JP2022003031A - シグナル調節タンパク質αに対する抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月21日に出願された米国特許仮出願第62/397,752号及び2017年6月5日に出願された米国特許仮出願第62/515,480号の優先権を主張するものであり、各出願の全体は、参照により本明細書に援用される。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:757972000140SEQLIST.txt、記録日:2017年9月20日、サイズ:411KB)。
8:18342−47、van der Heijden,J.(2014).Genetic variation in human Fc gamma receptors:Functional consequences of polymorphisms and copy number variation(Doctoral dissertation))。
本明細書において引用される全ての参考文献は、特許出願、特許公報、非特許文献及びUniProtKB/Swiss−Protアクセッション番号を含め、それぞれの個々の参考文献が参照により援用されることが具体的かつ個別に示される場合と同様に、その全体が参照により本明細書に援用される。
態において、抗体は、3、4、5、6、7、8、9または10個の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、3、4、5、6、7、8、9または10個の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドのそれぞれは、配列番号5、6及び76〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、サルSIRP−αポリペプチドは、カニクイザルSIRP−αポリペプチドである。いくつかの実施形態において、抗体は、少なくとも2つの異なるサルSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン、配列番号12のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるネズミSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ここで、1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドのそれぞれは、配列番号7〜10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合しない。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合しない。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン、配列番号14のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現する細胞のSIRP−αシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態において、細胞は、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)からなる群から選択される白血球である。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージのSIRP−αシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を亢進する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合せず、ここで、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α
D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、CD47
のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合し、ここで、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。いくつかの実施形態において、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、ここで、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、ここで、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、ここで、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、ここで、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、ここで、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイ
ン)、またはその両方に結合し、ここで、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプ
チドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合し、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド及びサルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)のうちの少なくとも1つに結合せず、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体S130に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)のうちの少なくとも1つとに結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、S8、S13、S14及びS121からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド及びサルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ここで、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)のうちの少なくとも1つに結合しないか、減少された親和性で結合し、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において
、抗体は、抗体S137に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド及びサルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ここで、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドに結合せず、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)のうちの少なくとも1つに結合せず、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、S128からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)のうちの少なくとも1つとに結合し、ここで、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドに結合せず、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、S9、S11、S119、S120、S122及びS135からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、2つ以上の異なるサルSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)とに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、抗体は、S115、S116、S117及びS118からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号120のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号127のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号104のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号135のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号136のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号139のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号140のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号141のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号142のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
、抗体は、抗体116のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体116のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体117のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体117のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体118のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体118のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体119のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体119のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体120のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体120のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体121のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体121のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体122のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体122のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体123のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体123のVL
ドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体126のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体126のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体128のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体128のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体130のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体130のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体135のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体135のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体137のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体137のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体138のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体138のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体1のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体1のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体2のVHドメイ
ン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体2のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体8のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体8のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体9のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体9のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体11のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、9
3%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体11のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体12のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体12のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体13のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体13のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体14のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体14のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体21、25、27もしくは66のVHドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、8
6%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または抗体21、25、27もしくは66のVLドメイン(例えば、表2に記載されるもの)に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号116に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号93に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号117に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号94に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号118に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号95に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号119に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号96に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号335に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号97に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号121に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号98に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号122に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号99に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号123に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号100に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLド
メインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号124に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号101に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号125に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号102に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号126に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号103に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号127に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号104に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号128に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号105に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号129に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号106に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号130に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号107に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号108に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号85に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号109に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号86に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一で
あるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号110に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%
、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号87に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号111に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号88に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号112に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号89に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号113に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号90に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号114に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号91に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号115に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号92に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号135、137、139もしくは141に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号136、138、140もしくは142に対して85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号219もしくは235のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号236もしくは238のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号237のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号240のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号241のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)GFSFSX1X2AMX3(配列中、X1は、NまたはIであり、X2は、FまたはYであり、X3は、TまたはSである)(配列番号185)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(b)TIGX4X5DTYYADSVKG(配列中、X4は、SまたはAであり、X5は、GまたはDである)(配列番号186)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、(c)DSTVX6WSGDFFDY(配列中、X6は、SまたはGである)(配列番号187)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列、(d)RASQNVX7X8DX9A(配列中、X7は、KまたはRであり、X8は、NまたはSであり、X9は、LまたはIである)(配列番号188)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(e)AAX10X11RX12T(配列中、X10は、RまたはSであり、X11は、IまたはSであり、X12は、EまたはDである)(配列番号189)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(f)QQYYDWPPFT(配列番号148)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体119(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号335及び97の可変ドメイン配列に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号335の重鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号97の軽鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体135(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号127及び104の可変ドメイン配列に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号127の重鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号104の軽鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号97、104、120、335及び127の可変ドメイン配列に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号335及び127の重鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号97及び104の軽鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号143〜148から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号143〜145から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号146〜148から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号148〜153から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号149〜151から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号152、153及び148から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体136(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号155〜160から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号155〜157から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号158〜160から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体21(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号161〜166から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つの
HVR配列(例えば、配列番号161〜163から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号164〜166から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体25(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号161、163、168及び170〜172から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号161、168及び163から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号170〜172から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体27(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号163、173、174及び176〜178から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号163、173及び174から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号176〜178から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体66(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号162、163、179及び182〜184から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号162、163及び179から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号182〜184から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号143、202、204もしくは205のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号144、203もしくは206のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号145もしくは207のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号146もしくは208のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号147もしくは209のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148もしくは210のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号149、211、213もしくは214のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号150、212もしくは215のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号151もしくは216のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号152もしくは217のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号153もしくは218のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号155、219、221もしくは222のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号156、220もしくは223のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号157もしくは224のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号158もしくは225のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号159もしくは226のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号161、191もしくは194のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号162、192もしくは195のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163もしくは193のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号164のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号161、191もしくは194のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号168、196もしくは197のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163もしくは193のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号171のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号172のアミノ酸配列を
