SA518391711B1 - تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي - Google Patents

تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي Download PDF

Info

Publication number
SA518391711B1
SA518391711B1 SA518391711A SA518391711A SA518391711B1 SA 518391711 B1 SA518391711 B1 SA 518391711B1 SA 518391711 A SA518391711 A SA 518391711A SA 518391711 A SA518391711 A SA 518391711A SA 518391711 B1 SA518391711 B1 SA 518391711B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
context
antibody
protein
cytokine
region
Prior art date
Application number
SA518391711A
Other languages
English (en)
Inventor
هوبير جييرستنجر برنارد
جنت توبايس
تارغير جون
ميوسن شيلي
سبراغون غلين
نيكول سيمبسون كارولينا
كنوث مارك
دايدوناتو مايكل
Original Assignee
نوفارتيس أيه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57543103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA518391711(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس أيه جي filed Critical نوفارتيس أيه جي
Publication of SA518391711B1 publication Critical patent/SA518391711B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5428—IL-10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2066—IL-10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
    • C07K2318/10—Immunoglobulin or domain(s) thereof as scaffolds for inserted non-Ig peptide sequences, e.g. for vaccination purposes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الراهن بإعداد بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين cytokine حيث ترتبط مع وتحفز انتقال اشارات بين الخلايا خلال مستقبل انترلوكين 10 interleukin 10. وتستخدم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين cytokine في تحسين استجابات الخلية ضد الالتهاب، وتقليل التأثيرات المسببة للالتهاب pro-inflammatory effects في العلاج، تخفيف ومنع اضطرابات مرتبطة بالمناعة. وتم أيضاً توفير عديدات النيوكليوتيد polynucleotides وناقلات vectors تشفر تلك البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين cytokine والخلايا المضيفة القادرة على انتاج البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين cytokine، وأيضاً طرق لدمج البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين cytokine مع عوامل علاجية أخرى عند معالجة اضطراب مرتبط بالمناعة. الشكل 1

Description

تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي ‎ANTIBODY CYTOKINE ENGRAFTED COMPOSITIONS AND METHODS OF‏ ‎USE FOR IMMUNOREGULATION‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات ملقحة بجسم مضاد-سيتوكين ‎antibody-cytokine‏ ‎engrafted compositions‏ التي ترتبط مع مستقبل انترلوكين 10 ‎interleukin-ten receptor‏ ‎(LIOR)‏ والتي تحفز الإشارات خلال هذا المستقبل.
تم تحديد انترلوكين 10 ‎(IL10)‏ كمعامل تثبيط تخليق السيتوكين ‎cytokine synthesis‏ ‎«inhibition factor‏ يبذل تأثيرات على ‎WA‏ مساعده 111 وخلايا وجود المستضد ‎antigen‏ ‎(APCs) presenting cells‏ . ويرتبط 11,10 وهنو عبارة عن بروتين الأحماض الأمينية 1 التي توجد كديمر متجانس نطاقي غير تساهمي ‎¢«domain-swapped non-covalent homodimer‏ مع مستقبل 11.10 ‎Je‏ التجاذب 1 ‎(IL-10RI)‏ بتركيب كيميائي لديمر متجانس واحد الى اريع وحدات
0 فرعية 11,1081 التي تحتوي 11-1012 وتنشط انتقال الاشارات خلال مسار 18161/17162. ‎Lily‏ ‏0 تخليق أحادي الخلية والعائيات الدقيقة للسيتوكينات المسببة للالتهاب ‎pro-inflammatory‏ ‎GM-CSF «TNF-alpha 1112 «IL-8 «IL-6 «IL-1 (i «cytokines‏ ووسائط الأكسجين ‎oxygen‏ والتيتروجين ‎nitrogen‏ التفاعلية» وأظهرت فاعلية قوية في العديد من النماذج القبل سريرية للمناعة الذاتية. ومن المعتقد أن فاعلية 11,10 تنتج من قدرتها على تثبيط نشاط والوظيفة المستفعلة
5 ا لأحاديات الخلية؛ العائيات» وخلايا ت. بالرغم من ذلك؛ يعتبر 11.10 سيتوكين منظم للمناعة الخلوية متعدد النمط الظاهري ‎pleiotropic immunoregulatory cytokine‏ بنطاق كبير للأنشطة البيولوجية. وأظهر 11.10 ‎Lal‏ تحفيز نمو وتمايز خلايا ب؛ ‎NK WIS‏ السمية الخلوية وخلايا ت المساعدة؛ الخلايا البدينة؛ المحببة؛ والخلايا الجذعية؛ الخلايا الكيراتينية» وحتى الخلايا البطانية؛ مشيرا إلى أنها تمتلك أيضا وظائف مسببة للالتهابات (انظر المرجع ‎Moore ef al., Annu Rev‏
-(Immunol. 2001;19:683-765 0
يعد ‎TLIO‏ بصفته علاج لحالات المناعة الذاتية والالتهاب» على ‎day‏ التحديد مرض التهاب الامعاء ‎«(IBD) inflammatory bowel disease‏ موضحاً في انظمة نماذج الحيوانات وأيضاً الأنظمة الوراثية. فعلى سبيل المثال» يؤدي فقد 17.10 في القوارض والقوارض التي ينقصها 11-10 الى ظهور التهاب القولون ‎colitis‏ بشكل تلقائي. في البشرء لدى 9616-9 من مرضى كراون ‎Crohn’s Disease patients‏ طفرة ‎NOD2‏ مرتبطة بقصور أو نقص انتاج 11,10 و7020 مرضى التهاب القولون التقرحي ‎(UC) ulcerative colitis‏ يحملون ‎SNP‏ 11-10 مرتبط بالمرض في ©3:171. وأخيراً؛ طفرات معينة في مستقبل 11.10 تظهر شكلاً ‎chal‏ اشد من مرض كراون
(انظر المرجع 361(21):2033-45 ;2009 ‎.(Glocker at al., N Engl J Med.‏ بالرغم من بيانات الارتباط الجينية ‎ods)‏ يظهر 11-10 البشري المأشوب تحمل وأمان
0 على صحة المتطوعين ومجموعات المرضى المحددة حتى 25 ميكرو جم/كجم؛ وتأثيرات متوسطة في المجموعات الفرعية للمتعاطين حتى 100 ميكرو جم/كجم؛ بالرغم من ذلك فقد لوحظ فاعلية سريرية متوسطة فقط على مجموعات مرضى محددة وتطور سريري غير مستمر نتيجة لنقص الفاعلية. تم تحديد دراسات المراجعة والاحتمالات المتعددة للنتائج؛ ‎Mie‏ تعد الفاعلية المحدودة نتيجة التعرض الضعيف للعضو المستهدف (القولون) نتيجة قصر عمر نصف 11-10 التأثيرات
5 المسببة للالتهاب في 17-10 التي تظهر بالجرعات العالية وتقلل فاعلية مضاد الالتهاب بجرعات منخفضة من 1-10 (انظر المرجع :2001 ‎Lindsay and Hodgson, Aliment Pharmacol Ther.‏ 1709-1716 (15)11). وبالاتفاق مع هذا الاحتمال» الجرعات العالية من 17-10 ترتبط بمستويات انترفيرون ‎(IFNy lela‏ غرانزيم ‎granzyme‏ ونيوبترين ‎neopterin‏ الجهازية المرتفعة؛ التي تعد مرتبطة بزيادة الالتهاب (انظر المرجع 50(2)191-5 ;2002 ‎Gut‏ ماه ‎(Tilg et‏
تم تطوير تركيبات ملقحة بالجسم المضاد-السيتوكين ‎cytokine‏ لإنتاج علاج ذا فاعلية أكبر يقدم نمط محسن ويواجه خلل 1110 البشري المأشوب. ويتضمن النمط العلاجي المحسن الاحتفاظ بفاعلية مضاد الالتهاب القوية في 11-10 مع انخفاض ملحوظ في نشاط مسببات الالتهاب» وبفائدة اضافية بزيادة عمر النصف» سهولة الإعطاء؛ والاستقرار. وعليه» يزود الاختراع بروتينات محسنة ملقحة بجسم مضاد سيتوكين 11.10 وطرق لمعالجة الاضطرابات المتعلقة
‎dell 5‏ الوصف العام للاختراع
يوفر الاختراع بروتينات ملفقحة بالجسم المضاد-السيتوكين ‎cytokine‏ لها آثار علاجية مفضلة عن 11,10 مأشوب وتركيبات 11.10 معروفة وتستخدم سريرياً. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ تم توفير بروتينات ملقحة بجسم مضاد-سيتوكين ‎cytokine‏ تحتفظ بنشاط مرغوب ‎alae‏ الالتهاب للانترلوكين 10 الطبيعي أو المأشوب؛ بالرغم من ذلك؛ يستمر الانخفاض الملحوظ في نشاط مسببات الالتهاب. اضافياً؛ تنقل البروتينات الملقحة بالجسم المضاد -السيتوكين ‎cytokine‏ عمر نصف محسن؛ استقرار محسن وسهولة إعطاء مقارنة ببروتين 11-10 البشري المأشوب (1:11-10). وتؤدي الخصائص المفضلة لتلك التركيبات إلى تركيبات علاجية مفضلة عن تلك المستخدمة مسبقاً سريرياً أو الموصوفة في النشرات العلمية. لهذا يوفر الاختراع الحالي بروتينات ملقحة بالجسم المضاد -السيتوكين ‎cytokine‏ التي ترتبط مع ناقل اشارات وتعززه خلال مستقبلات 1-10 وتنبه 0 أنواع معينة من الخلايا. ويوفر الاختراع بروتينات ملقحة بالجسم المضاد - السيتوكين ‎cytokine‏ ‏تضم: )1( سياق سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin heavy chain sequence‏ تضم منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎VH‏ ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة تتألف من مناطق ‎«CH3 «CH2 «CHI‏ و )2( سياق سلسلة خفيفة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin light chain sequence‏ تضم منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL‏ ومنطقة ثابتة لسلسلة خفيفة ‎Cum (CL‏ جزيء 11-10 المونومري
5 ملقح في منطقة تحديد التتام ‎(CDR) complementarity determining region‏ في ‎VH‏ أو ‎.VL‏ ‏وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 13 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 4. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 29 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 0 30. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 45 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 6. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 61 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 2. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على 5 سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 77 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 8. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 93 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
4. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 109 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
0. وفي بعض التجسيدات» يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 125 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 6. وفي بعض التجسيدات» يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 141 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
2. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 157 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
0 158. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 173 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
4. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 189 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
0. وفي بعض التجسيدات» يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
5 سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 205 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 6. وفي بعض التجسيدات» يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 222 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
3. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
سلسلة ثقيلة متغيرة تضم سياق برقم تعريف: 238 وسلسلة خفيفة متغيرة تضم سياق برقم تعريف:
0 239. وفي تجسيدات معينة؛ يضم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ منطقة ‎Fo‏ لجسم مضاد من فئة 180. وفي تجسيدات محددة؛ يتم اختيار الجلويولين المناعي من منطقة ‎Fe‏ للفئات الفرعية ‎«IgGl‏ 1802 أو 1804. وفي بعض التجسيدات؛ البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يحتوي بشكل محدد تعديل واحد على الاقل حيث يُغير (أي يزيد أو 5 يقلل) ارتباط الجسم المضاد أو ‎ga‏ الجسم المضاد مع مستقبل ‎Fe‏ وتضم السلسلة ‎AEN‏ ‏للجلوبولين المناعي لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ اختيارياً تعديل يقدم وظيفة
مستفعلة معدلة. وفي تجسيدات محددة؛ تضم السلسلة الثقيلة للجلوبولين المناعي طفرة تقدم وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أي من 02658 ‎ (P329A‏ 3296ط م1297 ‎«P329A/L234A/L235A (L234A/L235A (D265A/N297TA <D265A/P329A‏ و
.P329G/L.234A/1.235A ‏تُشفر‎ polynucleotides ‏يوفر الاختراع أيضاً عديدات نيوكليوتيد‎ dla ‏وفي جانب ذي‎ 5 ‏على الاقل بروتين سلسلة ثقيلة و/أو سلسلة خفيفة للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين‎ ‏مضيف‎ WA ‏يوفر الاختراع أيضاً‎ aT dla ‏كما تم وصفه هنا. وفي جانب ذي‎ cytokine ‏كما تم وصفه هنا. وفي تجسيدات‎ cytokine ‏بالجسم المضاد السيتوكين‎ male ‏مناسبة لإنتاج بروتين‎ ‏لسلسلة‎ polypeptide ‏تشفر عديد ببتيد‎ nucleic acids ‏محددة؛ تضم خلايا المضيف أحماض نووية‎
0 ثيلة و/أو سلسلة خفيفة للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في جانب ذي صلة آخرء تم توفير طرق لإنتاج البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بالكشف ‎oa‏ تضم ‎del)‏ خلايا المضيف التي تم توفيرها كما تم وصفه في ظروف مناسبة للتعبير؛ التكوين؛ وإفراز بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ واستعادة البروتين بالملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ من الزراعة. وفي جانب إضافي؛ يوفر الكشف الحالي أيضاً
أدوات تضم بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما تم وصفه هنا.
وفي جانب ذي ‎dha‏ آخرء يوفر الاختراع ‎Lad‏ تركيبات تضم بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما تم وصفه هنا و ‎dela‏ مقبول صيدلانياً. وفي بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع تركيبات صيدلانية تضم بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎Wy cytokine‏ للاختراع لإعطائه لحالة.
وفي جانب ‎AT‏ يوفر الاختراع طرق لعلاج اضطراب مرتبط بالمناعة في ‎dlls‏ تحتاج للعلاج؛ تتضمن إعطاء الحالة كمية فعالة علاجياً من البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وفقاً للاختراع» كما تم وصفه هنا. وفي جانب إضافي؛ يوفر الكشف بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطراب مرتبط بالمناعة في حالة معينة.
وفي بعض التجسيدات؛ يكون لدى المريض اضطراب متعلق بالمناعة؛ ‎(die‏ مرض التهاب ‎sled)‏ مرض كراون» التهاب القولون التقرحي؛ التهاب المفاصل الروماتويدي
‎rheumatoid arthritis‏ الصدفية ‎epsoriasis‏ السكري الفئة ‎ctype I diabetes (I)‏ التهاب البنكرياس الحاد ‎cacute pancreatitis‏ التهاب القزحية ‎uveitis‏ مرض سجرجون ‎«Sjogren’s disease‏ مرض بهجت ‎«Behcet's disease‏ ساركويد 5070100819»؛ مرض متعلق برفض العائل للجزء المزروع ‎graft versus host disease‏ (ط61711). وفي تجسيدات محددة؛ يكون مرض التهاب الأمعاء عبارة عن مرض كراون أو التهاب القولون التقرحي. وفي بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏يضم ‏(أ) منطقة متغيرة في سلسلة ثقيلة ‎¢(VH)‏ تضم مناطق تحديد التتام ‎(CDR)‏ 10011 1100182 1083 و 0 (ب) منطقة متغيرة في سلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تضم ‎$LCDR3 (LCDR2 (LCDRI‏ و (ج) جزيء مونومري انترلوكين 10 ‎(IL-10)‏ ملقح في ‎CDR‏ في المناطق ‎VH‏ أو ‎VL‏ ‏البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎Cua cytokine‏ يكون الجزيء المونومري ‎IL-‏ ‏0 ملقحاً في السلسلة الثقلة في 001. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يتم اختيار الجزيء المونومري ‎IL-10 5‏ من ‎HCDR2 ¢HCDR1‏ أر ‎.HCDR3‏ ‏البروتين الملفح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يكون الجزيء المونومري 0 ملقحاً في 1100181. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎ccytokine‏ حيث يكون الجزيء المونومري 0 ملقحاً في ‎CDR‏ في السلسلة الخفيفة. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎coytokine‏ حيث يتم اختيار ‎CDR‏ في السلسلة الخفيفة من منطقة ‎LCDR2 (LCDRI‏ أو ‎.LCDR3‏ ‏البروتين الملفح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يكون الجزيء المونومري 0 ملقحاً في ‎.LCDR1‏ ‏البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يكون له نشاط أقل للخلايا ت 5 والخلايا ‎NK‏ مقارنه مع ‎JL10‏
البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يكون له عمر نصف أطول من ‎.thIL10‏ ‏البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث الجزيء المونومري ‎IL1I0‏ ‏يتألف من سياق برقم تعريف: 209. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يضم أيضاً سلسلة ثقيلة لجسم مضاد من فئة ‎JgG‏ ‏البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎Cus cytokine‏ يتم اختيار السلسلة الثقيلة من فئة ‎IgG‏ من ‎IgGl‏ 1802 أو 1804. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث نوعية ارتباط ‎CDRs‏ بالبروتين 0 المستهدف تقل في وجود الجزيء المونومري 11,10 الملقح. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث نوعية ارتباط ‎CDRs‏ بالبروتين المستهدف تبقى كما هي في وجود الجزيء المونومري 1,10 الملقح. بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث نوعية ارتباط ‎CDRs‏ بالبروتين المستهدف تختلف عن نوعية ارتباط المستقبل-السيتوكين للجزيء المونومري ‎IL10‏ ‏15 البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث نوعية ارتباط ‎CDRs‏ هي للارتباط بهدف غير بشري. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يكون مؤنسناً أو بشرياً. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يضم: )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: ¢193 (ب) ‎HCDR2 0‏ بسياق برقم تعريف: 194« (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 195 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 196؛ (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 197 و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 198؛ )2( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 97 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 98» (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 99 ومنطقة متغيرة لسلسلة 5 خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: ¢100 (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 101< و (و) 10083 بسياق برقم تعريف: 102؛
(3) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110081 بسياق برقم تعريف: ‎١1‏ (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 2 (ج) 110013 بسياق برقم تعريف: 3 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 4؛ (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 5؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 6؛
(4) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 17 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 18« (ج) 110013 بسياق برقم تعريف: 19 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 20« (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 21؛
و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 22؛ (5) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 33 (ب) 0 110082 بسياق برقم تعريف: 34 (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 35 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 36« (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 37؛
و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: ¢38 (6) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 49 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 50 (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 51 ومنطقة متغيرة لسلسلة 5 خفيفة التي تضم (د) ‎LCDRI‏ بسياق برقم تعريف: ¢52 (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 53؛
و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 54؛ )7( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 65 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 66« (ج) 110013 بسياق برقم تعريف: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 68« (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 69؛
0 و )5( 10083 بسياق برقم تعريف: 70؛ )8( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 81 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 82 (ج) 110013 بسياق برقم تعريف: 83 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 84« (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 85؛
و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: ¢86 )9( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 113؛ (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 114« (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 115 ومنطقة متغيرة
لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 116« (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 117؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 118؛ )10( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 129« (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 130 (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 131 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 132 (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 133؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 134؛ )11( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 145 (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 146 (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 147 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 148 (ه) 10012 بسياق برقم
0 تعريف: 149 و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: ¢150
)12( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 161« (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 162« (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 163 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: ¢164 (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 165؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 166؛
)13( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 177« (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 178 (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 179 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 180 (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 181؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: ¢182
)14( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 210 (ب)
‎HCDR2 0‏ بسياق برقم تعريف: 211 (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 212 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 213 (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 214؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 215؛ و
‏(15) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 226 (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 227« (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 228 ومنطقة متغيرة
‏5 لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10011 بسياق برقم تعريف: 229« (ه) 10012 بسياق برقم تعريف: 230؛ و (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 231.
بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يضم: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 205 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 206؛ (ب) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 109 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 110؛ (ج) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 13 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 14؛ (د) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 29 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 30؛ )2( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 45 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 46؛ (و) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 61 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 62؛ (ز) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 77 ومنطقة متغيرة 5 لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 78؛ (ح) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 93 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 94؛ (ط) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 125 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 126؛ (ي) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 141 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 142؛ (ك) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 157 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 158؛ (ل) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 173 ومنطقة متغيرة 5 لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 174؛
(م) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 189 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 190؛
(ن) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 222 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 223؛ و
(س) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 238 ومنطقة
متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ التي تضم سياق برقم تعريف: 239.
البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يضم أيضاً منطقة ‎Fe‏ معدلة مقابلة لوظيفة مستفعلة مختزلة.
البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎Cus cytokine‏ منطقة ‎Fo‏ المعدلة تضم طفرة
0 يتم اختيارها من واحد أو اكثر من ‎(N297A 03290 03298 (D265A‏ 12348 و 12358.
البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎Cus cytokine‏ يتم اختيار منطقة ‎Fe‏ المعدلة من المجموعة المكونة من ‎ (D265A/P329A‏ 0265/1297 12352/ه1234 ‎«P329A/L234A/L235A‏ و 1235ل3290/1234ط.
البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يتألف من ‎HCDRI‏ بسياق برقم
5 تعريف: 193« 110082 بسياق برقم تعريف: 194 ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 195( ‎LCDRI‏ بسياق برقم تعريف: ¢196 10012 بسياق برقم تعريف: 197 ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 198( منطقة ‎Fo‏ المعدلة المحتوية على طفرة ‎(D265A/P329A‏ وحيث يكون البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ نشاط أقل للخلايا ت أو الخلايا ‎NK‏ مقارنة مع ‎AL10‏
حمض نووي معزول ‎isolated nucleic acid‏ يشتمل على:
0 منطقة متغيرة في سلسلة ثقيلة تحمل شيفرة سياق ‎ane‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ ‏وفق سياق برقم تعريف: 246 ومنطقة متغيرة في سلسلة خفيفة تحمل شيفرة سياق عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفق سياق برقم تعريف: 247؛
(ب) سلسلة ثقيلة تحمل شيفرة سياق عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفق سياق برقم تعريف: 248 وسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف: 249؛
(ج) منطقة متغيرة في سلسلة ثقيلة تحمل شيفرة سياق عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ ‏وفق سياق برقم تعريف: 242 ومنطقة متغيرة في سلسلة خفيفة تحمل شيفرة سياق عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفق سياق برقم تعريف: 243؛ (د) سلسلة ‎ALE‏ تحمل شيفرة سياق عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفق سياق برقم تعريف: 244 وسلسلة خفيفة تحمل شيفرة سياق عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفق سياق برقم تعريف: 245. خلية مضيف مأشوب مناسبة لإنتاج البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎«cytokine‏ ‏تضم أحماض نووية ‎nucleic acids‏ تحمل شيفرة عديدات ببتيد ‎polypeptides‏ في السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ واختيارياً إشارات الإفراز. خلية المضيف؛ حيث تكون الخلية عبارة عن ثديي. تركيبة صيدلانية تضم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وواحد أو ‎SS)‏ ‏من حامل مقبول صيدلانياً. طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب مرتبط بالمناعة في حالة بحاجة للعلاج؛ تتضمن إعطاء الحالة كمية فعالة ‎Ladle‏ من البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏15 الطريقة حيث الاضطراب المرتبط بالمناعة يتم اختياره من مجموعة تتألف من: مرض الامعاء الالتهابي» مرض ‎lS‏ التهاب القولون التقرحي» التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ السكري فئة ‎of‏ التهاب البنكرياس الحاد؛ التهاب القزحية؛ مرض سجرجون؛ مرض بهجت؛ ساركويد؛ ومرض متعلق برفض العائل للجزء المزروع. الطريقة حيث يتم إعطاء البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في توليفة مع عنصر علاجي ‎AT‏ ‏الطريقة حيث العنصر العلاجي عبارة عن عنصر مضاد ‎TEN‏ يتم اختياره من مجموعة تتألف من: إنفليكسيماب ‎infliximab‏ أداليموماب ‎cadalimumab‏ سرتوليزوماب ‎ccertolizumab‏ ‏غوليموماب ‎cgolimumab‏ ناتاليزوماب ‎cnatalizumab‏ وفيدوليزوماب ‎.vedolizumab‏ ‏الطريقة حيث العنصر العلاجي عبارة عن عنصر أمينوساليسيلات ‎aminosalicylate‏ يتم 5 اختياره من مجموعة تتألف من: سلفاسالازين ‎sulfasalazine‏ ميسالازين عصتدتداة:ع؛ بالسالازيد
5- ‏مشتقات أخرى من حمض 5 أمينوساليسيليك‎ olsalazine ‏أولسالازين‎ cbalsalazide .aminosalicylic acid
الطريقة حيث العنصر العلاجي عبارة عن كورتيكوستيرويد ‎corticosteroid‏ يتم اختياره من مجموعة تتألف من ميثيل بريدنيزولون ‎«methylprednisolone‏ هيد روكورتيزون ‎<hydrocortisone‏
بريدنيزون ‎«prednisone‏ بودينيزونيد ‎cbudenisonide‏ ميسالازين ‎emesalamine‏ وديكساميتازون dexamethasone
الطريقة حيث يكون العنصر العلاجي ‎Hle‏ عن عنصر مضاد للجراثيم ‎antibacterial‏ ‏26671
طريقة لتنشيط الخلايا الوحيدة في ‎(ange‏ بحاجة للعلاج؛ تتضمن إعطاء بروتين ملقح
0 بالجسم المضاد السيتوكين ‎.cytokine‏
الطربقة حيث يتم تنشيط الخلايا الوحيدة بينما لا يتم تنشيط الخلايا ت أو الخلايا ‎NK‏
الطريقة حيث يؤدي إعطاء البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تقليل ‎TNFa z wl‏
استخدام بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يضم:
)1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: ¢193 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 194 (ج) 110083 بسياق برقم تعريف: 195 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 10081 بسياق برقم تعريف: ¢196 (ه) 10082 بسياق برقم تعريف: 197؛ و (و) 10013 بسياق برقم تعريف: 198؛ و
)2( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة التي تضم (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 97 (ب)
‎HCDR2 0‏ بسياق برقم تعريف: 98« (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 99 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة التي تضم (د) 100181 بسياق برقم تعريف: 100 (ه) 100182 بسياق برقم تعريف: 101< 5 (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 102؛ في ‎dallas‏ الاضطرابات المتعلقة بالمناعة.
‏البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ للاستخدام كعلاج لاضطراب مرتبط بالمناعة يتم اختياره من مجموعة تتألف من: مرض الامعاء ‎(ole)‏ مرض كراون؛ التهاب
‏5 القولون التقرحي» التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ السكري من الفئة ‎of‏ التهاب البنكرياس
‎lal‏ التهاب القزحية؛ مرض سجرجون؛ مرض بهجت؛ ساركويد؛ ومرض متعلق برفض ‎lal‏ ‏للجزء المزروع. الاستخدام حيث يتم إعطاء البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في توليفة مع عنصر علاجي ‎AT‏ ‏5 الاستخدام حيث العنصر العلاجي عبارة عن عنصر مضاد ‎TEN‏ يتم اختياره من مجموعة تتألف من: إنفليكسيماب ‎infliximab‏ أداليموماب ‎adalimumab‏ سرتوليزوماب ‎ccertolizumab‏ ‏غوليموماب طمصتصصتامع» ناتاليزوماب ‎cnatalizumab‏ وفيدوليزوماب ‎.vedolizumab‏ ‏الاستخدام حيث العنصر العلاجي عبارة عن عنصر أمينوساليسيلات ‎aminosalicylate‏ ‏يتم اختياره من مجموعة تتألف من: سلفاسالازين ‎sulfasalazine‏ ميسالازين ‎«mesalamine‏ ‏0 بالسالازيد ‎cbalsalazide‏ أولسالازين ‎olsalazine‏ أو مشتقات أخرى من حمض 5- أمينوب اليسيليك ‎.5-aminosalicylic acid‏ الاستخدام حيث العنصر العلاجي ‎Hle‏ عن كورتيكوستيرويد ‎corticosteroid‏ يتم اختياره من مجموعة تتألف من ميثيل بربدنيزولون ‎methylprednisolone‏ هيدروكورتيزون 19700001801 بريدنيزون ‎«prednisone‏ بودينيزونيد ‎cbudenisonide‏ ميسالازين ‎«mesalamine‏ ‏5 وديكساميتازون ‎.dexamethasone‏ ‏الاستخدام حيث يكون العنصر العلاجي عبارة عن عنصر مضاد للجراثيم. شرح مختصر للرسومات الشكل 1 يوضح تأثيرات 11,10 البيولوجية؛ أنواع ‎WAY‏ التي يؤثر عليها وإذا ما كانت هذه التأثيرات البيولوجية مضادة للالتهاب أو مسببة للالتهاب. وتؤدي البروتينات الملقحة بالجسم 0 المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ إلى الحد من الآثار البيولوجية المسببة للإلتهابات التي تم تصويرها على الجانب الأيمن من الرسم. الشكل 2 يوضح بنية البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 11.10. وتصور اللوحة المدرجة ال 110 المونمري الذي أدرج في 100181 من الجسم المضاد. وتوضح الشقات الغامقة التعديلات © التي تم دمجها بشكل اختياري في البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎.cytokine 5‏
الأشكال 3-13ب تصور تتائج الفحوصات البيولوجية في المختبر ل 1710 البشري المأشوب (11.10» المريع الرمادي) والبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين 1806-11,108113 (المثلث الاسود). وبوضح الشكل 3ا أن ‎1gG-ILIOMI3‏ يظهر نشاطاً مسبباً للالتهاب منخفضاً مقارنة مع ‎thIL10‏ يتم قياسه بتحفيز انترفيرون ‎Interferon (IFN) gamma Lela‏ في فحوصات خلية ‎.CDST‏ ووجد نشاط تمايز ‎(files differential activity‏ على ‎NK WIA‏ الاولية البشرية؛ ‎LIAL‏ ب؛ والخلايا البدينة ‎emast cells‏ وايضا باستخدام ‎granzyme-B‏ كمقياس. وبوضح الشكل 3ب أن ‎thIL10‏ و ‎IgG-ILIOMI3‏ يظهر نشاطا مضادا للالتهاب مماثلا يتم قياسه بتثبيط عامل
النخر الوورمي ألا ‎(TNF-a) tumor necrosis factor-alpha‏ في فحوصات الدم الكلية. الشكل ‏ 4 يصور تحليل تعداد الخلايا الكتلي ‎mass cytometry‏ (70©7©)_لتأشير 0 87873م معتمد على انترولكين 10 1110 في الدم البشري كاملاً محفزاً بواسطة ‎rhIL10‏ 11,10 (اللوحة اليسرى) أو ‎IgG-ILIOMI3‏ (اللوحة اليمنى). ويحفز 11.10 أنشطة مضادة للالتهاب في الخلايا الأحادية؛ وتنشيط الخلايا ت؛ ‎NK cc‏ المحفزة لسيتوكينات مسببة للالتهاب. وتم تصوير نتائج التغير المضاعف في نشاط الخلايا بالمقارنة مع الخلايا غير المحفزة بخريطة الحرارة (التغيرات مبينة بالتظليل). وتشير اللوحة اليسرى الى أن 10117.10 يوفر تحفيز خلال أنواع خلايا 5 حساسة ل ‎TLIO‏ (الموضح بشكل موجز)؛ بالرغم من ذلك؛ كما يتضح من اللوحة اليمنى يظهر 3--1209 تحفيزاً أقل على الخلايا ت؛ ب و ‎NK‏ بمستويات مماثلة أو أعلى قليلا من الخلايا غير المحفزة؛ ‎Law‏ ظهر تحفيز مماثل ‎WAL‏ الأحادية (الموضح بشكل موجز) ‎mDC Way‏ باستخدام ‎IgG-ILIOM‏ و ‎rhILI0‏ وتكون أنواع الخلايا هذه (أحاديات الخلاياء ‎(MDC‏ هي خلايا أساسية للحفاظ على استقرار الأمعاء في مرض الامعاء الالتهابي ‎-inflammatory bowel disease‏ الأشكال 5أ- 5د ‎Claw mag‏ محسنة للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين 3 في فحوصات في الجسم الحي. وتصور الأشكال 5أ-ب نتائج دراسات الحرائك الدوائية من 1:11,10: و 18011,103113. ‎dang‏ الاعطاء بالوريد» يظهر ‎TgGILIOMI13‏ حرائك دوائية مطولة (عمر نصف أطول) حيث يستمر اكتشاف البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بعد 4.4 ايام (الشكل 5ب)؛ بينما لا يتم اكتشاف 011.10 بعد يوم واحد (الشكل 5أ). 5 وتصور الأشكال 5ج و كد نتائج فحوصات الديناميكا الدوائية لنشاط البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في الجسم الحي. وبصور الشكل 5ج النشاط في الجسم الحي لنسيج
القولون كما تم قياسه باستخدام اشارات ‎STATS‏ لمدة 72 ساعة بعد الجرعة. وبصور الشكل كد 85 محسنة من الاستجابة الحيوية 150-11101413 مقارنة مع 2011.10 كما تم قياسها باستخدام تثبيط الفا ‎TEN‏ كاستجابة للتمنيع بواسطة متعدد سكريد شحمي ‎(LPS) Lipopolysaccharide‏ بعد اعطاء ‎JgGILIOM13‏ ‏5 الشكل 6 يمثل نتائج نموذج التمنيع ب ‎LPS‏ حيث يوضح أن 18011103413 يخفض التحفيز ب 71076 بعد 48 ساعة من التمنيع ب 118. الشكل 7 مخطط ‎(ia‏ النسبة المئوية 70148 المحسنة للبروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎JL10 cytokine‏ الشكل 8 تصور بيانات ‎CyTOF‏ في فعالية ‎pSTAT3‏ في خلايا ‎Lelie‏ مختلفة من 0 أشخاص سليمين أو مرضى عند التنبيه بواسطة ‎thIL10‏ أو بواسطة ‎JIgGILIOM13‏ ‏الأشكال 29-10 عبارة عن تمثيلات تخطيطية توضح أن 180611,103113 له فعالية مخفضة مسببة للالتهاب في الدم الكامل البشري المحفز ب ‎PHA‏ بالمقارنة مع 011-10:. ويظهر الشكل 9د مخططات تجرية المعايرة باستخدام ‎thIL10‏ و ‎٠18011101413‏ ‏الأشكال 10-110 تصور خواص التجميع ل 11.10 من النمط البري أو المونمري عند
اقترانه بواسطة رابط مع ‎Fe‏ مقارنة مع خواص التجميع للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين
.cytokine
الشكل 11 عبارة عن بيانات المعايرة الاشرابية المناعية المرتبطة بالانزيم ‎enzyme-linked‏ ‎(ELISA) immunoabsorbent assay‏ التي تظهر أن البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين 60 لا يزال يرتبط مع الفيروس التنفسي المخلوي ‎-(RSV) respiratory syncytial virus‏
الشكل 12 عبارة عن تمثيل لآلية عمل البروتين الملقح بالجسم المضاد -السيتوكين 110. وتظهر اللوحة اليسرى كيفية ارتباط الديمر 1011.10 العادي ب 11-1011 وتحفيزه لارسال الاشارات القوية ‎.pSTAT3‏ وتظهر اللوحة اليمنى كيفية تقييد المونمر 11.10 الملقح في ‎CDR‏ في الجسم المضاد بحيث يكون له أقل ارتباط فعالية مع 11-1011 وبالتالي انتاج اشارة ‎pSTAT3‏ أضعف.
الأشكال 13أ-ج عبارة عن تحليل بنية بلورات المونمر 1.10 الملقح في 100181 في
.palivizumab ‏انباليفيزوماب‎ 5
الوصف ‎١‏ لتفصيلي: تعريفات يشير "جسم مضاد" إلى جزيء من عائلة جلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ تضم وحدة بنائية رباعية الأجزاء. وتتألف كل وحدة رباعية الأجزاء من زوجين متماثلين من سلاسل عديد ببتيد ‎chains 5‏ علنام©01:0م» كل زوج به سلسلة خفيفة واحدة (تقريباً 5 كيلو دالتون) وسلسلة ثقيلة واحدة (تقريباً 70-50 كيلو ‎(Osh‏ متصلة خلال رابطة ثنائي كبريتيد ‎disulfide‏ وتشمل ‎Cla‏ ‏الجلويولين المناعي المعروفة جينات منطقة ثابتة ‎(LIS‏ لمداء ‎(Wl‏ جاماء دلتاء ايبسلون وميو؛ وايضا جينات منطقة متغيرة لجلويولين مناعي لا حصر لها. وتم تصنيف السلاسل الخفيفة إلى ‎LIS‏ أو لمدا. وتم تصنيف السلاسل الثقيلة الى جاماء لمداء ميوء الفاء دلتاء أو ايبسلون؛ التي تحدد 0 بدورها فئات الجلوبولين المناعي» ‎«IgA » IgM IgG‏ 180 و15 على الترتيب. ويمكن أن تكون الأجسام المضادة ‎sh‏ نمط/فئة (مثال» ‎IgM «IgG‏ ع1 طع1, و ‎(IE‏ أو اي فئة فرعية (مثال؛ ‎IgG2 IgGl‏ 1:63 1:64 لفعل 2طع). ويتم تقسيم كل من السلاسل الخفيفة والثقيلة إلى مناطق ذات بنية ووظيفة متجانسة. وتستخدم المصطلحات ثابتة ومتغيرة بنائياً ووظيفياً. ويعرف الطرف النيتروجيني ‎(N) nitrogen‏ لكل سلسلة المنطقة أو النطاق المتغير 7 ‎ash‏ يحتوي تقريباً 100 الى 110 أو أكثر من الأحماض الأمينية ‎Lulu! amino acids‏ المسئولة عن التعرف على المستضد. وتشير المصطلحات سلسلة خفيفة متغيرة ‎(VL) variable light chain‏ وسلسلة ثقيلة متغيرة ‎variable‏ ‎(VH) heavy chain‏ إلى تلك المناطق من السلاسل الخفيفة والثقيلة على الترتيب. وتُشكل اقتران 1 و ‎VL‏ معاً موضع ارتباط مستضد وحيد. وبالإضافة الى المناطق 7؛ تحتوي كل من السلاسل 0 الثقيلة والسلاسل الخفيفة على منطقة أو نطاق ثابت ©. تتكون الصورة المفرزة من المنطقة ‎C‏ ‏للجلوبولين المناعي من ثلاث نطاقات ©؛ ‎«CH3 «CH2 «CHI‏ اختيارياً ‎(Cp) CH4‏ ومنطقة ‎alg)‏ ويشتمل الشكل المرتبط بالغشاء لمنطقة © للجلوبولين المناعي على نطاقات غشائية ونطاقات بين خلوية. ويكون لكل سلسلة خفيفة ‎Vi‏ عند الطرف 1 يليها نطاق ثابت © بالطرف الآخر. وتقدم النطاقات الثابتة للسلسلة الخفيفة ‎CL‏ والسلسلة الثقيلة ‎(CH3 «CH2 «CHI1)‏ 5 خصائص بيولوجية هامة ‎Jie‏ الافراز ‎secretion‏ الانتقال المشيمي ‎«transplacental mobility‏
ارتباط مستقبل ‎(Fe‏ الارتباط المكمل؛ وما شابه. وكما هو متعارف عليه؛ فترقيم نطاقات المنطقة الثابتة يزيد كلما بعدت عن موضع ارتباط المستضد أو طرف الأمينو للجسم المضاد. الطرف ‎N‏ ‏عبارة عن منطقة متغيرة والطرف © عبارة عن منطقة ثابتة؛ النطاقات 0113 و ‎CL‏ تضم ‎lad‏ ‏النطاقات ذات الطرف الكريوكسيلي ‎carboxy‏ للسلسلة الثقيلة والخفيفة؛ على الترتيب. المنطقة ‎VL‏ ‏5 تحاذي ‎VH‏ و ‎CL‏ تحاذي النطاق الثابت الأول في السلسلة الثقيلة. وكما استخدم هناء يضم الجسم المضاد تراكيب الأجسام المضادة التقليدية وبدائل أجسام مضادة. ولهذاء يقع ضمن موضوع هذا الكشف الأجسام المضادة ‎ALIS‏ الطول؛ الأجسام المضادة المختلطة؛ الأجسام المضادة المحورة
بشرياً؛ الأجسام المضادة البشرية؛ وأجزاء الجسم المضاد. وتوجد الأجسام المضادة كسلاسل جلوبولين ‎ele‏ كاملة ‎intact immunoglobulin‏ ‎chains 0‏ أو كعدد من أجزاء الجسم المضاد الموصوفة جيداً الناتجة عن الهضم بانزيمات الببتيداز ‎dala) peptidases‏ المصطلح ‎gia‏ جسم مضاد؛ كما استخدم هناء يشير الى واحد أو أكثر من أجزاء الجسم المضاد التي لديها القدرة على التفاعل النوعي مع (على سبيل ‎(Jil‏ بالارتباط الاعاقة الفراغية ‎hindrance‏ 9)616» الاستقرار/ازالة الاستقرار؛ التوزيع الفراغي) حاتمة المستضد. لهذاء على سبيل المثال؛ يهضم الببسين جسم مضاد أسفل روابط ثنائي كبريتيد ‎disulfide‏ في منطقة ارتباط لانتاج ‎(F(ab)’s‏ ديمر ‎Fab’‏ نفسها سلسلة خفيفة ترتبط مع ‎VirCul‏ برابطة ثنائي كبريتيد ‎disulfide‏ وقد يختزل ‎Flay's‏ في ظروف متوسطة لكسر رابطة ثنائي كبريتيد ‎disulfide‏ ‏في منطقة ربطء تحويل ديمر 1650(72 الى مونومر 1)80(2. ويكون المونومر ‎Ble Fab)‏ عن ‎Fab‏ مع جزء من منطقة الريط. انظر المرجع )1993( ‎Paul, Fundamental Immunology 3d ed.‏ وبينما تم تعريف أجزاء الجسم المضادة المختلفة بالمصطلحات هضم الجسم المضاد الكامل؛ ‎OB‏ ‏0 الماهر في التقنية يدرك ان تلك الأجزاء قد يتم تخليقها اما كيميائياً أو باستخدام طرق تأشيب ال ‎WS .DNA‏ استخدم هناء يشير جزءٍ الجسم المضاد إلى واحد أو أكثر من أجزاء الجسم المضاد؛ اما أنتج بتعديل الأجسام المضادة الكاملة؛ أو تلك المصنعة باستخدام طرق تأشيب ‎DNA‏ ‏تظهر نوعية ارتباط ونشاط وظيفي. وتشمل أمثلة أجزاء الجسم المضاد أجزاء ‎(Fy‏ أجسام مضادة وحيدة السلسلة ‎VH) Fd ¢Fab’ «Fab «ScFV‏ و ‎¢(CH1‏ طهك ‎VH)‏ و ‎CDR‏ المعزوله)؛ والنسخ 5 المتعددة الأجزاء من تلك الأجزاء ‎(F(ab): Jie)‏ بنفس نوعية الارتباط. ويمكن ايضا ادراج أجزاء الجسم المضاد في البروتينات الملقحة بالسيتوكين ‎cytokine‏ لتحقيق نوعية الارتباط والنشاط
الموضح في الكشف الحالي. ويضم نطاق ‎Fab‏ كما استخدم هنا نطاق متغير لسلسلة ‎edb‏ نطاق ‎CHI‏ لمنطقة ثابتة؛ نطاق متغير لسلسلة خفيفة؛ ومنطقة ثابتة لسلسلة خفيفة ,آ©. ‎aby‏ تثبيت تفاعلات النطاقات برابطة ثنائي كبربتيد ‎disulfide‏ بين النطاقات ‎CHI‏ و .1آ©. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ نطاقات السلسلة الثقيلة للجزءِ ‎Fab‏ من الأطراف 17 الى الأطراف ‎«C‏ بالترتيب 711-011 ونطاقات السلسلة الخفيفة ‎Fab all‏ من الطرف ل الى الأطراف ©« بالترتيب ‎Ag VL-CL‏ بعض التجسيدات؛ نطاقات السلسلة الثقيلة بالجزءِ ‎Fab‏ من الأطراف 17 الى الأطراف © بالترتيب ‎CH-VH‏ ونطاقات السلسلة الخفيفة ‎Fab jal‏ بالترتيب ,1171©. وبالرغم من أن الأجزاء ‎Fabs‏ تم تعريفها تاريخياً بهضم البابائين ‎papain‏ للجلويولين المناعي الكامل؛ فإنه في سياق هذا الكشف؛ يتم انتاج الجزءٍ ‎Fab‏ ‏0 بشكل تأشبي بأي طريقة. ويكون كل ‎Fab ea‏ أحادي التكافؤ بالنسبة لارتباط المستضد؛ أي أن له موضع ارتباط مستضد وحيد. وتستخدم العبارات "نطاقات تحديد التتام ‎"complementarity-determining domains‏ أو ‎shld‏ تحديد التتام ‎"(CDRs) complementarity-determining regions‏ بشكل متبادل لتشير الى مناطق فائقة التغير ‎VL‏ و 711. وتعتبر ‎CDRs‏ هي مواضع ارتباط البروتين المستهدف في سلاسل الجسم المضاد التي تحدد النوعية لهذا البروتين المستهدف. ويوجد ثلاث مناطق ‎CDRs‏ ‎«CDR1-3)‏ تم ترقيمها بالترتيب من الطرف ‎(N‏ في كل ‎VL‏ أو ‎VH‏ بشري؛ تمثل تقريباً 720-15 للنطاقات المتغيرة. وتعتبر ‎CDRs‏ مكملة بنائيا لحاتمة البروتين المستهدف وهي مسئولة بشكل ‎pile‏ عن ‎deg‏ الارتباط. وتظهر الامتدادات المتبقية من ‎VL‏ أو 711؛ التي تسمى المناطق الاطارية ‎٠ (FR) framework regions‏ تغييراً أقل في سياق الحمض ‎١‏ لأميني ‎amino acid‏ ‎Kuby, Immunology, 4th ed., Chapter 4. W.H. Freeman & Co., New York, ) sequence 00‏ -(2000 ‏ومناطق الاطار باستخدام التعريفات المعروفة جيداً في‎ CDRs ‏ويمكن تحديد مواضع‎
ImMunoGeneTics ‏وقاعدة بيانات‎ Chothia ‏تشوثيا‎ (Kabat ‏قاعدة بيانات كايات‎ fie (dual)
Johnson ef al., Nucleic Acids Res., 29:205-206 ‏(انظر على سبيل المثال»‎ (IMGT) ‏الدولية‎ ‎Chothia er al., Nature, « ((2001); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987 5
Al-Lazikani er «Chothia et ‏مله‎ J. Mol. Biol., 227:799-817 (1992) «342:877-883 (1989)
‎J.Mol.Biol., 273:927-748 (1997)‏ ,.]4. وتم وصف تعريفات مواضع دمج المستضد ايضا فيما يلي: )2000( 28:219-221 ‎«Ruiz er al, Nucleic Acids Res.,‏ و ‎Lefranc, M.P., Nucleic‏ ‎J.
Mol.
