JP2011520847A - 遅効型y2及び/又はy4レセプターアゴニスト - Google Patents
遅効型y2及び/又はy4レセプターアゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011520847A JP2011520847A JP2011508945A JP2011508945A JP2011520847A JP 2011520847 A JP2011520847 A JP 2011520847A JP 2011508945 A JP2011508945 A JP 2011508945A JP 2011508945 A JP2011508945 A JP 2011508945A JP 2011520847 A JP2011520847 A JP 2011520847A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethoxy
- xaa
- seq
- acetyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 102000028435 Neuropeptide Y4 receptor Human genes 0.000 title claims description 30
- 108010002245 Neuropeptide Y4 receptor Proteins 0.000 title claims description 30
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 title claims description 28
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 title claims description 28
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 10
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 471
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 266
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 248
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 213
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 149
- -1 Val Chemical compound 0.000 claims description 139
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 113
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 113
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 53
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 49
- 101000585528 Homo sapiens Peptide YY Proteins 0.000 claims description 46
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 40
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 40
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 33
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 28
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 27
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 27
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 25
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 23
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 22
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 22
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 21
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 20
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 15
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 10
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 9
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 9
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 claims description 5
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical group C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 claims description 4
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical group C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 4
- 108010020532 tyrosyl-proline Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 72
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 43
- 101150118523 LYS4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 215
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 207
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 151
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 100
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 97
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 48
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 46
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 46
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 40
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 36
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 30
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 23
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 17
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 14
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 14
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 101000983116 Homo sapiens Pancreatic prohormone Proteins 0.000 description 12
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N pyy peptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 10
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 10
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 10
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 108010079103 peptide YY (1-36) Proteins 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 7
- 150000008131 glucosides Chemical group 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 6
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 6
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 201000009863 inflammatory diarrhea Diseases 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 235000021232 nutrient availability Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 4
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 4
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 4
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical group [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 3
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 101100285688 Caenorhabditis elegans hrg-7 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 3
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 102400000094 Neuropeptide K Human genes 0.000 description 3
- 101800000923 Neuropeptide K Proteins 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 3
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWFMFISJOAWOMB-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(3-aminopropoxy)propanoic acid Chemical compound NCCCOC[C@H](N)C(O)=O XWFMFISJOAWOMB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKALLSVICJPZTM-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O WKALLSVICJPZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010004016 Bacterial diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000022453 Clostridium infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-O N-dodecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS(O)(=O)=O IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 2
- SLTGLTLBIVDQKE-BYPYZUCNSA-N O-(2-aminoethyl)-L-serine Chemical compound NCCOC[C@H](N)C(O)=O SLTGLTLBIVDQKE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DWKPZOZZBLWFJX-UHFFFAOYSA-L calcium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate Chemical compound [Ca+2].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC.CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC DWKPZOZZBLWFJX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- IYGFDEZBVCNBRU-UHFFFAOYSA-L disodium sulfuric acid sulfate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O IYGFDEZBVCNBRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- VUFOSBDICLTFMS-UHFFFAOYSA-M ethyl-hexadecyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC VUFOSBDICLTFMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023876 human Y acceptor Proteins 0.000 description 2
- 102000054584 human Y acceptor Human genes 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007455 ileostomy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMWKZHPREXJQGR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO UMWKZHPREXJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N octadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- CACRHRQTJDKAPJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC CACRHRQTJDKAPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- IYPNVUSIMGAJFC-JUWYWQLMSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 IYPNVUSIMGAJFC-JUWYWQLMSA-M 0.000 description 2
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044697 tropical sprue Diseases 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GTQCHJYVKDXMRU-YMEALESQSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-6-hexadecoxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GTQCHJYVKDXMRU-YMEALESQSA-N 0.000 description 1
- ZWEVPYNPHSPIFU-AUGHYPCGSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-[3-[3-[[(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]propyl-[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenan Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)N(CCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)CCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 ZWEVPYNPHSPIFU-AUGHYPCGSA-N 0.000 description 1
