UA119863C2 - Антитіло або його фрагмент, що зв'язується з бета-клото - Google Patents

Abstract

Винахід стосується антитіла або його фрагмента, що зв'язується з бета-клото, полінуклеотиду, що кодує дане антитіло, та вектора. Винахід також стосується фармацевтичної композиції та застосування антитіла у виробництві лікарського засобу для зменшення рівня глюкози в крові, зменшення рівня тригліцеридів і/або зменшення маси тіла у субꞌєкта.

Description

Винахід стосується антитіла або його фрагмента, що зв'язується з бета-клото, полінуклеотиду, що кодує дане антитіло, та вектора.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції та застосування антитіла у виробництві лікарського засобу для зменшення рівня глюкози в крові, зменшення рівня тригліцеридів і/або зменшення маси тіла у суб'єкта.

ІО00О1| Дана заявка претендує на пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США

Моб61/931531, що подана 24 січня 2014 р., вміст якої повністю включений в дану заявку за допомогою посилання.

ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ

І0002| Даний винахід загалом відноситься до зв'язувальних білків, таких як антитіла, які зв'язуються з бета-клото, включаючи бета-клото людини, а також способів їх застосування.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ЇО0ОЗІ Бета-клото, який належить до сімейства білків клото, являє собою білок з одним трансмембранним доменом І типу. Бета-клото має позаклітинний домен, що складається з двох внутрішніх повторів, які гомологічні послідовностям членів сімейства глікозидаз 1, але не мають глюкозидазну каталітичну активність. Експресія бета-клото детектується головним чином у печінці, підшлунковій залозі і жировій тканині. Мо і його колеги повідомили, що миші, дефіцитні за геном бета-клото (КІ В), мають підвищені рівні мРНК СУР7А1 і СУ8В1 і для них характерний підвищений синтез і виведення жовчних кислот (Мо еї а/, 2005, у Сіїп Іпмеві 115: 2202-2208).

Бета-клото утворює комплекс із рецепторами фактора росту фібробластів (ЕСЕ) і функціонує як ко-рецептор ЕСЕ, включаючи ЕСЕ19 і ЕСЕ21. 0004) Були ідентифіковані двадцять два члени сімейства ЕСЕ людини і чотири рецептори, що мають тирозинкіназну активність, які зв'язуються з ЕСЕ (ЕСЕК1-ЕСЕК4). Взаємодія між ЕСЕ і його рецептором призводить до димеризації ЕСЕК, що дозволяє цитоплазматичному домену рецептора трансфосфорилюватися і активуватися, що у свою чергу веде до фосфорилювання і активації спадних сигнальних молекул.

Ї0005| ЕСЕКА являє собою високоафінний рецептор ЕСЕ19, і зв'язування ЕСЕ19 з ЕСЕКА підсилюється білком бета-клото. Є повідомлення про те, що миші, трансгенні за геном ЕОСЕ19, мають знижений рівень ожиріння, підвищену швидкість обміну речовин, знижені рівні тригліцеридів в печінці, підвищене окиснення жирних кислот, знижені рівні глюкози і підвищену чутливість до інсуліну (Топтіїпбзоп еї а/, 2002, Епдосгіпоіоду 143: 1741-1747). Крім цього, у трансгенних мишей зазначеної лінії, як повідомлялося, не розвивається ожиріння або діабет при використанні раціону з високим вмістом жирів (Тотіїпзоп еї а/., 2002, Епадостіпоіоду 143: 1741-1747). Також повідомлялося, що лікування із застосуванням ЕОЕ19 запобігало або

Зо відвертало розвиток діабету у мишей, що страждають ожирінням внаслідок генетичної абляції бурої жирової тканини або генетично обумовленого відсутності лептину (Би еї а/, 2004,

ЕпдостіпоЇоду 145: 2594-2603).

ЇО0О6| ЕОБЕ21 діє за допомогою взаємодії з ЕСЕК і бета-клото. БОЕКІ є широко розповсюдженим рецептором у білій жировій тканині і, імовірно, являє собою головний функціональний рецептор для ЕСЕ21 у білій жировій тканині. Експресія ЕСЕ21 детектується в печінці, тимусі, жировій тканині і бета-клітинах острівців Лангерганса в підшлунковій залозі. Є повідомлення про те, що взаємодія БОЕ21 з комплексом бета-клото-СОЕК стимулює поглинання глюкози, зменшує секрецію глюкагону, поліпшує чутливість до інсуліну і кліренс глюкози, стимулює білу жирову тканину у відповідь на голодування, збільшує кетогенез у печінці у відповідь на голодування, зменшує рівні тригліцеридів у плазмі крові і збільшує витрату енергії (Ідіеєвіах ега!ї.,, 2012, Еипгореап Чоштпаї ої Епдостіпоіоду 167: 301-309).

Ї0О007| Оскільки ЕСЕ19 ії РЕОЕ21 потребують наявності ЕСЕ і бета-клото для передачі сигналів у клітині, агенти, які імітують ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21, можуть бути бажаними внаслідок їхнього впливу на метаболізм глюкози або метаболізм ліпідів. Проте не зрозуміло, які ознаки повинен мати агент, щоб забезпечити активність при передачі сигналів у клітині, яка буде аналогічна такій для ЕСЕ19 або ЕСБЕ21.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

ЇО00О8| У даному винаході запропоновані білки, які зв'язуються з бета-клото, включаючи зв'язувальні білки, такі як антитіла, які зв'язуються з бета-клото. Зазначені зв'язувальні білки, включаючи антитіла, можуть зв'язуватися з поліпептидом бета-клото, фрагментом бета-клото і або епітопом бета-клото. Зазначені зв'язувальні білки, включаючи антитіла, можуть являти собою агоністи (наприклад, індукувати передачу сигналів у клітині за участю рецептора БОБ, яка буде аналогічна такій для ЕСЕ19 або ЕСЕ21, або активувати комплекс бета-клото/рецептор

ЕСЕ). 0009 У даному винаході також запропоновані зв'язувальні білки, включаючи антитіла або їх фрагменти, які () зв'язуються з бета-клото людини, (її) індукують передачу сигналів, яка аналогічна такій для ЕСЕ19 і/або ЕОЕ21, і (ії) не конкурують із ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 за взаємодію з бета-клото. 00010 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла до бета-клото бо являють собою гуманізовані антитіла, які зв'язуються з поліпептидом бета-клото, фрагментом бета-клото або епітопом бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до бета-клото містить гіперваріабельну область (СОК) 1 варіабельної області важкого ланцюга (МН), СОК2 МН, СОКЗ МН, СОКІ варіабельної області легкого ланцюга (МІ), СОК2 МІ. іМабо СОРЗ МІ. моноклонального антитіла, позначеного 5Н2З, 1С17, 1019, 2112, ЗІ 3, ЗМ20, 4РБ, 5023, 5Е7 або 1219, описаного в даній заявці, або його гуманізованого варіанта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до бета-клото може додатково містити каркасну ділянку (ЕК) 1 МН, ЕК2 МН, РКЗ МН, Е4 МН, ЕК! МІ, ЕК2 МІ, ЕКЗ Мі і/або ЕК4 МІ. амінокислотної послідовності імуноглобуліну людини або її варіанта.

ЇО0О011| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальний білок (наприклад, антитіло до бета-клото) містить шість СОК або менше шести СОК. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальний білок (наприклад, антитіло до бета-клото) містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість областей СОК, вибраних з СОКІ МН, СОК2 МН, сок МН, СОКІ МІ, СОМ2 МІ і/або СОКЗ МІ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальний білок (наприклад, антитіло до бета-клото) містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість областей СОК, вибраних з СОМКІ МН, СОК2 МН, СОМЗ МН, СОКІ Мі, СОК2 М іМабо СОРБЗ МІ моноклонального антитіла, позначеного як 5Н23, 1С17, 1019, 2112, 31 3, 3М20,

АРБ5, 5023, 5Е7 або 1219, описаного в даній заявці, або його гуманізованого варіанта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальний білок (наприклад, антитіло до бета-клото) додатково містить ділянку кістяка або каркасну ділянку, включаючи ЕКІ МН, ЕК2

МН, ЕВЗ МН, ЕК4 МН, ЕБ1 МІ, ЕБ2 МІ, ЕКЗ МІ і/або ЕК4 Мі. амінокислотної послідовності імуноглобуліну людини або її варіанта. 00012) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою гуманізоване антитіло, моноклональне антитіло, рекомбінантне антитіло, антигензв'язувальний фрагмент або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою гуманізоване моноклональне антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, який специфічно зв'язується з поліпептидом бета-клото (наприклад, бета-клото, що експресується на поверхні клітини, або розчинним бета-клото), фрагментом бета-клото або епітопом бета-клото. 00013) У даному винаході також запропоновані зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-

Зо клото (ії) які конкурентно блокують (наприклад, залежно від дози) зв'язування антитіла до бета- клото згідно із наведеним винаходом з поліпептидом бета-клото (наприклад, бета-клото, який експресується на поверхні клітини, або розчинним бета-клото), фрагментом бета-клото або епітопом бета-клото і/або (ії) які зв'язуються з епітопом бета-клото, який зв'язаний з антитілом до бета-клото згідно із наведеним винаходом. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальні білки, такі як антитіло до бета-клото, конкурентно блокують (наприклад, залежно від дози) зв'язування моноклонального антитіла 5Н23 або 10519, описаного в даній заявці, або його гуманізованого варіанта з поліпептидом бета-клото (наприклад, бета-клото, який експресується на поверхні клітини, або розчинним бета-клото), фрагментом бета-клото або епітопом бета-клото. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальні білки, такі як антитіло до бета-клото, зв'язуються з епітопом бета-клото, який зв'язується (наприклад, розпізнається) з моноклональним антитілом 5Н23 або 1519, описаним у даній заявці, або його гуманізованим варіантом. 00014) У даному винаході також запропоновані зв'язувальні білки, включаючи антитіла або їх фрагменти, які (їі) зв'язуються з епітопом бета-клото людини і бета-клото яванських макак, який розпізнається антитілом, що містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, наведену в ЗЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, наведену в ЗЕО ІЮ МО: 26; або (ії) конкурують за зв'язування з бета-клото людини з антитілом, що містять варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, наведену в ЗЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, наведену в ЗЕО ІЮО МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані зв'язувальні білки, включаючи антитіла або їх фрагменти, які зв'язуються з областю, включаючи епітоп, бета-клото людини або бета-клото яванських макак. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальні білки, включаючи антитіла або їх фрагменти, зв'язуються з областю бета-клото людини або бета-клото яванських макак, включаючи, наприклад, ті, які зв'язуються 3: (Її) доменом КІВ2 бета-клото людини, що містить залишки амінокислот з 509 по 1044 з послідовності, наведеної в 5ХЕО ІЮ МО: 297; (ії) областю глікозилгідролази 1 домену КІ В2 бета- клото людини, що містить залишки амінокислот з 517 по 967 з послідовності, наведеної в ЗЕО

ІЮО МО: 297; (ії) областю бета-клото людини, що містить залишки амінокислот з 657 по 703 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 297; або (ім) областю бета-клото яванських макак, що містить залишки амінокислот з 657 по 703 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮО МО: 299. 00015) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані зв'язувальні білки, включаючи антитіла або їх фрагменти, які зв'язуються зі специфічним епітопом бета- клото людини, включаючи, наприклад, ті, які зв'язуються з: (ї) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше один із залишків амінокислот 657, 701 і/або 703 бета-клото людини (ЗЕО

ІО МО: 297); (ії) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишок амінокислоти 657 з послідовності, наведеної в ХЕО ІЮ МО: 297; (ії) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишок амінокислоти 701 з послідовності, наведеної в 5ЕО ІО МО: 297; (ім) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишок амінокислоти 703 з послідовності, наведеної в 5БО ІЮ МО: 297; (м) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишки амінокислот 657 і 701 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 297; (м) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишки амінокислот 657 і 703 з послідовності, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 297; (мії) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишки амінокислот 701 і 703 з послідовності, наведеної в 5ХЕО ІЮО МО: 297; або (мії) епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше залишки амінокислот 657, 701 ї 703 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 297. Зазначені антитіла, описані вище, можуть, згідно з деякими варіантами реалізації, індукувати передачу сигналів, яка аналогічна такій для ЕСЕ19 або ЕСЕ21, або активувати комплекс бета-клото/рецептор ЕСЕ у клітині, яка експресує бета- клото людини і рецептор БОР. Крім цього, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, антитіло являє собою моноклональне антитіло, наприклад, гуманізоване, людське або химерне антитіло. 00016) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом кон'юговані або рекомбінантно зв'язані з діагностичним агентом, детектованим агентом або терапевтичним агентом. Згідно з деякими аспектами даного винаходу терапевтичний агент являє собою лікарський препарат, включаючи один або більше лікарських препаратів, таких як бігуаніди і препарати сульфонілсечовини (наприклад, метформін толбутамід, хлорпропамід, ацетогексамід, толазамід, глібенкламід, глібурид і гліпізид), тіазолідиндіони (наприклад, розиглітазон, піоглітазон), аналоги СІ Р-1, агоністи РРАКУ (наприклад, піоглітазон і розиглітазон), інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП- 4), (наприклад, янувін (АМОМІМе), онглізу (ОМОІ У2Аг)), склади бромокріптину і препарати, що підсилюють виведення жовчних кислот (наприклад, колесевелам), а також інсулін (наприклад, болюсний інсулін і аналоги базального інсуліну), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоза, роглібоза), метформін (наприклад, гідрохлорид метформіну) з додаванням або без тіазолідиндіону (ТЗД), інгібітори 5СІ Т-2, препарати для пригнічення апетиту або зниження маси тіла (наприклад, мерідіа (Мегіаіа?)/сибутрамін, ксенікал/ористат). Згідно з деякими аспектами даного винаходу детектований агент являє собою радіоактивний ізотоп, фермент, флуоресцентну сполуку, біолюмінесцентну сполуку або хемілюмінесцентну сполуку.

І00017| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані композиції, що містять зв'язувальний білок, такий як антитіло до бета-клото, описане в даній заявці. У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять зв'язувальний білок, такий як антитіло до бета-клото, описане в даній заявці. 00018) У даному винаході також запропоновані виділені молекули нуклеїнових кислот, що кодують важкий ланцюг імуноглобуліну, легкий ланцюг імуноглобуліну, область МН, область МІ,

СОКІ Мн, СОтК2 Мн, СОКЗ МН, СОКІ мМ, СОК2 Мі і/або СОМКЗ МІ зв'язувальних білків (наприклад, антитіл до бета-клото), які зв'язуються з поліпептидом бета-клото, фрагментом поліпептиду бета-клото або епітопом бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує область МН, область М, СОКІ МН, СОК2 МН, сСОовЗ МН, СОБІ МІ, СОБ2 МІ і/або СОКЗ Мі моноклонального антитіла, позначеного 5Н23, 1С17, 1019, 2112, 313, 3М20, 4Р5, 5023, 5Е7 або 1019, описаного в даній заявці, або його гуманізованого варіанта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена молекула нуклеїнової кислоти додатково кодує ділянку кістяка або каркасну ділянку, включаючи

ЕКІ МН, ЕК2 МН, ЕКЗ МН, ЕК4 МН, ЕБ1 М, ЕБ2 М, РЕБЗ МІ і/або ЕРБ4 Мі. амінокислотної послідовності імуноглобуліну людини або її варіанта. У даному винаході також запропоновані вектори і клітини-хазяї, що містять молекули нуклеїнових кислот, що кодують зв'язувальний білок, такий як антитіло до бета-клото, а також способи одержання зв'язувального білка, такого як антитіло до бета-клото, шляхом культивування клітин-хазяїв згідно із наведеним винаходом в умовах, які сприяють виробленню зв'язувального білка, такого як антитіло до бета-клото.

ЇО0019|У даному винаході також запропоновані способи лікування, запобігання або бо полегшення захворювання, розладу або стану (наприклад, одного або більше симптомів), що включають введення терапевтично ефективної кількості зв'язувального білка, такого як антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом, суб'єкту, включаючи суб'єкта, що має потребу в цьому, забезпечуючи тим самим лікування, попередження або полегшення захворювання, розладу або стану. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу захворювання, розлад або стан викликаний або іншим способом пов'язаний з бета-клото, наприклад, такі як ті, які пов'язані з передачею сигналів, аналогічні такій для ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, у суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу захворювання піддається лікуванню шляхом зниження рівня глюкози в крові, інсуліну або ліпідів у сироватці крові (наприклад, цукровий діабет 2 типу, ожиріння, дисліпідемія, НАСГ, серцево-судинні захворювання, метаболічний синдром).

ІО00201 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу захворювання, розлад або стан пов'язаний з метаболізмом глюкози або метаболізмом ліпідів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу захворювання, розлад або стан вибраний із групи гіперглікемічних станів (наприклад, видів цукрового діабету, таких як цукровий діабет 1 типу, цукровий діабет 2 типу, видів гестаційного діабету, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, порушення толерантності до глюкози, метаболічного синдрому або ожиріння).

І00021| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи лікування, запобігання або поліпшення включають способи поліпшення метаболізму глюкози і/або способи поліпшення метаболізму ліпідів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи лікування, запобігання або поліпшення призводять до зниження рівня глюкози (наприклад, зниження рівня глюкози в крові), підвищеної чутливості до інсуліну, зниженої резистентності до інсуліну, зниженого рівня глікогену, поліпшеної толерантності до глюкози, поліпшеного метаболізму глюкози, поліпшеного гомеостазу, поліпшеній функції підшлункової залози, зниженого рівня тригліцеридів, зниженого рівня холестерину, зниженого рівня ЛЛСЩ, зниженого рівня ЛІПНЩ, зниженого рівня ЛЛОНЩ, зниженню артеріального тиску, зниження внутрішнього стовщення кровоносних судин і/або зниження маси тіла або збільшення маси тіла.

І00022| У даному винаході запропоновані способи лікування захворювання, розладу або стану, пов'язаного з ЕСЕ19 людини і/або ЕСЕ21 людини, яке включає будь-яке захворювання, розлад або стан, початок розвитку якого у суб'єкта (наприклад, пацієнта) викликане, щонайменше частково, індукцією передачі сигналів, яка аналогічна такій для ЕОЕ19 і/або

ЕСБЕ21, яка ініціюється в умовах /л мімо шляхом утворення комплексу, що містить ЕСЕК'Тс,

ЕСЕК2с, ЕСЕКЗс або РОЕКА і бета-клото і ЕСЕ19 або РСБЕ21. Ступінь важкості захворювання або стану також може бути зменшена шляхом індукції передачі сигналів, яка аналогічна такій для ЕОЕ19 і/або ЕОБЕ21. Приклади захворювань і станів, які можна лікувати за допомогою зв'язувальних білків, таких як антитіла до бета-клото, включають цукровий діабет 2 типу, ожиріння, дисліпідемію, НАСГ, серцево-судинні захворювання і метаболічний синдром.

ІО0023| Отже зв'язувальні білки такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, можуть бути використані для лікування цукрового діабету 2 типу, ожиріння, дисліпідемії (наприклад, гіпертригліцеридемії), НАСГ, серцево-судинних захворювань і/або метаболічного синдрому, а також будь-якого захворювання, розладу або стану, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /п міо, або можуть бути використані в якості профілактичного лікування, застосовуваного, наприклад, щодня, щотижня, раз у два тижні, раз на місяць, раз у два місяці, раз у два роки і т.д., щоб запобігти або знизити частоту і/або ступінь важкості симптомів (наприклад, підвищеного рівня глюкози в плазмі крові, підвищеного рівня тригліцеридів і холестерину в крові), включаючи, наприклад, забезпечення поліпшеного профілю факторів ризику глікемії або серцево-судинних захворювань. У даному винаході запропоновані способи поліпшення метаболічних параметрів шляхом введення суб'єкту зв'язувального білка, включаючи антитіло або його фрагмент, описаний у даній заявці, або фармацевтичної композиції, описаної в даній заявці, включаючи, наприклад, випадки, при яких поліпшення включає зменшення маси тіла, індексу маси тіла, окружності живота, товщини шкірних складок, рівнів глюкози, інсуліну і/або тригліцеридів. 00024 У даному винаході також запропоновані способи індукції передачі сигналів, яка аналогічна такій для ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21, у клітинах, що експресують на поверхні бета-клото і один або більше рецепторів ЕСЕ, таких як ЕСЕК1Т, ЕОЕК2, ЕСОЕКЗ або ЕСЕК4, що включають приведення зазначених клітин у контакт із ефективною кількістю зв'язувального білка (наприклад, антитіла), який зв'язується з бета-клото, описаного в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу клітина являє собою адипоцит або гепатоцит. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу клітина являє собою клітину, трансфековану геном, що кодує бета-клото, і необов'язково геном, що кодує рецептор ЕОР. Додаткові способи 60 згідно із наведеним винаходом включають використання антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці, яке здатне індукувати передачу сигналів у клітині, аналогічну такій для ЕОЕ19 і/або

Есг21. 00025) У даному винаході також запропоновані способи модулювання передачі сигналів у клітині, аналогічній такій для ЕСЕ19 і/або ЕОЕ21, у суб'єкта, що включають введення суб'єкту ефективної кількості зв'язувального білка, такого як антитіло до бета-клото, описане в даній заявці, включаючи суб'єкта, що має потребу в цьому. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модулювання включає ЕСЕ19-подібну активацію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модулювання включає ЕСЕ21-подібну активацію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модулювання включає збільшення метаболізму глюкози (наприклад, зниження рівня глюкози, такого як рівень глюкози в крові). 00026) У даному винаході також запропоновані способи детектування бета-клото в зразку, що включають приведення зразка в контакт із зв'язувальним білком, таким як антитіло до бета- клото, описаним у даній заявці, який містить детектований агент. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок включає клітину, що експресує бета-клото на своїй поверхні.

І00027| У даному винаході також запропоновані набори, що містять зв'язувальний білок, такий як антитіло до бета-клото, який зв'язується з поліпептидом бета-клото, фрагментом бета- клото або епітопом бета-клото, описаним у даній заявці.

КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР

І00028)| На фігурі ТА-18 наведені результати вирівнювання послідовностей варіабельних областей важкого ланцюга і варіабельних областей легкого ланцюга антитіл до бета-клото, позначених 5Н23, 1С17, 1019, 2112, 3І 3, 3М20, 4Р5, 5С23, 5Е7 і 1019. Границі СОЕ. зазначені відповідно до системи нумерації Кабраї, АБМ, Споїйіа, Сопіасі і ІМСТ.

І00029|На фігурі 2А-1 і 2А-2 наведені результати вирівнювання послідовностей варіабельних областей важких ланцюгів антитіл до бета-клото, що забезпечують консенсусні послідовності СОК. Верхня група включає антитіла, позначені 5Н23, 1019, 21 12, ЗІ 3, 4Р5, 5023 і 5Е7. Розташована нижче група включає антитіла, позначені 1С17 і 1519. Нижня група включає тільки антитіло, позначене З3М20. Варіабельні залишки позначені як «Х». Границі СОЕ. зазначені відповідно до системи нумерації Кабраї, АБМ, Споїйіа, Сопіасі і ІМСТ.

І00ОоЗО|На фігурі 28-1 і 28-2 наведені результати вирівнювання послідовностей

Зо варіабельних областей легких ланцюгів антитіл до бета-клото, що забезпечують консенсусні послідовності СОК. Верхня група включає антитіла, позначені 5Н23, 1019, 21 12, ЗІ 3, 4Р5, 5023 і 5Е7. Розташована нижче група включає антитіла, позначені 1С17 і 1519. Нижня група включає тільки антитіло, позначене З3М20. Варіабельні залишки позначені як «Х». Границі СОЕ. зазначені відповідно до системи нумерації Кабраї, АБМ, Споїйіа, Сопіасі і ІМСТ.

ІО0ОЗ1| На фігурі ЗА-1 і ЗА-2 наведені результати вирівнювання послідовності варіабельної області важкомго ланцюга антитіла до бета-клото, позначеного 5Н23, і гуманізованих послідовностей (мН1-мНУ). Залишки, які виділені жирним шрифтом, вказують типові залишки, які були модифіковані щодо вихідного антитіла. Залишки, які виділені жирним шрифтом і підкреслені, вказують залишки, які піддавали зворотній мутації щоб одержати залишок з послідовності миші.

І0О00ОЗ2| На фігурі ЗВ наведені результати вирівнювання послідовності варіабельної області легкого ланцюга антитіла до бета-клото, позначеного 5Н23, і гуманізованих послідовностей (мі 1-мі 53. Залишки, які виділені жирним шрифтом, вказують типові залишки, які були модифіковані. Залишки, які виділені жирним шрифтом і підкреслені, вказують залишки, які піддавали зворотній мутації, щоб одержати залишок з послідовності миші. 00033 На фігурі З3С-1 і 3С-2 наведені результати вирівнювання послідовності варіабельної області легкого ланцюга антитіла до бета-клото, позначеного 5Н23, і гуманізованих послідовностей (м1-3За-м1-39р). Залишки, які виділені жирним шрифтом, вказують типові залишки, які були модифіковані. 00034 На фігурі 30-1 і 30-2 наведені результати вирівнювання послідовності варіабельної області легкого ланцюга антитіла до бета-клото, позначеного 5Н23, і гуманізованих послідовностей (м3-20а-м3-20)). Залишки, які виділені жирним шрифтом, вказують типові залишки, які були модифіковані.

Ї00ОЗ5| На фігурі 4А-4С наведені результати вирівнювання послідовностей бета-клото людини, бета-клото миші і химерних поліпептидів бета-клото. Химерний поліпептид СПМоНи позначає КІВ миші (М1-Р506)-КГВ людини (5509-51044). Химерний поліпептид спНиМо позначає КІВ людини (М1-Е508)-КІВ миші (Р507-51043). Залишки, що відповідають залишкам з послідовності миші, виділені жирним шрифтом і курсивом.

І000ОЗ6б| На фігурі 5А-5Е наведені результати вирівнювання послідовностей поліпептидів 60 бета-клото з різних видів, описаних у даній заявці.

І00037|На фігурі б представлена тривимірна модель трьох виявлених зв'язувальних залишків (темні кола) в еквівалентних положеннях на цитозольній бета-глюкозидазі людини.

Структура показує еквівалент залишків 521-963 бета-клото.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

ЇО00ОЗ8) У даному винаході запропоновані зв'язувальні білки, такі як антитіла, які зв'язуються з бета-клото, включаючи бета-клото людини і/або яванських макак. Унікальна властивість зазначених зв'язувальних білків, включаючи антитіла, розкриті в даній заявці, полягає в їх агоністичній дії, включаючи здатність імітувати вплив ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /п умо і індукувати передачу сигналів у клітині, аналогічну такій для ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21. Більш суттєво і конкретно, деякі зі зв'язувальних білків, таких як антитіла до бета-клото, розкриті в даній заявці, (ї) зв'язуються з бета-клото людини і яванських макак, (ії) не конкурують за зв'язування з ЕСЕ19 і/або ЕСБЕ21, і (ії) індукують передачу сигналів у клітині, аналогічну такій для ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21, включаючи, наприклад, у декілька клітинних кількісних дослідженнях в умовах /л м/тго. Зазначені кількісні дослідження можуть включати (1) кількісне дослідження на основі ЕЇ К-гену-репортера люциферази (див., наприклад, приклад 4); (2) клітинне кількісне дослідження фосфорилювання

ЕРКК, опосередкованого рекомбінантним рецептором ЕСЕ19 (див., наприклад, приклад 4); і (3) кількісне дослідження адипоцитів людини для визначення фосфорилювання ЕКК (див., наприклад, приклад 5). Отже, як очікується зв'язувальні білки такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, виявлять активність в умовах /л у//О, яка відповідає природній біологічній функції ЕСЕ19 і/або ЕОБЕ21. Ця властивість робить розкриті зв'язувальні білки, включаючи антитіла до бета-клото, перспективними терапевтичними засобами для лікування метаболічних захворювань (наприклад, цукрового діабету 2 типу, ожиріння, дисліпідемії, НАСГ, серцево- судинних захворювань, метаболічного синдрому) і в цілому будь-якого захворювання, розладу або стану, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /п у/о. 00039) Загальною ознакою зв'язувальних білків, таких як антитіла, які зв'язуються з бета- клото, запропонованих у даному винаході, є їх здатність конкурувати один з одним за зв'язування з бета-клото (див., наприклад, приклад 3, у якому описані антитіла, що належать епітопній групі 5Н23). Згадане конкурентне інгібування вказує на те, що кожне антитіло зв'язується з однією і тією самою областю бета-клото (наприклад, тим самим епітопом), підтверджуючи тим самим аналогічну дію. Антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом включають гуманізовані антитіла до бета-клото, включаючи гуманізовані антитіла до бета-клото, отримані або засновані на 5Н23, 1С17, 1019, 2112, 3І 3, 3М20, 4Р5, 5023, 5Е7 і/або 1619, що містять послідовність СОК, наведену в таблицях 1-10 або фігурах 1-3, зазначені антитіла до бета-клото, включаючи гуманізовані антитіла до бета-клото, зв'язуються зі специфічним доменом бета-клото людини (наприклад, КІ 2 (залишки 5509-51044); див. приклад 9). Крім цього, зв'язування може бути в значній мірі обумовлене конкретними залишками амінокислот у межах області КІ/2 (наприклад, Нб5Б7, М701 і 703), які містять епітоп, розпізнаваний антитілами до бета-клото, описаними в даній заявці. У сукупності, результати, що описані в даній заявці, свідчать про те, що дія, спостережувана для антитіла до бета-клото, яке отримане або засноване на 5Н23, або антитіла, що належать до епітопної групи 5Н23, включаючи антитіло, що містить одну або більше СОК, наведених у таблицях 1-10 або на фігурах 1-3, можуть бути екстрапольовані на інші антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, що мають аналогічну або подібну епітопну специфічність (наприклад, аналогічні або подібні СОК). Наприклад, види активності антитіл в умовах /л м/їто, як показано в прикладах 4-7 і 9, а також дія в умовах /л у//о, що описані в прикладі 8 для типового гуманізованого антитіло до бета-клото, є типовими для видів активності і дії антитіл до бета-клото, описаних у даній заявці. 00040) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, можуть містити варіабельні області імуноглобулінів, які містять одну або більше гіперваріабельних областей (СОМ), описаних у таблицях 1-10. СОК, що входять до складу зазначених зв'язувальних білків (наприклад, антитіл до бета-клото), можуть бути з'єднані з одним або більше ділянками кістяка або каркасними ділянками, які орієнтують СОК так, що забезпечують досягнення належних антигензв'язувальних властивостей області(ей) СОМ.

Зазначені зв'язувальні білки, включаючи антитіла до бета-клото, описані в даній заявці, можуть полегшити або підсилити взаємодію між ЕОЕКІ1с і бета-клото і можуть індукувати передачу сигналів у клітині, аналогічну такій для ЕОСЕ19 і/або ЕСЕ21.

Загальні методики 00041) Методики і процедури, що описані або згадані в даній заявці, включають ті, які в цілому добре відомі і/або зазвичай застосовуються з використанням звичайної методології фахівцями в даній області техніки, такі як, наприклад, широко використовувані методики, 60 описані в ЗатьгоокК еї а/., Моіесшаг Сіопіпад: А Гарогаїюгу Мапиаї! Зга. едйіоп (2001) Соїа 5рііпа

Нарог І арогаїюгу Ргезв, Соїй 5ргіпд Нагрог, М.М.; Сицтепі Ргоїосої5 іп МоіІесшціаг Віоіоду (Р. М.

А!йзирбеї, еї а/. едв., (2003)); Тнпегареціїс Мопосіопа! Апіїродієв: Егот Вепсйі по Сіїпіс, 7. Ап, єад,

УМіеу, НороКеп М.У. (2009); Мопосіопа! Апіїрбодієв: Меїподз апа Ргоюсої!5, М. АїбБіїаг, єд., Нитапа

Ргевзв, Тоїауга, М.У. (2010); ії Апібоду Епдіпеегіпу, 2па Еа., Мої 1 і 2, Копіегтапп апа Оирбеї, еав.,

Зргіпдег-Мепад, Неїдеїрего, 2010.

ТЕРМІНОЛОГІЯ

І00042| Якщо не зазначено інше, у даній заявці всі технічні і наукові терміни мають те саме значення, яке зазвичай зрозумілі фахівцеві в даній області техніки. Для розуміння даного опису буде застосований нижченаведений опис термінів і, залежно від ситуації, терміни, використовувані в однині, також будуть включати множину і навпаки. Всі патенти, заявки на патенти, опубліковані заявки на патенти і інші публікації повністю включені в дану заявку за допомогою посилання. У тому випадку, якщо будь-який опис наведених термінів суперечить будь-якому документу, включеному в дану заявку за допомогою посилання, опис терміну, наведеного нижче, повинен мати переважну силу. 00043) Термін «бета-клото» або «поліпептид бета-клото» і аналогічні терміни відносяться до поліпептиду (терміни «поліпептид» і «білок» використовуються в даному описі взаємозамінно) або будь-якій нативній формі бета-клото з будь-якої хребетної тварини, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, людей, яванські макаки (яванські макаки)), собаки і гризуни (наприклад, миші і пацюки), якщо не зазначене інше, і, у деяких варіантах реалізації, включають споріднені поліпептиди бета-клото, у тому числі їх ЗМР-варіанти. Бета- клото містить два домени, бета-клото 1 (КІ ВІ) і бета-клото 2 (КІ. В2). Кожний домен бета-клото містить область глікозилгідролази 1. Наприклад, домен КІВ! бета-клото людини містить залишки амінокислот 1-508, при цьому область глікозилгідролази 1 містить залишки амінокислот 77-508, і домен КІВ2 бета-клото людини містить залишки амінокислот 509-1044, при цьому область глікозилгідролази 1 містить залишки амінокислот 517-967. Амінокислотна послідовність бета-клото людини наведена нижче: 1 МКРаСАДОаБР ЯМЕУМІЕРЕ5ТО ЕІТТАУАМТМ 5МОаСГОВЗМІІ ЗА ШІ ВАМ 51 ТаРБаравА! М/5КМРМЕТРМ МЕЗО ЕГ.МОТ ЕРКМЕРМ СІ: Тала! ОУєаБМУУ 101 ККОСКаРБІМ ОНЕРІНТНІ КМ У5ЗТМИаЗ5О5 МІР ЕКО ЗА ГГ ОРІШМБЕМО

Зо 151 ЕБІЗМ/РВІ ЕР ОСІМТМАМАК СТІ ОМ О А МІ АМІЕРІ МТ МНМ/ОІ РІ. 201 АГ ОЕКМасхмук МоОТІОІєМО МАТУСРОМЕеа АУКУМУТІН МРМІ МАУ/НОИаУ 251 аТаМНАРСЕК СМІ ААУУТУа НМЕІКАНЗКМ УУНМУМТНЕВР НОКИМІ 5ІТІ. 301 Я5НУЛЕРМА5 ЕМТМОІРКСО ОБМУБМІОМ/Е АМРІНОРСИОМ РЕСМАККІ Е5 351 М РІЕБЕАЕК НЕМАСаТАОРЕ АЄЗЕРСРММЕК РІ МГМАКМОО МУ5БІ МІ ВЕАГ 401 МММІКГЕМММР АВШАЕМСМЕ ТОЗАУКТЕОТ ТАЇМММКМЕ. БОМ ОАВІ о 451 ЕІВМЕЕМТАМ/ БИ ОСЕЕМОЮ АМТІВВаИї ЕМ МОЕМ5КОКЕВ КРКЗЗАНУУК 501 ОПАЕМИЕ5І. КЕЗТРОМОСО ЕРСОРЄБУОМТ ЕБМІ КРЕБМА 55РОБЕЗОРНІ. 551 УММУМАТОаМАї ГНАМЕСМУВІК ТАРАОСТОРМ МІККОІЕМГА АМКУТНУВЕА 601 ГТ ОМАБМІ РТ МІ БАУМАОАГЇ ВУУАСУМБЕС І КІ вІЗАММТ І УМРТНАНІ С 651 Ї РЕР /НАа МІ МРОТАЕАЕ ОАМАСІ СЕРОЕ ГГ СІ МКІСОМІТ ІМЕРМВАІ ЗОЇ 701 УМАБаМОотТусас; ААНМІЇ МАНА ГАМУВІ МОВО ВРБОВОСАМ5БІ 5І НАОУМУАЕРА 751 МРУАОБНМ/ВА АЕВНГОРГЕЇА МБАЕРІ ЕКТа ОМРААМАЕМІ АЗКНА ВИ 55 801 ЗА РА ТЕАЕ АВ Катмов САГМНЕТТАЕЄ УМНЕОГ даЗА МОБОВОІОГІ. 851 ОБІТВІ 55РТ ВІ АМІРУУСУВ КОП 'ВУУУААМУ СОМОІМІТАЗ СІОООСАЇ ЕОО 901 ВІ ВКУМІ СКУ ГОЄБМІ КАМ Ї ОКУВІКа УМА ЕКГ АЄЕКЗКР ВЕЕЕЕТЗОБК 951 АКББІОРУМК МІЗБВОЕРЕЕ МЗЗЗАОБОТО ЕМТЕСТМОГЕ І МОККРИЇРІ 1001 СССЕЕБТІ МІ І БІАІРОВО КАВКРМУКАКМ І ОНІРІ ККОаК ВУМУ5 (ЗЕО ІЮ МО: 297) 00044) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото людини, наведена нижче: адаадссаддсідідсддсаддаїсіссадддааїдаададаштіснсадсасідаїдаааіаассасасдсіаїаддааїасааюд іссаасдддаданосааадаісщісаїссідісадсаснайсідсіасдадсіднасіддайнсісіддадададаададсіаїаюдадісіа ааааіссіаашасіссддіааа(дааадісадсідцшсісіадасасцшсссіааааасннсідддчандоадасіддадсаносаавді дааадддадноадаадааддаїддааааддасснсіаіїаддодасашсаїссасасасасснааааадісадсадсасдааюдне садщдасаднаїіаннсіддааааадаснНаїсадсссіддашагадададшненцасаашсаацссіддссааддсннессссдаї даааіадіаасадндссаасдсааааддісідсадіасіасадіасіснсіддасодсісіадідснадааасайоаассіаїаднасщтаї ассасідддайдсстнодасасіасаадаааааіаіюддддадіддааааацдайассаїааїадаїаіснсааїдасіаїдссасаїасіаїй іїссададтадддассдідісаааіїайдданасаансасаасссаїаїсіадіддсподсаїдддіаюдодасадаїадсаїдссссід дададаадддааашадсадсідісіасасідідддасасаасідаїсааддсісасісдааадштододсаїаасіасаасасасацієс дсссасаїсадааддануднаїсдаїсасондддасісайодаїсдадссааассудісддаааасасдаїдаатансаааюдіса бо асааїєссацддшсідідснодаддтшоссаасссіаїссаїддддаюддсодасіаїссададдддаїдадааадааонойсіссунсїа сссашсісідаадсададаадсададаїдададдсасадсщдаштешодссннсінддасссаасааснсаадссссіааасасса їддсіаааадддасаааацдінсаснаашаададаадсдсідаасідданааасіддааіасаасаасссісдааїсндацосідад ааі(дддсіддісасадасадісдіддаааасадаадасассасддссаїсіасаїдаїдаадаашссісадссаддідснсаадсааїа адонадаїдааагасдадчідшаднаасідссіддісісіссідаддснодаадзодсаддаїснасассаїссдссдаддананнаї доддашаасадіааасадааададсддааассіаадіснсадсасасіасіасааасадаїсаїасдадааавадоншстаааад адіссасдссададюдсадддссадшсссідідаснсіссіддадацісасідааїйсюнснаадсссдадісідіддсісдіссссаса дНсадсодаїссісаїсідіасдідіддаасдссасіддсаасадасдійдсассдадддаадддддадоасідаааасасдасссдсіс ааїдсасаданідіааасаїсаааааасаасідададндоасаадаадааадісасссасіассддашосісіддандоадссісддіс снсссасіддсаассдіссдсддідаассдасаддсссідаддіасіасаддіасоіддісаддадддадоасідаадснодсаїсіссдсд аддісасссідіанНаіссдасссасдсссассіаддссіссссдадссісіуНносаїдссдасаддщдасідаасссаїсдасддссдад дссіссадассіасоасіддасідідсносаддадсідддддассіддідаадсісідаїсассаїсаасдадссіаассддсіаадщдас аїсіасаассдсісіддсаасдасассіасдддадсддасдсасаассідсіддіддсссасосссіддссіддсодссісіасдассддсацді ісаддсссісасадсасддадссдідісдсідісдсідсасдсддасідддсуддаасссдссаассссіаїдсідасісдсасіддадоадс дассдадсдсеНссідсадіїсдадаїсдссідансдссдадссдсіснсаадассоддддасіассссдсддссаїдадддааїасацу ссіссаадсассдасдддадсціссадсісддсссідссдсдссісассдаддассдаааддаддсідсісаадддсасдаїсдасною сдсдсісаассасіїсассасіадднсдуіщдаїдсасдадсадсіддссддсадссдсіасдасісддасадддасаїссадшесїдсада асаїсасссдссдадсісссссасдсдссідасідідансссіддддчадсодсаадсідсідсддідддіссддаддаасіасддсдас аддасащШасаїсассдссадіддсаїсдасдассаддсісіддаддаїдассоддсіссддаадіасіассіадддаадіасснсадда даюсідааадсаіассідандаїааадісадааісаааддсіанаюдсансааасіддсідаададаааісіааасссадчашоддансі іїісасаїсщаїШааадсіаааїссісааіїасаайціасаасааадідаіїсадсадсадддаасіссстдадаасадіаднсіададсад ісадасссаадааааіасададюсасідісідснНансспдідсадаадааассасідаїанссідданоНдсіснсіссассс4дднеї асіснаїсаандссаннсаааддсадаададаадааадтндааадсаааааасцасаасасаїассацааадааадодасаада чаднонНадс (ЗЕО ІЮ МО: 298) 00045) Амінокислотна послідовність бета-клото яванських макак (яванські макаки), наукова назва Масаса азсісшагіх, наведена нижче: 1 МКРаСАДСОавБР ЯСМЕУМЕРЕ5ТО ЕІТІВУАМТМ ЗМаСІОВМІІ ЗАГ ТІ ВАМ 51 ТаРБараквАМ М/5КМРМЕТРМ МЕБЗОЇ РГМОТ ЕРКМЕЕУСаУсСс; Талі оМмеЕавМу 101 ККОСКаРБІМ ОНЕМНТНІ КМ М5571Ма5505 МІР ЕКОІ ЗА І ОРІБУЗЕМО

Зо 151 ЕБІЗМ/РВІ ЕР ОСІМТМАМАК СІ ОМУМТИО БІ МІ АМІЕРІ МТ МНУУОІ РІ. 201 АГОЕКМСасмук МОТІОІЕМО МАТУСРОТеа ОАВУКУМУТІН МРУЇ МАУ/НИаУ 251 аТаМНАРСЕК СМІ ААУУТУа НМЕІКАНЗКМ УУНМУМТНЕВР НОКИМІ 5ІТІ. 301 Я5НУЛЕРМА5 ЕМТМОЇКСО ОБММУ5МІ СМ АМРІНВИОМ РЕСМКККИ І 5 351 І РІ ЕЗЕАЕК МЕМАСИТАОЕЕ АЕЗЕС,РММЕК РІ МГМАКМОО МУ5БІ МІ ВЕАЇ. 401 МУМІКГЕМММР АВШАЄЕМСМУЕ ТОЗНУКТЕОТ ТАІМММКМЕ ЗОМ ОАЇВІ о 451 ЕІВМЕЕМТАМ/ БИ ОСЕЕМОЮ АМТІВВаИї ЕМ МОЕМ5КОКЕВ КРКЗЗАНУУК 501 ОПАЕМИЕ5І. КЕАТРОМОСО ЕРСОББУОМТ ЕБМІ КРЕБМА 55РОЕБОРМІ. 551 УММУМАТОаМАї ГНАМЕСМУВІК ТАРАОСТОРМ МІККОІЕМГА АМКУТНУВЕА 601 ГТ ОМАБМІ РТ МІ БАУМАОАГЇ ВУУАСУМБЕС І КІ СІЗАММТ І МУРТНАНІ С 651 І РЕР / НАС ММ МРОТМЕАЕ ОАМАСІ СРО Г СОЇ УК МІ ІМЕРМВАІ 5ОІ 701 УМАБаМОотТусас; ААНМІЇ МАНА ГАМУВІ МОВО ВРБОВОСАМ5БІ 5І НАОУМУАЕРА 751 МРУАОБНМ/ВА АЕВНГОРГЕЇА МБАЕРІ ЕКТа ОМРААМАЕМІ АЗКНА ВИ 55 801 ЗА РА ТЕАЕ АВ Катмовг САГМНЕТТАЕЄ УМНЕОГ даЗА МОБОВОІОГІ 851 ОБІТВІ 55РТ ВІ АМІРУУСУВ КОП 'ВУУУААМУ СОМОІМІТАЗ СІОООСАЇ ЕОО 901 ВІ ВКУМІ ЕКМ ГОЄМІ КАМ! ОКУВІКИа УМА ЕКГ АЄЕКЗКР ВР ЕЕТЗОЕК 951 АКБ5БІОРУМК МІБЗЗИЕРБЗЕ МЗЗЗАОБОТО КМТЕСТМСІ ЕЕ ГМОККРИЇВРІ 1001 СССЕЕБТІ МІ І ЗІТІТЕНКО КАРКРИУКАКМ І ОНІРІ ККОаК ВМІ 5 (ЗЕО ІЮ МО: 299) 00046) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото яванських макак, наведена нижче: адаадссідда(ддссдссддаадссссддсаасдадіддаїснснсадсассдасдадаїсассаїссдддіасадааасасс ададсаасддсддссідсадсуддадсдідаїссщісідсісТасссідсідададссдадассддснсадсддададдсададссої діддіссаадаассссаасіїсасссссдідаасдададссадсіднесюдіасдаїасснссссаадааснснсідадддсадодсаса дасдсссідсаддаюдааддаїссіддаадааддасддасаадддссссадсаїсідддассасцпідідсасасссассідаадаасої діссадсассаасддсадсадсдасадсіасаїстнсіддааааддассідадсосссіддасісаїсодсодідіссНнеіассаднсад саїсадсіддсссадасціїссссдасддсаїсоадасадодссаадссаадддссідсадіасіасаасасссідсіддасадссіда їдсідсддаасаїсдадсссаїсддасссідіассасідддассідссасіддсісюсаддадаааіасддсддасіддаадаасдасас саїсаїсдасаісіїсаасдасіасдссассіасідсносадассісддсдасададідаадіасіддаїсасааіссасаассссіассю дідассіддсасдодсіаїддсассоддааїдсаїдссссіддсдадаадддаааісіддссдссдідіасассдідддссасаассідаїса бо аддсссасадсааадщдіддсасаасіасааіасссасіїссддссссассадааддасіддсідісіаїсасасідддсадссасіддаї сдадссіаассдсадсдадаасассаїддасаїссаадідссадсададсаїддідіссодідсіддддадонсодссаассссайсас дасдасддсданассссдадддса(даадаадаадсідсюдадсаїссідссссідйнсадсдаддассдадаадаасоаадіасддаад сассдссданіснсдссшадснсддссссаасааснсаадссссюдааїассаддссаададдаддссадаадідісссідаассда дададдсссюдаасіддаїсаадсіддадіасаасаасссссоддаїссідаїсдссдадаасддсідднсассдасадссасддаааа ссдаддасассассдссаїсіаїадаїдаадаасіїссідадссадаїдсідсаддсіаіссддсіддаїдадаіссодаійнсдасіаса ссдссіддісасідсіддасаддсісдааддсаддасдссіасассаїсадасаддодссіднсіасудіддасіїсаасадсаадсадааа дадсддаадсссаададсадсдсссасіасіасаадсадаїсаїсадададааддасіїсадссідааададдссасссссдасдідс аддассаднсссідщашйсіснддаасдідассдададсодідсдаадссідааадсудіддссадсадсссссаднсадсдасссна ссідіасудідіддаасдссассддсаассдасідсідсаїададіддааддсаідсоддсідаааассадасссдсессаддсассодасії сддаасаіїсаадааасадсіддаааїдсіддсссддадааадудасссасіасадансдсессіддасідддссадсуюдсідссіасс доааааісідадсдссудідаасадасаддсссідсддіасіасададса ддідіссдаддоассідаадсідддсаїсадсдссаюддіса сссідіасіасссіасссасдсссассідддасідссідаассісідсідсаюдсіддсоадсіддсідаасссіадсассоіддаадсстса дассіасдссдддсідідсіссаддаасідддсдассісдідаадсідіддаїсассаїсаасдадсссаасадасдадсдасаїсіас аасадаадсддсаасдасассіасддсдсідсссасааісідсюдіддсісаїддсссюдсі ддсоадсідіасдасадасаднссддс сНнсісадсадддадссаідісісідісісідсаїддссдандддееедадсссдсесаассснасодссдасісісайддададссодссдадса оНссідсадіісдадасоспддшдссдадссссд й їсаадассддеданасссідссдссадададацдіаіаісдссадсаадсас адасдддассідадсадсісідсссідссіадасдассдаддссдадсддадасідсідаадддаассдіддацісюдсодсссідаасс асісассассаданйсдідадсасдадсадсіддссддсадсадаіасдасадсдассдддасаїссадшсідсаддасаїсасссд дсдадсадсссіасаадасіддссуідаїссснддададчідсадаадсідсідадададідсдсадааасіасддсдасаїддаїа!ссі асаїсассдссадсддсаїсдасдассаддсссіддаададассоддсідсддаадіасіассіддаааадіассідсаддаадідсід ааддссіассідаїсдасааадідсддаісаадддсіасіасдссіїсаадсіддссдаддаааададсаадсссадансодсіснса ссадсдасісааддссаададсадсаїссаднсіасаасаадаїдаїсадсадсадсддсносссадсдадаасадсадсіссадаї дсадссадасссадааааасассдадіаїассдідідссіднНссіддідсадаадаадссссідаїсносіддадсідсідснеШадсас ссіддідсідсідсідіссаїсассаїсіссассддсадаадсуддадаааднсіддааддссааааассідсадсасаїсссссідаада ааддсаадсддадсідадсда (ЗЕО ІЮ МО: 300)

Ї00047| Амінокислотна послідовність гомолога бета-клото миші, наукова назва Ми: тивсии5, наведена нижче: 1 МКТаСАдДОаБР СМЕУМІРЕ550О ЕВМТАЗАКТМ ЗМВАГГОВ5ЗАМ І ЗАЕМІ ЇЇ ВАМ

Зо 51 ТаРБаракаІ МокКкКОмМУБРМ МРБЗОЇ Р МОТ ЕРКМЕБУУСУа ТаАРОМЕгавму 101 КТраваРБОІМ Юв!УУУЗНнІ Ва УМа,атовтов МІР ЕКО А ГОРІ ЯМБЕМО 151 ЕБІЗМ/РВІ ЕР МТ МААМУМАО СІ АВУМВА ОО БІ МІ АМІЕРІ МТ МНУУОІ РІ. 201 ТП ОЕЕМСаСУУК МАТМІОСІ ЕМО МАТУСЕРОТРа ОВУКУМУТІН МРМІ МАУуНИа г 251 аТаМНАРСЕК СМ ТАУУТМа НМИКАНЗКМ М/НММОКМЕВАР НОКИММІ 5ІТІ. 301 25НУМЛЕРМАТ ОММЕОМІМСО НЗМЗ5МІ СМ/Е АМРІНОрИаОМ РЕЕМКТОАМІ 351 РЕЕЗЕАЕКЕЕ УВаТАОЕЕРАЕ 5ЕЕРММЕВРЗ МІТМУКМООММ 51 МІ ВОМ МУ 401 ІКСЕМООРОЇ ГІЗЕМОУУЕТО ЗМІКТЕОТТА ІМММКМР МО МІ ОАІКРОЕЇ 451 ВМЕЕУТАМ/ТІ ГОСЕЕУМОБАМ ТТАВаї ЕМУМО ЕМ5ЕОКЕВКР КЗЗАНУМУКОЇ 501 ІООМСОЕРІ КЕ БТРОМКОаВЕР СОГБУС,МТЕ5 МІ КРЕЕТУ55 РОЕТОРНІ УМ 551 муУмМУтТамві СМ вВМЕСУВІКТА РБОСТОМУМ5І ККАМЕМІАКМ КУМТНМОГБАО 601 М/Т5І РТОМІ 5КУМАОМІ ВУ УАСУМУЗЕИІ КГ СМЕРММТІ М НРТН5НІ СІ Р 651 І РІ Ї 55Д2:23МУ1. МММТАКАРОЮ МАБЕЇ СЕВЕГа І УКМІТІМ ЕРМАІ БОМУМ 701 ВТ5МОТУВАА НМІ МІАНАОЮМ МУНІ МОВОМАР МОНСАМ5БІ ЗІ НССУМУАЕРАМР 751 ЕМОЗ5НМУКААЕ ВЕГОРБГЕІАМ/Е АОРІ ЕКТаОМ РОММКЕМІАЗ КМОВИЇ 554 801 І РАЕТАКЕ5А І УКатТМОгмА І МНЕТТАЕМІ НКОЇМТМАОМ АСА!АрМОРГ Ор 851 ІТАВ ББРОВІ. АМТРАИСУВКІ ГАУМЛевМУВО АОІМІТАМаИ! ОО АГЕОООЇ 901 ВАКУМІ ЕКУМО ЕАЇ КАМПТОК УКІКаММАЕК І ТЕЕКЗКРАЄ СЕЕТЗОЕВАК 951 5БМОЕУЗКІИІ 555(02І РАЕМА 5БРАССОРАЕЮ ТОСТІСЗРЕІ М ЕККРІИІЕРЯС 1001 СРІЗТІ АМІ. БІТМЕННОКА ВКЕРОКАВМІО МІРІ ККОаНЗА УЕ5 (ЗЕО ІЮ МО: 301) 00048) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото миші, наведена нижче: адаадасаддсідідсадсаддаісіссддадааіїаададватіснсадсісдаї|дааадааасасасодсісіаддаааасааї діссаасадддсасідсааадаісідссоїдсідісідсдашо нсідсідсдадсідНассддснсіссддадасадддааадсаатащад аїаааааасадіасуідадіссддіааасссаадісадсідНеосісіаїдасасцсссіааааасійшссюддасонаддассддадса

Шшсаадіддаададаа ддаадасада(даададдасссісдаїсіддасоддіасдісіасісасассідададаідісаасддсас адасадаїссасідасаднасаїснісіддааааачасноа ндасісдданшадааднсннагсаднсісааісіссюдссасоадії дшсссааіддаасадіадсадсаддаайдсодсаадчдісіссддіасіассдідсаснсюдасісосідааснаддааіаісдадссс анонассндіассандддашодссісдасосіссаддаадааіадддддсіддаааааїдсаасіаїдаїадаїсіснсаасдасіаїд ссасаїасідснссадасстддадассдідісаааіаноданасаансасаассснасснопнасндасаїдащодсасадаїа бо саюдсассаддададаадддаааціаасадсідісіасасідідддасасаассідаіїсааддсасайсдааадідщдасаїаасіасд асаааааснссдсссісаїсадааддандаосісіссаїсасспддддісссанддаіададссааасадаасадасаасаїдваадда суюдаїсаасідссадсасіссаїдіссісіддснодадонсоссаассссаїссасдддеасоддсдасіасссідаднсаюдаадасад дасдссаїдаїссссдаднсісідаддсададааддаддадддаддддсасадсщдайстоссінссНнсдоддсссаасааснса дасссісааасассдаддідаааадддасаааащціаісасісааснтааддсаддаідсдаасідданааасіддааіасдаюдасссі саааіїсндайсддадаасддеддісасадаїадсіаїаі(ааадасададдасассасддссаїсіасадаїдаадаацшссіааас саддіснсаадсааіаааанодатдаааіссдсдднтноднагасдассіддасісіссіддадудстнодадодадсаддадссіаїасда сссдасдадддсіднНадддасшаасадідадсадааадададдааасссаацдіссісддсісанасіасаадсадаїсаїасаа дасаасаддснссспідааададіссасдссадасаюдаадддісдднесссідідашсісндаддадісасідадісіднснаадссс дадшасодісіссіссссдсадшШассодаїссісассдіа(щіддаацдісасіддсаасаданосісіассдадіядааддддіаадд сюаааасаадассаїсссадідсасаданацідадсаїсаааааасдаднідаааціїддсаааааідааадісасссасіассадн тдсісіддасіддассісіаїссНноссасіддсааіїстіссаааднаасадасаадіднНаадодіасіаїаддідідіддідадсдааддасі даадсідддсдісіссссадаюдасойїдіассасссаасссасісссаїсісддссісссссідссаснсіадсадчіддадааюдаосіа аасаюдаасасадссааддсснссаддасіасосідадсідідснссяаддааанодаадаспддідаадсісіддаїсассаїсааюад ссіадаасаддсюдадщдасаюдіасаассдсасдадіаа|дасассіассддсадсссасаассюаїдаїсодсссаїдсссаддісддс ассісїадаїаддсадіаїіаддссодіссадсададодсідщісдсідісснасандсдасідддсадаассідссаасссстодідздай сасасіддааддсадссудадсдснНссіссадшдадаїсоссідддносадаїссосісісаадасіддсдасіаїссаїсдданаюдаад дааіасаїсдссіссаадаассадсдадддсідісіадсісадіссідссдасдсНнсассодсдааддададсаддсіддідааддаїассд ісдасіисіасдсасідаассасіїсасіасдадудіНсуддаїасасаадсадсдаасассаассодсісадндсадасадддасаіссацді іссідсаддасаїсасссдссіаадсісдсссадссдссіддсдіаасасссіддддадідсосаадсісснпосдіддаїссддаддаас іасададасадддаїасіасаїсасадссааддсаїсдаїдассіддсісіададдаюдаїсадаїссдааадіасіаснпддадаадіаї діссаддаддсісідааадсаїаісісанНдасааддісааааісаааддсіасіаїюсайсааасідасідаададаааїсіаадссіада шодайшйсассісідасісададсіаадіссістіссадінасадсаадсідаїсадсадсадіддссіссссдсідадаасадаацдіє сюсдідіддісадссідсддаадасасадасідсассашосісацшсісдіддадаадааассасісаіснсісдонНасідснсаїсісс асісіддсідіасідсіаіссаїсассо нНісаісаїсаааададаадаааайссадааадсааддааснасаааааіассайдаада ааддссасадсададшнсадс (ЗЕО ІЮ МО: 302) 00049) Амінокислотна послідовність бета-клото пацюка, наукова назва Найив погуедісив, наведена нижче:

МКТасСААДИЗРЕМЕММУЕЕЗЗРЕВЗТАЗАКТМОМСИАГОВБЗАМІ ЗАІ М ВАУТагЗзИаракадІмрк

Зо КОМУБРУМРООЇ Р МОТЕРКМЕБУУС Ма ТаАРОМєаБУКАрСаРОЗІМ ОВУУОЗНІ НСУМЗТОВОТ

ОБММЕГЕКО ГАГОБГЯаМЗЕМОБЕ5ІЗМ РАВ ЕРМЕТМААММАКаї ОММВАОБІ МІ АМІЕРІМТ МН О

ГР Т'ОЕЕМаСсСУ/КМАТМІОСІ ЕМОМАТУСРОТР,ОВУКУУМІТІНМРУЇ МАУ НнНаРИаТамМНАРСЕКОМІ Т

АУУТУанмикАНОЗКУМУНММОКМЕВРНОКСУМ ПТ аЗНУ/ЛЕРМАТЕММЕОМІМСОНЗММІ СМ

АМРІНОраВУРЕЕЄМКТ5ОЗЗМІРЕЕЄЗЕАЕКЕЕУНа ТАСЕРАЕЗЕСРММЕА РОМ УУКМСИаОмМУ5І МОМ

ЕМУМІКСЕМОМРАЇІЗЕМСМ ЕТО МІКТЕОТТАІМММКМЕСМОМІ ОАІКЕОЕІОЮМЕСМТАМ ТІ ГГ ОСЕЕМУ

ОБАУТТАВагЕУМОєМЗЕОКЕВКРКЗЗАНУУКОПООМОЕРГОЄЗТРОМКИаОгєРСОББУОМТЕБМІ.

КРЕЕТМ55РОЕТОРНІ УММУ/МУТОаТмМАИ МАМЕСУВІ КТАРБОСТОМУБІККАМЕМІ АКМКУТНУОБАЇ.

ОМ/Т5ІІ РТОМІ ЗКІМАОМІ ВУУАСУМУЗЕИІ КІ СІ15РММУТІ МНРТНЗНІ СІ РМРІ І 55.Д(2:03УМІ МТ МТАКА

ЕОрМАСІ СЕКЕГ СІ УК УМТІМЕРМАІ 5ЗОМУМАТЗМОТУВААНМІ МІАНАОУМ НІ МОВОМАРМОН

САМУБІ БІ НВОМАЕРАМРУМЕЗНУКААЕВНЕЇ ОРГЕІАМ/РАОРІ ЕКТаОМУ РІ АМКЕМІАЗККО ВИ 555

ГРВЕТКЕЗАЇ УКаТІВЕМАСМНЕТТАЕМІНКОЇ МТМО ЗМАВАОМОРІГОБІТВІ 55Р ЗАВ АМТРАИСМА ко ам АвВММАОМОІМУТАМИСИІООІ АГЕОВОІАКМУМІ ЕКУМОЕАЇ КАМ ОКУКІКаММАРКІ ТЕЕКЗКР

АРагЕТЗОРКАКЗЗМОБГУЗКИ ІЗЗЗаєЗЗЕМАЗРАССОРРЕОТЕСАЇІСЗЕІ ТОККРИБЕРассРвРІЗТ А

А ЗПІТЕННАКАВКЕРОКАВМІ ОМІРІ ККаЕаНЗАМЕ5 (5ЕО І МО: 356) 00050) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото пацюка, наведена нижче:

АтТаААдпАСАвсастатаса,аСА,аааСстоСА,ацпААТаААТасва т пот сАастстТаАТаА

ААСААаСАСАСастоТАаспААААСААТаТатоСААС,ааАаСАСТасСАААаАтотТассатастатст аСбАТТОССТТоТасТтасвАа,астаТаттТАссвсастстотавАаАСапААААаСААТАТасаАтТАААА

ААСААТАСОЯаталатоСааТАААСССАааТСАастТат ТОСТСТАТЕАСАСТТТСССТАААДААСТТТТ сставсасасттасадсСсаадлаСАТТТСсАдатапАддастяАааттасАлдаасАааАатааААдсАасАс сстосаАтТотаапАССаТТАТатТоаАСТоАСАССТтаАаадаатаТСААСАаСАСАСАСАаАТССАС тТаАСАСТТАТИаТСТТТоТасСААААдсааАсттастаастотасАт ПТТАаСпСАатТТсСтТТТТАТСА сг стТосААТоТОСТОСССЯСОаТТаТаттоСССААСОЯСаААСАа,атАаасСсАаастатаААТасААдАаат

СТоСАСТАСТАСАСАаСАСТТОТаСсАСТСЯСТастТАСТТАаСААТАТССААСССАТТИатТАССТТ

АТАССАТТОССОСАТТТОССтТТТаАСасСтТАСАСаААСААТАТОСОвИИаСТасАААААТаСААСТАТИаА

ТАСАТСТСТТСААТаАСТАТАССАСАТАСТОСТТССАСАСсСттТасАСАССИаТатСАААТАТТаСА

ТТАСААТТСАСААСССТТАССТОС ТТ ТОСТТааСАТаСОСТттТааСАСАСатАтТасАатасрасССАааА вАпАдасаАААТТТААСАааСстТ,ТатстТАСсАСстТатавссАСАСААССТаАТСААда,ааСаСАТТСОСАААдС татаайСАТААСТАСОСАСАААААСТТССасСсссСстТоАТСАЧААаСсваттаасСТоТоСАТСАССТТаСса бо аТоССАТТаСпСАТАВААССАААСАпААСАСААДААСАтТасАасаАСа ТаАТСААСстТассАасСАСТОС

АТтаттпстатастоавАтаст т тасСсСААССССАТССАСваАХ,САСа,ааСсАСТАССССаАаТТСА тТаАДОАдСсОСАХ,аСсТоСатААтТосСстаада т тотстаАдвасАаАаАдА,асАасасаАасатасавасасСАСтТа стаАспсоттасстт состава асСсССААСААТТТСАСасссСТСаААСАССаТаиИТАААААТОа ааАСААДААТатАТСАСТСААСТТААаАСАвСаТтастаААСТасАТтТТАААСТАЧААТАТаАСААСОС тТовпААТСОТтТаАТтТсаСаАпААдСсаСастас ТСАСАпАТАИТТАТАТАААЧАСапААпАТАССАССОС

ССАТСТАСАТОАТаААСААТТТОСТСААССАСИТтТ СТ САДаСААТАААСТТТаАТаАААТАСАДаИ таттастТТАТАССЯсЯСТТ,асАСТотоСстТтаватаасєттта,ааа,атаа,аСАавАТаССТАСАСИ,АСССа

АСсССсАдсСа,аСстТатттТАТатасАСТТТААТАатТадаСАпААдА,А,АааАААСССААд,атостоСсаст

САТТАСТАСААДАСАСАТТАТАСААСАСААСаИ ст ПОСТ ТаСААпААТССАСАССАСАСАТОаААС саетолдатосста7атаастстостасасАаТСАСстТалатстатСТТААаСсСсссАстттАСОваИт аТоСТоСССАСАСТТТАСТаАТССТСАССТатАТИ Та тТасСААТатТСАСТОССААСАСАТТастАТ

АСсССсСОЧбАа,атТапйААдаспАаТСАпасСтТАААААСААаАССатоссССААТаСАСАСАТТАТаТтаАаСАТСАА

ААААСаАдатТаАААТаттайсоСААААТаАААаТСАСССАСТАССАССТ ТОСТОТОааСАСТасАСсСтТ

СТАТССТОССТАССИСАААТСТатСсТтТААААТТААТАСАСААа ТаттаАлааТАСТАТАСЯТО Тата стадаСсаАддапАСстТаАдАд,аСтавасСАТСТоСССТАТССТаАСаИТтТатАССАСССВАСССАСТОСС

АТСТАССИССТоСССАТаССАСТТСТаАа,аСсАаатасаааАТайсТАААСАССААСАСАаССАдИааС

СстоСсАапАСТАСЯСАСОСССТатТастТтСААлсавАастасававАСстасТАААластстацпАТтСАСс

АТСААТИААСССААТАССЯСТИАХИ,ТИаАСАТаТАСААССИаСАСО,АИ,ТААСИ,АСАССТАССЯТаСОва

СССАСААССТаАтТаАТоаСССАТИаСССАСИТоТайСАССТСТАТАТтАсИасСАаЙТтТАТАСОЯСССВаИТ ссАдасбАса,асасотататастатссСТТАСАТТОоСОСАСТасСасСсАЧААССТасСссСААССССТАТата вАатТсТсАСТапйААсасаассцвАа,аСа,астостоСАаттаАдаАтТсаесста,аттасрасАТССАС

ТСТТСААДаАСТОСаСТаАСТАССССОССтТа,ССАТОААСИаААТАСАТСЯССТОоСААпААдасСАасСаАсца сстатотластоаа,атостасСсаСсастТТАССТТААасАсА,аСАасастаатаАдда,ааасАССАТО

САСТТТТАСаСАСТаААССАСТТСАСТАСТАВАТТСИаТаАТАСАСАДасСАаТтТаААТАССААСТас тбаатааСсАаАСАсасАсатоСАа,атсоСстасСсАсаАСАТСАССССЯССТОАЛИаСТОСоСсСсАатСас

СтТАасСатАдсассстававААтТасаСААлаСсттоста7асатавАтТоСапАацпААСТАСАсСАсАС

АТаСАТАТСТАСИТСАСАаССААТааСАТТаАТаАТотТастотТАаАдапАСапАТСАСАТТАСААДА атТАСТАСТТаСсСАСААдатАаСатТоСАааАаастоТаАААаСАТАТСТОАТТаАСААаИТСААААТСА

ААСасСтТАСТАТаСАТТСАААСТаАСТИаААпАСпАААТСТААаССтТАпАТТТаСАТТТТТСАСАТСТО

Зо АСТТСААДДИСТАААТСТТотТатАСАИТТТТАТАаСАдаСтТаАтоАа,асСАаа,асАаа,асавастстостотТа

АпААСсАсСАХдатостасстатааСАасСссСстоСАСААВАСАСАСААтТасассСАт,астостсстТ

АСАСАСААДПАААССАСТСАТСОТ ТТ ТаСТТатТТасСТтСАТСТОСАСТСОТВИСТасСАСТасСТтТАТСА

АТСАСТАТТ ТТ ТСАТСАТСИСААСАСААпААААТТССАпСАААаСААДааААСТТАСАДААТАТАССА

ТтТаААпААдАасасСсАСАаСАаАСсСТ ТТ ТАастТАА (ЗЕО ІЮ МО: 357)

Ї00051| Амінокислотна послідовність бета-клото хом'яка, наукова назва Ст/сешив дгізеив, наведена нижче:

МКАаСААаЗРОЕМЕУМЕРІ 55ЖЕАМТАЗККТМЗМААГОВЗУМІ БАРМІИЇ ВАМТаї ЗаракаІмркк

ОМУБРУМАБОЇ Р МОТЕРКМЕРМУ СсИМаА ТаАРОМЕ,МУОАраваРБІМОВЕРІМТНІ ВОМ5ІТЕКЗАО

МЕГЕКО ГАГОБГЯаМБЕМОББІЗМ РА ЕРМаТУМАБУМАКаИаГ ОМУМКО ОБГ АМЕРУМТІ МНМ/ОІ РІ.

А ОБЕОУС,СОСМКМАТМІОЇ ЕМОМАТУСЕРОТРИаОВУКУУМТІНМРУЇ МАУУНИБГАТаМНАРСЕТОаМІ ТАМ

УЛУаНМІИКАНЗКУМ НЯМ ОКМЕА РНОКИт БІТ ЯЗНУ/ЛЕРМКТЕММАВОТІЗСОНОЗМАЕМІ СУУГАМРІ

НАВСОМУРЕЕМКТІ БТМРУЕЗЕАЕКЕЕМНа ТАОЕРАЕЗ ЕЕ РММЕВ РОМ УУКМСИОМУБІ МІСВОМІ МУ

ІКСЕМОМРАШІЗЕМСМУ ЕТОЗОІКТЕОТТАІМММКНЕСМОМІ ОАХІОЄОБІАВМГаМ ТАМ ЗИ ОСГЕМОМА

УТ5АВагЕУМОєМЗЕОКЕВКРКТЗАНУУКОПОЕМСЕРІ КЕЗТРОМОСОЕРСОББЗУСМУТЕБМІ КРЕЕ

МУ5ЗОЗРОЕТОРНІ УУМ/УМАТИМА ОВМЕСУВІ КТКРОНСТОМУ5ІККАМЕМІ АКМКУТНМУОГРГАЇ ОМА

ТІСРТОМІ БЕМУМАОМІ ВУУАСУМУЗЕИСІ КІ МЗРММУТІ МНРТНЗНІ СІ РЕРІ І МИСУ МГМТАКАБО рУАсІ СРОБГ СІ УКСМТІМЕРМАІ ЗОМУМАТ5МОТМВААНМІ МІАНАСУМ ВІ МОВОМАРМОНИаА

М5І БІ НБВОМУМЕРАМРУМОЗНУКААЕВН І ЕЕІАМ/ГАОРІ ЕКТаОМУРІ АМКЕМАЗКМООСІ ЗАМ Р

ВЕТРЕЕБЗВІ УКОатІОЕМАЇ МНЕТТАЕМІНКОЇ МЗ55А!АЗМАВВОМОНГОВІТВІ 55Р ЗВ АММРУ/САВКІ. г аУмОовМУсаОМрІМІ ТАМИ! ро АГЕМОСІАКУМІ ЕКМІОЕАІЇ КАМПОКУКІКИУМАРКІ ТЕЕКОКРА Б

СЕЕТЗОЕКАКОЗОЗМЕРУЗКІ ІЗА5агРЗЕТЗМРАССЯОРРЕОТОСТІСЗЕЕТОККОІ ІРР, ССРІЗТІ АМІ

ЗПІТЕННАКАВЕНК5КМІ ЕМІРІ КЕСНЗВМІ 5 (ЗЕО ІЮ МО: 408) 00052 Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото хом'яка, наведена нижче: ащіссаасадддсасідсааадаісідісоідсідісадасоашонсідсідсдадсінНассддайаісідадасддаааадсдаї адддаїаааааасадіасдідадіссдаїдаадсаадісадсідінсісіаїдасасштсссіааааасінсюддачиноддаасідда дсашсаадіддаадддаайддсаддсадасддаададдасссісдчашдуддаїсосаїсіасасасассідададацісадсаїс асададаааіссдссдасаднасацннсіддааааадашондасісюданшаддаадшсишаїсаднсісааїсіссюдссасд бо опонссссааддаасадіадсаїссдідаадсааааддісіссааіасіасаасаааснсіддасісдсідаїаснаддааіандадс ссойоНасснНаіассакддчатдсестддсосіасаддаадасіадддаднодааааадсаасіадаїадаїісіснсааїдасіаї дссасаїасідсіссадасстоддадассдідісаадіайдданасаансасаассснассідднасндасадддуншоссасадацїаї дсадсдссаддадчадасдддаааціаасадсідісіасандідддасасаассідаїсааддсісансдааадіддаоасаїаасіасд асаааааснссдсссссаїсадаадддащосідіссанасспдаддісссасіддаїддаассааасаааасадаааасаїддссодаї асааїсадсідссадсасісїіаюдсішодснддаданшоссаассссаїссаїдсадасддсдасіасссідадіісаїдаааасацоці ссассаїдссаддісісідаддсададааддаддададададдсасадсідаснсндсес п сстдддсессаасаашсаддссс ісдаасасідіадідаааадддасаааащціаїсасісааснаадасаддаідсдаасідданааанадааіаідасаасссісдааїсії дашпсддадааддсюдднсасадаіадідасаіааадасададдасассасадссаїсіасаїдадаадсацшссісаассадайсй саадсааіасаднідаюдааагасдачютодонНасасдассіддісісіссіддаддстшодааюдодсацдіадссіасасодісісдссдад дасдішаюдіддасцнааіаддаасадааадаааддааасссаадассісддсасайцасіасааасадаїсаіасаадааааюшцаії ісссшпдааадацдіссасдссадасаїдсадддісадшсссідщдаснсіссіддддддісассдадісіюнснаадссддадшаюаії іссіссссасадшассдасссісассідтадідддааюдссасіддсаасаданодсіасадсдадіадааддадіааддсіаааааса ааассаїсссасідсасадасіадіадсаїсаааааасдадіїдададнодссааааідааацдісасссасіассадшасісддасі дадссассаїссноссасіддсааїсідісідаадінааіадасаадіасіааддіасіазадаюіцдіддіщдадсдааддасюдаадсіддд сдісісісссаіфдадасундіассассссасссасісссаїсіаддссісссідадссдсИсНаасадідддддацдодсіааасаснаса ссдссааддссіссаддасіасдсаддасідідснссаддаасіаддддасндаюдаадсісіддаїсассаїсаададссіааіада сюацдідасаїдіасаассдсасдадіааіїдасассіассдідсадсссаїаассідаїдандсссаїдсссаддісіддсадісісіасдас аддсадіаіаддссадіссадсаддаадсідідісодсщісссіасансідасідддддаассідссаассссіаїдіддасісасасюда аддсадсаддадсдснссіссюодадаїсоссіддісдсдаїссодсіснсаадасіддсдасіаїссасіддссадааддацдіасаїс дссіссаадаассадсааддадсідісссдсісадіссідссдасдснсассссададдададсаддсрддідаадддсассаїсдаснсї асдсасідаассаснсасіасіадднсдідаіасасааасадсісаасадсадссдсісіаїддсадасадддасдіссадіїссідсад дасаїсасссдссідадсісдсссадссдссіддсПНагдсссіддддадсасасаадсічснддадіддаїссададааасіаюадда саюддасаїсіасаїсасадссааїддсаїсдаїдаїсіддсісіддадаадацддодаїссдааадіасіаснддадаадіасаїссадда дасісідааадсаїассісайдасааацдісааааісаааддсіапйадсайнсааасідасідаададаааісіаадссіадашоаданнії сасаїєстдаснсааадсіаадісаїсііададннагадсаадідаїсадсадаадіддснеосссісідадасіадсааїсссдсашщіаді садссіссадаадасасадасідсассаїсідсісансасісадаадаааісісідаєснстдонондсисаїсіссасісіддсідіас їдсідісааісассаннсаїсаїсдааададаадашсаїаааіїсааадааснадааааіаіассайдааддааддссасадіадааії сНадсіаа (ЗЕО ІЮ МО: 409)

Зо Ї000О53| Амінокислотна послідовність бета-клото кролика, наукова назва Огусіоїадив сипісшив, наведена нижче:

МКРИаСААаЗРЕМЕМУЗЕСТОЕВАВМААСАЕТМ55аВІ ВАЗУМІ БАРІ ВАМТЕЕєРОаРИавВАМУМУ5

ОМРМІ ЗРУИМЕБОГЕМОТЕРКМЕРМСОіМатадвОоМЕазУККОСКИї ММ ОНРІАТНІ МУЗЗНОСЗ5

ОБМІН ЕКОЇ ЗАГОБ ЯМЕМОЕ5ІЗМ РА ЕРОСТМАМАМАКИ! ОМММА ОБ ГІ АМІЕРУМТІ МНУ/О

ГРУАГ ОЕЄЕКМС,СУУКМЕТ ОЇ ЕМОМАТМСЕОТРИОВУКУУМІТІНМРУЇ МАУ Нама таї НАРЕКОММУ

ААУУТМанмі КАНЗКУМУНМУМАМЕА РНОКОУМІ БІТ ЯЗНУМЕРМААЕБІМОІ КСООЗМУБМ СМ

АМРІНОрИОУРЕУМТККІ І ЗМІ РАЕЗЕАДЕКМЕУВИатАВЕЕРАЕЗЕСРММЕКРІ МГМАКМСОИОМУ БІ МІ А

ОМ МУМІКЕМаМРАШАЕМСМ ЕТОБУМОТЕОТТАЇМММКМЕІ МОМ ОАІВІ ОСМАМгаМ ТАМИ ра

ЕЕЖОВБАММТАРаіг и ємрЕМ5ЕОВЕНКАРКЗЗАНУУКОМІСЕМОЕТІ ВЕАТРО ОСОБГРСОЕБУМИМТ

ЕЗМІ КРЕЗМАБЗРОЕБОРНІ УМ МАТИаМАМІ НАМЕСУВІ КТАРАОСТОРІТІККОЇ ЕМ АВМКУТНЕ

ВЕАГОУМАБМІ РТаМІ ЗЕУМАОСАГ АУУАСУМТЕІ КІ МІЗРМУТІ МУРТНАНІ СІ РАРІ І НЗИасЬЯЛМ ОР

ЗТАКАРВОМАИІ СЕВЕГ СІ УКІСМІТІМЕРМАІ БОУУМАТЗМОТУОААНМІ ПАНАГУМУНІ ХО ВОМАР

ЗОВОАЇ 5І 5І НБВОМАЕРАМРУМАЗНУОААЕВЕ ОГЕІАМ/ЕАЕРІ ЕКТАСУРМАМАЕМІАЗКТА ВИ 5

ЗЗМІ РАЕЗБВАЕВВІ УКЕААВЕМАЇ МНЕТТАЕММНЕОСООМИаЗАМОБОВОМОНРІ ОБІТВГАЗРОВІ АММР

МСЕК ВМУМАМММОС ОЇ ЮОММІТАМИаИТ врродгомМмрої ВОММІ ЕКУМОЕАЇ КАМПІОКІКІКа М МАЕКІТ

ЕЕКЗКРАРСЕЕТЗОРКАКЗВІОЄММКИТЗМаЕРБЕМаСРАСМОТОСМРЕСТМУМСТ ПЛ ОККРІИЇБЕЗС

СЕЕСТІ МИ 55,.1ТТЕНАеВКААКРМУКАКОІ ОНІРІ ККаНКВМІ 5 (ЗЕО ІЮ МО: 410) 00054) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото кролика, наведена нижче: аадссдідаїаадасддісссдсаднйсддадсааадаадссаддсіддсодсаддаїсіссаддаааїдаацдаашеснсю сассдадааадааасадасдсідіадддааасдащдіссадсддасдссідсудадаїсідісаїдсідісадссНсаїссідсідсдад ссдідасідддноесссддадасддааададсідіаддісдсааааіссіаашодадіссддіааасдааадісадсіднсісіаюдасасії ісссаааааасннсіддддчо юдодасіддадссноссаадіддаадддаанддаадааддаїдддаааддасісістіаюдчаоатс ашсаісдсіасасассідаасдісадсадссосдаїддсіссадідасадсіасаші пдаадааадаснаїсадсодсідданннада адісіснШаїсаднсааніссіддссаадасц й сссддаїддсасадіадсадісдссааддсаааадчадісіссадіасіаіааїсддс ісстддасісісідсіаспадааасандаассідіадісасшаїгассайдддаїсідсснпдддсодсіасаадаааааіасдддадаадда аааасдадасдаідайдашансааюдасіаїдссассіасідШссадасатддоадассдідісааагасіддаїсассансасааїсс сіаїсїідді(ддснддсадасіасддаасададісідсаїдсіссдддададчааддддааїдюоюдсадсідісіасасюідддасасаассі дснНааддсісансаааадісіддсасаасіасаасаддаашссодсссдсаїсадаааддсіддасідцісдаїсасдсюдддаїсссасід бо дандадссааасададсудааадсаїсдіддасаїасісаадідссадсадіссаїддісісддідсідадсіддшоссаасссдаїсс асддддасддддасіасссададдіда(дасааадаадсідсісіссдіссідсссудсПсісадаадсададаадаасдаддіасдад дсассдсадасістоссінсуатоддасссаасаасіїсаадссснааасассаїддсіааааюддодсадаайдіцісасісааїсіаа дасаддаіюсідаасіддацааасіддааіаддсаасссісдааїіссідаїсдсідадаасддсідднсасадасаднасдідсаааса даадасассасадссаїсіасадаюдаадаайціссісаассадунсіїсаадсааїаадданддаддадіссдадідноддсіасасідс сюдісісіссіддаддснсдааддсаддасдснасаасасссодссуаддасідіНаюдіяддаснсаасадсдаасадададааада аддсссаадіссісддсосайцасіаїааасаддісаїаддадаааасддснсасдсісадададдссассссоддаїсідсададдсад шессющдаснсіссіддддсдісассдадісюнснаадсссдадісддіддсіссісдссасаднсадсдасссісассістіасо дід даасдссасіддсаассдаадснсассддаддааддааюдадасідаааасасоддсссдсісадідсасадацсаїсассаїсаа дааасаасісдадаюндоасаадаацдааацдісасссаснссдашосісідндасідддссісддісснсссасддддсаассідієсдад дідаассдасаадсссідадаїасіасада дідіддісассдаддаддсідаадсісаасаїсісдсссаїддісасспдіасіасссдасс саюдсссассідддссідсссдсдссдсідсідсасадсддддадіддсіддасссаїссасддссааддсстіссдсдасіасдсаддд сюідснссоаддадсідддддассідддаадсісюдаїсассаїсаасдадсссаассддсесдадсдасдісіасаассдсассадса асдасассіассаддссдсссасаассідсідаїсдсдсасдсдсісдідіддсассідіасдассдссадіассддссдісдсадсдсд дадсосідісосідісссідсасісддасідддссдадсссдссаассссіасдіддссісдсасіддсаддсадссдадсдсенссідсад псдадандсаїддісдссдадссссідйнсаадассуддадасіасссддіддссададддадіасаїсдссіссаадасссдасдсад дсісіссадсіссдідсідссссдсісадсдасдссдадсддсддсіддісаадддсдссдссдаснсіасдсссісаассаснсасса ссаддансдіда(дсасдадсадсадаасддсадссдсіасдасісддасадддасдідсаднссідсаддасаїсасссдссідчссї сасссадссдссіддссуідаїдсссіддддсдадддсаадсідсідсодіддаюдсодудаасаасіасоддадассіддасдісіасаїса сддссааіддсаїсдасдассаддсссідсадаасдассадсіїсдссадіасіассіддадаадіасдіссаддаддсісідааадсаї асідаїадаіааааіаааааїсаааддасіанаюдсансааасідасдаадаааааісіааасссаддшоданснсассісашсаа адссаадіснсааіасадішасаасааасіаанассадсаасддснсссдісідадаасддсодіссіадаїдсааісадасісаадд аааіїсссдадідсассдісідсНасіссіссідсадаадаадссдсідаїайстадсідсідснснсідсасссідаНсіасісісаїсаай ассаїстсасадасддаададаадаааанідудааадсаааддасцасаасасаїассацааадаааддссасаадададіссна дсіаааддааснацсісісідаададшадааансасіссаднссаїаі(сіддіаасасаааадасаїасссдуїандіасасададіа шоадаїасідідсіаассааддсдадасааісаааассісіюссацідчддаадсанссснаадсддоасааїсадсдаасісад псндойсіаааддаддсіїсдсасідссасіадасіаїдадіанассідасдсандсіндісаад Ндаїдадсідщкесосаїсайсісіад спсШадаїассааіадсіасіаддіаааао ді Шаааацдісааасісюіаададсісасадсадашаааасіанстасасіддаїс тдіданнодісасісдіадсааддіастіссссінудіссіадіддсісісаааіїадааадсааасасаіснаддаїаасіаснНаїсіаїадс сааїсасадсасідасссасаасіасасаааіссуНадсіснсіссаіїаааасассіаайнодідаїснаацдіааісідааашюіаааацчі

Зо адаснНссдіаасссаїсісаддааадаїсдасіааддададссаїасссадсдїдаддасаацацдісасіааїсісассдіасдсаа сНнссіссшададсаддсайсснассанноіаададасадашадсаїсіадаассссіаїсідсадшенсіадаодснНассіасащшес аадааіайдаасддаааашсадааадаціссаадішаааноідіасіадсанадідсаюдаюааасісатшстосіссаїсюдса саддадюдааасаїсссісідіссадсаадіссаадсіассіаїанасісасндаїадісассадоднНаїссадсюнНанасносісаїтасс саддіаасссніШа Шааіаіадсіссааадіаіаадасіадідадааааддаддіаадісаісаааіаї(ддааддасадайцаасісют дсасіаадідддааїсідсаддінасаддаааасаааансадісадіддШааадсаїссістадаїассдддосасааїсіссаса даідадддодааададсасідасааадасіааасаїссіааааадасдсааюнсіаснасіддссаїсадааіааїддссаааддасс сіатаспусНосісісіадссаадшсдсюдсасаїадддоіадааїдсадсдасдасссіддаїдсдансадаацдсюдайсідадідаас їадіШаїасадсасишааадссіадаайснссаісідааснддавадчнідастнндааанаайдідснаадашансадюайсіа аасасіддаддіадаааасідіаїасссанаїдссіанаацнсіїданадссаасацшаааіаассасааадіддссадісднаїстес сшпсаддаацаацдісаааддаїднсідсдссідсдадсіддсаснсаіаддадщдасадшоіцісссюдсоднсосаснссіаїссадсі сссідсіааддсідддададсссідсасссасадддадасссаааадсадаїссідсідястісадссідсдсоадссаснподавіаюд аассадіядаддаадаісаащісісісссаасаанстдааіааацнсаааацдісааааіаааансіссадсісааааадсшадіа даааасодаїссіасанааддсдунаїданодіаісссаадідсаїісіасубасааассааайдадіадсаансацдіаїдсіасіадасіаї ааддадаааасадссаайсааасааааіассааадісасдідсаонаашастсддднддссааа4днинтшсіснесндссассасід

ІШасаюдіасшадаадааанндасиішасноспдадааагсасіанаісаааддсаансаїаанасаадіддіссандісєнаадад сісааданНаіадсссіїсааасндссааасіссісаааіадідаадсіссіаасдаадддШасаасаїссюнНсспаддаонатаннаа додасідіаашассіаасааашааїсіддсіаіїсіайудіаатасаюдіааіансаданаїсаїааасссаснааааасіааадонаацді дааадносідстсааадіаасаддснсісаддддааааіаїсасснадсдіссассіддіасіасаїсісдщдіайсасідіаасссаїсі

Пссдаасаїдісідайаіааюддааасаасасіадідснадссісіддаааїдаддссадданноданааащісіаашайнссааата аасщашасдссааїа (ЗЕО ІЮ МО: 411) 00055) Амінокислотна послідовність бета-клото собаки, наукова назва Сапів Ішрив Татії/агів, наведена нижче:

МКРИаСААаЗРОЕМЕУЕІ ЗТРЕЗМТНУАКТМОСМНИаг ОВМІ ЗАРІ Ї АУМРагЕЗОрИвВАМ/ЗКМР

НЕЗРУМЕБОЇ РЕ МОТЕРКМЕРа.Ма ТаАРОМЕСМУКТракаРБІМОНРЕІНТНІж КМУМЗММЗ55О5У

ІРГЕКОІЇ ЗАГ ОРІСМЗЕМОЕ5ІЗМУ РАГЕРОСІААМАМАКИЇ ОМ ММ І ВА МІ АМІЕРІМТІ МНУУОІ РІ АГ

ОЕЄКУССОМКМЕТІТОІЕМОМАТУСЕОТРСаОВУКУУТІНМРУЇ МАУ НаМаТтамнНАРСЕКОМІ ААУУТУ

СНМІКАНЗКУМ НМУМТМЕАРМОКИмці ПТ аЗНУЛЕРМАЗЕМММОІІ КСООЗМУБМІ СОМ ЕАМРІНСОС

МармРЕУМКККІ І ЗТІ Р ЕБЕАЕКМЕУВа ТАСЕРЕАЕЗЕО РММЕКРОМТМАКМСИОМУМ5БІ МІ А ЕМІ МУМІ бо КГЕМамМРАШАЄЕМСМЕТОЗНУКТЕОТТАІМММКМЕІ МОМ ОАІВЕОЕІЮМЕИМТАМБІ І ОСЕЕМОБА

У5ТАВаггЕУМОєМЗКОКЕВКРКЗЗАУУУКОПОЕМОСЕТЕКЕЗТРОМОСОБЕРСОЕБУСМТЕЗМІ КРКМ

МАБЗРОЕБОРНІ УУМ/МУТаТмМАІ НАМЕСУВІ КТАРАОСТОЕМ5ІКВОЇ ЕМ АВММУТНУВЕА ОМ Р

ЗІ РТОаМІ ЗТУМАСАЇ ВМ АСМУМБЕБІ КІ 5ІЗРММУТІ МУРТНАНІ СІ РОРІ І НІа,СТЯХІ МАЗТАВАБОЮ

МАСІ СЕРОЕГ СІ УКСМТІМЕРМАЇ БВУМЗНТЗЗОТМВААНМІ ПАНА УНІ МОВАУАРАОВИАМБІ.

ЗІ НБВОМАЕРАМРМАОЗНУУКААЕВНЇ ОРГЕІАМ/ГАЕРІ ЕКТИЮОМРРАМАЕМІАЗКМАОСІ ЗА5ЗТІ РАЕТ

РЕЕВВІ УКИААВЕМАЇ МНЕТТАВЕММНАНОМИаЗАМВАОВОМОІ ОБІТСІ 55РБЗАВІ АМІ РУСЕВКМІ.

ВУЛОКМУИарМОрУМІ ТАЗа ТтороБІ ЕМОЕБЇ ВКУМІ ЕКМІОЕАЇ КАН ОКУКУКОаУМАЕКІ ТЕЕКЗКРАЄ

СЕЕТЗЕРКАКЗЗМОЇ УМКІИЗМЗаЕРЗЕМАЗРАСЗЕТОВМТЕСММСІ РІ МОККРИЕЕЗССЕЕБТ М

ЗП НКАКАВКІМКАКМІ ОНІРІ ККЗКМ5І О5 (ЗЕО ІЮ МО: 412)

Ї00056) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує бета-клото собаки, наведена нижче: асааіїсасаадсішасідаадсо даїаадасаддсдадсаонадіддсааадаадссаддсідіясддсюдаїсіссаддда адааюдданнссісадсассдадааадсаасасасасіаїаддаааасаацідсаассасддосіасадада!сідісаїссідісад сащшайсіссіаддадсіяснессіддансісіддадасддаададсіаіацдчдісіаааааїссісайадіссддіааадааацдісадсщі псісїадасастіссіаааааснітндддасуанддадасіддадсансаадідаааддааайодаадасададдааааддасссї сіаїаїідддаїсашсаїссасасасассНааааацісаасадсаюдааіаднссадідасаднасанннсіддааааадассіаїсадс ссіддаї!Шаїсддаа си Шаїсаашісаашссіддссааддсійссссдаддааіадсадсадіндссаасдсааааддісіссад їасіасаансіснсісдаюдсісіадіаснтаддаасанодаассіаїаанасшагассандддашодсстддсасіасаадааааатаюд дадддіддааааадааассаіаасддаїаіснсааїдасіадссассіасідніссадасуйсдадоаїсдідісаааасідданаса ансасааїссаїаїсіадносндасаюдддіаддддасаддіадсасосдссіддададаадддаааснадсадсідісіасасідідд дасасаассіааіїсааддсісансдааадщоддсаїаасіасаасасааашссдсссаїаіїсадаадддашонНагсааісасонадоаї сссанддайдаассааасадаїсадаааасаїдаюддаїаіасісааадцісаасааїссаїдунісадідсісдддаідашдссаасссс аїссадддааідадасіаїссадаадідадааааадаадідсісіссасістассссісісідаадсададаадаадаадда(ча дасасадсічасістоссійсстоддасссаасаацісаадссссадаасассаїддсіаааадддасаааадттісасісааша ададаадідстаандданааасіддааіа(ддсаасссссдааїсндандсідадааддсідднсасадасадісацдідааааса даадаіассасадссацшасаїдаїдаадаашссісаассаддіснсаадсааіаадуанідасдаааіасаадідтодасіасасідсі тддїсісіссідда(дсдаадодсаддаїдснасіссасісдссдадданантацюдайнНааіадіааасааааадааадааадс ссаадіснсддсаїанасіаїааасадаїсаіасаадаааадддішаснісааададіссассссадаїдідсадддісадшсссвда снесісаддадщісассдааїсідієсснаадсссааацдісдіддснеосіссссасадіїсадсдасссісассюіасоащіадаацдідас

Зо аддсаасадасюндсассдадіддаадддаюдадасідаадасасддссоддсісааїдсасадацнодісадсаїсаааадасаасії дачаюіддсдаддаїдаасдісасісасіасадашосісіддасіддсссіссаїссісссассддсаассідіссасдунНаассдас аадсссідаддіасіасаддідідіддісадсдадісасідаадсісадсаїсіссссдаїддісасосідіасіасссдасссасдсссасс їддоассіссссісдссдсідсідсасадсадддоасіддсідаасдсдіссассдсссдсодссіїссаддасіа(дссддасісідсіссадча адсюддоадассддідаадсісіддаїсассаїсааїдадсссаассддсдадідасдісіасадссасассадсадсдасассіасс дадсадсдсасаассідсідаїсдсссасоасссіддоддсассідіасдассддсоадіассддесддсдсадсоасддадссодідісдс ідісссідсасісддасідддсуддадсссдссаассссіасдссдасісдсасіддааддасддссдадсоснеосідсадісдааасдс сюднсдссдадссдсісісаадассддддасіасссдссддссададддадіасаїсдссіссаадаасаддасаддоадсісісдсдс іссасссідссссосіїсассдасдаддададдаддсддісаадддсоассодссдасіїсіасдсдсідаассасіїсассассадайнсоі дадсасдсодсдссадаасддсадссосіасдасдсддассдсдасдіссаднссідсаддасаїсассідссідадсісссссадссд ссіддссдіссідсссіддддддадсдсааддосісададдаїссадаадаасіасддадасдіддасудюіасаїсасдадассавдідд саїсдаюдассадісісідаааацдайдадсісадааааіасіаснддадаааіасаїссаддаддсісідааадсасассіаанодаїаа адісааадісаааддсіанНаідсайсааасідасідаадаааааїсіааасссадашодайснсасдісдаансааадсіааайссіс адісадсшасаасааасідаїсадсаасадіддсноссісіадаасаддацдіссіадаїдсадідадасісааадааасасададі дсаддісдснаніснудідсаааадааассасідаїзайстаанонаснснсісіасссідднсіасцісаїсданассанснсаїаадс дааададаадааааацйудааадсааадааснасаасаїаіїассанааадідаддссасадааадчнснадідааасідаїссташе ідісюдсаюдаїадааацдісіааааансасіссадісссаааіасіддіаасаїддаадасаайдааасасіадіадіаассааддідад асаасааддісісідсі і діддіссааадаайнссанаддціїдасаїсасдааасаднтадаїсідаадасіаадаїсіададад іїІаадсіадданаісідаіасаадснсанаадщшааіаадсіюнНаїссаїсайснсісідддсносіїсіадаааіассааіадсіаанаїадс ааснадаааааадюдсаасішодсіадасіссаіадсадаааісіаааасіснаасасіддаїайнсадіданайсіаїсасісіаасаад дідспіссссШадаадааіасааіадддіааагадідсісстагїсаіссайссадсасіннтіссадсаїадасіснааасасандаї ссіадіннсісааіадаааіааааааїсашадаааасаїдаайодадасісіссндсанадаїстааннцаааааааадасії ааснссаїаасссаїсісадддаадаїсасаддасіааданааддададнадасссаїсаасідссідаддадасадсасісаассіс асадіасадсазансспдддасааасідасадсааісіссдсаснддану даддсадсасасаадаїснаасаїаснаддааацді іїІаааіайсіааааадаїіаааанантнанаїсаадіснсаааддассагананссаїаадасцосісісіссідаднссасіснедас асіаддіаіацддоддасасісааасідсассндасандсаастддагасаансадаацдіааадтоаааддаснаааастсіссас тдсасстдаадсіддданаадіаааіїасдаасідддадчіндастнндаасістосндащтайсасідіайсіаааї!їнааддаааас сіюаайшціааасссансаіассстстадонадіааасашаассасссацшса (5ЕО І МО: 413).

Ї00057| Амінокислотна послідовність химерного білка бета-клото людини/миші (КІ В людини (М1-Е508)-КІ В миші (Р507-51043)) наведена нижче:

МКРИаСААаЗРЕМЕУЛЕЕЗТОЕТТАУАМТМЗМИааІ ОВЗМІ ЗАП ВАУТагЗзаравАмКкМР

МЕТРУМЕБЗОЇ ЕМОТЕРКМЕРМ СПИаТ,АГОМЕСБУККОСКОаРБІМ ОНРІНТНІ КМУЗЗТМОаЗЗОБМІЕ

ГЕКОГ ЗА ОРІСМЗЕМОЄЕБІБМУ РАГЕРОСІМТМАМАКИ ОМУБЗТІ І БА МІ АМІЕРІМТІ МНМУ/ОІ РІ АГО

ЕКУССУКМОТПОТЕМОМАТМСРОМЕе,ОВУКУМ ІТІНМРУЇ МАУ Нама ТтамнНАРСЕКОМІ ААУУТУС

НМ/ІКАНЗКУМУНМУМТНЕАРНОКИУМІ БІТ аЗНУМЛЕРМАЗЕМТ МОІЕКСООЗМУБМІ (МУ ЕАМРІНОЮ

СОМРЕСМАККІ ЕЗМІ РІЕБЕАЕКНЕМАааТАСЕРАЕЗЕОРММЕКРІ МГМАКМСИОМм5І МІ ВЕАЇМУМІК

ГЕМММРЕАШАЄЕМСМЕТОЗАУКТЕОТТАІМММКМРІ ЗОМІ ОАІВГОБІВМгИ,МТАМУЗИ ОСБЕМОрАМУ

ТІВВаї ЕММОЕМЗ5КОКЕВКРКЗЗАНУУКОПАЕМСОСЕРІ КЕЗТРОМКОавВЕРСОЄЗУС,МТЕБМІ КРЕЕТМУ

ЗЗРОЕТОРНІ УУУМУТаТмвВІ І МАМЕСУВІ КТАРЗОСТОМУБІККАМЕМІ АКМКУТНМОГБАГ ОМ.

РТамМмі 5КУМАОМІ ВУУАСУМБЕИІ КІ аМЕРММУТІ МН!НРТНЗНІ а РІ РІЇ 55а СУ МММТАКАРОВУ

АЕЇ СЕВЕГ СОЇ УК МІТІМЕРМАІ БОМУМА Т5МОТУВААНМІ МІАНАСУМНІ ХМОВОУА!АРМОНИАМБІ

ЗІ НСОМАЕРАМРЕМОЗНУУ/КААЕВЕЇГ ОРГЕІАМ/ГАОРІ ЕКТа ОМ РОЕУМКЕМІАЗКМОВИЇ 5555І РАЕТ

АКЕБЗВІ УКаТУОЕМАЇ МНЕТТА!ЕМІНКОЇ МТМАЗМАВАОМОН ОВБІТВІ 55РЗАВІАМТРУСУВКІИ І АМУ

Тв!еМУвВОВОрІМІТАМа!рОІ АГЕОВОІАКУМІ ЕКУМОЕАЇ КАМІ ІОКУКІКИУМАРКІ ТЕЕКЗКРАБГСЕЕТ

ЗВЕВАКЗЗМОГУЗКІ ІЗ РАЕМАЗРАСИОРАЕОТОСТІСОЗРІ МЕККРИЕРИССРІЗТІ АМИ БІТМЕ

ННОКАВАКЕРОКАВМІ ОМІРІ ККаНЗАМУЕ5 (ЗЕО ІО МО: 374).

ЇО00О58) Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує химерний білок бета-клото людини/миші, наведена нижче:

АтТаАддассАасастатассасСАааАТСсТоСАсСацпААТаААтТасАТ ТО САаСАСТаАтТаА

ААТААССАСАСастАТАаСИСААТАСААТатоСААСа,аасаасАТТасСАААаАТСТаТатоАТОСТатСАа

САСТТАТТОТаСТтТАССЯАаС,ССТаТТАСТОС,АТТСТотТапАвАТапААсСАаСТАТАТастТОСТАААААТС

СТААТТТТАСТОСОаСсТАААТЧаАААатсАастат ТПОТСТАТЯАСАСТТТОССТААДАААСТІТТТТОТа саеатТАТТасОсАСстТасАаСАтТтасСсАдатапйААлса,ацпсАаттапААдпАдАдапАТасАААдАдапвАССТТОТ

АТАТаСОСАТСАТТТСАТССАСАСАСАССТТАААААТатоАааСАаСАСВААТасТ ТоСАсТаАСАС

ТТАТАТ ТП ТСтТасСАДАААСаАСТТАТСАИСССТасАт т ТАТАаСАСтТТТСоТТТТАТСААТТТТСАА тесостааСсСАдаасттоСССаАТапААТАЧТААСАатТТасСссСсААСасСсАААдАлса7атста7асАатАс тТАСАСТАСТОТТСТаСАСаТстотТАаТасттАпАААСАТТаААССТАТАСТТАСТТТАТАССАСТОаС вАТТТассСтТттТаайСАСТАСААСАААААТАТОССЯСОЇДС, ТацпАААААТаАТАССАТААТАСАТАТСТТС

Зо ААТаАСТАТаССАСАТАСТИ ТП ТССАСАТ ТТ ТОСсОССАССО,СТИаТСАААТАТТаСсСАТТАСААТТСАС

ААСССАТАТСТАСТОСОССТГа,ааСАТаСИТАТаОСОСАСАсСаТатАтТасСАтТасссстацАпаАаААсацАА

АТТТАдДСсСАИаСтТатстТАСАСТОТаСОаАСАСААСТТаАТСААдааСТСАСТОПСАААС ТТ ТааСАТААС

ТАСААСАСАСАТТТССИаСССАСАТСАСААДССОТТасТтТАТССАТСАСОЯТТасСаАТСТСАТТаСсАТ свАаССААдАССаатоапААААСАСаАТасАТтТАТАТТСАААТатСсААСААТОСАТОСТТ ТОТИаТаС тпадвдтаатТтТасСсСААСССТАТССАТОССОСаАТааСаАСТАТоСАсаСАас,СасаАТаАсСААдАпААсИТТ аг сТоСат СсТАСССАТТТСтТотТаддасСсАпАпААдаСАТтТаАдаАТаАаАааСАСАаСТалдТттст тасст ст аспАСССААСААСТТСАДаССССтТАААСАССАТайСТААААТаасАСААААТОа

ТТТСАСТТААТТТААПАпАдАдаСастаААСТасАТТАААСТасьАТтТАСААСААСССТСвААТСТТаА тастаАпААТааСстТайТТСАСАЧаАСАаТСататаААААСАСпААаАСАССАСайсССАТСТАСАТ вАТаААСААТТ ТОоСтТоАдассАаватаст СААаСААТААааТТАвАТаАААТАСССАССТаИтТа,асатТТ

АТАСТОССТОСТОТОотТОоСТасСАТОССТТТаААтТааСАсСаАТаТастТАСАССАТОСЯССа,АсааЦАТТА

ТТТАТОТаСАТТ ТТААСАСТАААСАСААДАДадаИТсСсапАААССТААа ТС ТСАССАСАСТАСТАСААА

САСАТСАТАССАСААААТаст ОСТ ТаАААаАдаТССАСасСсСАпАСАТадАсасаватоаатосс статаАттотта,асаваАаТсАСсТалатотТатстТАлдассса,сАаа,атттАсОосЯаТоТоСстоооСас

АТ ТАССВАТССТСАССТИаТАТОаТатТапААТатосАСТааСААСАаАттастотАсСа,адатацАА сасатААдаасСТаААААСААаАССАТСССАСТаСАСАСАТТАТаТаАаСАТСААДААААСаАаИттТа

АААТОТТаС,СААДАААТаАААаИТтСАСССАСТАССАССТТ ТОСТСОТаАСАСТОаСвСАССТСТАТОСТТОСС

АСТааСААТСТаТтТоСАААДИ,ТТААСАСАСАдататТТААаатАСТАТАСО Та Та таатадаСаААса

АСстТаАдаставасатсТоСССАТаИаТаАСаТтТатТАССАСССААСССАСТОССАТСТОСОССТО сссстТасСсАстоТтада,асАа,атасавасТаасТАААСАТаААСАСсАаССАА,васст ССАсаАсСТ дсасталастатасттоСсаассвсааттасс7вавАста,7астаАдастоТацвАТСАССАТСААТИаАИаССо

ТААСАСОЯСТаАдаТаАСАТатТАСААССОаСАС,ВА,ТААТИАСАССТАССЯТаСАаСССАСААССТИа

АтТаАТсаСССАТаАСССАСсСИатотайСАССТОТАТаАТАсСОИИСАаТАТАССЯССЯСатоСАаСАТОС,СИС стататсастатосСТтТАСАТТаСОАСТаСаСАСААССТасСссААсСССтттаИатацсАТТСАСАСТОа вАДСсСССАаССсвАаСастоСтСАаттаАсАтсасстаа гтасСсАвАТоСаТстоТтСААСАСТ сасапАСТтТАТССАТСОСОаТтТАТаААдасСААТАСАТСаССтТоСААСаААСсСАХ,аСсаАассааота7атстАаст саатостассабасТСАсСасаААласАсАаСАсастастаАд,ааатТАССатсаАСТТСТАСа

САСТаААССАСТТСАСТАСЯА СИ СИаИтаАТАСАСААаСАасСТаААСАССААСсСастоАатТасА вАСАССОСАСссСТоСсАаатоСтТасСсАаасАСАТСАССТСИаССтТААлаСстТоИасоСАа,ассасставастатА (510) АСАСССТОСОесАстаСбасСАлд,астстта7асатааАтоСасАасаААСТАСАСАпАСАаасАТАТС

ТАСАТСАСАаССААтТаСаСАТССАтТаАсСсТаасСстСстТАадавАТаАТСАСаАТССОаАААаТтАСТАСТТ саАдпАдАдатТАтТатоСАдавАаасСТСсТаААДаСАТАТСТСАТТОАСАДОаТСАДААТСААдсаТстАСТ

АТаСАТТСААДАСТаАСТаАдАаАаАААТСТАДаССТАСАТТТаСАТ ТТ ТТСАССТСТОАСТТСАСАС

СТААДОТОСтТотТатосСАаТТТтТАСсАасСААласСТаАТсА,аСАааСАаатаасстосССастаАаААСАС

ААдсатостТасататастоаасстаСасААаАСАСАвАСТаСАССАТТТаСТСАТТТоТСООСтТасАа

ААСАААССАСТСАТСТТ СТ СИаИСТТаСтТастТСАТСТОСАСТСТааСТаТтТАСТаСТАТССАТСАСС

СТ ТСАТСАТСААДАСАСААСААААТТССАСаАААаСААСсаААСТТАСААААТАТАССАТТИадАС

ААДдСООаССАСсАаа,аСАасАаттттоАастаА (ЗЕО ІО МО: 375) 00059) Амінокислотна послідовність химерного білка бета-клото миші/людини (КІВ миші (М1-Е506)-КІ-В людини (5509-51044)) наведена нижче:

МКТаСАДОаЗРОМЕУМІЕЕ55ОЕВМТАЗАКТМ5ОМВАЇ ОВБЗАМІ БАРМІ ЇЇ ВАУтТавгзаракаІмркк

ОМУМ5РУМРБОЇ РІ МОТЕРКМЕБУУСМата4дгОМЕа5ЗУКТравВваРБЗІМОвУМУУ5НнНІ НУМО ТОНОТО

ЗМІРГЕКОІ ГАГОБГЯМБЕМОББІБМ РА ЕРМаТМААММАОСИІ ВУМВА ОБІ МІ АМІЕРІМТІ МНУ/ОЇ Р

І П'ОЕЕМССУУКМАТМІОЇ ЕМОМАТМСЕРОТРЕОВУКМУМТІНМРУЇ МАМ/НагГОаТОМНАРСЕКОМІ ТА

УМУТУанмікАНОЗКУМНММОКМЕА!АРНОКОУІ БІТ аЗНУЛЕРМА ТОММЕОМІМСОНОМ55МІ СМ БА

МРІНОВООМРЕЄЕМКТОАМІРЕЕРЗЕАЕКЕЕМНа ТАОЕРДЕЗЕОРММЕА!А РОМ УМКМОСОММБ5І МІ ВОМ.

МУМІКСГЕМООРОШІЗЕМОМ/ ЕТО5МІКТЕОТТАІМММКМЕСМОМІ ОАІКЕОЕІВМЕО У ТАМ ОС ЕЕМО рАУТТАВаїЇ ЕММОЄРМ5ЕОКЕВКРК55ЗАНУУКОПООМОЕ5І КЕБТРОМОСОБРСОБГБУМОМТЕБМІ КР

ЕЗБМАБОРОЕБОРНІ УММУМАТОаМВІ І НАМЕСУВІ КТАРАОСТОЄМУМІККОЇ ЕМІ АВМКУТНУВЕАЇ О

М АБМІ РТОМІ БАММАОАІ ВУУАСУМ5ЕСІ КІ СІЗАММТІ УМРТНАНІ СІ РЕРІ І НАВС МРОТАЕА

ЕОАУАСІ СРОБІГ Ср МК МІТІМЕРМАВІ 5ВІММАЗамМОТУсААНМІ І МАНАГАМ/ВІ МОВОЕГАРЗОВИ

АМ5БІ 5І НАОМ/АЕРАМРМАОЗНМУУВААЕВЕЇ ОГБЕІАМ/ ЕДЕРІ ЕКТООМРААМА ЕМІА5КНА НИ 5554АЇ.

РАІ ТЕАЕВАГ І КОаТМОРСАЇ МНЕТТАЕММНЕОЇ АаЗАМОБОНВОІОГРІОВІТАІ 55РТАВІАМІРМУСУВК

ГАММА АММСОМОІМІ ТАБаїрроОАГгЕВОВІ АКУМІ СКМ ОЄЕМІ КАМПТОКМУВІКаММАРКІ АЕЕКВКР

ВЕСЕРЕТ5ОЕКАКОЗВІОЄУМКМІЗ5АСЕРЕЕМ555АСЗОТОЕМТЕСТМСІ ГІ МОККРИБІ ЯССЕЕ5ТІ М

ГО 9ІАІЄОКОКАВАКЕМУКАКМІ ОНІРІ ККОКАУМ5 (ЗЕО ІО МО: 376)

ЇО00О60| Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує химерний білок бета-клото миші/людини, наведена нижче:

АтТаАдаАдсАааастатасд,асАа,ааватстСавсавААТЯОААТааАТ То САасСтТСтТаАТОаА

ААСАААСАСАСастстТАассААААСААТатсСААСАаапасСАСтТасСАААаАаттассата7астатст ссаттатпстастассХда,астТаттАссаастстСапАпАСаспаАААаСААТАТасСаАТАДАА

ААСсСАИаТтТАСсОатадатоСОасТтТАААСССААДатСсАаТстат ГТ ССТСТАТОАСАСТТТОССТАААААСТТТ сставасссатаесадсСссаАаСАТТТСсААХа,атТтасаалдассвАааттасААдаАСАсАтТасААаАасАс

ССтСсОаАТотТапйпАтТСасастТАСаИТСстТАСТСАСАССТаАаАдааТтаТСААСапСАСАСАСАСаАТССАС

ТОАСАСТТАСАТСТТТСТОаСААДАдААдОАСсттаИТттаастсТасАТ ТТ ТТАСаСАаТТ ст ТТТАТСАС

ПСТСААТСТОоСТааССАСОСа ТТ ТоССААТапААСАас,атТАаасСАасСАаТаААтТаСасАдаатст ссаатТАСТАсСсСатТасАСТТТасАСТСОаСТасатАСТТАССААТАТСЧАдаСССАТТИаТаттАССТТИат

АССАТТОССАТттТОССтТотТаАСасСстТоСАСаААаААТАТасаавасСТацпААААДАТасСААСТАТИаАТА

САТСТСТТСААСОАСТАТаССАСАТАСТОаСТТсССАпАСсСсттТасАСАССаТтаТСАААТАТТОСАТТ

АСААТТСАСААСССТТАССТТЯЯ ТТаСтТтааСАТаса7атп тааСАСАасСТАТаСАТаСАССАСадаА

СААСасАААТТТААСАааСсТаТатстТАСАСТатайсАСАСААССТаАТСААаССАСАТТСОААдИтат васСАТААСТАСОАСАААААСттоСассстСАТСАаААл,асаттаастсТоСАТСАССТТвИаастТо

ССАТТаСАТАСАаССААДАСАСаААСАСАСААСАТасласвАсаТаАТСААСТаССАаСАСТОСАТО тестотатасттавАтТааТСаССААССССАТССАСОВасааАС,ааСаАСТАСССтТаАаТТСАТОИаА

АдаАдс,асвсасасСсСАТаАтТоСсСсСсавАааттсоттадаасСАаАдаАдАдсааАсасАасатааа,асаасСАСааст вАтсоттасст состава СССААСААСТТСАааСССТСАААСАССатастаААААТасва

АСААДААТатТАТСАСТСААСТТАДСИаССАааИатастаААСтТасАТТАААСТасьАТАСИАТаАССсСтТо

АААТСТТаАТттоОСаАСААСааСТассТ ТСсСАСАаАТАаСтТАТАТАДАВАСАСАпаАСАССАСИ,аСс

АТСТАСАТОАТОаААСААТТТОСТАААССАСИаТ ТТ СТ САДаСААТААААТТТОАТОАААТСССЯСИата ттаайТтТАТАСССЬССоСТОасАСТотТоСтТасвАТтТаасттталатаасСАааАТаСсСТАТАСОАСССОАС сласастТат ТТАтТатасАСТтТААСсАаТаАлаСАСАААаАаАапАААСССААатоСсТаасСтТСА

ТТАСТАСАДаСАСАТСАТАСААСАСААСИаасСТТСТСТТТААДдадатоСАСассСАаАтатасАас ассалатссста7атадстстоставааТатсАСТОААТСТатсТТААдасССсСсаАдатстаТатааст

ТСатсСсССАСАСТТСАаСаАТтоСТСАТтСоТатАСсататааААСасСсАСтаасСААСАсаАСстаТттас

АосаАдатасдаа,асаатТадаастаААААСАСаАСССастоСААТаСАСАСАТТТТаТАААСАТСАА

ААДАСААСсттаАдаАдтТаТаттасСААСААТаАААаТСАСССАСТАСССЯЯСЯттТастотасаттааасСстТ саатссТсСсСАСстТаасСсАдсстатсассвсатаААССаАСАаа,ааоССстадайТАСТАСАСИТасСаИ бо таатсдаталд,ассвасталдастааСАТСТоСасСсапАТайаТСсАСССТатАТТАТССОАСССАСас

СсСАССТАССЯССТОСССОАас,СоСстТотатасСАТасСсвсАса,асатаастаААСССАТСС,САСсвСассаА сасстоСАСОаСсСстАСсаставастатасттоСАасаАаастасасаАсСстаатаАХдасСттасАтТ

САССАТСААСаАдасССтТААССаасСтТААаТаАСАТСТАСААССсасто тааСААСаАСАССТАСаськч сссаСсасСАСААССТаСТООтТааоСсСАсаоостааєєтааса,ассттТАСаАССа,ааСАсТТСАС соССТСАСсАсСсасассассстатсаста7атса,7астасаса,ас,асвАстТтавасадпААСССасССААСо

СсСстТАТаСТОАСТСОСАСТОСАСОВаСс,ааосвАаСасттоСтасСАаттосАсАтсасстааттоа сс,садасСбасТСсТСсААаАССсаапАСстТАсссСсаСааССАТтаАдвацпААТАСАТТасстоСАДОИС

АсССсСЯаАсСссСассасттосАаа,астосасостассаСасстсАсСсавАа,васссААдАл,саАаа7астасто

АдссдасАассватоаАстсотасрасрасТСААССАСТТСАССАСТАССЯТТсИатТаАтТасСАСсавАаСАСас тассссасдасСастАСаАСтапАСАвасвАСАТОоСАС,СТтоТасСсАасАСАТСАСССЯаССТаА аКстососсАсасасстаастатаадтссстасасестаСсаСбАл,аста7астассатасватоСог

АапААСТАСс,аасСаАСАТасАСАТТТАСАТСАСССЯССАСтТааСАТСОСАССАССАсСасСтотацАс вАТОАССЯИаСстоСаспААаТАСТАССТАасСаААатАССТТСАс,СасАсатастаАААасСАТАССТаА

ТТаАТАДАДИТСАСААТСАААпаТстАТТАТаСАТТСАААСТааСтТаААпАпАААТСТАААСССАСАТ тацспАТТСТТСАСАТСТОАТТТТАААДаСТАААТССТСААТАСААТТТТАСААСАААаТаАтТСАасСАС сАаса,ааастсСсСТТТаАпААСАаТАаТтТСстТАВАТасСАаТСАпАСССААсСААААТАСАаАатТасА статстТастТАТТоСтТТатасСАСаААаАААССАСТаАТАТТОСТОССЯ ТТ ТИТтТасСТттоТтсТоСАССС тат стТАСТОТТАТСААТТаССАТТ ТП ТСАААСпаСАСААпАпААпАААа ТТ ТасАААДаСААААА

АСТТАСААСАСАТАССАТТААДАПАААСпаСААдсСАпАа тат АастАс (ЗЕО ІО МО: 377)

ІО0061| Споріднені поліпептиди бета-клото включають алельні варіанти (наприклад, ЗМР- варіанти); варіанти сплайсинга; фрагменти; похідні; варіанти, що містять заміни, делеції і вставки; гібридні поліпептиди; і міжвидові гомологи, переважно ті, які зберігають активність бета-клото і/або достатні для того щоб викликати імунну відповідь на бета-клото. Фахівець у даній області техніки зрозуміє, що антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом може зв'язуватися з поліпептидом бета-клото, фрагментом поліпептиду бета-клото, антигеном бета- клото і/або епітопом бета-клото. Епітоп може бути частиною більшого антигена бета-клото, який може бути частиною більшого фрагмента поліпептиду бета-клото, який, у свою чергу, може бути частиною більшого поліпептиду бета-клото. Бета-клото може існувати в нативній або

Зо денатурованій формі. Поліпептиди бета-клото, що описані в даній заявці, можуть бути виділені з різних джерел, таких як різні типи тканин людини, або з іншого джерела, або отримані за допомогою рекомбінантних або синтетичних методів. Поліпептид бета-клото може містити поліпептид, що має аналогічну амінокислотну послідовність, що і відповідний поліпептид бета- клото, отриманий із природного джерела. Поліпептиди бета-клото включають усічені або секретовані форми поліпептиду бета-клото (наприклад, послідовність позаклітинного домену), варіанти (наприклад, форми, що отримані в результаті альтернативного сплайсингу) і алельні варіанти поліпептиду. Ортологи поліпептиду бета-клото також добре відомі в даній області техніки. 00062) Термін «бета-клото» включає «повнорозмірний» нерозщеплений бета-клото, а також будь-яку форму бета-клото, яка отримана в результаті розщеплення в клітині. Термін також включає природні варіанти або мутації бета-клото (наприклад, варіанти альтернативного сплайсингу, алельні варіанти, ЗМР-варіанти і ізоформи). Поліпептиди бета-клото, що описані в даній заявці, можуть бути виділені з різних джерел, таких як різні типи тканин людини, або з іншого джерела, або отримані за допомогою рекомбінантних або синтетичних методів. 00063) Терміни «передача сигналів, аналогічна такій для ЕСОЕ19» і «індукує передачу сигналів, аналогічну такій для ЕСЕ19», при використанні щодо зв'язувального білка, такого як антитіло згідно із наведеним винаходом, який зв'язується з бета-клото, означають, що зв'язувальний білок (наприклад, антитіло) імітує або модулює біологічну дію в умовах /л хмімо, індуковану зв'язуванням (ії) бета-клото; (і) БОЕКІс, БОЕК2с, БОЕКЗс і ГОЕКА4; або (іїї) комплексу, що містить бета-клото і один з ЕОЕКІс, ЕСЕК2с, ЕСЕКЗс і ГОЕКА, і індукує біологічну відповідь, яка в іншому випадку була б результатом зв'язування ЕОНЕ19 з (ї) бета- клото; (ії) ЕСЕКТс, ЕСЕК2с, ЕОЕКЗс або ЕСЕ; або (ії) комплекса, що містить бета-клото і один з РОЕКІ1с, БОБК2с, БОБКЗс ії БОБК4, в умовах /л умо. При оцінці зв'язування і специфічності антитіла до бета-клото, наприклад, антитіла або його фрагмента, який зв'язується з бета-клото (наприклад, бета-клото людини), антитіло або його фрагмент, як вважають, індукує біологічну відповідь, якщо відповідь дорівнює або більше 595 і переважно дорівнює або більше 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 70905, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 активності стандарту ЕСЕ19 дикого типу, що містить зрілу форму послідовності, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 304 (наприклад, зрілу форму РОЕ19 людини) і має бо наступні властивості: проявляє рівень ефективності, який дорівнює або більше 595 від ефективності стандарту ЕСЕ19, з величиною ЕкКбхо, яка дорівнює або менше 100 нМ, наприклад, 90 нМ, 80 нМ, 70 нМ, 60 нМ, 50 нМ, 40 нМ, 30 нМ, 20 нм або 10 нМ в (1) клітинному кількісному дослідженні з використанням гена-репортера люциферази для визначення фосфорилювання

ЕК, опосередкованого рекомбінантним рецептором ЕСЕ19 (див., наприклад, приклад 4); (2) клітинному кількісному дослідженні фосфорилювання ЕКК, опосередкованого рекомбінантним рецептором ЕСЕ19 (див., наприклад, приклад 4); або (3) кількісному дослідженні фосфорилювання ЕКК в адипоцитах людини (див., наприклад, приклад 5). 00064) Термін «ЕОЕ19К» може відноситися до мультимерного рецепторного комплексу, який, як відомо або припускають, утворює ЕСЕ19 в умовах /л мімо. Згідно з різними варіантами реалізації даного винаходу ЕСЕ19К містить (ї) ЕСЕК, наприклад, ЕСЕКІ1с, ЕОЕК2с, ЕОЕКЗс або

ЕСЕКА і (ії) бета-клото. 00065) Терміни «передача сигналів, аналогічна такій для ЕСБЕ21» і «індукує передачу сигналів, аналогічну такій для ЕОЕ21», при використанні відносно зв'язувального білка, такого як антитіло згідно із наведеним винаходом, який зв'язується з бета-клото, означають, що зв'язувальний білок (наприклад, антитіло) імітує або модулює біологічну дію в умовах /л хмімо, індуковану зв'язуванням з (ї) бета-клото; (ії) ЕСЕКІс, ЕОЕК2с, ЕОЕКЗс і БОЕКА; або (її) комплексом, що містить бета-клото і один з ЕСЕКІТс, ЕОЕК2с, ЕСЕКЗс і ЕСЕ, і викликає біологічну відповідь, яка в іншому випадку була б результатом зв'язування ЕОБЕ21 з (Її) бета- клото; (її) ЕСЕКІТс, ЕОЕК2с, ЕОЕКЗс або ЕОЕКА; або (ії) комплексом, що містить бета-клото і один з РОЕКІ1с, БОБК2с, БОБКЗс ії БОБК4, в умовах /л умо. При оцінці зв'язування і специфічності антитіла до бета-клото, наприклад, антитіла або його фрагмента, який зв'язується з бета-клото (наприклад, бета-клото людини), антитіло або його фрагмент, як вважають, індукує біологічну відповідь, якщо відповідь дорівнює або більше 595 і переважно дорівнює або більше 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 70905, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 активності стандарту ЕОЕ21 дикого типу, що містить зрілу форму послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 306 або 429 (наприклад, зрілу форму послідовності

ЕСЕ21 людини), і має наступні властивості: проявляє рівень ефективності, який дорівнює або більше 595 від ефективності стандарту ЕСЕ21, з величиною ЕКбхо, яка дорівнює або менше 100

НМ, наприклад, 90 нМ, 80 нМ, 70 нМ, 60 нМ, 50 нМ, 40 нм, 30 нм, 20 нМ або 10 нМ в (1)

Зо клітинному кількісному дослідженні з використанням гена-репортера люциферази для визначення фосфорилювання ЕКК, опосередкованого рекомбінантним рецептором ЕСЕ21 (див., наприклад, приклад 4); (2) клітинному кількісному дослідженні фосфорилювання ЕКК, опосередкованого рекомбінантним рецептором ЕОЕ21 (див., наприклад, приклад 4); або (3) кількісному дослідженні фосфорилювання ЕКК в адипоцитах людини (див., наприклад, приклад 5). 00066) Термін «ЕОЕ21К» може відноситися до мультимерного рецепторного комплексу, який, як відомо або припускають, утворює ЕСЕ21 в умовах /л мімо. Згідно з різними варіантами реалізації даного винаходу ЕСЕ21К містить (ї) ЕСЕК, наприклад, ЕСЕКІ1с, ЕОЕК2с, ЕОЕКЗс або

ЕСЕКА, і (ії) бета-клото.

І00067| Термін «зв'язувальний білок» відноситься до білка, що містить частину (наприклад, одну або більше зв'язувальних областей, таких як СОМ), яка зв'язується з бета-клото, включаючи бета-клото людини і/або яванських макак, і необов'язково каркасний кістяк або ділянку (наприклад, один або більше каркасних кістяків або ділянок), яка дозволяє зв'язувальній частині прийняти конформацію, що сприяє зв'язуванню зв'язувального білка з поліпептидом, фрагментом або епітопом бета-клото. Приклади зазначених зв'язувальних білків включають антитіла, такі як антитіло людини, гуманізоване антитіло; химерне антитіло; рекомбінантне антитіло; одноланцюгове антитіло; діатіло; триатіло; тетратіло; фрагмент Рар; фрагмент Е(ар)»г; антитіло ДО; антитіло ІДЕ; антитіло ДМ; антитіло Ідс1; антитіло Ідс2; антитіло ІдсзЗ; або антитіло Ідс4 і їх фрагменти. Зв'язувальний білок може містити, наприклад, альтернативний білковий кістяк або штучний кістяк із привитими СОК або похідними СОМ. Такі кістяки включають, але не обмежуються ними, кістяки, отримані з антитіл мутації, що містять, введені, наприклад, для стабілізації тривимірної структури зв'язувального білка, а також повністю синтетичні кістяки, що включають, наприклад, біосумісний полімер. Див., наприклад, Когпаогег еї а, 2003, Ргоївїпв: Бігисійге, Еипсійоп, апа Віоіптоптаїййсв, 53(1):1121-129 (2003); Кодие еї аї.,

Віоїесппої. Ргод. 20:639-654 (2004). Крім цього, можуть бути використані пептидні міметики антитіл («РАМ»), а також кістяки на основі міметиків антитіл, у яких в якості кістяка використовуються компоненти фібронектину. Що стосується даного опису, то зв'язувальний білок, як вважають, специфічно зв'язувається або селективно зв'язується з бета-клото, наприклад, якщо константа дисоціації (Ко) «108 М. Зв'язувальний білок (наприклад, антитіло) 60 може специфічно зв'язуватися з бета-клото з високою афінністю, коли Ко «109 М або Ко «10790

М. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальні білки (наприклад, антитіла) можуть зв'язуватися з бета-клото або комплексом, що містить ЕСЕВІс і бета-клото, у тому числі з величиною Ко, яка перебуває в діапазоні від приблизно 1077 М до приблизно 1072

М, тоді як в інших варіантах реалізації даного винаходу зв'язувальні білки (наприклад, антитіла) можуть зв'язуватися з величиною Ко що складає 1-2х109 М.

ЇО00О68)| У даній заявці терміни «антитіло» і «імуноглобулін» або «Ід» використовуються взаємозамінно і у самому широкому значенні, і конкретно включають, наприклад, індивідуальні моноклональні антитіла до бета-клото (включаючи антитіла-агоністи, антитіла-антагоністи, що нейтралізують антитіла, повнорозмірні або інтактні моноклональні антитіла), композиції антитіл до бета-клото з поліепітопною або моноепітопною специфічністю, поліклональні або моновалентні антитіла, полівалентні антитіла, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла до тих пір, поки вони проявляють бажану біологічну активність), утворені щонайменше із двох інтактних антитіл, одноланцюгові антитіла до бета-клото і фрагменти антитіл до бета- клото, описані нижче. Антитіло може бути людським, гуманізованим, химерним і/або з дозрілою афінністю, а також може являти собою антитіло з інших видів, наприклад, миші, кролика і т.д.

Термін «антитіло» включає поліпептидний продукт В-клітин, що належить до поліпептидів з певного класу імуноглобулінів, який здатний зв'язуватися з конкретним молекулярним антигеном і складається із двох ідентичних пар поліпептидних ланцюгів, причому кожна пара містить один важкий ланцюг (близько 50-70 кДа) і один легкий ланцюг (близько 25 кДа), і кожна аміно-кінцева частина кожного ланцюга містить варіабельну область, що містить від приблизно 100 до приблизно 130 або більше амінокислот у довжину, і кожна карбокси-кінцева частина кожного ланцюга містить константну область (див. Воітебраєск (єд.) (1995) Апіїроду Епдіпеегіпд,

Зесопа Ед., Охіога Опімегейу Ргевз5.; Кирбу (1997) Іттипоіоду, Тйіга Ед., М.Н. ЕРгеетап апа

Сотрапу, Мем МогКк). Згідно з конкретними варіантами реалізації даного винаходу конкретний молекулярний антиген може бути пов'язаний з антитілом згідно із наведеним винаходом, включаючи поліпептид бета-клото, фрагмент бета-клото або епітоп бета-клото. Антитіла також включають, але не обмежуються ними, синтетичні антитіла, моноклональні антитіла, антитіла, отримані за допомогою рекомбінантних способів, поліспецифічні антитіла (включаючи біспецифічні антитіла), антитіла людини, гуманізовані антитіла, антитіла, що містять частини

Зо верблюжих антитіл, химерні антитіла, інтратіла, антиідіотипові (анти-і4) антитіла і функціональні фрагменти (наприклад, антигензв'язувальні фрагменти, такі як фрагменти, що зв'язують бета- клото) будь-якого з перерахованих вище, що означає частину поліпептиду важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, який зберігає деякі або всі види зв'язувальної активності антитіла, з якого був отриманий фрагмент. Необмежуючі приклади функціональних фрагментів (наприклад, антигензв'язувальних фрагментів, таких як фрагменти, що зв'язують бета-клото) включають одноланцюгові Ем (5сЕм) (наприклад, включаючи моноспецифічні, біспецифічні і т.д.), фрагменти

Еаб, фрагменти К(ар), фрагменти К(аб)г, фрагменти К(аб')г, з'єднані дисульфідними зв'язками

Ем (загм), фрагменти Ба, фрагменти Ем, діатіла, триатіла, тетратіла і мінітіла. Зокрема, антитіла згідно із наведеним винаходом включають молекули імуноглобулінів і імунологічно активні частини молекул імуноглобулінів, наприклад, антигензв'язувальні домени або молекули, які містять антигензв'язувальний сайт, який зв'язується з антигеном бета-клото (наприклад, одну або більш гіперваріабельних областей (СОР), антитіла до бета-клото) Опис зазначених фрагментів антитіл можна знайти, наприклад, в Напоу/ апа Гапе, Апіїродієв: А І арогаюгу

Мапиа!ї, Соїй ріпу Нагрог Іарогаюгу, Мем Мої (1989); Муєгз (єд.), Моїес. Віоіоду апа

ВіоїесппоЇоду: А Сотргепепвзіме ОезК Веїегепсе, Мем Моїк: МСН РибіїзНег", Іпс.; Нивіоп еї а/., Сеї

Віорпувзісв, 22:189-224 (1993); РійскІпип апа 5Кегта, Ме. Епгутої., 178:497-515 (1989) і в ау,

Е.0О., Адумапсед Іттипоспетівігу, Зесопа Еа., УМіеу-Ї і55, Іпс., Мем/ МоїКк, МУ (1990). Антитіла згідно із наведеним винаходом можуть бути будь-якого типу (наприклад, Ідс, ІДЕ, ІМ, Ід, ІдА Її

Із), будь-якого класу (наприклад, ІДИ, дае, аз, Ідс4, ІДАТ і ІдАг) або будь-якого підкласу (наприклад, ІдСга і ІдДс25) молекули імуноглобуліну. Антитіла до бета-клото можуть являти собою антитіла-агоністи або антитіла-антагоністи. У даному винаході запропоновані антитіла- агоністи до бета-клото, включаючи антитіла, які індукують передачу сигналів, аналогічну такій для ЕОЕ21 або ЕСЕ21. Переважні антитіла-агоністи до бета-клото не конкурують за зв'язування

ЕСЕ19 і/або ЕСГЕ21 з рецептором ЕСЕ, включаючи, наприклад, ЕСЕКІТс, ЕСЕК2с, ЕСЕКЗс або

ЕСЕНВас.

І00069| Термін «фактори росту фібробластів» відноситься до сімейства факторів росту, що включає двадцять два члени сімейства ЕСЕ людини. Підродина факторів росту фібробластів

ЕСЕ19 складається з ЕСЕ21, ЕСЕ23 і ЕСЕ19 людини і ЕСЕ15 миші. Дія членів сімейства ЕСЕ є результатом їх гепарин-залежного зв'язування з одним або більше членами сімейства бо рецепторних тирозинкіназ ЕСЕ (ЕСЕК), яке включає чотири члени, кожний з яких містить тирозинкіназний домен, ЕСОЕКІ, ЕОЕК2, ЕСЕКЗ і ЕОЕК4, а також два варіанти сплайсингу кожного з ЕСЕКІТ, ЕОЕК2 і ЕСЕКЗ. Зазначені варіанти сплайсингу, який відбувається в екзоні З

ЕСЕКІ, ЕОЕК2 і ЕОЕКЗ, позначаються як варіанти «Бр» і «с» (наприклад, ЕСЕКІТЬ, ЕСЕК2Ь,

ЕСЕВЗс, ЕСЕКІс, ЕСЕК2с і ЕОЕКЗс, які також відомі як ЕСЕКТІІ)Ь, ЕСЕК2(П)Ь, ЕСЕЕЗ с,

ЕСЕКТ(П)с, ЕОЕК2(П)с ії ЕСЕКЗ(П)с, відповідно). Наприклад, ЕСЕ19 націлено впливає і впливає на адипоцити і гепатоцити. Миші, що одержували рекомбінантний ЕОЕ19 людини (ВЕСЕ19), незважаючи на раціон з високим вмістом жирів, мають підвищений рівень метаболізму, підвищене окиснення ліпідів, більш низький дихальний коефіцієнт і втрату маси тіла. Більше того, згадані миші мали більш низькі сироваткові рівні лептину, інсуліну, холестерину і тригліцеридів, а також нормальний рівень глюкози в крові, незважаючи на раціон з високим вмістом жирів, і при цьому не мали зниження апетиту. Крім цього, миші з ожирінням, які мали недолік лептину, але несли трансген ЕОЕ19, мали втрату маси тіла, знижені рівні холестерину і тригліцеридів, також у цих мишей не розвивався діабет. Також у діабетичних мишей з ожирінням, які мають недолік лептину, при введенні пЕСЕ19 спостерігали перетворення метаболічних характеристик у вигляді втрати маси тіла і зниження рівня глюкози в крові. Наприклад, ЕСЕ21 експресується головним чином у печінці і виявляє метаболічну дію, аналогічну такій ЕСЕ19, наприклад, підвищений метаболізм за рахунок впливу на жирову тканину, втрату маси тіла, знижений рівень глюкози в крові, а також стійкість до ожиріння і діабету. Миші, трансгенні за геном ЕСЕ21, також були стійкі до ожиріння, викликаного раціоном харчування, і, у моделях діабету у гризунів, введення ЕСЕ21 знижувало рівень глюкози в крові і рівні тригліцеридів. Метаболічна дія ЕСЕ19 і ЕСЕ21 здійснюється за допомогою їх зв'язування з рецепторами ЕСЕ, включаючи рецептори ЕСЕКІТс, ЕОЕК2с і ЕОСЕКЗс, і вимагала присутності бета-клото для зв'язування. Зв'язування ЕСЕ19 і ЕОЕ21 з ЕСЕКІ1с і ЕСЕК2с відіграє значиму роль. Також було показано, що вплив ЕОСЕ19 на метаболізм відрізняється від такого для ЕОЕ21, включаючи регулювання вироблення жовчі печінкою, за рахунок його дії, специфічної відносно печінки, негативне регулювання вироблення жовчі у відповідь на постпрандіальне вироблення жовчі і печінкові мітогенні ефекти, які не спостерігаються у відношенні ЕСЕ21. Наприклад, у мишей, трансгенних за геном БЕОЕ19, розвивалася аденокарцинома печінки внаслідок збільшення проліферації і дисплазії гепатоцитів, і у мишей, що одержували гпЕсЕ19,

Зо спостерігали проліферацію гепатоцитів. Перераховані додаткові види активності ЕСЕ19, очевидно, опосередковані його зв'язуванням з ЕСЕМК4. ЕОЕ19 може зв'язуватися з ЕСЕ бета- клото-залежним і бета-клото-незалежним способом. Незважаючи на те, що було показано, що

ЕСЕ21 зв'язується з БОЕМК4 бета-клото-залежним чином, ефективна передача сигналів в результаті зв'язування ЕСЕ21 з ЕСЕКА раніше не спостерігалася. 00070 Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, можуть індукувати передачу сигналів у клітині, аналогічну такій для ЕСЕ19, як описано в даній заявці. В умовах /п мімо зріла форма ЕОЕ19 є активною формою молекули. Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує повнорозмірний ЕСЕ19, наведена нижче; нуклеотиди, що кодують сигнальну послідовність підкреслені.

