JP2012529463A - 2型糖尿病を治療するための、glp−1とfgf21との組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
・2型糖尿病を治療するための、FGF21化合物とGLP-1化合物との組合せ;
・FGF21化合物およびGLP-1化合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む組成物;
・ベータ細胞の生存能を改善し、ベータ細胞のアポトーシスを低減し、かつ血中グルコースを低下させる2型糖尿病の治療方法(該方法は、すべて、患者に有効量のFGF21化合物とGLP-1化合物との組合せを投与することを含む);に関するものであり、ここで、
GLP-1化合物は、
i)デスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35、および/またはLys37の少なくとも1つを含み;
ii)少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基、またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり;
iii)C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの、全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むジカルボン酸のアシル基を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり(ここで、好ましくは、a)アシル基は、GLP-1ペプチドのリシン残基のε-アミノ基にリンカーを介して結合されており、b)該リンカーは、少なくとも1つのOEG基、および/または少なくとも1つのTrx基、および任意選択で付加的に少なくとも1つのGluを含む);かつ/または
iv)化合物G1を除く請求項28の化合物から選択され;ならびに/または
FGF21化合物は、
a)-1M、S71C、K56R、K59R、K69Rおよび/またはK122Rの少なくとも1つを含み;
b)システイン残基、好ましくは71Cなどの内部システイン残基のチオール基を介して修飾されたFGF21誘導体であり;
c)アルブミン結合部分を含むFGF21誘導体であり;
d)PEG化FGF21誘導体ではなく;
e)少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むFGF21誘導体であり;
f)脂肪酸またはジカルボン酸のアシルなどのアシル基であって、C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC18またはC20などの、全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むアシル基を含むアルブミン結合部分を含むFGF21誘導体であり(ここで、好ましくは、i)アシル基は、FGF21ペプチドのN-末端アミノ酸残基のアミノ基、例えば-1Mのアミノ基に、またはFGF21ペプチドの内部システイン残基のチオール基、例えば71Cのチオール基にリンカーを介して結合され、かつ好ましくはb)該リンカーは、少なくとも1つのOEG基、および/または少なくとも1つのGlu基を含む);かつ/または
g)SEQ ID NO:1を有するポリペプチドを除く請求項51の化合物から選択される。
GLP-1は、
i)デスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35および/またはLys37の少なくとも1つを含み;
ii)少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基、またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり;
iii)C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの、全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むジカルボン酸のアシル基を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり(ここで、好ましくは、a)アシル基は、GLP-1ペプチドのリシン残基のε-アミノ基にリンカーを介して結合しており、b)該リンカーは、少なくとも1つのOEG基、および/または少なくとも1つのTrx基、および任意選択で付加的に少なくとも1つのGluを含む);かつ/または
iv)化合物G1を除く請求項28の化合物から選択され;ならびに/または
FGF21化合物は、
(a)SEQ ID NO:1に比較して、次の修飾、-1G、-1C、-1A、-1S、Q27E、Q28R、A31E、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、V169aT、G170T、P171L、S172E、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、S181Kおよび/またはS181R、独立に任意選択でN-末端M(例えば、-1M)の少なくとも1つを;および/または
