JP2007529463A - 治療的介入のためのy4選択性レセプターアゴニスト - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、Y1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターの選択性アゴニストとして作用するペプチド又はペプチド性化合物に関し、また、Y4レセプターの活性化に応答性の症状の治療、例えば肥満及び過体重、並びにこれらが一因とされる症状の治療、下痢及び腸分泌過多のための使用に関する。
PP折り畳みファミリーのペプチド − NPY(ニューロペプチドY)(ヒト配列−配列番号:1)、PYY(ペプチドYY)(ヒト配列−配列番号:2)、及びPP(膵ポリペプチド)(ヒト配列−配列番号:3)は、天然に分泌される、相同な36アミノ酸の、C末端がアミド化されたペプチドであり、これらは共通の三次元構造−PP折り畳み(PP-fold)(これは驚くべきことに希水溶液中でさえも安定であり、当該ペプチドのレセプター認識に重要である)−により特徴付けられる。
ヒトには、4つの十分に確立されたタイプのPP折り畳みペプチドレセプター:Y1、Y2、Y4、及びY5が存在し、これらは全て類似する親和性でNPY1-36及びPYY1-36を認識する。かつては、PYYよりNPYを好むとされたY3レセプタータイプが示唆されたが、今日ではこれは真のレセプターサブタイプとして受け入れられていない(Michelら、1998 Pharmacol. Rev. 50: 143-150)。Y6レセプターサブタイプがクローニングされており、これは、ヒトで、TM-VII並びにレセプターテイルを欠く切断形態で発現され、その結果少なくともそのままでは機能的レセプター分子を形成しないようである。
親和性:特定のレセプターに対するペプチドの親和性は、例えばIC50値又はKi若しくはKd値として与えられる。親和性は、具体的ではあるが限定的でない例において、アッセイ、例えば競合結合アッセイで決定される。IC50値は、該当する所定のレセプターに関しての、Kdより遥かに少ない量で使用する放射性リガンドと50%置換するペプチドの濃度に相当する。
食欲抑制剤:食物に対する欲望を減少させる化合物。
最も広い観点では、本発明は、Y4レセプターの活性化に応答性の症状の治療用組成物の製造における、Y1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターに対して選択性であるPP以外のY4レセプターアゴニストの使用を提供する。
ここで、
(i)-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2(式中、R1及びR1は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり、XはVal、Ile、Leu又はAlaであり、X3はGln以外の残基である)又はThrがHis又はAsnで置換され、及び/又はTyrがTrp又はPheで置換され、及び/又はArgがLysで置換されているその保存的置換変形体で表されるC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列、及び
(ii)H2N-X1-Pro-X2-(Glu又はAsp)-(式中、X1は存在しないか又は任意のアミノ酸残基であり、X2はLeu、Ile又はSerである)又はその保存的置換体により表されるN末端Yレセプター認識アミノ酸配列
を有するPP折り畳みペプチド又はPP折り畳みペプチド模擬体であるか、又は
前記C末端Y4レセプター認識配列は、前記ヘキサペプチド配列のN末端に隣接する少なくとも1つのαヘリックスターンを含んでなる両親媒性アミノ酸配列ドメインに融合し、
前記ターンは共有結合性分子内連結によりヘリックス形状に拘束されているか、又は
本発明に係るアゴニストは、Y1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターに対して選択性である。本発明に関しては、この条件は、当該アゴニストが、本明細書中に記載の親和性アッセイで測定したとき、Y4レセプターに対して、Y1レセプター及びY2レセプターに対してより少なくとも10倍(10-fold)低いIC50値を有すれば充足される。一般に、効力に関して、本発明のアゴニストはまた、本明細書中に記載の効力アッセイで測定したとき、Y4レセプターに対し、Y1レセプター及びY2レセプターに対してより少なくとも10倍(10-fold)低いEC50値を有している。多くの本発明の好ましいアゴニストは、Y4レセプターに対し、Y1レセプター及びY2レセプターに対してより少なくとも100倍(100-fold)高い親和性及び効力を有する。本発明の好ましいアゴニストの幾つかは、Y4レセプターに対し、Y1レセプター及びY2レセプターに対してより少なくとも1000倍(1000-fold)高い親和性及び効力を有している。
一般に、タイプ(a)アゴニストは、Y4レセプター効力を保持又は付与するがY1レセプター及びY2レセプターに対する効力を実質的に減少させる改変を有する、PP、NPY若しくはPYYのPP折り畳みアナログ又はPP、NPY若しくはPYYのPP折り畳み模擬体である。このようなPP折り畳みアナログ及び模擬体としては、PP折り畳みの特徴(N末端ポリプロリン様ヘリックス、βターン、両親媒性αヘリックス及びC末端ヘキサペプチド)を全て備えたペプチド、主鎖の一部(例えばβターン残基及び隣接残基)が非ペプチド性スペーサー鎖により置換されているペプチドアナログ、並びにC末端ヘキサペプチド及び両親媒性αヘリックスの最後のターンを保有するが、ポリプロリン様ヘリックス及び/又はβターンの全て又は一部を欠いている切断型ペプチドが挙げられる。
一般に、タイプ(b)アゴニストは、その最小PP折り畳み構造的特徴(C末端ヘキサペプチド及びαヘリックスの最後のターン)が指定された分子内共有結合性連結により安定化されているタイプ(a)のPP折り畳みペプチドアナログ又はPP折り畳み模擬体とみなすことができる。
本発明に係るタイプ(c)アゴニストは、タイプ(a)及び(b)アゴニストに存在するC末端Y4レセプター認識配列の少なくとも最後の4残基の二量体、例えば末端ヘキサペプチド配列又は最後の5残基若しくは4残基の二量体とみなし得る。したがって、C末端Y4レセプター認識アミノ酸配列自体は、−例えばヘキサペプチド形態では−Y4レセプターに対してむしろ低い親和性を有し、タイプ(a)及び(b)アゴニスト中で、他の構造的要素を有して高い親和性及び効力のリガンドになるが、2つのC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列は二量体に結合することにより有用な高い親和性及び効力を得ることができる。結果的に、このような構築物の驚くべきほどの高い親和性の理由は、Y4レセプターが、ファミリーAタイプの他の全てではないにしろ多くの7TMレセプターと同様に、細胞膜で二量体として見出され機能することである(Bouvier, 2001, Nat Rev Neurosci. 2: 274-86)。したがって、単一のC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列の親和性は、Y4レセプターそのものに対してはむしろ低いが、二量体形態のこの配列の1つのプロトマーの結合は、他のC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列の「非常に高い局所濃度」を生じ、このことが二量体レセプターに対する二量体リガンドの高親和性を生じる。文献では、NPYのC末端部分のアナログの二量体構築物は、Y1レセプターのアンタゴニストとして作製された(Danielsら、1995 Proc Natl Acad Sci U S A. 92:9067-71)。驚くべきことに、この構築物は、その後、Y4レセプターのアゴニストであることが示された(Parkerら、1998 Eur J Pharmacol. 349:97-105)。
Y4選択性であるために、本発明に係る3つの全てのタイプのアゴニストは、本明細書に記載される親和性アッセイ及び効力アッセイにより確証することができるC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列を有する。本発明のタイプ(a)、(b)又は(c)アゴニストに存在する好ましいC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列の1つのセットは、-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2(式中、X及びX3は上記と同義であり、R1及びR2は各々水素である)により表される。また、好ましくは、残基X3はAsnであってはならず、Lys、Arg、Asp又はGluは好ましくはX3残基としては回避される。現時点では、X3はProであることが好ましいが、X3はまたHis、又は4-ヒドロキシプロリン、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、アザプロリン、及び1-アミノシクロブタンカルボン酸から選択される非天然Proアナログであり得る。本アゴニストのC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列では、1つの好ましい残基XはLeuである。
本発明のタイプ(a)及び(b)アゴニストのN末端Y4レセプター認識アミノ酸配列では、残基X1はAlaであるか又は存在しないのが現時点で好ましい。更に、本アゴニストのN末端Y4レセプター認識アミノ酸配列では、残基X2はLeu、Ile又はSerであることが現時点で好ましい。
本発明に従う使用のためのアゴニストの具体例は以下である:
[Cys2,DCys27]-PP(配列番号:4)
[Lys28,Glu32]PP25-36(配列番号:5)
[Glu28,Lys32]PP25-36(配列番号:6)
[Cys2,Aoc5-24,Dcys27]-PP(配列番号:9)
PP2-36(配列番号:10)
[His34]-PP(配列番号:11)
[Ala1,Pro34]-PYY(配列番号:12)
[Ala2,Pro34]-PYY(配列番号:13)
[Glu4,Pro34]-PYY(配列番号:14)
[Arg26,Pro34]-PYY(配列番号:15)
[Ile28,Pro34]-PYY(配列番号:16)
[Met30,Pro34]-PYY(配列番号:17)
[Ala1,Glu4,Pro34]-PYY(配列番号:25)
