KR102569907B1 - 펩티드 변이체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents
펩티드 변이체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Abstract
본원에는 섬유아세포 성장인자 19(FGF19) 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 변이체 및 FGF19 및/또는 섬유아세포 성장인자 21(FGF21) 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 융합물, 및 FGF19 및/또는 FGF21 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 융합물의 변이체를 포함하는 약제학적 조성물, 제형 및 투약 형태가 제공된다. 또한, 본원에는 약제학적 조성물, 제형 및 투약 형태를 사용하는 방법이 제공된다.
Description
연관 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 2014년 10월 23일에 출원된 미국 특허출원 제62/067,824호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
1.
분야
본원에는 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor) 19(FGF19) 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스(peptidomimetics))의 변이체 및 FGF19 및/또는 섬유아세포 성장인자 21(FGF21) 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 융합물, 및 FGF19 및/또는 FGF21 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 융합물의 변이체를 포함하는 약제학적 조성물, 제형 및 투약 형태가 제공된다. 또한, 본원에는 약제학적 조성물, 제형 및 투약 형태를 사용하는 방법이 제공된다.
2. 배경기술
약물 물질은 일반적으로 다양하고 특수화된 약제학적 기능을 제공하는 하나 이상의 다른 제제(agent)와 조합된 제형의 일부로서 투여된다. 다양한 형태의 투약 형태는 약제학적 부형제의 선택적 사용을 통해 제조될 수 있다. 약제학적 부형제는 다양한 기능을 가짐으로써, 많은 상이한 방법, 예를 들어 가용화, 희석, 벌크, 안정화, 보존, 착색, 착향 등으로 약제학적 제형에 기여할 수 있다. 활성 약물 물질을 제형화할 때 일반적으로 고려되는 특성은 생체이용률, 제조의 용이성, 투여의 용이성, 및 투약 형태의 안정성을 포함한다. 제형화되는 활성 약물 물질의 다양한 특성으로 인해, 투약 형태는 일반적으로 유리한 물리적 및 약제학적 특성을 달성하기 위해 활성 약물 물질에 고유하게 맞춤화된 약제학적 부형제를 필요로 한다.
본원에는 섬유아세포 성장인자 19(FGF19) 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 변이체 및 FGF19 및/또는 섬유아세포 성장인자 21(FGF21) 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 융합물, 및 FGF19 및/또는 FGF21 단백질과 펩티드 서열(및 펩티도미메틱스)의 융합물의 변이체를 포함하는 제형 및 투약 형태가 제공된다. 이러한 단백질 및 펩티드 서열은 담즙산 관련 또는 연관 장애, 고혈당 병태, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코오스 과민증, 대사 증후군, 및 대사 질환뿐 아니라, 임의의 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는데 유용하다. 따라서, 유리한 물리적 및 약제학적 특성을 갖는 이러한 단백질 및 펩티드 서열의 약제학적 조성물 및 투약 형태에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시키며, 관련 이익을 제공한다.
3. 요약
하나의 양태에서, 본원에는 펩티드 또는 펩티드 서열, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 트리스(Tris), 트레할로스(trehalose) 또는 폴리소르베이트-20(TWEEN-20), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 담즙산 항상성 조절 활성과 같은 하나 이상의 활성을 갖는 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라(chimera))의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드를 포함한다. 이러한 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체는 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기 위해 사용되는 서열을 포함한다. 또한, 이러한 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체는 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)(HCC) 형성 또는 HCC 종양형성을 실질적으로 또는 유의하게 증가시키거나 유도하지 않는 서열을 포함한다. 이러한 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체는 지질 농도의 실질적인 상승 또는 증가를 유도하지 않는 서열을 더 포함한다.
하나의 실시양태에서, 펩티드는 담즙산 항상성을 조절하거나, 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기 위해, a) 적어도 7개의 아미노산 잔기를 포함하는 N-터미널(terminal) 영역으로서, 상기 N-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 N-터미널 영역은 DSSPL(서열 121(SEQ ID NO:121)) 또는 DASPH(서열 122)를 포함하는 N-터미널 영역; 및 b) 서열 99(FGF19)의 일부분을 포함하는 C-터미널 영역으로서, 상기 C-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 C-터미널 영역은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 16-29(WGDPIRLRHLYTSG; 서열 169)를 포함하고, 상기 W 잔기는 C-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 대응하는 C-터미널 영역을 포함하는 키메라 펩티드이다.
다른 실시양태에서, 펩티드는 담즙산 항상성을 조절하거나, 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기 위해, a) 서열 100(FGF21)의 일부분을 포함하는 N-터미널 영역으로서, 상기 N-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 N-터미널 영역은 아미노산 잔기 GQV를 포함하고, 상기 V 잔기는 N-터미널 영역의 최종 아미노산 위치에 대응하는 N-터미널 영역; 및 b) 서열 99(FGF19)의 일부분을 포함하는 C-터미널 영역으로서, 상기 C-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 C-터미널 영역은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 21-29인 RLRHLYTSG(서열 185)를 포함하고, 상기 R 잔기는 C-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 대응하는 C-터미널 영역을 포함하는 키메라 펩티드이다.
추가 실시양태에서, 펩티드는 담즙산 항상성을 조절하거나, 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기 위해, a) 서열 100(FGF21)의 일부분을 포함하는 N-터미널 영역으로서, 상기 N-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 N-터미널 영역은 아미노산 잔기 GQV를 포함한 서열 100(FGF21)의 적어도 5개의 인접한 아미노산을 포함하고, 상기 V 잔기는 N-터미널 영역의 최종 아미노산 위치에 대응하는 N-터미널 영역; 및 b) 서열 99(FGF19)의 일부분을 포함하는 C-터미널 영역으로서, 상기 C-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 C-터미널 영역은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 21-29인 RLRHLYTSG(서열 185)를 포함하고, R 잔기는 C-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 대응하는 C-터미널 영역을 포함하는 키메라 펩티드이다.
추가 실시양태에서, 펩티드는 담즙산 항상성을 조절하거나, 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기 위해, a) 기준 또는 야생형 FGF19에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실(deletion)을 갖는 FGF19 서열 변이체; b) 기준 또는 야생형 FGF21에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF21 서열 변이체; c) FGF21 서열의 일부분에 융합된 FGF19 서열의 일부분; 또는 d) FGF19 및/또는 FGF21 서열 일부분(들)이 기준 또는 야생형 FGF19 및/또는 FGF21에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF21 서열의 일부분에 융합된 FGF19 서열의 일부분 중 임의의 것을 포함하거나, 이들로 구성된다.
다양한 특별한 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열은 아미노산 잔기 GQ를 포함한 서열 100(FGF21)의 적어도 6개의 인접한 아미노산을 포함하는 N-터미널 영역을 갖거나; 아미노산 잔기 GQV를 포함한 서열 100(FGF21)의 적어도 7개의 인접한 아미노산을 포함하는 N-터미널 영역을 갖는다.
일부 실시양태에서, 펩티드는 i) 기준 또는 야생형 FGF19에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF19 서열 변이체; ii) 기준 또는 야생형 FGF21에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF21 서열 변이체; iii) FGF21 서열의 일부분에 융합된 FGF19 서열의 일부분; 또는 iv) FGF19 및/또는 FGF21 서열 일부분(들)이 기준 또는 야생형 FGF19 및/또는 FGF21에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF21 서열의 일부분에 융합된 FGF19 서열의 일부분을 포함한다.
다양한 추가 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 카르복시-터미널 아미노산 21-194에 융합된 서열 100(FGF21)의 아미노-터미널 아미노산 1-16을 갖거나, 펩티드 서열은 서열 100(FGF21)의 카르복시-터미널 아미노산 147-181에 융합된 서열 99(FGF19)의 아미노-터미널 아미노산 1-147(M41)을 갖거나, 펩티드 서열은 서열 100(FGF21)의 카르복시-터미널 아미노산 17-181에 융합된 서열 99(FGF19)의 아미노-터미널 아미노산 1-20(M44)을 갖거나, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 카르복시-터미널 아미노산 148-194에 융합된 서열 100(FGF21)의 아미노-터미널 아미노산 1-146(M45)을 갖거나, 펩티드 서열은 서열 100(FGF21)의 내부 아미노산 17-146에 융합되거나, 서열 99(FGF19)의 카르복시-터미널 아미노산 148-194에 융합된 서열 99(FGF19)의 아미노-터미널 아미노산 1-20(M46)을 갖는다.
다양한 추가 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 125-129인 EIRPD에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환; 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 126-128인 IRP에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환; 또는 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 127-128인 RP에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환, 또는 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 1-124 및/또는 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 130-194의 아미노산 잔기에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 보다 상세하게는, 예를 들어, 서열 99(FGF19)의 하나의 아미노산 잔기 127-128인 RP에 대한 치환을 갖는 펩티드 서열로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R127L 또는 P128E이다.
본원에서 제공되는 방법 및 용도는 상기 기재된 펩티드 또는 키메라 서열을 포함하는 임의의 약제학적 조성물을 사용해 실시될 수 있다. 예를 들어, M1-M98, M101 내지 M160, 또는 M200 내지 M207, 또는 서열 1 내지 98, 또는 101 내지 135, 또는 138 내지 212로서 본원에 기재된 임의의 펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 서열이다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 표 1에 기재된 임의의 서열을 포함하거나, 이들로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 본원의 서열 목록에 기재된 임의의 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 펩티드 서열이다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역, 또는 본원에서 제공되는 변이체 펩티드에서 그들의 대응 FGF19 서열의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 아미노산 치환은 Arg (R) 대 Leu (L) 치환이다. 다른 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 치환은 Pro (P) 대 Glu (E) 치환이다. 일부 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 치환은 Arg (R) 대 Leu (L) 치환 및 Pro (P) 대 Glu (E) 치환이다. 구체적 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 상기 치환(들)은 본원에서 제공되는 변이체 펩티드에서 그들의 대응 FGF19 서열 내에 존재한다. 즉, 본원에서 제공되는 펩티드 변이체의 대응 FGF19 서열(예를 들어, EIRPD, IRP 또는 RP) 내의 상기 치환들 또한, 고려된다.
본원에서 제공되는 방법 및 용도는 임의의 적합한 길이의 펩티드 또는 키메라 서열을 포함하는 약제학적 조성물을 사용해 실시될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열의 N-터미널 또는 C-터미널 영역은 길이가 약 20 내지 약 200 아미노산 잔기이다. 다른 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 아미노 터미널, 카르복시-터미널 또는 내부에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 아미노산 결실을 갖는다. 추가의 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 약 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100 또는 그 이상의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 N-터미널 영역, 또는 상기 C-터미널 영역을 갖는다. 추가적인 더욱 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 FGF19 또는 FGF21의 약 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100 또는 그 이상의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 FGF19 서열 일부분, 또는 FGF21 서열 일부분을 갖는다.
더 추가적인 실시양태에서, 펩티드 서열 또는 키메라 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 아미노산 16-20의 WGDPI(서열 170) 서열에 대응하는 WGDPI(서열 170) 서열 모티프(motif)를 갖고; FGF19의 아미노산 16-20의 FGF191 WGDPI(서열 170) 서열에 대응하는 치환, 돌연변이화 또는 결손된(absent) WGDPI(서열 170) 서열 모티프를 갖고; 하나 이상의 치환, 돌연변이화 또는 결손을 포함하는 WGDPI(서열 170) 서열을 갖는다. 다양한 다른 추가적인 양태에서, 펩티드 서열은 아미노산 16-20에서 FGF19 WGDPI(서열 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열 171), WGDPV(서열 172), WGDI(서열 173), GDPI(서열 174), GPI, WGQPI(서열 175), WGAPI(서열 176), AGDPI(서열 177), WADPI(서열 178), WGDAI(서열 179), WGDPA(서열 180), WDPI(서열 181), WGDI(서열 182), WGDP(서열 183) 또는 FGDPI(서열 184) 중 임의의 것을 갖는 FGF 19 변이체 서열과 구별된다.
더 추가적인 실시양태에서, 펩티드 서열 또는 키메라 펩티드 서열은 아미노산 잔기 VHYG(서열 101)를 포함하는 N-터미널 영역, 아미노산 잔기 DASPHVHYG(서열 102)를 포함하는 N-터미널 영역, 또는 아미노산 잔기 DSSPLVHYG(서열 103)를 포함하는 N-터미널 영역을 갖는다. 보다 상세하게는, 하나의 양태에서, 상기 G는 상기 N-터미널 영역의 최종 위치에 대응한다.
다양한 추가 양태에서, N-터미널 영역은 영역은 Q 잔기가 상기 N-터미널 영역의 최종 아미노산 위치인 아미노산 잔기 DSSPLLQ(서열 104)를 포함하거나, V 잔기가 N-터미널 영역의 최종 위치에 대응하는 아미노산 잔기 DSSPLLQFGGQV(서열 105)를 포함한다.
특정 실시양태에서, N-터미널 영역은 R이 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치인 RHPIP (서열 106); 또는 H가 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치인 HPIP (서열 107); R이 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치인 RPLAF (서열 108); 또는 P가 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치인 PLAF (서열 109); 또는 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치인 R을 포함하거나, 이들로 구성된다.
다양한 다른 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 N-터미널 영역의 첫번째 4개의 아미노산 잔기인 아미노산 잔기 HPIP(서열 107)를 갖는다. 다양한 더 추가적인 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 N-터미널 영역의 제 1 위치에서 R 잔기를 갖거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 위치는 M 잔기이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 MR 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 M 잔기이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 RM 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 M 잔기이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 RD 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 DS 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 MD 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 및 제 2 위치는 MS 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 3 위치는 MDS 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 3 위치는 RDS 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 3 위치는 MSD 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 3 위치는 MSS 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 3 위치는 DSS 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 4 위치는 RDSS(서열 115) 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 4 위치는 MDSS(서열 116) 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 5 위치는 MRDSS(서열 117) 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 5 위치는 MSSPL(서열 113) 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 6 위치는 MDSSPL(서열 110) 서열이거나, 상기 N-터미널 영역의 제 1 내지 제 7 위치는 MSDSSPL(서열 111) 서열이다.