(b)SEQ ID NO:1に比較して、25個までのアミノ酸残基、好ましくは20個までのアミノ酸残基、より好ましくは15個までのアミノ酸残基、さらにより好ましくは10個までのアミノ酸残基、または最も好ましくは6個までのアミノ酸残基からなるN-末端伸長(ここで、N-末端で伸長しているアミノ酸残基の少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少なくとも90%は、前記FGF21類似体が、高々210個のアミノ酸残基、好ましくは高々209個のアミノ酸残基、より好ましくは高々206個のアミノ酸残基を含むとの条件で、さらにN-末端伸長が単一のアミノ酸のみからなるなら、前記アミノ酸はMetではないとの条件で、GまたはSである)を含み;このようなFGF21化合物の具体例が、[-1A,71C,121Q,166F,167G,168L,171L,172E,173A,174V,179F,180E,des181]FGF21である。
用語「FGF21化合物」とは、本明細書中で使用する場合、天然のヒトFGF21、ならびにFGF21活性を維持しているその類似体、融合ペプチド、および誘導体を指す。
・N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノブチリル)[Arg34]GLP-1(7-37):
・N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
・N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
・N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
・およびこれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル、またはエステルから選択される、実施形態1から27のいずれか一つに記載の使用。
・SEQ ID NO:1を有するポリペプチド(ヒトFGF21);
・付加されたN-末端Metを含むSEQ ID NO:1を有するポリペプチド(Met-FGF21_ヒト、化合物F1);
・S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エチルカルバモイル}メチル)[Cys71]Met-FGF21(化合物F2);
・N-α1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg56,Arg59,Arg69,Arg122]-Met-FGF21(化合物F3);ならびに
・これらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル、またはエステルから選択される、実施形態1から50のいずれか一つに記載の使用。
・N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)(化合物G3)と一緒に、付加されたN-末端Met(化合物F1)を好ましくは含むSEQ ID NO:1(ヒトFGF21)を有するポリペプチド;
・N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノブチリル)[Arg34]-GLP-1-(7-37)(化合物G1)と一緒に、付加されたN-末端Metを好ましくは含むSEQ ID NO:1(ヒトFGF21)を有するポリペプチド;
・N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37)(化合物G4)と一緒に、付加されたN-末端Met(化合物F1)を好ましくは含むSEQ ID NO:1(ヒトFGF21)を有するポリペプチド;あるいは
・これらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル、またはエステルである、実施形態52に記載の使用。
GLP-1化合物が、
i)デスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35、および/またはLys37の少なくとも1つを含み;
ii)少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基、またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり;
iii)C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むジカルボン酸のアシル基を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり(ここで、好ましくはa)アシル基は、GLP-1ペプチドのリシン残基のε-アミノ基にリンカーを介して結合されており、b)該リンカーは、少なくとも1つのOEG基、および/または少なくとも1つのTrx基、および任意選択で付加的に少なくとも1つのGluを含む);かつ/または
iv)化合物G1を除く実施形態28の化合物から選択され;
ならびに/または
FGF21化合物が、
a)-1M、S71C、K56R、K59R、K69R、および/またはK122Rの少なくとも1つを含み;
b)システイン残基、好ましくは71Cなどの内部システイン残基のチオール基を介して修飾されたFGF21誘導体であり;
c)アルブミン結合部分を含むFGF21誘導体であり;
d)PEG化FGF21誘導体ではなく;
e)少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基、またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むFGF21誘導体であり;
