SA517390370B1 - عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit) - Google Patents

عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit) Download PDF

Info

Publication number
SA517390370B1
SA517390370B1 SA517390370A SA517390370A SA517390370B1 SA 517390370 B1 SA517390370 B1 SA 517390370B1 SA 517390370 A SA517390370 A SA 517390370A SA 517390370 A SA517390370 A SA 517390370A SA 517390370 B1 SA517390370 B1 SA 517390370B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
tumor
sequence
tigit
binding
Prior art date
Application number
SA517390370A
Other languages
English (en)
Inventor
مينغ-هونغ زيه،
أوستن غورني،
Original Assignee
.أونكوميد فارماسيوتيكالز، إنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .أونكوميد فارماسيوتيكالز، إنك filed Critical .أونكوميد فارماسيوتيكالز، إنك
Publication of SA517390370B1 publication Critical patent/SA517390370B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية (TIGIT) واستخداماتها TIGIT-Binding agents and uses thereof الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بالكشف تحديداً عن عوامل لربط المستقبلات المناعية من نوعية (TIGIT) TIGIT-binding agents. قد تشتمل عوامل ربط الـ (TIGIT) على مركبات عديد البولي بيبتيد polypeptides أو أجسام مضادة antibodies أو عوامل مزدوجة النوعية bispecific agents، أو كل ما سبق، كما يكشف هذا الطلب عن طرق لاستخدام العوامل المذكورة لتحسين الاستجابة المناعية enhancing the immune response أو لعلاج بعض الأمراض treatment of diseases مثل أمراض السرطان cancer، أو كلاهما. شكل 1.

Description

عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية ‎(TIGIT)‏ واستخداماتها ‎TIGIT-Binding agents and uses thereof‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع ‎Mall‏ ¢ عموماً؛ بالكشف عن عوامل لربط المستقبلات المناعية من نوعية ‎((TIGIT)‏
وتحديداً بأجسام مضادة ‎antibodies‏ للريط مع النطاق خارج الخلية ‎specifically bind the extracellular‏
‎domain‏ للمستقبلات (21017)؛ بالإضافة إلى طرق لاستخدام العوامل المذكورة لتعديل استجابات
‎Jie ‏معينة‎ treatment of diseases ‏معينة أو لعلاج أمراض‎ modulation of immune responses ‏مناعية‎ 5
‏أمراض السرطان ‎cancer‏ ¢ أو كلاهما.
‏يرتكز العلاج المناعي ‎immunotherapy‏ على عملية التلاعب ‎manipulation‏ في الجهاز المناعي أو
‏التعديل فيه ‎modulation of the immune system‏ أو كلاهما؛ بما في ذلك ‎JS‏ من الاستجابات المناعية
‏الفطرية ‎innate immune responses‏ والاستجابات المناعية التكيفية ‎cadaptive immune responses‏ 0 ويتمثل الهدف العام من العلاج المناعي ‎immunotherapy‏ في علاج الأمراض ‎treat diseases‏ عن
‏طريق التحكم في استجابة الجسم المناعية ‎controlling the immune response‏ ل “عامل غريب ‎foreign‏
‎Jie Cagent‏ أحد مسببات الأمراض أو خلية ورم ‎«pathogen or a tumor cell‏ إلا أنه؛ وفي بعض
‏الحالات يستخدم العلاج المناعي لعلاج أمراض المناعة الذاتية التي قد ‎Lan‏ عن استجابة مناعية
‏غير طبيعية ضد البروتينات ‎abnormal immune response against proteins‏ أو الجزيئات ‎molecules‏ ‏15 ؛ أو الأنسجة ‎tissues‏ الموجودة بصورة طبيعية في الجسم؛ أو كل ما سبق؛ وقد يشتمل العلاج المناعي
‏على عوامل وطرق للحث على استجابات مناعية معينة أو تحسينها أو لتثبيط استجابات مناعية
‏محددة أو التقليل منها.
‏تكشف البراءة الدولية رقم 2015/009856 عن طرق علاج السرطان باستخدام مضادات ريط محور
‎PD-1 axis binding antagonists PD-1‏ ومثبطات 11611. شوفين ‎(Chauvin)‏ وآخرون. ناقشوا ‎TIGIT 0‏ و ‎PD-1‏ يضعفان خلايا 7 + 008 الخاصة بمستضد الورم في مرضى سرطان الجلد.
‏جونستون وآخرون. ناقشوا أن المستقبل المناعي 71017 ينظم وظيفة المستجيب المضاد للخلايا
‎T CDS‏ + التائية المضادة للفيروسات. ليفين ‎(Levin)‏ وآخرون. ناقشوا ‎Vstm3‏ وهو عضو في
عائلة ‎CD28‏ ومعدّل مهم لوظيفة الخلايا التائية ‎function‏ 1ل1-28. يو ‎(Yu)‏ وآخرون. ناقشوا أن البروتين السطحي 71017 يثبط تنشيط الخلايا التائية عن طريق تعزيز توليد الخلايا الشجيرية المناعية الناضجة ‎-promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells‏ بي ‎(Bi)‏ ‏وآخرون. ناقشوا أن مجال ‎T-cell Ig‏ و ‎ITIM‏ ينظم تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية في التهاب الكبد الفيروسي الحاد في الفئران ‎acute viral hepatitis‏ ع0لت. ويكشف 011103073644 _ عن الجسم المضاد أحادي النسيلة ‎TIGIT‏ المضاد ‎Hall‏ وطريقة التحضير وتحديد وتنفيذ ذلك. يكشف 1152009 3)/ عن التركيبات وطرق علاج الأمراض المتعلقة بالمناعة. الجهاز المناعي ‎immune system‏ هو نظام معقد للغاية يتكون من عدد هائل من أنواع الخلايا منهاء على سبيل المثال لا الحصر؛ الخلايا ‎«T-cells T‏ والخلايا ‎B-cells B‏ والخلايا القاتلة الطبيعية ‎¢natural killer cells | 0‏ والخلايا المقدمة للمستضدات ‎cantigen-presenting cells‏ والخلايا التغصنية ‎cdendritic cells‏ وكريات الدم البيضاء وحيدات النوى وع1ر2م«م» والخلايا البلعمية الكبيرة ‎macrophages‏ وتحتوي هذه الخلايا على أنظمة معقدة ودقيقة للتحكم في تفاعلاتها واستجاباتها المختلفة؛ وتستخدم الخلايا المذكورة آليات للتنشيط والتثبيط وحلقات للتغذية الراجعة لإبقاء الاستجابات قيد الفحص؛ وعدم السماح بحدوث أي عواقب سلبية كنتيجة لاستجابة مناعية غير منضبطة 5 (كأمراض المناعة ‎dail)‏ على سبيل المثال). يستند مفهوم الترصد المناعي لأمراض السرطان على نظرية أن الجهاز المناعي يمكنه التعرف على خلايا الأورام» ثم تطوير استجابة مناعية؛ ثم منع نمو الورم أو تطوره؛ أو كلاهماء إلا أنه من الواضح أن العديد من الخلايا السرطانية قد طورت آليات تمكنها من الإفلات من الجهاز المناعي مما قد يسمح بحدوث نمو متحرر للأورام»؛ ويركز العلاج المناعي للأورام والسرطانات على تطوير عوامل جديدة ومستحدثة يمكنها تنشيط كفاءة جهاز المناعة أو تعزيزها لتحقيق هجوم أكثر فعالية ضد الخلايا الورمية؛ مما يؤدي إلى زيادة في معدل ‎JS‏ من القضاء على الخلايا السرطانية أو تثبيط نمو الورم؛ أو كلاهما. الوصف العام للاختراع يقدم الاختراع الحالي مجموعة متنوعة من العوامل التي تريط المستقبلات المناعية للخلايا 7 ذات 5 النطاقات ‎Ig and ITIM‏ والمعروفة ب (11011)؛ منها على ‎daw‏ المثال لا الحصر؛ أجسام مضادة ترتبط تحديداً بالنطاق خارج الخلية للمستقبلات ‎(TIGIT)‏ وفي تجسيمات معينة يكون العامل هو عامل مضاد للمستقبلات ‎¢TIGIT‏ ويوفر الاختراع المذكور طرق لاستخدام العوامل المذكورة؛ وفي
بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرق لاستخدام هذه العوامل في العلاج المناعي؛ وفي بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرق لاستخدام العوامل المذكورة في العلاج المناعي للسرطان؛ وفي بعض التجسيمات الأخرى؛ تُستخدم العوامل في طرق لتحفيز الاستجابة المناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء وفي تجسيمات أخرى؛ تُستخدم العوامل في طرق لتحفيز الاستجابة المناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتها بالنسبة لسرطان أو ورم أو كلاهماء وفي بعض التجسيمات الأخرى؛ تُستخدم العوامل في طرق لتثبيط نمو الورم أو الخلايا الوومية؛ بينما في تجسيمات أخرى تُشتخدم العوامل المذكورة في طرق لعلاج السرطان؛ وفي بعض التجسيمات؛ تشتمل الطرق على تثبيط نمو الخلايا السرطانية؛ بينما في بعض التجسيمات الأخرى؛
تُستخدم العوامل بالاقتران مع عامل علاجي إضافي واحد على الأقل.
0 يوفر الاختراع أيضاً تركيبات» ‎Jie‏ تركيبات صيدلانية تشتمل على العوامل الموصوفة في هذا الطلب؛ كما أنه يوفر جزئيات عديد النيوكلوتيدات ‎Polynucleotides‏ أو ناقلات ‎vectors‏ أو كلاهماء لتشفير هذه العوامل وكذلك طرق لتكوين العوامل المذكورة؛ كذلك يوفر الاختراع خلايا تشتمل على العوامل الموصوفة هنا أو تنتجهاء بالإضافة إلى خلايا تشتمل على جزئيات عديد النيوكلوتيدات أو الناقلات؛ الموصوفة في هذا الاختراع؛ أو كلاهما.
5 في أحد جوانبه؛ يوفر هذا الاختراع» عوامل تريط المستقبلات المناعية للخلايا ‎T‏ المعروفة ب (11617). في بعض التجسيمات؛ يربط العامل المستقبلات المناعية (11017) ‎Ag Ul‏ تجسيمات أخرى؛ يربط العامل مستقبل (11017) بشري؛ ‎Ag‏ تجسيمات ثالثة؛ يربط العامل ‎(TIGIT)‏ لفأر 5 ‎(TIGIT)‏ ‏بشري. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد ‎cantibody‏ وفي تجسيمات أخرى يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يربط ‎(TIGIT)‏ لفأر؛ ‎Ag‏ تجسيمات ‎Al‏ يكون العامل عبارة
0 عن جسم مضاد يربط ‎(TIGIT)‏ بشري؛ وفي تجسيمات أخرى؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يريط كل من ‎(TIGIT)‏ فأر 5 ‎(TIGIT)‏ بشري؛ وفي تجسيمات مغايرة؛ يكون العامل ‎Ble‏ عن جسم مضاد يربط ‎(TIGIT)‏ بشري ولا يربط ‎(TIGIT)‏ لفأر. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يريط تحديداً النطاق خارج الخلية ل (11011)؛ وبشتمل على سلسلة ثقيلة ‎(CDR1)‏ تشتمل على ‎(SEQ ID NO:7)‏ 055155517145 (بيان
5 التتابع رقم: 7( أو 015155871045 (بيان التتابع رقم: 13)؛ وسلسلة ‎(CDR2) Ali‏ تشتمل على ‎IGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ وسلسلة ‎(CDR3) abd‏ تشتمل على ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9(¢ و/أو سلسلة خفيفة ‎(CDR1)‏ تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏
(بيان التتابع رقم:10) أو ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14) أو ‎QASQNIYSDLAW‏ ‏(بيان التتابع رقم: 81( وسلسلة ‎(CDR2) dass‏ تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16). في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يشتمل على سلسلة ثقيلة ‎(CDR1)‏ تشتمل على ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 7(« وسلسلة ثقيلة ‎(CDR2)‏ تشتمل على 60لم 1177م 10571011177 (بيان التتابع رقم: 8(« وسلسلة ثقيلة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9( و/أو سلسلة خفيفة ‎(CDR1)‏ تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR2)‏ تشتمل على ‎<DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ ‏0 (يان التتابع رقم: 12). في تجسيمات أخرى؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يشتمل على سلسلة ثقيلة ‎(CDR1)‏ تشتمل على ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13)؛ وسلسلة ثقيلة ‎(CDR2)‏ تشتمل على ‎ly) IGSNGNTYYANWAKG‏ التتابع رقم: 8(« وسلسلة ‎(CDR3) abd‏ تشتمل على ‎oly) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9(« و/أو سلسلة ‎dees‏ (0081) تشتمل على ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR2)‏ تشتمل على ‎RASTLAS‏ ‏5 (يان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع ‎tad)‏ ‏6). في تجسيمات أخرى؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يشتمل على سلسلة ‎(CDR1) al‏ تشتمل على ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13)؛ وسلسلة ‎(CDR2) ald‏ تشتمل على ‎IGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ وسلسلة ‎(CDR3) abd‏ تشتمل على ‎oly) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9(« و/أو سلسلة ‎dees‏ (0081) تشتمل على ‎QASQNIYSDLAW | 0‏ (بيان التتابع رقم: 81)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR2)‏ تشتمل على ‎RASTLAS‏ ‏(بيان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم:
16( في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يريط تحديداً النطاق خارج الخلية للمستقبلات (11011)؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على نطاق متغير لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 0 على الأقل للتتابعات 110:32 ‎SEQ ID 110:19, or SEQ ID‏ ,110:17 525010 (بيان التتابع رقم: 17 وبيان التتابع رقم: 19 و بيان التتابع رقم: 32)؛ و/أو على نطاق متغير لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 9690 على الأقل للتتابعات (بيان التتابع رقم: 18؛ وبيان التتابع رقم: 20). في بعض التجسيمات يشتمل الجسم المضاد على نطاق متغير لسلسلة ثقيلة لها نسبة
تطابق للتتابع حوالي 9695 على الأقل للتتابعات (بيان التتابع رقم: 17( وبيان التتابع رقم: 19؛ وبيان التتابع رقم: 32) و/أو على نطاق متغير لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 9695 على الأقل للتتابعات (بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20). في تجسيمات أخرى يشتمل الجسم المضاد على نطاق متغير لسلسلة ثقيلة يشتمل على 160:17 58010 (بيان التتابع رقم: 17)؛ ونطاق متغير لسلسلة خفيفة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 18)؛ ونطاق متغير لسلسلة ثقيلة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 19)؛ ونطاق متغير لسلسلة خفيفة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 20)؛ ونطاق متغير لسلسلة ثقيلة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 32)؛ ونطاق متغير لسلسلة خفيفة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 20). في بعض التجسيمات؛ يكون العامل ‎Ble‏ عن جسم مضاد يربط تحديداً النطاق خارج الخلية 0 للمستقبلات (11011) لكائن بشري؛ حيث يشتمل على سلسلة ثقيلة (0011) تشتمل على ‎TSDYAWN‏ ‏(بيان التتابع رقم: 57)؛ وسلسلة ‎(CDR2) Abii‏ تشتمل على ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (بيان التتابع رقم: 58)؛ وسلسلة ثقيلة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59)؛ و/أو سلسلة خفيفة ‎(CDRI1)‏ تشتمل على ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60( وسلسلة خفيفة ‎(CDR2)‏ تشتمل على ‎SASYRYT‏ (بيان التتابع رقم: 61( وسلسلة خفيفة ‎(CDR3)‏ تشتمل على ‎QQHYSTP 5‏ (بيان التتابع رقم: 62). في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يريط تحديداً النطاق خارج الخلية للمستقبلات (11011)؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على نطاق متغير لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 9690 على الأقل للتتابعات (بيان التتابع رقم: 63؛ و بيان التتابع رقم: 67)؛ و/أو على نطاق متغير لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 9690 على الأقل للتتابعات (بيان 0 التتابع رقم: 64؛ وبيان التتابع رقم: 68). في بعض التجسيمات يشتمل الجسم المضاد على نطاق متغير لسلسلة ثقيلة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 9695 على الأقل للتتابعات (بيان التتابع رقم: 3؛ وبيان التتابع رقم: 67) و/أو على نطاق متغير لسلسلة خفيفة لها نسبة تطابق للتتابع حوالي 5 على الأقل للتتابعات (بيان التتابع رقم: 64؛ أو بيان التتابع رقم: 68). في تجسيمات أخرى يشتمل الجسم المضاد على نطاق متغير لسلسلة ثقيلة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 63)؛ ونطاق 5 متغير لسلسلة خفيفة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 64)؛ أو نطاق متغير لسلسلة ثقيلة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 67)؛ ونطاق متغير لسلسلة خفيفة يشتمل على (بيان التتابع رقم: 68). في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة؛ أو جسم مضاد متوافق مع البشرء أو جسم مضاد بشري؛ أو جسم مضاد مأشوب ‘ أو جسم مضاد خيمري؛ أو جسم مضاد
مزدوج النوعية؛ أو شظيات من جسم مضاد تتضمن موقع ربط مولد ضد (مستضد)؛ أو جسم مضاد من نوع ‎gC‏ أو جسم مضاد ‎IgGl‏ أو جسم ‎dgG2 alias‏ أو جسم مضاد 1804. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد أحادي ‎SESE‏ وفي بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي التكافو. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد أحادي النوعية؛ وفي تجسيمات أخرى؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يربط تحديداً المستقبلات (11017)؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ‎(Al‏ متنقاة من المجموعة التي تتكون من (البيان التتابع رقم رقم: 26( ‎«SEQ ID NO:26‏ و(تتابع رقم: 27(« و(بيان التتابع رقم: 29)؛ و(تتابع رقم: 34( و(بيان التتابع رقم: 56)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة؛ متنقاة من 0 المجموعة التي تتكون من (بيان التتابع رقم: 28)؛ و(بيان التتابع رقم: 30). في بعض التجسيمات يشتمل الجسم المضاد على تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة (بيان التتابع رقم: 26)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة؛ (بيان التتابع رقم: 28)؛ أو تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة (بيان التتابع رقم: 27)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة؛ (بيان التتابع رقم: 28)؛ أو تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة (بيان التتابع رقم: 29)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة 5 خفيفة»؛ (بيان التتابع رقم: 30)؛ أو تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ‎ALE‏ (بيان التتابع رقم: 34)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة؛ (بيان التتابع رقم: 30)؛ أو تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة (بيان التتابع رقم: 56)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة؛ (بيان التتابع رقم:
في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد الذي يربط تحديداً المستقبلات البشرية ‎(TIGIT)‏ على 0 تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة (البيان التتابع رقم: 70)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة؛ (بيان التتابع رقم: 72)؛ وفي بعض التجسيمات؛ يشتمل جسم مضاد يريط تحديداً المستقبلات البشرية (11017) على تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة (بيان التتابع رقم: 82)؛ وتتابع أحماض أمينية ذات سلسلة خفيفة (بيان التتابع رقم: 72). في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد الذي يريط تحديداً مستقبل مناعي بشري من نوعية ‎(TIGIT) 5‏ لا يريط مستقبل من نوعية ‎«JU (TIGIT)‏ وفي بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد الذي يربط تحديداً مستقبل مناعي بشري من نوعية (11017)؛ لا يريط مستقبل من نوعية ‎(TIGIT)‏ ‏لأرنب. في تجسيمات أخرى؛ يكون الجسم المضاد الذي يربط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ لا يريط مستقبل مناعي من نوعية ‎(TIGIT)‏ لقرد 43 ‎cmarmoset‏ وفي تجسيمات أخرى؛ يكون الجسم
المضاد الذي يربط تحديداً ‎«(gpd (TIGIT)‏ لا يربط مستقبل مناعي من نوعية ‎«iS! (TIGIT)‏ وفي تجسيمات أخرى؛ يكون الجسم المضاد الذي يربط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشريء لا يربط ‎(TIGIT)‏ لخنزير؛ وفي تجسيمات أخرى؛ يكون الجسم المضاد الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ لا يريط مستقبل مناعي من نوعية ‎(TIGIT)‏ لنسناس الرياح ‎ccynomolgus monkey‏ وفي تجسيمات أخرى؛ يكون الجسم المضاد الذي يربط تحديداً مستقبل مناعي بشري من نوعية (11017)؛ لا يريط ‎(TIGIT)‏ لنسناس الريسوس ‎thesus monkey‏ في بعض التجسيمات؛ يكون العامل هو جسم مضاد يريط تحديداً المستقبلات المناعية ‎((TIGIT)‏ ‏حيث يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من جسم مضاد منتقى من المجموعة المكونة من: ‎313R14, 313819, and‏ ,313812 ,313811 0 313820. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد منتقى من المجموعة المكونة من: ,313811 ‎and 313R20‏ ,313819 ,313812,313814. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد هو 313819. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎.PTA-122180‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم 718-122181. 5 في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على سلسلة ‎ALE‏ تشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎PTA-122181‏ وفي بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على سلسلة خفيفة تشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎PTA-122181‏ في بعض التجسيمات»؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎<PTA-122180 0‏ والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم 018-1. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على مركب عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‏المشفر بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎(PTA-122180‏ والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم 518-122181. في جانب ‎cate AT‏ يوفر الاختراع بلازميد مودع لدى ‎ATCC‏ برقم تعريف محدد هو 718-122180 5 ويلازميد مودع لدى ‎ATCC‏ برقم تعريف محدد هو ‎PTA-122181‏ ‏في بعض التجسيمات؛ يشتمل جسم مضاد يربط تحديداً المستقبلات المناعية ‎(TIGIT)‏ لبشر على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد ‎313M32‏
في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎Ag (PTA-122346‏ بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على مركب عديد الببتيد يشتمل المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎Bg (PTA-122346‏ بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎(PTA-122347‏ وفي بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على السلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎-PTA-122347‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎(PTA-122346‏ والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم 778-122347. في بعض 0 التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد على مركب عديد الببتيد المشفر بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎PTA-122346‏ و مركب عديد الببتيد المشفر بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم ‎.PTA-122347‏ ‏في جانب ‎DAT‏ منه؛ يوفر الاختراع بلازميد مودع لدى ‎ATCC‏ برقم تعريف محدد هو ‎(PTA-122346‏ ‏وبلازميد مودع لدى ‎ATCC‏ برقم تعريف محدد هو ‎PTA-122347‏ ‏5 في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع؛ يكون العامل المذكور أحادي ‎Ag BIST‏ تجسيمات أخرى؛ يكون ‎Jalal)‏ ثنائي التكافؤ. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل أحادي النوعية؛ ‎Law‏ في تجسيمات أخرى؛ يكون العامل ثنائي النوعية. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل ثنائي النوعية هو عامل مثنوي مغاير ‎cheterodimeric‏ 51 جزيء مثنوي مغاير؛ وفي بعض التجسيمات يشتمل عامل مثنوي مغاير على جسم مضاد؛ موصوف هناء يريط تحديداً المستقبلات المناعية ‎(TIGIT)‏ ‏في جانب ‎Al‏ منه؛ يوفر الاختراع جسم مضاد معزول ‎isolated antibody‏ يتنافس على ربط نوعي ب ‎(TIGIT)‏ بشري مع عامل كالموصوف هنا (جسم مضاد؛ على سبيل المثال). في بعض التجسيمات؛ يريط جسم مضاد معزول ‎isolated antibody‏ نفس الإبيتوب ‎epitope‏ على ‎(TIGIT)‏ بشري؛ فيعمل كعامل ورد وصفه هنا (جسم مضاد؛ على سبيل المثال). في بعض التجسيمات؛ يريط جسم مضاد 5 معزول ‎isolated antibody‏ إبيتوب على ‎(TIGIT)‏ بشري ‎Ally‏ تتداخل مع إبيتوب على ‎(TIGIT)‏ ‏مريوط بواسطة عامل موصوف هنا (جسم مضاد؛ على سبيل المثال). في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً (11017) بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية ضمن التتابع برقم: 79. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب
يشتمل على أحماض أمينية ضمن التتابع رقم: 80. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يربط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية ضمن التتابع رقم: 79 والتتابع رقم: 80. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 062 و 1109 ضمن التتابع رقم: 4؛ وفي بعض التجسيمات؛ يربط الجسم المضاد؛ الذي يربط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 062 و 7119 ضمن التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 064 و 1109 ضمن البيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 064 و 7119 ‎Gada‏ التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يربط الجسم المضاد؛ 0 الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 062؛ ‎Q64‏ و 1109 ضمن التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً (11017) بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 062 ؛ 064 و ‎TIO‏ ضمن التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات» يريط الجسم المضاد؛ الذي يربط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 062 ؛ 1109 و 7119 ضمن التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ 5 الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 064 » 1109 و 71119 ضمن التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً (11017) بشري؛ إبيتوب يشتمل على أحماض أمينية 9062 ؛ 064؛ 1109 و 7119 ضمن البيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يريط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب يشتمل على حمض أميني واحد على الأقل مختار من المجموعة التي تتكون من: ,064,165 ,062 ‎E60,‏ ,1158 0 0120 ,1119 ,1117 ,107,1109,11111؛ و 8121 ضمن التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ تكون الإبيتوب هو إبيتوب ذات تكوين جزي ‎conformational epitope‏ في بعض التجسيمات؛ يريط الجسم المضاد؛ الذي يربط تحديداً ‎(TIGIT)‏ بشري؛ إبيتوب لا تشتمل على الحمض الأميني 17100 ضمن
التتابع رقم: 4. في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات 5 أخرى موصوفة في هذا الاختراع» يكون العامل المذكور؛ الذي يربط اذ ‎TIGIT‏ تحديداً؛ هو جسم مضاد؛ حيث يكون هذا الجسم المضاد ‎gia‏ من عامل ثنائي النوعية. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ثنائي النوعية على ‎ghd‏ أولى تربط ال ‎(TIGIT‏ وذراع ثانية تربط مستهدف ثان. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مزدوج النوعية على ذراع أولى تربط ال 11017تحديداً» وذراع ‎(Ail‏ حيث
— 1 1 — تشتمل الذراع الأولى على جسم مضاد ل ‎TIGIT‏ موصوف في هذا الطلب. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مزدوج النوعية على ذراع أولى تريط مستقبل مناعي 71017 ¢ وذراع ثانية تشتمل على موقع ربط مولد ضد من جسم مضاد. في بعض التجسيمات»؛ يشتمل عامل مزدوج النوعية على ذراع أولى تريط ‎TIGIT‏ » وذراع ثانية تريط ‎PD-L1, CTLA4, 1111-3, LAG-3, 0-40 «Jaan‏ ,0-1 أو 0178. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مزدوج النوعية على ذراع أولى تريط ‎«TIGIT‏ وذراع ثانية تربط تحديداً مولد ضد لأحد الأورام. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مزدوج النوعية على ذراع أولى ‎¢TIGIT dass‏ وذراع ثانية تشتمل على عامل محفز لاستجابة مناعية. في بعض التجسيمات؛ يختار العامل المحفز للاستجابة المناعية من المجموعة التي تتكون من: عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة البائعة ‎¢granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)‏ وعامل 0 تحفيز مستعمرات الخلايا البالعة ‎«(M-CSF)‏ وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة ‎«(G-CSF)‏ ‏وإنترلوكين 2 ‎cinterleukin 2 (IL-2)‏ وإنترلوكين 3 ‎«(IL-3)‏ وإنترلوكين 12 ‎«(IL-12)‏ وانترلوكين 15 ‎«(IL-15)‏ و ‎(CD86) 9 <B7-1 )©080(‏ 37-2 ؛ وليجاند4-188 ؛ و ‎«GITRL‏ و ‎«OX-40L‏ وجسم مضاد ‎CD3 J‏ ‎canti-CD3 antibody‏ وجسم مضاد ‎canti-CTLA4‏ وجسم مضاد ‎canti-PD-1‏ وجسم مضاد ‎anti-PD-‏ ‎«Ll 5‏ وجسم مضاد ‎canti-GITR‏ وجسم مضاد ‎canti-OX-40‏ وجسم مضاد ‎canti-LAG-3‏ وجسم مضاد ‎-anti-TIM-3 ‎bie ‏في بعض التجسيمات؛ يكون العامل مزدوج النوعية هو عامل مثنوي مغاير أو جزيء مثنوي‎ ‏وفي بعض التجسيمات يكون العامل مزدوج النوعية هو جزيء مثنوي متماثل أو جزيء مثنوي متمائل.‎ ‏في بعض التجسيمات؛ يشتمل جزيء مثنوي مغاير على ذراع أولى تريط 11017 بشري؛ وذراع ثانية‎ ‏تربط مستهدف ثاني؛ وفي بعض التجسيمات؛ يشتمل جزيء مثنوي مغاير على ذراع أولى تريط‎ 0 anti-)TIGIT ‏حيث تشتمل الذراع الأولى على جسم مضاد ل‎ ali ‏وذراع‎ danas ‏بشري‎ 7 ‏موصوف في هذا الاختراع. في بعض التجسيمات؛ يشتمل جزيء مثنوي مغاير على ذراع‎ )7 ‏من جسم مضاد يريط‎ cam ‏تشتمل على موقع ربط مولد‎ (An ‏أولى تريط 11017 بشري» وذراع‎ ‏في بعض التجسيمات؛ يكون جزيء مثنوي مغاير عبارة عن جسم مضاد مزدوج‎ Ol ‏تحديداً مستهدف‎ ‏أولى تربط 11017 بشري؛‎ ghd ‏النوعية. في بعض التجسيمات؛ يشتمل جزيء مثنوي مغاير على‎ 5 ‏وذراع ثانية تريطء تحديداً؛ مستضد ورمي. في بعض التجسيمات؛ يشتمل جزيء مثنوي مغاير على‎
PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, ‏بشري؛» وذراع ثانية تربط تحديداً»‎ TIGIT ‏ذراع أولى تربط‎ ‏في بعض التجسيمات؛ يشتمل جزيء مثنوي مغاير على ذراع أولى تريط‎ .GITR ‏أو‎ 012-40, 4-1BB,
7 وذراع ثانية تشتمل على عامل علاجي مناعي. في بعض التجسيمات يكون العامل العلاجي المناعي منتقى من المجموعة التي تتكون من: عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة البالعة ‎cgranulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)‏ وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا البالعة ‎«(M-CSF)‏ وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة ‎«(G-CSF)‏ وإنترلوكين 2 2 ‎interleukin‏ ‎«(IL-2) 5‏ وإنترلوكين 3 ‎«(IL-3)‏ وإنترلوكين 2 ‎«(IL-12)‏ وإنترلوكين 15 ‎«(IL-15)‏ و
‎(CD86) 9 <B7-1 )©080(‏ 37-2 ؛ وليجاند 4-188؛ و ل6118؛ و ‎«OX-40L‏ وجسم مضاد ‎CD3 J‏ ‎canti-CD3 antibody‏ وجسم مضاد ‎canti-CTLA4‏ وجسم مضاد ‎canti-PD-1‏ وجسم مضاد ‎anti-PD-‏ ‎Ll‏ وجسم مضاد ‎canti-4-1BB‏ وجسم مضاد ‎canti-GITR‏ وجسم مضاد ‎canti-OX-40‏ وجسم مضاد
‎.2011-1131-3 ‏وجسم مضاد‎ canti-LAG-3
‏0 في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجزيء المثنوي المغاير؛ الموصوف ‎cla‏ على ذراع أولى تشتمل على نطاق ‎«Jl CHF‏ وذراع ثانية تشتمل على نطاق 0113 ثاني؛ حيث يعدّل كل نطاق 033 لكي يعزز من تكوين الجزئيات ثنائية الوحدات المتغايرة ‎(heterodimers)‏ في بعض التجسيمات. ‎Jia‏ نطاقات ‎CH‏ وفقاً لتأثيرات كهربية ساكنة (كهروستاتيكية). في بعض التجسيمات؛ تُعدّل نطاقات ‎CH3‏ ‏باستخدام تقنية البروزات في الثقوب ‎(knobs-into-holes)‏ +
‏5 في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مزدوج ‎cogil)‏ موصوف هناء على ذراع ‎of‏ تشتمل على نطاق ‎«Jl CHF‏ وذراع ثانية تشتمل على نطاق 0113 ثاني؛ حيث يعدّل كل نطاق 033 لكي يعزز من تكوين الجزئيات ثنائية الوحدات المتغايرة ‎(heterodimers)‏ في بعض التجسيمات. ‎Jia‏ نطاقات ال143© وفقاً لتأثيرات كهربية ساكنة (كهروستاتيكية). في بعض التجسيمات؛ تُعدّل نطاقات ‎CH3‏ ‏باستخدام تقنية البروزات في الثقوب ‎(knobs-into-holes)‏ +
‏0 في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع» فإن عامل موصوف هناء ‎Jay‏ 71017» تحديداً» ويمنع ريط ال 7 بأحد مستقبلات الفيروسة السنجابية 'شلل الأطفال” ‎(PVR)‏ في بعض التجسيمات؛ فإن عامل يربط ‎TIGIT‏ تحديداً؛ بينما يمنع أو يعوق التفاعل بين 71017 و ‎PVR‏ في بعض التجسيمات؛ ‎OB‏ ‏عامل يريط 11017 تحديداً؛ بينما يمنع ربط 11017 ب ‎PVR-L2‏ . في بعض التجسيمات؛ فإن عامل
‏25 يربط ‎TIGIT‏ تحديداً؛ بينما يمنع أو يعوق التفاعل بين 11017 و 71718-12. في بعض التجسيمات؛ فإن عامل يربط ‎TIGIT‏ تحديداً؛ بينما يمنع ربط 11017 ‎PVR-L32‏ 8 بعض التجسيمات؛ فإن عامل يربط 71017 تحديداً؛ بينما يمنع أو يعوق التفاعل بين 71017 و 7718-13. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل هو عامل مضاد للمستقبلات 11011. في بعض التجسيمات»؛ فإن عامل يريط ‎TIGIT‏
تحديداً؛ ‎pias‏ إصدار إشارات من 71017. في بعض التجسيمات؛ فإن عامل يربط ‎TIGIT‏ تحديداً؛ وهو عامل مضاد لإصدار إشارات وسيطة 11011. في بعض التجسيمات؛ فإن عامل ‎TIGIT Jay‏ تحديداً؛ بينما يمنع تنشيط ‎TIGIT‏ في بعض التجسيمات؛ فإن عامل يربط ‎TIGIT‏ تحديداً؛ بينما يمنع فسفرة 11011. في بعض التجسيمات؛ فإن عامل ‎TIGIT Jay‏ تحديداً؛ بينما يحد من تكشف سطح خلية 110611.
في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع» فإن عامل يربط 11017 ‎Juans‏ موصوف هناء يُستخدم لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء أو كل ما سبق. في بعض التجسيمات؛ توجه الاستجابة المناعية إلى ورم أو خلية ورمية؛ وفي تجسيمات أخرى توجه 0 الاستجابة المناعية إلى فيروس أو خلية مصابة بالفيروس. في بعض التجسيمات؛ يزيد العامل من المناعة وسيطة خلية؛ ‎Ag‏ بعض التجسيمات؛ يزيد العامل من نشاط خلية تائية ‎¢(T-cell)‏ وفي بعض التجسيمات؛ يزبد العامل من نشاط حال الخلية 1 ‎Ag (CTL)‏ بعض التجسيمات؛ يزيد العامل من نشاط خلية قاتلة طبيعية ‎(NK)‏ وفي بعض التجسيمات؛ يزيد العامل من إنتاج إنترلوكين-2 ‎(IL-2)‏ ‏أو عدد ‎WAY‏ المنتجة ل 11-2؛ أو كلاهماء وفي بعض التجسيمات؛ يزيد العامل من إنتاج إنترفيرون جاما ‎(IFN-gamma)‏ أو عدد الخلايا المنتجة لإنترفيرون جاماء أو كلاهما. في بعض التجسيمات؛ يزيد العامل من استجابة مناعية من نوع الخلية المساعفة ‎(Thi-type‏ وفي بعض التجسيمات؛ يحد العامل من إنتاج إنترلوكين-4 ‎(IL-4)‏ أو عدد الخلايا المنتجة ل 4-.0؛ أو كلاهماء وفي بعض التجسيمات؛ يحد العامل من إنتاج إنترلوكين-10 (11-10) أو عدد الخلايا المنتّجة ل 11-10؛ أو كلاهماء وفي بعض التجسيمات؛ يحد العامل من إنتاج إنترلوكين-6 ‎(IL-6)‏ أو عدد ‎WAY‏ المنتجة 0 ل ‎a6‏ أو كلاهماء ‎Bg‏ بعض التجسيمات؛ يحد العامل من إنتاج إنترلوكين-5 ‎(IL-5)‏ أو عدد الخلايا المنتجة ل ‎(IL-5‏ أو كلاهما. في بعض التجسيمات؛ يحد العامل من الاستجابة المناعية ‎Th2-‏ ‎type‏ في بعض التجسيمات؛ يحد العامل من الخلايا ‎T‏ التنظيمية ‎Ag (Treg)‏ بعض التجسيمات؛ يحد العامل من نشاط الخلايا 7 التنظيمية ‎Ag ¢(Treg)‏ بعض التجسيمات؛ يمنع العامل النشاط الكابح للخلايا 7 التنظيمية (7:888)؛ أو يحد منه؛ أو كلاهما. في بعض التجسيمات؛ يقلل العامل من عدد الخلايا المناعية من نوعية :000564 وفي بعض التجسيمات؛ يمنع العامل النشاط الكابح
للخلايا النخاعية الكابحة ‎((MDSCs)‏ أو يحد منه؛ أو كلاهما. في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. ‎Sad‏ عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع؛ ‎cule aly‏ موصوف هناء بوصفه يربط ‎TIGIT‏ تحديداً؛ ويمنع
نمو ورم؛ وفي بعض التجسيمات؛ يحد العامل من نمو الورم؛ وفي تجسيمات أخرى؛ يحد العامل من نمو ورم إلى حجم غير قابل للرصد. في بعض التجسيمات؛ يحفز المانع مناعة مضادة للورم على المدى الطويل. في جانب آخرء يوفر الاختراع تركيبات تشتمل على عامل؛ كما هو موصوف في هذا الطلب؛ كما يوفر طرق استخدام تركيبة تشتمل على عامل؛ على النحو الموصوف هنا. في جانب آخرء يوفر الاختراع تركيبات صيدلانية تشتمل على ‎dale‏ موصوف في هذا الاختراع؛ وحامل مقبول صيدلانياً؛ كما يوفر طرق لعلاج سرطان أو تثبيط نمو ورم في مربض (إنسان؛ على سبيل المثال)؛ وتشتمل على إعطاء المريض جرعة فعالة من تركيبة تحتوي على ‎(dale‏ موصوفة هناءكما أنه يوفر طرق لعلاج عدوى فيروسية في مريض (إنسان؛ على سبيل المثال) وتشتمل ‎le‏ 0 إعطاء المريض جرعة فعالة من تركيبة تحتوي على ‎cele‏ موصوفة هنا.
[032] في تجسيمات معينة من كل من الجوانب المذكورة ‎dled‏ فضلاً عن جوانب أو تجسيمات أخرى موصوفة بمواضع أخرى في هذا الاختراع؛ يكون العامل المذكور معزولاً؛ وفي تجسيمات معينة؛ يكون العامل تقياً؛ إلى حد كبير. في جانب آخرء يوفر الاختراع مركبات ‎suse‏ النوكليوتيدات ‎(polynucleotides)‏ تشتمل على مركب 5 عديد نوكليوتيد يشفر ‎cole‏ موصوفة ‎(La‏ وفي بعض التجسيمات؛ يكون مركب عديد نوكليوتيد معزولاً. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع ناقلات تشتمل على مركبات عديد النوكليوتيد؛ وكذلك خلايا تشتمل على الناقلات أو مركبات عديد النوكليوتيد؛ أو كلاهما. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع أيضاً خلايا تشتمل على عامل موصوف هناء أو تنتجه. في بعض التجسيمات؛ تكون الخلية عبارة عن سلالة خلايا أحادية النسيلة. 0 في جانب آخرء يوفر الاختراع طرق لتعديل الاستجابة المناعية لمريض. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة تعديل الاستجابة المناعية على طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو ‎A)‏ مدتها أو كل ما سبق؛ في مريض ما. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة ‎Ladle‏ من جسم مضاد أو عامل مزدوج النوعية أو مركب 5 عد الببتيد؛ كما هو موصوف هنا. في بعض التجسيمات»؛ تشتمل طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من عامل مزدوج النوعية مثنوي مغاير أو عامل مزدوج النوعية مثنوي متماثل؛ كما هو موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها
أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في مريض ماء على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من جسم مضاد يربط 71017؛ تحديداً؛ الموصوفة في هذا الطلب. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتحفيز استجابة مناعية؛ في مريض ماء على إعطاءه جرعة من ‎cele‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتنشيط استجابة مناعية؛ في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة من ‎cele‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتعزيز استجابة ‎deli‏ في مريض ماء على إعطاءه جرعة من ‎(dale‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لزيادة استجابة مناعية؛ في مريض ماء على إعطاءه جرعة من ‎cele‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتحسين استجابة مناعية؛ في مريض ماء على إعطاءه جرعة من ‎cele‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لإطالة أمد استجابة مناعية؛ في مريض ‎cle‏ على إعطاءه العامل؛ الموصوف هنا. في
0 بعض التجسيمات؛ تكون الاستجابة المناعية ناتجة عن إستثارة من مستضد. في بعض التجسيمات؛ تكون الاستثارة من مستضد عبارة عن ورم أو خلية ورم. في بعض التجسيمات؛ تكون الاستثارة من مستضد عبارة عن أحد مسببات الامراض. في بعض التجسيمات؛ تكون الاستثارة من مستضد في شكل فيروس. في بعض التجسيمات؛ تكون الاستثارة من مستضد ناتجة عن خلية مصابة بالفيروس» وفي بعض التجسيمات؛ تكون الاستجابة المناعية ضد ورم أو سرطان.
5 في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرق لزيادة نشاط خلايا مناعية. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لزيادة نشاط خلايا مناعية على ملامسة الخلايا بواسطة كمية فعالة من عامل موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تكون ‎WAY‏ المناعية عبارة عن خلايا ‎dil‏ أو خلايا قاتلة طبيعية ‎¢(NK)‏ ‏أو خلايا وحيدة النواة ‎(monocytes)‏ أو ‎WIA‏ بالعة ‎(macrophages)‏ أو خلايا نخاعية ‎myeloid-)‏ ‎«(derived‏ خلايا تقديم مستضدات ‎(APCs)‏ أو خلايا بائية؛ أو جميع ما سبق. في بعض
0 التجسيمات» تشتمل طريقة لزيادة نشاط خلايا ‎¢(NK)‏ في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من عامل» موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لزيادة نشاط خلايا تائية؛ في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة ‎Ladle‏ من ‎dele‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لزيادة تنشيط خلايا تائية أو خلايا ‎(NK)‏ أو كلاهما في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من عامل موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لزيادة استجابة الخلية
5 7 في مريض ماء على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من عامل موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لزيادة نشاط الخلايا ‎T‏ المتحللة ‎(CTLs)‏ في مريض ماء على إعطاءه ‎Aad deja‏ ‎Ladle‏ من ‎cele‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط نشاط ‎WAY‏ 7 التنظيمية ‎(Tregs)‏ في مريض ماء على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من عامل؛ موصوف هنا. في
بعض التجسيمات»؛ تشتمل طريقة لتثبيط النشاط الكابح ‎T LIAN‏ التنظيمية ‎¢(Tregs)‏ في مربض ماء على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من ‎(dale‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط نشاط الخلايا النخاعية الكابحة ‎(MDSCs)‏ في مريض ‎cle‏ على إعطاءه ‎deja‏ فعالة ‎Ladle‏ ‏من ‎cole‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط النشاط الكابح لخلايا نخاعية كابحة ‎(MDSCs)‏ في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من ‎cule‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرق لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في مربض ‎cle‏ وتشتمل على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من ‎(dale‏ ‏ربط 11017 بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في مريض ماء على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من 0 عامل؛ يثبط من نشاط ‎TIGIT‏ أو يحد منه. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في ‎clo (ane‏ على إعطاءه ‎deja‏ فعالة علاجياً من عامل يثبط من إصدار إشارات 21017؛ أو يحد منه. في بعض التجسيمات؛ تكون الاستجابة المناعية مضادة لخلية ورمية؛ أو ورم؛ أو سرطان. في بعض التجسيمات؛ تكون الاستجابة المناعية مضادة لعدوى فيروسية؛ أو مستضد فيروسيء أو خلية مصابة بفيروس. 5 في جانب ‎cate AT‏ يوفر الاختراع طرق لتثبيط نمو خلايا ورم؛ أو ‎cay‏ وتشتمل على ملامسة الورم أو خلية الورم» بواسطة جرعة فعالة من ‎dale‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط نمو ورم على ملامسة ورم أو خلية ‎cays‏ بواسطة جرعة فعالة من ‎(dale‏ يربط 11011 بشري. في جانب ‎Al‏ منه؛ يوفر الاختراع طرق لتثبيط نمو ورم؛ في مريض ‎cle‏ تشتمل على إعطاء المريض جرعة فعالة علاجياً من عامل موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط نمو ورم؛ 0 في مريض ‎cle‏ على إعطاء المريض جرعة فعالة علاجياً من ‎ale‏ يريط 11017 بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط نمو ورم؛ في مريض ‎cle‏ على إعطاء المريض جرعة فعالة علاجياً من جسم مضادء يريط ‎TIGIT‏ بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لتثبيط نمو ‎cary‏ في مريض ‎cle‏ على إعطاء المريض ‎deja‏ فعالة علاجياً من عامل مزدوج النوعية؛ يريط 71017 بشري. في بعض التجسيمات؛ ينتقى الورم من المجموعة التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي؛ وورم 5 القولون؛ وورم المبيض» وورم البنكرياس» وورم ‎ABH‏ وورم الكبدء وورم الثدي؛ وورم الكلى؛ وورم البروستاتاء وورم المعدة والأمعاء » والورم القتامي (الميلانيني)» وورم عنق الرحم؛ وورم المثانة؛ والورم الأرومي الدبقي ‎(glioblastoma)‏ وورم الرأس والرقبة.
في جانب ‎AT‏ منه؛ يوفر الاختراع طرق لعلاج أمراض السرطان في مريض ‎cle‏ حيث تشتمل على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من ‎cole‏ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة لعلاج السرطان» في مريض ‎cle‏ على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من ‎cole‏ يريط المستقبلات المناعية 7. في بعض التجسيمات»؛ تشتمل طريقة لعلاج السرطانء في مربض ماء على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من عامل مزدوج النوعية؛ يريط 11017 بشري. في بعض التجسيمات؛ ينتقى السرطان من المجموعة التي تتكون من: السرطان القولوني المستقيمي؛ وسرطان المبيض؛ وسرطان البنكرياس؛ وسرطان الرئة؛ وسرطان الكبد؛ وسرطان الثدي؛ وسرطان الكلى؛ وسرطان البروستاتاء وسرطان المعدة والأمعاء» والسرطان القتامي (الميلانيني)» وسرطان عنق الرحم» وسرطان المثانة؛ والسرطان الأرومي
الدبقي ‎¢(glioblastoma)‏ وسرطان الرأس والرقبة.
0 في جانب آخر منه؛ يوفر الاختراع لطرق لتحفيز و/أو الحث على إنتاج مناعة مضادة للأورام طويلة المدى؛ في مريض ماء حيث تشتمل على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من ‎cle‏ موصوف هنا. في جانب آخر منه؛ يوفر الاختراع طرق لتحفيز استجابة وقائية في مريض ‎cle‏ حيث تشتمل على إعطاءه جرعة فعالة ‎Ladle‏ من عامل؛ موصوف هناء بالاقتران مع مستضد موضع اهتمام. في بعض التجسيمات؛ يكون المستضد موضع الاهتمام هو مستضد ورم. في بعض التجسيمات؛ يكون
5 المستضد موضع الاهتمام هو واصمة بيولوجية لخلية سرطانية. في بعض التجسيمات؛ يكون المستضد موضع الاهتمام هو واصمة لخلية جذعية سرطانية. في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع؛ تشتمل الطرق المذكورة على إعطاء المريض عامل محفز لاستجابة مناعية. في بعض التجسيمات؛ ينتقى العامل المحفز للاستجابة المناعية من المجموعة التي تتكون
0 من؛ ‎«GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-3, IL-12, IL-1, IL-2, 37-1 (CD80), B7-2 (CD86)‏ وأجسام مضادة ل003؛ وأجسام مضادة ل ‎«CTLA4‏ وأجسام مضادة ل ‎«CD28‏ وأجسام مضادة ل ‎(PD-L1‏ ‏وأجسام مضادة ل ‎PDI‏ ‏في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع؛ تشتمل ‎gan)‏ الطرق؛ بالإضافة إلى ما سبق؛ على إعطاء المريض
5 عامل علاجي إضافي؛ واحد على الأقل. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو عامل علاج كيميائي؛ وفي بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو جسم مضاد؛ وفي بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو جسم مضاد ل ‎PD-1‏ وفي بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو جسم مضاد ل 00-1؛ وفي بعض التجسيمات؛
يكون العامل العلاجي الإضافي هو جسم مضاد ل 011.84؛ وفي بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو جسم مضاد ل 1806-3 ؛ وفي بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو جسم ‎alias‏ ل 7184-3 . في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو مثبط لنظام إصدار إشارات الخلايا "مسار نوتش" ‎(Notch pathway)‏ أو مسار ‎Wnt‏ أو مسار ‎.RSPO/LGR 5‏ في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو عامل علاجي مناعي؛ وتستخدم عبارة "عامل علاجي مناعي" بمفهومها الواسع؛ كما هي واردة هناء وهي تشير إلى مادة تؤثر أو تُعيل في الجهاز المناعي؛ تأثير أو تعديل مباشر أو غير مباشر. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي المناعي هو عامل يحفز الجهاز المناعي؛ تحفيز مباشر أو غير ‎dle‏ عن طريق تحفيز تنشيط
0 أي من مكونات الجهاز المناعي» أو زيادة نشاطه. بما أن العوامل الرابطة ل 11017 تعد عوامل علاجية مناعية؛ فإنه يمكن اعتبار العامل العلاجي المناعي الإضافي المذكور؛ عامل علاجي مناعي لان ". في بعض التجسيمات؛ ينتقى العامل العلاجي المناعي "الثاني" من المجموعة التي تتكون من: ‎«GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, 11-12, 1-15, 37-1 (CD80), 37-2 (CD86)‏ والليجاند 4-8؛ و ‎«GITRL‏ والليجاند07240؛ وجسم مضاد ‎«CD3J‏ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد
ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل 00-1؛ وجسم مضاد ل ‎PD-L1‏ وجسم مضاد ل ‎4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎«GITR‏ وجسم مضاد ل ‎«OX-40‏ وجسم مضاد ل ‎(LAG-3‏ وجسم مضاد ل 1134-3. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي المناعي الثاني عبارة عن بروتين اندماجي يشتمل على: 37-2 ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, 1-12, 1-15, 37-1 (CD80),‏ ©086©)؛ والليجاند ‎«4-1BB‏ و ‎(GITRL‏ والليجاند 072-40؛ أو جزء منهم. في بعض التجسيمات؛
0 يكون العامل العلاجي المناعي الثاني عبارة عن بروتين اندماجي يشتمل على نسخة ‎daly‏ على الأقل؛ من النطاق خارج الخلية ل ل0178؛ أو الليجاند 0<2-40؛ أو الليجاند 4-188 . في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع؛ يكون المريض المذكور إنسان. في بعض التجسيمات؛ يكون المريض قد جرى استئصال ورم أو سرطان منه؛ أو ‎gia‏ منه على الأقل.
5 في بعض تجسيمات كل من الجوانب والتجسيمات المذكورة أعلاه. فضلاً عن جوانب وتجسيمات أخرى موصوفة في هذا الاختراع؛ يعبر الورم أو السرطان عن البروتين ‎PD-LT‏ في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة؛ كذلك؛ على إجراء تحديد مستوى تعبير ‎(PD-LT)‏ في الورم أو السرطان. في بعض
التجسيمات؛ يُجرّى تحديد ‎(PDL) (Sie‏ قبل بدء العلاج؛ أو التلامس مع عامل؛ كالموصوف
هنا.
في بعض التجسيمات؛ إذا كان الورم أو السرطان يحتوي على مستوى تعبير مرتفع من (00-11)؛
فإنه يُعطى للمريض عامل؛ موصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ إذا كان الورم أو السرطان يحتوي
على مستوى تعبير مرتفع من ‎¢(PD-L1)‏ فإنه يجري ملامسة الورم أو السرطان مع ‎(ale‏ موصوف
هنا.
في حين أنه قد ورد وصف لجوانب أو تجسيمات من هذا الاختراع وفقاً لمجموعة ماركوش ) ‎Markush‏
‎(group‏ أو مجموعة أخرى من البدائل» إلا أن الاختراع الحالي لا يشمل فقط المجموعة بأكملها
‏المدرجة ككل؛ بل يشمل أيضاً كل عضو من المجموعة على حدة؛ وجميع المجموعات الفرعية 0 المحتملة للمجموعة الرئيسية وأيضاً المجموعة الرئيسية منقوصاً منها واحداً أو أكثر من أعضاء
‏المجموعة؛ وتصور في الاختراع الحالي أيضاً الاستبعاد الصريح لواحد أو أكثر من أي من أعضاء
‏المجموعة؛ في الاختراع موضع الطلب.
‏يدعي مقدم الطلب حق الأولوية لطلب البراءة الأمريكية المؤقتة برقم 62/167,582؛ المودعة بتاريخ
‏8 مايو 2015 والبراءة الأمريكية المؤقتة برقم 62/205,279؛ المودعة بتاريخ 14 أغسطس 5 2015 والبراءة الأمريكية المؤقتة برقم 62/313,487؛ المودعة بتاريخ 25 مارس 2016 والتي
‏جرى تضمين كل منهاء بموجب هذا الطلب؛ بالإشارة ‎dl]‏ ضمنه؛ في مجملها.
‏شرح مختصر للرسومات
‏الشكلان ‎(D1‏ و 1(ب). ‎dass‏ فارز الخلية ‎(FACS)‏ لأجسام مضادة لأرنب منتجة ل 11011 فأر.
‏(أ) خلايا 1156-2937 ثقلت العدوى لها بصفة انتقالية مع ناقل له التعبير ‎(cDNA)‏ وشفرت 0 المستقبلات المناعية ‎(ECD-CD4TM-GFP) Ld TIGIT‏ (بروتين مفلور أخضر)؛ أو ‎TIGIT ECD-‏
‎CDATM-GFP‏ بشري. جرى توفير حاضنة للخلايا المنقول لها العدوى بواسطة أجسام مضادة لأرنب
‏وتحليلها عن طريق قياس الجريان الخلوي. يشار إلى وجود ارتباط نوعي بوجود الإشارة القطرية داخل
‏كل رسم بياني من (805). (ب) ‎HEK-293T WIA‏ التي تقلت العدوى لها بصفة انتقالية مع ناقل
‏له التعبير ‎(cDNA)‏ فشفرت المستقبلات ‎«ll TIGIT ECD-CDATM-GFP‏ وجرى توفير حاضنة للخلايا المنقول لها العدوى مع بروتين اندماجي قابل للذويان ‎((PVRF) JW‏ في وجود أجسام
‏مضادة لأرنب مولدة ل 11017 فأرء أو عدم وجود جسم ‎alias‏ وتُحلل عن طريق قياس الجريان
الخلوي. يشار إلى وجود ارتباط نوعي بوجود الإشارة القطرية داخل كل رسم بياني من ‎(FACS)‏ ‏تظهر إعاقة الريط بتلف ريط نوعي؛ ويشار ‎al)‏ بواسطة دائرة فوق الرسم البياني ‎(FACS)‏ ‏الشكلان 2() و2(ب). تحليل بقعة ويستيرن ‎(Western blot analysis)‏ لفسفرة البروتين بعد حدوث تفاعل 11011-7178. جرى تحويل طاقة خط الخلايا اللمفية 7 البشرية ‎cJurket‏ مع ‎TIGIT-GFP‏ لفأر موسوم بعلامة معينة؛ ‎(grag‏ تحويل طاقة خلايا ‎E.G7-OVA‏ مع ‎PVR-GFP‏ لفأر . (أ) فسفرة 11011. (ب) فسفرة 51701 و 2:101/2. الشكل رقم (3). ‎las‏ بقعة ويستيرن لفسفرة 11011؛ بعد حدوث تفاعد ‎(TIGIT-PVR‏ في وجود أجسام مضادة ‎¢(anti-TIGIT antibodies) TIGIT J‏ أو عدم وجودها. الشكل رقم (4). تحليل بقعة وبستيرن لفسفرة 51101 و ‎(Erk1/2‏ بعد حدوث تفاعذ ‎¢TIGIT-PVR‏ في 0 وجود أجسام مضادة ل 11611 ‎(anti-TIGIT antibodies)‏ ؛ أو عدم وجودها. تثبيط ‎TIGIT‏ لإنتاج بروتين السيتوكين. (أ) إفراز 17-2 في ‎T WAN‏ (832)؛ ‎(B3Z) Way‏ المعبرة عن 11611. (ب) إفراز 11.2 في الخلايا 7 (832)؛ وخلايا ‎(B3Z)‏ المعبرة عن 11617؛ مسبوق بمعالجة أولية بأجسام مضادة ‎(anti-TIGIT)‏ ‏الأشكال 6() و 6(ب). تثبيط 71017 لنشاط خلية قاتلة طبيعية. (أ) السمية الخلوية لخلايا ‎(NK-92‏ ‏5 ولخلايا 1016-92 المعبرة عن 71011. (ب) السمية الخلوية لخلايا والدة من ‎(NK-92‏ ولخلايا ‎NK-‏ ‏2 المعبرة عن 11011. الشكلان 7(ا) و 7(ب). تثبيط نمو ورم بواسطة أجسام مضادة ل11011. تم زرع خط ورم القولون 7 تحت الجلد في فأر ‎=n) Balbie‏ 10 فتران/مجموعة). تم حقن الفئران في الأيام 10؛ و15ء و18» و22؛ و25 و29 بجرعة حوالي 0.25 مجم/فأر من جسم مضاد ل ‎313R11 TIGIT‏ 0 وجسم مضاد ل 11017 313812؛ وجسم مضاد ‎Jl‏ 1801 كعينة عيارية؛ وجسم مضاد لفأر 1802 كعينة عيارية. تم رصد نمو الورم وقياس حجمه بواسطة فراجير إلكترونية عند النقاط الزمنية المشار إليها. يرد عرض البيانات وفقاً لحجم الورم (مم3) على مدى أيام بعد الحقن. (أ) يوضح الشكل القيم المتوسطة + ‎SEM ad‏ لكل مجموعة. (ب) دراسة إضافية تشمل جسم مضاد ل 11611 112313 (313812)؛ وجسم ‎alias‏ كعينة عيارية. 5 الشكل (8). تثبيط نمو ورم بواسطة أجسام مضادة ل11017. تم زرع خط ورم القولون ‎CT26.WT‏ ‏تحت الجلد في فأر ‎=n) Balb/c‏ 10 فتران/مجموعة). تم حقن الفئران في الأيام 10 و14؛ و17؛ 214 بجرعة حوالي 0.25 ‎liane‏ من جسم مضاد ل ‎TIGIT‏ 313812؛ وجسم مضاد ل ‎TIGIT‏
3 وجسم مضاد لفأر 1802 كعينة عيارية. تم رصد نمو الورم وقياس حجمه بواسطة فراجير
إلكترونية عند النقاط الزمنية المشار إليها. يرد عرض البيانات وفقاً لحجم الورم (مم3) على مدى أيام
بعد الحقن. يوضح الشكل القيم المتوسطة + قيم 5211 لكل مجموعة.
الأشكال من 1)9( إلى 9(ب). طريقة اختبار إليسبوت ‎(ELISpot)‏ ل ‎{IL-2 «IFN-gamma‏ و ‎(IL-4‏
‎IL-105 5‏ . تم حصاد الخلايا من الطحال من فأر ‎dela‏ ورم 0126.171 معالج بواسطة جسم مضاد
‏ل ‎TIGIT‏ 313812؛ وجسم مضاد ل ‎TIGIT‏ 313813؛ أو جسم ‎alias‏ متمائل نمطياً كعينة عيارية.
‏تم تحضين الخلايا في وجود أو عدم وجود الببتيد 11-1م؛ ثم تحليلها باستخدام مجموعات أدوات
‏إليسبوت (:0م2115). (أ) يظهر الكثافة البصرية الكلية ‎(TOD)‏ لخلايا منتجة ل ‎IFN-gamma‏ (ب)
‏يبين الشكل ‎TOD‏ لخلايا منتجة ل 11-2. (ج) يبين الشكل ‎TOD‏ لخلايا منتجة ل 1-4. (د) يبين 0 الشكل ‎WAI TOD‏ منتجة ل ‎JL-10‏
‏الشكل (10). نشاط خلية قاتلة طبيعية في تجمع لخلية طحالية من فئران معالجة بواسطة جسم مضاد
‎.11017 1
‏الشكل (11). نشاط ‎Treg‏ في تجمع لخلية طحالية من فئران معالجة بواسطة جسم مضاد ل 71017.
‏الأشكال من 12ل) إلى 12(ه). تحليل ‎FACS‏ لخلايا طحالية من فثران معالجة بواسطة جسم مضاد ذ 11611. )( نسبة ‎CD3+ WIA‏ من إجمالي الخلايا الحية. (ب) نسبة خلايا +004 من
‏إجمالي الخلايا الحية. (ج) نسبة ‎WDA‏ +008 من إجمالي ‎LIAN‏ الحية. (د) نسبة الخلايا 1 ذات
‏الذاكرة المركزية (+004) من إجمالي تجمع (+604). (ه) نسبة الخلايا 7 ذات الذاكرة المركزية
‎-(CD8+) ‏من إجمالي تجمع‎ (CD84)
‏الأشكال من 13() إلى 13(د). تحليل ‎FACS‏ لخلايا ‎(Tregs)‏ موجبة أو سالبة ل 11017 في تجمع 0 لخلية طحالية من فئران معالجة بواسطة جسم مضاد ل 110617. (أ) نسبة ‎WAS‏ 11017 الموجبة من
‏إجمالي الخلايا الحية. (ب) نسبة خلايا ‎FoxP3+‏ من إجمالي خلايا +604 ( ‎Tregs‏ معرفة). (ج)
‏نسبة ‎WA‏ 11017 الموجبة من إجمالي ‎Treg Wa‏
‏الأشكال من 14() إلى 14(د). تحليل ‎FACS‏ لخلايا ‎(MDSCs)‏ في تجمع لخلية طحالية من ‎ODE‏
‏معالجة بواسطة جسم مضاد ل ‎TIGIT‏ (أ) نسبة ‎WA‏ +0115©_من إجمالي الخلايا الحية. (ب) نسبة ‎MDSCs‏ من إجمالي ‎CD11b+ WIA‏ . (ج) نسبة ‎G-MDSCs‏ من إجمالي خلايا +00115. (د)
‏نسبة ‎M-MDSCs‏ من إجمالي خلايا ‎.CD11b+‏
‏الشكل (15). تثبيط نمو ورم بواسطة أجسام مضادة ل110611. تم زرع الخلايا ‎(murine renal Renca‏
‎adenocarcinoma)‏ تحت الجلد في فر ‎=n) Balbie‏ 10 فتران/مجموعة). تم حقن الفئران في الأيام
7 105( و14 175 215 و24 بجرعة حوالي 0.25 ‎Jans‏ من جسم مضاد ل ‎TIGIT‏ ‏2 وجسم مضاد لفأر 1802 كعينة عيارية. تم رصد نمو الورم وقياس حجمه بواسطة فراجير إلكترونية عند النقاط الزمنية المشار إليها. يرد عرض البيانات وفقاً لحجم الورم (مم3) على مدى أيام بعد الحقن. يوضح الشكل القيم المتوسطة + قيم 5211 لكل مجموعة. الشكل (16). تثبيط نمو ورم بواسطة أجسام مضادة ‎(313R12) TIGITJ‏ - دراسة جرعة. تم زرع خط ورم القولون 0726.777 الفأري؛ تحت الجلد في فأر ‎=n) Balble‏ 10 فتران/مجموعة). تم حقن الفئران بجرعة حوالي 0.5 أو 1 أو 3 أو 5 أو 10 أو 15 أو 30 مجم/كجم من جسم مضاد ل ‎(313R12 TIGIT‏ أو تم معالجتهم بواسطة جسم مضاد كعينة عيارية. أعطيت الجرعة للفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق مرتين أسبوعياً بإجمالي 6 جرعات. تم رصد نمو الورم وقياس حجمه 0 بواسطة فراجير إلكترونية. شكل 117 إلى 17و. تثبيط نمو الورم في جسم الكائن ‎All‏ بواسطة جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ 3131812 وجسم مضاد ل ‎PD-L1‏ تم زراعة خط ورم القولون الفأري 726.771 تحت الجلد (30.000 خلية/فأر) في ‎.Balble Ohi‏ تم علاج ‎hill‏ بواسطة 0.25 ‎Llane‏ من جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ ‏2 جسم مضاد ل ‎PD-L1‏ توليفة من 313812 وجسم مضاد ل ‎(PD-L1‏ أو جسم مضاد 5 ضابط ‎=n)‏ 10 لكل مجموعة). تم إعطاء ‎idl)‏ أجسام مضادة مرتين في الأسبوع لمدة 3 أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس أحجام الورم بواسطة فرجار الكتروني في النقاط الزمنية المشار إليها. (أ) أحجام الورم للفئران الفردية داخل المجموعة المعالجة بالجسم المضاد الضابط. (ب) أحجام الورم للفئران الفردية داخل المجموعة المعالجة بواسطة جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ 313812. (ج) أحجام الورم للفئران الفردية داخل المجموعة المعالجة بواسطة جسم مضاد ل ‎PDL‏ (د) أحجام الورم 0 لقفتران الفردية داخل المجموعة المعالجة بواسطة جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ 313812 وجسم مضاد ل 00-11. (ه) متوسط نمو الورم لمجموعات المعالجة الأربعة. (و) منحنى البقاء على قيد الحياة. شكل 118 إلى 18ه. تثبيط نمو الورم في جسم الكائن ‎all‏ بواسطة جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ ‏2 وجسم مضاد ل ‎.PD-1‏ تم زراعة خط ورم القولون الفأري ‎CT26.WT‏ تحت الجلد )30.000 خلية/فأر) في ‎.Balble Ohi‏ تم علاج ‎hill‏ بواسطة 0.25 ‎Llane‏ من جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ ‏25 313812؛ جسم مضاد ل 00-1 توليفة من 313812 وجسم مضاد ل ‎(PD-1‏ أو جسم مضاد ضابط (ه = 15 لكل مجموعة). تم إعطاء الفئران أجسام مضادة مرتين في الأسبوع لمدة 3 أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس أحجام الورم بواسطة فرجار الكتروني في النقاط الزمنية المشار إليها. (أ) أحجام الورم للفئران الفردية داخل المجموعة المعالجة بالجسم المضاد الضابط. (ب) أحجام الورم
للفئران الفردية داخل المجموعة المعالجة بواسطة جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ 313812. (ج) أحجام الورم للفتران الفردية داخل المجموعة المعالجة بواسطة جسم مضاد ل 00-1. (د) أحجام الورم للفئران الفردية داخل المجموعة المعالجة بواسطة جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ 313812 وجسم مضاد ل 50-1. (ه) متوسط نمو الورم لمجموعات المعالجة الأربعة. شكل 19آ و19ب. تحليل ‎FACS‏ للجسم المضاد ل ‎(TIGIT)‏ الذي يعوق ربط ‎(TIGIT)‏ البشري ب ‎PVR‏ (أ) تم إصابة ‎HEK-293T WIA‏ بشكل عابر بعدوى ناقل التعبير الوراثقي ‎cDNA‏ الذي يقوم بترميز ‎TIGIT) ECD-CDATM-GFP)‏ البشري (بروتين تألقي أخضر) أو ‎TIGIT) ECD-)‏ ‎CD4TM-GFP‏ البشري. تم تحضين الخلايا المصابة بالعدوى مع البروتين الاندماجي 178-76 البشري القابل للذويان في وجود أجسام مضادة تم توليدها ل ‎313M26 »313819( (TIGIT)‏ أو ‎(313M32 0‏ بتركيزات 10» 2 أو 0.4 ميكروجرام/مل أو بدون جسم مضاد وتم تحليلها بواسطة قياس التدفق الخلوي. يشار إلى الربط المحدد بوجود إشارة قطرية داخل مخطط ‎FACS‏ يتم إثبات إعاقة ‎Jal‏ عن طريق فقد الريط المحدد داخل المريع ذو اللون الأسود الداكن على مخطط ‎-FACs‏ (ب) تم إصابة ‎HEK-293T WA‏ بشكل عابر بعدوى ناقل التعبير الوراثي ‎cDNA‏ الذي يقوم بترميز ‎TIGIT) ECD-CD4TM-GEP)‏ البشري (بروتين تألقي أخضر) أو ‎TIGIT) ECD-CD4TM-GFP)‏ 5 البشري. تم تحضين الخلايا المصابة بالعدوى مع البروتين الاندماجي ‎Fe‏ لأرنب ‎PVR‏ البشري القابل للذويان في وجود الأجسام المضادة التي تم توليدها ل ‎313R19) (TIGIT)‏ أو ‎(313M32‏ بتركيزات 0» 5 2.5 أو 1.25 ميكروجرام/مل أو بدون جسم مضاد وتم تحليلها بواسطة قياس التدفق الخلوي. يشار إلى ‎Jal‏ المحدد بوجود إشارة قطرية داخل مخطط 7805. يتم إثبات إعاقة ‎Lal)‏ ‏عن طريق فقد ‎Jal‏ المحدد داخل المريع ذو اللون الأسود الداكن على مخطط ‎FACS‏ ‏0 شكل 20. تحليل لطخة ويسترن لفسفرة ‎(TIGIT)‏ بعد تفاعل ‎TIGIT)-PVR)‏ في عدم وجود أو جود أجسام مضادة ل ‎.313M32 5 ¢<313M26 ¢313R19 (TIGIT)‏ شكل 21. محاذاة متوالية ل (11617) البشري (بيان التتابع رقم: 4)» (11617) لقرد الرياح (بيان التتابع رقم: 77)؛ 5 ‎(TIGIT)‏ لقرد الريسوس (بيان التتابع رقم: 78). شكل 22. موضعة القمة اللاصقة بواسطة تحليل ‎FACS‏ لربط جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ ببروتينات ‎(TIGIT) 5‏ البشرية مختلفة الشكل التي تحتوي على استبدالات حمض أميني محددة. والأشكال المختلفة من (011617) هي )1( ‎E36K‏ و1417؛ )2( 15114 )3( ‎Q62H‏ و6417 )4( 0728 (5) ‎¢T119R 11097 (7) <V100M (6) <S80A 5 7‏ و(8) 01358.
شكل 23. رسم بياني يمثل ‎PVR‏ مرتبط ب ‎+(TIGIT)‏ يتم توضيح بنية ‎(TIGIT)‏ البشري في تمثيل كروي وبتم توفير بنية ‎PVR‏ في تمثيل ‎Jad‏ يتم توضيح الأحماض الأمينية التي تشتمل على ‎Sa‏ ‏على الأقل من القمة اللاصقة 3131432 في شكل كرات سوداء. ويتم توضيح الحمض الأميني الذي يشتمل على جزءِ على الأقل من القمة اللاصقة 3131434 في شكل كرات رمادية اللون. شكل 24 و24ب. دراسات الربط التنافسية بين الأجسام المضادة ل (110617). (أ) دراسة التنافس مع 313819 و3133426. (ب) دراسة التنافس مع ‎313M34‏ و313819 أو 3133434 و3133432. شكل 25. عكس تثبيط إفراز السيتوكين المتوسط ب ‎PVR‏ بواسطة الأجسام المضادة ل (110617). شكل 26. مقايسة السمية الخلوي المعتمدة على الجسم المضاد. شكل 27. تثبيط نمو الورم بواسطة الأجسام المضادة ل ‎313M32 5 313819 (TIGIT)‏ في نموذج 0 فاري مؤنسن. تم حقن الفئران المؤنسنة تحت الجلد بخلايا ورم الميلانوما المستمدة من المريض ‎<OMP-M9)‏ 75.000 خلية/فار). تم السماح بنمو الأورام 19 يوم حتى الوصول إلى متوسط حجم 0 مم3 تقريباً. تم توزيع ‎hal‏ الحاملة للورم بشكل عشوائي في مجموعات ‎oly 8 =n)‏ لكل مجموعة). تم علاج الفئران الحاملة للورم بواسطة إما جسم مضاد ضابطء جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ ‏9 أو جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ 3133432. تم إعطاء جرعات للفئران كل 5 أيام بمعدل 1 أو 5 5 مجم/كجم. تم رصد نمو الورم وقياس أحجام الورم بواسطة فرجار الكتروني عند النقاط الزمنية المشار إليها. الوصف التفصيلي: يوفر الاختراع الحالي عوامل جديدة؛ متضمنة؛ لكنها لا تقتصر على؛ مركبات عديد الببتيد؛ أجسام مضادة؛ وجزيئات دايمرية مغايرة والتي تُعدل الاستجابة المناعية. تتضمن العوامل مركبات عديد 0 ببتيدء أجسام مضادة؛ وجزيئات دايمرية مغايرة والتي ترتبط على وجه التحديد ب ‎(TIGIT)‏ والعوامل التي ‎Jad‏ تنشيط و/أو إرسال إشارة (11017). تتضمن العوامل مركبات عديد ببتيد؛ أجسام مضادة؛ وجزيئات دايمرية مغايرة والتي تثبط تنشيط و/أو إرسال إشارة (11617)؛ وبالتالي يتم تحسين الاستجابة المناعية. يتم أيضاً توفير مركبات عديد الببتيد وعديد النيوكليوتيد ذات الصلة؛ التركيبات التي تشتمل على العوامل» وطرق تصنيع العوامل. يتم توفير طرق الفحص للعوامل التي تُعدل الاستجابة المناعية. 5 .يتم توفير طرق استخدام العوامل الجديدة؛ مثل طرق تثبيط نمو الورم و/أو طرق علاج السرطان. يتم أيضاً توفير طرق علاج الإصابات الفيروسية. يتم أيضاً توفير طرق استخدام العوامل الجديدة؛ مثل
طرق تنشيط الاستجابة المناعية؛ طرق تحفيز الاستجابة ‎cae bial‏ طرق تعزيز الاستجابة المناعية؛
طرق زيادة الاستجابة ‎dela)‏ طرق تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ و/أو الخلايا التائية؛
طرق ‎sab)‏ نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية و/أو الخلايا ‎(dsl‏ طرق تعزيز نشاط الخلايا القاتلة
الطبيعية و/أو ‎dll) WAY‏ طرق خفض و/أو تثبيط الخلايا التائية ‎Ans‏ و/أو طرق خفض و/أو تثيط الخلايا الكابتة المستمدة من النخاع. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام العوامل الجديدة
الموصوفة هنا في طرق تثبيط الاستجابة المناعية؛ طرق كبت الاستجابة المناعية؛ طرق خفض
نشاط الخلايا التائية» و/أو طرق علاج أمراض المناعة الذاتية.
1. التعريفات
لتسهيل فهم الاختراع الحالي؛ يتم تعريف عدد من المصطلحات والعبارات أدناه.
‎pas 0‏ المصطلحات ‎"atid‏ و'تنشيطي” كما هو مستخدم هنا إلى أو تصف عامل والذي يكون قادر؛ بشكل مباشر أو غير مباشر؛ إلى حد كبير على حث؛ تنشيط» تعزيز» زيادة؛ أو تحسين النشاط البيولوجي لهدف و/أو مسار. وستخدم المصطلح "منشط' هنا ليتضمن أي عامل والذي يعمل بشكل جزئي أو كلي على حث؛ تنشيط» تعزيز؛ زيادة؛ أو تحسين نشاط البروتين. تشير المصطلحات "مضاد” وله تأثير ‎"alas‏ كما هو مستخدم هنا إلى أو تصف عامل والذي يكون
‏5 قادرء بشكل مباشر أو غير مباشرء جزئياً أو ‎WS‏ على إعاقة؛ تثبيط» تقليل؛ أو معادلة نشاط بيولوجي لهدف و/أو مسار. ويستخدم المصطلح "مضاد” هنا ليتضمن أي عامل والذي يعمل جزئياً أو ‎LS‏ ‏على إعاقة؛ تثبيط تقليل؛ أو معادلة نشاط البروتين. تشير المصطلحات 'تعديل" ‎"dandy‏ كما هو مستخدم هنا إلى تغيير أو تعديل في النشاط البيولوجي. وبتضمن التعديل؛ لكنه لا يقتصر على؛ تحفيز نشاط أو تثبيط نشاط. وقد يكون التعديل زبادة أو
‏0 خفض في النشاطه تغير في خصائص الارتباط؛ أو أي تغير آخر في الخواص البيولوجية؛ الوظيفية؛ أو المناعية المرتبطة بنشاط بروتين؛ مسار» نظام» أو غيرها من الأهداف البيولوجية موضع الاهتمام. يشير المصطلح "جسم مضاد" كما هو مستخدم هنا إلى جزئ جلوبيولين مناعي والذي يتعرف ويرتبط على وجه التحديد بهدف من خلال موقع رابط لمستضد واحد على الأقل. وقد يكون الهدف بروتين» عديد ببتيد؛ ببتيد؛ كربوهيدرات؛ عديد نيوكليوتيد؛ دهنء أو توليفة من أي مما سبق. وكما هو مستخدم
‏5 هناء يشمل المصطلح أجسام مضادة سليمة متعددة النسائل؛ أجسام مضادة سليمة أحادية النسيلة؛ ‎Lad‏ جسم مضاد (مثل شظايا ‎«(Fv <F(ab)2 ¢Fab' «Fab‏ أجسام مضادة ‎Fy‏ أحادية السلسلة ‎(scFv)‏ أجسام مضادة متعددة النوعية؛ أجسام مضادة مزدوجة النوعية؛ أجسام مضادة أحادية
النوعية؛ أجسام مضادة أحادية ‎gS‏ أجسام مضادة خيمرية؛ أجسام مضادة مؤنسنة؛ أجسام مضادة بشرية؛ بروتينات اندماجية تشتمل على موقع رابط للمستضد لجسم مضادء وأي جزئ جلوبيولين مناعي آخر معدل يشتمل على موقع رابط للمستضد طالما تُظهر الأجسام المضادة النشاط البيولوجي المطلوب. قد يكون الجسم المضاد أي من الفئات الخمسة الرئيسية للجلوبيولينات المناعية: ‎dgA‏ ‎(IgM s «IgG «IgE IgD 5‏ أو الفئات الفرعية (الأنماط الإسوية) منها (على سبيل المثال» 1801؛ 02 1803 04ع1؛ ‎IgAl‏ و82ع1)؛ استناداً إلى تطابق النطاقات الثابتة للسلسلة الثقيلة الخاصة بها المشار إليها ب ‎(Wl‏ دلتاء إبسيلون؛ جاماء ومو؛ على التوالي. الفئات المختلفة للجلوبيولينات المناعية لها بُتى وحدات فرعية مختلفة ومعروفة جيداً وتكوينات ثلاثية الأبعاد. وقد تكون الأجسام المضادة مجردة أو مقترنة بجزيئات أخرى؛ متضمنة لكنها لا تقتصر ‎(le‏ التوكسينات والنظائر 0 المشعة. يشير المصطلح "جزء جسم مضاد" إلى ‎ga‏ من جسم مضاد سليم وبشير بشكل عام إلى التحديد المستضدي للمناطق المتغيرة لجسم مضاد سليم. وتتضمن أمثلة على شظايا الجسم المضاد؛ لكنها لا تقتصر على؛ شظايا ‎(Fy 5 6072 Fab’ (Fab‏ الأجسام المضادة الخطية؛ الأجسام المضادة أحادية السلسلة؛ والأجسام المضادة متعددة النوعية ‎ASEAN‏ من شظايا الجسم المضاد. ويشتمل المصطلح ‎ia’‏ جسم مضاد" كما هو مستخدم هنا على موقع رابط لمستضد أو موقع رابط لقمة لاصقة. يشير المصطلح 'منطقة ‎"Sie‏ لجسم مضاد إلى المنطقة المتغيرة لسلسلة خفيفة لجسم مضاد أو المنطقة المتغيرة لسلسلة ثقيلة لجسم مضاد؛ إما منفردة أو مجتمعة. بشكل عام؛ تتألف المنطقة المتغيرة لسلسلة ثقيلة أو سلسلة خفيفة من أربع مناطق إطارية متصلة بثلاث مناطق لتحديد التكامل 0 (ه08©)؛ وتعرف ‎Load‏ باسم 'مناطق التغير المفرط". يتم إبقاء ‎CDRs‏ في كل سلسلة معاً قريبة من بعضها البعض بواسطة المناطق الإطارية و؛ مع ‎CDRs‏ من السلسلة الأخرى؛ لتساهم في تكوين الموقع (المواقع) الرابط للمستضد للجسم المضاد. هناك اثنين على ‎JY)‏ من تقنيات تحديد ‎:CDRs‏ ‏)1( نهج قائم على قابلية تغير المتوالية عبر الأنواع (أي؛ ‎Kabat et al., 1991, Sequences of‏ ‎Proteins of Immunological Interest, Sth Edition, National Institutes of Health, Bethesda‏ ‎(MD. 25‏ 5 )2( نهج قائم على الدراسات البلورية لمعقدات المستضد- الجسم المضاد ) ‎Al Lazikani et‏ ‎(al, 1997, J.
Mol.
Biol., 273: 927-948‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تستخدم في بعض الأحيان توليفات من هذين النهجين في المجال لتحديد ‎.CDRs‏
يشير المصطلح "جسم مضاد أحادي النسيلة" كما هو مستخدم هنا إلى مجموعة أجسام مضادة متجانسة مشاركة في التعرف المحدد للغاية وريط محدد مستضدي واحد أو قمة لاصقة. وهذا على عكس الأجسام المضادة متعددة النسائل التي تتضمن ‎Bale‏ خليط من الأجسام المضادة المختلفة التي تتعرف على المحددات المستضدية المختلفة. يشمل المصطلح "جسم مضاد أحادي النسيلة" كل من الأجسام المضادة أحادية النسيلة السليمة وكاملة الطول وكذلك شظايا الجسم المضاد (على سبيل المثال» ‎(Fv »)2072 <Fab' «Fab‏ الأجسام المضادة أحادية البروتينات السلسلة ‎¢(scPv)‏ الاندماجية التي تشتمل على ‎gia‏ جسم مضاد» وأي جزئ جلوبيولين مناعي آخر معدل يشتمل على موقع ‎Lily‏ ‏للمستضد. علاوة على ذلك؛ يشير المصطلح "جسم مضاد أحادي النسيلة" إلى هذه الأجسام المضادة المصنوعة بواسطة أي عدد من التقنيات؛ متضمنة لكنها لا تقتصر على؛ إنتاج الورم الهجين؛ اختيار
0 الخلايا الملتهمة؛ التعبير الوراثي معاود الارتباط؛ والحيوانات المعدلة وراثياً. يشير المصطلح "جسم مضاد مؤنسن" كما هو مستخدم هنا إلى الأجسام المضادة التي تكون سلاسل جلوبيولين مناعي نوعية؛ مركبات جلوبيولين مناعي خيمرية؛ أو شظايا منها ‎ally‏ تحتوي على الحد الأدنى من المتواليات غير البشرية. ‎Bale‏ الأجسام المضادة المؤنسنة هي مركبات جلوبيولين مناعي بشري والتي فيها يتم استبدال الوحدات البنائية للحمض الأميني ل ‎CDRs‏ بالوحدات البنائية للحمض 5 الأميني من ‎CDRs‏ لأنواع غير بشرية (على سبيل المثال؛ فأر؛ جرذ؛ أرنب؛ أو هامستر) ‎ally‏ لديها النوعية؛ الألفة؛ و/أو قابلية الربط المطلوية؛ في بعض الحالات؛ يمكن استبدال الوحدات البنائية للحمض الأميني لمنطقة متغيرة إطارية من جلوبيولين مناعي بشري بالوحدات البنائية للحمض الأميني المقابلة في جسم مضاد من أنواع غير بشرية. ويمكن أيضاً تعديل الجسم المضاد المؤنسن من خلال استبدال الوحدات البنائية للحمض الأميني الإضافية إما في المنطقة المتغيرة الإطارية و/أو داخل 0 الوحدات البنائية للحمض الأميني غير البشرية المستبدلة وذلك للمزيد من تنقيح وتحسين نوعية» ألفة؛ و/أو قابلية ربط الجسم المضاد. وقد يشتمل الجسم المضاد المؤنسن على نطاقات متغيرة تحتوي على جميع أو إلى حد كبير جميع ‎CDRs‏ التي تتوافق مع الجلوبيولين المناعي غير البشري؛ بينما جميع أو إلى حد كبير جميع المناطق المتغيرة الإطارية هي تلك التي لمتوالية جلوبيولين مناعي بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل النطاقات المتغيرة على المناطق الإطارية لمتوالية جلوبيولين مناعي بشري. 5 في بعض التجسيمات؛ تشتمل النطاقات المتغيرة على المناطق الإطارية لمتوالية توافق جلوبيولين مناعي بشري. وقد يشتمل الجسم المضاد المؤنسن أيضاً على ‎gia‏ على الأقل من منطقة ثابتة أو
نطاق للجلوبيولين المناعي ‎Bale ((Fe)‏ تلك التي لجلوبيولين مناعي بشري.
يشير المصطلح "جسم مضاد بشري" كما هو مستخدم هنا إلى جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة إنسان
أو جسم مضاد له متوالية حمض أميني تتوافق مع جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة إنسان وتم تصنيعه
باستخدام أي من التقنيات المعروفة في المجال.
يشير المصطلح "جسم مضاد خيمري" كما هو مستخدم هنا إلى جسم مضاد حيث تكون متوالية الحمض الأميني لجزئ الجلوبيولين المناعي مستمدة من نوعين أو أكثر. ‎dale‏ تتوافق المناطق
المتغيرة للسلاسل الخفيفة والثقيلة مع المناطق المتغيرة لجسم مضاد مستمد من أحد أنواع الثدييات
‎Je)‏ سبيل المثال» فأر» جرذء أرنب» الخ) بالنوعية؛ الألفة؛ و/أو قابلية الربط المطلوية؛ بينما تكون
‏المناطق الثابتة متجانسة مع المتوالية في جسم مضاد مستمد من أنواع أخرى. ‎Bale‏ ما تكون المناطق
‏الثابتة بشرية لتجنب إثارة الاستجابة المناعية في الجسم المضاد.
‏0 تستخدم المصطلحات ‎dad‏ لاصقة' و'محدد مستضدي" بالتبادل هنا وتشير إلى أن هناك جزءِ من المستضد أو الهدف قابل للتعرف عليه ومرتبط على وجه التحديد بجسم مضاد معين. عندما يكون المستضد أو الهدف عديد ‎cain‏ يمكن تشكيل القمم اللاصقة من كل من أحماض أمينية متجاورة وأحماض أمينية غير متجاورة جنباً إلى جنب مع الطي الثلاثي للبروتين. ‎Bale‏ ما يتم الاحتفاظ بالقمم اللاصقة المتكونة من الأحماض الأمينية المتجاورة (وبشار إليها أيضاً بالقمم اللاصقة الخطية) عند
‏5 تمسخ البروتين؛ بينما ‎Bale‏ ما يتم فقد القمم اللاصقة المتكونة بواسطة الطي الثلاثي (وبشار إليها ‎Lia‏ بالقمم اللاصقة ذات التكوين الجزئي) عند تمسخ البروتين. ‎Bales‏ ما تتضمن القمة اللاصقة 3 على الأقل؛ والمعتاد أكثر؛ على الأقل 5؛ 6؛ 7 أو 10-8 أحماض أمينية في تشكيل مكاني فريد من نوعه. المصطلحات 'يرتبط بشكل انتقائي" أو 'يرتبط على وجه التحديد" تعني أن العامل يتفاعل بشكل أكثر
‏0 تكراراً؛ أكثر سرعة؛ بمدة ‎(shal‏ وألفة أكبرء أو ببعض التوليفات مما سبق مع القمة اللاصقة؛ البروتين» أو جزئ الهدف من مع المواد ‎(Abad)‏ متضمنة البروتينات ذات الصلة وغير ذات الصلة. في بعض التجسيمات يعني المصطلح ‎Lag)!‏ على وجه التحديد"؛ على سبيل المثال؛ أن العامل يرتبط ببروتين أو هدف ب ‎Kp‏ حوالي 0.1 مل مولار أو أقل؛ ولكن المعتاد أكثر أقل من حوالي 1 ميكرومولار. في بعض التجسيمات؛ يعني المصطلح 'يرتبط على وجه التحديد" أن العامل يرتبط
‏5 بهدف ب ‎Kp‏ على الأقل حوالي 0.1 ميكرومولار أو أقل» على الأقل حوالي 0.01 ميكرومولار أو أقل» أو على الأقل حوالي 1 نانومولار أو أقل. وبسبب تطابق المتوالية بين البروتينات المتجانسة في الأنواع المختلفة؛ قد يتضمن الربط النوعي عامل والذي يتعرف على بروتين أو هدف في أكثر من نوع واحد (على سبيل المثال» ‎(TIGIT)‏ فأري و(11011) بشري). وبالمثل؛ بسبب التجانس داخل
مناطق معينة بمتواليات عديد الببتيد للبروتينات المختلفة؛. قد يتضمن الربط النوعي عامل والذي يتعرف على أكثر من بروتين أو هدف. ومن المفهوم أن؛ في بعض التجسيمات؛ العامل الذي يرتبط بشكل محدد بهدف أول قد يرتبط أو قد لا يرتبط على وجه التحديد بهدف ثاني. وعلى هذا النحو؛ فإن المصطلح 'ربط نوعي" لا يتطلب بالضرورة (رغم أنه قد يتضمن) ربط حصري؛ أي ربط بهدف واحد. ويالتالي؛ قد يرتبط عامل؛ في بعض التجسيمات؛ على وجه التحديد بأكثر من هدف واحد. في بعض التجسيمات؛ قد تكون الأهداف المتعددة مرتبطة بنفس موقع ربط المستضد على العامل. على سبيل المثال؛ قد يشتمل الجسم المضاد؛ في بعض الحالات؛ على اثنين من مواقع ربط المستضد المتطابقة؛ ‎lly‏ يرتبط كل منها على وجه التحديد بنفس القمة اللاصقة على اثنين أو أكثر من البروتينات. في بعض التجسيمات البديلة؛ قد يكون الجسم المضاد مزدوج النوعية وقد يشتمل على 0 اثنين على الأقل من ‎alse‏ ربط المستضد بنوعيات مختلفة. وبشكل عام؛ ولكن ليس بالضرورة؛ فإن الإشارة إلى الربط تعني ربط نوعي. تستخدم المصطلحات "عديد ‎"ain‏ و"ببتيد' و'بروتين” هنا بالتبادل وتشير إلى بوليمرات الأحماض الأمينية بأي طول. قد يكون البوليمر خطي أو متفرع؛ وقد يشتمل على أحماض أمينية معدلة؛ وقد تعوقه الأحماض غير الأمينية. تشمل المصطلحات أيضاً بوليمر حمض أميني والذي يتم تعديله 5 بشكل طبيعي أو عن ‎Goh‏ التدخل؛ على سبيل ‎JB‏ تشكيل رابطة داي ‎cule‏ الارتباط بالجليكوزيل» المعالجة بالدهون» الأستلة؛ الفسفرة؛ أو أي معالجة أخرى أو تعديل آخرء مثل الاقتران بمكون توسيم. يتضمن التعريف أيضاً؛ على سبيل المثال؛ مركبات عديد الببتيد التي تحتوي على واحد أو أكثر من نظائر الحمض الأميني (متضمنة؛ على سبيل المثال؛ الأحماض الأمينية غير الطبيعية)؛ وكذلك التعديلات الأخرى المعروفة في المجال. ومن المفهوم أنه؛ لأن مركبات عديد ‎and) 0‏ لهذا الاختراع قد تقوم على الأجسام المضادة أو الأعضاء الأخرى بطائفة الجلوبيولين المناعي؛ في بعض التجسيمات؛ قد ينشاً "عديد الببتيد" في شكل سلسلة واحدة أو في شكل اثنين أو أكثر من السلاسل المرتبطة. تستخدم المصطلحات "عديد نيوكليوتيد" واحمض نووي" و'جزئ حمض نووي" هنا بالتبادل وتشير إلى بوليمرات مركبات النيوكليوتيد بأي طول؛ وتشمل ‎RNAS DNA‏ ويمكن أن تكون مركبات 5 النيوكليوتيد مركبات ديوكسي رببونيوكليوتيد؛ مركبات رببونيوكليوتيد؛ مركبات نيوكليوتيد أو قواعد معدلة؛ و/أو نظائرهاء أو أي ركيزة يمكن دمجها في بوليمر بواسطة بوليميراز ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ ‏تشير المصطلحات 'متطابقة" أو النسبة المئوية ل "التطابق" في سياق اثنين أو أكثر من الأحماض النووية أو مركبات عديد الببتيدء إلى اثنين أو ‎AST‏ من المتواليات أو المتواليات الفرعية والتي تكون
متماثلة أو بها نسبة نيوكليوتيدات أو وحدات بنائية للحمض الأميني محددة والتي تكون متماثلة؛ عند مقارنتها وتراصفها (إدخال فجوات؛ إذا لزم الأمر) لتحقيق أقصى قدر من التوافق؛ بدون النظر إلى أي استبدالات تحفظية للحمض الأميني كجزءِ من تطابق المتوالية. ويمكن قياس النسبة المئوية للتطابق باستخدام برمجيات أو خوارزميات مقارنة المتواليات أو عن طريق الفحص البصري. الخوارزميات والبرمجيات المخلتفة الممكن استخدامها للحصول على تراصفات الأحماض الأمينية أو متواليات النيوكليوتيد معروفة جيداً في المجال. وتتضمن؛ لكنها لا تقتصر على ‎(ALIGN (BLAST‏ ‎«GCG Wisconsin Package «BestFit «Megalign‏ وأشكالها المختلفة. في بعض التجسيمات؛ يكون هناك اثنين من الأحماض النووية أو عديدات الببتيد وفقاً للاختراع متطابقة إلى حد كبير؛ مما يعني أن لديها تطابق نيوكليوتيد أو وحدة بنائية للحمض الأميني بنسبة 9670 على ‎(JN‏ 9675 على
‎«J 0‏ 9680 على ‎(JN)‏ 9685 على ‎(JN)‏ 9690 على الأقل؛ وفي بعض التجسيمات 9695؛ %96 9697 9698 9699 على الأقل»؛ عند مقارنتها وتراصفها لتحقيق أقصى قدر من التوافق؛ كما تم قياسه باستخدام خوارزمية مقارنة المتواليات أو عن طريق الفحص البصري. في بعض التجسيمات؛ يوجد التطابق عبر منطقة المتواليات التي تكون بطول حوالي 10؛ حوالي 20 على الأقل» حوالي 60-40 على الأقل مركبات نيوكليوتيد أو وحدات بنائية للحمض الأميني؛ حوالي 60-
‏5 80 على الأقل مركبات نيوكليوتيد أو وحدات بنائية للحمض الأميني أو أي قيمة صحيحة بينهم. في بعض التجسيمات؛ يوجد التطابق عبر منطقة أطول من 80-60 مركبات نيوكليوتيد أو وحدات بنائية للحمض الأميني؛ مثل حوالي 100-80 على ‎BY)‏ مركبات نيوكليوتيد أو وحدات بنائية للحمض الأميني؛ ‎Ag‏ بعض التجسيمات تكون المتواليات متطابقة إلى حد كبير عبر الطول الكلي للمتواليات التي يتم مقارنتهاء على سبيل المثال» منطقة ترميز متوالية نيوكليوتيد.