Biol., 262:732-745 (1996) «Acids Res., 29:207-209 (2001)‏ مله ‎«MacCallum er‏ و ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 86:9268-9272 (1989)‏ له ‎Martin et al., Methods <Martin ef‏ ‎«Enzymol, 203:121-153 (1991) 5‏ و ‎Protein «Rees ef al, In Sternberg MLE. (ed.)‏
‎Structure Prediction, Oxford University Press, Oxford, 141-172 (1996)‏ وفي كابات؛ .يتم ترقيم شقات الحمض الأميني ‎CDR‏ في 711 بالأرقام 35-31 ‎«(HCDR1)‏ 65-50 (0©082)؛ و 102-95 ‎«(HCDR3)‏ وشقات الحمض الأميني 001 في ‎VL‏ بالارقام 34-24 ‎((LCDR2) 56-50 ¢(LCDRI)‏ و 97-89 (083]). أما في ترقيم 0 تشوثياء يتم ترقيم شقات الحمض الأميني ‎CDR‏ في 711 بالأرقام 32-26 (110081) 56-52 ‎¢(HCDR2)‏ و 102-95 ‎«(HCDR3)‏ وشقات الحمض الأميني ‎CDR‏ في ‎VL‏ لها الارقام 26- ‎«(LCDR2) 52-50 ¢(LCDR1) 2‏ و 96-91 ‎((LCDR3)‏ ويدمج تعريفات ‎CDR‏ لكل من كابات وتشوثياء تتألف ‎CDRs‏ من شقات الحمض الأميني 35-26 ‎¢(HCDR1)‏ 65-50 ‎«(HCDR2)‏ و 102-95 (02©083)؛ وشقات الحمض الأميني في ‎VL‏ لها الارقام 34-24
‏5 (لع0م])؛ 56-50 ‎¢(LCDR2)‏ و 97-89 ‎VL (LCDR3)‏ بشري. وتشير 'سلسلة خفيفة متغيرة لجسم مضاد ‎"antibody variable light chain‏ أو 'سلسلة ثقيلة متغيرة لجسم مضاد ‎"antibody variable heavy chain‏ إلى عديد ببتيد يضم ‎VL‏ أو 1 على الترتيب. وبتم تشفير المنطقة ‎VE‏ الداخلية بأجزاء جين ‎V‏ (متغير) و ‎T‏ (وصلي)؛ و 711 داخلي بواسطة 77 ‎D‏ (متنوع)؛ و [. وكل من ‎VL‏ أو ‎VH‏ تشمل ‎CDRs‏ وايضاً المناطق الاطارية ‎(FR)‏
‏0 وستخدم المصطلح منطقة متغيرة أو منطقة ‎V‏ بشكل متبادل مع سلسلة ثقيلة أو خفيفة تضم ‎FRI-‏ ‎(Say .CDRI1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4‏ أن تكون منطقة > طبيعية؛ مأشوية أو مصنعة. وفي هذا الطلب؛ يشار إلى سلاسل الجسم المضاد الخفيفة و/أو سلاسل الجسم المضاد ‎ALE‏ من وقت ‎AY‏ مجتمعة بسلاسل الجسم المضاد. وكما وصف هناء تضم السلسلة الخفيفة المتغيرة للجسم المضاد أو السلسلة الثقيلة المتغيرة للجسم المضاد و/أو المنطقة المتغيرة و/أو سلسلة الجسم
‏5 المضاد اختيارياً سياق عديد ببتيد سيتوكين ‎cytokine polypeptide‏ ملقح في 001. ويكون ‎lal‏ عند الطرف © في السلسلة الثقيلة للجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏
منقطء لر«دع كما تم الكشف ‎die‏ الذي يضم مثلاً نطاقات 0112 و 0113؛ عبارة عن نطاق ‎Fe‏ ‏وتشير منطقة ‎Fe‏ الى منطقة ثابتة للجسم المضاد تستبعد المنطقة الثابتة الاولى ‎CHI‏ لنطاق الجلويولين المناعي. وتشير ‎Fo‏ الى آخر نطاقين من نطاقات الجلويولين المناعي ذات المنطقة الثابتة في 8ع1؛ 180 و 186؛ وآخر ثلاث نطاقات من نطاقات الجلويولين المناعي ذات المنطقة الثابتة في ‎IgE‏ و ‎IgM‏ والطرف 7 المرن الرابط في تلك النطاقات. وبالنسبة الى ‎IgA‏ و ‎Fo IgM‏ قد تشمل السلسلة [. وبالنسبة الى ‎IgG‏ تضم ‎Fo‏ نطاقات جلوبولين مناعي 72© و73 ومنطقة الارتباط بين ‎Cyl‏ و/©. من المعروف في التقنية ان الحدود في المنطقة ‎Fe‏ قد تتغير؛ بالرغم من ذلك» المنطقة ‎Fe‏ للسلسلة الثقيلة ‎TG‏ البشري يتم تعريفها على انها تضم شقات ‎C226‏ أو ‎P230‏ ‏المرتبطة بطرفها الكريوكسيلي؛ باستخدام الترقيم ‎oly‏ على مؤشر الاتحاد الأوروبي ‎European‏ ‎(EU) Union 0‏ كما هو موصوف في ‎NIH Publication 91-3242, National ) Kabatet al.‏ ,1991 ‎(Technical Information Service, Springfield, Va.‏ قد تشير منطقة ‎Fe‏ الى منطقة في العزل أو منطقة في الجسم المضاد أو ‎ga‏ الجسم المضاد. وتشمل المنطقة ‎Fe‏ بدائل أليلية طبيعية للمنطقة ‎«gl Fe‏ في المنطقة ‎CH2‏ و 0©113؛ بما في ذلك؛ تعديلات تقوم بتغيير الوظيفة المستفعلة. المناطق ‎Fe‏ تشمل ‎Load‏ بدائل لا تؤدي الى تغيير في الوظيفة البيولوجية. على سبيل 5 المثال؛ واحد أو اكثر من الأحماض الأمينية تم حذفها من الطرف ‎N‏ أو الطرف ‎C‏ للمنطقة ‎Fe‏ ‏للجلوبولين المناعي بدون فقد كبير في الوظيفة البيولوجية. على سبيل المثال؛ في تجسيدات معينة؛ يتم تعديل الليسين ‎lysine‏ عند الطرف © أو يستبدل أو يزال. وفي تجسيدات محددة واحد أو اكثر من الشقات للطرف © في المنطقة ‎Fe‏ يتم تغييرها أو ازالتها. في تجسيدات معينة واحد أو اكثر من شقات الطرف © في المنطقة ‎Fe‏ (اي؛ ليسين طرفي) يتم حذفها. وفي تجسيدات معينة أخرى يتم 0 استبدال واحد أو أكثر من شقات الطرف © في المنطقة ‎Fo‏ مع حمض أميني بديل (مثلا يستبدل الليسين الطرفي). وتلك البدائل يتم اختيارها بناء على قواعد عامة معروفة في التقنية بحيث يكون لها اقل تأثير على النشاط (انظر على سبيل المثال ,247:306-1310 ‎Bowie, ef al., Science‏ 0 وبيكون_النطاق © هو ‎oa‏ الجلويولين المناعي ‎(Ig) immunoglobulin‏ المعرف بمستقبلات ‎FcR Jie (LOAN‏ ويرتبط به بروتين تنشيط المكمل ‎(Clg‏ وتزود منطقة الارتباط 5 الادنى التي تم تشفيرها في ‎gall‏ 5" للاكسون ‎exon‏ 0112؛ يوفر مرونة في الجسم المضاد
للارتباط مع مستقبلات ‎FcR‏
والجسم المضاد المختلط ‎chimeric antibody‏ هو جزيء جسم مضاد يتم فيه تم تغييرء
استبدال أو ابدال (أ) المنطقة الثابتة؛ أو ‎gia‏ منهاء بحيث يرتبط موضع ارتباط المستضد (منطقة متغيرة) بمنطقة ثابتة من فئة مختلفة أو متغيرة؛ وظيفة مستفعلة و/أو نوعية مختلفة أو متغيرة؛ أو جزيء مختلف كلياً يقدم خصائص جديدة للجسم المضاد المختلط ‎(Jie‏ الاتزيم ‎enzyme‏
التوكسين ‎ctoxin‏ الهرمون ‎<hormone‏ عامل النمو ‎growth factor‏ والدواء أو يتم فيه تم تغيير» استبدال أو ابدال (ب) المنطقة المتغيرة» أو جزء منهاء مع منطقة متغيرة بها نوعية مختلفة أو والجسم المضاد "المحور ‎"humanized antibody Lyd‏ عبارة عن جسم مضاد يحتفظ
بالفاعلية ‎deg (Jig)‏ الارتباطء النشاط) لجسم مضاد غير بشري بينما يكون ‎Ji‏ استمناعاً في
0 البشر. ويمكن تحقيق ‎coll‏ بالحفاظ على المناطق ‎CDR‏ غير البشرية واستبدال الأجزاء المتبقية من الجسم المضاد بأخرى بشرية؛ انظر على سبيل المثال ‎Morrison ef al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.‏ ‎USA, 81:6851-6855 (1984); Morrison and Oi, Adv.
Immunol., 44:65-92 (1988);‏ ‎Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988); Padlan, Molec.
Immun., 28:489-498‏ ‎Padlan, Molec.
Immun., 31(3):169-217 (1994)‏ ;)1991(
وبشمل "الجسم المضاد البشري ‎"human antibody‏ أجسام مضادة لها مناطق متغيرة يتم فيه اشتقاق كل من مناطق الاطار و ‎CDR‏ من سياقات بشرية المنشاً. علاوة على ذلك؛ اذا كان الجسم المضاد يحتوي على منطقة ثابتة؛ ‎(Sad‏ ايضا اشتقاق المنطقة الثابتة من سياقات بشرية؛ على سبيل ‎(JE‏ سياقات خط جراثيم بشري ‎germline sequences‏ ممصن أو نسخ معدلة من سياقات خط الجراثيم ‎Dydd)‏ أو جسم مضاد يحتوي على سياقات اطار متوافقة مشتقة من سياقات
اطارية بشرية؛ على سبيل المثال؛ كما تم وصفه في المرجع ‎Knappik ef al, J.
Mol.
Biol.‏ (2000 ,296:57-86). وقد تشمل الأجسام المضادة البشرية شقات حمض أميني غير مشفرة بواسطة السياقات البشرية (مثال؛ الطفرات المضافة بواسطة عملية توليد الطفرات العشوائية أو محددة الموضع. في المختبر أو بتوليد ‎Sih‏ جسدية ‎somatic mutation‏ أو استبدال محفوظ ‎conservative substitution‏ لتحفيز الاستقرار أو التصنيع).
وبشير المصطلح 'سياق خط جرثومي بشري ‎corresponding human germline hls‏ ‎"sequence‏ إلى سياق حمض نووي ‎nucleic acid sequence‏ يشفر سياق حمض أميني لمنطقة متغيرة بشرية أو سياق فرعي يشارك أعلى ‎Bila‏ محدد لسياق حمض أميني مع سياق أو سياق
فرعي من حمض أميني لمنطقة متغيرة مرجعي مقارنة مع جميع أو سياقات الحمض الأميني لمنطقة متغيرة معروفة أخرى مشفرة بسياقات منطقة متغيرة لجلويولين مناعي من خط جرثومي بشري. ويمكن أن يشير سياق خط جرثومي بشري مناظر الى سياق حمض أميني لمنطقة متغيرة بشرية أو سياق فرعي منه بأعلى ‎ila‏ لسياق حمض أميني مع سياق حمض أميني لمنطقة متغيرة مرجعي مقارنة مع جميع سياقات الحمض الأميني لمنطقة متغيرة مقيمة أخرى. ويمكن أن يكون سياق خط جرثومي بشري عبارة عن مناطق اطارية فقطء مناطق تحديد التتام ‎chai‏ مناطق اطارية ومناطق تحديد التتام؛ ‎ha‏ متغير ‎LS)‏ سبق تعريفه)؛ أو توليفات من السياقات أو السياقات الفرعية التي تضم منطقة متغيرة. ويمكن تحديد تماثل السياقات باستخدام طرق موضحة هناء على سبيل ‎(Jal)‏ محاذاة اثنين من السياقات باستخدامات خوارزمية ‎cdl‏ ألاين أو خورازمية محاذاة ‎Gal‏ ‏0 معروفة في التقنية. ويمكن أن يكون لسياق حمض نووي أو حمض أميني لخط جرثومي بشري نسبة تماثل تقريباً 0 91 2و9 93 94 395 396 797 398 99 أو 7100 مع سياق مرجعي للحمض النووي أو الحمض الأميني لمنطقة متغيرة. ‎(Kary‏ تحديد سياقات خط الجراثيم البشرية المناظرة» على سبيل المثال» من خلال قاعدة البيانات ‎ImMunoGeneTics‏ ‎(IMGT)‏ الدولية المتوفرة للعامة و ‎V-base‏ ‏15 وبشير المصطلح "تكافؤ ‎"valency‏ الى عدد مواضع الارتباط المحتملة في عديد الببتيد 8هنام©0010. وكل موضع ارتباط محدد مستهدف يرتبط مع جزيء مستهدف أو موضع نوعي على الجزيء المستهدف. وفي حالة ان عديد الببتيد ‎polypeptide‏ يضم ‎SS)‏ من موضع ارتباط مستهدف؛ قد يرتبط كل موضع ارتباط مستهدف ‎Leg‏ مع نفس الجزيئات أو جزيئات مختلفة ‎(Jl)‏ قد يرتبط مع جزيئات مختلفة ‎(Jie‏ مستضدات مختلفة؛ أو حاتمات مختلفة على نفس 0 الجزيء). ويحتوي الجسم المضاد التقليدي؛ على سبيل المثال» على موضعي ارتباط ويكون ثنائي ‎«Esl‏ ثلاثي التكافؤ ‎oly‏ التكافؤ حسب وجود ثلاث مواضع ارتباط و اربع مواضع ارتباط على الترتيب» في جزيء الجسم المضاد. ويمكن ان يكون البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ أحادي التكافؤ (اي؛ يرتبط بجزيء مستهدف واحد)؛ ثنائي ‎GAS‏ متعدد التكافؤ (أي؛ يرتبط مع أكثر من جزيء مستهدف واحد). وتصف العبارة 'يرتبط ‎Legs‏ أو 'نوعية ‎(lala)‏ عند استخدامها في سياق الكشف تفاعل بين هدف الجسم المضاد الأصلي (مثال؛ مستضد) وبروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين
‎cytokine‏ قبل ويعد تلقيح البروتين. وتحت ظروف محددة؛ يرتبط بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بنوعية ارتباط محددة مع الهدف الأصلي بمقدار لا يقل عن ضعفي المقدار المرجعي ولا يرتبط جوهريا بمقدار ملحوظ مع أهداف أخرى في العينة. ‎By‏ تجسيد؛ في ظروف محددة؛ يرتبط البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎cytokine‏ بنوعية ارتباط محددة مع هدف محدد بمقدار لا يقل عن 10 أضعاف على الأقل المقدار المرجعي ولا يرتبط جوهريا بمقدار ملحوظ مع اهداف أخرى في العينة. قد يستلزم الارتباط النوعي للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في هذه الظروف اختيار للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لنوعيته بالنسبة لهدف محدد. وقد يتم استخدام طرق مختلفة لتحديد نوعية الارتباط على سبيل المثال؛ يتم استخدام فحوصات مناعية ‎ELISA‏ للحالة الصلبة لاختيار الأجسام المضادة التي تتفاعل ‎Lelie‏ ‏0 اتتقائياً مع بروتين (انظر على سبيل المثال؛ ‎Harlow & Lane, Using Antibodies, A‏ ‎(Laboratory Manual (1998)‏ للحصول على وصف لصيغات الفحوصات المناعية ‎cag ally‏
التي يمكن استخدامها لتحديد النشاط المناعي المحدد). وكما استخدم ‎dba‏ تتضمن العبارات "نوعية الارتباط لمستقبلة سيتوكين ‎cytokine-receptor‏ ‎"binding specificity‏ أو ‎dues?‏ مستقبلة سيتوكين ‎"cytokine-receptor specificity‏ بروتينات 5 ملقحة بسيتوكين ‎cytokine‏ الجسم المضاد ترتبط انتقائيا مع مستقبلة 11.10 ولا تتضمن بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ التي تتفاعل تبادليا مع أعضاء أخرى من فصيلة مستقبلات السيتوكين ‎cytokine‏ وفي بعض التجسيدات»؛ يتم اختيار بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ التي ترتبط انتقائيا مع 11,108 بشري وتتفاعل تبادليا مع 11108 من كائنات رئيسية غير الانسان (مثلا من قردة الرياح ‎(cynomolgus‏ وفي بعض التجسيدات»؛ يتم 0 اختيار بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ التي ترتبط انتقائيا مع 11.1081
بشري. وبشير المصطلح ‎cull’‏ الاتفصال عند الاتزان ‎«Kp) equilibrium dissociation constant‏ مولار )' الى ثابت معدل الانفصال (1»1؛ الزمن !) مقسوماً على ثابت معدل الارتباط ‎association‏ ‎<ka) rate constant‏ الزمن ا مولار !) ‎(Sag ٠‏ قياس ثوابت الانفصال عند الاتزان باستخدام أية 5 طريقة معروفة في التقنية. والبروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في الكشف الحالي لها ثابت انفصال عند الاتزان أقل من حوالي 10 ” أو 10 * ‎«Ysa‏ على سبيل المثال؛ أقل
من حوالي 10 * أو 10 ”! مولار؛ وفي بعض التجسيدات؛ أقل من حوالي 10 !! ‎se‏ 2710 مولار؛ أو ‎P10‏ مولار. وبشير المصطح 11.10" أو "انترلوكين 10" أو "نترلوكين-10" (11-10)" بشكل قابل ‎dota‏ إلى سيتوكين محتمل ‎lel alae‏ قادر على خفض تنظيم تنشيط البلاعم ‎macrophages 5‏ بالإضافة إلى تقليل تمثيل المستضدات وطفرات الخلايا المتغصنة ‎.dendritic cells‏ ويستخدم 11.10 الذي يتضمن الشقات 178-19 من السياق البشري الطبيعي كامل الطول في بناء البروتينات الملقحة بسيتوكين الجسم المضاد والشادة. ويكون 1.10 البشري على امتداد كامل طوله متماثل بنسبة لا تقل عن حوالي 0 91 2و 3و9 4و9 5و 7.96 797« 7.98 99 أو 7100 مع سياق الحمض الأميني المنشور برقم حيازة في بنك الجينات 118-000563. ويكون 0 الحمض النووي 11.10 البشري الذي يشفر البروتين 17.10 على امتداد كامل طوله متماثل بنسبة لا تقل عن حوالي 0 491 92 93 394 395 96 797 398 299 أو 7100 مع سياق الحمض الأميني المنشور برقم حيازة في بنك الجينات 000572-_1114. وبشير "1.10 مونمري" أو 71-1034 إلى جزيء بسياق متماثل مع سياق الحمض الأميني برقم تعريف: 209 بنسبة لا تقل عن 85 86ت 387 88/ 89ت 90 91 92 293 794 7295 296 297 198« 799 أو 7100. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل جزيء 0 مونمري على السياق برقم تعريف: 209. وفي بعض التجسيدات؛ يتكون جزيء 11,10 المونمري من السياق برقم تعريف: 209. وبشير المصطلح منطقة ارتباط الى نطاق بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مسئول عن ارتباط نوعي بين الجزيئ و ‎JJLIOR‏ يوجد على الأقل منطقة ارتباط واحدة 0 توجد في كل بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وكل مناطق ارتباط قد تكون متماثلة أو مختلفة عن غيرها. وفي بعض التجسيدات؛ يعمل واحد على الأقل من مناطق الارتباط للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كمستضد ‎AL10R‏ ‏وبشير المصطلح 'شادة ‎"agonist‏ إلى بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏قادر على تنشيط مستقبل لتحفيز استجابة ‎deal‏ عن مستقبل كلية أو جزئية. على سبيل المثال؛ 5 ترتبط حاتمة 11,10 مع 11,108 وتحفز اشارات بين خلوية ناجمة عن 1.10 و/أو تنشيط الخلية. ويحفز البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ارسال الاشارات خلال ‎TLIOR‏ بشكل مماثل في
بعض الحالات للربيطة الطبيعية» 11.10 بشري. ويؤدي ارتباط 111-10 مع ‎ILIOR‏ إلى تحفيز نشاط 8 نتيجة اضمحلال 103. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن تحديد شادة البروتين الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بحسب قدرتها على الارتباط مع ‎ILIOR‏ وتحفيز تفسفر ‎(STAT3‏ ‏تقليل انتاج السيتوكينات المسببة للالتهاب (مثال» ‎(TNFa, 11-1. 11-6, 1112, IFNy‏ و/أو تمايز ‎jis, 5‏ العاثيات الدقيقة ‎cmacrophages‏ تحفيز انتشار ‎WIA‏ ت ‎Jie)‏ خلايا ‎CTLs‏ +008 أو ‎(ila «(CD4+ Th‏ نشاطها الحال للخلايا و/أو انتاج السيتوكين ‎cytokine‏ (مثال؛ ‎IL- IFNy‏
‎TNFoe IL-13 <10‏ ؛ أو كما وصف هنا.
‏وبشير المصطلح 'معزول؛ عند تطبيقه على حمض نووي أو بروتين؛ إلى أن الحمض النووي أو البروتين خالي من المكونات الخلوية المرتبطة بالحالة الطبيعية. ويفضل في الحالة 0 المتجانسة. ويمكن أن تكون جافة أو في محلول مائي. ويتم تحديد النقاء والتجانس ‎dale‏ باستخدام تقنيات الكيمياء التحليلية ‎Jie‏ الرحلان الكهريائي على هلام عديد الأكريلاميد ‎polyacrylamide gel‏ ‎electrophoresis‏ أو الاستشراب_ السائل العالي الاداء ‎high performance liquid‏ ‎chromatography‏ وبتم ‎LED‏ بروتين يكون ‎Ble‏ عن جزيء سائد موجود في عملية التحضير تماماً. وعلى وجه التحديد؛ ينفصل الجين المعزول عن اطارات مفتوحة مجاورة للجين ويشفر بروتين غير الجين محل الاهتمام. وبشير المصطلح "منقى" إلى أن الحمض النووي أو البروتين يظهر نطاق واحد اساسي في هلام الرحلان الكهربائي. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ يعني هذا المصطلح أن الحمض النووي أو البروتين يكون تنقيا بنسبة لا تقل عن 785 الاكثر تفضيلاً بنسبة لا تقل
‏عن 795؛ و الاكثر تفضيلاً بنسبة لا تقل عن 199. وبشير المصطلح "حمض نووي ‎"nucleic acid‏ أو "عديد نيوكليوتيد ‎"polynucleotide‏ إلى 0 حمض نووي ‎Sis)‏ منزوع الأكسجين ‎(deoxyribonucleic acid (DNA‏ أو حمض نووي رببوزي ‎(ribonucleic acid (RNA‏ وبوليمرات منها إما في صورة وحيدة أو مزدوجة الجديلة. وما لم يحدد غير ذلك؛ يتضمن سياق حمض نووي معين أيضا بشكل ضمني بدائل منه معدلة بشكل محافظ (مثال؛ ابدالات رامزات منحلة)؛ ألائل؛ ‎«ila‏ متعددات أشكال النيوكليوتيدات المفردة ‎Single‏ ‎«(nucleotide polymorphisms (SNPs‏ وسياقات مكملة وايضاً سياق مشار إليه ضمنياء وعلى وجه التحديد؛ يمكن الحصول على ابدالات رامزات منحلة بانتاج سياقات يتم فيها استبدال الموضع الثالث لواحد أو اكثر (أو جميع) الرامزات المختارة مع شقات بقاعدة مختلطة و/أو شقات اينوزين deoxyinosine residues (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); ‏منزوع | لأكسجين‎
Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); and Rossolini et al., Mol. Cell. .((Probes 8:91-98 (1994 المصطلحات "عديد ببتيد ‎polypeptide’‏ "ببتيد ‎"peptide‏ و "بروتين”؛ يتم استخدامها بشكل متبادل لتشير الى بوليمر من شقات احماض أمينية. المصطلحات تنطبق على بوليمرات حمض أميني يكون فيها شق حمض أميني واحد أو اكثر عبارة عن محاك كيميائي اصطناعي لحمض أميني طبيعي ‎lle‏ و ‎Lad‏ بوليمرات حمض أميني طبيعية وبوليمر حمض أميني غير طبيعي. المصطلح "حمض أميني ‎"amino acid‏ يشير الى الأحماض الأمينية الطبيعية والمصنعة؛ و ‎Lad‏ مماثلات الحمض الأميني ومحاكيات الحمض الأميني التي تعمل بطريقة مماثلة 0 للاحماض الأمينية الطبيعية. الأحماض الأمينية الطبيعية هي تلك التي يتم تشفيرها بالرامزة ‎dual‏ وايضا الأحماض الأمينية المعدلة ‎hase‏ مثال» هيدروكسيبرولين ‎hydroxyproline‏ ‏جاما-كريوكسي جلوتامات ‎ccarboxyglutamate‏ و©0- فسفوسيرين ‎.O-phosphoserine‏ وتشير ‎ell‏ الحمض الأميني الى مركبات لها نفس التركيب الكيميائي الاساسي كتلك الأحماض الأمينية الطبيعية؛ اي» الفا -كربون ‎a-carbon‏ المرتبط بالهيدروجين ‎hydrogen‏ مجموعة كريوكسيل ‎carboxyl 5‏ مجموعة امينو ‎camino‏ و مجموعة ‎(R‏ مثال؛ سيرين متجانس ‎homoserine‏ نوليوسين ‎cnorleucine‏ كبريتوكسيد مثيونين ‎methionine sulfoxide‏ مثيونين ‎Jie‏ كبربتونيوم ‎methionine‏ ‎.methyl sulfonium‏ تلك المماثلات لها مجموعات ‎R‏ معدلة (مثال؛ نورليوسين ‎(norleucine‏ أو اساس ببتيد معدل؛ لكن تظهر نفس التركيب الكيميائي الاساسي ‎Jie‏ الحمض الأميني الطبيعي. وتشير محاكيات الحمض الاميني الى مركبات كيميائية لها تركيب مختلف عن التركيب الكيميائي 0 العام للحمض الاميني؛ لكن تلك الوظائف بطريقة مماثلة للحمض الأميني الطبيعي. وبنطبق مصطلح "بدائل معدلة بشكل محافظ ‎"conservatively modified variants‏ على كل من سياقات الحمض الأميني وسياقات الحمض النووي. وبالنسبة الى سياقات الحمض النووي المحدد؛ تشير البدائل المعدلة بشكل محافظ الى تلك الأحماض النووية التي تشفر سياقات حمض أميني متطابقة أو متطابقة بشكل أساسي؛ أو حيث الحمض النووي لا يشفر سياق الحمض 5 الاميني؛ إلى سياقات متطابقة بشكل أساسي. ويسبب انحلال الرامزة الجينية؛ يشفر عدد كبير من الأحماض الأمينية المتماثلة الوظيفة أي بروتين محدد. على سبيل المثال تشفر جميع الرامزات
‎«GCG «GCC «GCA‏ و ‎GCU‏ ألانين الحمض الاميني ‎acid alanine‏ ممنصسه. لهذا في كل موضع عندما يحدد ألانين ‎alanine‏ برامزة» يمكن تعديل الرامزة إلى أي من الرامزات المناظرة الموضحة بدون تغيير عديد ببتيد مشفر. بدائل الحمض النووي هي بدائل ساكنة وهي نوع واحد من البدائل المعدلة بشكل محافظ. ويصف كل سياق حمض نووي هنا الذي يشفر عديد ‎wi‏ ‎Lad polypeptide 5‏ كل بديل ساكن محتمل للحمض النووي. ويدرك الماهر في التقنية ان كل رامزة في الحمض النووي (فيما عدا ‎(AUG‏ هي رامزة فقط للميثيونين ‎cmethionine‏ و ‎(TGG‏ عبارة عن رامزة فقط للتريبتوفان ‎(tryptophan‏ يمكن تعديلها للحصول على جزيء مماثل وظيفياً. بناء عليه؛
‏كل بديل ساكن لحمض نووي يشفر عديد ببتيد ‎polypeptide‏ في كل سياق موضح. وكما في سياقات الحمض الاميني؛ يدرك الماهر في التقنية أن الاستبدالات؛ الحذف أو 0 الاضافات المنفردة لحمض نووي؛ ببتيد؛ عديد ببتيد؛ أو سياق بروتين التي ‎nan‏ تضيف أو تحذف حمض أميني وحيد أو نسبة مئوية صغيرة من الأحماض الأمينية في سياق مشفر هي 'شكل بديل معدل بشكل محافظ' حيث التغيير يؤدي الى استبدال حمض أميني بحمض أميني مماثل كيميائياً. توفر جداول الاستبدال المحافظ أحماض أمينية مماثلة وظيفياً معروفة جيداً في التقنية. وتكون تلك البدائل المعدلة المحافظة ‏ هي بالاضافة إلى ولا تستبعد ‎ly‏ متعددة الأشكال البلورية ‎cpolymorphic variants 5‏ التجانسات بين الانواع؛ والألائل ‎٠.‏ وتحتوي كل من المجموعات الثمانية التالية على احماض أمينية وهي بدائل محافظة لبعضها البعض: ألانين ‎Alanine‏ (ه)؛ جليسين ‎¢(G) Glycine‏ حمض اسبارتيك ‎¢(D) Aspartic acid‏ حمض جلوتاميك ‎¢(E) Glutamic acid‏ 3( اسباراجين ‎¢(N) Asparagine‏ جلوتامين ‎¢(Q) Glutamine‏ 4) أرجنين ‎¢(R) Arginine‏ ليسين ‎¢(K) Lysine‏ 5( ايزوليوسين ‎¢(I) Isoleucine‏ ليوسين ‎¢(L) Leucine‏ ميثيونين ‎Methionine‏ ‎«(M) 0‏ فالين ‎Valine‏ (7)؛ 6) فنيل ألانين ‎¢(F) Phenylalanine‏ تيروسين ‎¢«(Y) Tyrosine‏ تريبتوفان ‎¢(W) Tryptophan‏ 7) سيرين ‎¢(S) Serine‏ ثريونين ‎¢(T) Threonine‏ 9 8( سيستثين ‎¢(C) Cysteine‏ ميثيونين ‎(M) Methionine‏ ((انظر على سبيل المثال) ‎Creighton, Proteins‏
‏)1984( ‏ويتم تحديد النسبة المئوية لتطابق السياق من خلال مقارنة اثنين من السياقات المتحاذية خلال نافذة ‎Alec‏ حيث يشتمل ‎eda‏ من سياق متعدد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ في نافذة المقارنة اضافات أو حذف (اي فجوات) ‎dle‏ مع السياق المرجعي (مثال؛ متعدد_ببتيد
‎«(polypeptide‏ التي لا تضم اضافات أو حذف» للمحاذاة المثلى لاثنين من السياقات. ‎ping‏ حساب
‏النسبة المئوية من خلال تحديد عدد المواضع التي بها قاعدة حمض نووي أو باقي حمض نووي متطابق في كلا السياقات للحصول على عدد من مواضع التطابق؛ مقسوماً على عدد مواضع التطابق بالعدد الكلي للمواضع في نافذة المقارنة و ضرب النتيجة في 100 للحصول على النسبة
‏5 المئوية لتطابق السياق.
‏وتشير المصطلحات متطابق؛ أو النسبة المئوية للتطابق؛ في سياق اثنين أو اكثر من
‏احماض نووية أو سياقات متعدد ببتيد ‎epolypeptide‏ الى اثنين أو اكثر من السياقات أو السياقات الثانوية التي لها نفس السياقات. ويكون اثنين من السياقات متطابقين تماماً اذا كان السياقين لهما
‏نسبة مثوية محددة من شقات الحمض الأميني أو النيوكليوتيدات ‎nucleotide‏ التي لها نفس (اي؛
‏0 على الاقل نسبة تطابق 785» 790 795 796 7297 798 799 أو 7100 خلال منطقة محددة؛ أو؛ في ‎dla‏ عدم تحديد؛ خلال السياق الكلي للسياق المرجعي)؛ عند مقارنة ومحاذاة اقصى تناظر خلال نافذة مقارنة؛ أو منطقة تحديد مقاسة باستخدام واحد من خوارزميات مقارنة السياق التالي أو بالمحاذاة المتبادلة و الفحص المرئي. ويوفر الكشف مركبات متعدد الببتيد ‎polypeptide‏ أو مركبات متعدد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ متطابقة تماماً لمركبات متعدد ببتيد
‎polypeptide 5‏ أو مركبات متعدد نيوكليوتيد ع001700216000» على الترتيب؛ الموضحة هنا (مثال؛ المناطق المتغيرة الموضحة في أياً من سياق برقم تعريف 13؛ سياق برقم تعريف 14؛ سياق برقم تعريف 29 سياق برقم تعريف 30 سياق برقم تعريف 45؛ سياق برقم تعريف 46؛ سياق برقم تعريف 61؛ ‎Blas‏ برقم تعريف 62؛ سياق برقم تعريف 77 سياق برقم تعريف 78( سياق برقم تعريف 93 سياق برقم تعريف 94 سياق برقم تعريف109؛ سياق برقم تعريف 110؛ سياق برقم
‏0 تعريف 125»؛ سياق برقم تعريف 126( سياق برقم تعريف141؛ سياق برقم تعريف 142؛ سياق برقم تعريف 157 ؛ سياق برقم تعريف 158 ؛ سياق برقم تعريف 173 ؛ سياق برقم تعريف 174
‏» سياق برقم تعريف 189 ؛ سياق برقم تعريف 190 ؛ سياق برقم تعريف 205 ؛ سياق برقم تعريف 206 ؛ سياق برقم تعريف222 ؛ سياق برقم تعريف 223 ؛ سياق برقم تعريف 238 ؛
‏سياق برقم تعريف 239 ؛ المناطق المتغيرة الموضحة في أي من سياق برقم تعريف 15؛ سياق
‏5 برقم تعريف 16( سياق برقم تعريف 31؛ سياق برقم تعريف 32 ؛ سياق برقم تعريف 47؛ سياق برقم تعريف 48 ؛ سياق برقم تعريف 63 ¢ سياق برقم تعريف 64 ؛ سياق برقم تعريف 79( سياق
برقم تعريف 80؛ سياق برقم تعريف 95؛ سياق برقم تعريف 96 سياق برقم تعريف 111؛ سياق برقم تعريف 112؛ سياق برقم تعريف 127( سياق برقم تعريف 128؛ سياق برقم تعريف 143؛ سياق برقم تعريف144 ؛ سياق برقم تعريف 159»؛ سياق برقم تعريف 160 ؛ سياق برقم تعريف 175 سياق برقم تعريف 176 ¢ سياق برقم تعريف 191 ؛ سياق برقم تعريف 192 ؛ سياق برقم تعريف 207 سياق برقم تعريف 208 سياق برقم تعريف 224 ؛ سياق برقم تعريف 225 ؛ سياق برقم تعريف 240 ؛ سياق برقم تعريف 241 ؛ مناطق ‎CDRs‏ الموضحة في أي من سياق برقم تعريف 13( سياق برقم تعريف 14؛ سياق برقم تعريف 29 سياق برقم تعريف 30؛ سياق برقم تعريف 45 سياق برقم تعريف 46؛ سياق برقم تعريف 61؛ سياق برقم تعريف 62؛ سياق برقم تعريف ‎TT‏ سياق برقم تعريف 78 سياق برقم تعريف 93؛ سياق برقم تعريف 94؛ سياق برقم 0 تعريف109,؛ سياق برقم تعريف 110( سياق برقم تعريف 125؛ سياق برقم تعريف 126؛ سياق برقم تعريف 141 ¢ سياق برقم تعريف 142؛ سياق برقم تعريف 157 ؛ سياق برقم تعريف 158 ؛ سياق برقم تعريف 173 ؛ سياق برقم تعريف 174 ¢ سياق برقم تعريف 189 ؛ سياق برقم تعريف 190 ؛ سياق برقم تعريف 205 ؛ سياق برقم تعريف 206 ؛ سياق برقم تعريف222 ؛ سياق برقم تعريف 223 ¢ سياق برقم تعريف 238 ؛ وسياق برقم تعريف 239. وبشكل اختياري؛ توجد 5 تطابقات خلال منطقة على الاقل تقريباً 15( 25 أو 50 نيوكليوتيد ‎nucleotide‏ بالطول؛ أو الاكثر ‎Sluis‏ خلال منطقة هي 100 الى 500 أو 1000 أو نيوكلويتدات ‎nucleotide‏ اكثر بالطول؛ أو خلال الطول الكامل للسياق المرجعي. وبالنسبة الى سياقات الحمض الاميني؛ يمكن ان يوجد التطابق أو التطابق الكلي في منطقة على الاقل 5؛ 10 15 أو 20 حمض أميني بالطول؛ اختيارياً على الاقل 25 30 35 40 50 75 أو 100 حمض أميني بالطول؛ 0 اختيارياً على الاقل 150 200 أو 250 حمض أميني بالطول؛ أو خلال كامل طول السياق المرجعي. وبالنسبة الى سياقات حمض أميني اقصرء مثال؛ سياقات حمض أميني من 20 أو اقل من الأحماض الأمينية؛ يوجد تطابق تام في حالة واحد أو اكثر من شقات الحمض الأميني تم
تحمل مجموعات بديلة محافظة بناء على المجموعات البديلة المحافظة المحددة هنا. ولمقارنة سياق؛ يعمل احد السياقات كسياق مرجعي؛ والذي تتم مقارنة سياقات الاختبار 5 فيه. وفي حالة استخدام خوارزم مقارنة سياق؛ يتم ادخال سياقات الاختبار المرجعي الى الحاسب الآلي؛ ويتم تحديد احداثيات السياق؛ وإذا لزم الامرء تحديد عوامل برنامج خوارزم السياق. ويمكن
استخدام عوامل البرنامج الافتراضية؛ أو تحديد عوامل بديلة. وبعد ذلك يقوم خوارزم مقارنة السياق بحساب النسبة المثوية لتطابق السياق لسياقات اختبار بالنسبة الى سياق مرجعي؛ اعتمادا على عوامل البرنامج.
‎Jedi‏ نافذة المقارنة مرجع لجزء من أي من واحد من عدد من مواضع يتم اختيارها من مجموعة تتألف من 20 الى 600؛ ‎sale‏ تقريباً من 50 الى تقريباً 200 الاكثر حدوثاً تقريباً 100 الى تقريباً 150 يتم فيها ‎Ale‏ سياق مع سياق مرجعي لنفس عدد المواضع بعد محاذاة مُثلى لسياقين. وتكون طرق محاذاة السياقات للمقارنة معروفة جيداً في التقنية. ‎sha) Savy‏ المحاذاة المُثلى للسياقات للمقارنة؛ ‎٠ Jie‏ خوازرم تجانس محلي لسميث و وترمان ‎Smith and Waterman‏ ‎Adv.
Appl.
Math. 2:482¢‏ (1970)؛ خوارزم محاذاة التجاتس (1970) ‎Needleman and Wunsch‏ ‎J.
Mol.
Biol. 48:443 0‏ البحث عن طريقة للتطابق ‎Pearson and Lipman (1988) Proc.
Nat'l.‏ ‎cAcad.
Sci.
USA 85:2444‏ التنفيذ الحاسوبي لتلك الخوارزميات ) ‎GAP, BESTFIT, FASTA,‏ ‎and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group,‏ ‎Science Dr., Madison, WI‏ 575(« أو بالمحاذاة اليدوية و الفحص المرئي (انظر على سبيل
‏المثال ‎(Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)‏ . ويتضمن اثنان من الخوارزميات المناسبة لتحديد النسبة المئوية لتطابق السياق و تشابه ‎BLAST (lull‏ و2.0 ‎BLAST‏ الموضحة في ‎Altschul et al. (1977) Nuc.
Acids Res.‏ 25:3389-3402 و ,215:403-410 ‎Je Altschul et al. (1990) J.
Mol.
Biol.‏ الترتيب. ويكون برنامج لتنفيذ تحليل ‎BLAST‏ متوفر للعامة من خلال المركز القومي لمعلومات التقنية الحيوية ‎National Center for Biotechnology Information‏ ويبتضمن هذا الخوارزم ‎Ys‏ تحديد زوج السياق ذا اعلى تطابق ‎HSPs‏ بتحديد اقصر طول كلمة ‎W‏ في سلسلة السياق؛ التي اما تطابق أو تحقق بعض القيم الحدية ذات القيمة الموجبة 7 عند محاذاتها مع كلمة بنفس الطول في قاعدة بيانات السياق. وتشير 7 الى القيمة الحدية للكلمة المجاورة ‎(Altschul er al, supra)‏ ويعمل تحقيق الكلمة المجاورة الاولي كبداية لبدء البحث للحصول على اطول ‎HSPs‏ يحتويها. وتمتد اصابات الكلمة في كلا الاتجاهين على امتداد كل سياق مع زيادة هدف المحاذاة التراكمي. ويتم 5 حساب الاهداف التراكمية ؛ لسياقات النيوكليوتيدات ‎enucleotide‏ العوامل 141 (الهدف المحقق لزوج من شقات التطابق» دائماً اكبر من الصفر) و 17 (هدف الفائدة لشقات عدم التطابق دائماً اقل من
الصفر). وبالنسبة لسياقات الحمض الاميني؛ يتم استخدام مصفوفة التحقيق لحساب معدل التحقيق التراكمي. وبتم إيقاف امتداد اصابات الكلمة بكل اتجاه في حالة: تحقيق المحاذاة التراكمي يقل بكمية ‎X‏ عن القيمة العظمى التي تم تحقيقهاء التحقيق التراكمي يصبح صفر أو اقل؛ نتيجة تراكم واحد أو اكثر من محاذات باقي تحقيق سلبي؛ أو نهاية اي سياق. وتحدد عوامل خوارزم ‎BLAST‏ ‎WTX 55‏ حساسية و سرعة الخوارزم. ويستخدم برنامج ‎BLAST‏ (لسياقات النيوكليوتيد ‎(nucleotide‏ ‏كقيم افتراضية لطول الكلمة 17 11 الامتداد 18 10 ‎5=M‏ 4-87- و مقارنة كلا المعايير. وبالنسبة لسياقات الحمض الاميني؛ يستخدم برنامج ‎BLAST‏ القيم الافتراضية لطول الكلمة 3؛ و الامتداد ‎E‏ 10 و مصفوفة التحقيق ‎Henikoff and Henikoff (1989) kil) BLOSUM62‏ ‎(Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 89:10915‏ المحاذاة ‎B‏ 50 الامتداد ‎=N 5 =M 10 E‏ 4- و 10 مقارنة كلا المعايير. ‎asi‏ الخوارزم ‎BLAST‏ ايضاً بتنفيذ تحليل احصائي للتطابق بين سياقين (انظر على سبيل المثال» ‎Karlin‏ و90:5873-5787 ‎«(Altschul (1993) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ ويمثل احد قياسات التشابة في خوارزم ‎BLAST‏ اصغر احتمال كلي ‎(PN))‏ الذي يوفر مؤشر على احتمال تطابق اثنين من النيوكليوتيد أو ‎nucleotide‏ سياقات الحمض الأميني التي تتم بالصدفة. وعلى سبيل المثال؛ يعتبر الحمض النووي مماثل لسياق مرجعي اذا كان الاحتمال الكلي الاصغر مقارنة مع الحمض النووي الاختباري لحمض نووي مرجعي اقل من 0.2 الاكثر تفضيلاً اقل من 1 و الاكثر تفضيلاً اقل من 0.001. وكمؤشر على ان اثنين من سياقات الحمض النووي أو متعدد الببتيد ‎polypeptide‏ ‏متطابقين تماماً هو ان متعد الببتيد ‎polypeptide‏ مُشفر بالحمض النووي الاول يتفاعل ‎Lelie‏ ‏0 بالتبادل مع الاجسام المضادة في مقابل متعدد ببتيد ‎polypeptide‏ مشفر بالحمض النووي الثاني؛ كما تم وصفه ‎led‏ يلي. لهذاء يتطابق متعدد الببتيد ‎la polypeptide‏ مع ‎amie‏ ببتيد ‎polypeptide‏ ثاني؛ على سبيل ‎(JE‏ حيث اثنين من الببتيدات ‎peptide‏ يختلف فقط من ‎Cus‏ ‏المجموعات البديلة المحافظة. والدليل الآخر على ان اثنين من السياقات لحمض نووي متطابقين هو ان اثنين من الجزيئات أو مكملتها مهجنه معاً في ظروف صارمة؛ كما تم وصفه فيما يلي. ‎Oda 5‏ اخر على ان اثنين من سياقات حمض نووي متطابقة تماماً ان نفس الاوليات يمكن استخدامها لتكبير السياق.
ويعني مصطلح "بروتين ملقح بجسم مضاد من سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted‏ ‎"protein‏ أو 'ملقحة' أن سيتوكين ‎cytokine‏ واحد على الأقل يكون مدرج مباشرة ضمن ‎CDR‏ ‏لجسم مضادء بحيث يقاطع سياق ‎(Sag (CDR‏ ادراج السيتوكين ‎cytokine‏ ضمن 11001 ‎(LCDR2 «LCDR1 ¢HCDR3 ¢HCDR2‏ أو ‎(Sas .LCDR3‏ ادراج السيتوكين ‎cytokine‏ ضمن ‎<LCDR2 «LCDRI <HCDR3 <HCDR2 (HCDR1 5‏ أو ‎LCDR3‏ و ادراجها باتجاة سياق الطرف ‎CDR (AN‏ أو باتجاة طرف © لسياق 0018. ويمكن أن يقلل السيتوكين ‎cytokine‏ المدرج ضمن ‎CDR‏ الارتباط النوعي ‎ial‏ جسم مضاد مع بروتينه المستهدف؛ أو يمكن أن يحافظ البروتين الملقح بجسم مضاد من سيتوكين ‎cytokine‏ على ارتباطه المحدد ببروتينه المستهدف. وبشير اضطراب مرتبط بالمناعة أو مرض ‎elie‏ الى مشكلة بالنظام المناعي؛ والتي 10 يهاجم فيها النظام المناعي بالجسم الانسجة السليمة. ويمكن ان يكون فشل الوظيفة في مكونات الخلايا المناعية؛ و يشمل كلاً من الانظمة المناعية النشطة جداً و الاقل نشاطاً. وتشير المصطلحات ‎(IS‏ مريض و فرد بشكل متبادل إلى ثديي؛ على سبيل المثال؛ ثديي بشري أو غير بشري. ويمكن ان يكون الثديي ايضاً ثديي مخبري؛ مثال؛ فأر» جرذ؛ ارنب؛ هامستر :© وفي بعض التجسيدات؛ يمكن ان يكون الثديي عبارة عن ثديي زراعي (مثال؛ الخيول؛ الأغنام؛ ‎GLY)‏ الخنازير و الجمال) أو ثديي داجن (مثال؛ الكلاب و القطط). وتشير المصطلحات علاج؛ أو معالجة لأي مرض أو اضطراب؛ كما هي مستخدمة هناء الى تجسيد؛ لتخفيف مرض أو اضطراب ‎og)‏ ابطاء أو تقييد أو تقليل تطور مرض أو واحد على الاقل من اعراضه السريرية). وفي تجسيد ‎«OAT‏ يشير علاج أو معالجة الى تخفيف أو تقليل عامل فيزيائي واحد على الاقل يشمل تلك التي لا يميزها المريض. وفي تجسيد ‎OAT‏ علاج؛ أو معالجة 0 إلى تعديل مرض أو اضطراب اما فيزيائياً (مثال» استقرار لحالة مميزة)؛ فسيولوجياً (مثال؛ استقرار عامل فيزيائي) أو كلاهما. وفي تجسيد آخرء يشير علاج أو معالجة أو وقاية الى منع أو تأخير تطور أو تقدم مرض أو اضطراب. وبشير المصطلح كمية مقبولة علاجياً أو جرعة فعالة علاجياً بشكل متبادل الى كمية كافية للحصول على النتيجة المرغوية (اي؛ تقليل التهاب؛ تثبيط الالم؛ منع الالتهاب؛ تثبيط أو منع 5 استجابة التهابية). في بعض التجسيدات؛ كمية مقبولة علاجياً لا تحفز أو تسبب آثار جانبية غير مرغوية. يمكن تحديد الكمية المقبولة ‎Ladle‏ بالإعطاء اولاً لجرعة منخفضة؛ و بعدها ‎Sal)‏
تدريجية للجرعة حتى الوصول على التأثير المرغوب. جرعة فعالة وقائياً و جرعة فعالة ‎Ladle‏ ‏لتحويل بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 11.10 يمكن منعها أو تؤدي الى تقليل حدة اعراض المرض بما في ذلك اعراض مرتبطة باضطراب المناعة. ‎ug‏ المصطلح إعطاء مشترك الى وجود اثنين (او اكثر) من العناصر النشطة للفرد. والعناصر النشطة التي يتم إعطاؤها ‎Lae‏ قد يتم إعطاؤها بشكل مزامن أو متتابع. وتشير العبارة 'يتألف بشكل اساسي من كما هي مستخدمة هنا إلى انواع من العناصر النشطة صيدلانياً المدرجة في طريقة أو تركيبة؛ و ايضاً كأي حامل أو سواغ غير نشط لهدف محدد للطرق أو التركيبات. وفي بعض التجسيدات؛ العبارة تتألف بشكل اساسي من تستبعد ادراج واحد أو اكثر من العناصر النشطة الاضافية 11.10 للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine 0‏ وفي بعض التجسيدات العبارة يتألف بشكل اساسي من تستبعد ادراج اكثر من عنصر نشط اضافي غير مستضد 11,10 للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ و عنصر إعطاء مشترك ثاني. وتشمل المصطلحات بصيغة المفرد ايضاً صيغة الجمع ما لم يذكر غير ذلك. البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏15 يعتبر الانترلوكين ‎(IL10)10-Interleukin‏ عبارة عن سيتوكين ‎cytokine‏ متعدد الوظيفة ديمري متجانس مُغير للمناعة له نشاط محفز و كابت للمناعة. وبثبط 11.10 حث عدد من السيتوكينات المسببة للألتهاب ‎proinflammatory cytokines‏ في أحاديات الخلايا المنشطة و العائيات لكنه عبارة عن محفز مشترك في الخلايا الليمفاوية الغير ناضجة و الناضجة؛ و خلايا بدينة و ‎WAN‏ ب (تم توضيحها في ‎Mosmann, Adv.