f)脂肪酸またはジカルボン酸のアシルなどのアシル基であって、C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC18またはC20などの全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むアシル基、またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むFGF21誘導体であり(ここで、好ましくはi)アシル基は、FGF21ペプチドのN-末端アミノ酸残基のアミノ基に、例えば-1Mのアミノ基に、またはFGF21ペプチドの内部システイン残基のチオール基に、例えば、71Cのチオール基にリンカーを介して結合され、かつ好ましくはb)該リンカーは、少なくとも1つのOEG基、および/または少なくとも1つのGlu基を含む);かつ/または
g)SEQ ID NO:1を有するポリペプチドを除く実施形態51に記載の化合物から選択される;組成物。
GLP-1化合物が、
i)デスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35、および/またはLys37の少なくとも1つを含み;
ii)少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基、またはその薬学的に許容される塩を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり;
iii)C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むジカルボン酸のアシル基を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であり(ここで、好ましくはa)アシル基は、GLP-1ペプチドのリシン残基のε-アミノ基にリンカーを介して結合されており、b)該リンカーは、少なくとも1つのOEG基、および/または少なくとも1つのTrx基、および任意選択で付加的に少なくとも1つのGluを含む)、かつ/または
iv)化合物G1を除く実施形態28の化合物から選択され、
ならびに/またはFGF21化合物が、
(a)SEQ ID NO:1に比較して次の修飾:独立に任意選択でN-末端M(例えば、-1M)を伴う、-1G、-1C、-1A、-1S、Q27E、Q28R、A31E、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、V169aT、G170T、P171L、S172E、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、S181Kおよび/またはS181Rの少なくとも1つ;および/または
(b)SEQ ID NO:1に比較して、25個までのアミノ酸残基、好ましくは20個までのアミノ酸残基、より好ましくは15個までのアミノ酸残基、さらにより好ましくは10個までのアミノ酸残基、最も好ましくは6個までのアミノ酸残基のN-末端伸長(ここで、N-末端から伸長するアミノ酸残基の少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少なくとも90%は、前記FGF21類似体が、高々210個のアミノ酸残基、好ましくは高々209個のアミノ酸残基、より好ましくは高々206個のアミノ酸残基を含むとの条件、さらにN-末端伸長が単一アミノ酸のみからなるなら、前記アミノ酸はMetではないとの条件で、GまたはSである)を含む、組成物。
以下の実施例は本発明を説明するのに役立つ。
本明細書中では、以下の省略形を使用する:DCMはジクロロメタンであり、DICはジイソプロピルカルボジイミドであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DPBSはダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水であり、DVBはジビニルベンゼンであり、EDACは(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩であり、fmocは9H-フルオレン-9-イル-メトキシカルボニルであり、hは時間であり、HEPESは4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸であり、HOAtは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールであり、HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、IBMXは3-イソブチル-1-メチルキサンチンであり、Inpはイソニペコチン酸であり、IPTGはイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシドチェックであり、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、MALDI-TOF MSはマトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法であり、MeOHはメタノールであり、minは分であり、ナノES-MSは、ナノ-エレクトロスプレータンデム質量分析法であり、NMPは1-メチル-ピロリジン-2-オンであり、OEGは8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸であり、OtBuはtert-ブチルエステルであり、PBSはリン酸緩衝化生理食塩水であり、RTは室温であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、TIPSはトリイソプロピルシランであり、Trisはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは2-アミノ-2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジオールであり、Trxはトラネキサム酸であり、TSTUはO-(N-スクシミジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、UPLCは超高速液体クロマトグラフィーである。