- ORUDEUCNYHCHPB-OUUBHVDSSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-tetradecoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ORUDEUCNYHCHPB-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DDLYNVBJVVOUGB-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(N)=C1 DDLYNVBJVVOUGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HTIRACJYHNKUDG-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-sulfanylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(S)=C1 HTIRACJYHNKUDG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CNC=N1 KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-4-butylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCSCC[C@H](N)C(O)=O LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IBCKYXVMEMSMQM-JTQLQIEISA-N (2s)-3-(3-acetylphenyl)-2-aminopropanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 IBCKYXVMEMSMQM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZXSBHXZKWRIEIA-JTQLQIEISA-N (2s)-3-(4-acetylphenyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 ZXSBHXZKWRIEIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BUVCJVSDXCCEOY-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(ethylamino)pentanoic acid Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BUVCJVSDXCCEOY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGYPVAZWNDHV-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)OC1=CC=CC=C1 AQZGYPVAZWNDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 12-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-12-oxododecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHSSUWJKIEVGQ-UHFFFAOYSA-N 14-methyl-1-(14-methylpentadecoxy)pentadecane Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCC(C)C SIHSSUWJKIEVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVWMRQFVUOPJT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(N)=O)S1 BEVWMRQFVUOPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAICFWDJMWEXAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCS IAICFWDJMWEXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZJTTCSSFCNEM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylpropan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(S)NCC(O)=O ZNZJTTCSSFCNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDAPNVYSDTSFM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-undecoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O ULDAPNVYSDTSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBTIFBJEYFLFFW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylazaniumyl)acetate Chemical compound OCNCC(O)=O WBTIFBJEYFLFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXRJWYPGWVOVKK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethylsulfanyl)ethylamino]acetic acid Chemical compound NCCSCCNCC(O)=O MXRJWYPGWVOVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKODLHVFJRCQME-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-decoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCOCCOCCOCCO UKODLHVFJRCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCO FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVRFCBLVIJHQY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCO FSVRFCBLVIJHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVLVYLYOMHUGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-octoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCOCCOCCOCCO XIVLVYLYOMHUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPXCCCUFZBDQE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-tetradecoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCO NBPXCCCUFZBDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMWIUUCZFNLHL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-decoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO ASMWIUUCZFNLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARYCGKAYBBHAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-tetradecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO OARYCGKAYBBHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXPOSPGRHYIHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-decoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO QAXPOSPGRHYIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZQCJWPIYNMQG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO CJZQCJWPIYNMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRHZMGASXVJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO SCRHZMGASXVJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDKHKVFLIYGKY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTDKHKVFLIYGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCFEGKCRWEVSN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OJCFEGKCRWEVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFCAQWHTQFNHS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO UOFCAQWHTQFNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTZEQVWUZNMIY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO BGTZEQVWUZNMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHIUNMOTRUVPG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DWHIUNMOTRUVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKWNQSRRXIGSA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-tetradecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JEKWNQSRRXIGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMHIOBAHVUDGS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-decoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO UJMHIOBAHVUDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXCYCTVMORDCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO WPXCYCTVMORDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHAZFYVKWSFIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-tetradecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NHHAZFYVKWSFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOTUJUSJVIXDW-YEUHZSMFSA-N 2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]acetic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 DLOTUJUSJVIXDW-YEUHZSMFSA-N 0.000 description 1
- VVVDGSCGBGBGFN-UHFFFAOYSA-O 2-[decoxy(hydroxy)phosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C VVVDGSCGBGBGFN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical group CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- CMOAVXMJUDBIST-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,12,15,18-Hexaoxadotriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO CMOAVXMJUDBIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJELOWOAIAAUJT-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,12,15-pentaoxatricosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO MJELOWOAIAAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRAABPTWGFNIU-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O QZRAABPTWGFNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 3-[dimethyl-[3-[[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]propyl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 0.000 description 1
- TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 3-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SVXTXHMUVFISPP-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-methylbutane-2-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(C)(C)CC[NH3+] SVXTXHMUVFISPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124035 Amylin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000000028 D-cysteine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(S[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- ZHUOOEGSSFNTNP-JMKDMENQSA-N Deoxycholic acid methyl ester Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 ZHUOOEGSSFNTNP-JMKDMENQSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101710156525 Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- JRXQPFBKHYDFPV-CUYCEIPOSA-N Glycolithocholic acid ethyl ester Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)NCC(=O)OCC)[C@@]2(C)CC1 JRXQPFBKHYDFPV-CUYCEIPOSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N L-canavanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCONC(N)=N FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N L-thialysine Chemical compound NCCSC[C@H](N)C(O)=O GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N N(6)-methyl-L-lysine Chemical compound CNCCCC[C@H](N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108050002826 Neuropeptide Y Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012301 Neuropeptide Y receptor Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N O-guanidino-DL-homoserine Natural products OC(=O)C(N)CCON=C(N)N FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Chemical class 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101001032756 Rattus norvegicus Granzyme-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229920013803 TRITON CF-21 Polymers 0.000 description 1
- 229920013804 TRITON CF-32 Polymers 0.000 description 1
- 229920013807 TRITON DF-12 Polymers 0.000 description 1
- 229920013808 TRITON DF-16 Polymers 0.000 description 1
- 229920013816 TRITON QS-44 Polymers 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N Uzarigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N Zwittergent 3-14 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000027746 artery morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N digitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- HYRCABZTENESBR-UHFFFAOYSA-L disodium hexane sulfate Chemical compound CCCCCC.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+] HYRCABZTENESBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OMTOSGFDTBPXGW-UHFFFAOYSA-L disodium pentane sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCC.[O-]S([O-])(=O)=O OMTOSGFDTBPXGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940018614 docusate calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940018600 docusate potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- FFGSPQDSOUPWGY-UHFFFAOYSA-M dodecyl-ethyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC FFGSPQDSOUPWGY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005421 electrostatic potential Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- XBSQTYHEGZTYJE-OETIFKLTSA-N glycolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 XBSQTYHEGZTYJE-OETIFKLTSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N laureth-5 Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YFVGRULMIQXYNE-UHFFFAOYSA-M lithium;dodecyl sulfate Chemical compound [Li+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O YFVGRULMIQXYNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IBXYFQYYVRYALP-UHFFFAOYSA-N molport-003-926-405 Chemical compound Cl[I-](Cl)(Cl)Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBXYFQYYVRYALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- FQTLDLXUUAKGRV-UHFFFAOYSA-N nonyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C FQTLDLXUUAKGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N octaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N octaethyleneglycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(O)=O NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007694 polyacrylamide gel isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002098 selective ion monitoring Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AAYACJGHNRIFCT-YRJJIGPTSA-M sodium glycochenodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 AAYACJGHNRIFCT-YRJJIGPTSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940067741 sodium octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- WDFRNBJHDMUMBL-OICFXQLMSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-OICFXQLMSA-M 0.000 description 1
- FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCS([O-])(=O)=O)C=C1 FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromoethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCBr HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XQCHMGAOAWZUPI-UHFFFAOYSA-M sodium;butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCS([O-])(=O)=O XQCHMGAOAWZUPI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFRKJMRGXGWHBM-UHFFFAOYSA-M sodium;octyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O WFRKJMRGXGWHBM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPAWNPCNZAPTKA-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCS([O-])(=O)=O NPAWNPCNZAPTKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N taurolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- WBWDWFZTSDZAIG-UHFFFAOYSA-M thonzonium bromide Chemical compound [Br-].N=1C=CC=NC=1N(CC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCC)CC1=CC=C(OC)C=C1 WBWDWFZTSDZAIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950005767 tonzonium bromide Drugs 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- HNJXPTMEWIVQQM-UHFFFAOYSA-M triethyl(hexadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC HNJXPTMEWIVQQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940098946 vaginal ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
A−は
であり、
ここで、pは10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択され、dは0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
−B−は
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され、yは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
あるいはA−は
であり、ここで、nは12、13、14、15、16、17、18及び19からなる群から選択され、
−B−は、
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され;
−C−は
からなる群から選択され、
ここで、b及びeはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され、c及びfはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され、但し、
cが0であれば、bは1又は2であり、
cが1又は2であれば、bは0であり、
fが0であれば、eは1又は2であり、
fが1又は2であれば、eは0であり、
但し、A−が
であれば、−C−は欠失されてもよく;
−D−は前記アミノ酸残基に結合し、スペーサーである。
ペプチドYY(PYY)及び膵臓ペプチド(PP)は双方ともニューロペプチドY(NPY)がまた属するPP折り畳みファミリーのペプチド群に属する。それらは全て相同であり、C末端アミドを有する36アミノ酸のペプチドとして天然に分泌される。それらは、非常に安定な構造と考えられる共通の三次元折り畳みによって特徴付けられる。ヒトPYY(1−36)及びヒトPP(1−36)のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号1及び配列番号2に示される。
一態様では、この発明は、Y1、Y2及びY5レセプターよりY4レセプターに対して選択的であり、遅効型薬物動態特性を有するPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログに関する。一態様では、この発明は、Y1、Y4、及びY5レセプターに対してよりもY2レセプターに対して選択的であり、遅効型薬物動態特性を有するPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログに関する。一態様では、この発明は、Y1及びY5レセプターに対してよりもY2及びY4レセプターに対して選択的であり、遅効型薬物動態特性を有するPYY又はPPペプチド誘導体 又はそのアナログに関する。
ペプチドに言及するここで使用される「アナログ」なる用語は、ペプチドの一又は複数のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基で置換されており、及び/又は一又は複数のアミノ酸残基が、ペプチドから欠失されており、及び/又は一又は複数のアミノ酸残基が、ペプチドに付加されており、及び/又はペプチドの一又は複数のアミノ酸残基が就職されている修飾されたペプチドを意味する。アミノ酸残基のこのような付加又は欠失は、ペプチドのN末端及び/又はペプチドのC末端で生じ得る。本発明に係る化合物を記述するために簡単な命名法が使用され、例えば、[Gln34]hPP(2−36)は、34位の天然に生じるプロリンがGlnで置換され、1位の天然に生じるアラニンが欠失されているヒトPPのアナログを示す。ペプチドは、脊椎動物、例えばヒト、マウス、ヒツジ、ヤギ、ウシ、又はウマから誘導されうる。「脊椎動物」なる用語は、全てが分割型脊柱及び区別できるよく分化した頭部によって特徴付けられる魚類、両生類、爬虫類、鳥類、及び哺乳類を含む脊索動物門の主要な部門の脊椎動物亜門のメンバーを意味する。「哺乳動物」なる用語は、ヒト並びに例えばコンパニオン哺乳動物、動物園哺乳動物、及び食料源哺乳動物のような哺乳類綱において恒常性維持機構を持つ動物界の全ての他の温血メンバーを意味する。コンパニオン哺乳動物の幾つかの例は、イヌ(canines)(例えばイヌ(dogs))、ネコ(felines)(例えばネコ(cats))及びウマであり;食料源哺乳動物の幾つかの例は、ブタ、ウシ、ヒツジ等である。一態様では、哺乳動物はヒト又はコンパニオン哺乳動物である。一態様では、哺乳動物は男性又は女性のヒトである。
100μLの0.1Mのトリエチルアミン−HClバッファー、pH7.4中において、ペプチドのアリコート(5nmol)を、5mUの酵素活性に相当する1μLの精製ジペプチジルアミノペプチダーゼIVと共に37℃で10−180分インキュベートする。10%のトリフルオロ酢酸5μLを添加して、酵素反応を終結させ、タンパク質分解産物を分離し、HPLC分析を使用して定量する。この分析を実施するための一方法は次の通りである:混合物をVydac C18ワイドポア(30nm孔、5μm粒子)250×4.6mmのカラムに充填し、Siegel等, Regul. Pept. 1999; 79, 93-102及びMentlein等, Eur. J. Biochem. 1993; 214, 829-35に従って、0.1%のトリフルオロ酢酸中アセトニトリルの線形段階的勾配(3分間は0%のアセトニトリル、17分間は0−24%のアセトニトリル、1分間は24−48%のアセトニトリル)で1ml/分の流量で溶出させる。ペプチドとその分解産物を、220nm(タンパク質結合)又は280nm(芳香族アミノ酸)の吸光度によりモニターでき、標準のものとの関連でそれらのピーク面積を積分することにより定量する。ジペプチジルアミノペプチダーゼIVによるペプチドの加水分解速度は、加水分解されるペプチドが10%未満になるインキュベート時間で推定される。
ペプチドに関してここで使用される「誘導体」なる用語は、少なくとも一の置換基がその未修飾のペプチド又はそのアナログに存在していない化学的に修飾されたペプチド又はそのアナログ、すなわち共有結合的に修飾されたペプチドを意味する。典型的な修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル等である。一態様では、PYY又はPPの誘導体は、脊椎動物由来であり、又はここに記載されたそのアナログはアルブミン結合ハンドルで修飾されている。アルブミン結合ハンドルはPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの配列内のアミノ酸残基のN末端又はC末端又は側鎖において単独で生じうる。あるいは、PYY又はPPアナログペプチドに沿って複数の誘導体化部位が存在しうる。一又は複数のアミノ酸のリジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はシステインとの置換は更なる誘導体化の部位を提供しうる。あるいは、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、一、二、又は三のアルブミン結合ハンドル分子に結合されうる。
A−は
であり、
ここで、pは10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択され、dは0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
−B−は
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され、yは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
あるいはA−は
であり、ここで、nは12、13、14、15、16、17、18及び19からなる群から選択され、
−B−は、
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され;
−C−は
からなる群から選択され、
ここで、b及びeはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され、c及びfはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され;
但し、
cが0であれば、bは1又は2であり、
cが1又は2であれば、bは0であり、
fが0であれば、eは1又は2であり、
fが1又は2であれば、eは0であり、
−D−は前記アミノ酸残基に結合し、スペーサーである。
式Iに記載のPPアナログ
Z−Ala−Pro−Leu−Glu−Pro−Val−Tyr−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(I)
(上式中、
Zは、N末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか、又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1位のAlaは欠失されていてもよく、
Xaa10はAsp、Asn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsp、Asn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はThr、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro又はヒドロキシプロリンであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa21はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はArg、His、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa29はAsn、Gln、又はLysであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
33位のArgはLysで置換されていてもよく、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
35位のArgはLysで置換されていてもよく、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニンである)
式IIに記載のPYYアナログ
Z−Tyr−Pro−Xaa3−Xaa4−Pro−Glu−Ala−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(II)
(上式中、
Zは、N末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか、又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1及び2位のTyr−Proは欠失されていてもよく、
1位のTyrはAlaで置換されるか又は欠失されていてもよく、
Xaa3はIle、Val、Leu(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa4はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
6位のGluはValで置換されていてもよく、
7位のAlaはTyrで置換されていてもよく、
Xaa10はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はSer、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro、ヒドロキシプロリン、又はLysであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAsn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa21はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はHis、Arg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa29はAsn、Gln、又はLysであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
32位のTyrはLysで置換されていてもよく、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニン、又はLysである)
からなる群から選択され、ここで、該化合物は、遠位カルボン酸又はテトラゾール基を含む血清アルブミン結合側鎖で修飾されているものである。
本発明は、治療的有効量の本発明のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログをかかる治療を必要とする哺乳動物に末梢的に投与することを含む、哺乳動物においてY2及び/又はY4レセプターにより調節される疾病、症状又は疾患の治療方法を提供する。本発明のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、単独で又は該疾病、症状又は疾患あるいは疾病、症状又は疾患の併存症の治療に有用である少なくとも一種の更なる薬学的薬剤との組合せで使用されうる。哺乳動物においてY2及び/又はY4レセプターアゴニストにより調節される疾病、症状又は疾患は、肥満症及び体重過多を含む。かかる疾病、症状又は疾患の併発症は、かかる疾病、症状又は疾患の治療によって偶発的に改善される可能性が高い。更に提供されるものは、治療的有効量の本発明のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログを哺乳動物に末梢的に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物において肥満症を治療する方法である。
125匹の雌CBAマウスをCharles River(日本)に注文できる。5週齢でそれらはノボノルディスクのアニマルユニットに到着する。マウスは逆転された日/夜サイクルにある。マウス#1−100は高脂肪食餌D12309,Research Diet(60%kcalの脂肪)に自由にアクセスできる。この食餌はCBAマウスにおいて肥満症を誘発するのに効果的であることが過去に示されている。第一実施態様では、マウス#101−125に11%kcalの脂肪を含むコントロール食餌(D12310)を与えた。第二実施態様では、マウス#101−125に、10%kcalの脂肪を含むコントロール食餌(D12450B)を与えた。マウスの体重を毎週の基準で測定する。高脂肪が与えられたマウス(D12492又はD12309)が低脂肪食餌マウスと比較して十分な体重を獲得したとき(およそ15−20%の体重過多)、それらを研究で使用する。体重に基づいて、異常マウスを取り除き、残りのマウスを、グループ毎に類似した体重を得る目的でグループ分けする。研究を開始する前に、全てのマウスを体組成のためにスキャンする(NMRスキャン)。研究開始の一週間前に、マウスの体重を毎日測定して安定したベースラインを得、手順までそれらを気候順化させる。マウスは次の通りに群に分けられる;
グループ1(n=10):PYYアナログの皮下投与(供与量0.3μmol/kg,10ml/kg)
グループ2(n=10):PYYアナログの皮下投与(供与量1μmol/kg,10ml/kg)
グループ3(n=10):PPアナログの皮下投与(供与量0.3μmol/kg,10ml/kg)
グループ4(n=10):PPアナログの皮下投与(供与量1μmol/kg,10ml/kg)