含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号173、198もしくは200のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号174、199もしくは201のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163もしくは193のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号179のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号135のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号164のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号170のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号171のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号139のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号176のアミノ
酸配列を含むHVR−L1と、配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号141のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体3(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号242に由来する1、2もしくは3つのHVR配列を含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号243に由来する1、2もしくは3つのHVR配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、抗体45(例えば、表2に記載されるもの)に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、(a)配列番号244に由来する1、2もしくは3つのHVR配列を含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号245に由来する1、2もしくは3つのHVR配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号135のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号164、170、176もしくは182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165、171、177もしくは183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166、172、178もしくは184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号164、170、176もしくは182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165、171、177もしくは183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166、172、178もしくは184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号139のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号164、170、176もしくは182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165、171、177もしくは183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166、172、178もしくは184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において
、抗体は、配列番号141のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号164、170、176もしくは182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165、171、177もしくは183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166、172、178もしくは184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、HVR配列の1、2、3、4、5または6つは、Kabatによって定義される。いくつかの実施形態において、HVR配列の1、2、3、4、5または6つは、Chothiaによって定義される。いくつかの実施形態において、HVR配列の1、2、3、4、5または6つは、IMGTによって定義される。いくつかの実施形態において、抗体は、Kabat、Chothia及びIMGTのうちの2つ以上によって定義されるHVR配列を含む(例えば、抗体は、1つの記述によって定義される1つ以上のHVR配列と、異なる記述によって定義される1つ以上のHVR配列とを含む)。
を含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号341、247、259もしくは328のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、及び/またはVLドメインは、配列番号104もしくは248のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号127のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号247のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号259のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号328のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号127のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号248のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号247のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号248のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号259のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号248のアミノ酸配列を含むか、あるいは、VHドメインは、配列番号328のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号248のアミノ酸配列を含む。
配列番号250のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、あるいは、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含む。
FDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号135、263、264または330のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、(i)SNAMS(配列番号194)、SNAVS(配列番号271)またはSNALS(配列番号318)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(ii)GISSGSDTYYGDSVKG(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、及び(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号137、265、266または331のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、(i)SYAMS(配列番号200)、SYAVS(配列番号272)またはSYALS(配列番号319)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(ii)GISSGGDTYYVDSVKG(配列番号201)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、及び(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号139、267、268または332のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列FW1−HVR−L1−FW2−HVR−L2−FW3−HVR−L3−FW4(N末端からC末端)を含み、配列中、FW1は、アミノ酸配列SYELTQPPSVSVSPGQTARITC(配列番号314)を含み、FW2は、アミノ酸配列WYQQKPGQAPVTLIY(配列番号315)を含み、FW3は、アミノ酸配列NIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC(配列番号316)を含み、FW4は、アミノ酸配列FGGGTKLTVL(配列番号317)を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、(i)SGGSYSSYYYA(配列番号170)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、(i)SGGAYSSYYYA(配列番号261)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号263のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号264のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号330のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号139のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号265のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号266のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号331のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号267のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号268のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号332のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号263のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配
列を含むか、VHドメインは、配列番号264のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号330のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号265のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号266のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号331のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号267のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号268のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号332のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、あるいは、VHドメインは、配列番号139のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含む。
結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号296に従って、E47、L48、P58、R59、T82及びA84で、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号296に従って、A17、P44、G45、I49、E54、G55、H56、F57及びP83からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号296に従って、ヒトSIRP−α v1のA17、P44、G45、I49、E54、G55、H56、F57及びP83で、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する。
番号107のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(d)配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(e)配列番号135のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号136のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(f)配列番号137のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号138のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(g)配列番号139のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号140のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(h)配列番号141のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号142のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(i)配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する。
(VL)ドメイン、(b)配列番号117のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(c)配列番号118のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、(d)配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(e)配列番号282のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン及び配列番号283のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する。
酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、Fc領域を含む。いくつかの実施形態において、Fc領域は、IgG1のFc領域、IgG2のFc領域及びIgG4のFc領域からなる群から選択されるヒトFc領域である。いくつかの実施形態において、Fc領域は、EUナンバリングに従って、L234A、L235A、L235E、G237A及びN297Aからなる群から選択される1つ以上の変異を含む、ヒトIgG1のFc領域を含む。いくつかの実施形態において、Fc領域は、EUナンバリングに従って、A330S、P331S及びN297Aからなる群から選択される1つ以上の変異を含む、ヒトIgG2のFc領域を含む。いくつかの実施形態において、Fc領域は、EUナンバリングに従って、S228P、E233P、F234V、L235A、L235E、delG236及びN297Aからなる群から選択される1つ以上の変異を含む、ヒトIgG4のFc領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、Fab、F(ab’)2、Fab’−SH、Fv及びscFv断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗体は、細胞傷害剤または標識にコンジュゲートされる。
によって発現される抗原に結合する。いくつかの実施形態において、がん細胞によって発現される抗原は、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD52、CD56、CD70、CD74、CD79b、CD123、CD138、CS1/SLAMF7、Trop−2、5T4、EphA4、BCMA、ムチン1、ムチン16、PTK7、STEAP1、エンドセリンB型受容体、メソテリン、EGFRvIII、ENPP3、SLC44A4、GNMB、ネクチン4、NaPi2b、LIV−1A、グアニル酸シクラーゼC、DLL3、EGFR、HER2、VEGF、VEGFR、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、MET、IGF1R、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、Ley、EpCAM、CEA、gpA33、PSMA、TAG72、ムチン、CAIX、EPHA3、葉酸受容体α、GD2、GD3、及びNY−ESO−1/LAGE、SSX−2、MAGEファミリータンパク質、MAGE−A3、gp100/pmel17、Melan−A/MART−1、gp75/TRP1、チロシナーゼ、TRP2、CEA、PSA、TAG−72、未成熟ラミニン受容体、MOK/RAGE−1、WT−1、SAP−1、BING−4、EpCAM、MUC1、PRAME、サバイビン、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、MART−2、p53、Ras、β−カテニン、TGF−βRII、HPV E6またはHPV
E7に由来するペプチドを含むMHC/ペプチド複合体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、免疫療法剤の有効量を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、第2の抗体を含む。いくつかの実施形態において、第2の抗体は、PD−1、PD−L1、OX40、CTLA−4、CD137/4−1BB、TNFR2、B7−H3、FZD7、CD27、CCR4、CSF1R、CSF、TIM−3、LAG−3、VISTA、ICOS、CCR2、IDO、A2R、CD39、CD73、TIGIT、CD80、CD47、アルギナーゼ、TDO及びPVRIGからなる群から選択される抗原に結合する。いくつかの実施形態において、第1の抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはヒトSIRP−α v1ポリペプチドとヒトSIRP−α v2ポリペプチドの両方の細胞外ドメインに、100nM未満の解離定数(KD)で結合し、ここで、第1の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断し、第2の抗体は、PD−1に結合する。いくつかの実施形態において、第1の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドのD1ドメインに結合し、ここで、第1の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断せず、第2の抗体は、PD−1に結合する。いくつかの実施形態において、第1の抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合し、ここで、第1の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断し、第2の抗体は、PD−L1に結合する。いくつかの実施形態において、第1の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドのD1ドメインに結合し、ここで、第1の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断せず、第2の抗体は、PD−L1に結合する。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
、特発性肺線維症、喘息、アトピー性皮膚炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、血管炎及び自己免疫性炎症性筋炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、組み立てることと、(c)抗原結合ドメインを、組み立てた複合体に接触させることと、(d)複合体に対する抗原結合ドメインの結合を検出することであって、複合体に対する抗原結合ドメインの結合の欠如は、当該抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断することを示す、検出することとを含む、方法である。更に、本明細書で提供されるのは、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、かつヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断する抗体または抗原結合ドメインを特定する方法であって、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する抗体または抗原結合ドメインを、CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体と接触させることであって、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、接触させること
と、(d)複合体に対する抗原結合ドメインの結合を検出することであって、複合体に対する抗原結合ドメインの結合の欠如は、当該抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断することを示す、検出することとを含む、方法である。いくつかの実施形態において、SIRP−α D1バリアントは、配列番号17〜52からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、CD47のIgSFドメインは、配列番号16のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドは、ヒトCD47の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドは、抗体Fc領域を更に含む。
−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)との間の結合を検出することを更に含む。いくつかの実施形態において、抗体は、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、サルSIRP−αポリペプチドは、カニクイザルSIRP−αポリペプチドである。いくつかの実施形態において、抗体は、少なくとも2つの異なるサルSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、配列番号12のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、2つ以上の異なるネズミSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ここで、1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドのそれぞれは、配列番号7〜10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合しない。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合しない。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、配列番号14のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、方法は、細胞から得た抗体と、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α
D1バリアントを含む複合体との間の結合または結合の欠如を検出することを更に含み、ここで、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合し、ここで、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合せず、ここで、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗体は、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ド
メイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。いくつかの実施形態において、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現する細胞のSIRP−αシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態において、細胞は、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)からなる群から選択される白血球である。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージのSIRP−αシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を亢進する。
。更に、本明細書で提供されるのは、本開示の抗体をコードするポリヌクレオチド及びベクターならびにそれに関連する抗体産生方法である。
D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、組み立てることと、(c)抗原結合ドメインを、組み立てた複合体に接触させることと、(d)複合体に対する抗原結合ドメインの結合を検出することであって、複合体に対する抗原結合ドメインの結合は、当該抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断しないことを示す、検出することとを含む。別の態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、かつヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断しない抗原結合ドメインを特定する方法である。いくつかの実施形態において、方法は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する抗原結合ドメインまたは抗体を、CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体と接触させることであって、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、接触させることと、複合体に対する抗原結合ドメインの結合を検出することであって、複合体に対する抗原結合ドメインの結合は、当該抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断しないことを示す、検出することとを含む。