LCMSの方法1(LCMS1)
Agilent TechnologiesのLC/MSD TOF(G1969A)質量分析計を使用して、Agilent 1200シリーズHPLCシステムから溶出した後のサンプルの質量を確認した。タンパク質スペクトルのデコンボリューションを、Agilentのタンパク質確認ソフトウェアを用いて計算した。
溶離液:
A:0.1%トリフルオロ酢酸/水
B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
カラム:Zorbax 5μm、300SB-C3、4.8×50mm
グラジエント:15分で25%〜95%アセトニトリル
Perkin Elmer Sciex API3000質量分析計を使用して、Perkin Elmerシリーズ200HPLCシステムから溶出した後のサンプルの質量を確認した。
溶離液:
A:0.05%トリフルオロ酢酸/水
B:0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
カラム:Waters Xterra MS C-18、×3mm(内径)、5μm
グラジエント: 7.5分で5%〜90%アセトニトリル、1.5ml/分
Waters Micromass ZQ質量分析計を使用して、Waters Alliance HT HPLCシステムから溶出した後のサンプルの質量を確認した。
溶離液:
A:0.1%トリフルオロ酢酸/水
B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
カラム:Phenomenex、Jupiter C4、50×4.60mm(内径)、5μm
グラジエント:7.5分で10%〜90%B、1.0ml/分
以下のGLP-1化合物を調製した(すべて、GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:3)の類似体の誘導体である)。
・化合物G1:
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)、これは、Arg34Lys26(Nε-(γ-グルタミル(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)-OHとも称される:
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
LCMS:m/z=1046(M/4)
計算値(M)=4184.8
A:0.1%ギ酸/水
B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
を含む2つの溶離液貯槽に連結した。
分析は、室温(RT)で、適切な容積(好ましくは2〜10μL)のサンプルをカラムに注入し、そのカラムをAとBとのグラジエントで溶離することによって実施した。使用するHPLC条件、検出器の設定、および質量分析計の設定を次表に示す:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm
グラジエント:4.0分で線形的に5%〜95%アセトニトリル、0.4ml/分
検出:214nm(DAD(ダイオードアレイ検出器)からのアナログ出力)
MSイオン化方式:API-ES(大気圧イオン化エレクトロスプレー)、走査100〜2000amu(原子質量単位)、ステップ0.1amu。
以下のFGF21化合物を調製した:
・化合物F1:
天然ヒトFGF21(SEQ ID NO:1)、しかし、大腸菌(E.coli)中での発現によりN-末端Metを有する、すなわちMet-FGF21_ヒト。
化合物F1のS71C類似体を、次の試薬:
化合物F1のK56R、K59R、K69R、K122R類似体を、次の試薬:
1 MDSDETGFEH SGLWVSVLAG LLLGACQAHP IPDSSPLLQF GGQVRQRYLY
51 TDDAQQTEAH LEI REDGTVG GAADQSPESL LQLKALKPGV IQILGVKTSR
101 FLCQRPDGAL YGSLHFDPEA CSFRELLLED GYNVYQSEAH GLPLH LPGNK
151 SPHRDPAPRG PARFLPLPGL PPALPEPPGI LAPQPPDVGS SDPLSMVGPS
201 QGRSPSYAS
・ステップ1:fmoc-エチレンジアミン2-クロロトリチル樹脂
5.8g(7.5mmol)の2-クロロトリチルクロリド樹脂(100〜200メッシュ、1%DVB、1.3mmol/gの負荷量)を、DCM(80mL)中で約1時間膨潤させ、次いで、液体を排出した。Fmoc-エチレンジアミン塩化水素を、NMP(30mL)およびDCM(30mL)およびDIPEA(5当量、6.42mL)中に懸濁した。この懸濁液を樹脂に添加し、3時間振盪した。樹脂から液体を排出し、17:2:1のDCM:MeOH:DIPEA、DCM、NMP、およびDCM(3×80mL)で洗浄した。樹脂を、デシケーター中、KOH/NaOH上で乾燥した。
3mmolのfmoc-エチレンジアミン2-クロロトリチル樹脂を、CEM Libertyマイクロ波ペプチド合成装置およびfmocをベースにした固相ペプチド方法論を使用して修飾した。樹脂を、NMP(60mL)中で膨潤させ、液体を排出した。