[Nle17]PP(配列番号:32)
[Nle30]PP(配列番号:33)
[Nle17,Nle30]PP(配列番号:34)
[Nle17]PP2-36(配列番号:37)
[Nle30]PP2-36(配列番号:38)
[Nle17,His34]-PP(配列番号:41)
[Nle30,His34]-PP(配列番号:42)
[Nle17,Nle30,His34]-PP(配列番号:43)
[Ala30,Pro34]-PYY(配列番号:46)
[Leu34]-PP(配列番号:51)
[Ile34]-PP(配列番号:52)
[Phe34]-PP(配列番号:53)
[Lys13]PP2-36(配列番号:54)
N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-PP(配列番号:31)
[N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,Nle30]PP(配列番号:35)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13]PP2-36(配列番号:39)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,His34]-PP(配列番号:44)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,Ala30,Pro34]-PYY(配列番号:47)
[Cys2,N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,DCys27]-PP(配列番号:48)
[N-(8-(8-γグルタモイルアミノ-オクタノイルアミノ)-オクタノイル)-[Lys13]PP2-36(配列番号:55)
[N-{(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3}-Lys13]PP2-36(配列番号:40)
[N-{(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3}-Lys13,His34]PP(配列番号:45)
及びそれらの保存的置換アナログ。
ここまで、本発明に従う使用のための基本的なY4選択性アゴニストを一般的に記載し、そのようなアゴニストの具体的例を提供してきた。しかし、薬物動態学、薬力学、及び代謝特性の改善を目的として、種々の改変がこのようなアゴニスト(具体的に特定されたアゴニストを含む)に対してなされ得る。このような改変としては、アゴニストを、それ自体はペプチド又はタンパク質の製薬分野で公知の機能集団(functional groupings)(モチーフとしても知られる)に連結することが含まれ得る。本発明に係るアゴニストの場合に特に有益な3つの特定の改変は、タイプ(a)、(b)又は(c)のいずれであるかにかかわらす、血清アルブミン結合モチーフ又はグリコサミノグリカン(GAG)結合モチーフとの連結、又はPEG化である。
また、PPは本発明に従う使用からは排除されるが、このような改変を有するPPの使用は排除されない。
血清アルブミン結合モチーフは、代表的には、投与の際に体内で延長された滞留を可能にするため又は他の理由で組み込まれる親油性基であり、これは、種々の公知の方法で、ペプチド性又はタンパク質性の分子に、例えばi)共有結合性連結を介して、例えば側鎖アミノ酸残基上に存在する官能基に、ii)当該ペプチド又は適切な誘導体化ペプチド中に挿入された官能基を介して、iii)当該ペプチドの統合部分(integrated part)として、カップリングされ得る。例えば、WO 96/29344(Novo Nordisk A/S)及びP. Kurtzhalsら、1995 Biochemical J. 312: 725-31は、本発明に係るアゴニストの場合に用いることができる多くの適切な親油性改変を記載している。
CH3(CH2)nCH(COOH)NH-CO(CH2)2CONH-(式中、nは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CONH-(式中、rは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CONH-(式中、sは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)mCONH-(式中、mは8〜18の整数である)、
-NHCOCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3(式中、pは10〜16の整数である)、
-NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3(式中、qは10〜16の整数である)、
CH3(CH2)nCH(COOH)NHCO-(式中、nは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)pNHCO-(式中、pは10〜18の整数である)、
-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)mCH3(式中、mは8〜18の整数である)、
-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3(式中、pは10〜16の整数である)、
-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3(式中、qは10〜16の整数である)、及び
部分的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナントレン骨格。
上記の親油性血清結合モチーフの場合と同様に、本発明に係るアゴニストは、アゴニストの主鎖に対して側鎖として又は側鎖の一部としてGAG結合モチーフを組み込むことによって改変されていてもよい。この方法での組込みのための公知のGAG結合モチーフとしては、アミノ酸配列XBBXBX及び/又はXBBBXXBX(式中、Bは塩基性アミノ酸残基であり、Xは任意のアミノ酸残基である)が挙げられる。複数、例えば3つのこのような配列が、コンカテマー(直鎖)又はデンドリマー(分枝鎖)の様式で組み込まれていてもよい。具体的コンカテマーGAGモチーフとしては、Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala及びAla-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Alaが挙げられる(この両方が、例えばコンカテマーGAG結合モチーフのC末端とアゴニストの主鎖アミノ酸の側鎖中のアミノ酸、例えば[Lys18,His34]PP(配列番号22)又は[Lys18]PP(配列番号:23)のεアミノ基との間に形成されるアミド結合を通じてカップリングされ得る)。
PEG化において、ポリアルキレンオキシド基は、投与後の身体内での効果半減期を改善するために、ペプチド性又はタンパク質性の薬物に共有結合的にカップリングされる。この用語は、このようなプロセスで使用される好ましいポリアルキレンオキシドに由来する。すなわち、この用語は、エチレングリコール−ポリエチレングリコール、又は「PEG」に由来する。
アゴニストに対する改変が血清結合、GAG結合、又はPEG化を介する改善された安定性を促進するための基の付着である場合、血清アルブミン結合モチーフ又はGAG結合モチーフ、又はPEG基は、PYY又はPPの以下の位置:1位、3位、4位、6位、7位、10位、11位、12位、13位、15位、16位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、25位、26位、28位、29位、30位及び32位のいずれかに相当するか又はNPYの以下の位置:1位、3位、4位、6位、7位、10位、11位、12位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、25位、26位、28位、29位、30位及び32位のいずれかに相当するアゴニストの主鎖炭素の側鎖であってもよいし、又はその一部を形成していてもよい。
上記のように、或るモチーフをPP折り畳みペプチド又はPP折り畳みペプチド模擬体中の種々の位置で、それらの高いYレセプター親和性を損なうことなく連結することが可能である(実施例参照)。類似する様式で、Y4選択性レセプターアゴニストは、それが例えばアルブミン若しくは別のタンパク質又は有益な薬力学的特性若しくは他の型の特性(例えば、減少した腎排泄のような特性)を提供するキャリア分子と連結されている融合タンパク質として使用し得る。使用することができる多数のタンパク質又はキャリアが存在するように、当該分野で公知の共有結合性付着に使用できる多数の化学的改変及びリンカーが存在する。特に、Y4選択性ペプチドアゴニストのアルブミンへの共有結合性付着は、好ましく、種々のモチーフを伴う改変に関して本明細書中の他で指摘したPP折り畳み構造中の位置の1つである。このような融合タンパク質は、ペプチドを本明細書中に記載のようなペプチド合成により作り、組換え技術により生体分子を作ってもよい種々の半合成技法により製造することができる。融合タンパク質はまた、全体が、例えばGly-Lys-Arg配列(これは、真核細胞で分泌性タンパク質として発現する場合、生合成酵素により切断され、GlyはC末端Y4レセプター認識配列のC末端Tyr残基上のカルボキシアミドに転換される)により伸長された前駆体分子として発現された組換え分子として作られてもよい。
本明細書中の種々の箇所で記載したように、本発明のY4選択性アゴニストの多くが、種々の方法、例えばN末端アシル化により、又はアゴニスト主鎖の一部を非ペプチド性リンカーで置換することにより、又はPP折り畳み構造を安定化する架橋を内部環化することにより、安定化されている。この安定化は、ほとんどの場合で、2つの目的に働く。一方は、PP折り畳みを保存することによりレセプター認識エピトープをY4レセプターに最適な様式で提示することであり;他方は、分解(すなわち、特にはタンパク質分解性分解)に対してペプチドを安定化することである。これは、Y4選択性アゴニストがまた、上記のような種々のモチーフの付着により、延長された半減期、持続性放出、及び/又は長期持続性組織曝露を得るために改変されている場合に、特に重要である。通常、このペプチドアゴニストは、主に腎臓を通じて、比較的迅速に排泄され、タンパク質安定性自体は重要な問題ではないかもしれない;しかし、種々の体液中のペプチドの存在が、1又はそれ以上の方法で、何時間も延長される場合には、ペプチドの生物学的活性もまた無傷で維持されること、すなわち、一般的に及びY4選択性アゴニストペプチドの具体例に関連して記載されているように、タンパク質分解性攻撃に対して耐性である形態(例えばPP折り畳み安定化環状[Cys2,D-Cys27]PP及びこの種々のアナログ)で安定化されていることが特に重要である。したがって、本発明の好ましい実施形態において、Y4選択性アゴニストは共に、−構造的変化(その幾つかが下記の実施例で具体的に示される)により−構造的に安定化され、これらは、延長されたレセプター曝露が得られるように、種々のモチーフで修飾され、及び/又は生体分子に融合され、及び/又は持続性放出などが得られる医薬様式で調製される。