다양한 다른 특별한 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 N-터미널 영역 제 1 아미노산 위치에 "M" 잔기, "R" 잔기, "S" 잔기, "H" 잔기, "P" 잔기, "L" 잔기 또는 "D" 잔기를 갖는다. 다양한 대안적인 특별한 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열 펩티드 서열은 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 "M" 잔기 또는 "R" 잔기를 갖지 않는다.
추가적인 다양한 다른 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 하기 서열 중 임의의 하나를 포함하는 N-터미널 영역을 갖는다: MDSSPL(서열 110), MSDSSPL(서열 111), SDSSPL(서열 112), MSSPL(서열 113), 또는 SSPL(서열 114).
다양한 더 추가적인 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 C-터미널 영역의 최종 위치에서 대략 서열 99(FGF19)의 잔기 194에 대응하는 잔기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드 서열 또는 키메라 펩티드 서열은 C-터미널에서 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 30-194의 첨가를 포함하며, 대략 서열 99(FGF19)의 잔기 194에 대응하는 C-터미널 영역의 최종 위치에서 갖는 키메라 폴리펩티드를 초래한다. 추가적인 다른 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 펩티드의 C-터미널에 위치한 FGF19 서열(예를 들어, 서열 99)의 전부 또는 일부분을 포함하거나, 아미노 터미널 "R" 잔기가 펩티드로부터 결실된다.
더욱 특별한 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 M1-M98 변이체 펩티드 서열 중 임의의 것, 또는 M1-M98 변이체 펩티드 서열 중 임의의 것의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 또한, 본원에서 제공되는 방법 및 용도는 본원에 기재된 펩티드 또는 키메라 서열을 사용해 실시될 수 있다. 예를 들어, M1 내지 M98, M101 내지 M160, 또는 M200 내지 M207 또는 서열 1 내지 98, 101 내지 135, 138 내지 212로 본원에 기재된 임의의 펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 서열, 또는 표 1에 기재된 임의의 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 펩티드 서열, 또는 본원의 서열 목록에 기재된 임의의 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 펩티드 서열이다.
다양한 더욱 특별한 실시양태에서, 펩티드 서열은 하기 서열 중 임의의 하나를 포함하거나, 이들로 구성된다:
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M3)(서열 3);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIREDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M140)(서열 194);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRQRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M160)(서열 196);
RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M69)(서열 69);
RDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M52)(서열 52);
RHPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M5)(서열 5);
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M5-R)(서열 160);
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHSLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS(M71)(서열 71);
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPAPPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS(M72)(서열 72);
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVVQDELQGVGGEGCHMHPENCKTLLTDIDRTHTEKPVWDGITGE(M73)(서열 73);
RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M1)(서열 1 또는 139);
RPLAFSDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M2)(서열 2 또는 140);
RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M48)(서열 48 또는 6 또는 148);
RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M49)(서열 49 또는 7 또는 149);
RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M50)(서열 50);
RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M51)(서열 51 또는 36 또는 155);
MDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M53)(서열 192);
MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M70)(서열 70);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M139)(서열 193); 또는
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILCDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M141)(서열 195);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRQRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M160)(서열 196);
또는 상기 펩티드 서열 중 임의의 것의 서브서열 또는 절편. 상기 펩티드 서열 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, R 터미널 잔기(N-터미널에서 R 잔기)는 결실된다.
다른 실시양태에서, 펩티드는 RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M200)(서열 197); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
일부 실시양태에서, 펩티드는 RPLAFSDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M201)(서열 198); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M202)(서열 199); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
다른 실시양태에서, 펩티드는 RDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M203)(서열 200); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M204)(서열 201); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M205)(서열 202); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
일부 실시양태에서, 펩티드는 RHPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M206)(서열 203); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 하나의 실시양태에서, N-터미널 R 잔기는 결실된다.
다른 실시양태에서, 펩티드는 MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M207)(서열 204); 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다.
일부 실시양태에서, 펩티드는 M139로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 193으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 193으로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 M140으로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 194로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 194로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 M141으로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 195로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 195로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 M160으로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 196으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 196으로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 M200으로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 197로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 197로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 M201로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 198로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 198로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 M202로 명명된 변이체 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열 199로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 199로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 M203으로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 200으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 200으로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 M204로 명명된 변이체 펩티드이다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 201로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 201로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 M205로 명명된 변이체 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열 202로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 202로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 M206으로 명명된 변이체 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열 203으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 203으로 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 M207로 명명된 변이체 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열 204로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 204로 기재된 아미노산 서열로 구성된다.
다양한 추가의 특별한 양태에서, 펩티드 서열의 N-터미널은,
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M5-R)(서열 160의 아미노산 1-25);
DSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M6-R)(서열 6의 아미노산 2-22);
RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M7)(서열 7의 아미노산 1-27);
HPIPDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSG(M8-R)(서열 8의 아미노산 2-26);
HPIPDSSPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M9-R)(서열 9의 아미노산 2-28);
HPIPDSSPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG(M10-R)(서열 10의 아미노산 2-28);
RPLAFSDAGPLLQWGDPIRLRHLYTSG(M11)(서열 11의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M12)(서열 12의 아미노산 1-29);
RPLAFSDAGPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M13)(서열 13의 아미노산 1-27);
HPIPDSSPHVHYGGQVRLRHLYTSG(M14-R)(서열 14의 아미노산 2-26);
RPLAFSDAGPHVHYGGQVRLRHLYTSG(M15)(서열 15의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVHWGDPIRLRHLYTSG(M16)(서열 16의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVGWGDPIRLRHLYTSG(M17)(서열 17의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHYGWGDPIRLRHLYTSG(M18)(서열 18의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVYGWGDPIRLRHLYTSG(M19)(서열 19의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVHGWGDPIRLRHLYTSG(M20)(서열 20의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVHYWGDPIRLRHLYTSG(M21)(서열 21의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVHGWGDPIRLRHLYTSG(M22)(서열 22의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHHGWGDPIRLRHLYTSG(M23)(서열 23의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHHYWGDPIRLRHLYTSG(M24)(서열 24의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVYWGDPIRLRHLYTSG(M25)(서열 25의 아미노산 1-27);
RPLAFSDSSPLVHWGDPIRLRHLYTSG(M26)(서열 26의 아미노산 1-27);
RPLAFSDSSPHVHWGDPIRLRHLYTSG(M27)(서열 27의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVWGDPIRLRHLYTSG(M28)(서열 28의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPHVHYWGDPIRLRHLYTSG(M29)(서열 29의 아미노산 1-28);
RPLAFSDAGPHVHYAWGDPIRLRHLYTSG(M30)(서열 30의 아미노산 1-29);
RHPIPDSSPLLQFGAQVRLRHLYTSG(M31)(서열 31의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSG(M32)(서열 32의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGPQVRLRHLYTSG(M33)(서열 33의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGAVRLRHLYTSG(M34)(서열 34의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGEVRLRHLYTSG(M35)(서열 35의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSG(M36)(서열 36의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQARLRHLYTSG(M37)(서열 37의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQIRLRHLYTSG(M38)(서열 38의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQTRLRHLYTSG(M39)(서열 39의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGWGQPVRLRHLYTSG(M40)(서열 40의 아미노산 1-28);
DAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG(M74-R)(서열 74의 아미노산 2-24);
VHYGWGDPIRLRHLYTSG(M75-R)(서열 75의 아미노산 2-19);
RLRHLYTSG(M77-R)(서열 77의 아미노산 2-10);
RHPIPDSSPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M9)(서열 9의 아미노산 1-28);
RHPIPDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSG(M8)(서열 8의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M12)(서열 12의 아미노산 1-29);
RHPIPDSSPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG (M10) (서열 10의 아미노산 1-28);
RPLAFSDAGPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M13)(서열 13의 아미노산 1-27);
RHPIPDSSPHVHYGGQVRLRHLYTSG(M14)(서열 14의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPHVHYGGDIRLRHLYTSG(M43)(서열 43의 아미노산 1-27); 또는
RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M6)(서열 6의 아미노산 1-22) 중 임의의 것;
또는 아미노 터미널 R 잔기가 결실된 상기 펩티드 서열 중 임의의 것을 포함하거나, 이들로 구성된다.
특정 실시양태에서, 펩티드는,
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M5-R)(서열 160의 아미노산 1-25);
DSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M6-R)(서열 6의 아미노산 2-22);
RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M7)(서열 7의 아미노산 1-27);
HPIPDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSG(M8-R)(서열 8의 아미노산 2-26);
HPIPDSSPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M9-R)(서열 9의 아미노산 2-28);
HPIPDSSPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG(M10-R)(서열 10의 아미노산 2-28);
RPLAFSDAGPLLQWGDPIRLRHLYTSG(M11)(서열 11의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M12)(서열 12의 아미노산 1-29);
RPLAFSDAGPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M13)(서열 13의 아미노산 1-27);
HPIPDSSPHVHYGGQVRLRHLYTSG(M14-R)(서열 14의 아미노산 2-26);
RPLAFSDAGPHVHYGGQVRLRHLYTSG(M15)(서열 15의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVHWGDPIRLRHLYTSG(M16)(서열 16의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVGWGDPIRLRHLYTSG(M17)(서열 17의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHYGWGDPIRLRHLYTSG(M18)(서열 18의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVYGWGDPIRLRHLYTSG(M19)(서열 19의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVHGWGDPIRLRHLYTSG(M20)(서열 20의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVHYWGDPIRLRHLYTSG(M21)(서열 21의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVHGWGDPIRLRHLYTSG(M22)(서열 22의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHHGWGDPIRLRHLYTSG(M23)(서열 23의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHHYWGDPIRLRHLYTSG(M24)(서열 24의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVYWGDPIRLRHLYTSG(M25)(서열 25의 아미노산 1-27);
RPLAFSDSSPLVHWGDPIRLRHLYTSG(M26)(서열 26의 아미노산 1-27);
RPLAFSDSSPHVHWGDPIRLRHLYTSG(M27)(서열 27의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVWGDPIRLRHLYTSG(M28)(서열 28의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPHVHYWGDPIRLRHLYTSG(M29)(서열 29의 아미노산 1-28);
RPLAFSDAGPHVHYAWGDPIRLRHLYTSG(M30)(서열 30의 아미노산 1-29);
RHPIPDSSPLLQFGAQVRLRHLYTSG(M31)(서열 31의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSG(M32)(서열 32의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGPQVRLRHLYTSG(M33)(서열 33의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGAVRLRHLYTSG(M34)(서열 34의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGEVRLRHLYTSG(M35)(서열 35의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSG(M36)(서열 36의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQARLRHLYTSG(M37)(서열 37의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQIRLRHLYTSG(M38)(서열 38의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQTRLRHLYTSG(M39)(서열 39의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGWGQPVRLRHLYTSG(M40)(서열 40의 아미노산 1-28);
DAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG(M74-R)(서열 74의 아미노산 2-24);
VHYGWGDPIRLRHLYTSG(M75-R)(서열 75의 아미노산 2-19);
RLRHLYTSG(M77-R)(서열 77의 아미노산 2-10);
RHPIPDSSPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M9)(서열 9의 아미노산 1-28);
RHPIPDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSG(M8)(서열 8의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG(M12)(서열 12의 아미노산 1-29);
RHPIPDSSPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG(M10)(서열 10의 아미노산 1-28);
RPLAFSDAGPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M13)(서열 13의 아미노산 1-27);
RHPIPDSSPHVHYGGQVRLRHLYTSG(M14)(서열 14의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPHVHYGGDIRLRHLYTSG(M43)(서열 43의 아미노산 1-27); 또는
RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG(M6)(서열 6의 아미노산 1-22) 중 임의의 것을 포함하거나, 이들로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 상기 서열 중 1개를 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 상기 서열 중 1개로 구성된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열 99(FGF19)의 일부분을 포함하는 C-터미널 영역으로서, 상기 C-터미널 영역은 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 가지며, 상기 C-터미널 영역은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 16-29인 WGDPIRLRHLYTSG(서열 169)를 포함하고, 상기 W 잔기는 C-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 대응한다.
다양한 추가의 특별한 양태에서, 펩티드 서열은
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 160);
DSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 138 또는 161);
RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 1 또는 139);
RPLAFSDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 2 또는 140); 또는
DSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 141);
또는 상기 펩티드 서열 중 임의의 것의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다. 상기 펩티드 서열의 임의의 것의 특정 실시양태에서, R 터미널 잔기는 결실된다.
추가 실시양태에서, 펩티드 서열은 MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M70)(서열 70), 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다.
추가 실시양태에서, 펩티드 서열은 RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M69)(서열 69), 또는 이들의 서브서열 또는 절편을 포함하거나, 이들로 구성된다.