Immunol. 1994; 56:1-26; Moore er‏ ‎.(al, Annu Rev Immunol. 2001;19:683-765 0‏ وتم هنا توفير بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تضم مونومر 11.10 ‎LGRP‏ في منطقة تحديد تتام ‎CDR‏ للجسم المضاد. وتظهر البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ خصائص مناسبة ليتم استخدامها في مرضى بشربين؛ على سبيل المثال؛ تظهر نشاط كابت للمناعة مماثل الى 1.10 الطبيعي أو المأشوب البشري؛ ومع ذلك؛ يتم تقليل الآثار المسببة للالتهاب. وبناء ‎cade‏ يوفر الكشف الحالي بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏المحولة للمستقبل 1710 بانشطة انتقائية. وتضم البروتينات الملقحة بالجسيم المضاد السيتوكين
‎cytokine‏ سياق سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ و سياق سلسلة خفيفة جلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ يوضم كل سياق سلسلة ثقيلة لجلويولين ‎immunoglobulin ele‏ منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎(VH) heavy chain variable region‏ ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة ‎(CH) heavy chain constant region‏ حيث ‎Calls‏ المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة من المناطق الثابتة ‎«CH2 «CHI‏ 0113. ويضم كل سياق لسلسلة خفيفة لجلوبولين مناعي ‎immunoglobulin‏ ‏منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎(VL) light chain variable region‏ و منطقة ثابتة لسلسلة خفيفة ‎(CL) light chain constant region‏ وفي كل بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏
‏يكون جزيء 11.10 مونومري مدرج في منطقة تحديد تتام ‎CDR‏ للمنطقة ‎VH‏ أو ‎‘VL‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يتضمن بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎IL10 «cytokine‏
‏10 مونمري مدرج في ‎CDR‏ لسلسلة ثقيلة. وفي تجسيدات معينة؛ يكون 1,10 المونمري مدرج في منطقة تحديد التتام لسلسلة ثقيلة 1 110011. وفي تجسيدات معينة يكون 1,10 المونمري مدرج في منطقة تحديد التتام لسلسلة ‎db‏ 2 110012. وفي تجسيدات معينة يكون 11.10 المونمري مدرج في منطقة تحديد التتام لسلسلة ثقيلة 3 1100183.
‏وفي بعض التجسيدات؛ يضم بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎IL10 cytokine‏
‏5 مونمري مدرج في ‎CDR‏ السلسلة الخفيفة. وفي تجسيدات معينة؛ يكون 11.10 المونمري مدرج في منطقة تحديد التتام السلسلة الخفيفة 1 0011 . وفي تجسيدات معينة يكون 1,10 المونمري مدرج في منطقة تحديد تتام لسلسلة خفيفة 2 1.00162. وفي تجسيدات معينة يكون 11,10 المونمري مدرج في منطقة تحديد تتام لسلسلة خفيفة 3 1.00183. وفي تجسيد مفضل؛ يكون 11.10 المونمري مدرج في منطقة تحديد تتام لسلسلة خفيفة 1 10011.
‏20 وفي بعض التجسيدات»؛ يضم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎IL10 «cytokine‏ مونمري مدرج في ‎Cum (CDR‏ يتم إدخال سياق 1110 في سياق ‎LCDR‏ وقد يكون 11.10 المدرج عند أو بالقرب من ‎gall‏ الطرفي 17 في ‎«CDR‏ في منطقة المركز ل ‎CDR‏ أو عند أو بالقرب من الجزء الطرفي © في 0018. وفي تجسيدات أخرى؛ يضم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 11,10 مونمري مدرج في ‎«CDR‏ حيث سياق ‎TLIO‏ يحل محل جميع أو جزءِ من سياق
‎.CDR 5‏ وقد يتم الاستبدال عند أو بالقرب من بداية ‎«CDR‏ في المنطقة المتوسطة ‎CDR‏ أو عند أو
‎ill‏ من نهاية ‎LCDR‏ الاستبدال قد يكون قليل كواحد أو اثنين من الأحماض الأمينية لسياق ‎«CDR‏ أو كثير كسياق ‎CDR‏ كامل.
‏وفي بعض التجسيدات؛ يتم ادراج ‎TLIO‏ المونومري مباشرة في ‎CDR‏ بدون رابط الببتيد ‎.peptide‏
‏5 وفي بعض التجسيدات؛ يضم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ سلاسل
‏جلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ ثقيلة من سلسلة ثقيلة لجسم مضاد فئة 186. وفي تجسيدات معينة اتكون لسلسلة الثقيلة ‎IgG‏ عبارة عن أي من 1801 1802 أو 1503.
‏وفي بعض التجسيدات؛ تضم بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏سياقات سلسلة ‎Ald‏ و خفيفة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ يتم اختياره من سياق جلوبولين
‏10 مناعي ‎immunoglobulin‏ معروف يستخدم بالعقاقير. وفي تجسيدات ‎(dime‏ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ سياقات جلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ لسلسلة ثقيلة و خفيفة عبارة عن سياقات محورة بشرياً. وفي تجسيدات معينة؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ سياقات جلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ لسلسلة ثقيلة و خفيفة والتي تكون عبارة عن سياقات بشرية.
‎Ag 15‏ بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏لسياقات جلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ لسلسلة خفيفة و ثقيلة يتم اختيارها من سياقات خط جرثومي ‎germline‏ لجلويولين مناعي ‎-immunoglobulin‏
‏وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏سياقات جلوبولين مناعي ‎immunoglobulin‏ لسلسلة ثقيلة و خفيفة لها نوعية ارتباط لنطاقات
‏0 متغيرة لجلوبولين مناعي لهدف مختلف عن نوعية الارتباط بمستقبل سيتوكين ‎IL10 J cytokine‏ المونمري. وفي بعض التجسيدات؛ تظهر نوعية الارتباط للنطاق المتغير للجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ في وجود السيتوكين ‎cytokine‏ الملقح. وفي تجسيدات معينة؛ تكون نوعية الارتباط عبارة عن مستضد غير بشري. وفي تجسيدات أخرى تكون نوعية الارتباط بهدف له استخدام علاجي بالترابط مع علاج 11.10. وفي تجسيدات معينة ينقل تعديل نوعية ارتباط
‏5 الجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ فائدة علاجية للمكون 11.10. وفي تجسيدات معينة نوعية ارتباط الجلويولين المناعي تنقل نشاط متأزر مع مونمر ‎AL10‏
وفي تجسيدات أخرى ؛ يتم تقليل نوعية الارتباط للجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ ‏بوجود السيتوكين ‎cytokine‏ الملقح ب 1],10. وفي بعض التجسيدات؛ يقدم البروتين بالملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏خصائص مضادة للالتهاب مماثلة ل 11.10 بشري أو 11,10 بشري مأشوب؛ و يقدم البروتين الملقح ‎Blas 5‏ مسبب للالتهاب منخفض مقارنة مع 1.10 البشري أو 1.10 البشري المأشوب. وفي بعض التجسيدات؛ يقل النشاط المسبب للالتهاب بنسبة مثوية 725 مقارنة مع 11.10. وفي بعض التجسيدات يقل النشاط المسبب للالتهاب بنسبة مئوية 735 مقارنة مع 11.10. وفي بعض التجسيدات؛ يقل النشاط المسبب للالتهاب بنسبة 750 مقارنة مع 11.10. وفي بعض التجسيدات؛ يقل النشاط المسبب للالتهاب بنسبة 765 مقارنة مع 11.10. وفي بعض التجسيدات يقل النشاط 0 المسبب للالتهاب بنسبة 775 على الاقل مقارنة مع 11.10 وفي بعض التجسيدات يقل النشاط المسبب للالتهاب بنسبة 780 على الاقل مقارنة مع 11.10. وفي بعض التجسيدات يقل النشاط المسبب للالتهاب بنسبة 780 مقارنة مع 11.10. وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملفحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎«cytokine‏ ‎IgG‏ جلوبولين مناعي ‎immunoglobulin‏ معدل له منطقة ‎Fe‏ معدلة تعرض وظيفة مستفعلة معدلة. ‎Ay‏ تجسيدات ‎dine‏ تتضمن منطقة ‎Feo‏ المعدلة طفرة يتم اختيارها من واحد أو اكثر من ‎L234A « 112978 « 03296 « 03298 «D265A‏ « و12358 . وفي تجسيدات محددة قد تضم السلسلة الثقيلة للجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ طفرة أو تركيبة من الطفرات تقدم وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ من 02658 ‎N297A « 03296 « P329A‏ ¢ ‎١ P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A 02654/0329‏ و ‎.P329G/L234A/L235A 0‏ وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ (1) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل 285 389 390 391 792 793 4 195 296 797( 798( 799 أو 7100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 13؛ و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 5 85/ فقك 90/ 91ت 92ت 93 94 95 96 97 298 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 14. وتكون سلسلة
الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1502 أو 4. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من ‎chill)‏ لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً من ‎D265A‏ ‎L234/L235A « D265A/N297A « D265A/P329A « N297A « P329G «P329A‏ ¢ ‎P329G/L234A/L235A 5 «P329A/L234A/L235A 5‏ . ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( منطقة متغيرة لسلسلة ‎ALE‏ لها نسبة تطابق على الأقل 385 389 90 91 792 93 4 95 296 297 7298 799 أو 2100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ‎Al‏ بسياق برقم تعريف 29 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 0 85/ 89/ 90/ 91ت 92ت 93 94 95 96 97 298 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 30. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1502 أو ‎JgG4‏ وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ‎AL‏ لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ ه0265 ‎P329A‏ ؛ ‎L234/L235A ١ D265A/N297A ١ D265A/P329A + N297A 03296 5‏ ¢ 1235ل 0329/1234 5 ‎P329G/L234A/L235A‏ . وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ (1) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل 85 389 90 391 392 393 4 95 296 297 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة 0 ثيلة بسياق برقم تعريف 45 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 46. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1502 أو 4. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎P329A 02658 Ul‏ ؛
‎L234/L235A « D265A/N297TA ١ D265A/P329A ١ N297A +06‏ ¢ ‎P329G/L234A/L235A 5 «P329A/L234A/L235A‏ . ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل 785 389 90 391 192 793 294 295 296 097 298 799 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 61 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 62. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1502 أو ‎IgG4 0‏ وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلوبولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎P329A 02658 Ul‏ ؛ ‎L234/L235A « D265A/N297TA ١ D265A/P329A ١ N297A +06‏ ¢ ‎P329G/L234A/L235A 5 «P329A/L234A/L235A‏ . وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( 5 منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على ‎JN‏ 385 389 90 391 392 793 4 195 796 797( 98 199 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 77 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 78. وتكون سلسلة 0 الجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من ‎dgGl‏ 1802 أو 4. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎P329A 02658 Ul‏ ؛ ‎L234/L235A « D265A/N297TA ١ D265A/P329A ١ N297A +06‏ ¢ ‎P329G/L234A/L235A 5 «P329A/L234A/L235A‏ . ‎Ag 25‏ بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل 385 389 90 391 192 793
4 195 796 797( 98 199 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 93؛ و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 94. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1502 أو 4. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎P329A 02658 Ul‏ ؛ ‎L234/L235A « D265A/N297A ١ D265A/P329A ١ N297A 0-06‏ ¢ ‎<P329A/L234A/L235A‏ و ‎P329G/L234A/L235A‏ . ‎Ag 10‏ بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على ‎JN‏ 385 389 90 391 392 793 4 195 796 797( 98 199 أو 7100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 109» و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 ‎gd 5‏ حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 110. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1502 أو 4. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ ه0265 ‎P329A‏ ؛ ‎L234/L235A « D265A/N297A ١ D265A/P329A ١ N297A 0-06‏ ¢ ‎<P329A/L234A/L235A 0‏ و ‎P329G/L234A/L235A‏ . وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ (1) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل 285 389 390 91 792 793 4 195 796 797( 98 199 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ‎dl‏ بسياق برقم تعريف 125؛ و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 5 85/ فقك 90/ 91ت 92ت 93 94 95 96 97 298 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 126. وتكون سلسلة
الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة 4% ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1802 أو 1804. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Lf‏ ه0265 ‎P329G « P329A‏ ؛ ‎P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A « D265A/P329A «(N297A‏ « و ‎P329G/L234A/L235A 5‏ . وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ (1) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل 785 389 90 391 192 793 4 195 1296 297 298 799 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 141» و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 0 85/ 89/ 90/ 91ت 92ت 93 94 95 96 97 298 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 142. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة 4% ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1802 أو 1804. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Lf‏ ه0265 ‎P329G « P329A‏ ؛ ‎P329A/L234A/L235A « L234/L235A « D265A/N297A « D265A/P329A «(N297A 5‏ « و ‎P329G/L234A/L235A‏ . وفي بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( منطقة متغيرة لسلسلة ‎ALE‏ لها نسبة تطابق على ‎JN‏ 385 89 390 391 392 793 4 195 1296 297 298 799 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة 0 ثيلة بسياق برقم تعريف 157» و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 158. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة 4% ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1802 أو 1804. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎P329G « P329A 02658 Lf‏ ؛
297ل ‎P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A « D265A/P329A‏ « و . P329G/L234A/L235A (1) cytokine ‏بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين‎ Ag 93 792 91 90 389 385 ‏لها نسبة تطابق على الأقل‎ ALE ‏منطقة متغيرة لسلسلة‎ ‏أو 7100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة‎ 799 798 297 7296 295 294 5 ‏ثقيلة بسياق برقم تعريف 173 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل‎ 7100 ‏لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو‎ /90 /89 ./85 ‏لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 174. وتكون سلسلة‎ .1804 ‏يتم اختيارها من 1801 1802 أو‎ IgG 4% ‏عبارة‎ immunoglobulin ‏الجلويولين المناعي‎ ‏اختيارياً طفرة أو‎ immunoglobulin ‏وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي‎ 0 تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ ه0265 ‎P329G « P329A‏ ¢ 297ل ‎P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A « D265A/P329A‏ « و . P329G/L234A/L235A (1) cytokine ‏بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين‎ Ag 793 192 391 90 389 785 ‏منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق على الأقل‎ 5 ‏أو 7100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة‎ 799 298 297 1296 195 4 ‏ثقيلة بسياق برقم تعريف 189 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل‎ 7100 ‏لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو‎ /90 /89 ./85 ‏لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 190. وتكون سلسلة‎
JgG4 ‏أو‎ 1802 IgGl ‏يتم اختيارها من‎ IgG ‏عبارة فئة‎ immunoglobulin ‏الجلوبولين المناعي‎ 0 ‏اختيارياً طفرة أو‎ immunoglobulin ‏وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي‎ تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ ه0265 ‎P329G « P329A‏ ¢ 297ل ‎P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A « D265A/P329A‏ « و . P329G/L234A/L235A (1) cytokine ‏بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين‎ Ag 25 93 792 91 90 389 385 ‏لها نسبة تطابق على الأقل‎ ALE ‏منطقة متغيرة لسلسلة‎
4 195 1296 297 298 799 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ‎dl‏ بسياق برقم تعريف 205 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 لسياق حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 206. وتكون سلسلة الجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة 4% ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1802 أو 1804. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو
تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ ه0265 ‎P329G « P329A‏ ¢ ‎P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A « D265A/P329A «(N297A‏ « و
. P329G/L234A/L235A
‎Ag 10‏ بعض التجسيدات؛ تضم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ )1( منطقة متغيرة لسلسلة ‎ALE‏ لها نسبة تطابق على ‎JN‏ 385 389 390 391 392 793 4 195 1296 297 298 799 أو 1100 لسياق حمض أميني إلى منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بسياق برقم تعريف 222 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق على الأقل 85/. 89/ 90/ لوت 2و 93 94 95 96 97ت 798 799 أو 7100 ‎gd 5‏ حمض أميني الى منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بسياق برقم تعريف 223. وتكون سلسلة الجلويولين المناعي ‎immunoglobulin‏ عبارة 4% ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1802 أو 1804. وفي تجسيدات معينة تضم سلسلة ثقيلة لجلويولين مناعي ‎immunoglobulin‏ اختيارياً طفرة أو
‏تركيبة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Lf‏ ه0265 ‎P329G « P329A‏ ؛ ‎P329A/L234A/L235A « 1234/1235 « D265A/N297A « D265A/P329A «(N297A‏ « و
‎P329G/L234A/L235A 0‏ . وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 0 91/ 92 93 94 95 96 197 798( 799 أو 0 مع منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها سياق برقم تعريف: 238 و (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة ‎ila‏ على الأقل 85 89ت 90ت 91ت 92ت 93ت 4و9 395 96 197 798 799 أو 7100 مع منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة لها سياق برقم تعريف: 239.
وتكون سلسلة الجلوبولين المناعي عبارة عن فئة ‎IgG‏ يتم اختيارها من 1801 1802 أو 1804. وفي تجسيدات معينة تشتمل سلسلة ثقيلة لجلويولين ‎elie‏ اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً من ‎(P329G 03298 «D265A‏ ‎«P329A/L234A/L235A <L234/L235A <D265A/N297A «D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A 5‏ وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 389 490 91 192 193 394 1295 1296 97 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 15؛ و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 0 292 193 294 295 296 7297 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 16. ‎Ay‏ تجسيدات ‎dime‏ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎(P329G «P329A 02658 UW‏ ‎«P329A/L234A/L235A <L234/L235A <D265A/N297A «D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏ ‏15 وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 389 490 91 192 193 394 1295 1296 97 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 31؛ و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 192 193 294 1095 1296 3197 7298 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 32. 0 وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎(P329G «P329A 02658 UW‏ ‎«P329A/L234A/L235A <L234/L235A <D265A/N297A «D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على (1) سلسلة ثقيلة لها ‎(mes Glu‏ أميني بنسبة ‎(Bla‏ على الأقل 785 489 490 91 192 193 394 1295 1296 97 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: ‎AT‏
و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 192( 093 294 3295 196 1297 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 48. ‎Ay‏ تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة ختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً 02658 م329 ‎(P329G‏ ‎«P329A/L234A/L235A <L.234/L235A «D265A/N297A <D265A/P329A 2972 5‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91 2 193 194 95 296 797 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 63؛ 0 و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 192( 093 294 3295 196 1297 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 64. وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات لها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ ه0265 3298 03296 م1297 ‎«P329A/L234A/L235A <L234/L235A «D265A/N297A «D265A/P329A‏ و ‎.P329G/L234A/L235A 5‏ وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91 2 193 194 95 296 797 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 79؛ و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 0 7292 7293 94 7295 796 7297 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 80. وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎UW‏ 02658 3298 3296 ‎«P329A/L234A/L235A <L.234/1L235A <D265A/N297A 0265/2298 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏ ‏25 وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91
2 193 194 95 296 797 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 95؛
و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91
192( 093 294 295 196 1297 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 96.
في تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على ‎Bik‏ أو توليفة من
الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ 02658 03298 03296
‎«P329A/L234A/L235A 1234/1 2358 «D265A/N297A D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏
‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
‏)1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91
‏0 7292 093 94/ 295 £96 797 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 111؛
‏و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91
‏192 193 294 1795 96 097 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 112.
‏وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على ‎pil‏ أو توليفة من
‏الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً 02658 م329 ‎(P329G‏
‎«P329A/L234A/L235A <L234/L235A «D265A/N297A D265A/P329A (N297A 5‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏
‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
‏)1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91
‏2 93 1294 295 96 797 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 127؛
‏0 و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91
‏192 193 294 195 96( 097 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 128.
‎Ay‏ تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من
‏الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً 02658 م329 ‎(P329G‏
‎«P329A/L234A/L235A 1234/1 2358 «D265A/N297A D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A 5‏
‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
)1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91
2 93 1294 295 96 797 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 143؛
و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91
192 193 294 195 96 097 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 144.
وفي تجسيدات ‎dime‏ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من
الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎(P329G «P329A 02658 UW‏
‎<D265A/N297A <D265A/P329A 1297‏ ه1234/1235 ‎«P329A/L234A/L235A‏ و 3296/1234/1235ظ.
‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
‏0 (1) سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 89 790 91
‏2 93 1294 295 96 797 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 159؛
‏و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91
‏192 193 294 1795 96 097 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 160.
‏وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على ‎pil‏ أو توليفة من
‏5 الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً 02658 م329 03296
‎<D265A/N297A <D265A/P329A 1297‏ ه1234/1235 ‎«P329A/L234A/L235A‏ و 3296/1234/1235ظ.
‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على
‏)1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 85 89 790 91
‏0 192« 093 94/ 295 196 797 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 175؛
‏و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91
‏192 193 294 195 96 097 798 799 أو 2100 مع السياق برقم التعريف: 176.
‏وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على ‎pil‏ أو توليفة من
‏الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً 02658 م329 ‎(P329G‏
‎P329A/L234A/L235A <L234/1.235A <«D265A/N297A <«D265A/P329A 0129723 5‏ و ‎-P329G/L234A/L235A‏
وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 7289 90 91 2 93 7294 1295 796 797 7298 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 191؛ و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 7292 793 794 795 96 7097 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 192. ‎Ay‏ تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎(P329G «P329A 02658 UW‏ ‎«P329A/L234A/L235A 1234/1 2358 «D265A/N297A D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏ ‏10 وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 7289 90 91 2 93 7294 1295 796 797 7298 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 207 و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 2 93 7294 7295 796 797 7298 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 208. 5 وفي تجسيدات ‎dime‏ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎(P329G «P329A 02658 UW‏ ‎«P329A/L234A/L235A 1234/1 2358 «D265A/N297A D265A/P329A 1297‏ و ‎.P329G/L234A/L235A‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على 0 (1) سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 89 790 91 2 93 7294 1295 796 797 7298 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 224 و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 2 93 7294 7295 796 797 7298 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 225. وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلويولين المناعي الثقيلة اختيارياً على ‎pil‏ أو توليفة من 5 الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من أياً 02658 م329 03296 ‎«P329A/L234A/L235A 1234/1 2358 «D265A/N297A D265A/P329A 1297‏ و
3296/1234/1235ط. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على )1( سلسلة ثقيلة لها سياق حمض أميني بنسبة ‎Jb‏ على الأقل 785 789 90 91 192« 193 194 395 1196 1097 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 240؛ و (2) سلسلة خفيفة لها سياق حمض أميني بنسبة تماثل على الأقل 785 789 790 91 192« 193 794 1095 196 297 798 799 أو 7100 مع السياق برقم التعريف: 241. ‎Ay‏ تجسيدات معينة؛ تشتمل سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيلة اختيارياً على طفرة أو توليفة من الطفرات التي تمنحها وظيفة مستفعلة مختزلة يتم اختيارها من ‎Ul‏ 02658 م329 ‎(P329G‏ ‎P329A/L234A/L235A <L234/L235A 02654/112972 «D265A/P329A «(N297A‏ و ‎.P329G/L234A/L235A 0‏ بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎Cytokine‏ مصممة ومعدلة يتم توليد البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بتلقيح سياق 1,10 مونومري في منطقة ‎CDR‏ لسقالة الجلوبولين المناعي. وبتم إنتاج ‎SS‏ من سلاسل الجلوبولين الخفيفة والثقيلة لتوليد البروتينات النهائية الملقحة بالجسم المضاد. وتقدم بروتينات ملفحة بالجسم 5 المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ خصائص ‎Ladle‏ مضادة للالتهاب ‎anti-inflammatory‏ مفضلة ل 0؟؛ وبالرغم _ من ذلك؛ يكون للبروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ نشاط مسبب للالتهاب مختزل مقارنة مع 10 ‎(rhIL10)‏ طبيعي أو بشري مأشوب . ولتصميم بنيات ملقحة؛ يشتمل 1.10 المونمري ‎ALIOM)‏ سياق برقم تعريف: 209)؛ على شقات 19- 178 ل 11,10 كامل الطول ‎Jug‏ تلقيح سياق من ستة أحماض أمينية بين الشقات 0 134 و 135 في حلقة ‎CDR‏ لسقالة الجلوبولين المناعي. ‎(Sey‏ تحضير البنيات الملقحة باستخدام أي شكل مغاير لسياقات الجلوبولين المناعي المعروفة التي يتم استخدامها في الاعدادات السريرية؛ سياقات الجلويولين المناعي المعروفة في مرحلة الاكتشاف الحالية و/أو التطوير السريري؛ سياقات جسم مضاد لخط جرثومي بشري؛ وأيضا سياقات سلاسل جلوبولين مناعي لجسم مضاد جديدة. ويتم إنتاج البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ باستخدام طريقة 5 بيولوجية جزبئية قياسية تستخدم ‎DNA‏ مأشوب يُشفر السياقات ذات الصلة. ويشار إلى سياقات 41 في اثنتين من السقالات النموذجية؛ ب 611751 و ‎GFTX3‏ ويتم تصويرها في الجدول 1.
وتم اختيار نقاط الادخال للمونومر 1.10 لتمثل النقطة المتوسطة للحلقة ‎alae)‏ على بيانات النموذج البنيوية والمتجانسة المتوفرة؛ ومع ذلك؛ قد يتم تعديل نقاط الادخال نحو إحدى نهايات أو
النهاية الأخرى لحلقة ‎.CDR‏ ‏ويذلك؛ يزود الاختراع الحالي البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ أو شدفات منها حيث ترتبط مستقبلة السيتوكين ‎cytokine‏ نوعياً مع بروتين ‎(LIOR‏ وتشتمل على بروتين 1.1014 الذي يتم إدخاله بشكل مأشوب في بروتين جسم مضاد مغاير أو عديد الببتيد لتوليد بروتين ‎male‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وبالتحديد؛ يزود الاختراع بروتينات ملفحة تشتمل على جسم مضاد أو شدفة ارتباط بالمستضد للجسم المضاد الموصوف هنا أو أي سقالة عديد الببتيد للجسم المضاد ذات الصلة ‎Ye)‏ بروتين جلويولين مناعي لجسم مضاد كامل؛ شدفة ‎Fab 10‏ شدفة ‎(Fd‏ شدفة ‎(Fv‏ شدفة ‎(F(ab)2‏ حقل ‎CDR «VH‏ 711 حقل ‎¢VL CDR «VL‏ وما إلى ذلك) وبروتين سيتوكين ‎les cytokine‏ عديد الببتيدء أو ببتيد؛ على سبيل المثال» ‎ALIOM‏ ‏وتكون الطرق المستخدمة لاقتران البروتينات؛ عديدات ‎canal‏ أو الببتيدات بالجسم المضاد أو شدفة جسم مضاد معروفة في التقنية. انظر على سبيل المثال براءات الاختراع الامريكية بالأرقام 5336603 5622929« 5359046 5349053« 5447851 و 5112946؛ براءات الاختراع 5 الأوروبية بالأرقام 307434 و 367166 النشرات الدولية بالأرقام 96/04388 و 91/06570؛ المرجع 10535-10539 :88 ‎Ashkenazi et al., 1991, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ المرجع ‎¢Zheng et al., 1995, J.
Immunol. 154:5590-5600‏ والمرجع ‎Vil et al., 1992, Proc.
Natl.‏ ‎(Acad.
Sci.
USA 89:11337- 11341‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ قد يتم توليد البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ من خلال تقنيات خلط الجين؛ خلط الجزيئ؛ خلط الاكسون ‎exon 0‏ و/أو خلط الرامزة ‎codon‏ (يشار إليها بشكل جماعي "خلط ‎(Say (‘DNA‏ استخدام خلط ‎DNA‏ لتحضير بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ و/ أو تغيير نشاط الاجسام المضادة أو شدفات منها (مثلاًء أجسام مضادة أو شدفات منها لها خصائص ألفة عالية ومعدلات انفصال منخفضة). انظرء بشكل عام براءات الاختراع الامريكية بالأرقام 5605793 3811238 5830721 5834252 و ¢5837458 المرجع ‎Patten et al., 1997, Curr.
Opinion‏ ‎(Biotechnol. 8:724-33; Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82 25‏ المرجع ‎¢tHansson, et al., 1999, J.
Mol.
Biol. 287:265-76‏ والمرجع ,1998 ‎Lorenzo and Blasco,‏
‎Biotechniques 24(2):308- 313‏ (تم دمج كل من تلك البراءات والنشرات هنا بكامل محتوباتها للرجوع إليها). وقد يتم تغيير الاجسام المضادة أو شدفات منهاء أو الاجسام المضادة المشفرة أو شدفات منهاء عن طريق إخضاعها للتطفير العشوائي بواسطة ‎PCR‏ العرضة للخطاًء ادخال النيوكليوتيد العشوائي أو طرق أخرى قبل التأشيب. وقد يكون عديد النيوكليوتيد الذي يشفر الجسم المضاد أو شدفة منه الذي يرتبط نوعياً ببروتيبن مستضد المعني مأشوب بواحد أو أكثر من المكونات؛ الحافزات؛ الأقسام؛ الأجزاء؛ الحقول؛ الشدفات؛ وما إلى ذلك؛ لواحد أو اكثر من جزيئات السيتوكين ‎cytokine‏ المغايرة؛ ‎Se‏ 11.1014 لتحضير بروتينات ملقحة بالجسم المضاد
‏السيتوكين ‎cytokine‏ كما هو مزود هنا. ويحتوي ‎Fab‏ لجسم ‎alias‏ على ست حلقات ‎«CDR‏ 3 في السلسلة الخفيفة ‎«CDRLI1)‏ ‎(CDRL3 «CDRL2 0‏ و 3 في السلسلة الثقيلة ((01811©»؛ ‎(CDRH3 «CDRH2‏ التي تعمل كمواقع ادخال محتملة لبروتين السيتوكين ‎cytokine‏ وتؤخذ الاعتبارات البنيوية والوظيفية بعين الاعتبار لتحديد اي حلقة (حلقات) ‎CDR‏ ليتم ادخال السيتوكين ‎Lay cytokine‏ أن حجم والتركيب الجزيئي لحلقة ‎CDR‏ يتفاوت بشكل كبير في الاجسام المضادة المختلفة؛ فقد يتم تحديد تجريبياً ال ‎CDR‏ ‏الأمثل ليتم إدخالها لكل توليفة محددة من الجسم المضاد/البروتين. وعلى نحو إضافي؛ بما أن 5 بروتين السيتوكين ‎cytokine‏ يتم ادخاله في حلقة ‎«CDR‏ يمكن أن يضيف ذلك بنيات اضافية على بنية بروتين السيتوكين ‎cytokine‏ فعلى سبيل المثال؛ ينبغي للطرف الاميني والكربوكسيلي لبروتين سيتوكسين ‎cytokine‏ أن يسمح باحتمالية أن تكون مقيدة بشكل متقارب نسبياً فراغياً (تقريباً 25 انجستروم). ‎og‏ نحو إضافي؛ ينبغي ألا يعتمد بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏
‏على تفاعل الاوليغومرة لنشاط بيولوجي. ويكون 11,10 عبارة عن سيتوكين ديمري متجانس ‎homodimeric cytokine‏ الذي يستخدم بنية مبادلة الحقل. وفي الصيغة الأصلية؛ لن يكون 11.10 ملائماً لتلقيح الجسم المضاد ‎Lay‏ أن بنية مبادل الحقل لا تكون قادرة على التشكيل (اي؛ تكون كل من النهايات ‎N‏ و © مقيدة في الحلقة). ويالرغم من ذلك؛ فإن 1.10 المونمري المصمم (11.1014)؛ الذي يتم تكوينه بادخال سياق من ست شقات ‎(GGGSGG))‏ (سياق برقم تعريف: 251)) بين السلاسل الحلزونية ‎D‏ و ‎EB‏ يسمح للسلاسل 5 الحلزنية ‎FE‏ (المستبدله في مونومر 11,10 اخر في بنية ديمرية طبيعية) بأن يتم طيها مرة أخرى في نفس الموتومر انظر المرجع )13552-7 )275(18 ;2000 ‎(Josephson et al J.
Biol.Chem.‏
وتشكيل البنية الموجودة في البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما هو مبين في الشكل 2 والشكل 13. وأثبت جوزيفسون ومعاونيه ‎Josephson et al.‏ ان المونومر 11.10 مع إدخال ستة أحماض أمينية يكون مستقر حرارياً على نحو أكثر من الدايمر من النوع البري وقادر ايضاً على تشكيل تفاعل 1:1 مع سلسلة مستقبلة 11.10 (11,1081). ويكون ل 11,1014 أيضا نشاط في أنبوب الاختبار» بالرغم من أنه اقل نشاطاً بمقدار 8 الى 9 مرات من 1110 من النوع البري. وتتمثل سمة أخرى ل 11.1014 في أن النهايات ‎N‏ و © تكون قريبة من بعضها البعض فاغياً؛ مما
يجعل البروتين سيتوكين المعدل مناسباً لتلقيح الجسم المضاد. ‎Lad (Sag‏ تحضير بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وفقاً للاختراع باستخدام جسم مضاد به واحد أو اكثر من ‎CDRs‏ و/أو سياقات ‎VH‏ و/أو ‎VL‏ الموضحة هنا 0 (على سبيل المثال؛ الجدول 1) كمادة بادئة لتصميم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ المعدل؛ الذي قد يكون له خصائص مغايرة عن الجسم المضاد الباديء. وعلى نحو ‎day‏ قد يتم استخدام أية سياقات لجسم مضاد معروفة كسقالات لتصميم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ المعدلة. فعلى سبيل المثال؛ قد يتم استخدام أي جسم مضاد معروف مستخدم سريرياً؛ كسقالة لمواد بادئة لتحضير البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine 5‏ وتتضمن الاجسام المضادة المعروفة وسياقات الجلوبولين المناعي المقابلة؛ على سبيل ‎«Gall‏ باليفيزوماب ‎¢palivizumab‏ ألبروكوماب ‎calirocumab‏ ميبوليزوماب ‎¢mepolizumab‏ ‏نيسيتوميوماب ‎ cnecitumumab‏ تيفولوماب ‎ cnivolumab‏ دينوتوكسيماب ‎«dinutuximab‏ ‏سيكوكينوماب ‎ (secukinumab‏ ايفولوكوماب طمعسصدم1ه»»؛ بليناتوموماب ‎<blinatumomab‏ ‏بيمبروليزوماب ‎cpembrolizumab‏ راموسيروماب ‎cramucirumab‏ فيدوليزيوماب ‎«vedolizumab‏ ‏0 بميلتوكسيماب طمستكتهلتى أودينوتوزوماب ‎ cobinutuzumab‏ تراستوزوماب ‎ctrastuzumab‏ ‏راكسيباكوماب ‎raxibacumab‏ بيرتوزوماب 601200020 بيليموماب ‎cbelimumab‏ إيبيليموماب ممصصصتائم» دينوسوماب| ‎ <denosumab‏ توسيليزوماب ‎ ctocilizumab‏ اوفاتوموماب ‎ cofatumumab‏ كاناكينوماب طم«هصتطمصهء» غوليموماب #مصتتصنامع» اوستيكينوماب ‎ custekinumab‏ سيرتوليزوماب ‎ccertolizumab‏ كاتوماكسوماب ‎¢catumaxomab‏ إبكوليزوماب ‎ ceculizumab 5‏ رانيبيزوماب ‎«ranibizumab‏ بانيتوموماب ‎(panitumumab‏ ناتاليزوماب ‎natalizumab‏ بيفاسيزوماب 6706200020 ستوكسيماب ‎cetuximab‏ ايفاليزوماب ‎cefalizumab‏
أوماليزوماب ‎comalizumab‏ توسيتوموماب ‎ctositumomab‏ إبريتوموماب تيوكسيتان ‎ibritumomab‏ ‎¢tiuxetan‏ أداليموماب ‎cadalimumab‏ الميتوزوماب ‎alemtuzumab‏ جيمتوزوماب ‎cgemtuzumab‏ ‏إتفليكسيماب ‎infliximab‏ باسيليكسيماب ‎cbasiliximab‏ داكليزوماب ‎cdaclizomab‏ ربتوكسيماب ‎rituximab‏ أبسيكسيماب ‎cabciximab‏ ميوروموناب ‎cmuromonab‏ أو أشكال ‎dae‏ منها.ء وتشمل الاجسام المضادة وسياقات الجلويولين المناعي المعروفة أيضا سياقات جسم مضاد لخط جرثومي. ويمكن الحصول على سياقات الإطار من قواعد بيانات ‎DNA‏ العامة أو المراجع المنشورة التي تشمل سياقات جين جسم مضاد لخط جرثومي. فعلى سبيل المتال؛ يمكن الحصول على سياقات ‎DNA‏ لخط جرثومي ‎lial‏ منطقة متغيرة لسلسلة خفيفية وثقيلة بشرية في قاعدة بيانات سياق خط ‎os‏ بشري ‎<'VBase"‏ وأيضا في المرجع ‎Kabat, E.
A., et al., 1991 Sequences of Proteins‏ ‎of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human 10‏ ‎¢Services, NIH Publication No. 91-3242‏ في المرجع ‎Tomlinson, I.
M., et al., 1992 J. fol.‏ ‎¢Biol. 227:776-798‏ وفي المرجع 24:827-836 ‎.Cox, J.
P.
L. et al., 1994 Eur.
J Immunol.‏ وفي أمثلة ‎(gal‏ أيضاً؛ قد يتم تكييف سياقات الجسم المضاد والجلوبولين المناعي المقابل من الكيانات المعروفة الأخرى التي تم الكشف عنها مسبقاً و/أو في مرحلة تطوير العقار على نحو
مماثتل كمادة بادئة لتصميم بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ المعدل. ‎Sag‏ استخدام مجموعة واسعة من إطارات أو سقالات الجسم المضاد/ الجلوبولين المناعي طالما يحتوي عديد الببتيد الناتج على منطقة ارتباط واحدة على الاقل التي تؤدي إلى اندماج السيتوكين ‎a) cytokine‏ 17.1014). وتتضمن تلك الاطارات أو السقالات 5 أنماط ذاتية 5 لجلويولين مناعي بشري؛ أو شدفات منهاء وتشمل جلوبولين مناعي لأنواع حيوانية 0 أخرى؛ يفضل بها جوانب مؤنسنة و/أو بشرية. وستمر الكشف عن الاجسام المضادة؛ الاطارات؛
السقالات وشدفات وتطويرها من قبل أولئك الأشخاص المتمرسين في التقنية. ويمكن توليد الاجسام المضادة باستخدام طرق معروفة في التقنية. ولتحضير الأجسام المضادة أحادية ‎dbl)‏ يمكن استخدام أي تقنية معروفة (انظر على سبيل ‎JE‏ المرجع ‎¢Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975)‏ المرجع ‎Kozbor et al., Immunology‏ ‎Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, pp. 77-96. ¢Today 4:72 (1983) 5‏ ‎o(Alan R.
Liss, Inc. 1985‏ ويمكن تكييف التقنيات المستخدمة لإنتاج الاجسام المضادة أحادية
السلسلة (براءة الاختراع الامريكية رقم 4946778) لإنتاج أجسام مضادة لاستخدامها في بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وفقاً لهذا الاختراع. وكذلك» يمكن استخدام الفئران المعدلة وراثياً؛ أو الكائنات الحية الأخرى مثل الثدييات الأخرى؛ للتعبير عن وتعريف أجسام مضادة محورة للرئيسيات أو مؤنسنة أو بشرية. وعلى نحو ‎coy‏ يمكن استخدام تقنية عرض العاثية لتعريف الأجسام المضادة وشدفات ‎Fab‏ المغايرة التي ترتبط نوعياً مع مستضدات مختارة للاستخدام في بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ (انظر على سبيل المثال ‎McCafferty et‏ ‎(al., supra; Marks et al., Biotechnology, 10:779-783, (1992)‏ .
طرق لتحوير الاجسام المضادة الغير بشرية لتصبح رئيسية أو بشريه المعروفة جيداً في التقنية. ويشكل ‎cole‏ يحتوي الجسم المضاد المحور رئيسياً أو المؤنسن على واحد أو أكثر من 0 شقات الحمض الأميني المدخلة فيها من مصدر غير رئيسي أو غير بشري. وبشار ‎We‏ لشقات الحمض الأميني غير رئيسية أو غير البشرية بشقات مدخلة؛ المأخوذة في الغالب من نطاق متغير مدخل. ويمكن تنفيذ الأنسنة بشكل اساسي بعد الطريقة وفقاً ‎Winter and co-workers‏ (انظر على سبيل المثال « المرجع )1986( 321:522-525 ‎Riechmann et al., Nature ¢Jones et al., Nature‏ ‎Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988) ¢332:323-327 (1988)‏ و ‎Presta, Curr.‏ ‎(Op.
Struct.
Biol. 2:593-596 (1992) 5‏ باستبدال سياقات ‎CDRs‏ مأخوذة من قوارض للسياقات المقابلة للجسم المضاد البشري. ووفقاً لذلك؛ تمثل الاجسام المضادة المؤنسنة هذه أجسام مضادة خيمرية (براءة الاختراع الامريكية رقم 4816567)؛ حيث يتم استبدال أقل بكثير من نطاق متغير بشري كامل بالسياق المقابل له من أنواع غير بشرية. وفي الواقع؛ تكون الاجسام المضادة المحورة رئيسياً أو المؤنسنة ‎Bale‏ عبارة عن أجسام مضادة رئيسية أو بشرية التي يتم فيها استبدال ‎on‏ من شقات منطقة تحديد التتام ‎('CDR')‏ ومن المحتمل ‎eds‏ من شقات الإطار ‎('FR')‏ بشقات من مواقع
مناظرة في الأنواع الأصلية (مثلاً؛ الاجسام المضادة الماخوذة من القوارض) لمنحها ارتباط نوعي. وعلى نحو بديل وبالإضافة إلى ذلك» يمكن استخدام طريقة في جسم الكائن الحي حيوية لاستبدال المنطقة المتغيرة للجسم المضاد غير البشري بمنطقة متغيرة بشرية في جسم مضاد مع الحفاظ عليه أو تزويد خصائص ارتباط أفضل بالنسبة لتلك الخاصة بالجسم المضاد غير البشري 5 .يمكن استخدامها لتحويل الاجسام المضادة الغير بشربة الى أجسام مضادة بشرية معدلة. وانظر على سبيل المثال براءة الاختراع الامريكية رقم 20050008625 براءة الاختراع الامريكية رقم
2 وعلى نحو ‎cba‏ يمكن توليد مكتبات قطعة ؟ بشرية عن طريق استبدال الكاسيت المتتالي حيث يتم بشكل أولي استبدال ‎gia‏ فقط من جزءِ 7 للجسم المضاد المرجعي بمكتبة من السياقات البشرية؛ ومن ثم يتم إشابة "الكاسيتات" البشرية المعرفة التي تدعم الارتباط في هذا المجال بسياقات الحمض الأميني للجسم المضاد المرجعي في تصفية ثانية للمكتبة لإنتاج أجزاء ‎V‏ البشرية الكاملة (انظر طلب براءة الاختراع الامريكي رقم 2006/0134098).
ويمكن إنتاج اجسام مضادة أو شدفات ارتباط بالمستضد المختلفة للاستخدام في تحضير
البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بالتعديل الانزيمي أو الكيميائي للاجسام المضادة السليمة؛ أو تصنيع جديد باستخدام طرق ‎DNA‏ المأشوب (مثلاًء ‎Fy‏ وحيد السلسلة)؛ أو المعرفة باستخدام مكتبات عرض العاثيات (انظر على سبيل المثال ‎McCafferty et al., Nature‏
0 1990 ,348:552-554). فعلى سبيل ‎(JU)‏ يمكن توليد الاجسام المضادة الصغيرة باستخدام طرق موضحة في ‎cdl)‏ على سبيل المثال» انظر المرجع ‎Vaughan and Sollazzo, Comb Chem‏ ‎(Sarg High Throughput Screen. 4:417-30 2001‏ إنتاج الاجسام المضادة الثنائية النوعية بطرق مختلفة تشمل تلقيح أورام هجينة أو ارتباط شدفات ‎(Fab?‏ انظر على سبيل المثال المرجع ‎¢Songsivilai & Lachmann, Clin.
Exp.
Immunol. 79:315-321 (1990)‏ والمرجع ‎Kostelny et‏
‎eal, 1. Immunol. 148, 1547-1553 (1992) 5‏ ويمكن تحديد الاجسام المضادة وحيدة السلسلة باستخدام مكتبات عرض العاثيات أو مكتبات عرض الرببوسوم 0058008 مكتبات خلط الجين. ويمكن إنشاء هذه المكتبات من مصادر اصطناعية؛ شبه اصطناعية أو طبيعيه ومؤهلة مناعياً. وبذلك؛ قد تستخدم سياقات الجلوبولين المناعي المحددة في تحضير البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما هو مزود هنا.
‏20 وتتضمن الأجسام المضادة أو جزيئات الارتباط بالمستضد للاستخدام في الكشف الحالي أيضاً الاجسام المضادة الثنائية النوعية. ويكون الجسم المضاد الثنائي النوعية أو ثنائي الوظيفة عبارة عن جسم مضاد هجين اصطناعي به زوجين من السلاسل الثقيلة/ الخفيفة المختلفة واثنين من مواقع الارتباط المختلفة. وتشتمل شدفات الارتباط بالمستضد أو أجزاء من الجسم المضاد المختلفة على ‎scFv‏ ثنائي التكافؤ (جسم مضاد ثنائي التكافؤ)؛ الأجسام المضادة ‎scFv‏ ثنائية
‏5 النوعية حيث يتعرف جزيئ الجسم المضاد على حاتمتين مختلفتين» حقول ارتباط مفردة ‎(dAbs)‏ ‏والأجسام المضادة الدقيقة. ويمكن استخدام سياقات الجلوبولين المناعي المختارة في تحضير
البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما هو مزود هنا. ‎(Sag‏ استخدام شدفات الارتباط بالمستضد للاجسام المضادة؛ على سبيل المثال؛ شدفة ‎scFv «Fab‏ ككتل ‎oly‏ لتكوين البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وتشمل اختياريا صيغ متعددة التكافؤ. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل الجزيئات المتعددة التكافؤ تلك على منطقة ثابتة للجسم المضاد ‎(Fe Mie)‏ ‎(Sag‏ تصميم بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ عن طريق تعديل واحد أو اكثر من الشقات ضمن واحدة أو كل من المناطق المغايرة (أي؛ ‎VH‏ و/أو ‎(VL‏ للجسم المضاد؛ على سبيل المثال ضمن واحد أو كل من المناطق ‎«CDR‏ وتستخدم هذه السياقات لمنطقة 1 وااو ‎VL‏ المكيّفة لدمج سيتوكين ‎cytokine‏ لتحضير بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine 0‏ ويتمثل نوع واحد من تصاميم منطقة متغيرة التي يمكن تنفيذها في تلقيح ‎CDR‏ ‏وتتفاعل الأجسام المضادة مع المستضدات المستهدفة من خلال شقات الحمض الأميني الواقعة في ست مناطق تحديد التتام لسلسلة ثقيلة وخفيفة ‎(CDRs)‏ ولهذا السبب؛ تكون سياقات الحمض الأميني ضمن ‎CDRs‏ أكثر تنوعاً بين الاجسام المضادة المنفصلة من السياقات الموجودة خارج ال ‎CDRs‏ وتعتبر سياقات ‎CDR‏ هي المسئولة عن تفاعلات الجسم المضاد -المستضد؛ء ومن 5 الممكن التعبير عن الاجسام المضادة المأشوية التي تحاكي خصائص جسم مضاد نوعي عن طريق بناء نواقل التعبير التي ‎Jodi‏ سياقات ‎CDR‏ من جسم مضاد نوعي ‎mile‏ على سياقات الاطار من جسم مضاد مختلف الذي له خصائص مختلفة (انظر على سبيل ‎(JU)‏ المراجع؛ ‎Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522- ¢Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327‏ ‎¢Queen, ©. et al., 1989 Proc.