‏0 "ستبدال الحمض الأميني التحفظي" هو الذي يتم فيه استبدال الوحدة البنائية للحمض الأميني بوحدة بنائية أخرى للحمض الأميني لها سلسلة جانبية مماثلة. وقد تم تحديد عائلات الوحدات البنائية للحمض الأميني التي لديها سلاسل جانبية مماثلة بشكل عام في المجال؛ بما في ذلك السلاسل الجانبية القاعدية ‎lo)‏ سبيل ‎(JE‏ لايسين؛ أرجينين؛ هيستيدين)؛ السلاسل الجانبية الحمضية (على سبيل ‎(Joa)‏ حمض أسبارتيك» حمض جلوتاميك)؛ السلاسل الجانبية القطبية غير المشحونة
‏5 (على سبيل ‎(Jal‏ جلايسين؛ أسباراجين؛ جلوتامين؛ سيرين» ثريونين؛ تيروزين» سيستئين)؛ السلاسل الجانبية غير القطبية (على سبيل ‎JB‏ ألانين؛ فالين؛ ليوسين؛ أيزوليوسين؛ برولين؛ فينيل ألانين» ميثيونين»؛ تريبتوفان)؛ السلاسل الجانبية المتفرعة- بيتا ‎lo)‏ سبيل المثال؛ ثريونين؛ فالين؛ أيزوليوسين) والسلاسل الجانبية الأروماتية (على سبيل المثال» تيروزين» فينيل ألانين» تريبتوفان
هيستيدين). على سبيل المثال؛ يعتبر استبدال الفينيل آلانين بتيروزين استبدال تحفظي. بشكل ‎ple‏ ‏لا تُبطل الاستبدالات التحفظية في متواليات عديدات الببتيد و/أو الأجسام المضادة وفقاً للاختراع ربط عديد الببتيد أو الجسم المضاد الذي يحتوي على متوالية الحمض الأميني؛ بموقع ربط الهدف. طرق تحديد الاستبدالات التحفظية للنيوكليوتيد والحمض الأميني التي لا تزيل الريط معروفة جيداً في المجال. المصطلح ‎WSJ‏ هو مستخدم هنا يعني بنية؛ ‎Ally‏ تكون قادرة على توصيل؛ ‎Bley‏ إجراء تعبير وراثي ‎od‏ واحد أو أكثر من الجينات أو المتواليات موضع الاهتمام في خلية مضيفة. وتتضمن أمثلة على الناقلات؛ لكنها لا تقتصر علىء الناقلات الفيروسية؛ ناقلات التعبير الوراثئي ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ ‏المجردة؛ البلازميد؛ الكوزميد؛ أو ناقلات الخلايا الملتهمة؛ ناقلات التعبير الوراثي ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ ‏0 المرتبطة بعوامل التكثيف الكاتيونية؛ وناقلات التعبير الوراثي ‎DNA‏ و8118 المغلفة في ليبوسومات. عديد الببتيد؛ البروتين القابل للذويان» الجسم المضاد؛ عديد النيوكليوتيد؛ الناقل» الخلية؛ أو التركيبة التي تكون 'معزولة" هي عديد ببتيد؛ بروتين قابل ‎(OLA‏ جسم مضاد؛ عديد نيوكليوتيد؛ ناقل؛ خلية؛ أو تركيبة والتي تكون في شكل غير موجود في الطبيعة. تتضمن عديدات الببتيد المعزولة؛ البروتينات القابلة للذويان؛ الأجسام المضادة؛ عديدات النيوكليوتيد؛ الناقلات؛ ‎(SA‏ أو التركيبات تلك التي تم 5 تتقيتها إلى درجة أنها لم تعد في الشكل التي وجدت عليه في الطبيعة. في بعض التجسيمات؛ يكون عديد الببتيد؛ البروتين القابل للذويان» الجسم المضاد؛ عديد النيوكليوتيد؛ ‎(JB‏ الخلية؛ أو التركيبة التي تم عزلها نقية إلى حد كبير. يشير المصطلح "نقي إلى حد ‎pu‏ كما هو مستخدم هنا إلى مادة ‎lly‏ تكون نقية بنسبة 9650 على الأقل (أي؛ خالية من الملوثات)؛ نقية بنسبة 9690 على ‎(BY)‏ نقية بنسبة 9695 على الأقل؛ 0 ثقية بنسبة 9698 على الأقل؛ أو نقية بنسبة 9699 على الأقل. يشمل المصطلح "استجابة ‎"de lie‏ كما هو مستخدم هنا الاستجابات من كل من الجهاز المناعي الفطري والجهاز المناعي التكيفي. ويشمل كل من الاستجابات المناعية المتوسطة بخلية و/أو الخلطية. ويشمل؛ لكنه لا يقتصر ‎(de‏ كل من استجابات الخلية 1 والخلية ‎(B‏ وكذلك الاستجابات من الخلايا الأخرى للجهاز المناعي ‎WAY Jie‏ القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ الخلايا الوحيدة؛ الخلايا 5 الملتهمة الكبيرة؛ الخ. تشير المصطلحات ‎"lloyd‏ و'سرطاني" كما هو مستخدم هنا إلى أو تصف الحالة الفسيولوجية في الثدييات والتي فيها تتميز مجموعات الخلايا بنمو الخلايا غير المنتظم. وتتضمن أمثلة على السرطان؛
لكنها لا تقتصر على؛ السرطانة؛ الورم الأرومي» الساركومة؛ والسرطانات الدموية ‎Jie‏ اللمفومة واللوكيميا. تشير المصطلحات "ورم" و'تنشؤ" كما هو مستخدم هنا إلى أي ‎ALS‏ من الأنسجة والتي تنتج من ‎gal‏ أو الانتشار المفرط للخلايا؛ ‎Lo)‏ حميدة (غير سرطانية) أو خبيثة (سرطانية) ‎Lay‏ في ذلك الآفات محتملة التسرطن. يشير المصطلح ‎"ALE‏ كما هو مستخدم هنا إلى العملية التي بواسطتها ينتشر السرطان أو ينتقل من موقع المنشاً إلى المناطق الأخرى بالجسم مع تطور آفة سرطانية مماثلة في مكان جديد. وبشكل عام؛ الخلية "النقيلية" أو "النقائلية" هي تلك التي تفقد الاتصال اللاصق بالخلايا المجاورة وتهاجر عبر مجرى الدم أو اللمف من موقع المرض الرئيسي إلى المواقع الثانوية في جميع أنحاء الجسم. 0 تستخدم المصطلحات "خلية جذعية سرطانية" ‎CSC‏ و"خلية جذعية لورم" و"خلية بدء ورم" هنا بالتبادل وتشير إلى الخلايا من سرطان أو ورم والتي: (1) لديها قدرة تكاثرية واسعة النطاق؛ 2) تكون قادرة على انقسام الخلايا غير المتماثلة لتوليد واحد أو أكثر من أنواع سلالات الخلايا المتمايزة حيث يكون للخلايا المتمايزة قدرة تكاثرية أو نمائية مخفضة؛ و(3) تكون قادرة على انقسامات الخلايا المتماثلة للتجديد الذاتي أو الصيانة الذاتية. تمنح هذه الخواص ‎LAY‏ الجذعية السرطانية القدرة على 5 تشكيل أو إنشاء ورم أو سرطان عند الزرع التسلسلي في مضيف مناسب (على سبيل ‎Jaa‏ فأر) بالمقارنة مع معظم خلايا الورم التي تفشل في تشكيل الأورام. تخضع الخلايا الجذعية السرطانية للتجديد الذاتي مقابل التمايز بطريقة مشوشة لتشكيل أورام مع أنواع الخلايا غير الطبيعية التي يمكن أن تتغير بمرور الوقت مثل حدوث الطفرات. تشير المصطلحات "خلية سرطانية" و"خلية ورم" إلى إجمالي مجموعات الخلايا المستمدة من سرطان 0 أو ورم أو آفة سابقة للتسرطن؛ ‎Lay‏ في ذلك كل من ‎WAN‏ غير المكونة للأورام؛ والتي تشتمل على ‎ial)‏ الأكبر من مجموعات الخلايا السرطانية؛ والخلايا الجذعية المكونة للأورام (الخلايا الجذعية السرطانية). وكما هو مستخدم هناء سيتم تعديل المصطلحات "خلية سرطانية" أو "خلية ورم" بالمصطلح "غير مكونة للأورام" عند الإشارة فقط إلى تلك الخلايا التي تفتقر إلى القدرة على التجديد والتفاضل لتمييز ‎LIA‏ الورم تلك عن الخلايا الجذعية السرطانية. 5 يشير المصطلح 'مكونة للأورام' كما هو مستخدم هنا إلى السمات الوظيفية للخلايا الجذعية السرطانية بما في ذلك خواص التجديد الذاتي (التي تنتج خلايا جذعية سرطانية إضافية مكونة للأورام) والتكاثر لتوليد جميع ‎WIA‏ الورم الأخرى ‎All)‏ تنتج ‎WIA‏ ورم متمايزة ويالتالي غير مكونة للأورام).
— 3 3 —
يشير المصطلح 'تسرطن" كما هو مستخدم هنا إلى قدرة عينة عشوائية من خلايا الورم على تشكيل
أورام واضحة عند الزرع التسلسلي في مضيفين مناسبين (على سبيل المثال؛ ‎(Oh‏
يشير المصطلح ‎"ald‏ إلى أي حيوان (على سبيل المثال » حيوان ثديي) ؛ متضمناً لكنه لا يقتصر
على البشرء الرئيسيات غير البشرية؛ الكلاب؛ السنوريات؛ الأرانب؛ القوارض؛ وما شابه ذلك؛ والتى تستفيد من علاج معين. ‎dole‏ تستخدم المصطلحات "خاضع" و"مربض” هنا بالتبادل في الإشارة إلى
يشير المصطلح ‎Joie’‏ صيدلانياً” إلى مادة تم الموافقة عليها أو يمكن الموافقة عليها من قبل وكالة
تنظيمية للحكومة الفيدرالية أو حكومة ولاية أو مدرجة فى دستور الأدوية الأمريكى أو دستور أدوية
آخر معترف به عموماً للاستخدام في الحيوانات؛ بما في ذلك البشر.
‎pis 0‏ المصطلحات "سواغ؛ حامل؛ أو مساعد مقبول صيدلانياً” أو ‎Jala‏ صيدلاني مقبول" إلى سواغ؛ ‎cals‏ أو مادة مساعدة ‎lly‏ يمكن إعطائها لخاضع؛ جنباً إلى جنب مع عامل واحد على الأقل ‎Wy‏ ‏للكشف ‎(lal)‏ والذي لا يدمر النشاط الدوائي لها وتكون غير سامة عند إعطائها في جرعات كافية لتوصيل تأثير علاجي. وبشكل ‎ale‏ يعتبر أولئك الخبراء في المجال وإدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية أن ‎gland‏ الحامل؛ أو المساعد المقبول صيدلانياً هو مكون غير نشط بأي صياغة.
‏5 تشير المصطلحات "كمية فعالة" أو 'كمية فعالة ‎"Ladle‏ أو 'تأثير علاجي" إلى كمية عامل موصوف هنا ¢ جسم مضاد؛ عديد ببتيد؛ عديد نيوكليوتيد » ‎Sy‏ عضوي صغيرء أو دواء ‎AT‏ فعال ل "علاج”' مرض أو اضطراب في خاضع ‎fie‏ حيوان ثديي. في ‎Ala‏ سرطان أو ورم؛ يكون للكمية الفعالة علاجياً من عامل (على سبيل ‎(JE‏ عديد ببتيد أو جسم مضاد) تأثير علاجي وعلى هذا النحو يمكنها تحسين أو تعزيز الاستجابة المناعية؛ تحسين أو تعزيز الاستجابة المضادة للورم؛ زيادة نشاط
‏0 الانحلال الخلوي للخلايا المناعية؛ زيادة قتل خلايا الورم» زبادة قتل خلايا الورم بواسطة الخلايا ‎cde Lidl)‏ خفض عدد خلايا الورم؛ تقليل التسرطن؛ تكرار مكون الأورام؛ أو قدرة مكون الأورام؛ خفض ‎Ade‏ أو تكرار الخلايا الجذعية السرطانية؛ خفض حجم الورم ¢ خفض عدد الخلايا السرطانية؛ تثبيط أو إيقاف تسلل الخلايا السرطانية إلى الأجهزة الطرفية وبتضمن؛ على سبيل المثال؛ انتشار السرطان في الأنسجة الرخوة والعظام؛ تثبيط وإيقاف ‎Ais‏ خلية الورم أو السرطان؛ تثبيط وإيقاف نمو خلية
‏5 الورم أو السرطان؛ تخفيف إلى حد ما واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة بالسرطان؛ خفض معدل المراضة والوفيات؛ تحسين نوعية الحياة؛ أو توليفة من هذه التأثيرات. تشير المصطلحات "علاج” أو 'معالجة" أو 'ليعالج” أو 'تخفيف" أو 'ليخفف" إلى كل من (1) التدابير العلاجية التي تعالج؛ تبطئ» تخفف أعراض» و/أو توقف تقدم حالة مرضية أو اضطراب تم تشخيصه
و(2) التدابير الاتقائية أو الوقائية التي تمنع أو تبطئ تطور حالة مرضية أو اضطراب مستهدفين. وبالتالي فإن أولئك الذين يحتاجون إلى العلاج يشملوا أولئك الذين يعانون بالفعل من الاضطراب؛ أولئك المعرضين للاضطراب؛ وأولئك الذين يتم منع الاضطراب فيهم. في ‎Ala‏ سرطان أو ورم؛ يتم "علاج" الخاضع بنجاح وفقاً لطرق الاختراع الحالي إذا أظهر المريض واحد أو أكثر مما يلي: زيادة الاستجابة المناعية؛ زيادة الاستجابة المضادة للورم» زيادة نشاط الانحلال الخلوي للخلايا المناعية؛ زيادة قتل خلايا الورم» زيادة قتل خلايا الورم بواسطة الخلايا ‎cde Lal)‏ خفض عدد أو الغياب الكامل ‎LAN‏ السرطانية؛ خفض حجم الورم؛ تثبيط أو عدم ‎aga‏ تسلل للخلايا السرطانية إلى الأجهزة الطرفية بما في ذلك انتشار الخلايا السرطانية في الأنسجة الرخوة والعظام؛ تثبيط أو عدم وجود نقيلة خلية ورم أو سرطان؛ تثبيط أو عدم وجود نمو السرطان؛ تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة 0 بسرطان معين؛ خفض معدل المراضة والوفيات؛ تحسين نوعية الحياة؛ خفض التسرطن؛ خفض عدد أو تكرار الخلايا الجذعية السرطانية؛ أو توليفة من هذه التأثيرات. كما هو مستخدم في الكشف ‎ad)‏ وعناصر الحماية؛ تشمل صيغ المفرد 'للتنكير" و"التعريف” صيغ الجمع مالم يفرض السياق خلاف ذلك بوضوح. من المفهوم أنه حيثما يتم وصف التجسيمات هنا بعبارة 'يشتمل على" يتم أيضاً توفير التجسيمات 5 المماثلة بخلاف ذلك الموصوفة بالمعنى الوارد في المصطلحات 'يتألف من" و/أو 'يتألف أساساً من". ومن المفهوم أيضاً أنه حيثما يتم وصف التجسيمات هنا بعبارة 'يتألف أساساً من" يتم أيضاً توفير تجسيمات مماثلة بخلاف ذلك موصوفة بالمعنى الوارد في المصطلح 'يتألف من". وكما هو مستخدم ‎(lis‏ تشمل الإشارة إلى "حوالي” أو ‎Toi‏ قيمة أو متغير (وتصف) التجسيمات التي يتم توجيهها إلى تلك القيمة أو المتغير. على سبيل ‎(JEAN‏ يشمل الوصف الذي يشير إلى ‎Xs 0‏ وصف ‎IX‏ ‏يقصد من المصطلح 'و/أو' كما هو مستخدم في عبارة ‎Jie‏ "م و/أو 8" هنا أن يشمل كل من ‎A‏ ‏و8؛ ‎A‏ أو ‎A $B‏ (بمفردها)؛ ‎Bs‏ (بمفردها). ‎(Sally‏ يقصد من المصطلح 'و/أو' كما هو مستخدم في عبارة ‎BA ie‏ و/أو ©" أن يشمل كل من التجسيمات التالية: ‎A $C B (A‏ 8؛ أو ‎‘C‏ ‎A‏ أو ‎AC‏ أو 5؛ 58 أو ©؟ م وع؛ ‎Bs A‏ 8 وع؛ ‎A‏ (بمفردها)؛ ‎B‏ (بمفردها)؛ ‎Cg‏ (بمفردها). 5 7. عوامل ربط ‎(TIGIT)‏ ‏المستقبل المناعي للخلايا التائية مع ‎Ig‏ ونطاقات 11181 ‎(TIGIT)‏ هو جليكويروتين عبر غشائي من النوع 1 والذي يحتوي على نطاق متغير لجلوبيولين مناعي (187). وينتمي (11611) إلى عائلة مستقبل فيروس شلل الأطفال ‎(PVR)‏ ويرتبط بمستقبل فيروس شلل الأطفال ‎PVR)‏ 00155) بألفة
عالية وب ‎(CD113) PVRL-3 5 (CD112) PVRL-2‏ بألفة أقل. يتم إجراء تعبير وراثي ل ‎(TIGIT)‏ ‏على الخلايا التائية؛ بما في ذلك ‎LAD‏ التائية التنظيمية والخلايا التائية للذاكرة؛ وكذلك على خلايا ‎wag NK‏ زيادة مكونها الخلوي بعد تنشيط ‎WIA‏ 7 +004 غير البالغة. متواليات الحمض الأميني كاملة الطول ‎(aa)‏ ل ‎(TIGIT)‏ الفأري ‎(TIGIT)s (UniProtKB No.
P86176)‏ البشري ‎(UniProtKB No.
Q495A1) 5‏ معروفة في المجال وبتم توفيرها هنا ‎Jie‏ بيان التتابع رقم: 1 وبيان التتابع رقم: 4؛ على التوالي. وكما هو مستخدم هناء فإن الإشارة إلى مواضع الحمض الأميني تشير
إلى ترقيم متواليات الحمض الأميني كاملة الطول بما في ذلك متوالية الإشارة. يوفر الاختراع الحالي العوامل التي تربط ‎(TIGIT)‏ بشكل محدد. ‎ly‏ إلى هذه العوامل هنا ب "عوامل ربط (110617)". في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد. في بعض
0 التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو عديد ببتيد. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ ‏بربط ‎(TIGIT)‏ الفأري. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بربط ‎(TIGIT)‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بربط (11617) الفأري 5 ‎(TIGIT)‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ريط ‎(TIGIT)‏ بريط ‎(TIGIT)‏ البشري ولا يقوم بربط ‎(TIGIT)‏ الفأري. في بعض التجسيمات؛ يرتبط العامل ب ‎(TIGIT)‏ ويتداخل مع تفاعل ‎(TIGIT)‏ مع بروتين ثاني. في
بعض التجسيمات؛ يرتبط العامل ب ‎(TIGIT)‏ وبتداخل مع تفاعل ‎(TIGIT)‏ مع ‎PVR‏ في بعض التجسيمات»؛ يرتبط العامل ب ‎(TIGIT)‏ ويتداخل مع تفاعل ‎(TIGIT)‏ مع 017181-2. في بعض التجسيمات»؛ يرتبط العامل ب ‎(TIGIT)‏ ويتداخل مع تفاعل ‎(TIGIT)‏ مع 017181-3. في بعض التجسيمات؛ يرتبط العامل على ‎dag‏ التحديد ب ‎(TIGIT)‏ ويعطل العامل ربط ‎(TIGIT)‏ ب ‎PVR‏ ‏و/أو يعطل تنشيط ‎PVR‏ لإشارة (11017).
0 في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط على ‎dag‏ التحديد بالنطاق البارخلوي ل (11017)؛ أو ‎gia‏ منه. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط على ‎day‏ التحديد بالنطاق البارخلوي ل ‎(TIGIT)‏ فأري؛ أو ‎oa‏ منه. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بالنطاق البارخلوي ل ‎(TIGIT)‏ البشري؛ أو جزء منه. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد
5 والذي يرتبط على ‎dag‏ التحديد بالنطاق البارخلوي ل ‎(TIGIT)‏ الفأري 5 ‎(TIGIT)‏ البشري؛ أو ‎gyn‏ ‏منه. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بنطاق ‎Ig Jie‏ (11017). في بعض التجسيمات؛ عامل ربط (11011) هو جسم مضاد والذي يرتبط على ‎dag‏ ‏التحديد بالنطاق ‎IgV‏ ل (11617). في بعض التجسيمات؛ عامل ربط (11617) هو جسم مضاد
والذي يرتبط ضمن الأحماض الأمينية 141-22 ل ‎(TIGIT)‏ البشري و/أو الأحماض الأمينية 29- 148 (11611) الفأري. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط ضمن الأحماض الأمينية 141-22 من بيان التتابع رقم: 4 و/أو الأحماض الأمينية 148-29 من ‎oly‏ التتابع رقم: 1. في بعض التجسيمات؛ يرتبط العامل ضمن الأحماض الأمينية 1124-22 ‎(TIGIT) 5‏ البشري و/أو الأحماض الأمينية 127-29 ل ‎(TIGIT)‏ الفأري. في بعض التجسيمات؛ يرتبط العامل ضمن الأحماض الأمينية 124-22 من بيان التتابع رقم: 4 و/أو الأحماض الأمينية 127-29 من بيان التتابع رقم: 1. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ ضمن بيان التتابع رقم: 3 أو ‎gia‏ منه. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ ضمن بيان التتابع رقم: 6؛ أو جزء منه. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط 0 ضمن الأحماض الأمينية 141-22 ل ‎(TIGIT)‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ ‏هو جسم مضاد والذي يرتبط ضمن الأحماض الأمينية 141-22 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط ضمن الأحماض الأمينية 124-50 ل ‎(TIGIT)‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط ضمن الأحماض الأمينية 124-50 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ريط
‎(TIGIT) 5‏ ضمن بيان التتابع رقم: 6؛ أو ‎gia‏ منه. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 80. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على 0 الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79 وبيان التتابع رقم: 80. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 062 و1109 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 062 و1119 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 064 و1109 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 064 و1119 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 062؛ 064؛ و1109 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل
ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة ‎dial‏ تشتمل على الأحماض الأمينية 062؛ ‎T1195 4‏ من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط (11617) هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 062؛ 1109» و1119 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 064؛ 1109؛ و1119 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على الأحماض الأمينية 062؛ 64؛ 1109 و1119 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة تشتمل على حمض أميني واحد على الأقل مختار من المجموعة التي تتكون من: ‎B60 «N58‏ 062 064 دمل ‎F107‏ 109ل 1111ل 1117 ‎«G120 «T119‏ 0 و8121 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ القمة اللاصقة هي ‎Ad‏ لاصقة متعلقة بتكوين جزئي. في بعض التجسيمات»؛ عامل ربط (11011) هو جسم مضاد والذي يرتبط بقمة لاصقة
والتي لا تشتمل على الحمض الأميني 7100 من بيان التتابع رقم: 4. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) ‎(TIGIT)‏ بثابت فصل ‎(Kp)‏ حوالي 1 ميكرومولار أو أقل» حوالي 100 تانومولار أو أقل» حوالي 40 نانومولار أو 5 أقل؛ حوالي 20 نانومولار أو أقل» حوالي 10 نانومولار أو أقل» حوالي 1 نانومولار أو ‎«i‏ حوالي 1 نانومولار أو أقل» 50 بيكومولار أو أقل» 10 بيكومولار أو أقل؛ أو 1 بيكومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎(TIGIT)‏ ب ‎Kp‏ حوالي 20 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ ‎ash‏ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎(TIGIT)‏ ب ‎Kp‏ حوالي 10 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎(TIGIT)‏ ب ‎Kp‏ ‏0 حوالي 1 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎(TIGIT)‏ ‏ب ‎Kp‏ حوالي 0.5 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط (110617) بالارتباط ب ‎Ko‏ حوالي 0.1 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎Kp‏ ‏حوالي 50 بيكومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎Kp‏ ‏حوالي 25 بيكومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ريط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎Kp‏ ‏5 حوالي 10 بيكومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ ‎ash‏ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب ‎Kp‏ ‏حوالي 1 بيكومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بكل من ‎(TIGIT)‏ ‏البشري 5 ‎(TIGIT)‏ الفأري ب ‎Kp‏ حوالي 10 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط (11617) كل من ‎(TIGIT)‏ البشري 5 ‎(TIGIT)‏ الفأري ب ‎Kp‏ حوالي 1 نانومولار أو أقل. في
بعض التجسيمات» يرتبط عامل ربط ‎JS (TIGIT)‏ من ‎(TIGIT)‏ البشري 5 ‎(TIGIT)‏ الفأري ب ‎Kp‏ ‏حوالي 0.1 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ ثابت فصل عامل ربط (على سبيل ‎(Jad)‏ ‏جسم مضاد) ب (11617) هو ‎cull‏ الفصل المحدد باستخدام بروتين اندماجي ‎(TIGIT)‏ يشتمل على جزءِ على الأقل من النطاق البارخلوي لبروتين ‎(TIGIT)‏ المثبت على رقاقة 13:000:8. في بعض التجسيمات؛ ثابت فصل عامل ربط (على سبيل المثال؛ جسم مضاد) ب ‎(TIGIT)‏ هو ثابت الفصل المحدد باستخدام عامل الريط الذي احتجزه جسم مضاد ‎IgG‏ غير بشري على رقاقة ‎Biacore‏ وبروتين ‎(TIGIT)‏ قابل للذويان. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على موقع ربط مستضد أول والذي يرتبط على وجه التحديد ب ‎(TIGIT)‏ وموقع ربط مستضد ثاني والذي يرتبط على وجه التحديد بهدف ثاني. في 0 بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو عامل مزدوج التخصص والذي يشتمل على موقع ريط مستضد أول والذي يرتبط على وجه التحديد ب ‎(TIGIT)‏ وموقع ربط مستضد ثاني والذي يرتبط على وجه التحديد بهدف ثاني. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط (11611) بكل من ‎(TIGIT)‏ ‏والهدف الثاني ب ‎Kp‏ حوالي 100 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بكل من ‎(TIGIT)‏ والهدف الثاني ب ‎Kp‏ حوالي 50 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ 5 يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بكل من ‎(TIGIT)‏ والهدف الثاني ب ‎Kp‏ حوالي 20 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎JS (TIGIT)‏ من ‎(TIGIT)‏ والهدف الثاني ب ‎Kp‏ حوالي نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎JS (TIGIT)‏ من ‎(TIGIT)‏ والهدف الثاني ب ‎Kp‏ حوالي 1 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ قد تكون ألفة أحد مواقع ربط المستضد أضعف من ‎all‏ موقع ربط المستضد الآخر. على سبيل المثال؛ قد تكون ‎Kp‏ لأحد مواقع ربط 0 المستضد حوالي 1 نانومولار وقد تكون «كالموقع ربط المستضد الثاني حوالي 10 نانومولار. في بعض التجسيمات؛ قد يكون الفرق في الألفة بين موقعي ربط المستضد حوالي 2 ضعف أو ‎SS‏ ‏حوالي 3 أضعاف أو أكثرء حوالي 5 أضعاف أو أكثرء حوالي 8 أضعاف أو أكثرء حوالي 10 أضعاف أو ‎ST‏ حوالي 15 ضعف أو أكثر؛ حوالي 20 ضعف أو ‎JST‏ حوالي 30 ضعف أو أكثر؛ حوالي 50 ضعف أو أكثر؛ أو حوالي 100 ضعف أو أكثر. قد يؤثر تعديل ألفة موقعي ربط 5 المستضد على النشاط البيولوجي للجسم المضاد مزدوج التخصص. على سبيل المثال؛ قد يكون لخفض ألفة موقع ربط المستضد ل ‎(TIGIT)‏ أو الهدف الثاني؛ تأثير مرغوب فيه؛ على سبيل المثال خفض سمية عامل ‎dal‏ و/أو زيادة المؤشر العلاجي.
في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎Je) (TIGIT)‏ سبيل المثال» جسم مضاد) بالارتباط ب ‎(TIGIT)‏ بنصف أقصى تركيز فعال ‎(ECs0)‏ حوالي 1 ميكرومولار أو أقل» حوالي 100 نانومولار أو أقل» حوالي 40 نانومولار أو أقل» حوالي 20 نانومولار أو أقل» حوالي 10 نانومولار أو أقل؛ حوالي 1 نانومولار أو ‎«Ji‏ أو حوالي 0.1 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يرتبط عامل ربط ‎(TIGIT)‏ ب ‎(TIGIT)‏ البشري بنصف أقصى تركيز فعال ‎(ECs0)‏ حوالي 1 ميكرومولار أو أقل؛ حوالي 100 نانومولار أو أقل» حوالي 40 نانومولار أو أقل» حوالي 20 نانومولار أو أقل» حوالي 10 نانومولار أو أقل» حوالي 1 نانومولار أو أقل؛ أو حوالي 0.1 نانومولار أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ‎(TIGIT)‏ بالارتباط ب (11617) الفأري و/أو ‎(TIGIT)‏ البشري ب ‎ECso‏ حوالي 40 نانومولار أو أقل» حوالي 20 نانومولار أو أقل» حوالي 10 نانومولار أو أقل» حوالي 1 نانومولار أو
0 أقل أو حوالي 0.1 نانومولار أو أقل. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ جسم مضاد. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد معاود الارتباط. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد أحادي النسيلة. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد خيمري. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد مؤنسن. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد
5 بشري. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد ل ‎IgA‏ 0ع1» ‎(IgG «IgE‏ أو 11ع1. في تجسيمات معينة؛ يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد ل 1861. في تجسيمات معينة؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد ل 1802. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد ل 4. في تجسيمات معينة؛ يكون الجسم المضاد هو ‎gga‏ جسم مضاد تشتمل على موقع رابط للمستضد. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد ثنائي النوعية أو جسم مضاد
0 .متعدد النوعية. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد أحادي التكافؤؤ. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد أحادي النوعية. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد ثنائي التكافؤ. في بعض التجسيمات؛ يقترن الجسم المضاد بشق سام للخلاياً. في بعض التجسيمات؛ يتم عزل الجسم المضاد. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد نقي إلى حد كبير.
5 في بعض التجسيمات؛ تكون عوامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ أجسام مضادة متعددة النسائل. يمكن تحضير الأجسام المضادة متعددة النسائل بواسطة أي طريقة معروفة. في بعض التجسيمات؛ يتم إنتاج الأجسام المضادة متعددة النسائل بواسطة تحصين حيوان (على سبيل المثال» أرنب» جرذ؛ ‎Ob‏ ‏ماعزء حمار) بالمستضد معني (على سبيل المثال؛ ‎gia‏ ببتيد نقية؛ بروتين معاود ارتباط كامل
الطور؛ء أو بروتين اندماجي) باستخدام عمليات حقن متعدة تحت الجلد وداخل الصفاق. قد يقترن المستضد اختيارياً بحامل ‎Jie‏ هيموسيانين اللزيق ‎(KLH)‏ أو زلال مصل. يتم تخفيف المستضد (مع أو بدون بروتين حامل) في محلول ملح معقم والجمع بينه وبين مادة مساعدة (على سبيل المثال؛ المادة المساعدة ل ‎Freund‏ الكاملة أو غير الكاملة) لتكوين مستحلب ثابت. بعد فترة زمنية كافية؛ يتم استعادة الأجسام المضادة متعددة النسائل من الحيوان المحصن؛ عادة من دم أو استسقاء. يمكن تنقية الأجسام المضادة متعددة النسائل من مصل أو استسقاء وفقاً لطرق قياسية في المجال تتضمن؛ لكنها لا تقتصر على» كروماتوجرافيا الألفة؛ كروماتوجرافيا تبادل الأيونات؛ الرحلان الكهربي الهلامي؛ وغسيل الكلى. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم ‎alias‏ أحادي النسيلة. يمكن تحضير 0 الأجسام المضادة أحادية النسيلة باستخدام طرق ورم هجين معروفة للخبراء في المجال. في بعض التجسيمات؛ باستخدام طريقة الورم الهجين؛ يتم تحصين فأرء جرذء أرنب؛ هامستر؛ أو حيوان مضيف ملائم آخر كما هو موصوف سابقاً لإثارة إنتاج الأجسام المضاة والتي ترتبط على وجه التحديد بالمستضد للتحصين. في بعض التجسيمات؛ يتم تحصين الخلايا اللمفاوية في المعمل. في بعض التجسيمات؛ قد يكون المستضد للتحصين بروتين بشري أو جزءٍ منه. في بعض التجسيمات؛ قد يكون 5 المستضد للتحصن بروتين فأري أو ‎gia‏ منه. بعد التحصين؛ يتم ‎Jie‏ الخلايا اللمفاوية ودمجها مع خط خلية ورم نخاعي ملائم باستخدام» على سبيل المثال؛ بولي إيثيلين جليكول. يتم اختيار خلايا الورم الهجين باستخدام أوساط محددة كتلك المعروفة في المجال ولا تبقى الخلايا اللمفاوية غير المدمجة وخلايا الورم النخاعي حية في عملية الاختيار. قد يتم تحديد الأورام الهجينة التي تنتج أجسام مضادة أحادية النسيلة موجهة على وجه 0 التتحديد ضد المستضد المختار بواسطة مجموعة متنوعة من الطرق تتضمن؛ لكنها لا تقتصر على؛ الترسيب المناعي؛ التلطيخ المناعي؛ ومقايسات الارتباط المعملية (على سبيل المثال؛ قياس التدفق ‎<ELISA (FACS «(ssa‏ والمقايسة المناعية الشعاعية). يمكن نشر الأورام الهجينة إما في مزرعة معملية باستخدام طرق قياسية أو في الجسم الحي في شكل أورام استسقاء في حيوان. يمكن تنقية الأجسام المضادة أحادية النسيلة من وسط المزرعة أو مائع استسقاء وفقاً لطرق قياسية في المجال 5 تتضمن؛ لكنها لا تقتصر علىء كروماتوجرافيا الألفة؛ كروماتوجرافيا تبادل الأيونات» الرحلان الكهربي الهلامي؛ وغسيل الكلى. في تجسيمات معينة؛ يمكن تحضير الأجسام المضادة أحادية النسيلة باستخدام تقنيات ‎DNA‏ معاد الارتباط كما هو معروف لأحد الخبراء في المجال. يتم عزل مركبات عديد النيوكليوتيد التي تقوم
بترميز جسم مضاد أحادي النسيلة من خلايا- ناضجة أو ‎WA‏ ورم هجين؛ على سبيل المثال بواسطة ‎RT-PCR‏ باستخدام بادئات أوليجونيوكليوتيد ‎lly‏ تضخم على وجه التحديد الجينات التي تقوم بترميز السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد؛ ويتم تعيين متواليتها باستخدام تقنيات قياسية. ثم يتم استنساخ مركبات عديد النيوكليوتيد المعزولة التي تقوم بترميز السلاسل الثقيلة والخفيفة في نواقل تعبير وراثي مناسبة والتي تنتج الأجسام المضادة أحادية النسيلة عند إصابتها بالعدوى في خلايا مضيفة ‎Jie‏ إيشيريشيا كولاي؛ خلايا ‎COS‏ قردية؛ خلايا مبيض هامستر صيني ‎¢(CHO)‏ أو خلايا ورم نخاعي والتي لا تنتج بخلاف ذلك بروتينات جلوبيولين مناعي. في تجسيمات أخرى معينة؛ يمكن عزل أجسام مضادة أحادية النسيلة معادة الارتباط أو شظايا منها من مجموعات إظهار الخلايا الملتهمة التي تقوم بالتعبير الوراثي لنطاقات متغيرة أو ‎CDRs‏ من 0 الأنواع المرغوية. يمكن تعديل مركبات عديد النيوكليوتيد التي تقوم بترميز الجسم المضاد أحادي النسيلة؛ على سبيل المثال» باستخدام تكنولوجيا ‎DNA‏ معاد الارتباط لتوليد أجسام مضادة بديلة. في بعض التجسيمات؛ ‎(Sa‏ استبدال النطاقات الثابتة للسلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة من؛ على سبيل المثال» جسم مضاد أحادي النسيلة ‎HW‏ بمناطق ثابتة من؛ على سبيل ‎(Jia‏ جسم مضاد بشري لتوليد جسم مضاد 5 خيمريء أو بعديد ببتيد غير جلوبيولين مناعي لتوليد جسم مضاد اندماجي. في بعض التجسيمات؛ يتم اقتطاع المناطق الثابتة أو إزالتها لتوليد ‎oda‏ جسم مضاد مطلوب لجسم مضاد أحادي النسيلة. يمكن استخدام طفرات موجهة للموقع أو عالية الكثافة للمناطق المتغيرة لتحسين النوعية؛ الألفة؛ الخ. لجسم مضاد أحادي النسيلة. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد مؤنسن. عادة؛ تكون الأجسام 0 المضادة المؤنسنة هي جلوبيولينات مناعية ‎Ally pd‏ بها يتم استبدال الوحدات البنائية للحمض الأميني ل ‎CDRs‏ بواسطة وحدات بنائية لحمض أميني من ‎CDRs‏ أنواع غير بشرية (على سبيل المثال» فأرء جرذ؛ أرنب؛ هامستر» الخ.) والتي لها النوعية؛ الألفة؛ و/أو قابلية الارتباط المطلوية باستخدام طرق معروفة لأحد خبراء المجال. في بعض التجسيمات؛ يتم استبدال بعض من الوحدات البنائية لحمض أميني المنطقة المتغيرة الإطارية لجلوبيولين مناعي بشري بواسطة وحدات بنائية 5 لحمض أميني مقابلة في جسم مضاد من أنواع غير بشرية. في بعض التجسيمات؛ يمكن تعديل جسم مضاد مؤنسن أيضاً بواسطة استبدال وحدات بنائية إضافية إما في المنطقة المتغيرة الإطارية و/أو داخل الوحدات البنائية غير البشرية المستبدلة لمزيد من تنقيح وتحسين نوعية؛ ألفة؛ و/أو قدرة الجسم المضاد. وبصفة عامة؛ سيشتمل الجسم المضاد المؤنسن على مناطق نطاق متغير تحتوي على
جميع؛ أو جميع إلى حد كبير؛ ال ‎CDRs‏ التي تقابل الجلوبيولين المناعي غير البشري في حين يكون جميع؛ أو إلى حد كبير جميع؛ المناطق الإطارية لمتوالية جلوبيولين مناعي بشري. في بعض التجسيمات؛ تكون المناطق الإطارية هي تلك التي لمتوالية جولوبيولين مناعي متطابق تماماً بشري. في بعض التجسيمات؛ قد يشتمل الجسم المضاد المؤنسن ‎Lad‏ على ‎gia‏ على الأقل من منطقة ثابتة لجلوبيولين مناعي أو نطاق (©7)؛ ‎Bale‏ لجلوبيولين مناعي بشري. في تجسيمات معينة؛ يتم استخدام هذه الأجسام المضادة المؤنسنة علاجياً لأنها قد تقلل الاستضداد واستجابات 118148 (جسم
مضاد للفأر بشري) عند الإعطاء لخاضع بشري. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو جسم مضاد بشري. يمكن تحضير أجسام مضادة بشرية مباشرة باستخدام تقنيات مختلفة معروفة في المجال. في بعض التجسيمات؛ يمكن
0 توليد أجسام مضادة بشرية من ‎WIA‏ لمفاوية 18 بشرية تم المحافظة عليها حية محصنة في معمل أو من خلايا لمفاوية معزولة من فرد محصن. في كلا الحالتين؛ يمكن توليد وعزل الخلايا التي تنتج جسم مضاد مباشرة ضد المستضد المستهدف. في بعض التجسيمات؛ يمكن اختيار الجسم المضاد البشري من مجموعة متواليات ‎WIA‏ ملتهمة؛ حيث تقوم مجموعات متواليات الخلايا الملتهمة بالتعبير ‎ll‏ لأجسام مضادة بشرية. ‎og‏ نحو بديل؛ يمكن استخدام تكنولوجيا إظهار الخلايا الملتهمة
لإنتاج أجسام مضادة بشرية وشظايا جسم مضاد في المعمل؛ من سجلات جين لنطاق متغير لجلوبيولين مناعي من متبرعين غير محصنين. تقنيات توليد واستخدام مجموعات متواليات الخلايا الملتهمة لجسم مضاد معروفة جيداً في المجال. وبمجرد تحديد الأجسام المضادة؛ يمكن استخدام استراتيجيات نضج ألفة معروفة في المجال؛ ‎lly‏ تتضمن لكنها لا تقتصر على» خلط سلسلة وطفرة موجهة للموقع؛ لتوليد أجسام مضادة بشرية لها ألفة أعلى.
0 في بعض التجسيمات؛ يمكن تحضير أجسام مضادة بشرية في فتئران معدلة وراثياً والتي تحتوي على مواقع جلوبيولين مناعي.عند تحصين هذه ‎hl‏ تكون قادرة على إنتاج السجل الكامل للأجسام المضادة البشرية في غياب إنتاج جلوبيولين مناعي داخلي المنشاً. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ جسم مضاد ثنائي النوعية. وبالتالي؛ يشتمل هذا الاختراع على أجسام مضادة ثنائية النوعية والتي تتعرف على وجه التحديد على ‎(TIGIT)‏ وهدف
5 إضافي واحد على الأقل. تكون الأجسام المضادة ثنائية النوعية قادرة على التعرف على وجه التحديد على والارتباط ب اثنين على الأقل من مستضدات أو قمم لاصقة مختلفة. قد تكون القمم اللاصقة المختلفة إما داخل نفس الجزئ ‎lo)‏ سبيل المثال؛ اثنين من قمم لاصقة على (11011) أو على ‎cli‏ مختلفة ‎Jo)‏ سبيل المثال» ‎dad‏ لاصقة واحدة على ‎(TIGIT)‏ وقمة لاصقة واحدة على
بروتين مختلف). في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية فاعلية معززة بالمقارنة بجسم مضاد فردي أو بتوليفة من أكثر من جسم مضاد واحد. في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية سمية منخفضة بالمقارنة بجسم مضاد فردي أو بتوليفة من أكثر من جسم مضاد واحد. من المعروف للخبراء في المجال أن أي عامل علاجي قد يكون له حرائك دوائية فريدة ‎(PK) 5‏ (على سبيل ‎pee (JU‏ نصفي في الدورة الدموية). في بعض التجسيمات؛ قد يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية قدرة على مزامنة ‎PK‏ اثنين من عوامل الريط الفعالة حيث يكون لعاملي الريط الفرديين أنماط ‎PK‏ مختلفة. في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النسيلة قدرة على تركيز تأثيرات العاملين في منطقة مشتركة (على سبيل المثال؛ ورم و/أو بيئة مكروية لورم). في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية قدرة على تركيز تأثيرات العاملين على هدف 0 مشترك (على سبيل المثال؛ ورم أو خلية ورم). في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية القدرة على استهداف التأثيرات للعاملين إلى أكثر من مسار بيولوجي واحد أو وظيفة بيولوجية واحدة. في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية قدرة على استهداف خليتين مختلفتين وتقرببهم معاً (على سبيل ‎JA‏ خلية مناعية وخلية ورم). في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية جسم مضاد أحادي النسيلة. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية جسم مضاد مؤنسن. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية جسم مضاد بشري. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية جسم مضاد ل 1801. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية هو جسم مضاد ل 1802. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد ثنائي النوعية هو جسم مضاد ل 1804. في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية سمية و/أو أثار جانبية منخفضة. في 0 بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية سمية و/أو أثار جانبية منخفضة بالمقارنة بخليط من اثنين من الأجسام المضادة الفردية أو الأجسام المضادة كعوامل منفردة. في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية مؤشر علاجي زائد. في بعض التجسيمات؛ يكون للجسم المضاد ثنائي النوعية مؤشر علاجي زائد بالمقارنة بخليط من اثنين من الأجسام المضادة الفردية أو الأجسام المضادة كعوامل فردية. 5 في بعض التجسيمات؛ قد تتعرف الأجسام المضادة على ‎dag‏ التحديد وتريتط بهدف مستضد أول؛ (على سبيل المثال؛ ‎(TIGIT)‏ بالإضافة إلى هدف مستضد ثاني؛ مثل جزئ مؤثر على خلية ‎Lele‏ ‏(على سبيل المثال» ‎«CD28 PD-L1 «PD-1 «CTLA4 «CD28 «CD3 «CD2‏ أو ‎(CD86‏ أو مستقبل ‎Fe‏ (على سبيل المثال» ‎«CD32 «CD64‏ أو ‎(CD16‏ وذلك لتركيز آليات الدفاع الخلوي على
الخلية التي تقوم بالتعبير الوراثي و/أو إنتاج هدف المستضد الأول. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام الأجسام المضاد لتوجيه عوامل السمية الخلوية إلى خلايا والتي تقوم بالتعبير الوراثي لمستضد مستهدف معين. لهذه الأجسام المضادة ذراع رابط للمستضد وذراع والذي يرتبط بعامل سام خلوياً أو
مركب ‎lie‏ لنويدات ‎(DOTA (DPTA 50711787 ie dade‏ أو 187. تقنيات تحضير الأجسام المضادة ثنائية النوعية معروفة لهؤلاء الخبراء في المجال. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الأجسام المضادة ثنائية النوعية على مناطق ثابتة لسلسلة ثقيلة مع تعديلات في الأحماض الأمينية والتي تكون ‎eda‏ من السطح البيني بين السلسلتين الثقيلتين. في بعض التجسيمات؛ يمكن توليد الأجسام المضادة ثنائية النوعية باستخدام استراتيجية "العقد في الثقوب". في بعض الحالات؛ يتم استبدال المصطلحات "العقد" والثقوب" بالمصطلحات "لنتوءات” و'"التجاويف". في
0 بعض التجسيمات؛ قد تشتمل الأجسام المضادة ثنائية النوعية على مناطق مفصلية مختلفة الشكل غير قادرة على تكوين روابط داي سلفيد بين السلاسل الثقيلة. في بعض التجسيمات؛ قد تشتمل التعديلات على تغييرات في الأحماض النووية ‎(Ally‏ تؤدي إلى تفاعلات بينية الكتروستاتيكية متغيرة. في بعض التجسيمات؛ قد تشتمل التعديلات على تغييرات في الأحماض الأمينية والتي تؤدي إلى تفاعلات بينية كارهة للماء /محبة للماء متغيرة.
5 .قد تكون الأجسام المضادة ثنائية النوعية أجسام مضادة سليمة أو شظايا جسم مضاد ‎lly‏ تشتمل على مواقع ربط للمستضد. يتم أيضاً توقع أجسام مضادة بها أكثر من تكافؤين. على سبيل ‎(Jad)‏ ‏يمكن تحضير أجسام مضادة ثلاثية النوعية. وبالتالي» في تجسيمات معينة تكون الأجسام المضادة لذ ‎(TIGIT)‏ عديدة النوعية. في تجسيمات معينة؛ قد تكون الأجسام المضادة (أو مركبات عديد ببتيد أخرى) الموصوفة هنا أحادية
0 النوعية. في تجسيمات معينة؛ يكون كل من مواقع ربط المستضد الواحد أو أكثر التي يحتويها جسم مضاد قادر على ربط (أو الارتباط ب) ‎dad‏ لاصقة مماثلة على (110617). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو ‎gla‏ جسم مضاد. قد يكون لشظايا الجسم المضاد وظائف أو قدرات مختلفة عن الأجسام المضادة السليمة؛ على سبيل المثال؛ قد يكون لشظايا الجسم المضاد اختراق ورم زائد. تتضمن التقنيات المختلفة المعروفة لإنتاج شظايا الجسم المضاد؛
‎ed 5‏ لا تقتصر على؛ الهضم الحال للبروتين لأجسام مضادة سليمة. في بعض التجسيمات؛ تتضمن شظايا الجسم المضاد جزء ‎F(ab)2‏ والتي يتم إنتاجها بواسطة هضم الببسين لجزئ جسم مضاد. في بعض التجسيمات؛ تتضمن شظايا الجسم المضاد ‎Fab eis‏ تتولد بواسطة اختزال جسور الداي سلفيد لجزء ‎.F(ab)2‏ في تجسيمات أخرى؛ تتضمن شظايا الجسم المضاد ‎Fab ein‏ تتولد بواسطة معالجة
جزئ الجسم المضاد بواسطة بابين وعامل اختزال. في تجسيمات معينة؛ يتم إنتاج شظايا الجسم المضاد بواسطة طرق معادة ارتباط. في بعض التجسيمات؛ تتضمن شظايا الجسم المضاد ‎Las‏ ‎Fy‏ أو ‎Fv‏ أحادية السلسلة ‎(scFv)‏ يمكن اجراء التعبير ‎hell‏ لشظايا الجسم المضاد ‎(Fv Fab‏ ‎scFv‏ في وإفرازها من الإيشيريشيا كولاي أو ‎WIA‏ مضيفة أخرى؛ مما يسمح بإنتاج كميات كبيرة 5 .من هذه الشظايا. في بعض التجسيمات؛ يتم ‎Jie‏ شظايا الجسم المضاد من مجموعات متواليات الخلايا الملتهمة للجسم المضاد كما هو مناقش هنا. على سبيل ‎(JU‏ يمكن استخدام طرق لبناء مجموعات متواليات التعبير الوراثي ل ‎Fab‏ للسماح بتعريف سريع وفعال لشظايا ‎Fab‏ أحادية النيلة بالنوعية المطلوية ل ‎(TIGIT)‏ أو مشتقات؛ ‎(Glad‏ نظائر أو مماثلات لها. في بعض التجسيمات؛ تكون شظايا الجسم المضاد شظايا جسم مضاد خطية. في بعض التجسيمات؛ تكون شظايا الجسم
0 المضاد أحادية النوعية أو ثنائية النوعية. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ هو ©5. يمكن استخدام تقنيات مختلفة لإنتاج أجسام مضادة أحادية السلسلة نوعية ل (11017). في بعض التجسيمات؛ خاصة في ‎Ala‏ شظايا الجسم المضاد؛ يتم تعديل جسم مضاد من أجل تغيير (على سبيل المثال؛ زيادة أو خفض) عمره النصفي في المصل. يمكن تحقيق هذاء على سبيل ‎(Jad)‏ ‏بواسطة دمج قمة لاصقة رابطة لمستقبل إنقاذ في جزءِ الجسم المضاد بواسطة طفرة المنطقة الملائمة
في جزءِ الجسم المضاد أو بواسطة دمج القمة اللاصقة في علامة ببتيد ‎lly‏ يتم دمجها بعد ذلك بجزء الجسم المضاد في أي طرف أو في الوسط (على سبيل المثال؛ بواسطة ‎DNA‏ أو تخليق ببتيد). الأجسام المضادة غير متجانسة المتقارنات تدخل أيضاً ضمن نطاق الاختراع الحالي. تتألف الأجسام المضادة غير متجانسة ‎lll)‏ من جسمين متضادين مرتبطين تساهمياً. تم اقتراح هذه الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال؛ لاستهداف ‎WAY‏ المناعية للخلايا غير المرغوب فيها. من المتوقع
0 أيضاً أن الأجسام المضادة غير متجانسة المتقارنات يمكن تحضيرها في المعمل باستخدام طرق معروفة في كيمياء البروتين التخليقية؛ بما في ذلك تلك التي تتضمن عوامل التشابك. على سبيل المثال» يمكن بناء التوكسينات المناعية باستخدام تفاعل تبادل داي سلفيد أو بواسطة تكوين رابطة ثيو إثير. تتضمن أمثلة الكواشف المناسبة لهذا الغرض إمينو ثيولات وميثيل-4- ميركابتوبيوتيريميدات.
5 لأغراض الاختراع الحالي؛ ينبغي إدراك أن الأجسام المضادة المعدلة قد تشتمل على أي نوع بمنطقة متغيرة والتي توفر اتحاد للجسم المضاد مع الهدف (أي؛ ‎(TIGIT)‏ في هذا الصدد؛ قد تشتمل المنطقة المتغيرة على أو يتم اشتقاقها من أي نوع من الثدييات ‎Ally‏ يمكن حثها لزيادة الاستجابة الخلطية وتوليد الجلوبيولينات المناعية ضد المستضد المطلوب. وعلى هذا النحو؛ قد تكون المنطقة
المتغيرة للأجسام المضادة المعدلة؛» على سبيل ‎(Jd‏ ذات أصل من البشرء الفئران» الجرذان؛ الأرانب» رئيسيات غير بشرية (على سبيل المثال قرود ‎rly‏ قرود ‎Sle‏ الخ.)؛ أو أرانب. في بعض التجسيمات؛ تكون كل من المناطق المتغيرة والثابتة للجلوبيولينات المناعية المعدلة بشرية. في تجسيمات أخرى؛ يمكن هندسة المناطق المتغيرة للأجسام المضادة المتوافقة (المشتقة عادة من مصدر غير بشري) أو تصميمها على وجه التحديد لتحسين خصائص الارتباط أو اختزال مناعة الجزئ. في هذا الصدد؛ يمكن أنسنة المناطق المتغيرة المفيدة في الاختراع الحالي أو بطريقة أخرى تغييرها من خلال تضمين متواليات حمض أميني وافدة. في تجسيمات معينة؛ يتم تغيير النطاقات المتغيرة في كل من السلاسل الثقيلة والخفيفة بواسطة استبدال جزئي على الأقل لواحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ وء إذا لزم الأمرء بواسطة استبدال منطقة 0 إطارية جزئية وتعديل و/أو تغيير متوالية. وعلى الرغم من أنه ‎(Sa‏ اشتقاق ال ‎CDRs‏ من جسم مضاد من نفس النوع أو حتى الأنواع الفرعية للجسم المضادة الذي يتم منه اشتقاق المناطق الإطارية؛ ومن المتصور أنه يمكن اشتقاق ال ‎CDRs‏ من جسم مضاد من نوع مختلف وغالباً من جسم مضاد من أنواع مختلفة. وقد يكون من الضروري استبدال جميع ال ‎CDRs‏ بواسطة جميع ال ‎CDRs‏ من المنطقة المتغيرة المانحة لنقل قدرة ارتباط المستضد من نطاق متغير واحد إلى ‎Yugo AT‏ من ذلك؛ 5 قد يكون من الضروري ‎Lad‏ نقل هذه الوحدات البنائية اللازمة للحفاظ على نشاط موقع ارتباط المستضد. ‎eg‏ الرغم من التغييرات على المنطقة المتغيرة؛ سيدرك هؤلاء الخبراء في المجال أن الأجسام المضادة المعدلة للاختراع ستشتمل على أجسام مضادة (على سبيل ‎(JU)‏ أجسام مضادة كاملة الطول أو شظايا منها متفاعلة مناعياً) والتي بها تم حذف جزءِ على الأقل من واحد أو أكثر من 0 نطاقات المنطقة الثابتة أو بطريقة أخرى تغييره لتوفير الخصائص البيوكيميائية المطلوية ‎Jie‏ زيادة توطين الورم أو زيادة العمر النصفي للمصل عند المقارنة بجسم مضاد له نفس المناعة تقريباً والذي يشتمل على منطقة ثابتة طبيعية أو غير متغيرة. في بعض التجسيمات؛ ستشتمل المنطقة الثابتة للأجسام المضادة المعدلة على منطقة ثابتة بشرية. تشتمل التعديلات على المنطقة الثابتة المتوافقة مع هذا الاختراع على إضافات؛ حذوفات أو استبدالات لحمض أميني واحد أو أكثر في نطاق واحد 5 أو أكثر. قد تشتمل الأجسام المضادة المعدلة ‎died)‏ هنا على تغييرات أو تعديلات لواحد أو أكثر من الثلاثة نطاقات الثابتة للسلسلة الثقيلة (111©؛ ‎CH2‏ أو ‎(CH3‏ و/أو النطاق الثابت للسلسلة الخفيفة ‎(CL)‏ .8 بعض التجسيمات؛ يتم حذف نطاق واحد أو أكثر ‎Liga‏ أو بالكامل من المناطق الثابتة للأجسام المضادة المعدلة. في بعض التجسيمات؛ ستشتمل الأجسام المضادة المعدلة على
تراكيب أو أشكال مختلفة محذوفة للنطاق حيث تم إزالة النطاق 0112 بالكامل (تراكيب ‎(ACH2‏ في بعض التجسيمات؛ يتم استبدال نطاق المنطقة الثابتة المهملة بواسطة مفساح حمض أميني قصير (على سبيل ‎(Jaa‏ 10 وحدات بنائية لحمض أميني) مما يوفر بعض من المرونة الجزيئية الوافدة عادة بواسطة المنطقة الثابتة الغائبة.
في بعض التجسيمات؛ يتم هندسة الأجسام المضادة المعدلة لدمج النطاق 0113 مباشرة مع المنطقة المفصلية للجسم المضاد. في تجسيمات أخرى؛ يتم إدراج مفساح ببتيد بين المنطقة المفصلية والنطاقات ‎CH2‏ و/أو ‎CH3‏ المعدلة. على سبيل المثال؛ يمكن اجراء التعبير الوراثي للتراكيب حيث تم حذف النطاق ‎CH2‏ وضم النطاق 0113 المتبقي (معدل أو غير معدل) على المنطقة المفصلية بواسطة مفساح 20-5 حمض أميني. يمكن إضافة هذا المفساح لضمان أن العناصر التنظيمية
0 للنطاق الثابت تبقى حرة ويمكن الوصول إليها أو أن المنطقة المفصلية تبقى مرنة. ومع ذلك؛ ينبغي ملاحظة أن مفساحات الحمض الأميني قد؛ في بعض الحالات؛ تثبت أنها ‎Lelie‏ وتثير الاستجابة المناعية غير المرغوب فيها ضد التركيب. وعليه؛ في تجسيمات معينة؛ سيكون أي مفساح مضاف إلى التركيب غير مناعي نسبياً وذلك للحفاظ على الخواص البيولوجية المطلوية للأجسام المضادة المعدلة.
5 في بعض التجسيمات؛ قد يكون بالأجسام المضادة المعدلة فقط حذف جزئي لنطاق تركيب أو استبدال لقليل أو حتى حمض أميني واحد. على سبيل المثال؛ قد تكون طفرة الحمض الأميني الواد في مناطق مختارة لنطاق ‎CH2‏ كافية لخفض ارتباط ‎Fe‏ إلى حد كبير. في بعض التجسيمات؛ قد تكون طفرة الحمض الأميني الواحد في المناطق المختارة من النطاق ‎CH2‏ كافية لاختزال ارتباط ‎Fe‏ إلى حد كبير وزيادة توطين الخلية و/أو اختراق الورم. وبالمثل؛ قد يكون من المرغوب فيه تبسيط حذف ‎ga‏
0 .من واحد أو أكثر من نطاقات منطقة ثابتة والذي يتحكم في الوظيفة المؤثرة النوعية (على سبيل ‎Jul‏ ارتباط ‎Clq‏ مكمل) لتعديلها. وقد تحسن هذه الحذوفات الجزئية للمناطق الثابتة الخصائص المختارة للجسم المضاد (العمر النصفي للمصل) بينما تترك وظائف أخرى مرغوب فيها ترتبط بنطاق المنطقة الثابتة الخاضعة السليمة. علاوة على ذلك؛ ‎Ly‏ هو مشار ‎dale ad)‏ يمكن تعديل المناطق الثابتة للأجسام المضادة المبينة من خلال طفرة أو استبدال لحمض أميني واحد أو ‎SST‏ مما يحسن
5 .من نمط التركيب الناتج. في هذا الصدد قد يكون من الممكن تعطيل النشاط المتوفر من قبل موقع الارتباط المحافظ (على سبيل المثال؛ ارتباط ‎(Fe‏ مع الحفاظ إلى حد كبير على التشكيل والنمط المناعي للجسم المضاد المعدل. في تجسيمات معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة المعدلة على إضافة
حمض أميني واحد أو أكثر إلى المنطقة الثابتة لتعزيز الخصائص المرغوبة ‎Jie‏ خفض أو زيادة الوظيفة المؤثرة أو توفير مزيد من الذيفان الخلوي أو مواقع ارتباط الكريوهيدرات. من المعروف في المجال أن المنطقة الثابتة تتوسط الوظائف المؤثرة المتعددة. على سبيل المثال؛ ينشط ارتباط المكون ‎C1‏ للمتمم بالمنطقة ‎Fe‏ للأجسام المضادة ل ‎IgG‏ أو ‎IgM‏ (المرتبطة بالمستضد) النظام المتمم. تنشيط المتمم مهم في طهاية وتحليل مسببات أمراض الخلية. يحفز تنشيط المتمم أيضاً الاستجابة الالتهابية وقد تكون متضمنة أيضاً في فرط الحساسية ذاتية المناعة. بالإضافة إلى ‎cell‏ قد ترتبط المنطقة ‎Fe‏ للجسم المضاد بالخلية التي تقوم بالتعبير الوراثي لمستقبل ‎-(FcR) Fe‏ هناك عدد من مستقبلات ‎Fo‏ والتي تكون محددة لأنواع مختلفة من الجسم المضاد؛ بما في ذلك ‎IgG‏ ‏(مستقبلات جاما)؛ ‎IgE‏ (مستقبلات إبسيلون)؛ ‎IgA‏ (مستقبلات الفا) و1811 (مستقبلات ميو). يثير 0 ارتباط الجسم المضاد بمستقبلات ‎Fo‏ على أسطح الخلايا عدد من الاستجابات البيولوجية الهامة والمتنوعة ‎Lay‏ في ذلك اجتياح وتدمير الجزيئات المغطاة بالجسم المضاد؛ تصفية المعقدات المناعية؛ تحلل الخلايا المستهدفة المغلفة بالجسم المضاد بواسطة خلايا قاتلة (تسمى السمية الخلوية القائمة على الجسم المضاد أو ‎((ADCC‏ إطلاق متوسطات التهابية؛ نقل المشيمة؛ والتحكم في إنتاج الجلوبيولين المناعي. 5 في تجسيمات معينة؛ توفر الأجسام المضادة المعدلة وظائف مستفعلة متغيرة والتي؛ بدورهاء تؤثر على الشكل البيولوجي للجسم المضاد المعطى. على سبيل ‎Jal‏ في بعض التجسيمات؛ قد يقلل حذف أو تعطيل (من خلال طفرات نقطة أو وسائل أخرى) نطاق منطقة ثابتة ارتباط مستقبل ‎Fc‏ ‏للجسم المضاد المعدل في الدورة الدموية. في بعض التجسيمات؛ قد يقلل حذف أو تعطيل (من خلال طفرات نقطة أو وسائل أخرى) نطاق منطقة ثابتة ارتباط مستقبل ‎Fo‏ للجسم المضاد المعدل في الدورة 0 الدموية ‎Jill‏ زيادة توطين خلايا السرطان و/أو اختراق الورم. في تجسيمات أخرى؛ تزيد تعديلات المنطقة الثابتة العمر النصفي للجسم المضاد في المصل. في تجسيمات أخرى؛ تقلل تعديلات المنطقة الثابتة العمر النصفي للجسم المضاد في المصل. في بعض التجسيمات؛ يتم تعديل المنطقة الثابتة للتخلص من روابط الداي سلفيد أو شقوق الأوليجوسكاريد. قد يتم اجراء التعديلات على المنطقة الثابتة وفقاً لهذا الاختراع بسهولة باستخدام تقنيات هندسة بيوكيميائية أو جزيئية معروفة ‎Jus 5‏ في بعض التجسيمات؛ لا يكون لعامل ربط ‎(TIGIT)‏ والذي يكون جسم مضاد وظيفة مؤثرة واحدة أو أكثر. على سبيل المثال؛ في بعض التجسيمات؛ لا يكون للجسم المضاد نشاط ©©80؛ و/أو
نشاط سام خلوي قائم على المتمم ‎(CDC)‏ في تجسيمات معينة؛ لا يرتبط الجسم المضاد بمستقبل ‎Fe‏ و/أو عوامل متممة. في تجسيمات معينة؛ لا يكون للجسم المضاد وظيفة (وظائف) مؤثرة. لا يشمل الاختراع الحالي أيضاً على أشكال مختلفة ومكافئات والتي تكون مماثلة إلى حد كبير للأجسام المضادة معادة الارتباط» أحادية النسيلة؛ الخيمرية؛ المؤنسنة؛ والبشرية؛ أو شظايا جسم مضاد منهاء الموصوفة هنا. قد تحتوي هذه الأشكال المختلفة؛. على سبيل ‎(JE‏ طفرات استبدال محافظة؛ أي استبدال حمض أميني واحد أو أكثر بأحماض أمينية مماثلة. يوفر الاختراع الحالي طرق لإنتاج جسم مضاد والذي يرتبط ب ‎¢(TIGIT)‏ بما في ذلك الأجسام المضادة ثنائية النوعية والتي ترتبط على وجه التحديد بكل من ‎(TIGIT)‏ وهدف ثاني. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة إنتاج الجسم المضاد الذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ على استخدام تقنيات ورم 0 هجين. في بعض التجسيمات؛ يتم توفير طريقة لإنتاج جسم مضاد والذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على النطاق البارخلوي ل (11617) فأري أو جزء منه كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على النطاق البارخلوي ل ‎(TIGIT)‏ بشري أو ‎die gia‏ كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 148-29 من ‎(TIGIT)‏ ‎gl 5‏ كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 141-22 من ‎(TIGIT)‏ بشري كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 148-29 من بيان التتابع رقم: 1 كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 22- 1 من بيان التتابع رقم: 4 كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد 0 ببتيد يشتمل على بيان التتابع رقم: 3 أو ‎die gia‏ كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة على استخدام عديد ببتيد يشتمل على بيان التتابع رقم: 6 أو ‎die ga‏ كمستضد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد الجسم المضاد الذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ على فحص مجموعة متواليات الخلايا الملتهمة. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد الجسم المضاد الذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ ‏على فحص مجموعة متواليات ‎WIA‏ ملتهمة بشرية. يوفر الاختراع الحالي ‎Lad‏ طرق لتحديد جسم 5 مضاد والذي يرتبط ب (11617). في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد الجسم المضاد بواسطة فحص ‎FACS‏ للارتباط ب ‎(TIGIT)‏ أو ‎gia‏ منه. في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد الجسم المضاد بواسطة الفحص باستخدام ‎ELISA‏ للارتباط ب (11017)؛ أو ‎eda‏ منه. في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد الجسم المضاد بواسطة الفحص بواسطة ‎FACS‏ لإعاقة ارتباط ‎(TIGIT)‏ ب ‎.PVR‏
في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد الجسم المضاد ل (11011) على تحصين الثدييات بعديد
ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 148-29 من ‎(TIGIT)‏ فأري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل
طريقة توليد جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ على تحصين الثدييات بعديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 141-22 من ‎(TIGIT)‏ بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد جسم مضاد ل
‎(TIGIT) 5‏ على تحصين الثدييات بعديد ببتيد يشتمل على جزءٍ (على سبيل المثال» جزءِ) من الأحماض الأمينية 148-29 من ‎(TIGIT)‏ فأري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد جسم مضاد ل ‎(TIGIT)‏ على تحصين الثدييات بعديد ببتيد يشتمل على ‎ga‏ من الأحماض الأمينية 141-22 من ‎(TIGIT)‏ بشري. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة أيضاً على عزل أجسام مضادة أو خلايا
‏منتجة للجسم المضاد من الثدييات. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد جسم مضاد أحادي
‏0 النسيلة والذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ على: (أ) تحصين الثدييات بواسطة عديد ببتيد يشتمل على جزءِ من الأحماض الأمينية 148-29 من ‎(TIGIT)‏ فأري؛ (ب) عزل الخلايا المنتجة للجسم المضاد من الثدييات المحصنة؛ و(ج) دمج الخلايا المنتجة للجسم المضاد مع خلايا من خط خلية ورم نخاعي
‏لتكوين خلايا ورم هجين. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة توليد الجسم المضاد أحادي النسيلة
‏والذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ على: (أ) تحصين الثدييات بعديد ببتيد يشتمل على ‎ein‏ من الأحماض
‏5 الأمينية 141-22 من ‎(TIGIT)‏ بشري؛ (ب) ‎Jie‏ الخلايا المنتجة للجسم المضاد من الثدييات المحصنة؛ و(ج) دمج الخلايا المنتجة للجسم المضاد مع خلايا من خط خلية ورم نخاعي لتكوين
‏خلايا ورم هجين. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطريقة أيضاً على (د) اختيار خلية الورم الهجين
‏التي تقوم بالتعبير الوراثي لجسم مضاد والذي يرتبط ب (11011). في تجسيمات معينة؛ يكون الحيوان
‏الثديي فأر. في بعض التجسيمات؛ يكون الحيوان الثدي جرذ. في بعض التجسيمات؛ يكون الحيوان
‏0 التديي أرنب. في بعض التجسيمات؛ يتم اختيار الجسم المضاد باستخدام عديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 148-29 أو جزء منه من ‎(TIGIT)‏ فأري. في بعض التجسيمات؛ يتم اختيار
‏الجسم المضاد باستخدام عديد ببتيد يشتمل على الأحماض الأمينية 141-22 أو ‎die gia‏ من ‎(TIGIT)‏ بشري. في بعض التجسيمات؛ يرتبط الجسم المضاد ‎JS‏ من ‎(TIGIT)‏ بشري و(11611)
‏فأري. في بعض التجسيمات؛ لا يرتبط الجسم المضاد ب (11017) فأري. في بعض التجسيمات؛ لا
‏5 يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ لقرد الرياح. في بعض التجسيمات؛ لا يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ قرد ربسوس. في بعض التجسيمات؛ لا يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ جرذ. في بعض التجسيمات؛ يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ بشري ولا يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ فأري. في بعض التجسيمات؛ يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ بشري ولا يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ قرد الرياح. في بعض
التجسيمات؛ يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ بشري ولا يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ قرد ربسوس. في بعض التجسيمات؛ يرتبط الجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ بشري ولا يرتبط ب (11611) جرذ. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة إنتاج الجسم المضاد الذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ على تحديد جسم مضاد باستخدام جزئ دايمري غير متجانس مرتبط بغشاي يشتمل على موقع ربط مستضد مفرد. في بعض التجسيمات غير المحدودة؛ يتم تحديد الجسم المضاد باستخدام طرق ومركبات عديد ببتيد موصوفة في الإصدار الدولي 2011/100566 ‎WO‏ ‏في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة إنتاج الجسم المضاد الذي يرتبط ب ‎(TIGIT)‏ على فحص مجموعة المتواليات التي تقوم بالتعبير الوراثي للجسم المضاد. في بعض التجسيمات؛ تكون مجموعة المتواليات التي تقوم بالتعبير الوراثي مجموعة متواليات خلايا ملتهمة. في بعض التجسيمات؛ يشتمل 0 الفحص على غسل. في بعض التجسيمات؛ تكون مجموعة المتواليات التي تقوم بالتعبير الوراثي للجسم المضاد مجموعة متواليات ‎LAT‏ ثديية. في بعض التجسيمات؛ يتم فحص مجموعة المتواليات التي تقوم بالتعبير الوراثي للجسم المضاد باستخدام الأحماض الأمينية 148-29 من ‎(TIGIT)‏ فأري أو جزء منه. في بعض التجسيمات؛ يتم فحص مجموعة المتواليات التي تقوم بالتعبير الوراثي للجسم المضاد باستخدام الأحماض الأمينية 141-22 من ‎(TIGIT)‏ بشري أو جزءِ منه. في بعض 5 التجسيمات؛ يرتبط الجسم المضاد المحدد في الفحص ‎JS‏ من ‎(TIGIT)‏ بشري 5 ‎(TIGIT)‏ فأري. في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد المحدد في الفحص مضاد (11611). في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد المتولد بواسطة الطرق الموصوفة هنا هو مضاد (11017). في بعض التجسيمات؛ يثبط الجسم المضاد المتولد بواسطة الطرق الموصوفة هنا إشارات (11017). في بعض التجسيمات؛ يثبط الجسم المضاد المتولد بواسطة الطرق الموصوفة هنا فسفرة ‎(TIGIT) 0‏ في تجسيمات معينة؛ يتم عزل الأجسام المضادة الموصوفة هنا. في تجسيمات معينة؛ تكون الأجسام المضاة الموصوفة هنا نقية إلى حد كبير. يمكن فحص عوامل ربط ال ‎Ae) (TIGIT)‏ سبيل المثال» أجسام مضادة) للاختراع الحالي للارتباط النوعي بواسطة أي طريقة معروفة في المجال. تتضمن المقايسات المناعية التي يمكن استخدامهاء كلكنها لا تقتصر على أنظمة مقايسة تنافسية وغير تنافسية باستخدام تقنيات ‎Jie‏ تحليل ‎(Biacore‏ ‏تحليل ‎FACS‏ التألق المناعي؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ تحليل بقعة ويسترن؛ المقايسة المناعية الشعاعية؛ ‎ELISA‏ المقايسة المناعية "المتداخلة”» مقايسة الترسيب المناعي؛ تفاعل الترسيب؛ تفاعل مرسبة الانتشار الهلامي؛ مقايسة الانتشار المناعي؛ مقايسة ‎«al il)‏ مقايسة تثبيت
المتمم» مقايسة قياس مستوى الإشعاع المناعي» المقايسة المناعية للفلورسنت؛ والمقايسة المناعية لبروتين ‎A‏ هذه المقايسات روتينية ومعروفة جيداً في المجال (انظرء على سبيل المثال؛ ‎Ausubel‏ ‎et al., Editors, 1994-present, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley &‏ ‎-(Sons, Inc., New York, NY‏ في مثال غير محدود؛ يمكن تحديد فحص الارتباط النوعي للجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ بشري باستخدام ‎(ELISA‏ تشتمل ‎ELISA‏ على تحضير مستضد (على سبيل المثال» ‎(TIGIT)‏ أو ‎gia‏ منه)؛ طلاء عيون طبق معايرة دقيقة 96 عين بمستضد؛ إضافة الأجسام المضادة للاختبار المقترنة بمركب قابل للكشف ‎Jie‏ ركيزة إنزيمية (بيروكسيداز جرجير حار أو فوسفاتاز قلوي) إلى العين» التحضين فترة زمنية؛ والكشف عن وجود جسم مضاد يرتبط بالمستضد. في بعض التجسيمات؛ لا تقترن الأجسام 0 المضادة للاختبار بالمركب القابل للكشف؛ لكن بدلاً من ذلك جسم مضاد ثانوي والذي يتعرف على الجسم المضاد (على سبيل المثال» جسم مضاد ل ‎(Fe‏ وبقترن بمركب قابل للكشف يتم إضافته إلى العيون. في بعض التجسيمات؛ بدلاً من طلاء العين بالمستضد؛ يمكن طلاء العيون بالأجسام المضادة للاختبارء يتم إضافة المستضد ‎lo)‏ سبيل المثال 11017) إلى العيون؛ متبوعاً بجسم مضاد ثانوي مقترن بمركب قابل للكشف. سيكون أحد خبراء المجال على دراية بالمتغيرات التي يمكن 5 تعديلها لزيادة ‎lay)‏ التي يتم الكشف عنها بالإضافة إلى أشكال مختلفة أخرى لل ‎ELISAs‏ المعروفة في المجال. في مثال آخر غير محدودء ‎(Sa‏ تحديد الارتباط النوعي للجسم المضاد ب ‎(TIGIT)‏ باستخدام ‎.FACS‏ قد تشتمل مقايسة فحص ‎FACS‏ على توليد تركيب ‎cDNA‏ والذي يقوم بالتعبير الوراثي لمستضد كبروتين كامل الطول ‎(TIGIT)‏ أو بروتين اندماجي (على سبيل المثال» 11611-004714)؛ 0 إصابة التركيب داخل الخلايا بالعدوى» التعبير الوراثي للمستضد على سطح الخلاياء خلط الأجسام المضادة للاختبار مع الخلايا المصابة بالعدوى»؛ والتحضين فترة زمنية. يمكن تحديد الخلايا المرتبطة بالأجسام المضادة للاختبار باستخدام جسم مضاد ثانوي مقترن بمركب قابل للكشف (على سبيل ‎(Jl)‏ جسم مضاد ل ‎Fe‏ مقترن ب ‎(PE‏ ومقياس تدفق خلوي. سيكون أحد خبراء المجال على دارية بالمتغيرات التي يمكن تعديلها لتحسين الإشارة التي يتم الكشف عنها فضلاً عن أشكال مختلفة أخرى 5 .من ‎FACS‏ والتي قد تعزز الفحص (على سبيل المثال؛ الفحص لإعاقة الأجسام المضادة). يمكن تعيين ألفة الارتباط للجسم المضاد أو عامل ربط آخر بالمستضد (على سبيل المثال» ‎(TIGIT‏ ‏ومعدل الاستبعاد للتفاعل البيني الجسم المضاد- المستضد بواسطة مقايسات ارتباط تنافسية. أحد أمثلة مقايسة الارتباط التنافسي هو المقايسة المناعية الشعاعية التي تشتمل على تحضين مستضد
موسوم ‎le)‏ سبيل المثال» 311 أو 1-11617””!)؛ أو جزءِ أو شكل مختلف منه؛ مع الجسم المضاد
المعني في وجود كميات زائدة من مستضد غير موسوم متبوعاً بالكشف عن الجسم المضاد المرتبط
بالمستضد الموسوم. يمكن تعيين ألفة الجسم المضاد للمستضد ومعدلات الاستبعاد للارتباط من
البيانات بواسطة تحليل بقعة ‎Scatchard‏ في بعض التجسيمات؛ يتم استخدام التحليل الحركي
‎Biacore 5‏ لتعيين معدلات التقارب والاستبعاد للارتباط للأجسام المضادة أو عوامل والتي ترتبط
‏بالمستضد (على سبيل ‎(Jl)‏ 11011). في بعض التجسيمات؛ يشتمل التحليل الحركي ‎Biacore‏
‏على تحليل ارتباط وتفكك الأجسام المضادة من رقائق مع مستضد مجمد (على سبيل المثال» ‎(TIGIT‏
‏على سطحها. في بعض التجسيمات؛ يشتمل التحليل الحركي ‎Biacore‏ على تحليل ارتباط وتفكك
‏المستضد (على سبيل المثال» ‎(TIGIT‏ من رقائق من جسم مضاد مجمد (على سبيل ‎JE)‏ جسم 0 مضاد ل 11611) على سطحها.
‏في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ال (11011) (على سبيل ‎(Jha‏ جسم مضاد) والذي
‏يرتبط على ‎dag‏ التحديد ب ‎¢(TIGIT)‏ حيث يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على واحدة؛ اثنين» ثلاثة؛
‏أربعة؛ خمسة؛ و/أو ستة من ال ‎CDRs‏ للجسم المضاد ‎(313R14 »313812 313R11‏ أو 3131819
‏(انظر جدول 1). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على واحدة أو أكثر من ‎CDRs 5‏ ل ‎313R11‏ 3213812» 313814؛ أو 3213819؛ أو أشكال مختلفة منها؛ اثنين أو ‎SST‏ من
‎CDRs J‏ ل 313811» 313812» 313814»؛ أو 313819؛ أو أشكال مختلفة منها؛ ثلاثة أو أكثر
‏من ال 0185© ل 313811» 313812» 3131814؛ أو 313819 أو أشكال مختلفة منها؛ ‎dan‏ أو أكثر
‏من ال ‎CDRs‏ ل 313811» 313812» ‎«313R14‏ أو 313819 أو أشكال مختلفة منها؛ خمسة أو
‏أكثر من ال 0184© ل ‎(313R12 <313R11‏ 313814؛ أو ‎(313R19‏ أو أشكال مختلفة منها؛ أو جميع 0 الستة من اذ ‎CDRs‏ ل 313811» 313812» 313814 أو 313819؛ أو أشكال مختلفة منها.
‏جدول 1
‎swoon] seeds] 00‏ ا
‏باحك مسي
‏5 (بيان التتابع رقم: 7( ‎CDRI‏ ‎CDR2‏ التتابع رقم: 8) التتابع رقم: 8(
‎CDR3‏ 0 اص ‎A‏ ‎(Lu) QASQSISSYLNW‏ التتابع رقم: | رقم: 14) أو 1.0001 ‎QASQNIYSDLAW (10‏ (بيان التتابع رقم: 81( ح ‎a i‏ ‎LC CDR3‏ 12( 16( في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ (على سبيل ‎(Jha‏ جسم مضاد) والذي يرتبط على وجه التحديد ب ‎((TIGIT)‏ حيث يشتمل عامل ربط ال (11611) على 6011 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 7) أو 015155537115 (بيان التتابع رقم: 3)؛ أو ‎CDR2‏ لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎IIGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ ‎CDR3s 5‏ لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على 0011 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10(« ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14) » أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81)» 0012 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو ‎(ly) RASTLAS‏ التتابع رقم: 15)؛ و0013 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ ‏0 (يان التتابع رقم: 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على 0011 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10(« ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14) » أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81)» 0012 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15)؛ و0013 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ ‏5 (يان التتابع رقم: 12) أو ‎Gl) QQEHLVAWIYN‏ التتابع رقم: 16). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: (أ) 0011 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 7( أو ‎GESLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13(« 0082 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎IIGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان_التتابع رقم: 8(« و083© ‎Jad ald alll‏ على
‎gly) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9( و(ب) ‎CDRI‏ لسلسلة خفيفة ‎Jam‏ على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10(« ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14)؛ أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81(« ‎CDR2‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎DALKLAS‏ ‏(بيان التتابع رقم: 11) أو ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15(¢ 5 ‎CDR3‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN 5‏ ز(بيان التتابع رقم: 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على: () 0011 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎ly) GSSLSSSYMS‏ التتابع رقم: . 7( ‎Jas dd All CDR2‏ على ‎IIGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان_التتابع رقم: 8(« و083© ‎ald alll‏ تشتمل على ‎gly) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9( و(ب) ‎CDRI‏ لسلسلة خفيفة ‎Jam‏ على ‎lu) QASQSISSYLNW 0‏ التتابع رقم: 10)» ‎CDR2‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎DALKLAS‏ ‏(بيان التتابع رقم: 11( 5 ‎CDR3‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 2). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل الربط ل ‎(TIGIT)‏ على: (أ) 0011 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: ‏ 13(« ‎ddl CDR2‏ ثقيلة تشتمل على ‎IIGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان_التتابع رقم: 8(« و083© ‎Jad ald alll‏ على ‎GGYRTSGMDP 5‏ (بيان التتابع رقم: 9( و(ب) 601 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14)» ‎CDR2‏ لسلسلة خفيفة ‎Jail‏ على ‎RASTLAS‏ ‏(بيان التتابع رقم: 15(¢ 5 ‎CDR3‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 6). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: (أ) 0011 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: ‏ 13(« ‎ddl CDR2‏ ثقيلة تشتمل على ‎IIGSNGNTYYANWAKG 0‏ (بيان_التتابع رقم: 8(« و083© ‎Jad ald alll)‏ على ‎gly) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9( و(ب) ‎CDRI‏ لسلسلة خفيفة ‎Jam‏ على ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81(« ‎CDR2‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎RASTLAS‏ ‏(بيان التتابع رقم: 15(¢ 5 ‎CDR3‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم:
‏16( ‏25 في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال؛ جسم مضاد) والذي يرتبط على ‎dag‏ التحديد ب ‎(TIGIT)‏ بشري؛ حيث يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: )1( 001 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 7(« ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13)؛ أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني؛ (ب) ‎CDR2‏
لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎IGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ أو شكل مختلف منها يشتمل على ‎ol‏ 2 3؛ 4 استبدالات حمض أميني؛ (ج) 0083 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9)؛ أو شكل مختلف منها يشتمل ‎Je‏ 2 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني؛ (د) 0011 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10(« ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14)؛ أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81)؛ أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3,؛ أو 4 استبدالات حمض أميني؛ (ه) ‎CDR2‏ ‏لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11(« ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع ‎tad)‏ ‏15( أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني؛ و(و) ‎CDR3‏ ‏لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 12(« ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان 0 التتتابع رقم: 16)؛ أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني. في تجسيمات معينة؛ تكون استبدالات الحمض الأميني استبدالات محافظة. في بعض التجسيمات؛ يتم اجراء الاستبدالات كجزءِ من عملية الأنسنة. في بعض التجسيمات؛ يتم اجراء الاستبدالات كجزءِ من
عملية أنسنة لسلالة جرثومية. في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) والذي 5 برتبط على ‎dag‏ التحديد ب (11611)؛ حيث يشتمل عامل ريط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 9680 على الأقل ‎Gills‏ متوالية لبيان التتابع رقم: 17 بيان التتابع رقم: 19؛ أو بيان التتابع رقم: 32 و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها 9680 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط اذل ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 9685 على ‎«JN‏ حوالي 9690 على الأقل؛ حوالي 9695 0 على ‎(JY)‏ حوالي 9697 على الأقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 7. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 5 على ‎JN‏ حوالي 9690 على الأقل؛ حوالي 9695 على الأقل؛ حوالي 9697 على الأقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 19. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 9685 على الأقل؛ حوالي 9690 على 5 الأقل؛ حوالي 9695 على الأقل» حوالي 9697 على الأقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 32. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها حوالي 9685 على ‎JI‏ حوالي 9690 على ‎«JBI‏ حوالي 9695 على الأقل؛ حوالي 9697 على الأقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 18. في
تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها حوالي 9685 على الأقل» حوالي 9690 على الأقل» حوالي 9695 على الأقل» حوالي 9697 على الأقل؛ أو حوالي 9 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 17 بيان التتابع رقم: 19( أو بيان التتابع رقم: 32 و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها حوالي 5 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 19» أو بيان التتابع رقم: 32 و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل الريط ل ‎(TIGIT)‏ على 0 منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 19( أو بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل 5 عامل ربط اذ ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 19» أو بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 8 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال (11617) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات 0 معينة؛ يشتمل عامل ربط اذ ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 17 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 17 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على 5 بيان التتابع رقم: 19 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط اذ ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 19 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛
يشتمل عامل ريط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة ‎Abd‏ تتكون من بيان التتابع رقم: 19 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) والذي 0 يرتبط على وجه التحديد ب (11017)؛ حيث يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على: (أ) سلسلة ثقيلة بها 9690 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 26 بيان التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع رقم: 34؛ أو بيان التتابع رقم: 56؛ و/أو (ب) سلسلة خفيفة بها 9690 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 28 أو بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: (أ) سلسلة ثقيلة بها 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 26؛ 5 بيان التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع رقم: 34؛ أو بيان التتابع رقم: 56؛ و/أو (ب) سلسلة خفيفة بها 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 28 أو بيان التتابع رقم: 0. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط اذ ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 26 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 28. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 27 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل 0 على بيان التتابع رقم: 28. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 29 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات» يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 34 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ ‏على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 56 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 5 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 26 أو بيان التتابع رقم: 27؛ وسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 28. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع رقم: 34 أو بيان التتابع رقم: 56 وسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع
رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 26 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 28. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال (11611) على سلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 27 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 28. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون من ‎gly 5‏ التتابع رقم: 29 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال (11611) على سلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 34 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 56 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ‎AL‏ ومنطقة متغيرة 0 - لسلسلة خفيفة للجسم المضاد 313811. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال (11017) على المناطق المتغيرة للجسم المضاد 313811 حيث تكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد 313811 بألفة ناضجة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313811 (مع أو بدون تتابع مرشد). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو الجسم المضاد ‎-313R11‏ في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313811 حيث يتم أنسنة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 3131811 في شكل مؤنسن. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة 0 للجسم المضاد 313811 كجزء من سلسلة ثقيلة ‎IgGl J‏ 02ع1؛ أو 1504. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ الجسم المضاد 1. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ شكل مختلف للجسم المضاد 3131811. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة 5 المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313812. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على المناطق المتغيرة للجسم المضاد 313112 حيث تكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد 313812 ‎All‏ ناضجة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313112
(مع أو بدون تتابع مرشد). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو الجسم المضاد 2. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 3131812 ‎Cua‏ يتم أنسنة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT) 5‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 2 في شكل مؤنسن. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد 313812 كجزءِ من سلسلة ثقيلة ل ‎IgGl‏ 1802 أو 1504. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ الجسم المضاد 2. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من أو يتكون من؛ شكل 0 مختلف للجسم المضاد ‎313R12‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313814. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على المناطق المتغيرة للجسم المضاد 313114 حيث تكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد 313814 ‎All‏ ناضجة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313114 (مع أو بدون تتابع مرشد). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو الجسم المضاد 4. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313814 حيث يتم أنسنة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT) 0‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 4 في شكل مؤنسن. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد 3131814 كجزءِ من سلسلة ثقيلة ل ‎IgGl‏ 1802 أو 1504. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ الجسم المضاد 4. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ شكل 5 مختلف للجسم المضاد ‎313R14‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313819. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على المناطق المتغيرة للجسم المضاد 313119 حيث تكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة
و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد 313819 بألفة ناضجة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 313119 (مع أو بدون تتابع مرشد). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو الجسم المضاد 59. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 3131819 ‎Cua‏ يتم أنسنة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 9 في شكل مؤنسن. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة
للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد 313819 كجزءِ من سلسلة ثقيلة ل ‎IgGl‏ 1802 أو 1504.