CD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断することを示す、検出することとを含む。別の態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、かつヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断する抗原結合ドメインを特定する方法である。いくつかの実施形態において、方法は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する抗原結合ドメインまたは抗体を、CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体と接触させることであって、SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、接触させることと、複合体に対する抗原結合ドメインの結合を検出することであって、複合体に対する抗原結合ドメインの結合の欠如は、当該抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断することを示す、検出することとを含む。
本開示の実施形態を詳述する前に、本開示は、特定の組成物または生物系に限定されず、当然のことながら、変わり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないことが理解される。
チドを指し得る。本用語はまた、天然バリアント、例えば、選択的スプライシングバリアント、アレルバリアントまたは多型(例えば、本明細書に記載されるもの)を含む。本用語は、更に、プロセシングを受けていない完全長のSIRP−αポリペプチド、及び細胞内プロセシング(例えば、シグナル配列の除去など)から生じるSIRP−αポリペプチドも指し得る。例示的なSIRP−αポリペプチド配列については、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドは、ヒトSIRPA遺伝子によってコードされるもの(例えば、NCBI Gene ID No.140885によって記述されるもの)である。本明細書に記載されるように、SIRP−αポリペプチドは、種内及び種間で高度に多型である。例えば、細胞外ドメインにアミノ酸多型を有する、少なくとも10個のヒトバリアントが同定されている。
IEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVS(配列番号16)のアミノ酸配列を含む。「CD47」という用語はまた、SIRP−αに結合することができる修飾CD47ポリペプチド、例えば、別のポリペプチドまたは他の部分(例えば、IgのFc領域)にコンジュゲートされたCD47のIgSFドメインを含むポリペプチドも含み得る。
ば、銀、クマシーなどによる染色を使用したSDS−PAGEによって、所望の純度重量%(例えば、少なくとも95%)及び/または均一性まで精製される。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、1つ以上の精製工程の後に得られる。
and Mol.Immunology,4th ed.(W.B.Saunders,Co.,2000)に概説されている。
of Health,Bethesda,Md.(1991)参照)。
l Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。Chothiaは、むしろ、構造的ループの位置に言及するものである(Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901−917(1987))。AbM HVRは、Kabat HVRとChothia構造的ループとの間の妥協案を示すものであり、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアで使用されている。「接触」HVRは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づくものである。これらのHVRの各々の残基を、以下に示す。「フレームワーク」または「FR」残基は、HVR残基以外の可変ドメイン残基である。
ogy of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.(Springer−Verlag,New York,1994),pp.269−315を参照されたい。いくつかの実施形態において、scFvは、抗体Fcドメインに融合している(例えば、scFv−Fc)。典型的には、6つのHVRが抗原結合部位を構成するが、3つのHVRを有する単一の可変ドメインであっても、親和性が低くなるものの、抗原に結合することができる。Hamers−Casterman et al.,Nature 363:446−448(1993)、Sheriff et al.,Nature Struct.Biol.3:733−736(1996)を参照されたい。単一ドメイン抗体(例えば、ラクダ抗体)は、典型的に、抗原結合に関する単量体可変ドメインを1つ含む。一本鎖重鎖(VHH)抗体及び一本鎖軽鎖抗体も知られている。Fab’断片は、典型的に、Fab断片よりも数個多い残基をC末端に含む。Fab’−SHは、遊離チオールを有するシステイン残基を含む。抗体断片の様々な化学的カップリングが当該技術分野において知られている。
284(1−2):119−132(2004)参照、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有する動物におけるヒト抗体またはヒト様抗体の産生技術(例えば、WO1998/24893、WO1996/34096、WO1996/33735、WO1991/10741、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)、Jakobovits et al.,Nature 362:255−258(1993)、Bruggemann et al.,Year in Immunol.7:33(1993)、米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号及び同第5,661,016号、Marks et al.,Bio/Technology 10:779−783(1992)、Lonberg et al.,Nature 368:856−859(1994)、Morrison,Nature 368:812−813(1994)、Fishwild et al.,Nature Biotechnol.14:845−851(1996)、Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)、ならびにLonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65−93(1995)参照)を参照されたい。
ック動物、例えば、免疫化異種マウス(例えば、XENOMOUSE(商標)技術に関する米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号参照)またはヒト免疫グロブリン配列(複数可)を有するニワトリ(例えば、WO2012162422、WO2011019844及びWO2013059159参照)に抗原を投与することによるものが含まれる。
て、数値的に小さいKD値及び結合親和性の増加を指す。本明細書で使用されるとき、「〜より大きいKD」という用語は、記載されるKD値に対して、数値的に大きいKD値及び結合親和性の減少を指す。
は達成するのであれば、有効量で投与されたとみなされ得る。
本開示のある特定の態様は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する抗体に関する。本明細書で示されるように、抗体は、v1またはv2に特異的に結合する抗体、及び両方のタンパク質に結合する抗体として特徴付けられている。ヒトでは、少なくとも10個の異なるSIRPA対立遺伝子が特定されている(図1A参照、またTakenaka,K.et al.(2007)Nat.Immunol.8:1313−23も参照されたい)。1つ以上のヒトSIRP−αポリペプチドに結合し、かつ本明細書に記載される他の結合特異性のうちの1つ以上を有する抗体は、本開示の有利な発見である。更に、本開示は、新規SIRP−α結合特異性プロファイルについて驚くべき多様性を示す抗体を産生及び特定する方法を示す。
AKPS(配列番号11)のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、EEELQVIQPEKSVSVAAGDSATLNCTVSSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNLKEGHFPRVTAVSDPTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDVELKSGAGTELSVRAKPS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)、またはその両方に結合する。
を指す。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)は、EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(配列番号15)のアミノ酸配列を含む。
間の表現型を調節する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を亢進する。例えば、本開示の抗体により処理されたまたは本開示の抗体と接触したマクロファージの貪食能と、当該抗体により処理されていないまたは当該抗体と接触していないマクロファージの貪食能とを比較することができ、あるいは、本開示の抗体により処理されたまたは本開示の抗体と接触した、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージの貪食能と、当該抗体により処理されたまたは当該抗体と接触した、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現しないマクロファージの貪食能とを比較することができる。例示的な食作用アッセイは、例えば、Wieskopf,K.et al(2013)Science 341:88及びWillingham,S.B.et al.(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.109:6662−7に見ることができる。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を、例えば、本明細書に記載されるまたは当該技術分野において知られている食作用アッセイのうちの1つ以上を使用したとき、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%増加させる。
。Hatherley,D.et al.(2007)J.Biol.Chem.282:14567−75及びNakaishi,A.et al.(2008)J.Mol.Biol.375:650−60を参照されたい。抗体がCD47のSIRP−αへの結合を遮断するかどうかを決定するための例示的なアッセイは、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、例えば、精製されたSIRP−α及び/またはCD47ポリペプチドを使用するin vitroアッセイにおいて、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)とヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。例えば、本明細書では、in vitro ELISA及びSPRアッセイについての記載がなされるが、これは、限定を意味するものではなく、他のin vitro結合アッセイも使用することができる。いくつかの実施形態において、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアント(例えば、本明細書に記載される1つ以上の天然同等物よりも高い親和性でCD47に結合する非天然高親和性SIRP−α D1ドメイン)を含む複合体への抗体結合を使用して、遮断抗体、非遮断抗体、及び/またはキック抗体をスクリーニングする。いくつかの実施形態において、「遮断」抗体及び/または「非遮断」抗体は、表面プラズモン共鳴(SPR、例えば、実施例1に記載されるもの)により試験を行うことができる。例えば、CD47のIgSFドメインとSIRP−α D1バリアント(例えば、本明細書に記載される1つ以上の天然同等物よりも高い親和性でCD47に結合する非天然高親和性SIRP−α D1ドメイン)との間に複合体を形成することができ、次いで、試験抗体の当該複合体への結合を測定することができる。SIRP−αのCD47への結合を遮断する抗体の場合、CD47の濃度が高くなると、抗体がCD47と同じ結合部位に対して競合し、ほとんど/全てのSIRP−αがCD47と複合体を形成するので、抗体の結合に利用できるSIRP−αの分子はわずかであることが予想される。したがって、レゾナンス(RU)は、混合物中のCD47の濃度が高くなるにつれて低くなることが予想される。いくつかの実施形態において、本開示の「遮断」抗SIRP−α抗体は、CD47とSIRP−αとの間の結合界面の1つ以上の残基でSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、すなわち、遮断抗体とCD47は、部分的にまたは完全に重複するエピトープを共有する。いくつかの実施形態において、本開示の「遮断」抗SIRP−α抗体は、CD47も同様に結合する、CD47:SIRP−α複合体中の1つ以上のアミノ酸位置で、SIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。SIRP−αと、例示的な抗SIRP−α抗体またはCD47との結合界面は、実施例4に記載される。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、例えば、細胞表面上に発現されるポリペプチド間のin vivo結合アッセイにおいて、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する。いくつかの実施形態において、in vivoアッセイは、SIRP−αシグナル伝達のうちの1つ以上の側面、例えば、SIRP−αポリペプチドの活性化によって媒介される1つ以上の細胞内シグナル伝達事象(限定するものではないが、SIRP−αの細胞内領域のチロシンリン酸化、ホスファターゼ(例えば、SHP1)結合、アダプタータンパク質結合(例えば、SCAP2、FYB及び/またはGRB2)、サイトカイン産生(例えば、IL−10、IL−1β、IFNまたはTNF)、及び一酸化窒素産生を含む)、及び/または1つ以上の細胞間の表現型(限定するものではないが、マクロファージの食作用ならびにマクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)の他の活性化または抑制表現型を含む)をアッセイすることによって、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合をアッセイすることができる。
外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない(例えば、「非遮断」抗体)。例えば、抗体及びCD47ポリペプチドは、明確に異なる及び/または重複しないSIRP−αのエピトープに結合することができる。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、例えば、精製されたSIRP−α及び/またはCD47ポリペプチドを使用するin vitroアッセイにおいて、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)とヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。例えば、本明細書では、in vitro ELISA及びSPRアッセイについての記載がなされるが、これは、限定を意味するものではなく、他のin vitro結合アッセイも使用することができる。いくつかの実施形態において、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアント(例えば、本明細書に記載される1つ以上の天然同等物よりも高い親和性でCD47に結合する非天然高親和性SIRP−α D1ドメイン)を含む複合体への抗体結合を使用して、遮断抗体、非遮断抗体、及び/またはキック抗体をスクリーニングする。いくつかの実施形態において、「遮断」抗体及び/または「非遮断」抗体は、表面プラズモン共鳴(SPR、例えば、実施例1に記載されるもの)により試験を行うことができる。例えば、CD47のIgSFドメインとSIRP−α D1バリアント(例えば、本明細書に記載される1つ以上の天然同等物よりも高い親和性でCD47に結合する非天然高親和性SIRP−α D1ドメイン)との間に複合体を形成することができ、次いで、試験抗体の当該複合体への結合を測定することができる。SIRP−αのCD47への結合を遮断しない抗体の場合、抗体は、SIRP−α/CD47複合体に結合し、サンドイッチを形成することが予想される。したがって、CD47の濃度が高くなると、サンドイッチ形成が増加することから、レゾナンスは、それに応じて増加する。いくつかの実施形態において、本開示の「非遮断」抗SIRP−α抗体は、CD47とSIRP−αとの間の結合界面とは異なる1つ以上の残基でSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、すなわち、非遮断抗体及びCD47は、完全に重複しないエピトープを共有する。SIRP−αと、例示的な抗SIRP−α抗体またはCD47との結合界面は、実施例4に記載される。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、例えば、細胞表面上に発現されるポリペプチド間のin vivo結合アッセイにおいて、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、in vivoアッセイは、SIRP−αシグナル伝達のうちの1つ以上の側面、例えば、SIRP−αポリペプチドの活性化によって媒介される1つ以上の細胞内シグナル伝達事象(限定するものではないが、SIRP−αの細胞内領域のチロシンリン酸化、ホスファターゼ(例えば、SHP1)結合、アダプタータンパク質結合(例えば、SCAP2、FYB及び/またはGRB2)、サイトカイン産生(例えば、IL−10、IL−1β、IFNまたはTNF)、及び一酸化窒素産生を含む)、及び/または1つ以上の細胞間の表現型(限定するものではないが、マクロファージの食作用ならびにマクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)の他の活性化または抑制表現型を含む)をアッセイすることによって、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を評価することができる。SIRP−αとCD47の相互作用を遮断しない抗体が、食作用を増大させ、in vivoで腫瘍成長を阻止できるということは、本開示の驚くべき発見である。理論に束縛されることを望むものではないが、非遮断抗SIRP−α抗体は、CD47結合とは関係なく、SIRP−αの1つ以上の機能を調節することができると考えられる。
「キック」抗体)。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。いくつかの実施形態において、ヒト高親和性SIRP−αポリペプチド(例えば、本明細書に記載されるもの)の細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒト高親和性SIRP−αポリペプチド(例えば、本明細書に記載されるもの)のkoffを、約1×10−3 1/s超まで増大させる。例えば、抗体及びCD47ポリペプチドは、隣接するSIRP−αエピトープまたは部分的に重複するSIRP−αエピトープを有し得、そのため、SIRP−αがCD47に結合しているとき、抗体はSIRP−αに結合することができ、抗体:SIRP−αは、SIRP−α:CD47複合体の解離を促進する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、例えば、精製されたSIRP−α及び/またはCD47ポリペプチドを使用するin vitroアッセイにおいて、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)の親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、例えば、精製されたSIRP−α及び/またはCD47ポリペプチドを使用するin vitroアッセイにおいて、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。例えば、本明細書では、in vitro ELISA及びSPRアッセイについての記載がなされるが、これは、限定を意味するものではなく、他のin vitro結合アッセイも使用することができる。いくつかの実施形態において、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α
D1バリアント(例えば、本明細書に記載される1つ以上の天然同等物よりも高い親和性でCD47に結合する非天然高親和性SIRP−α D1ドメイン)を含む複合体への抗体結合を使用して、遮断抗体、非遮断抗体、及び/またはキック抗体をスクリーニングする。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、例えば、細胞表面上に発現されるポリペプチド間のin vivo結合アッセイにおいて、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対する第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)の親和性を低下させる。いくつかの実施形態において、本開示の「キック」抗SIRP−α抗体は、CD47とSIRP−αとの間の結合界面の1つ以上の残基でSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、すなわち、キック抗体とCD47は、部分的に重複するエピトープを共有する。いくつかの実施形態において、本開示の「キック」抗SIRP−α抗体は、CD47も同様に結合する、CD47:SIRP−α複合体中の1つ以上の残基で、SIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。例えば、「キック」抗SIRP−α抗体は、CD47も同様に結合し、かつSIRP−αのCD47結合エピトープ周辺にある、CD47:SIRP−α複合体中の2つ以上の残基で、SIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合することができる。SIRP−αと、例示的な抗SIRP−α抗体またはCD47との結合界面は、実施例4に記載される。いくつかの実施形態において、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への本開示の抗体の結合は、例えば、細胞表面上に発現されるポリペプチド間のin vivo結合アッセイにおいて、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる。いくつかの実施形態において、in vivoアッセイは、SIRP−αシグナル伝達のうちの1つ以上の側面、例えば、SIRP−αポリペプチドの活性化によって媒介される1つ以上の細胞内シグナル伝達事象(限定するものではないが、SIRP−αの細胞内領域のチロシンリン酸化、ホスファターゼ(例えば、SHP1)結合、アダプタータンパク質結合(例えば、SCAP2、FYB及び/またはGRB2)、サイトカイン産生(例えば、IL−10、IL−1β、IFNまたはTNF)
、及び一酸化窒素産生を含む)、及び/または1つ以上の細胞間の表現型(限定するものではないが、マクロファージの食作用ならびにマクロファージ、好酸球、樹状細胞、好中球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)の他の活性化または抑制表現型を含む)をアッセイすることによって、第1の細胞の表面上に発現されるヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、第2の細胞の表面上に発現されるヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を評価することができる。
ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への抗体の結合は、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる。
リペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)のうちの少なくとも1つに結合せず、抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない(例えば、図5A及び5B参照)。
12、275、414、280、123、292、288、290、408、410、286、284、120、121、130及び122から選択されるアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/または配列番号295、363、140、359、355、351、136、349、377、138、375、357、353、381、385、345、365、367、369、347、142、343、371、379、383、361、373、134、105、387、389、395、397、399、403、391、393、401、93、94、95、96、283、405、407、279、413、276、415、281、100、293、289、291、409、411、287、285、97、98、107及び99から選択されるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、表2に記載される抗体に由来する6つのCDR配列を含む(図10A〜10B及び図11A〜11J参照)。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、本明細書に記載されるVLドメインHum1〜Hum9のVLドメイン配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、表2に記載される抗体に由来するVHドメイン及び/またはVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、DまたはE残基を含むVHドメインと、それに続いて(例えば、N末端からC末端の方向に)配列番号116〜130から選択されるVHドメイン配列を含む。
表2.本明細書に記載される抗体クローンのアミノ酸配列
EEELQVIQPD KSVLVAAGET ATLRCTATSL IPVGPIQWFR GAGPGRELIY NQKEGHFPRV
TTVSDLTKRN NMDFSIRIGA ITPADAGTYY CVKFRKG
SPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPST
RHHHHHH
v1ポリペプチドに更に結合する。
イン)と、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に、100nM未満、50nM未満、または30nM未満の解離定数(KD)で結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドのD1ドメインに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドのD1ドメイン及びヒトSIRP−α v2ポリペプチドのD1ドメインに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、カニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する。
から選択される1つ以上の参照抗SIRP−α抗体と競合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)への結合について、次の参照抗SIRP−α抗体のうちの1つ以上と競合する:(a)配列番号242のアミノ酸配列を含むVHドメインと、配列番号243のアミノ酸配列を含むVLドメインとを含む抗体、(b)配列番号275のアミノ酸配列を含むVHドメインと、配列番号276のアミノ酸配列を含むVLドメインとを含む抗体、(c)配列番号278のアミノ酸配列を含むVHドメインと、配列番号279のアミノ酸配列を含むVLドメインとを含む抗体、及び(d)配列番号280のアミノ酸配列を含むVHドメインと、配列番号281のアミノ酸配列を含むVLドメインとを含む抗体。
機能的特性、例えば、限定するものではないが、ヒト、サル及び/またはマウスSIRP−αポリペプチド(複数可)に対する結合親和性、SIRP−βポリペプチドに対する結合親和性、SIRP−γポリペプチドに対する結合親和性、SIRP−αへの結合様式(例えば、CD47遮断、CD47非遮断、または「キック」結合)、食作用の誘導(例えば、in vitroアッセイにおいて)、樹状細胞の活性化、抗腫瘍有効性、SIRP−α結合エピトープ残基(複数可)または「ビン」(例えば、ビニングアッセイによって決定されるもの)などを共有し得る(例えば、表P〜T参照)。これらの共通特性のため、同じファミリーに属する抗体のHVR及び/またはVHもしくはVL配列は、抗SIRP−α抗体が、本明細書に記載される2つ以上の特定の抗SIRP−α抗体に由来するHVR及び/またはVHもしくはVLを含むことができるように、交換または混合することができることが企図される。本明細書において詳述されるように、抗体可変ドメインのHVRまたはCDR配列を決定するための各種方法論は、当該技術分野において知られており、限定するものではないが、Kabat、Chothia及びIMGT定義、ならびにこれらの組み合わせがあり、本明細書中で区別なく使用することができる。
るVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