특정 실시양태에서, 펩티드 서열은 C-터미널에서 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 30-194의 첨가를 포함해, 키메라 폴리펩티드를 초래한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 125-129인 EIRPD에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 99(FGF19)의 아미노산 잔기 126-128인 IRP에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 127-128인 RP에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 1-124 및/또는 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 130-194에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 99(FGF19)의 아미노산 잔기 127-128인 RP 중 하나에 대한 치환을 포함하고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R127L 또는 P128E이다. 또한, 본원에서 제공되는 펩티드 변이체의 대응 FGF19 서열(예를 들어, EIRPD, IRP 또는 RP) 내의 상기 치환이 고려된다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 서열 99(FGF19), 또는 본원에서 제공되는 변이체 펩티드에서 그들의 대응 FGF19 서열의 아미노산 잔기 127-128인 RP에 대한 R127L 및 P128E 치환을 둘 다 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19 서열의 루프-8 영역, 또는 본원에서 제공되는 변이체 펩티드에서 그들의 대응 FGF19 서열의 적어도 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 아미노산 치환은 Arg (R) 대 Leu (L) 치환이다. 다른 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 치환은 Pro (P) 대 Glu (E) 치환이다. 일부 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 치환은 Arg (R) 대 Leu (L) 치환 및 Pro (P) 대 Glu (E) 치환이다. 구체적 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 상기 치환(들)은 본원에서 제공되는 변이체 펩티드에서 그들의 대응 FGF19 서열 내에 존재한다. 즉, 본원에서 제공되는 펩티드 변이체의 대응 FGF19 서열(예를 들어, EIRPD, IRP 또는 RP) 내의 상기 치환들 또한, 고려된다.
본원에서 제공되는 펩티드 또는 키메라 서열은 임의의 적합한 길이일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열의 N-터미널 또는 C-터미널 영역은 길이가 약 20 내지 약 200 아미노산 잔기이다. 추가의 특별한 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 적어도 1개의 아미노산 결실을 갖는다. 다른 특별한 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 아미노 터미널, 카르복시-터미널 또는 내부에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 아미노산 결실을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 아미노산 치환 또는 결실은 FGF19의 아미노산 위치 8-20(AGPHVHYGWGDPI)(서열 187)의 임의의 것에 존재한다. 추가의 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 약 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100 또는 그 이상의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 N-터미널 영역, 또는 상기 C-터미널 영역을 갖는다. 추가적인 더욱 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 FGF19 또는 FGF21의 약 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100 또는 그 이상의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성된 FGF19 서열 일부분, 또는 FGF21 서열 일부분을 갖는다.
다양한 추가 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 아미노산 치환, 첨가, 삽입을 갖거나, 적어도 하나의 아미노산 결실을 갖는 서열이다. 펩티드 서열의 이러한 아미노산 치환, 첨가, 삽입 및 결실은, 예를 들어 N- 또는 C-터미널, 또는 내부에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 아미노산 잔기(10-20, 20-30, 30-40, 40-50 등)일 수 있다. 예를 들어, 아미노 터미널, 카르복시-터미널 또는 내부에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 아미노산 결실을 갖는 서열이다. 특별한 양태에서, 아미노산 치환 또는 결실은 FGF19의 아미노산 위치 8-20(AGPHVHYGWGDPI)(서열 187) 중 임의의 것에 존재한다.
다양한 또 더욱 특별한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 펩티드의 C-터미널에 위치한 PHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 188)로 기재된 FGF19 서열의 전부 또는 일부분을 더 포함하거나, 아미노 터미널 "R" 잔기가 서열로부터 결실된다.
다양한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 비교 서열에 비해 크거나 작은 기능 또는 활성을 갖는다. 추가적인 특별한 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열 및 펩티드 서열은 특정 기능 또는 활성을 갖는다. 하나의 양태에서, 키메라 펩티드 서열 및 펩티드 서열은 섬유아세포 성장인자 수용체 4(FGFR4) 매개 활성을 유지 또는 증가시킨다. 추가 양태에서, 키메라 펩티드 서열 및 펩티드 서열은 FGFR4에 결합하거나, FGFR4를 활성화시키거나, 또는 FGFR4에 검출 가능하게 결합하지 않거나, FGFR4를 활성화시키지 않거나, FGFR4에 대한 FGF19 결합 친화도에 비해 작거나, 유사하거나, 큰 친화도로 FGFR4에 결합하거나, FGF19가 FGFR4를 활성화시키는 것보다 작거나, 유사하거나, 큰 정도 또는 양으로 FGFR4를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGF19가 FGFR4를 활성화시키는 정도 또는 양보다 작은 정도 또는 양으로 FGFR4를 활성화시킨다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGF19가 FGFR4를 활성화시키는 정도 또는 양과 유사한 정도 또는 양으로 FGFR4를 활성화시킨다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGF19가 FGFR4를 활성화시키는 정도 또는 양보다 큰 정도 또는 양으로 FGFR4를 활성화시킨다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGFR4 매개 활성을 유지한다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGFR4 매개 활성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGFR4에 대한 FGF19 결합 친화도에 비해 작은 친화도로 FGFR4에 결합한다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGFR4에 대한 FGF19 결합 친화도와 유사한 친화도로 FGFR4에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGFR4에 대한 FGF19 결합 친화도에 비해 큰 친화도로 FGFR4에 결합한다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGFR4에 검출 가능하게 결합하지 않는다.
추가 양태에서, 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열은 FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI(서열 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열 171), WGDPV(서열 172), WGDI(서열 173), GDPI(서열 174), GPI, WGQPI(서열 175), WGAPI(서열 176), AGDPI(서열 177), WADPI(서열 178), WGDAI(서열 179), WGDPA(서열 180), WDPI(서열 181), WGDI(서열 182), WGDP(서열 183) 또는 FGDPI(서열 184) 중 임의의 것을 갖는 FGF19 변이체 서열에 비해 감소된 HCC 형성을 갖거나; FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI(서열 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열 171), WGDPV(서열 172), WGDI(서열 173), GDPI(서열 174), GPI, WGQPI(서열 175), WGAPI(서열 176), AGDPI(서열 177), WADPI(서열 178), WGDAI(서열 179), WGDPA(서열 180), WDPI(서열 181), WGDI(서열 182), WGDP(서열 183) 또는 FGDPI(서열 184) 중 임의의 것을 갖는 FGF19 변이체 서열에 비해 큰 글루코오스 저하 활성을 가지며; FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI(서열 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열 171), WGDPV(서열 172), WGDI(서열 173), GDPI(서열 174), GPI, WGQPI(서열 175), WGAPI(서열 176), AGDPI(서열 177), WADPI(서열 178), WGDAI(서열 179), WGDPA(서열 180), WDPI(서열 181), WGDI(서열 182), WGDP(서열 183) 또는 FGDPI(서열 184) 중 임의의 것을 갖는 FGF19 변이체 서열에 비해 작은 지질 증가 활성을 갖거나; FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI(서열 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열 171), WGDPV(서열 172), WGDI(서열 173), GDPI(서열 174), GPI, WGQPI(서열 175), WGAPI(서열 176), AGDPI(서열 177), WADPI(서열 178), WGDAI(서열 179), WGDPA(서열 180), WDPI(서열 181), WGDI(서열 182), WGDP(서열 183) 또는 FGDPI(서열 184) 중 임의의 것을 갖는 FGF19 변이체 서열에 비해 작은 트리글리세리드, 콜레스테롤, 비-HDL 또는 HDL 증가 활성을 갖거나; 펩티드 서열은 FGF21에 비해 작은 린매스(lean mass) 감소 활성을 갖는다. 이러한 기능 및 활성은 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo), 예를 들어 db/db 마우스에서 알아낼 수 있다.
하나의 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 비교 서열에 비해 큰 기능 또는 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 비교 서열은 FGF19이다. 다른 실시양태에서, 비교 서열은 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI(서열 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열 171), WGDPV(서열 172), WGDI(서열 173), GDPI(서열 174), GPI, WGQPI(서열 175), WGAPI(서열 176), AGDPI(서열 177), WADPI(서열 178), WGDAI(서열 179), WGDPA(서열 180), WDPI(서열 181), WGDI(서열 182), WGDP(서열 183) 또는 FGDPI(서열 184) 중 임의의 것을 갖는 FGF19 변이체 서열이다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 펩티드 또는 키메라 펩티드 서열은 비교 서열에 비해 큰 글루코오스 저하 활성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 펩티드 또는 키메라 펩티드 서열은 비교 서열에 비해 작은 지질 증가 활성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 펩티드 또는 키메라 펩티드 서열은 비교 서열에 비해 저하 또는 감소된 지질(예를 들어, 작은 트리글리세리드, 콜레스테롤, 비-HDL) 활성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 펩티드 또는 키메라 펩티드 서열은 비교 서열에 비해 큰 HDL 증가 활성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 펩티드 또는 키메라 펩티드 서열은 비교 서열 또는 FGF21에 비해 작은 린매스 감소 활성을 갖는다.
더 추가적인 다양한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 하나 이상의 L-아미노산, D-아미노산, 비-자연 발생 아미노산, 또는 아미노산 모방체(mimetic), 유도체 또는 유사체(analogue)를 포함한다. 더 추가적인 다양한 실시양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열은 링커(linker) 또는 스페이서(spacer)에 의해 결합되는 N-터미널 영역, 또는 C-터미널 영역, 또는 FGF19 서열 일부분, 또는 FGF21 서열 일부분을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 액상 투약 형태로 되어 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 1 내지 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 1 mg/mL의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 70의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 서열 70의 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드는 서열 204의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성된다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 트리스는 5 내지 50 mM, 15 내지 40 mM, 20 내지 35 mM, 20 내지 30 mM, 또는 20 내지 25 mM의 범위로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 트리스는 20 mM로 존재한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.0, 2.1, 2.2., 2.3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0 g의 트리스, 또는 이의 임의의 범위를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.4 내지 2.5 g의 트리스를 포함한다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 트레할로스는 1 내지 20%, 2 내지 15%, 3 내지 10%, 4 내지 9.5%, 5 내지 9.25%, 6 내지 9%, 7 내지 8.5%, 8 내지 8.4%, 또는 8.1 내지 8.3%의 범위로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 8.2%, 8.3% 또는 8.4%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.0, 92.1, 92.2, 92.3, 92.4, 92.5, 92.6, 92.7, 92.8, 92.9 또는 93.0 g의 트레할로스 이수화물(dihydrate)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.4 내지 92.5 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트레할로스 탈수물(dehydrate)의 몰농도는 240 내지 300 mM, 240 내지 290 mM, 250 내지 290 mM, 260 내지 290 mM, 270 내지 290 mM, 또는 244 내지 245 mM이다. 하나의 실시양태에서, 트레할로스 탈수물의 몰농도는 약 280 mM이다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, TWEEN-20의 농도는 0.001 내지 0.1% (v/v), 0.0025 내지 0.075% (v/v), 0.005 내지 0.05% (v/v), 또는 0.0075 내지 0.025% (v/v)의 범위이다. 하나의 실시양태에서, TWEEN-20의 농도는 0.01% (v/v)이다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 6.5 내지 9.5, 6.8 내지 9.3, 7.0 내지 9.0, 7.3 내지 8.7, 7.5 내지 8.5, 또는 7.7 내지 8.2 범위의 pH를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 7.3, 7.5, 8.0, 또는 8.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, pH는 4℃에서 수득된다. 하나의 실시양태에서, pH는 25℃에서 수득된다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 20 mM의 트리스, 8.37% (w/v)의 트레할로스, 및 0.01%의 TWEEN-20을 포함한다. 본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 하나의 실시양태에서, 조성물은 20 mM의 트리스, 8.3% (w/v)의 트레할로스, 및 0.01%의 TWEEN-20을 포함한다. 본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 하나의 실시양태에서, 조성물은 20 mM의 트리스, 8.2% (w/v)의 트레할로스, 및 0.01%의 TWEEN-20을 포함한다. 본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 20 mM의 트리스, 280 mM의 트레할로스, 및 0.01%의 TWEEN-20을 포함한다. 하나의 실시양태에서, pH는 25℃에서 8.0이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 70을 포함한다. 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 70으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 69를 포함한다. 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 69로 구성된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 인간 항체 Fc 절편에 융합된다.
또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% 내지 8.4% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% 내지 8.4% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.37% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.37% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.3% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.3% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 70을 포함한다. 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 70으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 69를 포함한다. 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 69로 구성된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 인간 항체 Fc 절편에 융합된다.
또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% 내지 8.4% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% 내지 8.4% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.37% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.37% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.3% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.3% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 70을 포함하거나, 서열 70으로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 (A) 서열 69를 포함하거나, 서열 69로 구성된 펩티드, 및 (B) (i) 20mM의 트리스, (ii) 8.2% (w/v)의 트레할로스, 및 (iii) 0.01%의 TWEEN-20을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, pH가 25℃에서 8.0인 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 70을 포함한다. 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 70으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 69를 포함한다. 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 69로 구성된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 인간 항체 Fc 절편에 융합된다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 염을 포함하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 NaCl을 포함하지 않는다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 액상이다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 감압 동결 건조(lyophilize)된다.
본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 2% 미만의 펩티드 응집물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 응집물은 본원에서(예를 들어, 실험 부분에서) 제공되는 에세이(assay)를 사용해 측정된다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 20% 미만의 펩티드 응집물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 15% 미만의 펩티드 응집물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 10% 미만의 펩티드 응집물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 5% 미만의 펩티드 응집물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 2% 미만의 펩티드 응집물을 포함한다. 본원에서 제공되는 다양한 약제학적 조성물의 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 2% 미만의 펩티드 침전물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 침전물은 본원에서(예를 들어, 실험 부분에서) 제공되는 에세이(assay)를 사용해 측정된다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 20% 미만의 펩티드 침전물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 15% 미만의 펩티드 침전물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 10% 미만의 펩티드 침전물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 5% 미만의 펩티드 침전물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일정 기간 이후에 2% 미만의 펩티드 침전물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 일정 기간은 1일, 7일, 14일, 28일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 그 이상이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 1일이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 7일이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 14일이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 21일이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 1개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 2개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 3개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 4개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 5개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 6개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 7개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 8개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 9개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 10개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 11개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 12개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 18개월이다. 하나의 실시양태에서, 상기 기간은 24개월이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 -80℃에서 저장된다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 4℃에서 저장된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 25℃에서 저장된다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 37℃에서 저장된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 적어도 약 12개월, 적어도 약 24개월 또는 적어도 약 36개월의 유통 기한을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 적어도 약 12개월의 유통 기한을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 적어도 약 24개월의 유통 기한을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 적어도 약 36개월의 유통 기한을 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 -80℃에서 저장된다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 4℃에서 저장된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 25℃에서 저장된다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 37℃에서 저장된다.