5%ピペリジン/NMP(60mL)を使用し30秒間加熱して、樹脂からFMOCを脱保護し、液体を排出し、NMP(60ml)、続いてさらなる5%ピペリジン/NMP(60mL)で洗浄し、70〜75℃で3分間加熱し、続いて、NMP(4×60mL)で洗浄した。樹脂に、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジ-オキサオクタン酸の0.3M溶液+0.3M HOAT/NMP(45mL)、続いて、0.75M溶液DIC/NMP(18mL)を添加した。反応物を、70〜75℃に10分間加熱し、続いて、NMP(4×60mL)で洗浄した。
5%ピペリジン/NMP(60mL)を使用し30秒間加熱して、樹脂からFMOCを脱保護し、液体を排出し、NMP(60ml)、続いてさらなる5%ピペリジン/NMP(60mL)で洗浄し、70〜75℃で3分間加熱し、続いて、NMP(4×60mL)で洗浄した。樹脂に、Fmoc-Glu-OtBuの0.3M溶液+0.3M HOAT/NMP(45mL)、続いて、0.75M溶液DIC/NMP(18mL)を添加した。反応物を、70〜75℃に10分間加熱し、続いて、NMP(4×60mL)で洗浄した。
5%ピペリジン/NMP(60mL)を使用し30秒間加熱して樹脂からFMOCを脱保護し、液体を排出し、NMP(60ml)、続いてさらなる5%ピペリジン/NMP(60mL)で洗浄し、70〜75℃で3分間加熱し、続いて、NMP(4×60mL)で洗浄した。樹脂に、オクタデカン酸モノ-tert-ブチルエステルの0.3M溶液+0.3M HOAT/NMP(45mL)、続いて、0.75M溶液DIC/NMP(18mL)を添加した。反応物を、70〜75℃に10分間加熱し、続いて、NMP(4×60mL)で洗浄した。
樹脂を95:2.5:2.5のTFA/TIPS/水で1時間処理した。樹脂を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。アセトニトリルを添加し、サンプルを再濃縮した。粗生成物を、HPLC(10〜50%アセトニトリル、0.1%TFA、60mL/分、C18、50mm×200mm、15Å)で精製した。LCMS2 m/z:777(M+1)。
N-マレオイル-β-アラニン(0.65mmol、110mg)をNMPに溶解した。EDAC(0.65mmol、125mg)およびHOBt(0.65mmol、88mg)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。17[(S)-3-(2-{2-[(2-{2-[(2-アミノエチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)-1-カルボキシプロピルカルバモイル]ヘプタデカン酸(0.65mmol、504mg)のNMP(5mL)溶液を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。粗生成物を、HPLC(25〜65%アセトニトリル、0.1%TFA、60mL/分、C18、50mm×200mm、15Å)で精製して、200mgの表題化合物を得た。LCMS2 m/z:927.8(M+1)。
上記のように調製されたK122C Met-FGF21類似体(K122CおよびN-末端Mを有するSEQ ID NO:1)中の122位のCys残基を、チオール基の位置で上記のように調製された次の試薬で修飾した:
19-{(S)-1-カルボキシ-3-[2-(2-{[2-(2-{[2-(2-ヨードアセチルアミノ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}ノナデカン酸の調製:
・ステップ1:19-[(S)-3-(2-{2-[(2-{2-[(2-アミノエチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)-1-tert-ブトキシカルボニルプロピルカルバモイル]ノナデカン酸tert-ブチルエステル
19-{(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-[2-(2-{[2-(2-カルボキシメトキシエトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}ノナデカン酸tert-ブチルエステル(500mg)のアセトニトリル(15ml)溶液に、TSTU(224mg)およびDIPEA(0.13ml)を添加した。室温で2時間撹拌した後、この混合物を、エチレンジアミン(0.50ml)のアセトニトリル(5ml)溶液中に注いだ。2時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残留物を、1N NaOH(100ml)および酢酸エチル(400ml)中で撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、白色固体を得た。この固体を、エタノール中で撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮してシロップを得た。収量:250mg(48%)。LCMS3:理論質量=916.26、実測値=926.7。
ヨード酢酸(60mg)のDCM(8ml)溶液に、TSTU(90mg)およびDIPEA(0.05ml)を添加した。室温で60分間撹拌した後、19-[(S)-3-(2-{2-[(2-{2-[(2-アミノエチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)-1-tert-ブトキシカルボニルプロピルカルバモイル]ノナデカン酸tert-ブチルエステル(0.25g)のDCM(8ml)溶液およびDIPEA(0.05ml)を添加した。120分間撹拌した後、混合物をDCM(100ml)で希釈し、1N HCl(50ml)を添加した。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、エタノールと共に共濃縮して固体化合物を得た。収量225mg(76%)。LCMS3:理論質量=1084.2、実測値=1084.8。