0 في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ يتكون أساساً من أو يتكون من؛ الجسم المضاد 9. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ شكل مختلف للجسم المضاد 3131819. في بعض التجسيمات» يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة تقيلة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎«American Type Culture Collection (ATCC)‏ 10801
‎«University Boulevard, Manassas, VA, USA 5‏ في ظل شروط معاهدة ‎Budapest‏ في 27 مايو؛ ‎PTA-122180 (anally 2015‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎ATCC, 10801 University‏ ‎«Boulevard, Manassas, VA, USA‏ في ظل ظروف معاهدة ‎Budapest‏ في 27 مايوء 2015 والمسمى ‎.PTA-122181‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة
‏0 لسلسلة ثقيلة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎ATCC‏ والمسمى ‎PTA-122180‏ ‏ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎ATCC‏ والمسمى ‎PTA-122181‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎ATCC‏ ‏والمسمى 51/8-122180. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال (11611) على سلسلة خفيفة
‏5 تشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎ATCC‏ والمسمى 018-122181. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة
‎ATCC‏ والمسمى ‎PTA-122180‏ وسلسلة خفيفة تشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة مرمزة بواسطة المضاعف التلقائي المودع بواسطة ‎ATCC‏ والمسمى ‎‘PTA-122181‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) والذي يرتبط على ‎dag‏ التحديد ب ‎(TIGIT)‏ حيث يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على واحدة؛ اثنين» ثلاثة؛ أربعة؛ خمسة؛ و/أو ستة من اذ ‎CDRs‏ للجسم المضاد 3131426 أو ‎313M32‏ (انظر جدول 2). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على واحدة أو أكثر من اذ ‎CDRs‏ من 6 أو ‎€313M32‏ اثنين أو ‎SST‏ من ال ‎CDRs‏ من ‎313M26‏ أو ‎€313M32‏ ثلاثة أو أكثر من ال ‎CDRs‏ من ‎313M26‏ أو ‎af €313M32‏ أو أكثر من ال ‎CDRs‏ من 3133426 أو 313132؛ خمسة أو أكثر من ال ‎CDRs‏ من 3133126 أو 2133432؛ أو جميع الست ‎CDRs‏ من ‎313M26‏ أو ‎313M32 0‏ جدول 2 00 |6 ونسين ااا في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) والذي يرتبط على وجه التحديد ب ‎((TIGIT)‏ حيث يشتمل عامل ربط ال (11611) على 6011 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57(« ‎CDR2‏ لسلسلة ‎ald‏ تشتمل على ‎YISYSGSTSYNPSLRS 5‏ (بيان التتابع رقم: 58(« ‎ald Auld CDR3y‏ تشتمل على ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ ‎Lad‏ على 00181 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60(« ‎CDR2‏ ‏لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎SASYRYT‏ (بيان التتابع رقم: 61(¢ و0013 لسلسلة خفيفة تشتمل على 72 (بيان التتابع رقم: 62). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على ‎CDR1 20‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60)» ‎CDR2‏ لسلسلة
خفيفة تشتمل على ‎SASYRYT‏ (بيان التتابع رقم: 61)؛ و0013 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎(lu) QQHYSTP‏ التتابع رقم: 62). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: (أ) 0081 لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57)» ‎CDR2‏ لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (بيان التتابع رقم: 58)»؛ و0013 لسلسلة ‎ald‏ تشتمل على ‎ARRQVGLGFAY 5‏ (بيان التتابع رقم: 59)؛ و(ب) ‎CDR1‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60)» ‎CDR2‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎SASYRYT‏ (بيان التتابع رقم: 61)؛ و0013 لسلسلة خفيفة تشتمل على 001175717 (بيان التتابع رقم: 62). في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) والذي يرتبط على ‎dag‏ التحديد ب ‎(TIGIT)‏ بشري؛ حيث يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: )1( 001 0 ا لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57) أو شكل مختلف منها يشتمل على 1 2 3 أو 4 استبدالات حمض أميني؛ (ب) 0882© ‎abd All‏ تشتمل على (بيان التتابع رقم: 58) أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2 3 4 استبدالات حمض أميني؛ (ج) ‎CDR3‏ لسلسلة ثقيلة تشتمل على ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59) أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني؛ (د) ‎CDRI‏ ‏5 لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60) أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3 أو 4 استبدالات حمض أميني؛ (ه) ‎CDR2‏ لسلسلة خفيفة تشتمل على ‎SASYRYT‏ ‏(بيان التتابع رقم: 61) أو شكل مختلف منها يشتمل على 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني؛ و(و) 00183 لسلسلة خفيفة تشتمل ‎QQHYSTP le‏ (بيان التتابع رقم: 62) أو شكل مختلف منها يشتمل على ‎١1‏ 2؛ 3؛ أو 4 استبدالات حمض أميني. في تجسيمات معينة؛ تكون استبدالات 0 الحمض الأميني استبدالات محافظة. في بعض التجسيمات؛ يتم اجراء الاستبدالات كجزء من عملية الأنسنة. في بعض التجسيمات؛ يتم اجراء الاستبدالات كجزء من عملية أنسنة لسلالة جرثومية. في بعض التجسيمات؛ يتم اجراء الاستبدالات كجزء من عملية تحسين ارتباط. في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ‎(TIGIT)‏ (على سبيل المثال» جسم مضاد) والذي يرتبط على ‎dag‏ التحديد ب (11617)؛ حيث يشتمل عامل ربط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة 5 ثيلة بها حوالي 9680 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 63؛ أو بيان التتابع رقم: 67 و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها 9680 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 9685 على ‎JY)‏ حوالي 9690 على ‎sa «J‏ 9695 على ‎«J‏ حوالي 9697
على الأقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 63. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 9685 على الأقل؛ حوالي 0 على ‎«JN‏ حوالي 9695 على ‎«JN‏ حوالي 9697 على الأقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 67. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها حوالي 9685 على ‎JVI‏ حوالي 9690 على الأقل؛ حوالي 9695 على الأقل» حوالي 9697 على ‎JN)‏ أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 4. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها حوالي 9685 على ‎(JN)‏ حوالي 9690 على ‎JN)‏ حوالي 9695 على ‎«JN‏ حوالي 9697 على الأقل» أو حوالي 9699 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل 0 عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها حوالي 91695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67 و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بها حوالي %95 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67 و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 64 أو بيان 5 التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 0 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال (11617) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 63 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 64. في تجسيمات 5 معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 63 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 64. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال (11611) على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 63 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 64.
في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط اذ ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 67 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ل ‎Ae) (TIGIT)‏ سبيل المثال» جسم مضاد) والذي يرتبط على وجه التحديد ب ‎(TIGIT‏ حيث يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على: سلسلة ثقيلة بها 0 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 70 و/أو سلسلة خفيفة بها 9690 على الأقل 0 تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎tle (TIGIT)‏ سلسلة ثقيلة بها 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 70 و/أو سلسلة خفيفة بها 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 70 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط اذ ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون 5 أساساً من بيان التتابع رقم: 70 وسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 70 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 72. في تجسيمات معينة؛ يوفر الاختراع عامل ربط ل ‎Ae) (TIGIT)‏ سبيل المثال» جسم مضاد) والذي يرتبط على وجه التحديد ب ‎(TIGIT‏ حيث يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على: سلسلة ثقيلة بها 0 %90 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 82 و/أو سلسلة خفيفة بها 9690 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على: سلسلة ثقيلة بها 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 82 و/أو سلسلة خفيفة بها 9695 على الأقل تطابق متوالية لبيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 82 و/أو سلسلة خفيفة تشتمل على بيان 5 التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 82 وسلسلة خفيفة تتكون أساساً من بيان التتابع رقم: 72. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على سلسلة ثقيلة تتكون من بيان التتابع رقم: 82 وسلسلة خفيفة تتكون من بيان التتابع رقم: 72.
في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد ‎.313M26‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال (11617) على المناطق المتغيرة للجسم المضاد 31313126 حيث تكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد 3133426 بألفة ناضجة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11611) على السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة الجسم المضاد 6 (مع أو بدون تتابع مرشد). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو الجسم المضاد 3138126. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد ‎313M26‏ حيث يتم أنسنة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل 0 ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 3131426 في شكل مؤنسن. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد ‎313M26‏ كجزء من سلسلة ثقيلة ل ‎«IgGl‏ 1802 أو 1504. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ الجسم المضاد 6. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ يتكون أساساً من؛ أو يتكون منء
5 شكل مختلف للجسم المضاد ‎313M26‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد 3131432. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال ‎(TIGIT)‏ على المناطق المتغيرة للجسم المضاد 3138132 حيث تكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجسم المضاد 3133432 بألفة ناضجة. في 0 تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11611) على السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة الجسم المضاد 2 (مع أو بدون تتابع مرشد). في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ‎(TIGIT)‏ هو الجسم المضاد 3138132. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد ‎aS 313M32‏ من سلسلة ثقيلة ل 1801 1802 أو 1804. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد 3131432 5 كجزءِ من سلسلة ثقيلة لذ 1801 بشري. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11611) على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد ‎313M32‏ كجزء من سلسلة ثقيلة ل 1802 بشري. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11611) على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد 2 كجزءِ من سلسلة ثقيلة ل 1564 بشري. في تجسيمات معينة؛ يشار إلى عامل ربط ‎(TIGIT)‏
الذي يشتمل على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد ‎313M32‏ كجزءِ من سلسلة ثقيلة ل
4 بشري بالجسم المضاد 3131/133. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط (11017)؛ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛ الجسم المضاد 2. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عامل ربط ‎(TIGIT)‏ يتكون أساساً من؛ أو يتكون من؛
شكل مختلف للجسم المضاد ‎313M32‏ ‏في بعض التجسيمات»؛ يشتمل عامل ربط -110611 على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎University «(ATCC) American Type Culture Collection‏ 10801 ‎«Boulevard, Manassas, VA, USA‏ وفقا لشروط معاهدة بودابست 11 أغسطس 2015 وتعيين ‎.PTA-122346‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال 71017 على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة 0 مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎University Boulevard, Manassas, VA, «(ATCC‏ 10801 ‎«USA‏ بموجب شروط معاهدة بودابست في 11 أغسطس 2015 وتعيين 122347 -01/8. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال 11611 على منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ و ‎PTA-122346‏ المعينة ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ و ‎PTA-122347‏ المعينة. في بعض التجسيمات؛ يتضمن عامل ربط اذ 11617 5 سلسلة ثقيلة تشتمل على منطقة متغيرة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ و ‎PTA-‏ ‏6 المعينة. في بعض التجسيمات»؛ يشتمل عامل ربط ال ‎TIGIT‏ على سلسلة خفيفة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ و ‎PTA-122347‏ المعينة. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ريط ال 11617 على سلسلة ثقيلة تتضمن منطقة متغيرة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ و ‎PTA-122346‏ المعينة وسلسلة خفيفة مشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ و
‎PTA-122347 0‏ المعينة. يشمل هذا الاختراع أيضا عوامل/ جزيئات مثنوية متماثلة و/ أو جزيئات مثنوية متغايرة. في بعض التجسيمات؛ عوامل مثنوية متماثلة هي البولي بيبتيدات. في بعض التجسيمات؛ الجزيئات مثنوية متغايرة هي البولي بيبتيدات. بوجه عام جزيء مثنوية متماثلة يتضمن اثنين من البولي بيبتيدات المتطابقة. ‎dag‏ عام فإن جزيء مثنوي متغاير يتضمن على الأقل اثنين من البولي بيبتيدات 5 المختلفة. في بعض التجسيمات؛ يكون الجزيء من مركبات مخلطة قادر على ربط هدفين على ‎(JY)‏ على سبيل المثال؛ عامل ثنائي الإختصاص. قد تكون الأهداف؛ على سبيل المثال؛ بروتينين مختلفين على خلية واحدة أو بروتينين مختلفين على خليتين منفصلتين. يمكن استخدام مصطلح لذراع” هنا لوصف تركيب عامل مثنوية متماثلة؛ عامل مثنوي متغاير؛ و/ أو عامل ثنائي الإختصاص.
في بعض التجسيمات؛ يشتمل كل ذراع على ببتيد واحد على الأقل. بوجه ‎dale‏ فإن كل ذراع من جزيء من مركبات مخلطة لديه وظيفة مختلفة؛ على سبيل المثال؛ ربط هدفين مختلفين. في بعض التجسيمات؛ يمكن أن يشتمل أحد الذراعين على موقع ربط مستضد من جسم مضاد. في بعض التجسيمات؛ يمكن أن يشتمل أحد الذراعين على جزءٍ ربط لمستقبل. في بعض التجسيمات؛ يمكن أن تشتمل إحدى الذراع على ليجاند. في بعض التجسيمات؛ يمكن أن يشتمل أحد الذراعين على منطقة ربط ليجاند. في بعض التجسيمات؛ يتضمن عامل مثنوية متماثلة ذراعين متطابقين. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مثنوي متغاير على ذراعين مختلفين. في بعض التجسيمات؛ يتكون عامل ثنائي الإختصاص من ذراعين مختلفين. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع عامل ربط 11611 والذي يكون عبارة عن جزئ مثنوي ‎ile‏ ‏0 في بعض التجسيمات؛ يتضمن جزئ مثنوي متماثل على إثنين من البولي بيبتيدات المتطابقة. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع عامل ربط-11611 والذي يكون عبارة عن جزئ مثنوي متغاير. في بعض التجسيمات؛ يتضمن جزيء من مركبات متجانسة على اثنين على الأقل من البولي بيبتيدات المختلفة. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع عامل ربط-11611 والذي يكون عبارة عن عامل مثنوي متغاير. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع عامل ربط-11611 والذي يكون عبارة 5 عن عامل ثنائي الإختصاص. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال 11611 ‎Ble‏ عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل مثنوي متغاير (على سبيل المثال؛ عامل ثنائي الإختصاص) على عامل ربط-11617 الموصوف هنا. في تجسيمات معينة؛ يتكون عامل مثنوي متغاير من عامل تحفيز الاستجابة المناعية أو جزءِ وظيفي منه. في بعض التجسيمات؛ يتضمن جزيء من مركبات 0 متجانسة على وظيفتين على الأقل ‎(i)‏ الريط ب ‎TIGIT‏ و ‎(ii)‏ الربط إلى هدف ثان. في بعض التجسيمات»؛ يشتمل عامل مثنوي متغاير على وظيفتين على الأقل» ‎(i)‏ الربط ب 11611 و ‎(if)‏ وظيفة "غير رابطة". في تجسيمات معينة؛ يتكون جزيء من مركبات مخلطة من عامل مناعي ثان أو ‎Sa‏ ‏وظيفي منه. في بعض التجسيمات؛ يتكون ذراع واحد من جزيء من مركبات مخلطة من عامل ريط- 171 الموصوف هناء وذراع واحد من جزيء من مركبات مخلطة يتكون من عامل مناعي ثان. 5 في بعض التجسيمات؛ يتكون ذراع واحد من عامل مثنوي متغاير من عامل ربط 11611 الموصوف هناء وذراع واحد من عامل مثنوي متغاير يتكون من عامل تحفيز الاستجابة المناعية. كما هو مستخدم هناء تستخدم عبارة "عامل تحفيز الاستجابة المناعية" بمعانيه الشاملة وبشير إلى مادة تحفز بشكل مباشر أو غير مباشر جهاز المناعة عن طريق تحفيز التنشيط أو زيادة نشاط أي من مكونات الجهاز
المناعي. على سبيل ‎(JE‏ قد تشمل العوامل المحفزة للاستجابة المناعية السيتوكينات؛ بالإضافة إلى المستضدات المختلفة بما في ذلك مستضدات الورم؛ والمستضدات المستمدة من مسببات الأمراض. في بعض التجسيمات؛ يتضمن العامل المناعي الثاني (على سبيل المثال؛ عامل تحفيز الاستجابة المناعية)؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ عامل تحفيز عائل (مثل عامل تحفيز ‎dle‏ ‏5 ماكروفاج محبب ‎(GM-CSF)‏ عامل تحفيز عائل ماكروفاج ‎(M-CSF)‏ عامل تحفيز عاثل محبب ‎(G-CSF)‏ عامل الخلايا الجذعية ‎(SCF)‏ انترلوكين (على سبيل المثال؛ ‎IL- IL-3 112 «IL-1‏ ‎¢IL-12 7‏ 15لا 11-18)؛ سيتوكين (على سبيل المثال؛ إنترفيرون ‎(Lele‏ حيث يكون جسم مضاد يمنع الوظائف المثبطة للمناعة ‎lo)‏ سبيل ‎(Jd)‏ مضاد 0711.84 للأجسام المضادة؛ الأجسام المضادة المضادة ‎«CD28‏ مضاد 70-1 للأجسام المضادة؛ مضاد 1.1 ‎PD-‏ للأجسام المضادة)؛ 0 ومستقبل مماثل (مثل ‎(TLR4‏ 11:87 11189)؛ أو عضو في عائلة 137 (على سبيل المثال» ‎«CD80‏ ‏6). في بعض التجسيمات؛ يتضمن العامل العلاجي المناعي؛ على سبيل المثال لا الحصرء الأجسام المضادة المحفزة (على سبيل المثال؛ جسم مضاد محفز (على سبيل المثال؛ وجسم مضاد لمضاد ‎«GITR‏ وجسم مضاد لمضاد ‎(0X40‏ أو ليجاند محفز (على سبيل ‎GITRL «Jal‏ أو ‎.(OX40L‏ ‏5 في بعض التجسيمات»؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جزيء هتيروديميريك (على سبيل ‎(Jal)‏ عامل ثنائي الإختصاص) يشتمل على نطاق ‎CH3‏ أول ونطاق 0113 ثاني؛ ويتم تعديل كل منهما لتعزيز تشكيل المتغيرات غير المتجانسة. في بعض التجسيمات؛ يتم تعديل نطاقات ‎CH3‏ ‏الأولى والثانية باستخدام تقنية بروزات في الثقوب. في بعض التجسيمات؛ تشتمل نطاقات ‎CH3‏ ‏الأولى والثانية على تغيرات في الأحماض الأمينية والتي تنتج في تفاعلات كهروستاتيكية متغيرة. 0 في بعض التجسيمات؛ تشتمل نطاقات 003 الأولى والثانية على تغييرات في الأحماض الأمينية والتي تنتج في تفاعلات متغيرة كارهة/ محبة للماء. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص والذي يشتمل على مناطق سلسلة ثقيلة ثابتة تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من: (أ) منطقة أولى ثابتة ‎IgGl‏ ‏بشرية؛ حيث تكون الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 253 و 292 من 1501 (بيان التتابع رقم: 41) مستبدلة بالجلوتامات أو الأسبارتات؛ ومنطقة ثانية ثابتة 1801 بشرية؛ وفيها الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 240 و 282 من 1501 (بيان التتابع رقم: 41) تكون مستبدلة بالليسين؛ (ب) منطقة أولى ثابتة بشرية 1802 حيث تكون الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 249 و 288 من 1802 (بيان التتابع رقم: 42) مستبدلة بالجلوتامات أو الأسبارتات» منطقة ثانية ثابتة بشرية 1802 حيث
الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 236 و 278 من 1502 (بيان التتابع رقم: 42( مستبدلة بالليسين؛ (ج) منطقة أولى ثابتة بشرية 03ع]؛ وفيها الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 300 و 339 من 3 (بيان التتابع رقم: 43) تستبدل مع الجلوتامات أو الأسبارتات» منطقة ثانية ثابتة بشرية 1803 حيث الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 287 و 329 من 1503 (بيان التتابع رقم: 43( تستبدل مع الليسين؛ و (د) منطقة أولى ثابتة بشرية 1804 وفيها الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 250 و 289 من 18604 (بيان التتابع رقم: 44) تستبدل بالجلوتامات أو الأسبارتات» منطقة ثانية ثابتة ‎Cua 4‏ الأحماض الأمينية المناظرة للمواقع 237 و 279 من 1204 (بيان التتابع رقم: 44( تستبدل بالليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة 0 أولى ثابتة 1801 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 253 و 292 من 1801 (بيان التتابع رقم: 41)؛ ‎Cun‏ الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 253 و 2 من 1201 (بيان التتابع رقم: 41) يتم استبدالها بالجلوتامات أو الأسبارتات» ومنطقة ثانية ثابتة بشرية 1801 مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 240 و 282 من ‎IgGl‏ ‏(بيان التتابع رقم: 41)؛ ‎Cus‏ يتم استبدال الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 240 و 5 282 من 1201 (بيان التتابع رقم: 41) مع ليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 7 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة أولى ثابتة بشرية 1802 مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 249 و 288 من 1502 (بيان التتابع رقم: 2)؛ حيث تكون الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة إلى المواقع 249 و 288 من 1502 (بيان التتابع رقم: 42) يتم استبدالها بالجلوتامات أو الأسبارتات؛ ومنطقة ثانية ثابتة 1802 مع مستبدلات 0 الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 236 و 278 من 1502 (بيان التتابع رقم: 42) حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 236 و 278 من 1502 (بيان التتابع رقم: 42) مع ليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة أولى ثابتة 1803 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 300 و 339 من 1503 (بيان التتابع رقم: 43)؛ حيث تكون الأحماض 5 الأمينية في المواقع المناظرة إلى المواقع 300 و 339 من 1503 (بيان التتابع رقم: 43) مع الجلوتامات أو الأسبارتات؛ ومنطقة ثانية ثابتة بشرية 1803 مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 287 و 329 من 1503 (بيان التتابع رقم: 43)؛ ‎Cua‏ يتم استبدال الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 287 و 329 من 5203 (بيان التتابع رقم: 43) مع ليسين. في
بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة أولى ثابتة 1804 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 250 و 9 من 1204 (بيان التتابع رقم: 44( حيث تكون الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة إلى المواقع 250 و 289 من 1504 (بيان التتابع رقم: 44) يتم استبدالها بالجلوتامات أو الأسبارتات؛ ومنطقة ثانية ثابتة 1804 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 237 و 279 من 18604 (بيان التتابع رقم: 44) وفيها الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 237 و 279 من 1504 (بيان التتابع رقم: 44) تستبدل مع الليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ هو عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة أولى ثابتة 1801 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 253 و 292 0 .من 1201 (بيان التتابع رقم: 41)؛ ‎Cus‏ فيها يتم استبدال الأحماض الأمينية بالجلوتامات» ومنطقة ثانية ثابتة 1801 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة للمواقع 240 و 282 من ‎IgGl‏ (بيان التتابع رقم: 41)؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة أولى ثابتة 1801 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 253 و 292 5 من 1201 (بيان التتابع رقم: 41)؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية بالأسبارتات» ومنطقة ثانية ثابتة 1001 بشرية مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة لمواقع 240 و 282 من 1 (بيان التتابع رقم: 41)؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة أولى ثابتة بشرية 1802 مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 249 و 288 0 من 1202 (بيان التتابع رقم: 42)؛ حيث الأحماض الأمينية (جلوتامات)؛ وثاني منطقة ثابتة بشرية 2 مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة للمواقع 236 و 278 من 1202 (بيان التتابع رقم: 42)؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة أولى ثابتة بشرية 2 مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 249 و 288 من 1502 (بيان 5 التتابع رقم: 42( حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية بالأسبارتات»؛ ومنطقة ثانية ثابتة بشرية 1802 مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة للمواقع 236 و 278 من 18202 (بيان التتابع رقم: 42)؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين.
في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11617 عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 45. في بعض التجسيمات» يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 46. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 47. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 7 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 48. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 110611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى من التتابع رقم: 45 ومنطقة سلسلة ثقيلة ثابتة ثانية من بيان التتابع رقم: 46. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11611 ‎Ble‏ عن جسم 0 مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى من التتابع رقم: 47 ومنطقة سلسلة ثقيلة ثابتة ثانية من التتابع رقم: 48. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11617 عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 49. في بعض التجسيمات» يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 50. 5 في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 51. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 7 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 52. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11617 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى من بيان التتابع رقم: 49؛ وثاني منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 50. في بعض التجسيمات» يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يتضمن منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى من بيان التتابع رقم: 1 وثانية منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من بيان التتابع رقم: 52. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يشتمل على ‎ase‏ ربط أول للمستضد يربط بشكل خاص ‎TIGIT‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ يكون 5 عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على موقع ربط أول للمستضد يربط على وجه التحديد 11617 البشري وموقع ربط مستضد ‎AT‏ يريط هدف ثان. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط اذ 11617 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط أول للمستضد الذي يربط على وجه التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول
للمستضد على سلسلة ثقيلة 0181© تشتمل على ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 7) أو ‎GFSLSSSYMS‏ (ان التتابع رقم: 13( سلسلة ‎ald‏ 0081© تتألف من
كلح 07الم 110571011777 (بيان التتابع رقم: 8)؛ والسلسلة_الثقيلة 0081 تتضمن ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9). في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 11017 ‎Sle‏
عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط أول للمستضد الذي يريط على ‎day‏ ‏التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول للمستضد على سلسلة ثقيلة 0011 تشتمل
على ‎GSSLSSSYMS‏ (يان ‎alm‏ رقم: 7) سلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من ‎IIGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ والسلسلة الثقيلة 0181© تتألف من ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9). في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 11017 ‎Sle‏
0 عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط أول للمستضد الذي يريط على ‎day‏ ‏التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول للمستضد على سلسلة ثقيلة 0011 تشتمل
على 005155571845 ‎aml ly)‏ رقم: 13( سلسلة ‎CDR2 ald‏ تتألف من ‎IIGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ والسلسلة الثقيلة 0181© تتألف من ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9). في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 11017 ‎Sle‏
5 عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط أول للمستضد الذي يريط على ‎day‏ ‏التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ وفيه موقع الريط الأول للمستضد (أ) سلسلة ثقيلة 0081 تشتمل على
65 (بيان التتابع رقم: 7)» أو ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13( وسلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من ‎IGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)؛ والسلسلة الثقيلة 0011 تتضمن ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9: )؛ و (ب) موقع ربط مستضد ثاني؛ حيث يتضمن
0 موقع ربط أول للمستضد والموقع الثاني للمستضد سلسلة خفيفة شائعة ‎gl)‏ متطابقة). في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على:
موقع ربط أول للمستضد الذي يربط على وجه التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول للمستضد (أ) سلسلة ثقيلة 0181© تشتمل على 05515557145 (بيان التتابع رقم: 7)؛ أو 765 (بان التتابع رقم: 13)» وسلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من
‎(ly) NIGSNGNTYYANWAKG 5‏ التتابع رقم: 8( وسلسلة ثقيلة 0083 تتألف من ‎lu) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDRI‏ تتضمن ‎QASQSISSYLNW‏
‏(بيان التتابع رقم: 10(« ‎QASQSNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14) أى ‎QASQNIYSDLAW‏
‏(بيان التتابع رقم: 81)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو
‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تتضمن ‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16) و (ب) موقع ربط المستضد الثاني. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على موقع ربط أول للمستضد يشتمل على سلسلة ‎CDR1‏ خفيفة تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10) أو ‎(lu) QASQNIYSDLAW 5‏ التتابع رقم: 14) أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81)؛ سلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تتضمن ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تشتمل على 0081157017017 (بيان التتابع رقم: 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16). في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل 0 على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تحتوي على سلسلة مماثلة حوالي 9680 على الأقل لبيان التتابع رقم: 17 أو بيان التتابع رقم: 19( أو بيان التتابع رقم: 32. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تحتوي على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9697؛ أو على الأقل حوالي 9699 سلسلة مماثلة لبيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 32. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة على الأقل حوالي 9680 سلسلة مماثلة لبيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة على الأقل حوالي 9685؛ أو حوالي 9690 على الأقل؛ أو حوالي 5 على الأقل» أو حوالي 9697 على الأقل» أو على الأقل حوالي 9699 من التتابع المماثل ‎Old‏ ‏0 التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 17. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11011 ‎Ble‏ عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 19. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11617 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل 5 على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 32. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 18. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال
7 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 171617 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 17 ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 45؛ بيان التتابع رقم: 46؛ بيان التتابع رقم: 47؛ بيان التتابع رقم: 48 بيان التتابع رقم: 49؛ بيان التتابع رقم: 50؛ بيان التتابع رقم: 51 أو بيان التتابع رقم: 2. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 19 ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 45؛ بيان التتابع رقم: 46؛ بيان التتابع رقم: 47؛ بيان 0 التتابع رقم: 48 بيان التتابع رقم: 49؛ بيان التتابع رقم: 50؛ بيان التتابع رقم: 51 أو بيان التتابع رقم: 52. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 110611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 45؛ بيان التتابع رقم: 46؛ بيان التتابع رقم: 47 بيان التتابع رقم: 48 بيان التتابع رقم: 49 بيان التتابع رقم: 50؛ بيان التتابع رقم: 51 أو 5 بيان التتابع رقم: 52. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 171617 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يشتمل على ‎ase‏ ربط أول للمستضد يربط بشكل خاص ‎TIGIT‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على موقع ربط أول للمستضد يربط على وجه التحديد 11617 البشري وموقع ربط مستضد ‎AT‏ يريط هدف ثان. في بعض 0 التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11617 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط أول للمستضد يربط على وجه التحديد 11017 البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول للمستضد على سلسلة ثقيلة ‎CDR‏ تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57)؛ سلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (بيان التتابع رقم: 58)؛ والسلسلة الثقيلة 0081 تتألف من ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59). في بعض التجسيمات»؛ يكون عامل ريط ال 5 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط ‎Jf‏ للمستضد الذي يريط على ‎dag‏ التحديد 11017 البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول للمستضد (أ) سلسلة ثقيلة ‎CDR1‏ ‏تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57( وسلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من 85 (بيان التتابع رقم: 58)؛ والسلسلة الثقيلة 0081© تتضمن
‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59)؛ و (ب) موقع ربط المستضد ‎SBI‏ ¢ حيث يتضمن موقع ربط أول للمستضد والموقع الثاني للمستضد سلسلة خفيفة شائعة (أي متطابقة). في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على: موقع ربط أول للمستضد الذي يربط على وجه التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ حيث يشتمل موقع ربط أول للمستضد )1( سلسلة ثقيلة 00181 تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57)؛ سلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (بيان التتابع رقم: 58)؛ والسلسلة الثقيلة ‎CDR1‏ ‏تتألف من ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59( وسلسلة خفيفة 0081 تتضمن ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60)؛ وسلسلة خفيفة 0012 تتألف ساسيت (بيان التتابع رقم: 61)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تشتمل على ‎QQHYSTP‏ (بيان التتابع رقم: 62)؛ و (ب) موقع 0 ربط المستضد الثاني. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على موقع ربط أول للمستضد تتضمن سلسلة 0181© خفيفة تشتمل على ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تشتمل على ‎SASYRYT‏ (بيان التتابع رقم: 61)» وسلسلة خفيفة
‎.)62 ‏(بيان التتابع رقم:‎ QQHYSTP ‏تشتمل على‎ CDR3 ‏ثنائي الإختصاص يشتمل‎ alias ‏في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 171617 عبارة عن جسم‎ ‏على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تحتوي على الأقل 9680 من التتابع المماثل لبيان التتابع رقم:‎ 5 ‏عن جسم مضاد‎ Ble 11017 ‏أو بيان التتابع رقم: 67 في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ريط ال‎ 3 ‏ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تحتوي على9685 على الأقل»؛ على‎ 9699 ‏الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي %95 على الأقل حوالي 9697؛ أو على الأقل حوالي‎ ‏سلسلة مماثلة96 إلى بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67. في بعض التجسيمات؛ يشتمل‎ ‏الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة على الأقل حوالي 9680 من‎ 0 ‏هوية السلسلة إلى بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في بعض التجسيمات؛ يشتمل‎ ‏الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة على الأقل حوالي 9685؛ أو‎ ‏حوالي 9690 على الأقل؛ أو حوالي 9695 على الأقل؛ أو حوالي 9697 على الأقل؛ أو على الأقل‎ ‏حوالي 9699 من التتابع المماثل لبيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في بعض التجسيمات؛‎ ‏يكون عامل ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة‎ 5 ‏لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 63. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال‎ ‏عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى‎ 7 ‏تشتمل على بيان التتابع رقم: 67. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن‎
جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 64. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 110611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة الأولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 68: في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 63 ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 45؛ بيان التتابع رقم: 46؛ بيان التتابع رقم: 47 بيان التتابع رقم: 48 بيان التتابع رقم: 49؛ بيان التتابع رقم: 50؛ بيان التتابع رقم: 51 أو بيان التتابع رقم: 2. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 67: ومنطقة ثابتة لسلسلة 0 ثيلة أولى تشتمل على بيان التتابع رقم: 45؛ بيان التتابع رقم: 46؛ بيان التتابع رقم: 47؛ بيان التتابع رقم: 48؛ ‎ly‏ التتابع رقم: 49؛ بيان التتابع رقم: 50؛ بيان التتابع رقم: 51 أو بيان التتابع رقم: 52. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يربط بين 11611 وهدف ثان. في بعض التجسيمات؛ الهدف الثاني هو مستضد الورم. في بعض 5 التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على عامل ريط-11611 الموصوف هنا و ببتيد ثان يشتمل على جسم مضاد يريط مستضد الورم على ‎dag‏ التحديد. ‎(Sarg‏ استخدام جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص مع خصوصية ربط لمستضد الورم لتوجيه عامل ربط-11011 إلى ورم. هذا قد يكون مفيدا للحث و/ أو تعزيز الاستجابة المناعية بالقرب أو داخل المكروية الورم. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام جسم مضاد ثنائي الإختصاص للحث على أو تعزيز نشاط الخلايا 0 المناعية المتسللة للأورام. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام جسم مضاد ثنائي الإختصاص للحث على نشاط الخلايا الليمفاوية المتسللة للأورام ‎(TILs)‏ + في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام جسم مضاد ثنائي الإختصاص لتثبيط أو تقليل نشاط ‎Treg WA‏ في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام جسم مضاد ثنائي الإختصاص لمنع أو تقليل نشاط ‎MSDCs‏ ‏في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص؛ حيث 5 يكون الهدف الأول هو 11617 والهدف الثاني على خلية استجابة مناعية. في بعض التجسيمات؛ يكون الهدف الثاني على خلية 7؛ خلية ‎NK‏ خلية ‎lig Sle B‏ خلية شجيرية؛ أو خلية نخاعية. في بعض التجسيمات؛ الهدف الثاني هو ‎CTLA4 PD-L1 ¢PD-1 PD-1‏ أو ‎TIM-3‏ أو ‎LAG-3‏
أو ‎GITR‏ أو ‎0X40‏ أو ‎GITRL‏ أو 07640. في بعض التجسيمات؛ يكون الهدف الثاني هو ‎.BB1-4 4 CD28‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ‎ghd‏ أول يشتمل على عامل ريط-11611 الموصوف هناء وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يربط 01-1 على وجه التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ‎ghd‏ أول يشتمل على عامل ربط- 17 الموصوف هناء وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يربط 01-1,1 على وجه التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ‎ghd‏ أول يشتمل على عامل ربط- 7 الموصوف هناء وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يربط 6111 على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ‎ghd‏ أول يشتمل على عامل ربط- ‎TIGIT 0‏ الموصوف هنا وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يربط 016-40 على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ذراع أول يتضمن جسم مضاد ربط 1 موصوف هناء وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يربط ‎CD40‏ على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ذراع ‎Jol‏ يشتمل على عامل ربط-11017 الموصوف هناء وذراع ثان يشتمل على جسم ‎alias‏ يريط ‎CTLA4‏ على ‎dag‏ التحديد. في بعض 5 التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ذراع أول يشتمل على جسم مضاد ربط 1 موصوف هنا وذراع ثان يشتمل على جسم ‎alias‏ يربط ‎CD28‏ على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ذراع أول يشتمل على عامل ربط-11017 الموصوف هناء وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يربط ‎GITRL‏ على وجه التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد ثنائي الإختصاص على ذراع ‎Jol‏ يشتمل على عامل ربط-11017 0 الموصوف هنا وذراع ثان يشتمل على جسم مضاد يريط ,016-401 على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 171617 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من الجسم المضاد 313811 المضاد ل 11011. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط اذ ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812. في بعض التجسيمات؛ 5 يكون عامل ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ريط ال 11011 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 أو 313820. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل
ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة من مضاد 11617 للأجسام المضادة 313812 أو 812313. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11017 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎¢313R12‏ 313819؛ أو 313820.
في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11611 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة من الجسم المضاد ‎TIGIT‏ المضاد ل 3131/26. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 171617 عبارة عن جسم ‎alias‏ ثنائي الإختصاص يشتمل
0 على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص يشتمل على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة من جسم مضاد ‎TIGIT‏ مضاد ل 3131/32. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ثنائي الإختصاص على ذراع أول يشتمل على عامل ريط- 1 موصوف هناء وذراع ثان يشتمل على ببتيد يشتمل على ‎GITRL‏ الذي يريط ‎GITR‏ على
5 وجه التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الذراع الثاني على ببتيد يحتوي على نسخة واحدة على الأقل من المجال خارج الخلية لشركة .0111. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ثنائي الإختصاص على ‎ghd‏ أول يشتمل على عامل ربط-11617 الموصوف هنا وذراع ثان يشتمل على ببتيد يشتمل على ,072-401 الذي يربط 072-40 على وجه التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الذراع الثاني على ببتيد يحتوي على نسخة واحدة على الأقل من المجال خارج الخلية من ,076-401.
0 في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ثنائي الإختصاص على ذراع أول يشتمل على عامل ريط- 17 الموصوف هنا وذراع ثان يشتمل على ببتيد يشتمل على ,60401 الذي يريط ‎CD40‏ على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الذراع الثاني على ببتيد يحتوي على نسخة واحدة على الأقل من المجال خارج الخلية ل ‎.CD40L‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ثنائي الإختصاص على ذراع أول يشتمل على عامل ربط-11611 الموصوف هنا وذراع ثان يشتمل على ببتيد يشتمل
5 على ‎LL)‏ 3531-4 يربط على وجه التحديد 311-4. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الذراع الثاني على ببتيد يحتوي على نسخة واحدة على الأقل من المجال خارج الخلية من ليجاند 4-13. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11617 عامل ثنائي الإختصاص يريط 11611 مع ‎Kp‏ ‏حوالي 50 نانومتر أو أقل» أو حوالي 25 نانومتر أو أقل» أو حوالي 10 نانومتر أو أقل؛ أو حوالي
1 نانومتر أو أقل؛ أو حوالي 0.1 نانومتر أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط اذ 171017 عامل ثنائي الإختصاص يقوم بربط هدف ثان مع ‎Kp‏ حوالي 50 نانومتر أو أقل» حوالي 25 نانومتر أو أقل» حوالي 10 نانومتر أو ‎cal‏ حوالي 1 نانومتر أو أقل؛ أو حوالي 0.1 نانومتر أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص يربط -110611 مع ‎Kp‏ ‏5 حوالي 50 نانومتر أو أقل ويربط هدفا ثانيا بقيمة ‎Kp‏ تبلغ حوالي 50 نانومتر أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص يريط ‎TIGIT‏ مع ‎Kp‏ حوالي 25 نانومتر أو أقل ويربط هدفا ‎Wilh‏ بقيمة ‎Kp‏ تبلغ حوالي 25 نانومتر أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص يربط-110611 مع ‎Kp‏ حوالي 10 نانومتر أو أقل ويربط هدفا ثانيا بقيمة ‎Kp‏ تبلغ حوالي 10 نانومتر أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل 0 ربط اذ ‎TIGIT‏ عامل ثنائي الإختصاص يربط-11617 مع ‎Kp‏ حوالي 1 نانومتر أو أقل ويربط هدفا ثانيا بقيمة ‎Kp‏ تبلغ حوالي 1 نانومتر أو أقل. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط ال 11017 عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على موقع ربط مستضد واحد مع تقارب ربط يكون أضعف من ارتباط الارتباط لموقع ربط مستضد الثاني. على سبيل المثال؛ في بعض التجسيمات؛ قد يربط العامل ثنائي الإختصاص 110611 ‎Kp‏ يتراوح بين 0.1 نانومتر و 1 نانومتر ويمكن ربط هدف ثان مع ‎Kp‏ يتراوح من حوالي 1 نانومتر إلى 10 نانومتر. أو عامل ثنائي الإختصاص قد ربط-21611 مع دينار كويتي تتراوح من حوالي 1 نانومتر إلى 10 نانومتر ويمكن ربط هدف الثاني مع دينار كوبتي تتراوح من حوالي 0.1 نانومتر إلى 1 نانومتر. في بعض التجسيمات؛ قد يربط العامل ثنائي الإختصاص 11011 ‎Kp‏ تتراوح من 0.1 نانومتر إلى 1 نانومتر ويمكن ربط هدف ثان مع ‎Kp‏ تتراوح من حوالي 1 نانومتر إلى 10 نانومتر. أو عامل ثنائي 0 الإختصاص قد ربط-110611 مع دينار كويتي تتراوح من حوالي 1 نانومتر إلى 10 نانومتر ويمكن ربط هدف الثاني مع دينار كويتي تتراوح من حوالي 0.1 نانومتر إلى 1 نانومتر. في بعض التجسيمات؛ قد يكون الفرق في التقارب بين موقعي ربط مستضد حوالي 2 أضعاف أو ‎«AST‏ حوالي 3 أضعاف أو ‎JST‏ حوالي 5 أضعاف أو أكثر؛ حوالي 8 أضعاف أو أكثر؛ حوالي 10 أضعاف أو أكثر؛ حوالي 15 أضعاف أو ‎SST‏ حوالي 30 أضعاف أو ‎ST‏ حوالي 50 أضعاف أو أكثر؛ 5 أو حوالي 100 أضعاف أو أكثر. في بعض التجسيمات؛ يتم استبدال بقايا أحماض أمينية واحدة على ‎BY)‏ في ‎CDR‏ واحد على الأقل لموقع ربط مستضد ل ‎TIGIT‏ بحمض أميني مختلف بحيث يتم تغيير تقارب موقع ربط-11617. في بعض التجسيمات؛ يتم زيادة تقارب موقع ربط ال 110617. في بعض التجسيمات؛ يتم تقليل تقارب موقع ربط-11011. في بعض التجسيمات؛ يتم استبدال بقايا
أحماض أمينية واحدة على الأقل في ‎CDR‏ واحد على الأقل لموقع ربط مستضد للهدف الثاني بحمض أميني مختلف بحيث يتم تغيير تقارب موقع ربط مستضد الثاني. في بعض التجسيمات؛ يتم زيادة تقارب موقع ريط مستضد الثاني. في بعض التجسيمات؛ يتم تقليل تقارب موقع ريط مستضد
الثاني. في بعض التجسيمات؛ يتم تغيير ارتباطات كل من ‎TIGIT‏ ومواقع ربط مستضد الثانية. ييوفر الاختراع متعدد البيبتيدات؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء الأجسام المضادة التي تربط-11617 على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ يربط ببتيد البولي بيبتيد البشري ‎TIGIT‏ ‏في بعض التجسيمات؛ يريط ببتيد ببتيد 11017. في بعض التجسيمات؛ يربط البولي بيبتيد ‎TIGIT‏ ‎lal‏ و ‎TIGIT‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ يربط البولي بيبتيد 71617 البشري ولا يريط الفأر 7. في بعض التجسيمات؛ ببتيد ‎TIGIT-dasy‏ البشري ولا ربط الفئران 11017. في بعض
0 التجسيمات؛ ببتيد يربط-110611 البشري ولا يربط ‎Gil‏ 11011. في بعض التجسيمات؛ ببتيد يريط- 7 البشري ولا يربط مارموسيت 11017. في بعض التجسيمات؛ ببتيد يريط-11611 البشري ولا يربط الكلب 11011. في بعض التجسيمات؛ ببتيد يربط-11611 البشري ولا ربط خنزبر 11011. في بعض التجسيمات؛ ببتيد يربط-110611 البشري ولا يريط القرد ‎cynomolgus‏ 11011. في بعض التجسيمات؛ ببتيد يربط 11611 البشري ولا يريط ريبسوس قرد 11611.
5 في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أريعة أو خمسة أو 6 من ‎CDRs‏ من الأجسام المضادة 313811 أو 313812 أو 313814 أو 313819 (انظر الجدول 1 في هذه الوثيقة). يتضمن الجسم المضاد 3131820 نفس ‎CDRs‏ والمجالات المتغيرة سلسلة ثقيلة وخفيفة كما الأجسام المضادة ‎313R19‏ ولكن 313820 يتضمن تنسيق 1804. في بعض التجسيمات؛ يشتمل ببتيد ببتيد على ‎CDRs‏ مع ما يصل إلى أربعة (أي؛ 0 1؛ 2؛ 3,؛ أو 4) مستبدلات الحمض
0 الأميني لكل 008. في تجسيمات معينة؛ يتم تضمين سلسلة ‎CDR‏ الثقيلة (ه) في منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة . في تجسيمات معينة؛ يتم تضمين ‎CDR(s)‏ سلسلة الضوء ضمن منطقة متغيرة سلسلة في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع بولي بيبتيد يريط-11011 على ‎day‏ التحديد؛ حيث يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني به على الأقل حوالي 9680 من سلسلة هوية بيان التتابع
5 رقم: 17( بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 32؛ و/ أو سلسلة حمض أميني به على الأقل حوالي 9680 من سلسلة الهوية إلى بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يحتوي على الأقل 9685؛ على الأقل حوالي 0 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9697؛ أو على الأقل حوالي 9699 سلسلة
الهوية إلى بيان التتابع رقم: 17 بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 32. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ‎Jol)‏ بيبتيد على سلسلة حمض أميني يحتوي على حوالي 9685 على ‎«BY‏ حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695»؛ على الأقل 9697 تقريباء أو على الأقل حوالي %99 سلسلة الهوية إلى بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يحتوي على الأقل 9695 من تتابع مماثل لبيان التتابع رقم: ¢17 بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 32 و/ أو سلسلة حمض أميني به على الأقل سلسلة مماثلة 1695 إلى بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 17 و/ أو سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 8. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع 0 رقم: 519[ أو سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 32 و/ أو سلسلة أحماض
أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في بعض التجسيمات؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 17( بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 20 و/ أو بيان التتابع رقم: 5 32. كما هو محدد هناء يمكن أن يحدث ببتيد كسلسلة واحدة أو كسلسلين مرتبطين أو أكثر. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 17 وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 19 وسلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل 0 على بيان التتابع رقم: 32 وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على ‎Gly‏ التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يتكون أساسا من بيان التتابع رقم: 17 وسلسلة حمض أميني يتكون أساسا من بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون أساسا من بيان التتابع رقم: 19 وسلسلة أحماض أمينية يتكون أساسا من بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني 5 يتكون أساسا من بيان التتابع رقم: 32 وسلسلة أحماض أمينية يتكون أساسا من بيان التتابع رقم: 0. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 17 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 19 وسلسلة أحماض أمينية
يتكون من بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 32 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 20 في بعض النماذج؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 21؛ بيان التتابع رقم: 22 بيان التتابع رقم: 23 بيان التتابع رقم: 24 بيان التتابع رقم: 25 بيان التتابع رقم: 26 بيان التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 28 بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع رقم: 30 بيان التتابع رقم: 33( بيان التتابع رقم: 33 بيان التتابع رقم: 34, بيان التتابع رقم: 55؛ و/ أو بيان التتابع رقم: 56. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 21 وسلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 23. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 22 وسلسلة أحماض 0 أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 23. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 24 وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 25. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 33: وسلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 25: وفي تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 55 وسلسلة أحماض 5 أمينية يشتمل على ‎gly‏ التتابع رقم: 25. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 26: وسلسلة الأحماض الأمينية المتضمنة بيان التتابع رقم: 28. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 27: وسلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 28. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 29 وسلسلة أحماض 0 أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 34 وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 56: وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل ربط-11011 على ببتيد يشتمل على سلسلة محدد من المجموعة 5 يتكون من؛ بيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 18 بيان التتابع رقم: 19؛ بيان التتابع رقم: 20؛ بيان التتابع رقم: التعريف: 26؛ ‎Gly‏ التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 28 بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع رقم: 30؛ بيان التتابع رقم: 32 بيان التتابع رقم: 34 بيان التتابع رقم: 34؛ بيان التتابع رقم: 56.
في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 21 وسلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 23. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 22 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 23. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 24 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 25: في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 33 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 25: في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 55 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 25: في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 0 26 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 28. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 27 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 28. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 29 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 34 وسلسلة أحماض 5 أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 56 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم:
30. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أربعة أو خمسة أو 6 من ‎CDRs‏ من الأجسام المضادة ‎313M26‏ أو 3133432 (انظر الجدول 2 في هذه الوثيقة). في بعض 0 التجسيمات؛ يشتمل ببتيد ببتيد على ‎CDRs‏ مع ما يصل إلى أريعة ‎esl)‏ 0 1 2 3؛ أو 4) مستبدلات الحمض الأميني لكل ‎.CDR‏ في تجسيمات معينة؛ يتم تضمين سلسلة ‎CDR‏ الثقيلة ‎(s)‏ ‏في منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة . في تجسيمات معينة؛ يتم تضمين ‎(5s) CDR‏ سلسلة الضوء ضمن في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع عديد ببتيد يربيط-11611 على ‎dag‏ التحديد؛ حيث يشتمل ببتيد 5 البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يحتوي على الأقل 9680 من سلسلة هوية بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67؛ و/ أو سلسلة الحمض الأميني يحتوي على الأقل 9680 تتابع مماثل لبيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يكون على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛
على الأقل 9697 تقربباء أو على الأقل حوالي 9699 سلسلة الهوية إلى بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يحتوي على الأقل 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل 1697 ‎lis‏ أو على الأقل حوالي 9699 سلسلة الهوية إلى بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يحتوي على الأقل 9695 من تتابع ‎lee‏ ‏لبيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 167 و/ أو سلسلة حمض أميني يحتوي على الأقل 1695 سلسلة الهوية إلى بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 63 و/ أو سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 64. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة حمض 0 أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 67 أو سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 68. في بعض التجسيمات؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من؛ بيان التتابع رقم: 63؛ بيان التتابع رقم: 64؛ بيان التتابع رقم: 67؛ بيان التتابع رقم: 68 بيان التتابع رقم: 69؛ بيان التتابع رقم: 70( بيان التتابع رقم: 71 بيان التتابع رقم: 72 بيان التتابع رقم: 82؛ و/ أو بيان التتابع رقم: 83. كما هو محدد هناء يمكن أن يحدث ببتيد كسلسلة واحدة أو 5 كسلسلين مرتبطين أو أكثر. في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية تشتمل على بيان التتابع رقم: 63 وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 64. في تجسيمات ‎dime‏ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 67: وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 69: وسلسلة حمض أميني يشتمل على 0 بان التتابع رقم: 71. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 70: وسلسلة حمض أميني يشتمل على بيان التتابع رقم: 72: في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 82 وسلسلة أحماض أمينية يشتمل على بيان التتابع رقم: 72. في تجسيمات معينة؛ يشتمل البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 5 63 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 64. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 67 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 68: في تجسيمات معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة حمض أميني يتكون من بيان التتابع رقم: 69 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 71: في تجسيمات
معينة؛ يشتمل عديد البولي بيبتيد على سلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 70 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 72. في تجسيمات معينة؛ يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 82 وسلسلة أحماض أمينية يتكون من بيان التتابع رقم: 2+ تحتوي العديد من البروتينات؛ ‎La‏ في ذلك الأجسام المضادة؛ على سلسلة إشارة يوجه نقل البروتينات إلى مواقع مختلفة. بشكل عام؛ توجد متواليات إشارة (يشار ‎Led)‏ أيضا باسم البولي بيبتيدات إشارة أو سلسلة رئيسية) في الطرف-17 من البولي بيبتيدات الوليدة. أنها تستهدف البولي بيبتيد إلى الشبكة إندويلازميك وبتم فرز البروتينات إلى وجهاتهم؛ على سبيل المثال؛ إلى الفراغ الداخلي للعضلة؛ إلى غشاء داخلي؛ إلى غشاء الخلية الخارجي؛ أو إلى الخارج الخلية عن طريق إفراز. يتم تشقيع معظم 0 سلسلة إشارة من البروتين عن طريق ببتيداز إشارة بعد نقل البروتينات إلى الشبكة إندويلازميك. انشقاق سلسلة إشارة من ببتيد عادة ما يحدث في موقع معين في سلسلة الأحماض الأمينية ويعتمد على بقايا الأحماض الأمينية داخل سلسلة إشارة. على الرغم من أن هناك عادة موقع انقسام واحد محدد؛ ويمكن التعرف على أكثر من موقع الانقسام و/ أو يمكن استخدامها من قبل ببتيداز إشارة مما أدى إلى غير متجانسة الطرف-1 من ببتيد. على سبيل المثال» استخدام مواقع الانقسام المختلفة 5 ضمن سلسلة إشارة يمكن أن يؤدي إلى ببتيد معبر عن مختلف الأحماض الأمينية الطرف-؟8. وفقا ‎cl‏ في بعض التجسيمات؛ يمكن أن تحتوي البولي بيبتيدات كما هو موضح هنا على خليط من متعدد البيبتيدات مع 7١-تيرميني‏ مختلفة. في بعض التجسيمات؛ يختلف 7١-تيرميني‏ بطول الأحماض الأمينية 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5. في بعض التجسيمات؛ يكون البولي بيبتيد متجانس ‎Wass‏ ‏بمعنى أن البولي بيبتيدات لها نفس 17-ترمينوس. في بعض التجسيمات؛ يتكون سلسلة إشارة البولي 0 بيبتيد من واحد أو ‎ST‏ (على سبيل ‎(JE‏ واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أريعة أو خمسة أو ستة أو سبعة أو ثمانية أو تسعة أو عشرة أو ما إلى ذلك) واستبدال مستبدلات الحمض الأميني و/ أو الحذف بالمقارنة بسلسلة إشارة "أصلي"” أو ‎gl‏ في بعض التجسيمات؛ تتضمن سلسلة إشارة البولي بيبتيد على حمض أميني و/ أو محذوفات والتي تسمح لموقع انقسام واحد ليكون متحكم؛ مما يعمل على تجانس البولي بيبتيد جوهرياً مع أطراف ‎-١7‏ واحدة. في بعض التجسيمات؛ يؤثر سلسلة إشارة البولي 5 بيبتيد على مستوى تعبير البولي ‎cation‏ على سبيل المثال؛ زيادة التعبير أو انخفاض التعبير. في تجسيمات معينة؛ يشترك جسم مضاد لريبط محددة ل 11617 مع عامل ربط 11617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع 11017 مع عامل ربط- 7 يشتمل على: (أ) 0081 السلسلة الثقيلة التي تشتمل على ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع
رقم: 7) أو ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13)» سلسلة ثقيلة 00182 (بيان التتابع رقم: 8)؛ وسلسلة ‎CDR3‏ ثقيلة السلسلة تشتمل على ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9)؛ و (ب) السلسلة ‎CDRI‏ الخفيفة التي تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (يان التتابع رقم: 10(« و ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 14(« أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو ‎RASTLAS‏ رقم السلسلة ¢15 وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ (رقم السلسلة 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16). في تجسيمات ‎dine‏ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع 11617 مع عامل ربط-11617 يشتمل على (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17( بيان التتابع رقم: 19 0 أو بيان التتابع رقم: 32 و (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع 71017 مع عامل ربط-11611 يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17 ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 18. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 11617 مع عامل ريط 11611 يشتمل على منطقة متغيرة 5 لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 19 ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع 11011 مع عامل ربط 17 يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 32 ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في تجسيمات معينة؛ يتنافس جسم مضاد على رابط محدد إلى 11617 مع عامل ربط 71611 يشتمل 0 على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 26 أو بيان التتابع رقم: 27 أو بيان التتابع رقم: 29 أو بيان التتابع رقم: 34 أو بيان التتابع رقم: 56 وسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 28 أو بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 11611 مع عامل ربط-11611 يشتمل على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 26: وسلسلة خفيفة تشتمل على ‎Gly‏ التتابع رقم: 28. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد 5 للحصول على ارتباط محدد مع 11011 مع عامل ربط ‎TIGIT‏ يشتمل على سلسلة ‎ald‏ تشتمل على بيان التتابع رقم: 27: وسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 28. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 11011 مع عامل ريط-11611 يشتمل على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 29: وسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في
تجسيمات ‎(dime‏ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 11011 مع عامل ريط- 7 يشتمل على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 34: وسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع ‎TIGIT‏ مع عامل ربط-11011 يشتمل على سلسلة ‎ALE‏ تشتمل على بيان التتابع رقم: 56: وسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 30. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 313111 لريط محددة ل 11011. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 313112 لريط محددة ل 11011. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 313814 لربط محددة للإنسان 17. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 313119 لريط محددة 0 ا للإنسان 11017. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 313820 ‎Jay)‏ ‏محدد إلى 11611 البشري. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد مع جسم مضاد مرجعي لربط محدد ل ‎Cus (TIGIT‏ يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 313811. في بعض التجسيمات؛ يتنافس جسم مضاد مع جسم مضاد مرجعي لربط محدد ل ‎(TIGIT‏ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم 5 المضاد 812313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس جسم مضاد مع جسم مرجعي مرجعي لريط محدد ل 11017؛ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 814313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد مع جسم مضاد مرجعي لريط محدد ل ‎(TIGIT‏ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 119313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد مع جسم مضاد مرجعي لربط محدد ل ‎(TIGIT‏ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 0 313820. في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على 11017 كعامل ربط ‎TIGIT‏ للاختراع. في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على 11011 كجسم مضاد 3131811. في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على 11011 كجسم مضاد 313112. في تجسيمات معينة؛ 5 .يربط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على 11011 كجسم مضاد ‎R14313‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على 11017 كجسم مضاد 819313. في تجسيمات معينة؛ يريط جسم مضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس إبيتوب؛ على ‎TIGIT‏ كما 313820 الأجسام المضادة.
في تجسيم آخرء؛ يربط الجسم المضاد إبيتوب على ‎TIGIT‏ تتداخل مع إبيتوب على ‎TIGIT‏ مقيدة بعامل ربط-11011 من الاختراع. في بعض التجسيمات؛ يربط الجسم المضاد إبيتوب على 11017 تتداخل مع الإبيتوب على ‎TIGIT‏ التي تقيدها الأجسام المضادة 313111. في تجسيم ‎AT‏ يريط الجسم المضاد إبيتوب على 11011 تتداخل مع إبيتوب على 11011 التي يحدها الجسم المضاد 313812. في بعض التجسيمات؛ يربط الجسم المضاد إبيتوب على ‎TIGIT‏ تتداخل مع الإبيتوب على ‎TIGIT‏ التي تقيدها الأجسام المضادة 313814. في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد إبيتوب على 11017 تتداخل مع إبيتوب على 11011 ربط بواسطة الأجسام المضادة 313119. في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد إبيتوب على 11617 تتداخل مع إبيتوب على 11611 ربط
بواسطة 313820 الأجسام المضادة.
0 في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد لربط محددة ل ‎TIGIT‏ مع عامل ربط-11617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع 11017 مع عامل ريط- 7 يشتمل على: (أ) 00181 السلسلة الثقيلة التي تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 7)؛ سلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تشتمل على ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (بيان التتابع رقم: 58( و 3 سلسلة ثقيلة تتألف من ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59) و (ب) 00181 سلسلة
5 خفيفة تتألف من ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60( وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تتألف 7717 (بيان التتابع رقم: 61)؛ سلسلة خفيفة سلسلة 6013 تشتمل على ‎QQHYSTP‏ (بيان التتابع رقم: 62). في تجسيمات معينة؛ يتنافس جسم مضاد على ارتباط محدد مع 11617 مع عامل ربط-11617 يشتمل على (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم:
0 67: (ب) متغير سلسلة خفيفة المنطقة التي تشتمل على بيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 8. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد على ارتباط محدد مع 11017 مع عامل ريبط- 17 يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 63: ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 64: في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 11611 مع عامل ربط 11611 يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل
5 على سلسلة التتابع رقم 167: ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 68. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 110611 مع عامل ريط 7 يشتمل على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 70: وسلسلة خفيفة تشتمل على بيان التتابع رقم: 72. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد للحصول على ارتباط محدد مع 71017
مع عامل ربط 11011 يشتمل على سلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 82: وسلسلة خفيفة
تشتمل على بيان التتابع رقم: 72. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 1126313 ‎Jas A‏ محدد إلى 11017. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 1132313 لريط محدد إلى 11017. في تجسيمات معينة؛ يتنافس الجسم المضاد مع الأجسام المضادة 3133432 لربط محدد إلى ‎TIGIT‏ ‏البشري. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد مع جسم مضاد مرجعي ‎Jal‏ محدد ل 71017؛ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 1426313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس جسم مضاد مع جسم مضاد مرجعي لربط محدد ل ‎(TIGIT‏ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 1432313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد مع جسم مضاد مرجعي
0 لربط محدد ل 11017؛ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 1433313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد مع جسم مرجعي مرجعي لربط محدد ل 11611 البشري؛ ‎Cus‏ ‏يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 1432313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس جسم مضاد مع جسم مضاد مرجعي لربط محدد ل 11611 البشري؛ حيث يكون الجسم المضاد المرجعي هو الجسم المضاد 1133313.
5 في تجسيمات معينة؛ يربط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس ‎cgi)‏ على ‎TIGIT‏ ‏كعامل ربط-11011 الموصوف هنا. في تجسيمات معينة؛ يريط جسم مضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس إبيتوب؛ على ‎TIGIT‏ كما 1026313 الأجسام المضادة. في تجسيمات معينة؛ يريط جسم مضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس إبيتوب؛ على 11017 كجسم مضاد ‎.M32313‏ في تجسيمات معينة؛ يربط الجسم المضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على 711011 كجسم مضاد
0 1033313. في تجسيمات معينة؛ يريط جسم مضاد نفس الإبيتوب؛ أو أساسا نفس إبيتوب؛ على 7 البشري كما 1032313 الأجسام المضادة. في تجسيمات معينة؛ يريط الجسم المضاد نفس ‎agin!‏ أو أساسا نفس الإبيتوب؛ على ‎TIGIT‏ البشري كجسم مضاد 1133313. في تجسيم آخرء يريط جسم مضاد إبيتوب على 11017 تتداخل مع إبيتوب على 11011 مقيدة بوحدة ربط-11611 الموضحة هنا. في بعض التجسيمات؛ يربط الجسم المضاد إبيتوب على 11617 ‎JAE‏
مع الإبيتوب على ‎TIGIT‏ من خلال الأجسام المضادة 1026313. في تجسيم آخرء يريط الجسم المضاد إبيتوب على 11611 يتداخل مع الإبيتوب على ‎TIGIT‏ التي يحدها الجسم المضاد 3. في تجسيم آخرء يريط الجسم المضاد إبيتوب على 11611 تتداخل مع إبيتوب على 7 التي يحدها الجسم المضاد 1033313. في تجسيم آخرء يريط الجسم المضاد إبيتوب على
7 تتداخل مع إبيتوب على ‎TIGIT‏ البشري ربط بواسطة 1432313 الأجسام المضادة. في تجسيم آخرء يريط الجسم المضاد إبيتوب على 11011 تتداخل مع إبيتوب على 11017 البشري ربط
بواسطة الأجسام المضادة 1133313. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79 مع عامل ربط-110611 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 80 مع عامل ربط-11017 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على أحماض أمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79 وبيان التتابع رقم: 80 مع عامل ربط-11611 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب 0 تحتوي على الأحماض الأمينية 062 و 1109 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط 11017 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد لربطه بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية 062 و 1119 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط-11011 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط مع إبيتوب تشتمل على الأحماض الأمينية 064 و 1109 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط-110611 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ 5 يتنافس الجسم المضاد لربطه بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية ‎Q64‏ و 1119 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط ‎TIGIT‏ الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد لربطه بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية 062 و 064 و 1109 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط-11611 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية 062 و 064 و 1119 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ريط ‎TIGIT 0‏ الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية 062 و 1109 و 2119 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط-110617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد لربطه بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية 064 و 1109 و 1119 من بيان التتابع رقم: 4: مع عامل ربط ‎TIGIT‏ الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على الأحماض الأمينية 5 062 و 064 و 1109 و 2119 من بيان التتابع رقم: 4 مع عامل ريط-71617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتنافس الجسم المضاد على الارتباط بإبيتوب تحتوي على حمض أميني واحد على الأقل يتم اختياره من المجموعة المكونة من: 1158 و 860 و 062 و 064 و 165و 1107 و
9 11111و 1117 و 2119 و 6120 و ‎R121‏ من بيان التتابع رقم: 4 مع عامل ريط-116117 الموصوف هنا. في تجسيمات معينة؛ يربط عامل ربط-110611 (على سبيل ‎(JU‏ جسم مضاد) الموصوف في هذه الوثيقة 11017 وبنظم نشاط 11011. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل ربط اذ 11017 مضادا 55 11617 ويقلل نشاط 11617. في تجسيمات معينة؛ يمنع عامل ربط ال 11611 نشاط ‎TIGIT‏ بنسبة 0 على الأقل؛ أو حوالي 9620 على ‎JV)‏ أو حوالي 9630 على الأقل؛ أو حوالي 9650 على ‎(JE‏ أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على ‎(JY)‏ أو نحو 96100. في تجسيمات ‎dines‏ عامل ربط-1710617 يثبط نشاط ‎TIGIT‏ هو الأجسام المضادة 313811 أو الأجسام المضادة 3 أو الأجسام المضادة 14313 أو الأجسام المضادة 19313 أو الأجسام المضادة 0 313820. في تجسيمات معينة؛ عامل الربط-11611 الذي يثبط نشاط 11011 البشري هو نسخة متوافقة مع البشر من الأجسام المضادة 3131811 أو الأجسام المضادة 812313 أو الأجسام المضادة 3 أو الأجسام المضادة ‎R19313‏ أو الأجسام المضادة 313820. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-1210611 ‎Lady‏ نشاط ‎TIGIT‏ هو الأجسام المضادة 1126313 أو الأجسام المضادة 3. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-110611 يثبط نشاط 11611 البشري هو نسخة متوافقة مع البشر من الأجسام المضادة 126313 (على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة 0432313). في تجسيمات معينة؛ عامل ربط 11611 الذي يثبط نشاط 11611 هو 1132313. في بعض التجسيمات؛ تقوم عوامل ربط-110611 الموصوفة هنا بربط-11611 وتمنع أو تقلل من إشارات 11611. في تجسيمات معينة؛ يحول عامل ربط-110611 ‎Je)‏ سبيل ‎(JA‏ جسم مضاد) عن إصدار إشارة 11017 بنسبة 9610 على ‎(dN)‏ على الأقل حوالي 9620؛ على الأقل حوالي 0 %30 على الأقل حوالي 9650؛ على الأقل حوالي 9675؛ عند على الأقل حوالي 9690؛ أو حوالي 0. في _بعض التجسيمات؛ عامل ربط ‎TIGIT‏ يمنع إشارات ‎TIGIT‏ الفأر. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط ال 11017 بإعاقة إصدار إشارة 11017 البشري. في بعض التجسيمات؛ يمنع عامل ربط ال ‎JW TIGIT‏ و 11017 إشارات بشرية. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط -11017 يثبط إصدار إشارة ‎TIGIT‏ هو الأجسام المضادة 313811 أو الأجسام المضادة 12313 أو الأجسام 5 المضادة ‎R14313‏ أو الأجسام المضادة 219313 أو الأجسام المضادة 313820. في تجسيمات ‎diss‏ عامل ربط-110611 يثبط ‎laa)‏ إشارة ‎TIGIT‏ هو الأجسام المضادة 126313 أو الأجسام المضادة 1432313. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11011 يثبط إصدار إشارة 11011 هو الجسم المضاد 1132313.
1 مفسفر في طرف سيتويلازمي بعد التفاعل مع ‎PRV‏ مستقبلات المضادة لها. إن الفسفرة من 7 هي بداية سلسلة متتالية ‎Jods‏ أحداث المصب التي تؤثر على مسارات الإشارات المعروفة الأخرى. ولذلك؛ يمكن تقييم ‎TIGIT‏ الفسفرة تعطي معلومات حول النشاط ‎TIGIT‏ و ‎TIGIT‏ ‏الإشارات.
فحوصات الفسفرة معروفة لدى أولئك الذين لديهم مهارة في المجال؛ وتستخدم ‎sale‏ لمراقبة تنشيط البروتين و/ أو تنشيط المسار. ‎(Sarg‏ استخدام التحاليل لرصد تأثير مختلف العلاجات على تفعيل البروتين المستهدف و/ أو مسار الهدف. على سبيل ‎JE‏ يمكن استخدام مقايسة الفسفرة في المختبر لتقييم تأثير المضاد ‎TIGIT‏ على تنشيط بفر الناجم عن 11011. في تجسيمات معينة؛ يثبط عامل ربط-11011 (على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة) الربط ب
‎TIGIT 0‏ بمستقبل. في تجسيمات معينة؛ يمنع عامل ربط ال ‎TIGIT‏ ربط-11611 إلي ‎PVR‏ ‏بعض التجسيمات؛ ربط ال 11017 يمنع عامل ربط-110617 ‎PVR J‏ على الأقل حوالي 9610؛ على الأقل حوالي 9625؛ على الأقل حوالي %50 على الأقل حوالي 9675؛ على الأقل حوالي 0 أو على الأقل حوالي 9695. في تجسيمات معينة؛ يكون تثبيط ارتباط ال ‎TIGIT‏ ارتباط عامل 078-13 ,087-112 و/ ‎PVR-LASH‏ على الأقل حوالي 9610؛ على الأقل حوالي 9625؛
‏5 على الأقل حوالي 9650؛ على الأقل ‎Joa‏ 9675؛ على الأقل حوالي 9690؛ أو على الأقل حوالي 5 إلي ‎PVR‏ هي الأجسام المضادة 313811 الجسم المضاد 313812 . الجسم المضاد 4 الجسم المضاد 3131819 أو الأجسام المضادة 313820 . في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ الذي يثبط ربط - 11611 إلي ‎PRV-L12, PVR-L3,‏ و/ أو0178-14 هي الأجسام المضادة 313811 الأجسام المضادة 313812 الأجسام المضادة 313814 الأجسام المضادة
‏0 313819 هي ‎١‏ لأجسام المضادة 313820 . في تجسيمات معينة؛ ربط - 11611 عامل يثبط 11611 ‎PVR J)‏ هي الأجسام المضادة ‎313M26‏ هي الأجسام المضادة ‎.313M32‏ في تجسيمات معينة ربط - 11011 عامل يمنع التثبيط ‎TIGIT‏ إلي ‎PVR‏ هو الأجسام المضادة ‎313M32‏ . في تجسيمات معينة؛ ربط - ‎TIGIT‏ عامل يمنع التثبيط ‎TIGIT‏ إلي ‎PRV-L12, PVR-L3‏ وا 5 ‎PVR-L4‏ هي الأجسام المضادة ‎313M26‏ أو الأجسام المضادة 31313432 . في تجسيمات معينة ربط - 11017
‏5 عامل يمنع التثبيط 110617 إلي ‎PVR-L3 PRV-LI2‏ و/ أو2178-14 هي الأجسام المضادة ‎.313M32‏ ‏في تجسيمات معينة؛ فإن عامل ربط ‎TIGIT‏ (على سبيل المثال؛ الأجسام المضادة) كتل ربط ل 7 بمستقبل. في تجسيمات معينة؛ تكون كتل عامل ريط ال ‎TIGIT‏ الرابطة ل 11611 ب ‎PVR‏
في تجسيمات معينة؛ يكون منع الإرتباط لعامل ريط-11011 على ‎PRV‏ حوالي 9610؛ على الأقل حوالي 9625»؛ على الأقل حوالي 90650؛ على الأقل حوالي 9675؛ على الأقل حوالي 9690؛ أو على الأقل ‎sa‏ 9695. في بعض التجسيمات؛ تكون كتل عامل ريط ال ‎TIGIT‏ ربط ل 11011 ل 0817-2 و ‎PRV-L3‏ و/ أو ‎.PRV-L4‏ في تجسيمات معينة؛ يكون حجب ارتباط عامل ريط ال ‎PRV-LI2 J 21617 5‏ و ‎PRV-L3‏ و/ أو 0877-14 على الأقل حوالي 9610؛ على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 9650؛ على الأقل حوالي 9675؛ على الأقل حوالي 9690؛ أو على الأقل حوالي 9095. في تجسيمات معينة؛ عامل الربط-11611 الذي يمنع ارتباط 11011 ب ‎PVR‏ هو الأجسام المضادة 3131811 أو الأجسام المضادة 313812 أو الأجسام المضادة 313814 أو الأجسام المضادة 313819 أو الأجسام المضادة 313820. في تجسيمات معينة؛ عامل الريط-11617 الذي 0 يمنع ارتباط ‎TIGIT‏ ب ‎PRV-L12‏ و ‎PRV-L3‏ و/ أو ‎PRV-L4‏ هو الأجسام المضادة 313811 أو الأجسام المضادة 313112 أو الأجسام المضادة 313814 أو الأجسام المضادة 313819 أو الأجسام المضادة ‎.313R20‏ في تجسيمات معينة؛ عامل ربط ال 11611 الذي يمنع كتل 11011 ل ‎PVR‏ هو الأجسام المضادة 1126313 أو 1132313 الأجسام المضادة. في تجسيمات معينة؛ عامل الريط- 7 الذي يمنع ارتباط 11617 ب ‎PVR‏ هو 1032313. في تجسيمات معينة؛ عامل الريط- ‎TIGIT 5‏ الذي يمنع ارتباط 11611 ب 087-112 و ‎PRV-L3‏ و/ أو ‎PRV-L4‏ هو 1126313 أو الأجسام المضادة 1432313. في تجسيمات معينة؛ عامل الريط-71611 الذي يمنع ارتباط ‎TIGIT‏ ‎<PRV-L3 PRV-L2‏ 5[ أو ‎PRV-L4‏ هو ‎.M32313‏ ‏تعرف التحاليل الريط لأولئك الذين يملكون مهارة في المجال؛ كما تم وصفها هنا. ويمكن استخدام تحاليل ربط لرصد تأثير عامل الاختبار على التفاعل بين البروتين المستهدف والشربك الربط للبروتين 0 (على سبيل المثال؛ مستقبلات أو ليجاند). على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مقايسة ربط في المختبر لتقييم ما إذا كان خصم 11611 يمنع تفاعل 11611 إلى ‎PVR‏ ‏في تجسيمات معينة؛ فإن عوامل ربط-11011 الموصوفة هنا تحتوي على واحد أو أكثر من التأثيرات التالية: تمنع انتشار الخلايا السرطانية؛ وتمنع نمو الورم؛ وتقلل الأورام السرطانية؛ وتقلل من ورم الورم عن طريق الحد من التردد من الخلايا الجذعية السرطانية في الورم؛ مما يؤدي إلى موت الخلايا 5 .من ‎WAN‏ السرطانية؛ وتعزيز أو تعزيز الاستجابة المناعية؛ وتعزيز أو تعزيز الاستجابة المضادة للورم» وزيادة النشاط الخلوي للخلايا المناعية؛ وزيادة قتل الخلايا السرطانية؛ وزيادة قتل الخلايا السرطانية من قبل ‎WAN‏ المناعية؛ تحفز الخلايا في الورم للتمييز؛ تفريق الخلايا المستضدة إلى حالة غير الأورام؛ ‎ally‏ على التعبير عن علامات التمايز في الخلايا السرطانية؛ ومنع ورم خبيث
من الخلايا السرطانية؛ وتقليل البقاء على قيد الحياة من الخلايا السرطانية؛ وزيادة الخلية تعتمد على نمو نمو تعتمد على» وزيادة الخلايا المبرمج الخلايا السرطانية؛ والحد من الانتقال الوسيطة الظهارية (إمت)؛ أو تقليل البقاء على قيد الحياة من الخلايا السرطانية. في بعض التجسيمات؛ يكون للعوامل فردية أو أكثر من التأثيرات التالية: تمنع العدوى الفيروسية؛ وتمنع العدوى الفيروسية المزمنة؛ وتقلل الحمل الفيروسي؛ وتؤدي إلى موت خلايا الخلايا المصابة بالفيروسات؛ أو تقلل من عدد الخلايا المصابة بالفيروس أو النسبة المئوية لها. في تجسيمات معينة؛ تمنع عوامل ربط-11611 الموصوفة هنا نمو الورم. في تجسيمات معينة؛ تمنع عوامل ربط ال ‎TIGIT‏ نمو الورم في الجسم الحي (على سبيل المثال؛ في نموذج ‎SW‏ و/ أو في سرطان الإنسان). في تجسيمات معينة؛ يتم تثبيط نمو الورم على الأقل حوالي شقين؛ حوالي ثلاثة 0 أضعاف؛ حوالي خمسة أضعاف؛ ‎ga‏ عشرة أضعاف؛ حوالي 50 أضعاف؛ حوالي 100 أضعاف؛ أو حوالي 1000 أضعاف بالمقارنة مع غير المعالجة ورم. في تجسيمات معينة؛ فإن عوامل ربط-110611 الموصوفة هنا تقلل من ورم الورم. في تجسيمات معينة؛ تقوم عوامل الريط ل ‎TIGIT‏ بتقليل ورم الورم في نموذج حيواني؛ مثل نموذج الفأر. في بعض التجسيمات؛ نموذج ‎SU‏ هو نموذج طعم أجنبي الفأر. في بعض التجسيمات؛ لا يرتبط عامل ربط 5 ال 21617 ‎TIGIT LW‏ وغير فعال في نموذج الفأر. في بعض التجسيمات؛ يتم استخدام عامل 7 بديل بديل يربط الفأر ‎TIGIT‏ في نموذج الفأر. وفي تجسيمات معينة؛ تقلل عوامل الربط ل 7 الورم الورمي للورم الذي يتضمن الخلايا الجذعية السرطانية في نموذج حيواني؛ ‎Jie‏ نموذج الفأر. في تجسيمات معينة؛ يتم تقليل عدد أو تواتر الخلايا الجذعية السرطانية في الورم بمقدار اثنين على الأقل» حوالي ثلاثة أضعاف»؛ حوالي خمسة أضعاف» حوالي عشرة أضعاف» حوالي 50 0 أضعاف؛ حوالي 100 أضعاف؛ أو حوالي 1000 أضعاف. في تجسيمات معينة؛ يتم تحديد الانخفاض في عدد أو تواتر الخلايا الجذعية السرطانية عن طريق الحد من فحص التخفيف باستخدام نموذج حيواني. يمكن العثور على أمثلة إضافية وتوجيهات بشأن استخدام تحاليل التخفيف المحدود لتحديد انخفاض في عدد أو تواتر الخلايا الجذعية السرطانية في ورم؛ على سبيل المثال؛ في رقم ‎al‏ الدولي و 042236/2008؛ منشور براءات الاختراع الأمريكي رقم 0064049/2008؛ ونشر 5 براءات الاختراع الأمريكية رقم 0178305/2008. في تجسيمات معينة؛ يقوم العوامل (على سبيل ‎(JB)‏ ببتيدات و/ أو أجسام مضادة) الموصوفة هنا بريط-11617 وتعديل استجابة مناعية. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط-171611 الموصوف هنا بتنشيط و/ أو زيادة استجابة مناعية. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط ال ‎TIGIT‏ أو يعزز
أو يعزز مناعة الخلايا الوسيط. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط-11617 أو يعزز أو يعزز مناعة الخلايا الفطرية. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط ‎TIGIT‏ أو يعزز أو يعزز مناعة تكيفية الخلايا. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ارتباط 11017 أو يعزز أو يعزز نشاط الخلايا 7. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ‎TIGIT-dayy‏ أو يعزز أو يعزز نشاط الخلايا 7 (كتل) الخلوي. في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ارتباط 110171 بزيادة أو تعزيز أو تعزيز نشاط خلية ‎NK‏ ‏بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط 110617 أو يعزز أو يعزز نشاط ‎LAY‏ القاتلة المنشط ليمفوكين (لاك). في بعض التجسيمات؛ يقوم عامل ربط-11011 بزيادة نشاط اللمفاويات المتسللة للأورام (تيف) أو يروج له أو يعززه. في بعض التجسيمات؛ عامل ‎TIGIT‏ ربط يثبط أو يقلل نشاط الخلية ‎Treg‏ في بعض التجسيمات؛ عامل ‎TIGIT‏ ربط يثبط أو يقلل نشاط ©1105. في بعض التجسيمات؛ 0 يزيد عامل ربط اذ ‎(TIGIT‏ يعزز» أو يعزز قتل الخلايا السرطانية. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط ال 11611؛ يعزز؛ أو يعزز تثبيط نمو الورم. في تجسيمات معينة؛ يعتبر العامل الموصوف هنا مضادا ل ‎TIGIT‏ البشري. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل مضادا ل 11017 وبنشط و/ أو يزيد من الاستجابة المناعية. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل مضادا ل ‎TIGIT‏ وبنشط و/ أو يزيد نشاط خلايا ‎Ag NK‏ تجسيمات معينة؛ يزيد 5 العامل من النشاط بنسبة 9610 على الأقل؛ أو حوالي 9620 على الأقل؛ أو حوالي 9630 على الأقل» أو حوالي 9650 على الأقل» أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على الأقل؛ أو حوالي 90100 . في بعض التجسيمات؛ يكون العامل مضادا ل ‎TIGIT‏ وبنشط و/ أو يزيد نشاط ‎LAY‏ 7 (على سبيل المثال؛ نشاط خلوي الخلايا 7). ‎Ag‏ تجسيمات معينة؛ يزيد العامل من النشاط بنسبة 9610 على ‎«JI‏ أو حوالي 9620 على ‎JV)‏ أو حوالي 9630 على ‎«JN‏ أو حوالي 9650 0 على ‎(BY)‏ أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على ‎«JBI‏ أو حوالي 16100 . في بعض التجسيمات؛ يكون العامل مضادا لل ‎TIGIT‏ ويحفز و/ أو يعزز استجابة مناعية من النوع ‎THI‏ ‏بشكل عام؛ وتشمل الاستجابة المناعية ‎THI‏ نوع إنتاج الانترفيرون غاما ‎(IFNy)‏ 11-2 ونخر الورم عامل بيتا (تنف-8). وبالمقارنة؛ تشمل الاستجابة المناعية من النوع الثانى بوجه عام إنتاج ‎¢IL-4‏ 5سلاء ‎IL-6‏ 11-9 و 11-10 و 11-13. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل مضادا ل ‎TIGIT‏ ‏5 ويحفز و/ أو يزيد إنتاج السيتوكين أو اللمفوكين. في بعض التجسيمات؛ قد يحفز و/ أو يزيد في إنتاج السيتوكين أو الليمفوكين بتأثير غير مباشر. في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط-11611 الموصوف هنا من تنشيط ‎NK WIA‏ في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط ال ‎TIGIT‏ تفعيل ‎WAN‏ 1. في تجسيمات معينة؛ يؤدي تنشيط خلايا ‎NK‏
و/ أو خلايا ‎T‏ من قبل عامل ربط-110611 إلى زيادة في مستوى تنشيط خلايا ‎NK‏ و/ أو ‎WA‏ 7 لا تقل عن 9610؛ على الأقل ‎Joa‏ 25 96؛ على الأقل حوالي 9650؛ على الأقل حوالي 9675؛ على الأقل حوالي 9690؛ أو على الأقل حوالي 9695. في تجسيمات معينة؛ عامل الربط-11017 الذي يزيد من تنشيط الخلايا 1416 هو 313811 الأجسام المضادة 313812؛ الأجسام المضادة 313814؛ 313819 الأجسام المضادة؛ أو الأجسام المضادة 3131820. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11611 يزيد من تنشيط خلايا ‎NK‏ هو 3131426 أو الأجسام المضادة 3131432. في تجسيمات معينة؛ عامل الريط-11611 الذي يزيد من تنشيط خلايا ‎NK‏ هو 3131132. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط-110611 (على سبيل ‎(JB‏ جسم مضاد) مضادا لنشاط الخلايا 7 التنظيمية (ع1:8). في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11611 الموصوف هنا يمنع نشاط ‎Tregs 0‏ أو يقلل منه. في تجسيمات معينة؛ يؤدي تثبيط نشاط ‎Tregs‏ بواسطة عامل ربط-11011 إلى تثبيط النشاط القمعي لخلية ‎Treg‏ لا تقل عن 9610؛ على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 0 على الأقل حوالي 75 % على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ أو حوالي 0. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ الذي يثبط نشاط ‎Treg‏ هو الأجسام المضادة 313811؛ أو الأجسام المضادة ‎(313R12‏ أو الأجسام المضادة 313814؛ أو الأجسام 5 المضادة 19313 أو الأجسام المضادة 313820. في تجسيمات معينة؛ عامل الريط-11017 الذي يثبط نشاط ‎Treg‏ هو 3133426 أو الأجسام المضادة ‎.313M32‏ في تجسيمات معينة؛ عامل الريط- 17 الذي يثبط نشاط ‎Treg‏ هو جسم مضاد 3131/32. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط-11011 ‎Je)‏ سبيل المثال» جسم مضاد) مضادا للخلايا القامعية المشتقة من النخاع النخاعي (0405©05). في تجسيمات معينة؛ عامل تثبيط ‎TIGIT‏ يثبط 0 تشاط ‎.MDSC‏ في تجسيمات معينة؛ يثبط عامل ربط ال ‎TIGIT‏ نشاط ‎MDSC‏ بنسبة 9610 على الأقل» أو حوالي 9620 على الأقل؛ أو حوالي 9630 على الأقل؛ أو حوالي 9650 على الأقل؛ أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على الأقل؛ أو نحو 96100. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل الربط-11617 الذي يثبط نشاط ‎MDSC‏ هو الأجسام المضادة 313811 أو الأجسام المضادة 2 أو الأجسام المضادة 313814 أو الأجسام المضادة 313819 أو الأجسام المضادة 5 313820. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11011 يثبط نشاط ‎MDSC‏ هو ‎313M26‏ أو الأجسام المضادة ‎.313M32‏ في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11611 يثبط نشاط ‎MDSC‏ هو ‎:313M32‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط-11011 (على سبيل ‎(JU‏ الجسم المضاد) من نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط ال 11617 نشاط الخلايا ‎NK‏ بنسبة
0 على الأقل؛ أو حوالي 9620 على ‎JV)‏ أو حوالي 9630 على الأقل؛ أو حوالي 9650 على الأقل» أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على الأقل؛ أو حوالي 96100. في تجسيمات معينة؛ عامل الربط-711617 الذي يزيد نشاط الخلايا ‎NK‏ هو الأجسام المضادة 3131811 أو الأجسام المضادة 313812 أو الأجسام المضادة 3131814 أو الأجسام المضادة 3131819 أو الأجسام المضادة 313820. في تجسيمات معينة؛ عامل ريط-710617 يزيد نشاط الخلايا ‎NK‏ هو 3131426 أو الأجسام المضادة 1432313. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11011 يزيد نشاط الخلية ‎NK‏ هو 1132313. في تجسيمات معينة؛ يزبد عامل ربط 11611 (على سبيل المثال؛ الجسم المضاد) من نشاط الخلايا اللمفاوية المتسللة للورم ((111). في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط-11617 نشاط ‎TIL‏ بنسبة 0 على الأقل؛ أو حوالي 9620 على ‎JV)‏ أو حوالي 9630 على الأقل؛ أو حوالي 9650 على
0 الأقل؛ أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على ‎(JY)‏ أو نحو 96100. في تجسيمات ‎dines‏ عامل ربط-110171 يزبد نشاط خلية ‎TIL‏ هو الأجسام المضادة 313811 أو الأجسام المضادة 3 أو الأجسام المضادة 14313 أو الأجسام المضادة 19313 أو الأجسام المضادة 3. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11011 يزيد نشاط خلية ‎TIL‏ هو ‎M26313‏ أو الأجسام المضادة ‎.M32313‏ في تجسيمات معينة؛ عامل الربط-11611 الذي يزيد نشاط خلية ‎TIL‏ هو
‎M32313 5‏ في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط-11017 (على سبيل المثال؛ الجسم المضاد) أو يعزز نشاط الخلايا القاتلة المنشطة. في تجسيمات معينة؛ يزيد عامل ربط ‎TIGIT‏ نشاط لاك بنسبة 9610 على الأقل» أو حوالي 9620 على الأقل؛ أو حوالي 9630 على الأقل؛ أو حوالي 9650 على الأقل؛ أو حوالي 9675 على الأقل؛ أو حوالي 9690 على الأقل؛ أو نحو 96100. في تجسيمات معينة؛ عامل
‏0 ربط-116117 يزيد نشاط الخلايا لاك هو الأجسام المضادة 313811 أو الأجسام المضادة ‎R12313‏ ‏أو الأجسام المضادة 814313 أو الأجسام المضادة 819313 أو الأجسام المضادة 820313. في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-110611 يزيد نشاط الخلايا لاك هو الأجسام المضادة 126313 أو الأجسام المضادة ‎.M32313‏ في تجسيمات معينة؛ عامل ربط-11011 يزيد نشاط الخلايا لاك هو 3ه.