더 추가적인 실시양태에서, 키메라 펩티드 또는 펩티드 서열은 약제학적 조성물에 포함되며, 이는 결과적으로 본원에서 제공되는 방법 및 용도를 실시하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 불활성 또는 다른 활성 성분들의 조합을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물과 같은 조성물은 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열 및 예를 들어, 담즙산 항상성을 개선시키는 제제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에는 질환 또는 장애를 예방하기 위해 본원에서 제공되는 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 예방 가능한 질환 또는 장애를 갖고 있거나 가질 위험이 있는 대상체의 질환 또는 장애를 예방하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 본원에서 제공되는 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖고 있거나 가질 위험이 있는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 질환 또는 장애를 관리하기 위해 본원에서 제공되는 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 관리 가능한 질환 또는 장애를 갖고 있거나 가질 위험이 있는 대상체의 질환 또는 장애를 관리하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 담즙산 관련 질환 또는 연관 장애이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 질환 또는 장애이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암 또는 종양이다.
본원에서 제공되는 방법 및 용도에 따라 예방, 치료 또는 관리 가능한 비-제한적인 예시적 담즙산 관련 또는 연관 장애는, 예를 들어 인간과 같은 포유동물에서, 예를 들어 간내 담즙정체 질환(예를 들어, 원발 담즙성 간경화(PBC), 원발 가족성 간내 담즙정체(PFIC)(예를 들어, 진행성 PFIC), 원발 경화성 담관염(PSC), 임신성 간내 담즙정체(PIC), 신생아 담즙정체, 및 약물 유도 담즙정체(예를 들어, 에스트로겐)), 및 간외 담즙정체 질환(예를 들어, 종양으로부터의 담관협착, 담석에 의한 담관(bile duct) 차단)을 비롯한 담즙정체; 담즙산 흡수불량 및 회장 절제, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 단장 증후군, 설사(예를 들어, BAD) 및 GI 증상을 야기하는 달리 규명되지 않은(특발성) 담즙산 흡수 손상 장애 및 GI, 간 및/또는 담도 암(예를 들어, 결장암 및 간세포암)을 비롯한 터미널 소장에 관련된 다른 장애; 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화 및 문맥압 항진증에 기여하는 것과 같은 담즙산 합성 이상을 포함한다. 추가적인 담즙산 관련 또는 연관 장애는 대사 증후군; 지질 또는 글루코오스 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 대사; 2형 당뇨병을 포함한다. 하나의 특별한 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 담즙산 흡수 장애이다. 다른 특별한 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 설사이다. 더 추가적인 특별한 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 담즙정체(예를 들어, 간내 또는 간외담즙정체)이다. 다른 추가적인 특별한 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 원발 담즙성 간경화(PBC)이다. 다른 특별한 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 원발 경화성 담관염이다. 다른 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 PFIC(예를 들어, 진행성 PFIC)이다. 다른 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 NASH이다. 다른 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 고혈당 병태다. 구체적인 실시양태에서, 담즙산 관련 또는 연관 장애는 2형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 담즙산 항상성을 조절하거나, 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 제제를 더 포함하며, 상기 추가 제제는 글루코코르티코이드; CDCA; UDCA; 인슐린, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 모방체, 설포닐우레아 및 메글리티나이드; 바이구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; DPP-IV 억제제, GLP-1, GLP-1 아고니스트(agonist) 및 GLP-1 유사체; DPP-IV 저항성 유사체; PPAR 감마 아고니스트, 이중-작용성 PPAR 아고니스트, 범-작용성(pan-acting) PPAR 아고니스트, PTP1B 억제제; SGLT 억제제; RXR 아고니스트; 글리코겐 신타제 키나아제-3 억제제; 면역 조절제; 베타-3 아드레날린 수용체 아고니스트; 11베타-HSD1 억제제; 아밀린 및 아밀린 유사체; 담즙산 격리제; 또는 SGLT-2 억제제다. 특정 실시양태에서, PBC를 조절하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 제제는 UDCA, FXR 아고니스트, OCA, ASBT 억제제, 자가면역 제제, 항-IL-12 제제, 항-CD80 제제, 항-CD20 제제, CXCL10 중화 항체, CXCR3에 대한 리간드, 피브레이트(fibrate), 어유(fish oil), 콜히친, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로스포린, 또는 항-레트로바이러스 치료제이다. 특별한 실시양태에서, PBC를 조절하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 제제는 UDCA, OCA, ASBT 억제제, 항-IL-12 제제, 항-CD20 제제, 또는 피브레이트이다.
본원에서 제공되는 펩티드 제형, 이의 방법 및 용도로 예방, 치료 또는 관리 가능한 비-제한적인 예시적 장애 또는 병태는 대사 질환 및 장애를 포함한다. 질환 및 장애의 비제한적 실시예는 대사 증후군, 지질 또는 글루코오스 관련 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 대사; 2형 당뇨병; 예를 들어 간내 담즙정체 질환(예를 들어, PBC, PFIC, PSC, PIC, 신생아 담즙정체, 및 약물 유도 담즙정체(예를 들어, 에스트로겐)), 및 간외담즘정체 질환(예를 들어, 종양으로부터의 담관협착, 담석에 의한 담관 차단)을 포함한 담즙정체; 회장 절제, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 단장 증후군, 설사(예를 들어, BAD) 및 GI 증상을 유도하는 다른 특징이 없는(특발성의) 담즙산 흡수를 손상시키는 장애, 및 GI, 간, 및/또는 담즙 암(예를 들어, 대장암 및 간세포암)을 포함하는 담즙산 흡수 장애 및 말초 소장과 관련된 다른 장애; 및/또는 NASH, 간경화 및 문맥압 항진증에 기여하는 것과 같은 담즙산 합성 이상을 포함한다. 치료를 위해, 본원에서 제공되는 펩티드를 담즙산 항상성을 조절할 필요가 있거나, 담즙산 관련 또는 연관 장애를 갖고 있는 대상체에 투여할 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 펩티드는 신장 손상(예를 들어, 세관 손상 또는 신장병), 간 퇴화, 눈 손상(예를 들어, 당뇨망막병증 또는 백내장), 및 당뇨발 장애를 포함한 다른 고혈당 관련 장애; 이상지질혈증 및 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 뇌혈관 장애 등과 같은 그 후유증에 유용할 수 있다.
비만 및 체질량(body mass) 상승(비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)과 같지만, 이에 제한되지 않는, 그의 동시에 존재하는 다른 병태를 포함)과 같은 대사 증후군과 연관될 수 있는 다른 병태는, 또한 혈전증, 응고항진(hypercoagulable) 및 혈전전(prothrombotic) 상태(동맥 및 정맥), 고혈압(문맥압 항진(5mm Hg를 초과하는 간정맥 압력차(HVPG)로 정의)을 포함), 심혈관계 질환, 뇌졸중 및 심부전; 죽상동맥경화증, 만성 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 홍반성 낭창, 관절염, 또는 다른 염증성 류마티스 장애를 비롯한, 염증 반응이 관련된 장애 또는 병태; 지방세포 종양, 예를 들어, 지방육종, 고형 종양, 및 신생물(neoplasm)을 비롯한, 지방종성 암종(lipomatous carcinoma)과 같은 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 장애; 알츠하이머병, 다발성경화증, 파킨슨병, 진행성 다초점 백색질 뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy) 및 길랭-바레 증후군을 비롯한, 신경퇴행성 질환 및/또는 중추 및 말초 신경계의 탈수초장애 및/또는 신경염증 과정(neuroinflammatory process) 및/또는 다른 말초 신경병증과 관련된 신경 질환; 피부 장애 및/또는 홍반-편평 피부병(erythemato-squamous dermatoses)을 비롯한 피부 및 피부과 장애 및/또는 상처 치유 과정의 장애; 및 X 증후군, 골관절염, 및 급성 호흡곤란 증후군과 같은 다른 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암 또는 종양이다. 특정 실시양태에서, 암 또는 종양은 FGF19-의존성 암 또는 종양이다. 하나의 실시양태에서, FGF19-의존성 암 또는 종양은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, FGF19 암 또는 종양은 간세포 암종이 아니다. 하나의 실시양태에서, 암 또는 종양은 대장암 또는 종양이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 전립선암 또는 종양이다. 하나의 실시양태에서, 암 또는 종양은 폐암 또는 종양이다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 수, 종양 크기, 또는 종양 중량의 감소를 초래한다.
본원에서 제공되는 다양한 방법의 하나의 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 환자이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열 단독 또는 적어도 하나의 추가 치료제 또는 치료법과의 조합은 그것이 대상체에서 뜻밖의 이상을 야기하지 않음을 보장하기 위해 평가된다. 특별한 양태에서, 본원에 기재된 키메라 펩티드 서열 또는 펩티드 서열과 적어도 하나의 추가 치료제 또는 치료법의 조합은 그것이 대상체에서 HCC를 유도하지 않음을 보장하기 위해 평가된다. 이러한 평가는 치료의 시작 전(예를 들어, 용량 증가 시험에서), 치료 동안(예를 들어, HCC 활성과 관련 있는 마커를 평가에 의해), 또는 치료의 종료 이후에(예를 들어, 간생검 수행에 의해) 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 평가는 적합한 시험 환경(예를 들어, 유효 동물 모델)에서 수행된다. 당업자는 예를 들어, 대상체의 담즙산 관련 또는 연관 장애(예를 들어, PBC)의 중증도 및 대상체에 의해 취해지는 다른 치료를 비롯한 모든 관련 인자들을 고려해, 본원에 기재된 조합 치료가 특정 대상체, 또는 특정 대상체의 대표적인 환자 집단에 대해 적합함을 보장하기 위한 추가 수단에 익숙하다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 하기 조건 하에서 10개의 상이한 제형 버퍼들의 육안 관찰 결과를 도시한 것이다: 1 mg/mL의 활성 성분 농도; 37℃의 온도; 4주. 샘플들은 육안 스코링(scoring) 및 촬영에 앞서 재현탁되었다. 스코링 체계: 0 - 투명; 1 - 약간 흐림; 2 - 약간 탁함; 3 - 탁함; 4 - 매우 탁함; 5 - 극도로 탁함.
도 2는 하기 조건 하에서 10개의 상이한 제형 버퍼들의 육안 관찰 결과를 도시한 것이다: 10 mg/mL의 활성 성분 농도; 37℃의 온도; 4주. 샘플들은 육안 스코링 및 촬영에 앞서 재현탁되었다. 스코링 체계: 0 - 투명; 1 - 약간 흐림; 2 - 약간 탁함; 3 - 탁함; 4 - 매우 탁함; 5 - 극도로 탁함.
도 3은 1 mg/mL 샘플에 대한 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것으로서, 각 시점에서 모노머의 백분율(percentage)(%)을 지칭한다.
도 4는 1 mg/mL 샘플에 대한 버퍼 7의 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것이다.
도 5는 10 mg/mL 샘플에 대한 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것으로서, 각 시점에서 모노머의 백분율(percentage)(%)을 지칭한다.
도 6은 10 mg/mL 샘플에 대한 제형 버퍼 7의 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것이다.
도 7a-7b는 (A) 1 mg/mL, 및 (B) 10 mg/mL의 농도에 대해 4주째에서 제형 (A) 버퍼 7에 대한 SDS-PAGE 젤 전기영동을 도시한 것이다.
도 8은 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 1 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 IEC-HPLC를 도시한 것이다.
도 9는 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 10 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 IEC-HPLC를 도시한 것이다.
도 10은 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 1 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 RP-HPLC를 도시한 것이다.
도 11은 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 10 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 RP-HPLC를 도시한 것이다.
도 12는 20mM의 트리스, pH 8.0(25℃), 8.3% (w/v)의 트레할로스, 0.01%의 폴리소르베이트-20(TWEEN-20)("TTP 버퍼")을 포함하는 M70 제형의 동결/해동 사이클 이후의 안정성 데이터를 도시한 것이다.
도 1은 하기 조건 하에서 10개의 상이한 제형 버퍼들의 육안 관찰 결과를 도시한 것이다: 1 mg/mL의 활성 성분 농도; 37℃의 온도; 4주. 샘플들은 육안 스코링(scoring) 및 촬영에 앞서 재현탁되었다. 스코링 체계: 0 - 투명; 1 - 약간 흐림; 2 - 약간 탁함; 3 - 탁함; 4 - 매우 탁함; 5 - 극도로 탁함.
도 2는 하기 조건 하에서 10개의 상이한 제형 버퍼들의 육안 관찰 결과를 도시한 것이다: 10 mg/mL의 활성 성분 농도; 37℃의 온도; 4주. 샘플들은 육안 스코링 및 촬영에 앞서 재현탁되었다. 스코링 체계: 0 - 투명; 1 - 약간 흐림; 2 - 약간 탁함; 3 - 탁함; 4 - 매우 탁함; 5 - 극도로 탁함.
도 3은 1 mg/mL 샘플에 대한 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것으로서, 각 시점에서 모노머의 백분율(percentage)(%)을 지칭한다.
도 4는 1 mg/mL 샘플에 대한 버퍼 7의 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것이다.
도 5는 10 mg/mL 샘플에 대한 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것으로서, 각 시점에서 모노머의 백분율(percentage)(%)을 지칭한다.