Natl.
Acad., U.S.A. 86:10029-10033 5‏ وبراءة الاختراع 0 الامريكية رقم 5225539 ‎Winter jingl‏ وبراءات الاختراع الامريكية بالأرقام 3530101 9 5693762 و 6180370 لكوين ‎Queen‏ ومعاونيه). وفي حالات معينة؛ من المفيد تطفير الشقات الموجودة ضمن مناطق الإطار للحفاظ على أو تحسين قدرة ارتباط الجسم المضاد بالمستضد (انظر على سبيل المثال براءات الاختراع الامريكية بالأرقام 5530101؛ 5585089؛ 2 و 6180370 لكوين ‎Queen‏ ومعاونيه). وفي بعض الجوانب؛ يمكن لتطفير شقات الحمض الأميني ضمن ‎VH‏ و/أو ‎VL‏ للمناطق ‎«CDR2 «CDRI‏ و/أو 00183 لتحسين واحد أو أكثر من خصائص الارتباط ‎Sie)‏ ألفة) للجسم
المضاد موضع الدراسة؛ التي تُعرف ب "إنضاج الألفة' أن يكون ‎date‏ على سبيل المثال؛ لتحسين ‎Lbs)‏ المستضد للجسم المضاد بالإقتران مع سياق البروتين الملقح بالسيتوكين 22101606. ويمكن تنفيذ تطفير مقتصر على موقع محدد أو تطفير يتوسطه ‎PCR‏ لادخال الطفرة (الطفرات) ويمكن تقييم التأثير على ارتباط الجسم المضادء أو خاصية وظيفة أخرى موضع الدراسة؛ في فحوصات تجري في أنبوب الاختبار أو جسم الكائن الحي كما هو موصوف هنا ومزود في الامثلة و/أو فحوصات بديلة أو اضافية معروفة في التقنية. ويمكن ادخال تعديلات تحفظية. وقد تكون الطفرات عبارة عن حالات استبدال؛ اضافة أو حذف لحمض أميني. وعلاوة على ذلك؛ لا يتم ‎Bale‏ تغيير
أكثر من شق ‎(iil coals‏ ثلاثة؛ اريعة؛ أو خمسة من الشقات الموجودة ضمن منطقة ‎.CDR‏ ‏وتشمل الأجسام المضادة أو شدفات من الجسم المضادة المصممة تلك التي يتم بها إجراء 0 تعديلات على شقات الإطار ضمن ‎VH‏ و/أو ‎VL‏ على سبيل المثال؛ لتحسين خصائص الجسم المضاد. وفي بعض التجسيدات؛ يتم إجراء تعديلات على الإطار لتقليل الاستجابة المناعية للجسم المضاد. على سبيل المثال؛ تتمثل إحدى الطرق في "التطفير خلفي" لواحدة أو أكثر من شقات إطار ‎Bld‏ خط جرثومي مقابل. وبشكل أكثر تحديداً؛ يحتوي جسم مضاد الذي يتم اخضاعه لتطفير جسدي على شقات إطار التي تختلف عن سياق خط جرثومي الذي منه يتم اشتقاق الجسم 5 المضاد. ويمكن تعريف هذه الشقات بمقارنة سياقات إطار الجسم المضاد بسياقات الخط الجرثومي التي منها يتم اشتقاق الجسم المضاد. ولإعادة سياقات منطقة الإطار الى تشكيلة الخط الجرثومي الخاصة بهاء يمكن أن تكون عمليات التطفير الجسدي عبارة عن 'تطفير ‎"any‏ لسياق الخط الجرتومي؛ على سبيل ‎(JUN‏ تطفير مقتصر على موقع محدد. ويقصد بالاجسام مضادة "المطفرة رجعياً” أيضاً أن يتم تضمينها في الاختراع. وبتضمن التعديل الاضافي للإطار تطفير واحد أو أكثر 20 .من الشقات الموجودة ضمن منطقة الإطارء أو أيضاً ضمن واحدة أو أكثر من مناطق ‎«CDR‏ ‏لازالة حاتمات الخلية ت وبالتالي تقليل الاستجابة المناعية المحتملة للجسم المضاد. ويشار إلى هذه الطريقة ‎Lad‏ ب "إزالة ‎Aelia)‏ ويتم وصفها بالتفصيل في براءة الاختراع الأمريكية رقم
3 من قبل كار ‎Carr‏ ومعاونيه. ويمكن أن تكون المناطق الثابتة للأجسام المضادة أو شدفات الجسم المضاد المستخدمة 5 في تحضير بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ من أي نوع أو نوع فرعي؛ حسب الضرورة؛ ويمكن اختيارها لتكون من أنواع الكائن المراد علاجه بالطرق الحالية ‎Sli)‏
البشرء الرئيسيات الغير بشرية أو الثدييات الأخرى؛ على سبيل ‎(JB‏ الثدييات الزراعية ‎Nie)‏ ‏الخيول؛ الأغنام؛ ‎EY‏ الخنازير والجمال) أو ثديات داجنة ‎(Slag)‏ الكلاب والقطط) أو قوارض ‎lS)‏ جرذء ‎ada‏ أرنب). وفي بعض التجسيدات؛ يتم تصميم الأجسام المضادة المستخدمة في بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لإنتاج أجسام مضادة مؤنسنة أو بالإسم التجاري ©11:0:206060. ‎As‏ بعض التجسيدات؛ تكون الاجسام المضادة المستخدمة في بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎Ble cytokine‏ عن أجسام مضادة بشرية. وفي بعض التجسيدات؛ يكون النمط الاسوي لمنطقة الثابتة للجسم المضاد عبارة عن 180؛ على سبيل ‎IgGl «Jal‏ 1802 1803؛ 1804. وفي تجسيدات معينة؛ يكون النمط الاسوي لمنطقة الثابتة عبارة عن :180. ‎Ay‏ بعض التجسيدات؛ تشتمل بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين على 0 1860. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على ‎Fe‏ 16]. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏على ‎JgG2 Fe‏
وبالاضافة إلى ذلك أو على نحو بديل للتعديلات التي تجري في مناطق الإطار أو ‎«CDR‏ ‏يمكن تصميم الاجسام المضادة أو شدفات الجسم المضاد المستخدمة في تحضير بروتينات ملقحة 5 بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لتشمل تعديلات ضمن منطقة ‎(Fe‏ نموذجياً لتغيير واحدة أو أكثر من الخصائص الوظيفية للجسم المضاد؛ ‎jee Nie‏ النصف للمصل؛ تثبيت المكمل؛ ارتباط مستقبلة ‎Fe‏ و/أو السمية الخلوية المعتمده على مستضد. وعلاوة على ذلك؛ يمكن تعديل الجسم المضاد أو شدفة الجسم المضاد كيميائياً ‎Se)‏ يمكن ربط واحد أو أكثر من الشقات الكيميائية بالجسم المضاد) أو تعديلها لتغيير الارتباط بالجليكوزيل» مره أخرى لتغيير واحد أو أكثر من
0 الخصائص الوظيفية لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎«cytokine‏ ‏وفي تجسيد؛ يتم تعديل منطقة الارتباط مع ‎CHI‏ حيث يتم تغيير عدد شقات السيستثين ‎cysteine‏ منطقة ‎cali)‏ على سبيل المثال؛ بالزيادة أو النقصان. فعلى سبيل المثال؛ بالطريقة الموضحة على نحو إضافي في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5677425 من قبل بودمير ‎Bodmer‏ ومعاونيه ‎Cua‏ يتم تغيير عدد شفات السيستثين ‎cysteine‏ منطقة الارتباط مع 0111؛ 5 على سبيل المثال؛ لتسهيل تجميع السلاسل الخفيفة والثقيلة أو زيادة أو تقليل استقرار بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وفي تجسيد آخرء يتم تطفير منطقة ارتباط ‎Fo‏ للجسم
المضاد لتغيير عمر النصف البيولوجي لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وعلى وجه التحديد؛ يتم إدخال واحدة أو أكثر من طفرات الحمض الأميني في منطقة ربط حقل ‎CH2-‏ ‏3 شدفة ارتباط ب ‎Fe‏ بحيث يكون للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ارتباط بروتين م ‎(SPA) Staphylococcyl‏ ضعيف بالنسبة لارتباط ‎SpA‏ لحقل ارتباط ب ‎Fc‏ طبيعي. وتوصف هذه الطريقة بالتفصيل في براءة الاختراع الامريكية رقم 6165745 بواسطة وارد ‎Ward‏ ‏ومعاونيه. ‏يوفر الكشف الحالي بروتينات ملقحه بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث ترتبط ‎Leg‏ مع بروتين ‎ILOR‏ الذي له ‎jee‏ نصف ممتد في الجسم. ‎Bg‏ تجسيد آخرء تم تعديل بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لزيادة عمر النصف البيولوجي. العديد من الطرق يمكن 0 استخدامها. بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ات لها عمر نصف زائد بالجسم يمكن انتاجه لادخال واحد أو اكثر من تعديلات الحمض الأميني (أي؛ استبدالات؛ ادخالات؛ أو حذف) في نطاق ثابت ‎(IgG‏ أو ‎gia‏ ارتباط بمستقبلة ‎Fe‏ وليدي ‎(FcRn) neonatal Fe receptor‏ منه (يفضل ‎Fo‏ أو جزءِ نطاق ‎Fe‏ مفصلي). على سبيل المثال؛ واحد أو اكثر من الطفرات التالية يمكن ادخالها: ‎T252L, 12545, T256F‏ كما تم وصفها في براءة الاختراع الامريكية رقم 5 6277375 لوارد. انظر على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الدولية رقم 9823289 المنشور الدولي رقم 9734631 و براءة الاختراع الامريكية رقم 6277375. ‎Sly‏ لزيادة عمر النصف البيولوجي؛ البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تم تعديله ضمن منطقة ‎CHI‏ أو ‎CL‏ لتحتوي على حاتمة ارتباط بمستقبل تم اخذه من حلقتين لنطاق ‎CH2‏ لمنطقة ‎Fe‏ في ‎IgG‏ كما تم وصفه في براءة الاختراع الامريكية رقم 5869046 و 6121022 بواسطة ‎Presta ct al‏ وفي 0 تجسيدات أخرى؛ يتم تغيير منطقة ‎Fe‏ باستبدال باقي حمض أميني واحد على الاقل مع باقي حمض أميني مختلف لتغيير وظائف مستفعلة لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ . على سبيل المثال؛ واحد أو اكثر من الأحماض الأمينية يمكن استبدالها بباقي حمض أميني مختلف حيث البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ له تجاذب متغير للجين مستفعل لكن يظهر قدرة ارتباط بمستضد لجسم مضاد ابوي. اللجين المستفعل للتجاذب يتم تعديله. على سيل ‎(Jbl‏ عبارة عن مستقبل ‎(FeR) Fe‏ أو مكون 1© لمكمل. هذه الطريقة تم وصفها بالتفصيل في براءة الاختراع الامريكية رقم 5624821 و 5648260 كلاهما بواسطة ‎Winter ct al.‏ .
في تجسيد ‎AT‏ واحد أو اكثر من الأحماض لأمينية يتم اختيارها من بواقي حمض أميني
يمكن استبدالها باقي حمض أميني مختلف حيث البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تم تغييره ارتباط ‎Clq‏ و/أو سمية خلوية معتمدة على مكمل مختزل أو مصقل ‎(CDC) complement dependent cytotoxicity‏ هذه الطريقة تم وصفها بالتفصيل في براءة
الاختراع الامريكية 6194551 بواسطة ‎et al.‏ عنع10050.
بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تحتوي على تلك الطفرات التي
تسبب اختزال أو سمية خلوية معتمدة على الجسم المضاد ‎antibody-dependent cellular‏ ‎(ADCC) cytotoxicity‏ أو سمية خلوية معتمدة على مكمل ‎(CDC)‏ وفي بعض التجسيدات؛ بواقي الحمض الأميني 1234 و 1235 للمنطقة الثابتة 1801 تم استبدالها مع 810234 و ‎AL235‏
0 في بعض التجسيدات؛ باقي الحمض الأميني ‎N267‏ للمنطقة الثابتة 1801 تم استبدالها الى
.Ala267
وفي تجسيد آخرء واحد أو اكثر من بواقي الحمض الأميني تم تغييرها لتعديل قدرة البروتين بالملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لتعديل المكمل. هذه الطريقة تم وصفها بالتفصيل في نشرة ‎PCT‏ لطلب براءة الاختراع الدولية رقم 94/293351 بواسطة ‎et al‏ :800778.
وفي تجسيد آخرء منطقة ‎Fe‏ معدله لزيادة قدرة الجسم المضاد لتحفيز سمية خلوية معتمدة على الجسم المضاد ‎ADCC‏ و/او لزيادة تجاذب بروتين الملقح للجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏لمستقبل ‎Foy‏ بتعديل واحد أو اكثر من الاحماض الأمينية. هذه الطريقة تم وصفها في طلب براءة الاختراع الدولية رقم 00/42072 لبرستا. علاوة على ذلك؛ مواضع الارتباط على ‎IgGl‏ بالنسبة الى 68111 ‎FeRn gReyRl, FeyRIDL,‏ البشرية تم تعيينها وتم وصف مواد متغيرة ذات ارتباط
-(Shields, R.L. et al., 2001 J.
Biol.
Chem. 276:6591-6604 ‏محسن في (انظر‎ 20
‎sas bs‏ آخرء_الارتباط بالجليكوزيل للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تم تعديلها. على سبيل المثال؛ البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏المرتبط بالجليكوزيل يمكن تنفيذه ‎(gl)‏ يفتقد البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏لارتباط الجليكوزيل). يمكن تعديل الارتباط بالجليكوزيل؛ على سبيل المثال؛ لزيادة تجاذب الجسم
‏5 المضاد 'للمستضد". ‎(Say‏ تنفيذ تعديلات الكريوهيدرات تلك بواسطة؛ على سبيل المثال؛ تعديل واحد أو ‎SS)‏ من مواضع الارتباط بالجليكوزيل ضمن سياق الجسم المضاد. على سبيل المثال؛
واحد أو اكثر من استبدالات الحمض الأميني يمكن تنفيذها تؤدي الى إزالة واحد أو اكثر من مواضع ارتباط بالجليكوزيل لاطار منطقة متغيرة لإزالة الارتباط بالجليكوزيل بهذا الموضع. وقد يزيد الارتباط بالجليكوزيل تجاذب الجسم المضاد للمستضد. تم وصف الطريقة بالتفصيل في براءة الاختراع الامريكية رقم 5714350 و 6350861 بواسطة ‎etal.‏ 00.
‎Lill 5‏ أو ‎Shy‏ يمكن ان يصنع البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏بحيث يكون له نوع معدل من الارتباط بالجليكوزيل؛ مثل بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مضاف له هيبو فوكوسيل به كمية اقل من بواقي فوكوسيل أو جسم مضاد به تراكيب ‎gICnAC‏ كثيرة التقاطعات الثنائية. تلك الانماط المتغيرة المرتبطة بالجليكوزيل تم توضيحها لزيادة قدرة ‎ADCC‏ للأجسام المضادة. ويمكن تنفيذ تعديلات الكريوهيدرات على سبيل المثال بالتعبير عن
‏0 البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في خلية مضيف ‎ll‏ ارتباط بالجليكوزيل معدلة. وتم وصف خلايا بآلية ارتباط بالجليكوزيل معدلة في الفن ويمكن استخدامها ‎WAS‏ مضيف يتم فيها التعبير عن بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مخلقة لإنتاج بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بارتباط جليكوزيل معدل. على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأوروبية رقم 1176195 بواسطة ‎Hang et al‏ تصف خط خلية بجين 71118 مختل
‎Lily 5‏ يشفر فوكسيل ترانسفيراز» حيث البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تم التعبير عنها في خط خلية تعرض ارتباط بالفوكوسيل. طلب براءة الاختراع الدولية رقم وواسطة برستا تصف خط خلية ‎CHO‏ متغيرء ‎WIA‏ 213م1,؛ بقدرة منخفضة على ريط الفوكوز مع كريوهيدرات مرتبط مع (880)297» يؤدي ايضاً الى ارتباط هيبوفوكوسيل بروتينات ‎dale‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في خلية المضيف تلك (انظر ‎Shields, R.L. et Lal‏
‎J.
Biol.
Chem. 277:26733-26740 0‏ 2002 ,.اه). طلب براءة الاختراع الدولية رقم 99/54342 بواسطة ‎Umana et al.‏ تصف خطوط خلية معدلة للتعبير عن جليكوزيل ترانفيراز معدل بالجليكويروتين ‎Se)‏ بيتا (1 ‎N=(4‏ أستيل غلوكوزامينيل ترانسفيراز 117 818)1,4(7 ‎Cus ((GnTI) acetylglucosaminyltransferase 1‏ البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تم التعبير عنها في خطوط الخلية المعدلة يزيد تراكيب ‎GlaNac‏ متقاطعة
‎Umana et al., 1999 Nat.
Leal ‏للأجسام المضادة (انظر‎ ADCC ‏الى زيادة نشاط‎ gay 5 .(Biotech. 17:176-180
وفي بعض التجسيدات؛ واحد أو اكثر من النطاقات؛ أو المناطق؛ لبروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تتصل خلال ‎chad)‏ على سبيل ‎(Jha‏ رابط ‎cay‏ مثل المعروفة في الفن (انظر على سبيل المثال؛ ‎Holliger, P., et al. (1993) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ ‎Poljak, RJ., et al. (1994) Structure 2:1121-1123‏ ;90:6444-6448(. وقد يتغير رابط الببتيد بالطول؛ على سبيل المثال؛ يمكن ان يكون الرابط 100-1 حمض أميني بالطول؛ وعادة رابط به من 5 الى 50 حمض أميني بالطول مال ي 6 تق 9 10 11 12 13 4ل 5ل م ل قك 19« 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 ‎AT 46 45 44 43 42 41 40 39 38 37 36 35 34‏ 48 49 أو 50 حمض أميني بالطول.
وفي بعض التجسيدات؛ يتم دمج 11.10 المونمري في سياق ‎CDR‏ اختيارياً مع واحد أو ‎SI‏ من سياقات رابط ببتيدية. وفي تجسيدات معينة؛ يتم اختيار واحد أو اكثر من الروابط الببتيدية على حدة من سياق ى(©61:0-5) ¢ سياق ‎«(Glyn-Al)m‏ أو أي توليفة من سياق ‎(Glyn‏ ‎Cus Sern)w/(Glyn-Ala)m‏ تكون « عبارة عن عدد صحيح يختار على حدة من 1 إلى 5 وكل 00 ‎Ble‏ عن عدد صحيح يختار على حدة من 0 إلى 10. وفي بعض التجسيدات؛ يكون الرابط 5 الببتيدي عبارة عن ‎Ble m Cus (Glys-Ala)n‏ عن عدد صحيح يختار من 0 إلى 10. وتشتمل الأمثلة على الروابط؛ لكنها لا تقتصر علىء واحد أو أكثر من الروابط بما في ذلك تكرارات 0645؛ على سبيل المثال» 006605 رابط ‎Gly-Ser‏ (سياق برقم تعريف: 252)؛ أو ‎Cua (GGGGS)m‏ تكون ‎m‏ عبارة عن عدد صحيح موجب مساوي أو أكبر من 1. عبى سبيل المثال 1 2-0 ‎3=m‏ صحك ‎b=m S=m‏ سدكت صدحةق؛ ‎(amy Ay .10-« 9=m‏ التجسيدات؛ يشتمل 0 الرابط على تكرارات متعددة ل ‎GGGGS‏ (سياق برقم تعريف: 252)؛ بما في ذلك؛ لكنه لا يقتصر على (60005): أو (060005),. وفي_ بعض التجسيدات؛ يمكن استبدال سيرين ‎Ser‏ بألانين ‎Ala‏ على ‎Lily «Jil duu‏ 6/م ‎(GGGGA) Jie‏ (سياق برقم تعريف: 253)؛ أو ‎Cus m(GGGGA)‏ تكون ‎Ble m‏ عن عدد صحيح موجب مساوي أو أكبر من 1. وفي بعض التجسيدات»؛ يشتمل الرابط على تكرارات متعددة ل ‎GGGGA‏ (سياق برقم تعريف: 253). وفي 5 بعض التجسيدات؛ يشتمل الرابط على توليفات ومتعددات من 66665 (سياق برقم تعريف:
2) ومعععع (سياق برقم تعريف: 253).
وعلاوة على ‎cell‏ يمكن ربط البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع سياقات ‎candy‏ مثل الببتيد لتسهيل تنقية البروتنيات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎٠ cytokine‏ وفي التجسيدات المفضلة؛ سياق الحمض الأميني المعلم عبارة عن ببتيد سداسي-هيستادين ‎hexa-‏ ‎Jie <histidine‏ علامة موجودة في ناقل ‎QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, ) PQE‏ ‎(Chatsworth, CA, 91311 5‏ من بين غيرهاء العديد منها متوفر تجارياً. كما تم وصفه ‎Gentz et‏ ‎J cal, 1989, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 86:821-4‏ توفير سداسي هيستادين ‎hexa-‏ ‎histidine‏ لتنقية ملائمة للبروتين الملقح. وتشمل علامات الببتيد الأخرى مفيدة في التنقية ¢ بدون حصر؛ علامة هيماجلوتانين ‎(“HA”) hemagglutinin‏ التي تناظر حاتمة مشتقة من بروتين هيماجلوتينين الاتفلونزا )37:767 ‎(Wilson et al., 1984, Cell‏ و المعلم ‎flag ple‏ 10 وقد ترتبط الأجسام المضادة الأخرى بدعامات صلبة؛ المفيدة على وجه التحديد للفحوصات المناعية أو التنقية للمستضد المستهدف. وتشمل تلك الدعامات؛ بدون حصر» الزجاج؛ السيللوز ‎cellulose‏ متعدد اكريلاميد عل0(10د017261»_النيلون ‎nylon‏ متعدد استرين ‎«polystyrene‏ ‏متعدد فينيل كلوريد ‎polyvinyl chloride‏ أو بولي بروبيلين ‎-polypropylene‏ ‏فحوصات نشاط البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏15 تكون الفحوصات لتحديد بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ معروفة بالتقنية وتم وصفها هنا. وترتبط البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع مستقبل 11.10 (111018)؛ وتعزز» تحث وتحفز انتقال الاشارات بين الخلايا مما يؤدي الى تأثيرات مضادة للإلتهاب وأيضاً تأثيرات محفزة للمناعة. ارتباط البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع 11.101 يمكن تحديدها 0 باستخدام اي طريقة معروفة بالتقنية. على سبيل المثال؛ ارتباط 11108 يمكن تحديده باستخدام التقنيات المعروفة؛ ‎Lay‏ في ذلك بدون ‎ELISA jas‏ تبقيع وسترين ‎Cy «Western blots‏ بلازمون السطح (مثال؛ ‎(BIAcore‏ ومقياس التدفق الخلوي. ‎Sag‏ قياس انتقال الاشارات بين الخلايا خلال 1,10 باستخدام اي طريقة معروفة بالتقنية. على سبيل المثال؛ التنشيط خلال ‎ILIOR‏ يعزز نشاط فسفرة 5918713 وارسال الإشارات. وتكون طرق قياس تنشيط 518713 هي معيار بالتقنية (مثال؛ حالة فسفرة البروتين ‎(STAT3‏ ‏فحوصات جين ‎ile‏ فحوصات اشارات لاحقة). ويكون للتنشيط خلال 117.10 آثار مضادة
للالتهاب؛ بما في ذلك كبت سيتوكين ‎cytokine‏ مسبب للالتهاب وايضا تمايز وانتشار العاثيات الماكروية. اضافياً؛ النشاط خلال »1.108 له ‎BT‏ تحفيز مناعية ‎Jedd‏ تحفيز انتشار خلية ب؛ انتشار خلية بدينة (مثال؛ ‎(MC/9‏ و انتشار خلية قاتل طبيعي ‎(NK)‏ وانتشار ‎CD8+T Wa‏ المنشطة؛ ‎Lady‏ تحفيز سيتوكين ‎cytokine‏ معين مسبب للالتهاب. طرق لقياس انتشار الخلايا معروفة بالتقنية ‎(JU)‏ فحوصات ادراج ‎—H‏ ثيميدين ‎SH-thymidine‏ ؛ تعليم باستخدام كريوكسي فلوراسين سكسينيميدل ‎.((CFSE) carboxyfluorescein succinimidyl ester iw)‏ طرق لقياس انتاج السيتوكين ‎cytokine‏ معروفة جيداً بالتقنية ‎(Jia)‏ فحوصات ‎(ELISA‏ فحوصات ‎(ELISpot‏ ‏وعند تنفيذ الفحوصات مخبرية؛ خلايا اختبارية أو ‎sale‏ طافية استنباتية من ‎WA‏ اختبار متلامسة مع مستضد بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يمكن مقارنتها لضبط خلايا أو مواد طافية من ‎WAY‏ الضابطة التي لا تلامس مستضد بروتينات ملقحة بالجسم المضاد
السيتوكين ‎cytokine‏ و/او التي تلامست مع 17.10 بشري مأشوب (1:11,10). نشاط مستضد مستقبل 1.10 لبروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يمكن قياسها ايضاً خارج الجسم و/او بالمختبر. وفي بعض الجوانب؛ طرق لقياس تنشيط 57873 خلال انواع الخلايا المختلفة خارج الجسم من الحيوانات التي تم علاجها ببروتينات ملقحة بالجسم المضاد 5 السيتوكين ‎cytokine‏ مقارنة مع حيوانات ضابطة غير معالجة و/أو حيوانات مماثلة تم علاجها ب 0 قد يتم استخدامها لإظهار نشاط تمايز للبروتينات الملقحة بالجسم المضاد خلال انواع الخلايا. مستضدات البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ المفضلة لديها القدرة على تنشيط وتمدد خلايا وحيدة. على سبيل المثال في نشاط و تمدد خلايا وحيدة في الجسم يمكن قياسه باستخدام اي طريقة معروفة بالتقنية؛ مثال التدفق الخلوي. يمكن ان يكون مستضد بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مفيد علاجياً في مستويات كبت لاستجابة مسبب الالتهاب بعد التحفيز. مستويات سيتوكين ‎cytokine‏ مسببة للالتهاب يمكن قياسها باستخدام اي طريقة معروفة بالتقنية في ‎Glue‏ معزولة من حيوانات تم علاجها ببروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ قبل؛ خلال و/او بعد العلاج بعنصر محفز (مثال» ‎(LPS‏ و قد تتم مقارنة النتائج بحيوانات ضابطة غير ‎dallas‏ و/او حيوانات مماثلة تم علاجها بعلاج 11,10 بشري مأشوب 5 (10لل). ويمكن ان يكون مستضد بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏المفضلة مفيدة في منع؛ تقليل» تثبيط أو ازالة مرض الامعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel‏
‎«disease‏ مرض كراون ‎«Crohn’s disease‏ التهاب القولون التفرحي ‎culcerative colitis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ الصدفية ‎«psoriasis‏ سكري 438 1 ‎«type I diabetes‏ التهاب البنكرياس ‎acute pancreatitis lad)‏ ؛ التهاب القزحية ‎uveitis‏ مرض سيجرجون ‎Sjogren’s‏ ‎«disease‏ مرض بهجت ‎«Behcet's disease‏ ساركويد ‎sarcoidosis‏ ومرض الزرع بمضيف ‎graft‏ ‎versus host disease 5‏ (67110). فاعلية مستضد البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يمكن تحديدها عن طريق إعطاء مقدار فعال علاجياً من البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ومقارنة المريض قبل وبعد إعطاء بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ فاعلية مستضد البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في علاج ازالة مرض الامعاء الالتهابي ‎«inflammatory bowel disease‏ مرض كراوين ‎Crohn’s‏ ‎«disease 0‏ التهاب القولون التفرحي ‎culcerative colitis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎carthritis‏ الصدفية ‎«psoriasis‏ سكري فئة ‎«I type 1 diabetes‏ التهاب البتكرياس الحاد ‎acute‏ ‎(pancreatitis‏ التهاب القزحية ‎uveitis‏ مرض سيجرجون ‎disease‏ 5508:60:58 مرض بهجت ‎«Behcet’s disease‏ ساركويد 5 ومرض الزرع بمضيف ‎graft versus host disease‏ ‎(GVHD)‏ يمكن تحديدها بتعاطي قيمة فعالة ‎Ladle‏ من بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine 15‏ لمريض و مقارنة الحالة قبل و بعد الإعطاء للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ و/او مقارنة الحالة مع ‎Als‏ مماثلة تم علاجها مع 11:11,10. عديد النيوكليوتيد الذي ‎edd‏ البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏وفي ‎AT cals‏ تم توفير احماض نووية معزولة تشفر بروتينات سلسلة ثقيلة وخفيفة لبروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ع0نتاهار©. ويمكن انتاج بروتينات ملقحة بالجسم 0 المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ باي طريقة معروفة بالتقنية؛ ‎Las‏ في ذلك بدون حصرء التعبير المأشوب؛ التصنيع الكيميائي؛ والهضم الإنزيمي للأجزاء الاريعة بالجسم المضاد. ويمكن ان يكون التعبير المأشوب من اي خلايا مضيف مناسبة معروفة ‎dilly‏ على سبيل ‎(Jad)‏ خلايا مضيف تدييه؛ خلايا مضيف بكتيرية؛ خلايا مضيف للخميرة؛ خلايا مضيف للحشرات الى ‎al‏ ‏وتم هنا توفير عديد نيوكليوتيدات تُشفر المناطق المتغيرة الموضحة ‎(gh‏ سياق برقم تعريف: 109 سياق برقم تعريف: 205 وسياق برقم تعريف 206؛ المناطق المتغيرة الموضحة بأي سياق برقم تعريف : 111»؛ سياق برقم تعريف 112 سياق برقم تعريف 207 سياق برقم
تعريف 208 المناطق ‎CDRs‏ الموضحة بأي سياق برقم تعريف: 109( سياق برقم تعريف 110؛
سياق برقم تعريف 205 سياق برقم تعريف 206؛ السلاسل الثقيلة والخفيفة الموضحة ‎(sb‏ سياق
برقم تعريف: 111 سياق برقم تعريف: 112؛ سياق برقم تعريف: 207 وسياق برقم تعريف: 208
ويالتالي يوفر الكشف عديد نيوكليوتيدات يُشفر عديد ببتيدات لسلسلة ثقيلة و/او خفيفة
لبروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ الموضحة هناء مثال؛ عديد نيوكليوتيدات
يُشفر مناطق متغيرة لسلسلة ثقيلة أو سلسلة خفيفة أو ‎shal‏ تضم مناطق تحديد تكميلية كما تم
وصفه هنا. ‎Ay‏ بعض التجسيدات؛ عديد النيوكليوتيد الذي يُشفر المناطق المتغيرة لسلسلة ثقيلة
تضم سياق له نسبة تماثل تبلغ على الاقل 85 89 90 91 92 93 94 95
0 296 797 798 799 أو 2100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد مختار من مجموعه تتألف من سياق برقم تعريف: 242. وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيدات يُشفر مناطق متغيرة لسلسلة خفيفة تضم سياق له نسبة تماثل تبلغ على الاقل 385 389 790 791 192 193( 94 395 7296 1097 798 799 أو 7100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد بسياق برقم تعريف: 243.
وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيد يُشفر سلسلة ثقيلة له نسبة تماثل تبلغ على الاقل 5 89/ 90ت 391 92 93 94 395 396 397 7398 799 أو 7100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد بسياق برقم تعريف:246. وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيد يُشفر سلسلة خفيفة له نسبة تمائل تبلغ على الاقل 3285 389 390 91 192 193( 94 395 7296 1097 798 799 أو 7100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد
0 بسياق برقم تعريف: 247.
وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيد يُشفر سلسلة ثقيلة له نسبة تماثل تبلغ على الاقل 5 89/ 90ت 391 92 93 94 395 396 397 7398 799 أو 7100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد بسياق برقم تعريف: 244. وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيد يُشفر سلسلة خفيفة له نسبة تمائل تبلغ على الاقل 3285 389 390 91 192
5 293 7294 195 7296 1097 798( 799 أو 7100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد بسياق برقم تعريف: 245.
وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيد يُشفر سلسلة ثقيلة له نسبة تماثل تبلغ على الاقل ‎J90 89 5‏ ا9 92 193 ‎J94‏ 395 96 397 398 799 أو 12100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد بسياق برقم تعريف: 248. وفي بعض التجسيدات؛ عديد نيوكليوتيد يُشفر سلسلة خفيفة له نسبة تمائل تبلغ على الاقل 85 789 390 391 792 793 794 195« 296 797( 798 799 أو 7100 لسياق حمض نووي مع عديد نيوكليوتيد بسياق برقم تعريف: 249. ويمكن ان يُشفر عديد النيوكليوتيد فقط سياق منطقة متغيرة لبروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ويمكنها ‎Lad‏ تشفير كلاً من المنطقة المتغيرة والمنطقة الثابتة في بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بعض سياقات عديد النيوكليوتيدات تُشفر ‎ae‏ ببتيد 0 يضم مناطق متغيرة لكلاً من السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة لواحد من البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ . بعض سياقات عديد النيوكليوتيدات ‎GAY)‏ تُشفْر جزأين من عديد ببتيد مماثلين على الترتيب للمناطق المتغيرة للسلسلة الثقيلة والخفيفة بواحد من بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎.cytokine‏ ‏وفي تجسيدات معينة؛ يشتمل عديد النيوكليوتيد أو الاحماض النووية على ‎DNA‏ وفي 5 تجسيدات أخرى؛ يشتمل عديد النيوكليوتيدات أو الأحماض النووية على ‎RNA‏ التي قد تكون وحيدة الجديلة أو مزدوجة الجديلة. وفي بعض التجسيدات؛ تم توفير خلية مضيف مأشوية تضم احماض نووية تُشفر واحد أو ‎SSI‏ من بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ أو ‎ea‏ منهاء واختيارياً؛ اشارات الافراز. وفي تجسيدات معينة؛ خلية المضيف المأشوية تضم ناقل يُشفر بروتين ملقح بالجسم 0 المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ أو ‎ie oa‏ واشارات الافراز. ‎By‏ تجسيدات معينة أخرى؛ تضم خلية المضيف المأشوبة واحد أو اكثر من ناقلات تشفر اثنين من سلاسل بروتين جلوبولين مناعي لبروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ واشارات الافراز. وفي بعض التجسيدات تضم خلية المضيف المأشوية ناقل اشارة يُشفر اثنين من سلاسل بروتين جلوبولين مناعي لبروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ واشارات الافراز. وفي بعض التجسيدات؛ تضم خلية المضيف 5 المأشوية اثنين من الناقلات؛ احدها يُشفر سلسلة ثقيلة لبروتين جلوبولين ‎elie‏ والاخر يُشفر سلسلة خفيفة لبروتين جلوبولين مناعي لديمر مغاير لبروتين ‎male‏ بالجسم المضاد السيتوكين
‎cytokine‏ بكل منهما اشارات افراز. وقد تكون خلية المضيف عبارة عن خلية بدائية النواة أو حقيقية النواة. وفي بعض التجسيدات؛ خلية المضيف هي خط خلية حقيقة النواة. وفي بعض التجسيدات خلية المضيف عبارة عن خط خلية ثديي. وتم ايضاً توفير طرق لإنتاج بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين 101006(©. وفي بعض التجسيدات؛ تضم الطريقة خطوات (1) زراعة خلية مضيف تضم واحد أو اكثر من الناقلات التي تشفر سلاسل بروتين جلوبولين مناعي لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في ظروف مناسبة للتعبير؛ التكوين؛ وافراز بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ و(2) استعادة البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎.cytokine‏ ‏ويمكن انتاج سياقات عديد النيوكليوتيد بالتصنيع الجديد ‎DNA‏ بالحالة الصلبة أو تطفير ‎PCR 0‏ للسياق القائم (مثال؛ سياقات كالموضحة هنا) تشفر سلسلة عديد نيوكليوتيد لبروتين ‎ile‏ ‏بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ . التصنيع الكيميائي المباشر للأحماض النووية يمكن تنفيذه بالطرق المعروفة بالتقنية؛ مثل طريقة الفسفور -ثلاثي استر بواسطة ‎Narang et al., Meth.‏ ‎stud] Enzymol. 68:90, 1979‏ ثنائي الاستر بواسطة ‎Brown et al., Meth.
Enzymol.‏ 1979 ,¢68:109 طريقة دي ايثيل فسفوراميديت بواسطة ,22:1859 ‎Beaucage ct al., Tetra.
Lett,‏ 5 ¢1981 وطريقة دعم الحالة الصلبة ببراءة الاختراع الامريكية رقم 4458066 ادخال طفرات لسياق عديد نيوكليوتيد بواسطة ‎PCR‏ يمكن تنفيذها كما تم وصفه في ‎PCR Technology: Principles‏ ‎and Applications for DNA Amplification, H.A.
Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, NY,‏ ‎PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), ¢1992‏ ‎Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991 ¢Academic Press, San Diego, CA, 1990‏ 0 و 1991 ,1:17 ‎.Eckert et al., PCR Methods and Applications‏ وتم ايضاً بالكشف توفير ناقلات تعبير وخلايا مضيف لإنتاج بروتينات ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ الموضحة مسبقاً. يمكن استخدام ناقلات التعبير المختلفة للتعبير عن عديد نيوكليوتيدات تشفر سلاسل عديد ببتيد جلويولين ‎celia‏ أو اجزائهاء لبروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎OS cytokine‏ ناقلات التعبير الفيروسية و الغير فيروسية يمكن استخدامها لإنتاج بروتينات الجلويولين المناعي في خلية مضيف تثديي ‎٠.‏ تشمل ناقلات و انظمة غير فيروسية بلازميدات؛ ناقلات ايبسومال» بقوالب تعبير للتعبير عن بروتين أو ‎RNA‏ و كروموسومات بشرية
اصطناعية (انظر على سبيل المثال 1997 ,15:345 ‎(Harrington et al., Nat Genet‏ على سبيل المثال؛ تعتبر الناقلات الغير فيروسية مفيدة للتعبير عن بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لعديد نيوكليوتيد و عديد ببتيد بالثدييات (مثال؛ البشر) تشمل ‎pThioHis A, 3 & C,‏ ‎¢(Invitrogen, San Diego, CA) pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B & C‏ ناقلات ‎«MPVS‏ و العديد من الناقلات الأخرى المعروفة بالتقنية للتعبير عن البروتينات الأخرى. تشمل الناقلات الفيروسية المفيدة ناقلات تعتمد على فيروسات قهقرية؛ فيروسات غدانية؛ فيروسات مرتبطة بالغدد؛ فيروسات قوياء الجلد؛ ناقلات معتمدة على 59740؛ فيروس بابيلوماء فيروس اتش بي بيه ابستين بار ‎Epstein Barr‏ 1137؛ فيروس ‎«Liss‏ و فيروسات ‎.(SFV) Semliki Forest‏ انظر ‎Brentet‏ ‎al., supra; Smith, Annu.
Rev.
Microbiol. 49:807, 1995; and Rosenfeld et al., Cell‏
0 68:143,1992. اختيار ناقلات التعبير تعتمد على خلايا مضيفة فيها الناقل المطلوب التعبير عنه. وعادة؛ تحتوي ناقلات التعبير على محفز وسياقات منظمة أخرى ‎(Jia)‏ محسنات) التي ترتبط تشغيلياً مع ‎ae‏ نيوكليوتيدات يُشفُر بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎As cytokine‏ بعض التجسيدات؛ يتم استخدام محفز قابل للحث لمنع تعبير السياقات المدخلة فيما عدا في ظروف 5 تحفيز. وتشمل المحفزات القابلة للحث على سبيل المثال محفز أرابينوز ‎lacZ carabinose‏ ¢ ميتالو ثيونين ‎metallothionein‏ أو محفز صدمة حرارية. ‎(Sarg‏ توسعة زراعة الكائنات المعدلة وراثياً في ظروف غير محفزة بدون دفع المجموعة لتشفير السياقات التي توفر منتجات تعبير لها تحمل افضل بخلايا المضيف. وبالإضافة الى المحفزات؛ قد يكون من الضروري توفير عناصر منظمة للتعبير الفعال لسلسلة جلوبولين مناعي أو ‎ga‏ من بروتينات ملقحه بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine 0‏ تلك العناصر ‎Jali‏ رامزة اولية ‎ATG‏ وموضع ارتباط ريبوسوم مجاور أو سياقات أخرى. وبالإضافة الى ذلك؛ فاعلية التعبير قد تتحسن بإدراج المحسنات المناسبة لنظام خلية مستخدمة (انظر على سبيل المثالء ;1994 ,20:125 ‎Scharf et al., Results Probl.
Cell Differ.‏ ‎(and Bittner et al., Meth.
Enzymol., 153:516, 7‏ على سبيل المثال؛ المحسن 53740 أو محسن سيتو ميغالو فيروس ‎(CMV) cytomegalovirus‏ قد يتم استخدامها لزيادة التعبير في خلايا
5 مضيف ثيي. ويمكن أن توفر ايضاً ناقلات التعبير سياق اشارة افراز لتكوين بروتين مغاير بالإضافة الى
سياقات تم تشفيرها ببروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ . وغالباً؛ سياقات الجلوبولين المناعي المدخلة للبروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ترتبط بشكل تشغيلي مع سياق اشارة قبل ادراجها بالناقل. الناقلات اللازم استخدامها لاستقبال سياقات تشفر نطاقات متغيرة لسلسلة خفيفة وثقيلة لجلوبولين مناعي تُشفر احياناً مناطق ثابتة أو اجزاء منها. تلك الناقلات تسمح بالتعبير عن مناطق متغيرة كبروتينات ملقحة بمناطق ثابتة مما يؤدي الى انتاج بروتينات ملقحة
بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ الكاملة أو اجزاء منها. ‎Bales‏ تلك المناطق الثابتة لبشر. ‎Kay‏ أن تكون ‎WA‏ المضيف للزرع والتعبير عن بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ اما حقيقة النواة أو بدائية النواة. تعتبر ‎E.coli‏ أحد الخلايا بدائية النواة المفيدة لنسخ والتعبير عن عديد نيوكليوتيدات بالكشف الحالي. المضيف الميكروبي المناسب الآخر للاستخدام ‎enterobacteriaceae 5 «Bacillus subtilis (fie ¢bacilli‏ الأخرىء ‎«Salmonella Jie‏ ‎Serratia‏ وأنواع ‎Pseudomonas‏ المختلفة. وفي المضيفات بدائية النواة ‎calli‏ يمكن اجراء ناقلات تعبير» تحتوي على سياقات ضابطة متوافقة مع خلية المضيف ‎(Jie)‏ منشاً المضاعف). وبالإضافة الى ذلك؛ يوجد أي عدد من المحفزات المعروفة جيداً ‎Jie‏ نظام محفز اللاكتوز» نظام محفز تريبتوفان ‎(trp) tryptophan‏ نظام محفز بيتا-لاكتاماز؛ أو نظام محفز من عاثية لامدا. 5 المحفزات ‎Ble Ade‏ عن تعبير ضابطء مع سياق مُشغل ‎(LAS)‏ ولها سياقات موضع ارتباط ريبوسوم وما شابه؛ لبدء و اكمال النسخ و التحويل. الميكرويات الأخرى؛ مثل الخميرة»؛ يمكن ايضا استخدامها للتعبير عن بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ . خلايا الحشرات مع
ناقلات فيروسية عصوية يمكن استخدامها ايضاً. وفي بعض التجسيدات المفضلة؛ يتم استخدام ‎WIA‏ مضيف تديي للتعبير عن وإنتاج بروتينات ملقحة بالجسم المضاد بالكشف الحالي. على سبيل ‎(Jha‏ يمكن ان تكون خط خلية لثديي لإنتاج ناقل تعبير خارجي. يشمل ذلك أي حيوان ميت طبيعياً أو حيوان ميت بشكل طبيعي أو غير طبيعي أو خلية بشرية. وعلى سبيل المثال؛ عدد مناسب من خطوط خلية مضيف مناسبة 0,08 على افراز جلوبولين مناعي كامل تم تطويره؛ ‎Lay‏ في ذلك خطوط خلية ‎(CHO‏ خطوط خلية ‎Cos‏ مختلفة؛ ‎WA‏ هيلا ‎(HeLa‏ خطوط خلية ورم دبقي؛ خلايا ورم هجينة و خلايا ب معدلة 5 وناثياً. استخدام زراعة خلية نسيج ثديي للتعبير عن عديد ببتيد تم مناقشتها عامة في؛ مثال؛ ‎.Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 7‏ ودمكن ان تشمل
ناقلات التعبير لخلايا مضيف ثديي سياقات ضابط تعبير ‎Jie‏ منشاً التضاعف؛ محفزء و محسن (انظر على سبيل المثال 1986 ,89:49-68 ‎(Queen et al., Immunol.
Rev.‏ ومواضع معلومات المعالجة اللازمة؛ ‎(ie‏ موضع ارتباط الريبوسوم؛ مواضع تضفير ‎RNA‏ مواضع ارتباط عديد أدينالين» وسياقات منهي النسخ. نواقل التعبير تلك تحتوي ‎dale‏ على محفزات مشتقة من جينات ‎dud 5‏ أو من فيروسات ثديية. قد تكون المحفزات المناسبة أساسية؛ خلية ‎dies‏ مرحلة نوعية؛ و/أو قابلة للتعديل أو التنظيم. تشمل المحفزات المفيدة بدون حصر؛ محفز ميتالوثيونين» محفزات أدينو فيروسية أساسية؛ محفز فيروس ورمي تثديي من ‎Mouse mammary tumor virus (hdl‏ ‎call JB (MMTV)‏ بديكساميثازون» محفز ‎«SV40‏ محفز ‎(MRP pollll‏ محفز ‎MPSV‏ ‏اساسي؛ محفز ‎CMV‏ قابل للحث بتيتراسيكلين (مثل؛ محفز ‎CMV‏ بشري)؛ محفز ‎CMV‏ أساسي؛
0 تركيبات المحسنات والمحفزات المعروفة بالتقنية. تتغير طرق لإدخال ناقلات التعبير المحتوية على سياقات عديد النيوكليوتيد اعتمادا على نوع خلية المضيف. على سبيل المثال؛ ادخال كلوريد الكالسيوم ‎calcium chloride‏ يتم استخدامه ‎dle‏ بخلايا بدائية النواة؛ حيث قد يتم استخدام معالجة بفوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ أو التهجير الكهربي للخلايا ‎GAY!‏ (انظر ‎(Sambrook et al., supra dele‏ وتشمل الطرق الأخرى ؛ مثال؛ التهجير الكهربي» معالجة بفوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ التحويل الناجم عن الليبوسوم؛ الحقن والحقن المجهري؛ طرق قذفية؛ الفيروسوم؛ ليبوسومات مناعية؛ عديد كاتيون: مترافقات حمض نووي؛ ‎DNA‏ مجرد؛ فيرونات اصطناعية؛ ملقحة في بروتين فيروسات قوياء الجلد البنائي ‎(Elliot and O'Hare, Cell 88:223, 1997)VP22‏ ¢ سحب ‎DNA‏ المحسن بعنصر؛ والتحويل خارج الجسم. ولفترة طويل» الانتاج العالي من البروتينات المأشوية؛ التعبير 0 المستقر يكون مرغوب فيه. على سبيل ‎«Jill‏ خطوط خلية تعبر بشكل مستقر عن سلاسل ثقيلة لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يتم تحضيرها باستخدام ناقلات التعبير التي تحتوي مناطق فيروسية كمنشاً للتضاعف أو التعبير الداخلي وجين تعليم محدد. وبعد ادخال ‎(JBL‏ ‏قد يُسمح للخلايا بالنمو لمدة 2-1 يوم في وسط غني قبل نقلها لوسط انتقائي. الغرض من التعليم المحدد هو تقديم مقاومة للاختيار» ووجودها يسمح بنمو الخلايا التي تعبر بنجاح عن السياقات 5 المدخلة في الوسط الانتقائي. يمكن انتشار الخلايا المقاومة؛ المعدلة بشكل مستقر باستخدام تقنيات
زراعة نسيج لنوع الخلية المناسب.