本発明に係るアゴニストのN末端のアシル化は、アミノペプチダーゼの作用に対してアゴニストを安定化する手段として言及されている。別の安定化する改変として、4〜20アミノ酸残基の安定化性ペプチド配列をN末端及び/又はC末端、好ましくはN末端で共有結合性に付着することが挙げられる。このようなペプチド中のアミノ酸残基は、Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Metなどからなる群より選択される。興味深い実施形態において、N末端ペプチド付着は、4、5又は6のLys残基、例えばLys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-PP又はLys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-[His34]PPを含んでなる。これらは、PP折り畳みペプチドアゴニストのN末端で連結することができ、又はこれらは、N末端が切断されたPP折り畳み模擬体アゴニスト又はN末端が短縮化されたPP折り畳み模擬体アゴニストのN末端に配置されてもよい(ここで、スペーサペプチドが新たなN末端と安定化性ペプチドとの間に導入されている)。このような改変は特に興味深い。なぜならば、Lys残基の連続<string>は、上記のように本発明のY2選択性アゴニストペプチドの最後のヘリックスターン及びC末端Y2レセプター認識アミノ酸配列のレセプター提示に対して有益であるαへリックス構造を形成し、これを後続の残基に誘導する傾向を有するからである。このような安定化性ペプチド伸長の一般的な記載は、WO 99/46283(Zealand Pharmaceuticals)(本明細書中に参考として援用する)に与えられる。
これらペプチドは、内因性Y4アゴニストPPの有用な変形体又はアナログを例示する。N-アセチル-PP及びN-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-PPは、アミノペプチダーゼによるタンパク質分解性分解に対する保護を提供するようにαアミノ基で改変されているPPのアナログである。N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-PPの場合、N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイルモチーフは、同時に、延長した有効T1/2を確実にする血清アルブミン結合モチーフを構成する。[Nle17]PP、[Nle30]PP、[Nle17,Nle30]PPは、PP2-36中のMet残基が非酸化可能残基(この場合には非天然残基ノルロイシン(Nle))で置換されているアナログを代表する。MetとNleとの間の高い構造的類似性に起因して、この置換は、高いY4レセプター親和性及び選択性を変化させない。[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13]-PP及び[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13]PPは、血清アルブミンなどへの結合を得るためにモチーフが付着され、そのことにより延長された有効T1/2及びGAGへの結合が得られ、そのことにより注射部位からの緩慢な放出及び/又は組織における延長した存在に起因して長期持続性の局所Y4レセプター曝露が得られるPPのアナログの代表である。−両方の場合で、当該モチーフは17位に導入したLys残基に付着している。Lys残基−及びこれにより種々のモチーフもまた−が構造において、その部分で該ペプチドがYレセプターにより認識される該部分から遠く離れて導入されるという事実に起因して、これら改変は、基本ペプチドの高いY4親和性及び選択性に影響しない。本明細書の他の箇所に示したように、別の有用な置換は例えばPEG化であり得る。PPのこれらアナログは、本発明に記載したY1及びY2よりY4に高度に選択性のアゴニストの多くの異なる群の中の1つの群−この場合、基本的なPP構造が(この場合には、種々のモチーフ用の付着部位が導入されていることを除いて)保存されている−のメンバーである。この群から、Y4アゴニストに応答性の疾患(例えば肥満、分泌性下痢、過敏性腸疾患など)の治療について化合物を選択することができる。これらは全て新規化合物である。
このペプチドは、残基1がないN末端Y4レセプター認識アミノ酸配列を有するPPアナログを代表するタイプ(a)である。PP2-36は、PP1-36と比較して向上した安定性を有する高度Y4選択性レセプターアゴニストである。PPは、2位にProを有するので、通常、DPP-IV分解の基質である。したがって、PPから最初の残基を除去することにより、PP折り畳み構造が損なわれていないペプチドが作り出される。なぜならば、残基1(Ala1)は逆平行ヘリックス(これはPro2により担当される)と相互作用をなさず、PP2-36は、もはや野生型ペプチドのようなDPP-IVの基質ではないからである。重要なことに、Y1レセプターが1位の残基の存在に依存するのに対し、Y4レセプターは1位の残基の存在に依存しない。したがって、PP2-36は、より安定なペプチドでもあり、Y1レセプターに対して向上した選択性窓を有するY4選択性レセプターアゴニストでもある。
これらペプチドは、タイプ(a)PP2-36の高度Y4選択性レセプターアゴニストの有用な変形体又はアナログの例示である。[Nle17]PP2-36及び[Nle30]PP2-36は、PP2-36中のMet残基が非酸化可能残基(この場合、非天然残基ノルロイシン(Nle))で置換されているアナログの代表である。MetとNleとの間の高い構造的類似性に起因して、この置換は、高いY4レセプター親和性及び選択性を変化させない。[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13]-PP2-36及び[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13]PP2-36は、血清アルブミンなどへの結合を得るためにモチーフが付着され、そのことにより延長された有効T1/2及びGAGへの結合が得られ、そのことにより注射部位からの緩慢な放出及び/又は組織における延長した存在に起因して長期持続性の局所Y4レセプター曝露が得られるPP2-36のアナログの代表である。−両方の場合で、当該モチーフは17位に導入したLys残基に付着している。Lys残基−及びこれにより種々のモチーフもまた−が構造において、その部分で該ペプチドがYレセプターにより認識される該部分から遠く離れて導入されるという事実に起因して、これら改変は、基本ペプチドの高いY4親和性及び選択性に影響しない。本明細書の他の箇所に示したように、別の有用な置換は例えばPEG化であり得る。PP2-36のこれらアナログは、本発明に記載したY1及びY2よりY4に高度に選択性のアゴニストの多くの異なる群の中の1つの群のメンバーである。この群から、Y4アゴニストに応答性の疾患(例えば肥満、分泌性下痢、過敏性腸疾患など)の治療について化合物を選択することができる。これらは全て新規化合物である。
これらペプチドは、C末端Y4レセプター認識アミノ酸配列中に置換(これらの好ましい場合は34位(通常はPro残基である)での単一置換)を有するPPアナログである、一群のタイプ(a)高度Y4選択性レセプターアゴニストの代表である。この34位置換PPアナログは、本発明に記載したY1及びY2よりY4に高度に選択性のアゴニストの多くの種々の群の1つを構成する。この群から、Y4アゴニストに応答性の疾患(例えば肥満、分泌性下痢、過敏性腸疾患など)の治療について化合物を選択することができる。これらは全て新規化合物である。
タンパク質安定性 − [His34]-PPはPPのものと類似するタンパク質安定性を有する。
[Nle17,Nle30,His34]-PP(配列番号:43)、[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,His34]-PP(配列番号:44)、[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13,His34]PP(配列番号:45)
これらペプチドは、C末端Y4認識アミノ酸配列中の置換(この場合、34位での)により特徴付けられるタイプ(a)の高度Y4選択性レセプターアゴニスト(この特定の場合では[His34]PP)の有用な変形体又はアナログの例示である。[Nle17,His34]-PP、[Nle30,His34]-PP及び[Nle17,Nle30,His34]-PPは、[His34]PP中のMet残基の一方又は両方が非酸化可能残基(この場合、非天然残基ノルロイシン(Nle))で置換されているアナログの代表である。MetとNleとの間の高い構造的類似性に起因して、この置換は、高いY4レセプター親和性及び選択性を変化させない。[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,His34]-PP及び[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13,His34]PPは、血清アルブミンなどへの結合を得るためにモチーフが付着され、そのことにより延長された有効T1/2及びGAGへの結合が得られ、そのことにより注射部位からの緩慢な放出及び/又は組織における延長した存在に起因して長期持続性の局所Y4レセプター曝露が得られる[His34]PPのアナログの代表である。−両方の場合で、当該モチーフは17位に導入したLys残基に付着している。Lys残基−及びこれにより種々のモチーフもまた−が構造において、その部分で該ペプチドがYレセプターにより認識される該部分から遠く離れて導入されるという事実に起因して、これら改変は、基本ペプチドの高いY4親和性及び選択性に影響しない。本明細書の他の箇所に示したように、別の有用な置換は例えばPEG化であり得る。[His34]PPのこれらアナログは、本発明に記載したY1及びY2よりY4に高度に選択性のアゴニストの多くの異なる群の中の1つの群のメンバーである。この群から、Y4アゴニストに応答性の疾患(例えば肥満、分泌性下痢、過敏性腸疾患など)の治療について化合物を選択することができる。これらは全て新規化合物である。
