET SLL S8 GRITTY ER Wg oo اوم اج ادم لحي تس RAT ا و الي اج ود ابا VE rR E00 Be RO احج يم اد ودام وجا HE TR oh He Cn ER Ap 17 £5 ل ل لت ل عد ب ل ل للا ل YE SARE 17 DIRS RR RAR TTT AS YI عت SEL TR sn Tey AE FE ba quite ay DAR foe A ري ig NN ER بجوم تحر بك اد ل اح HE SE وال جود واي ره ou ad ag pe fe وم ا ms TRA مره 80 و ع و وت ل تت لاا لكر قا أ ig TERY محا ا AT oh حو وو fh AR eR PA Fr ا ا Pn ا Sek Ph ei de re HIER ن١ VE ESS ل SLO ORE GL RY RL I مم ع a E3 : ل و دج اح ام م ل Si الدج لك لحر حر اح الي الجا ماح اذ 8233 موعت لع ل ع تت اع ومو الوه نأ ما اين 1% Ee te A لواب الام ايم ماني الاجر الا يعاري الام ا اجا ا ا تح حادم الايد وام 518% { : § IR الا CERI RISA SCIPS ا ل EE VE sense Tey ew اا ا 3 اح SRN NL yo EY يح يا Rp المي YPN يكرا ا ب RE للخو معاي اي ا دي حي حرا اي مار ان EAE RF ال ST INR 877 { it EB A ER ES TR AS A SO TT BR DN د 88 { ‘ bo EN SS BCR BE TV Ra BE ES TT SET TY FE 0 مد ا اح الات ا oi PUY infos aie on on Som ل ل ee Br oe soi ل ce ل ل RR a ا ne $LIQ 0) لا الح ريه لجو لت CR A i ابا * vy op NX 2 H3 8 « Say . : rr د ve PEA ‘ AN oy ho ٠, ا الج اويا او a NN انوا زا an ey AN ب NT WAN IY فج اواج Rat 155 جاح ل جا ا اا يت ع لتر لاا ل ا ey RAY wey A هجواي ANE YN ANE CEFR اح Pg ون A ما سر هيو لجا AN 8 3 اد TR a الماح مر اد 137 RAE TR EA ER RE PRO LE Ne 8% اجا ار لماي احا RN ا RAN ERE Hd الدج Sy ل HP Re : اس كحي اد اا ا RE ال اا لا اذ 83 1 0( جعي ع ا ا ا ا ا ات SYNE ug كيه اح A I وح يا اا ER HE RAR EN ae EER ER IAN TES NE الج مما أو ال لس ام 8 Dy AERO ا ع ا ا ا ل لو تت ال و 33 رت ا ار لج ل هبحق EEA ع CHR و ل لل #83 اح ل ل ع ا ل ال ا ل اف ات طن A i oe ag TA AE TR Cn Se TT اه د نا ا اا جد عر A Sp الاي 58 ل ل وت SITY $50) SLOVRGRET ISRO ل LRRD PERE NAR ا INES BYR له جو تو و ااي حم لوا اا الا ESAT Eh لاي eh A Eh A A RE RS BE 28 ل ازنك TL ER IRR FE RV E STARR ERE BY FREI TIRTV ES on NE § حا FE aE عا جع الا جو جع VR SN AY جلا يما aE ال حا i BA ro vy SI pe Bg Higa £14) AGE ER REE IY MR LAR EE A UEC A ERR YT RF EON UG LAT LESS FEISS RB) ADSVRARE TIA RDN RRR IL MRE LEAS TA CARE RY RE FD SOLS TYsg 13 يم نا " نمست تنننيننستتستستبنشما:: SNe fy ا و كد اك عع الاي حراج ا 0 د A IT ات ل AS الت جات اا م اااي يي ل ات جه تام حجن ع ات ا ال ا اق يي لاا ا تا ال 3 { ا SAY FR ET عاج وا لكر اكه حر حا رج عت ان OR ايت بح EEL TERE ري 237 i § i BLS FO TL ار ERA ICRA SO ST TY IARI OR EY Sa BRIA IN GRE ER: جام جا جلها راح ويم A لاحي NN واو اي اي ل اع م اي يت ايع اي كم راك را لاح جا قي باو ار EN ا ع TE SER IS ا ا رت كا TY GASSER Fai كم لل RF ا ار يا ل لا ا ل ا FN الا مه وا ل اسه الاي واي لمات لماي جر مك ep SLE £2) EDV LTUSRETLE LS FERRARI UIC RADUR YT GANT QUERY ل بايا الا ل FRA SPN SPURTE OTE ER INT TT AR AE A EE ST اليه TR Ree I Se TR : RETR EY 14 ل TY LAW JER PGOAPRLL IY DRG ER LEE FEY EASE RE الا RE لح SI A WC YH REE DEAR TES et aie SLSR 13( ل L OLS POR RAT IRC BAN RVI S CLAN OER POCA RELL TY EARTR Flag { 3 1 LE ا ل ا ا ا يي ا تي FILL HARRER الما اجاج ENE م وجا بك لكات ل ل ا RE اي تاس دك A PII يح يض خلا ايحو المي ايها ENT حا وريم الي ل لماج 51 CE جسم ع حي ل ع عر ا جا 3 = 4 0 د ا الج ا NA Ee i ا ا Ee 1 لم اله et ارد اا عي SEY لحرا اواج اذو الى YE رد وس wy ع اح 1 SEE حم حم حا لصوا IN وص يرح اح هق a ع لكر يك ل ايع عم جع لوا اوج RE لحي ع ومع يا BA ا الا لوعي أ وح يس ع F138 OF mop اط اعد جد الجا يا ااا BAT LSU RAST Y CANE ER BGI PREL LINGER EAR Ca i i EE a ال وجرا حرا دا واد ا ا ل لع ل ا وا لاد ا الي اي ل ا الاج لح لام SERGE { ا SEL LE ERA EIU BR RG EVE TY EATER PGUAPRLL TY RAS ER AER Fk g ESE Ye a JAE re ES SOE HE RN اج ER A الل ااا ا HT WR ENE YY SLUG !2( ل 0 مج RR TL RASS TY LAN IR EOL PRL EI IR SRR § RR ال 3 & A ¥ RHE اجا a L3 Yak 7 Fava RR AN, الج احم كم اي كاي اباي SRT OT NA الاج AN ا ب ال اح د ام م مو ا احج يح ا Rd a ل سا ا الم و و ا ل ل ل ا ا LF eg 3 (3 ل ا عرو ويه اا ل TOGGTHVED Lad aa py JERE Co Re Ep BE yn PE FL 40 pn A PRA EY PR EN SEY (0%) ATO PORE AGS ومع بسي IAS LOSS DEVI VINO ع L YFRGATRVRIR 8375 [228] ARG حي ب ات IE PPL OFA ATEVEIR wy احا oar a A AN يحت جوز لتحي تا جه RT A NAY راي ا ne ات TE TENA TA ir RRO J ارجا S333 [95] ATCINDR PUNGENT Io SSN RNAP YOY IDR PRL IF GURTRVELE Re Sa rg a جر جا وح TE TTT را SBR NT ا عر ا اا ER A ER اتواع ا واج S184 {#8} لوو وج وح رده دوج LT ISAS F AT TOGO ل RGGI ER ERS F ا NN DS وهاي تمد اا لجر EN دن YI ياج ا اكه ييا a ارا الاي اما م EY TY TNT PR Ei A NR مي TREES رفسا ASIN AT يع SRS YR TITRE A ايا ردت I I EE EE EAN SS SG 4 Ea TOT Ree مي ا Sta 3 { 8 & i ABET اجا لمانا اليف خاي تج را 1 SR COGY متخي برجا i FRGRTRVELE Sig ا اال اح A A A y x الم اجات A ا FON AR ميج حياط بحري لخر خا م ANE NA AIT RSA TT TE SIRE fee i AG RR ال IR RI SR IYO DR PPL FANS THVELR TYE : : واج احم ورا EE كران اياج FE محا كا TE يناس الم مالا او ET EE و وحار يم المحم و اد الور اس الاي عي وأو EF لخم اكه #8 fra} ل ا ا اااي لالم لالتحال ل لاا الال ا fo او EE ATO و وم ا اي جر ا TOT TET ال الا ار رما لايم اج وا واي إلى CX NA لمم وا ل ا ربا يت يا ا 1 اي } AGE PN ARSC ا LE LS EAT YOY ا CR i AY MRR EEN ماجحا ET حرم TIC جح ا سل ا eae i NEE EA CER ee nna اجام Ta S18 fea} ANE RI SEG CTE ETI I ES LEN RAN ICY Y DRSPLTIGRETRVE IT 4 5 ب ا : ا shai١ Hi HZ LL EE SR وي جوع بار ليع SR I NR الت DEE ن١ اتات لاو لت تالالا A عع عم AM RE NERO L ENV وخ ا ل ةق 7 A POE GL وس اي جع اا وج تومو ع ل ا ع عو الاقم روات كد لاج لات الا لطا قا HEIR الوا ا RS A ور عت EI CR ER BE EVA R IRENE YY RIN ع وك عرو وت ا لدت تتا ااا نا ROR PORN ER asa #83 أ لطعت لات بت لشم اينات انق ES لوجع لع ا ب ا رق 1 8 ٍ لل -5. —rE ا vig 11H EN) ا لخي لاد و IRA REA TY EA RQ INNS EF RURE LIAN IYRS SITE اتوت ال فوته تح ET ل وا TRE TAT CARO RN PRR TSE FLAY لد ا امج للم برو زعا LM A LR رخ SERS CY DI POY HS LER IVES alas 37 AEE CEE RE I LL RAG ا LER LTV ES S132 MY) و مه الاو فر LY وا LRA يه ااه INNS TTD RG LEAT TNR SIH AVF ASHORE TE RT LY LE LRA EAT ES CARY DN EI NA LRA LTV ES BE0E AN AEE EGET ARNE LY LO LRA IER CE DR EE PI NEL TS = i ل L2 os BINH وس اوت( ET ES ا TE SO RAS I م ا pa re DATE 75 ع د و لطت اتات لا LAC RAS OT VE SR جاو عه و وال $117 ETE م تاه لتر ترد LS RAS PU SR تع الو BRU L DRTHR جا عا مخ ع ع عت يي ا وا اه ع يه وا د لضع ابا 7 قتع م RT FAL EE PO ERAT ا ا ل وو وت ل كك وا كا ع ا و ا دي TE VS ل ا LS RR SE ARR POS EE LL EY TRS Sigs CE A SS RE LS RV ER LARD E POR RRL L IY DATR وج ع 2s ry ‘ah BLAS {oo} ATRISLRPEGEGERTOR ILI SE LOT DAY اع PECATRVE LY 321 ع ا ار أ ات حون ضع ا لد أو سه ع ست 25 زد THEIR 7 {#2} ATGIPORFRGSEHC TOIT I BI RSA YO YX NP PY REGGE TRVE IR SIE FAG ORES CTE LS I و اا I PW EE RPGS ERR IR sr3z ا ATTRA DEL I BR DS لي YRS PY RETR TR VR IK ليع UF) رع ع ع ا ات عو وت الا توي ENE SY REGGE TRVR IH S168 اف( ا اع ووو وت الا صم LR ا ا ا ع EY REGO TRAVEL ج١١ شكل ا NaSha] 0 ا E { = Lo 4 1 + 3 A SA PE BH HR PRE ا ا التو 31{ 73 ل re ; LT PA AY SR TIO TR EY Se a Sb وضع ع عت ا ااا 5 تا 4{ 51 ® HI Ta 13 مو اجر لاا BIT £3 i AERA TI CRN EN IL TLR LP BAR TEDTAL TRC APE SURED EIT راي لمالا يما A ته AE را كم حاتي GSE الوا STR ماج ل مام دي ATs EY SAE ENR ماج RNY we ARS A RE ES LR RI ANY LOA RD ARNT FERNS LaTL RIVES ا لت بت ELTA Co . هج ما 58 3 عاج اي وتاي ا اجا A TR RY ات حي تاي لو رات اويا لا لاحت وخا جتحي تح لد الح وا رح لاحي و اجاج د تخي يح بح عل كو اجام اع يح ل حت حار محرا A ا اجاح مانت PET Ra Ses HRT FA LEURASONY wa ToS CHEERY dada dd REE Ri 5 1 ا 1% { ا Sb AE MN I EE NAR £2 ee اما SY كت وا الجر كا رار Ca TE اح راح i A FN ES ا ال ا S174 { HEIVLTOS MATL LEVER TAT LRECRASONVEAR IAN IE Fa BLL IV IRELRE. od 2 13 2% I TY ا NTT ا لاحت اط ا يات اه جردم رج ايض اع حي اج ال اع و ع يح و لياوع تضم مج اا وا صر الح“ > لاد داج اط لج لع جور حت LS EFA و الالو 5 $Y) #273 Ye i اي اخ م Ry FY A اح ا اي تحر اجا يل جتاون حي م يه اح A a الو حيتي ليح ع a نحا لتحي جيه ال د 2% { عا ماح TE GRE TRVEER ل 5 Opal و د شكل ١١a B مااع ع t Hi CHE لالب الما ا : Tp RN RE ST TE PREY SY ee ا حاط ماع جع مكاح جع RT يحي اه مايص حا A RR امح a RE ايم اح حي و الحا اد i إن اج تا ير EY NTR TRA FORE LENT IRR TRI TRYY الا ل ملي Re a re pa جاع AS EO تت و لاحي EO BA AR NY SY A RI I AN عي RR a eS ER ER AN FU BETO SEN RT ا عا PRN SE TNT VEO PRE LE IT SSRI GUTR YY أ S#is 17 NONE ERAGE RE ALB LSE Ni aa H3 ERE | AT EY A SE a RL JR لد ا ال ا يام A ا ا درم اع يه TE اا ام ا لجار الجا Tr جم مااع oon os HN دجام 3 SEY A A SRO SEES LY MNS FR SBT REN YC AEN I HET Tr YN RETLVEYSS الال ADS VEER )£51 3233 ا و ا ACR الا ا لا ار وا yA A BE اع اج AA ame SER اطي عا ماي العام ليا الام اعد ااا اج تت عي أجل يم اا أ اذا ع الوا TH RS ERE TAR RE I EE TA TE SR AE IR T FRIGGIN ENEE { ل ا x a ps I ° Yoo td Ld FE . ie SHOE SEE REY SERRE IE متي RR RE احا TS جر اج ORR { 3 1 WEEE ER AL RA EY AHL EE TE UN BGS NE UNE PC HARWI LITA NER SNL E ينا BAL EY ع ع TARR ا ا ا اا و ا اح ا م عي ل ا ا ع اج كم لاا اع عام و ل ة ال عاك الج اي م ال لك اصرح جا 5 Hd IY BITRE NE HNNYEEY GOR NBO # ADTHRESNHIP ليا تيج الا الا د 1 { . RELL 2 = La yor ا CE EA , IN NY جحو يجو و خم اج يحي احج TT وعم جرحي وج ع لاي re ين واي RN جه قعل ل SR TOR لماي ATE TT عر العم لامر وام ع حم اه SWRA ج17 REA TR ai eR FEAST TV ل SRFEGS IBGE TTT لتقا HIER Ee IP vey جه ع و ع لح لع اي يم عد دع واج EL ا Fon ع اج واج م اا ا ل ات ار ا وا )23 نت ®& Chk aa 8 اقل © wiمو لمك << VE ايت ا RAE a اي SR م ا ا ا ا ا تح ا ا ا ا ا ا يع BE امل ا اام ا ص اح BY BEV SG Ra EnTTYY Ss ل FO ل