도 6은 10 mg/mL 샘플에 대한 제형 버퍼 7의 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기반한 HPLC 분석 결과를 도시한 것이다.
도 7a-7b는 (A) 1 mg/mL, 및 (B) 10 mg/mL의 농도에 대해 4주째에서 제형 (A) 버퍼 7에 대한 SDS-PAGE 젤 전기영동을 도시한 것이다.
도 8은 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 1 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 IEC-HPLC를 도시한 것이다.
도 9는 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 10 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 IEC-HPLC를 도시한 것이다.
도 10은 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 1 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 RP-HPLC를 도시한 것이다.
도 11은 t=0주, 1주, 2주, 및 4주째에 37℃, 10 mg/mL의 농도에서 버퍼 7에 대한 RP-HPLC를 도시한 것이다.
도 12는 20mM의 트리스, pH 8.0(25℃), 8.3% (w/v)의 트레할로스, 0.01%의 폴리소르베이트-20(TWEEN-20)("TTP 버퍼")을 포함하는 M70 제형의 동결/해동 사이클 이후의 안정성 데이터를 도시한 것이다.
5. 상세한 설명
본 명세서가 더 설명되기에 앞서, 본 명세서는 본원에 기재된 특별한 실시양태에 제한되지 않는다는 점을 인식해야 하며, 또한 본원에서 사용된 용어는 특별한 실시양태를 기술하는 목적을 위해 사용되었을 뿐이며, 이에 제한되지 않는다는 점을 인식해야 한다.
5.1 정의
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭하기 위해 호환 가능하게 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 대상체에 피해를 주는 질환, 장애, 또는 병태의 근본적인 원인 중 적어도 하나, 또는 대상체에 피해를 주는 질환, 장애, 병태와 연관된 증상 중 적어도 하나를 일시적 또는 영구적으로 제거, 감소, 진압, 완화, 또는 개선하기 위해, 질환, 장애 또는 병태, 또는 이들의 증상이 진단, 관찰되는 등 이후에 개시되는 행동(폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계와 같은)의 과정을 지칭한다. 따라서, 치료는 활성 질환을 억제하는 단계(질환, 장애 또는 병태 또는 이들과 연관된 임상 증상의 발달 또는 추가 발달을 막는 단계)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료의 필요"는 대상체가 치료를 요구하거나, 치료로부터 이득을 얻을 것으로 의사 또는 다른 전문 의료진에 의해 이루어진 판단을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 일반적으로 특정 질환, 장애 또는 병태를 갖기 쉬운 대상체의 맥락상에서, 질환, 장애, 병태 등(예를 들어, 임상 증상의 부재에 의해 확인)을 발달시키거나, 이들의 개시를 지연시키는 환자의 위험을 일시적 또는 영구적으로 예방, 진압, 억제, 또는 감소시키기 위해, 어떤 식으로든(예를 들어, 질환, 장애, 병태, 또는 이들의 증상의 개시 이전) 개시되는 행동(폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계와 같은)의 과정을 지칭한다. 따라서, 치료는 활성 질환을 억제하는 단계(질환, 장애 또는 병태 또는 이들과 연관된 임상 증상의 발달 또는 추가 발달을 막는 단계)를 포함한다. 특정 사례에서, 상기 용어는 또한, 유해하거나, 그렇지 않으면 소망하지 않는 상태로의 질환, 장애 또는 병태의 진행을 늦추거나 이들의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예방의 필요"는 대상체가 예방 간호(preventative care)를 요구하거나, 예방 간호로부터 이득을 얻을 것으로 의사 또는 다른 전문 의료진에 의해 이루어진 판단을 지칭한다.
어구(phrase) "약제학적 유효량"은 환자에 투여되었을 때, 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상, 양태, 또는 특성에 대한 임의의 검출 가능하고, 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로, 단독 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 및 단일 복용량 또는 일련의 복용량의 일부로서의 대상체에 대한 제제의 투여를 지칭한다. 약제학적 유효량은 관련 있는 생리학적 영향을 측정함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 고혈당 병태의 경우에, 제제의 양이 고혈당 병태를 치료하기 위해 효과적인지 여부를 확인하기 위해, 혈당의 저하 또는 감소 또는 당부하검사의 개선이 사용될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 유효량은 공복 혈당(fasting plasma glucose)(FPG)의 임의의 수준(예를 들어, 기준치 수준)을 감소 또는 하락시키기에 충분한 양이며, 예를 들어, 상기 양은 200 mg/dl를 초과하는 FPG 수준을 200 mg/dl 미만으로 감소시키기에 충분하고, 상기 양은 175 mg/dl 내지 200 mg/dl 사이의 FPG 수준을 출발 수준 미만으로 감소시키기에 충분하며, 상기 양은 125 mg/dl 내지 150 mg/dl 사이의 FPG 수준을 출발 수준 미만 등으로 감소시키기에 충분하다(예를 들어, FPG 수준을 125 mg/dl 미만, 120 mg/dl 미만, 115 mg/dl 미만, 110 mg/dl 미만 등으로 감소). 또한, HbAIc 수준의 경우에, 유효량은 수준을 약 10% 내지 9% 초과, 약 9% 내지 8% 초과, 약 8% 내지 7% 초과, 약 7% 내지 6% 초과, 약 6% 내지 5% 초과 만큼 등으로 감소시키기에 충분한 양이다. 보다 상세하게는, 약 0.1%, 0.25%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 또는 그 이상만큼으로의 HbAIc 수준의 감소 또는 하락이 본 명세서에 의해 고려된다. 약제학적 유효량은 투약 요법 및 대상체의 병태의 진단 분석 등과 관련되어 조정될 수 있다.
어구 "변화에 영향을 주기에 충분한 양으로"는 특정 치료제의 투여 이전 및 이후에 측정된 지표의 수준 사이의 검출 가능한 차이가 있음을 의미한다. 지표는 임의의 객관적인 파라미터(예를 들어, 글루코오스 또는 인슐린의 수준) 또는 주관적인 파라미터(예를 들어, 대상체의 웰빙(well-being)에 대한 느낌)를 포함한다.
본원에서 사용된 어구 "글루코오스 내성"은 글루코오스 섭취량이 변동할 때, 플라스마 글루코오스 및/또는 플라스마 인슐린의 수준을 조절하는 대상체의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 글루코오스 내성은 약 120분 이내에 플라스마 글루코오스의 수준을 글루코오스의 섭취 이전에 확인된 수준으로 되돌려 감소시키는 대상체의 능력을 포함한다.
대략적으로 말해, 용어 "당뇨병" 및 "당뇨병의"는 흔히 고혈당증 및 당뇨가 특징인, 인슐린의 불충분한 생성 또는 이용을 수반하는 탄수화물 대사의 진행성 질환을 지칭한다. 용어 "당뇨병 전기" 및 "당뇨병 전기의"는 대상체가 당뇨병에서 전형적으로 관찰되는 특성, 증상 등을 갖지 않지만, 치료되지 않은 채로 남아있는 경우, 당뇨병으로 진행할 수 있는 특성, 증상 등을 가진 상태를 지칭한다. 이러한 병태의 존재는, 예를 들어 공복 혈당(FPG) 시험 또는 경구 당부하검사(OGTT)를 사용해 확인될 수 있다. 일반적으로, 둘 다 시험을 개시하기에 앞서 적어도 8시간 동안 대상체가 단식할 것을 요구한다. FPG 시험에서, 대상체의 혈당은 단식의 종료 이후에 측정되며; 일반적으로, 대상체는 하룻밤 동안 단식하고, 혈당은 대상체가 식사하기 이전의 아침에 측정된다. 건강한 대상체는 일반적으로 약 90 내지 약 100 mg/dl 사이의 FPG 농도를 갖고, "당뇨병 전기"의 대상체는 일반적으로 약 100 내지 125 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가지며, "당뇨병"이 있는 대상체는 일반적으로 약 126 mg/dl를 초과하는 FPG 수준을 갖는다. OGTT에서, 대상체의 혈당은 단식 이후에 및 글루코오스가 풍부한 음료를 마신지 2시간 이후에 다시 측정된다. 글루코오스가 풍부한 음료 섭취의 2시간 이후에, 건강한 대상체는 일반적으로 약 140 mg/dl 미만의 혈당 농도를 갖고, 당뇨병 전기의 대상체는 일반적으로 약 140 내지 199 mg/dl의 혈당 농도를 가지며, 당뇨병의 대상체는 일반적으로 약 200 mg/dl 또는 그 이상의 혈당 농도를 갖는다. 전술한 혈당 값들은 인간 대상체에 적용되는 반면에, 정상혈당, 중간 고혈당증 및 명백한 고혈당증은 쥐과(murine) 대상체에서 상이하게 스케일된다. 단식 4시간 이후에 건강한 쥐과 대상체는 일반적으로 약 100 내지 150 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가질 것이고, "당뇨병 전기"의 쥐과 대상체는 일반적으로 약 175 내지 250 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가질 것이며, "당뇨병"이 있는 쥐과 대상체는 일반적으로 약 250 mg/dl를 초과하는 FPG 농도를 가질 것이다.
본원에서 사용된 용어 "인슐린 저항성"은 인슐린의 정상적인 양이 정상적인 생리적 또는 분자 반응으로 생성할 수 없는 병태를 지칭한다. 일부 경우에, 내인성으로 생성되거나 외인성으로 투여된 과-생리적 양의 인슐린은 전체적으로 또는 부분적으로 인슐린 저항성을 극복하고, 생물학적 반응을 생성할 수 있다.
용어 "대사 증후군"은 고인슐린혈증, 비정상적 글루코오스 내성, 비만, 복부 또는 상체 구분에 대한 지방의 재분배, 고혈압, 이상섬유소분해(dysfibrinolysis), 및 높은 트리글리세리드, 낮은 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤, 및 높은 밀도의 저밀도 지질단백질(LDL) 입자들이 특징인 이상지질혈증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 형질의 연관 집단(cluster)을 지칭한다. 대사 증후군을 가진 대상체는 2형 당뇨병 및/또는 다른 장애(예를 들어, 죽상동맥경화증)의 발달에 대한 위험이 있다.
어구 "글루코오스 대사 장애"는 건강한 개체와 관련된 대상체의 증가된 글루코오스 수준 및/또는 증가된 인슐린 수준과 연관된 임상 증상 또는 임상 증상들의 조합이 특징인 임의의 장애를 포함한다. 글루코오스 및/또는 인슐린의 증가된 수준은 하기 질환, 장애 및 병태에서 나타날 수 있다: 고혈당증, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, I형 당뇨병, 인슐린 저항성, 손상된 글루코오스 내성, 고인슐린혈증, 손상된 글루코오스 대사, 당뇨병 전기, 다른 대사 장애(X 증후군으로도 지칭되는 대사 증후군), 및 그 중에서도 비만. 본 명세서의 폴리펩티드, 및 이의 조성물은, 예를 들어 글루코오스 항상성을 달성 및/또는 유지하기 위해, 예를 들어, 혈류의 글루코오스 수준을 감소시키기 위해 및/또는 인슐린 수준을 건강한 대상체에서 발견되는 범위로 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "고혈당증"은 증가된 양의 글루코오스가 건강한 개체와 관련된 대상체의 혈장에서 순환하는 병태를 의미한다. 고혈당증은 본원에 기재된 공복 혈당 수준의 측정을 비롯한, 당업계에 공지된 방법을 사용해 진단될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "고인슐린혈증"은 부수적으로 혈당 수준이 증가하거나 정상일 때, 순환하는 인슐린의 수준이 증가된 병태를 지칭한다. 고인슐린혈증은 높은 트리글리세리드, 높은 콜레스테롤, 높은 저밀도 지질단백질(LDL) 및 낮은 고밀도 지질단백질(HDL)과 같은 이상지질혈증; 높은 요산 수준; 다낭성 난소 증후군; II형 당뇨병 및 비만과 연관된 인슐린 저항성에 의해 야기될 수 있다. 고인슐린혈증은 약 2 μU/mL보다 높은 플라스마 인슐린 수준을 갖는 것으로서 진단될 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "체중(body weight) 장애" 및 유사 용어는 과도한 체중 및/또는 증가된 식욕과 연관된 병태를 지칭한다. 건강한 기준 개체에 비해 대상체가 과체중인지 여부를 확인하기 위해 대상체의 나이, 키, 성별 및 건강 상태를 포함한 다양한 파라미터가 사용된다. 예를 들어, 대상체의 킬로그램 무게를 대상체의 제곱미터 키로 나눔으로써 계산되는 대상체의 체질량지수(BMI)의 측정에 의해 대상체를 과체중 또는 비만으로 간주할 수 있다. ~18.5 내지 ~24.9 kg/m2 범위의 BMI를 가진 성인은 정상 체중으로 간주되고; ~25 내지 ~29.9 kg/m2 범위의 BMI를 가진 성인은 과체중(비만 전기)으로 간주될 수 있으며; ~30 kg/m2 이상의 BMI를 가진 성인은 비만으로 간주될 수 있다. 증가된 식욕은 빈번하게 과도한 체중에 기여한다. 예를 들어, 야식증후군을 비롯해, 증가된 식욕과 연관된 여러 가지 병태가 존재하며, 이는 종종 불면증과 연관되나, 시상하부에 대한 부상과 관련될 수 있는 아침 식욕 부진 및 야간 대식증이 특징이다.