АїасадачсаааідіаідашаіссасаїадчдаїссідассдассісідасідадассаЇдассадасасссссісдсснсісддасаса дадссссасдідсасіасддасіддддсдассссаїссдссідсддсассюдіасассіссддсссссасддосісіссадсідсносідсд саїссуідссдасддсдісаддасідсдсдсдддаессададсдсдсасадатодсддадаїсааддсадісдсістісддассаїддсс аїсааддоасдідсасадсдідсодіассісідсадддсодссдасоддсаададсаддддсідсіїсадіасісддаддаадасідідсні сдаддаддадаїссдсссададдсіасааціаїассдаїссдадаадсассдссісссудісісссюдадсадідссааасадсддса дсдіасаадаасададдастснНссасісісісашссідсссаїдсідсссаддісссададдадссідаддассісаддддссасіоа ааїсюасащісісісдссссіддадассдасадсаддасссашаддсідісассуддасіддаддссуідаддадісссадстнодад аадіаа (ЗЕО ІЮ МО: 303)

Ї00071| Амінокислотна послідовність повнорозмірного ЕСЕ19 наведена нижче; амінокислоти, що складають сигнальну послідовність, підкреслені: тгвдсууупуУмадімамаавРІ АЕБВАСРН МНУСМСОРІВІ ВНІ УТЗаРНИЇІ 55С РІ ВІВАВСУМОС

АВСО5ЗАНЗ5БІ І ЕІКАМАТ Я ТУДІКОУНО УНИ СМОаАрИаКМОСІ Г ОУЗЕЕОСАРЕЕЕІВРОСУМУМАЗЕ

КНАГРУБІ ЗББАКОВОЇ УКМАИРІ РІ НЕ РМІ РМУРЕЕРЕОІ ВСОНІЕЗОМЕЗЗРІ ЕТОЗМОРЕРСЇ МТ

СІ ЕАУВАЗРОБЕК

(ЗЕО ІЮ МО: 304) 00072 Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, можуть індукувати передачу сигналів у клітині, аналогічну такій для ЕСЕ21, як описано в даній заявці. В умовах /пл муімо зріла форма БОБ21 є активною формою молекули. У даному винаході запропонована послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує повнорозмірний ЕсБЕ21; 60 нуклеотиди, що кодують сигнальну послідовність, підкреслені:

аю дас їсд дас дад асс ада Кс дад сас їса ада сід ща ай сії ад сід адсі даї сії сію сід дда дос їдс сад аса сас ссс аїс ссі дас їсс аді ссі сіс сід саа с 999 дос саа діє сдд сад с99 їас сіс їас аса даї даї дсс сад сад аса даа дсс сас сід дад аїс адд даяд даї д99 асу дід 999 дос дсі дсії дас сад адс ссс даа ацді сіс сід сад сід ааа дсс ПУ аад ссу дода ої ай саа аїс Н9У дда діє аад аса їсс ада с сід щс сад сду сса даї 999 дсс сід їаї дда іс сіс сас їй дас ссі дад дсс їдс адс йс сод9 даяд сід сії сії дад дас дда їас ааї ді їас сад їсс даа дсс сас дос сіс сс сід сас сід сса 999 аас аад їсс сса сас с9у дас ссі дса ссс сда дда сса дсі сдс Не сід сса сіа сса ддс сід ссс ссс дса ссс ссу дад сса ссс дода аїс сід дсс ссс сад ссс ссс даї дід дос їсс їсуд дас ссії сю адс аю ді дода ссі їсс сад ддс суда адс ссс адс їас дсі сс да (ЗЕО ІО МО: 305).

І00073)| Амінокислотна послідовність повнорозмірного ЕСЕ21 наведена нижче; амінокислоти, що складають сигнальну послідовність, підкреслені: тазавегаіензамувзміаадасдаНРІРОБЗРІИ ОРаСОМВОВМІ МТОБАОСОТЕАНІ ЕІВЕССТМаСА

АРОБРЕБПИ ОЇ КАЇ КРОМІОП ЯУКТЗАРІ СОАРОСАЇ Ма5І НЕОРЕАСЗЕВЕП ГЕО ММУМОБЕАН

СІ РІНГ РЕОМКЗРНАОРАРВОРАВРЇ РІ РОЇ РРАРРЕРРОГ АРОРРОМабЗЗОРІ БМУаРБОСАБРБУ

А5 (ЗЕО ІО МО: 306).

Ї00074| У даному винаході також запропонована послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує повнорозмірний ЕСЕ21; нуклеотиди, що кодують сигнальну послідовність, підкреслені: адасісадасдадассдадайнсодадсасісаддасідіадашсіоіасідасідаїсНсідсіадаассідссадасасАСо

СсСАТСОССтТаАСстТоСсАаТтосттоСстТасСААТТССЯССЯСИВЯсаСсСААХа тТОсСа,асоАаасцаТАССТСТАСАС

АаАТаАТаСсСсСсАДасАаАСАаААаССсСАСсСстапАаАтТсАсааАл,ааАатасиАссатасвсавсасСо стастТаАССАаАааССССавААдАа,атотСстТа7асАастТаААдАдасстаААласСсааапАаТТАТТСААДАТ сттасаАдаТСААСАСАтТоСАасаттостатассАаасСсавасСсАааадтаса,саоостатАтТасАтаст

СсСАСТтТаАСсСсСсТаАавсасстасадастосавсасАааеста7астсттадапАСацпАТАСААТИатТтТтАС

САаТтоСаАдАлассСАсасасстоссастасАсстасСсАаааААСААатоСсССАСАССЯасАСосстТ вСАСсСссСсаАдапАссАа,астсастсСтассСАСТАССАСЬССТаСОСсСсСсСасАстосСсаавАассСА сосапААТоСсТОасссССсСАсоссссСаАтТатавиастостосвсаАасоссттадасАатаатацаА

СсСсТосСАсааСсСОААдасооСсАастАсастосСстад

Зо (ЗЕО ІО МО: 428).

Ї00075| У даному винаході також запропонована амінокислотна послідовність, що кодує повнорозмірний ЕСЕ21; амінокислоти, що кодують сигнальну послідовність, підкреслені: тазавегаіензамувзміаадасдаНРІРОБЗРІИ ОРаСОМВОВМІ МТОБАОСОТЕАНІ ЕІВЕССТМаСА

АРОБРЕБПИ ОЇ КАЇ КРОМІОП ЯУКТЗАРІ СОВА РОСА Ма5І НЕОРЕАСЗЕВЕ ПГЕОИУМУМОБЕАН

СІ РІНГ РЕОМКЗРНАОРАРВОРАНВЕЇ РІ РОЇ РРАЇ РЕРРОЇ АРОРРОМабБЗБОРІ БМУМаРБЗОСАЗРБЗУ

А5 (ЗЕО ІЮ МО: 429) 00076) Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, зв'язуються з бета-клото окремо або в комплексі з рецептором ЕБСЕ, таким як РСЕВ1с.

Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує ЕСЕНІТс людини (номер доступу в СсепВапк ММ 023110, також позначеного ЕСЕКаПІс), наведена нижче: адіяададсіддаадідссіссіснеідддсідідсіддісасадссасасісідсассдсіаддссдіссссдассндссідаасаад сссадсссіддддадссссідіддаадчіддадіссносдіссассссдддассідсідсадснсасідісдасідсдддасдадювдса дадсаїсаасіддсюсдддасддддідсадсіддсддааадсаассдсасссдсаїсасадддчаддаддідааддідсаддасісс дідсссдсадасіссоддссісіаїдсідсдіаассадсадссссісдддсаддасассассіаснсіссоісааюднісадаїдсісісссс іссісададдаюдаїаюаїдадаїдасіссіснсададдадааадааасадаіаасассааассааассдіаїдсссдіадсіссаїаї їддасаїсассадаааададдаааадааайосаїдсадідссддсідссаадасадідаадіїсааадсссіссадідддасасса аасссаасасідсдсіддчдаааааіддсааадаансааассідассасадаайддадаоасіасааддісєсоНаїдссассіддадсаї саїааїдасістіддосссісдасаадддсаасіасассідсандіддадааюдадіасддсадсаїсаассасасаїассадсідд ащісдддадсодіссссісассддсссаїссідсаадсадддандсссдссаасаааасадіддсссідддіадсаасоаюддаднсаїд щіааддідіасадідасссдсадссдсасаїссадіддсіааадсасаісдаддідаадодададсааданддсссадасаассідссії ашщіссадаїсндаадасідсідаднааіассассдасааададаїдадодідсіїсаснаадааащцісісстдаддасдсаддода діаїасодсноадсоддіаасісіаісоддасісісссаїсасісідсаїдандассонсіддаадсссіддаадададдссддсадщдаютюда ссісдссссідіассіддадаїсаїсаїсіайдсасадддеснессісаїсіссідсадідададісддісаїсдісіасаададаададюд діассаадаададідасііїссасадссададоасідідсасаадсіддссаададсаісссісюсосадасаддіаасадідієдсмда сіссадідсаїссаюдаасісіддчдансісдднедодссаїсасоддсісіссіссадідддасісссадсіадсаддадісісюавіадад снсссдаадасссісдсідддадсідссісдддасадасіддіснпаддсааассссідддададддсідстоаддсаддададноддса даддсіаїсдддсіддасааддасааасссаассдіддассааадіддасдідаадаюйнодаадісддасдсаасададааадаснд ісадассідаіїсісадазаддадаїдаїдаадаюдаїсодддаадсаїаадаа|іагісаіїсаассідсідддддссідсасдсаддадаісс бо сндіаїцдісаїсдднчодацдіадссіссааддасаассідсдддадіассідсаддсссддаддсссссадддсіддааасідсіасаасс ссадссасаасссададдадсадсісіссіссааддассіддідіссідсдссіассаддіддсссдадасаїдавдіасіддссіссаа даадідсаїасассдадассюддсадссаддаащціссіддддасададдасаацдідадаадаїадсадастодссісдсасдддда сансассасаїсдасіасіаїааааадасаассаасддссдасідссідідаадідда(ддсасссдаддасанатшодассдоаїсіасас ссассададаідайтюдадістсддаддсіссідддадаїснсасісідддсддсіссссаїассссддідідссідюдаддаасішс аадсюдсідааддадддісассдсаддасаадсссадіаасідсассаасдадсідіасаюаїдаюдсоаддасідсіддсадсадіцс ссісасададасссассіїсаадсадсіддіддаадассіддассодсаїсдіддссідассіссаассаддадіассіддассідіссаїд ссссіддассадіасісссссадсшісссдасасссодадсісіасдідсіссісаддддаддайссдіснсісісададссдседсссда даадсссідссідссссдасасссадсссадсіндссааддсддасісааасдссоясда (ЗЕО ІЮ МО: 307).

Ї00077| Амінокислотна послідовність ЕСЕК1с людини (номер доступу в сСепВапк МР 075598) (також позначеного ЕСЕКапйіс) наведена нижче:

ММ 5МУКСІ ГРУМАМІ МТАТ СТАВРЗРТ РЕОАХОРМЯАРМЕМЕБЕЇ МНРОЮИ ОСАСАГАрОМОБІ

МУ ВраТмої АЕЗМАТВІТЯЕЕМЕМООЗУРАЮЗ5ЗИї МАСУТ55РБІаБОГТТУЕБ5УМУЗВАЇ РОЗЕВОВО 000555БЕКЕТОМТКРМАМРМАРУМ ТЗРЕКМЕККІ НАМРААКТУКЕКСРОЗИатРМРТІ ВУ КМОаКЕ

ЕКРОНАВІССУКУВУАТМ БІМОБМУРБЗОКИа ММ ТСІМЕМЕМИавІМНТ МОЇ ОММЕВЗРНЕАРІЇ ОХЛИІ РАМ

КТМАЇ аЗММЕЕМСКУМЗОРОРНІОСУ КНІЕУМаЗКІСРОМІ РУМОП КТАСММТТОКЕМЕМІ НІ МУ

ЕЕОАСЕМУТСІ АСМ5ІСІ ЗННЗАМ/І ТМ ЕАГЕЕВРАУМТЗРІ МЕ ЕШУСТОаАР ІЗСМУаЗМІУУКМКа

ТККЗОЕНЗОМАМНКІ АКБІРІ ВВОМТУЗАОЗЗАЗММЗОМІ І МАРЗАІ 55501 РМІ АСУМЗЕМЕЇ РЕОР

ВМ/ЕГРАОВІ М ЕКРІ ЧаЕЯСЕСОММІ АЕАЛІСІЇ ОКОКРМАУТКМАМУКМІ КЗВАТЕКОЇ 50 ІЗЕМЕММК

МІСКНКМІМІ І. САСТОрИРІ ММІМЕМАЗКОМІ ВЕМІ ОАВАРРОЇ ЕМСУМРЗНМРЕЕОІ 5З5КОЇ МСА

ХОМАВОМЕМІ АЗККСІННОІ ААВММІ МТЕОМУМКІАОРаї АВОІННІОУУККТТМОа ВІ РУКУУМАРЕАЇ

ЕОВІМТНОБОУМУЗЕОМИЇ МЕТІ ааЗРУРОМУРМЕЕЇ ЕК КЕСНАМОКРОМСТМЕЇ УМММАоСМН

АМРБЗБОВРТЕКОЇ МЕОГГОВІМАЇ Т5МОЕМІ ОЇ ЗМРІ ООМЗРЗЕРОТАЗЗТОЗЗОЕОБМЕЗНЕРІ РЕЕР

СІ РАНРАОЇ АМОСІ КАВА

(ЗЕО ІЮ МО: 308). 00078) Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, можуть зв'язуватися з бета-клото в комплексі з позаклітинною частиною рецептора ЕОР, такого як

ЕСЕК1с. Прикладом позаклітинної області ЕСЕК1с є:

ММ 5МУКСІ ГРУМАМІ МТАТ СТАВРЗРТ РЕОАХОРМЯАРМЕМЕБЕЇ МНРОЮИ ОСАСАГАрОМОБІ

Зо МУ ВраТмої АЕЗМАТВІТЯЕЕМЕМОЮОЗУРАЮЗИЇ МАСУТ55РБОІаБО ГТ МЕЗУМУЗОАЇ РОЗБЕООВО 000555БЕКЕТОМТКРМАМРМАРУМ ТЗРЕКМЕККІ НАМРААКТУКЕКСРОЗИатРМРТІ ВУ КМОаКЕ

ЕКРОНАВІССУКУВУАТМ БІМОБМУРБЗОКИа ММ ТСІМЕМЕМИавІМНТ МОЇ ОММЕВЗРНЕАРІЇ ОХЛИІ РАМ

КТМАЇ аЗММЕЕМСКУМЗОРОРНІОСУ КНІЕУМаЗКІСРОМІ РУМОП КТАСММТТОКЕМЕМІ НІ МУ

ЕЕОАСЕМУТСІ АСМ5ІСІ ЗННЗАМІ ТМ ЕАГЕЕАВРАУМТ5РІ У (ЗЕО ІЮ МО: 309).

Ї00079| Прикладом позаклітинної області ЕСЕК1с (сПіс) є:

ВРЗРТ РЕСАОРМСАРМЕМЕЗРЕЇ МНРОаОІ ОЇ АСВ ВООМОБІМУ ВрОИМОЇ АЕЗМАТАВІТИЕЕ

МЕМОО5БУРАЮЗИЇ МАСУТЗ5РОІаБОТТУЕЗУМУМЗОАЇ РОЗЕОРОВО0О555ЕЕКЕТОМТКРМАМРМУ

АРМ ТЗРЕКМЕККІ НАМРААКТУКЕКСРЗБЗОИТРМРТІ ВМ КМОКЕЕРКРОНАІССУКУВМАТМЗИМО

ЗМУРБОКамМУТсСІМЕМЕМа5ІМНТ МОЇ ОММЕВЗРНАРІЇ ОД РАМКТМАЇ ЗММЕЕМСКУМБОРОР

НІОМІ.КНІЕУМаЗКІСРОМІ РУИМОЇ КТАСУМТТОКЕМЕМІ НІ АМУЗЕЕРАСЕМТОСІ АИМОІСІ ЗННЗА

МІ ТМ'ЕАГЕЕАВРАУММТ5РІ МЕ (ЗЕО ІО МО: 427). 00080) Прикладом позаклітинної області ЕСЕАНТс (ВПС) є:

ВРБЗРТ РЕОБАГ РОЗЕОВО0О0О555ЕЕКЕТОМТКРУЯРМАРУМ ТЗРЕКМЕККІ НАМРААКТУКЕ

КСРОБОаТРМРТІ ВУМІ КМЕКЕЕРЕКРОНАІСИСУКУАМАТУЗІМОБУУРЗОКаТмМмМ ТСІМЕМЕМаЗІМНТМО

ГОМУМЕВЗРНАРІ ОД РАМКТМУМАЇ аЗММЕЕМСКУМЗОРОРНІОСУ КНІЕУМаЗКІСРОМІ РУМО КТ

АСУМТТОКЕМЕМІ НІ ВМУЗЕЕВАСЕМУТСІ АИМ5ІСІ ЗННЗАМ ТМІ ЕАГЕЕВАРАУМТ5РІ МІ Е (ЗЕО ІО МО: 426).

ІО0О81| У даній заявці розкрито, що білки ЕСЕВТс також можуть містити фрагменти. У даній заявці терміни використовуються як взаємозамінні для позначення рецептора, зокрема, і якщо не зазначене інше, рецептора людини, яка при зв'язуванні з бета-клото і БСЕ21 індукує сигнальну активність, аналогічну такій для ЕСЕ21.

І00082| Термін РСЕВІс також включає посттрансляційні модифікації амінокислотної послідовності СЕНС, наприклад, можливі М-зв'язані сайти глікозилювання. Отже, антигензв'язувальні білки можуть зв'язуватися або можуть бути отримані з білків, глікозильованих в одному або більше із положень. 000831) Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, зв'язуються з бета-клото окремо або в комплексі з рецептором ЕБОСЕ, таким як РСЕВ2гс. 60 Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує ЕСЕК2с людини, наведена нижче:

аддісадсддадісднсаїсідссіддісдддісассаддсаассіїдісссіддсссддсссісснсадшаднодаддаїасса санададссадаададссассаассааагассаааїсісісаассадаадщіасдідасідсдссаддоададісдсіададаюдсаосі дссідіїдааададссодссодідаїсаднодасіааддаддадосасноддддсссаасааіаддасадідснанддададіасндса даїааадддсдссасдссіададасіссддссісіа(ддсндїіасідссадіаддасдіадасаддаааснодіаснсаюдідаащціса садаїдссаїсісаїссддададаїдаддадасассдаддаюдсоддааданнодісадідадаасадіаасаасаадададсассаїа сюдассаасасадаааадаї(ддаааадсдаосіссаїсідідссдсоддссаасасідісаадайсдсідсссадссдддаддаассс ааїдссаассадсддадасідааааасдддааддадшаадсаддадсаїсдсапддаддсіасааддіасдааассадсасдда дссісана(дааадідіддісссаїсідасаадддааанаїассіддіадіддадаадаагасдддіссаїЇсааїсасасдіассассі даадідіддадсдаїсдссісассддсссаїссіссаадссддасідссддсаааїдссіссасадіядісададаадасдіададтої сюсаадднасадідаїддсссадссссасаїссадіддаїсаадсасдіддаааадаасддсадіаааіасдддсссдасоадусідсс сіассісаадунНсісааддссдссддідНаасассасоддасааадачандадоансісіаїайсдааашціаастндадаасосідчад ааіаїасдідснадсдоадіаансіанпдддайасстсасісідсацдадаідасаднсюдссадсдссіддаададааааддаданасад снссссадасіассюдадаїадссашасідсаіадддаіснеНааісодссідіадздіддіаасадісаїссіідссдаадаадааса сдассаадаадссадаснсадсадссадссддсідідсасаадсдассааасдіаіїсссссідсддадасаддіаасадцшсдасід адіссадсіссіссаїдаасіссаасассссдеддідаддаїіаасаасасодссісіснсаасддсадасасссссаїдсіддсададчаїс іссдадіадааснссададдасссаааадддадшссаададаїіаадсідасасідддсаадссссюддадчаадандсінддодса адіддісаїддсддаадсадідддаандасааадасаадсссааддаддсддісассдіддссуддаададндааадаюдадссас ададааадасстсідаїсіддідісадададдададаюдаададапдддааасасаадаааісаїаааійснснодадссідсаса саддадддссісісіаїдісаїадндадіадссісіаааддсаассіссдадаайассіссдадсссддаддссасссдддадчцдацдіас ісстїаїдасанаассуціссдадададсададасснсааддаснддідісаїдсассіассадсіддссададасаїдадіасндас

Псссааааайціайсаїсдадашадсадссадааацітоддіаасадаааасааїдюдаїдааааіадсадастодасісдссада даіаісаасааіаіадасіанасааааадассассааіїдддсоддснссадісаадіддаддсіссадаадсссідНоагададіатас асісаїсададічадісддісснсддадюїнааціадддадаїснсастададуддсісдсссіасссадддайсссдддаддааснії іїІаадсідсідааддааддасасадааідаїаадссадссаасідсассаасдаасюіасаюаїдададддасюпнадсаїдсасФвід сссісссададассаасунсаадсаднодаіадаадаснддаїсдаансісасісісасаассаададдааїаснодассісадссаа ссісісдаасадіансассіаднасссдасасаадаааінспнонсісаддадащдайнсіанннсіссадассссаїдссНасдаассаї дссіссісадіаіїссасасаіааасдасадіонаааасаюда (ЗЕО ІЮ МО: 310) 00084) Амінокислотна послідовність ЕСЕК2с людини наведена нижче; амінокислоти, що складають сигнальну послідовність, підкреслені: тузуапісімумітайзі(авРЗЕБІ МЕОТТ ЕРЕЕРРТКМОІБОРЕМУМААРСЕБІ ЕМАСІИЇ КОДАМІБМУ ткКрамні аРММАТМИ СЕМ ОІКИАТРАЮЗИЇ МАСТАЗАТМОЗЕТМУМЕМУМУТрАІЗзЗИаррЕВрОТОС

АЄОРУМЗЕМЗММКВААРУУМТМТЕКМЕКАІЇ НАМРААМТУКЕВСРАСИамМРМРТМААМІ КМаКЕРКОЕНВІ

СамкУАМОНУБЗІ ІМЕЗМУРЗОКамМуУТСУМЕМЕМаИавіІМНТ УНІ ОММЕВЗРНЕАРІ ОД РАМАЗТУМУС

СОМЕЕРЕМСКМУМЗОАОРНІОУМІКНУМЕКМИаЗКМСаРОСІ РУЇ КМІ КАДИММТТОКЕЇЕМІ МІВММТЕЕВАСЕ

УТ ОСІ АаМ5ІСІЗЕНЗАМІ ТМ РАРОВЕКЕІТАЗРОМІ ЕІАІМСІЯ МЕП АСМУМУТМІ САВМКМТТККРОЕБ

ЗОРАМНКІ ТКВІР АВОУТУЗАЕЗ5З55ММЗМТРІ МВІТТВІ ББЕЇТАОТРМІ АСУМЗЕМЕЇ РЕОРКУМУУЕЕРА

РК акРІ ОЕСР ОМУМАЕАМа!ЮкКОкКРКЕАМТМАУКМІ КОВАТЕКОЇ 50 У5ЗЕМЕММКМІСКН

КМІМІ САСТОраРІ УМІМЕМАЗКОаМІ ВЕМІ ВАВАЕРРОМЕУЗМОІМАУРЕЄОМТЕКОЇ М5СТМОЇ АВ

СМЕМІ АБОКСІНВОЇ ААВММІ МТЕММУМКІАВРаГ АВОІММІОМУККТТМОИ ВІ РУКМУМАРЕАЇ РОВУ

ТНОБОУМЗЕСМІ МУ ЕІЕТІ ааЗРУРСІРМЕЕГ ЕК КЕСНАМОКРАМСТМЕЇ УМММАОСУУНАМРБ

ОВАРТЕКОЇ МЕ ОВІ-ТІ ТТМЕЕМІ БІ ЗОРІ ЕОУЗРОУРОТАЗЗОЗЗаВОБМЕЗРОРМРУЕРСІ РОУ

РНІМаАЗУКТ (ЗЕО ІО МО: 311) 00085) Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, зв'язуються з бета-клото окремо або в комплексі з рецептором ЕСЕ, таким як ЕСЕКЗс.

Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує ЕСЕКЗс людини (номер доступу в сСепВапк МР 000133), наведена нижче: адддсдссссідссідсдсссісдсосісідсоддссдідассаісдіддссддсоссіссісддадіссндддчасддадсадса сдісдідадддсдадсддсадаадісссдддсессададсссддссадсаддадсадінддіснсддсадсдддададсдідаадсда дсщісссссдсссдддааддісссаддддсессасдісюддчаодісааддаддсасаддасіддідсссісддадсдідіссідіоад ссссадсоддсідсадддсідааідссісссасдаддасіссдддоссіасадсідссддсадсоддсісасдсадсдсдїасюдссасі ісадідідсддаїдасадасодсіссаїіссісдддадаїдасдааадасддададдасдаддсідаддасасаддідіддасасадддас сссПасіддасасддсссдадсддаддасаадаадсідсіддссдадссддссдссаасассдіссдсноссдсідсссадссосідас аассссасісссіссаїсіссіддсідаадаасддсадддаднссдсддсдадсассдсанддаддсаісаадсідсдасаїсадсацді даадссіддісадддааадсдуіда дсссісддассдсддсаасіасассідсдісдіддадаасаадшоддсадсаїссддсадасаїа сасдсіддасдудідсіддадсосіссссдсассддсссаїссідвсаддсдддасідссддссаассадасддсддідсідддсадсдасд тддадіїссасідсааддідїасадідасдсасадссссасаїссадіддсісаадсасуддвдаддідааїддсадсааддідаоасссда асддсасасссіасуднассдідсісаадасдасддасдсіаасассассдасааддадсіадада нсісіссндсасаасдісасста бо аддасдссддоададіасассідссіддсдддсаансіандда Шсісаїсасістасоідосідадчдіосідссадссдаддаддадсі даюдадосідасдаддсаддсадіцідіаїдсаддсаїссісадсіасдаддідадснснесідісаіссідададаідасдосідідасос ісідссдссідсдсадсссссссаадаааддссідддсісссссассдідсасаадаїсісссдсіїсссдсісаадсдасадаоідісссід дадіссаасосдіссаїдадсіссаасасассасіддідсдсаїсдсаадодсідіссісаддддададссссасдсіддссаадісісса адсісдадсідссідссдассссааа(дддадсщісісдддсссддсдасссюддсаадссссідаддаадддсідснсддссадхаї даїса(ддсддаддссаїсддсандасааддассддассдссаадссідісассудіадссаюдаадацдсідааадасдаїдссасда сааддассідісддассюдідісідададздадаїдадаадацдасодддааасасааааасаїсаїсаассдсідддсдссдсасд садддсаддссссідіасдідсідаддадіасдсддассааддадааассюдсоаддададшсідсдадсдсддасддсессссодддсесдчодасі асіссісдасассідсаадссдсссдаддадсадсісассисааддассіддщіссідідссіассаддіддсссдаддсаюддавіасі їддссісссадаадідсаїссасадддассіддсідсссдсааідідсідддассдаддасаасоюдайдаадаїсдсадаснсодосі дасссдддасдідсасаассісдасіасіасаадаадасаассаасддссддсідсссуадаадіддаддодсдссідаддссндшодас сдацдісіасасісассададідасдісіддісстддоа ссідсісідддадаїсіїсасосідддчдасіссссдіассссддсаїсссідд даддадсісісаадсідсдааддадддсесассдсаддасаадсссдссаасідсасасасдассюіасаїдаїсаїдсддададіосі дасаїдссдсдсссісссададдсссассіїсаадсадсіддддаддассіддассодідісєснассодасдіссассдасдадіассію дассідісддсдсснісдадсадіасіссссдддіддссаддасасссссадсіссадсіссісаддддасдасіссдідіндсссасдас сідсідсссссддссссасссадсадідддддсісдсддасудюда (ЗЕО ІО МО: 312). 00086) Амінокислотні послідовності ЕСЕНЗС людини наведені нижче; амінокислоти, які складають сигнальну послідовність, підкреслені: таарасаїіаіслалхаммадазз ЕІ а(ТЕОВУМаВААЕМРОРЕРОООБОІЇ МЕОЗБООАМЕЇ 5СРРРАСОаРМОа

РТУМУКОрИатаї мРБЕВМІ МОРОВІ ОМІ МАЗНЕОЗИАМЗСВОВІ ТОВМІ СНЕЗМАУТОАРЗБИОООЕ

РОЕРЕАЕОТаМОТаАРММТАРЕВМОККІ ГГ АМРААМТУВЕАСРААСМРТРБІЗУІ КМАВЕЕРЕВСЕННІ сакгАНООМБІ УМЕЗМУРБОВОамМУТСУМЕМКРавІВОТМУТІ ОМ ЕВЗРНЕАРІ ОА РАМОТАМІ Сх

ЗОМЕРНСКМУБОАОРНІСУМ КНУЕУМа ЗКУ РОСТРУМУТМІ КТАСАМТТОКЕЇ ЕМІ ЗІ НМУТРЕВАС

ЕМТОСЇ АаМ5ІСЕЗННОЗАМІ УМІ РАЕЕЕЇ МЕАРЕАдаБУМАИІІЇ 5МИаМаИвгРІ РІ ММААМТІ СВІ АЗРРКК

Сі азРТУНКІЗВЕРІ КРОМ5І ЕЗМАЗМ5З5МТРІ МАВІАВІ 55О05ЕСРТІ АМУ5ЕЇ ЕГРАОЮОРКМУУ/ЕЇ ЗВАВІ.

ТП ОКРІ аБЕаСЕСОМУМАЕАІСІОКОВААКРУТМАМКМІ КОБАТОКОЇ ВІ М5ЗЕМЕММКМІСКНКМІМ

ПП аАСТОСОИРІ УМІ МЕМААКОМІ ВЕРІ ВАВАРРаИаЇ ЮОМЗЕОТСКРРЕЕОЇ ТЕКОЇ МУЗСАМОМАВОМЕУ

ГАБОКСІНВОЇ ААВММІ МТЕОМУМКІАОРа АВОУНМІ ОУУККТТМаві РУКУМАРЕАЇ ЕВ УМТНО

ЗВУМЗЕРОМИ І МЕІЕТІ асЗРМУРОЇРМЕЕЇ ЕКО КЕСНАМОКРАМСТНОЇ УМІМАЕСУНААРБОВРТЕ

Зо КОГМЕОГОВМСТУТЗТОЕМГ ОЇ БАРЕЕОМЗРОИСООЮТРОЗЗЗЗИаВОБМЕАНОГ І РРАРРІЗОСЗАТ (ЗЕО ІО МО: 313)

Ї00087| Зв'язувальні білки, такі як антитіла до бета-клото, що описані в даній заявці, зв'язуються з бета-клото окремо або в комплексі з рецептором ЕСЕ, таким як ЕОЕКА.

Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує ЕСЕКА людини, наведена нижче: адсоддсідсідсіддсссюНаддаоодіссідсдадшюідссідддссіссадісндісссюдадодссісідаддаачіддадсіда дсссдссіддсісссадссіддадсадсаададсаддадсідасадіадсссндддсадссіаідсаістіасічідоасддадседадс ддаддссасддіасааддададсадісдссіддсассідсіддссоадіасоддаасіддадддассоссіададандссадсноста ссідаддадсддссодсіассісідссіддсасдаддсіссаюаісдіссідсадааісісасснданасаддідасіссідассіссадс аасдадаїдаддассссаадісссаіїадддассссісдааїаддсасаднасссссадсаадсасссіасіддасасасссссадса саддадаадааасідсаїдсадіассідсддддаасассдісаадунссдсідіссадсідсаддсаассссасдсссассаїссдсідд снааддаддасаддассінсаюддддадаассдсанддаддсансддсідсдссаїсадсасіддадісісдідчаддададса да сссісддассдсддсасаїасассідссіддіададаасдсідідддсадсаїссдсіаіаасіассідсіададюдсіддадсддісссс дсассддсссаїссюсаддссдддсісссддссаасассасадссодідддадсадсдасдіддадсідсідідсааддіаїасадсд адсссадссссасаїссадіддсдаадсасаїсдісаїсаасддсадсадснсддаадссдасудціссссіаїдосаацдіссіааад асідсадасаїсааіадсісададдіддаддіссідіассюсоддаасодісадссдаддасдсаддсдадіасассідссісдсадас аайссаїсддссісіссіассадісідссіддсісасддідсідссададдаддассссасаддассодсадсадсдсссдаддссадаої азасддасаїсаїссідіасдсдцісаддсісссюдсесндасідідсіссідсідсіддссддосідіаїсдадддсаддсдсіссасддсса дсасссссдсссдсссдссасідідсадаадсісісссдсНсссісіддсссдасадіїсісссіддадісаддсісносддсаадісаадс іїсаїсссіддіасдаддсддсадісісіссіссадсуддсесссдсосносісдссдуссісддавдісіадаїсіассісісдасссасіаїдддад

Псссссдддасаддсіддасндадаадссссіаддсдадддсідстнддссадаадіасдідсададдсстоддсаюдасссдсс сддссідассаадссадсасідіддссдісаадаїдсісааадасаасдссістасааддассіддссдассіддісісддададоад додаюдаадсідаїсддссдасасаадаасаїсаїсаассідснподідісідсасссаддаадддссссідіасдюдаїсоадчаадосас сдссаадддааассідсдддаднссідсдддсссддсдссссссаддссссдассісадссссдасддіссісддадсадідаддад ссдсісіссНоссадіссіддісіссідсдссіассаддіддсссдаддсаюдсадіаїсюдадісссддаадідіаїссассдддассідд сюсссдсаацдіодсіддддасідаддасааюдідадаадчайндсдастодддсіддсссодсдддсдіссассасайдасіасіаїаадаа аассадсаасоадссдссідссідічаадіяда(дасдсссддаддасспа дассоддщдіасасасассададідасаююдаіснад даїссідсіадддадаісіїсасссісдддддсіссссдіаіссіддсаїсссдадддаддаасіднсісдсідсідсдддададасаїсад аддассдасссссасасідссссссададсідіасаддсіда(сдідадідсіддсасдсадсдсссісссададдссіасснсаадс адсюдіддаддсодсіддасаададіссідсіддссдісісідаддадіассісдассіссдссідасснсодасссіансссссісіддад дасдссадсадсассідсіссіссадсудайсідісісадссасдасссссідссандддаїссадсіссносссісдддісюдюдаадса дасада (ЗЕО ІО МО: 314) 00088) Амінокислотна послідовність ЕСОЕК4 людини (номер доступу в СепВапк МР 002002.3) наведена нижче; амінокислоти, які складають сигнальну послідовність, підкреслені: тийПадміізмраррхіз ЄЕАЗЕЕМЕГЕРСІ АРБІ ЕООБОЄЇ ТМА а ОРУВІ ССИВАЕєЕНОСНМУКЕаЗ

ВГАРАСНУВОМУВОИВІ ЕІАЗЕ РЕБАСВАМІ СІ АВОаЗМІМ ОМСТИТОарБІ Т55МОРЕОРКЗНАОРБМ

АНЗУРОСОАРУМТНРОВМЕККІ НАМРАБМТУКЕАВСРААДСМРТРТІВУМІ КОСОАЕНСЕМНАІСИІВІ АН

ОНМУБЗІ МУМЕЗМУРБОВИатуУТсСІ МЕМАМа5ІВУММ І ОМ ЕВЗРНАРІ ОА РАМТТАУМавЗОМЕ І С

КУУБОАОРНІОСУМІ КНІМІМЕЗ5ЕСАОСЕРУМОМІ КТАБІМЗЗЕМЕМІ МІ АВМУЗБАЕВАСЕМТОЇ АСОМ

СІ 5МОБАМ/І ТМ РЕЕОРТУТАААРЕАНУТОП МАБИБІ АГАМІ ПАС УВаоА НнНавнНРАРРАТМО

КГЗВЕРГАВОЕ5І ЕЗЗБОКООООІ МВОУВІ 55502РАЇ І АСІ МБ ОЇ РІ ОРІ ММЕЕРВОВІ МІ ИКРІ СЕ

ССРаОМУВАєЕАРЯМОРАВРООАЗТМАМУКМІ КОМАЗОКОЇ АБІ М5ЕМЕУМКО СЯ А!АНКМИІМ Я МСТО

ЕСРІ УМІМЕСААКОМІ ВЕР ВАВАРРОРОЇ 5РОСРАБЗЗЕСРІ БЕРМІ МУЕСАМОМАВОМОМІ ЕЗАКСІ

НАОГААВММІ МТЕОМУМКІАОРагГ АВаУнННІСУУККТЗМавІ РУКУМАРЕАГЕОВУМТНОБЗОУМУ ЗЕ

СП М/ЕІЕТ ас5РУРСІРМЕЕЇ БІ 'ВЕСНАМОВРРНОСРРЕЇ МІ МАЕСУУНААРБОВРТЕКОЇ МЕАЇГ

ОКМІГАМ5ЕЕМІ ОЇ ВІ ТЕаРУБРІасСрАЗЗТОЗ55ОЗМЕЗНОРІ РІ а555ЕРЕЗОМОТ (ЗЕО ІО МО: 315) 00089) «Антиген» являє собою заздалегідь визначений антиген, з яким може селективно зв'язуватися антитіло. Антиген-мішень може являти собою поліпептид, вуглевод, нуклеїнову кислоту, ліпід, гаптен або інші природні або синтетичні сполуки. Переважно антиген- мішень являє собою поліпептид.

ЇО0О090| Термін «антигензв'язувальний фрагмент», «антигензв'язувальний домен», «антигензв'язувальна ділянка» і аналогічні терміни відносяться до тієї частини антитіла, яка містить залишки амінокислот, які взаємодіють із антигеном і надають зв'язувальному агенту специфічність і афінність щодо антигену (наприклад, гіперваріабельні області (СОК)).

І0О0091| Терміни «зв'язується» або «зв'язування» відносяться до взаємодії між молекулами, включаючи, наприклад, для утворення комплексу. Взаємодії можуть являти собою, наприклад, нековалентні взаємодії, включаючи водневі зв'язки, іонні зв'язки, гідрофобні взаємодії і/або ван- дер-ваальсові взаємодії. Комплекс також може включати зв'язування двох або більше молекул, утримуваних разом за допомогою ковалентних або нековалентних зв'язків, взаємодій або сил.

Сила сумарних нековалентних взаємодій між одним антигензв'язувальним сайтом на антитілі і одним епітопом молекули-мішені, такої як бета-клото, являє собою афінність антитіла або його функціонального фрагмента щодо даного епітопу. Співвідношення швидкості асоціації (К') до швидкості дисоціації (К") антитіла відносно одновалентного антигена (К/К7) являє собою константу асоціації К, яка є мірою афінності. Величина К варіюється для різних комплексів антитіла і антигену і залежить від К' і К". Константа асоціації К для антитіла згідно із наведеним винаходом може бути визначена будь-яким способом, забезпеченим у даній заявці, або будь- яким іншим способом, добре відомим фахівцям у даній області техніки. Афінність в одному сайті зв'язування не завжди відбиває дійсну силу взаємодії між антитілом і антигеном. У тих випадках, коли складні антигени, що містять декілька повторюваних антигенних детермінант, такі як полівалентний бета-клото, вступають у контакт із антитілами, що містять декілька сайтів зв'язування, взаємодія антитіла з антигеном в одному сайті збільшує ймовірність реакції в другому сайті. Сила таких множинних взаємодій між полівалентним антитілом і антигеном називається авідністю. Авідність антитіла може бути переважним показником його здатності зв'язуватися, ніж афінність його окремих сайтів зв'язування. Наприклад, висока авідність може компенсувати низьку афінність, як іноді виявляється для пентамерних антитіл ІДМ, які можуть мати більш низьку афінність, ніж Ідс, однак висока авідність ДМ, обумовлена його полівалентністю, дозволяє цим антитілам ефективно зв'язуватися з антигеном.

Ї00092| У даній заявці терміни «антитіла, які специфічно зв'язуються з бета-клото», «антитіла, які специфічно зв'язуються з епітопом бета-клото» і аналогічні терміни також використовуються взаємозамінно і відносяться до антитіл, які специфічно зв'язуються з поліпептидом бета-клото, таких як антиген бета-клото або його фрагмент, або епітоп бета-клото (наприклад, бета-клото людини, таких як поліпептид, антиген або епітоп бета-клото людини).

Антитіло, яке специфічно зв'язується з бета-клото, (наприклад, бета-клото людини) може зв'язуватися з позаклітинним доменом або пептидом, отриманим з позаклітинного домену бета- клото. Антитіло, яке специфічно зв'язується з антигеном бета-клото (наприклад, бета-клото людини), може мати перехресну реактивність із відповідними антигенами (наприклад, бета- клото яванських макак). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, яке бо специфічно зв'язується з антигеном бета-клото, не вступає в перехресну реакцію з іншими антигенами. Антитіло, яке специфічно зв'язується з антигеном бета-клото, може бути виявлене, наприклад, за допомогою імуноферментного дослідження, системи Віасоге або інших способів, відомих фахівцям у даній області техніки. Антитіло специфічно зв'язується з антигеном бета- клото в тому випадку, коли воно зв'язується з антигеном бета-клото з більш високою афінністю, ніж з будь-яким антигеном з перехресною реактивністю, згідно з результатами визначення з використанням експериментальних методів, таких як радіоіїмунологічное дослідження (РІА) і твердофазний імуноферментний аналіз (ІФА). Як правило, сигнал при специфічній або селективній реакції буде щонайменше у два рази вище фонового сигналу або шуму і може бути більше ніж в 10 раз вище фонового сигналу. Див., наприклад, Раші, єд., 1989, Еипдаатепіаї

Іттипоіоду бБесопа Еайіоп, Вамеп Ргез5, Мем/ МоїКк, стор. 332-336, де наведено обговорення специфічності антитіл. Антитіло «яке зв'язується 3» антигеном, що являє інтерес (наприклад, антигеном-мішенню, таким як бета-клото), являє собою те, яке зв'язується з антигеном з достатньою афінністю так, що антитіло можна застосовувати в якості терапевтичного агента для націленого впливу на клітину або тканину, що експресує антиген, і яке не вступає в значимі перехресні реакції з іншими білками. Згідно із зазначеними варіантами реалізації ступінь зв'язування антитіла з «нецільовим» білком буде менше, ніж приблизно 1095 від величини ступеня зв'язування антитіла з його специфічним білком-мішенню, наприклад, згідно з результатами визначення за допомогою флуоресцентно-активованого сортування клітин (ЕАС5) або радіоіїмунопреципітації (РІА). Відповідно до зв'язування антитіла з молекулою- мішенню, термін «специфічне зв'язування» або «специфічно зв'язується з» або «специфічний у відношенні» конкретного поліпептиду або епітопу на конкретному поліпептиді-мішені означає зв'язування, яке вимірно відрізняється від неспецифічної взаємодії. Специфічне зв'язування може бути виміряне, наприклад, шляхом визначення зв'язування молекули в порівнянні зі зв'язуванням контрольної молекули, яка зазвичай являє собою молекулу з аналогічною структурою, що не має зв'язувальної активності. Наприклад, специфічне зв'язування може бути визначене за допомогою конкуренції з контрольною молекулою, яка подібна з молекулою- мішенню, наприклад, з надлишком неміченої молекули-мішені. У цьому випадку специфічне зв'язування має місце, якщо зв'язування міченої мішені із зондом конкурентно інгібується надлишком неміченої мішені. У даній заявці термін «специфічне зв'язування» або «специфічно

Зо зв'язується 3» або «специфічний у відношенні» конкретного поліпептиду або епітопу на конкретному поліпептиді-мішені застосовується, наприклад, до молекули, що має Ка відносно мішені щонайменше приблизно 107 М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 105 М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 10 М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 10-7

М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 103 М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 109 М, в іншому варіанті, щонайменше, приблизно 1079 М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 10-!! М, в іншому варіанті, щонайменше приблизно 10-22 М або більше. Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу термін «специфічне зв'язування» відноситься до зв'язування, при якому молекула зв'язується з конкретним поліпептидом або епітопом на конкретному поліпептиді, без істотного зв'язування з будь-яким іншим поліпептидом або епітопом поліпептиду. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, яке зв'язується з бета-клото, має константу дисоціації (Ка), яка менше або дорівнює 10 нМ, 5 нМ, 4

НМ, ЗнНМ,2 НМ, 1 НМ, 0,9 НМ, 0,8 НМ, 0,7 НМ, 0,6 НМ, 0,5 НМ, 0,4 нМ, 0,3 НМ, 0,2 нМ або 0,1 нм.

Чим менша величина Ко, тим вища афінність антитіла до бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до бета-клото зв'язується з епітопом бета- клото, який є консервативним для бета-клото з різних видів (наприклад, між бета-клото людини і яванських макак). 00093) Термін «конкурувати», щодо антитіл до бета-клото (наприклад, антитіл-агоністів і зв'язувальних білків, які зв'язуються з (ї) бета-клото, або (ії) комплексом, що містить бета-клото і один з ЕСОЕКІс, ЕОЕК2с, ЕОЕКЗс і ЕОЕКЯ4), які конкурують за той самий епітоп або сайт зв'язування на мішені, означає конкуренцію між ними, згідно з результатами визначення за допомогою кількісного дослідження, в якому досліджуване антитіло (або його зв'язувальний фрагмент) запобігає або інгібує специфічне зв'язування еталонної молекули (наприклад, еталонного ліганду або еталонного антигензв'язувального білка, такого як еталонне антитіло) із загальним антигеном (наприклад, бета-клото або його фрагментом). Численні типи кількісних досліджень конкурентного зв'язування можуть бути використані для визначення того, чи конкурує випробовуване антитіло з контрольним антитілом за зв'язування з бета-клото (наприклад, бета-клото людини). Приклади кількісних досліджень, які можуть бути використані, включають твердофазний прямий або непрямий радіоімунологічний аналіз (РІА), твердофазний прямий або непрямий імуноферментний аналіз (ІФА), кількісне дослідження конкурентного 60 зв'язування у форматі «сендвіч» (див., наприклад, Зіапйії еї а/,, (1983) Меїйодз іп Епгутоіоду

9:242-253); твердофазний прямий біотин-авідин ІФА (див., наприклад, Кігкіапа еї а/., (1986) 9.

Ітітипої. 137:3614-3619); твердофазне пряме кількісне дослідження з використанням мітки, твердофазне пряме кількісне дослідження з використанням мітки у форматі «сендвіч» (див., наприклад, Нагіож/ апа І апе, (1988) Апіїродіє5, А І абогаїогу Мапиаї, Соїд бргіпуд Натбог Ргезв); твердофазний прямий РІА з використанням мітки 1!25 (див., наприклад, Могеї еї а/., (1988) Моїес.

Іттипої. 25:7-15); твердофазний прямий біотин-авідин ІФА (див., наприклад, Спеицпо, еї а)/., (1990) Мітоїоду 176:546-552); і прямий РІА з використанням мітки (МоІдеппачег еї а/., (1990) зсапа. 9. Іттипої. 32:77-82). Як правило, придатне кількісне дослідження включає використання очищеного антигену (наприклад, бета-клото, такого як бета-клото людини), пов'язаного із твердою поверхнею, або клітин, що несуть немічений випробовуваний антигензв'язувальний білок (наприклад, випробовуване антитіло до бета-клото) або мічений еталонний антигензв'язувальний білок (наприклад, еталонне антитіло до бета-клото). Конкурентне інгібування може бути виміряне шляхом визначення кількості мітки, зв'язаної із твердою поверхнею або клітинами в присутності випробовуваного антигензв'язувального білка. Зазвичай випробовуваний антигензв'язувальний білок присутній у надлишку. Антитіла, виявлені за допомогою кількісного дослідження конкурентного зв'язування (конкуруючі антитіла), включають антитіла, що зв'язуються з тим самим епітопом, що і еталонне антитіло, і/або антитіла, що зв'язуються із сусіднім епітопом, який розташований досить близько відносно епітопу, зв'язаного з еталонним антитілом, так, щоб між антитілами виникло стерична перешкода. Додаткові відомості, що стосуються методів визначення конкурентного зв'язування, описані в даній заявці.

Зазвичай, якщо конкуруюче антитіло присутнє в надлишку, воно буде інгібувати специфічне зв'язування еталонних антитіл із загальним антигеном щонайменше на 2395, наприклад, 40905, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095 або 7595. У деяких випадках, наприклад, зв'язування інгібується щонайменше на 8095, 8595, 9095, 9595, 9695 або 9795, 9895, 9995 або більше. 00094) Термін «антитіло до бета-клото» або «антитіло, яке зв'язується з бета-клото» включає антитіло, яке здатне зв'язуватися з бета-клото з достатньою афінністю так, що антитіло можна використовувати в якості діагностичного і/або терапевтичного агента для націленого впливу на бета-клото. Переважно ступінь зв'язування антитіла до бета-клото з нецільовим білком, відмінним від бета-клото, складає менше приблизно 1095 від ступеня зв'язування антитіла з бета-клото, згідно з результатами вимірювання, наприклад, за допомогою флуоресцентно-активованого сортування клітин (ЕАС5) або імуноферментного аналізу, такого як радіоімунологічной аналіз (РІА). Антитіло, яке «специфічно зв'язується з» або «специфічно у відношенні» бета-клото описане вище. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, яке зв'язується з бета-клото, описане в даній заявці, має константу дисоціації (Ка), яка менше або дорівнює 10 НМ, 9 НМ, 8 НМ, 7 НМ, б НМ, 5 НМ, 4 НМ, 0,9 НМ, 0,8 НМ, 0,7 нМ, 0,6 нм, 0,5 нНМ,04 НМ, 0,3 НМ, 0,2 нМ або 0,1 нМ, і/або більше або дорівнює 0,1 нМ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до бета-клото зв'язується з епітопом бета- клото, який є консервативним для бета-клото з різних видів (наприклад, між бета-клото людини і яванських макак).

ЇО0095)| «Виділене» антитіло по суті не містить клітинного матеріалу або інших забруднюючих білків із клітини або тканини, які є його джерелом, і/або інших забруднюючих компонентів, з яких отримано антитіло, або по суті не містить хімічних попередників або інших хімічних речовин, якщо антитіло було отримане за допомогою хімічного синтезу. Вираз «по суті не містить клітинного матеріалу» включає препарати антитіла, у яких антитіло відділене від клітинних компонентів клітин, з яких воно було виділене або отримане за допомогою рекомбінантних способів. Отже, антитіло, яке по суті не містить клітинного матеріалу, включає препарати антитіла, що містять менше ніж приблизно 3095, 2590, 2095, 1595, 10905, 595 або 195 (за сухою масою) гетерологічного білка (також називаного в даній заявці «забруднюючий білок»).

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, у випадку якщо антитіло отримане за допомогою рекомбінантних способів, воно по суті не містить культурального середовища, наприклад, культуральне середовище складає менше ніж приблизно 2095, 1595, 1095, 595 або 1956 від об'єму препарату білка. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, у випадку якщо антитіло отримане за допомогою хімічного синтезу, воно по суті не містить хімічних попередників або інших хімічних речовин, наприклад, воно відділене від хімічних попередників або інших хімічних речовин, які залучені в синтез білка. Відповідно, такі препарати антитіла містять менше ніж приблизно 3095, 2595, 2095, 1595, 1095, 595 або 195 (за сухою масою) хімічних попередників або сполук, відмінних від антитіла, що представляє інтерес. Забруднюючі компоненти також можуть включати, але не обмежуються ними, матеріали, які будуть перешкоджати терапевтичному застосуванню антитіла і можуть включати ферменти, гормони і бо інші білкові або небілкові розчинені речовини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло буде очищене (1) до ступеня чистоти більше 9595 за масою антитіла, згідно з результатами визначення за методом Лоурі (Гоумгу еї а/. 9). Віо. Спет. 193: 265-275, 1951), наприклад, 9695, 9795, 9895, або 9995 за масою, (2) до ступеня чистоти, достатного для одержання щонайменше 15 залишків М-кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовністі з використанням секвенатора з обертовою склянкою, або (3) до гомогенності, згідно з результатами дослідження за допомогою електрофорезу, у ДСН-ППАГ у відновних або невідновних умовах з використанням забарвлення Кумасі синім або, переважно, сріблом.

Виділене антитіло включає антитіло /л 5Ли у рекомбінантних клітинах, оскільки щонайменше один з компонентів природнього середовища антитіла не буде присутній. Як правило, однак, виділене антитіло буде отримане за допомогою щонайменше однієї стадії очищення. Згідно з конкретними варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом є виділеними.

Ї00096)| Чотирьохланцюгове антитіло являє собою гетеротетрамерний глікопротеїн, який складається із двох ідентичних легенів (І) ланцюгів і двох ідентичних важких (Н) ланцюгів. У випадку ЇдДС маса чотирьохланцюгового блоку зазвичай складає приблизно 150000 Да. Кожний

Ї -ланцюг зв'язаний з Н-ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, у той час як два

Н-ланцюги зв'язані один з одним за допомогою одного або декількох дисульфідних зв'язків залежно від ізотипу Н-ланцюга. Кожний Н і Її ланцюг також має регулярно розташовані внутрішньоланцюгові дисульфідні містки. Кожний Н-ланцюг містить на М-кінці варіабельну область (МН), за якою розташовані три константні області (СН) для кожного з а- і у-/ланцюгів і чотири області СН для у і є ізотипів. Кожний І -ланцюг містить на М-кінці варіабельну область (М), за якою розташована константна область (СІ) на іншому її кінці. МІ. сполучена з МН, і СІ. сполучена з першою константною областю важкого ланцюга (СНІ). Конкретні залишки амінокислот, як вважають, утворюють контактну поверхню між легким ланцюгом (і варіабельними доменами важкого ланцюга. Спарювання МН і Мі утворює єдиний антигензв'язувальний сайт. Опис структури і властивостей різних класів антитіл, наведений, наприклад, в Вавіс апа Сіїпіса! Іттипоіоау, 8Ій едйоп, Оапієї Р. ЗщШев, Абба І. Тег апа Тгівігат о. РагвІому (еа5.), Аррієїоп 8. І апде, Могмаїк, СТ, 1994, стор. 71 ї розділ 6.

Ї00097| Термін «варіабельна область» або «варіабельний домен» відноситься до частини

Зо легкого ланцюга або важкого ланцюга антитіла, який зазвичай розташований на М-кінці легкого ланцюга або важкого ланцюга і має довжину від приблизно 120 до 130 амінокислот у важкому ланцюзі і приблизно від 100 до 110 амінокислот у легкому ланцюзі, використовується при зв'язуванні і обумовлює специфічність кожного конкретного антитіла у відношенні його конкретного антигена. Варіабельна область важкого ланцюга може згадуватися як «МН».

Варіабельна область легкого ланцюга може згадуватися як «МІ». Термін «варіабельний» відноситься до того факту, що послідовності деяких сегментів варіабельних областей у значній мірі відрізняються між антитілами. Варіабельна область опосередковує зв'язування антигену і визначає специфічність конкретного антитіла у відношенні його конкретного антигену. Однак варіабельність нерівномірно розподілена за всією довжиною варіабельних областей, що містять 110 залишків амінокислот. Навпаки, варіабельні області складаються з менш варіабельних (наприклад, відносно інваріантних) ділянок, називаних каркасними ділянками (ЕК), які містять приблизно 15-30 амінокислот, розділених короткими областями з більшою варіабельністю (наприклад, граничною варіабельністю), які називаються «гіперваріабельні області», кожна з яких містить приблизно 9-12 амінокислот у довжину. Варіабельні області важкого і легкого ланцюгів містять чотири ЕК, в основному бета-листків, що приймають конфігурацію, з'єднаних трьома гіперваріабельними областями, які утворюють петлі, що з'єднують і, в деяких випадках утворюють частину структури бета-листка. Гіперваріабельні області в кожному ланцюзі утримуються разом у безпосередній близькості за допомогою ЕК і, разом з гіперваріабельними областями з іншого ланцюга, беруть участь в утворенні антигензв'язувальної ділянки антитіл (див., наприклад, Кабаї еї а/, Зедиеєпсев ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодіса! Іпієгеві, Бій Ей. Рибіїс

Неанй Зегмісе, Маїйопаї! Іпоійшев ої Неанй, Веїпезаа, МО, 1991). Константні області не залучені безпосередньо у зв'язування антитіла з антигеном, але проявляють різні ефекторні функції, такі як участь антитіла в антитіло-залежній клітинній цитотоксичності (АОСС) і комплемент-залежної цитотоксичності (СОС). Послідовності варіабельних областей суттєво відрізняються між різними антитілами. Варіабельність послідовності зосереджена в СОК, у той час як менш варіабельні ділянки у варіабельній області називаються каркасними ділянками (ЕК). СОК легкого і важкого ланцюгів в основному беруть участь у взаємодії антитіла з антигеном. Згідно з конкретними варіантами реалізації даного винаходу варіабельна область являє собою варіабельну область людини.

00098) Термін «нумерація залишків варіабельної області відповідно до Кабаї» або «нумерація положення амінокислоти відповідно до КаБбаї» і їх варіанти відноситься до системи нумерації, використовуваної для варіабельних областей важкого ланцюга або варіабельних областей легкого ланцюга набору антитіл в Кабваї еї а/., Зедиепсев ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодіса!

Іпіеге5і, 5Іп Ей. Рибріїс Неакй Зегмісе, Майопаї! Іпзійшев5 ої Неакп, ВеШезада, МО. (1991). При використанні згаданої системи нумерації фактична лінійна амінокислотна послідовність може містити меншу кількість або додаткові амінокислоти, відповідні до вкорочення або вставки в ЕК або СОК варіабельної області. Наприклад, варіабельна область важкого ланцюга може містити вставку однієї амінокислоти (залишок 52а відповідно до Кабаї) після залишку 52 в НІ і вставлені залишки (наприклад, залишки 82а, 8265 ї 82с і т.д. відповідно до Кабраї) після залишку 82 ЕК важкого ланцюга. Нумерація залишків відповідно до системи Кабраї може бути визначена для даного антитіла шляхом вирівнювання в областях гомології послідовності антитіла зі «стандартною» послідовністю, пронумерованою відповідно до системи Кабаї. Система нумерації Кабаї, як правило, використовується при позначенні залишку у варіабельній області (приблизно залишки 1-107 легкого ланцюга і залишки 1-113 важкого ланцюга) (наприклад, Кабаї еї а! Зедиепсев ої Іттипоіодіса! Іпієгеві. Бій Ей. Рибіїс Неайй бегуісе, Маїййопа! Іп5ійшев ої

Неайй, ВеШезаа, Ма. (1991)). «Система нумерації ЄС» або «індекс ЄС» зазвичай використовується при позначенні залишку в константній області важкого ланцюга імуноглобуліну (наприклад, індекс ЄС, описаний в КаБбаї еї а/., вище). Термін «індекс ЄС, як в

Кабаї» відноситься до нумерації залишків антитіла (91 людини відповідно до системи ЄС.

Були описані інші системи нумерації, включаючи, наприклад, АБМ, Споїпіа, Сопіасі, ІМОТ і

Апоп. Різні системи нумерації показано на фігурах 1-3. 00099) «Інтактне» антитіло являє собою антитіло, що містить антигензв'язувальний сайт, а також СІ. і щонайменше константні області важкого ланцюга СНІ, СН2 і СНЗ. Константні області можуть включати константні області людини або варіанти їх амінокислотної послідовності.

Переважно інтактне антитіло має одну або більше ефекторних функцій. 000100) «Фрагменти антитіла» містять частину інтактного антитіла, переважно антигензв'язувальний сайт або варіабельну область інтактного антитіла. Приклади фрагментів антитіл включають, але не обмежуються ними, фрагменти Раб, Раб, Е(аб)» і Ем; діатіла і

Ко) дидіатіла (див., наприклад, Ноїїїдег, Р. еї а/., (1993) Ргос. Маї)!. Асад. 5сі. 90:6444-8: 1 и, 0. еї а!., (2005) У. Віої. Спет. 280:19665-72; Ниадзоп еї а/., Маї. Мед. 9:129-134 (2003); УМО 93/11161; і патенти США Мо5837242 і 6492123); одноланцюгові молекули антитіла (див., наприклад, патенти США МоМо4946778; 5260203; 5482858 і 5476786); антитіла з подвійними варіабельними областями (див., наприклад, патент США Ме7612181); антитіла з одиночною варіабельною областю (5дАБ5) (див., наприклад, УуооїЇмеп еї а/., Іттиподепеїісв 50: 98-101, 1999; Біейвом еї а! Ргос Майї Асай сі ОБА. 101:12444-12449, 2004); і поліспецифічні антитіла, утворені із фрагментів антитіл. 0001011) «Функціональний фрагмент» або «зв'язувальний фрагмент» або «антигензв'язувальний фрагмент» терапевтичного антитіла буде проявляти щонайменше одну, якщо не всі або деякі, з біологічних функцій, характерних для інтактного антитіла, функцію, що включає щонайменше зв'язування з антигеном-мішенню (наприклад, фрагмент, що зв'язує бета- клото, або фрагмент, який зв'язується з бета-клото). 000102 У даній заявці термін «гібридний білок» відноситься до поліпептиду, який містить амінокислотну послідовність антитіла і амінокислотну послідовність гетерологічного поліпептиду або білка (наприклад, поліпептиду або білка, який, як правило, не є частиною антитіла (наприклад, антитіло, що не зв'язується з антигеном бета-клото)). Термін «гібридизація», при використанні у відношенні бета-клото або антитіла до бета-клото, відноситься до сполуки пептиду або поліпептиду, або фрагмента, варіанта, і/або її похідної з гетерологічним пептидом або поліпептидом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гібридний білок

БО зберігає біологічну активність бета-клото або антитіла до бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гібридний білок містить область УН, область МІ, СОК УНН (одну, дві або три СОК МН) і/або СОК МІ. (одну, дві або три СОК МІ) антитіла до бета-клото, при цьому гібридний білок зв'язується до епітопом бета-клото, фрагментом бета-клото і/або поліпептидом бета-клото. 000103) Термін «важкий ланцюг», при використанні відносно антитіла, відноситься до поліпептидного ланцюга масою приблизно 50-70 кДа, у якій аміно-кінцева ділянка містить варіабельну область, що містить від приблизно 120 до 130 або більше амінокислот, і карбокси- кінцева ділянка містить константну область. Константна область може бути одного з п'яти різних типів (наприклад, ізотипів), які позначаються альфа (а), дельта (б), епсілон (є), гама (у) і мю (р), 60 на підставі амінокислотної послідовності константної області важкого ланцюга. Різні важкі ланцюги відрізняються за розміром: а, б і у містять приблизно 450 амінокислот, тоді як ні є містять приблизно 550 амінокислот. У комбінації з легким ланцюгом зазначені різні типи важких ланцюгів утворюють п'ять відомих класів (наприклад, ізотипів) антитіл, ІдА, дО, ІДЕ, дос і дм, відповідно, включаючи чотири підкласи Ідс, а саме: Ідс1, Ід2, ІдОЗ і Ід04. Важкий ланцюг може являти собою важкий ланцюг людини. 000104) Термін «легкий ланцюг», при використанні відносно антитіла, відноситься до поліпептидного ланцюга масою приблизно 25 кДа, у якій аміно-кінцева частина містить варіабельну область, що містить від приблизно 100 до приблизно 110 або більше амінокислот, і карбокси-кінцева частина містить константну область. Приблизна довжина легкого ланцюга складає від 211 до 217 амінокислот. Існує два різні типи легких ланцюгів, називаних капа (Кк) і лямбда (5), на підставі амінокислотної послідовності константних областей. Амінокислотні послідовності легкого ланцюга добре відомі в даній області техніки. Легкий ланцюг може являти собою легкий ланцюг людини. 000105) У даній заявці термін «хазяїн» відноситься до тварин, таких як ссавець (наприклад, людини). 000106) У даній заявці термін «клітина-хазяїн» відноситься до конкретної клітини-суб'єкту, яка може бути трансфікована молекулою нуклеїнової кислоти, і потомству або потенційному потомству такої клітини. Потомство такої клітини може не бути ідентичним батьківській клітині, трансфікованій молекулою нуклеїнової кислоти, внаслідок мутацій або впливів навколишнього середовища, які можуть мати місце в наступних поколіннях або при інтеграції молекули нуклеїнової кислоти в геном клітини-хазяїна.

ЇО00107| У даній заявці термін «моноклональне антитіло» відноситься до антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, наприклад, індивідуальні антитіла, що складають популяцію, є ідентичними за винятком можливих природних мутацій, які можуть бути присутнім у незначних кількостях, і кожне моноклональне антитіло, як правило, буде розпізнавати один епітоп на антигені. Згідно з конкретними варіантами реалізації в даній заявці «моноклональне антитіло» являє собою антитіло, отримане за допомогою однієї гібридоми або іншої клітини, причому таке антитіло зв'язується тільки з епітопом бета-клото, згідно з результатами визначення, наприклад, за допомогою ІФА або іншого кількісного дослідження

Зо зв'язування антигену або конкурентного зв'язування, відомого в даній області техніки. Термін «моноклональне» не обмежений будь-яким конкретним способом одержання антитіла.

Наприклад, моноклональні антитіла, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу, можуть бути отримані за допомогою методики гібридом, вперше описаної Копіег еї а/., Майиге, 256:495 (1975), або можуть бути отримані з використанням способів рекомбінантних ДНК у бактеріальних клітинах, еукаріотичних тварин клітинах або рослинних клітинах (див., наприклад, патент США Моео4816567). «Моноклональні антитіла» також можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл з використанням способів, описаних в Сіаскбоп еї а/., Майте, 352:624-628 (1991) і Маїк5 еї а/., 9. Мої. ВіоІ., 222:581-597 (1991), наприклад. Інші способи одержання клональних клітинних ліній і моноклональних антитіл, експресованих такими лініями, добре відомі в даній області техніки (див., наприклад, главу 11 в: Зпогі Ргоїосоїі5 іп МоїІесшіаг Віоіоау, (2002) Бій Ейа., А!йвибре! еї а/, еавз., Щдойп Уміеу апа боп5, Мемж/ МогК). Приклади способів одержання моноклональних антитіл представлені в прикладах, наведених у даній заявці. 000108) Термін «нативний», при використанні відповідно до біологічних матеріалів, таких як молекули нуклеїнових кислот, поліпептиди, клітини-хазяїни і т.п., відноситься до тих, які зустрічаються в природі і не зазнали маніпуляцій, модифікацій і/або змін (наприклад, виділені, очищені, відібрані) людиною. 0001091 Антитіла згідно із наведеним винаходом можуть включати «химерні» антитіла, у яких частина важкого і/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна до відповідних послідовностей в антитілах, отриманих з конкретного виду або приналежних до конкретного класу або підкласу антитіл, у той час як інша частина ланцюга(ів) ідентична або гомологічна до відповідних послідовностей в антитілах, отриманих з іншого виду або приналежних до іншого класу або підкласу антитіл, а також фрагменти зазначених антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність (див. патент США Мо4816567 і Моїгтізоп еї а)/., Ргос.

Майї. Асад. сі. ОБА, 81:6851-6855 (1984)). 000110) «Гуманізовані» форми антитіл з видів, відмінних від людини (наприклад, миші), являють собою химерні антитіла, які включають імуноглобуліни людини (наприклад, антитіло- реципієнт), у яких нативні залишки СОК замінені залишками відповідної СОК з виду, відмінного від людини (наприклад, донорного антитіла), такого як миша, пацюк, кролик або примат, відмінний від людини, з необхідною специфічністю, афінністю і активністю. У деяких випадках 60 один або більше залишків ЕК імуноглобуліну людини замінені відповідними залишками з ЕК видів, відмінних від людини. Гуманізовані антитіла також можуть містити залишки, які не виявляються в реципієнтному антитілі або в донорному антитілі. Перераховані модифікації вносять для того щоб додатково поліпшити характеристики антитіла. Важкий або легкий ланцюги гуманізованого антитіла можуть містити по суті все із щонайменше однієї або більше варіабельних областей, у яких всі або по суті всі з СОЕ відповідають таким імуноглобуліну виду, відмінного від людини, і всі або по суті всі ЕК містять послідовність імуноглобуліну людини.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізоване антитіло буде містити щонайменше частину константної області імуноглобуліну (Ес), як правило, Ес імуноглобуліну людини. Більш докладна інформація наведена в допе5 еї а/.,, Маїшге, 3З21:522-525 (1986);

Віесптапп еї а/., Маїшге, 332:323-329 (1988); і Ргезіа, Си. Ор. зБігисі. Віої., 2:593-596 (1992);

Сапег ега!/., Ргос. Маї!. Аса. сі. ОБА 89:4285-4289 (1992); і патенті США Моб800738 (виданого 5 жовтня 2004 р.), Моб719971 (виданого 27 вересня 2005 р.), Меоб639055 (виданого 28 жовтня 2003 р.), Моб407213 (виданого 18 червня 2002 р.) і Моб054297 (виданого 25 квітня 2000 р.). 000111) «Антитіло людини» являє собою антитіло, амінокислотна послідовність якого відповідає такому антитілу, що виробляється людиною, і/або була отримана з використанням будь-якої з методик одержання антитіл людини, описаних у даній заявці. Це визначення антитіла людини конкретно виключає гуманізоване антитіло, що містить антигензв'язувальні залишки з виду, відмінного від людини. Антитіла людини можуть бути отримані з використанням різних методик, відомих у даній області техніки, включаючи бібліотеки фагового дисплея (Ноодепроот апа Уміпіег, У. Мої. Віої!., 227:381 (1991); Маї/Кк5 еї а)/., у). Мої. Віої., 222:581 (1991) і бібліотеки дріжджового дисплея (СНао еї а/., Маїште Ргоїосоїв 1: 755-768 (2006)). Для одержання моноклональних антитіл людини також доступні способи, що описані в Соїє еї а/., Мопосіопаї

Апііродієз апа Сапсег ТНегару, Аїап В. І ів5, р. 77 (1985); Воетег еї а/., у). Іттипої!., 147(1):86-95 (1991). Див. також роботу мап Рі)К ї мап де М/іпКеї, Сип. Оріп. Рпаптасої., 5: 368-74 (2001).

Антитіла людини можуть бути отримані шляхом введення антигену трансгенній тварині, яка була модифікована для вироблення таких антитіл у відповідь на імунізацію антигеном, але в якій були блоковані ендогенні локуси, наприклад, мишам (див., наприклад, ЧаКобромії5, А., Ст.

Оріп. Віоїесппої. 1995, 6(5):561-6; Вгйддетапп апа Тайввіпуд, Си. Оріп. Віотесппої. 1997, 8(4):455-8; і патенти США МеоМоб075181 і 6150584 для одержання інформації про технологію ХЕМОМОИЗЕ"М). Див. також, наприклад, їі еї а/, Ргос. Май. Асай. осі. ОБА, 103:3557-3562 (2006), для одержання інформації про антитіла людини, отриманих за допомогою технології гібридом В-клітин людини. 000112) Термін «СОЕ» відноситься до однієї із трьох гіперваріабельних областей (НІ, Н2 або НЗ) у межах некаркасної області В-листка каркасної ділянки МН імуноглобуліну (Ід або антитіла), або до однієї із трьох гіперваріабельних областей (І 1, І 2 або І 3) у межах некаркасної області В-листка каркасної ділянки Мі антитіла. Відповідно, області СОК являють собою послідовності варіабельної області, які розподілені в межах послідовностей каркасних ділянок.

Області СОК добре відомі фахівцям у даній області техніки і були визначені, наприклад, Кабаї як найбільш гіперваріабельні області в межах варіабельних областей (У) антитіл (Кабаї еї а/., у.

Віої. Спет. 252:6609-6616 (1977); Караї, Адм. Ргої Спет. 32:1-75 (1978)). Послідовності областей СОК також були визначені структурно СПпоїйіа як залишки, які не є частиною консервативної р-складчастої каркасної ділянки, і, отже, здатні приймати різні конформації (Споїніа апа І ев5К, У. Мої. Віо!. 196:901-917 (1987)). Обидва варіанта термінології добре відомі фахівцям у даній області техніки. Послідовності областей СОК також були визначені відповідно до систем АБМ, Сопіасі і ІМОТ. Послідовності областей СОМ показані на фігурах 1-3.

Положення СОМ у межах канонічної варіабельної області антитіла були визначені шляхом порівняння численних структур (АІ-І агікапі еї а/., 9. Мої. Віої. 273:927-948 (1997); Могеа еї аї.,

Меїнодз 20:267-279 (2000)). Оскільки число залишків у гіперваріабельній області варіюється в різних антитілах, додаткові залишки відносно канонічних положень ззавичай нумерують із використанням букв а, б, с і так далі слідом за номером залишку згідно зі схемою нумерації канонічної варіабельної області (А1-І агікапі еї а/,, вище (1997)). Згадана номенклатура також добре відома фахівцям у даній області техніки.

ЇО00113) У даній заявці термін «гіперваріабельна область», «НМЕ» або «НУ» відноситься до областей варіабельної області антитіла, послідовності яких є гіперваріабельними і/або утворюють структурно визначені петлі. Як правило, антитіла містять шість гіперваріабельних областей; три в МН (НІ, Н2, НЗ) ії три в М (І 1, 12, І 3). Декілька визначень гіперваріабельної області використовуються в даному описі і включені в дану заявку. Визначення областей, що визначають комплементарність, відповідно до системи Караї (СОК) засноване на варіабельності послідовності і використовується найбільш часто (див., наприклад, Кабаї еї а)/., 60 Зедиеєпсез ої Ргоївіпв ої Іттипоіодіса! Іпієгеві, Бій Ед. Рибіїс Неайй Зегмісе, Маїйопаї! Іп5ійшев ої

Неакнй, ВеїШПезаа, МО. (1991)). Навпаки, визначення відповідно до системи Споїйпіа відноситься до положення структурних петель (див., наприклад, Споїпіа апа І езкК, У. Мої. Віої!. 196:901-917 (1987)). Кінець петлі СОК-НІ відповідно до системи Споїйпіа, при нумерації з використанням системи нумерації Кабваї, варіюється між положеннями НЗ2 і НЗ4 залежно від довжини петлі (це обумовлено тим, що система нумерації Кавраї поміщає вставки в НЗ5БА і НЗ5В, якщо ні З5А, ні 358 не присутні, то петля закінчується в положенні 32, якщо є присутнім тільки З35А, то петля закінчується в положенні 33, якщо присутні обидва залишки З5А і 358, то петля закінчується в положенні 34). Визначення гіперваріабельних областей відповідно до АБМ являє собою компроміс між визначенням СОК згідно КаБбаї і визначенням структурних петель згідно Споїпіа і використовується в програмному забезпеченні для моделювання антитіл АВМ (Охтога Моїесшаг) (див., наприклад, Магііп, в Апіїбоду Епдіпеегіпо, Мої. 2, Спарієег 3, Зргіпдег Мепіад). «Контактні» гіперваріабельні області засновані на дослідженні наявних складних кристалічних структур.

Залишки з кожної із зазначених гіперваріабельних областей або СОК відзначені нижче.

Ї000114)| Нещодавно була розроблена і широко застосовується універсальна система нумерації, міжнародна імуногенетична інформаційна система? (ІМСТ) (І аїтапс еїа/., Оєм. Сотр.

Іттипої. 27(1):55-77 (2003). ІМОСТ являє собою інтегровану інформаційну систему, що спеціалізується на імуноглобулінах (19), Т-клітинних рецепторах (ТК) і головному комплексі гістосумісності (МНС) людини і інших хребетних. Відповідно до цієї системи СОК називають, виходячи з амінокислотної послідовності і розташування в межах легкого або важкого ланцюгів.

Оскільки «положення» областей СОК у структурі варіабельної області імуноглобуліну є консервативним між видами, і вони присутні в структурах, називаних петлями, залишки СОК і каркасні ділянки можуть бути легко виявлені з використанням систем нумерації, які вирівнюють послідовності варіабельних областей у відповідності зі структурними ознаками. Ця інформація може бути використана при щепленні і заміні залишків СОК з імуноглобулінів одного виду в акцепторну каркасну ділянку з, як правило, антитіла людини. Додаткова система нумерації (АНоп) була розроблена Нопеддег апа Рійскійип, 9. Мої. Віої. 309: 657-670 (2001). Відповідність між системою нумерації, включаючи, наприклад, нумерацію за Кабаї і унікальну систему нумерації ІМСОСТ, добре відома фахівцям у даній області техніки (див., наприклад, Кабаї, вище;

СпоїшШіа апа І е5К, вище; Мапіп, вище; І еїгапс еї а/,, вище), а також показана на фігурах 1-3.

Зо Типова система, що наведена в даній заявці, поєднує системи нумерації Кабаї і Споїпіа. залишок 000115) Гіперваріабельні області можуть містити «розширені гіперваріабельні області», такі як: 24-36 або 24-34 (І 1), 46-56 або 50-56 (І 2) і 89-97 або 89-96 (І 3) в МІ і 26-35 або 26-35А (НІ), 50-65 або 49-65 (Н2г) і 93-102, 94-102, або 95-102 (НЗ) в МН. У даній заявці терміни «НУЄ» і «СОМ» використовуються взаємозамінно. 000116) Термін «константна область» або «константний домен» відноситься до карбокси- кінцевої частини легкого ланцюга і важкого ланцюга, який безпосередньо не залучений у зв'язування антитіла з антигеном, але проявляє різні ефекторні функції, такі як взаємодія з рецептором Ес. Зазначені терміни відносяться до частини молекули імуноглобуліну, що має більш консервативну амінокислотну послідовність у порівнянні з іншою частиною імуноглобуліну, варіабельною областю, яка містить антигензв'язувальний сайт. Константна область може містити області СНІ, СН2 і СНЗ важкого ланцюга і область Сі. легкого ланцюга.

Ї000117)| Термін залишки «каркаса» або «РК» включає залишки варіабельної області, фланкуючі СОК. Залишки ЕК присутні, наприклад, у химерних, гуманізованих, людських, доменних антитілах, діатілах, лінійних антитілах і біспецифічних антитілах. Залишки ЕК являють собою залишки варіабельної області, відмінні від залишків гіперваріабельної області або СОМ. 000118) Антитіло зі «зрілою афінністю» являє собою антитіло, що містить одну або більше змін (наприклад, варіації амінокислотної послідовності, включаючи зміни, вставки і/або делеції) в одній або більше із його НМК, які призводять до поліпшення афінності антитіла відносно антигену, у порівнянні з вихідним антитілом, яке не містить зазначену(ї) зміну(и). Переважні антитіла з дозрілою афінністю будуть мати величини афінності відносно антигену-мішені в наномолярному або навіть пікомолярному діапазоні. Антитіла зі зрілою афінністю одержують за допомогою способів, відомих у даній області техніки. Для огляду див. Нидбзоп апа бошгіаи,

Маїшге Медісіпе 9:129-134 (2003); Ноодепроот, Маїшцге Віоїесппої. 23: 1105-1116 (2005); Оціко7 апа 5іпсіаїг, Немівіа Іпдепеїіа Віотеаіа 4: 39-51 (2010). 000119) «Блокувальне» антитіло або «антитіло-антагоніст» являє собою антитіло, яке інгібує або зменшує біологічну активність антигену, з яким воно зв'язується. Наприклад антитіла, що блокують, або антитіла-антагоністи можуть у значній мірі або повністю інгібувати біологічну активність антигену. 000120) «Антитіло-агоніст» являє собою антитіло, яке ініціює відповідь, наприклад, ту, яка імітує щонайменше один з видів функціональної активності поліпептиду, що представляє інтерес (наприклад, ЕОЕ19 або ЕСЕ21). Антитіло-агоніст включає антитіло, яке є лігандом- міметиком, наприклад, якщо ліганд зв'язується з рецептором на поверхні клітини і зв'язування індукує передачу сигналів у клітині або види активності, опосередковані міжклітинним шляхом передачі сигналів, і антитіло, яке індукує аналогічну передачу сигналів у клітині або активацію. 000121) Термін «агоніст» бета-клото відноситься до молекули, яка здатна активувати або іншим способом збільшувати один або більше видів біологічної активності бета-клото, наприклад, у клітині, що експресує бета-клото і рецептор ЕОР. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу агоніст бета-клото (наприклад, антитіло-агоніст, описане в даній заявці), може, наприклад, активувати або іншим способом збільшувати активацію і/або шляхи передачі сигналів у клітині, що експресує білок бета-клото і рецептор ЕСЕ, збільшуючи тим самим біологічну активність клітин, опосередковану бета-клото, у порівнянні з біологічною активністю, опосередкованою бета-клото, під час відсутності агоніста. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом являють собою антитіла-агоністи до бета-клото, включаючи антитіла, які індукують передачу сигналів, аналогічну такій для ЕСЕ21 або ЕСЕ21. (000122 Термін «афінність зв'язування» зазвичай відноситься до сили всіх нековалентних взаємодій між одним сайтом зв'язування молекули (наприклад білка, що зв'язує, такого як антитіло) і його партнером по зв'язуванню (наприклад, антигеном). Якщо не зазначене інше, у даній заявці «афінність зв'язування» відноситься до природної афінності зв'язування, яка відбиває взаємодію в співвідношенні 1:1 між членами пари зв'язування (наприклад, антитілом і антигеном). Афінність зв'язувальної молекули Х відносно її партнера по зв'язуванню МУ у загальному випадку може бути представлена константою дисоціації (Ко). Афінність може бути виміряна звичайними способами, відомими в даній області техніки, включаючи ті, які описані в даній заявці. Низькоафінні антитіла зазвичай повільно зв'язуються з антигеном і, як правило, легко дисоціюють, у той час як високоафінні антитіла ззавичай зв'язуються з антигеном швидше і, як правило, залишаються зв'язаними більш тривалий час. У даній області техніки відомі різні способи вимірювання афінності зв'язування, будь-який з яких може бути використаний для цілей даного винаходу. Конкретні ілюстративні варіанти реалізації включають ті, які описані далі. Згідно з одним варіантом реалізації даного винаходу «Ко» або «значення Ко» може бути виміряне за допомогою кількісних способів досліджень, відомих у даній області техніки, наприклад, за допомогою кількісного дослідження зв'язування. Величина Ко може бути виміряна за допомогою кількісного дослідження зв'язування радіоактивноміченого антигена (РІА), наприклад, проведеного з використанням фрагмента Рабр антитіла, що представляє інтерес, і його антигена (Спеп, еї а/., (1999) 9. Мої Віо! 293:865-881). КО або значення Ко також може бути виміряне за допомогою поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи систему Віасоге, наприклад, ВІіІАсоге"м-2000 або ВіІАсоге м-3000 (ВіАсоге, Іпс., Піскатауей, Нью-Джерсі, США), або інтерферометрії бішару з використанням, наприклад, системи Осіе(кКЗ84 (ЕогіеВіо, Менло-

Парк, Каліфорнія, США). Величина «швидкості прямої реакції» або «швидкості зв'язування» або «швидкості асоціації» або «Коп» також може бути визначена за допомогою методик поверхневого плазмонного резонансу або інтерферометрії бішару, описаних вище, з використанням, наприклад, ВіАсоге 7-2000 або ВіАсоге 7м-3000 (ВіАсоге, Іпс., Піскатауей, Нью-

Джерсі, США) або системи Осіе(КЗ384 (ЕопевВіо, Менло-Парк, Каліфорнія, США). 000123) Вираз «по суті подібний» або «по суті аналогічний» означає досить високий ступінь подібності між двома числовими значеннями (наприклад, одним, зв'язаним з антитілом згідно із наведеним винаходом, і іншим, зв'язаним з контрольним антитілом) так, що фахівець у даній області техніки буде розглядати різницю між цими двома значеннями, як таку, що має незначну біологічну і/або статистичну вірогідність або, що не має її, щодо біологічної характеристики, виміряної на підставі цих значень (наприклад, значень Кб). Наприклад, відмінність між двома значеннями може бути менше ніж приблизно 5095, менше ніж приблизно 4095, менше ніж приблизно 3095, менше ніж приблизно 2095, менше ніж приблизно 1095, менше ніж приблизно 595, залежно від значення для еталонного антитіла. 000124) У даній заявці вираз «по суті знижений» або «по суті різний» означає досить високий ступінь відмінності між двома числовими значеннями (наприклад, одним, зв'язаним з антитілом згідно із наведеним винаходом, і іншим, зв'язаним з контрольним антитілом) так, що фахівець у даній області техніки буде розглядати відмінність між зазначеними двома значеннями як статистично достовірне, щодо біологічної характеристики, виміряної на підставі зазначених значень. Наприклад, відмінність між зазначеними двома значеннями може бути переважно більше ніж приблизно 1095, більше ніж приблизно 2095, більше ніж приблизно 3095, більше ніж приблизно 4095, більше ніж приблизно 5095, залежно від значення для еталонного антитіла. 000125) «Ефекторні функції» антитіла відносяться до тих видів біологічної активності, які пов'язані з областю Ес (наприклад, областю Ес з нативною послідовністю або областю Ес зі зміненою амінокислотною послідовністю) антитіла і варіюються залежно від ізотипу антитіла.

Приклади ефекторних функцій антитіла включають: зв'язування С14д і комплемент-залежну цитотоксичність; зв'язування рецептора Ес; антитіло-залежну клітково-опосередковану цитотоксичність (АЮСС); фагоцитоз; зниження активності рецепторів клітинної поверхні (наприклад, В-клітинного рецептора); і активацію В-клітин. 000126) У даній заявці термін «область Ес» використовується для визначення С- кінцевої області важкого ланцюга імуноглобуліну, включаючи, наприклад, області Ес з нативною послідовністю, рекомбінантні області Ес і варіанти областей Ес. Незважаючи на те, що границі області Ес важкого ланцюга імуноглобуліну можуть варіюватися, область Ес важкого ланцюга дО людини часто визначається як ділянка від залишку амінокислоти в положенні Субз226 або від Рго230 до карбокси-кінця важкого ланцюга. С-кінцевий лізин (залишок 447 відповідно до системи нумерації ЄС) в області Ес може бути вилучений, наприклад, у процесі одержання або очищення антитіла, або при рекомбінантному конструюванні нуклеїнової кислоти, що кодує важкий ланцюг антитіла. Відповідно, склад інтактних антитіл може включати популяції антитіл, у яких вилучені всі залишки К447, популяції антитіл, у яких залишки К447 не вилучені, і популяції антитіл, що містять суміш антитіл як таких, що містять залишки К4і47, так і таких, що не містять їх.

І000127| «Функціональна область Ес» має «ефекторну функцію» області Ес з нативною послідовністю. Приклади «ефекторних функцій» включають зв'язування Сід; комплемент- залежну цитотоксичність (СОС); зв'язування рецептора Ес; антитіло-залежну клітково- опосередковану цитотоксичність (АЮСС); фагоцитоз; зниження активності рецепторів клітинної поверхні (наприклад, В-клітинного рецептора, ВСК) і т.д. Перераховані ефекторні функції зазвичай вимагають об'єднання області Ес з областю зв'язування або доменом зв'язування (наприклад, варіабельною областю або доменом антитіла) і можуть бути оцінені з використанням різних кількісних способів досліджень, описаних у даній заявці. 000128) «Область Ес з нативною послідовністю» містить амінокислотну послідовність, яка ідентична до природної амінокислотної послідовності області Ес, що не зазнала маніпуляцій, модифікацій і/(або змін людиною (наприклад, виділену, очищену, вибрану, включаючи або в комбінації з іншими послідовностями, такими як послідовності варіабельної області). Області Ес з нативною послідовністю включають область Ес Ід1 людини з нативною послідовністю (не-А і

А алотипи); область Ес Ід52 людини з нативною послідовністю; область Ес ДОЗ людини з нативною послідовністю; і область Ес Ід54 людини з нативною послідовністю, а також їх природні варіанти. 000129) «Варіант області Ес» містить амінокислотну послідовність, яка відрізняється від нативної послідовності області Ес щонайменше однією модифікацією амінокислоти (наприклад, заміною, додаванням або делецією), переважно однією або більше замінами амінокислот.

Переважно варіант області Ес містить щонайменше одну заміну амінокислоти в порівнянні з областю Ес з нативною послідовністю або областю Ес вихідного поліпептиду, наприклад, від приблизно однієї до приблизно десяти замін амінокислот і переважно від приблизно однієї до приблизно п'яти замін амінокислот у нативній послідовності області Ес або в області Ес вихідного поліпептиду. У даній заявці варіант області Ес переважно має щонайменше приблизно 8095 гомологію з областю Ес з нативною послідовністю і/або з областю Ес вихідного поліпептиду, і більш переважно щонайменше приблизно 9095 гомологію з ними, наприклад, щонайменше приблизно 9595 гомологію з ними. Наприклад, нижче наведена амінокислотна послідовність варіанта, у якому жирним шрифтом показані заміни двох залишків амінокислот аланіном у двох положеннях послідовності Ес ЇдДО1 людини:

АЗТКОаРБОМЕРІ АРІЗКЗТЗОаСТААГаСІ МКОУМЕРЕРУТУБМ МЗСОАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О55О011 51.

ЗМУ УРБЗБЗІ ТО МІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРАЇ АСОаРБЗУБІ ЕРРКРКО

ТЕМІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕУКЕММ УМО МЕУМНМАКТКРАЕЄОСУМОТУАМУУБМІ ТМІ НОСУМІ М

СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС УКОЕМРЗОІАМЕМЕЗ

МаоРЕММУКТТРРМІ О5ОраЗЕРІ ЗК ТОКЗАМОСОаММЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ І РОК (ЗЕОІО МО: 316)

Зазначений варіант послідовності може бути використаний у конструкціях гуманізованих важких ланцюгів, наприклад, представлених нижче для гуманізованого ланцюга 5Н23-мН3З (див., наприклад, приклад 7), позначеного 5Н2З(мНЗ)-пІДО1(Е23ЗА)Х1235А), наведеного нижче; амінокислоти, що складають сигнальну послідовність, підкреслені, і послідовність варіабельної області виділена жирним шрифтом: татгурадна ШмгаагсомМоОо! оОоЗзСАЕУККРОАЗУКУЗСКАЗСОСУТЕТЗУВІММИУВОАРООСІ ЕМ

СУММРОаВОЗТКУМЕКЕКОКАТІТВОТЗАЗТАУМЕЇ 55І НЗЕОТАУУЕСАВЗОУУО5АЗЕАУ МОСС

ТІ МТУ55АЗТКОаРБЗМУЕРІ АРОЗКЗТЗИасаТтТААЇ СС МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ ТЗаМНТЕРАМІ О55

СІ М5І 55УМТУРБЗБІІ ТО ТМІСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРАЇ АСОаРБУБІ ЕРР

КРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУМЗНЕОРЕУКЕММУ МУ МЕУМНМАКТКРАЕЄОУМОЗТУВМУМУМІ ТМ НОЮ

МІ МакКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИІОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТОЇ МУКИ ЕМРБЗОІАМЕ

МЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОаЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМОСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І Р ак (ЗЕО ІО МО: 317) 000130) Термін «константна область легкого ланцюга» включає константні області капа- і лямбда-ланцюги. Типова константна область капа-ланцюга представлена нижче:

ВАТУМААРБЗУРІЕРРБЗОЕОЇ КЗатАБУМСТ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГ ОБОаМЗОЕЗУТЕООЗКО

ТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУТНОІ 55РУТКЗЕМАСОСЕС (ЗЕО ІО МО: 318)

Зазначена послідовність константної області капа-ланцюга може бути використана в конструкціях гуманізованих легких ланцюгів, наприклад, наведених нижче для гуманізованого ланцюга 5Н23-м2 (див., наприклад, приклад 7), представленого нижче; амінокислоти, що складають сигнальну послідовність, підкреслені, і послідовність варіабельної області виділена

Зо жирним шрифтом: татгураднаШмігаагсоріММтТО5РОБІ АУ5ЗІ СЕВАТІМСНАЗКЗУЗТЗОаУУУМНУМООКРООРР

КІМ АЗУГЕЗОУРОВЕЗОаЗазатОовТтІ тІЗЗМОАЕОМАМУУСОНЗАОСТЕРЕСсаТтКкКІЕІКАТМАА

РЗМЕІРРРБЗОЕБОЇ КИ ТАБМУМСІ І ММЕМРААЕАКМОУУКМОМАГ ОБОМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ 55.

ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОІ 55РУТКЗЕМАСЕС (ЗЕО ІО МО: 319) 000131) Термін «варіант», щодо бета-клото або антитілу до бета-клото, може відноситися до пептиду або поліпептиду, що містить одну або більше (наприклад, від приблизно 1 до приблизно 25, від приблизно 1 до приблизно 20, від приблизно 1 до приблизно 15, від приблизно 1 до приблизно 10 або від приблизно 1 до приблизно 5) замін, делецій і/або додавань в амінокислотній послідовності в порівнянні з нативною або немодифікованою послідовністю бета-клото. Наприклад, варіант бета-клото може бути отриманий в результаті однієї або більше (наприклад, від приблизно 1 до приблизно 25, від приблизно 1 до приблизно 20, від приблизно 1 до приблизно 15, від приблизно 1 до приблизно 10 або від приблизно 1 до приблизно 5) змін в амінокислотній послідовності нативного бета-клото. Також в якості прикладу варіант антитіла до бета-клото може бути отриманий в результаті однієї або більше (наприклад, від приблизно 1 до приблизно 25, від приблизно 1 до приблизно 20, від приблизно 1 до приблизно 15, від приблизно 1 до приблизно 10 або від приблизно 1 до приблизно 5) змін в амінокислотній послідовності нативного або раніше не модифікованого антитіла до бета-клото.

Варіанти можуть бути природного походження, такі як алельні варіанти або варіанти сплайсингу, або можуть бути штучно сконструйовані. Варіанти поліпептидів можуть бути отримані з відповідних молекул нуклеїнових кислот, що кодують варіанти. Згідно з конкретними варіантами реалізації варіант бета-клото або варіант антитіла до бета-клото щонайменше зберігає функціональну активність бета-клото або антитіла до бета-клото, відповідно. Згідно з конкретними варіантами реалізації варіант антитіла до бета-клото зв'язується з бета-клото і/або є антагоністом відносно активності бета-клото. Згідно з конкретними варіантами реалізації варіант антитіла до бета-клото зв'язується з бета-клото і/або є агоністом відносно активності бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіант кодується варіантом поліморфізму одиничного нуклеотида (ЗМР) молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує бета-клото або області МН або Мі антитіла до бета-клото або підобласті, такі як одна або 60 більше СОК.

І000132| Термін «вектор» відноситься до речовини, яку використовують для переносу або включення послідовностей нуклеїнових кислот, включаючи, наприклад, для введення послідовності нуклеїнової кислоти в клітину-хазяїна. Вектори, що підходять для використання, включають, наприклад, вектори для експресії, плазміди, фагові вектори, вірусні вектори, епісоми і штучні хромосоми, які можуть включати послідовності для відбору або маркери, придатні для стабільної інтеграції в хромосому клітини-хазяїна. Крім цього, вектори можуть містити один або більше генів селективних маркерів і відповідні послідовності контролю експресії. Гени селективних маркерів, які можуть бути включені, наприклад, забезпечують стійкість до антибіотиків або токсинів, заповнюють різні види ауксотрофної недостатності або постачають необхідними поживними речовинами, які не присутні в культуральному середовищі.

Послідовності для контролю експресії можуть включати конститутивні і індуковані промотори, енхансери транскрипції, термінатори транскрипції і таке інше, які добре відомі в даній області техніки. Якщо дві або більше молекул нуклеїнових кислот повинні бути спільно експресовані (наприклад, важкий і легкий ланцюги антитіла або МН і Мі антитіла), то обидві молекули нуклеїнових кислот можуть бути введені, наприклад, в один вектор для експресії або в окремі вектори для експресії. При експресії з використанням одного вектора, що кодуючі нуклеїнові кислоти можуть бути функціонально зв'язані зі звичайною послідовністю контролю експресії або зв'язані з різними послідовностями контролю експресії, такими як один індукований промотор і один конститутивний промотор. Введення молекул нуклеїнових кислот у клітину-хазяїна може бути підтверджене за допомогою способів, добре відомих у даній області техніки. Такі способи включають, наприклад, дослідження нуклеїнових кислот, такі як нозерн-блоттинг або ампліфікацію мРНК за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або імуноблоттинг для експресії генних продуктів, або інші підходящі аналітичні способи для перевірки експресії введеної послідовності нуклеїнової кислоти або відповідного їй генного продукту. Фахівці в даній області техніки зрозуміють, що молекули нуклеїнових кислот експресуються в кількості, достатній для одержання бажаного продукту (наприклад, антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці), також буде очевидно, що рівні експресії можуть бути оптимізовані для одержання достатньої експресії з використанням способів, добре відомих у даній області техніки. 000133) Термін «антитіло-залежна клітково-опосередкована цитотоксичність» або «АОСС»

Зо відноситься до форми цитотоксичності, при якій секретований Ід, зв'язаний на рецепторах Ес (ЕСЕ), присутніх на деяких цитотоксичних клітинах (наприклад, природних клітинах-кілерах (МК), нейтрофілах і макрофагах), дозволяє зазначеним цитотоксичним ефекторним клітинам специфічно зв'язуватися із клітиною-мішенню, що несе антиген, і викликати загибель клітини- мішені під дією цитотоксинів. Антитіла «озброюють» цитотоксичні клітини і абсолютно необхідні для такого виду загибелі клітин. Первинні клітини, які опосередковують АЮСС, МК-клітини, експресують тільки ЕсуКІЇ, тоді як моноцити експресують ЕсукіІ, Есукі! і ЕсСукІ. Відомо, що ГСК експресується на гемопоетичних клітинах (див., наприклад, таблицю 3, стор. 464, Камеїсп апа

Кіпеї, Аппи. Веу. Іттипої. 9:457-92 (1991)). Щоб оцінити АЮОСсС-активність молекули, яка являє інтерес, може бути виконане кількісне дослідження АЮСС в умовах /л міто (див., наприклад, патенти США Ме5500362 або 5821337). Ефекторні клітини, що підходять для таких кількісних досліджень, включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) і природні клітини- кілери (МК). В іншому варіанті або додатково, АЮОСсС-активність, яка являє інтерес молекули може бути оцінена в умовах /л у//о, наприклад, у тваринній моделі (див., наприклад, Сіупез еї а). (ОА) 95:652-656 (1998)). Для використання можуть бути вибрані антитіла з незначною АЮОСС- активністю або позбавлені її. 000134) Термін «рецептор Ес» або «ЕсК» описує рецептор, який зв'язується з областю Ес антитіла. Переважним ЕсК є ЕРсК людини з нативною послідовністю. Також переважним ГСК. є той, який зв'язується з антитілом дс (наприклад, гама-рецептором) і включає рецептори підкласів ЕсукКіІ, ЕсукИ ї ЕсукІй, включаючи алельні варіанти і, в іншому варіанті, форми альтернативного сплайсингу зазначених рецепторів. Рецептори Есук!І! включають ЕсукІа («активуючий рецептор») і ЕсуКІІр («інгібуючий рецептор») амінокислотні послідовності, що мають подібні, які відрізняються головним чином своїми цитоплазматичними доменами (див., наприклад, огляд Раєгоп, Аппи. Кемум. Іттипої. 15:203-234 (1997)). Рецептори Ес відомі в даній області техніки (див., наприклад, Камеїсі! апа Кіпеї, Аппи. Веум. Іттипої. 9:457-492 (1991); Саре! еї аї., Іттипотеїнодз 4:25-34 (1994); і де Нааз еї а)/., 9. ар. Сіїп. Мед. 126:330-41 (1995)). У даній заявці термін «ЕСЕ» включає інші ЕсВ, у тому числі ті, які будуть виявлені в майбутньому.

Термін також включає неонатальний рецептор, ЕсАп, який відповідає за переніс материнських

Іс плоду (див., наприклад, Сішуег еї а/., 9. Іттипої. 117:587 (1976) і Кіт еї а/., 9. Іттипої. 24:249 (1994)). Були описані варіанти антитіл з поліпшеним або зменшеним зв'язуванням з ГсА

(див., наприклад, МО 2000/42072, патенти США МоМе7183387, 7332581 і 7335742; ЗПівід» еї а). 3).

ВіоІ. Спет. 9(2):6591-6604 (2001)). 000135) Термін «комплемент-залежна цитотоксичність» або «СОС» відноситься до лізису клітини-мішені в присутності комплементу. Активація класичного шляху комплементу ініціюється зв'язуванням першого компонента системи комплементу (С14) з антитілами (відповідного підкласу), які зв'язані з ним когнатним антигеном. Щоб оцінити активацію комплементу, може бути виконане кількісне дослідження СОС (див., наприклад, Са77апо-бапіого еї аї.,). Іттипої.

Меїпод5 202:163 (1996)). Були описані варіанти поліпептидів зі зміненими амінокислотними послідовностями області Ес (поліпептиди, що містять варіант області Ес), а також з підвищеною або зниженою здатністю зв'язуватися з С14 (див., наприклад, патент США Моб194551,

МО1999/51642, Ідизодіє еї а/. у. Іттипої. 164: 4178-4184 (2000)). Для використання можуть бути вибрані антитіла з незначною СОС-активністю або позбавлені її. 000136) Термін «позаклітинний домен» поліпептиду бета-клото або «ПКД» відноситься до форми поліпептиду бета-клото, яка по суті не містить трансмембранного і цитоплазматичного доменів. Наприклад, ПКД поліпептиду бета-клото може містити менше 195 зазначених трансмембранних і/або цитоплазматичних доменів і переважно може містити менше 0,595 зазначених доменів. Термін «ідентичність» відноситься до взаємозв'язку між послідовностями двох або більше поліпептидних молекул або двох або більше молекул нуклеїнових кислот, згідно з результатами визначення за допомогою вирівнювання і порівняння послідовностей.

Термін «відсоток ідентичності» означає відсоток ідентичних залишків між амінокислотами або нуклеотидами в порівнюваних молекулах і розраховується на підставі розміру самої малої з порівнюваних молекул. При проведенні таких розрахунків пробіли при вирівнюванні (якщо такі є) повинні бути розглянуті за допомогою конкретної математичної моделі або комп'ютерної програми (наприклад, «алгоритму»). Способи, які можуть бути використані для обчислення ідентичності, вирівнюваних нуклеїнових кислот або поліпептидів, включають способи, що описані в Сотршиїайопа! Моїесшіаг Віоіоду, (І езкК, А. М., ейд.), (1988) Мем Моїк: Охіота Опіметзйу

Ргев55; Віосотриййпуд Іптоптаїййсв апа Сепоте Ргоіесіє, (Зтій, О. МУ., ей.), 1993, Мем/ Мої:

Асадетіс Ргез5; Сотриег Апаїузіз ої Зедиепсе Оаїа, Рап І, (Сптініп, А. М., апа Стініп, Н. С., єдв.), 1994, Мем дегзву: Нитапа Ргез5; моп Неїпіє, С., (1987) Зедиепсе Апаїувзів іп Моїесшіаг Віоіоду,

Зо Мем Моїк: Асадетіс Ргез5; Зедиепсе Апаїувів Ргітег, (Стіб5Ком, М. апа Оємегеих, .)., єдв5.), 1991,

Мем Моїк: М. 5осКоп Ргезв5; і Сапіо еї а/., (1988) БІАМ у. Арріїеєй Маїй. 48:1073.

Ї000137| При розрахунках відсотка ідентичності порівнювані послідовності можуть бути вирівняні так, щоб одержати найбільшу відповідність між послідовностями. Для визначення відсотка ідентичності може бути використаний програмний пакет СО, який включає сАР (Оємегеих еї а/., (1984) Мисі. Асій Ке5. 12:387; Сепейс5 Сотршиїег Сгоир, Університет штату

Вісконсин, Медісон, Вісконсин, США). Комп'ютерний алгоритм СЗАР використовується для вирівнювання двох поліпептидів або полінуклеотидів, для яких повинен бути визначений відсоток ідентичності послідовностей. Послідовності можуть бути вирівняні для оптимального збігу відповідної амінокислоти або нуклеотиду в них («співпадаюча ділянка», згідно з результатами визначення за допомогою алгоритму). У комбінації із цим алгоритмом використовують штраф на внесення пробілу (який розраховують як Зх середню діагональ, де «середня діагональ» являє собою середнє значення діагоналі використовуваної матриці порівняння; «діагональ» являє собою бал або число, привласнене кожному точному збігу амінокислот конкретною матрицею порівняння) і штраф за продовження пробілу (який, як правило, складає 1/10 штрафу за внесення пробілу), а також матрицю порівняння, таку як РАМ 250 або ВІ ОБИМ 652. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу в алгоритмі також використовується стандартна матриця порівняння (див., Оаупоїї еї а/.,, (1978) Айав ої Ргоївїп

Зедиєпсе апа бігисійге 5:345-352, щоб одержати інформацію про матрицю порівняння РАМ 250;

Непікої еї а/!., (1992) Ргос. Маї!. Асад. 5сі. 0.5.А. 89:10915-10919, щоб одержати інформацію про матрицю порівняння ВГОЗИОМб62).

Ї000138)| Типові параметри для визначення відсотка ідентичності поліпептидів або нуклеотидних послідовностей з використанням програми САР включають наступні: (ії) алгоритм:

Меєеаіетанп еї а/., 1970, У. Мої. Віої. 48:443-453; (і) матриця порівняння: ВГОБОМ 62 з Непікої еї а!,, 1992, вище; (ії) штраф на внесення пробілу: 12 (але без штрафу для кінцевих пробілів) (ім) штраф за подовження пробілу: 4; і (м) поріг подібності: 0. 000139) Деякі схеми вирівнювання для вирівнювання двох амінокислотних послідовностей можуть призвести до збігу тільки короткої ділянки двох послідовностей, і така невелика вирівняна ділянка може мати дуже високу ідентичність послідовностей, навіть якщо між двома повнорозмірними послідовностями відсутній значимий взаємозв'язок. Відповідно, вибраний 60 спосіб вирівнювання (наприклад, програма САР) може бути скоректований, якщо це необхідно для вирівнювання ділянки, яка охоплює декілька амінокислот, наприклад, щонайменше 50 суміжних амінокислот поліпептида-мішені. 000140) Термін «відсоток (95) ідентичності амінокислотних послідовностей» щодо еталонної послідовності поліпептиду визначається як відсоток залишків амінокислот у послідовності- кандидату, які ідентичні амінокислотним залишкам в еталонній послідовності поліпептиду, після вирівнювання послідовностей і введення пробілів, якщо це необхідно, для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовностей і без врахування будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовностей. Вирівнювання з метою визначення відсотка ідентичності амінокислотних послідовностей можна здійснювати різними способами, які відомі фахівцям у даній області техніки, наприклад, з використанням загальнодоступного програмного забезпечення, такого як програмне забезпечення ВІАЗ5Т,

ВІ АБТ-2, АПОМ або Медаїїдп (ОМА5ЗТАК). Фахівці в даній області техніки можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей. 000141) Термін «модифікація» залишку/положення амінокислоти відноситься до зміни первинної амінокислотної послідовності в порівнянні з вихідною амінокислотною послідовністю, коли зміна відбувається в результаті зміни послідовності за участю зазначеного залишку/положення амінокислоти. Наприклад, типові модифікації включають заміну залишку іншою амінокислотою (наприклад, консервативну або неконсервативну заміну), вставку однієї або більше (наприклад, як правило, менше 5, 4 або 3) амінокислот поруч із зазначеним залишком/положенням і/або видалення зазначеного залишку/положення. 000142 «Епітоп» являє собою сайт на поверхні молекули антигену, з яким зв'язується одна молекула антитіла, така як локалізована ділянка на поверхні антигену, такого як поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета-клото або епітоп бета-клото, який здатний зв'язуватися з одним або більше антигензв'язувальними ділянками антитіла і який має антигенну або імуногенну активність у тварини, такої як ссавець (наприклад, людини), і який здатний викликати імунну відповідь. Епітоп, що має імуногенну активність, являє собою частину поліпептиду, яка викликає гуморальну відповідь у тварини. Епітоп, що має антигенну активність, являє собою

Зо частину поліпептиду, з якої зв'язується антитіло, згідно з результатами визначення за допомогою будь-якого способу, добре відомого в даній області техніки, включаючи, наприклад, за допомогою імунологічного кількісного дослідження. Антигенні епітопи не обов'язково повинні бути імуногенними. Епітопи часто складаються з хімічно активних поверхневих угруповань молекул, таких як бічні ланцюги амінокислот або цукрів, і мають специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Термін «епітоп» зокрема включає лінійні епітопи і конформаційні епітопи. Область поліпептиду, яка бере участь в утворенні епітопу, може являти собою суміжні амінокислоти поліпептиду, або епітоп може бути утворений двома або більше несуміжними областями поліпептиду. Епітоп може, але не обов'язково, являти собою характерну тривимірну поверхневу структуру антигену. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу епітоп бета-клото являє собою характерну тривимірну поверхневу структуру поліпептиду бета-клото. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу епітоп бета-клото являє собою лінійну характерну структуру поліпептиду бета- клото. У цілому антиген має декілька або багато різних епітопів і може вступати в реакцію з багатьма різними антитілами. 000143) Антитіло зв'язується з «епітопом» або «по суті з тим самим епітопом» або «тим самим епітопом», що і еталонне антитіло, коли обидва антитіла розпізнають ідентичні, перекривні або суміжні епітопи в тривимірному просторі. Найбільш широко використовуваними і швидкими способами визначення того, чи зв'язуються два антитіла з ідентичними, перекривними або суміжними епітопами в тривимірному просторі, є кількісні дослідження конкурентного зв'язування, які можна здійснювати в різних форматах, наприклад, з використанням міченого антигена або міченого антитіла. При проведенні деяких кількісних досліджень антиген імобілізують на 96-ямковому планшеті або експресують на поверхні клітини, і здатність немічених антитіл блокувати зв'язування мічених антитіл вимірюють (із використанням радіоактивних, флуоресцентних або ферментних міток. 000144) «Картування епітопу» являє собою спосіб виявлення сайтів зв'язування або епітопів антитіл на антигенах-мішенях. Епітопи антитіл можуть являти собою лінійні епітопи або конформаційні епітопи. Лінійні епітопи утворені безперервною послідовністю амінокислот у білку. Конформаційні епітопи утворені амінокислотами, які не є суміжними в послідовності білка, але які зближуються при складанні білка в його тривимірну структуру. Індуковані епітопи бо утворюються в тому випадку, якщо тривимірна структура білка перебуває в зміненій конформації, наприклад, після активації або зв'язування іншого білка або ліганда (наприклад, зв'язування бета-клото з рецептором ЕСЕ, таким як ЕОКЕКІТс, ЕСЕК2с, ЕОЕКЗсС або ЕСЕКА4с). 000145) « Епітоп-специфічне сортування» являє собою спосіб угруповання антитіл залежно від епітопів, які вони розпізнають. Більш конкретно, епітоп-специфічне сортування включає способи і системи для встановлення здатності різних антитіл розпізнавати епітопи за допомогою кількісних досліджень конкурентного зв'язування в комбінації з обчислювальними процесами для кластеризації антитіл на підставі їх властивостей відносно розпізнавання епітопу і ідентифікації антитіл з різною специфічністю зв'язування. 000146) Терміни «захворювання, опосередковане бета-клото» і «розлад, опосередкований бета-клото» і «стан, опосередкований бета-клото» використовуються взаємозамінно і відносяться до будь-якого захворювання, розладу або стану, який повністю або частково викликаний або виникає в результаті активності бета-клото або взаємодії бета-клото з рецептором ЕСЕ, таким як ЕСЕК1с, ЕСОЕК2с, ЕСЕКЗс або ЕОЕКА, і/або, в іншому варіанті, до будь-якого захворювання, розладу або стану, при якому бажаною є імітація або підсилення дії

ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /п м/о.

ІЇ000147| У даній заявці термін «терапевтично ефективна кількість» відноситься до кількості агента (наприклад, антитіла, описаного в даній заявці, або будь-якого іншого агента, описаного в даній заявці), яка є достатньою для зменшення і/або ослаблення ступеня важкості і/або тривалості зазначеного захворювання, розладу або стану, і/або симптому, пов'язаного з ним.

Терапевтично ефективна кількість агента, включаючи терапевтичний агент, може являти собою кількість, необхідну для () зменшення або полегшення поширення або прогресування зазначеного захворювання, розладу або стану, (ії) зменшення або ослаблення рецидиву, ризику розвитку або початку зазначеного захворювання, розладу або стану, і/або (ії) поліпшення або підсилення профілактичної або терапевтичної дії іншої терапії (наприклад, терапії, що не включає введення антитіла згідно із наведеним винаходом). Термін «терапевтично ефективна кількість» речовини/молекули/агента згідно із наведеним винаходом (наприклад, антитіла до бета-клото) може змінюватися залежно від таких факторів як патологічний стан, вік, стать і маса тіла індивідуума і здатність речовини/молекули/агента викликати бажану відповідь в індивідуума. Терапевтично ефективна кількість включає кількість, при якій терапевтично

Зо сприятлива дія перевершує будь-які токсичні або шкідливі ефекти речовини/молекули/агента. У деяких варіантах реалізації даного винаходу термін «терапевтично ефективна кількість» відноситься до кількості антитіла або іншого агента (наприклад, лікарського препарату), яка є ефективною для «лікування» захворювання, розладу або стану у суб'єкта або ссавця. 000148) У даній заявці «ефективна кількість», як правило, являє собою кількість, достатню для зменшення ступеня важкості і/або частоти симптомів, усунення симптомів і/або основної причини, запобігання виникнення симптомів і/або їх основної причини, і/або поліпшення або усунення ушкоджень, які виникли в результаті або пов'язані із захворюванням, розладом або станом, включаючи, наприклад, цукровий діабет, ожиріння, дисліпідемію, серцево-судинні захворювання, метаболічний синдром або в цілому будь-яке захворювання, розлад або стан, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /п у/уо. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ефективна кількість являє собою терапевтично ефективну кількість або профілактично ефективну кількість. Термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість, достатню для лікування захворювання, розладу або стану (наприклад, цукрового діабету 2 типу, ожиріння, дисліпідемії, НАСГ, серцево-судинних захворювань, метаболічного синдрому або в цілому будь-якого захворювання, розладу або стану, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або ЕОЕ21 в умовах /п уїуо) або симптомів захворювання, зокрема захворювання, розладу або стану, або симптомів, пов'язаних із зазначеним захворюванням, розладом або станом, або іншим способом запобігання, перешкоджання, уповільнення або зворотного прогресування захворювання, розладу або стану,

БО або будь-якого іншого небажаного симптому, пов'язаного із зазначеним захворюванням, розладом або станом, будь-яким способом. Термін «профілактично ефективна кількість» означає кількість фармацевтичної композиції, яка, при введенні суб'єкту, буде виявляти бажану профілактичну дію, наприклад, запобігати або затримувати початок (або рецидив) цукрового діабету, ожиріння або дисліпідемії, або знижувати ймовірність початку (або рецидиву) захворювання, розладу або стану, або зв'язаного симптому(ів), включаючи, наприклад, цукровий діабет, ожиріння, дисліпідемію, серцево-судинні захворювання, метаболічний синдром або в цілому будь-яке захворювання, розлад або стан, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або РОЕ21 в умовах /л у/уо) або зв'язаних симптомів. Повноцінна терапевтична або профілактична дія не обов'язково відбувається при введенні однієї дози і може мати місце тільки після введення серії доз. Отже, терапевтично або профілактично ефективна кількість може бути введена в один або декілька приймань. 000149) Термін «профілактично ефективна кількість» відноситься до кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного профілактичного результату. Як правило, але не обов'язково, оскільки профілактичну дозу використовують у суб'єктів перед початком або на ранній стадії захворювання, розладу або стану, профілактично ефективна кількість може бути менше, ніж терапевтично ефективна кількість. 000150) Термін «хронічне» введення відноситься до безперервного введення агента(ів) (наприклад, протягом періоду часу, наприклад, декількох днів, тижнів, місяців або років), на відміну від короткострокової схеми, для того щоб зберегти первісну терапевтичну дію (активність) протягом тривалого періоду часу. «Періодичне» введення відноситься до виду лікування, яке здійснюють не послідовно без перерви, а навпаки циклічно.

Ї000151| Введення «у комбінації 3» одним або більше додатковими терапевтичними агентами включає одночасне (наприклад, спільне) і послідовне введення в будь-якому порядку.

Термін «у комбінації», щодо введення інших терапевтичних засобів (наприклад, інших агентів), включає використання більше одного терапевтичного засобу (наприклад, одного агента).

Використання терміна «у комбінації» не обмежує порядок, в якому терапевтичні засоби вводять суб'єкту. Перший терапевтичний засіб (наприклад, агент) може бути введений перед (наприклад, за 1 хвилину, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, З години, 4 години, 5 годин, 6 годин, 7 годин, 8 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів, 9 тижнів, 10 тижнів, 11 тижнів або 12 тижнів), одночасно або після (наприклад, через 1 хвилину, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, З години, 4 години, 5 годин, 6 годин, 7 годин, 8 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів, 9 тижнів, 10 тижнів, 11 тижнів або 12 тижнів) введення другого терапевтичного засобу (наприклад, агента) суб'єкту, який мав, має або сприйнятливий до захворювання, опосередкованого бета-клото.

І000152| Будь-який додатковий терапевтичний засіб (наприклад, агент) можна вводити в будь-якому порядку з іншими додатковими терапевтичними засобами (наприклад, агентами).

Зо Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла можуть бути введені в комбінації з одним або більше терапевтичними засобами, такими як агенти (наприклад, терапевтичними засобами, включаючи агенти, які не є антитілами, які вводять на даний час) для запобігання, лікування, контролю і/або полегшення захворювання, опосередкованого бета- клото. Необмежуючі приклади терапевтичних засобів (наприклад, агентів), які можуть бути введені в комбінації з антитілом, включають, наприклад, анальгетики, анестетики, антибіотики або імуномодулятори, або будь-які інші агенти, перераховані у Фармакопеї США і/або

Настільному довіднику лікаря. Приклади агентів, які можна застосовувати в комбінованій терапії включають, але не обмежуються ними: нестероїдний протизапальний лікарський препарат (НПЗП), такий як аспірин, ібупрофен і інші похідні пропіонової кислоти (алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксову кислоту, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, індопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенову кислоту і тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозову кислоту, фентиазак, фуірофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометацин і зомепірак), похідні фенамінової кислоти (флуфенамінову кислоту, меклофенамову кислоту, мефенамову кислоту, ніфлумову кислоту і толфенамову кислоту), похідні біфенілкарбонової кислоти (дифлунізал і флуфенізал), оксиками (ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикан), саліцилати (ацетилсаліцилову кислоту, сульфасалазин) і піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон). Інші комбінації включають інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Інші агенти для комбінації включають стероїди, такі як преднізолон, преднізон, метилпреднізолон, бетаметазон, дексаметазон або гідрокортизон. Зазначена комбінація може бути особливо переважною, оскільки один або більше побічних ефектів стероїду може бути зменшений або навіть усунутий шляхом зменшення дози стероїду, необхідної при лікуванні пацієнтів, при використанні в комбінації з антитілами згідно із наведеним винаходом. Додаткові приклади агентів для комбінацій включають цитокін-гнітючий(ї) протизапальний(ї) препарат(и) (СЗАІЮ5); антитіла до або антагоністи інших цитокінів або факторів росту людини, наприклад, ФНО, ЛТ, ІЛ-18Д, ІЛ-2, ІЛ-б,

ІЛ-7, ІЛ-8, ІЛ-15, ІЛ-16, ІЛ-18, ЕМАР-, ГМ-КСФ, ЕОЕ або РОСБР. Комбінації агентів можуть включати антагоністи ФНО, такі як химерні, гуманізовані або людські антитіла до ФНО, бо ремікейд, фрагменти антитіл до ФНО (наприклад, СОРВ870), а також розчинні рецептори ФНО,

роб або р75, їх похідні р/5ТМЕКІдДО (енбрелУ) або р55ТМЕКтТдо (ленерцепт"У), розчинний рецептор ІЛ-13 (51І -13), а також інгібітори ФНО-перетворюючого ферменту (ТАСЕ); аналогічним чином, ефективними можуть бути інгібітори ІЛ-1 (наприклад, інгібітори інтерлейкін-1- перетворюючого ферменту). Інші комбінації включають інтерлейкін-1171, анти-Р75 і глікопротеїновий ліганд Р-селектину (РОЇ). Інші приклади агентів, які можна застосовувати в комбінованій терапії, включають інтерферон-ВТа (авонекс); інтерферон-В15 (бетасеронге); копаксон; гіпербаричний кисень; внутрішньовенний імуноглобулін; кладрибін; і антитіла до або антагоністи інших цитокінів або факторів росту людини (наприклад, антитіла до ліганду СО40 і

СО80). 000153) У даній заявці термін «носії» включає фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини або стабілізатори, які є нетоксичними для клітини або ссавця, що зазнає їхнього впливу, у використовуваних дозах і концентраціях. Зазвичай фізіологічно прийнятний носій являє собою водний буферний розчин із заданим значенням рН. Приклади фізіологічно прийнятних носіїв включають буфери, такі як буфери на основі фосфату, цитрату і інших органічних кислот; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту; низькомолекулярні ((наприклад, що містять, менше приблизно 10 залишків амінокислот) поліпептиди, білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон, амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди і інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА, цукрові спирти, такі як маніт або сорбіт; солеутворюючі протиїони, такі як натрій і/або неіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як твін, поліетиленгліколь (ПЕГ) і плюронові кислоти"М, Термін «носій» також може відноситися до розріджувача, ад'юванту (наприклад, ад'юванту Фрейнда (повного і неповного)), допоміжній речовині або середовищу, з яким вводять лікарський засіб. Зазначені носії, включаючи фармацевтичні носії, можуть являти собою стерильні рідини, такі як вода і масла, включаючи ті, які отримані з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісове масло, соєве масло, мінеральне масло, кунжутне масло і таке інше. Вода є типовим носієм, якщо композицію (наприклад, фармацевтичну композицію) вводять внутрішньовенно. Сольові розчини і водяні розчини декстрози і гліцерину також можуть бути використані в якості рідких носіїв, зокрема, для розчинів для ін'єкцій. Підходящі допоміжні речовини (наприклад, фармацевтичні допоміжні речовини) включають крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, борошно, крейду, силікагель, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, тальк, хлорид натрію, сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол і таке інше. Композиція, якщо необхідно, також може містити незначні кількості змочувальних або емульгуючих агентів або рнН-забуферованих агентів. Композиції можуть бути у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, пігулок, капсул, порошків, препаратів з уповільненим вивільненням і тому подібного.

Композиції для введення всередину, включаючи склади, можуть містити стандартні носії, такі як маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлоза, карбонат магнію фармацевтичного ступеня чистоти і т.д. Приклади підходящих фармацевтичних носіїв описані в

Кетіпдіоп'є РПагпгтасецшііса! Зсіепсе5 (1990) Маск Рибіїзпіпуд Со., Еавіоп, РА. Композиції, включаючи фармацевтичні сполуки, можуть містити профілактично або терапевтично ефективну кількість антитіла до бета-клото, наприклад, у виділеній або очищеній формі, разом з підходящою кількістю носія, щоб забезпечити форму для належного введення суб'єкту (наприклад, пацієнтові). Склад повинен відповідати способу введення. 000154) У даній заявці термін «фармацевтично прийнятний» означає наявність схвалення регулювальним органом федерального уряду або уряду штату або згадування у Фармакопеї

США, Європейській Фармакопеї або іншій загальновизнаній фармакопеї для застосування у тварин і більш конкретно у людини. 000155) Термін «фармацевтичний склад» відноситься до препарату, який перебуває в формі, що забезпечує ефективну біологічну активність активного інгредієнта (наприклад, антитіла до бета-клото), і який не містить додаткових компонентів, неприйнятно токсичних для суб'єкта, якому буде введений препарат. Зазначений склад може бути стерильним. 000156) «Стерильний» склад є асептичним або не містить будь-яких живих мікроорганізмів і їх спор. 000157) У даній заявці термін «поликлональні антитіла» відноситься до популяції антитіл, яка виробляється при імуногенній відповіді на білок, що містить численну кількість епітопів, і, отже, містить численну кількість різних антитіл, спрямованих на той самий або на різні епітопи в білку. Способи одержання поліклональних антитіл відомі в даній області техніки (див., наприклад, у главі 11: Зпогі Ргоїосої5 іп МоїІесшаг Віоіоду, (2002) Бій Еа., АиМзибеї ега!., едв., дуопп 60 УМ/Пеу апа 5оп5, Мем/ МогкК).

000158) «Виділена нуклеїнова кислота» являє собою нуклеїнову кислоту, наприклад, РНК,

ДНК або змішаний полімер, який по суті відділений від інших геномних послідовностей ДНК, а також білків або комплексів, таких як рибосоми і полімерази, які присутні разом з нативною послідовністю в природних умовах. «Виділена» молекула нуклеїнової кислоти являє собою ту, яка відділена від інших молекул нуклеїнових кислот, які присутні в природному джерелі молекули нуклеїнової кислоти. Більше того, «виділена» молекула нуклеїнової кислоти, така як молекула кКДНК, може по суті не містити іншого клітинного матеріалу або культурального середовища, якщо вона отримана за допомогою рекомбінантних способів, або по суті не містить хімічних попередників або інших хімічних речовин, якщо вона отримана за допомогою хімічного синтезу. Згідно з конкретним варіантом реалізації даного винаходу одну або більше молекул нуклеїнових кислот, що кодують антитіло, що описані в даній заявці, виділяють або очищують.

Термін включає послідовності нуклеїнових кислот, які були вилучені з їх природного середовища, і включає виділені молекули рекомбінантної або клонованої ДНК і хімічно синтезовані аналоги або аналоги, біологічно синтезовані за допомогою гетерологічних систем.

По суті, чиста молекула може містити виділені форми молекули.

ЇО00159|У даній заявці терміни «полінуклеотид» або «нуклеїнова кислота» використовуються взаємозамінно, відносяться до полімерів нуклеотидів будь-якої довжини і включають ДНК і РНК. Нуклеотиди можуть являти собою дезоксирибонуклеотиди, рибонуклеотиди, модифіковані нуклеотиди або основи, і/або їх аналоги, або будь-який субстрат, який може бути введений у полімер за допомогою ДНК- або РНК-полімерази або за допомогою синтетичної реакції. Полінуклеотид може містити модифіковані нуклеотиди, такі як метильовані нуклеотиди і їх аналоги. У даній заявці термін «олігонуклеотид» в цілому відноситься до коротких, як правило, одноланцюгових, як правило, синтетичних полінуклеотидів, які, як правило, але не обов'язково, містять менше приблизно 200 нуклеотидів у довжину. Терміни «олігонуклеотид» і «полінуклеотид» не є взаємовиключними. Наведений вище опис полінуклеотидів рівною мірою і повною мірою застосований до олігонуклеотидів. Клітина, яка виробляє антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом, може включати вихідну гібридомну клітину, а також бактеріальні і еукаріотичні клітини-хазяї, у які була введена нуклеїнова кислота, що кодує антитіло. Підходящі клітини-хазяї описані нижче.

Зо 000160) Якщо не зазначене інше, лівий кінець будь-якої одноланцюгової полінуклеотидної послідовності, розкритої в даній заявці, являє собою 5'-кінець; лівий напрямок дволанцюгових полінуклеотидних послідовностей називається 5'-напрямок. Напрямок від 5'-кінця до 3- кінцевого додавання синтезованих транскриптів РНК називається напрямком транскрипції; області послідовності на ланцюзі ДНК, послідовність якої ідентична такій РНК-транскрипта, які розташовані в напрямку 5'-кінця відносно 5'-кінця РНК-транскрипта, називаються «лівими» послідовностями; області послідовності на ланцюзі ДНК, послідовність якої ідентична такій РНК- транскрипта, які розташовані в напрямку 3'-кінця відносно 3-кінця РНК-транскрипта, називаються «правими» послідовностями.

Ї000161| Термін «вкладиш в упакування» використовується для позначення інструкцій, зазвичай включених у комерційні упакування терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, способи використання, дозування, способи введення, протипоказання і/або попередження, що стосуються використання таких терапевтичних продуктів. 000162 Терміни «запобігати», «що запобігає» і «запобігання» відносяться до повного або часткового інгібування розвитку, рецидиву, початку або поширення захворювання, опосередкованого бета-клото, і/або симптомів, пов'язаних з ним, у результаті введення терапії або комбінованих видів терапії згідно із наведеним винаходом (наприклад, комбінації профілактичних або терапевтичних агентів, таких як антитіла згідно із наведеним винаходом). 000163) Термін «профілактичний агент» відноситься до будь-якого агенту, який може частково або повністю інгібувати розвиток, рецидив, початок або поширення захворювання, опосередкованого бета-клото, і/(або симптомів, пов'язаних з ним, у суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу термін «профілактичний агент» відноситься до антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці. Згідно з деякими іншими варіантами реалізації даного винаходу термін «профілактичний агент» відноситься до агента, за винятком антитіла до бета- клото, описаного в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу профілактичний агент являє собою агент, який, як відомо, можна буде використовувати або який використовували, або який використовується на даний час для запобігання захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото, і/або симптому, пов'язаного з ним, або утрудняє початок, розвиток, прогресування і/або важкість захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото, і/або симптому, пов'язаного з ним. Згідно з конкретними варіантами реалізації даного винаходу профілактичний агент являє собою гуманізоване антитіло до бета-клото, таке як гуманізоване моноклональне антитіло до бета-клото. 000164) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу «профілактично ефективний титр у сироватці крові» являє собою титр у сироватці крові у суб'єкта, переважно у людини, яка повністю або частково інгібує розвиток, рецидив, початок або поширення захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото, і/або симптомів, пов'язаних з ним, у суб'єкта. 000165) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу «терапевтично ефективний титр у сироватці крові» являє собою титр у сироватці крові у суб'єкта, переважно у людини, яка знижує ступінь важкості, тривалість і/або симптоми, пов'язані із захворюванням, розладом або станом, опосередкованим бета-клото, у суб'єкта. 000166) Термін «рекомбінантне антитіло» відноситься до антитіла, яке одержують, експресують, конструюють або виділяють за допомогою рекомбінантних способів. Рекомбінантні антитіла можуть являти собою антитіла, експресовані з використанням рекомбінантного вектора для експресії, трансфікованого в клітину-хазяїна, антитіла, виділені з рекомбінантної комбінаторної бібліотеки антитіл, антитіла, виділені із тварини (наприклад, миші або корови), яка є трансгенною і/або трансхромосомною відносно генів імуноглобуліну людини (див., наприклад, Тауїог, Ї. О. еї а/. (1992) Мисі. Асідв Ве5. 20:6287-6295), або антитіла, отримані, експресовані, сконструйовані або виділені за допомогою будь-яких інших засобів, які включають поєднання послідовностей генів імуноглобулінів з іншими послідовностями ДНК. Такі рекомбінантні антитіла можуть містити варіабельні і константні області, включаючи ті, які отримані з послідовностей імуноглобулінів зародкової лінії людини (див. КаБбаї, Е. А. еї а). (1991)

Зедиеєпсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіоадісаї Іпіегеві, ГІЩА Еайіоп, 0.5. Оерайтепі ої Неацй апа Нитап

Зегмісез5, МІН Рибіїсайоп Мо. 91-3242). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, однак, зазначені рекомбінантні антитіла можуть бути піддані мутагенезу в умовах /п Уго (або соматичному мутагенезу в умовах /л умо, якщо використовується тварина, трансгенна за послідовностями ід людини) і, отже, амінокислотні послідовності областей МН і мМ рекомбінантного антитіла являють собою послідовності, які, незважаючи на те, що вони отримані і споріднені до послідовностей МН і МІ. зародкової лінії людини, не можуть існувати в

Зо природі в репертуарі антитіл зародкової лінії людини в умовах /л м/о. 000167) Термін «титр у сироватці крові» відноситься до середнього титру в сироватці крові у суб'єкта, розрахованого на підставі декількох зразків (наприклад, в одній часовій точці або в декількох часових точках) або в популяції що включає щонайменше 10, наприклад, щонайменше 20, або щонайменше 40 суб'єктів, аж до приблизно 100, 1000 або більше суб'єктів. 000168) Термін «побічні ефекти» включає небажані і/або несприятливі ефекти терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного агента). Небажані ефекти не обов'язково є несприятливими. Несприятливий ефект терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного агента) може бути шкідливий або незручний, або пов'язаний з ризиком.

Приклади побічних ефектів включають діарею, кашель, гастроентерит, подих, що свистить, нудоту, блювоту, анорексію, спастичні болі в животі, лихоманку, біль, втрату маси тіла, зневоднення, алопецію, диспноє, безсоння, запаморочення, запалення слизуватої оболонки, розлади з боку нервової тканини і м'язів, втома, сухість у роті, втрату апетиту, висип або припухлості в місці введення, грипоподібні симптоми, такі як лихоманка, озноб і втома, розлади з боку шлунково-кишкового тракту і алергійні реакції. Інші небажані ефекти, випробовувані пацієнтами, численні і відомі в даній області техніки. Багато які з них описані в Настільному довіднику лікаря (68-е вид., 2014). 000169) Терміни «суб'єкт» і «пацієнт» можуть бути використані взаємозамінно. У даній заявці, згідно з деякими варіантами реалізації, суб'єкт являє собою ссавця, наприклад такого, що не відноситься до приматів (наприклад, корови, свині, коня, кішки, собаки, пацюка і т.д.), або примата (наприклад, мавпу і людину). Згідно з конкретними варіантами реалізації суб'єктом є людина. Згідно з одним варіантом реалізації суб'єкт являє собою ссавця (наприклад, людину), який має захворювання, розлад або стан, опосередкований бета-клото. Згідно з іншим варіантом реалізації суб'єкт являє собою ссавця (наприклад, людину), який має ризик розвитку захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото. 000170) Термін «по суті всі» відноситься до щонайменше приблизно 6095, щонайменше приблизно 6595, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 7595, щонайменше приблизно 8095, щонайменше приблизно 8595, щонайменше приблизно 9095, щонайменше приблизно 9595, щонайменше приблизно 9895, щонайменше приблизно 9995, або приблизно 10095.

000171) Термін «терапевтичний агент» відноситься до будь-якого агенту, який може бути використаний в лікуванні, запобіганні або полегшенні захворювання, розладу або стану, включаючи в лікуванні, запобіганні або полегшенні одного або більше симптомів захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото, і/або пов'язаного з ними симптому. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терапевтичний агент відноситься до антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці. Згідно з деякими іншими варіантвми реалізації терапевтичний агент відноситься до агента, відмінного від антитіла згідно із наведеним винаходом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терапевтичний агент являє собою агент, який, як відомо, можна буде використовувати або який був використаний або в цей час використовується для лікування, запобігання або полегшення одного або більше симптомів захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото, або пов'язаного з ними симптому.

І000172| Комбінація терапевтичних агентів (наприклад, використання агентів, включаючи терапевтичні агенти) може бути більш ефективною, ніж адитивна дія будь-яких двох або більше терапевтичних агентів окремо (наприклад, синергетична дія). Синергетична дія є несподіваною і не може бути передбачена. Наприклад, синергетична дія комбінації терапевтичних агентів дозволяє використовувати більш низькі дози одного або більше агентів і/або менш часте введення агентів суб'єкту, що страждає захворюванням, опосередкованим бета-клото.

Можливість використання більш низьких дозувань терапевтичних агентів і/або меншої частоти введення знижує токсичність, пов'язану із введенням терапевтичних агентів суб'єкту, не викликаючи при цьому зниження ефективності терапевтичних агентів у запобіганні, лікуванні або полегшенні одного або більше симптомів захворювання, опосередкованого бета-клото. Крім цього, синергична дія може призвести до підвищення ефективності терапевтичних агентів у запобіганні, лікуванні або полегшенні одного або більше симптомів захворювання, опосередкованого бета-клото. Нарешті, синергична дія комбінованої терапії (наприклад, терапевтичних агентів) може дозволити уникнути або зменшити несприятливі або небажані побічні ефекти, пов'язані з використанням будь-якого терапевтичного агента окремо. 000173) Термін «терапія» відноситься до будь-якого протоколу, способу і/або агенту, який може бути використаний у запобіганні, контролі, лікуванні і/або полегшенні захворювання,

Зо розладу або стану, опосередкованого бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терміни «види терапії» і «терапія» відносяться до біологічної терапії, що підтримує терапії і/або інших видів терапії, які можна застосовувати в запобіганні, контролі, лікуванні і/або полегшенні захворювання, розладу або стану, опосередкованого бета-клото, як відомо фахівцеві в даній області техніки, наприклад, медичному персоналу.