これらペプチドは、タイプ(a)のY4選択性レセプターアゴニストであり、C末端Y4レセプターアミノ酸配列がPYYのC末端部分におけるPro34置換により導入され、Y1レセプターに対向する選択性がN末端Y4レセプター認識アミノ酸配列における置換により増大されている(すなわちTyrからAla1への置換、ProからAla2への置換又はLysからGlu4への置換のいずれか)PYYアナログの代表である。[Ala1,Glu4,Pro34]-PYYでは、2つの置換がN末端セグメントになされている。[DesTyr1,Pro34]-PYYは、Y1レセプターに対向するペプチドの選択性がまた増大されている別のペプチドである。[Pro34]PYYのこれらアナログは、本発明に記載したY1及びY2よりY4に高度に選択性のアゴニストの多くの異なる群の中の1つの群のメンバーである。この群から、Y4アゴニストに応答性の疾患(例えば肥満、分泌性下痢、過敏性腸疾患など)の治療について化合物を選択することができる。これらは全て新規化合物である。
これらペプチドはまた、タイプ(a)のY4選択性レセプターアゴニストであり、C末端Y4レセプターアミノ酸配列がPYYのC末端部分におけるPro34置換により導入され、Y1レセプターに対向する選択性がPYY配列のC末端セグメントにおける単一置換により増大されている(すなわちHisからArg26への置換、LeuからIle28への置換又はLeuからMet30への置換のいずれか)PYYアナログの代表である。[Pro34]PYYのこれらアナログは、本発明に記載したY1及びY2よりY4に高度に選択性のアゴニストの多くの異なる群の中の1つの群のメンバーである。この群から、Y4アゴニストに応答性の疾患(例えば肥満、分泌性下痢、過敏性腸疾患など)の治療について化合物を選択することができる。これらは全て新規化合物である。
このペプチドは、レセプター選択性及び高安定性の両方について設計されたタイプ(b)高度Y4選択性アゴニストの代表である。[Cys2,D-Cys27]PPは、PP折り畳み構造を安定化するために完全長PP分子においてリンカー(この場合には、分子内ジスルフィド橋架け)がこの特定の場合には2位でProから置換されたCysと27位でTyrから置換されたD-Cysとの間に導入されている一群のY4選択性アゴニストの代表である。[Cys2,D-Cys27]PPはまた、もはや2位にProを有さないので、DPP-IVによる分解に対して保護されている。このペプチドは、N末端でアセチル化されても活性である(アミノペプチダーゼによるペプチドの分解を更に予防するような改変)。遊離のペプチド及び例えばアセチル化体は共に新規化合物である。
このペプチドは、一群のタイプ(b)高度Y4選択性アゴニストの代表であり、上記のようにレセプター選択性及び分子内リンカーによる高い安定性の両方について設計され、結合モチーフ(この場合、[Cys2,D-Cys27]PP中の導入されたLys13残基に付着した血清アルブミン結合モチーフが例示される)の付着により改変されている。このペプチドは、付着部位の位置に起因して、[Cys2,D-Cys27]PPのものと類似するYレセプター結合特性を有する。
[Cys2,Aoc5-24,D-Cys27]PPは、タイプ(b)のY4選択性アゴニストであり、中央部が切断されたジスルフィド安定化PP模擬体の代表である。これはY4レセプターについて選択性であり、PPに対し、非常により小さく−36残基と比較して僅かに16残基−、安定であるという利点を有する。[Cys2,Aoc5-24,DCys27]-PPは新規化合物である。
レセプター認識プロフィール − [Cys2,Aoc5-24,D-Cys27]PPは、Y4レセプターに286nMの親和性で結合し、Y1レセプター及びY2レセプターには測定不可能な親和性を有する(表1)。
これらは、タイプ(b)のY4選択性レセプターアゴニストであり、分子内ラクタム橋架けにより安定化された環状PPアナログの代表である。これらの場合、PPのIle28(実際のドデカペプチドでは4位)はLys残基又はGlu残基で置換され、Thr32(実際のドデカペプチドでは8位)はGlu残基又はLys残基で置換され、28位及び32位でこれら残基の側鎖中のアミノ基及びカルボキシル基がラクタム化により結合している。これらペプチドは新規化合物である。
本発明に係るY4特異的アゴニストは、Y4レセプターの活性化に応答性の症状の治療に価値がある。このような症状としては、そのためにエネルギー摂取又はエネルギー代謝の調節が指示される症状が挙げられる。そのような使用のためには、アゴニストは、ペプチダーゼに対する安定性、血清タンパク質結合特性を付与する改変又はモチーフ、血清及び/又は組織の半減期を延長するためのPEG化又はGAG結合モチーフを含んでなるアゴニストであり得る。
PPが食物摂取の制御に関与し得ることは1970年代に既に示唆されている。最近、PPが、事実、末梢に投与されたときに強力で効率的な摂食抑制性ペプチドであることを非常に明らかに示す多くのげっ歯類研究の証拠が蓄積されている(Asakawaら、Peptides 1999, 20; 1445-8;Katsuuraら、Peptides 2002, 23: 323-9;Asakawaら、Gastroenterology 2003, 124: 1325-36)。PPは、Y4ノックアウト動物において食欲、食物摂取などに対して効果を有しないので、PPがY4レセプターを通じて作用して食欲及び食物摂取を減少させる可能性が非常に高い(Batterhamら、2004 Coimbra(ポルトガル)におけるInternational NPY symposiumの要旨集S3.3)。PPはまた、食餌により誘導された肥満動物において、食物摂取に対する効果を有している。PPレセプターは、特には脳幹において、最後野中及び迷走運動ニューロンで見出されている。ここは、血液脳関門が効率的でない領域であり、PPのような循環しているホルモンがニューロンに接近することが可能である。したがって、脳幹のNTS中のY4レセプターが主要な標的であり、これを通じてPPが食欲及び食物摂取を抑制するように作用する可能性が非常に高い。しかし、最近の証拠は、PPがまた弓状核においてYレセプターを通じておそらくPOMCニューロンに及び多分NPY/AgRPニューロン上にも作用し得る可能性も指摘している(Batterhamら、Coimbra NPY meeting abstract S3.3)。低レベルのPPが肥満対象、特にプラーダー‐ヴィリ症候群で見出されている(Zipfら、J.C.E.M.1981, 52: 1264-6;Holstら、1983, Int.J.Obes. 7: 529-38;Glaserら、Horm.Metab. 1988, 20: 288-92)。高PPレベルは神経性食欲不振の患者で見出される。重要なことには、ヒトにおけるPPの注入は、24時間までの間、食欲及び食物摂取を減少させる(Batterhamら、JCEM 2003, 88: 3989-92)。したがって、食物摂取に対するPPの効果は、循環中のPPレベルが正常レベルに回復した後に観察された。食欲などに対するこのような長期持続性効果は、他の化合物から、例えばAgRPのICV注射からも周知である。重要なことに、PPの注入は、中程度に肥満したプラーダー‐ヴィリ症候群の患者において食物摂取を減少させることが示されている(Berntsonら、1993 Peptides 14: 497-503)。
PPは、小腸及び大腸の両方に対して強力な抗分泌性効果を有することが知られており、これは、上皮細胞に位置するY4レセプターにより媒介されているようである(Cox & Tough 2001 Br.J.Pharmacol. 135: 1505-12)。PYY−Y1レセプター及びY2レセプターを活性化する別のPP折り畳みペプチド−の末梢投与が、回腸フィステル形成術を受けたヒト対象において、血管作用性腸ペプチドにより誘導される腸分泌の長期持続性減少を引き起こし得ることがインビボで示されている(Playfordら、1990 Lancet 335: 1555-57)。PYYは下痢に対する治療薬であり得ると結論付けられた。しかし、例えばY1及びY2組合せアゴニスト、NPY及びPYYペプチドのナトリウム排泄増加効果及び高血圧効果はこれを予防した。このような副作用は、本発明のY4選択性レセプターアゴニストには該当しない。したがって、本発明のY4選択性アゴニストは、分泌過多により直接引き起こされるか否かにかかわらず、種々の形態の下痢を含むGI管の分泌過多に対する治療又は保護に特に有用である。なぜならば、胃分泌の抑制は、下痢の原因を除去するか又はその症状を除去するかのいずれかするからである。1つの特に興味深い適応症は、回腸フィステル形成術をうけた患者(この患者はしばしば大量の体液を失いつつある)で観察される分泌過多である。本発明のY4選択性アゴニストは、小腸の回腸造瘻術に関連する過剰分泌に対する治療又は保護に特に有用である。