본원에서 호환적으로 사용된 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 지칭하며, 이는 유전적으로 암호화되고 비-유전적으로 암호화된 아미노산, 화학적 또는 생화학적으로 변형 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 폴리펩티드 백본(backbone)을 가진 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 용어는 이종 아미노산 서열을 가진 융합 단백질, 이종 및 동종 선도 서열(leader sequence)을 가진, N-터미널 메티오닌 잔기를 갖거나 갖지 않는 융합 단백질; 면역학적으로 태그(tag)된 단백질; 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 융합 단백질을 포함한다. 본 명세서 전반에서 단일 문자 또는 3개의 문자 코드에 따라 아미노산에 대한 참조가 생성되었음을 알 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "변이체"는 자연-발생 변이체(예를 들어, 동족체 및 대립 형질 변이체) 및 비-자연-발생 변이체(예를 들어, 돌연변이 단백질)를 포함한다. 자연-발생 변이체는 동족체, 즉 하나의 종으로부터 다른 종으로 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 각각 상이한 핵산 또는 폴리펩티드를 포함한다. 자연-발생 변이체는 대립 형질 변이체, 즉 하나의 종에서 하나의 개체로부터 다른 개체로 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 각각 상이한 핵산 또는 폴리펩티드를 포함한다. 비-자연-발생 변이체는 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 변화를 포함하는 핵산 또는 폴리펩티드를 포함하며, 상기 서열의 변화는 인위적으로 도입되며, 예를 들어 상기 변화는 실험실 또는 다른 공장에서 인간 개입("사람의 손")에 의해 발생한다.
FGF19와 관련하여, 용어 "천연"은 생물학적으로 활성인, 자연 발생 FGF19 변이체를 포함한, 생물학적으로 활성인, 자연 발생 FGF19를 지칭한다. 상기 용어는 194개의 아미노산 인간 FGF19 성숙 서열을 포함한다.
용어 "표지하다", "표지" 등은 본 명세서의 폴리펩티드 또는 핵산(또는 적절하게는 항체)의 맥락에서 사용할 때, 예를 들어 폴리펩티드 정제, 식별, 분리 및 합성에 유용한 임의의 수단을 광범위하게 지칭할 예정이다. 일반적으로, 표지는 관심 폴리펩티드에 공유결합으로 결합되고, 성숙한 폴리펩티드에 대한 부착(일반적으로 N- 또는 C-터미널에서), 고형 펩티드 합성 과정에서의 부가, 또는 재조합형 수단을 통하는 것을 비롯해, 당업계에 공지된 임의의 방법으로 도입될 수 있다. 실시예들은 형광, 비오틴화(biotinylation), 및 방사성 동위원소를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리펩티드 및 핵산 분자는 시험관내 및 생체내 방법 둘 다에 의해 표지될 수 있다. 표지 시약 및 키트는 다수의 상업적 출처(예를 들어, Thermo Fischer Scientific, Rockford, IL; 및 Molecular Probes/Life Technologies; Grand Island, NY)로부터 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "돌연변이 단백질"은 돌연변이화 된 재조합형 단백질, 다시 말해 인위적으로 도입된 아미노산 서열의 변화, 예를 들어 실험실 또는 다른 공장에서 인간 개입("사람의 손")에 의해 발생한 아미노산 서열의 변화를 포함하는 폴리펩티드를 광범위하게 지칭한다. 일반적으로, 이러한 단백질은 단일 또는 다수의 아미노산 치환을 수반하며, 부위 지정 또는 무작위 돌연변이 유발을 받은 복제된 유전자, 또는 완벽 합성 유전자로부터 빈번하게 유래된다.
본원에서 천연 인간 FGF19 또는 FGF19 돌연변이 단백질에 대한 참조로서 본원에 사용된 용어 "변형된", "변형" 등은 인간 FGF19, 자연 발생 FGF19 변이체, 또는 FGF19 돌연변이 단백질의 소망하는 특성을 증가시키는 하나 이상의 변화를 지칭하며, 상기 변화는 FGF19의 1차 아미노산 서열을 변화시키지는 않는다. 예를 들어, 이러한 소망하는 특성은 용해성 증가, 순환 반감기 연장, 안정성 증가, 클리어란스 감소, 면역원성 또는 알레르기 항원성 변경, 제조용이성(manufacturability) 양태(예를 들어, 비용 및 효율성)의 개선, 및 검출 에세이의 사용을 위한 특정 항체의 증가를 가능하게 하는 것(고유한 에피토프(epitope)의 도입)을 포함한다. 수행될 수 있는 인간 FGF19, 자연 발생 FGF19 변이체, 또는 FGF19 돌연변이 단백질은 페길화(pegylation)(폴리에틸렌글리콜(PEG), 또는 이의 유도체의 하나 이상의 분자의 공유 접합); 글리코실화(예를 들어, N-글리코실화), 폴리시알릴레이션(polysialylation) 및 헤실레이션(hesylation); 알부민 융합; 예를 들어, 접합된 지방산 쇄를 통한 알부민 결합(아실화); Fc-융합; 및 PEG 모방체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 특별한 실시양태는 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 변형을 수반하고, 다른 특별한 실시양태는 알부민을 포함하는 변형을 수반하며, 또 다른 특정 변형은 글리코실화를 포함하는 변형을 수반한다.
용어 "DNA", "핵산", "핵산 분자", "폴리뉴클레오티드" 등은 본원에서 임의의 길이의 뉴클로오티드의 중합체 형태, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이들의 유사체를 지칭하기 위해 사용된다. 폴리뉴클레오티드의 비-제한적인 실시예는 선형 및 환형 핵산, 메신저 RNA(mRNA), 상보적 DNA(cDNA), 재조합형 폴리뉴클레오티드, 벡터, 프로브, 프라이머 등을 포함한다.
용어 "프로브"는 관심 유전자 또는 서열에 대응하는 DNA 또는 RNA의 절편을 지칭하며, 상기 절편은 방사성으로(예를 들어, 32P or 35S를 부가함으로써) 또는 비오틴, 디그옥시겐(digoxygen) 또는 플루오레세인과 같은 일부 다른 검출 가능한 분자로 표지되었다. 상보적 서열을 이용한 DNA 또는 RNA의 연장은 잡종화될 것이므로, 예를 들어 프로브는 바이러스성 플라크, 세균 콜로니 또는 관심 유전자를 포함한 젤 상의 밴드를 표지하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 복제된 DNA이거나, 합성 DNA 가닥일 수 있으며, 후자는 단리된 단백질로부터 cDNA 또는 유전체 클론을 수득하기 위해, 예를 들어 단백질의 일부분을 미세서열화하고, 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 추론하며, 상기 서열을 수행하는 올리고뉴클레오티드를 합성하고, 상기 서열을 방사성 표지하며, 그것을 cDNA 라이브러리 또는 유전체 라이브러리를 스크리닝 하기 위한 프로브로서 사용하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "이종"은 상이한 소스들로부터 유래된 구조체들에 의해 정의된 2개의 요소를 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드의 맥락에서, "이종" 폴리펩티드는 상이한 폴리펩티드들로부터 유래되고, 작동 가능하게 연결된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 맥락에서, "이종" 폴리뉴클레오티드는 상이한 폴리펩티드들로부터 유래되고, 작동 가능하게 연결된 핵산 서열을 포함할 수 있다. 예시적인 "이종" 핵산은 코딩 서열을 포함하며, (프로모터, 코딩 서열 또는 둘 다와 상이한 유전적 기원일 수 있는 관심 숙주 세포에서의 발현을 제공하기 위해) 코딩 서열과 상이한 유전적 기원으로부터의 핵산 규제 요소(예를 들어, 프로모터)에 작동 가능하게 연결된 발현 구조를 포함한다. 재조합형 세포의 맥락에서, "이종"은 존재하는 숙주 세포와 상이한 유전적 기원의 핵산(또는 폴리펩티드와 같은 유전자산물)의 존재를 지칭할 수 있다.
용어 "작동 가능하게 연결"은 소망하는 기능을 제공하기 위한 분자들 사이의 연결을 지칭한다. 예를 들어, 핵산의 맥락에서 "작동 가능하게 연결"은 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭한다. 예시로서, (프로모터, 신호 서열, 또는 전사 인자 결합 부위의 배열과 같은) 핵산 발현 조절 서열은 제 2 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결될 수 있으며, 발현 조절 서열은 제 2 폴리뉴클레오티드의 전사 및/또는 번역에 영향을 미친다. 폴리펩티드의 맥락에서, "작동 가능하게 연결"은 폴리펩티드의 기재된 활성을 제공하기 위한 아미노산 서열들(예를 들어, 상이한 도메인들) 사이의 기능적 연결을 지칭한다.
본원에서 사용된 폴리펩티드의 구조의 맥락에서, "N-터미널"(또는 "아미노 터미널") 및 "C-터미널"(또는 "카르복시 터미널")는 각각 폴리펩티드의 아미노 및 카르복시 극단을 지칭하는 반면에, 용어 "N-터미널" 및 "C-터미널"은 각각 N-터미널 및 C-터미널를 향한 폴리펩티드의 아미노산 서열의 상대적인 위치를 지칭하며, 각각 N-터미널 및 C-터미널에 잔기를 포함할 수 있다. "바로 옆 N-터미널" 또는 "바로 옆 C-터미널"은 제 2 아미노산 잔기에 관한 제 1 아미노산 잔기를 지칭하며, 제 1 및 제 2 아미노산 잔기는 인접한 아미노산 서열을 형성하기 위해 공유적으로 결합되어 있다.
아미노산 서열 또는 플리뉴클레오티드 서열의 맥락에서, "유래"(예를 들어, FGF19로부터 "유래"된 아미노산 서열)는 폴리펩티드 또는 핵산이 기준 폴리펩티드 또는 핵산에 기반한 서열(예를 들어, 자연 발생 FGF19 폴리펩티드 또는 FGF19-코딩 핵산)을 갖는다는 것을 나타낼 예정이며, 단백질 또는 핵산이 제조되는 소스 또는 방법으로서 제한되지는 않을 예정이다. 예시로서, 용어 "유래"는 기준 아미노산 또는 DNA 서열의 이종 또는 변이체를 포함한다.
폴리펩티드의 맥락에서, 용어 "단리된"은 자연적으로 발생하는 경우, 자연적으로 발생할 수 있는 것과 상이한 환경에 존재하는 관심 폴리펩티드를 지칭한다. "단리된"은 관심 폴리펩티드가 실질적으로 풍부한 샘플 내에 존재하고/하거나 관심 폴리펩티드가 부분적 또는 실질적으로 정제된 폴리펩티드를 포함할 예정이다. 폴리펩티드가 자연적으로 발생하지 않는 경우, "단리된"은 폴리펩티드가 합성 또는 재조합형 수단에 의해 제조된 환경으로부터 분리되어 있는 것을 나타낸다.
"풍부한"은 관심 폴리펩티드가 a) 생물학적 샘플(예를 들어, 폴리펩티드가 자연적으로 발생하거나, 그것이 투여 이후에 존재하는 샘플)과 같은 출발 샘플의 농도보다 큰 농도(예를 들어, 적어도 3배 초과, 적어도 4배 초과, 적어도 8배 초과, 적어도 64배 초과, 또는 그 이상), 또는 b) (예를 들어, 세균 세포와 같은) 폴리펩티드가 제조된 환경보다 큰 농도로 존재하도록 샘플이 (예를 들어, 과학자 또는 임상가에 의해) 비-자연적으로 조작되는 것을 의미한다.
"실질적으로 순수"는 구성요소(예를 들어, 폴리펩티드)가 조성물의 총 함량의 약 50% 초과, 전형적으로 총 폴리펩티드 함량의 약 60% 초과를 형성하는 것을 나타낸다. 보다 전형적으로, "실질적으로 순수"는 총 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 이상이 관심 구성요소인 조성물을 지칭한다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과를 형성할 것이다.
용어 "측정" 또는 "에세이" 및 이들의 문법적 변형은 본원에서 호환적으로 사용되며, 질적 또는 양적 확인, 또는 질적 및 양적 확인 둘 다를 지칭한다. 상기 용어들이 검출에 대한 기준으로 사용될 때, 본원에 기재되고 당업계에 공지된 다양한 방법 세트를 비롯해, 상대량을 측정하는 임의의 수단이 고려된다. 예를 들어, 유전자 발현은 노던(Northern) 블롯, 웨스턴 블롯, 면역침강반응 에세이에 의해, 또는 발현된 단백질의 활성, 기능 또는 양을 측정함으로써 에세이 또는 측정될 수 있다.
용어 "항체"(Ab) 및 "면역글로불린"(Ig)은 동일한 구조적 특정을 가진 당단백질을 지칭한다. 항체가 특정 항원에 대한 결합 특이성을 발휘하는 반면에, 면역글로불린은 항체 및 항원 특이성이 부족한 다른 항체 유사 분자 둘 다를 포함한다.
용어 "단일클론성 항체"는 실질적으로 동종의 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 상기 집단을 구성하는 개별적인 항체들은 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는, 동일하다. 단일클론성 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 다양한 결정요인(에피토프)에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함할 수 있는 다중클론성 항체 제조와 달리, 각각의 단일클론성 항체는 항원에 대한 단일 결정요인에 대해 지시된다.
항체의 맥락에서, 용어 "단리된"은 자연 환경의 오염물 구성요소로부터 분리 및/또는 회복된 항체를 지칭하며, 이러한 오염물 구성요소는 항체에 대한 진단적 또는 치료적 용도를 방해할 수 있는 물질을 포함하며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 용질을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "FGF19-의존" 및 유사 용어는, 질환, 장애 또는 병태의 문맥에서 사용됨으로써, FGF19에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질환, 장애 또는 다른 병태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, FGF19의 발현은 대조에 비해 증폭된다. 일부 실시양태에서, FGF19의 발현은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상, 또는 이들의 임의의 수치범위로 증폭된다. 일부 실시양태에서, FGF19의 발현은 질환, 장애 또는 병태, 또는 이들의 증상을 직접적으로 유발한다. 다른 실시양태에서, FGF19의 증폭된 발현은 질환, 장애 또는 병태, 또는 이들의 증상을 간접적으로 유발한다.