Ї000174)| Термін «детектований зонд» відноситься до композиції, яка забезпечує детектований сигнал. Термін включає, але не обмежується ними, будь-який флуорофор, хромофор, радіоактивну мітку, фермент, антитіло або фрагмент антитіла і таке інше, які забезпечують детектований сигнал завдяки своїй активності. 000175) Термін «діагностичний агент» відноситься до речовини, що вводиться суб'єкту, яка полегшує діагностику захворювання, розладу або стану. Такі речовини можуть бути використані для виявлення, точного визначення і/або визначення локалізації процесу, що викликає захворювання. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу діагностичний агент включає речовину, яка кон'югована з антитілом до бета-клото, описаним у даній заявці, яке при введенні суб'єкту або при контакті зі зразком суб'єкта полегшує діагностику захворювання, опосередкованого бета-клото. 000176) Термін «детектований агент» відноситься до речовини, яка може бути використана для встановлення наявності або присутності бажаної молекули, такої як антитіло до бета-клото, що описане в даній заявці, у зразку або у суб'єкта. Детектований агент може являти собою речовину, яка може бути візуалізована, або речовину, яка піддається визначенню і/або вимірюванню іншим способом (наприклад, шляхом кількісної оцінки).

Ї000177| Термін «кодує» або його граматичні еквіваленти, при використанні відносно молекули нуклеїнової кислоти, відноситься до молекули нуклеїнової кислоти в її нативному стані або молекули, яка зазнає маніпуляцій за допомогою способів, добре відомих фахівцям у даній області техніки, яку можна транскрибувати для одержання мРНК, яка потім транслюється з утворенням поліпептиду і/або його фрагмента. Антизначеннєвий ланцюг є комплементарним ланцюгом зазначеної молекули нуклеїнової кислоти і кодуюча послідовність може бути отримана на її підставі. 000178) Термін «допоміжна речовина» відноситься до інертної речовини, яку зазвичай використовують в якості розріджувача, середовища, консерванту, сполучного або 60 стабілізуючого агента, і включає, але не обмежується ними, білки (наприклад, сироватковий альбумін і т.д.), амінокислоти (наприклад, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту, лізин, аргінін, гліцин, гістидин і т.д.), жирні кислоти і фосфоліпіди (наприклад, алкілсульфонати, каприлову кислоту і т.д.), поверхнево-активні речовини (наприклад, ДСН, полісорбат, неіонна поверхнево-активна речовина і т.д.), сахариди (наприклад, сахарозу, мальтозу, трегалозу і т.д.) і багатоатомні спирти (наприклад, маніт, сорбіт і т.д.). Див., також, керівництво Кетіпдіоп'є

Рпаптасешіса! 5сіепсе5 (1990) Маск Рибіїзпіпд Со., Еазіоп, РА, яке повністю включене в дану заявку за допомогою посилання. 000179) Відносно пептиду або поліпептиду в даній заявці термін «фрагмент» відноситься до пептиду або поліпептиду, який містить послідовність, яка менше повнорозмірної амінокислотної послідовності. Зазначений фрагмент може виникнути, наприклад, в результаті укорочення на аміно-кінці, укорочення на карбокси-кінці і/або внутрішньої делеції залишку(ів) амінокислотної послідовності. Фрагменти, наприклад, можуть виникнути в результаті альтернативного сплайсинга РНК або активності протеаз в умовах /л у/уо. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фрагменти бета-клото включають поліпептиди, що містять амінокислотну послідовність, що містить щонайменше 5 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 10 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 15 суміжних залишків амінокислот, щонайменше суміжних залишків амінокислот, щонайменше 25 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 40 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 50 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 60 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 70 суміжних 20 залишків амінокислот, щонайменше 80 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 90 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 100 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 125 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 150 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 175 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 200 суміжних залишків амінокислот, щонайменше 250, щонайменше 300, щонайменше 350, щонайменше 400, щонайменше 450, щонайменше 500, щонайменше 550, щонайменше 600, щонайменше 650, щонайменше 700, щонайменше 750, щонайменше 800, щонайменше 850, щонайменше 900 або щонайменше 950 суміжних залишків амінокислот амінокислотної послідовності поліпептиду бета-клото або антитіла, яке зв'язується з поліпептидом бета-клото. Згідно з конкретним варіантом реалізації фрагмент поліпептиду бета-клото або антитіло, яке зв'язується з

Зо антигеном бета-клото, зберігає щонайменше 1, щонайменше 2, або щонайменше 3 або більше функцій поліпептиду або антитіла. 000180) Терміни «контролювати», «контролюючий» і «контроль» відносяться до сприятливого впливу, який одержує суб'єкт в результаті терапії (наприклад, із застосуванням профілактичного або терапевтичного агента), яка не призводить до лікування захворювання.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкту вводять один або більше терапевтичних агентів (наприклад, профілактичних або терапевтичних агентів, таких як антитіло згідно із наведеним винаходом), щоб «контролювати» захворювання, опосередковане бета- клото, або один або більше його симптомів, для того щоб запобігти прогресуванню або погіршенню захворювання. 000181) Терміни «приблизно» або «приблизно» означають в межах 2095, в межах 1595, в межах 1095, в межах 995, в межах 895, в межах 795, в межах 695, в межах 595, в межах 4905, в межах 395, в межах 295, в межах 195 або менше заданого значення або діапазону.

І000182| Термін «вводити» або «введення» відноситься до ін'єкції або фізичної доставки іншим способом речовини, оскільки вона присутня поза організмом (наприклад, антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці), пацієнтові, наприклад, через слизувату оболонку, за допомогою внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової доставки і/або будь-якого іншого способу фізичної доставки, описаного в даній заявці, або способом, відомим у даній області техніки. При лікуванні захворювання, розладу або стану, або їх симптому, введення речовини, як правило, відбувається після початку розвитку захворювання, розладу або стану, або їх симптомів. При запобіганні захворювання, розладу або стану або їх симптомів, введення речовини, як правило, відбувається до початку розвитку захворювання, розладу або стану або їх симптомів. 000183) Відносно поліпептиду в даній заявці термін «аналог» відноситься до поліпептиду, який має аналогічну або ідентичну функцію, що і поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета-клото або антитіло до бета-клото, але не обов'язково містять амінокислотну послідовність, яка аналогічна або ідентична такій поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото, або має структуру, яка аналогічна або ідентична такій поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото. Поліпептид, який має аналогічну амінокислотну послідовність, відноситься до поліпептиду, який задовольняє бо щонайменше одній з наступних умов: (а) поліпептид, що містить амінокислотну послідовність,

яка щонайменше на 3095, щонайменше на 3595, щонайменше на 4095, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 5595, щонайменше на 6095, щонайменше на 65965, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 9595, або щонайменше на 9995 ідентична амінокислотній послідовності поліпептиду бета-клото (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 297), фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці, (б) поліпептид, кодований нуклеотидною послідовністю, яка гібридизується в жорстких умовах з нуклеотидною послідовністю, що кодує поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета-клото або антитіло до бета-клото (або його область УН або МІ), описане в даній заявці, що містить щонайменше 5 залишків амінокислот, щонайменше 10 залишків амінокислот, щонайменше 15 залишків амінокислот, щонайменше 20 залишків амінокислот, щонайменше 25 залишків амінокислот, щонайменше 40 залишків амінокислот, щонайменше 50 залишків амінокислот, щонайменше 60 залишків амінокислот, щонайменше 70 залишків амінокислот, щонайменше 80 залишків амінокислот, щонайменше 90 залишків амінокислот, щонайменше 100 залишків амінокислот, щонайменше 125 залишків амінокислот або щонайменше 150 залишків амінокислот (див., наприклад, ЗатбгоокК еї а/. (2001) Моїесшіаг Сіопіпд: А І арбогаюгу Мапиаї!, Соїй бріїпу Нагтбог

І арогаїогу Рге55, Соїд бргіпд Наїбог, МУ; Мапіаїі5 еї а/. (1982) МоіІеєсшаг Сіопіпд: А І арогайгу

Мапиа!ї, Соїй Зргіпд Нагбог Ргез5, Со Бріпуд Наїбог, ММ); і (с) поліпептид, кодований нуклеотидною послідовністю, яка щонайменше на 3095, щонайменше на 3595, щонайменше на 4096, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 5595, щонайменше на боб, щонайменше на 6595, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 9595, або щонайменше на 9995 ідентична нуклеотидній послідовності, що кодує поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета-клото або антитіло до бета-клото (або його область УН або МІ), описане в даній заявці.

Поліпептид, структура якого аналогічна структурі поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці, відноситься до поліпептиду, який має вторинну, третинну або четвертинну структуру, аналогічну такій поліпептиду бета-клото, фрагмента бета-клото або антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці. Структура поліпептиду може бути визначена способами, відомими фахівцям у даній

Зо області техніки, включаючи, але не обмежуючись ними, рентгенівську кристалографію, ядерний магнітний резонанс і кристалографічну електронну мікроскопію. 000184) Термін «композиція» включає продукт, що містить визначені інгредієнти (наприклад, антитіло згідно із наведеним винаходом) необов'язково в визначених кількостях, а також будь-який продукт, який, прямо або побічно, отриманий з комбінації зазначених інгредієнтів, необов'язково, у визначених кількостях. 000185) Відносно поліпептиду в даній заявці термін «похідна» відноситься до поліпептиду, який містить амінокислотну послідовність поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета- клото або антитіла, що зв'язується з поліпептидом бета-клото, яка була змінена шляхом введення замін, делецій або додавань залишків амінокислот. У даній заявці термін «похідна» також відноситься до поліпептиду бета-клото, фрагменту поліпептиду бета-клото або антитілу, яке зв'язується з поліпептидом бета-клото, який був хімічно модифікований, наприклад, шляхом ковалентного приєднання до поліпептиду молекули будь-якого типу. Наприклад, але не обмежуючись цим, поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета-клото або антитіло до бета-клото може бути хімічно модифіковане, наприклад, шляхом глікозилювання, ацетилювання, пегилювання, фосфорилювання, амідування, дериватизації за допомогою відомих захисних/блокувальних груп, протеолітичного розщеплення, зв'язування із клітинним лігандом або іншим білком і т.д. Похідні модифіковані таким способом, який відрізняється від природних модифікацій або модифікацій вихідного пептиду або поліпептиду за типом або розташуванням прикріплених молекул. Похідні додатково містять делецію однієї або більше хімічних груп, які присутні на пептиді або поліпептиді в природних умовах. Похідна поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото може бути хімічно модифікована за допомогою хімічних модифікацій з використанням методик, відомих фахівцям у даній області техніки, включаючи, але не обмежуючись ними, специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, додання фармацевтичної форми, метаболічний синтез тунікаміцину і т.д. Також похідна поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото може містити одну або більше некласичних амінокислот. Похідна поліпептиду має функцію, яка аналогічна або ідентична такій поліпептиду бета-клото, фрагмента поліпептиду бета-клото або антитіла до бета-клото, описаного в даній заявці.

КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ЇХ ОДЕРЖАННЯ

Ї000186| У даному винаході запропоновані зв'язувальні білки, такі як антитіла, які зв'язуються з бета-клото (наприклад, бета-клото людини і/або бета-клото яванських макак).

Антитіла згідно із наведеним винаходом можна застосовувати, наприклад, для діагностики або лікування захворювань, розладів або станів, пов'язаних з експресією бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації антитіла згідно із наведеним винаходом можна застосовувати для діагностики або лікування захворювань, розладів або станів, таких як цукровий діабет 2 типу, ожиріння, дисліпідемія, НАСГ, серцево-судинні захворювання, метаболічний синдром або в цілому будь-якого захворювання, розладу або стану, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /лп у/мо.

Ї000187| У даному винаході запропоновані антитіла, які зв'язуються з поліпептидом бета- клото, фрагментом поліпептиду бета-клото, пептидом бета-клото або епітопом бета-клото.

Згідно з деякими варіантами реалізації антитіла до бета-клото зв'язуються з позаклітинним доменом (ПКД) бета-клото. У даному винаході також запропоновані антитіла, які конкурентно блокують зв'язування антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом з поліпептидом бета-клото. Антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом також можуть бути кон'юговані або гібридизовані рекомбінантним способом з діагностичним агентом, детектованим агентом або терапевтичним агентом. У даному винаході також запропоновані композиції, що містять антитіло до бета-клото. 000188) У даному винаході також запропоновані виділені молекули нуклеїнових кислот, що кодують важкий ланцюг імуноглобуліну, легкий ланцюг імуноглобуліну, область УН, область МІ,

СОМ МН, СОК2 МН, СОЗ МН, СОКІ МІ, СОК2 МІ і/або СОКЗ Мі. антитіл до бета-клото, які зв'язуються з поліпептидом бета-клото, фрагментом поліпептиду бета-клото, пептидом бета- клото або епітопом бета-клото. У даному винаході також запропоновані вектори і клітини-хазяї, що містять молекули нуклеїнових кислот, що кодують антитіла до бета-клото, які зв'язуються з поліпептидом бета-клото, фрагментом поліпептиду бета-клото, пептидом бета-клото або епітопом бета-клото. У даному винаході також запропоновані способи одержання антитіл, які зв'язуються з поліпептидом бета-клото, фрагментом поліпептиду бета-клото, пептидом бета- клото або епітопом бета-клото.

Ї000189)| У даному винаході також запропоновані способи застосування антитіл до бета-

Зо клото. Способи включають лікування, запобігання або полегшення захворювання, розладу або стану, включаючи лікування, запобігання або полегшення одного або більше симптомів захворювання, розладу або стану у суб'єкта. Необмежуючі приклади захворювань, розладів або станів включають розлади засвоєння глюкози і ускладнення, пов'язані з ними, включаючи цукровий діабет (1 і 2 типів), гестаційний діабет, гіперглікемію, резистентність до інсуліну, порушення метаболізму глюкози, «переддіабет» (порушений рівень глюкози натще (ІЕС) або порушена толерантність до глюкози (ІСТ)), або інші фізіологічні розлади, зв'язані або що виникли в результаті гіперглікемічного стану, включаючи, наприклад, гістологічні зміни, такі як руйнування панкреатичних В-клітин. Наприклад, суб'єкти, що страждають захворюванням, розладом або станом, які потребують лікування, можуть мати рівень глюкози в плазмі крові натще (ЕРС) перевищуючий приблизно 100 мг/дл. Інші розлади, пов'язані з гіперглікемією, включають пошкодження нирок (наприклад, пошкодження канальців або нефропатію), дегенерацію печінки, пошкодження очей (наприклад, діабетичну ретинопатію або катаракту) і синдром діабетичної стопи. Інші захворювання, розлади або стани включають дисліпідемії і їх ускладнення, такі як, наприклад, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, цереброваскулярні захворювання і т.п. або інші захворювання, розлади або стани, які можуть бути пов'язані з метаболічним синдромом, такі як ожиріння і підвищена маса тіла (включаючи їх супутні стани, такі як, але не обмежуючись ними, неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) і синдром полікістозних яєчників (СПКЯ)), або тромбози, гіперкоагуляція і протромботичні стани (артеріальні і венозні), гіпертонія, серцево-судинні захворювання, інсульт і серцева недостатність. Перераховані захворювання, розлади або стани включають атеросклероз, хронічні запальні захворювання кишечника (наприклад, хворобу

Крона і неспецифічний виразковий коліт), астму, системну червону вовчанку, артрит або інші запальні ревматичні захворювання. Інші захворювання, розлади або стани включають клітинні пухлини з жирової тканини, ліпоматозні карциноми, включаючи, наприклад, ліпосаркоми, щільні пухлини і новоутворення. Інші захворювання, розлади або стани включають нейродегенеративні захворювання і/або демієлінізуючі захворювання центральної і периферичної нервової системи, і/або неврологічні захворювання, включаючи нейрозапальні процеси і/або інші периферичні нейропатії, включаючи хворобу Альцгеймера, неуважний склероз, хворобу Паркінсона, прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію і синдром бо Гієна-Баре. Інші захворювання, розлади або стани включають порушення з боку шкіри і дерматологічні порушення і/або порушення процесів загоєння ран, включаючи еритема- пласкоклітинні дерматози. Інші захворювання, розлади або стани включають синдром Х, остеоартрит і гострий респіраторний дистрес-синдром. У даній заявці термін «гіперглікемічний» або «гіперглікемія», при використанні відносно захворювання, розладу або стану у суб'єкта, відноситься до короткочасного або хронічного аномально високого рівню глюкози в крові суб'єкта. Захворювання, розлад або стан може бути викликаний затримкою в метаболізмі глюкози або усмоктуванні так, що суб'єкт проявляє непереносимість глюкози або має підвищений рівень глюкози, який зазвичай не виявляється в нормальних суб'єктів (наприклад, у суб'єктів із переддіабетом і непереносимістю глюкози, що входять у групу ризику розвитку діабету, або в пацієнтів з діабетом). Наприклад, рівні глюкози в плазмі крові натще (ЕРОС) для нормоглікемії можуть бути нижче приблизно 100 мг/дл, у випадку порушеного метаболізму глюкози від приблизно 100 до 126 мг/дл, а в пацієнтів з діабетом вище приблизно 126 мг/дл.

Способи запобігання (наприклад, у пацієнтів, схильних до наявності конкретного розладу) відносяться до затримки, уповільнення або інгібування прогресування або початку, або лікування (наприклад, полегшення) ожиріння або небажаної маси тіла (наприклад, що перевищує нормальний індекс маси тіла або «ІМТ», у порівнянні з таким у відповідного суб'єкта порівнянного віку, статі, раси і т.д.). Способи лікування ожиріння або небажаної маси тіла (включаючи супутні стани ожиріння, наприклад, обструктивне апноє сну, артрит, рак (наприклад, рак молочної залози, рак ендометрію і рак товстої кишки), каменів у жовчному міхурі або гіперглікемії включають приведення в контакт або введення зв'язувального білка, такого як антитіло до бета-клото, що описане в даній заявці, у кількості, ефективній для лікування ожиріння або небажаної маси тіла. Наприклад, суб'єкт може мати індекс маси тіла вище 25, наприклад, 25-30, 30-35, 35-40 або більше 40. Способи запобігання (наприклад, у пацієнтів, схильних до розвитку конкретного розладу) відносяться до затримки, уповільнення або інгібування прогресування або початку, або лікування небажаних рівнів або патологічно підвищених рівнів ЛЛНЩ, ЛІПОНЩ, тригліцеридів і холестерину в сироватці/плазмі крові, всі з яких, окремо або в комбінації, можуть призвести, наприклад, до утворення бляшок, звуження або закупорці кровоносних судин, а також підвищеного ризику розвитку гіпертензії, інсульту і ішемічної хвороби серця. Зазначені захворювання, розлади або стани можуть бути обумовлені, наприклад, генетичною схильністю або раціоном харчування.

Антитіла до бета-клото 000190) Згідно з одним варіантом реалізації в даному винаході запропоновані антитіла до бета-клото, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу в якості терапевтичних агентів. Приклади антитіл включають поліклональні, моноклональні, гуманізовані, людські, біспецифічні і гетерокон'югатні антитіла, а також їх варіанти, що мають поліпшену афінність або інші властивості. 000191) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропоновані антитіла, які зв'язуються з бета-клото, включаючи поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета- клото, пептид бета-клото або епітоп бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла до бета-клото являють собою гуманізовані антитіла (наприклад, що містять константні області людини), які зв'язуються з бета-клото, включаючи поліпептид бета-клото, фрагмент поліпептиду бета-клото, пептид бета-клото або епітоп бета-клото. 000192 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до бета-клото містить область УН, область М, СОМКІ1 МН, СОК2 УН, СОКЗ МН, СОКІ МІ, СОК2 МІ. і/або СОКЗ

МІ. будь-якого з моноклональних антитіл миші, описаних у даній заявці, наприклад, амінокислотну послідовність, наведену в таблицях 1-10. Відповідно, у деяких варіантах реалізації, виділене антитіло або його функціональний фрагмент згідно із наведеним винаходом містить одну, дві і/або три СОК важкого ланцюга, і/або одну, дві і/або три СОК легкого ланцюга з: (а) антитіла, позначеного 5Н23; (Б) антитіла, позначеного 1С17; (с) антитіла, позначеного 1019; (ад) антитіла, позначеного 21 12; (є) антитіла, позначеного ЗІ 3; (Її) антитіла, позначеного

ЗМ20; (9) антитіла, позначеного 4РБ; (ПІ) антитіла, позначеного 5С23; (ї) антитіла, позначеного 5Е7; (І) антитіла, позначеного 1519, представлених у таблицях 1-10. 000193) Антитіло, позначене 5Н23, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 25, і послідовність МІ, яка наведена в ЗЕО ІЮ МО: 26. (000194) Антитіло, позначене 1С17, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 51, і послідовність МІ, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 52. 000195) Антитіло, позначене 1019, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 77, і послідовність МІ, яка наведена в 5ХЕО ІО МО: 78. 000196) Антитіло, позначене 2112, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 60 103, і послідовність МІ, яка наведена в 5ЕО ІЮ МО: 104.

000197) Антитіло, позначене ЗІ 3, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 129, і послідовність МІ, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 130. 000198) Антитіло, позначене З3М20, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 155, і послідовність МІ, яка наведена в ЗЕО ІЮ МО: 156. 0001991) Антитіло, позначене 4Р5, містить послідовність УН, яка наведена в 5ЕО ІЮ МО: 181, і послідовність МІ, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 182. 0002001) Антитіло, позначене 5С23, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 207, і послідовність МІ, яка наведена в ЗЕО ІЮ МО: 208. (000201) Антитіло, позначене 5Е7, містить послідовність УН, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 233, і послідовність МІ, яка наведена в 5ЕО ІО МО: 234. (0002021 Антитіло, позначене ІС19, містить послідовність МН, яка наведена в 5ЕО ІЮ МО: 259, і послідовність МІ, яка наведена в 5ЕО ІЮО МО: 260.

Тайляиця 1: Послідовності СТВ. антитіла ЗНІХ ел СБ КАБЕЗУПІЗОТУТМА КЕУВІНСУУХ КАЗЕОУНТУЗЖУ МН пЕБУЗТу М ЗІБСУУУМИУМ КАЗКУ

БО Пи

Ерослішевкисть МЕ

Таблиця 2: Гослілавності СП антитіла 1217

БО ЕМО Я

Кісслівсевств і.

І00о2о3)

203 Твйлиня З: Паслідовності ЛУК антитіла 1315 о УНСПЕЗ МОУ УОЗЕВЕТЕ АКХрУТОЗЕНЕТУ ЗПУТОЗККЕТУ ТОВ | АБЗОТУОЗНУКТ ЗРУТОЗКНЕТУ позик БУХ КАСУ ІУМА Е5УБІ ЗНТУ БАБМКБУМБОСУЗІМА КБУ МИХ НКУ ВА5МКБУІБОСХВІМИ

Доспідовність МН:

МОУ СІРІ МІР БІ УКРОАРГУВІЗІ КАВУ ТЬІВЛІЧУМАОКРОСЮІ ЕІ РОЗОЗЗІВЕМЕМЕКИК АТ ТА ЛИВІ АУККИ З ТОМУ ТВА

СООСТЕУТУ АВС МО ТЛ

Етслідокваств МІ.

Ем УТ ТВА АВ ЗОКАКТВСВ АЗК УВІ УВУ МН ОКО ТУТ А БО СРАВЕМІУМІЗОТЮРТМІНВУВБЕПААТІ УС ОБОИБЕЕХТРОССОКЕ ЕК

ЗЕС МОХ 78)

Таблиця 8 Послідовності СІЗЕ явтитіла СРО п. УНР 5ВІТОЗНУЕСУ АВІВТТОЗНУЕУХ ЗБТТОЧКЗРМЕ БТТОЗВНЕУ | АНЕБУУСУВІРУ БИТТОЖКЗВУТ пе УСП КАБЕЗУИТЗЖНМКН КЗКНТЗаЕБУ КАЖЕМО НУ БАЗУ Х МАУП НЖУ ВАБИЛУЗТУМІ НН

СВО ПМОМ ГУК,

Кіссліховнить У:

Твалиня 5. Посліловності СУК антитіла 323 пн шЕеегка й ник ззт НННИ вис винкс НН писку шин зор и ше пеня хЛ.КОІ БАЗЕЛУБІЗОТОУУН КЗуБтЗстоу БАБКУУЗЕОУЗУУН КБУ УЮ УТБСУУЖУНИХ КАБКЗУБІЧНТЕКУН

БО МО: ХВ Зою що и» | БО ШИМО: 105 | ЕОМ их | ЕОВЗХО 16) | ФЕОТШУМО ТОЮ

СБС МОМ З гожлідованть Мі

Таблния 2 Постдовност СТІК антитляа ЗМО пою ши ши ШВІВ ши ши ШЕ ШЕ

Піо ук ак З 00 глнсрвІ онхосяттуу О1АЕНУОСЯВУЮТ нУБОЯТУ РУ ЗТЄІМТО | АВНЖТОЛЬНВУРВО НУО ЛЮТЕНУ пе УБСОКР | КЗУМІМБМОКІІА | СББЕМОМОКМУ | КОМІ МООМОКМУТА | БОБ ІАНУ БМВ АЛУХ| КЗАУМІ МОМОТ А ур

Послідовність УН:

СУС ОБЗИАБЕАВРОАЗУКІ СКУ МИ МУКОЮ ЕВЕР УМЕЕВКОСКАТІТАПМОМТАУ МИ ККЕТЗБОЗАУТЕСАВНА ТУТ У

КІВІ ІБВСіВМмо НО

Послідовність УТ.

СМУМІСПСРЕІСУЗАСЕКУТМЕСК ОВ І МЕОМОКМУ АХ КОС ЕРОСКРКІІТУСАЗЕКБМУУКОКЕТОВОВОІПЕТІ МЕЖ УСАВІН АХУУСІ МОНВУРЕТ РОТА В.

ЕксЗБОпш БО

Тяйлиця 7 Посліданності СІВ пятктіхя ЗБ по неплю: | 0 ЗУПТюлЯМ о 0100 бттРЕУВ | 00 ям 0100 ОУТРЖУ | 00 пвУурмо | 0 ОУТЛИМ о нов ЗБ УОВВЕЕЧУ АКЗОУТОЗНЕЕТУ ЗПАГТОЗЕБЕУ БУТОСЄВОКУ | АВЯрУТОчКРУ ЗПМГТОБИБЕМУ

МОГ ОПЕОРЕІ УКРОАІ УКІВСКАВОЗУТЕ ТЕП УКИВРООСІ БУ ОТУРОПОЄТИУМЕКРКОКАТІ ТАПКУОЗТАУ МОП ІЛЗБМВАХ ЕСАВІБУУОВВХЕУУ

НУТ ТУВА (ЗЕ МО: 153)

МеслідавНнСТЬ МІ: рПІЛО5РАБЕАТВІЗОКАТУСВАКУ ТВО В МНИ УР ОРРКІЇ ТТ АСТИ БУСТУРАВЕЗОВОВОТЮВТІ МІНРУБЕБОААТУТСННОВІ РУТРОСОТКІВІК

ЗБО УМО: ЕМ

Тарлиця К: Послідовності СІВ, антитіла МОЗ вия о ЕМО: 185 ЗЕД МО МУ (ЕОТО МО: б) сБОшМОо а | сБошМОо М свою а лю СНеВЕІРТР ОНЗЕБІРІТ ОБеВБІРУТ ЗВБІРУ ОНВБІРУ ОПЕВБІРУТ

Постідовнить НЕ

КАЛОРОБЗОРБІУКРОМІ УКВСКАЄСТУТЕТИУППИИУККЕРОПОТЕОЛОМТРОРОЗТКУМЕКЕБОКАТІ ТАРКЗЗЕТА УМО ЗІ ТУЕМУАХУВСАКВВ У ОВВІКХ

ООСТЕУТУВА (ЗО ПО МО: 207) іослідовнист КЕ

ПІУТТОВРОВІ ТУЗІ ООКАТІЕСНАЗКОУЯТЕОТ В УМО КРОСРРКЕЕТУВАБМІ ЕЕОУРАВЕЗОДОЗОТІЕТІ МІНРОБЕЕВААТУХУСОНЕВЕІ РУТЕОСОТКІ ВІК

БО ПО МО» Зб

Таблиця Я Постдовност СТІК анцтитла ЗЕ? 000001 хНеовУ | алуРореткунекике пВорет ЗТУРОГІТКІНЕКЕКО РЕШХ ЗПОИТУРСЮЬТЕ ФЕТОВНТК по ДОСІ КАБКЗУБТУЛІЗТМИ КУМ КАБКЗУуУБІЗСТІМИ ЗЕБУБІБНТОХ УПБ МАХХ КАК

СУС РОБЛОВЕРУКРОДІ КІОСКУ УКОВР ЕКИИТРОПІЛМЕМРКсСКАТІ ТАКТ АХМОЇ МЕ ТЕМА УСП ОСЕКЕКУ У

Коспірюванль Кі:

ОІУТ ТОРА АУРУ УКАТІСК АКВА ОКР АБ ЕС УВАВЕсОСКа ТЕМНЕ ЕПААТУ СОБІ ВУТВООСТИУБІК

Таблиця 13. Піослідовності СЛІВ анкнмтіля 10119

ОЗБЕНК СЯ п. УББ СЕЗ 1ОХУЮЕБРЖТ НУТПЕБЕРУТ І1ОУБЕКРУТ УПЕЕРУ 1ЦУБЕЕРУ ІОТОБЕВУТ

Гоетловність СН;

УСІ ОББОРОСУКРМУІТОСОУТО МІУ УМО КЛЕРОМКІВУМУУ ОСІ ММУМРЕО КМВІІТВОІяКМОРКІКІТЗУТІВІТАТ САКЕ УТОМИ У оспудавність УТ:

НКМЗ МТАВСЕВУТИ СКАЗАНО ЧУ ЯМОК РОКОРКЛТІТУ КАЖЕ УДСУВОКЕОВОВСОПУМ РІЗІ БІБ У КС У ВЕБРУТРОООТКЕ БІК БО

000204) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять область МН або домен МН. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять область МІ або ланцюг Мі.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять комбінацію (ї) домену УН або області УН; і/або (ії) домену МІ. або області МІ.

І000205| У деяких варіантах реалізації даного винаходу антитіло згідно із наведеним винаходом містить або складається із шести СОК, наприклад, СОКІТ МН, СОК2 МН, СОКЗ МН,

СОКІ МІ, СОМ2 МІ. і/або СОКЗ МІ, визначених у таблицях 1-10. У деяких варіантах реалізації даного винаходу антитіло згідно із наведеним винаходом може містити менше шести СОК.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить або складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти СОК, вибраних із групи, що складається з СОКІ МН,

Сова Мн, СОВЗ МН, СОВІ1 МІ, СОК2 Мі. і/або СОКЗ МІ, визначених у таблицях 1-10. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить або складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти СОЕ, вибраних із групи, що складається з СОКІ УН, СОМ2 ун, СОКЗ

МН, СОВІ М, СОК2 МІ. і/або СОНКЗ МІ. мишачого моноклонального антитіла, вибраного із групи, що складається з: (а) антитіла, позначеного 5Н23; (Б) антитіла, позначеного 1С17; (с) антитіла, позначеного 1019; (4) антитіла, позначеного 2112; (є) антитіла, позначеного ЗІ 3; (Її) антитіла, позначеного ЗМ20; (9) антитіла, позначеного 4Р5Б; (п) антитіла, позначеного 5С23; (ї) антитіла, позначеного 5Е7; (Ї) антитіла, позначеного 1519; описаних у даній заявці. Відповідно, у деяких варіантах реалізації антитіло містить або складається з будь-якої однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти СОК з СОКІ МН, СОМ2 МН, СОКЗ МН, СОМ МІ, СОР Мі. і/або СОКЗ МІ, визначених у таблицях 1-10. 000206) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять одну або більше (наприклад, одну, дві або три) СОК МН, перерахованих у таблицях 1-10. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять одну або більше (наприклад, одну, дві або три)

СОК Мі, перерахованих у таблицях 1-10. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять одну або більше (наприклад, одну, дві або три) СОК УН, перерахованих у таблицях 1-10, і одну або більше СОК МІ, перерахованих у таблицях 1-10. Відповідно, у деяких варіантах реалізації антитіла містять СОКІ1 МН, що містить амінокислотну послідовність наведену в будь-якій з з«ЕО ІЮО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла містять СОК2 МН, що містить амінокислотну послідовність наведену в будь-якій з ФЕО ІЮО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла містять СОКЗ МН, що містить амінокислотну послідовність наведену в будь-якій з «ЕО ІЮО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254. Згідно з деякими варіантами реалізації антитіла містять СОКІ МН і/або СОК2 МН і/або СОКЗ УН, які незалежно вибрані з СОМК1 МН, СОК2 МН,

СОКЗ МН, наведених в будь-якій з амінокислотних послідовностей, перерахованих у таблицях 1-10. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла містять СОКІ МІ, що містить амінокислотну послідовність наведену в будь-якій з «ЕО ІЮ МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255. Згідно з іншим варіантом реалізації антитіла містять СОМК2 МІ, що містить амінокислотну послідовність наведену в будь-якій з ФЕО

ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла містять СОКЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність наведену в будь- якій з ЗЕО ІЮ МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла містять СОКІ МІ і/або СОК2 Мі, і/або СОКЗ МІ, які незалежно вибрані з СОМКІ МІ, СОК2 МІ, СОКЗ, М, наведених в будь-якій з амінокислотних послідовностей, перерахованих у таблицях 1-10.

І000207| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять варіабельну область важкого ланцюга (МН), що містить: (1) СОМ

МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: (ї) БЕО ІЮ МО: 1,27, 53, 79, 105, 131, 157, 183, 209 і/або 235, (і) 5ЕО ІЮ МО: 7, 33, 59, 85, 111, 137, 163, 189, 215 або 241, (ії) 5ЕО І МО: 12, 38, 64, 90, 116, 142, 168, 194, 220 або 246, (м) ЗЕО ІЮО МО: 13, 39, 65, 91, 117, 143, 169, 195, 221 або 247, і (м) БЕО ІЮ МО: 18, 44, 70, 96, 122, 148, 174, 200, 226 або 252; (2) СОК2 МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: (ї) ХЕО ІО МО: 2, 28, 54, 80, 106, 132, 158, 184, 210 і/або 236, (і) 5ЕО ІЮ МО: 8, 34, 60, 86, 112, 138, 164, 190, 216 або 242, (ії) БЕО ІО МО: 14, 40, 66, 92, 118, 144, 170, 196, 222 або 248, (м) ЗЕО ІЮ МО: 19, 45, 71, 97, 123, 149, 175, 201, 227 або 253, і (м) 5ЕО ІЮ МО: 24, 50, 76, 102, 128, 154, 180, 206, 232 або 258; і (3) СОМКЗ МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: (ї) ЗЕО ІО МО: 3, 29, 55, 81, 107, 133, 159, 185, 211 і/або 237, (і) БЕО ІЮО МО: 9, 35, 61, 87, 113, 139, 165, 191, 217 або 243, (ії) ЗЕО ІО МО: 15, 41, 67, 93, 119, 145, 171, 197, 223 або 249, і (їм) ЗЕО ІЮ МО: 20, 46, 72, 98, 124, 150, 176, 202, 228 або 254; і/або бо варіабельну область легкого ланцюга (МІ), що містить: (1) СОКІ1 МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () 5ЕО ІЮ МО: 4, 30, 56, 82, 108, 134, 160, 186, 212 і/або 238, (ії) БЕО ІЮО МО: 10, 36, 52, 88, 114, 140, 166, 192, 218 або 244, (ії) 5ЕО І МО: 16, 42, 68, 94, 120, 146, 172, 198, 224 або 250, і (м) ЗЕО ІЮ МО: 21, 47, 73, 99, 125, 151, 177, 203, 229 або 255; (2) СОК2 Мі, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () 5ЕО ІЮ МО: 5, 31, 57, 83, 109, 135, 161, 187, 213 і/або 239, (ії) ЗЕО ІЮ МО: 11, 37, 63, 89, 115, 141, 167, 193, 219 або 245, і (ії) ЗЕО ІЮ МО: 22, 48, 74, 100, 126, 152, 178, 204, 230 або 256; і (3) СОКЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () 5ЕО ІЮ МО: 6, 32, 58, 84, 110, 136, 162, 188, 214 і/або 240, (її) ЗЕО ІО МО: 17, 43, 69, 95, 121, 147, 173, 199, 225 або 251, і (її) ЗЕО ІЮ МО: 23, 49, 75, 101, 127, 153, 179, 205, 231 або 257. 000208) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять варіабельну область важкого ланцюга (УН), що містить: (1) СОК1

МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: (ї) БЕО ІЮ МО: 1,27, 53, 79, 105, 131, 157, 183, 209 і/або 235, (і) ЗЕО ІО МО: 7, 33, 59, 85, 111, 137, 163, 189, 215 або 241, (ії) ЗЕО ІЮ МО: 12, 38, 64, 90, 116, 142, 168, 194, 220 або 246, (ім) ЗЕО ІЮО МО: 13, 39, 65, 91, 117, 143, 169, 195, 221 або 247, і (м) ЗЕО ІО МО: 18, 44, 70, 96, 122, 148, 174, 200, 226 або 252; (2) СОК2 МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () ЗЕО ІЮ МО: 2, 28, 54, 80, 106, 132, 158, 184, 210, і/або 236, (і) ЗЕО ІО МО: 8, 34, 60, 86, 112, 138, 164, 190, 216 або 242, (ії) ЗЕО ІЮ МО: 14, 40, 66, 92, 118, 144, 170, 196, 222 або 248, (м) ЗЕО ІО МО: 19, 45, 71, 97, 123, 149, 175, 201, 227 або 253, і (м) БЕО ІЮ МО: 24, 50, 76, 102, 128, 154, 180, 206, 232 або 258; і (3) СОКЗ МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () ЗЕО ІЮ МО: 3, 29, 55, 81, 107, 133, 159, 185, 211 і/або 237, (і) БЕО ІЮО МО: 9, 35, 61, 87, 113, 139, 165, 191, 217 або 243, (ії) ЗЕО ІО МО: 15, 41, 67, 93, 119, 145, 171, 197, 223 або 249, і (ім) ЗЕО ІЮ МО: 20, 46, 72, 98, 124, 150, 176, 202, 228 або 254. 000209) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом містять варіабельну область легкого ланцюга (М), що містить: (1) СОКІ1

МІ,, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () ЗЕО ІЮ МО: 4, 30, 56, 82, 108, 134, 160, 186, 212, і/або 238, (ії) БЕО ІЮ МО: 10, 36, 52, 88, 114, 140, 166, 192, 218 або 244, (ії) ЗЕО ІО МО: 16, 42, 68, 94, 120, 146, 172, 198, 224 або 250, і (м) ЗЕО ІЮ МО: 21, 47, 73, 99, 125, 151, 177, 203, 229 або 255; (2) СОК2 Мі, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з: () 5ЕО ІЮ МО: 5, 31, 57, 83, 109, 135, 161, 187, 213, і/або 239, (її) ЗЕО ІО МО: 11, 37, 63, 89, 115, 141, 167, 193, 219 або 245, і (ії) ЗЕО ІЮ

МО: 22, 48, 74, 100, 126, 152, 178, 204, 230 або 256; і (3)у СОКЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (Її) ЗЕО ІЮ МО: 6, 32, 58, 84, 110, 136, 162, 188, 214 і/або 240, (і) ЗЕО ІЮО МО: 17, 43, 69, 95, 121, 147, 173, 199, 225 або 251, і (ії) БЕО ІО МО: 23, 49, 75, 101, 127, 153, 179, 205, 231 або 257. 000210) У даному винаході також запропоновані антитіла, що містять одну або більше СОМ

МН ії одну або більше (наприклад, одну, дві або три) СОК МІ, перерахованих у таблицях 1-10.

Зокрема, у даному винаході запропоноване антитіло, що містить СОМК1 МН (5ЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252) і СОМ1 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 2553; СОК1! МН (ЗЕО ІЮО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 2523; СОК2 МІ (5ЕО ІЮО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) і СОКІ1 МН (ЗЕО ІЮО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОКЗ МІ (5ЕО ІЮ МО: б, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257) ії СОК2 МН (5ЕО ІЮО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 6О, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258); СОМКІ1 МІ. (ЗЕОІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і

СОВР2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258); і СОМЗ МІ (ЗЕО ІЮО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 60 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240,

251 і 257); СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55,61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) і СОКІ МІ (ЗЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255); СОКЗ МН (ЗЕО ІЮ МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55,61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) і СОК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); МН СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, А1, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) ії МІ СОКЗ (ЗЕОІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОВІ МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252),

МН СОН2 (5ЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258) і СОКІ МІ. (5ЕО ІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, З6, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 2553; СОК1 МН (ЗЕО ІЮО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 252), СОН2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 1258) і МІ СОК2 (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57,63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); МН СОК!1 (5ЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 192, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258) і СОКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК2 МН (ЗЕО І МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 1392, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), МН СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) і СОМ МІ (ЗЕО І МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54,60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІЮ

МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, АТ, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) і СОК2 МІ (ЗЕО ІЮ

МО: 5, 11, 22, 91, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ УН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) ії СОКЗ МІ. (5ЕОІЮО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК! МН (ЗЕО ІЮО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252.),

СОВІ МІ (5ЕО ІЮ МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОК2 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК1 МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 60 246, 247 і 252), СОК!І МІ (ЗЕО ІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99,

108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОКЗ МІ (ЗЕО ІЮО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКІ1 МН (ЗЕО ІЮ

МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОМК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) ії СОКЗ МІ. (ЗЕОІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК2 МН (ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258),

СОВІ МІ (5ЕО ІЮ МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 м 255) і СОК2 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКІ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК2 МН (ЗЕО І

МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОМК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 2451256) і СОКЗ МІ. (ЗЕОІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОМК1 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47,56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 ії 255) і СОК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55,61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОМКЗ МІ (ЗЕО І МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКЗ УН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК2 МІ. (ЗЕОІО МО: 5, 11, 22, 91, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) і СОМЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК1 МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, З8, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91,96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 192, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) і СОКІ МІ (ЗЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255); СОК1 МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 1392, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОМКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55,61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 60 0228, 237, 243, 249 і 254) і СОК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109,

115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК1 МН (ЗЕО ПО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60,66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОМЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254) ії СОКЗ МІ. (ЗЕОІЮО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКІ МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 191, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252),

Сова МН (ЗЕО ІО МО: г, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 15210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОК!1 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОК2 МІ (5ЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 1256); СОКІ МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 890,91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 1258), СОК!І МІ (5ЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 1255) і СОКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОВІ МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОВ2 МН (5ЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОК2 МІ (5ЕО ІО МО: 5,11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 2451256) і СОМКЗ МІ (ЗЕО ІЮО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257);

СОВІ МН (ЗЕО І МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОВІ МІ (ЗЕО ІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОМК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК1 МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91,96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 4, 10, 16, 21,

ЗО, Зб, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 1 255) і СОМКЗ МІ (ЗЕО І МО: 6, 17, 23,

Заг, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКІ МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОМКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3,9,15,20,29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК2 МІ. (ЗЕО ІЮ

МО: 5, 11, 22, 91, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) і СОКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); 60 Сова МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102,

106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІЮО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОМК1 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42,47,56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІЮ МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК1 МІ (ЗЕО І МО: 4,10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 2553; СОК2 МН (ЗЕО ІЮ

МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, А1, 46, 55,61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОМК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 2451256) і СОКЗ МІ. (ЗЕОІЮО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК! МН (ЗЕО ІЮО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252),

Сова МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІЮО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОМК1 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47,56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256); СОК1 МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОМКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55,61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255) і СОМКЗ МІ (ЗЕО І МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКІ МН (ЗЕО ПО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОМЗ МН (ЗЕО ІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 5, 11, 22, 91, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) і СОМЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК1 МН (ЗЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91,96,105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 192, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 1258), СОК!І МІ (5ЕО ІЮО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, бо 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238,

244, 250 і 255), СОК2 МІ (5ЕО ІЮО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) і СОКЗ МІ (5ЕО І МО: б, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОКІ МН (5ЕО ІО МО: 1, 7, 12, 13, 18, 27, 33, 38, 39, 44, 53, 59, 64, 65, 70, 79, 85, 90, 91, 96, 105, 111, 116, 117, 122, 131, 137, 142, 143, 148, 157, 163, 168, 169, 174, 183, 189, 194, 195, 200, 209, 215, 220, 221, 226, 235, 241, 246, 247 і 252), СОКЗ УН (ЗЕОІО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОМ МІ. (ЗЕОІО МО: 4, 10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255),

СОВ2 МІ (5ЕО ІЮО МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) і СОКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 6, 17, 23, 32, 43, 49, 58, 69, 75, 84, 95, 101, 110, 121, 127, 136, 147, 153, 162, 173, 179, 188, 199, 205, 214, 225, 231, 240, 251 і 257); СОК2 МН (ЗЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19, 24, 28, 34, 40, 45, 50, 54, 60, 66, 71, 76, 80, 86, 92, 97, 102, 106, 112, 118, 123, 128, 132, 138, 144, 149, 154, 158, 164, 170, 175, 180, 184, 190, 196, 201, 206, 210, 216, 222, 227, 232, 236, 242, 248, 253 і 258), СОКЗ МН (ЗЕО ІЮО МО: 3, 9, 15, 20, 29, 35, 41, 46, 55, 61, 67, 72, 81, 87, 93, 98, 107, 113, 119, 124, 133, 139, 145, 150, 159, 165, 171, 176, 185, 191, 197, 202, 211, 217, 223, 228, 237, 243, 249 і 254), СОК!І МІ (5ЕО ІЮ МО: 4,10, 16, 21, 30, 36, 42, 47, 56, 62, 68, 73, 82, 88, 94, 99, 108, 114, 120, 125, 134, 140, 146, 151, 160, 166, 172, 177, 186, 192, 198, 203, 212, 218, 224, 229, 238, 244, 250 і 255), СОМК2 МІ (ЗЕО І

МО: 5, 11, 22, 31, 37, 48, 57, 63, 74, 83, 89, 100, 109, 115, 126, 135, 141, 152, 161, 167, 178, 187, 193, 204, 213, 219, 230, 239, 245 і 256) або будь-яку комбінацію СОК МН і Сом МІ, перерахованих у таблицях 1-10. 000211) Згідно з іншим аспектом СОК, що розкриті в даній заявці, містять консенсусні послідовності, отримані із груп споріднених антитіл (див., наприклад, таблиці 1-10). У даній заявці розкрито, що «консенсусна послідовність» відноситься до амінокислотних послідовностей, що містять консервативні амінокислоти, які є аналогічними в численній кількості послідовностей, і варіабельні амінокислоти, які змінюються в даних амінокислотних послідовностях. Консенсусні послідовності СОК згідно із наведеним винаходом включають

Ко) СОК, що відповідають СОКНІ, СОКН2, СОКНЗ, СОКІ1, СОКІ2 і/або СОКІ 3. Консенсусні послідовності СОК антитіла до бета-клото наведені на фігурі 2. 000212) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло або його фрагмент, що описаний в даній заявці, містить область МН, яка містить: (1) ЕКТ МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 і 378; (2) ЕК2 МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ

МО: 281, 282 і 283; (3) ЕКЗ МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381; і/або (4) ЕК4 МН, що містить амінокислоту з послідовності, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 288. Відповідно, згідно з деякими аспектами, гуманізоване антитіло містить область МН, яка містить ЕК! МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 і 378.

Згідно з деякими аспектами гуманізоване антитіло містить область УН, яка містить ЕК2 МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283. Згідно з деякими аспектами гуманізоване антитіло містить область МН, яка містить ЕКЗ УН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381. Згідно з деякими аспектами даного винаходу гуманізоване антитіло містить область УН, яка містить ЕКА4 МН, що містить амінокислоту, вибрану з БЕО ІЮ МО: 288. 000213) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло або його фрагмент, описаний у даній заявці, містить область МІ, яка містить: (1) ЕК! Мі, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 289, 290 і 382-384; (2) ЕК2 М, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО: 291, 292 і 385-392; (3) ЕКЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393-404; і/або (4) ЕКА4 МІ, що містить амінокислоту з послідовності, наведеної в 5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407. Відповідно, згідно з деякими аспектами, гуманізоване антитіло містить область Мі, яка містить ЕК! Мі, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384. Згідно з деякими аспектами даного винаходу гуманізоване антитіло містить область Мі., яка містить ЕК2

МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392. Згідно з деякими аспектами даного винаходу гуманізоване антитіло містить область МІ, яка містить ЕКЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що 60 складається з БЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404. Згідно з деякими аспектами даного винаходу бо гуманізоване антитіло містить область Мі, яка містить ЕК4 МІ, що містить амінокислоту з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407. 000214) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло або його фрагмент, описаний у даній заявці, містить область МН і область МІ, при цьому область УН додатково містить: (1) ЕКТ МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 ї 378; (2) ЕК2 МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283; (3) ЕКЗ МН, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО ІЮО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381; і/або (4) ЕК4А МН, що містить амінокислотну послідовність, наведену в ЗЕО ІЮ

МО: 288; і при цьому область Мі додатково містить: (1) ЕК! Мі, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384; (2) ЕК2 МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392; (3) РЕЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з

ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404; і/або (4) ЕК4 МІ, що містить амінокислоту з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407. 000215) У даному винаході також запропоновані антитіла, що містять один або більше (наприклад, один, два, три або чотири) ЕК МН і один або більше ЕК Мі, перерахованих в таблиці 19. Зокрема, у даному винаході запропоноване антитіло, що містить ЕК1 МН (ЗЕО ІЮ

МО: 278, 279, 280 і 378) ії ЕК! МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384); ЕВТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 ї 378) і ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕК1 МН (ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 їі 378) і

ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (5ЕО ІО МО: 281, 282 і 283) і ЕК! МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283) і ЕК2 МІ (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕВ2 УНН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283) і ЕКЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕН2 МН (ЗЕО ІО МО: 25281, 282 і 283) і ЕК4 МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379- 381) і ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕКЗ

МІ. (5ЕО І МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК4

МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 ї 378), ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283) і ЕК! МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384); ЕК! МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283) і ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕВТ МН (5ЕО

ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283) і ЕКЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404), ЕК! МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 ії 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283) і

ЕКА МІ (ЗЕО ІО МО: 296 ії 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 ії 382-384), ЕВ2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), РЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК2 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385- 392); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і

ЕВЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО

ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ1 МН (ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК! МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК2 МІ. (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385- 392); ЕКТ МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК1 МІ (5ЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393- 404); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК1 МІ (ЗЕО ІО

МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВ1Т МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МІ (5ЕО І МО: 291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393- 404); ЕВ

МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ. (5ЕО ІЮ

МО: 296 і 405-407); ЕН2 МН (5ЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК!1 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і

ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК! МІ (ЗЕО І

МО: 289, 290 і 382-384) і РКЗ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕН2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕК! МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 296 і 405-407); ЕВ2 УНН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК2 МН (5ЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК2 МІ (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); РКЗ МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВІ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК2 МІ (5ЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392); ЕВЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВ МІ (5ЕО І МО: 289, 290 ії 382-384) і ЕКЗ МІ (ЗЕО І МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕКЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і РК4 МІ (5ЕО І МО: 296 і 405-407); РКЗ МН (5ЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379- 381), ЕВ2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕВЗ

МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК2 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК4 МН (5ЕО ІЮ МО: 288), ЕК МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 ії 382-384) і 60 ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕВН4 МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕВ МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); РН4 МН (5ЕО ІЮ МО: 288), ЕВІ1 МІ (5ЕО

ІО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕНА МН (5ЕО І МО: 288), ЕН2

МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕН4 МН (5ЕО

ІО МО: 288), ЕК2 МІ. (ЗЕО І МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕН

МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК1 МІ. (З5ЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384); ЕВ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 їі 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2

МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕКЗ МІ (ЗЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕН2 МН (5ЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405- 407); ЕК! МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 УН (ЗЕО ІО МО: 288) і ЕК1 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 289, 290 і 382-384); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО І МО: 288) і РК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 15292 і 385-392); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283),

ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288) і РКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕВ1 МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288) і ЕК4 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), РЕЗ МН (ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288) і ЕК1 МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384);

ЕК! МН (ЗЕО ІЮО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4

МН (ЗЕО ІО МО: 288) і ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392); ЕВТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 ї 378), РЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288) і ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РКЗ МН (ЗЕО ІЮ

МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РН4А МН (ЗЕО ІО МО: 288) і РК4 МІ. (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407);

ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНА УН (ЗЕО ІЮ МО: 288) і ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384); ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283),

ЕАЗ МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕРК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288) і РК2 МІ. (ЗЕО ІЮ

МО: 291, 292 і 385-392); ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 ї 379-381), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288) і РКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕН2 УНН (ЗБОЮ МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РЕВА МН (5ЕО ІЮ

МО: 288) ії ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 УН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), ЕК! МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК2 МІ (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕК! МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 ії 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283),

ЕК МІ. (ЗЕО І МО: 289, 290 ії 382-384) і РКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕНТ УНН (ЗБОЮ МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (5ЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК! МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і РК4 М (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК1Т МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), РКЗ

МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК! МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК2 МІ. (ЗЕО І МО: 291, 292 і 385-392); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК! МІ (5ЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК! МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і РК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕН1

МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК! МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384) і РК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4

МН (ЗЕО ІО МО: 288), РК1 МІ (З5ЕО ІЮО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕКЗ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 2951 393-404); РК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК! МІ (ЗЕО

ІО МО: 289, 290 ії 382-384) і ЕК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК! МІ (З5ЕО І МО: 289, 290 і 382-384) і

ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІЮ

МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК! МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і РЕЗ МІ. (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК! МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і РК4 МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕН2

МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК! МІ (5ЕО І МО: 289, 290 і 382- 384) і ЕК2 МІ. (5ЕО І МО: 291, 292 і 385-392); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО

ІО МО: 288), ЕАТ МІ (5Е6О ІО МО: 289, 290 і 382-384) і РКЗ МІ. (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393- 404); РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (5ЕО ІОЮО МО: 288), ЕК! МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК4 МІ (ЗЕО І МО: МО: 296 і 405-407); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНЯ МН (ЗЕО І МО: 288), РК1 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ

МО: 291, 292 і 385-392); ЕКЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНЯ МН (5ЕО ІО МО: 288), РК! МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384) і РКЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕНЗ 60 МН (ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНЯ МН (5ЕО І МО: 288), ЕВІТ МІ (5ЕО ІО МО: в2

289, 290 ії 382-384) і РК4 МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК!Т МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ МІ (ЗЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК1 МН (5ЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕРК2 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕН1

МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ. (5ЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕВТ МН (5ЕО ІЮ

МО: 278, 279, 280 і 378), ЕКЗ МН (ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН2 МІ (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК!Т МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4 МН (ЗЕО І МО: 288), ЕК2 МІ. (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК1 МН (ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4 МН (ЗЕО І МО: 288), ЕН2

МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ. (ЗЕО І МО: 296 і 405-407); РН2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ

МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ. (ЗЕОІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО І МО: 288), ЕК2

МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕВ2 МН (З5ЕО

ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО ІЮ МО: 288), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4

МІ. (ЗЕО ІО МО: МО: 296 і 405-407); РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 УНН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ. (5ЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕН2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕКЗ МН (ЗЕО ІЮ

МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РАЗ МІ (5ЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ. (5ЕО ІЮ

МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕРК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ. (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕН2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕРК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО ІЮ МО: 288), РКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405- 407); РКЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНА МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕВЗ МІ (ЗЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК1 МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і

ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК! МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК1 МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384),

ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ. (З5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ1Т МН (5ЕО

І МО: 278, 279, 280 і 378), РК2 МІ. (ЗЕО І МО: 291, 292 і 385-392), ЕНАЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), ЕК1

МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), РК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ

МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РК1 МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕН2 УНН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), РК1 МІ. (ЗЕО І МО: 289, 290 ії 382-384), РАЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК2

МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕРК4 МІ (5ЗЕО

ІЮ МО: 296 і 405-407); РКЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН! МІ (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 2951 393-404); ЕКЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕКТ МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382- 384), РК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ. (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕАЗ МН (5ЕО

ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК! МІ. (З5ЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), РАЗ МІ (5ЕО І

МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4А МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); і 393-404) і РК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 ії 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283),

ЕК! МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ (5ЗЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК1 МН (5ЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і

ЕК4А МІ (З5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК2 МН (ЗЕО ІЮ

МО: 281, 282 і 283), ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 ії 382-384), ЕКЗ МІ. (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ. (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕРК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), РК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕАЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ. (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВ1 МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 60 378), РЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК1 МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384),

ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕНТ УНН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВІ МІ (5ЕО

ІО МО: 289, 290 і 382-384), РК2 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 ії 378), РЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379- 381), ЕВ! МІ (З5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4

МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 ії 378), РКЕЗ МН (ЗЕО І МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕАЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК!Т МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК4 МН (ЗЕО І МО: 288), РК1 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕО ІО МО: 10291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕВ1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕБО ІЮ

МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 ії 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 11 378), ЕНЯ МН (ЗЕО І МО: 288), ЕНТ МІ (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕАЗ МІ (З5ЕО І МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕРК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 4 378), РК4 МН (ЗЕО ІЮ МО: 288), ЕК2 МІ. (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕВЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (5ЕО ІЮО МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384),

ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕН2 УН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВ1 МІ (5ЕО ІЮ

МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405- 407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН1

МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕРК4 МІ (5ЗЕО

ІО МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН2 МІ (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), РКЗ МІ. (ЗЕО І МО: 293, 294, 295 і 393- 404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО ІЮ

МО: 288), ЕК МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ

МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РК4 МН (ЗЕО ІЮ

МО: 288), РК1 МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ. (5ЕО ІО МО: МО: 291, 292 і 385-392) і

ЕКА МІ. (ЗЕО І МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО І МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕК! МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4

МІ. (ЗЕО І МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288),

ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮО МО: 291, 292 і 385-392), ЕАЗ МІ (5ЕО ІО МО: МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4

МІ. (ЗЕО І МО: 296 і 405-407); РКЗ МН (ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕРА МН (З5ЕО

ІО МО: 288), ЕК! МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), РК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і

ЕВЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381),

ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), РК1 МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕР2 МІ (5ЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379- 381), ЕК4 МН (ЗЕО І МО: 288), ЕК МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕАЗ МІ (З5ЕО І МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ. (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВЗ МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕВЗ МІ (5ЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392),

ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕРК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВ2 МН (5ЕО

ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК! МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕРК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВЗ

МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК! МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (ЗЕО І МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (ЗЕО ІЮ

МО: 296 і 405-407); ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК1 МІ (5ЕО І МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ. (ЗЕО І МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (ЗЕО ІЮ

МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІЮО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4А МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕНІТ МІ (5ЕО

ІО МО: 289, 290 і 382-384) і ЕК2 МІ. (5ЕО І МО: 291, 292 і 385-392); ЕВІТ МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 їі 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4А МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕНТ МІ (5ЕО І МО: 289, 290 і 382-384) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІЮ

МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (5ЕО І МО: 288), ЕВІ1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384) і Р4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 їі 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), РК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ 60 МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК1 МН (ЗЕО ІЮО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281,

282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (5ЕО І МО: 288), ЕН2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 їі 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК4 МН (5ЕО І МО: 288), ЕКЗ МІ (З5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (5ЕО

МО: 296 і 405-407); ЕВ МН (З5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384),

ЕК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕНТ УНН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК! МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), РК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 10 385-392) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); РК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕН2 УНН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВ1 МІ (5ЕО ІЮ

МО: 289, 290 і 382-384), РКЗ МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ УН (ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), РК2 МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392), ЕВЗ МІ (5ЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕВТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕКЗ

МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); РК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО

ІО МО: 281, 282 і 283), РК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК1 МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2

М (5ЕО ІЮО МО: 291, 292 і 385-392) і РК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); Е!АТ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕНІТ МІ (5ЕО

ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 ії 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283),

ЕВ4А МН (5ЕО І МО: 288), ЕН2 МІ (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕАЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (З5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕНІ МІ (5ЕО

ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕО ІЮО МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ. (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) ; ЕК! МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК4А МН (ЗЕО ІО МО: 288), РК1 МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕО 0) ІО МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ. (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ МН (5ЕО ІО МО: 278, 279, 280 ї 378), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (5ЕО І МО: 288), ЕВІ1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 ії 382-384), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕКА МІ. (ЗЕО ІЮ

МО: 296 і 405-407); ЕРК1 МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК4А МН (ЗЕО ІО МО: 288), РК2 МІ. (5ЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), РАЗ МІ (5ЕО

ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕН2 МН (5ЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (5ЕО І МО: 288), ЕВІ1 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІЮО МО: 291, 292 і 385-392) і РЕЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕК2 МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), РКЕЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК4А МН (ЗЕО ІО МО: 288), РК1 МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕО

І МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4А МН (5ЕО ІО МО: 288), ЕНТ МІ (5ЕО

ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379- 381), РК4 МН (ЗЕО І МО: 288), РК2 МІ. (ЗЕО І МО: 291, 292 і 385-392), ЕНЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК1Т МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), РК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), РК1 МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕО

ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 і 378), РКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНТ МІ. (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕНЗ

М (ЗЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ. (5ЕО І МО: 296 і 405-407); ЕВ МН (ЗЕО ІЮ

МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК! МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2

МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ. (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕРК4 МІ (5ЗЕО

ІО МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392),

ЕКЗ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕВ2 МН (5ЕО

ІО МО: 281, 282 і 283), РК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК1 МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2

МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ (ЗЕО

ІО МО: 296 і 405-407); ЕКЗ МН (5ЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕНЯ МН (5ЕО І МО: 288), РК! МІ. (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), РК2 МІ. (ЗЕО ІЮО МО: 291, 292 і 385-392), ЕВЗ МІ. 60 (ЗБОЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і РК4 МІ. (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕТ МН (ЗЕО ІО МО:

278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІЮО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕК4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК1 МІ (ЗЕО І МО: 289, 290 і 382-384), ЕВ2 МІ (5ЕО І

МО: 291, 292 і 385-392) і РКЗ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404); ЕВТ МН (ЗЕО І МО: 278, 279, 280 ї 378), ЕК2 МН (5ЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (5ЕО ІОЮ МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕВ МІ (5ЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2 МІ (5ЕО І

МО: 291, 292 і 385-392) і ЕК4 МІ (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕН4

МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕВ2 МІ. (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕВЗ МІ (ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (5ЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК! МН (ЗЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 і 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВ МІ (5ЕО ІЮ

МО: 289, 290 і 382-384), ЕК2 МІ. (5ЕО ІЮ МО: 291, 292 і 385-392), ЕВЗ МІ (ЗЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4 МІ (ЗЕО ІО МО: 296 і 405-407); ЕК1Т МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280 і 378), ЕК2

МН (ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 і 283), ЕК4 МН (5ЕО ІЮ МО: 288), ЕК! МІ (ЗЕО ІЮ МО: 289, 290 і 382- 384), ЕК2 МІ (ЗЕО ІО МО: 291, 292 і 385-392), ЕКЗ МІ (5ЕО ІЮО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4

МІ. (5ЕО ІЮ МО: 296 і 405-407); ЕК2 МН (ЗЕО ІО МО: 281, 282 їі 283), ЕКЗ МН (ЗЕО ІО МО: 284, 285, 286, 287 і 379-381), ЕВ4 МН (ЗЕО ІО МО: 288), ЕК1 МІ (ЗЕО ІО МО: 289, 290 і 382-384), ЕН2

МІ. (ЗЕО ІЮ МО: 291, 292 ї 385-392), ЕКЗ МІ (5ЕО ІО МО: 293, 294, 295 і 393-404) і ЕК4А МІ (5ЕО

ІО МО: 296 і 405-407); або будь-яку комбінацію ЕК МН (ЗЕО ІО МО: 278, 279, 280, 378, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 379-381 і 288) і ЕК МІ (ЗЕО ІЮО МО: 289, 290, 382-384, 291, 292, 385-392, 293, 294, 295, 393-404, 296, 405-407), перерахованих в таблиці 19. (0002161 Згідно з іншим аспектом у даному винаході запропоновані антитіла, які конкурують із одним з типових антитіл або функціональних фрагментів за зв'язування з (і) бета-клото або (ії) комплексом, що містить бета-клото і один з ЕОЕКІТс, БЕОЕК2с, БЕОЕКЗсС і ЕОЕК4. Зазначені антитіла також можуть зв'язуватися з тим самим епітопом, що і одне з типових антитіл згідно із наведеним винаходом, або з, перекривним епітопом. Антитіла і їх фрагменти, які конкурують або зв'язуються з тим самим епітопом, що типові антитіла, як очікується, будуть мати аналогічні функціональні властивості. Типові антигензв'язувальні білки і фрагменти включають ті, які містять області МН і МІ, ї СОК згідно із наведеним винаходом, включаючи ті, які перераховані в таблицях 1-10. Отже, в якості конкретного прикладу, антитіла, які запропоновані в даній заявці, включають ті, які конкурують із антитілом, що містять: (а) 1, 2, 3, 4, 5 або всі 6 з СОК згідно із наведеним винаходом для антитіл, перерахованих у таблицях 1-10; (Б) МН і Мі, вибрані з областей МН і Мі. згідно із наведеним винаходом для антитіл, перерахованих у таблицях 1-10, наприклад, антитіла 5Н23 (таблиця 1) або (с) дві легкі ланцюги і два важкі ланцюги, що містять

МН ії МІ. згідно із наведеним винаходом для антитіл, перерахованих у таблицях 1-10. Згідно з іншим аспектом у даній заявці запропоновані антитіла, які зв'язуються з областю, включаючи епітоп, бета-клото людини або бета-клото яванських макак. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з доменом КІ В2 бета-клото людини, що містить залишки амінокислот з 509 по 1044 з послідовності, наведеної в

ЗЕО ІЮ МО: 297. В іншому прикладі, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з областю глікозилгідролази 1 домену КІ В2 бета-клото людини, що містить залишки амінокислот з 517 по 967 з послідовності, наведеної в ЗХЕО ІЮ МО: 297. В іншому прикладі, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з областю бета-клото людини, що містить залишки амінокислот з 657 по 703 з послідовності, наведеної в 5ЕО І МО: 297. В іншому прикладі, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з областю бета-клото яванських макак, що містить залишки амінокислот з 657 по 703 з послідовності, наведеної в

ЗЕО ІЮ МО: 299.

І000217| Згідно з іншим аспектом у даному винаході запропоновані антитіла, які зв'язуються зі специфічним епітопом бета-клото людини. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, що містить щонайменше один із залишків амінокислот 657, 701 і/або 703 бета-клото людини (ЗЕО ІЮО МО: 297). Відповідно, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини містить щонайменше залишок амінокислоти 657 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ

МО: 297. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини містить щонайменше залишок амінокислоти 701 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ

МО: 297. Згідно з деякими варіантами реалізації антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини 60 містить щонайменше залишок амінокислоти 703 з послідовності, наведеної в БЗЕО ІЮ МО: 297.

Згідно з деякими варіантами реалізації антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини містить щонайменше залишки амінокислот 657 і 701 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 297.

Згідно з деякими варіантами реалізації антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини містить щонайменше залишки амінокислот 657 і 703 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 297.

Згідно з деякими варіантами реалізації антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини містить щонайменше залишки амінокислот 701 і 703 з послідовності, наведеної в ЗЕО ІЮ МО: 297.

Згідно з деякими варіантами реалізації антитіло згідно із наведеним винаходом зв'язується з епітопом бета-клото людини, причому зазначений епітоп бета-клото людини містить щонайменше залишки амінокислот 657, 701 ії 703 з послідовності, наведеної в 5ЕО ІЮО МО: 297.

Зазначені антитіла, запропоновані вище, можуть, згідно з деякими варіантами реалізації, індукувати передачу сигналів, аналогічну такій для ЕСЕ21 або ЕСБЕ21, у клітині, яка експресує бета-клото людини і рецептор ЕСЕ. Крім цього, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, антитіло являє собою гуманізоване, людське або химерне антитіло. 1. Поліклональні антитіла (0002181) Антитіла згідно із наведеним винаходом можуть включати поліклональні антитіла.

Способи одержання поліклональних антитіл відомі фахівцям в даній області техніки.

Вироблення поліклональних антитіл може бути індуковане в організмі ссавця, наприклад, за допомогою однієї або більше ін'єкцій імунізуючого агента і, якщо необхідно, ад'юванта. Як правило, імунізуючий агент і/або ад'ювант буде ін'єкований ссавцеві за допомогою багаторазових підшкірних або внутрішньочеревинних ін'єкцій. Імунізуючий агент може містити поліпептид бета-клото або його гібридний білок. Імунізуючий агент може бути кон'югований з білком, який, як відомо, є імуногенним у ссавця, який імунізують, або ссавця можна імунізувати із використанням білка і одного або більше ад'ювантів. Приклади підходящих імуногенних білків включають, але не обмежуються ними, гемоціанін лімфи равлика, сироватковий альбумін, бичачий тиреоглобулін і соєвий інгібітор трипсину. Приклади ад'ювантів, які можуть бути використані, включають Кірі, Сро, Роїу 1С, повний ад'ювант Фрейнда і ад'ювант МРІ-ТОМ

Зо (монофосфорилліпід А, синтетичний дикориноміколат трегалози). Протокол імунізації може бути вибраний фахівцем у даній області техніки без проведення додаткових експериментів. Після цього в ссавця беруть зразок крові, і сироватку крові кількісно досліджують для визначення титру антитіл до бета-клото. Якщо буде потреба, ссавець може бути повторно імунізований до тих пір, поки титр антитіл збільшується або досягає плато. Крім цього, або в іншому варіанті, від імунізованої тварини можуть бути отримані лімфоцити для злиття і одержання моноклональних антитіл з гібридоми, описаної нижче. 2. Моноклональні антитіла 000219) В іншому варіанті антитіла згідно із наведеним винаходом можуть являти собою моноклональні антитіла. Моноклональні антитіла можуть бути отримані з використанням методу гібридом, який вперше описаний КопПіег еї а/., Майшиге, 256:495 (1975), або можуть бути отримані за допомогою методів рекомбінантних ДНК (див., наприклад, патент США Ме4816567). 000220) При використанні методу гібридом мишуа або іншу підходящу тварину-хазяїна, таку як хом'як, імунізують, як описано вище для індукції лімфоцитів, які виробляють або здатні виробляти антитіла, які будуть специфічно зв'язуватися з білком, що використовується для імунізації. В іншому варіанті лімфоцити можуть бути імунізовані в умовах /л уїго. Після імунізації лімфоцити виділяють і потім гібридизують з лінією клітин мієломи з використанням підходящого агента для гібридизації, такого як поліетиленгліколь, щоб одержати клітини гібридоми (содіпа,

Мопосіопаї! Апііродієв: Ргіпсіріє5 апа Ргасіїсе, рр.59-103 (Асадетіс Ргез5, 1986)). (000221) Клітини гібридоми, отримані таким способом, висівають і розмножують у підходящому культуральному середовищі, яке переважно містить одну або більше речовин, які інгібують розмноження або виживання негібридизованих вихідних клітин мієломи (також називаних партнером для гібридизації). Наприклад, якщо у вихідних клітинах мієломи відсутній фермент гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза (НОРКТ або НРЕТ), то селективне культуральне середовище для гібридом, як правило, буде включати гіпоксантин, аміноптерин і тимідин (середовище НАТ), оскільки зазначені речовини запобігають росту НОРЕТ-дефіцитних клітин. (0002221 Клітини мієломи, які є переважними партнерами для гібридизації, включають ті, які ефективно гібридизуються, підтримують стабільний високий рівень вироблення антитіл відібраними клітинами, які виробляють антитіла, і чутливі до селективного середовища, яке 60 дозволяє відбирати гібридні клітини з негібридизованих вихідних клітин. Переважні лінії клітин мієломи являють собою лінії клітин мієломи миші, такі як лінія ЗР-2 і її похідні, наприклад, клітини Хб63-Ад8-653, які доступні з Американської колекції типових культур (Манасас, Вірджинія,

США), і ті, які отримані з пухлин миші МОРС-21 і МРО-11, доступних із Центру розподілу клітин

Інституту Солка (Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Лінії клітин мієломи людини і гетеромієломи миші-людини також були описані для одержання моноклональних антитіл людини (Ко2бог, 5.,

Іттипо!., 133:3001 (1984); ії Вгодешиг еї а/, Мопосіопа! Апіроду Ргодисіоп Тесппідиез апа

Арріїсайоп»5, рр. 51-63 (Магсеї! Оеккег", Іпс., Мем МОїК, 1987)). 000223) Культуральне середовище, в якому вирощують клітини гібридоми, кількісно досліджують для визначення кількості вироблюваних моноклональних антитіл, спрямованих до антигену. Специфічність зв'язування моноклональних антитіл, вироблюваних клітинами гібридоми, визначають за допомогою імунопреципітації або кількісного дослідження зв'язування в умовах /п Уго, такого як радіоїмуноаналіз (КІА) або твердофазний імуноферментний аналіз (ІФА). Афінність зв'язування моноклонального антитіла можна визначити, наприклад, за допомогою аналізу Скетчарда, описаного в Мипзоп еїа/., Апа/. Віоспет., 107:220 (1980). (000224) Після виявлення клітин гібридоми, які виробляють антитіла з необхідною специфічністю, афінністю і/або активністю, клони можуть бути субклоновані за допомогою методик граничного розведення і розмножені стандартними способами (Содіпуд, Мопосіопа!

Апіібодіев: Рііпсіріе5 апа Ргасіїсе, рр.59-103 (Асадетіс Ргез5, 1986)). Культуральні середовища, що підходять для цієї мети, включають, наприклад, середовище ОМЕМ або КРМІ-1640. Крім цього, клітини гібридоми можуть бути розмножені в умовах /лп у//о у вигляді асцитних пухлин у тварини, наприклад, шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції клітин мишам.

І000225| Моноклональні антитіла, секретовані субклонами відповідним способом відокремлюють від культурального середовища, асцитної рідини або сироватки з використанням звичайних методик очищення антитіл, таких як, наприклад, афінна хроматографія (наприклад, з використанням білка А або білка с-сефарози) або іонообмінна хроматографія, хроматографія на гідроксилапатитному носії, гель-електрофорез, діаліз і т.п. (000226) ДНК, що кодує моноклональні антитіла, може бути легко виділена і секвенована з використанням звичайних методик (наприклад, з використанням олігонуклеотидних зондів, які здатні специфічно зв'язуватися з генами, що кодують важкі і легені ланцюги мишачих антитіл).

Зо Клітини гібридом служать в якості переважного джерела зазначеної ДНК. Після виділення ДНК може бути поміщена у вектори для експресії, які потім трансфікують у клітини-хазяї, такі як клітини Б.соїї, клітини мавпи СО5, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) або клітини мієломи, які початково не виробляють антитіла, щоб синтезувати моноклональні антитіла в рекомбінантних клітинах-хазяїнах. Оглядові статті по способах рекомбінантної експресії ДНК, що кодує антитіло, у бактеріях включають роботи ЗКеїта еї а/., Сит. Оріпіоп іп Іттипої., 5:256- 262 (1993) і РІйСк(пШИПп, /ттипої. Неумв. 130:151-188 (1992). (000227) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, яке зв'язується з епітопом бета-клото, містить амінокислотну послідовність домену МН і/або амінокислотну послідовність домену МІ, кодованого нуклеотидною послідовністю, яка гібридизується з (1) послідовністю, комплементарної нуклеотидної послідовності, що кодує будь-яку одну з областей

МН і/або Мі, описаних у даній заявці, у жорстких умовах (наприклад, гібридизація із ДНК, пов'язаної з фільтром, в бх розчині хлориду натрію/цитрату натрію (55) при приблизно 45 "С з наступним одним або більше промиваннями в 0,2х55С/0,1956 ДСН при температурі приблизно 50-65 "С), в дуже жорстких умовах (наприклад, гібридизація з нуклеїновою кислотою, зв'язаною на фільтрі, в б6х55С при температурі приблизно 45 "С з наступним одним або більше промиваннями в 0,1х55С/0,295 ДСН при температурі приблизно 68 "С), або в інших жорстких умовах гібридизації, які відомі фахівцям у даній області техніки (див., наприклад, А!5ибеї, Е.М. еї а!., едв., 1989, Сцітепі Ргоїосоїв іп Моїесшіаг Віоіоду, Мої. І. Стееп Рибіївпіпуд Авзосіаїев, Іпс. апа донп Уміеу 4 5опв5, Іпс., Мем Моїк стор. 6.3.1-6.3.6 і 2.10.3). (0002281 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, яке зв'язується з епітопом бета-клото, містить амінокислотну послідовність СОМК МН або амінокислотну послідовність СОК МІ, окодовану нуклеотидною послідовністю, яка сгібридизується з послідовністю, комплементарної нуклеотидної послідовності, що кодує будь-яку з СОК МН і/або

СОК М, перерахованих в таблицях 1-10, в жорстких умовах (наприклад, гібридизація із ДНК, зв'язаною з фільтром, в бх З5С при приблизно 45 "С з наступним одним або більше промиваннями в 0,2х55С/0,196 ДСН при температурі приблизно 50-65 "С), у дуже жорстких умовах (наприклад, гібридизація з нуклеїновою кислотою, пов'язаною з фільтром, в бх 55С при приблизно 45 "С з наступним одним або більше промиваннями в 0,1х55С/0,295 ДСН при температурі приблизно 68 "С), або в інших жорстких умовах гібридизації, які відомі фахівцям в 60 даній області техніки (див., наприклад, А!йзибеї, Г.М. еї а/., єд5., 1989, Ситепі Ргоїосої!5 іп

Моїесшіаг Віоіоду, Мої. І. Стеєп Рибіїзніпа Авзосіаїезв, Іпс. апа дойп У/Пеу б 5опв, Іпс., Мем/ мок стор. 6.3.1-6.3.6 і 2.10.3) (000229) Згідно з іншим варіантом реалізації моноклональні антитіла або фрагменти антитіл можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл, отриманих за допомогою методик, описаних в, наприклад, Аліїроду РНаде Оівріау: Меїподв апа Ргоїосоїв, Р.М. Стбгієп апа В. Айкеп, еєдв,

Нитапа Ргез5, Тоїаула М.., 2002. В цілому, клони синтетичних антитіл вибирають за допомогою скринінгу фагових бібліотек, що містять фаги, які експресують різні фрагменти варіабельної області (Гм) антитіла, гібридизованої з білююом оболонки фага. Зазначені фагові бібліотеки піддають скринінгу шляхом зв'язування з бажаним антигеном. Клони, що експресують фрагменти Ем, які здатні зв'язуватися з бажаним антигеном, адсорбують на антигені і тим самим відокремлюють від незв'язаних клонів у бібліотеці. Клони, що зв'язуються потім елюють від антигену і можуть піддавати додатковим етапам збагачення за допомогою циклів адсорбції/елюції від антигену. 000230) Варіабельні домени можуть бути функціонально експресовані на фагі у вигляді одноланцюгових фрагментів Ем (5сЕм), у яких МН і МІ ковалентно зв'язані за допомогою короткого гнучкого пептиду, або у вигляді фрагментів Раб, у яких кожний з них гібридизований з константним доменом і взаємодіє нековалентно, як описано, наприклад, в Уміпіег еї а/., Апп. Неу.

Іттипої!., 12: 433-455 (1994).

ІО00231| Репертуари генів УН і МІ. можуть бути клоновані окремо за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і рекомбіновані випадковим чином у фагових бібліотеках, які потім можуть бути піддані скринінгу для виявлення антигензв'язувальних клонів, як описано в М/іптег еї а!.,, вище. Бібліотеки з імунізованих джерел забезпечують високоафінні антитіла до імуногену без необхідності конструювання гібридом. В іншому варіанті наївний репертуар може бути клонований, щоб забезпечити єдине джерело антитіл людини до широкого спектра неаутоантигенів, а також аутоантигенів, без необхідності проведення імунізації, як описано в роботі СгіййН5 еї а/.,, ЕМВО 4, 12: 725-734 (1993). І, нарешті, наївні бібліотеки також можуть бути отримані синтетичними способами шляхом клонування неперегрупованих сегментів М-гену зі стовбурових клітин, а також з використанням ПЛР-праймерів, що містять випадкову послідовність, щоб кодувати гіперваріабельні області СОКЗ і здійснити перегрупування в умовах /л уїйго, як описано, наприклад, у роботі Ноодепроот апа Уміпіег, у. Мої. Віої., 227: 381- 388 (1992). (0002321 Скринінг бібліотек можна здійснювати за допомогою різних методик, відомих в даній області техніки. Наприклад, бета-клото (наприклад, поліпептид, фрагмент або епітоп бета-клото) можна використовувати для покриття ямок планшетів для адсорбції, експресії на клітинах-хазяїнах, прикріплених до планшетів для адсорбції, або використовувати при сортуванні клітин, або кон'югувати із біотином для захоплення за допомогою гранул, покритих стрептавідином, або використовувати в будь-якому іншому способі пенінгу бібліотек дисплея.

Відбір антитіл з повільною кінетикою дисоціації (наприклад, гарною афінністю зв'язування) можна поліпшити шляхом використання тривалих промивань і моновалентного фагового дисплея, описаного в Ваз5 еї а)/., Ргоїевіпв, 8: 309-314 (1990) і в УМО 92/09690, а також низькою щільністю покриття антигеном, як описано в Магкз еї а/., Віотесппої!., 10: 779-783 (1992). 000233) Антитіла до бета-клото можуть бути отримані шляхом розробки відповідного способу скринінгу з використанням антигену, щоб відібрати фаговий клон, який представляє інтерес, з наступним конструюванням повнорозмірного клону антитіла до бета-клото з використанням послідовностей МН і/або МІ (наприклад, послідовностей Ем) або різних послідовностей СОЖК з послідовностей МН і Мі клону фага, що представляє інтерес, і послідовностей підходящих константних областей (наприклад, Ес), описаних в Кабаї еї а)., бедиепсев ої Ргоївіп5 ої Іттипоодіса! Іпіегезі, Біт Еайіоп, МІН Рибіїсайоп 91-3242, ВеШезаа

МО (1991), мо!в5. 1-3. 3. Фрагменти антитіл (000234) У даному винаході запропоновані антитіла і фрагменти антитіл, які зв'язуються з бета-клото. При певних обставинах існують переваги використання фрагментів антитіл, а не повнорозмірних антитіл. Менший розмір фрагментів забезпечує більш швидкий кліренс і може призвести до поліпшення доступу до клітин, тканин або органів. Огляд деяких фрагментів антитіл наведений у роботі Нидзоп еї! а/. (2003) Маї. Меа. 9:129-134. 000235) Різні методики були розроблені для одержання фрагментів антитіл. Як правило, фрагменти одержували шляхом протеолітичного розщеплення інтактних антитіл (див., наприклад, Могітоїо еї а/., Уоитаї! ої Віоспетіса! апа Віорпувзіса! Метоав 24:107-117 (1992); і

Вгеппап еї а/, бсіепсе, 229:81 (1985)). Однак у цей час фрагменти можуть бути отримані 60 безпосередньо за допомогою рекомбінантних клітин-хазяїв. Фрагменти антитіл Раб, Ем і 5сЕм можуть бути експресовані і секретуються із клітин Е.со/ї або дріжджових клітин, забезпечуючи тим самим легке одержання більших кількостей зазначених фрагментів. Фрагменти антитіл можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл, як обговорювалися вище. В іншому варіанті, фрагменти Рар'є5ЄН можуть бути безпосередньо виділені із клітин Є.со// і хімічно зв'язані з утворенням фрагментів Е(аб')г (Сапег еї а/., Віо/Тесппо!оду 10:163-167 (1992)). Відповідно до іншого підходу фрагменти Е(аб')б» можуть бути виділені безпосередньо з культури рекомбінантних клітин-хазяїв. Фрагменти Раб і Е(аб')» зі збільшеним періодом напіввиведення в умовах /п муімо, що містять залишки епітопа зв'язування рецептора реутилізації, описані, наприклад, у патенті США Ме5869046. Інші методики одержання фрагментів антитіл будуть очевидні для фахівця в даній області техніки. Згідно з деякими варіантами реалізації антитіло являє собою одноланцюговий фрагмент Ем (5СЕм) (див., наприклад, УМО 93/16185; патенти США

МоМо5571894 і 5587458). Ем і 5сЕм містять інтактні сайти зв'язування, які позбавлені константних областей; отже, вони є підходящими для зменшення неспецифічного зв'язування при використанні в умовах /п мімо. Гібридні білки 5сЕм можуть бути сконструйовані, щоб одержати гібрид ефекторного білка і 5сЕм на його аміно- або карбокси-кінці. (Див., наприклад, Апіїбоду

Еподіпеегіпу, ей. ВоггераесКк, вище). Фрагмент антитіла також може являти собою «лінійне антитіло», наприклад, описане, наприклад, у наведених вище посиланнях. Зазначені лінійні антитіла можуть бути моноспецифічними або поліспецифічними, наприклад, біспецифічними. (000236) Менші за розміром зв'язувальні структури, що отримані з антитіла, являють собою одиночні варіабельні домени (М-домени), також називані антитілами з одним варіабельним доменом (5ЗаАБ). Певні типи організмів, верблюдові і хрящові риби, мають високоафінні одиночні М-подібні домени, прикріплені до доменної структури, еквівалентної області Ес, в якості частини їх імунної системи. (М/ооЇмеп еї а/.,, /ттиподепейсв 50: 98-101, 1999; 5ігеїївом еї а, Ргос Май Асай бсі БА. 101:12444-12449, 2004). М-подібні домени (називані УИН у верблюдових і М-МАВ в акул) зазвичай містять довгі поверхневі петлі, які забезпечують проникнення в порожнині антигенів-мішеней. Вони також стабілізують виділені домени. УН шляхом маскування гідрофобних поверхневих ділянок.

І000237| Зазначені домени МАН і М-МАК були використані для конструювання 5аАБ. Варіанти

М-домена людини були розроблені з використанням клонів, відібраних з фагових бібліотек, і інших підходів, які забезпечили одержання стабільних Мі - і МН-похідних доменів з високою міцністю зв'язування. 000238) Антитіла, які зв'язуються з бета-клото, запропоновані в даному винаході, включають, але не обмежуються ними, синтетичні антитіла, моноклональні антитіла, отримані рекомбінантними способами антитіла, поліспецифічні антитіла (включаючи біспецифічні антитіла), людські антитіла, гуманізовані антитіла, антитіла, що містять частини верблюжих антитіл, химерні антитіла, інтратіла, антиідіотипові (анти-Іа) антитіла і функціональні фрагменти (наприклад, фрагменти, що зв'язують бета-клото) будь-якого з перерахованих вище.

Необмежуючі приклади функціональних фрагментів (наприклад, фрагментів, які зв'язуються з бета-клото) включають одноланцюгові фрагменти бм (5СЕм) (наприклад, включаючи моноспецифічні, біспецифічні і т.д.), Бар, фрагменти Е(аб), фрагменти Е(ар)г2, фрагменти

К(ар')г, зв'язані дисульфідними зв'язками фрагменти Ем (закм), фрагменти Ба, фрагменти Ем, діатіла, триатіла, тетратіла і мінітіла. 000239) Антитіла згідно із наведеним винаходом включають, але не обмежуються ними, молекули імуноглобулінів і імунологічно активні частини молекул імуноглобулінів, наприклад, молекули, що містять антигензв'язувальний сайт, які зв'язуються з епітопом бета-клото.

Молекули імуноглобулінів згідно із наведеним винаходом можуть бути будь-якого типу (наприклад, дос, ІДЕ, І9М, дО, ІдА і ІдхУ), класу (наприклад, ІДдС1, Ідс2, ІдЗ, Ідс4, ІДА1 і ІдЧАг2) або підкласу молекули імуноглобуліну. 000240) Варіанти і похідні антитіл включають функціональні фрагменти антитіл, які зберігають здатність зв'язуватися з епітопом бета-клото. Типові функціональні фрагменти включають фрагменти Раб (наприклад, фрагмент антитіла, який містить антигензв'язувальний домен і містить легкий ланцюг і частину важкого ланцюга, з'єднані дисульфідним зв'язком); ЕБар' (наприклад, фрагмент антитіла, що містить один антигензв'язувальний домен фрагмент, що містить, Рар і додаткову ділянку важкого ланцюга, з'єднані за допомогою шарнірної області);

К(ар')г (наприклад, дві молекули Раб", з'єднані міжланцюговими дисульфідними зв'язками в шарнірних областях важких ланцюгів; молекули Рар' можуть бути спрямовані до того самого або різних епітопів); біспецифічний фрагмент Бар (наприклад, молекула Бар, що містить два антигензв'язувальних домени, кожний з яких може бути спрямований до окремого епітопу); одноланцюговий фрагмент Бар, що містить варіабельну область, також відомий як 5Ем бо (наприклад, варіабельна антигензв'язувальна детермінуюча область одного легкого ланцюга і одного важкого ланцюга антитіла, з'єднаних ланцюгом з 10-25 амінокислот); дисульфідзв'язаний фрагмент Ем або азЕм (наприклад, варіабельна антигензв'язувальна детермінуюча область одного легкого ланцюга і одного важкого ланцюга антитіла, зв'язаних дисульфідним зв'язком);

МН, що містить залишки антитіла верблюда (наприклад, варіабельна антигензв'язувальна детермінуюча область одного важкого ланцюга антитіла, у якому деякі амінокислоти на поверхні контакту МН являють собою амінокислоти, які виявляються у важкому ланцюзі природних антитіл верблюда); біспецифічний 5Ем (наприклад, 5Ем або молекула азЕм, що містить два антигензв'язувальних домени, кожний з яких може бути спрямований до окремого епітопу); діатіло (наприклад, димеризований фрагмент 5Ем, що утворюється при об'єднанні домену МН першого 5Ем з доменом Мі другого 5Ем, і об'єднанні домену МІ першого 5Ем з доменом МН другого 5Ем, дві антигензв'язувальні області діатіла можуть бути спрямовані до тим самим або різними епітопами); і триатіло (наприклад, тримеризований фрагмент 5Ем, який утворюється способом, який аналогічний до такого для діатіла, але при утворенні якого в одному комплексі створюються три антигензв'язувальних домени; три антигензв'язувальних домени можуть бути спрямовані до тих самих або різних епітопів). Похідні антитіл також містять одну або більше послідовностей СОК антигензв'язувального сайту антитіла. Послідовності СОК можуть бути зв'язані один з одним на кістяку, якщо присутні дві або більше послідовностей

СОК. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить одноланцюговий фрагмент Ем («5сЕм»). Фрагменти 5сЕм являють собою фрагменти антитіл, що містять домени

МН ї МІ. антитіла, причому зазначені домени присутні в одному поліпептидному ланцюзі.

Поліпептид 5сЕм може додатково містити поліпептидний лінкер між доменами МН їі Мі, який дозволяє фрагменту 5сЕм формувати бажану структуру для зв'язування антигену. Для огляду фрагментів 5сЕм див. РішсКІйип іп Те РІНаптасоїоду ої Мопосіопа! Апіїродіє5, мої. 113,

Возепригу апа Мооге едв5. Зргіпдег-Мепаа, Мем Мої, рр. 269-315 (1994). 4. Гуманізовані антитіла 000241) У даному винаході запропоновані гуманізовані антитіла, які зв'язуються з бета- клото, включаючи бета-клото людини і/або яванських макак. Гуманізовані антитіла згідно із наведеним винаходом можуть містити одну або більше областей СОР, перерахованих у таблицях 1-10. У даній області техніки відомі різні способи гуманізації антитіл з видів, відмінних від людини. Наприклад, гуманізоване антитіло може містити один або більше залишків амінокислот, введених у нього із джерела, яке не є людиною. Зазначені залишки з видів, відмінних від людини, часто називають «імпортними» залишками, які зазвичай отримані з «імпортного» варіабельного домену. Гуманізація може бути виконана, наприклад, у відповідності зі способом УмМіпіег і співробітників (опе еї а/. (1986) Маште 321:522-525;

Віеєсптапп еї а/. (1988) Маште 332:323-327; Метовєуеп еї а/. (1988) бсіепсе 239:1534-1536), шляхом заміни послідовностей гіперваріабельних областей відповідними послідовностями антитіла людини. (000242) У деяких випадках гуманізовані антитіла конструюють за допомогою щеплення

СОК, при якій амінокислотні послідовності шести областей, що визначають комплементарність (СОК), вихідного антитіла з виду, відмінного від людини (наприклад, гризунів), прищеплюють на каркас антитіла людини. Наприклад, у роботі Радіап еї ал (БАБЕВ /. 9:133-139, 1995) встановлено, що тільки приблизно одна третина залишків в СОК фактично вступає в контакт із антигеном, такі залишки були названі «залишки, що визначають специфічність» або 5ОК. При використанні методики щеплення 5ОК на каркас антитіла людини прищеплюють тільки залишки

ЗОК (див., наприклад, Казптіїгі еї а/., Меїпоаз» 36: 25-34, 2005). 000243) Вибір варіабельних доменів людини, як легкого ланцюга, так і важкого ланцюга, які будуть використані при одержанні гуманізованих антитіл, може бути важливим для зниження антигенності. Наприклад, відповідно до так званого методу «найкращої відповідності» послідовність варіабельного домену антитіла з виду, відмінного від людини (наприклад, гризуна), піддають скринінгу проти повної бібліотеки відомих послідовностей варіабельних доменів людини. Послідовність людини, яка найбільш близька до послідовності гризуна, може бути вибрана в якості каркаса людини для гуманізованого антитіла (Зітв5 еї а/. (1993) У. /ттипої. 151:2296; Споїйіа еї а/ (1987) / Мо/. Віо! 196:901). Відповідно до іншого способу використовують конкретний каркас, отриманий з консенсусної послідовності всіх антитіл людини з конкретної підгрупи легких або важких ланцюгів. Цей самий каркас можна використовувати для одержання декількох різних гуманізованих антитіл (Сагпег еї а/. (1992) Ргос. Майї. Асай. бсі.

ИБА, 89:4285; Ргезіа еї а!. (1993) У. /ттипої., 151:2623). У деяких випадках каркас отриманий з консенсусних послідовностей найпоширеніших підкласів людини, підгрупи І МІ6 (МІ61) і підгрупи

ІП Мн (Мн). Відповідно до іншого способу в якості джерела ділянок каркаса використовують 60 гени зародкової лінії людини.

(000244) Відповідно до іншої парадигми, заснованої на порівнянні областей СОК, називаної «супергуманізація», гомологія ЕК не має значення. Суть способу полягає в порівнянні послідовності з виду, відмінного від людини, з функціональним репертуаром генів зародкової лінії людини. Потім відбирають гени, що кодують канонічні структури, які аналогічні або близькоспоріднені до послідовностей миші. Далі, серед генів, що містять канонічні структури, аналогічні таким в антитілі з виду, відмінного від людини, відбирають ті, які мають найвищу гомологію в межах СОК, ії використовують в якості донорів ЕК. І, нарешті, СОК з видів, що не відносяться до людини, прищеплюють на отримані ЕК (див., наприклад, Тап еї а)/.,./. /Іттипої. 169: 1119-1125, 2002). 000245) Як правило, бажаною також є гуманізація антитіл зі збереженням їх афінності відносно антигену і інших сприятливих біологічних властивостей. Для досягнення цієї мети, відповідно з одним способом, гуманізовані антитіла одержують за допомогою дослідження вихідних послідовностей і різних концептуальних гуманізованих продуктів з використанням тривимірних моделей вихідних і гуманізованих послідовностей. Тривимірні моделі імуноглобулінів є загальнодоступними і відомі фахівцям у даній області техніки. Доступні комп'ютерні програми, які ілюструють і показують можливі тривимірні конформаційні структури вибраних послідовностей імуноглобулінів-кандидатів. Зазначені програми включають, наприклад, УУАМ (М/пітеІедд апа РНеез, Ргоївїп Епа. 13: 819-824, 2000), Модепег (Заїї апа Віопавеї!,

У. Мої. Віо!. 234: 779-815, 1993) і мів РОВ Міемжмег (Сех апа Реїйвси, ЕІесігорпогевів 18: 2714- 2713, 1997). Розгляд отриманих моделей дозволяє досліджувати ймовірну роль залишків у функціонуванні послідовності імуноглобуліну-кандидата, наприклад, досліджувати залишки, які впливають на здатність імуноглобуліну-кандидата зв'язуватися з його антигеном. За допомогою даного способу залишки ЕВ можуть бути вибрані і об'єднані з реципієнтних і донорних послідовностей так, щоб забезпечити одержання бажаної характеристики антитіла, такої як підвищена афінність щодо антигену(ів)-мішені(ї). В цілому, залишки гіперваріабельної області безпосередньо і найбільш суттєво впливають на зв'язування антигену. 000246) Інший спосіб гуманізації антитіл заснований на індексі гуманізації антитіла, названому «зміст ланцюгів людини» (НС). Цей метод дозволяє порівнювати послідовність миші з репертуаром генів зародкової лінії людини, і відмінності оцінюють як НОС. Послідовність- мішень потім піддають гуманізації шляхом максимального збільшення її Н5оС, а не використання загальної оцінки ідентичності, щоб створити декілька різних гуманізованих варіантів. (І агаг еї а!.,, Мої. Іттипої. 44: 1986-1998, 2007).

І000247| На додаток до способів, описаних вище, для одержання і відбору гуманізованих антитіл можуть бути використані емпіричні способи. Зазначені способи включають ті, які засновані на одержанні більших бібліотек гуманізованих варіантів і відборі кращих клонів з використанням технологій збагачення або методик скринінгу з високою пропускною здатністю.

Варіанти антитіл можуть бути виділені з бібліотек фагового, рибосомного і дріжджового дисплея, а також шляхом скринінгу бактеріальних колоній (див., наприклад, Ноодепроот, Маї.

Віоїесппої. 23: 1105-1116, 2005; Оиїпег ега/.,, Пепазх ВіоїтеснНпої. 24: 523-529, 2006; Реіднацз» ега/!.,

Маї. ВіоїесНппої. 21: 163-70, 2003; 5сПІарзсНу ега)!., Ргоївїп Епд. Рез. беї. 17: 847-60, 2004). 000248) При використанні підходу, заснованого на бібліотеках ЕК, набір варіантів залишків вводять в ЕК у певних положеннях з наступним відбором бібліотеки для вибору ЕК, який щонайкраще підтримує привиту область СОК. Залишки, які будуть заміщені, можуть включати деякі або всі із залишків «Мегпіег», визначених як ті, які потенційно будуть брати участь в утворенні структури СОК (див., наприклад, Бооїе апа Уміпіег, г. Мо)/. Віої. 224: 487-499, 1992), або залишки з більш обмеженого набору залишків-мішеней, визначених Васа еї а)/. (/. Віої!.

Сет. 272: 10678-10684, 1997). 000249) При перегрупуванні ЕК повнорозмірні ЕК комбінують із СОЕК з видів, відмінних від людини, замість створення комбінаторних бібліотек вибраних варіантів залишків (див., наприклад, раїГАсдиа еї а/,, Меїйподзв 36: 43-60, 2005). Бібліотеки можуть бути піддані скринінгу для оцінки зв'язування за допомогою двостадійного способу відбору, при якому спочатку здійснюють гуманізацію Мі, а потім МН. В іншому варіанті може бути використаний одностадійний спосіб перегрупування ЕК. Було показано, що зазначений спосіб більш ефективний, ніж двостадійний скринінг, оскільки отримані антитіла мали поліпшені біохімічні і фізико-хімічні властивості включаючи підвищену експресію, підвищену афінність ( термостійкість (див., наприклад, батзспгодег еїа/., Мої. Іттипої. 44: 3049-60, 2007). 000250) Спосіб «гуманірингу» заснований на експериментальному виявленні необхідних мінімальних детермінант специфічності (М50) і послідовній заміні нелюдських фрагментів на фрагменти з бібліотек ЕЕ людини, і оцінці зв'язування. Заміну починають із ділянок СОКЗ з 60 ланцюгів МН і МІ. з видів, відмінних від людини, і поступово заміщують інші ділянки антитіла з виду, відмінного від людини, ділянками ЕЕ людини, включаючи СОК!І1 і СОК2 обох областей МН і М. Зазначена методика, як правило, призводить до збереження епітопів і виявлення антитіл з декількох підкласів з різними СОК варіабельної області людини. Гуманіринг забезпечує виділення антитіл, які на 91-9695 гомологічні до антитіл, що кодуються генами зародкової лінії людини. (Див., наприклад, АМепійо, Сатбгідде Неаййліесп Іпзійше Трпігй Аппчаі РЕС5, Те

Ргоївіп Епдіпеегіпда 5иттії, 2007).

І000251| Метод «конструювання гуманізованих антитіл» («питап епдіпеегіпд») включає зміну антитіла або фрагмента антитіла з виду, що не відноситься до людини, такого як мишаче або химерне антитіло або фрагмент антитіла, шляхом внесення конкретних змін в амінокислотну послідовність антитіла так, щоб одержати модифіковане антитіло зі зниженою імуногенністю у людини, яка проте зберігає бажані властивості зв'язування вихідних антитіл з виду, відмінного від людини. В цілому методика включає класифікацію залишків амінокислот антитіла з виду, що не відноситься до людини (наприклад, миші), як залишків «низького ризику», «помірного ризику» або «високого ризику». Класифікацію проводять із використанням розрахунків загального співвідношення ризик/вигода, який дозволяє оцінити передбачувані переваги при здійсненні конкретної заміни (наприклад, у відношенні імуногенності в людей), виходячи з ризику, що заміна буде впливати на згортання отриманого антитіла і/або заміщення залишками людини. Конкретний залишок амінокислоти людини, яка буде вставлена у заданому положенні (наприклад, з низьким або помірним ризиком) послідовності антитіла з виду, що не відноситься до людини (наприклад, миші), може бути вибраний шляхом вирівнювання амінокислотної послідовності варіабельних областей антитіла з виду, що не відноситься до людини, з відповідною областю конкретної або консенсусної послідовності антитіла людини.

Амінокислотні залишки в положеннях з низьким або помірним ризиком у послідовності з виду, відмінного від людини, можуть бути заміщені відповідними залишками в послідовності антитіла людини відповідно до результатів вирівнювання. Методики одержання білків за допомогою «конструювання гуманізованих антитіл» описані більш докладно в 5біцйапіска еї а/., Ргоївіп

Епаіпеєгіпу, 7: 805-814 (1994), у патентах США МоМо5766886, 5770196, 5821123 і 5869619 і публікації заявки РСТ УУО93/11794. 5. Антитіла людини

Зо (000252) Антитіла людини до бета-клото можуть бути сконструйовані шляхом комбінування послідовності(ей) варіабельного домена(ів) клону Ем, який вибраний з бібліотек фагового дисплея, отриманих з білків людини, з відомою послідовністю константного домена(ів) людини.

В іншому варіанті моноклональні антитіла людини до бета-клото згідно із наведеним винаходом можуть бути отримані за допомогою методу гібридом. Лінії клітин мієломи людини і лінії гетеромієломних клітин миші-людини для одержання моноклональних антитіл людини були описані, наприклад, Коброг /. /ттипо!., 133: 3001 (1984); Вгодеиг еї а), Мопосіопа! Апіроду

Ріосдисіоп Тесппідиез апа Арріїсайоп5, рр. 51-63 (Магсе! Оеккег, Іпс., Мем/ ок, 1987); і Воегпег еїа!., у. Іттипої., 147: 86 (1991). 000253) Також можна одержати трансгенних тварин (наприклад, мишей), які здатні при імунізації виробляти повний спектр антитіл людини, не виробляючи при цьому ендогенні імуноглобуліни. Трансгенні миші, що експресують репертуар антитіл людини, були використані для одержання високоафінних моноклональних антитіл, що містять послідовність людини, спрямованих до широкого кола потенційних мішеней лікарських препаратів (див., наприклад,

УаКороміїв, А., Си. Оріп. Віоїесппої. 1995, 6(5):561-6; Вгйддетапп апа Таивзвіпуд, Сит. Оріп.

Віоїесппої. 1997, 8(4):455-8; патенти США 6075181 і 6150584; і І опрего еї а/., Маште Віотеснпо!. 23: 1117-1125, 2005).

І000254| В іншому варіанті антитіла людини можуть бути отримані за допомогою іморталізації В-лімфоцитів людини, що виробляють антитіло, спрямоване до антигену-мішені (наприклад, такі В-лімфоцити можуть бути виділені в індивідуума, або могли бути імунізовані в умовах /лп міїго) (див., наприклад, Соїе еї а/., Мопосіопа! Апіродієз апа Сапсег ТНегару, Аіап В.

І івв, р. 77 (1985); Воєттег" еї а/., у. /Іттипої., 147 (1):86-95 (1991); і патент США Ме 5750373). 000255) Перегрупування генів може бути використане для одержання антитіл людини з антитіл видів, що не відносяться до людини, наприклад, антитіл гризунів, коли антитіло людини має афінність і специфічність, аналогічну такій для вихідного антитіла з виду, відмінного від людини. Відповідно до цього способу, який також називають «імпринтинг епітопу» або «спрямований відбір», варіабельну область важкого ланцюга або легкого ланцюга фрагмента антитіла з виду, відмінного від людини, отриманого за допомогою методик фагового дисплея, описаних у даній заявці, заміщують репертуаром генів варіабельних областей людини з одержанням популяції химер 5сЕм або Раб, що містять ланцюг з виду, що не відноситься до 60 людини/ланцюг людини. Відбір з використанням антигену дозволяє виділити химери 5сЕм або

Раб, що містять ланцюг з виду, що не відноситься до людини/ланцюг людини, у яких ланцюг людини відновлює антигензв'язувальний сайт, зруйнований при видаленні відповідного ланцюга з виду, відмінного від людини, у вихідному клоні фагового дисплея (наприклад, епітоп направляє (здійснює імпринтинг) вибір партнера ланцюга людини). Якщо процес повторюють для того щоб замінити частину ланцюга, що залишилася з виду, відмінного від людини, то в результаті одержують антитіло людини (див., наприклад, РСТ УМО 93/06213 ії О5роишгп еї а).,

Меїпод»., 36, 61-68, 2005). На відміну від стандартних способів гуманізації антитіл з видів, відмінних від людини, шляхом щеплення СОК, зазначена методика забезпечує одержання повністю людських антитіл, які не містять залишків ЕЕ або СОР нелюдського походження.

Приклади спрямованого відбору для гуманізації мишачих антитіл для додання їм специфічності відносно антигенів клітинної поверхні, включають фолатзв'язувальний білок, що присутній на клітинах раку яєчників (див., наприклад, Рідіпі еї а/., Сапсег Нез., 58, 991-996, 1998) і СО147, який експресується з високими рівнями на клітинах гепатоцелюлярної карциноми (див., наприклад, Вао еїа/., Сапсег Віо!. ТНег., 4, 1374-1380, 2005). 000256) Потенційним недоліком підходу спрямованого відбору є те, що перегрупування одного ланцюга антитіла, при збереженні іншого ланцюга в незмінному стані, може призвести до дрейфу епітопу. Для того щоб зберегти епітоп, який розпізнається антитілом з виду, відмінного від людини, можна застосовувати збереження СОР (див., наприклад, КіїткКа еї а/., ВГ.

У. Сапсег., 83, 252-260, 2000; МН СОВа2 Веїроєг еї а/., у. Мо!. Віо!., 296, 833-49, 2000). Відповідно до цього способу зазвичай зберігають СОКЗ МН з виду, що не відноситься до людини, оскільки зазначена СОК може розташовуватися в центрі антигензв'язувального сайту і може бути найбільш важливою областю антитіла для розпізнавання антигену. У деяких випадках, однак,

СОКЗ МН ії СОКЗ МІ, а також СОКЗ МН, СОКЗ МІ і М СЕКТ антитіла з виду, відмінного від людини, можуть бути збережені. 6. Біспецифічні антитіла (000257| Біспецифічні антитіла являють собою моноклональні антитіла, які мають специфічність зв'язування у відношенні щонайменше двох різних антигенів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічні антитіла являють собою людські або гуманізовані антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу один з видів

Зо специфічності зв'язування спрямований до бета-клото, тоді як інший спрямований до будь-якого іншого антигену. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу один з видів специфічності зв'язування спрямований до бета-клото, тоді як інший спрямований до іншого поверхневого антигена, який експресується на клітинах, що експресують бета-клото і рецептор

ЕСЕ (наприклад, ЕСЕКІТс, ЕСЕК2с, ЕОЕКЗс, ЕОЕК4). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічні антитіла можуть зв'язуватися із двома різними епітопами бета- клото. Біспецифічні антитіла можуть бути отримані у вигляді повнорозмірних антитіл або фрагментів антитіл (наприклад, Е(ар')» біспецифічних антитіл). 000258) Способи одержання біспецифічних антитіл відомі в даній області техніки, такі як, наприклад, шляхом спільної експресії двох пар важкий ланцюг-легкий ланцюг імуноглобуліну, коли два важкі ланцюги мають різні види специфічності (див., наприклад, Міїєтеіп апа СиепПо,

Майте, 305: 537 (1983)3). Для одержання більш докладної інформації про створення біспецифічних антитіл див., наприклад, Візхресійс Апіроаіе5з, Копіепптапп, єд., Зргіпдег-Мепаая,

Нієде!їрега (2011). 1. Полівалентні антитіла

І000259| Полівалентне антитіло може зазнати більш швидкої інтерналізації (і/або катаболізму), ніж бівалентне антитіло, клітиною, яка експресує антиген, з яким зв'язуються антитіла. Антитіла згідно із наведеним винаходом можуть являти собою полівалентні антитіла (які відрізняються від антитіл класу ІДМ) із трьома або більше антигензв'язувальними сайтами (наприклад, тетравалентні антитіла), які можуть бути легко отримані за допомогою рекомбінантної експресії нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептидні ланцюги антитіла.

Полівалентне антитіло може містити домен димеризації і три або більше антигензв'язувальних сайтів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу домен димеризації містить (або складається з них) область Ес або шарнірну область. У цьому випадку антитіло буде містити область Ес і три або більше антигензв'язувальних сайтів, які розташовані в напрямку аміно- кінця щодо області Ес. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу полівалентне антитіло містить (або складається з них) від трьох до приблизно восьми антигензв'язувальних сайтів. Відповідно до одного такого варіанту реалізації полівалентне антитіло містить (або складається з них) чотири антигензв'язувальних сайту. Полівалентне антитіло містить щонайменше один поліпептидний ланцюг (наприклад, два поліпептидні ланцюги), причому бо зазначений поліпептидний(ні) ланцюг(и) містить(ять) два або більше варіабельних доменів.

Наприклад, поліпептидний(ні) ланцюг(и) може містити МО1-(Х1)п-МО02-(Х2)п-гс, де МО1 являє собою перший варіабельний домен, МО2 являє собою другий варіабельний домен, Ес являє собою один поліпептидний ланцюг області Ес, Х1 і Х2 являють собою амінокислоту або поліпептид і п дорівнює 0 або 1. Наприклад, поліпептидний(ні) ланцюг(и) може містити: ланцюг МН-СНІ-гнучкий лінкер-МН-СНІ-область Ес; або ланцюг МН-СНІ-МН-СНІ-область Ес.

Полівалентне антитіло згідно з винаходом може додатково містити щонайменше два (наприклад, чотири) поліпептиди варіабельного домену легкого ланцюга. Полівалентне антитіло згідно із наведеним винаходом може, наприклад, містити від двох до восьми поліпептидів варіабельного домену легкого ланцюга. Поліпептиди варіабельного домену легкого ланцюга, передбачені в даній заявці, містять варіабельний домен легкого ланцюга і, необов'язково, додатково містять домен Сі. 8. Модифікація області Ес

І000260| Бажаною може бути модифікація антитіла до бета-клото шляхом модифікації області Ес, включаючи, у відношенні ефекторної функції, наприклад, зменшення або видалення антиген-залежної клітково-опосередкованої цитотоксичності (АЮСС) і/або комплемент-залежної цитотоксичності (СОС) антитіла. Зазначена модифікація може бути досягнута шляхом введення однієї або більше замін амінокислот в область Ес антитіла. Наприклад, було показано, що введення замін в ЇД1 людини з використанням залишків ЇД52 у положеннях 233-236 і залишків

Іц3е4 у положеннях 327, 330 і 331 значно знижує АОСС і СОС (див., наприклад, Агтоиг еї аї.,

Бик. У. Іттипої. 29:(8):2613-24 (1999); 5півїав еї а/., у. Віо!..Спет. 276(9): 6591-604 (2001). 000261) Період напіввиведення антитіла із сироватки крові можна збільшити шляхом вбудовування епітопу зв'язування рецептора реутилізації в антитіло (особливо у фрагмент антитіла), наприклад, як описано в патенті США Мое5739277. Термін «епітоп зв'язування рецептора реутилізації» відноситься до епітопу області Ес молекули Ідс (наприклад, Іде1, Ідса2,

ІЗ або ІдсС4), який відповідає за збільшення періоду напіввиведення молекули Ідс із сироватки крові в умовах /л м/о. 9. Альтернативні зв'язувальні агенти 000262) В область даного винаходу включені зв'язувальні агенти, що не відносяться до імуноглобулінів, які специфічно зв'язуються з тим самим епітопом, що і антитіло до бета-клото,

Зо розкрите в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язувальний агент, що не відноситься до імуноглобулінів, являє собою зв'язувальний агент, який заміщує або заміщується антитілом до бета-клото згідно із наведеним винаходом в кількісному дослідженні конкурентного зв'язування. Зазначені альтернативні зв'язувальні агенти можуть включати, наприклад, будь-який зі сконструйованих білкових кістяків, відомих у даній області техніки. Зазначені кістяки можуть містити одну або більше СОК, перерахованих у таблицях 1- 10. Зазначені кістяки включають, наприклад, антикаліни, які засновані на кістяку ліпокаліну, білкової структури, що характеризується наявністю твердого бета-циліндра, який підтримує чотири гіперваріабельні петлі, що утворюють сайт зв'язування ліганда. Нові види специфічності зв'язування можуть бути сконструйовані за допомогою спрямованого випадкового мутагенезу в ділянках петлі, у комбінації з функціональним дисплеєм і спрямованим відбором (див., наприклад, 5Кегга (2008) РГЕВ5 у. 275: 2677-2683). Інші підходящі кістяки можуть включати, наприклад, аднектини або монотіла на основі десятого позаклітинного домену фібронектину ПІ людини (див., наприклад, Коїде апа Коїде (2007) Меїтоа» Мо)!. Віої. 352: 95-109); аффитела на основі 7-домену стафілококового білка А (див., наприклад, Мудгеп еї а/. (2008) ГЕВ5 4. 275: 2668-2676)); білки ОАКР на основі білків з анкіриновим повтором (див., наприклад, 5іштрр еї а). (2008) Огид. Оівсоу. Тодау 13: 695-701); фіномери, засновані на домені ЗНЗ протеїнкінази Буп людини (Сгариіом»5кКі еї а/. (2007) /. Віо!. Спет. 282: 3196-3204); афітини, засновані на Зас7а з

Зипо!обрив асіаоїапив (див., наприклад, КгепепбгіпК еї а/. (2008) /. Мо!. Віо!. 383: 1058-1068); афіліни, засновані на В-кристаліні людини (див., наприклад, Ерегерасі еї а). (2007) /. Мо). Віої. 372: 172-185); авімери, засновані на доменах А мембранних рецепторних білків (див., наприклад, 5іїмегтап еї а/. (2005) Віоїтесппо!ї. 23: 1556-1561); багаті цистеїном Кпойіп-пептиди (див., наприклад, Коітаг (2008) ГЕВ5 у. 275: 2684-2690); і модифіковані інгібітори протеїназ типу Кунітца (див., наприклад, Міхоп апа Умоса (2006) Сшит. Оріп. ЮОгид. Різсом. Оеу. 9: 261-268)

Для огляду див., наприклад, Серацег апа 5Кегга (2009) Сшт. Оріп. Спет. Віо!. 13: 245-255.

Варіанти антитіл 000263) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована модифікація(іїї) амінокислотної послідовності антитіл, які зв'язуються з бета-клото або описані в даній заявці. Наприклад, бажаним може бути поліпшення афінності зв'язування і/або інших біологічних властивостей антитіла, включаючи, але не обмежуючись ними, специфічність, бо термостійкість, рівень експресії, ефекторні функції, глікозилювання, знижену імуногенність або розчинність. Отже, на додаток до антитіл до бета-клото, описаних у даній заявці, у даному винаході запропоноване одержання варіантів антитіл до бета-клото. Наприклад, варіанти антитіла до бета-клото можуть бути отримані шляхом введення відповідних нуклеотидних замін в кодовану ДНК і/або шляхом синтезу бажаного антитіла або поліпептиду. Фахівці в даній області техніки зрозуміють, що зміни амінокислот можуть змінити посттрансляційні процеси антитіла до бета-клото, такі як зміна числа або положення сайтів глікозилювання або зміна характеристик, пов'язаних із закріпленням у мембрані. 000264) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом є хімічно модифікованими, наприклад, шляхом ковалентного приєднання будь-якого типу молекули до антитіла. Похідні антитіл можуть включати антитіла, які були хімічно модифіковані, наприклад, шляхом глікозилювання, ацетилювання, пегилювання, фосфорилювання, амідування, дериватизації з використанням відомих захисних/блокувальних груп, протеолітичного розщеплення, зв'язування із клітинним лігандом або іншим білком і т.д.

Будь-яка із численних хімічних модифікацій може бути здійснена за допомогою відомих методик, включаючи, але не обмежуючись ними, специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, додання фармацевтичної форми, метаболічний синтез тунікаміцину і т.д. Крім цього антитіло може містити одну або більше некласичних амінокислот. 000265) Зміни можуть являти собою заміну, делецію або вставку одного або більше кодонів, що кодують антитіло або поліпептид, що призводить до зміни амінокислотної послідовності в порівнянні з нативною послідовністю антитіла або поліпептиду. Амінокислотні заміни можуть бути обумовлені заміною однієї амінокислоти іншою амінокислотою, що має аналогічні структурні і/або хімічні властивості, такі як заміна лейцину серином, наприклад, консервативні заміни амінокислот. Вставки або делеції необов'язково можуть включати приблизно від 1 до 5 амінокислот. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу заміни, делеції або вставки включають менше 25 замін амінокислот, менше 20 замін амінокислот, менше 15 замін амінокислот, менше 10 замін амінокислот, менше 5 замін амінокислот, менше 4 замін амінокислот, менше З замін амінокислот або менше 2 замін амінокислот щодо вихідної молекули. У конкретному варіанті реалізації заміна являє собою консервативну заміну амінокислоти, зроблену в положенні одного або більше передбачуваних несуттєвих залишків амінокислот. Підходящий варіант може бути визначений шляхом здійснення систематичних вставок, делецій або замін амінокислот у послідовності і перевірки отриманих варіантів для визначення активності, яку проявляє повнорозмірна або зріла нативна послідовність. (000266) Вставки в амінокислотні послідовності включають аміно- і/або карбокси-кінцеві гібридизації довжиною від одного залишку до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також вставки всередині послідовності одного або численній кількості залишків амінокислот.

Приклади кінцевих вставок включають антитіло з М-кінцевим залишком метіоніну. Інші варіанти вставки в молекулу антитіла включають гібридизацію М- або С-кінця антитіла з ферментом (наприклад, для антитіло-спрямованої фермент-пролікарської терапії) або поліпептидом, який збільшує період напіввиведення антитіла із сироватки крові.

І000267| Істотні модифікації біологічних властивостей антитіла здійснюють шляхом відбору замін, які значно відрізняються за своєю дією на підтримку (а) структури поліпептидного кістяка в області заміни, наприклад, у вигляді листка або спіральної конформації, (б) заряду або гідрофобності молекули в сайті-мішені, або (с) об'єму бічного ланцюга. В іншому варіанті консервативні (наприклад, в межах амінокислотної групи з аналогічними властивостями і/або бічним ланцюгом) заміни можуть бути здійснені так, щоб підтримати або не змінити суттєво властивості. Амінокислоти можуть бути згруповані у відповідності з подібністю властивостей їх бічних ланцюгів (див., наприклад, А. І. І еппіпдег, в Віоспетівгу, 2па Еа., рр. 73-75, Мои

Рибіїзпеге, Мем МогК (1975)): (1), неполярні: Аа (А), Маї (М), Геи (У), Пе (І), Рго (Р), Рпе (Р), Тгр (М), Меї (М); (2) незаряджені полярні: Су (С), Зег (5), ТАг (Т), Сув (С), Туг (У), Авп (М), Сп (0); (3) кислі: Ар (0), Сім (Е); і (4) основні: І уз (К), Аго (К), Нів(Н). (000268) В іншому варіанті природні залишки можуть бути розділені на групи на підставі загальних властивостей бічних ланцюгів: (1) гідрофобні: норлейцин, Меї, Аа, Маї, І еи, Пе; (2) нейтральні гідрофільні: Суб, Зег, ТАг, Авп, Сп; (3) кислі: Авр, Сім; (4) основні: Ні, Г ув, Аго; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюга: Су, Рго; і (6) ароматичні: Тгр, Туг, Ріє. 0002691) Неконсервативні заміни тягнуть заміну члена одного із цих класів членом іншого класу. Такі заміщені залишки також можуть бути введені в консервативні сайти заміни або в інші (неконсервативні) сайти. Відповідно, в одному варіанті реалізації, антитіло або його фрагмент, який зв'язується з епітопом бета-клото, містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 3595, щонайменше на 4095, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 60 55965, щонайменше на 6095, щонайменше на 6595, щонайменше на 7095, щонайменше на 75905,

щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 9595 або щонайменше на 9995 ідентична до амінокислотної послідовності мишачого моноклонального антитіла, описаного в даній заявці. Згідно з одним варіантом реалізації даного винаходу антитіло або його фрагмент, який зв'язується з епітопом бета-клото, містить амінокислотну послідовність яка щонайменше на 3595, щонайменше на 4095, щонайменше на 45965, щонайменше на 5095, щонайменше на 5595, щонайменше на 6095, щонайменше на 65965, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 9595 або щонайменше на 9995 ідентична до амінокислотної послідовності, наведеної в таблицях 1-10. В іншому варіанті реалізації антитіло або його фрагмент, який зв'язується з епітопом бета-клото, містить амінокислотну послідовність

МН СОК і/або МІ СОК, яка щонайменше на 3595, щонайменше на 4095, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 5595, щонайменше на 6095, щонайменше на 65965, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 9595 або щонайменше на 9995 ідентична до амінокислотної послідовності МН СОК, наведеної в таблицях 1-10, і/або амінокислотної послідовності МІ СОР, наведеної в таблицях 1-10. Варіації можуть бути внесені з використанням способів, відомих у даній області техніки, таких як олігонуклеотид- опосередкований (сайт-спрямований мутагенез), сканування аланіном і ПЛР-мутагенез. Сайт- спрямований мутагенез (див., наприклад, Сагіег еї а/., Мис!. Асіах5 Нев., 13:4331 (1986); 20Пег еї а! Мис!. Асійв5 Невз., 10:6487 (1987)), касетний мутагенез (див., наприклад, УмеїЇб5 еї а/., Сепе, 34:315 (1985)), мутагенез на основі рестрикції-відбору (див., наприклад, УмеїЇ5 еї а/, Рийов.

Тгапв. ВН. бос. Гопдоп бега, 317 :415 (1986)) або інші відомі методики можуть бути здійснені на клонованій ДНК, щоб одержати варіант ДНК антитіла до бета-клото. 000270) Будь-який залишок цистеїну, який не брав участь у підтримці правильної конформації антитіла до бета-клото, також може бути заміщений, наприклад, іншою амінокислотою, такою як аланін або серин, для поліпшення окисної стабільності молекули і запобігання аберантного зшивання. Навпаки, цистеїновий зв'язок(и) може бути доданий до антитіла до бета-клото, щоб поліпшити його стабільність (наприклад, якщо антитіло являє собою фрагмент антитіла, такий як фрагмент Ем). 000271) Згідно з деякими варіантами реалізації молекула антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом являє собою «деїмунізоване» антитіло. «Деїмунізоване» антитіло до бета-клото являє собою антитіло, отримане з гуманізованого або химерного антитіла до бета- клото, яке містить одну або більше змін у його амінокислотній послідовності, що призводить до зменшення імуногенності антитіла, у порівнянні з відповідним вихідним недеїмунізованим антитілом. Одна з методик одержання таких мутованих антитіл включає виявлення і видалення

Т-клітинних епітопів молекули антитіла. На першому етапі імуногенність молекули антитіла може бути визначена декількома способами, наприклад, шляхом визначення Т-клітинних епітопів в умовах /л Уго або за допомогою передбачення таких епітопів в умовах /л 5//соО, як відомо в даній області техніки. Після виявлення залишків, критичних для функції Т-клітинного епітопа, можуть бути введені мутації, що усувають імуногенність і зберігають активність антитіла. Для огляду див., наприклад, допез еї а/., Меїтпоав іп МоіІесшіаг Віооду 525: 405-423, 2009. 1. Дозрівання афінності в умовах /п мйго

І000272| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіанти антитіл з поліпшеною властивістю, такою як афінність, стабільність або рівень експресії, у порівнянні з вихідним антитілом, можуть бути отримані за допомогою дозрівання афінності в умовах /л уйго.

Аналогічно природному прототипу, дозрівання афінності в умовах /л уйго засноване на принципах мутації і селекції. Бібліотеки антитіл експресують у вигляді фрагментів Раб, 5сЕм або області М на поверхні організму (наприклад, фага, бактерії, дріжджової клітини або клітини ссавця) або спільно (наприклад, ковалентно або нековалентно) з їхньою кодованою мРНК або

ДНК. Відбір експресованих антитіл на підставі їх афінності дозволяє виділити організми або комплекси, що несуть генетичну інформацію, що кодує антитіла. Два або три етапи мутації і селекції з використанням методів дисплея, таких як фаговий дисплей, як правило, дозволяють одержати фрагменти антитіл з низькою величиною афінності в наномолярному діапазоні.

Переважні афінозрілі антитіла будуть мати величину афінності відносно антигену-мішені в наномолярному або навіть пікомолярному діапазоні. 000273) Фаговий дисплей є розповсюдженим способом експресії і відбору антитіл. Антитіла експресують на поверхні бактеріофагів Ба або М13 у вигляді гібридних білків з білком оболонки бактеріофага. Відбір включає вплив антигену, що дозволяє антитілам, експресованим на бо поверхні фага, зв'язуватися зі своїми мішенями, цей процес називається «пенінг». Фаг,

пов'язаний з антигеном, виділяють, і інфікують їм бактерії, щоб одержати фагові частки для подальших етапів відбору. Для огляду див., наприклад, Ноодепроот, Меїйоаз. Мо!. Віо!. 178: 1- 37, 2002; Вгадригу апа Магк»5, у. /ттипо. Меїтодвз 290: 29-49, 2004). (0002741) У системі дріжджового дисплея (див., наприклад, Водег еї а/., Маї. Віотесн. 15: 553-- 57, 1997; Снао егїа!., Маї. Ріоїосої!5 1:755-768, 2006) антитіло може бути експресоване у вигляді одноланцюгових гібридних варіабельних областей (5сЕм), у яких важкі і легкі ланцюги з'єднані між собою гнучким лінкером. 5сЕм гібридизований з адгезійною суб'одиницею білка аглютиніну

Адагр дріжджів, який прикріплюється до клітинної стінки дріжджів за рахунок дисульфідних зв'язків з Адаі!р. Експресія білка за допомогою Адагр видаляє білок від клітинної поверхні, зводячи до мінімуму можливі взаємодії з іншими молекулами на клітинній стінці дріжджів.

Способи магнітного поділу і проточної цитометрії використовують для скринінгу бібліотеки, щоб відібрати антитіла з поліпшеною афінністю або стабільністю. Зв'язування з розчинним антигеном, що представляє інтерес, визначають шляхом мічення дріжджів біотинильованим антигеном і вторинним реагентом, таким як стрептавідин, кон'югований із флуорофором. Зміни поверхневої експресії антитіла можуть бути виміряні за допомогою імунофлуоресцентного мічення гемагглютиніну або епітопної мітки с-Мус, що фланкуючої 5сЕм. Було показано, що рівень експресії корелює зі стабільністю експресованого білка, і, отже, можуть бути вибрані антитіла з поліпшеною стабільністю, а також афінністю (див., наприклад, Зпивіа еї а)/.,./. Мо).

Віо!. 292: 949-956, 1999). Додатковою перевагою дріжджового дисплея є те, що експресовані білки звиваються вв ендоплазматичному ретикулумі еукариотичної клітини дріжджів, використовуючи шаперони і молекулярний апарат контролю якості ендоплазматичного ретикулума. Після того, як дозрівання завершене, афінність антитіла може бути зручно протитроване під час його експресії на поверхні дріжджів, що усуває необхідність експресії і очищення кожного клону. Теоретичне обмеження дисплея на поверхні дріжджової клітини полягає в потенційно меншому розмірі функціональної бібліотеки в порівнянні з іншими способами дисплея; однак нещодавно розроблений підхід дозволяє використовувати систему спарювання клітин дріжджів для створення комбінаторної різноманітності, розмір якого складає за оцінками 1014 (див., наприклад, патент США 2003/0186374; Віаїбзе еїа/., Сепе 342: 211-218, 2004).

Зо 000275) При використанні рибосомного дисплея одержують комплекси антитіло-рибосома-

МРНК (АКМ) для відбору в безклітковій системі. Бібліотеку ДНК, що кодує конкретну бібліотеку антитіл, генетично гібридизують з послідовністю спейсера, у якого немає стоп-кодону. При трансляції зазначена послідовність спейсера як і раніше прикріплена до пептидил-тРНК і займає рибосомний тунель, дозволяючи тим самим білку, що представляє інтерес, виступати з рибосоми і звиватися. Отриманий комплекс мРНК, рибосоми і білка може зв'язуватися з лігандом, зв'язаним на поверхні, що дозволяє одночасно виділяти антитіло і мРНК, що кодує його, за допомогою афінного захоплення лігандом. Пов'язана з рибосомою мРНК потім зазнає зворотної транскрипції в КДНК, яка потім може бути піддана мутагенезу і використана в наступному раунді відбору (див., наприклад, РиКида еї а/., Мисієїс Асіах Нез. 34, е127, 2006). У способі дисплея мРНК ковалентний зв'язок між антитілом і мРНК створюють за допомогою пуроміцину в якості молекули адаптера (У/ізоп еї а/,, Ргос. Майї. Асай. бсі. БА 98, 3750-3755, 2001). 000276) Оскільки зазначені способи здійснюють винятково в умовах / міт, вони забезпечують дві основні переваги в порівнянні з іншими методиками відбору. По-перше, різноманітність бібліотеки не обмежується ефективністю трансформації бактеріальних клітин, а тільки кількістю рибосом і різних молекул мРНК, присутніх в умовах /лп міго. По-друге, випадкові мутації можуть бути легко введені після кожного раунду відбору, наприклад, за допомогою полімераз без виправлення помилок, оскільки жодна бібліотека не повинна бути трансформована після будь-якої стадії диверсифікованості.

І000277| Різноманітність може бути введена в області СОМ або повнорозмірні гени варіабельних областей бібліотек антитіл спрямованим чином або за допомогою випадкового введення. Перший підхід включає послідовний націлений вплив на всі СОК антитіла за допомогою високого або низького рівня мутагенезу або націленого впливу на окремі гарячі точки соматичних гіпермутацій (див., наприклад, Но, еї а/., //. ВіоїЇ. Спет. 280: 607-617, 2005) або залишки, які, як припускають, впливають на афінність, виходячи з експериментальних даних або структурних передумов. Випадкові мутації можуть бути введені на всьому протязі повнорозмірного гена варіабельної області за допомогою мутаторних штамів Є. со//, підданої помилкам реплікації ДНК-полімеразами (див., наприклад, Наужіпз5 еї а/.,./. Мо!. Віо!. 226: 889- 896, 1992) або РНК репліказами. Різноманітність також може бути введена шляхом заміни бо областей, які містять природну різноманітність за допомогою перегрупування ДНК або аналогічних методик (див., наприклад, І и еї а/.,/. Віої. Спет. 278: 43496-43507, 2003; патент

США Мо5565332; патент США Моб989250). Відповідно до інших методик націлено впливають на гіперваріабельні петлі, що простягнуться на залишки каркасної ділянки (див., наприклад, Вопа еї аї., У. Мої. Віо!. 348: 699-709, 2005), використовують делеції петлі і вставки в СОМ або використовують диверсифікованість на основі гібридизації (див., наприклад, патент США

Мо2004/0005709). Додаткові способи одержання різноманітності в СОК, розкриті, наприклад, у патенті США Ме7985840. 000278) Скринінг бібліотек можна здійснювати за допомогою різних методик, відомих у даній області техніки. Наприклад, бета-клото може бути іммобілізований на твердих підкладках, колонках, упорах або мембранах із целюлози/полівініліденфториду і інших фільтрах, може бути експресований на клітинах-хазяїнах, прикріплених до адсорбційних планшетів, або використаний при сортуванні клітин, або кон'югований з біотином для захоплення на гранулах, покритих стрептавідином, або використаний у будь-якому іншому способі пенінгу бібліотек дисплея.

І000279| Для огляду способів дозрівання афінності в умовах /л міт див., наприклад,

Ноодепроот, Машге ВіотесппоІюоду 23: 1105-1116, 2005 і Оціго7 апа зіпсіаїг, Кемізіа Іпдепегіа

Віотеайїйа 4: 39-51, 2010 і посилання в них. 2. Модифікації антитіл до бета-клото 000280) В об'єм даного винаходу включені ковалентні модифікації антитіла до бета-клото.

Ковалентні модифікації включають взаємодію залишків амінокислот-мішеней антитіла до бета- клото з органічним дериватизуючим агентом, який здатний реагувати з вибраними бічними ланцюгами або М- або С-кінцевими залишками антитіла до бета-клото. Інші модифікації включають деамідування залишків глутамінілу і аспарагінілу до відповідних залишків глутамілу і аспартилу, відповідно, гідроксилювання проліну і лізину, фосфорилювання гідроксильних груп залишків серилу або треонілу, метилювання альфа-аміногруп лізину, аргініну і бічних ланцюгів гістидину (див., наприклад, Т.Е. Стеідйіоп, Ргоїеіпв: бігисіште ап Мо/есшаг Ргорепіев, М.Н.

Егеетап 8 Со., Зап Егапсізсо, рр. 79-86 (1983)), адетилювання М-кінцевого аміну і амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.

І000281| В об'єм даного винаходу також включені інші типи ковалентних модифікацій

Зо антитіла до бета-клото, включаючи зміну нативного характеру глікозилювання антитіла або поліпептиду (див., наприклад, Веск еї а/., Сит. РНагт. Віоїеснпої!. 9: 482-501, 2008; Маївй, гий

Різсоу. Тодау 15: 773-780, 2010) і зв'язування антитіла з одним з численної кількості небілкових полімерів, наприклад, поліетиленгліколем (ПЕГ), поліпропіленгліколем або поліоксіалкіленами, з використанням способу, описаного, наприклад, у патентах США МоМео4640835, 4496689; 4301144; 4670417; 4791192 або 4179337.

І000282| Антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом також може бути модифіковане з утворенням химерних молекул, що містять антитіло до бета-клото, гібридизоване з іншим гетерологічним поліпептидом або амінокислотною послідовністю, наприклад, епітопною міткою (див., наприклад, Тегре, Арр/. Місгоріо!. ВіотесНппо!. 60: 523-533, 2003) або областю Ес молекули дос (див., наприклад, Агийо, "Іптптиподіориїйїп Тибіоп ргоїеїп5" в

Апіїбоду Ривіоп Ргоїєїп5, 5.М. Спатом апа А. АвНКепа?і, еав., УМіеу-! із5, Мем Моїк, 1999, рр. 221-242). 000283) У даному винаході також запропоновані гібридні білки, що містять антитіло згідно із наведеним винаходом, який зв'язується з антигеном бета-клото, і гетерологічний поліпептид.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гетерологічний поліпептид, з яким гібридизовано антитіло, можна застосовувати для націлювання антитіла до клітин, що експресують бета-клото на поверхні. 0002841) У даному винаході також запропоновані панелі антитіл, які зв'язуються з антигеном бета-клото. Згідно з конкретними варіантами реалізації панелі антитіл мають різні константи швидкості асоціації, різні константи швидкості дисоціації, різні величини афінності відносно антигену бета-клото і/або різну специфічність відносно антигену бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу панелі містять або складаються із приблизно 10, приблизно 25, приблизно 50, приблизно 75, приблизно 100, приблизно 125, приблизно 150, приблизно 175, приблизно 200, приблизно 250, приблизно 300, приблизно 350, приблизно 400, приблизно 450, приблизно 500, приблизно 550, приблизно 600, приблизно 650, приблизно 700, приблизно 750, приблизно 800, приблизно 850, приблизно 900, приблизно 950 або приблизно 1000 антитіл або більше. Панелі антитіл можуть бути використані, наприклад, в 96-ямкові або 384-ямкових планшетах, наприклад, для кількісних досліджень, таких як ІФА.