ال ل ا رار اج ا زاتجا بايا ا الات WEARS VRS VRIES aden AeA lw HL SEG GPA ERA NA Seis {2 Sd 4 1 لي ل ل ل الممل لت RN NOON TY Se re Mf op ل ل ا ا ا ل ل ا اي a ع ا ا حر ل ع ترات وال لاج الل تصن رج لوورعوره ور جرع لالت لات يي ا امل لات الا TOFU لاج SN HX Co TC HE SUE تتا RL SENSIS ks REAR LG Ra ا الا ا ال ايا حي لمتحي FEA 1 1 المحم بن : ا لا ا ا ل اج ا ل ات 08 ا لاسي للدي ا ا ل ل ل OER ERLE ل PVT LI ا ل ل اتا ال ل اي ااا ل ل ل ERG ERTS IVES QUE BLRIAPV ILIV REIRR ERIE ا ل ا لاا ل : 0 0 in 8 a Lien ال SEE 3 YN SE TA pa Fa الا A RN ENA اا الا يد اا EN NN الأ جد 2 لادان ار ال ا 8 الح ا تا TATE ل حي TO SRY ا م ا ا ا 0 ا ل ا ا LT ا شكل ١أودخ Er : Mi HI en 5 sana mak 0 : esses 1 : - BER Ia aR RD Re QE RR NY 2 لحا ا ريا ريا جم لاه عاك جا جام يي يجي YE اد ا احم احا \ NAT RN HER TRA PERLE REGRET ا نط 51 الجا ميت أن ايم لا ا ا ا ا ما يت لا ب ريا اال وى حا EE SE يوا ا ايحي يك لاا لابخ الل ا وي وج وح عا ام توا ال حا ا لي ماه امال HOR Bf ah HWRABEESRETYR ل 8 oN ا ا ا ا 5 i i 3% CLYE و 8 # الاي ha M3 Yau i enn.SAT اح A BT TN BT EY RS SRE Te AR I EV ST IEW ATTA لام م ا رح عد لض مم ET ix ATO YI VE TN ع و NR EN TR NCAR TIE ET DYN م EL اي رح BLES ل ا ود ل الي اا مار لل حلي ياو ل رد ور حون لجل AN A AT RR ب YT A RSH ST ود TY A جد اج اام a x CE NT ITE HF ADSVEGE FT I SR A ETL I SI RA NOTE I I RV THER EEL NGL ENTER 38 i 3.7% kd HS : عه اعد مار GR اجر 4 TR TL NT, لحم يع مرح يح TTS SS AT TB fre Be اي ع م ا ال ل ET 1 اا NEE Res TY ا TANT الات حا لا اتا ف #523 تجا اه Gr اا يا ا ةي ا ا ات يه لاماي ات وا ول ا ام RT لاي أ ER بواج ولا لور ده ER 3م و ا جم SLE FS LAS PT LS VS PCE RA TITRA AS STOR IERASRI HY SERA RAR Re ¥ دج » a» + رجو Lx Youd ل ايا NNN RN سد اد اند وال + وج لل نحل د أ السو لد ري موي كرات ويه زنج لي اد اجاج احا الم الاج ضرا وجرت دايا امرض اج دنا 8 Se Tg ال ا و ا ال ات لا أ fF ا او ST باعي بد اميا دي SY I با توا ما ارين ود لاض يع ER RE د ا a So a EE EN I TE SE م Evi Or او fhe) 8 BS * ا PR fw SP Le 3 §EN ا HY HE. ay 1 ho FF HE ESR RV EN I Re جر الحا CE A SS A TT BOE TT SN eB و ا ا ا له ع ات لت ل لت ا لت 1 ويه لدي اس i ا fl حي ا SRI جل FETE TONS ا ATR العم د FE SRE WEE RnR BR ام ات ah ny pane in gen a م كن الي VT EQAR SRG NENW SW RGTIY ل FF #5 ا ل i ra VE ل ات الت لا A ل BE hE FPS LI SPIE TREY ا الت ا 3 EF الا وال م ا مي يا ا اح ل ا ل ا ا ام ا ل ا اها ادج يج اجاج موحي اح رج جع الا 1 ال وت اال و ا (1 554 Xx * الم ا ا ال & VK 3 يخ ام جد ل بجع ا جا وص ا تعر وح ا ا YR لحم ا ارو لجرا لت لا اوح ل ل اجا جد اي الماح اح AT ¥ on x 7 baa 3 اخ عن جا ABLE hr 7 DRT LO SISA ENTE EAN ITRNNL TRY RRLETINTVER لم اا م SNR كضرا اواج لمت لي ا لاسا ما لمارا لو وراد اا اما اا لأسا كد راج TS ات YR FTE ETT : ل ال اح En جو يخ يت لخ ب ع ع ل حت و عه ةكد AV) تمع EERE Ee ee ا تا و حي حت ل ل NE WYHELETEVTESS ا ل ا ا ا ا د ل ا ا ل ا مي . :ل < Kk الما ا ايع EMIS OR x TR SAP OY RT CE pe 8 ا را اجو ا لعشا 2 OT RE ل EE ا م ل FL ام الا Hig {ye } AHR TE I RE RTL LN LRA ENT AY ROR NE MVT DY RESTATE WEE خخ ب يب ١ ) Rn 4 ا 13 3 ميحج TE rE Tyne الجاع لماج اياي دجا TE a مرا اال الا لوا ERY ني جر الج الجر وض ل AER رح i أل S381 {3 BEVIS IGTLE LEGER LETRA SIN GERLANYQOUPEOA PR LL IY RES ERASGLE اا اي و تر SE جا NEE يو العا عي حا وض مكو اقول ورا دج مر ل حو الاو يت © -" RATGIR ا ا ل ا ا ل ا ا Ee 4 + 0 3 3 33 ل ل الا و5 اي ان ا بي Se ما ا ا EY اي ل وات م يحي اي جا جا ماري لط الح يي كان ا حا حل وهم إلا جع بحي ايا ممح ايم الدج ري الل احج 8ل NR يي ل لدم الات متم لاط RIV LE PG TLE SERRATE SIRASIVE ER LARRY LK PROS } ¥{ ا TT I RETR RTT ا رج TT RT OS جاص aE FEY mre FT CR TT TT I ET CT تج F168 101 LTR EST LV Or RE RAT SCR AN TV a LAN ON SGA TRL LT وال اج ل A - ,قا ض ا عرو IT امون نع م ردي الماح TP RE TT TRE I TR TET TR أ ل ادي ONT وان اد ليان جلي ا اا 3 AT ذال YT PRG TRVR IE م و RD عق عع Pd RESELL عقا TR RAR ELSA, RT IT IRIE TE الج a A ER EN EA BA EE اخ Jorg ARPSGEESSTEFTRY TRS LES RIE AV YY COINTIREDY TPGERRTENEIN لخت BLES مجك مح لج تح ا AEE ااه Ty BRE EN oS A ERE Ey ول وي جناب اي م PAN a NS SRN مر لم امراك Sd SER 2 3 BIR او ا IS LEE LAY TYCO ET DRE PY ا S163 Pil ST TR ا ا SRT THI BE TTY حا ST الى TN EY اص ااا Er 3 NER Fm EET DIE Pe} 773310570007 FT TREC TIVE IK& . + : : اج ا 8 .ا اي ع ا عا LER ع PR RN الع ار و اع رضت لووقا اونا LOT LTT Es ا أل ا ا ا ع ا ل ات أ رجا تت 5587 VL لحقتت< LL TE BASS TED ل ا ا ل EC ل ا قل" LR عع DRE BY ل وج ع واي وو 2757570777 HER ERG K ¥ SHIR ww ROA PREG I DU ES TRTRAVITYY اب بع عع 77755157 TV ER و ع رع TY ORT DT عع ADVERT I SR IN EN TL LR PSL RR VL 215 ESA A و و ا جر اع رمع HIE EER DY PERSE HEGETETLTITGVRAR EAT PORE TORRY FRAGT TLV by شكل# ا 4 ا Lo 1% Hy 4 EX CEGERRSRWIOTEE ELISE = VE 3 TRICE [Ra BERETS ITRESEEARR RRR 7 (١ DVGLVESGREVIRESS Da CAA SOT I SET RE وف : Ts Ly £51 sassy ies الج اج ااا حا لل ل ا ا جم امت سل جح ليا ب TR) 0 ; ل[ SenruRes AES EES IIR ERLE ETI ET 1 BREE LRLBUAREEIS FERIA MNTH VEL ا 0 ARE 35 gree pred i 01 ST aay ال 0 Trials ١ * { } DELVES EOAVRERE = HLI CABG ERY RNPANTHR 38 بحي بج نج را 0 ا RD 8 Ebina WRI كه RATRLE Aw PHA A AEE TIRE PREGLENY Trane » RILRLSIRARGEER RR GAREEGLENVETIGRY FE 8 138 عضي لماجي ا الاج ا ادا لاضع 55 معو ل ل م ال £3 Jie MRR 1 08 SRT RE TVR i NEP ETTEIGDEYYADS AX 84 م ا : 1 PEORETISRNEy . ل IRENE FY NT 3 - fre PY) VRRRETIS ل ا ELATED ب : FE} OYEGRETE SROKEK Ss WELDER ED TREY NURRGS = oh 0 ans vise سما لجوجو RA وال معو ا 0 a, ALOE ERROR : TY SNEED FFD LET و احا ض : LRA OTA YARD ل ا ا vs 1 0 1 250 تحت لا اتاو DE LATE 0 § تتا اياج لبد قا ل ل ا a 3 FEGRET IER rE SERIE LEAER ملتست الاح - RRR X تر تيا تار لا 83 7 ديا الا ا جا جل اا TERN Ty Lone HY Sauls LY SWREERY in 3 TYE Ea LY LOM EL BART AW Re SEATON 3 ل DR as a URELETINEVEE 5127 RE \ AT REA DFE DY HRT ATT TA 8 ماي حي حت جا ا 0 WER iy PENT a 0 ١ جو اويل EAT Si 2 وجي مضه وج وميه موا 07 ل es ض VY 8 الها LAVEPLERSTRE Te CR مس ٍ ِ ا ل ا TO ol 88 8 Br 105 الم مفعقوى لوو اضيا ا لحز لمع سيد زع لف EE PT AS SHGERAPRACHAS IER HES ل اه 0 ليج الحاو ل ا . 4 wa REE 1 5 8 0 : ل = Hh i LOS ERTL a SS AR hd ROTARY OOEDS AERA I x أ 0 RIE 0 : ل لاا الاي PRLLT ٍ ا 6 1 8 جا 0 ال الا 7 ا جا ليام ا A ¢ bl TE GRAB PALL ITEARNTR 3 Red Ader AEN LEVEE er SEE EE dtl die Sa GRR Pon IYAREIR CADSR PEC RRAL SANE ERASE SUR EET TATE RS SOE EATR RCRA AON ERTL AR CRRPGOAMRLLIVAANIR EA SNILANYOORIGON RE i ARYCURPGRARBLLI YE 1م كالم تق اتا 3 i oe 4% § {22} TEST EERE = RN 3 ملا اللا SRY gen FIR 3 YX {#2} Ane Ty LaRue 2 : FAFA ال جر ا A AEA كد LLANE SEFARY TYR 5 1 ْ 22) 8 18 RE 0500 iver رن ل ا اا مخ ل اما جا م i Foe HE SR ل و حوور ووو 2 ا 5 ' : ؤ me A LT A يي خيرم NAY 8 oe ANN ادا i > 811 0 sas 880 BEETLE EE حت اح IANS SOY ORR & ER ; er ra TE LOS EEA YI yy 257 ا ~ [Sheen sn AFR RR A ابي ERE SIRT CIT Seid X RE د حس ور ا 0 : RENE {dE XR تج خا RET اللا FTE ما ل A AEE OSETIA wn 2 اه ا حا ا es 105505 TORO YIN ed Saal LRN EIR YY HE PET FCG THR IK FREE URL FEVER SEINE FE K & 0 4 شكل: a he اخ Fi q A hig = الف مدت ا i i thy ا = & 2 , MR . Sz Lan adh REN 1 ع اول ا * | hoe Si Teg = Ee د« ااي ig a So ا Ch بحت nes 0 re gan od ¥ TK 5 i Tne Pe Ae Te i ا 3 r Lo ا ل ve enn § A 1 3 HR موا ان الا تت : i ¥ ١ ا 8 8 ست 9 = § py “Ysa Yas ٠ الوا و Tuo Fas ودوك اجا Wen 4 Uy اجا + ) زمن (نواني HY أشكل a : Te ا لالد ال ل ال A RN اا iA 4 ا ب ا أن 1 ل ل 5 مي ب 0 we hE م gi 1% Fal ¢ 2 ir ] E <3 " + “> Vis 3 wd J. ا 2 0 ْ 2 Pos be ig 3 Rishi Simin : “Yas مي ¥ ليا +. Yoo واه لمج Ser Yea , a gow ا ) زمن (نواني ما ¥ ¥ i 1 i? - شكل +“ | [ 8 ات 2 اب 4 § Phy x FN) hy . . ‘ راي مد متف لما ل ضع mis re 1% oe v ba He ا ايت ا a Bs ل iy Por +R Fr EN Be rN wan ل ST fe > Nn 1 #2 Blais JEN 3 i : TR : ا لت م ا ا ] A ria : Tae 3 1+ ا + ا SENN * . ال FEN اا ٍ & § 5 TN انقاي hn < x Tm yo. see ل 1 ‘¥ i << ل + 15 x ل «Toa الا 8 ادكه ¥ ia Tai Taw gos Too You 00. By aw { زمن (ثواني ite ا = ¥ ¥ شكل3 4 g 3 Res 4 3 / 3 $ ا 8 اج ا 3 ® Sow يي and J 3 7 3 ٍْ 2 ال | dl 3 & Soman?” الس 8# اج 1 # 8 Bs اح x ¥ . 3 Ce ey =] 4 a 5 we rR 3, 8 ee ال تح امل ا را يرم الالو = & * wot ad ¥ و“ 3601 I ” 0 َ ? : alka ? ? د el ل ¥ bi 0 ide Sas allen CHIR كيه x " Sh ok Era, ab 3 JY تانق SIRPO ل جسم مضاد Sep AD SHRP جسم مشك 0 : مل اتوي fia ميقرو ١ ني مضل Ss gl نهد سيتوالسيمابا Jefe و 3 ميري ABR ETE يد agg ow spas وزكر سنت soe riage سي + SRG ae A 1 " . 3 د 4 م is & Lo : | 5 = أ 0 3 on Wg wt 5 * حب hack ؟ | J فا3 3 Se Ao £4 1 J 3 re Fo 9 JF. ا : ل ل 3 dx | ل « A « vy pet a tah I a = J ] o NE are 5 eon ] "1 i ft ° الهو v ّم Ye 5 ed 5 م 171 1 واس وب 1 ك4 يعاتب ياه بت ييه باه | الج ألم دح 1 2ح ١ آل آي الله ...1 امح he ال كنت جه ل ا ا رخ 5 قح لان WE me : بطلا جميم Sea 5180 انق AR 8 جسم مشك وصجاا5؛ Nae pl 8 نج > مبترو de fm ستوكتسشاب ند ee ١ جما مل opting aie ow مورفم <*> وتفقم د ATURE + ستو كيتاب نه مكشرم * سيلو اشاب NY شكل ZAY3 3 B od 3 3 den 8 diy Sx % Ho § sd 3 | are Load — Fa es 3 pens 0 ل J Te, 7 pte, J 5 : جا 111 م ال جع Tel ف ل حك الا ٍ 1 et i “ليد صق ل 1 aN a A x .:1. @ 1 . 5 a oF 8 ا 5 i ogee Rae Sag ا 3 2 GB NER RAE Rar rein BS ree ويناس 7 ese re es Bolt أ TERTIUS ا لاي الوا Te و ae تانر RERBY Sa وطاق 5 موا جسم Sede ورد #0 وار .