食欲を制御するための薬剤として示唆されている(例えばPYY及びCB1アンタゴニストのような)多くのペプチド及び他のタイプの化合物は、催吐性であることが知られている。例えば、事実、PYYは、イヌに嘔吐を引き起こす腸抽出物における生物学的に活性な物体として1989年に「再」発見された(Harding及びMcDonald、1989 Peptides 10: 21-24)。PYYは同定された最も強力な循環性の催吐性ペプチドであり、この効果は漏れ易い血液脳関門を有すると知られている最後野により媒介されていると結論付けられた。PYY3-36がヒト対象の末梢に投与されたとき嘔吐を引き起こし得ることもまた報告された(2004年6月29日のNastech報道発表)。興味深いことに、類似用量で与えられたPPは、これらのイヌで嘔吐を引き起こさなかった(Harding及びMcDonald 1989)ことが注目された。したがって、脳幹の最後野にも位置するY4レセプターを通じて作用するPPは、嘔吐を引き起こさない。重要なことには、大用量のY2-Y4組合せアゴニストペプチド−これはY2レセプターに関してPYYと類似するインビトロ効力を有する−は、動物、例えばカニクイザル(cyno monkey)に、該動物の嘔吐もGI管副作用の証拠も観察されずに12〜13.000nMの非常に高い血漿レベルに達するように投与することが可能である。この嘔吐の欠如は驚くべきことである。なぜならば、Y2レセプターに対する類似の効力を有するPYY3-36は、確かに、よりずっと低い用量で投与される場合、ヒト及びおそらく動物において嘔吐を引き起こすからである。したがって、驚くべきことに、Y2-Y4組合せ選択性アゴニストは、Y2選択性アゴニストのPYY3-36化合物が引き起こす同じ程度には、嘔吐を引き起こさない。明らかなことは、Y4レセプター活性化−おそらくは最後野における−は、Y2活性化の催吐効果(この場合、Y2レセプターに対して作用する当該化合物によって引き起こされる効果)を防ぐ。したがって、本発明のY4選択性化合物は、嘔吐及び悪心の治療又は保護に特に有用である。これは、別の食欲抑制剤、例えばY2アゴニストタイプ、CB1アンタゴニスト/逆アゴニストタイプの又は嘔吐及び悪心をしばしば引き起こす他のタイプの食欲抑制剤の治療と関連する嘔吐及び悪心である。Y4選択性化合物の食欲抑制効果は、同時に相加的であるか又は相乗的でさえもある可能性が非常に高いことに留意すべきである。したがって、本発明のY4選択性アゴニストを別の食欲抑制剤又は他のタイプの抗肥満薬と同時に投与することにより、2つのゴールが達成される:1)完全に又は部分的に相加的な抗肥満効果が得られるという有益な効果、2)Y4選択性化合物は当該他の抗肥満薬の催吐効果を消失させるか又は減少させるという有益な効果。
本発明のY4選択性化合物及びPP自体はまた、アルコール不耐症に関連する嘔吐及び悪心の治療又は保護に有用である。
Y4レセプターの天然リガンドであるPPの分泌及び機能は、自律神経系の活性に高い相関を有する(Schwartz 1983, Gastroenterology 85:1411-25)。したがって、例えばPPの血漿レベルの変動は、GI管の運動性及び分泌の変動、並びにホルモン/神経伝達物質モチリンの分泌に密接に相関する。PPは副交感神経系の活性化を通じて、及び中枢神経系の迷走制御中枢(例えば脳幹の迷走運動神経)を通じて働き、それによってGI管への遠心性迷走線維における活性を制御することが知られている。過敏性腸疾患は特に疼痛などを導くGI管の運動性及び機能における機能不全、及び自律神経系を通じてのこの制御における機能不全に関連すると考えられているので、過敏性腸疾患の治療におけるY4選択性アゴニストの使用は、本発明の好ましい実施形態である。
食事の間、大量のレパートリーの胃腸ホルモン及び神経伝達物質系が、注意深く協調し、逐次的な、重複した様式で活性化される。更に、食物成分は、GIホルモンの分泌及び種々の求心性ニューロン経路の活性のみに影響するわけでなく、これら食物成分は、それらが吸収された後に、種々のホルモン及びCNSの中枢に直接影響もする。したがって、食物摂取及びエネルギー消費の調節は、高度に複雑で多面的なプロセスである。この観点で、或るホルモン、例えばPPが、例えば食事の間に達成される血漿レベルの僅か3〜4倍を生じる様式で投与されたときに、事実、実質的に前記系に影響し得ることは驚くべきことである。
出願人の同時係属中の同日出願の国際特許出願は、Y2選択性アゴニスト及び治療におけるその使用を開示している。本願の付録に、その出願に従うY2アゴニストに必要とされる構造的特徴が簡潔にまとめ、Y2選択性アゴニストの具体例を挙げる。下記に簡潔に議論するように、本発明のY4アゴニストは、Y2特異的アゴニストと共に、治療に使用してもよい。
本発明に従うY4レセプターアゴニストの治療有効量は、用いる具体的アゴニスト、治療すべき対象の年齢、体重及び状態、治療すべき症状又は疾患の重篤度及びタイプ、投与の方式、並びに適用する組成物の強度に依存する。
本発明に従うY4レセプターアゴニスト並びに美容組成物又は医薬組成物は、任意の経路(経腸投与(例えば経口投与)又は非経口経路を含む)により投与することができる。具体的実施形態では、非経口経路が好ましく、これには、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内の注射及び注入、並びに舌下、経皮、局所、経粘膜(鼻経路を含む)による投与、又は吸入による投与(例えば肺吸入)が挙げられる。具体的な実施形態において、皮下及び/又は鼻の投与経路が好ましい。
本発明に従うレセプターアゴニスト(「化合物」とも称する)は、医薬品又は化粧品における使用のためには、通常、具体的化合物又はその誘導体を1又はそれ以上の生理学的又は医薬的に許容される賦形剤と共に含んでなる医薬組成物の形態で提供される。
本発明に従う医薬組成物の他の適切な剤形は、膣坐剤(vagitory)、坐剤、プラスター剤、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、薬袋剤(sachet)、トローチ剤、デバイスなどであり得る。
剤形は、本化合物を自由に又は制御された様式(例えば錠剤に関しては適切なコーティングによる)で放出するように設計されてもよい。
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、例えば、医薬組成物の約0.1〜約100% w/wである。
本医薬組成物は、医薬製剤の当業者に周知の任意の方法により製造され得る。
キャリアは、所望の剤形及び投与経路に依存して、幅広い種々の形態をとり得る。
医薬的に許容される賦形剤は、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、流動促進剤(glidant)、溶媒、乳化剤、懸濁剤、安定化剤、増強剤、香料、着色料、pH調整剤、緩染剤、湿潤剤、表面活性剤、防腐剤、抗酸化剤などであり得る。詳細は、薬学ハンドブック、例えばRemington's Pharmaceutical Science又はPharmaceutical Excipient Handbookに見出すことができる。
合成
本発明のペプチド性アゴニストは、自動化ペプチド合成機又は伝統的なベンチ合成のいずれかを用いて、固相ペプチド合成により合成されてもよい。固相支持体は、例えば、クロロトリチル(Cl)樹脂又はWang(OH)樹脂であり得る。これらは共に商業的に容易に入手可能である。これら樹脂の活性基は、N-Fmocアミノ酸のカルボキシル基と容易に反応し、そのことによってポリマーに共有結合的に結合する。樹脂に結合したアミンは、ピペリジンへの曝露により脱保護され得る。次いで、第2のN保護アミノ酸が、その樹脂-アミノ酸にカップリングされ得る。所望の配列が得られるまでこれらの工程を繰り返す。合成の最後に、樹脂結合保護ペプチドを脱保護し、トリフルオロ酢酸(TFA)で樹脂から切断し得る。樹脂結合アミノ酸鎖への新たなアミノ酸のカップリングを容易にする試薬の例は:テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1H-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)である。
例えば上記のようなGAG結合モチーフ又は他のモチーフを導入するための、ペプチド鎖中のアミノ酸の側鎖アミノ基又はカルボキシル基の改変は、反応に関与しない他の反応性側鎖基の選択的な保護及び脱保護という単純なことにすぎない。
一般に、側基保護は、以下を除いて標準的なFmocであった:
Arg = Fmoc Arg(Pbf)-OH
Asn、Gln = Fmoc Asn(Trt)-OH
Thr、Ser、Asp、Glu、Tyr = tButyl
Ala-Ser 22-23 = Fmoc AlaSer 偽プロリン
続いて、樹脂を異なるバッチに分割してペプチドを作製した。
以下に、Y4選択性ペプチド[Lys13]PP2-36の合成及びGAG結合モチーフ、血清タンパク質結合モチーフ又はポリエチレングリコール部分のいずれかがLys13のεアミノ基に付着しているアナログの合成を記載する。
Arg = Fmoc Arg(Pbf)-OH
Asn、Gln = Fmoc Asn(Trt)-OH
Thr、Ser、Asp、Glu、Tyr = tButyl
Ala-Ser 22-23 = Fmoc AlaSer 偽プロリン
Lys 13 = Fmoc Lys(Dde)-OH
続いて、樹脂を異なるバッチに分割して、非誘導体化ペプチド及び3つの異なるモチーフ改変ペプチドを作製する。
ペプチドを、逆相HPLC:Vydac 300Åカラム、250mm×10mmカラムにより精製し、20分間にわたって(2ml/分)、30〜80%の緩衝液Bの勾配中、(緩衝液A = 水中0.05%TFA;緩衝液B = 60%MeCN:40%水:0.05%TFA)で溶出させる。OD 215nMを測定し、特定ペプチドを含有する溶出液を集めて凍結乾燥する。
ペプチドの構造を質量分析、アミノ酸分析により、そして望ましい場合にはアミノ酸配列分析によっても確認する。
「マザーペプチド」について上に記載したように、このモチーフ改変ペプチドを樹脂から切断し、脱保護し、そして精製する。
− Y4選択性ペプチドにポリエチレングリコール部分を付着するために、樹脂に依然として付着しているペプチドに対して、Dde基の除去後にLys13の遊離εアミノ基を使用するペプチド合成により、保護された21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘンエイコサン酸を、続いて保護されたγ-グルタミン酸を結合する。
「マザーペプチド」について上で記載したように、PEG化ペプチドを樹脂から切断し、脱保護し、精製する。
カラム = Vydac C18 ペプチド-タンパク質カラム、250×4.6mm
緩衝液A = 0.05% TFA(水中)
緩衝液B = 0.05% TFA(100% MeCN中)
勾配 = 20分間で0%B〜60%B
流量 = 1.00mL/分
波長 = 215nm
質量分析 = MALDI-TOF(マトリクスとしてゲンチシン酸又は□シアノヒドロキシ桂皮酸)
カラム = Hypersil ODS-2、250×4.6mm
緩衝液A = 0.1% TFA(100% MeCN中)
緩衝液B = 0.1% TFA(100%水中)
勾配 = 25分間で24%A〜35%A
流量 = 1.00mL/分
波長 = 220nm
質量分析 = ESI [ネブライザーガスフロー:1.5L/分;CDL -20.0v;CDL temp:250℃;Block temp:200℃;プローブバイアス:+4.5kv;検出器:1.5kv;T. フロー:0.2mL/分;B. conc:50% H20/50% CAN.]