‏5 في الجسم الحي والتحاليل في المختبر لتحديد ما إذا كان عامل ربط 11611 (أو عامل ربط مرشح) ينظم استجابة مناعية معروفة في المجال أو يجري تطويرها. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام فحص وظيفي يكشف تنشيط الخلايا 1. في بعض التجسيمات؛ ‎Sa‏ استخدام فحص وظيفي يكشف تكاثر الخلايا 7. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام فحص وظيفي يكشف نشاط ‎NK‏ في بعض
التجسيمات؛ يمكن استخدام فحص وظيفي يكشف نشاط كتل. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام فحص وظيفي يكشف نشاط تريغ. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام فحص وظيفي يكشف نشاط ©05. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام فحص وظيفي يكشف إنتاج السيتوكينات أو الليمفوكين أو الخلايا المنتجة السيتوكينات أو الليمفوكين. في بعض التجسيمات؛ يتم استخدام مقايسة ‎ELISpot 5‏ لقياس تردد الخلايا 7 المستضدة. في بعض التجسيمات؛ يتم استخدام مقايسة ‎ELISpot‏ ‏لقياس إطلاق/ إنتاج السيتوكين و/ أو استخدامها لقياس عدد الخلايا المنتجة للخلايا الخلوية. في بعض التجسيمات»؛ يتم استخدام التحاليل الخلوية لتحديد استجابة من النوع 1111. في بعض التجسيمات؛ يتم استخدام التحاليل الخلوية لتحديد استجابة من النوع 112. في بعض التجسيمات؛ تستخدم تحاليل السيتوكين لتحديد استجابة من النوع 11117. في بعض التجسيمات؛ يستخدم تحليل
‎FACS 0‏ لقياس علامات التنشيط على الخلايا المناعية؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا ‎pant)‏ ‏الخلايا 7» الخلايا ‎(B‏ والخلايا ‎NK‏ والضامة»؛ و/ أو خلايا النخاع. في تجسيمات معينة؛ يكون لعوامل ربط-11017 الموصوفة هنا عمر نصف دائري في الفئران أو ‎oil‏ أو قرود ‎cynomolgus‏ أو البشر لمدة لا تقل عن ساعتين؛ على الأقل حوالي 5 ساعات؛ على الأقل حوالي 10 ساعات؛ عند على الأقل حوالي 24 ساعة؛ على الأقل حوالي 3 ‎call‏ على
‏5 الأقل حوالي 1 أسبوع؛ أو على الأقل حوالي 2 أسابيع. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط- 7 عبارة عن جسم مضاد ‎IgGl) IgG‏ أو 1802 أو ‎(IgG4‏ له ‎jee‏ نصف دائري في الفئران أو قرود ‎cynomolgus‏ أو البشر لمدة لا تقل عن ساعتين؛ على الأقل حوالي 5 ساعات؛ على الأقل حوالي 10 ساعات؛ على الأقل حوالي 24 ساعة؛ على الأقل حوالي 3 ‎oll‏ على الأقل حوالي 1 أسبوع؛ أو على الأقل حوالي 2 أسابيع. طرق زيادة (أو تناقص) نصف عمر العوامل مثل البولي
‏0 بيبتيدات والأجسام المضادة معروفة في المجال. على سبيل المثال؛ الطرق المعروفة لزيادة نصف عمر الدورة الدموية من الأجسام المضادة 180 تشمل إدخال الطفرات في المنطقة فك التي تزيد من الارتباط الحموضة التي تعتمد على الأجسام المضادة لمستقبلات فك الوليد (فكرن) عند الأس الهيدروجيني 6.0. الأساليب المعروفة لزيادة تعميم نصف ‎jae‏ أجزاء الأجسام المضادة التي تفتقر إلى منطقة فك وتشمل تقنيات مثل بيجيلاتيون.
‏5 في بعض التجسيمات الموضحة هناء تكون عوامل ربط ال 11011 متعددة البولي بيبتيدات. في بعض التجسيمات؛ البولي بيبتيدات هي بولي ببتيدات مؤتلف؛ ببتيدات طبيعية؛ أو ببتيدات اصطناعية تشتمل على جسم مضادء أو جزءِ منه؛ يريط-11017. وسوف يكون من المسلم به في المجال أن بعض سلسلة الأحماض الأمينية للاختراع يمكن أن تختلف دون تأثير كبير من تركيب أو وظيفة من
البروتين. وهكذاء يشمل الاختراع أيضا الاختلافات في عديد البيبتيدات التي تظهر نشاطا كبيرا أو التي تشمل مناطق الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ منه؛ الذي يريط 11017. في بعض التجسيمات؛ تتضمن اختلافات سلسلة الأحماض الأمينية من عديد البيبتيدات ‎dal‏ 71017 عمليات الحذف والإدخال والعكس والتكرار و/ أو أنواع أخرى من الاستبدالات. يمكن تعديل البولي بيبتيدات؛ النظير و المتغيرات منهاء بحيث تحتوي على مواد كيميائية إضافية ليست ‎Sale‏ جزءِ من ببتيد. يمكن تحسين أو تعديل المشتقات أو ‎(lia)‏ ونصف العمر البيولوجي؛ و/ أو امتصاص ببتيد. ‎(Kang‏ أيضا أن تقلل من شذوذ أو القضاء على الآثار الجانبية غير مرغوب ‎led‏ من متعدد البيبتيدات والمتغيرات. لمحة عامة عن أجزاء الكيميائية يمكن إيجادها في ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22“ Edition, 2012, Pharmaceutical‏ ‎Press, London 10‏ في تجسيمات معينة؛ يتم عزل البولي بيبتيدات الموصوفة هنا. في تجسيمات معينة؛ تكون البولي بيبتيدات الموصوفة هنا نقية جوهرياً. يمكن أن تنتج البولي بيبتيدات الموصوفة هنا بأي طريقة مناسبة معروفة في المجال. وتتراوح هذه الأساليب بين أساليب تخليق البروتين المباشر لبناء سلسلة الحمض النووي ترميز سلسلة ببتيد والتعبير 5 عن تلك المتواليات في المضيف المناسب. في بعض التجسيمات؛ يتم إنشاء سلسلة الحمض النووي باستخدام تقنية الخلط عن طريق عزل أو توليف سلسلة الحمض النووي ترميز بروتين من النوع البري من الفائدة. اختيارياء سلسلة يمكن أن يكون متطفرة بواسطة الطفرات المحددة للموقع لتوفير نظير وظيفي منه. في بعض التجسيمات؛ يمكن إنشاء سلسلة ‎DNA‏ يشفر ببتيد من الفائدة عن طريق التوليف الكيميائي 0 باستخدام مزج قليل النوكليوتيد. يمكن تصميم أوليجو نيوكليوتيدات على أساس سلسلة الأحماض الأمينية للببتيد المطلوب واختيار تلك الكودونات التي يفضلها في الخلية العائلة التي سيتم إنتاج بولي ببتيد المخلطة من الفائدة. يمكن تطبيق أساليب قياسية لتجميع سلسلة بولي نيوكليوتيد ترميز ببتيد معزولة من الفائدة. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام سلسلة حمض أميني كامل لبناء جينات مترجمة إلى الخلف. وعلاوة على ذلك؛ أوليجومر الحمض النووي تحتوي على سلسلة النوكليوتيدات الترميز للببتيد معزولة معينة يمكن توليفها. على سبيل المثال؛ العديد من قليل النوكليوتيدات الصغيرة الترميز لأجزاء من ببتيد المطلوب يمكن توليفها ثم ليغاتد. وعادة ما تحتوي أوليجو نيوكليوتيدات الفردية على 5 أو 3 'المتراكمة للتجميع التكميلي.
وبمجرد تجميعها (عن طريق التوليف أو الطفرات الموجهة إلى الموقع أو طريقة أخرى)؛ يمكن إدراج متواليات بولي نيوكليوتيد ترميز ببتيد معين من الفائدة في ناقل تعبير ومرتبط من الناحية العملية بسلسلة تحكم التعبير المناسب للتعبير عن البروتين في المضيف المطلوب. ويمكن تأكيد التجمع الصحيح عن طريق سلسلة النوكليوتيدات؛ وتقييد انزيم تقييد؛ و/ أو التعبير عن ببتيد نشط بيولوجيا في المضيف المناسب. كما هو معروف جيدا في المجال؛ من أجل الحصول على مستويات التعبير عالية من الجينات المنتقلة إلى المضيف» يجب أن يكون الجين مرتبطا ترانسكريبتيونال والترجمة متعدية سلسلة التحكم التعبير التي هي وظيفية في المضيف التعبير المختار. في تجسيمات ‎dime‏ تستخدم ناقلات التعبير المخلطة لتضخيم وتعبير الأجسام المضادة لترميز الحمض النووي» أو أجزاء منهاء ضد ‎TIGIT‏ البشري. على سبيل المثال؛ ناقلات التعبير المخلطة 0 يمكن أن تكون قابلة للتكرار يبني الحمض النووي التي لها أجزاء ‎DNA‏ المستمدة الاصطناعية أو ‎[cDNA]‏ ترميز سلسلة ببتيد من عامل ربط ‎Jie (TIGIT‏ مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة؛ أو ‎gyn‏ ‏منه؛ مرتبطة من الناحية العملية لنسخي ترانسكريبتيونال و/ أو عناصر تنظيمية متعدية مستمدة من جينات الثدييات أو الميكرويات أو الفيروسات أو الحشرات. تتكون الوحدة النسقية ‎dag‏ عام من تجميع (1) عنصر وراثي أو عناصر لها دور تنظيمي في التعبير الجيني؛ على سبيل المثال؛ 5 المروجين أو المحسنات النسقية؛ (2) سلسلة تركيبي أو ترميز يتم نسخه إلى مرنا وترجمته إلى بروتين» و (3) النسخ المناسب والترجمة التحرير وسلسلة إنهاء. يمكن أن تتضمن العناصر التنظيمية سلسلة المشغل للتحكم في النسخ. ويمكن أيضا إضافة القدرة على تكرار في المضيف؛ التي تمنح ‎sale‏ من قبل النسخ ‎(laid)‏ وجين اختيار لتسهيل الاعتراف المحولات. مناطق الحمض النووي 'مرتبطة بشكل عملي" عندما تكون مرتبطة وظيفيا مع بعضها البعض. على سبيل المثال؛ الحمض 0 النووي لإشارة البولي بيبتيد (الطبقة المرشدة) مرتبط بشكل تفاعلي بالحمض النووي لببتيد إذا تم التعبير عنه كسلائف التي تشارك في إفراز البولي بيبتيد. يرتبط المروج من الناحية العملية بترتيب تشفير إذا كان يتحكم في نسخ التسلسل؛ أو موقع ربط للرببوسوم مرتبطا بترتيب تشفير إذا تم وضعه بحيث يسمح بالترجمة. في بعض التجسيمات؛ تتضمن العناصر التركيبية المعدة للاستخدام في أنظمة تعبير التخمير توجيه سلسلة والتي تساعد على إفراز البروتينات المترجمة خارج الخلية بواسطة خلية 5 عائلة. في تجسيمات أخرى؛ في الحالات التي يعبر فيها البروتين المخلطة بدون تتابع مرشد ‎(JBL‏ ‏يمكن أن يشتمل على بقايا ميثيونين 17-طرفية. هذه المخلفات يمكن اختياريا في وقت لاحق التابع للبروتين المخلط التعبيري لتوفير المنتج النهائي.
يعتمد اختيار سلسلة التحكم في التعبير وناقلات التعبير على اختيار المضيف. يمكن استخدام مجموعة واسعة من التعبير تركيبات عائلة/ ناقلة. وتشمل ناقلات التعبير المفيدة لمضيفات حقيقيات النواة» على سبيل المثال؛ ناقلات تتضمن سلسلة التحكم في التعبير من 589740؛ فيروس الورم الحليمي البقري؛ الفيروس الغدي؛ وفيروس المضخم للخلايا. وتشمل ناقلات التعبير المفيدة للمضيفات البكتيرية البلازميدات البكتيرية المعروفة؛ ‎Jie‏ البلازميدات من ‎coli‏ .8؛ بما في ذلك 01م 31322و ‎pmm9‏ ومشتقاتهاء والبلازميدات واسعة النطاق المضيف؛ مثل 1113 وغيرها من فاجات شعيرية
‎DNA‏ محصورة بشكل فردي. يمكن التعبير عن عوامل الربط ل 11017 (مثل البولي بيبتيدات أو الأجسام المضادة) من الاختراع الحالي من ناقل واحد أو أكثر. على سبيل ‎Jia)‏ في بعض التجسيمات؛ يتم التعبير عن ببتيد سلسلة
‏0 ثقيلة واحدة بواسطة متجه واحد؛ ويعبر عن ببتيد السلسلة الثقيلة الثانية بواسطة متجه ثان ويعبر عن ببتيد السلسلة الخفيفة من قبل متجه ثالث. في بعض النماذج؛ يعبر عن ببتيد السلسلة الثقيلة الأولى ‎anu,‏ السلسلة الخفيفة بناقلات واحدة ويعبر عن ببتيد السلسلة الثقيلة الثانية بواسطة متجه ثان. في بعض التجسيمات؛ يتم التعبير عن اثنين من البولي بيبتيدات السلسلة الثقيلة بواسطة ناقل واحد ويتم التعبير عن ببتيد السلسلة الخفيفة من قبل متجه ثان. في بعض التجسيمات؛ يتم التعبير عن ‎BW‏
‏5 ببتيدات من متجه واحد. ‎Say‏ في بعض التجسيمات؛ يتم التعبير عن أول ببتيد السلسلة الثقيلة الأولى؛ وثاني ببتيد السلسلة الثقيلة الثانية؛ و ببتيد السلسلة الخفيفة من قبل متجه واحد. وتشمل الخلايا العائلة المناسبة للتعبير عن ببتيد متعدد الأجسام أو الأجسام المضادة الربط ‎TIGIT‏ ‏(أو بروتين 110617 لاستخدامه كمستضد) خلايا بدائية النواة أو ‎LIA‏ الخميرة أو خلايا الحشرات أو خلايا حقيقية النواة أعلى تحت إشراف المروجين المناسبين. وتشمل بدائيات النواة سالبة الجرام أو
‏0 الكائنات إيجابية ‎cabal‏ على سبيل المثال ‎E.coli‏ أو ‎Ligand)‏ وتشمل الخلايا حقيقية النواة أعلى خطوط الخلايا المنشأة من أصل الثدييات كما هو موضح أدناه. ويمكن أيضا استخدام أنظمة الترجمة الخالية من الخلايا. كما أن نواتج الاستنساخ والتعبير المناسبة للاستخدام مع المضادات البكتيرية والفطرية والخميرة والمضيفات الخلوية للثدييات؛ بالإضافة إلى أساليب إنتاج البروتين؛ بما في ذلك إنتاج الأجسام المضادة معروفة جيدا في المجال.
‏5 .يمكن استخدام أنظمة مختلفة لثدييات الثدييات للتعبير عن متعدد البيبتيدات المخلطة. التعبير عن البروتينات المخلطة في خلايا الثدييات قد يكون مرغويا لأن هذه البروتينات بوجه عام مطوية بشكل صحيح؛ تعديلها بشكل مناسب»؛ وبيولوجيا وظيفية. وتشمل الأمثلة على خطوط الخلايا العائلة الثدييات المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ كوز-7 (المستمدة من الكلى القرد)؛ 1-929 (المستمدة من
الخلايا الليفية الفئران)» 6127© (المستمدة من الورم الثديي الفئران)» 1733 (المستمدة من الخلايا الليفية ‎ool‏ تشو (المستمدة الصينية المبيض الهامستر)؛ هيلا (الإنسان المستمدة من سرطان عنق الرحم)؛ بهك (الهامستر الكلى المستمدة من الخلايا الليمفاوية)؛ هيك-293 (البشرية المستمدة من الكلى الجنينية) وخطوط منها. وبمكن أن تشتمل ناقلات التعبير الثدييات على عناصر غير مكتوية مثل أصل النسخ المتماثل ومروج مناسب ومحسن مرتبط بالجين المراد التعبير عنه وغيرها من المتواليات غير المكتوية ذات 5 أو 3 و 5 أو 3 المترجمة؛ مثل مواقع ريط رببوسوم ربط» موقع
بوليادنيلاشيون»؛ لصق المائحة والمقبلين مواقع؛ وسلسلة إنهاء النسخي. كما أن التعبير عن البروتينات المخلطة في نظم استزراع الخلايا الحشرية (مثل فيروس باكولوفيروس) يوفر طريقة قوية لإنتاج بروتينات بشكل صحيح وبيولوجية. أنظمة باكولوفيروس لإنتاج البروتينات
0 غير المتجانسة في خلايا الحشرات المعروفة جيدا لهؤلاء ذوي المهارة في المجال. وهكذاء؛ يوفر الاختراع الحالي خلايا تشتمل على عوامل ربط-110611 الموصوفة هنا. في بعض التجسيمات؛ تنتج الخلايا عوامل الربط 11617 الموصوفة هنا. في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا جسم مضاد. في بعض التجسيمات؛ تنتج الخلايا جسم مضاد يريط ‎JW‏ 11017. في بعض التجسيمات؛ تنتج الخلايا جسم مضاد يربط-110611 البشري. في بعض التجسيمات؛ تنتج الخلايا
5 أجسام مضادة تربط بين ‎TIGIT‏ و 11011. في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة 1. في تجسيمات معينة؛ تنتج ‎LAY‏ الأجسام المضادة 812313. في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة 814313. في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة 819313. في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة 820313. في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة ‎.M26313‏ في تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة 1132313 في
0 تجسيمات معينة؛ تنتج الخلايا الأجسام المضادة 1433313. في بعض التجسيمات؛ تنتج الخلايا جسم مضاد ثنائي الإختصاص يربط-11011. في بعض التجسيمات؛ تنتج الخلايا جسم مضاد ثنائي الإختصاص يربط-11611 وثاني هدف. في بعض التجسيمات؛ الخلية هي خلية هجينة. في بعض التجسيمات؛ تكون الخلية خلية ثديية. في بعض التجسيمات؛ تكون الخلية خلية بدائية النواة. في بعض التجسيمات؛ الخلية هي خلية حقيقية النواة.
5 يمكن تنقية البروتينات التي ينتجها مضيف متحول وفقا لأي طريقة مناسبة. وتشمل الأساليب القياسية اللونية (على سبيل المثال؛ التبادل الأيوني؛ تقارب» والتحجيم العمود اللوني)؛ الطرد المركزي؛ الذوبان التفاضلي؛ أو عن طريق أي تقنية قياسية أخرى لتنقية البروتين. يمكن ربط علامات التقارب ‎Jie‏ ‏سداسي-هيستيدين» مجال ملتوز ربط» سلسلة غلاف الأنفلونزاء و جلوتاثيون-5- ترانسفيراز بالبروتين
للسماح بتنقية سهلة عن طريق مرور فوق عمود تقارب مناسب. اللوني التقارب المستخدمة لتنقية الجلوبولين المناعي ‎(Sar‏ أن تشمل البروتين ‎A‏ بروتين ‎«G‏ والبروتين ,آ الكروماتوغرافي. ويمكن وصف البروتينات المعزولة فعليا باستخدام تقنيات مثل التحلل البروتيني؛ اللوني الاستبعاد الحجم (©58)؛ قياس الطيف الكتلي ‎(MS)‏ الرنين المغناطيسي النووي ( نانومتر»)؛ التركيز الكهربي (180)؛ اللوني السائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ والأشعة السينية البلورات. ويمكن تحديد نقاء البروتينات المعزولة باستخدام تقنيات معروفة لذوي المهارة في المجال؛ بما في ذلك سبيل المثال لا الحصرء 85 -بادج. المجلس الأعلى للتعليم؛ الشعرية هلام الكهربائي» ‎ech)‏ والشعري تركيز كهروضوئية ‎.(cIEF)‏ ‏في بعض التجسيمات؛ يمكن أن تتركز المواد فائقة الطور من أنظمة التعبير التي تفرز البروتين 0 المخلطة في وسائط الاستزراع أولا باستخدام مرشح تركيز البروتين المتاحة تجارياء على سبيل المثال؛ وحدة الترشيح الفائق ‎Amicon‏ أو ‎Millipore Pellicon‏ بعد خطوة التركيزء يمكن تطبيق التركيز على مصفوفة تنقية مناسبة. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام راتنج التبادل الأنيوني؛ على سبيل ‎(Jl‏ مصفوفة أو ركيزة لها مجموعات ثاني إثيل ‎gud‏ إيثيل ‎(DEAE)‏ المصفوفات يمكن أن يكون الأكريلاميد؛ الاغاروز» ديكستران» السليلوز» أو أنواع ‎AT‏ تستخدم عادة في تنقية البروتين. 5 في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام خطوة التبادل الكاتيوني. وتشمل المبادلات الكاتيونية مناسبة مختلف المصفوفات غير ‎ALE‏ للذويان تتألف من سولفويروييل أو مجموعات كريوكسي مثيل. في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام وسائط هيدروكسيباتيت؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرء هيدروكسي باتيت السيراميك (0117). في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام واحد أو أكثر من خطوات ‎HPLC‏ ذات المرحلة العكسية التي تستخدم وسائط ‎HPLC‏ محبة للماء؛ على سبيل المثال» هلام 0 السيليكا الذي يحتوي على ميثيل معلق أو مجموعات أليفة ‎(eal‏ لزيادة تنقية البروتين المخلطة (على سبيل المثال. عامل ربط-11017). ويمكن استخدام بعض أو كل خطوات التنقية السابقة؛ في توليفات مختلفة؛ لتوفير بروتين متجانس مؤتلف. في بعض التجسيمات؛ تنقى البروتينات مثنوي متغاير مثل الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية وفقا لأي من الطرق الموصوفة هنا. في بعض التجسيمات؛ يتم عزل و/ أو تنقية الأجسام المضادة ثنائية 5 الخصوصية المضادة ل ‎TIGIT‏ باستخدام خطوة كروماتوغافيا واحدة على الأقل. في بعض التجسيمات» تشتمل خطوة واحدة على الأقل على اللوني على كروماتوجرافيا تقارب. في بعض التجسيمات»؛ تشتمل خطوة واحدة على الأقل من اللوني على كروماتوجرافيا ‎Jalal‏ الأيوني. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد المعزول و/ أو المنقى على 9690 على الأقل من الأجسام
المضادة مثنوية متغايرة. في بعض التجسيمات؛ يحتوي الجسم المضاد المعزول و/ أو المنقى على ‎JN‏ 9695 9696 9697 9698 أو 9699 مثنوية متغايرة أكتيفودي. في بعض التجسيمات؛ يشتمل الجسم المضاد المعزول و/ أو المنقى على حوالي 96100 من الأجسام المضادة مثنوية في بعض التجسيمات؛ ‎Jie (Sa‏ ببتيد البولي بيبتيد المنتج في الاستزراع البكتري؛ على سبيل المثال؛ عن طريق الاستخلاص الأولي من حبيبات ‎(LIAN‏ يليه تركيز واحد أو أكثرء أو التمليح؛ أو التبادل الأيوني المائي؛ أو الخطوات اللوني لاستبعاد الحجم. ‎HPLC‏ يمكن استخدامها لخطوات تنقية النهائية. يمكن تعطيل الخلايا الميكروبية المستخدمة في التعبير عن البروتين المخلطة من قبل أي طريقة مريحة؛ ‎Ley‏ في ذلك تجميد ذوبان الجليد الدراجات» صوتنة؛ تعطيل الميكانيكية؛ أو استخدام عوامل 0 ليسينغ الخلية. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط ال 11017 ‎Ble‏ عن عديد ببتيد ليس جسم مضاد أو لا يشتمل على منطقة فك مناعية. مجموعة متنوعة من الطرق لتحديد وانتاج ببتيدات غير الأجسام المضادة التي ترتبط مع تقارب عالية إلى هدف البروتين معروفة في المجال. في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام تقنية عرض فاج أو ثدييات لإنتاج و/ أو تحديد ببتيد 11017 ‎day‏ في تجسيمات معينة؛ 5 يشتمل البولي بيبتيد على سقالة بروتينية من نوع محدد من المجموعة المكونة من البروتين ‎A‏ بروتين ‎<G‏ ليبوكالين» مجال فبرونيكتين» أنكرين إجماع نطاق مكرر؛ و ثيوربدوكسين. مجموعة متنوعة من الطرق لتحديد وانتاج ببتيدات غير الأجسام المضادة التي ترتبط مع تقارب عالية إلى هدف البروتين معروفة في المجال. في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام تقنية عرض فاج لإنتاج و/ أو تحديد ببتيد ربط. في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام تقنية عرض خلايا الثدييات لإنتاج و/ أو التعرف على 0 ببتيد متعدد الارتباط. ويمكن ‎Lad‏ أن يكون من المرغوب فيه تعديل ببتيد من أجل زيادة (أو نقصان) نصف عمر المصل. ويمكن تحقيق ذلك؛ على سبيل ‎(Jal‏ من خلال دمج إبيتوب مستقبلات إنقاذ ربط في ببتيد عن طريق طفرة للمنطقة المناسبة في ببتيد أو عن طريق دمج إبيتوب في علامة البولي بيبتيد الذي يتم تنصهر ثم إلى ببتيد في أي من طرفي أو في وسط ‎Jo)‏ سبيل المثال» عن طريق الحمض النووي 5 أو البولي بيبتيد التوليف). كما أن جزيئات هيتيروكونجوغات تقع ‎Lad‏ ضمن نطاق الاختراع الحالي. وتتكون جزيئات هيتيروكونجوغات من اثنين بوليبتيدس انضم تساهمية. وقد اقترحت هذه الجزيئات؛ على سبيل المثال؛ استهداف الخلايا المناعية للخلايا غير المرغوب ‎Jie lg‏ الخلايا السرطانية. ومن المتوخى ‎Lad‏
أن جزبئات هيتيروكونجوغات يمكن إعدادها في المختبر باستخدام طرق معروفة في الكيمياء البروتينية الاصطناعية؛ بما في ذلك تلك التي تتضمن على عوامل يشابك. على سبيل المثال؛ يمكن بناء المناعية باستخدام تفاعل ثنائي كبربتيد الصرف أو عن طريق تشكيل رابطة ‎of‏ إثير. وتشمل أمثلة الكواشف المناسبة لهذا الغرض إمينو ثيولات و ميثيل-4-مركابتو بيوتيريميدات.
في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام عوامل ربط ال ‎TIGIT‏ في أي واحد من عدد من المترافق (أي مقترن مناعي أو مقترن راديوي) أو أشكال غير مترافق. في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام العوامل في شكل غير مترافق لتسخير آليات الدفاع الطبيعية للكائن بما في ذلك السمية الخلوية المعتمدة على المكمل ‎(CDC)‏ والسمية الخلوية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC)‏ للقضاء على الخلايا الخبيثة أو السرطانية.
0 في بعض التجسيمات؛ يتم ربط عامل ربط-11611 بعامل سامة للخلايا. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل الريط ل ‎TIGIT‏ عبارة عن جسم مضاد مترافق مع عامل سامة للخلايا كدواء مضاد للأدوية المضادة للأدوية. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل السامة للخلايا هو عامل العلاج الكيميائي بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء ميثوتريكسيت؛ أدرياميسين/ دوكسوروبيسين؛ ميلفالان» ميتوميسين ©؛ كلورامبوسيل» دونوروبيسين» بيرولو بنزوديازيينات ‎«(PBDs)‏ أو عوامل
5 أخرى مقحمة. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل السامة للخلايا عبارة عن سمية نشطة إنزيميا من أصل بكتيري أو فطري أو نباتي أو حيواني أو ‎shal‏ منهاء على سبيل ‎JE‏ لا الحصرء الدفتيريا ‎shal lula‏ نشطة غير رابطة من ذيفان الدفتيرياء سلسلة ذيفان خارجي؛ سلسلة ربسين؛ سلسلة أبرين» سلسلة موديتشين؛ ‎Wl‏ سارسين؛ بروتينات أليوريتس فوردي؛ والبروتينات ديانثين» فيتولاكا البروتينات الأمريكية ‎«PAPII PAPI)‏ و ‎«(PAP-S‏ مقبط ‎«Momordica charantia‏ كورسين؛
0 كروتين؛ ساباوناريا المخزنية المخزنية؛ جيلونين؛ ميتوجيلين؛ ريستريكوسين؛ فينوميسين؛ إنوميسين؛ و تربكوثيسينس. وفي بعض التجسيمات؛ يكون العامل السامة للخلايا عبارة عن نظائر مشعة لإنتاج جسم مضغوط راديوكونجوغات أو جسم مضاد راديوبكونوغاتد. وهناك مجموعة متنوعة من النويدات المشعة المتاحة لإنتاج الأجسام المضادة راديوكونوغاتد بما في ذلك؛ ولكن لا تقتصر على؛ ‎DY,‏ ‎and 21231‏ م ‎Hy, 1311p, 105R, 138m, 66 “Ga, 16H, Tn, 186Re, 188p‏ ,1231 1311 ,1251 :
5 ويمكن أيضا استخدام مقارنات الأجسام المضادة وسموم جزيء صغير أو أكثر؛ ‎Jie‏ كاليشيميسينات؛ ميتانزينويد؛ تربشوتينات» و 001065؛ ومشتقات هذه السميات التي لها نشاط سمي. ويمكن ‎shal‏ ‏مقارنات الأجسام المضادة والعوامل السامة للخلايا باستخدام مجموعة متنوعة من عوامل اقتران البروتين بيفونكتيونال ‎Jie‏ 17-سكسيينيميديل-3- (2-بيريديديثيول) بروبيونات ‎¢((SPDP)‏ إيمينو
ثيولان (17)؛ مشتقات_بيفونكتيونال من إيميدسترس ‎SE Jig)‏ ميثيل ‎Ji)‏ ديسوتشينيميديل سوبيريت)؛ والألدهيدات ‎Jie)‏ الجلوتارالدهيد)؛ ومركبات بيس- أزبدو ‎ie)‏ مكرر (م- أزبدوبنزويل) هيكسانيديامين)؛ ومشتقات ثنائية الديازونيوم ‎Jie)‏ مكرر -ديازونيومبنزويل) - إيثيلين ثاني ‎(Onl‏ ‏والايزوسيانات (مثل التولوين 2 6-ثاني أيزوسيانات)؛ ومركبات الفلور ثنائية النشط (مثل 165- ثاني فلورو-24-داي نيتروينزين). 1. البولي نيوكليوتيدات في تجسيمات معينة؛ يشتمل الاختراع على بولي نيوكليوتيدات تشتمل على بولي نيوكليوتيدات والتي تشفر عامل موصوف هنا. مصطلح 'بولي نيوكليوتيدات التي تشفر ‎"ay‏ يشمل بولي نيوكليوتيد الذي يتضمن فقط سلسلة الترميز لببتيد بالإضافة إلى بولي نيوكليوتيد الذي يتضمن ترميز إضافية و/ أو 0 سلاسل غير مشفرة. يمكن أن يكون بولي نيوكليوتيدات من الاختراع في شكل ‎RNA‏ أو في شكل ‎DNA‏ الحمض النووي يشمل ‎[cDNA]‏ الحمض النووي الجيني؛ والحمض النووي الاصطناعي؛ ‎(Say‏ أن تكون محصورة بشكل مزدوج أو محصورة بشكل فردي؛ وإذا كان محصورة بشكل فردي يمكن أن يكون تشفير محصور أو محصورة بدون تشفير (مستشعر مضاد). في تجسيمات ‎lime‏ يشتمل النوكليوتيد على بولي نيوكليوتيد (على ‎Jbl Jie‏ سلسلة 5 النيوكليوتيدات) الذي يشفر ببتيد يحتوي على سلسلة حمض أميني محدد من المجموعة يتكون من؛ بيان التتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 18؛ بيان التتابع رقم: 19 بيان التتابع رقم: 20 بيان التتابع رقم: 21 بيان التتابع رقم: 21 بيان التتابع رقم: 23؛ بيان التتابع رقم: 23 بيان التتابع رقم: 24 بيان التتابع رقم: 25 بيان التتابع رقم: 26 بيان التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: رقم: 28 بيان التتابع رقم: 29 ‎gly‏ التتابع رقم: 30 بيان التتابع رقم: 30؛ بيان التتابع رقم: 32؛ بيان التتابع 0 رقم: 33؛ بيان التتابع رقم: 34؛ بيان التتابع رقم: 55؛ بيان التتابع رقم: 56. ]0283[ في تجسيمات معينة؛ يشتمل بولي نيوكليوتيد على بولي نيوكليوتيد له سلسلة النيوكليوتيدات على الأقل حوالي 9680 متطابقة» على الأقل حوالي 9685 متطابقة؛ على الأقل حوالي %90 متطابقة» على الأقل حوالي 9695 متطابقة؛ وفي بعض التجسيمات؛ عند على الأقل حوالي 9696؛ 7 9698 أو 9699 متطابقة مع بولي نيوكليوتيد ترميز سلسلة الأحماض الأمينية المحدد من 5 المجموعة التي تتكون من؛ بيان التتابع رقم: 17» بيان التتابع رقم: 18 بيان التتابع رقم: 19؛ بيان التتابع رقم: 20 ‎gly‏ التتابع رقم: 21 بيان التتابع رقم: 21 بيان التتابع رقم: 22؛ بيان التتابع رقم: 23؛ بيان التتابع رقم: 24؛ بيان التتابع رقم: 25؛ بيان التتابع رقم: 26 بيان التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 28؛ بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع رقم: 30 بيان التتابع رقم: 32؛ بيان التتابع
رقم: 33؛ بيان التتابع رقم: 34؛ بيان التتابع رقم: 55؛ بيان التتابع رقم: 56؛ بيان التتابع رقم: 56. كما يتم تقديمه هو بولي نيوكليوتيد يحتوي على بولي نيوكليوتيد يتم تحويره إلى بولي نيوكليوتيد يشفر سلسلة الأحماض الأمينية المحدد من المجموعة التي تتكون من بيان التتابع رقم: 17 بيان التتابع رقم: 18 بيان التتابع رقم: 19؛ بيان التتابع رقم: 20 بيان التتابع رقم: 21 بيان التتابع رقم: 22 ببيان التتابع رقم: 23 ‎gly‏ التتابع رقم: 24 بيان التتابع رقم: 24 بيان التتابع رقم: 25 بيان التتابع رقم: 26 بيان التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 28 بيان التتابع رقم: نو: 29 بيان التتابع رقم: 30( بيان التتابع رقم: 32 بيان التتابع رقم: 33؛ بيان التتابع رقم: 34 بيان التتابع رقم: 55؛ بيان التتابع رقم: 56. في تجسيمات معينة؛ يكون التهجين في ظروف شديدة التعقيد. شروط الصرامة العالية معروفة لذوي المهارة في المجال؛ ويمكن أن تشمل ولكن لا تقتصر ‎ele‏ (1) توظيف 0 اتخفاض القوة الأيونية ودرجة حرارة عالية للغسل؛ على سبيل المثال كلوريد الصوديوم 15 مليمول/ 5 مليمول سيترات الصوديوم ‎(1x SSC)‏ مع 960.1 كبريتات دوديسيل الصوديوم في 2°50 )2( ‎Cala gl‏ خلال التهجين عامل تغيير الطبيعة؛ مثل الفورماميد؛ على سبيل المثال» 9650 (حجم/حجم) فورماميد مع 960.1 ألبومين المصل البقري/ 960.1 ‎Ficoll‏ / 960.1 بولي فينيل بيروليدون/ 50 ‎Jails‏ فوسفات الصوديوم المنظم في درجة الحموضة 6.5 في ‎5x SSC‏ )0.75 مولار كلوريد 5 الصوديوم؛ 75 مليمول سيترات الصوديوم) في 42"م. (3) استخدام 70650 فورماميد» ‎¢5x SSC‏ 50 مليمول ‎cling‏ الصوديوم (الأس الهيدروجيني 6.8)؛ 960.1 بيروفوسفات الصوديوم؛ محلول «5 5 ).؛. التعرض للموجات الصوتية ‎salmon sperm DNA‏ )50 ميكروجرام/ ‎«SDS 960.1 «(Js‏ و 7010 كبريتات ديكستران في 42"م؛ مع الغسل في ‎0.2x SSC‏ تحتوي على 7050 الفورماميد في 5م؛ ثم الغسل بقوة يحتوي على ‎1x SSC‏ التي تحتوي على ‎EDTA‏ عند 2°55 0 في تجسيمات معينة؛ يشتمل بولي نيوكليوتيد على ترميز بولي نيوكليوتيدات ببتيد يشتمل على سلسلة حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من؛ بيان التتابع رقم: 63؛ بيان التتابع رقم: 64؛ بيان التتابع رقم: 67؛ بيان التتابع رقم: 68؛ ‎Glu‏ التتابع رقم: 69؛ بيان التتابع رقم: 70 بيان التتابع رقم: 71 بيان التتابع رقم: 72( بيان التتابع رقم: 82؛ بيان التتابع رقم: 83. ]0285[ في تجسيمات معينة؛ يشتمل بولي نيوكليوتيد على بولي نيوكليوتيد يحتوي على سلسلة 5 نوكلأوتيد على الأقل حوالي 9680 متطابقة؛ على الأقل حوالي 9685 متطابقة؛ على الأقل حوالي 0 متطابقة؛ على الأقل حوالي 9695 متطابقة؛ وفي بعض التجسيمات؛ عند على الأقل حوالي 6 9697 9698 أو 9699 متطابقة مع بولي نيوكليوتيد ترميز سلسلة الأحماض الأمينية المحدد من المجموعة التي تتكون من؛ بيان التتابع رقم: 63؛ بيان التتابع رقم: 64؛ بيان التتابع رقم: 67؛
رقم السلسلة: 68؛ بيان التتابع رقم: 69؛ بيان التتابع رقم: ‎TO‏ بيان التتابع رقم: 71 بيان التتابع
رقم: 72 بيان التتابع رقم: 82( بيان التتابع رقم: 83. كما يتم تقديمه هو بولي نيوكليوتيد يحتوي
على بولي نيوكليوتيد يتم تحويره إلى بولي نيوكليوتيد ترميز سلسلة الأحماض الأمينية المحدد من
المجموعة المكونة من؛ بيان التتابع رقم: 63؛ بيان التتابع رقم: 64؛ بيان التتابع رقم: 67؛ بيان
التتابع رقم: 68؛ بيان التتابع رقم: 69؛ بيان التتابع رقم: 70؛ بيان التتابع رقم: 71؛ بيان التتابع رقم: 72 بيان التتابع رقم: 82( بيان التتابع رقم: 83.
في بعض التجسيمات؛ يشتمل بولي نيوكليوتيد على سلسلة بولي نيوكليوتيدات المختار من المجموعة
التي تتكون ‎(oe‏ بيان التتابع رقم: 65؛ بيان التتابع رقم: 66؛ بيان التتابع رقم: 73« بيان التتابع رقم:
74( بيان التتابع رقم: 75؛ بيان التتابع رقم: 76 بيان التتابع رقم: 84. في تجسيمات معينة؛ يشتمل
0 بولي نيوكليوتيد على بولي نيوكليوتيد له سلسلة النيوكليوتيدات على الأقل حوالي 9680 متطابقة؛ على الأقل حوالي 9685 متطابقة» على الأقل حوالي 9690 متطابقة؛ على الأقل حوالي %95 متطابقة؛ وفي بعض التجسيمات؛ على الأقل حوالي 96 96 97 أو 9698 أو 1699 متطابقة مع سلسلة النيوكليوتيدات المحدد من المجموعة المكونة من؛ بيان التتابع رقم: 65؛ بيان التتابع رقم: 66 بيان التتابع رقم: 73 بيان التتابع رقم: 74( بيان التتابع رقم: 75 بيان التتابع رقم: 76 بيان
5 التتابع رقم: 84. كما يتم تقديمه هو بولي نيوكليوتيد يحتوي على بولي نيوكليوتيد يختلط إلى سلسلة بولي نيوكليوتيدات المختار من المجموعة المكونة من؛ بيان التتابع رقم: 65؛ بيان التتابع رقم: 66؛ بيان التتابع رقم: 73 بيان التتابع رقم: 74؛ بيان التتابع رقم: 75 بيان التتابع رقم: 76؛ بيان التتابع رقم: 84. في تجسيمات معينة؛ يتم إجراء تقنيات التهجين في ظروف عالية التعقيد كما هو موضح أعلاه.
وفى تجسيمات معينة؛ يشتمل بولي نيوكليوتيد على سلسلة ترميز للببتيد الناضج المنصهر فى نفس إطار القراءة إلى بولي نيوكليوتيد يساعد؛ على سبيل المثال؛ فى التعبير و إفراز البولي بيبتيد من خلية عائلة (على سبيل ‎(JE‏ تتابع مرشد وظائف كسلسلة إفرازي للسيطرة على ‎JB‏ ببتيد من الخلية). البولي بيبتيد وجود تتابع مرشد هو ما قبل البروتين ويمكن أن يكون تتابع مرشد المشقوق من قبل الخلية العائلة لتشكيل شكل ناضج من ببتيد. ويمكن أيضا أن يشفر البروتين النوكليوتيدات
5 برو-بروتين وهو البروتين الناضج بالإضافة إلى ‎WES‏ حمض أميني إضافية. والبروتين الناضج وجود الموالية للسلسلة هو الموالية للبروتين وهو شكل غير نشط من البروتين. مرة واحدة هو المشقوق الموالية سلسلة يبقى البروتين الناضج نشطة.
‎(Ay‏ تجسيمات معينة؛ يشتمل بولي نيوكليوتيد على سلسلة تشفير للببتيد الناضج المنصهر في نفس إطار القراءة لتتابع علامات يسمح؛ على سبيل المثال؛ بتنقية ببتيد البولي بيبتيد المشفر. على سبيل ‎Jal)‏ يمكن أن يكون سلسلة علامة علامة سداسي الهيستيدين التي تقدمها ناقل 0017-9 لتوفير لتنقية ببتيد ناضجة تنصهر إلى علامة في حالة مضيف البكتيرية؛ أو سلسلة علامة يمكن أن يكون هيماغلوتينين ‎(HA)‏ العلامة المستمدة من بروتين هيماجلوتينين الانفلونزا عندما يتم استخدام المضيف الثدييات (على سبيل المثال» خلايا 0605-7). في بعض التجسيمات؛ يكون سلسلة الوسم ‎Ble‏ عن علامة ‎(FLAG‏ وهي البولي بيبتيد للسلسلة ‎DYKDDDDK‏ (رقم التعريف المتتابع رقم 40) والتي يمكن استخدامها بالاقتران مع علامات تقارب أخرى. ويتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بمتغيرات من النوكليوتيدات الموصوفة هناء حيث يشفر المتغير؛ على سيل ‎(JE‏ الأجزاء؛ النظير؛ و/ أو المشتقات. في تجسيمات معينة؛ يوفر الإختراع الحالي بولي نيوكليوتيد يشتمل على بولي نيوكليوتيد يحتوي على سلسلة النيوكليوتيدات على الأقل حوالي 9680 متطابقة؛ على الأقل حوالي 9685 متطابقة؛ على الأقل حوالي 9690 متطابقة؛ على الأقل حوالي 1695 متطابقة؛ وفي بعض التجسيمات؛ على الأقل حوالي 9696 %97 9698 أو 9699 متطابقة إلى بولي نيوكليوتيد ترميز ببتيد يحتوي على عامل 5 ربط-11611 الموصوفة هنا. كما هو مستخدم هناء فإن عبارة "بولي نيوكليوتيد” ذات سلسلة النيوكليوتيد على الأقل؛ على سبيل ‎(Jill‏ 9695 'متطابقة" إلى سلسلة النيوكليوتيدات المرجعية يعني أن سلسلة النيوكليوتيدات من التوكليوتيد مطابق للسلسلة المرجعي إلا أن يمكن أن تتضمن سلسلة بولي نيوكليوتيد ما يصل إلى خمس طفرات نقطة لكل 100 النيوكليوتيدات من سلسلة النيوكليوتيدات المرجعية. وبعبارة أخرى؛ 0 للحصول على بولي نيوكليوتيد وجود سلسلة النيوكليوتيدات على الأقل 9695 مماثلة لسلسلة النيوكليوتيدات المرجعية؛ ما يصل إلى 965 من النيوكليوتيدات في سلسلة مرجع يمكن حذف أو استبدال مع النيوكليوتيدات آخرء أو عدد من النيوكليوتيدات تصل إلى 965 من مجموع النيوكليوتيدات في السلسلة المرجعي يمكن إدراجها في السلسلة المرجعي. ويمكن أن تحدث هذه الطفرات في التتابع المرجعي في الموضعين 5 أو 3' من تتابع النوكليوتيدات المرجعية أو في أي مكان بين تلك المواقع 5 النهائية؛ تتخلل إما بشكل فردي بين النيوكليوتيدات في السلسلة المرجعي أو في مجموعة متجاورة أو أكثر ضمن السلسلة المرجعي. يمكن أن تحتوي المتغيرات متعددة النوكليوتيدات على تعديلات في مناطق ‎Grell‏ والمناطق غير المشفرة؛ أو كليهما. في بعض التجسيمات؛ يحتوي متغير بولي نيوكليوتيد على تعديلات تنتج
مستبدلات صامتة أو إضافات أو عمليات حذف؛ ولكنها لا تغير خصائص أو ببتيد البولي بيبتيد المشفر. في بعض التجسيمات؛ يتكون متغير بولي نيوكليوتيد من مستبدلات صامتة لا ينتج عنها أي تغير في سلسلة الأحماض الأمينية للببتيد (بسبب انحطاط الشفرة الوراثية). يمكن أن تنتج المتغيرات بولينوكلًوتيد لمجموعة متنوعة من الأسباب؛ على سبيل المثال؛ لتحسين التعبير كودون لمضيف معين (أي تغيير الكودونات في مرنا الإنسان لتلك التي يفضلها مضيف بكتيري ‎die‏ .8 ‎(coli‏ في بعض التجسيمات؛ يشتمل متغير بولي نيوكليوتيد على طفرة صامتة واحدة على الأقل في
منطقة غير ترميز أو ترميز للتسلسل. في بعض التجسيمات؛ يتم إنتاج متغير بولي نيوكليوتيد لتعديل أو تغيير التعبير (أو مستويات التعبير) للببتيد المشفر. في بعض التجسيمات؛ يتم إنتاج متغير بولي نيوكليوتيدات لزيادة التعبير عن ببتيد
0 البولي بيبتيد المشفر. في بعض التجسيمات؛ يتم إنتاج متغير بولي نيوكليوتيد لتقليل التعبير عن ببتيد البولي بيبتيد المشفر. في بعض التجسيمات؛ زاد متغير بولينوكلًوتيد التعبير عن ببتيد البولي بيبتيد المشفر بالمقارنة مع سلسلة بولي نيوكليوتيد الأبوي. في بعض التجسيمات؛ تناقص متغير بولي نيوكليوتيد التعبير عن ببتيد البولي بيبتيد المشفر بالمقارنة مع سلسلة بولي نيوكليوتيد الأبوي. في بعض التجسيمات؛ يتم إنتاج متغير واحد بولي نيوكليوتيد على الأقل (بدون تغيير سلسلة الأحماض
5 الأمينية للببتيد المشفر) لزيادة إنتاج جزيء من مركبات مخلطة. في بعض التجسيمات؛ يتم إنتاج متغير بولينوكلأًوتيد واحد على الأقل (بدون تغيير سلسلة الأحماض الأمينية للببتيد المشفر) لزيادة إنتاج جسم مضاد ثنائي الإختصاص. في تجسيمات معينة؛ يتم عزل بولي نيوكليوتيدات. في تجسيمات معينة؛ تكون النوكليوتيدات نقية جوهرياً.
0 كما يتم توفير المتجهات والخلايا التي تحتوي على بولينوكلأًوتيدات الموصوفة هنا. في بعض التجسيمات؛ متجه تعبير يحتوي على جزيء بولي نيوكليوتيد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل خلية المضيف على متجه تعبير يحتوي على جزيء بولي نيوكليوتيدات. في بعض التجسيمات؛ تحتوي خلية المضيف على جزيء بولي نيوكليوتيدات. ‎TV‏ طرق الاستخدام والتركيبات الصيدلانية
5 عوامل الربط ل 110611 في الاختراع مفيدة في مجموعة متنوعة من التطبيقات بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء طرق العلاج العلاجية؛ ‎Jie‏ علاج السرطان. في بعض التجسيمات؛ تشمل طرق العلاج العلاجية العلاج المناعي للسرطان. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ربط-11617
مفيدا لتفعيل الاستجابة المناعية والترويج لها وزيادةها و/ أو تعزيزهاء وتثبيط نمو الورم؛ والحد من ‎ana‏ الورم؛ وزيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية؛ و/ أو الحد من الأورام السرطانية. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل الربط الخاص ب ‎TIGIT‏ من الاختراع مفيدا أيضا في العلاج المناعي ضد مسببات الأمراض؛ مثل الفيروسات. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل ريط-71011 مفيدا لتفعيل الاستجابة المناعية والترويج لها وزيادةها و/ أو تعزيزهاء وتثبيط العدوى الفيروسية؛ والحد من العدوى الفيروسية؛ وزيادة موت الخلايا المبرمج الفيروسي المصاب؛ و/ أو زيادة قتل المصابين بالفيروس الخلايا. طرق الاستخدام قد تكون في المختبرء فيفو السابقين؛ أو في أساليب الجسم الحي. يوفر الاختراع الحالي طرقا لتفعيل استجابة مناعية في موضوع باستخدام عامل ربط-11617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرقا لتعزيز استجابة ‎dele‏ في موضوع 0 باستخدام عامل ربط-71617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرقا لزيادة الاستجابة المناعية في موضوع باستخدام عامل ربط-11011 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع طرقا لتعزيز استجابة مناعية في موضوع باستخدام عامل ربط-11617 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يتضمن ‎dad‏ تعزيز» و/ أو تعزيز الاستجابة المناعية زيادة مناعة الخلية الوسيط. في بعض التجسيمات؛ يتضمن تنشيط؛ ‎pia‏ و/ أو تعزيز استجابة مناعية زيادة ‎Ls 5‏ الخلايا 7. في بعض التجسيمات؛ يتضمن ‎dard‏ تعزيز؛ و/ أو تعزيز استجابة مناعية زيادة نشاط كتل. في بعض التجسيمات؛ يتضمن تنشيط» تعزيزء و/ أو تعزيز استجابة مناعية زيادة نشاط الخلايا ‎NK‏ في بعض التجسيمات؛ تنشيط أو تعزيز أو زيادة و/ أو تعزيز استجابة مناعية يتضمن زيادة نشاط ‎T WAY‏ وزيادة نشاط الخلايا ‎NK‏ في بعض التجسيمات؛ تنشيط أو تعزيز أو زيادة و/ أو تعزيز استجابة مناعية يشمل ‎al)‏ النشاط كتل وزيادة نشاط الخلايا ‎NK‏ في بعض التجسيمات؛ 0 تنشيط أو تعزيز أو زيادة و/ أو تعزيز استجابة مناعية تشمل تثبيط أو تقليل النشاط القمعي من 5. في بعض التجسيمات؛ تنشيط أو تعزيز أو زيادة و/ أو تعزيز استجابة مناعية يشمل تثبيط أو تقليل النشاط القمعي لل 1105©9. في بعض التجسيمات؛ الاستجابة المناعية هي نتيجة التحفيز المستضدي. في بعض التجسيمات؛ التحفيز المستضدي هو خلية ورم. في بعض التجسيمات؛ التحفيز المستضدي هو السرطان. في بعض التجسيمات؛ التحفيز المستضدي هو الممرض. في 5 بعض التجسيمات؛ التحفيز المستضدي هو فيروس. في بعض التجسيمات؛ التحفيز المستضدي هو خلية مصابة بالفيروس. في بعض تجسيمات أي من الطرق الموصوفة هناء فإن عامل ريط ال 11017 هو جسم مضاد لمكافحة 11017. في بعض تجسيمات أي من الطرق الموضحة هناء يكون عامل ربط ال ‎TIGIT‏ هو 1132313.
في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة زيادة الاستجابة المناعية في كائن على إعطاء الشخص كمية فعالة علاجياً لعامل ربط-11017 الموصوف هناء حيث يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يربط المجال خارج الخلية 71017 على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة زيادة الاستجابة المناعية في موضوع ما على إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ لعامل ربط-11011 الموصوف ‎Cus (la‏ يكون العامل عبارة عن جسم مضاد يربط على وجه التحديد المجال خارج الخلية من 110617 البشري. في بعض التجسيمات؛ تتضمن طريقة زيادة الاستجابة المناعية في موضوع إعطاء كمية ‎Ladle lad‏ من الجسم المضاد ‎M32313‏ ‏في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-110611 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لتفعيل استجابة مناعية أو تعزيزها أو زيادتها أو تعزيزها. في بعض التجسيمات؛ يوفر 0 الاختراع استخدام عامل ربط-110611 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لزيادة مناعة الخلية الوسيط. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-11617 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لزيادة نشاط الخلايا 7. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط- 7 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لزيادة نشاط كتل. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-110611 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لزيادة نشاط ‎NK‏ ‏5 في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-11011 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لتثبيط أو تقليل النشاط القمعي ل 1:888. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-11011 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لتثبيط أو تقليل النشاط القمعي ل ‎-MDSCs‏ ‏كما يوفر الاختراع طرق تثبيط و/ أو الحد من إصدار إشارة 11017 في خلية تشتمل على الاتصال 0 بالخلية مع كمية فعالة من عامل ربط-11611 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تتضمن طريقة تثبيط و/ أو الحد من ‎Jaa)‏ إشارة ‎TIGIT‏ في خلية الاتصال بالخلية مع كمية فعالة من الأجسام المضادة ‎.313M32‏ في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط 11011 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لتثبيط و/ أو تقليل إصدار إشارة 11017 في خلية. في تجسيمات معينة؛ تكون الخلية خلية 7. في بعض التجسيمات؛ تكون الخلية خلية ‎T‏ نشطة. في بعض 5 التجسيمات؛ الخلية هي خلية ‎NK‏ في بعض التجسيمات؛ تكون الخلية تريغ. في بعض التجسيمات؛ تكون الخلية ‎.MDSC‏ في تجسيمات ‎(die‏ الطريقة هي طريقة في الجسم الحي حيث تتضمن خطوة الاتصال بالخلية مع العامل إعطاء كمية فعالة علاجيا من عامل ربط 11611 لهذا الكائن. في بعض التجسيمات؛ الطريقة هي طريقة في المختبر أو خارج الجسم الحي.
كما يوفر الاختراع الحالي طرقا لتثبيط نمو الورم باستخدام عامل ربط 71017 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ تتضمن طريقة تثبيط نمو الورم استخدام الأجسام المضادة 1432313 في تجسيمات معينة؛ تشتمل طريقة تثبيط نمو الورم على الاتصال بخليط خلية مع عامل ريبط 116117 في المختبر. على سبيل المثال؛ يتم زرع خط خلية خلد أو خط خلية سرطانية مختلطة مع الخلايا المناعية (على سبيل المثال؛ خلايا 7 أو خلايا ‎(NK‏ في الوسط الذي يضاف عامل اختبار يريط 7. في بعض التجسيمات؛ يتم ‎Jie‏ الخلايا السرطانية عن عينة المريض مثل خزعة الأنسجة؛ أو الانصباب الجنبي؛ أو عينة الدم؛ والممزوجة بالخلايا المناعية ‎Jie)‏ الخلايا 7 و/ أو الخلايا ‎(NK‏ والمزروعة في المتوسط والتي تتم إضافة عامل اختبار يريط 11011. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-11011 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لتثبيط نمو 0 الورم أو خلية ورم. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط ال 11017؛ ويعزز»؛ و/ أو يعزز نشاط ‎LDA)‏ المناعية. في بعض التجسيمات؛ عامل 11017 ربط يمنع نمو الخلايا السرطانية. في بعض التجسيمات؛ تتضمن طريقة تثبيط نمو الورم الاتصال بالورم أو الخلايا السرطانية مع عامل ربط-11011 الموصوف هنا في الجسم الحي. في تجسيمات معينة؛ يتم الاتصال بخلايا ورم أو ورم مع عامل ربط-11011 في نموذج حيواني. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء عامل اختبار ‎ofall 5‏ التي لديها أورام. في بعض التجسيمات؛ يزيد عامل ربط ال 11011؛ ويعزز؛ و/ أو يعزز نشاط الخلايا المناعية في الفئران. في بعض التجسيمات؛ عامل 11611 ربط يحول دون نمو الورم. في بعض التجسيمات»؛ يؤدي عامل ربط 11611 إلى تراجع الورم. في بعض التجسيمات؛ يتم تعاطي عامل 11017 ربط في نفس الوقت أو بعد فترة وجيزة من إدخال الخلايا السرطانية في الحيوان لمنع نمو الورم (النموذج الوقائي"). في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء عامل ربط 11611 كعامل علاجي 0 بعد نمو الأورام إلى حجم محدد أو تصبح 'راسخة” ('نموذج ‎(ede‏ ‏في تجسيمات معينة؛ تتضمن طريقة تثبيط نمو الورم إعطاء كمية فعالة علاجيا لعامل ريط-71611 الموصوف هنا. في تجسيمات معينة؛ يكون المكان من البشر. في تجسيمات معينة؛ يكون للكائن ورم أو الكائن مصاب بورم تم إزالته جزئيا على الأقل. في بعض التجسيمات»؛ تتضمن طريقة تثبيط نمو الورم إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد ‎313M32‏ ‏5 بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الاختراع طريقة لتثبيط نمو الورم في موضوع ماء والذي يتضمن إعطاء المادة كمية فعالة ‎Jalal Ladle‏ ربيط-710611 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربيط-71617 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لتثبيط نمو ورم أو خلية ورم. في تجسيمات معينة؛ يتكون الورم من الخلايا الجذعية السرطانية. في تجسيمات معينة؛ يتم
تقليل تواتر الخلايا الجذعية السرطانية في الورم عن طريق تعاطي العامل. في بعض التجسيمات؛ يتم توفير طريقة لتقليل تواتر الخلايا الجذعية السرطانية في الورم في موضوع؛ والتي تشمل إعطاء هذا الموضوع كمية فعالة ‎Ladle‏ من عامل ريط ‎TIGIT‏ ‏وبالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع طريقة للحد من الأورام السرطانية في كائن؛ ‎lly‏ تشمل إعطاء هذا الموضوع كمية فعالة ‎Ladle‏ من عامل ربط-11011 الموصوفة هنا. في تجسيمات معينة؛ يتكون الورم من الخلايا الجذعية السرطانية. في بعض التجسيمات؛ يتم تقليل الأورام السرطانية عن طريق تقليل وتيرة الخلايا الجذعية السرطانية في الورم. في بعض التجسيمات؛ تشتمل الطرق على استخدام ‎else‏ ربط ال ‎TIGIT‏ الموصوفة هنا. في تجسيمات معينة؛ يتم تقليل تواتر الخلايا الجذعية السرطانية في الورم عن طريق إعطاء عامل ربط-11011 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ 0 هناك طريقة لتقليل الورم الورمي للورم في كائن تتضمن إعطاء الشخص كمية فعالة علاجياً من الجسم المضاد ‎313M32‏ ‏في بعض التجسيمات؛ يكون الورم ورما صلبا. في تجسيمات ‎dine‏ الورم هو ورم تم اختياره من المجموعة التي تتكون من: ورم القولون والمستقيم؛ ورم البنكرياس؛ ورم الرئة؛ ورم المبيض؛ ورم ‎call‏ ورم الثدي؛ ورم الكلى؛ ورم ‎Bling pull‏ ورم الغدد الصم العصبية؛ ورم المعدة والأمعاء؛ سرطان 5 الجلد؛ ورم عنق الرحم» ورم المثانة؛ ورم أرومي غليويلاستوماء ورأس الرأس والرقبة. في تجسيمات معينة؛ يكون الورم ورم القولون والمستقيم. في تجسيمات معينة؛ الورم هو ورم المبيض. في بعض التجسيمات؛ الورم هو ورم في الرئة. في تجسيمات معينة؛ يكون الورم هو ورم البنكرياس. في تجسيمات معينة؛ يكون الورم هو ورم ميلاناني. ينص الاختراع الحالي على طرق علاج السرطان التي تتضمن إعطاء مادة كمية فعالة علاجيا لعامل 0 ربط-1161171 الموصوف هنا (على سبيل ‎(Jal)‏ موضوع يحتاج للعلاج). في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع استخدام عامل ربط-11017 الموصوف هنا في تصنيع أو تحضير دواء لعلاج السرطان. في بعض التجسيمات؛ يربط عامل ‎TIGIT‏ ربط ‎TIGIT‏ البشري وبثبط أو يقلل من نمو السرطان. في تجسيمات معينة؛ يكون الموضوع إنسانا. في تجسيمات معينة؛ يكون للكائن ورم سرطاني. في تجسيمات معينة؛ تم إزالة الورم من الكائن جزئيا على الأقل. في بعض التجسيمات؛ 5 تتضمن طريقة علاج السرطان في كائن إعطاء كمية فعالة علاجيا من الجسم المضاد ‎313M32‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان سرطان مختار من المجموعة التي تتكون من سرطان القولون والمستقيم وسرطان البنكرياس وسرطان الرئة وسرطان المبيض وسرطان الكبد وسرطان الثدي وسرطان الكلى وسرطان البروستاتا وسرطان الجهاز الهضمي وسرطان الجلد وسرطان عنق الرحم؛ وسرطان
الغدد الصم العصبية؛ وسرطان المثانة؛ ورم أرومي غليوبلاستوماء وسرطان الرأس والرقبة. في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان سرطان البنكرياس. في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان سرطان المبيض. في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان سرطان القولون والمستقيم. في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان سرطان الثدي. في بعض التجسيمات؛ يكون السرطان سرطان البروستاتا. في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان هو سرطان الرئة. في تجسيمات معينة؛ يكون السرطان هو سرطان الجلد.
في بعض التجسيمات؛ يكون السرطان سرطان دموي. في بعض التجسيمات؛ فإن سرطان الدم هو سرطان الدم. وفي تجسيمات أخرى؛ يكون السرطان الدموي هو سرطان الغدد الليمفاوية. في بعض التجسيمات؛ يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من: سرطان الدم النقوي الحاد (آآلح)؛ سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين؛ الورم النخاعي المتعدد؛ سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎T Wall‏ ‎(T-ALL) 0‏ سرطان الدم الليمفاوي المزمن (كل)؛ سرطان الدم خلية الشعرء سرطان الدم النقوي المزمن ‎(CML)‏ سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين؛ منتشر كبير سرطان الغدد الليمفاوية خلية ‎«(DLBCL)-B‏ سرطان الغدد الليمفاوية ‎(MCL)‏ وسرطان الغدد الليمفاوية الجلدي الخلايا 1
(CTCL) ‏في بعض تجسيمات الطرق الموصوفة هناء تشتمل الطريقة أيضا على خطوة لتحديد مستوى تعبير‎ ‏قبل المعالجة‎ PD-L1 ‏في الورم أو السرطان. في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد مستوى تعبير‎ 0-11 5 ‏مع عامل ربط-11011 الموصوف هنا. في بعض التجسيمات؛ إذا كان الورم أو السرطان يحتوي‎ ‏يتم إعطاء عامل ربط 11611 للكائن. في بعض التجسيمات؛‎ (PD-L1 ‏على مستوى تعبير مرتفع من‎ ‏تشتمل الطريقة على (1) الحصول على عينة من سرطان أو الورم للكائن؛ (2) قياس مستوى التعبير‎ ‏لهذا الكائن إذا كان الورم‎ TIGIT ‏في العينة؛ و (3) تعاطي كمية فعالة من عامل ربط‎ PD-LI ‏من‎ ‏أو السرطان لديه مستوى تعبيري مرتفع من 00-1.1. في بعض التجسيمات؛ العينة هي عينة من‎ 0 ‏نسيج. في بعض التجسيمات؛ تتكون العينة من الخلايا السرطانية؛ ورم منتقل من الخلايا المناعية؛‎ ‏مزيج منها. في بعض التجسيمات؛ تكون العينة عينة ثابتة من البارافين مثبتة‎ gly ‏الخلايا اللحمية؛‎ ‏على الفورمالين (2771). في بعض التجسيمات؛ تكون العينة عبارة عن نسيج أرشيفي أو طازج أو‎ ‏مجمد. في بعض التجسيمات؛ تتم مقارنة مستوى تعبير 01-1.1 في العينة بمستوى تعبير محدد مسبقا‎ ‏عبارة عن‎ PD-L1 ‏من 00-1.1. في بعض التجسيمات؛ يكون مستوى التعبير المحدد مسبقا للتعبير‎ 5 ‏مستوى تعبير 00-11 في عينة الورم المرجعية؛ أو عينة نسيج طبيعية مرجعية؛ أو سلسلة من عينات‎ ‏الورم المرجعية؛ أو سلسلة من عينات الأنسجة الطبيعية المرجعية . في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد‎ ‏في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد‎ (THC) ‏باستخدام مقايسة مناعية‎ PD-L1 ‏مستوى التعبير من‎
مستوى تعبير 20-111 باستخدام مقايسة تتضمن تقييم 11-سكور. في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد مستوى تعبير 01-1,1 باستخدام جسم مضاد ‎day‏ 71-111 على ‎dag‏ التحديد. في بعض التجسيمات؛ تم الكشف عن 70-111 على الخلايا السرطانية. في بعض التجسيمات؛ تم الكشف عن 7-1-1 على ‎a)‏ تسلل الخلايا المناعية.
العلاج المركب مع اثنين أو أكثر من العوامل العلاجية غالبا ما يستخدم العوامل التي تعمل من خلال آليات عمل مختلفة؛ على الرغم من أن هذا ليس مطلويا. الجمع بين العلاج باستخدام عوامل مع آليات مختلفة للعمل قد يؤدي إلى تأثيرات إضافية أو تآزرية. العلاج المختلط قد يسمح بجرعة أقل من كل عامل مما يستخدم في العلاج الأحادي؛ وبالتالي تقليل الآثار الجانبية السامة و/ أو زيادة المؤشر العلاجي للعامل (للعوامل). العلاج المختلط قد يقلل من احتمالية تطور الخلايا السرطانية
0 المقاومة. في بعض التجسيمات؛ يتكون العلاج المركب من عامل علاجي يؤثر على الاستجابة المناعية ‎Je)‏ سبيل ‎Jia)‏ يعزز أو ينشط الاستجابة) وعامل علاجي يؤثر على (على سبيل المثال؛ يثبط أو يقتل) الخلايا السرطانية/ الورم. في بعض التجسيمات؛ يؤدي الجمع بين عامل موصوف هنا وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل إلى نتائج إضافية أو متأزرة. في بعض التجسيمات؛ يؤدي الجمع بين العلاج إلى زيادة في المؤشر
5 العلاجي للعامل. في بعض التجسيمات؛ يؤدي العلاج المركب إلى زيادة في المؤشر العلاجي للعامل العلاجي الإضافي. في بعض التجسيمات؛ يؤدي العلاج المركب إلى انخفاض في سمية و/ أو الآثار الجانبية للعامل. في بعض التجسيمات؛ يؤدي العلاج المركب إلى انخفاض في سمية و/ أو الآثار الجانبية للعامل (العوامل) العلاجي الإضافي. في تجسيمات معينة؛ بالإضافة إلى تعاطي عامل ربط-171017 الموصوف هناء تشتمل الطريقة أو
0 المعالجة أيضا على تعاطي عامل علاجي إضافي واحد على الأقل. يمكن إعطاء عامل علاجي إضافي قبل؛ أو بالتزامن مع؛ و/ أو في وقت لاحق إلى؛ تعاطي العامل. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل علاجي إضافي واحد على الأقل على عوامل علاجية إضافية واحدة أو 2 أو 3 أو أكثر. العوامل العلاجية التي يمكن تناولها بالاتحاد مع العوامل الموصوفة هنا تتضمن عوامل العلاج
5 الكيميائي. وهكذاء في بعض التجسيمات؛ تتضمن الطريقة أو المعالجة على تعاطي عامل للاختراع الحالي بالاتحاد مع عامل العلاج الكيميائي أو بالاقتران مع مجموعة من عوامل العلاج الكيميائي. ‎(Sa‏ أن يحدث العلاج مع عامل ‎JB‏ أو بالتزامن مع؛ أو بعد تعاطي العلاج الكيميائي. يمكن للتعاطي المشتركة أن تشمل التعاطي المشتركة إما في تركيبة صيدلانية واحدة أو باستخدام تركيبات
منفصلة أو تعاطي متتالية في أي من الترتيبين ولكن بشكل عام خلال فترة زمنية بحيث يمكن لجميع العوامل النشطة ممارسة أنشطتها البيولوجية في وقت واحد. ويمكن استخدام جداول الجرعات الخاصة بمثل هذه العوامل العلاجية الكيميائية وفقا لتعليمات الصانعين أو على النحو الذي يحدده ممارس المهرة تجريبيا. كما وصفت جداول إعداد وجرعة لهذا العلاج الكيميائي في كتاب المصدر العلاج الكيميائي؛ الطبعة ‎«thd‏ 2008؛ ‎MLC‏ بيري؛ محررء ليبينكوت؛ وبليامز ويلكنزء فيلادلفيا؛ با. وتشمل الفئات المفيدة من العوامل العلاجية؛ على سبيل المثال» عوامل مضادة للأنبوبيين» أورستاتين؛ وأحجام ‎DNA‏ ثانوية؛ ومثبطات نسخ الحمض النووي؛ عوامل ألكلة (مثل مجمعات البلاتين ‎Jie‏ ‏سيسبلاتين» أحادية (بلاتينوم)؛ بيس (بلاتينوم) و والمجمعات البلاتينية النووية الثلاث؛ والكربويلاتين» والمضادات الحيوية؛» ومضادات ‎Vl‏ ومضادات الأيض؛ ومحسسات العلاج الكيميائي؛
0 ولديوكارميسينات» والأيتوبوسيدات» والبيريميدينات المفلورة» والأيونوفوريس» والكسيتروسينات؛ والنتروسورياس» والبلاتينول؛ والبوديومينات المضادة؛ والبووروميسينات؛ والمحسسات الإشعاعية؛ والمنشطات؛ مثبطات؛ قلويدات فينكاء أو ما شابه ذلك. ‎Ag‏ تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الثاني عاملا مؤلكلاء أو مضاد الأيض؛ أو مضاد مضادء؛ أو مثبط توبويزوميراز» أو مثبطا للأوعية الدموية.
5 تشمل عوامل العلاج الكيميائي المفيدة في الاختراع الحالي» على سبيل المثال لا الحصرء عوامل مؤلكلة مثل ثيوتيبا و سيكلوسفوسفاميد (سيتوكسان)؛ ألكيل سلفونات مثل البولفان» إمبروسلفان وبيبوسلفان؛ أزيريدين مثل بنزودوياء كاربوكون؛ ميتوريدوباء واليربدويا. إيثيلين إيمينات و ميثيليل امينات ‎Lay‏ في ذلك الترتامين؛ ثلاثي إيثيلين إملامين؛ تريتيلينيفوسفوراميد؛ ثلاثي إثيلين إيثيوفوسفوراميد و تريميثيلولوميلامي. النيتروجين الخردل مثل الكلورامبوسيل» كلورافازين» الكولوفوسفاميد؛
0 إستراموستين؛ إيفوسفاميد» ميكلوريثامين؛ ميكلوريثامين أكسيد هيدروكلوريد؛ مالفالان؛ نوفيمبيشين؛ الفينسترين؛ بريدنيموستين؛ تروفوسفاميد» خردل يوراسيل. النتروزورياس مثل كارموستين؛ كلوروزوتوسين؛ فوتيموستين» لوموستين» نيموستين؛ رانيموستين. المضادات الحيوية ‎Jie‏ ‏أكلاسينوميسينز» أكتينوميسين؛ أوتراميسين؛ أزازيرين؛ بليوميسين» كاكتينوميسين؛ كاليشيميسين؛ كارابيسين؛ كامينوميسين؛ كارزينوفيلين» كروموميسينز؛ داكتينوميسين»؛ داونوروديسين؛ ديتروديسين؛
5 6-ديازو -5- أوكسو - .1- نورلوسين» دوكسوروبيسين» إيبيروبيسين» إسوروبيسين؛ إيتم تعاطيوييسين؛ مارسيلوميسين» ميتوميسينز» حمض ميكوفينوليك» نوغالاميسين؛ أوليفوميسينز» بيبلوميسين؛ بوتفيروميسين؛ بوروميسين؛ كويلاميسين»؛ رودوروديسين؛ ستريبتونيغرين؛ سترببتوزوسين؛ توبيرسيدين؛ أوبينيمكس؛ زبنوستاتين؛ زوروبيسين؛ مضادات الأيض مثل الميثوتريكسيت و 5- فلوروراسيل (-5
‎(FU‏ نظائر حمض الفوليك ‎Jie‏ دينويتيرين؛ ميثوتريكسات؛ بتيرويتيرين؛ تريميتركسات. النظير بورين ‎Jie‏ فلودرابين» 6-ميركابتوبورين» ثياميبرين» ثيوغوانين؛ بيريميدين النظير ‎Jia‏ أنسيتابين؛ أزاسيتيدين» 6-أزوريدين» كارموفور» سيتوزين أرابينوسيد» ديديوكسيوربدين» دوكسيفلوريدين» إنوسيتابين؛ فلوكسوريدين؛ ل5-71؛_الاندروجين_مثل كالستيرون؛ بروبيونات دروموستانولون؛ إبيتيوستانول؛ ميبيتيوستين؛ تستولاكتون. المضادة-- الكظرية ‎Jie‏ أمينوغلوتيثيميد» ‎(liste‏ تربلوستين؛ حمض الفوليك ‎Jie paddy;‏ حمض الفولينيك؛ أسيجلاتون؛ ألدوفوسفاميد جليكوسيد؛ ‏ حمض أمينوليفولينيك؛ أمساكرين؛ بيسترابوسيل؛ بيسانترين؛ إداتراكسيت؛ ديفوفامين؛ ديميكولسين؛ ديازيكون؛ إلفووميثين؛ أسيتات إليبتينيوم؛ إتوغلوسيد؛ غاليوم نترات؛ هدروكسيوريا؛ لينتينان؛ لونيدامين؛ ميتوغازون؛ ميتوكسانترون؛ موبيدامول؛ نتراكرين؛ بينتوستاتين؛ فيناميت؛ بيراروبيسين؛ حمض 0 بودوفيلينيك؛ 2-إيثيل هيدرازيد؛ برو كريازين؛ ‎PSK‏ رازوكسين؛ سيزوفوران؛ سبيروجيرميوم؛ حمض تينوازونيك؛ تريازيكون؛ 2 2؛ 2"- ثلاثي كلوروثلاثي إثيلامين؛ يوريثان؛ فينديزين؛ داكاريازين؛ مانوموستين؛ ميتوبرونيتول؛ ميتولاكتول؛ بيبوبرومان؛ جايتوسين؛ أرابينوسايد ‎¢(Ara-C)‏ تاكسيويدس؛ على سبيل المثال. باكليتاكسيل ‎(TAXOL)‏ و دوسيتاكسيل (تاكسوتير)؛ الكلورامبوسيل؛ جيمسيتابين؛ 6-ثيوغوانين؛ ميركابتويورين؛ النظير البلاتين ‎die‏ سيسبلاتين و كاربويلاتين. فينبلاستين. البلاتين. ‎¢(VP-16) ugg) 5‏ إفوسفاميد؛ ميتوميسين ©؛ ميتوكسانترون؛ فينكربيستين؛ فينورلبين؛ نافلبين؛ نوفانترون؛ تينيبوزيد؛ داونوميسين؛ أمينويتيرين؛ إيباندرونات؛ 00111. توبوسوميراز المانع ‎RES‏ ‏0 ؛ ثاني فلوروميثيل أورنيثين (01070)؛ حمض الربتينويك؛ إسبيراميسينز؛ كابيسيتابين ‎¢(XELODA)‏ والأملاح المقبولة صيدلانياء والأحماض أو مشتقات أي من ما سبق. وتشمل العوامل العلاجية الكيميائية أيضا العوامل المضادة للهرمونات التي تعمل على تنظيم أو تثبيط عمل هرمون 0 على الأورام مثل مضاد الاستروجين بما في ذلك على سبيل المثال تاموكسيفين؛ رالوكسيفين؛ أروماتاس تثبيط 4 (5) -إيميدازولات» 4-هيدروكسي تاموكسيفين؛ ثلاثي أوكسيفين؛ كيوكسيفين؛ 8 .؛ أونابريستون» و توريميفين ‎¢(FARESTON)‏ ومضاد_الاندروجين ‎Jie‏ فلوتاميد؛ نيلوتاميد؛ بيكالوتاميد؛ ليوبروليد. و غوسريلين. والأملاح المقبولة صيدلانياء والأحماض أو مشتقات أي من ما سبق. في تجسيمات معينة؛ العامل العلاجي الإضافي هو سيسبلاتين. في تجسيمات
‏5 معينة؛ العامل العلاجي الإضافي هو كاريوبلاتين. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل العلاج الكيميائي مثبط تويويزوميراز. مثبطات توبويزوميراس هي عوامل العلاج الكيميائي التي تتداخل مع عمل انزيم تويويزوميراز (على سبيل المثال» تويويزوميراز الأول أو الثاني). وتشمل مثبطات توبويزوميراز» ولكن لا تقتصر ‎elo‏ دوكسوروبيسين ‎HCI‏
داونوروبيسين سيترات؛ ميتوكسانترون ‎(HCL‏ أكتينوميسين ‎(D‏ إتويوسيد؛ تويوتيكان ‎(HCL‏ تينيبوزيد (1714-26)؛ و إربنوتيكان؛ وكذلك أملاح مقبولة ‎(Liana‏ والأحماض؛ أو مشتقات أي من هلاء. في بعض التجسيمات؛ عامل علاجي ‎lal‏ هو إربنوتيكان. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل العلاج الكيميائي مضاد الأيض. مضاد الأيض هو مادة كيميائية ذات بنية تشبه المستقلب المطلوب للتفاعلات الكيميائية الحيوية الطبيعية؛ ولكنها مختلفة بما ‎SS‏ ‏لتتداخل مع وظيفة طبيعية واحدة أو أكثر من ‎(WAY‏ مثل انقسام الخلايا. وتشمل مضادات الأيض؛ ولكن لا تقتصر على؛ جيمسيتابين؛ فلورويوراسيل؛ كابيسيتابين؛ ميثوتريكسات الصوديوم؛ راليتركسد؛ بيميتريكسيد» تيغافور» سايتوسين أرابينوسيد» ثيوغوانين» 5 أزازيتيدين» 6 ميركابتوبورين» الآزوثيوبرين» 6-ثيوغوانين» البنتوستاتين» فلودرابين الفوسفات كلادريبين» وكذلك الأملاح المقبولة صيدلانياء 0 والأحماض؛ أو مشتقات أي من هذه. في تجسيمات معينة؛ العامل العلاجي ‎(ALY)‏ هو جيمسيتابين. في تجسيمات معينة؛ يكون عامل العلاج الكيميائي عامل مضاد للمضادات الحيوية؛ ‎Ly‏ في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء العوامل التي تريط تويولين. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل ‎Ble‏ ‏عن تاكسان. في تجسيمات معينة؛ يكون العامل باكليتاكسيل أو دوسيتاكسيل أو ملح مقبول صيدلانيا أو حمض أو مشتق من باكليتاكسيل أو دوسيتاكسيل. في تجسيمات معينة؛ يكون العامل باكليتاكسيل ‎(TAXOL) 5‏ دوسيتاكسيل ‎JY) ¢(TAXOTERE)‏ باكليتاكسيل ‎¢(ABRAXANE)‏ فوم باكليتاكسيل؛ أو 06-باكليتاكسيل. في تجسيمات بديلة معينة؛ يشتمل عامل مضاد التكتل على قلويد ‎Sud‏ مثل ‎«(fie Sub‏ فينبلاستين» فينورلبين؛ أو فينديسين؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيا؛ أو أحماض؛ أو مشتقات منها. في بعض التجسيمات؛ يكون عامل مضاد المضادات الحيوية مثبط كينيسين 5ع أو ‎Lie‏ كيناز الإنقسامي مثل ‎Aurora A‏ أو 1. في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي 0 الإضافي باكليتاكسيل. في تجسيمات ‎dime‏ يكون العامل العلاجي الإضافي هو باكليتاكسيل ‎(ABRAXANE)‏ المرتبط بالألبومين. في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل علاجي إضافي على عامل مثل جزيء صغير. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن أن يشمل العلاج التعاطي المجمع لعامل الاختراع الحالي بجزيء صغير يعمل كمثبط ضد المستضدات المرتبطة الورم ‎La‏ في ذلك على سبيل المثال لا الحصر ‎EGFR‏ و ‎HER2‏ ‎(EtbB2) 5‏ 5[ أو ‎VEGF‏ في بعض التجسيمات؛ يتم تعاطي عامل الاختراع الحالي بالاقتران مع مثبط كيناز البروتين المختار من المجموعة المكونة من: جيفيتينيب ‎((IRESSA)‏ إرلوتينيب ‎«(TARCEVA)‏ سونيتينيب ‎((SUTENT)‏ لاباتانيب؛ فانديتانيب ‎Cl- <AEE788 ((ZACTIMA)‏
3. سيديرانيب ‎((RECENTIN)‏ سورافينيب ‎¢((NEXAVAR)‏ و بازويانيب ‎ -(GW786034B)‏
بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل علاجي إضافي على مثبط 111018.
في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عاملا يثبط مسار الخلايا الجذعية السرطانية.
في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار الشق. في بعض التجسيمات؛ عامل علاجي إضافي هو مثبط مسار ‎Wit‏ في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي
مثبطا لمسار ‎BMP‏ في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار هيبو. في
بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار 8500/1.01. في بعض
التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار ‎:mTOR/AKR‏
في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل علاجي إضافي على جزيء بيولوجي؛ مثل جسم مضاد. على
0 سبيل المثال؛ يمكن أن يشمل العلاج التعاطي المشتركة لعامل الاختراع ‎Mal‏ مع الأجسام المضادة ضد المستضدات المرتبطة الورم بما في ذلك؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ الأجسام المضادة التي ‎<HER2/ ErbB2 (EGFR Jas‏ و/ أو ‎VEGF‏ في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد محدد لعلامة الخلايا الجذعية السرطانية. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي ‎Ble‏ عن جسم مضاد يريط مكونا من مسار الشق. في بعض التجسيمات؛ العامل
5 العلاجي الإضافي هو جسم مضاد يريط مكون من مسار ‎Wnt‏ في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد يثبط مسار الخلايا الجذعية السرطانية. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار الشق. في بعض التجسيمات؛ عامل علاجي إضافي هو مثبط مسار ‎Wnt‏ في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار ‎BMP‏ في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد يحول
0 دون كاتينين. في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد يكون مثبطا للأوعية الدموية (على سبيل المثال؛ جسم مضاد ‎VEGF‏ أو جسم مضاد مستقبل ‎(VEGF‏ ‏في تجسيمات معينة؛ العامل العلاجي الإضافي هو بيفاسيزوماب ‎((AVASTIN)‏ راموسيروماب؛ تراستوزوماب ‎¢«(HERCEPTIN)‏ بيرتوزوماب ‎((OMNITARG)‏ بانيتوموماب ‎((VECTIBIX)‏ ‏نيموتوزوماب؛ (الوتوموماب؛ أو سيتوكسيماب (8.881171776).
5 في تجسيمات معينة؛ بالإضافة إلى تعاطي عامل ربط-1710617 الموصوف هناء تشتمل الطريقة أو العلاج كذلك على إعطاء عامل واحد مناعيا إضافيا على الأقل. في بعض التجسيمات؛ العامل المناعي الإضافي هو عامل محفز للاستجابة المناعية. في بعض التجسيمات؛ يتضمن العامل المناعي (على سبيل المثال؛ عامل تحفيز الاستجابة المناعية)؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ عامل
تحفيز عاثل (على سبيل المثال؛ عامل تحفيز عائل ماكروفاج محبب ‎(GM-CSF)‏ عامل تحفيز عائل ماكروفاج ‎(M-CSF)‏ عامل تحفيز عائل المحببات ‎(G-CSF)‏ عامل الخلايا الجذعية ‎(SCF)‏ انترلوكين (على سبيل المثال» ‎¢IL-15 1-12 ¢IL-7 «IL-3 212 l=‏ إيل-18)؛ حيث يكون جسم مضاد يمنع وظائف المناعة (على سبيل المثال؛ جسم مضاد لمكافحة ‎«CTLA4‏ ‏5 جسم مضاد مضاد ‎«CD28‏ جسم مضاد مضاد 003؛ جسم ‎alias‏ مضاد ‎(PD-1‏ جسم مضاد لمكافحة 00-1.1)؛ جسم مضاد يعزز وظائف الخلايا المناعية ( على سبيل ‎(JU‏ جسم مضاد لمضاد ‎GITR‏ أو الأجسام المضادة المضادة ‎((OX-40‏ مستقبلات شبيهة بالرسوم (مثل ‎(TLR4‏ ‎((TLRY ¢TLR7‏ ليجائد القابلة للذويان (على سبيل المثال» ‎GITRL‏ أو ‎((OX-40L‏ أو عضو في عائلة 57 (على سبيل ‎«CD80 «Jbl‏ 0086). ويمكن إعطاء عامل مناعي إضافي (على سبيل 0 المثال؛ عامل تحفيز الاستجابة المناعية) قبل؛ أو بالتزامن مع؛ و/ أو في وقت لاحق إلى؛ وتعاطي عامل ربط 11611. كما يتم توفير التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على عامل ربط ‎TIGIT‏ وعامل ‎elie‏ إضافي (على سبيل المثال؛ عامل تحفيز الاستجابة المناعية). في بعض التجسيمات؛ يشتمل عامل العلاج المناعي على عوامل 1؛ 2؛ 3, أو أكثر مناعي. في بعض التجسيمات؛ يتضمن عامل
التحفيز المناعي استجابة ‎١1‏ 2» 3؛ أو أكثر من الاستجابة المناعية عوامل تحفيز. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد يكون مثبطا للمناعة المناعية. في بعض التجسيمات؛ يكون مثبط نقطة الفحص المناعية جسم مضاد ل ‎PD-1‏ حيث يكون جسم مضاد مضاد ل 1.1 -01؛ جسم مضاد لمكافحة ‎«CTLA4‏ جسم مضاد مضاد ‎«CD28‏ ‏جسم مضاد مضاد ‎(LAG3‏ جسم مضاد ‎(TIM3‏ أو جسم مضاد لمضاد 0111؛ أو الأجسام المضادة المضادة 076-40. في بعض التجسيمات؛ مثبط نقطة الفحص المناعية هو جسم مضاد 4-131. في 0 بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد مضاد 00-1 تم اختياره من المجموعات التي تتكون من: نيفولوماب (000170)؛ بيمبروليزوماب ‎¢((KEYTRUDA)‏ أو بيديلزوماب. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد مضاد ‎PD-1‏ تم اختياره من المجموعات التي تتكون من: 118010680 و ‎REGN2810‏ و ‎BGB-A31‏ و 1. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد لمكافحة ‎PD-L1 5‏ تم اختياره من المجموعة المكونة من: 31415935559 ‎(MDSCs-1105)‏ أو إتيكسوليزوماب ‎(MPDL3280A)‏ أو دورفالوماب ‎(MEDI4736)‏ أو أفيلوماب (©01580010718). في بعض التجسيمات؛ العامل العلاجي الإضافي هو جسم مضاد لمكافحة 0118-4 تم اختياره من المجموعة التي تتكون من: إبيليموماب ‎(YERVOY)‏ أو تريملوميماب. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل
العلاجي الإضافي عبارة عن جسم ‎alias‏ مضاد ‎LAG-3‏ تم اختياره من المجموعة المكونة من: ‎BMS-986016‏ و 120525. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم مضاد مضاد 07640 تم اختياره من المجموعة التي تتكون من: 118016469 و 1128010562 و 1007080916. في بعض التجسيمات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي ‎Ble‏ عن جسم مضاد مضاد ‎4-1BB‏ يتم اختياره من المجموعة المكونة من: ‎PF-05082566‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ يمكن للعلاج مع عامل ربط-110611 الموصوف هنا أن يتضمن العلاج المركب مع جزيئات بيولوجية أخرى ‎Jie‏ واحد أو أكثر من السيتوكينات (على سبيل المثال؛ الليمفوكين؛ الإنترلوكين؛ الإنترفيرون» عوامل نخر الورم؛ و/ أو عوامل النمو) أو يمكن أن يكون مصحوبا بالإزالة الجراحية للأورام» وإزالة الخلايا السرطانية؛ أو أي علاج آخر يعتبر ضروريا من قبل الطبيب المعالج. 0 في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء عامل ريط ال 11017 بالاشتراك مع جزيء بيولوجي يتم اختياره من المجموعة المكونة من: أدرنوميدولين ‎(AM)‏ أنجيوبونيتين (يحتذ) ‎(EGF «BMPs «BMPs‏ إردثرويويتين ‎«(EPO)‏ بزل ‎IGF « HDGF » HGF «GDF9 «GM-CSF «G-CSF «GDNF‏ « عامل تحفيز الهجرة؛ ميوستاتين ‎(NGF ¢((GDF-8)‏ نيوروتروفينز» ‎(PDGF‏ ثرومبويويتين» 1601-0 ‎PIGF « VEGF «TNF-a 108‏ جاما-آا ‎IFN, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7,‏ 5 ,11-15 ,12 و ‎IL-18‏ . في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء عامل ربط ال ‎TIGIT‏ بالاقتران مع جزيء بيولوجي يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من: عامل تحفيز عائل ماكروفاج ‎(M-CSF)‏ ‏وعامل الخلايا الجذعية (507).
[0328] في بعض التجسيمات؛ يمكن أن يصاحب العلاج مع عامل ربط-11011 الموصوف هنا إزالة جراحية للأورام؛ وإزالة الخلايا السرطانية؛ أو أي علاج جراحي ‎AT‏ يعتبر ضروريا من قبل 0 الطبيب المعالج. في تجسيمات معينة؛ يتضمن العلاج على تعاطي عامل ربط-711611 للاختراع الحالي بالاشتراك مع العلاج الإشعاعي. العلاج مع عامل يمكن أن يحدث قبل؛ بالتزامن مع؛ أو بعد تعاطي العلاج الإشعاعي. يمكن تحديد جداول الجرعات لمثل هذا العلاج الإشعاعي من قبل الممارس الطبي الماهر. في تجسيمات معينة؛ يتضمن العلاج على تعاطي عامل ربط-711611 للاختراع الحالي بالاشتراك مع 5 العلاج المضاد للفيروسات. العلاج مع عامل يمكن أن يحدث قبل؛ بالتزامن مع؛ أو بعد تعاطي العلاج المضاد للفيروسات. سوف المخدرات المضادة للفيروسات المستخدمة في الجمع بين العلاج تعتمد على الفيروس الذي يصاب هذا الموضوع.