ع جسم de لجسم eo Staal # aby جد تن موز ٍ Baga el Be 635 heli gy SRA Re تساي che age pote RE i Ainge GET oo EE رماب ARTI لعا mba SARI م Coe ag 0 : PS Ca ve : ٍ Ag x AAT شكل “أي شكل JY شكلIR Sy ا 4 PBS § dew § ل io 5 er 1s 5 : 3 PBS { 3 AES of iB 0: + er DHE | ا a 2 ET 3 A “ 3 Li | إ و2 550 wo : Hy ] سوأ ١ oa يم ph LF a na ih ‘ 20 الخ 770 لح ا الا ا 4 “ly 3 i 8 i : { ااا 0 1 mo Yl | Yogi Tad : es fd Ed : + 4 3 = + Loa be : 5 Lo : : ٍ 2 3ق 2 ٠٠ 3 if : 5 1 : ا“ ¥ ; Ke الا ل Cod 3 dE : io % 3 lB ; تتا : ow Sel Nei : امنا اا Lode + امسو سو وس رحا واي ب ووو سه ووس وااو TET & 3 ¢ 5 * ا " 4 6 * bs : Va fhe fh on ) يراليه LE ¥ ¥ gpm عي ا ا ا لد To fe i eg 41 , ١ = "0 A sy ا ! i gee PED 3 ْ 5ع 3 ا Awd a = : ك* اللي ل : واس را 1 Ea 1 08 بير 1 H ee : jab ; 7 هاا ل 9 ل Si Joes 4 تي : dni Ba Fi Wi LA 08 1 ٍ 85 1 اا to ond 81:1 5 . : لي 3 1 sab : ¥ = ٍْ ا اي 3 TY od : : دل لجع fEny : yd anda} i ل = aah : الا 3 : % ا ا 1% : + الل ا ا + a 3 a EER a. ie 1 أن الخ ا Yad foo A i ا 5 1 x : RB ¥ wd 1 0 0 0 8 + ل إٍْ . % 5 : 0 ; i ل Ja : Ran: Ne . ; : i a + : ا 7 : 0 = 3 ال 3 امجافي وا واج اوج bpp seeped ا oF 0 s : or 5 * 8 8 ّ 1 + 8 ؟ Tow :* 3 . 3 3 3 ’ I< 5 ¢\ ليا :| & 1ال اجا ينا الا ما , ار J ho ب wy + <= = Sas Se RCE te % مم بيع ا ما يني = Re A ae a la الاج SE 1 ال ارا HE ل ال Teves اي Ysa 0 3 & ل ااا 1 7 GR Fg a 3 م اا AEE م oe ا Re i} = 2 الام Fg a المي جيني نعي لين را ع مج SRT oe RR eet تج مخ ERS ee لل«( 1 م + ey ا سس ا *؟ 5 re م & L$ i Ya £3 ts hE Fix Fa ب * ا الا 5 Aw 2 : A $A 2 AR يع #رس Fal الأيام يعد ER AN ايام يه كرض الريرع مض مش يد اي ا ااا . 3 « : الفا 1 اج $d i 4... م 3 م اجا 3 2 i Yoda # > حي 4 x Fp ol م م 3 وا و eR a الم ا أ ”م ا a 1 & BY oF Re i A T Lipaa® oN oo دار Tas of ب بم اجام 4< ا 1 Se i i aS Eo & Eas A JE 5 td 3 اا Bol a Ss BF New 203 fr I . ته اا ل مب ee igo RRR ; i RB el fans Sn : الج وجوج Hn قال 8 ايد + اب end EER ea $a XR vs Ts & Ya L$ ¥, Ta ® Ex te Xe Td ® x Ee Rd اام > 8 الج 1 GW رين SS SAR بهد رس pei SN كرس Fal شكل Vo لمي * :يا og ا | - 55 مهد 1 & | ] 88512355 تج faa © لا + 1 FE A ph + مور ra ov Tz 7 Be 3 له ل سوق = Tr a. oF Ng 5 Th 8 1 ايام يعد الغرس \ 4 i ب ا 7ا ey بس 8 سا = eT N Ge م 5 an { ا ام 5 med AY NOR oe NN IN A ل ٠ م ال الا SW }1 ل 8 ا oa Na الماح ا 8 8 8 ER > NR RK TRIN الا Nk اا الت ل نت مني een ers TAG * ا TER ا لا a Wh Set 5 ge ا الحا ا ١ SHB BW Li LT ER a. i سالا 1 SHB SNE الس ا NEE a Bom ال 77 e | ee cond ل ل 0 ال يك ال ا الله IRN ER ا اا لحا RI شاه الوك اليا اسيي CHEY Ch OER EN | AY omy ih cn ا 1 ا > Ny Se Na FRE حي الا الي ا Ks ا ا Sha 1 8 م لك الح 85:00 > OR AER 8 FE "- LSE 7 ANF NOY CSE NES ea 2 ال اللا ال STR SRR © ERR 8 اج be ا 3 NEF ا 1 اخ : Soot er EN ad Food 5 حي 3 ا ae HW Se Sd Sea RN ول نك : ل Ee Sa ا # A ay WW ا 5 : 5 ا ل Leo RS Sad ma NEE 3 © ب ل ال x3 ان الا TINGS Re ال Sen, 7 Tend CN Tuy 5 عي eg Sg LY 4" Nem a Fog SERN i د ني يب تي . = شكل IVY8 & NS SEE Leg A ل الت Ry. & A . Fe nN SRN Ne LL Rnd AL Tay اا ا 7ت TNR HE SEER 1 2 NN a LP We ال ad NY SN ا dB CE & LN 0 سن بتي 8 SRF NL Ed Ne No 3 3 SR Ne SRE 8 vod SEN DN RRB RRR EY QQ NR 0 " بي ا ا لا تن RE {TAN 2B TTI الا 7 AN Bd of Ta 3 1 اا 3 اا الا ل ا 1 الا ET aL CA FR 8 TS CRORE RN aS bi NN “أل ه١ ٠ ا ااا SR RS rr AR RR RN NER 3 LAN oe NN | . SAA aw Say aa a a Ah ١ Tal NEG ف ا ا اا ا ل ا ال ا ا اا مي RR م الج HERR SRA. 8 8 8“ RR SE NR Ne A 0 5“ ؟ نآ ١ EER N 8 SE \ : ae Nk Ew RE a ل 8 Wo sean OO RL NR NH 2 0 "> ا لين الكت ا Rl يا اموا أي الال ا SN YARN SEE II مضق نا وا EE a N NR و5 Te TIED 0 شكل اب كا الأبالا RG ٍ لين تاي Ne oo 1 0 الا ا Cm بي Tradl Se ا الاي 7 ل محا ا 8 ا الس ا 0 i nal a NT ب اي جر يا 8 § Co nt ATE ل Fab ree 1 : 5 ا مجن حي مج 3 i Se = ا م مسا 0 CA if a HE EN Ne EE Fg 3 rE 8 = We” 8 i aS امات a Ne Ay SE SER : SL ل 1 NR 1 Lod ل الا BN Lal A No SH * اا ايد 1 AES 8 8 hi i a Fors La SE oy ١ الي Sa Nn ; on, { 8 مجن AN eh A ras > Eee Sd TN 8 NTE 5 . Not Me Wo 0 : 8 = 7 SAR ~ WER Pol ® SRP Re a ا 0 حي ا Ee سخ ل خا ال الل BE aE TR 5 Lgl 8 hd a FR EY CDE LY aE + i 3 A { 5 i 50 ا SE الح اتات E NR الا للقي ا LWA el 0 | ا" بل ليد الخ م MLN mod DR Ni ا SN ال اا طوع ١ حا ادا ا ue - ض ار ابد ENT احا Wy الو AYN Fa ON SN $0 NE الا Be الا : aay $ BN Loa Ney Ng Ji wigm YORE ل“ XR Loa OE FQ A SN ke ay للد WN Bit NR WEE NNN TOO HW aN rE 8 nn 2 Le on La IY ma aan sd ال Se م Te ناخ اتج Aad Nag © ا ا ال wei §Y +٠ ANE SIE Ny - لج AN Aa TAN ae Ri EAR 5 اذ 8 EER 8 SAY مس ل الس الى د ةا الل الا نا SN A am ب ae Ee بي ا جد ين ا ال اا 8 A ا نا 0 88 Lh 77 ال § تالاه ا SL مض م ا حلا كر wo (\ FF Ha \ x SO ER و ال ال % SEP FF ws pd CoA A ted JSG حاباا 4+ أل الاي ال TG Goat Ch CT Fei ا aaah aC ا ال fer RN اللاي x Tat LAAN RY ed Tk TESTOR 0 A § Me ا TREY يه ل اله REY م ل ا ا Ne She end) food PoE E ey الل ESET لبا رلك ل We الث اليا الاش da 8 ل RT الإ صا عقيل ايح LN b التي الك مي : $ RT المت ا لا ااا الي الخ ٠ اال اح ل الي اي 3 م Rpm لاخ SIRPg اا عاج جب م RAN A Rey S01 A NER PNY (ogy ا َ Ps 2503 gi “Tomy 0 Mees ل ا ا ee fg ns Yo CM يي Taal FF we oF IN oo ~~ PAN Clie { أب ya شكلHORE OG ONE SUOMI Bos Ne المت ا الح WW ذا لا 00 0 ho ا م ا ae § n X NW NN Ng ald SEE Te & NN LA a ee A 3 3 ب الى وال Nal ) Sem Sy - ١ SN, BY wo ولو رض € oem A 8 Fa asd Poe” الات al م 8 Roe ZR TRE Th. ب" 1 Roa ل + 0 نا اد ا ا متا الت ا الاي أ ال HY اب ات ل هه ال ال يي ARE 3 oR A oA 8 ب سبي Ne SO = E A a NaS Nk مد ل ؤي Na OER RR By : NY 2 XN Nu 1 ما 1 ا ١ ريا بز Aa Seal > نج : TR LW CRE 0 8 A & : . ال La oo SON ANY a sme Fs 3 RTE LHR BY {SU at \ 0 ا rN FQ ب١٠ شكل سكل كاب wR } a SIRPo § : hy a woh ١١ ا ا اساي قح Nog $12 Fab بي لا ما اا أ ah ST Re BR OR 5 ل SSE = 3 ANT & i = 2 I & & 8 A TE RN Sg STE i SANRSE OWE ممت Si ©» ا © kG 0 8 و الاي § a faa Wa RR ol Reni, RARER اتا الل AME NESE Sas ذل a ME بي ا ام . ااا ال ا اين Me لا ال انار د يي ا ب ا 1 & SEE NR Ne AR ei REE 5 تا ا Xm Se 2# § HO Swern SERED OREN الات أ أ Se ETRE NRE } Nee a. التو ee QTE IRR ا a ae RN Ny MEE SEA Io Ni aha 8 Nl EN ا نم ROE 3 0 a Sai a am COE EE | WN Lo a com New MEL Ny WY HS a GRE و ا Tr OFA oF : 0 2 TN RE AN Rae 3 2 Ne oF ENR Nd a a NE AN ACRE ON عي Na Saab Re he? San A 0 NE EE ال RN دم : الال TE الم 0 SE CS SAN oe الحا ان ١! OE A ae SRR a ae م RN, SOE RN ae SEX LEE 2 58 WL AEN RR RN, Fog a pe 8 ey SR 23 ARES | at Fo ب 0 - A Sneed ww EN Nad Fa اي a Frnt NN HN “4 Lie 0. Cale al مي aS ot A الي EX SF ed Rl aE cli Ja Ba RE Se a * 1 السب" 5 Co SA : = SS RGR ل Se اا ا لع ل nS Mug = Yo gg® "0 : الجا bo "1. wRSe. ا ا SERRE ل ا 3 PEIN AY Fl cB Chg? 0" : q a 3 ' w= 0EY Nk 8 8 الحم ا 8 aaa الم § } 8 كا ؟ ا تي + الل GE & ER Corll La 5 8 & 8 تا نا مال م & 8 3 احج ا“ 1 .>" ا gol & 3 a $ sek 1 8 vie Fal ل للستي Sad م ال SE SN vod ا AR IRE oN ey 2 . 8 اا He ا ال wo > ب Sig some SF mA 3 Me SE : مي ا الم 8 اق وص الا ل Spm aN REN 5 2 eo 8 A الك 1 م" ب و ع | ae RE eng an X A Hy ال ا EE ا PRD Be BWSR» pad . FL 3 :ْ ا Sn an £5 : ا 8 REN) ا ا ان ا 8 ns HN ur الا RTE ns NRT ل N= wy Qe NER ii ا CME ال ل aw NL = Mla Ne AN CORR EN Naa NE Wy 3 NR ON أ od SHE EER RE RRs 8 2 . AR A د Nae a) Taam 2 ال EL ARR ERR RE ا ا RRR ا RET Rn RR AN NN NN NN aE NN Nn NN Na fe Ng ا اه اا RRR Sa ¥ A] اد الاك NX 3 RH TR ER ERE 8# NE REE و aay Sal ان لك EE الخلا فى الا BL Na Has MRR a i; ا He oF حت ان ال Wh CRY SS SN ل انك EL AY EEE RB ah RT Eo RR WO 8 لإ ااا RRR ا اا Sy SRP اال By يد Nm RN % ف JL 4 3%اح A ٠ : 3 ا ا خاي ال ا لياص Ce LRN ES SE كي صلق ا Aad RY ARN Na fw io OR LW ae TT BY ا EN oe SET SN oe 0k اا ا ا ل ال 5 ENR vee TRE Eta Tb AY Fab Cay LA TORENT ORR ERA اي AR RGR ee Sep Oe ARR BE ا احص ااا الا RS امه ال ال اح وشا الحا TES لكي الم تاج EE EL Ty MEY رك RRR فلن eT ا ا لكر CEITEERTR ا eng ال 4 1 ل ا ا “محارت الجا - الت ا ا ا ب ا ما ال من ا ل مج د FALTER امام بل اا ا لل لي eed ا اللي ميان را أل الا GRE CARR ETRE Sa . a SOLER Nae shar £0 Naame LY {i ا RRR بيه met اا FN ren Eee AREER RL Ba Re i Waimea Se wR ER SE Eh RR ea qb Ti لح ا 54 مسا ال ا ا الا owas ا ل واب ل لحت الات ا ا po ME, acai x 0 6 ا ا ا ال ا 1 متك لا ا كر ا تت ا ااا خا ا لشي STRAT مي اا بخ تتا ا s BN AVY INRA 1: 3 WS Ry i Ty امن es اليا CE pee ee WY بن لخ الا ا ال التي Fab عن BE » Ee ا لي تر اي ا ا fe XX 53 ل ب i Piaf اتاج INLINE WEN CNR vs Fab RY : ال ا Jina we رت LUN SRE ¢ = Ta et Se 5 ااا ا ا 1 بل الت لايق الا اج لج ام ال ا الال وص اا ااا الام LoS oN اا لا ا الى ا ااا FEA 8 مت > Ce a EN ان اا Wp es TRE fed © £ oo fe 5 بتاع *0 . ب ا i i SRE TTT WE AA Q 8 £2. iQ ; pus £3 5 oh Palsلمق أ الا مسا :0 BOR ry NOXi ا : الات wd 1 ل3 L x Do ; WN SRP : Oo 3 3 1 1 SIRE AY عضا i gor] La ١ 0 i ب {my مضا 3 yo : 3 : 1 515 )6( مشاد 2 - 3 Been i ETT sisson١ LI ؟! bat 1iN . > ب A ل Se ب a es ا لجا pd د الا * ¥ 0 oF : ٍ ا املك انا للا ست اما اي BS 3 Re كن Sy % 3 1 N + * ب ¥ اخ 3 8 ا 5 3 ليلح اااي ل & 8 ع * R 3 ¥ 8 x : 8 : 3 & Be 3 : & : 3 iF 3 ¥ 3 = > م : RIAN & ب sR Ly ; 3 = penn 3 FOWL WL RS ¥ 3 3 ال 3 3 pea #48 يا 3 3 ¥ 2 5 3 3 = 0 3 سن ؟ 3 4 ب Fae § 3 oN 2 3 o& ب 0 ال jg 3 Po assent oa 3 AE Pia, 8 NE ~ i SAR = 3 3 © SR RARER . 3 2 3 3 ا ب 8 الي ااا كي 2 8 ججح جك ل ا ا ا ا ان ال ااا اي 3 £3 د xAe 3 0 § Ss Sve A % . ws 3 iE ال لي ال X Nis 3 @ 3 Wao i oF 3 8 ا 8 x Su 7 3 WN RS 8 3 o Sh Naar & 3 3 i . > S&SRE 5 ا : 8 3 3 PY WON 3 ا ] 3 N 58 8 اج N 3 8 3 8 م 3 المت تح 8 Arnis 3 AE الج د أ جح م رد د ممت مات ا ال مما الاج اا اا الاح لاح لالت للاخ لا اح ا ااا لا الحلا Rn :ال + الال ا 3p : 3 EY 4 ااا : :ا X DK ¥ % + a ¥ Ne Tb % Fe X ¥ Now 8 ve Fw x Fe K&R Ta % >95 ¥en ¥ $x “eed ا ٍ ا الي ال ا ا ل x يد كد 1 الزمن (ثانية) شك :دالبب Shovel : 3 . جد a 1 SR 0: Sn ارا 0 : 0 الا : {RO} القانة ؟ )8( ١ الخانة {NB} الخانة ؟ 1 i : > : : . ال مستت لجنس سس سأ سه اسع الت ا ا VAS SAT VIVAA AFTEIS ARTE LEY wa Ax لا عد لاك vey EE ْ TTT! val = : a. موائع = XE RR TO nn 8 لس ال ل ا ال سج RE Sa 1 . ’ . ori wlll | nn SI. غير موائع * 8 م 10 0 ا ا ا ira بداية = RKO ل - BN NMR.ER TEE on LL Yd | 7 : : ALL Ll Ll bo | ّ YET RE الاي" ا وى ب ا اا cr ; i EE i $38} i i ل ا TE oti sei csi fama RR NR RR ax NE SER 5 PR TE Rees meso Cel TTT Ll ْ: velba lll ل ory] rs: TT Ul Ne oo oe - ! Le i : 3 i | i ER ERE RN N NR SN 3 1 ابد" i ! 3 2 RE 0 Shae Ny 1 3 nl bb Re ae i 2 1 3 TTT an nN LL o re 1 NR SR WTR ا = i - NN Ne SER 5 LL XN = wl Ld mo LL Soa tn SUL TR TT wi || دس ا ل ب SR ا i TV] od Ai wl Lobb : proses إٍْ : 4 مس لس | : LL 1 YE iF yo EE RNS شكل ؟ ؟!88 8 NE ONE KC 8 88 NE اي 8 8 جا اام لح الي 1 : 1 RAIN > SMR Ral wow a PR LEC iS X 3% Fuel we Ie sw Ia 1 oR + الضة VARS F ANEE + Aaa enna; \ 3 3 aT sss hg i 3 3 $ oss Rs gps ل radian fas Raa i TA & LEW 3 SE A ANS FEL ELE WEE لاي 8 اا لجح ما 5 irae تحبا اجا aay aS مج 0 8 و ست ما روا لوج جا ا ATR AAI XA لوج يد Ne تاج الوم ا 1 3 AAA ARRAN AR SAA AA RRA RAR AAR Fr } : \ 3 Nh W 3 ¥ a 1 i 3 i wedi dio NR {oor 4d HI 3. “ ارضخ تددس سسجت مسد المح لت لاحن 8 : 3 : 1 لاا 8 TRE ¥ 3 3 3 8 3 : 3 3 3 5 + ا 3 3 ¥ 3 ¥ N 3 3 nnn ne NX Nd 3] 8 8 8 3 i اهن ال a Sa x A CE Wd NN ل لطا اساسا س6 سن اس + 4 ¥ i 3 N 1 : ج i 3 3 3 TL ; i finan ND EF FF bd Sl » 1 : 8 3 3 3 Fv سد ل لان التاق ا ا ا ا ا HR } i 3 Vo od god ; : 8 المي الح : 2 8 3 للج ؟ Ed + § : 3 1 3 moose bo 7 الا Eos by dd a NX ا : 1 \ NX snide EERE 3 i 3 8 8 x & 2: : x 3 enemas an io id Pd SRE nN ! : 3 8 8 اا ا اق ل م 3 X 1 i 3 RN RR ¥ § 3 3 2 3 > Y : DENN i 8 3 2 ed ¥ 3 xX x 5 EN RR 3 8 8 A 2 3 evel 2 1 001 + : = R XR ال ةا أ د لا ٍ الي i 3 3 3 i 8 0 ممست سل سا ا سس N X 3 i 3 + 3 3 3 i § 3 8 3 3 = a ب لحت حاتت ججح اتح اه اا ل ااي 8 Wd 1 : X \ : press sas dss Prosi اف سن bass fossa RN Bi 1 3 PF if § cel 1 8 : ال ل fod fd iI~. i i i i i 3 3 $ 1 8 3 freind FS i 8 ; i 3 ES 3 8 : اجيج ا ا ساح i 3 3 ® 3 3 0 i 3 i 2 5 مأ 8 : : لا i § 3 1 \ + امس ست ا قح تا ا ا م 1 4 3 a 3 3 + i 3 A + § 3 3 + 3 N : 8 8 8 i 3 i 3 i i 5 i Cw R اوجتحا جح جاح حل اح جا = TEX 8 i 3 3 + 3 3 ¥ ret 3 RR i 3 3 & 3 L 3 i 3 3: eT الج جد 3 1 2 i Fe WN N XN N المت ا الت ا ا م ا 3 ni ل ا x 8 : + ¥ DE i 8: 3 : : 8 ات اا ل 3 3 i : i a. 3 3 3 3 8 RT 3 3 missense Fd iE 3 3 x & Ne 3 3 3 3 & 3 3 yo ل ل ا لو ا ل : 5 : 3 3 mY ed 3 3 3 i 3 § § 3 Sis NN انا ات ات ااا اق 3 \ ? \ ٍ : 1 ل 1 + ¥ 3 3 3 3 3 : 3 3 3 ا لأ ا Frans sda : : 1 3 8 i { § Cis 5 3 8 } } ا ل 8 مجع LER PF ١ ل 12 0100 TTY TTY 3 د 3 i 3 a 3 3 : mio fess fies 8 ا رح N 1 3 3 § { § RN ose NA ل #الساسا لاطا 7 5 1 3 3 > 1 esd fs ا اا iR HA : 3 3 3 i § 3 ey ¥ i 3 i i 3 i 3 i 8 i { § 3 ل 8 ا 3 & 3 3 BR 3 + 3 3 y 3 3 3 3 3 i N Forni i 3 3 4 ل 3 3 3 3 3 i 3 ¥ ® = + 5 الا مجح الا لا الحا اتح للحي : ل i 3 3 3 8 ¥ 2 + 3 3 ةا ARR NN RN 38 i i { i i i § i i i { § 1 i ; XN RN eee 1 ¥ i د ا nn i 3 ¥ 3 3 § ممق جا أ اق ل يحة تش تي أت اق سل RN epel BF 1 3 FT DULL Uo ND اا ةا NEA AA 3 3 3 8 3 i 3 1 3 3 5 5 5 3 Fmd ساس اس ال ا § i : RN Ce iE 8 5 : 8 3 3 5 + aan ainda ans 2 Ld & ¥ 3 3 ¥ 3 3 8 : : : : ¥ 3 7 : FER ؟ سا أ اا تت ا اق 010 § Poor X 3 § 0 ¥ Fong أ الأ mdm booms frm NI: NN 3 SX Lot 3 ¥ 3 3 ¥ 3 3 ¥ y 3 3 3 rR 3 اال« 8 i i i i § i i i i i § i i ; 8 8 ةساس تاس سس ساس الس لأسا NN eel 5 1 i ¥ } 3 3 اجو سج طق سس اس ا N RR XN : 81 ES EH i i i i 3 8: i i i i 3 y 3 1 5 ل 8 8 1 3% 3 i 3 3 3 3 3 3 3 serfs neni fined $ 80 i 3 3 8 : 3 3 A hasan hasanedanans reno 35 33 : nN "ع ¥ he ا had FY i ب 1 ,‘ ال & oT : r i ؟ْ ١10 + / \ 3 ذ ِ i / \ : Kd | لي : / Jo Es YE RT 3 : YY شكل١ 143 $x 18 UH Wb {1} DVULLESRORVVIPCRE LAL ECAR بع RET RVROY IID WHE Mutall {*} DUQLIESRSNVVOPLGA IRL CRA IGF وك كاي 118 ws pupal VM 1) ع وعدي ا فقتو الاك اكوا FONRRTRVEGR TER WH لمعيس vad {1 بلاطا VO PR LAL RC AR SOE عر عو THYROR x R 14 HE ا Hi IIR VE ل {3%} PORGLINVSTIOSUDTYTATEVESRE TI SRUNASNILYLG 118 WH Metall £14) PORGLEWVETIGSEUTY وخر وده ET UH Mull VIM 0%) 3710177 مكلت 119 UH MURAL VIL {01} 73713010175 وول ممع Ay 43 1s TI UE WE {M) MSR REC AR TET SRO DR FT ور و ل VE Matai {A} NRL RA AY CAR ET SNS RDF FD REQUIT REVIVES 138 VE Metall VEN {M) عو اعت كه لاطا اقفتا SIE PI وت INT VES ITH VE لتق WAAL {AY مو ع 35 07ت> \ ¥ I< Be8 x Ca Li يا wx SE ل احج 118 ا عع جوع طحو وت تق (ن تع كي A ER ا ا LT ARR BEY 1 a on $Y | 1 3 5 1 4 0 ., i he Lo g 3 tema i ye RR احا SE ay Th NER EF جو RE A i TART TARE LEE UL ال DEVS FAT LV عع RE و هت I UR رمي BAU PR LL RRR RT wi صخخ +118 نكا wh اي ا ع ا ا و وج عت رع تج للخم EE TUNER IYNT UE RR TT Ip STOR I A م سل الما A TYAS لمالا HK RS CYR FTN INN AVE ل CES ei eed ماخIES Wi BANAL {+ y 3 SIDANTRGECIGIRTRL VIS SLED TRYYY EY ا ا ل: a : +4 i £3 شكل £ ليبا#8 i 8 اشع . ١ ا 0 UW اج ne rT TE RTT م ا ا SE FE dN TN EA FETT ا VLE Th i epee 13% CRE { 5 ٍ BIW اي ا A TL CR FE NE ا ADR OR RD TARY REPS ل ل Like, ا oe > . 5 ل - 5 Cer ya oi in 1 a, ah ree . 4 ا اج a Bo d any ارت TNE DRIED PAIN ا الم aA Ny A VF اشر يجيه أو BY NEN ENR ودع ع اع اع اا ا dn FIR يت mui aR { BLP PAL AVE PREV RR AR AT AN POOR BOA PRET Ra SRT aE : + Yad ORE VAT ae Fai acon أجل رع اال جرح اح أ يا لح NY A Nae ey Ym و يم او اح ا المع اعد ولع ور وا جاع رد ل ارجا ee ep rine 135 WL ما EN 570707 عو و TY اوس و اتا الا REL REE FEY GT EER رع و عت الت RG TRO CDH DR ET RST ERE ER : & + ال £3 Sho 0 & ve شكلBNE fa x ee i FE TR ع احم TD PR RR ات لحاس اي TN ا TES WE ع ع عي عت ا اي باج لاتوت لزنا عير TANS HIRES dG WE سالا + RPA 8 ا حت حر »ع TE الموج وات ا مضا 17708 SAE US جر £1} EVOLVES SERVO GAS LRT SCAR SET RTS I YAVERVRAS قا حي MOL ار ا NAAR اليا ال ترا را > on a en EG RT EE 2 ie FLT Te 5 es : 3 3 NIE تا 1 ل ل ا ار لم مكاي عاج ا ¥ RQ& THE بد MarR) rads { TE EVOL VESGREIVORGESLELS Eh LAG WR Moni Vaal HEE SE ; i الور حت SHR RASTER العام 5 الما يك TARTAR AE عفد EUS 0 3 3 LV EGGS NEON BL OTR A SO PRR TYR ONY PRR اج الا .8 ا Way 33 ww ا RNS SERINE LA EI a نبي a Lo E35 VE Metall وديا 107 NYMR 2 ا * CT الس —— mL #4 #5 81 2 wa Ae : RX رجي تم و ا تا اا جا م peepee اخ د نجع حل رذ يدي EE NRL TES مودي {FY 0 ووه ج7757 Sadar WE WE a = se y 7 TT CE TT OE INS HKNTLIY LG لحمب © لمم > I PES ERY SN را يم تي تاج مف RET IS RON SH LY نا ل ل لق امعد توح حقة SRD Sm ART EY ني الا EE CPR SAS re ST TT BS EYRE TISBU ER TELS TER UH MESALL و١ £30] BRE LA TY RAE اع : LAT جم E30 الل لخ اما مال ا ENE 1 الاجم ا اا ا ا PR CRE OR BONS ENTLYLS NEE GY a ا A تتا ST EADY ANS TITER ETL + اليا LIVE لتم VEL )اذ( 30 ب ب دا نا Ax 83 يالل 1 > EE Te A CITT ER الور اذاي aed { AX 3 HEAL RANA TY YORE ATIGN BORNE ا LL WIV ad 13 8 OY 3 wel ا 2& لمكا م ل بن Ae nn PS PE AT Fey TYE 3 TEYOUR Rus بنذ SELB A URS ISN SC UE PLY REE TLV TVS! ل ل ا الا ا م لي 7 ل RG SL ايت المعو و او ~ EER TREAT SIU VN MRNA Fl OS hee NEA AE 5ح 135 VR لص VIA {MY) اتوي YORK مجع OE T LTS & add ARR ا لاا WT 3 0 ie ع حو اام ع ا م حور مح عي م Ry a pe دن ل ا ل ا ا ALY ب الل ا زايا AN اا وي 135 MupAll WIL (MY) لمعه تم ا الس لتقي * الع ذا سا oa S Yo شكل141 2 8 eet ere 8 Cae اي x Re Bo RC RT جات اي لاتحي دج اجا متحي يجن a hr لوانتي ا الى TRE رساج مار RN LAWL wy { 3 } ل IT L ER ATELY لاا لتقل الا كلاج ا a HE I AR مس. المي : . ENE BF Ey A a Je ET A fa SH on ET dpe BE لتخا الو ا لا ان تالا تا LO OE DR ERR Ta assay الح ات wats £1} ا ا م اج ل احا LH CERN RRL تت RT ع غم اليم ا ا ا 5 حر وماج العا ان الا ا A ا ل عر ا يه تمان ع الله EEN يديج رت اا الاج رض راي الح aw ل ل ا ا ل ل ا ع ل PERF RE LOVIN ERRT SRA ا - وا ما ال ااا * = Vad 4 i ep : FAR IE Ea Ce و تيم ay PAR Rr WO i ee a DE EOE TINIE TE ERE el { s¥ 3 ل TL IRA LE ERE CURB SUT SE TENRIK iT HE + ا وا و حم جو ين ا AT A ا EP ا fe A TRE لمعي لماح { SY } SUS RE RRR TRY TUTTI ER LE SR FATE PRE SOEs TES ل 0 جد ال REE 2 خا 7 HR: mA Ge coe mm الله nor A ات ل الت ل EY TI LT WR لاي جا TR Ae Aa ed RTT RCA TIER TE TAS ال لتم تيا رت INT § BN 3 SL EO SRS RET REF TL AS LQ RUF AY TY EE NOR PLT FRR I a RE لكا TRAN 7 ب Rea a a mmm 1 3 i B= Ye شكل0: Hi 5. LE VE wh ا ا ا VEE TDMNRTRGA 136 VE motall ل EVOL OP CRI LE LEAR جوضن ع ع جاع en A ed ep Ae gh a rn Tp SERN on oe Co ay 136 الا Mutall VIE فيه 713557770755355 رح TESS مع عع 136 VH Mutall Vast 0) EVQLVESCOEVY PERI لا ل أي يم م ال IL UNVRGE . - & IS &: : او 4 +42 Sa 8 اللا 3 EE 3 yg YL YA DYN Ra AR £ 9 - py يب FIST VEN VR NIN TAD وك Nh SN اله" gw owt UY pong Suva LI SOR GET IY ADS VECRIT IS RINSRATLY GEREN EE te FE EER i ERA A rh AE TE YE RE TAR gE ey efi gon + = 136 اردع لضع تفج 8{ للم ا SOS عع عي وضع سوه RINIKERTLY LES VE بيد تمص {EY ساو قوع عن عي ب مه م اك به ع ا لاجد TAS WE تع WISH Ht) جل ب عع ع رهضت لاوا ا بل تيه + !'