5.2. 약제학적 조성물
하나의 양태에서, 예시된 펩티드 서열(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 열거된 서열)의 서브서열, 변이체 및 변형된 형태를 포함하는, 본원에서 제공되는 펩티드 서열(또는 서열들)을 포함하는 "약제학적 조성물", 및 하나 이상의 약제학적으로 허양 가능하거나, 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제가 본원에서 제공된다. 특별한 실시양태에서, 펩티드 서열은 하나 이상의 추가 제제와 조합되거나, 이로부터 분리되어 형성된다. 또한, 이러한 하나 이상의 추가 제제 및 한 이상의 약제학적으로 허용 가능하거나 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 펩티드 서열 또는 서열들 및 추가 제제(들)는 치료상 허용 가능한 양으로 존재한다. 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 방법 및 용도에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 치료 방법 및 용도를 실시하기 위해 생체외 또는 생체내로 대상체에 투여될 수 있다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 투여의 의도된 방법 또는 경로와 양립되도록 제형화될 수 있으며, 투여의 예시적인 경로가 본원에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 담즙산 항상성을 조절하고 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료할 수 있는 키메라 및 펩티드 서열의 약제학적 조성물 및 투약 형태가 제공된다. 다른 실시양태에서, 고혈당증 병태, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코오스 과민증, 대사 증후군, 또는 관련 장애를 조절하는 키메라 및 펩티드 서열의 약제학적 조성물 및 투약 형태가 제공된다. 다른 실시양태에서, 암 또는 종양을 조절하는 키메라 및 펩티드 서열의 약제학적 조성물 및 투약 형태가 제공된다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 다양한 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 치료상 활성 제제 또는 본원에 기재된 화합물을 더 포함할 수 있다. 상기 기재된 추가적인 치료상 활성 제제 또는 화합물은 별개의 약제학적 조성물(들)에 존재할 수 있다. 예시적인 투약 파라미터 및 요법이 본원에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 예시된 펩티드 서열(예를 들어 서열 목록 또는 표 1에 열거된 서열)의 서브서열, 변이체 및 변형된 형태를 비롯한, 본원에서 제공되는 적어도 하나의 펩티드 서열 및 하나 이상의 약제학적 및 생리학적으로 허용 가능한 제형 제제의 치료상 유효량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제를 더 포함한다.
하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 펩티드의 치료상 유효량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능하거나 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 펩티드는 서열 70의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 70의 아미노산 서열로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 펩티드는 서열 204의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 서열 204의 아미노산 서열로 구성된다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 펩티드를 0.1-100 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 펩티드를 1 내지 10 mg/mL의 농도로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 펩티드를 1 mg/mL의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 펩티드를 5 mg/mL의 농도로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 펩티드를 10 mg/mL의 농도로 포함한다.
적합한 약제학적으로 허용 가능하거나 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 바이설페이트), 방부제(예를 들어, 벤질알콜, 메틸파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 유화제, 현탁제(suspending agent), 분산제, 용매, 필러, 벌킹제(bulking agent), 버퍼, 비히클(vehicle), 희석제, 및/또는 보조제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적합한 비히클은 생리 염수 용액 또는 시트레이트 완충 염수일 수 있으며, 비경구 투여에 대한 약제학적 조성물에 일반적인 다른 조성물로 가능하게 투여될 수 있다. 중성 완충 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수가 추가로 예시적인 비히클이다. 당업자는 본원에서 사용된 약제학적 조성물 및 투약 형태로 사용될 수 있는 다양한 버퍼를 이미 인식하고 있을 것이다. 전형적인 버퍼는 약제학적으로 허용 가능한 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또는, 버퍼 구성요소는 인산, 타타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 및 이들의 염과 같은 수용성 물질을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산칼륨을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 염화나트륨을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트로메타민(트리스)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트레할로스 이수화물(dihydrate)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TWEEN-20 (폴리소르베이트 20)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 물을 포함한다. 상기 구성요소의 2, 3, 4, 6 또는 모든 7가지의 조합 또한, 고려된다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산칼륨, 염화나트륨, 트로메타민(트리스), 트레할로스 탈수물(dehydrate), TWEEN-20, 염산, 물, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산칼륨, 염화나트륨, 트로메타민(트리스), 트레할로스 이수화물, TWEEN-20, 염산, 및 물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물에 유용한 트리스의 몰농도는 5 내지 50 mM 사이의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트리스의 몰농도는 10 내지 45 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트리스의 몰농도는 15 내지 40 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트리스의 몰농도는 20 내지 35 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트리스의 몰농도는 20 내지 30 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트리스의 몰농도는 20 내지 25 mM의 범위이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 트리스의 몰농도는 20 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2 내지 3 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.1, 2.2., 2.3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.1 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.2 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.3 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.4 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.5 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.6 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.7 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.8 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.9 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 3.0 g의 트리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 2.4 내지 2.5 g의 트리스를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물에서 유용한 트레할로스 이수화물의 농도는 1% 내지 20% (w/v) 사이의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 2% 내지 15% (w/v)의 범위이다. 하나의 트레할로스 이수화물의 농도는 3% 내지 10% (w/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 4% 내지 9.5% (w/v)의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 5% 내지 9.25% (w/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 6% 내지 9% (w/v)의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 7% 내지 8.5% (w/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 8% 내지 8.4% (w/v)의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 8.1% 내지 8.3% (w/v)의 범위이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 8.2%이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 트레할로스 이수화물의 농도는 8.3% (w/v)이다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92 내지 93 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.0, 92.1, 92.2, 92.3, 92.4, 92.5, 92.6, 92.7, 92.8, 92.9 또는 93.0 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.0 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.1 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.2 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.3 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.4 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.5 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.6 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.7 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.8 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.9 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 93.0 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 92.4 내지 92.5 g의 트레할로스 이수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 240 내지 300 mM이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 240 내지 290 mM이다. 일부 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 250 내지 290 mM이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 260 내지 290 mM이다. 일부 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 270 내지 290 mM이다. 특정 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 244 내지 245 mM이다. 다른 실시양태에서, 트레할로스 탈수화물의 몰농도는 280 mM이다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물에 유용한 염산의 농도는 0.01 내지 1% (v/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 염산의 농도는 0.025 내지 0.75% (v/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 염산의 농도는 0.05 내지 0. 5% (v/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 염산의 농도는 0.075 내지 0.25% (v/v)의 범위이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 염산의 농도는 0.1% (v/v)의 범위이다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.8 내지 1.1 mL의 염산을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.9 내지 1.0 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99 또는 1.00 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.9 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.91 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.92 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.93 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.94 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.95 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.96 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.97 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.98 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.99 mL의 염산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 1.00 mL의 염산을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 유용한 TWEEN-20의 농도는 0.001 내지 0.1% (v/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, TWEEN-20의 농도는 0.0025 내지 0.075% (v/v)의 범위이다. 하나의 실시양태에서, TWEEN-20의 농도는 0.005 내지 0.05% (v/v)의 범위이다. 다른 실시양태에서, TWEEN-20의 농도는 0.0075 내지 0.025% (v/v)의 범위이다. 하나의 특별한 실시양태에서, TWEEN-20의 농도는 0.01% (v/v)이다. 특정 실시양태에서, 1000 mL의 제형 부피는 0.1 mL의 TWEEN-20을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물에 유용한 인산칼륨의 몰농도는 5 내지 50 mM 사이의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 10 내지 40 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 10 내지 35 mM의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 10 내지 30 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 10 내지 25 mM의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 10 내지 20 mM의 범위이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 10 mM이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 인산칼륨의 몰농도는 20 mM이다.
구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산칼륨을 포함하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물에 유용한 염화나트륨의 몰농도는 50 내지 250 mM 사이의 범위이다. 다른 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 75 내지 225 mM의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 100 내지 200 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 125 내지 175 mM의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 130 내지 160 mM의 범위이다. 다른 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 140 내지 150 mM의 범위이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 125 mM이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 140 mM이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 염화나트륨의 몰농도는 150 mM이다.
구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 염을 포함하지 않는다. 다른 구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 염화나트륨을 포함하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 6.5 내지 9.5 범위의 pH를 갖는다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 6.8 내지 9.3 범위의 pH를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 7.0 내지 9.0 범위의 pH를 갖는다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 7.3 내지 8.7 범위의 pH를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 7.5 내지 8.5 범위의 pH를 갖는다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 7.7 내지 8.2 범위의 pH를 갖는다. 하나의 특별한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 7.3이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 7.5이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 8.0이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 8.5이다. pH의 측정은 4℃의 온도에서 수득된다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 20mM의 트리스(예를 들어, 1000 mL 용액에서 2.423 g)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 8.2% (w/v)의 트레할로스 이수화물(예를 들어, 1000 mL 용액에서 92.55 g)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 0.01% (v/v)의 TWEEN-20(예를 들어, 1000 mL 용액에서 0.1 mL)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 염산, N.F.(예를 들어, 1000 mL 용액에서 0.94 mL)를 포함하고, 특정 실시양태에서 물 WFI 퀄리티(999 mL에 첨가)를 더 포함한다. 상기 구성요소의 2, 3, 4, 5 또는 모든 6가지의 임의의 조합 또한, 고려된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 7.7 초과, 7.8 초과, 7.9 초과, 8.0 초과 또는 8.1 초과와 같이, 7.7 내지 8.2의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 7.7 초과의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 7.8 초과의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 7.9 초과의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 8.0 초과의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 8.1 초과의 pH를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은, 예를 들어 25℃에서 측정하였을 때, 7.9 내지 8.1의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은, 예를 들어 25℃에서 측정하였을 때, 8.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은, 예를 들어 4℃에서 측정하였을 때, 8.5의 pH를 갖는다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산칼륨, 염화나트륨, 트로메타민(트리스), 트레할로스 이수화물, TWEEN-20, 염산, 물, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산칼륨, 염화나트륨, 트로메타민(트리스), 트레할로스 이수화물, TWEEN-20, 염산, 및 물을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 20mM의 트리스(1000 mL 용액에서 2.423 g), 8.2% (w/v)의 트레할로스 이수화물(1000 mL 용액에서 92.55 g), 0.01% (v/v)의 TWEEN-20(1000 mL 용액에서 0.1 mL), 염산, N.F.( 1000 mL 용액에서 0.94 mL), 및 물 WFI 퀄리티(999 mL에 첨가), 및 8.5의 pH(4℃에서 측정)를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 염을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 트레할로스와 같은 당을 포함하지 않는다. 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 당을 포함하지만, 염을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 25℃에서 측정하였을 때, 7.7 내지 8.2의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 250 내지 350 Osmol/L의 삼투질농도(osmolality)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 275 내지 325 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 295 내지 305 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 295 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 296 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 297 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 298 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 299 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 300 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 301 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 302 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 303 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 304 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 305 Osmol/L의 삼투질농도를 갖는다.
특정 수치(및 이들의 수치 범위)가 제공되지만, 특정 실시양태에서 예를 상기 수치(또는 수치 범위)의 2%, 5%, 10%, 15% 또는 20% 이내의 수치값 또한, 구려된다는 점을 인식해야 한다. 다른 예시적인 약제학적 조성물이 하기 실험 부분에서 제공된다.
비히클의 제 1 용매는 사실상 수성 또는 비-수성일 수 있다. 또한, 비히클은 약제학적 조성물의 pH, 삼투질농도, 점도, 멸균성 또는 안정성을 수정 또는 유지하기 위해 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 수성 버퍼이다. 다른 실시양태에서, 비히클은 예를 들어, 염화나트륨, 및/또는 시트르산나트륨을 포함한다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 본원에 기재된 펩티드 및/또는 추가 제제의 방출률을 수정 또는 유지하기 위해 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 제형 제제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 제제는 일관된 방출 제형을 제조하는데 있어서, 당업자에게 공지된 기재를 포함한다. 약제학적으로 및 생리학적으로 허용 가능한 제형 제제에 관계된 추가 참조로서, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) 1435-1712 페이지, The Merck Index, 12th Ed.(1996, Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ); 및 Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms(1993, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa.)를 참조한다. 투여에 적합한 추가의 약제학적 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 본원에서 제공되는 방법 및 조성물에 적용할 수 있다.
약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 젤, 에멀전, 고체, 또는 탈수화 또는 감압 동결 건조된 분말로서 멸균 유리병에 저장될 수 있다. 이러한 조성물은 사용 준비된 형태, 사용에 앞서 재구성이 요구되는 감압 동결 건조된 형태, 사용에 앞서 희석이 요구되는 액체 형태, 또는 다른 허용 가능한 형태로 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일회용 용기(예를 들어, 일회용 유리병, 앰플, 주사기(syringe), 또는 자기주사기(예를 들어, EpiPen®과 유사))에 제공되며, 다른 실시양태에서는 다용도 용기(예를 들어, 다용도 유리병)가 제공된다. 당업자에게 공지된 임플란트(implant)(예를 들어, 주입 가능한 펌프) 및 카데타(catheter) 시스템을 비롯해, 본원에 기재된 펩티드 및 다른 재재를 전달하기 위해 임의의 약물 전달 기구가 사용될 수 있다. 또한, 일반적으로 피하로 또는 근육 내로 투여되는 데포 주사(depot injection)가 정의된 기간에 걸쳐 본원에 기재된 펩티드 및/또는 다른 제제를 방출하기 위해 이용될 수 있다. 데포 주사는 일반적으로 고체- 또는 오일-기반이며, 일반적으로 본원에 기재된 적어도 하나의 제형 구성요소를 포함한다. 당업자는 가능한 제형 및 데포 주사의 사용에 익숙하다. 특정 실시양태에서, Nano Precision Medical의 데포 전달 기술(Nano Precision Medical; Emeryville, CA)이 고려된다. 상기 기술은 단백질 및 펩티드 치료제와 같은 거대분자(macromolecule)의 0차 방출속도를 형성하기 위해 티타니아 나노튜브 막을 이용한다. 생체적합성 막은 치료제 거대분자의 장기간(예를 들어, 1년 초과), 일정한 속도의 전달을 제공하는 작은 피하 임플란트 내에 수용된다, 상기 기술은 예를 들어, II형 당뇨병의 치료를 위한 GLP-1 아고니스트의 전달을 위해 현재 평가된다.