ويمكن أن تشمل التعاطي المشتركة التعاطي المشتركة إما في تركيبة صيدلانية واحدة أو باستخدام تركيبات منفصلة أو تعاطي متتالية في أي من الترتيبين ولكن بشكل عام خلال فترة زمنية بحيث يمكن لجميع العوامل النشطة ممارسة أنشطتها البيولوجية في وقت واحد. سيكون موضع تقدير أن الجمع بين عامل ربط 11011 الموصوف هنا وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل يمكن أن تعطى بأي تعليمات أو تزامنياً. في بعض التجسيمات؛ سيتم إعطاء العامل للمرضى الذين خضعوا سابقا لعلاج مع عامل علاجي ثان. في تجسيمات أخرى معينة؛ سيتم إعطاء عامل ربط اذ 11017 وعامل علاجي ثان بشكل كبير بشكل متزامن أو متزامن. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء أحد الوكالء أثناء إجراء دورة من العالج بعامل عالجي ثان) مثل العالج الكيميائي (. في تجسيمات معينة؛ سيتم إعطاء عامل ربط-11011 خلال سنة واحدة من العلاج مع عامل علاجي 0 ثان. في تجسيمات بديلة معينة؛ سيتم إعطاء عامل ربط-11617 خلال 10 أو 8 أو 6 أو 4 أو 2 أشهر من أي علاج مع عامل علاجي ثان. في نماذج أخرى معينة؛ سيتم إعطاء عامل ربط-11017 خلال 4 أو 3 أو 2 أو 1 أسابيع من أي علاج مع عامل علاجي ثان. في بعض التجسيمات؛ سيتم إعطاء عامل خلال 5 4 63 2 أو 1 يوما من أي علاج مع عامل علاجي ثان. وسوف يكون من دواعي تقديرنا أيضا أن العوامل (أو أكثر) أو العلاجات يمكن أن تعطى للكائن خلال ساعات 5 أو دقائق (أي » في وقت واحد بشكل كبير). لعلاج المرض؛ تعتمد الجرعة المناسبة لعامل ربط ‎TIGIT‏ للاختراع ‎all‏ على نوع المرض المراد علاجه؛ وشدة ومرض المرض» واستجابة المرض؛ وعما إذا كان العامل يعطى للأغراض العلاجية أو الوقائية؛ والعلاج السابق؛ والتاريخ السريري للمريض؛ إلخ؛ وكل ذلك في تقدير الطبيب المعالج. يمكن إعطاء عامل ربط 11011 مرة واحدة أو أكثر من سلسلة من العلاجات التي تستمر من عدة 0 أيام إلى ‎se‏ أشهر؛ أو حتى يتم تنفيذ علاج أو تناقص حالة المرض يتحقق (على سبيل المثال» والحد من حجم الورم). ‎(Sag‏ حساب جداول الجرعات المثلى من قياسات تراكم المخدرات في جسم المربيض؛ وسوف تختلف تبعا للفعالية النسبية للفرد عامل. يمكن للطبيب المعالج تحديد الجرعات المثلى» منهجيات الجرعات؛ ومعدلات التكرار. في تجسيمات معينة؛ تكون الجرعة من 0.01 ميكروجرام إلى 00[مجم/ كجم من وزن الجسم؛ من 0.1 ميكروجرام إلى 100مجم/ كجم من وزن 5 الجسمء من [ميكروجرام إلى 100مجم/ كجم من وزن الجسم؛ من 1 مجم إلى 100مجم/ كجم من وزن الجسم؛ 1 مجم إلى 80مجم/ كجم من وزن الجسم من 10 مجم إلى 100مجم/ كجم من وزن الجسم؛ من 10 مجم إلى 75مجم/ كجم من وزن الجسم؛ أو من 10 مجم إلى 50مجم/ كجم من وزن الجسم. في تجسيمات معينة؛ تكون جرعة العامل من حوالي 0.1 مجم إلى حوالي 20مجم/ كجم من
وزن الجسم. في بعض التجسيمات؛ جرعة العامل حوالي 0.5مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات»؛ جرعة العامل حوالي 1مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات؛ جرعة العامل حوالي 1.5مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات؛ ‎deja‏ العامل حوالي 2مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات»؛ جرعة العامل حوالي 2.5مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات؛ جرعة العامل حوالي 5مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات» جرعة العامل حوالي 7.5مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات؛ جرعة العامل حوالي 10مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات» جرعة العامل حوالي 12.5مجم/ كجم من وزن الجسم. في بعض التجسيمات؛ جرعة العامل حوالي 15مجم/ كجم من وزن الجسم. في تجسيمات معينة؛ يمكن إعطاء الجرعة مرة أو أكثر يوميا أو أسبوعيا أو شهريا أو سنويا. في تجسيمات معينة؛ يعطى العامل
0 مرة كل أسبوع؛ مرة كل أسبوعين» مرة كل ثلاثة أسابيع» أو مرة كل أربعة أسابيع. في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء عامل ‎TIGIT-dayy‏ عند جرعة 'تحميل" أولية أعلى؛ متبوعة بجرعة واحدة أو أكثر. في بعض التجسيمات؛ قد يتغير تواتر التعاطي أيضا. في بعض التجسيمات؛ قد يشتمل نظام الجرعات على إعطاء ‎deja‏ أولية؛ تليها جرعات إضافية (أو جرعات 'صيانة') مرة كل أسبوع» مرة كل أسبوعين» مرة كل ثلاثة أسابيع» أو مرة واحدة كل شهر. على سبيل المثال؛ قد
5 يشتمل نظام الجرعات على إعطاء جرعة تحميل أولية؛ تليها جرعة صيانة أسبوعية؛ على سبيل ‎(JU‏ نصف الجرعة الأولية. أو قد يشتمل نظام الجرعات على إعطاء جرعة تحميل أولية؛ تليها جرعات الصيانة؛ على سبيل المثال نصف الجرعة الأولية كل أسبوع. أو نظام الجرعات قد تشمل تعاطي ثلاث جرعات أولية لمدة 3 أسابيع؛ تليها جرعات الصيانة؛ على سبيل المثال؛ نفس الكمية كل أسبوع.
0 كما هو معروف للمهارة في المجال؛ فإن تعاطي أي عامل ‎ade‏ قد تؤدي إلى آثار جانبية و/ أو سمية. في بعض الحالات؛ تكون الآثار الجانبية و/ أو السمية شديدة لدرجة أنه يحول دون تعاطي ‎Jalal)‏ المعين بجرعة فعالة علاجيا. في بعض الحالات؛ يجب وقف العلاج بالعقاقير؛ ويمكن محاكمة عوامل آخرين. ومع ذلك؛ العديد من العوامل في نفس الفئة العلاجية غالبا ما تظهر آثار جانبية مماثلة و/ أو سمية؛ وهذا يعني أن المريض إما أن توقف العلاج؛ أو إذا كان ذلك ‎(Uae‏ تعاني من
5 الأثار الجانبية غير مرغوية المرتبطة عامل علاجي. في بعض التجسيمات؛ قد يقتصر جدول الجرعات على عدد محدد من الإدارات أو "الدورات". في بعض التجسيمات؛ يتم تعاطي العامل لمدة 3 أو 4 أو 5 أو 6 أو 7 أو 8 أو أكثر من الدورات. على سبيل المثال؛ يتم إعطاء عامل كل 2 أسابيع لمدة 6 دورات؛ ويتم ‎alas‏ عامل كل 3 أسابيع
لمدة 6 دورات»؛ ويتم تعاطي عامل كل 2 أسابيع لمدة 4 دورات؛ ويتم تعاطي عامل كل 3 أسابيع لمدة 4 دورات» الخ. يمكن تحديد الجداول الزمنية للجرعات ثم تعديلها من قبل هؤلاء ذوي المهارة في المجال. يوفر الاختراع ‎Mall‏ طرقا لإعطاء ‎sale‏ عوامل ربط-110611 الموصوفة هنا تتضمن استخدام إستراتيجية الجرعات المتقطعة لتعاطي واحد أو ‎SST‏ من العوامل؛ مما قد يقلل من الآثار الجانبية و/ أو السميات المرتبطة بتعاطي عامل؛ العلاج الكيميائي إلخ. في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة علاج السرطان في مادة بشرية على إعطاء الجرعة الفعالة علاجيا للعامل بالاشتراك مع جرعة فعالة علاجيا من عامل العلاج الكيميائي» حيث يتم إعطاء واحد أو كل من العوامل وفقا لاستراتيجية الجرعات المتقطعة. في بعض التجسيمات؛ تتضمن إستراتيجية الجرعات المتقطعة إعطاء جرعة أولية 0 .من عامل لهذا الكائن» وإعطاء جرعات لاحقة من العامل حوالي مرة كل أسبوعين. في بعض التجسيمات»؛ تتضمن إستراتيجية الجرعات المتقطعة إعطاء جرعة أولية من عامل لهذا الكائن؛ واعطاء جرعات لاحقة من العامل حوالي مرة كل 3 أسابيع. في بعض التجسيمات؛ تتضمن إستراتيجية الجرعات المتقطعة إعطاء جرعة أولية من عامل لهذا ‎(A‏ وإعطاء جرعات لاحقة من العامل حوالي مرة كل 4 أسابيع. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء العامل باستخدام إستراتيجية الجرعات 5 المتقطعة ويتم تعاطي عامل المعالجة الكيميائية أسبوعيا. يوفر الاختراع الحالي تركيبات تشتمل على عوامل ربط-11011 الموصوفة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية تشتمل على عوامل ربط-11611 الموصوفة هنا ومركبة مقبولة صيدلانيا. في بعض التجسيمات؛ تجد التركيبات الصيدلانية استخدام في العلاج المناعي. في بعض التجسيمات؛ تجد التركيبات استخدام في تثبيط نمو الورم. في بعض التجسيمات؛ تجد التركيبات 0 الصيدلانية استخدام في تثبيط نمو الورم في ‎GIS‏ (على سبيل ‎(Jad)‏ مريض بشري). في بعض التجسيمات؛ تجد التركيبات الاستخدام في علاج السرطان. في بعض التجسيمات؛ تجد التركيبات الصيدلانية استخدام في علاج السرطان في كائن (على سبيل المثال» مريض بشري). يتم تحضير الصيغ للتخزين والاستعمال من خلال الجمع بين جسم مضاد أو عامل من هذا الاختراع مع وسيلة مقبولة صيدلانيا (على سبيل ‎(JB‏ ناقل أو سواغ). تلك المهارات في المجال بوجه عام 5 تتعتبر ناقلات مقبولة صيدلانياء ‎Elan‏ و/ أو مثبتات لتكون مكونات غير نشطة من صياغة أو تركيبة الصيدلانية. تشمل المركبات المقبولة صيدلانياء على سبيل المثال لا الحصرء؛ المخزونات غير السامة ‎Jie‏ ‏الفوسفات؛ السيترات»؛ والأحماض العضوية الأخرى؛ أملاح مثل كلوريد الصوديوم؛ مضادات الأكسدة
‎Lay‏ في ذلك حمض الاسكوربيك والميثيونين. المواد الحافظة مثل كلوريد الأمونيوم أوكتاديسيلديميثيل بنزينيل» كلوريد هيكساميثونيوم» كلوريد البنزالكونيوم؛ كلوريد البنزيثونيوم؛ الفينول؛ بيوتيل أو كحول البنزيل» البارابين ألكيل» ‎ie‏ ميثيل أو بروبيل بارابين» الكاتيكول» ريسورسنول» سيكلوهيكسانول» 3- بنتانول» و ميتا-كربسول؛ انخفاض ببتيدات الوزن الجزيئي (على سبيل المثال» أقل من حوالي 10 بقايا حمض أميني)؛ البروتينات مثل ألبومين المصلء الجيلاتين؛ أو المناعي؛ بوليمرات مائية ‎Jie‏ ‏بولي فينيل بيروليدون. الأحماض الأمينية ‎Jie‏ الجلايسين؛ الجلوتامين؛ أسباراجين؛ الهستيدين؛ أرجينين» أو يسين؛ الكربوهيدرات ‎Jie‏ السكريات الأحادية؛ السكاريد؛ الجلوكوز؛ مانوز؛ أو ديكسترينز؛ عوامل كلابية ‎<EDTA Jie‏ والسكريات مثل السكروز؛ مانيتول؛ تريهالوز أو السوربيتول؛ الأيونات المضادة التي تشكل الملح مثل الصوديوم؛ والمجمعات المعدنية مثل المجمعات الزنك البروتين. 0 والسطح غير الأيوني مثل توين أو بولي إيثيلين جليكول ‎Remington: The Science and ) .(PEG)‏ ‎.Practice of Pharmacy, 22° Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London‏ ( . يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي بأي عدد من الطرق للعلاج الموضعي أو النتظامي. التعاطي يمكن أن تكون موضعية عن طريق بقع البشرة أو عبر الجلدء المراهم؛ المستحضرات؛ الكريمات؛ المواد الهلامية؛ قطرات؛ تحاميل؛ بخاخ؛ السوائل والمساحيق؛ الرثوي عن 5 طريق استنشاق أو نفخ المساحيق أو الهباء الجوي؛ بما في ذلك عن طريق البخاخات؛ داخل القصبة الهوائية؛ والأنف. عن طريق الفم؛ أو عن طريق الحقن بما في ذلك عن طريق الحقن في الوريد؛ داخل الشرايين» إنتراتومورال» تحت الجلد؛ داخل الصفاق؛ العضل (على سبيل المثال؛ الحقن أو التسربب)؛ أو داخل الجمجمة (على سبيل المثال؛ داخل القراب أو ‎Jala‏ البطين). يمكن أن تكون الصيغة العلاجية في شكل ‎deja‏ الوحدة. وتشمل هذه المستحضرات أقراص؛ حبوب منع الحمل؛ كبسولات؛ مساحيق؛ حبيبات؛ حلول أو تعليق في المياه أو وسائط غير المائية؛ أو التحاميل. في التركيبات الصلبة مثل أقراص يتم خلط العنصر النشط الرئيسي مع الناقل الصيدلاني. وتشمل مكونات الطاولة التقليدية نشا الذرة؛ ‎«Go Kall OM‏ السوربيتول؛ التلك؛ حامض دهني؛ ستيرات المغنيسيوم؛ فوسفات الديكالسيوم أو اللثة؛ والمخففات (على سبيل المثال؛ الماء). وبمكن استخدام هذه المركبات لتكوين تركيبة بريفورمولاتيون صلبة تحتوي على خليط متجانس من مركب 5 للاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانيا غير سام منه. ثم يتم تقسيم تركيبة بريفورمولاتيون الصلبة إلى أشكال جرعة وحدة من نوع المذكورة أعلاه. أقراص أو حبوب منع الحمل؛ وما إلى ذلك من صياغة أو تكوين يمكن أن تكون مغلفة أو مكبسلة على خلاف ذلك لتوفير شكل جرعات التي توفر ميزة العمل لفترات طويلة. على سبيل المثال» يمكن للقرص أو حبوب منع الحمل أن تشتمل على
تركيبة داخلية مغطاة بمكون خارجي. وعلاوة على ذلك؛ يمكن فصل المكونات اثنين من طبقة المعوية التي تعمل على مقاومة التحلل ويسمح المكون الداخلي لتمرير سليمة من خلال المعدة أو أن يتأخر في تحريرهم. ويمكن استخدام مجموعة متنوعة من المواد لهذه الطبقات المعوية أو الطلاءات؛ وتشمل هذه المواد عددا من الأحماض البوليمرية ومخاليط من الأحماض البوليمرية مع مواد مثل ‎(Dall‏ ‏5 سيتيل الكحول وأسيتات السليلوز. يمكن أيضا أن تكون عوامل ‎hall‏ ل ‎TIGIT‏ الموصوفة هنا محجوية في كبسولات صغيرة. يتم تحضير مثل هذه الكبسولات الصغيرة؛ على سبيل المثال» عن طريق تقنيات التجميد أو عن طريق البلمرة بين السطوح؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسي ميثيل سيلولوز أو جيلاتين-ميكروكابسوليز و بولي (ميثيل ميثاسيلات)؛ على التوالي؛ في أنظمة توصيل العقاقير الغروية ‎le)‏ سبيل المثال؛ 0 الجسيمات الشحمية؛ المجهرية ‎(J‏ الجسيمات النانوية ونانوكابسولات) أو في المستحلبات الكلية كما هو موضح في ,2012 ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 229 Edition,‏ ‎.Pharmaceutical Press, London‏ في تجسيمات معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية على عامل للاختراع الحالي مركب مع الجسيمات الشحمية. ومن المعروف طرق لإنتاج الجسيمات الشحمية لهؤلاء ذوي المهارة في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتولد بعض الجسيمات الشحمية عن طريق تبخر الطور العكسي مع تكوين الدهون التي تحتوي على فوسفاتيديل كولين والكوليسترول؛ و مشتق ‎~PEG‏ فوسفاتيديل إيثانولامين ‎PEG-)‏ ‏8). يمكن أن يبثق الجسيمات الشحمية من خلال مرشحات من حجم المسام محددة لانتاج الجسيمات الشحمية مع القطر المطلوب. في تجسيمات معينة؛ يمكن تحضير الاستعدادات المستمرة التي تشتمل على عوامل ربط-11617 0 الموصوفة هنا. وتشمل الأمثلة المناسبة للإعدادات المستمرة لإطلاق مصفوفات شبه نفاذية من بوليمرات مسعنة صلبة تحتوي على عامل؛ حيث تكون المصفوفات في شكل مقالات على شكل (شرائط أو كبسولات صغيرة). وتشمل الأمثلة على مصفوفات تحرير المستديم البوليسترء الهلاميات ‎die dll‏ بولي (2-هيدروكسي إيثيل-ميثاكريلات) أو بولي (كحول فينيل)؛ بولي لاكتيدات؛ بوليمرات من حمض .1-جلوتاميك و 7- إيثيل-جلوتامات؛ أسيتات إيثيلين-فينيل غير ‎(atl ALE‏ 5 البوليمرات حمض اللاكتيك حمض حمض الجليكوليك مثل ‎LUPRON DEPOT™‏ (مواد حقن دقيقة قابلة للحقن تتكون من حمض اللاكتيك البوليمرات حمض الجليكوليك وأسيتات ليوبروليد)؛ أسيتات السكروز أيزوبوتيرات» وبولي - 0 - (-) - حمض 3-هيدروكسي بوتيربك. 7. نماذج محددة
في التجسيم 1؛ جسم مضاد معزول يرتبط على وجه التحديد بالمجال خارج الخلية من 71617؛ والذي يتكون من: (أ) سلسلة ثقيلة 0011 تتضمن ‎GSSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 7) أو (بيان التتابع رقم: 13)؛ ثقيلة (بيان التتابع رقم: 8)؛ والسلسلة الثقيلة 0011 تتضمن ‎GGYRTSGMDP‏ (بيان التتابع رقم: 9)؛ و/ أو (ب) سلسلة 00881 الخفيفة التي تشتمل 5 على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10(« و ‎QASQNIYSDLAW‏ (التسلسل) (بيان التتابع رقم: 14)؛ أو ‎QASQNIYSDLAW‏ (بيان التتابع رقم: 81(¢ سلسلة ‎CDR2‏ خفيفة تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11) أو ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تشتمل على ‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 12) أو ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان
التتابع رقم: 16).
0 في التجسيم 2 يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 1 على: (أ) سلسلة ثقيلة 0181© تشتمل على ‎oly) GSSLSSSYMS‏ التتابع رقم: 7( ‎alas‏ ثقيلة ‎CDR2‏ تشتمل على ‎IGSNGNTYYANWAKG‏ (بيان التتابع رقم: 8)» وسلسلة ثقيلة 0013 (بيان التتابع رقم: 9) و/ أو (ب) سلسلة ‎CDR1‏ خفيفة السلسلة تشتمل على ‎QASQSISSYLNW‏ (بيان التتابع رقم: 10)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تشتمل على ‎DALKLAS‏ (بيان التتابع رقم: 11( وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏
5 تتألف من ‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 12). في التجسيم 3؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 1 على: (أ) سلسلة ثقيلة 0181© تشتمل على ‎oly) GFSLSSSYMS‏ التتابع رقم: 13( وسلسلة ثقيلة ‎Jas CDR2‏ على ‎oly) IGSNGNTYYANWAKG‏ التتابع رقم: 8)؛ وسلسلة_ثقيلة ‎CDR3‏ التي تتضمن ‎oly) GGYRTSGMDP‏ التتابع رقم: 9)؛ و/ أو (ب) 0081© سلسلة خفيفة تتألف من
‎QASQNIYSDLAW 0‏ (بيان التتابع رقم: 81( وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تتألف من ‎RASTLAS‏ (بيان التتابع رقم: 15)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تتضمن ‎QQEHLVAWIYN‏ (بيان التتابع رقم: 16). في التجسيم 4؛ يكون الجسم المضاد المعزول الذي يربط-11011 على وجه التحديد: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تحتوي على سلسلة مماثلة 9690 على الأقل على بيان التتابع رقم: 17 بيان التتابع رقم: 19 أو بيان التتابع رقم: 32؛ و/ أو (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة ذات سلسلة مماثلة
‏5 %90 على الأقل لتتابع رقم: 18 أو بيان التتابع رقم: 20. في التجسيم 5؛ يشتمل الجسم المضاد لأي من التجسيمات 4-1 على: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تحتوي على سلسلة مماثلة 9695 على الأقل لتتابع رقم: 17؛ بيان التتابع رقم: 19 أو بيان
التتابع رقم: 32؛ و/ أو (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة ذات سلسلة مماثلة 9695 على الأقل إلى بيان التتابع رقم: 8 أو بيان التتابع رقم: 20. في التجسيم 6؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 5 على: )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 17: و (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 18. في التجسيم ¢7 يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 5 على: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 19؛ و (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في التجسيم 8؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 5 على: )1( منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان التتابع رقم: 32: و (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 20. في التجسيم 9؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 8-1 عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة. 0 في التجسيم 10؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 9-1 عبارة عن جسم مضاد متوافق مع البشر. في التجسيم 11؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 9-1 جسم مضاد بشري. في التجسيم 12؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 10-1 هو جسم مضاد مؤتلف أو جسم مضاد شيميري. 5 في التجسيم 13؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 12-1 عبارة عن جسم مضاد ثنائي الإختصاص. في التجسيم 14( يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 13-1 عبارة عن ‎gia‏ من الجسم المضاد يشتمل على موقع ريط مستضد. في التجسيم 15؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 13-1 عبارة عن جسم مضاد من نوع ‎JegG 0‏ في التجسيم 16؛ يكون الجسم المضاد للتجسيم 15 جسم مضاد 1801 أو جسم مضاد 1802 أو جسم مضاد ‎JgG4‏ ‏في التجسيم 17؛ يتكون الجسم المضاد من (أ) سلسلة أحماض أمينية لسلسلة ثقيلة تم اختياره من المجموعة المكونة من؛ ‎Gly‏ التتابع رقم: 26 بيان التتابع رقم: 27؛ بيان التتابع رقم: 29 بيان 5 التتابع رقم: 34؛ و بيان التتابع رقم: 56: و (ب) سلسلة الأحماض الأمينية لسلسلة خفيفة تم اختياره من المجموعة المكونة من؛ بيان التتابع رقم: 28 و بيان التتابع رقم: 30. في التجسيم 18؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 17 على سلسلة حمض أميني لسلسلة ثقيلة من بيان التتابع رقم: 26 وسلسلة حمض أميني لسلسلة خفيفة بيان التتابع رقم: 28.
في التجسيم 19؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 17 على سلسلة الحمض الأميني لسلسلة ‎ALE‏ من بيان التتابع رقم: 27 وسلسلة تتابع حمض أميني خفيف من بيان التتابع رقم: 28 في التجسيم 20,؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 17 على سلسلة حمض أميني لسلسلة ثقيلة من بيان التتابع رقم: 29 وسلسلة خفيفة من سلسلة الأحماض الأمينية من بيان التتابع رقم: 30. في التجسيم 21 يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 17 على سلسلة الحمض الأميني لسلسلة ثقيلة من بيان التتابع رقم: 34 وسلسلة حمض أميني لسلسلة خفيفة من بيان التتابع رقم: 30. في التجسيم 22؛ يشتمل الجسم المضاد للتجسيم 17 على سلسلة الحمض الأميني لسلسلة ‎ALE‏ من بيان التتابع رقم: 56 وسلسلة تتابع أميني لسلسلة خفيفة من بيان التتابع رقم: 30. في التجسيم 23 يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة السلسلة خفيفة 0 متغيرة من جسم مضاد تم اختياره من المجموعة المكونة من: 313811 و 313812 و 313814 و 59و ‎.313R20‏ ‏في التجسيم 24 يتم اختيار جسم مضاد من المجموعة المكونة من: 313811؛ 313812 ‎(313R14‏ ‏9و و ‎.313R20‏ ‏في التجسيم 25( يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد 5 المترسب مع ‎ATCC‏ مثل 18-122180ط. في التجسيم 26؛ يشتمل الجسم المضاد على المنطقة السلسلة خفيفة متغيرة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎PTA-122181‏ ‏في التجسيم 27؛ يشتمل الجسم المضاد على ببتيد يحتوي على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎PTA-121180 ie ATCC‏ 0 في التجسيم 28 يشتمل الجسم المضاد على ببتيد يحتوي على المنطقة المتغيرة لسلسلة الضوء المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎.PTA-122181‏ ‏في التجسيم 29 يشتمل الجسم المضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎PTA-122180‏ والمنطقة السلسلة خفيفة متغيرة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎PTA-122181‏ ‏5 في التجسيم 30؛ يشتمل الجسم المضاد على ببتيد متعدد البولي بيبتيد المشفر بواسطة البلازميد المترسب مع ‎PTA-122180 Jie ATCC‏ والبلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎PTA-122181‏ ‏في التجسيم 31؛ يتنافس جسم معزول مع الجسم المضاد لأي من التجسيمات 30-1 لريط محدد إلى 110617.
في التجسيم 32؛ جسم مضاد معزول يربط نفس الإبيتوب على ‎TIGIT‏ كجسم مضاد لأي من التجسيمات 30-1. في التجسيم 33؛ جسم مضاد معزول يربط إبيتوب على 11611 يتداخل مع إبيتوب على 11611 ربط بواسطة الأجسام المضادة من أي واحد من تجسيمات 30-1. في التجسيم 34 الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 والذي يمنع تثبيط 71017 بمستقبل
فيروس شلل الأطفال ‎(PVR)‏ ‏في التجسيم 35؛ يكون الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 33-1 الذي يمنع أو يمنع التفاعل بين 11011 و ‎PVR‏ ‏في التجسيم 36؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 الذي يمنع إصدار إشارة 11017.
0 في التجسيم 37؛ يكون الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 33-1 وهو خصم من إشارات 7 الوسيط. في التجسيم 38؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 والذي يمنع تنشيط 11017. في التجسيم 39؛ يكون الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 33-1 الذي يحول دون فسفرة 1
5 في التجسيم 40؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يقلل من تعبير سطح الخلية من ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 41؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 والذي يحفز و/ أو يعزز الاستجابة المناعية. في التجسيم 42؛ الجسم المضاد للتجسيم 41؛ حيث يتم توجيه الاستجابة المناعية إلى ورم أو خلية
‎as 0‏ في التجسيم 43؛ الجسم المضاد للتجسيم 41؛ حيث يتم توجيه الاستجابة المناعية لفيروس أو خلية مصابة بالفيروس. في التجسيم 44؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يزيد من مناعة الخلايا. في التجسيم 45؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يزيد من نشاط الخلايا 7.
‏5 في التجسيم 46؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يزيد من نشاط الخلايا 7 السمية ‎.(CTL)‏ ‏وفي التجسيم 47 الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يزيد من نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية (1116).
في التجسيم 48؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يزيد من إنتاج 11-2 و/ أو ‎axe‏ الخلايا المنتجة من 1-2. في التجسيم 49؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1؛ مما يزيد إنتاج ‎IFN-gamma‏ ‏و/ أو عدد الخلايا المنتجة ل ‎IFN-gamma‏ ‏5 في التجسيم 50؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يزيد من الاستجابة المناعية من النوع 1111. في التجسيم 51؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 والذي يقلل إنتاج 11-4 و/ أو عدد الخلايا المنتجة للإيل -4. في التجسيم ¢52 الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يقلل من 11-10 و/ أو عدد الخلايا 0 المنتجة من 11-10. في التجسيم 53؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 مما يقلل من الاستجابة المناعية من النوع ث 2. وفي التجسيم 54؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 الذي يثبط و/ أو يقلل النشاط القمعي للخلايا 7 التنظيمية (فع1:8). في التجسيم 55؛ فإن الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1 والذي يثبط و/ أو يقلل من النشاط القمعي للخلايا القامعية المشتقة من النخاع النخاعي (0005605. في التجسيم 56؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 55-1 الذي يمنع نمو الورم. في التجسيم 57؛ يتكون عامل مثنوي متغاير من الجسم المضاد لأي من التجسيمات 33-1. في التجسيم 58؛ يتكون عامل ثنائي الإختصاص من أ) ذراع أول يربط-11011 على ‎day‏ التحديد؛ 0 و ب) ذاع ثان» حيث يشتمل الذراع الأول على جسم مضاد لأي من التجسيمات 33-1. في التجسيم 59؛ العامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 58؛ حيث يتضمن الذراع الثاني موقع ربط مستضد من جسم مضاد. في التجسيم 60؛ عامل التجسس ثنائي الإختصاص 58؛ حيث يربط الذراع الثاني على ‎dag‏ التحديد ‎CTLA4 «PD-L1 «PD-1‏ أو ‎TIM-3‏ أو ‎LAG-3‏ أو ‎OX-40‏ أو ‎.GITR‏ ‏25 في التجسيم ]6 العامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 58( حيث يربط الذراع الثاني على وجه التحديد مستضد الورم. في التجسيم 62؛ العامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 58؛ حيث يشتمل الذراع الثاني على عامل محفز للاستجابة المناعية.
في التجسيم 63؛ عامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 62؛ حيث يتم اختيار عامل تحفيز الاستجابة المناعية من المجموعة التي تتكون من: عامل تحفيز عائل ماكروفاج محبب ‎((GM-CSF)‏ عامل تحفيز عائل ماكروفاج ‎¢(G-CSF) (M-CSF)‏ انترلوكين 2 (1122)» انترلوكين 3 ‎¢(IL-3)‏ انترلوكين ‎(IL-12) 12‏ انترلوكين 15 ‎(GITRL 4-183 lad 87 (CD86) «B7-1 (CD80) «(IL-15)‏ ‎«OX-40 5‏ مكافحة ‎CD3‏ الأجسام المضادة؛ المضاد ل ‎CTLA4‏ الأجسام المضادة؛ المضادة-- ‎PD-‏ ‏1 الأجسام المضادة؛ المضادة-- ‎PD-L1‏ الأجسام المضادة؛ المضادة-- ‎GITR‏ الأجسام المضادة؛
0 الأجسام المضادة؛ ومضاد ‎LAG-3‏ الأجسام المضادة؛ ومضاد 1181-3 الأجسام المضادة. في التجسيم 64؛ يكون العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 63-58؛ حيث يشتمل الذراع الأول على نطاق أول من الميثان؛ وبتكون الذراع الثاني من نطاق ‎CH3‏ ثاني؛ يتم تعديل كل منها
0 ا لتعزيز تشكيل هيتيروديميرز. في التجسيم 65؛ يكون عامل التجسيم ثنائي الإختصاص 64؛ حيث يتم تعديل نطاقات 0113 الأولى والثانية استنادا إلى التأثيرات الكهروستاتيكية. في التجسيم 66؛ فإن العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 63-58؛ حيث يشتمل الذراع الأول على منطقة ثابتة 1601 بشرية أولى مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة
للمواقع 253 و 292 من بيان التتابع رقم: 41 حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع الجلوتامات أو الأسبارتات؛ والذراع الثاني يتكون من منطقة ثانية ثابتة بشرية 1501 ثابتة مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة لمواقع 240 و 282 من بيان التتابع رقم: ‎Al‏ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين. في التجسيم 67؛ فإن العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 63-58؛ حيث يشتمل الذراع
0 الأول على منطقة ثابتة 10601 بشرية أولى مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 240 و 282 من بيان التتابع رقم: 41؛ ‎Cus‏ يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين» والذراع الثاني يتكون من منطقة ثانية ثابتة بشرية 1501 مع استبدال الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 253 و 292 من بيان التتابع رقم: 41؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع الجلوتامات أو الأسبارتات.
5 في التجسيم 68؛ فإن العامل ‎AE‏ الإختصاص لأي من التجسيمات 63-58؛ حيث يشتمل الذراع الأول على منطقة ثابتة 1802 بشرية أولى مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 249 و 288 من بيان التتابع رقم: 42؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية بالجلوتامات أو الأسبارتات؛ والذراع الثاني يتكون من منطقة ثابتة 1502 بشرية ثابتة مع مستبدلات الحمض
الأميني في المواقع المناظرة للمواقع 236 و 278 من ‎Gly‏ التتابع رقم: 42؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية بالليسين. في التجسيم 69؛ فإن العامل ثنائي الإختصاص لأي واحد من التجسيمات 63-58؛ حيث يشتمل الذراع الأول على منطقة ثابتة 1502 بشرية أولى مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 236 و 278 من ‎Gly‏ التتابع رقم: 42 حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية بالليسين» ويتألف الذراع الثاني من منطقة ثابتة 1502 بشرية ثابتة مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة للمواقع 249 و 288 من بيان التتابع رقم: 42؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية بالجلوتامات أو الأسبارتات. في التجسيم 70( عامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 64؛ حيث يتم تعديل نطاقات 0113 الأولى 0 والثانية باستخدام تقنية بروزات في الثقوب. في التجسيم 71 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يحول دون ربط- 11 خالاظ. في التجسيم 72 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يمنع أو يمنع التفاعل بين 11011 و ‎PVR‏ ‏5 في التجسيم 73؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 حيث يثبط إصدار إشارات 11 في التجسيم 74؛ يكون العامل ثنائي الإختصاص لأي نموذج من التجسيمات 70-58( حيث يعارض إصدار إشارات وسيطة 11011. في التجسيم 75؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يمنع تنشيط 11011. 0 في التجسيم 76( يكون العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يحول دون فسفرة 11011. في التجسيم 77( العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يقلل من تعبير سطح الخلية من ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 78( العامل ‎AE‏ الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يؤدي إلى و/ أو 5 يعزز الاستجابة المناعية. في التجسيم 79؛ عامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 78؛ حيث يتم توجيه الاستجابة المناعية إلى ورم أو خلية ورم.
في التجسيم 80( العامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 78؛ حيث يتم توجيه الاستجابة المناعية لفيروس أو خلية مصابة بالفيروس. في التجسيم 81؛ عامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 مما يزيد من المناعة الخلوية. في التجسيم 82 عامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 مما يزيد من نشاط الخلايا 1 في التجسيم 83؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يزيد نشاط كتل. في التجسيم 84؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يزيد نشاط الخلية ‎NK‏ ‏0 في التجسيم 85؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يزيد من إنتاج ‎IL-2‏ ‏و/ أو عدد ‎WAN‏ المنتجة من ‎JL-2‏ ‏في التجسيم 86؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يزيد إنتاج ‎IFN-‏ ‎gamma‏ و/ أو عدد ‎WAY‏ المنتجة ل ‎IFN-gamma‏ ‏في التجسيم 87؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يزيد من الاستجابة 5 المناعية من النوع 1111. في التجسيم 88؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يقلل إنتاج 11-4 و/ أو عدد ‎WAY‏ المنتجة من 11-4. في التجسيم 89( العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يقلل 1-10 و/ أو عدد الخلايا المنتجة من 1-10. 0 في التجسيم 90؛ عامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 مما يقلل من الاستجابة المناعية من النوع ث 2. في التجسيم 91؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يثبط و/ أو يقلل النشاط القمعي ل ‎regs‏ ‏في التجسيم 92؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 70-58 الذي يثبط و/ أو ينقص 5 النشاط القمعي ل 8005©05. في التجسيم 93؛ عامل ثنائي الإختصاص لأي واحد من التجسيمات 92-58 الذي يثبط نمو الورم. في التجسيم 94 يشتمل ببتيد ببتيد على سلسلة محدد من المجموعة يتكون ‎Oe‏ بيان التتابع رقم: 17 بيان التتابع رقم: 18 بيان التتابع رقم: 19؛ بيان التتابع رقم: 20 بيان التتابع رقم: 21 بيان
التتابع رقم: التعريف: 23؛ بيان التتابع رقم: 23؛ بيان التتابع رقم: 24؛ بيان التتابع رقم: 25 بيان
التتابع رقم: 26 ‎gly‏ التتابع رقم: 27 بيان التتابع رقم: 28 بيان التتابع رقم: 29 بيان التتابع
رقم: 30 بيان التتابع رقم: 32؛ بيان التتابع رقم: 33؛ بيان التتابع رقم: 34 بيان التتابع رقم: 55؛
بيان التتابع رقم: 56.
في التجسيم 95؛ تتكون الخلية أو تنتج الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من
التجسيمات 94-1.
في التجسيم 96؛ تشتمل التركيبة على الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من
التجسيمات 94-1.
في التجسيم 97؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو 0 ببتيد أي من التجسيمات 94-1 وحامل مقبول صيدلانيا.
في التجسيم 98؛ يتضمن جزئ بولي نيوكليوتيد المعزول على بولي نيوكليوتيد يشفر أجسام مضادة
أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 94-1.
في التجسيم 99؛ يشتمل المتجه على بولي نيوكليوتيد من التجسيم 98.
في التجسيم 100( تحتوي الخلية المعزولة على بولي نيوكليوتيد التجسيم 98 أو ناقل من التجسيم 5 99.
في التجسيم 101؛ طريقة لحفزء ‎candi‏ تعزيز» زيادة؛ تحفيز» أو إطالة استجابة مناعية في موضوع؛
تشمل إعطاء كمية فعالة علاجيا من الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من
التجسيمات 1 -94.
في التجسيم 102؛ طريقة لحفز؛ تنشيط؛ تعزيز؛ زيادة؛ تحفيز؛ إطالة الاستجابة المناعية في كائن؛ ‎dais 0‏ إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 33-1.
في التجسيم 103 طريقة التجسيم 101 أو التجسيم 102؛ حيث تكون الاستجابة المناعية ضد ورم
أو سرطان.
في التجسيم 104« طريقة لتثبيط نمو الخلايا السرطانية؛ حيث تشتمل الطريقة على الاتصال بالخلايا
السرطانية مع كمية فعالة من الأجسام المضادة؛ وعامل ثنائي الإختصاص؛ أو ببتيد أي من 5 التجسيمات 94-1.
في التجسيم 105؛ طريقة تثبيط نمو الورم في كائن» حيث تتضمن الطريقة إعطاء كمية فعالة علاجيا
للجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 94-1.
في التجسيم 106( طريقة تثبيط نمو الورم في ‎(HIS‏ حيث تتضمن الطريقة إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ ‏من جسم مضاد لأي من التجسيمات 33-1. في التجسيم 107( طريقة أي واحد من التجسيمات 106-103؛ حيث يتم تحديد الورم أو خلية الورم من المجموعة التي تتكون من ورم القولون والمستقيم؛ ورم المبيض؛ ورم البنكرياس» ورم ‎Al‏ ورم الكبد؛ ورم الثدي؛ والكلى الورم؛ ورم البروستاتاء ورم المعدة والأمعاء؛ ورم ميلانيني؛ ورم عنق الرحم؛
ورم المثانة» ورم أرومي غليوبلاستوماء وأعلى الرأس والرقبة. في التجسيم ¢108 طريقة لعلاج السرطان في ‎(HIS‏ حيث تتضمن الطريقة إعطاء كمية فعالة علاجيا من جسم مضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 94-1. في التجسيم 109( طريقة لعلاج السرطان في ‎Cus ange‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الشخص
0 كمية فعالة علاجياً من جسم مضاد لأي من التجسيمات 33-1. في التجسيم 110( طريقة التجسيم 108 أو التجسيم 109؛ حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان القولون والمستقيم وسرطان المبيض وسرطان البنكرياس وسرطان الرئة وسرطان الكبد وسرطان الثدي وسرطان ‎SH‏ وسرطان البروستاتاء سرطان المعدة ‎cola lg‏ سرطان ‎call‏ سرطان عنق الرحم؛ سرطان المثانة؛ ورم أرومي غليوبلاستوما؛ وسرطان الرأس والرقبة.
5 في التجسيم 111؛ فإن طريقة أي من التجسيمات 110-101 التي تتضمن أيضا تعاطي عامل علاجي إضافي واحد على الأقل. في التجسيم 112( طريقة التجسيم ‎١111‏ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي عامل علاج كيميائي. في التجسيم 113؛ طريقة التجسيم 111؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي ‎Ble‏ عن جسم مضاد.
0 في التجسيم 114( طريقة التجسيم 111 حيث يكون العامل العلاجي الإضافي ‎Ble‏ عن جسم مضاد مضاد ل ‎PD-1‏ أو جسم مضاد مضاد ل 1,1 -00؛ أو جسم مضاد مضاد ‎«CTLA4 J‏ أو جسم مضاد ‎(LAG-3‏ أو جسم مضاد ل ‎TIM-3‏ ‏في التجسيم 115 طريقة التجسيم 111؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي ‎Sale‏ محفزا للإستجابة المناعية.
5 في التجسيم 116؛ طريقة التجسيم 115؛ ‎Cus‏ يتم اختيار عامل التحفيز المناعي من المجموعة المكونة من: ‎B7- 57-1 (CD80) ¢IL-15 <IL-12 «IL-3 «IL-2 ¢G-CSF (M-CSF (GM-CSF‏ ‎(CD86)‏ 2< ليجاند ‎4-1BB‏ الجسم المضاد ‎(GITRL‏ ليجاند ‎<OX-40‏ الجسم المضاد 003؛ الأجسام
المضادة 011.84؛ الجسم المضاد ‎(PD-1‏ الأجسام المضادة ‎(PD-L1‏ الجسم المضاد ‎(GITR‏ الجسم المضاد ‎-0X-40‏ الأجسام المضادة ‎(LAG-3‏ الجسم المضاد 1181-3. في التجسيم 117؛ طريقة التجسيم 111؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار الشق أو مسار ‎Wnt‏ أو مسار ‎.RSPO/LGR‏ ‏5 في التجسيم 118؛ طريقة أي من التجسيمات 103-101 أو 117-105( حيث يكون الكائن من البشر. في التجسيم 119( طريقة أي من التجسيمات 103-101 أو 118-105؛ حيث قد يكون الكائن قادر على إزالة الورم أو السرطان.
[0465] في التجسيم 120( طريقة أي واحد من التجسيمات 119-101( حيث يعبر الورم أو 0 السرطان عن ‎PD-L1‏ ‏في التجسيم 121؛ طريقة أي واحد من التجسيمات 120-101( تشتمل أيضا على خطوة لتحديد مستوى التعبير 70-11 في الورم أو السرطان. في التجسيم 122؛ طريقة التجسيم 121؛ حيث يتم تحديد مستوى تعبير 00-1.1 قبل العلاج أو الاتصال بالجسم المضاد. في التجسيم 123؛ طريقة التجسيم 121 أو التجسيم 122؛ حيث إذا كان الورم أو السرطان له مستوى تعبير مرتفع من ‎PD-LI‏ فإن الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو عديد البيبتيد هو: (أ) يتم تعاطي للكائن؛ أو (ب) بالارتباط مع الورم أو الخلية السرطانية. في التجسيم 124( يتم ترسب البلازميد مع ‎ATCC‏ وتعيين رقم التخصيص ‎PTA-122180‏ ‏في التجسيم 125؛ يتم ترسب البلازميد مع ‎ATCC‏ وتعيين رقم التخصيص ‎PTA-122181‏ 0 في التجسيم 126( ‎Cua‏ يكون جسم مضاد معزول يرتبط على وجه التحديد بالمجال خارج الخلية من ‎TIGIT‏ البشري؛ والذي يتكون من: (أ) سلسلة ثقيلة ‎CDR1‏ تتألف ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57)؛ سلسلة ثقيلة ‎CDR2‏ تتألف من ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (رقم السلسلة: 58(¢ و ‎CDR3‏ ‏سلسلة ثقيلة تتألف من ‎ARRQVGLGFAY‏ (بيان التتابع رقم: 59) و/ أو (ب) سلسلة 0081 خفيفة تتألف من ‎KASQDVSTAVA‏ (بيان التتابع رقم: 60)؛ وسلسلة خفيفة ‎CDR2‏ تتألف ‎SASYRYT 5‏ (بيان التتابع رقم: 61( وسلسلة خفيفة ‎CDR3‏ تتألف من ‎QQHYSTP‏ (بيان التتابع رقم: 62). في التجسيم 127؛ جسم مضاد معزول يرتبط على وجه التحديد ب ‎TIGIT‏ البشري؛ والذي يشتمل على: (أ) منطقة متغيرة لسلسلة ‎ALE‏ تحتوي على سلسلة ‎Ailes‏ 9690 على الأقل لتتابع رقم: 63 أو
بيان التتابع رقم: 67؛ و/ أو (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة تحتوي على سلسلة مماثلة 9690 على
الأقل لبيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68.
في التجسيم 128؛ يكون الجسم المضاد للتجسيم 126 أو التجسيم 127؛ والذي يتكون من: (أ)
منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بها على الأقل 9695 من التتابع المماثل لبيان التتابع رقم: 63 أو بيان التتابع رقم: 67؛ و/ أو (ب) منطقة سلسلة خفيفة متغيرة بها على الأقل 9695 من التتابع المماثل
لبيان التتابع رقم: 64 أو بيان التتابع رقم: 68.
في التجسيم 129؛ يتكون الجسم المضاد للتجسيم 128؛ الذي يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة
ثقيلة تشتمل على رقم التعريف المتتابع 63؛ ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع
رقم: 64:
0 في التجسيم 130( يكون الجسم المضاد للتجسيم 128؛ الذي يتضمن منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة تشتمل على سلسلة التتابع رقم: 67؛ ومنطقة سلسلة خفيفة متغيرة تشتمل على بيان التتابع رقم: 68 في التجسيم 131؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 130-126 حيث يكون جسم مضاد أحادي النسيلة. في التجسيم 132؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 128-126 أو 130 أو 131 حيث
5 يكون جسم مضاد متوافق مع البشر. في التجسيم 133؛ الجسم المضاد للتجسيم 126 حيث يكون جسم مضاد بشري. في التجسيم 134؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 133-126 حيث يكون جسم مضاد مؤتلف أو جسم مضاد شيميري. في التجسيم 135؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 134-126 حيث يكون جسم مضاد
0 ثائي الإختصاص. في التجسيم 136؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 135-126 ‎Ble‏ عن جزءِ من الجسم المضاد يشتمل على موقع ربط مستضد. في التجسيم 137؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 136-126 حيث يكون جسم مضاد من نوع ‎IgG‏
5 في التجسيم 138؛ يكون الجسم المضاد للتجسيم 137 حيث يكون جسم مضاد 1801 أو جسم مضاد 2 أو جسم مضاد 1804. في التجسيم 139؛ يحتوي الجسم المضاد على سلسلة الحمض الأميني لسلسلة ‎ALE‏ من بيان التتابع رقم: 70 وسلسلة تتابع حمض أميني خفيفة من بيان التتابع رقم: 72.
في التجسيم 140؛ يتكون الجسم المضاد من نفس المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة ومتسلسلة الأحماض الأمينية السلسلة خفيفة متغيرة كجسم مضاد ‎:313M32‏ ‏في التجسيم 141؛ يتكون جسم مضاد من منطقة متغير السلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎PTA-122346‏ ‏5 في التجسيم 142( يشتمل جسم مضاد على المنطقة المتغيرة لسلسلة الضوء المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎PTA-122347‏ ‏في التجسيم 143؛ يتكون جسم مضاد من السلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎.PTA-122347‏ ‏في التجسيم 144 يشتمل جسم مضاد على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد 0 المترسب مع ‎PTA-122346 Jie ATCC‏ ومنطقة متغير السلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ ك ‎PTA-122347‏ ‏في التجسيم 145؛ يشكل جسم مضاد منطقة المتغير السلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎PTA-122346 Jie ATCC‏ وسلسلة الضوءٍ المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ مثل ‎.PTA-122347‏ ‏15 في التجسيم 146 الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 145-126 الذي لا يربط: (أ) 71017 الفأر ؛ (ب) 11611 الفثران؛ (ج) قرد ‎cynomolgus‏ 11011 ؛ و( أو (د) ‎Gagan‏ قرد ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 147؛ أجسام مضادة معزولة تتنافس مع الجسم المضاد لأي من التجسيمات 126- 6 لربط محددة ل 11011. في التجسيم 148؛ جسم مضاد معزول يربط نفس الإبيتوب على 71017 كجسم مضاد لأي من 0 التجسيمات 146-126. في التجسيم 149؛ جسم مضاد معزول يربط إبيتوب على 11611 يتداخل مع إبيتوب على 11611 ربط بواسطة الأجسام المضادة من أي واحد من تجسيمات 146-126. في التجسيم 150( حيث يكون جسم مضاد معزول يربط على ‎dag‏ التحديد ‎TIGIT‏ البشري؛ ‎Cus‏ ‏يريط الجسم المضاد إبيتوب تشتمل على: (أ) الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79: (ب) الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 80؛ (ج) الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79 وتتابع رقم: 80؛ (د) الأحماض الأمينية 062 و 1109 من التتابع رقم: 4؛ (ه) الأحماض الأمينية ‎Q62‏ 5 2119 من التتابع رقم: 4؛ (و) الأحماض الأمينية 064 و 1109 من التتابع رقم: 4؛ (ز) الأحماض الأمينية 064 و 1119 من التتابع رقم: 4؛ (ح) الأحماض الأمينية 062 و 064 و 1109
من بيان التتابع رقم: 4؛ (1) الأحماض الأمينية 062 و 064 و 21119 من بيان التتابع رقم: 4؛ (ي) الأحماض الأمينية 062؛ 1109؛ و 2119 من التتابع رقم: 4؛ (ك) الأحماض الأمينية 064؛ 1109 و 2119 من التتابع رقم: 4؛ أو )1( الأحماض الأمينية 062» 064؛ 109 و 1119 من بيان التتابع رقم: 4. في التجسيم 151( الجسم المضاد للتجسيم 150؛ حيث يريط الجسم المضاد إبيتوب تشتمل على
الأحماض الأمينية ضمن بيان التتابع رقم: 79 وبيان التتابع رقم: 80. في التجسيم 152؛ يكون الجسم المضاد للتجسيم 150؛ حيث يريط الجسم المضاد إبيتوب تحتوي على واحد على الأقل من الأحماض الأمينية 1158 و 560 و 062 و 064 و 165و 15107و 1109 و 11111و 1117 و 1119و 6120 من التتابع إد رقم: 4.
0 في التجسيم 153؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 152-150؛ حيث يكون الإبيتوب متعلق بتكوين جزئي. في التجسيم 154 الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يريط-110611 بمستقبلات شلل الأطفال ‎(PVR)‏ ‏في التجسيم 155؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يمنع أو يمنع التفاعل
5 بين 116117 و ‎PVR‏ ‏في التجسيم 156؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يثبط إصدار إشارات 17 في التجسيم 157( يكون الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 153-126 وهو عبارة عن مضاد لإرسال إشارات وسيطة ‎TIGIT‏
0 في التجسيم 158 يقوم الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يمنع تنشيط ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 159؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يحول دون فسفرة 11017. في التجسيم 160؛ يكون الجسم المضاد لأي واحد من التجسيمات 153-126 مما يقلل من تعبير سطح الخلية من ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 161؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يحفز و/ أو يعزز الاستجابة
5 المناعية. في التجسيم 162( الجسم المضاد للتجسيم 161؛ حيث يتم توجيه الاستجابة المناعية إلى ورم أو خلية ورم. في التجسيم 163؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 مما يزيد من مناعة الخلايا.
في التجسيم 164؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 مما يزيد من نشاط الخلايا 7. في التجسيم 165؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 مما يزيد من نشاط الخلايا 7 الخلوية (كتل). في التجسيم 166؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 مما يزيد من نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية (1116). في التجسيم 167 الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يزيد من إنتاج 11-2 و/ أو عدد الخلايا المنتجة لل ‎JL-2‏ ‏في التجسيم 168؛ الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يزيد إنتاج ‎IFN-gamma‏ ‏و/ أو عدد الخلايا المنتجة ل ‎IFN-gamma‏ ‏0 في التجسيم 169؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 مما يزيد من الاستجابة المناعية من النوع 1111. في التجسيم 170( الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي ينقص إنتاج 11-4 و/ أو عدد الخلايا المنتجة من 11-4. في التجسيم 171( يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يقلل إنتاج 11-10 و/ 5 أو عدد الخلايا المنتجة من 11-10. في التجسيم 172؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 مما يقلل من الاستجابة المناعية من النوع ث 2. في التجسيم 173؛ يكون الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126 الذي يثبط و/ أو يقلل النشاط القمعي للخلايا 1 التنظيمية (1:886). 0 في التجسيم 174 يقوم الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126؛ والذي يثبط و/ أو يقلل النشاط القمعي للخلايا القامعية المشتقة من النخاع النخاعي ‎.(MDSCs)‏ ‏في التجسيم 175( الجسم المضاد لأي من التجسيمات 174-126 الذي يحول دون نمو الورم. في التجسيم 176؛ عامل مثنوي متغاير يتكون من الجسم المضاد لأي من التجسيمات 146-126. في التجسيم 177( عامل ثنائي الإختصاص يشتمل على: أ) ذراع أول يربط-110611 على ‎day‏ ‏5 التحديد؛ و ب) ذراع ثان» حيث يشتمل الذراع الأول على جسم مضاد لأي من التجسيمات 126- 6. في التجسيم 178, العامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 177؛ حيث يتضمن الذراع الثاني موقع ربط مستضد من جسم مضاد.
في التجسيم 179؛ عامل المطالبة ثنائية الخصوصية 177؛ ‎Cus‏ يربط الذراع الثاني على ‎dag‏ ‏التحديد ‎TIM-3 sl CTLA-4 PD-L1 ¢PD-1‏ أر ‎LAG-3‏ أ ‎OX-40‏ أو ‎.GITR‏ ‏في التجسيم 180( عامل المطالبة ثنائية الخصوصية 177( حيث يربط الذراع الثاني على ‎dag‏ ‏التحديد مستضد الورم.
في التجسيم 181( العامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 177؛ حيث يشتمل الذراع الثاني على عامل مناعي. في التجسيم 182( يتم تحديد عامل تجسيم 181 للتجسيم؛ حيث يتم اختيار العامل المناعي من المجموعة المكونة من: عامل تحفيز عائل ماكروفاج محبب (611-057)؛ عامل تحفيز عائل بلعم ‎((M-CS0046)‏ عامل تحفيز عائل المحببة ‎((G-CSF)‏ انترلوكين 2 ‎¢(IL-2)‏ انترلوكين 3 ‎(IL-3)‏
0 اتترلوكين 12 ‎¢(IL-12)‏ انترلوكين 15 ((15سلا» ‎(CD86) «B7-1 (CD80)‏ 87-2 ليجاند ‎«4-1BB‏ ‏ل0178؛ ‎«OX-40L‏ ومضاد 003 الأجسام المضادة؛ المضادة للأجسام المضادة ‎«CTLA4‏ ومضاد ‎PD-1-‏ الأجسام المضادة؛ ومضاد ‎PD-L1‏ الأجسام المضادة؛ ومضاد ‎GITR‏ الأجسام المضادة؛ ومضاد 07240 الأجسام المضادة؛ ومضاد 3131-4 الأجسام المضادة؛ ومضاد 3 ‎LAG‏ الأجسام المضادة؛ ومضاد 1181-3 الأجسام المضادة.
5 في التجسيم ¢183 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 182-177« حيث يشتمل الذراع الأول على نطاق أول من ‎«CH3‏ وبتكون الذراع الثاني من نطاق 0113 ثاني؛ يتم تعديل كل منها لتعزيز تشكيل هيتيروديمرز. في التجسيم 184؛ عامل التجسس ثنائي الإختصاص 183؛ حيث يتم تعديل نطاقات 0113 الأولى والثانية بناء على التأثيرات الكهروستاتيكية.
0 في التجسيم 185؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 182-177« حيث يشتمل الذراع الأول على منطقة ثابتة 1601 بشرية أولى مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 253 و 292 من بيان التتابع رقم: 41؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع الجلوتامات أو الأسبارتات؛ والذراع الثاني يتكون من منطقة ثانية ثابتة بشرية 1501 ثابتة مع مستبدلات الحمض الأميني في المواقع المناظرة لمواقع 240 و 282 من بيان التتابع رقم: ‎Al‏ حيث يتم استبدال
5 الأحماض الأمينية مع ليسين. في التجسيم 186؛ فإن العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 182-177؛ حيث يشتمل الذراع الأول على منطقة ثابتة 1001 بشرية أولى مع مستبدلات الحمض الأميني عند المواقع المناظرة للمواقع 240 و 282 من بيان التتابع رقم: 41؛ ‎Cus‏ يتم استبدال الأحماض الأمينية مع ليسين»
والذراع الثاني يتكون من منطقة ثانية ثابتة بشرية 1501 مع استبدال الأحماض الأمينية في المواقع المناظرة للمواقع 253 و 292 من بيان التتابع رقم: 41؛ حيث يتم استبدال الأحماض الأمينية مع الجلوتامات أو الأسبارتات. في التجسيم 187؛ عامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 183؛ حيث يتم تعديل نطاقات 0113 الأولى والثانية باستخدام تقنية بروزات في الثقوب. في التجسيم 188؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 والذي يمنع ربط- 1 ب ‎PVR‏ ‏في التجسيم 189؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يمنع أو يمنع التفاعل بين 11611 و ‎PVR‏ ‏0 في التجسيم 190 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يمنع إصدار إشارات ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 191؛ يكون العامل ثنائي الإختصاص لأي نموذج من التجسيمات 187-177 الذي ‎Jia‏ مضاد لإصدار إشارات ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 192 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يمنع تنشيط 5 11611. في التجسيم 193؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي نموذج من التجسيمات 187-177 والذي يحول دون فسفرة ‎TIGIT‏ ‏في التجسيم 194؛ عامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يقلل من تعبير سطح الخلية من 11611. 0 في التجسيم 195 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يؤدي إلى و/ أو يعزز استجابة مناعية. في التجسيم 196؛ عامل ثنائي الإختصاص للتجسيم 195؛ حيث يتم توجيه الاستجابة المناعية إلى ورم أو خلية ورم. في التجسيم ¢197 عامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 مما يزيد من المناعة 5 الخلوية. في التجسيم 198, العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 مما يزيد نشاط الخلايا 1 في التجسيم 199 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يزيد نشاط كتل.
في التجسيم 200 عامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 مما يزيد نشاط الخلايا ‎NK‏ ‏في التجسيم 201 يكون العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يزيد من إنتاج 11-2 و/ أو عدد الخلايا المنتجة لل 11-2. في التجسيم 202 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يزيد إنتاج ‎IFN-‏ ‎gamma‏ و/ أو عدد ‎WAY‏ المنتجة ل ‎IFN-gamma‏ ‏في التجسيم 203؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يزيد من الاستجابة المناعية من النوع 1111. في التجسيم 204 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يقلل إنتاج ‎IL-‏ ‏0 4 و/ أو عدد الخلايا المنتجة من ‎JL-4‏ ‏في التجسيم 205 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يقلل إنتاج ‎IL-‏ ‏0 / أو عدد الخلايا المنتجة من ‎JL-10‏ ‏في التجسيم 206؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 والذي يقلل من الاستجابة المناعية من النوع ث 2. 5 في التجسيم 207 يكون العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يثبط و/ أو ينقص النشاط القمعي ل 1:8858. في التجسيم 208 العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 187-177 الذي يثبط و/ أو ينقص النشاط القمعي ل110505. في التجسيم 209؛ العامل ثنائي الإختصاص لأي من التجسيمات 208-177 الذي يثبط نمو الورم. 0 في التجسيم 210؛ يشتمل ببتيد متعدد المتتاليات على سلسلة محدد من المجموعة يتكون من؛ بيان التتابع رقم: 63؛ بيان التتابع رقم: 64؛ بيان التتابع رقم: 67؛ بيان التتابع رقم: 68؛ بيان التتابع رقم: 69؛ السلسلة معرف رقم: 70؛ بيان التتابع رقم: 71 بيان التتابع رقم: 72؛ بيان التتابع رقم: 2. بيان التتابع رقم: 83. في التجسيم 211 خلية تتضمن أو تنتج الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 210-126 في التجسيم 212 تركيبة تشتمل على الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 210-126.
[0558] في التجسيم 213؛ تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 210-126 وحامل مقبول صيدلانيا. في التجسيم 214 جزيء بولي نيوكليوتيد المعزول يتكون من بولي نيوكليوتيد يشفر أجسام مضادة؛ عامل ثنائي الإختصاص؛ أو ببتيد من أي من التجسيمات 210-126.
في التجسيم 215 يوجد بولينوكلأوتيد معزول يحتوي على سلسلة بولي نيوكليوتيدات المختار من المجموعة المكونة من؛ بيان التتابع رقم: 65؛ بيان التتابع رقم: 66؛ بيان التتابع رقم: 73« بيان التتابع رقم: 74 بيان التتابع رقم: 75 بيان التتابع رقم: 76 بيان التتابع رقم: 84 في التجسيم 216؛ متجه يشتمل على بولي نيوكليوتيد التجسيم 214 أو التجسيم 215 في التجسيم 217 تكون الخلية المعزولة التي تحتوي على بولي نيوكليوتيد التجسيم 214 أو التجسيم
0 215. في التجسيم 218 خلية معزولة تتضمن ناقل من التجسيم 216 في التجسيم 219 طريقة ‎«Gaal‏ تنشيط» ‎pad‏ زيادة؛ تحفيز؛ أو إطالة الاستجابة المناعية في موضوع؛ وتشمل تعاطي كمية فعالة علاجيا من الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد أي من التجسيمات 126 -210.
5 في تجسيم 220؛ طريقة ‎«Gaal‏ تنشيط؛ تعزيز؛ زيادة؛ تحفيز؛ أو إطالة الاستجابة المناعية في موضوع ‎cle‏ وتشمل إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد لأي من التجسيمات 153-126. في التجسيم 221 طريقة التجسيم 219 أو التجسيم 220؛ حيث تكون الاستجابة المناعية ضد ورم أو سرطان. في التجسيم 222؛ طريقة لتثبيط نمو الخلايا السرطانية؛ حيث تشتمل الطريقة على الاتصال بالخلايا
0 السرطانية مع كمية فعالة من الأجسام المضادة؛ وعامل ثنائي الإختصاص؛ أو ببتيد أي من التجسيمات 210-126. في التجسيم 223؛ طريقة تثبيط نمو الورم في موضوع؛ حيث تتضمن الطريقة إعطاء كمية ‎lad‏ ‏علاجيا من جسم مضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد من أي من التجسيمات 210-126. في التجسيم 224( طريقة لتثبيط نمو الورم في موضوع؛ حيث تتضمن الطريقة إعطاء كمية فعالة
5 علاجيا من جسم مضاد لأي من التجسيمات 153-126. في التجسيم 225 طريقة أي واحد من التجسيمات 224-221؛ حيث يتم تحديد الورم أو خلية الورم من المجموعة التي تتألف من ورم القولون والمستقيم؛ ورم المبيض» ورم البنكرياس» ورم ‎Al‏ ورم
‎call‏ ورم الثدي؛ الكلى الورم؛ ورم ‎(Wing pl‏ ورم المعدة والأمعاء؛ ورم ميلانيني» ورم عنق الرحم؛
‏ورم المثانة؛ ورم أرومي غليويلاستوماء ورأس الرأس والرقبة.
‏في التجسيم 226 طريقة لعلاج السرطان في موضوع؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الشخص
‏كمية فعالة علاجياً لجسم مضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد من أي من التجسيمات 126-
‎.210 5
‏في التجسيم 227 طريقة لعلاج السرطان في ‎(HIS‏ حيث تتضمن الطريقة إعطاء الشخص كمية
‏فعالة علاجياً من جسم مضاد لأي من التجسيمات 153-126.
‏في التجسيم 228 طريقة التجسيم 226 أو التجسيم 227؛ حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة
‏التي تتكون من سرطان القولون والمستقيم وسرطان المبيض وسرطان البنكرياس وسرطان الرئة 0 وسرطان الكبد وسرطان الثدي وسرطان ‎SU‏ وسرطان البروستاتاء سرطان المعدة والأمعاء؛ سرطان
‎call‏ سرطان عنق الرحم؛ سرطان المثانة؛ ورم أرومي غليوبلاستوما؛ وسرطان الرأس والرقبة.
‏في التجسيم 229 طريقة أي من التجسيمات 228-219 التي تشتمل أيضا على تعاطي عامل
‏علاجي إضافي واحد على الأقل.
‏في التجسيم 230 طريقة التجسيم 229؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي عامل علاج كيميائي. في التجسيم 231 طريقة التجسيم 229؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن جسم
‏مضاد.
‏في التجسيم 232 طريقة التجسيم 229 حيث يكون العامل العلاجي الإضافي عاملا مناعيا.
‏في التجسيم 233 طريقة التجسيم 232؛ حيث يتم اختيار العامل المناعي من المجموعة المكونة
‎37-2 «B7-1 (CD80) ¢15- ‏إيل‎ »1-12 «IL-3 «IL-2 «G-CSF ¢M-CSF «(GM-CSF ‏من:‎ ‎(GITRL ‏الجسم المضاد‎ «CD3 ‏الجسم المضاد‎ cOX-40 ‏ليجاند‎ «GITRL «4-1BB ‏(086©)؛ ليجاند‎ 20
‏ليجاند ‎<OX-40‏ الجسم المضاد 003؛ الأجسام المضادة ‎«CTLA4‏ الجسم المضاد ‎(PD-1‏ الأجسام
‏المضادة ‎(PD-L1‏ الجسم المضاد ‎(GITR‏ الجسم المضاد 036-40 الأجسام المضادة ‎(LAG-3‏
‏الجسم المضاد 1181-3.
‏في التجسيم 234( طريقة التجسيم 229 حيث يكون العامل العلاجي الإضافي مثبطا لمسار الشق 5 أو مسار ‎Wnt‏ أو مسار ‎.RSPO/LGR‏
‏في التجسيم 235 طريقة أي واحد من التجسيمات 221-219 أو 234-223 حيث كان هذا
‏الموضوع قد يعمل على إزالة الورم أو السرطان.
في التجسيم 236 طريقة أي واحد من التجسيمات 235-221؛ حيث يعبر الورم أو السرطان عن ‎.PD-L1‏ ‏في التجسيم 237 طريقة أي واحد من التجسيمات 236-221 تتضمن أيضا خطوة لتحديد مستوى التعبير 00-11 في الورم أو السرطان. في التجسيم 238 طريقة التجسيم 237 حيث يتم تحديد مستوى تعبير 00-11 قبل العلاج أو الاتصال بالجسم المضاد. في التجسيم 239 طريقة التجسيم 236 أو التجسيم 237 حيث إذا كان الورم أو السرطان له مستوى تعبير مرتفع من 00-11 فإن الجسم المضاد أو عامل ثنائي الإختصاص أو ببتيد هو: (أ) يتم ‎alas‏ إلى الكائن؛ أو (ب) متصلة مع الورم أو الخلية السرطانية. 0 في التجسيم 240 يتم ترسب البلازميد مع ‎ATCC‏ وتعيين رقم ‎PTA-122346‏ ‏في التجسيم 241 يتم ترميز البلازميد مع ‎ATCC‏ وتعيين رقم تعيين ‎PTA-122347‏ ‏في التجسيم 242؛ يحتوي الجسم المضاد على سلسلة الحمض الأميني لسلسلة ‎ALE‏ من بيان التتابع رقم: 82 وسلسلة تتابع حمض أميني خفيفة من بيان التتابع رقم: 72. ‎andl .1‏ 5 يوفر الاختراع الحالي طرق فحص لتحديد عوامل الربط ل 11611 التي تعدل الاستجابة المناعية. في بعض التجسيمات؛ يوفر الاختراع الحالي طرقا لفحص العوامل المرشحة؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرء البولي بيبتيدات؛ الأجسام المضادة؛ البولي بيبتيدات؛ البولي بيبتيدوميمتيك؛ الجزيئات الصغيرة؛ المركبات؛ أو الأدوية الأخرى؛ التي تعدل الاستجابة المناعية. في بعض التجسيمات؛ تشتمل ‎doyle‏ الفحص لعامل 11011 ربط مرشح الذي ينظم الاستجابة 0 المناعية على تحديد ما إذا كان للعامل تأثير على الخلايا المناعية. في بعض التجسيمات؛ تتضمن طريقة الفحص لعامل 11611 ربط مرشح الذي ينظم الاستجابة المناعية تحديد ما إذا كان العامل قادرا على زيادة نشاط الخلايا المناعية. في بعض التجسيمات»؛ تتضمن طريقة الفحص لعامل ‎TIGIT‏ ‏ربط مرشح الذي ينظم الاستجابة المناعية تحديد ما إذا كان العامل قادرا على زيادة نشاط الخلايا الخلوية مثل كتلس و/ أو خلايا ‎NK‏ في بعض التجسيمات؛ تشتمل طريقة الفحص ‎Jalal‏ 71017 5 ربط مرشح الذي ينظم الاستجابة المناعية على تحديد ما إذا كان ‎hols Jalal)‏ على تقليل نشاط خلايا الكبت المناعي؛ مثل ‎Tregs‏ أو ‎.MDSCs‏ ‏1. مجموعات تتضمن عوامل وصفها هنا
يوفر الاختراع الحالي مجموعات تتألف من عوامل ربط-11011 الموصوفة هنا ويمكن استخدامها لتنفيذ الطرق الموصوفة هنا. في تجسيمات معينة؛ تشتمل المجموعة على عامل واحد على الأقل من مادة 11017 المنقى في حاوية واحدة أو أكثر. في بعض التجسيمات؛ تحتوي المجموعات على ‎BS‏ ‏المكونات اللازمة و/ أو كافية لإجراء فحص الكشف؛ بما في ذلك جميع عناصر التحكم؛ والاتجاهات لإجراء التحاليل» ‎Aly‏ برامج ضرورية لتحليل وعرض النتائج. وسيتعرف أحد الماهرين في المجال بسهولة على أنه يمكن بسهولة إدراج العناصر الربط ل ‎TIGIT‏ المفصح عنها في الاختراع الحالي في واحدة من أشكال الأدوات المحددة المعروفة جيدا في المجال. وعلاوة على ذلك هي مجموعات التي تتألف من عامل ربط ‎TIGIT‏ بالإضافة إلى واحد على الأقل عامل علاجي إضافي. في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الثاني (أو أكثر) عامل علاج 0 كيميائي. في تجسيمات معينة؛ يكون العامل العلاجي الثاني (أو أكثر) عبارة عن جسم مضاد. يمكن تعريف نماذج الكشف الحالي بالرجوع إلى الأمثلة التالية غير المحددة؛ والتي تصف بالتفصيل إعداد أجسام مضادة معينة من الكشف الحالي وطرق استخدام الأجسام المضادة من الكشف الحالي. وسوف يكون واضحا للمهرة في المجال أن العديد من التعديلات؛ سواء للمواد والطرق؛ قد تمارس دون الخروج عن نطاق الكشف الحالي. 5 الأمثلة مثال 1 جيل من مضاد 11611 للأجسام المضادة تم إنشاء مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة باستخدام المجال خارج الخلية من 71617 الفأر لتلقيح الأرانب. تم فحص المواد الطافية عن طريق التدفق الخلوي للجسم المضاد ربط ‎JW TIGIT‏ و ‎TIGIT 0‏ البشري و 9 مستنسخات الأجسام المضادة تم اختيارها لمزيد من التوصيف (الشكل 1). تم فحص طاف من هذه الأجسام المضادة لقدرتها على منع بشكل خاص من التفاعل 11617 الفأر مع مستقبلات مضادة لهاء ‎PRV‏ وأظهرت أربعة الأجسام المضادة لمنع 110617/ 01837 التفاعل. الأهم من ذلك؛ اثنين من هذه الأجسام المضادة كانت قادرة على ربط-71617 البشري ‎Rb1313)‏ و ‎.(313Rb2‏ ‏5 .تم استنساخ سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة المناطق المتغيرة من 801313 في شكل 1601 الفأر لتوليد 1 الأجسام المضادة شيميرية وإلى شكل 12028 الفأر لتوليد الأجسام المضادة شيميرية 2. السلاسل ‎CDRs‏ من 313811 و 313812 هي (1) السلسلة_الثقيلة 0011 65 (بيان التتابع رقم: 7: ) السلسلة الثقيلة ‎IGSNGNTY YANWAK CDR2‏ (بيان
التتابع رقم: 8(¢ (3) السلسلة الثقيلة ‎GGYRTSGMDP CDR3‏ (بيان التتابع رقم: 10)؛ ‎(v)‏ السلسلة
الخفيفة 0082 ‎DALKLAS‏ (يان التتابع رقم: 11(« و (6) السلسلة الخفيفة 0083
‎QQEHSVGNVDN‏ (بيان التتابع رقم: 12)؛ و (4) السلسلة الخفيفة 00181 5051557111177م0.
‏سلسلة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من 313811 و 812313 هو بيان التتابع رقم: 17 وسلسلة
‏5 المنطقة السلسلة خفيفة متغيرة من 3131811 و 812313 هو بيان التتابع رقم: 18. تتابع السلسلة
‎ALE‏ 3131811 هو بيان التتابع رقم: 21 أو بيان التتابع رقم: 26 (بدون سلسلة إشارة). تتابع السلسلة
‏الثقيلة 3131812 هو بيان التتابع رقم: 22 أو بيان التتابع رقم: 27 (بدون سلسلة إشارة). تتابع السلسلة
‏الخفيفة من 313811 و 313812 هو بيان التتابع رقم: 23 أو بيان التتابع رقم: 28 (بدون سلسلة إشارة).
‏0 تتم استنساخ المناطق المتغيرة لسلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة من 802313 في شكل ‎IgGl‏ البشري لتوليد الأجسام المضادة 814313. تم تعديل ‎CDRs‏ لزيادة تقارب ل ‎TIGIT‏ البشري وتم تحسين المناطق الإطارية و/ أو أنسنة توليد العديد من المتغيرات؛ بما في ذلك 819313. إن متواليات ‎CDRs‏ 814313 و 819313 هي ‎(i)‏ السلسلة الثقيلة 0181© ‎GFSLSSSYMS‏ (بيان التتابع رقم: 13(« )2( السلسلة الثقيلة ‎IGSNGNTYYANWAKG CDR2‏ (بيان التتابع رقم: 8(¢ (3) السلسلة
‏5 الثقيلة ‎«<GGYRTSGMDP CDR3‏ (4) السلسلة الخفيفة 0011 قاسسنييسدلاو (بيان التتابع رقم: 14( أو ‎(lu) QASQNIYSDLAW‏ التتابع رقم: 81(« ‎(v)‏ السلسلة الخفيفة ‎RASTLAS CDR2‏ (رقم السلسلة 15(¢ و )6( السلسلة الخفيفة ‎QQEHLVAWIYN CDR3‏ (بيان التتابع رقم: 16). سلسلة المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من 114313 هو بيان التتابع رقم: 19 وسلسلة المنطقة السلسلة خفيفة متغيرة من 1214313 هو بيان التتابع رقم: 20. سلسلة المنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة
‏0 819313 هو بيان التتابع رقم: 32 وسلسلة المنطقة المتغيرة سلسلة خفيفة من 19313 هو ‎Ol‏ ‏التتابع رقم: 20. تتابع السلسلة الثقيلة 1814313 هو بيان التتابع رقم: 24 أو بيان التتابع رقم: 29 (بدون سلسلة إشارة). تتابع السلسلة الثقيلة 19313 هو بيان التتابع رقم: 33 أو بيان التتابع رقم: 4 (بدون سلسلة إشارة). تتابع السلسلة الخفيفة 1814313 و 819313 هو بيان التتابع رقم: 25 أو بيان التتابع رقم: 30 (بدون سلسلة إشارة).
‏5 تم ترميز البلازميد بترميز ببتيد يتضمن المنطقة المتغيرة لسلسلة ثقيلة من الجسم المضاد 119313 مع مجموعة الثقافة الأمريكية (©©7)؛ 10801 جامعة بوليفارد؛ ماناساس» فاء الولايات المتحدة الأمريكية؛ في ظل شروط معاهدة بودابست في 27 مايوء 2015؛ وتعيين 018-122180. تم ترميز البلازميد ترميز ببتيد تتضمن المنطقة المتغيرة سلسلة خفيفة من الجسم المضاد 19313 مع ‎(ATCC‏
1 جامعة بوليفارد؛ ماناساس» فاء الولايات المتحدة الأمريكية؛ في ظل شروط معاهدة بودابست في 27 مايو 2015؛ وتعيين ‎PTA-122181‏ ‏المثال 2 إصدار إشارات ‎TIGIT‏ وفسفرة ‎TIGIT‏ ‏5 كما هو موضح هناء 11011 مفسفر في طرف سيتويلازمي بعد التفاعل مع ‎PRV‏ مستقبلات المضادة لها. إن الفسفرة من ‎TIGIT‏ هي بداية سلسلة متتالية تشمل أحداث المصب التي تؤثر على مسارات الإشارات المعروفة الأخرى. لذلك؛ وتقييم ‎TIGIT‏ الفسفرة وكذلك حالة الفسفرة من البروتينات ‎Graal)‏ ‏يمكن أن تعطي معلومات حول وظيفة 11017 وتأثير خصم 11017. ]0598[ خط جوركات 004 + خلية الإنسان 7 يفتقر إلى التعبير 71617 البشري أو الفئران كما 0 هو محدد في الوقت الحقيقي ‎PCR‏ و ‎FACS‏ (البيانات غير مبينة). لإنشاء خط الخلية يعبر عن 7. تم إصابة الخلايا جوركات مع فيروس العدسة التي تعبر عن ‎TIGIT‏ الفئران 71617 (0011017) المعلمة مع ‎FLAG‏ والبروتين الفلورسنت الأخضر ‎(GFP)‏ يفتقر خط الخلايا الليمفاوية الفئران ‎E.G7-OVA‏ إلى التعبير عن ‎PRV‏ أو الفئران البشرية كما هو محدد في الوقت الحقيقي ‎PCR‏ ‏و/ أو ‎FACS‏ خلايا 2.07-0778 توليف وتفرز البيض البيضاوي ‎(OVA)‏ بشكل أساسي و 6 /05781 الفئران المحصنة مع ‎E.GT-OVA WIA‏ تؤدي إلى ”© 112 الخلايا اللمفاوية السامة للخلايا محددة ل ‎Jol) 276-258 OVA‏ بيبتيد. لتوليد خط الخلية ‎PRY‏ يعبر عن الخلايا ‎E.G7-‏ ‎OVA‏ كانت مصابة مع فيروس العدسة للتعبير عن عن الفتران الفئران ‎(mPVR)‏ و ‎-GFP‏ تم فرز الخلايا الموجبة ‎GFP‏ من كل خط خلية مصابة في أطباق ذو 96 عين باستخدام أداة ‎FACSAria‏ ‎(BD Biosciences) 1‏ وتم توسيع خلايا واحدة معزولة إلى الحيوانات المستنسخة. تم تأكيد إيجابية ‎GFP 0‏ و ‎mTIGIT‏ أو ‎mPVR‏ التعبير في الحيوانات المستنسخة المشتقة من خلية واحدة عن طريق تحليل ‎FACS‏ و 0018 في الوقت الحقيقي (البيانات غير مبينة). لتقييم 11617 الفسفرة استجابة ل ‎(PVR‏ وحضنت خطوط الخلايا في وسائط خالية من المصل لمدة 2 ساعة عند 37"م. تم خلط ‎WAY‏ جوركات-0:11017 مع الخلايا ‎E.GT-OVA‏ الأبوية أو خلايا 2.07-0174-00718 في نسبة خلية 5: 1 وحضنت ‎sad‏ 5 دقائق عند 37م في وجود ‎bie‏ ‏5 فوسفاتاستيروس التيروزين (10 ملي مول الصوديوم أورثوفانادات؛ ‎«(New England Biolabs‏ تم إعداد لستيس الخلية و الترسيب المناعي مع الحبيبات المضادة المغلفة ‎FLAG‏ المغلفة التي استلمت بروتينات ‎mTIGIT‏ المعلمة مع ‎FLAG‏ تم تقييم إمونويريسيبيتاتس بواسطة تحليل صبغة ‎Western‏ ‏تم تقييم وجود 11011 مفسفر باستخدام جسم مضاد لمضاد مفسفر (خلية تقنية إصدار الإشارات).
تم تقييم وجود 11017 الكلي باستخدام الأجسام المضادة المضادة ‎FLAG‏ (خلية تقنية إصدار الإشارات). لوحظ أن ‎TIGIT‏ قد تم فسفرته بشكل كبير في الخلايا 7 استجابة لخلايا الورم المعبر عن 00171 بالمقارنة مع الخلايا التي لا تعبر عن ‎PRV‏ (الشكل 2).
لتقييم مسارات إصدار إشارات الأخرى التي يحتمل أن تتأثر ‎(TIGIT‏ تم تحضين خطوط الخلايا في وسائط خالية من المصل لمدة 2 ساعة عند 37"م. تم الجمع بين ‎LIAN‏ جوركات 0011011 مع ‎EG7-OVA WAY‏ الأبوية أو خلايا ‎B.GT-OVA-mPVR‏ في خلية 5: 1 نسبة وحضنت عند 7م لمدة 0 أو 5 أو 15 أو 45 أو 60 دقيقة. تم تحضير مثبطات الخلية وتم تقييمها بواسطة تحليل صبغة ‎Western‏ تم تحديد مستويات فسفرة 51101 ‎(All)‏ تحتوي على الفوسفاتيز تيروسين
‎(SH21 0‏ و ‎Erk1/2‏ باستخدام مضاد للفوسفو ‎(Tyr564‏ 51101) الأجسام المضادة ومضادة للفوسفو ‎(Erk1/ 2 (Thr202/ Tyr204‏ الأجسام المضادة على التوالي (سواء من تكنولوجيا إشارة الخلية). تم تقييم مستوى إرك 2/1 باستخدام جسم مضاد لمضاد ‎TRK1/2‏ (خلية تقنية إصدار الإشارات). 51101 هو منظم سلبي مهم من مسارات تقل الإشارات الوسيط السيتوكين؛ بما في ذلك مسار ‎clin fella‏ في حين أن ‎Brkl/2‏ هي كينازات البروتين التي تشارك في إصدار إشارة ‎Ras-Raf-MEK-‏ متتالية.
‏5 كما هو مبين في الشكل 2ب؛ تم تنشيط 51101 و ‎Brk1/2‏ على ‎dag‏ التحديد عندما تم تحضين 7 المعززة للخلايا ‎T‏ مع ‎WIA‏ الورم التعبيرية ‎.mPVR‏ وقد لوحظ التنشيط كما هو مبين من قبل الفسفرة في وقت مبكر من نقطة زمنية 5 دقائق ويبدو أن تبداً في الانخفاض بمقدار 45 دقيقة ل ‎Erkl/2‏ و 60 دقيقة ل 51101. لم يتم تنشيط 51101 و ‎Erk1/2‏ بالاستجابة إلى 0001718 في الأبوية الخلايا 7 ‎Jurkat‏ لا تعبر عن 011011 (البيانات غير مبينة).
‏0 لدراسة ما إذا كان مضادات 11017 تمنع نشاط ‎(TIGIT‏ أجري اختبار تجزئة الفسفرة 11017 في وجود الأجسام المضادة المضاد لذ 11017. كما هو موضح أعلاه؛ تم خلط الخلايا جوركات- 7 مع الخلايا 2.07-078 الأبوية أو خلايا ‎E.GT-OVA-mPVR‏ في نسبة خلية 5: 1 وحضنت لمدة 5 دقائق عند 32°37 وجود 10 ملي مول صوديوم أورثوفاناديت و 20 ميكروجرام/ مل السيطرة على الأجسام المضادة ‎polyclonal IgG)‏ الفئران 0ع1؛ سيغما)؛ مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام
‏5 المضادة 313811؛ مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 812313؛ أو مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3 . تم إعداد لستيس الخلية و الترسيب المناعي مع الحبيبات المضادة المغلفة ‎FLAG‏ المغلفة التي استولت على بروتينات 0111011 المعلمة مع ‎FLAG‏ تم تقييم إمونويريسيبيتاتس بواسطة تحليل
صبغة ‎Western‏ تم ‎andl‏ وجود 11011 مفسفر باستخدام جسم مضاد لمضاد فوسفهوتيروسين. تم ‎puis‏ وجود ‎SU TIGIT‏ باستخدام الأجسام المضادة المضادة ‎FLAG‏ ‏كما هو مبين سابقاء تم فسفرة ‎mTIGIT‏ بشكل كبير عندما تم دمج ‎mTIGIT‏ يعبر عن ‎Wa‏ 7 جوركات مع الخلايا الورم ‎MPVR‏ التعبير عن. تم تخفيض الفسفرة من ‎mTIGIT‏ استجابة للتفاعل مع ‎mPVR‏ و/ أو إلزالته عندما تم تحضين ‎WAN‏ في وجود ‎TIGIT alias‏ للأجسام المضادة. وتم انخفاض فسفرة ‎TIGIT‏ بشكل أكبر مع مضاد 11017 للأجسام المضادة 313812 (الشكل 3).
[0605] تجارب إضافية لدراسة ما إذا كانت مضادات 11011 تمنع إصدار إشارة 11011. على غرار الدراسات الموصوفة هناء تم خلط ‎mTIGIT- iS gn WAN‏ مع الخلايا ‎E.GT-OVA‏ الأبوية أو الخلايا ‎BE.G7-OVA-mPVR‏ في نسبة خلية 5: 1 وحضنت لمدة 15 دقيقة عند 37"م في وجود 0 وزيادة تركيز (40-0 ميكروجرام/ ‎(Je‏ من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131811؛ المضاد ل 7 الأجسام المضادة 12313 أو المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 801313. تم إعداد لستيس الخلية وتقييمها من قبل تحليل صبغة 1765000. تم تحديد 51101 الفوسفاتوري (5112) الذي يحتوي على التيروزين فوسفاتيز 1) و ‎Erk1/2‏ مفسفر باستخدام مضاد للفوسفو 51101 ‎(Tyr562)‏ ‏الأجسام المضادة و ‎(Thr202/ Tyr204) IRC1/2‏ الأجسام المضادة؛ على التوالي. تم تقييم مستوى 5 إجمالي 51101 باستخدام الأجسام المضادة المضادة 51101. تم تقييم مستوى إرك 2/1 باستخدام الأجسام المضادة المضادة إيرك 2/1. تم فسفرة ‎Brk1/2‏ بالاستجابة إلى التفاعل ‎mPVR-mTIGIT‏ تم تثبيط بشكل واضح من قبل مضاد 7 للأجسام المضادة بطريقة تعتمد على الجرعة (الشكل 4). تم تثبيط الفسفرة من 51101 بالاستجابة إلى التفاعل ‎mPVR-mTIGIT‏ بواسطة مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 1801313 و 0 118313 بطريقة تعتمد على الجرعة. في التجربة المبينة؛ يبدو أن الأجسام المضادة 1812313 لديها تأثير ضعيف فقط على الفسفرة من 51101. تشير هذه النتائج بقوة إلى أن مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة تمنع وظيفة ‎TIGIT‏ وتؤثر على مسارات إشارات المصب. ‎Judi‏ 3 5 تثبيط 11611 لإنتاج السيتوكينات تعبر الخلية الهجينة التائية 90.14 ‎(B3Z)B3Z86/‏ بشكل ثابت عن مستقبلات الخلية ‎T‏ ”11-2108 الخاصة ب ‎OVA‏ (1©8). تم إصابة الخلايا 332 مع بناء فيروس بطئ يعبر عن 11611 الفئران ‎(mTIGIT)‏ واستنساخ واحد مستمدة ‎TIGIT ie‏ الخلية ‎(mTIGIT-B3Z)‏ ولدت. يعبر خط الخلية
3327 ‏على خلايا‎ OVA ‏ويمكن تنشيط تر خاص‎ OVA ‏الفئران الليمفاوية بشكل ثابت‎ E.G7-OVA
مما أدى إلى إفراز 11-2. ولتحديد تأثير تفاعلات ‎mPVR /mTIGIT‏ على إفراز 1-2 الخاص
بمستضد»؛ تم تحضين ‎WIA‏ 832 الأبوية أو خلايا ‎mTIGIT-B3Z‏ مع ‎Wa‏ 078-1807 الأبوية
أو ‎E.G7-OVA-mPVR‏ (الموضحة أعلاه؛ انظر المثال 2) بمعدل 2: 1 في أطباق ذو 12 عين.
بعد 24 ساعة تم قياس تركيزات المواد الطافية 1172 للاستزراع الخالي من الخلايا من قبل ‎ELISA‏
(أنظمة ‎(R&D‏ يتم التعبير عن البيانات كنسبة من إفراز ‎IL-2‏ من قبل 337 الأبوي أو ‎WAY‏ 7
011011-27 استجابة للخلايا الورمية ‎mPVR‏ يعبر عن إفراز 11.2 استجابة لخلايا الورم 00171 السلبية.
بالنسبة ‎B3Z T Wall‏ الأبوية؛ 11-2 إفراز مماثل بغض النظر عن التعبير عن ‎mPVR‏ على تقديم
0 خلايا ورم ‎gl) OVA‏ نسبة حوالي 1.0). في المقابل» كان إفراز ‎IL-2‏ من الخلايا 7 332- 7 أقل في وجود الخلايا السرطانية معبر ‎mPVR‏ من وجود خلايا الورم ‎MPVR‏ السلبية (أي؛ نسبة <1.0) (الشكل 5أ). عندما كانت ‎WA -7 mTIGIT-B3Z‏ تم معالجتها مسبقا مع 20 ميكروجرام/ مل مضاد 11011 للأجسام المضادة 111313 أو 812313 قبل المشاركة في الاستزراع مع ‎(B.G7-OVA WDA‏ لم يعد مثبط إنتاج ‎IL-2‏ (الشكل كب).
‎juin 5‏ هذه النتائج إلى أن تفعيل 0011011 بواسطة ‎mPVR‏ يحول دون تنشيط خلية ‎T‏ استجابة للمستضد كما يتضح من انخفاض إنتاج ‎JL-2‏ وعلاوة على ذلك؛ فإن الحصار من 110611 مع خصم 11611 يمنع تفعيل 11611 وببدو للحد من تثبيط المرتبطة 11611 نشاط الخلايا ‎LST‏ يتضح من إنتاج قوي من ‎IL-2‏ هذه البيانات تدعم نظرية أن تثبيط 11017 يمكن ‎jad‏ الكابح ' قمع الخلايا ‎T‏ وتعزيز الاستجابات المناعية.