التركيبات التي تضم بروتينات ‎dadle‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏تم توفير تركيبات صيدلية تضم بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تم تكوينه مع ‎dala‏ مقبول صيدلياً. واختيارياً؛ التركيبات الصيدلية تحتوي ايضا على عناصر علاجية أخرى مناسبة لعلاج أو منع اضطراب محدد. الحوامل المقبولة صيدلياً تحسن أو تسبب استقرار التركيبة أو تسهيل تحضير التركيبة. تشمل الحاملات المقبولة ‎Wana‏ مذيبات» وسط تشتتء طليات؛ عناصر مضادة للجراثيم والفطريات؛ عناصر تأخير التأين والامتصاص و ما شابة المتوافقة صيدلياً. يمكن إعطاء التركيبة الصيدلية بالكشف الحالي بمختلف الطرق المعروفة بالتقنية. تتغير طريقة و/او نمط الإعطاء اعتمادا على النتائج المطلوية. يفضل ان يتم الإعطاء بالحقن (مثال؛ 0 اختياره من الحقن بالوريد؛ بالعضلات؛ بالصفاق؛ داخل القراب داخل الشريان أو تحت الجلد)؛ أو إعطاء قريب من الموضع المستهدف. الحامل المقبول صيدلياً المناسب للتعاطي باي واحدة أو اكثر من الحقن بالوريد؛ بالعضلات؛ بالصفاق؛ داخل القراب داخل الشريان ؛ تحت الجلد؛ عن طريق ‎(a)‏ بالاستنشاق؛ الإعطاء بالنخاع أو بالجلد (مثال الحقن أو التسريب). اعتمادا على طريقة الإعطاء؛ المركب النشط» مثال بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ¢ قد يتم 5 طلاؤه بمادة لحماية المركب من تأثير الأحماض والظروف الطبيعية الأخرى التي قد تعطل المركب. ‎(Ay‏ بعض التجسيدات؛ التركيبة الصيدلية يتم تكوينها للحقن بالوريد. في بعض التجسيدات؛ التركيبة الصيدلية عبارة عن تركيبة للتعاطي تحت الجلد. البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎coytokine‏ بمفره أو مع مكونات مناسبة أخرى؛ يمكن اجرائها في تركيبات رذاذية (اي؛ مضغوطة) ليتم إعطائها بالاستنشاق. ويمكن وضع الرذاذ 0 في حامل مضغوطة مثل ثنائي كلورو ثنائي فلوروميثان ‎«dichlorodifluoromethane‏ بروبان ‎¢propane‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ و ما شابه. وفي بعض التجسيدات؛ التركيبة الصيدلية تكون معقمة ومائعة. ‎(Say‏ الحفاظ على الميوعة ‎dada)‏ على سبيل المثال؛ باستخدام طلاء مثل ليسيثين؛ بالحفاظ على حجم جسيم محدد في حالة التشتت و باستخدام عنصر تغيير التوتر السطحي. وفي العديد من الحالات؛ من المفضل 5 إدراج العناصر متساوية التوترء؛ على سبيل المثال السكريات؛ عديد الكحول ‎Jie‏ مانيتول ‎mannitol‏ ‏أو سيوربيتول ‎sorbitol‏ وكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ في التركيبة. الامتصاص ‎dish‏
الاجل للتركيبات القابلة للحقن يمكن تحقيقه بإدراج عنصر بالتركيبة يؤخر الامتصاص على سبيل ‎JUL‏ مونو استيرات الالومنيوم ‎aluminum monostearate‏ أو الجيلاتين 861810. ‎Ag‏ تجسيدات معينة؛ تركيبات ‎(Sa‏ تحضيرها بتخزين في صورة دهنية باستخدام السواغات المناسبة ‎(Jie)‏ ‏الساكروز ع5900:05). ويمكن تحضير التركيبات الصيدلية بناء على طرق معروفة جيداً بالتقنية. ويتم تحديد حاملات مقبولة صيدلياً جزئياً بالتركيبة المحددة التي يتم تعاطيها؛ وايضاً بطريقة محددة تستخدم في تعاطي التركيبة. وبناء عليه؛ يوجد تركيبات كثيرة مناسبة للتركيبات الصيدلية بالكشف الحالي. الطرق المستخدمة لتكوين بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وتحديد الجرعة المناسبة وفترات الإعطاء يمكن الحصول عليهاء على سبيل المثال « في ‎Remington: The‏ ‎Science and Practice 0‏ ل ‎Pharmacy, 215 Ed., University‏ ل ‎the Sciences in Philadelphia,‏ ‎Eds., Lippincott Williams & Wilkins (2005); and in Martindale: The Complete Drug‏ ‎Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press., and in Martindale,‏ ‎Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition., 1996, Amer Pharmaceutical Assn,‏ ‎and Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R.
Robinson, ed.,‏ ‎Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 5‏ جميعها مدرج هنا كمرجع. ويفضل تصنيع التركيبات الصيدلية في ظروف ‎(GMP‏ ويتم استخدام جرعة فعالة علاجياً من بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في التركيبات الصيدلية. وبتم تركيب بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في جرعات مقبولة صيدلياً بالطرق التقليدية المعروفة للماهر بالتقنية. نظام الجرعات يتم تعديله لتوفير الاستجابة المطلوية (على سبيل المثال الاستجابة العلاجية ( . ولتحديد الجرعة الفاعلة 0 علاجياً أو ‎is‏ يمكن تعاطي جرعة منخفضة وزيادة الجرعة حتى الحصول على الاستجابة المرغوية باقل أو عدم وجود اثار جانبية. على سبيل المثال» قد يتم استخدام جرعة واحدة ؛ جرعات متعددة مقسمة خلال فترة أو جرعة تقل أو تزيد حسب الحالة العلاجية. ومن المفيد للتركيبة بالحقن في وحدة جرعة واحدة لتسهيل الإعطاء وانتظام الجرعة. وتشير صورة جرعة وحيدة الى وحدات منفصلة فيزبائياً كجرعات وحيدة للحالات تحت العلاج؛ كل وحدة تحتوي على كمية محددة مسبقاً 5 .من المركب ‎hall‏ محسوية ‎EE ZY‏ العلاجي المطلوب مرتبطة بالحامل الصيدلاني المطلوب.
ويمكن أن تتغير مستويات الجرعة الفعلية من العناصر النشطة في التركيبات الصيدلانية للكشف الحالي للحصول على كمية من العنصر النشط الفعال للحصول على الاستجابة العلاجية المطلوية للمريض المحدد؛ التركيبة؛ ونمط التعاطي؛ بدون تسمم المريض. حيث يعتمد ‎Gime‏ ‏الجرعة المحدد على عوامل الحرائك الصيدلانية مختلفة تشمل نشاط التركيبات المحددة بالكشقف الحالي؛ أو الإستر ‎ester‏ الملح أو الاميد ‎amide‏ منه؛ طريقة التعاطي؛ زمن التعاطي؛ معدل التخلص من مركب محدد تحت الاستخدام»؛ فترة العلاج؛ الادوية الأخرى؛ المركبات و/او المواد المستخدمة مع التركيبات المحددة؛ العمرء النوع؛ الوزن الحالة؛ الصحة العامة والتاريخ الطبي السابق للمريض محل العلاج و عوامل مماثلة. التركيب المشترك مع عنصر ثاني وفي بعض التجسيدات؛ تضم التركيبات الصيدلانية خليط من بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ وواحد أو أكثر من العناصر الصيدلانية الاضافية. وتشمل العناصر الثانية التوضيحية ليتم ادراجها في المخاليط مع بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎Os cytokine‏ حصر عناصر مضادة للالتهاب» عناصر منظمة للمناعة» مركبات أمينوساليسيلات ‎caminosalicylates‏ ومضادات حيوية. وقد يعتمد الاختيار المناسب على ‎Sy‏ جرعة و/او 5 طريقة توصيل مفضلة. وفي بعض التجسيدات؛ يتم تركيب بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏(أي؛ كخليط أو تحضيره بخليط) مع عنصر مضاد للالتهاب. وفي تجسيدات محددة؛ قد يتم استخدام الكورتيكوستيرويد ‎corticosteroid‏ المضاد للالتهاب مع البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ويتم اختيار الكورتيكوستيرويد ‎corticosteroid‏ للاستخدام من أي من مثيل 0 بربدنيزولون ‎¢methylprednisolone‏ هيدرو كورتيزون ‎chydrocortisone‏ بريدنيزون ‎«prednisone‏ ‏بيوديسونيد ‎cbudenisonide‏ ميسالازين عصت9-ملة»وع» وديكساميثازون ‎Cus dexamethasone‏ يعتمد الاختيار المناسب على اعدادات التركيبة و التوصيل. وفي بعض التجسيدات؛ يتم تركيب بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع عنصر معدل للمناعة. وفي تجسيدات محددة؛ يتم اختيار العنصر المعدل للمناعة من أي من 6- 5 مركابتوبورين ‎<6-mercaptopurine‏ أزاقيويرين ‎cazathioprine‏ سيكلوسبورين م ‎«cyclosporine‏ ‏تاكروليمس ‎tacrolimus‏ وميثوتركسيت ‎Ag methotrexate‏ تجسيد محدد؛ يتم اختيار العنصر
المعدل للمناعة من عنصر مضاد ‎Jalal‏ نخر الورم ‎(TEN) Tumor necrosis factor‏ (مثالء إتفليكسيماب ‎infliximab‏ أداليموماب ‎cadalimumab‏ سيرتولزوماب ‎ccertolizumab‏ غوليموماب
.vedolizumab ‏وفيدوليزوماب‎ cnatalizumab ‏ناتاليزوماب‎ ¢(golimumab cytokine ‏وفي بعض التجسيدات؛ يتم تركيب البروتين المقلح بالجسم المضاد السيتوكين‎ ‏وفي تجسيدات محددة يتم اختيار الأمينوساليسيلات‎ .aminosalicylate ‏مع عنصر أمينوساليسيلات‎ 5 ‏ميسالازين عمتسمامدوعه؛ بالسلازيد‎ sulfasalazine ‏من سلفاسالازين‎ aminosalicylate 5- ‏من حمض 5- أمينوساليسيلات‎ gal ‏أو مشتقات‎ olsalazine ‏أولسالازين‎ «balsalazide
.aminosalicylic acid cytokine ‏وفي بعض التجسيدات؛ يتم تركيب البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين‎ ‏مع عنصر مضاد للجراثيم. وتشمل العناصر المضادة للجراثيم التوضيحية بدون حصر مركبات‎ 0 «sulfadiazine ‏سولفاديازين‎ csulfanilamide ‏(مثلء سلفاتيلاميد‎ sulphonamides ‏سلفوناميد‎ ‎¢(sulfacetamide ‏سلفاسيتاميد‎ ¢sulfisoxazole ‏سلفافورازول‎ sulfamethoxazole ‏سلفاميثوكسازول‎ ‎nalidixic ‏(مثل» حمض انناليديكسيك‎ quinolones ‏مركبات كوينولون‎ ctrimethoprim ‏تريميثويريم‎ ‎«ciprofloxacin ‏سيبروفلوكساسين‎ norfloxacin ‏نورفلوكساسين‎ ccinoxacin ‏سينوكساسين‎ cacid ‏أوفلوكساسين‎ cfleroxacin ‏فليروكساسين‎ sparfloxacin ‏سبارفلوكساسين‎ ofloxacin ‏أوفلوكساسين‎ 5 ‏وجميفلوكساسين‎ garenoxacin ‏منعد«همل1ته؛ ليفوفظوكساسين «نعة«1»0]00» جارينوكساسين‎ ‏مركبات البنسلين‎ enitrofurantoin ‏نيتروفورانتوين‎ cmethenamine ‏ميثان امين‎ ¢(gemifloxacin ‏ميثيسيلين أوكساسيلين‎ penicillin 7 ‏بنسلين في‎ penicillin 6 ‏(مثل؛ بنسلين جي‎ penicillins ‏كلوكساسيلين 01010*0011110؛ نافسيلين‎ AU ccloxacillin ‏كلوكساسيلين‎ cmethicilin oxacillin ccarbenicillin ‏كاربينيسيلين‎ camoxicillin ‏أموكسيسيلين‎ ampicillin ‏أمبيسيلين‎ cnafcilin 0 ‏وبيبراسيلين عمنلانعه:»مم)» مركبات‎ emezlocillin ‏ميزلوسيللين‎ cticarcillin ‏تيكارسيلين‎ ‎«cephalexin ‏سيفالكسين‎ cefazolin ‏(مثلء سيفازولين‎ cephalosporins ‏سيفالوسبورين‎ ‎ccefprozil ‏سيفبروزيل‎ ccefaclor ‏سيفاكلور‎ cefoxitin ‏سيفوكسيتين‎ ccefadroxil ‏سيفادروكسيل‎ ‎dloracarbef ‏لوراكارييف‎ «cefuroxime acetil ‏سيفروكسيم أكسيتيل‎ cefuroxime ‏سيفيوروكزيم‎ ‏سيفوتاكسيم عستحماه]ه؛ سيفبودوكسيم بروكسيتل‎ cceforanide ‏سيفورائيد‎ ccefotetan ‏سيفوتيتان‎ 5 ‏سيفديتورين بيفوركسيل‎ ccefdinir ‏سيفدينير‎ ccefibuten ‏سيفتيبيوتين‎ ccefpodoxime proxetil
‎ccefditoren pivorxil‏ سيفتيزوكسيم ‎cceftizoxime‏ سيفترياكسون ‎ceftriaxone‏ سيفوبيرازون ‎«cefoperazone‏ سيفتازيديم ‎«ceftazidime‏ وسيفيبيم ‎(cefepine‏ ¢ مركبات كاربابيتيم ‎carbapenems‏ ‏(مثل؛ إيميبيتيم ‎«imipenem‏ أزتريونام ‎(aztreonam‏ ¢ ومركبات أمينو غليكوزيد ‎aminoglycosides‏ ‏(مثل؛ نيوميسين ‎neomycin‏ كاناميسين ‎kanamycin‏ ستريتوميسين ‎cstreptomycin‏ جنتاميسين ‎gentamicin 5‏ تويراميسين ‎ctoramycin‏ تيتبلميسين ‎enetilmicin‏ وأميكاسين ‎٠. (amikacin‏
أدوات التصنيع/ مجموعة الادوات وفي بعض الجوانب؛ تم تزويد البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في أداة التصنيع (أي ‎٠»‏ مجموعة الادوات). ويكون البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏في قنينة أو حاوية. لهذاء تشتمل أداة التصنيع على حاوية وبطاقة أو نشرة؛ على أو مرتبطة 0 بالحاوية. وتشمل الحاويات المناسبة؛ على سبيل المثال؛ قارورة؛ قنينة؛ محقنة؛ حقيبة محلول؛ الى اخره. وحسب الحاجة؛ يمكن ان يكون البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في صورة سائله أو جافة ‎lo)‏ سبيل ‎Chine (JB)‏ بالتجميد). وتحتوي الحاوية التركيبة نفسها أو مع تركيبة أخرى؛ ‎lly‏ تعتبر فعالة في تحضير تركيبة لعلاج» منع و/او تخفيف اضطراب مرتبط بالمناعة. وتستخدم البطاقة أو النشرة التي توضح التركيبة للعلا الوقاية و/او تخفيف اضطراب مرتبط بالمناعة. وتضم ادوات التصنيع بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما تم وصفه ‎cla‏ وتحتوي اختيارياً على واحد أو أكثر من العناصر الاضافية. وفي بعض التجسيدات؛ تحتوي أداة التصنيع بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ومخفف مقبول صيدلانياً. وفي بعض التجسيدات؛ تم تزويد البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في أداة التصنيع (مجموعة الأدوات) مع عنصر نشط اضافي واحد أو أكثر بنفس التركيبة (مثال 0 المخاليط). وفي بعض التجسيدات؛ تم تزويد البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏في أداة التصنيع (مجموعة الأدوات) مع عنصر ثاني أو ثالث بتركيبة منفصلة (على سبيل المثال؛ في حاويات منفصلة). وفي تجسيدات معينة تحتوي أداة التصنيع (مجموعة الأدوات) على معيار من البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ حيث يوفر المعيار واحد أو أكثر من الجرعات. وفي بعض التجسيدات؛ تم تزويد المعيار لعدة جرعات؛ حيث تكون الجرعات منتظمة أو 5 متغيرة. وفي تجسيدات محددة؛ يزيد نظام الجرعات المتغير أو ينقص؛ حسب الحاجة. وفي بعض التجسيدات؛ تكون جرعات البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ والعنصر الثاني
منتظمة أو متغيرة بشكل مستقل. وفي تجسيدات معينة؛ تشتمل أداة التصنيع (مجموعة الأدوات) على عنصر اضافي يتم اختياره من أي من عنصر مضاد للالتهاب؛ عنصر معدل للمناعة؛ أمينوساليسيلات ‎caminosalicylate‏ و مضاد حيوي. حيث يعتمد اختيار عنصر إضافي واحد أو ‎ji‏ على الجرعة؛ التوصيل؛ و حالة المرض اللازم علاجه. طرق العلاج واستخدام البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في اضطرابات مرتبطة بالمناعة حالات تحت العلاج أو الوقاية وتُستخدم البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في علاج؛ تخفيف أو الوقاية من اضطرابات مرتبطة بالمناعة. وفي جانب ‎(are‏ يُزود الكشف طرق لعلاج اضطرابات 0 مرتبطة بالمناعة في المريض الذي يحتاج ‎cad]‏ حيث تشتمل على تعاطي المريض لكمية فعالة ‎Ladle‏ من بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كما تم وصفه هناء ويزود ‎Cail‏ ‏أيضاً في ‎ila‏ معين؛ بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لاستخدامه كعنصر علاجي. وفي بعض التجسيدات؛ تم تزويد البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏للاستخدام كعنصر علاجي في علاج أو الوقاية من اضطراب مرتبط بالمناعة في مريض. وفي 5 بعض التجسيدات؛ تم تزويد استخدام البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ لتصنيع دواء لعلاج اضطراب مرتبط بالمناعة في مريض بحاجة إليه. وفي تجسيد اضافي؛ يزود الكشف تركيبة تضم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ للاستخدام في علاج أو تخفيف اضطراب مرتبط بالمناعة في مريض بحاجة إليه. ولأغراض العلاج؛ قد يكون بالمريض اضطراب مرتبط بالمناعة. ولمنعه أو الوقاية منه؛ قد 0 يُمنع الفرد من الحالة النشطة لاضطراب مرتبط بالمناعة أو قد يتوقع حصول ذلك في المستقبل. وفي بعض التجسيدات؛ يكون المريض المصاب باضطراب مرتبط ‎dell‏ معرضاً لاضطراب مرتبط بالمناعة؛ أو منع اضطراب مرتبط بالمناعة. ويكون للاضطرابات المرتبطة بالمناعة المعرضة للعلاج ببروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ فائدة من تنشيط تأشير مستقبل 11,10؛ كما تم وصفه هنا. حيث يشمل الاضطراب المرتبط بالمناعة تحت العلاج بدون 5 حصر مرض التهاب الامعاء» مرض كراون» التهاب القولون التقرحي؛ التهاب المفاصل
الروماتويدي؛ الصدفية؛ السكري من الفئة 1؛ التهاب البنكرياس الحاد؛ التهاب القزحية؛ مرض سجرجون؛ مرض ‎(Beheet‏ ساركويد»؛ مرض مرتبط بالزرع ‎+(GVHD)‏ ‏تعاطي بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‎(Say‏ للطبيب أو البيطري بدء جرعات من بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine 5‏ الذي يستخدم في تركيبة صيدلانية بمستويات اقل من اللازم لتحقيق التأثير العلاجي المطلوب وتزيد تدريجياً حتى الوصول للتأثير المطلوب. وعامة؛ تتغير الجرعات الفعالة لتركيبات الكشف ‎all‏ اعتماداً على العديد من العوامل المختلفة؛ بما في ذلك مرض أو ‎Alla‏ محددة يلزم علاجهاء طرق التعاطي؛ الموضع المستهدف؛ الحالة الفسيولوجية للمريض؛ سواء ‎Gane‏ بشري أو حيوان» الأدوية الأخرى التي يتم تعاطيها وسواء كانت المعالجة وقائية أو للعلاج. وتحتاج جرعات 0 المعالجة للمعايرة لتحسين السلامة و الفاعلية. وبالنسبة للتعاطي مع بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تتراوح الجرعات من 0.0001 الى 100 مجم/كجم والأكثر استخداماً 0.01 إلى 5 مجم/كجم؛ من وزن الجسم المضيف. فعلى سبيل المثال يمكن ان تكون الجرعات 1 مجم/كجم من وزن الجسم أو 10 مجم/كجم من وزن الجسم أو ضمن المدى 10-1 مجم/كجم. كما يمكن أخذ الجرعة ‎legal hag‏ مرتين بالاسبوع؛ شهرياً؛ أو أكثر من ذلك أو اقل حسب الحاجة. ويتضمن نظام علاج توضيحي التعاطي مرة أسبوعياً؛ مرة كل أسبوعين؛ أو مرة كل شهر أو مرة كل 3 إلى 6 اشهر. ويمكن تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في جرعات مفردة أو مقسمة. ويتم ‎sale‏ تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ على عدة مرات. ويمكن أن تكون الفترات بين الجرعات المفردة اسبوعياً؛ مرتين بالأسبوع؛ شهرياً أو ‎bg‏ حسب 0 الحاجة أو حسب الرغبة. ويمكن ان تكون الفترات غير منتظمة كما يتبين من مستويات الدم المقاسة للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مريض. وفي بعض الطرق؛ يتم تعديل الجرعات للوصول الى تركيز بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بالبلازما من 1000-1 ميكروجم/مل وفي بعض الطرق من 300-25 ميكروجم/مل. وبدلاً عن ذلك؛ يمكن تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ كتركيبة إطلاق مستمرء وفي هذه 5 الحالة يتم التعاطي المتكرر على مرات أقل. وتتغير الجرعة و تكرارها اعتمادا على عمر النصف للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في المريض. وعامة؛ تُظهر البروتينات
الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ عمر نصف اطول من السيتوكينات الطبيعية ‎Sie)‏ ‏0). ويمكن ان تتغير الجرعة و تكرار التعاطي اعتماداً على المعالجة هل هي وقائية أو علاجية. وعامة بالنسبة لتطبيقات الوقاية؛ يتم تعاطي الجرعات المنخفضة على فترات أقل تكراراً نسبياً خلال فترة زمنية اطول. ويستمر بعض المرضى في تعاطي العلاج طوال حياتهم. وعامة بالنسبة لتطبيقات العلاج؛ وتكون الجرعة العالية نسبياً في فترات أقصر مطلوية حتى يقل تقدم المرض أو يتوقف؛ و يفضل حتى يُظهر المريض تحسن جزئي أو كلي من أعراض المرض. ويعد ذلك؛ قد يتعاطي المريض نظام وقائي. التعاطي المشترك مع عنصر ثاني وفي بعض التجسيدات؛ يتم تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏0 مع واحد أو أكثر من العناصر الدوائية الاضافية. وفي بعض التجسيدات؛ يتم تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع واحد أو أكثر من العناصر الاضافية كخليط. وفي بعض التجسيدات» يتم تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ والعنصر الواحد أو أكثر من العناصر الاضافية كتركيبات منفصلة. وفي تجسيدات معينة؛ حيث يتم استخدام تركيبات منفصلة؛ يكون التعاطي متزامناً. وفي تجسيدات معينة؛ حيث يتم استخدام تركيبات 5 منفصلة؛ يكون التعاطي متتالياً. وفي تجسيدات معينة؛ ‎Cus‏ يتم استخدام تركيبات منفصلة؛ يكون التعاطي بنفس الطريقة. وفي تجسيدات معينة؛ حيث يتم استخدام تركيبات منفصلة؛ يكون التعاطي بطرق مختلفة. وتشمل العناصر الاضافية التوضيحية للتعاطي المشترك مع البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بدون حصر عناصر مضادة ‎(lg‏ عناصر معدلة للمناعة؛ أمينوساليسيلات ‎caminosalicylates‏ ومضادات حيوية. وقد يعتمد الاختيار المناسب على التركيبة 0 المفضلة»؛ الجرعة و/أو طريقة التوصيل المفضلة. ويستخدم البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ أيضاً كتركيبة علاجية مع إجراءات اضافية لعلاج اضطراب مرتبط بالمناعة مثال الجراحة. وفي بعض التجسيدات؛ يتم تعاطي البروتين الملقح الجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏مع عنصر مضاد للالتهاب. وفي تجسيدات محددة؛ قد يتم استخدام عناصر لمضادات التهاب من 5 الكورتيكوستيرويد ‎corticosteroid‏ مع البروتين الملقح بالجسم المضاج السيتوكين ‎cytokine‏ وقد يتم اختيار الكورتيكوستيرويد ‎corticosteroid‏ المستخدم ‏ من أي .من مثيل بربدنيزولون
‎«methylprednisolone‏ هيدرو كورتيزون ‎chydrocortisone‏ بريدنيزون ‎prednisone‏ بيوديسونيد ‎<budenisonide‏ ميسالازين ‎emesalamine‏ وديكساميثازون ‎dexamethasone‏ حيث يعتمد الاختيار
‏المناسب التركيبة و طريقة التوصيل. وفي بعض التجسيدات؛ يتم تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏5 بشكل مشترك مع عنصر معدل للمناعة. وفي تجسيدات محددة؛ يتم اختيار العنصر المعدل للمناعة أي من 6-مركابتوبورين ‎c6-mercaptopurine‏ أزاثيويرين ‎cazathioprine‏ سبورين حلفي إيه ‎«cyclosporine A‏ تاكروليمس ‎tacrolimus‏ وميثوتركسيت ‎.methotrexate‏ وفي تجسيدات محددة؛ يتم اختيار العنصر المعدل للمناعة من عنصر مضاد لذ ‎TEN‏ (مثل؛ إنفليكسيماب ‎dinfliximab‏ ‏أداليموماب ‎cadalimumab‏ سرتوليزوماب ‎ccertolizumab‏ غوليموماب ‎¢(golimumab‏ ناتاليزوماب
‎.vedolizumab ‏وفيدوليزوماب‎ cnatalizumab 0
‏وفي بعض التجسيدات؛ يتم تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏مع عنصر أمينوساليسيلات ‎.aminosalicylate‏ وفي تجسيدات محددة؛ يتم اختيار عنصر الأمينوساليسيلات ‎aminosalicylate‏ من سلفاسالازين ‎sulfasalazine‏ ميسالازين ‎¢mesalamine‏ ‏بالسلازيد ‎«balsalazide‏ أولسالازين ‎olsalazine‏ أو مشتقات أخرى لحمض 5- أمينوساليسيلات -5
‎.aminosalicylic acid 5‏ وفي بعض التجسيدات؛ يتم تعاطي البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏بشكل مشترك مع عنصر مضاد للجراثيم. حيث تشمل العناصر المضادة للجراثيم التوضيحية بدون ‎jas‏ سلفوناميد ‎sulphonamides‏ (مثل» سلفانيلاميد ‎csulfanilamide‏ سولفاديازين ‎«sulfadiazine‏ ‏سلفاميثوكسازول ‎sulfamethoxazole‏ سلفافورازول ‎¢sulfisoxazole‏ سلفاسيتاميد ‎¢(sulfacetamide‏ ‏0 تريميثويريم ‎ctrimethoprim‏ مركبات كوبنولون ‎quinolones‏ (مثل» حمض النناليديكسيك ‎nalidixic‏ ‎cacid‏ سينوكساسين ‎ccinoxacin‏ نورفلوكساسين ‎norfloxacin‏ سيبروفلوكساسين ‎«ciprofloxacin‏ ‏أوفلوكساسين ‎ofloxacin‏ سبارفلوكساسين ‎sparfloxacin‏ فليروكساسين ‎cfleroxacin‏ أوفلوكساسين منعد«همل1ته؛ ليفوفظوكساسين «نعة«1»0]00» جارينوكساسين ‎ garenoxacin‏ وجميفلوكساسين ‎¢(gemifloxacin‏ ميثان امين ‎cmethenamine‏ نيتروفورانتوين ‎enitrofurantoin‏ مركبات البنسلين ‎penicillins 5‏ (مثلء؛ بنسلين ‎G‏ ستللنعندءم» بنسلين 7 صتللنعنه»م» ميثيسيلين أوكساسيلين ‎cmethicilin oxacillin‏ كلوكساسيلين ‎AU ccloxacillin‏ كلوكساسيلين 01010*0011110؛ نافسيلين
-2ع8- «نلاكه» أمبيسيلين ‎ampicillin‏ أموكسيسيلين ‎camoxicillin‏ كاربينيسيلين ‎ccarbenicillin‏ ‏تيكارسيلين ‎ cticarcillin‏ ميزلوسيللين ‎ emezlocillin‏ وبيبراسيلين عمنلانعه:»مم)» مركبات سيفالوسبورين ‎cephalosporins‏ (مثلء سيفازولين ‎cefazolin‏ سيفالكسين ‎«cephalexin‏ ‏سيفادروكسيل ‎ccefadroxil‏ سيفوكسيتين ‎cefoxitin‏ سيفاكلور ‎ccefaclor‏ سيفبروزيل ‎ccefprozil‏ ‏5 سيفيوروكزيم ‎ccefuroxime‏ سيفروكسيم أكسيتيل ‎«cefuroxime acetil‏ لوراكارييف 1012601062 سيفوتيتان ‎ccefotetan‏ سيفورانيد ع010ه:0]ه؛ سيفوتاكسيم عستحماه]ه؛ سيفبودوكسيم بروكسيتل ‎ccefpodoxime proxetil‏ سيفتيبيوتين ‎ccefibuten‏ سيفدينير ‎ccefdinir‏ سيفديتورين بيفوركسيل ‎ccefditoren pivorxil‏ سيفتيزوكسيم ‎cceftizoxime‏ سيفترياكسون ‎ceftriaxone‏ سيفوبيرازون ‎«cefoperazone‏ سيفتازيديم ‎«ceftazidime‏ وسيفيبيم ‎(cefepine‏ ¢ مركبات كاربابيتيم ‎carbapenems‏ ‏0 (مثل؛ إيميبينيم ‎«imipenem‏ أزتريونام ‎(aztreonam‏ ¢ ومركبات أمينو غليكوزيد ‎aminoglycosides‏ ‏(مثل؛ نيوميسين ‎neomycin‏ كاناميسين ‎kanamycin‏ ستريتوميسين ‎cstreptomycin‏ جنتاميسين ‎cgentamicin‏ تودراميسين ‎ctoramycin‏ نيتيلميسين ‎enetilmicin‏ وأميكاسين ‎٠. (amikacin‏ أمثلة مثال 1: تشكيل بنيات 11,10 جلويولين مناعي ملقحة 15 تم تكوين بنيات ملقحة 1801110111 1801110112 ‎JgGIL1I0M4 <IgGILIOM3‏ ‎«IgGIL10MS «gGILIOM7 <IgGILIOM6 <IgGIL10MS‏ 10149نت0ع1» 16011101410 ‎IeGILIOMIS 5 IgGIL10M14 <IgGILIOM13 <IgGIL10M12 «gGIL10M11‏ بتعديل سياق 0 مونمري في مناطق ‎CDR‏ لسقالات الجلوبولين المناعي المختلفة؛ بعد ذلك تم انتاج ‎IS‏ من سلاسل_الجلويولين ‎AED eld)‏ والخفيفة لتكوين بنيات البروتين_النهائية. وتُظهر بنيات ‎IgGILIOM 0‏ الملقحة خواص ‎Ladle‏ مضادة للالتهاب مفضلة لذ 11.10 وبالرغم من ذلك؛ ‎OB‏ ‏بنيات 18011,1014 الملقحة لها نشاط مسبب للالتهاب منخفض مقارنة مع 11111,10. ولتكوين بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎ccytokine‏ تم غرز مونومر 11.10 ‎(IL10M)‏ يضم شقات طولها الكامل 178-19 من 1.10 مع رابط من ست احماض امينية ‎amino acid‏ بين الشقات 134 و135 (سياق برقم تعريف 209) في حلقات ‎CDR‏ مختلفة لسقالة سلسلة الجلوبولين المناعي. كما تم تحضير بنيات ملقحة باستخدام سياقات جلوبولين المناعي معروفة والتي تم استخدامها في الاعدادات العلاجية وايضاً كسياقات خط جراثيم لمضاد حيوي. وتم
تصوير سياقات ‎ILIOM‏ في سقالين توضيحين؛ يُشار إليهما ب ‎GFTX1‏ و0171763؛ في الجدول 1. وتم اختيار نقاط الغرز بحيث تكون نقطة متوسطة في حلقة ال ‎CDR‏ اعتماداً على بيانات بنيوية متوفرة أو بيانات نموذج متجانس. كما تم انتاج البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ باستخدام طرق بيولوجية جزيئية قياسية تستخدم ‎DNA‏ مأشوب يشفر السياقات ذات الصلة.
فعلى سبيل المثال» تم غرز المنطقة المتغيرة لكل جسم مضاد تحتوي على 11.1034 في
واحد من ست ‎CDRs‏ تم تكوينها. وتم تكبير منطقة متغيرة لتشفير ‎DNA‏ من خلال ‎PCR‏ وتم نسخ الشدفة الناتجة فرعياً في ناقل يحتوي إما على منطقة ثابتة لسلسلة خفيفة أو منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة ومناطق ‎Fe‏ وبهذه الطريقة تم تحضير بروتينات ملقحة بالجسم المضاد 11.1034 السيتوكين
‎cytokine 0‏ مقابلة لعملية غرز ال 11.1014 في كل ‎CDRs‏ الستة ‎«Hl «L3 12 «L1)‏ 112 13). وتم توضيح البنيات الناتجة في الجدول 1. ويؤدي تعداء التركيبة المناسبة لناقلات السلسلة الثقيلة والخفيفة إلى التعبير عن الجسم المضاد المأشوب مع جزبئين اثنين من جزيئات 111034 الملقحة (مونومر 11,10 واحد في كل ‎(Fab ghd‏ انظر الشكل 2.
‏ويكون اختيار ‎CDR‏ الذي تم اختياره من تهجين السيتوكين ‎cytokine‏ اعتماداً على العوامل
‏5 التالية: الخواص البيولوجية؛ البيوفيزيائية المطلوية وشكل التطور المفضل. وهناء يفيد برنامج النمذجة جزئياً في توقع أي من ال ‎CDR‏ وأي موضع ضمن ‎CDR‏ سيزود العوامل المطلوية؛ لهذا تتم جميع تلقيحات الجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ الست المحتملة؛ ومن ثم يتم تقييمها معايرات بيولوجية. فإذا تحقق النشاط البيولوجي المطلوب؛ فإن الخواص البيولوجية مثل الدقة البنيوية لجزيء ‎mile‏ الجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ يتم حلها.
‏20 وبتلقيح 11.10 في ‎«CDR‏ فإن ‎gia‏ الجسم المضاد للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يمثل مونمر ال 1,10 مه بنية فريدة تؤثر على ارتباط مستقبلات 11.10 على النحو المبين أدناه. ولا يوجد تأثيرات بعيدة عن الهدف نتيجة لجزءٍ الجسم المضاد. وبالإضافة الى ذلك؛ تم تعديل ‎gia‏ ال ‎Fo‏ لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ بحيث يكون خالياً تماماً من السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد الناجمة عن الخلية ‎Antibody Dependent‏
‎Complement- ‏والسمية المعتمدة على المكمل‎ (ADCC) Cell-mediated Cytotoxicity 5 .(CDC) Dependent Cytotoxicity
٠ 8 4 ٠ ‏على اساس بنيوي؛ بافتراض ان التلقيح‎ CDR ‏وباختصار؛ تم اختيار نقطة الادخال في كل‎ ‏وبقوم الانتقاء‎ JJLI0 ‏يوفر مستوى اعاقة فراغية للوحدات الفرعية المنفردة للمستقبلة‎ CDR ‏في‎ ‏محدد على الخصائص‎ cytokine ‏يعتبر الافضل بالنسبة لسيتوكين‎ CDR mili ‏لأي‎ lg ‏تفاعلات‎ cytokine ‏والفيزيائية الحيوية المطلوية. ولعبت طبيعة مستقبلة السيتوكين‎ Lgl ‏السيتوكين ع0ناهان/المستقبلة وآلية التأشير أيضاً دوراً وتم حل هذا عن طريق مقارنة كل جزيء‎ 5 ‏انتج تلقيح‎ JEL ‏منفرد لخصائص كل منها . على سبيل‎ cytokine ‏بجسم مضاد سيتوكين‎ il ‏النشاط الحيوي المطلوب لتنشيط الخلايا أحادية النواة‎ (CDRL1) ©0181 ‏في السلسلة الخفيفة‎ 0 ‏وتم ملاحظة ذلك في البروتينات المُلفحة بجسم مضاد‎ NK WIA Jie ‏لكن ليس الخلايا الاخرى‎ .15011101113 ‏التمثيلية 1861110117 و‎ cytokine ‏سيتوكين‎ ‎1 ‏جدول‎ 0 ‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏ل‎ CDRH1 0111 GFTFSSY IgGIL10M1 1 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH2 0111 SGSGGS IgGIL10M1 2 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3 0111 TRTKRF IgGIL10M1 3 ‏(تشوثيا)‎ ‎01111 ‏الجزىء‎ ١ SQSVSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN
MLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDN
‏المونومري‎ ١ LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ | 1 CDRLI . FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG ‏المُلفّح‎ 1 FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG IgGIL10M1 0 | “ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG gGILIO 4
CDRL1 ‏.فى‎ SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‎“| KAMSEFDIFINYIEAYMTMEKIRNSSS 110 ——
Y
‏عريض‎
— 8 5 — ‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎wey ‏ل‎ CDRL2
GFTX1 GAS IgGIL10M1 5 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRL3
GFTX1 YGSSPL IgGIL10M1 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH1
GFTX1 SYAMS IgGIL10M1 7 ‏(كابات)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX1 AISGSGGSTYYGDSVKG IgGIL10M1 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M1 ‏(كابات)‎ ‎GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ RASQSVSPGQGTQSENSCTHFPGNL
SAS PNMLRDLRDAFSRVKTFFOMKDOQL
‏الملفّح‎ 110 | DNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSE | CDRLI
MIQFYLEEVMPQAENODPDIKAHV
. 1011-1 ‏في‎ | NSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCEG gGIL10 10 ‏يرون‎ | GGSGGNKSKAVEQVKNAFNKLQEK ‏(كابات)‎ ‎IL10 | GIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN i SSSYLA ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ 1
GFTX1 GASSRAT CDRL2 11
IgGIL10M1
— 8 6 — ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏ل‎ ‎J CDRL3
GFTX1 QQYGSSPLT IgGIL10M1 12 ‏(كابات)‎ ‎EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG ‎FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GFTX1 | GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT | IgGIL10M1 ‏ل‎ 13
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTKR
FWGQGTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
‏روحس‎ | VSPGOGTOSENSCTHFPGNLPNMLR
DLRDAFSRVKTFFQMKDOQLDNLLL
‏الجزيء‎ KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL ‏المونومري‎ ١ RRL RRCHRFLPCENGGGSG ‏الملفّح‎ IL10 | GKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKA lgGIL10M1 ‏ل‎ VL 14
MSEFDIFINYIE
AYMTMKIRNSSSYLAWYQQKPGQAP
.CDRL{ | RLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFT
LTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFG
GGTKVEIK
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAIS
GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTKR
FWGQGTLVTVSSASTKGPSVEPLAPSS
KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW
NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV
VIVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV ١١ ‏هيد‎ ةلسلسلا‎
GFTX1 | DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP - 15
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD IgGIL10M1
VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN
GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏ااا‎ | A
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSPGOGTQSENSCTHFPGNLPNMLR
DLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNLLL
GFTX1 | KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL ‏الجزىء‎ ١ EEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGEN
LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG
‏المونومري‎ ١ GKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKA TT. ‏السلسلة الخضفة ل‎ ‏ور م‎ MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSSSYL - 16
Zale AWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP IgGIL10M1 ‏فى‎ DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVY "| YCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRTVAA -CDRLI | PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVT
EQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK
VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
‏ل‎ 0001
GFTX1 GFTFSSY IgGIL10M?2 17 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH2
GFTX1 SGSGGS IgGIL10M?2 18 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M?2 19 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 00:11
GFTX1 SQSVSSSY 20 (Li 5:25) [g GIL 10M2
GFTX1 | GASSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN ‏الجنيء‎ | MLRDLRDAFSRVKTFFOMKDQLDN 1 ‏اي‎ LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ CDRL2 ‏لمونومري‎ FYLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG IgGIL10M?2 21 ‏لما‎ 110 | ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوثيا)‎ ‎SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏في‎ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN
— 8 8 — ‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎CDRL2. ‎IL10 ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ 1 CDRL3
GFTX1 YGSSPL IgGIL10M2 22 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH1
GFTX1 SYAMS IgGIL10M?2 23 ‏(كابات)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX1 AISGSGGSTYYGDSVKG IgGIL10M?2 24 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M2 25 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX1 RASQSVSSSYLA 26 (LK) IgGIL10M2
GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏0ل‎ GASSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN ‏لمونومري‎ MLRDLRDAFSRVKTFFOMKDQLDN 441 1.10 | LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIOQ | 1 CDRIL2
FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG
‏في‎ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG IgGIL10M2 27
SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏(كابات)‎ ‎‘CDRL2 | x A MSEFDIFINYIEA YMTMKIRNRA i T ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎
— 8 9 — ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏قتعم ل‎
GFTX1 QQYGSSPLT IgGIL10M?2 28 ‏(كابات)‎ ‎EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG ‎FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GFTX1 | GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT | IgGIL10M2 1 VH 29
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTKR
FWGQGTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
GFTX1 | vSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS ‏الجزيء‎ | SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRD
LRDAFSRVKTFFOMKDQOLDNLLLK
‏المونومري‎ ١ ESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLE ‏ملقح‎ 0 EVMPQAENODPDIKAHVNSLGENL | IgGIL10M2 J VL 30
KTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGG
‏فى‎ | KSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAM - ١ SEFDIFINYIEAYMTMKIRNRATGIPD -CDRL2 | RFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYY
CQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTKR
FWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS
KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW
NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV
VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
‏ررمي‎ | PKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP ‏السلسلة الثقيلة ل‎ 31
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD IgGIL10M2
VSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTK
PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN
GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏الجزىء‎ | SPGOGTQSENSCTHFPGNLPNMLRD TeGIL10M2 “| LRDAFSRVKTFFOMKDOLDNLLLK ‏المونومري‎ | ESLLEDFKGYLGCOQALSEMIQFYLE ِ: EVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENL ‏الملفح‎ IL10 | KTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGG ‏فى‎ | KSKAVEQVKNAFNKLQEKGIVKAM 7 | SEFDIFINYIEAYMTMKIRNRATGIPD
CDRL2. | RESGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYY
IL10 | cQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPS ‏عريض‎ | VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ
‏وتحته خط‎ | pKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY
ACEVTHQGLSSPVTKSENRGEC
‏ل‎ CDRH1
GFTX1 GFTFSSY IgGIL10M3 33 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX1 SGSGGS IgGIL10M3 34 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M3 35 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX1 SQSVSSSY 36 (5) TgGIL10M3 ‏ل‎ CDRL2
GFTX1 GAS IgGIL10M3 37 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX1 | YGSSPGQGTOSENSCTHFPGNLPNM ‏الجزىء‎ | LRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNL | ‏ل‎ CDRI3 ‏ا‎ LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF 101141 ‏المونومري‎ | YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG 3 38 ِ: ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوثيا)‎ ‏الملقح‎ 1110| 660191417101714
-9 1 — ‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏فى‎ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSPL
CDRL3. 110 ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ CDRH1
GFTX1 SYAMS IgGIL10M3 39 ‏(كابات)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX1 AISGSGGSTYYGDSVKG IgGIL10M3 40 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M3 41 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX1 RASQSVSSSYLA 42 (LS) IgGIL10M3 ‏ل‎ CDRL2
GFTX1 GASSRAT IgGIL10M3 43 ‏(كابات)‎ ‎GFTX1 ‏الجزيء‎ ١ QQYGSSPGOGTQSENSCTHFPGNLP ‏المونومرى‎ | NMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLD
NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI | 1 CDRL3 ‏الملفّح‎ 11,10 | QFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL
TeGIL10M
GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG gGILIOM3 44 ‏ا في‎ GSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGI ‏(كابات)‎ ‎CDRL3. | YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSP 110 LT ‏عريض‎
— 9 2- ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎El ‎EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG ‎FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GFTX1 | GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT | IgGIL10M3 1 VH 45
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTKR
FWGQGTLVTVSS
GFTX1 ‏الجزىء‎ | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS : VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS ‏المونومري‎ | RATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPE } DFAVYYCQQYGSSPGOGTQSENSCT ‏الملقح‎ IL10 | HrpGNLPNMILRDLRDAFSRVKTFFQ ‏فى‎ | MKDOLDNLLLKESLLEDFKGYLGC | IgGIL10M3 ‏ل‎ VL 46 7 | QALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDI
CDRL3. | g AHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRF 10١ LpPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFN ‏عرض‎ | KLOEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYM
TMKIRNSPLTFGGGTKVEIK
‏لط وتحته خط‎
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTKR
FWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS
KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW
NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV
VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
Grrx | PKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP | 1 alll alld 17
SVFLEPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD IgGILIOM3
VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN
GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK
GFTX1 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS | ‏السلسلة الخفيفة ل‎ 48 ‏الجزيء‎ | VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS 113
٠ 9 3 ٠ ‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏الى‎ RATGIPDRESGSGSGTDFTLTISRLEPE ‏لمونومري‎ ‎DFAVYYCQQYGSSPGQGTQSENSCT ‏ملفّح‎ 11010١ HFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQ
MKDOLDNLLLKESLLEDFKGYLGC
‏في‎ | QALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDI .cDRL3 | KAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRF
LPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFN
KLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYM
TMKIRNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAP
SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY
PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE
QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKV
YACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ GFTFSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN 2 MLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDN ‏الملفّح‎ 1110 | LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ CDRH]
FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG IgGIL10M4 49
CDRHI | ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوثيا)‎ ‎IL10 | SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ”
KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSSY
‏ا اا | عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ CDRH2
GFTX1 SGSGGS IgGIL10M4 50 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M4 51 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 0081
GFTX1 SQSVSSSY IgGIL10M4 52 ‏(تشوثيا)‎
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎1004 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRL3
GFTX1 YGSSPL 1014 54 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏(مونومرى‎ | SPCOGTOSENSCTHFPGNLPNMLRD 3 LRDAFSRVKTFFQMKDOLDNLLLK ‏المح‎ 1110 ESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLE 01
EVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENL 1014 55
CDRHI ‏في‎ KTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGG ‏(كابات)‎ ‎1110١ KSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAM ‏إ:‎ SEFDIFINYIEAYMTMKIRNSSY AMS ‏ا ا كا © | عريض‎ ‏وتحته خط‎
J CDRH2
GFTX1 AISGSGGSTYYGDSVKG 1014 56 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX1 TRTKRF 1014 57 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 0081 011 RASQSVSSSYLA 1014 58 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX1 GASSRAT 1014 59 ‏(كابات)‎ ‎1 ‎GFTX1 QQYGSSPLT CDRL3 1014
— 5 9 — الوصف الملاحظات تعريف : ل ‎EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG‏ ‎FTESPGQGTQSENSCTHFPGNLPNM‏ ‎GFTX1 | LRDLRDAFSRVKTFFQMKDOQLDNL‏ ‎LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF‏ الجزىء ‎YLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG‏ = ‎toll | ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG‏ ] ‏لمونومري‎ SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY 1801110144 ‏ل‎ VH 61 zi IL10 | KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSSY
CDRH] ‏فى‎ AMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGS * | TYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM
NSLRAEDTAVYYCARTRTKRFWGQG
TLVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS
GFTXI RATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPE 1801110144 ‏ل‎ VL 62
DFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTESPGQGTQSENSCTHFPGNLPNM
LRDLRDAFSRVKTFFOMKDOLDNL
LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF
YLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG
ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG
SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY
GFTX1 | KAMSEFDIFINYIEAYMTMEKIRNSSY ‏الجزىء‎ AMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGS =" | TYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM 63 السلسلة الثقيلة ل | ‎NSLRAEDTAVYYCARTRTKRFWGQG‏ | المونومري ٍِ TLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG 1gGIL10M4 ‏ملفح‎ 11-10 | GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL
CDRH] ‏فى‎ TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS > | SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE
PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE
DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE
QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF
YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVES ‎CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ‎EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS ‎VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS ‎RATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPE ‎DFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK | | ,...\
GFTX1 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC - 64
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS IgGIL10M4
QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG
EC
‏ل‎ CDRH1
GFTX1 GFTFSSY 65 (L545) [gGIL10MS
GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏لمونومري‎ | SGSGSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN wn MLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDN ‏الملقح‎ IL10 | 111 KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ CDRH2 ‏فى‎ | EYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG 10175
ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوقيا)‎ ‎CDRH2. ‏ا‎ 401614171017107 1
IL10 | gk AMSEFDIFINYIEA YMTMKIRNGS ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ 1 CDRH3
GFTX1 TRTKRF 10175 67 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 00011 011 SQSVSSSY 10175 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 ‎GFTX1 GAS CDRL2 10175
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎I ‏ل‎ CDRL3
GFTX1 YGSSPL IgGIL10M5 70 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 01 0111 SYAMS IgGIL10M5 71 ‏(كابات)‎ ‎01111 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ AISGSGSPGQGTQSENSCTHFPGNLP 2 NMLRDLRDAFSRVKTFFOMKDOQOLD ‏الملفّح‎ 1010 | NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI | CDRH2
QOFYLEEVMPQAENODPDIKAHVNSL
IgGIL10M5 ‏افي‎ GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG E 2
CDRH2. | GSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGI ‏(كابات)‎ ‏م700‎ YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNG ‏إ:‎ STYYGDSVKG ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ CDRH3
GFTX1 TRTKRF IgGIL10M5 73 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 0081 0111 RASQSVSSSYLA IgGIL10M5 74 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX1 GASSRAT IgGIL10M5 75 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ ‎0111 QQYGSSPLT CDRL3 76
IgGIL10M5
— 8 9 — الوصف الملاحظات تعريف : ل ‎EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG‏ ‎FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS‏ ‎GFTX1 | GSGSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNM‏ ‎LRDLRDAFSRVKTFFQMKDOLDNL‏ الجزىء ‎LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF‏ | "= ‎ YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG‏ الى } ‏لمونومري‎ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG lgGIL10MS ‏ل‎ VH 7 zie IL10 | SGGKSKAVEQVKNAFNKLOQEKGIY
CDRH2 ‏فى‎ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNGST 7 | YYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN
SLRAEDTAVY YCARTRTKRFWGQGT
LVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS
GFTX1 ١ R ATGIPDRESGSGSGTDFTLTISRLEPE | 05 VL 78
DFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GSGSPGOGTQSENSCTHFPGNLPNM
LRDLRDAFSRVKTFFQMKDOLDNL
LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF
YLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG
ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG
GFTX1 | SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏الجزىء‎ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNGST =" | YYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN 9 السلسلة. الثقيلة 1 | ‎SLRAEDTAVYYCARTRTKRFWGQGT‏ | لمونومري } LVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG IgGIL10MS ‏ملفح‎ 11-10 | TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT
CDRH2 ‏فى‎ SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS 7 | SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP
KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS VFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED
PEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQ
YNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ
VYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY
PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎910051717 SKLTVDKSRWQQGNVESC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS
RATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPE
DFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK | | ,...\
GFTX1 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC -
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS IgGIL10MS5
QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG
EC
‏ل‎ CDRH1
GFTX1 GFTFSSY TeGIL10M6 81 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX1 SGSGGS TeGIL10M6 82 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏المونومري‎ | 717500010515 01110111 ِ: LRDLRDAFSRVKTFFQMKDOLDNL ‏المقح‎ IL10 | 1 1 KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF CDRH3 ‏فى‎ YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG TeGIL10M6 83 *"| ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوقيا)‎ ‎CDRH3. | 601614171101741 017 1
IL10 | KA MSEFDIFINYTEAYMTMKIRNKRF ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ 00011
GFTX1 SQSVSSSY TeGIL10M6 84 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 ‎GFTX1 GAS CDRL2 85
TeGIL10M6
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏الك ان أن‎ 1 CDRL3 0171 YGSSPL 1016 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH1 0171 SYAMS TeGIL10M6 87 ‏(كابات)‎ ‏2م00 ل‎ 0171 AISGSGGSTYYGDSVKG TeGIL10M6 88 ‏(كابات)‎ ‎GFTX1 ‏الجزيء‎ ‏المونومري‎ | TRTSPGOGTQSENSCTHFPGNLPNM ‏امد‎ LRDLRDAFSRVKTFFQMKDOLDNL gael IL10 | 1 1 KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF CDRH3 ‏فى‎ YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG 1016 7 ١ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(كابات)‎ ‎CDRH3. | 601614171101741 017 ّ
IL10 | KA MSEFDIFINYTEAYMTMKIRNKRF ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ 00011 0171 RASQSVSSSYLA 1016 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2 0171 GASSRAT 1016 91 ‏(كابات)‎ ‎1 ‎017 QQYGSSPLT CDRL3 92 1016
الوصف الملاحظات تعريف : ل ‎EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG‏ ‎FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS‏ ‎GFTX1 | GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT‏ ‎LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTSP‏ الجزىء ‎GQGTOQSENSCTHFPGNLPNMLRDL‏ = ‎RDAFSRVKTFFOMKDQLDNLLLKE‏ | 15 ] ‏لمونومري‎ SLLEDFKGYLGCOQALSEMIQFYLEE 1801110146 ‏ل‎ VH 33 ‏ملفح‎ 11.10١ VMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLK
CDRH3 ‏فى‎ TLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGK 7 | SKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKAMS
EFDIFINYIEAYMTMKIRNKRFWGQ
GTLVTVSS
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS
GFTX1 ١ R ATGIPDRESGSGSGTDFTLTISRLEPE | 06 VL 4
DFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTFSSYAMSWVRQAPGKGLEW VSAIS
GSGGSTYYGDSVKGRFTISRDNSKNT
LYLQMNSLRAEDTAVYYCARTRTSP
GQGTOQSENSCTHFPGNLPNMLRDL
RDAFSRVKTFFOMKDOLDNLLLKE
SLLEDFKGYLGCOQALSEMIQFYLEE
GFTX1 | VMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLK ‏الجزىء‎ TLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGK =" | SKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMS 95 السلسلة. الثقيلة ل | ‎EFDIFINYIEAYMTMKIRNKRFWGQ‏ | المونومري } GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS TgGIL10M6 ‏ملفح‎ ILI0 | GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ‏ل‎ ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV
CDRHS3 ‏في‎ PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKR
VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH
EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE
YKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPRE
PQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎LDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVF
SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASS
RATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPE
DFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK | | ,...\
GFTX1 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC -
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS IgGIL10M6
QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG
EC
‏ل‎ CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM 10177 97 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 WWDDK 10177 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV 10177 ‏(تشوثيا)‎ ‏الجزيء‎ ‏المونومري‎ | QLSSPGOGTQOSENSCTHFPGNLPNM ‏امد‎ LRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNL ‏الملفح‎ IL10 | | KESLIEDFKGYLGCOALSEMIQF | 1 CDRLI .| YLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG ‏الي‎ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG IeGIL10MY 100
CDRLI. | ¢GGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‎010١ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVG ‏عريض‎ Y ‏وتحته خط‎ 1
GFTX3 DTS CDRL2 101 10177
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎I ‏ال[‎ 0 ] ‏قتعم‎ ‎GFTX3 GSGYPF IgGIL10M7 102 ‏(تشوثيا)‎ ‎] CDRHI
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M?7 103 ‏(كابات)‎ ‎] CDRH2
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M?7 104 ‏(كابات)‎ ‎] CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M?7 105 ‏(كابات)‎ ‏الجزيء‎ ‏المونومري‎ | KAQLSSPGOGTQSENSCTHFPGNLP ‏امد‎ NMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDOQLD ‏الملفقح‎ 1110 Np 1 1 KESLLEDFKGYLGCQALSEMI | 1 CDRLI ; | OFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL "GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG lgGILIOM7 106
CDRLI. | GSGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGI ‏(كابات)‎ ‎110١ YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNV ‏عريض‎ GYMH ‏وتحته خط‎ ] CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M?7 107 ‏(كابات)‎ ‎] ‏قتعم‎ ‎GFTX3 FQGSGYPFT IgGIL10M7 108 ‏(كابات)‎
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTESGE ‎SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI ‎GFTX3 | WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN | IgGIL1I0M7 ‏ل‎ VH 109
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSS
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLR
‏مويو‎ DLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNLLL
KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL
‏المونومري‎ ١ EEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGEN : .. | LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG | IgGIL10M7 ‏ل‎ VL 110
CE ‏ملمح‎ GKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKA .CDRL1 | MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM
HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP
SRESGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
CFQGSGYPFTEGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTESGE
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
‏رو‎ | PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPA | 1 ‏السلسلة الثقيلة‎ 1011
PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV IeGILIOM?
TCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK
SLSLSPGK
IL10 | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLR
‏و التي المونومري‎ ِ: DLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNLLL | ‏السلسلة الخفيفة ل‎ 112 4 ‏ملح‎ | KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL ‏ددمتو‎ ‎EEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGEN ‎CDRLL ١ | KT, RLRLRRCHRFLPCENGGGSG
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎GKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKA ‎MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM ‎HW YQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP
SRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
CFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPS
VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ
DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY
ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
J CDRHI1
GFTX3 GESLSTSGM 1018 113 ‏(تشوثيا)‎ ‎J CDRH2
GFTX3 WWDDK 1018 114 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV 1018 115 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 0081
GFTX3 QLSVGY 1018 116 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏لمونومرى‎ | 015061051511177 6171 27% | RDLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNLL 1 ‏المح‎ 1110| LKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFY CDRL2
LEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGE 1018 117 ‏افي‎ NLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGS (Lp)
CDRI2IL | GGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYK 1
AMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNS
‏عريض‎ 10 emma ‏ل‎ ‏وتحته خط‎
GFTX3 GSGYPF | J CDRL3
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎TeGIL10MS ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH1
GFTX3 TSGMSVG TeGIL10MS 119 ‏(كابات)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS TeGIL10MS 120 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV TeGIL10MS 121 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX3 KAQLSVGYMH 10178 122 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‎7 DTSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNML ‏المونومري‎ | RDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLL } LKESLLEDFKGYLGCQALSEMIOQFY ‏دا‎ CDRL? gael IL10 | 7 pEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGE LGIL1OMS 193 ‏فى‎ NLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGS & - | GGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYK ‏(كابات)‎ ‎CDRL2.IL | 5 \[SEFDIFINYIEAYMTMKIRNSKLA ‏عريض‎ 10 S ‏وتحته خط‎ 1 CDRL3
GFTX3 FQGSGYPFT 10178 124 ‏(كابات)‎ ‎QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF ‎GFTX3 | SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI | ‏انتت6ع1‎ 0118 J VH 125
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎QVVLKVTNMDPADTATY ‏1غ‎ ‎Tweens
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
GFTX3 | SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSP ‏الجزىء‎ GQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDL =" | RDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE ‏المونومري‎ | SLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEE ] VMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLK | IgGIL10MS J VL 126 ‏ملفح‎ ILI0 | TLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGK .| SKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMS ‏في‎ EFDIFINYIEAYMTMKIRNSKLASGV
CDRL2. | PSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATY
YCFQGSGYPFTEFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTESGF
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
GETX3 PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPA | ةليقتلا ‏السلسلة‎ 177
PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV 1018
TCVVVDVSHEDPEVKENWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVESCSVMHEALHNHYTQK
SLSLSPGK
GFTX3 | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL ‏الجزىء‎ SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSP = GQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDL ‏المونومري‎ | RDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE |... ‏الصلملة‎ ‎} SLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEE - 128 zie IL10 | VMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLK IgGIL10MS .| TLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGK ‏في‎ SKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMS
CDRL2. | EFDIFINYIEAYMTMKIRNSKLASGV
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎PSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATY ‎YCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAP ‎SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNEY ‎PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE ‎QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKYV ‎YACE ‎VTHQGLSSPVTKSFNRGEC ‏ل‎ CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM 1011-9 129 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 WWDDK 1011-9 130 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV 1011-9 131 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX3 QLSVGY 1011-9 132 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTS 1011-9 133 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‎0505700010575 011110 ‏المونومري‎ ١ LRDLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNL 1 ‏ور مة‎ | LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQF CDRL3 c YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG 1011-9 134 ‏افى‎ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوثيا)‎ ‎CDRL3 SGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIY , ‏ورين‎ EAMSEFDIFINVIEAYMTMKIRNY PE ‏عريض‎
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏حا‎ ‏ل‎ 001
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M9 135 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRH2
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M9 136 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M9 137 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRLI
GFTX3 KAQLSVGYMH IgGIL10M9 138 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M9 139 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ FQGSGSPGQGTQSENSCTHFPGNLP
NMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLD
‏اله لفح‎ 11,10 | NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI ‏نا‎ CDRLS3
QFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL i 1011-9 140 ‏افي‎ GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG &
CDRL3. | GSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGI ‏(كابات)‎ ‎1.10 | YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNY
PFT
‏عريض‎ ‏وتحته خط‎
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTESGF
GFTX3 | SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI | IgGIL10M9 ‏ل‎ VH 141
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT ‎CT eserves
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
GFTX3 | SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSK ‏الجزيء‎ | LASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD
DFATYYCFQGSGSPGQGTQSENSCT
‏المونومري‎ | HFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQ “ie 0 MKDOLDNLLLKESLLEDFKGYLGC | IgGIL10M9 1 VL 142
QALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDI
KAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRF
"| LPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFN -CDRL3 | KLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYM
TMKIRNYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
‏ووو‎ | PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPA ‏السلسلة الثقيلة ل‎ 143
PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV TgGIL10MY
TCVVVDVSHEDPEVKFENWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVESCSVMHEALHNHYTQK
SLSLSPGK
GFTX3 | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL ‏الجزيء‎ | SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSK
LASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD
‏المونومري‎ ١ DFATYYCFQGSGSPGQGTQSENSCT cn ‏ب‎ ‏السلسلة الخضفة ل‎ ‏ملف‎ 0 HFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQ 1 144
MKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGC IgGIL10M9 ‏فى‎ QALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDI " | KAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRF -CDRL3 | LPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFN
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎KLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYM ‎TMKIRNYPFTFGGGTKLEIKRTVAAP ‎SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY ‎PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE ‎QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKV ‎YACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏لمونومرى‎ | 00501081101 #5" ‏ا‎ MLRDLRDAFSRVKTFFOMKDQLDN ‏الملفّح‎ 11-10 | LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ | 1 CDRHI
FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG
; IgGIL10M1 «*| ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG gGILIOMIO 145
CDRHI.| SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‎1.10 | KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSTS
GM
‏عريض‎ ‏وتحته خط‎
J CDRH2
GFTX3 WWDDK IgGIL10M10 146 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M10 147 ‏(تشوثيا)‎ ‎J CDRLI
GFTX3 QLSVGY IgGIL10M10 148 ‏(تشوثيا)‎ ‎J CDRL2
GFTX3 DTS IgGIL10M10 149 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 ‎GFTX3 GSGYPF DRL 150
IgGIL10M10
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏الما‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRD = LRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLK ‏الملفّح‎ 11.10 | ESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLE | CDRHI
EVMPQAENODPDIKAHVNSLGENL
: IgGIL10M10 151 «2 | KTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGG 8
CDRH]1. | KSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAM ‏(كابات)‎ ‎IL10 | SEEDIFINYIEAYMTMKIRNSTSGMS
VG
‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ CDRH2
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M10 152 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M10 153 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 0011
GFTX3 KAQLSVGYMH IgGIL10M10 154 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M10 155 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL3
GFTX3 FQGSGYPFT IgGIL10M10 156 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 | QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTESGF al SLSPGOGTQSENSCTHFPGNLPNML | IgGIL10M10 ‏ل‎ VH 157 *@*| RDLRDAFSRVKTFFQMKDOLDNLL
الوصف الملاحظات : ‏تعريف‎ ‏المونومرى‎ | LKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFY : LEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGE =i IL10| NLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGS
GGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYK
CDRHI ‏في‎ AMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSTSG
MSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDK
KDYNPSLKSRLTISKDTSANQVVLKV
TNMDPADTATY YCARSMITNW YEDV
WGAGTTVTVSS
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSK
01173 | | ASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD | 00 VL 158
DFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF
SLSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNML
RDLRDAFSRVKTFFOMKDOQLDNLL
LKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFY
LEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGE
NLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGS
GGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYK
AMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNSTSG
MSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDK
01173١ KDYNPSLKSRLTISKDTSANQVVLKV ‏الجزيء‎ | TNMDPADTATYYCARSMITNWYFDV
SCASTTVIVSASTUCHNIPLASS |, gn sal ‎ILIO NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV IgGIL10M10‏ ملفّح ‎VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKYV‏ ‎CDRH! | DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP‏ ‎SVFLEPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD‏ |" ‎VSHEDPEVKENWYVDGVEVHNAKTK‏ ‎PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN‏ ‎GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG‏ ‎QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC‏ ‎LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT‏ ‎TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ‏ ‎GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP‏ ‎GK‏ ‎SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSK‏
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎LASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD 1011-0
DFATY YCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKR
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ
ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE
KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE
0 ‏ل‎ CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM 1011-1 161 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏المونومري‎ | WWDSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN ‏امد‎ MLRDLRDAFSRVKTFFOQMKDQLDN ‏الملقح‎ IL10 | 111 KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ CDRH2
FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG 1011-1 162 * | ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG ‏(تشوقيا)‎ ‎CDRH2. ‏ا‎ 401614171017107 1
IL10 | KAMSEFDIFINYIEA YMTMKIRNDK ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ 1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV 1011-1 163 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX3 QLSVGY 1011-1 164 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTS 1011-1 165 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 ‎GFTX3 GSGYPF CDRL3 166 1011-1
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏الم‎ ‏ل‎ CDRH1
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M11 167 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ DIWWDSPGQGTQSENSCTHFPGNLP ‏و20‎ NMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDOQLD ‏الملفّح‎ 1110 | NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI | 1 CDRH?
QFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL
. TeGIL10M11 ‏افي‎ GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG gGIL10 168
CDRH2. | GSGGKSKAVEQVKNAFNKLOQEKGI ‏(كابات)‎ ‎010 YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRND ‏إ:‎ KKDYNPSLKS ‏عربض‎ ‏وتحته خط‎ 1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M11 169 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ 00011
GFTX3 KAQLSVGYMH IgGIL10M11 170 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M11 171 ‏(كابات)‎ ‎1 ‏متعم‎ ‎GFTX3 FQGSGYPFT IgGIL10M11 172 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 | QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF al SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI | IgGIL10M11 1 VH 173 *&* | WWDSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN
الوصف الملاحظات : ‏تعريف‎ ‏المونومرى‎ | MLRDLRDAFSRVKTFFOQMKDQLDN : LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ =i IL10 | FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG
ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG
CDRH? ‏في‎ §GGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY
KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNDK
KDYNPSLKSRLTISKDTSANQVVLKV
TNMDPADTATY YCARSMITNWYEDV
WGAGTTVTVSS
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSK
GFTX3 | | ASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD | 16011101411 1 VL 174
DFATY YCFQGSGYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGE
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN
MLRDLRDAFSRVKTFFOMKDQLDN
LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ
FYLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG
ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG
SGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIY
KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNDK
01173 KDYNPSLKSRLTISKDTSANQVVLKV ‏الجزيء‎ | TNMDPADTATYYCARSMITNWYFDV re | KSTSOUTAALGOLVKDYFPEPVIVGY || 0 ‏ال‎ ‎ILIO NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV IgGIL10M11‏ ملفّح ‎VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV‏ ‎DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP‏ فى ‎CDRH2‏ ‎SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD‏ |" ‎VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK‏ ‎PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN‏ ‎GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG‏ ‎QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC‏ ‎LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT‏ ‎TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ‏ ‎GNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP‏ ‎GK‏ ‎SVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSK‏
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎LASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD 1011-1
DFATY YCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKR
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ
ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE
KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE
0 ‏ل‎ CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM 1011-2 177 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 WWDDK 1011-2 178 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ SMITSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN
Jas MLRDLRDAFSRVKTFFOMKDOQLDN ‏الملفّح‎ 11-10 | LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQ | 1 CDRH3
FYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG
TeGIL10M12 179 ‏افي‎ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG &
CDRH3. | SGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‎10١ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNNW ‏إ:‎ YFDV ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ 00011
GFTX3 QLSVGY 1011-2 180 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTS 1011-2 181 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 DRL
GFTX3 GSGYPF CDRL3 182 1011-2
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏ل‎ ‏ل‎ 0001
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M12 183 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRH2
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M12 184 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ SMITSPGQGTQSENSCTHFPGNLPN = MLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDN ‏الملفّح‎ 17,10 | LLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIOQ | 1 CDRH3
FYLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG
. 1011-2 185 «>| ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG E
CDRH3. | SGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIY ‏(كابات)‎ ‎1.10 | KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNNW
YFDV
‏عريض‎ ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ 0011
GFTX3 KAQLSVGYMH IgGIL10M12 186 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M12 187 ‏(كابات)‎ ‎J CDRL3
GFTX3 FQGSGYPFT IgGIL10M12 188 ‏(كابات)‎ ‎GFTX3 | QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF al SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI | IgGIL10M12 ‏ل‎ VH 189
PE WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
الوصف الملاحظات : ‏تعريف‎ ‏المونومرى‎ | QVVLKVINMDPADTATYYCARSMIT : SPGOGTQOSENSCTHFPGNLPNMLRD zi IL10 | LRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLK
ESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLE
CDRH3 ‏في‎ EVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENL
KTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGG
KSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKAM
SEFDIFINYIEAYMTMKIRNNW YEDV
WGAGTTVTVSS
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SVGYMHWY QQKPGKAPKLLIYDTSK
01173 | | ASGVPSRFSGSGSGTAFTLTISSLQPD | ‏ا‎ 2 4 VL 190
DFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGE
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
SPGOGTQOSENSCTHFPGNLPNMLRD
LRDAFSRVKTFFQMKDOLDNLLLK
ESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLE
EVMPQAENODPDIKAHVNSLGENL
KTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGG
GFTX3 | KSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKAM ‏الجزيء‎ | SEFDIFINYIEA YMTMKIRNNW YFDV
Sri | KSTSGOTAALGOLVKDYFPEPVIVSW ‏م‎ A ‏ا‎ ‎ILIO NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV IgGIL10M12‏ ملفّح ‎VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKYV‏ ‎DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP‏ فى ‎CDRH3‏ ‎SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD‏ |" ‎VSHEDPEVKENWYVDGVEVHNAKTK‏ ‎PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN‏ ‎GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG‏ ‎QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC‏ ‎LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT‏ ‎TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ‏ ‎GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP‏ ‎GK‏ ‎SVGYMHWY QQKPGKAPKLLIYDTSK‏
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎LASGVPSRESGSGSGTAFTLTISSLQPD TeGIL10M12
DFATY YCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKR
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ
ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE
KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFENRGE
C
‏ل‎ CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM 10173 193 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 WWDDK 10173 194 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV 10173 195 ‏(تشوثيا)‎ ‏الجزيء‎ ‏المونومري‎ | QLSSPGOGTOSENSCTHFPGNLPNM ٍِ LRDLRDAFSRVKTFFOMKDOLDNL ‏الملقح‎ IL10 | 1 1 KESLLEDFKGYLGCQALSEMIOF | 1 CDRLLI .| YLEEVMPQAENODPDIKAHVNSLG 1011 ‏الي‎ ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG 80 0 3 196
CDRLI. | ¢GGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‎010١ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVG ‏عريض‎ Y ‏وتحته خط‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTS 10173 19 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 DRL
GFTX3 GSGYPF CDRL3 198 10173
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏ااا‎ ‏ل‎ 001
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M13 199 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRH2
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M13 200 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M13 201 ‏(كابات)‎ ‏لجزىء‎ | KAQLSSPGOGTQSENSCTHFPGNLP =” | NMLRDLRDAFSRVKTFFOMKDOQLD ‏المونومري‎ | NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI ِ: QFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL gael IL10 | © GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG | 1 CDRLI .| GSGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGI
CDRLI GSGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGI
‏الي‎ YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNY 1gGILIOMI3 202
IL10 GYMH ‏(كابات)‎ ‏عريض‎ ‏وتحته خط‎
GFTX3
J CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M13 203 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRL3
GFTX3 FQGSGYPFT IgGIL10M13 204 ‏(كابات)‎ ‎QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGE ‎SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI ‎1 ‎GFTX3 | WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN | 101101413 2 VH 205
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‏|الست سل ا‎
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLR
‏الجزيء‎ ١ DLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNLLL
KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL
‏المونومري‎ EEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGEN ile ‏مين‎ | LEKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG | IgGIL10M13 J VL 206
GKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKA
CDRLI1 ‏.فى‎ MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM ‏م0‎ HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP
SRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
CFQGSGYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTINMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
GETX3 PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPA | ةلئيقتلا ‏السلسلة‎ 207
PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV IgGIL10M13
TCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK
SLSLSPGK
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
‏الجزىء‎ SSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLR = DLRDAFSRVKTFFOMKDQLDNLLL ‏المونومري‎ | KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL } EEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGEN 2 ةفيفخلا ‏السلسلة‎ 208 ‏ملفح‎ IL10 | LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG 10113
CDRLI ‏فى‎ GKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKA 7 | MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM
GFTX3 | HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP
SRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎CFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPS ‎VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP ‎REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ ‎DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY ‎ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ‏الناضج من‎ | SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDL
RDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESL
& L100 ١ EDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMP ‏الجزيء المونومري‎ + L.| QAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLR 209 "| LRRCHRFLPCENGGGSGGKSKAVEQV (IL10M) IL10 03502 KNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIE ‏داخلى‎ AYMTMKIRN
J CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM TeGIL10M 14 210 ‏(تشوثيا)‎ ‎J CDRH2
GFTX3 WWDDK TeGIL10M 14 211 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV TeGIL10M 14 212 ‏(تشوثيا)‎ ‏الجزيء‎ ‏الموز‎ ‏لمونومري‎ QLSSPGQOGTQSENSCTHFPGNLPNM ‏الملفّح‎ 1110١ LRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNL
LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIOQF | 1 CDRLI s | YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG ‏افي‎ YLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG LeGILIOM 14 213 ‏رمه‎ | ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG 1.10 | SGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‏إ:‎ KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVG cre | Ty ‏وتحته خط‎
GFTX3
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTS IgGIL10M 14 214 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 ‏قتعم‎ ‎GFTX3 GSGYPF IgGIL10M 14 215 ‏(تشوثيا)‎ ‏ل‎ CDRH1
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M 14 216 ‏(كابات)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M 14 217 ‏(كابات)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M 14 218 ‏(كابات)‎ ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ KAQLSSPGOGTQSENSCTHFPGNLP
NMLRDLRDAFSRVKTFFOMKDQLD
‏الملفّح‎ 11-10 | NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI | CDRL1
QFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL
: 1011-4
CDRL1 ‏افي‎ GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG gGIL10 219
GSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGI ‏(كابات)‎ ‏حرض‎ | YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNV ‏وتحته خط‎ GYMH
GFTX3 ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M 14 220 ‏(كابات)‎ ‎1 ‎GFTX3 FQOGSGYPFT CDRL3 221 1011-4
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎I ‎QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF ‎SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI ‎GFTX3 | WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN | IgGIL10M14 ‏ل‎ VH 222
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSS
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
SSPGOGTOQSENSCTHFPGNLPNMLR
‏الجزيء‎ | DLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLL
KESLLEDFKGYLGCOQALSEMIQFYL
‏المونومري‎ EEVMPQAENOQDPDIKAHVNSLGEN ‏ملفّح‎ 110 LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG | IgGIL10M14 ‏بآ ل‎ 223
GKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKA
CDRL1 | MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM ‏م0‎ HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP
SRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
CFQGSGYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
GFTX3 | PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPA | ‏السلسلة الثقيلة ل‎ 224
LALA | PEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE TeGIL10M14
VTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
VHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL
HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK
TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP
ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD
KSRWQQGNVESCSVMHEALHNHYTQ
KSLSLSPGK
GFTX3 | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
LALA | SSPGOGTQSENSCTHFPGNLPNMLR | 1 ‏السلسلة الخفيفة‎ 225 ‏الجزىء‎ DLRDAFSRVKTFFOMKDOLDNLLL 1011-4 9 KESLLEDFKGYLGCOQALSEMIQFYL
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‏لمونومرى‎ | EEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGEN َ LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG =i IL10 | GKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKA
MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM
‏في‎ | HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP ‏رروق.‎ | SRFSGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
CFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPS
VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ
DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY
ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
‏ل‎ CDRH1
GFTX3 GFSLSTSGM 10175 226 ‏(تشوثيا)‎ ‏2م00 ل‎
GFTX3 WWDDK 10175 227 ‏(تشوثيا)‎ ‎1 CDRH3
GFTX3 SMITNWYEDV 10115 228 ‏(تشوثيا)‎ ‏الجزيء‎ ‎QLSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNM ‏المونومري‎ | LRDLRDAFSRVKTFFOMKDOLDNL wn LLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIOF | 1 CDRLLI ‏الملقح‎ IL10 | “yy FEVMPQAENQDPDIKAHVNSLG LGILIOMLS 29
CDRLI | ENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGG & 7 | SGGKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIY ‏(تشوثيا)‎ ‎Uae | KAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVG
Y
‏وتحته خط‎ ‏ل‎ CDRL2
GFTX3 DTS 10115 230 ‏(تشوثيا)‎ ‎GFTX3 GSGYPF | J CDRL3
‏سياق برقم‎ ‏الوصف الملاحظات‎ ‏تعريف:‎ ‎IgGIL10M15 ‏(تشوثيا)‎ ‎J CDRH1
GFTX3 TSGMSVG IgGIL10M15 232 ‏(كابات)‎ ‎J CDRH2
GFTX3 DIWWDDKKDYNPSLKS IgGIL10M15 233 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRH3
GFTX3 SMITNWYFDV IgGIL10M15 234 ‏(كابات)‎ ‏الجزيء‎ ‏المونومرى‎ KAQLSSPGQGTQSENSCTHFPGNLP = NMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLD ‏الملفّح‎ 11.10 | NLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMI ‏ا‎ 0011
OFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSL
: IgGIL10M15 235
CDRL1 ‏افي‎ GENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGG E
GSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGI ‏(كابات)‎ ‏كرض‎ | YKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNV ‏وتحته خط‎ GYMH
GFTX3
J CDRL2
GFTX3 DTSKLAS IgGIL10M15 236 ‏(كابات)‎ ‏ل‎ CDRL3
GFTX3 FQGSGYPFT IgGIL10M15 237 ‏(كابات)‎ ‎QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTESGF ‎SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI ‎IL10M15 ‏لذ‎ VH
GFTX3 ١ \WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN | 101110115 SV 238
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎05 Nwmvweaervives| ‏0ةغ‎ ‏الجزىء‎ | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL i SSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLR ‏المونومري‎ | DLRDAFSRVKTFFOMKDOLDNLLL , KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL geal IL10 | "EEVMPOAENQODPDIKAHVNSLGEN
CDRL] | LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG | 615 VL 239 © | GKSKAVEQVKNAFNKLOEKGIYKA ‏عريض‎ | MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM
HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP
‏وتحته خط‎ | SRESGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
GFTX3 CFQGSGYPFTFGGGTKLEIK
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGF
SLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADI
WWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSAN
QVVLKVTNMDPADTATYYCARSMIT
NWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
GFTX3 | PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPA | aL&ll ‏السلسلة‎ 240
NEM | PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV IeGIL10M15
TCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEW VSNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVIHEALHNHYTQKS
LSLSPGK
GFTX3 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKAQL
NEM | SSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLR ‏الجزيء‎ | DLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLL
KESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYL
‏المونومري‎ ١ EEVMPQAENODPDIKAHVNSLGEN | ‏السلسلة الخفيفة ل‎ 241 ‏الملّح‎ 0 LKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSG IgGIL10M15
GKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKA
CDRL1 ‏.فى‎ MSEFDIFINYIEAYMTMKIRNVGYM - ‏ل‎ HWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVP ‏عريض‎ | SRESGSGSGTAFTLTISSLQPDDFATYY
الوصف الملاحظات : ‏تعريف‎ ‏وتحته خط‎ CFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPS
VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ
DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY
ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
CAGGTCACACTGAGAGAGTCAGGCC
CTGCCCTGGTCAAGCCTACTCAGAC
CCTGACCCTGACCTGCACCTTTAGC
GGCTTTAGCCTGAGCACTAGCGGAA
TGAGCGTGGGCTGGATTAGACAGCC
CCCTGGTAAAGCCCTGGAGTGGCTG
GCCGATATTTGGTGGGACGATAAGA
AGGACTATAACCCTAGCCTGAAGTC | IgGIL10M7 ‏ل‎ VH 242
TAGGCTGACTATCTCTAAGGACACT
AGCGCTAATCAGGTGGTGCTGAAAG
TGACTAATATGGACCCCGCCGACAC
CGCTACCTACTACTGCGCTAGATCT
ATGATCACTAACTGGTACTTCGACG
TGTGGGGCGCTGGCACTACCGTGAC
CGTGTCTAGC
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTA
GCACCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGA
TAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCT
CAGCTGTCTAGCCCAGGTCAGGGAA
CTCAGTCAGAGAATAGCTGCACTCA
CTTCCCCGGTAACCTGCCTAATATGC
TGAGAGATCTGAGGGACGCCTTCTC
TAGGGTCAAGACCTTCTTTCAGATG
AAGGATCAGCTGGATAACCTGCTGC
TGAAAGAGTCACTGCTGGAGGACTT
TAAGGGCTACCTGGGCTGTCAGGCC IgGIL10M7 1 VL 243
CTGAGCGAGATGATTCAGTTCTACC
TGGAAGAAGTGATGCCCCAGGCCGA
GAATCAGGACCCCGATATTAAGGCT
CACGTGAACTCACTGGGCGAGAACC
TGAAAACCCTGAGACTGAGGCTGAG
GCGGTGTCACCGGTTTCTGCCCTGC
GAGAACGGCGGAGGTAGCGGCGGT
AAATCTAAGGCCGTGGAACAGGTCA
AAAACGCCTTTAACAAGCTGCAGGA
> ‏وق أ ا‎ ‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎AAAGGGAATCTATAAGGCTATGAGC ‎GAGTTCGACATCTTTATTAACTATAT ‎CGAGGCCTATATGACTATGAAGATT ‎AGGAACGTGGGCTATATGCACTGGT ‎ATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCC ‎TAAGCTGCTGATCTACGACACCTCT ‎AAGCTGGCTAGTGGCGTGCCCTCTA ‎GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCAC ‎CGCCTTCACCCTGACTATCTCTAGCC ‎TGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTA ‎CTACTGTTTTCAGGGTAGCGGCTAC ‎CCCTTCACCTTCGGCGGAGGCACTA ‎AGCTGGAGATTAAG ‎CAGGTCACACTGAGAGAGTCAGGCC ‎CTGCCCTGGTCAAGCCTACTCAGAC ‎CCTGACCCTGACCTGCACCTTTAGC ‎GGCTTTAGCCTGAGCACTAGCGGAA ‎TGAGCGTGGGCTGGATTAGACAGCC ‎CCCTGGTAAAGCCCTGGAGTGGCTG ‎GCCGATATTTGGTGGGACGATAAGA ‎AGGACTATAACCCTAGCCTGAAGTC ‎TAGGCTGACTATCTCTAAGGACACT ‎AGCGCTAATCAGGTGGTGCTGAAAG ‎TGACTAATATGGACCCCGCCGACAC ‎CGCTACCTACTACTGCGCTAGATCT ‎ATGATCACTAACTGGTACTTCGACG | |; ةلسلسلا‎
TGTGGGGCGCTGGCACTACCGTGAC - 244
CGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGC IgGIL10M7
CCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCA
GCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAAC
TGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAG
GACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAG
TGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGAC
TTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCC
GTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACA
GCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCC
CTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACC
TATATCTGCAACGTGAACCACAAGC
CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA
GAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACA
EE
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCC ‎AGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCT ‎TCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCC ‎CAAGGACACCCTGATGATCAGCAGG ‎ACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGG ‎TGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGA ‎GGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGAC ‎GGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAG ‎ACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTAC ‎AACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCG ‎TGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTG ‎GCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGC ‎AAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAG ‎CCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAA ‎GGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCC ‎CCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGC ‎CGGGAGGAGATGACCAAGAACCAG ‎GTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGG ‎GCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGT ‎GGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC ‎CGAGAACAACTACAAGACCACCCCC ‎CCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCT ‎TCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGT ‎GGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGG ‎CAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATG ‎CACGAGGCCCTGCACAACCACTACA ‎CCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCC ‎CGGCAAG ‎GATATTCAGATGACTCAGTCACCTA ‎GCACCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGA ‎TAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCT ‎CAGCTGTCTAGCCCAGGTCAGGGAA ‎CTCAGTCAGAGAATAGCTGCACTCA ‎CTTCCCCGGTAACCTGCCTAATATGC | 1 ‏السلسلة الخفيفة‎ 245
TGAGAGATCTGAGGGACGCCTTCTC 1017
TAGGGTCAAGACCTTCTTTCAGATG
AAGGATCAGCTGGATAACCTGCTGC
TGAAAGAGTCACTGCTGGAGGACTT
TAAGGGCTACCTGGGCTGTCAGGCC
CTGAGCGAGATGATTCAGTTCTACC
EE
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎TGGAAGAAGTGATGCCCCAGGCCGA ‎GAATCAGGACCCCGATATTAAGGCT ‎CACGTGAACTCACTGGGCGAGAACC ‎TGAAAACCCTGAGACTGAGGCTGAG ‎GCGGTGTCACCGGTTTCTGCCCTGC ‎GAGAACGGCGGAGGTAGCGGCGGT ‎AAATCTAAGGCCGTGGAACAGGTCA ‎AAAACGCCTTTAACAAGCTGCAGGA ‎AAAGGGAATCTATAAGGCTATGAGC ‎GAGTTCGACATCTTTATTAACTATAT ‎CGAGGCCTATATGACTATGAAGATT ‎AGGAACGTGGGCTATATGCACTGGT ‎ATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCC ‎TAAGCTGCTGATCTACGACACCTCT ‎AAGCTGGCTAGTGGCGTGCCCTCTA ‎GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCAC ‎CGCCTTCACCCTGACTATCTCTAGCC ‎TGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTA ‎CTACTGTTTTCAGGGTAGCGGCTAC ‎CCCTTCACCTTCGGCGGAGGCACTA ‎AGCTGGAGATTAAGCGTACGGTGGC ‎CGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCC ‎CCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCG ‎GCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCT ‎GAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCC ‎AAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAAC ‎GCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGG ‎AGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCA ‎AGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAG ‎CACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGAC ‎TACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCT ‎GCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC ‎CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAAC ‎AGGGGCGAGTGC ‎CAGGTCACACTGAGAGAGTCAGGCC ‎CTGCCCTGGTCAAGCCTACTCAGAC ‎CCTGACCCTGACCTGCACCTTTAGC ‎GGCTTTAGCCTGAGCACTAGCGGAA lgGIL10M13 1 VH 246
TGAGCGTGGGCTGGATTAGACAGCC
CCCTGGTAAAGCCCTGGAGTGGCTG
EE
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎GCCGATATTTGGTGGGACGATAAGA ‎AGGACTATAACCCTAGCCTGAAGTC ‎TAGGCTGACTATCTCTAAGGACACT ‎AGCGCTAATCAGGTGGTGCTGAAAG ‎TGACTAATATGGACCCCGCCGACAC ‎CGCTACCTACTACTGCGCTAGATCT ‎ATGATCACTAACTGGTACTTCGACG ‎TGTGGGGCGCTGGCACTACCGTGAC ‎CGTGTCTAGC ‎GATATTCAGATGACTCAGTCACCTA ‎GCACCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGA ‎TAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCT ‎CAGCTGTCTAGCCCAGGTCAGGGAA ‎CTCAGTCAGAGAATAGCTGCACTCA ‎CTTCCCCGGTAACCTGCCTAATATGC ‎TGAGAGATCTGAGGGACGCCTTCTC ‎TAGGGTCAAGACCTTCTTTCAGATG ‎AAGGATCAGCTGGATAACCTGCTGC ‎TGAAAGAGTCACTGCTGGAGGACTT ‎TAAGGGCTACCTGGGCTGTCAGGCC ‎CTGAGCGAGATGATTCAGTTCTACC ‎TGGAAGAAGTGATGCCCCAGGCCGA ‎GAATCAGGACCCCGATATTAAGGCT ‎CACGTGAACTCACTGGGCGAGAACC ‎TGAAAACCCTGAGACTGAGGCTGAG | IgGIL10M13 1 VL 247
GCGGTGTCACCGGTTTCTGCCCTGC
GAGAACGGCGGAGGTAGCGGCGGT
AAATCTAAGGCCGTGGAACAGGTCA
AAAACGCCTTTAACAAGCTGCAGGA
AAAGGGAATCTATAAGGCTATGAGC
GAGTTCGACATCTTTATTAACTATAT
CGAGGCCTATATGACTATGAAGATT
AGGAACGTGGGCTATATGCACTGGT
ATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCC
TAAGCTGCTGATCTACGACACCTCT
AAGCTGGCTAGTGGCGTGCCCTCTA
GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCAC
CGCCTTCACCCTGACTATCTCTAGCC
TGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTA
CTACTGTTTTCAGGGTAGCGGCTAC
EE
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎CCCTTCACCTTCGGCGGAGGCACTA ‎eae
CAGGTCACACTGAGAGAGTCAGGCC
CTGCCCTGGTCAAGCCTACTCAGAC
CCTGACCCTGACCTGCACCTTTAGC
GGCTTTAGCCTGAGCACTAGCGGAA
TGAGCGTGGGCTGGATTAGACAGCC
CCCTGGTAAAGCCCTGGAGTGGCTG
GCCGATATTTGGTGGGACGATAAGA
AGGACTATAACCCTAGCCTGAAGTC
TAGGCTGACTATCTCTAAGGACACT
AGCGCTAATCAGGTGGTGCTGAAAG
TGACTAATATGGACCCCGCCGACAC
CGCTACCTACTACTGCGCTAGATCT
ATGATCACTAACTGGTACTTCGACG
TGTGGGGCGCTGGCACTACCGTGAC
CGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGC
CCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTC
CAGCAAGTCTACCTCCGGCGGCACA
GCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGG
ACTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGT ‏لا‎ alall ‏السلسلة‎ 248
GTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACC 10173
TCTGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGT
GCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCC
TGTCCTCCGTGGTCACAGTGCCTTCA
AGCAGCCTGGGCACCCAGACCTATA
TCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTC
CAACACCAAGGTGGACAAGCGGGT
GGAGCCTAAGTCCTGCGACAAGACC
CACACCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCC
TGAACTGCTGGGCGGCCCTTCTGTG
TTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGG
ACACCCTGATGATCTCCCGGACCCC
TGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGCC
GTGTCCCACGAGGATCCTGAAGTGA
AGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGT
GGAGGTGCACAACGCCAAGACCAA
GCCTCGGGAGGAACAGTACAACTCC
ACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGA
CCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAA
EE
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎CGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTC ‎TCCAACAAGGCCCTGGCCGCCCCTA ‎TCGAAAAGACAATCTCCAAGGCCAA ‎GGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTG ‎TACACCCTGCCACCCAGCCGGGAGG ‎AAATGACCAAGAACCAGGTGTCCCT ‎GACCTGTCTGGTCAAGGGCTTCTAC ‎CCTTCCGATATCGCCGTGGAGTGGG ‎AGTCTAACGGCCAGCCTGAGAACAA ‎CTACAAGACCACCCCTCCTGTGCTG ‎GACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTA ‎CTCCAAACTGACCGTGGACAAGTCC ‎CGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCT ‎CCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCT ‎GCACAACCACTACACCCAGAAGTCC ‎CTGTCCCTGTCTCCCGGCAAG ‎GATATTCAGATGACTCAGTCACCTA ‎GCACCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGA ‎TAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCT ‎CAGCTGTCTAGCCCAGGTCAGGGAA ‎CTCAGTCAGAGAATAGCTGCACTCA ‎CTTCCCCGGTAACCTGCCTAATATGC ‎TGAGAGATCTGAGGGACGCCTTCTC ‎TAGGGTCAAGACCTTCTTTCAGATG ‎AAGGATCAGCTGGATAACCTGCTGC ‎TGAAAGAGTCACTGCTGGAGGACTT ‎TAAGGGCTACCTGGGCTGTCAGGCC ‎CTGAGCGAGATGATTCAGTTCTACC ‏السلسلة الخفيفة ا‎ 249
TGGAAGAAGTGATGCCCCAGGCCGA 10173
GAATCAGGACCCCGATATTAAGGCT
CACGTGAACTCACTGGGCGAGAACC
TGAAAACCCTGAGACTGAGGCTGAG
GCGGTGTCACCGGTTTCTGCCCTGC
GAGAACGGCGGAGGTAGCGGCGGT
AAATCTAAGGCCGTGGAACAGGTCA
AAAACGCCTTTAACAAGCTGCAGGA
AAAGGGAATCTATAAGGCTATGAGC
GAGTTCGACATCTTTATTAACTATAT
CGAGGCCTATATGACTATGAAGATT
AGGAACGTGGGCTATATGCACTGGT
EE
‏الوصف الملاحظات‎ : ‏تعريف‎ ‎ATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCC ‎TAAGCTGCTGATCTACGACACCTCT ‎AAGCTGGCTAGTGGCGTGCCCTCTA ‎GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCAC ‎CGCCTTCACCCTGACTATCTCTAGCC ‎TGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTA ‎CTACTGTTTTCAGGGTAGCGGCTAC ‎CCCTTCACCTTCGGCGGAGGCACTA ‎AGCTGGAGATTAAGCGTACGGTGGC ‎CGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCC ‎CCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCG ‎GCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCT ‎GAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCC ‎AAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAAC ‎GCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGG ‎AGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCA ‎AGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAG ‎CACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGAC ‎TACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCT ‎GCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC ‎CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAAC ‎AGGGGCGAGTGC ‎AGTCCCGGTCAGGGAACTCAGTCAG ‎AGAATAGCTGCACTCACTTCCCCGG ‎TAACCTGCCTAATATGCTGAGAGAT ‎CTGAGGGACGCCTTCTCTAGGGTCA ‎AGACCTTCTTTCAGATGAAGGATCA ‎GCTGGATAACCTGCTGCTGAAAGAG ‎TCACTGCTGGAGGACTTTAAGGGCT ‎ACCTGGGCTGTCAGGCCCTGAGCGA ‎GATGATTCAGTTCTACCTGGAAGAA | ‏الجزيء المونومري‎ 250
GTGATGCCCCAGGCCGAGAATCAGG 1110
ACCCCGATATTAAGGCTCACGTCAA
CTCACTGGGCGAGAACCTGAAAACC
CTGAGACTGAGGCTGAGGCGGTGTC
ACCGGTTTCTGCCCTGCGAGAACGG
CGGAGGTAGCGGCGGTAAATCTAAG
GCCGTGGAACAGGTCAAAAACGCCT
TTAACAAGCTGCAGGAAAAGGGAAT
CTATAAGGCTATGAGCGAGTTCGAC
دكن حا ال نا ل" الوصف الملاحظات تعريف . ا مسي فيس ا ‎TATGACTATGAAGATTAGGAAC‏ ‏با ‎I‏ اسن ‎I‏ ‏ا ‎I EE) I‏ ‎RE‏ ل مثال 2: بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ لديها نشاط مضاد للالتهاب باسخدام فحص مطور بدعم نشاط 1011.10 المسبب للالتهاب سريرياً ‎Lauw et al., J)‏ ‎(Immunol. 2000: 9‏ تم فحص النشاط المسببة للالتهاب 15611103413 بالدم البشري الكامل. لفحص النشاط المسبب للالتهاب؛ تم تحديد البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ لقدرتها على تحفيز انترفيرون جاما أو غرانزيم ب 3 ‎granzyme‏ من خلية ‎CD8+T‏ ‏بشرية اولية فعالة. ووجد ان بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎Jie cytokine‏ 3 اظهرت وظيفة مسببة للالتهاب اقل من 11.10 البشري المأشوب ‎(rhIL10)‏ كما تم 0 الفحص في إنتاج ‎JJFNy‏ وتم توضيح هذه البيانات في شكل 3ا؛ النتائج ‎Aled)‏ وجدت في فحوصات قياس غرانزيم ب (بيانات غير موضحة)؛ ‎Lady‏ مع البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ الاخرى النموذجية (18611-10117). ويكون ‎IgG-ILIOM13‏ له نشاط مسبب للالتهاب منخفض مقارنة مع 18011101413 الذي من الممكن إعطاؤه في نطاق الجرعة الأوسع. ولفحص النشاط المضاد للالتهاب؛ تم اختبار البروتين المضاد للسيتوكين ‎cytokine‏ ‏5 و1110 لقدرته على تثبيط انترفيرون الفا المستحث ب ‎LPS‏ في الدم الكامل للإنسان. ويتم عرض هذه البيانات في الشكل 3 ب؛ حيث يتم زيادة تراكيز إما ‎Rhill0‏ أو 18011101413 بخفض إنتاج انترفيرون الفا لاحظ أن منحنى ‎TgGILIOMI3 5 thIL10‏ متشابهان؛ مما يشير إلى أن كلا الجزيئين كان لهما نشاط قوي مضاد للالتهاب.