カラム = Vydac C18 218TP54、250×4.6mm
緩衝液A = 20mLのMeCN及び2mLのTFA(水中)(総容量2000mL)
緩衝液B = 2mLのTFA(水中)(総容量2000mL)
勾配 = 27分にわたって25%B〜75%B
流量 = 1.00mL/分
波長 = 215nm
注入容量 = 10μL
I.ペプチド親和性及び効力を決定するためのインビトロアッセイ
ヒトY2レセプター親和性アッセイ
ヒトY2レセプターに対する試験化合物の親和性は、標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション法を用いてヒトY2レセプターで一過性にトランスフェクトしたCOS-7細胞において、125I-PYY結合を使用する競合結合アッセイで決定する。
トランスフェクションの1日後に、放射性リガンドの5〜8%の結合を目的として、トランスフェクトしたCOS-7細胞を培養プレートにウェル当たり40×103細胞の密度で移す。トランスフェクションの2日後、25pMの125I-PYY(Amersham、Little Chalfont、UK)を用いて競合結合実験を3時間4℃にて行う。結合アッセイは、1mM CaCl2、5mM MgCl2、及び0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン並びに100μg/mlバシトラシンを補充した0.5mlの50mM Hepes緩衝液(pH7.4)中で行う。非特異的結合は、1μMの未標識PYYの存在下での結合として決定する。細胞を0.5mlの氷冷緩衝液中で2回洗浄し、0.5〜1mlの溶解緩衝液(3M酢酸中8M尿素、2% NP40)を加え、結合した放射能をガンマカウンターでカウントする。測定は2連(in duplicate)で行う。定常状態の結合は、これら条件下での放射性リガンドで達成される。
標準的な薬理学的データを扱うソフトウェアPrism 3.0(graphPad Sofware、San Diego、USA)を用いてEC50値を算出した。
ヒトY4形質転換COS-7細胞を使用し、競合アッセイに125I-PPを使用し、PPを非特異的結合の決定に使用する以外はY2親和性アッセイについてと同様なプロトコル。
ヒトY1形質転換COS-7細胞を使用し、ウェルあたり1.5×106細胞の密度で培養プレートに移し、競合アッセイに125I-NPYを使用し、NPYを非特異的結合の決定に使用する以外はY2親和性アッセイについてと同様なプロトコル。
ヒトY5形質転換COS-7細胞を使用し、ウェルあたり5×105細胞の密度で培養プレートに移し、競合アッセイに125I-NPYを使用し、NPYを非特異的結合の決定に使用する以外はY2親和性アッセイについてと同様なプロトコル。
ヒトY2レセプターに対する試験化合物の効力を、ヒトY2レセプター及び無差別Gタンパク質、Y2レセプターがGq経路を通じて共役してイノシトールリン酸代謝回転の増加を導くことを確実にするGqi5で一過性にトランスフェクトしたCOS-7細胞において用量-応答実験を実施することにより決定する。
ヒトY4形質転換COS-7細胞を使用する以外はY2効力アッセイと同様なプロトコル。
ヒトY1形質転換COS-7細胞を使用する以外はY2効力アッセイと同様なプロトコル。
ヒトY5形質転換COS-7細胞を使用する以外はY2効力アッセイと同様なプロトコル。
多くの本発明のペプチドについての重要な尺度は、タンパク質安定性、特に、例えばPYY3-36と比較して増加した安定性又は完全長PYY及びPPと比較してさえ増加した安定性を有するように設計されているペプチドとして酵素による分解に対する安定性に関するタンパク質安定性である。
HiTrapヘパリン-セファロースカラム(Amersham Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)又はヘパリンHPLCカラム(これらは2mM DTT及び1mM MgEDTAを含有する50mMリン酸ナトリウム(pH7.3)中の0〜0.5M NaClの50分間の線形勾配で1ml/分の流量にて溶出される)のいずれかを使用して、固定化したヘパリン、すなわち、親和性マトリクスとしてのヘパリンアガロースを使用するインビトロアッセイで、GAGに結合する試験化合物の能力をモニターする。再生のために、カラムを緩衝液A中1M NaClで51〜55分洗浄した。
マウスにおける急性食物摂取に対するY4選択性アゴニストの効果
ddy系統のマウス(34〜37g及び8〜9週齢)(Japan SLC、Shizuuoka、Japan)を使用した。マウスを調節された環境(22℃、55%湿度)下、AM7時に点灯する12時間の明暗サイクルで個別に飼育した。食餌及び水は、実験直前以外は自由摂取とした(下記参照)。実験開始の1週間前の間に皮下注射に対してマウスを慣れさせた。実験では各マウスを1回使用した。投与直前に、ペプチドを生理学的食塩水に希釈し、100μL容量で皮下投与した。結果は平均±SEとして表す。分散分析の後にBonferroni検定を使用して群間の差を評価した。
試験化合物としてPP2-36(配列番号:10)についての結果を図2に示す。
本出願人の同時係属中の国際特許出願「治療的介入のためのY2選択性レセプターアゴニスト(Y2 Selective receptor agonists for Therapeutic Interventions)」は、種々の治療処置及び美容処置、例えば肥満及び過体重並びにこれらが主因と考えられる症状の治療のためのY2選択性アゴニストの使用を記載している。
(a)C末端Y2レセプター認識アミノ酸配列を有し、及び
NPYのTyr1に相当するチロシン残基を有さず、及び/又は
NPYのPro2に相当するプロリ残基を有さず、及び/又は
NPYのSer3に相当するセリン残基も、アスパラギン残基も、グルタミン残基も、スレオニン残基も、ロイシン残基も、イソロイシン残基も、バリン残基も、メチオニン残基も、トリプトファン残基も、チロシン残基も、フェニルアラニン残基も有さず、
NPYのLys4に相当するリジン残基もアルギニン残基も有さず、及び/又は
NPYのLeu24に対応する位置にロイシン以外の残基を有し、及び/又は
NPYのArg25に対応する位置にアルギニン以外の残基を有し、及び/又は
NPYのHis26に対応する位置にヒスチジン以外の残基を有し、及び/又は
NPYのIle28に対応する位置にイソロイシン以外の残基を有し、及び/又は
NPYのAsn29に対応する位置にアスパラギン以外の残基を有し、及び/又は
NPYのLeu30に対応する位置にロイシン又はメチオニン以外の残基を有する
PYY、NPY、PYY模擬体及びNPY模擬体から選択されるPP折り畳みペプチド又はPP折り畳みペプチド模擬体であるか、又は
PPのPro2に対応する位置にプロリンを有さず、及び/又は
PPのILe3に対応する位置にイソロイシンを有さず、及び/又は
PPのGlu4に対応する位置にグルタミン酸を有さない
PP及びPP模擬体から選択されるPP折り畳みペプチド又はPP折り畳みペプチド模擬体であるか、又は
PYY2-36
NPY2-36
[D-Ala1]PYY
[D-Ala2]PYY
[Ala28]PYY
[Ala30]PYY
[Ala31]PYY
[Lys4,Gln34]PP
[Cys2,D-Cys27]PYY
[Cys2,D-Cys27]NPY
[Cys2,Ile3,D-Cys27,Val31]NPY
[Cys2,Aoc5-24,D-Cys27]NPY
[Cys2,Ile3,Aoc5-24,D-Cys27,Val31]NPY
[Lys28,Glu32]PYY25-36
[Glu28,Lys32]PYY25-36
[D-Ala2]PYY2-36
[Lys4,Leu17,Gln34]PP
[Lys4,Leu17,Leu30,Gln34]PP
[Lys4,Nle17,Nle30,Gln34]PP
[Cys2,Ile3,D-Cys27,Leu28,Val31]NPY
[Cys2,Ile3,Nle17,D-Cys27,Nle28,Val31]NPY
[Cys2,Ile3,Aoc5-24,D-Cys27,Val31]NPY
[Cys2,Lys13,D-Cys27]PYY
Claims (79)
- (a)(i)-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2(式中、R1及びR1は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり、XはVal、Ile、Leu又はAlaであり、X3はGln以外の残基である)又はThrがHis又はAsnで置換され、及び/又はTyrがTrp又はPheで置換され、及び/又はArgがLysで置換されているその保存的置換変形体で表されるC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列、及び
(ii)H2N-X1-Pro-X2-(Glu又はAsp)-(式中、X1は存在しないか又は任意のアミノ酸残基であり、X2はLeu、Ile又はSerである)又はその保存的置換体により表されるN末端Yレセプター認識アミノ酸配列
を有するPP折り畳みペプチド又はPP折り畳みペプチド模擬体であるか、又は
(b)上記(i)で規定されたC末端Y4レセプター認識配列、及び任意に、上記(ii)で規定されたY4レセプター認識アミノ酸配列で始まるN末端配列を含んでなり、
前記C末端Y4レセプター認識配列は、前記ヘキサペプチド配列のN末端に隣接する少なくとも1つのαヘリックスターンを含んでなる両親媒性アミノ酸配列ドメインに融合し、
前記ターンは共有結合性分子内連結によりヘリックス形状に拘束されているか、又は
(c)各々が上記(i)で規定された配列の最後の4つの残基を含んでなる共有結合的に連結された2つのC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列を含んでなる
Y1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターに対して選択性であるPP以外のY4レセプターアゴニストのY4レセプターの活性化に応答性の症状の治療用組成物の製造における使用。 - 前記アゴニストの前記C末端Y4レセプター認識アミノ酸配列において、R1及びR2が各々水素である請求項1に記載の使用。
- 前記C末端Y4レセプター認識配列において、残基X3がAsnでない請求項1又は2に記載の使用。
- 前記C末端Y4レセプター認識配列において、残基X3がLysでも、Argでも、AspでもGluでもない請求項1又は2に記載の使用。
- 前記C末端Y4レセプター認識配列において、残基X3がProである請求項1又は2に記載の使用。
- 前記C末端Y4レセプター認識配列において、残基X3がHisである請求項1又は2に記載の使用。
- 前記C末端Y4レセプター認識配列において、X3が、4-ヒドロキシプロリン、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、アザプロリン、及び1-アミノシクロブタンカルボン酸から選択される非天然Proアナログである請求項1又は2に記載の使用。
- 前記アゴニストの前記C末端Y4レセプター認識アミノ酸配列において、残基XがLeuである請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストが-XA-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2(式中、残基XAは非塩基性且つ非酸性であり、配列-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2は上記と同義である)により表されるC末端ヘプタペプチドを含んでなる請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストの前記C末端ヘプタペプチド配列において、前記非塩基性且つ非酸性のアミノ酸残基XAがLeu又はMetである請求項9に記載の使用。