‏0 المثال 4 تتبيط 110117 لسمية الخلية ‎NK‏ ‏وقد أصيب خط الخلايا القاتل الطبيعي البشري ‎NK-92 (NK)‏ بفيروس العدسة للتعبير عن 0111017 المعلمة مع ‎FLAG‏ و ‎GFP‏ وخط الخلية النسيلي ‎(NK-92-mTIGIT)‏ مشتق كما هو موضح أعلاه. تم إصابة 721.221 خط الخلايا البشرية ‎B‏ مع فيروس بطيء يعبر عن ‎mPVR‏ و ‎GFP‏ وتم إنشاء
‏5 خط الخلايا النسيلي (721.221-0:1788). تم تأكيد 721.221 الخلايا الأبوية لعدم التعبير عن ‎PRV‏ ‏أو الفئران البشرية من قبل ‎FACS‏ و ‎PCR‏ في الوقت الحقيقي (البيانات غير مبينة). تم اختبار قدرة الخلايا الأبوية 1016-92 أو خلايا ‎NK-92-mTIGIT‏ إلى ليز الأبوي 721.221 أو الخلايا السرطانية ‎mPVR—721.221‏ في تجرية تحرير كالسين 4 ساعاتات. تم تغليف ‎NK-92 Wal‏ أو ‎NK-92-‏
‎MTIGIT‏ 4 أطباق سفلية على شكل حرف ‎—V‏ ذو 96 عين. تم التأشير على الخلايا المستهدفة 1 أو ‎mPVR-221-721‏ ب 10 ميكرومول كالسين ‎(Life Technologies) AM‏ لمدة 1 ساعة عند 37"م؛ ثم سوياً مع الخلايا 92-1816 في المستجيبة: نسبة الهدف 25: 1 أو 12: 1. بعد التحضين لمدة 4 ساعات عند 37"م؛ تم حصاد المواد الطافية الخالية من الخلايا وتم تحديد إطلاق الكالسين على مقياس الفلور في الرج عند 485 نانومتر وانبعاث من 535 نانومتر. في ‎Ld‏ ‏المتابعة؛ تم تحضين الخلايا 92-1816 و ‎NK-92-MTIGIT‏ في وجود 20 ميكروجرام/ مل مضاد 7 للأجسام المضادة ‎313R11‏ 313812؛ أو الجسم المضاد الضابط لمدة 10 دقائق. ثم تم استخدام الخلايا في فحص إطلاق كالسين كما هو موضح أعلاه. يتم تحديد النسبة المئوية للتحلل الخلوي المحدد على النحو التالي: 96 تحلل = 100 ‎/(ER-SR) x‏ ‎¢(MR-SR) 0‏ حيث تمثل ‎«SR ER‏ و ‎MR‏ تجربة الحد الأقصى لتحرير؛ إطلاق الكالسين» على التوالي. التحرير التلقائي هو الإنبعاث الفلورسيني من الخلايا المستهدفة المحضنة في وسط بمفردها (أي؛ في غياب الخلايا المستجيبة)؛ بينما يتم تحديد أقصى تحرير بواسطة تحليل الخلايا المستهدفة بحجم مساو من 9610 505. يتم عرض البيانات كنسبة من السمية الخلوية ‎NK-92 WAN‏ (الأبوية أو ‎(NK-92-MTIGIT‏ ضد الخلايا المستهدفة ‎721.221-mPVR‏ إلى السمية الخلوية للخلايا ‎NK-‏ ‏5 92 (الأبوية أو ‎(NK-92-MTIGIT‏ ضد الأبوي ‎mPVR)‏ -سلبي) الخلايا المستهدفة 721.221. كما هو مبين في الشكل 6أ؛ للخلايا 1016-92 الأبوية؛ كانت السمية الخلوية ضد ‎MPVR‏ إيجابية و ‎mPVR‏ سلبية 721.221 ‎LAN‏ المستهدفة المماثلة (أي بنسبة حوالي 1.0). في المقابل؛ انخفضت سمية ‎MPVR=721.221 alias WAT NK-92-MTIGIT WAY‏ بالمقارنة مع السمية الخلوية ضد ‎mPVR‏ السلبية الأبوية 721.221 خط الخلية (أي؛ نسبة <1.0). لم يكن هناك فرق في النتائج 0 عندما كانت مستجيبة: كانت نسبة المستهدف 25: 1 أو 12: 1. عندما تم علاج الخلايا 1116-92 أو ‎NK-92-MTIGIT‏ بمضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131811 أو الأجسام المضادة 313812 قبل استخدامها في التحاليل السمية ‎(LAN‏ وخفضت تثبيط و/ أو إلغاء السمية الخلوية الوسيط للخلية (الشكل 6ب). تشير هذه النتائج إلى أن تفعيل 0111011 بواسطة ‎mPVR‏ يثبط الخلية ‎NK‏ السمية الوسيطة. الأهم من ذلك؛ أظهرت النتائج أن مضاد 11017 يمكن أن يتداخل مع التفاعل ‎PRV-TIGIT‏ ويؤدي إلى استعادة أو 'تحرير كابح” للقدرات السمية للخلايا ‎NK‏ ‏مثال 5 في الجسم الحي تثبيط نمو الورم من قبل مضاد 11017 للأجسام المضادة
تم زرع خط ورم القولون للفئران ‎CT26.WT‏ تحت الجلد (30000 خلية/ ‎(Ll‏ في الجوانب ‎Lal)‏ ‏لفتران ‎Balb/c‏ بعمر 8-6 الأسبوع. سمح للأورام أن تنمو لمدة 10 ‎all‏ حتى وصلت إلى حجم حوالي ‎Cae 0‏ تم معالجة الفئران مع 0.25 مجم/ الفأر بمضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313811 (الأجسام المضادة ‎¢((MIgGl‏ المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 212313 (الأجسام المضادة ‎((migG2a 5‏ أو الأجسام المضادة الضابطة ‎(MIgG1‏ أو الأجسام المضادة الضابطة ‎=n) migG2a‏ 0 لكل مجموعة للأجسام المضادة و 20 لكل مجموعة لاختبار الأجسام المضادة). تم معالجة ‎oll‏ عن طريق الحقن داخل الصفاق مرتين في الأسبوع لمدة ثلاثة أسابيع. تم رصد نمو الورم
وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في أيام 10 و 15 و 518 522 25 و 29. كما هو مبين في الشكل 7أ؛ يعمل مضاد 11611 للأجسام المضادة 12313 على تثبيط نمو الورم
0 بنسبة 9675 تقريبا بالمقارنة مع الأجسام المضادة الضابطة النمط الإسوي المتطابقة. وقد تراجعت الأورام في تسعة من ‎Ghia‏ إلى مستويات لا يمكن الكشف عنها قبل اليوم 29. يعمل مضاد ‎TIGIT‏ ‏للأجسام المضادة 3131811 على تثبيط نمو الورم بنسبة 9615 فقط بالمقارنة مع النمط الإسوي المتطابق للأجسام المضادة الضابطة. الأجسام المضادة 313811 و 812313 تختلف فقط من خلال النمط الإسوي ‎IgG‏ منهاء كما أن 313812 عبارة عن الأجسام المضادة 18028 و 3131811
عبارة عن الأجسام المضادة 1801. وتشير هذه النتائج إلى أن النمط الإسوي من الأجسام المضادة قد يكون لها تأثير كبير على الفعالية العلاجية لمضاد الأجسام المضادة 11017. الأجسام المضادة ‎lal‏ 1802 (أي ما يعادل الأجسام المضادة 1501 البشرية) ومن المعروف أن زبادة نشاط ‎ADCC‏ ‏بالمقارنة مع الأجسام المضادة الفأرية 1801 (ما يعادل 1902 البشرية) وهذه الميزة البيولوجية قد تلعب دورا في تأثير قوي مضاد للورم من الأجسام المضادة 313812.
0 .تم تكرار التجربة مع الأجسام المضادة المضاد ل 71017 313812 والسيطرة على الأجسام المضادة ‎.migG2a‏ كما هو موضح أعلاه؛ تم زرع ‎CT26.WT WIA‏ تحت الجلد (30000 خلية/ الفأر) في الجوانب الخلفية فئران ‎Balb/c‏ بعمر 8-6 الأسبوع. سمح للأورام أن تنمو لمدة 7 ‎all‏ حتى وصلت إلى حجم حوالي 55 ‎Fae‏ تمت معالجة ‎Ghia‏ مع 0.25مجم/ ‎JU‏ من مضاد 11017 للأجسام المضادة 313812 أو الأجسام المضادة الضابطة ‎=n) mIgG2a‏ 10 لكل مجموعة). تم معالجة
5 الفتران عن طريق الحقن داخل الصفاق مرتين في الأسبوع لمدة 3 أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في الأيام 7 و 14 و 17و 21و 25و 28و 31. كما لوحظ في الدراسة السابقة؛ أنتجت مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 نمو الأورام 7م مع تثبيط نمو الورم بالنظر إلى جميع الفئران العشرة (الشكل 7ب). وعلاوة على ذلك؛
تم معالجة الأورام في 9 من 10 من الفئران بالأجسام المضادة 313812 تراجع حجم الورم الأصلي مع 8 أورام تتراجع إلى مستويات لا يمكن الكشف عنها الا بعد اسبوعين من العلاج. في هذه الدراسة؛ كانت هناك ثلاثة أورام تراجعت في المجموعة الضابطة على الأجسام المضادة 1802؛ ولكن من المعروف أن يتراجع الورم قد يحدث في الفئران المناعية غير المعالجة؛ وخاصة إذا كان عدد بداية الخلايا السرطانية منخفضا. ومع ذلك؛ فإن تثبيط ‎sail)‏ الكامل و/ أو تراجع الورم في المجموعة المعالجة 313812 الأجسام المضادة أثبتت أن العلاج مع مضاد 11011 للأجسام المضادة كان له تأثير علاجي كبير؛ وهذا يمكن أن يعزى إلى التشكيل و/ أو تعزيز الاستجابة المناعية للكائن. العلاج المناعي الناجح ضد السرطان سيشمل توليد المناعة المضادة للورم على المدى الطويل. لدراسة ما إذا كان قد تم تأسيس المناعة على المدى الطويل؛ الفئران من الدراسات الموصوفة هنا 0 حيث كانت الأورام 0126.177 التي تراجعت إلى مستويات لا يمكن الكشف عنها بعد العلاج المضاد ‎TIGIT J‏ الأجسام المضادة مع ‎WIA‏ الورم 6126.177 جديدة. تم حقن أحد عشر الفئران مع التراجع الكامل للورم مع زيادة عدد الخلايا ‎CT26.WT‏ (60.000 خلية/ الفأر) في يوم 132 (102 ‎Leg‏ ‏بعد آخر جرعة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812). كعنصر تحكم؛ تم حقن 10 الفئران غير البالغة مع الخلايا ‎CT26.WT‏ مع نفس عدد الخلايا 0126.1771. لم تتم معالجة الفئران؛ وتم 5 رصد نمو ‎call‏ وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية. في المجموعة الضابطة؛ وضعت جميع الفتران العشر ذو الأورام الكبيرة في اليوم 23 و تم القتل الرحيم. في المقابل؛ لم تنمو أورام في 10 من ‎Gh‏ التي كانت قد رفضت في وقت سابق زراعة الأورام 0126.177. تقدم نمو الورم في الفأر المتبقي بشكل صغير بعد 14 يوما من الحقن؛ ولكن قد تراجع الورم تماما في اليوم 21. ثم تم إعادة الخطر لهذه الفئران 11 للمرة الثانية مع 1506000 0 الخلايا ‎CT26.WT‏ )5 أضعاف عدد الخلايا الأولية جرعة). مرة أخرى كعنصر تحكم؛ تم حقن 10 الفئران غير البالغة مع الخلايا ‎CT26.WT‏ مع نفس عدد الخلايا ‎CT26.WT‏ (15.000 خلية/ الفأر). كما هو الحال في التجرية ‎Ail)‏ وضعت جميع ‎hal‏ 10 في المجموعة الضابطة الأورام الكبيرة و الموت الرحيم في يوم 22. لم تنمو الأورام في 6 من ‎OLA‏ و من 2 الفئران الإضافية وضعت الأورام الصغيرة التي تراجعت تماما قبل اليوم 22. وكانت 3 من الفئران الأخرى ذو الأورام 5 الصغيرة التي يبدو أنها تراجعت أو استقرت. تم تلخيص هذه النتائج في الجدول 3 وتعرض كنسبة مئوية من الفئران الخالية من الورم في كل مجموعة. الجدول 3
اله الج را الا 0 خلية 0 خلية 0 خلية فأر معالج بجسم ‎Lilian‏ %55 )20/11( | %100 )11/11( %72 )11/8( ‎313R12‏ ‏1 الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة ‎313R12‏ فقط بعد تراجع الورم الأولي تشير هذه النتائج إلى أن العلاج بأجسام مضادة ‎TIGIT‏ يمكن أن يولد استجابة قوية وفعالة لمكافحة ورم. الأهم من ذلك؛ يبدو أن الاستجابة المضادة للورم يؤدي إلى مناعة طويلة الأجل والحماية ضد الخلايا السرطانية. المثال 6 نشاط المؤثر من الأجسام المضادة المضاد ل 71617 1802 وقد تبين أن في الموقع من منطقة 186-18 ضرورية للتعبير الأمثل للأنشطة البيولوجية الوسيط من خلال ‎¢FeyRI‏ لاط ‎FeyRIIL‏ ومكون ‎Clq‏ من (أي ‎ADCC‏ و ‎(CDC‏ مكتمل. على سبيل ‎(Jil)‏ ‏موقع المعالجة بالجليكوسيلات من سلسلة كبيرة من الأجسام المضادة و1202 الفأر هو في أسباراجين 0 314 من بيان التتابع رقم: 22. استبدال الإسباراجين مع بقايا الألانين يؤدي إلى إزالة الجليكوسيلات من الأجسام المضادة وخفض نشاط ‎ADCC‏ .23 إنشاء بديل للمعالجة بالجليكوسيد من مضاد 71017 للأجسام المضادة 812313 الأجسام المضادة التي تتألف من بقايا الألانين في الموقع 314؛ واسمه ‎.R13313‏ ‏تمت مقارنة نشاط الأجسام المضادة المضاد ل ‎R13313 TIGIT‏ مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 5 812313 لدراسة تأثير إزالة الجليكوسيلات على النشاط المضاد للورم. تم زرع الخلايا ‎CT26.WT‏ ‏)30000 خلية/ الفأر) في الجوانب الخلفية من فأر ‎Balble‏ بعمر 8-6 أسبوع. سمح للأورام أن تنمو لمدة 10 أيام حتى وصلت إلى حجم حوالي 50 ‎ae‏ تمت معالجة الفئران مع 0.25مجم/ ‎DW‏ من مضاد 11017 للأجسام المضادة ‎(R12313‏ مضاد 11017 للأجسام المضادة ‎(313R13‏ أو الأجسام المضادة الضابطة ‎=n) migG2a‏ 10 لكل مجموعة لمكافحة الأجسام المضادة و 20 لكل مجموعة 0 الاختبار الأجسام المضادة). تم معالجة الفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق مرتين في الأسبوع
لمدة ثلاثة أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في أيام 7 و 10 و 14 و 17و 21. كما هو مبين في الشكل 8؛ أظهرت مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 212313 تثبيط نمو الورم كبير بالمقارنة مع السيطرة على النمط النظري المتطابقة. في المقابل؛ لم تظهر المعالجة بالجليكوكسيد المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 313813 أي نشاط مضاد للورم كبير. كما يعتقد أن الأجسام المضادة المعالجة بالجليكوكسيد سيكون لها نشاط محدود أو لا يوجد نشاط لهاء فإن هذه النتائج تشير إلى أن ‎ADCC‏ قد تلعب دورا هاما في النشاط المضاد للورم القوي للأجسام المضادة 11611 المضادة ل 313112. المثال 7 0 تحاليل ‎ELISpot‏ ل ‎¢IL-2 IFN-gamma‏ سلا و 11-10 ‎ELISpot‏ هو مناعية حساسة للغاية للكشف عن الخلايا الخلوية الخلوية. باختصارء يستخدم ‎ELISpot‏ مقايسة الأجسام المضادة التقاط محددة للالسيتوكين المطلوب؛ قبل المغلفة على آبار صفيحة ميكرويلات. وتشتت الخلايا المحفزة في الآبار والجسم المضاد يجمد في المنطقة المجاورة مباشرة من أي خلية خلوية خلوى يربط السيتوكين يفرز. خطوات غسل القياسية والتحضين مع 5 الكواشف الكشف المناسبة متابعة. على سبيل المثال؛ يتم استخدام مزيج من الأجسام المضادة الكشف البيروكسيديز تليها ستريبتافيدين مترافق إلى القلوية الفوسفاتيز وحل الركيزة الملونة عادة. أشكال راسب الملونة في مواقع توطين السيتوكين ويظهر ‎(OSS‏ مع كل بقعة الفردية تمثل خلية خلوية خلوية الفردية. قد يتم حساب البقع مع نظام القارئ الآلي أو يدويا باستخدام المجهر. في بعض التجسيمات؛ يتم التقاط صورة لكل ‎iy‏ باستخدام نظام القارئ الآلي؛ ‎wing‏ استخدام البقع الكلية أو المساحة النقطية 0 أو الكثافة البصرية الكلية ‎(TOD)‏ للتقدير الكمي. تم الكشف عن ‎WAS‏ إفراز غاما باستخدام مجموعة ‎.(MabTech) ELISpot IFN-gamma‏ تم ‎Jie‏ ‏الخلايا من الطحال من 0126.177 الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 12313 ‎=n)‏ 6) أو الأجسام المضادة الضابطة النمط الإسوي المتطابقة ‎=n)‏ 6) (انظر المثال 5). تم إزالة ‎Splenocytes‏ (5 % 105/ عين) من كل الفأر في كل مجموعة علاجية في 5 طبق ذو 96 مغلف مع الأجسام المضادة محددة للفأر ‎IFN-gamma‏ تم استزراع الخلايا في وجود أو غياب ورم محددة 7+ 08©- البولي بيبتيد الخلية 8171-1 وحضنت ‎sad‏ 48 ساعة. ‎Jol)‏ بيبتيد ‎¢SPSYVYHQF) AH-1‏ بيان التتابع رقم: 31) هو إبيتوب 112-لد مقيدة من البروتين المغلف 0 من بروفيروس الفئران المؤثرات العقلية الفطرية الذاتية للخط الخلية ‎CT26.WT‏ تم الكشف
عن خلايا إفراز غاما إفن وفقا لتعليمات الشركة الصانعة. تم التقاط الصور باستخدام ‎Bioreader‏ ‎(BioSys) 6000-7-2‏ وتم تحديد رقم البقعة؛ منطقة البقعة؛ والكثافة البصرية الإجمالية. وتظهر النتائج ككثافة ضوئية إجمالية وتعبر عن المعطيات بمتوسط + ‎SEM‏ ‏كما هو مبين في الشكل 9 وزادت بشكل ملحوظ ‎TFN-gamma WA‏ المفرزة في الفئران المعالجة مع المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 313112 بالمقارنة مع الفثران المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة. الأهم من ذلك؛ تم زيادة ‎LIA‏ إفراز ‎Lie‏ إفراز فقط في وجود البولي بيبتيد 811-1. وتشير هذه النتائج إلى أن مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 812313 تنشيط الخلايا الورم 7 + 008 محددة. قد يكون التنشيط مباشرة أو غير مباشرة؛ أي تثبيط الخلايا الكابحة. تم الكشف عن ‎IL-2‏ خلايا إفراز باستخدام الفأر ‎ELISpot IL-2‏ كيت ‎«(MabTech)‏ تم عزل ‎Wall‏ ‏0 من الطحال من ‎lial)‏ الحاملة للورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313112 ‎=n)‏ ‏6( أو النمط الإسوي مطابقة الأجسام المضادة الضابطة ‎=n)‏ 6). تم إزالة ‎x 5) Splenocytes‏ 10[ عين) من كل فأر في كل مجموعة علاجية في طبق ذو 96 مغلف مع الأجسام المضادة المحددة ‎lal‏ 11-2. تم تحضين الخلايا ‎sad‏ 48 ساعة. تم الكشف عن خلايا إفراز ‎IL-2‏ بعد تعليمات الشركة الصانعة. تم التقاط الصور باستخدام 6000-17-2 ‎(BioSys) Bioreader‏ وتم تحديد رقم البقعة؛ 5 منطقة البقعة؛ والكثافة البصرية الإجمالية. وتظهر النتائج ككثافة ضوئية إجمالية وتعبر عن المعطيات بمتوسط + /5.5.1. كما هو مبين في الشكل 9ب»؛ انخفض إفراز خلايا 1172 قليلا في ‎hall‏ المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ ‏للأجسام المضادة 313812 بالمقارنة مع الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة. وانخفضت الخلايا ‎IL-2‏ إفراز إلى مستوى ما يعادلها في وجود أو غياب البولي بيبتيد 811-1. 0 .تم الكشف عن 11.4 ‎WIA‏ إفراز باستخدام الفأر ‎ELISpot IL-4‏ كيت ‎.(MabTech)‏ تم عزل ‎WAY‏ ‏من الطحال من الفئران الحاملة للورم المعالجة مع ‎TIGIT alias‏ للأجسام المضادة 1212313 ‎=n)‏ ‏6( أو النمط الإسوي مطابقة الأجسام المضادة الضابطة ‎=n)‏ 6). تم إزالة ‎x 5( Splenocytes‏ 5/ عين) من كل الفأر داخل ‎JS‏ مجموعة العلاج في طبق ذو 96 مغلف مع الأجسام المضادة محددة للفأر 11/4. تم تحضين الخلايا لمدة 48 ساعة. تم الكشف عن ‎WA‏ إفراز 11-4 بعد تعليمات 5 الشركة الصانعة. تم التقاط الصور باستخدام 6000-7-2 ‎(BioSys) Bioreader‏ وتم تحديد رقم البقعة؛ منطقة البقعة؛ والكثافة البصرية الإجمالية. وتظهر النتائج ككثافة ضوئية إجمالية وتعبر عن المعطيات بمتوسط + /5.5.1.
كما هو مبين في الشكل ‎«C9‏ وانخفضت بشكل ملحوظ 1174 الخلايا إفراز في ‎hall‏ المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 812313 بالمقارنة مع الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة
الضابطة. تم الكشف عن 11-10 ‎WAN‏ إفراز باستخدام الفأر 11-10 ‎ELISpot‏ كيت ‎.(MabTech)‏ تم عزل
الخلايا من الطحال من الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد 11617 للأجسام المضادة 112313
5) Splenocytes ‏تم إزالة‎ .)6 =n) ‏أو النمط الإسوي مطابقة الأجسام المضادة الضابطة‎ (6 =n) ‏عين) من كل الفأر داخل كل مجموعة العلاج في طبق ذو 96 مغلف مع الأجسام المضادة‎ /105 * ‏تم تحضين الخلايا لمدة 48 ساعة. تم الكشف عن الخلايا إفراز 1-10 بعد‎ .11-10 lll ‏محددة‎ ‏وتم‎ (BioSys) Bioreader 6000-7-2 ‏تعليمات الشركة الصانعة. تم التقاط الصور باستخدام آلة‎
0 تحديد رقم البقعة؛ منطقة البقعة؛ والكثافة البصرية الإجمالية. وتظهر النتائج ككثافة ضوئية إجمالية وتعبر عن المعطيات بمتوسط + ‎SEM‏ ‏كما هو مبين في الشكل ‎(D9‏ وانخفضت 1110 الخلايا إفراز بشكل ملحوظ في الفئران المعالجة مع المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 212313 بالمقارنة مع الفتران المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة.
5 1 تنتج ‎IFN-gamma‏ عادة من خلايا ‎(NK‏ وخلايا 71 + 004 ‎«T1‏ وخلايا 7 + ‎«CD8‏ وخلايا تقديم المستضد؛ والخلايا 13. وقد اقترحت الدراسات دور ‎TFN-gamma‏ في مناعة الورم وأنه قد يكون منظم النشاط المضاد للورم الوسيط السيتوكينات الأخرى؛ ولا سيما 17-12 و ‎IL-2‏ وبالتالي؛ والعلاج مع مضاد 11011 للأجسام المضادة أن يؤدي إلى زيادة في ‎IFN-gamma‏ ينبغي أن تعزز مناعة مضادة للورم.
0 يتم إنتاج 11-4 بواسطة خلايا 112 + ‎«CD4‏ ويؤدي إلى تمايز الخلايا غير البالغة ‎CD4 + T‏ إلى ‎WDA‏ 1112. وبالإضافة إلى ذلك؛ 11-4 يحول دون توليد ‎WA‏ 1111؛ ويمنع إنتاج السيتوكينات ‎Jie THI‏ تنف ‎Wl‏ و 11-12 ويمنع تفعيل ماكروفاج. وعادة ما تنتج 11-10 بواسطة ‎Tregs‏ والخلايا ‎T‏ المساعدة. وقد اعترف 11-10 أصلا باعتباره السيتوكين 11:2 الذي ينظم ‎sail‏ و/ أو التمايز الخلايا المناعية الفطرية ‎lly‏ تقمع وظائف التنشيط والمستجيب للخلايا ‎oF‏ وخاصة ‎WAY‏ 7 السامة
5 للخلايا. في الآونة الأخيرة؛ وقد أظهرت 1-10 أن يكون لها بعض الآثار التحفيز المناعي؛ وبالتالي ينظر إليها على أنها لها وظائف بليبوتروبيك. انخفاض كبير في 1-4 و 1-10 الخلايا المنتجة من الفتران المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة في هذه الدراسة تشير إلى أن استهداف ‎TIGIT‏ ‏يمكن أن يؤدي إلى تثبيط ردود 112 ويمكن أن تمنع ‎Tregs‏ و/ أو وظيفة ‎Treg‏
المثال 8
خلية التحاليل السمية الخلوية
‎dually‏ لفحوصات الخلايا السامة للخلايا ‎oT‏ تم حصاد الخلايا من طحال ‎hall‏ الحاملة للورم
‏7 الموصوفة أعلاه (المثال 5). تم تركيب الخلايا في أطباق سفلية على شكل حرف 7؟- ذو 96 عين في وسط استزراع 1640 ‎(Gibco/Life Technologies, Grand Island, NY) RPMI‏
‏تستكمل مع 9610 (حجم/حجم) مصل جنين الأبقار ‎(FBS)‏ 2 ملي مول .1-الجلوتامين» 1100/
‏مل البنسلين» و 100 ميكروجرام/ مل الستريتومايسين (61020). وقد وصفت الخلايا المستهدفة
‏1 مع 10 ميكرومول كالسين ‎(Life Technologies) AM‏ لمدة 1 ساعة عند 37م ثم
‏سوياً مع ‎Splenocytes‏ في المستجيب: الهدف (1 ‎(BE:‏ نسبة 50: 1. بعد التحضين 4 ساعات عند
‏0 37”م؛ تم حصاد المواد الطافية الخالية من الخلايا وتم تحديد إطلاق كالسين على مقياس التألق في الإثارة من 485 نانومتر وانبعاث من 535 نانومتر. تم تحديد النسبة المئوية لتحلل الخلايا المحددة على النحو التالي: % تحلل = 100 ‎¢((MR-SR) /(ER-SR) x‏ حيث تمثل ‎SR ER‏ و 118 تجرية الحد الأقصى لتحرير؛ إطلاق الكالسين؛ على التوالي. التحرير التلقائي هو الإنبعاث الفلورسيني من الخلايا المستهدفة المحضنة في وسط بمفردها (أي؛ في غياب الخلايا المستجيبة)؛ بينما يتم تحديد
‏5 أقصى تحرير بواسطة تحليل الخلايا المستهدفة بحجم مساو من 9610 505.
‏[0635] كما هو مبين في الشكل 10( أظهرت الخلايا 7 السامة للخلايا ‎CDS‏ + من الفئران الحاملة للورم ‎CT26.WT‏ زيادة )5,08 على قتل الخلايا المستهدفة 0126.771 عندما تمت ‎dallas‏ الفئران باستخدام الأجسام المضادة ‎TIGIT‏ المضادة ل 313812 بالمقارنة مع الخلايا من الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة.
‏0 وتشير هذه النتائج إلى أن الأجسام المضادة المضادة ل ‎TIGIT‏ يمكن أن تزيد من نشاط الخلايا 7 السامة للخلايا المستضدة؛ ‎lly‏ تعزز الاستجابات المناعية المضادة للورم. قد يكون هذا زيادة الخلايا السامة للخلايا 7 النشاط بسبب تأثير مباشر أو غير مباشر من مضاد 71017 للأجسام المضادة؛ ‎(gl‏ تثبيط تأثير الخلايا الكابحة. ‎Judi‏ 9
‏5 تحليل تنظيمي للخلية ‎(Treg)‏ ‏تلعب الخلايا التنظيمية ‎(Tregs) T‏ دورا أساسيا في الحفاظ على التوازن والوقاية للاستجابات المناعية الذاتية. وتعتبر ‎Tregs‏ هي مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا 1 ومعظمها خلايا ‎CD4‏ + المعبرة عن 0025 (مستقبل سلسلة ألفا ‎(IL-2‏ وغيرها من علامات الجزيئية ذات الصلة بالخلية ‎Treg‏ وقد
تم إعلان أن 3 ؛ كعامل نسخ؛ ليكون عامل لتطور الخلايا ‎Treg‏ وظيفياً. وقد تم اعتبار ‎Foxp3‏ ‏علامة محددة لتحديد وتعريف الخلايا ‎Treg‏ ولفصل ‎Tregs‏ من مجموعات فرعية أخرى من الخلايا 1. ومع ذلك؛ تم تحديد خصوصية ‎Foxp3‏ ل ‎Tregs‏ في الخلايا البشرية. بالإضافة إلى ‎CD4 Wall‏ ‎«Treg +‏ خلايا ‎Treg + CD8‏ تمثل خلية فرعية أخرى و ‎Foxp3‏ قد لا تكون حاسمة جدا لتطويرها وتوظيفها عند المقارنة بالخلايا ‎Treg + CD4‏ وقد تم تقييم وظائف ‎Tregs‏ في الفئران التي تمت معالجتها مع مضاد 11017 للأجسام المضادة من خلال تحديد تأثير ‎Tregs‏ على انتشار ‎Wall‏ النادرة ‎CD4‏ + أو ‎T‏ + 008. تم تنقية الخلايا غير البالغة من الطحال من الفئران غير المعالجة باستخدام الفأر ‎CD3‏ + عمود التخصيب خلية ‎T‏ (نظام ‎(R&D‏ وقد وصفت هذه الخلايا ‎T‏ المنقى مع 5 ميكرومول صبغة تتبع بنفسجية ‎Life ¢VTD)‏ ‎(Technologies 0‏ .5 تحضين 2 ‎VID 105 X‏ المسمى الخلايا 7 مع المضاد ل ‎CD3‏ ومكافحة 98 الحبيبات المغلفة الأجسام المضادة لتحفيز تكاثر الخلايا. تم ‎Tregs Jie‏ من الطحال من 7 القئران الحاملة للورم (انظر المثال 5) المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎=n) R12313‏ 6) أو الأجسام المضادة الضابطة النمط الإسوي المتطابقة ‎=n)‏ 5) باستخدام الفأر ‎(Miltenyi Biotec) )5 =n) Treg Jie de sans‏ ولتحديد تأثير ‎Tregs‏ على تكاثر الخلايا 7؛ تم 5 تنشيط ‎WAN‏ 7 المحفزة ب ‎VID‏ المسمى (المؤثرات) مع ‎Tregs‏ الطحال معزولة من الفئران المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 والفثران المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة ( المستجيب: نسبة ‎Treg‏ 1: 0.5). في يوم 4؛ تم ‎(WAN Jue‏ وحضنت مع مضاد ‎CD4 lal‏ أو مضاد الفأر 608 الأجسام المضادة. تم تقييم الخلايا بواسطة تحليل ‎FACS‏ باستخدام أداة ‎IT‏ متده 805 و فاكسديفا البرنامج ‎(BD Biosciences) v6.1.3‏ يتم تقليل إشارات ‎VID‏ بمقدار 0 النصف كما انقسمت الخلايا المسمى؛ وبالتالي تم تعيين بوابة التحليل بين الحد الأقصى للإشارة التي تم الحصول ‎lle‏ مع عدم وجود خلايا ‎Treg‏ في الفحص والحد الأدنى من إشارة تم الحصول عليها مع أي المضاد لذ ‎CD3/ CD28‏ التحفيز. تم استخدام النسبة المئوية للخلايا داخل هذه المنطقة (انخفاض التعبير ‎(VID‏ على ‎WA‏ 7+ 004 وخلايا 08+17 لحساب ‎CD4‏ + و 008 + ‎Sli‏ ‏الخلايا 7. وتم حساب قمع النسبة المئوية على أنه [إشارة قصوى - (إشارة عينة/ إشارة قصوى)] ‎X‏
5 100. كما هو مبين في الشكل 11؛ لم يكن للعلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 812313 أي تأثير يمكن ملاحظته على وظيفة قمعية من ‎Tregs‏ المستمدة الطحال على 604 + تكاثر الخلايا
7. في المقابل؛ والعلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 خفض وظيفة قمعية من الطحال المستمدة ‎Tregs‏ على 1 + 08©-تكاثر ‎WAY‏ بنسبة 9630 تقريبا. تشير هذه النتائج إلى أن العلاج بأجسام مضادة 11011 يمكن أن يؤدي إلى انخفاض وظيفة ‎Treg‏ ‏و/ أو قمعهاء أي "الكابح" من الاستجابة المناعية. تخفيض وظيفة ‎Treg‏ أو قمع ‎Treg‏ يمكن أن تعزز مجموع الاستجابات المناعية المضادة للورم. المثال 10 توصيف الخلايا المناعية من ‎CT26.WT‏ الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313112 لتحسين وصف الخلايا المناعية في ‎CT26.WT‏ الفتران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد 11017 0 للأجسام المضادة 313812 ‎Splenocytes‏ عزلت من الفئران الفردية تم تحليلها من قبل ‎FACS‏ تم حقن الخلايا ‎CT26.WT‏ )20.000 الخلايا/ الفأر) تحت الجلد في الجوانب الخلفية من فأر ‎Balb/c‏ ‏بعمر 8-6 الأسبوع. سمح للأورام أن تنمو لمدة 10 أيام حتى وصلت إلى حوالي 50 ‎Fae‏ تمت معالجة الفئران مع 0.25مجم/ ‎Ll)‏ من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 أو الأجسام المضادة الضابطة النمط الإسوي المتطابقة ‎=n)‏ 20-10 لكل مجموعة). تم جرعة ‎Ohl‏ عن ‎Gob‏ ‏5 الحقن داخل الصفاق مرتين في الأسبوع. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية. تم استخدام ستة ‎OD‏ من كل مجموعة علاجية للتحليل. في اليوم 32 حقن بعد الخلية (1 يوم بعد الجرعة المضادة الأجسام الأخيرة) تم عزل ‎.Splenocytes‏ تم تحضين ‎x 1) Splenocytes‏ 106( لمدة 10 دقيقة مع بروتين تحلل الخليط لمنع ربط غير محددة؛ ومن ثم حضنت مع الأجسام المضادة مترافق فلوروكروم مترافق في منظم صبغة 161100 ‎HBSS) FACS‏ زائد 962 الحرارة المصل العجل 0 المعطل) لمدة 20 دقيقة على ثلج. وأزبلت الأجسام المضادة غير منضم عن طريق الغسيل ووصفت الخلايا الميتة مع صبغ قابلية للتثبيت ‎ALE‏ للتثبيت. تم إصلاح الخلايا في بارافورمالدهيد 962 لمدة 0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة وتحليلها باستخدام أداة ‎FACSCanto II‏ و برنامج ‎FACSDiva‏ ‎.(BD Biosciences) v6.1.3‏ تم التعرف على مجموع الخلايا ‎T‏ باستخدام الأجسام المضادة ‎CD3e‏ مضاد ‎CD4 lll‏ + خلايا 5 7 باستخدام الأجسام المضادة ‎CD4‏ مضاد ‎lal‏ و 608 + خلايا 7 باستخدام الأجسام المضادة ‎CDS‏ مضاد الفأر. تم التعرف على خلايا الذاكرة المركزية باستخدام الأجسام المضادة مضاد الفأر/ الإنسان 0044 وتم تحديد خلايا الذاكرة المستجيب باستخدام الأجسام المضادة ‎.CDO2L‏ وقد تم صباغة ‎FACS‏ كما هو موضح أعلاه باستخدام الأجسام المضادة 0806© مضاد الفأر (استنساخ
‎«(BioLegend 5.83‏ مضاد الفأر ‎CD4‏ الأجسام المضادة (استنساخ ‎«(BioLegend «GK1.5‏ مضاد الفأر 00621 الأجسام المضادة (استنساخ ‎¢(BioLegend (MEL-14‏ و مضاد الفأر ‎CD44‏ ‏الأجسام المضادة (استنساخ ‎(BioLegend ¢1M7‏ .3 تحليل الخلايا للتعبير ‎(CD44 COLNE‏ مشيرا إلى خلايا الذاكرة المركزية؛ والتعبير “"/0044::00621؛ مشيرا إلى خلايا الذاكرة المستجيب (ذو أبواب ‎Wa + CDS‏ 1). أشار تحليل ‎FACS‏ إلى أن الفئران الحاملة للورم ‎CT26.WT‏ تعاملت مع الأجسام المضادة المضاد ل ‎TIGIT‏ 313812 كان لها زيادة في عدد الخلايا 7 من مجموع الطحال ‎all‏ بالمقارنة مع الخلايا 7 من الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة (الشكل 12أ). وقد زادت نسبة الخلايا ‎CD4‏ ‏1 + (من مجموع ‎LIAN‏ الحية) وكذلك نسبة الخلايا ‎CDS + T‏ (من مجموع الخلايا الحية) في 0 الفتران المعالجة مع الأجسام المضادة 313812 بالمقارنة مع الفتران المعالجة مع السيطرة (الشكل 2ب و الشكل 12 ج). وبالإضافة إلى ذلك» تم زيادة النسبة المئوية لخلايا الذاكرة المركزية داخل ‎CD4‏ + الخلايا 7 (الشكل 012). ومع ذلك»؛ لم يتم زيادة النسبة المئوية لخلايا الذاكرة المركزية داخل الخلايا ‎T‏ +608 (الشكل 12ه). تشير هذه البيانات إلى أن العلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة زيادة النسبة المئوية لكل من ‎CD4 5‏ +و ‎CDS‏ + الخلايا 1. النتائج تتفق مع استجابة مناعية معززة. لتقييم تأثير مضاد 71017 للأجسام المضادة على التعبير الهدف؛ تم تحليل التعبير 71017 على 585 عن طريق التدفق الخلوي. كما هو موضح هناء ‎Tregs‏ هي ‎LIAN‏ الكابحة ومن المعروف ‎Tregs + CD4‏ للتعبير عن عامل النسخ 10«*03. كما هو موضح أعلاه ¢ تم ‎Splenocytes Jie‏ من 7 القفتئران تحمل الورم مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 أو الأجسام المضادة 0 الضابطة. تم تحضين ‎x 1( Splenocytes‏ 0 1( لمدة 10 دقيقة مع بروتين فك المخلطة لمنع ريط غير محددة ومن ثم حضنت مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 112313 ومكافحة الأجسام المضادة 004 الأجسام المضادة في صبغة منظمة 100 ميكرولتر ‎HBSS) FACS‏ زائد 962 ‎shall‏ ‏المعطل لمصل العجل) لمدة 20 دقيقة على الثلج. بعد الغسيل مع صبغة عازلة ‎(FACS‏ وصفت الخلايا مع قابل لتثبيت خلية الصباغة؛ ثابتة؛ و ترك ‎dish‏ الليل؛ تم غسل الخلايا مرتين مع 5 بيرمابيليزاتيون العازلة مرة واحدة. تم صباغة الخلايا باستخدام مضاد الفأر ‎Foxp3‏ الأجسام المضادة لمدة 30 دقيقة على الثلج؛ وغسلها بالفورمالديهايد 962 لمدة 20 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. تم تنفيذ التدفق الخلوي باستخدام أداة ‎FACSAria IT‏ وتم ‎diss‏ البيانات باستخدام برنامج ‎FACSDiva‏ ‎.(BD Biosciences) v6.1.3‏
كما هو مبين في الشكل 13أ؛ تم تخفيض النسبة المئوية من إجمالي ‎Splenocytes‏ يعبر عن 11017 في 0126.171 الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 31312 بالمقارنة مع ‎Splenocytes‏ من الفئران الحاملة للورم المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة. كانت نسبة خلايا ‎All) Foxp3+CD4+‏ تشير إلى ‎(Tregs‏ من إجمالي خلايا ‎CD4‏ + حوالي 9623-22 لكلتا المجموعتين من الفتران ولم يبدو أنها تتأثر بالعلاج مع مضاد 110611 للأجسام المضادة (الشكل 3ب). ومع ذلك؛ فإن نسبة تريغت إيجابية ‎Tregs‏ (من ‎(Tregs‏ انخفض بشكل كبير في السكان الطحال من ‎CT26.WT‏ الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد 11617 للأجسام المضادة 3131012 بالمقارنة مع الفئران الحاملة للورم المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة (الشكل. 13ج). على العكس من ذلك؛ كانت نسبة 11011 سلبية ‎Tregs‏ زيادة طفيفة في الطحال البشري من ‎CT26.WT‏ ‏0 الفتران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812 بالمقارنة مع الفئران الحاملة للورم المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة (الشكل د0). وتشير هذه النتائج إلى أن مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812 استنفدت ‎WIA‏ موجية ‎(TIGIT‏ ‏وخاصة 8ع1:8. ومع ذلك؛ فإن الانخفاض في الخلايا الإيجابية 71017 كما أن تقييم ‎FACS‏ قد يرجع إلى استيعاب البروتينات ‎TIGIT‏ و/ أو أسفل التنظيم للتعبير سطح خلية 11011 وليس 5 الاستنزاف الفعلي للخلايا. تعتبر الخلايا الكابحة المشتقة من النخاع ‎(MDSCs)‏ هي عائلة غير متجانسة من ‎WIA‏ الدم النخاعي؛ وقد ثبت أنها كابتة قوية لكل من المناعة التكيفية والفطرية. ‎MDSCs‏ قمع انتشار وتفعيل ‎WIA + CD4‏ 7 و ‎CDS‏ + خلايا 7 وتسهيل تخليق 8ع178. ‎aang‏ أن ‎MDSCs‏ لتسهيل تطور السرطان عن ‎Goh‏ تثبيط الاستجابات المناعية المضادة للورم؛ وتعزيز الأوعية الدموية؛ وخلق بيئة 0 .ما قبل النقيلي. وتتميز ‎MDSCs‏ من قبل التعبير سطح الخلية من المستضدات النسب النخاع التمايز 81 و 6:1 .00115 يقتصر في المقام الأول على التعبير على ‎WIA‏ النسب المحببة و 60116 هو إنتغرين سطح الخلية التي تم العثور عليها على سطح الضامة؛ المحببة؛ خلايا ‎(NK‏ والخلايا 7. في الفئران؛ يمكن تقسيم ‎MDSCs‏ إلى مجموعتين فرعيتين» ‎MDSCs‏ المحببة (©-10052) و ‎MDSCs‏ أحادي ‎((MDSC-M)‏ استنادا جزئيا على هذه العلامات. 100508-60 وعادة ما يكون 5 نوى متعددة الفصوص والنمط الظاهري ‎«CD1Ib + Grlhigh‏ في حين ‎MDSCs—M‏ يكون مورفولوجيا مونوسيت و ‎Grilow‏ + 00116 النمط الظاهري. وقد تبين أن كلا المجموعتين من ‎MDSCs‏ لقمع استجابات الخلايا 7 من قبل آليات متعددة بما في ذلك زيادة إنتاج الأرجيناز» سينتاس
أكسيد النيتريك محرض ‎(INOS)‏ وأكسيد النيتريك» وأنواع الأكسجين التفاعلية. وبالتالي» ‎MDSCs‏
المساهمة في المكروية الورم المثبطة للمناعة وقد تحد من آثار الاستجابات المناعية المضادة للورم.
تم تحليل ‎LA‏ الدم النخاعي» وخاصة ‎MDSCs‏ من ‎CT26.WT‏ الفئران الحاملة للورم المعالجة مع
مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 أو الأجسام المضادة الضابطة من قبل 7805. تم
تحضين ‎x 1( Splenocytes‏ 0 1( لمدة 10 دقيقة مع بروتين ‎Fe‏ المخلط لمنع ريط غير محددة؛
ومن ثم حضنت مع الأجسام المضادة مترافق فلوروكروم مترافق في 100 صبغة عازلة ‎FACS‏ مرة
واحدة ‎HBSS)‏ زائد 962 الحرارة المصل العجل المعطل) لمدة 20 دقيقة على ثلج. وحضنت الخلايا
في وقت لاحق مع الأجسام المضادة 0110© مضاد الفأآر وجسم مضاد لمضاد الفأر 011. وأزبلت
الأجسام المضادة الغير منضمة عن طريق الغسيل والخلايا وصفت مع صبغ قابلية للتثبيت قابلة 0 للتثبيت. تم إصلاح ‎WAY‏ في بارافورمالدهيد 962 لمدة 20 دقيقة في درجة حرارة الغرفة وتحليلها
-(BD Biosciences) v6.1.3 FACSDiva ‏وبرنامج‎ FACSCanto II ‏باستخدام أداة‎
كما هو مبين في الشكل 814؛ تم تخفيض نسبة ‎CD11b‏ + خلايا الدم النخاعي (من مجموع الخلايا
الحية) من الطحال من الفئران الحاملة 0126.877 الورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام
المضادة 313812 حوالي 9625 بالمقارنة مع ‎WA‏ 0110© + النخاعي من الفتئران الحاملة للورم 5 المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة. تم تخفيض نسبة 6:1 + 60116 + ‎MDSCs‏ (من مجموع
‎LDS + 0011‏ الدم النخاعي) في الطحال من الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد 71017
‏للأجسام المضادة 313812 حوالي %45 بالمقارنة مع 6:1 + 0115© + ‎MDSCs‏ من الفئران
‏الحاملة للورم المعالجة مع الأجسام المضادة الضابطة (الشكل 14ب). في داخل السكان ‎MDSC‏
‏تم تخفيض نسبة 110506-60 ‎WS)‏ تم تحديد ‎(CD11b + Grihigh‏ من الطحال من ‎(dl)‏ الحاملة 0 لل 0126.77 الورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812 حوالي 9666؛ ولكن
‏زادت النسبة المئوية ل 110525-14 ‎LS)‏ تم تحديد ‎(CD11b + Grilow‏ من الطحال من ‎CT26.WT‏
‏الفئران الحاملة للورم المعالجة مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812 حوالي 9630 (الشكل
‏4ج و ‎ald‏ على التوالي).
‏تشير هذه النتائج إلى أن العلاج بأجسام مضادة 11017 يمكن أن يعزز الاستجابات المضادة للورم 5 عن طريق الحد من النشاط القمعي للخلايا المناعية المحددة؛ أي 1105©046.
‏المثال 11
‏في الجسم الحي تثبيط نمو الورم من قبل مضاد 11017 للأجسام المضادة x 5( ‏تم زرع الخلايا رينسا‎ ATCC ‏مستمدة من‎ Balb/c ‏هو خط خلية غدية كلوية مستمدة‎ Lui, ‏بعمر 8-6 الأسبوع. سمح للأورام‎ Balble ‏خلية/ الفأر) تحت الجلد في الجوانب الخلفية من فأر‎ 5 ‏تم علاج الفئران مع 0.25مجم/ الفأر‎ Fae 43 ‏أن تنمو لمدة 7 أيام حتى وصلت إلى حجم حوالي‎ ‏أو الأجسام المضادة‎ (mIgG2a ‏من مضاد 11617 للأجسام المضادة 313812 (الأجسام المضادة‎ ‏لكل مجموعة). تم معالجة الفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق‎ 10 =n) migG2a ‏الضابطة‎ 5 ‏مرتين في الأسبوع لمدة 3 أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في أيام‎
7و 510 514 517 21و 24 كما هو مبين في الشكل 15 تمنع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎313R12‏ بقوة نمو الورم بالمقارنة مع الأجسام المضادة الضابطة النمط الإسوي المتطابقة. تم الموت الرحيم جميع الفئران السيطرة قبل
0 اليوم 28 بسبب حجم الورم. في المقابل» في يوم 28 والأورام من 8 من 10 الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة 313812 قد تراجع 5 من تلك ‎lll‏ حيث لا يوجد أورام يمكن الكشف عنها. تم الحفاظ على خمسة من الفئران من العشرة الأصلية ولم يتم الكشف عن الأورام على الأقل بعد 100 يوم من الحقن. وتظهر هذه النتائج أن النشاط المضادة للورم المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 313812 كان
فعالا في عدة أنواع مختلفة من الورم. ‎Jl‏ 12 في الجسم الحي تثبيط نمو الورم من قبل مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة - دراسة الجرعة منذ أن ثبت أن مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة فعالة في تثبيط نمو الورم» أجربت دراسة مدى الجرعة. تم زرع خط ورم القولون الفئران ‎CT26.WT‏ تحت الجلد )30000 خلية/ الفأر) في فأر
‎Balb/c 0‏ وسمح بنمو الأورام إلى متوسط حجم حوالي 35 ‎ae‏ تمت معالجة ‎hdl‏ مع 30؛ 15؛ 0 5 3 1< أو 0.5مجم/ كجم من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812 أو مع الأجسام المضادة الضابطة ‎=n)‏ 10 لكل مجموعة). تم حقن الفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق ‎Bye‏ ‏واحدة في الأسبوع لما مجموعه 3 جرعات. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في النقاط الزمنية المشار إليها.
‏5 الشكل 16 يبين متوسط حجم الورم لكل مجموعة علاجية. العلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 تثبط بقوة نمو 0126.177 الأورام في كل جرعة بما في ذلك عند أدنى مستوى 5مجم/ كجم. كما هو مبين في الجدول 4؛ في يوم 20 الأورام قد تراجع في ما لا يقل عن 1640 من الفئران في كل مستوى الجرعة. في كل مجموعة علاجية كانت هناك الفثران الفردية حيث تراجع
الورم إلى مستوى لا يمكن الكشف عنها. لم ينظر إلى منحنى استجابة الجرعة في هذه التجربة؛ والتي قد تكون نتيجة لحجم الأورام في بداية العلاج. الجدول 4 0 3 ا عدد الفئران مع أورام لا الجرعة في مجم/ كجم عدد الفئران مع تراجع الاورام يمكن الكشف عنها وقد أثبتت هذه النتائج فاعلية لمضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 كعامل مناعي. بشكل عام؛ فإن هذه النتائج من المدهش فيما يتعلق بكمية صغيرة من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة اللازمة
لرؤية تأثير مضاد للورم كبير. ‎Jul‏ 13 في الجسم الحي نمو الورم تثبيط من قبل مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة وجسم مضاد لمضاد ‎PD-‏ ‎L1‏
10 .تم زرع خط ورم القولون الفئران ‎CT26.WT‏ تحت الجلد )30000 خلية/ ‎(Ll‏ في فأر ‎Balb/c‏ وفي اليوم الأول من العلاج (اليوم 10 بعد الاستزراع) كان متوسط حجم الورم حوالي 105 ‎Cae‏ تمت ‎dallas‏ الفئران مع 0.25مجم/ الفأر من مضاد 11017 للأجسام المضادة ‎313R12‏ وهو مضاد ل 20-1 الأجسام المضادة؛ وهو مزيج من 313812 ومكافحة الأجسام المضادة ‎(PD-L1‏ أو الأجسام المضادة الضابطة ‎=n)‏ 20-10 لكل مجموعة). تم تعاطي الإجسام المضادة للفئران مرتين في
5 الأسبوع لمدة 3 أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية. كما هو مبين في الشكل 17ب؛ والعلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313812 تثبيط بقوة نمو الأورام ‎CT26.WT‏ في نسبة عالية من الفئران. وتجدر الإشارة إلى أن العلاج مع مضاد 71017
للأجسام المضادة 313812 ليس فقط قادرة على تمنع نمو الأورام في غالبية ‎(hl‏ ولكنها قادرة على تحفيز التراجع من الأورام الفردية؛ وغالبا إلى مستويات لا يمكن الكشف عنها. كان العلاج مع جسم مضاد لمضاد ‎PD-L1‏ أقل ‎alas‏ بكثير في تثبيط نمو الورم كعامل واحد (الشكل 17ج). العلاج مع مزيج من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812 ومكافحة الأجسام المضادة ل ‎PD-‏ ‏5 11 تثبيط نمو الورم إلى حد أكبر من أي عامل وحده (الشكل 17د). يظهر متوسط حجم الورم في الشكل 17ه وتبين نسبة البقاء على قيد الحياة من الفئران من كل مجموعة في الشكل 17و. طريقة واحدة لتقييم وجود و/ أو وظيفيا من الخلايا المضادة للورم الخلية هو إعادة تراجع ‎Chall‏ ‏المعالجة سابقا مع الخلايا السرطانية الطازجة. وقد استخدمت الفئران (من الدراسات المذكورة أعلاه) عولجت مسبقاً مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎313R12‏ جسم مضاد لمضاد ‎amPD-L1‏ أو 0 مزيج من 313812 والجسم المضاد المضاد ل 0001-11 استخدمت لدراسة إعادة التحدي. الفئران التي تراجعت الأورام تماما وغير قابلة للكشف بعد 128 يوما على الأقل تم إعادة تراجع الحقن الأول للورم مع 0126.171 الخلايا السرطانية )30000 خلية). وقد تلقت الفئران المعرضة لتراجع الورم الجرعة العلاجية الأخيرة قبل 100 يوما من إعادة التحدي. تم حقن فأر ‎Balble‏ غير بالغ ‎=n)‏ 10( مع الخلايا السرطانية ‎CT26.WT‏ )30000 خلية) كمجموعة السيطرة. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في النقاط الزمنية المشار إليها. وتعبر البيانات عن متوسط + ‎SEM‏ ‏تم زيادة متوسط حجم الورم من الأورام ‎CT26.WT‏ في الفئران غير البالغة بشكل مطرد حتى اليوم 8 وكان متوسط حجم الورم حوالي 1750 ‎Cae‏ من التجرية السابقة وجد اثنين من الفئران تراجعت الأورام بها تماما ‎lly‏ عولجت مسبقاً مع جسم مضاد لمضاد ‎(PD-L1‏ ولكن هذه الفئران أظهرت مناعة ‎ALIS‏ لتراجع الورم. كان هناك 4 الفئران تراجعت الأورام بها تماما التي عولجت مسبقاً مع ‎TIGIT slime 0‏ للأجسام المضادة ونمو الأورام في أي من هذه الفئران بعد إعادة التحدي وأظهرت مناعة كاملة لتحدي ورم الورم. وبالإضافة إلى ذلك؛ كان هناك 7 من الفئران تراجعت الأورام بها تماما والتي عولجت مسبقاً مع مزيج من 313812 وجسم مضاد لمضاد 71-1,1 وأظهرت هذه الفئران مناعة كاملة لتراجع الورم. يبدو أن ‎hill‏ التي عولجت بمضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة؛ إما كعامل واحد أو في تركيبة مع جسم مضاد لمضاد ‎(PD-L1‏ محمية بقوة من إعادة التحدي مع الخلايا الورم 0126.177. وتشير هذه النتائج إلى وجود الذاكرة المناعية بعد العلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة؛ إما كعامل واحد أو بالاشتراك مع مثبط نقطة فحص. المتال 14
في الجسم الحي تثبيط نمو الورم من قبل مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ومضاد-1 ‎PD-‏ الأجسام
المضادة
تم زرع خط ورم القولون للفئران ‎CT26.WT‏ تحت الجلد )30000 خلية/ ‎(Ll‏ في فأر ‎Balb/c‏ وفي
‎asl‏ الأول من العلاج ‎as)‏ 7 بعد الإستزراع) كانت الأورام متوسط حجم حوالي 62 ‎Cae‏ تمت معالجة الفتران ‎=n)‏ 15( مع ‎mgl2.5‏ من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎313R12‏ وهو مضاد
‏00-1 للأجسام المضادة؛ وهو مزيج من 3131812 و المضاد ل 1 ‎PD-‏ الأجسام المضادة؛ أو الأجسام
‏المضادة الضابطة ‎=n)‏ 15 لكل مجموعة). تم تعاطي الإجسام المضادة للفئران عن طريق الحقن
‏داخل الصفاق مرتين في الأسبوع لمدة 3 أسابيع. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير
‏إلكترونية.
‏0 كما هو مبين في الشكل ‎B18‏ والعلاج مع مضاد 71617 للأجسام المضادة 3131812 تثبيط نمو الورم بقوة. كما رأينا في الأمثلة السابقة؛ والعلاج مع 313112 ليس فقط قادر على تثبيط نمو الأورام؛ ولكنها قادر على تحفيز التراجع من بعض الأورام. العلاج مع مزيج من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 1812313 ومضاد الأجسام المضادة 70-1 تثبيط نمو الورم إلى حد أكبر من أي عامل وحده (الشكل 18د). متوسط حجم الورم في المجموعات الأريع في اليوم 24 المبين في الشكل 18ه .
‏5 استخدمت الفئران المعالجة مسبقا مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3131812, أو الأجسام المضادة المضاد ل مبد-1؛ أو مزيج من 313812 وجسم مضاد لمضاد ‎MPD-L1‏ لدراسة إعادة التحدي. الفئران التي تراجعت الأورام تماما وغير قابلة للكشف بعد 100 يوما على الأقل بعد إعادة حقن أول الورم مع ‎CT26.WT‏ الخلايا السرطانية (60:000 الخلايا). تم حقن فأر ‎Balb/c‏ غير بالغ ‎=n)‏ ‏10( مع الخلايا السرطانية ‎CT26.WT‏ (60.000 خلية) كمجموعة السيطرة. تم رصد نمو الورم
‏0 وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في النقاط الزمنية المشار إليها. وتعبر البيانات عن متوسط + ‎.S.EM‏ ‏زاد متوسط حجم الورم من الأورام 0126.177 في الفتران غير البالغة بشكل مطرد مع متوسط حجم الورم في يوم 21 من حوالي 1250 ‎ae‏ من التجرية السابقة كان هناك 13 الفئران تراجعت الأورام بها تماما ‎lly‏ عولجت مسبقاً مع مزيج من 313812 وجسم مضاد لمضاد ‎PD-1‏ وأظهرت هذه
‏5 الفئران مناعة كاملة لتراجع الورم. هذه النتائج تدعم فكرة أن الأجسام المضادة المضاد ل ‎TIGIT‏ 1812313 هي عامل مناعي قوي جداء حتى عندما يعطى كعامل واحد. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن فعالية مضاد 71017 للأجسام المضادة ‎(Sa‏ زيادة تعزيزها من خلال الجمع بين ذلك مع عوامل مناعية علاجية الأخرى.
المثال 15 توليد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة 71017 ]0670[ تم توليد الأجسام المضادة ضد الأحماض الأمينية ‎TIGIT‏ البشري المخلطة 141-22 ‎R)‏ ‎D‏ & أنظمة) و/ أو المخلطة الإنسان الأحماض الأمينية ‎TIGIT‏ 138-22 (سينو البيولوجية شركة). تم ‎=n) OS mali‏ 3) مع ‎TIGIT‏ باستخدام التقنيات القياسية. تم فحص سيرا من الفئران الفردية ضد ‎TIGIT‏ البشري حوالي 70 يوما بعد التلقيح الأولي باستخدام تحليل ‎FACS‏ تم اختيار الحيوان مع أعلى عيار الأجسام المضادة للدعم المستضد النهائي ‎say‏ ذلك تم ‎Jie‏ خلايا الطحال لإنتاج الورم الهجين. واستخدمت 0 ‎WIA SP2/‏ كشركاء الانصهار ‎Wal‏ الطحال الفأر. كانت الخلايا الهجينة مطلية في خلية واحدة لكل عين في طبق ذو 96 عين؛ وتم فحص المواد الطافية ضد
‎TIGIT 0‏ البشري بواسطة تحليل ‎FACS‏ ‏بالنسبة لفحص ‎FACS‏ مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة البروتين الانصهار شيميرية تمكين التعبير سطح الخلية من المجال خارج الخلية من ‎TIGIT‏ البشري شيدت ‎~CD4TM-hTIGIT-FLAG)‏ ‎(GFP‏ وترانزفكتد إلى خلايا 11816-2937. بعد 48 ساعة؛ تم تعليق الخلايا المنتقلة إلى برنامج تلفزيوني الباردة الجليد تحتوي على 962 ‎FBS‏ والهيبارين وحضنت على الجليد في وجود 150 من
‏5 المواد الطافية هجين لمدة 30 دقيقة. تم إجراء التحضين ثانية مع 1100ب بي مترافق مكافحة الإنسان فك الأجسام المضادة الثانوية للكشف عن ‎WIA‏ ربط الأجسام المضادة. تم تحضين الخلايا مع الأجسام المضادة المضادة ‎FLAG‏ (سيغما ألدريتش) كسيطرة إيجابية وجسم مضاد لمكافحة بي كسيطرة سلبية. تم تحليل ‎WAN‏ على أداة فاكشاليبور ‎(BD Biosciences)‏ وتمت ‎dallas‏ البيانات باستخدام برنامج ‎FlowJo‏
‏0 تتم تحديد العديد من الأورام الهجينة التي تم تحديدها ‎TIGIT‏ البشري والأجسام المضادة 1126313. سلسلة الأحماض الأمينية للمنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة والمنطقة السلسلة خفيفة متغيرة من 3 هي التتابع رقم: 63 وبيان التتابع رقم: 64؛ على التوالي. سلسلة النوكليوتيدات للمنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة والمنطقة السلسلة خفيفة متغيرة من 1426313 هي التتابع رقم: 65 و رقم بيان التتابع رقم: 66؛ على التوالي.
‏5 وتمت السيطرة على الجسم المضاد 1426313 باستخدام تقنيات قياسية معروفة لتلك المهارات في المجال. ويشار إلى نسخة أنسنة من ‎M26313‏ هنا في 1132313 وهو الأجسام المضادة 1801. تم إعادة تشكيل المنطقة المتغيرة سلسلة ثقيلة من البشر 1132313 على العمود الفقري 1804 وبيالاشتراك مع سلسلة الخفيفة 1432313 يشار إلى 3433313. سلسلة الأحماض الأمينية للمنطقة المتغيرة
السلسلة الثقيلة والمنطقة السلسلة خفيفة متغيزة من 1432313 (و 313 ‎(M33‏ هي التتابع رقم: 67 والتوالية رقم: 68؛ على التوالي. سلسلة النوكليوتيدات للمنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة والمنطقة السلسلة خفيفة متغيرة من 1432313 هي التتابع رقم: 73 وتتابع رقم: 74 على التوالي. يتم سرد سلسلة ‎CDRs‏ سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة من ‎M26/313M32313‏ في الجدول 2 هنا (بيان التتابع رقم: 62-57). سلسلة الأحماض الأمينية للسلسلة الثقيلة 1432313 مع سلسلة الإشارة المتوقع هو بيان التتابع رقم: 69 ‎Gang‏ سلسلة إشارة هو بيان التتابع رقم: 70؛ فإن تتابع الأحماض الأمينية للسلسلة الخفيفة 1132313 مع تتابع الإشارة المتوقع هو بيان التتابع رقم: 71 ويدون تتابع إشارة هو بيان التتابع رقم: 72. سلسلة النيوكليوتيدات لسلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة من ‎313M32‏ بيان التتابع رقم: 75 وبيان التتابع رقم: 76 على التوالي. سلسلة الأحماض الأمينية للسلسلة الثقيلة 1133313 0 مع سلسلة الإشارة المتوقع هو بيان التتابع رقم: 83 ‎gag‏ تتابع إشارة هو بيان التتابع رقم: 852؛ فإن تتابع الأحماض الأمينية للسلسلة الخفيفة 1133313 مع تتابع الإشارة المتوقع هو بيان التتابع رقم: 71 وبدون تتابع إشارة هو بيان التتابع رقم: 72. سلسلة النوكليوتيدات لسلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة من 1133313 هي بيان التتابع رقم: 54 و بيان التتابع رقم: 76 على التوالي. تم ترميز البلازميد الذي يشفر المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من الجسم المضاد 1132313 مع 5 مجموعة الثقافة الأمريكية ‎University Boulevard, Manassas, VA, USA ¢(ATCC)‏ ¢10801 في ظل شروط معاهدة بودابست في 11 أغسطس 2015« وتعيين ‎PTA-122346‏ تم إيداع البلازميد ترميز السلسلة الخفيفة من الأجسام المضادة 1432313 مع ‎University Boulevard, ¢ATCC‏ 10801 ‎«Manassas, VA, USA‏ في ظل شروط معاهدة بودابست في 11 أغسطس 2015 وتعيين ‎PTA-‏ ‏122347 ‏20 تم فحص مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎313R12‏ المتوافقة مع البشر لربط بروتينات 11011 من عدة أنواع مختلفة. تم تحديد أن 3133432 يربط بقوة 11017 البشري ولا يربط 11011 من أي الأنواع الأخرى التي تم اختبارهاء بما في ذلك الفأرء ‎(Chl‏ خنزير غينياء الأرنب؛ المارموسيت؛ خنزير؛ الكلب؛ قرد ربسوس»؛ وقرد ‎cynomolgus‏ هذا هو على النقيض من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة أخرى ولدت في المستحضرات الصيدلانية ‎313R19 OncoMed‏ التي كانت ربط ل ‎TIGIT‏ من 5 جميع هذه الأنواع باستثناء خنزير غينيا. الأجسام المضادة 313819 هو نسخة أنسنة من الأجسام المضادة أرنب المضادة ‎TIGIT‏ (313812) التي تم تحديدها أصلا ربط لكل من الفأر و 71017 البشري. الجدول 5 يلخص مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة وربط ‎all‏ « الإنسان» قرد ‎«cynomolgus‏ ‏و قرد رريسوس 11011.
الجدول 5
الجسم العمود الرابطة cynoTIGI | 11161 | mTIGI | ‏النوع‎ Origin thTIGIT ‏المضاد الفقري‎ 1 1 1
سانا اناد
‎١ 2‏ أرنب نعم نعم لا لا
‎2
‎ww ‏أن ان أن ا‎ fe
‎ND ND ‏فار لا نعم‎ ١ 6
‎2
‏ااا ات ات ات
‎١ 1 313M32‏ مؤنسن لا نعم لا لا المثال 16 ‎FACS‏ تحليل مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة حظر ربط من ‎TIGIT‏ البشري ‎PVR J‏ تم توليد بروتين 11017 سطح الخلية البشرية من قبل ليغاتينغ الأحماض الأمينية 141-22 من
‎TIGIT 5‏ البشري إلى المجال الغشائي من 604 ‎Adley‏ البروتين ‎GFP‏ ©- محطة باستخدام تقنيات
‏الحمض النووي المخلطة القياسية ‎.(GFP~CD4TM~hTIGIT)‏ تم إنشاء 0137-فك ‎oly‏ باستخدام تقنيات الحمض النووي المخلطة القياسية. على وجه التحديد؛ كان ليغاتد المجال خارج الخلية من ‎PRY‏ البشري في الإطار إلى منطقة أرنب ‎Fo‏ ويعبر عن البروتين المخلطة ‎hPVR-tbFe‏ في خلايا ‎.CHO‏ تم تنقية البروتينات الانتصهار من وسط زراعة الخلايا باستخدام البروتين ‎A‏ اللوني.
‏0 كانت خلايا ‎HEK-293T‏ ترانزفكتد عابرة مع ‎.GFP~CDATM-hTIGIT oly‏ بعد 16 ساعة؛ تم تعليق الخلايا المنتقلة إلى ‎HBSS‏ الباردة الجليد تحتوي على %2 ‎FBS‏ والهيبارين وحضنت على الجليد مع 0.5 ميكروجرام/ مل ‎hPVR-1bFC‏ البروتين الانصهار في وجود مضاد 71017 للأجسام المضادة 819313 3133426؛ أو ‎M32313‏ لمدة 60 دقيقة. الأجسام المضادة 119313 هو نسخة أنسنة من الأجسام المضادة أرنب المضادة 71617. 819313 يربط ‎LW)‏ و ‎TIGIT‏ البشري. تم
‏5 اختبار الأجسام المضادة عند تركيزات من 10( 52 0.4 وحدة جرامية/ مل. تم تحضين الخلايا دون الأجسام المضادة أو بدون هفر-ريفك كضوابط. تم إجراء التحضين الثانية مع 1100 بي
مترافق المضادة للأرنب ‎Fe‏ الأجسام المضادة الثانوية للكشف عن ‎WIA‏ ربط بروتين الانصهار
‎.hPVR-rbFc‏ تم تحليل الخلايا على أداة فاكسكانتو ‎(BD Biosciences)‏ وتمت معالجة البيانات
‏باستخدام برنامج ‎FlowJo‏
‏كما هو مبين في الشكل 19 في غياب أي مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة؛ ‎hPVR-rbFe‏ مرتبطة
‏5 بقوة إلى 111011 أعرب على سطح ‎Wa‏ 11812-2937. حظرت جميع مضاد 21011 للأجسام
‏المضادة ثلاثة ربط ‎hPVR-bFe‏ إلى 1111011 على أعلى تركيز من 10 ميكروجرام/ مل. ومع ذلك؛
‏في تركيزات أقل من 2 ميكروجرام/ مل و 0.4 ميكروجرام/ مل الأجسام المضادة؛ فإن الأجسام
‏المضادة 19313 لم يمنع ربط 1178-01 إلى 110171. في المقابل؛ مكافحة 171011 الأجسام
‏المضادة 1032313 منعت بشدة ربط 10171801 إلى 111611 في 2 ميكروجرام/ مل ومستوى 0 الحصار كان أعلى من 0126313 الأبوين الفأر الأجسام المضادة. وأشارت هذه النتائج إلى أن تقارب
‏الأجسام المضادة 1432313 المتوافقة مع البشر ل 1111017 كان أعلى من 1126313 الأبوي الأجسام
‏المضادة 1819313 والضد. أجربت تجرية إضافية باستخدام الأجسام المضادة 19313 والأجسام
‏المضادة 1432313 عند تركيزات من 10 و 5 و 2.5 و 1.25 ميكروجرام/ مل (الشكل 19(
‏النتائج من هاتين الدراستين تشير إلى أن تقارب الأجسام المضادة 1432313 ل 11171011 حوالي 5 أضعاف من الأجسام المضادة 819313. بالإضافة إلى ذلك؛ أظهرت النتائج الأولية بياكور أن
‏تقارب 819313 كان 2 نانومتر وكان تقارب 0.4313 14132 نانومتر.
‏المثال 17
‏7 الإشارات و ‎TIGIT‏ الفسفرة
‏17 مفسفر في طرف سيتوبلازمي بعد التفاعل مع مستقبلات مستقبلات مضادة لها. إن الفسفرة 0 من ‎TIGIT‏ هي بداية سلسلة متتالية تشمل أحداث المصب التي تؤثر على مسارات الإشارات المعروفة
‏الأخرى. لذلك؛ يمكن تقييم 71617 الفسفرة تعطي معلومات حول وظيفة 71017 وتأثير خصم
‎.TIGIT
‏خط جوركات ‎CD4‏ + الإنسانى من ‎WAN‏ 7 تفتقر إلى التعبير ‎TIGIT‏ البشري كما هو محدد في
‏الوقت الحقيقي ‎PCR‏ و ‎FACS‏ (البيانات غير مبينة). لإنشاء خط خلية يعبر عن ‎(TIGIT‏ أصيبت 5 الخلايا جوركات مع فيروس العدسة التي تعبر عن الإنسان ‎(hTIGIT) TIGIT‏ المعلمة مع ‎FLAG‏
‏والبروتين الفلوري الأخضر ‎(GFP)‏ تم فرز الخلايا الموجبة ‎GFP‏ إلى أطباق ذو 96 عين باستخدام
‏فارزريا الخلية فارز الثاني ‎(BD Biosciences)‏ تم توسيع ‎LIA‏ واحدة إلى الحيوانات المستنسخة؛
‏وتم اختيار خط الخلايا النسيلي (1:1621-011011).
يفتقر خط سرطان الغدد الليمفاوية الخلية 721.221 3 البشري إلى التعبير 7183 كما هو محدد في الوقت الحقيقي ‎PCR‏ و ‎FACS‏ (البيانات غير مبينة). لتوليد خط الخلية ‎PRV‏ التعبير عن؛ أصيب 1 الخلايا مع فيروس بطئ بناء يعبر عن ‎PVR‏ البشري ‎(hPVR)‏ و ‎.GFP‏ تم فرز ‎WAN‏ ‏الموجبة ‎GFP‏ إلى أطباق ذو 96 عين باستخدام فارزريا الثاني فارز الخلية ‎«(BD Biosciences)‏ تم توسيع خلايا واحدة إلى الحيوانات المستنسخة؛ وتم اختيار خط الخلايا النسيلي (721.221-001718). لتقييم فسفرة 71017 بالاستجابة إلى ‎(PVR‏ وحضنت ‎Jurkat-hTIGIT WIA‏ في وسائط خالية من المصل لمدة 2 ساعة عند 37"م. ثم تم ‎dallas‏ الخلايا مسبقا مع 20 ميكروجرام/ مل من مضاد 7 للأجسام المضادة 819313 ‎313M26‏ أو ‎<M32313‏ أو الأجسام المضادة الضابطة لمدة ‎dada 0‏ في درجة حرارة الغرفة. تم خلط الخلايا ‎Jurkat-hTIGIT‏ مع الخلايا الأبوية 721.221 أو
0 الخلايا ‎mPVR-721.221‏ في نسبة خلية 5: 1 وحضنت لمدة 5 دقائق عند 37"م في وجود مثبط فوسفاتاستيروس التيروزين (10 ملي مول أورثوفاناديت الصوديوم» ‎«(New England Biolabs‏ تم إعداد تحلل الخلية و الترسيب المناعي مع الحبيبات المضادة المغلفة ‎FLAG‏ المغلفة التي استولت على البروتينات 111611 المعلمة مع ‎FLAG‏ تم حل إمونويريسيبيتاتس على 9012-4 بيس-تريس المواد الهلامية (نوفيكس/ ‎(Life Technologies‏ ونقلها إلى أغشية النيتروسليلوز باستخدام جهاز
‎(Life Technologies) 2 «stl 5‏ تم تحضين الأغشية مع الأجسام المضادة المضادة التيروزين مترافق إلى البيروكسيداز الفجل و 11011 مفسفر (ب11011) تم تصور باستخدام الكواشف الكشف القياسية. تم تقييم وجود ‎TIGIT‏ الكلي باستخدام الأجسام المضادة المضادة ‎FLAG‏ (خلية تقنية إصدار الإشارات). وقد لوحظ أن 111011 يكون مفسفر للغاية في الخلايا جوركات استجابة للخلايا الورمية التعبيرية
‎hPVR 0‏ تم تثبيط هذا الفسفرة في وجود مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة؛ وخاصة الأجسام المضادة ‎Jali) 313M32‏ 20). المثال 18 إبيتوب مابينغ إبيتوب رسم الخرائط من الأجسام المضادة المضادة 11171017
‏5 لتحديد إبيتوب ربط من الأجسام المضادة 0132313 تم إجراء تحليل مع سلسلة من المتغيرات من 7 البشري مع مستبدلات حمض أميني محددة. واستندت المتغيرات إلى الاختلافات بين 11017 البشري وسلسلة الأحماض الأمينية 11017 ون:ع10000:01ر»؛ ‎Gly‏ التتابع رقم: 4: ومعرف بيان التتابع رقم: 77؛ على التوالي. سلسلة الأحماض الأمينية من قرد ريسوس ‎TIGIT‏ (بيان التتابع رقم: 78(
مطابق ل ‎cynomolgus TIGIT‏ (الشكل 21). متغيرات الأحماض الأمينية إدخال بقايا الأحماض الأمينية الموجودة في قرد ‎cynomolgus‏ 11011 في المواقع المناظرة في ‎TIGIT‏ البشري. المتغيرات 7 ولدت لها مستبدلات في (1) ‎E36K‏ و ‎TSIM‏ )2( .14117 06211 )3( و ‎«Q64H‏ (4) ‎«D72E‏ 5787 (5) و ‎VIOOM <S80A‏ (6)» 11097 )7( 11198 و )8( 01358. تم إنشاء كل 111617 متغير باستخدام بنية 111617 (آ 141-22( -04114©-غفب الموصوفة في المثال 15. تم تقييم المتغيرات 11017 من قبل ‎FACS‏ مع الأجسام المضادة المضاد ل هي11017. وكانت خلايا ‎HEK-293T‏ ترانزفكتد عابرة مع 004111-1:11011-غفب» ‎«aie —CDATM-—mTIGIT‏ أو واحدة من البنيات 04711-171017©-غفب البديل. بعد 16 ساعة؛ تم تعليق ‎LA‏ المنتقلة إلى ‎HBSS‏ ‏الباردة الجليد تحتوي على 962 ‎FBS‏ وحضنت على الجليد مع 1 ميكروجرام/ مل الأجسام المضادة 0 المضادة ‎R12313 hTIGIT‏ 3131132؛ أو 1034313 لمدة 30 دقيقة. 1434313 هو جسم مضاد لمكافحة ‎hTIGIT‏ تم إنشاؤه بناء على متواليات الأحماض الأمينية للجسم المضاد ‎A710‏ الموصوف في منشور الولايات المتحدة 0258013/2009. الأجسام المضادة ‎A710‏ هو الأجسام المضادة 17 مضاد الفأر الذي يربط كل من ‎TIGIT‏ الفأر و ‎TIGIT‏ البشري. تم إجراء التحضين ثانية مع 150 بي مترافق مكافحة فك الثانوية الأجسام المضادة للكشف عن خلايا ربط الأجسام المضادة. 5 تم تحليل الخلايا على أداة فاكسكانتو ‎(BD Biosciences)‏ وتمت معالجة البيانات باستخدام برنامج
FlowJo ‏مع مستبدلات‎ 3 TIGIT ‏بمتغير‎ M32313 ‏كما هو مبين في الشكل 22 لم يلتزم الجسم المضاد‎ ‏في مخلفات الأحماض الأمينية 62 و 64 و 11011 البديل 7 مع مستبدلات في مخلفات الأحماض‎ 2 ‏المتغيرات 1 و‎ TIGIT ‏و‎ hTIGIT ‏الأمينية 109 و 119. احتفظ الجسم المضاد بربطه القوي ل‎ 119 ‏و 4و 5و 6 و 8. يتم تسليط الضوء على بقايا الأحماض الأمينية 62 و 64 و 109 و‎ 0 ‏(الشكل 23). وبظهر تركيب‎ PVR ‏باللون الأسود على تمثيل للتركيب البلوري من 11611 ربط ل‎ ‏في تمثيل الشريط. مواقع الأحماض الأمينية‎ PRV ‏البشري في تمثيل المجال وبتم توفير بنية‎ 7 ‏أن الأجسام المضادة 1032313 يربط 111017 في المنطقة التي يجب منع و/ أو تتداخل مع‎ Cais 7 ‏فقدت ربط ل تيغت البديل‎ Load 112313 ‏ربط. ومن الجدير بالذكر أن الأجسام المضادة‎ PRV ‏مع مستبدلات في مخلفات الأحماض الأمينية 109 و 119 مما يشير إلى أن 812313 يريط إبيتوب‎ 5 ‏متداخلة مع إبيتوب ربط 1432313. ومن المثير للاهتمام؛ ربط من الأجسام المضادة 1134313 إلى‎ ‏أو البديل 7 ولكن تأثرت من‎ 3 TIGIT ‏لم تتأثر مستبدلات الحمض الأميني من البديل‎ 7 ‏البديل 6. وتظهر هذه النتيجة أن الأجسام‎ TIGIT ‏استبدال الأحماض الأمينية في بقايا 100 من‎
المضادة ‎M34313‏ لا يربط نفسه إبيتوب كما الأجسام المضادة 8132313. وترد المواقع النسبية للمخلفات ربط الحرجة للأجسام المضادة 1432313 و 313 ‎M34‏ على 110611 على تمثيل الشكل 23 للتأكد من أن الأجسام المضادة ‎M26313‏ (الأبوي الفئران الأضداد المضادة لل1:11011 من ‎R193135 (M32313 5‏ (أرنب أنسنة مكافحة 1111017 الأجسام المضادة الناتجة عن ‎(R12313‏ ‏ربط إبيتوب المشتركة؛ أجربيت دراسات المنافسة. منذ أجزاء التيسير لل1426313 5 ‎R19313‏ الأجسام المضادة مختلفة؛ أي الفتران التيسير والبشري التيسير؛ على التوالي؛ وربط من الأجسام المضادة واحد ‎(R19313)‏ في وجود أو عدم وجود الأجسام المضادة الثاني ‎(M26313)‏ يمكن تحديدها. لفترة وجيزة؛ تم نقل خلايا ‎HEK-293T‏ عابر مع ناقلات التعبير ترميز الإنسان 0147111-11011-غفب. 0 وحضتت ‎WAY‏ لمدة 1 ساعة مع 0.5 ميكروجرام من 10419313 الأجسام المضادة وفائض من الأجسام المضادة 1026313 (من 50 إلى 0.78 ميكروجرام/ مل؛ التخفيفات 2 أضعاف). تم غسل الخلايا وحضنت مع الأجسام المضادة الثانوية الفلورسنت المسمى محددة للإنسان فك وتحليلها عن طريق التدفق الخلوي. كما هو مبين في الشكل 824؛ تتنافس الأجسام المضادة 1026313 مع 19313 ‎asd‏ 1171017 وفائض 10126313 معطل فعليا ‎R19313‏ ربط ل 1710117. وتشير هذه البيانات إلى أن ‎313M26/‏ ‏2 و313819313 /812 ربط الحواتم المتداخلة وتتفق مع تحليل إبيتوب المبينة في الشكل 3. وفي تجارب موازية؛ وقدرة 313819 أو ‎313M32‏ للتنافس مع 3137434 لتم فحص ربط ل 7. كما هو مبين في الشكل 24ب؛ لم يلاحظ أي 819313 ولا 3133432 الأجسام المضادة للتنافس مع 3133434 لربط 111611. هذه النتائج تشير إلى أن 313819 و 3133432 ربط إلى 0 إبيتوب ‎Sadie‏ عن إبيتوب ربط 3138434. هذه النتائج تتفق ‎Lad‏ مع تحليل إبيتوب المقدمة في الشكل 23. المثال 19 إنتاج السيتوكين إرتباط ‎TIGIT‏ مع ‎PVR‏ (00155) يعبر عن ‎WAY‏ السرطانية أو الخلايا المقدمة للمستضد وقد ‎cps 5‏ أن تنظيم وظائف مستجيب الخلية ‎T‏ وتثبيط الاستجابات المناعية المضادة للورم (انظر على سبيل المثال»؛ 40:569-581 ‎(Joller et al., 2014, Immunity,‏ وقد تم التحقيق في قدرة مضاد 11611 للأجسام المضادة 313819 و 3133432 لمنع التثبيط المتوسط ‎PRY‏ من إفراز سيتوكين الخلية 1. تم توليد انفجارات الخلايا 7 البشرية خلال اليوم من استزراع الخلايا 7 البشرية الأساسية الأولية مع
فيتوهيماجلوتينين ‎(PHA)‏ 2 ميكروجرام/ ‎(de‏ و 11-2 (4 نانوجرام/ مل). وتقع الانفجارات في وسط حر 118/11-2- لمدة 24 ساعة؛ معلق في 5 ‎x‏ 105 خلية/ ‎ce‏ والمعالجة مع الأجسام المضادة التحكم (عائل بشري متعدد ‎(IgG‏ 25 ميكروجرام/ مل)؛ ومضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 119313 أو 1432313 في 10 أو 25 ميكروجرام/ مل لمدة 15 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تم تركيب الخلايا في الآبار التي كانت مغلفة طوال الليل في 4 درجات مئوية مع جسم مضاد لمضاد ‎CD3‏ (إبيوسينس)؛ الإنسان 0867-فك؛ أو جسم مضاد لمضاد ‎CD3‏ و ‎JS) hPVR-Fe‏ في 10 ميكروجرام/ م). تم حصاد سوبيرناتانتس استزراع الخالية من الخلايا بعد 48 ساعة و ‎IFN-y‏ و ‎IL-‏ ‏2 السيتوكينات تم تحديدها من قبل ‎ELISA‏ (أنظمة ‎(R&D‏ وتعبر النتائج النسبية لإنتاج السيتوكينات من الخلايا تفعيلها مع مكافحة 003 وحدها حيث يتم تعيين مستوى السيتوكين مكافحة 003 في 0 1.0. كما هو مبين في الشكل 25« ‎hPVR-Fe‏ لا تحفز إنتاج إما ‎IFN-gamma‏ أو 17-2 في ‎Wal‏ ‏المنشطة. ومع ذلك؛ ‎ate hPVR-Fe‏ بشدة إنتاج السيتوكينات التي يسببها مكافحة 003 المشاركة. يتم عكس هذا تثبيط من قبل مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313819 و ‎313M32‏ وعند جرعة أعلى من 25وحدة جرامية/ مل إنتاج ‎IFN-gamma‏ أو 11-2 هو في الواقع أكبر من الكمية التي تم 5 إنشاؤها بواسطة مكافحة ‎.CD3‏ الخلايا 7 المنشط تعبر عن كل من 71017 و ‎«CD226‏ وكلاهما يمكن أن ‎delim‏ مع ‎(PVR‏ ولكن التفاعل ‎PRV [TIGIT‏ هو مثبط وبتم تنشيط التفاعل 00226/ ‎-PVR‏ دون الرغبة في الالتزام بالنظرية؛ يقترح أنه عندما تكون الخلايا ‎T‏ المنشطة في اتصال مع ‎PRV /110617 «PVR‏ التفاعل "يفوز» لأن ‎TIGIT‏ يريط ‎PRV‏ بقوة أكبر من 00226. وبالإضافة إلى ذلك؛ يبدو أن هناك مستويات أعلى من ‎TIGIT‏ على تنشيط ‎WIA‏ 7 من ‎«CD226‏ وبالتالي فإن 0 التفاعل العام هو مثبط. على سبيل ‎(Jha‏ في الشكل 25 مقارنة مكافحة 003 وحدها لمكافحة 3 زائد ‎.PVR‏ عندما يتم حظر 11011 مع 19313 أو 1132313 يتم عكس التثبيط المتوسط ‎(Sg «TIGIT‏ نظريا لا يزال يحدث التفاعل ‎PRV [CD226‏ لا ‎«JI‏ وهذا التفاعل هو تفعيل. لذلك؛ كما هو موضح في الشكل 25؛ عندما يتم حظر ‎TIGIT‏ وبتم تحفيز الخلايا ‎T‏ مع مكافحة ‎CD3‏ ‏زائد ‎PVR‏ ومستويات ‎IFN-gamma‏ هي في الواقع أعلى من عند تحفيز مع مكافحة 003 وحدها. 5 تظهر هذه النتائج أن حصار ‎TIGIT‏ البشري مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة يمكن أن تعطل التفاعلات 11017/ ‎PRY‏ واستعادة إنتاج السيتوكينات التي تعود بالفائدة على الاستجابة المضادة للورم. مثال 20
الأجسام المضادة التي تعتمد على فحص الخلايا السمية للخلايا السمية الخلوية التي تعتمد على الأجسام المضادة ‎(ADCC)‏ تشير إلى قتل خلية مستهدفة مغلفة بالأجسام المضادة من قبل خلية مستجيبة سامة خلال عملية غير بلعمية؛ وعادة ما تتميز بتحرير الحبيبات السامة للخلايا أو عن طريق التعبير عن جزيئات الخلايا المحفزة للموت. وتشمل الخلايا المؤثرة التي تتوسط ‎ADCC‏ الخلايا القاتلة الطبيعية ‎¢(NK)‏ وحيدات الخلايا البلعمية؛ الحمضات والخلايا الجذعية. وقد تم التحقيق في قدرة مضاد 11017 للأجسام المضادة 313819 و ‎313M32‏ ‏للتوسط خلية ‎NK‏ خلية ‎.ADCC NK‏ تم اختبار ‎ADCC‏ في معيار 4 ساعات تجربة تحرير كالسين باستخدام ‎NK WDA‏ بشرية الأساسية كما المستجيبين والخلايا جوركات الأبوية أو ‎Jurkat- WAY‏ 7 كأهداف. تم ‎Jie‏ خلايا ‎NK‏ بشرية مباشرة من أغلفة طرفية للدم المحيطي الجديد ‎(Stanford Blood Center, Palo Alto, CA) 0‏ قبل التحضين لمدة 30 دقيقة مع ‎RosetteSep‏ ‎(Sigma) cocktail (Stem Cell Technologies) prior to Ficoll-Hypaque‏ كثافة تدرج الطرد المركزي. تم وصف الخلايا المستهدفة جوركات أو ‎Jurkat-hTIGIT‏ مع 10 ميكرومول كالسين ‎AM‏ ‏(الحياة تكنولوجيز) لمدة 1 ساعة عند 37"م ومن ثم يعالج مع الأجسام المضادة إيغ ‎polyclonal‏ ‏السيطرة؛ المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 819313؛ أو مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 5 31330322 (كل في 10 ميكروجرام/ مل) لمدة 15 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. بعد التحضين؛ تم الجمع بين جوركات أو ‎Jurkat-hTIGIT WAY‏ مع ‎NK WAY‏ في المستجيب: نسبة الهدف من 0: 1 في أطباق سفلية على شكل حرف - ذو 96 عين. بعد التحضين 4 ساعات عند 037 تم حصاد المواد الطافية الخالية من الخلايا وتم تحديد إطلاق كالسين على مقياس التألق في الإثارة من 485 نانومتر وانبعاث من 535 نانومتر. تم تحديد النسبة المئوية للتحلل الخلوي المحدد على 0 النحو التالي: 96 تحلل = 100 ‎¢(MR-SR) /(ER-SR) x‏ حيث تمثل ‎«SR «ER‏ و ‎MR‏ تجرية الحد الأقصى ‎«ual‏ إطلاق الكالسين؛ على التوالي. التحرير التلقائي هو الإنبعاث الفلورسيني من الخلايا المستهدفة المحضنة في وسط بمفردها (أي؛ في غياب الخلايا المستجيبة)؛ بينما يتم تحديد أقصى تحرير بواسطة تحليل الخلايا المستهدفة بحجم مساو من 9610 505. لكل من جوركات وخطوط خلية ‎Jurkat-hTIGIT‏ يتم تحديد نسبة ‎ADCC‏ كنسبة مئوية من تحلل محددة في وجود 5 الأجسام المضادة التجريبية ‎313R19)‏ أو ‎(313M32‏ ناقص نسبة تحلل محددة في وجود الأجسام المضادة الضابطة. كما هو مبين في الشكل 26 وزادت نسبة ‎ADCC‏ بشكل ملحوظ في وجود مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 819313 و ‎313M32‏ عندما أعريت الخلايا المستهدفة ‎.TIGIT‏ قدرة مضاد 71017
للأجسام المضادة للحث على ‎ADCC‏ تشير إلى أن مضاد 71017 للأجسام المضادة قد يكون لها آليات متعددة لتعزيز الاستجابة المناعية للخلايا السرطانية. ‎Jal‏ 21 في الجسم الحي تثبيط نمو الورم في الفئران المؤنسنة من قبل مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة
تم استخدام نموذج الفأر المؤنسن لدراسة فعالية العلاج مع مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة على الورم البشري. تم الحصول على ‎fall‏ المؤنسنة من مختبرات ‎Jackson‏ يتم إنشاء هذه الفئران عن طريق حقن الخلايا الجذعية المكونة للدم البشري ‎CD34)‏ + خلايا) في فثران 1156 المشععة. بعد 5 أسبوعاء يتم تأكيد وجود الخلايا الليمفاوية البشرية الناضجة عن طريق التدفق الخلوي. تم حقن كل فأر تحت الجلد بالخلايا المستمدة من الورم الميلانيني لمريض ‎<OMP-M9)‏ 75.000 خلية/
0 الفأر). سمح للأورام أن تنمو 19 يوما حتى وصلت إلى متوسط حجم حوالي 50 ‎Cae‏ تم تقسيم الفئران الحاملة للورم في مجموعات بشكل عشوائي ‎=n)‏ 8 الفئران لكل مجموعة). وعولجت الفئران الحاملة للورم إما مع الأجسام المضادة الضابطة؛ المضاد ل ‎TIGIT‏ الأجسام المضادة 3131819؛ أو مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 1432313. تم جرعة ‎hill‏ كل 5 أيام في 1مجم/ كجم أو 5مجم/ كجم. تم رصد نمو الورم وقياس حجم الورم بفراجير إلكترونية في النقاط الزمنية المشار إليها.