وبايجاز؛ هذه النتائج اظهرت ان ‎cling ll‏ الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ ‏لها خصائص مرغوية لخصائص مضادة للالتهاب مماثلة 11.10 بدون تقييد للجرعة؛ خصائص مسببة ‎EDU‏ غير مرغوية. مثال 3: اشارات معتمدة على 11,10
وفي دراسات اشارات بالمختبر في ‎PBMCs‏ البشرية والدم الكامل تشير الى ان البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎Jie cytokine‏ 15011,103113 لها انتقال اشارات نوعي عند المقارنة مع 011,10:. وباستخدام ‎FACS «CyTOF‏ معتمدة على الطريقة تستخدم مطياف الكتلة؛ تم فحص اشارات البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ في تجمعات الخلية المختلفة المتعددة بالدم الكامل عن طريق كشف 057873 (شكل 4). وتنجم البروتينات الملقحة بالجسم
0 المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ مثل 15011101113 عن اشارة ‎pSTAT3‏ على أحاديات الخلايا فقطء العاثيات الماكروية الدقيقة وخلايا بلازمويد اعلى تراكيز ميكرو مول (حتى 1.8 ميكرو مول). وجميع أنواع هذه الخلايا معروفة لتحتوي على تعبير مرتفع لمستقبلة 11.10. وينجم ‎ThIL10‏ عن إشارة ‎pSTAT3‏ على أحاديات الخلية؛ ولكن أيضا على انواع اضافية ‎Jie‏ الخلايا ت؛ ب» ‎NK‏ ‏وتم ملاحظة ذلك حتى عند تراكيز نانو مول منخفضة من 111.10:. ‎Ag‏ جميع أنواع الدم المعالج
5 بواسطة ‎rhIL10‏ بتركيز عند 100 نانو مول» تم ملاحظة اشارة اقوى على أحاديات ‎WAN‏ وخلايا ورم ومع تنشيط متوسط لخلايا ت؛ ب 5 ‎(NK‏ والخلايا المحببة. الآثار وظيفية ل ‎pSTAT3‏ تؤدي تلك الاشارات الى زيادة انتاج ‎IFNy‏ وغرانزيم ب من ‎CDS‏ خلايا ت وخلايا ‎NK‏ وهناك ايضاً انتشار خلايا ب كاستجابة الى اشارة 17.10. وهذا النشاط مسبب للالتهاب للمناعة من ‎ThIL10‏ في الدم البشري الكامل تم ملاحظته عند التعرض ‎JY‏ من 5 مرات اعلى ‎dad‏ 1290 المسببة
0 للالتهاب. يؤدي الشكل ‎Slay)‏ الخلوي للبروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ ‏مثل ‎TgGIL10OMI13‏ الى نشاط مسبب للالتهاب اقل مما يؤدي الى فاعلية افضل مضادة للالتهاب. مثال 4: اشارات بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ في أنواع مختلفة
قوة 11,10 تثبط انتاج سيتوكين ‎cytokine‏ مسبب الالتهاب الناجم عن ‎LPS‏ في ‎Wall‏ ‏الأحادية البشرية؛ ‎(PBMCs‏ والدم الكامل. يثبط البروتين الملقح بالجسم المضاد سيتوكين
‎IgGILIOM13 fie cytokine 5‏ فاعلية بيكو مولار على الخلايا المستهدفة؛ بالرغم من انه 10 مرات
اقل من ‎rhILIO‏ في الجدول 2 مقارنة لفاعلية 11.10 أو ‎TgGILIOMI3‏ في الدم البشري الكامل وايضا الدم الكامل لسلالات سمية محددة. وتعتمد حسابات الفاعلية بفحوصات الدم الكامل خارج الجسم اما من ‎Ql‏ شمبانزي أو الانسان. لكل سلسلة تم اختبارهاء 18011,1018113 أو 1011.10 تم معايرتها وفحصها لمقدرتها على تثيط انتاج انترفيرون الفا الناجم عن ‎(LPS‏ وتم حساب ‎dad‏ 1050 كجزيء يعطي 750 من التثبيط لاشارة انترفيرون الفا الكلية. وتم حساب ‎af‏ 1090 و1630 باعتبار الميل لكل فحص بالمعادلة التالية: ‎logEC50=10gECF - (1/HillSlope)*1ob(F/100-F))‏ حيث يعطي ‎ECF‏ تركيز استجابة نسبة مئوية ‎F‏ لاشارة انترفيرون الفا الكلية. 0 جدول 2 ‎(CV) 180611101113 (CV)‏ 11.10 فأر | 1-30 2 بيكو مولار (الدم ‎Su 57.0 (essed)‏ مولار (الدم المسحوب) 1050 2 بيكو مولار 1 بيكو مولار ‎1C90‏ 8 بيكو مولار 5 بيكو مولار شمبانزي 1030 4 بيكو مولار )748 ‎Su 44.0 (3=n‏ مولار )728 ‎n‏ ‏=3( ‏1050 6 بيكو مولار )753( 0 بيكو مولار )731( 190 4 بيكو مولار (773) 1 بيكو مولار )743( انسان 1030 0 بيكو مولار )776 ‎Sn 3.1 (48=n‏ مولار (796 ‎n‏ ‏-48) ‏1050 5 بيكو مولار )176( 2 بيكو مولار )798( 190 2 بيكو مولار )794( 2 بيكو مولار )179( مثال 5: تقييم الحرائك الدوائية لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ ‏ويكون ل ‎thILIO‏ فترة عمر نصف قصيرة؛ مما يحد من التعرض الأنسجة المستهدفة ‎allay‏ من المريض الخضوع لجرعات متعددة. وتم تقييم ‎jee‏ النصف لبروتينات ملقحة بالجسم
المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ في فأر 05791/6. تم حقن بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎(IgGILIOMI3 is) cytokine‏ مع 0.2 مجم/كجم تحت الجلد وسحب عينة دم بعد 5 دقائق بعد الحقن حتى 144 ساعة بعد الحقن. يكون ل 15011108413 تأثير زيادة ‎jee‏ النصف بما يقارب 4.4 أيام (شكل 5ب) مقارنة مع 011.10 الذي يكون له عمر نصف ‎La‏ يقارب ساعة (شكل 5( مثال 6: تقييم الديناميكا الدوائية لبروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ ‏متفقة مع عمر النصف الطويل» أظهرت البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ ‏ايضا ديناميكا دوائية محسنة. تم مراقبة نشاط فوسفو-5113 ‎«(pPSTAT3) «Phospho-STAT3‏ معلم مستقبل ‎ILI0R‏ والإشارة في قولون فأر بعد جرعة ‎[gGILIOMI3‏ تحت الجلد. تم اكتشاف 0 شارة ‎pSTAT3‏ المحسنة في القولون على الاقل 72 ساعة بعد الجرعة؛ وغياب 144 ساعة بعد الجرعة. انظر شكل 5ج. هذا النمط للتحسن التدريجي عن 017.10 اختفت الاشارة بعد 144 ساعة من الحقن. يصور شكل كد فترة محسنة للاستجابة الحيوية 150111013413 مقارنة مع ‎rhIL10‏ ‏مقاسة بتثبيط ‎TNF‏ الفا في الجسم كاستجابة لمحاولة ‎LPS‏ بعد جرعة البروتين الملقح بسيكوتين. مثال 7: فاعلية بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ بنموذج فأر تم تنفيذ مقارنة مباشرة لفاعلية تثبيط ‎TNF‏ الفا بعد 175. تم تعاطي جرع تحت الجلد ‎(of idl‏ 057/8166 بناقل؛ او مستويات متساوية من 11.10 عند 110 نانو مول/فأرء تم حسابه لكل من 11.10 و18011,108413 المأشوبين. ثم تم مقارنة الفأر مع ‎LPS‏ المنقول داخل ‎ginal‏ لفحص تثبيط 11,10 التابع لمستويات ‎TNF‏ الفا. اظهر 18011,101413 مستويات فاعلية إلى ‎thIL10‏ كبيرة بالفترات الاولى من 5 ساعات؛ بالرغم من ذلك حتى 48 ساعة على الاقل بعد الجرعة؛ تظل 0 فاعلية 18011101413 عن ‎thILIO‏ كما تم قياسها في انتاج ‎TNF‏ ألفا. وتم توضيح هذه البيانات في الشكل 6. مثال 8: بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ لها كشف محسن تركيز 85,0 المصل ‎(Cmax)‏ لبروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ تم فحصه في ‎(li‏ 0571/6. تم حقن بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ 0.2 5 مجم/كجم (10 مجم/كجم حجم الجرعة) في 70.9 محلول ملحي تحت الجلد وسحب الدم بداية من ‎dels 1‏ بعد الحقن حتى 144 ساعة بعد الحقن. تم سحب الدم كاملاً في انابيب معالجة بالهيبارين
بكل نقطة زمنية والطرد المركزي عند 12500 لفة بالدقيقة؛ ‎sad‏ 10 دقائق عند 4 مئوية. تم جمع نواتج البلازما الطافية وتخزينها عند 850- مثوية حتى جمع كل النقاط الزمنية. تم قياس مستويات البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ في البلازما باستخدام طريقتين من الفحوصات المناعية المختلفة لاكتشاف كلا من 11.10 ونطاقات الجسم المضاد لبروتين ملقح بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ كما موضح في شكل 7 تم الحفاظ على بروتين ملقح بالجسم
المضاد سيتوكين ‎(IgGIL10M13 Mie) cytokine‏ بقيمة ‎ef‏ من 760 من ‎Cmax‏ قبل 100 ساعة. ‎eg‏ النقيض؛ انخفضت مستويات ‎thIL10‏ أقل من 720 ‎Cmax‏ خلال 3.5 ساعة. ‎Je‏ 9: البروتينات الملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎cytokine‏ التي تعمل فقط على أنواع خلايا محددة في المرضى البشربين
تم تشغيل ‎CyTOF‏ كما هو موضح سابقاً (انظر المثال 3 والمواد والطرق أدناه) على الخلايا المناعية من مانحين أصحاء بشرية ومرضى داء كرون. وكما هو موضح في الرسوم البيانية في الشكل 8؛ قام ‎TgGILIOMI3‏ بتحفيز أحاديات الخلايا فقط وكان التحفيز المقاس بمستويات ‏ 057873 مشابهاً ‏ ل 011.10 وتكون أحاديات ‎WAN‏ هي الخلايا المستهدفة للاضطرابات الالتهابية مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي وتعبر عن مستويات عالية جداً من
5 مستقبلات 11.10. ومع ذلك يوضح الشكل 9 ‎Lad‏ التأثيرات غير الالتهابية المؤيدة للالتهاب من 10 على سبيل المثال؛ تشوير 097873 المتزايد على خلايا 7 004 وخلايا 7 008 وخلايا ‎NK‏ ومن الجدير بالذكر أن 18011101113 لا يعرض هذا التأثير المضاد للالتهاب غير المرغوب فيه إما على الخلايا البشرية الطبيعية أو في ‎WAY‏ التي اتخذت مرضى مرض كرون. وهذا يدل على أن 18017108413 لديه مؤشر علاجي أكبرء وأكثر أمناء حيث أن إعطاء
0 البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ سوف يعمل فقط على نوع الخلية المرغوب وليس على أنواع خلايا أخرى مثل خلايا 7 008 التي من شأنها فقط أن تزيد من اضطرابات المناعة مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي. مثال 10: خفضت ‎TgGILIOMI3‏ النشاط المسبب للالتهاب في الدم البشري الكامل المحفز ل ‎PHA‏ مقارنة مع ‎rhIL10‏
وبالرغم من البيانات السريرية الشاملة التي تربط بين عوز 11.10 الوراثي وبين حساسية ال ‎(IBD‏ إلا أن 011.10 أظهر نشاط معتدل فقط في التجارب السريرية ل ) ‎Herfarth et al, Gut‏
50(2):146-147 :2002). وتشير التحليلات بأثر رجعي لبيانات التجرية إلى أن نشاط ‎rthIL10‏ كان محدوداً بسبب نشاطها الموالي للالتهابات ‎sab) Jie‏ إنتاج ‎Gale Lal WS, IFNy‏ الاختبارات القائمة على الخلايا البشرية تؤدي إشارة ‎rhIL10‏ إلى إنتاج 18707 وغرانزيم ب من الخلايا ت والخلايا ‎NK‏ ‏5 وتم أخذ الدم الكامل من مرضى مرض كرون وتم قياس مستويات ‎TFNy‏ بعد التحفيز باستخدام ‎PHA 5 [gGILI0MI3 5 thIL10‏ بمفردها. وتظهر هذه البيانات في الأشكال 29-19 وبسبب زيادة جرعات من ‎thILIO‏ زيادة ‎sala‏ في إنتاج ‎Ally IFNy‏ ترتفع لاحقاً. وفي المقابل؛ في معالجة هذه الخلايا باستخدام ‎TgGILIOMI3‏ شوهد القليل من دون إنتاج ‎IFNy‏ مما يشير إلى أن ‎IgGILIOMI3‏ لم يحدث»؛ أو استحث فقط مستويات منخفضة جدا من إنتاج ‎TFNY‏ من الخلايا 0 ات أو الخلايا ‎NK‏ ‏وأجريت تجرية معايرة إضافية مع هذه العينات المانحة للمريض. وفي هذه التجرية؛ تم قياس مستويات 11.10 من مصل المريض؛ وتبين أنها في نطاق 1.5 إلى 5 فمتو مولار ‎(IM)‏ ‏وبالرغم من أن النشرة العلمية قد ذكرت أن مستويات 11.10 للمرضى قد تصل إلى 20 فمتو مولار ‎.(Szkaradkiewicz et al., Arch.
Immunol.
Ther Exp 2009: 57(4):291-294)‏ وتم إعطاء ‎rhILIO 5‏ لخلايا المربض المانحة في تراكيز ثابتة من 2 فمتو مولار ‎(IM)‏ 2 بيكو مولارء 2 نانو مولار و200 نانو مولار. وإلى هذه التراكيز الثابتة من 11.10:» كانت تعطى زيادة تراكيز من بروتينات ملقحة بالجسم المضاد سيتوكين ‎(JgGILIOMI3 cytokine‏ واختبار إنتاج ‎aig IFNy‏ عرض البيانات في الشكل 9د. وعند التراكيز الثابتة من 2 فمتو مولار و2 بيكو مولار؛ يتنافس 0-3 مع ‎rhIL10‏ وبقلل إنتاج ‎IFNy‏ إلى مستويات خط الأساس. وعند التركيز الثابت 0 إلى 2 نانو مولارء تم تقليل إنتاج ‎IFNy‏ بتراكيز نانو مولار من 18011,108113. وأخيراً» عند التركيز الزائد الثابت ل 200 نانو مولار 011.10» تم ملاحظة انخفاض قليل جداً في إنتاج ‎IFNy‏ ‏بواسطة 18611.103113. هذا يشير إلى أنه في المستويات الفسيولوجية ل 11.10 تنافست 3 مع ‎(IL10‏ مما ‎JB‏ من إنتاج 070 والتأثيرات المضادة للالتهاب غير المرغوب -مثال 11: خواص التكتل للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏في التجارب السريرية ‎(IBD J‏ لوحظ أن 011.10 له فترة ‎jee‏ نصف قصير جداً؛ مع ذلك
ينشطر ‎Fe‏ البسيط إلى ديمر 1.10 ليمدد عمر النصف حيث لا يتم متابعة خواص التكتل المعطاة لهذا الجزيء. ‎mags‏ الشكل 110 التكتل لكلا من 11,10 منتشر مرتبط مع ‎Fe‏ ومونومر ‎IL10‏ ‏مرتبط مع ©1. ومع ذلك؛ كما هو موضح في الشكل 10ب؛ يمنع تركيب الجسم المضاد للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تكتل 11.10 وبالتالي تحفيز سهولة التعاطي. وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون للتكتل المنخفض ‎wish‏ لتقليل التفاعل المناعي للعلاج؛ وتوليد الأجسام المضادة للدواء . مثال 12: ارتباط محافظ عليه للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏باليفيزوماب يمثل جسم مضاد ل ‎RSV‏ ويتم اختياره كتركيب الجسم المضاد للتلقيح بالسيتوكين ‎cytokine‏ ويكون لهذا الجسم المضاد فوائد لتركيب معروف؛ وكان هدفه ‎(RSV‏ هدف 0 غير بشري. وكان اختيار هدف غير بشري هو التأكد من عدم وجود سمية مرتبطة مع البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ المرتبط مع مستضد بشري غير مستهدف. وكان من غير المؤكد أنه بعد تلقيح 17.1014 في بالفيزوماب؛ ما إذا كان البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 1.10 النهائي لا يزال يربط بروتين ‎RSV‏ المستهدف. وكما تم فحصه عن طريق ‎ELISA‏ كان لا يزال البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎IL10 cytokine‏ يرتبط مع 5 بروتين ‎RSV‏ المستهدف؛ بالرغم من وجود 11.1011. وتم توضيح هذه البيانات في الشكل 11. مثال 13: التكوين الجزيئي البنائي للبروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يؤدي الى نشاط متمايز خلال انواع الخلايا بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ (مثال» ‎(IgGILIOM13‏ تعرف مونومر 110 (سياق برقم تعريف: 209) في السلسلة الخفيفة 0011 للجسم المضاد (شكل 2). 0 _ ادخال 6 احماض امينية لرابط جليسرين-سيرين بين لولب 0 و ‎BE‏ 11,10 يعطي جزيئ ديمري مغاير طبيعياً غير قادر على تكوين ديمرات نطاقية غير تساهمية. عليه؛ تلقيح 11.1014 في حوامل الجسم المضاد يؤدي الى بروتين ‎mile‏ بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع اثنين من جزيئات مونومر 11,10. بالرغم من ذلك؛ نتيجة لمرونة اذرع ‎Fab‏ للجسم المضاد؛ الزاوية والمسافة بين مونومرات 11.10 غير ثابتة؛ كما في ديمر 11,10 المنتشرء؛ لهذا تؤثر على تفاعله مع تركيبة 5 مستقبل 11.1081/82. يوضح هذا بيانياً في الشكل 12. على وجه التحديد؛ نتيجة تلقيح الكائن الخاضع للمعالجة بالجسم المضادء الزاوية لديمر 11.10 الملقح تكون اكبر ‎copia‏ مما يوفر انتقال
لاشارات اقل فاعلية على الخلايا بمستويات تعبير اقل من 11.1081 و 2 كما وجد على انواع خلية مسببة للالتهاب ‎Mie‏ خلايا ت 04© و008 وخلايا ب؛ وخلايا ‎NK‏ بينما اشارة البروتينات الملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تكون اكثر فاعلية على ‎WAS‏ ذات تعبير 11.1011 و2 مرتفع مثلاً أحاديات الخلية. دراسة من الدرجة المتوسطة للصبغة إي ‎EM stain of‏ السلبية ل ‎IgGILIOMI3 5‏ أظهرت مرونة اضافية وزاوية اكبر بين المونومرات» مؤكده على تغير الابعاد مقارنة مع 0:11.10:. اختلاف اقل بالابعاد عن ديمر 11,10 في ‎IgGILIOMI3‏ يغير تفاعله مع تركيبة ‎cade JJLIOR‏ تركيب بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎IgGIL10M13 cytokine‏ يؤدي الى تأثير بيولوجي لانتاج اشارة انتاجية فقط على انواع خلايا بمستويات مرتفعة من تعبير ‎.R2 4 IL10R2‏ 0 مثال 14: تركيب بلوري ل ‎IgGILIOM13‏ ‎Fab‏ 18611,10113 تم تركيزه إلى 16.2 مجم/مل في 20 ملي مولار من حمض 4-(2- هيدروكسي إثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونيك ‎4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic‏ ‎(HEPES) acid‏ ذات ‎PH‏ تبلغ 8.0 150 ملي مولار من كلوريد الصوديوم ‎Sodium chloride‏ ‎(NaCl)‏ واستخدامه مباشرة في تجارب البلورة لانتشار البخار بالقطرة المعلقة ‎hanging drop‏ شاشات البلورة أعدت عن طريق خلط 0.2 ميكرو لتر من محلول البروتين مع 0.2 ميكرو لتر من محلول مستودع وموازنتها مقابل 50 ميكرو لتر من نفس محاليل المستودع. البلورات لجمع البيانات تم تحضيرها بعد 4-3 أسابيع بدرجة حرارة 20"م من محلول المستودع ل 720 من 0 ).؛ 200 ملي مولار أسيتات المغنيسيوم ‎cmagnesium acetate‏ ب ‎PH‏ يبلغ 7.9. قبل جمع البيانات؛ البلورات تُنقع بمحلول المستودع المزود 2 720 من إثيلين جليكول ‎ethylene glycol‏ 0 وومضة تم تبريدها في نتروجين سائل ‎liquid nitrogen‏ بيانات الانتشار تم جمعها عند خط أشعة من نوع 5.0.3 من مصدر ضوئي متطور ‎(ALS) Advanced Light Source‏ مزود بكاشف من نوع ‎Quantum 315R‏ ©050م. تم فهرسة البيانات وجدولتها باستخدام حزمة برامجية من نوع ‎HKL2000‏ (انظر المرجع ‎Otwinowski and‏ ‎Minor. (1997) Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography,‏ ‎(part A, p.307-326 5‏ البيانات ل ‎TgGILIOM13 Fab‏ تم معالجتها إلى 2.40 انجستروم في زمرة فضائية ,92 بأبعاد للخلية أ<80.6 انجستروم» ب-104.7 انجستروم»؛ ج<82.8 انجستروم؛
ألفا-<90*,؛ بيتا<115.3*؛ غاما<90". التركيب تم حله عن طريق استبدال الجزيئ باستخدام برنامج ‎PHASER‏ (انظر المرجع 40:658-674 ‎(McCoy et al., (2007) J.
Appl.
Cryst.‏ مع تركيب باليفيزوماب ‎Fab‏ (رمز بنك بيانات البروتين ‎(2HWZ :(PDB) Protein Data Bank‏ وتركيب مونومر 11.10 (رمز ‎:PDB‏ 11163 السلسلة ‎WS (A‏ في نماذج البحث. محلول استبدال الجزيئ الأعلى احتوى على جزبئين من ‎Fab‏ 15011101413 في وحدة لا متناظرة. النموذج النهائي تم بناؤه في برنامج ‎COOT‏ (انظر المرجع ‎Emsley & Cowtan (2004) Acta Cryst.
D60:2126-‏ 2 ) وتتقيته باستخدام ‎PHENIX‏ (انظر المرجع ‎Adams et al., (2010) Acta Cryst.
D66,‏ 213-221( القيم ‎Rie 9 Rwork‏ بلغت 718.8 723.94 على الترتيب بقيم الانحراف المعياري جذر متوسط المريعات ‎(rms)‏ من أطوال الرابطة المثالية وزوايا الرابطة التي بلغت 0.005 انجستروم 0 و0.882" على الترتيب. التركيب الكلي ‎Fab‏ 12011101413 تم بلورتها باستخدام جزيئين في الوحدة اللامنتاظرة؛ كلاهما بالتكوينات الجزيئية المماثلة. خرائط الكثافة الإلكترونية تكون مماثلة لكلا الجزيئين. يوضح التركيب الكلي (شكل 113( أن ‎Fab‏ ومونومر 11.10 ملقح (11,1014) يمكنهما أن يعتمدا ترتيباً متسامتاً (السلسلة 5 الخفيفة ‎Fab‏ في اللون الأبيض» السلسلة الثقيلة ‎Fab‏ في اللون الأسود؛ 17.1084 في اللون الرمادي الغامق). الشكل 13ب يوضح منظر أقرب لنقطة التلقيح في ‎.CDR-LI‏ ثلاث شقات ‎CDR‏ جانبية توضح بوجود العصي ذات اللون الرمادي الغامق. الخطوط المتقطعة توضح أجزاء من التركيب التي لا يمكن أن تكون متطابقة في النموذج بسبب فقد في الكثافة الإلكترونية؛ من المفترض أنه بسبب المرونة التركيبية في هذه المناطق. المنطقتين تتضمنا 6 شقات عند الطرف 17 ل 11,1084 0 بعد نقطة التلقيح و8 شقات بين اللوالب 4 و5 في 11.1034 ‎lly‏ تشتمل 6 روابط مدخلة للشقات ‎(GGGSGG)‏ (سياق برقم تعريف: 251). يوجد هناك ‎Lad‏ 3 أزواج من تفاعلات ترتبط بالهيدروجين ‎hydrogen bonding interactions‏ بين جزيئ ‎ILIOM‏ ملقح وأجزاء من السلسلة الثقيلة ‎Fab‏ (شكل 13ج). وتتضمن تلك ‎N104 5 R138‏ (سلسلة جانبية)؛ ‎R135‏ و056 (سلسلة جانبية)؛ و1038 و1658 (أساسي/سلسلة جانبية). 5 المواد والطرق فحوصات مضاد الالتهاب ‎LPS)‏ للدم البشري كاملا)
تم تحضير بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 11.10 عند 710 عند 0 نانو جم/مل في وسط الفحص (وسط معهد روزويل بارك التذكاري ‎Roswell Park‏ ‎(RPMI) Memorial nstitute medium‏ »= نوع 1640 مع جلوتامين ‎glutamine‏ (هيكلون ‎«(Hyclone‏ 710 مصل جنين بقري ‎(FBS) Fetal Bovine Serum‏ غير نشط بالحرارة (أوميغا سينتفيك ‎«(Omega Scientific‏ 71 من بنسيللين ‎Streptomycin (pele sin yis/Penicillin‏ (جيبكو ‎«(Gibco‏ 50 ميكرومولار 2-ميركابتو إيثانول ‎2-mercaptoethonal‏ (جيبكو). 10 ملي مولار هيبس ‎Hepes‏ بدرجة حموضة 7.4 (هيكلون)؛ 0.1 ملي مولار من أحماض أمينية غير أساسية (هيكلون)؛ 1 ملي مولار من بيروفات الصوديوم ‎Sodium Pyruvate‏ (هيكلون) و 1* من أنسولين 0لن؟0/ترانسفيرين (0805]0010/سيلينيوم ‎selenium‏ (جيبكو). كل 10 ‎pd‏ من بروتين ملقح 0 بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 11,10 في وسط الفحص تم تخفيفه بالتتابع 1: 3 لخلق معايرة بجرعة 11 نقطة. تم تخفيف الدم البشري الكامل الى 790 في وسط الفحص و خلطه برفق. تم وضع الدم الكامل المخفف غير المحفز في ن-3 أوعية )45 ميكرولتر/وعاء)؛ واضافة وسط الفحص (5 ميكرو لتر/وعاء) للحصول على حجم نهائي للوعاء 50 ميكرولتر. تم وضع ليبو متعدد سكاريد ‎ala (LPS) Lipopolysaccharide 5‏ انفيفوجين ‎Invivogen stock‏ 100 ميكرو جم/مل) في الدم الكامل المخفف عند 220 نانو جم/مل والخلط برفق. بعد ذلك وضع الدم الكامل مع ‎LPS‏ في وعاء؛ تمت اضافة بروتينات 11.10 الى كل وعاء مناظرء بعد ذلك التقليب برفق و الاحتضان لمدة 0 ساعة في حضانة عند 2°37 725 ثاني اكسيد الكربون ‎Carbon dioxide‏ (:60). بعد ذلك تم تقليب الالواح برفق والطرد المركزي عند 1400 لفة بالدقيقة لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة 0 وجمع المادة الطافية بنقل 10ميكرولتر/وعاء من لوح الفحص الى لوح بروكسي لاكتشاف ‎TNF‏ الفا باستخدام طقم من نوع ‎W-TNF‏ بشري من قبل ‎(Cisbio®) HTRF‏ وفقاً لتعليمات الصانع؛ ومقارنة نتائج المتحنى القياسي الناتجة باستخدام الضابط المزود من الصانع. فحوصات مسببة للالتهاب (تنشيط خلية 6087 بشرية اولية) تم ‎WA Je‏ أحادية النواة للدم الطرفي ‎Peripheral blood mononuclear cells‏ ‎(PBMCs) 5‏ من الطلائات الشهباء من شركة بلوتسبند زينتريوم ‎Blutspende Zentrum Jub‏ ‎Basel‏ 8 انابيب ليوكوسيب ‎Leucosep‏ (من شركة جرينر ‎«Greiner‏ من نوع 227290) لكل طلاء
شهباء تم تعبئثتها مع 15 مل من فيكول-باكوي ‎Ficoll-Paque‏ ذو العلامة التجارية ‎PLUS®‏ (جي ‎(gl‏ هيلث كير ‎«GE Healthcare‏ من نوع 17-1440-03) والطرد المركزي (1 دقيقة؛ 1000جم؛ 20 “م). تم تخفيف الطلائات الشهباء 1: 4 في محلول ملحي معدل للحموضة بالفوسفات ‎phosphate‏ ‎(PBS) buffered saline‏ بدرجة حموضة 7.4 (جيبكو ‎«Gibco‏ من نوع 10010-015). و 35 مل تم وضعها على كل تدرج فيكول. بعد الطرد المركزي (800 جم؛ 20 دقيقة؛ 20 ‎(ge‏ تم فصل الخلايا اللميفاوية في طبقة خلية بيضاء. هذه الطبقة من الخلية تم تقلها الى انابيب جديدة و غسلها مع ‎PBS‏ تم تحليل كريات الدم الحمراء باعادة تعليق كريات الخلايا في 2 مل محلول جيز ‎Gey’s‏ ‏معدل للحموضة لتحليل كرات الدم الحمراء ‎red blood lysing‏ )155 ملي مولار من كلوريد لأمونيوم ‎¢(NH4CI) Ammonium chloride‏ 10 ملي مولار من بيركريونات البوتاسيوم ‎¢((KHCOs) Potassium bicarbonate 0‏ 0.1 ملي مولار من حمض إثيلين ثنائي أمين رباعي أستيك ‎((EDTA) Ethylenediaminetetraacetic acid‏ لكل انبوية. بعد الاحتضان لمدة 5 دقائق؛ تم غسل الخلايا مرتين مع 035. بعد اخر غسله؛ تم اعادة تعليق ‎APBMCs‏ وسط خلية ت ‎Tell‏ ‎(TCM) medium‏ تحتوي ‎TCM‏ على 1640 ‎RPMI‏ (جيبكو ‎«Gibco‏ من نوع 21875-034)؛ 60 مصل جنين بقري (جيبكو ‎«Gibco‏ من نوع 10082147( 71 من بنسيللين ‎—Penicillin‏ ‏5 مترببتومايسين ‎Streptomycin‏ (جيبكو ‎«Gibco‏ من نوع 15070063) 2 ملي مولار من جلوتاماس ‎GlutaMax‏ (جيبكو ‎«Gibco‏ من نوع 35050-038) و50 وحدة/مل من بنسيللين ‎«penicillin‏ 50 ميكرو جم/مل من ستريبتومايسين ‎streptomycin‏ تم ترشيح ‎PBMCs‏ خلال صفايات للخلية ذات سعة 40 ميكرو متر (بي دي فالكون ‎«BD Falcon‏ من نوع734-0002) للحصول على تعليق لخلية واحدة؛ وعدها. تم تنقية ‎CD8+T WIA‏ من ‎PBMCs‏ باستخدام طقم إثراء بخلايا 7 *008 بشري 0 (ستيم سيل 51600811؛ من نوع 19053) وفقاً لتعليمات الصانع من ‎Big Easy Magnet®‏ (ستيم سيل ‎«StemCell‏ من نوع 18001). بعد العزل؛ تم غسل ‎(WAN‏ عدها و اعادة التعليق في ‎TCM‏ ‏بتركيز ‎x1.8‏ 10" خلية/مل. لوح مطلي بمضاد 003/0028 (انظر الجزءِ 2.1.1) تم غسلها مرة واحدة مع 2 مل ‎TCM‏ لكل وعاء يليه اضافة 10*1.8؟ 08+17 في 1 مل لكل وعاء. تم طرد مركزي للالواح )5 دقائق؛ 520 جم؛ 20 مئوية) والاحتضان لمدة 3 ايام في حضانة خلايا (بايندر ‎(Binder 5‏ عند 37 مئوية؛ 75 ثاني اكسيد الكريون ‎((CO2) Carbon dioxide‏ 9695 رطوية. التحفيز مع بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎IL10 cytokine‏
بعد ثلاثة ايام من الاحتضان؛ تم تجميع خلايا 08+17 المنشطة من 24 وعاء و غسلها مرة واحده مع ‎TCM‏ تم عد ‎(LIAN‏ اعادة تعليقها في ‎TCM‏ عند ‎X3‏ 10" خلية لكل مل و 00 خلية لكل وعاء في 100 ميكرو لتر و اضافتها في لوح مستدير القاع به 96 وعاء من ‎Nunclon Delta Surface®‏ (ثيرمو سينتفيك ‎«Thermo Scientific‏ من نوع 163320). تم تحضير بروتين ملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ قبل التخفيف عند ضعف التركيز النهائي في 4 في لوح منفصل بالتراكيز الاتية: 40 4 0.4 0.04 50040 0 نانو مولار. 100 ميكرو لتر من تلك التخفيفات اضيفت كازواج الى 100 ميكرو لتر من معلق الخلية ليعطي تركيز نهائي من بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ يبلغ 20 2 0.2« 0.02؛
2 و 0 نانو مولار. تم احتضان الالواح عند 37 مئوية لمدة 48 ساعة.
0 تحفيز ‎PMA‏ و مضاد ‎CD3‏ و جوليجيستوب ‎Golgistop‏ ‏بعد فترة الاحتضان» تم طرد الالواح مركزياً (2 ‎dasa‏ 970 جم؛ 20 مئوية) وإهمال المادة الطافية. تم اعادة تعليق حبيبات الخلايا في 200 ميكرو لتر من ‎TCM‏ محتوي على 2 نانو جم/مل اسيتات ميرستات فربول ‎(PMA) Phorbol-myristate-acetate‏ سيجما الدريتش ‎Sigma‏ ‎cAldrich‏ من نوع 79346)؛ 2.5 ميكروجم/مل مضاد 03© (بي دي؛ من نوع 555336) و 1: 5 1500 من جوليجيستوب ‎GolgiStop‏ (بي دي؛ من نوع 554724). تم احتضان الالواح لمدة 5 ساعات عند 37 ‎Augie‏ لاعادة تحفيز الخلايا. بعد ذلك؛ تم الطرد المركزي للالواح )2 ‎diss‏ 970 ‎cp‏ 20 مثوية)؛ اهمال المواد الطافية و 200 ميكرولتر من ‎PBS‏ البارد اضيف لغسل حبيبات الخلايا. بعد الطرد المركزي )2 دقيقة؛ 970 ‎can‏ 20 مئوية)؛ ازيل ‎PBS‏ و اعادة تعليق الخلايا في 0 ميكرولتر من معدل للحموضة من ثلاثي-1101 بتركيز 200 ملي مولار (بدرجة حموضة 0 8.1) البارد المحتوي على 72 تريتون ‎Triton‏ من نوع ‎X-100‏ (سيرفا ‎«Serva‏ من نوع 39795( لتحليل الخلايا. تركت الالواح لمدة 15 دقيقة في الثلج و طردها مركزياً (10 دقائق» 970 جم؛ 4 ‎us‏ ) لازالة الحطام. تم نقل النواتج بحرص الى لوح جديد به 96 وعاء و التجميد ليتم التخزين. لاكتشاف انترفيرون ‎interferon‏ جاما (انترفيرون جاما 1717-5 في المواد الطافية؛ ‎ELISA‏ ذات انترفيرون جاما 1717-6 بشري بالاسم التجاري ‎DuoSet®‏ (آر وادي سيستمز ‎(R&D systems‏ من 5 نوع 07285) تم استخدامها وفقاً لبروتوكولات الصانع. المواد الطافية التي تم الحصول عليها كما هي موصوفة في ‎gall‏ 2.1.5 تم تخفيفها الى 1: 2 في مخفف فحص موصى به. لاكتشاف
جرانزيم ب 8 ‎(GrzB) Granzyme‏ في المواد الطافية؛ تم استخدام ‎ELISA‏ ذو الاسم التجاري
‎Granzyme B®‏ البشري (مابتيك ‎Mabtech‏ من نوع 3485-111-20) وفقاً لبروتوكلولات الصانع. تم
‏تخفيف المواد الطافية الى 1: 50 في مخفف فحص موصى به. الكثافة الضوئية ‎optical density‏
‎(OD)‏ للالواح ‎ELISA‏ تم تحصيلها باستخدام ‎ol‏ ألواح من نوع ©3400 بالاسم التجاري ‎SpectraMax® 5‏ (موليكيولر ديفايز ‎(Molecular Devices‏ و تحويلها الى تراكيز باستخدام برنامج
‎Pro software‏ ذو الاسم التجاري ‎SoftMax®‏ وفقاً للمنحنى القياسي الذي تم توليده تلقائياً. تم
‏تصدير البيانات الى ‎alin‏ اكسل حيث تتم اعادة حساب التراكيز بالنسبة الى معامل التخفيف
‏الخاص بها.
‏انتقال اشارات معتمد على 1110
‏10 تعتبر ‎CyTOF‏ عبارة عن تقنية مطياف كتلي ‎FACS/Mass spectrometry‏ لفحص نشاط العديد من تجمعات الخلايا بعنصر وحيد معاً. تم احتضان البروتين الملقح بجسم مضاد السيتوكين ‎cytokine‏ مع الدم البشري الكامل لمدة 20 دقيقة. بعد التحفيزء تم معالجة ‎PBMCs‏ مع مستقبلات سطح محدد لمستضد اجسام مضادة معدنية 0014 ‎«CD19 «CD8 «CD4 (HLA-DR‏ 6 و علامة اشارات ‎pSTAT3‏ و تحليل باستخدام ‎.CyTOF‏ تظهر النتائج ان 18011108413
‏5 جبجميع الجرعات ينشط بشكل اولي أحاديات الخلايا و العائيات الدقيقة بتنشيط بسيط لخلية ت؛ ب و ‎NK‏ و خلية متشعبه. على ‎mill‏ تنشط ‎rthILI0‏ جميع المجموعات تحت الاختبار و لنفس المدى. تقييم الحرائك الدوائية
‏تم فحص عمر النصف للبروتينات الملقحة بجسم مضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في ‎Ol‏
‏0 05781/6. تم حقن بروتينات ملقحة بجسم مضاد السيتوكين ‎cytokine‏ عند 0.2 ملغم/كغم (10 ملغم/كغم لحجم الجرعة) في 70.9 محلول ملحي تحت الجلد و سحب الدم بداية من 1 ساعة بعد الحقن حتى 144 ساعة بعد الحقن. تم سحب الدم كاملاً في انابيب معالجة بالهيبارين ‎heparin‏ ‏بكل نقطة زمنية و الطرد المركزي عند 12500 لفة بالدقيقة؛ لمدة 10 دقائق عند 4 “م. تم جمع نواتج البلازما الطافية و تخزينها عند 80- “م حتى جمع كل النقاط الزمنية. تم قياس مستويات
‏5 البروتينات_الملقحة بجسم مضاد السيتوكين ‎cytokine‏ في البلازما باستخدام طريقتين من الفحوصات المناعية المختلفة لاكتشاف كلا من 11.10 و نطاقات الجسم المضاد لبروتين ‎mile‏
بجسم مضاد السيتوكين ‎cytokine‏ تستخدم الطريقة الاولى ادوات ‎ELISA‏ 1.10 بالاسم التجاري ‎.(BD OptEIA® Human IL10 ELISA Set, Capture: rhIL10/ Detection: biotin-rhIL10)‏ تتألف الطريقة الثانية من احتجاز معتمد على 11.10 و فحص مناعي للاكتشاف معتمد على ‎Fo‏ ‏يعمل على ‎GyroLab® xP Workstation‏ المتوفر من شركة ‎.(Gyros AB Uppsala, Sweden)‏ على وجه التحديد؛ العناصر المستخدمة لاحتجاز 1.10 البشري المرتبط بالبيوتين ‎Biotin‏ ‎BAF217)‏ متوفر من ‎(R&D Systems‏ و 647 ‎Alexafluor‏ للغنم ضد البشر 6ع1,؛ اكتشاف محدد لانترفيرون جاما (#109-605-098 من شركة ‎(Jackson ImmunoResearch‏ تم اجراء هذا الفحص على 200 مل ‎#P0004180) CDs‏ متوفر من ‎(Gyros‏ باستخدام طريقة معتمدة ‎Gyros‏ معدلات الحموضة المستخدمة هي ‎#P0004820)‏ متوفر من ‎(Gyros‏ بالاسم التجاري ©م ‎Rexxip‏ لتخفيف 0 عينة قياسي و ‎#P0004825)‏ متوفر من ‎(Gyros‏ بالاسم التجاري ‎Rexxip F®‏ لتحضير الاكتشاف.