グループ5(n=10):ヒトPYY(3−36)の皮下投与(供与量1μmol/kg,10ml/kg)
グループ6(n=10):ヒトPPの皮下投与(供与量1μmol/kg,10ml/kg)
グループ7(n=10):ビヒクルのの皮下投与
グループ8(n=10):参照としての低脂肪群
一又は複数のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ並びにコントロール化合物、例えばヒトPYY、PYY(3−36)、及びヒトPPを、50mMのNaH2PO4、165mMのNaCl,pH=7.4中に溶解させる。投薬を、消灯の直ぐ前に、毎日同じ時点で一日一回実施される。皮下投与に対する代替として、化合物の幾らか又は全ての投与をAlzet浸透圧ミニポンプを介して送達されうる。ポンプは例えば1μmol/kg/24時間のように化合物の任意の量を送達するように設定されうる。マウスに3週間投薬する。全マウスの体重は、投薬との組合せで毎日記録される。1週間及び3週間の治療後、QNMRシステム(Echo Medical Systems, Houston, Texas)を使用してマウスの体組成をスキャンする。その後、マウスを頸椎脱臼で安楽死させる。データをGraph Pad Prismで解析する。統計的有意性を、ANOVAの後にTukeyの事後検定を用いてグループを比較することによって評価する。<0.05のp値は統計的に有意であると考えられる。
マウスにおける急性食物摂取: 痩せたC57BL雄マウスはCharles River(日本)から得られる。それらは12:12の昼:夜サイクル(消灯10:00AM,点灯10:00PM)で維持され、ペレット化されたD12450B齧歯類食餌(Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ)が給餌され、水は自由とされる。マウスは7−8週齢で到着し、研究の最小2週間前にBioDAQシステムで気候順化される。実験の日に、マウスは9−12週齢である。それらは水は自由にアクセスさせるが一晩(20−24h)絶食させる。実験の日に、マウスに皮下注射を施し(用量体積=10mL/kg)、それらのケージに戻し、予め計量した食物をケージに直ぐに配する。使用された投薬ビヒクルは、50mMのK2HPO4、0.05%のtween80,pH=8.0であり、用量はモル濃度基準で試験化合物に対して計算する。アッセイ設計:
・投薬の前の日に2:00PMからマウスを絶食させる
・10:00AMに消灯する30分前にマウスを計量し投薬する
・10ml/kg皮下でマウスに投薬する
・マウスに一回投薬し、食物摂取を、24時間の間、BioDAQシステム(Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ)を使用してモニターする。
BioDAQシステムは、それぞれが高感度ウエイトを備える食物トレーを有する32のマウスボックスからなる。マウスが食餌すると、食物トレーの内容物が登録される。個々の食物トレーの重量変化がある度にデータが登録される。開始の食物重量から各時点で食物重量を差し引くことによって、累積的食物摂取が計算される。
一態様では、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、ビヒクルと比較して、少なくとも5%、例えば少なくとも10%、15%、20%、25%又は30%の食物摂取の減少をもたらす。一態様では、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、ビヒクルと比較して、5−30%、例えば少なくとも5−20%、5−15%又は10−20%の範囲の食物摂取の減少をもたらす。
一態様では、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、ビヒクルと比較して、少なくとも5%、例えば少なくとも10%、15%、20%、25%又は30%の体重減少をもたらす。一態様では、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、ビヒクルと比較して、5−30%、例えば少なくとも5−20%、5−15%又は10−20%の範囲で体重減少をもたらす。
一態様では、本発明は、哺乳動物における投与のためのここに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの使用に関し、ここで、前記誘導体はヒトPP及びPYY化合物と比較して遅効型特性を示す。
Yレセプター及びキメラGプロテインを同時発現する細胞を使用するカルシウム動員の測定:
ヒトYレセプターに対する試験化合物の効能は、YレセプターがGq経路を介してカップリングすることを可能にする乱雑なGプロテインのGqi5並びにヒトYレセプターを安定に形質移入したCHO細胞中で用量応答実験を実施することによって決定され、FLIPR(FLIPRtetra from Molecular Devices, CA, USA)を使用して測定されるカルシウム動員の増加が生じる。
1. 適切な抗生物質を含むDMEM−F12中に維持された接着性Yレセプター及びGqi5二重安定CHO細胞をコンフルエンス近くになるまで96ウェルのポリ−D−リジン被覆マイクロプレートに蒔き、一晩増殖させる。
2. プロベネシド酸(Invitrogen #P36400)の250mM(100X)ストックを作製し、1mlのアッセイに溶解させる。
3. 染料添加液を調製する(一マイクロプレートに対して):10mlのアッセイバッファーと100μlのプロベネシド酸(最終濃度:2.5mM)原液を、(キットに提供された)染料添加混合液のバイアルに加える。激しく撹拌する。
4. 100μlの染料添加溶液を、100μlの培地中に細胞を含む96ウェルプレートの各ウェルに加える(又は試験されるリガンドに応じて他のバッファー)。細胞を37℃/5%CO2インキュベーターに配する。細胞をアッセイ前に1時間、インキュベートする。
5. 染料混合物中での細胞のインキュベーション中に、溶液を、レセプターアゴニスト(5X)から、HBSS/HEPES:20mMのHEPES、0.01%のNaN3,pH7.4を含むハンクス平衡塩類溶液(1X)(リガンドとしてペプチドを使用するならば0.1%BSAを含む)中で調製する。連続希釈を96ウェル化合物プレート(VWR#62409−108,NUNC,V−ボトム)で行う。
6. 細胞への染料混合物の添加から1時間後に、FLIPR(Molecular Devices, CA, USA製のFLIPRtetra)を使用して蛍光を測定する。
測定は三組でなされる。EC50値を標準的な薬理学的データハンドリングソフトウェアPrism5.0(graphPad Sofware, San Diego, USA)を使用して計算した。
ACTOne(登録商標)はBD Biosciences(San Jose, CA)製で、Gs及びGiカップリング7TMレセプターシグナルの測定のための容易にスケールアップ可能なcAMPバイオセンサーHTSプラットホームである。細胞は、cAMP及びcGMPに応答するかなり非特徴的イオンチャネルである、修飾されたラット嗅覚環状ヌクレオチド開口型(CNG)カルシウムチャネルの周りに発生されるバイオセンサーを発現する。CNGはcAMP選択性であるように操作されており、よってカルシウム又は膜電位応答性染料を通してシグナル伝達するcAMP応答性バイオセンサーとして機能する。Y2又はY4レセプターを発現するACTOne HEK−293細胞はBD Biosciencesから得られる。細胞に、細胞質中にだけ分散するカルシウム応答性染料を負荷する。有機アニオントランスポーターの阻害剤であるプロベネシドを、染料が細胞から離れるのを防止するために添加する。ホスホジエステラーゼ阻害剤が、フォーマットされたcAMPが分解するのを防止するために添加される。イソプロテレノール(β1/β2アゴニスト)がアデニル酸シクラーゼを活性化させるために加えられる。Y2又はY4レセプターアゴニストを加えると、アデニル酸シクラーゼが不活化される。ついで、細胞質中の減少したカルシウム濃度を蛍光の増加として検出する。試験物質と共に、EC80に一致する濃度のイソプロテレノールが全てのウェルに添加される。
・ ついで、プレートを9枚のプレートまで重ねて5%CO2を含むインキュベーターで37℃で一晩インキュベートする。
・ 細胞プレートにMultidropTMを使用して、FLIPRカルシウム4キット(Molecular Devices, CA, USA)からの25μlプローブを充填する。
・ 細胞プレートをインキュベーターに戻し、9枚のプレートまで重ねて37℃で60分間インキュベートする。
・ ついで、細胞プレートを、プレートを積み重ねないで使用前に60分間、室温に配する。プレートをアルミフォイルで覆って光を避ける(染料は、高いベースライン及び変動を生じる昼光によって励起されうる)。
・ FLIPR(Molecular Devices, CA, USA製のFLIPRtetra)は同時に1μlの試料と1μlのイソプロテレノール(0.05μMの最終濃度)を加える。
・ ウェルからの蛍光シグナルを、FLIPRへの試料添加から330秒後に測定する。
本発明の他の目的は、0.1mg/mlから25mg/mlの濃度で存在している本発明に記載の誘導体を含有する医薬製剤を提供することであり、該製剤は3.0から9.0のpHを有する。製剤は、緩衝系、保存料、等張化剤、キレート剤、安定剤及び界面活性剤を更に含有しうる。ここで使用される「薬学的組成物」なる用語は、薬学的賦形剤、例えばバッファー、保存料、及び場合によっては緊張改変剤及び/又は安定剤と共に本発明に係る活性誘導体を含有する製品を意味する。よって、薬学的組成物はまた医薬製剤として当該分野で知られている。
一態様では、本発明は医薬の調製のための本発明に係る誘導体の使用に関する。
本発明のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログは、自動化ペプチド合成機か又は伝統的なベンチ合成の何れかを使用する標準的な固相ペプチド合成(SPPS)によって合成することができる。固体支持体は、例えばTentagel S RAM、クロロトリチル(Cl)又はWang(OH)樹脂であり得、これらの全てが直ぐに商業的に入手可能である。その樹脂の活性なアミノ又はヒドロキシル基はN−Fmocアミノ酸のカルボキシル基と直ぐに反応し、それによって、樹脂に結合したリンカーへの結合を介してそれをポリマーに共有的に結合させる。樹脂結合Fmocアミノ酸は、基を直ぐに切断するN−メチルピロリジノン(NMP)中の20%ピペリジンの混合物に暴露することによって脱保護することができる。続くアミノ酸は、カップリング試薬を使用してカップリングされ、Fmoc基の別の脱保護が続く。生じるアミノ酸の樹脂結合アミノ酸鎖へのカップリングを容易にする試薬の例は、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1H−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)である。
本発明の精製されたPP折り畳みペプチド組成物を製造するためにアニオン交換及び免疫親和性クロマトグラフィーの組合せを用いることができることもまた考えられる。
1. 少なくとも一のアミノ酸残基及び/又はペプチド骨格のN末端及び/又はC末端が、A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−によって定まる血清アルブミン結合側鎖で誘導体化され、ここで、
A−は
であり、
ここで、pは10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択され、dは0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
−B−は
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され、yは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
あるいはA−は
であり、ここで、nは12、13、14、15、16、17、18及び19からなる群から選択され、
−B−は、
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され;
−C−は
からなる群から選択され、
ここで、b及びeはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され、c及びfはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され;
但し、
cが0であれば、bは1又は2であり、
cが1又は2であれば、bは0であり、
fが0であれば、eは1又は2であり、
fが1又は2であれば、eは0であり、
但し、A−が
であれば、−C−は欠失されてもよく;
−D−は前記アミノ酸残基に結合し、スペーサーである、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
2. PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、少なくとも一のアミノ酸残基及び/又はペプチド骨格のN末端及び/又はC末端が、A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−によって定まる血清アルブミン結合側鎖で誘導体化され、ここで、
A−は
であり、ここで、pは10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択され、dは0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
−B−は
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され、yは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
又はA-は、
であり、ここで、nは12、13、14、15、16 17、18及び19からなる群から選択され、
−B−は、
からなる群から選択され、ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され;−C−は、
からなる群から選択され、ここで、b及びeはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され、c及びfはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され;
但し、
cが0であれば、bは1又は2であり、
cが1又は2であれば、bは0であり、
fが0であれば、eは1又は2であり、
fが1又は2であれば、eは0であり、
−D−は前記アミノ酸残基に結合し、スペーサーであるもの。
3. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ペプチドが脊椎動物由来であるもの。
4. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ペプチドが、
式Iに記載のPPアナログ
Z−Ala−Pro−Leu−Glu−Pro−Val−Tyr−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(I)
(上式中、
ZはN末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1位のAlaは欠失されていてもよく、
Xaa10はAsp、Asn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsp、Asn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はThr、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro又はヒドロキシプロリンであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、Xaa19はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa21はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はArg、His、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa29はAsn、Gln、又はLysであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
33位のArgはLysで置換されていてもよく、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
35位のArgはLysで置換されていてもよく、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニンである);
式IIに記載のPYYアナログ
Z−Tyr−Pro−Xaa3−Xaa4−Pro−Glu−Ala−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(II)
(上式中、
Zは、N末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか、又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1及び2位のTyr−Proは欠失されていてもよく、
1位のTyrはAlaで置換されていてもよく、又は欠失されていてもよく、
Xaa3はIle、Val、Leu、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa4はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
6位のGluはValで置換されていてもよく、
7位のAlaはTyrで置換されていてもよく、
Xaa10はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はSer、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro、ヒドロキシプロリン、又はLysであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAsn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa21はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はHis、Arg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa29はAsn、Gln、又はLysであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
32位のTyrはLysで置換されていてもよく、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニン、又はLysである)
から選択され、
ここで、該化合物は、遠位カルボン酸又はテトラゾール基を含む血清アルブミン結合側鎖で修飾されているもの。
5. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、ペプチドが、
式Iに記載のPPアナログ
Z−Ala−Pro−Leu−Glu−Pro−Val−Tyr−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(I)
(上式中、
Zは、N末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか、又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
Xaa10はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はThr、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro又はヒドロキシプロリンであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa21はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はArg、His、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa29はAsn又はGlnであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニンである);
式IIに記載のPYYアナログ
Z−Tyr−Pro−Xaa3−Xaa4−Pro−Glu−Ala−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(II)