71、373、375、377、379、381、383及び385のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号136、138、140、142、252、254、262、416、295、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383及び385のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号135、137、265、266、331、139、267、332、141、263、264、268、330、294、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382及び384のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1;配列番号135、137、265、266、331、139、267、332、141、263、264、268、330、294、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382及び384のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2;配列番号135、137、265、266、331、139、267、332、141、263、264、268、330、294、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382及び384のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3;配列番号136、138、140、142、252、254、262、416、295、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383及び385のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1;配列番号136、138、140、142、252、254、262、416、295、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383及び385のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号136、138、140、142、252、254、262、416、295、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383及び385のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
は、配列番号133、249、260、329、128、386、388、390、392、394、396、398、400及び402のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1;配列番号133、249、260、329、128、386、388、390、392、394、396、398、400及び402のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2;ならびに配列番号133、249、260、329、128、386、388、390、392、394、396、398、400及び402のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号134、251、105、250、417、418、419、387、389、391、393、395、397、399、401及び403のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1;配列番号134、251、105、250、417、418、419、387、389、391、393、395、397、399、401及び403のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号134、251、105、250、417、418、419、387、389、391、393、395、397、399、401及び403のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号133、249、260、329、128、386、388、390、392、394、396、398、400及び402のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1;配列番号133、249、260、329、128、386、388、390、392、394、396、398、400及び402のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2;配列番号133、249、260、329、128、386、388、390、392、394、396、398、400及び402のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3;配列番号134、251、105、250、417、418、419、387、389、391、393、395、397、399、401及び403のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1;配列番号134、251、105、250、417、418、419、387、389、391、393、395、397、399、401及び403のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号134、251、105、250、417、418、419、387、389、391、393、395、397、399、401及び403のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
、283、405及び407のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1;配列番号93、94、95、96、283、405及び407のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号93、94、95、96、283、405及び407のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号116、117、118、119、282、404及び406のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1;配列番号116、117、118、119、282、404及び406のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2;配列番号116、117、118、119、282、404及び406のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3;配列番号93、94、95、96、283、405及び407のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1;配列番号93、94、95、96、283、405及び407のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号93、94、95、96、283、405及び407のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
及び413のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号278及び412のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1、配列番号278及び412のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2、配列番号278及び412のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3、配列番号279及び413のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1、配列番号279及び413のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2、ならびに配列番号279及び413のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
H3、配列番号281に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1、配列番号281に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2、及び配列番号281に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2;配列番号288、290、408及び410のアミノ酸配列から選択されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3;配列番号289、291、409及び411のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1;配列番号289、291、409及び411のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2;ならびに配列番号289、291、409及び411のアミノ酸配列から選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
45に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2、及び/または配列番号245に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号244に記載されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1、配列番号244に記載されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2、及び配列番号244に記載されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号245に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1、配列番号245に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2、及び配列番号245に記載選択されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号244に記載されるVHドメイン配列に由来するHVR−H1、配列番号244に記載されるVHドメイン配列に由来するHVR−H2、配列番号244に記載されるVHドメイン配列に由来するHVR−H3、配列番号245に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L1、配列番号245に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L2、及び配列番号245に記載されるVLドメイン配列に由来するHVR−L3を含む。
ドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号286のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号287のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号286のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号287のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号288のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号289のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号288のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号289のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号290のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号291のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号290のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号291のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号292のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号293のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号292のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号293のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号292のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号293のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号288のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号289のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号288のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号289のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号290のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号291のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号290のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号291のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号286のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号287のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号286のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号287のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号284のアミノ酸配列を含むVHドメインに由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列、及び/または配列番号285、333もしくは334のアミノ酸配列を含むVLドメインに由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号284のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号285、333もしくは334のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
ミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号312のアミノ酸配列を含むか、あるいは、VHドメインは、配列番号327のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号312のアミノ酸配列を含む。
実施形態において、本開示の抗体は、(a)(i)SYDMN(配列番号270)、SYDVN(配列番号221)もしくはSYDLN(配列番号313)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列と、(ii)LISGSGEIIYYADSVKG(配列番号156)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、(iii)ENNRYRFFDD(配列番号157)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または(b)(i)RASQSVYTYLA(配列番号158)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、(ii)GASSRAT(配列番号159)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、(iii)QQYYDRPPLT(配列番号160)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号133、260、329もしくは249のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、及び/またはVLドメインは、配列番号134、250、251、417、418もしくは419のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号417のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号417のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号417のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号417のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号418のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号418のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号418のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号418のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号419のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号419のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号419のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号419のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号260のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号329のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号249のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、あるいは、VHドメインは、配列番号249のアミ
ノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含む。
、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、(i)SYAMS(配列番号200)、SYAVS(配列番号272)またはSYALS(配列番号319)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(ii)GISSGGDTYYVDSVKG(配列番号201)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、及び(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号139、267、268または332のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、1つ以上のヒトIGLV3フレームワーク配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、4つのヒトIGLV3フレームワーク配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列FW1−HVR−L1−FW2−HVR−L2−FW3−HVR−L3−FW4(N末端からC末端)を含み、配列中、FW1は、アミノ酸配列SYELTQPPSVSVSPGQTARITC(配列番号314)を含み、FW2は、アミノ酸配列WYQQKPGQAPVTLIY(配列番号315)を含み、FW3は、アミノ酸配列NIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC(配列番号316)を含み、FW4は、アミノ酸配列FGGGTKLTVL(配列番号317)を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、(i)SGGSYSSYYYA(配列番号170)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、(i)SGGAYSSYYYA(配列番号261)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号263のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号264のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号330のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号139のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号265のアミノ酸
配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号266のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号331のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号267のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号268のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号332のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号263のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号264のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号330のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号265のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号266のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号331のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号267のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号268のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号332のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号263のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254
のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号264のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号330のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号265のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号266のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号331のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号267のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号268のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号332のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号263のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号264のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号330のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号265のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号266のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号331のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号267のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号268のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号332のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、
配列番号135のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号139のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号254のアミノ酸配列を含むか、VHドメインは、配列番号139のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号416のアミノ酸配列を含むか、あるいは、VHドメインは、配列番号139のアミノ酸配列を含み、VLドメインは、配列番号262のアミノ酸配列を含む。
を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号161〜163から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号164〜166から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号161〜166から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号161〜163から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または表2に示される可変ドメインの1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号161、163、168及び170〜172から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号161、168及び163から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号170〜172から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号161、163、168及び170〜172から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号161、168及び163から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または表2に示される可変ドメインの1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号163、173、174及び176〜178から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号163、173及び174から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号176〜178から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号162、163、179及び182〜184から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号162、163及び179から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号182〜184から選択される1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号162、163、179及び182〜184から選択されるアミノ酸配列を有する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号162、163及び179から選択される1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または表2に示される可変ドメインの1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号120及び97の可変ドメイン配列に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号120の重鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号97の軽鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号127及び104の可変ドメイン配列に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号127の重鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号104の軽鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号97、104、120及び127の可変ドメイン配列に由来する1、2、3、4、5または6つのHVR配列(例えば、配列番号120及び127の重鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの重鎖HVR配列及び/または配列番号97及び104の軽鎖可変ドメイン配列に由来する1、2もしくは3つの軽鎖HVR配列)を含む。