- Edy . :ا 83 Ha Tig et pen الت PVE IEEE wh (a1) اي DAVY TOA NE NNR YRIF DONGLE I IVES 136 UR surall تنخ LOL RAR I TAY YOR EE NE اه ضع اع TIT VES TEE UE MODELL سمت (MY) LOE RAE A SO ER VE FE ION عع TEES TES OUR اعد تماد UV) لاد لعسيو SCARE NER INS FE تو LTRS ١ # , ¥ 5 اذ اك ينا i شكلسو 5 أ اساتتست ات اي ااا ات ات ات سي مسمس أ —— ااا ا سا ا ولط مسي & ا إِ”'ِ'آلتتتتتا يها ا اا للب اال هه اد ل كنا يع ان ان ed نم ان د ذا BRN nn ا ل RT ال ا وا لأسا ل BR تاد i ا ب a اد ِ_ ااا ب L NAR : fa ا د ترات BRP تمعد SIRP-m vi ا فلي NOD كرد يثري بشي شري شكل TYل ب © 8 Ba fo 55 SAS Sed ny ees 5 مسو WE EE % RRR ا ا Ba BEE iE a ae سه ب دحي Eo Sess LS EX Saas Poy - mn BE Shes an 5 pi HE ER Shee se RS ES Salen an NE oma ا 8 ال ا ل 0 a a ل ا Se HERR WEEE ا : oe Si = Sa 8 4 Boa اناك TT ا انا Wh م اللي وه ما ا تا ak ad he Swan Haws SEN TERE OE Ham ال ا EENY GE oY 1 ل 8 SER SE) EE AN Ere SEE WEAR EEE NY ب بت ااا اا تت yaa 3 A SEAR SRI XF a ل ا ل FR Xx I ا ا ال جا A ل MRA HAAN WERT Wa Saban ERE BE Sa EEE B05 تتشت ؟ Te ee Sasa Si ARSENE NA م1 Do SOUT OR RR 5 ل لخد ا ا CHIR EEE a ل ال ا اح ا SVN Ea eer § x RXR RN SAREE ame SES R 8 الما ا لج الل ا ا 8 FY الج لا SR م ل حي SHEE Shu Lay IW ا الا تا ا ا الا اتا 8 BREN ل 8 ل 5 8 8 dia FATE الا ا ا اد ا Rl لا ا ا كا ات لت د اج ل NE NEE ا ا ا نا د ا صقر SI NWN متت نكت RE د : : Cg ¥ Wy | 5 x a] # 8 ا ا ef oN 88 جب SS somone] مح 8 SN « جر ES oR he ا REE RESERE § 3 ا لحا Fo FEE ا الا x ل . : 8 § CB w : 8 ا 5 Saf ® : ا ال BN : SE EE : 88 | in a3 wo ig] hoses in كح ايد 4 ب 3 ie 8 ]علا : 3 8 1 : الأ ا جه ال لل Bins الم الم 8 ] يج 2 5 * 1 ا 3 J > 8 لز RE =H EN ال & الات ال ا يي Rs NRE prs 8 8 : ba BE جا ا ا جل ال ل لاحب NG ا ين of? fri a 8 لخو BEN ka 8 RRR AN aon TR ممالا 8 88 RN 8 4 ا اخ & RS Re 8 ا يع ب Ng = SE aa & ir JR ال لجا JRE = Ne RRR Yo PRET SER FRE خا لبهي Sha م 8 انها TE 3 NY + 5 FE ا ff PERRIN =f Lo Ph vie wi Pg + : جو SR اا ما م حت ال 8 تج *« * * 8 الاج 5 1 : 3 ب 2 ef « RE. og 3 x x 23 A + EEN TR ag =e JE pith oo : جح ا 8 و wy كلب اا ا Rando انا ا بل الا Lag الا "8 لي اد : 4 .. ENG o . 3 ال اد + # ا ب 8 Ped بل 18 اج assign on gh » agains Pca 3 5 . Red 5 RE LI Ne PY Bean Ba ام HN > 88 " a 0070 0100 3 الي iN BS اا 3 RT x BAN pI > ان ال ا ا ا o BERNER AN 8 TO Ree < ele Tae 5 we x 8 الي ال ا ل ا حا ب * . ES RE 3 a حا RFE أ اح RRR ERR و 1 ٠ TR Ag 2 - يخ # BS الب EA x Pgs ery BR Ne % a 8 1 لد ال ا TRY cL EE FE BER NR i ال الا aR كح ERR X wl ~ ERE ; a wf لل 8 ا 8 اح Re ¢ = RE xg Fogo ا ان ل امس RR م ا الاج ب RR ها TH 5 EEE . XE ّ 3 ا ا اللا ات اد حت الاح الاج vn nn اح : PY لي 8 : x 2 3 : 1 8 نح ال كانت الاح لحت الات حت الجا الج 1 WEEE RES p 1 » ~ EE +R EE By : ع = ص حي 15 3 Ry sgt 5 * NEE sf ا لال ال الا اللا ااا الا x § ¥ 3 REA Re 8 1 ا ا 0 F % TRS aE + Sa 3 3 * 3 Ra 33. > x . Ra BAY Ry ES A ot Roe ا gong ا oN ¥ 3 : Ra NE 5 ; LE: ER cn SY qe SNF rk : ا خا المح يج ا RN 3 ok 1 3 ay SE 8 52 a3 RoBi Es لاحت aan Jia FRE ال x ES oy 3 Re RY 3 <1 [= 11 = ) : Sosa.HY 3 "ع 5 : عب 8 اح 8 BY : ا ba Ro ا ا ل ننه كن ان ان“ 5 x : ‘Net Bk EAE I : = 1 ا : ال ae pong و لا : SENT 3 oy + x : ا د 1 3 IE : YA (Sa or 0 2 يل ها es Rumi {8} SHELTERS VE NGO AR FORGERY SE TOA YOK BERA PUT LI YE DORE Huss (REL ل TE RAY SS YY ARN OUR BAIL I ES NBER لج لتو تع لا مط PG AR ا ل ع وو و رم و YS DDERD * deed لا 23 13 ah فح 509 )20( تمت SN 7 2705 REAL Rn ا ع ا ات Hum (20) ATER OR YL SA RAD YOY INS SY THR REGGIE.Trad ارس 535350 لعفا SGV AR CEA I YC ع ع SC TR SG OR LIVE 2 o § ) & Ye شكلHye Ww a A . . 18 يا ث2 $e : مووي Sutil £4) Bunny الاك ARSE © + توت ع وو تروت أ عع طني ا الفا AY ا ا هرا الا 2 CAD موده 0 0 وجوعو }1{ الت MALL عت RRR wae) LEV 3950503157 SCAR BAF TER BNA TY A, العا snd HE SFR BRA MAR EE TES SNR ETRON ايت Se fn مح NEE FAT Aes Tra الت HG اأفقة PORNSTAR SP re Sa pe AT a 4 : امسج 0 تل 2 SARE Re a المع رع لاخ عدب ل un 051 on > > FLL 3702 1 0 4 زاتجي ا م تماد اح ا رتح رج ا مض الاو تح حر وا مج دج ادير ا اا 8 ايا ع RR الخد ا UO Mull WIgv )١( mvorviase PSA L EC ANSIT RENE #أحقج ال م سي وو NTE RY En J توس لاا اقوط لا ا Sel مكح حي مضه سل ضرت )4( 543 ABT RGU BarAIL voit BECGETIONI SLA LEAR OF RFS S CALERA )£1 اع TAFE HO ا SE Li ا ا ع ا ممو 2703 21{ Bhd ab diene ERAS ESS LR LACAN SGT T FE SNRMES a ل MEATY Kr ASE ل ا ل ل 85 BC Munall Nase )١( TvaivIssoovion 25 اا PTF ل RE لا ماما نات لل يا لا اضيا ا واوا هد حراج وا 0 )*( م PLR IRL SCE A ARTE Cn he را ا ا ا . AVE STEEHIUPRRELRL SCARS GTUE RSNA LRVRDS a ik 1 > BE 4 £ 0 3 A ل ; bi Th reine رد CREA MO حك ٍ ا ROT pm الح لان fe امعان عا الا لا 1 B SRELERY AGI EROS DTT DASYRINET I Ray ei a 3 0 { ميدق REY 80 Mab NTT SET MO MebRil HIS € EEE RE GREET RRRRENNTIEY 0 ل دج ار ACARI ا شاي ار الال ال ا را حر للحت SESE ATS RS SVHERETY 2RSRAKKELY اا ا ا Ce )| دقفتت تجو ABIL NT م33 PEEKELERVASIRALDE FETE IR Enea nn ; : ل 5 x a 3 = 1 حي ل ل poral (ت تمع عع aad NEC اع عي ل لب لال وجو 5 1 3 “فويض تمجياد عد REIS FURGREFTISEORERNTLY ماع BET HAD Mali miley 3 en de a es د ترج كر VRE بكو مق د ع دن جا نري ات 2 a خرن BRET ا اه تارتفو BRAY HC Musil MSL {EY} ا ا ف 27 بت GL RSS RA 8 وض وحجاج ng E00 Saal £57) 28015-20170551 RERFTISPONSENTLY aol : ا بوتي نيج ل A SU مل بي 1 3 لاني الع NE ATA mie £4) DONGLE AL SSE BOTY RRORVRIRR TLE RUSRENTLY لمعت AE2E HC BHSHESLY > ; أو ا ps 23 CF TATE ph : Ai eri MSE ERY ECL EE AO ERO AN TE OTE ARNE H del 3 امعو اح ور للج جين م ايد جرع السو حر قا ا 0 WAT اللو ARIE HE LYGUBVEGHE TISRURSENTLY مده و تسعد )5 £5 NESE التي TF BC رمك جا BS UR RTT ART ا تسح ا نار ورج روت تاف : he A والتسع ات 2393711 | a 0 5 ا ا : red ie Ad oe : RETRO Musi i BYE 3 LO NETRA ess YA ل ا كرا SESE IT Muti ا اح CABETHN BLE DY ا ا ل } on : 7 دب تعيض ERS HO HARASS ad و AL تت وج RAR تلاو لك ELAR SRN امش ا ف og pe ee Sp ا UE LR RS RT Se : ahd EL RAR DI AVY RANE THN ل ل ل BREIL 80 MphRII MASEL {OY} OTOMRSE ل ا ل الوا تبج الي وس ا ريه دب الاك ال د NEAR mew Bn EE LINE LRA TIRE DARGEET LIVES اا BOTT HD MREALY (Ae) A J ae Foe ; 603 Jal LEAR AVE RE A REL د ا ار ا عن معدي امد (Ae) عي تتم HC دعق لدي يا الا الام الا 5 1 ea * PEN 3 TR OY PL اا ل ا = ا er en ومح وض وض Ten } ORES LE ART ART OA EE اتغيض Sa ne مجعو جوع HSL (Ao) LOMNSLRAEDIAVE¥SAKE THN لمعي D7 RC ES ا لامر اا ا ا ا 05 }3 5 ف كيد lt TEs RQETLYIVES اا ا ال ا BBES RO Meball (He) LOMAS . وا تا وو و ا يت رت ردم لاما لات حا 5 بت بلغت BORE Hoa 3 LEAS Tp Se MENA A TINEA MO IRQESTLVIFER الاي SE RN SEL لت bad الايد بحر بر رف حم TENNEY ا را ا الا الت يق ا اط 4 ال fine Tie isnt و2710 TRE FSWT LE و ااا ا HRs EY الت تج وا Sia EHR TE A hE ا ا ل RAR } TONES LAE لاي ee جا يحي A PERE UY SCARE NIL I DY te = © ان ا &A 3 & Hoang ta Foran 8 وسظط ال FT ا 0 ا 3 3 مل تراستوز وداب ا 0 3" ا fama ie داه ١ 2 Ar x i ا 8 = © “الاو سكا wt وح وخر عه ممتي ا 0 : : يسو freon or SE 3 RN or Yoo 0" = بد باخ #3 LO | se AB yy A 3 bo حب AR Gy وب 3 * ls لح وو سد ويح وي ا wn RR & > . . ب 3 ع« 6 % ¥ 8 3 % 0 Ty x 07 Xs * 3 . re 2 نانو مولاز Birpod dda asa oO vy { شكز Be a x . 3 B heyfata Bon «0 § مل سيتوكسيعاب ل اا مدا 3ااي لجا امس الي -bi بج oo 5 88 a en TR og oT ees = ¥ ¥ a fang Bea 35 ا 3 1 rep a اماق | beds ا اد 2 5 جزم عيبم ع1 3 RE wa x n ميت oe يد TE RRR RRR ERIS SR5 Ts 9 د ¥ia أ + 3 5 x 4 . + ١ . T 5 8 18 مضاد لعا نان دولا pesYY شكلFre Fino > : Fonsi i 3 ٍ وسط 8 8 ا : 31 د 0 IR RENEE FEATS ذاه ميق رجي 3% : AF An a - : i Xetra wi EA a Wed oF 8 ا ل ا ow ا ا AF = NY Tongue se 4013527 140 MOAN | fates ده i ¥en wt HUMBARZT HG Mutay | سوتوكسيمابا ds الوا احم امد ا : با ; 3 fm swe و1 97321 HG Muay od ' اي و يس وو سي يرب مسجييا on Tae الح الكت ودوك Me Tae ب in هولار pd BPS جنم مشاد م ٍ ry شكل3 w >3 8 aayRit ل ا XQ & LO IN og 3 eC To WY dbase tow مل fg Baste 08] ¥ 5: / 3 * Ft gen i ¥ ha 5 pe 8 اي . nowy= TTA م وتم Toa | fF wove A et 8484م جص« | ١ ل مكريجير الل _ د ند see FS MERLE | كعاب gen قل 3 0 لاطو ؟ لويس yb SLY :4 0 ِ لSP TR ATP جر Ee + ثٌّLi FEE SEE woh 5 و ارك ال 2vy 5370 8 :جسم ماد 7051© al مولال 5م ا ب - شكل od vy sf} 0: ب 3 #@ ley % Pe SR pba ues هل fag Sas ay م ل FA عي AB1AOR 7 JF ‘ 0 أده ل HUM 720 HE Buta | مله ميقريعي 7 5 7 1 * . جا عنم oe 0 8 7 Ct La : ميت Ay ab as اح ا HEARST HO Mal pds ل سيقو ل وا NE ا ll 7 1 سود ا ss Hum@-ARRE HG Maal الهم 5 + + Se RR i. ed anal el 3 he x Ye La. ia, {de 0 . EA “ a : a } Lad pa . موا شاب ofa محشكل “3٠جلل 3A 3 ال ay نب | Ee Sag 3 جا اا | اال ل" A algal Sane را ميكروجم( مل 2 أ FARE ابم 5 * : { Lg < we EA Flak, : ميكررجا tex } wd ved Lok ae wt الخ ع Fp : aed fae هل LE ال لان امسق eee ّ:ٍ الك تخ 1 0 13 و اس جد الح ~Hably =F 5 شم 15 N od * & LES oa 4 > 3 3 0 % Aww aaa Ne تاو Birpald Seles حم ve شكلq + . dng 8 : ْ % داء ميتروجم( مل سيتوتسيباب 8# ee 2 : "1 دو ب § + مdad 8 الج i ال 8 أ FS 5 § #8 shin 0 > od 5 & 5 اكد م 3 * 2 1 + ميق كل يوي ود + 0 ب ل مشا g 3 0 مهي oa 3 i 8 as > Sa 3: y Fed 4 J 7 + x . ووو لو جود بص TERRE 1 TIRRS hr 3 د ER Xo 1 + ا وا ا : ا ا ل I خا a Ld Sea ald Birpod جنم مضاv & § 18.5% xor | 3 وسط . 3 fon >. مل ليم كسيمانيا A 3 mi 3 : 7 كي RE $ . . ¥ 1 — ا fag ha ا # بدي 0 © مل سيتوكسيماب | MUM و | J 3 + مجع TL ٍ ْ .= 3 ل صن ف ا ا : اش ا - oe ig rs 0 + ال يي جع مضا - عدوا ؛ ايو Fheشك ااا ا 3 8g «3 ٍّ 3 4 و pn اا الاش RY on, Co lm :3 ا ا ل 0 « BY ليا جح ا لي أ ا : ل 0 EE | 1 5 Eos. . WT : + ا الست eS a د حن 2 3ل ee . iin اا يع So 7 كه فيك BYR fang اهم سخ ا 6 EY مل ستو يعات eB وي ٍ ا Je سدق R$ i Fass أ ست ٍ a 4 i الاج حب ل ل © x % a 23 مااي ا 3 + 0 3 3 . 3 | 3 عل 7 ا Si a Ne 0 oS San 3 SURO de جسم ry شكلماج الاق مدخع 8 TN : Ly ¢ 0 ed ايه Taran NE NE ا د ل لا Cod NE ow Fo NY 0 ay be oh TN Fa NR UN CoRR 2 الا I nN CN aE ا ا IIS ااا 0 ا 0 ١ أ 0 0 ا ل Vendo BE Nao NON YE PEE NG N NER Noe عور ا ا TNE ب PEE a TNR we PEE I EE RN 8 N SN a § BRR SE nN EE ANN TE ay الج ا ل Ea 2 SINNER EY BE PEE EAE ONE SNE A 0 CNN LL A 0 1 ١ 0 8 |Sol [OE oo CA ا 0" &شكل اب شكل م1A 4 pro 5 د 3 : B وسط Fa ممت ميات ا اج de بكد؟ هذا EY % 0 ليسي badges ا ميكروجم/ مل حب يج الل gl 1 A ا ا حر ار بس3 ونوا تهت أن YCes ا 7 Ved الل va » ¥ YA HUEY : 51 sulايع p 0 لا ال ا ل ان الب ال0 Naa تي Birpod dude حسماليم 4 دترا لد بابو Spa 5i 85 { Lo i3 i a % RE 9 + ض “ ¥ , A 3 8 بكر 8 TY 4 قثا لعي يآ I we eS 1 + % id 3 Cat role AR ا 0 0 * A Cok FF ا نت CF لا q | § sue AB vy3. ¥. o & AE i & : : 3 ¥ اا السب ا : بي sll . 0 ! a 8 الج ا الصا امس va i EY Ls بحسي و نووري سرس يوي يدرت وت ووس يوج ومسي 0 whe www bE 3 بط 0 A 3 x Yea واج و3 wo i جسم مضاد 31200 تاق مولار 0 ب شكل “ب3 Anوسط ع - E wa 3 JE حي م AB we ا ا ل “ee ABT 3 1 لنت مود لعي ARLE EE | Se we AB fey i Fa iXo & | لvg 1 30 بج ol + 8 x 3 edال ال سات سي 8 Proved1 "© eer5% 1| قيok “ip iggy EY YE TET TTTx LEE 3 ل تعغرة LA 4 3 يح Youn Yuin ow5 شو لان ald 4 Srp - Hts سيم :v q oe ل كل 4ج3 ساد أ 1 A Sn LE ودر قم ا امسا ا hd % . = / / 0 wks امسو AB i 4 4 3 ay 2 & 8 peo TO ; 7 wm ABA Y i J IR wae AB TY 4A b 3 3 § pd oe i i ا م3 ¥ i Sada a =e بع رز قار م اله 3 Ra ل ل اا 1 12 وم Ra 0 pe TE sy Bia ٍ TX 8 BR FER FEY wg doa ax اليه aA ١ Yeo لحرا NaaLid Ce و اسايجسم dias 5101 ؛ نانو مولار ببشكل "دWw En | Be NUE oe VG |e \ Ce £ 5 م ل 8 يسيس ا > EE | +3 ف : 1 We Fe ha جه «nF jo A 3 i & Nd 1 | - WN 0 \ 01 ب ا ا إل َي : 0 - - “ا > x oi + اتج اخ | شير الى 4 ل ook ١ وه ل \ 33 I] Fos كلا 0 > wid > We 3 JE i1 . a ae ? 4 & ب > * > & 4 ل رام َي » 8 a ons Wo boa لل اي م RE سا1 . 3 > - يي ٠ ِ داج ا 4 ٍ م 2 ا ل 3 68 شكل re ar. سكا foe1 . 5% مث 8 3 ا : 8 3 0 ا لوح ب | Wi اللاي ul ee NY 4 » NRE * , NY سج \ 8 . 0 ًِ ما حال ا 0 ® 3) i * سكن لل مسي سوسس سبي pray <3 ” x he لمر ا اال * * + + > = * er ¥* ب ب ب » ع 0 ¥ قي a = 0 * a > 0 ed a ب 3 ia ng, Bl {ae LOH صر ا 1 5 , 1 8 0 ما ب | اللا ...ب“ ميلا ا اب 33 Br SiR . NRE a5 Reh 1B Ta: © NE | 0 لير ِ 0 مان 0 Re 8 ايع ينسح Pl و PU له يس ب & - a 5 - * a x * & i o = ay o - 0 وا ا ¥ ااا ابن اجا سيج ذم امن الخ خلا 00 ّ . * + سوا سا اخ WY ما “ Sa AL 3 ero Sy ا ae ا A a a 1 1 3 53 ال RE CAL oh 2a 5 ل ادا ب 8 if Bi % OR ل N & a Yh 0 i> & 5 0 سبق أل X ال ا li a= 811 ل 8 WE 0 ا 0 - = ١ 1 ييا ص * Ho Ho PIE € ETE * - & & ب ” > - > * & . ه + Fi > 0 wo [a] ب - * 5 ب ار ال لقا ادا : Fr Br خا ابي : £3 شكلالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662397752P | 2016-09-21 | 2016-09-21 | |
US201762515480P | 2017-06-05 | 2017-06-05 | |
PCT/US2017/052592 WO2018057669A1 (en) | 2016-09-21 | 2017-09-20 | Antibodies against signal-regulatory protein alpha and methods of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA519401371B1 true SA519401371B1 (ar) | 2022-12-04 |
Family
ID=61689740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA519401371A SA519401371B1 (ar) | 2016-09-21 | 2019-03-20 | أجسام مضادة لألفا بروتين منظم للإشارة وطرق لاستخدامها |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11401338B2 (ar) |
EP (2) | EP3515490B8 (ar) |
JP (2) | JP7181874B2 (ar) |
KR (1) | KR102601298B1 (ar) |
CN (3) | CN117946268A (ar) |
AU (1) | AU2017332285B2 (ar) |
BR (1) | BR112019003027A2 (ar) |
CA (1) | CA3034480A1 (ar) |
CL (2) | CL2019000668A1 (ar) |
CO (1) | CO2019003809A2 (ar) |
DK (1) | DK3515490T3 (ar) |
ES (1) | ES2932602T3 (ar) |
GE (2) | GEP20237480B (ar) |
HR (1) | HRP20221323T1 (ar) |
HU (1) | HUE060170T2 (ar) |
IL (2) | IL297891B2 (ar) |
JO (1) | JOP20190009A1 (ar) |
LT (1) | LT3515490T (ar) |
MA (1) | MA46290A (ar) |
MX (1) | MX2019003168A (ar) |
MY (1) | MY197854A (ar) |
PE (1) | PE20190575A1 (ar) |
PH (1) | PH12019500600A1 (ar) |
PL (1) | PL3515490T3 (ar) |
PT (1) | PT3515490T (ar) |
RS (1) | RS63658B1 (ar) |
SA (1) | SA519401371B1 (ar) |
SG (1) | SG10201912878UA (ar) |
SI (1) | SI3515490T1 (ar) |
UA (1) | UA126281C2 (ar) |
WO (1) | WO2018057669A1 (ar) |
ZA (1) | ZA201900937B (ar) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170151281A1 (en) | 2015-02-19 | 2017-06-01 | Batu Biologics, Inc. | Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer |
SI3331902T1 (sl) | 2015-08-07 | 2021-09-30 | ALX Oncology Inc. | Konstrukti z domeno SIRP-alfa ali njegove različice |
JOP20190009A1 (ar) | 2016-09-21 | 2019-01-27 | Alx Oncology Inc | أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها |
SG10201912879YA (en) | 2016-12-09 | 2020-02-27 | Alector Llc | Anti-sirp-alpha antibodies and methods of use thereof |
US20190382483A1 (en) * | 2017-02-17 | 2019-12-19 | Ose Immunotherapeutics | NEW USES OF ANTI-SIRPg ANTIBODIES |
CN118267470A (zh) * | 2017-04-13 | 2024-07-02 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
KR102646468B1 (ko) | 2017-08-02 | 2024-03-11 | 페인스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 항-cd47 항체 및 이의 용도 |
MX2020009774A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-08 | Alx Oncology Inc | Anticuerpos contra proteína alfa reguladora de señal y métodos de uso. |
SG11202009791VA (en) * | 2018-04-09 | 2020-11-27 | Origincell Therapeutics Co Ltd | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |
CN112584860B (zh) | 2018-05-08 | 2024-04-05 | 凡恩世制药(北京)有限公司 | 抗dll3抗体及其用途 |
JP7337099B2 (ja) * | 2018-05-25 | 2023-09-01 | アレクトル エルエルシー | 抗sirpa抗体およびその使用法 |
CN110577597B (zh) * | 2018-06-11 | 2021-10-22 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种阻断CD47和SIRPα相互作用的抗体 |
MX2020013068A (es) * | 2018-07-10 | 2021-03-02 | Univ Kobe Nat Univ Corp | Anticuerpo anti proteína reguladora de señales alfa sirpalfana. |
US12084497B2 (en) | 2018-08-08 | 2024-09-10 | Orionis Biosciences, Inc. | SIRP1α targeted chimeric proteins and uses thereof |
CN110878123B (zh) * | 2018-09-05 | 2022-08-23 | 华瑞同康生物技术(深圳)有限公司 | 一种抗tk1原核重组单链抗体及制备方法 |
BR112021005585A2 (pt) * | 2018-09-27 | 2021-06-29 | Celgene Corporation | proteínas de ligação a sirpa e métodos de uso das mesmas |
US11591390B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-02-28 | Celgene Corporation | SIRP-α binding proteins and methods of use thereof |
CN113660955A (zh) * | 2018-10-17 | 2021-11-16 | 塔拉克治疗公司 | 免疫调节性多核苷酸缀合物及其使用方法 |
EP3876977A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-09-15 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptors for phagocytosis |
JP2022507295A (ja) * | 2018-11-14 | 2022-01-18 | アーチ オンコロジー,インコーポレイテッド | 治療用SIRPα抗体 |
KR20210093270A (ko) * | 2018-11-15 | 2021-07-27 | 비온디스 비.브이. | 인간화 항-SIRPα 항체 |
US20220235144A1 (en) * | 2019-03-04 | 2022-07-28 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Anti-sirp-alpha antibodies |
US11026973B2 (en) | 2019-04-30 | 2021-06-08 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof |
BR112021024003A2 (pt) | 2019-05-31 | 2022-04-19 | Alx Oncology Inc | Métodos de tratamento de câncer com fusão sirp alfa-fc em combinação com um inibidor de checkpoint imunológico |
WO2020247820A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | ALX Oncology Inc. | Methods and reagents for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
KR20220032568A (ko) | 2019-06-25 | 2022-03-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Flt3l-fc 융합 단백질 및 사용 방법 |
AU2020299600A1 (en) * | 2019-07-03 | 2022-01-06 | Crystal Bioscience Inc. | Anti-CD38 antibody and methods of use thereof |
CN114173813A (zh) * | 2019-07-03 | 2022-03-11 | 晶体生物科学股份有限公司 | 抗b7-h3抗体及其使用方法 |
KR102236127B1 (ko) | 2019-08-08 | 2021-04-07 | 주식회사 하울바이오 | 티로시나아제를 억제하는 항-티로시나아제 항체 및 이의 용도 |
US20210347908A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-11-11 | Elpiscience (Suzhou) Biopharma, Ltd. | Novel anti-sirpa antibodies |
MX2022002613A (es) | 2019-09-03 | 2022-06-02 | Myeloid Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para la integracion del genoma. |
KR20220085796A (ko) | 2019-10-18 | 2022-06-22 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료 |
CN110734897A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-01-31 | 浙江蓝盾药业有限公司 | 杂交瘤细胞株12g6、抗体及其应用 |
US20210147568A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-20 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 based treatment of blood cancer |
WO2021102173A1 (en) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | Unity Biotechnology | Antibodies directed to tie-2 and methods of use |
IL293199A (en) | 2019-11-27 | 2022-07-01 | Alx Oncology Inc | Combined therapies for cancer treatment |
US10980836B1 (en) | 2019-12-11 | 2021-04-20 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof |
KR20220119473A (ko) * | 2019-12-24 | 2022-08-29 | 라노바 메디신즈 리미티드 컴파니 | 항-SIRPα 단클론성 항체 및 그것의 용도 |
EP4081305B1 (en) | 2019-12-24 | 2024-09-18 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
CN115087488A (zh) | 2020-02-14 | 2022-09-20 | 震动疗法股份有限公司 | 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途 |
CN115427458A (zh) | 2020-02-28 | 2022-12-02 | 塔拉克治疗公司 | 转谷氨酰胺酶介导的缀合 |
KR20210122185A (ko) * | 2020-03-31 | 2021-10-08 | 웰마커바이오 주식회사 | Igsf1에 대한 항체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 암 치료 방법 |
CA3178157A1 (en) | 2020-06-01 | 2021-12-09 | Jaume Pons | Combination therapies comprising a hypomethylation agent for treating cancer |