Одержання антитіл до бета-клото

000285) Антитіла до бета-клото можуть бути отримані шляхом культивування клітин, трансформованих або трансфікованих вектором, що містять нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до бета-клото. полінуклеотидні послідовності, що кодують поліпептидні компоненти антитіла згідно із наведеним винаходом, можуть бути отримані з використанням стандартних рекомбінантних методик. Бажані полінуклеотидні послідовності можуть бути виділені і секвеновані із клітин, що виробляють антитіла, таких як клітини гібридом. Згідно з іншим варіантом полінуклеотиди можуть бути синтезовані з використанням синтезатора полінуклеотидів або методів ПЛР. Після одержання послідовностей, що кодують поліпептиди, їх вставляють у рекомбінантний вектор, здатний до реплікації і експресії гетерологічних полінуклеотидів у клітинах-хазяїнах. Багато векторів, які доступні і відомі в даній області техніки, можуть бути використані для цілей даного винаходу. Вибір підходящого вектора буде залежати головним чином від розміру нуклеїнових кислот, які будуть вставлені у вектор, і конкретної клітини-хазяїна, яка буде трансформована зазначеним вектором. Клітини-хазяї, що підходять для експресії антитіл згідно із наведеним винаходом, включають прокаріот, таких як архебактерії і еубактерії, включаючи грамнегативні або грампозитивні організми, еукаріотичні мікроорганізми, такі як нитчасті гриби або дріжджі, клітини безхребетних, такі як клітини комах або рослинні клітини, а також клітини хребетних, такі як лінії клітин-хазяїв ссавців. Клітини-хазяї трансформують описаними вище векторами експресії і культивують у звичайних поживних, середовищах модифікованих відповідним чином для індукції промоторів, відбору трансформантів або ампліфікації генів, що кодують бажані послідовності. Антитіла, вироблювані клітинами-хазяїнами, очищають із використанням стандартних способів очищення білків, відомих у даній області техніки.

І000286)| Способи одержання антитіл, включаючи конструювання векторів, експресію і очищення, додатково описані в РійсК(Шип еї а/, (1996) в Апіїроау Епдіпееппд: Ргоаисіпд апіїроадіез іп ЕвсНегісніа соїї: Егот РСН 0 Іегтепіайноп (МессанНепу, у., Ноодепроот, Н. В., апа

СнНівмуеї!, 0. У., єдв), 1 Ед., рр. 203-252, ІВІ. Ргез5, Охіога; Кмопо, К. 4. Вадег, С., Е. со/ї ехргезвіоп апа ригіїїсайоп ої Раб апіїроду адтепів, Ситепі ргоїосої!в іп ргоївїп зсіепсе едаіюогіа! боага донп Е

Соїїдап еї а! Спарієг 6, Опії 6.10 (2009); Таспірапа апа ТакекКозпі, "Ргодисіоп ої Апіїбоду Раб

Егадтепів іп ЕвсПегізспіа соїї," в Апі/боду Ехргезвзіоп апа Ргодисійоп, М. АІ-Виреаї, Еа., Зргіпдег,

Зо Мем МоїК, 2011; Тпегарешіс Мопосіопа! Апіродіез: Егот Вепсн ю Сііпіс (ед 7. Ап), донп М/йеу в

Зопв5, Іпс., НороКеп, МУ, О5А.

І000287| Згідно із наведеним винаходом альтернативні способи, які добре відомі в даній області техніки, можуть бути використані для одержання антитіл до бета-клото. Наприклад відповідна амінокислотна послідовність, або її частини, може бути отримана шляхом прямого синтезу пептидів з використанням твердофазних методик (див., наприклад, єгемаї!! еї а/!., бо//а-

РРазе Реріїде бупіпезвзів, М.Н. Егеетап Со., Зап Егапсібсо, СА (1969); Меттійеід, у. Ат. СРет. бос., 85:2149-2154 (1963)). Синтез білка в умовах /л Уго може бути здійснений з використанням ручних методик або за допомогою автоматизованих способів. Різні частини антитіла до бета- клото можуть бути хімічно синтезовані окремо і у комбінації з використанням хімічних або ферментативних способів, щоб одержати бажане антитіло до бета-клото. В іншому варіанті антитіла можуть бути очищені із клітин або рідин, таких як молоко, організму трансгенної тварини, модифікованого для експресії антитіла, у відповідності зі способом, описаним, наприклад, у патенті США Мео5545807 і патенті США Мео5827690.

Імунокон'югати 000288) У даному винаході також запропоновані кон'югати, що містять будь-яке з антитіл до бета-клото згідно із наведеним винаходом, ковалентно зв'язане за допомогою синтетичного лінкера з одним або більше агентами, що не є антитілами. 000289) Численна кількість радіоактивних ізотопів доступні для одержання радіокон'югованих антитіл. Приклади включають Аг", 4, І4, 4, Бе4, Ке4, 5т4, Ві4, РА, РБА і радіоактивні ізотопи и. У тому випадку, якщо для детектування використовується кон'югат, він може містити радіоактивний атом для сцинтиграфічних досліджень, наприклад Тс4 або 14, або спінову мітку для ядерного магнітного резонансу (ЯМР) (також відомого як магнітно-резонансна томографія, МРТ), таку як йод-123, йод-131, індій-111, фтор-19, вуглець-13, азот-15, кисень-17, гадоліній, марганець або залізо. Перераховані радіоактивні ізотопи можуть бути вбудовані в кон'югат відомими способами, описаними, наприклад, в Кейу, "Те гадіоспетівігу ої топосіопаї! апіїбодієз апа рерііде5," в Мопосіопаї! Апіїроду апа Реріїде-Тагдеївд Радіоїнегару ої Сапсег, В.М.

ВеїПу, єд., УМіеу, НоброКеп М..)., 2010. 000290) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла згідно із наведеним винаходом кон'юговані або рекомбінантно гібридизовані з діагностичним, 60 детектованим або терапевтичним агентом або будь-якою іншою молекулою. Кон'юговані або рекомбінантно гібридизовані антитіла можна застосовувати, наприклад, для моніторингу або прогнозування початку, розвитку, прогресування і/або ступеня важкості захворювання, опосередкованого бета-клото, в якості частини процедури клінічного випробування, наприклад, визначення ефективності конкретної терапії. 000291) Діагностику і детектування можна здійснювати, наприклад, шляхом зв'язування антитіла з детектованими речовинами, включаючи, але не обмежуючись ними, різні ферменти, такі як, але не обмежуючись ними, пероксидаза хріну, лужна фосфатаза, бета-галактозидаза або ацетилхолінестераза; простетичні групи, такі як, але не обмежуючись ними, стрептавідин/біотин і авідин/біотин; флуоресцентні матеріали, такі як, але не обмежуючись ними, умбелліферон, флуоресцеїн, ізотіоціанат флуоресцеїну, родамін, дихлортриазиніламін флуоресцеїну, дансилхлорид або фікоеритрин; люмінесцентні матеріали, такі як, але не обмежуючись ними, люмінол; біолюмінесцентні матеріали, такі як, але не обмежуючись ними, люцифераза, люциферин і акворин; хемілюмінесцентні матеріали, такі як, але не обмежуючись ними, сполуки на основі акридину або НАГОТАС; радіоактивні матеріали, такі як, але не обмежуючись ними, йод (1737, 1125, |123 | 127), вуглець (СУ), сірка (535), тритій (НУ), індій (Іп'"5, п",

Ій!72 ї іп"), технецій (Те?9), талій (ТІ, галій (саб8, баб), палладій (Ра'3), молібден (Мо-), ксенон (Хе"з3), фтор (Е"8), Ят!53, | ц177, (30159, Рипі9 | амо мрії Но!бб у ся, Ве!86 Де88

Ріт72, Вп, Ви?" бе, бо», ипб5, 585, ра, (ат, Мр бр, Мп, Бе, Зп з І Зп 7; і метали, що випускають позитрони, з використанням різних видів томографії, що реєструє випускні позитрони, а також іони нерадіоактивних парамагнітних металів. 0002921 У даному винаході також запропоновані антитіла, які кон'юговані або рекомбінантно гібридизовані з терапевтичним фрагментом (або одним або більше терапевтичними фрагментами), а також способи їх застосування. Антитіло може бути кон'юговане або рекомбінантно гібридизоване з терапевтичним фрагментом, включаючи цитотоксин, такий як цитостатичний або цитолитичний агент, терапевтичним агентом або іоном радіоактивного металу, такого як джерело альфа-частинок. Цитотоксин або цитотоксичний агент включає будь- який агент, який є шкідливим для клітин. 000293) Також антитіло згідно із наведеним винаходом може бути кон'юговане або гібридизоване рекомбінантним способом з терапевтичним фрагментом або фрагментом

Зо лікарського препарату, який модифікує будь-яку біологічну відповідь. Терапевтичні фрагменти або фрагменти лікарського препарату не обмежені класичними хімічними терапевтичними агентами. Наприклад, фрагмент лікарського препарату може являти собою білок, пептид або поліпептид, який має бажану біологічну активність. Зазначені білки можуть включати, наприклад, токсин, такий як абрин, рицин А, екзотоксин Рхепдотопах, холерний токсин або дифтерійний токсин; білок, такий як фактор некрозу пухлини, гама-інтерферон, альфа- інтерферон, фактор росту нервової тканини, тромбоцитарний фактор росту, тканинний активатор плазміногена, апоптичний агент, наприклад, ФНО-гама, АЇМ І! (див., наприклад, міжнародну публікацію УМО 97/33899), АЇМ ІІ (див., наприклад, міжнародну публікацію УМО 97/34911), ліганд Раз (див., наприклад, Такапабніі еї а)/., 1994, ). Іттипої!., 6:1567-1574) і МЕСЕ (див., наприклад, міжнародну публікацію М/О 99/23105), антіангіогенний агент, включаючи, наприклад, ангіостатин, ендостатин або компонент системи згортання крові (наприклад, тканинний фактор); або модифікатор біологічної відповіді, такий як, наприклад, лімфокін (наприклад, інтерферон-гама, інтерлейкін-1 («ІЛ-1»), інтерлейкін-2 («ІЛ-2»), інтерлейкін-5 («ІЛ- 5»), інтерлейкін-б («ІЛ-б»), інтерлейкін- 7 («ІЛ-7»), інтерлейкін-9 («ІЛ-9»), інтерлейкін-10 («ІЛ-10»), інтерлейкін-12 («ІЛ-12»), інтерлейкін-15 («ІЛ-15»), інтерлейкін-23 («ІЛ-23»), гранулоцитарно- макрофагальний колонієстимулюючий фактор («ГМ-КСФ») і гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор («Г-КСФ»)), або фактор росту (наприклад, гормон росту («СТГ»)), або агент, що коагулює (наприклад, кальцій, вітамін К, тканинні фактори, такі як, але не обмежуючись ними, фактор Хагемана (фактор ХІІ), високомолекулярний кініноген (НМУУК), прекалікреїн ПК), білки системи згортання крові, фактор ІЇ (протромбін), фактор М, ХІПа, МІ,

ХІПа, ХІ, Хіа, ІХ, ІХа, Х, фосфоліпід і мономер фібрину). 000294) У даному винаході також запропоновані антитіла, які гібридизовані рекомбінантним способом або хімічно кон'юговані (ковалентно або нековалентно кон'юговані) з гетерологічним білком або поліпептидом (або його фрагментом, наприклад, поліпептидом, що містять приблизно 10, приблизно 20, приблизно 30, приблизно 40, приблизно 50, приблизно 60, приблизно 70, приблизно 80, приблизно 90 або приблизно 100 амінокислот), для одержання гібридних білків, а також способи їх застосування. Зокрема, у даному винаході запропоновані гібридні білки, що містять антигензв'язувальний фрагмент антитіла згідно із наведеним винаходом (наприклад, фрагмент Бар, фрагмент Ба, фрагмент Ем, фрагмент К(аб)г2, домен МН, 60 СОК МН, домен Мі або СОМ МІ) і гетерологічний білок, поліпептид або пептид. Згідно з одним варіантом реалізації даного винаходу гетерологічний білок, поліпептид або пептид, 3 яким гібридизовано антитіло, можна застосовувати для націлювання антитіла до клітин конкретного типу, таких як клітина, яка експресує бета-клото або рецептор бета-клото. Наприклад, антитіло, яке зв'язується з рецептором на клітинній поверхні, яке експресується клітиною певного типу (наприклад, імунною клітиною), може бути гібридизоване або кон'юговане з модифікованим антитілом згідно із наведеним винаходом. 000295) Крім цього, антитіло згідно із наведеним винаходом може бути кон'юговане з терапевтичними фрагментами, такими як іон радіоактивного металу, таким як джерела альфа- частинок, наприклад, Ві-!З3, або макроциклічними хелаторами, які можна застосовувати для кон'югації іонів радіоактивних металів, включаючи, але не обмежуючись ними, Іп'З!, | ц191, 81,

Но!з!, т", з поліпептидами. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу макроциклічний хелатор являє собою 1,47, тетраазациклододекан-М,М' М" М'""- етилендіамінтетраоцтову кислоту (ОТА), яка може бути приєднана до антитіла за допомогою лінкерної молекули. Лінкерні молекули, як правило, відомі в даній області техніки і описані, наприклад, в Оепагао еїа)/., 1998, С//п Сапсег Невз. А(10):2483-90; Реїегзоп еї а/., 1999, Віосоп/ид.

Сет. 10(4):553-7; і Літтегптап еї а/., 1999, Мис!. Меа. Віо!. 26(8):943-50. 000296) Крім цього, антитіла згідно із наведеним винаходом можуть бути гібридизовані з послідовностями маркера або «мітки», такими як пептид, щоб полегшити очищення. Згідно з конкретними варіантами реалізації амінокислотна послідовність маркера або мітки являє собою гексагістидиновий пептид, такий як мітка, забезпечена у векторі рОЕ (див., наприклад, Оіадеп,

Іпс.), зокрема, багато з яких є комерційно доступними. Наприклад, ті, які описані в Сепі? еї а)/., 1989, Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА 86:821-824, гексагістидинова мітка забезпечує зручне очищення гібридизованного білка. Інші пептидні мітки, які можна застосовувати для очищення, включають, але не обмежуються ними, гемагглютинінову мітку («НА»), яка відповідає епітопу, отриманому з білка гемагглютиніну вірусу грипу (МОП еї а/., 1984, Сеї! 37:767) і мітку «Р АС».

І000297| Способи гібридизації або кон'югації терапевтичних фрагментів (включаючи поліпептиди) з антитілами добре відомі (див., наприклад, Агпоп еї а/., "Мопосіопаї! Апіїбодіе5 Гог

Іптітипоїагдеїййпуд ОЇ Огид5 Іп Сапсег Тпегару", в Мопосіопа! Апіїбодіез Апа Сапсег Тпегару,

Веївтв!й еї а). (єд5.), рр. 243-56 (Аіап Н. І і55, Іпс. 1985); Неїбмот еї а/., "Апіїбодіез Бог ЮОгид

Коо) Оеїїмегу", в Сопігоїїед Огид Оеєїїмегу (2па Еа.), Вобіп5оп еї а). (єадв.), рр. 623-53 (Магсе! Оеккег,

Іпс. 1987); Тпогре, "Апібоду Сагіег5 ОЇ Суюїохіс Адепі5 Іп Сапсег Тпегару:; А Кемієм/, в

Мопосіопа! Апіїрбодієз 84: Віоіодіса! Апа Сіїпіса! Арріісайопв5, Ріпснега еї а/. (єдв.), рр. 475-506 (1985); "Апаїузі5, Кезиї5, Апа Ешиге Ргозресіїме ОЇ Те Тпегарешіс Озе ОЇ Кадіоіареїеа Апііроду

Іп Сапсег Тпегару", в Мопосіопа! Апіїбодіеє Бог Сапсег Оеїесіоп Ап Тнегару, ВаЇдміп еї а)!. (єд5.), рр. 303-16 (Асадетіс Ргез5 1985), Ппогре еї а)/., 1982, Іттипої. Нем. 62:119-58; патенти

США МеоМо5336603, 5622929, 5359046, 5349053, 5447851, 5723125, 5783181, 5908626, 5844095, і 5112946; ЕР 307434; ЕР 367166; ЕР 394827; публікацію РСТ У/О 91/06570, МО 96/04388, МО 96/22024, МО 97/34631 і МО 99/04813; АвНКепа?і еї а/., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 88: 10535- 10539, 1991; ТташпескКег еї а/., Маїшге, 331:84-86, 1988; 7Ппепо еї а/., у). Іттипої., 154:5590-5600, 1995; МіЇ ега!., Ргос. Маї). Асад. бсі. ОБА, 89:11337-11341, 1992). 000298) Гібридні білки можуть бути отримані, наприклад, за допомогою методик перегрупування генів, перегрупування мотивів, перегрупування екзонів і/або перегрупування кодонів (спільно іменованих «перегрупування ДНК»). Перегрупування ДНК можна застосовувати для зміни активності антитіл до бета-клото згідно із наведеним винаходом, включаючи, наприклад, антитіла з більш високою афінністю і більш низькими швидкостями дисоціації (див., наприклад, патенти США МоМео5605793, 5811238, 5830721, 5834252 і 5837458; Рацеп еї а/!., 1997,

Ситт. Оріпіоп Віоїесппої. 8:724-33; Нагауата, 1998, Тгтепаз Віотесппої. 16(2):76-82; Напвзоп еї аї., 1999, 9. Мої. Вісі. 287:265-76; і Гогеп2о апа Віазсо, 1998, Віотесппідне5 24(2):308- 313). Антитіла або кодовані антитіла можуть бути змінені за допомогою випадкового мутагенезу, використовуючи ПЛР із внесенням помилок, вставку нуклеотидів у випадковому порядку або інші способи перед проведенням рекомбінації. Кодований антитіло полінуклеотид згідно із наведеним винаходом, може бути рекомбінований з одним або більше компонентами, мотивами, ділянками, частинами, доменами, фрагментами і т.д. однією або більше гетерологічних молекул. 000299) Антитіло згідно із наведеним винаходом також може бути кон'юговане із другим антитілом з утворенням гетерокон'югату антитіла, описаного, наприклад, у патенті США

Мо4676980. 000300) Терапевтичний фрагмент або лікарський препарат, кон'югований або гібридизований рекомбінантним способом з антитілом згідно із наведеним винаходом, який 60 зв'язується з бета-клото (наприклад, поліпептидом, фрагментом, епітопом бета-клото), повинен бути вибраний так, щоб досягти бажаної профілактичної або терапевтичної дії. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою модифіковане антитіло. При приманні рішення про те, з яким терапевтичним фрагментом або лікарським препаратом буде кон'юговане або гібридизоване рекомбінантним способом антитіло згідно із наведеним винаходом, лікар або інший медичний працівник може розглянути, наприклад наступні фактори: характер захворювання, ступінь важкості захворювання, а також стан суб'єкта. 000301) Антитіла, які зв'язуються з бета-клото, згідно із наведеним винаходом також можуть бути прикріплені до твердих підкладок, які є особливо підходящими для імунологічних кількісних досліджень або очищення антигену-мішені. Такі тверді носії включають, але не обмежуються ними, скло, целюлозу, поліакриламід, нейлон, полістирол, полівінілхлорид або поліпропілен.

І000З02| Лінкер може являти собою «розщеплюваний лінкер», який полегшує вивільнення кон'югованого агента у клітині, проте до об'єму справжнього винаходу також включені нерозщеплювані лінкери. Лінкери для застосування в кон'югатах згідно із наведеним винаходом включають, але не обмежуються ними, кислотно-лабільні лінкери (наприклад, гідразонові лінкери), дисульфідмісткі лінкери, чутливі до пептидазам лінкери (наприклад, пептидні лінкери, що включають амінокислоти наприклад, валін і/або цитрулін, такі як цитрулін-валін або фенілаланін-лізин), фотолабільні лінкери, диметильні лінкери (див., наприклад, Снпаїг/ еї аї.,

Сапсег Незеєагсон 52:127-131 (1992); патент США Ме5208020), тіоефірні лінкери або гідрофільні лінкери, розроблені для того щоб уникнути стійкості до лікарських препаратів, опосередкованої транспортерами множинної лікарської стійкості (див., наприклад, Комп еї а/, Сапсег Нев. 70: 2528-2537, 2010). 000303) Дон'югати антитіла і агента можуть бути отримані з використанням численної кількості біфункціональних агентів, що зв'язують білки, таких як ВМР5, ЕМО5, ОМВ5, НВМ5, І С-

ЗМОС, МВ5, МРВН, ВАР, 5ІА, БІАВ, МОСС, 5МРВ, 5МРН, сульфо-ЕМСОС5, сульфо-СМВ5, сульфо-КМИ5, сульфо-МВ5, сульфо-5ІАВ, сульфо-5МСС і сульфо-5МРВ їі 5М5В (сукцинімідил- 4-вінілоульфонбензойна кислота). У даному винаході також передбачено, що кон'югати антитіл і агентів можуть бути отримані з використанням будь-яких підходящих способів, описаних у даній області техніки (див., наприклад, в Віосоп/идаїе Тесппідие5, 2гпа Еа., с.Т. Нептапзоп, еєй.,

ЕІземівт, Зап Егапсізсо, 2008).

Зо 000304) Стандартні стратегії кон'югації для антитіл і агентів були засновані на випадковій хімічній кон'югації за участю є-аміногрупи залишків лізину або тіольної групи залишків цистеїну, що призводить до одержання гетерогенних кон'югатів. Розроблені останнім часом методики забезпечують сайт-специфічну кон'югацію з антитілами, що дозволяє досягти однорідного навантаження і уникнути одержання субпопуляцій кон'югатів зі зміненими антигензв'язувальними властивостями або фармакокінетикою. Зазначені методики включають конструювання «тіомоноклональних антитіл», що містять заміни залишків амінокислот залишками цистеїну на важких і легсих ланцюгах у положеннях, які забезпечують реактивні тіолові групи і не порушують згортання і складання імуноглобуліну або не змінюють характеристики зв'язування антигену (див., наприклад, Уипиїціа еї а/.,./. /ттипої. Меїй. 332: 41- 52 (2008); Чипицїшіа еї а/., Маї. ВіотесНнпо!. 26: 925-932, 2008). В іншому способі селеноцистеїн котрансляційно вбудовують у послідовність антитіла за допомогою перекодування стоп-кодону

ОбБА для зміни його функції з термінації трансляції на вставку селеноцистеїну, забезпечуючи тим самим сайт-специфічну ковалентну кон'югацію в нуклеофільній селенольній групі селеноцистеїну в присутності інших природних амінокислот (див., наприклад, Ногег еї а/., Ргос.

Майї. Асай. бсі БА 105: 12451-12456 (2008); Ноїег еї а/., Віоспетізну 48(50): 12047-12057, 2009).

Фармацевтичні склади 000305) Антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом можуть бути введені будь- яким шляхом, який відповідає стану, що підлягає лікуванню. Антитіло, як правило, буде введене парентерально, наприклад, за допомогою інфузії, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, внутрішньошкірного, іинтратекального і епідурального шляху введення.

Доза антитіла буде варіюватися залежно від характеру і/або ступеня важкості захворювання, а також стану суб'єкта, і дози антитіла перебувають в діапазоні від 1 мг до 100 мг. Дози також можуть перебувати в діапазоні від 1 мг/кг до 15 мг/кг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза складає від приблизно 5 мг/кг до приблизно 7,5 мг/кг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза складає приблизно 5 мг/кг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза складає приблизно 7,5 мг/кг. Фіксовані дози вибирають із групи, що складається з: (а) 375-400 мг кожні два тижні, і (5) 550-600 мг один раз на три тижні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фіксована доза складає 60 375-400 мг один раз на два тижні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фіксована доза складає 550-600 мг один раз на три тижні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фіксована доза складає 400 мг кожні два тижні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фіксована доза складає 600 мг один раз на три тижні.

Згідно з деякими варіантами послідовного введення кожна з першої дози і другої дози перебуває в діапазоні від 1 мг/кг до 15 мг/кг, причому другу дозу вводять через 1-4 тижні після першої дози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кожна з першої дози і другої дози перебуває в діапазоні від 5 мг/кг до 7,5 мг/кг, причому другу дозу вводять через 2-3 тижні після першої дози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кожна з першої дози і другої дози складає 5 мг/кг, причому другу дозу вводять через 2 тижні після першої дози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кожна з першої дози і другої дози складає 7,5 мг/кг, причому другу дозу вводять через З тижні після першої дози. 000306) Для лікування захворювань, розладів і станів антитіло згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вводять за допомогою внутрішньовенної інфузії. Доза, що вводиться за допомогою інфузії, перебуває в межах від приблизно 1 мкг/м2 до приблизно 10000 мкг/м2 на дозу, як правило, одну дозу на тиждень, для введення в цілому однієї, двох, трьох або чотирьох доз. Згідно з іншим варіантом діапазон дозування складає від приблизно 1 мкг/м? до приблизно 1000 мкг/ме, від приблизно 1 мкг/м" до приблизно 800 мкг/м?7, від приблизно 1 мкг/м? до приблизно 600 мкг/м-, від приблизно 1 мкг/м7 до приблизно 400 мкг/м-; в іншому варіанті від приблизно 10 мкг/м? до приблизно 500 мкг/м"7, від приблизно 10 мкг/м? до приблизно 300 мкг/м, від приблизно 10 мкг/м? до приблизно 200 мкг/м-, від приблизно 1 мкг/м7 до приблизно 200 мкг/м2г, Доза може бути введена один раз на добу, один раз на тиждень, декілька раз на тиждень, але рідше одного разу за добу, декілька раз на місяць, але рідше одного разу за добу, декілька раз на місяць, але рідше одного разу на тиждень, один раз на місяць або з перервами, щоб зменшити або полегшити симптоми захворювання, розладу або стану. Введення може тривати з будь-яким з розкритих інтервалів до тих пір, поки не буде досягнуте поліпшення захворювання, розладу або стану, або полегшення симптомів захворювання, розладу або стану, суб'єкта лікування. Введення може тривати після того як була досягнута ремісія або полегшення симптомів, у тому випадку, коли досягнута ремісія або полегшення продовжується за допомогою триваючого введення.

Ї000307| Відповідно до одного аспекту в даному винаході також запропоновані фармацевтичні склади, що містять щонайменше одне антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фармацевтичний склад містить 1) антитіло до бета-клото і 2) фармацевтично прийнятний носій.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фармацевтичний склад містить 1) антитіло до бета-клото і/або його імунокон'югат і необов'язково 2) щонайменше один додатковий терапевтичний агент. 000308) Фармацевтичні склади, що містять антитіло, одержують для зберігання шляхом змішування антитіла, що має необхідний ступінь чистоти, з необов'язковими фізіологічно прийнятними носіями, допоміжними речовинами або стабілізаторами (див., наприклад,

Ветіпдюп' Рпаптасешіса! бсієпсев 161п єдйоп, Озої, А. Ей. (1980)) у вигляді водяних розчинів або ліофілізованих або інших висушених складів. Склади згідно із наведеним винаходом також можуть містити більше однієї активної сполуки, якщо необхідно для конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно ті, які мають взаємодоповнюючу активність і не виявляють негативного впливу один на одного. Наприклад, крім антитіла до бета-клото, бажаним може бути включення в один склад додаткового антитіла, наприклад, другого антитіла до бета-клото, яке зв'язується з іншим епітопом на поліпептиді бета-клото, або антитіла до будь-якої іншої мішені. В якості альтернативи або додатково, композиція може додатково містити інший агент, включаючи, наприклад, хіміотерапевтичний агент, цитотоксичний агент, цитокін, інгібуючий ріст агент, антигормональний агент і/або кардіопротектор. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу склад містить алкілуючий агент (наприклад, хлорамбуцил, гідрохлорид бендамустину або циклофосфамід), аналог нуклеозиду (наприклад, флударабін, пентостатин, кладрибін або цитарабін), кортикостероїд (наприклад, преднізон, преднізолон або метилпреднізолон), імуномодулюючий агент (наприклад, леналідомід), антибіотик (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин ідаруцибін або мітоксентрон), синтетичний флавон (наприклад, флавопіридол), антагоніст Всі2 (наприклад, облімерсен або АВТ-263), гіпометилюючий агент (наприклад, азацитидин або децитабін), інгібітор Р/ТЗ3 (наприклад, мідостаурин, сорафеніб і

АС220). Зазначені молекули можуть бути присутніми у комбінації в кількостях, які ефективні відповідно до передбачуваних цілей. 000309) Антитіла згідно з наведеним винаходом можуть бути виготовлені в будь-якій бо підходящій формі для доставки в цільову клітину/тканину, наприклад, у вигляді мікрокапсул або макроемульсій (Кетіпдіоп'є Ррагтасешіса! бсіепсев, 161п єдйоп, О5ої, А. Еа. (1980); Рак еї а/!.,

Мо!есиіез 10: 146-161 (2005); МаїїкК еї а/., Си. Огид. Оеїїу. А: 141-151 (2007)); у вигляді складів з уповільненим вивільненням (Риїпеу апі Виїке, Майте Віоїесппо!ї. 16: 153-157, (1998)) або у вигляді ліпосом (Масієап еї а/., /пї. /. Опсої. 11: 235-332 (1997); Копіептапп, Сшт. Оріп. Мо!.

ТНег. 8: 39-45 (2006)). 000310) Антитіло згідно із наведеним винаходом також може бути поміщене в мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою способів коацервації або шляхом міжфазної полімеризації, наприклад, мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози, желатину або поліметилметакрилату, відповідно, у колоїдні системи доставки лікарських препаратів (наприклад, ліпосоми, мікросфери альбуміну, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) або в макроемульсії.

Зазначені способи описані, наприклад, в ВКетіпдіоп'є Рпаптасешіса! бсіепсез (1990) Маск

Рибріївпіпу Со., Еазюп, РА.

ЇО00ОЗ311)| Різні системи доставки відомі і можуть бути використані для введення профілактичного або терапевтичного агента (наприклад, антитіла, яке зв'язується з бета-клото, описаного в даній заявці), включаючи, але не обмежуючись ними, інкапсулювання в ліпосоми, мікрочастинки, мікрокапсули, рекомбінантні клітини, здатні експресувати антитіло, рецептор- опосередкований ендоцитоз (див., наприклад, УУи апа уми, 9. ВіоЇ. Спет. 262:4429-4432 (1987)), конструювання нуклеїнової кислоти в якості частини ретровірусного або іншого вектора і т.д.

Згідно з іншим варіантом реалізації профілактичний або терапевтичний агент або композиція згідно із наведеним винаходом може бути доставлена в системі з контрольованим вивільненням або вповільненим вивільненням. Згідно з одним варіантом реалізації для досягнення контрольованого або вповільненого вивільнення може бути використана помпа (див., наприклад, І апдег, вище; бейоп, 1987, САС Стії. Веї. Віотей. Епа. 14:20; Виспмаїа еї а!/., 1980, зЗигдегу 88:507; Зацадек еї а/., 1989, М. Епаї. у). Мед. 321:574). Згідно з іншим варіантом реалізації полімерні матеріали можуть бути використані для досягнення контрольованого або вповільненого вивільнення профілактичного або терапевтичного агента (наприклад, антитіла, яке зв'язується з бета-клото, описаного в даній заявці) або композиції згідно із наведеним винаходом (див., наприклад, Меадіса! Арріїсайоп5 ої Сопігоїей Веїєазе, І апдег апа М/ізе (єдв.),

САС Ртгевз., Воса Нашюп, Ріотіда (1974); СопігтоПейа Огид Віоамайарійу, Огид Ргодисі Оевідп апа

Зо Репогптапсе, Зтоїеп апа Ваї! (едв.), ММпєу, Мем Моїк (1984); Вапдег апа Рерраз, 1983, .4.,

Мастготої!. сі. Веу. Масгтотої. Спет. 23:61; див. також / ему еї а/., 1985, Зсіепсе 228:190; Оигіпа еї а, 1989, Апп. Мешйгої. 25:351; Номжаг еї а/., 1989, 9). Мейгозигу. 7 1:105); патент США

Ме5679377; патент США Ме5916597; патент США Ме5912015; патент США Ме5989463; патент

США Мо5128326; публікацію РСТ УМ/О 99/15154; і публікацію РСТ М/О 99/20253). Приклади полімерів, використовуваних у складах з уповільненим вивільненням, включають, але не обмежуються ними, полі-2-гідроксіетилметакрилат, поліметилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліетилен-спів-вінілацетат, поліметакрилову кислоту, полігліколіди (РІС), поліангідриди, полі-М-вінілпіролідон, полівініловий спирт, поліакриламід, поліетиленгліколь, полілактиди (РІ А), полілактид-спів-гліколіди (РІ СА) і поліортоефіри. Згідно з одним варіантом реалізації полімер, використовуваний в складі з уповільненим вивільненням, є інертним, не містить вилуговуваних домішок, є стабільним при зберіганні, стерильним і біорозкладаним. 0003121 Згідно з іншим варіантом реалізації система з контрольованим або вповільненим вивільненням може бути поміщена поблизу терапевтичної мішені, наприклад, носових проходів або легенів, відповідно, у цьому випадку потрібно тільки частина системної дози (див., наприклад, Сюоосйзоп, іп Меадіса! Арріїсайоп5 ої СопігоПей Веїєазе, вище, мої. 2, рр. 115-138 (1984)). Системи з контрольованим вивільненням обговорюються, наприклад, в І апдег (1990,

Зсіепсе 249:1527-1533). Будь-яка методика, відома фахівцеві в даній області техніки, може бути використана для одержання препаратів з уповільненим вивільненням, що містять одне або більше антитіл, які зв'язуються з бета-клото, описаних у даній заявці. (Див., наприклад, патент

США Мо4526938, публікацію РСТ М/О 91/05548, публікацію РСТ УМО 96/20698, Міпа еї а/., 1996, «Інгаштога! Каадіоіттипоїпегару ої а Нитап Соїоп Сапсег Хеподгай Овіпуд а Зивіаіпед-Ве!єазе

Се!" Кадіотегару 5 Опсоіоду 39:179- 189, 5опд еї а/., 1995, "Апіроду Медіатеай І ипу Тагдеїйіпд ої

Гопд-Сігошаєпуд ЕЄтиїбвіоп5," РОСА дошигпа! ої Рпагтасешіса! 5сіепсе 5 Тесппоїоду 50:372-397,

СіееК еї а/, 1997, "Віодедгадабіе Роїутегіс Саїтієг5 їТог а Бідї Апіроду бог Сагаіомазсшіаг

Арріїсайоп, Рго. ІпгІ. Бутр. СопігоІЇ. Кеї. Віоасі Маїег. 24:853-854, і їат еї а/., 1997, "Місгоепсарзціайоп ої Кесотрбріпапі Нитапігед Мопосіопа! Апіїроаду ог І оса! Оеїїмегу," Ргоб. І.

Зутр. Сопігої! Неї. Віоасі. Маїег. 24:759-760).

Терапевтичні методи 000313) Антитіло згідно із наведеним винаходом можна застосовувати, наприклад, у 60 терапевтичних методах в умовах /л уїїго, ех уїмо і /п міо. Відповідно до одного аспекту в даному винаході запропоновані способи лікування або запобігання захворювання, розладу або стану, в умовах /л уїуо або в умовах /л Уго, причому зазначений спосіб включає вплив антитіла до бета- клото на клітину. 0003141 Відповідно до одного аспекту антитіло згідно із наведеним винаходом застосовують для лікування або запобігання захворювання, розладу або стану, включаючи, наприклад, цукровий діабет типу 2, ожиріння, дисліпідемію, НАСГ, серцево-судинні захворювання, метаболічний синдром або в цілому будь-яке захворювання, розлад або стан, при якому бажаною є імітація або підсилення дії ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21 в умовах /л умо. 000315) Відповідно до одного аспекту в даному винаході запропоновані способи лікування захворювання, розладу або стану, що включають введення індивідуумові ефективної кількості антитіла до бета-клото або його фрагмента. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб лікування захворювання, розладу або стану, включає введення індивідуумові ефективної кількості фармацевтичного складу, що містить антитіло до бета-клото і можливо щонайменше один додатковий терапевтичний агент, такий як ті, що описані в даній заявці. 000316) Антитіло до бета-клото або його фрагмент може бути введений людині в терапевтичних цілях. Крім цього, антитіло до бета-клото або його фрагмент можна вводити ссавцеві, відмінному від людини, яка експресує бета-клото, з яким зазначене антитіло перехресно реагує (наприклад, приматові, свині, пацюкові або миші), для ветеринарних цілей або в якості тваринної моделі захворювання людини. Відносно останнього способу слід зазначити, що такі тваринні моделі можна застосовувати для оцінки терапевтичної ефективності антитіл згідно із наведеним винаходом (наприклад, випробування дозувань і тривалості курсів введення).

Ї000317| Антитіла згідно із наведеним винаходом можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими композиціями в терапії. Наприклад, антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом можна вводити разом із щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом і/або ад'ювантом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додаткова сполука являє собою терапевтичне антитіло, відмінне від антитіла до бета-клото. 000318) Комбіновані терапії, зазначені вище, включають комбіноване введення (при якому два або більше терапевтичних агентів входять у склад тих самих або окремих складів) і роздільне введення, у випадку якого антитіло до бета-клото або його фрагмент згідно із наведеним винаходом може бути введений перед, одночасно і/або після введення додаткового терапевтичного агента і/або ад'юванта. Антитіла згідно із наведеним винаходом також можна застосовувати в комбінації з додатковими терапевтичними схемами, включаючи, але не обмежуючись ними, ті, які описані в даній заявці. 000319) Антитіло згідно із наведеним винаходом (і будь-який додатковий терапевтичний агент або ад'ювант) можна вводити за допомогою будь-якого підходящого способу, включаючи парентеральний, підшкірний, внутрішньочеревинний, внутрішнлегеневий і назальний шляхи введення, і, якщо це бажане для місцевого лікування, внутрішносередкового шляху введення.

Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішнартеріальне, внутрішньочеревинне або підшкірне введення. Крім цього, антитіло або кон'югат відповідним чином вводять шляхом пульс-інфузії, зокрема, зі зниженням доз антитіла або його фрагмента.

Дозування можна здійснювати будь-яким підходящим способом, наприклад, шляхом ін'єкцій, наприклад, внутрішньовенних або підшкірних ін'єкцій, частково залежно від того, чи є введення короткочасним або тривалим. 000320) Антитіла згідно із наведеним винаходом можуть бути виготовлені, дозовані і введені відповідно до вимог Належної медичної практики. Фактори, що підлягають розгляду щодо введення антитіл, включають конкретний розлад, який підлягає лікуванню, конкретного ссавця, якогой лікують, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення і інші фактори, відомі практикуючим лікарям. Антитіло

БО до бета-клото може бути, але не обов'язково, виготовлене з додаванням одного або більше агентів, використовуваних у цей час для запобігання або лікування розглянутого розладу.

Ефективна кількість інших агентів залежить від кількості антитіла або імунокон'югату, присутнього в складі, типу розладу або виду лікування і інших факторів, описаних вище.

Додаткові агенти, як правило, використовують у тих самих дозах і вводять за допомогою тих самих способів введення, що і ті, які описані в даній заявці, або в дозі, яка складає від приблизно від 1 до 999; від доз, описаних у даній заявці, або в будь-якому дозуванні і будь-яким способом, який є підходящим на підставі результатів емпіричного/клінічного визначення. 000321) Для запобігання або лікування захворювання, розладу або стану підходяща доза антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом (при використанні окремо або в 60 комбінації з одним або більше іншими додатковими терапевтичними агентами, такими як агенти, що описані в даній заявці) буде залежати від типу захворювання, розладу або стану, що потребує лікування, типу антитіла, ступені важкості і плину захворювання, розладу або стану, від того, вводять антитіло в профілактичних або терапевтичних цілях, попередньої терапії, історії хвороби пацієнта і відповіді на антитіло і рішення лікаря. Антитіло до бета-клото відповідним чином вводять пацієнтові один раз або за допомогою серії введень. Залежно від типу і ступеня важкості захворювання в якості передбачуваної початкової дози для введення пацієнтові можна використовувати від приблизно 1 мкг/кг до 100 мг/кг (наприклад, 0,1 мг/кг-20 мг/кг, 1 мг/кг-15 мг/кг ї т.д.) антитіла, наприклад, за допомогою одного або більше окремих введень або шляхом безперервної інфузії. Одна типова добова доза може варіюватися від приблизно 1 мкг/кг до 100 мг/кг або більше залежно від зазначених вище факторів. Для повторного введення протягом декількох днів або більше, залежно від стану, лікування, як правило, будуть продовжувати до досягнення бажаного ступеня пригнічення симптомів захворювання. Типові дозування антитіла можуть перебувати в діапазоні від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 10,0 мг/кг. Відповідно, пацієнтові може бути введена одна або більше доз антитіла, що складають приблизно 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 3,0 мг/кг, 4,0 мг/кг, 5,0 мг/кг, 6,0 мг/кг, 7,0 мг/кг, 8,0 мг/кг, 9,0 мг/кг або 10,0 мг/кг (або будь-яка їх комбінація). Зазначені дози можна вводити періодично, наприклад, кожний тиждень або один раз на три тижні (наприклад, так, що пацієнт одержує від двох до двадцяти, або, наприклад, приблизно шість доз антитіла).

Пацієнтові може бути введена більш висока початкова навантажувальна доза, з наступним введенням однієї або більш низьких доз. Приблизна схема введення включає введення початкової навантажувальної дози і потім підтримуючої дози (наприклад, щотижня) антитіла.

Початкова навантажувальна доза може перевищувати підтримуючу дозу. Однак можна використовувати інші схеми дозування. Прогрес цієї терапії легко контролювати за допомогою звичайних методик і кількісних досліджень.

Діагностичні способи і способи детектування (000322 Відповідно до одного аспекту антитіла до бета-клото і їх фрагменти згідно із наведеним винаходом можна використовувати для детектування наявності бета-клото в біологічному зразку. Зазначені антитіла до бета-клото можуть включати ті, які зв'язуються з бета-клото людини і/або яванських макак, але не індукують передачу сигналів, яка аналогічна такій для ЕСЕ19 і/або ЕСЕ21. У даній заявці термін «детектування» включає кількісне або якісне детектування. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біологічний зразок містить клітину або тканину. 000323) Відповідно до одного аспекту в даному винаході запропонований спосіб детектування наявності бета-клото в біологічному зразку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає приведення біологічного зразка в контакт із антитілом до бета-клото в умовах, що забезпечують зв'язування антитіла до бета-клото з бета- клото, і детектування процесу утворення комплексу між антитілом до бета-клото і бета-клото. 0003241 Відповідно до одного аспекту в даному винаході запропонований спосіб діагностики розладу, пов'язаного з експресією бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає приведення випробовуваної клітини в контакт із антитілом до бета- клото; визначення рівня експресії (кількісно або якісно) бета-клото випробовуваною клітиною шляхом детектування зв'язування антитіла до бета-клото з бета-клото; і порівняння рівня експресії бета-клото випробовуваною клітиною з рівнем експресії бета-клото контрольною клітиною (наприклад, нормальною клітиною, яка має те саме тканинне походження, що і випробовувана клітина або клітина, яка експресує бета-клото на рівні, який порвнюваний з таким для нормальної клітини), при цьому більш високий рівень експресії бета-клото випробовуваною клітиною, у порівнянні з контрольною клітиною, вказує на наявність розладу, пов'язаного з підвищеною експресією бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу випробовувана клітина отримана від індивідуума, у якого підозрюють наявність захворювання, розладу або стану, пов'язаного з експресією бета-клото, і/або захворювання, розладу або стану, при яких бажаною є імітація або підсилення впливу ЕОСЕ19 і/або ЕСГЕ21 в умовах /л мімо. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу захворювання, розлад або стан являє собою, наприклад, цукровий діабет типу 2, ожиріння, дисліпідемію, НАСГ, серцево-судинне захворювання або метаболічний синдром. Зазначені типові захворювання, розлади або стани можуть бути діагностовані за допомогою антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом. 000325) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб діагностики або детектування, такий як ті, які описані вище, включає детектування зв'язування антитіла до бета- клото з бета-клото, який експресується на поверхні клітини або в мембранному препараті, бо отриманому із клітини, яка експресує бета-клото на своїй поверхні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає приведення клітини в контакт із антитілом до бета- клото в умовах, що забезпечують зв'язування антитіла до бета-клото з бета-клото, і детектування процесу утворення комплексу між антитілом до бета-клото і бета-клото на поверхні клітини. Типовий кількісний спосіб дослідження для детектування зв'язування антитіла до бета-клото з бета-клото, який експресується на поверхні клітини, включає проточну цитометрію («ЕАС5»). 000326) Деякі інші способи можуть бути використані для детектування зв'язування антитіла до бета-клото з бета-клото. Зазначені способи включають, але не обмежуються ними, кількісні дослідження зв'язування з антигеном, які добре відомі в даній області техніки, такі як Вестерн-

Блоттинг, радіоіїмунологічні кількісні дослідження, ІФА (твердофазний імуноферментний аналіз), імунологічні кількісні дослідження у форматі «сендвіч», імунопреципітацію, флуоресцентні імунологічні кількісні дослідження, імунологічні кількісні дослідження з використанням білка А і імуногістохімічні методи (ІГХ).

І000З327| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла до бета-клото є міченими. Мітки включають, але не обмежуються ними, мітки або фрагменти, які можна детектувати безпосередньо (наприклад, флуоресцентні, хромофорні, електронно-щільні, хемілюмінесцентні і радіоактивні мітки), а також фрагменти, такі як ферменти або ліганди, які можна детектувати побічно, наприклад, шляхом ферментативної реакції або молекулярної взаємодії. Типові мітки включають, але не обмежуються ними, радіоіїзотопи Ре, Ся, 25, НГ, флуорофори, такі як хелатори рідкісноземельних металів або флуоресцеїн і його похідні, родамін і його похідні, дансил, умбелліферон, люциферази, наприклад, люциферазу світлячка і бактеріальну люциферазу (див., наприклад, патент США Мо4737456), люциферин, 2,3- дигідрофталазиндіони, пероксидазу хріну (ПХ), лужну фосфатазу, В-галактозидазу, глюкоамілазу, лізоцим, оксидази сахаридів, наприклад, оксидазу глюкози, оксидазу галактози і глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу, оксидази гетероциклічних сполук, такі як уриказа і ксантиноксидаза, у комбінації з ферментом, який використовує пероксид водню для окиснення попередника барвника, таким як ПХ, лактопероксидаза або мікропероксидаза, біотин/авідин, спінові мітки, бактеріофагові мітки, стабільні вільні радикали і таке інше. 000328) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла до бета-клото

Зо іммобілізовані на нерозчинному матриксі. Іммобілізація забезпечує відділення антитіла до бета- клото від будь-якого бета-клото, який залишається в розчині в незв'язаній формі. Такий поділ зазвичай здійснюють шляхом перекладу антитіла до бета-клото в нерозчинну форму перед кількісним дослідженням, наприклад, в результаті адсорбції на водонерозчинному матриксі або поверхні (див., наприклад, Веппісп еї а/, 05 3720760), або шляхом ковалентного зв'язування (наприклад, за допомогою поперечних зшивок глутаровим альдегідом), або шляхом перекладу антитіла до бета-клото в нерозчинну форму після утворення комплексу між антитілами до бета- клото і бета-клото, наприклад, за допомогою імунопреципітації.

І000329| Кожний з вищеописаних варіантів реалізації діагностики або детектування можна здійснювати з використанням імунокон'югату згідно із наведеним винаходом замість або на додаток до антитіла до бета-клото.

Кількісні способи досліджень 000330) Антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом можуть бути охарактеризовані за їхніми фізичними/хімічними властивостям і/або біологічною активності за допомогою різних кількісних досліджень, відомих у даній області техніки. 1. Кількісні дослідження активності 000331) Відповідно до одного аспекту в даному винаході запропоновані способи кількісних досліджень для виявлення антитіл до бета-клото, що мають біологічну активність. Дослідження для визначення біологічної активності можуть включати, наприклад, кількісні дослідження, які дозволяють виміряти вплив на метаболізм глюкози і/або ліпідів. Наприклад, можуть бути використані кількісні дослідження рівня глюкози в крові. Рівень глюкози в крові (наприклад, у зразку крові, отриманому з надрізу мишачого хвоста, або в зразку крові людини) може бути виміряний за допомогою реєстрації сигналу смужок АССО-СНЕК Асіїме їе5ї обладнанням АССИО-

СНЕК Асіїме теїег (Коспе Оіадповійс5, Індіанаполіс, Індіана, США), дотримуючись інструкції виробника. Крім цього, наприклад, може бути використане кількісне дослідження ліпідного профілю. Цільна кров (наприклад, отримана з надрізу на хвості миші, або зі зразка крові людини) може бути зібрана в прості капілярні трубки (ВО Сіау Адат5 ЗигеРгер, Весіоп

Ріскепзоп апа Со. Зрагк5, Меріленд, США). Сироватка і клітини крові можуть бути розділені шляхом центрифугування пробірок в Ашіосгії ОКга З (Весіоп біскКіпзоп апа Со. Зрагк5, Меріленд,

США). Зразки сироватки можуть бути кількісно досліджені для визначення ліпідного профілю бо (тригліцериди, загальний холестерин, ЛІИВЩ і не-ЛОПВЩ) з використанням клінічного аналізатора Іпівдга 400 (Коспе Оіадповіїс5, Індіанаполіс, Індіана, США), дотримуючись інструкцій виробника. 2. Кількісні дослідження зв'язування та інші способи кількісних досліджень 000332 Відповідно до одного аспекту антитіло до бета-клото випробовують для визначення його активності відносно зв'язування антигену. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації, антитіло до бета-клото випробовують для визначення його здатності зв'язуватися з ендогенним або екзогенним бета-клото, який експресується на поверхні клітини. Зазначене випробування може бути проведене за допомогою кількісного дослідження методом проточної цитометрії.

Ї000333| Панель моноклональних антитіл, індукованих проти бета-клото, може бути згрупована на підставі епітопів, які вони розпізнають, цей процес відомий як сортування залежно від епітопа, що зв'язується. Сортування залежно від епітопа, що зв'язується зазвичай проводять із використанням кількісних досліджень конкурентного зв'язування, щоб оцінити здатність антитіла зв'язуватися з антигеном у присутності іншого антитіла. У типовому кількісному дослідженні конкурентного зв'язування іммобілізований бета-клото інкубують у розчині, що містить перше мічене антитіло, яке зв'язується з бета-клото, і друге немічене антитіло, здатність якого конкурувати з першим антитілом за зв'язування з бета-клото випробовують. Друге антитіло може бути присутнім в супернатантв гібридоми. В якості контролю іммобілізований бета-клото інкубують у розчині, що містить перше мічене антитіло, але без другого неміченого антитіла. Після інкубації в умовах, що забезпечують зв'язування першого антитіла до бета-клото, надлишок незв'язаного антитіла видаляють і вимірюють кількість мітки, пов'язаної з іммобілізованим бета-клото. Якщо кількість мітки, пов'язаної з іммобілізованим бета-клото, суттєво знижена у випробовуваному зразку в порівнянні з контрольним зразком, це вказує на те, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з бета-клото. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу іммобілізований бета-клото є присутнім на поверхні клітини або в мембранному препараті, отриманому із клітини, яка експресується бета-клото на її поверхні. 000334) Високопродуктивні способи сортування залежно від епітопа, що зв'язується також відомі в даній області техніки (див., наприклад, іа еї а)/., У. /ттипої. Меїподз 2004, 288(1-2):91-

Зо 98, де описаний спосіб мультиплексного конкурентного сортування антитіл для характеристики моноклональних антитіл, і Мійег еї а/.,./. /ттипої. Меїподв 2011, 365(1-2):1118-25, де описане сортування залежне від зв'язуваного епітопа мишачих моноклональних антитіл за допомогою мультиплексного кількісного дослідження спарювання). 3. Картування епітопів 000335) Картування епітопів являє собою процес ідентифікації сайтів зв'язування, або епітопів, антитіла на його білковому антигені-мішені. Епітопи антитіла можуть являти собою лінійні епітопи або конформаційні епітопи. Лінійні епітопи утворені безперервною послідовністю амінокислот у білку. Конформаційні епітопи утворені амінокислотами, які не утворюють безперервної послідовності в білку, але які зближуються при складанні білка в його тривимірну структуру.

ЇО00ОЗ336| У даній області техніки відомі різні способи картування епітопів антитіла на білкових антигенах-мішенях. Зазначені способи включають способи мутагенезу, способи пептидного сканування, способи дисплея, способи, що включають мас-спектроскопію і визначення структури.

І000337| Сайт-спрямований мутагенез включає націлений сайт-спрямований мутагенез, при якому критичні амінокислоти виявляють шляхом систематичного введення замін уздовж білкової послідовності, і потім визначають вплив кожної заміни на зв'язування антитіла.

Введення замін можна здійснювати за допомогою «аланін-скануючого мутагенезу», описаного, наприклад, в Сиппіпайат апа Умеїї5 (1989) бсіепсе 244: 1081-1085, або будь-якої іншої форми точкового мутагенезу залишків амінокислот у бета-клото людини. Однак дослідження з використанням мутагенезу також можуть виявити залишки амінокислот, які мають ключове значення для загальної тривимірної структури бета-клото, але які безпосередньо не беруть участь у контактах антиген-антитіло, і, відповідно, інші способи можуть знадобитися для того щоб підтвердити функціональний епітоп, визначений з використанням цього способу.

Ї000338)| Картування з використанням мутагенезу методом «дробовика» засноване на застосуванні великої бібліотеки плазмід, що містять мутацію гена-мішені, при цьому кожний клон у бібліотеці несе унікальну мутацію амінокислоти і вся бібліотека охоплює кожну амінокислоту в білку-мішені. Клони, які складають бібліотеку мутацій, індивідуально вносять у мікропланшети, експресують у живих клітинах ссавців і випробовують їх імунореактивність за 60 допомогою антитіл, що представляють інтерес. Амінокислоти, які мають ключове значення для епітопів антитіл, виявляють на підставі втрати реактивності, і потім картують на структурі білка для візуалізації епітопів. Завдяки автоматизації дослідження нові карти епітопів можуть бути отримані протягом від декількох днів до декількох тижнів. Оскільки в зазначеній методиці використовується нативна структура білків у клітинах ссавців, вона забезпечує картування лінійних і конформаційних епітопів на складних білках. (Див, наприклад, Раєз еї аї!., у. Ат.

Спет. бос. 131(20): 6952-6954 (2009); Вапік апа Рогапго, Сепеййс Епдіпеегіпд апа Віоїесппоіоду

Мему/в З(2): 25-28 (2010)). 000339) Епітоп, зв'язаний з антитілом до бета-клото, також може бути визначений за допомогою методів пептидного сканування. При пептидному скануванні бібліотеки коротких пептидних послідовностей з перекривних сегментів білка-мішені, бета-клото, випробовують для визначення їх здатності зв'язувати антитіло, що представляє інтерес. Пептиди синтезують і піддають скринінгу для визначення зв'язування, наприклад, за допомогою ІФА або ВіАсоге, або на чипі, за допомогою будь-якого із численних методів твердофазного скринінгу (див., наприклад, Кеїпеке еї а/, Ст. Оріп. Віоїеснпо!. 12: 59-64, 2001), аналогічно методології «РЕРБЗСАМ» (див., наприклад, УМО 84/03564, УМО 93/09872). Зазначені способи пептидного скринінгу можуть бути нездатні детектувати деякі переривчасті функціональні епітопи, тобто функціональні епітопи, які містять залишки амінокислот, які не є суміжними уздовж первинної послідовності поліпептидного ланцюга бета-клото.

Ї000340| Для картування конформаційних епітопів може бути використана нещодавно розроблена технологія, названа СІ ІРЗ (хімічне зв'язування пептидів на каркасах). Вільні кінці пептидів прикріплюють на синтетичні каркаси так, що прикріплений до каркаса пептид може прийняти просторову структуру, яка відповідає структурі послідовності в інтактному білці.

Технологія СІІРЗ використовується для закріплення лінійних пептидів у циклічні структури («однопетлевий» формат), а також для об'єднання різних частин сайту зв'язування білка (формат «подвійної петлі», «потрійної петлі» і т.д.) так, щоб створити конформаційні епітопи, які можуть бути кількісно досліджені для визначення їх здатності зв'язуватися з антитілами (див., наприклад, патент США Ме7972993). 000341) Епітопи, зв'язані з антитілами згідно із наведеним винаходом, також можуть бути картовані за допомогою методик дисплея, включаючи, наприклад, фаговий дисплей, мікробний

Зо дисплей і дисплей рибосом/мРНК, описані вище. При використанні зазначених способів бібліотеки пептидних фрагментів експресують на поверхні фага або клітин. Епітопи потім картирують за допомогою скринінгу моноклональних антитіл до зазначених фрагментів, використовуючи кількісні дослідження селективного зв'язування. Був розроблений ряд обчислювальних засобів, які дозволяють прогнозувати конформаційні епітопи на підставі лінійних пептидів, відібраних на підставі їх афінності, які отримані з використанням фагового дисплея (див., наприклад, Маугозе еї а)!., Віоїпогтайсв 23: 3244-3246, 2007). Також доступні способи детектування конформаційних епітопів методом фагового дисплея. Системи мікробного дисплея також можуть бути використані для експресії антигенних фрагментів, правильно згорнутих на клітинній поверхні, щоб виявити конформаційні епітопи (див., наприклад, Соспгап еї а)/., у. /ттипої. Меїр. 287: 147-158, 2004; НосКрего еї а/., Машге Меїпоав 5:1039-1045, 2008).

І000342| Для визначення епітопів антитіл також можуть бути використані різні способи, що включають протеоліз і мас-спектроскопію (див., наприклад, Ваегда-Огіі2 еї а/., Ргоївіп осі. 2002

Уипе; 11(6): 1300-1308). При обмеженому протеолізі антиген розщеплюють різними протеазами в присутності і під час відсутності антитіла, і фрагменти ідентифікують за допомогою мас- спектрометрії. Епітоп являє собою область антигену, яка стає захищеною від протеолізу після зв'язування з антитілом (див., наприклад, ЗисКкаи еї а/., Ргос. Ма). Асай. бсі. БА 87:9848-9852, 1990). Додаткові способи на основі протеолізу включають, наприклад, селективну хімічну модифікацію (див., наприклад, Ріедієг еї а/,, Віосопіидаїе Спетівзгу 1998, 9(2): 236-234, 1998), вирізання епітопа (див., наприклад, Мап де Умаїег еї а/., Сі/іп. Іттипої. Іттипораїної. 1997, 85(3): 229-235, 1997) і нещодавно розроблений спосіб обміну водню/дейтерію (Н/О) (див., наприклад,

Нападап, М., Сепейс Епдіпеегіпу апа Віотесппоюду Мемув З(2): 25-28, 2010). 000343) Епітоп, зв'язаний з антитілами згідно із наведеним винаходом, також може бути визначений за допомогою структурних методів, таких як визначення кристалічної структури за допомогою рентгенографії (див., наприклад, УМО 2005/044853), молекулярного моделювання і спектроскопії ядерного магнітного резонансу (ЯМР), включаючи визначення за допомогою ЯМР швидкостей обміну Н-О лабільних воднів амідних груп у вільній і зв'язаній формі в комплексі з антитілом, що представляють інтерес (див., наприклад, 2іпп-Уивійїп еї а/. (1992) Віоспетівзгу 31:711335-11347; Лпп-дУивійп еї а). (1993) Віоспетівгу 32:6884-6891).

000344) Можуть бути отримані додаткові антитіла, що зв'язуються з тим самим епітопом, що і антитіло згідно із наведеним винаходом, наприклад, шляхом скринінгу антитіл, індукованих проти бета-клото, які зв'язуються з епітопом, шляхом імунізації тварини пептидом, що містять фрагмент бета-клото людини, що містить послідовність епітопа, або шляхом відбору антитіл з використанням фагового дисплея, щоб визначити зв'язування з послідовністю епітопа. Антитіла, які зв'язуються з аналогічним функціональним епітопом, як можна очікувати, виявлять аналогічні види біологічної активності, такі як блокування біологічної активності бета-клото, і такі види активності можуть бути підтверджені за допомогою функціональних кількісних досліджень антитіл.

Додаткові кількісні дослідження активності 000345) Згідно з одним варіантом реалізації антитіло до бета-клото згідно із наведеним винаходом є антитілом-антагоністом, яке інгібує біологічну активність бета-клото. Антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом можуть бути кількісно досліджені для визначення їх здатності інгібувати біологічну активність бета-клото. 000346) Відповідно до одного аспекту очищені антитіла до бета-клото можуть бути додатково охарактеризовані за допомогою ряду кількісних досліджень, включаючи, але не обмежуючись ними, М-кінцеве секвенування, дослідження амінокислотного складу, гель- хроматографію/високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) В неденатуруючих умовах, мас-спектрометрію, іонообмінну хроматографію і розщеплення папаїном.

І000347| Згідно з одним варіантом реалізації в даному винаході запропоноване змінене антитіло, яке має деякі, але не всі ефекторні функції, що робить зазначене антитіло підходящим кандидатом для багатьох способів застосування, в яких період напіввиведення антитіл в умовах іп мімо має важливе значення, у той час як деякі ефекторні функції (такі як СОС і АОС) є непотрібними або шкідливими. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу види активності Ес антитіла вимірюють, щоб переконатися в тому, що зберігаються тільки бажані властивості. Кількісні дослідження цитотоксичності в умовах /л мго і/або в умовах /л міо можуть бути проведені, щоб підтвердити зменшення/виснаження СОС- і/або АрсСсС-активності.

Наприклад, кількісні дослідження зв'язування з рецептором Ес (БСК) можуть бути проведені, щоб переконатися в тому, що антитіло не здатне зв'язуватися з Есук (отже, швидше за все,

Зо позбавлене АЮОСсС-активності), але при цьому зберігає здатність зв'язуватися з ЕсКп. Кількісне дослідження в умовах /л иїто для оцінки АОСсС-активності молекули, що представляє інтерес, описане, наприклад, у патентах США Ме500362 або Ме5821337. Ефекторні клітини, що підходять для проведення зазначених кількісних досліджень, включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) і природні клітини-кілери (МК). В іншому варіанті або додатково,

Арсб-активність молекули, що представляє інтерес, можна оцінити в умовах /л у//о, наприклад, у тваринній моделі, такій як та, яка описана в Сіупе5 еї а РМАБ (О5БА) 95:652-656 (1998).

Кількісні дослідження зв'язування з С14д також можуть бути проведені, щоб підтвердити, що антитіло не здатне зв'язуватися з Сід і, отже, позбавлене СОС-активності. Щоб оцінити активацію комплементу може бути виконане кількісне дослідження СОС, наприклад, описане в Сіаглапо-Запіого еї аї., у. Іттипої. Меїпосіз 202:163 (1996). Дослідження зв'язування з ЕсКп і визначення кліренсу/періоду напіввиведення в умовах /л м/о також можуть бути виконані з використанням способів, відомих у даній області техніки.

Ї000348| Незважаючи на те, що даний винахід був докладно описаний за допомогою пояснення і прикладів для ясності розуміння, опису і приклади не повинні бути витлумачені як обмежуючі об'єм даного винаходу. Вміст усіх патентів і наукової літератури, процитованої в даній заявці, явно повністю включений в дану заявку за допомогою посилань.

ПРИКЛАДИ

000349) Нижче наведені приклади способів і композицій згідно із наведеним винаходом.

ПРИКЛАД 1: ОДЕРЖАННЯ АНТИТІЛ ДО БЕТА-КЛОТО

Ї000ОЗ50)| Антитіла до бета-клото одержували, наприклад, шляхом імунізації мишей (Її) клітинами, що експресують бета-клото людини (НикКіІ В) і рецептор ЕОСЕ1с (ЕОСЕКІСс або РВіс) і (ії) білком бета-клото НикКІі В і бета-клото яванських макак (супо КІ В). 000351) Наприклад, клітини, що експресують бета-клото, одержували, як описано далі.

Клітини 293ЕХРІ (Іпмігодеп) короткочасно спільно трансфікували послідовностями нуклеїнових кислот, що кодують варіант ЕСЕК1с з мутацією в положенні амінокислоти 623 (див., наприклад,

ЗЕО ІЮ МО: 308, але з мутацією Ю623М) ії НикІ В (5ЕО ІО МО: 297). Клітини досліджували для оцінки експресії К1с і НиКкІ В за допомогою відповідних специфічних антитіл методом проточної цитометрії. Клітини промивали 2 рази у фосфатно-сольовому буфері (ФСБ), осаджували центрифугуванням і заморожували в окремих ампулах при щільності бх107 клітин для наступної бо імунізації тварин. Тваринні лінії 129/86 імунізовували з використанням 1х107 клітин з додаванням ад'ювантів (КІВІ, Сро і РоїуУ!С). Тварин повторно імунізовували кожні 2 тижні протягом строку, необхідного для вироблення відповідного титру. Тварин повторно імунізовували з використанням білка НикКіВ і СукКіВ після 4 повторних імунізацій з використанням клітин 293ЕХРІ, гіперекспресуючих Кс і НиКІ В. Титри визначали за допомогою

ІФА і проточної цитометрії. Суспензії окремих лімфоцитів одержували із селезінки і дренувальних лімфатичних вузлів тварин з підходящими титрами. Клітини гібридизували із клітинами мієломи З5Р2/О у співвідношенні 1:2 за допомогою злиття методом електрошоку.

Гібридні клітини висівали при щільності 2,5х105 клітин на чашку в 70 мкл в 24- і 384-ямкові планшети в присутності НАТ для селекції. Через 7 днів по 50 мкл супернатанта видаляли і заміняли свіжими середовищами, що містять НАТ. Через 10-14 днів культивування супернатанти збирали і піддавали скринінгу за допомогою проточної цитометрії, використовуючи клітини 293ЕХРІ, гіперекспресуючі К1с і НиКІ В, або за допомогою Віасоге з використанням білка НиКІВ для підтвердження зв'язування. Позитивні клони піддавали додатковому відбору і субклонували. 000352 Під час першого раунду імунізації і гібридизації щонайменше 25-30 384-ямкових планшетів піддавали скринінгу для оцінки зв'язування з НиКіІ В (наприклад, з білком НикКі В і/або клітинами, що експресують НиКІ В). Під час другого раунду імунізації і гібридизації аналогічна кількість планшетів, зазначену для першого раунду, піддавали скринінгу. Тисячі клонів піддавали скринінгу, і сотні клонів відібрали для додаткового дослідження, включаючи кількісні дослідження зв'язування, афінності і специфічності епітопів, описаних у прикладах 2 і 3. Сотні супернатантів гібридом також випробовували у функціональних кількісних дослідженнях, описаних прикладах 4 і 5, включаючи визначення агоністичної активності, аналогічної такої для лігандів рецепторів ЕСЕ, ЕОЕ19 і/або ЕСЕ21 (наприклад, ЕСЕ19-подібної і/або ЕСЕ21- подібної сигнальної активності).

ПРИКЛАД 2: СКРИНІНГ І ВІДБІР АНТИТІЛ ДО БЕТА-КЛОТО 000353) Антитіла до бета-клото одержували з гібридом, наприклад, таких як ті, які описані в прикладі 1. Супернатанти гібридом піддавали скринінгу для визначення зв'язування з бета- клото (наприклад, бета-клото людини і/або яванських макак) у кількісних дослідженнях за допомогою проточної цитометрії і/або кількісних дослідженнях за допомогою системи Віасоге.

Зо ІЇ000354)| Наприклад, через 2 тижні культивування супернатанти гібридом піддавали скринінгу для визначення зв'язування моноклональних антитіл з бета-клото людини за допомогою методу проточної цитометрії. Загалом, супернатанти гібридом спільно інкубували із клітинами, гіперекспресуючими бета-клото людини, протягом 30 хвилин при температурі 4 "с.

Після промивання з використанням ФОСБ/195 БСА/0,195 азиду клітини, гіперекспресуючі бета- клото людини, спільно інкубували з міченим антитілом до Ес миші (Часкзоп ІттипоКезеагсі) протягом 30 хвилин при 4 "С. Після промивання з використанням ФСОБ/1956 БСА/О0,195 азиду клітини реєстрували на проточному цитометрі (ГАС Саїїбиг), і результати обробляли за допомогою аналітичного програмного забезпечення для проточної цитометрії (Ріомлдо).

Сполучне антитіло являє собою таке, сигнал якого зсунутий відносно сигналу клітин, інкубованих тільки з міченими антитілами до Ес миші. 000355) Наприклад, через 2 тижні культивування супернатанти гібридом піддавали скринінгу для визначення зв'язування моноклональних антитіл з бета-клото людини за допомогою методу скринінгу зв'язування на основі Віасоге. Загалом, антитіло до Ес миші (бБідта-Аїагісп, Сент-Луїс, Міссурі, США) іммобілізували на всіх чотирьох проточних гніздах чипа

СМ5 з використанням реагентів для зв'язування амінів (СЕ Неайвсаге І Пезсіепсез, Піскатеуеєй,

Нью-Джерсі, США). Супернатанти гібридоми розводили в три рази з використанням буфера

ФСБ-Р (ФСБ, що містить 0,00595 Р20) і впорскували протягом 30 секунд на проточні гнізда 2, З і 4 для захвату антитіла (проточне гніздо 1 використовували в якості еталонного гнізда). Потім швидко впорскували бета-клото людини (25 нМ, КУО Зузіетв5, Міннеаполіс, Міннесота, США) протягом 60 секунд при швидкості потоку 30 мкл/хв, щоб випробувати зв'язування із захопленим антитілом на кожному проточному гнізді. 000356) Після двох раундів імунізації і гібридизації описаних у прикладі 1, п'ятдесят- шістдесят 384-ямкових планшетів із супернатантами гібридом кількісно досліджували для визначення зв'язування за допомогою проточної цитометрії і/або системи Віасоге. На підставі результатів цих кількісних досліджень приблизно 250 антитіл були ідентифіковані як такі, що в'язуються з бета-клото людини. Зазначені антитіла очищували, і потім випробовували їх афінність зв'язування з бета-клото людини і бета-клото яванських макак за допомогою системи

Віасоге, і випробовували їхню функціональну активність за допомогою кількісних досліджень за геном-репортером, описаних у прикладі 3.

Ї000357| У додаткових кількісних дослідженнях зв'язування/скринінгу на основі Віасоге вимірювали афінність зв'язування антитіл до бета-клото людини і яванських макак. Наприклад, антитіла класифікували на підставі їх афінності зв'язування з бета-клото людини і бета-клото яванських макак за допомогою вимірювання Ко з низькою роздільною здатністю, використовуючи систему Віасоге. Загалом, антитіло до Ес миші (5ідта-Аїйагісп, Сент-Луїс,

Міссурі, СЩА) іммобілізували на всіх чотирьох проточних гніздах чипа СМ5 з використанням реагентів для зв'язування амінів (СЕ Неайнсаге І Гебсієпсез, Піскатеуей, Нью"-Джерсі, США).

Очищені антитіла захоплювали (-100 од. відп.) на проточних гніздах 2, З і 4, і проточне гніздо 1 використовували в якості еталонного гнізда. Потім впорскували бета-клото людини або яванських макак (25 нМ у буфері ФСБ-Р) при швидкості потоку 70 мкл/хв, і контролювали кінетику зв'язування при 25 70. 0003581) Вимірювання афінності зв'язування також здійснювали в додаткових кількісних дослідженнях з використанням системи Віасоге. Наприклад, вимірювання рівноважної константи дисоціації (Ко) проводили з використанням очищених антитіл, щоб оцінити їхнє зв'язування з бета-клото людини і бета-клото яванських макак. Як вже згадувалося вище, антитіло до Ес миші (Зідта-Аїагісп, Сент-Луїс, Міссурі, США) іммобілізували на всіх чотирьох проточних гніздах чипа СМ5 з використанням реагентів для зв'язування амінів (3Е Неайнсаге

Пезсіепсез, Піскатеуей, Нью"-Джерсі, США). Очищені антитіла захоплювали (- 100 од. відп.) на проточних гніздах 2, З і 4, використовуючи проточне гніздо 1 в якості еталона. Потім впорскували різні концентрації бета-клото людини або яванських макак ( від 1,56 нМ до 25 нМ, дворазові розведення в буфері ФОБ-Р) при швидкості потоку 70 мкл/хв, і оцінювали кінетику зв'язування при 25 760. 000359) Показові результати представлені у вигляді значень Ко (НМ), наведених в таблиці 11 нижче.

Таблиця 11

Ко афінного зв'язування (НМ) 11111111 ників 77777777 | СупокіВв.///: нини: нн шиє тими по: ях г З

ПРИКЛАД 3: СКРИНІНГ І ВІДБІР АНТИТІЛ ДО БЕТА-КЛОТО 000360) Антитіла, які були відібрані для зв'язування з бета-клото, наприклад, такі як ті, які описано в прикладі 2, оцінювали в кількісному дослідженні конкурентного зв'язування |і

Зо експериментах по сортуванню залежно від займаного епітопа.

І000361| Наприклад, для проведення кількісного дослідження конкурентного зв'язування за допомогою проточної цитометрії готували стандарти антитіл, які були кон'юговані із флуорохромом, використовуючи набір для введення мітки А488 або Аб47 в антитіла (Іпмігодеп) відповідно до інструкцій виробника. Титрування дози кон'югованого стандартного антитіла оцінювали з використанням клітин, гіперекспресуючих НиКІВ. Плато максимального сигналу зв'язування антитіла відповідає ЕС-100 і фоновий сигнал ЕС-0. Кількісне дослідження конкурентного зв'язування за допомогою проточної цитометрії, використовуючи в якості конкурента мічене флуорохромом антитіло, проводили шляхом попередньої інкубації клітин, гіперекспресуючих НиКІ В, із супернатантами гібридоми протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім без етапу промивання додавали стандартне антитіло, мічене А488 або

Аб4А7, у концентрації ЕС-10. Концентрацію ЕС-10 для окремого антитіла визначали як 10905 сигнал, приймаючи максимальний сигнал за 10095 і фоновий сигнал за 095. Після 30 хвилин інкубації при температурі 4 "С клітини промивали і досліджували методом проточної цитометрії.

У зазначених кількісних дослідженнях конкуруюче антитіло являє собою антитіло, сигнал якого порівнюваний із сигналом іншого конкурента, антитіла 5Н23. Неконкуруюче антитіло являє собою таке, сигнал якого дорівнює сигналу тільки міченого антитіла. Частково конкуруюче антитіло являє собою таке, сигнал якого має проміжне значення між сигналами тільки міченого антитіла і фону. Антитіла, які повністю конкурують із аналогічним стандартним антитілом, розглядають як приналежні до однієї і тієї самої групи. 0003621 У типових експериментах по дослідженню конкурентного зв'язування за допомогою проточної цитометрії антитіло 5Н23 або 3113 використовували в якості стандартного антитіла для позитивного контролю (конкуруюче антитіло) або негативного контролю (неконкуруюче антитіло), відповідно. Показові результати наведені в таблиці 12 нижче, і представлені у вигляді середньої інтенсивності флуоресценції (МЕ). При інтерпретації результатів зазначених експериментів вважали, що сигнал, порівнянний з таким міченим антитілом окремо, відповідає неконкуруючому антитілу, у той час як сигнал, порівнянний із сигналом при конкуренції в присутності антитіла 5Н23, відповідає конкуруючому антитілу.

Таблиця 12 11111111 5НаЗ-Ахаба? | ЗИ З-Аюха488./://:

Ї000363| Щоб додатково оцінити сайти зв'язування антитіл на бета-клото людини, експерименти по дослідженню конкуренції також проводили за допомогою системи Віасоге.

Наприклад, два антитіла іммобілізували на двох проточних гніздах чипа СМ5. Одержували комплекси антитіла до бета-клото людини з різними антитілами (концентрацію антитіла титрували в діапазоні 0,1-50 нМ при постійній концентрації бета-клото 5 НМ) в 96-ямковому мікропланшеті і впорскували на поверхні антитіл. Інтенсивність виміряного сигналу (одиниці відповіді, КО) наносили на графік залежно від концентрації розчину антитіла ІнМ|. Якщо антитіло в розчині розпізнавало той самий епітоп, що і антитіло, іммобілізоване на поверхні чипа, то при збільшенні концентрації антитіла в розчині спостерігали зменшення КО (що вказує на конкуренцію за сайт зв'язування на бета-клото). Проте, якщо антитіло в розчині розпізнавало інший епітоп, щодо іммобілізованого антитіла, то спостерігали збільшення КО. В останньому варіанті комплекс антитіло-клото може зв'язуватися з поверхнею іммобілізованого антитіла, що веде до спостережуваного збільшення сигналу. 000364) У типових експериментах по дослідженню конкурентного зв'язування за допомогою системи Віасоге антитіло 5Н2З конкурувало із самим собою за зв'язування з Никі В, і додаткові

Зо антитіла 1С17, 1019, 2112, 313, З3М20, 4Р5, 5023, 5Е7 і 10519 конкурували з 5Н23. Зазначені антитіла були віднесені до членів епітопної групи антитіла 5Н23. Послідовності зазначених антитіл, подібних на підставі епітопа, що зв'язується, вирівняні і наведені на фігурах 1 і 2. На фігурі 2 також показані консервативні амінокислотні послідовності для СОК зазначених подібних антитіл.

ПРИКЛАД 4: ФУНКЦІОНАЛЬНІ КІЛЬКІСНІ ДОСЛІДЖЕННЯ 000365) Антитіла до бета-клото, отримані, наприклад, як описано в прикладі 1, випробовували для визначення функціональної активності в клітинних кількісних дослідженнях з гена-репортера. 000366) Наприклад, кількісне дослідження ЕЇ К1-ген-репортер люциферази, яке дозволяє виміряти передачу сигналів за участю ЕСЕРІс/бета-клото, виконували з використанням трансфікованих клітин ліній НЕК293, НЕК293Т або 16 (АТСС). Плазміди для трансфекції включали дві репортерні плазміди Са1І4-ЕЇК1 ї 5хОА5Б-Ї ис (Адіїепі ТесппоЇодіеєз Трансфекції ЕЇК1 іапв-геропіпуд 5убіїет, каталожний номер 219005) і плазміди, що кодують бета-клото людини (СепеСороеїа, каталожний номер ЕХ-Е1104-МО2) або бета-клото яванських макак (бета-клото яванських макак) і БЕОЕРКІс людини (СепеСоровіа, каталожний номер ЕХ-АО260-МО2). У зазначених кількісних дослідженнях активація рекомбінантно експресованого комплексу рецептор ЕСОЕКІс/бета-клото в клітинах індукує внутрішньоклітинну передачу сигналів, що призводить до фосфорилюванню ЕКК і потім ЕїЇК!ї. Після фосфорилювання саї4-ЕЇК1 зв'язується із промоторною областю 5хЦАЗ і індукує транскрипцію гена-репортера люциферази.

Активність люциферази потім вимірюють за допомогою ферментативного кількісного дослідження люциферази.

І000367| Для проведення зазначених експериментів чотири плазміди, що перераховані вище (наприклад, 2 репортерні плазміди, бета-клото, К1с), трансфікували у свіжозібрані клітини у формі суспензії з використанням реагенту для трансфекції Рибепеб або Ридепе НО (Рготеда). Щільність клітин і кількість реагенту для трансфекції оптимізували для кожного типу клітин ії кожної партії Гидепе. Співвідношення ДНК бета-клото і ЕСЕКІс при трансфекції оптимізували для кожної клітинної лінії і варіювали від 6:11 до 27:1. Трансфіковані клітини висівали в 9б-ямковий (30000 клітин/100 мкл/ямку) або 384-ямковий планшет (7500 клітин/25 мкл/ямку) у нормальному ростовому середовищі. Після інкубації протягом ночі при 37 "С додавали різні антитіла до бета-клото. Після 6 годин інкубації при 37 "С з антитілами додавали рівний об'єм реагенту Вгідні-сїо (Рготеда), і сигнал люмінесценції зчитували з використанням зчитувального обладнання Епбзріге (Регкіп ЕІтег). 000368) Показові результати, отримані з використанням бета-клото людини і бета-клото яванських макак, трансфікованих у клітини лінії НЕК293, представлені у вигляді значень ЕК»бо, наведених в таблиці 13 і таблиці 14, відповідно, нижче.

Таблиця 13 11111111 Експеримент А | // Експеримент-В З

ЕКбвбо у кількісному дослідженні | ЕКбо у кількісному дослідженні

Монокпональне антитіло за геном-репортером в НЕК293 |за геном-репортером в НЕК293 пиКІ В/Атс пиКІ В/Атс (ПМ) (ПМ) пи 5 С ПО СУ т Я ПО о ае1171111111111183581 11111111 83111178 нишкЕе сн ншиншни линии нт: пи Ст Я ПО 7 ПО "Контрольне моноклональне антитіло містить ХЕО ІЮ МО: 358 і 5ЕО ІЮ МО: 360

Таблиця 14 11111111 Експеримент А | // Експеримент-В З

ЕКбвбо у кількісному дослідженні | ЕКбо у кількісному дослідженні

Монокпональне антитіло за геном-репортером в НЕК293 |за геном-репортером в НЕК293 супоКіІ В/А1с супоКіІ В/А1с (ПМ) (пм) ж 108 пил 5 С Я ПО КО То У УДО "Контрольне моноклональне антитіло містить ХЕО ІЮ МО: 358 і 5ЕО ІЮ МО: 360 0003691 Показові результати, отримані в клітинах лінії І6, трансфікованих з використанням бета-клото людини, представлені у вигляді значень ЕКбхо, наведених в таблиці 15 нижче.

Таблиця 15

ЕКбо у кількісному | ЕКбо у кількісному | ЕКбо у кількісному | ЕК:»о у кількісному дослідженні за дослідженні за дослідженні за дослідженні за

Моноклональне |геном-репортером |геном-репортером |геном-репортером |геном-репортером антитіло ві6 ві 6 ві6 ві 6 пиКІ В/Атс пиКІ В/А2с пиКІ В/АЗс пиКІ в/н

НМ НМ НМ НМ

000370) Клітини І6 позбавлені ендогенних рецепторів і часто використовуються для вивчення специфічності антитіл у відношенні різних трансфікованих підтипів рецепторів БОР.

Активація рецептора за допомогою передачі сигналів за участю ЕСЕКІс/бета-клото під час відсутності ліганда (наприклад, ЕОЕ19 (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 304) або ЕСЕ21 (наприклад,

ЗБЕО ІЮО МО: 429)) під дією типових антитіл до бета-клото згідно із наведеним винаходом спостерігали в клітинах І 6, трансфікованих ЕСЕК1с (Кс), але не в клітинах 1 6, трансфікованих

ЕСЕК2с (К2с), ЕОЕКЗс (КЗс) або ЕОЕКА (КА4), тоді як у клітинах 16, трансфікованих Кс, К2с,

КЗс і К4, спостерігали активацію під дією контрольного ЕСЕ19.

ПРИКЛАД 5: ДОДАТКОВІ ФУНКЦІОНАЛЬНІ КІЛЬКІСНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ї000371| Антитіла до бета-клото, отримані, наприклад, як описано в прикладі 1, випробовували для визначення їх функціональної активності в клітинному кількісному дослідженні, такому як кількісне дослідження з використанням адипоцитів, яке дозволяє виміряти ендогенну передачу сигналів за участю ЕСЕКІс/бета-клото. ЕОЕ19 або ЕСг21 стимулюють фосфорилювання ЕКК, збільшення поглинання глюкози і ліполіз у культивованих адипоцитах. Адипоцити вважаються фізіологічно доцільною моделлю для демонстрації функціональної активності лігандів рецепторів або антитіл-агоністів, які імітують функції лігандів (наприклад, передачу сигналів за участю рецептора під дією лігандів).

І000372| Наприклад, заморожені преадипоцити людини (І оп2а, каталожний номер РТ-5005) відтавали на 1-й день, диференціювали на 3-й день і підтримували в середовищі для диференціації протягом приблизно двох тижнів до початку експерименту (наприклад, потім виснажували на 17-й день, і кількісно досліджували на 18-й день). Середовище для посіву містило ОМЕМ/Е12К, у співвідношенні 1:11, з додаванням 1095 ФБС. Щільність клітин, що висівають, складала 25000 клітин/100 мкл/ямку в 9б-ямковому планшеті На 3-й день середовище замінювали середовищем для диференціації адипоцитів людини (Сеї! Арріїсаєйопе

Іпс.). Потім кожні 2-3 дня на клітини наносили свіже середовище для диференціації. На 17-й день (за день до проведення кількісного дослідження) клітини промивали два рази і залишали в

ОМЕМ/О,195 БСА (5ідта, каталожний номер АЗ803, БСА, по суті такий, що не містить жирних кислот) протягом ночі. Наступного дня вносили свіже середовище ОМЕМ/О,195 БСА за 1 год до обробки клітин випробовуваними антитілами до бета-клото протягом 15 хвилин при 37 "С. Набір

Сів-ріо СеПиГегк (каталожний номер 64ЕККРЕН) використовували для кількісного дослідження рівня фосфорилювання ЕКК відповідно до протоколу виробника. 0003731 Показові результати, отримані з використанням адипоцитів людини, представлені у вигляді значень ЕКбхо, наведених в таблиці 16 нижче.

Таблиця 16 11111111 Експеримент А | Експеримент В гаг19

ПРИКЛАД 6: ДОСЛІДЖЕННЯ КОНКУРЕНТНОГО ЗВ'ЯЗУВАННЯ ЛІГАНДІВ 000374) Кількісні дослідження конкурентного зв'язування лігандів (ЕСЕ19 або ЕСЕ21) проводили для оцінки впливу взаємодії антитіло-бета-клото людини на зв'язування бета-клото з його природним лігандом, ЕСЕ19 або ЕОСЕ21.

І000375| Наприклад, проводили кількісні дослідження конкурентного зв'язування за допомогою системи Віасоге, у яких ЕСЕ19 (наприклад, 5ЕО ІО МО: 304) або ЕСЕ21 (наприклад,

ЗЕО ІЮ МО: 429) іммобілізували на проточному гнізді (Ес2) чипа СМ5 (з використанням Ес1 в якості еталонної поверхні). Комплекси антитіла до бета-клото/бета-клото одержували, використовуючи типові антитіла згідно із наведеним винаходом, такі як 5Н23 (наприклад, УН

ЗЕО ІЮО МО: 25 і МІ ЗЕО ІО МО: 26) або гуманізоване антитіло 5Н23 (наприклад, МН ЗЕО ІЮО МО: 271 і М 5ЕО ІЮО МО: 276)). Наприклад, концентрації 5Н2З і контрольного антитіла титрували в діапазоні 0,1-67 НМ, при постійній концентрації бета-клото 5 НМ, в 96-ямковому мікропланшеті і впорскували на поверхню ЕСЕ19. В іншому прикладі концентрації гуманізованого антитіла 5Н23 (наприклад, МН 5ЕО ІО МО: 271 ії М 5ЕО ІО МО: 276) титрували в діапазоні 0,001-67 нМ, при постійній концентрації бета-клото 2,5 нМ, в 9б-ямковому мікропланшеті і впорскували на поверхню ЕОЕ21. Виміряний сигнал (одиниць відповіді, КО) наносили на графік залежно від концентрації розчину антитіла (НМ). Якщо антитіло в розчині розпізнавало той самий епітоп, що і ліганд ЕСЕ19 або ліганд ЕОЕ21, іммобілізований на поверхні чипа, то при збільшенні

Зо концентрації антитіл у розчині спостерігали зменшення КИ, що вказує на конкуренцію з лігандом

ЕСЕ19 або лігандом ЕОБЕ21 за сайт зв'язування на бета-клото. Однак якщо антитіло в розчині розпізнавало інший епітоп, ніж іммобілізований ліганд ЕСЕ19 або ліганд ЕСЕ21, то спостерігали збільшення КИ. В останньому варіанті комплекс антитіло-клото може зв'язуватися з поверхнею іммобілізованого ліганда ЕОЕ19 або поверхнею іммобілізованого ліганда ЕСЕ21, що веде до спостережуваного збільшення сигналу. На підставі типових даних, наведених нижче в таблиці 17А, випливає, що контрольне антитіло частково конкурувало з лігандом ЕСЕ19, що привело до значного зменшення величини КИ, при цьому антитіло 5Н23 не конкурувало з лігандом ЕСЕ19 за зв'язування з бета-клото. На підставі типових даних, наведених нижче в таблиці 178, випливає, що контрольне антитіло конкурувало з лігандом ЕОЕ21, що призвело до значного зниження величини КИ, при цьому гуманізоване антитіло 5Н23 не конкурувало з лігандом

ЕСЕ21 за зв'язування з бета-клото.

Таблиця 17А

Зміна (96)

Сигнал (КО) для 5 нМ бета- 127 10095 Контрольне антитіло" клото (без комплексу)

Сигнал (КІ) для комплексу Часткова конкуренція МІЖ контрольним антитілом" і бета-клото-контрольне 4795 зниження ' : ЕСЕ19 за зв'язування з р- антитіло клото

Зміна (96) клото (без комплекс 109 10095 Контрольне антитіло

Комплекс 5Н 23-клото

Сигнал (КУ) для комплексу 125 11495 збільшення |зв'язується з ЕСЕ19, отже, бета-клото-5 Н2З т. конкуренція відсутня "Контрольне антитіло містить БЕО ІО МО: 358 і БЕО ІЮ МО: 360

Таблиця 178

Нормований Ку Зміна (96)

Сигнал (КУ) для 2,5 НМ бета- 1 10095 Контрольне антитіло" клото (без комплексу)

ЕСЕ21 конкурує сам із

Сигнал (КУ) для комплексу о ' Й бета-клото-ЕСЕ2І 0,03 9795 зниження собою за зв'язування зв

Нормований Ку Зміна (96) клото (без комплекс

Сигнал (КУ) для комплексу Комплекс гуманізоване й бу ак антитіло 5Н 23-клото бета-клото-гуманізоване 11 11095 збільшення ' й зв'язується з ЕОЕ21, отже, антитіло 5Н23 т. конкуренція відсутня "Контрольне антитіло містить БЕО ІО МО: 358 і БЕО ІЮ МО: 360 000376) Оскільки 5Н2З і гуманізоване антитіло 5Н23 зв'язуються з різними епітопами бета- клото, у порівнянні з ендогенними лігандами, такими як ЕБОБЕ19 ії ЕОЕ21, проводили експерименти, щоб визначити, чи існує синергетична дія ЕОЕ21 і 5Н23 або гуманізованого антитіла 5Н23. У кількісному дослідженні за геном-репортером з використанням лінії клітин

НЕК293 (див., наприклад, приклад 4) комбінації РОБЕ21 і гуманізованого антитіла 5Н23 (наприклад, МН ЗЕО ІО МО: 271 і М 5ЕО ІЮ МО: 276) випробовували в молярному співвідношенні 1:11, або фіксували концентрацію одного компонента і титрували концентрацію іншого. Не спостерігали ознак синергетичної дії; максимальний вплив ЕОЕ21 не підсилювався в присутності гуманізованого 5Н2З антитіла, і навпаки.

Приклад 7: ГУМАНІЗАЦІЯ

Ї000377| Одержували гуманізовані антитіла до бета-клото, включаючи антитіла, відібрані, як описано в прикладах 1-6. 000378) Відбирали ряд антитіл до бета-клото для секвенування, і області МН і М. зазначених антитіл, включаючи їх СОК, наведені в таблицях 1-10 і на фігурах 1 і 2. Типове антитіло до бета-клото, 5Н23, відібрали для гуманізації. Використовували декілька методів гуманізації. Для деяких з гуманізованих антитіл метод гуманізації був емпіричним і частково грунтувався на структурній інформації, що відноситься до варіабельних областей, включаючи молекулярні моделі і вимоги до структурної стійкості антитіл (див, наприклад, Ем'еїгї еї а/., 2004,

Меїнпод5 34:184-199; Нопедде!, 2008, Напар. Ехр. Рпаптасої. 181:47-68; Кодієг еї а/., 2009,

Ргоїєїп Епа. ЮОев5. 5еїЇ. 22: 135-147). Зазначений метод також частково грунтувався на результатах розгляду залишків, які вступають у контакт із антигеном, і/або залишків, які беруть участь у підтримці стабільності каркаса. Наприклад, розгляд типових залишків, що вступають у контакт із антигеном, залежить від розміру антигену, зокрема залишків за межами СОК, які можуть вступати в контакт із антигеном, відділів верхньої корової області, центральної корової області і нижньої корової області, залишків поверхні контакту МН.:МІ, консервативних залишків

Рго/с1у (позитивні кути ф) і збігу корелюючих залишків із підтипом МН (див., наприклад, Емегі еї а!., вище; Нопедде", вище; Кадіег еї а/., вище).

Ї000379| Наприклад, був проведений пошук послідовностей МН людини, гомологічних послідовностей каркаса МН 5Н23, і в якості акцептора для гуманізації була вибрана послідовність УН, кодована ІЗНМ1-3701 зародкової лінії людини (див., наприклад, Епгептапп еї а, 2011, Соій ріпу Наїбог Ргоїос. СсИ737-749). Для деяких з гуманізованих антитіл послідовності СОК з МН 5Н23 спочатку переносили у відповідні положення ІЗНМ1-3701. Потім декілька залишків амінокислот МН 5Н23 заміняли відповідними залишками людини окремо або в комбінаціях. 0003801 Крім цього, наприклад, проводили пошук послідовностей МІ людини, гомологічних до послідовностей каркаса МІ 5Н23, і в якості акцептора для гуманізації була вибрана область

Мк людини, кодована ІЗКМ4-1701 (див., наприклад, Епгепптапп еї а/, вище). Для деяких з гуманізованих антитіл послідовності СОК з МІ 5Н23 спочатку переносили у відповідні положення ІКМ4-1701. Потім декілька залишків амінокислот МІ 5Н23 заміняли відповідними залишками людини окремо або в комбінаціях.

ЇО0ОЗ381| Для деяких з гуманізованих антитіл метод гуманізації був заснований на використанні алгоритму побудови тривимірної карти варіабельних областей миші. Цей метод також дозволив виявити амінокислоти каркасних ділянок і залишки, які важливі для формування структури СОК або необхідні для зв'язування з бета-клото. Крім цього в якості можливих послідовностей каркаса для гуманізації були вибрані амінокислотні послідовності МН і МІ. людини з високим ступенем гомології до послідовностей миші. Як було описано вище, послідовності СОК антитіла 5Н23 можуть бути перенесені в зазначені додаткові послідовності каркаса людини. Різні послідовності каркаса людини, включаючи послідовності зародкової лінії (наприклад, ІЗНМ1-3, ІСНМ1-46, ІШНМ1-69, ІШКМ4-1, І2КМ1-39 або ІОКМ3-20) і зрілі індивідуальні послідовності, можуть бути придатні для методу гуманізації. Далі, деякі

Зо амінокислотні залишки МН 5Н2З і/або МІ 5Н23 можуть бути заміщені відповідними залишками людини окремо або в комбінації. 000382 Для деяких з гуманізованих легких ланцюгів був проведений пошук за допомогою

Із ВІГА5Т для виявлення послідовностей зародкової лінії людини, які були гомологічні до послідовності МІ 5Н23, і/або тих, які являли собою часто використовувані послідовності, включаючи, наприклад, ІЗКМ1-39 і ІЗКМ3-20. Для деяких з гуманізованих легких ланцюгів послідовності СОК з МІ. 5Н23 спочатку переносили у відповідні положення ІЗКМ1-39 або ІСКМ3- 20, і потім деякі амінокислоти відбирали емпіричним шляхом для заміщення. 000383) Амінокислотні послідовності, отриманих гуманізованих послідовностей МН (мН1-

МНУ) ї МІ ( від м! до мі5, від мі-39а до м1-39р і від м3-20а до м3-20)), представлені з послідовностями МН і МІ 5Н2З3 на фігурах ЗА-30. Наприклад, використовуючи різні методи гуманізації, що описані в даному прикладі, декілька залишків амінокислот МН і МІ 5Н23 заміщали відповідними залишками людини, щоб одержати гуманізовані послідовності, наведені на фігурі ЗА-30. 000384) Гуманізовані антитіла до бета-клото можуть бути отримані з використанням будь- яких з послідовностей СОК, наведених в таблиці 18, у комбінації з будь-якою з послідовностей каркаса, наведених в таблиці 19.

Таблиця 18

Послідовності СОК для гуманізованих антитіл до бета-клото

Продовження таблиці 18 нпІ"Шшшннвниннишш нпІ"Шшшньиєяяии инші пнпІ"ниишВшишннншш нІ"нкьТНТНнниннинншш нІ"ньнишяншшишннншнші

Продовження таблиці 18

Таблиця 19

Послідовності каркаса для гуманізованих антитіл до бета-клото

Продовження таблиці 19 000385) Наприклад, гуманізоване антитіло до бета-клото може містити варіабельну область важкого ланцюга (МН), що містить: ЕК1 (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 278, 279, 280 або 378); СОР! (наприклад, ЗЕО ІО МО: 1, 27, 53, 79, 105, 131, 157, 183, 209, 235); ЕК2 (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 281, 282 або 283); СОК2 (наприклад, ЗЕО ІО МО: 2, 28, 54, 80, 106, 132, 158, 184, 210 або 236);

ЕКЗ (наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 284, 285, 286, 287, 379, 380 або 381); СОКЗ, (наприклад, ЗЕО ІЮ

МО: 3, 29, 55, 81, 107, 133, 159, 185, 211 або 237); і/або ЕКА4А (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 288); і/або варіабельну область легкого ланцюга (М), що містить: ЕК1 (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 289, 290, 382, 383 або 384); СОКІ1 (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 4, 30, 56, 82, 108, 134, 160, 186, 212 або 238);

ЕКЗ (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 291, 292 або 385-392); СОК2 (наприклад, ЗЕО ІО МО: 5, 31, 57, 83, 109, 135, 161, 187, 213 або 239); ЕРЕЗ (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 293, 294, 295 або 393-404); СОВЗ, (наприклад, 5ЕО ІО МО: 6, 32, 58, 84, 110, 136, 162, 188, 214, 240); і/або ЕК4 (наприклад, 5ЕО ІЮ

МО: 296, 405, 406 або 407). 000386) Як описано в даному прикладі, гуманізовані антитіла до бета-клото були емпірично розроблені і експресовані у вигляді білків, що зв'язують бета-клото, включаючи створення дев'яти гуманізованих варіантів області МН антитіла 5Н2З і тридцяти одного гуманізованого варіанта області МІ. антитіла 5Н23. Послідовності зазначених типових гуманізованих областей

МН їі МГ 5Н2З наведені на фігурі ЗА-30.

Ї000387| Одержували гуманізовані антитіла, що містять гуманізовані області МН і гуманізовані області МІ, послідовності яких наведені на фігурі ЗА-30. Наприклад, вісімнадцять (6х3) комбінацій мН 1-6 і мі 1-3 конструювали з використанням константної області (ЗЕО ІЮ МО: 316) ІдДС1 (аланін-аланін) і константної області капа-ланцюга (ЗЕО ІЮО МО: 318): мН1-МІ 1, уН1- м 2, мН1-мІ 3, мН2г-м1, мН2г-мІ 2, мН2-мі 3, мНЗ-мі 1, мНЗ-мі 2, мНЗ-мі 3, мНа-мі 1, мНа-мі 2, мНа-мі 3,

МН5-мІ1, мН5-мі 2, мН5-мі 3, мНб-мі 1, мНб-мі 2, мНб-м| 3, послідовності яких наведені на фігурі ЗА-

ЗО. Крім цього були сконструйовані гуманізовані антитіла, що містять типову гуманізовану область МН (наприклад, мН3) і двадцять шість гуманізованих областей МІ ( від м1-39а до м1-39р і від м3-20а до м3-201), послідовності яких наведені на фігурі ЗА-30. 000388) Гуманізовані антитіла випробовували для визначення їх активності в різних кількісних дослідженнях, включаючи, наприклад, ті, які описані в прикладах 2-6. Рівень експресії гуманізованих антитіл з легкими ланцюгами, що містять мі З або м1-39с, був низьким, і зазначені антитіла не використовували в подальших випробуваннях. Показові результати, отримані з використанням різних гуманізованих антитіл до бета-клото, наведені в таблиці 20А і 208 нижче.

Таблиця 20А

ЕКво у , Експресія дослідженні за ЕКво в

Антитіло КО-пикКІ В (нм) | КО-сСуУКІ В (нм) адипоцитах (мг/л) геном- (нм) репортером

НМ н"ніньиИишинннннннншшш

КонтрольнемАт | | 008 | 07 | 02054 | 34 5НаЗ3 | 77777717 7711005 | 07 | б0еловБі | 34 нйрквииииннннннншш мні 77717780 7111175 15507777 | 2г МОСС мне 71771801 1550777 71132 Мо мне 77177801 2а6б 12550777 | 30 Мо

Кк: ПНЯ ПОН КОНЯ КОН КУ ЧОН НО ню"иьєнниииииииининннннннннншш мне 777 17771166 | 041 | 075 | 15 | 133 мні 7777/1777 66 | 0953 | 061 | 955 | 164

Таблиця 208

ЕКбво у кількісному . Виміряний тит дослідженні за ЕКво в

Антитіло (то) "| ко-пикі в (нм) геном- адипоцитах (НМ) репортером (нМ) п5Н2З(препаратї)ї 77777717 171111064 | - 1111 н5Н2З(препарат2) 7777-11 177111058.. | 2 щ-(ОбЄ | їп2 нииюннининниниИниннннишишишин ши мн мМсміяба,777777771117171111115011711171090 ЇЇ. - 1 -

Місія 777777777117171111115011 17111053. | 703 | 7-2 мМіміяяс77777711111111110 1111-11-11 мМсміяяа 77777777177111115011 17711073 | 149 | -

Мсміябе,777777771111111мою 77100 Ї 777-11-01 мМсміяяЯ77777771111111мою 1 1о Її 77-11 - мМсміяяи 7777111717111111101 1112 ЇЇ -1 1111-00

Місія 777777777117171111115011177111063 | 12 | 7 - мс 777777771117171111лво 17111070 | 7-0 111- мМсмяяК 77777777117171111л1во 1711150 1117-11-01

Мем! 777777711111111л1во 1111-11-11

Міміяят 77777115 11110 ЇЇ мМсміяяаИ 7777711111111мою Їм ЇЇ -111111- мМісміябо777777771111111111125 11111096. | 7 - | щД- « мМіміяяр7777777711111111111101 17711096. | Й - | ф-

Мбуз-аба //7777777711717711111125 11111064 | 7-0 117-

МсУузадь 77777771717711111150111711171190 ЇЇ -1 1111-01

Моузабс 77777717 177111110111111711111160 ЇЇ -1 1111-00

ЕКбво у кількісному

Антитіпо Виміряний титр КО-пиКІ В (нм) дослідженні за ЕКво в (та/Г) геном- адипоцитах (НМ) репортером (НМ)

Мсузадй 77177111111501 11117111

Мібузабе 777777717171111115011 11111160 1111-11-01

МсУузаоє 777771171711111110 17801111 -11111-

Муза 71111111

Муза 7777171711111125 11111150 1111-11-00

Муза 11171110 1111-11-11 мМсузаї 11111110 1111-1111 -11111-

Препарат 1-препарат гуманізованого антитіла 5Н23 (наприклад, МН 5ЕО ІО МО: 271 ї МІ.

ЗБЕО ІЮ МО: 276), експресований одночасно з варіантами ІС; препарат 2:очищений препарат гуманізованого антитіла 5Н23 (наприклад, МН 5ЕО ІО МО: 271 і МІ 5ЕО ІЮ МО: 276). Контрольне антитіло-МН 5ЕО ІО МО: 358 і МІ ЗЕО ІЮ МО: 360.

ІЇ000389| У додаткових кількісних дослідженнях, наприклад, кількісних дослідженнях за геном-репортером з використанням клітин НЕК29ЗТ, описаних у прикладі 4, у яких клітини трансфікували плазмідами, які кодують бета-клото миші (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 301), бета- клото пацюка (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 356), бета-клото хом'яка (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 408), бета-клото кролика (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 410) або бета-клото собаки (наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 412), а також трансфікували плазмідами, які кодують химерний рецептор ЕСЕК1-ВПС миші (наприклад, 5ЕО ІЮО МО: 416), химерний рецептор ЕСЕК1-ВПс пацюка (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 419), химерний рецептор ЕСЕК1-ВНШс хом'яка (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 417), химерний рецептор

ЕСЕВІ- ВПС кролика (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 420) або рецептор ЕСЕМК1-ВПс собаки (наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 418), відповідно, при обробці антитілом до бета-клото, таким як гуманізоване антитіло 5Н23 (наприклад, МН 5ЕБЕО ІО МО: 271 ї МІ 5ЕБЕО ІЮО МО: 276), не відбувалася активація химерного комплексу рецептор ЕОСЕКІс/бета-клото миші, пацюка, хом'яка, кролика або собаки, відповідно. Антитіла до бета-клото, описані в даній заявці, включаючи 5Н2З і гуманізовані антитіла 5Н23, а також антитіла, які конкурують із 5Н23 (наприклад, 1С17, 1019, 2112, 313, 3М20, 4РБ5, 5023, 57 і 1519, описані в прикладі 3) послідовності, що містять, СОМ, наведені у таблицях 1-10, активують комплекс рецептор

ЕСРГ/бета-клото людини і яванських макак, але не комплекси рецептор ЕСРЕ/бета-клото миші, пацюка, хом'яка, кролика, або собаки, згідно з результатами кількісних досліджень за геном- репортером, описаних вище. При випробуванні одновалентного фрагмента Раб антитіла до бета-клото, отриманого за допомогою розщеплення антитіла до бета-клото папаїном, такого як гуманізоване антитіло 5Н2З (наприклад, МН 5ЕО ІЮО МО: 271 і МІ. 5ЕО ІО МО: 276) у кількісному дослідженні за геном-репортером з використанням клітин лінії НЕК293 для визначення його здатності активувати комплекс рецептор ЕСЕКТсС/КІ В людини, фрагмент Раб не мав активності антитіла в концентрації до 67 нМ, в той час як гуманізоване антитіло 5Н23 було активне при

Зо низьких концентраціях у наномолярному діапазоні, який був аналогічний до того, який зазначений в таблиці 208.

ПРИКЛАД 8: ДОСЛІДЖЕННЯ НА ТВАРИНАХ 000390) Вплив антитіл до бета-клото оцінювали в дослідженнях на тваринах, включаючи яванських макак. У дослідженнях на гладких яванських макаках тваринам вводили типове антитіло до бета-клото, яке зв'язується з бета-клото людини і бета-клото яванських макак (наприклад, антитіло 5Н23 або його гуманізований варіант), а також антитіло, що містить одну або більше СОК з 5Н23, наведених в таблиці 1, або, в іншому варіанті, антитіло, що містить одну або більше СОК з антитіла або його гуманізованого варіанта, наведених у таблицях 2-10, які конкурують із 5Н2З за зв'язування з бета-клото людини, як описано в прикладі 3. Вимірювали вплив зазначеного антитіла на різні метаболічні параметри. Типові параметри включають споживання їжі, масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ), окружність живота (АС), товщину шкірних складок (ЕТ), пероральний тест на толерантність до глюкози (ПТТГ), рівень глюкози, рівень інсуліну і/або рівень тригліцеридів у крові натще і/або після приймання їжі (наприклад, після приймання їжі) (наприклад, у сироватці крові). 000391) У конкретному дослідженні двадцять яванських макак зі спонтанним ожирінням і індексом маси тіла, що дорівнює або вище 40 відбирають і рандомізують у групи для одержання носія (п-10) і антитіла (п-10). Тварини одержують підшкірну ін'єкцію носія або антитіла до бета- клото на 1-й і 14-й день. Реєструють енергетичну цінність для кожного приймання їжі, і масу тіла вимірюють один раз на тиждень. Зразки крові відбирають один раз на тиждень протягом 7 тижнів для вимірювання глюкози, інсуліну, ліпідів і параметрів, що представляють інтерес, у плазмі крові (в іншому варіанті, сироватці крові). На 14, 28 і 49 дні проводять пероральний тест на толерантність до глюкози.

І000392| Типові ефекти лікування можуть включати зниження споживання їжі, зниження маси тіла, зниження ІМТ, АС і/або 5ЕТ, поліпшення толерантності до глюкози, зниження рівня інсуліну, зниження рівня глюкози, рівня інсуліну і/або зменшення рівнів тригліцеридів натще і/або після приймання їжі (наприклад, після приймання їжі) у плазмі крові (в іншому варіанті в сироватці крові). Зазначені ефекти вказують на поліпшення метаболічних параметрів при лікуванні із застосуванням антитіл до бета-клото. 000393) Наприклад, двадцять самців макак відбирали для лікування з використанням гуманізованого антитіла 5Н23 (наприклад, МН ЗЕО ІЮ МО: 271 і МІ 5ЕО ІЮ МО: 276) або контрольним носієм на підставі їх ІМТ (240) і приручали до іммобілізації в кріслі, підшкірних ін'єкцій, забору крові і харчування через шлунковий зонд. Був встановлений стандартний графік годівлі. 0003941) Початкові значення різних параметрів, що представляють інтерес, вимірювали до початку лікування. Наприклад, на - 7-й день у яванських макак вимірювали початкову масу тіла, індекс маси тіла, окружність живота і товщину шкірних складок, і мінеральну щільність кісткової тканини вимірювали за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії («РЕХА») під анестезією кетаміном. Зразки крові відбирали на - 3-й день після голодування протягом ночі.

Вимірювали і досліджували початкові рівні глюкози, інсуліну, загального холестерину, ЛЛИНЩЦ,

ЛПВЩ, тригліцеридів у сироватці крові, а також панель гематологічних і біохімічних параметрів крові. Відразу ж після відбору зразків у початкових умовах тварин піддавали пероральному тесту на толерантність до глюкози (ГТ) шляхом введення через шлунковий зонд 4 г/кг глюкози, і відбирали зразки через 5, 15, 30, 60, 120 і 180 хвилин після навантаження глюкозою, також вимірювали рівні глюкози і інсуліну в сироватці крові. На підставі початкових даних тварин розподіляли на дві групи по 10 тварин у кожній групі (наприклад, одна група для одержання антитіла, і іншу групу використовували в якості контрольної групи), щоб досягти аналогічних початкових рівнів різних параметрів, наприклад, маси тіла, індексу маси тіла і рівня глюкози, інсуліну і тригліцеридів у сироватці крові.

Зо 000395) Починаючи з 0-го дня, одна група тварин (п-10) одержувала шляхом підшкірної ін'єкції дозу 10 мг/кг антитіла до бета-клото, такого як гуманізоване антитіло 5Н2З (наприклад,

МН 5ЕО ІО МО: 271 і МІ 5ЕО ІО МО: 276), два рази на тиждень (наприклад, на 0, 14, 28 і 42-й день) у вигляді 4 доз. Група, що одержувала контрольний носій, одержувала відповідні носії в ті самі дні. Лікування проводили ранком за 30 хвилин до ранкового приймання їжі, і об'єм доз склав від 0,1 до 0,2 мл/кг.

І000396| Параметри, що представляють інтерес, наприклад, споживання їжі, маса тіла, результати біохімічних досліджень крові і ПТТГ, контролювали протягом всього дослідження.

Наприклад, споживання їжі реєстрували щодня. Масу тіла, індекс маси тіла, окружність живота і товщину шкірних складок вимірювали щотижня, наприклад, на 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91 і 98-й день. Зразки крові збирали щотижня, наприклад, на 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63 і 70-й день після голодування протягом ночі, щоб виміряти рівні глюкози, інсуліну і ліпідів, таких як тригліцериди. Додатковий зразок крові брали на 98-й день після голодування протягом ночі. ПТТГ проводили після початку дослідження, наприклад, на 14, 28 і 56-й день, коли тварини одержували через шлунковий зонд 4 г/кг глюкози, зразки відбирали через 5, 15, 30, 60, 120 і 180 хвилин після навантаження глюкозою, і вимірювали рівні глюкози і інсуліну в сироватці крові.

Сканування за допомогою ЮОЕХА проводили на 30-й і 72-й дні. Крім цього на 28-й і 70-й дні досліджували параметри загального і біохімічного аналізу крові. Двох тварин із групи, що одержувала носій, і двох тварин із групи, що одержувала антитіло до бета-клото, піддали евтаназії, і аутопсію проводили на 50-й день для оцінки безпеки. Під час дослідження стан здоров'я всіх тварин ретельно контролювали.

Ї000397| Типові результати даного дослідження представлені в таблицях 21-25 нижче. Як показано в таблиці 21, маса тіла тварин, які одержували носій, залишалася постійною (з невеликим збільшенням у ході дослідження); у той час як маса тіла тварин, які одержували антитіло до бета-клото, поступово зменшувалася, і маса тіла не повернулася до початкового рівня протягом 8-14 тижнів (наприклад, під час фази відновлення). Аналогічним чином, як показано в таблиці 22, тварини, які одержували носій, мали відносно стабільний індекс маси тіла протягом всього дослідження, у той час як тварини, які одержували антитіло до бета-клото, мали зниження рівня ІМТ протягом всього дослідження. Рівень ІМТ також не повернувся до початкових значень (наприклад, під час фази відновлення). Отримані результати свідчать про те, що лікування із застосуванням антитіла до бета-клото призвело до зменшення жирової маси. 000398) Як показано в таблиці 23, рівні інсуліну в сироватці крові у тварин, які одержували носій, збільшилися під час дослідження; у той час як рівні інсуліну в сироватці крові у тварин, які одержували антитіло до бета-клото, значно зменшалися. Рівні глюкози в сироватці крові також знизилися у тварин, які одержували антитіло до бета-клото, як показано в таблиці 24.

Аналогічним чином, в таблиці 25 показано, що рівні тригліцеридів у тварин, які одержували носій, збільшилися під час дослідження; у той час як рівні тригліцеридів у тварин, які одержували антитіла до бета-клото, були значно знижені. 0003991) Результати ПТТГ свідчать про те, що до початку лікування початкові рівні інсуліну суттєво не відрізнялися між групами, які одержували носій, і групами, які одержували антитіло до бета-клото. Напроти, після початку лікування спостерігали тенденцію до зниження рівнів глюкози й інсуліну у тварин, які одержували антитіло до бета-клото, у порівнянні з тваринами, які одержували носій.

Таблиця 21А

Маса тіла (кг) (Тиждень 7 | 0 | 1 1234151 6171|819 ||| 12/15 14) середне І го,в4о,75/10,6610,6310,61 10,75110,67110,66110,75110,98110,96111,08111,09111,1211,23)111,18

Носій домилка серед- 0,49 10,50 |0,50 10,48 | 0,48 | 0,47 | 0,48 | 0,46 | 0,47 | 0,59 | 0,59 | 0,61 0,59 | 0,58 | 0,59 нього

Середнє "еНаві домилка серед- 0,3310,93610,3610,3810,3710,4010,4110,4110,4210,50 10,51 | 0,51 | 0,53 | 0,56 | 0,53 | 0,56 нього

Таблиця 218

Зміна маси тіла (кг) тикдвн-ьї/ (0 ,/11|2|/3|4|5161|7/|8/9/|т70/|11|12| 13 | 14

Еш ророрнатя ро поростоо трлн ав рання значення

Носій | Станд.

Помилка 0,0510,07 0,1010,1010,1210,1310,1310,1410,1710,1810,17 середнього шт» рено овуовов орто фот аа, значення

НБНаЗІ Станд. Помил- ка 0,0510,08|0,1010,1310,1510,1710,1910,2610,2710,2810,9110,3410,3110,34 середнього

Таблиця 22

ІМТ

(|Ттижденьб, 7 | 0 | 1 2 34516178 || 9 || 11 | 12 1514)

Середнє зе втвавл вв ване лав ат ов вав ват ов отв Твв лев вв оба во» чення

Носій | Станд. помилка серед- 2,4112,4512,4512,3312,31|2,2812,30|223|122512,551| 2,52 | 2,601 2,60 | 2,53 | 2,46 | 2,51 нього

Середнє зна- 57,52157,32156,03155,24154,28153,95і52,82152,07151,5448,85148,56148,24148,09148,0747,9447,28 чення

НБН Станд. помилка серед- 2,5312,6112,5012,51|2,44|2,50|2,5212,54|248|2,291|2,30 12,32 | 2,44 12,54 | 2,46 | 2,60 нього

Таблиця 23

Інсулін (мкОд/мл)

Зедер тертя день до0

Серед- оначе- 114,851100,09191,06)124,791187,361159,201226,531145,781186,75|204,961181,32 ння

Носій |/сСтанд.

Помил- ка 32,75 | 19,94 |26,33| 37,48 | 62,09 | 51,60 1130,941| 34,74 | 39,85 | 52,63 | 52,28 серед- нього

Се- реднє зна- 89,18 | 34,73 36,19) 38,11 |) 46,75 | 48,28 | 35,42 | 37,95 | 57,29 | 63,23 | 55,30 чення

НБН2З | Станд.

По- милка | 9,51 | 4,91 14,14| 7,24 | 6,54 | 680 | 4,98 | 5,03 | 12,99 112,43 | 13,62 серед- нього

Таблиця 24

Рівень глюкози (мг/дл)

Тиж- Від -1 о Їдеодо, 12194597 0

Се- реднє значе- 90,81 | 93,69 | 95,41 | 90,21 | 94,51 | 98,91 | 97,70 | 95,78 | 94,73 | 93,53 | 90,06 ння

Носій Ста-нд.

По- милка |10,001 9,07 | 9,73 | 7,93 | 9517 110,46) 13,12 | 10,21 | 11,62 | 12,09 | 12,49 серед- нього

Се- реднє зна- 90,85 | 87,37 | 83,19 | 84,92 | 85,62 | 80,52 | 80,97 | 79,60 | 81,90 | 78,20 | 76,60 чення

ИБ5Н2гЗ | Ста-нд.

По- милка |11,67| 6,61 6,921 8,02 | 6,75 567 | 6,32 |) 4,30 | 4,97 | 7,07 | 5,49 сере- днього

Таблиця 25

Рівень тригліцеридів (ммоль/л)

Від -1 оледеьюв | 02856 78 в кеш се олроніот тв оо пив іо тав тав, значення

Носій | Помилка 0,25 10,0810161010|/027|014| 0,38) 0221 0,35 1 0,98 | 0,37 серед- нього те зве ово ол фон он|нл ою ол ол значення пБназ | Станд.

Помилка 0,17 ол12гІ008|010100510,07 | 01210131 0,08) 010 серед- нього

Ї000400| В іншому типовому дослідженні сорок самців яванських макак зі спонтанним ожирінням були відібрані, привчені і одержували корм, як описано вище. 000401) Початкові значення різних параметрів вимірювали до початку лікування, як описано вище. Наприклад, початкову масу тіла, індекс маси тіла, окружність живота і товщину шкірних складок вимірювали на - 4-й день, і зразки крові для вимірювання глюкози, інсуліну, загального холестерину, ЛЛНЩЦ, ЛІИВЩ і тригліцеридів у сироватці крові в початкових умовах відбирали на -

З-й день після нічного голодування. На підставі отриманих початкових даних тварин розподілили на 5 груп (по 8 тварин у кожній групі), при цьому 4 групи одержували різні дози антитіла до бета-клото, такого як гуманізоване антитіло 5Н2З (наприклад, МН 5ЕО ІЮ МО: 27

МІ. ЗЕО ІО МО: 276), і одна група, одержувала контрольний носій.

І000402|На 0-й день перша група тварин (п-8) одержала шляхом підшкірної ін'єкції однократну дозу 0,1 мг/кг антитіла до бета-клото; друга група тварин (п-8) одержала шляхом підшкірної ін'єкції однократну дозу 1 мг/кг антитіла до бета-клото, і третя група тварин (п-8) одержала шляхом підшкірної ін'єкції однократну дозу 10 мг/кг антитіла до бета-клото.

Починаючи з 0-го дня четверта група тварин (п-8) одержувала шляхом підшкірної ін'єкції дозу

0,1 мг/кг антитіла до бета-клото один раз кожні 4 тижні протягом 12 тижнів. В якості контролю п'ята група тварин (п-8) одержувала дозу носія один раз кожні 4 тижні протягом 12 тижнів.

Лікування проводили ранком за 30 хвилин до ранкового прийому їжі, об'єм доз склав 0,2 мл/кг.

І000403| Параметри, що представляють інтерес, контролювали протягом всього дослідження. Наприклад, енергетичну цінність їжі вимірювали для кожного прийому їжі. Масу тіла, ІМТ, окружність живота і товщину шкірних складок вимірювали щотижня. Зразки крові відбирали, наприклад, через 3, 6, 12 і 24 години і на 3, 4, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84 і 112 день після введення доз(и), також вимірювали параметри, що представляють інтерес, наприклад, рівні глюкози, інсуліну, загального холестерину, ЛІИНЩ, ЛПВЩ і тригліцеридів у сироватці крові. Під час дослідження стан здоров'я всіх тварин ретельно контролювали, як описано вище. 000404) Типові результати даного дослідження залежності відповіді від дози, наведені в таблицях 26-29. В таблиці 26 наведені відносні зміни маси тіла у тварин, що одержували антитіло до бета-клото, у порівнянні зі змінами маси тіла у тварин, які одержували носій. Як показано, однократна доза 0,1 мг/кг, 1 мг/кг або 10 мг/кг антитіла до бета-клото при введенні шляхом підшкірної ін'єкції або чотири дози 1 мг/кг антитіла до бета-клото при введенні шляхом підшкірної ін'єкції значно знижували масу тіла. Крім цього зниження маси тіла зберігалося на 112-й день для тварин, які одержували однократну дозу 10 мг/кг антитіла до бета-клото, або для тварин, які одержували чотири дози 1 мг/кг антитіла до бета-клото, у порівнянні з носієм. 000405) Як показано в таблиці 27, однократна доза 0,1 мг/кг, 1 мг/кг або 10 мг/кг антитіла до бета-клото при введенні шляхом підшкірної ін'єкції або чотири дози 1 мг/кг антитіла до бета- клото при введенні шляхом підшкірної ін'єкції знижували рівень інсуліну в сироватці крові в порівнянні з контрольною групою. Крім цього чотири дози 1 мг/кг антитіла до бета-клото при введенні шляхом підшкірної ін'єкції значно знижували рівень глюкози в сироватці крові, як показано в таблиці 28. Більше того, рівні тригліцеридів у сироватці крові у тварин, які одержали однократну дозу 1 мг/кг або 10 мг/кг антитіла до бета-клото шляхом підшкірної ін'єкції або чотири дози 1 мг/кг антитіла до бета-клото шляхом підшкірної ін'єкції, були знижені в порівнянні із тваринами, які одержували носій, як показано в таблиці 29.

Таблиця 26А

Маса тіла 7. дні | 4 | 4 (10/14 |21128|35| 42149 1|561|63|70| 77 | 84 г значення

Носій помилка серед- 0,78 | 0,80 10,7 710,7910,8110,8110,8210,8210,8310,8310,8310,8310,8310,8300,81 нього 5н2гЗ значення (однократна | Станд. доза 0,1 помилка мг/кг) серед- 0,67 | 0,71 0,710,7310,7610,7610,7910,7910,8110,8310,8510,8610,870,85 нього соте зви зво второврот ово во рев вв рента значення 5н2гЗ Станд (однократна й

Щі 77 нього

Коо)

7 дні | -4 | 4 (10114 |211281|351|421|49|56|63 | 70 | 77 | 84 | 112)

Середнє /.07| 9,95 |9,7319,6119,4919,3319,2019,07 8,988,888,8018,7318,7418,67І8,51 нг значення (однократна | Станд. доза 10 помилка мг/ю) о серед- 0058056 0,57|0,57/0,5910,59(0,58|0,58 0,560,5610,58 0,55І0,5510,540,50 нього значення 5Н23 (1 мг/кг| Станд. 1 ря тижні) серед 02 |045 0,430,42 0,44|0,44 0,43|0,43(0,42 0,41 0,42 0,4010,40 0,390, 38 нього

Таблиця 268

Зміна маси тіла (кг) о дні | 44710714 |21|28|35142| 491 56 63 | 70 | 77 | в4 (112

Середнє смонна 0000/0609 028|030/ 026 0341 0,35 044 0.45, 053 056|060-0,64/071 0

Носій Станд. серед 0,05 | 0,05 | 0,04 0,08 |0,1010,1310,14|0,16|0,18|0,19|0,22|0,2310,27 нього оте ою пово оса от оо ол отя ооо ов от осв о ові

БН2гЗ сте (однократна помилка доза 0,1 мг/кг) серед. 0,08 0,11 05 0,17|0,2010,2210,24|0,26 0,28 0,30 10,31 0,28 нього оте ою птвов ол о о оон онн ватою 1025 ові

БН2гЗ сте (однократна помилка доза 1 мг/кг) | геред- 0,03| 0,04|0,040,0510,07. 0,08 01 013 05|01910,21|10,2210,20 нього беронє Гоголя осн от ов ол ов пав лот пат повно значення

БНО Гоа (однократна помилка доза 10 мг/кг)| геред- 0,05|10,07 0,08 омо|о0и2 ом ом 0и510и1510,16 0,17|0и1510,1610,23 нього сок рот ооо отвору т зір значення

БН2З (1 мг/кг | Станд. 1 р.а тижні) середи 0,08 0,0510,05 обов омо ом оловом 5І0Ом6 10,17 | 0,26 нього

Таблиця 27

Рівень інсуліну -3 7 14 21 28 | 35 | 42 | 49 | 56 | 70 | 84 | 112 день |день |день | день |день |день | день | день | день | день | день | день 78,96 І75,44185,96| 98,23 190,35180,65171,70176,54180,11180,61170,61151,41 значення

Носій стан серед- 17,16 І16,65115,18| 23,76 |21,01115,17113,01112,82)16,32|20,81117,91111,05 нього 118,28І64,70165,091| 65,83 І61,15І62,26184,34168,17185,20182,99195,91157,32

БнгЗ значення (однократна | Станд. доза 0,1 помилка мг/кг) серед- 62,16 |20,06122,84)| 20,26 |22,41119,93137,61124,82141,19145,77146,911|20,74 нього 74,75 |54,52151,50| 54,88 І42,31146,42146,28138,83156,57140,89151,84164,91

БНоЗ значення (однократна стан доза 1 мг/кг) серед- 14,42 115,27110,80) 15,55 І13,92111,97110,531| 7,93 116,04 7,15 114,73121,66 нього

Середнє 84,03 І151,57146,50| 54,45 І53,42138,67137,25134,70132,83125,49133,331|22,38

БнгЗ значення (однократна | Станд. доза 10 помилка мг/кг) серед- 18,06 110,75 7,19 | 14,43 115,43) 7,9515,16 15,04 16,61 5,181 7,10 | 2,46 нього середнє 133,62 52,881|61,671109,20149,94138,83137,60147,85140,18132,42130,58|22,14 5Н2З (1 мг/кгіІ Станд. 1 ря тижні) серед- 9735 18451430) 40,07 /13,96) 9,93 12,3213,85 11,96 8,21 110,73. 417 нього

Таблиця 28

Рівень глюкози -3 7 14 | 21 281 35 | 42 | 49 | 56 | 70 | 84 | 112 день | день| день | день |день | день |день | день | день | день | день | день 90,95 176,41169,57|68,60163,90159,94|68,27170,79158,12170,16173,60171,46 значення

Носій помилка серед- 8,29 19,37 | 5,55 | 7,89 | 6,91 | 3,46 | 6,14 | 7,93 | 4,42 | 7,37 | 7,52 |11,33 нього

Середнє 92,54 І72,59167,101695,23|54,14158,19162,37І62,53162,46164,24179,27 173,80

БнгЗ значення (однократна | Станд. доза 0,1 помилка мг/кг) серед- 15,41) 5,49 4,54 4,52 | 4,82 | 3,37 | 3,69 | 3,39 | 5,17 | 3,60 10,90 6,91 нього

-3 7. |14 | 21 | 28 | 35 | 42 | 49 день | день| день | день | день | день |день | день | день | день | день | день 97,67 |73,82164,51157,74154,72167,07162,39162,96165,25/|65,88| 68,56 170,02

БНОЗ значення

Станд. (однократна помилка доза 1 мг/кг) серед- 11,08 | 4,64 | 2,69 | 3,29 | 4,38 | 4,98 | 3,91 | 2,36 | 2,59 | 8,34 | 5,21 | 6,84 нього 89,71 І|73,24168,74161,13158,93160,55166,49161,11163,1459,11|69,59166,49

БнгЗ значення (однократна | Станд. доза 10 |помилка /44,76| Б5в 310) 51 |1,92|268 | 2и4|356 2,21 252 | 398 | ЗЛІ мг/кг) серед- нього ередн 130,0! 87,28181,11177,561|71,89167,82167,79166,98165,341І63,23172,56 169,50 5Н2З (1 мг/кгіІ Станд.

Т ря тижні) серед. (2121 155 Л0И5ИЗАТ 6,83 7,05 | 7,56 | 499 | 6,98. 3,75 4,98 нього

Таблиця 29

Рівень тригліцеридів -3 7. 14 | 21 | 28 | 95 | 42 | 49 день| день | день | день |день |день | день |день | день | день | день | день значення (0901061 по тя то тт тов тов ло 12079 значення

Носій помилка серед- о181012101910,33102310,32101710231019102510,30| 013 нього

Середнє вноз значення 069054 |057 067059 070076 ов 109 08 Тв оо (однократна | Станд. доза0,1 |помилка оиз оло|омл11017 10151014 |022|10,2010,40| 0,251 0,39| 027 мг/кг) серед- нього

БНОЗ значення

Станд. (однократна помилка доза 1 мг/кг) серед- 0,37 0,20) 0,22 | 0,21 0,14101710,2710,30 | 0,36 | 0,24 нього

БНОЗ значення

Станд. (однократна омилка доза 10 мг/кг) п 0,18 0121015 0,38 олЗзІ012|012|10111 012 серед- нього значення 5Н2З (1 мг/кг | Станд. 1 р/й тижні) помилка | д36| 81019 028 | 01 | 0 03014 омо|0,08| 0,07 серед- нього

І000406| Результати описаних досліджень на тваринах свідчать про поліпшення метаболічних параметрів при лікуванні із застосуванням антитіла до бета-клото згідно із наведеним винаходом, наприклад, таких як зменшення маси тіла, індексу маси тіла, окружності живота, товщини шкірних складок, рівня глюкози (наприклад, глюкози в сироватці крові), інсуліну (наприклад, інсуліну в сироватці крові) і/або тригліцеридів (наприклад, тригліцеридів у сироватці крові).

ПРИКЛАД 9: КАРТУВАННЯ ЕПІТОПІВ І ДОМЕНІВ

Ї000407| Дослідження проводили для того щоб локалізувати сайт зв'язування на КІВ людини для антитіл до бета-клото в епітопній групі 5Н23, включаючи 5Н23, як описано в прикладі 3, що містять послідовності які наведені в таблицях 1-10 їі на фігурах 1-3, і антитіл до бета-клото людини в епітопній групі 5Н23, таких як гуманізовані антитіла 5Н23 (наприклад, МН

ЗБО ІЮ МО: 271 ії М 5ЕО ІО МО: 276). Наприклад, кількісні дослідження зв'язування за допомогою проточної цитометрії для картирування доменів виконували на клітинах лінії Ехрі29З3 (Ме Тесппоіодіе5, А14635), які були трансфіковані плазмідами, які кодують варіанти КІ В: людини, миші, яванських макак, химерний варіант, в якому послідовність домену КІ 1 КІВ миші (М1-Е506) заміняє домен КІ 1 КІВ людини (М1-Е508) для одержання КІВ миші-людини (ЗЕО ІЮ

МО: 376), і другий химерний варіант, у якому послідовність КГЇ людини (М1-Е508) заміняє домен КІ 1 КІ В миші (М1-Е506) для одержання КІ В людини-миші (ЗЕО ІЮО МО: 374). Крім цього вектор експресії руУр7, який не містив послідовність КІ В, трансфікували в якості негативного контролю.

І000408| В деяких дослідженнях зв'язування очищеного зразка гуманізованого антитіла 5Н2З (наприклад, МН 5ЕО ІО МО: 271 і М 5ЕО ІО МО: 276) з варіантами КІ В визначали за допомогою проточної цитометрії. Через два дні після трансфекції клітини спільно інкубували з очищеними антитілами: гуманізованим антитілом 5Н23 (наприклад, МН 5ЕО ІЮО МО: 271 їі МІ.

ЗЕО ІЮ МО: 276), контрольним антитілом (наприклад, МН 5ЕО ІЮО МО: 358 і МІ 5ЕО ІЮ МО: 360) і антитілом для негативного контролю (наприклад, антитілом до гемоціаніну (КІН) фісурелових, яке експресували з конструкції, що містить БЕО ІЮ МО: 424 і 425), розведеними до концентрації 1 мкг/мл у ФСБ/195 БСА/0),195 азиду протягом 30 хвилин при температурі 4 "С. Після промивання з використанням ФСОБ/195 БСА/О,195 азиду трансфіковані клітини спільно інкубували

Зо з міченим антитілом до Ес людини (даскбзоп ІтптипоКезеагс) протягом 30 хвилин при температурі 4 "С. Після промивання з використанням ФСБ/195 БСА/0О,195 азиду клітини реєстрували на проточному цитометрі Саїїриг (ЕАСЗ Саїїриг), і дані обробляли за допомогою програмного забезпечення для проточної цитометрії (Ріомл)о). Для графічногої представлення даних будували залежність кількості клітин від інтенсивності флуоресценції, і для кожного зразка визначали середнє значення інтенсивності флуоресценції (МЕ), як показано в таблиці

ЗО.

Таблиця 30

Химерний - КІ В Порожній людина-миша людина макак -контроль) контроль "Середнє значення інтенсивності флуоресценції розраховували за даними проточної цитометрії з використанням програмного забезпечення для аналізу Ріомло; Негативний контроль являє собою антитіло до КІН. 000409) Типове гуманізоване антитіло 5Н23 (наприклад, МН 5ЕО ІО МО: 271 і М 5ЕО ІЮ

МО: 276) зв'язувалося з КІВ людини і КІВ яванських макак, про що свідчить більша частка клітин з високою інтенсивністю флуоресценції в порівнянні із клітинами, обробленими антитілом до КІН в якості негативного контролю, однак типове гуманізоване антитіло 5Н23 не зв'язувалося з КІ В миші. Типове гуманізоване антитіло 5Н23 також зв'язувалося з химерним білком КІВ миші-людини, але не химерним білком КІВ людини-миші, це свідчить про те, що антитіла до бета-клото, що відносяться до епітопної групи 5Н23, включаючи 5Н23, як описано в прикладі З і, що містять, послідовності представлені в таблицях 1-10 і на фігурах 1-3, і антитіла до бета-клото людини, що відносяться до епітопної групи 5Н23, такі як гуманізовані антитіла 5Н2З (наприклад, МН 5ЕО ІО МО: 271 ії МІ 5ЕО ІЮ МО: 276), зв'язуються з доменом КІ2 КІ В людини. Навпаки, контрольне антитіло зв'язувалося з доменом КІТ КІВ людини, про що свідчить його зв'язування із клітинами, трансфікованими химерним білком КІВ людини-миші, але не химерним білком КІ-В миші-людини. 000410) Для того щоб більш точно встановити специфічні зв'язувальні залишки всередині домена КІ 2 бета-клото людини, мутагенез методом «дробовика» використовували для точкової мутації окремих залишків в домені К/2 бета-клото людини на залишок аланіну (наприклад, залишки Е5О8А-Ї 1008А). Отримані мутовані білки бета-клото експресували в клітинах НЕК-2937Т і досліджували за допомогою флуоресцентно-активованого сортування клітин (проточної цитометрії) для оцінки зв'язування з антитілом до бета-клото в епітопній групі 5Н23, включаючи 5Н2З3, як описано в прикладі 3, який містить послідовності, представлені в таблицях 1-10 і на фігурах 1-3, і антитілами до бета-клото людини в епітопній групі 5Н23, такими як гуманізоване антитіло 5Н23 (наприклад, МН ЗЕО ІЮ МО: 271 і М 5ЕО ІЮ МО: 276) або одновалентний фрагмент Рабр гуманізованого антитіла 5Н23. Наприклад, скринінг мутованих білків бета-клото проводили при концентрації 0,5 мкг/мл для гуманізованого антитіла 5Н23, 1,0 мкг/мл для фрагмента Раб і 2,0 мкг/мл для позитивного контролю, поліклонального антитіла до бета-клото. 000411) В результаті картирування були виявлені три специфічні зв'язувальні залишки,

Нб57, У701 ї К703, які не зв'язувалися з гуманізованим антитілом 5Н23, але зв'язувалися з позитивним контролем, поліклональним антитілом до бета-клото. Виявлені залишки, являють собою амінокислоти, зміни бічних ланцюгів яких вносять найвищий внесок в енергію взаємодії антитіло-епітоп, як показано в таблиці 31. Місця розташування трьох виявлених залишків були змодельовані за допомогою відображення (темні сфери) в еквівалентних положеннях на цитозольній бета-глюкозидазі людини (РОВ ІОЖ 29УРЕ; Ттіроїо еї а/.,.). Мої. Віої. 370, 964-975 (2007)), визначених шляхом вирівнювання двох білків за допомогою ВІ А5Т, як показано на фігурі 6. Структура показує еквівалент залишків 521-963 бета-клото. Більш низька реакційна здатність мутацій У701А ї К7ОЗА у відношенні гуманізованого антитіла 5Н23 вказує на те, що 7701 ї К703 вносять основний вклад в енергію взаємодії при зв'язуванні.