5 كما هو مبين في الشكل 27 تم تثبيط نمو الورم في الفئران المعالجة مع الأجسام المضادة ‎313R19‏ ‏والأجسام المضادة 3133432 بالمقارنة بالتحكم. وتظهر هذه النتائج أن استهداف 11011 كان فعالا في زيادة الاستجابة المناعية المضادة للورم من الخلايا الليمفاوية البشرية والمساهمة في تثبيط نمو الورم البشري في الجسم الحي. في هذه التجرية؛ لم يعمل اتحاد من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 9 أو 3133032 وجسم مضاد لمضاد 1010-1 على منع نمو الورم إلى أي مدى أكبر من
مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة كعوامل فردية (البيانات غير مبينة). وجدت الأجسام المضادة 3131432 و 3131819 لتثبيط نمو الورم في سياق الخلايا الليمفاوية البشرية مماثلة في قدرات الجسم الحي. وأظهرت هذه النتائج أن نماذج الفأر المؤنسنة تحمل ‎xenografts‏ ‏المستمدة من المريض يمكن استخدامها لدراسة مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة ‎313M32‏ (الذي يربط فقط ‎TIGIT‏ البشري) بالتوازي مع الدراسات ما قبل السريرية التي ‎cipal‏ مع مضاد 71017
5 للأجسام المضادة 313812 و 313819 ونماذج الورم في الفئران. ‎Jl‏ 22 السيتوكينات الدوائية من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة
كما هو موضح ‎lia‏ فإن مضاد 11017 للأجسام المضادة 313812 تربط بشكل تفضيلي بفأر 7 وهو الجزيء البديل للفأر المستخدم في معظم الدراسات قبل السريرية الفعالة. تم تحديد ‎PK‏ ‏من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 3138812 في الفئران [65781-6 في جرعات من 0.1؛ 1 و 10 مجم/ كجم. أخذت عينات الدم خلال 21 يوما. وقد عرضت 313812 خصائص صندوقين ‎PK‏ ‏5 بشكل خطي في مستويات الجرعة المدروسة. ويعتقد أن هذا التصريح يعتمد على التركيز الذي يعتبر سمة نموذجية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة حيث فيها توضيح الوسيط المستهدف قد يكون عنصرا هاما من آلية الإزالة الشاملة ‎Lovie‏ يكون الهدف متوفر ويمكن الوصول إليه بسهولة من خلال الدواء. عند 10مجم/ كجم الشكل الزمني لتركيز 313812 الخطي المتقارب أكثر من 21 ‎clog‏ مما يشير إلى تشبع الجزيئات المستهدفة التي يمكن الوصول ‎led)‏ ولا ينطبق تقدير فترة ‎jae‏ النصف النهائية
0 على بيانات ‎PK‏ غير خطية. تم تحديد ‎PK‏ من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 1819313 في فتران ‎Balble‏ أعطيت جرعة واحدة من 10مجم/ كجم لكل الفأر إما 17 أو ‎LIP‏ أخذت عينات الدم أكثر من 21 يوما. وقد عرضت 9 خصائص صندوقين ‎PK‏ بشكل خطي مع نموذجي ‎IgG‏ ويقدر عمر نصف النهائية في الفئران في 10مجم/ كجم ليكون 7.6 أيام.
كما تم تحديد ‎PK‏ من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 313119 ‎Lad‏ في قرود ‎.cynomolgus‏ ‏أعطيت جرعات من ¢10 30؛ و 100 مجم/ كجم لكل حيوان؛ مرتين في الأسبوع لمدة 4 جرعات. وكانت كل مجموعة جرعة 4 الحيوانات الذكور وانتهاء الدراسة بعد الجرعة الرابعة مع عدم وجود فترة استرداد. وقد عرضت 3131819 في قرود ‎cynomolgus‏ خصائص صندوقين ‎PK‏ بشكل خطي مع نموذجي ‎IgG‏ ويقدر أن فترة ‎jae‏ النصف النهائية في قرود ‎cynomolgus‏ هو 15.3 يوما.
0 تم تحديد الدوائية من مضاد ‎TIGIT‏ للأجسام المضادة 1432313 في الفئران ‎Balble‏ أعطيت جرعة واحدة من 1 أو 10مجم/ كجم لكل الفأر الرابع أو 10مجم/ كجم إب. أخذت عينات الدم أكثر من 21 يوما. وقد تعرضت ‎313M32‏ في الفثران خصائص صندوقين ‎PK‏ بشكل ‎had‏ والذي كان متسقا مع حقيقة أن 3133132 كان لا يمكن الكشف عنها ربط ‎LW‏ 11017. كان التخليص بطيئا وتظهر مبدئيا سلوك نموذجي ‎PK IgG‏ ويقدر أن فترة ‎jae‏ النصف النهائية في الفئران 11.7 يوما.
5 يتم فهم أن الأمثلة والتجسيمات الموصوفة هنا تكون لأغراض التوضيح فقط» وأنه سيتم اقتراح تعديلات أو تغييرات مختلفة في ضوءٍ ذلك من خلال الشخص ‎ald)‏ في المجال؛ ويتم تضمينها في روح ومدى اختصاص هذا الطلب.
يتم تضمين كل المنشورات؛ براءات الاختراع؛ طلبات البراءات؛ مواقع الإنترنت؛ وسلسلة رقمية/ قاعدة البيانات بما في ذلك كل سلاسل البولي نيوكليوتيد والبولي ببتيد المذكورة هنا للمرجعية في مجملها لجميع الأغراض بالقدر نفسه كما إذا كان في كل منشور ‎(gap‏ أو براءة اختراع» أو طلب براءة اختراع» أو موقع على شبكة الإنترنت؛ أو سلسلة رقمية/ قاعدة بيانات؛ على وجه التحديد المشار إليها بصورة فردية بحيث يتم إدراجها للمرجعية. فيما يلي التتايعات المبينة في الطلب: (1 ‏سلسلة الأحماض الأمينية (بيان التتابع رقم:‎ 11017 lal
MHGWLLLVWVQGLIQAAFLATAIGATAGTIDTKRNISAEEGGSVILQCHFSSDT
AEVTQV 10
DWKQQDQLLAIYSVDLGWHVASVESDRVVPGPSLGLTFQSLTMNDTGEYFCT
YHTYPGGI
YKGRIFLKVQESSDDRNGLAQFQTAPLGGTMAAVLGLICLMVTGVTVLARKD
KSIRMHSI
ESGLGRTEAEPQEWNLRSLSSPGSPVQTQTAPAGPCGEQAEDDYADPQEYFNV 15
LSYRSLE
SFIAVSKTG
Mouse TIGIT amino acid sequence without predicted signal sequence (SEQ ID NO: 2)
TIDTKRNISAEEGGSVILQCHFSSDTAEVTQVDWKQQDQLLAIYSVDLGWHVAS 0
VESDRV
VPGPSLGLTFQSLTMNDTGEYFCTYHTYPGGIYKGRIFLKVQESSDDRNGLAQF
QTAPLG
GTMAAVLGLICLMVTGVTVLARKDKSIRMHSIESGLGRTEAEPQEWNLRSLSSP
GSPVQT 25
QTAPAGPCGEQAEDDYADPQEYFNVLSYRSLESFIAVSKTG
Mouse TIGIT extracellular domain amino acid sequence (SEQ ID NO: 3)
TIDTKRNISAEEGGSVILQCHFSSDTAEVTQVDWKQQDQLLAIYSVDLGWHVAS
VESDRV
VPGPSLGLTFQSLTMNDTGEYFCTYHTYPGGIYKGRIFLKVQESSDDRNGLAQF
QTAPLG
Human TIGIT amino acid sequence (SEQ ID NO: 4)
MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQV
TQVNWE
QQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYP
DGTYTG 10
RIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSV
EGDLR
RKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRS
LGNCSFF
TETG 15
Human TIGIT amino acid sequence without predicted signal sequence (SEQ ID NO: 5)
MMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGW
HISPSF
KDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHG 20
ARFQIP
LLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAP
SPPGSCV
QAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG
Human TIGIT extracellular domain amino acid sequence (SEQ ID NO: 6)
MMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGW
HISPSF
KDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHG
ARFQIP
313R11/313R12 Heavy chain CDR1 (SEQ ID NO: 7)
GSSLSSSYMS 5 313R11/313R12/313R14/313R19 Heavy chain CDR2 (SEQ ID NO: 8)
IIGSNGNTYYANWAKG
313R11/313R12/313R14/313R19 Heavy chain CDR3 (SEQ ID NO: 9) 10
GGYRTSGMDP
313R11/313R12 Light chain CDR1 (SEQ ID NO: 10)
QASQSISSYLNW
313R11/313R12 Light chain CDR2 (SEQ ID NO: 11)
DALKLAS
313R11/313R12 Light chain CDR3 (SEQ ID NO: 12)
QQEHSVGNVDN 20 313R14/313R19 Heavy chain CDR1 (SEQ ID NO: 13)
GFSLSSSYMS
313R14/313R19 Light chain CDR1 variant1 (SEQ ID NO: 14)
QASQSNIYSDLAW 25 313R14/313R19 Light chain CDR2 (SEQ ID NO: 15)
RASTLAS
313R14/313R19 Light chain CDR3 (SEQ ID NO: 16)
QQEHLVAWIYN
313R11/313R12 Heavy chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 17)
QVQLESEGGLFKPTDTLTLTCTVSGSSLSSSYMSWVRQAPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYAN
WAKGRFTISKTSTTVELKITSPTTEDTATYFCARGGYRTSGMDPWGPGTLVTVS 5
S
313R11/313R12 Light chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 18)
DIVMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSYLNWY QQKPGQPPKLLIYDALKL
ASGVPS
RFSGSGSGTEYTLTISGVESADAATYYCQQEHSVGNVDNVFGGGTEVVVKR 10 313R14 Heavy chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 19)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMSWIRQPPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYA
NWAKGRVTISKTSTTVELKLSSVTAADTAVYYCARGGYRTSGMDPWGQGTLV
TVSS 15 313R14/313R19/313R20 Light chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 20)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIYSDLAWY QQKPGKAPKLLIYRASTL
ASGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEHLVAWIYNVFGQGTKVEIKR 20 313R11 Heavy chain (mIgG1l) amino acid sequence with signal sequence underlined (SEQ ID NO: 21)
MKHILWFFLLLVAAPRWVLSQVQLESEGGLFKPTDTLTLTCTVSGSSLSSSYMS
WVRQAPG
KGLEWIGIIGSNGNTY YANWAKGRFTISKTSTTVELKITSPTTEDTATYFCARGG ~~ 25
YRTSG
MDPWGPGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTV
TWNSGSL
SSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRD
CGCKP
CICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEV
HTAQT
QPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPK ~~ 5
APQVY
TIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNG
SYFVYSK
LNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
313R12 Heavy chain (mIgG2) amino acid sequence with signal sequence underlined 0 (SEQ ID NO: 22)
MKHILWFFLLLVAAPRWVLSQVQLESEGGLFKPTDTLTLTCTVSGSSLSSSYMS
WVRQAPG
KGLEWIGIIGSNGNTY YANWAKGRFTISKTSTTVELKITSPTTEDTATYFCARGG
YRTSG 15
MDPWGPGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTL
TWNSGSL
SSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRG
PTIKP
CPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFV 20
NNVE
VHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTI
SKPKGSV
RAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIY VEWTNNGKTELNYKNTE
PVLDSDGS 25
YFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
313R11/313R12 Light chain amino acid sequence with signal sequence underlined (SEQ
ID NO: 23)
MKHIWFFLLLVAAPRWVLSDIVMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSYLN
WYQQKPG
QPPKLLIYDALKLASGVPSRFESGSGSGTEYTLTISGVESADAATYYCQQEHSVG
NVDNVF
GGGTEVVVKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDG 5
SEROQNG
VLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFENRN
EC
313R14 Heavy chain (hIgG1) amino acid sequence with signal sequence underlined (SEQ
ID NO: 24) 10
MKHIWFFLLLVAAPRWVLSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMS
WIRQPP
GKGLEWIGIIGSNGNTYYANWAKGRVTISKTSTTVELKLSSVTAADTAVYYCA
RGGYRTS
GMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT 15
VSWNSGA
LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP
KSCDK
THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFENW
YVDGV 20
EVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK
TISKAKGQ
PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 25 313R14/313R19/313R20 Light chain amino acid sequence with signal sequence underlined (SEQ ID NO: 25)
MVLOTOQVFISLLLWISGAYGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIYSDLA
WYQQKP
GKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEHLVA
WIYNV
FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD 5
NALQSG
NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFENR
GEC
313R11 Heavy chain (mIgG1) amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID
NO: 26) 10
QVQLESEGGLFKPTDTLTLTCTVSGSSLSSSYMSWVRQAPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYAN
WAKGRFTISKTSTTVELKITSPTTEDTATYFCARGGYRTSGMDPWGPGTLVTVS
SAKTTP
PSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLES 5
DLYTLS
SSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFP
PKPK
DVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRS
VSELPI 20
MHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKD
KVSLTCM
ITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAG
NTFTCSVL
HEGLHNHHTEKSLSHSPGK 25 313R12 Heavy chain (mIgG2) amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID
NO: 27)
QVQLESEGGLFKPTDTLTLTCTVSGSSLSSSYMSWVRQAPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYAN
WAKGRFTISKTSTTVELKITSPTTEDTATYFCARGGYRTSGMDPWGPGTLVTVS
SAKTTA
PSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQS 5
DLYTLS
SSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGP
11
FPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDY
NSTLRV 10
VSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVY VLPPPEE
EMTKKQ
VTLTCMVTDFMPEDIY VEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEK
KNWVERNS
YSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 15 313R11/313R12 Light chain amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID NO: 28)
DIVMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSYLNWY QQKPGQPPKLLIYDALKL
ASGVPS
RFSGSGSGTEYTLTISGVESADAATY YCQQEHSVGNVDNVFGGGTEVVVKRTD 20
AAPTVSI
FPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKD
STYSMSS
TLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFENRNEC
313R14 Heavy chain (hIgG1) amino acid sequence without signal sequence (SEQID NO: ~~ 25 29)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMSWIRQPPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYA
NWAKGRVTISKTSTTVELKLSSVTAADTAVYYCARGGYRTSGMDPWGQGTLV
TVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ
SSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG 5
GPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFENWY VDGVEVHNAKTKPREE
QYNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKN 10
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS
RWQQGN
VESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
313R14/313R19/313R20 Light chain amino acid sequence without predicted signal sequence (SEQ ID NO: 30) 15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIYSDLAWY QQKPGKAPKLLIYRASTL
ASGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEHLVAWIYNVFGQGTKVEIKRTVA
APSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD 0
STYSLSS
TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
AH-1 peptide (SEQ ID NO: 31)
SPSYVYHQF
313R19/313R20 Heavy chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 32) 25
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMSWIRQPPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYA
NWAKGRVTISKSSNQVSLKLSSVTAADTAVY YCARGGYRTSGMDPWGQGTLV
TVSS
313R19 Heavy chain (IgG1) amino acid sequence with signal sequence underlined (SEQ
ID NO: 33)
MKHILWFFLLLVAAPRWVLSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMS 5
WIRQPP
GKGLEWIGIIGSNGNTYYANWAKGRVTISKSSNQVSLKLSSVTAADTAVYYCA
RGGYRTS
GMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT
VSWNSGA 10
LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP
KSCDK
THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFENW
YVDGV
EVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK 15
TISKAKGQ
PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
313R19 Heavy chain (IgG1) amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID NO: 0 34)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMSWIRQPPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYA
NWAKGRVTISKSSNQVSLKLSSVTAADTAVY YCARGGYRTSGMDPWGQGTLV
TVSSASTK 25
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ
SSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG
GPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFENWY VDGVEVHNAKTKPREE
QYNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR ~~ 5
EEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS
RWQQGN
VESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Linker (SEQ ID NO: 35) 10
ESGGGGVT
Linker (SEQ ID NO: 36)
LESGGGGVT
Linker (SEQ ID NO: 37)
GRAQVT 15
Linker (SEQ ID NO: 38)
WRAQVT
Linker (SEQ ID NO: 39)
ARGRAQVT
FLAG Tag (SEQ ID NO: 40) 20
DYKDDDDK
Human IgG1 Heavy chain constant region (SEQ ID NO: 41)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP
AVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPA 25
PELLGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFENWY VDGVEVHNAKTK
PREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT
LPPSRDE
LTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT
VDKSRW
QQGNVFESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 5
Human IgG2 Heavy chain constant region (SEQ ID NO: 42)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP
AVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPV
AGPSVF 10
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE
QFNSTFR
VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKS 15
RWQQGN
VESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG3 Heavy chain constant region (SEQ ID NO: 43)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP
AVLQSS 20
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYTCNVNHKPSNTKVDKRVELKTPLGDTTHTCPRC
PEPKSC
DTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDT
LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFKWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTFRV 25
VSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQV
SLTCLVK
GFYPSDIAVEWESSGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNIFS
CSVMHE
ALHNRFTQKSLSLSPGK
Human IgG4 Heavy chain constant region (SEQ ID NO: 44)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP 5
AVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEF
LGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQENWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQFNSTY 10
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDK
SRWQEG
NVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 15
Human IgG1 Fc region (13A Version) (SEQ ID NO: 45)
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI
EKTISKAK 20
GQPREPQVYTLPPSRDKLTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
PPVLKS
DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG1 Fc region (13B Version) (SEQ ID NO: 46)
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF 5
NWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI
EKTISKAK
GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVEGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
PPVLDS
DGSFFLYSELTVDKSRWQQGNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG1 Fe region (13A Version) (SEQ ID NO: 47)
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED 5
PEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
ALPAPIEKT
ISKAKGQPREPQVYTLPPSRDKLTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN
NYKTTP 10
PVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG1 Fc region (13B Version) (SEQ ID NO: 48)
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED
PEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK 5
ALPAPIEKT
ISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVEGFYPSDIAVEWESNGQPEN
NYKTTP
PVLDSDGSFFLYSELTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG2 Fc region (13A Version) (SEQ ID NO: 49) 20
CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNW
YVDGVE
VHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTI
SKTKGQP
REPQVYTLPPSREKMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP 25
MLKSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG2 Fc region (13B Version) (SEQ ID NO: 50)
CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNW
YVDGVE
VHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTI
SKTKGQP
REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVEGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPM 5
LDSDGS
FFLYSELTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Human IgG2 Fc region (13A Version) (SEQ ID NO: 51)
TKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHEDPE 10
VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPI
EKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREKMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYK
TTPPMLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP 15
GK
Human IgG2 Fc region (13A Version) (SEQ ID NO: 52)
TKVDKTVERKSCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
HEDPE
VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV 20
SNKGLPAPI
EKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREKMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYK
TTPPMLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 25
Human IgG2 Fc region (13B Version) (SEQ ID NO: 53)
TKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHEDPE
VOQENWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPI
EKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVEGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYK
TTPPMLDSDGSFFLYSELTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP 5
GK
Human IgG2 Fc region (13B Version) (SEQ ID NO: 54)
TKVDKTVERKSCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
HEDPE
VOQENWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV 10
SNKGLPAPI
EKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVEGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYK
TTPPMLDSDGSFFLYSELTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 15 313R20 Heavy chain (IgG4) amino acid sequence with signal sequence underlined (SEQ
ID NO: 55)
MKHIWFFLLLVAAPRWVLSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMS
WIRQPP
GKGLEWIGIIGSNGNTYYANWAKGRVTISKSSNQVSLKLSSVTAADTAVYYCA 20
RGGYRTS
GMDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV
SWNSGA
LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE
SKYGPP 25
CPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV
DGVEVH
NAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISK
AKGQPRE
PQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 5 313R20 Heavy chain (IgG4) amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID NO: 56)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLSSSYMSWIRQPPGKGLEWIGIIGSNG
NTYYA
NWAKGRVTISKSSNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYRTSGMDPWGQGTLV 0
TVSSASTK
GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ
SSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPS
7111 15
PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFN
STYRVVS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM
TKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ 0
EGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
313M26/313M32 Heavy chain CDR1 (SEQ ID NO: 57)
TSDYAWN
313M26/313M32 Heavy chain CDR2 (SEQ ID NO: 58) 25
YISYSGSTSYNPSLRS
313M26/313M32 Heavy chain CDR3 (SEQ ID NO: 59)
ARRQVGLGFAY
3131/26/3 131/132 Light chain CDR1 (SEQ ID NO: 60)
KASQDVSTAVA
313M26/313M32 Light chain CDR2 (SEQ ID NO: 61)
SASYRYT
313M26/313M32 Light chain CDR3 (SEQ ID NO: 62) 5
QQHYSTP
313M26 Heavy chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 63)
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWVRQFPGNKLEWMGYIS
YSGSTSY
NPSLRSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCARRQVGLGFAYWGQGTLV 10
TVSS
313M26 Light chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 64)
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASY
RYTGVPD
RFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFG 15 313M26 Heavy chain variable region nucleotide sequence (SEQ ID NO: 65)
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTC
TGTCCCTC
ACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGG
TCCGGCAG 20
TTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTAGC
ACTAGCTAC
AACCCATCTCTCAGAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAAC
CAGTTCTTC
CTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAA 5
GGAGACAG
GTCGGGCTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCAGCT
CA
3131/26 Light chain variable region nucleotide sequence (SEQ ID NO: 66)
GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTTGGAGACA
GGGTCAGC
ATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGAGTACTGCTGTAGCCTGGTATCAA
CAGAAACCA 5
GGACAATCTCCTAAACTACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACACTGGAG
TCCCTGAT
CGCTTCACTGGCAGTGGATCTGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCAGTG
TGCAGGCT
GAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAACATTATAGTACTCCGTGGACGT 00
TCGGT
313M32 Heavy chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 67)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISY
SGSTSY
NPSLRSRVTISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYCARRQVGLGFAYWGQGTL 15
VTVSS
313M32 Light chain variable region amino acid sequence (SEQ ID NO: 68)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWY QQKPGKAPKLLIYSASYR
YTGVPS
RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQHYSTPWTFG 20 313M32 Heavy chain (IgGl) amino acid sequence with predicted signal sequence underlined (SEQ ID NO: 69)
MDWTWRILFLVAAATGAHSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSITSDYA
WNWIRQP
PGKGLEWIGYISYSGSTSYNPSLRSRVTISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYC 25
ARRQV
GLGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV
TVSWNS
GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKR
VEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI 5
EKTISKAK
GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDS
DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
313M32 Heavy chain (IgG1) amino acid sequence without signal sequence (SEQ IDNO: 0 70)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISY
SGSTSY
NPSLRSRVTISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYCARRQVGLGFAYWGQGTL
VTVSSAS 15
TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV
LQSSGL
YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
LGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR 0
EEQYNST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD
KSRWQQ 25
GNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
313M32 Light chain amino acid sequence with predicted signal sequence underlined (SEQ ID NO: 71)
MVLOTOVFISLLLWISGAYGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVA
WYQQKP
GKAPKLLIYSASYRYTGVPSRESGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATY YCQQHYSTP
WTFGQ
GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL 5
QSGNSQ
ESVTEQDSKDSTYSLSNTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
313M32 Light chain amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID NO: 72)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYR
YTGVPS 10
RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQHYSTPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSV
FIFPP
SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST
YSLSNTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 15 313M32 Heavy chain variable region nucleotide sequence (SEQ ID NO: 73)
CAGGTCCAGCTGCAGGAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCTGAGACC
CTGTCCCTC
ACCTGCGCTGTCTCTGGTTACTCCATCACCTCCGATTATGCCTGGAACTGGA
TTCGGCAG 20
CCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGTACATAAGCTACTCTGGTAGC
ACTAGCTAC
AACCCATCTCTCCGGTCACGGGTCACAATATCACGGGACACATCCAAGAAC
CAGTTCTTC
CTGAAGCTGTCCTCTGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTATTACTGTGCAA 25
GGAGACAG
GTCGGGCTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCAGC
TCA
3131/32 Light chain variable region nucleotide sequence (SEQ ID NO: 74)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTTGGAGACA
GAGTCACC
ATCACTTGCAAGGCTTCTCAGGATGTGTCTACTGCTGTTGCCTGGTATCAGC
AGAAACCA 5
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACTCTGCATCCTATCGGTACACTGGGG
TCCCATCA
AGGTTCTCCGGATCTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCC
TGCAGCCT
GAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAACATTATTCTACTCCTTGGACAT 10
TCGGC
313M32 Heavy chain (IgG1) nucleotide sequence (SEQ ID NO: 75)
ATGGACTGGACCTGGAGGATACTCTTTCTCGTGGCTGCAGCCACAGGAGCC
CACTCCCAG
GTCCAGCTGCAGGAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCTGAGACCCTG 15
TCCCTCACC
TGCGCTGTCTCTGGTTACTCCATCACCTCCGATTATGCCTGGAACTGGATTC
GGCAGCCC
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGTACATAAGCTACTCTGGTAGCACT
AGCTACAAC 20
CCATCTCTCCGGTCACGGGTCACAATATCACGGGACACATCCAAGAACCAG
TTCTTCCTG
AAGCTGTCCTCTGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTATTACTGTGCAAGGA
GACAGGTC
GGGCTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCAGCTCA 25
GCCAGCACA
AAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCTCCAAGTCCACCTCCGGCG
GCACCGCC
GCTCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCT
GGAACTCT
GGCGCCCTGACCTCTGGCGTGCACACCTTCCCAGCCGTGCTGCAGTCCTCCG
GCCTGTAC
TCCCTGTCCTCCGTGGTGACCGTGCCTTCCTCCTCCCTGGGCACCCAGACCT 5
ACATCTGC
AACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGCCT
AAGTCCTGC
GACAAGACCCACACCTGCCCTCCCTGCCCTGCCCCTGAGCTGCTGGGCGGA
CCTTCCGTG 10
TTCCTGTTCCCTCCTAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTG
AGGTGACC
TGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGATCCTGAGGTGAAGTTCAATTGG
TACGTGGAC
GGCGTGGAGGTGCACAACGCTAAGACCAAGCCAAGGGAGGAGCAGTACAA 5
CTCCACCTAC
CGGGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAA
GAATACAAG
TGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCCGCTCCCATCGAGAAAACCATCTCC
AAGGCCAAG 20
GGCCAGCCTCGCGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCACCCAGCCGGGAGGAG
ATGACCAAG
AACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCG
CCGTGGAG
TGGGAGTCTAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCTGTG 5
CTGGACTCC
GACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGC
AGCAGGGC
AACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCC
AGAAGAGC
CTGTCTCTGTCTCCTGGCAAGTGA
313M32 Light chain nucleotide sequence (SEQ ID NO: 76) 5
ATGGTGCTCCAGACCCAGGTCTTCATTTCCCTGCTGCTCTGGATCAGCGGAG
CCTACGGG
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTTGGAGACA
GAGTCACC
ATCACTTGCAAGGCTTCTCAGGATGTGTCTACTGCTGTTGCCTGGTATCAGC 10
AGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACTCTGCATCCTATCGGTACACTGGGG
TCCCATCA
AGGTTCTCCGGATCTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCC
TGCAGCCT 15
GAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAACATTATTCTACTCCTTGGACAT
TCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATC
TTCCCTCCA
TCTGATGAGCAGCTCAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATA 20
ACTTCTAT
CCCAGAGAGGCCAAAGTCCAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCCGGC
AACTCCCAG
GAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAA
CACCCTGACA 25
CTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACC
CATCAGGGC
CTGTCTTCCCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTAA
Cynomolgus monkey 11611 (SEQ ID NO: 77)
MRWCLFLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAKKGGSVILQCHLSSTMAQ
VTQVNWE
QHDHSLLAIRNAELGWHIYPAFKDRVAPGPGLGLTLQSLTMNDTGEYFCTYHT 5
YPDGTYR
GRIFLEVLESSVAEHSARFQIPLLGAMAMMLVVICIAVIVVVVLARKKKSLRIHS
VESGL
QRKSTGQEEQIPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQQGDDCAELHDYFNVLSYRS
LGSCSF 10
FTETG
Rhesus monkey TIGIT (SEQ ID NO: 78)
MRWCLFLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAKKGGSVILQCHLSSTMAQ
VTQVNWE 15
QHDHSLLAIRNAELGWHIYPAFKDRVAPGPGLGLTLQSLTMNDTGEYFCTYHT
YPDGTYR
GRIFLEVLESSVAEHSARFQIPLLGAMAMMLVVICIAVIVVVVLARKKKSLRIHS
VESGL
QRKSTGQEEQIPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQQGDDCAELHDYFNVLSYRS 0
LGSCSF
FTETG
Human TIGIT amino acids 55-70 (SEQ ID NO: 79)
TQVNWEQQDQLLAICN
Human TIGIT amino acids 105-122 (SEQ ID NO: 80) 25
EYFCIYHTYPDGTYTGRI
313R14/313R19 Light chain CDR1 (SEQ ID NO: 81)
QASQNIYSDLAW
3131/33 Heavy chain (IgG4) amino acid sequence without signal sequence (SEQ ID NO: 82)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISY
SGSTSY
NPSLRSRVTISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYCARRQVGLGFAYWGQGTL 5
VTVSSAS
TKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV
LQSSGL
YSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLG
GPSVFL 10
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQ
FNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQE
EMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR 15
WQEGNVF
SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
313M33 Heavy chain (IgG4) amino acid sequence with signal sequence (SEQ ID NO: 83)
MDWTWRILFLVAAATGAHSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSITSDYA 20
WNWIRQP
PGKGLEWIGYISYSGSTSYNPSLRSRVTISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYC
ARRQV
GLGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPV
TVSWNS 25
GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR
VESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY
VDGVE
VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI
SKAKGQP
REPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV ~~ 5
LDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
313M33 Heavy chain (IgG4) nucleotide sequence (SEQ ID NO: 84)
ATGGACTGGACCTGGAGGATACTCTTTCTCGTGGCTGCAGCCACAGGAGCC
CACTCCCAG 10
GTCCAGCTGCAGGAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCTGAGACCCTG
TCCCTCACC
TGCGCTGTCTCTGGTTACTCCATCACCTCCGATTATGCCTGGAACTGGATTC
GGCAGCCC
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGTACATAAGCTACTCTGGTAGCACT 15
AGCTACAAC
CCATCTCTCCGGTCACGGGTCACAATATCACGGGACACATCCAAGAACCAG
TTCTTCCTG
AAGCTGTCCTCTGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTATTACTGTGCAAGGA
GACAGGTC 20
GGGCTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCAGCTCA
GCCAGCACA
AAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTGCTCCCGGAGCACCTCCGAGA
GCACAGCC
GCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCCGTTACCGTGTCTT 25
GGAACTCC
GGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCTGCTGTCCTCCAATCCTCTG
GACTCTAC
TCCCTCTCCTCCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCAGCCTGGGCACTAAGACCT
ACACCTGC
AACGTCGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCC
AAATATGGA
CCCCCATGCCCACCTTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCT 5
TCCTGTTC
CCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACTT
GCGTGGTG
GTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTATGTGGAT
GGCGTGGAG 10
GTTCATAATGCCAAGACAAAGCCTCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACCTAC
CGGGTGGTC
AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG
TGCAAGGTC
TCCAACAAAGGGCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAA 15
GGGCAGCCC
CGGGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAAGAGGAGATGACCAAG
AACCAAGTG
TCCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGT
GGGAGAGC 20
AATGGGCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACTCCTCCCGTGCTGGACTCC
GACGGCTCC
TTCTTCCTCTACTCCCGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGC
AATGTCTTC
TCCTGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGC 25
CTCTCCCTG
TCTCTGGGCAAATGA
قائمة تتبعات
<110> اونكومد فارماسيتوكال؛ إنك غورني» أوستن زي؛ مينغ هونغ <120> عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية (11017) واستخداماتها ‎pcO3/PAC/E-H <130> 5‏ 2293.140
>140< معاهدة البراءة/ البراءة الامريكية 034549/2016 >141< 27-05-2016 <150>_الولايات المتحدة 167,582/62 <151> 28-05-2015
0 <150> الولايات المتحدة 205,279/62 <151> 14-08-2015 >150< الولايات المتحدة 313,487/62 >151< 25-03-2016 >160< 84
>170< اصدارة براءة الاختراع 3.5 >210< 1 <211> 249 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي
<220> ‏لفأر‎ (TIGIT) ‏العامل المستقبل من نوعية‎ <223> 1 >400<
Met His Gly Trp Leu Leu Leu Val Trp Val Gln Gly Leu Ile Gln Ala 10 5 1
Ala Phe Leu Ala Thr Ala Ile Gly Ala Thr Ala Gly Thr Ile Asp Thr 30 25 20 10
Lys Arg Asn Ile Ser Ala Glu Glu Gly Gly Ser Val Ile Leu Gln Cys 45 40 35
His Phe Ser Ser Asp Thr Ala Glu Val Thr Gln Val Asp TrpLys ‏مله‎ 15 60 55 50
Gln Asp Gln Leu Leu Ala Ile Tyr Ser Val Asp Leu Gly Trp His Val 80 75 70 65
Ala Ser Val Phe Ser Asp Arg Val Val Pro Gly Pro Ser Leu Gly Leu
95 90 85
Thr Phe Gln Ser Leu Thr Met Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Thr 110 105 100
Tyr His Thr Tyr Pro Gly Gly Ile Tyr Lys Gly Arg Ile Phe Leu Lys 125 120 115
Val Gln Glu Ser Ser Asp Asp Arg Asn Gly Leu Ala Gln Phe Gln Thr 140 135 130 10
Ala Pro Leu Gly Gly Thr Met Ala Ala Val Leu Gly Leu Ile Cys Leu 160 155 150 145
Met Val Thr Gly Val Thr Val Leu Ala Arg Lys Asp Lys Ser Ile Arg 175 170 165 15
Met His Ser lle Glu Ser Gly Leu Gly Arg Thr Glu Ala Glu Pro Gln 190 185 180
Glu Trp Asn Leu Arg Ser Leu Ser Ser Pro Gly Ser Pro Val Gln Thr 205 200 195 20
Gln Thr Ala Pro Ala Gly Pro Cys Gly Glu Gln Ala Glu Asp Asp Tyr 220 215 210
Ala Asp Pro Gln Glu Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Glu 240 235 230 225
Ser Phe Ile Ala Val Ser Lys Thr Gly 245 2 <210> 221 <211> ‎PRT <212> 10‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< ‎Jaladl <223>‏ المستقبل من نوعية ‎(TIGIT)‏ لفأر ‎2 <400> 5
Thr lle Asp Thr Lys Arg Asn lle Ser Ala Glu Glu Gly Gly Ser Val 10 5 1 ‎lle Leu GIn Cys His Phe Ser Ser Asp Thr Ala Glu Val Thr Gln Val 0
30 25 20
Asp Trp Lys ‏ماى‎ GIn Asp GIn Leu Leu Ala lle Tyr Ser Val Asp Leu 45 40 35
Gly Trp His Val Ala Ser Val Phe Ser Asp Arg Val Val Pro Gly Pro 60 55 50
Ser Leu Gly Leu Thr Phe GIn Ser Leu Thr Met Asn Asp Thr Gly Glu 80 75 70 65 10
Tyr Phe Cys Thr Tyr His Thr Tyr Pro Gly Gly lle Tyr Lys Gly Arg 95 90 85 lle Phe Leu Lys Val GIn Glu Ser Ser Asp Asp Arg Asn Gly Leu Ala 15 110 105 100
Gln Phe GIn Thr Ala Pro Leu Gly Gly Thr Met Ala Ala Val Leu Gly 125 120 115
Leu lle Cys Leu Met Val Thr Gly Val Thr Val Leu Ala Arg Lys Asp 140 135 130
Lys Ser lle Arg Met His Ser lle Glu Ser Gly Leu Gly Arg Thr Glu 5 160 155 150 145
Ala Glu Pro GIn Glu Trp Asn Leu Arg Ser Leu Ser Ser Pro Gly Ser 175 170 165
Pro Val GIn Thr Gin Thr Ala Pro Ala Gly Pro Cys Gly Glu Gin Ala 190 185 180 10
Glu Asp Asp Tyr Ala Asp Pro Gin Glu Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr 205 200 195
Arg Ser Leu Glu Ser Phe lle Ala Val Ser Lys Thr Gly 220 215 210 5 3 <210> 120 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213>
<220> ‏لفأر‎ (TIGIT) ‏العامل المستقبل من نوعية‎ <223> 3 <400>
Thr lle Asp Thr Lys Arg Asn lle Ser Ala Glu Glu Gly Gly Ser Val 10 5 1 lle Leu GIn Cys His Phe Ser Ser Asp Thr Ala Glu Val Thr Gin Val 25 20 10
Asp Trp Lys Gin GIn Asp GIn Leu Leu Ala lle Tyr Ser Val Asp Leu 40 35
Gly Trp His Val Ala Ser Val Phe Ser Asp Arg Val Val Pro Gly Pro 5 60 55 50
Ser Leu Gly Leu Thr Phe GIn Ser Leu Thr Met Asn Asp Thr Gly Glu 80 75 70 65
Tyr Phe Cys Thr Tyr His Thr Tyr Pro Gly Gly lle Tyr Lys Gly Arg 95 90 85 lle Phe Leu Lys Val Gln Glu Ser Ser Asp Asp Arg Asn Gly Leu Ala 110 105 100 5
Gln Phe GIn Thr Ala Pro Leu Gly 120 115 4 <210> 244 <211> 10
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏بشري‎ TIGIT <223> 4 <400>
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu lle Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gin Ala 15 10 5 1
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr lle Glu Thr Thr Gly Asn 30 25 20 lle Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser lle lle Leu Gln Cys His Leu Ser 5 45 40 35
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr ‏ما‎ Val Asn Trp Glu Gin Gln Asp Gin 60 55 50
Leu Leu Ala lle Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His lle Ser Pro Ser 80 75 70 65
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu 0 95 90 85 15
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys lle Tyr His Thr 110 105 100
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg lle Phe Leu Glu Val Leu Glu 125 120 115
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gin lle Pro Leu Leu Gly 140 135 130 5
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val lle Cys Thr Ala Val lle Val Val 160 155 150 145
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg lle His Ser Val Glu 0 175 170 165
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly 60 Glu Glu Trp Ser Pro Ser 190 185 180
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala 205 200 195
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
220 215 210
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe 240 235 230 225
Thr Glu Thr Gly 5 <210> 223 <211>
PRT <212> 10 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏بشري‎ TIGIT <223> 5 <400>
Met Met Thr Gly Thr lle Glu Thr Thr Gly Asn lle Ser Ala Glu Lys 15 10 5 1
Gly Gly Ser lle lle Leu GIn Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gin 30 25 20
Val Thr GIn Val Asn Trp Glu ‏ماك ماك‎ Asp Gin Leu Leu Ala lle Cys 5 45 40 35
Asn Ala Asp Leu Gly Trp His lle Ser Pro Ser Phe Lys Asp Arg Val 60 55 50
Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu GIn Ser Leu Thr Val Asn 80 75 70 65
Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys lle Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr 95 90 85 15
Tyr Thr Gly Arg lle Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser Val Ala Glu 110 105 100
His Gly Ala Arg Phe Gin lle Pro Leu Leu Gly Ala Met Ala Ala Thr 125 120 115
Leu Val Val lle Cys Thr Ala Val lle Val Val Val Ala Leu Thr Arg 140 135 130 5
Lys Lys Lys Ala Leu Arg lle His Ser Val Glu Gly Asp Leu Arg Arg 160 155 150 145
Lys Ser Ala Gly GIn Glu Glu Trp Ser Pro Ser Ala Pro Ser Pro Pro 0 175 170 165
Gly Ser Cys Val Gin Ala Glu Ala Ala Pro Ala Gly Leu Cys Gly Glu 190 185 180
Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp Tyr Phe Asn Val Leu 205 200 195
Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe Thr Glu Thr Gly
220 215 210 6 <210> 120 <211>
PRT <212> 5 <213> تسلسل ‎١‏ صطناعي >220< ‎TIGIT <223>‏ بشري خارج نطاق الخلية 6 <400>
Met Met Thr Gly Thr lle Glu Thr Thr Gly Asn lle Ser Ala Glu Lys 10 5 1 15
Gly Gly Ser lle lle Leu GIn Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gin 25 20
Val Thr Gln Val Asn Trp Glu GIn Gin Asp Gin Leu Leu Ala lle Cys
45 40 35
Asn Ala Asp Leu Gly Trp His lle Ser Pro Ser Phe Lys Asp Arg Val 60 55 50
Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu GIn Ser Leu Thr Val Asn 80 75 70 65
Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys lle Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr 95 90 85 10
Tyr Thr Gly Arg lle Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser Val Ala Glu 110 105 100
His Gly Ala Arg Phe Gin lle Pro 5 120 115 7 <210> <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220>
CDRI ‏سلسلة ثقيلة‎ R11 / 313412313 <223> 5 7 <400>
Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr Met Ser 10 5 1 10 8 <210> 16 <211>
PRT <212> <213> تسلسل اصطناعي >220< ‎R11 / 313412 / 313R14 / 313R19313 <223>‏ سلسلة ‎CDR2 alg‏
8 <400> lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 15 10 5 1 9 <210> <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> 10 <220>
CDR3 ‏سلسلة ثقيلة‎ R11 / 313412 / 313R14 / 313R19313 <223> 9 <400>
Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro 10 5 1 10 <210>
12 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ <213> <220> 5 ‎R11 / 313412313 <223>‏ سلسلة خقيفه 01041 >400< 10 ‎GIn Ala Ser GIn Ser lle Ser Ser Tyr Leu Asn Trp 0 5 1 11 <210> 7 <211> ‎PRT <212> 15 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ <213> <220>
CDR2 ‏سلسلة خفيفقه‎ R11 / 313412313 <223>
11 <400>
Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser 1 5 12 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> 0 <220>
CDR34&wa ‏سلسلة‎ R11/313R12 313 <223> 12 <400> 15
Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn Val Asp Asn 5 1
13 <210> 10 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220>
CDRI1 ‏سلسلة ثقيله‎ R14/313R19 313 <223> 13 <400>
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser Tyr Met Ser 10 5 1 14 <210> 13 <211> 15
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220>
1 ‏سلسلة خفيفه 0181© متغيرة‎ <223> 14 >400<
Gln Ala Ser Gln Ser Asn Ile Tyr Ser Asp Leu ‏ملح‎ 11( 5 10 5 1 15 <210> 7 <211>
PRT <212> 10 ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220>
CDR24&wa ‏سلسلة‎ R14/313R19 313 <223> 15 15 <400>
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1
16 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220>
CDR34aa ‏سلسلة‎ R14/313R19 313 <223> 16 <400>
Gln Gln Glu His Leu Val Ala Trp Tle Tyr Asn 10 5 1 17 <210> 115 <211> 15
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220>
‏لمنطقة متغيرة‎ alii ‏سلسلة‎ 11/313812 313 <223> 17 >400<
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr ~~ 5 15 10 5 1
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr 30 25 20
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 40 35
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 60 55 50 15
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr 80 75 70 65
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly 0 95 90 85
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr 110 105 100
Val Ser Ser 5 115 18 <210> 111 <211> ‎PRT <212> 10‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< ‎R11/313R12 313 <223>‏ سلسلة خفيفه لمنطقة متغيرة ‎15 ‎18 <400>
Asp Ile Val Met Thr ‏على‎ Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly 10 5 1 ‎20
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu lle 45 40 35 5
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr lle Ser Gly Val Glu Ser 00 80 75 70 65
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn 95 90 85
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg 110 105 100 19 <210> 116 <211> 20
PRT <212>
>213< تسلسل اصطناعي >220< ‎R14 313 <223>‏ سلسلة ‎alii‏ لمنطقة متغيرة 19 <400>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser 30 25 20
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 15 45 40 35
Gly Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 60 55 50
Gly Arg Val Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Leu 80 75 70 65
Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly 95 90 8 5
Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 110 105 100
Thr Val Ser Ser 0 115 <210> 111 <211>
PRT <212> 15 ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏سلسلة خفيفه لمنطقة متغيرة‎ R14/313R19/313R20 313 <223> 20
20 <400>
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asp 30 25 20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lle 45 40 35 10
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 15 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Leu Val Ala Trp 95 90 85
Ile Tyr Asn Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
110 105 100 21 <210> 458 <211>
PRT <212> 5 >213< تسلسل اصطناعي >220< ‎R11 313 <223>‏ سلسلة ثقيله ) ‎(Glade‏ >220< >221< أشارة >222< )19)..(1( 21 <400> 15
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 10 5 1
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro 20
30 25 20
Thr Asp Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser 45 40 35
Ser Ser Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 60 55 50
Trp Ile Gly Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp 80 75 70 65 0
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu 95 90 85
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 15 110 105 100
Arg Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr 125 120 115
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro
140 135 130
Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly 160 155 150 145
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn 175 170 165
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu 190 185 180 10
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Pro 205 200 195
Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser 15 220 215 210
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro 240 235 230 225
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
255 250 245
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys 270 265 260
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp 285 280 275
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu 300 295 290 10
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met 320 315 310 305
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser 5 335 330 325
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly 350 345 340
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
365 360 355
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe 380 375 370
Pro Glu Asp lle Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu 400 395 390 385
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe 415 410 405 10
Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn 430 425 420
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr 5 445 440 435
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 455 450
>210< 22 >211< 464 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< ‎R12 313 <223>‏ سلسلة ثقيله ) ملغ62) 0 >220< <221> أشارة >222< )19)..(1( >400< 22
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 15 10 5 1
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys ‏مط‎ 20
30 25 20
Thr Asp Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser 45 40 35 5
Ser Ser Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 60 55 50
Trp Ile Gly Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp 80 75 70 65
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu 95 90 85
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys ‏ملح‎ 20
110 105 100
Arg Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr 125 120 115 5
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro 140 135 130
Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly 160 155 150 145
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn 175 170 165
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 61-١ 20
190 185 180
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr 205 200 195 5
Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser 220 215 210
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro 240 235 230 225
Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser 255 250 245
Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu 20
270 265 260
Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro 285 280 275 5
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala 300 295 290
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val 320 315 310 305
Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe 335 330 325
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr | 20
350 345 340
Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu 365 360 355 5
Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys 380 375 370
Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn 400 395 390 385
Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp 415 410 405
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys 0
430 425 420
Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly 445 440 435 5
Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 460 455 450 23 <210~> 236 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> 5 >220< ‏سلسلة خفيفه‎ 11/313812 313 <223>
<220> ‏أشارة‎ <221> (19)..(1) <222> 23 <400> 5
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 15 10 5 1
Val Leu Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val 25 20
Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser lle 5 40 35
Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 60 55 50 20
Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg 80 75 70 65
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly 95 90 85
Val Glu Ser Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser 110 105 100
Val Gly Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val 5 125 120 115
Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser 140 135 130 0
Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn 160 155 150 145
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu 175 170 165
Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp 190 185 180
Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr 5 205 200 195
Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr 220 215 210 0
Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 235 230 225 24 <210> 465 <211>
PRT <212> 0 >213< تسلسل اصطناعي <220> ‎R14 313 >223<‏ سلسلة تقيله ‎(hIgGl‏ ) >220< >221< أشارة >222< )19)..(1(
24 >400<
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 15 10 5 1
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 30 25 20
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu 40 35
Ser Ser Ser Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu 5 60 55 50
Glu Trp Ile Gly Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn 80 75 70 65 20
Trp Ala Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu 95 90 85
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Gln Gly 125 120 115
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValPhe 5 140 135 130
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 160 155 150 145 0
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 175 170 165
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 190 185 180
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 205 200 195
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 15 220 215 210
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 240 235 230 225 0
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 255 250 245
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 270 265 260
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 285 280 275
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 15 300 295 290
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 320 315 310 305 0
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 335 330 325
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 350 345 340
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 365 360 355
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 15 380 375 370
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 400 395 390 385 20
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 415 410 405
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 430 425 420
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 445 440 435
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 5 460 455 450
Lys 465 20
25 <210> 237 <211>
PRT <212> 5 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏سلسلة خفيفه‎ R14/313R19/313R20 313 <223> <220> ‏أشارة‎ <221> (20)..(1) <222> <400~>
Met Val Leu GIn Thr GIn Val Phe lle Ser Leu Leu Leu Trp lle Ser 15 10 5 1
Gly Ala Tyr Gly Asp lle Gin Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 30 25 20
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Gln Ala Ser Gin Asn 45 40 35 lle Tyr Ser Asp Leu Ala Trp Tyr Gin GIn Lys Pro Gly Lys Ala Pro 60 55 50
Lys Leu Leu lle Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 5 80 75 70 65
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser
95 90 85
Ser Leu GIn Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Glu His 110 105 100 5
Leu Val Ala Trp lle Tyr Asn Val Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu 125 120 115 lle Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser 140 135 130
Asp Glu GIn Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 160 155 150 145
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala 175 170 165
Leu GIn Ser Gly Asn Ser GIn Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 5 190 185 180
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 205 200 195 10
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu 220 215 210
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 235 230 225
26 <210> 439 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ J lla <213> 5 >220< ‎R11 313 <223>‏ سلسلة تقيله ) ملغ61) 26 <400> 10
Gln Val 60 Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr 10 5 1 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr 25 20
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle Gly 45 40 35 lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 5 60 55 50
Arg Phe Thr lle Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys lle Thr 80 75 70 65 10
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly 95 90 85
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr 110 105 100
Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 125 120 115
Gly Ser Ala Ala GIn Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 140 135 130
Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser 0 160 155 150 145
Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu Ser Asp Leu 175 170 165 15
Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Pro Arg Pro Ser 190 185 180
Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 205 200 195
Asp Lys Lys lle Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys lle Cys 220 215 210
Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Lys Pro Lys 240 235 230 225
Asp Val Leu Thr lle Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val 15 255 250 245
Asp lle Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gin Phe Ser Trp Phe Val Asp
270 265 260
Asp Val Glu Val His Thr Ala Gin Thr Gln Pro Arg Glu Glu GIn Phe 285 280 275 5
Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro lle Met His Gin Asp 300 295 290
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe 320 315 310 305
Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys 335 330 325
Ala Pro Gin Val Tyr Thr lle Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys 350 345 340
Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met lle Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp 5 365 360 355 lle Thr Val Glu Trp GIn Trp Asn Gly Gin Pro Ala Glu Asn Tyr Lys 380 375 370 10
Asn Thr GIn Pro lle Met Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser 400 395 390 385
Lys Leu Asn Val 60 Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr 415 410 405
Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser 430 425 420
Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 435 27 <210> 10 445 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< 5 >220< ‎R12 313 <223>‏ سلسلة تقيله ) ملغ62) >400< 27
Gln Val 60 Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr 10 5 1
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr 5 25 20
Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle Gly 40 35 10 lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 60 55 50 15
Arg Phe Thr lle Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys lle Thr 80 75 70 65
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly 95 90 85
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr 110 105 100
Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 0 125 120 115
Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 140 135 130 15
Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 160 155 150 145
Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 60 Ser Asp Leu 175 170 165
Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 190 185 180
Gln Ser lle Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 205 200 195
Asp Lys Lys lle Glu Pro Arg Gly Pro Thr lle Lys Pro Cys Pro Pro 5 220 215 210
Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe lle
240 235 230 225
Phe Pro Pro Lys lle Lys Asp Val Leu Met lle Ser Leu Ser Pro lle 255 250 245 5
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val GIn 270 265 260 lle Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala GIn Thr Gin 285 280 275
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 300 295 290
Pro lle Gln His GIn Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 320 315 310 305
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro lle Glu Arg Thr lle Ser Lys 5 335 330 325
Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gin Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 350 345 340 10
Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys GIn Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 365 360 355
Asp Phe Met Pro Glu Asp lle Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 380 375 370
Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 400 395 390 385
Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 415 410 405
Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 0 430 425 420
His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 445 440 435 15 28 <210> 217 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏سلسلة خفيفه‎ R11/313R12 313 <223> 5 28 <400>
Asp lle Val Met Thr Gin Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly 10 5 1 10
Gly Thr Val Thr lle Lys Cys GIn Ala Ser GIn Ser lle Ser Ser Tyr 25 20 15
Leu Asn Trp Tyr GIn Gin Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr lle Ser Gly Val Glu Ser 80 75 70 65
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Glu His Ser Val Gly Asn 0 95 90 85
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr 110 105 100 5
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser lle Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gin Leu 125 120 115
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 140 135 130
Lys Asp lle Asn Val Lys Trp Lys lle Asp Gly Ser Glu Arg Gin Asn 160 155 150 145
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp GIn Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 175 170 165
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His 5 190 185 180
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro lle
205 200 195
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 215 210 5 29 <210> 446 <211>
PRT <212> 10 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ( (hlgG1 ‏سلسلة ثقيله‎ R14 313 <223> 29 <400>
Gln Val GIn Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser 30 25 20
Tyr Met Ser Trp lle Arg GIn Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle 45 40 35
Gly lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 60 55 50
Gly Arg Val Thr lle Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Leu 15 80 75 70 65
Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly
95 90 85
Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly 60 Gly Thr Leu Val 110 105 100 5
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 125 120 115
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 140 135 130
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 160 155 150 145
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser 175 170 165
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 5 190 185 180
Gly Thr GIn Thr Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 205 200 195 10
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 220 215 210
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 240 235 230 225
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro 255 250 245
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 270 265 260
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 0 285 280 275
Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 300 295 290 15
Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 320 315 310 305
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser 335 330 325
Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 350 345 340
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 365 360 355
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 5 380 375 370
GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
400 395 390 385
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 415 410 405 5
Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 430 425 420
Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 445 440 435 <210> 217 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213<
>220< ‎R14/313R19/313R20 313 <223>‏ سلسلة خفيفه >400< 30
Asp lle Glin Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys GIn Ala Ser GIn Asn lle Tyr Ser Asp 25 20
Leu Ala Trp Tyr Gin ‏ماي‎ Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lle 5 40 35
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 5
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Glu His Leu Val Ala Trp 95 90 85 lle Tyr Asn Val Phe Gly GIn Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Arg Thr 110 105 100
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu 125 120 115
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 140 135 130
Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu GIn Ser Gly 5 160 155 150 145
Asn Ser GIn Glu Ser Val Thr Glu ‏ما‎ Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 175 170 165 10
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 190 185 180
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val 205 200 195
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 215 210 31 <210> 9 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220>
AH-1 peptide <223> 31 <400>
Ser Pro Ser Tyr Val Tyr His 60 Phe 5 1
32 <210> 116 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< >220< ‎R19/313R20 313 <223>‏ سلسلة ثقيله لمنطقة متغيرة >400< 32 ‏داك‎ Val GIn Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser 5 25 20
Tyr Met Ser Trp lle Arg GIn Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle
45 40 35
Gly lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 60 55 50 5
Gly Arg Val Thr lle Ser Lys Ser Ser Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu 80 75 70 65
Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly 95 90 85
Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val 110 105 100
Thr Val Ser Ser 115 33 <210> 5 465 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ <213> <220> 10 ( (19G1 ‏سلسلة تقيله‎ R19 313 <223> <220> ‏أشارة‎ <221> 15 (19)..(1) <222> 33 <400>
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 10 5 1
Val Leu Ser GIn Val 60 Leu 60 Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 5 25 20
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu 40 35 10
Ser Ser Ser Tyr Met Ser Trp lle Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu 60 55 50 15
Glu Trp lle Gly lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn 80 75 70 65
Trp Ala Lys Gly Arg Val Thr lle Ser Lys Ser Ser Asn Gin Val Ser 95 90 85
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly GIn Gly 0 125 120 115
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 140 135 130 15
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 160 155 150 145
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 175 170 165
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 190 185 180
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 205 200 195
Ser Ser Leu Gly Thr GIn Thr Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro 5 220 215 210
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
240 235 230 225
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 255 250 245 5
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser 270 265 260
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 285 280 275
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 300 295 290
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 320 315 310 305
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 5 335 330 325
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys 350 345 340 10
Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr 365 360 355
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr 380 375 370
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu 400 395 390 385
Ser Asn Gly 60 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 415 410 405
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 10 430 425 420
Ser Arg Trp GIn Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 445 440 435 15
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 460 455 450
Lys 465 34 <210> 446 <211>
PRT <212> 0 <213> تسلسل ‎١‏ صطناعي >220< ‎R19 313 <223>‏ سلسلة تقيله ‎(I9G1‏ ( 34 <400> 15
Gln Val 60 Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser 30 25 20
Tyr Met Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle 40 35
Gly lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 10 60 55 50
Gly Arg Val Thr lle Ser Lys Ser Ser Asn GIn Val Ser Leu Lys Leu 80 75 70 65 5
Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly 95 90 85
Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly 60 Gly Thr Leu Val 110 105 100
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 125 120 115
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 140 135 130
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 15 160 155 150 145
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser
175 170 165
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 190 185 180 5
Gly Thr GIn Thr Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 205 200 195
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 220 215 210
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 240 235 230 225
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro 255 250 245
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 5 270 265 260
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 285 280 275 10
Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 300 295 290
Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 320 315 310 305
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser 335 330 325
Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 350 345 340
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 0 365 360 355
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 380 375 370 5
GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 400 395 390 385
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 415 410 405
Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 430 425 420
Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 445 440 435 <210> 15 8 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213<
<220>
Lily >< 35 <400>
Glu Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr 5 1 36 <210> 10 9 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> 5 ‏رايط‎ <223> 36 <400>
Leu Glu Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr 1 37 <210> 5 6 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< 0 >220< >223< رايط >400< 37
Gly Arg Ala GIn Val Thr 5 5 1 38 <210>
>211< 6 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< >223< رايط >400< 38
Trp Arg Ala Gin Val Thr 0 5 1 39 <210> >211< 8 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي >220<
‏رايط‎ <223> 39 <400>
Ala Arg Gly Arg Ala GIn Val Thr 5 1 <210> 8 <211> 10
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> 5 >223< علامة الببتيد >400< 40 ‎Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys‏
41 <210> 330 <211> 5
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏بشري لسلسلة ثقيلة لمنطقة الثابتة‎ 1961 <223> 0 41 <400>
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 10 5 1 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 25 20
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 45 40 35
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60 55 50
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 80 75 70 65
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 5 95 90 85
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
110 105 100
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 125 120 115 5
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 140 135 130
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 160 155 150 145
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 175 170 165
Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 190 185 180
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 5 205 200 195
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 220 215 210 10
Gln Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 240 235 230 225
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 255 250 245
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 270 265 260
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 285 280 275
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 10 300 295 290
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 320 315 310 305 15
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 330 325
42 <210> 326 <211>
PRT <212> 5 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏بشري لسلسلة ثقيلة لمنطقة الثابتة‎ 1962 <223> 42 <400>
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 10 5 1 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 25 20
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 45 40 35
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60 55 50
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gin Thr 0 80 75 70 65
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 95 90 85 15
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 110 105 100
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 125 120 115
Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 140 135 130
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 160 155 150 145
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 5 175 170 165
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
190 185 180
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 205 200 195 5
Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 220 215 210
Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 240 235 230 225
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle 255 250 245
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 270 265 260
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 5 285 280 275
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys 300 295 290 10
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu 320 315 310 305
Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325
43 <210> 377 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ J lla <213> 5 >220< >223< 1963 بشري لسلسلة ثقيلة لمنطقة الثابتة 43 <400> 10
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 10 5 1 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 25 20
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 45 40 35
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 5 60 55 50
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 80 75 70 65 10
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 95 90 85
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro 110 105 100
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg 125 120 115
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys 140 135 130
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 0 160 155 150 145
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 175 170 165 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 190 185 180
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr 205 200 195
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 220 215 210
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 240 235 230 225
GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 5 255 250 245
Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys Gly 60
270 265 260
Pro Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 285 280 275 5
Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 300 295 290
Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly 60 Pro Glu Asn Asn 320 315 310 305
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 335 330 325
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn lle
350 345 340
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gin 365 360 355
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 375 370 44 <210> 327 <211> 10
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> 5 >223< 1964 بشري لسلسلة ثقيلة لمنطقة الثابتة >400< 44 ‎Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg‏
15 10 5 1
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 30 25 20
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 40 35
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60 55 50 10
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 80 75 70 65
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 5 95 90 85
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 110 105 100
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 125 120 115
Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 5 140 135 130
Asp Val Ser GIn Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 160 155 150 145
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe 175 170 165
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 190 185 180 15
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 205 200 195
Pro Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 220 215 210
Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser GIn Glu Glu Met Thr Lys 240 235 230 225 5
Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 255 250 245 lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 0 270 265 260
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 285 280 275
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser 300 295 290
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser
320 315 310 305
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 >210< 45 >211< 227 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< >223< 0661| بشري منطقة ‎FC‏ ( نسخة ‎(Al13‏ ‏>400< 45
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 15 10 5 1
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
30 25 20 lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 45 40 35
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 60 55 50
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 80 75 70 65 10
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 95 90 85
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle 5 110 105 100
Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 125 120 115
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Lys Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 140 135 130
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu 5 160 155 150 145
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 175 170 165
Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 190 185 180
Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 205 200 195 15
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 220 215 210
Pro Gly Lys 225 46 <210> 227 <211> 5
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> (B13 ‏نسخة‎ ( FC ‏بشري منطقة‎ 1061 <223> 0 46 <400>
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 10 5 1 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 25 20 lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 45 40 35
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 60 55 50 5
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 80 75 70 65
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly 0 95 90 85
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle 110 105 100
Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 125 120 115
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser
140 135 130
Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu 160 155 150 145
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 175 170 165
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Glu Leu Thr Val 10 190 185 180
Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 205 200 195
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 220 215 210
Pro Gly Lys 225 47 <210> 232 <211> 5
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏نسخة 13م)‎ ( FC ‏بشري منطقة‎ 1061 <223> 0 47 <400>
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 10 5 1 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 25 20
Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 45 40 35
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 5 60 55 50
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 0 80 75 70 65
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin 95 90 85
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 110 105 100 5
Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 60 Pro 125 120 115
Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Lys Leu Thr 140 135 130
Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 160 155 150 145 5
Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 175 170 165
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 10 190 185 180
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe 205 200 195
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys 220 215 210
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
230 225 48 <210> 232 <211>
PRT <212> 5 <213> تسلسل ‎١‏ صطناعي >220< >223< 0661| بشري منطقة ‎FC‏ ( نسخة ‎(B13‏ 48 <400>
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 10 5 1 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 25 20
Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
45 40 35
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 60 55 50
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 80 75 70 65
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin 95 90 85 10
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 110 105 100
Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro 15 125 120 115
Arg Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 140 135 130
Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser 160 155 150 145
Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr 5 175 170 165
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 190 185 180
Ser Glu Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly Asn Val Phe 205 200 195
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys 220 215 210 5
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 230 225
>210< 49 >211< 224 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< >223< 0661| بشري منطقة ‎FC‏ ( نسخة ‎(Al13‏ ‏>400< 49
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 0 10 5 1
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 25 20 15
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 40 35
Glu Val GIn Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
60 55 50
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 80 75 70 65
Ser Val Leu Thr Val Val His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 95 90 85
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr 110 105 100 0 lle Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 125 120 115
Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys 15 140 135 130
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 160 155 150 145
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Lys 175 170 165
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 5 190 185 180
Arg Trp GIn GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 205 200 195
Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 220 215 210 <210> 224 <211> 15
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220>
(B13 ‏نسخة‎ ( FC ‏بشري منطقة‎ |0661 >223< 50 <400>
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 5 15 10 5 1
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 30 25 20
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 40 35
Glu Val GIn Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 60 55 50 15
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 80 75 70 65
Ser Val Leu Thr Val Val His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 95 90 85
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr 110 105 100 5 lle Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 125 120 115
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys 0 140 135 130
Leu Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 160 155 150 145
Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 175 170 165
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Glu Leu Thr Val Asp Lys Ser
190 185 180
Arg Trp GIn GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 205 200 195
Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 220 215 210 51 <210> 235 <211> 10
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‎19G2 <223> 5‏ بشري منطقة ‎FC‏ ( نسخة 13م) <400> 51 ‎Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro‏
15 10 5 1
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 30 25 20
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 40 35
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 60 55 50 10
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 80 75 70 65
Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 5 95 90 85
Val His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 110 105 100
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys 125 120 115
Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 5 140 135 130
Lys Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 160 155 150 145
Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 175 170 165
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe 190 185 180 15
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly 205 200 195
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 220 215 210
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 235 230 225 5 52 <210> 235 <211>
PRT <212> 0 <213> تسلسل ‎١‏ صطناعي >220< >223< 0662| بشري منطقة ‎FC‏ ( نسخة ‎(Al13‏ 52 <400> 5
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro 10 5 1
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 30 25 20
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 45 40 35 5
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 60 55 50
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 0 80 75 70 65
Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 95 90 85
Val His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 110 105 100
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys
125 120 115
Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 140 135 130
Lys Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 160 155 150 145
Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 175 170 165 10
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe 190 185 180
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp ‏ما‎ Gin Gly 5 205 200 195
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 220 215 210
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 235 230 225 53 <210> 5 235 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< 0 >220< <223> 0662| بشري منطقة ‎FC‏ ( نسخة ‎(B13‏ ‏<400> 53
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro 5 10 5 1
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 25 20
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 45 40 35
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn 5 60 55 50
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 80 75 70 65
Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 95 90 85
Val His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 110 105 100 5
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys 125 120 115
Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 140 135 130
Glu Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe 160 155 150 145 5
Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 175 170 165
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 0 190 185 180
Phe Leu Tyr Ser Glu Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly 205 200 195
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 220 215 210
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 235 230 225 54 <210> 235 <211> 5
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> (B13 ‏نسخة‎ ( FC ‏بشري منطقة‎ 1062 <223> 0 54 >400<
Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro 10 5 1 15
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 25 20
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 45 40 35
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 60 55 50 5
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 80 75 70 65
Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 10 95 90 85
Val His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 110 105 100
Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Thr Lys 125 120 115
Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
140 135 130
Glu Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe 160 155 150 145
Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 175 170 165
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 190 185 180 10
Phe Leu Tyr Ser Glu Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln GIn Gly 205 200 195
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 15 220 215 210
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 235 230 225
55 <210> 462 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ J lla <213> 5 <220> ( (I9G4 ‏سلسلة تقيله‎ R20 313 <223> >220< >221< أشارة >222< )19)..(1( >400< 55
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 15 10 5 1
Val Leu Ser 60 Val GIn Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
30 25 20
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu 45 40 35
Ser Ser Ser Tyr Met Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu 60 55 50
Glu Trp lle Gly lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn 80 75 70 65 10
Trp Ala Lys Gly Arg Val Thr lle Ser Lys Ser Ser Asn ‏اي‎ Val Ser 95 90 85
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 110 105 100
Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Gin Gly 125 120 115
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 140 135 130
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 5 160 155 150 145
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 175 170 165
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 190 185 180
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 205 200 195 15
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 220 215 210
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 240 235 230 225
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 255 250 245 5
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro 270 265 260
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val 10 285 280 275
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 300 295 290
Lys Pro Arg Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 320 315 310 305
Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
335 330 325
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser 350 345 340
Lys Ala Lys Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 365 360 355
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 380 375 370 10
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 400 395 390 385
GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 5 415 410 405
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 430 425 420
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 445 440 435
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 5 460 455 450 56 <210> 443 <211>
PRT <212> 10 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ( (I9G4 ‏سلسلة تقيله‎ R20 313 <223> 56 <400>
Gln Val 60 Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser 30 25 20
Tyr Met Ser Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lle 5 45 40 35
Gly lle lle Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 60 55 50
Gly Arg Val Thr lle Ser Lys Ser Ser Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu 80 75 70 65
Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly 95 90 85 15
Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val 110 105 100
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 125 120 115
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 140 135 130 5
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 160 155 150 145
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 60 Ser Ser 0 175 170 165
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 190 185 180
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 205 200 195
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
220 215 210
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 240 235 230 225
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 255 250 245
Cys Val Val Val Asp Val Ser GIn Glu Asp Pro Glu Val Glin Phe Asn 270 265 260 10
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 285 280 275
Glu Glu GIn Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 5 300 295 290
Leu His 60 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 320 315 310 305
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys 335 330 325
Gly GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser GIn Glu 5 350 345 340
Glu Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 365 360 355
Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 380 375 370
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 400 395 390 385 15
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 415 410 405
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 430 425 420
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 5 440 435 57 <210> 7 <211>
PRT <212> 10 ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220>
CDRI ‏سلسلة ثقيله‎ M26/313M32 313 >< 15 57 <400>
Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn 1
58 <210> 16 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ J lla <213> 5 <220>
CDR2 ‏سلسلة تقيله‎ M26/313M32 313 >< 58 <400> 10
Tyr lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser 10 5 1 59 <210> 15 11 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213<
<220>
CDR3 ‏سلسلة ثتقيله‎ M26/313M32 313 >< 59 <400>
Ala Arg Arg GIn Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr 5 1 60 <210> 11 <211> 10
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> 01041 ‏سلسلة خفيفه‎ M26/313M32 313 <223> 5 60 <400>
Lys Ala Ser GIn Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
5 1 61 <210> 7 <211>
PRT <212> 5 >213< تسلسل اصطناعي <220> ‎M26/313M32 313 <223>‏ سلسلة خفيفه2> انان 10 ‎61 <400> ‎Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr ‎5 1 ‎62 <210> ‎7 <211> ‎PRT <212> ‏>213< تسلسل اصطناعي
<220> ‏سلسلة خفيفه3> انان‎ M26/313M32 313 <223> 62 <400> 5
GIn GIn His Tyr Ser Thr Pro 1 63 <210> 10 118 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> 5 ‏سلسلة ثقيله لمنطقة متغيرة‎ M26 313 >223< 63 <400>
Asp Val 60 Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gin 10 5 1
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser lle Thr Ser Asp 25 20 5
Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gin Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 40 35
Met Gly Tyr lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 10 60 55 50
Arg Ser Arg lle Ser lle Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Phe 80 75 70 65 15
Leu GIn Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Arg Arg GIn Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly 60 Gly Thr
110 105 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 >210< 64 >211< 99 ‎PRT <212>‏ >213< تسلسل اصطناعي >220< ‎M26 313 <223>‏ سلسلة ‎ded‏ لمنطقة متغيرة >400< 64
Asp lle Val Met Thr Gin Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Ser lle Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
30 25 20
Val Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly GIn Ser Pro Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr lle Ser Ser Val Gin Ala 80 75 70 65 10
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys GIn ‏ماي‎ His Tyr Ser Thr Pro Trp 95 90 85
Thr Phe Gly 65 <210> 354 <211>
DNA <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏سلسلة تقيله لمنطقة متغيرة‎ M26 313 <223> 5 65 <400> gatgtgcagc ttcaggagtc aggacctgge ctggtgaaac cttctcagte tetgteecte 60 acctgcactg tcactggcta ctcaatcacc agtgattatg cctggaactg ggtccggeag 120 tttccaggaa acaaactgga gtggatgggc tacataagct acagtggtag cactagetac 180 10 aacccaltctc tcagaagtcg aatctctatc actcgagaca catccaagaa ccagticttc 0 ctgcagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtge aaggagacag 0 gtcggoctgg gotttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtcag ctca 354 66 <210> 15 297 <211>
DNA <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> 20 ‏سلسلة خفيفه لمنطقة متغيرة‎ M26 313 <223>
66 <400> gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagttggaga cagggtcage 60 atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgetgtag cctggtatca acagaaacca 0 ggacaatctc ctaaactact gatttactcg gcatcctacc ggtacactgg agtccctgat 180 5 cgcttcactg gecagtggate tgggacggat ticactttca ccatcageag tgtgecagget 0 gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcaa cattatagta ctccgtggac gttcggt 297 67 <210> 118 <211> 10
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏سلسلة تقيله لمنطقة متغيرة‎ M32 313 <223> 5 67 >400< ‏داك‎ Val GIn Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 I 20
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser lle Thr Ser Asp 30 25 20
Tyr Ala Trp Asn Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 5 45 40 35 lle Gly Tyr lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 60 55 50
Arg Ser Arg Val Thr lle Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 80 75 70 65
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85 15
Ala Arg Arg GIn Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly 60 Gly Thr 110 105 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 68 <210> 99 <211> 5
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213< <220> ‏سلسلة خفيفه لمنطقة متغيرة‎ M32 313 <223> 0 68 <400>
Asp lle Glin Met Thr GIn Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Lys Ala Ser GIn Asp Val Ser Thr Ala 25 20
Val Ala Trp Tyr Gln GIn Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50 5
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp lle Ala Thr Tyr Tyr Cys 60 ‏ماه‎ His Tyr Ser Thr Pro Trp 0 95 90 85
Thr Phe Gly 69 <210> 15 467 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ >213<
<220> ( (I9G1 ‏سلسلة تقيله‎ M32 313 <223> <220> 5 ‏أشارة‎ <221> (19)..(1) <222> 69 <400>
Met Asp Trp Thr Trp Arg lle Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly 10 5 1
Ala His Ser GIn Val 60 Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 25 20 15
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser lle 40 35
Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly 60 55 50
Leu Glu Trp lle Gly Tyr lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn 80 75 70 65 5
Pro Ser Leu Arg Ser Arg Val Thr lle Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn 95 90 85
Gln Phe Phe Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 10 110 105 100
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gin Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly 125 120 115
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 140 135 130
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
160 155 150 145
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 175 170 165
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 190 185 180
Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 205 200 195 10
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr lle Cys Asn Val Asn His 220 215 210
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 15 240 235 230 225
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 255 250 245
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 270 265 260
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 5 285 280 275
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 300 295 290
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 320 315 310 305
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 335 330 325 5
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 350 345 340
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 0 365 360 355
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 380 375 370
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu ~~ 5 400 395 390 385
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 415 410 405
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 430 425 420
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 445 440 435 15
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 460 455 450
Pro Gly Lys 0 465
70 <210> 448 <211>
PRT <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ <213> 5 <220> ( (IgGl ‏سلسلة ثقيله‎ M32 313 >< 70 <400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 15 30 25 20
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 45 40 35
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 60 55 50
Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 80 75 70 65 5
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Arg Arg Gln Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 0 110 105 100
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 125 120 115
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 140 135 130
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 160 155 150 145 0
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 175 170 165
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 190 185 180 5
Ser Leu Gly Thr GIn Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 205 200 195
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 0 220 215 210
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 240 235 230 225
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg 255 250 245
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 270 265 260 0
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 285 280 275
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 300 295 290 5
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 320 315 310 305
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr | 10 335 330 325
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 350 345 340
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 365 360 355
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 380 375 370 20
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 400 395 390 385
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 415 410 405 5
Arg Trp Gln ‏على‎ Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 430 425 420
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 0 445 440 435 71 <210> 234 <211>
PRT <212> 15 ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏سلسلة خفيفه‎ M32 313 ><
<220> ‏أشارة‎ <221> (20)..(1) <222> 71 <400> 5
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 10 5 1
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 10 25 20
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp 40 35 15
Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 60 55 50
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser 80 75 70 65 20
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser 95 90 85
Ser Leu ‏ماه‎ Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gln His Tyr ~~ 5 110 105 100
Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 125 120 115
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 140 135 130
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 160 155 150 145 5
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 175 170 165
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser ‏6ط1‎ 20 190 185 180
Tyr Ser Leu Ser Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 205 200 195
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 5 220 215 210
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 230 225 0 72 <210> 214 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> 5 <220> ‏سلسلة خفيفه‎ M32 313 >< 72 <400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 5 30 25 20
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45 40 35
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 80 75 70 65 5
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp 95 90 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Arg Thr Val Ala Ala 20 110 105 100
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 125 120 115
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu ‏غلم‎ 5 140 135 130
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 160 155 150 145
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 175 170 165
Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 190 185 180 15
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 205 200 195
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 0 210
73 <210> 354 >211<
DNA <212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تسلسل‎ <213> 5 <220> ‏سلسلة تقيله لمنطقة متغيرة‎ M32 313 <223> 73 >400< 0 caggtccage tgecaggagte tggeccagga ctggtgaage cttctgagac cctgteecte 60 acctgcgcetg tctetggtta ctccatcacce tcegattatg cctggaactg gattcggeag 120 cceccaggga agggectgga gtggattggo tacataagcet actctggtag cactagetac 180 aacccatctc tccggtcacg ggtcacaata tcacgggaca catccaagaa ccagticttc 0 ctgaagctgt cctetgtgac cgecgetgac accgeegtgt attactgtge aaggagacag 0 15 gtcggeoctgg gotttgctta ctggggecaa ggaaccctgg tcaccgtcag 8 354 74 <210> 297 <211>
DNA <212> 20 ‏تسلسل اصطناعي‎ <213>
<220> ‏سلسلة خفيفه لمنطقة متغيرة‎ M32 313 <223> 74 >400< gacatccaga tgacccagtc tccatcetec ctgtetgeat ctgttggaga cagagtcace 60 atcacttgca aggcttctca ggatgtgtct actgctgttg cctggtatca gcagaaacca 120 5 gggaaagcecc ctaagcetect gatctactct gecatcctatc ggtacactgg ggtcccatca 180 aggtictccg gatctggate tgggacagat tttactttca ccatcagecag cctgecagect 0 gaagatattg caacatatta ctgtcagcaa cattattcta ctccttggac attcgge 297 75 <210> 10 1404 <211>
DNA <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> >220< 5 ( )1861 ‏سلسلة ثقيله‎ M32 313 <223> 75 >400< atggactgga cctggaggat actctttctc gtggetgcag ccacaggage 080128 60 gtccagetge aggagtctgg cccaggactg gtgaagectt ctgagaccct gtecetcace 120 20 tgcgcetgtct ctggttactc catcacctce gattatgect ggaactggat tcggeagecc 180 ccagggaagg ggctggagtg gattgggtac ataagctact ctggtageac tagctacaac 0 ccatctctcc ggtcacgggt cacaatatca cgggacacat ccaagaacca gttcttcctg | 300 aagctgtcct ctgtgaccge cgetgacace gecgtgtatt actgtgecaag gagacaggtc 0 gggctggggt ttgcttactg gggecaagga accetggica cegtecagete agecagecaca 0 aagggcccct cegtgtteee tetggeeect tectecaagt cecacctecgg cggeaccgee 0 getetggget geetggtgaa ggactacttc cetgagectg tgaccgtgte ctggaactet 0 5 ggegecectga cctetggegt geacaccttc ccagecgtge tgeagtecte cggectgtac 0 tecetgtect cegtggtgac cgtgecttee tectceetgg geacccagac ctacatctge 0 aacgtgaacc acaagcctic caacaccaag gtggacaage gggtggagee taagtcctge 0 gacaagaccc acacctgeec tecctgeect geeeetgage tgetgggegg accttecgtg 780 ttectgtice ctectaagec taaggacacc ctgatgatct cccggacceece tgaggtgace ١ 0 10 tgcgtggtge tggacgtgtc ccacgaggat cctgaggtga agttcaattg gtacgtggac - 0 ggeglggagg tgecacaacge taagaccaag ccaagggagg agcagtacaa ctccacctac 0 cggglggtgt ctgtgetgac cgtgetgeac caggactgge tgaacggeaa agaatacaag 1020 tgcaaggtct ccaacaaggce cctgeecget ceccatcgaga aaaccatcte caaggecaag 10 ggccagecte gegagectea ggtgtacacce ctgecaccea gecgggagga gatgaccaag 110 15 aaccaggtgt ccctgacctg tetggtgaag ggctictace cticcgatat cgecgtggag 00 tgggagtcta acggccagee cgagaacaac tacaagacca cccecteetgt getggactec 1260 gacggctcct tettectgta ctccaagetg accgtggaca agteceeggtg geageaggge 1320 aacgtgttct cctgetecgt gatgecacgag geectgeaca accactacac ccagaagage 0 ctgtetetgt ctectggeaa giga 1404 20 76 <210> 705 <211>
DNA <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> 5
<220> ‏سلسلة خفيفه‎ M32 313 >< 76 >400< 5 atggtgctcc agacccaggt cttcatttec ctgetgetct ggatcagegg agectacggg 60 gacatccaga tgacccagtc tccatcetec ctgtetgeat ctgttggaga cagagtcace 120 atcacttgca aggcttctca ggatgtgtct actgctgttg cctggtatca gcagaaacca 180 gggaaagcecc ctaagcetect gatctactct gecatcectate ggtacactgg ggteccatea 240 aggtictccg gatctggate tgggacagat tttactttca ccatcagecag cctgeagect | 30 10 gaagatattg caacatatta ctgtcagcaa cattattcta ctecttggac attcggecaa 0 gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg getgeaccat ctgtcttcat cttcectcca 0 tctgatgage agctcaaatc tggaactgec tetgtigtgt gectgetgaa taacttctat | 0 cccagagagg ccaaaglcca gtggaaggtg gataacgecc tccaatcegg caactcccag 0 gagaglgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gectcageaa cacectgaca 70 15 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gictatgect gcgaagicac ccatcaggge 0 ctgtettcee ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gctaa 705 77 <210> 245 <211> 20
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213>
<220>
Cynomolgus monkey 11611 <223> 77 <400> 5
Met Arg Trp Cys Leu Phe Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala 10 5 1
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn 10 25 20
Ile Ser Ala Lys Lys Gly Gly Ser Val Ile Leu Gln Cys His Leu Ser 40 35 15
Ser Thr Met Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln His Asp His 60 55 50
Ser Leu Leu Ala Ile Arg Asn Ala Glu Leu Gly Trp His Ile Tyr Pro 80 75 70 65 20
Ala Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu 95 90 85
Gln Ser Leu Thr Met Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Thr Tyr His ~~ 5 110 105 100
Thr Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Arg Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu 125 120 115
Glu Ser Ser Val Ala Glu His Ser Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu 140 135 130
Gly Ala Met Ala Met Met Leu Val Val Ile Cys Ile Ala Val Ile Val 160 155 150 145 5
Val Val Val Leu Ala Arg Lys Lys Lys Ser Leu Arg Ile His Ser Val 175 170 165
Glu Ser Gly Leu Gln Arg Lys Ser Thr Gly Gln Glu Glu Gln Ile Pro 20 190 185 180
Ser Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro 205 200 195
Ala Gly Leu Cys Gly Glu Gln Gln Gly Asp Asp Cys Ala Glu Leu His 5 220 215 210
Asp Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Ser Cys Ser Phe 240 235 230 225
Phe Thr Glu Thr Gly 245 78 <210> 15 245 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> 0
‏لقرد هندي‎ 110611 <223> 78 <400>
Met Arg Trp Cys Leu Phe Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln ‏قلح‎ 5 15 10 5 1
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn 30 25 20
Ile Ser Ala Lys Lys Gly Gly Ser Val Ile Leu Gln Cys His Leu Ser 40 35
Ser Thr Met Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln His Asp His 60 55 50 15
Ser Leu Leu Ala Ile Arg Asn Ala Glu Leu Gly Trp His Ile Tyr Pro 80 75 70 65
Ala Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu 20 95 90 85
Gln Ser Leu Thr Met Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Thr Tyr His 110 105 100
Thr Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Arg Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu 5 125 120 115
Glu Ser Ser Val Ala Glu His Ser Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu 140 135 130
Gly Ala Met Ala Met Met Leu Val Val Ile Cys Ile Ala Val Ile Val 160 155 150 145
Val Val Val Leu Ala Arg Lys Lys Lys Ser Leu Arg Ile His Ser Val 175 170 165 15
Glu Ser Gly Leu Gln Arg Lys Ser Thr Gly Gln Glu Glu Gln Ile Pro 190 185 180
Ser Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala AlaPro 0 205 200 195
Ala Gly Leu Cys Gly Glu Gln ‏مات‎ Gly Asp Asp Cys Ala Glu Leu His 220 215 210
Asp Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Ser Cys Ser Phe 5 240 235 230 225
Phe Thr Glu Thr Gly 245 79 <210> 16 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> 70-55 ‏بشري‎ TIGIT J ‏الأحماض الأمينية‎ <223> 79 <400>
Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu Ala Ile Cys Asn 10 5 1 80 <210> 18 <211> 5
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> 122-105 ‏بشري‎ TIGIT J ‏الأحماض الأمينية‎ <223> 80 <400> 10
Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly 15 10 5 1
Arg Ile 15 81 <210> 12 <211>
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213>
<220>
CDR ‏سلسلة خفيفه1‎ R14/313R19 313 <223> 81 <400>
Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asp Leu Ala Trp 5 1 82 <210> 445 <211> 10
PRT <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏بدون أشارة تتابعية‎ (IgG4) 4b ‏سلسلة‎ M33 313 <223> 5 82 <400>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 30 25 20
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 45 40 35 5
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 60 55 50
Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 0 80 75 70 65
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Arg Arg Gln Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110 105 100
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 125 120 115 20
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 140 135 130
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 160 155 150 145 5
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 175 170 165
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 10 190 185 180
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 205 200 195
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 220 215 210
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 240 235 230 225 0
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 255 250 245
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 270 265 260 5
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 285 280 275
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 0 300 295 290
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 320 315 310 305
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 335 330 325
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 350 345 340 20
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn ‏على‎ Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 365 360 355
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 380 375 370 5
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 400 395 390 385
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 61-١ 10 415 410 405
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 430 425 420
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 445 440 435 83 <210> 464 <211> 20
PRT <212>
‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> ‏سلسلة ثقيله (04ع1) مع أشارة تتابعية‎ M33 313 <223> 83 >400< 5
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly 10 5 1
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 10 25 20
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile 40 35 15
Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 60 55 50
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn 80 75 70 65 20
Pro Ser Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn 95 90 85
Gln Phe Phe Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 5 110 105 100
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Val Gly Leu Gly Phe Ala Tyr Trp Gly 125 120 115
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 140 135 130
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 160 155 150 145 5
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 175 170 165
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 20 190 185 180
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 205 200 195
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 5 220 215 210
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 240 235 230 225
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser 255 250 245
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 270 265 260 15
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 285 280 275
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 20 300 295 290
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu ‏على‎ Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 320 315 310 305
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 5 335 330 325
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 350 345 340
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 365 360 355
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 380 375 370 15
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser 400 395 390 385
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 20 415 410 405
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 430 425 420
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 5 445 440 435
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 460 455 450 84 <210> 1395 <211>
DNA <212> ‏تسلسل اصطناعي‎ <213> <220> 5 ( (16604 ‏سلسلة ثقيله‎ M33 313 <223> 84 >400< atggactgga cctggaggat actctttctc gtggetgecag ccacaggage ccactcccag 60 gtccagetge aggagtctgg cccaggactg gtgaagectt ctgagaccct gtecetcace 120 tgegetgtet ctggttacte catcacctee gattatgect ggaactggat teggeageee 180 20 ccagggaagg gectggagtg gattggatac ataagctact ctggtageac tagctacaac 240 ccatctctce ggtcacgggt cacaatatca cgggacacat ccaagaacca gttcttectg 300 aagctgtect ctgtgaccge cgetgacacce geegtgtatt actgtgcaag gagacaggte 360 gggctggoat ttgettactg gggccaagga accctggtea ccgtcagete agecageaca 420 aagggcccat ccgtcttecce cctggeaccece tgeteeegga geacctecega gageacagee 480 5 geeetgggcet gectggtecaa ggactacttc cccgaacecg ttaccgtgte ttggaactee 540 ggcgeactga ccageggegt gecacaccttc cctgetgtee tccaatecte tggactetac 600 tcectetect cegtggtgac agtgeectee agcagectgg geactaagac ctacacctge 660 aacgtcgatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatgga 720 ceeccatgee caccttgeece ageacetgag tteetggggg gaccatcagt cticetgite 780 10 cceccaaaac ccaaggacac tetcatgate tcccggaccec ctgaggteac ttgegtggtg 840 gtggacgtga geccaggaaga ccccgaggte cagttcaact ggtatgtgga tggegtggag 900 gttcataatg ccaagacaaa gecctcgggag gageagtica acagcaccta ccgggtggtc 960 agcgtcctca cegtectgea ccaagactgg ctgaacggea aggagtacaa gtgcaaggte 1020 tccaacaaag ggcteccate ctecatcgag aaaaccatet ccaaagecaa agggcageee 1080 15 cgggagecac aggtgtacac cctgecccca tcccaagagg agatgaccaa gaaccaagtg 1140 tecetgacet gectggteaa aggetictac cccagegaca tegecgtgga gtgggagage 1200 aatgggcagc ctgagaacaa ctacaagacc actcctceceg tgetggacte cgacggctee 1260 ttctteetet actcecgget caccgtggac aagageaggt ggcaggaggg caatgtctte 1320 tectgetecg tgatgeatga ggetetgeac aaccactaca cacagaagag cctetecetg 1380 tctctgggca aatga 1395

Claims (3)

  1. عناصر الحماية
    1 - جسم مضاد معزول ‎isolated antibody‏ ¢ يربطء ‎(Juans‏ النطاق خارج الخلية للمستقبلات المناعية
    من نوعية (11617)؛ ويشتمل على:
    سلسلة ثقيلة ‎(CDR1)‏ تشتمل على ‎TSDYAWN‏ (بيان التتابع رقم: 57)؛ وسلسلة ثقيلة ‎(CDR2)‏
    تشتمل على ‎YISYSGSTSYNPSLRS‏ (بيان التتابع رقم: 58)؛ وسلسلة ثقيلة ‎(CDR3)‏ تشتمل على
    ‎oly) ARRQVGLGFAY 5‏ التتابع رقم: 59( وسلسلة خفيفة (0081) تشتمل على
    ‎SASYRYT ‏تشتمل على‎ (CDR2) ‏(بيان التتابع رقم: 60)؛ وسلسلة خفيفة‎ KASQDVSTAVA
    ‏(بيان التتابع رقم: 61)؛ وسلسلة خفيفة ‎(CDR3)‏ تشتمل على 001175717 (بيان التتابع رقم: 62).
    ‏2- الجسم المضاد؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يشتمل على: 0 نطاق متغير لسلسلة ثقيلة له نسبة تطابق للتتابع 9695 أو أكثرء للتتابع رقم: 67؛ ونطاق متغير
    ‏لسلسلة خفيفة له نسبة تطابق للتتابع 9695 أو أكثرء للتتابع رقم: 68.
    ‏3- الجسم المضاد ‎cantibody‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم 2 حيث يشتمل الجسم المضاد على نطاق
    ‏متغير لسلسلة ثقيلة تشتمل على بيان تتابع رقم:67 ونطاق متغير لسلسلة خفيفة تشتمل على بيان تتابع رقم: 68.
    ‏4- الجسم المضاد ‎cantibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون عبارة عن جسم مضاد أحادي
    ‏النسيلة ‎«monoclonal antibody‏ أو جسم مضاد متوافق مع البشر ‎chumanized antibody‏ أو جسم
    ‏مضاد بشري ‎antibody‏ صسقمتسط أو جسم مضاد خيمري ‎«chimeric antibody‏ أو جسم مضاد مزدوج 0 النوعية ‎bispecific antibody‏ أو جسم مضاد 1801 أو جسم مضاد 1802 أو جسم مضاد 1864
    ‏أو جزءٍ من جسم مضاد تتضمن موقع ربط مستضد (مولد ضد ( ‎-antigen binding site‏
    ‏5- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يشتمل على:
    ‏تتابع أحماض أمينية ذات سلسلة ثقيلة ذات رقم التعريف: 70 ‎((SEQ ID NO:70)‏ وتتابع أحماض 5 أمينية ذات سلسلة خفيفة برقم التعريف: 72.
    6- جسم مضاد معزول ‎isolated antibody‏ الذي يريط على وجه التحديد النطاق خارج الخلية للمستقبلات المناعية من نوعية ‎«specifically binds the extracellular domain of 11611 (TIGIT)‏ الذي يشتمل على: (أ) النطاق المتغير للسلسلة الثقيلة المشفر بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم تعريف محدد هو (218-122346)؛ و/أو النطاق المتغير للسلسلة الخفيفة المشفر بواسطة البلازميد المودع لدى ‎ATCC‏ برقم تعريف ‎((PTA-122347)‏ أو (ب) السلسلة الثقيلة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ ك ‎PTA-122346‏ والسلسلة الخفيفة المشفرة بواسطة البلازميد المترسب مع ‎ATCC‏ ك ‎.PTA-122347‏ ‏0 7- الجسم المضاد ‎Gy cantibody‏ لعنصر الحماية 1؛ والذي يربط مستقبل مناعي من نوعية ‎(las (TIGIT)‏ لكنه لا ‎thay‏ ‎TIGIT (1)‏ تفأر ‎mouse TIGIT‏ ¢ (ب) ‎TIGIT‏ لجرذ ‎rat TIGIT‏ ¢ (ج) ‎TIGIT‏ لتسناس الرياح ‎tcynomolgus monkey‏ و/أو 5 )3( 11611 لتسناس الرنسوس ‎.thesus monkey‏ 8- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1« والذي: (أ) يمنع ربط ال ‎TIGIT‏ بأحد مستقبلات الفيروسة السنجابية 'شلل الأطفال" ‎poliovirus (PVR)‏
    ‎.receptor (PVR)‏ 0 (ب) يمنع؛ أو يعوق ‎cinhibits or blocks‏ التفاعل بين ‎¢(PVR) 5 (TIGIT)‏ (ج) يمنع إصدار إشارات ‎inhibits TIGIT signaling (TIGIT)‏ ¢ )9( يمنع تنشيط ‎inhibits TIGIT activation (TIGIT)‏ ¢ )2( يمنع فسفرة ‎inhibits phosphorylation of TIGIT (TIGIT)‏ ¢ و/أو (و) يحد من ‎CRISS‏ سطح خلية ‎decreases cell surface expression of TIGIT (TIGIT)‏ 9- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ والذي يحرض إنتاج استجابة مناعية؛ أو يحستهاء أو كلاهما.