19-{(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-[2-(2-{[2-(2-{[2-(2-ヨードアセチルアミノ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}ノナデカン酸tert-ブチルエステル(225mg)をTFA(10ml)で90分間処理した。混合物を真空で濃縮し、トルエンと共に2回共濃縮した。残留物を、A-緩衝液:0.1%TFA/水、B-緩衝液:0.1%TFA/アセトニトリル、45分にわたる10〜80%Bのグラジエント、流速:20ml/分、C18カラム、30mm×250mm、110Åを使用するHPLCで精製した。収量45mg(22%)。LCMS3:理論質量:971.98、実測値:972.6。
一般には上記のように調製されるK56R、K59R、K69R、K122R Met-FGF21類似体(K56R、K59R、K69R、K122RおよびN-末端Mを有するSEQ ID NO:1)中のN-末端Met残基を、α-アミノ基の位置で、次の試薬を用いて修飾した:
この生体外での実施例は、FGF21およびGLP-1化合物での処置に応答して、糖尿病性db/dbマウス由来の膵島がグルコース刺激に応答してインスリンを放出する能力を回復する能力を調べるものである。
動物を、頚椎脱臼法によって屠殺し、発泡ポリスチレン(Styrofoam)プレート上にピンで固定した。膵臓を取り出し、5mlのコラゲナーゼ(Life Science、グレードII、カタログ番号100502、300単位/ml)を含むPackardバイアルに移し(1膵臓/バイアル)、このバイアルはすべての膵臓を除去するまで氷上に保持した。次いで、膵臓を、Grant/Edmund S25サーモシェーカー中、200ストローク/分、37℃で5分間振盪した。組織を、5mlのコラゲナーゼ(150単位/ml、上清液を廃棄)を含む新たなバイアルに移し、サーモシェーカー中で再び5分間振盪した。組織を、さらに、サーモシェーカー上で3〜5分間振盪し、以後、振盪はすべて、そのたびごとに手で5〜10秒間行う。これらのステップを、すべての組織が消化されるまで繰り返した。経過を、実体顕微鏡下で継続的に追跡し、消化されたら、組織を集め、漸次より少数のチューブ中に捕集した。すべての上清液を、HBSS+0.5%NCS(Gibcoカタログ番号14060からのHBSS(10×)を使用前にH2Oで10倍希釈する、Gibcoカタログ番号26010-066からの新生ウシ血清(NCS))で3回洗浄し、各洗浄の間に氷上で5分間放置して沈降させ、それに続いて、膵島を採集するよう準備した。膵島を、少量の上清液をペトリ皿に移し、HBSS+NCSで満たし、続いてコンストリクションピペットで新たなペトリ皿に(マウスピペット操作で)移すことによって精製した。そこから、膵島を、純粋になるまで再採集し、次いでRPMI 1640培地(Gibcoカタログ番号61870-010)+10%NCS中、37℃でインキュベートした。
この生体外での実施例は、ラット膵島細胞腫ベータ細胞(INS-1)のFFA(遊離脂肪酸)誘発性アポトーシスに対するFGF21およびGLP-1化合物の影響について調べるものである。
このインビボでの急性研究は、FGF21およびGLP-1化合物のdb/dbマウスの血中グルコースレベルに対する効果を調べるものである。
23匹のdb/dbマウス(デンマークTaconic社からの、雄性C57BLKS db/db、15〜16週齢)
0.125mg/kgのヒトFGF21(化合物F1)(n=11)、または媒質(n=12)を1日1回で3日間皮下投与した。媒質は、滅菌PBS-緩衝液(DPBS、Gibcoカタログ番号14190)とした。
次いで、双方の動物群に媒質またはGLP-1化合物G4のどちらかを1ナノモル/kgで投与した(n=5〜6)。G4化合物とは、アルブミン結合剤でのその誘導体化のために延長された半減期を有するGLP-1類似体である。GLP-1または媒質の投与は、最後のFGF21または媒質を投与して1時間後に、皮下で与えられた。
GLP-1化合物を投与して0〜48時間後の血中グルコースを測定するために、尾部先端から10μlの血液サンプルを採取した。
結果は、媒質群、GLP-1群、FGF21群、および組合せ群についてのグルコース曲線下面積(AUC)を使用して分析した。
AUCvehicle-((AUCvehicle-AUCFGF21)+(AUCvehicle-AUCGLP-1))
を使用して計算した。
このインビボでの亜慢性投与研究は、GLP-1およびFGF21化合物の血中グルコースに対する効果を調べるものである。研究は、db/dbマウス(実施例5に記載のような)で実施した。
48匹のdb/dbマウス、雄性、研究開示時点で11〜12週齢。
(i)0.5mg/kgのヒトFGF21(化合物F1、n=12)、(ii)30ナノモル/kgのGLP-1化合物G1(n=12)、(iii)0.5mg/kgの化合物F1と30ナノモル/kgの化合物G1との組合せ(n=12)、または(iv)媒質(滅菌PBS緩衝液、n=12)のどれかを、1日2回皮下で投与した。
すべての群に21日間投与した。
週1回の血中グルコースの測定のために、尾部先端から10μlの血液サンプルを採取した。
次のアッセイは、GLP-1化合物の活性(能力)を測定するのに使用することができる。簡潔には、GLP-1化合物が、ヒトGLP-1受容体を含む媒質中でサイクリックAMP(cAMP)の形成を刺激する能力を測定する。