تحليل النتائج تم باستخدام برنامج تحليل البيانات ‎Gyrolab®‏
تقييم الديناميكا الدوائية متفقاً مع ‎jee‏ النصف الممتد؛ البروتينات الملقحة بالجسم المضاد تظهر أيضاً ديناميكا دوائية محسنة. تم مراقبة نشاط 105010-51/8713©؛ معلم 11.108 في الانسجة المستهدفة (الدم و 5 القولون) بعد الجرعة تحت الجاد. تم حقن بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ ‏2 ملغم/كغم (10 ملغم/كغم حجم الجرعة) في 70.9 محلول ملحي تحت الجلد. تم جمع الدم الطرفي الكامل و نسيج القولون (2 سم بوصلة أعورية لفائفية) بداية من 1 ساعة بعد الحقن حتى 4 ساعة بعد الحقن. تم جمع الدم الكامل في انابيب معالجة بالهيبارين تحتوي ‎XT Jo‏ مثبطات فسفوتاز ‎phosphatase‏ من (توليفة مثبطات فسفوتاز ‎phosphatase‏ من ‎(Pierce Halt‏ و الحفظ في 0 التلج حتى فحص ‎.phospho-Stat3‏ تم جمع نسيج القولون في انابيب تحتوي على ‎PBS‏ بارد و 1 مثبطات فوسفتاز ‎phosphatase‏ بمجرد جميع جميع الانسجة لنقطة زمنية؛ يتم نقل نسيج القولون الى انبوية تحتوي على خرز صلب و 700 ميكرولتر من محلول معدل الحموضة ‎Complete Cell Lysis Buffer‏ يحتوي ‎PBS‏ مع 10 ميكرو مول ‎xX] <MDTT‏ خليط مثبط فوسفتاز ‎«phosphatase‏ 10 خليط مثبط فوسفتاز ‎phosphatase‏ و ‎X10‏ محلول منظم للحموضة (أدوات استخلاص نووي ‎Nuclear Extraction Kit‏ من شركة ‎Motif‏ ع«نا2). تم مجانسة لنسيج القولون بواسطة محلل نسيج عند 30 دورة في الثانية ‎round per second rps‏ لمدة 5 دقائق عند
درجة حرارة الغرفة. تم طرد مركزي للنسيج المحلل لمدة 10 دقائق عند ‎dae x14000‏ الجاذبية عند 4"م. تم جمع النواتج و تخزينها على التلج ‎Ja‏ فحص ‎-phospho-STAT3‏ ‏لوح فحص ‎phospho-STAT3‏ (فحص ‎pSTAT3(Tyr705)‏ من شركة ‎Meso Scale‏ ‎(Discovery®‏ تم تنفيذه في نفس اليوم كالدم الكامل و نسيج القولون و المعالجة. تم تحليل ‎pl‏ ‏5 الملغمد باستخدام محلول تحليل 1761450 يحتوي على #1 مثبط فوسفتاز ‎x1 «2 phosphatase‏ مثبط فوسفتاز ‎phosphatase‏ 3 و ‎XT‏ مثبط بروتاز. كل انبوية من الدم الكامل تم طردها مركزياً عند 12500 لفة بالدقيقة لمدة 10 دقائق عند 4"م. تم جمع البلازما و اهمالها. تم اعادة تعليق الدم الكامل في 220 ميكرو لتر من محلول تحليل ‎MSD‏ مع المثبطات و تدويرها. تم وضع الدم الكامل المحلل في اوعية مناظرة للوح فحص ‎phospho-STAT3‏ عند 50 ميكرولتر/وعاء. تم تنفيذ 0 اكتشاف بروتين نسيج القولون الطافي باستخدام فحص برادفورد 13:8010:8(من ‎(Pierce‏ بعدها تم وضع بروتين القولون على لوح فحص 51873 ‎phospho-‏ عند 50 ميكرولتر/وعاء. تم احتضان الالواح عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ غسلهاء و معالجتها مع ‎phospho- STAT3‏ أو جسم ‎Total 51813 alias‏ من ‎(Meso Scale Discovery)‏ تم تحليل الالواح لوحدات تألق فلوري نسبي ‎RFU‏ على جهاز تصوير 2400 ‎MSD Sector Imager‏ من ‎«(Meso Scale Discovery)‏ تم تطبيع ‎oll phospho-STAT3 RFU‏ كاملا الى ‎RFU‏ 518713 الكلي. تم تطبيع-1:0م1105م ‎STAT3 RFU‏ لبروتين القولون لتحميل تركيز البروتين. اشارة 051/8713 المحسنة يتم اكتشافها في كلا النسيجين على الاقل 72 ساعة بعد الجرعه و الاختفاء عند 144 ساعة بعد الجرعة. انظر شكل 5؛ غير موضحة. هذا النمط يُحسنه تدريجياً عن 2011.10 التي تغيب اشارته بعد 24 ساعة من الجرعة. 0 الفاعلية خارج الجسم تم تنفيذ مقارنة مباشرة لفاعلية تثبيط ‎TNF‏ الفا بعد ‎LPS‏ في الفحص؛ تم اعطاء جرعة تحت الجلد بناقل لفثران 057/816؛ 0.2 ملغم/كغم من 18011103113 )10 مل/كغم حجم الجرعه) أو مستويات متساوية المول من 0:11,10:. تم تجميع الدم الكامل قبل؛ عند 1.5 ساعة بعد الجرعه حتى 144 ساعة بعد الجرعة. تم جمع الدم في انابيب مطلية بالهيبارين. قبل تجميع الدم؛ تم 5 تحضير وسط الفحص. يوضع وسط الفحص .في 1640 ‎RPMI‏ مع جلوتامين ‎glutamine‏ ‎(Hyclone)‏ مع 710 ‎FBS‏ يعطل بالحرارة المتوفر من (أوميغا سينتيفيك) ‎«(Omega Scientific)‏
1 بنسيلين/سترببتوميسين (جيبكو) ‎cPenicillin/Streptomycin (Gibco)‏ 50 ميكرو مولار 2- ميركابتو إيثانول (جيبكو)(06:500) ‎2-mercaptoethonal‏ » 10 ملي مولار هيبيس درجة الحموضة 4 (هيكلون) ‎«Hepes ph 7.4 (Hyclone)‏ 0.1 ملي مولار أحماض أمينية غير ضرورية (هيكلون) ‎(Hyclone)‏ و 1 ‎Vee Je‏ بيروفات الصوديوم ‎Sodium Pyruvate‏ (هيكلون) عدماء1. تم وضع دم الفأر كاملا في 5 ميكرولتر/وعاء إمضاعف/فأر على لوح به 384 وعاء. تم اضافة وسط الفحص الى الاوعية الضابطة الغير محفزة (25 ميكرولتر/وعاء) للحصول على حجم نهائي 50 ميكرولتر. بالنسبة الى ‎LPS (LPS‏ )100 ميكرو غم/مل متوفر من شركة انفيفوجين» ستوك ‎(Invivogen, stock‏ في وسط الفحص عند 200 نانوغم/مل ]100 نانو غم/مل في الفحص] و الخلط برفق. تم وضع ‎LBS‏ في ‎BOM‏ بعدها وضعها على لوح عند 25
0 ميكرولتر/وعاء لكل وعاء يحتوي على دم كامل من الفأر. تم خلط اللوح برفق و الاحتضان لمدة 1 ساعة في حضانة عند درجة حرارة 37"م؛ 75 ثاني اكسيد كربون 00. في اليوم التالي؛ تم طرد مركزي للوح الفحص عند 1400 لفة بالدقيقة لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. المواد الطافية من كل وعاء تم جمعها و تجميدها عند 80- “م حتى فحص جميع النقاط الزمنية. بمجرد تحليل النقاط الزمنية؛ تم وضع المواد الطافية على لوح فحص السيتوكين المسبب للالتهاب ‎MSD‏
‎V-plex® Mouse Pro-Inflammatory Cytokine 5‏ المتوفر من شركة (ميزو سكيل دسكوفري) ‎(Meso Scale Discovery)‏ تم تحليل الالواح بالنسبة الى ‎TNF‏ الفا (بيكو غم/مل) على جهاز تصوير ‎-MSD Sector Imager 2400® (Meso Scale Discovery)‏ فحوصات تحفيز المناعة انتشار خلية 110/9
‏20 نشاط التحفيز المناعي في بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 11.10 تم تقييمه بفحص القدرة على تحفيز انتشار خلية 110/9 (خط خلية بدينة مشتق من كبد جنين فأر). ‎Vy)‏ تم تخفيف بروتينات ملقحة بالجسم المضاد السيتوكين ‎cytokine‏ 1110 في لوح به 384 وعاء منفصل عن ‎XT‏ وسط نمو بدون ‎7X)‏ = 700 نانو غم/ ‎T-STIM (de‏ تم ادراج 114 كضابط ايجابي ‎7X)‏ = 1000 نانو غم/ ‎de‏ [نهائي] =143 نانو غم/مل). ‎(Lal‏ 30 ميكرو لتر من
‏5 101.67 خلايا / مل 9/140 خلايا وضعت في لوح معالج ‎TC‏ به 384 وعاء شفاف )500 خلية/وعاء) في وسط بدون ‎T-STIM‏ (غسل ‎WAY‏ غير ضروري قبل الفحص). ‎I‏ تم اضافة
ميكرو لتر من البروتين الملقح بالجسم المضاد السيتوكين ‎TLIO cytokine‏ المخفف الى الخلايا. تم خلط اللوح لفترة بسيطة باستخدام خلاط لوح؛ و بعدها لفه عند 1000 لفة بالدقيقة. تم تغطيته اللوح بغطاء مسامي لتهوية الخلايا. رابعاً؛ تم احتضان اللوح عند 37 "م لمدة 72 ساعة. خامساً؛ اضيف 30 ميكرو لتر بروميغا سيل تيتر جلو ‎Promega Cell Titer Glo®‏ الى الخلاياء تم 5 الاحتضان لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة و قرائتها على ‎.Envision® (0.1 sec read)‏
انتشار خلية ب تم ‎PBMCs Jie‏ من طلائات شفافة بشرية سبق توضيحها. لعزل الخلايا ب؛ تم استخدام ادوات ‎human B cell enrichment kit®‏ المتوفر من شركة ( ‎«Stemcell‏ 19054)؛ بناء على تعليمات الصانع ‎Big Easy Magnet®‏ المتوفر من (5460:1»؛ 18001). بعد العزل؛ تم غسل 0 الخلايا ب بوسط خلية ب ‎(BCM‏ العد و اعادة التعليق بتركيز 10*4 خلية/وعاء. يحتوي ‎BCM‏ ‏على 1640 ‎RPMI‏ 710 مصل جنين بقري ‎«Gibeo)‏ 10082147)؛ 71 بنسيلين -ستريبتوميسين ‎Penicillin-Streptomycin‏ )15070063 ,6:560)» و2 ملي مولار جلوتاماكس ‎GlutaMax‏ ‎«Giboo)‏ 35050-038 (¢ 0.1 ملي مولار أحماض أمينية غير ضرورية ‎(Gibco)‏ 11140035) و 1 ملي مولار بيروفات الصوديوم ‎Sodium Pyruvate‏ من ‎Gibco)‏ 11360-039(¢ 50 نآ/مل 5 بنسيلين ‎penicillin‏ 30 ميكرو غم/ مل ستريبتوميسين. تم عد خلايا ب المعزولة و اعادة التعليق بتركيز 1074 خلية/مل في 8014. لتحفيز ‎WIA‏ ب؛ 8.4 ميكرو غم/مل ضد ‎CD40‏ و 40 نامل 112 بشري مؤلف ‎«R&D systems)‏ 202-11-50) تم اضافتها الى المعلق. بعد ذلك اضيفت الخلايا ب بتركيز 10«*4+ خلية في 100 ميكرولتر في الاوعية من الالواح ‎Nunclon Delta‏ ‎Surface® 96 well round bottom plates‏ من ‎«Thermo Scientific)‏ 163320). بروتين ملقح بالجسم المضاد 11,10 سبق تخفيفه بضعف التركيز النهائي تم تحضيره في لوح منفصل. معيار من المركبات تم تنفيذه للحصول على التركيزات ‎dul‏ 40 4 0.4 0.04< 0.004 و 0 نانو مول. 0 ميكرولتر من تلك المخففات تم اضافتها كازواج الى 100 ميكرولتر بمعلق الخلية مما يؤدي الى تركيز نهائي للمركبات 20 2 0.2؛ 0.02 0.002 و 0 نانو مول و تركيز نهائي 42 ملغم/مل ضد 6040 و 20 ‎JU‏ مل من 112 مؤلف. تم احتضان اللوح لمدة 5 ايام في حضانة 5 زرع الخلية (37 7 75 ثاني اكسيد كربون» 795 رطوبة). بعد 5 ايام من الاحتضان؛ انتشار الخلايا ب تم تحديده بفحص ادراج الثيميدين ©01701010. تم تعريض الخلايا للنبضات 0.5 ميكرو
كوري من 3 11 -ثيميدين ‎<3H-thymidine‏ من (ذالاختلط ‎(ART-178‏ لكل وعاء في 20 ميكرو لتر ‎BCM‏ حتى 16 ساعة فترة زرع عند 37 "م. باستخدام حصادة المتوفرة من شركة ‎TomTec‏ ‏®9600< تم جمع ‎WIAD‏ على غشاء بناء على تعليمات الصانع. تم احكام الغشاء في حقيبة؛ تم اضافة سائل تألق و النشاط الاشعاعي تم قياسه على عدد تألق. لكل من بروتينات ملقحة بالجسم المضادء؛ النسبة المئوية للانتشار عند 20 نانو مول (القمة) تم حسابها بالنسبة الى الانتشار عند تركيز التساوي المولي من ‎thIL10‏ بالنسبة الى انتاج السيتوكين ‎cytokine‏ المناظر (القاع). القيمة العظمى الناتجة 7 تم حسابها باستخدام الصيغة التالية: النسبة المئوية للقيمة العظمى- (القمة.ري- القا عجرى)/(القمةون - القاعوس)*100 تم تحديد متوسط مختلف التجارب؛ و ‎Wadd)‏ المعياري للمتوسط ‎SEM‏ تم حسابه اذا كان 0 المركب مقاسا على ‎AST‏ من مانحين. من الواضح أن الامثلة والتجسيدات الموضحة هنا توضيحية فقط ويمكن للماهر بالتقنية اقتراح تعديلات أو تغييرات مختلفة لإدراجها ضمن جوهر وموضوع الطلب وموضوع عناصر الحماية المرفقة. جميع المنشورات؛ الأرقام للسياقات؛ البراءات؛ وطلبات البراءة المستشهد بها هنا تم إدراجها هنا كمرجع.

Claims (1)

  1. ‎i 55-‏ - عناصر الحماية 1- بروتين ‎mile‏ بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ يشتمل على: )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎heavy chain variable region‏ تشتمل على 0 منطقة تحديد تتام ثقيلة السلسلة 1 1160161 1 ‎heavy chain complementarity determining region‏ بسياق برقم تعريف: 193 (ب) ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 194 )=( ‎HCDR3‏ ‏بسياق برقم تعريف: 195 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎light chain variable region‏ تشتمل على (د) منطقة تحديد تتام خفيفة السلسلة 1 ‎light chain complementarity‏ ‎determining region 1 61‏ بسياق برقم تعريف: 196؛ (ه) ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 5¢197 (و) ‎LCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 198؛ (2) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 113؛ (ب) 2 بسياق برقم تعريف: 114« (ج) ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف: 115؛ ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على (د) 100181 بسياق برقم تعريف: 116« (ه) 10082 بسياق برقم تعريف: 117« و (و) 100183 بسياق برقم تعريف: 118؛ أو )3( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على (أ) 110011 بسياق برقم تعريف: 145؛ (ب) ‎HCDR2 15‏ بسياق برقم تعريف: 146؛ (ج) 1100183 ‎Gls‏ برقم تعريف: 147؛ ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على (د) 100181 بسياق برقم تعريف: 148« (ه) ‎LCDR?‏ ‏بسياق برقم تعريف: 149« و (و) 1.0013 بسياق برقم تعريف: 150. 2- بروتين ملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ يشتمل على : )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ‎heavy chain variable region VH‏ تشتمل على سياق برقم تعريف: 205 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ‎light chain variable region VL‏ تشتمل على سياق برقم تعريف: 206؛ (2) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على سياق برقم تعريف: 125» ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على سياق برقم تعريف: 126؛ أو (3) منطقة متغيرة لسلسلة ‎AL‏ تشتمل على سياق برقم تعريف: 157» ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على سياق برقم تعريف: 158. 3- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎of‏ يشتمل كذلك على منطقة ‎Fe‏ معدلة لها وظيفة مستفعلة مخنزلة.
    4- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر الحماية 3 حيث تشتمل منطقة ‎Feo‏ المعدلة على طفرة يتم اختيارها من واحد أو أكثر من ذد26ل ‎«P329G <P329A‏ 1297 12344 وذ235] . 5- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر ‎deal 5‏ 4 حيث يتم اختيار منطقة ‎Foo‏ المعدلة ‎geo‏ المجموعة التي تتألف من ‎«P329A/L234A/L235A 1234/1235 «D265A/N297A «D265A/P329A‏ ‎-P329G/L234A/L235A‏ ‏6- بروتين ملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ يشتمل على منطقة تحديد تتام ثقيلة السلسلة 1 ‎heavy chain complementarity determining region 1 HCDR1‏ 10 بسياق برقم تعريف: 193 ‎HCDR2‏ بسياق برقم تعريف:194؛ ‎HCDR3‏ بسياق برقم تعريف:
    5. منطقة تحديد تتام خفيفة السلسلة 1 ‎light chain complementarity determining‏ ‎region 1 1601‏ بسياق برقم تعريف: 196 ‎LCDR2‏ بسياق برقم تعريف: 197 ‎LCDR3‏ ‏بسياق برقم تعريف: 198( منطقة ‎Fe‏ معدلة تحتوي على طفرة 02658/03298؛ وحيث يكون البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎cytokine‏ قادراً على إجراء تنشيط أقل للخلايا التائية 7 ‎cells 15‏ والخلايا القاتلة الطبيعية ‎natural killer NK‏ مقارنة مع انترلوكين 10 البشري المأشوب
    ‎.recombinant human interleukin 10 rhIL10‏ 7- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر الحماية 6 ‎Cus‏ توجه نوعية الارتباط لمناطق تحديد التتام ‎complementarity determining‏ ‎regions CDRs‏ نحو جسم مستهدف غير بشري. 0 | #- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر الحماية 6» حيث يكون للبروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎jee cytokine‏ نصف أطول من ذلك للانترلوكين 10 البشري المأشضوب ‎.recombinant human Interleukin 10 thIL10‏ 9- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر الحماية 2» يشتمل كذلك على منطقة ‎Fe‏ معدلة لها وظيفة مستفعلة مخنزلة. 10- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث تشتمل منطقة ‎Feo‏ المعدلة على طفرة يتم اختيارها من واحد أو أكثر من ذد26ل ‎«P329G <P329A‏ 1297 12344 وذ235] .
    1- البروتين الملقح بجسم مضاد سيتوكين ‎antibody cytokine engrafted protein‏ لعنصر الحماية 10( ‎dus‏ يتم اختيار منطقة 7 المعدلة _ من المجموعة التي تتألف من ‎«P329A/L234A/L235A 1234/1235 «D265A/N297A «D265A/P329A‏ ‎-P329G/L234A/L235A‏
    W ENN a E ARE: 5 5 3 ٍ J 0 3 4 © a3 +“ ‏ل‎ A 2 i xf 81 5 il a hy ] , © © 6 ‏و«‎ Tal : : a LY 1 3 ‏و2‎ ‎’ ‎oo ‎i ‎43 L 4 a J h;:A = AJ 0": 15 ‏جل‎ * ‏ني ال مد‎ ie \ ‏و‎ \ Fi 1 ‏ل‎ ِ a = 1 3 -— ‏ب‎ = No 3 we = ‏ل عم‎ 81 i. 7 Hells g 23 SEY N || # ‏ده‎ ‎3 ‏ل‎ ١ IF : *# ‏اينع‎ Th Sy k 9# x 0 a) pals 3 837 Fe 7 4 3 1 3 0 3 1 3 3 Ea : ١ ‏الشكل‎
    + ‏مما‎ Se at An “8 BR Nl ‏اما‎ ‏ا‎ Sey RR fain, No 3 41 ne TE A ‏ا ا لاص ل‎ RR SR 8 5 bh VR She, 0-20 ‏اكه‎ ask NAR NE REFIT one ERY A § 2 1 ‏و‎ 3 $7 0. : SN ‏ول‎ ‏بق تاب‎ ‏ف ا ا‎ SR ‏ا اويا‎ ‏الاي‎ See aan Ph ‏باق‎ a eg ot SEITE ENG BaP 0 Tea el ‏ا‎ ‏ليب‎ RE ‏خم‎ ‏ا‎ 0 A 3X [EY ‏م اليا ا‎ A TL EET ‏بالا‎ ‏اد اران ا د اليم‎ © ‏الاح‎ Syme ‏ذه اننا‎ ‏نح اللاي ذا لكاي‎ ‏اس ميا الست‎ AA 3 ETRY TaN Fo FR RRR he le FRG 41 ‏الح ام‎ SNF a ‏ل ا الى‎ ‏را ل ا‎ ‏ماهم 2 ا‎ ‏ال ا‎ ‏ماح التو‎ FE LGN SS RN SE py IN EEA CAS pe J TERE CPR AEE ‏“رح‎ ‎Um Jo 5 0 ‏بصي -» - بض‎ ; ‏ل آل‎ pe? SRE Rs fro Rif PR a ~— LR ‏ب‎ Fa OF ‏ا‎ rd - 5 ١ E “4 ‏ال ل با‎ = 2 8 Ty ed £8 01 ‏لطي‎ ol ‏بم‎ ‎3 ‏الخ‎ + tout pA Bry 5 frend ‏الشكل ؟‎
    N _ N - ‏ب‎ ‎: * X NH ! ‏لا‎ ‏د‎ 4 1 2 Rl zs = SN Loa 4 BEY 3 7 2 3 ‏ا ا متاح‎ 7 ‏ل‎ ‎4 ‎LAE ‏د ال د م ا‎ ‏في زيرو”‎ © a 3 OQ = 9 = 3 £5 ‏و‎ ‎\ _ ~ ; ) 3 ‏ا‎ | 3, N 9 DC ‏نا‎ ‎NE ‎_ ‏ل‎ < § z 1 = N Lo x a ‏ل ا‎ > . Nat (nef S00) £ - NL ‏الشكل‎
    15 gas, VES LSE ‏وه‎ ‎Pom ‏ابسن‎ ME eon FE She ® Ng § 2 ‏زجنا‎ Rnd dad ‏ني 2 تيو‎ * ‏اللي الي‎ RE 2 ‏له‎ ‎«~ ‏ضع‎ Spd x ‏ا‎ FOES ACE CE i ae = k3 ‏ل # تيج يا ال ااي ب‎ ‏د‎ FRE » TE J #* ‏ريعي مر ا‎ SW Sed BEER ER oil hong TER ES I Bw ‏نسح‎ EF ‏الي مش ال‎ a Ea wd peat: Sage ‏الي‎ RY — ‏الي‎ ® 1 > A SAE ‏موا ا‎ ‏ينض‎ Pe ald wad SENS ‏سيا‎ 5 i Fog ‏ب‎ #8 ‏ا‎ RECN & wg Tg ‏لمن‎ ‎* 0 Re ws ‏د‎ TV ‏دايج‎ ge tT LAS ao Bak ‏م خي*ي ب + الالال اله‎ ‏و جع ص“ ل ليخ رب‎ ‏أ انر ال‎ * 8 01 - ‏اا الي‎ Boop 3 EA ‏ال‎ & Fhe 0 ‏ا‎ PR $a 2 5 ‏اا‎ Bow = 2 SNe dey R § & : 3 ‏ب & د‎ 5 7 1 a3 7 ‏ف‎ 0
    7 . § ‏ل‎ ٍ ‏الا‎ ‎8 NE BEL Senn ag 2 ‏وير لل «خائم + ات ا لا‎ ‏الحم كراد الها د لطي ع‎ 1 BER a FF RES a fg, ww 0 © ‏وقة؟‎ TER ‏مسي‎ Pa Foy = & “© BE Fa Fa 85% & 8 ‏لبج‎ 8 ££ 4 + ‏م ا م مايه يق‎ ER H ¥ — Home, WE ‏ين‎ FEE oad ; Sgr FB SE Cad FY OW OW sew JN Fg : ‏ب‎ CANTER SENET IE NE 1 — TRA ead TA Re SAY BREET a - ‏ا« سن‎ US he BE FU * Cron ‏الصا اللا‎ WE FEY Nee F ١٠ ٠ ‏اا اب د الس نه لخدا الاي‎ he wooed 5 ‏تح‎ BoE Se ‏الح‎ * : — EC ‏تاج‎ Im, . Som Su " pad a) en ٠ A 8 EU TSE J ‏بي لآل‎ 4 £ ; 8 ‏خا‎ NEN ow 3 - & i. EE ‏امت ب‎ i 8 AR BE uy ‏ا‎ SN ‏ل‎ i 1 ‏ب ايا م ا‎ 8 1. -— RE ‏ا الي‎ IE he we hed 3 & ‏ب ا ا & ب‎ ‏ب الح لكر ا اليا ل.ل عا > ا‎ 7 ‏ا‎ TI SC: SO ‏ال‎ a Ny > 3 ‏ا اص ا‎ RR NEE Ty EY Ed SE 7 ‏ل‎ Wha ‏امك‎ ‎stn, ‏و ةا كج ا ال‎ 9 3 ‏ا ب أل اليه الى مت“‎ ‏اه تنيع » لس اتنب الي‎ Wo = & LY ‏ا‎ evn DF BE Pref 2 WEE ‏الاك حي‎ * Wig sw Be I nee ee FY FO BERT ‏لا‎ ‎~~ ‏ا اليج تي بعك ب ات احج‎ 8 3# ‏ل ا ل ا‎ £ ES ‏مه ا‎ 7 ‏ا تا‎ ‏مي‎ ‎4 ‏الشكل‎
    رب ‎eer = &‏ ‎od Ps 1 & ES] 0‏ ااا ‎i ee‏ و ‎RA‏ سب ٍ مل م١‏ : ‎i‏ 9 ‎HES p H‏ ‎HEE hy H‏ ‎HE: i i‏ ‎HE: i :‏ ‎HI‏ 9 ‎i 3‏ .> 0 8 31 ش74 8 ‎Ie‏ لا 0 اك ‎HIE oad A‏ الا ‎emg food‏ ‎PE .‏ : ا ‎١‏ ؟:: ‎i 1 Poa Pe boo‏ ‎ad . i‏ ل ‎١‏ :: و أ ا“ 0 ‎iE‏ ‎iE 1 i i 3 : 3‏ حي ‎HE 1 H H LEN‏ ‎i 8 3 8 fa vy 3‏ ساد ‎i‏ ‏2 م ب و ال ‎HIRE i i Ni‏ ا > الع : | ‎oe‏ ‎i or‏ : ام ا د ا ا سحن ‎SE C4 2‏ 4 ‎Fp H‏ يج ‎i‏ 9 ‎J 1 9 1‏ ‎i 8 5 ١‏ ‎[apie AGEL (TaN‏ ‎Vo 8 2‏ ‎NEI [oR‏ ‎i 5:1 YT:‏ ‎i | 1 2‏ أ 041 ‎LE‏ ‏57 :3 م 8 1:1 لا ‎x 3 = + a,‏ ‎H 1 R/S‏ :2 < ‎H = Oy.‏ ‎H — EN >‏ ‎HN 7‏ : ‎AEC‏ : 0 : ‎I SACI‏ = 1 ‎oi Od 4 °c‏ عي ‎Jaen SUSE‏ ساد ‎SR‏ = تم - : ‎pl HEE.‏ 1717 د * 0 الشكل هأ -دد
    ‏ل‎ | 4 ced a ٍ 3 Cem ‏ا ا‎ N= Ia tg "I 0 — IE = I RT ‏بد‎ ‏ل‎ EEE ‏اي 2 * ال‎ ‏ا‎ ‎iH ‎EX ‎BE EE : a * [fe IE EE ‏يو‎ ‎3 TREE - MH EF il i] ‏و39‎ ‎ol SSI. ‏ب‎ ‏اي‎ ‎: ; 4 ) EE IE —- 17 5 ‏ريحي ا‎ ١ ‏الشكل‎
    Cea 2 had
    ‏بح‎ ‏ض ض‎ 8 a ; A i a ‏ض‎ | 7 a” | | |ّ ‏ا ض‎ 1 ٍ / : # | 1 ‏م‎ , 0 ‏ش‎ ' ١ ‏د‎ ‏بك‎ ‏ا‎ ‎7 ‏الشكل‎
    A ‏المريض 6 المريض 0 المريض 4 . المريض * - عليم 8 سليم‎ A TO 7 TTT TTT © dd | 01 IN i i ERIE DEEN 1 IEEE IEE EEE ‏أ ا‎ »# ‏بد‎ ‏ماهم‎ A ‏أ ا نتف تالف‎ phi SVL ‏أ ا انم ا أ ا‎ ANT ATR, ‏للا لملا احا‎ KE od ‏نت 0181 52 او 8 ا لملا‎ TREE NEY ‏غير محفز 27 ىا نا ل‎ ‏ا ا ا ا‎ NET TERY ‏ال 1 خلا 1 جني‎ I Nit ul : PAR HAS NSN RR LE IAN i wl wl wal wl a — ‏تنا مثا لطا سبحا امم مستا‎ FEITEITETER EINE oF ETE F oie OW IE: 1 15 i I.E H ©5587 ‏اا 1 | | خلايا‎ I. ‏اليد‎ Ww a Nm a ‏الح ال ل‎ a ‏ل‎ ‎ATT NTT NT 1 — I ‏اس‎ ‎Und End Hd Hild Bind Mind PP ‏ل‎ EEE UAE NEE SE EN I Hee 0 ‏لز هد لا الل م‎ RS ‏تدا ا‎ | 55» IS ES ‏حا لعف للها لها شاك لت‎ ‏لظا لقا ماقا لطا الملا‎ 1 WE. ‏لم فى ا م 4 4 ل‎ ‏قن"‎ 1 HE [a td HIRE: Pd A 0 Bi BY 2 01 Ef EJ SEE SE SEE ‏اها‎ ‎[RNR WE a ‏مسار‎ i ‏اس | سسا‎ ‏لسلا السلا سلطا لسسلية‎ feo ‏مسلا‎ ‎A ‏الشكل‎
    المائدج ء 5/9 - ‎You‏ ‏بالط ‎“sw‏ ‏ب
    ‏.ا 8 & ‎“a .‏ 8 \ انم تل“ ‎٠ P‏ _— > & 4 م ‎San‏ 2 ‎sia) FHA‏ ليت لي ا الس ‎١ Yeo Veron‏ ا لا أ الا ا نانومولار المائح اخ ‎Tous nt‏ 0 حيبي ا ‎A ft‏ ‎So T - 1gGIL10M13‏ - ‎Tg‏ ب ‎ay‏ 4 £
    ‎Y . & Sa - _‏ =
    0 . السب ‎wea Nl TIE‏ 3 ‎FHS‏ لوحده ‎SOTO‏ ١س‏ نس ب ب ‎١ Yar Yeas‏ ال ال ناتومولار الشكل ‎ja‏
    SY» ‏المائح‎ ‏بيدا‎ ‎+ ‏زا‎ ‎ARR ey ‏03د »ا‎ £ Ea RENO: SN Mayol, Pe 3 A Yow re 3 ERATE nes areas sing FHA --_- BFE ‏لتم رعية‎ NN ES \ a Na ‏نانومولار‎ ‎SAN ‏المانح‎ ‎Ave ‎+ ‏انم‎ ‏مي‎ TS «١ lgGIHLI0M13 2 7 0 "1 ‏ب 0 8 د‎ 3 ‏لاست تهت سس صق‎ »٠ ‏لوحده‎ FHA vor ered NEES ‏.ّي"‎ ١ ‏أ‎ Ves ‏نانومولار‎ ‎FS ‎Qf ‏الشكل‎
    OAAY ‏المائح‎ ‎Lon ‏زرط الج‎ - » ‏ل«‎ 10M13 J I + ٍ 37 ‘.. ‏ب‎ ‎EE oF ~ OUI + ANNES ‏#س‎ as ‏لوحذه‎ 4 sora ‏لتم‎ aren) ved 3 Yoo Yvan ‏نانومولار‎ ‎24 ‏الشكل‎
    = 5 Ey x po ٠ : 1 : EE 750 ‏له‎ : 7 : 1220+ Eo =] ; ‏ل و2‎ : 24 = iE Popo od 7 = : : 7 ‏جم ا د وم د‎ £€ 5 ‏جم‎ : = ‏يج‎ ; = = -2 ‏يه‎ ; - 5 8 ‏جع‎ 0 8 ‏يه 5 به‎ : 2 Fou | 7 R + : i.
    J - ] : : EE FE ING 520) Ng (=e) « = g a 7 1 : ! : < FO EE = 320 ‏ل‎ : +١ : ‏مم 2ج 10 > جه‎ © 5 + A = Ts Pope = <a 1 25 ‏كم 28 ب‎ IS EN | = ‏ب‎ : E 2) M = pi | : ‏ب‎ 7 1 : 1 : L : M : : i 8 : 8 - : . } + : w + > 2 . - v > pe 8 ANAS (57500) AN] (572 or) د١ ‏الشكل‎ id 3 " ‏ديا‎ f ¥ ‏با‎ 1 1 £3 | ‏م‎ 2 7 1 wt i Les) 8 ‏نج‎ EY / { Ne + ALT 0 1 1 ~— Vaz ‏ب"‎ i i ~~ 3 0 3 3 0 12 8 3 1 It E 1 58 Hi i 8 A 5 ‏ام‎ jo a REE se EIT | ‏المتتتتتتة‎ ‏و الس‎ NE 18 cdl ayaa ‏شي جمد اا‎ 1 BE LL He H 01 ‏الاب‎ va “| 1 1 ‏ب‎ Lo Re i 3 1 1 1 ‏ل‎ tir PT iE 1 1 ‏أ‎ Pi bo i Le 1 i 1 ‏ا‎ ‏اميس سدم م يميدع لاسي يديا يجمه‎ . revere perpen peer oy Sh ER . ‏ال ال دق‎ 0 i 40 = hs : £ 4 أ٠١ ‏الشكل‎
    1 3 cz 2 I 0: v RS ’ 0 > B N t ; ; . Por wo : o i Soo : 2 = iy = : LEE : i vu 3 SORE = ol ir : Oy
    : . | ‏ل‎
    ‎. RE REN ed ‏با‎ ‎REE ¥ cL i EF Fann : FE £5 Ch Ll re . : EER TP Co Tags } wool N ‏:ل‎ kg a : : : [SEE
    1 . : . : + ‏ا‎ Fly 8 : ‏ا‎ ٍّ 1 3 ‏3ح‎ ‎: Lc : ‏لوا‎ ‎¥ ‎3 ou toast FASS i 0 0 - i : : : : : : 8: 3 BM a MM ‏لد تدافا ا‎ 7 8 3 i 0 . Tae 3 3 ‏ب‎ . = “ 2 Ca 2 ‏ا ا ا‎ 1 4 i . 5 . : : 2 = : LX ‏اا ار‎ : & ‏نس‎ J *
    انا ‎iva, sR‏ طلية ‎RSV‏ في ‎PBS‏ ‎EE‏ ‎vs‏ 13ر1 41 جا طلية 857 في ‎Carb/Bi‏ بدرجة حموضة 1رة )أ( ‎ER‏ ‏لد اللا الأو ‎aan‏ د لد لبس و " 1 مااع 2
    : — = =
    1418] =
    : - ‏ل‎ “ly,
    { 2 <
    ‎a‏ | + ا كاشف أولي
    ‎: 3 =] 8
    ‎: = ;
    ‎: os i
    ‎: 4, al +
    ‎OC | x
    ‎ra)
    ‎: Q
    ‎١١ ‏الشكل‎
    ٠. ٍ * > ‏تت‎ * 4 ‏اع ادبا‎ _— 3 doa 2 133 ‏ب‎ - ‏تت[‎ Be NESS be = ‏اليج‎ Ty } for ‏ا 3 الل ب‎ ‏ا خخ‎ Ad 1 Qe EN Sh 8 > ant se ‏اللي‎ Eno Ss SS sma — ‏ا لهسي‎ a ‏بحب‎ ‎: ‏ا ا‎ Se ‏لا ل اا‎ ‏لساة‎ xf ‏ا‎ ‏ا‎ ‏امايق انهاه‎ © 135 77 ‏ممتي‎ ‎0 SAAR i Hal Ea ] [3 ‏ب‎ ‎5 ‎2 ‎four ‎i 0 bE SEN, i ‏تع‎ : dH aa Eoin Fraieny Se Ra ‏ب‎ ‏“ا الت ا‎ ar 0 ‏الاي‎ WERE. {3 SESE Tse. ‏الك‎ ‎EN ‏تت الج‎ 1 ' Si ORR OM be %3 EER SY TT SE ££ ‏للا‎ x ‏ا‎ “0 x ON ‏مس‎ = RE Ses fw § 0 SNe ‏رج‎ H aa BOE hese ‏ا‎ 0 2 ‏ا ص«‎ ‏ا‎ ‎VY ‏الشكل‎
    - ad eR ‏امم‎ 8 ‏ب‎ Say ay me 0 Se SY be ' av nN ‏ل ا أ‎ £ AY ‏ا‎ 8 py Ni a Sa AGH 3 a ‏أ‎ J 0 a Ses Rh Ro = . ‏ا‎ fay 3 RES RN a Sey ay ‏بط‎ “8 - © 8 SN, VE» ‏ا ا اك زاب‎ EE ‏م‎ ‎1 0 8 0: ‏ةا اي‎ ba a PN 8 3 poe 54 GE oe ‏د“ ما‎ 8 5 he [a 2 ‏لز‎ i Ty, of 5 3 Ro Ha ai 1 Se gd > ] ‏ا‎ Ros NE % Li Wa SL, 5 NEA ¢ i” FG, ¢ Bi % 4 : ‏ا ال يها ال‎ 7 ‏الال كل ا‎ WK ‏تو‎ Sol ‏ا ا‎ & Se ‏مايا ا اضرع ار‎ 3 ‏م ل ا‎ gf go 7 ‏م‎ 8 EN) ) FN oo Pre 3 " NEN ‏الا‎ ‏وخ ةا 1 = : 3 ا‎ a ‏اب‎ ‎3 > 0 hee Pa “6 TERS WE bp bc dt REN ‏ال‎ ge § I \ 3 Phe = 0 he 8" . <n ok el yf + Nga: “tS SF 3 5 4 3 . ٍ ‏ا‎ uly ‏ساو‎ TEE > Sha FORE | = =. = Thea FF 0 NER ' ‏ا‎ | a 1 = ‏ب"‎ ‎= HR © | ) ' a ‏ا‎ ‏ب‎ 48 HR a ERR = a a ann NER 0 5 > ht FEE ‏ال‎ , ‏ا‎ - oF RRR ! ‏في‎ ‏ااا ال ال ا ااا‎ 2 War * ‏كاب‎ OF Ry 4 AN 58 0" ‏نم‎ ١ ‏ا ا‎ § oa 8 LN 0 ‏ااا‎ § fon 0 ‏ويا‎ Su \ 1 Won Sl 8 ‏رابط‎ ‎2 3 5 ‏ا ا‎ TER o ‏بط‎ ‏ادام‎ by J Be Fe TF - %, ‏ا‎ 0 1 ٍ ‏اذا اس لال‎ - ١ 1 RN gens Hoo ‏الم ا‎ 8 bY J ١ Sal RRR & 1 ‏لبا اام ا‎ 1 ‏ال‎ SER ‏اا التي‎ Se 08 ‏كي الات اا ب‎ TAN ‏ا‎ ‎HRA , HEE LY Sha 8 ٍِ Nn [AN od H AEE | Sg 2 1 EY ‏د‎ F&F Nag an 5 @ SL Sef © ' ‏انر‎ ‎NIRA YT ‏بم‎ LP a WEY mn sa, = on i, Shp ‏هه‎ SRE y : 4 3 # Sn ١ FR arma "١ Sug Fgh ‏لذ‎ © al we THe ‏الل‎ ‎al a Vat CoN ‏الاي ميج‎ RR ‏الشكل‎
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391711A 2015-12-04 2018-05-31 تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي SA518391711B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562263008P 2015-12-04 2015-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391711B1 true SA518391711B1 (ar) 2021-07-27

Family

ID=57543103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391711A SA518391711B1 (ar) 2015-12-04 2018-05-31 تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10144768B2 (ar)
EP (1) EP3383891A1 (ar)
JP (2) JP6794448B2 (ar)
KR (2) KR102213790B1 (ar)
CN (1) CN108602870A (ar)
AR (1) AR106908A1 (ar)
AU (1) AU2016362777B2 (ar)
BR (1) BR112018010937A2 (ar)
CA (1) CA3006477A1 (ar)
CL (1) CL2018001427A1 (ar)
CO (1) CO2018005678A2 (ar)
CU (1) CU20180047A7 (ar)
EA (1) EA201891341A1 (ar)
EC (1) ECSP18041733A (ar)
IL (1) IL259529A (ar)
MA (1) MA43372A (ar)
MX (1) MX2018006778A (ar)
PE (1) PE20181358A1 (ar)
PH (1) PH12018501160A1 (ar)
RU (1) RU2018124307A (ar)
SA (1) SA518391711B1 (ar)
SG (1) SG11201804259UA (ar)
TW (1) TW201726716A (ar)
UY (1) UY37003A (ar)
WO (1) WO2017093947A1 (ar)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3063983A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111107868A (zh) * 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
WO2018215937A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
JOP20190271A1 (ar) * 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
CN109521192B (zh) * 2018-11-27 2021-07-13 柏荣诊断产品（上海）有限公司 一种提高胶乳比浊试剂检测灵敏度的方法
KR20210139312A (ko) * 2019-03-06 2021-11-22 데카 바이오사이언시즈, 인크. Il-10 변이체 분자, 및 염증 질환 및 종양학의 치료 방법
MA56130A (fr) * 2019-06-10 2022-04-13 Takeda Pharmaceuticals Co Procédés de culture cellulaire et compositions pour la production d'anticorps
WO2021006605A1 (ko) * 2019-07-08 2021-01-14 주식회사 프로젠 신규 il-10 변이체 단백질 및 그의 용도
CN110472294B (zh) * 2019-07-19 2022-09-30 河南科技大学 一种嫁接涡旋光束的掩模板的设计方法
KR20230096959A (ko) 2020-07-20 2023-06-30 데카 바이오사이언시즈, 인크. Il-10을 포함하는 이중 시토카인 융합 단백질
EP4247857A1 (en) 2020-11-23 2023-09-27 Novartis AG Expression technology for antibody constructs
JP2024517711A (ja) 2021-04-29 2024-04-23 ノバルティス アーゲー 高シアル酸付加細胞
TW202325746A (zh) * 2021-11-02 2023-07-01 大陸商廣東菲鵬製藥股份有限公司 中國廣東省東莞市松山湖園區桃園路1號10棟301室 郵編：523808 Il10單體融合蛋白及其應用

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
KR900005995A (ko) 1988-10-31 1990-05-07 우메모또 요시마사 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
WO1991006570A1 (en) 1989-10-25 1991-05-16 The University Of Melbourne HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES
US5349053A (en) 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
JP3242916B2 (ja) 1990-12-14 2001-12-25 セル ジェネシス，インコーポレイティド レセプター関連シグナル変換系のためのキメラ鎖
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
AU4116793A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
CN1117155C (zh) 1994-07-29 2003-08-06 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 新型化合物
EP1621206A1 (en) 1994-12-12 2006-02-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Chimeric cytokines and uses thereof
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
WO1997034631A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
ES2258817T3 (es) 1997-05-21 2006-09-01 Biovation Limited Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas.
CZ20003099A3 (cs) 1998-02-25 2002-04-17 Lexigen Pharmaceuticals Corporation Zvýąení doby poloviční ľivotnosti cirkulujících fúzních proteinů odvozených od protilátek
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
PT1071700E (pt) 1998-04-20 2010-04-23 Glycart Biotechnology Ag Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
US7279462B1 (en) 1998-04-27 2007-10-09 Nevagen Llc Somatic transgene immunization and related methods
KR100940380B1 (ko) 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
AU2002223350A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Eleanor N. Fish Cytokine receptor binding peptides
ATE414720T1 (de) * 2000-12-05 2008-12-15 Alexion Pharma Inc Rationell entworfene antikörper
US20040253242A1 (en) 2000-12-05 2004-12-16 Bowdish Katherine S. Rationally designed antibodies
US7396917B2 (en) 2000-12-05 2008-07-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US8603472B2 (en) * 2002-04-09 2013-12-10 The Curators Of The University Of Missouri Methods and compositions reversing pre-diabetes using fusion proteins comprising a GAD peptide
CA2481437A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 The Scripps Research Institute Motif-grafted hybrid polypeptides and uses thereof
ES2301794T3 (es) 2002-04-09 2008-07-01 The Curators Of The University Of Missouri Tratamiento de la diabetes de tipo 1, antes y despues de la expresion de marcadores de predisposicion.
US20050008625A1 (en) 2003-02-13 2005-01-13 Kalobios, Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
EP1638581A2 (en) 2003-03-31 2006-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy
WO2004108078A2 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Alexion Pharmaceuticals Inc. Rationally designed antibodies
EP1761561B1 (en) 2004-01-20 2015-08-26 KaloBios Pharmaceuticals, Inc. Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants
PL2343380T3 (pl) 2004-11-16 2020-03-31 Humanigen, Inc. Wymiana kasety dla regionu zmiennego immunoglobuliny
WO2009088805A2 (en) 2008-01-03 2009-07-16 The Scripps Research Institute Antibody targeting through a modular recognition domain
SG173680A1 (en) * 2009-02-24 2011-09-29 Alexion Pharma Inc Antibodies containing therapeutic tpo/epo mimetic peptides
EP2467165B1 (en) 2009-08-17 2015-01-07 Roche Glycart AG Targeted immunoconjugates
MX2012004415A (es) 2009-10-15 2012-05-08 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
MX343228B (es) 2009-11-30 2016-10-26 Biotest Ag Anticuerpos anti-il-10humanizados para el tratamiento de lupus sistémico eritematoso.
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
WO2012045334A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Synthon Bv Biologically active il-10 fusion proteins
AR084210A1 (es) 2010-12-08 2013-05-02 Abbott Lab PROTEINAS DE UNION AL TNF-a
MX2013009151A (es) 2011-02-10 2013-08-29 Roche Glycart Ag Inmunoterapia mejorada.
HUE055284T2 (hu) 2011-02-10 2021-11-29 Roche Glycart Ag Mutáns interleukin-2 polipeptidek
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
US20150011431A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 The Scripps Research Institute Humanized antibodies
US20140050720A1 (en) * 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
AU2013301582B2 (en) 2012-08-07 2018-09-06 Roche Glycart Ag Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function
MX2015001675A (es) * 2012-08-08 2015-04-10 Roche Glycart Ag Proteinas de fusion de interleuquina 10 y usos de las mismas.
US20140044675A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Roche Glycart Ag Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
US9644021B2 (en) 2013-01-11 2017-05-09 The California Institute For Biomedical Research Bovine fusion antibodies
CN105358678A (zh) * 2013-03-08 2016-02-24 密苏里大学董事会 治疗和/或预防1型糖尿病的方法和组合物
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR102361237B1 (ko) 2013-07-11 2022-02-09 더 스크립스 리서치 인스티튜트 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CA2931114A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
MX2016010174A (es) * 2014-02-06 2016-11-15 Hoffmann La Roche Proteinas de fusion de interleucina-10 y usos de las mismas.

Also Published As

Publication number Publication date
IL259529A (en) 2018-07-31
US10144768B2 (en) 2018-12-04
US20190241636A1 (en) 2019-08-08
AU2016362777A1 (en) 2018-06-07
CL2018001427A1 (es) 2018-07-27
CU20180047A7 (es) 2018-07-05
KR20210016479A (ko) 2021-02-15
PE20181358A1 (es) 2018-08-22
EP3383891A1 (en) 2018-10-10
BR112018010937A2 (pt) 2018-12-04
AR106908A1 (es) 2018-02-28
CN108602870A (zh) 2018-09-28
ECSP18041733A (es) 2018-06-30
PH12018501160A1 (en) 2019-01-21
MA43372A (fr) 2018-10-10
AU2016362777B2 (en) 2020-01-30
JP2021040637A (ja) 2021-03-18
KR102213790B1 (ko) 2021-02-09
US11136366B2 (en) 2021-10-05
RU2018124307A3 (ar) 2020-05-13
CO2018005678A2 (es) 2018-06-12
WO2017093947A1 (en) 2017-06-08
MX2018006778A (es) 2018-08-01
JP6794448B2 (ja) 2020-12-02
TW201726716A (zh) 2017-08-01
UY37003A (es) 2017-06-30
EA201891341A1 (ru) 2018-11-30
CA3006477A1 (en) 2017-06-08
JP2019505173A (ja) 2019-02-28
US20170158747A1 (en) 2017-06-08
US20220127321A1 (en) 2022-04-28
SG11201804259UA (en) 2018-06-28
KR20180081622A (ko) 2018-07-16
RU2018124307A (ru) 2020-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391711B1 (ar) تركيبات ملقحة بجسم مضاد سيتوكين وطرق استخدامها للتنظيم المناعي
US20210324097A1 (en) Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
KR20230028780A (ko) 항 ccr8 항체 요법: 바이오마커 및 조합 요법
TWI828334B (zh) 抗原結合分子類和使用彼等之方法
CN102264762B (zh) 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
DK2699601T3 (en) ANTIBODY POLYPEPTIDES ANTAGONIZING CD40
KR20200136424A (ko) Cd47 결합제
JP2021513323A (ja) Ｃ−ｋｉｔ抗体
JP2021184731A (ja) Ｃｄ１２７に対する抗体
KR20210040827A (ko) 항 tigit 항체 및 그 용도
KR20180015650A (ko) 항-ox40 항체 및 이의 사용 방법
TW201605901A (zh) Ｐｄ－１抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
TW200918558A (en) Humanized anti-CXCR5 antibodies, derivatives thereof and their use
EP2109622B1 (en) High affinity antibodies that neutralize staphylcoccus enterotoxin b
BR112019022702A2 (pt) gama de anticorpos anti-interferon e utilizações dos mesmos.
KR20230051163A (ko) Tigit 및 cd112r 차단
RU2711871C1 (ru) Моноклональные антитела, которые специфически связываются с участком бета цепи семейства TRBV-9 Т-клеточного рецептора человека, и способы их применения
JP2022553908A (ja) Ｐｄ１およびｖｅｇｆｒ２二重結合剤
RU2712251C1 (ru) Гуманизированные антитела против участка бета цепи 9-го семейства TRBV9 TKP человека, и способы их применения
CN112585273A (zh) 诱导免疫耐受的抗体、所诱导的淋巴细胞、以及使用所诱导的淋巴细胞的细胞治疗剂治疗法
JP2019508415A (ja) 抗シトルリン化ｈｌａポリペプチド抗体及びその使用
US20240182594A1 (en) Uses of antagonist, non-depleting ox40 antibodies
JP7104458B2 (ja) リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用
US20220289846A1 (en) Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EA042982B1 (ru) Моноклональные антитела против участка бета-цепи trbv9 человека