- 前記アゴニストが-XC-Tyr-XB-Asn-XA-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2(式中、配列-XA-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2は請求項9又は10に定義したとおりであり、XCはArg又はLysであり、XBはIle、Leu又はValである)により表されるC末端ウンデカペプチドを含んでなる請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストがC末端ウンデカペプチド配列-Arg-Tyr-Ile-Asn-(Leu又はMet)-Leu-Thr-Arg-(Pro又はHis)-Arg-Tyr-C(=O)NH2を含んでなる請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストが-XC-Tyr-XB-Asn-XA-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2(式中、配列-XA-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2は請求項9又は10に定義したとおりであり、XCはHis、Asn又はGlnであり、XBはIle、Leu又はValである)により表されるC末端ウンデカペプチド配列を含んでなる請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストがC末端ウンデカペプチド配列-His-Tyr-(Ile又はLeu)-Asn-Leu-(Val/Ile)-Thr-Arg-(Pro又はHis)-Arg-Tyr-C(=O)NH2を含んでなる請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストの前記N末端Y4レセプター認識アミノ酸配列において、残基X1が存在する場合にはAlaであり、又は存在しない請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストのN末端Y4レセプター認識アミノ酸配列において、残基X2が存在する場合にはLeu、Ile又はSerである請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- N末端配列H2N-Ala-Pro-Leu-Glu-又はH2N-Pro-Leu-Glu-を有する請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストがN末端Y4レセプター認識配列を有するタイプ(b)であり、PP折り畳み構造を有し、該構造において、前記ヘリックスターン拘束性分子内連結が、前記両親媒性ドメイン中のアミノ酸残基から、該両親媒性ドメインに逆平行に伸びるPP折り畳みペプチドのポリプロリンドメインに対応する該アゴニストのN末端部分の連結点まで伸びている請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記ヘリックスターン拘束性分子内連結がジスルフィド連結又はラクタム連結である請求項18に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、該アゴニスト中の前記共有結合性分子内連結が、前記αヘリックス中のL-Cys残基又はD-Cys残基と、前記両親媒性ドメインに逆平行に伸びるPP折り畳みペプチドのポリプロリンドメインに対応する該アゴニストのN末端部分に位置するCys残基との間に形成されたジスルフィド連結である請求項19に記載の使用。
- 前記アゴニストがタイプ(b)であり、該アゴニストにおいて、前記ヘリックスターン拘束性分子内連結が前記ヘリックスターン中のLys残基とGlu残基との間に形成されたか、又は該ヘリックスターン中のLys残基又はGlu残基と前記C末端Y4レセプター認識配列中のGlu残基又はLys残基との間に形成されたラクタム連結である請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストがタイプ(a)又は(b)であり、請求項1又は請求項2〜14のいずれか1項で規定されたC末端ヘキサペプチドY4レセプター認識配列と、請求項1又は請求項15〜17のいずれか1項で規定されたN末端Y4レセプター認識配列との両方を有し、該C末端ヘキサペプチド配列が、N末端で、該ヘキサペプチド配列のN末端に隣接する少なくとも1つのαヘリックスターンを含んでなる両親媒性アミノ酸配列ドメインに融合し、該C末端アミノ酸配列及び該N末端アミノ酸配列がペプチド結合により式NH2(CH2)nCO2H(式中、nは2〜12である)のアミノ酸のカルボキシル基及びアミノ基にそれぞれ結合している請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、nが6、7、8、9又は10である請求項22に記載の使用。
- 前記アゴニストがタイプ(c)であり、前記2つの配列が該2つの配列の各々のC末端から少なくとも4つの残基に位置する少なくとも一対の残基間の架橋により連結されている請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストがタイプ(c)であり、前記2つの配列が該2つの配列の各々のC末端から少なくとも4つの残基に位置する二対の残基間の一対の架橋により連結されている請求項1に記載の使用。
- 前記架橋が、システイン残基間のジスルフィド橋架けによるか、又は一方の配列中の2,3-プロピオン酸残基の3-アミノ基と他方の配列中の残基の側鎖のカルボキシル基との間のアミド結合によるか、又は両端部がそれぞれの配列の各々で残基を形成しているビス-アミノ酸HOOCCH(NH2)(CH2)1-6CH(NH2)COOHにより形成された-(CH2)1-6-橋架けにより構成されている請求項24又は25に記載の使用。
- 前記2つの共有結合的に連結されたC末端Y4レセプター認識アミノ酸配列が同一でない請求項24〜26のいずれか1項に記載の使用。
- 前記2つの共有結合的に連結された配列が、請求項1〜14のいずれか1項で規定されるC末端配列の最後の5残基又は最後の6残基を含んでなる請求項24〜27のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストが及びその保存的置換アナログから選択される請求項1に記載の使用。
- 前記アゴニストが
[Cys2,DCys27]-PP(配列番号:4)
[Lys28,Glu32]PP25-36(配列番号:5)
[Glu28,Lys32]PP25-36(配列番号:6)
[Cys2,Aoc5-24,Dcys27]-PP(配列番号:9)
PP2-36(配列番号:10)
[His34]-PP(配列番号:11)
[Ala1,Pro34]-PYY(配列番号:12)
[Ala2,Pro34]-PYY(配列番号:13)
[Glu4,Pro34]-PYY(配列番号:14)
[Arg26,Pro34]-PYY(配列番号:15)
[Ile28,Pro34]-PYY(配列番号:16)
[Met30,Pro34]-PYY(配列番号:17)
[Ala1,Glu4,Pro34]-PYY(配列番号:25)
[Nle17]PP(配列番号:32)
[Nle30]PP(配列番号:33)
[Nle17,Nle30]PP(配列番号:34)
[Nle17]PP2-36(配列番号:37)
[Nle30]PP2-36(配列番号:38)
[Nle17,His34]-PP(配列番号:41)
[Nle30,His34]-PP(配列番号:42)
[Nle17,Nle30,His34]-PP(配列番号:43)
[Ala30,Pro34]-PYY(配列番号:46)
[Leu34]-PP(配列番号:51)
[Ile34]-PP(配列番号:52)
[Phe34]-PP(配列番号:53)
[Lys13]PP2-36(配列番号:54)
から選択される請求項1に記載の使用。 - 前記アゴニストがPP2-36(配列番号:10)、[His34]-PP(配列番号:11)、若しくは[Cys2,DCys27]-PP(配列番号:4)、又はこれらの保存的置換アナログである請求項1に記載の使用。
- Y4レセプターの活性化に応答性の症状の治療用組成物の製造におけるN末端にてアシル化されたPPの使用。
- 前記アゴニストがアミノペプチダーゼ活性に対する耐性を付与するためにN末端にてアシル化されている請求項1〜23、29、又は31のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストがN末端にて2〜24の炭素原子を有する炭素鎖でアシル化されている請求項32又は33に記載の使用。
- 前記アゴニストがN末端にてアセチル化されている、例えばN-アセチル-PP(配列番号:30)である請求項34に記載の使用。
- Y4レセプターの活性化に応答性の症状の治療用組成物の製造における、血清アルブミン結合モチーフ若しくはグリコサミノグリカン(GAG)結合モチーフ若しくはヘリックス誘導モチーフを含んでなるように改変したPP又はPEG化PPの使用。
- 前記アゴニストが請求項1〜36のいずれか1項に規定されたとおりであり、且つ血清アルブミン結合モチーフ若しくはグリコサミノグリカン(GAG)結合モチーフ若しくはヘリックス誘導モチーフを含んでなるか又はPEG化されている請求項1〜36のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記血清アルブミン結合モチーフが親油性基である請求項36又は37に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記親油性基が、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖の10〜24炭素原子の炭化水素基を含んでなる請求項38に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記親油性基が該アゴニストの主鎖に対して側鎖であるか又は側鎖の一部である請求項38又は39に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記親油性基含有側鎖がエーテル結合、チオエーテル結合、アミノ結合、エステル結合又はアミド結合を介して前記主鎖中の残基に接続している請求項40に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記親油性基含有側鎖が
CH3(CH2)nCH(COOH)NH-CO(CH2)2CONH-(式中、nは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CONH-(式中、rは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CONH-(式中、sは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)mCONH-(式中、mは8〜18の整数である)、
-NHCOCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3(式中、pは10〜16の整数である)、
-NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3(式中、qは10〜16の整数である)、
CH3(CH2)nCH(COOH)NHCO-(式中、nは9〜15の整数である)、
CH3(CH2)pNHCO-(式中、pは10〜18の整数である)、
-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)mCH3(式中、mは8〜18の整数である)、
-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3(式中、pは10〜16の整数である)、
-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3(式中、qは10〜16の整数である)、及び
部分的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナントレン骨格
からなる群より選択される請求項41に記載の使用。 - 前記アゴニストにおいて、前記親油性基含有側鎖が、該アゴニストの主鎖の残基の側鎖に存在するアミノ基をアシル化するC12、C14、C16又はC18のアシル基である請求項40に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記親油性基含有側鎖が、該アゴニストの主鎖の残基の側鎖に存在するアミノ基をアシル化するテトラデカノイル基である、例えば
N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-PP(配列番号:31)
[N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,Nle30]PP(配列番号:35)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13]PP2-36(配列番号:39)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,His34]-PP(配列番号:44)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,Ala30,Pro34]-PYY(配列番号:47)
[Cys2,N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,DCys27]-PP(配列番号:48)
[N-(8-(8-γグルタモイルアミノ-オクタノイルアミノ)-オクタノイル)-[Lys13]PP2-36(配列番号:55)若しくは