Таблиця 31

Зв'язувальна здатність (96)

Зо

І000412| Отже, антитіла до бета-клото згідно з наведеним винаходом, включаючи 5Н2З і антитіла в епітопній групі 5Н23, розпізнають епітоп в домені КІ .В2, який містить залишки Нб57,

У701 і/або 703. Зазначені антитіла, описані і представлені в прикладі 3, а також послідовності

СОК, що перераховані в таблицях 1-10 і на фігурах 1-3, можна застосовувати в якості антитіл- агоністів для індукції передачі сигналів, опосередкованої ЕОЕ19 і/або РОБЕ21, включаючи, наприклад, для зниження маси тіла, споживання їжі, ІМТ, рівня інсуліну, рівня глюкози і/або рівнів тригліцеридів. 000413) Крім цього загальною особливістю антитіл до бета-клото згідно з наведеним винаходом є їх здатність конкурувати один з одним за зв'язування з бета-клото (див., наприклад, приклад 3, в якому описані антитіла в епітопній групі 5Н23). Конкурентне інгібування вказує на те, що кожне антитіло зв'язується з однією і тією самою областю бета-клото (наприклад, тим самим епітопом), підтверджуючи тим самим аналогічну дію. Як далі описано в даній заявці, антитіла до бета-клото включають гуманізовані антитіла до бета-клото, включаючи гуманізовані антитіла до бета-клото, отримані або засновані на 5Н23, 1С17, 1019, 2112, ЗІЗ, 320, 4Р5, 5023, 5Е7 і/або 1019 послідовності, що містять, СОК, перераховані в таблицях 1-10 або фігурах 1-3, такі як антитіла до бета-клото, включаючи гуманізовані антитіла до бета-клото, зв'язуються з конкретною областю бета-клото людини (наприклад, областю КІ 2 (залишки 5509- 51044), описаною вище). Також зазначене зв'язування може бути в значній мірі обумовлене конкретними амінокислотними залишками в межах області КІ 2 (наприклад, Нб57, 701 ії К703, описаними вище), які містять епітоп, розпізнаваний антитілами до бета-клото, описаними в даній заявці. У сукупності отримані результати свідчать про те, що спостережувана дія антитіла до бета-клото, яке отримано або засновано на 5Н23 або антитілі в епітопній групі 5Н23,

включаючи антитіла, що містять одну або більше СОК, описаних в таблицях 1-10 або фігурах 1-

З, можуть бути екстрапольовані на інші антитіла до бета-клото, описані в даній заявці, що мають аналогічну або близьку специфічність у відношенні епітопу (наприклад, аналогічні або подібні СОК). Наприклад, активність антитіл в умовах /л уйго, як показано в прикладах 4-7 і вище, а також вплив в умовах /л міо, описаних в прикладі 8 для типового гуманізованого антитіла до бета-клото, є типовими для видів активності та впливу антитіл до бета-клото, описаних у даній заявці. (000414) Варіанти реалізації даного винаходу, описані вище, є винятково пояснювальними, і фахівці в даній області техніки зрозуміють або зможуть встановити з використанням тільки рутинних експериментів численні еквіваленти конкретних способів, описаних у даній заявці. Всі такі еквіваленти включені в об'єм даного винаходу і включені у формулу винаходу нижче. Крім того, в даному описі і формулі винаходу форми однини «а», «ап» і «Ше» включають форми множини, якщо з контексту явно не випливає інше. Отже, наприклад, посилання на «антитіло» може включати суміш двох або більше зазначених антитіл і таке інше. Крім цього фахівець зі звичайною кваліфікацією в даній області техніки зрозуміє, що операційні послідовності повинні бути наведені у будь-якому визначеному порядку з метою опису і складання формули даного винаходу, однак даний винахід передбачає різні зміни, що виходять за межі такого конкретного порядку. 000415) Вміст всіх посилань, описаних у даній заявці, повністю включений в дану заявку за допомогою посилання. 000416) Інші варіанти реалізації даного винаходу включені в об'єм нижченаведеної формули винаходу.

Перелік. послідовностей «1105 МОМ ВІОРНАЕМАСЕОТІСАТВ, ІМС. «120» ЗЕ'язувальні білки і способи їх застосування «1305. 13370-011-598 «1205 ТВА «1415» Оп еуепЧабе Пегемі є «1505 617981,531 «ЗІ» 2Оо14-01-94 «1605 481 «1705 БавеЗБО ток Міпаома Уєгхвіоп 4.0 «гі 1 «211» 10: «2122 РВТ «різ» Штучна послідовність вн В «вра» 5Н2З МнОЄрв1 - Типова послідовністю «ОО 4. саму Тук Тс ББе ТЕ Бег Ту Авр І1е Авип 1 5 10 «10» А «15 17 «122 ЕВтТ «18» Штучна послідовність «ве «гм ЗНЗ УНН срве- Типова послідовність «00

Тер о Іїе Тук Ро сіу адвр сіу век ТИС о Тув Тук о Авп о бім Був РП Туз

І 5 10 15 -Уу «Ом з «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «дО «ри» ВНИЗ УнН сЄОЕЗ3- Типова послідовністе «00 з

БВег Авр Тув Тур сіу бек Акоа ше РБе Ата тує 1 З 1 «2105 4 «2115 15 «12» рРЕТ

«213х Штучна послідовність «ре «аа» ЗзнНаЗ У Ссрв1- Типова послідовність «4005 4

Ак Атїа ет Буд Бек Уа! бБег ТП Бех О1Уу Тут Уа1ї Туг Мес нів 1 в) 10 15 «ЕМО 5 «ТІ 7 «РЕ» РЕТ кх«гіак Штучна послідовність «кг» «ри» 5НАЗ МЕ сСрег- Типова послідовність «005.5

Те Аїа вер Тут теп 54 беї ї т «2105. 6 -1вБоа кг РЕТ «РІЗ» Штучна послідовність. «прИх «газ» зниЗ МІ сСов3- Типова послідовність «00» б ій Ні бек АкФ Авр Гей ТЕ Ере Рго 1 5 «МОБ 7 «2411 В «2125 РЕТ «18 Штучна послідовність «Ох «223» ЗзНаЗ У осві. - ІМТ «005 7 у тує Те Бе тп век Туг двр 1 5 «21058 «211 ж В «2195 РЕтТ «132 Штучна пПослідовніств «ТЕО «ее ЗзнНИЗ У о СОВя - ІМОСТ «ОО» В тїе тую рко Б51Уу Авроб5тІу вер ТЕ 1 ів «105 9

«115 13 «212» РЕБТ «13» Штучна послідовність «ех «ге ЗнНаЗ УНН о Сова - ІМТ «Ох а

Аїа Аха Бек Авр оТук Тук зу Бек Аг Зет РрБе Ата ТУ 1 З 10 «2101 «11519 «12 РЕТ «пз Штучна послідовність «ва» «вва» 5НаАЗ МІ спв1і- ІМетТ «д00» 10:

Гуз зек Уаї век ТПЕ Зетг ОДУ Тук уаї ТУКГ 1 5 10 «51051 «1 З код РВТ «213» Штучна послідовність ях «же» 5нНиИЗ У СОВа- ІМОСТ «пО0ж 17

Тем АТа бек ї «210» 12

ЕТї У «Р12» РЕТ «813» Штучна послідовність «их «223» онаЗ МН осві - Кабат 00» ТТ

Бак Тугк Авр о Т11е Авп 1 5 «210х 13 «14 «рЩі2ю»ОРвТ «РІЗ» Штучна послідовність «22О» «газ» зЗзнаеЗ УНН орі - Чотій «400 13 сіу тує ТБ Бе тТрЕ бек Тут 1 ів)

«ел» 14 «Щі15 й «2129 РЕ «213» Штучна послідовність «Ох «235 ЗнНеЗ У о Ссрв2 - Чатіа «4005 14

Ргоа сту Аво у ї «І 15 «вІІ15 З «еи». РЕТ «2135 Штучна послідовність «кг» «геЗр» ЗНеЗ ун о сСреЗ - Чотіа «ох 5

Аврр тук Тухт біу щей Ат Зах РНеє А1та 1 З «105 16 «1151 «12 рт «щі» Штучна послідовність «0» «ра3» 5НеЗ ур спвІ- Чотіа «00» 16:

Зехт Іує Бек Уаї Ветї ТП Бех зу тує Уаї Туї ї 5 10 «105. Т7 «ем в «ЕТ2 вв «2135 Штучна послідовність «Ох «23» ЗНЗ У СОВаМ- Чотіа «400517 век Ага Авро тей Тео Рое ї 5 «ІВ «БТ1». 6 «раз РЕТ «2183» Штучна послідовність ква кг» ЗНЗ МН ОСсОКІ - сопрась «00 8

ТБх бек оТук Авр о Т1е Ав

1 5 «вро к2іїм 13 «25 ЕТ «213» Штучна послідовність «гЕО0х «223» ЗзнНаЗ МН о СрЕХ - Сопвасть. 40029:

Тр ттТе сіу Тгр ІТе Туб ро бу Авробіу Беж Твкг Гуа 1 5 19 «МОм и «2115 12 «вр2?.РЕТ свїі3» Штучна послідовність «220 «рр» вна ун сова - Сопрасе «дохо го

Аїа Ахя бег Авзр Тук Тук біу ес Акуд бег Ріє Аїа 1 5 10 «ВТО 21 «1111 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність кед кгаа» 5наЗ МІ сві - Сопраст «00 21

Бек ТпПжЕ бе біу Тук Уаї Ту: Мес Нів Ткр Ав і о 10 кава «їж 10 «2125. ЕЕТ «213» Штучна послідовниусть «гай» «гра» 5НеЗ У сСрва - Сопрасть «аж. 22

Тез о Тей т11е тує Гем АзТа беї Туг Темп СІ 1 5 10 «210» 23 «гії» 8 «2122 ЕВ квіа» Штучна послідовність кагОз «223» знаЗ МІ Сов - соптась сій Нів Бек Ака4 Авр Геч ТЕ ЕБе 1 5 «МО» га «211510 125 ЕТ «2135 Штучна послідовність «вх «223» ЗНІЗ Носова - АБМ «4005 24

ТІр І1е Тук Бгто Біу Авр Б1у Бехг ТІ ТУу5 ї З 1 «205 5 «2115120 «йщ22»: РЕтТ «213» Штучна послідовність «РО» «виз» Послідсвність ЗНЗ У «00» 5 -5-1п о уа1 бів ем біп б1іп бер Б1Уу Бго 51 Ппей Уаї Був Бго 51У Ата 1 5 10 5 пез Ма1і Тув ї1є Бек о сСубв Гув Аза 5ек О1у Тує Те Рце тп бек Тук о шо за

Авр ІТ Авп Тер Уві був Біп Ака Ргро б1їу Біп оси Бем бій Тср о г1є сСіу Тер от1іє Тує Рко с1іу Авр сту Бек Тис Гуд ТукоАап С1п пуз ЕНе зо 55 бо пув Су Був АТа тик ге Тв АТа Авр був Зак бек Агу Лат АтТа Тук 65 то а во

Мекє сбіп ей бе бек Гез ТПте Бех 51 Ав вес о Ала уаї ТУг БПпе суд 85 о З5

Аїіа Ак Бек о Авр Тухк Тук Біу Бек Аг вес РрБе Аїа Ту Тер остїу б1п 190 105 110 сіу ТНг Тей Уаї Тк оУаії бег Аїа 115 129 «ВТО 26 «2115411 «ріг» РВТ «213» Штучна послідовніств кг «бавВж Послідовність ЗНЗ МІ, «а05 26

Авр ' Іїе маї Тен ТБ бій ет Рго Азїа Беї Те Азїа Уаї вБет Тейш с01Уу 1 5 10 15 сіп Аа Ата ТНІ Тіє бек Ссув Ага Аїа бет Гув бер Уві бетх Тс вег о а зо 51у ТтТук Уаї Тук Мев Ні Тгр Ав осіп біп Був РКО віУу б1п Рео Ркго 35 40 1ї5 пув дез Теч ї1їе Туїх гей Аза Бек тує цем сті бБеї БіУу Маї Бко АТа во зв БО.

АкаЯ РпПе бек сС1у бек сіу Бек біу ТпПЕеЕ Ар Рре ТВ Бей Авп ї11е НІВ

65 то то 80

Ро уа1ї сі біш сій Авр Аза Атїа Т1е Тук Тук Сув 5БТІп Нія Зег Ага во з0 95

Авр Тєч тТНЕ Бе Рко ЕНе бБту сіу С51у ТЕ Гу Пед С1м ТІе Був 190 105 119 «ЩО гл «-2115 11 «2125 РВТ сеї» Штучна послідовніств кад» «ва» 1057 У ОосрЕ1 - Типова послідовність «005 27 сіу Туг век Іїе ТК Бех Сьу Ту Тукск Тгр Ави 1 З 10 «0» 25 -21ї125 16 «рі» РЕтТ «2135» Штучна послідовність кДгО «ря» 117 УНП» - типова послідовність «ОО ев

Тук ІТ Авп Тук Авросіу Авп Зег АвВп Тук ТНЕ РЕОо БЗег Тем пу Аа 1 З 10 ї5 «ТО». 29 «212 ІЗ «2125 рРЕТ «2132 Штучна послідовність ке «от 1с1т ун осо - Типова послідовність «00» 9

Гув біу Атїа Тук Тук Бетї Авп Тук Авр рек ЕПпе Аво Уаї 1 5 1-0 «ЩО» 0 «2119 Ті «2125 РЕтТ «213» Штучна послідовніств «РО» «егвз 1177 УТ сої - Типова послідовність «400 зо

Бпув діва Бек 510 дяв ч11е Авп бег Тут Геч век 1 в ТО «2105 31 «1157 «12 РЕТ «213» Штучна послідовність

«рай» «аа» 12027 Мр сов - типова послідовність «щоб 1

Ак Аїа Ав Аку Тез Уаї Авр 1 Б «105 82 «шІїїз» З 2122 ВВТ «2135 Штучна послідовність «их «ша 107 1 Сова - Типова послідовність «005 3

Без іп тує Авр о зіМ Ре Бо Ре ТП 1 Б «10 3 «РІї» В «ріг РЕТ «5182 Штучна послідовність кг «нам 117 Мн ср о - ІМеТ «дос 33 1іУу Тугровев Іїе Тв обет БіУу Тур Ту ї 5 «2105 38 «21157 «125 РЕтТ 218» Штучна послідовність «20 «тк? 1С7 ун совка - ІМОТ «Ох за

Ії АвпоТує Ар БТУу Ав веї 1 5 «240» 35 їм ї15 «21ш2 РЕТ «213» Штучна послідовність «пе «важ 1С17 ув СрЕЗ - ІМОаТ «дО» зо

Аза Ага Ппув Сіу АТїа Тук Тук дек Авпотуг йвр о Бег РБе Ар уві ї З 19 15 «2105 36 «її» в

«Рій РВТ «213» Штучна послідовність «ра» «2232 10 тТ м сСпвї1 - ІМТ «400 36 іп Авр тів Ав бек ТУук ї 5 сир» З сени ща кР1им ввт «вІЗжЖ Штучна послідовність «рах «аа» 1сФ17 Мр срвЯ. - ІМОЖТ «4002 37

Акад Аїа Ав ї «105. ЗВ киїї» б ср» РЕТ кіз» Штучна послідовність «што «шва їС17 У СОВ1 - Кабат -а005 зв

Ззегосіу Тур Тук Тр. Ав і 5 «ЩО та «І В сеї РЕТ «218» Штучна послідовність «кро» «вра» 1С17 МмносрВІ - Четіа

ОО» За о-іУу Тук век І1їе ТіК бек б1у ТУ 1 5 «2105 40 «211 З «12 РЕТ «2135 Штучна послідовність «Ох «г» 1С17 ун о шрва - Чотіа «ОО» 40

Тут Авр ТУ 1

«ї0» 41 «»Щ25 РЕ «віз» Штучна поСлідовність «кг» «23» 10217 ун СоКЗ - Чотіа «005 41 -зіу АТа тук ту вет Авип Тут Авр о век Рре Авр 1 5 10 «2105 45 «1 7 «І РВТ «РІЗ» Штучна послідовність край» «ге» СТ У сСПв1і1 - Чотіа «00» 4

Бек сСіп двр о І1е АвпобВеї тус 1 2 си КЗ «кйВ15 6 «кг1их ЕТ «ІЗ» Штучна послідовність «рах «газ» 1017 У о срва - Чотіа «ОО» 43

Ту Авросбій БНе Рко РНе 1 З «2105 АД «2115 7 «кг» РЕТ «213» Штучна послідовність «Ох кг» 1Сб17 ун сові - Сопгасе «ва» ад

ТНК бек б1у Тур Тук Тгтр Авп 1 5 «МОЖ 45 «211512 «гТ2 РЕТ «213» Штучна послідовність «Ох «де» 1С17 Мн осрво - сСеопраєь «00 45

Тер Меб сСіу Тух Іїе Ап ТУук Авр о Сіу Аяп Бехг Ай 1 5 10

«105 аб «2125 ВТ «3» Штучна послідовність ко «ваз 1СІ1т У свв - Сопвасе «4005. 46

Аїа Ака пув' б51іу АТїа Тут Тук век Авц Туг дар Зег Ре Авр 1 З 19 «205 а «ТР «аТ25ЕВТ «2132 Штучна послідовність «г» «вав ас м ері - Сопрасе «005 47

Авп Бек тує Гео цех Тгр Уві 1 5 «пох 48 «1їТж 10 «Ів РЕтТ «КІЗ ж Штучна послідовність «га «аж ЇС217 г сСрвег о - Сопваст «005 48

ТНг гемо чІ1їв Тук Аїд Аза Авп Аку Тл Уаї 1 5 10 «- ЩО» 49 каЩ15 8 «Ем Вр «213» Штучна послідовність «Ох «ДЗ». 1Сс17 ми ср - Сопраст «00» 49

Бец сіп о Тук Авр Сіп Рре Рко Ріє 1 З «10 50 «В «гг» РЕТ «їз» Штучна послідовність. «Ех кий 1017 ун сови - БМ «00» 50 тур т11іе Ап отут АвробіуУу Авп Зег Ав 1 5 «210 51 «йТ15 184 «2125 РЕТ «різ Штучна нослідовніствь «ге «»з3» Послідовність ТС ОУН «4002551 зЗіп аг бій Без бій б1іц бег сТу Евро бтТу Пейп УМаії пПув Бго Бек іп 1 5 10 15 реж Бей бек Те) ТЕ Сув вес узі Тк сту Ту Бех Іїє ТП бВех бТїу о 25 зо

Тух Ту ткЕр Ав Тгр о ч11е Аку їй о Рпе Рко БІу Авп був Тем 51 Тгр 35 що Щ5

Ме біу Тук ІЇ5 АвпотТуг Авр осту Авп о вех АвпоТук ТЕ Бо век Гей

ЗО 55 6О

Гув дай Аку ІТе веїг Ге ТНг АкУу Ар Тк век був Ав біпП БпПе Рле 65 79 ї5 во тез ув гец Ав бЗеї Уаї ТИ Бко бі Авр отак оАТа ТК тую ТУук Суд 85 зо 95

Аза Аа пув 01Уу дра Тук Тус о бес Ави ТУук Авровек Ре Авр о уаї Тгр 100 105 110 сЗіУу ТЕ ОсСІУу Тр отвсоУві Тс Уві бет бег ї1ї15 120 «10 52 «2115107 к»р2з вВтТ «213» Штучна послідовність «ЕР» «ра» Послідовність 1С1У МІ; «005 52

Авр те Тув Меє Тс обіп Бег Ркго бек Вес Меб Тук АТїа бек пейш О1У 1 5 то 15 січ с АхаЯ Уаї ТНЕ Іїе Тк Сув був Ат бек сій Авр ІТесАвпо дЗегї Тукг 28 за

Тен бет Тк Уаї бій бів Був Его БІіу пуб век Рго ГПув ТпЕ Бей ЇїЄ аз ЩО 45

Тут АкЯ Аїа Авп АкЧЯЧ Геч уаії Авросіу Уаї Рго век Акад Рпе вед С1у 5О за 60

Бех Я1у бБег Бі бій Авр Тут бБет Ге ТпПІ ІТе бБег Бех ей с1ч Тур 65 то 75 ВО

Зі Авр Мев -Щ1Уу тїе Тук Ту Сув рей біп Тук Авр 51 Ре Рг РіПе

ВЗ за 35

ТЕ Бе с1у Бек б1іУ тре Був пей сти Ті Був 100 1095 «ЩО» з «2115 0 кг вт «гїа3» Штучна послідовність «ОО» «Фа» 119 УНН СОВІ- Типова послідовність

«00 53 сіу тук тп Рре о Твг Акгу Тук Авро ТІев Ада 1 З 10 «210» БА «15.17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «ваг 1ріЗз Ун срво- Типова послідовніств «4005 54

Тер Х1е Туг Ето 51Уу Авр бег бех ТІ ув РПпПе Авап 5ЗІй АвпоБпе Був ї З 10 15

Авр «2105 55 «р11млі «2125 РВТ «РІЗ» Штучна послідовність сви «Рг» 11 ун срЕз- Типова послідовність «400ж 55 веї Ар ТУук Тут Сіу вес АкоЯа Вет Рпе ТПт Тук ї З 10 «и» ве «211515 «2122 РЕтТ «213» Штучна послідовність хе «гав» 1ріЗз У срЕ- Типова послідовність «4005 56

Акг3 АїТа бег туя бек уві бвег Тс бек біу Тук явг Туг Меє Ні 1 5 10 15 се» 5 «2115 7 «отим РТ «213» Штучна послідовність «дО «три» 1р19 У срв2- Типова послідовністе «дО з

Тез Аїа бБег Авп тей стш вес 1 З «2105 58 «2Тїж 5 «12» РЕТ

«213х Штучна послідовність «ре «аа» 1515 ур СрБЗ3- Типова послідовність «4805. 58 сія Нія бак Агку ста рей Бо тує ТНне 1 5 «Оз ва «ТІ В «кг Еж вет «213» Штучна послідовність «кг» «раз» 119 УНН СОБІ - ІМТ «80055 соІУу Туш ТпЕ Бе ТЕ Агуд Тут Авр 1 5 «2105. во «2115. 8 кг РВТ «РІЗ» Штучна послідовність. «прИх «газ» 1ріЗ но сСрво - ІМаТ «00» БО

І1ее Ту Его біу Авр Вей Зеїг Тих 1 5 «їО05 в1 «2115 3 «212» РЕТ «е18 Штучна Послідовність «Ох «газ» 1ртівз УНН срвЗ - ІМТ «4005 61

Аіїа Ахд век АвротТує Туєк Біу Бек АкаЯ4 бек РПе Тпт ТУуг 1 З 10

Ох ва к«еїїя 10 «2195 РЕТ «йіЗж Штучна послідовніств «ТЕО «рез» Т1р19 М соло - ІМТ «400» б

Був вет Уаї вет Ти Бег 5Іу туг вет Тут 1 З ЩО «10» Б63

«в а «сг» РЕТ «їі Штучна послідовність «ех «232 118 ур СВІ - ІМТ «4005. 53

Печ Аїа Бек 1 «МО» А «11х 5 «19 РЕТ «піз Штучна послідовність «ва» «аа» ї119 УНН СПВІ - Кабат «00 о

Ако тТух Авр о ГТе Авт 1 5 «ШО» 65 «11 кб. вт «гі» Штучна послідовність ях «жшеЗ» 119 ун сові - Чотіа «4005 ев -Зіу тук тир Бе ТПЕ АкФ Тук 1 5 «210» веб «11 А «Р12- РЕТ «9813» Штучна послідовність «их «223» 119 Мн осСрва - ЧчЧотійа 00» 66 го 51у Авр овес ї «2105 в «11 а «рЩідю» ЕвЕТ «різ» Штучна послідовність «22О» «газ» рі мн ошрва - Чотій «ап 67

Ав отує тує Ту бБег Ак Беї Рпе ТЕГ 1 З

«рій» 658 «2115 11 «2125 РЕТ «2132» Штучна послідовність «Ох «рЗз Іо У осві - Чатіа «4005. 58 цер Був Бек Уаї век Тр обехг бБіу Тук бБет Тук 1 ів 10 «ВГО05 «2115 б «ей». РЕТ «2135 Штучна послідовність «кг» «геЗР» 119 МГ сСОВБО - Чотіа «доп» З век Акщ сіш Тем вБго ТУЮ 1 5 «0» 7о «їх в «123 рРЕТ «із» Штучна послідовність «280» кааЗз»м 1019 ун СОБІ - Сопрасть «ОО 70

ТІ Акад тую АвЮ тТ18 Ав 1 5 «2105 71 «гаї» 13 «2» ЕЕтТ «2135 Штучна послідовність «Ох «газ 11195 ун сов2 - Септаеж «4005 71

Тер Те Су Тер т11і1е Тус Рко Б1Уу Авробегс век Тк Був 1 5 10 «иЩшО0 ла «2115 12 «12 РЕТ «РІЗ Штучна послідовність ква ке 1019 Мн Сова - Севпраєь «00» 72

Аза Ака бек Авр о Тук Тут сіУ Берг Авуд пет Рре Тек ї в 10 «ЩО» З «2?» РЕтТ «2135 Штучна послідовність «РРО «ее» 1р19 У сві - Сеопвасе «40305 73

Беї Тк Бек Б1у Тук Бас Туб Ме Нів ТБ Тук 1 5 19 «Ох ТА «щ115 10 «Д122. РЕТ «віз» Штучна послідовність «Ех «йв» 1219 У сова - сопрасе «00 тв.

БПем Пем ГТ1іе Ту тей Аза вес Ав) Тей 51 1 В 10 «2105 75 «ЦИ». В «іа» РВТ «213» Штучна послідовність ке «ба» 1р19 Ууг срз - Сопраст «00 75 ій Ні бек Акд бій Гец Рко Тут 1 5 «кг то «ії ж 10 «21975 РЕтТ. «213» Штучна послідовниусть «гай» «223» 1019 уп брав - АРМ «доб 6

Тер тії Тук Ро біу Аеюв обеї Вег ТП Бу 1 Б 19 «210 7 «241» 120 «2122 РЕТ квіа» Штучна послідовність «йе0 «223» Послідовність 1015 УНН їй уаї сій Рго сій бій Бек С1у Рго Сім Гей Уаії Пув Рко сСіу АТа 1 5 10 15

Ії: уаі Пув Ії2е Зек Сув Пув Аїа бек Б1у Тук ТпПшж Ре Тпх о Аку Тук 29 23 зо

Авр тіе Ав ТІр Меб ув біп дДгЯ Его біу біп біу Тел бій Ткр І12 35 чо 45 су Тр о'тів Тукє Ре біУ Аяр Бек вес ТИг Був Рпе Авп оба АБп Рре ва 50

Був Ар пувз Аїа ТІ Гей ТпІ АТа Ар о Ппуз веж веї Зек ТпЕ АТїа Тух е5 То 5 во

Ме: Єіп:'Тей Бек вет Тецшц Тік обек сіл Ай Бек ТЕ Ууаї Ту Рлессуз 5 90 5

Аза Ага Бех Авр о Тув Тук 51 Бет Аркада бВет ЕБЕБйе ТЕ Туг Ткр БІУу 5ІПп 100 105 150 сіу ТЕЖ Тец Мі Тег оУаі бег Ата 115 150 «2105 78 «2115111 «2125 РЕТ «різ» Штучна послідовність вн В «иа» Послідовність 1рІ9 М «800578

Авр т1їе уаї Бе ліг осбїій Бест оБко Аїа Бет Тем АТа уа1ї Бек Гей б1у 1 5 10 15 сій Ака7 Аза ТП ІТе век сСув йгу АТа бек Гуз бБег Уаї бек Тлк век 29 ща зо сіу Тук Бек Тук Ме Нів Тр о Тук сів біп гув РЕо Бі іп РКО РКО

Щ5

Був цем Бей Іїе Тук Гец Аза Вег о АвпоТеч сСіц век 1у Уа1ї Еко діа бо

АкаЯ Ре вет сІ1у век бу век 51У ТпПе Авр ЕБе ТПЕ Тем Ав т1є Ні 65 то 75 во

Рго уаї сі бі) сій Ар о Аа АТа ТЕ Ту Тук Сув Бій Нів бех Адкд 85 о 5

Зі тей Рго Туг ТЕЖ Ре 51у бі БіУу ТЕ Був пеш бІч ІТе Гуз то0 105 110 «105 75 «115 10 «2Т25 ЕВТ «різ» Штучна послідовність «рай» «юЗ» гці ун осрві- Типова послідовність «8005 79 зі Ту ТЕ Рпе ТПж дра Туг Аврої1єе Ав 1 З 10 «ЩО». дО «211517 «2125 ЕВТ «віх Штучна послідовність «вах

«ФаЗжсеи12 Но срво- Типова послідовність «4005 80

ТкЕр ї12е Тук Рго б1у АвроАвр бе о ТпЕ Був Тук Авп обСіцп Пув РпПе о Гув 1 5 10 15 -1їу «2105 81 «її» лі 2125 ЕВТ «гі» Штучна послідовність «их «вва» ап195 УМ СовВІ- Типова послідовність «4005 в1 чек Авр Тук Тук Біу бек Ага яв Рпе уаї тук 1 5 10 «Ім ви «РІії5 15 «Ріг РТ «5183» Штучна послідовність кг «рю 118 МІ срЕ1- Типова послідовністе «4005 в

АтЯ АТа шек Гуд бек Маї Бег Тс бек б1іу Ту вег Туг Тен. Ні 1 5 19 15 «2105. 83 «2115 7 «125 РЕтТ 218» Штучна послідовність «РР» «реа» 21 МІ Єв - Типова послідовність «4005 83

Те Аза век Ав печ СІЧ Бех 1 5 «2405 ва «11 5 «21ш2 РЕТ «2ІіЗ» Штучна послідовність «пе «рив» г» МІ срв3- Типова послідовність «4005 ва с-ій нів бек б5іу біш Пеш Бко Тук тп 1 5 «ех ве «5115 8

«Рій РВТ «213» Штучна послідовність «ра» «гЕ32 212 Ун сві - ІМТ «40 в сіу тує те Рпе Тс оАгу Туг Авр 1 5 «иЩО0О». Вб «2112 8 хР19» вЕВТ «віз Штучна послідовність «рах «вада» 12 УНН сСОВІ. - ІМОЖТ «4005. Вб

Іїе Туш Еко С-Уу Авр Авробеї ТЕ 1 5 «2105 87 «її 43 ері» РЕТ кіз» Штучна послідовність «ДО «гав» вІ1и уд Сова - ІМОТ 00» 87

АКіїа Ата Бег Авр Туг Ту бі бег Ага Бег Ріе Уаї Туг 1 5 10 «20 вв «115 10 «125 РВТ «213» Штучна послідовність «кро» «враз 212 МІ. срві - ІМОаТ «400» в

Тув ех Уаї веї Тр оВет 51іу Тур вед ТУух 1 5 я «2105 ва «211 3 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «г» «вто Ти МІ СОВА. - ІМОсТ «ЧО05 ва тец Ата вег 1 ях

У сю пПрадикгх зага гри тн,

Мод чу МА АВ ЛІД «ИЙ

Силою т хг ил я Єдяду

Еш ДЖЕ МВОКЛІНА - МИЛЬ «айс по

АЕЧотУух Вл ота вла ші ВІ

ОБИДНИ

«ші Уч ПОП ДОшІ хи «ий ЙО МБОСЛЛо я міхурі

Уа у бу Жук шЬьК ОБЛ ТІ дк ТУЮ «иЛлУХ Цит пі ди Млатамх

МИТ сю СТ МАО ТМ лю зем пальт о гасу Ази дЕРБ 4 «сті зд етим ВИТ сив Штучна псеуміцивнатеь яму ПУТ их ху сих ет жи ке М УРЕ ОКМІЛКУВ 6 МУтЛх сс

Ходи тях лек ШУ дере дип пе ВНІ МА сет З ет» 1 пет я ли сит Штузша позлідсшнихтть піших МОЛІ Мі, с. Чгута З подіти а бат о Ббмлодьшу бал осппау дплопье су бух дек отух

«10 95 «її» о «2122 РЕтТ «3» Штучна послідовність ко «вшЗ- 2112 МІ срвЗ- Чотіа «4005 35

Зек сту І Гей РЕОо СТук 1 5 «205 Зб «ії. Б «2125 ЕВТ «213» Штучна послідовність «г» «ваВаВм епі УнНошрві - Сопрасе «4005. 56

ТвВг о Ахоа тТук Авр Г16 Ав 1 5 «2100597 «115 13 «Ів ЕВ «КІЗ ж Штучна послідовність крах «шав3щ 2ц12 УМ СрВл - бопрасть «005 57

Тер Ії сС1у Тер 116 тую Рко Б1у Ар Авр БЕ СТИК Гуз 1 З Іо «20 ЗВ каЩ15 12 «12 РЕТ «213» Штучна послідовність «Ох «ДЗ» 2112 УНН ср - Сопрасте «005» Зв

Аїа Акад бек Азр Тукє Ту Б1у Бех Акад бБет Ре Уві 1 З 10 «100 95 «1 ІТ «ох РЕТ «гі» Штучна послідовність. «Ех кий 21195 МІ сові - Сопгасе «00» ва

Беї Тіг оБетї О1у Тут бек Тур Гей Ні Тгр Тук 1 5 10 «25115. 10 «2125 РЕТ «різ» Штучна нослідовність «ве кита» ши12 МІ сова - Сопраєє 4005100

Тех пеп чІїе Туг Гей Алла бек АвпоТей бій 1 5 10 каї05 10 «ТІ» В «2125 ЕТ «13» Штучна послідовність «рих «г2З3» 2112 І сова - Сопраст «ОО ТО. іа нів вер Су сі тей Рго тус 1 5 «ТО» 102 «211510 «2125 ЕВТ «в Штучна послідовність кг» «23» 22 УНОсСОВо - АБМ «005 102

Тер тІт1е тус Рко с1у Авр йвр Баж ТОК о ПУув 1 З 10 «ТО 15 «2115: 120 «его». рРЕтТ «2135» Штучна послідовність «г» «чеийЗ» послідовність 21512 У «Ох 103

Зз-п Маї сіп Гей 5іп с1іп овес 1 Ркго5 сім Ге Уа! Гув Рго сіу АїТа

І 5 10 15 тен уа1 тув ІїІ1є веї Сув Був Атїа Бех с1у Ту ТЕ о РЦе ТЕ АкУу Тує а 25 зо

Авр Ії АвіпоТероМа1і Ппув Був Акад Ро щ51у бБіпоеТу Ппем їй Тер тТ1е 15 сіу шжрв Тіє Тук Бко с1у дяр Авробет Тих Був Тук Ав ій ув Ре ща за бо

Був С1у Гув АТа ТП Гей ТЕ АТа Ар губ бБет беї Бек тТпгЕ оАїа Тук вх ТО ть БО

Мав біп о пей бБеї бе Теч ТЕ Бек січ Авп бек АТа Ущві ТУук Ре суз

85 зо За

Атїа Акад Бек Ар Тук Тук СІіу бек Ага бБет Епе Уаії Тук Ткр сту 1 100 705 119 сСіу тт Бей Ма1і Тк оУаї бех АТа 115 120 ««2105.104 -2115 111 «Бі РВТ сеї» Штучна послідовніств кг» «а» Послідовність 2119 М, «4005 104

Авр ІТе Уві Ге Тс осіп бек Рко Атїа беї Гей Рко Ууді бек Гей б1У ї 5 То ї5 5іа Ак Атїа Тпг очІ1їе бве Сув АгЯд о Аїа бек Був бЗеї уві Бег ТЕ бек дО 25 зо -щу Тук Беж Тук їезй Ні Тер Тую 01п тай Був Ргро 5і1у бБіп Рко Рго а до 45

Був Тейї Пе) ті Тук реп Аза бБегоАвп Гей сІш бек іу Уа1 Рго А1їа

Зо ва

Акч РПпе Бек 5іу бек сСІіу век Ту Те оАвр Рре ТП обечй Авп 1Т1е бів 65 то 75 вО

Еко уаї січ січ бі Авр о Аїа Аїа Тв оТук Тук Сув біп Нів бБег с1у 85 зо 35 тіл Гей Еко Ту ТЕ Ре біу Біу Б1у Тпт пуб пеш 51 тТ1е ув 190 105 то «2105 105 «2115 10 «125 РЕт «13» Штучна послідовність «ги» севам ВІЗ УНН сСрВІ - типова послідовність «4005 105 сіу тую Тс: Ре ТЕ бзеї Тус Аврої1в Ав 1 З 10 «їх 196 «Ії 17 «12» РТ «2135 Штучна послідовність кра» «аа» ЗІЗ УНН сов - Типова послідовність «005 106

Тер їтїе Тук го Бі1у АбБр бСіу бек Ргро був Ту Авр осі Гу ЕпПе груд 1 5 19 15 с-іїУу «ЩО» 107 «115 11 «кеТг» РЕтТ «2135 Штучна послідовність

«рай» «газ» зі ун сова - Типова послідовність «400 7107

Зетг Авр отут Туг сту бек Акуд бек Епе Уаї Туг

І 5 10 «2105 ТОВ «115 15 2122 ЕВТ кг185 Штучна послідовність «их «ше ЗІ МІ. СорВ1- Типова послідовність «4005 тО8

АкаЯ АтТа бег Тув бег Уві бег Тато обек 51у Тут бек Тук Ма1ї Нів 1 5 10 15 «210 ТО «РТї» «Ріг РЕТ «5182 Штучна послідовність кг «нам ЗІЗ МІ сСрво- Типова послідовність «4005 109 теч Аїа бек Ав Гей сі 5ег 1 З «2105 110 «ші15 З «212» РЕТ ч-вїВ85 Штучна послідовність «ЕД «Ра За МІ срвз- Типова послідовність «ОО 1То сіп Ньв век сту Іа тей Ро тує тс 1 5 «2105 111 «ех В «г1ш2 РЕТ «213» Штучна послідовність «пе «ва» Іа о УнНоСвВВ - ІМТ «005 311. сіу Туш ТП ОБНе ТпгобЗек Туї Авр ї 5 се 112 «115 8

«Рій РВТ «213» Штучна послідовність «ра» «2232 ЗУ УНОСПЕ? - ІМОТ «400112

Ті тує Рко біу Авр обіу бБет РКО ї 5 сиЩО» 113 «211543 кг12х РЕТ «віх Штучна послідовність «рах «ваза» ЗцаУ ун сСрАЗ - ІМСТ «4005113

Азія Аку Бек Аво Ту Ту сіу бек Агу бек Ре уаї тує я 5 10 «2105. 14 «в о ріг» РЕТ кіз» Штучна послідовність «што «ше За у соБ1- ІМСТ 400» 114

КГуя век Уві бек Тк Ббег Сіу тує Бек Тут ї в 10 «-2105 115 «1їм 3 «12 РВТ «218» Штучна послідовність «кро» «рах ЗП УМ срвеа- ІМТ «4005. 115

Кен Аїа дехг 1 «2105 116 «г 5 «12 РЕТ «213» Штучна послідовність «г» «то ЗМ Носові - Кабат «ОО» 116 зах Тут Авр Ії Авї 1 з

«5105 117 «ев «42 РВТ «різ» Штучна послідовність «кг» «дам ЗУ ун Срві - Чочіа «4005 117 -зіу ТУЖ ТЕ ЕПе ТЕ век ТУуг 1 5 «105 18 «їжа «и РВТ «213х Штучна послідовність «рах «232 ЗІЗ УНН о СовВ2 - Чотіа «4005118

Его у Авр щу 1 «им» та 115 3 «кг1их ЕТ «вІіЗжЖ Штучна послідовність «ЕД х «газ» ЗМ УНН сова - Чотіа «400» 118

Авв'тує тут Ту дек Аг Беї Рре Уаї 1 в «10 120 «2115. 11 «и» РЕТ «р13» Штучна послідовність «ШО» «ррах За їм СОБ1- чЧотіа «00» 120 вег ГПув о бек Уаї Бек Тс бек сО1іу Тук Бех Тук ї З 10 «2105121 «411»мв «125» РВТ «Р1З» Штучна послідовність «Ох «ге» Зп уп срез- Чотіа «00з 121 веї 5іу 1 Ше Бико Тур 1 Б

«105 195 «1ї» 5 «2122 РЕтТ «3» Штучна послідовність ко «ша а ун свв - сопрасе «4005122

ТпПЕ век ТУук Ав Те Ав 1 5 «205123 «гії» 13 «2125 ЕВТ «2132 Штучна послідовність «г» «аа» ЗІЗ ун Ссврва - Ссопрасто «4005. 123 тТЕВр Т11е слу Тер 1 Ту Рко 51у Авр о біу век Ркс пуд 1 5 10 «2105124 «1 12 «2125 ЕТ «ІЗ ж Штучна послідовність крах «шав3» За ун ОсовЗ - Сопрасе «4905 124

АТтТа Акя бек Авр Тук Тує б1у дес Акц Бек Різ Уаї 1 5 10 «ШО Т25 «111 «12 вет «си1ї3х Штучна послідовність «Ох «газ» ЗІЗ уУї сові- сСсопсасю «005 125

Бех ТЕх бек сіу Тукє вер о Туг Уві Нів Ткр о Тус 1 З 19 «210126 «2115. 10 «2» РЕтТ «гі Штучна послідовність. «Ех кий За МІ ссрняи- Сопрасє «00» 186 пеМм Тен І1є Тут Тей А1їа Бек Адп Бей 11 1 5 10 «2105 127 «2115 8 «2125 вВТ «різ» Штучна нослідовніствь «вай кита сли і сриз- сопграсть «4005127

Зіп Нів Бех 1 бій Те Рго Туг 1 5 «2105 КВ «2112 10 сеї вет «РІ1З»м Штучна послідовність «и» «ваз» ЗІЗ ун свв - АРМ «4005:.128

Тер їТїе Тук РКО сіу Авр біу ваг ро Гув 1 5 | 10 «ші Та «гії 120 «12» РВІ «32 Штучна послідовність «ит» «шеЗ3» Послідовність 313 МН «4005 128 сіп Ма1і сСіп Рко Сіп осбіч бБет біу Рго біч реч уаі Пув Бро с1у ТпЕ 1 З 19 15 їеш Уаї пу тів бек Сув Був Аіа вес 51у Тує Тр Ре ТП оЗеготук 2 25 зо

Авр І1їе Ав Тер Уаї Гув бів Агу Бро Біу Бій 15 Бем о бій Ткр ГТе

З5 40 45

Ту Тер т1іе Тук Ро 5ЗІУу Авр о сіу вет Ро Був Тут Ав сти пу РЕє

З0 59 5О

Туя с1у гу АТїав Твк Їй Твг о АТа АвроГув бек бек Бех Тпг Атїа Тук 65 70 75 во мес віп Пей бек бек теп ТПт Бег їй Авп Бет Азїа Уві тує РПе Сув 85 0 35

Аїа Ак бек Авр Ту Тур бІіУу Бек Агу бек Ре Уаї Тк ТтТтросТіУу сії о 105 110

У ТЕ пе) Маї Тпк о Уві Зегс АТа 115 150 «що То кі» 111 «від» ЕВТ «ІЗ Штучна послідовність «Ох

«шах послідовність 313 У, «да05 ЗО

Авр Т1е Узі Гей Тпк бій бек Бго Атїа деїг Іеч Аїа Ущі дек пе щу 1 5 То 15 І ещШп АкУЧ А1їа тпг Тіе бег Сув Арт АТа бек Туз век уаї Бек ТП век 2 25 за чу Тук век Тук Уаії Нівз Тер Тук 51п бій Був Ро с0іу біп о рРго ро з5 40 45

Був гей Те Т1е Туг гем Аїа век Ав Пем сг веї сту Уа1ї Ркго АТа 95 во

Акад Рпе бек о біу дку 5ІУ век БІіУ ТП Ав о ЕВе ТПг Тед Авп о ТтІє Ніз 65 то 75 во

Его Ууаї: січ їй біз Авр Ата Аза ТП Тує Тук Сув бій Нія бек БІ

ВЗ зо 5 січ Бе о Ржо Тук ТрЕ Ре б1у зіу 51іу ТП буз тей БЗІл Те гув 100 105 119 «2105131 «2112» 1.0 «2125 РЕТ «різ» Штучна послідовність вн В к«рра» ЗМ2гОо ун оЄррІі- Типова послідовність «4005137 щу Тухк 116 РБе ТЕ о Ава Ту сту Т1е Бек 1 5 10 «2105132 «15 17 «25 ЕВТ «вІі8м Штучна послідовність «Ох «шаг ЗМО носа - Типова послідовність «400» ІЗ2

Зіч тіє Ту Ркбо Ак Зег С1Уу Ав ТНК ТУук Тук Авйп біч Був Рпе Гуз

І в. 10 15 51у «2105133 «21151 котам РЕтТ «2132 Штучна послідовність «г» три ЗМО ун ср - Типова послідовність «000» 33

Нів Тр оАвростіу уа1 Беш Авр Тук Рів Ав Тусє 1 5 19 «2105134 2117 «2125 РЕТ

«213х Штучна послідовність «ре «аа» ЗЩ2О ур СОБІ - Типова послідовність «4005 134

БПув бек бег біп Бек Гей пе Авп овес О1у Авпосій пу Ап оТук пец ї о 10 15 діа «2105155 «157 «12 РЕТ «щі Зж Штучна послідовність «ва» «З» ЗМО р особу - Типова послідовність «400х 135 сіу Ага веб ТЕ дкч сти зер 1 5 «2105 136 єї З «гг РЕ «а» Штучна послідовність «ДО» «ваз» зщао Мі ср - Типова послідовніств «4пО»ж 136

Тен АвпоАвр о нів Зек Ту Еко Епе: Тс 1 5 «ІОш Щ37 «2115 В кр12» РВТ «2132 Штучна послідовність «их «га ЗМ2О0 ун осбВі - ІМОТ 4005 137 сту тує ІІе Ре ТВг о Авії Туг СТУ ї 5 «210 138 «118 «рія» ЕЕ «Різ» Штучна послідовність «22О» «аа» ЗМО МН ошрва - ІМОТ «пох 138

І1є Ту Рго Ата бег с01Уу дви Те ї в)

«Ем ГЗ «2115 ІЗ «2122 РЕТ «213» Штучна послідовність «Ох «235 зМ2Оо У о срвЗ - ІМаТ «00» ІЗЗ

Аїа Ако Ні Тгр о Авро сту Уаї Ппем Авр Тух ЕпесАвр Тут 1 З 10 «І ОЖ 140 «115819 «и» РВЕ «2132 Штучна послідовність «кг» «рез ЗМО Ж сві - Мет «00 140 сіп зек тей бен дп о век бу Авп сій Був АвпоТус 1 В 10 «РО 141 «211 З «125 РЕТ «із» Штучна послідовність «280» кедЗж ЗМО Мр сова - ІМОаТ «ЩО» 141 сеіу АТа вер 1 «2105 142 кг «25 БЕтТ «2135 Штучна послідовність «Ох «223» ЗМО уп ОсСрВі1 - Кабат «4005142

Авп Тут о сіу Іїе дег 1 5 «ЩО ТАЗ «21157 «212 РЕТ «біз Штучна послідовність ква кг ЗМ2О МН ОсрКІ - ЧчЧетіа «00» 143 еїУу Тугк чї1е Ре Тк Ав Туг

1 5 «ВО 144 каії а «22 КВТ «13» Штучна послідовність «гЕО0х «2283» ЗМО Мн осСрЕХ - ЧчЧотіа «4005 144 рРго Ака бек сту 1 «Ох 145 «вії З «вр22. РЕтТ «Р13» Штучна послідовність «220 «рі» ЗМ2О УНН сов - Чотід «дО 145

Тр Авробіу Уаії тей Авр о тТук Рпє Авр 1 5 «10 146 «її ІЗ «22 РЕТ «213» Штучна послідовність «вах каз» ЗМ2О У срві- чотіа «4005146 ех -їп веїх теп гей Авпозев п1і1у Ай бій Був Ав Туг 1 о 10 «ТО» 147 «211» в «125 ЕЕТ «різж Штучна послідовниусть «гай» «гра» зМ2О У сСриаз- Чотіа «доб» Т47

Авро'Ніє Бек Тут РБко РПе 1 5 «210» 148 «211» б «гі2Р РЕВТ «віз» Штучна посліловність кагОз «2235 320 Мп ОсСоВІ - соптась

«4005 148

Тис Авп отТук Єб1у тів Векг 1 5 «МО» 149 «211513 «22 з РЕТ «2135 Штучна послідовність «вх «2232» ЗМ2гО ув ср» - Сопраст «4005 1485

ТЕВ І1ї1в Ту -0п Іле Тук РКО дкод вет ОШ1У Авп ТпІ тує ї 5 10 2105150 «ії» 19 «йїа2» РЕТ «хІіЗ» Штучна послідовність «РО» «реЗ» Зщ»О УВоСсОвЗ - Сопраст. «А0пО» Т50

Кіа Ака Ні Тер Авр с1іу Уві тей Авр Туг ЕРПе Авр 1 5 10 «210151 «2115 ІЗ к»і25. РЕтТ «213» Штучна послідовність кг «вва» ЗМО МЕ СВІ - Сопеасе «ОО 151

Тем Авт век 51у Авп осіп Шу Авп тує обеч АТа Ткгр ТУуг 1 5 10 «105152 «115 10 «22» ЕВТ «різ» Штучна послідовність «рай» «раз З3М2О УТ. СОЯ - Сопраст «4005158 їеч пен 11 Ту Б1у Аїа Бер ТпПгодка 1 1 5 10 «ЩО» 153. «15 8 2125 ЕВТ «віх Штучна послідовність крах

«23» ЗМО У осока - Сопрасе «4да05 53

Бей) Авп о Авр Нів бек Тук Рко ЕБпе 1 5 «2105. 154 -2115.10 «21225 РТ сеї» Штучна послідовніств кг» коша» ЗМ2О МВ ОСОВА. - АБМ «4005. 154 сій ТІе Тук Ро Акад Бет біУу АвпоТпт ТУуг 1 о 10 «210» 155 «2112 120 «ріш» РЕТ «РІЗ Штучна послідовність кар» «раз» Послідовність ЗМЩ20 чн «005 158 вп уві -0а пев Стій ста Бек су Аїя СТИ Гей Аза Ага рго сту Ата 1 З 10 15 бег уаї пув цей вес Суя Був Уві Бек Сі ТУ її Рпе ТП Авп отут 2О ре зо сСіу Тіеез Бек ТІр Уаї пу біп Ак Тв о б1у біп сту тей сі Ткр Ії

Сі їй Т1іе Ту Рко Акад Беї БІУу АвпоТНк Тут Тук АВви Б1Ш пув БНе

Зо За бо їув 1у Пув АТа Тк печ ТпПгс о АТа Ар оМес Бе век Бек ТП АТа тус 65 70 75 вО

Мес Ав о Ге Агад Бех Іїви ТЕ бег бі Адр о Бех оАзча Ууаї тує Рпе суд 85 50 98

Аії1а Ак Нів Тср о Авробіу Уві тем Авр Тук ЕпесАвр тує Тер ов1іу сІп 100 10905 119 -у ТЕ Бек Геч Тк Уві Бек Бе 115 120 «2105 Т556 -2115113 «212» РЕтТ «213»м Штучна послідовність «Ох «рр Послідовність ЗМЩ2О МІ, «Оз. 156

Авр Іїе Уаї Меб ТПпгосіп бек Рго Бек век пе бек Уаї бег А1- С1Уу ї З 10 15 -іч бує Уаі ТБ Меє Бек Сув ув ер бек біп Бек Пейш їТей Ав вес 2 28 зо сіу Авап ост Був Авп тує Гей Азїа Тгр Тує сій о е1їп о Бпув с Рго БТу сіл з що 45

Ркго Ркб Пув Бей Ген Ії Тує БУ Аза бек ТК о Аву БІ Беї бі Уаї за бо ко Айзр Ак ББПе Тк осіу Бек сСіу Бек Сіу ТЕ Авр Рбе ТБеЕ опей Тк 65 70 75 вО

ІТїе Бех бек уаї біп Азїа 514 АвБр обей Атїа уаї Тук Тук Сув Пец Авп 85 во 5

Авр нів век Тут Ро ЕПе ТІ пе СбІ1у Аза біу Тр Гу Пем -їш тей то 105 119

Був «20» 157 «Ії л1о кг125 ЕВТ «віх Штучна послідовність «рах «223» ТРУ УНН СВКІ - Типова послідовність «00» 157 сту Ту Те Ре ТЕ Агуд тус Авр оті Ав ї 5 10 «2105 58 кит 17 ср» вет кіз» Штучна послідовність «ваг» «еВ ар МН сСОве - Типова послідовність «4005 1589

Тер тіє Тур Рко 51у Авр Авр Бек Тс оТув ТУК Авп Січ Був Рре Туз 1 5 10 15 су «2101589 «2115. 11 «ві» ЕТ «13» Штучна послідовність «Ох «газ» пр ун сова - Типова послідовніств «00» 153

Бах АвроТук Тут СІіу Бег Ага Бек Рпе Уаії Ту 1 З 10 «205160 «211515 «125 РЕТ «213» Штучна послідовність «Ох «гра» ар І. срві - Типова послідовніств «00». 160 аку АтТа бек Туз вег Уаї Бек ТптІ бЗетх -чіу Тукк вет Тут Мет Ні 1 5 10 15

«2105 161 «2122 РВТ «2132 Штучна послідовність ко «ЕВ» ар ут, СОве - Типова послідовність «40 161

Без АТа веш Авп Тем бі дек 1 5 «2І05 162 «211» 9 «122 РВТ «2132» Штучна послідовність «чих «га» ар УТ. ср - Типова послідовність «4005 165 нів Ні вес 1у бі пем Рко Тук ТОП ї 5 «2105 Т63 «11 8 «Ти» РЕ «2183 Штучна послідовність «рах «раз» арР5 ун о срв1 - ІМСОТ «005 163 сту ТУ ТВ Рпє ТПжх Ага тує Авр 1 5 «ОО» 164 «215 8 «212» РЕ «213» Штучна послідовність «ай «газ» яри ун сова - ІМТ «00» ТеЯ

Те Тук Ро Су Авр АвробБет ТЕ 1 5 «2105 165 --2115 ІЗ «22» рЕтТ «гі» Штучна послідовність. «Бех «дигЗо яр Мносрва - ІМСТ «400». 165

Аза Ака вет дер сТут Тук біу Бек Аву беї РПе Уаї Тус 1 5 19 «2105 166 «2115 ТО. «2125 РЕТ «різ» Штучна нослідовніствь «ге «вра» АРБ МІ срвІі-. ТМОтТ «4005 166

Гув бЗег Уаі1і вет твс бек Б1Уу Тук вєг Тут 1 5 10 ка1ї05 167 «11» З «2122 ЕЕТ «132» Штучна послідовність «рих «г2З3» ар у сОво- ІМТ «4005167 печ АТїа вес 1 «ШІ» 168 «21155 «2125 ЕВТ «ДІ 32 Штучна послідовність «аг» «232» ар УНН оОСЮрдДІ - Кабат «400» 169

Ак Тут дев ІТе Аяп ї 5 «2105 МБ. «11 7 «1 фх РЕТ «213» Штучна послідовність «0» «раз» Р СУНОСПВІ - Чотіа «400» 1689 сіу Ту ТВж Ре Тпт Ага тує 1 5 «ЩО 170 «114 кб» вт «гїа» Штучна послідовність «Ох «газ» ЗР ун о срва - Чотіа

«д00х 170

Рко біу Авр о Авр «2105171 ві» З «212з РЕТ «213» Штучна послідовність «ке» «гар» 4РО МН ОСОВЗ - Чотіа «00517

Авр Тук Туг біу век Ат бБег Рпе Уаї 1 5 «2105124 «211»: 11 «2125 РЕТ «різ» Штучна послідовність вн В краЗ3» ар МІ срБІ- чЧотіа «8005172 вату Гпув век Уаї век ТЕ бех б1у тук дет Тут 1 5 10 «2105 173 «15 Б «25 ЕВТ «й13» Штучна послідовність «Ох «роЗ» Ар УТ СрЕа- Чотій «005 173

Бак сту -іч Пец Бо СсТує 1 З «ШО 74 «2115 5 «12» РЕТ «213» Штучна послідовність край» «г» ар УНН осві - Сопгась «дп» 174

ТЕ Акод Ту Авро Гі Ав 1 5 каАО 175 2115 ІЗ «123 РЕТ «ші» Штучна послідовність

«г» «рез» АР УНН Сова - Соптась «ОО» 175 тТев ще у Тер ТІ Ту РЕ сту Авр о АвВОр вес Тв пув 1 5 1о «2105176 «2115 12 «ж РЕ «2132 Штучна послідовність край» «раз» арР5 ун сова - сСопрасть «адже

К1тТа Ака бек Авр Тук Тук біУу бек АкЯ век РПе Уві яй 5 10 «210517 «21111 «2125 РВТ «РІЗ» Штучна послідовність сви кис 4вО У срнІ- Сопхась «4005 177 веш Ти дек Сіу Тук вешг Тук Ме Пів Ткр Тук ї З 10 «емо» ІВ «211210 «2122 РвтТ «213» Штучна послідовність кю «ра» ЯР У СОВОо- Сопрасюс «4о05 17 тем гпеш тів Туг Хей Алїа бег Авп оТей 51 1 5 10 «210517 «2115 8 «отим РТ «213» Штучна послідовність «дО «реа» ЯР УІ, среа- сСеопгась «000» 178

Нів Нів вег сьу сі Теш Рко Тут 1 5 «2105 180 «2115 10 «12» РЕТ

«213х Штучна послідовність «Да «аа» аР5 УНН СсрЕ2 - АВМ «4005 180 тев її Тук Рко сіу Авр Авр Зак ТНК ув 1 5 10 «ЩО 181: «2Тї5 120 кор вет «13» Штучна послідовність ке» «раЗ» Послідовність 4РО УНН «4005 181 зії Уаї іп Тем біп бій бБеї оту Еко Бій Геї уаї був Рго 51Уу АТа ї 5 но 15

Бем уаї пу ІТїе век сСув Був АТа зеї СІіУу Тут ТпПЕ Ропє ТпПх Ака тує 2о 25 за

Авр Іїе Авп о Тур Уаї пу Був АкЯ Рко біу бБіп 5їу пезл біз Трр.оІТГе зв 40 45 сту Тер о ТІіє Тур Ро сту Вр АБр о Зек ТВг Гув Тук Авп Зі був РЦе 50 55 БО тув Ту пув АтТа ТрІ тет Тс АтТа дер Брув вБег обек бек ТпПЕ Аїа Тукг 65 ТО 7В во

Ме стіп Пец бек бек Гей ТЕ ек бі Ап Беї Азїв Уаї Ту Ріє Суд

Во Зо 35

Атїа лйга вер Авр Тук Тут Біж бБег Аву дек Ре Уаі Ту Тер оту сОЩп 100 105 110 сСіу тр. Бей Уа1! ТтТПг оМаї Бех Аїа 115 120 «2105182 «11111 «212 РЕТ «2185 Штучна послідовність ках «ага» Послідовніств 4РБ УТ, «005. 182

Авр чІТе Гей Пе ТпгКосій ек Его Ага дет Тез) АТїа Ущхі сек тей ТУ 1 5 19 15 бїп Ак Аза Ту Г1іе бБег Сув Аку Аїа бет гув бек Уаії Бег Тбг обБег гО ща за

З1у тує бек Туг Мев МНів Тр Тук 1 іп гув Рео б5іу іп Рго Рго

Тув гечп Пец ІШе Тук Гей Аїа бего Ав Ге) сти веї 5ІїУу Уа1ї Ркго Аїа а 55 БО

Агу Ре веб б1іу Аку б1іу бек сіу ТП дар Рье Тис Без Авп ТТе Ніз е5 то тв во

Рко Уві їі сти біц с Авр Ата А1їа Тс Туг Тук Сув Нів Нія бег сІіу 85 ЗО За е51Ч Те рка Ту ТрЕ Ре Ту сту Сіу ТИ Був тей 1 ІТ ув 100 105 ло «210» 183

«5115 10 «212» РЕТ «132 Штучна послідовність «ех «ше зСаЗ УНН о СІВІі- Типова послідовність «-4005.185 сіу Ту тиж Рпе Трг Ага ТтТуг АвроТ1єе Ав 1 5 16 «ОО 184 «11517 «12 РЕТ «пз Штучна послідовність «ва» «раЗ» 5С23 ун СрЕ2- Типова послідовність «дО» 18

ТІВ жі тук Рко бІіу Авр оту век ТЛІ пПув Тук Ав Бі Гу Ре с1и 1 5 19 15 с-1іу «105 тТ85 «111 «17 жЖ РЕТ «ші» Штучна послідовність «280» «Дав» 523 ун СоВЗ- Типова послідовність «4005 185 зег о АвротТук Тук бБіу век Ак бек РПпе Уаї Тук 1 5 10 «210» 185 «2115» 15 «га» РЕ «2135 Штучна послідовність «ДО» «аз» зса У СсСОВ1і- Типова послідовність «4005 186

Акад Аїа бер Тув бек Маї Бек Тигр бек о с1іу Тук Бек Тут Меє Ніз 1 5 19 15 «и 87 «вт «о1рж РЕТ «біз Штучна послідовність «та «кра» зсаЗ МІ. сОвО- Типова послідовність «ОО В

Те Аба бек Авй Тез бі вер ї З «-ЩїО» 188 «81їж З «22 С ЕВТ «213» Штучна послідовність «РРО «газ» зба МІ СсреЗ- Типова послідовність «4005 ВВ сіп Ні- Бе Ага біл Те рко Тут Тох 1 5 «ТО» Тв «рії В «Р122 РЕТ «віз» Штучна послідовність «Ех «рам вс УНН сові - ІМТ «00» ВЗ сіу Тут Тв РНе Тк оАку Тук Авр ї В «210» 190 2115 8 «12» РВТ «213» Штучна послідовність ке «иа» БСеЗ МН Сов. - ІМТ «4005 190 тів тув Рго біу Авробіу бек Тис 1 5 «го» 151 «1» 13 «21925 РЕТ «213» Штучна послідовниусть «гай» «2283» ЗсиЗ3 ун обриа - ІМТ «дп» Т91

А1а Ак бек Аво Ту Тур бБіу Вег АК бек РПе Уаї ТУуг 1 я о «210» 199 «2412 1.0 «2122 РЕТ «вМ3» Штучна посліловність «йе0 «28» вс МІ соВ1- ІМСТ

«4005 195.

Кув беж Уаї Бек Тк Зек С1у Ту дек Тукгх 1 З 10 «ЩО» 193 «211» 3 «из РТ «213 Штучна послідовність «РО «га все МІ Єва - ІМТ «дО 195 тей АТа бБег 1 «ЩО» 194 «Феї «жа РТ «213» Штучна послідовність «го» «реЗВ ЗСиЗ У сові - Кабат «8005-94

Ага Тук АвВор ІЛе Авт 1 Б «25105195 «2117 «122 РЕТ «13» Штучна послідовність ка» «вва» ВСеЗ Мн о сСрв1 - Чотія «4005195 зіУу ТУ Те о БНе ТК оАга тус 1 З «105 196 «їж а «г ЕВТ «ерізм Штучна послідовність рих «ве ВС Мн о сСОВЯ - Чотіа «4005: 196

Еко 1у Авр у 1 «20 97 «15 З кЕ12» ЕВ. «РІЗ» Штучна послідовність «вах

«ра3» ЗсСеЗ УНН оСсОКЗ. - Чотіа «4да05 197

Авр о тук Тук сСІіу бек АжФ бек ЕПе узі 1 5 «2105. 198 -2115 11 «21225 РВТ сиї13» Штучна послідовніств кого кое ЗСеЗ М СрК1- Чотіа «4005. 198

Бек Гув бек уві бек ТпПт зе сіу Тут дек Тук 1 5 10 «20» 7159 «211? 5 к«г1д»вЕТ «213» Штучна послідовність кДгО «раз» вс?В МІ. ЄОВЗ- Чотія «4005 199. вес АтЯя січ цей Рко Ту 1 5 2105 200 «15 5 «2122 РТ «213» Штучна послідовність не» «рази оса В СО - Сопваст. «ОО». 200

Тк АкЯ Тук Ар ІТе Ав 1 5 «Ом 01 «21195. 13 «212» РТ «213» Штучна послідовніств «гром «Рг ЗСоЗ ун сСоВо - Сопраєє «ОО 20

Тер тт1е ст1у Тр Гі Тук Рко 51у Абвр;роб1іу веї ТЕ Гуд 1 З 10 «2105 502 «2115 12 «То РЕТ «218» Штучна послідовність

«рай» «ав зсСеЗ УНН Сова - Сопвасть «00 202

Аза Ак обет Аво Туг оТук біУу Бек Аг Бетї Епйе уаї

І 5 10 «105 2оЗ «115 11 2122 ВВТ «2135 Штучна послідовність «их «йвЗ- ЗСиЗ МІ сові - Сопрасть «0005 Оз ек Тс обер сту Ту Бет Тут Ме Нія Тер тТук 1 з 10 «210 204 «8115 10 «Ріг РЕТ «5182 Штучна послідовність кг «йиаж зб» МІ: срва. - Сопгасть «400» 204 геч пцецй ІїІ1е Тут тей АТ 5ег АвпоБеч -ЩИ 1 З 10 «2105 205 «115 8 «18» ОРЕтТ «їз» Штучна послідовність «20 «кова» ЗСВВ МІ ЄВ - Сопраст «4005 205 сій Нів век Ак біз тей Еко тує 1 5 «210» 206 1» 10 «г1ш РЕТ «гІіЗ» Штучна послідовність «пе «ета ВСеЗ МВ Св. - АБМ «дО» 206

Тер Те тую РЕ сіу Авр боту бек ТЕ Гу ї 5 10 «210» 207 «2115 20

«ра» РВТ «213» Штучна послідовність «ва» кг23» Послідовність 523 УНН «400» 207 сіп Уаі сіп Рко біп біш бБет Біу Рго бі Бем Уві пу Рго сІУ Аа 1 Ні 10 15 пем уаї пув Т1їе век Сув був Аїа век б1іу Туї ТпПЕ Ре ТІпПЕ Ага Тух 20 25 зо

Авр т11їе АвпотТтр Маії Ттув пу дкЕЯ РКО Б1іу іп 61у Тем бід тТЕр ті 35 40 45. зЗіу Трр ч11е Тук Рко 5Бу Авр оту век ТПт Був Ту Авп от Був Ріє зо 55 6о ст бі Був АТа тТрЕ Беч тс АтТа Авр пуб век вБег век ТЕ АТа Туг 65 то ть во

Ме бБіп Ббей бек дек геу Тпт бехг бі Авп Зет Аза Ущкі Тук о Рпе сСув 85 9 33

Аза Ак век Аво Ту Тут біу бек Аг Зеї Ре уаї Тук ттр з1у бі 1850 105 110 сту ТОПх о пец Маї ТПЕ Уаі зег АтТа 115 1570 «ЩО» 209 «115» 111 «кг» ЕВтТ «Різ» Штучна послідовність «ве «таз» Послідовність ВСЕВ МІ, «4005 508

Авр т1іе Уа1ї тей Тпк бій бех Рео Авр деп Пец ТпПт Уа1 ех Іецп щу 1 5 10 15 еп Акч А1а ТнІ Тіе зак сув АКЯї А1а бег пДуз бер уаї Зер ТпЕ Бек 2 25 зо

Зіу ту Бех Тук Меї Нів Тр тує біп бій Гуз рРтоо БІУу бІіпоРрго РКО о до

Був теп Ген ТІ1їе Туг гей АзЗа бек Авт ГПеч 5 бек 51у Уаії Рго АТа

За во

Аку Епе ех біу Бек зЗіу Бек чу ТІпПр о АБО ЕБпе ТпПг Тем Авпої1е Пів 65 то 7В во рго уаі1 Бій 614 СІ Ав Аза Атїа ТІ Тук Тук Сув бБіп Ні ес Агу во за 95 сій Бем Рко Тут ТЕ Ре 5ІУу Біу ш1у ТЕ Був Гем біл ТТ уз 100 105 119 «МО» 28 «211» ТО. «2122 РЕТ «213» Штучна послідовність шив «Ева» 57 ун о срвВ1 - Типова послідовність «4005 208; сі1у Тую так Рпе Тк оАкад Тук Авр т1е Авйп 1 5 10

«5105 210 «Фет «122 РЕТ «віз» Штучна поСлідовність «кг» «сова» ЕТ МН оСсрва - Типова послідовністев «00 210

ТЕр т11е ТтТухк Рго С51у Авр Т1їе бек ТП ГПув Тук Авп б1ч Був Бпе о гув ї 5 10 15

Біт «І 1 «рії 1ї1 «122 ЕВТ «2132 Штучна послідовність «г» «га» Кі ун сСрвЗ - Типова послідовність «ОО 211

Бек Авр Ту Ту сіу бек лу бек Епе уві Тут 1 5 10 «Ок 212 «в11ж ІВ «Те вв «г13жх Штучна послідовність «га «гаЗр» ВЕ? Ж. Срв1- Типова послідовність «00» 15

Ат Ата Бек Гуд бек Уа! бБег ТП Бек З1Уу Тут беж Туг Мек Нів 1 5 10 ї5 «ШО». 13 «211 7 «212» ВЕ «2135 Штучна послідовність «ай «З» ЗЕ Мі. сСОВо- Типова послідовність «а З

Бей АТЛа бег Авп Бей бічЧ бек 1 З «10 214 «115 9 «212» рЕт «гі» Штучна послідовність. «йо «хв ВІ УТ СсСОрвБа - Типова послідеовніств «4805 214

-п Нів вет Ага бій Гей Рго Туг ТП 1 5 «210 215 «115 8 «2125 РЕТ «різ» Штучна нослідовніствь «ге капа в! УНН сві - ІМСТ «4005 215

З-р1іу тує Тех РоБє лвсоАкоа Тут Авр 1 5 «2105 218 «2115 8 «2125: ЕВТ «13» Штучна послідовність «рих «разок УНН свв - ІМТ «4005 216

ІТе тую Ркео СТУ Аврої1їє бегс ТЕ 1 5 «ТО ВІ «211 13 «2125 ЕВТ «ра» Штучна послідовність «аг» «232 5ЗЕ' УНН ОСІВ - ІМОСТ «400» 5217

Аїа Акад век Авр Тук Тук біу Бек Ага бат РрБе Уві ТУ 1 З 19 «2105 215 «17 10 «Тих рРЕтТ «2135 Штучна послідовність «220» -ейа ВЕЖ Й СрВ1І- лІМОТ «Об» 218

Був век Уаї бек ТпПкЕ Вес СТУ Тук век ТУукг 1 5 10 «ЩО» 218 «11 з «го» ЕТ «3» Штучна послідовність «Ох «оз» 5ЕТ УТ. СВО - ІМСТ

«ОО ат

Геч Аіїа вес «2105 220 «1 З «212з РЕТ «213» Штучна послідовність «ке» шаг ЕТ МН ОСрВІ - Кабат «005 220

Ак Тут Авр Ге Авп 1 5 «210» аг1 «2117 «2125 РЕТ «різ» Штучна послідовність вн В кра3» ЗК! ун осрві - Чотіа «005 221 сміу Туг ТВ ББе тк оАке тус 1 5 «2105: 222 «рЩїх й «125 ЕВТ «132 Штучна послідовність «Ох «232 ОК! УНН ср - Чотіа «ОО гер.

Рго соту Авротів 1 «ВО дз «2115 З «12» РЕТ «213» Штучна послідовність край» «по» ви УНН о срва - Чотіа «дп0» 223

Арр о тук Тук сту йет о Ата бек РНе Уаї 1 5 каїО5 224 2115 їх «123. РЕТ «ші Штучна послідовність

«г» «ре» ЗЕ У СОБІ - Чотіа «ОО» а

Зег Пув о дет Уаї Бек Те беї сіїУу Туг ет Тус 1 5 То «2105 225 «2115 6 «жЖТ2гз РЕТ «2132 Штучна послідовність край» ква БІ М Сова - Чотіа «адм ие век АкЯ бій бем Еко Туг ї 5 «210» баб «21155 «2125 РВТ «РІЗ» Штучна послідовність сви «г» 5БЕТ МН срві - сопкась «4005 226

ТІ Ака Тук Авр ІТ Ав ї 5 «им ши «211». 7.3 «22 РВТ «2135 Штучна послідовність кю «ра» ЗК! У сСОВво - Сепраєє «ОО» в

Ттр ІїТе -еТУу Тер ІТе Ту рко бТу Авр о Тї1їе вет Тв Був 1 5 10 «Ом еВ «її» 2 «2125. РЕТ «213» Штучна Послідовність «дО «реа» ВЕ? УНН СрЕЗ - Совеве «000» еВ

Аіїа Ага Зег Авзр Тук Тук біу Зевс Акуд бег РПе уяаї 1 5 10 «2105 229 «211 11 «12» рРЕтТ

«213х Штучна послідовність «Да «ваз» ОоЗЕТ МІ. СПВ1- Септаєсе «4005 223

Беж ТБЕ Бех сту Тук ех Ту Меє Нів Ткр Тус 1 5 10 «МО» 230 «2115 10 «12 РТ «13» Штучна послідовність ке» «рим ВТ Уї. Сови Сопсасе «4005 230

Теч Тейп Ті Тут Тїеч Ата веї Авп Тем 51 ї З но «2105 231 «11. В кг РВТ «РІЗ» Штучна послідовність «гро» «крав ВЕ УТ Срна- Сопраст «д000ж ві сій нів бек АкФ бій Гей Рго Туг ї 5 «0» 234 «2115 40 «182 ВЕТ «2135. Штучна послідовність «Ох кагаЗ» ЗЕ ун Ср - Ам «005 232

Тер о Іїе тує Ро Біу Авр І18е бБег Тпг Ту 1 З 10 «2105. 533 кеїї» 120 «2195 РЕТ «13» Штучна послідовніств кг «гра» Послідовність ЗЕ УН «Ом 233 -ап уаї сСіп Еко біп бій бБес 1у Ро бій гей Уаї Пув Рго бБі1У Ата 1 З Що 15 пем Маї Сув ї1е вег Сув Був Аїа бБет сіу Тук ТП Ре тп Аку Ту о а за

Авр и т1іе Авп Тер о Уаі МПув Сбіп Ага Рго сіїу іп с1У Бем ії Тср о Т1є о 45

СіУу Тер Іїе Тук Рко сТїу дер ІТГе дек ТІ Був Тух АвВп 5 Гпув пе 5 бо

Був Ту Пув АТа ТЕ Гей ТПг АТа Агро оГув веїг век Зек Тпх о АТа Тук то В вО

Ме біп Пей Авп Бек о тІеви ТЕ бек біл двп о Бек Атїа Ууаї Туж Рпе сСув во о 5

Аза Акад пег Авр Ту Тук бБіуУ сек Ард вет Ре о уві Тує ТЕрстіу б5іп 100 105 110 -іу ТЕ Тез уві ТП Уді век Аїа 115 129 «205 234 -МІ 111 «кеди РВТ «Р13»м Штучна послідовність край» «23» Послідовність 5Е7 У; «4800» 234

Авр чІїе уа1ї Ге Тпг бБіп обБег реко А1їва вег Тем Аза Уві бек о їєч 01уУ 1 З 10 15 -5іп АкЯд с Ала ТЕ тів бер Сує Аку Аїа бег Був бек уУаї бек ТП бер 26 да зо

Зту Тугк век Тує Мек нів Тер тук Біп бій ГБув Рко Бу біпоркКОо Рго 35 40 45

БПув пеш бпем те Тук Бе) Аїа век Ав опе січ бек Біу Уді Рко А1та 50 55 во

Ага ЕБе ет -1Уу дер 5Іу беж -1Уу ТВг о Авое РПе ТПг о Ппез Яви ТІ Нв 55 то 75 89

Еко таї 51) БіМ бБіч Авр Аза Аїа ТпЕ Туї ТУук Сув БІп Нів о овег Ага 85 з0 З5 5із Шемз овжо Тук ТЕ Ре 5іу сіу Сіу Тв гув Уаї біз ТТІе КПув 100 105 110 2105 235 «2115 11 «12 РЕТ «813» Штучна послідовність кг» «га» 15019 ун сові - Типова послідовність «00» 235 -Уу Тукдек Ії ТК Бех Сьу Тук Тук Тер Ави 1 5 10 «г» 236 «211516 «212» РЕТ «РІЗ» Штучна послідовність «еО» «г» Ііс5ІВ ун Срна - Типова послідовність «О05 236

Тут ІТ Асп о Тут сту сту Беї АвВп Ап Тух Ап РЕОо Бек Тем Пуз йди 1 З 10 15

«ЕЛ «2115 ІЗ «12 РЕТ «213» Штучна послідовність «ве» «в2Зз 1519 У СОВЗ - Типова послідовність «Ох 23

Аха сіУу Аза Тур Тук бак Ав Тут Авр Бет ЕпесАвр Уві 1 5 10 «ТОЖ 238 «11 11 «и» РЕТ «213» Штучна послідовність ч«Ег» «23» 1519 У сові - Типова поспідовність «под аз пув АтТа бек сій дер о І15 два бек Тух Пей Бех 1 В 10 «ЩІ За. «11 «Іі» РЕТ «213» Штучна послідовність «280» «баз» 109 ур Сов - типова послідовність «дО05 239

Акгуд Атїа Ап о Ако Без Уві Аер 1 Б «2105 240 кгщ1Р а «гав РЕ «2135 Штучна послідовність «ДО» «З» 1519 У сСрва - Типова послідовність «4005 240

Бей о сбіп Тур Авр січ Рре Рко Ту Тр ї 5 «щи «Ії 9 «о1р РЕТ «біз Штучна послідовність «та кига» 1519 МН СОБІ - ІМТ «ОО ел. о1Уу Тук бек Іїе Тк Бек сТу тую Ту.

ї З «МОм хай «22 ЕЕтТ «213» Штучна послідовність «РРО «ве» 1519 ХУН СБУ - ІМСТ «400» 247

Іїе Авп тут -Уу у Бе два 1 5 «100 43 «115 15 «2122. РЕТ свіЗ» Штучна послідовність «Ех «рве 19 УнН сов - ІМТ «ОО Аз

Аїа Ака Акад сту АТа Тук Ту дес Ави Ту Авробег Ріє Авр Уві 1 в 10 15 «в1Ож 244 «її» об «гій» РВТ «213» Штучна послідовність ке «ба» 1619 Уг сСПві1 - ІМТ «4005 244

ІЙ Авзр тів АВпошек тТук 1 5 «кг» 245 «шиї «21975 РЕТ. «213» Штучна послідовниусть «гай» «2283» 1519 М брий - ІМТ «дОобж ав

Акч Аїа Авп 1 «210» дае «211» 6 «212? РЕТ квіа» Штучна послідовність «йе0 «2235. 1519 УП СОБІ - Кабат

«4005 246 ек блЛу Тук ТУук Тер Ав 1 5 «МО» 247 «21158 «Ти РЕТ «2135 Штучна послідовність «РО «раз» 1519 ун ерв1 - Чотіа «дак га -у Тук бек І1е ТП Бех 51у Тує 1 5 «25 аз «вії «ЩА» РвтТ «к13» Штучна послідовність «РО» «реЗ І1519 У СОР - Чотіа «00» 24

Тує сту сту я «РіО АВ «2115 1ї к»І25 РЕтТ «13» Штучна послідовність «ЕР» «вага» 1519 УНН Сов - Чотіа «ОО» аа зу Аїа Тук Тук бБетг Ав Туг Авробвей РНне Авр 1 5 10 «2105 250 кеЩ1. 7 ««еї25 ЕВТ чсе135 Штучна послідовність рих «вази 1519 уУї сСрві- Чотіа «400ж 250

Бак сій Аврот1е АвпоЗет тус 1 5 «ЩО ав «1» в к12 ЕТ «РІЗ» Штучна послідовність «вах

«г23» 1519 У СсрКаЗ- Чотіа «4да05 251

Тут Авр. сти РОе о Рко Туг 1 5 «ЩО Би -21157 «123 РВТ сеї Штучна послідовніств кад» коша 1519 МН Ср - сСопрась «4005 252

ТНК бек сіу Тухк Тук Тгр. Авп ї 5 «10» 253 «2112» 2 к«г1д» Вт «РІЗ» Штучна послідовність кДгО «разі мн ЄП» - Сопраст «40005 аа тер ме сСіу тує чт Ав Тук су б1у Бег Авіїї Ап 1 З 10 «ТОЖ БА «еїіж 14 крід5 рРЕт «213» Штучна послідовність кро» сет цЦ519 У СО - Сопеаст. «00». 254

Аза КкЯ Ака б1іу АТа Тут Ту бек АвпоТУук АвровекЕ РНе Авр ї 5 о «МО» аБо «4127 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовніств «гром «23» 1519 ур сові - Сопрасе «ОО 255

Авп о бет Тук теп зеї Тр Ре 1 5 «2105 25 «2115.10 «г1о РЕТ «215» Штучна послідовність

«их «ва» 1519 Мр СБ - Сопрасте «005 256

ТЕ Ппеч тІТїє Ту АкчЧ АТа Ап Ага Тем Уаї 1 5 19 «105 257 кеї1ї5 В «2122 ВВЕ кг18» Штучна послідовність «их «231519 МІ СовЗ - Сопрась «ОВ

Іви біпоТук Авр ім Ре Бго Тує ї 5 «2105» 258 «11 9 2125 РВТ «РІЗ» Штучна послідовність «ви кг» 119 МН Єрве. - Ам «Оз: 258

Тук Іе Ав Тух сту СТУ Бет Авп деп 1 5 «ЩО Еа «вії» Щ22 «ема» РВт «сеї» Штучна послідовністю «Ех «ч«геЗ» Послідовність 1059 У «005 258 зіп Уаї сій Бей біп бій Бер оОїу РЕо біу Те) Уві Був Бго Бек СІ 1 5 10 15 пек тей век Ше ТП сСув беїт уаі1ї ТВг о -Ту Тук вес Іїе ТП вес 21у о о зо

Тут Тук Тгтр Авоа ТЕр 112е Ага Сіп Ре Бко С1у Ав Бу пе їм Тр з5 40 45

Меб в5тіу Ту Тїе Авт Ту б1іУу сту Бег Авп АвпоТук Авп Рсо бек Бей

Зо 55 60

Тув Ав Акд ЇІїе бек Іч11е ТБ Агу Ав ТвЕ Бе був Авп обіп Ре Рпе

З 70 75 во їевч Був пе) Те бек Уа1 Тпг ОТП сій АвротТвт Алла Те Тує Тук Суд 85 9о 5 к1а Акад Ага 51Уу Аїа тує Тут дек лай Ту Авр о Бек Рпе Авр Уа1ї Тгр ьо 105 110 сСіу ТЕ осіІу ТБ Тпг Уаі Тс Уві бек Бег 115 ї20 «210» 250 «її» 197

«ра» РВТ «213» Штучна послідовність «ва» кг23» Послідовність 1519 МІ, «4005 260

Авр чІ1е Туз Мес ТК обіп Бех Рро век Бег Мес Тук АТа Зек їейп сС1у 1 5 10 15 іч Аку Ууаї тТпЕ Хі ТБ сСув Був А1а вет сбіп Авр т1е Ав бет ТУук 2 ша зо

Бей веї ткр не б1побіп Пувг Рко сбіу Буз вег Рко Пув Тпг Те ліе

Ту Аго Аїа Авп Акуд Гей Ууаї Авр о біу Уа1і Рго бек Ага Рпе бек 51Уу за Ба 6о вет біу вет б5іу Сїп Авр Тус бер Гей ТП ТТе вес вет Кей б5іЯ Туг 65 7.9 5 во 51 бій Ме СІу ЇЇ Ту Тук Сув Бей біп тує Ар 511 Епе РКО Тук в5 зо 5

Так оЕпе с1у 1у соіу ТЕ Був Пей І ІГе Був 100 105 «2105 261 «2115 10 «2125. РВТ «213» Штучна послідовність «220» «ав» Консенсусна послідовність СОВі домену УН антитіл до бета-клото «0» краї УАВТАМТ «ва 5 «егЗ? Мав - Ага вбо бес «8005 261 зі Туш ТЕ Ре ТЕ оХаа Ту Авр т1є дви 1 5 10 «20» аб «15 лл «125 ВБЕТ «різ х Штучна посліудовність «рах «ге» Консенесусна послідовність СОВО домену УНН антитіл до бета-клото край» «221» УАВІАМТ «во «га» Хаа - 51у, дЕр, бБег або Ії8 «Оз Би

Тгр Іїе тус Рко БОїу Авр оХаа Зеїг ТЕ ГПув Тук Авп сім Пув Ре Гпув 1 З то 15 -5ІУ «2105 263

«8115 11 «рт» ЕВТ «1832» Штучна послідовність «ех «232 Консенсусна послідовність СРВ2 домену УП антитіл одо бетазклото ко «вті Варіант «ЕЕ ТО сито» каа - Уві, ТП або Ата «4005 263 веї дер тух Тут б1іу Бек Ак Вес Рпе Хаа Тукг 1 5 10 «ві» ба 2115 16 «Феї шг ЕВТ «13» Штучна послідовність «рих ср» Консенсусна послідовність СІВЗ3 домену УН антитіл до бОета-клото кДгО «раї» Варіант ке 5 ква» жага - Ар або 51у ях «гі» Варіант чЧавет кед» хаа - АВп або Бас «РО «212 Варіант «Двом В ев» хаа - век або Ав «20 «гі» Варіант «вве. А «ага» хаво - ТЕ або Ав «400» 264

Ту ч11е Авп Тут Хаа сіу Хаа Хай Авчпо ТУуг Хваа РЕбо бек без пу Ап 1 5 10 15 «210 265 «2115 13 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «БО «йпРа» Консенсусна послідовність СОКЗ домену УН антитіл до бета-клото кг» «215. Варіант «рий сиг» Хав - Був або Ага

«4005 265

Хаваа біу Аза Тук ТУук бек Авай Тух Авр бек Епе Авр Уаї 1 5 10 «20». 2665 «2115 5 «Ти» РТ «2135 Штучна послідовність «РО «раза» Конесенсусна послідовність СІВі домену У антитіл до бета-клото край» «2215 Варіант «кати м Та «23» Хва - Ме, рез ябо Уаї «4005 266

АкЧ Аїа дет Гу веї Маї беї Тпг Зех 51іу Ту бек Тук Хаа НІВ 1 іх То 15 «105 257 «1139 кг РВТ «РІЗ» Штучна послідовність «гро» «та» КОонеенсусна послідовність СОЕЗ домену У» антишіл до Оєта-клото «ЕД х «221» Варіант «реш 1 «ве3» Хва - сій або Нів ка» «рв1Рм Варіант «Его» й «екаж Кав - Ага сабо щ1уУ «00» 26 кхза Нівз рег Хава бі Ге Ро Тук ТП. 1 З «Ом в «2411» 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовніств «РО» «гЗ»х Консенсусна послідовність СОВЗ домену Мі: антитіл до Оєта-клото «ТЕО «гі Варіант «РЕ». В «ЗР хан - РПє або тує «дом 258 їез со1їп тут Авр БТ Ре РтОо хХаа ТВгГ х 5

«210» ва -2115 120 «вій» РЕТ «213» Штучна послідовність «де «аз» УНІ «005 Б сій Уаїс бів еч Уа1і біп бег с1іу АЗчїа бій Уаї Їли Був Ро БІ1у дта 1 ів 19 І5

Зет уаї Пув'уаї Бек Сув Пув АТа бег бі Тук ТЕ Роре ТПЕ бек Тук 2О гу зо

Авр 11 Авп Ттр о Уа1їі Атб біп Атїа Рго б1у бій бїу ївч біз Трро Мес зо 40 йо сіу Тер 112 Тук Ро обіу Авр о сіу бек ТІ Був Тук Авп ові Гу Рог о во

Був Біу Ака Уаї Тк І1е ТЕ Аку Ар Тис век Аїа Бек ТП о АТа Тук 655 то В во

Мес бій Пец бБег Бе те Ак бек бій Авр ТК о Ата Уві Тук Тук був 85 зо Зо

АтТа Ага щеїг Авр Тук ТтТуг біу ЗегоАкКа Бдеїг РпПе Алла Туг Трросіу віп 100 105 110 сіу ТЕ Тез Уві Тк Уві Бет Бек 115 159 ха ло «211ж 1520 «еще РЕТ «г13жх Штучна послідовність кВА «ч«ивЗ» УНІ «4005 ета зії Уаї Сіп пейш Уві с1іп оБег пі Рко бім Ууа1 Був був Еко сту Ата 1 З 10 15 рег уаї Ппув уаі беж Сув Був АтТа век с1у тує ТП Рпе Тиг Бек Тур го що зо

Авр Іїе АвпоТгр оУа1! Ако бій Ак Бко 5іу бБіп 51у їем 51 Тер о Меє -Уу Ткр Ії Ту РЕб об1у Авр сту вел ТИХ Був Тук Авп обГ пув Ре 20 зо бо

Був СІу Ака Уаї Тр оІ1е Тр діа Авр о гув бе Аїа Ак4 ТпПЕ Атїа Тук 65 то ть во

Меє 513 Тецй Бек бек Тем Тпг Зер сій Авр ТЕ Аїа Уа1їі Ту Тук Суд 85 з0 55

Аїа вгЯ бек Авр о Тук Туск біу бег Акад Бег РПе Аїа Тує Ткр у -п 100 105 119 сіу ТЕ Гем Уаї Ті Уа1і беї БВекг 115 150 «х1О0з ЕТ «хЩїїз» 20 «від ЕТ «213» Штучна послідовність «аю «ше УНЗ сій уаї сій Ге бій біп бек с1Уу АТа січ Уаї Був ГПувг Рко сІТїу АїТьа 1 5 10 15

Зеїт уаї був уаї бек Сув рув АТа бек БІ1У Тук ТПшж Рпе ТП бек Туг 20 23 зо

Авр тіе Ав Ттр Узі Агу бій Аїа Его біу біп біу Тел біз Ткр І12 35 що 45 су Тр о'тів Тукє Ре біУ Ар сіу Бек ТП Був с оТує АвпобтІа гу РНпе ва 50

Був п1у пувз АТїа ТПЕ І1їє ТпПІ Аку Ар Те век АТїа Зерк ТпЕ АТїа Тух

З 70 5 во

Мес бій Теч Бех бех Тед Аку бек бі Аве ТВПг о Аїа уаї Ту Бе сув 5 Зо 5

Аза Ага Бех Авр о Тув Тук 51 Бет Аркада бет БВйе Ала Туг Ткр БІУу 5ІПп 100 105 150 сіу ТЕЖ Тецй Мі Тег оУаі бег бег 115 155 «210» ота «2115120 «2125 РЕВЕ «різ» Штучна послідовність вн В кра» хна «005 272 -В-щи Ууаї сів Гей ущі бій бек Ту Еко біз Уаї пув Був Бко Ту Аїта 1 5 10 15 зежї уаї Пув уаїі сег Суд ПДУув Атїа вег -5ЩУ Ту ТПЕ ВЦе ТБ бек Тує що за

Квр Іїе Ав Тгтр и уві Агу бій Ако Его біу 5іп ЄСТу Теми 51 Тгр т12 5іУу ТЕр Т1е Тук Рко Біу Авр Сіу бек ТЕ Гу8 Тук Авп БІГ пув Рпе 5О 55 5о тув 61у Ака Уві ТЕ Ії ТЕ Аїа Авр був век Ата Ак тТпе о Атїа Тут 65 70 75 во

Мес сії те зек бек Гм ТЕ Зех іч дяр ТПг Аза Уаї Туш Тук сСув 5 Зо з5

Аїа Акад бек Авр Тук Тут бБ1іу Бек Аг бек Ріє Аїа Туг ТгросзТіу ОТП 160 1905 119

Сюіу ЛЕ Тем чаї ТЕ Маї бек бек

ТІ 120 «їжа «11» 120 «212» РВтТ «різ» Штучна послідовність «рейх «28» хна «дО га зіп Уаї с51ій Ген УЩаі1і Сіп бБет с5іу Аїа біч Маї Ппбув Пув Ргс с бЄТу АТа 1 5 19 15

Зекг Ууаї Пув аі1 бек сує Пув Аїа вер б1у Тук Тпг РБе ТП бек о Тук 20 5 за

Авр чІїе Авй Ттр о уаї АкФт бій Аза Еро біу шій 515 Тез бі тЕр ІїЄ

З Що 45 сіу ТЕр т1іе Тук Рко СТУ Ар осіу Зетї ТпПЕ Пув Тук АБ ОТ пу Елпе 5О 55 50

Буз З1їу пув АТа ТК о Ггеч ТПг АтТа Ар ТНг Бек о Аїа Беї ТпПгр Аза Тук 65 то 75 ва

МевБ бій еп бек бек тей Ага йег Стій йап ТП Аза Маї Тукорпе Сув 0 З

АТїа Акуд о вехг Авр тує Тут біу ек Агу вег Ре Аза Тук ттр Б5З1у 1 190 105 119 сіУ ТБ о пей мМаї Те Уаї Беїг 582 115 То «Оз 274 «2115 120 2» РЕТ кі Штучна послідовність ке» «а» УНе «4005: 274 зії Уаї 5ій пе Уаі бій бБеї оту йіїа Бі Маї Пує Пув Рго 51у АТа ї 5 но 15 век Уаі Гув чаї Бек сСув Був Аїа веї сІіУу ТУук ТЕ РпПє Тк беж Ту о 25 зо

Авр тч115 АвпоТтр уаї1ї Туз бБіп АтТа Рко біу бБіп сту ей ота Ттр. ТТе 5 40 дБ сту Тер о тТІє Тут РЕ сту двр сіу Бек ТВг Був Тук Авип Зі пув РПпе 50 55 БО тув Ту пув Аїв ТрІ тет Тс АтТа дер Брув вег Аїа Ага ТПг Аїа Туг 65 ТО 75 во

Ме сі тей бек бек Гей АкЯ ек бі Ап ТНІ Аза Маї Ту Рпе Суд 5 Зо 5

Атїа лйга век АвроТук Тут Бі бБег Аву дек Ре Аїа Тук ТЕрошТУу суп 100 105 119 сСіу тб. Бей Уа1ї Тпг оМаї Бех бБег 115 120 «2105 275 «211111 «212 РЕТ «2185 Штучна послідовність ка» дитарР миі1 «дО 275

Авр тїе уа1ї Пейш Ту сій бЗеб Рго Авр беї тей Аїа уа1і бек геї щу 1 5 19 15 біш Ак АтТа Тр оті АвпоСув Аку Аїа бет Гуз Бег Уаіїі Бек ТпПт Бег о ща за

Зіу Тує Уаї Тур Мев МНів Ткср Авп ії іп був Рго З1у бів РКО Рго

Був ем Гей ІЇїе Тук Геч о Аба вес Тук ем сб1ш век БіУу Уаії Рго Авр за 55 Бо

Ак Бе вет Сіу век сіу Бех сіу ТЕ о оАвв Ре ТЕ пей Тк о т1е вес 70 75 во ет Уаї 51 Аїа бі. Авр АТта Аїа ІчІ12 Туг Тук Сув Сі Нів БбБегс Ага во ЗО 5

Авр пей ТП РНе Рекс Ре о1у Му сту Тис пув Гей БІч І18е Туз 100 105 119 «візит

«її 111 «21» РВТ «1832» Штучна послідовність «шт» «232 УТА «005 гла

Авзр 11е Уаї МеБ тре осій бБеїт Ре Авр вет Гецп Аїа Уаї Бег тей СТУ ї З 10 15 січ Акад АТїа ТЕ ттТе Авп сСув Акя Аза бБет Ггув бек уді бБетї Тв бБег 2 25 зо сзіу Тук уаі Тут Мес нів Тер Тут Сбіп біп Буд Рій бБіу біт РЕс Рго

Був їй Ппецп Іїе Туїгх гей Аїа бетг Ту Теч сій Бех 51Уу Ма1 Рго Ар зо У5 бо

АгЯ Рпе бек БІу бек о сіу вес с-іу ТП Адр Ере ІК пес ТЕ її бег 3 то Ше во

Зек Уаі1їі -5іп АТя бічш Авр Уаї АТа аї Тукг Тук Сувє іп Нів бек Ара

Во 0 53

Авр Геч тиж Ре орко Рпе сі сту сІіу с ТвЕ БПув цей сій тТе о тув то 105 110 «б1О0з 277 киТІї» 11 «Рг» РЕТ кіз» Штучна послідовність «ваг» «ше чі «00» са

Авр т1е уаї Мев Те сій бБег Рео Авр бек Геп о Аза Уві Бех Пе сту 1 З 10 ї5 січ Аа Алла тТНг ТтТе Ази Сув Агу Аза Бек Ппув Бек Чаї Бек ТЕ Бех 2 2 зо сіу Тук Уаї ТтТук Ме Нів Ткр Авп о Сіп бів пуз РгОо с1у с1порго Рро аа 40 5

Пув тей Гей ІТе Ту пам Аїа Бек Тут Пец бій бек 51у Ма1ї ро Авр

ЗО 55 бо

Ат Рів бек біу бБек'сіїу Бек о з5іу ТНК Авр ЕБре ТПт Тем Трж тІе бек 65 79 75 во

Бет Уаі сії Аїа Сіл Авр уаї Азба т1в тує Туг Сув біп Ні бек Агд

Во Зо Зо

Авр тієї ТПг Ре Рео Рбе бБіу с1у б5Біу ТпПЕж Був тей вій Іїв Ту 1690 105 119 «ОР о ат «1 25 «12 ЕВтТ «РІЗ» Штучна послідовність «его» «кЕйВ» ЕВІ УН гуманізованих антитіл до бета-клото «00» атВ -щщй уаї бій Бей Ма1ї 51іп бБес сту Аза 51 Уаї Був пувз Рксо 51уУ Ата 1 З 19 15 вес Уаії Пув Маї бег Суб Гув АТа век жо а

«рійвата «115 275 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «ве» «2235 ЕВ1 УНН гуманізованих антитіл одо бета-клота «Ой» ета сій УаМ' сів Печ біп о біп беїт с1іу Азчїа бій Уаї їли Був Ро БІ1у Акта 1 З 10 І5

Зет туаї пув'Уаї век сСуава ГПУув Ага Бер о ща «ім ВО «вії 85 «Д122.РЕТ св1і3» Штучна послідовність «Ех «ре» ЕВ1 УНН гуманізованих антитіл до Оєта-клото «дО 28 стіп Уаї С5їв Тем Ууаі іп вес -1Уу Рго бБіш Уаї Ти5 Був Ргро БІ1Уу Атга 1 не 10 15 зетг Уаії Пув'уУуаї век осСув Ппув АТтТа вер о 25 «105 81. «2115 14 «2125 РЕТ «2132» Штучна послідовність ка» ср» ЕВ УНН гуманізованих антитій до Оєта-клото «ОО 281.

Тер Уаї Ака 5Іп Аїа Ро 51у біп ЄбТЇу тн БТ) Тео Мес сої у 1 5 19 «ю1О0ж дви «1 14 «гі» ВТ «різ» Штучна послідовність «рих «рт» ЕВ МН пуманізованих антитіл до бета-клото «44005 282

ТЕр Уа1 АтЯд б1п АТа ско Сіу б51іп сіу без бі Тер те Ту ї 5 10 «ЕОМ 283 «1414 «12» ВВ. «віх Штучна послідовність «вро»

«тах ЕВЯ. УН гуманізованих антитіл до бета-клоте «аа 28

ТкЕр уаї пув сій АТа Его Ту бїп -1у ем сі Тр ТТ1е сту 1 в; 10 2105 284 -2115 32 «2125 РВТ сеї» Штучна послідовніств кого «ша» ЕНЗ МН гуманізованих антитіл де Оєта-клото «4005 284

Акху чаі Тр Т1іе Тс оАкКа Авр о Твї Бек Аїа Бек ТЕ Аїа Тук Меб сїи ї З 15 15

Те бек бег Пес Ага бве бБіш Авро Тв Атїа МаїоТухк Тукобув АТа Агу 2 5 зо «10 285, «РІ15 32 «Р1д ЕТ «213» Штучна послідовність кг» «гра» Ева ун гуманізованих антитій ле бета-клото «4005 вав

ІУув 'Аїа ТП Тіе Тс о АгЯ Ав ОТП Бек АТїа бек Тпж Азїа тує Мес сти 1 З 16 15

Беч Бек бБег Тен Асад бек біш о Аво ТЕ Аїа Уа1ї Туг Рпє Сув Атїа Агу 5 за «21а» 286 «2115 39 «212» РЕТ «213з Штучна послідовність «го» «Рог» КЕБа и гуманізованих антитіл ло бетя-клато «ОО 286

Ку АТа тТпх гемо Трг Атіа Авротпя век Аїа бек ТЕ АтТа тую Меб сти ї 5 то 15

Бен зег Зекг Тем АтЯ ек бій АВ ТП оАТа Чаї Тук Рпе Сув АТа Агу 2 8 зо «Ім 28 «2115 35 «2125 РЕТ «13» Штучна послідовність рий» «йга» КВЗ УНН гуманізованих антитій ло бОета-клото «д0о0ж 287 гу А1а Так гемо Тіп Аза Авропув бек АТїа Ату ТВ Ата тує Меє сІй 1 Ко 10 15

Бен бер овег їв Аку бек бі Авп ТЕ Аза Уаї Тук РНе Сув Аза Агу о 2 зр «210 288 «2115-11 «2125 ВЕтТ «різ» Штучна послідовність «ге «Рі» ЕВА УН пуманізованих антитіл до бета-клото «4005 288

Тер ЄЇТУ бів с1уУ твс Бей Ууаї ТЬг о Ууді бБет век 1 5 18 «ві» иа «11» 23 «Феї» ЕВТ «РІЗ» Штучна послідовність «рих «раз» ЕВ1і Уї гуманізованих антитіл до бета-клота «4005 2895

Авр їТїе уаї Гей Твобіп бер о Бго Авр вет Пец АТїа Уді бек їеч Сіу ї 5 10 15 піч дко Атїа Тк оТТе Авп сСув о «2100» да «їз из «2125 РЕТ «132 Штучна послідовність «ве «ва» ЕВ1 Ут гуманізованих антитіло до Оета-клото «ОО ЗО

Авр Іїе Ууаї Ме ТЕ біп бБег Рко Авр обег Гей Аїа дії Бег Ттеч стіу 1 5 10 15 -тч Акад Атїа Тв оТіє Ав о Сув о «100» що. «211» 15 «125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «рейх «рр» ЕВР МІ, ргуманізованих антитіл до ОСєта-клото «ОО» 21.

Тер Аяп осів сі1п ув оРко 5Б1У 51іп Ро Ро Був тей теч ІТїЄє Тус 1 З 10 15 «б1О0ж 295 11515 «2125 ЕВ

«213х Штучна послідовність «ре «раз» ЕВ2 МІ; гуманізованих антитіл до бета-клото «4005 га

ТіІв ТУ сСіп Є1п пу ро Стіу іп о БКо Рко пуз пей реч Тіе Тук 1 5 10 15 «0» 28 «ТІ 32 «ге ВТ «13» Штучна послідовність «кг» «ри» КБ Уї, туманізованих антитіл до бета-клотео «8005 293 -їу Уаї Ре Аво Акч РНе беї соІу зЗет Біу вер біу ТЕЖ АвроРпе ТЕ 1 5 То 15 пей лбх чІїе Бек бек Уаії Сій Атїа сіш др о АТа АтТа тІїє Тухк Тук сСув

ДО ке зо «ШО» 4 «11 и кг12о ввт «гій» Штучна послідовність ях «таж Ева УЛ. пуманізованих антитіл до Оета-клотео «4005 294 5іу Маії Еко Авр Акоу РПе беїг сіу бех бЗ1іу вет 51у ТК о Авр Рпе ТпПг 1 5 10 15

Беш тпЕ Іїе Бех век уаії біп Атїа бій дер Уа1ї Атїа уаг тут тТук Суд о 25 30 «105 295 «І» зи «ЕТ ЕВ «2135 Штучна послідовність кит О у хр2З3» БЕВЗ У гуманізованих антитіл до бета-клото «400» 295 -З1у Уаї Рко Авзр Ага Ре бек сту с бек іу Бек 51у Тип Авр Рпе То 1 5 10 15

Бей ТЕ ТІТІе Бех Бек уа1і сіп Аїа сій двери Уаї А1тїа т1І1е Тук тТук Суд 2 25 зо «100 пав «її 0 «в1і2» РВТ «213» Штучна послідовність «ШО «З ЕБаА М гуманізованих антитіл до бета-клото

Бе біу вегу Ту Так МЗув тез Сіш їтТе Гув 1 5 10 «МО» 2 «2115 1044 «2125 РТ 82135 Ношо зарієйпв «вх «2832 Бета-клоОотоОо людини «40052957

Ме пу РІО -0Уу Сув Аза Аза сзіу вет Ро 051Уу Авп о сзіл Тер о тіє Ре 1 5 16 15

Ере бег ТП Авр обі Іїе Тпг Тс Аву тує АгЯ Ав ТБ Меб бдег Авп що ща зо сСіу бу Беп сіп Аку Бетг Маї Гі Бей дес АТа пес Іїе Пе пе Ак 35 40 45

Аі1за Уа! тип с1у Рпе Бак сіУу Авросіу Ака АТа Т1іе Тер бек Пбув Авп зо 5 5О рго Авповве тик Рро Ма! Авп сли бек бій Гея Ре Тез Тур Ав тлу 65 70 75 вО

Рпе Ро був Аво РпПе Рпе Ткр Ту Т1е С1у ТБкЕ о с1у Аїа тей сіп Уаї 0 95 сі» бу векоттр тує Тув Авр Біу Тув Ту Его Бек ТІїе Тер. дер Ні 100 105 110

Епе ІТе Ні ТЕБЕ нів Гей Тув Авп Уаї Ббет Бет ТпЕ Авй біу Бек век 115 120 125

Авр о Бек ТУ 12 Ріе Гец біц Гув Авр рей бек Аїа Пеп одво Бпе ї1е 130 135 140 зЗіу уаії век Ре Тук сії Ре Зег ІТїе Бех Ттр о Рго АгЯ тей Рпе Его 145 150 155 160

Авр Ту тіїе уЩаї ТЕ Маї АТїа Авзп Атїа ув СБ1у Тез іп Тук оТук вер те5 170 175

ТПг тей Тем АВо Атїа Теч Уаї Без Агу деп тчІ1е бій Реб Т1іе Уа1 ТЕ 180 185 150 тез Тук Ні ТЕр о АвроГец Рко Гей АТїя пед біп сої ув Ту Ту Б1У 195 290 205

ТЕр ув о Авп Авр Тс оІчІ1е Тіїе Авр ІІ Ре АвпоАвр о Тут Аїа Те Туг 210 215 го сСсув пе бій Меї Рпре с1у Адр Агч уаї Був Тук Ттр Іїє ТПЕ Ії Ні 225 зо 235 2АД

Авпорго Тут Тїеу Ууа1і Атїа Тер Нів бЗіу Тук с1у Тих 5ІУ Меє Ні Аї18 250 25О

Его сту іш ув 51у Авп тем АтТа АтТа Уа1ї Тук ТП Уущді Ту Ні Авп 260 г6е5 2719 їеп Іїе пув Аїа Нів бег був Уа1! Тгр Нів Авп о Тук Авпи ТпПгонНів ве 2715 28о 255

Атя Рко Нів іп пув Б1у Тор тей Бек І1е ТЕ Пец Зіу Бек Нів Тгр 290 295 за тІІ1є Єїї Ркро Авп о Акчу Вест СТО Авап ТП о Месб Аврот1е Рбє Гу Сув 61 зав зі з15 320 и вес Ме Ууаї бег У! Тей стіу Тгр Ре Атїа Авп Рго ТТїе Нів СО1У з25 зо зЗ35

Авр Ту АвроТую Рев сти 5Б1у Ме Аку тв Був лей Ріе Бек уаї Пец 340 з45 359

Рко ІТїе Ре бег сії Атїа 5їч Був Нів бій Месє Агу 51Уи ТПЕ АТїТа дар 355 Бо з55

Рпе ЕНе Аза Ре беї Рре 51у РЕб Ап о Аяй РБе пув Рко Гей Ав ТЕ зо З 38о

Мев АТа був МВ сСіУу сій Авп Уві бек пес Авп реч Ак бій АТа Беч зЗа5 зо зав по

Квип ТЕр ї1їє Був еп 0 Тук АвпоАвп вро АкаЯ Іїе Гей Тіїе Атїа січ 405 810 415

Авп бТу Ткр Ере ТпЕ Авробех Акгу Ууа1ї Шув ТП бі Авр о ТПх оТпг Ага 120 425 1439

Ії Ту оМеї Меб гу Авп о Рпе Іл бек біп а1ї пеп бсіп Аза т112 Ага 135 дО 45 тей Авробій ІТе АкЯ Уаї РПе сіу Тує Трт Атїа Тгр Бек Гей пет Ар 450 455 450 -з1іу Рпе с 5Ін Тгр біп Авр АТа Тук ТпПЕк тТ1е АкЯ Акз у пей Рпе о отТух 65 ато Ат 480 мак Авр ЕПе Авп бек Туз бій Ппув іш Аку Гув Рко Шув бек век діа дБ дО 495

Нів ТугоТух пу БІЙ І1е ті Агя бій Авп БІУ Рпе бВежк Пец оГпув 51 500 505 5 вехг ТЕЖ РКО Авр уві Сіп 5Біу зів Ре Рко був Авр Ріє беї ТЕр у 55 Б зев

Уаї тт Б5Ій вет Уді Гей був Рго бій век Уаї Аїа век бек Рго сій 530 535 ЗА

Рпе век Ав Рго піз реч Ту УВ1і Тр Ав АТа ствг сіу АвпоАкЯ тей

ЗАВ ЗБ 555 5БО пем Ні Акч Уаї біч б1у Уві АкЧ Тс Пув ТП о Аку Рго Ата бій суд 565 зло 75

Твпжх Аво Ре Уаії Авп о чІ1є Був Був іп бе б5Іч Меб без Аїа АкКа Ме во В ЗО

Був Уаї Тс: Нів ТукоАту РБе Аїа тей Авр Тгр о Аїа бЗег Уаії БГреч Рго 595 во 605

ТЕ у Авп реп его Алла Ууа1 Ав о Аку Сбіп Аїа еп АкУу Тук Тук Ага

БО 6515 БО

Сув уаї Уа1ї век сти у Бей Був геч 51У ТІТїе бек АТтТа МетомМаї Те бо БО в А тей тує Тує Рго ТЕ Нія Аза Нів Беч С1іу Бей Рко бі Рго тем цей ба 650 бза

Нів Аїа Авр сЩ1у Тер гемо Авп Рео Бес Тис: АТа сій Аза Рпе сСІТІпоАТа бо во вто

Тув Ачїа 51у цей Сув Рке бій 51 цей бі Авробеч Уаї Був Те тгр тв ВО баз тт1е Те ІчІ18 Авп о біч о Рго Авп дсу Тєй бек Азрої18 Туг АвпоАгеа Бер

ЧО 5 то с1іу двп о Авр о ТЕ Тук осіу Аїа АтТа Ні Авй Гей бен Уаї Атїа Ні Ача 795 710 745 72

Бе АТа Тер о Ага теп Тут Ар Аг сСіп Рпе Ага Рто бек біп Аку 5Ііу т25 70 735

АХ1т1а Ууаі вес рей Бех Те Нія Аза Авр Тр Аза сій Рго АтТа Авао о Бго т40 1745 тво

Тук Ата Авр Бех Нія Ттр Агу Аза АТа бін АкгЯд Рпе їз сбіп Ре осі тво 765 тІїе Аїа Ттр Ре Аїа сій Бро Гбеч Бпе с Гув ТЕ СТУ АвротТук Рго Аїта 779 175 780

Азїа Межб Ако січ Тук тіє Аїа бег був Ні АгЯ АгаЯ Сіу Те; бер Бер 785 та тав воо зех А1їа Гем Рго Акад оБеч Ттпї ста АТа Бій Акд Агуд Тей Тез опув ТУ во5 в1їо 15

Тис о Уаі Авв РБе Сув Аїа Ппеп Авп Ні Ре Тс ОТП о дка впе уві мех 2 825 во нів сій бів бе Атїа сіу Бек АкеУ Тук о Авр век Авр Ака АяротІТєе 1 8835 84 45

ЕпПе Іеш бІіп Авр Т1е ТЕ Агу пед овек вет Его ТпПг о Аку Гей йіа Хаї 850 855 вва

Ії Ркбо тро с1іу уаї АкаЯ Ту Тем Тей Ак Тгр о Уаї Ага Ага АвБип о тТуК 85 ато 15 во зіу Ар Ме Авр тч11е Тук Іїе ТБг о Атїа бех Б51у І1їе Ар о Явр сіп А1та в 5ЗО в ен сш Авр о АвроАКЯ Геч Ага Пув Тут Тук Пеш Б51іу пу Тур о пей стіп

ОВ З05 10 сії уаї еп був Ата Тус Пей ТІе Авзробув Уаї АкЯ ІчІ1є Пув о бЗіу Ту 52о 2

Тут Ача Ре Був Гей Аїа біла ста Пув век Пув РгОо Агу Рпе б51у РіПе

За здо

Ррпє ТЕ бек АвроРпс Був Аза Пув вес век Іїє сій РПЄ Ту Авп буд зЗ45 зво Зв зе

Маї т1ї6е Бех Бек Аку БІ1Уу Рое Рг ЕцЦе біз Авп обекс бек Бех Ага Суд

Зб 970 975

Зек сїіп Тс обіп ісп Авп ОТП сіл обув ТвЕ Уаї Сув Тем ЕПпе шеп Уаї зво зв зво сОо-іп бує Му Бо Бей І1е Рпе тей сТІу с Сув Суд Епе Рре Бек отТПк Пе 1000 16005

Уаї їєїш Бей Тео біг Ії Ата І1е Рів біп Агу біп Був Аву Аку Гув 1916 1915 1050

ЕПпе Терогувз Аїа пув Авпобеч сів Ні Ті Рго печ Був Був шІу Гуз 1025 1930 1035 1040

Ага Уві Уаії вес «210» ЗВ «2115 3135 «Ріг». ДНК «1Ї35» Ношо зарієпв «г «нах КОопуюча послідовність бета-клото людини «0005 280 абдвачссач чссавоасаЧче асчасоєссае чЧадчавсдаве чздасссссвс садсасссає бо сааасаасса сасустатач чаасасаасу сссаавсчате часбсодсаваєт асессоссакс 120 срдесадсає ссасестьдсв асчадсвуєь астачаєссь ссодадасча вададссаса 1850

ЕЧчЕССаяаа асостааєсьс васссездуса аасчазааесс адсьаввеЕст стасцасаєст 240

ЄбБссссСсанаа ассрсссста адсдсеасвода астадчдадсяє басваачсдоча ечачавссоуч оо зачаачочасч дазазачдЧасе ссесвсасочч Чатсасскса соесасасаса секЕсазааав 360 дЕсадсауса садяасЯадЕЕс садедасаче бабасЕсссс тддвавааца стсвтсадес 42о стдчваєесвка саддачЕвсе сєЕБсСВваєсяа сЕЕссвавсю сстоддссава Чет есесс а5о

Чсасачаасач ЄаасвадЯЕсодс свасдсСавзаа чЧасссасаде астасаусає бБебсесьоадає зо чексрацдвас Етадазасає єдаасстата чдетастьевайє ассастьчадча сссусссттву 600 чеассасаачЧ аазаасасчоа дачЧдтодааа аагтдасасса баарачатає ссЕсавсдає 6БО

Гасдссасаєб асрЯдвсссса часто Чча чдассоеаеса аававтасдас. гасаваєтсоає то аасссатаєсс гачдруадсЕса чдсаєочагає чодасадава сСадсасудсссс тададачаво 789

Чччавдаєсєсає сачевочєста састосудаа сасазесЕба бсезачачстса сссуавсоюе во сдадсабавзсі асавасасаса БЕЕссСуссса сассваавача дес аЧдЧсаєсс даєссаєдчеЕвоа 509

Чсуаєстсаве дчаабсчачес азассодссу чЧазаасаєча суддасававс сазваєчвсав 950 сааєссасуда ЕсЕБобусЯсє Едчаєсчавсєб дссавасоста гссасдддода гдадедастає 1920 ссачачауда єдачазачава ЧЕсЯдвссссс дЕсссассоса стБссСЕссда вадсададавоа ТО сассачаєча дЧачодсвсадче Ецдаєстессесе довБЕсссвЕ содасосяа саавеовссвач 114О ссостаавса ссабудесаа азгдосдасав засчсьссає таасссвач адазасостя 1290 застадасєста вастуддааєса слаєвасссо суавестєєдЧа сєеЕдєссдасаа сочстдоавке тео асацчасаурв ЯдЕЧдсуаваас адаацасабо асудссавеєЄ асаєсдаєдаа чаасстссто 1320 зассачувує гссазусаве аачдссадЧає ЧавзасасовЯ сЄЯчЕссЯаДддЕва вастасосєвЯа 1950

Бстстосвуд асучдсееєсча асуддсазчає дськасасса Єссдссуавуч авсастрвсавє 14540

Чдрадчасссра асадгаааса чазазадсяад азасссавує сотбадсаса стассасааа 15950 сачаєЄсавсає дачЧававасчоа во сробсса аавнаачссса сдссачасує чдсаусдассач Т560

Ессе гу астестсстЯа дадвассасо давассЕдЕрс ССазасосуя дсссатддст 1620

БеЧЕссссає адрбсачсча ссстсаевбсьу сасясусода асоссассуєф саасачаєєсеу 16850 сгрдсассцай саддазадодЕ даядустадааа асасчассся сссвасдсає адассссоата 174 засаєсанав авсаваобєсуЧа чдчаєсуєруддса адааєсдааау ссасссасьта ссдусседев 1800 стачзасвуда сессудеісоє сессасосбддс авассвуссед садсдвассу асвоадсеста т8в6о ачЧугастяаса чдабосУусачо сачссачадеа стсдвачеєсЯ дсакссссяас дакддссасс 1820 сбаБастЕаєс сддасссасчє ссасстачцє сессосссдачс оссбосводса судседчасяча 1950 сддскдазссо саєстасоче сочЧачоссввс саудсссасу зсодчдассуєт есессвчдад ОО сгдчдадчдассе счєсуавчсв ссачавсасос асбсавсчаче ссвассядчсо вачдсдасаєсв 5199 сасазассуси скчЧосаасуа сасстасуада дедасчсаса асобоосоддс чдасссасоєсс 2150 стдоассєудес чдсесссасцча ссаддсвадссс адуссстсас адсусадаче сс ссаеву 2220 ссастусасу сачаскучус чаваасссуєє ваасесссесаст ссчасьсоса стдчачуася 2280

Чдссчадсусє ЄсобусаЧеЄ счдачаєссуос тав едсся адсодссосЕ савчасевдуз 2340

Чпассассосу соадссакдаа дчдаасасабеЕ дссіссазує ассчасдоаода аосЕбЕСссада 400 сдчсестадс сдсосотсає счадасосчав аччадчастас тсвпнадчдсаєс чабсдассьс 460

Еусасоастса ассасткЕсас сассачоаєсс Чдедасусаєсч ачЧчеадчесссадсе ссдасадесує 2520 басчастсду асводдаєсатє ссачЧьсЕстоЯо сачдаєсанса ссечдсосвад сЕсссосася 25ВО сческчасту соааЕссеосте чУуЧочсадсчс аачесастос чаду ссеу чадчаастас. ев чЧадсчасабуд асаєстасає сассдосавЯяє чдодсаєсдава ассадустоє чаваддаєдає 70 судессссоауда вадабасєтассє ачачазоваєс сеЕвсачодвоя бадстдчааадс асасеруавь 2760

Ччасазадсса давісазада стасгаєуоа сссавзастоацчц срсувладасчаа асстіавассос 2820 ачзаєтсоадчає Сессасасс сода снаа одскачарсоює саарасааєь ссасансаса 2880 чечуаєсачса ядсадчдасьЕє сесстсЕдаст засадрадеє ссачасусад ссадассосва 25940

Ччаазаєасач вагасаєссоає екеадсЕКатсс сЕБЯграсача адавассаст сататєссстваЯа ЗО чЧасвастосе ссеврстссає согддеЕЕста сесррассяа СЕдссасесу псаазвудсва. 3060 зачачаауає ач ооЧаз аусвавазає сЕвсяасаса бсассаєсаав чЗазаидодсаза 3120 зчачсбава Че зи «210» ха8 «2115 ТО044: «Р125» вт «13» Масаса Бгавсісиптатів «г кита» Бета-клото яванських макак (супо) «40005 298

Ме Гув РКО С1у Суб Аїа Аза сС1у Бек Ркго С1Уу Аяй бі Тер ї1е Ре 1 З 10 15

ЕПе бБес тис о Авр о бій І1е ТБ ГІ Ася Тук Агу Авй ТЕ Меє Бегс Ап о В зо сіу б1іу Пец СІВ Акч бБеб Уві ІЇїе Гей бБех АТГа рей ТтТПЕе пей тей Ага

АТта уаїі ТВ -1у Ре о Зес б1у дар остіу АкЯ АТа Ууаї Тср Бег ГУув Авп 29 БО.