/または(b)配列番号152のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号153のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号143もしくは149のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号144もしくは150のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号145もしくは151のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号146もしくは152のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号147もしくは153のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号164のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号168のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号171のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号179のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。
。
施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号244に由来する1、2もしくは3つのHVR配列を含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号245に由来する1、2もしくは3つのHVR配列を含む、VLドメインを含む。
のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号240のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号241のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメイン、及び/または配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号238のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号237のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメインを含む。
は(b)配列番号152のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号153のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、(a)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号220のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む。
本開示の抗体は、当該技術分野において知られている任意の手段によって産生することができる。抗体産生のための例示的な技術が以下に記載されるが、これらの例示的な技術は、例示のみを目的に提供されるものであり、限定を意図するものではない。加えて、本明細書に記載される抗体との併用が企図される例示的な抗体の特性も更に記載される。
sevier,N.Y.,1981)に更に記載されているハイブリドーマ法を使用して作製される。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)は、Vollmers and
Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927−937(2005)及びVollmers and Brandlein,Methods and Findings in Experimental
and Clinical Pharmacology,27(3):185−91(2005)に記載されている。ハイブリドーマ細胞が成長した培養培地を、目的の抗体の存在について、例えば、in vitro結合アッセイ、免疫沈降、ELISA、RIAなどによってスクリーニングすることができ、結合親和性については、例えば、スキャッチャード分析によって決定することができる。所望の結合特性を有する抗体を産生するハイブリドーマを、既知の培養技術を使用してサブクローン化し、成長させ、動物の腹水腫瘍としてin vivoで成長させることなどが可能である。
al.,Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)を参照されたい。いくつかの実施形態において、例えば、Winter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12:433−455(1994)に記載されるように、VH及びVL遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってクローニングし、ファージライブラリーでランダムに組み換え、次いで、これらを抗原結合ファージについてスクリーニングする。ファージは、典型的に、一本鎖Fv(scFv)断片またはFab断片のいずれかとして、抗体断片を提示する。あるいは、Griffiths et al.,EMBO J,12:725−734(1993)に記載されるように、ナイーブレパートリー(例えば、ヒト由来)をクローニングすることで、いかなる免疫化も行うことなく、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対する単一の抗体源を得ることができる。最後に、Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381−388(1992)に記載されるように、幹細胞に由来する再構成されていないV遺伝子断片をクローニングし、ランダム配列を含有するPCRプライマーを使用して、高度に可変のCDR3領域をコード化し、in vitroで再構成を達成することによって、ナイーブライブラリーを人工的に作製することもできる。
VR、例えば、CDR(またはその一部分)は、非ヒト抗体(例えば、ニワトリ抗体)に由来し、FR(またはその一部分)は、ヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体はまた、任意選択により、ヒト定常領域の少なくとも一部分を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体中のいくつかのFR残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体(例えば、HVR残基の由来となる抗体)由来の対応する残基に置換される。ヒト化抗体及びその作製方法は、例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619−1633(2008)に概説されている。また、ニワトリ抗体をヒト化する方法は、例えば、WO2005014653に記載されている。
体化は、「ノブ・イントゥ・ホール」残基ペア及び電荷残基ペアのように、2つのFcドメインモノマーに、異なるが適合する置換を導入することによって促進される。ノブとホールの相互作用は、ヘテロ二量体形成に有利であるが、ノブとノブ及びホールとホールの相互作用は、立体的衝突及び好ましい相互作用の欠如により、ホモ二量体形成を妨害する。ホールは、タンパク質中の元のアミノ酸を、より小さい側鎖体積を有する異なるアミノ酸で置き換えたときに生じる空隙を指す。ノブは、タンパク質中の元のアミノ酸を、より大きい側鎖体積を有する異なるアミノ酸で置き換えたときに生じる突起を指す。例えば、いくつかの実施形態において、置き換えられるアミノ酸は、FcドメインモノマーのCH3抗体定常ドメイン中にあり、2つのFcドメインモノマーの二量体化に関与する。いくつかの実施形態において、一方のCH3抗体定常ドメイン中に、他方のCH3抗体定常ドメイン中のノブを収容するようにホールを形成する。これにより、ノブとホールのアミノ酸が2つのFcドメインモノマーのヘテロ二量体化を促進または支持するように作用する。いくつかの実施形態において、一方のCH3抗体定常ドメイン中のホールは、他方のCH3抗体定常ドメイン中の元のアミノ酸をより良好に収容するように作成される。いくつかの実施形態において、一方のCH3抗体定常ドメイン中のノブは、他方のCH3抗体定常ドメイン中の元のアミノ酸と更なる相互作用を形成するように作成される。
オールに再変換し、他方のFab’−TNB誘導体と混合し、二重特異性抗体を形成する。いくつかの実施形態において、Fab’−SH断片を化学的に結合させる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体断片は、Kostelny et al.,J.Immunol.,148(5):1547−1553(1992)に記載のように、ロイシンジッパーを使用して細胞培養で作製される。他の二重特異性抗体フォーマットについては、例えば、Spiess,C.et al.(2015)Mol.Immunol.67:95−106を参照されたい。
複製配列を含み得る。かかる配列は、種々の細菌、酵母及びウイルスのものがよく知られている。一般に、哺乳動物発現ベクターには、複製起点成分は必要とされない(初期プロモーターを含有することから、SV40起点が使用されることもある)。
のエンハンサーが使用される。
ムスター卵巣(CHO)細胞、ならびにNS0及びSp2/0などの骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に好適な特定の宿主哺乳動物細胞株の総説については、例えば、Yazaki and Wu,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,N.J.2003),pp.255−268を参照されたい。
含む。いくつかの実施形態において、ヒトIgG4のFc領域は、S288P及びL235E変異を含む。
、またはこれらの組み合わせを含む。例えば、本開示の抗体は、ヒトFc受容体に対する結合の減少(例えば、最小限の結合または結合がないこと)ならびに補体タンパク質C1qに対する結合の減少(例えば、最小限の結合または結合がないこと)、ヒトFcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIB、FcγRIIIBまたはこれらの任意の組み合わせ及びC1qに対する結合の減少(例えば、最小限の結合または結合がないこと)、抗体依存性エフェクター機能、例えば、ADCC、CDC、ADCPまたはこれらの任意の組み合わせなどの変更または低下を示すことができる。例示的な変異には、限定するものではないが、E233、L234、L235、G236、G237、D265、D270、N297、E318、K320、K322、A327、A330、P331またはP329に1つ以上のアミノ酸置換が挙げられる(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う(Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。
G1のFcバリアントは、野生型ヒトIgG1配列と比較して、合計で最大12、11、10、9、8、7、6、5または4個以下の欠失を有する。
かの実施形態において、本明細書に記載されるFcバリアントを含む抗体は、野生型Fc領域を含むポリペプチド構築物と比較して、ADCCまたはADCPの除去を示す。
本開示のある特定の態様は、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば
、D1ドメイン)に結合する抗原結合ドメインを特定する方法に関する。有利には、本明細書に記載の方法を使用して、ヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断する抗原結合ドメイン、ヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断しない抗原結合ドメイン、またはヒトCD47に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる抗原結合ドメインを特定することができる。
種々の高親和性SIRP−α D1バリアントが本発明での使用に企図される。例えば
、ある特定の実施形態において、SIRP−α D1バリアントは、配列番号17〜52からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む(表4参照)。SIRP−α D1バリアントの更なる説明を以下に示す。
本開示のある特定の態様は、2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメイン(例えば、D1ドメイン)に結合する抗SIRP−α抗体を産生する方法に関する。理論に束縛されることを望むものではないが、ニワトリSIRP−αと哺乳動物(例えば、ヒト、サル、マウス、など)SIRP−αとの間には大きな多様性があることから、ニワトリの使用が特に有利であると考えられる。更に、ニワトリと哺乳動物との間には系統発生に距離があるので、例えば、ヒト及びマウスSIRP−αポリペプチドに対して交差反応を示す抗体の特定を可能にし、これは、マウスにおける抗体産生では自己寛容により達成するのが困難であり得る。
1ドメイン)の少なくとも一部を含むペプチドでニワトリを免疫化することを含む。例示的な免疫化スケジュールは、以下に記載される。ニワトリの免疫法は、例えば、Mettler Izquierdo,S.et al.(2016)Microscopy(Oxf)1−16に記載されている。いくつかの実施形態において、方法は、免疫化したニワトリの抗体産生細胞から抗体を得ることを含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載される抗体を使用して、疾患または障害を治療することに関する。いくつかの実施形態において、疾患は、がんである。いくつかの実施形態において、疾患は、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
しても知られる)などのCD123(IL−3受容体αとしても知られる)に結合するモノクローナル抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、EGFRに結合するモノクローナル抗体(セツキシマブなど)と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、第2の抗体は、1つ以上のエフェクター機能を含み、例えば、限定するものではないが、ADCCもしくはADCP、及び/または補体依存性細胞傷害(CDC)を含む、免疫細胞上のFc受容体(FcR)結合に付随するエフェクター機能である。理論に束縛されることを望むものではないが、かかる抗体と本開示の抗体とを組み合わせることは、例えば、SIRP−α抗体により、腫瘍細胞によって発現される任意のCD47に対する、白血球によって発現されるSIRP−αの応答性を阻害しつつ、第2の抗体が結合する腫瘍細胞を標的にするようにFcR発現白血球を指向付けるのに特に有利であると考えられる。
ズマブ、免疫抑制にはOKT3、骨髄移植前処置には他の剤など)と組み合わせて投与される。
方法
抗体産生
以下のタンパク質を免疫化に使用した。各々は、免疫原性を高めるために、改変したFc領域(S228P ヒトIgG4 Fc、またはIgG1_AAA_N297Aと記載
されるL234A/L235A/G237A/N297A ヒトIgG1 Fcのいずれか)を融合させたヒトまたはマウスSIRP−αペプチドを含む。
る抗原100μgを追加免疫し、4週目に採血し、5週目に配列番号1の配列を有する抗原を50μgの用量で追加免疫し、6週目に採血し、7週目に配列番号2の配列を有する抗原50μgを追加免疫し、8週目に採血する。ニワトリの免疫化に関する更なる説明は、例えば、Mettler Izquierdo,S.et al.(2016)Microscopy(Oxf)1−16に見ることができる。
クローンを作製し、GEMアッセイに従ってスクリーニングした(Mettler Izquierdo,S.et al.(2016)Microscopy(Oxf)1−16参照)。クローンは、軽鎖がリンカーを介して重鎖と融合している、scFv−Fcフォーマットで試験した。scFvは、ヒトFc−IgG1のN末端に融合させた。クローンをFreeStyle(商標)293−FS細胞(Thermo Fisher)で発現させ、分泌培地をELISA及びSPRでの結合特性評価に使用した。
様々なSIRPタンパク質に対する抗体クローンの結合は、表面プラズモン共鳴(SPR)検出を使用し、0.01%Tween−20(PBST)を添加したリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)をランニング緩衝液に用い、ProteOn XPR36機器(Bio−Rad(Hercules,CA))で測定した。分泌された抗体を含有する培地を予め濾過し、これをアッセイに直接使用した。まず、抗ヒトIgG Fc(BR−1008−39(GE Healthcare))をGLCセンサーチップ上にアミン結合させ、抗体に対する捕捉表面を作った。1フローセル当たり約4000RUの固定化抗ヒトIgG Fcが得られる。以下と同じ方法を使用して、各クローンをスクリーニングする。スクリーニングに使用したSIRPアナライトを表Cに記載する。
SIRPアナライト及びSIRP−α:CD47複合体に対する抗体クローンの結合をスクリーニングするために、ELISAアッセイを実施した。簡潔に述べれば、個々のELISA実験において、次のタンパク質を用いて96ウェル平底高結合プレート(Greiner Bio−One #655061)をコーティングした:アビジン(Sigma A9275)(2ug/ml)と、それに続くビオチン化ヒトSIRPα V1(0
.5ug/ml)、アビジン(2ug/ml)と、それに続くヒトSIRPα V2ビオチン(0.5ug/ml)、マウスNOD SIRPα(2ug/ml)、ヒトSIRPγ(2ug/ml)、CD47(2ug/ml)と、それに続く高親和性ヒトSIRPα
V1及びV2(各2ug/ml)または抗hFc(2ug/ml Rockland 609−4103)。プレートをPBSTM(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4、0.05%Tween20、3%ミルク)によりブロッキングし、分泌されたscFv−Fcを含有する上清50ulを室温で1時間添加する。プレートをPBSTで洗浄した。50ulの抗hFc−HRP(1:5000 Rockland 609−4303)を室温で1時間添加した。プレートをPBSTで洗浄した。TMBを5分間発色させ、1N HClで停止した。BioTek Synergy H1 Hybrid Readerを使用してELISAの結果を読み取った。アッセイに使用され、本明細書に記載される、対応するタンパク質は、ヒトSIRPα V1(配列番号5)、ヒトSIRPα V2(配列番号6)、カニクイザルSIRPα(配列番号11)、マウスNOD SIRPα(配列番号8)、ヒトSIRPγ(配列番号15)、CD47(配列番号16)、高親和性SIRPα V1(配列番号42)、高親和性SIRPα V2(配列番号17)である。
SIRP−αは、ヒト、サル及びマウスにおいて高度に多型のタンパク質である。例えば、NODマウス系統とC57BL/6マウス系統のSIRP−αタンパク質の間には20個のアミノ酸の相違が確認されており、これらの多型は、これらのマウス系統において、CD47結合及びヒト造血幹細胞の生着に関連する機能上の影響をもたらす。ヒトにおいては、少なくとも10個の異なるSIRPA対立遺伝子が特定されており、これらの対立遺伝子を区別するアミノ酸変異は、CD47推定結合残基に認められる(Takenaka,K.et al.(2007)Nat.Immunol.8:1313−23)。10個のヒトバリアントSIRP−αタンパク質配列のアラインメントを図1Aに示す。種内及び/または種間の交差反応性を有する、異なる結合特異性を有する抗体の特定は、ヒト集団に対して有効な臨床候補の開発及び様々な動物モデルにおける当該候補の特性評価にとって極めて興味深いものである。
マットを指し、「AB[クローン番号]」という表記は、完全IgG抗体フォーマットを指し、「AB[クローン番号]a」という表記は、L234A、L235A、G237A及びN297Aの変異を含むヒトIgG1を指し、「AB[クローン番号]b」という表記は、マウスIgG1のN297Aフォーマットを指し、「AB[クローン番号]c」という表記は、マウスIgG2aフォーマットを指し、「[クローン番号]Fab」という表記は、Fab断片フォーマットを指す。
LB=極めて低い結合(LangmuirフィッティングではKoffを算出できない)−=スクリーニングせず
ァイリングに加えて、本明細書に記載される方法はまた、SIRP−αとCD47との間の結合を遮断する抗体または遮断しない抗体の特定、及びCD47に対するSIRP−αの結合を「跳ね返す」抗体の特定も可能にする。
方法
KDの決定
抗SIRPα抗体と、様々な種(ヒトv1、ヒトv2、カニクイザル、マウス129、BL6、BALBc、NOD)に由来するSIPRα、SIRPβ及びSIRPγとの相互作用について、抗体の直接固定化(GLCチップによる)またはビオチン化プロテインAを介した捕捉(NLCチップによる)による2つの方法を次のプロトコルに従って使用して分析した。実験は全て、GLCまたはNLCセンサーチップを備えるSPR系ProteOn XPR36バイオセンサー(BioRad,Inc(Hercules,CA))を使用して25℃で実施した。実施例1に記載されるように、FreeStyle(商標)293−FS細胞(Thermo Fisher)を使用して抗体を発現させた。標準的なプロテインAアフィニティーカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、溶出した抗体をPBS緩衝液中に保存した。
Kitを使用してGLCチップ上に固定化した抗SIRPα抗体(約1000RU)上に、アナライトを注入して流した。固定化工程のために、1/100に希釈したEDAC/Sulpho−NHS 1:1(Biorad)を25μL/分で用いて、GLCチップを300秒間活性化した。抗SIRPα抗体は、10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)中で80nMの濃度に希釈し、30μL/分で50秒間、チップに固定化した。エタノールアミンを25μL/分で用いて、チップを300秒間不活性化した。アナライト(例えば、異なる種に由来するSIRP−α、SIRP−β、SIRP−γ)を100、33、11、3.7、1.2及び0nMの名目上の濃度で、「ワンショット」カイネティクスモードで注入した。結合時間は、100μL/分で90秒間モニターし、解離時間は、1200秒間モニターした。PierceのIgG溶出緩衝液/4M NaClの2:1(v/v)ブレンドを用いて表面を再生した。
ら緩衝液「ブランク」アナライト注入の反応を差し引くことによって、ダブルリファレンスを行った。ダブルリファレンスを行ったデータを単純なLangmuirモデルにグローバルフィッティングし、見かけの反応速度定数の比からKD値を算出した(KD=kd/ka)。
3つの代表的な抗体(遮断抗体、非遮断抗体及び「キック」抗体)を、上記の様々なSIRP−α、β、γタンパク質に対する結合について更に特徴付けた。3つの抗体は、ヒト配列を含有し、HuMabニワトリ免疫化実験から得た。これらの抗体は、L234A、L235A、G237A及びN297Aの変異を含む完全長ヒトIgG1抗体として試験した。これらの実験で試験したSIRP−αタンパク質は、ヒトSIRP−α v1(配列番号5)、ヒトSIRP−α v2(配列番号6)、カニクイザルSIRP−α(配列番号11)、ヒトSIRPβアイソフォーム1(配列番号13)、ヒトSIRPβアイソフォーム2(配列番号14)、及びヒトSIRPγアイソフォーム1(配列番号15)に対応する。ヒトSIRPβアイソフォーム1(配列番号13)は、当該技術分野において、SIRPβ1アイソフォーム1としても知られている。
B136a:配列番号133及び134、AB3c:配列番号242及び243、AB21c:配列番号135及び136、AB25c:配列番号137及び138、AB27c:配列番号139及び140、AB66c:配列番号141及び142。
先の実施例は、様々なヒト、カニクイザル及び/またはネズミのSIRP−α、SIRP−β及びSIRP−γタンパク質に対する結合特異性などの多様な特性を有する抗SIRP−α抗体の特定及び特性評価について記載し、また、抗体がSIRP−αとCD47との間の結合を遮断するかどうかについて記載している。次に、目的とする特定のカテゴリーを示す抗体を、SIRP−αの生物学的機能に対する影響を特徴付けることを目的にした、種々のin vitro及びin vivo機能アッセイで試験した。特に、「遮断」(すなわち、SIRP−αとCD47との間の結合を遮断する抗体)及び「非遮断」(すなわち、SIRP−αとCD47との間の結合を遮断しない抗体)の活性について、in vitro及びin vivoの各種アッセイで特徴付けた。
腫瘍細胞株の培養
DLD−1(ヒト大腸腺癌)細胞及びOE19(ヒト食道癌)細胞を、10%非働化ウシ胎児血清(Gibco)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)及び1%Glutamax(Gibco)を添加したRPMI(Gibco)からなる成長培地中に維持した。
Blood Centers of the Pacificからトリマ残留物を入手し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS(Gibco))で1:4に希釈した。希釈した血液を4つのチューブに分け、20mlのFicoll−Paque Plus(GE Healthcare)の上に重ねた。試験管を400×gで30分間遠心分離にかけた。境界面からPBMCを回収し、FACS緩衝液(0.5%ウシ血清アルブミン含有PBS(Gibco))中に再懸濁した。Monocyte Isolation Kit II(Miltenyi Biotec)及びLSカラム(Miltenyi Biotec)を製造元のプロトコルに従って使用して、ネガティブ選択によりCD14+単球を精製した。
15cm組織培養プレート(Corning)中に、CD14+単球を1ディッシュ当たり600万細胞で播種した。細胞を7〜10日間培養した。
DLD−1細胞及びOE19細胞を、20mlのPBSで2回洗浄し、10mlのTrypLE Select(Gibco)中で37℃、10分間、インキュベーションすることによって、培養プレートから剥離した。細胞を遠心分離にかけ、PBSで洗浄し、培地中に再懸濁した。Celltrace CFSE Cell Proliferationキット(Thermo Fisher)を製造元の説明書に従って用いて細胞に標識し、IMDM中に再懸濁した。マクロファージを、20mlのPBSで2回洗浄し、10mlのTrypLE Select中で37℃、20分間、インキュベーションすることによって、培養プレートから剥離した。セルスクレーパー(Corning)を用いて細胞を取り出し、PBSで洗浄し、IMDM中に再懸濁した。
Balb/cマウス(n=3/群)に対し、対照ラット抗マウス抗SIRP−αアンタゴニスト抗体(クローンp84)、ラットIgGコントロール、AB136b(N297A変異を有するマウスIgG1のFc領域を含むAB136)、マウスIgGコントロールまたはビヒクル(PBS)を10mg/kgで静脈内注射した。注射から5時間後、脾臓を摘出し、70μMセルストレーナーに通すことによって物理的に解離させ、単一細胞懸濁液に処理した。細胞をPBSで2回洗浄し、赤血球の溶解を行った。その後、細胞をPBS/10%FBSで更に2回洗浄し、細胞染色用に調製した。MHC−II、CD8、33D1、CD4、CD11c、CD86、CCR7結合蛍光色素及び生死判別色素を用いて、細胞を4℃で1時間染色した。細胞を2回洗浄し、BD Canto IIフローサイトメーターを使用して解析し、Flowjoを使用してデータを処理した。
CT26同系マウス結腸癌モデルの場合、CT26細胞をBALB/cマウスに皮下移植し、複数群(8〜9匹/群)に無作為化した。処置群には、ビヒクル(PBS)及びAB136bを含めた。AB136抗SIRP−αは、N297A変異を有するマウスIgG1のFc領域を有した。処置は、移植後7または8日目に、腫瘍が平均75〜80mm3になったときに開始した。マウスにAB136bを3mg/kgで週2回、3週間にわたって腹腔内(IP)投与した。腫瘍が約2000mm3の体積に達したら、動物を屠殺した。
極性化及び非極性化マクロファージを使用したin vitro食作用アッセイにおける食作用の誘導について、様々な抗SIRP−α抗体を試験した。
3未満のマウスがAB25c及びAB3bで4匹、600mm3未満のマウスがAB136bで5匹であったのに対し、ビヒクル処置群では、600mm3未満のマウスは2匹のみであった。
上記の実施例1〜3に記載されるように、SIRP−αに対する様々な特異性及び結合様式を持った抗SIRP−α抗体、例えば、CD47のSIRP−αへの結合を遮断する抗体、CD47のSIRP−αへの結合を遮断しない抗体、及びSIRP−αに結合し、CD47との結合親和性を低下させる抗体(「キック」抗体)が作製された。これらのタイプの抗体がCD47と比較してSIRP−α D1ドメインにどのように結合するのかを理解し、また選択した抗SIRP−α抗体のエピトープを特徴付けるために、構造解析を実施した。
結晶学構造解析
Fab及びSIRPαの発現は、これまでに確立されているプロトコルと同様に行い、タンパク質精製のためのアフィニティークロマトグラフィー及びサイズ排除の従来法を伴った。Expi293におけるタンパク質の産生を容易にするために、配列番号5と比較してN80A変異を有するヒトSIRP−α v1変異体(配列番号296)を使用した。N80A SIRPαを使用する目的は、結晶化に最も適していると思われる、均一な非グリコシル化形態のSIRPαを産生することであった。最終精製緩衝液は、最小量であり、10mM Tris(pH7.5)及び50mM NaClのみである。精製した複合体試料は、4℃で安定であり、結晶化実験及び最終的な構造決定のための準備として、10〜12mg/mLに濃縮した。
。これらのドロップをMosquitoドロップセッティングロボットを使用してセットし、完成したプレートを密封し、12℃のインキュベータ内に保存した。顕微鏡下でプレート/ドロップを観察し、ドロップ沈殿、アグリゲーション、相分離、アモルファス形成及び初期タンパク質結晶を含む成長を確認することによって、実験をモニターした。