- 前記アゴニストが[テトラデカノイル-Ala1]-PP(配列番号:20)若しくは[テトラデカノイル-Ala1,His34]-PP(配列番号:21)又はそれらの保存的置換アナログである請求項38に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフが該アゴニストの主鎖に対して側鎖であるか又は側鎖の一部であるアミノ酸配列である請求項36又は37に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフがアミノ酸配列XBBXBX及び/又はXBBBXXBX(式中、Bは塩基性アミノ酸残基であり、Xは任意のアミノ酸残基である)を含んでなる請求項46に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフがコンカテマー又はデンドリマーである請求項46又は47に記載の使用。
- 前記GAG結合モチーフが、コンカテマーGAG結合モチーフのC末端と[Lys18,His34]-PP(配列番号:22)又は[Lys18]PP(配列番号:23)のεアミノ基との間に形成されるアミド結合によりカップリングしたAla-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Alaである請求項46〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記GAG結合モチーフが、コンカテマーGAG結合モチーフのC末端と[Lys18,His34]-PP(配列番号:22)又は[Lys18]PP(配列番号:23)のεアミノ基との間に形成されるアミド結合によりカップリングしたAla-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Alaである請求項46〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフが該アゴニストのC末端又はN末端に直接にか又はリンカー基を介してかのいずれかで共有結合的に連結している請求項36又は37に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフが該アゴニストのN末端に直接にか又はリンカー基を介してかのいずれかで共有結合的に連結している請求項51に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフがアミノ酸配列XBBXBX及び/又はXBBBXXBX(式中、Bは塩基性アミノ酸残基であり、Xは任意のアミノ酸残基である)を含んでなる請求項51又は52に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記GAG結合モチーフがアミノ酸配列[XBBBXXBX]n(式中、nは1〜5であり、Bは塩基性アミノ酸残基であり、Xは任意のアミノ酸残基である)を含んでなる請求項51又は52に記載の使用。
- 前記ペプチドが、
Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-PP(配列番号:24)
[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13]PP(配列番号:36)
[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13]PP2-36(配列番号:40)又は
[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13,His34]PP(配列番号:45)
である請求項36に記載の使用。 - 前記アゴニストにおいて、前記PEGが最大で約20kDaの分子量を有するポリエチレングリコール又はポリエチレンオキシドである請求項36又は37に記載の使用。
- 前記アゴニストがPP又は[His34]PP(配列番号:11)である請求項36又は37に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記ヘリックス誘導ペプチドが該アゴニストのC末端又はN末端に直接にか又はリンカー基を介してかのいずれかで共有結合的に連結している請求項36又は37に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記ヘリックス誘導ペプチドが該アゴニストのN末端に直接にか又はリンカー基を介してかのいずれかで共有結合的に連結している請求項36又は37に記載の使用。
- 前記ヘリックス誘導ペプチドがAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、及び式-NH-C(R1)(R2)-CO-(式中、R1は水素であり、R2は任意に置換していてもよいC1-C6アルキル、フェニル又はフェニルメチルであるか、或いはR1及びR2はこれらが付着しているC原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を形成する)のアミノ酸残基からなる群より選択される4〜20アミノ酸残基を有する請求項58又は59に記載の使用。
- 前記ヘリックス誘導ペプチドが4、5又は6つのLys残基を含んでなる請求項58又は59に記載の使用。
- 前記アゴニストがLys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-PP(配列番号:27)又はLys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-[His34]PP(配列番号:28)である請求項59に記載の使用。
- 前記アゴニストにおいて、前記血清アルブミン結合モチーフ又はGAG結合モチーフ又はPEG基が、PYY若しくはPPの以下:1位、3位、6位、7位、10位、11位、12位、13位、15位、16位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、25位、26位、28位、29位、30位及び32位のいずれかに相当する主鎖炭素、又はNPYの以下:1位、3位、6位、7位、10位、11位、12位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、25位、26位、28位、29位、30位及び32位のいずれかに相当する主鎖炭素の側鎖であるか又は側鎖の一部を形成している請求項38〜44、46〜48、又は56のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜63のいずれか1項に規定されている、Y1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターに対して選択性であるYレセプターアゴニスト。
- [Cys2,DCys27]-PP(配列番号:4)
[Lys28,Glu32]PP25-36(配列番号:5)
[Glu28,Lys32]PP25-36(配列番号:6)
[Cys2,Aoc5-24,Dcys27]-PP(配列番号:9)
PP2-36(配列番号:10)
[His34]-PP(配列番号:11)
[Ala1,Pro34]-PYY(配列番号:12)
[Ala2,Pro34]-PYY(配列番号:13)
[Glu4,Pro34]-PYY(配列番号:14)
[Arg26,Pro34]-PYY(配列番号:15)
[Ile28,Pro34]-PYY(配列番号:16)
[Met30,Pro34]-PYY(配列番号:17)
[Ala1,Glu4,Pro34]-PYY(配列番号:25)
[Nle17]PP(配列番号:32)
[Nle30]PP(配列番号:33)
[Nle17,Nle30]PP(配列番号:34)
[Nle17]PP2-36(配列番号:37)
[Nle30]PP2-36(配列番号:38)
[Nle17,His34]-PP(配列番号:41)
[Nle30,His34]-PP(配列番号:42)
[Nle17,Nle30,His34]-PP(配列番号:43)
[Ala30,Pro34]-PYY(配列番号:46)
[Leu34]-PP(配列番号:51)
[Ile34]-PP(配列番号:52)
[Phe34]-PP(配列番号:53)
[Lys13]PP2-36(配列番号:54)
N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-PP(配列番号:31)
[N-(N'-ヘキサデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,Nle30]PP(配列番号:35)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13]PP2-36(配列番号:39)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,His34]-PP(配列番号:44)
[N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,Ala30,Pro34]-PYY(配列番号:47)
[Cys2,N-(N'-テトラデカノイル)-γグルタモイル-Lys13,DCys27]-PP(配列番号:48)
[N-(8-(8-γグルタモイルアミノ-オクタノイルアミノ)-オクタノイル)-[Lys13]PP2-36(配列番号:55)
[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13]PP2-36(配列番号:40)
[N-[(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala)3]-Lys13,His34]PP(配列番号:45)
及びこれらの保存的置換アナログから選択される、Y1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターに選択性であるYレセプターアゴニスト。 - PP2-36(配列番号:10)、[His34]-PP(配列番号:11)、若しくは[Cys2,DCys27]-PP(配列番号:4)及びそれらの保存的置換アナログから選択されるY1レセプター及びY2レセプターよりY4レセプターに選択性であるYレセプターアゴニスト。
- その必要がある患者に有効量の請求項1〜66のいずれか1項に記載のY4選択性レセプターアゴニストを投与することを含んでなるY4レセプターの活性化に応答性の症状を治療する方法。
- 前記治療される症状がエネルギー摂取若しくはエネルギー代謝の調節、腸分泌の制御、胃腸管運動性の減少、又は胃排出の速度の減少が指示される症状である請求項1〜63のいずれか1項に記載の使用又は請求項67に記載の方法。
- 前記治療される症状が肥満若しくは過体重、又は肥満若しくは過体重が主因であるとされる症状である請求項68に記載の使用又は方法。
- 前記治療される症状が炎症性腸疾患、過食症、神経性大食症、X症候群(メタボリック症候群)、糖尿病、2型糖尿病若しくはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、高血糖、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、心血管疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、卒中、血栓塞栓性疾患、高コレステロール血症、高脂血症、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸、生殖障害、例えば多嚢胞性卵巣症候群、又は胸部、前立腺若しくは結腸のガンである請求項69に記載の使用又は方法。
- 前記アゴニストが絶食状態の患者に投与される請求項67又は68に記載の方法。
- 前記治療される症状が下痢又は腸瘻からの過剰分泌である請求項1〜63のいずれか1項に記載の使用又は請求項66に記載の方法。
- 前記治療される症状が悪心又は嘔吐である請求項1〜63のいずれか1項に記載の使用又は請求項66に記載の方法。
- 悪心又は嘔吐の治療用組成物の製造におけるPPの使用。
- 前記治療される悪心又は嘔吐の症状が別の薬剤での治療から生じるものであるか又は該治療から生じると予期されるものである請求項73又は74に記載の使用又は方法。
- 前記Y4選択性レセプターアゴニストがGAG結合モチーフを含んでなる請求項68〜75のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 前記Y4選択性レセプターアゴニストが血清結合モチーフを含んでなる請求項68〜75のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 前記Y4選択性レセプターアゴニストがPEG化されている請求項68〜75のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 前記アゴニストが皮下、筋肉内、静脈内、鼻、経皮又は口腔粘膜投与を含む非経口経路を介して患者に投与される請求項67〜78のいずれか1項に記載の方法。
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- 2006-08-24 IL IL177681A patent/IL177681A0/en unknown
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