Ро Авп Ре тп о Бго Уві Авп осі век бій ГПешч Рпе пеип Туєк Авро Та з то їв БО

ЕПпе Рго Був Ази Ре Ре Тер біу Уаї Б1у Тр б1у Аїа Бем сій Уаї

ВЗ ЗО За -м б1у вес Тр пу Гув Авр о с1у Гу біу Ртго Бек Іїе Тер Аяр НЕ 1009 195 1то

Рпе Ууаї Ні Тр Нів реч пув Авп Уві бег о бек Твг Ав сб1іу Бек Бек 115 То 125

Авр Бек ТУук Т1е Рпе їй бій мує Авр оцей бек Аїа Гечл АвроРОе Т12е 130 135 140 сСіу Уаі Бек РпесТук віп Рпе бек І1їіе дес ТгроРгОо АтЯй Гей РПпе рРко 145 ї5а 155 160

Авр сіу Іїе таї ТЕ Ууаі! Атїа Абп АТа був сту це сіп Тук тТук Авп 165 170 175

Те Пеп о бей Авробек Гез Ууаї Гей Ага Ави ГІїе сій Бко їТе Уві тТпе 180 185 90

Ббеч Тук о Нів ТгроАвяр о їем Рко Гей Аїа Пез сій сїни Пуава Ту єїу У 85 290 295

ТЕр Був Авп о Авр Тк Іїе Ті Авр 118 Ре Авап Авр жук АТа ТАНЕ тТУуг 210 2ї5 220 був Рпе сій ТпЕ оББе сту Авр Аг Уаї Був тує ТтІр Ії ТпПЕ т116е Ні де 230 й пай

Ап Его ТУуг Те Уві Атїа ТЕр ОНів Біу Тук б1у ТПг ЗІу Ме нів А18 ож5 25 255

Ро ОЩщУу шри Буг сСіу Ави Без АтТа А1їа Уаії Тук Тг о Уаї 5БтІУу Нів Авп 20 гв5 270

Бей тліє пув АТа Нів Бес Був Маї ТЕр Ніз Авп Тук Авп о ТпПгонів Рое 275 289 283

АтЯд Бо Нів сів гув сі Тгр гей Зек т118 Тбгробезч б5І1Уу бек Нів тгр 280 285 зо

ІІ сій Ро Авп о АЯ Вак ОТ Авп ТНК оОМес АвротТ1іє рез Був Сув 61лй зов Зо з15 ЗО спі Бе Меє Уаї Бех Уаї Пец сіІу Тгр РБе АТа Авп Рго ІТїе Нів Сб1У зи 30 З

Авр Ту АвроТут Рго сім бі Месє Гу Тув Ггув тей Тем бет тів тецч 40 З45 59

Рго Пе Ре бек біп Атїа 5Біш був Аавпо бій Уаї Аг біУ тТПе о АТа Аяр 355 Бо 365

Рпе Рпе Аїа Рце бвег Рре б5іу РЕб Авп Аяй Рпе пу Ркро теп Авпо ТЕ зо з75 зо

Мер АТта Гуз Ме о сіу стіп Авп Уві бек пен Авп ореч Ак 5ій АТа Ббеч 85 зва з95 оо

Авп Тер ТІіе Тув Тем бій Тут Авп Аяпо РКО Ага тів Тем ТІе АтТа сит 405 218 415

Авп осіу Тер Ре Тис оАвр Бек Ніє Ууаї Пув ТПг осі Авр ТпЕ ТП Аїа 420 425 430

Іїе Ту Меє Мек пу Авп о РПе Гей бек бів Ууа1 Пем -5Іп АтТа 112 Аг 435 440 ї45

Бе Аво» бій Іїе Акад УЩаі Рпе Ту Ту ТрПг АТа с Теб дек тей Тем Авр 450 455 450

Зту Рпе січ ТтТтр обіп Авр о Аза тує Те Ті АгаЯ АкаЯч ву Бей вве тур 465 470 475 480 ак Ар Ре Ап Бек ру біп ту бій АвЯ Був Рхо Був Бек Бек Ата 485 490 495 нів Тук Тук Був стіп 11е І1е АкУу бій Авп Ту Рпе ет Гей Був си 500 505 519

АТїа Тпг ого Авроуві біп бТІу ів Епе Бкго був Авр Ейе дек Тр шу 515 52О 525 уаї тру бЄТїи век уві Гей Був Еко бій Вдет Уаї Аза баг Бек о РКО Фі во 535 54о

Рпе вед Ав Ро Тут тей тТух Ущі Тр Ав Атїа ТП су Ав Ак Гей 545 550 555 ей тез Ні Ак Уаї 51ч 51у Уві АкчЧ Гец Пув ТБ о Аку Ркео АтТа бій Суд 565 5З7О 575

Тир о АввБ о рНце Уа1і Адап т1є Був Був З1іп о тез БІТ Ме о їецп Аїа Ага Мес

ЗВО 585 зва пПув уа1 ТПЕ нів Тут Ага Рпе АтТа цей Авр Тр Аїа Зек Уаї Тем Бго вас 605

ТП о сіу Ав Гей сдег Аїа Ууа1 Айва Ака біп АТїа Гей Аку Тук Тук дка 5ТО 6515 в2О сув уаї Уаї ех 5іч сіу деч пу Ббеч біу І1їє Бе Аїа Мет УВІ тТлЕ 625 БЗО вз5 640 їеп Туг Тує Рг Те Нів АТа Ні Без біу Пе Ро бій Рго Гей Пец 645 650 655

Нів Ата 51у -ЩУу Тр Пед Авп Его бен Тнж уаї Січ АТа Рпе о бІп. АТа вео в 67

Туг АтТа. сіу Гей Сув РопПе Сій сій Тєв бІУу Авр ей Уаї Був Ппем Тер ел ево 685

ТІїе ТК от112е Авц іч Рго ляп Аку Тец веї Авр че Туг Авп АгУу вер

БО ва това сту АвпоАвор ТЕ о Тук о су Аїа Аза Ніз Авй Пем печ Уаї АТа Ніз Ата 105 7Іо 715 їжа пем АТа тер Ага реп ТУук Ар Аку біп Рпе Агу Ро цес обіп Ага Ту ти 730 755

А1їа уві бек оте) беї Гез нів АТїа Абю Тр Аза сти Рко Ата Авп о Рго тА та5 ть

Туг Атїа Авр Бек нів Тгтр Агу АТа Атїа Січ АкЯ Рпе пес біп Рпе 019

55 то 165

Т1їє Атїа Тгр РПе Аїа бій Бко Тем о рпе був ТЕ сту Авр оТук Рго АТа то па тво

Аїа Меб Ага сій Тук Іїее Аза бек ув Нів Ага АкЯ о сіу Тед бек дет 785 9 795 вп зек Аїа Ппем Его Акч о Геч ТтТпІ 5Із АТа біз Акад Аву Тез БГец пу у 05 во 815

Тпх Уві АвроРпе Суб Аза рей Авп нія Рпе Тв ОТйг Акд Ре уаї Мех в2о 25 830

Нів сій іп Пе Атїа сі1у Бест Аку Тук о Авр век Авр АкЯ Ар о тІіе 51

ВЗ во в45

Епе Іеш ЗІп Авр т1е ТПЕ Агу Ге век вет Его ТПг Аку Гей Аїа Хаї во во вео

Ше Рро сткр ез1у уаї! АгяЯ Гув Гей Тей Ав Ттр Уаї АгЯ Аго Авп о Тук

Во Вло вл вва

Ззіу Авр Ме Авр о тч1Те Тугс Ше Тс о Аїа бех С01у Те Авр Авр біп Аа во ЗО Ве

Гей біл АвроАвзр Акха пем Ат ГПув тує Тук Геч біз пу Тук Бем о біп зо зо5 Зо -їчш Уаї гпез Тув Ата Тук Гей ІїЇе Авр. пуб уаї Ата ІТїе Гу Б1у ТУук 920 З25

Тук АтТа Епе Був ге Аза біз 1 був век Пуз Рг Аку Бпе сіу Ре 530 З35 З40

Рпе ТпкКовек Аво Ріє пу Аза Був век веїг І1їє Сіп Рпе Тук Ап оцуай

ЗАВ зво 985 зва

Ме тІіє дек Берг век ЗУ РПе Рго бек бій Авповек Вег бек Ак с Сув з65 о та вет бія ТЕ сіп пув о Ави Тс сті був ТК оУуаї Сув гемо РПе Теч очУаї зво зв5 зво іп Був Туя Ро тей І1е Ру Геш біу Сув Су Рие РНе Бей Тс тей ооо 1005 уві гейш їейп рей бек ч1їє Трг ге Рпе о ніЗ АгЯ сій мБув Ара Ач Туз 1910 1015 1020

РпПе тер обув АТа ув Авп Гец Стіїп Нія 116 Ро Беж Був Був ту ув 1025 1030 1035 1040

Акч уаї Пец вБекг «2105 509 «115 8135 «912 ДНК «із» Масаса тТазсісмідтгів «шо «га» Бета-клото яванських макак гсшхтпо) «00» з00 ацчавнасево чсардвдссЯає сосдвадсосся чдеасавсочвоє чдассвссек садсассодчає бо чадассасса сссдусасад азасассавсд адсавсодоасЯ честдсвоса дадсасачдаєс 180 сЕдсстядасвс роаассебдоє дадасссдса ассаддссвса здеодадаєсод сададссуєоа ї80 гдчдсессавоая асессаасті сасссесодєд аасудадачес адегеассесг ЧдеЕвнсдаєсвсес 240

Есссссачча асесбссессЯа Чдодесдсдучс асачусдссос тасаччасооча аччдассссду 309 задазодасу дсазддоссс сачсаєстЯдд дассасесг гасасаєссса сстцаадаве 360

Чдедссесауєа ссаасдчсад савусчасвуає бБасассссвсо годдавааоча собчачедес 490 срччдасссса сссасасадЕс срсствсосад сЕСсадсяєса Чдестаддсссяч астцєссссс ав часчасасод сдасвусчдас саасдосяадч чЧасссдсачо асртасаасвс ссєустудає за ацостадеде гадсадавсяс содадсосаАєс дсдасесстУуЄ ассастадда согдссасва 600 чес дсадоа адчааазсасччч садчесгдадвач авсоувсассяеа ксасодасає ссЕосвасдає бо гасдссасоє ассадсЕссса часстЕсадсе дасачадеда адграстоадає саснлаєбссаво 72О авасоссостасс содЧеЕдасосса дсавсудстає ддсассдона сасабдеєссо ссадсаачаяа 780 чдаавзасссда ссодссядсадса сассдсаддадс сасласстда сбовададссса садсавадчсяа 8540

Еддсасачсо асаатассса сбросаддесо сассадавуя Яссадессоте табсасасьеу зо

Ччусачессаст сдабсчвчсс савассусадс дадавсасса садчасатссв ФЧаачбаассвя 950 садавчсабеч єдбссарУсЕ чЧечатчдЕвс дссавоссса Ессасоддедча судодчаєстсяає 1090 сссчавддуса бсчдаадуаачав чссЯдссдачс абсссдессос саБгсадсда чуасосдачавао 1080 засчазчсоас Ччачасассує сдчастевсесвве дессссадее ссоудссосда саасокссазвоа 1140 сесстЧавнса ссабудссава чабасассад вага сусссс бСдваасссадвч ечачасостеа 1200 застоачассх адевучачса садсвавносяс сядаєсстда гсудссуваааа счЧдесаЧесе 126 ассцасауос асусдаанає сдвддчасасо вссдссавесс абасбдасСана Чевнестесто 1820 вчесаддедсе Басауастає седадастсодає дадасссоада гдДЕссдУста сассдестач 1580 ссаскдссада асчасекода асудсаоадає Ччостасасса ссечасчача себесессас ЛЯЛ0 печдЧчаствозаз асачсадачса чааачачсоо вадессавача усадсдесса стассасаау 19500 садасвасса чададаасоад ссссадсосвуа авадчадусса зссссасує Ччсаддаєтадч 1560 среессевбуву аєтссгсосоа дачдсоасдасс дадачсЯдгде сдвадесєсда авдсаЯасудее Т620 адсачссосс авдсЕсадсда сесетассто гасЯдгусода асоассассзд саассудстео 16580 стасабачає саЧанаасас деауєсстчдаза ассачасосу сосадчесадсас сдастсече 140 засаєсанча аасастідда азсчдссддсес содасцааяняч Єдасссаста садаєссусс 1800 стасассууд сездасдасЯеє чдсебасодда аатссуадся ссдбовасад асачдсесва 1860 счаагасевса часасасачс дссосдвачас стдвачоссдс дсаксавсяс; осаЕддесаєсс 1920 стадсастсасс стасссоасчс ссасстадча ссдсстааває сестдстаєса тдстассаде 19850

Бчадскдавсс стадсассЯдс ддавоєств сададсстасу ссоаодадевасо сесссвадав 2940 сЕчЧчасдасс ксаруааост дсудассасс агсвасдадсе ссаасачасі дадсдасаєс 2100 тасавоавааа дсчдсаасча сасставсдас дстасессаса асстчдсгадЕ адастосвбдсос 2160 стдчссвеУЧеЕ часксасова садасачесо садесЕсстсес вдоедадчваче са Ессетоа 2и2го

Бскстасаву ссдатєтодає сдЧадсесусс аассссвасу седасвоєса ссоддавадеє еко спсезчачсуде бесстасадчеє свачассодеє садесевдсся адсоссетуєо сазачасецає зда чаєсасестд севссаєдаа ачадевсасс десСадсавдс всадвнсодуда ссбдадеаде 2400

Ссрусесває стачассчас сваддєесчадч сачачассчє сбадвзудчавс сакаЧчавссве га ей єдеасесвуа ассасвЕсас сассачаї єс бдсдасадсасо адсачдссдадс садсадсада 2820 тассасачосд асодочасає ссаусЕвево садчасаєса Сссудесуад садесстаса 2590 вуастуЧевсе сдассеству чдаЧчасвсасчч аадесоастуа чЗасаудувєася садавастас 240 чУусчасасоче асасстасає сассассвує дасассдЧасу ассаддсссв дчавзчасчає 2700 счассдсуча ачсастассє чдааацдасаєс стусачачаач сеасідчавоаде стасосдаєсес 2760 часавачсчс дадассваччдч стасьаодес вбсавчссбач сесдчаччЧаваа чадсвачссе 2920 адаєстсдусе ссвссассавд счассісвнад дссаядадся чсаксесвосс спгасавсвяадч 2880 абдассадса дсадсЯадесв ссссачодад васачдсадеє ссвчдаводсва создасосяч 940 виазасвсесч адсдагассц дЕдесссрассс сгддсдсада авдвадцдессост дасекссста Зоо счесСдоссудсе сссссадсає ссбачосассЯд срддссудссса Ссовассасесбс ссассодсач 3069 звасададав аа Ессддаа додссзавааає сгдсвдсСасСа сососесува давначеасвач 5120 счачрасеча десда 3135 «2105. 301 «1» ОЗ кЕ125» РЕТ «еі3» Мия шпивслпіче «От «га» Бета-клото миші «1005 591

Мес був ТЕ оту Сув Аза Аза БІу Бек Рко сіу Авп обі Тр о чІтТе Ре 1 З 10 15

Епе веї бет о Авр. сіл Ака Ава о ТпЕ о АкЯ вБег АкЯ пу Тс Меб век Ав о ща зо

АкЗ Аїа Те Б5іп Ага Бег Атїа Ува1і Тейп век АТа РпПе Уяії Гей Теч Агу зЗ5 Но) 43

А1іа уаії Тит СШ1Уу Ро век Б1уУ Авр о оМїу пу АТа ІМе Ткр Ав пу гув

За со

Сів Ту уаї Бек Рго Уаї Авт РБго Бек 5Зій Пец Ре печ тут Аяю ТЕ

КК! 75 ви

Рпе Бго Був АвпоРпє Бег Тгробіу УМаі1 біу ТЕ сіу Аза Рпе сій о хХаї о зо а5 51 біу бек Тгр Був ТЕ Ар о с1у Ака Ту Рро век Ге ТгроАяр Ага 1950 195 1ТО

Тук Уаї Тук Бех нів Пей Ага бБ1іу уа1і Авип б5іу ТП АвроАгоа бек ТЕБЕ

115 Т259 125

Кар Беж Ту Т1е Ре пеп біз пу о Авр о тей Геподіа Пез дер Рпе Ге 130 135 140 5їу уаї бек РПе Тук Сбіп РпПе Бер ї1є деїг Ттр о Ркго АкЯ4 Гей Рпе Рго 145 150 155 160

Авп о біу трж Уаї АтїТа Аза Уа Авр АТа бій біу пеп Ага Тук Тук Ага 165 170 175

АтТа Геї їец Ар оБеї Гей Уві пеш Акад два Гіє сТїй Рко ТТе Уві тТаг 180 185 190

БПеч тТук Ні ТтТтр о Авр.Гец; Еко Геч ТПг опем сбіп 61 5ЗічЧ тук с1у Щ1Уу та5 209 205

ТЕр Був Авп о АТа ТрЕ оМес Ті Авр тей Ре Авп одер Тут Аїа ТТН отТУБГ 240 215 220 був БПе сій ТрПт о ББе сіу Авр Ага Уаї ув Тутє Тр че ТпЕ т11е Нів ев ви ах 240

АвпоРгОо Тут оТей Уві Аа Тгр о Нів 5іу Ре бІу Тпг ЗІту Меб Ні Ат ед5 250 255

Еко біу БІ ТПув Шіу Авп Пец ТрПжх Атїа уаї Ту ТдІ УЩ1 сту нів Ав

БО 268 г ес тіе пуз АтТа Ніз ретх ГПув Уаі Тр нНіз АвпоТук Ав; ГПув Авп Рпе 2715 280 255

Акад Рез нів сій ув о БІіУу Тр о Тей вет Ії ТЕ Гей біу Бей о Нів Тгр 290 295 зво

Ті сти Рио Авц Ак ТЕ дер Авп Ме біз Авр о уаії ІТе Авп оСув С1п зов з10 15 з2О

Нів зЗег Меб бег бек оуаї пеп сіу Тгр Рпе АТа АвпоРго ІчІТїє Нів соту зга зо зав

Ав у Авр тую Реб Зі Ре Мет Гпув ТП с1у Атїа Мес чІ185 Рко 51 за зво

Ріє Бе» бій А1їа ста пув ла січ Уа1ї Аа с01у Твг АтТа АвБроБпе Бе а 350 Зв

АМчїа Ре о век Ре С1у Ргро Авп Ап орпе Ак Его век Авп о ТВі Уаї Уаї 70 зт зо

Був МеЄ 5ІУу сіп Авт о Ма1ї бек Пе АЗпоїеч Ага сСіп Уа1ї! Тей Авт Тгр 85 ЗО за 400 тІ1їе Був ем 0іш Тук Ар Авр Рго сії Ії Гей І1е Зег біш Авп о б1Уу 405 410 415 тер Рре Тих Авзр бек Тук Іїе пу ТИс осбіч АвротнЕ ТЬг Аза ч1Те тує 420 425 430

Меє Меє пу Ава РПє Гей Авп обіп Ууа1 Пец біп о Аза ІТе Пув Рпе Авр 435 440 445 зЗіш Іїе Ака Уаї Бе о с1у Тус Тр АТа Тер тк бецш печ Авро5іУу РНе 450 455 оо -ЬК ТЕв'сСЇй Ар о Аїа ТУ Тис Тс дку Ак с1у рей Робе Тук УВа1 Ар 46 ало 475 480

Рпе Авпобек п Стй Був 514 Аку ув Ро тув бБег Бек Атїа Нія Тус 485 90 495

Тук Був сій І1е тів іп Ар Авп о Сіу Епе рго Гей пу 85 бек ТЕ 500 5Оо5 510

Рко Авр о Меє Був Б1у АкаЯ4 Рпе Рго Сув Авр РПе бек Ттр стру Уа» То 515 зго 525 сти вБеїг Уві Гей Пує Рго бій РпПе Так оуаї Бек век Ро БІп оБпе топ 530 за 540

Авр Рго нів беш Тук Уві Трр Авп о Ууаї ТЕ о б1уУ Авп одка Гей тей Тур

ЗВО 555 зеО

Ак уві сії Біу Уа1ї АкФ без Був Те Ак Рго бек Біп Сув Таж Авр 56 57ТО 5

Тук уаї бек Ії Гув Гув Агу уаї бій Меє пе Аза Пув Мес пув аї 580 85 з

ТтТрж Ніс Тук іп вве сАтїа Темп Авр о ТтрБ тт вев І1е Геач о Бго Тпк 51Уу 555 00 605

Ав о Ієй Зетгт оБув Уві Авп Ага -зіп уаї тей Аг Тук Тук Ака Сув Ууаї 510 515 520 уаї бек Єєти с1у Теш Був Беч СІіу уаї Ре Рго Меб уаї ТВе печй Ту 625 6ЗО в 649

Нів Рго тус Нія Зег нів пєи СГУу Пец БРко Пец о Ро Бей Тєелї бЗег Зегр 645 65 635 -1у Сіу Ткр Гей Ав Ме Авп Тк о АТїа був АТа Рпе сіп АвроТук АТа -бО бе 65ТО -1чЧ Печ був ЄБе АБЯ си Бей -1у Авр опе Уаї пув реч Тероті1ів Те еть ве 585

Іїє дп біп Рго Ап оАгЯ Без пес Дар Ме тує о Авп Ага Тиг Бек Авп 5ЗО 55 700

Авр ТЕ тус Ага Аїа Ата Ні Ав Ттеш Меє тІ1е Аза Нів АтТа б51йп Уаї 705 71о ТУ 720

ТтТЕроНів тел Тут АвроАга бів Тук Агу Ркбо Уві сіп Нів біу Атїа Уаї

Ти5 730 735

Бек їєч бек Гей Нів сув Ар о ТгроАтТа 51 Рго Азія АвпоРго Рпе о уаї дО та5 Тт59

Авр бБег Нів Тер пувз Аїа Атїа січ Акуд Ре Тец обСій Рре 5 Іїев Аїа 755 то 765

ТЕр Ббе о Ата Авро РКО Гей Рпе Був ТПг о 51у АвроТук Ро Бек Узі Ме т7та 775 тва

Був сти Тут ІТїе Атїа Бек Пув Ап бій Ака шу пеп Звр о бек бек чаї тва 7 30 195 ОО їей Рго Агу Ре Таж Аза Був 1 бек Акад Теч уві Був сту ТД Уаї 805 ві 8І5

Авр Ре тус Аїа Темп оАвп пі Епе ТПг Тк Ага ЕПпе уаї Тіїе Ні пувз ви 25 830

Сів Беч о Ава Тс Авп Ака бек Уві Аїа Авв Агу Ар о Маії 51поОвве геч 840 45 піп одер Ті ТБт Ак Геп бег Бех Бго Бет да ГПеп АТа Уді Тпк ро 5о во зво

Тер стІту Уаі Агту ПУув Гезч деп Аїа Тр Те Акад АкЯ Ав оТук Ака Авр 865 ато 875 во

АкчЧ Асро Іїє Тукт Ті ТпПх Аїа Авзпобіу І1е Авр оАвр Тел АтТа Гей 61 вв вОО вав

Авр ввросІіц ІЇїе Аку тТув Туїх Тук Бей Бі Гув Тук Ущі б5іп 514 Ага з00 зо зТ9 теп пу Аза Тут пес Іч1І1є Авр Гуз Уа1ї ув чІ1е Пув Є1у Тук ТУук Аїа 815 зага з25

ЕпПе ув Тем Тк біц 51ч Був вех Був Рко АгЯ Ре щу Рпе Рпе тТлЕ зво з 940 ек Аврю Рце Аго Аза Гуз бек бек Уаі біп Ріе Тус век Був їй Тіє з45 зво Зв Зо пет ех веж Б1Уу Пей Его Аїд січ Авй Ака бек Рго Ага Суб 5гу 51 зб ато 375

Его АТа бій Аво ТпгоАвросСув ТВе Ті Субв вет Рпе Тез Уві 51 Гу зво 985 аво

Ку Еко Тева Т1е Ре Ро 5ІУ Сув бує Ре Ії зек ТЕ без АтТа чаї 98 Тосо 1005

Бен Теч о бек І1е ТіК Уша1 Ре Нів Ні Сбіп Пуз Ага Аку Пуво Рипе -1п 1010 1015 1020

Був Алла АкУу Ап рей бій Авп ІТїе Рго Пе Пув пуб Б1у Ніз Бек Ага 1025 1930 9085 1050 туаї Рпе пек «8105 302 «11» 3128 кг» ДНК. «235 Ми песи Т8 «ОО» «23» Бета-клотго миші

«00» 305 абсдаачасац Чдссосасяче ачачЕсвосЯя Чдачавсчаа часов садосесвудвх. бо

Чдазадаавнсв сасусстстає чаааасавева сссавсадов сассодсазаєч асстсссяка. 229 сьдЕсвасуає СсусЄссвасе десдачовсуєє асодусвесє ссудчачасадд давааудсавнка. 180 гЧавчасаваа азсаусасує чачсесодуа аасссаачес аччесявссся стасувдеаєсє 2740

Сбсссранав асссссесса дччдсаскуЗа асосзудадсає сусаавуєсодча ачадачессода 09 задасадчаєа давозадасс стсдаєстаФ дассдудстасд всвасосаса осстдадаадЕ ЗО

ЧчЕсвпасудса сачасасаєс сассчасвчє басасоесвсс кддавнавчача са скоась 4го спададчавссвет садчдадевсс Есе ссаєсач сссссвавст себудесасу устасссессс 48 аасодянасадч бачсавдсадеЕ чдаасдсвсаа дасстєсадУує астассчгас асссстадає вай кечЧесочсає стадууаанає суачессавє чЧчЕбСассествує ассаєссудда ссвдостста бо асдсіссавуч вачдвагакцча чдаЯсвЕувсааа аатасавета Єдаєавчаєосв ожроваєцчас: бе сабдссасає асіаєвссса чассЕрєуда чассЯясЧєса азвассадає басааеьссає 720 аасссттасс ств Ясьса асасаачавск дасасадуса счсасусасс вададачава 780 счаваєксаа сауебЧчеста састясддув сасаассьса ссавдддсаса сСссуавначву 840. гБцддсаєзасі асачасввяава стрссасост сабсачаача дссчдЯасьсьс сатрсассєва 909

ЧчадЕсСссатт чЧасачдадсс азасачався Часаасався адчасуєсат свастдєссяя 8550 састсєсатає сстстусасв БечЧакачдссс дссавсессса сссасудача саддсдастсаєс 1020 секоааЧссса сцаауасода сеоссасдчаєс сесдачсвсес ставачесача чавзачачазвза 0850

ЧдЕдзададса садстдасєтеЕ ссЕБдДЄстоЄ сестссодоас ссааспаєєсь сададессгса 17170 зисассясадч Єдааваєдуд асавзааєудта ссастеовзаєє Саасоавадає себазассуа 1200 вЕсбавзассда аагасчаєда соссссаваєс геЗаскессоа адазсдуддеса асесасадає л26О0 ачебабвасаза адасадчада сассасдуєс акстасаєчча сддзаадаатвтвЕ остааассая 1320

ЧдЕсерЕсСВвад свабяаваєеЕ Бдагдаааєс саадсдссва деЕрасасдде свддаєтсьс Таво сбдчавауст сечЧачсвдса ччдасадсстає асчасссдас чадудесаве ссасдтадас 1440

Ес аасаусд васадазачЧа дасдавассс аачдсссвсог сссастаста саадсадате 1500 агасаацчаса вседесьссе сЕбддавачач ссосасуєсач асаєочадад всучеЕбессв 1560

ЕЧЕсавввся ссуоуддає саєтдадься чдЕЕстваадце седацдсетає дарстостев 1679 ссусачесба ссдасоссса себодгбабуцва сачавсуєса стдуснасячя абссчстосЄно 1650 счачсччнач чаЧЕвачас чдааансзача ссассессауе чдсасаччаєва сасчадсаєсо 1740 авававнсчач ЕсЧавасесЕ дасавааасоу анадссасос васрассадск сеассостчддає 1890 сочЧчасствсва бсобЕсссас боддсавісто тесазачеЕта асачасазас Одстааочсає 1850 басачоєЧдєа сачсдавсда ачєчастднач ссудадсЯбсв бесссабдає часяссасаєс 1920 сасссаасссо астсссактоє садестессс седесасенс сосачсвасас дача соачеса 1980 аасабдааса садссаваде ссессвоцчас сагассдаде содеасьссва ддадЕЄЧода 2050 часттедсда адекстодак сассвтсзваїє ддадсесставса чостоааачсча сатдсчеано 200 сусасчаусба асдасасста ссудсдсауос сасавоседа сдассусоса гасесадаве 2169 сддсасссст асдасадуєса чдрасаудсся Чкосачеаса часове доста сесєта 22хО сасечсцЧаст даЧсваЧавос Басовдасосс сЕЕдсадаєє сасассусаа часадссдавна 2250 сусіксссос адсЕсЧуачає соссеЕдавЕс усазаєссос себссвадчає беадсдастав оо ссагсуаева садавудааєба сассоадсстсс аадаваесаує чачадчевбоаєс гадсесадта: 2400 стассасусЕ ЕсасосчсоЯла чддадачсача оєчЧасааача діасоукесда осксстаєвяса 160 стднассасс єсастасуач чдессусдаса сасавусадс гдвзасассяа ссустсачів 2529 псачасауда асчросачеє сесосадуає абсаєсссусо гтазустесосс садседоста 25850 чегчвавовс сстадудавноує дсасавадссс сгсдсаБадва бссоададдава сгасададчаєс ей авчучарасст асабсасауєс саабучевве чаєчассвоуч скебачадчаа сдассачава 2790 сдавачевст асессудачаа чсасчсссат чдададсьстда аадсаваєсос савтдасава 2760

Чесвавасса аасдддебсасста бадсагтрсава сідасьддаач адаваєстаа чсебадаєств 2829 чдчавкЕтксса ссесстдастс сададсввач бсестерадбос адссєсасяч савадесадатс 288 засавацсаува сссоєссссує сдадаасача адбсссдоує дода всадсс сасудаадає 2940 асачастудса ссаєссостс агссстсуєра дадаводаас сасесяесьв сгсбсЯддееде 3090

Бас бсасст ссасьстдує бобассоста гсбсассассд БЕЕсрсаєса ссазазуадча 3050 здазавігссс адяавосаваа даастЕсасаа аабагассає сдаздвавад ссасадсауа 3170

ФвЕСтсаде зт «8105 303 «її 05 ки 2о» ДНЕ. «та» Штучна послідовність «ОО» «23» Повнорозмірний ЕСЕ19 (ММ 00511723

«4005 303 агасадачесу часова чЧЕ доасссвесцва садассстодд сеадесєтстоа Чеваадссаве БО дсссдадсасое ссобсдсоссо сесоддасусєч чдадссссася бдасастаєсча стачачедас 150 сессацссусс соаосдсасов чдрасаєстос дасссссася часьстссач сідсвкосто 180 счЧевбссуєч ссачасдасУєЄ соусадассас чедевдучасс ададсусодса садссебуєтеа 24о сачаєссаачоу сачЧЕсдстсї Чдеспчдвссдвоу Чдесаєсвдазча чесчсасач спасає 300 сбстадсавсоч дезсодасад савдасасад чеавевавене заБассстста. чавазасецЕ ЗО

ЧеЕЕссузаст воачачатвсовя сссачаєддс баеасааєсуєдЕ ассуаєессава дазасассує 420 сксссоадвес сссідчадсад бассоваасад соддсачесЧє асавозвасач вдос ссстьв 450 ссаєтевсвс аттсссврдос саєсдскдсес аградссссвя адовгадссца дудаєссесвудЯ за чЧчуссасєтсвдо васстдасаЕ дЕсстовісд ссосєудачЧа оссцдесадсає чдасссаєтв. ба чадесвдссв ссавасгадда дассовудвзду адроссадеє собадавова а 51 кетоз 115 816 «иі25 ЕВТ «15» Штучна побСлідовність «ие» «р23з Повнпорозмірний ЕСЕ19 (МЕ 095108..1) «00» з

Мес Ака бБег с1у Сув Укі Уаі Уві Нія Уві ТІгр І1є Пец АТа Зі Гец 1 й 10 15

Тер Ген А1т1а уаї Аїа б1у Ара Еко Бе) АтТа ЕПе бе Авр А13 о1у Рго го о за

Нів Уаії Нів Тук Б1іуУу Тгр бІіу Авр о Бко Г12е АкФф о пецп о Акд Нія Пей Тук щу 45

Тис обех СІУу Бо Нівобї1Уу Ге ех бек Сув Ре пей Акч ІТе Ак Ата

Зо З бо

Авр сту Уа1ї Уаі Авр оСув Аза АкЯ сту б5іп беж А1їа Пів бек Гей ГИ 65 ТО 7 во ти тТіє Пув Аїя УвісАла Бен да ТП Уя1і Аа їліе Бе Ту Маї Нід 85 зо 5

БЗег Уаі Ака Ту Геп був Мес с5ІУу Аза АвО ЗІ1У ув Мет Біт З1Уу Бей 1950 105 110

БПеч біп тут беж Січ сім Авр Су йіа Рпе 5іч 1 510 118 АК рго 115 120 125

Авр Бу тТук Авпоп уаї Тує Ага век сій Був нія Акад пей Его Уві Баг 130 155 140

Бем деї бек Аіаз Був іп АжУ сів їец Тук Пув Авп Ага сТ1у Рае рец 145 150 5 їв

Еко реп вег Ніє Рре Гем Рго Ме Гем РЕо Межб Ууаї Рхго 55 б5Іч Еге ї55 159 175 -1й Авр Пец Ага сту Ппі5 тей 51 Зех Ав Мет. Рпе Бек вет Его Тец 180 185 180 січ Тве Аво Веї Меб дер о Рго Ре С1у теп уві Тк бу пе віч Аїа 155 210 2055

Угі Акд шШек Рго веї Рре бій Ббуз о 245 «ії» 305 «2115 530 «ій» ДНЕ. «2135 Штучна ПпПосСлідовніств «ех «ваг» Повнорозмірний ЕСКЕФ1 «005 305 абузасксдч асчачассча чЕссовасає Єсадсассує часова є дссуадесаде бо стесдсгод дадсствсса дусасасосе асссетодвеє ссадєсссст ссетцдсваєсє 170 счдачеснач ссодусвасяа чбасссстас аседасдаса сеседседао вууавдсосає 1850 сбддачасса чадчеачЧчасочв часа дасдсрдсог яссадачесо счазачесте йо стдсачевчЧа аачЧеоскЕдла чЧесчодауве акєтсаваєст сЧечадісаа часавсевадеа 390

ЕрБесгогусес адсдуссача соддаЧдсоста Бацадаєсодє бесассведа ссстдадаст. 350

Едсадоссссес Чадчачссясе сесвоваЧчаєс чдоасасаата сесассаоєс стаздоссват Аг

Чдуссбссосчс будсасссчсс асчадваснад сссссасасс чадассоссуєс асесосуачча. 480 ссацсссуєт ссостуссасї ассачусєстьо сесоседсаєс ссседдадес ассодуааєс 540 сЕЧЧсоссесс адоссссодча басдачЧесвос гсоодасостс гаадсясЯаЯе дачавссвбсо 500 садудадссава дессеадсва соссесстав бо «210 306 «еІ15 299 «21225 РЕВТ «Р1з» Штучня послідовність «ех «зх Повнорозмірний ЕСЕ. «005 306

Мес двр бек Азр бій Те біїу Рпе сій Нів бек с1у Беж жор Уаї вес 1 З 10 їз уаї гей Аїа Бі1у пей тей Геш 5зіІУ Аїа Сув бї1п Атїа Нів Ро ІчІї2 Рго 2-9 ле) зо

Авр век беї Рео пе їеип бій Рпе сіу сіу -їп уві АК ст Ак Тур

Тем Тук ТпПЕ Авр о Авр. Аїа Зій 5БІіп ТП Є1й АтТа Нія ей сія Ї1е Ага

ЗО зо бо сл двросзгу Так о уаї сіу бі1у АТїа Атїа Авр сбіп бек Рго стІш Бест Гей 65 70 т во

Тез бій Гей опув АТао о печ Був Бго 51у Уа1ї І1іє біп ІчІ1е Гей біУу чаї 85 зо з5 пу ТЕ бек Ага Бре Тез Суб сіп Ак Рхо Авроз1у Аза Геш Тух шу 190 105 110 ет ТІец Нів РПе Авр Рго БІ АтТа Сув бех ЕПе Ако б5ій ГПез» пей Гей 115 120 125 січ Авр зіу Тук деп уаї Тук біп Век БІ Атїа Ні 51іУу Бей РЕ Те

ІЗ 135 14о нів гей Рг бБіу АвпоПув рек Ро НіЗз Ак Авор о Рго А1а Бко Ака Оу 145 155 КТ55 160

Еко Аїа декд Ре тец Рго Гей Рг біу Пе Рго Рко АТа Бко РЕо біш 165 179 175

Рго Ргро с1у І1е Теч Аза Рго біп Рго Ркб Авр уаї 51іу бек Бех Авр 180 185 Що

Рго Беч зег Мет Узі 01у Рго вег біпП Б1у Ага Бек Рго Бек Тут Ага 195 200 2о5 ект «2105 307 «211» 2463 «212» ДНК «213» Ношо варієтв «рр «дга2З» ЕОЗЕБ1с людини ММ 023110.2 (також називаний ЕСЕБ а- ЕТО «4005 307 аєагсаддацеє чуавацеідест сесстгсрад дсрцрдсвад ссасадесає асестчдсасс ев чЧатадцссЯє сессчасестс дессдазсая десссадесст чдададссос такачавасо 189 чЧчадЕсСсЕссео бдобссвосо счдвдасста скдсадевЕсС ЧсЕдтосаддсв осоцадасаає 180 чЧчЕдсадауса ссаастудеск доаддаасуда здсачЧсЕЧа седааидсав содсасеосує то ахєсасвадда адсазчасодда дчсадсаудас сссагадсася садассссяд сетесгакдов 300

ГЧдсЧсаасса девдссссте Чдадасаукдас ассасстаєв вБебссувсза сасестсадчатє ве

Ччесскссост сссосудедча счтасчаєдає часбчдаєбдасеь ссрссссача чдодачазадва Я зсацатачса ссвачсосада ссдраєтдесе дЕВадсресав аєбудасаєс васесачавава 480 абБудчававча вассусаєдс ачсасодась чдссавчасає сдаадеьбсав асадсссвесо 540 адбсцдчасає сзавссосває ассдсчстає ссчавзаваєт дсазауааес сазасстявао 509 сасачаваєссча ЧдачастасСав чдеЕссоаєвбає дсвсасессаЧча дсассасбває чдасссроба 66

ЧЕДссессту асадудоасаа стасасссЯдс аксагаЧача асдастасчч садсатесває 720 сасасабасс адоєЄуданоає ссбадчадсад ссосстсасс дасосассос човадсадчя 789 гедссодсса асавнасаче дасесстдуаЕ адсазсаєда адсссагбова сааддсдбаєс 840 аЧчідасссдс адессусасає осавассудсса аачсвесабсЯя адчсоваєча чЧчадсаачЧави 999 чусссадчаєса асебусевкта буєссадаєс седазчасєвя стчодауєстава бассассдає 96 авачачасчдч адчЕдссвса стоаачаває дЕстостт сг аддасасада чавдсасася 1020 єдегксасЯд скаастеває судчастстсс сабсвессева саєсдуєсдас соєссточчаа 1080 чесостддаве вдадцосяачсе адсдаєвдаєс Беусовостає ассксодадає свссатетав 1179 бдсасвазда ссвБсесссає сросстусава чдечдЧдчсеча гсавсуєста саадаєуаає 1590 здгвасасся ачавчачсда стіссасадцде сацасчдсвЯ гдсасвадчос доассазчадо 12650 аксссьстує чдсадасачує аасачсдссв дсєдастсса чрдсавссає даассстьяда 1329

ЧчЕсСЕЕСсСвЯЯ Есовбчссаєс асоадесстос єссаді дача сссссаєбодсо, адсачасоЯакс 13859

Естаачтаєад аадссссесча ачассстсудс таддаадчевасе сточочасат астудчтесєта 1440

Чдсааасосс сачовавада сгасЕсрдає сачададеав соддсадачає сасссадаста. 1590

Часаночаса азоссазося єуєдассзаз ЧчЕдассдсда адаєсуєєдаа чЧЕсядасоаса 1559 звбачадвнвч астсуєсада сесгдЧасссса чдавагоаочачЧа счасовачає сассодчдаву 16520 сасазадаава сабсавсосЕ десачдчачес вадсасцсачоа ахчдсосеья чсакатсеаке тї1650

Чдсачавасава сстосавадо овасссдсча дадсасстдс адцдоссаддад доссесавуЯ ло сточзаєасє чохасаваоссе сацесасває ссачачдавс адожсвсесте сазучаєстяЯ 1800 чЧЕвдЕсСсСЕЧедЧ сстассадуєЄ додссосуачас аєсдЧдвачравс о тддесьссаа уазасосата 198569 сассдачасс бадЧсадссає чаабаєсста чдеЕчасадчача асасасуєсає чазчатадса 1920 частсвауеє Есцдсасодда сасїсассаєсє агсдаєтасєє асаваавадас вассавасуадеа: 1980 счЧчастадасову ЄдавусоЧчає чосасостач дсаєсрасьса ассуднеска сасссавесає 204 вуєсававає сабсвссдда чдасасвсста кадаачаває реастокаче садстсоссса 2190

Сасссесочуєа сСсадсесбЯаєдЧда ачаассвеес ваастасьча адчадучсса ссасатаддас 160 аадсссауса ассодсаєссвза стачесатаєс асчаєсдчавує чеавдасьчсва дсасдсачтоа алго сесісасеча часссассвеЕ саваадсачссо сЕсддвадЧасо сацассозсає очсдасеєва 22859 засестссавйсс адцаутасстї чдчассевдтсос акуссостод ассадрасьсосесадеввЕ 2340 сссчдасасссе ддадасстстас чсадсьсссса дадавнадаєь седссьвсве ссасадавдессу 28400 срдсссдвча адсессчсов дососчасає ссадессауе сеЕдссватаст сачастсава 2550 счесусєсуа: 2465 «2105 ОВ «211» 882 «2125 ВВтТ «буз» Ношо дарієпа «ех «в2ЗР ЕСЕНіс людини МР 075595. (також називаний ЕСЕВ 4-ТІтТс) «4005 308

Меб Тер о беїг Тгр Гув Сув Тем Гем Рве Тер Ата суаї пе Уаї ТЕк Аа ї 5 10 15

Тйк Бей сСув ТБПЕ АТа АтЧч рко бек РКО ТЕ Гей Рго шу стій АтТа біп зо

Ржко ТЕробБІу А1а Еко Уаї бі Маї бій беї Рпе пеш уа1і Ні Его щу

З 40 5

Авр Тел без біп тей Ак Сув АкЯ Тел Акд Двр Авр УуУаі сін бек ТІїе вО ЗУ во

Авп Тр о їєм Аку Авробіу Маї б5іп Печ Атїа сій век Авп АтЯ ТпПе АкУ 65 79 В во

Іїе так БІіу БІ єї Уві сій уаі сСїій Ар вет уаії Рг Аза АвровБек 85 5О 95 оту Геч Туш А1їа Су Уаі ТЕ ек бе Рро щек б1іу Зеї Авр ТП ТЕ 19о 105 то

Тук Рпе бек Маї АвпоУшщі Бек Ав Аза Пем Рго бек бек сій АвроАвр 115 І120 125

Авр Ар о Авр Авр Авробег бег бег іч сім Був Стч Те АвроАвИ тв е

130 135 140 їув Рко Авип Ат Ме Рго уа1і Аза Рго Тук Ттр о Тпк бек Еко сії Гуд 145 150 155 160

Ме 1 був ГПув пец Ні АБа УВаі Рко Аїа Агїа цув Тік оуа1ї Був Ріг т165 170 175 тТув Су Еко бБег вег 5З1у ТпЕ Его Ав РКО ТЕ Ппеп Ага ТтроТемй пуд 180 185 1930

Азп о сіу туз 61 Рбпе пух Рго АвронНів Ага тіе с1у сіу тує Ту Уаї 155 200 205

АкЯ тТУук діа трІ Ткр о б5етї ІтІ1е Іїе Меє Авр беж уаї Уді Рро бек Авр 210 215 го

Був ОІУу АвпотТук ТЕ Сув Тіе Уаї біз Ав 14 ТУук б51іу Беї ТІІТє дв 295 230 235 240

Нів Тег отух їв їй Авр оуаї Ма1 Сій Акуд вет Рто Нів Аго Рго т1ї1Єє

Що 25о 235

Бей біп Аза біу Ппеш Рго АТа АвпоПув ТП Маї Аза пел біу бек Авп 26 2655 219

Уаї бій вБрпе Мев Сув був Уеі Тус бек Авр Бо сіп Ркго Ні Т1іє іп 2715 280 285

ТЕр тем ув Ні ІІе б5іІч уаї Ап о віу Вег Гуз ч112е сіу Его Авро Ав 290 295 зво

Тем Рко Тук УуаїЇ б5іп Ге пеп Був ТпПт Ата сбІу Уа1 Ав ТП ТАг о АвВо зав з10 зі5 зЗ20 пув ста Ме сті Узі Пейп Ні теп Агуд дай Уаї Бег Рце СТ дер діа 325 зо заз сту сти тую ТЕ о ЄСтв о Тецп Акїа сіу Авпобег ТІ б1у Тем бБег Нів Бк 340 зав з5О ек Ага Тер цей тр оУаї Ппеч сті Ата бе січ бій АгЯ Рко АТасуаї з55 БО зе

Ме Те зег Бо пемч Ту Гей зі Ті І1їе Іїе Тук Сув ТЕ сіу Аїта зо Зв 380

ЕПпе цею ІчІїЄє Беїг Сувз Мес Уаі сС1іу бек уаї ІТ1є Уві Ту Був Меб Гуз 385 зво за 4по

Бек біу тис оТув ув бБетс Авр Ре Нія бек стіп Меб Аза Уа1ї Ні ув 405 410 415

Бе Аїа Ппув бек ТТ Рго Пей Агру Аву бій ма1ї Тео уаї бек АТїа Авр 420 425 430

Бек веж Аза Бек Меб АвпоБег п1іУ Уяї гез Геч Уа1ї вка Рро Бег Аг 135 480 445

Бей бБебс бек бБег біу ТНК Бто Месє еп Аїа 5їУу Уаї Бек оса тує 1 450. 455 460

Бе Рко осі Ар о РЕОо с АкЯа Тго сіл тей Ро Ага Ар о Аку Пезч оуаї Геч 465 470 5 480 -Уу гпує Рко реп біу ші Біу Сув Рпе біу бій Уаї Ма1ї Гей АТа щи 485 490 495

Аїа її с1уУ Гео Авробув Авр оБув Рго Ап Ага уві Тег пу уаї Аа 500 5Оо5 519

УуаАі Пув Ме Бе пув бек Ар Аза ТП Бім Був Авр Пес Бек Авр Бей 515 520 525

Іїе Бег бій Меє біш Меє Меє Тув Мес Іїе Сіу пу Нів Був Ап о Т1в 53Зо 535 540

Іїе Адепобеч Гей сіу А1їа Сув ТП бій двр сту Рго Гей тую Уа1ї! Їїе 545 ЗО 555 зе чаї си: Ту Аїа бек Був бтіу Авіп Геч Ася сі соТук опезч б5іп АТа Ага

ЗБ 570 Б

Аку Рко Бгто Біу еп со1п Тук Сув Тук Авп Рго бек Ні АвпоРБло 19

ЗВО 585 зво

Зіч біп: Тез дес бек Гув Ар Тем Ууаї бег сСув Аза жТуг бІп о уаії Ага 535 60 605

Ага сту Ме сій Тук теп А1їа бек тує Шув Суд І1е Пів Ага АБ Пей 510 БІБ 620

Аїа АтТа АкКУ Ап Уві Тез уаї Тс 511 Ар деп о Уаї Мес Тув т1е А18 625 вза 535 640

Авр РП су шо Аза сАка4 Авр о ІТе Нія Ні Ії Авбр Ту Тур опувз Гуз 545 65О 535

Тс отасоАвп сІу Ака Гей Рго Чаї Був Тко Меб о Азїа Рго 51 АТа ей бо 65 570

Ріє Авр Ака Ії Тук Тіт нів сів Зек Авр маї Тго его Рпе б1у Уаї 675 сво б

Теч Теш Три сти пІе Роце ТЕ тей сСіїу Б51у Бвб Ргро Тук Ргосо сбІ1Уу Уаї в 700 ро Уа1! Бі 5їш печ РБе Був гей Теч Пув БТ Ту Нів Аве Ме Азр 795 710 715 | 728

Був Рго вес Авп Сув ТПт Ави сій Те Тук Меб оМеє Меб Аго Авр.осСув 725 7за 735

Ткро' Нія- Ага Уаї РеЕсо Беї б5Біп АкЯя Рро тт ЕРпе губ біп Ппей УВІ 561 740 та тво

Аер їєїш Ар Агу Іїе уаї Аа Гем ТІ бег Ап біп з Тує рей дер 755 7.6о 765

Тєй бег Мер Рко Пеп Авр обіп Ту бек Ро Беж Ріпе Ркео Авр.і ТПг Ага та ТВ то зек рег о ТтТНгоСув бек бек ОТу СТ Ар бек Уаї Рів Бас Нів 51 ро 785 то Кн в) во еп Бго бій бій Рго Суя Гей Рро Агу Нів Рго Аза сіп Теш Аїа Ав во вто 15 щу щу пей Буд АКЧ. Ага заго «ЩО» ЗО «15 374 «2125. БЕтТ «вІЗж Штучна послідовність «ах «га3» Приклад позаклітинної області РЕСЕБІ1С «4005 8508

Меє теровект Тгр пу Сув Гей ІТецй Ре ТК АТа уУаї геї Уа1 ТП АтТа ї в) 10 15

ТЕ Теп сСув ТПЕ о АТа дкд Рко веакорго Тс орГеш Рг сти стіп АТа б1їп о да зо рто Тер осз1у Аїа Рко Уві Бій Маі бій беї Рре реп Уаї Нія Рто щу зЗ5 40 щ5

Авр тем теч біп тей Ак Ссув Аг тей АсЧ АвроАяр Уві біп о бег тів з Зв во

Авп Тер тем Ага Авробіу Уаї бій Тей АТа бій вер Авп вга ТПК Ага 65 7 ТВ во

Іїве ли сі и січ Уві вій Уві б5іп Авр Бей Уві РКО АтТа Авр о Бех 85 ЗО З с-іу Ген Тк А1їа Су Уві Тпг Бек бек Бко бек сіу Бег Авр.оТиє Ток 100 105 119

Тук Рез бек Уа! Авп о Уа! бек Авр о Аїа печ Рко Бек Бек бі Авр Авр 115 129 125

Авр йвроАвО Авр о АвроБас бек бек бі 51 пу сій ТП АвроАвп Топ 130 135 150 пув Рго АвпоАгуо Мек орто Уві АТа Рго ТУук Тер ТпПЕ бек РКО сій буд 145 150 155 160

Ме біз Гуз був тем Нів Алїа Ма1! Рго АТ Ала пув ТВ Ува1 був ЕПе 165 170 175

Був Сув Рко дет Зек СТУ ТВЕовБго Ав о Рео ТрЕх обем АкУ Тер оГеч Гув 180 185 199

Авай у ув сію Бе о гпув Ркго Авр Ні Ар І1їе сім БіУу Тук Пув'уаї 135 200 205

Аг Тук Азїа ТПх Терозек І1є Іїе Меє Авр Бек Уа! уаї Рго Зеї Авр 210 2-15 220

Буз З1у Ав Тут Трг о Сув Ії УМаї1ї ста Авп Ти Тук Ту век 112 Авп 225 239 233 гай

Нів тс оТує бІіп Тез Авроуаї Уаї си Абу вет Рго Ні Аг Ркго ІТе ща 250 255

Тїеч бів Аза сту Те Рро Аза Авп о Гув ТП Ууаї Аїа пем 5іу бек Ав

БО баз то

Маї стіп вне Меє Сув рув Уві Ту век Адр Рго с1іп Ркбо Нів т11е 61 во 28 тТЕр Гей Гуз Пів т116 бій Маї Авп о сіу Беї Був чт 1у Рго Ар. Авп 230 235 зп

Печ Рко Ту Уаї біїп ГТ1їе беч Гу8 Тс АТа с1у уаї Авп Тпт Так давав 305 з10 15 З20

Був б Меє сій уві Тем Нів тей Аква Авп Уаї бек РПе о бТй Авр о А1в

За аз 335 сіу бім Тук Тр Сув Гей Аза сіу Ап бет тів бїу тез Бек Нів Нів з40 заз 359

Бек Аїа Тгр реч Тр Уя1! печ стій АТа пейп Ст січ Акад Рго Аза Ууаї 355 збо зв5

Меб торт бек Рго тей Тус 370 «210310 «2115» гАс «Ріг. ДНК «13» Нопо зарієпв «г «йгах КОопуюча послідовність КЕЕВгОо людини (ММ 000141. 4) «4005 310 абдчЕСсСвусть часа ВЕ сасстассто дЕсЯдвчудвса ссасуусавас обра ссостя бо

Чессдуссст сесесадьсвє ачдссчуадчає астасаєтач адесачаазча досассевасс 129 азасасснав Ессессвасс ачавасосбаєс дсочуастдсас садчадчадьс чдссасчадчавса 189 сустцесстає садавачасує сассЯяасдаєюс адссеачЧчаста адчаєсуасає ссасесодауя 240 сеспасанса чЧасаЧчЕаЯчсЕ СасєбоддчоадЧас сассбодсача базадудсас сасуасетвова 300 часссесччес кЕставчевнсе кастодссаує азадчастоавадч асадсуаває стеддсасьсе 850 агдаєдачньц ссасадаєсчс сасєстсаг сс ддачаєдасая адчаєуасає счдатодсадсЯя йо лаачассеЕку ссадсдадав садіаасяає заачадсас сасассадає савсасаєна 480 зачагаддаава адосдуєтсса бдевБадЕдессії дсуддосавса ссдєсвадчсю содесбасосСяа. 540 чессдадоча асссваєуєсєс вассасосдоа саЧчесаааза асодчначча Уєесавусич 600

Чадсассояса стоддадусса савудсасуа аассавчсасос. ддадсоссає тагудчЧазацуе. ве акачссссає стодавсазоача авасбсабасс соасарадевя аа часа садакосвсаса то аагсасасоді ассевсстдав гос дгоддад суассассто ассеаедоссає остссаадес ТВО дчасстдсоду саваєуєсте саснуєччес дадачачаса тачадсссас стасачуаств 849 басачьаасад ссовуссоссвя сассосадіда ассазусася садаачачаа садсадесана 900

Еасочесосу асодоаєсоаєсс стасстсааос ЧЕсСсСтевзачу ссуссччває саасассаєч 960 часваздача ЕсдачаЧессв стат астссоуФг аабадбазсосе гедадчасас сгададаатсає 1029 асєсадастсуд сад равгеєс БассоЗсваса сосвьсасе осудсарудес часадьсстя 10850 ссачсасста даздадаава ччачаєскаса дерессесаФт астасстдда дахлоасвоавев 10 сасвоасасадч часткове аассудєссоає асодсаддеава садеєсаєссє дсдосуааєз 1290 задзасасєда ссваацчавасс адасстсачс адссадссся сідгасасав осостдасєсаяча 1260: субаксессео басоуачаса дуснасацьс ссодевоаче ссачссоссс саєчаастос 1320 засассссЯясє Гадчедавдає аасвасасас сгессСсЕссаза сдусачасає ссссаєдеста 1380 чдсачЧчачвех ссчачсбаєча асєкссауає часссааває чдадачесюсс аададаєравна 1450 стдавсастоу чеовадессост сочЧадчавучЧе баежЕЕуазчс о вачедаєсає чдостчавдса 1500 чеЧадавсову асавачаесва дсссавадчач чдсуадксасося сададссубдва часасьдава 960 часчакссса сачачачача сесттсвсає сградтассач ачасочачає часочаауаєа 16920 агрчадаваєс всавуваває сасяачаєссеє ссградадсеює дсасасадча садасесссо 1680 хавассасач єссауракас соссазачас аасстссодач аасасовсоет адессудачеа 1740 ссасссддча бачЧадбассс стаєсчдасвєєс явассувБаєес стчадчасса часчасосте Т800 азаачастодеа Садрсавасаєс стассадето десачачаса сдчдавкассв чдаствессва 1950 авасчрасєс асовдачавсе адсачесача засЯсвеєвсЯ савнсачЧазсяа саасоєчаєа Т929 авзазгтачсачЧ астггоасасє сдосачачає абсавсаваса бадчесбаєта сазасазчасс 1980 зесвасачас садоєвсосаує свачЧчечудасу чЧесбссачаач сесвавсєда бададтатєає, Од астсассача «сан сагрсса ЯдЕсСестссочеа ЯдсУуєсавасує чачадаєссі сассббадує 2109 счеЕсЯсост асосауачав ссссотгоауає Чавес сста адстодстоова дчавоадвасят Тв ачавсоцчаса адосачссав стадсассває чавесасСаса счасдасдчач чачавевБавБдч ето са дсачсдс сстсссачат ассвасоаєес агасаасточ таддаадасес зчЧаседааєв 220 срсасссосв савяссавіда чавабасько чассссадсс насекестевда. асадтаюсса 234й ссрвабЕасс стдасаєваєт авдЕсесває єссссаддавя аєдаєсевав сЕсррсвсса та чассссабадс ссбасувасєс асчоссбссь садсабссас васабазасоад садсядсбавна 245 асаєца аб «МОЗ 311 хруї» вл киїш5 ЕВТ сеї» Нопіо варівна «вах сша КОКОС людини (МЕ 0005323) «4005 311

Мес Уаїі бек Тр сС1іу Ага Ро І1е Суя Бей Маї Уві Уаї Тих Ме А1та ї 5 10 45

Тис Гей бесг Пец АТтТа АкЯ Рро бег Рпе бек печ уаї сій дер отак те 2 що ЗО

Беч сія Еко січ січ Ре Рго ТП опуя Ту б5Іп ї1їе Зек сіп Рго 1 з5 що 43

Чаї Ттув уаї АТа Ата Бго бі сіш бек пе бій Уаї Аве Схше Тем Тед зо з бо

Був 'йвр АТа А1з Уаї І1їе бек ТКор Тахо Був Авр о бБіу Уаї Ні пес -1У 70 Та во

Ехо Авп Ав Ако ТЕ оУ«і деп їїе б1у 5Біз Ту Тец 51п ТІ Пув Шу во зо а5

АЗіїа Так РКО Ару Авробет бі Бей Тук Аза Стуя Те Аїа Бек Ака Топ 100 105 1ТО чаї Авр о зек Бій Тс отр Тух Рпе Мес Уві АєпоУаї ТП АвроАїа Т11е 115 120 125

Бег Бех С1у Авр Аврозіч Авр АвротТах АБробіУ Аза бій АвроБпеа а 1530 135 140 зег біш Авп Бес АвпоАвВІ Був врЯ дів Бо Тує Ттр ТЕ двп о ТвкЕ Ти 145 150 155 160

Був Мев 51 Пув Акт Гбем Нів йїа уаії РІ Алта Аїіа АвпотТпЕ Уаії пуд 165 179 175

Епе АкЧ Сув Бго Аіа с1іу біу Ав Его Меє Рго Таж Мес дк ттюЮ Гей 180 ї85 199

Кгув Авп о ту Був сіз ЕпПе Гув біп іч нів АгУу т1іе 5і1у БТїу Ттук пув 155 по 2 чуаї дка Ав біп нів Тгр о вБеї Тез І1є Меє піц бек узі Ууаї РеЕо век чо 215 РО)

Авр їув Б1у Ави Тугк ТЕ був Уаії Уаї біз Авпобіч Тук Ту бек Ії

Мав) 230 Зо го дви Нів Тих туї Нівз Гем Авр Узі уві біз Ага Бек ро Ніз Ак3 рРЕо

Ка 2 255

ІІє їз сій АТа с01у греч Рро АТа Ап о Аїа Беж Тк Уві Уаї біу Ту

БО 2655 27

Авр уві бій Ре Уаї Сув Був уаї Тук Бег Ар Аїа біп Рго Ніз ІТе ль 280 285 сія Тер оті пув Нівз Ууаї бій Буз Авп о б1у Бек Пув Тує сту РЕФ Авр 25939 235 З00 сі1іу Бецш Бо Ту рей о Гуа Ууа1ї ей пуд АТа Азїа БЗіУу Маї АзЗпотпЕ Те 05 10 з15 зе

Авр пув С1цй ІЛле ст Уаї Тєй Тук ч116 Акя Авпоуа1 ТБ РБе 510 Авр заз зво з35

Аза біУу бім тую ТП обу Беч Аза сіу Ав Бек Ії с1іу ТТ бек ЕПе зао 345 35О

Ніа Бек АЗща Ттр цен Тег Уаї Гей Его Аїа Рг бОіу Ага ЄТа Був СІЙ ав аво ЗБ

Т1іе тпсоАтТа век Рго АвротТую з 010 тії Атба ліє Тує Сув Т1є СТУ 70 375 зво чУуаї Епе пей ІТїе Аїа був Меє УзІ Уаї ТП Заї т1їе Гей Суз АкЯй Мес 85 зво 95 асо пув Ав Тс ТЕ Був руб Рро АвроБПе бек бек іп Рго АТа Уві НТ 405 ко 415

Був Тез Тит ГПув Ага ІТіє Бго Гей Ага Аку б5Іп о Ууаї Тпг о Уаї бег АТа 70 до 430 зЗіш бек бек вет Бет Меб Ап Заг Ави Тпт о Рго печ чаї Аго Тіз ТЕ 435 до да

ТЕ дкод Пес Бех бек Ти Аза Авр ТЕ Ро Меб ппешп А18а 51уУ Уві Бет жо 495 450 с-м» тух їй Гей рко січ Ав рРео пув Тр ой РПе Ркго Аг Аве Був 465 ато 475 48О

ІїевмМм Тс обем еіу Був Ріо їеч сБіу біш 5іу Су РПе с51у сіїп о Уа1ї Уаї 465 о 495

Меб Аїа сі А1їв8 уві су тів АвроБув АвроБув Ро був біз АТ» чаї зо зо ЗО

Тр Уві Атїа Хаї пуз Ме Гей пув Авр Аж Аїа Тпк Зі Гуз Ав Гречц 2515 вед з25

Бег Авр тей Мі бек сій Меб сій Мес Ме Гу ме гт1іе сІ1у Пув Нів 530 зав 340

Був Авзп ІчІ1е І12е яп Пезч теп сту Аїв був Тк віп Авр о с1у Рко Гей

Ба» 55 55 звО

Тук Уаї гів уаї біш Тук Аза бек Гуз Б1у Ава пец Ага сТїш Ту тей во чо 575

Акчач віта Ака Ага Рко Бгто біу Мев Сі Тус век Тук Ав» ІТїе Асеп АКФ зв заз зво

Ууаії Рг сти 1 сій Меб Те Бпе рув Авр оцеч о уаі Век Сшмув ТЕГ Тук 555 во во сіп Тез» Аза Агу Бі Мехє бі Тук Бей Аза Бек Б5іп Був Схлв о тіТе Нід о бо бо

Акч йаропей АтТа АТїа Ага Аяап Уві Гей уві Ти о сзіш Ав депоувї Меєс ваз 530 635 вто

ТУув ті Аза Авр Риє сСіу Беч АтТа Агя Ар отТіє Ап оАвБІ тів Ар Тур

БАЗ БО 655

Ту Бу му Тих Трг оАвпостіу Агд жец Рко Уаї ув Ттр Меє А1а Рго

Ба 665 вт сін Ага Тез Рпе Авр Ага Уаї Тук ТЕ Нів біп бек Авр оУаї ТЕр о бек 67 ево ба

Епе біу Уаі Пец Меб Тр бій тліє Бпе ТП о Без сзіу Су век Ро Тукс яЗО 55 то

РКО сту ті Роз УЩа1 січ 51 ем Епе Був Грей Ппей пув сіл б1і1у пів 05 Тх18 715 Т2О

Ага Меж АвО о гПув Рхо Аїа Авп о Сувз ТИПЕ Ап осіч Пец Тує Мет Меб МеЕ 725 то 785

АкЯ Авр о сСув Ттр о Нів Аза Уа1і! Рко бек біп Ака Реро ТпПЕ Ре Був сіл 74о таб Тт5О

Тем Уа1і 51 Авв гемо Авр Аг І1є Тез Тк Гей ТЕ ТЕ дет Бій 1 55. 76 ТБ

Туг є Авю пен век осій Рро Пес сій бій Ту бек ро век Тук Еко та 15 во

Авр Тпг оАку Бек вес Сув бетг ет біуУ Ар Авр обег Уаї РБє век Рго таз 780 795 вп

Авр Рко Меб о Рто Тук сім Рго був Те Бо сбіп тук Рко Нія Ті Ав во 510 85 -пі1у век Уві Був ТЕ в2О «2105 3172 «іт» вл «ви» ДНК,

«із» Нопео зарієпв «кг» «его» КЕОЕНЗе людини (ММ 000142.43 «4005 За абдччсяссс стдсестосає соседсастьс бодосчЕадсся Бадосассчс доасочасасо бо бесеЕсадцаде ссссчдудоадас дчадсадсас адссЯасададеа чадсодсава зуссссдддєа 120 ссачадссся дсовусечда чдсачесаче сссаддсадеся чачасччєсав очЧчачсечаде Т50 сдресессдс ссадчдовд бсссасудудд бсеаседєсє Ччасгсаводда соддсасачуд ай срадачгсассст садачеввоє сесучсадучда ссесацевде сбасвадуєасЕ чдаасадсессо ой сасчаздаст ссадосудеста свасЕусосЯду саусауесса садсадедеаЕ ассдвадссає З60 сІсачравас заЧЕцуасада соссссаксос ссадчадата асовачЧасча давададвсдавч 42о чегдачцаса сачурасчда сасачадуєс состассоЧа сасчдаєсссза Чоччанодаєс о задвадесає бучесурасс дассдссває ассяресасе гесСастасос засодесудс 540 зассссасто сегосваєове стууставад засдасадуд «дЕбссусут счачсасоде 600 ассоддадоаса гсазустася чдесассвадсад Бодачдсстда гсабддаває сучас осес, обо хсудчассосу дсавстасас ссадсчссусу чачавсвацче ссочусачеві ссддеачасе 720 басасастодд асасусгуда чдсчсксссод сасодассса сесстодсасас дчдасгасеся То ассдассача сучезУкася чдопдсачечає чседагсвсс астусавоаче уєасадкоасє Во ссасадссоссс асагссачсд дессаздсаєс чЧіадачокда асодсачесва чзасачоазвося 800 часччсасає сстасаєтас соесастсвлач асудечоусся стаасвосво счасаасочавч 9559 срачвадевс сстествцса савсоссасєс град задася сседдадудаата сасстадоста 1050 чЧечдадеачЕЕ стаєте єестсаксаєс сетдечасодсес садка ласт досадчссдач 1050 тавАдаваавстада садвоадсесевда сосадасяуає ваесЯдвЕчрара садоасассест сялостасодда 1140 чседасцевесь гсовоєесає серччсдуєу чесчдстаєчЧа сдссстадссг сстдсасауо 120а сосссессаачЧа вачдчассгада сеЕсссеосасс дрдсасавда сствсссдесЕ сесуєтсава 1250 суасачасас соссбудачсос свзасчодесо акчуачсссса асасассСасє дасусяасаєс 135 цевацастат сессадочЧа чадссоссвасч сЕдЧдсовата стесуадев садачесческ 1550

Ччесдвссоса внабсоуунасє дЕсссочуєс сочссчуассс бачасввадсс соссачудач 1440 счетассссч деозУудеЧчоє сасодасадач чЧосассддса гсдасавдча сосдудевоєє 1500 вачдессасса ссагбаядеосЯєЄ чдвачасассу анадасчас ссассдасвна ччассесуєся 1550 часссудсдЕ стадячагада дасаасудвад асуаєсуача аасасявава сассаєсавяс 1620 спасбодоасЯа сстпосасяса чачЧсачасес осусасасає бачроддасса сусудссавноу 15850 дЯдгзасссрдс Здчадсеває дсоддосЯяасад судсосесуд зестадаста сісекессавое 174й асстчсавадс содсоссодваЧча чдсачдсссаесс совавоадасс саскавостЯяа сасобассач 1800 чЧЕбддсесуда чдсасбуддваса стрддсссресес сачавасасСа пссасадодча согддессасо 1860 сЧсаваєсчсае гад дасода дчасагсчєя асоавчянсу саовевссуя дчеосадссода 192й часзсдсасв ассєсдаста стасавоудвад асзаєсаасу чесудесСасс суєчавасда 19850 асдасдсостд адчессЕЧвЕ дасечауюс сасаєїсаєс адаостдасяє сбадесотек года «уадсестас гстаучачає сессасдотя додадсотесс оадвасвосуч сабосотевеа ОО чадчадетст Єсазуєстчеє давоададчядс сассдсаєчеа асавадеосяс саастасаса 250 сасчасстат асаєуарсав чдечазадеас сочсабдсся сасоестосов чуадусссоаєт деко. сЕсвачсвує Боб уЧдваЧа ссіддвсосЯє дЕостгасся сдвсогтесве савсуваєає 22ВО студдасессує судещдоссес ссаусадчдває сосссудУву чссаддасаєс соссачеєсе 2340 задесксостсад дучЧасЯчасте сусЧрссуєс сасадвостус гасоссодає сосасеєовоуєс 2400 ачсччедаст счодчаєчее а гаш1 «2105 313 «1» 806 «ші2» РЕТ «-813» Ното варієтв «дей» «сераз КСЕВЗсС людини (МР бог.) «4005 31

Ме бу Аза Ргро Аза буя Аїа тез АТа Те бу Уаї АТа Чаї Аїа Те 1 Бі 10 15 чУаї Аїа б1іу Ала бек бек Бій Веб Бей С1у Тпж стій сіп Ага Уві Уаї що 25 ЗО сіу вкч Аза Аїа бій Маї Рро бБіУу Рго бі Ргосбзіу 5іпП біт зій сіп

Тео Ууаі Епе б51у Бе б1іу дДвр іа Уаї Січ Ген бек Су Рго рго РКО

ЗО З бо с-5іїу біу сС1у Бгто Меб сіу Рко ТЕ Маї Ттр чаї Був Ар 5Б1у ТЕ Ту то Т5 ВО їз уУаї Еко век сій АтхаЯ Уаїії Гем уаї бТу Рго бів Ак Гей о б1п о Уаї

Во 0 5 пед Ап А1їа Ззет Пів бій Ар бет біу діа Тує бек сСув Ак іп Актч 10о 105 179 тео Тис бів Аку Уаї Теч Сув Ні Епе бБег Уаї Ага узі Тл Авр о АТа 115 12о 155

Рко бег дек біу АвроАвБр бі ДвроСіу Біш АвБр Бій Аза бі Ав ТОЖ 130 135 140 пу Уві Аво не Б1У Аза Ро Тує Ткр отТпг о АхЯд Рко Бій сАгуа Мес Аве 145 150 155 тео пув Гув ей Тео Ага Уаі Ро Аїа Ала Авп ТпЕ УаЇ Аха Бпе АкФт Сув 165 179 175

Его діа Аза біу Ави Его ТпПг о Рго Бек Ії век Тр Пец Гув Ап 1У 18 185 180

Акч біл Епе Аку біу 61 Нів Ага т1е біу полу Тіе БПувБ рей Аку Нід 55 200 205 сп бів Тр о бБет пез Уа1ї Меє біз взет уЩі Маї Ребо век Ар» Ага О1уУ 210 215 Ро

Авп о тук тих оСув Уа1і Уг1 біб Авт о Гув Рпе б5іу Бех Тіз Ага біп ТЕ

ЕВ 230 З нау

Тук Тег теп Авер Уаі Тез біз Ару Бех Рко Нія Аку Рго ч1їе Іейп б1п

Матв) БО 255

Аза сту Те Рко Аїа Авп біп Тс Аїа уа1 Печ бі бек Аер Уаї бі 250 2о5 ато впе Нів Сув пу Уді Ту бек АвВр Ата біп Рто Нів ІТїе б5іп ото Гей 275 28о 285

Бгув Нів Ма1і п Уаі Аявн біу веб Гуз УвВ1 с1іу Рро АБр о с1у ТАК Рге

ЗО шошва зо

Тус Уаі ТНжх Уа1ї Печ Гу ТК оАїа с1у Аїа дви ТП ТП дйвзр о Був сій 05 Зо зів з2О тез біз уаї Бей Бек Гей Нів дп оУаії ТЕ Ре 1 Авр о АтТа 5ІТУу сім 3» 30 з35

Ту Тех Сув Бей Атїа о б1у Авп беж т1в б1у рРпе бек Нів Ніз беж Ата

ЗО за45 35

ТЕр їєз Уаї Уві еч Рео АтТїа біз ст бій Без Уваї сіб АтТа Аве ел

З5я з5БО 365

Аїа сту Бек уаї Тук Аіа 5Біу ті Бе дек Тук 5іу Уаї 51у Рпе Рре з70 5 ЗВО

Бач Бе гів Пец Уа1і Уаї Аїа Аїа Уа1ї Тс Гей Сув Аг Ге Акщ Бек 85 зва ЗВ що

Его РКО Ту Буа С1у Тез біу бек Рез Тпг За1ї Нів Буз тів Бе Акад

ЩО 410 415

Рпе Рго Гей Був га бів Уді чес тей біз Беж Авп діва Бех Ме бБетг аг 25 30

Бех Авп ТК о Бко Пез Уаї Ага ТІЇ Аіїа Ага без бек Бес БІУу 5Ма ТУ 33 440 Ах

Рко тво Геи Атїа Авпо Уа) бек сім Без бі пем Рго Аза Авр.оРко Гуз 480 до 460

Тхр ста Пейп б5ет Ага АтТа Агку Печм лі Бей с1у Ппув вхо Бей зу 1 й 65 о 4о 475 «во -1у Сув Епе сту біп Уеаї Ууаії Ме Аїа сін йТа ї1е 51у Т1е Авю Був 455 А жО 455.

Авр йгЯ А1а А1а пув Рко Уаї Тих уаї АТа Маї Ппув Меб Бреш ГПув Авр 500 505 ЗІО

Авр о Аїв тре АБр був Авр обей бесб Авор Гейп Уаії бек Зійш Меб стій Меє 515 зай г

Мес рувз Ме Ті сІу Пуд Ні Гув деп тів Іїе Авп Пец гей біу Аїа зо Зо 540 сту г с1п бі Оу Его Те) Тук Узі теп Уаї БЗічз Тук АТа Аїа Був

ЗА з5О оо 5БО сі Аяп сей Ася бій Рпе Бей Ага Аза Ара Ата Рго Рга бБІіУу Гей Авр зе) 51 75

Тук Бек Епе Авр Твг о Сув Був Ркго Рго Бім 651 Зій Пей ТЕ Рпе був 5во з Зо

Авр Тем уУЩі век Сув Аїа Тук біп Уаії1 АТа Ага 5З1у Ме бій Тур рем о во боб

Кіа бек ій Буг Сув Іїе Ні АгЯ Авр те Аїа Аза Ага АвпоУуаї Пец

ТО ві5 620

Уаї Тит обіп Авр о АвпоУаї Меє Гу Тіє Ала двроБпе ц1у Гей Аза Аг пев 530 6535 бо

Авр Уаї Нів Авп без Авр тую Тук Гує Був ТП ТЕ Ав» осСІУу Ар ец

ІВ 50 655

Еко Уві Гув Ткр МебоАзїа Ро бій АтТа Бе Ре Авр о Акту Уаї Тук ТЕ

БО 665 67

Нів Сів рег Авр Уа1 ТкЕр Бех Бе сіу Уві рем пе Тур БІ лі Ре ель ево бе

ТП Ббец с1у ЄбТїу веж Его Тук Рго біу І1е Рто УЩа1і 51. 5 їм Епе вЗ5 тов

Туз Тез тез Був біш б1уУ Нів Ага Мес Ар руд Рго Аза АвпосСув ТОП тО5 ті 15 тео

Ні д-р теп тут Ме т1е Меб Ага Сіц був Ттр о Нів Ата Ата Рго Зеїг те 730 735 іп Ак ро Ті Ре Гу біп тез уші сій Авр 16й Ар Ага Уві Пец 740 таз то

ТпЕ уаі тс Бек Тбтх Аввобіа Ту Тед Ар опе бе Аза БРго Ре 01 7 во твБь піп о тув дек Рко бі сС1Уу біп Аво Те Ро бек бек бег бек бек б1у 7то па 7вОо

Кзвр йяр деїг уа1і Ріє Аза Нівз Авзр тен рей Рто Рко А1а Бо Рго Бек тав 7 755 во веб О1у ші вер Ага Ти 805 «210» 314 «ії» 2аОоЗ «шій ДНЕ: «213» Ново дарієпе «дих «ка» ЕСЕНЯ людини (ММ 002911.) «айО» 314 асдсоадстаєс басЕчдасссє чдЕсодоадУукс стассчаароу сСадсстдаддос вссадестте бо

Бсссетадачу сесстчаоча адсоддадчесе Чачсоссотоссе содчсбеосадч сосчудадеву 150 свзадзачдсазч васєдцасачь абдессоградуа садсостадбає чсстароска садудсадасе 180 чачЧчечЕЧчуєу чесзосгоачса сазуздачуде ачседесєвда саєстчєсточ сосусагасує 4 частчсачач дсодсстзув чдассассвує ЕБсстасстя ачдасодстач ссдоквосто 300

ЕЧесецасає чаддокссає деасеуссста сауаавсвса секвдастас адуудастес 360 пбдасесвосса дсавсчаєсда ссадчасссс вадбсссаба чечассеостс дЧааксадасяс 420 ачЕвасссссе адсвачевсос стастчдаса сасссосаче чевсоддадаа чаавстасяк жо чсачрассву сдчуодаасає сцгсааудвсес совсдсссаву стцдсадосава сосваєдсесє 549 заессагессуєт чдоєтазчда сопчЧасвадеє єкреагузуєг адвасечсає геадаавдсесавт 600 сддессосусс авагсвусаєтяа даядссссовоа акуддавдаася сачгасосто даассадсЯаде бо асасасасст дсогбудЕадча чазсЗсвуєа часадсаєсс чевасвасса ссостчстачає 729 чрдстададсе дасесссаса сосаддсосаі є огосведссЯя часіссодуєо сазсасвзаса 780 чосерачраг дсасосдасує дчачдесасво сбодсавадеЕЧЕ асазсчасас ссадсоссосяє во акссадтчас сдавасасає сдЕсаєбсває дасадстачек тезучачесча суд коссв 500 басасасаву гсосгавацас счсачасатс авсадессагт адабачЧчавчеє ссрубассте 60 садавасадсаде садсодадда сасадусчад свсаєсстосо ссасводдева оссавсдудє 1020. сьсуссвасс падрстусеба чдегссвоздасу стчссадача водчасесосаєс асучасосдеса 1950 чсачдсдсссу ададссавадса сасддасате авсстубасят сЯавгсоадасто согудсеєта 17180

Ччесасассес бусвУстЯаде сечадссаває соадсчсауа сассссаесач содусаососов 1200 савссусссу ссасгоаєбуса даадсссрсе сдовБесстє садсссдаса усестсессга 1250 чачссадчаст стсбоссчдсава чбсвадсвса Бесосбадсас часодсуєдеот Севобсовсс 1390 зассдссоссЯ сстрадсЕсас. сацчцестсчра ачдсстацдаєс бассєстода сссастає ду 13850 чадеЕвссосс чдоачзасаеся чавассвуЧУ зацессства чесеччудесва сЕссадесва 1440 чеачгасчєу сачаччєстє бБодесабсадає сстдсосоЧе стуассваче садсаєсєаве 1500

Чдссабсавча сасссаваЧа севасасстссоє чдасаводасс бачесчаєсі часевссдас то БО зсачачасча сочавустоаав сечдосчасаєс азчаасоатса бевасотост гадвасовує 1620 асссадчаач ддоссстчса сосчасесуєо Час сся ссвзадочава сепусчучад 6850 сссстосудау сссоусчссо сссасаосос чдасстесачес седаєдчесс годзассадв 1740 чадччассадє Ссбрессбососо адсостадее кестосдсеє ассадудсоза содачдсява 1800 садбаєстдт зассссодав дЕдБбасссас одаддасетдя стодссссва согсасевдаса 1850 асічадчаса асуєчаєсчава чассчсеєдЧаєс сссбддастЧчя сесосуЗсаєЄ совосасают 19590 частастаєа адававассад савсддссяас скдссгрЯаєча адвддаєдчс дессувадес 1980 свассваассе чачсусасас асассаданчє часЯдсосоЯе сне сдадває сосгоастаєудч О4О чадаєсесЕссв сесЕсадвада сЕссссдудграє сстаддсаєсс савсадвода дссЯкекесЯ 2100 сгдстасоча воайдазасвся да осассцда сассосасасо дессоссебада досуєвсЯда 2160 стчасчсуєч ачдсосточса сусачодсос тоссзуаоУчс ссасеосусва деовустудчеча ше

ЧчачасоассаЯчЧ асазудіссть десчдассуєс ЕСсСкЯавУдаде асегсадвасосс осдосгуаєс 228 стсдудаєсст асссессостєе счЧсУучадЧдас чосачсачса сетустостео бсадсдаєтеє 2340

ЧдЕстесадсс асцаєсссоє десатсаддча вссадевсстї гесосттсач чЕстадудвеа 2400 садасаєзуа гад «ші» 315 «к1ї» ВО «гї2и ЕТ «ІЗ» Ношо варіепае «шт «аа» ЕОЕКЯ людини (МР 002902.3) «40» 315

Мет Акад Пем Пе Грец Ала Тец Ппелп о біу УЩі цей тей Неш Уаї рго 51У 1 5 18 15

Еко Рко Уаї Гей век Гем біш АтТа Бек 5 51 уаї Бій цеш 51 Ртое 29 а зо

Су ТезлоАТїа Ро бек Без біц сі бія бій сій 5ії Бен ТвкЕ Уаї АТа 35 ща 5

Тева лу бів Рго Узі АкЯд без Су Сув СІ1Уу Агу Аза сій дга щу БТІУу

ЗО За во

Нія Тер тукорув Ст сі Бех Аку тей Аза Рко Аза Гу Ага уві Агу -5 то т ва с-1у Тер Агу сіу АкЯ Тез бі тіє Бі Бег Рпее Бей Рго 51 Ар» АтТа зо З с1у Аа тТук бе Сув їеш Аїа Ага Сіу дек Меб їтіє Уаї Ббеш б1п Авп 00 105 1190

Гем Тпх без Тїе Ту с1іуУ Авр вес Гем ТпПг Беж бек Авт АвроАВЮ 1 115 12 125

Авр Его пу век пів с Ага Авр РЕо веїх Ап Ага Нія Бек Тут Его б1ї 139 135 149 -51й Аїа Еко Туї ТЕр ТЕ Нів Рго бБіп АгУ Ме бій пув Був Тем Ні 145 15 155 150 діа уаі Рко А18 б1іу Ав ТП Ууаї цу РЕБе Ага Сув Рто Аїа Аїа У 165 179 175

Ав оБко Таж Ре ТЕ т1є Ага ТЕр оте пу Авросіу с15 АТа Бйе нів 180 185 199 с1у біта Ав Ак ІІ с1іу С1Уу тТ1є Ак пезч Ага Нів біг Нів Тер Бе 155 20 205

Беч уаі1 Меє ін вес Уві Уа1 Рко бет Авр Агу 5Бім Тс тує ТК Суд 21 215 220 тем Уаї сій Авп АТа уаї Сіу бег т15 Ат Тук о Авп Тує Бей Лец Аво пе 230 235 що уаї еп СІЧ Ака Бег БРго Ні Аку Еко її гє) іп АТа бІ1У Геч БРго не 5 255 дів Абп ТЕ тТбе АТа туаї УяЯаї б1іу бек Адр Маї ої Ппей пеш був Пув гео 2655 ло

Уаї Тугк Бек Авр АтТа сіп Рро НіЗ чІ1є бій Тер о'їейп пуз Нів Ії Маї г 28О 285

Ії АвпосС1іу бБеї бес Ріє Сбіу Айїа дер Б1у Рпе Рко Ту Уаї зіп чаї за 295 зро

Бей ув Тис: А1ів Авр І1є Авап бек бер б1іч аї Б5Зіш Уаї Бпем о тТук рей 05 ЗО 15 зо

Акч Авп о Маії 5еїг АТїа сій Авр Атїа бтіу 51 Ту Те був Гей АТа ТУ 325 350 335

Авп Бек 11 сту ем бек Тук сбіп вет Ата ТІвБ рей ТпПс Уаї пецй Ртго за зав з5О січ біз Авр орго Тс отв отТпс йта Азїа АтТа Рго 5іш А1а Ага Тур ШЕ зва зей Зв

Авр Ії Ті Пец Тук йіа Бек біу бек Печ АТа Пец Аїа Уаї Шїеч Гей зт з75 зво пес Ів Атїа -1у Бей Ту Аг сту біп Азїа мцец Нія 5Зіу Акуо НівВ Его за5 ЗО Зо ОО

Акад Рро БкОо А18 Тпг оМаї Бій Був лей бек АгЯ РпПе Рго тей А14 Агу 405 419 415 -щй Епе век це січ бег біу чек обет 51іу Був Бек бег бек бек Бей ко 25 430

Уаї Ага с1у Маї Ага Тей бек пес бек 51Іу рРго А1їв пев; рез АТ СТУ 433 ад ди

Без Уві Бех гейш Авр Гей Рго Пей Ар БгОо Тей Тр о сій) Ре Ркго Ага 450

Авр Абе Тез Ууді Пец сіу Був Рез гей бсіу їй бі був Бе БЗіу Єб1п 455 470 475 480

Уаї Уаї дк Аїа січ діа Рпе сту Меї Авор Рго Аїв Агу Рго лЛвр о зів 485 5 355

Азїа бер Тпт уаї йтїа ат Пув Мет рей Пув Авр и дйвп о Аза Бер дяю Гуд 500 ОБ 519

Авр Бей АтТа Авр обей Уві Беж СІЯ Ме бі Ма1ї Меж Гу пеш Ії 51У 515 зго БВ

Ака Ні Гув Ави Т1е ІчІ1є6 Авй їз Те біу аії Сув ТП бі ОТ щу

З8о 5 549 вго Ббецп Тук Маї тТ1іе Уаї біц Сув Азїа Аза Гуя ві Авпобей Ак 51 545 оо 555 550

Рре Гей Ахка Аза Ак Акад Рро Ро сбіу Рко Авробеш Бес Ро Авро бІ1Уу бо 5 55

Вко АкФфовек о век бін осіУу Рро без о бЗет Рпе Рго Уяї Гей Уаї бек був 580 585 ЗО

Аіа Ттук біп Уві йіа Ага біу Мек Сбіп Тук Пепй зій Бег Ага Пув суд за5 00 605 їТ1е ЦіЗз Ак Авр о пез Аза Аїа Ага Авпоуа1і Ппем уаї Тв сїш Авр Авп 5Іо 15 б20 чаї Меє гу І1їе Аїа Авр Ре щу Ге АТа Ака с5іу УВІ Ні НівВ ІїЄ во5 ЗО 535 во

Авр тук Тут був був ТЕ Бер Авп б1у Аку цей Бко Уяі Гуз Тр Меє бло 650 655

Кіа Бко січ Аїа Геч ЕП Ар Агу уаі тТук ТЕ Нів бій бек Ар Уаї

БО 65 б7а

Тер бек Рів: біу Ті тей Бей Ткр обі І1є Епе ТП» Гей СТу 51іу Бе 675 во 685 ро Тух Рко б1у Ії Ркго уаї біз біч пе Ре бек Геп пез Ака сІ1й бо 55 то -1іу Нів Ака Месє Авр Аку Рго Рко Нів Сув Рг Ркго Бій рей Туб ЄТу то 710 7І5 7т2О

Бпеч Меб дк сій Сув ТІтвБ Нів дта Аза Рко Бек біп Аа Рго Тих Ге 725 то 75

Тув іп Гез Ма1ї бій йла теп Авр о Тув Ма1і пеш ей Аїа Маї Бек сіц 78о 745 75 -й лук без Аво рей Ага Гей Тс Епе бі рРго Тук вес ро вес 1уУ

Кредо) тво пев -їу Авр Аїа бБет бБег ТІ Сув чес Бек беї Авр бе Мя1ї Ре бБеї Ні тта 775 78о

Квр о Бко Пем Ето печ сіу Бек цдеї Бек Рпе рго Рпе с1у бек 51Уу Чаї та5 79 т95 во

-щп о тТиг «ВО» 16 «1» З «2123 РВТ «віз» Штучна послідовність «Ох чав» Ес тЯсСі людини іЗ заміною двох аміноксилот аланьном «4005 316

Аза Зех Тр о ГПув БІУу РКО Бех Уаї Епе Рго еп Аса Рта век бек пуд 1 5 10 15 веї ТІНІ вет Б1у бІіу ТЕ Аіа Аза тей бі був Пец Ууаї Був Ар о Тук го 25 за

ЕпПе ЕБкКо січ Рго Хаї Тв оуаї Зек Тгр Авп о век бЗіу Аза ей ТЕ Бек а5 що 45 5зіу Уаї Ніз ТІ Ріше Рко Аїа Уві Гей біп Бек Зек 51у Бей Тук Бест зо 55 в пПем веї веж Уаї Уві тТнНЕ Ууаі Его вет дек беб Пец сіу так іп Пе е5 КК) 75 во

Тук тів сСув Авп о Уді АвпонНія Ппузв Ро век доп Тпїх пув уаї Ар гуд 85 за а5

Був Ууаі 5-й РКО пу бек Сув дю Був ТПЕ нія Ттпк о Суз РЕ РЕ Суд 100 105 110

Рко Аїа Рке А1їв Тез Атїа б1у б1у Рко бек уві Ре теп Рнеє Рко Рго 115 120 185

Був ржЖо Туя Авр о Твг о Тем Ме ті Бек Ак тн Рко піч уві те осСув 130 135 140 чаї Уаї ШМаї Авр Уві Зек Нів 51 Дар Ркб їм Ууаії Пу Ре Ап ТІр 145 150 155 160

Тур Уві Авю сту уаії січ Уаї нНіЗз дДап Аїа Гув Тк Пув Рго Ага СТИ 165 170 15 сій іп тук Аза бек ТЕ Тук Ага Чаї Уаї Бек Уаї Бей Так Уаі1ї тей во 18585 1.50 нів Біп Аве Тр рем Авп б1іУу пу бій тТук пу Сув ув Уа1ї бек Ав 195 205 205

БПув АТтТа Пей го АТа рто Т1їе Сіл. Гув ТП Ії Бех пув Ата пув ТУ

ХО 215 ко сСіп Еко Аа сій Рко обіп Уа1 Туєк Тк оре) Рг Ро бек Ага сій СТІЙ по 230 23 жо

Мес тп Гу Авп о біп Уві 5ек тей Те Сув Пец уаі пув сіу Рав тТук а 250 255

Его Бек Авр І1е Аїа Уві 5іп Тс о бій Бек Ап о оіу БІВ Бсо Бім Ав 260 2655 то

Ава туг Гу ТЕ Тпг о рго Рго Уаї тей Ар Бех Авр с1іу Бех Рпа Ре 280 285

Без Тух Бек о рув Тем ТО Уаї дзюЮ Був Бек Ах Ттрр іп біп ЗРУ Ав -29О 295 300

Уаї Бпе дет Сув дет Уа1ї Меє Ні сії Аїа Ге Нів Авт Нія Ту? ТЕ 05 зі З15 за0 піп Гув век Ге ех Ген бек Рко бі Гбув

ЗУ аза «2105 317 «г1їТЗ АТ «2123 БЕТ «13» Штучна послідсвнієть «вай» «квезз Гуманізований онНаЗз-УнЗ та5і1 людини 1Е2ЗЗА)З (геЗ5А) «005 317

Мес Аяо Меб Ага уві Рго Аїа іп Бей бен сплу Пеш пен Бей Ппем ТкКр

1 о 10 15 їем вка сіУ Аїа Ака Сув бЗіп Уа1 сій пен б1іп біп Бек б1у Аїа 1 а 2 30

Уаї Гу Пув Рго б1у Аіїа Бек Уаі Гуз Уаі Век був пув Аїа бек щу 35 ла 45 тує тах ЕБе ТПг бек Тук Ар ТІ1е Авп о ТтТІр чаї Аг бій Ада Бко Ту 50 5 бо чіп сту еп сі: Тер о Т1іе Б1Уу Ткр тів Туг БРго БіУу Ав обіу бек те

ТО 75 ва

Був Ту Авп бій Тув Рпе Пув сіУ ув Аза ТК тів ТВ Ахоа Або ТЕ 85 зо 95

Бек АТа Бек НЕ Аза Тук Мес сій оТей бек Беїб Бей Акту Бек сіцЧ Ар 100 105 119

ТП Аза уУаї Тух Ріє Су А1В8 Ака Бех Адб о Ту Тух ві1у Бех Акф Беж 115 120 125

ЕпПе Аіа тТук Тктр ї1у біп 5гУу ТЕ Бей Ууаі Тк Ущі ет Бек Аїа Век 139 135 149

ТПпЕ Пув Біу Ріко беж Уаї Епе Его Пец Аза Его Зех Бек Пув ек ТЕ 145 150 155 160

Зег біу с51Уу ТМт Атїа Аіїа Гей бІУу був ГПеп Уаї Був АвБр отТух Рпз Рго 165 170 175 -їх Еко Уаі ТПж Уві ек Трр и Авп о вет б1у АТа БИ Тк век Біу Ууаї 180 185 150

Ні тп Ре Рго Аїа Уа1і Бей сбїп беїх де -5ї1у цей Тук век Тїец Бек 155 20 2095

Бет Уаії Уаі ТЕж Уві Рко Бек дек ев рей Бі ТЕ Зіп оте Туг ІТЄ 210 215 го був йвп о Ууаії Ази Нів Гуа Ро Бех Ап ТпПо пуб Уаеії Авр опуз пув о уаї 25 230 я ка с-1й Рро був век Сув Авр огув ТП нія Тр оСув Руб Ргз Сув рко А1а 245 ВО 239

Его Аїа печ Аїа 01у с1іу Рро дек о уа1ї! Рпе пей Рпе Ргто Рго Був Рг о вх аа

Був Авр Тис: Гей Мер Ілє Бек Аг ТпПе Ро спол Уаї Тк Сув Маі1ї Уаї 2715 28 2а5 уаї Авр уві Бех Нів іс Авр Ро біта Уаї Гпув РпПе Ав Тто Ту Уаї

ЗО 235 зо

Азр біу чаї їз Уа1 нів Авп АТа Пцув ТОК Був Рро Аж сі 51 6їп 305 зі з1і5 ЗО

Тук Авпобек Тр о Тук Ас Уві уаї Бек Уаї Пеєї Тпк Уаї ре Нія ЗІїп

ЗЕ Зо З

Авр ТсроГез Ази біу Був 5із Ту Гу Сув Пув Уві Бек Авп Тув Ата зо 345 З59 пеий рес АТа Его ТТе сіл Гув Тк т1е пес Ппув Аза пу 51уУ -51п Бга зво збо За

Акад їз Еко п Уві ТУЮ ТП Бе Рко Ро Бех Ак сій ті Меє ТБ з70 375 зво

Ку Авп б51п о Маї Бек тей Тр оСув Бей Уі Ппув 51у Ре Тук Ркес Бек з85 зва зо оо

Авр о ліе Аїа УМаї бій Тер 5 бек оАви сТу 51 Бо сі АвтооАвйп тус 405 410 415

Тув ТпЕ о Твг о Бго Ро Уаї пе Авр веж Авр с1у век Рпе Ре Гей Тут во 425 а

Бев Гу о ТПей Те Уа1і Абвр Був бер Ага Тр осів о Б1п Б1іу дво Уві РБе 435 до ДА зехт був Век Уді Меж Нів 5ій АТтТа ей Ні Авп Нія Тук Так о біп Гув 450 455 460

Зес Теи век пен бек Рко 5іУу Гув 465 ато. «105318 «15 107 «шій» РВІ «218» Ношо. Барієтйв дра» сиг» Константна область пепкото капасзтланцюта людини «ЛО05 318

Ага тих Уа1ї АтТа Атїа Ето Бек Ущ1 ЕРпе Т18 БЕпе Рего Рг ех Авю сти 1 5 10 15 піп Бей пувз Бек Б1У Тс о Аїа дес о уа1ї Уві! Сук Бей цей Двп Авп о РБе що ра о

Тук Рко Ака бі АтТа Бу Уві с5їТп тро оБуз УВаї Авр Авп АТа Пец біп а3 що 45

Бес бі Авп бБеб бій Сім Бех Уві Так бБічЧ Біп Авєр Бек цу Авю Бер з5 БО

ТП тТух вет Те бек бек Тйх ем ТЕ Без ех Ппув діа Ар Ту 51 65 то То во

Пув Нів був уаї Тук А1їа Су біл Ууаії Ту Ні біп бу без дек ек 85 0 аз

Ркго Уаі ТВ: Був бек Ріє Ал Ага о1у бі Суд 19а ї05 «МО» 319 «2115 гай «гій» РЕЖ «2135 Штучна послідовність «их «чваа» Константна область лепкого капа-ланцюта людини гуманізовановто антитіла зназ-итя «005319

Ме Авр Меб Ага Уві Еко Аїа Сіп Те реч б1іу Тед пей цей Гей Ттр 1 о 10 15

Тез АкЯд у Аїя дк Су Авр ТІе Уаї Мес ТП віп Бек Рго Авр о Бес ги 25 зо їеви Аїа Маі бер Ге о сіу Бі Ага Аза ТП Тіе АвпоСув Ага Атїа Бек 35 с) 45 пув Бех Уві беж Тк бек біУ Тув уаї Тук Межб нія Тур тує бів ЄЇл

ЗО За бо

Тув Его -51іу Сів Рео Рга Був цей Гей Ті Тук Пейш Аїа зек Тук Бей то 75 во сій бек біу чазі Ре Авр АкУ Рпє бек 5іу бек бвіу Бек бІ1Уу ТпК Авр 5 за 95

Епе Тпх Гей МЕ Тіє Бет бек уаії біп АТа із Авєр Узі АтТа Уаі1 Тус 100 105 1195

Тук Сув іп піз вет Ага Ар ем Таж Рпе Ріг Рпе Б1у Б1у б1у ТЕ 115 120 125 пу Печа Січ Т1іе буз дга ТпПІ уві Аізх Афїа Рто бек Ууз| Ре її Ре 130 135 140 рЕжхо Рхо век Ар о біш іп Бей Ппуз бер бБіу ТП Аза бек Майї Маї суд 145 1589 І55 150 тем тем Авй Ав Ре оТує Реб Ага Січ дТта Ппув уаії сії Тгр був Уа1 165 170 175

Авр Авп Аза Гец біп Зевс біУу Авто шеї бій січ бек Уві ТП о бій Єїя 180 185 180

Авр бек Гуз Авр вет Тк ТУуг йек о Бед дес бек ТпПт Пец Тс о їеп б5ег 195 200 205

Ту Аїа Авю Тут бій пув Нів пуз Уа1ї ТтТук Ала Сув Зі Маї тякс нів о т15 и -ійп 5їу пес бБет век Рго Уві Тис пуд вес РПе Ап о Аг Ту сТіи сСув яз я йо уко «2105 320

«212» РВТ «135 Штучна послідовність «их «ше32 ЧНІ «4005. 320 сія уУа1 бій Пен Уві бій бБет сіу Аїа біз Маї пув Пув Бго с51у Бер 1 З 19 15 ет аї був Уаї бек був пув Аїа бек 5Т1у Тую Тк Рье Трж Бер тут 29 23 0

Авр Ії Авй ТЕр уві АкаФ бів Аза бро бі1у 51 сІ15х Тем о бій Ттв ІТ 35 0 45 су Тр о т1іе Тув Рко с5ІУ дар осіу вет ТП Був Тут Ав Олю був Ре зо 5 во ув су АкЯ Аіїа ТЕ Теч Тпг о Ага Авробув бБесє ТК Бек Тпг Аза Тут 65 то 75 во

Меб бій еп век бек Ггви Акад бег осбім Аво ТП оАзїа Уві Тук о Тувк був

Во 0 За

Азія Акуд Бек о АВо Ту Ту сіу бек Агу бек Ре Аа Тв ТтТррозіУу вій то 105 110

ЗУ ТЕ Пец Маї Твк о Уві бек овес 115 то «ЩО» 32 «2115120 «2125 ЕЕТ «важ Штучна послідовність «ах «235 НО «005 Зі атія Уаїі б5ій Гей Уві бій бБеї стіу Аїа Бі Маї Пув пув о рго 5І1Уу БЕК ї в) НК, 15

Бек уаі ГПув чаї бек сув Бу АТа век сіу ТУух ТтТПЕ РПєЄ ТП Бех Ту о 23 зо

Авр т11е Авоа Тгр уУаї Ага біп АТа Рго біу біп 56у пем бі Тр. Те щ5 ру Тер ті Тук РЕо ту дар осіу век ТАК Гув Тук Авп СТ Ппув РНе з 9 (518)

Тув сіу АкЯ Аїв тру їТецут Тис Аза Авр о рув Бек Так Ака ТПЕ о АТа тус 65 70 ТВ во

Мес бій Гей бек вБег тей АкаЯ бБег сій Адо ТВК Аза Уаї Ту тук був 85 ЗО 35

Аїа йгоа век Авр о Тук Тут бі дек Аку вет Епе Аїа Ту Тер о БІу -1п

То00 105 119 сСіу тт. Бей Уві Тк Уа! бек Бег 115 120 «Ім зи «2115 150 «Ріг РЕтТ «183» Штучна послідовність к2205 «Ей» На «4005322 -5-аи уаї ІП печ Уаї сій Бек с1у АТа січ Уа1ї рув ув рко сІіУу Бе

1 5 10 15

Бех уаі1 Ггув Уві беї Сув Пув Аза дек 51у ТУуї ТП Ррє ТпПгоцек Тут 20 ша зо

Авр їТІе Авп о Ттр уві АгаЯ бій АТа Его 51у біпоб5ІіУ Пец бій Тер ІТе 35 40 ДУ -1у тер тТ1іе Тук РЕО Б51Уу АХвр с1у зек ТИ Гуз Ту Авпобій сьув Ре 50 З5 6о

Був сІ1у с АКкЯ АТа Тис о тТ1іє Тк Аїа дер Був век Тс Бе ТпесАза Тук 65 70 ТЗ вО

Мес іч тес веї сеї Ів Акад Бек сій Авр ТВжЖ Аїа щі Тук Тук Сув во 90 5

Аїа Ака век Авр Тук ТтТук біу шек Акд вет Епе А1їа ТУ ТкробБту с1п 100 105 119 зЗіу ТЕ Теч Маї ТвгоУві бег вес 115 15270 «віз З «2115 190 «2122 ЕВтТ «Р1З»м Штучна послідовність «рих «223» ЗзнНеЗуУ1-3 «4005 32У сіп май Сів Теч Уві біп бек Бі Аза сій Уаї Сує Був Рго Б5Іу Акта 1 5 10 15

Зех уаї Був 'уаї бек Сув ГПув А1а век біу Тук ТвЕ РПе ТЕ Бек Тук о аа зо

Авр 116 Авп оТтр узі Ага біп Аза Рго б5іу ії АкКФф Тел біз ТЕр Мес 35 що 45 сіу ТЕрР ІзБЕЄ Тух Рко 1у Ар о сіу век ТІ Гуз Тух Авп обі Гпув РпПе 5О 55 бо

Був ЄїТу Ага Маї Тік о І1е тт Аг354 Ар Тв веї Аїа Зак ТпПт АТа Тукг 65 то. ть вО

Мер бій Пец; беїх век Ін Акд бек СІ Авр ТЕ Атїа Уаї ТУук ТтТук був во за З5

АтТа дкЯд беїг Двю Тук тує біу Зех Ак Бег Ріє Аза Тук Тгровту біп 100 105 110

Зіу ТЕ Тесп оМа1і ТБ Уві ет бег 120 «ТО» 324 «11 120 «2125 ЕВТ «різ» Штучна послідовність «рай» «раз» ОЗнНиЗУ1-45 «8005324 -1п уаі1 сій Гев Уві Єїп зер 1у А1ва о січ Ууа1ї був ув РКО СТУ Аїа 1 5 10 15 зек уаї Ппув Уаїії пек Сув Був Аїа век б1у Тух тп Ре ТпЕ дет Тур о а зо

Авр Ше АвпоТЕр Уаї Ако бій йіасЕто ЗІіу біп Б51у йдем бі тЕр мМеє зіу Тр чІ16е Ту Еко Ту Авр Сіу бек Тс ув Ту Авп обТй пув Рпе бо пув сбІУу Ака Уаї ТЕ Меє тре Акоу Авр ТЕ бек ТПг бек ТП оувВі Тук 65 70 ть во

Меб їм Тей бБетхт Бек ПеЗч Акад Бет сті. Ар ТК оАїа Уаї тує Тук Сув вь 0 95

Азїа Ага бек АвроТук Тур бу БШег АкаЯ дес РОЦе Азїа Туг Ттро Ту Сіїп 100 105 119 -1Уу ТЕ пес Уаї Тк оУуа1ї Беї Бек 120 «2105 325 «211» 11 «г» РЕтТ «2132 Штучна послідовність край» «вав мі «4005 325

Авр тіе уаї Пеш ТЕ с-бійп бБег Рго Авр вег Геч Атїа Ущі Бех Ппеч сту ї 5 10 15 січ Ак Аза ТК о тІє Ав Сув Ага діа зек Був Зек У«Іі Зек ТП Бек 2 25 зо сіу Туш Уаї Ту Меб нНіЗз ТкЕр Авп б51іп сІй Гуз Рг Б1у тп ро Рго 35 40 ІБ пув течш Гей ІТїе Ту Геч АЧча рег Тук Пезчз сти бег 51у Уа1 Ртс Агр ва 55 Бо

Аку Рпе дек Сіу вет спіу век біУу ТК о Авр ЕВе Тих Тем Тр Те ект то 75 во

Зет Бей сій діа біз Авр уя1 АтТа уаї Тут Туг Сув Бій Нівз Бек Ага в5 ЗО 95

Авр тІєч ТЦІ Ре Рео РПе бБ1у сіу Б5Б1іу ТЕ Пув о УаЩаї 5 т1їе ТУув 100 105 119 «2105 326 15 111 «Дід РТ «213» Штучна послідовність не» «реа УТ «005 зв

Авр оті Уві Меб Тк Зійп бек Его Авр дек Гей Аїа Ущії беж Гей 51У 1 5 10 15 -6чл Ака Аза ТП те Ав Сув АкЯа Аїа бет Пув бет Уаї бЗет Тл век го ша за сТІу туш Уаії Ту Месб нів Тр Авпос1іп іп Був Бро 1у іп оврКОо Его з5 о 45 їув Те Гец І1е Тук Пец Аза бек оТук їей Є1їйобБег бту уаї Бго Авр зо 5 бо

АтЯя Бе бек ОЩТ1у Бек Біу бБетх СІ1у ТБ Аво РБе ТП Ппеи ТБ тів бБег 65 о В ва бег Тєцп сСіп Аїа віч Авр уві АТа уаї Туг Ту Сув Б1п Нівя Вес Ага во 20 5

Авр тей тт РЦе РЕЄ Ррє Бу Ту сіУу ТТ Був о'уа1 сій ТТ Гуз 100 105 110 каїО5 за «2115111 «123 РЕТ «щі» Штучна послідовність

«ваз» УІї-35а «00» За

Авв Ле сіп Меб Тк озІй бБеї Рро бек век Тєй бек АТтТа Бек уаї У 1 З То 15

Авр Аа Уа1ї Ти тІе ТП Су Аку Аза век Ппув зек Маї Бек ТІ Бек с зо сіу тук Маї Ту МебБ Нів Тр Тук 1 бій Був Ро 51Уу БПув о Аїа ро

Був Тем еп тїїее Тук геш Аїа Бек Тую Тез біл Бек 5іу Уаі ВБко Бех

Зо Зо во

Акад Бпе бек С01у Бек о б1іу Бер Ту ТВ Авр Бе Тк о Тем Те о ч1Тїе Бек 55 79 75 во

Бе їєїш Їй Ето сій Авр Ре Аїа ТВг Тух ТУух Сує віп Нія Бек Ага во ЗО 5

Авр тез ТпЕ РПе Рко Рпе бі сії о б1у ТЕ Був Ге сю ІТе був 1900 105 110 «20» 328 «21їРАлЛІ1 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність кар» «ра» м1-З9р «4005 328

Авр ї11е біп Меб тр бій беї Рко Бек бег Гей бБег АтТа Бек уа1ї сту 1 в. 10 15

Авр о лйга Маї ТЕ гів ТІ Сув Ако АТа Бек Був озер Уа1і ет ТП обер 2й а зо сіу тук Уаї Тук Мек Нів Тер тує сіл. бів Був Рго с1у Був АТла Рго

З 40 45

ГУув Гей Теш ІТЇев Тук Ген Азїа бек Тує Пе) ст Бек Біу Уа РрРко вБекг 5 бо

Акад Ре бег біу Бек б1і1у Бек БЩ1у Тс Авр Ре ТЕ реч ТІ ІТе Бех бо то 75 во

Бех Уві с-1іп Ро сій Авр Рпе АТа ТП Тук Ту Сув іп НтІя Бег Аг 85 Зо 5

Авр Бем ТПг Ре Ро Рре сіу 5іУу с-5ту Тпт Гув тей с5ім тів був 100 о5 110 «ВО. 329 «2115111 «ріг» РЕт «213» Штучна послідовність край» «ам 1-39 «пО005 328

Авр 'Тїе 5іп Меє Три обій бБет Рго рег Беї Тє0уц его А1їа вБег уа1 01Уу 1 5 10 15

Авр Атад Ууаї ТНІ їІїе Тр осув Ага Азча вБег Ггув бег Ууаї бех Тс Бег о а зо 51у ТтТук Уаї Тук Мев Ні Тгр Ав осіп біп Був РКО в1іуУ Гув Аза Ркго 35 40 1ї5 пув дез Теч ї1їе Туїх гей Аза Бер тує цеч сті Бех БіУу Маї РКО бек во зв БО.

АхкЯ Ре бБег сСіу бек сіу Берг Сіу ТпПт Адр Рре ТК Бех Те т11їе о бег

85 то то о

Вехт Іс сій рРго бій Авр о Рпе Аїа Те ТУук ТУук Сув 5БТІп Нія Зег Ага 85 в) З

Авр Тєч тТНЕ Бе Рко ЕНе бБту сіу С51у ТЕ Гу Пед С1м ТІе Був 190 105 то «2105. 330 -2115111 «Біг ЕВТ сеї» Штучна послідовніств кг20» кое» У1-за «4005330

Авр Те стіп МеЄ Тигр осій бек ро бек бБет Гецп век Аїа век уа1ї СТУ ї ) 10 15

Авр Ага уаії Тр о тЇїе ТПг оСув Акуд АТа Бек Гуг Бек Уаї Бет тп Бер дО же) зо -1у Ту Уаї Тук Меє Нів Тер тую сій 61 гув Рго Б1у Був Рко Ро а5 0 ї5 пув Пей пе) Т1іеє Тук Гез Аїа бек Тук пе) б5іш бек іу Уаі Рго Бер зо 95 ба

Ак Ре Бек 5іу бек сСіу Бек 51у ТПг одавр Ре ТП Пец ТЕБЕ ІТе бер щ5 то ТО во

Чек Грем осів Ргто сії Авр РБпе йіа Тс Ту Тук Сув біп о Нів Бер оАга 85 ЗО 5

Авр Гей ТВ ББе Его Пе СШІ1Уу 1у бтіу Тк Пув тей біз тТ1е Гув 190 105 то «10» З31 «11 17 «Іі122 РЕТ «132 Штучна послідовність че» «швами е «3005. 831

Авр Іе бів Пец тт обіп бег Рко бек бБег Гей бек Аіїа Бек УЩа1ї б1у ї З 10 15

Авр о Ака уаії ТЕ о ТІТе ТЕ о Сув Ас Ав Бек був бек уві век ТП Бас що 2 зо сі Тух Уаії Ту Меє Нів Тер Тут бів ста Був РгОо 5іу Пув Аза Ркго що 45 ув Геч Тїей ї1е Тук Гей Аїа бег Тук Тен сти бек 51у Уаі1і! Рго Бек

ЗО 55 ва

Ак РБе бек сіу бек с-іу бек сту Тв о Авр РПе ТП: тей Тр ї1е бе 65 7о 75 во

Вес Геш с51йп Его сі Авр РпПе Аїа ТП о Тук Ту Сув сіп Нів Бек Акд 85 30 З5

Авр Гецп ТВ ЕБПе Ро сРпПе біу 01у с1у ТЕ Пуя цем сіл Тіе ГПув 100 105 150 «ЩО» З «111 «12 ЕВТ «віх Штучна послідовність «Бах

«ра3З» У1-39Е «4да05 335

Авр ТІе ст Меб Тпк о бій бек Бго бек дег Гей бек АїТа дех уаі щу 1 5 То 15 І

Авр АкЯд чаті тпг тів Тр оСув Ар АТа бек Гуз век уаї бек ТПгЕ век го 25 за чу тує уаї Тук Ме Нівз Тер Тук Б51п бій Був Ро с0ІуУ Гув Рго ро з5 40 45

Був геш тей Т1е Туг гем Аїа Бек тує цем б веї сту Уа1ї Ркго Бек 50 95 во

Акад Рпе бек о біу бек СТІуУ дек БУ ТП Аве ЕБе ТПг о Тешд ТпПЕ тІє Бех 65 то 75 во

Зехт Ууаї: Сів Рто біз Авр РБе Аза ТП Тує Тук о сСув бій Нія бек Ага о 5

Авр Гей ТВі Ре Рео ЕПе 5іу 54у БІ1Уу ТП Був Тец Зі Т1їе тТУув 100 105 119 «2105: 333 «йТ12: 111 «2125 РЕТ «різ» Штучна послідовність «вт» кра3» У1ї-395 «4005 335

Авр ГТе бій Бе) тйЕоб1іп Бер Рко Бек пет Гем обБек АТїа век Узі У 1 5 10 15

Авр Ага Уві ТПх І1е ТЕ Сув АгУу АтТа пев пув бек уві век ТЕ ве 29 ща за сіу Тук уа1 Тук Мек ів Тгр Ту біп бій Був РЕо 81у Був РКО РЕго

Щ5

Був цей Пец Іїе Тук гей Аза Зек Тук Тез їй Бех щїу уа1ї Еко Зеї 5 бо

АкЯЧ Ре веїг сСІу Бек озІіу Бех СІУ ТпПЕ Аяр Ре ТПЕ Пемд ТП Т1є Бек 65 то 75 ВО

Бек уаі бій Рго Січ Авр Ре Ата ТК Тук Туйк Сув сій Ні бЗеїг Ага во за З5

Авр тей ТЕ Епе Ресо Ріє 51у 5іУу СбіУу ТО о пув теє БІ Ті Гуз 190 105 110 «ТО». 334 «115111 «22» ЕВТ «різ» Штучна послідовність «рай» «раз У ЗО «8005334

Авр ї1їе сп Ген ТЕ стіп о век РеЕб Бег вет пеш Бек АТа бек Уаї Ту 1 5 10 15

Авр о Ага уаї твЕ тї1е Трк о Сув Агу Аїа вет Ппув бек Маї бБет Тпг Вер о а зо сі Тух Уаі Тук Мер Нія Ткр Авпобіп бів Був Рко БЗ1у Був РЕс Бго 35 49. 45 їПув тей Ппейш ІЛе Тукоїез Аза Бек Тує Твич сіш Бест бу Уві Ркго Бек 5О 55 во

Акта Ре пек сіу Бек осіу Бек сіУу ТТ Аво впе Тпг о пей ТП тїІе Бек 70 Ше вО бВег уаї іп Рго С10 Авзр о Рпє АТа тп Тук Тук о Сув біп Нія Бек Ага 85 0 а

Авр тей Тс Бе Рко Рпе бу СІу сту ТБг о Гув їеч сій ті пув 190 105 110 «2105 335 «2115 111 «2123 РЕТ «2135» Штучна послідовність «ке» «в МІ-З9 «4005. 335

Авр Те ІП Ме тис сп бБес Рео бЗет бек Тецш бБег Аїа бе Уа1ї 5ру ї 5 10 15

Авр Ага Уа1 ТрЕ ч11е ТПг Сув Акад Аїа Бег Іувд бек Уаї ек тп Зег що ща зо зЗ1і1у Тук Уаї тус Меб Ні ТЕр Тук бій СІ Гув Его сіу ГПув АТа Его 35 40 45 пув Тем Ген ІТе Тук Гей Аза вес Тут тез бІіЧ вшех сбІіу Уаі Рго вет за 55 5О дк Ре Бек сіу век біу Зах сіу ТИ Дер Рре Тс тез тТрк І1є Ве 65 79 75 8 ет Тем БІ ст біз Авр Ре Аїа ТНК о ТУуг Тук Сув бі Нів БШецс Ага 85 0 5

Авр Гей тп вне Рв Ре у Ту сту Тит пу Теєй Бім ч11е Гув 00 105 119 «210 336 «2115 111 к»р2з РЕТ «213» Штучна послідовність «ЕР» «вар У -393 «ОО за

Авр тТ1е сІпП МесЄ Тс обіп вег Еко бек Бег Теми бек Аїа беж Уві бу 1 5 то т8

Авр о Ака Уаї Тк ІТе ТЕ Сув Агу Азїа беїг Був ЯЗек уаї Бек Тг Бех 20 25 за сіу Тух уаї Тук Меє нія ТЕр тую бІп біп ув Рго БІуУ Був Аза Ро аз 40 45

Ку їм їеч І1е Тут Тем Аза бек Тут пес сти век бІу Уаї БРго век 59 з ва

Агу РБе о бег б1у Бек біу бек б01у Тс Адо Ре Тв Тен Того ї1е бек 70 75 во

Бет уУаїії сіп Сій іп. Авор Рье АТа ТБ Тут Тук Суб був Нів Бек дга 85 90 5

Авр Те ТВ о БНе Рко Ре біу сМму сІіу ТНК о Гує Пен Бім Ті ПУув то 105 110 «Оз 337 «11 11 2» ВЕВтТ «гїа3» Штучна послідовність «ах «ваз» хУ1ї- ЗЕ

«4005 337

Авр тІе сії Меб Тк осів бЗех Рео Вес бег Тец бек Аза бБєк уаї фу 1 5 10 15

Авр о Агч Ма1ї ТНК оїІїе Тс Сув Арт Аїа бек пув Бек Уаї Бек тп Бек о га зо сіу ту Уаї тує Меб Ні Тр о Авп о сіп сів пуз Рго с1Уу Пув Рг Рро

З 40 т

Пув Гей Тпей ІТє Ту Пец Азїа Бек Тут Пец І Бек 51у Ма1ї рго с 5ер

ЗО ва бо

Ак Рпе Бек обіу бек біу Бек с1іу ТНК Авр ЕБе ТП Тем Тпт ТІіє Бек 55 то 7 вО

Зех уаї сії сш біп Азр рРпе АтТа Тпї Тут Тук Сув бБіп Нія Бек Ага а5 90 5

Авр ІтІєч ТІ Ре Рео Ре 1у су 5Б1Уу ТПж Був тей вій їв Гув 190 105 110 «2105 338 «ії 4л1 «йЩ22 вт «213» Штучна послідовність «РО» «рев» У1-331 «400» 358

Квр опе сів респ трЕ о бЗіп Бер Рео Бер вег Пецп Бек АТа век Уаї Ту 1 5 19 15

АвВвр Ака Ууа1 Трек о Т1є ТБ Сув Ага Аїв век опув о век Уві веж Тпг вет жо що зо сіу Тут уа1ї Туг Ме Нія Тер Адвп о Чб1п Сбіїп Був Ркро бій Був Ро ркго 35 40 45

Був рей Бпей Іїе Тук Пел Аза Зек Тує Тесеч щі Бех б51у Уаї Рго. Бет

ЗО 53 бо

Ака Ре бБет стіу бек б5іу Бех СОІУ Тс о Аяр Ре Ти пем Те: тт Бег

ТО 75 вО

Бех уаї сіп 815 січ АвроАза АТа ТЕ Тук Тує Суя сій Нія ей Ага в | 50 95

АвроГеш ТП Рпе Рко Ріє Б1у Му сіу ТП пу Бей сій ТТїе Гуз 100 105 119 «2105 338. «2115 111 «125 РЕТ «213х Штучна послідовність «220» «ра У - 3 «00» за

Авр отв сзіп Мес Твробзіп 5ег Ргро вет пек Гей о зек Аїа Бей Уаї 6їУ ї 5 10 15

Аврр гу маї тик тТіє Тк о сСув Ак Аіа йег пуя бес Уаї Бек ТПг вес га зо сту Ту Уаї Тук Меє Нів Тр и тут іп бій Був Рхо сіу Був РКО Рго ї5

БПув пе Тем ІЛЄє Тут Гєм Азїа вес Тук ТПей сій бек Б1Уу Уа1ї РЕс вет за з бо

Аг РБПе бег о б51у Бег 5у Беїб СУ Тео Ар ЕБе Тпг пемз Теж т1іє Бех б ТО то вО бЗег уаі іп Її бі Авр о Рпе АТГа ТЕ Туг Тут Сув сіп Нів бег Ага

85 90 З5

Авр тез ТрЕ ЕКПе Рко Ре Сбіу сі1у Ту ТЕ Був Ппей 51 Тіе Гуз 100 105 110 «Ор» За «2115171 «2125 вт «2135 Штучна послідовність кг» «вва» міт «4005 340

Авр Ії сІіп Меб тп бій бБеї РЕбО бБеї Заг Теч бЗеї Ага Бех Уві 5ГУу 1 5 1 15

Авр вка Уаі Тк ГгГіе ТП Сув Ако АТа бет Був век уаії бек ТЕ обеїг до Ед зо сСіу Тут уаї Тук Меє Нів Тер Ту Бій ів Був Рго сбіу Пув о РКО ро

Зо 40 45 ув тем теп Іїе Тук тецї Ааїя бек Тує Тени сі Бак сіу Уві Рко Бех

ЗО во бо

Ака Ре бег біу бек 61у бек Біу ТПУ Авр Ре ТЕ геч Жар о тч11е бег 53 То 75 5О ек уаї їй їй сш йвр Аїа АтТа Тс оТує Тук Сув оїп оНів Бег Ага 85 0 35

Авр Гем ТПг Бпе БРго ЕБе сіу Біу сту Так Гув ем вім Іїе Був тоо | 105 110 «ЩО 41 «115 111 «2125. ЕВУХ «ра» Штучна послідовність «аг «ре» чі1-35о «00» 341

Авр Іїе сії Меє тре сій бБет Рко Бек бБет Геп бек Атїа бБег Уаі1і Ту 1 5 19 15

Авр Аку Уаї Тіт тів Тр оСув Акгу Аза ет Гув Бек Уаї Бек Тік бек о шо зо -іу Тук Уві Тук Мев Нія Тер Туг біп біп був Ріо біу Гув Рес Его зЗ5 0 45

Був їеч Бей І1е ТУухк Гей Аа Бег Тут Тем сеї Беїг 5Біу Уві Ркб Бек зо з бо

АгЯ Ре бек біу бек -1іу Бек с-іу Те Адр ЕПе ТП Бей Те ІТїе о бег 65 70 75 БО

Бек Ууаї сіп Рко іш Авр Рпе АтТа тп Ту Тук Сує біп НІ бег Ага 80 що

АБр Ген Тве ББе Рко РПе біб сту бій ств Був цей 51 тіеє Тув 90 105 110 «2105 ЗАЙ «жі Ті: «вій ЕТ «213» Штучна послідовність ка «ееЗ» Ууї- аю

Авр Тїе «іп Меє Тип осбіп бек Бкго бек Бех Гепо век Ага Бек уаї сту 1 5 10 15

Авр Ак Уаї ТЕ тІїе ТЕ Сув Ак Аїа Бет ГІув век уві Бек ТПЕ де 20 ща зо сІіу Туш аї Тук Ме Ніз Тгр Тук бій бІп Гуз Рго б1у Ту Рго Рго а5 40 45

Був бецп цей тІТе Туг Гей АТїа Бетс Туг Пе 5їч Бек сіу Уа1 РтТо век ва Ба бо

АкхЯ Ре бек 51у дек С1у век с51Уу ТЕ Аврю Ре ТЕ Тем ТПпЕ ІТе Бех 25 79; 5 вО

Зек уаї Бій 51 їй Аврь Рпе Аїа ТП ТУг Тук Сув бБіп Нія Бек дка в5 50 5

Авр Гей Тр Ріє Бго пе б51у біу біп Тптгт Був теп Бім Ше Гув 199 105 110 «віз 343 «ЩІ» лі «212 ЕТ «Р1З»м Штучна послідовність «рих «ваЗ» УуЗ- ОВ «4005 343 сім їТїе Ууаї Тей Тк обіп бек Бго АТїа ТпПг о Ппей беж Ппей Бек Рро біу 1 5 10 15 сій дко Атїа Теж пеп бех Сув Аг А1в бек пуд век уаї вет ТП вак о 2 за сі Тук Уаї Тук Ме пів ТІр Туг бБіп сій Пуз Рро біу тп АТа Рг з5 що 45

Ккд Ієц Тей Т12е Ту пе Атїа бек оТук тей -Оїцч бек 51 Ті Рко Ата 5О 55 60

АкчЧ Епе бек СІу бек Бу бек соту ТП о Авю РПе ТПж Пец) ТП т1е Вег 65 то т ва

Акч гей 5Ііц Бго 1 Авр Ре Аза уаї туї Ту Сув віп Нів ек Ага в Зо ЗБ

Авр Гей ТПЖ Епе Рко РпПе біу біп Б1іу ТЕ пуз цей зі Тї1е Пув 100 105 110 «2105 344 «211511 «9125 ВЕТ «13х Штучна послудовність «Ох «28» хУЗ-20р кА» 344 сі лТІе уаї Гей ТпПЕ б1п Бек Рра Атїа с тТПпЕ Беп бек тей Бек РКО с1У 1 5 10 15 19 Ага Аїа тп о беч Беї Сув АгЯ Аіїа бдег пу бек Уаї Бек Тип о бБекг 20 ва зо сіу тТук Уа1і Ту Меє Ні Ткр тує сіп БІ Був Ргро сіу біп Ата РЕО 35 40 45

Акад тей Тейп тТіє Тук Гей Аїа бесг Тує лей свій бек БМ Т1е РКО А1та бо

Аку Рів зек Б51Уу бег бі Бек о сіу ТП о Авробпе Те їеч ТП тІєЄ Бек 65 то тв 5О

Акад уаї сій Ро бій Авр Рпе Аїа Уаї Тук Туюк Сув Біп Ніз Бек Аг 85 Зо З5

Авр Тен Тпт РП РкосРНе біУу сту сту ТНтх МБув Ппез сім Ті гу 100 105 110 «2105 345 «йТ15- 111 «2125 РЕТ «різ» Штучна нослідовніствь «ге «вва» УЗ Ос -4005 345

Зій Ше Уа1ї бе твгосСіп бек Рго дів Тпт Геч бек йеюб бе РрРго Бі1уУ 1 5 10 15 зіч Акад Аїа ТП пе Зег Сув Агу А1їа беж Пув бек Уві Бею ТПтї Вег 2 га зо сіу тує Уаї Ту Меє Ні ТЕр Ав бій бів Був Бго сіу б5іп АтТа РгЗ зЗ5 40 Щ5 дга тей пецп ІІ Тук демч діа Зех тук пей етіч зе с5ІУ ІТе Рго АТа 5 Гет8)

Ак Бе пех сту век сб1у вег б1уУ ТЕ Авр о Рпе ТПх Тем ТП ІТ Бех е5 то 15 вО

АхЯ це сіц Рго біч Ар Ре Ата Усі Туг Ту Сув бій Нія Бег Ага 85 218) з5

Авр о тей Тс РНе Ркебо Рпє Бі с1Уу Сьу ТВт о пув Тец Бім ТТеЄе Тлув 190 105 110 «ТО» ЗА «21135171 «2125 РЕВТ «2Ії3»м Штучна послідовність «г» ката» УЗ-20 «4005 346 -Щч І1їе таї гей тп 5іп век РгЗ Аїа ТП пеш бек Пец бБеї РЕ 51У 1 5 10 15 зі Агд Атїа ТНБг печ бБег Сув Агу А1їа вет Ппув бег Уаї бек ТП бекр о 25 зо сту ТтТук Уаі Тук Меє Нія ТЕр о Тує сіп СІ цу Рко БіУу бІіп РКО Рго

АхЯ цей Теп ГТїе Тут пе Аза Бек Тук Гей сіл Бех Сіу Ічїе РгЗз Аза во 5а во

Акч Рре Бех б1у Бек сіу век Сіу ТпЕ Ар Ре ТПж пєп ТАК Ії Вег 65. то 75 во

Ага гей січ Рго сій Авр Рре Ата Уаії Тує Ту Сув Б5іп Нів Бек Ат 5 зо 35

Авр Гей ТЕ Рре Рго РПе бу су сту ТпЕ о гув цей 512 тІ1е пуд

То 105 110 «2105 347 1:11 «2125 ВВ «Різ» Штучна послідовність «и» «й» УВО «4005 347

-іп їТїе уУаі Бе Тс Осій бБеїг Рро Аза Тк Гей Бек пецз век Рго О1У ї 5 19 15 сти Ага Аїа ТБ оБбеп бЗес Сув Агу Аїа бек Був бек Уаї Бек ТпЕ бек о ша ЗО -1у Тут Уа1ї Туг Меж Нія ТтТгр Тук біп сІй Був Рг 51у біт Ат1а Ро

Ак Теї Те Іїе Тук Гезп Аїа Беб Ту цей бі овек 51уУ 116 Рго Ата

ЗО З во

Аку Рпе бек біус век С1у Бек СТУ Те оАвр Ре ТП опе ТЕ т11 Бер во то 75 во

Ага жем бі Рго біш Авр оАїа Ача уаї Тук Ту Сув бСіп Ніз Бек Аг 85 зо 5

АдроБей ТВ Бе Рго Ре б1іу Біу сту Тпт пув їеч -зіч ч11їе Гуз 100 105 1Т1о «2105 З48 «2115 111 «2122 РЕтТ с«еІЗ» Штучна послідовність «ги «рев хЗ-РОЄ «Або». ЗАВ січ ттТе Ууаї теп Тк осіп век Рго АТїа Так Геч о бес Іевцй бек Рго 5ІУу 1 з 10 15 -51о Ара АтТа ТЕ орей ес Сув Ак3 АТ бек Пув о Бег Уа1ї! Бек тп Бек го 25 зо сія Тут уаї Тук Меб нів ТгроАвяп сій Сів Трув Ріо СіУ біт Аза Рго з5 4 45

АгЯ Пез Ппейш Ті Тує тей Атїа овес Тук ГПеш сій Беж б51у ІтТе Рго Аїа за БО

Акад РНе Бек сІу бехг біу Бек сіу Тр Адр Ре Тих Бей ТП ІТе Бех бо НВ) 15 во

Аа Уаі 5 Рго бі АвроРОе Аїа аї Тук Тук Сув сБ5іп Нів бек Ага 85 зЗ0 93

Авр лей ТП ре Ро Ре б5іу сБ1у 51уУ ТЕ пувз цей 51 Ліеопув 19о 105 119 «2105 349 «115111 «2125 РЕТ «218» Штучна послідовність «Ох «йа3» УЗ-204 «400» за

Зі їїе уаї Печ Тпж біп Бе Ро Аїа Тк оБеп бек пев бек Ргб 51Уу 1 Б 10 15 січ АкЯ Аза ТЕ тей Зеу Сув АгЯ Аїа бег Пух бек Уа1 Бер Тік Бек що Ре зо ч1іу тус Ууаї Тук Мев нів Тр Тук віп б1й був о Рго б1у Тіп рРго Рго 35 4о 45

Ака Тез оїечй тТіїє Тук Темп Аїа его тує Бей С1ч Бек бу ІТе РкгбО Ата 5О За 60.

Акад Ре бек б1іу век ос1іу Бер Б51уУ Тр оАвр Ре Тит о Печ Те т1Тїе Бек

ТО 75 во

Ата уаії с1йп Бго сту Авр Ре Атїа Уа1ї Тук Ту Сув біп Ніз Бек Ага 85 зо З5

Авр гей ТПшж Ре Рко Ре біУу Біу С1іу тТпЕ Був Гм Сі тІі6 Гу

100 105 110 «ЩО» 5 «21ї5-1л1 «2» БРАТ «2135 Штучна послідовність «еВ «ее У 3-20 «4002 350 -іч ІТе уУаі рей тк об1п Бер оРсо АТа Тпг без Бей Пеюв век Ро с1у 1 в) 19 15 51 Акад Аза ТП без бек Сув АгУу Аїа дес Був бек чаї Беж Тпг вет

В) 25 ЗО ту Тук Уа1ї Тук Мег Нія Тер Туг 1п сїп Був Рго біУу біп Аза рко ноз! 40 45

Акч Ббечш теп ІЇе о Тук Гей Аїа бег оТує Тем іш век Б1у ГІе Рко Аїта 5 бо

Ака Ре обек сіу бек зЗіу вет БІіУу ТП оАяр Ре Ти пей ТП Т1в Бек 70 ТЗ во

АкЯ Гей сій їй бі Авр РПе АТа уа1ї Тук Ту був БІіп Нія бег Ага 85 в) 35

Авро.Гейп ТВж о Бпе Рко Рпе Б1у щу сіу ТП був рей січ Т1іе Туз 00 105 179 «2105 351 «211ж 11 «шій РЕТ «213жх Штучна посліловність «ех «ве» У3-20ї «4005 351 -іч тїІТв о уаї Бпеш Тех о бСіп Бек Рго Аза ТП рей овер оре Бек Рго 51у ї З 10 15 сіш Акод Ала ТЕ Беч бек Сув АК Аїа дет Був бек Уаї бек ТПт одер 2о а 30 сіу тТуб Уаї Тук Мек Нів ТтТгр Авп обіп Бій Був Рхо Біу бїп Аїа Ркго

Зо 40 45

Аку Гей їпемй І1е Тук Теп Аїаз вес Тук Те бій бек зі І1їе РЕс Ата зо 55 538;

Аг ББе бек -1Уу вес с-5Бу веб Су Тк о Аяр РБе ТпПг о пелп Тв тів вег 55 то 5 во

Атя уаї сії біч бі Авр Рпе Аїа Уві Туг Тук Сув БІп Нів о Бек Ага 85 за 35

Авр Гей; тп Рое Рко Ре сту сту с1у Тек Був бей Січ ТІе Гуз 100 105 119 «2105 «82115 111 «Ріг ВЕЕТ «2183» Штучна послідовність 2205 «Ей» УЗ-203 «4005352 -5біш те уУаії ре Тр осіп бБекг Рко Атїа ТНПт Гей бек цей бег Рго щу

1 5 10 15 бій ка Аза ТІ Пец век був Акта Аза бет Був бек Уаі бек Тих Бех що У за 5їу тТух Уаї Тук Мек Нія Тгр Авп о біп бій Ггув Ркго сіу бІіповрко Рго 35 40 45

Акд Тем Тел Іїе Ту Іец Аїа Зек тує їм бі век сіу тТіе Его Ата 50 55 во

Ат ге пек сіу Бек БІ Бек сзіу Тс Ар ЕБре ТП пей ТЕ ТТ Бек 65 7о 75 во

Кха уаї її Бі біз Ав о Аіїа АТа Ууа1і Ту Тук Сув б51іп Нів Бек Аг в5 90 5

Авр Ієш ТПЕ Ре РЕ Пе біу Біу Біу ТВжх Гув Тем сім тІЩ1е пу 100 105 110 «20 ЗБа «11» 111 «аТ2» ЕВтТ «13» Штучна послідовність «ней» «223» плвнгаЗУ1-39 «4005 353

Авр Те віп Мев ТЕ осіп Бет Ро Бек Бег Геч бек Аїа Бек уаї У 1 5 то 15

Авр Ака уаї ТтТрс ТІе Тк Сув Агу Аза бБет Гув Бек Уді бЗет ТА: бег до хо за п1у Тугк уа1їі Тух Мев Нів Тер Тук Сів біп Був Рто 5ІУу Гуя АТа ВРго

З5 То 45

Бпув тей Гей ї1е Тук Гей АТа бек Тут Бпеп 5 рег Біу Ма1 Рко ек

За бо

КгЯЧ Бе век БІу орех щіу дек Біу ТпПЕ Авр ЕПе ТП їм ТБПг о ІчІ1е Бег 79 ть во

Зетї Шен» сТп Рго біш АвроБПе АТа ТП Тук Тук Сув БІ Ні бБег Ака 5 о 95

Авр тем тТржх Ре Ро ЕЦе б1у 5ІїУу бу ТЕ Гуз тей сід т1е Тув то 105 110 «105 358 «ЕІ» 11 «2» ЕВТ «2135 Штучна послідовність «их «ша3» пЕЗНАЗУЗниО «4005 354 сеї» лІе Уві теп Тк сІп бег Рео АТа Тис Гей бек Тен бек Рго су 1 5 10 15 іп Акад Ала Тс Гей вас був АКТ АТа Бек Ппув век Уаї бек ТпЕ Бек го 25 зо

Сі Ту Уві тує Ме нів Тер Ту Сіп осів Був Рго БІУу Сіп АТа Ркго з5 40 дО

АкЯ Ієїш Тецп Т1їе Ту ем Алїа Зек Тук пей сти бек 5Іу ІТїе Рко Ача 95 во

АкаЯ Рпе деко біу бек СОІУ дек БіУу ТБ Ав о ЕБПе ТпПг о бешд ТБПг тТе бег 65 то 75 во

КкаЯ Бепосіл Бго Сіл оАвр Ре Аза ува Тут Тур о сув бій МПі8 век АКа в5 зо 5

Авр Ієй ТПг ЕНе Ріо ЕПе біу 51у БІіу ТЕЖ Гуз тец бЗійл. т11їе ту 100 105 119

«2105: 355 115 111 «2125 РВТ «3» Штучна послідовність сиг «23» пЕЗнНеЗУЯ-ї «4005 355

Авр тіїе Уа1ї1 Мес Тс обій бБекоРрРкКо Авр вет Пец) Аза Ууаї бек Те оТ1УуУ 1 5 19 15

Зі дра Аза ТБт ті Авп оСув Ар А1іа бет Був вер Ууа1 ев ТП век

БВ) 5 Зо сіу Тут Уаї Тук Ме Ніяв Тер и Туг б5іп Сів Пуз Рго ЗІу бБіпоРто Ркго зЗ5 40 ду пув Тез пейп Іїе Тук Грет Ала беж Тук тем сі Бек б5іУ Маї РКО Авгр за 55 БО

АкЯ Ре бех Сіу дек сіу беї сіу Тпе Авр Ре Тахо Ппем Тв ч112 Бех о. т ва реж тез сСсіп АТа біш Авр уаі АТа Уаї Тук Тук був сп Ні Бег АКгу в5 0 95

Авр Іеч тпт Ре РЕС Ре Бу Біу біу ТЕ Був ей сім ТТ Гуз 100 105 1т1о «дО» 356 «2115 1043 «125 РЕТ «д1іВ- Бабтив «0» «23» Бета-клото пачюка «00» 356

Мес пу тТрПжх сту був Ата Аїа 51 Бек Бго біу Ав сід Тгр о Уа1 Ре ї 5 10 15

Еце веї реїх Авр б1іц АкЧ вес ТЕ оАкЯ вес Акч Був ТПк Меє Бег Ап о а за

Зі Аїа ТІечш біп Дку бБег АтТа УЩаі Тїечп бег АТа Ппеч Уві тей Гей да

Ате Заї ТтпЕ Бу Рбе бет Б1У Авросіу Був АЧа Ії ТтІр Двр о Пув Гуз

За 95 в сіп Тут Уаії вет Ро Уаії АбБп Рко 5іу біп Гей Рпе Тео тую Авр тп 65 79 тв во

Рпе Еко Був Ав Ре ех Тр у уаї Б1у ТЕ сСіУу Аїа Рпе біп Уаї 85 0 За

Зі с1у Бек Ттр ТУув Аїа Авр о з5іу Ага Сіу Рго Бег Ії Тгр Авр Ага 190 05 1

Тут Уаї Авр Бек Нів реч Аку Сіу Ма1ї Авп Бек ТПж Авр Акоа бек Тис 115 1250 125

Авр веб Тут Ууаї Рпе о теи Січ був Авр ем Геч АтТа Тїеч Авр о Рпе їей 130 135 140 с1іу Уаї век Рне Тук біп Рбе Бек т1є Бек Трр Рго Агу Пец Ре Ркго 145 15 155 16

Авп бї1Уу ТЕ уУаі АТїа Аїа уУаі Ав Азїа ув Ту тей біп Тут Ту Ага 1655 170 Щ75

АТа Бей тей Ар Зегт Те Ущкі Гей Ак Авп о Іе бій РКО І1е Уаї ТП 150 185 1859 печп Ту Нія Ттр Авропей Рко Гей ТрІ Теч сій бій 510 тує с1у 1 195 200 205

ТтТЕр Був Ав Азїа Тв оМеб Ії Авр Без Ене Авп о Авр Тук АТа Тс тук

2о 215 22О

Сув Рпе с1іп Ту Ре о сіу Авр Ага Уаї був Тут Тер Т1є Те: І1їе Ні 225 зо 35 240

Авп Рко Тук Гей уві Аїа Ткр Нів о 01іу Рпе С1у ТПш сіу Меб Нів Ата

АВ БО 2558

Еко біу 51 Гу біу Авп печ Тр; о АТа уа1 Ту Тих уаї б5БІу Нів Авп 250 255 270 тез Іїе Пуз АТа нів бек Був Уа! Тгр Нів Авп оТук Авр Був АБ Ре ат 2810 285

Аку Ріо Ніз Бій пу СО01У Тр Ге век тТ1їе ТПж тей 51у век Ні тТтр 290 295 зо

Т1е біш Рко Авії дк ТПг обіч деп Меб ій дер оуУаї Ті АвпосСув б51п

З05 з10 зІ5 зе

Нів зежг Меб вет бер Уаії Тєш оТ1у ТгроРпПе Аїа Авап Рго Іїе Нів 51у зго зо зо

Авр БІУ Авр тую Рео сп Рве Мес Тув ТП Бек бетг Уаї ІлЛе Рко 5 зяй 45 ЗО

РпПе бек зіІч АТ бім Пув бій сптч Уаї АкУ Гу Тс Аза Авровпе ЕПе з55 збо З65

Аіа Ре дег РцЦе Сіу Рко Авп Ав Ре АкУ Еко Зек Ав ТпПЕ Уаї Уаї. зтТо З758 зво пув Меб сіу Єїп АвпоУаії зЗег Тецй Ап ге) Ак сій Уаї Бей Ав Тр за5 за з95 400

Тіє пу Гей СІ Тут Авр оАвй Рез Ак Ті Тем лів Бек 5 Авп Ту 4О5 410 415:

Тер Рпе Тс АвробБет Тук Ті руз ТК обід АвроТпг Тс Атїа ті Туг

ПУ) 425 439

Мес Мебє пув Ави Ре Гєч Ай сій уаї тей 21 АТчта Іїе Був Рне Ар 435 440 445 9-1 Ії сіп Маї Рпє СІу Тук Тег Аїа Тр тк теп їв) Авростіу Ре 450 455 460 їй Тер бій Ар о Атїа Тукє ТЕ ТВс Агд Ака сС1Уу Ген Рре Тук уаї Авр 4565 о 475 во

Ре Аяп бек СІ бій Гпувя Бі Ака Був Рко Був Бек Бех А1їа Ні Тут 485 4580 95

Тук Був сС51й ІТїе ТІе сСіп Авр Ав о с1у Ре Его без сій 514 Бех ТЕ 50 о 519

РКО Авр о Меє Буд с1у сбіп БПе Рго Сув Авр Ре Бер ТкростТу Уаї ТпПе заго ва сі беж уаї Пес був рРго Бій Рпе ТПУ Ууаї Бех бек Рко 51п Ррпе ТП е 580 535 540

Авр Ркб Нів Печ Тук УваІї тгр о Авп о Уаї Та у Авп Аку Ген тем тук з45 5 259 5вО

Аг Уаї січ -1у Уві АкЯ Тєч Туз ТП Асу Бго бек біп сув ТПпк Авр збо 5ТО 57

Тук Уаії век Ії пу Гу Ага Уві 51 Меє Теч Аї- пу Мес Гу Ууаї 590 58 за

Тис Нів о Тук бів Рре Аїа печ АвроТгро ТП бек отїїв Гей Бкго Тпг б1у

УЗ І«Т949) 605

Авп Гей пес Був І1їе Авп Акад стіп Ууаї йеч Ага Тук Ту Ар був Маї 510 615 520 уаї Бек сій С1у тей Був Бей сТУу Іїе бБег Бко Мес Уаї Тк теп тує 525 5ЗО 535 649

Нів Рко тиж о Нія бек Нів еп У Пец Рко Мет Рго Гечп Гей свег Бер 645 650 655 сФ1у сі1у Тр Пен деп ТБт Авп Ту Аза їув Ата Рпе сіп АвроТуг Ата бо бе о сСіу теч був РПе Гу біїп Тен БіУу Авр Гей Уаії ув Тем Тгр ТІ1е ТПЕ ет во 685

Іїе Авпобій Рто Ав оАкаЯ Тєй век АвроМеї Ту Ап АгЯ ТПЕ бек Авп в5ЗО 55 това

Авр Так тТуг Аг Ат Ата Ні АвпоТечп Меї Іїе Аїа Ні АтТа сіп Уаї тов 710 715 т20

ТтТкр нів Гей Тут АвроАка біп Тур Агу Рго уаї бій Нів 5їУу Аїа чаї 725 т73Оа 735

Зеї їей бек Пейп нів Бег и Авр Тр оАтТа біз Рко Аза Авп о Рго Ту Уаї 740 745 59 -їй бек Нів Тер гув Аза Аза БІ Ак Рве Ген сій Ре біз т112 Ат тво тва тер Рре Ата Авзр РЕ Грей Рце Був Тс с1у АвроТтТує Рко Гей АТа Меє т7та о) 780 пув Сі тут ІТє АТїа бБет ув Був Сбіп Аку 5ІУ пе Бек бек бек уаї1 788 тво Ве вод тТеш Рг Аа РБе ТЕ Гелп опув сіль бек АкчЯ Ппемй о уУаї був Ту Тв о тіе во5 вій 815

Авр Ре тут Ага Пец Авп Нія Ре Тпї Тпт Ага ЕВБе Уаї І1е Ні Гув во 25 зо сій Без оАва ТБ о АвпосСув Беї Уа1і Аїа Авр Акд Авр оуаї іп Ре тей 835 84 4 с-іп йароїїе Тр оАкЯа Гей бег Зег Его сбехт АгЯ Тем Аїа Уві ТП рРго

В5о йо во

ТЕр біу Мек Ага Пув Гей Пец сту Ткр чт АгЯ АгЯ Авп Тук дк Авр б'Єз ва 5 во

Мес АвроГте Туг Уа! Те Аза Авпостіу Т1їе Авр.іАвр Тед Атїа стей сти ез 850 855

Авр Авросіп І1еє Акч Гув Тук Ту Тех сім Був оТук Уаї біп сій Ата

ОО З05 ЗІ їеч гув'Аїа Тук Тей І1е Авр Був Ууа1ї ГПув І1е пув бЗїу Тук Тут АТа 29 з25

Епе Бує Тем ОТП о сТи біл пує Веїг Гув Рко Аг Рпе сту Бпе Ре отпе з з35 40 зет Дар РЕпПе Ду Афра Гу Бек бек Ууаї біп Ебйе Тук дек Пуя Тей ТІїє

ЗА зво зва зв

Зеї деї дек -Щ1У Рпе бек рек 1 Ап Ага беї Рго Аїа Сув сІ1у 1 з65 ато зт

Еко Еко Зі АвроТпКобіч був Аза їІтТе Сув бВет РПпе Тез ТБЕос1іп Гуз во З85 зв

Був Ріо Бей Тіїе Ре Ре Б1у Сув Сув Ре ІТе Бек Тк Тєз АТа Ата

ЗО 1000 1905 їеЧ Тен Беїт ІЇТе ТЕ І1є Рпе Нів Ні Ака БуЗз Аву Ага Ту Рце іп 1019 1015 1920 ув АтТа Ак Ав тей сбіп Авп Т1е Ро їез Був був БІУу Ні Бетх Аг 1025 1030 1035 1040

Уаї Рне вес «ТО5. 357 «2115 3139 «і» ДНЕ «із» Бабтив край» «г» Бета-клото пачюка «8005357 згдавзасач дстдгодсаде ачдадцдЕстісса дачавесдває дач ссс садессетдат бо чЧааачазусєа сасосестадч ЧдаавнасаасЯ сссансудач сассддсавач австдссява 12 стдтесвасат садбежсвасе дечадесауюєє дссдчесесю стадчачасуд аазачдсвата ВО счдчаєаава аасвасасує дадесосдуба васссадаес адсвурссосю стасдасвсть 40

Есссстазаай асссстсстеа Чдасасчстуча асесддчачеає єссазусоача ачоачачсваеа 300 задосачаєбо дааовадсасєс сссчаєсьояд чассурсавсу сеуастсаса осссдачачеає 369

ЧЕсаасадса садчасачаєе састдасадеь какао кс содаванадца сстастцаєю 42о стачаєтсєв СададачеЕсе сеЕсСрассад ссстевавоє ссбаддососаяа дрсУссоссо 480 аасадавасау садсвоастоує даасасазах чад есвосаує ассасадчаас астустоададає 540 гсчдстадчдсасєс ссадчдавває садаасссвсє ЧдеЕСасесєває ассассчадача сврдссьсва 60 асчебасачу яаадзасасучвч чдачЧевасаваа засусааста Єдасачаєссов ссесаардає бо тАБассасак асьдеттеса часов еада дассуєадеса аагаскадає сасааюссве ТО аассстсасс ссуссЧевва дсасачасеє дасасадаатба сСдсавдодсе адчачачває 780 счазасссаа сачЧерасста сассассуча сасаассвча ссесазудсдса кссуазачко. вчу

Еддсаєсаасе асдасазааа ст ссосост сарсачаацчя адссоадевесс саксасоквка За пучдчкесссат чдасадаасс азасачавса Часйавзсаєча адчасуєдає саастоссвоа 960 сасуссасЯє сссссоагасЕ сочабчдесс дссавсоссса сссасочача садсдаєвсає 1050 ссечадЕвса бдаадасудац сессусявес сссдадессє седвоачеваа чавадааддана 1050

Чрасасдчєа сбдсєчЧасєте ссєбасссвс ссосстсдаЧчс ссвпасвнаєсе сададссстся 1140 васаесуєад стазааасчдо асазааєуєа бсасссодасс гаадасадчає устчаастоду 1200 ассанасьтад аасасдасаа состсдчавсс вєсчуавсЕсоч адаасччсва Ччвсасадає 125 аустакасавз адесудаача сСассасцуєс асстасаєва счавзоваєсєс сссеаассач 1320 чЧЕЕсСтссаау савтсаавуєЄЕ єдасудаавкв савувауєвва дЕсагасудс Есучдасвеве тво ссдчавучєс сбЧауєсусєа ччасуєстаєс асоассодас чазччесоаєс кЕсасоосувчаєс 1449 сгссазраусд адсоачазада чдадчааассс ваусссссосЯя стсассасьа сазасачате 1590 агасаачаса асудесвссс бБЕсусаауаа бссасассауд асасдаадчад ссадесссос 1559 бдєсаськст ссбочададе сасбдвасєст ЧдеЕЕссвавос сддадсстас давБаєссіся 1670 ссасачеЕтта стчаєсетса сстчдравуєч сачавродвса студчсяасач астастатєаєс 1650 счачсдаднач чадссачдос авазаєвнача ссусбсссаві дсасачаєса сасдадсвсс 1740 завазасуає сссазавцсє чдуссавгваєо аачссасст астассадчес сассстудаєс 8500 гуддасесекга пеоврсосгтаєс сддаваєсто сстазаатса атадасаває дЕсСадзадЕво ТВО

Басадаєуєч бдасуачеса ачддасстцчаза скодасавсє сесостеаєсчає дасЯястуєає 1520 сасссчассс астсссаєссе аддостесос агдссасьсс гдуассачєав бадасадчсета 19850 засассазса садчесавчує сскссадуає басчсаудсс, сасадсьссаа чаадсточчч Во часггоаЧчіаа адесЕстодає сассатсває давссєсдаса дассдвнасда саєцдсасавс 5100 счсасчаука асчасасєста ссоубчєсдуєс сСасавесьса сдабсуссоса Басесачабе 160 єЧусасстст агчасадуєсєа дсатбададссо чдсссвасаст дадссабадЕс чстаасества 8иго сасеЕссцнисє содчдсадааст бдссавсссос тазававчадче стсастодаа часадсечає ВИ сусктвсстес вд Едацав соасстеадеЕк деодавесає бесксвадає БедеЕЧастає 2340 педстадесса Єдавуданса сассдсстсс вачавасачс чЧаччдессоєс сбадесссадаьс 2400 сетдссдсуєсх ссасстедчаа дчачачсвує саван чдассассда ссссасоса 2460 сьдвассасє састаєтачд арсесусудаса сасаваусацйе сдаасассаа осчствсадчево 252 ччсадасаучч асевссачвеЕ сстдсвочає аксасссдсс рЧадсссдос садосасста 55850 дссчсаасадє ссбразудаає дсосаадсово сгрдосасада сесудвдадав стасадчадає гедо авдачасаєст асуєсасаусе саабсчзсаєє часадансвЕса сессосауасцча счаєссачаввь. 2790 зЧазачсасї аспбсудадав дбасосссасє даЗачессссоа аадсврсасею дассдасазу 2760

Чпісаваасса азсдастасса вадсасссааа скуастчада аддазаєстава сосстачатью 5850 ччатЕсЕрса сасстдаєсЕ санадсоїааа СЕ ссСЕдБас адсЕсставад саадстчате 288О зусацеаусч чдеввогесте гоозузасача адсссвусстє дсдотсадес гесадаваає 24О0 асадчаавуєд ссаєтєтоастьс ссгессссбаса садавночавнас сасєсаєЄсье сустадЕсає 000

БусЕксарев ссасєтсовудс восассоста бсвлассаєта ЄсСЕЕБсаєса сСесддзачача 3060 адаанаєссс авдаазодсаач чдаастсасаа ааграгассає гЧавадавача чсасадсада 3120 ачЕсЕссСадсе аа з132 «ТО». 359 «й1іїх 4 «їі РВТ «різ» Штучна послідовність край» «Рі» Послідовність важкого ланиюта ЯКО Тр МО: 32 в публікації патенту США пв20110135557 «дО» з

Мек Ар о Меб Аку Ма1 Рго Атїа сіп їєш Пезч 8їуУ пєй та Тец гей Тгр 1 З 10 15 їв Ага б1у Аїа Акад Сув б5тІп Уаї тс тс Був бій бег Бі РКО Уаї го ов зо печ уві пув Ро ТЕ сії Тс Бей тн Те ТрЕ осСув ТК о Ууа1ї Бек Б1у

З 40 45

Рпє бек Гей Авзп о Авп Аза Ака Ме об5іу Уе1 бБекє Тр Іїе Яра с1іп Его зо по бо

Ро сту уз Аїа Гей сі Тер рей АтТа ні 116 РП Бек Авп о АвросСіч

55 то Тт5 вО

Був бек Тук Бетг ТвкК Бет Геч Гуз дек АкЯ Гей ТП Т1є векопув Авр 85 з0 Зо

ТПт Век о був вет бій Уаї Уаї Тез 112 Меє ТпПЕ Авп о Меб АвроРго Уаї 190 105 119

Авр тпЕ Аза ТЕ Туг оТук сув АТїа Аг Бет Ммаї уаї ТП бу ТУ ую 115 1250 125

Тук тує о Аво сіу Мес о Авр о Уві Ткросіу бій 51 Тс Тис о Уа1 тпе Уаї 130 135 140 ех Бек Атїа вет ТЕ Гпув 5іу Ехо век уві Ре Рекс Тем Ага Рго суд 145 150 155 160 ек Аку век ТП бек бім Бек ТПс Аїа Аїа Гей. С1у Сув беш Уа1ї Гуз 165 170 175

Авзр тує Ре Рхто бій Бо Ууаї ТІ Уа бет Тгр Авп бЗет 515 АТа Гей 180 185 То

ТВ беж СІ Маі Нів Те Рпе Ре Аїа Уаії Гецч бій беб век б5ІУ тей 195 209 205

Тук Бех Пец вер бет Уа1 Уаї ТП Уві Рко Зет сет Авп РпПе сту тпЕ 240 215 го сів Тв Тук Тс Сув де уаї Авр Ні пу Рго дек Авт ТАї Був Уаї 228 За 235 2409

Авр ув Тпх Ууаї січ Ага Пув Сув Сув уві СІ Сув Ргро Бо Сув РЕо 250 255

АТа Ріо Рухо Уаі Аза 51 БЕко бек Уа1і Рпе Течш Рпе Рко Рго Ту РЕо дво 265 гл

Був Авр о ТПс тей Меє Іїе бек Ага Те Ро бБІч Ууаї ТЕ Сув Уаї Уаї 275 280 285

Ууаі Авр Уа1 Зек о Нів 5і1ч Авр Ро бій Уа1і 51 ЕВе Авц оТср оТтТук чаї 290 285 зва

Авр ооту чаї 1 уа1 нів Ав Аза Бпув ТПж Був Ро Аку Сіль ота 61 305 1 зі зго

Ре двпоБек Літ Ре Ага уаї уаії бет Уаї рей ТП оУуді Уаі1! Ні сСіп

Зо 330 335

Авр тер еп Авп Б1у пуд бі Тує Буя Ємшв Гуд Уаїі Бек Авпобув сту 340 заз 35 тем еЕжо Аза Ро ІТе 51 гув тре тІе бек Гпув Тв пув БІУу ЗІіп Рго 355 ЗО ЗБ

Ага сь Ро іп Уувї ТУук Те пезй Рро РКО Бест Ак січ Стій Меє тТпе з70 З175 зво

МПув Авпосіп уаї Бек Гей ТП о Сув їеч уаї Був С1у Рре Тут рго 5ер 85 3950 395 | 400

Авр Іїе Аїа Уві біч Тер бій ет Авп 5Біу біпорго бЗім АвпоАві Тук 405 АТО 415

ТГув Тк ОТП рго Ре Мес Тез Авробех Авр о с1у бек Рпе Рпе Гей Тус 420 4253 450

Бег Був еп ТП Уві Авр Гуз бБег Акад Ткр віп їй зГУу Авпоуві Ре 435 440 445

Бех Сув бет УМаї Мег ція Січ Аїа Беч нів Авп оНів Туг Тпг: біп Гув 450 455 460

Зек Тїєсй бек Тец бек Рго б1іу Гуз 465 то «2105: 358 «2115. 1419 «212» ДНК «2185» Штучна послідовність к2205 де аюм Кодуюча послідовність важкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО» 32: в публікації патенту

США рвБ20О1101355657 «дО 35 асдуцасасзча чсоаадсссссос бсадсевсосву Чдодекссевеес байвсвадесе сосчаччабадсс 60 зчЧагаєсаєчу садвасасЕдаа ачачтосуча ссудесесєдеа сдавзасоваєс гддаассоста 120 астсісасде дсастадссад содссссіоє сссавсавася савчаасдча БасеБессог 150 агсачасаде сассачотаа адсчссєдач седссдчдсає асабсеЕсстс саасааєссає 240 зачадобась стассадсоє саачсобсЯє ссддассаєса убазачдаєас десбавуєсе 00 скачрацеьсс хсатсасдас гавсатодає сссугодара ссоєсдасста стастосася збо аччачсасся СдассуасЯдд стястасстаєс Часовдвсаєдя асегсободча сбсачадсася 429 зеддєдассо бсадсадсус чдадсассавад оддгссЯявБесса сЯдврЕссЯсе счасессуває 480 ауссячдадса ссосвчачьс бассодассуса стаЧосвЕосо садвсдавача свтастєссссє ЗО чЧадосссосча сачсчадссу заассесуча усасвцдаста усоудсотаса сасостсост бо

Чдесдісствас автстводсСачоа осгатавсся ссстссадся гадссастав ассуатссаде 950 засєЕссдуав ссовздаєста савсабуєвнас десдассвгта внасечдтосвна саставуддта то часааяассо годчЧавасада асастчсЯчво дадедсессос сстасссадес гссассадта 780 псададссоса Чет Есст дЕссссосСсся аадесазаву асассетдав дасоєсдада 840 ассссодцанча сдасЕвдсдЕ сассоуссодчає дессссабя зацаєсссаца зубасадекс 900 застодчтасу бБачЧасачдсує допнадчсдсас аатусваана савадесося адчазчадсво ЗБ50

ЕтЕсвастоса свеЕвссодадчЕ дабатсадсс стдастасадє Сссассадцда сеБддстдааєс 1020 чачаачоаас асазваєсчсав адсдадеяає зачдчдесстус сецдсассаає счачаавасе 1089 арсісвазаз ставчаддіса дестсдесдач сстовачеої атасадессасс досвачьачо 1140 чаччачдаєуда ссаазаасса чдосдксасту асаваєсстче сдазадасв стасессаце 1200 часаросдсос бададсдасав чссавасдЗс своссудада асаваєтасва чассСасаєсу Т260 сеодасастау астездаєсоу чЧесестсвОо стотаєсоса адстевесуєЄ счасаааачє 1320 сЧЕєдасвдс ваодоовавгочЄ авссесведе єстаєдаєде асоаууєсстєь єсасвассає 1380 тасасссача вассуєтасе севсвесвсзе давааноца 14195 «2105 збо «211» 2536 «12» ЕВТ «2135 Штучна послідовність че» «ге3»х Послідовність легкото ланиюта ЯКО І0 Мо: 14 в'публікації патенту США пБаА0ТТ0О1355657 «ОО» 60.