表J3に示されるように、2つの主要条件の派生条件により、4つの複合体の結晶化が達成された。X線回折スクリーニング及び可能なデータ収集の前に、結晶の完全性が液体窒素での操作及びクライオ凍結により損なわれないように、最適な結晶形で結晶を採取した。氷結を防ぐために、凍結時にクライオプロテクタントを使用した。典型的なクライオプロテクタントは、結晶を形成した結晶化条件液に20%グリセロールを添加したものであった。30%PEG4000以上の条件液で結晶が形成された場合には、グリセロールの添加は必要なく、パーセンテージの高いPEG4000は、有効なクライオプロテクタントとして作用した。ナイロンまたはMitigen(登録商標)スタイルのいずれかのクライオループを用いて、複合体の結晶を操作した。単結晶が形成されたドロップから単結晶を単離して取り出し、クライオプロテクタント中に短時間移した後、液体窒素中に入れて急速凍結した。
上記のように液体窒素中で急速凍結した結晶について、データを収集した。これらの試料は、タンパク質の回折格子についてスクリーニングしたとき、クライオストリーム中に残り、続いて、振動法による後続のデータセット収集を行った。収集は、Advanced Photon SourceまたはDiamond Light Sourceのいずれかで行った。データセットをxia2スイートを使用して減少させた。xia2は、
巨大分子結晶学的データの自動処理を可能にするラッパースクリプトである。このプログラムは、XDS、DIALS、Mosflm及びAimlessなどの複数のデータ処理プログラムを使用することができる。これらのプログラムは、回折データの適切な空間群及び単位格子への指数付け、強度の積分、及びスケーリングを行い、それぞれ固有の反射強度の推定値を生成することができる。初期の複合体1のデータセットについて、SIRPαのホモログモデル及びFab(それぞれPDB CODE:2UV3及びPDB CODE:4NM4参照)を用い、CCP4 SuiteのPhaser MRを使用して、分子置換法(MR)により位相を算出した。複合体2、3及び4の後続データセットについては、複合体1の完成した構造モデル座標を、位相算出及び初期モデル構築の検索モデルとして使用した。
モデル構築にはCootプログラムを使用した。一例として、複合体1は、ASU中に4つの分子を有すると算出されたので、SIRPαと複合体化したAB119fの4対を構築して構造モデルを完成させることになる。構造の構築手法は、標的タンパク質の既知の配列に従って、アミノ酸残基を電子密度中に組み立てていくものであった。データの質が、観察された結晶データセットへの構造モデルのフィッティングに直接相関するため、複合体の三次構造の構築は、確立されたプロトコルに従った。最初に、残基のペプチド主鎖を構築した。次いで、電子密度図が許せば、正しい残基側鎖を配置した。タンパク質配列中の元のアミノ酸がモデル化されていない場合、それは、対応する側鎖の密度が不足しているためであり、したがって、アミノ酸のペプチド主鎖のみがモデル化され得、アラニン残基側鎖が適所に構築される。配列ストレッチは、不規則な領域であり得、アミノ酸主鎖の配置であっても密度が不足しているため構築することができない。構築後、CCP4
Suiteの一部であるRefmacプログラムにより、後続の一連の精密化を行った。精密化プログラムは、残差最尤法により、座標パラメーターを最小にするために使用される。精密化の完成は、R値、結合距離及び結合角度、ならびにRamachandranフィッティングを含むパラメーターについて、モデルのパラメーターが好ましい統計的許容区間に収まるようになったときとした。加えて、モデルの物理的許容度を確認するために、Molprobityも使用して、完全かつ適切な構造決定を確実にした。
抗原単独の溶媒露出表面積と、抗体のFab断片と複合体化した抗原の溶媒露出表面積との間の差として、エピトープに関する抗原の埋没表面積を算出した。逆に、fab断片単独の溶媒露出表面積と、その抗原と複合体化したfabの溶媒露出表面積との間の差として、パラトープに関する抗体重鎖及び軽鎖の埋没表面積を算出した。露出表面積は、プローブ半径1.4Åのローリングボール法によって算出した。埋没表面積をÅ2で報告する。各構造からSIRPαを選択し、その炭素原子を重ね合わせることによって、全ての抗体:SIRPα複合体を重ね合わせた。解析に使用したCD47:SIRPα複合体(V1バリアント)構造は、PDB:4CMMである。重ね合わせ及びRMSD算出は、PYMOLを使用して行った。
まず、SIRP−αに結合した遮断抗体119Fabの構造を決定し、SIRP−αに対するCD47の結合と比較した。図17Aに示されるように、抗体119及びCD47は、SIRP−α D1ドメインに対し、類似したエピトープに結合した。抗体119のエピトープ中、56%のSIRP−α残基がCD47のエピトープでも確認され、CD47のエピトープ中、75%のSIRP−α残基が抗体119のエピトープでも確認された。図17Bに、抗体119との相互作用に関与するSIRP−α残基(上記の埋没表面積の変化として決定)に濃淡を付け、空間充填モデルとして示す。また、抗体119Fabのパラトープの主要残基も示す(黒色の棒)。当該残基は、重鎖残基N31、S53、D
55、Y57、T99、S101及びW102(N31は図17Bに示す構造配向では見えない)と、軽鎖残基Y92及びW94とを含む(それぞれ配列番号335及び97に従う重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列に基づく)。
次に、共有するエピトープを有する抗体及び異なるエピトープを有する抗体を分類するために、上記の抗SIRP−α抗体を、SIRP−αとのエピトープビニング実験でアッセイした。
エピトープビニング
簡潔に述べれば、図21Aに示すようにエピトープビニングを行った。第1の抗SIRP−α抗体をチップ上に固定化し、次いで、ヒトSIRP−α v1(配列番号5)を注入した。次いで、第2の抗SIRP−α抗体を注入した。第1の抗SIRP−α抗体とSIRP−αとの間で形成された複合体に第2の抗体が結合することができた場合、第1の抗体と第2の抗体は、異なるエピトープに結合すると決定した。第2の抗体が結合できなかった場合、第1の抗体と第2の抗体は、エピトープを共有すると決定した。
ングプロット中、白いボックスによって示される(図22A及び22B)。抗SIRPα抗体(C)及び(D)の場合、サンドイッチを形成せず、これは、それぞれの抗SIRPα抗体の注入後、RUが安定していることによって示される。したがって、これらの抗体は、抗SIRPα(A)と同じエピトープに結合すると決定され、ビニングプロット中、グレーで示される(図22A及び22B)。図22A及び22B中、チップに結合したリガンド(抗SIRPα)のクローン番号を行に示し、チップに注入したアナライト(抗SIRPα)のクローン番号を列に示す。「X」は、一方向のデータが他方のデータと一致しないシナリオを示す。
NaClの2:1(v/v)ブレンドを用いて表面を再生した。得られたセンサーグラムを使用して、抗体を、その結合プロファイルに従って評価し、種々のビンに分類した。
次の抗SIRP−α抗体クローン:3、21、25、27、45、66,115、116、117、118、119、120、121、122、123、132、135、136、137、149、161、162、173、194、209、213及び218をビンに分類した。図22A及び22Bに示されるように、当該結果により、ヒトSIRP−α v1に対する抗SIRP−α抗体結合の各様式(B:遮断、NB:非遮断、及びKO:「キック」)は、別々のビンに分類されることが示された。非遮断剤の場合、抗SIRPα抗体は、その結合プロファイルに基づいて、4つのビンに更に分けることができた。例えば、抗SIRPα抗体123、149、161、162、194及び218は、ビン5に分類された。抗SIRPα抗体3、173、209及び213は、ビン4に分類された。抗SIRPα抗体136及び137は、ビン2に分類された。抗SIRPα抗体45は、特有の結合プロファイルを有し、ビン6に分類される。
、ビン1、3及び5の抗体とは競合しないというビニングデータに基づく(図22B)。
び表Pに示す。様々なSIRP−α、SIRP−β及びSIRP−γポリペプチドに対するファミリー1〜5中の対応する抗SIRPα抗体のKoff結合値を表Tに示す。
上記の抗SIRP−α抗体のいくつかは、ニワトリで産生された完全ヒト抗体である(例えば、抗体119、135及び136)。そのため、これらの抗体のいくつかは、これらの抗体がニワトリB細胞中で産生されることから、野生型ヒト生殖細胞系列配列と比較して、可変ドメインフレームワーク配列中に変異を含有し得る。したがって、これらの抗SIRPα抗体が候補治療薬としてヒトで試験される場合、免疫原性を制限する目的で、それらの各残基を、ヒト生殖細胞系列配列の残基に一致するように「復帰変異」させることが望ましい。生殖細胞系列の復帰変異に加えて、高感受性ホットスポットについて、抗体119、135及び136のCDR及びフレームワーク領域を解析した。これらの解析により、抗SIRPα抗体の製造、保存及び/または薬物開発中に生じ得る修飾に起因するリスクを制限するために、工学的操作が望まれ得る部位を特定した。
生殖細胞系列/高感受性変異
上に記載されるように、GLCチップを使用した直接固定化を用いて、SIRPに結合するそれぞれの生殖細胞系列及び高感受性変異体のKDを決定した。
抗体119、135及び136を試験した。IgBlast(NCBI)を使用して、選択した抗体の配列と、入手可能なヒト生殖細胞系列配列とのアラインメントを行った。例えば、119の重鎖及び軽鎖上に、合計で7つの部位が特定された。図24Aに示されるように、CDR配列が変わらないように維持しつつ、119VHのヒト生殖細胞系列配列には通常生じない残基(例えば、D1、E43及びL112)を復帰変異させてヒト生殖細胞系列配列に一致させた(例えば、D1E、E43K及びL112Q)。119VL
については(図24B)、CDR配列が変わらないように維持しつつ、119VLのヒト生殖細胞系列配列には通常生じない残基(例えば、F21、R39、E60及びT76)を復帰変異させてヒト生殖細胞系列配列に一致させた(例えば、F21L、R39K、E60A及びT76S)。本明細書で使用されるとき、「all mut」及び「mut」という用語は、特定の抗体可変ドメインについて本明細書に記載される生殖細胞系列変異の全てを含有する可変ドメインを指す。生殖細胞系列変異及び高感受性変異を記載するために使用されるアミノ酸ナンバリングは、それぞれの配列番号に従った連続ナンバリングに基づく。
び/または軽鎖を含む抗体119バリアントと、L234A、L235A、G237A及びN297A変異(EUナンバリング)を有するIgG1のFc領域を含む親の119抗体と、S228P変異(EUナンバリング)を有するIgG4のFc領域を含む親の119抗体とを比較した。119の変異型重鎖及び軽鎖は、いずれも、3つ全てのSIRP−αタンパク質に対する結合親和性をわずかに低下させることがわかった。しかしながら、変異型重鎖及び軽鎖を含む119抗体バリアントは、ヒトSIRP−αタンパク質の両方に対して、依然として強い結合を示し、KDは約30nMであった(表M)。親抗体と比較して、変異型重鎖及び軽鎖を含む119抗体バリアントの収率も約4.5倍減少した(表M)。
表N1.ヒト及びカニクイザルSIRP−αタンパク質ならびにヒトSIRP−γタンパク質に対する135バリアント抗体の結合親和性(KD、M)
性について特徴付けた。「all mutant」バックグラウンドから始め、個々の変異をそれぞれ逆転させた。図27Bに示されるように、I2T、S12T、S22T及びQ38E変異を、それ以外は「all mutant」である軽鎖として個々に試験した。それ以外はall mutバックグラウンドであるI2T変異は、親wt/wt抗体と比較して、一様に同様の結合親和性を示した(all mutバックグラウンドのI2Tについては、配列番号251、親抗体と変異型136抗体とのアラインメントについては、図27Aを参照)。しかしながら、他の3つの逆転変異(S12T、S22T及びQ38E)は、一様に136mut/mutに類似した結合親和性を示した。これは、T2I変異が各種SIRPタンパク質に対する結合親和性低下の原因であることを示している。これらの実験からの更なるデータを以下の表Qに記載する。
上記の実施例は、完全ヒト重鎖及びニワトリ軽鎖を有する抗SIRP−α抗体の作製について記載している。ニワトリ由来の軽鎖をヒト化するために、これらの抗体のニワトリHVRを様々なヒトλ軽鎖フレームワーク上にグラフト化した。
ヒト化
標準的な技術を使用して抗体をヒト化した。生産収率を測定するために、抗SIRPα抗体を発現する、同量のExpi293培養液をプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。緩衝液をPBSに交換した後、A280によりタンパク質濃度を決定し、mg/mLで示した。
ヒト化軽鎖を設計するために、IgBLAST(NCBI)により、各ニワトリ軽鎖配
列と、最も近いヒト生殖細胞系列フレームワークとのアライメントを行った。この解析を使用すると、ニワトリλ軽鎖フレームワークに最も近いものは、ヒトIGLV3である(配列番号314〜317参照)。
ず、抗体発現が減少した。これは、Hum2、Hum4及びHum6との全ての重鎖対合を指す(AB66由来の重鎖と対合を行った場合を除く)。結果を「タンパク質収率」として図28にまとめる(行1)。対照的に、ヒトIGLV2及びIGLV3フレームワーク(Hum1、Hum3、Hum5)を含む軽鎖を含む抗体は、重鎖にかかわらず、発現レベルが高くなった。
次に、SIRP−αに対して異なる結合様式を示す様々な抗SIRP−α抗体(例えば、遮断抗体、非遮断抗体及び「キック」抗体)を食作用アッセイで調べた。
Alexa Fluor 647 Microscale Protein Labeling Kit(Thermo Fisher Scientific)を使用して、CD47−FcをAlexa Fluor 647(AF647)にコンジュゲートした。96ウェルポリプロピレンプレート(Corning)で、FACS緩衝液中、100μlの0.25μM AF647標識CD47−Fc及び1μlの抗CD14PE抗体(
Biolegend)に、100,000個のPBMCを懸濁した。細胞を氷上で30分間インキュベートし、FACS緩衝液で洗浄し、抗SIRP−α抗体の10倍段階希釈液(1.25μM〜25pM)中でインキュベートした。細胞を氷上で30分間インキュベートし、FACS緩衝液で洗浄し、75μlの0.5%ホルムアルデヒドで固定した。FACS Canto II(BD Biosciences)で細胞を解析し、続いて、Flowjo 10.7(Treestar)でデータを解析した。CD14陽性単球集団におけるCD47−Fcシグナルの幾何平均蛍光強度を決定した。
本明細書に別途記載されるように、樹状細胞活性化アッセイを実施した。簡潔に述べれば、Balb/cマウス(n=3/群)に対し、対照ラット抗マウス抗SIRP−αアンタゴニスト抗体(クローンp84)、ヒトIgG1コントロール、様々な抗SIRP−α抗体、マウスIgGコントロール、またはビヒクル(PBS)を10mg/kgで静脈内注射した。注射から5時間後、脾臓を摘出し、物理的に解離させることによって単一細胞懸濁液に処理した。CD4+脾臓樹状細胞の活性化マーカーCD86、MHCII及びCCR7のレベルをフローサイトメトリーにより測定した。
接着アッセイを、ヒトCD47を欠く同質遺伝子細胞またはヒトCD47を発現する同質遺伝子細胞を使用して実施した。CRISPR技術を使用して、ハムスターCD47ノックアウトCHO細胞(CHOCL47 KO)を作製した。ヒトCD47をCHOCD47 KOに一過性にトランスフェクションすることによって、ヒトCD47を発現する同質遺伝子細胞を作製した。トランスフェクションから24時間後、ヒトCD47をトランスフェクションしたCHOCD47 KO細胞(4×105)を24ウェル組織培養処理プレート上に再播種し、37℃で一晩、再付着させ、コンフルエントに達成させた。
Canto IIフローサイトメーターを使用して定量した。フローサイトメトリーのデータ解析は、Flowjoを使用して行った。
M2マクロファージによるHER2(+)OE19細胞の食作用に対する、SIRP−α結合からCD47を「跳ね返す」5つの抗体の作用について、抗HER2抗体トラスツズマブと組み合わせて、調べた(図31)。5つの全ての「キック」抗体がトラスツズマブ誘導食作用を亢進することがわかった。
ムワークを使用するが、Hum14は、ヒトIGLV3フレームワークを使用した(Hum13及びHum14のVL配列については、それぞれ配列番号333及び334参照)。表O2に示されるように、両クローンともv1及びv2に対して低い結合親和性を示した(KDは約29.3〜53.1nM)。
方法
in vivoにおける抗腫瘍活性
CT26同系マウス結腸癌モデルの場合、CT26細胞をBALB/cマウスに皮下移植し、複数群(8〜9匹/群)に無作為化した。処置群には、ビヒクル(PBS)、AB25b、抗PD−L1、及びAB25b/抗PD−L1を含めた。抗PD−L1は、アテゾリズマブのVH及びVLドメインと、N297A変異を有するマウスIgG1のFc領域とを融合することによって作製される。抗SIRP−α抗体も全て、N297A変異を有するマウスIgG1のFc領域を有する。処置は、移植後7または8日目に、腫瘍が平均75〜80mm3になったときに開始した。マウスに抗SIRPα抗体を3mg/kg
または10mg/kgで週2回3週間、及び抗PD−L1を3mg/kgで3回5日間隔で腹腔内(IP)投与した。腫瘍が約2000mm3の体積に達したら、動物を屠殺した。
CT26同系マウス結腸癌モデルにおいて、遮断AB25b抗SIRP−α抗体の抗腫瘍活性を、単独で、また抗PD−L1抗体と組み合わせて試験した。図40に示されるように、AB25b 10mg/kgを抗PD−L1 3mg/kgと組み合わせて投与すると、単剤またはビヒクル対照のそれぞれによる処置と比較して、腫瘍形成が遅延した。試験27日目に、ビヒクル、抗PD−L1単剤及び抗SIRP−α単剤の処置群における腫瘍の大きさが600mm3未満のマウスは、それぞれ2匹、2匹及び2匹であったのに比べて、併用処置群における腫瘍の大きさが600mm3未満のマウスは、6匹であった。
Claims (199)
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、ヒトSIRP−αv1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−αv2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する、前記抗体。
- EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1に記載の抗体。
- EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号6)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1に記載の抗体。
- EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号6)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記サルSIRP−αポリペプチドが、カニクイザルSIRP−αポリペプチドである、請求項5に記載の抗体。
- 少なくとも2つの異なるサルSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項5または6に記載の抗体。
- 配列番号11のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン、配列番号12のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する、請求項6または7に記載の抗体。
- ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるネズミSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項9に記載の抗体。
- 前記抗体が、1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ここで、前記1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドのそれぞれは、配列番号7〜10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9または10に記載の抗体。
- ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合しない、請求項1〜11及び13のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合しない、請求項1〜12及び14のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号13のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項12〜15のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号15のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項12〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドを発現する細胞のSIRP−αシグナル伝達を調節する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記細胞が、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)からなる群から選択される白血球である、請求項18に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージのSIRP−αシグナル伝達を阻害する、請求項19に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を亢進する、請求項18〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合せず、ここで、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、請求項22に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合し、ここで、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、請求項24に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47
ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる、請求項26に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリ
ペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。 - ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる、請求項1に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド及びサルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインのうちの少なくとも1つに結合せず、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。
- 抗体S130に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変(VH)ドメイン配列、及び/または軽鎖可変(VL)ドメイン配列を含む、請求項37に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインのうちの少なくとも1つとに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。
- S8、S13、S14及びS121からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変(VH)ドメイン配列、及び/または軽鎖可変(VL)ドメイン配列を含む、請求項39に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド及びサルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインのうちの少なくとも1つに結合しないか、減少された親和性で結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、請求項1に記載の抗体。
- 抗体S137に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項41に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド及びサルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドに結合せず、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインのうちの少なくとも1つに結合しないか、減少された親和性で結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。
- S128からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つ
のCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項43に記載の抗体。 - 2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチド、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメイン及びヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインのうちの少なくとも1つとに結合し、ネズミSIRP−αポリペプチドに結合せず、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項1に記載の抗体。
- S9、S11、S119、S120、S122及びS135からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項45に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインと、2つ以上の異なるサルSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインとに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる、請求項1に記載の抗体。
- S115、S116、S117及びS118からなる群から選択される抗体に由来する、1、2、3、4、5もしくは6つのCDR配列、重鎖可変ドメイン配列、及び/または軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項47に記載の抗体。
- (a)GFSFSX1X2AMX3(式中、X1は、NまたはIであり、X2は、FまたはYであり、X3は、TまたはSである)(配列番号185)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、
(b)TIGX4X5DTYYADSVKG(配列中、X4は、SまたはAであり、X5は、GまたはDである)(配列番号186)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、
(c)DSTVX6WSGDFFDY(式中、X6は、SまたはGである)(配列番号187)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列、
(d)RASQNVX7X8DX9A(式中、X7は、KまたはRであり、X8は、NまたはSであり、X9は、LまたはIである)(配列番号188)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、
(e)AAX10X11RX12T(配列中、X10は、RまたはSであり、X11は、IまたはSであり、X12は、EまたはDである)(配列番号189)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び
(f)QQYYDWPPFT(配列番号148)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む、
請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号143、202、204もしくは205のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号144、203もしくは206のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号145もしくは207のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号146もしくは208のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号147もしくは209のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148もしくは210のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号120のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号97のアミノ
酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号149、211、213もしくは214のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号150、212もしくは215のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号151もしくは216のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号152もしくは217のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号153もしくは218のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号127のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号104のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号155、219、221もしくは222のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号156、220もしくは223のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号157もしくは224のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号158もしくは225のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号159もしくは226のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号161、191もしくは194のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号162、192もしくは195のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163もしくは193のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号164のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号165のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号166のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号135のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号136のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号161、191もしくは194のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号168、196もしくは197のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163もしくは193のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号171のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号173、198もしくは200のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号174、199もしくは201のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163もしくは193のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号139のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号140のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号179のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号182のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号183のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号184のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号141のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び/または配列番号142のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号227もしくは230のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号228もしくは231のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号232のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号234のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号219もしくは235のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、配列番号236もしくは238のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、配列番号237のアミノ酸配列を含むHVR−H3とを含む、VHドメイン;及び/または(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、配列番号240のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、配列番号241のアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、VLドメインを含む、請求項1に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
(a)(i)NFAMT(配列番号175)、NFAVT(配列番号204)もしくはNFALT(配列番号305)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列と、(ii)TIGSGDTYYADSVKG(配列番号144)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、(iii)DSTVSWSGDFFDY(配列番号145)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または
(b)(i)RASQNVKNDLA(配列番号146)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、(ii)AARIRET(配列番号147)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、(iii)QQYYDWPPFT(配列番号148)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む、
前記抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号120、335、246、258もしくは327のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、及び/または前記VLドメインが、配列番号97もしくは312のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項66に記載の抗体。
- (a)前記VHドメインが、配列番号246のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記VHドメインが、配列番号258のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記VHドメインが、配列番号335のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記VHドメインが、配列番号327のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記VHドメインが、配列番号246のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号312のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記VHドメインが、配列番号258のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号312のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記VHドメインが、配列番号335のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号312のアミノ酸配列を含むか、あるいは、
(h)前記VHドメインが、配列番号327のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号312のアミノ酸配列を含む、
請求項67に記載の抗体。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
(a)(i)IYAMS(配列番号269)、IYAVS(配列番号213)もしくはIYALS(配列番号306)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列と、(ii)TIGADDTYYADSVKG(配列番号150)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、(iii)DSTVGWSGDFFDY(配列番号151)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または
(b)(i)RASQNVRSDIA(配列番号152)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、(ii)AASSRDT(配列番号153)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、(iii)QQYYDWPPFT(配列番号148)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む、
前記抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号341、247、259もしくは328のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、及び/または前記VLドメインが、配列番号104もしくは248のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項69に記載の抗体。
- (a)前記VHドメインが、配列番号341のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記VHドメインが、配列番号247のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記VHドメインが、配列番号259のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記VHドメインが、配列番号328のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記VHドメインが、配列番号341のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号248のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記VHドメインが、配列番号247のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号248のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記VHドメインが、配列番号259のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号248のアミノ酸配列を含むか、あるいは、
(g)前記VHドメインが、配列番号328のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号248のアミノ酸配列を含む、
請求項70に記載の抗体。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
(a)(i)X1X2DX3N(配列中、X1は、SまたはTであり、X2は、YまたはSであり、X3は、M、LまたはVである)(配列番号307)のアミノ酸配列を含む
HVR−H1配列と、
(ii)LISGSGEIX1YYADSVKG(配列中、X1は、IまたはTである)(配列番号308)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、
(iii)EX1X2X3YRFFDX4(配列中、X1は、NまたはDであり、X2は、NまたはDであり、X3は、RまたはMであり、X4は、DまたはYである)(配列番号309)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または
(b)(i)RAX1QSVYX2YLA(配列中、X1は、SまたはDであり、X2は、TまたはSである)(配列番号310)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、
(ii)X1AX2X3RAX4(配列中、X1はG、A、またはDであり、X2は、SまたはRであり、X3は、S、NまたはTであり、X4は、TまたはAである)(配列番号311)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、
(iii)QQYYDRPPLT(配列番号160)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む、
前記抗体。 - (a)(i)SYDMN(配列番号270)、SYDVN(配列番号221)もしくはSYDLN(配列番号313)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列と、(ii)LISGSGEIIYYADSVKG(配列番号156)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、(iii)ENNRYRFFDD(配列番号157)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または
(b)(i)RASQSVYTYLA(配列番号158)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、(ii)GASSRAT(配列番号159)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、(iii)QQYYDRPPLT(配列番号160)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む、
請求項72に記載の抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号249、133、260もしくは329のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、及び/または前記VLドメインが、配列番号134、250もしくは251のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項72または73に記載の抗体。
- (a)前記VHドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記VHドメインが、配列番号260のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記VHドメインが、配列番号329のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記VHドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記VHドメインが、配列番号260のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記VHドメインが、配列番号329のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記VHドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記VHドメインが、配列番号260のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記VHドメインが、配列番号329のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号251のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記VHドメインが、配列番号249のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記VHドメインが、配列番号249のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号250のアミノ酸配列を含むか、あるいは、
(l)前記VHドメインが、配列番号249のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号251のアミノ酸配列を含む、
請求項72に記載の抗体。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
(a)(i)X1X2AX3S(配列中、X1は、SまたはTであり、X2は、N、Y、HまたはDであり、X3は、M、LまたはVである)(配列番号297)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列と、
(ii)GISX1X2X3X4X5X6YYX7X8SX9KG(配列中、X1は、AまたはSであり、X2は、G、Sまたは不在であり、X3は、S、DまたはGであり、X4は、GまたはSであり、X5は、D、SまたはGであり、X6は、TまたはAであり、X7は、P、G、V、I、AまたはSであり、X8は、A、DまたはGであり、X9は、VまたはMである)(配列番号298)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、
(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または
(b)(i)SGGX1X2X3SX4YYX5(配列中、X1は、D、G、S、Iまたは不在であり、X2は、S、W、G、Y、Dまたは不在であり、X3は、S、Y、TまたはDであり、X4は、H、T、SまたはYであり、X5は、GまたはAである)(配列番号299)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、
(ii)SDX1X2RPX3(配列中、X1は、DまたはNであり、X2は、E、KまたはQであり、X3は、SまたはPである)(配列番号300)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、
(iii)X1X2YDX3X4X5YX6NX7(配列中、X1は、GまたはAであり、X2は、GまたはAであり、X3は、G、Y、Q、SまたはAであり、X4は、S、RまたはTであり、X5は、TまたはSであり、X6は、A、I、V、LまたはTであり、X7は、T、A、DまたはPである)(配列番号301)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む、
前記抗体。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
(a)(i)SX1AX2S(配列中、X1は、NまたはYであり、X2は、M、LまたはVである)(配列番号302)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列と、
(ii)GISX1GX2X3DTYYX4X5SVKG(配列中、X1は、AまたはSであり、X2は、Gまたは不在であり、X3は、SまたはGであり、X4は、P、GまたはVであり、X5は、AまたはDである)(配列番号303)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列と、
(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列とを含む、重鎖可変(VH)ドメイン;及び/または
(b)(i)SGGX1YSSYYYA(配列中、X1は、SまたはAである)(配列番号304)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列と、
(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列と、
(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列とを含む、軽鎖可変(VL)ドメインを含む、
前記抗体。 - 前記VHドメインが、(i)SNAMS(配列番号194)、SNAVS(配列番号271)またはSNALS(配列番号318)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(ii)GISAGGSDTYYPASVKG(配列番号195)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、及び(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む、請求項76または77に記載の抗体。
- 前記VHドメインが、配列番号135、263、264または330のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項78に記載の抗体。
- 前記VHドメインが、(i)SNAMS(配列番号194)、SNAVS(配列番号271)またはSNALS(配列番号318)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(ii)GISSGSDTYYGDSVKG(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、及び(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む、請求項76に記載の抗体。
- 前記VHドメインが、配列番号137、265、266または331のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項80に記載の抗体。
- 前記VHドメインが、(i)SYAMS(配列番号200)、SYAVS(配列番号272)またはSYALS(配列番号319)のアミノ酸配列を含むHVR−H1配列、(ii)GISSGGDTYYVDSVKG(配列番号201)のアミノ酸配列を含むHVR−H2配列、及び(iii)ETWNHLFDY(配列番号193)のアミノ酸配列を含むHVR−H3配列を含む、請求項76に記載の抗体。
- 前記VHドメインが、配列番号139、267、268または332のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項82に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列FW1−HVR−L1−FW2−HVR−L2−FW3−HVR−L3−FW4(N末端からC末端)を含み、前記配列中、FW1は、アミノ酸配列SYELTQPPSVSVSPGQTARITC(配列番号314)を含み、FW2は、アミノ酸配列WYQQKPGQAPVTLIY(配列番号315)を含み、FW3は、アミノ酸配列NIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC(配列番号316)を含み、FW4は、アミノ酸配列FGGGTKLTVL(配列番号317)を含む、請求項76〜83のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、(i)SGGSYSSYYYA(配列番号170)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む、請求項76〜84のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項85に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、(i)SGGAYSSYYYA(配列番号261)のアミノ酸配列を含むHVR−L1配列、(ii)SDDKRPS(配列番号336)のアミノ酸配列を含むHVR−L2配列、及び(iii)GGYDQSSYTNP(配列番号172)のアミノ酸配列を含むHVR−L3配列を含む、請求項76〜84のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項87に記載の抗体。
- (a)前記VHドメインが、配列番号263のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記VHドメインが、配列番号264のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記VHドメインが、配列番号330のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記VHドメインが、配列番号135のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記VHドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記VHドメインが、配列番号139のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記VHドメインが、配列番号265のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記VHドメインが、配列番号266のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記VHドメインが、配列番号331のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記VHドメインが、配列番号267のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記VHドメインが、配列番号268のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(l)前記VHドメインが、配列番号332のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号252のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記VHドメインが、配列番号263のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(m)前記VHドメインが、配列番号264のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(n)前記VHドメインが、配列番号330のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(o)前記VHドメインが、配列番号265のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(p)前記VHドメインが、配列番号266のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(q)前記VHドメインが、配列番号331のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(r)前記VHドメインが、配列番号267のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(s)前記VHドメインが、配列番号268のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(t)前記VHドメインが、配列番号332のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(u)前記VHドメインが、配列番号135のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、
(v)前記VHドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが、配列番号262のアミノ酸配列を含むか、あるいは、
(w)前記VHドメインが、配列番号139のアミノ酸配列を含み、前記VLドメインが
、配列番号262のアミノ酸配列を含む、
請求項76に記載の抗体。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、配列番号296に従って、I31、V33、Q52、K53、T67、R69、N70及びK96からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、前記抗体。
- 配列番号296に従って、I31、V33、Q52、K53、T67、R69、N70及びK96で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、請求項90に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、L30、P32、E54、T62、N71、M72、F74及びR95からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、前記ヒトSIRP−α
v1ポリペプチドに更に結合する、請求項90または91に記載の抗体。 - 配列番号296に従って、L30、P32、E54、T62、N71、M72、F74及びR95で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する、請求項92に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、配列番号296に従って、I7、P9、D10、K11、S12、A42、A108及びE111からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、前記抗体。