    0- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية (9؛ حيث توجه الاستجابة المناعية نحو ورم أو خلية ورمية. 1- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ وهو الذي: () يزيد من المناعة وسيطة خلية ‎tincreases cell-mediated immunity‏ (ب) يزيد من نشاط خلية تائية ‎increases T-cell activity (T-cell)‏ ¢ ‎(z)‏ يزيد من نشاط الخلايا ‎T‏ المتحللة ‎increases cytolytic T-cell (CTL) activity (CTL)‏ ؟ )9( يزيد من نشاط خلية قاتلة طبيعية ‎increases natural killer (NK) cell activity (NK)‏ « )8( يزيد من إنتاج إنترلوكين-2 ‎increases 11-2 production (IL-2)‏ أو عدد الخلايا المنتجة ل ‎IL-‏ ‏0 © أو كلاهما؛ (و) يزيد من إنتاج إنترفيرون جاما ‎increases IFN-gamma production (IFN-gamma)‏ أو عدد الخلايا المنتجة لإنترفيرون جاما ‎number of IFN-gamma-producing cells‏ » أو كلاهما؛ (ز) يزيد من الاستجابة المناعية من نوع الخلية المساعفة ‎increases a Thi-type immune Thi-type‏ ‎‘response‏ ‏15 (ح) يحد من إنتاج إنترلوكين-4 ‎(IL-4)‏ أو عدد ‎WAY‏ المنتجة ل ‎(IL-4‏ أو كلاهما؛ (ط) يحد من إنتاج إنترلوكين-10 ‎(IL-10)‏ أو عدد ‎WAY‏ المنتتجة ل 11-10 أو كلاهما؛ (ي) يزيد من الاستجابة المناعية ‎¢Th2-type‏ ‏(ك) يمنع النشاط الكابح للخلايا 7 التنظيمية ‎¢(Tregs)‏ أو يحد منه؛ أو كلاهما؛ و/أو ‎(J)‏ يمنع النشاط الكابح للخلايا النخاعية الكابحة ‎((MDSCs)‏ أو يحد منه؛ أو كلاهما.
    2- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل الجسم المضاد على مركب عديد الببتيد له تتابع منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ¢ 110:63 ‎SEQ ID 110:64 « SEQ ID‏ ؛ ‎SEQ ID 110:71 « SEQ ID 110:70 « SEQ ID NO:69 « SEQ ID NO:68 SEQ ID NO:67‏ « و ‎SEQ ID NO:72‏ .
    3- عامل مثنوي مغاير ‎heterodimeric agent‏ يشتمل على جسم مضادء وفقاً لعنصر الحماية 1. 4- عامل مزدوج النوعية ‎chispecific agent‏ يشتمل على:
    0 ذراع أولى تربط ‎(TIGIT)‏ على وجه التحديد 11611 ‎first arm that specifically binds‏ « و (ب) ذراع ثانية ‎«second arm‏ حيث تشتمل الذراع الأولى على جسم مضاد وفقاً لعنصر الحماية 1. 15- العامل مزدوج النوعية ‎«bispecific agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 14؛ ‎Cus‏ الذراع الثانية : 0 تشتمل على موقع ربط مستضد من جسم مضاد؛ أو (ب) تربط على ‎dag‏ التحديه ‎GITR ١ OX-40 كاضمفم-3 1111-3 ¢« CTLA-4 < PD-L1 ¢ PD-1‏ ؛ أو (ج) ترتبط بشكل خاص بمستضد الورم ؛ أو 0 ب(د) تشتمل على عامل علاج مناعي ؛ اختياريا حيث يتم اختيار العامل المناعي من المجموعة التي تتكون من: عامل تحفيز مستعمرات ‎WAY‏ المحببة الباتئعة ‎granulocyte-macrophage colony‏ ‎estimulating factor (GM-CSF)‏ وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا البائلعة (©05-/0؛ وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (©6-05)» وإنترلوكين 2 ‎cinterleukin 2 (IL-2)‏ وإنترلوكين 3 ‎(IL-3)‏ ‏وإنترلوكين 12 (11-12) وإنترلوكين 15 ‎«(IL-15)‏ و (87-1)0080؛ و(0086) ‎B7-2‏ « وليجاند ‎4-1BB‏ ‏5 + و ‎«GITRL‏ و ‎«OX-40L‏ وجسم مضاد ‎«CD3 anti-CD3 antibody‏ وجسم مضاد ‎canti-CTLA4‏ ‏وجسم مضاد ‎canti-PD-1‏ وجسم مضاد ‎canti-PD-L1‏ وجسم مضاد ‎canti-4-1BB‏ وجسم مضاد ‎anti-‏ ‎«GITR‏ وجسم مضاد ‎canti-OX-40‏ وجسم مضاد ‎canti-LAG-3‏ وجسم مضاد 21010-1131-3. 6- خلية ‎vector‏ تشتمل على؛ الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 .
    7- خلية تشتمل على أو تنتج عامل مثنوي مغاير ‎heterodimeric agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 13. 8- خلية تشتمل على أو تنتج عامل مزدوج ‎bispecific agent due sill‏ وفقاً لعنصر الحماية 15. 5 19- تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ وحامل مقبول صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable carrier‏ 0- تركيبة ‏ صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على عامل مثنوي مغاير
    ‎heterodimeric agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 13 وحامل مقبول صيدلاتياً ‎pharmaceutically‏
    ‎.acceptable carrier‏ 1- تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على عامل مزدوج ‎bispecific due gill‏ ‎agent 5‏ وفقاً لعتصر الحماية 15( وحامل مقبول ‎.pharmaceutically acceptable carrier Wana‏ 2- جزيء عديد النوكليوتيد ‎(polynucleotide)‏ _معزول؛ يشتمل على مركب عديد النوكليوتيد ‎«polynucleotide‏ يشفر الجسم المضاد وفقاً لعنصر الحماية 1. 0 23- جزيء عديد النوكليوتيد ‎(polynucleotide)‏ معزول»؛ يشتمل على مركب عديد النوكليوتيد ‎epolynucleotide‏ يشفر العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 13. 4- جزيء عديد النوكليوتيد ‎(polynucleotide)‏ _معزول؛ يشتمل على مركب عديد النوكليوتيد ‎cpolynucleotide‏ يشفر العامل مزدوج النوعية ‎lag bispecific agent‏ لعنصر الحماية 15. 15 ‏وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يشتمل على تتابع لعديد النوكليوتيد‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -5 SEQ ID (SEQ ID 110:65 ‏منتقاة من المجموعة التي تتكون من:‎ polynucleotide sequence SEQ ‏و‎ « SEQ ID 110:76 « SEQ ID 110:75 « SEQ ID 110:74 « SEQ ID 110:73 (NO:66 ID NO:84 20 6- ناقل ‎vector‏ يشتمل على عديد النوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية 22 ‎vector Jib -7‏ يشتمل على عديد النوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية 23. 28- ناقل ‎vector‏ يشتمل على عديد النوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية 24. 9- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقا لعنصر الحماية 1؛ للاستخدام في طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء فى مريض ‎(le‏ تشتمل على إعطاءه
    جرعة فعالة علاجياً من الجسم المضاد اختياريا, حيث تكون الاستجابة المناعية مضادة ‎against ays)‏
    .cancer ‏أو سرطان‎ a tumor 0- العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 13( للاستخدام في طريقة لتحفيز استجابة مناعية أو تنشيطها أو تعزيزها أو زيادتها أو تحسينها أو إطالة مدتهاء في مريض ماء تشتمل على إعطاءه جرعة فعالة ‎Ladle‏ من العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ اختياريا, حيث تكون الاستجابة المناعية مضادة لورم ‎against a tumor‏ أو سرطان ‎.cancer‏ 1- العامل مزدوج النوعية ‎bispecific agent‏ وفقا لعناصر الحماية 15؛ للاستخدام في طريقة لتثبيط 0 نمو ورم في مريض ماء وتشتمل على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من العامل مزدوج النوعية ‎bispecific agent‏ اختياريا,. حيث تكون الاستجابة المناعية مضادة لورم ‎against a tumor‏ أو سرطان
    ‎.cancer ‏2- الجسم المضاد ‎Gy antibody‏ لعنصر الحماية 1؛ للاستخدام في طريقة لتثبيط نمو ورم في 5 مريض ماء وتشتمل على إعطاءه جرعة فعالة علاجياً من الجسم المضاد اختياريا. حيث ينتقى الورم ‏أو الخلية الورمية ‎tumor cell‏ من المجموعة التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي ‎colorectal‏ ‎tumor‏ وورم المبيض ‎covarian tumor‏ وورم البتكرياس ‎¢pancreatic tumor‏ وورم الرئة ‎tumor‏ عسل ‏وورم الكبد ‎cliver tumor‏ وورم الثدي ‎¢breast tumor‏ وورم ‎ckidney tumor (ASW‏ وورم البروستاتا ‎prostate tumor‏ وورم المعدة والأمعاء ‎«gastrointestinal tumor‏ والورم القتامي (الميلانيني) ‎¢melanoma 0‏ وورم عنق الرحم ‎cervical tumor‏ وورم المثانة ‎cbladder tumor‏ والورم ‎١‏ لأرومي الدبقي ‎-head and neck tumor ‏وورم الرأس والرقبة‎ «glioblastoma (glioblastoma) ‏3- العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 13؛ للاستخدام في طريقة ‏لتثبيط نمو ورم في مريض ‎Cus cle‏ تشتمل الطريقة على إعطاء المريض جرعة فعالة علاجياً من 5 العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ اختياريا, حيث ينتقى السرطان ‎cancer‏ من المجموعة ‏التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي ‎¢colorectal tumor‏ وورم المبيض ‎¢ovarian tumor‏ وورم ‎breast ‏وورم الثدي‎ ¢liver tumor ‏وورم الكبد‎ ¢lung tumor ‏وورم الرثة‎ ¢pancreatic tumor ‏البنكرياس‎ ‎ctumor‏ وورم الكلى ‎ckidney tumor‏ وورم البروستاتا ‎ayes cprostate tumor‏ المعدة والأمعاء
    ‎cgastrointestinal tumor‏ والورم القتامي (الميلانيني) ‎¢melanoma‏ وورم عنق الرحم ‎«cervical tumor‏ وورم المثانة ‎cbladder tumor‏ والورم الأرومي الدبقي ‎cglioblastoma (glioblastoma)‏ وورم الرأس والرقبة ‎.head and neck tumor‏ 34- العامل مزدوج النوعية ‎bispecific agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 15( للاستخدام في طريقة لتثبيط
    نمو ورم في مريض ماء حيث تشتمل الطريقة على إعطاء المريض ‎deja‏ فعالة علاجياً من العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ اختياريا,. حيث ينتقى السرطان :© من المجموعة التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي ‎ccolorectal tumor‏ وورم المبيض ‎covarian tumor‏ وورم البنكرياس ‎tumor‏ 08001768016 وورم الرثة ‎clung tumor‏ وورم الكبد ‎tumor‏ ©”تا» وورم الثدي ‎breast‏
    0 مسستاء وورم الكلى ‎ckidney tumor‏ وورم البروستاتا ‎prostate tumor‏ وورم المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal tumor‏ والورم القتامي (الميلانيني) ‎¢melanoma‏ وورم عنق الرحم ‎cervical‏ ‏#«منصتهء وورم المثانة ‎tumor‏ :18006 » والورم ‎١‏ لأرومي الدبقي ‎sglioblastoma (glioblastoma)‏ وورم الرأس والرقبة ‎and neck tumor‏ 1680.
    5 35- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ للاستخدام في طريقة لعلاج ورم في مريض ماء وتشتمل على إعطاءه جرعة فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد اختياريا. حيث ينتقى الورم أو الخلية الورمية ‎tumor cell‏ من المجموعة التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي ‎«colorectal tumor‏ وورم المبيض ‎covarian tumor‏ وورم البتكرياس ‎¢pancreatic tumor‏ وورم الرثة ‎<lung tumor‏ وورم الكبد ‎<liver tumor‏ وورم الثدي ‎cbreast tumor‏ وورم الكلى ‎kidney tumor‏ وورم البروستاتا ‎prostate‏
    ‎¢tumor 0‏ وورم المعدة والأمعاء ‎cgastrointestinal tumor‏ والورم القتامي (الميلانيني) ‎«melanoma‏ ‏وورم عنق الرحم ‎cervical tumor‏ وورم المثانة ‎bladder tumor‏ والورم ‎١‏ لأرومي الدبفي ‎«glioblastoma (glioblastoma)‏ وورم الرأس والرقبة ‎.head and neck tumor‏ 6- العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 13( للاستخدام في طريقة
    ‏5 لعلاج ورم في مريض ماء حيث تشتمل الطريقة على إعطاء المريض جرعة فعالة علاجياً من العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ اختياريا,. حيث ينتقى السرطان :© من المجموعة التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي ‎ccolorectal tumor‏ وورم المبيض ‎covarian tumor‏ وورم البنكرياس ‎tumor‏ 08001768016 وورم الرثة ‎clung tumor‏ وورم الكبد ‎tumor‏ ©”تا» وورم الثدي ‎breast‏
    ‎<tumor‏ وورم الكلى ‎ckidney tumor‏ وورم البروستاتا ‎prostate tumor‏ وورم المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal tumor‏ والورم القتامي (الميلانيني) ‎¢melanoma‏ وورم عنق الرحم ‎cervical‏ ‏#«منصتهء وورم المثانة ‎tumor‏ :18006 » والورم ‎١‏ لأرومي الدبقي ‎sglioblastoma (glioblastoma)‏ وورم الرأس والرقبة ‎and neck tumor‏ 1680.
    7- العامل مزدوج النوعية ‎bispecific agent‏ وفقاً لعنصر الحماية 15؛ للاستخدام في طريقة لعلاج ورم في مريض ماء حيث تشتمل الطريقة على إعطاء المريض جرعة فعالة علاجياً من العامل المثنوي المغاير ‎heterodimeric agent‏ اختياريا. حيث ينتقى السرطان ‎cancer‏ من المجموعة التي تتكون من: الورم القولوني المستقيمي ‎colorectal tumor‏ وورم المبيض ‎covarian tumor‏ وورم البنكرياس ‎¢pancreatic tumor 0‏ وورم الرثة ‎clung tumor‏ وورم الكبد ‎cliver tumor‏ وورم الثدي ‎«breast tumor‏ وورم ‎«kidney tumor (ASH‏ وورم البروستاتا ‎prostate tumor‏ وورم المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal tumor‏ والورم القتامي (الميلانيني) ‎¢melanoma‏ وورم عنق الرحم ‎cervical‏ ‏#«منصتهء وورم المثانة ‎tumor‏ :18006 » والورم ‎١‏ لأرومي الدبقي ‎sglioblastoma (glioblastoma)‏ وورم الرأس والرقبة ‎and neck tumor‏ 1680.
    8- الجسم المضاد ‎cantibody‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 29 حيث الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل ‎ade‏ إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا + حيث ينتقى العامل العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ,11-15 ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, IL-12,‏ ‎¢B7-1 (CD80), 87-2 (CD86)‏ والليجانئد ‎«4-1BB‏ و ‎«GITRL‏ والليجاند0-40؛ وجسم مضاد ‎«CD3J 20‏ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎(PD-1‏ وجسم مضاد ل ‎PD-‏ ‏1 وجسم مضاد ل ‎¢4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎¢GITR‏ وجسم مضاد ل ‎«OX-40‏ وجسم مضاد ل ‎LAG-‏ ‏3 وجسم مضاد ل 1181-3. 9- العامل المثنوي المغاير ‎cheterodimeric agent‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 30 ‎Cua‏ ‏5 الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل ‎ade‏ إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا ؛ حيث ينتقى العامل العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF,‏ ‎(IL-2, IL-3, IL-12, 11-15, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86)‏ والليجاند ‎«4-1BB‏ و ‎«GITRL‏ ‏والليجاند076-40؛ وجسم مضاد ‎«CD3J‏ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎(CD28‏ وجسم
    مضاد ل ‎PD-1‏ وجسم مضاد ل 01-1,1؛ وجسم مضاد ل ‎«4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎¢GITR‏ وجسم مضاد ل ‎<OX-40‏ وجسم ‎alias‏ ل 1.840-3؛ وجسم مضاد ل 11281-3. 0- العامل مزدوج النوعية ‎chispecific agent‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 31 حيث الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل ‎ade‏ إضافي واحد؛ على الأقل, ‎(bla)‏ حيث ينتقى العامل العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-‏ ‎(CD80), 87-2 (CD86)‏ 37-1 ,11-15 ,1-12 ,3« والليجاند 4-183 و ‎OX-xilallly «GITRL‏ وجسم مضاد ل003؛ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎PD-‏ ‏1 وجسم ‎alias‏ ل ‎(PD-L1‏ وجسم مضاد ل ‎4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎«GITR‏ وجسم مضاد ل ‎OX-‏ ‏0 40 وجسم مضاد ل ‎(LAG-3‏ وجسم مضاد ل ‎TIM-3‏ ‏1- الجسم المضاد ‎cantibody‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 32( حيث الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل ‎ade‏ إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا + حيث ينتقى العامل العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون ‎IL-15, (pe‏ ,1-12 ,3م11 ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2,‏ ‎(CD80), B7-2 (CD86) 5‏ 87-1 والليجاند 4-183؛ و ‎«GITRL‏ والليجاند072-40؛ وجسم مضاد ‎«CD3J‏ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎PD-1‏ وجسم مضاد ل ‎PD-L1‏ وجسم مضاد ل 4-13؛ وجسم مضاد ل 01118؛ وجسم مضاد ل 072-40؛ وجسم مضاد ل ‎(LAG-3‏ وجسم مضاد ل 1111-3. 0 42- العامل المثنوي المغاير ‎cheterodimeric agent‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 33 ‎Cua‏ ‏الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل علاجي إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا ؛ ‎Cum‏ ينتقى العامل العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF,‏ ‎«IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86)‏ والليجاند 4-185 و ‎«GITRL‏ ‏والليجاند076-40؛ وجسم مضاد ‎«CD3J‏ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎(CD28‏ وجسم 5 مضاد ل ‎PD-1‏ وجسم مضاد ل ‎PD-L1‏ وجسم مضاد ل ‎4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎¢GITR‏ وجسم مضاد ل ‎<OX-40‏ وجسم ‎alias‏ ل 1.840-3؛ وجسم مضاد ل 11281-3. 3- العامل مزدوج النوعية ‎bispecific agent‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 34( حيث الطريقة
    تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل ‎ade‏ إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا» حيث ينتقى ‎Jalal‏ العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-‏ ‎(CD80), 37-2 (CD86)‏ 37-1 ,11-15 ,11-12 ,3« والليجانئد 4-183 و ‎«GITRL‏ والليجاند-072 40 وجسم مضاد ل003؛ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎PD-‏ ‏5 1 وجسم مضاد ل ‎PD-L1‏ وجسم مضاد ل 4-131؛ وجسم مضاد ل 6111؛ وجسم مضاد ل ‎OX-‏ ‏0 وجسم مضاد ل 1.20-3؛ وجسم مضاد ل ‎TIM-3‏ ‏4- الجسم المضاد ‎antibody‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 35( حيث الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل ‎ade‏ إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا + حيث ينتقى العامل العلاجي 0 المناعي من المجموعة التي تتكون من: ,11-15 ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, IL-12,‏ ‎(CD80), 37-2 (CD86)‏ 87-1 والليجاند 4-183؛ و ‎«GITRL‏ والليجاند0<2-40؛ وجسم مضاد ‎«CD3J‏ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎PD-1‏ وجسم مضاد ل ‎«PD-LI‏ وجسم مضاد ل 4-1313 وجسم مضاد ل 0111؛ وجسم مضاد ل ‎€OX-40‏ وجسم مضاد ل ‎(LAG-3‏ وجسم مضاد ل 1121-3. 15 5- العامل المثنوي المغاير ‎cheterodimeric agent‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 36 ‎Cua‏ ‏الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل علاجي إضافي واحد؛ على الأقل, اختياريا ؛ حيث ينتقى العامل العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF,‏ ‎(IL-2, IL-3, IL-12, 11-15, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86)‏ والليجاتد ‎«4-1BB‏ و ‎(GITRL‏ ‏0 والليجاند072-40؛ وجسم مضاد ل003؛ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎PD-1‏ وجسم مضاد ل 01-1,1؛ وجسم مضاد ل ‎«4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎¢GITR‏ وجسم مضاد ل ‎«0X40‏ وجسم مضاد ل ‎(LAG-3‏ وجسم مضاد ل 1131-3. 6- العامل مزدوج النوعية ‎chispecific agent‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 37 حيث الطريقة تشتمل؛ كذلك؛ على إعطاء المريض عامل علاجي إضافي واحد؛ على الأقل, ‎(bya)‏ حيث ينتقى ‎Jalal‏ العلاجي المناعي من المجموعة التي تتكون من: ‎GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-‏ ‎(CD80), 37-2 (CD86)‏ 37-1 ,11-15 ,11-12 ,3« والليجانئد 4-183 و ‎«GITRL‏ والليجاند-072 وجسم مضاد ل003؛ وجسم مضاد ل ‎«CTLA4‏ وجسم مضاد ل ‎«CD28‏ وجسم مضاد ل ‎PD-‏
    1 وجسم ‎alias‏ ل ‎(PD-L1‏ وجسم مضاد ل ‎4-1BB‏ وجسم مضاد ل ‎«GITR‏ وجسم مضاد ل ‎OX-‏ ‏40« وجسم مضاد ل ‎«LAG-3‏ وجسم مضاد ل 1121-3 . 7- بلازميد مودع ‎plasmid deposited‏ لدى ‎(ATCC‏ ومنتقى من المجموعة التي تتكون من أرقام تعريف محددة هي ‎PTA-122347 5 PTA-122346‏
    احج احا ‎Be Ts 1‏ § = ‎yi eee‏ = اا 0 ا اي لق« ناد ‎١ Wd‏ = ‎fo gD 3 J £3 § Wd‏ ‎i :‏ © ا ‎ X‏ اا وا ‎hy TEIN hn Hl +‏ ا ال ‎١ 1 1 LORS El; +‏ 3 8 ™ مب 5 ‎EEE‏ ‎CRE‏ ‎ol FL:‏ § ‎wr Sd A Vig Von ds‏ ‎Wl fh 32 | ap‏ £21 اي | © ا ا ‎bE mn [—‏ 2 88 خا ‎RETIRE A‏ ‎Boot i nT a ir 1‏ سس “ينا © قب 9 ذا لهي © يع ‎TB H 8 0‏ جملا 8 ‎lo i‏ 4 5 ‎Yl HEY‏ 8 ا ‎ro HE‏ ‎He §‏ 3 2 3 1 يي ‎i EY na 3 i‏ = ‎RG tla sd LE‏ = وال الها ‎ba wi‏ ا ‎fey i IS‏ ‎IRR {7 at EA Le‏ 0 الا الا ‎pee‏ ل مط حل 1 5 ‎th]‏ ‎pe a‏ |[ = ب 9 نو ‎Bef‏ 8 ول © ل : اللا ا £3 ‎ba ] Ee‏ اا > ب 9 ‎we‏ ‎El wed RE‏ اي )= ا لالس 8 ‎Sb 3 wll‏ 3 = ‎EI 13 765 PER‏ 823 ‎BRRE TR‏ ااا جا + ححا جد ار 01 3 — ‎a EN‏ مي | = ‎wef ay . TTR‏ 3 ‎Ey]‏ : 2 } ,3 ‎IE sw FTES FTTH WA |‏ وال 4 ‎Ee fob‏ ال ‎Hi CON NT‏ انه اج ‎ml SW | dl Rh‏ ‎Ya I‏ و لطت ال ‎Bs Ppp | ES‏ 8 ‎o 5 Be‏ * ل 5 ما ل = ‎la‏ % ع 3 5 . ‎a i by ot 9‏ ا ‎Vode EN 2‏ § الس أ 2 ‎WR i3 i} askin‏ ! الله ‎[EYE FRE‏ ا اح ‎ig‏ ل 1 8 ‎laa i. 3 .‏ ‎fice 5 ri) 1‏ ‎ro‏ ا ‎REE‏ ‎ES TR Roll = i‏ لج ‎ri‏ ‎ot [‏ :. . ‎Bf 1 ore TIER‏ سر ‎ile : al‏ ما ‎Ls J ٠‏ ‎P88 | aul :‏ = ‎ld oe‏ حا ‎mod We‏ كا ‎ER gl‏ ‎LE 8 1 iv‏ جا ا 0 ‎LR Hf Gi] 1 : ] 2‏ ب 1 ٍ ا" م ‎¥en oy i het ©‏ الم : اا جا - % = 007 الا الم ا ا ا ‎i‏ م نح 3 : ل © ‎wel Ny nN = 1 Hla‏ ‎CG = ,‏ الف ورا ‎SI SI 5 1‏ لدج 8 ا لفقت = - ا 7 . ‎Eom 0 8 i 5 Mo‏ ؟ ‎ac)‏ ‏ْ يو اا 3 ‎Neg‏ 1 = 3 2 : ا الخ ‎NO‏ ‎Tl 8 8 il = Te |‏ اد ا ني 0 ‎TO nent fs‏ ل 5 ‎oie‏ او السلا ‎ETE = A‏ ا ‎Ege‏ ‎ed ogg‏ £3 ‎F x F TH = i‏ 8 ‎Td 1 {ily = :‏ ‎N = x #1‏ 8 ‎i : hy 3 i‏ 8 : 0 نٍِ 44 0 ا 28 1 ‎i‏ ‏5 8 1— للا المي ‎AN S18 be © 3 3 =‏ ‎pL Wf: SRN] - N iE‏ ‎Ro ond HEH" :‏ ‎١ = f‏
    ‎Ha.‏ : 2 ‎has‏ 3 4 ‎jo a : Hg‏ ‎Ps‏ : ا 5 > )1 : ب 34 ‎HE‏ : : 1 ‎t 5 & |‏ ‎aay py 3 bose‏ ‎jo = : i =‏ ب يجنا 3 ‎poe‏ لل ل ‎i=‏ لعا
    ‏بج الج‎ 3 = = - ‏بي‎ ‎EI ul = a 0 Ey 2 a f= ‏بل‎ Re Are ‏ل ال‎ oa 3 : ‏ل ا ا‎ 0 ‏ا الا ا ا ا‎ ‏ا ا اللا ل ال ام‎ NEE + BE A Cn ae ‏ا ا ا‎ ‏ااا لاي مح‎ Na aaa mo EE REE ‏ا ل‎ BE Nom ae a ei Naa ‏ااا‎ Ea Fae =z SONNE SE amen ‏ا ا ا اللا ع‎ ick - Naa Ta Sah 3 k 1 1 FRR ENERO A Ns ‏لا اا ا ا‎ ‏ا اا‎ 5 Eh ‏ل‎ NE FEET RARER = he oN ae = pd Toone al ae Ti Baal Daa NN aR a Ea SE RR ‏اما‎ faa IR oo Gl a RE ‏ال‎ ‎8 ‏ا‎ = Bo Pt on ANU ‏لا‎ ANN ‏ا‎ ‎a 3 Jo fos Aas EN ‏ل ا‎ SENN + FB jo. ‏ع‎ SERRE ‏لت لاد‎ Dhaai = =p oF = ‏م‎ Lad = Pe ‏ال‎ are Ee ‏م‎ ‎: TERE ‏لا ل ا‎ INN ‏حا ا‎ AN ‏ا الا‎ NJ a. FF = £ ~My MURR ‏شي‎ a] NY EE ‏م ني‎ 7 sgl ‏اا ا‎ Rik ‏اللي الاك‎ =: 3 5 ‏ل ا اا‎ 8 ‏ا لا مدا احج‎ ane ‏ساد‎ ‎| - JR Ua he LYN Sana Neg ES SES OIE eS ‏الل ا‎ a ea 3 = 3 oo Ba ‏ل‎ ‎¥ ‎0 ‎fot > ‏ينب اما‎ oF ‏بخ‎ ‎= jo b= = = ft SEN sw I 1 i ‏لاا الا‎ YE BSN SENAY Yi ‏لا ات ل ادا ا‎ Ha ‏ا ل‎ NN goog 1 La a Sana 2 SENN 28 3 FE ‏ا‎ ‎= ‎= & —— Jon a, +
    Eg . 5 =o& 7 oF ‏ا‎ ‎A ‏بع شر ال‎ (> ‏نا يا‎ JB ‏ثقة أن‎ ‏لمي‎ ‎an
    ِ: ey fo 3 & ‏م‎ ‏وجا‎ ‏م‎ = ; ‏م‎ 7 ‏ا الست‎ = . ry on b= Ron a sa ‏؟‎ A 2 ‏ا‎ : 0 ee HORS ‏بسي‎ HR Co TEs Si Sa ‏ااا 1 ا ا‎ 4) doa in) Sap ZEA Neon ‏ادا‎ Sonn Sew Ne = a . ol = + a ND aa § Waa 1 ay fis NN Fae IN a NNN ES Sh aun ae ‏ا ا ا‎ an . Ne oo ‏اا‎ a a. . on * * ‏ا ا ا‎ ‏ا ب‎ Can SN ge Sohne RATE Ea = a a aN : ‏سما‎ 3B LEAN AEN et Soa 3 we Lo . i oN aE iy SN 8 : bo Lo . aN Na Ga GAR a Wn Soe oN Haan Vong aaa 3m a aN} Ca aan ‏ا ان ال‎ ‏ا ا ا‎ Lo oo oe ‏ا ل 17 م‎ A . re Naa OD So £2 LL NN 5 ‏ا‎ Yo any r= Woon = ‏ا‎ ‏د اد د‎ La a oo ES Sas ee ‏ا ا ب"‎ ANN ER wn NW Ra oa a Sane Loa Nan TN Soa Nu Soa Wan da BN Wo Se a SN 0 ‏اا‎ ga Rd ) + ‏أ الا اد‎ aan 5 EEN = Na * fos a BY Re Sor RN on NN ! oe ray aN Wa We a Slay NN 3 San Tea aaa d a oN an + ‏ااا‎ Waa a SNe + Ce a La Eh NN ‏ل ل ل‎ FINRA Yo a Sean : ‏عب ل‎ a = RR aa a oan LE £4 be QQ we oR id ‏ند‎
    ¥ 4 TE SR ‏بع‎ bo ‏ب‎ ‎at RY = ol Su > A ‏ب‎ ‎pr Tu . ‏ب‎ a ‏د ل‎ ER oo 8 Xx ‏ا‎ ‏ال‎ Nw 2 aay ‏ا‎ ‎2 San ‏ا‎ Ny Le 3 oo Nx an Sn NN RE NA 8 - Ea HEE TONNE : Na SENSE Say 4 ie Ne Ne ‏ا ال‎ 0 0 : EN 8 Se = N A AR Ne : on ‏ا ا‎ Sean © oe BW dE wo Foon Sa fd RRR NE RES 2 RS Rota oT "0 No No 8 "0 ZN a Zoe aa Lo a Yih ‏ا ا ا ا <> بم‎ . D9 oa a =» SL 8 BB ia EA NOS SNE ZR 3 Na he 0. CAEN SEN 0 3 aN a ‏اد ال ا‎ Zo a Nan a 4 ‏ع‎ 0 ny So : ; RAS 8 = Eee = EER ; pins fr RI
    >. PR Sess on : =n 5B ‏ا لي‎ B SAO 3 oi fo 5: ‏ا‎ ‎2 ‏ا في‎ 0 0 NN 2 EE ‏ا 2 ب‎ ] RY 2 NG No oo Ne A oY IN San ame ss BB a ‏ل ا‎ ‏اتا ا 0 و مو الا‎ Yaa - aN XN aw NE CoS No SERN Ne ‏ا اللا ا ا ا‎ Saad = 2 ave TEN RA ve ‏اا أده‎ Naa “0 Rin fu ‏ا‎ ER Ns Sas) SUR 4 ‏ل‎ ‏ا ا ا ا ايا‎ Sian Ne vl Ne a Na Lo ‏ا ا ال اد د الل‎ + a LL -- E 1 1 Gn: ER i Po ‏ل‎ ‎1 ‏اا ا م‎ A 8 ot BR EE ve Soon RRR a uh ‏ا‎ ‎wd NEE SON 8 1 0 CBWE ‏ا‎ Na aN ‏اسح‎ NER aN a Ne Sh ‏ا اا ب‎ ‏ان‎ Sa Naan fos Tae Lh Lo . 0 oy ane = fos NN 0 Se INN ase ga Fa SER Ye Na 4 BB ‏اا ا‎ - REA ENR REA Po 0 ME 0 ‏اا اد‎ 3 ‏و ا سق‎ aN aa a. La La a = CoRR Sales Mean NNN ‏اا 0 ا ا اا را © الك‎ Le Ea oa ‏ا‎ Lge ba Sa GRR ‏ا ا‎ Doe ‏م‎ - ‏ا اا ا‎ a mo NN a hae a fo SAN Na - Ne aN Ee 0 ‏ل‎ a So Bro 8 ‏ل‎ ‎١ ‏ا‎ oN Sar ne ao Na a ae ANNE EE a ‏الأ‎ ‏ل ل‎ 5 TE Ea oo LF B= 3 = 3 = 2K Em > — = i aa
    0# 3 3 i LER : BB RTT be ; f= ’ I Za ag 0 ‏ل‎ ™, if TL ‏يا‎ BE J ‏يوام لسللسي‎ ‏سخا - و‎ To SEE 1 8 % £3 ١ Ee ES - > oe s 0 ‏لزيا و22‎ fir) 1 PN i | “Se, E— EN J ERE fied ae
    CN 3 ‏لل ل__ا‎ ‏إْ‎ B= ‏ب‎ ‏'أ‎ = ‏ا‎ EB ‏ض‎ Pa, 5 ‏كا ل" ا‎ 1 TRE ‏“السب‎ ‎- ‏كو‎ JAA A ‏الم‎ ‎J 4 ppt weer {iri = 24 E = ¥ ‏الل‎ ‎١ | ‏ام‎ 2, Foe 70 : Ba “3 be ‏ل‎ 1 : i 2 pe ‏يم يم الي‎ ِْ 129 Agu : = EE ion EE ‏دا‎ ‏سوسم‎ ‎4 1 1 40 pel” ees fire
    ‏ا‎ ‎= ‏ب جب‎ : ١ ol ; } ‏ب‎ ‎5 ‏ل ب‎ ot Th 1 TH Lapel a ‏وج أن‎ ‏م‎ Fo oA J py fas ‏ا‎ 5 Fe ‏اا‎ ‎: vr i = } 58 ' ‏ب‎ $ & oo 6 1 3 x q Eo 1 3 ie PRS ْ: 0 at 3 ‏م‎ 3 ¥ ¥ 3 J | p———— : : x <% ES or Sm ‏م‎ ‎= 1 hl (a Np a 4 amid iff 1 0 + ppd” R 4 J = > ¥ pe ‏لي‎ ‎Lo LR 3 M.A : ‏إل ديد مس ل‎ He re ‏جهن نا‎ 8 Be ‏ا 1 ب‎ i 8 ‏ب‎ on a [= own ‏ضقي 3 | بذ‎ SN
    TL. 2 Bm Boo NY 3 Po 4 pe wi oo $d ‏ا‎ ‎= 1 ‏جز‎ 5: 2 5 ‏اج‎ ‎5 8 : 3 4° es wage) NC i a as SN
    ب مم 7 27 17 البلا ‎oigg‏ 3 !\ 5 ‎of on m‏ 3“ 0 5 ‎mm‏ % 4 ال 5 := ا تب ‎YEAR‏ . 0 ص 58 & 2 أ 0100 له 05 0د ا اناده كنا حب alley 0 ‏حب‎ ‎P= ‎F : i Ea A 0 pet =] ‏كع ا 1 1 1 ل ا ل ا‎ SE eo ST A 1 ‏]م‎ ‎SE ARE 5 ‏ل‎ ‏يج‎ : : . : yo - : : - + 1 ‏ت‎ 3 : : : : ; 8 § i : i 3 H 3 Ra : 3 H : 8 1 7 @ i RE SE SN. 5 ‏ا‎ ‎١ a ees ; 3 2 =r : i 5 4 1 J i TT ‏ال‎ I hE 5 ‏سسا‎ 5 ma 2 3 ‏سوس اس ال‎ a ‏بس‎ SORE UR ‏ات سسا ا‎ ‏شا الوا الوا ا ات ال ا اللا اه‎ ds ‏قال ةد م ةل‎ ‏ل‎ ٍ ArT ‏أ‎ ‎8 ¥ {ona XV GOL ‏نا 13 000 م‎ 2 ْ 3 peal i a a — © ٍ 1 1 : 1 pa ; i : A : Bd : : = : : ‏ا‎ 0] = : H 2 i i wrt i 0 H 8 [ ba i : ; 3 ; ‏يضم‎ : : : | "8 ‏ا‎ H H : 0 : : H 8 ‏؟‎ )] IE CL here : UE SE 3 SRE SE > i : 8 8 1 ‏بح‎ taal 0 3 Br: E : : : : - - LI ‏م‎ J _— SE ‏اي‎ = B >< : ¥ 3 = #4 o£ TE ‏ا‎ " ‏المسمتتطيت متا ابت سسا الست‎ a JUIN ‏ا‎ ‏تم ال الى ةا :ال الس الم لله 1 ال‎ ‏ا‎ 0 fn {0001 x} QOL 3 {081 ‏نمه ص‎ 5 - J a . a kf
    الت ا الست ا الجا مي ا د ا ا لح ل ا ‎on : 3‏ : 8 8 3 : ‎i Bh i {‏ : ؟ ‎RB‏ ‏: 5 3 1 ® § ‎BS : i p: : 1‏ ‎H H‏ : : : ‎v : 0: 3 2‏ 8 ‎FRESE 3 I H 0‏ 8 ‎Joey‏ 1 8 3 ل ‎i Bs‏ ‎i i a‏ 1 ل ‎bs‏ ب ‎i § fy‏ 8 3 3 § ‎IS i CA ROUT 3 3‏ ‎i H "‏ 1 8 " & £ ‎H 5‏ 3 : : : : : ‎bt N a‏ : - 8 ‎N ¥ : 5 i | N‏ 3 ‎ad : bs 3 bd N } =‏ ‎ay i 5 8: : 31‏ ‎EL B : : a N HN‏ ‎i 2 5 bi N H‏ 5 ‎i 8 H : N H‏ 5 - جد ا ‎N H‏ ل : ‎J 8 p‏ 3 ‎i 1 i Few‏ : 8 0 8 4 ‎i i : 8 5 - H Soo‏ ال ; ‎Pi BEES ¥ ES 2 4 3 BS { OE‏ ‎Ww - 3 3 | 5 : { os‏ ‎Th‏ 3 2 > 8 8 2 3 3 = : ا ل 0 :0 : : ‎y Sy‏ مح عي 1 : 1 : نج ‎aX TE bs 3 1 H XN pe‏ * ‎Eo ; !‏ : ا - ا ‎j : oo‏ يو 1 ‘ 8 ‎pa 3 : A i‏ ب لحي ا ‎tii : : i HH‏ ‎i Neal‏ : 1 £ : :1 ‎p: 5 . k 2 : wr‏ = 3 امب « 1 ; : ‎i‏ ‏3 ب ‎B : : N‏ ُ 8 ‎N IR‏ : : : : ‎H x 3 i i 38 ba‏ $ ‎N SU‏ & 3 2 ٍ 8 ‎B H 8 : 8 8 LE‏ ف ‎H 5 3 8 8 H‏ ‎tS i$ : 3‏ 3 § ‎S H 3 B N 1.3‏ 8 الي 8 : ‎BS‏ : 1 ‎Se 3 kd i‏ ال ‎Riri Ne A‏ ‎Sp ne eA‏ تمس تست تمت وي مساق تا لمم ل ٍ ‎i 3‏ 1 7 © م ‎FS‏ : ‎oF : < 5 fl ¥‏ ‎oy ad Be Be a : 3‏ مخ مجح ‎Evenly‏
    ‎SEC NL‏ وجا الموج احج لأ اع ‎i IE EE |‏ : ‎BAL EES‏ 1 : 2 ‎H a a Tat‏ اللي ل ل 1 1 ‎Lit 1 1 : HE‏ ب - 20 ميم 3 3 ‎H pee ang‏ + ‎i‏ : اف 0 | 980 ‎i i‏ :الي ‎i‏ )10 3 3 ‎i 3‏ 3 , ! ‎ENURESIS STREET: WETIURICY: I:‏ : ‎ie - ES »‏ - ‎wi i -‏ ‎Bh ewe 0‏ ‎a‏ = ‎a 0‏ 3 ا ا ; ‎HY‏ ' ‎i 1 : A 1‏ - 7 : : ل ٍ " ‎By‏ : ال ‎i 1 TE EE IEE =]‏ 8 : 3 ‎be : : 8 I‏ ‎i : : hE EEE 3 a‏ + ‎wpe © i i 8:‏ 3 : 1 8 ‎i i : 4‏ 0 ‎i ! :‏ © 1 : : : ا بل : : ; 1 : : ; 1 م ‎ne seinen‏ لتقا الفا ال مه لما كاه لدي ال ا ‎ie ١‏ - سج 0 ‎a 2 ps‏ ‎ee‏ م3
    ‎rx m=‏ اسل ‎BF‏ ا ‎OF Cel xT AE‏ لذ اث ‎Jd CEE.‏ ا أ لسن أ أ - سير - ‎Lo‏ إٍْ ا 1 1 ا 1 ; تج المسلسس سيا ; 3
    ‎Pod 1a ET ‏نه + ا‎ IE i
    ‎BE ha EU EE | 4 300 4
    ‏أب ‎INE‏ سسا سا ‎SVE‏ ا سو لا سم ‎Pree SUE‏ 0 1 ا :
    ‎a A :‏ سس ‎SUE A‏ ااا ايسا
    ‎a 5 3 Ee - “
    ‎{ om] HSA ١ 1 ‏لوو‎ WAL RCE {ern § ‏أ وو‎ IRE eal ‏]ا‎ 0 6 pA ‏ا ال ْ ا‎ ol pm a — I. ‏ا‎ ge : boii i ‏م ا‎ ! nn E Fae} a Be 4 i ; : : ٍ Ea : : | ‏امسا‎ ‎I ‏ا اواج‎ ‏ا‎ 3 : H ‏الت ات امسا‎ ood 1 HR Ea i FON TE ‏يي‎ 2) 17: TE SE ‏لمز:‎ = ٍ 0 : , 0 3 10 0100 5 1 4 ‏ل‎ ‎het) 3 8: : : 1 : : : * CRE VER UE SU WW A ‏اث اكه اا‎ ‏د لمومو يي الت تأ د داه ءات‎ wD % ‏مده لست‎ EY rs
    ET ‏ع الس‎ nen nt fo PR ES — ‏ال‎ a ‏إ‎ HEE SNE 8 1 ‏اذ ال ا ل‎ a aes. ‏ب ٍ : ; : ال ¢ د ةق دل 2# الل‎ £2 i i ot Go Goo rat 1 3 : ‏يب‎ 2 i Co 1 g id 01 41 5 i ‏امسا ان‎ : ARG ‏المتيعة ل لمعيه‎ ECE - 3 ٍ 3 {Baap yo) BaN-LIML % 3 0 (PED 30) ‏مضيع+‎ 9% 0 2 3 3 3 = ‏حصا‎ ‎= 3: 3 fo 2 fritid ‏السو أن لاا ا ا الج ا‎ ٌ : a ¢ i : : : ‏نا نذا‎ ‏ل ا‎ ee 5 ! ‘ { HE = ES : 8 ‏ا ل ل‎ 2 2 : : i PoE om ad : a B= : { ‘ 0) = : Ty 5: : : ‘ : i CIE EE OR RTL | ‏ا ا‎ 8 ‏ب‎ Sl 1 iE 2 ‏ل 2 د‎ 8 3 Lg 2 oe 000 a —_.l ‏المع سه مدع سس ا‎ ‏اسه مس مسي لس‎ dpogni ro ein ‏ع ُ ا ا "م‎ ot Lo wi : ~ = {Ha} Jo) S04-3I0LL ‏م‎ ‎0 (BAIT ‏13ه تتاو فر‎ % dq 3 i = 0
    : co : ‏اح ححا‎ oF : ‏احم ا ااا ا اا‎ EEE: ‏يخ‎ EEE ‏خخ‎ ‏الى‎ 0 0:10 NEE wi ‏ل‎ ‎Ld 8 : [a : PAE “ad 8 : : 8 ‏م‎ : : i 1 5 ‏ل‎ ٠ 2 ‏ل‎ ‏د‎ 3 al Lod 1 iY & 0 100 od : ‏اللمسمسيسسسسمسسسسسمما.‎ : TS WT Ch FANE ‏اتيت لاا مل اس ل‎ i PE = ‏ا اماه ست‎ 3 ‏تل لوا شود لها له اي اج‎ MUS FE ‏ا ا ا‎ - FF 7016 - CUTIE 10 ‏مد سيور‎ 0 wi rh 1 3 : = 2 ad . i” 7 enema plc pra 5 ‏الوا وح ويد‎ wr ‏ا‎ 1 ar 2 0 ‏د‎ CE : | EE So TEE a a $4 Fr WEEE : Be ‏ب‎ TE ‏اا | ل‎ > ‏اا لق‎ LIE EEE
  2. 2. pred ES ‏ا سس‎ " : : 3 © ‏بم‎ i 3 Co id SE aS NO UNE NEN 5 ‏ا ا سس سا‎ ES J ‏الاانر اا ات © ات الل . شو اما اشنا لهذا الى‎ ‏د ا‎ ابفرروورصل‎ SAND % _ areas we 3 pe : ‏ما‎ wl i a
    ‎ot‏ 5 0 = ‎<n .‏ . ا ‎by‏ ‏مط 4 ب ‎a ©|‏ 2 = < ّ ست 7 ‎a‏ 0 2 ) = © ] ب ‎fd‏ تع ل أ ل ‎HEE‏ ‏4 ما انا ل
    0 ‏إْ‎ #1 4 si ~ x wo 0 > _ "NE 1 ‏؟‎ ‏م‎ i 1 i ; see 7 S$ : R : = 3 ‏جع‎ ‏الوا . يوام اويح‎ 2
    0 * 2 = = pS . 3 ; : x 8 2 a his = fe] 5 8 5 3 —— ; & Fad . o a Lied 1 [ٍ 58 nnd 0 ‏احا‎ = \ SENN ١ in 8 ea 1 5 0 = re 2 pe ‏اذ الا + ٍ لا‎ H i on oY 3 : ‏سم‎ a ‏ل‎ 5 3 diet [Tani fs wi = 7 1 2 ER Ee] i : FRE Br 0 ‏ا لا‎ = [HE WATER ‏يا عب‎ H 0 ‏يي اح‎ i 5 TET) - i 1 ‏حم‎ 0 1 b 1 1 ‏ا‎ : x 2 8 1 = ! 1 1 0 ‏د ااي‎ Jt » N 3 Ps SE JC SS 3 oa J ‏الب‎ EEE ‏م م‎ 5 ee ‏اتنا‎ pT ‏ب ميري حير سا ب‎ 5 an oye ‏يمي ال‎ > pra =< wi 1 ‏مه يسيج‎ MRR 8 ‏اا ل حي‎ 8 3 ~ | = ‏ماج‎ ‏ب ب ال‎ VE ‏م‎ 43 0 bs Rn 1 A Lx - 8 3 ‏ترام‎ ‏ا‎ a 4 i ‏ا المت‎ 3 . 2 5 ped hic} 3 3 ‏ةد 3 ال‎ ‏بت اس‎ 3 : BA 5538 ‏اك‎ 0 : 0 = AY = bE bE 4 3 ] : * * ’ 2 1 - ) © on a : : x 5 N B s : 1 BS i : . ‏الم‎ ً : EY a 9 i . ‏مدا الج‎ 1 “ Jo Ma RK I = ES 3 A 3 3 5 wed ‏نا لي ال اليد + الوقن‎ ep | eh ‏التي‎ ‎5 = | : . 5 i
    . . اس = 2 = 5 = 8 3 3 ا & ‎os‏ 5 ‎ad‏ 8 1 مخ 8 ب ‎١‏ 1 > 3 ل ام ‎TN, ¥ I 3 =‏ ‎Ra 1 Jus = 5 ;‏ ‎ay 0 3 5 2 3 4‏ ا وس ا ب ا لحا 1 د" ‎PE‏ .حم يبت ‎Ens‏ 5 الأ د د ‎A 1 LE‏ يا سداد : : ‎x Fd‏ : . م ذا ‎i = oR‏ 3 الهها & ‎i = ;‏ :5 2 ‎g LEER‏ 2 ب ‎s . : - i.‏ : : : 5 : : 8 ‎pe ~‏ اا < © ‎EAS‏ ‎a fn‏ الحم 2 اليا كات خدج 3 2 ا ب 98 : ‎go wg‏ ‎ps‏ : : ‎hs 3 i 3‏ 5 3 ا ‎i‏ يا >" ‎Re nN‏ 3 ا 0 ‎on ER‏ = ‎a EE‏ - اذا ‎Ma‏ ‏ا لاحت ‎Pam a J‏ ‎BY Blas STN % 1 i - fees, 8 H k 5 : xX kl‏ ‎HY bogs 5 — ttt fo : 2 2 : 8‏ ‎A 1‏ يط 2 ّ| 2 5 يجن ‎SO‏ الحم ‎FE 8 2‏ = = = ‎ER ey‏ 3 جدود السلا بد ‎a‏ ‏شكل ‎vA‏ 5 2 ب =
    . ‏ا‎ > 3 w + = 3 0 3 J « a os 7 od x 4 3 on ~~ & ‏ل‎ 5 ES 8 = oo fe 03 pe = A RS oo = or > 4 ‏اح‎ - Ty ‏ان با‎ Ee Pe ES 2 3 3 5 ‏جح‎ = =i ‏اس‎ 3 J 5 ‏ا‎ 8 = 5% 3 EY ‏د ل‎ : BE A & 34 ‏را بجع‎ hal ‏ج‎ << g ES) ES ‏ا ب‎ ‏ب‎ = = = gen peeved = & = N 1 1 i vedi 1 2 Re : OR Cy ‏ا الا‎ Ted TNE i ‏ا‎ ‎) BEES ‏الا‎ 5 - RA 33 RE ‏يج‎ at REE A SE 8 ‏ا ب‎ TEER ‏ا 7 8 الع‎ ; EH 8 : 8 Rd oT i FW BAN firming ‏اا ا‎ ‏اللخ ا ا‎ RL Bose 3 EE RO ERAS: > ‏أ جو جع جج جوج‎ 000 Rms OR gS. PE PE ] FT: ®¥i © 5 TTY 8 TT : ‏؟‎ 07 7 5 Be H To : ‏ا ات‎ Ri i © il 1 ‏ال جل لعن‎ PORPPFRTTRTRRPPPSL > ‏أل ل‎ RE 3 xi ¥ ENE: ‏ا‎ RE: rn, rn. rn, Ny v RR. Lg ‏لحب‎ ey 80 ‏اليك : ا‎ © ‏ألما ل حي الا اي 0 ا‎ 0 EE BEER . SES | JERE ‏ل‎ |: 8 1 ‏لاد‎ XO a 8 oe EN | BS CA oN Ba ‏د اج‎ : | EER LO ‏ا‎ R 8 i od J p ] Ri a 8 ‏ال‎ H Tah PRL et 3 ] By k RRR: 3 H RR N JR is} bc 1 SC IN : 0 N ‏ا‎ ‎= BF = 0 RI a Ev RR H PEN 1 ‏ا : ا‎ H > { @ *® i H 0 : "10 wy ‏ل‎ ERE. Area read Norrie [EE 3 1% 1 : 8 1 3 3 1 H EEE prevents ‏سس‎ ‎a cid RE 5 | : ‏ا‎ i id ~~ ~ NAR ‏ال‎ k o> § H SNE i Saga ‏ال‎ SE ANY RE edn E ‏ا ب"‎ i 1 KR By ‏الج‎ 3 k SN OR ‏اع ب‎ LY + 8 oe Ei |_| Tu ‏اتا‎ SONGS: ‏ا لا‎ Pn 1 ‏ل" ا‎ TRY 8 oT 0 fe 3H 8 8 i H SE 1 ‏ا‎ Riess enantio EERO: SE SUN SIE: SNE SUI UOR aA ِ i a - 5 i ey Te 3 3 ‏اللا - ا‎ : + 3 > ‏ااا ا‎ ye ‏لالم‎ : be 3 RH Sad ‏:ا‎ Liinmmated Sede jo ‏الشيم‎ ‎3 8 preety 1 ERE i TF ‏انا‎ ‏ا ال ٌ ل‎ H fe 5 7: IR hy
    FT. FIERY. 1) pos ‏ا‎ 3 R43 5 ‏ب‎ [IRE | > SEO en ww H ‏اوم‎ Sa Nm FH : 8 : be ER RRRRERRENERERE . 1 3 ‏شنا‎
    ‎. LI ho Bn 1 ‏ا‎ 8 — Fr i 5. 7 pe > ‏أدج‎ ‎3 = = Fan ‏اخ م تي لاا‎ ‏مج ا ا‎ ‏ا الال‎ ‏ا ا‎ 1 AER OAR 3 > Hoi SNe Ham neha ‏ا ا 5 7 ب‎ a TR Re : 3 ak 3 WEEE 3 EN 7 ‏م‎ + AS Vv Pe SN i Ada Se ‏ا ا ب 8 ب‎ SaaS TANGER 5 naa Sea ws Nala Ee a i i NERA EB AT El ‏ل‎ - NN i Fo ‏ا#‎ Hanae ATOR Sr Tn a) iE Spee 4 DIE he 8 7 RENE pe PE a Sa Dade = ee OTINELE Wan SF Dae 9 3 A CN A BY NR ‏ا 8 ل 1 م لم د«‎ 3 ‏ند‎ Aen Ne NORGE : 0# BE 0 : ‏ل م‎ 0 : + coo EEE SR a) EERIE BR : RCE * Ae waaay Noga Sh ONE ETE * ‏ا 3 الا‎ ‏ا ا : نسلا‎ ١ += SENET gon SN 0 frais SARIN Besa RET ‏ل ا © اا اند‎ ‏ا ا ا ا ا 5ه‎ ‏ل م بخ‎ Bake ion ‏ان اح‎ 8 is Se Sima Sees EE 0 ١ ‏ا ل ا‎ ‏ال ا‎ J gina ‏ل‎ ‏ل ل‎ ‏ا ل ممددددده‎ BL ; Sa BONE SERRE Sh 58 ‏شي احج ال الال‎ ES IE PONG : ‏الا‎ ‎; fe ae So NG Sas sponte EAE RRR Ra ranged i FESR ; IRN ‏ال‎ ‏ل ف جا‎ 8 hae 2 ‏ا ا ا‎ ‏ا ل‎ ‏ل كم‎ RRR ‏ل‎ : = NI SENET BN Aha fa TRY SR NOREEN OEE SE Daa HERR NOG 3 — HEE ‏ل‎ + ‏ايلا‎ we oe a 0 = ‏بي"‎ ‎we
    ‎ev +‏ + 0 لجخ ‎oF oy‏ ‎EIN‏ ‏8# 300 اح 4 1 يك وا ا ‎tA‏ الم مخ ‎od‏ ؟: ‎eh‏ ‏ا ع ‎Ev 8 Fd Oa‏ ‎S208 8‏ اط ‎LA‏ + :اخ + ؟ يه ع ا :8 1 تخ ‎JC FRE‏ !8 0 يخ ا ب 8 ‎CE‏ + ؟ مع ‎SN‏ ع 6 ا ص 8 ؟! خخ :اللا ‎or 3 bea SE‏ ل ب ؛ ؟: ل م :امج ؛ :امج 8 ‎I‏ ب 3 ا ‎Woy 3 oy‏ الال + 1 > م ‎=X wy NET‏ نس دي ‎SLY‏ مخ مخ يج 3 الجخ !0 ب 038 الي 8# ‎SEI‏ + ؟: لاما 8 !: ا ‎SE Boyd ord‏ 0 + ؟: ‎RAE SR rg‏ 8 0 اخ !8 8 تب 8 0( اخأ ‎٠‏ لاض ‎GE SE‏ ؟ ل ‎roy CRUE J Ted oF EE‏ 8 :اي ‎dy fd [EE‏ ‎RT I‏ ع ع ا 3 ؟ ا ة؛] : يق ‎ody be‏ لجخ 8 ا ا 0008 ‎RES‏ ال ع مت ‎tm‏ مخ 8 اع م ‎HES‏ 08 مخ لاس“ الخ 00 مخ 1 ‎NCEE wi‏ يا نات + ا 4 د ل : تا 8 1 مه 3« اق ‎oa‏ ‏رن ل را مح مج + ماج مد ادا نا ‎IE gv yg CERNE + i ES‏ ا ‎[EL‏ ا ‎EEE I Ff‏ 3 ؟ ‎Wr‏ ‏؛+ ‎oy‏ :م 1 ا ‎COREE I‏ ؟ 4م ‎SH‏ اك ا ‎fo‏ 8 ؟ جد ‎roy‏ ‏؛ = ‎Woy oa SE IE SH LEE‏ = ‎Qed 3 EE PLE 8‏ 3 جع ‎Ex‏ ‏ا ا ل :8 :اي 8 ؟ مخ ‎EEE + Qo‏ 8 ؟: > 3 1 يخ ‎Fd moro EN‏ م خخ 3 :م ؟: اي ‎ES I‏ اخ 0 !0 مه = 4 :اخ :م 0: 9 8 ‎Fe SUC FoF‏ م !؛: ‎a‏ 08 !ام ‎PETE‏ :ال ‎Rae TS‏ م ‎¥oy od wood‏ 8# ؟ ل 8 0 اخ ؛ ايخ مط 8 ؟ ل * : ب د لعي ع عت ‎Woy oa‏ ‎Sr MEN‏ الى 8 :ات + تت ‎PARE SE‏ ل ‎lws fer‏ لع ‎UY‏ ؛ : ‎Eo‏ ‏م : يت ناج 8 اخ ؟: ات ‎Qs § 8!‏ لالم ‎Ce 1 Foy oy‏ ‎NESE‏ اخ ‎Boy 8 CLAIR CA‏ ؟: ‎EA‏ ‎HE ©!‏ يل ة؛ ‎OF 0 3 ry‏ ‎Woy rs IN‏ 6 :اج ؛ ‎oy‏ ‎١٠‏ الل اناي جد كه ا 8 80 م 8# ؟ ‎woot 8 Si‏ ل ‎Word oS‏ يمر امح الاي ‎COREE‏ 3 اا ا 1 34 زد ‎BEE‏ م اا الي م امت اث ا ‎EC‏ ‎FEN rbd XE [EE‏ ‎Fd bf ob Boro THES‏ ‎PRC SE Lor 04 JR‏ ؟ :تم !اذ ا ‎pay‏ م : 0ت و :ات 8 1 جم ‎Got Su‏ اا ا اد جا ‎WE‏ 8 0 شخ بض ا : 8 ؟ شد رنب ارا ار ‎roy 8: ov aoa REESE I DOF TE‏ ‎won = So‏ اخ ال ‎Woy‏ ‏مخ رجا بخ ا اي 8 اع ‎PUAN N TE‏ ارد لي يي زلا ار ‎ar‏ د ا 8 ‎SEY‏ 3 ؟ ط >“ 2 43040000 "م سا ‎Sg‏ سخ بج = ‎FE oll‏ يخ ‎al mal‏ د ‎br fre‏ جر حمل احج ‎breil = mm Sms 3 me‏ نبا اننا الا با يبا نبا ا ما ايا يا نا ايا ته خدج با شخ ‎EX Be Ea‏ ا ‎BE aE‏ نج عر ا اسلا بح ‎ve‏ اين أذ ‎foes ps fro ed BE‏ ‎LET aa San‏ لجا ‎ver a‏ ~ 8 ا اي 3 ‎Fah SAE‏ بك با ‎gt «FER x 4 “hd 4 > =‏ 3 با 3 ب انا ء 8 £3 2 3 3 ار 8
    : 0 1 1 ع ‎Ci‏ ‏ا بت ا 2 3 ‎a,‏ 2 ‎Wad 3 2 Hs‏ 1 1 ات ب ‎ep £2 | i NET : Ne‏ ‎at: |‏ 1 سس : ‎on Lo‏
    ‎EA. | Sil: Sh‏ ‎wm [ki NTN‏ لحت ل ‎ANN‏ ‏الي أ 1 7 6 ‎SP‏ الا ¢ + لال "0 اا ‎cH uf‏ 1 لأ 7 لا سا ا ل و ‎Fr‏ ‏نب ‎NI‏ ال - ‎ok oy‏ 0 : ‎LE ‘ :‏ 2 ‎Fe TER 0 3 0: i‏ ‎foe 3 :‏ ف 7 حي ‎rt‏ م نت ا« ‎wl‏ ا ننس يجيج ل 1 ~ ‎Wg oo‏ | ,5 ‎of‏ 0" ينا ‎E+‏ قباس ب ‎LF Ny HE‏ “ 0 § .. د م« ٍ ‎N ; os rnd Ll 0 0 3 1‏ ّ ال ‎pe‏ ا 8 طم 7 نه ‎T%‏ ب 1 ل ةا ‎Fd oN‏ 3 ٍ :* تآ 1 5 ا : 1 : ‎fs i‏ ,0“ ا ل يب اما ل Ki Freed ‏ا ا بخ كسس‎ ‏بط بٍِ‎ hi rs] ‏اليا‎ ‎3 EIR 53 77 8 ‏بها | از‎ = 1 2, RS k ‏نا ٍ 1 1 أ‎ 1 1 =" eo TT ‏لدم‎ vis wl gE Ac : wo [ak | ‏ا امسا لام يل‎ 2 ‏ل‎ & 2 ra 7 ‏ام‎ 28 Rr, ‏ارا‎ po A Bony CT ] OW © LE id . 5 | : 0 i ‏م‎ 88 BS 1 2 ‏سسا اليب ال‎ Sa gE: المع 3 8 اا ا 1 1 ST ‏ب ا‎ <> 8 . atl <p - i RE" a sag Lod الا ها إل 7 ‏يا‎ i. bh. TH 52 ‎[ape rt id vo 0‏ اي ‎he I.
  3. 3 SN ry, ene §‏ ‎" “on 1 ‏را 8 ا‎ Ri:
    SE. 3 $ | ‏نا‎ 8 ‏ايها 1 الا‎ 8 : ‏اجا الملا ااا‎ 5 3 : ; : 8 1 %, | ho JIU J rR ge 3 1 ir Sissies ‏يننا‎ | TE Sl ‏ا الل ! ‏»4 — لاا 8 | لدوب ‏اي - 4 نوق بح ‎1 1 8 ‏ا‎ 0 1 8
    TE... 3 1 ‏3 ليسا للب جه م حب 6 2 3 2 ‎ed‏ = تمر ‎eo oh ot‏ ‎en £5 ‎0% —— ‎a}
    ey > ‏ب‎ i = \ 0 £4 A 3 0 a . ill ‏الم‎ p 88 ‏أ الس‎ ‏ل أ ال ا أ‎ ‏بريد ا‎ GE No PRN sn Sead 3 Ni NN ‏ذا‎ ‎: 3 ‏اللي‎ aE TE a a ae SN SER ae A Sa ae AR ‏ل‎ SE a Saal Sa Nude aa 8 ‏قا ما‎ : ‏ا ا 1 ا‎ ENG ‏محا‎ 1 nd ‏ا ا ا د لد‎ VEE ‏صا‎ : Misa aaa a Ty EN : E aN be Ned Ng EE RRNA ARTE ERA ES aN EE SR Ne a 1 Po Se i] Ry SR on oa 8 LA 1 ‏ا ا لم ال ا ل‎ ari NN ‏اا‎ ٍ ‏اي د ا ا‎ al Eo ‏ا‎ RR ‏ما‎ i ‏الو ل حب‎ SON gi SOLE EA RR NTR HEE i SNES 1 ‏للحتت اا ل ا اي جم‎ EON NG ETRE ‏لي‎ ‎: TURN aa ae A AN SY
    3 a. ee a 0 Sk 4 Fo he RR NR ‏ل‎ TR saad ‏ال‎ : y aa NE Rs ‏اد‎ Te Ce Ji = : 0 os pL 0 gh RE 3 He 7 ‏اا"‎ SHY ‏ب‎ aa = aaa ER NNN SE Sant ole Sl SAV Fo Reg a oe ‏لابب و‎ REE FRAN a ‏ا‎ SEA 3 ‏ال ل لح اعد الا لا ذا‎ 1 ‏ال ان ا عت ال ان ا اللا سل‎ SN ‏ا للا نا اسن لاس سس‎ REN SR SCL ENR STS 1 ‏ا‎ SESS TER 1 I SY ie SEN aN as Fo om A a ws 1 1 ‏ال ل ل ا ا لايع أن‎ A od ١ Ta NR or Ra pa SS Ei 1 1 Waa ‏أل ا ا‎ ; : ١ ‏ل ا ا‎ 1 WW 38 ْ : RE \ + 9 3 3 ed = PE oy
    [2] geet } pt fa
    ‏م . رضح‎ ‏اق‎ — i ; 0 = ‏د‎ 3 ed i ‏يبب‎ ‎Fad
    > اب يحي ‎od Foo =‏ ب 3 : ‎eo‏ : © خطية :ا كم بخ ‎Fa pose‏ = = امه ادا : رب ‎v‏ وجا ا ال © فا الم اا ا ‎ee 7‏ £3 — ‎i <3‏ 5 = مر ات ا ‎We oon‏ ادا خف ‎Cal 8 by i‏ ‎LS TE Sk] Era) £7 oy‏ امات ا ا ات جم د ا ا ا ااا ‎Fy‏ ‎H 3 i. : § } 1 1 3‏ ‎A ¥ R 8 H } 5 :‏ : ‎H §‏ م ‎Soon Hy H YR‏ : | ا : ‎H H‏ © ال ا ‎H =e § 3 Eo { H‏ ‎CRG‏ ا ‎sa I‏ ! ‎H ENN 8 Ri COR . 1 SE‏ ا ا ‎Pos‏ “0 ل بالل : ‎i BER:‏ ال احا ‎H FE 8 Ten SET LTE 3 H RR‏ ا او ا 1 ‎H EEE 8 + BL i‏ + + ‎PRE YR fei : RRS |‏ نا ا بير : اا ‎wi 8 + + See bY Nae‏ ‎t‏ لش 1 0 8 ‎H HE‏ ‎H La : THERA. ASR‏ الا ساسا ‎FA cS‏ 8 جد ‎FE RRR‏
    ‎i. 3 Loe NL‏ : 3 ; ‎ER‏ 1 ل 8 ‎H bg‏ م ‎H FC : 3 RR H‏ ‎b 1 1 : HE 1 :‏ الاح ‎ee‏ ل ا الج ا لت د دا ا ا الح وج رحا تح حت جاح حي ‎ERE BR : TT !‏ : - ‎H To H 3 : 3 R H ! . 2 :‏ = ‎Pl ; TRA ;‏ يتين : ل ا 1 ‎RISA! NG The ! Uae H 1 Sa:‏ 5 ير 0 ا ‎S H Sail‏ 33 )1310 ال ا ‎eh i pte) Vs Da gE‏ ‎ib] R CREE a H CR we‏ ل ‎H REE‏ كب ‎st‏ ل ا ا | ‎dl H SE © bed FR SR PE‏ 3 اياج ل ار ااا ا ا لظ ا ‎TON‏ ال 8 ا مها : 0 ‎So‏ ‎foe:‏ ا ا ‎I‏ | ل م اهم سا 8 ‎ie 4# 0: REET‏ بي ¥ ‎fans) : 0 13.4 a H ٠ CR‏ © لاع : ‎a‏ ‎wy H od § RE 3 i H SRR 3 re‏ ‎i EEE tt‏ ا 8 يب 1% ‎ied H‏ إححجم ل اا ‎To‏ جع ا لاسا ل ‎BN Foi‏ 1 ا 8 ‎i gE § joa‏ 35 3 ا 1 ‎H M3 - : Rc‏ ‎i RR | Ro‏ : ا ‎J H‏ ‎H 1 : | 1 | 1 .‏ ليسا الجر ‎EY‏ ل ‎See‏ ردي ات وجرت تر جا ‎FR, RE SR frre‏ ا ‎Fr § HR‏ ا 5 % ‎H i‏ ‎Uk ¥ H FE‏ : 8 ار ‎Ho‏ ‎Vdd : Cg Pod‏ : ‎Ee‏ 1 اا : ‎H RSL‏ ‎H $e ¥ R HR H HE‏ ‎H HR :‏ ا 3 + ‎Pos‏ 5 ا أي ‎H LEE : i!‏ ‎VE SH e‏ ل 0 ‎H HE R HI 7 H FE‏ ‎bo HO 3‏ ا 8 ‎H is‏ ‎i URRY Bi a |e i . ER‏ ا ان 0 ‎UTP SRY... a] RE SOT Sas‏ سسا ا ال سس ا 3 ‎Bi >‏ ا : 7 لا : ا ‎H‏ ‏ا 1 33 ‎H HE + + R HE:‏ ‎H Poy : i : 1 07 |‏ لمملتبت تا رح يد ل ل ا ‎pd SEA sige mt dS‏ اوم بلدا ل ‎dd pF] FLED (i Hod El Sh bi oh Ad of‏ ين م ‎FEE‏ ‏ان 5 ‎J‏ إُ 5 2 4 ‎a‏ > جل ‎wd‏ ‎fn 3‏ ‎od‏
    إن سسا اش 8 ‎(otleewere‏ ‎(STISTHETE‏ 2 ‎I Lief {OTIBTHETE‏ ‎ww } 0‏ إ ‎loud‏ و اد 2[ ‎١‏ ‏الأ لا دمع ‎ee‏ | = د ‎id‏ ‎o r J‏ طم توصي 3 الي ل ‎a NAR‏ ‎ee‏ ‏55 انا - ‎٠ FOE‏ إُ 0215 با د ٍ ‎ER 1‏ ‎List 01515‏ : 008 ب ‎sex gy fo}‏ = بكري - و = & دوخ عض 8 سا : : 5 1 ‎x =‏ سني ال نسي ‎Teale‏ ‎ANG‏
    8 E foe Em = = ; ‏ب‎ ‎_ ‏ض‎ 7 > ١ - 7 ‏بس"‎ 7 {| %, [ 1 ‏اين‎ ‎SL FI DIV Ye
    0" ‏ا‎ a 8 N 52 9 4 =o “um : No. eee \ - y 3 LT ‏م‎ 4 fo i ‏ا‎ ‏ب‎ EL ‏حم ل‎ ‏ب‎ ey oh Cy \\ 2 32 = ١ = Seer baat = ‏ا‎ 1 + ¥ & RA = ‏ل‎ ‎3 ‏ا‎ ‎% or ot = - vend Ee " { pm ES ) = he ‏بن‎ 3 ! > aha NG | 5 May ‏ح<‎ “a ‏خا حا إ بيجي‎ ‏ال“‎ 7 : 1 Rie k ob ْ << + 3 NN ‏داق .ا‎ \ 0 pe Fe \ [3853 8 ‏ا‎ = 0 4. 2 , | ¢$ * " ind 8 K 0 ‏ف‎ ‎2 ١ ‏ض‎ ‏ل‎ : ‏لمن‎ UC { si }
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517390370A 2015-05-28 2017-11-20 عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit) SA517390370B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562167582P 2015-05-28 2015-05-28
US201562205279P 2015-08-14 2015-08-14
US201662313487P 2016-03-25 2016-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517390370B1 true SA517390370B1 (ar) 2021-09-12

Family

ID=57393726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390370A SA517390370B1 (ar) 2015-05-28 2017-11-20 عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit)

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10112997B2 (ar)
EP (2) EP3303379B1 (ar)
JP (2) JP6875295B2 (ar)
KR (1) KR20180014050A (ar)
CN (2) CN109071620B (ar)
AU (1) AU2016267577B2 (ar)
BR (1) BR112017025529A2 (ar)
CA (1) CA2987607A1 (ar)
CL (1) CL2017003021A1 (ar)
CO (1) CO2017012342A2 (ar)
CY (1) CY1125260T1 (ar)
DK (1) DK3303379T3 (ar)
EC (1) ECSP17083779A (ar)
ES (1) ES2902150T3 (ar)
HR (1) HRP20211948T1 (ar)
HU (1) HUE057087T2 (ar)
IL (1) IL255577B (ar)
LT (1) LT3303379T (ar)
MA (1) MA42622B1 (ar)
MD (1) MD3303379T2 (ar)
MX (1) MX2017014955A (ar)
NZ (1) NZ738008A (ar)
PL (1) PL3303379T3 (ar)
PT (1) PT3303379T (ar)
RS (1) RS62815B1 (ar)
SA (1) SA517390370B1 (ar)
SI (1) SI3303379T1 (ar)
TW (1) TWI715587B (ar)
WO (1) WO2016191643A2 (ar)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2719189C (en) 2008-04-09 2020-08-04 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
TWI724997B (zh) 2014-08-19 2021-04-21 美商默沙東藥廠 抗ｔｉｇｉｔ抗體
MY187045A (en) 2014-12-23 2021-08-27 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to tigit
US10550173B2 (en) 2015-02-19 2020-02-04 Compugen, Ltd. PVRIG polypeptides and methods of treatment
KR20240090732A (ko) 2015-02-19 2024-06-21 컴퓨젠 엘티디. 항-pvrig 항체 및 사용 방법
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
CN108137691B (zh) 2015-09-02 2021-10-19 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究发展有限公司 特异性针对人类t-细胞免疫球蛋白和itim结构域(tigit)的抗体
PT3356413T (pt) 2015-10-01 2022-04-04 Potenza Therapeutics Inc Proteínas de ligação a antigénio anti-tigit e métodos de utilização das mesmas
TW202409084A (zh) * 2016-03-04 2024-03-01 美商Ｊｎ生物科學有限責任公司 針對tigit之抗體
EP3432927A4 (en) 2016-03-24 2019-11-20 Gensun Biopharma Inc. TRIPLE-SPECIFIC INHIBITORS FOR CANCER TREATMENT
JP7527758B2 (ja) 2016-04-15 2024-08-05 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｄ８０バリアント免疫調節タンパク質およびその使用
TWI781934B (zh) 2016-05-27 2022-11-01 美商艾吉納斯公司 抗-tim-3抗體及其使用方法
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
KR102531889B1 (ko) 2016-06-20 2023-05-17 키맵 리미티드 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인
US11834490B2 (en) 2016-07-28 2023-12-05 Alpine Immune Sciences, Inc. CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11471488B2 (en) 2016-07-28 2022-10-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
KR20230044038A (ko) 2016-08-09 2023-03-31 키맵 리미티드 항-icos 항체
EP3347379B9 (en) 2016-08-17 2020-03-25 Compugen Ltd. Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof
TWI843168B (zh) 2016-10-11 2024-05-21 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
CN110662552A (zh) 2016-11-30 2020-01-07 昂科梅德制药有限公司 包含tigit结合剂的癌症治疗方法
US10759855B2 (en) 2016-12-02 2020-09-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Antigen binding molecules to TIGIT
CN109071656B (zh) * 2017-01-05 2021-05-18 璟尚生物制药公司 检查点调节物拮抗剂
AU2018206401B2 (en) * 2017-01-06 2022-07-21 Immunitybio, Inc. Genetically modified NK-92 cells with decreased CD96/TIGIT expression
KR20190123749A (ko) * 2017-02-28 2019-11-01 시애틀 지네틱스, 인크. 항-tigit 항체
US11732022B2 (en) 2017-03-16 2023-08-22 Alpine Immune Sciences, Inc. PD-L2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP3596114A2 (en) 2017-03-16 2020-01-22 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
US20200024351A1 (en) 2017-04-03 2020-01-23 Jounce Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Cancer
US11760777B2 (en) 2017-04-26 2023-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction
HRP20230941T1 (hr) * 2017-05-01 2023-11-24 Agenus Inc. Anti-tigit antitijela i postupci njihove primjene
KR20200021474A (ko) 2017-06-01 2020-02-28 컴퓨젠 엘티디. 삼중 조합 항체 치료제
WO2018229163A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 King's College London Methods of activating v delta 2 negative gamma delta t cells
GB201709808D0 (en) * 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
AU2018304173A1 (en) 2017-07-17 2020-01-30 Janssen Biotech, Inc. Antigen binding regions against fibronectin type III domains and methods of using the same
WO2019023504A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Iteos Therapeutics Sa ANTI-TIGIT ANTIBODIES
AU2018306463A1 (en) * 2017-07-27 2020-03-05 iTeos Belgium SA Anti-TIGIT antibodies
BE1025333B1 (fr) * 2017-07-27 2019-01-23 Iteos Therapeutics S.A. Anticorps anti-tigit
JP7317272B2 (ja) 2017-09-29 2023-07-31 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド Ｔｉｇｉｔ抗体、その抗原結合断片及びその医療用途 本願は、２０１９年９月２９日に出願された出願番号ｃｎ２０１７１０９０８５６５．３に基づいたものであり、その優先権を主張する。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
KR20230020022A (ko) 2017-10-10 2023-02-09 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Ctla-4 변이체 면역조절 단백질 및 이의 용도
WO2019079520A2 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Alpine Immune Sciences, Inc. ICOS VARIANT LIGAND IMMUNOMODULATORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3697435A1 (en) * 2017-10-20 2020-08-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods of immunotherapy targeting tigit and/or cd112r or comprising cd226 overexpression
WO2019122882A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
US11708410B2 (en) * 2018-01-15 2023-07-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Antibodies and variants thereof against TIGIT
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
MA52289A (fr) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor Inc Protéines de fusion fc hétérodimères il-15/il-15ra et leurs utilisations
CN112739717A (zh) 2018-06-29 2021-04-30 璟尚生物制药公司 三特异性拮抗剂
SG11202100746WA (en) 2018-07-25 2021-03-30 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd Anti-tigit antibody and use thereof
CN112638944A (zh) 2018-08-23 2021-04-09 西进公司 抗tigit抗体
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
WO2020077276A2 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Xencor, Inc. Pd-1 targeted il-15/il-15ralpha fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
WO2020132646A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
US20230071889A1 (en) 2018-12-21 2023-03-09 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd-1/il-7 molecule
SG11202107474RA (en) * 2019-01-07 2021-08-30 iTeos Belgium SA Anti-tigit antibodies
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
WO2020176700A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 Yale University Compositions and methods for enhancing mucosal immunity
EP3938396A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
CN109734806B (zh) * 2019-03-15 2022-07-01 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 一种全人源抗huTIGIT单克隆抗体及其应用
TWI760751B (zh) 2019-05-29 2022-04-11 美商美國禮來大藥廠 Tigit及pd-1/tigit-結合分子
CN113840840A (zh) * 2019-06-13 2021-12-24 株式会社绿十字 Tigit抗体及其用途
CN114729040A (zh) * 2019-06-21 2022-07-08 单细胞技术股份有限公司 抗tigit抗体
WO2020259535A1 (zh) * 2019-06-25 2020-12-30 南京金斯瑞生物科技有限公司 抗cd47/抗tigit双特异抗体及其制备方法和应用
WO2020263312A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Gensun Biopharma, Inc. ANTITUMOR ANTAGONIST CONSISTING OF A MUTATED TGFβ1 - RII EXTRACELLULAR DOMAIN AND AN IMMUNOGLOBULIN SCAFFOLD
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
CN110669139A (zh) * 2019-09-18 2020-01-10 沣潮医药科技（上海）有限公司 二聚体免疫粘附素、药物组合物和用途
TWI764291B (zh) 2019-09-24 2022-05-11 財團法人工業技術研究院 抗tigit抗體及使用方法
WO2021062332A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Combination of inhibitors of il4 signaling and immune checkpoints for treating cancer
EP4037700A2 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Xencor, Inc. Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
JP2022554270A (ja) 2019-11-05 2022-12-28 ジョンス セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－１抗体による癌を治療する方法
CN111018999B (zh) * 2019-12-05 2022-07-12 沣潮医药科技（上海）有限公司 二聚体免疫融合蛋白、药物组合物和用途
TW202136287A (zh) 2019-12-17 2021-10-01 法商Ｏｓｅ免疫治療公司 包含il-7變體之雙官能分子
CN112409450B (zh) * 2020-03-29 2023-01-24 郑州大学 TIGIT-IgV的亲和剂及其应用
CN113563470B (zh) 2020-04-29 2023-02-10 广州昂科免疫生物技术有限公司 结合tigit抗原的抗体及其制备方法与应用
EP4147053A1 (en) 2020-05-07 2023-03-15 Institut Curie Antxr1 as a biomarker of immunosuppressive fibroblast populations and its use for predicting response to immunotherapy
PE20231078A1 (es) 2020-06-02 2023-07-17 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
WO2021258337A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Huahui Health Ltd. Human monoclonal antibodies against tigit for immune related diseases
EP4178611A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
CN111763660A (zh) * 2020-08-07 2020-10-13 南京大学 一种重组溶瘤痘苗病毒及其制备方法和应用
CN112190689B (zh) * 2020-08-25 2022-12-09 沣潮医药科技（上海）有限公司 Tigit免疫粘附素在调控肿瘤免疫及调节血管生成产品中的应用
CN114478769B (zh) * 2020-10-26 2023-03-28 中山康方生物医药有限公司 抗tigit抗体、其药物组合物及用途
TW202233248A (zh) 2020-11-08 2022-09-01 美商西健公司 組合療法
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
WO2022111612A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 信达生物制药(苏州)有限公司 包含抗tigit/pd-1双特异性抗体的制剂及其制备方法和用途
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
CA3213917A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Nicolas Poirier New scaffold for bifunctional molecules with improved properties
US20240182572A1 (en) 2021-04-09 2024-06-06 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctional molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
BR112023020662A2 (pt) 2021-04-09 2024-02-06 Seagen Inc Métodos de tratamento de câncer com anticorpos anti-tigit
CN115925967A (zh) 2021-04-22 2023-04-07 广东菲鹏制药股份有限公司 双特异性多功能融合多肽
AR125753A1 (es) 2021-05-04 2023-08-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
CN117916263A (zh) * 2021-05-10 2024-04-19 美帝马布生物公司 抗tigit抗体及其用途
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
EP4375300A1 (en) * 2021-07-23 2024-05-29 Akeso Biopharma, Inc. Pharmaceutical composition and use
CN115838424A (zh) * 2021-09-22 2023-03-24 上海康岱生物医药技术股份有限公司 靶向tigit的单克隆抗体
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CN116284390A (zh) * 2021-12-21 2023-06-23 广东安普泽生物医药股份有限公司 人tigit抗体及其应用
WO2023149977A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Mereo Biopharma 5, Inc. Methods for treating cancer
WO2023178192A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
WO2023215719A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
WO2023234748A1 (ko) * 2022-06-03 2023-12-07 메디맵바이오 주식회사 항-tigit 항체 및 이의 용도
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
WO2024163477A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 University Of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080050809A1 (en) 1999-09-28 2008-02-28 Alejandro Abuin Novel human kinases and polynucleotides encoding the same
US8044259B2 (en) 2000-08-03 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells
CU23007A1 (es) 2001-04-06 2004-12-17 Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
US20040185040A1 (en) * 2001-11-21 2004-09-23 Celltech R & D Limited Modulating immune responses
EP2388265A1 (en) 2002-02-22 2011-11-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
AU2003270439B2 (en) 2002-09-11 2009-09-24 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
US8003108B2 (en) 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
EP3214095B1 (en) 2005-05-12 2019-12-11 ZymoGenetics, Inc. Compositions and methods for modulating immune responses
JP5129149B2 (ja) 2005-10-31 2013-01-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 癌を処置および診断するための組成物および方法
CA2664738C (en) 2006-09-29 2017-03-07 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
CA2719189C (en) 2008-04-09 2020-08-04 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
KR20120117931A (ko) 2010-02-12 2012-10-24 온코메드 파마슈티칼스, 인크. 폴리펩타이드를 발현하는 세포를 확인 및 분리하는 방법
RU2597288C2 (ru) 2011-02-23 2016-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против человеческого il33r и их применение
CN104968364A (zh) 2012-12-03 2015-10-07 百时美施贵宝公司 强化免疫调变性Fc融合蛋白的抗癌活性
NZ709059A (en) 2012-12-04 2016-11-25 Oncomed Pharm Inc Immunotherapy with binding agents
CN103073644B (zh) 2012-12-31 2014-03-12 中国科学技术大学 特异性抗小鼠tigit的单克隆抗体及其制备方法、鉴定及应用
US9062104B2 (en) 2013-03-14 2015-06-23 Alderbio Holdings Llc Therapeutic use of antibodies to HGF
KR20220042248A (ko) * 2013-07-16 2022-04-04 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 tigit 억제제를 사용한 암을 치료하는 방법
KR20230097209A (ko) 2014-03-12 2023-06-30 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소
US20170107300A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of immune-related diseases or disorders and/or therapy monitoring
BR112017000703A2 (pt) 2014-07-16 2017-11-14 Genentech Inc métodos para tratar ou retardar a progressão do câncer, para reduzir ou inibir a reincidência do câncer, para tratar ou retardar a progressão da imunidade tumoral e para aumentar, intensificar ou estimular uma resposta ou função imune e kit
TWI724997B (zh) 2014-08-19 2021-04-21 美商默沙東藥廠 抗ｔｉｇｉｔ抗體
US20170281624A1 (en) 2014-09-13 2017-10-05 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
EA201790737A1 (ru) 2014-10-03 2017-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
MY187045A (en) * 2014-12-23 2021-08-27 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to tigit
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
JO3620B1 (ar) 2015-08-05 2020-08-27 Amgen Res Munich Gmbh مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم
CA2994555A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-tigit antibodies
CN108137691B (zh) 2015-09-02 2021-10-19 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究发展有限公司 特异性针对人类t-细胞免疫球蛋白和itim结构域(tigit)的抗体
JP2018531914A (ja) 2015-09-14 2018-11-01 コンパス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー ＣＤ１５５／ＴＩＧＩＴ経路およびＴＧＦ−βのアンタゴニストを介してがんを処置するための組成物および方法
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
PT3356413T (pt) 2015-10-01 2022-04-04 Potenza Therapeutics Inc Proteínas de ligação a antigénio anti-tigit e métodos de utilização das mesmas
TW202409084A (zh) 2016-03-04 2024-03-01 美商Ｊｎ生物科學有限責任公司 針對tigit之抗體
CN110662552A (zh) 2016-11-30 2020-01-07 昂科梅德制药有限公司 包含tigit结合剂的癌症治疗方法

Also Published As

Publication number Publication date
LT3303379T (lt) 2021-12-10
EP3303379A2 (en) 2018-04-11
HUE057087T2 (hu) 2022-04-28
US20160376365A1 (en) 2016-12-29
CN109071620A (zh) 2018-12-21
ECSP17083779A (es) 2018-02-28
MD3303379T2 (ro) 2022-02-28
ES2902150T3 (es) 2022-03-25
CL2017003021A1 (es) 2018-06-01
KR20180014050A (ko) 2018-02-07
PT3303379T (pt) 2022-01-06
US10544219B2 (en) 2020-01-28
IL255577B (en) 2022-02-01
EP4011907A1 (en) 2022-06-15
CN109071620B (zh) 2022-05-10
PL3303379T3 (pl) 2022-02-07
AU2016267577A1 (en) 2017-12-21
EP3303379A4 (en) 2019-04-17
CO2017012342A2 (es) 2018-02-28
MX2017014955A (es) 2018-04-13
EP3303379B1 (en) 2021-10-13
US20190077864A1 (en) 2019-03-14
US10112997B2 (en) 2018-10-30
IL255577A (en) 2018-01-31
CY1125260T1 (el) 2023-03-24
TW201718646A (zh) 2017-06-01
MA42622B1 (fr) 2021-11-30
JP2021118719A (ja) 2021-08-12
DK3303379T3 (da) 2021-12-06
MA42622A (fr) 2018-06-20
WO2016191643A2 (en) 2016-12-01
JP7203446B2 (ja) 2023-01-13
AU2016267577B2 (en) 2020-12-10
CA2987607A1 (en) 2016-12-01
JP6875295B2 (ja) 2021-05-19
WO2016191643A4 (en) 2017-03-23
JP2018521634A (ja) 2018-08-09
NZ738008A (en) 2019-08-30
WO2016191643A3 (en) 2017-01-12
RS62815B1 (sr) 2022-02-28
TWI715587B (zh) 2021-01-11
SI3303379T1 (sl) 2022-01-31
CN115429877A (zh) 2022-12-06
BR112017025529A2 (pt) 2018-08-07
HRP20211948T1 (hr) 2022-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517390370B1 (ar) عوامل ربط للمستقبلات المناعية من نوعية واستخداماتها (tigit)
JP7316862B2 (ja) 小細胞肺癌に対する標的療法
RU2765410C2 (ru) Способы лечения рака, включающие связывающие tigit агенты
CN109311993B (zh) Lag-3结合元件
JP6650537B2 (ja) 抗ｃｔｌａ−４抗体
US20240092855A1 (en) Engineered proteins to enhance sensitivity of a cell to il-2
US20180147257A1 (en) Btn3a ectodomain proteins and methods of use
TW201726166A (zh) 對人類cd19具專一性之抗體藥劑及其用途
JP2017537892A (ja) 疾患の処置のための併用療法
US20220396627A1 (en) Anti-siglec-9 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
JP2022538733A (ja) 新規抗ｃｄ２５抗体
US20210213055A1 (en) Compositions and methods for inducing phagocytosis
EP2452950B1 (en) Anti-podxl2 antibody having anti-cancer activity
CN112566937A (zh) 对cd3特异性的抗体及其用途
JP2023547380A (ja) 新規の抗ｌｉｌｒｂ２抗体および誘導体生成物
US20220251233A1 (en) Anti-cd53 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
US20220396632A1 (en) Anti-psgl-1 compositions and methods for modulating myeloid cell infalmmatory phenotypes and uses thereof
CN114423452A (zh) 用于调节髓系细胞炎性表型的抗lrrc25组合物和方法及其用途
TWI742008B (zh) 使用特異性結合ｃｄ３８之抗體免疫調節及治療固態腫瘤
JP2024535053A (ja) Ｖｉｓｔａ抗原結合性分子を使用する、がんの処置および防止
EP4401772A1 (en) Treatment and prevention of cancer using vista antigen-binding molecules
US20190330369A1 (en) Combination of anti-cd303 and anti-her2 antibodies
WO2024035342A1 (en) B7-h3 antigen-binding molecules
JP2021504492A (ja) 癌治療のための組成物および方法