(上式中、
Zは、N末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか、又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1及び2位のTyr−Proは欠失されていてもよく、
Xaa3はIle、Val、Leu(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa4はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa10はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はSer、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro又はヒドロキシプロリンであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAsn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa21はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はHis、Arg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa29はAsn又はGlnであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
Xaa36はTyr又は3−ピリジルアラニンである);
から選択され、ここで、該化合物は、遠位カルボン酸又はテトラゾール基を含む血清アルブミン結合側鎖で修飾されているもの。
6. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、ペプチドが、N末端からの一又は複数のアミノ酸の連続配列によって切断されていてもよいもの。
7. 実施態様6に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、一又は複数のアミノ酸の連続配列が、PYY中の1から25位又はPP中の1から2位からなる群から選択されるもの。
8. 実施態様6に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、一又は複数のアミノ酸の連続配列が、PYY中の1から2、及び1から17位からなる群から選択されるもの。
9. 実施態様6に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、一又は複数のアミノ酸の連続配列が、PP中の1位からなる群から選択されるもの。
10. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、血清アルブミン結合側鎖がペプチド骨格のアミノ酸の側鎖に結合しているもの。
11. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、血清アルブミン結合側鎖がペプチド骨格のアミノ酸の側鎖のアミノ基に結合しているもの。
12. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、血清アルブミン結合側鎖がPPのアミノ末端位置又は18位に結合しているもの。
13. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、血清アルブミン結合側鎖がPYYのアミノ末端位置、18位又は22位に結合しているもの。
14. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、血清アルブミン結合側鎖が、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン,及びLysからなる群から選択されるペプチド骨格のアミノ酸の側鎖のアミノ基に結合しているもの。
15. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、スペーサー−D−が、一又は複数の8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Oeg)分子、例えば2つの8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Oeg)分子を含むもの。
16. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、A−B−C−D−が、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル]、[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル],及び[4−(16−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]からなる群から選択されるもの。
17. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログが、配列番号23、配列番号57、配列番号58、配列番号43,及び配列番号55からなる群から選択されるもの。
18. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体がY1レセプターに対してよりもY2及び/又はY4レセプターに対して選択性であるもの。
19. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体がY5レセプターに対してよりもY2及び/又はY4レセプターに対して選択性であるもの。
20. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が毎日一回の投薬計画での投与に適しているもの。
21. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が毎週一回の投薬計画での投与に適しているもの。
22. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が月二回の投薬計画での投与に適しているもの。
23. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が月一回の投薬計画での投与に適しているもの。
24. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して改善したPKプロファイルを示すもの。
25. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して遅効型特性を示すもの。
26. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して改善されたインビボ半減期を示すもの。
27. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログであって、ここで、前記誘導体の治療的有効量がヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して少ない副作用を生じるもの。
28. 配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12,及び配列番号13からなる群から選択される先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
29. 配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55,及び配列番号56からなる群から選択される先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
30. 配列番号3から配列番号72、配列番号74及び配列番号75からなる群から選択される先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
31. 先の実施態様の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログと一又は複数の薬学的賦形剤を含有する組成物。
32. 実施態様1−30の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの投与による、Yレセプター調節に応答性である症状の治療方法。
33. Yレセプター調節に対する応答性である症状が肥満症である実施態様32に記載の治療方法。
34. Yレセプター調節に応答性である症状が、肥満関連疾患、例えば食物摂取の減少, X症候群(メタボリックシンドローム)、糖尿病、2型真性糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、高血糖症、インスリン抵抗性、又は耐糖能障害である実施態様32又は33に記載の治療方法。
35. Yレセプター調節に応答性である症状は肥満関連循環器疾患、例えば高血圧、 アテローム硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、血栓閉栓疾患、 高コレステロール血症、又は高脂血症である実施態様32又は33に記載の治療方法。
36. Yレセプター調節に応答性である症状が、下痢、例えば感染性下痢、炎症性下痢、 化学療法誘発性下痢、短小腸症候群、又は例えば回腸瘻造設術のような外科施術後に典型的に生じる下痢である実施態様32に記載の治療方法。
37. Yレセプター調節に応答性である症状が、腸への損傷によって特徴付けられる症状、例えば化学療法誘発下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸萎縮症、腸粘膜の喪失、及び/又は腸粘膜機能の喪失である実施態様32に記載の治療方法。
38. Yレセプター調節に応答性である症状が、腸炎症症状、例えば潰瘍性大腸炎又はクローン病である実施態様32に記載の治療方法。
39. Yレセプター調節に応答性である症状がアレルギー性又は非アレルギー性鼻炎である実施態様32に記載の治療方法。
40. Yレセプター調節に応答性である症状が不安である実施態様32に記載の治療方法。
41. 投与計画が、一日一回、週一回、月二回、又は月一回からなる群から選択される実施態様32−40の何れかに記載の治療方法。
42. 前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して改善されたPKプロファイルを示す実施態様32−41の何れかに記載の治療方法。
43. 前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して遅効特性を示す実施態様32−42の何れかに記載の治療方法。
44. 前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して改善されたインビボ半減期を示す実施態様32−42の何れかに記載の治療方法。
45. 前記誘導体の治療的に有効な用量がヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して少ない副作用を生じる実施態様32−44の何れかに記載の治療方法。
46. 肥満症又は肥満関連疾患、例えば食物摂取の減少のようなYレセプター調節に応答性である症状の治療のための医薬の調製における実施態様1−30の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの使用。
47. 哺乳動物における投与のための実施態様1−30の何れかに記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの使用であって、前記誘導体がヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して遅効特性を示す使用。
r.t: 室温
AcCN: アセトニトリル
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
H2O: 水
CH3CN: アセトニトリル
DMF: NNジメチルホルムアミド
BTU: 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル−)−1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Fmoc: 9H−フクオレン−9−イルメトキシカルボニル
Boc: tertブチルオキシカルボニル
OtBu: tertブチルエステル
tBu: tertブチル
Trt: トリフェニルメチル
Pmc: 2,2,5,7,8−ペンタメチル−クロマン−6−スルホニル
Dde: 1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
HFIP: ヘキサフルオロイソプロパノール
ivDde: 1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−3−メチルブチル
Mtt: 4−メチルトリチル
Mmt: 4−メトキシトリエチル
DCM: ジクロロメタン
TIPS: トリイソプロピルシラン
TFA: トリフルオロ酢酸
Et2O: ジエチルエーテル
NMP: 1−メチル−ピロロジン−2−オン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
HOAc: 酢酸
HOAt: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
MW: 分子量
SPPS法I
保護されたペプチジル樹脂を、NMP(N−メチルピロリドン)中でDIC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)媒介カップリングを用いる製造者から供給されるプロトコルを用い、0.25mmolスケールにてAdvanced ChemTech Synthesiser (APEX 348)でFmoc法により合成した。ペプチドアミド合成に使用した出発樹脂は、Tentagel RAM(Rapp Polymere, Germany)、RinkアミドChemMatrix樹脂(Matrix Innovation, Canada) Rink−アミド樹脂(Merck/Novabiochem)であり、Wang又はクロロトリチル樹脂の何れかを、カルボキシC末端を有するペプチド用に使用した。使用される保護されたアミノ酸誘導体は、標準Fmoc-アミノ酸(例えばAdvanced Chemtech、又はNovabiochemから供給)であった。誘導体化されるリジンのイプシロンアミノ基をMttで保護した。ある場合には、ペプチドの合成は、ジペプチドの使用、例えばNovabiochemからの疑似プロリン、Fmoc−Ser(tbu)−ΨSer(Me,Me)−OHの使用により改善できる(例えば、Novobiochem 2002/2003又はより新刊のカタログ、又はW.R. Sampson(1999), J. Pep. Sci. 5, 403を参照)。
保護されたペプチジル樹脂を、CEM社(USA)のLibertyでのFmoc方策に従って合成した。NMP(N−メチルピロリドン)中でDIC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)媒介カップリングを用いる製造者から供給されるプロトコルを用い、0.25mmol又は0.5mmol何れかのスケールを使用した。ペプチドアミド合成に使用した出発樹脂は、Tentagel RAM(Rapp Polymere, Germany)、RinkアミドChemMatrix樹脂(Matrix Innovation, Canada)Rink−アミド樹脂(Merck/Novabiochem)であり、Wang又はクロロトリチル樹脂の何れかを、カルボキシC末端を有するペプチド用に使用した。使用される保護されたアミノ酸誘導体は、標準Fmoc−アミノ酸(例えばAdvanced Chemtech、又はNovabiochemから供給)であった。13位のリジンのイプシロンアミノ基をMttで保護した。ある場合には、ペプチドの合成は、ジペプチドの使用、例えばNovabiochemからの疑似プロリン、Fmoc−Ser(tbu)−ΨSer(Me,Me)−OHの使用により改善できる(例えば、Novobiochem 2002/2003又はより新刊のカタログ、又はW.R. Sampson(1999), J. Pep. Sci. 5, 403を参照)。
保護されたペプチジル樹脂を、製造者からの指示書に従ってPrelude(Protein technologies)で合成した。典型的には、製造者に従って、300mgの樹脂 (Tentagel S Ram, Rapp Polymere)を10mlの反応容器において使用し、又は1グラムのTentage S RAM樹脂を40mlの反応容器において使用した。ペプチドの段階的な組み立てを、Preludeの製造者に従って、標準的なFmoc/t−Bu方策を使用して行った。
1gのTentagel S Ram0.25mmol/g(Rapp Polymere, Germany)を、ポリプロピレンフリットを有する50mlシリンジにおいて30分、NMP中で膨潤させた。ついで、樹脂をNMP中の20%ピペリジンを用いて20分間、脱保護し、およそNMPで洗浄した。ついで、アミノ酸5mmolのFmoc−Tyr(tbu)−OHを、NMP中の10mlの0.5MのHOAtに可溶化させ、樹脂に加えた。ついで、5mmolのDICと1mmolのコリジンを加え、30分間、カップリングさせた。ついで、過剰のアミノ酸を、NMPでの洗浄によって除去し、Fmoc基を、NMP中の20%ピペリジンによって15分間、除去した。ついで、ピペリジンを、NMPでの洗浄によって除去し、樹脂を次のアミノ酸に対して準備を整わせた。先に記載されたSPPS合成法に従って、アミノ酸を段階的な形で添加し、最終ペプチド配列を得た。最後に、N−αアミノをBoc基で保護した。場合によっては、PYY(3−36)に対して、13位において、Serを、上にアルブミンハンドルを結合させたLys(Mtt)によって置き換えた。
保護されたペプチジル樹脂を、ニートなおよそ30mlのヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中で2分間、膨潤させ、更にHFIPを添加して、5分間静置させた。三回目の添加を実施し、20分間静置させた。ついで、樹脂をNMPと、簡単にNMP中の20%ピペリジンで、再びNMPで洗浄し、ピペリジンを除去した。ついで、NMP中の6mlの0.5MのHOAt中にFmoc−Oeg(NeoMPS)を3mmol加え、3mmolのDICを加え、2時間静置させた。ついで、洗浄し、NMP中の20%ピペリジンで脱保護し、洗浄した後、上述のFmoc−Oegを再び加えた。ついで、脱保護と洗浄後に、6mlのNMP中0.5MのHOAt溶液中の3mmolのFmoc−L−Glu−tBu(IRIS-Biotech, Germany)を加え、ついで、3mmolのDICを加え、およそ19時間、静置させた。残基のFmoc基3mmolを除去した後、6mlの0.5MのHOAt溶液中のFmoc−トラネキサム酸(NeoMPS)を加えた後、3mmolのDICを加え、>2時間、静置させた。カップリング後に、樹脂を洗浄し、Fmocを、NMP中の20%ピペリジンによって除去し、NMP洗浄後、6mlの0.5MのHOAt溶液中の3mmolのモノ−tertブチル−ドデカン二酸を加え、ついで3mmolのDICを加え、>16時間、静置させた。樹脂をNMP及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
ペプチド及び側鎖保護基を、30mlの92%TFA、5%TIPS及び3%エタノールをおよそ2時間添加することによって、除去した。ついで、TFAを集め、アルゴン流によって濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、ペプチドを沈殿させた。ペプチドをエーテルで5回洗浄し、乾燥させた。
HPLC分析法I:
バッファーA: 水中0.1%TFA
バッファーB: AcCN中0.1%
勾配: 50分で0%バッファーBから90%バッファーB
流量: 0.5ml/分
カラム: Jubitor Proteo C12,4.6×250mm,
カラム温度: 42℃
バッファーA: 90%水/10%AcCN中の0.5M重炭酸アンモニウム
バッファーB: 70%AcCN/30%水
勾配 16分で25%バッファーBから55%
流量: 0.4ml/分
カラム: Acquity UPLC HSS T3,1.8um,2.1×150mm
カラム温度: 30℃
配列番号1、配列番号3、配列番号4、配列番号13のマニュアル合成。
合成は上述の方法「ペプチジル樹脂の合成」「ペプチド上のアルブミンハンドルの合成」及び「最終の脱保護及び単離」を使用して実施した。
配列番号1