EP4164747A4 (en) * | 2020-06-10 | 2024-07-10 | Crystal Bioscience Inc | ANTI-BDNF ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
CN116157418A (zh) * | 2020-08-05 | 2023-05-23 | 晶体生物科学股份有限公司 | 抗tigit抗体及其使用方法 |
AU2021376354A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-06-22 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof |
JP2023552375A (ja) * | 2020-12-06 | 2023-12-15 | エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド | 血清学的アッセイにおいてcd47に結合する薬物の干渉を低減するための多量体 |
WO2022197949A2 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
KR20240007913A (ko) | 2021-05-13 | 2024-01-17 | 알렉소 온콜로지 인크. | 암 치료를 위한 병용 요법 |
WO2022245671A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of using flt3l-fc fusion proteins |
BR112023025194A2 (pt) | 2021-06-04 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Anticorpos anti-sirp-alfa |
EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240025616A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
AU2022297367A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240025597A (ko) | 2021-06-29 | 2024-02-27 | 씨젠 인크. | 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법 |
JP2024529967A (ja) * | 2021-07-30 | 2024-08-14 | アレクトル エルエルシー | 抗sirpアルファ抗体及びその使用方法 |
WO2023020459A1 (zh) | 2021-08-17 | 2023-02-23 | 杭州九源基因工程有限公司 | 靶向SIRPα的单克隆抗体及其用途 |
KR20240091056A (ko) | 2021-10-28 | 2024-06-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피리디진-3(2h)-온 유도체 |
CN118201941A (zh) | 2021-10-29 | 2024-06-14 | 吉利德科学公司 | Cd73化合物 |
AU2022417491A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
CA3239528A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
WO2023154578A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells |
EP4245756A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023183313A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods |
US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
WO2023202672A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Biosion Inc. | Antibodies targeting sirp-alpha and uses thereof |
WO2023205719A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
WO2023235754A1 (en) | 2022-06-01 | 2023-12-07 | ALX Oncology Inc. | Combination therapies for treating urothelial carcinoma |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
KR102584898B1 (ko) * | 2022-10-24 | 2023-10-04 | 연세대학교 산학협력단 | 자궁내막암 진단 방법 및 이를 이용한 키트 |
WO2024105180A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies |
WO2024125330A1 (en) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Beijing Neox Biotech Limited | ANTIBODIES AGAINST SIRPα AND USES THEREOF |
WO2024125331A1 (en) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Beijing Neox Biotech Limited | ANTIBODIES AGAINST SIRPα AND USES THEREOF |
WO2024137852A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CN118546255A (zh) * | 2023-02-24 | 2024-08-27 | 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 | 一种靶向αvβ3和CD47的双功能融合蛋白以及其应用 |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
WO1990003430A1 (en) | 1988-09-23 | 1990-04-05 | Cetus Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0814159B1 (en) | 1990-08-29 | 2005-07-27 | GenPharm International, Inc. | Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
ATE149570T1 (de) | 1992-08-17 | 1997-03-15 | Genentech Inc | Bispezifische immunoadhesine |
US5472556A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-05 | Alfred D. Lobo Co. | Flow-through linear transfer system for making a laminate from synthetic resinous sheets |
FR2707446B1 (fr) | 1993-07-07 | 1995-08-11 | Pouyet Int | Dispositif terminal d'interconnexion téléphonique d'abonné. |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
ATE390933T1 (de) | 1995-04-27 | 2008-04-15 | Amgen Fremont Inc | Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU3457497A (en) | 1996-06-17 | 1998-01-07 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel PTP20, PCP-2, BDP1, CLK and SIRP proteins and related products and method |
GB2333597B (en) | 1996-10-29 | 2001-04-18 | Univ Nebraska At Lincoln | Method for detecting point mutations in dna utilizing fluorescence energy transfer |
US6143559A (en) | 1996-11-18 | 2000-11-07 | Arch Development Corporation | Methods for the production of chicken monoclonal antibodies |
AU5702298A (en) | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Abgenix, Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom |
GB9626026D0 (en) | 1996-12-14 | 1997-01-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2226962A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-08-16 | Marie Sarfati | Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection |
EP1048299A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Faculteit der Geneeskunde van de Vrije Universiteit | Method for inhibiting cell functioning for use in anti-inflammatory and anti-tumour therapies |
EP1244707A1 (de) * | 1999-11-30 | 2002-10-02 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Antikörper gegen signal-regulator-proteine |
GB9930706D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Medical Res Council | Composition for inhibiting macrophage activity |
WO2002092784A2 (en) | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Emory University | POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES RELATING TO THE MODULATION OF SIRP α-CD47 |
CA2513113A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
WO2005014653A2 (en) | 2003-02-28 | 2005-02-17 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized chicken antibodies |
US20040213792A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Clemmons David R. | Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1 |
US20100215640A1 (en) | 2003-04-24 | 2010-08-26 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1 |
US8613922B2 (en) | 2003-04-24 | 2013-12-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP) |
TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
KR101472250B1 (ko) | 2005-10-12 | 2014-12-11 | 모르포시스 아게 | 인간 cd38에 특이적인 완전 인간 hucal gold-유도 치료 항체들의 생성 및 프로파일링 |
WO2009046541A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | University Health Network | MODULATION OF SIRPα - CD47 INTERACTION FOR INCREASING HUMAN HEMATOPOIETIC STEM CELL ENGRAFTMENT AND COMPOUNDS THEREFOR |
CA3054220C (en) | 2008-01-15 | 2022-10-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for manilpulating phagocytosis mediated by cd47 |
CA2965198C (en) | 2008-01-15 | 2021-02-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Markers of acute myeloid leukemia stem cells |
US8030095B2 (en) | 2008-03-04 | 2011-10-04 | Crystal Bioscience Inc. | Gel microdrop composition and method of using the same |
EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
WO2011019844A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Crystal Bioscience Inc. | Transgenic animal for production of antibodies having minimal cdrs |
WO2011041453A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Isolation and use of melanoma cancer stem cells |
KR101658479B1 (ko) | 2010-02-09 | 2016-09-21 | 삼성전자주식회사 | 불휘발성 메모리 장치, 그것의 동작 방법, 그리고 그것을 포함하는 메모리 시스템 |
EP2609194B1 (en) | 2010-08-27 | 2019-01-16 | University Health Network | Methods for enriching pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte progenitor cells and cardiomyocyte cells based on sirpa expression |
AU2012258786B2 (en) | 2011-05-24 | 2017-02-02 | Crystal Bioscience Inc. | Transgenic chicken comprising an inactivated immunoglobulin gene |
WO2013056352A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | University Health Network | Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers |
WO2013059159A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Crystal Bioscience, Inc. | In vivo method for generating diversity in a protein scaffold |
DK2798064T3 (en) | 2011-12-30 | 2016-12-19 | Cellscript Llc | PRODUCTION AND USE OF IN VITRO synthesized ssRNA TO FEED IN MAMMALIAN CELLS FOR INDUCTION OF A BIOLOGICAL OR BIOCHEMICAL EFFECT |
PT3939423T (pt) | 2012-11-05 | 2024-05-29 | Regeneron Pharma | Animais não humanos geneticamente modificados e métodos de utilização dos mesmos |
PT2931752T (pt) | 2012-12-17 | 2019-11-20 | Trillium Therapeutics Inc | Tratamento de células de doença cd47+ com fusões sirp alfa-fc |
PL4119153T3 (pl) | 2013-02-05 | 2024-09-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Terapie ukierunkowane na cd47 w leczeniu choroby zakaźnej |
ES2728066T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para la obtención de dosis terapéuticamente eficaces de agentes anti-CD47 |
ES2898627T3 (es) | 2013-04-29 | 2022-03-08 | Univ Leland Stanford Junior | Uso de agentes anti-CD47 para mejorar la inmunización |
EP3046627B1 (en) | 2013-09-18 | 2019-10-23 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Modulation of efferocytosis pathways for treatment of atherosclerotic disease |
EP3553087A1 (en) | 2014-01-08 | 2019-10-16 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Targeted therapy for lung cancer |
EP3116544A4 (en) * | 2014-03-11 | 2017-08-23 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies |
TWI702228B (zh) | 2014-08-08 | 2020-08-21 | 美商Alx腫瘤技術股份有限公司 | 信號調節蛋白α(signal-regulatory protein α, SIRP-α)變體構築物及其用途 |
LT3180363T (lt) | 2014-08-15 | 2019-11-25 | Merck Patent Gmbh | Sirp-alfa imunoglobulino sulieti baltymai |
EP4257145A3 (en) | 2014-08-26 | 2023-10-18 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Engraftment of stem cells with a combination of an agent that targets stem cells and modulation of immunoregulatory signaling |
EP3012271A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Effimune | Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases |
WO2016065329A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance |
PT3656443T (pt) | 2015-01-21 | 2021-12-27 | Univ Leland Stanford Junior | Utilização de agonista trl e agente anti-cd47 para melhorar a fagocitose das células cancerígenas |
US10618976B2 (en) | 2015-06-16 | 2020-04-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | SIRP-α agonist antibody |
BR112018001858B1 (pt) | 2015-07-28 | 2022-02-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Composições compreendendo células modificadas que compreendem um receptor de antígeno quimérico (car), seus usos terapêuticos e método para modificar uma célula |
WO2017035480A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhanced depletion of targeted cells with cd47 blockade and an immune costimulatory agonist |
WO2017068164A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Ose Immunotherapeutics | Methods and compositions for modifying macrophage polarization into pro-inflammatory cells to treat cancer |
US10946042B2 (en) | 2015-12-01 | 2021-03-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for selective phagocytosis of human cancer cells |
CN115569192A (zh) | 2015-12-11 | 2023-01-06 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 以双重靶向cd47和egfr来治疗癌症 |
WO2017180519A1 (en) | 2016-04-10 | 2017-10-19 | George State University Research Foundation, Inc. | Methods for treating cancer and inhibiting graft rejection |
KR102355240B1 (ko) | 2016-04-14 | 2022-01-25 | 오제 이뮈노테라프틱스 | 신규한 항-SIRPa 항체 및 이들의 치료학적 적용 방법 |
BR112018070823A2 (pt) | 2016-04-14 | 2019-02-05 | Ose Immunotherapeutics | anticorpo sirpa anti-humano ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou mimético de anticorpo de ligação a antígeno, composição farmacêutica, produto de combinação, molécula de ácido nucleico isolada, vetor, célula hospedeira isolada, polipeptídeo, métodos para fabricar um anticorpo, in vitro ou ex vivo para determinar células positivas para sirpa, de diagnóstico e para prever a resposta de um sujeito, e, uso de um anticorpo anti-sirpa ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou um mimético de ligação a anticorpo e in vitro ou ex vivo de pelo menos um anticorpo sirpa anti-humano ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou mimético de anticorpo de ligação a antígeno. |
JP6923942B2 (ja) | 2016-07-05 | 2021-08-25 | 国立大学法人神戸大学 | 抗腫瘍剤 |
KR20230142658A (ko) | 2016-08-03 | 2023-10-11 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항-SIRPalpha 항체 요법의 대식세포 증진 효능에서 Fc 수용체 참여의 붕괴 |
JOP20190009A1 (ar) | 2016-09-21 | 2019-01-27 | Alx Oncology Inc | أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها |
SG10201912879YA (en) | 2016-12-09 | 2020-02-27 | Alector Llc | Anti-sirp-alpha antibodies and methods of use thereof |
BR112019015342A2 (pt) | 2017-01-30 | 2020-03-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Regime de condicionamento não genotóxico para o transplante de células-tronco |
CN118267470A (zh) | 2017-04-13 | 2024-07-02 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
MX2019013749A (es) | 2017-05-16 | 2020-01-15 | Synthon Biopharmaceuticals Bv | Anticuerpos anti-sirpalfa. |
PL3658589T3 (pl) | 2017-07-26 | 2024-03-18 | Forty Seven, Inc. | Przeciwciała anty-sirp-alfa i powiązane sposoby |
MX2020009774A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-08 | Alx Oncology Inc | Anticuerpos contra proteína alfa reguladora de señal y métodos de uso. |
JP7337099B2 (ja) | 2018-05-25 | 2023-09-01 | アレクトル エルエルシー | 抗sirpa抗体およびその使用法 |
MX2020013068A (es) | 2018-07-10 | 2021-03-02 | Univ Kobe Nat Univ Corp | Anticuerpo anti proteína reguladora de señales alfa sirpalfana. |
US11591390B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-02-28 | Celgene Corporation | SIRP-α binding proteins and methods of use thereof |
JP2022507295A (ja) | 2018-11-14 | 2022-01-18 | アーチ オンコロジー,インコーポレイテッド | 治療用SIRPα抗体 |
KR20210093270A (ko) | 2018-11-15 | 2021-07-27 | 비온디스 비.브이. | 인간화 항-SIRPα 항체 |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0009A patent/JOP20190009A1/ar unknown
- 2017-09-20 RS RS20220955A patent/RS63658B1/sr unknown
- 2017-09-20 CN CN202311558425.XA patent/CN117946268A/zh active Pending
- 2017-09-20 HR HRP20221323TT patent/HRP20221323T1/hr unknown
- 2017-09-20 IL IL297891A patent/IL297891B2/en unknown
- 2017-09-20 HU HUE17853838A patent/HUE060170T2/hu unknown
- 2017-09-20 KR KR1020197011164A patent/KR102601298B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-20 AU AU2017332285A patent/AU2017332285B2/en active Active
- 2017-09-20 IL IL265439A patent/IL265439B2/en unknown
- 2017-09-20 MY MYPI2019001513A patent/MY197854A/en unknown
- 2017-09-20 SI SI201731249T patent/SI3515490T1/sl unknown
- 2017-09-20 CN CN202311559811.0A patent/CN117756937A/zh active Pending
- 2017-09-20 EP EP17853838.5A patent/EP3515490B8/en active Active
- 2017-09-20 ES ES17853838T patent/ES2932602T3/es active Active
- 2017-09-20 GE GEAP201715050A patent/GEP20237480B/en unknown
- 2017-09-20 SG SG10201912878UA patent/SG10201912878UA/en unknown
- 2017-09-20 PL PL17853838.5T patent/PL3515490T3/pl unknown
- 2017-09-20 CA CA3034480A patent/CA3034480A1/en active Pending
- 2017-09-20 CN CN201780064513.0A patent/CN109862915B/zh active Active
- 2017-09-20 LT LTEPPCT/US2017/052592T patent/LT3515490T/lt unknown
- 2017-09-20 PT PT178538385T patent/PT3515490T/pt unknown
- 2017-09-20 GE GEAP201715361A patent/GEP20237528B/en unknown
- 2017-09-20 MA MA046290A patent/MA46290A/fr unknown
- 2017-09-20 BR BR112019003027-1A patent/BR112019003027A2/pt unknown
- 2017-09-20 JP JP2019537037A patent/JP7181874B2/ja active Active
- 2017-09-20 WO PCT/US2017/052592 patent/WO2018057669A1/en unknown
- 2017-09-20 MX MX2019003168A patent/MX2019003168A/es unknown
- 2017-09-20 US US15/710,798 patent/US11401338B2/en active Active
- 2017-09-20 UA UAA201904179A patent/UA126281C2/uk unknown
- 2017-09-20 PE PE2019000692A patent/PE20190575A1/es unknown
- 2017-09-20 DK DK17853838.5T patent/DK3515490T3/da active
- 2017-09-20 EP EP22179377.1A patent/EP4119580A1/en active Pending
-
2019
- 2019-02-13 ZA ZA2019/00937A patent/ZA201900937B/en unknown
- 2019-03-14 CL CL2019000668A patent/CL2019000668A1/es unknown
- 2019-03-19 PH PH12019500600A patent/PH12019500600A1/en unknown
- 2019-03-20 SA SA519401371A patent/SA519401371B1/ar unknown
- 2019-04-15 CO CONC2019/0003809A patent/CO2019003809A2/es unknown
-
2021
- 2021-03-22 CL CL2021000704A patent/CL2021000704A1/es unknown
- 2021-06-02 US US17/337,348 patent/US20220002434A1/en active Pending
- 2021-06-02 US US17/337,176 patent/US11242404B2/en active Active
- 2021-06-02 US US17/337,180 patent/US20230018821A1/en active Pending
- 2021-09-07 JP JP2021145209A patent/JP7508425B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA519401371B1 (ar) | أجسام مضادة لألفا بروتين منظم للإشارة وطرق لاستخدامها | |
US11692031B2 (en) | Antibody constructs for CLDN18.2 and CD3 | |
CN110462038A (zh) | 抗gprc5d抗体和包含所述抗体的分子 | |
JP2022003061A (ja) | ヒトcd19に特異的な抗体剤及びその使用 | |
US20170210799A1 (en) | Anti-ror1, antibodies, ror1 x cd3 bispecific antibodies, and methods of using the same | |
CN109715667A (zh) | 抗-gprc5d抗体、结合gprc5d和cd3的双特异性抗原结合分子及其用途 | |
SA517390370B1 (ar) | عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit) | |
SA516371109B1 (ar) | 1a أجسام مضادة خاصة لمركب ترابطي يشبه عامل تنكرز ورم وتركيباتها واستخدامها | |
US11472880B2 (en) | Humanized antibodies for CD3 | |
SA519401906B1 (ar) | أجسام مضادة ومتعددات ببتيد موجهة ضد cd127 | |
CN111670203B (zh) | 双特异性抗体 | |
UA121661C2 (uk) | Мультиспецифічна антигензв'язувальна молекула, що індукує цитотоксичність | |
CN107074956A (zh) | Cd123结合剂及其用途 | |
SA518391711B1 (ar) | تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي | |
SA516380131B1 (ar) | جسم مضاد igf-1r واستخدامه كناقل علاجي لعلاج السرطان | |
CN110431231A (zh) | 抗-cd3抗体和包含所述抗体的分子 | |
US20210284731A1 (en) | Methods and materials for modulating an immune response | |
US20220306739A1 (en) | Materials and methods for modulating an immune response | |
US20240010721A1 (en) | Ror1-targeting antibody or antigen-binding fragment thereof, preparation method therefor, and application thereof | |
SA519400856B1 (ar) | أجسام مضادة لمستقبل إنترلوكين-22 | |
CN113660952B (zh) | 双特异性抗体 | |
US20240010730A1 (en) | Bispecific antibody and use thereof | |
EP1462113B1 (en) | CELL GROWTH INHIBITOR CONTAINING ANTI-PepT ANTIBODY | |
JP6856183B1 (ja) | 二重特異性抗体 | |
AU2016202118B2 (en) | Carrier immunoglobulins and uses thereof |