Мес дар Мек Ака Уві Рго Аза Сі Тей сей е5їуУ Шеч пем: Гей о тей тор

І З 10 15

Те Ака с1іу АтТа АКЯЧ був Бек Тук уаї реп ТО сій реко Бко бет чаї о В зо рес уаї Аїа Рго біу сіп ТпПЕ АтТа Акгеу Ії ТЕ Сув Ту сту Авп о Авоп

З 40 45

ТІ1е сту Бекобіц Бек Уаї Нів Тр тТук Бій сіп Пує рт Ту вій Ата 29 295 бо

Рко уаї Бпемоуаї уві ТЕ Авр Авровевр Авр Ага Ро Бек біу Ії Его 65 ТО 75 во -м Акад Ре бек сСіу век Авй Бег Б51уУ Ава ТиЕ Аї« Тс гей ТП І1е 85 зо За

Бех ага Уаї бБіч Ата с51у Ар бій Атїа Ар ТУуєЄ Тук Су біп Уа1 Ткр 190 105 119

Авр біу Авп бек Авр Нія Уві УВІ РпПе б1іу 5іу сту ТЕ Гув тей Тс 115 120 155 уаЙаї Тем бій біп о Рко Бус Аза Авп орко ТпПт Ууа1і Тв Геї Ре Бго рРго 130 135 140

Бер Беж Сіл Єїш їейп біп Аза двп Гуго АтТа Те гпеч Маї Сшя Пем Іїє 145 150 І55 160

Бех Аве» РПе Тук Ркоссіу АТїа Уаії! ТП Уаї Аїа ТБ Пув АТа дер У те 170 175 век Бо Уві ГПув Атїа су У Фі лив Те Був рко Бек ГБув'вІповет 180 185 189

Ави Авто Був ТУук Аза Аза Бех бек Ту їеч Ббет Тей ТЕ оРБро 1 51 185 25 20

Тер Буз бек Нів АкЯ беїг Тук Бек Сув біп Уаї ТАЄ Ні ЗІ сту БЕК о 2-15 го тТиг уаї Єтиа Був Трг Уа1ії АїТа Ро тп 10 Сує Бег 28 239 235 «100 в «йТ15 711 «212» ДНЕ «різ» Штучна нослідовніствь «ве «Рі» Колуюча послідовність лепкопо ланцюга 5КО ТО МО: 14 в публікації патенту

США 7О0Б20110135557 «дО» зе агадачЗасасчда чадсессссас ссадстоска чдадебесвос басосрадос сбададусабе со зчаєавссає асбусідає бБсадссосбса сссасадассь бддсасессуд асаааєсдсс 120 задаєсастх ссадачеачаа гаасассчдї адодачадст сссастодба ссвздсваваа 180 ссасчассадау сассудессоє соєдстаєвас часчаєсстаЯа ассчассавс судсассоса 24)

Чааадаєссст саддадсадсав сссводуєває асддсевассс вдассавсво ссдедведад 300 десодедаса зудсудавса стастдссад чЕусосудасу зЗааасьссча гсасуєодея ЗБ

ЕЕсддсоадЗад дсастаавааєсї дассарассо да сводссса вадсаваїсо сассяс дався 429 спетЕревроє ссадессодча даачвстасад дедаасвадчеа Єаастесвав стасассато 489

Гечдассвоє агсодчачадчс дакдассусс дсатачавну садаєсддеєєЄс весадесава за чЧчесаччсосуд ааасуасоза чдестЕссала саЧчачсааса васзачвасоє бдоевзачессс вод бассгавуєс гадвсассоучЧа дсадібдвад адссасодає сагасачеса ссачатаасе 60 сасчаачуєь савсачсаЧча дааавассоба дсдссааєсу ачдедбсеста а та «105 362 кР1їх 58 «125 РЕТ «2135 Штучна послідовність

Рг «та» ІСНУ1Т-З «00» 36 сіп Ууаї біп репо Уаї біп бБег біу Аїв о бій. чаї Був Був Его 51У Ата ї 5 10 ї5

Бек уаії ТПув уа1ї Бек су Був Ата бек С1у Ту Тпж Рре Тк бек тує ща а за

Атїа Меє нів Тгр оуаі Акад бій АтТа Рго бІу бїіп Ага ем Сі тТКр о Меє що 45 сту Тер Ше АвпоАіа 51уУ Авип о бІТ1у йви Тпг дув Тук век біп Тув Рое за з5 БО сіп іу Ака Уаї Тпг о І1є ТПпЕ Акад Ар ТПЕ Бех А1а век тпЕ Аза тус 65 70 Ще: во

Меє бі пейп ех вет їТеч Аг вет бі Авр ТЕ Аза уві Туш ТУук Суд ве 50 З

Кіа Аїд «5-10» Зз63 «211» 98 «2125. РЕтТ «2135» Штучна послідовність ки» кита» ІОНУ1-18 «4000» зба с-п уаї сіп Пеп Уві сіп бек у АТа січ Уві Був пу Рго сту Ата ї 5 10 ї5 рег уа1 Ппув Уаії вег Сув Му АТа бек Б1Уу Тук ТП РПе ТПгроЗек Тук о ра зо сСіу тліє Бек Тгр Уаї АкУ бій АтТа Рко бБ1у щ1посіу пем біз Тер Меє з 49 45 щ-1Уу Тер ттїе бег Аїа Тук Авп сСіу Ап оТИг дви о Тук АТтТа БІпоОотув Цей 0 55 бо -п су Аква Маї Тижх Ме тТпс Тип оОАвр Тс Бе ТпПЕ Бек Тпк о АТа тус 65 70 75 во

Ме Стч Гпеп Ак бБег оїеви Акад бек АвроАвр ТБ Аїа аї ТукотТук Сув 85 о 35

Аїа Ака «ГО. 364 «21125 88 «212». РЕТ «2132 Штучна послідовність «кг» «гагЗР» ІОНУ1-46 «да0»м 364 сій Уаії сій ем Узі бій Ззетї сбіу Аза біз Уаї був пуд Ргро сб5І1Уу Ата 1 5 10 15

Ветг Уаї був Уаії бек був Пув Аіа бек Б5І1у Тую Тік Ріе Тр Вес Ту 2 ах зо

Ту Меб Нів Тр уш1і Аг хв АТтТа Бго біу їй сбі1у Тем бій Тер Ме

З їо 45 сіу Іїе тіе Авп оРко век Бі1у ш-1уУ век ТЕ век Тухт Аїа Сїпо о Пув РПе зо 55 бо 51п сОїу Ага Уаї ТК Ме ТТГ о АкУу Ар Тк беж ТП обех тп оуаї тус 55 70 то во

Меб бій беп бек Бек теп Ака бер сти Аво ТВП Аза Уаї Ттук Тур Суд

ЗО З5

Аїа Ага «2105 365 «2115. 98 «вій» вЕх «р135» Штучна послідовність «го» «пвх ТОНУ1-69 «400» З65 -їай Ууаї б5іп ге уаї біп бек 5їіу Аїа біш Уві Був був Рко б1іу вег 1 5 10 ї5 бБет уаії Гув Маї Бек Сув Ппувє АТїа бек сбі1у сіу ТПж Ре бек Бек Тур 2 25 зо

АТїТа Тіе ех Трр Уві Аг бі АТа Рко с1у бів сту реч Б5Бїш Ткр о Ме 5 ст1іу сту 11е ІТє Рко І1є БПе сіУу ТП оАтТа АвпоТус АТа 5іп о гув ре 5а Зв 50 сій сту Ага Уаїі лк Її ТТ Азїа Авр бій Бек Тк Бег ТпПт о АТа тує со то З вО

Мес сій Течй Зегк век Гем Аку бек сій Авр ТЕ ОАТа Уа1 Тук тТук Сув 5 ЗО З5

Аїа Аа

«р1і0» ЗБ -2115 121 «ВТ22 ЕТ «213» Штучна послідовність «ве» «2235 п Оо583 «4005 366 сій Уаї бів Печ Уа1і біп бег с1іу Азчїа бій Уаї їли Був Ро бБТту Бек 1 ів 19 І5

Зет уаї Пув'уаї Бек Сув Пув АТа бег бі біу ТЕ Роре Бек бек Тук 2О гу зо

Аїа 112 бек Ттр Узі Атб біп Аїа Рго б1у бій бїу теп сій Трро Мес аз 40 йо сіу Зїу ІТе Т1іе Рко чІїе РБПе сіу ТП Азїа Авп о Тук АТа 5іїп Гу Рог зо 55 в сіа сту Ако Уаї Так І1е Тв АТа Авробув вет Тс Вес ТП ота Ту 65 то В во

Ме сій Пей бек бБег гей Арад бет біл двр ТНг АтТа Уаї Тук Тук був 85 зо З5

АтТа Аква сіу Авр о ТІе тей Тс ощУу Тен Ава Тгр Рпе Авр Бо отр вб1у 100 105 119 зів ту Таж Пец Уві Тс Маї Бек о вег 115 120 «205 367 «211ж 01 «ші ВАТ «213 Штучна послідовність «ах «ийЗ» ІБКУа-ї «4005 367

Авр о її уУа1ї МебЄ лик 1п оБег реко Авр век Гед АТа Уаї Бек оте 61У 1 З 19 15 сі Аку Алла ТЕ о т1іє Авп Сув Був вет беї сОІп бек Уаї Ппей о Тук Бер 2о о зо

Вег Ап о Ав Пув АвпоТук Ген Аїа Тер Туг сбіп 5іп Був БЕго БІу п я 45

Бго Бо ТУуВ реп Бей ІТїе Ту Тр АТа Бек ТЕ Ага Бім Бехгк сту с Уаї

БО 55 558)

Рго Авр о АкКа РНе Бег о сіу Беїб сіу зер Б1Уу ТНК Ав Рпре ТП їейп ТЕ 65 то ТВ 8о

Тїє беб обек ре бій Абїа біз Авр о уаї Алла уаї Тук Тук Сув сіп 5-51 85 з0 35

Тук Ток Бек Трг РКО 100 -210» 368 «2115 95 «Ріг РЕТ «21832» Штучна послідовність 2205 «Ей» ТОКУ1-39 «4005 3685

Авр Те ЄтТп МВЄ ТК осій Бек БКо бек бет Гей век Аїа бек уаї У

1 5 10 15

Авр Ака Уві ТЕ о тї1їБе Тк Сув АкФф Ата бБет біпоБек ІЇїє Бек бек Тут що У за

Без АвпоТтТкр Тук бій сій Був Его сСіу Шу АТа Рго Пув Гез пед Ії 35 4о 4 тут Аїа Аза Беїг бек о теиц біп Зек бІу Уаї Рко век Акад Рпе цех у 5О 55 во

Бек сіу век 5іу ТК оАвроБле Тс Бе Тк Гі дек Бек Гей сіп ртго 65 то 7В во іч Ав Ре Аза ТК оТук тус був ' єї іп веж Тук бер ТпПЕ рРго во 90 5 «2105 3695 «11 90 «вій РВТ «213» Штучна послідовність край» «2232: ІОКУЗ-20 «4005 З68 -ч тів Уві Гей ТЕ сСі1п обег РКО о А1в ТЕ решовек Тез сеї Рго Б1уУ 1 З 10 15 піч Аква Ат ТЕ пей вер Су АК Азїа бетг бІй бек уаї бек бег дер 26 да зо

Тук рем АТїа ТтТтр Тук обіп СІ Був Еко БІ1у біп Аза Рко Акго Тпеч пем 35 40 45

Іїе Туг СІу Аї8 Бек Беї Акад Аза Тв біу Іїе Рхто Аїа Ако Бе век 50 55 бо сіу дек Сіу век СТУ ТЕ Авр о вРпе Тпг гей ТЕ Тіе беж Ако Тем 0-0И 655 70 ТВ вО

Еко сій АБ о гпПе АТїа уах ТУуК Тук був біц зо «210»: 370 «2115 450 «2125 ВЕТ «218» Штучна послідовність «ре сита птакзЗНаЗ(Ун)- пост (БА) (1235А) (химера 5зН2ЗУ «4005 370 еіп Ууаї сій Теч біп бій веї сп1у Его Бім Теч УЩі Гув Рго СТУ Аа 1 5 19 15

Пес Уаі пуз Тіе Зек Сув Був Аїа бет біу Тук ТП Рре тп бек Тук о Б зо

Авр ІТ1е с Авап Тгр уві Тув Сіп Ако Рго біу біп -0у еп СТ Тгр Т1е з 4о Щ5

Зіу ТЕр ч11е Тур РЕо 5БіУу Авр и 51у бет ТП Був Тук Авп СТО Ппув Ріе 5О 55 5о

Був 1у Був АТїа Тк Гей Тк АТа Ар Був его шег Ака ТК о АТа Тус 65 70 ї5 ва

Мес стіп тей век век Теий ТЕ бет сіц дви Бек Аїа Уаї ту Ре Суд вв зо 35

Аїа Ага бек оАвр Тук Тук Б1у дек Ак вет ЕВйе АТа ТУуг Тр Б1у ІП 100 105 119 -біуУу Ти Гезп Маї ЖЕ оУаї бБес беїт АтТа вет ТЕ Був зі Ргро Бек оуаї 115 120 125

Ре Рго Тв Аза Рго бек бБеї Був бБег Тих Беж біу б1у тиж Ата Аїа 130 135 140

Те я1у сСув Гей Уаї Мув Авро Ту Бпе РКО ст Ркро Уа1і ТП оУуаї Бек

145 150 155 160

ТтТЕр дзпо Бек ЄТУу АТа Теч Трг Бек СбІу Уаії Нія ТП Рре Бко Аза Уаї 165 170 175

Те) сСіІп Бех бек біу Гей Туї Век Ієш беї Бек Ууаї Уа1ї ТтТпк о уаї рРго

І80 185 189

Зет Бег беї Гей сбїіу Тк бій тр; Тук ТІ1е Су Ави Уаї Авпонів гуд ї85 290 205 рРго бБегкоАви Тит був Уві Ар Був Був Уві 5їч Ро пуд бек Сув Авр о 215 220

Був ТпЕ Ні трЕ Сув Ріо Рго був РкЕбо діа Рто Атїа Темш АТа с оТ1у ОГТУ 225 2Зо 285 240

Еко век Уаі1 Рпе ем Рпе Рго Рко Гуя Ржо Тув Ар о Тпг Тейш Ме т1є ща: 250 255

Зет дга Тр; Рто бі Уві Те Сув уаї уві Уаї Авр оуа1 ев Нів 51 в 265 мг)

Авр Рго бі Уві Тїув ЕПпПе Авіп Тгр Тут Уаі Авро б51у Ууаї 5Бїи Уаї НЕз 280 285

Авп Аіа Муз ТрЕ Тув Ето Ага сій сім біп Ту Авп о бек ТПЕ оТук Ага 280 235 запо уаї аї Бет уаї тецй тТпЕ Уаї тез Ні 5Іїйп АвроТтр гем Авпо сту Був

Зо05 1 зт5 заго спім ТУЖЕ Гув сСув Пув У-а1 зЗеї Авп Пув Ата Ге Рг Абїа Его чІїе 51 зЗ25 зво за пув ТЕ Іі 5Зехт пу Аза був сіу бій Рг АкЯ 51 ро 5іп Уаї Тук з4й за зво

ТП Тем Рка Ркго бек Акту біс сіл Меє Таг Гув Авп обіп Уаі1ї бек Гей

Зо в зво ЗБ

ТЕ Єме Пеп оуаї Пув сб1йж Рпе Туг Бко вег Авр І1еє Аїа Уаї 514 Тгр зо з75 ЗВО 13 бе Авп С1у СОТ Рго 514 Ав Авп о Тук Був ТИС Тс оБго Рко уаї 285 БІВ зах по

Теми дар век Ар обБ1у Бек РпПе Ріє Бей Туг веж Був пес тп оУуаї Аяр 495 4ТО 415

Був век Аква Ттр бБіп сіп бі Авпоуаї Ре вет Сув Бек Уа1ї! Мес нів 420 425 430 -їчЧ Аза печ Ні АяпоНія Туг Тк бів Пубв Бек печ Вег Пец бек Рго 433 449 145 сту Туд 450 «ОО» злі. «Еї15 14195 кР125 ДНК си1ї3» Штучна послідовність «ах «реЗ» Кодуюча послідовність птЯчКЕ-ЗзнНаЗ(УН)І-ВтІчЧе1(ЕКЗЗА) (1235А) (химера 5Н2ЗІ кад» Вт агддасаєда част ссссас гсадссесто дддсЕессадс бсасестадесє ссдададбосо 60 ачаєдссчач бдсвасеєсса асачссадає ссачнасссу Ссаваосодд адсасссава 12о задаєсстодт дслаччсчєс дадебасасе срсасяссст асцасаєсаа сгдадЧеЕдава 159 сачачоассову чдасаддаасос дача дчаасочавст асссчадча беадасестасс Я задсасазсу ааааутєсава ачцсавауесс асестчассоя сачасвначач саусачдааєєс 300 чедсасавдє ачсеуЕсабс сстчассяас чЧчачаасссяв ссубсрасьв кодвастсеоце 36 сссзчаєсаст агузЗаєсссо чадесссуєс тастчудчучас ачадавстеє часчассяса 42 ссабсочосса дсассвадча сесасодавс свосссстоЯч сасссоссво свададсвос 48

ЕстсЧечоса сачЧчсудесст дачессуссва Ччесазучазя ассссоссуа ассдавуаетг 549 чечЕСсСЯсуЧа астсвудсяс сетдчассавчс здадзабадсаса сессоосодцдє реабосбасад 6БОЮ

Кестсачуає сегастсссб садесвусчвоа сбруассяваєс сстссадсая стсоадасасс ве садассваса бсбосавсЯЕ давассасвад сссадсааса сосаадчусдача саздааадаек 720 чЧчачессавахт сссасЧасаа авобсасаса вадсосассоЄ дсссаусассо бсасастсяся 789 сддччЧасечк сацеьсскссє стоссссосв азасоссазує асаєсстсає чЧавссесссуг ва ассесіднаЧч Ссасасасоє дасадзсочас чдсчадесаст аадассстча чдассавчєсе 500 застчуєднос сачасаусує чдеачасасаєт ааєдесвача савдадесястя чЧааччачсава 569

Ббасвасауса субассовоує дуєсачечвс сксасосувес судсассадаа стдуустваавь ТОхО сусзвучачсо асавусусаа час ссаас аазЧсесстсс садссстсає счачазаасо 1080 абсрссанач сспваводдаса чдссосЧчачЧчаа ссасачдеає асассобосес сссассосуд 1140 садчачваєсда ссвачаасся дасСсачоестя асстусесвєда ссазавадсесвев сгагессада Т1200

Чдасабсдося сабачесдза дачсаабаад сачссоддача всаастасав Чассабвуссс 1260 сосабоассаоа асссодасує стссткесес сгстасадса адстсвссає даасаачаде 1320 зЧдсддсаде адчочавсЯЕ сесстсагадс єссЯдедаєсосо асдадассст дсасваєссає: 1380

Басасасача зададсоссесе сссокесссо дававаєвча 141419 «2105 37 «1 218 «ІЗ РВТ «213х Штучна послідовність крах чага» птІЧКк-ЗнНеЗ с Ль-впІЧК (химера ЗНЗ) «00005 ат

Авр тів Уува1ї Гей Твт о бБіп обБег реко А1їва вег Тем Аза Уві бек їєч 51У 1 2 10 15 -5іп АкЯд с Ала ТЕ тів бер Сує Аку Аїа бег Був бек уУаї бек ТпПс Бер 26 яко зо

Зту Ту уаї Ту Меж нів Тер Ав бІп бій Був Рко Бгу біповркКо Рго

Зо 149 45.

Туз пеш бем І16 Тук Тешц Аба Бек Тук Пей бій Бек Біу Уді Рко А1а

ЗО во бо

Ага ЕБе ет -1у Бек б5Ту беж -1Уу ТВг о Аво РПе ТПг о Ппез йЯвп ТІ НІВ 55 КК) 75 вО

Еко таї 51) Бім січ Авр Аза Атїа І1е Туї ТУук Сув БІп Нівовег Ага зо Зо

Авр Тєм ТЕ Ебе Рко ЕцЦе Біу сту 5Ііу Твжт Гу Ше 1 ТІе пу Акд 190 105 110

ТтТпгоУа1ї Аза Азїв Рко век Уаї Рре чІ1е Рпе Рко Ркго Зек АвробБій біг 115 120 125 пезч ув беїх біу ТвЕ А1а зЗег уаї уд Сув теч пцеч Авп АвпорпПе Тук 130 135 140

РкЕо Ак Ін АТа пу Уві бІп Тер о Був уві Авр о Ава Аїа пей сіп Бер 145 150 155 169 іу дацп век біп бій Бет Уді Тпк обі бій Авр бек ГПув Авровех ТЕ

Тї65 170 175

Тук ет Гей ет соег ТК Тей Тс Бпеч о ЗеЕ Був Аза АвротТух 51 Ту 180 185 90

Нів був Уві Тут Аїа Сув біз Уа1 тпт нів біп о сбту Пемз Бек дер Рго 185 20о 295

Уаї ТБг опув Бек Рпе Авй Ага 51іу 0 сСув 2189 215 «21003 «21195 723 «212» ДНК «Р13» Штучна послідовність «ве «23» Кодуюча послідовність вІЯдК-ЗнНОоЗ(уУІ-впІЧК (химера ЗНА) «ОО» 37 асадсаеасасєча чачЕсаессяс хсСадессосто дадстостує сассьссодев ссуадаєдес во ачаєдсдаса Ссябсстчає бсачачесос дсассссься ссубассаст сачссвавча 120 чесассаєзьЕ сердссдсос ассддаачаєоє ЧдеЕЗадсасьє ссудстаєує ссасасасає 180

Бдадвассвус адаводссачу асаваседесо аацосасваа кебасстсдо десавасстья 249 ччааєссечдуаєс садсеуЧчсчач яссвБеЕсосЯЧча ссудасссся чаавосуасьс свосессобває 300 абссасссас сачазоазауа ччасадссуєс асстастасо десадсасаєч сосдучаєсто 3659 зеЕкжЕсссокт Ссодсучача часддаваєсо Чазассазаєс дсасУчеєвас роасаесавров 429, чЧЕсСттсасег гсосуссаєс кчасчдадесво скдазаєста чаассчусстс соахкесутачтде 48 стдсстаазба ассбссСаєсс садачасчос аааддсасачс чдадвначусдва Савсддсоасто 54 сваєссоуЧва дсссссвууа дачбЕдссаса дачдсазддаса дсавзоуасяд сасоєбасвуєс 600 сесвусадеа сссєчасасо дадсаавоуса дасрасчача аасасвавує стасадсссуєс 66о

Чаачссассос ассадачест чадесведсосс чевасазава чеєеЕснасад чзачачачевув тео сад Та каОвЗ 37 «2115 1045 «125 РЕТ «пз Штучна послідовність «ва «раз» КІВ людини (МІ-Е5ОВ)- КІВ миші (СРБОЗ-Б5Б10433 «400» 374

Ме Ппув Рко Бб1у Сув Аза Аза Му веї Рго БІу Ав ЗІ Тр Те Ре 1 5 10 15

Ре бзек отр Авр бій 116 ТНЕ Тс АК Тук АкУу Авп ТК Ме его Аеп 285 зо сіу 1 теп біп Аку Заг Уаї тТє Тей бег АТа тей Тіє Бен Тєм Аг

Зв 40 д5

Аза чаї ТЕ Біу Бе бБев 1у Авр о сСіу Аку Аїа Іле Тгр яєт пу Авп

Ба З во

Его АвпоРре Тк о Бко Уаз Авп о е-1и век ств Пейп Ре Пец Ту Авролих со 70 75 во

Рпе Рго був Авп о Рпе Ріє Тр о сМ1у 112 Сіу ТЕ Сум Аїа Пен Сіп Ууаї 05 90 5 січ біу бек Тер Був Гуз Авр сту Був біу Рко Бек І1є ТтТгр. Авр Нів

То 105 110

Рре тіїе Нів тТНЕ Ні Ге ув Авпоуаї бек Зеб ТЕ Ап о біу бек бег 115 120 125

Авр о вег тус Іе Рпе Гей біз Пув о Авр ел Бек АтТа Пец Авр оре ГІ 130 135 140 сіу Уа1і Бек Ре Тук бій Бпе Бак Ті беї ТЕр Ріс Ага Тез Рпе Ро 145 1520 155 169

Авр сту Т1ів Уа1і Тпхї Уаії Ала Ав Аїча ув сО1у пен біп Тук Ту вет 155 170 175

ТВ Бей Тел Аяр А1і« тет уаі рей Ако Ай І1е с5іц Рго І1їе Уві те 180 155 150 пед Ту НіЗ Тер Авв гей Рко еп АтТа печу бій 5 гув Тук щЩ1Уу 01Уу 1955 200 205

ТтТЕр Був Авй Авор ТвК о т11е ТЗ Авр о ї1е Епе Авп о Авр Тук АТа Тр Тук 1 215 г був Ре сій Мекє с Рпе сіу Авр Ака уаї Тув Тук Трр І11їе ТпПе ІТе Нів 225 230 235 240

Авпорко тук тей Уаї Аїа Ттгр Ніє Стус тук бІу тив с1іу Мекс онів АТа 2А5 230 255 го сту -5лі гуд СбІу АВи Гей АТа діа уаї Ту ТПгЕ Уаї 51у Нів Авп ав 26 270

Ббеч ше Був Аза Пів бег о ГБує а1 Тгр нів АвпоТУук Авп ТпПЕ Нів Рпе 275 280 285

АкаЯ Ркго Нів сій Був С-ІЇУу ТЕр ем бек Т1е ТрПх Тем сіу Зеїх Нів о Тгр -30 лаз 300

Іїе сТ0 Еко Авп Ак Бех біз два ТЕ Ме дВр о тчІ1е РоПє Ппуя Сув С51П 305 з10 15 зай -зій бек Меє Уа1і век УЩі Теп зіу Ткр Бпе АТа Асй Рко їїе Ні о с1у з25 З30 зза

Авр ЗУ Ар оТут Рко січ біУу Мес Аку ув Був єм Рпе век уаї Цей за зав 350

Бко тТ1іе Ріє ев біш Аза СЛ Тув Нія бін Меб Ася су Тс АТа Авр зо 360 Зо

РВеє РПе Аза Ре бек Ре СІ1у Ргро деп оАвй Ебе губ Рто Гей Авп оте зо 3785 Зо

Ме Атїа Пуз Ме сіІУу сп Ап Уві вБеї пей Авн о пей Ага Ст АТа Гей з85 зо за ОО

Авп о Ткв оті Пув їеч бі тус АвпоАви Рез Агку Ії гей Ттїе Аїа с01чЧ 405 410 5515

Ава ЄТу Тр Ре ТЕ Авр бек Ак а! Був ТЕ Та Азр Тр Тис оАтга 420 425 430

Те Тук Меє Меє Був о Ави Ре цей бек бІп Уаї еп бБіп АТа ТІ Ага 435 дО 445 тей Авзр сій І12 АкаЯ Ууаї Рое'сзіу Ту Тпжх Аа Ттр 5Бег Те Гей Ар 450 455 460 сіу Ре сі Ттр и біп Авр Аїа Туг ТП ГТів АгЯ Ахоу 5ТУу тей Рре Тук рез) що да 48о

Уаї Авр РПе Авпобек о Гпуя біп Пує Ста АкЯа Буг Рео бух Бех пег Ага 455 0 495

Нів тук тук Був біп І11е тів Аку Сі Авп біу РП РгО Тез опув їй

БУ; 505 519

Бев ЛОПЕ орто Авр оМект Ггув Сіу АкЯ Рпе Рко Сує Авр о Рпе беїг Ттр Б1у 515 ги зав уаї твій ве Уаї Гей Бує Ркго СІш Ре Тк о Уаї бек вБеб Рко сбіп 580 за З40

ЕПе ТП Авр Рто нів їейп Тус Уаї Тер Авй УаїМ Тк о бгу Ав ода пем 5:45 УВО 555 зе

Бед тТукг Ак сУаї бій сб1у уаї Ак тей Був ТЕ АгУу Рго ет сій Сша

Зб 51ТО 575

Тпж Аво Тук уаї бек І1їе пув ув Ака уві БІГ. Меб Тез АтТа Гув Меє 580 585 58

Кув уаі ТпЕ Ні Тук сіп Ропе Аза тей Авр Тр ТПт о вБег ТІіе Гей Рго 535 вО0о0 605

ТП ЄТу Авп о Тецч бек Ггув уаї Авп Ага бБіп Ушаї Те Акта Тухк Тур Ага вто в15 652о сув Уаї Маї Бек ІЗ сС1у Бец Гуз пез оту Уа1ї Рпе Рез Мех Маї ТПЕ 225 5ЗО 535 640 їй Тук Ні Рко ТвЕ нів бек Нів теп б5Біу Беч рт Геч Рго Тем Те 45 650 655 ек Бек ОЗІу 5З1у ТтТкр.о тей; Авп Ме Авп Тис АТа гув Аїа Рпессіп Авр 6БО 65 жо

ТУук АТа Сіл Бей був РНЦе Аа ста лей С1у Авр пес Уаї Гув Тем Тр 675 68о 685

Ії ТЕ І12е Авп біз РКО Ав Адкщ пеп бЗек АвроМекб Туг Авсп о Агку ТЕ 65ЗО во тва

Бек Авп о Аво ТПІ Ту АкЯ АТїа АТа Нія Авп без Мес Іїе6 АТта Ні А1та 195 7710 тЩа 72 бій Ууаї Тер Ніяв Пец Тут Дер Ага Стів Тух Агу Ро баї Єїп нів є1у 725 та 735

А1їа Уаї Бек тей бек рей Нів Сув Авро Тер АтТа сти Рго АтТа Авпорго 74й т45 78

Рпє Уаї Аяр вет Нів Ттр Був Аїа Аїа сім Акту Рпе тїєч Сів о РпПе Ти

ТУ тво 765

Ті АтТа Тгр РпПе Аїя Ар Его Ге РпПе Пув ТЕ сту Авр тує Рго Бес то 715 780

Маї Меб Тув сті Тук Ії Аїа 5ег Був Авт біп о Акту сту Гем обер ек 785 7о яз во

Зек Уаї Гей Рго Ак РпПе Тс АТа тпув 51 Бек АкЯ Гем Ма1ї пув Ту во І) в15

ТБ: Уві Авр РБе Тут Аза Гей Ази о Нів Рпе ТИНУ Тв Акта Рпе Уа1 їТе 825 830

Нів Був сіп Бе АвпоТПт Авп Агу бех Ууаї АтТа АБр Агу Авр уУаї с1іп

835 840 845

ЕБе тен сій Авр Ті Тк АкЯ Геч обдек бек Рго Бег Акад Тєй Аза Уаї во 855 зе

Тпх о рхо ТтТкр Ту уві Аа Ппув Тем Бей АтТа ТгроїТ1є АкаЯ4 Ару АвпоТуг

Вб о ат 88

АхЯ ввр Ак Ар ІТїе о ТтТук ІчІ1е Тк АтТа Авп сіу 112 Авр Авробей Аїа во 855 тей бот Ав о Авр біп т1іе Ага Був Тує Ту беч ст пув Тук Уві 51п

ОО 05 ЗТ зі Аїа теп Гуг Аза стук Шеч Ії Авр о Пув Уві Ку І1е Туз о сту ТУух зі5 за 925

Тук АТа РпПе Гув ем ТПг об5іч 5іІз Був веї Гув РкЕо АкУу Рпе 5З1у РПе зво 385 40

Ре ТЕ Бех Авр Ре Ага Аїа Гу ве бБет Уаї біп Рорє Тук бек Іув

ЗА зва зБ5 зво

Тел Її бет бек век сО1їу Гєч Рго А1їа сій АБи Ага Бег Рго Ата Сув збо 70 Зла сіу біп РКО Аїа біш Авр о ТЕ АвроСув Тпг о т1іе Суб ек ЕБпе печзч Уаї зво зв за січ Був Був РЕо Те Т16є Ре Рпе біу Сув Сув Рпе ІТїе Зек Тпе Гей

За що0о 1905

Атїта уаї пем Пец векг І1їе ТП Уа1 Ре нів Ні сій пув АкЯа Ака гу 18019 1015 1920

Ре Сіп туз АтТа АкЯ Авп гей сіп Ап Т1е Рго Тєм Пув Був сІу нія 1025 1630 1035 1040 взеї Ага Уаї РМНе вехг 1045 «Тож 75 «ії 338 «12 ДНК «213» Штучна послідовність «вах «22г3м Кодуюча послідовність КІВ людини (МІ-ЕБОВ)- КІВ миші (РЗОЗ-810433 «00» 5 асдавадссач чдебБасадсуде ауддасстсса дадаасдаае дчЧарсьсосс саусаєттат оо чавабазоса сасостарач чавабасваєсу сссансдадчау чдассдсавад асстдссасо 120 седЕСадсає сБавссвдєсс асуачоваве аседдаєсов ссддазаєда аздядесана 80 сЧуЧксЕвааа атсставьс састсодувба ааєсдавачес адсвасессст стасчасаєт 40

ЕвессЕзаза асткЕЕссєста чдучБасвуда астудчадчеваєт соасааусада зчочадчсеу 30 аадвауцава двазачдцасо ївебасаєдо чассаєєтоа Сесбасасава сствававнає 360

ЧЕсачсадесвеа сдчазвдосЕс садсаасадче басассвсссе судаавачоаа сттассадес 420 стдачаєтсва садазаресс Ерсстаєста тс Есеварььє серадосвад чЧертЕсвоссс 480 сабодаасад гаасадЕсус сазсудсазаа дЧсстодсаць ассасадьває тостевадчає 540 ченесстадькадєс Есадавасає гадвасоваса чдЕгасьсває ассастадоав єс адсесЕва ОО

Ччсастасвад аааазвакча доедоасодааа засчарасса раасачасає сосеєсааєсдає 6560 бавоссасат асьотїрсса часУуєсводваа дассоагдєса азсаксадає сасаавссає 729 засссаєаєс Єачсудеєсо дсасядачубає чадасададра садсавусесс содасадава 780. прдаваєстад задстдсева сассдсодчав свеовассваа сеаадуссса сгсдавачсю ва

Кудсабачсі асавсасаса бЕЕссуссса свзссачдаавя чЕбодеЕсясе чдабсаєвуєсу 900 чаассеснЕт дсдаєстуадсс авассоудсося дававсасоа бдчасаравс сазаєсуєсява 969 савааєссасчуд Ссобесавасс бочасчасес дссавссста сссаєссдаачЧа содсдЧаєстає 1029 ссачачауча сдадаавдав ЧЕК ссСвоС дЕнСТасеса вв ЕЕСЕстца адсадачаао 1050 сасбчачаєча даддсасачс Счасьсссос дсоссквЕсьс ссодЧасссава савссссвач 1140 сесставаєса ссаєуастаа аасдучасавз аавджЕвжЕсас ктаатстсавадд адаадечева 1200 аасраддаєсса васбудЧааса савасаяаассст сдваасесвда ссудстдаднаеа сдзстадесе 12650 зсасасачьс усасуазачас адаздасасєс асудссавок асасцасуаа чавссессте 15520 зЧдссачабасє ббсаадсваєЄ вачдагссачає данасасчеч вав ссачеЕса Састдсобця 15850

КессссссочЧ асдадасесраа агадсаучає чдектасасоа сесуседавчу автраєесвяв 1440 чечдчассова асачдіаваса уааваЧадсувг ааассотавоє осбсадсаса сбастасата 15800 сачаєсасає чадаваазсЯд севессьЕсу ваздадссса сдссачасає дазчдобсуя 560

Ебссссстуєч ассєстсвва чачадссаст ЧачссвадеЕсс тевнадессца ЧЕ асчате 16529

Есстсссодсес адЕссасодча сссбсассваяа Ббавадбасача асассастадд свасачаєта. Т650 сЕстассуаєт садчаадчоаЧчУує аачассувная асаачассав сессосзагасає адаєссасава. т740 здсабсазає васчадчебЧа аабдссудуса аазасцчазаеч севасссаєста ссачесвсадсв 1800 сЕдсастудяа сстстасесв соссастудс аагстассса аадсгдасач асаадчтчевта 1860 авддсастеаба часа дає дадсчавчча ссчавесточ дечссьсссс сасдаєчася 1950

ЕЕдвассасс савсосасьо ссакстсудде сбсссососвдо сассссостаад садсвдодеада 1980

Бдадсравзаса судаваєсасаде саадуєсьсс садцдаєсаєд сідадсваба єввсседова 2040

Єсазадодаст сачЧЕчавчсє сводчассасс ассавечаує сставаасаудсе уадсдасава 2190 басавссуса сдаосаасда сасстассує дсадоєссаса асссдасдає сасссаєдсесо 160 садчсстоде асетстасуа свадесавдсає адчеводдвес адсаєчадас Бач ссастьа яг2О

Есстрасавє одсоавестодус адавсостаусс: аассссті ва бддаєвсаса оссучавоаса 2280 сссдачсуєє бсегбссаувЄ Бдадассуєс Ба сЕсдса асососссьс сазчассяує 2340 частаєссат судітакдна чдчуаарасаєс дессссСавзцча ассадсяавадч десчсстадеа 2490

Есадесссотдє сувасвссас соусучавуодацч адсадастяу бдазодасас сяассувоєьс 2460

Гїасяасассда ассастссаєс сасчачдесс дЕдасасаса адсадстдяна сассаассує 2520

Есаавстасач асадучасує ссачеЕтсото саудасаєса сесдсегазу стсчессвує 2580 садссгадсвЯа Саасассста деадачсадсас вадесссЕкст сдроддассса даддаастаєс 260 зуачасазчч асасстасає сасацесває ччдсвасодава асстучеєоеє ачачдЧчасчат ето00 сачасосуааз адсастасіє ддачазадсає дессавчдава ссостдвавас абаєстевис тва тасазацоса аавбсааачу стастеавдса сЕсавнастоа судазсчадав ассетаадест 2820 ачдатЕкадає СЕ ЕсСсасесвес гдастссада чдебавчссї студсссадеє ссзсваадсвяч 880 стдассачеа чсадечассс сессуссуає згасачаачеьс осадсовавБад ссадестасяЯ 940

Чавасасасяд астдсаєссає єрадсьсасюс стсдсадаца адаваєсаєє сасеєтствс 3000 чЧччаеЕдеруєт Єсабсссосас Бссоддевува стчдстаєсса гсассасевв ссасбсаєссва 3060 задачЧаачаа авасіссадчаа адсааодвас єсасавааса гассасбдаа чазачоассвае 3120 зусачафсвє сачетса 3138 «Тож ше «115 10457 «12» Рв «213» Штучна послідовність «вах «223 КВ миші (М1-Е5ОЄЇ - КІВ людини (5599-5704) «ап» оче

Мес пу тПжх біу сув Аїа Аїя8 піу зек Рко БІУ Авп о ЗіЯ Тер т1еє Ре 1 5 10 15

ЕПпе Бек дек Авр Січ Ага Авп ТПк Ага Бек АгУу Кув Тс Меє бетг Ав го в зо

Ахч Атїа їех біп Акгу ет Ага чаї Сей дек АТїТа Бпе УВі Гей Тем Ага

З5 45 45,

А1їа уаї Тк обБ1у Ріє ВЗех б5Біу двр оБіу пув Аза Те Тр о Авр гув Туз зо 55 5О -51і1п Тук Уаії вет Рко Маї Авп Бгто бег біп Гей Рбпе печй Тук Авро тлЕ то т во

ЕБе Рко тув Авп Рпе бБег Тер віу Маї у ТЕ сту АТа Рпе сбіп Ууаї1 во Зо ЗЗ зі Єїу бек Ттр Гпув Тс оАвр біу Ага 51у Ркго Бек ІТе Ткр о Авр Аг 100 105 110

Туг уУаї Ту Бек Нів гей Аку 1Уу Уа1 Авп С01У ТЕ Авр оАге ет Те 115 1259 125

Авр век тук ІТє Рпє Гей бій Був Авропеч Теп о АтТа Гей Авш Рпе Печ 130 135 140 сіу Уаї Зес Рме Тук біп Ре Зевс Іїє Беї ТгроРко Ак Кеш Ере Рго 145 150 155 ї6О

Авй -0щ0У ТП омаї АтТа Ала Уві Ав Аза бі ОІУу Бей Ага ТУук Тук Акад 165 1ло 175 діа Беш Пец Адер б5еїг Гей уві рей Акад Ава ІчІїе бТи Рко ІзМе шба1ї ТЕ 180 195 159

Пеп туго Нів Тгр Авр о Тео Рко Гей ТП гей сі с1ч ої тує СІу У

155 209 205

ТЕвБ Був Ай А1їа Тк оМеє Іїе Авр Бе Епе Авп Авр Тут АТа ТП ТУук 21о 215 22 був Ре сій ТЕ Рпе сіу Авр Ага Ууаї ГПув Тук Ттр ІТе ТпПхтх ї1е Нів й 23 235 240

Авп орто тут те уві Аїа тгр Ніз БбІУ Бпе сіу ТИ сіу Мех нів Ата 245 250 255

Ро сту сій Був Су Авп реп Те о Ата Уві Тук Тс Ууаї сту Нів Авп 250 265 279

Ббеч д1іе ув А1їа Ні Бетї Пув Уві ТгронНів АвпоТУухє Авр Пув Авп о Рпе 275 280 285

Ак Рко Ніз бій пув у ТЕр тТеш век Т1е ТІ Теч біу век Нів ТЕгр 230 295 зо

Ще сїш Рко Ап Аку Тх Аво Авп Меє сій АвдроуУа! ІТє Авіп Сув О1п

З05 зів зі15 зво

Нів бек Меє бек бек Уа! їєсч ЗУ Тр Ріе АТа Авйп Рко їле Ні бу за З80 зз5

АвроБіУу Авр оТук Ру слі Рпе Мет Був ТП сту Аза Ме Ті РКО бі 340 45 з5БО

Епе сеї сІіп с АТа бій був 5 ота уаї Ака ЄТУ Тв: о Ата АвроБпе Роде з55 з5О зе5

АтТа Рпе бек Рпе біу рхо Авп Авлі Рв о Ака Его век Аейп Тпг оУуаї Уві зто 375 аво

Бпув Меж -1у С1б Ай Уа1 Бех теп Азп їеч АгтЯу бій Уаї Гей Аєп Тгр зв за зах 400 ті Був о Тецп Січ Тук Айвр Авр о Бго бСіп Ті Пеш ТтТіє Вес Зі Авп сту 405 то 415

Тев Ре ТБ АвробБег Тут Ті Гуз тп бій Авр Твг тс Аія ІТїе Туг 150 425 439

Меб Меє Гуз Авп о Рпе Гей Ай -1поУуаії Теч стіп Аза ІТе ГПув о Рбе Ар 435 440 445 -їч тТе АгЯ Уві Бе сіу тук ТрЕ АТа Тер т Гем ем АвросіУу Ре 450 159 4650 сій ТеробІіп Авр о Атїа Тує ТПЕ Тв АваЯ Аку стіу є Рнє тує Уаї Авзр 463 та ат 480

Рре Авпобет сій біп оГув СТ Ав Гув Ро Гув Бек Вег Атїа Нів ТУук 485 90 495

Туг Був сСіп ІТІє ІІе біп Ар Авпосбіу Рпе Бк цей БШуя СТ вет ІПЕ

ЗО 505 19

Ро Аво о Ууаї 10 біу сіп Рпе Рго Сув Авр Рре бек Тгр сту Ууаї ТЕ 515 52 заз бЗіш век уаї Пец ТувоРрРко бій Бет УЩа1і Аза Бак бек Рко біп оре бег 5Зо0 9235 540

Авр о ро НІВ реп ТукоуУві Тр Ав Атїа Тпг обіу деп АгУу тей тїеч Ні 545 БО ЗБ 550,

Аа Уаї сп у уві Аг Тей був ТВ Ага ро Аза сзіп Су ТЛ Авр збо зЗ'д 5іВ

Епе уаі Авй І1е був Бу сій Ббеч іш Меє Теп Аїа Ага Меї пу Уаї 580 зво 50

ТП о нНіз Тук АгаЯ Рпе Аїа Тец Авр о Тктр Аїа вет Уаї тей Ргро ТП сху 00 6о5

АвБп о геш веїг АТа Уві Ап Ага 5іп АТа Пез Ака Ту ТУк Ага Сув Ууаї

БІО 55 620

Маї вег сій біу ей Ппув Гей му їШїе век Аїа Мес Уаї Тбгоїецй тус 625 630 вЗ5 640

Тук Рекс ТЕЖ Нія діа пів рез с5іу ей Рез іш Бгто Тел тей Нів АТа

І 650 655

Авр Ту тТхр Гей Авп Его бек ТПсг Аїа 51 Аза Бпе віп Атїа Тук Ага во БУ 79 -5віу цеш сСув Епе бій 51ч Тез біу Авробеч Уаї Пув їемч Ттр т1е ТЕ ст5 е8О 685

Іїе АвзпосСІЯ Ето Авп АтЯ Те Бег Авр 112 Тук Авй Агу Векш сІУ Ав во в 100 2А1

Авр Тис тТук О1у Аїа Аїа Ні Ап Тен печ Уаії Аїа Нів АТа пес Ата 7то5 719 715 та

ТЕвр Акад Гей Тур Авр Агу біп Ре АгЯ Рко вет сій АгаЯя сту йіїа Уаї 25 730 735 бЗег тІей вет Іей Ніє Аза Авр Тр Аза біз Бго Аза Ав о Рго Тук АТа 740 таз т80

Авр беж о Нів Тгр АКкЯ Ата Аза СТИ Атф Ре Геч сій РНЄ сій І1е Ат тво тва тТЕр Ре Ала Сі Бко бе Рпе Був ТП о біу АвроТує рРго Аїя Атїа мМебє то 78 780

Ак біш Ту чїІТїе Атїа Бек ув Нів Акд Ач с1у Без Бек бБег Бер Ага 783 то тво 00

Теч Ркро Ак рей лк Сім Кіа Сі АврЯ АкЯ Ббечопей Ба б1у ТП оМаї 805 вто 815

Авр Ре Сув АтТава тей Ав8п Ні Рпе ТІ ТНПтх Аку Рів узі Меє нтів сІц ве 825 ва 5-й Гей Аїа сСіу бек Ака Тук АвробБег Авр АгаЯ Авр Іїев Сіп Рпе Гей 835 вас в45 сіа Ар тІ1їе Трг Аку Гей бег бБег оРго Тис Ага Тем Атїа уа1ї Т1е Ркго 85 Во во

Тер сіу Уаї Акд пу Бем Бей АгУу Тр о уаї Акд Аг АвпотТую сі1іу Ар 855 вто ато 850

Меї Авр о т1іе Ту ТІТїе ТЕ о Аїа Зег бЗіу ІТТе АвроАвр о зЗіп АтТа о печ 56 вва 90 855

Авр Авв'АкКУ Пец Ако Туз Тує Ту Тей Ту Був о ТїТукєю Тем С1посеїи Уаї во за5 ЗО

Без Був о АТїа Тук Пец Іїе др Був уаїг АкЧЯЧ Т1іїе був Бу Тук Тук Ата 515 920 За

Епе Гпує Тем Аїа сії бім Був Вес о БПує ро да впе бІу Рлпе Бе тТпЕ

Зо З 40 веї АероЕпПе Ду Аїа Гув веї Бек Т1єе бій РПе Туг Авп Гуя Уві ІТе ва5 зво За зво ет веї АкЯ БТІу Ре Рко Рпе Б5БІч Авпобег бБет век Аг сСув дег 51п 65 ло 375

ТтТпПх о біп єї Ап отТпк бі Сув ТвЕ Ууаї сСув Гея Рпє Тез Уа1ї сзІп о оГув 5ВО ЗВО З

Був Бке тей Ії Рпе о Ттеч 51у Сув Сув Рпе Ере век ТПт Ппемш Уаї Гей

З 1000 1905

Без Гел обеї т1є АТа І1е РпПе біп Ак біп Гуз Агу Аку гувг Рпе Тгр 1о01о 1915 1020

Був Аїа пув Авоп Теч сб1п Нів ІТїе Рго Тен Був пув б1у Гу Ага Уаї 1025 1930 1035 105о чУваїь вет «ГО 7 «Р1їх З129 «12» ДНК «213» Штучна послідовність край» «веЗ» кКодуюча послідовність КІВ миші (М1-К5ЗОб1ї - КІВ людини С55а9-519443 «дО з77 аскчаачасачЧ чсСобБасаде ачадсессссо чачаасудаае дчааєсесеєв сауссссдав бо сазацазаса сасдсвстац даваасаату сесаасазчуєч саєсєсдсавач абстасвава 12о сраєстосЯх сЕчЕссрЧусс дсодачевуєс асесддессст ссочдачасоя даавусааса 180

Гаддагавява аасадтасує дачЕссудта аасосвадес авдсгавбсесе стагсувсвосю 240

Соссставав асстсссста чодсосвоучо ассяддадсає сссавдсача ачачачесбдаа 300 вадасадаса даздадчдасс стсцчцаєссдо адагеддсася сетасссаса сосдадавдує 360

Чосвасаддса сачасачаєс сасссасауЄ баеасассЕссс бадааванаача срсассодеов 420 ссазавеєсте Гаддадееєєс єс ЕавсСад Еєесевавсь ссотудссаса деБЯЕєссее 480 загсадвасад качдсадсаде дав осусва чдаксссодує ассасечбдс ассрстудає з49

Есдосадябас БсСадузабає сдадесссаєе дерасовкує ассаєссудда Сесасссство БО зедевссадч азачавасатує чеЧдоскадааа азтасваста сЧавачаєст стгоавсдає 6560

Кавчссасаєв астбодссвсса чЧасессбєдча чдассдгтасса цасаєсєсодає Басваасесяє 150 аасссттдсс ЕсЯссЧоеєсо дсабсочадсс досасадаста сосатусаєс зучдачачаво 780

Ччазасссає сачесуєста сассосудаа: сасаасстда Есаадоасаса Сбссуавачеа во сдчдсасааєт асдасєааааа стБссуесст сатеазоаадча УусеЕЧдесевсе сарсасстсеа 990 чччдоесосасо ддасбачадсс ааасачЧавса Часявасаєду вадасуєсдає савесбцесво 960 сассссасаве сєсрстабадсє гддавсуддеЕвс дссавассоса сосасдчдца судедассає. 1020 сеокдачесся совачасяда садссабдасс сесдчачеЕсо срдводсача дяавададвоччач 1080

Ччедаччадеа сочесчаєссє ссссдосвве вБосссвсачадс ссаасавасте садусостьса 1140 васасодсча Едвазаєсуцо асвазаєчва ссасісваєсє савачдсадує дегаааєвая оо асєгааассдч вагсасоадаеЕда сестсааваавс єсдасеЕссця вадвасудуєтоа дессасадат ти6о адстіагаєсаа адасачадда сассводоасєс ажстасаєдча сдаздавЕсс сставнассва 1320

ЧчЕСССІсвас сватаааає бдласозавесе сусавУвЕса Чевасасаує стеучастеве ТЗ80 студчасдЧст Есдачедаса чдвасосстає асуассодас чачадессаве срасагудаєс 1440 ттгачсвуєу адсачавача чЧаччачасосазуєсстсоу сьсаттаста саадесвгчаєс 1509 згасаадаса астудеотЕстс тІттавзадчад гссасуссає абдбдсадаод ссадееесся 15650

Басдастсст ссрдадатає састазаєст дсЕсСсСтаваче ссчадееває чЧасвЕсУуєст 1620 ссоасадісоса дсчдаїсстса єстдсасува гаддавсасса стадсласяд астуєсасає левО счачечузає чечсоадост чазавзсасча сесчстсеваєс чсасадаєвс гусзавсаєсе 1749 азаавасваєс ЕЧачаєсосі додсСсаздавасу ававчрсаєсстс астаєсоадиЕ гдссстачає 1800

ЕЗадсетодя гесстоессає Содсзасету сесчсадеда аседчасадє сстчачасає 1850

Басадасосу бдоксачевда чоудускдаач сЕвадсавсі сесосчасоав сасостасбає 19820 птасосяаавосс ассосасої адуссесссзс дадеестевУує садсакдесуа суда дева 1980 васссаєсча соддссцдадде ссєЕссацдєс єасдсвдадс савБасессса данастьоодача 2040 часссЧчдсада адекобочає сассаєсває дачостаасс частаачвбчЧа сасстасааєс 00 сЧеЕстдуса асчасасста садудасяддея сасавасстчдє ад удесса сусессгдасе 2160 учсясстоє асчаєсучса чессазчзадсос гсасачссот чадсосусавс досуєсосса го сасчечдцдаєв дучедчаасес сдесавссос ватоастдаєв садсастацач чдасдаседчац во сусссессас адсссчачає сдсссбЧаеве дсечачосує бесссавдаєс сачдучассає 2340 сесосучесса содваапдчааса сасеядсстос агдсассодає чадачдесесс садессауес гЯЛО00 стссчсуєсс рсассцачас совавчсдача сьчотсався дсасддссаа сткстассуся 2450 стсвассаст: ссассастад дЕссаєчаєд сасдвдсадео буддссддсад ссдсбасдає 2520 ссдчасадач асасссвЯасе сссдсадчЧчаєс ассасссосясс бадвасьссосс сасусадоста 25850 чдсетагдаєсес сегсоадададЕ дсасавуастоЯ сгдсдасоЧЯа сссддадоава стасддсаає 2580 асдчасасвр асасбсвассує садсочсаєс уасчаєссадя сЕстодадув сбдаосчддее 2799 судаадсасє асствадаза деасстеЕсад дноадсУсьда вадсвкасст даксдасава Бо чеосадаатса аасдстаєта баса ксааа стдостувнад адачваєссаа абссачавЕе 28520 ччассеєсса сассвдаєєс савадессаавя брсісваєсає аврсгсрасаа савадеЕдчаєс 2880 адчсачцсадяд девЕссостЕ сдаднасаче адтесстасає чсавісадає ссаадяааває 2940 асачачЕчЧся стужебоустт астсствуєа сачавочаває састчасатєє сегудаєеєас З000 гЧусстеєвсв ссасессуде себасіствра говаїгадоса сЕссссаава досадаачача 3060 ауазачЕсЕв сазадсава аваастбасла сасабассає савачазачч свацчачадчеьв 3150

ЧчЕЕадсесвад 3129 «ОО ж ВО 115 25 сФа»122 РБЕТ «21ї83» Штучна послідовність «вих «гг» ЕВ1 УНН гуманізованого антитіла до бета-клото «ОО» ЗВ сти аг 1 теп уаї біп 5ег сіу Аїа Бі Уві Пув пув Еко БІу вБег 1 З 15 5

Бек Уаї Був Уаї бек Сук Гу Ата Бех. о З квійж ат «1195 32

«Рій РВТ «213» Штучна послідовність «ра» «2232 ЕВЗ УНН пуманізованого антитіла до бОета-клото «ОО ЗВ

Акад АТа Трт Бей ТвгоАТа вро був вег ТПг бек Тк Ага Тує Меє сІш ї 5 10 15

Без Бек дет Пец АкЧ Бек 51 Аво ТпПи Атїа аї Тух Ту СУув АТїа АгУ мВ. 2 зо «2105 80 «11 и «Ти РВТ «213 Штучна послідовність «рах «сг ЕВЗ УНН гуманізованого антитіли до бета-клото «005 Зо

Акад АтТа тих Гей Твт Аа Авр ув ве ТНг Агу ТпПг оАтТа Туг Мет сі 1 З 10 15

Беп бБег бет Пе) Ага бек 51ч Аво ТпгбоАТа чаї Ту Тук сув Аїа Ага

МАВ) да зо «2105 з «115 32 «1 РЕВТ «2183 Штучна послідовність «рах «сра3» БЕВЗ УНН гуманізованого антитіла до бета-клото «4305 381

Акад АтТа ТП І1є тп Аїа Ар Пув екс ТК овес тк АТа Туг Ме сеї ї 5 10 15

Без бер о бет Пе) дгЯЧ обБев Бі Аво Та оАтТа мМаї Ту Тук Сув Атїа Ага

З зо «2105 85 «115 З «1 РЕТ «2135 Штучна послідовність «РО» «риз» КЕВЇ1 й пуманізованого антитіла до бета-клоте «400» 385

АвротІїв сзіп о Месє Тр обзіп о бБег Рго век век Гей озек Аїа Бек У 51у 1 5 19 І5

Авр Аку Маї Те о т1є ТЕ сЄУВ 20 «2105 зв «11» З «12 РЕТ «шщіЗ- Штучна послідовність

«г» «геЗ» ЕВ1 Уї гуманізованото антитіла до бета-клотое «00» 88

Авв ше вій пей Тк озій Беї Рро бек век Тєй бек АТтТа Бек уаї У 1 5 То 15

Авр ака Маї ТЕ тІчІестрк сСув 2 «Оз 384 «ТІ 23 «12 РЕТ «іа» Штучна послідовність «кг» «ри» КВІТ Уї, туманізованото антитіла до бета-клоте «4005 3854

Іс тІїе уУуаі Тез ТК 5Ій веї Его Аза ТНг Те бек ген век Рго у 1 5 ТО 15 -іч АкЯ Аза ТйЕ Гей оЗек о дув о «5105 385 «11 І5 крій Рв «іа» Штучна послідовність ях «тиж ЕН У. пуманізованото антитіла до Шета-клоте «4005 585

ТЕр тухк СІ сів пув Его Б1у Був АтТа Рко Гув цем Те) ТІе Ту; 1 Б І 10 15 «210» З86 «811515 «Р125з РВТ «5135 Штучна послідовність «РО «вгвж ЕКО УТ гуманізованого антитіла до бета-клото «Ом зве

ТтТЕр Авп:о сій б1п Гуз Рго бі Був АТа Рео Був Гей Печ ЇІТе Тус 1 Б 10 15 «Ім 387 «2115 15 «р12 ВЕтТ «2135 Штучна послідовність «квгО «ра» ЕН Мії гуманізованого антитіла до Зета-клото «дай» 387

ТЕВ Туг СТ с-1п Був Рхо 51у Був Еко Рко Був тей Те ЇІїе Тук ї в) 10 15

«рій» 388 «її ТІ5 «2125 вВтТ «213» Штучна послідовність «ве» «235. ЕВІ. УуУї: пуманізованого антитіла до бета-клото «00» ЗВ

Тер Авпосів біп Був реко О1у Був Ро Рко ГБув їей Тем ІТє Тус 1 З 10 15 «1005. 388 «11-15 «ер» РЕТ «213» Штучна послідовність ч«Ег» «рез Ева У: пуманізованого антитіла до бета-клото «ОО 388

Тер тух сій СІ пу Ргб сіу біп Аза РеЕб Аг печ без тТТ1е Тут 1 З 10 15 «2005 390 «211515 «12 РЕТ «щі» Штучна послідовність «гай» «па8» ЕВг ль пуманізованого антитіла до бета-клаота «400» 390

ТЕВ Ап обій біп Гу Ргс бІ1у Бій АТа РКО АкаЯ Гей тей Тіе ТУ

Я 5 10 15 «105 З91 «її» 15 «ЕТ2 РЕТ «2135 Штучна послідовність кит О у «хр» ЕВ Мі. туманізованого ацтитіла до бета-клото «4005 заз

ТЕр тук 1п св Був о рго Сьіу сіпорро Рко АкФ о пем Те ТІев Ту 1 5 10 15 «10» за» «РІ15. 15 «Ріг РЕТ «5ї183» Штучна послідовність кг» «ша ЕВО МІ гуманізованото антитіла до бета-клото «005 592

ТтТЕр Ап обіп ств Гув Ро Сіу сів Рго Рко АгЯ Гем пемй Тіє Туг

1 з 10 15 «ВТО В «2115 35 «йЩ2» ЕВТ «213» Штучна послідовність кет «223» ЕВЗ Уї, гуманізованого антитіла до бОета-клото «4002 393 -у аг реко Авр оАру Рпе бес о бтіу Бек біу Бек с1у ТПпЕ о АвроРпе ТЕ 1 З 19 15

Бей Лю ті бек беїг гей 5іп АТа бій Авр Уа1ї Азія Маї Тук Тук був 29 га ЗО «2105 394 ч«е1її» 35 «Ам РТ «213» Штучна послідовність «ДО» «вияв» ЕВ Уї гуманізованого антитіла до бета-клоте «00» 394 -5-1у ам РКО вет Аку Рпе Зес б01у Бех бБіу Бек с1і1у Тис о Авр Рпе ТП 1 З 10 5 пе Те Т1іє бек дет Гей біп Рко бі Авр ББе Аза Тс отут Тук о Сувд о ща ЗО «2105 95

За «2125 ЕВтТ «213» Штучна послідовність не» «раз ЕВЗ УТ. гуманізованого антитіла до бета-клотое «4005 395 -іУу Уаї Еко Бек Ара Рпе Бек Ту Бех Біу Бек бІ1Уу ТПЕ о Авр Рпе ТПЕ 1 З 10 15

Тени ТЕ ті зек вег Уаї Бій РКО Біш Авр РПе Аза ТП Тух Тут Суд

З зо «210» аб «21» 32 «125 рРЕТ «13» Штучна послідовність «Ох «Ра» ЕВЗ Уїї гуманізованого антитіла до бета-клото «до05 395

Зіу Уаї Еко бек Ак рре бек Біу дек БІ1у век Ту ТПг о Авр Ре тс 1 5 19 15

Кен тТйЕ т11е вБег бек геї бій січ бій Авр Ебе Ата ТЕ Ту Тук Суд

Ох В зо

«РІО» 397 «21ї1з 32 «»Т2з. РЕтТ «різ» Штучна послідовність «кг» «ва» ЕВЗ М. гуманізованого антитіла до бета-клото «000 397 -зіу Ууаї Ето веї Аку Рре Бех біу век біу Бек бу ТПр о Авро Рпе ТПЕ 1 5 10 15

Без ТК отіе бек бек Уаї 5їп зіІл 51іч Ав ЕБе Аза Трг Ту ТукосСув 2о 5 за «еВ «211» за «ато» ЕВТ «2132» Штучна послідовність «г» «2232 ЕВЗ УТ, гуманізованого антитіла до бета-клото «0005 398 зЗіу Уаї Рко Бер Акад Рре бек бІіу век Сіу век ос1іу ТВ АвроБлпе ТП 1 5 10 15

Без Те тіе бБег бек Ууаї бій сБіш сії Авр Аїа Аїа Тр Тує ТукоСув о 5 зо «ТО аа «2115 32 «2125 ЕВТ «ра» Штучна послідовність «аг» «232» ЕВЗ Мі: гуманізованого антитіла до бета-клоте «4005 398 с1іу Ітїе Ргое АТа Яку Рре бек біу век СО1у Бек сту Тпж Авв о Ре ТЕ 1 5 19 15

Бех отпг тів бек Ак Тец бій Рго бій Ар ЕБе Аїа Уві Туг Тук був дО 5 зо «вО5 400 «2115 32 «ріг» РЕТ «213» Штучна послідовність край» «пе» ЕБЗ. у; гпуманізбвацного антитіла до бета-клоте «ап»: 400 с1іу ІТї6єе Рез Азїа дкуч Рре бЗеїт сіу век біу веж с-1у Тс Авр Рре ТпПе 1 5 10 5

Бпеч тт те бег Акуд Ууаї 51 ЕБго бій Авр Ебе Аїа Уаї Ту Тук Сув ша зо «ВОЗ 401 «115 39 «212» РТ

«213х Штучна послідовність «Да «раз» ЕВЗ М; гуманізованого антитіла до бета-клотое «40805 401 сту Ів РКО АтТа АКкЯ Рпе об5ег Му Бех стіу Бек сту ТОК дар о РПе Те ї 5 10 1З цей Тр от1е Бек АкЧ ви 51 Бго сій Авр Аїа Аза Уаї Тує Тук Суд о З 30 «ОО» 402 «2115 39 «ій ЕТ «йщіЗж Штучна послідовність «ва «рийЗз» ЕВ М. пуманізованого антитіла до бета-клоте «800»: 402 с-1у Те Еко Аза Акч РПе зег с1іу вет Ту век о сбіу ТрЕ Ар БпПе Те 1 5 10 15 тез ТЕ ч11е бек АгЯ їеви біз бі бі Авр о Ре АТа уУаї Тук оТук осСуа 28 зо «100» 405 «211539 «129 РВЕТ «щі» Штучна послідовність «0» «па83» ЕВЗ ль пуманізованого антитіла до бета-клаота «002: 03 сіу Іі Еко АТїа АкУ ЕПе беї су век Ту век 51У ТПЕ Аврорле ТпЕ ї 5 10 15 теп Лльжх Ії бек АкЯ Уа бід ли сім Авр о Ре Аза уві Тут тує сСув 20 дл зо «ТО» 404 «211 оЗи «12» ЕВТ «різ х Штучна послідовність «рах чегйЗ» ЕВа Уїї пуманізованого антитіла до ЮШета-клото кА» 404 сіу Ііїе Еко Аїа Ака РПпПе беї стїу бек Біу Бек сіу ТП Авро Ре ТВ ї 5 10 15

Те ЛЬ Іїев бек Акд Уа! Січ Ли сім Авр АтТа Алла Маї Тук Тугк Суд 29 ДУ зр «Ом 405 «211510 «2125 ЕВТ «віх Штучна послідовність крах

«тах ЕНА Уї. гуманізованото антитіла до бета-клоте «да05 до5

Епе сіу СТу ЩШЩІУу ТЕ Гув уаї сії ї1еє Був 1 5 10 «2105 400 -2115: 10 «2122» РВТ сеї» Штучна послідовніств кг» «ша» ЕВА М гуманізовансоїто антитіла до бета-клото «48005 406

Епе 5їу стій ЄТу ТвВЕ Був Те сСіш ІТестув 1 5 10 «20» 407 «2112: 40 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність кар» «раз» ЕВА УІ гуманізованого антитіла до Чета-клото «4005 407

Рпе ву Б1Уу п І Гпув тей си т1е ув 1 5 19 2105 408 151045 «2122 РТ «2132 стістсеип1цв стівеце не» «ри» Вета-клОотОо хом'яка «4005. 409

Меж Був АТїа 51у ув Атїа Ага су ет Рко бБ4у Авп Зі жЖероТіе Епе

І 5 10 15

Тени бет веїг Тук бі Аку АБп Тс Ака Звї пув пує Тс Меб дек Ав 20 5 за

Ага Ама пезйп біп дкЯ бЗех Уаї Узі їТеєч сет АтТа Рі Ущхі Бїеч печ Агу зв 40 45

Аїа уаї тп 5їу Брец бБег біуУу Аврост1у гув Атїа Ії Тгтр Авр Був Був 50 55 во зів Тухє Уаї Бер Рко Уаї Авп АТїа бек іп Гецйп Рпе пеи Тус Авро Тис 25 жо 75 во

Рпє Его Гув АвповБНе Ре Ткр 1у Уаї чу ТП сту Аза БПпе сіп о Ууаї1 5 тип су Авп Ттр біпоА1а йвр с1у Аг С1у Рго бек ІТїе ТЕр'Авр Ага 100 105 170 вРре Ії Тус ТЬб Ні тТеш Агу Авр Таї Бет т1є ТП січ Гу дес АТа 115 120. 125

АКвр овБеко тут І16є Ре Те 5їч Гу Авар оТїеч Гпеп АТа Печм дАвр Рпе Теч 130 135 140 сіу Уаї бек Ре Тут 01 РБе Зевс гів бек ТкроРго АгЯ Бей о рпє Бго 145 150 155 150

Авп сту тре Маї Аза бек Уаі Авп АТа був щу Гем 1п Тут Ту Авп

165 170 175 ув Гей Ппейп Авр оЗек Пем І1е Ббеч Ага Авп ІТе Січ Рхо Уа1! Уаї Тих 180 185 190

Без Ту оНів Тр йяроГей Рго Гем Аїа Теч Сіп обі Авр оТух 5іуУу су 195 250 205 І

ТЕр Був Ав АТїа ТЕ Мес ІчІ1е Авр о Тей Бпе Авп Ар Тук А1тїасТпЕ ТУук 210 215 220 сув Рпе сіп Тйжх Бе бі Ар АгЯ Уа Був Тук Тер їїе ТикК І1е Н15 225 230 235 24

Ави РЕ Тут Пец Уві Аїа Трр Нів сту РНе Аза тп сту Меї Нів діа 28 250 255

РЕ с1у БІч ТНК б1у Авзп пей ТПс о А1їа уа1 Тук тів Ууді С1у Нів Ав 260 255 2й

Беч Ії Був А1їа Нів бек Гув Ма1ї Ттр о НібвБ Ав Ту Авр Гув Авап Рпє ап5 280 285

Аку Его Нів бБіп Гу 51 Гей Ген бек ТІіє ТБ оте біу Бей Ні Ткр 290 295 зва

Ітїе біл орко Авй Пув ТЕ Сі Авп Меб Ата Авр ТП тіє Бек Сув біп 05 з10 зт За

Нів зе Мек АТа Рпе аї Гей оїУу Тр Епе Ата Ав Ро ІТїе Нів А1Та з25 30 зЗ3З5

АвроБ1Уу Аве ТУуюк РЕб сій ЕПе Мех Туз Тс Гечовек ТЕ Ме РЕ Уві зав зво

Ре веж с-5іЗ АтТа біч пуч« бій сїйп УаІ Аку БІ ТП Аза Ав» Рпе Рпе зв зво зе

Аїа Рпе Вес Ре сСІу Рро Авп Ав Ре АкЯ Рго бБег Авп о ТрПт о Уаї Уаї з70 375 зво

Був МеБ сТ1у іп Авп оуаї єс Те Авзп о оїеу Ага сб1п о Уа1 ей АвпоТгр зЗ85 ззо зв Що

Іїе Був тей бій Ту Авр Авй Реб Акд Т1є Гей Ті Бек Сі Ав СІУу 405 410 415 тЕр Ре Тк о Авр овекс Авр о І1е Гуз ТпПт С Авр ТП Тк АТа Т1е Ту 420 425 АЗО

Меб Меє був Нів Рпе Гей Ал о сСівпп Уаї їеш с61по Аза Іїеє біп о Рпе Авр 435 440 445 -ч Те Ак маї Рре сіу Тугк Тк АТїа Тр о Бер о печ ей Авроб1іу Ре 450 455 ще тп Тер осіп Ту АТа тує тп векоАка Ака б1у рей Ріє ТувБ Уаї Авор 463 470 475 480

Рпе Авп бет сі біп Буз бій Аку Був Ро Гув Тс Бег Атїа Нів Тук 485 90 5 тує Бу сів тів Те сіп Бій Ав сту Рпе Его Пей Був СІ Вес о тТпх 500 05 ЗІ

Рко Авр Меє -51п біу Бій рпе Его Су Аврур ЕГпе бек Тр и вБіу Уві ТЕ 515 52О 525

Зі бек Уві дев ув Рго вій БпПе Мес Узі Бех бБег Рга стіп о Рлве те зао 339 540

Авр о Рко Нів реч Тук Укі Тер Авп о Ата ТІ щу Авп Агу теє тей 5їп 545 ЗО 55 ве

Акад уаї -6їш щу уві Акад тей Пув Тс о Тув Рго Бек Нія Сув ТП Авр вах 570 В

Ту Уаї Бек Іїе пув Буя Ага Уа1і бій Меб Гпел Аза Ппув Мет Ппув Заї 5ВО 585 520

Тис о Нія тТук 6бї1п Ре Аа пе Авр о Ткро о АтТа Тс о ЇТ1е Без Рго ТП Бб1у

ОО 605

Авп тей пек БІ Уаї Авп Акад Зіп Уві Пей Ага Ту Ту Ако Сув Уаї1 510 515 62 чаї век Бім сіу дем Гпув ем Біу Уаїі вет Его Месє Уаії ТП Тез ТУуг 625 30 БУ 640

Ні Рко ТП нія бек Ні Тез сту Гей ро бІм4 о Рто Гем пей Авап о век

Бах 650 655 су ЄЇу Тк о тТєеп Ав ТЕ Тук ТБг о Аїа пуб Аза Рпе б5іп йср Тух Аїа

БО в вла

ЗІ1У їецп Сув Ре 51п ої без сСІу Ар Печ уаї ГПув теп Тер о 11е ЛЕ 575 во 685

І1їе Аяп БТ Рго Авп о АгЯ Бей Бег Авр Меє Тук Авп АгяЯя ТП Ббег Авп

Б вл тоо

Авр твг Тут Аг Ата Ала Нів Авп о Гей Меб Іїе Аїа Нів Аїа біп Уаї 705 710 тт 120

Тер Ака Ппей ТУ о Авр Аха біп тТук Ака Ро Ууаї с1іп нНіа сту АТа Маї 728 7УЗо 735

Бех ПГейп Бек Пей Нів Бет Авр Тер уві Січ Рго Ала Авп о Рго Тук оУаї тай 75 78

Авр веїг Нів Тер тув йта Аїа січ Ака Рпе Гей тей Ре сіїцш тів Ата 755 760 тва

Тер ЕНе Аза АвроБко Тез рРпе був ТП біу Авр о Тук Ро бей Ата Мет тла 775 т80

Був зі Тут ї12е Атїя бБег Пув Ап біп тп зу еп век Ако Бек чаї 785 790 755 ОО

Те Рро АкЯ РБПе Тр орго Бі сіш бек Ак Тей Уаї Ппуя 51іу Тк Т1є 805 10 15

Авр Ре тус АТїВ тей Авп Ні Ріе Тс Тпг Ага Рпе Уві ТІе Нія Туз вей 825 830 піз Ген Авй бек бек Агу Беї Ме Аїв двр Акд Аво Ууаії Бій о Рпе Гей 835 849 845 1 дар т1е Тк дк Гей о бег бБет РкКро Беї Аку Пен Аїа Уді Меї РкКо 850 855 зво

ТЕр -Уу Ат1а Ага пу пейп бе Ту Тгро Ії сІп Акад Авп оТуко1у Авр 865 ато 585 ВО

Ме Авр Тіе Тук ТТїе ТНг Аїа Ас сіу Ті Авродвр Тем йтїа Тем с во зо 35

Авай с Авросіу 116 Ак о гув Ту Тук о Тей бій Був ТУук ІчІзе б1їй с-ри Ата

ОВ 905 10 пед був Аза Ту Тем І11е Ар Був уаї Пув 1їе Пув Б1у Тух Тук Аїа зо Заг

ЕпПе пув Пец ТП сіц 5іЧ пув бЗег МПув Еко Ака РпПе 5ЗІУу Епе Ре ТЕ за з35 здо

Зеїт АврогпПе Ту АТтТа Гуд сег бек уаї іч ЕПе Тук Зак Був Тем ІТ з45 зЗБО 55 69 зеї джу вет сТу Рпе Рго век 51 Те Бет Авйп о Рго АТїа Сув б5іу іп

З65 ато 75 гго БкОо біл Авю ТЕ АвросСув Тс т1е Сув век Ре Рпре ТП обіп Гуз зво азв5 зво

Був Бек Тен ІТїе Ріє Ро 51у Сув Сув Рюе Іїе бек Тпг тей Аїа Уаї ах 1000 1005

Печ Бей бег тІ1їє Ттвг І1е Рбе Ні Ні Агу Гуг Аха Ага Рне Ніз Гуз 1910 1015 1029

Зек пув Авп Тед біз Авп ч11е Еко пе Пув сій сі1у Ніз бек Ату Ууа1 1025. 1930 1935 10жо їеи бек «МО» жов «ві» 3042 «2122: ДНК. «21» СкісвсчТшв бдківвив «Раз «пі» Колуюча послідовність Оета-клото хом'яка «4005 408: авдеЕссавса чачеастуса аачасевуве Ччесстауєсвач сур асесв дссосваадев во

Чссассоадає басссоддандЧда садчавачед асассдудаса авааасадса счсчадссся 120 псдаасочсав уссадсваєт весстаєдає асосгбсссга ававдасьсЕсє стодадчьуве ї15О ччавасточач савтЕСскадЕ доаваччунає єодсачеасаяг асудаздачеа асестодаве що

БЧдачассУуєЕ єсабсгасає асасстувча часдєсадса ссасадачаа асссудседає ЗО адегасаєЕк єсобБудавнав ачастеадеЕвУу дсвстачЧатєє єссвадцачі ЕВСтЕЄстав ЗО сазсссссав Ссоссбудсс асадесЯдєс сссавтучава сассаусабо сусуааврдса 420 ааачассссс азсастасаа савассєстоа Частсастдча сасстачава вагссдадост АВО чЧЕсасрассг гасассавту дчтаєсьвасоєс ссдуЧсчстас аоудчавачаєса счдУчЧассдяа а зашаасусаа стагуасача ссьсетсзвзасє ассавадсса сатастусьс ссадаєсєсттв 600

Чдчадассуєч Ссавдсаєссо чдасбсасаасо сасавсостс воссдуєЄсао бсачсаруддче Бо

Есвдссвасад дстабдсабсус десаоадчад асоддававесс саасавдсобаєЄ сбасасраава 72о зчЧасасавос Єчдчассвачаде єсасссочава дбдсадсавта вствсодасва авасеЕсссосде тво сессаєссача асчдсесасв оссссастасе Есочачзсосс асточЧасазча ассааасача 940 асадававса одЧссчатаєс вабосвдстує саудсаєєета сддесЕссав дегсавовада 800

КЕЕассаваясо ссакссагєде адасчддсдас сасесьдадЕ ссасоадававос ассукссаєє 960 агдссааедеЕ єсссгдадасєс адачаводчад чадасЗацсча чсасадеєда єссСестувбдес 1020

СокеЕсстсвоа дасссавасва сЕссачусСссс седазсастоа гадсоааавак дччасанаве 1080 чрассасєтсв ассіІзЗадаса чагадстадває содастазає бадучаатаєда савосстода 1140 шпсєсдаєте садчачаасда стадессаса дагадсдаса бадздасада дчасассаса 1200 чЧчесасстаса бдасдаваса БсвЕссвсвас садусЕсЕсс вадсваасаса чЕЕсдаєсав 1260 арасузастує єсеадЕсасає доасстуадеся стесссачата десссдааєо дсачвавасе 1320 гасасдсстс дсспдаддасс: ЯЕсеЕтасдаса вастстаата ус даасадав адаваєччава 13850 сесаачассє ссдсасасса стасазасач аєсаєасвач аазасучєвв сесессцааа 1440 чадсессасує сзуасаєсоса чадісачЕЕ ссесрдєдаєє собестчоауд дуссассцад Т500

ЕсвасеЕсега адссучачеє бакддсЕрос сеоссасадї тЕассузосео сазсетдтат 1560 дЕдЕдадаавч ссасвуддєсєва садяаєваєсва садсдчадеау вадуадівач Чдобаааваса 1620 аагассакосс астасасада стасостаче ассбазвнавас чачекчавчає чевачссаза 1680 зЕЧааадьса ссоастасєса деЕЕсосвстд чдассадддсса ссассесьсс сассудоаває 1740 сбдєсвЯдааадч сЕзабадаєа адрастазад бБасраставче свободу евад стазадаєта 1800 задссчдадусу гсеЕсссссає дасдазадва бассасссса сссастесса Есівадоссте 1850 сечадесує беж тазсач бадЗЧеачЧчаєзя стаздасасеє асасодеасавгв дасесксосац ТО чЧчастасусад чазтоЧесе сеадодваста додчасесує сузваЧденева давсвссате 1980 ачсЧдаЧчсстя агсадусєьчаєч сдасабсясас вавссодсасдчча чвасдасає стасєсцьуся 2040 агссаєавоє савакдаєьце севдтдсссач чсретадсЯсе єстасдасач чсадіатсаче 2100 ссеачросидс асодадсвує чдосЯдссоавос о стасассстаЯа асьвчуєсодча асссуссвас 21560 ссставдбда асссасаста даададаєсвуцсу двдсдесвЕсе СестдвБЕєЄЧдя дассдсстда ка й срсчсідавєс сдсбсссосаа чассочодас бабссассодяд ссабдавдада дбасасодес гео совадавос адсазаддцоє дЕсссавсоа дЕсссСдссує десвБЕСасосо зазадачаде кз4о ачддссЧчасча адчасассаєЄ сдасссссСас дсвасбуаасс астосаосас гадабессЯара 290 аБасасавас взастсяасадч садссуссес агдудсвдаса чддасяассса деЕксесвсва Яоо дасаєсассс чдсстуадессс чдебсадссцдо сгдоссаєса гадсоствадча ачдсасосянач 2590 срадсгсгодачЕ давсссадвЯя даастасдчод Часасудаєав сстасаєсяс адссавгсуде. 2580 агодаєдаєс гоЧеєсЕодЧа чазссавоацЧо асссданаде астеасєсоача дааусасаєс: 26ДО сачЧчачоасвс суааадсара сстрсатсвсас авачесазаа тсазачаста сбатадсавте 8700 азастдассд аадЧадаааєс гавадсестача сЕтадасЕвЕ ссасатстда стссавадеє 2760 задуеЕсаєсту садаусвеса сачсазуєсу ассачсасава сус сосс стстдадаєт 2820 авусзваєсосу сад ЯдЧЕса дестссадаа дасасачаєсєє дсассавсва сісаргт сте 28850 астсадчачча аассьотЯає сессЕссоЯде сассоевеЕса севссаєтов дуссчраєту АО сьдісваєса севатрЕЕсса ссассоаавач аудвзадассс агавзагсазва даастсадав ЗО0О закавассає сазачававчу зсасвоаєада чеЕсЕгсадев ва зо4х «2105 410 «11» МОЖ д «2125 РЕТ -213» Огустоз1ія8диз сппісніце кг «рез» Вета-клото кролика «4005 АТО

Має був о Рко 5Біу Сув Ата Лів у чер РЕго 5іу Ап о в-пічЧ Тероуаі Зек я З 10 15

Ре Сув ТП о Авр сти Аку Ап Ага о Аку був Ака 51 ТП Меє Бек Бек 29 в за -1у АкФ теп Агу АгЯ обБетг Уві Мес Бей бек Аїа Рпе ї1е гей пейп Агу зо 40 45

Аїа уаї тп б01у Ре Рго біу Авр о біу Ага Ата уаі Тгр бек 51 Авп

БО За 5о0

Бто Ап оБей Яевр Ро Ма1ї Авп Ста бБес біп Гей Ріпє тей Ту Авр о тТптг 65 70 75 во

Рпє Ето пПув АвВи Рпє РНе ТтТгр сту уа1 51 Тр осіу АТта Рпе сзіп Ууаї о З5 тич еш1ту Бек Тр ув ГПув Ар о сМу Гпув с1Уу печовек Маї Трр о Аврв о нів 190 105 119

Рпе Іте Аза ТЕ Нів Гей Авп Уа1 Беї Беї Аг Авросб1у Бек бБег Азр 115 129 125 бБег ТтТук гів Рпе тей бій Ппув Авроїей бБетг А1їа пе Авр о РпПе Беч сту 130 135 140

Ууаі век Рпе Ту Сіп Ррпе бБес тТіє Бек Тр Рго АкЯї Гемч Рре РЕс Авр 145 І150. 155 160 сім ТНж Уа1 А18 Уа1ї Аїа Авй Аза пу біу Теч біп Тур Ту Авп Аго 165 170 175

Теп Ієй Авр Бак теп тей Тез Ага Аяп Ті бій Рро уаї Уа1ї Тпк Бец 18530 185 150 тТук Ніз Ткр Авр тей Рго Тер Аїа Ппей іп сіц Був Тук Біу Ту Тгр 1955 200 205

Був йзп о зій тТВг о пей 112 Авр Гей Ре о Авп АвроТує АТтТа ЛП Тук буд

ТО 215 го

Рпе сСІп тТвжЖ Ре сіу Авр Ара чаї Тув Тук Тгр Те Тр ТТе Ні дай 225 230 2835 240 го Тук Тез Уа1і АТа Тгр нів с1у тую с1у Та сту ем Нів о Атїа Его го 250 255

Зту сі Був С1у Авпоуаї Аїа йтїа Ууаї тує Трке уаї ву НівОоАві пем 260 265 279

Бем Гу Аза Нія Бех Гуз уаї ТкроНіє Авп Тук Ап АгЯ АвпоРра Ага ато 280 285

Еко Ні сСІп Був сту ТЕр теп Бест Т1е ТПЕх Геч біу бет Нія Тгр І1е 250 295 збо іч Еко Ав Ат Аїа сід Бек Їїе ах Авр чІТїе Те пу Сув біп ІП 05 10 зів за

Зеїх Меї Уаї рек Уві рей СТУ Тр оОгПпе АтТа Авпорго ІТе Нів о1у Авр 325 230 заз сє1у Авротут Ро біз Уаї Ме тп гБув Був Гелп теп ев Уа1і без рго з40 за5 зво

АтТа ЕПе бех бі АТа 51 пу Авп обі Уаії Ага сту ТК о АтТа дер оРне з55 ЗБ зез

Епе Аїа Ре век Рбє 51уУ Рко Авп дяп РНе Гув Рко Тез Авп о Те Мег зто 375 зво

Ат Гув Меб БІ1у бій Авп о Уаї бек Гей Ави Гей АкЯ біп Маї Гем Ав 385 ззо зав 400

ТЕв Ії гу Гей бій Тук 51у деп Еко Ага І1е теп Іїє АТа сіла Ав 405 110 415 сі ТЕр. Риє ТПт Авробек Тук Маї біп Тк ст Авр о ТвБт ТпкЕ о АТа І1є 420 425 мет)

Тут Ме Месб пу Ап о Ре печ Авпосіп Уаії Ппеп бій Аба Іїе Аку Гецч 435 44о 445

Авр Бїу чаї Ако уві Рпе бБіу Тух ТБг Аза Тгр Бек ем Гей о Авр сту 4585 де І

Рпє стій те Є1п о Авр оАїа Тук Ав ТпПг Ака Ак сту реч БпПе Тук Ув1 63 470 475 дво

Авр Ре Ав Беї січ біп Акд сій Агу Ак Рго Єпув Бег о век діа Ні 485 ща 495

Ту тТуг Ппув сіп Уві Гїе 5Біу січ Авп Б1у ЕБПе Тк Теч Ага б1іч Ага ов ЗІ9

ТП оБко Авротец біп об1у бів Ре Рго Сув Авр ре Вес Ткр о бтУу уаї

Зо 52гО зай

Тс біл бек Уаї рей Ббуб5 РКО си вес Ууа1ї! Аза беї бек Рго б51п ЕНе з30 пах з40

Вег Авр. Рто Нія Бпей Тухє Ууаі Тер АяпоАїа ТБЕ Оіу Авп Ага Меб Бей

54 550 555 50

Нів Ака уві бі сіу Уа1ї Акад ем пує ТП Ага Ро АТа бІпосСув ТЕ 565 510 575

Авр ЕБе Т11е ТЕ їЇїе Тув Був стіп Гей біз Мебє Гей АтїТа Ага Мес Тув во 58 5ОІО уаї трЕ Нів ЕМЦе АкЯ ЕцПе Атїа ТІеч АвротТтр АТа век уаї тей Его ТЕ 535 ОО со5 -щУу Авп Гей бег бій Уаї Ап Акад біп Атїа Беч АгУу Тукг Туєг Ага Єув 510 б бго

Уаї Уаї ТП 5Іш сіу Іво! Був Гемч Авп Т1іе беж Рко Мес Уа1 Тк Гей 625 30 635 6бЯй

Тук Тут Рюео о ТБх Нів діа Ніс Тем о б1іу тей Еко Аза Рко цей Тез Нів 545 65О 65 зех сту 5Іу Ттр Гей о Авр Рко бЗет Тпт о АїТа ГБув Ата Ре Аго Авр Тут бе вв вла

Аїа бІу Тїец Сув Ре Аг Бій Гей бБіу Аво Тез Уа! Був тей Тер ше 65 во 685

ТП ліе Авп СІіІЩ Ре Авп Ата Тешповеїх вар Ууаї Ту Авп Ара ТБ ех в 65 700

Ав о Абротьт ТукоСій А1а АТїа Ніз деп Ів пей от11е Ата Ні Ата тей 705 718 ТТ 72 чак тЕронів гей Тук Ар о Ара іп Ту Ака Ркб век щі Ага сСТІу Ата т25 780 735

Бей бзек Тез век Те Ніз зек Аво ТгроАтїа бі Рго Атїа Авпорко Тут 740 т45 то чаї Аїа бек Нів Ткгр біп Аїа Аза бій Аку Епе тей сбіп Рпеє Бі ТІе 55 1БО 765

Атїа Тер Ре Аїава бі БКо Печ Ре Гуз ТТГ а1іу Авр тує Рко Уаї! А1а то 775 7 в

Меб Аку бій Тур ІТе Аза Бех Буз ТЬг Акту Агу б1іу їм бек Бек бе 785 790 ах впо уаї Ген Рко Атд Ре бег Ар Аїа сій Аква АгЯ Печ Уві був ШІУу Ата 05 вІ0 15

Аїа Авр БПе Тук АтТа Гей Ал Нів Рпе Тс ТНт Акад Ре Уа1ї Мес Нів в2о 825 бо січ іп сів Ав сСіу бек Ага Тук Авро Бех Авро Абу Авр о Ма1і 5Зіпй БНе 835 ВА вай

Теч сіп Аве ІТе Тих Аку Беп АТа век Рко Бек Аку Гез АТа уаї Мет вхо 85 веб ро Тевос1у іш біу Пуз Гей Бей Ага Тр Ме Агу АвпоАви Тут 5ГУу 8 во 875 во

Авр тем Аво Уві Тук Іїе ТПг Аза Авп 5іу ІТїе Авр Авр бїп о АТа тей 88 во в5 -п о Авпо Ав сій реп Ака Бій Тує Тук Гей сій Був Ту Уві с-Ів 561

ВОЮ заз Зо

Аїа тїєйп Гуз АТвоТух гей І12е дв о гув І1ів Був її пу СТУ Тук Тує я 525

АТта Рпе пуз Гео ТК осіч бій пу век цув Ргро Ага Ре 5Ту Рпе Рре

З80 за з410

ТтТпг овес Авр Ре Гув АТа Тув бекобек тів біпоРпе Туг Авто Пув тей зе

ІТїе ТЕ Бек Ави сіу Ре Бго бек бій Авп сту с1у Ргб5 Ага Сув Авп 65 970 975 сій тьЕ осів б1у Авпобко Сі) Сув ТЕ Ууаї Сув цен Теч гей Тєй бій зво зв5 зво

Був гу Рго ре Т1е Ре Рпе бек Сує Сув Ріє Рпе Суа ТпПх о ІТєч Уві за5 1000 1005

Бед Іеш дек дек ТТїе ТПЕ Тіє Рпе Нів АкЧ Ага рув Акч Ага пув Рле 1910 1015 то20

Ткр гу Аза пуд Авр оТєч бій Ні І12е Ро Геч пув пу С1Уу нів Гуз 1025 1050 10355 1040

Ах Ууаії пей век ки105 41 «115 5 «212 ДНК «3» Огусьоівдле слпісніце «их «ДЗ» Кодуюча послідовність бета-клото кролика; «4ао05 Алі: сдазассубєу акзачасчує сссчеауєєс дсчадсазаєоа вачесачеася чсдсачвсвсадо бо ацесекссадуу васдваєада сЕБссвБЕістд сасодаєова адававсяадаєс догсаусавчода 120 засчасроаєсес адсодддаєчеос Босчдадаєс ворсасчсвоа ссадсесеса Бсстассдєсва 180 адессадєцЧаст дадЕсссося дадасачдаваодд адстасатдч бсусаяааєс сіааєссдня 540 бссодсанасо чаивачссадес вус еЕссьста сСавнсасьеєс ссаааавас БсСєсродує 300

ЕЧічсчддачасе дададесіссс азачсочавзає давассоддаач вачаассача авсодчастстс ЗО кчЧгасоддуає сассесаєсЯ стасасаєст уаасуссаде с адссоусчаєса дстосачедча 420 садсрасаве єспссгадада аацдастсасс аддсасьчаа сЕЕссаодав єссессеста 4ва тсадЧесесса авссссточдс саачасвоаєь сссодараче асачсадсва гсассаасас 549 зааздассвс сачіастата асаддстссо чддастеєсвя сствесгадаа асаседаасс 609

Едсадесяст Єсабассаюе чудчдасстасо сеЕдчдсдета саадчазааає асдадааова во

Чаазавасчачу асоседчаєта аєссавесаа сваставосо асстастуе сосадасуєт 720 кчЧаччассчє чесазасасеї чддассассає бсасаасссс отавесодуєая сеЕдасаєтуч 8О стасадуадаваса дасседсаєоа стіссдчдача давададаає чБадсачора стіасавсаЯав 4 чучасасаає стчстсаачоеа стсастссвай астссудсає аастасваса чан весся З00 сососаєссачд азадчдесадс Едссвассаєс дспадчаєсс сассоуаєьЯ адссазваєсає 950 аусочазачс асочдродчЧчаса басссвачдеу ссачеадрос абаЗкессяд сЯстддостеа 1920

ЧдЕЕсЧесваає ссцчасссаса чачасуцачЧа схзесссацає чЕадабдаєсза адавачеваєсв 1080 сресядвсета осссЯдсосвст садавчсача давчавзосдну чбасдачаса содсачаєсе 1140 стЕсЧдессею сус содЧає ссаасаєть савуссстта авасассає ду сбазааєрддя 1200 чсасчавсУву ссасьсвасс баадасаччє Чдсвудваєссчя ассавасс уд ваабабодева 1260 ссобсдааєс стуавсастЯ адаасддсто дсісасадає адсгасобоас авасадуавда ей сассасаусс асстасаєча Едавовасеб сессвассву чеБоБссавоа саасааачуєт 1380 ччдаєаддачес сцадсЯєссУа деграсасєсас сгдасСоссстє стддвасдадс ссазвасодса 1440 чдасусстас авсассосусс чусадассУуєс вбагсдсдчас сгсаасадся ч«асачачача 1590 задаадассос аваібсссач сяасастаста Енавсавуаасс агаддадаза асадесссає 1559 чЧессадчачач десасссоду асссосадуая чдсадессссс таЄЧасьссе согцддоасвоає 1620 сассчадьеє дЕсстсавде ссЧдадссадЕ доасЕсссесЯа ссвсадесвса додаєсєсстса 1680 ссіскасусд годаасудсеса сечасСсваєссо вагрдсввсає саддаравдваву дчасдадасв 1740 даалазовочоа сссдевесау дсасачастє сатсСассаєс вачавасавс содачатаяс 1800 дасазчваєа ааадссаєсссо асссседуєє востсгудає гаЧчеассесцда весвеЕсосаєс 18550 чЧуЧчеваасову бсочачаосЧа ассчасавоас сстчачуєає сасачуставоа соадссассда 1920 чЧчуччсЕЧавза срсазсавоє сдсссаєудс сасссовЯсас васесодвссс абдсссаєсст 1980

Ччачдестасос ЧдеЧесчссодс бБосасадчсача даЧасудсва Часссяаоса сддосавачає 2040 сЕгссоасоає сведсадудес водсдсосссЯа чдудвзасьяочу Засостдасда вдсссгодав 2190 сассассаас дачсесааєс чдодссаадеча сугбстасавос садсаєсадса азсдасасста 2160 ссавсассусс сасаасстдс сдассдесдса сосустодсо бБучсассває асдассусса шо чсасочассо госчсачечед ддасаставо чдетасссотоа састсучасе дадосодгадсв 2280 суссавйсссо гасуєаддест сдсастадса уасчвдссозач сусЕссебадєс ачгесддачає 2340 русавадесе дсочадессос тоссовадас седадастає ссодсдчсса гчааудааата 2409 сассаЯассгрос дачЧассосЯяде деЗадекстоа садессссабаа сдессодсє говЧдодасдсес АБО суачсачесочу стодьсавнод дедесвсосча осЕссасост сусаассась гсассассас 2550 чЧчЕрсЧрдасд сасовуєсаде адаастдсад ссустасцдас ссвдасєвача асяасдсадес яв сслдсацууає абсасссчсс кодссосасс садсосчсосвба чесукчасоас сстчудадсча 250 вдчдасавчоба срдсуЧдсдда косддаасав стасоададає стодаєдеЕсї асассасаде 00 саасдачсаєс дасєчассачеа сессосачає садвассаусеє сессадраєсє асссудачаа 260 чрасадасссад двадсЕстава авдсагаєсесс дасадакавна всаанавнся аводеобаєта хво ктусаєссяаа сосчассчдаач аавзавсстав асссваздевє дчаассессса севбесцассв 2880 свавдсосааа Ссосссааврає аогссвасавд свазсесаавс ассзудсавсЯя дестессува до сЧадачзсучде часссрачає дсваєсадає бсввадчаваєс сссчадсадса содессссте 3000 астесссствб свовадавос судсідаєаєєь стрсадсьяЯс сус Еесссо дсассстодає ЗО0Бо

Естастсьса бсваєсасса ст бсСасач асудазачача адазааньвс чддазачсовав 3150 ччуаєсбасавз сасатаєсає сбазаадзачуч ссасаачача чдссоеіївадсв авзачовааєсс З180 кавевсвеєставачацЕвЕ адаавеєтсас бссадетсса Бабостадта асавдавада 39240 сагасссуєба сусасасач адсаєсскдач асассасоасв вассаачадсо «Єдасаасса 3300 ааасстсточс сасчеаоксЯ аа9асадсаюсес сстхсстсадоася чсчасааеса усавастсво: 3360

ЄссЕсодасес сааваучачодс стсдсассас сассачуста бдачсассас ссдасосаєс 3420

ЧчЧчесесассав дЕсвуасдач стсттедса гсастескста устЕгсстса дЧарассаата 348 чЧчесбасстасач ЄвавачссбЧє ссссававзує савасоссає ваддесссас. ачдсачасста 3549 авзасраєсет ЕгГасастача себоєдавес сассастсдс адсавачЕде кесЕссестЕе Зб кчаєсеставчс чЧодсссвсаяає бачавачсва асясаєотта чадосавсста сьжяЕстаса 3660 чЧчесаассаса чЧсастчассс васаастасас вааацсочева устескевсес агазаасасо 3790

Еваєтеьвдво асстсссвад саасстдааа сбогавааоса сдасттссує аяасссабстьс ЗВО ві'дЗазнаає савсгавода чдачдссарасс свудсбасова Засавссбад ссастваєст ЗВО сассдбБасву саасьюсеоссе стссабадса уудсаєвесве ассаєт єс саацасдаса засво

Бдаєссаучса Сстауаавссесс стасстусаєчЧ сов Еста судсевасов вовсіссаву 3860 загассазас дававаєсесадававчнссье осваєтеєгса завсдсдсас садсасваде 4020 чеаєсдаєчава авотсаєттє вЕБЕдоксса ссстосасад часдєдаааа азЕСсСсстстоют. 4080 сеацсвачЕс саздстасес агастастса сісбдаразіс ассаєузеса сеосадесавс 4140 автастстуст сабасссачоа паассокеЕє ттавєтсварасадстссва адсасазуає 4290 гаЧчЕчЧасдаа азадзадаєав дЕсассаває асудаадаяс адастаассс таддсастаац 42650 гдачаасчев дев а садуваааса аазеєсаьс аг єваа задсарсосст 450 чачдЧвасеста дадсасваєс гссасачаса адудазавда дсастдасавд азаставаса 43850 тбсваавалад асадсваєаве скастбастуо десаєссовддза гаагодчосза чдчасестат пад астсдсотвде сестадссв адеЕстсастуд сасаєвосьяа таддаварцсадд савегдасся 590 тдачаєчецчає сачааєсасс часссчачео дастачсеью ссахасадева стЕжсстазач 4550 сстачааєсс Есссаєстьда асссдчдчачЕ сеЕрдасствв сєдаваєсва ЕБЕдвастєваа дова

Чаєвсаєвеса десавесєаа асастчддадчо бадаазасьо баєвассавь абдсстаєта 4680 асеЕсссявд аксадесаас агссазаєаа бсасавадся дссядіедсЕ досссгсессв АТО

Ессазузавс сааудссавач часадессодсьс сстуєсчаєсує суддсассесСа Базчдаєдає 4890 ацЕеЕтацсдтс ессрдедувЕс сасстостає севустесот детавецдсЕ водЧачачуесв ЄВвбО стасаєссає агодчЧачаєс сааавасача СосідсвоєсЕ сссадествує сасадесаєе 4920 кЧддзасасча ассаціучає чдаваасаєсаа Сагеасссбост адасаатссте гуавасазаєть 4980

ЕвБЕсСаваач Ссаааваєнав асестссвує ссваавначев сбадсачаза астаєвсоває 5540 автаадасда Ексатдаєєдс ассссвадсд сатсєдеоес васавассава рБЕдадсатєає 5100 аасссавотає дессассачЧає Бабаачазда авасвноссяа Сосваяасавна абассвавує 81650 сасасбасадеь сааєсеЕдссс ссгдоссдас сазаєсасєтв сЕсЕССеЄтсС крЕдосассяє Зам гас сасає драссєсача адаааеЕесФ ас ссуеє єссвсЕєцЧача забсасьавьє 52АВО асазацуса агреясаанс асазасоадЕсС сатеЕдтстта ачаЧессзач астасадесс вало

ЕсСсавнасстд ссавастості сачатедеча адссресраас чаададчсеса саасаєосто 5400

ЕхесЕсадЧЯад дЕБарсаєве гвзачсчасто бааесасек аяаасаваєєта акетуддетає 50 стаєтодсава БГасагдбаяас асссводЕсЕ ассаєаввасс саєсєсєвданаа ставачеувка 520 ачсдччаадеь десусЕвеЕсс азадіаасач десссессвоа дадааваасаєсо ассесасав ово ссасстадта стасаєссєу багагссасєє дсевасосаєс ссвссузаса Басстцасав БО асасочазає вдасастадбсо страсостес сдддваасчада ссадчцасеЕсе дуаєтаває 579

ЧдЕсогавастта сгосаваєаа ассдаєсврас досвата 537 «210» 412 «2115 1045 «2125 РЕТ «Іа» Сапів Ісроя беаті1ттавів «РР «йо. Бета-клото собаки «00» 412

Меб Був Рко біу Сув 'Айла АТїа сім ек Рко Б1іУу Авип бі Тер Т1є РНе ї 5 10 15 печ Бек Тіт Авр бій Бет Ап Ти оНів Тут Ага Був Тс Меє Сув Ав ж а за

Ніз о1у Гей Яа1п Ака его Уві Іїє Пєч бег Атїа Рре Ії Гей тей 51У з5 що 45

Аїа Уаії РхІз бБіІу Рре бег ЗУ Ав» С1у Ак Ада тіє Тгр век Гу Ав за бо

Бо Нів Рре Бег о Рко Ууа1ї Авяп січ бек біп Гей Рле ем Тує Авро Тв 65 70 75 вО

Епе Рко Пув Ав Рпе Ре Тер Сї1у уаї Б1у ТпЕ Сб1у АтТа Бпе сСІп уаї 5 во 35 -їц бі Ав Тгр опуз ТЕ Авр бу Гув 51уУ Еко век І1є ТтТгр Авр нія 109 105 119

Рпе Іїе Ніз Тих пів Геп Гуз Ав уаї1 Ава бек Мес Авпобек Бек Берг 115 ї2о 125 двр век Тут Іїе Ріє Пейп бі пу Ав Тем беж Аїа Іїей АвроРпе Т1е 130 135 140 зі Шаії бек Ре Тут о біп Рпе бек І112е бет ТІр о Рко АкУу тей Рпе рго 145 150 155 160

Авзр 1У ч11їе ді Аї- Уаі Аїа Ав Ата ув БІ1У Пе зіп ТУуг Тук АвВп 165 170 175 веж Бей Ттец Авр Аїа Геч Ууаї Гей Ак Ав ІТїе Зі Рко її суаї ТЕ 180 185 190

Пен туконів Ттр Авр Гей Его Ів А1їа тен біп 51 Буд Тук ту СТУ 1955 200 205

ТЕВБ ув Авп бі ТЕ т1Єє ТаПї Аврот1іе Ре АвпоАвр Тук АТа стих Тук 2Що 215 го сСув Рпе сіп ТЕ Рпе б1у Ар Акч уді Пуз Тук То Іїє ТпПЕ І1їе Ні 225 230 за 840

Ав РеЕсо тУук гей Узі Атїа Ткр Нів 51Уу Ту БІУу ТЕ с1у Меє Ні Аа газ 250 255

Рго б1у Б51ч Пув Ту Авп печ Аїа Азїа Уаії Тує Тпк Уві Бїу Нів Авп 250 258 219 печ ІТе пув АЗї8 Нів Бег Гув Уаї Тгр НіЗ Ап Тук Ав ТпПЕ Авпо пе 275 280 285

Аг Рхо Тут 510 гув 5Уу Гей Пеш Бек І1е ТЕ тей б5БіІу Бек Ні Тгр 280 Ве 300

Іїє їв Рко Авп Ак Бек Бі Ап о Меб Меб АвроІч1їе цей Був о Сув сїп 305 зі ЗІ За 5Зіп Бек Меє Уаї бек Уаї Гей сТїу тр Рпе Ата Авп Рго Тіе Нів фу 3825 330 35

Авп сту Авр тут РБо зії Уаї Меє Пув Гбубв Пув шШем Гей Бех Тип Гей 40. заз 359 ро теп овие бек біч Аа бі був АвпобімМм Ууа1 Аку с1Уу ТпЕ АТа Авр зво з

Рпе Ре Аза Ре бех Рре 51у Рго Авп Ав РобБе ув Рго б51п АвпотТпе зо з зво

Ме АТа пув Ме сту бСіп Авп Уві бек Пец деп печ Ак бі Уаї печ 95 ЗО зав що

Авп Тер Ії Був пейп обі Тур СТУ Авп РКО Ага І1е Тем І1е АТа с 405 41о 415

Ав сіу Тр РНе ТВ Авр оБеї Нів Уаї Пув ТНК ОСТ Авр ТУ ТлК АВ 120 425 430

Іїє Тус Ме Меє Був Авп Рів беч Авпосіп Уві Гей 5БІп АТа 112 Ага 135 44о0 145

Епе Авр 1 Ії бій Уа1і Рпе Му Туєк Тис АТта Тер бек Гей їей Ар 450 455 460 сСіу ЕБе б5ім Тр осСіп Авр Аїа тТук бек Тик Акад Ард б1у Тем Рпе тус

Же65 470 ї75 дВО

Ууаї АвровЕпе Авп бек був Ста Пув Біл Аса4 о Гув Бро був Зег цег АТа 485 90 495

Тук Туг Тук ув Сіп І1е чІТїе біп біш Ава бІ1у Рпе ТВ Рре Був 510 560 За ЗІ9

Здег ТП РКО Авр узі іп біу ІП сЕпе Рко був Авр Рре бСег Ттро оту 515 52 5а5 уаї ТтТбЕ сій зЗек уаї теп пув ЕРро Ту Уа1і Уаї АТа Бетг век рРко ІП

Заво Ба 540

Епе бек Ав Ето Ні Гей Тук Мі Тер и Аяп Уді ТпПІ ЗІу Ав Ак Тец

БА 5Б5О 555 5е тємн нів Ак Ууаї бій осіу уаї АкФ тей тув ТНК Акад Бо АТа 1 Сув зб5 5ТО та

Тік АвровгпПе Уаї Зег І1їе Був Ака сСіпоТтеч 01 Мебє тей А1їа дк Ме 50 з зай

Авп о уаї Те Ні Тук Агу Рпе АТїа тей Аер ТгроБРго Зес ті Тей Рго 55 500 6бО5

ТЕ 1у Ав Ппей бек ТП Уаї Авп АкаЯ ста АТа ей Ага ТУжЕ Тук АКщ 51 65 620 сув Уаї! Уаї Бех бін Бек Беч Був Теч беї ІТ1їе бек Рко Меї Уаї ТПе 52 ЗО 535 640

Бпем отут Туг РжО ТВї Нів ' Аїа Нів Тей б5іу Бей Рго Зег Рго ТБеч Гей 55 630 655

Нів чех сіу С-9У ТЕроїєч Авап АТа бег Тс Аза Аг Атїа Рпе сЗіп дяр 56 во 57

Тук Ата с51У Гео Сув Ре бБіп ет Бпеч -51Уу Авр опей Маї Був ей Тгр 675 580 585

Іїе Тпкг чі Ав біз Рго Авп Аку Без бетг Авроуаї Туг бек Ні ТЕ

ВО Ба то ек Бе Авр ТрроТук Акад Аїа АТа Нія Авап Гез Темш Іїе АТа нів АТ 05 то 7тІ5 728 теп Увазі тур Нівз їеч тує Авр АгУу Аг стук Ака Ркго АтТа Біт Акад У те 730 738

Ата Уаі бБеїг Гей век реп Нів бегоАвр Тер АТа сти Рео Аїа Ав Рро 740 745 Тв

Тук А18 Авро вет Ні Тер Пує АТа А1ї1а біч Ак Рпе їеч с5Тїп Рпе 1 тво 765 тТ1е АтТа Ткро Рпе Атїа бій Рго Гей Епе Був Тр Б1у Авр Тук РКО Рго 7 775 780

Кзіа МевБ дк сі Тук І1е Атїа бек о Гув Авт дгЯ сій біу Пец Бек Ага 78 790 785 ОО

Зеї Лк Пец Ето Ак Рре тТпЕ Ав бій сш АгЯу Акя Тез Маї був щу

ОБ 810 15

Атїта Аїа А5р о ЕПе Туг Аїа Тез АвпоНія ЕБНе ТІ Тк о АкЧЯ впе Узі Мек 825 зо нНіз Аїа Акоа сів вв о сіу беїх АгУа Тук Авр Ага Авр АкЯ Авр уаї тп 8 ве

РБе темп бій АвВо ТТ Те сус Гей бек Бех Рко век АгЯ Ген Аіїа Ууаї во в55 вео тез Ро тк біу Бі Ахя Був Уа1ї Ге АкЯ ТЕр о їІ1їе сій Гу Дяп Тук

Б вто вв вва зЗіу Авр чаї Авр уві Туг ті ТПК Азїа Бек б5іУу Ії Авр Авросіп век ве во ОБ

Тем Бі Авйп АБр обій Гей АгЯ буз Тух Тукг Гей бій Ппув Тухк Ії ІП

Зоо Зо з10 сій Ата теп пув Атїа ніб5 тей Іїе Авр пуб уаїі Ппув чаї Був Ту Тук зт Я 925

Туг Аїа РпєЄ Туя тей ТПЕ біз січ Пує Веї Був Рро АкаЯ4 рпПе б1іу Ріє

ЗВО ЗВ з49

Епе ТЕ бБег бБіш Ріе Тув АТа Був бвег бЗет Уві сбіп Гей туго АвпоГув зва 58 960

Без жЖ1іе бек Авп о бек Б5Б1уУ Ре Рго бен 510 Ап о Ас Бак Рго Ага Сув 965 а7о 975 бер сіш Тк стіп АкЯ Авп ТЦеЕ сл о Сув о Мев Уа1ї Сув реч ЕБПе Гей Уві аво зв зво тп Був Гуз РКО Пец 116 Ре Рпе веїг Сув Сув Рпе Ре Бек от Пец з935 1000 1005

Уаї Тем їемч бБег бБег Ії Тс тї1їє тей Ні Гув Ага Був Ак Ак Гу 1010 1015 10520

Тїе Тер ' ув Аїв пуд Авп печ сій Нів ч1те Рго Гєй ув Пув Бек Гув 1025 що 1035 1040

Ав бБеї Гей -1п о бБег 1045

«210» 413 2115 4350 «вТ2з ДНК «235 Сапів їприв башті1іатіз «Ох «рах кодуюча послідовність бета-клото собаки «4005 413 абаассасва чдесЕСсаєва авчеЧчеЕєцає вачасададеФт адсадсбаде чаСавааєдаа 50

Чесачастас чЧеддевочає стосачачаа содвасудаєс ссстсадса ссдчаєсадвава 12 савасасасає гагадуцаааа саабудвосав сосасдЗдеса садчачаєсева всавсотаєе 180 задсаєекаєє стостасчач сбаєЕесьча абссістддча часечодаасат обсабаєучеьс га бавазааєост сасетгадес сЧдіяааєда яадссадсву сЕсссосава ясасессесс 309

Гааааассьє ЕЄсбоЧдЧдсЯ ЕБадвасьодоа адсассссва чзсочаачуча егссодаиачас, 360: ачагчддаваа осдвсссіста гасоддчасса сЕссарссас асасасства аазаєдссва 420 садсаЕдчнаєт адссесаута асачесасає Ето боддаа азачасстає садоссествача 480

ЕСЕ ассуча дсссоскЕв абсаасестс васссссідоа ссаадаєтьЕх ссссосдчаєча 549 закадсазса чЕсдесвасо сазвачевоею ссзчбастає аастсовевес сесдасчевою. 00 зуагастЕсадоа аасатбодаас стаєбвоєгтас сЕгагбассяо сдадвакесас стесдудсвою бо асаачааняаа тасочаваЧчЕ даачавасча зассасвасоа часатоскса асчаслтаєче го сасстастдс Сссосачасує Єсаддчдаєся гассавдаєає сачасрасава ссасваєсс 780 акаєсстаЧЕв чсеЕсуадсава давасчачає ачцчхтасодсас чедесвоадад ачазачоадаза. 840 сЕгадсауєт дгегасасвоа судддасаєсав оставьсавая дстсаєстсда авдестсоаса 500 баастасває асвааассссес дсссабаєсяа чЧавачаЕва сЄсавсваєса сяк сддачасе. во ссатгдоавіс дадссазаса дассадчавава саєрдвагадає абсассовавае чдссаасвлаєо. 1020 савадскЕсса дбасьсоЯдує доуссвдссяв соссабссає додавсодач ассаєссаза 080 зуєсаєдаава авсізачеЕрце ксреосастов асесостеве гегсовачсац аадяацдааєуа 11540 зчдсчачучдас асадсвчасЄ Сессрасотет ссср еЕсудча сСесаасавеєєс ссвадсссса 1200

Чазсассяасу чЧесаазасоає чЧасаваасує чссасесвнає ссваадачачу састудваєта 1250 чаєссавассЯ савабсассдса асосссдває сЕсбдаєсасв дачавсядся Чдавссасача 1329 садссаєуєч аазасачаач абассасадчєе сабісасаст асдаачавес сесбсадсста ТЗ80

ЧавЕсСьЄсСава сдсвасвачує сСсдасчаває асвачсЯаєев дассасасва ссрдасесею ТЯ0 севосдаєуче сссоватччсе аччдавчсста ссссасстесучс стачзавксає сссасовача 1500 сБЕсвасиуі вадсасааачЧ азадчавауос сачвусссссЯ чсасаєсасє асбавйасаеадає ї5БО сагасаауаз аасодсквЕса сгЕссавача дсесасссса часчсусачу чссадеерес 1659. стдЕДастЕс ЄсагудвЧдеа сассчавіс вБасоссЕсавна осссаанаєсЯя кадестестое: Тео соссасадесс адсдассоте асебасавсуєЄ дсоднасдва асасоасавса частасваса 1У40 ссачавчедддаа чададЕЧадаєс Єдавдасасояо дссЯдессяа гадсасадаєє ЄєЕдссвосає 1800 саваадасаа ссбдачесає соусзасчає авасуєсасе сассасадає Сбоссстада. 860 седчссстес агесттсоса ссудсаассєї деЕссаєдцвс аассадасаву осстдачовта 1920 стасачасуЄ сдсодЧдесадсв адсесдссуав чдеоссадсаєс бессочавад гсасустета 1980 стасссудасс сасадесссясс год соссос свсдсвдста стдсасався дадасточев оо

Ччаасасатес ассспоссаса сссттссауда свагчсецуч ссаувоссссс ааддчадесоаза 100 ччаассьодЧва аздстстача сассаєсвза сдадесссвас сдаесдадьа асдрстасадч 2160 сеасассаде ачодасассяє абсчцчесвас деасзасстау осадасодчесс асдссстаУє 2220

Ччедасассву басовзссодде дасассдусс дасасадсос о яддоавдседває одеводлсосот гиВО чсасссозає бавбодсадаче ссдеєсвассс сгасудседає ссдсасводча аддсодсода 2340 чесдсоЕссва садсєсдава ссдестдуєє сасочдадсся сЕссЕсавада ссодуавдчасса 2500 сссчссдусе ассдазчудаче асаєсосссс саваочвасача сазддадсься сасоассоссає 2460 секадссссдс гтсовссозасд аудададуао дека свад чдодсдсодссд астсстасуо 259 чЧчесеааассає СссассасСсса доБссЯавЗає ссасуссоє сацаасадса чесастасуа оо счсздассяс чдасососацеі сссрдсвуда сабсассводєс стдадсссос оссвудссусев го

Ччесчвсосву ссстдаоачуч ачЧедсавуче чдсссачдбчеа асбссачЧаавча ассбасочЧача 2700 сусадасуєу сасаєсасуу ссачЕдадсає очаєуассач секстодаваа атдчаєцадев ато садачавсає СасссСодсача аансвсаєссса ддадЧдєссссЯ авадсасасс Саассдасаа 2820 зЧссагаьс ааздчставвь авцеасрсазх асьдчаєсєтава чадазассва аасесачаєт 280

Бддасесовбс всагбстоває Ссанаусставя абессрсафьє садестссаса вісавпастев. ОО садснасачс сассеосевв содачаасач чадссстача сусадсчачча оссаазауана 3090 сасачадчеде абоддсстасе бавссресвдє дсаааадааа сСсасєЧаває соссссадусва обо кедевсввс серасостад Етссвдохссс асочаєсаос ассесеЕсара госчавадає 3120 авадвааааєс соаЧчавнасдсав абавссосвсв асабабасса сСсвнаачусдау чссасачана ЗІ5О9

ЧдЕБссбауба вазстдавос бБаськсобасс Бдзасуаєау агаачьссаав: вабссастся 3240 зцЕсссават астдчсзаса бачдазуасав Ес давасас гадсауєаас саачачеєчака 3300 асавссавада сСебевоаскоє дсадЧдсссвав бчдвасесвсстс ассаЧувоєє часассассо ЗО засасадчеьвс ссадсасекуа ачастаачає ссадачадса адссадчавс асссодатаса 3420 абадсессаве вачсссваса адсрядсваєє сарсаєтсовЕ стсруЧесєсе ссЕстадаза ЗА4БО гвссваєбадс гаастасаде азстбадааа азачеосваєс сЕстастаца стсесагадеа 3540 чЧчаиаасстяаа асесстсаваса сбадвдасеавсссадсЧчассасє сграссясевс саасавоадтаЯя 36090 ссЕЕсссосЕ Егадвасава гасаасадад базасадеае весЕсваєса сесаєтссяд З66О сассеЕвсЕвт сСсосвадсаєсв Чассстбвнав сасавсдаєс ссачевсєсс ссвасачана 3720 бадзааазсса сссадазадс асчоаааєьес чЧЕдачасевс сесссусаєє адасекчачс 3780

БЕ сесааа аазаздаєть аасогосава асосвасстса сдаддавчаєс с асаччасева 3840 чЧчастзадуач адстадассес аксаассуєс садуадчаса дсастсадос тсасадсаса 3800

Ччевааррост гдудасвайс єдасацсває сЕкссусаєсє годаєсаг со вадсадсаса 3960 саачаєства асаєасєвач чЧаааусвааа саєсссвава ачаєсчєаває ЕсЕСаюььсвьь 4050 агріассачуу стсрсвзазуда ссасассаєь ссагаадасовї сдоссрстсв соаусксево 4050 гексессдаса сгаєувобає агсддчачасає сааассдва сесбдасеве ччесаассссоЗ 4140 зтасваєсса заз дтазнає чдЕеЕсудавуда сЕгавааснє ссбесастоає авсестсрава 4200

Ччевадчаєвяа ачеааасаса застзодаде ЕсчЧасоссвке гбодзастевоає дстсдаєсеєта 250 гЕСВСсСІ дбає сствавагсже аваддаваасс гадвасодтава сесатьсвва ссстсбрер зга счастадсаа асасеєезасс ассевтттсоа 1350 «2105 414 «211» 120 «2125 РЕТ «РІЗ» Штучна послідовність «ви «кг» оНеЗмУ1-69 «4005 А14 с-зіп уаії СсСІй Її уві сСіп беї -51у Аїа бій Уві Бус Гув о Рро біу век 1 З 10 15 бех уаі Ггув Маї бек Сув Був Аза век Б1у ТУуї ТП Ре ТпПгоЗег ТУук 2О а зо

Авр и ТІе Авп Тгтр уві АкФ Бій АТа Еко 51у біпобіУ Пец бій Тер Мес 35 40 45 е-1іу тЕр Ті Тук Рко С5ІУу Авросіу бек ТЕ Був ТУук АВпобій ув Ре за З 218, ув Ту Ак аї ТЕ Іїе тро АтТа дер о боті век ТпЕ Зек ТпПт Аза тТук 65 то 7З во

Мес б5іч Ге вет бег Івйї Агуд бек СБіп Авр ТЕЖ Аїа Уві Тук Тук Сув 90 з5

Аза Акад ветх АвроТук Тут Біу бек Аку дек Епйе Атїа Тук Тер Сту б5Іп 190 105 1їо віу ТЕ Гей Уаї ТЕ Уві вБвеї Зевс 115 120 «8105 415 «ЩІ» 70 «12 РВТ «13» Штучна послідовність «Ох «из» ЕСБЕВ1І Беба-ІТІс людини, МР о075598.1 «4д0о05 А15

Ак Ркгс вег Рктб Тпг Теш Рко Біл біп Авр Аза сбпем Рко бек Бек С 1 в 10 15

Авро Ар о Авр Аво АвроАвВр о Авр о Вехт бек бБет Бі 051 Був СТ ТП Або о В Зо

Ави Так о гпув Ехо Ав Его Уаї Аза РКО Тук Тгр ТПг веб Рго 51 Гуз

Со) 45

Мев о сти був Був Те) нів Ата уаї Рко Аїа Ата Був Тпг оуяі пув РрЕ

За во

Був Сув Ро Бер бек С1Уу ТЕ Ркео Авпо РКО ТК бем Атя Тгр Геч Гув 65 70 75 во

Авп сту пув СІ Рпе Буя Роб Авр Нів Ака Іле біу 01у ТУужє був уаї 5 о 95

Ага Ту Аза ТЕЖ тер оЗек Ті гіе Меб Адр Бек уа1ї Маї Ргосвес Авор 190 1095 То пцув -Уу Ава Тук Тк Сув Ті Ма1ї сбіш Авий Ти Ту сіу Бек ї1І1е Авип 115 120 125

Нів тпЇ Ту біп тей Авр Ууя1ї Уві біш Ач Бак Рго Нів Аго Рко т1е 130 135 140

Ге віп Ата -9Уу беш Рко Аза Авп обу Тс Уаї Аїа Тем об1іу бек Адяп 145 ІГ5О 155 160

Ууаї бі Бре Мес Сув Був Уа1і Туг бег Авр Рго біп Рко Нія Ті біл 165 170 175

Тер Ген пу Нія тів Бій уаії Авп о сС1іу беїт Був Ії 51у Рго Авр Авп 1850 185 150

Бей Ро Тук Ма1 іп Іїе Гей Тув ТП Аїа сСтіу Уаїі Авп ТпЕ Тс Ар 155 200 205 ув сі. Меєс сСіп Уві Тем Нів Іей Агу вп Уа1і Бек Рпе бій Ар Аїа 210 215 220 пу бі тук те Сув респ АтТа слу Ай век ІТесстїу рез Бегонія нія 225 230 235 240 ект одіа Тр Гео Твреоуаї без сіш Аїа сте) бі бію Акад Рез Атїа Уаї 24о 250 255

Ме Те век Ркб Ттеч Тут Бей -5іш ї11е т1е ТІ Тук Сує Трж о б1У Акта 250 265 2-79

Рре пеп ч11їе Бек Сув Мес уаї 6їу бек уа1ї Іїе Уаї Тук Пув Ме Гуз 275 280 285

Веш біу ТЕ Був Пув век Авр Пе Ні бек бій Мер Атїа Маї Пів о гув 250 285 зоо

Тєц Атїа гув вег Тіе Ркго Ппез Ага Агу 5іп Уа1ї ТП Уаіїі век Аїа Авр 05 10 зів зай

Зеї век Аїа век Меї Авп Бех сіу уаї Тез Тез Уаі АкЯ Ркго бБег АкКа з25 зо за

Бїец Беї Вет бек 5Ііу ТЕ Рго Меє їез АтТа сіу уаї Бек бій Тую 561 з40 зав зва теп Ро 51 Аво РЕо АїЯ То піл Гей Рко Ага Аяр Ак гей ува тей за З60 3Зез зіу- гув Бго Ше Сіу бій З1у Сув Рпе біу бБіп Ууаї Уві Бей Атїа 10 зто 375 зво

АтТа тів 'сіу гейш Ав» оГув Авр о руз Рго Ав Аа Уаї ТЕБЕ Гув5 Уаї Ата 385 зо зв оо чуаї Був Ме тей Тув бек Авр Атїта ТП бі Ггув Авр о їемч бет Аврогец 405 ї18 515

Іїе бєет бій МеЄ бії Месє Меє ТУ Меє ті С1у ГПув Нів ТПУув Авп Т1е га 425 48

І1є Авп Геч тео Сіу Ала Сув Те бів Авр б1у Ро їемп Ту Уа1ї ТІ1е 435 44О 445

Уаї Єїй Тук АТа Бек Іув Біу АвБп Гей Ака сід Ту Бей біп АТа Аго 450 4585 ще

Акта Ре Рро сту їечз Бій Тут був Тук Авт Рго веїг Ні Авп оРго 61 те5 470 ї75 ва ті стіп гей бБег векс Гуз дар Гпеч уа1ї бвеї Сув о Аїа Тук 5іп Маї АТа 485 490 495

Аха бу Ме ст Тує Теми Атїас ер Був Був Суд І1є Нів Ак Авр о пецй 560 505 ЗІ9

Аіїа АТа АкЗ Авп о уві ГТ а1 Тс бій Авр оАвап Уаї МеЄ Був 11їеє Ата 5 БО зай

Авр о Ре -1Уу гей Аля АгЯ Ар тч16 Нів нів 116 Дар тую Тук пу оПув 530 уз 540

ТІ Тег оАви сбіу Ака Бей Рго Уа1ї! Був Тер Ме Аїа Рко бій АТа дей

54 55О 555 50

Епе Ар о АгЯ Т1е Тук Тих Нів біп о бек Авр о уаї Тер Бех Рпе сіу Уаї 5ез ло 575

Бей цес отТкр сій ІІ ЕРБе ТПг їПез сіу бІу веї Рго Тук Рго сту Уаї во 585 5ІО

Ехо Уаї сім Бі пе Ре Гує Іеч теп ув єїм сСіу Нів'Аго Мет Авр 55 ОО сО05

Ку Бго Зег Ав Су ТцЦЕ Аяп січ Те Туг Меї Меє Меб Агу Авр Суя

ТО 215 62

ТЕр Нів Ата Уаї РЕо б5еї 5іп Аку Рго ТЕ Рпе Ппув зів пей уУаї 10 625 30 535 64

АврІеєч Абр Ага т1е Уа1ї Аїа Теш ТП вет Авеп о біп б5Бім Тук тей дер

БА 650 65

Беч сзєтг Ме Рто Пейп Авр бій Тук вєг Рко вет Рпе Рго Авр о Тк Ага 50 665 вто вет век тні був век Бег 5Біу 510 Абр бех Уа1 Рре бет о Нія бій Рго 675 ево 685

Пе Ро ста БІ Рхо Суд Гец Рго АкУЯ Ніз Еко Аїа бЗіп о Бей Акта Ав ва 65 70а су біу гей Був АкЧч Агд тов не) «2105 416 «2115 710 «авг РТ «РІЗ» Штучна послідовність «гай» «вав ЕОЕВІі миші (К22-Б287) (бета-ІТІІс, МР. 005073378), гібридизований з

ЕОЕВ1 людини (1286-7311, МЕ 075594) «4005» 416

Ак Рхо Аїа Рко Тс еп Ро Сл біпоАвр АТа цем Рго Бек бер Ст 1 Кв 10 15

Авр вар Авр Авр Авр АВр Авр бек бек бек си сти Ппув 14 ТЕ Авр 2 ЕВ зо

Авп Торг оГув Рго Авп оРрРго Уві АТа Рко Туг ТЕротТнНЕ Бек Рго їй Буз

Мек сти Туз Пув Печ Нів Аїа Ма1 Ркго АТГа Атїа пув тру Маї туз Ріе за 55 бо

Був Сув РкЕо бек век Су Тис оРго Авп Ро ТОК обей АкУ Тр ей Був 65 79 75 во

Авпосіу МПув б5Біш Ре Був Рго Авронів Абу Ізе с1хфж б5іу Тут Був Ууді 85 Зо ЗО

Аг Ту Аза ТО Тер овес І1е Іїе Меє Авр о бБет Уві Уаї Ркро бБег Ар 100 105 110 ув Ту Авпотух ТВкЕ о Сув Іїе уа1 Січ Авип сти Тук -І1у век ІТе Авп 115 ї12о 125

Нів тиг оТук піп тей Авр Уві Уа1і стій Асу век Ргро Нів Аг Рго Іїе 130 135 140 теп біп АтТа Ту Гед Реєж АТа Ав Гує ТК оУуаї Ата тей 5гу век Ав 145 150 155 1609 уУуаї сш: сЕре Меє Сув був Ууаі Ту век Авр Рго сій Рко Нів Пе бій 155 170 175

ТЕр Тен Ппувз Бів І1е Сім Маї Авп о біу бек Гув ї1їе Бу Еко Авродвп 180 185 150

Бей Рко Тук уаї сіп Ії1е Гей був ТБг Аїа с1іу Ууаї Авп ТпПт Те Авр 195 299 2905

Ту бій Ме сі) Узі ге) піз Бей АБО Авп уаї бек Ре сш Авр Ата 210 215 пгО сіу бі Тук ТНЕжІ сСує Геч АтТа піу Абп о бек ІТІТе біу Темп бек Ні Ні 2-5 230 235 280

Шег о АТїа Тр оре Трг Уа! Ббеч січ АТа пей бій сля Аку Рро Аїла чаї 250 25

Меб тс бек Рго ей Ту Гей ста Тїе ІТїє 116 Тук Сув Тс з1у Ат 250 оз 27

РБє тей Іїе бБег Суз Меє Уаї сту Зек Уаї Іїе уаї Ту Пуз Меє Пувз 280 285

Бек -1у Тв Буд Ппув Зехг Ар о РПе Нів Бек сС-івп Месб АтТа Уаї Ні уз жо рев) зро

Бей АТа пуз Бек ч11є РіО цей АкЯ Ага біп Маї ТП Уаї беж Аїа Авр 93 з10 315 320 цег вег АЇїа Беї Меж Авп о бет біу Ма! Пец Ггец уаї АкУу Ргро бек Ага 325 зо З