保持時間 HPLC法I:25.9分
保持時間 HPLC法II:5.6分
Mw計算値: 4049.6g/mol
MALDI MS: 4046.4g/mol
保持時間 HPLC法I:33.1分
保持時間 HPLC法II:11.5分
Mw計算値: 4973.8g/mol
MALDI MS: 4972.3g/mol
保持時間 HPLC法I:34.0分
保持時間 HPLC法II:10.2分
Mw計算値: 4932.7g/mol
MALDI MS: 4931.7g/mol
配列番号2、配列番号6、配列番号7、配列番号8及び配列番号9の自動化合成。
合成は、Libertyペプチド合成機で、0.5gのTentagel HL RAM樹脂(Rapp Polymere, Germany)を使用してSPPS法IIに記載されたようにして実施した。Liberty装置での合成語に、樹脂を、フィルターフリットを有する50mlのシリンジに移した。アルブミンハンドルは、上述の方法「ペプチド上のアルブミンハンドルの合成」を使用して合成した。ついで、樹脂を、上述のようにして、90%TFA、5%TIPS及び5%水で処理し、Et2Oに沈殿させた。
哺乳動物(例えばヒト)における体重増加の減少及び肥満症の治療における薬学的に活性な薬剤としての本発明のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの有用性は、一般的なアッセイ及び以下に記載されるインビトロ及びインビボアッセイにおいてアゴニストの活性によって証明されうる。
PYY及びPP誘導体及びそのアナログのレセプター効力を、ここに記載された方法「ACTOneベースFLIPRアッセイを使用するY2又はY4レセプター活性の測定」を使用して決定した。結果を表1及び表2に示す。
表1 アシル化位置及びアルブミンハンドルのタイプの関数としてのY2及びY4レセプターACTOneアッセイでのPYYアナログの活性 ND = 決定されず
血漿試料を、アセラ(Accela)HPLCポンプとオートサンプラー(双方ともThermoFisher)が連結されたLTQ-オービトラップ(Orbitrap)質量分析計(ThermoFisher Scientiifc, Bremen)におけるLC-MSによりアッセイした。質量分析計にはエレクトロスプレーインターフェィスが具備されており、正のイオン化モードで操作された。分析は、m/z829.8±1.5Daの選択されたイオンモニタリングモードで、実施した。化合物は829.4529Daで検出され、これは、3.6ppmの精度での[M+6H]6+に対応する。定量目的のために、6つの最も強力なアイソトープピークを、5ppmの精度で抽出した。HPLCはジュピター・プロテオ(Jupiter Proteo)カラム(4μ)90A(50×2.0mmID)で実施した。移動相は、A.0.1%のギ酸、及びB.アセトニトリルに0.1%のギ酸が入ったものから構成された。勾配は、10%Bから20%Bまで0から0.2分、ついで20%Bから34%Bまで0.2分から6分で操作した。流量は0.3ml/分であった。血漿試料の分析では、30μlの血漿を90μlのエタノールで沈殿させた。100μlの上清に、20μlの95%アセトニトリル(5%のギ酸を含む)及び200μlのヘプタンを添加した。ヘプタン相を5分後に除去し、残りの溶液を上述のようなLC−MSによって分析した。血漿標準体の構築については、次の濃度で化合物を血漿(ミニブタ)にスパイクさせた:1nM、2nM、5nM、10nM、20nM、50nM、100nM、200nM。血漿標準を試料として処理した。定量の下限値は2nMと推定した。
試験物質(様々なPYY及びPP化合物)を、後のTandem Mass Spectrometric Detection (TFC/LC/MS/MS)を備え、液体クロマトグラフィーに乱流クロマトグラフィーをカップリングさせたものにより血漿中でアッセイした。正モードイオン化及び単一に荷電されたイオンに断片化された複数のプロトン化種の複数反応モニタリング(MRM)を選択性のために用いた。方法の選択性により一試料中で4つまでの化合物を定量することができ、例えば1匹の動物当たり4までのカセット投薬ができる。未知の試料中の試験物質の濃度を、量の関数としてピーク面積を使用して計算した。分析物でスパイクした血漿試料に基づく検量グラフを回帰分析によって構築した。標準アッセイに対する典型的なダイナミックレンジは1−2000nmol/lであった。方法の性能は、3つの濃度レベルで二通りで品質管理(QC)試料を同時アッセイすることによって担保した。
分析物のストック及び作業溶液を血漿中で調製し、37℃で1時間、インキュベートした。
試料調製:40.0μlのEDTA−血漿に160μlの50%メタノール、1%ギ酸を加え、ついで、4℃で14300rpm(16457g)にて20分間、遠心分離した。上清を96ウェルプレートに移し、プレートを37℃で1/2時間0.4%BSAと共にインキュベートした。注射容量は25μlであった。
分析は、TurboIonSprayインターフェースを使用してSciex API3000質量分析計 (MDS/Sciex, Concord, ON, Canada)で実施した。TFC/LCシステムは2つのFlux Rheos2000の4基一組のポンプ、Cohesive VIMモジュール(Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA)及びCTC LC/PAL自動サンプラー(CTC Analytics, Zingen, Switzerland)から構成されていた。試料のクリーンアップのために、Turbo流量C8カラム(0.5×50mm)(Thermo Scientific, Franklin, MA, USA)を使用し、LC分離をProteo4μmカラム(2.0×50mm)(Phenomenex, Torrance, CA, USA)で行った。溶出物は、均一濃度で、メタノール、アセトニトリル、Milli−Q水及びギ酸の勾配組合せであった。
試験物質(様々なPYY及びPP化合物)を、後のOrbitrap Mass Spectrometric Detection (TFC/LC/MS)を備え、液体クロマトグラフィーに乱流クロマトグラフィーをカップリングさせたものにより血漿中でアッセイした。正モードイオン化及び複数のプロトン化種の精確な質量獲得を選択性のために用いた。方法の選択性により一試料中で4つまでの化合物を定量することができ、例えば1匹の動物当たり4までのカセット投薬ができる。
未知の試料中の試験物質の濃度を、量の関数としてピーク面積を使用して計算した。分析物でスパイクした血漿試料に基づく検量グラフを回帰分析によって構築した。標準アッセイに対する典型的なダイナミックレンジは1−2000nmol/lであった。方法の性能は、3つの濃度レベルで二通りで品質管理(QC)試料を同時アッセイすることによって担保した。
分析物のストック及び作業溶液を血漿中で調製し、37℃で1時間、インキュベートした。
試料調製:40.0μlのEDTA−血漿に160μlの50%メタノール、1%ギ酸を加え、ついで、ボルテックスし、4℃で14300rpm(16457g)にて20分間、遠心分離した。上清を96ウェルプレートに移し、プレートを37℃で1/2時間0.4%BSAと共にインキュベートした。注射容量は25μlであった。
分析は、加熱プローブを有するエレクトロスプレーインターフェースを使用してLTQ Orbitrap Discovery質量分析計(Thermo Scientific, Bremen, Germany)で実施した。TFC/LCシステムは2つのFlux Rheos Allegroの4基一組のポンプ、VIMモジュール(Thermo Scientific, Franklin, MA, USA)及びCTC LC/PAL自動サンプラー(CTC Analytics, Zingen, Switzerland)から構成されていた。試料のクリーンアップのために、Turbo流量C8カラム(0.5×50mm)(Thermo Scientific, Franklin, MA, USA)を使用し、LC分離をProteo4μmカラム(2.0×50mm)(Phenomenex, Torrance, CA, USA)で行った。溶出物は、均一濃度で、メタノール、アセトニトリル、Milli−Q水及びギ酸の勾配組合せであった。
血漿試料を、Accela HPLCポンプとオートサンプラー(双方ともThermoFisher)が連結されたLTQ−オービトラップ(Orbitrap)質量分析計(ThermoFisher Scientiifc, Bremen)でのLC-MSによりアッセイした。質量分析計にはエレクトロスプレーインターフェィスが具備されており、これは正のイオン化モードで操作された。分析は、最も強いイオンの5Daのウィンドウを含む選択されたイオンモニタリングモードで実施した。定量目的のために、最も強力なアイソトープピークを、5ppmの精度で抽出した。HPLCはジュピター・プロテオ(Jupiter Proteo)カラム(4μ)90A(50×2.0mmID)で実施した。移動相は、A.0.1%のギ酸、及びB.アセトニトリルに0.1%のギ酸が入ったものから構成された。勾配は、5%Bから30%B(又は35%B)まで0−6分で操作した。流量は0.3ml/分であった。血漿試料の分析では、30μlの血漿を1%ギ酸を含む60μlのアセトニトリルで沈殿させた。血漿標準体の構築については、次の濃度で化合物を血漿(ミニブタ)にスパイクさせた:1nM、2nM、5nM、10nM、20nM、50nM、100nM、200nM。血漿標準を試料として処理した。定量の下限値は約1−2nMと推定した。
ビヒクル、配列番号1、配列番号3、配列番号4の食物摂取に対する効果を痩せた絶食再栄養C57BL/6マウスにおいてモニターした。マウスに単一用量のペプチド(1μmol/kg皮下)を投与した30分後に、食物戻り及び累積的食物摂取を24時間にわたって測定した。結果を表4、図1A及び1Bに示す。表4、図1A及び1Bにおいて分かるように、食物摂取低減における遅効型PYY(3−36)及びPPアナログの効果は未修飾のヒトPYY(3−36)と比較して延長されている。すなわち、食物摂取低減における配列番号3及び配列番号4(それぞれ遅効型PYY(3−36)及びPPアナログ)の効果は、未修飾ヒトPYY(3−36)(配列番号1)の効果と比較して延長されている。未修飾ヒトPYY(3−36)の食物摂取低減効果は投与6時間後に消えたが、遅効型PYY(3−36)及びPPアナログの効果はペプチド投与の24時間後まで維持されている。更に、遅効型ペプチドに対する異なった薬物動態プロファイルと一致している場合がある未修飾ヒトPYY(3−36)と比較して、遅効型PYY(3−36)及びPPアナログに対して効果の発現に明らかな遅延が観察される。一方向ANOVAをソフトウェアGraph−Pad Prism(バージョン5.0)を使用して各時点で実施した。図1Aにおけるデータに対して使用された統計的方法は、ソフトウェアGraph−Pad Prism(バージョン5.0)を使用する独立t検定であった。図1B及び表4におけるデータに対して使用された統計的方法はANOVA、事後ダネット法であった。図1A及び1B中の星印はビヒクル群に対する有意性を示している*)p<0.05,**)p<0.01,***)p<0.001。
表4
ビヒクルとの比較で食物摂取に対するPP及びPYYアナログの急性効果を評価するために研究を行った。絶食させた痩せたC57BL/6マウスにビヒクル又はペプチドの単一の皮下注射を施した後、約30分で、食物戻り及び累積的食物摂取を続いて測定した。一方向ANOVAをソフトウェアGraph−Pad Prism(バージョン5.0)を使用して各時点で実施した。
マウスにビヒクル、hPP(1−36)又は2つのPPアナログ 配列番号29及び配列番号50の一つを投与した。ペプチド用量は(1.0μmol/kg)であった。結果は表5及び図2に示す。表5及び図2に示されるように、遅効型PPアナログの食物摂取低減効果は、未修飾のヒトPP(1−36)配列番号2の効果と比較して延長されている。未修飾のヒトPPの食物摂取低減効果は投与後12時間で消えたのに対して、遅効型PPアナログの効果はペプチド投与後36時間でも維持されている。
表5
2通りの異なった用量(0.3μmol/kg及び1.0μmol/kg)でビヒクル又はPPアナログ配列番号43をマウスに投与した。結果を表6及び図3に示す。表6及び図3から分かるように、遅効型PPアナログ配列番号43は用量依存的に食物摂取を低減させ、注射後4−12時間累積的食物摂取を減少させた。しかしながら、最も高い用量(0.1μmol/kg)だけが統計的有意性に達した。
表6
2通りの異なった用量(0.3μmol/kg及び1.0μmol/kg)でビヒクル又は遅効型PYYアナログ配列番号23をマウスに投与した。結果を表7及び図4に示す。表7及び図4から分かるように、PYYアナログ配列番号23は用量依存的に食物摂取を低減させ、注射後96時間までの間、統計的に有意に減少した累積的食物摂取を生じた。
表7
3通りの異なった用量(0.1,0.3μmol/kg及び1.0μmol/kg)でビヒクル又はPYYアナログ配列番号40をマウスに投与した。結果を表8及び図5に示す。表8及び図5から分かるように、PYYアナログ配列番号40は3通り全ての用量で食物摂取を効果的に減少させた。
表8
マウスにビヒクル(n=8)又はPYYアナログ配列番号57(n=8)、配列番号58(n=7)、及び配列番号59(n=8)の一つを投与した。ペプチド用量は1.0μmol/kgであった。結果は表9及び図9に示す。そこに示されるように、PYYアナログ配列番号57及び配列番号58は、食物摂取を効果的に減少させ、注射後に1−48時間で累積的食物摂取を統計的に有意に減少させた。アナログ配列番号59の効果はあまり顕著ではなく、注射から6−36時間後に統計的に有意な累積的食物摂取の減少を生じた。
表9
マウスにビヒクル(n=8)又はPPアナログ配列番号43(n=8)、配列番号46(n=7)、及び配列番号55(n=8)の一つを投与した。ペプチド用量は1.0μmol/kgであった。結果は表10及び図10に示す。そこに示されるように、遅効型PPアナログ配列番号43及び配列番号55は、食物摂取を効果的に減少させ、注射後に1−12時間(配列番号43)及び1−48時間(配列番号55)の累積的食物摂取を統計的に有意に減少させた。アナログ配列番号46の効果はあまり顕著ではなく、注射から4時間後に統計的に有意な累積的食物摂取の減少を生じた。
表10
体重について二通りの用量(0.3μmol/kg及び1.0μmol/kg)での配列番号3の効果を決定するための慢性研究を行った。Ob/obマウスを一日一回の皮下注射で2週間処置した。結果を図6及び7に示す。図6に示されるように、体重は、試験期間中、用量依存的に減少した。2週間後、体重は、それぞれ0.3及び1.0μmol/kgで処置した動物に対して4.5%及び8.5%と統計的に有意に減少した(図7)。ビヒクル処置動物の体重は、試験期間中、2.8%増加した(図7)。
研究8A
ビヒクルと比較して食物摂取に対するhPYY(3−36)(配列番号1)及びPYYアナログ(配列番号3)の急性効果を評価するための研究を行った。消灯のおよそ30分前にビヒクル又はペプチドの単一の皮下注射を痩せたラットに施し、ついで累積的食物摂取を測定した。結果を表11に示す。表11に見られるように、PYYアナログ配列番号3での処置では、痩せたラットにおいて急性食物摂取に統計的に有意な減少が生じた。これに対して、hPYY(3−36)の効果は統計的に有意ではなかった。
表11 平均累積食物摂取
ビヒクル(n=7)と比較して食物摂取に対する天然PYY3−36(配列番号1,n=5)及びPYYアナログ配列番号57(n=6)、配列番号58(n=5)、及び配列番号59(n=5)の急性効果を評価するための研究を行った。消灯のおよそ30分前にビヒクル又はペプチドの単一の皮下注射を痩せたラットに施し、ついで累積的食物摂取を測定した。結果を表12及び図11に示す。それから分かるように、天然のPYY(配列番号1)での処置では痩せたラットにおける食物摂取には効果がなかった。これに対して、PYYアナログ配列番号57及び配列番号58での処置では、急性食物摂取に統計的に有意な減少が生じた。累積的食物摂取は、配列番号57及び配列番号58それぞれの投薬後、6−24時間及び6−48時間で減少した。アナログ配列番号59の効果はあまり顕著ではなく、注射の24時間後に統計的に有意な減少した累積的食物摂取を生じた。
表12
ブタにおける食物摂取についての配列番号23の急性効果を評価するための研究を行った。ビヒクル(n=3)又はペプチド(n=4)の単一の皮下注射でブタに投薬し、累積的食物摂取を続いて測定した。結果を表13に示す。ここで分かるように、30nmol/kgの配列番号23での処置により、投薬から12時間後に累積的食物摂取に統計的に有意な減少が生じた。
表13
ミニブタにおける配列番号3のPKプロファイルの決定。5匹のGottingenミニブタに配列番号3おの単一静脈内ボーラス投与量を投与した;血液試料を示された時点で採取し、配列番号3の血漿中濃度をここに記載されたようにしてLC/MSによって決定した。配列番号3の平均消失半減期(t1/2)は、ここに記載の血漿中濃度−時間プロファイルの非コンパートメント解析によって12±4時間であると計算された。結果は図8に示す。よって、配列番号3の半減期は、ブタ中において未修飾PYY(3−36)に対して<30分という報告された半減期と比較してかなり延長されている(Ito T等, Journal of Endocrinology (2006), 191, pp 113-119)。
本発明の化合物のPKを測定するために有用なアッセイはミニブタPKアッセイである。Ellegaard Gottingen Minipigs A/S, Denmarkからのおよそ15から35kgの重さの雄のGottingenミニブタ(n≧3)を研究に含めた。ミニブタには静脈内(i.v.)投薬及び採血に使用した2つの中心静脈カテーテルが挿入されていた。化合物を50mMのNa2HPO4、0.05%のtween80,pH=8.0に適切な濃度(例えば25−500nmol/mL)になるまで溶解させた。ブタに1から30nmol化合物/kg体重で静脈内(i.v.)に又は皮下的(s.c.)に投薬した。血液試料を次の適切な時点で採取した:例えば投与前、投薬後30分、1、2、4、8、24、48、72、96、120、168及び240時間。血液試料を、安定化のためにEDTAバッファー(アプロチニン15000KIE/mL及びVal−Pyr0.30mMを含む)を含む試験管に集め、遠心分離前に最大20分間、氷上に維持した。血漿を分離するための遠心分離手順は、4℃、3000rpm、10分間であった。血漿を集め、アッセイするまで−20℃に保存されたMicronicチューブに直ぐに移した。
結果はPPアナログ又はその誘導体に対しては表15に示す。
表15 アシル化位置及びアルブミンハンドルのタイプの関数としてのミニブタで試験したPPアナログ又はその誘導体の半減期(t1/2)
Claims (15)
- 少なくとも一のアミノ酸残基及び/又はペプチド骨格のN末端及び/又はC末端が、A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−によって定まる血清アルブミン結合側鎖で誘導体化され、ここで、
A−は
であり、
ここで、pは10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択され、dは0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
−B−は
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され、yは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され;
あるいはA−は
であり、ここで、nは12、13、14、15、16、17、18及び19からなる群から選択され、
−B−は、
からなる群から選択され、
ここで、xは0、1、2、3及び4からなる群から選択され;
−C−は
からなる群から選択され、
ここで、b及びeはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され、c及びfはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択され;
但し、
cが0であれば、bは1又は2であり、
cが1又は2であれば、bは0であり、
fが0であれば、eは1又は2であり、
fが1又は2であれば、eは0であり、
但し、A−が
であれば、−C−は欠失されてもよく;
−D−は前記アミノ酸残基に結合し、スペーサーである、PYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。 - ペプチドが、
式Iに記載のPPアナログ
Z−Ala−Pro−Leu−Glu−Pro−Val−Tyr−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(I)
(上式中、