次のアッセイは、FGF21化合物の生物学的活性または能力を測定するのに使用することができる。
Claims (15)
- 2型糖尿病を治療するための薬剤を調製するための、FGF21化合物とGLP-1化合物との組合せの使用。
- GLP-1化合物が、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むか、あるいは最大で15個のアミノ酸の置換、欠失、および/または付加を有するSEQ ID NO:3または4の類似体である、請求項1に記載の使用。
- GLP-1化合物が、アルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体である、請求項1から2のいずれか一項に記載の使用。
- アルブミン結合部分が、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基を、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項3に記載の使用。
- アルブミン結合部分が、脂肪酸またはジカルボン酸のアシル、例えばヘキサデカノイル-および15-カルボキシペンタデカノイル-などのアシル基であって、C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20など、全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むアシル基、あるいはその薬学的に許容される塩を含む、請求項3から4のいずれか一項に記載の使用。
- GLP-1化合物が、
・N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
・N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
・N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
・N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
および
・これらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル、またはエステル;
から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。 - FGF21化合物が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むか、あるいはその最大で30個のアミノ酸の置換、欠失、および/または付加を有する類似体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- FGF21化合物が、アルブミン結合部分を含むFGF21誘導体である、請求項1から40のいずれか一項に記載の使用。
- アルブミン結合部分が、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは2つの遊離カルボン酸基、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項9に記載の使用。
- アルブミン結合部分が、脂肪酸またはジカルボン酸のアシル、例えば17-カルボキシヘプタデカノイル-および19-カルボキシノナデカノイル-などのアシル基であって、C12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC18またはC20など、全部で12〜24個の炭素原子を好ましくは含むアシル基、あるいはその薬学的に許容される塩を含む、請求項9から10のいずれか一項に記載の使用。
- アシル基が、FGF21ペプチドのN-末端アミノ酸残基のアミノ基、例えば-1Mのアミノ基に、またはFGF21ペプチドの内部システイン残基のチオール基、例えば71Cのチオール基にリンカーを介して結合されており、ここで、該リンカーは、少なくとも1つのOEG基(OEGとは8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸である)、および/または少なくとも1つのGlu(グルタミン)基を好ましくは含む、請求項11に記載の使用。
- FGF21化合物が、
・SEQ ID NO:1を有するポリペプチド(ヒトFGF21);
・付加されたN-末端Metを有するSEQ ID NO:1を有するポリペプチド(Met-FGF21_ヒト化合物F1);
・S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エチルカルバモイル}メチル)[Cys71]Met-FGF21(化合物F2);および
・N-α1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg56,Arg59,Arg69,Arg122]-Met-FGF21(化合物F3);ならびに
・これらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキル、またはエステル;
から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。 - 化合物が、同時および/または逐次的に投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
- 2型糖尿病を治療するための、FGF21化合物とGLP-1化合物との組合せ。
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