- 配列番号296に従って、K11、A42、A108及びE111で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、請求項94に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、I7、P9、D10、K11、S12、A108及びE111で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、請求項94に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、L14、T26、T28、T88、Y90、S106、S113及びA116からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する、請求項94〜96のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、ヒトSIRP−α v1のL14、T88、Y90、S106、S113及びA116で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する、請求項97に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、L14、T26及びT28で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する、請求項97に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、配列番号296に従って、E47、L48、P58、R59、T82及びA84からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、前記抗体。
- 配列番号296に従って、E47、L48、P58、R59、T82及びA84で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに結合する、請求項100に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、A17、P44、G45、I49、E54、G55、H56、F57及びP83からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸位置で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する、請求項100または101に記載の抗体。
- 配列番号296に従って、ヒトSIRP−α v1のA17、P44、G45、I49、E54、G55、H56、F57及びP83で、前記ヒトSIRP−α v1ポリペプチドに更に結合する、請求項102に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、前記抗体。
- ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合する、請求項104に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドのD1ドメイン及びヒトSIRP−α v2ポリペプチドのD1ドメインに結合する、請求項104に記載の抗体。
- カニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項104〜106のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項104〜107のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項104〜108のいずれか一項に記載の抗体。
- ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項104〜109のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、ヒトSIRP−αポリペプチドのD1ドメインに結合し、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、前記抗体。
- ヒトSIRP−αのD1ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合する、請求項111に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドのD1ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合し、及び/またはヒトSIRP−α v2ポリペプチドのD1ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合する、請求項111または112に記載の抗体。
- ヒトSIRP−α v1ポリペプチドのD1ドメイン及びヒトSIRP−α v2ポリペプチドのD1ドメインに結合する、請求項111に記載の抗体。
- カニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項111〜114のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項111〜115のいずれか一項に記載の抗体。
- ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項111〜116のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの結合について、抗体119、120、121、122、21、25、27、66及び135からなる群から選択される抗体の重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する、前記抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの結合について、抗体136及び137からなる群から選択される抗体の重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する、前記抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの結合について、抗体3、213、173及び209からなる群から選択される抗体の重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する、前記抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの結合について、抗体115、116、117、118及び132からなる群から選択される抗体の重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する、前記抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの結合について、抗体218、123、149、161、162及び194からなる群から選択される抗体の重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する、前記抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの結合について、抗体45の重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む参照抗SIRP−α抗体と競合する、前記抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を亢進する、請求項104〜123のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドを発現する樹状細胞の活性化を亢進する、請求項104〜124のいずれか一項に記載の抗体。
- CD47を発現する腫瘍のin vivo成長を阻害する、請求項104〜125のいずれか一項に記載の抗体。
- CD47発現細胞とT細胞との間の相互作用を妨げない、請求項104〜126のいずれか一項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- scFv−Fc、単一ドメイン抗体、一本鎖重鎖抗体または一本鎖軽鎖抗体である、請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号325、326または426のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- Fc領域を含む、請求項1〜127及び129のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号320〜324からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項131に記載の抗体。
- 前記Fc領域が、IgG1のFc領域、IgG2のFc領域及びIgG4のFc領域からなる群から選択されるヒトFc領域である、請求項131に記載の抗体。
- 前記Fc領域が、EUナンバリングに従って、L234A、L235A、G237A及びN297Aからなる群から選択される1つ以上の変異を含む、ヒトIgG1のFc領域を含む、請求項131に記載の抗体。
- 前記Fc領域が、EUナンバリングに従って、A330S、P331S及びN297Aからなる群から選択される1つ以上の変異を含む、ヒトIgG2のFc領域を含む、請求項131に記載の抗体。
- 前記Fc領域が、EUナンバリングに従って、S228P、E233P、F234V、L235A、L235E、delG236及びN297Aからなる群から選択される1つ以上の変異を含む、ヒトIgG4のFc領域を含む、請求項131に記載の抗体。
- Fab、F(ab’)2、Fab’−SH、Fv及びscFv断片からなる群から選択される抗体断片である、請求項1〜23、25〜27、29、30、32、33、35〜71、76〜93、100〜110及び118のいずれか一項に記載の抗体。
- 細胞傷害剤または標識にコンジュゲートされる、請求項1〜137のいずれか一項に記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項1〜137のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する第1の抗原結合ドメインと、がん細胞によって発現される抗原に結合する第2の抗原結合ドメインとを含む、請求項138に記載の抗体。
- 前記がん細胞によって発現される前記抗原が、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD52、CD56、CD70、CD74、CD79b、CD123、CD138、CS1/SLAMF7、Trop−2、5T4、EphA4、BCMA、ムチン1、ムチン16、PD−L1、PTK7、STEAP1、エンドセリンB型受容体、メソテリン、EGFRvIII、ENPP3、SLC44A4、GNMB、ネクチン4、NaPi2b、LIV−1A、グアニル酸シクラーゼC、DLL3、EGFR、HER2、VEGF、VEGFR、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、MET、IGF1R、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、
Ley、EpCAM、CEA、gpA33、PSMA、TAG72、ムチン、CAIX、EPHA3、葉酸受容体α、GD2、GD3、及びNY−ESO−1/LAGE、SSX−2、MAGEファミリータンパク質、MAGE−A3、gp100/pmel17、Melan−A/MART−1、gp75/TRP1、チロシナーゼ、TRP2、CEA、PSA、TAG−72、未成熟ラミニン受容体、MOK/RAGE−1、WT−1、SAP−1、BING−4、EpCAM、MUC1、PRAME、サバイビン、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、MART−2、p53、Ras、β−カテニン、TGF−βRII、HPV E6またはHPV E7に由来するペプチドを含むMHC/ペプチド複合体からなる群から選択される、請求項139に記載の抗体。 - ニワトリ抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはヒト抗体である、請求項1〜141のいずれか一項に記載の抗体。
- ニワトリによって産生されるか、ニワトリに由来する、請求項1〜142のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜143のいずれか一項に記載の抗体をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項144に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項144に記載のポリヌクレオチドまたは請求項145に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記抗体が産生されるように、請求項146に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を産生する方法。
- 前記宿主細胞から前記抗体を回収することを更に含む、請求項147に記載の方法。
- 個体のがんを治療するか、個体のがんの進行を遅らせる方法であって、請求項1〜143のいずれか一項に記載の抗体の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 前記がんによって発現される抗原に結合する第2の抗体の有効量を前記個体に投与することを更に含む、請求項149に記載の方法。
- 前記がん細胞によって発現される前記抗原が、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD52、CD56、CD70、CD74、CD79b、CD123、CD138、CS1/SLAMF7、Trop−2、5T4、EphA4、BCMA、ムチン1、ムチン16、PTK7、STEAP1、エンドセリンB型受容体、メソテリン、EGFRvIII、ENPP3、SLC44A4、GNMB、ネクチン4、NaPi2b、LIV−1A、グアニル酸シクラーゼC、DLL3、EGFR、HER2、VEGF、VEGFR、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、MET、IGF1R、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、Ley、EpCAM、CEA、gpA33、PSMA、TAG72、ムチン、CAIX、EPHA3、葉酸受容体α、GD2、GD3、及びNY−ESO−1/LAGE、SSX−2、MAGEファミリータンパク質、MAGE−A3、gp100/pmel17、Melan−A/MART−1、gp75/TRP1、チロシナーゼ、TRP2、CEA、PSA、TAG−72、未成熟ラミニン受容体、MOK/RAGE−1、WT−1、SAP−1、BING−4、EpCAM、MUC1、PRAME、サバイビン、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、MART−2、p53、Ras、β−カテニン、TGF−βRII、HPV E6またはHPV E7に由来するペプチドを含むMHC/ペプチド複合体
からなる群から選択される、請求項150に記載の方法。 - 免疫療法剤の有効量を前記個体に投与することを更に含む、請求項149に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、第2の抗体を含む、請求項152に記載の方法。
- 前記第2の抗体が、PD−1、PD−L1、OX40、CTLA−4、CD137/4−1BB、TNFR2、B7−H3、FZD7、CD27、CCR4、CSF1R、CSF、TIM−3、LAG−3、VISTA、ICOS、CCR2、IDO、A2R、CD39、CD73、TIGIT、CD80、CD47、アルギナーゼ、TDO及びPVRIGからなる群から選択される抗原に結合する、請求項153に記載の方法。
- 前記第1の抗体が、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはヒトSIRP−α v1ポリペプチドとヒトSIRP−α v2ポリペプチドの両方の細胞外ドメインに、100nM未満の解離定数(KD)で結合し、前記第1の抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断し、前記第2の抗体が、PD−1に結合する、請求項153に記載の方法。
- 前記第1の抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドのD1ドメインに結合し、前記第1の抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断せず、前記第2の抗体が、PD−1に結合する、請求項153に記載の方法。
- 前記第1の抗体が、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに100nM未満の解離定数(KD)で結合し、前記第1の抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断し、前記第2の抗体が、PD−L1に結合する、請求項153に記載の方法。
- 前記第1の抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドのD1ドメインに結合し、前記第1の抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断せず、前記第2の抗体が、PD−L1に結合する、請求項153に記載の方法。
- 個体の自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するか、個体の自己免疫疾患または炎症性疾患の進行を遅らせる方法であって、請求項1〜143のいずれか一項に記載の前記抗体の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、抗体媒介性の炎症性疾患または自己免疫疾患、移植片対宿主病、敗血症、糖尿病、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、全身性進行性硬化症、強皮症、急性冠症候群、虚血再灌流、クローン病、潰瘍性大腸炎、子宮内膜症、糸球体腎炎、IgA腎症、多発性嚢胞腎疾患、重症筋無力症、特発性肺線維症、喘息、アトピー性皮膚炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、血管炎及び自己免疫性炎症性筋炎からなる群から選択される、請求項159に記載の方法。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、かつヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断しない抗原結合ドメインを特定する方法であって、
(a)ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する抗原結合ドメインを準備することと、
(b)CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体を組み立てることであって、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、組み立てることと、
(c)前記抗原結合ドメインを、前記組み立てた複合体に接触させることと、
(d)前記複合体に対する前記抗原結合ドメインの結合を検出することであって、前記複合体に対する前記抗原結合ドメインの結合は、前記抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断しないことを示す、検出することと
を含む、前記方法。 - ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、かつヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断する抗原結合ドメインを特定する方法であって、
(a)ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する抗原結合ドメインを準備することと、
(b)CD47のIgSFドメインを含むポリペプチドに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体を組み立てることであって、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、組み立てることと、
(c)前記抗原結合ドメインを、前記組み立てた複合体に接触させることと、
(d)前記複合体に対する前記抗原結合ドメインの結合を検出することであって、前記複合体に対する前記抗原結合ドメインの結合の欠如は、前記抗原結合ドメインがヒトCD47とヒトSIRP−αポリペプチドとの間の結合を遮断することを示す、検出することと
を含む、前記方法。 - 前記SIRP−α D1バリアントが、配列番号17〜52からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項161または162に記載の方法。
- 前記CD47のIgSFドメインが、配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項161〜163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD47のIgSFドメインを含む前記ポリペプチドが、ヒトCD47の細胞外ドメインを含む、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD47のIgSFドメインを含む前記ポリペプチドが、抗体Fc領域を更に含む、請求項161〜165のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する抗SIRP−α抗体を産生する方法であって、
(a)ヒトSIRP−α細胞外ドメインの少なくとも一部を含むペプチドでニワトリを免疫化することと、
(b)前記免疫化したニワトリの抗体産生細胞から抗体を得ることと、
(c)前記細胞から得た前記抗体とヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとの間の結合を検出することであって、前記抗体と前記ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとの間の結合は、前記抗体が、ヒトSIRP−αバリアントポリペプチドの
細胞外ドメインに結合する抗SIRP−α抗体であることを示す、検出することと
を含む、前記方法。 - 前記抗体が、ニワトリ抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはヒト抗体である、請求項167に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメイン、ヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する、請求項167または168に記載の方法。
- 前記抗体が、EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項169に記載の方法。
- 前記抗体が、EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号6)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項168に記載の方法。
- 前記抗体が、EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号5)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v1ポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号6)のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−α v2ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項168〜171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、3、4、5、6、7、8、9または10個の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項168〜171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記3、4、5、6、7、8、9または10個の異なるヒトSIRP−αバリアントポリペプチドのそれぞれが、配列番号5、6及び76〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞外ドメインを含む、請求項172に記載の方法。
- 前記細胞から得た前記抗体と、サルSIRP−αポリペプチド、ネズミSIRP−αポリペプチド、ヒトSIRP−βポリペプチド及びヒトSIRP−γポリペプチドからなる群から選択される1つ以上のSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインとの間の結合を検出することを更に含む、請求項166〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、サルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項175に記載の方法。
- 前記サルSIRP−αポリペプチドが、カニクイザルSIRP−αポリペプチドである
、請求項176に記載の方法。 - 前記抗体が、少なくとも2つの異なるサルSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項176または177に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン、配列番号12のアミノ酸配列を含むカニクイザルSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメイン、またはその両方に結合する、請求項177または178に記載の方法。
- 前記抗体が、ネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項175〜179のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、2つ以上の異なるネズミSIRP−αバリアントポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項180に記載の方法。
- 前記抗体が、1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインに結合し、ここで、前記1つ以上のネズミSIRP−αポリペプチドのそれぞれは、配列番号7〜10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項180または181に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項175〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項175〜183のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合しない、請求項175〜181及び184のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合しない、請求項175〜183及び185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号13のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−βポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項183〜186のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号15のアミノ酸配列を含むヒトSIRP−γポリペプチドの細胞外ドメインに結合する、請求項183〜187のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞から得た前記抗体と、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体との間の結合または結合の欠如を検出することを更に含み、ここで、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、請求項166〜188のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合し、ここで、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和
性でヒトCD47に結合する、請求項189に記載の方法。 - 前記抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断しない、請求項190に記載の方法。
- 前記抗体が、CD47のIgSFドメインに結合したSIRP−α D1バリアントを含む複合体に結合せず、ここで、前記SIRP−α D1バリアントは、非天然高親和性SIRP−α D1ドメインであり、前記SIRP−α D1バリアントは、天然SIRP−α D1ドメインがヒトCD47に結合する親和性よりも少なくとも10倍大きい親和性でヒトCD47に結合する、請求項189に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインと、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインとの間の結合を遮断する、請求項192に記載の方法。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドの親和性を低下させる、請求項188に記載の方法。
- ヒトSIRP−αポリペプチドの細胞外ドメインへの前記抗体の結合が、ヒトCD47ポリペプチドのIgSFドメインへの結合に対するヒトSIRP−αポリペプチドのkoffを増大させる、請求項194に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現する細胞のSIRP−αシグナル伝達を調節する、請求項167〜195のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)からなる群から選択される白血球である、請求項196に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージのSIRP−αシグナル伝達を阻害する、請求項197に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトSIRP−αポリペプチドを発現するマクロファージによる食作用を亢進する、請求項196または197に記載の方法。
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