ZはN末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−、又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1位のAlaは欠失されていてもよく、
Xaa10はAsp、Asn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa11はAsp、Asn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであr、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はThr、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro又はヒドロキシプロリンであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はGln、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa21はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり
Xaa22はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はArg、His、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa29はAsn、Gln、又はLysであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
33位のArgはLysで置換されていてもよく、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
35位のArgはLysで置換されていてもよく、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニン;である);
式IIに記載のPYYアナログ
Z−Tyr−Pro−Xaa3−Xaa4−Pro−Glu−Ala−Pro−Gly−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Thr−Arg−Xaa34−Arg−Xaa36
(II)
(上式中、
ZはN末端アミノ基に結合した側鎖A−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、又はA−C−であるか又はA−B−C−D−、A−C−D−、A−B−C−、A−C−がアミノ酸の側鎖に結合しているときには存在せず、
1及び2位のTyr−Proは欠失されていてもよく、
1位のTyrはAlaで置換されていてもよく、又は欠失されていてもよく、
Xaa3はIle、Val、Leu、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa4はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
6位のGluはValで置換されていてもよく、
7位のAlaはTyrで置換されていてもよく、
Xaa10はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、Xaa11はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa12はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa13はSer、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa14はPro、ヒドロキシプロリン、又はLysであり、
Xaa15はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa16はGlu、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa17はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、又は1−アミノ酪酸であり、
Xaa18はAsn、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa19はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa20はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa21はTyr、Phe、3−ピリジルアラニン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa22はAsp、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa23はAla、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa24はLeu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa25はArg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa26はHis、Arg、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、又はLysであり、
Xaa27はTyr、Phe、ホモPhe、又は3−ピリジルアラニンであり、
Xaa28はIle、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa29はAsn、Gln、又はLysであり、
Xaa30はMet、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
Xaa31はLeu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1−アミノ酪酸、又はLysであり、
32位のTyrはLysで置換されていてもよく、
Xaa34はGln、Asn、又はHisであり、
Xaa36はTyr、3−ピリジルアラニン、又はLysである);
からなる群から選択され、
ここで、該化合物が、遠位カルボン酸又はテトラゾール基を含む血清アルブミン結合側鎖で修飾されている、請求項1に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。 - 血清アルブミン結合側鎖が、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、及びLysからなる群から選択されるペプチド骨格のアミノ酸の側鎖のアミノ基に結合している請求項1又は2に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- スペーサー−D−が一又は複数の8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Oeg)分子を含む請求項1から3の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- 前記誘導体がY1レセプターに対してよりもY2及び/又はY4レセプターに対して選択性である請求項1から4の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- 前記誘導体がY5レセプターに対してよりもY2及び/又はY4レセプターに対して選択性である請求項1から5の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- 前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して改善したPKプロファイルを示す請求項1から6の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- 前記誘導体が、ヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して遅効型特性を示す請求項1から7の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- 誘導体がヒトPYY、PYY(3−36)、又はPPと比較して改善されたインビボ半減期を示す、請求項1から8の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。
- N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3−36)
(配列番号3);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]
[Lys13,Leu17,Leu30,Gln34]hPP(1−36)
(配列番号4);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)−アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3−36)
(配列番号5);
N−イプシロン10−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10,Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号6);
N−イプシロン10−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10,Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号7);
N−イプシロン11−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3−36)
(配列番号8);
N−イプシロン11−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3−36)
(配列番号9);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Leu17,Nle30,Gln34]hPP(1−36)
(配列番号10);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY2−36
(配列番号11);
N−イプシロン4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3−36)
(配列番号12);
N−イプシロン4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3−36)
(配列番号13);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Asn10,Asp11,Lys13,Leu17,Leu30,Val31]hPP(1−36)
(配列番号14);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Leu17,Leu28,Val30,Gln34]hPP(1−36)
(配列番号15);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Leu17,Val28,Leu30,Gln34]hPP(1−36)
(配列番号16);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Leu17,Val30,Gln34]hPP(1−36)
(配列番号17);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Leu17,Gln29,Leu30]hPP(1−36)
(配列番号18);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Arg26]hPYY(3−36)
(配列番号19);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Leu3,Glu4,Val6,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY(1−36)
(配列番号20);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Lys13,Arg26]hPYY(1−36)
(配列番号21);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY(1−36)
(配列番号22);
N−アルファ−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3−36)
(配列番号23);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPP(1−36)
(配列番号24);
N−イプシロン4−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3−36)
(配列番号25);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Gln34]hPP(1−36)
(配列番号26);
N−イプシロン11−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3−36)
(配列番号27);
N−イプシロン11−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3−36)
(配列番号28);
N−イプシロン11−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11,Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号29);
N−イプシロン11−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11,Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号30);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPP(1−36)
(配列番号31);
N−イプシロン18−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18,Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号32);
N−アルファ−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY18−36
(配列番号33);
N−イプシロン25−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY(3−36)
(配列番号34);
N−イプシロン24−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY(3−36)
(配列番号35);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Leu17,Leu30]hPP(1−36)
(配列番号36);
N−イプシロン25−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys25,Leu30]hPP(1−36)
(配列番号37);
N−イプシロン15−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15,Leu17,Leu30]hPP(1−36)
(配列番号38);
N−イプシロン10−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10,Leu17,Leu30,Gln34]hPP2−36
(配列番号39);
N−イプシロン19−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY(3−36)
(配列番号40);
N−イプシロン33−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30,Lys33]hPP2−36
(配列番号41);
N−イプシロン33−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30,Lys33]hPP2−36
(配列番号42);
N−イプシロン18−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys18,Leu30]hPP2−36
(配列番号43);
N−イプシロン29−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys29,Leu30]hPP2−36
(配列番号44);
N−イプシロン26−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys26,Leu30]hPP2−36
(配列番号45);
N−イプシロン26−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys26,Leu30]hPP2−36
(配列番号46);
N−イプシロン35−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30,Lys35]hPP2−36
(配列番号47);
N−イプシロン35−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30,Lys35]hPP2−36
(配列番号48);
N−イプシロン25−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys25,Leu30]hPP2−36
(配列番号49);
N−イプシロン25−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys25、Leu30]hPP2−36
(配列番号50);
N−イプシロン13−[4−(16−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]PYY(3−36)
(配列番号51);
N−イプシロン25−[4−(16−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]PYY(3−36)
(配列番号52);
N−アルファ−[4−(16−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY(3−36)
(配列番号53);
N−アルファ−[4−(16−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY(3−36)
(配列番号54);
N−アルファ−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号55);
N−アルファ−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30]hPP2−36
(配列番号56);
N−イプシロン18−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]PYY3−36
(配列番号57);
N−イプシロン22−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]PYY3−36
(配列番号58);
N−イプシロン26−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]PYY3−36
(配列番号59);
N−イプシロン29−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]PYY3−36
(配列番号60);
N−イプシロン36−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys36]PYY3−36
(配列番号61);
N−イプシロン21−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]PYY3−36
(配列番号62);
N−イプシロン30−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]PYY3−36
(配列番号63);
N−イプシロン31−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]PYY3−36
(配列番号64);