Іеч бег Бех век б1у ТЕ ркго Ме Гей Аза біїу Уаї бек обі Ту 561 зай заз За

Бей Рго Бій Авр Рго АтЯ Ттроесїч пе Ро Агу Авро Ак Беш уві Гей 255 ЗБО 356 сіу Був Рка рей сі1у січ БІ Сув ре сіу 5Зіп оУаї Уві тей Аза 519

БУКВ) з75 380

Аїа І1е Ту тей Авр Гу Авр Гуго Рго Авп Аг УуУа1! ТЬг Гув Уві АВ 85 зво за 409 уаї пу Меї Гей пув век Авр Аїа Тк 1 Був Авр о Тед беж Ав тей 405 410 415

ІчІїе Беж сій Меє бій Меєс Ме Пуг Меб Ії бІ1уУ Був Ні Гуго Авп Іїе ї20 425 43

Іїе Авп о Геп Пец С1у Аза Суб Тс обіп Авр б1у Ріс Печ Тук чаї Тте 435 440 445 чаї біш тус АТїа Бек Тув біу Ав Тем Асу сім Тук їем бїп йтїа Ага 450 455 450

АкаЯа Еко Ро У еп обім Ту Сув Тук Авт Рго Бек Ні Авп ро 51 465 470 Дт во сій біп Тез) вех бек ГУу8 Ар Бей Ууаї беїх Суз Аза Тук Сіп' Уві Аїа 485 490 495

АКгЯ З1іу Ме бБіч Тук ген Аза Зег ГПує ув Сув Ії Ні Ага Авр Тем 590 505 ЗІ

Аїа Аза Акса Авп уві Гей Уаї Твт бі дер Авп Уаї Мес гУу8 ТІев Атга 515 52О 25

Авр пе 51у гей АтТа Ака Авр ІчІ1е нів Нів те дю Тук туш опПув Гуз

ЗО з8а35 5

ТПу ТЕ Авпобіу АКУ Геч Рро уЩаі був Тер Меє Аза Рко Стій АТїа рей

ЗА 55 555 зей

Ре Азов Аг Іїе Тук ТПІ Нів б5іп веб Авр Уві Тр Зегр Ре сіу Уаї 5Б5 5ТО 57

Тем Бпеп Ттр біш тТІіе РПє ТП обейп біу б1у бек Рго Тут Рг стру чаї 580 55 5ВО рго уаі1 11 619 печ Епе ув гемо Геч пув сій сту Нів Агро Меб Ар 595 во 60

КпУув Еко вет Авп Сув ТПЕ Авц січ Беч Тук Меє Ме Меб Ара АвроСув

ТО 615 620

Тір Нів Аза маї Ргро Зах Сій Асо Рго ТЕ РНе пув о біп цей Уа1ї 19 625 53ЗО вБЗБ сао

Авр Ге Ав Агро Іїє Уаі Аїа тей ТБс Беж дяп С1іп 513 тує Ппеш Ав 65О 655

Теч зеїб Меж Ркро Гей Авр бій Тук веї Рко Бе Рів Рго АвроТОг Агу

Бе без 670

Бе вес Тит Сув веж век Б1Уу Бій Авр веї Уаї Рпе рег Ніб5 бій Рго 75 Гете) 685 пе Рг 1 січ Ре Сув Без Рго АтЯ Ні Его Аїа бій Гпем Ата Ав

БО вл то: -іу щу ем був Ак Ага 705 ТО. «ві0з 417

«Ії» 710 «рт» РТ «13» Штучна послідовність «20 «ге32 КЕСЕВ1і хом'яка (БО4-ЕЗІЗ) (бета-їІїІс)у ХР 0076510900.1, тібридизований з ЕОКВі людини (1286-1851, МЕ 075595) «005 417

АкЯ РеЕо Аза Бкго ТП Ім Рко Зі 5Іпй Авр АТа Тем РЕб беж бег обі 1 З 10 15

Авр Авр о Авр Ар АвроАвр ДВр о шех век вет 51. січ пПув 5ІМ ТЕ Авр 2 5 за

Авй ТЕ ГПув о РЕо Авії Бго Уа1ї Ада Рро Тут Тер Тв Вег Ргро СТ туз

З 4о 45

Ме бі Був Туз Тем Нів Аїа МВЗ1 Ркго Аїа Аза пу ТЬж Уві пу РБе 5а 55 во

Буд Сув Ро бек пек сіу ТЕ РБЕсо Ав Бго ТПжї Тем Акта Трр.оїей ГТУув 65 0 75 во

Ави сіу пув СІ Бпе пу ЕКО Авр Ні АК Іїе б1у Б1у Тут Був чаї 85 во 95

Ак Тув АТа ТЕ Тер оЗетк Ії І1е Ме Авр Бек уа1 Уаї БЕКо вет Ав 180 195 110 пув о1у Ав Тук ТІ Сув ІГє Ма1 бі Авип сти Ту Ту зеї Іїе Авп 115: 120 125

Нів тЬї Тугк сів тей Авр Уа1і уаї січ Акд Бек Рто Нів Ата Рго Т1е 130 135 140 пем біп Атїа с51іу Меп Бго Аза Ав отув Тс уаї Аза Геч овіу век Ав 145 ї5О 155 150

Ууаї біш Бе Меб Сув Був Уві Туг Бек Авр Рго біп Рко нії І1е сіп 155 110 175 ттр Бен Ппув нів тів сі Уаї дяп с1у бек Був Ії 01у рРго дар о Авп 1850 185 180

Бей Ркго Тур Маї сСіп Т1е рей Тув ТПпо Аїа сту Уаї Авп ТпПе Тс Авр 209 205 пув біш Меє стіп Уві Ге Ні ї-щі Агу Авп Ма1ї Бек Рпє Бій АВр ' Ата 210 215 220 сіу іш Тує ТЕ Сузв Ге) Аза сму Ав Бек ІТе сту реч веб Ні Нія р 230 да 2-49 рег Аїа Тер Пен ТБ Уві Гей сі АТїа без бі сти Ака Рро Ала Уаї 245 ЗО 255

Ме тп вер РЕо тей Тук гей с5ілоїїе Іїе ТІ Тук Сув Тк бІіу Ага 250 263 то

Рре Бей ч11е бБег Сув Мес Уаї сту бей уві Іїе Уаї Тук ГПув о Мес Гу г 230 295

Бек сбіу ТпЕ їдув Був век Авр о рпПе Нія бах сій Ме Аїа Уві Ні Був -ВО 295 зво

Тєї Аїа гу бек Т1іев Рго Тез Ак Аку біп Уві ТпПк Уві бек АтТа Ар 05 БВ ЗІБ 29

Зек вег Аїа рек Мег Авпобег сту уаї Теч Гей Уаі АтЯ Рро бес Ак з25 зво 35

Бей зек бек век зГУу Тр Бго Меє Гей А1а сту Ууаї Звк Бій Тук СТ

ЗО заз з5о0 теп Рг бій Авровро Агад Тер Бл Гпейп Рко Агу Дер Аа Гєп Уві тей 55 зво 365 сіу Був Его Ге Сбіу Січ 5гу був Бпе біу б5Ііп Уаї Уві Без А1їа с1и зтТто зт зво

Аїа Ше сІіу Ге Аврвогпув двери ру Бо Авії Ага уаї ТПг Був уві Ата 385 90 95 оо уаї ГПув Меє Гей ГПув Бек Авр Аза Тк біс Гу Ар оТед о бег Авю Тей 205 210 415

ІїЄ бек СІ Меб Бл Меє Меб Був Месб те БІ1у Ппує Нів ТПує АеПпоІТе л20 425 430 тІїє Авпогпей Бе б1Уу Аза Сув ТОК о сСіп Авр о б1у Ркро їеч Туєк уаї ТІ18 435 до 445

Уаї Бій Тус АТїя бек пуд бу й Гей Ага бі Тую цей сбіп АТа Ага 450 455 со

Акад Ро Ро су тей сім Ту Сув Тує Ав Рго бек Нів АвпоргОо 51 453 аа а7а 480 -п бів пей Бек бек Був Ар о Пей аз век о Суя АтТа Тук іп Уаї Ата 453 що 495

Аха щу Мес 10 Тук їеи Атїа ес Був Муз Сув ч11е Ні Ав Авр: тей во 505 5Іо0

Аіїа Ала Ага Ави Уа1і Тємй Уві Трг бій Авр два оуаї Меб Гуз тІіе Ага 15 520 заз

Авр Ре сіу реп АтТа АгЯя Авр о тіе Ні НіВв Ізе Ар о Ту Тутк пу Ту 530 за 5

Ті: Те Ав у АкЯ тей РкОо мМа1ї Був Ткр Меє Азія Рко СтІм АТа пе

Зав З8вО 555 зва

РБпе дар и Ака Т1е Тук ТІЖж Нів сіп бек Авр Уві Ттр Бек Рле сІУу Маї зез 57 5

Бей тей Тер сій ІІ РБе ТЕ Те -1у б5іу вет Рго Тук Рго сту Уаї: що 285 ЗО

Еко Уаї -5їйи бій геч Рре Гу Іей тей пув іп с1у Нів' Агро Мек Ар

ЗУ оо 605 пув РЕо бег Авпосув с Трпт Ап сел Тез Ту Меє Мес Мес Ага двр сув

БІО ІЗ вгО

ТЕр Ні С Ала Уві Ркгосбет бій Ак Рго Тбг о РБе о пув сїп тей чаї ти 625 530 635 640

Авр тем Авр о Ага ТТї Уаї Аїа Геш Тс вет Ав 1 бім ТУує Тем Авр 54 650 6535

БПед о вег Ме Ро еп о Авробів Тук век Рго вес о впе Рго Авр ТАК Ага вва без вто веї век ТЦІЕ Сув вер вар 51у 5-51 Авр бек Уді Рпе Бех онНія с14 Бго 675 вво во

Те РКО вій Бім Бко Су Без Рго Агу Ні Его Аїа 5Іп Теб Аза Авп вОЗО 55 700 зіУу ЄТУу Пец Ту Ак АкФ то то 2105 418 «2115 710 «123 РЕТ «98132 Штучна послідовність кг» «вгЗм ЕБЕВ1і собаки (Ке2-в207) (бета-ІТІІсє)ї, ХР 0О056293909,1, гіСвидизований з

ЕЗЕВІ людини (Ї2856-в731, МР 075594) «400» 418

Аку Ро Аза рсо Тс опе Рго 51п Сів Авр Атїа Тен Рго ев бек іч 1 5 10 15

Авр Авр Аво Авр о Авр о АвроАвр бек обел Бех сСіш їй пув 1 ТП Авр 2 З зо

Азви ТбЕ був Рро Ав. Бгто Уві АТа Ро Тук ТЕротНКЕ Беї Ро сти Був 85 40 45

Меє Ши Тув ув Іїеи Нів Атїа Ма1ї Рго Атїа АТа Гуз Тк оУаї Туз РПе ва 55 бо

Був Сув Рко 5еї век СЛУ ШЕ Бго Ав Рго Тк Тез Агу тТгротТемз пув по 70 75 во

Авп оту Пув бБіш Ре Гув Ро АвроНів Аку чІ1е біу 51 Тук Туз Уаї

ЗО З

Аг тує Аза ТП тур овес І1є чІїє Меб Ар обБежб Уя1і Уаї Рко век дер 190 105 110

Бу Я1Уу Авип Тух ТЕ Сув Ії Уаї сій Ави сти Ту сіУ Беї І1е Авп

115 Т259 125

Нів Те тук біп Ббеп Авроуа1і Уаі бін АгУ Бек Рто Ні Ага Рко Т12 130 135 149

БПеш б1їп Аза у Пем Его АТїа АБп обув ТЕ уаї Аїа пе) бІу бег Ав 145 150 155 160 уві 51 ЕНе МеБ Сув Був Уа1ї Тук век дер Рко Сбіп Регб Ні Т16 -5їп 165 170 175 тр гечп туз Ніз тів бій Уві Авпосту бек Буд лів с1Уу Рго Авр. Авп 180 185 зо

Ббеч Рекс Тук Ууаі бій чт1є це Був ТпПх о АТа 5Б1у Уаї Ап ТЕ ТП Ар та5 200 295 їв бій Месє біз Ууаї Теш Ні Теш Аку Ав Уаї Бек Ре сій Авр. АТа го 215 220 зіу біш Тук ТЕ Сув Ге Аза біу Авпобет І1їє бішж Тед бек Нів Нів ев 280 235 240 реж Атїа Тер Те) ТрЕ Уаї єм 510. Аїа цей б5БІч о 5іЧ Акту Рго АТа Ата 2д5 250 255

Мев тт дек Рго їемз Тус Гей БІ ТІіе Ії тІІе Тук Суд ТПх сту Аа 260 265 27

ЕБпе теп ті бег Сув Маїс Уаї оту Зеїг Уаії Ті уаії Ту Гув Мей цув 280 285 бек 61у Ттпх гуд пу Зекг Авр Ре Ніз век біп Мер Ата Уа1ї нів пуд ва та зо

Бей АтТа туз Бех І1їє Рій реп Акя Ага бій Уаї ТЕ Ууаї Бек Аза Авр зов 10 315 320

Зег веїг Аїа бБет Мек Авп овет сБ5іу Уаї Бей Пец уаї Ага Рго бек Ага 325 30 зав печ Бех век век бЗТу ТПжЖ Рко Ме Гей Аза сбїу Уаї бег ости Тук 51 за40 зав зво печ Рго С1п Авр о Рео Агу Тгрос1імМм Пєш Рго Абу Авр Аг пепомаї тей а 350 ЗБ5БО 51 Бпув о Ржо рей Б1Уу сій БІ Сув Бпе біу Сіп Уаї Уві Тем АТа ст1и 70 35 зо

Аїзїа пе с-5ту Бей Авр пуд Ар ув Бго Ап Ага Уві Тк Був Уаї Аїв 385 БІВ за 400

Ууаї Був Меє тей пу Бех Авр АТа Тк 510 Гув Авр гей Беж Авр цей 405 410 415

ІчІ1є Беж ста Ме сі Меб Меб Пузв Меб Ії б1уУ рув Ні Гув Ав Іїе 420 25 430

Ії Аяп Гей рез біу Аза Сув Тс обіпоАвр біу Ріс бе Ту чаї ІТе 435 440 з маї Єїа Тук Аївз Бек Гуз 5Біу Авп Тен Абу сім Тук Те» Єїп АТа Агу 450 455 450

Ак Ро ро -1Уу Пец обіч Тур Сув ТУК Авп Рго Бек Нів Авто РЕс 51 465 70 475 480 свій біа тей бек сег Гу вар Бей Уаї бехт Су Аїї Тук іп Уві А18 485 490 455

Ага З1у Мес бі Ту Бей Аїа Бек Пув Був Сув Іїе Нія Агд Авр Гей 5О0 955 510

А4їа Аїа Ака Авп уві Гей Уаї Тс бій Авр о Авп Уаї Мес Був Т1е АтТа 515 зго 525

Авр Ре 51у Гей Ага Акуд Ар ІТїе Ні НіБ Іїе Аво Тук Тут обув пуд

ЗО за 54О0

Те тб Авп о біу АКЯ Гей Еро уаї Пув Тер Мес Аїа БРко Стій АТа рей зах 530 355 ЗО

Епе Авв'АгЯ ІТ1іе Тук Трх Нів сі сек о Авр уві Тр дек Ре сіу Уаї 565 5тО 575

Бед Іеш Ткробіз ттТе Рре ТПг оТеш осбіу Біу век Рко Тук Рго БІу Хаї 580 Зв ЗО

Его Ууаї Сіл бій Бей Ре тув Тем Іей Був січ 51уУ Ні Ага Мет дер вО0О0 605

Був Его дек Авп Су ТІ Авп Бій тей Тук Меє Мер Месє Агу Авр о Сув 510 615 520

Ткр нів Аза увІ Рюко бек іп Акоу Бго ТІ Ре пуз біп Пей Уаї С1Ч в25 ЗО 635 640

Авр тей Авр о Ася ІІіє Маї Аїа пе о Тс Бек Авп сій сій Тук пед Авр 645 650 оо

Гей зер Ме Рго Ппеп двр біп Тук Бех Рко бБег Рпе Рго АвротТПк Аго

БО бо ва

Бек Беї Тпжх Сув бекоЗак Ту -и Авровек уаї Ре Беб Ні сій Ресо ет во 585

Бей Рго б1й 10 Рго Суз Бе Его Аго Нів Рго Аза б51іп Гей Аїа Авп

БО 55 то сту сТу Гей пув ака САка 705 710 «ОЗ 419 «11 710. «212 РЕТ «213 Штучна послідовність «кг» «223»: КОЕВІ пацюка (в22-Е2В) (Севта-ІтІІс), ХР 00625337, пібридизований з

ЕЗЕК1 людини (ї1256-К731, МР 075554) З «005 419

Ато Ра Аза Бго ТК ге Рео 51 бій двр о АТа реп Ро бБег бек сій 1 З 19 15

Авр Авр о АБО Авр Авродвр вар овес вес вет бід Бім був бїм Те Ар о У за

Ави ТЕ пув РЕо Ав Ркго Уаії Аза Бро Тут ТЕротвЕ дек орто СІЧ Ту

З5 що 45

Мер СІ грув ув лем нів Аїа УВа1 Его Аза Аза ув Тв Уві Пув РКе з5 бо

КТув Сув Еко беї беї с1Уу ТПпЕ Рго дек Рко ТЕ пе АгЧ ТгрІтевй Буг

ТУ т5 во

Авп Ту був 1 ЕПпе Ту Его Ав» Пів Аква ТІ б5іУу б1у тує Пуз уаї 85 о 95

Акад тук Аза Т»х тТкр о зек ІЇїе Іїе Мебє Авр Бек уаї УуУаї Ргбо обВек Або 180 105 па ув Ту Авп о тТУуК ТЕ Сув Ії уаі біл Ап біш Тук БІУу век ІтТе ДВП 115 120 125

Нів Тр Тут іп Беч Авр Уві Маї б5Біп Аку вет Рро Нів Агу Рро Те 130 135 140

Тем біп Ага біу Гей Рго АТа Ав оту Тк уаї Аїа«а Гемч 51у век деп 145 ТВО 155 160 чаї іш ЕпПе Меб сСсув пув уві Ту Бех Авр Его біп РКО НІВ ті 51 155 170 175

Тер ем пуз нів чі січ уаї Авпосіу бег Був Іі с1у Ргро Авродеп 180 185 180

Теп о Рко Тук уаї бій ї11е Гей Тув ТПс Аза Є1у уаї Ап ТрготТвЕк Аво а 295 205

Був Та Меб сп Уаї печ Нів тел Ага Авп уаї Бек Рбе Сі Авр АТа 210 218 220 сіу сти Ту Тк Сув гей Ата С1у двп век Іїе 0іу реч бБеї Нів Ні 228 280 238 АВ

Бер Ала тТхр Тен ТП Уа! Гей СІ Аза пе 51 сли Ат Рро Аза Уаї 245 250 255

Меб тт овес БЕо Тейп Тук реч сіл. о ч1Тїе тІТїе Ті Тук Сув Тк о біУу Ата 260 ов 27о0

Рпе Бей Ії Бек був Меб Уя1їі сту 5Беє Уа1і Ії Уаї Тук Був Меї Гув 275 28О 285 век Ту ТЕ Туз Пув еп Авр Рпе НіЗз бег сіп Меб АтїТа Уаї Нія Був 280 ЗВ 300

Те Аїа гпув вет Т1е Рго їз Ага Агру біп уві ТпПе Уа1і беї АТа Авр

305 зЗ10 ЗІ 320

Бех вет Аза Бег Мег сАвп бек сСі1у Уаї Гезй Гей о Уаії Ак Бко дег Акад з253 зо 35

Без вет бек век б1у ТЕ Рго Меї Бей Аїа СсСіу Уаі Зек Іа Тук П.Я за за5 з59

Те Его ій АВ орго АкЧ о ТтТгр ЗІ Тел РгОо АкЯ Авю АгЧЯ Гей Уаї Гей з55 ЗБ З65 піу пув РКО Пен б51у бій Б5Біу був Бпе біу б5іптп Уаї Уаї Пейпс Ала 51 370 з15 зво

АТа т1т1е сту Ге АяроГувє Авр Гує Ркго Ап Аку Ууаі ТБг Був Уаї Ата 385 зай за 40о уаї Був Меб Гей пув зетс Двр АТа ТП сій Гуз др тез бек Авр Гечц дО 410 415 те єв зіч Меє БІ) о Меє Меє тув Меє ТТ 5ІУ Гув Нів Туз Авп ІїЄ 420 425 480

Іїе Азп тТец теп С1Уу АтТа Сув Тс об5іп Аво БІУ Рго теп Тує Ма1 Ше 435 до 445

Уаї біл тук Аїа бек гпув бьу двп Гей Ага бі. Тук цей біп АТа Агу 45 45 4 дха Еко Бхо у тей бі Туї Сує Тут Ав Его бЗег Нів АдпоргОо СІ1й 465 ато 47 48 -51п бів тей Беж бек пу Ар тен Ууа1ї век Сув Алла Туг СІп о Уаї Ата 485 90 495 дкцд бу Ме стіп Тук Гей Аза Бек тує Гуз Суя чІ1е Ні АкУу Ав. Гем 500 505 вто

Азїа Аїа Ака Авп Ууаі теп Уві Те біч Ав; о Ава Уаї Мес Гув Те Ага 515 20 ОВ

Авр Ре сі1у Бей АтТа АгЯ Авр тіе Нів НІВ чІ1е Ар о Тує Тує Був Гуз 5ЗО за 54

ТтТвс ТнНЕ Авпоб1іу Аку тей Рко Маї Був Тер Меж Аза Рко сії Атїа Бей 545 З5О зв зво

РПе дар Ага ТІ1їе с Тук ТНж Нів сіп бек Авр Уаї Ткр Бек Рпе шІУу Маї зб 5ТО ав

Бей їейп откр сій жїТїе РБе ТЕ їз у б1у Бек орРго Тук Ро сту МУаї 580 з за

Рко уаї сти сії теп Ре ГПув Іеч Бей пуб їм б1іу Нів Агро Меб Агр 55 вОС ОБ пув Рко бек Авп Су Тр оАвп о бічп Тєй Тус Месб Месб Меє Ага Ав осув

БІО 515 БІО

ТЕр Ні Алла уві Рко сбег іп Ак Рго ТІ Рбе був сбіп Тед Уаї 51

БВ 530 5З5 ба

Авр тем Авр о Аха ч1ї1е Уаї Аїа Пем Тк оБет Авпобіп бі Тує Теч Ар ба 050 5

Бе сег Мебє ро Бей Авробів Туг Бек Рго Бест Бе Рго Авр о ТАК Ага боз во

Бек Бех ТПг Сув бег век б5іу 5-1 Авр бег Уді Рпе Бек оНія сій Рео 675 сво 685

Те Рро стій бі Рко Суя Шеч Рро Агу Нів Рго Аїя ІП Тен Аза Авп 68 5 700 -5їу сту Бей Пув Ака АгФ 95 то «210» 420 «БТ1їж 713 «РТ2гз РЕТ «2183» Штучна послідовність к2205 ше БЕОКЕВ1 кролика (Б22-К28А) їбета-ІтІс), ХР 0О8272198.1, гібрилизований з

ЕЗЕВ1І людини (1256-8731, МР 075554 т «00» 420

Ак Еко Азїа АтТа Рко ТЕ пен Рео ста 1п АвроАїа цеш Рго Бек бБекг ї 5 10 15 січ Ар Авр Азр Авр Авр оАвр АвробБел бек вет сій сій Був сії ТЕ о ша зо

Ав Авп отит Гу Рко Авії Аг Мес Ро Уваїі АТа Рго тує Тр о ТиПс Бек 35 40 45

Ро січ Був Ме січ Був пув Тей Нів Ата Уа1 Рг АТтТа Ата пу ТЕ 5О 55 ва

Маї Був Ре Пув Суб РКО Бех бет сіу ТПт РгосАвпоБго ТБК теп Ага 70 75 ва

Тер Тем Пув Авп ОТу Тув Бій Рпе Гуз Рго АвроНія Ака тІТїє Б1у сту 5 о 5

Тут ГПує уаі Ага ТУук Ала піс Ткробег ТІГе Іїе Мес Авр Бек уа1 с Уаї 100 05 То го бек Ддвр ув сту дап Тук Тк оСув Ів ма1 ЄТО Ав Сі Тук БІ 115 120 125

Бег ІТе Ап оНія ТрЕ Тук біп Геч Авр Уві Уві сін Акад бБбег Рга нів 130 135 1409

АкаЯ РкЕо ТІіТе Теш біт Аїа СбіУ теп Рко Атїа Авпогпує Тіг Уа1ї! АТа тей 145 150 І55 169 -уУу Беж Ав аї біз Рпре Месб Суз тує Уаї Ту Бек Авр Рго сбіп Рго

Іб5 170 175

Нів ТІе ій Тгр тен Був Ні ГгГіе б51імзч Уві Авви су бек гув тії Б1у 180 155 І50

Его АввоАвй Ген Рго о ТУук Маї с5іп ІТ1є Ппезп Був ТП Аїа сту чаї Авип 155 299 295

Те оте Аве Ггпув си Меб бі уві Теш Нів Гей Ак Авпоуаі бег ре 219 215 220 піч Аяр Ата С1У сії Тук ТпробСув тей АТа сту Авй Веш Іт11е еКу Пец 225 230 235 24

Зежї Нія Пів век АтТа ТгрБ їеп ТЕ Уаї цей СІ Аїа Тез СТ І Ага дО 250 2883

Его Аїа УВа1 Мебс ТЕ Зек Рго Печ Тук пес січ Ібе Тіє Ііе тТук Суд 250 265 279

ТтТпПх ЄТу АзТа Рре теп Ії Бех Сув Мебє уві сіу век уаі Тїі1е Уа1 Тук 275 280 285 тув Меї Тув ет со1у ТЕ Гус Буг бек дДвр Ере Нів Зег біп Меб Аа 290 285 зо

Ууаі Ні Пув гец АТа Гув зег І1е Рхо ей АкУ Аку зіп узі ТП Ууаї 305 10 15 320

Бек Аїа Авр вет сег Аза бесг Мес Авп обБег 51іу уаї тем рей Уаї Ага з25 з3а Ва

Еко беї Ак Геч бек Беж векг у Таж вЕко Меє безпо Аїа сбіу Уаї дет з40 за зай сій Тут Бій Гей Ро СІ Ар Ро Ака Ткр сій Гей Бко Ара Авродка 355 зво 365

ТІєї Уаї тей С1у пу Рг ей біу Бій 1у Су Рпе бі біл уві Маї1 70 зт зва

Те Аїа бій А1а л1е сіу Печ Авр. Цув Авр Пув Рго Авп Ага Уві ТЕ зЗ85 за зав 400

Був уаії Аїа баї пув Меб пцец гу бек Авр АТтТа ТПж 51 Був АвроГей 405 І 4то 415 бБег Авр о Пей ІТ бЗег бій Меб сії Меє Мес пу Мер тіїє ТУ ПпувонНів 420 425 430 пув вп ч112е ІТе Аяп Гей Гей сіу Аза сСув ТЕ іп Авросїу Ржо Гей 435 440 445 тут Маї ті Уаї СТ Туг Аїа шег Туз 51у Ап Тен Ака Зіш ТтТук Пен 450 аа 450 сій АтТа Ак Ага Ргбо Рго б01у Гей бій Туг Суд Ту Авп о РБгсо Бек НЕ 455 470 4 480

Авп о Рго Б1п 5-51 Стій Пец бБеб Бек був Авр Гей Уві Бек Сув Абїа Тує 485 490 495 -іп уУаї Аза Атя Б1У Мес біз ТУЄ Беч Аза Беж Був Ппув сСув І1їе НіЗ

500 505 519

Аг Аве Тез) Аза Аза сАка Авп уві реч Уаї ТЕ СТЬ Авр о АвпоУуаї Мет 515 520 55

Був ТІе Аза Авр Рпе с1іу Гец АТа Ага Авр ТІїе нів Ні ТІе Авр.о Тук

ЗО 535 5

Тут Бує мПув ТІ ТЕ Ап У АгрЯ Тем РКО Уаї пу Тср Мек. Аїа Рго 545 550 555 5 січ Аїа рей Рпе АвроАту Тіе Тук ТП Ніз біп Бек Авр Уаі1ї Ттр Бех 565 570 857

Епе сСіу Уаї бен теп тр 510 ІТе Рбе ТЕ реч 6ї1у 0іу Зек Рго ТуУух 5ВО 585 За

Еко Ту Маї РрРхго Уві біцш 5іч Теш Рпе Був Гей пем МБув 51 Б1Уу Ні 535 БО 6О5

Ага МевБ оАвр о Гуя Рро бет Авп о Сув ТВ Авп о бін тей Туг Ме: Меж Меб 510 вІ5 вго

Ак Авр оСув Ттр Ні Ата Уаї Ро Бех бій Акуд Рго ТБ Ро Був І 625 зо в 64

Те Уаі Бій Азр Пем Авр Ат ТІїе Уаї Атїа Теч ТП век Авп о біп о біМ 645 бо 655

Тук тей Ав Гей бек Мас Рго тей Авр бій Ту Зек Рго ех РПе Ртго 50 вв вто

АвЗв тп Аку бек век ТПЕ Сув Здех век БІу СІ Авр Бех Уа1і ЕПпе Бех ет сво 685 нів ста РЕ Пец Ркеб обі Зіа РБРко Сув Печ Рго АдгЯу нія Рго Аїа б51п 50 в5 тва

Бпеч Аза Ава сіу 5БІУу Тени БУ Ага Аку 7о5 7о «ВОЗ 421 «115 465 «212 РВТ «213» Штучна послідовність «вах «2235 пІдК а-КМЬН ОУН оштУЄІ «4005 421

Мес Авр оМес Акуд Уаї Рро АТа біп Геч тей 5Біу Теш Пеп Теп Гей Тер 1 5 10 15

Бей Ага віу Аїа Ав Сув сія Уві 5Іяй печ Маї бій Бей С1у АТа Ми зо

Уві був Пув Рго БІУ Ала Бет Уві Гуз Маї ек був Був Атїа век у зв 40 45 тує Тс Бпе Тео осіу Тус Нів Меє Ніє Ткр Уаї Ага біп Ата рго у 5О 55 бо сій сІУу Ббеч бін Тер Меє сіУу Тер тів Авп Ро Авп о бек с1у біу Тв 65 то 75 во

Ава жук Атїа бІй цув ЕБе бій сіу АкаЯ Ууаї ТЕ МесЄ ТК Аг Авр ТЕ

Б о 25 зеї 112 век ТЕ Ата Тут Меє бі Пей сеї Акч Бесї АкУу ек АБр Авр тоб 105 їв

ТЕ АтТа уа1 Тут Тук Сув Аза Ака Авр о Акад бТ1у Зетї ТуК ТУуЄ ТІр Ре 115 120 125

Авр Его Тгробіу іп біу ТЕ Тем Узі тр оуУаї Бек Зеї АТа Був ТЕГ 130 135 140

ТВж рто реко вет Ууаії Тук Рео Тей АТїа Ро бБТУу бЗег діа Атїа СІ Тк 145 15 55 6

Авп век Меє уаї тпЕ ге піу ЄСув Гей УаїЇ Гу осі ТтТук БПе РЕ 51 165 170 175

Еко Хаї Трек оУаїі ТБЕ Тер Авп бек біу Бек Гей вер бек сІіу уа1 нНіз 18 185 па

ТІ Бе срРко Ата Уаії пей біп бег Авр Гей Тук Так Бей вет век вег

155 209 205 уаю Тк уУаї Его Бех зек ТЕ ТкроБго бет Січ Тк Ууді Те осСув Авт 210 215 го

Уаї Аза Ні Рго АТтТа век бек Тнжш Був уві Авр о пув ув ТІе Уа1! Рго 229, ЗО 235 чт

Ака ввросув С1у Сув Гуз Бго Сув 112 Суб ТЕ о уаї РЕб5 бій Уаї вБег 245 250 255

Бек Уві Ре ІТе Рпе Ріта Бго Був Рго Був Авр Уаї Бей ТП ІТе ТпПе 250. 265 27

Без ТЕ Его був Уві ТпПт Сув Уаї Ууа1 уаї Авр Іїє Зек пувз Авр. Ар 275 280 285

Еко біт уаї б51іп Бе зекє ТтроРре Узі Авв дер оуаї бБІз УуУаі Ні тп КЕ 290 295 зо

Аїа іп те бів Бо Ага біз сбТ1п біпо Ропе Авеп овес ТТ РБе Агу Бег

З05 зів 15 за

Ууаї беж сіц Ге Рко ІТЛе Меє Нів б5іп о Аво Тгр тей Авп бБ1Уу ГУув бій з25 Зо зз5

ЕпПе пув сСув Ак Ууаї Авп Бех АТа АТїа Рпе Еко Аза Рто Тіє 51 ГУув

ЗА зав з5БО

Тс Те вет Гу ТЕ Був 5І1У Ага РКО ту Ага Его сіп Уаі Ту ТЕ зв5 ЗБ зва ті1Є Его Еко Рко був бій бій Меб Аза пув Авр о був Узі зей пем ТЕ з7о з73 аво сув Ме чІ1е тТПШЕ АвВрорре Рпе Рго січ АвроТ1іе Тпт о Уаї -ЗБа Тттр с1п зва завд 95 400

Тер Ап О1у сіп Рко Атїа Бій Авап Тук Тув Ава Тік обі Ркро ТІіє Меєб 405 410 415

Авр о тпг о Аврос1у век тує Ріе Узі Ттук веїг Гу теє Авп о Маї б1їп Гуг 120 425 4

Зег Авп Тк 10 Атїа су Ай Тс Рпе ТЕ Сув Зег чаї Ппеч Нія Є1їи 455 1440 145 в-У Ген Ніз Ави нів Нія ТК осіч Ппув век Гей век Нів век о Рго у 450 455 450

ТУув 465 «2105 428 «11» АТ «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність ко» сризР пІЧК Б-КЬНОМНОМІЧОеЯ- «00» 42

Меб АвроМмес Ага Уаї Рко Ага Сіп тей тей Сіу їемшм пе Пецй гейш Тр ї 5 10 15

Ге АБЯЧ о бІу Аза Ака був бі М-а1ї біп Бпеш Уаї зійп Зек Шу АТа БИ о 25 зо

Уаі Був бує Ркго БІУу Аза Бек Уві ГПув уаї бек сСув Пув Аїа век Ту

Тук ТЕ Епе тйпг зЗіу Туг Нів Меє Ні Тр Уві Ага 5БІп АТ БРго у ва ЗВ во 5Біп бІУ Тез б1У Тер Меб с1у Тр оТ1іе Ап Ехо Ав Бех ПІу 1у ТП 65 та 75 вО

Ави Тук Аза БІ пув Ре сіп бБіу Ака уаї ТЕ Меє ТтТБж Ага Авр о тах в5 во 95 зекг ї1е веї ТІ АтТа Ту Ме іш Пей бБеї АКку пейп Аку век Аер Авр 100 105 тт

Тих Ата у«і тус тує Сув А1а АкЯ Ар Ак О1у бек Тук Туг Трро Ре 115 х129 125

Авр о Бго Тр оБІіу 1їп Б1у ТБ гемо уаї ТП оУаї Бек ек лів Був ТАг

130 135 140

ТвВх АТа Бо Бег уві Тук Рко Без Аїа Рко УВІ Сув Бі Авр о Тпг Тв х 145 150 155 160 сСіу вет бек Уаї Тк Ппечй бу Су Пей уві Був біу Тую Рпеотко сіл 65 170 175

Ехо Уа1 тиж рей твЕ оттр Авп бек бІу бек Геп;рвек Зет бБІіу УЩаії нів 180 185 190

Трх РпесРко Аїа Уаї Гей бів Бек Ар без Тук тс без Бек овен вБекг 195 299 205

Уаї ТтТБЕ Ууа1ї трІ бек бБет ТтпЕ Тгр Рго Бег біп Зек ІТїе ТПЕ Сув Ав 210 215 го уаї АТа Нів Рго Аїа зек век ТІПгс оГгув Уаі Авротгув пШув І1е 51 Его 225 230 235 240

Ака 15 Ро Тж о чІТе Був Ро Сув Рро Рко Сув Куб був Бо АТа Рго еЩУ 250 25

Авп тей Тец бБ1у сту Рго бБег УщВ1і Рне ІТїе Роце Рго Рко Тув лтІв Туз 2560 ге 29

Авр Уаі Пей Мебє ІГїе дек Гей бек Рко Іч11е Уаії Тс Суд Уві Уаї Уаї 275 280 285

Авр Ууаії век бій Авр Ар орго Авр о уа1 БІ1п тів Зек Тер Рпе уУа1 Ав 280 2955 зоо

Аві Уаї січ Маї нів ТПжЕж АТїа сіп ТПЕ стій ТЕ ОНіВ Ака БІ АЮ тує за5 зі з15 З2о

Ази век тт Пец дка Уаї уві ев Аїа цей Бго Ії піп о Нія сі1п Авр 325 аз3о З35

Тер Меє бек Щ1Уу Пув СІ РП Був Сув Був Маї Авп Ави ГПувоАвЮю пемй 340 за5 з5О

Рко АТа Ро І16 сСіпАка Тс тіє бек був Ро ГПув бБіУ Бек уа1ї Ага

З Зв зва

Аїа с Рго іп Маї Туг Уві Гей ро Рко Рго у сій сій Ме Те ТПУув вто Зв 380

КтУув сїп Уаї ТЛЬг пей ТП Сув Меб Уа ТП АвроРпПє Меб рРго бій Авр 385 зво зав 400

Ії тує Уа1ї січ Тер Те о Аст Ав сту був ТЕ ст тей АвпоТує Тув 405 410 415

Авп тТнг сій Рго Уві рей Авр бек Авр СТУ Бек Тук РПе Ме Тув БЕК 420 125 430

Гув еп Ак Ма1ї б5іч Був ув Авп о ТІр оуаї бі Агу Авп бек Тує Бек 439 449 445 сув Бек умаї уа1 Нів бій 5Біу пе Ні о Авип Нів Нів Тс о Тпг Буз Бер 450 455 460 ее бегоАка ТЕ РКО Ту Гу 4655 470 «105 423 «2115 236 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність край» «га» пІДК О0-КМН о Уї1. капа-ланиюта миші «400» а

Ме Авр о Меє Аку Уаії Рго Аза сСіп без Теч 51у теп Пеш теп Цей Тр 1 5 то 15

Те Ага Ту Ата Ака Сув дв тїе сій Меє ТЕ бій бБеї Ріс Зег век 2.0 25 зо

Пе вето Аза вег Уаї сіу Ар Ака Ууаї ТИПх Іїе ТпПЕ Сув Акч Атїа дек зв 40 45 біп бу Іїе Агу йвп оАврво гей Зту Тер о Тук біпобіп пув о Бго об5ІУ Гув во

Аїа Рго Був Аг Пем о тіє Туг АТа Аїа бег ве Ппеш сіп вет бїіу Ууаї

55 то Тт5 вО

Рго вет Аква Ре бек біу бек Сіу дек біу ТВж їй Рбє ТпПеогей ТЕ во Зо 95

Іїе Бех бек Пец бій Его БІ АвроЕпПе Аза ТпПЕ Тук Тук Сув цем СІ 190 105 110

Нів Асі дет ТУук Бко Тем ТЕ Рре б1Уу оІї1у бБіу ТП Гу уві 51 Т1е 115 120 125

Був АкЯ Алла Авр Ата Аїа бго Трос оуаї бек ТІіє РПе Рго Рго век век 130 135 140 зі сій теп тТпЕ бек с1у бБіу АтТа бек уві УВі Сув Бе пей Ап о Ав 145 150 155 160

ЕПпе Тухгк Рко Гув дер о Ііе Авп Уві Гу Тез ГПув тів Авр об1іу бек ОТ те 170 175

Ага біп Ави Біу Уаі! теп Авп бБетг Тгро ТІ Авр о с1іп о АвроБев Бує Авр 180 185 159 ех ТЕ оТУуг Бек Мей Бег бег Тс теп ТП Пец ТПг Був Авр обі Тук 195 209 205 сі АкУЯ Ніз Ав бег Тук ТпПЕ Сувз їй Ата ТПшЕ нів буд ТПЕ бек ТЕ 210 25 екв

Зеї Еко чІїе Уаї пув Веї Рпе Авт Агу Ав ЄТи Сув гив рас. 205 «2105 424 «2115 АТЗ «авг РВТ «РІЗ» Штучна послідовність «рагО» «раї» пІЧК-КІН- (УНІ -птаСІ(Е ЗА) (ПОЗА) «400 424

Ме Авр Меї Ата Уві Еко Ача Зіп Тїеш Шпеї -5-1Уу Тейп Гїечй тей Тейп ТКр 1 5 То 15 тез Ага 51у АТа Ако Сув іп Уаії сій теч уаї бій Зек бТу АТа ся

З зо уаї гу пув Бго сї1у Ала Бех Уд1і Гуз Уаї Бек Сув Був АТа век у

ТУуїх ТпЕ БпПе тк б1іу тук нів Мес нів Тер уаї Адку Бій Ата РЕ Б1у зо за во зів с1у Бец 5Їс Ткр МебБ 51Уу Тгр ТІеєе Авп Рго Авп век О1у Ту ТИВ 65 709 ТВ БО

Ав отук Аїа іп Шув РПе бій у Ака Маї ТЕ Меб ТпЕ Ага Аве ТЕ в5 Зо а5 ех Іїе вет ТПж Аза Тує Меє 51 Геп вет Ак тей Айку веж Авр о Авр 00 105 Мо

ТВЕ Аїа Уаії Тух Тук Суд іа Акта Ар Ага сСіу век Тук Тук Тр Роз 115 150 125

Кар Рво Тер Біу б1іп білу ТВ Пес Ууаї ТБт Уаї Бег Бех Атїа Бег ЛЕК 130 135 140

Був ЄТїу Еко Бек Уві РПе Рг Тем АТїа Рко бек Бек Ппув Бех ТП бер 145 150 155 160 сіу 1у Тих АТа АтТа Геч сСіу Сув Ппейп Уві Гуз Авр о Тує ЕЄПпПе Рго -60й 165 170 175

Рто уаі трт Уаі бек ТЕр Аяп Бет сіу АтТа рей тп оБес о о1ту уаї нів 180 185 190

ТтТпе Ре Ркоа с А1їа Ууаі Гей біп ес бек б51у Пец Туг Зег Гей дес 5ег 195 200. 205

Уві Чак тс оУаї Ре бБег Бек бес Тез Б1іуУу ТНК сій ТЕ тую Тіз о Сув 210 215 220

Авп уаї Авап нів пу Рго Беї АвВп о ТВтІ Буб Ма1ї Авр Був Тув ос уа1 біц шо дай Зх 2-40

Рго Був бек Суя Авромувя ТК Нія Те Сув Ргто Рро Суя Ркго АТа Ркго

25 250 253

Аїа теп А1а біу сіу Рго бек уаі Рпе тей Епре орто Рго був. Рго Гу 250 265 270

Авр тк цей Меє ї1їе зегк АгЯ Тс Его іч Уваї ТП: Сув Уаї Уаї Чаї ат 280 285

Авр Уаії беж Ні 1 Авр Бго бій Уа1 Був Епе Ав Ткр ТУуж Уаї Аєю 2-30 285 00 сіу Уаї вій Уві Ні Авп Ата Був ТП Гув Бго Ага сій ета сів Тут 05 10 315 20

Кай Бек ТпПт тТуг Ако Уаі Уаї Бек Уа1і Пем Тпж Ууаї їеч Нів сіп Авр з2г5 зза зав

ТЕр те Авп о з1іу Був біл Ту пув ' сув Шув Уа1 Бек Авп о груз АТа Гей зад зах за

Рго АТа РКО ІТє біп пу ТЕ чІТе єї Пує Аіа Був б5ІУу с1іп. Рго Ага ав ЗБ зво сій Рго Іп МаЗі Тує ТЬЕ Тєш Рей Рко беж Ага Бій Зіп Меб ТАсотуз зд зт зо

Авп о бБіп Уа1! век їм ТПгробув Івч Уві Був Гу ЕПе Тук Рро Вес Авр

З85 за з95 400

І1е Аїа уУаії СІЧ Ткро'зіч веї Авт зу БІй Его б5іМ Ав Авп Тук Гу 405 410 415

ТПЕ Тк Рко Рко Уаї ГемлоАвр век Аво сіу Бек РіПе Ріє Геч Тук век 420 425 430 пув тей три Уаї Аврогуз Зет Аку Тер біп біп 1у Азп о Уаї Рпе ее 435 440 445

Сув Зег Уаї Мес нія сії Аїа Тем Нів Авп Ні Тух ТВ Сірп Був Зек 450 45 45 печ Бех Гехл век РЕ сі Був 455 450 «210 425 «2115 236 к»Г22 БЕтТ «2135 Штучна послідовність «ЕР» «вва» пІФЧДФК-КЕЬНА СЛ.ОУ-птдЕ «005 425

Мес дар оМев Ага Уві Рго Аїа біп теп тен БіуУ тей Тем Кей їеєй Тгр 1 5 10 15

Іеч Акта СіУ Ага Ака Сув АВр о гіе Сів Ме ТЕ біп бек Бго сег одех за тей бЗеїк АЗїа зеї Уаі сіу Авр Ак Уаї ТпжЕ Іїе ТЕ сСув Ару АЗа ек а 4о де 5п оТу тТ1є Аг5 АвпоАвр о пдеч с1іу Тер ТУух біп бій пу РЕо СТУ Гуд 5О за 60

АТїа Рко Гув Атуд їецй І1е Туг Аїа Аїа Бет Бет реп б5іп Бек б1у ді 65 70 75 во

Рко Вехт Ака РбБеобек Б1у Бет ту бек бБіу ТБж сти Ре ТП теє Тр в5 20 95 тїє беж Бех Пемш бій о Рхо біз Аврорпе Ата ТЕ ОТтТук Туг Сма Гей Ти 190 105 110 нів Авп дет Тук Рго їей ТЕ Рпе сіу біу 51Уу Тс опув уа1ї1 січ Пе 115 120 1258

Пув Ака Тс уаїі АТа Алса РгОо йШек Уа! Ре ІТеє Рпе Рго Ргро бБег Авр 130 135 140

З-іч бів Гей пуд век сій Тр АТа бех уа1ї Уаї сСув Гем БПей Ави Ав 145 150 155 160

Рпе тує Рго Ата біз АТїа Гпув мМаї 5ій Ткр Ббуз Уаї Авр о Ап Абїа їей 165 170 175 -5іп бек Сіу Ап бек осіп біз Бек уаї ТП сій сій АвробБетк Був Авр

180 185 150

Бех Ти Тук Бег ГПеп бек бек ТЕ о БГей ТП ГепобБек Пув Аїа Авр Тут 155 20 205 5із ув Нів пув уві Тук Аїа Сув сімї уві ТпЕ нів біп бІу пес дет о 215 ге зех Рко Чаї ТпПІ ув вах Рпе Ав Агу боту ЇМ Сув 225 230 28 «105 426 к«еТїі1в» 264 «2122 ВВЕ кг185 Штучна послідовність «их «враз Приклад позаклітивної області ЕОЕКІС (бета-ТІ1Ії1с, МР 075594) -4005 425

АЕд ЕКО вет Его ТЕ Беч РЕб СО бій Ав Ага пей Ро Вег вед 511 ї З ТО 15

Авр Ар о Авв АвЗр о Авр Ар оАвр ооекг веї век БІ 1 Був СТІ ТПЕ О Аво о в 0

Ави ТЕ туз Рко Ай Ріо уУаї АтТа Рго Тук ТЕБ от Бек Ргро Бій Цув з5 40 ще

Меб сій ТУув Пуз тей Нів Ата Уді Ркго Ата АтТа КПув ТнНг о УуУаі Ппув Ріе 5О 5 ва

Був Сув Рко век век ос1у Тс Рро АвЗзпорко ТЕ Гей Ага Тр оТтеч Гу 65 7О 75 ва

Авп о біу Гуз 01 Рпє Пуз Рко Явр о Ніз Аку Іїе біу сі Тук гув ча1 85 зо 5

Акта Тук Аза Тр оТЕр о бет Іїе Іїе Меб Адо» Беж Уаі Уві Рро Бер Авр 190 105 110

Був Сіу Авп о Тук Тс о Сув їТЛе Маї бМі Авп 1ц Тук с1іу Бех ІТТе Ап 115 120 125

Нів тик Тут сіп тей Авр уві чаї бі Аква Бег Рго Нів Ага Рго ІІе 130 135 140

Геч 61п Аза сТу Пе орто Аїа Авп о Гпув ТК о Ууа1 Ала рез сту пет Авп 145 150 153 160

Уаї ста Рпе Месб Сув був Уаї Тук Бек Авр Еко Сіп Рко Нів Іч1їе сі 1655 170 175

Тер о тем Був Нів Іїєв и Уаї Авп остіу вет Гув тів Бу Реб5 Авр о Аа 150 185 То

Бе Бо ТУук Уві бій ІТїе тем Був ТвпЖт АТа 01у Уаї Авп о ТПпе Тс др 155 200 205

Був бій Мев -0и Уві ге Нів Беп Агуд Аяп Уяі бБеї Рпбе Сі Ар Аї8

То шо 22 с-5іу с-м тує ТЕ Сув Те Аїта сіу Ап беї Іїе Сіу Геч бек о Нів НІВ 228 2Зй 235 гай зехг Аїа Ткр и Тец Тк Уві ем сТлчЧ АТтТа теч сі бі Ах Рро АТїва Уаї

А 250 255

Меї тк Беж Его Гей Тур Гей сти

БО

«2105 427 к«»Ті1з 354 «2122 ЕВ «213» Штучна послідовність «ваг» «ше Приклад позаклітийної області ЕЗЕКІС сальфа-іїІс, МР 055954)

«400» 497

Акч РкЕо Зевс Рго То Гей Ргро СЛ біп о Атїа сбіпоРсо Тгр сту АТїа Бго 1 5 10 ІЗ уаї 012. аї СТ бек Ріє Гей Уа1 Нів Рко сту Авр о пем тей 51іп тей о о зо

Аку Сув Ага Гей АкЯ Авр о Авр уві Сіп век ІТє Ап о Тр; гей Ага о Аво ваз 40 5 спіу уаї біп Шец АтТа бій Бек Авп о Агу ТпПг о АгаЯя 116 Тк ї1у іш щи зо 5 бо маї біш уаї біп АвробБек аз Бго АЗча Авр оБак сту тем Тут Ата сув о то З вО

Уаї Те бек Бек Рго Бех 51іу бежї АвроТпх ТЕ Тук Рпе Бек уа1 Ап 85 99 55

Уаї Беж Авр АГа їей Рго Беї бЗег бій Авр Авр о Авр о йвр йвр о Авр Авор 100 195 т10

Бек бековек іш січ Пуя С1з Тв о Авр Ава ТВ Був Бко АвпоАку Меє 115 120 125

Рко уа1ї Аїа рго Тук Ткр Тк век орко Бім Гув Мек бій Був пув о ей 130 135 140

Нів Аа Уаї Рго Ата с А1їа Був Тр уаї ув Ррбе був Ств Рго Бек Бек 145 150 ї155 160 -1Уу ТБЕСврКо АвпоБгОо Тр пеп Аку Тр опеч Гу Авп сту Гуя сій Рпе

ТоЗ 170 175

Пув РкосАвр о пів Ага т1е 5іу Біу Ту ГПув аї Агу Тук йї8 ТПг Тгр 180 185 150

Зег Іїе тіе Ме Аврозег Уаї Уаі Еко бБег Авроїув Бу Авт Тук Тс 1585 250 295

Сув ІТїе Уаї си Авпосіч Ту біу век Т1іе Авп Нів Ті Лук бій гей 2То 245 го

Авр уаї Уві бо дк век Бго Нів Акад РКО їІ1їе лей 5іп АтТа сту тей 2-5 230 235 240

Еко Аїа Авсп о Гув ТпЕ Уаї Аїа геч 51у вет Авпоуаї 51 ве Мес суз г 250 255

Був уаїії Тук век Аер Бго Бій Его Нія Ії1є сСіп Тер тей тує Нів тІ1е 250 25 279 еи Маї Ав с1іу бек Гу І1е су рРко Авр Авп Теп Рго Тук Уа1ї1 бі 275 280 285 тчІ1е Бей був тік АТа б1іу Уаї Дей Тй» Тпї Авр опув біз Мех свіч Уаї 230 295 зро

БПеч Нів теп Аго Авпоуаї беї Епе б5іп Авр АТа Б1Уу 51 тує Три сув 305 зі 15 з2О їеч АТа біу Ап Ззеї ї11е 51іу Геч ре» НівВ Пів бек Аза Тр о Гем ТЕ зав з з35

Уві Тез сій Аза Тез бі Бій Акад Еко Аза Уві Ме Тіт беж Рко Те

ЗО з45 59

Тут с «МО» 4 «ві 630 «212». ДНЕ «ІЗ» Штучна послідовність «Раз кваЗ» Повнорозмірний ЕБЕ21, ММ 01911752 «005 429 агадсастсод асчачуасоца чессдадсас садуаєвеє час стоає чссудесеаЯв ово сЕБстоасроУ чдабссвоусса дусасасссс асосесдаст ссачбостос ссбусавабсс 120

ЧоааЧчаЧессаач гссдусадесв драсстстас асачаєсуавч сссадсачає ваазуссосяє. 130 стдчачаєсса чачаччесода дасчасавдае дазасьдеса ассадачесс суваавдссто 24 сбусачесча вачдесссгдаа доссаччазік абссачавсе саддуачессаа часаєссача 309

Євеставосо адсаддссадча боччдесова пасоуаєсус вссасвесоа осессачеасе 369

Бадсачссссс сдочадсрясв вессЧадчаєс ддасасавасе собассачеье счавососао 42 пдсстссоде саовсстасс ачададсвач сссссасасс дочасостає ассссодаоадЧа 499 ссачсьсуєт Єсосуссаєст ассачдчесся ссосссдсає сгессууачдес асссудавосс з49 стдасссесс ачесссседча вауєдочессс сеудасосьс сдачсасочаЄ чЧадасствсо 600 садачесцчав чдсссосадсра сесссессода ЗО «2105 423 «115 20З «25 РЕ «2132 Штучна послідовність крей» «вреЗж Повнорозмірний ЕбвЕ21, МР 0619861 «4а0О0» 423

Мев Авробех АБр бічМ ТІ б1іу Рпе сім нНіз зет сіу ей Тгр Ууз1 ект 1 З 10 15 уаії теп Аїа 1їу теп Теч Теп оїу А1їа Сув біп Атїа Ні Его Ії Рго зо

Авр веб йех Рко їзи Геи бій ЕБПе сту Б1Уу біп Уа1ї Ака біп о Ака тує

З 40 45

Бей тую тік Авр о дяроА1а бів сіп те Січ АтТа нів цей Ст Ії1е лгЗ 5О 55 во сі Авр о с1у ТЕ Ууа1і! сту Бу Аза Азча Авр о Сіп век Рко ЗІ дек Гей 25 То 75 во

Тем іп пей був Атїа Тем Ппув Ргро біу Уа1ії ІЧе сбіп їТ1є Ппейш стру мМаї в5 за З

Був ЛЬж Вег Ага Ріє рей був с1п Ак Рго Авробіу Ата без Тук 2І1Х 100 105 119

Бег Ген Ніз РпПе Авр Рго біз Аїа Сув вес Ріє Аку бій Тем пей цей 115 150 125 січ Авр оту Тур Авт Маї Ту Мп о Бех біз АТтТа Нів С1іу Гей Рко тей 130 135 140

Нів гейш о Рго сіу АвпоГбув беї Рго Нів Аа АвроРгОо Аза Рго Ака -1у

І85 150 155 160 рРко АтїТа Ак Ре ви Рхго Пе рко -0Тїу рез Рго Рг Аза Гецп Ргро 515 155 170 175

РКО Рро с1у ІТе реп Аза Рко сіп Рго Бо Авроуаї б51іу бек бет Авр 180 185 190

Рго Тем овек Мес Уа1і! у Ркебоваг сіп 5і1у Ага Бек Рко Бек Тук Ага 185 ОО 2 зек «210» 430 «ії». 124 «2» РЕТ «13» Штучна Послідовність «Ох «рр» Послідовність МН о БЕО ІП оОМО: бе У публікації патенту США. 250119135557 «Оз АЗО0 стіп Уаї Тс теч Був стіш бесг Біу рго Уві Гей уаї був Рго Тс сти 1 з 10 ІВ

ТЕ БШейш ТПє беп ТВЕ Сув Пс Уаї бек б1Уу Рбе бек Теч АвБп о Абп А1а до 23 за

Аг Ме біу Уаї бБег Ттр Іч1І1е Акд віп Рго Рвосбіу Гуз діа тей с1ц а 40 4У

Тер гей Азїа нів Т1е Рре бБег АвпоАвр Січ Був Бек Туг бБеї ТП Беї вО в 60

Те був век Ата ПГей ТПт Іїе бБег Пув Авр Тв Бек Пух бек Сіп Уаї 65 70 75 во

Уаї їеп ТТтїе Меє Так Авп Меє Аврорко уаї АвроТПк Ала ТП коТую Туг во во 95 сув Аіїа Акад Бек Ууа1ї Ууаї ТВ сту СТУ Тук Тут Ту Авр Б1Уу Ме Авр 190 165 110

Уаї Тер 'я1у сів б1у Те ТК Уа1 ТП Уаї Бек век 115 120 «21025 431 «гіїз 108 «гід» ВЕЖ «бІЗх Штучна послідовність «220» «23» Послідовніств УНН ОБЕО Тр ОМО: 50 у публікації патенту США 201101355657 «400» 431

Век ТтТук Уаї рей тв сій Ро Рго бек Уаї Бек уаї Аїа Рго б5І1у 1 ї Б 10 15

ТП АтТа Аку І1є ТЕ оСув біу піу Ап Авп ІТїессіу Бек СТ Бетг Уаї га 28 зо

Нів Тр о Тук 510 б1п о Ппув Рко б51у БЗіп Атїа Рго Уаї пемч Уаї уаї Тук 35 40 45

Авр АзроБеж: Авр о Яка Рго бБег С1у Іїев Ре сСіш Аву Ре бБег біу бБег ва 55 бо

Аза бар осіу Авп Тв Аза ТБгогбей ТВ ті бек Ага УВІ стій Атїа Бу 7о 75 80

Авр бі Аїа Авор о Тук Тут Сув сбїіпоУуаі ТтТср Авробім Авп Бей Авр НІВ 85 50 а5

Уві уУаї Рпе 51 Бу 51у ТП Був ем ТПЕ Уаї Тей 100 ков

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Антитіло або його фрагмент, що зв'язується з бета-клото, причому зазначене антитіло містить всі три ділянки, що визначають комплементарність (СОВА), важкого ланцюга та всі три СОВ легкого ланцюга з: антитіла, позначеного 5Н23, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 25, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІЮ МО: 26; антитіла, позначеного 1С17, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 51, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 52; антитіла, позначеного 1019, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 77, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІЮ МО: 78; антитіла, позначеного 2112, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮ МО: 103, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІЮ МО: 104; антитіла, позначеного ЗІЗ, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 129, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІЮ МО: 130; антитіла, позначеного ЗМ20, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 155, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО І МО: 156; антитіла, позначеного 4Р5, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 181, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІЮ МО: 182; антитіла, позначеного 5С23, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 207, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО І МО: 208; антитіла, позначеного 5Е7, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 233, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО ІО МО: 234; або антитіла, позначеного 1219, що містить послідовність МН, яка являє собою 5ЕО ІЮО МО: 259, і послідовність МІ, яка являє собою 5ЕО І МО: 260. Зо 2. Антитіло за п. 1, причому зазначене антитіло містить: (а) варіабельну область важкого ланцюга (МН), яка містить:

(1) МН СОВІ, що має амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1; (2) МН СОН, що має амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 2; і (3) МН СОВЗ, що має амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: З; і (р) варіабельну область легкого ланцюга (МІ), яка містить: (1) МІ СОВІ, що має амінокислотну послідовність ЕО ІО МО: 4; (2) МІ СОР, що має амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 5; і (3) М СОВЗ, що має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6.

3. Антитіло або його фрагмент за п. 1 або п. 2, причому область МН й область МІ додатково містять людські каркасні послідовності.

4. Антитіло або його фрагмент за п. 1 або п. 2, причому зазначене антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26.

5. Антитіло або його фрагмент за п. 1 або п. 2, причому зазначене антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 271, і варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 276.

6. Антитіло або його фрагмент за п. 1 або п. 2, причому зазначене антитіло являє собою гуманізоване, людське або химерне антитіло.

7. Антитіло або його фрагмент за будь-яким із пп. 1-6, причому антитіло являє собою моноклональне антитіло.

8. Антитіло або його фрагмент за будь-яким із пп. 1-7, причому зазначений фрагмент являє собою Раб, Раб Е(ар)г, Ем, зсеЕм, (зсЕм)г2, одноланцюгове антитіло, антитіло з подвійною варіабельною областю, антитіло з одиночною варіабельною областю, лінійне антитіло, варіабельну область або поліспецифічне антитіло, утворене з фрагментів антитіл.

9. Антитіло за п. 2, яке містить важкий ланцюг, що містить амінокислоти 23-472 послідовності ЗЕО ІО МО: 317, і легкий ланцюг, що містить амінокислоти 23-240 послідовності ФЕО І МО:

319.

10. Полінуклеотид, який кодує антитіло або його фрагмент за будь-яким із пп. 1-9.

11. Вектор, який містить полінуклеотид за п. 10.

12. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло або його фрагмент за будь-яким із пп. 1-9 і Зо фармацевтично прийнятний носій.

13. Застосування антитіла за будь-яким із пп. 1-9 у виробництві лікарського засобу для лікування зменшення рівня глюкози в крові, зменшення рівня тригліцеридів і/або зменшення маси тіла у суб'єкта.

14. Застосування за п. 13, причому суб'єкт страждає діабетом 2 типу, ожирінням, дисліпідемією, НАСГ, серцево-судинним захворюванням або метаболічним синдромом.

15. Застосування за п. 13 або п. 14, причому лікування включає комбіновану терапію із щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.

капаї ! 12 72 31---35 10 певен вони ВВ вен з їй 27000 бинтів а БО в ВВ 55 снзкЕлія у Уа 50 баня та вво-55 55 шкларай у та У з0----35 у Дт вон ВВ БЕ

ІСТ 4 23 27 -----38 її Вон - - 66 4

Анеп ї Ж 37 ЖЕ щи 7а зах листі дОоданіКРЕДИМКЛИСКАВ сети Тое ОТ мм рОсЦЕИМО М хв КЕУ КИ МЕКОКОИ іс? сУстовашемУхеночпистоут СУТО М піІВОКРОНКОКБУМО хІМ--- Трацинитва им їріз дУШРОБЕЗЕЖИУКОРОАЬУКЛЕСКАВ СУКЕТВУУРІМ МХОВРЗССІВИЕВ МІР ЗрББТКиКМИМЕКІ

У СУДЕН МЕНАСИКІЗСКАВ СУТО УУКЕВРОДЮДЕСТВОТО ТЕ рсрОоБУКачЕКЕКО

323 ОУОРОКосеВІУкрРОТЬМКІВОКОВО СХТИТОеЖПІМ пУКОВРОДООБИХО пдЕРенЦЗЕвКисЕМККИя зи мого слЕ:аВЕсСЬвУКьчеКУВ СУТ ТМ-ОУСІВ ШиКОвтТОасситИчт МІРА ВДОБТТМЕКЕКО ко ух сиве и КВОАОУКІВСКАВ СЕКЕУВЖОВІМ КУХОННІ ЯБКВ ОО ТУ зо хори севиУкроаоКиВеКВ ЖИ УКВ Хр п КУМ

БІД ЯР ОБІ ТЕКИ КЕАЮКІВСКАВ СУТКТЕ-УРІМ ШУКОПЕОСВЗЬЕІЇ МІК ВТКиМиКиМИ

1515 столика рпхУкУСОВИВіТСВуТ СЕТ ВОУЖИМ МІВОШЖРИЧКАТНМО ЖІ чо мовтиМ кабах 7 тп ав ал з5--300----Х02 110 аом 10 хо абе за ав--00---- 0: Ша сСнизЕвнія Ер ЩО або чо 958-100---101 їла

Санта то 0 ес БО» КОХ 110

ІМТ СТЕ пз Жди

Айля 106 155 132

Мо хАТЬТАПКБІНІдуМОІ Деу СЕМОАУТКСВВ БОТУОЕВВЕ-АХ МБОСТІ Те БО ТО МОТО що КІЗЕТКОТВВМОТКЬК ЕОР ТАТУХОСАВ КОВУЖНЕУ ВКОМ ДОТОТУТУНЕ (БЕО 15 ЩО)

135 КАТІ ТАТКВаЕВГАХМОЮЗОЗрТЕВигИЖУСАВ Зоо М--ти УсумІТЬМиМоА БЕ ЛЮ ОМ:

Ел КкАЛЬТВИКАБЕТАУМОБВВьІБВНИАУХЕСВР ОХ ВВ Уха пБЖО а Мою зр КАТЕТАОКЗаЗТАХМОГІВЬТЗВМІВУХЕСВВ ЗПТЖХПЕВНЕН-МУХ МОСТИ ТУВВ СЙКО ХО Мо Т29)

ЗМУ кати аитТАУМОВивІТавОВАУОАВ НЕБУ -- Й сни тВЬтТУвВ (Вб о мо: у55)

ав КАТІрТАОСКОВБТАХМОГЕВЕТоЕМОАИКСАВ ВОЗ ВОВ ми УВО УУВи БЕ ТО МО:

ос КаїтттАСКЕВЕТАТМОТВВКІББМОАУТЕСЬМ БОУХСКВоКенут босу сЕЕО 15 ЩО:907

ЗК КАЛІТАПКВПШТАУМОБКВІКЕМВАУХЕСАВ СОУ Ю-УХ МСОП ТІУЖУВА (БИ ТО СНО:

вен ЦЕСІТКИтТоиНуКККТВиТРУТАТСВВ ВОДОЮ ВЕСУ УК ТУгУВВ БЖ 1 ЧО: 55) Кога Н Кн я ана ас нн ВВ 15 ВО -- вв вари ї їй 20 84 насоса й 40 Ор еннн- ве провалля й т за Ко --айаювсфбе Ви Сея 5п-- домпиась 1 хо й Збаребннтиня Во о 4 бен Іо Е 23 нення ж -Ба 05 МО і ! 27 38 зЗе-ба 55 Ас ї й чи В й виш БІСБТОБВАБАУВЬООВАТІЕС ВСУ ВСЕ УМИ ММОСЕРОШВРЕКВЬЕ БАБЖОЕУ Кен ПТКМТСОКО МАЛЬВИ КАОЛІН нн - го Усе АНТ З ПІВТОРА ОКАТТВО ВАШКОУВТ ЗШ Ми ТОК ОвЕЖІВІ БАВМОЕЗ й БАУБТИЕКАВИКУЬООВБАТІ У БЛОКУ ЕСТВХКИ МІОСКРОЗЕВКОМУТМ БАБМШЕХ ЗІ пІЗІХЮБВАБОАМУНЬСОВАТІВС КАВКШУКУн-БЖШУУН МУСОКТОСВРЕБИЯУ пАШВІВЕ тяж тих іх таатии У и 0 з тА их рев их коре солі ие яр фари тт рук трирлу карету дих ЗІ ПЕуУМІОЕРЕБЬВУСоСЕКУТМАЄ КаАБОБІЛЮКІАОНОКИХІВ МУСОКоРООвеКрвіУ САБТВЕВ Я ож авваАвоАУВаОВАТІВО БАВЕВУЄТ -БОСТВЖМН йУСОКеООВРКНЬІЖ ТАВЕЕ са ВЕУ ТОВРОКЬІУНЬ МАТІВ ВБАШИПУКТ- ВИМИ ЯКЕ РКІЯУ БАББІЛЕ ян ОЕУБТОЕБАБІАУЗІБОВАТІВС ВАБКНУВТ- ВИТ ВХМЕ МУ КЕСОвеКЬ»ІХ ПАЗМОЕ КУ ПпІКМТОВЕиОМи АВТ КАБОСВІМОа ня ЖрвВ ЯКОЮ ВсКаРЕТЬУ ВАМ кабаї 5 та що Дб 5 БОМ: о ла во ВЯ------87 света ап ВК КО З» --вй Сеоплаєсє се та зо Яб-ян нев МОХ п БУ Об нянянеї МАьНЯ та а 107 135 ЗниЗ шпиванвЕвомвовоетовтимІНРУКЕВААТ ЕС ОаАКрОТЕР ВИМ ТАТВІК ЕВ лоб ОМмОаї25) сут зварене Есонаи вихов БОУОБЕВЕТ Вот ккК (ло хі МО: піз пОВАДКБОПОЕСТІМТМІНРУКЕНОДАТУИС ОМЕВЕСРЕЖЖЕ РОС РКЬЕИК ЗЕО ТО МОВ ти спУрьвкбсшовОх отим иИивееАТУХС сщнЕсюеикК і Ес ТИВЕІй (КО 5 МО: ТО З ОУБАвЕБСРОСЯТШЕТОМІНЕУВЕКОваТКУ ОНпВОКЬЕИТ КОвОТВОвБЕК ОВО КО МО: 30) їмо дУвовктовечстІртЬТІвЕУоВи о АУХхо вМОВНЖРЕТ вІАСстТЕУЕьК ЧЕК 1:15 че лМраАВЕВОсВООСУГЮЄТИМІНЕУБЕВСААТЖХС НОВО Т КсЗатКТКІВ сЕБО ТЇБОМОг3 2 З ОМА Оси ОК ТЬКІНЕМВЕВСВАТЕЖО БЯБЕВЦІТ ЕБОЛОТКИАКБІВ ФЕВ ІП ОМО:508 ЗЕ сзУвавЕдСссоВОсгТМВЕТОМІНЕУКЕВИОАКрМЕОС Оп сви БЕ Я ОА іс я лУираКжВзнОоО ІТ аежЕКИИКЕЖС МОЖОБЕРЕжтТ ВБщрсІТКкВЕІКоОїБВУ хромової

Домен Мн карат ї тй й ЗЕ -- 85 Бе ба авоянянянон-екВ ВХ ї Б) гЕ бен -- Я о 40 вата -5В 5 сСісвжа їй 2ш Овен -- й 40 арс-8В 55 пе супе ен з) 2 30----35 5 фан - вв нн 55 ІМоЛ їЕ З ФЛ Вп Вб ВВ тя аноп 1 ШІ 27 Я 7 пе знІЗ ОлусошовЕЦУКРОДІУКІТЦ АВ СУТЕТЕ- УПМ ЯУКОВРОСОХВЯКО Тур ОО тТЕМЕКЕКО 1 сувору КЕсАВУКІВСКАЯ ЖІН ЖОВ МОРС МІХ - ОО РкЕНЕНККО й ОУСТООБОРЕБУКРОАВУКІБСКАЕ сжТЕТВОоХОоТМ МУККВРОДЧСЕМІ: Міхв-- Ор тКуМККеКо За ОстТСрОБОСРЕБУКРУОУКІВС КА СТЕЖТЕ УВЗІВ БУКОВРОсопЕМІШ ЯІТРе СЮОРЮТОВКИКВВ Ех ОУСІООБОРЕТУКРІДНУКТАСКАВ СУТЕТЕ ЖК шУКЖНРООСІЕНІВ МІЖре ОПО ТКХМЕИРЕВ ІЗ ОУСТОБЕСЕЕВИКРОАВУКІБСКАШ СЖТЕТЕ-ХУБТІМ ЙУуХКАРООПЬКЯТ МІЖ З прОдтТКичЕКЕВО па ОУОрОоБПОРЕТУКРЧАшУКІВСКАВ СУТЕТВОТВІМ ЖУКОВЕРОСОІЕМІС ЖшлЛУВО СЮКИТКЕЧВКЕКО консенсусна послідовність ЗУРЕТАЗУВЕМ яІХр- "БОХОЗтТКУуМККуКО або (ЕКО жб ЩО:1ї) де Хі ж Б,0,5,Х (БЕБО ХО МОо:282) консенсуєна послідовність СЕК Хі УВІМ МІХрРо-СОЖХЗТКУМЕВЕКС де Ж ж В; де Хі ж о,Б,8,ї ї8БО ЇВ оМОо:261) ївБО ІВ МО:265) 137 оУуОБошаово УкиВОВБОНІТОсВУТ СсУВІТВСУУМИ МПІВОБРОМКОЕщМО жк --УрощаКитвВКх 513 сУстОЮООвопУкРХОЛЬВТОВИТ СУСІТЕНУУТМ МІВЛКРОМКЕШКЕМО тк УСОиМУМвЕКМ консвноусна послідовність сувІтЗвуХни ЖІ ЗУКіХ Мухін ЬКИ (8жО хв о МО:27 де Ж) - Б, да Хо ж М,8 дь ж - 5 «М ца Хуст т, (жо їр МО:264) змо СУСБОБВСАЕБАВРОАНУКІДсСКУВ ПпчІНТМ-ХО1Е шУКОБІООЗОВВІЇ БІжве- ВЕК УЕКЕКО ФІГУРА 2А-1 Домен МА (продовження) Кареє щу 0 дое з 5-0 - и її р НІ 80: ово ІН Зб ДО ет ВУ 110 Сішпха Бе ОО: зт Зо за-ї100---91 ІТ попеашх па б ат З Зб - 0 -- 115 ІМОЖ ТБ 395 Об-но сни яння- ККУ ВПО їі 305 Мав знИЗ КАТИТАОКЕЗЕЛАХМОБЕЗОКЖЕМОЛУХЕСАЕ пул г--ВУ СОТ УТУЯВ іЯБОЇ ЕМ МО: Бу МЕ о котетАрКВБЕТАМОаБІІСБІаТУХЕОСАЮ ВО ВНЕ ТЕ ЯБОБТЕУКУБА їБЖО ІП ВО УТ зе КАЖЕТАПКЕЕВТАУМОСОКУТВИМООХРОАВ ВОТУВОвОов--мУ шООшТТетУВА і5ЖО ІБ ОМ: 3) За КАТОК ТЕМУ ЖЕСАВ ПУ ши-- Ух УСОСТЬУКУСЯ (шко Ії МО ява кАТОТАркВЕЗтАУМО ЗЕ ТЕВНОВУУтСАВ ВОУТОВВОК--ХУ МОООТЬУТУєаВ (БО ЩО МОФІВІ из кАШЕвІАрИНаВтТАТМООВВИТВКМОАУКСАК Пса их осот вУДА гВКО І Мети БЕ КаТІТАЙНЯВИТАЖМОСИВІ ЗЕМ АУУКСАВ БЕТОН Як--УХ ЯбОСтТрУтТУве (яр.

У МО:243) комсенсуєна послідовність Пуха ух збо (БО ІВ МО:81) консенсусна послідовність ЗВУХЗБАЕ--Хї де Хі ж М,Т,А (в ТО МОо:263) СІ? КіІшІТВОТЕККОЕ КОН УтТРЕСТеВУЖСАВ Каву МУТИКОМ УСТОТЕУТУВН.

СВО ТО ВЗ: 1513 кІбІТВоТаКИсвріКі ТУТ ТЕО тУУсАВ вОоВУуВкУраКОУ истатАнрУюа (БО Її Мах 358 Й Ше ХІСАХУВМУОВЕпУ е Ху з Кк, консенсуєна послідовність (вЕО їр МО:265і Ду Зм25 КАТІЛТАЮМВСоТвуУМОТ ВСІ ТВВОБАУХЕсТАВ ВЖООМММЕК зп МООстТеІМаВ (БЖО лоб Моз 155) ФІГУРА 2А-2

Домен караї ї хо що да таро няоцй ей Діхеневе вм 4 їй 2 ва ---Здавей----34 42 Бо --56 сте ая ТИ то ав--З0арси--35 15 Баее сойка ЦІ о З0аБейлнянннняв Ов дл янин В ІМТ ї да Фев 5 5-5 ба лог ї 29 че Ба 7 ЗІЗ пПІУБТОБРАВЬАУВІБОВАКІВС вАЕКеМЕтТ-- ДОМ МН МОЗ КООРЕКІЬІХ паж »ВВ Ки ПІЧЬТОВРАВТЛУЧІСКАТІВС ЕЛЕН УВТ- ВОучИМИ ЯУЗОКРОСРРКБІТУ САБМОБА рак ПІУТТОЖРАЗИБВУВЬСОВАТІЕС ВвЛЕКІУВТ -ВОЖаЖОН МУСОКЗОСРЕКЬОІХ БАБМІУБЕ 33 пітлОопЕвньАУВІВОВАТНН КАшичУнЕ с шОУВиУН МУОСКЕРООВРЕЦЬКИ АВ СВЕ 4ре пІвНТтОВРАЯЬАУНІООВАТІЙОС ВАБКБИВТ-ВСУКУМИ МУДОКРОСКРКВМІХ МАЕ В ЕНне БІТ БРОВЬРБІСОВАТІВС ВАБКЗУВІ- ВОшХпуМа хУСсОкРОСВЕКЬВІХ БАБИ ваз: пЕУБТОБРАВОАУЗІСОВАТІВС вах УБТ А -ВсУВУМИ МУОЗКВООКеКЬОїУХ САВМЬКЕ консенсуєна послідовність вАБКВУБТ- -5ОЖВЕМИ й БАВМІЮЗ вбо с5ББО ІЮ МО:56) сво їв МО: 57 консенсусна поспідовність ВАВКОУстТ--ВСУВУХВ вАЯНІКЗ де Ху ж М. ,У ї5ЕО Її що: СО І ОщО: В ст ПІКМТОНРоВМувЧІШЕВУТКИ МАБШОТМЕ сне МУСОКРОКЕЕЕТЬІ ВАВВІМІХ му ПІКМТОБЕВВВЖТАЗІСКВМУТЕВУ КАМОСІМО- у ЩТООКРОКВРЕТЕТХ ВАКБІЛО консенсусна послідовність КАБОВЕМЯ----- ЕВ БАМВІЛО збо (85О Ї5 ОО: 30 тво їв КО: 33) ЗМО ПІУуМмтТОвиЕЬБУВАЮЕИУТМЕ КВОТИ МЕОМОКиХЕА ХОСЕ СОВРКІІІХ сАБТАНО ФІГУРА 28-1 Домен Мі. (продсаження) Кама о ТО о Ванни ОМ са 7 о Ван --- 8 сСпоїкі з во та во 33---95 повтаєх Ге18) 70 й 83-96 ІМТ то 85 108-----4ї7 Айспо о 3 зу та? 138 ЗнІз ОУКАВТЕСлОоВОоТОот ТО МІНРУВЕЕПСААТХУС ОВЕВОСТЕР РОсСОоТКОКІК с(пжО тб оцО:95 зріз шУРАНКВОЗОБОТОЕТІМІНРУЮЕЕЦВАТХХС ОНБВЕЦЕУТ БООДТКЕЕРЕ (ЗБК ЩІ МО 178). 2ІЛЕ БУРАВЕООВОЗОТОЕТКІНВРУВЕВОАКВТЖХС СЯБОБОЕУТ КООЕТЕЦЕТК (ЕБО хб ОМОСТО4) 33 ЗУРАВУБОВОЗСІОЕТІМІНВУЮВЕОААТиЖІ ОНЕОЖЬРУТ БоОСТКОЕЇК (5ЕБО 0 МО:130 їЕ5 зУуравктоксестиетькІнруювВОоМаАтиУУС НИВІ еУХ мік Яд Її МО:182 БиУЗ СУРБАКЕЕПОЗСПОТОЕТИМІНЕУвНЕОААКТУУЄ СНОпЕВОВЕТ КОПОЖКІТТЕ (БО тб МО:508 БЕ? сТЕАНЕЗаВІЗТОВтТЬМІНРУКЕЕОААКИЖО ОИШВЖІРУТ БодоїкикіК ЗО 15 МО: кансенсусна поспідаеність ЖІНЯХЕЬЕХТ де Же З. де Ху ж К,б іБкОо троМмо:т ту їщіІЗ трак ВОоВсоосопуВТІВьЕхЕКсІсС МмОожЖпеЕрЕТ БОоБСТКЬЕІК сшжоа ЗВ ОМОгВЕ їо38 суРдеЕвотВсвОоСовитІвВівтТюеМОо УС БОХОВЖРяУ КобстКмии о ТО МОКаВаХ ; ; БОУВВЕВХТ 2 Хі К,хЕ консенсусна поспідовність сво Ір ан змо сУвОиЕттовоЗуетІ ев УАЕЛВМ С БНОНОЖВЕТ КОАсТКЕЖЬК фБВО Тр ОМО:1551 ФІГУРА 28-2

Домек УН Казах 1 Іо ЖЕ З - 5 з БО др ВВ вом Б, 15 го влення Фо Ба -д--- БВ в Силова 1 її й 2б----3 4о а-585 55 Созіщо ї ї0 у Зб я о дід ВВ Есе! ІМмсу ї 23 27-----88 41 бен Я 74 Мой 1 З 2 а щі ЩЕ НЕ ПАСОК ЕЗАТУКІВСКАВ СбУТЕТУХІМ мМУКОовЕО ЕМ гО МРУРСПОБТКУМеЕКККо ЗнЕус1- СТ МСОЗОАЕУККРОАВУКУВСКАВ ОУТЕТЗЖНІМ ВОД ОСОБІШЯМО МЕЖРОЛОшТКУМЕКТКО: ше СУПІ ЧОБСАКУККРОАБУКУВСКАВ СУТЕТУВІМ ПУЛОАРЕОБІЕИМО МІХРСРОЗТКУМЕКИКО тн ШУСГУСЗСЕБУККРОВОУКУВСКАВ СЕТЕТВЕОЇМ МУВОВРОСЕСЯУМО ЯХЕРОЮОБІКУМЕКТИО ФВ ОМОГеОЗОАЕУККРОВОУКУВСКАЙ СУТРІВЕНТМ яУкОвРОЮВИКНКИ ЙТУРОПОВТКУМИКУКО «на дУСЬУсВаРЕОКЕРВОВвУКУЮСКАВ ЄХТЕТВТОЇМ ХУВОВРООСЬКНІЄ ЯІЖРСПОБТЕУМЕК КЕ МО прСУОВАЖУКиРЕВУКУВОКВЕ СЕТЕРТаХУРІМ яУВОАРООЄЬКНІО йпІжрорсеткуУМеККА чно ШУСіІУОЄОАВУККЕРрСАУКУВСКАВ БУТЕТЕУСІМ МУКОДРООЄСЬБИТЇО ЯБУКООСОТКУКВИККО назива ОУОБУСЗСАКУКЕРОСБУКУВЗСКАВ СУТЕТЗУОВІВ МУВОдДрОСОСОЕЯМО КІУРООСОТКУМЕКЕКО тн ОУСТУССОВЕМЕКРСВЗУКУЗИОКАВ СУТЕТеХОЇМ ВкОВвОоОсьЬвИТО пІХРОДОЗТКХМЕКЕКО ни УСВА ЕМЕКрОБВУКИВСКАВ СУТЕТОУВІМ МУКОдРООСЬЕ Ко кІХРОрСЗТКУМЕААКО чна ОУСТУСВОАКУККРОВЗУКУБСКАВ ЗУТЕТВЖОІМ МУВОАРОСОСТЕМТО МІХРОСРСЗТКУМЕАККО ФІГУРА ЗА-1 Домен УН (продовження) Кава ЕЕ; ви абе зп 35--105--308 та МОМ ту во анвес зп за--1905--10х Ів свожніВ 75 -к аро за 98-150-101 116 сСепеає то во воє за ван ----100-10ї 110 зе та па ФО няння ну пной ї0о5183 із наз КАТЬТАПКВОНТАХМОСЬОВОТЕВМЕАУЖКОАВ ВрЖУСОВЕТАЖ Место тТУВа оо І Мох ав нозі - ВУЖІТЗТаАдТАТМАЇБГНЕКИТАУУХСсАВ ВрУужоавокауУ щшОооОТІУТУИВВ Зо Її МО: 353) зоні вУутІтТнОетВАвтТАТМЕБвЕВІВсКрІвухтодк ВржЕСВВлКАУ ШСОбТІТИВЕ (5ЕО ТО МО: УНІ ВУТІТАКОАнТАУМІроВІ Тева ЗОПТуСеВБЕДХ МОоОЄТУ ТОВ ї5жОо 1 мої) На ЖКАТІТВОГОАБтТАЛМИ ВВІВ ВрТАуУхЮІВЕ ВОТУСЧВАКАХ МОСТУ тТечя хво ТЗ МОЮаТІ) ен ВУТІТАТЖСАВТАтТМИІ ВІТОВТА нАв дОТУСОВЗЕАЖ СОТ ТУЄЯ їаБО т ОМОзола) кН ЖКАТЕТАСТОАБТАУМІЕІЙОЕМТАМХЕСАВ БОУХООАВЕАХ МСОСТЬУТУВЕ 885 ТО МО273 чне КАТЬТАПЕСАВТАУМКІ ВІ ВБЕМТАУХЕСАВ БОУХСОКЗЕАУ МСОСТЬУТУВЕВ Ї8БО 10 МО:975 вназУБ-вя ВИРІ НТВТАУМЕ ВК ОВОИТАУЖХСАВ БОУТОВВОКАУ Мосс ТУчЕ ЯВБО 10 Мом 14) ЗА? ВАТБТАОКБТаТАМИ ВВЕ БТАТХХСАВ ВОУЖСВЕБКАХ ОПСТЬУТУВВ ТВО ТБ МО: 320) чнВ ТтАТЕТАО ЕТ САУМТ ЕВ ВАЕСтАЧУусАВ БОХТОВВВЕЛУ ШопОТОУТМ5я (яБО їбБ ОКОгЗб чна БАТІТАРКВТЕТАУМІ ШІБВЕКОТАУХУСВВ 5ПУЖОВВЯЕАХ МОПОТІЛТУВа ї5БО ІБ ОМО:499 ФІГУРА ЗА-2

Демен мі. карах. ї 15 2 0 ва-тасбянння3й 45 Дон во дБМ і о 25 ване --Здар----За 46 Ванни писЕвла ї 10 й; ве--Здаю--я о ван Сепсась 1 10 2 ЗЦайенння--Вв АЙ Дб їмот 1 23 оду аВ ве-ж5 55 г днеп 1 23 45 ца та знаЗ БІМСБТОЗРАВІАУВІСОВАТІСО БАБКБУЄТВОСХУУМИ ВМООКРОСОРВКИІХ БАВУпЕВ ЗНадма-ї БіУМТОВРОЗБАМЗІСЕВАТІМС ВАЗКВУудтТВОсХУУМИ пУООКРОСВВНІІЯ БАВІСЕВ сій БІУБТОВЗРОЗЬАМЗІСЕВАТІМС ВАЗКБУІВСХУХМИ ЯМООКРООСреКИМОЬІУ пАВЖБЕВ з птУМТОВЕОВІАУЄТСЕВАТІМС ВАдЕшУВТяСуУтМи ФТООКРООВРЕВИТХ АНУБЕВ "її пІУМТОВРОВІВУВІСЕВАТТМС ВАЗЕБУЗТВсХУЖМВ КВООКРООВВЕІЖ БАВЖБЕЗ чт ІБ ТОВРОББАМОІОСЕВАТІМС ВАВЕБУБВБІТВОЖУЧМИ еМОоОоКРІСВВКО, ЇХ БАБУБЕе ота ГІУМТОБЕОВБАУБЬСЕВАТІМС МАБКБУЄТНОЇУУМИ МООКРООРРКТОЬІХ ПАБЖЬК5 Каває во то йо дана Арм во 7о ва Вб й спол ка: во То во 91---85 сСимікась БО то во 8а-----а6 ІМС 7 З 105-----317 АнЕНе 7 З ща7 138 5ноЗ СсУРАНЕНСВОВОТОКТІМІНРУВЕВОДАТХУС ОСНяДЕСТЕР БОСОТКЕЦВІК (ВЕБ 0 МОФ:26) ЕНаЗеась бУРОВУБОСЗОВОТОКТИЛТВБООАЖОУАМУУЖИ ОНеВКОТЕР ЕЗОЗТКІБІК 5БО 15 МОог355) чі СУРОБТНСЗОБОТОЕТЬТТВЕУСАКОВАХУУС ОНОВОБТЕР БОСЗТЕЬКІК (БО І ОМО:275) чо СУВОКЕБОВОБОТОКТІТТОБУСАКОУАУТУС ОНБВОБТЕР БОССТКИВІК (ЗВО то Мог:275) УЗ СУРОВЕНСВОБОТОЕТЬТІВЗУСАНОЧАЖУУС ОБЧВСЬТЕР ЕОСОТКРЕІК (8БО ї0 МОеб277) та СУРОБКОСІОООТОЕТЬГТІЗВСОАЕрУАУХУС ОНЕвОСТЕР КСОСТКУКІК (8БО й МО:325 чі5 вурОВЕБСОсОБСТОКТ ТІВ СОДЕОУвУуС ОНЕВрОТЕВ КОООТКМКІК ї5БО 10 МО:376) ФІГУРА ЗВ Домен- мі. карає 1 їй 2 вА-йтабса-----84 р 5а----58 др 1 1 0 000 дане Вбдіднняя й «о Во----86 Спевсвів 1 та 2 26--30ва-- ЗЕ по 50-- полтяаєсв 1 16 2о Зварені о фен - 56 ТМ Ії 2 дня 41 ак-в 5 І дсп 1 З аг 58: те яна ПІМІТОБРАСЬАИЗЬНОВАТІВО ВАЗКЗУВТІСУУУМИ ЯМООКеСОРВКОЬІХ БАБУСЕВ нач -ао ВІСОМТОЗРВЗІЗАВУСОВУТІТС ВАБЕЗУБТЗСУУТМИ НУОСОКРОКАРИСИТУ САБУСКО Уі-ВЗа отОМТОоВРЕВІВАВУСОВУТІТО ВАВКОУВТВОХМЕМИ МУСООКРОКАРКІІХ БАБУБЕВ хі-аЗ5 ІСМТОЗРОВІЗАБУСОКУТІТС БАКУ ТВОУУЖМН пТОСКРОКАВКОТІї ТАВУТЕВ з -39е рІОМТОЗеБсЬЗАВУСОІКУТІТС ВАБЕБУЗТаОУУЖМи ЯМОСКРОКАРКІІХ ГАЗУ ЕВ т1-39а ПІОМТОВРЗБІЗАБОПНУТІТС ВАЗЕБУЗТООХУУМИ ЯТООКРОКРРКЦІТУ ГАВяТЕВ т1і-8Зе БІСЬТОСРаБББАБУСОІНУТІТС БВАшКБУВТВаУМУМИ ШТООХРОКАРКІІХ ТАБІТЕЗ У1-395 пІОМтТОВеЗВЬВАНУСОВУТІТО ВАЗЕЗУВТОСУУЄМИ ЧТООКРОКВРЕБІТУ бАБУТИВ мі1-334а ВІСЬТОоБеОБЬВАНУСЄОВУТІТС БАЗКБУБТВСУУМИ йУООКРОКЕРРЕБСІХ ПАБХТЕВ т71-з35Б ВІОБТОЗРЗБІЗАБУСОВУТІТС БАЗИБУЗТОСУУУМА ЯМООКРЕОКРРКБИТХ БАБУБЕВ т1-335 пІСМТО5РОЕІВАЯУСЬВУТІТС ВАЗКЕУВТВОУУХМИ ЯХООКРОКАРКІ ЇХ ЦВБУЦЕВ зі пІСОМТОЗРНЄСВАЗУСОВУТІТС ВАБКЗУЦТВОСУЧУМИ ЯХУОСКРОКАРЕСІЇХ БАБУТЕВ т 89: пІОМТОЗРЕЗОБАВУСЄОВУТТТО ВАОКБУЯТЗОУУУМИ УМОСКРОКРРКЕТ ТУ БАВБУрЕЗ чт1-39 ПІСБВТОЗВЯЯІБАЗУСЮБУТІТО ВАОКОУВЗТІСТУУМИ ЯМОСКРОКЕВРКТЬІТХ БАЗУТЕЗ хі Зат ПпІОМТОВРІЗЕБАЗУОрНУТтТІТс ВАБКБУБТВОУУУМИ ЯТОСКРСКРЕКІІЇ Дав чі пІОМтТОоЗРаЗЬЕАЗУССВУТІТС ВАБКОУБТВОХМЕМН.

МУООКРОКЕРКВИЬТУ ТАЗУЬЕВ У - Зо іМмОомтовеявівАВУСИКиТІ вАЗКБУВТВОСУУХМИ МХООКРОКЕвРИБІОЇХ ПпАБУБЕВ Уу1ї1-336Б ПІОМТОБРОБЬБАВУСНКУТІТС ВАБКЕУЗТВОХУХМИ ШТООКРСКВРКІЇІЯ ТАУТЕЯ ФІГУРА 30-1

Домен. (продовження) Камає й то БО Ябонянниві ем Ге то ви ння Спезсвнія ко о о ЗІ---9в Попивєї й по 3 Вуяен-- 9 ЕК та що 105 АНст 73 5 ща І38 низ БМЕЛВЕЗСВОЗОТОКТ МЕН ВУКЕЕПАЛІУС ОПВВІ ТЕР КОСОЗТКОКТИ (БО ЇІб МО: вНОЗУі-3 БУРЕВКЕОБОВСТОЕТЬТІБВБОРЕОКАТУХО ОНЯВОУБТЕВ РОСОТКІЖІіК (ВО ІВ МОБ353 мі-3аа бБУРБВЕЗОВОВОТОЕТОТІБЧЗБОРЕОБАТУХО СНЕВОБТЕР БООБЗТКИКІК (БО Її МоО:327, 1-29 СУРОЗВЕБОБОБИТОЕТТІ 5 УОРЕПКАТУХС СНЕяВОЬТЕР КОЛЄТКІМІК (БЕ ОТО МО: 328 чі1-33се спотвавЕВОВСБСТОЕТОТІЗЗБОВЕОКАТУУС ОВЗАООТЕР ЕСОСТКСВТВ (Ко т МО:328) чі-з9й ЗУБВвеБОоБОБШРТОКТЬТІ ЗОРЕ ПКАТХУС ОВЕВОСТЕВ ЕЗОСТЕБВІК (ВКО ТО МОг350) чі -аЗе ствроарЕзавовотоктОтІаЗІОвЕОКАТУУС ОНаВрОТИВ ЖЗОостКрЕЇК БО Іб оМО:З31 ч1-58Е ЗУРавРЗа5ОБОТВЕТІТІВОМОВЕСКАТІХС ОЧ5АОрТЕЕ КОобОТКЬКІК (5 Ії МО: 3323 ч-ВЗа ЗСРарЕВОЗСсОТОКТИгІВЗМОРЕОКАТХУС ОНпЗВротТЕв КдОсТЕЬЕТІК (ШО ІВ МОЗ 33 чі зурЗВЕЗаВсВотТОогТртІЗБМОРЕбРАТУЖС СНІ Отев КОСОТКОКІК (ЕБО Ір ощОої 336) чі-385 пУровтозасестоЕМ ті ОоБЕрЕдтУХсС ор тУв кобстТКІКІК ЧО ср ОоМОота35 Уї а) сУвБВЕБОЗСВОТОКТІТІСНУСВКОгАТУУС оноКОСВЕв ВОССТЕБЕТК (аБО І6б МО: 5336) мі-9Кк сувевЕвоБаВатОттТиТІЗУМВЕОКАТУХС соНВВОСТЕВ БОСОТЕБЕТЕ (БО ТО Мо: 337) 3-33 ЄМЕБВЕБОВОЗСТОКТЬТІЗМОБЕОДАТяХС спЗВОБТЕКВ ВЕССЄОТКТЕІК (ВЕО ІБ МОЗ) ч1-39т сУрРБНИВООСЗПТОКТЬТІЛІМУОБЕСРАТУУС ОНЕВОСТЕР БОСОТКІВІК СЕС ОІВ МОЗ 21-39 аМРУДЖОВОВсТЮЕТІТІЗОУСВЕВААТУУЄС ОНЕВЕГТЕР БОСОТКЬБІК (ЗВО ІБ МО:З40) з1-3За СУРЕВЕЧОВОЗСсТВЕтІТІЗУОРЕОКАТУУС ОБеВЕПТЕР БООСТКЬЕТК (вкО троМО: ЗА) зіва ОУРЯВЕБОБОЗСТОРТЬТІЗ ЗУ ВЕСТАЖУУС ОБВВОБТЖВ БШОСТКЬЕІК (ВЖО Її МО:349) ФІГУРА 30-2 Домен М Кай 1. Ки во га-язвюсан----34 4 Вінн ЕМ 1 то о шана - Я Я ай БО--н ев споввіа: 1 10 то 26--3бав--32 ау Боня сепесвсї ї їз ий ЗбабененяняВв с бю ження вв ІМТ 1 З діяння 5 5е-65 53 рі днек 1 23 аз вя 7о 523 ПІМЬТОЗРАВІВУБІСОВАТЕВС ВАЗКБУВУЗОУУУМи ЯКООКРООВЕКБІХ ТАБЗЖЕЕВ чназов-зо шІМСТОЗгАТЬВОВРЕЕВАТЕВС ВАаЗкеУЗТасХУХМи МжООКВаОДЕвНйІУ МАЗжПЕВ Ууз-У0а БІМСТОВРАтТОВОЕРОЕВАТЬВС ВАКБУБТНОЯУХМИ МУСОКРООАРЕТЬТХ АЗЖЕВ "3-05 БІЗБТОЗВАТЬЗББРОЕВАТЬОС ВАЗКОУЗТУОУУХМи МУООКРОСАРНЬІУ ШАБЖНО У а- оо БІЗПТОБРАТЕЬЗЬБРОБВАТІВС ВАбКБУЗТЯУУТМИ ЯМОСОКРОСАРВЬБІЇ АБУ мана ЕІУПТОСЕАТІЗБЯРОЕВАТЬВС КАОКЗУЗТОСУУМИ МУООКРСОРРЕСІТУ ТАУТАЯ сани ае БІУІТОСВАТІВІЗРОЕВАТЬВО БАБКаУНТВЗОУУХУМИ ШХООКЕСОАРВЬБЕХ ПАБЖТЖЕ УВО БІУГТОбвАТІЗБаРОБНИАТЬОС ВАБКБУВТОХУУМИ ЯМООКРООЗАРВТІІУ ГАБХЬН5 чта- РИ МІУ ТОЄВАТІБИЗРСЕВАТІ ВС БАКУ ВОУСУМИ МУуСОКЕСОвеНЬТІХ БАбУТЕВ ее БІЧІТОЗВАТЬБОБЕСЕНАТЕВС ВАБКБУВЗТОСЖУХМИ ЧЖОДКЕРССАРВЬСІХ БАВУБОО таня БІУМБТОЖРАТОВОЗЕЗЕДАТІНО ВАВКБУБТООЕМУМи ЯМОСКРОосОДЕВІТІХ БАБІ 3-2 БІМЬТОХРАТІСЗЬВЕОЕНАТІШВС ВАЗКВХОТООУУХМи ШМОСКРОШЕРВІЛ ТУ ПАВХТКа ФІГУРА 30-1

Домен М. іпродовження) кава рови то во Ваня -- ши йо та по ання В плпеотвів 50 та щИ 91---96 попстаєт 5о то 5 ВЗ вв вне п 85 105-----31К7 АБО ще: я 107 138 5наЗ пУРАКРЗОпОоВОТрЕТЬМІНЕУВЕЕНААТХХС ОББРОБТЕР КОЗСТКБЕІК (БЕ 10 МОг26) БП о СсІВАвБЕБОпОЗОрОоКтТІВрЕрЕрКАУХС СоКЕВОСЛЕВ СОТ 5БО ІП МО1:354) мав сІРАВІБОВОВОТОКТУ ІНВ РЕВРАВУХС ОНпБНОБТЕВ КООСТКЬБІК СББСО Ж МО: 3 хи ою стварЕБОопОеВОТПЕтТОТІЗВМЕКЕОЕАМУУС онБВОБТКе КОоЗсРКрЕІК їББО б Мо: 344 чіа-йО0с СсІБВВКЗИБОбОТОЕТОТІОВОБЕКОКАУЖС ОБЕКОЦТЕР вЗЗежковБІК (ЗЕсС ТО МОоТ345) чЗ-0в СІВАВЕБСЗСБСТОЕСЬТІЗВІЕРЕрЕАУУТсС ОНЕВОШТЕЕ ЕОЗСТЕЦВІК (ЕС 10 МО:34б) чай е СТРАКЕБОБОБЛТОЕКОТІВВНЕРЕПАлУжУС ОНЕКОИСТЕКЕ кезОтТКовБлК (ЗБОЇ ТО МО: 357 УЗ ЗІРАВЕЗО5ОВСТРЕТЬТІОВМЕРЕБЕАУЖХУС ОНЕКОБТЕКВ КС5СТКЬЕБІК (5БО ТБ МОЯ 3-00 СІВБАВЕЗаЗОВСТрЕТТІЗВМЕЕЕОКАУЖя ОПО ТКЕ БеветКкІвВІК (ЗБО Ії МОо:343 Ух СІРАВЕЗЛЗСНОТОЕТИТІВІЕШКОКАУХЖС Оонанвроткг коостТКЬЕТК (КО тВОМОЗ50 3-20 ЗІРАКЕБаЗСсСВОТрЕиТОТІЗВУЕЕВвОГАУУУС ОНЕВрОотТЕВ ЕСбОтТКЬЕІК (ЗО ІроОМОо:ЗА мае ПІРАВКЕЄСдОЗСТВЕВОТІВВУвЕКОААСУУС оНЕвоБТЕР КОСОТЕІЕІЕ (БО І МО:352 ФІГУРА 30-2 ФІГУРА 4А 49 ва людина МЕРОСААСАРОМШЕМІКЕСТОЕІТТНІВБКТМиЗОСОВОУТ АБІС АТТОРООПОВАТНОЕМРМЕТрУМЕВОВЕЖЕЕ СПМОНи МЕТССААССРСМЕКІКЕВЕРЕНКТКВЕКІМОМЕАБОНВАУВБВАКУБЬНАУТОКВОРСКАЇТКОККОХУВРУМРВОБКЬУОТ спимо МЕРОСАДОВеОоМЕНІТЕвЕТрЕЕТТЕХКМІМОМО ОВО ОАІПЬнАУТСКВОВСВАІМЕКМеМЕТрУМЕОСКОУО миша МЕТОСААСВРОМЕМІРЕЗОрЕВУТИОНЕТМОМНАгОВВАСБОАКУБОВАУТСКНОрОКАТНОКЕКОХУВРУМРООЬКИХОХ якідина КРЕКБЕРМИОТОТОДІОУКСИККПрОКОрБІМОНКІНТНОКМУВЕІМСООВУТЕПЕКІ ДОКТ ЗУВКУОВВІДИРВЬКЕ сМмОотща КРЕМЕБИСУСТСАРОУКОВІ нЕТООВСРВІ МрркутУхХеньнаУмстриетоОХІвиЕКНЕАМОвЕЬСуУЕ ТОК БІЗИРКОЕЕ свниМмо ЕРКМЕКИсСлІСТОдьЬСсУВСсВиККрОоКсвиІйОоНЕІнтнЬКМУуватКОовОрехТЕКЕКОВБАВОКІСУЗКХОКВІВИНВВОКЕ мим ЕРЮКНЕЛИСУСТОАКОУКОНИКТОсСКСРНІНОНУСУВньКсСУМОТИЕВТОрАИХІТЕрВЕВОпАБОКОЬСУВЕУОКІаИРКОВЕ людина ПОЇ ТУАМАКОСОУУОТІ ПАВУК МІКЕТУТІЬУНИЯНЬРІБІОЕКУСЧСИКМОТІТПІЕМОТАТЕСКОМЕСОВУКУМІТІН сПМОНи МСТУААУМАОСЬКУУКАСЬОВЬУБЕМІЕРІУТЬУВНООРІЬТБОВЕХССМКМАТМІСЬКНОУАХТХСКОТЕСрЕУКУНІТІВ спНаМОо ВОТУТУАМАКОТОТУЗТИБОАБЧБЕМІВРІУТИУНиОВБВОвСОВКУОСИКМОТІТОТЕМОТАТУСВОМЕООЕУКУМІТІН миша МОТУААУМАОСЬКУУКАБЕООМУЬНМІВРІУТВ НИВІ ТЦОБЕУССМКЕМАТМІСЬКНОХАТУСКОТЕСОКУКУМІТІЙ людина МРХІУАМНОтатоМнАРОБКОМГАВУЖТУСНМКЦІКАНЕКУМНМЯХМТНЕВОоНОКОсМІТ ОНИ ЕРМКОЕМІМОТ ЕКО спМони МРУЦУЛЕНОСКСТСМНАРОКЕСМНЬТАУУТИУЯМІКАНЕКУМНМІрКЕМЕНЕВОКсСИхІТЬсСеННІХРМИКТОВМЕрУТНСО сійОоМо МВуПУАинОуОоТОМНАРОЕКОаМЬАдУХТУВННрІКАНОКУЧННУМІНКВРНОКОМВ ТТ.

БавинтКРМЕЗЕМТМОТЕКСО миша.

УРУБУЛИНСРСТОМНАРСЕКОНОТАУХТУСНМІКАНЕКУМННУОКМЕВРНОКСИЬСІТИСОНМІВРВАТОММВрУХНСО Що 350 І Й 499 людина СОМУБУПМЗИКАМРІНООСрХРЕОМЕККОКОУМБРІКЕБЕАЕКНЕМАСТАОЕКАЕБРЕСРММЕКРЬМТМАКМООМУ В їді СЕКАБ сВМОНИи ВеМЕБУДСИКАНРІНСЮСРУРВРИКТО- АМІРЕЕБЕАЕКЕВУКСТАЮЕВАКЕЕСВММЕКРЕМТІУУКМСОМУЄЬМЬКОМИ сицОоМмОо ОиМУучурОйКАМРІНСОЗВУРЕОМВКЕКОКЕМЬЕ ТЕБЕ ЕКНЕМЕОТАВККАКБЕОРММЕКРІМТМАКМООМУВИМОКЕАТ миша КЕМВаУБСКЕАМНРІНОВЧОУРЕЕМЕТО--АМІРЕКВЕАЕКЕВУКОСТАОЕВАВЕВЕОРИМУВРЕНТУУКМООМУВІИНИКОМЬ людина МИТИ ВУММРКІСІАЛЕМСТЕТОВИКТЕОТТАКУММЕНКЬВО КОАТУУ ТАНОПБОСККНООАУТІ ВВ ЕХ сиМони ММІКЕ ХРОРО.

ТІБЕМОМЕТВВХХК.

ТЕРТТАЇ ТХММКМЕМОУБОВІКЛОКІВЕУКСУ ТАНЬ ЕМНОрАУТІВКЗІКУ свниМмо МНІКЬНУММРЕТЬІАВМОЧЕТОВВУКТЕОКТАТУММКМЕСВОУСОВІВІОВІВУКОУТАИОТОСКЕМОЮМАУТІВВСЬКХ миша МИЇКОЕУрОРОТБІДЕМОНЕТОВІЇКТЕВТТАТУММЕМКОМОУЛОЛІКРОВІЙУВСУТАНТОВОЗКЕНОВАХТТККОКХ

БІО ту пюдина УПРЕМОКОКЕККРКЗБАНУХКОТІКЕМСЕВЕКЕВТВОМОСОКРСОЕИУ ТВО КРЕВУАБОРОБОЮВНИ ХУ НМАТОМВІ СПМОНІ УРРМНОБЕОКЕККРКОВАНХТУКОТТОЙМНИКООЬКЕБТРОО КРОСУ ТВЕМЬКРЕБУДООРОКБОРНИХУЧМАТОМКО саНиМмОо УСЕМЕКОКЕВКРКОБАНХУКОСТКЕМОКРГКЕВІРОМКОСКЕРСрКЕИСУТЕВУКРЕКТУООЕОКЕТОРНОУ УМА ТОМК миша МОЕМОБОКЕВЕКРКЕБЗАНХУКОТТООВСЕРЕКЕБТРОМКОВРРСВЕВИсСУТЕТБКРЕКТУВОРОКТИВНОХУНМУТОМКІ: «оо 649 людина ПНЕХЕСУВОКТВРДАОСТЬ КЕУМІККОПЕМЦАВМКУТНУКЕАБОЖАВУСРТОМОБАУНКОАОВУУВОСУ УВО КЬСТЗАМИЕ саМОони ПНБУЖОМУВАИКТВЕАОСТОКУМІККОПЕМОАВМКУТНУВКАБОЧНАВУ РЕМА КО,А ЕХО ВЕС КОС ТБАМУТ спниМОо БУНУКСУКІКІКРБОСТЮТУВІКЕКУЕЄМЬАКМКУТНІОКАБОИТВІБРТОМЬОКУМКОУСКУХКСУСВЗЕСЬКЬУВРМУТ миша БУКУКСУКЬКТЕРЕОСТОУУВІКККУЄМОАКИКУТНІОРАБОМТІСІБРТСМНОВКУМНОМІКУХНСтТУЗЕСІКОСТЕКЕРМУТ 7ай пюдина ПУЖРУНАНОЬСПРЕРІБНАВОСЯСМИРБТІАЕАКОАУДОрСВОВСЬСВБУКЬЧІТІМЕЕМКЬЛОТУМЕВОМОТУСААНМЬУАНА Ф пмони БУУРУНАНООСПВВРОТНАРОСЯ ПМРЕТАБАКОА. сіє ОБОВ ву ІКЕІМКьерІУМКВОМОТУСНАН МОУ синаМмОо пУнНЕТнаВІБРЬРЬВОВОСКОМНММНІАКАРОВХАВИСЕКЕОЗрИОКЬНІТІНЕРМНКОСиМуМНЕТОМОГХКАВННОМІАНА миша БУНЕТНЯНІСЬКЬРЕЦОВОСМИМММТАКАКООХАБІСІ ВЕЛО БУКЬМНІТІНЕРМНЕООЗОМІМНКТВНОИТУКААННЬМНІАНА 76Бо оо людина ТАКУ ВРОКВРЕОКОАУВОЬНАПЧАКРАМРУАОВНИКААЖВКІОВБІДШЕАВРЬККТЗОЮХРААМЕ КУ ТАВКНЕНОЇМОВ сСПМОНиШ БАЙВБУОКОКЕРБОКОВУВЬЗВНАПНАВРАМРУАЮОНЯКААВЕКЬОКВІАНКАВРЬЕКТОМУРААМЕЖКУТАВКИиКИСЬВВ сОнОоМо ОУЮНЬТОВОХЯРУОСНСАУВІБІНСОМНАВРАМРЕУНВЕЯВНИВАДЛЕКРВРОКЕХТАЙНКЕАВРЮОККТСПУгОТУМКкЕХІАВКМОВсЬОО зище ОУМКВЬУОКОУКРУСНОЛУВЬСЬНСОМАКЕРАМЕКУПЯНИКААЕКЕСОКЕТАЙРАВРОЬЕКТОВУРВУМКЕХТАЗКЕНОКОСІЯЕ вао вво людина ЗАБАВ ТЕАВЕКІІКСТУВЕСАТМЯ кЕТТЕкММНнЕОЬАСЕВТЮБОКО ХОКБОрІТКВБОВРТВСАУТРИСУВКИ ЕНУВЕМУ сСПМОоНИІ БАСРЕЕПТЕЛЕВКООКОСТУПЕСАСМНЕТТЕВУМНЕОБЬОБЕХОВОВОІОВаОрІТВОВОРЕТЕБАУІРИСУВКЦНИВАМУ спНноОМмо ВУБРНЕТАКЕБНрУуКИтурЕХАБМНЕТІТКЕУТНКОПМИТНКВУАОВОУОКПОлЛІТКБОВРЕОКСАУТРИСУВКЕСАТІВКЕМНУ мища ШУПРЕБЕТАКЕВНВОУКСТУОЕУАЕМНЕІТНКУХВКОБМІМКЯУАРЕРУОКБОРІТЕВЯБЗРЕКГАУТРИСУВКЬСАМНІКЕМУ 929 п | ово людина ООМОТУЕТАБОІрООАВСЕОЗОВІККУТ ОКУ ОВ КАУСЕОКУКІКОСУХАККОАВЕКОКРЕКСЕКТЄОЕКАКОВІОКУМЕ сСВМОоНнИи СОМОІТІТАВОІВООАСЕООКІВКЕУТОКУОВТЬКАУПТОКУВІКСУТАККПАВЕКОКРКЕСКЕТВОКЕКАКОВІОв УНК сіниМОо КОКРІХІТАМСІБОСАЇТЕРООЇВЕХУМЕКУУОКЕАСКАХЬІОКУКІКСХХАЕКИТЕВКОКРЕКСРЕТЯРЕКАКВВУСХОК миша ЖПЕРІХІТАНОТРИСАСЕРРОХККУХЬЕКУУОБАНКАХОІОКУКІКСХУХАЕВОЬТЕЕКОЗКРЕКСЕЕТВОЕКАКВБМОКУВЕ 3009 рочо людина УТББКСЕРЕВЕМНЕВВВСОСТОБИТВСТУСЬЕДУуЮККРК КП ОССКЕВТОУВЬЦЕТАТКОВОККЕАКЕНКАХМ ОН РКК. еНМОоНнИи ТІВЕВСЕПЕВМО ЕОБСКОТУВМТВСТУ СЬКБУКЖРЕІТКЕСССКЕЗІОУЬОВОТАТЕОВОККеКРИКаЕМООНІВЬККОоК спимо БІДЕ ОСІРАЕМЕЕРАСОСОРАКОТОСТІСВЕБУЕККРБІВККОССвВІВТІАУПЬВІТУЕННВОКЕНКЕОКАВМОЬОМІРЬКВОВ Миша ГІББВСОБРАЕНЕУЗРАССОРАВОТОСТІСВКЬУЕККРЕТЕКОСССКІеТЬАУТСВІТУЕННОКИККРОКАВНЬОМІРІККСИ гіюдина. -БУЧВБ (БЕОСОЕКОЯ Ії 297 спМмени -БлУВ сБЕОСЕМСЕ ІЇР ЗВ свпниаМмо ЯВУуКВ (зЕОЗЕМНСЯ ТО 375) чиша ВЕУКЕ (ВБОЧЕМСЕ 10 301)

ФІГУРА БА й о У людина МЕРОСААСІРОМЕИТЕКЕТОВІТТВУВКТМОМОВІОряМІрОАЬТОиВАУТСКлООСВАХ яванська макака МИРОСВАСОРОМЕИТКРОТОКІГІВуУВММЕМсОопОВаСТІ ВАТ ЕАУТОКЕВОСВОВАУ миша МЕТССАВССРІСМЕМІТТООпБВМТВОВиТМеМВАБОВОАУТІАТУОВАИТОКБОРОКАТ ролях МЕРОСАЗСУРСМЕОУсКСТОКБВМВАСВЕТМІВОВЬНВЗУМЬВАКІПЬВАУТІЕРОООВАУ нацюк МКАССААСВРОСМЕТІГІОУБЕМТВоККТМЕМВАТОВОУУЬОАКИСВАУТСЬВСОСКАТ собака МКТОСААСЕРСМЕИУКЕСНОВЕРдТВОВКІМОМОАЦОВЕАУТОВОМОВАУТСКарСКАЇ МЕРОСААСБРОМЕНІКОТОЕЗМТВУВКТМОМиСЬОВЕУТ ВАК ВИРОК ОООВАТ же жо жо жо кож Я ож ж ож.

Жожож жож пбожо ж жжжож зо 120 людина МОКМРМЕТРУМЕОООГІУОТЕРЕМЕЕИСІСТОАРОУБОБЖУККОСКОРБЗІЙОНКІНТНЬКИ явзнська макака МУЕМЕМУТРУМЕВОСКІУОТЕРЕМЕКИСУСТОАГОУКСВИКЕрОКОРОТЙОНЕУНТНЬКМ миша ХБЕКОУУсРУМРООСЕрХОТЕВКМТОМсУЄТСАКОУКОВИКТОсСВОВОІшроВУУХаНЬВО кролик ИщОМеЕМОЕРУМЕСОКЬУОРЕРКМУВКОУСТоАКОУКаВИККОсКкОоПУМИНЕ АВК пацюк ЖЕККОЖУВРУМАЗОСЕСУОТЕРЕМЕККОУСТОАКОУКСМКОАОСВОРЗІМОВЕТУТНЬКО собака КОККОУУБРУМРОСТРІЖОТЕРЕМЕОМСУСЄТСАКОЧКОЗИКАОСВСРОТИВВУУЮВНЬВА хакигИтарукЕВОвІтОТЕРЕЩЕКИСУСТОАРОУуКОМНКТОоСсКОорРАТяОНКІНТИККМ

Ж сскск жк кококожожокою кож жо жи жх ж с жжжкжх жжкож о сж ЖЖ ок.

159 тво людина УЗаАТМС5ОЗУІРТЕКОПОАБОКІСУЧЕХОКВІБИРВЕЦСЕРОСІУТУАМАКСТОХХЕтТЬВО яванська макака СБ ТМСІЯОВЧІКТЕКОІБАГОКІСУВЕУОРБІБНЕВЦЕРОСІУТУАМАКОСОХУМТВЬО миша МС ТОВОТрЯУІРІВКОСПАБОКІСУБЕХОКСІЗИРВОКРМСТУВАУМАОСЬВУХВАВЬО кролик УФ ЕВПО5БОУУТ РКО ЗАСОБЬСУЗЕХОКВІКРВЬЕРОСТУАУАМАКССОХ УМО хом'як ЧЗІТЕКЗАОЗХІЕТЕКОСОДЬОКЬСУВЕХОКВІ ВИР СЕРМОСТУАВУМАКОСОТУМКІО собака УМЕеТОВОТОВУМЕВЕКОСІАБОКЬСУВЕХОКЗІЕКРЕЕРМСТУААУМАКСТОК ВАТОЮ Що УМОММебЕОяХІКСЕКСЬБАБОЕТСУВЕХОКВІВИРВБЕРОСІТААМАМАКСЬОХУМЕЦЬВ

Я кож жо жк жой ско кох жо жскк ок ок ож ожсж жк кокожок Ох фе жк ож жожож

ІГУРА 58 219 ФІГ 240 людина дІЛОВНІВВІУТОХНИСЬвОАЦОЕКИССЯКМОТІТОІгМрУАТУСЄТОМІОрВУКУКЮТТтТІВ яванська макака су иМІЕрІРОУВИВЬРОАТОТКУСОМКМОСТІТОІЕМОХАТУСВОГЕОСОВУКУМІТІН миша ВІДЛІИВМІТЕРІУТЬНМОЮУСТООСЕУССИКМАТМІСЕМОЗАТУСРОТРСОВУКУЙТТІЦ жен ФрРОБВМІВРИУТИУВИСІ КАХ ОВКУСОМКМЕТСІСЬКМОХАТУСТОТЕСОВУКТИКРІН Пацюк ВІПІВМІКРУУТЬУНИСЬСОАТОВОУОСИКМАТМІПО МОВУ СстОТЕсрВУКУМИТІ Й собака амУшАМІВЕТУТОУНИрОе го яКМАТМІОБЕМОХАТУСЯОТЕСспВУКУМІТІВ аоУЗЕМІВВІМЕКуВиВОгмвА СОВКИ МЕТ ОЇ МОохАТУСтОгЕСОнУКУКІТІН ж ожожожож ож о Сжовож ож жо. ож Жжожок кож жо ок Як оковрож ж ожкококо жк ж ж ожожожожсжок жов жожок 27 38о людина МРУБУАЙНОУСТОМНАРОВКОМІААУХТУСИМІХАНБЕУЙНМУМТНЕВРНОКОИЬОІТ яввнська макака МГУПУДИНСУСТОМНАРСЕКСМІААУХ УСИК КАНОКУМНМУМТНЕВРНОКОМЬО ІТ, миша МЕХБбУАИЧСЕСТОМНАРОБКСМОТАУУТУОНМІ І КАНЕКУМНМУОКМЕВЕНОКОМСВІТЬ щволик МеУБУАНЙНСУВТОНАРСЕКОМУАЛУХТУСНМС І КАНВКУЙЛНМУМВМЕКВНОКОМЬБІ ТІЇ, пацюх МВУБУАНЯСКАТОМНАРСЕТОМІТАМУТУСНМІТХАНБЖУТЧИМУ ОКМУВВНОКОВЬСТ ТІ, собака МЕТБУАННОВСТОМНАРСЕКОМЕТАУУТУСНК ТКАНІ УМНМУКМиВРНОКОМЬСТ, МРУБУДИПЕУСТОМНАРОКЕКСМЬААУХТУЄНМІ І КАНВКУМНМУМТМЕВЕТОКСЬМВІ ТІ. п жо оо ик. ож сок око сжж жк жк ококож о жокок ож ож ококожожок ск окож ток ож жжжжж 330 зей людина СеНИТЕРХВЗЕМТМОІТЕКСООВМУЗУЮСЖРАМРІНООСОХРЕСМЕХКІЕЕУПРІКЗЕЛЕХ яванська макака СОНКІКРМВЗЕМІМОТСКСОО5МУВУССИЕКАМРІНСОСПІВЕОМЕККСЬВІРІЕЗЕАЕК миша сани ЕРМЕТОММЕПУТМСОБОМОВУОМХРАМРІНООООХРЕКМКТ-ЗСАМІРЕКВЕЛЕК кролик СаВМІБЕМААЕСІУПТІКСООдМУВУТОМЕАМРІНООСОУРЕУМТККІБВУСЕАЕБКАКА пацюк «ЯНКІБРМКТЕММАрТІБСОВАМАКУ СМЕАМРІНАОООУРВЕМКТ- о ООТМРОКЕВЕАЕК собака сани ЕРМИТЕММЕрУТМСОВМОУСИКАМРІНОООПУРЕКМКТ--З5УТРЕКВЕДЕК панжІКРМЕВЕМИМОТІКСООсМУВУТІИКАМРІНОМСПУВЕУМЕККОСОТЬЕІОКВЕВЕК ож ж ок жо жк кох. жож жожіежожк ж жо жо, жожожк У Ж ожжжжж

323 ФІГУРА зС 425 людина НЕМОСТАрЕКАКВКСЕМЧРКРОМІМАКМООМУСЬМЕВЕВІМИСКОВУКММРВІСТАЕМОМЕ яванська макака МЕС ТАПЕРАГСКОРММЕКРИМУМАКМОСМУВІ ЧІ ВЕАМИ КІ ЕММА ТІІАЕМОКЕ кролик ЕБУВСТАОРЕАГОЕОВММЕВеЕМТУУКМООМУЄТИСВОУ МеТКТЕТОрРОТТІВЕМОКЕ хом'як МЕУВСТАОКЕАКЯКСВММЕКРІКТМАКМООМУВЬМІВОУБМКІКІВБІОМРВІСІВЕМОМЕ пацюк БЕЕМВСТАСЕКАКОБСРМИМЕТАРОМТУЧЕМОСМУВІМІВОМТ МИТ КІЕУОМРВІСІЗЕМОКЕ собака ЕЕУВОТАОЕЕАКОЕСЕММЕВРОМТУУКМООМУВЕМІКОУБКИТКІЕТОМРВІБІБЕМОТЕ МЕУВСТАПЕКАКІЕСРМИМЕКРОКІМАКМСОМУЗІМОВЕУБМИІКІЕХОМеВІБІАЕВСИЕ жо жжжжжх ж жк ж ж жо окожжож жо ж жож жк жжжжж ж жжж ж жжжж «50 ав людина 0 ТОБВУКТЕСТТАІУММИМКЬОУСОВІВЬОБІВУКСУТАМНОТООСКЕКОВАХТІВВСТЬКУ яванська макака ТОСВУКТЕСТТАІУММЕМЕЬОУТОВЛІВСОЕТВУКСУТАМО І ОСКЕКОВАУТІВНОГЕХ миша ТрачІКТЕОТТАТУММЕМЕСМОУБОАІКЕрЕТВУКСУТАМТЬСООГЕКОрВАУТТВНСЬКУ омяк ТОБУЛОТЕОТТАТУММКМЕКОИ Ол ВБОСУВУКОЖТАМВСООВЕКИОрАУМІВКОМКУ пацюк о 0 ГТОЗРІКТЕОТТАТУММКЕНЕС МОМ ОВІОТОБІВУКОСУТАКЗЬСОСКЕКОУАУТОВНАОЬЕУ собака ТОЕБЖІКТЕОТТАТУММЕМРОМОУСОВІКЖЕОКІОУКОЖТАЙТЬСОСТЕКОСАУТТВНОСЕУ ТОЕНУКТЕОТТАТУММЕМІЇМОУБОДІВЕПКТОУКсЯтТАМЗЬЬООТЕМОрАУЗТАВСЬКУ роко. жожсКоК о жожожожожсксж ожожо сх жо всксох й Жококож жк о жк ко жожоко жк ков в с же 510 540 людина УСЕМВКОКЕВКРЕОЗАНУХКОГТІВЕМОКЗЬКЕОТРОУОСОБРСОЕБИКСУТЕВУСЕРЕБМА яванська макака МОРМЯКОККВКРКЕБАНУХКОЇ ТВЕМОКОЬКРАТРОУОБОКРОБЕЗШОУТЕВУТКРЕВУА миша УБЕМОЕОКЕВКРКЕББАНУУКОТІОЮМОКРІКЕВТРОМКОВТРСОВЕБИСУТЕВУБЕРЕЕТУ кролик УПЕМЗКОВЕВЕРКОВАНЖУКОУІСЕМСКТОКЕАТРОКОСОКРСОКОМОУТЕНВУТКРЕБУА паю 0 УСЕМЕКОКЕВЕРКТОАНУХУКОЇІОЕМСЕРІКЕВТРОМОбОКРСОКБИСУТЕВУТКРЕКМУ собака 0 УОЕМОКОКЕККРКОЗАНУУКОЇ ТОБМСЕРБОБУТРОИМКСОКРСОКВИСУТЕВУСКРЕКТУ УОКМЗКОКЕВКРКВЯАУХУКОТІОВМОЕТЯКЕВТРОМОСОКРОрГЕМОУТЕЯУБКРКУМА божжжж жо ж жк Кк жк жоож жЖжж жк ж ж. жо жоккожожожскокожсж кох ж жкок

ФІГУРА 50 во 52 людина паЕОКЕрвНСУУММАТОМНІ НЕМОВ КТВиВОСТВЕУМІКЕОЬЕМІАВМКУТНЯВЕД яванськамакака СОРОК БОРУЇСУУАМАТОМВІСНВУВОУВКТВОАОСТВКУМІККОЬЕМОАЕМКУТНХКЕКА мив БЕВОКТОРНЬУУЮВУТОМНІ С УВУКОУВКТВРЕОСТОТУВІНКВУЄМІАКМКУТНУЄТА прогих ЗЕРОКЕОРНІ УЮМАТОМЕМІ НЕУКСУВІКТНРАОСТОКІТІКЕОЬКМІАВМКУТНЕЕКА пацює 0 ЗЗРОБТОРНСУУИМАТОМАСТОВУЮСУВЬКТКРННСТОМУЄІКХКУЄМІАКМКУТНУЮТА собака е5РОБТОВНЬУИМУ ТОМ УВУЕСУВІКТАРЧОСТОУУВІЙКВАМЕМІАКМКУТИХОГА ЗБРОБВОРНЬХУУИМУТОМНІЬНЕУЕСУВИКТВРВОСТОвУВІКВОБЕМІАВММУТНУВЕА же ожожож жк о ж ж жжж жов жо ж жо жож ж Кк жк жк Ж ж кож х жжх жк 530 БО людина ІЖАЗУГРТСМІБАУМВОАСКУХВСУУВЕСТКОСІВАМУТІХУРТНАНІСПРЕВБТЬНАВО яванська макака КАР ТОМІЗАУМВОДЬВУХВСУУЧЕСТЬКрСІАМУТЬХУРТНАВЬСЬРЕВІЬНАСО миша БОЖТЯТІРТОМІВЕУКНОУТВЖУВОУУЕСИКІСМЕрМУТЬУНВТНВИ ОСТРІВ ЕБОЄ хом пОМАяУБЕТСсМЬВВУМВОДсВУУВОСУУутТЕСІКІМІВеМУуТОУ У ТНАНІ СІ ВАВЬБНОВО нацюх ПІМАТІСРТОМЬВЕУМВОУСКУХВСУУВЕСЬКІСУЗРМУТЬУИРТНЕНІСРЕРІТ МОВ собака ІПАТЧТСеТОоМІбХІМВОУзВУУвСсУУЧЕСТКОСІЗРМУТЬУВРТНВНІССРМИВЬБЕВСЮ ТОЖРОТМРТСМІЕТУМВОАДОВУУВСУЧОЕВБКМВІЄРМУТЬХХУРТНАДІСЬРЯРЬСИВОЮ жк ск скокожк ож окож жожожок ско жЖосжкжи ск око о кодю кокосовою Зожя ж 689 тей пюдиша 0 ЖІМРОТАКАРОАХАВІСКОКОООБУКОМІТІМЕРМНОЗРІУМВОСМОТУСААНМІВУАНА яванська макака МР ТУКАКОЛЖАСЬСРОВЬСОИКІМІТІМЕРМЕСВОТУМВООМОгУСААНМЬУАНА миша КІММЕТАКАКОПУАЕБСЕНЕЬСОГУКТМНІТІМЕРМВІ С ПМУМВТЗМОТУВААНМОМІАНА кролик ХОБРОТАКАКВОТАСІСКВЕВОСТІЮІМІТІМЕРМВООВУУ МВ ЗМОТУОААНММТАНА пашюк МЕМТУТАКАРОРУАСЬСЕОКЦСОГУКОКІТІМЕРМВОЗОМУМЕТЯКОТУВААНМЬМІАВА собака МІ МТМТАКАКОПУАСЬСЕКЕССОБУКІМІТІМЕВМВСЕОМУМЕОМОТУВААНМІ МІДНА І МАЗТАНАКОСХУАВЬСКОВІ СС КЬМІТІМЕВМВЬВрУУЗ НТ ВОГУВААНМЬСІВНА Ж Ж ко. жожо ож сх Ж ожожож ож ож око ож ожок ож ок ож Ж. ож КОМ ож жокок.

ФІГУРА БЕ тв зва людина ПАМЕБУрВОКАРЕОВСАМВІІНАОКАКРАМЕУАВОНУКААЕВКСОККІВМСАКРОВКТВ Яванська махаюа АЙ ВБУСОКВРЕОВОСАУВІВІНАБМАКРАМЕРУАОВНИВААВЕКІОКЕТАЖЕАЕРЬЕКТО миша ОУМНІУСНОХВРООПОАУВОЬЬНОВМАКРАМРЕУМОБЕИКАВЕКЕВОКЕТАМГАОРОВКТО ва ГУЙВЬХРВОЖТКРБОВСЛЬСЬВЬНЕОМАЕРАМРУУАЗНИОААЕВКЕОГЕІАМРАЕРЬККТО пецюк ОУКВІУрВОТВРУОНСАУВ ВНІ ОИУЄРАМРУУВВНИКАЛЕВУСЬКЕІАКЕАРРІОЖКТ собака ОУЙНІ ОКО ВГУОНСАУВЬВІНІСМАЕРАМРУУЮВНУКААБЕЕТОКЕІАМКАСРЬЕКТО ІУМНЬХОВЕХУЕРАОВСАУВЬСЬВІОМАКРАКРУАНЯЕИКААЕВР ЕК ВИЕАЕВОККТО жоосжов кож жжх о ж жк ж кжжж жк жжжж. жо жожожсж жк кожокож ж жо жожок ож 1 ай людина ПУБААМЕКЕХІАВКНЕВСТЬКОСАБРВОТЕАЕВВІБКОТУОКСАЇМНЕТТВЕУМНЕСІВОсЕ яванська макака ПУРААМВЕУТАВКНВВОБОЗАТЕВОТЕАКВВОСЬКОТУВЕСАІ НУ ТРЕКУМНЕСОСАСЕВ миша ПХРБУМКЕХУІТАВКМОВСОЕОЗБУБЕВЕТАККОВОУКОТУЮЕУАМНІТТВЕУІНКОСМ КВ, м'я ПУРУАМНЕХУІТАОКТВВСЬВОВУСРВЖВОАКЕВЕУКОДАрЕУАЬМНЕ ТТ ВИМИ КОМОССВ паціюк ПУВІАМЕКХІЛОКМООСсІЯВОУСРВЕТРЕЕВВЕУКОТІРЕКУАСБМНЕТТВЕКУТНКОММО ВВ собака ПУРБАМКЕТІАВККОВСЬВЕЗУБРВЕТІКЕБВІУКСТІОКУАЬВНЕТТАКУ ВКОБМТМС ПУРРАМЕЕХУІАВКМВОСсЬЕТЬеВЕТОЕНЕВОУКОААОЕУАИМНЕТТЕКУМНАВОМСЯВ.

кожжк Ек Жожож о жожося ско Ж по х п кох жЖожо сок ож ож жо жожк х вто За людина ТОВЕВрІОагОпІТНОЗІРТЕБАУІ РОСТ ВК ВИУВЕМУООМОІУЕТАВСІВООАОЕОО яванська макака УПА ОТОКІОГІТВІОВРТВОАХУТРИСУВКІ ОВИУВВМХСОМОЕХЕТАВСТОСОАККОО мища ПУАБВОУМОККОВІТВОЗБРОВІАУТРИСУВКІТ АНІВНМУВОВОІХІТАМСТООЬАБЕрО Ям ХрарерУОКЬОсІТЕБАВРЕКЦАУМРИСЕСКІСНИМЕММуСрІрУТІТАМСІРООАБОМО пацюк 5МАВВОМОКІОПІТВЬчЕРОВІАУМРИСАВИ ІСІ ОВМУСОМОТУгТАМОСІРОБАСЕМО собака ЗУАБНОУОКТОПітТВОЯБРЕВЬАМТРИСМНКІ Б СМІВНМУВОМОТУУТАМОТВОБАВЕОО УПАгЕОУОТІОВІТСТОБРОВБАУТРИСЕВКУБВИТОКМУСрУЛУЧІТАВСТІОБЬЕКМИ жокок Жожожожожок ож КО жож з ожожоді око Я Я Ж ко пе Я жкоскох ож А Ж

ФІГУРА БЕ ЗИ Зоо людічна ВиБКУУТ ВЕУ ЕОУСКАУНІрКУВІКСУУАЕКЕАКЕКоКрАКСРЕТВОТКАКВАТОТУМЕ, яванська макака ЗІКу ЕКУПОБУКАХОІПЕУВІКСУТАЕКЦІАКЕККРрВЕСТЕТООТКАКОдІОКУМК миша ОІВКУУЕКУУОВАБКАТТІПКУКІКСТУАЕКІТЕВКСЕРЕЕСТТТЕОКВАКОдУСКУвЕ як СЕБОУУТЕКУТОВЛІКАТЬІТОКІКІКОУУАРКУТЕККОКРВЕОККТВЕКАКВО ОК УК пацюк ПІНЕУУТЕКУТОВАБКАХБІПЕУКІКОУТАРКІТЕБЕВКРВЕСТЕТЕОТЕАКОВукттак, собака ЗІВКУУІККУУОКАСЕАУЬІОКУКІКСУТАЕКІТКЕКОКоВКСКРТООККАКоУОвХ и БОВЕХУПЕКУТОКАСКАНЬІОКУКУКСУХАККІТЕКЕКРВЕЗГЕТВЕЕКАКОБУСТИМЕ ж СЕ ж жк о жЖж жжж ЖЖ ки Жожожох жк жою сю жож жо кОжОж Кок кож жк ОЖО жокюх дож зай 1025 людина 7ІББНОтРЕЕМЕЗБЕСВОТОБМТЕСТУССКВУОККРОІКБОСОСТТВТЕИВОЬТАТРОВО яванська макака МІБКЕСТРВЕМВІВОСВОТОКМТЕСТУСЬКУСКЕРІТЕВОССККВТОУВЬОО СТІ КВ миша ІІ СІРАЕХВОРАСООРАЕОТОСТІСВЕБУЮКЕРІТЕКОССКІЗРБАУТЬВІТУ КЕНІЇ ом'як МІТВМСТРБЕМОСРАСМОТОСМРЕСТУСЬЬСЬОККРОТЕЕВССКЕСТЬУТЬВЕТТІКНЕВ пацюк ІІБВЛОКЕРЗЕТЕМРАССОРРЕСТОСТІСЯКЕТОККОРІРЕОССКІЗТЬАУТЬСІТІКЕНА, собака ПІВЕБЕОКЕЗЕМКОРАССОРРЕВТЕСАТСЕКОТОКАРОТКЕСОСТІБТІААБИСТТКЕВНА ІІВМВОсКРОБКВОРЕСЯЕТОВМУВСМУССКБУОКЕВСІКЕВССЕКаТІЬВІТЕВНКВ Ж я ж Ж я з кож ско ббожок сс во скож 18245 людина КЕВКРИКАКМЬОНІРТІККСКВуУВ- (КО ІВ МО:987)

яванська макака КВВКЕЖЕАКМСОНІРІККОКВУВи- (ЯКО їв МО:29)

миша кВЕКЕОКАВМООМІВІККСНяВУЮВ (БО ІВ МО:3813 кропик КВЕКРИКАКОБОНІВІККСНКНИЬВ (ЯКО то МОг410)

пацюк КВВ-ГНЕВКМІЕМІСЬКЕСНОВУЬО (8БО ЇВ МО:208)

собака КВВККОКАВМЬОМІРОЬВКСсНевВиКО (БО ТО МО:356)

ЖЕВЕКІНКАКМІОЧІРБККЗКМаБОВ (БО 10 МОг:412)

пкеожок Ж ж ЖЖ