N−イプシロン14−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]PYY3−36
(配列番号65);
N−イプシロン15−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]PYY3−36
(配列番号66);
N−イプシロン16−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]PYY3−36
(配列番号67);
N−イプシロン20−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]PYY3−36
(配列番号68);
N−イプシロン28−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]PYY3−36
(配列番号69);
N−イプシロン32−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−(17−カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]PYY3−36
(配列番号70);
N−イプシロン25−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys25,Leu30]PP1−36
(配列番号71);
N−イプシロン15−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys15,Leu30]PP1−36
(配列番号72);
N−イプシロン13−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Lys13,Leu30,Gln34]PP1−36酸
(配列番号74);及び
N−アルファ−[2−(2−{2−[2−(2−{2−[(S)−4−カルボキシ−4−({トランス−4−[(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]−エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Leu17,Leu30]PP1−36
(配列番号75)
からなる群から選択される請求項1から9の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログ。 - 請求項1から10の何れか一項に記載されたPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログと一又は複数の薬学的賦形剤を含有する組成物。
- 請求項1から10の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの投与による、Yレセプター調節に応答性である症状の治療方法。
- Yレセプター調節に応答性である症状が肥満症である請求項12に記載の治療方法。
- 投与計画が、一日一回、週一回、月二回、又は月一回からなる群から選択される請求項12又は13に記載の治療方法。
- 肥満症又は肥満関連疾患、例えば食物摂取の減少のようなYレセプター調節に応答性である症状の治療のための医薬の調製における請求項1から10の何れか一項に記載のPYY又はPPペプチド誘導体又はそのアナログの使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08156360 | 2008-05-16 | ||
EP08156360.3 | 2008-05-16 | ||
EP09154461 | 2009-03-05 | ||
EP09154461.9 | 2009-03-05 | ||
PCT/EP2009/055989 WO2009138511A1 (en) | 2008-05-16 | 2009-05-18 | Long-acting y2 and/or y4 receptor agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011520847A true JP2011520847A (ja) | 2011-07-21 |
JP2011520847A5 JP2011520847A5 (ja) | 2012-07-05 |
Family
ID=40934036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011508945A Withdrawn JP2011520847A (ja) | 2008-05-16 | 2009-05-18 | 遅効型y2及び/又はy4レセプターアゴニスト |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110275559A1 (ja) |
EP (1) | EP2279204A1 (ja) |
JP (1) | JP2011520847A (ja) |
KR (1) | KR20110017874A (ja) |
CN (1) | CN102027007A (ja) |
AU (1) | AU2009248041B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0912615A2 (ja) |
CA (1) | CA2723855A1 (ja) |
IL (1) | IL208836A0 (ja) |
MX (1) | MX2010011845A (ja) |
RU (1) | RU2504550C2 (ja) |
WO (1) | WO2009138511A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506070A (ja) * | 2018-11-01 | 2022-01-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | タンパク質チロシン-チロシン類縁体およびそれを使用する方法 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5767582B2 (ja) | 2009-07-02 | 2015-08-19 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド及びその用途 |
EP2477643A1 (en) * | 2009-09-18 | 2012-07-25 | Novo Nordisk A/S | Long-acting y2 receptor agonists |
US20130096055A1 (en) * | 2009-11-13 | 2013-04-18 | Novo Nordisk A/S | Long-acting y2 receptor agonists |
GB201001333D0 (en) * | 2010-01-27 | 2010-03-17 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
WO2012006566A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Microcrystalline y receptor agonists |
EP3326620B1 (en) | 2010-12-16 | 2020-03-04 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
EP4324475A1 (en) | 2012-03-22 | 2024-02-21 | Novo Nordisk A/S | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
EP2842965A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-04 | Gubra ApS | Neuromedin U analogs comprising serum albumin binding amino acid residue |
RU2678312C1 (ru) * | 2013-11-15 | 2019-01-25 | Ново Нордиск А/С | Селективные соединения пептида yy и их применения |
US9085637B2 (en) | 2013-11-15 | 2015-07-21 | Novo Nordisk A/S | Selective PYY compounds and uses thereof |
WO2015073878A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Ur Diet, Llc | Real-time satiety biofeedback |
EP3068795B1 (en) | 2013-11-15 | 2019-03-06 | Novo Nordisk A/S | Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35 |
US20240100450A9 (en) * | 2014-01-17 | 2024-03-28 | Repligen Corporation | Sterilizing chromatography columns |
KR102393642B1 (ko) | 2014-01-17 | 2022-05-03 | 리플리겐 코포레이션 | 크로마토그래피 컬럼 살균 |
AU2015264122B2 (en) * | 2014-05-21 | 2021-02-04 | President And Fellows Of Harvard College | Ras inhibitory peptides and uses thereof |
TWI694082B (zh) | 2015-06-12 | 2020-05-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 選擇性pyy化合物及其用途 |
PL3746111T3 (pl) | 2018-02-02 | 2024-01-15 | Novo Nordisk A/S | Stałe kompozycje zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino kaprylowego i substancję poślizgową |
GB201908426D0 (en) * | 2019-06-12 | 2019-07-24 | Imp College Innovations Ltd | Appetite suppressing compounds |
AU2022263996A1 (en) | 2021-04-27 | 2023-11-02 | Aardvark Therapeutics, Inc. | Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007505840A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規glp−1誘導体 |
JP2007529463A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | 7ティーエム ファーマ エイ/エス | 治療的介入のためのy4選択性レセプターアゴニスト |
JP2007531711A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-11-08 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド |
JP2008507477A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-03-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ポリペプチド延長タグ |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0116206A (pt) * | 2000-12-14 | 2003-12-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Peptìdeo yy e agonistas de peptìdeo yy para tratamento de distúrbios metabólicos |
EP1907010A2 (en) * | 2005-07-18 | 2008-04-09 | Novo Nordisk A/S | Peptides for use in the treatment of obesity |
-
2009
- 2009-05-18 CA CA2723855A patent/CA2723855A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-18 MX MX2010011845A patent/MX2010011845A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-18 US US12/993,015 patent/US20110275559A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-18 KR KR1020107027495A patent/KR20110017874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-05-18 CN CN2009801173043A patent/CN102027007A/zh not_active Withdrawn
- 2009-05-18 JP JP2011508945A patent/JP2011520847A/ja not_active Withdrawn
- 2009-05-18 AU AU2009248041A patent/AU2009248041B2/en not_active Ceased
- 2009-05-18 WO PCT/EP2009/055989 patent/WO2009138511A1/en active Application Filing
- 2009-05-18 BR BRPI0912615A patent/BRPI0912615A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-05-18 RU RU2010149474/04A patent/RU2504550C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-18 EP EP09745843A patent/EP2279204A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-10-20 IL IL208836A patent/IL208836A0/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007505840A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規glp−1誘導体 |
JP2007531711A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-11-08 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド |
JP2007529463A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | 7ティーエム ファーマ エイ/エス | 治療的介入のためのy4選択性レセプターアゴニスト |
JP2008507477A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-03-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ポリペプチド延長タグ |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506070A (ja) * | 2018-11-01 | 2022-01-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | タンパク質チロシン-チロシン類縁体およびそれを使用する方法 |
JP7280949B2 (ja) | 2018-11-01 | 2023-05-24 | イーライ リリー アンド カンパニー | タンパク質チロシン-チロシン類縁体およびそれを使用する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009248041B2 (en) | 2013-10-03 |
AU2009248041A1 (en) | 2009-11-19 |
IL208836A0 (en) | 2011-01-31 |
CA2723855A1 (en) | 2009-11-19 |
CN102027007A (zh) | 2011-04-20 |
US20110275559A1 (en) | 2011-11-10 |
KR20110017874A (ko) | 2011-02-22 |
EP2279204A1 (en) | 2011-02-02 |
WO2009138511A1 (en) | 2009-11-19 |
RU2010149474A (ru) | 2012-06-27 |
MX2010011845A (es) | 2010-11-22 |
RU2504550C2 (ru) | 2014-01-20 |
BRPI0912615A2 (pt) | 2016-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011520847A (ja) | 遅効型y2及び/又はy4レセプターアゴニスト | |
JP4585037B2 (ja) | アシル化glp−1化合物 | |
ES2672770T3 (es) | Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico | |
JP5755398B2 (ja) | 伸長されたglp−1化合物 | |
EP2190873B1 (en) | Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use | |
ES2532116T3 (es) | Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos | |
AU2010203063B2 (en) | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides | |
JP6352806B2 (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
US20130040877A1 (en) | Long-acting y2 receptor agonists | |
JP2013510829A (ja) | 長時間作用型y2受容体アゴニスト | |
TW201127397A (en) | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy | |
KR102505628B1 (ko) | 글루카곤 및 glp-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제 | |
BR112012029248B1 (pt) | Análogo de glp-1 de fórmula i ou a sua composição, análogo de glp-1 de fórmula viii ou um sal farmaceuticamente aceitável ou a composição do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto | |
KR20230022949A (ko) | Glp1r 작용제 nmdar 길항제 접합체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120517 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140428 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140603 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140704 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20141008 |