약제학적 조성물은 그것의 의도된 투여 경로와 호환되도록 제형화될 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 비경구(예를 들어, 피하(s.c.), 정맥주사, 근육 내, 또는 복강 내), 피내(intradermal), 경구(예를 들어, 섭취), 흡입, 인트라캐비티(intracavity), 두개 내(intracranial), 및 경피(국소)를 포함하는 경로에 의한 투여에 적합한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 본원에 개시되거나 당업자에게 공지된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탄제를 사용해 형성될 수 있다. 또한, 멸균 주사 가능한 준비는, 예를 들어 1, 3-부탄디올의 용액과 같은 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용 가능한 희석제, 용매 및 분산매는 물, 링거액, 등장식염 용액(isotonic sodium chloride solution), Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충 염수(PBS), 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 멸균성, 지방유는 전통적으로 용매 또는 분산매(suspending medium)로서 적용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯해, 임의의 완화성 지방유가 적용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어, 알루미늄모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함함으로써, 특정 주사제 제형의 장기적인 흡수가 달성될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 비경구 투여는 정맥주사, 동맥 내, 복강 내, 척추 강내(intrathecal), 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내, 인트라시노비알(intrasynovial) 및 피하 투여를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 미셀, 리포좀, 미소구체(microsphere), 나노시스템, 및 주사에 앞선 액체의 수용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 비롯한 비경구 적합한 임의의 투약 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투약 형태는 조제학의 당업자에게 공지된 종래의 방법(예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, supra 참조)에 따라 제조될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 비경구 투여용 약제학적 조성물은 수성 비히클, 수혼화성(water-miscible) 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 방부제, 안정제, 용해도 인헨서, 등장제(isotonic agent), 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 금속이온 봉쇄 또는 킬레이트제, 동해방지제, 동결건조보호제(lyoprotectant), 시커닝 에이전트(thickening agent), pH 조절제, 및 불활성 기체를 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수(PBS), 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로즈 주사제, 멸균수 주사제, 덱스트로즈 및 락테이티드 링거 주사제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 비-수성 비히클은 식물 유래 지방유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 피넛 오일(peanut oil), 박하유, 홍화유, 참기름, 콩기름, 하이드로제네이티드 식물성 오일, 하이드로제네이티드 콩기름, 및 야자유의 중쇄중성지방, 및 팜시드오일(palm seed oil)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 수혼화성 비히클은 에탄올, 1, 3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 300 및 폴리에틸렌글리콜 400), 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N, N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸설폭사이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 적합한 항균제 또는 방부제는 페놀, 크레솔, 수은, 벤질알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄클로라이드(예를 들어, 벤제토늄클로라이드), 메틸 및 프로필 파라벤, 및 소르빈산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 등장제는 염화나트륨, 글리세린, 및 덱스트로즈를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 항산화제는 바이설파이트, 소듐메타바이설파이트를 포함한 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제는 염산프로카인을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 현탁 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레이트를 비롯해 본원에 기재된 것들을 포함한다. 적합한 금속이온 봉쇄 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 및 락트산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 착화제는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)을 비롯한 시클로덱스트린을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 단일 또는 다중 투여를 위해 제조될 수 있다. 단일 투약 제형은 앰플, 유리병, 또는 주사기로 포장된다. 다중 투약 비경구 제형은 정균성 또는 정진균성 농도로 항균제를 함유할 수 있다. 모든 비경구 제형은 당업계에 공지 및 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용 준비된 멸균 용액으로 형성된다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용에 앞서 비히클과 재구성되도록, 감압 동결 건조된 분말 및 피하 주사용 타블렛을 비롯한, 멸균 건조 가용성제로 형성된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용 준비된 멸균 현탁액으로 형성된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용에 앞서 비히클과 재구성되도록, 멸균 건조 불용성제로 형성된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용 준비된 멸균 에멀전으로 형성된다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 및 프로그램된-방출 형태를 포함해, 직접 또는 변형된 방출 투약 형태로 제조될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 이식된 데포로서의 투여를 위해 현탁액, 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로 형성될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 체액에 불용성이지만 약제학적 조성물 내의 활성 성분이 통과하여 확산하는 외부 고분자막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산되어 있다.
하나의 실시양태에서, 적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 연질 또는 경질 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로젤과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜, 및 가교 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 적합한 외부 고분자막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 네오프렌 고무, 염소화폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 이용한 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐록시에탄올 공중합체, 및 에틸렌/비닐아세테이트/비닐 알코올 터폴리머를 포함한다.
약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어 타블렛, 캡슐, 트로키(troche), 캔디, 수성 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드(microbead) 또는 엘릭서(elixir)일 수 있다. 경구 용도로 의도된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해, 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 맛좋은 제조를 위해, 감미료, 착향료, 착색제 및 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 본원에서 제공되는 펩티드를 함유한 타블렛은 타블렛의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 무독성 부형제와 혼합되어 존재할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 희석제; 과립화 및 봉해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc)를 포함한다.
경구 투여에 적합한 타블렛, 캡술 등은 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜, 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 활성을 제공하기 위해 공지되지 않은 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연재가 적용될 수 있다. 또한, 그것들은 조절된 방출을 위해 삼투 치료 타블렛을 형성하도록 당업계에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제는 투여된 조성물의 전달을 조절하기 위해, 생분해성 또는 생체적합성 입자 또는 폴리에스테르, 폴리아민산, 하이드로젤, 폴리비닐피롤리돈, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 프로타민 설페이트, 또는 락티드/글리콜라이드 공중합체, 폴리락티드/글리콜라이드 공중합체, 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체와 같은 고분자 기재를 포함한다. 예를 들어, 경구 제제는 코아세르베이션 기술에 의하거나 계면 중합에 의해, 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해, 또는 콜로이드 약물 전달 체계에서 제조된 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 콜로이드 분산계는 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포좀을 비롯한, 거대분자 복합체(macromolecule complexe), 나노-캡슐, 미소구체, 마이크로비드, 및 지질계 시스템을 포함한다. 리포좀을 제조하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호, 및 제4,837,028호에 기재되어 있다. 상기 언급한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명확할 것이다.
또한, 경구 용도를 위한 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 미정질 셀루로오스와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 이를 제조하기에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탄제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀루로오스, 메틸셀루로오스, 하이드록시-프로필메틸셀루로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산 또는 습윤제는 자연 발생 인지질, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산을 이용한 알킬렌 옥사이드의 축합물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄지방족알콜을 이용한 에틸렌 옥사이드의 축합물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르를 이용한 에틸렌 옥사이드의 축합물, 또는 지방산 및 헥시톨안하이드라이드로부터 유래된 부분 에스테르를 이용한 에틸렌 옥사이드의 축합물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 기름(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 아자유에서, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 시커닝 에이전트, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 감미료, 및 착향료는 맛좋은 경구 물질을 형성하기 위해 첨가될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탄제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탄제는 본원에서 예시된다.
또한, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 수중유 에멀전의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트; 자연 발생 인지질, 예를 들어, 콩기름, 레시틴, 및 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨안하이드라이드, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트; 및 에틸렌 옥사이드를 이용한 부분 에스테르의 축합물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 신체로부터 빠른 열화 및 제거에 대해 조성믈을 보호하기 위해 임플란트, 리포좀, 하이드로젤, 프로드러그 및 마이크로캡슐에 담지된 전달 체계를 비롯한, 조절된 방출 제형과 같은 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 스테아레이트 단독과 같은 시간 지연재, 또는 왁스와의 조합으로 적용될 수 있다. 주사 가능한 약제학적 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함함으로써 달성될 수 있다. 미생물의 활성의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다.
또한, 본원에는 직장 투여용 좌약의 형태로 본원에 기재된 펩티드 및/또는 하나 이상의 추가 제제가 제공된다. 좌약은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로, 직장에서 약물을 방출하도록 녹는 적합한 비-자극 부형제와 본원에 기재된 펩티드 및/또는 하나 이상의 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
5.3 펩티드
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물, 제형 및 투약 형태는 본원에서 제공된 하나 이상의 펩티드 또는 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물, 제형 및 투약 형태는 담즙산 관련 또는 연관 장애(예를 들어, PBC), 대사 장애 또는 암 또는 종양의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 활성을 갖는 FGF19 펩티드 서열의 하나 이상의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 활성은 글루코오스 저하 활성이다. 이러한 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 변이체 및 융합물은 HCC 형성 또는 HCC 종양형성을 실질적으로 증가 또는 유도하고/하거나 지질 농도의 실질적인 상승 또는 증가를 유도하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열은 적어도 7개의 아미노산 잔기를 포함하는 N-터미널 영역 및 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 갖는 N-터미널 영역으로서, 상기 N-터미널 영역은 DSSPL(서열 121(SEQ ID NO:121)) 또는 DASPH(서열 122)를 갖는 N-터미널 영역; 및 FGF19의 일부분을 갖는 C-터미널 영역 및 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 갖는 C-터미널 영역으로서, 상기 C-터미널 영역은 FGF19의 아미노산 잔기 16-29(WGDPIRLRHLYTSG; 서열 169)를 포함하고, 상기 W 잔기는 C-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 대응하는 C-터미널 영역을 포함하거나, 이들로 구성된다. 특별한 실시양태에서, 상기 변이체는 M70이다: MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDS16MDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 70). 특별한 실시양태에서, 상기 변이체는 M69이다: RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M69)(서열 69).
다른 실시양태에서, 키메라 펩티드 서열은 FGF21의 일부분을 갖는 N-터미널 영역 및 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 N-터미널 영역으로서, 상기 N-터미널 영역은 GQV서열을 가지며, 상기 V 잔기는 N-터미널 영역의 최종 아미노산 위치에 대응하는 N-터미널 영역; 및 FGF19의 일부분을 갖는 C-터미널 영역 및 제 1 아미노산 위치 및 최종 아미노산 위치를 갖는 C-터미널 영역으로서, 상기 C-터미널 영역은 FGF19의 아미노산 잔기 21-29(RLRHLYTSG; 서열 185)를 포함하고, 상기 R 잔기는 C-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 대응하는 C-터미널 영역을 포함하거나, 이들로 구성된다.
특별한 양태에서, 실질적인 종양형성성(tumorigenicity)을 나타내지 않는 유리한 대사 파라미터를 포함하는 FGF19의 루프-8 영역에 대한 변형이 본원에 개시되어 있다. 문헌에서 루프-8 영역은 간혹 다른 잔기들(예를 들어, 잔기 125-129)를 포함하거나, 이들로 구성된 것으로 정의되지만, 여기서 FGF19 잔기 127-129는 루프-8 영역을 구성하는 것으로 정의된다. FGF19 체제에 대한 R127L 및 P128E 치환의 특정 조합은 HCC 형성에 대해 뜻밖의 긍정적 효과를 가졌다. 더 놀랍게도, R127L 및 P128E 치환의 조합 및 FGF19 코어 영역의 Leu (L)에 대한 Gln (Q)의 치환은 HCC 형성을 예방하는데 보다 유의한 효과를 가졌다.
따라서, FGF19 루프-8 영역의 변이체는 실질적이고, 측정 가능하거나 탐지 가능한 HCC 형성을 감소 또는 제거할 수 있으므로 포함된다. 또한, HCC 형성 감소의 효과는 루프-8 영역의 아미노산 잔기 외부에 대한 변형(예를 들어, 서열 99의 아미노산 21-29에 대응하는 영역과 같은 코어 영역의 아미노산 잔기의 치환)에 의해 향상될 수 있다. 일부 실시양태에서, 루프-8 변형 변이체는 서열 99의 아미노산 127-129에 대응하는 FGF19 루프-8 영역의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 루프-8 변형 변이체는 (i) R127L 치환, (ii) P128E 치환, 또는 (iii) R127L 치환 및 P128E 치환에 대응하는 FGF19 루프-8 영역의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FGF19 변이체는 서열 99의 아미노산 21-29에 대응하는 코어 영역의 치환을 포함하거나, 더 포함한다. 특정 실시양태에서, FGF19 변이체는 L22Q 치환에 대응하는 코어 영역의 치환을 포함하거나, 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD 서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 EIRPD(서열 190의 아미노산 2-6) 아미노산 서열에 대한 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 IRP(서열 190의 아미노산 3-5) 아미노산 서열에 대한 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 아미노산 치환은 Arg (R) 대 Leu (L) 치환이다. 다른 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 치환은 Pro (P) 대 Glu (E) 치환이다. 일부 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 RP(서열 190의 아미노산 4-5) 아미노산 서열에 대한 치환은 Arg (R) 대 Leu (L) 치환 및 Pro (P) 대 Glu (E) 치환이다. 구체적 실시양태에서, FGF19의 루프-8 영역의 상기 치환(들)은 본원에서 제공되는 변이체 펩티드에서 그들의 대응 FGF19 서열 내에 존재한다. 즉, 본원에서 제공되는 펩티드 변이체의 대응 FGF19 서열(예를 들어, EIRPD, IRP 또는 RP) 내의 상기 치환들 또한, 고려된다.
일부 실시양태에서, 루프-8 변형 변이체는 M70이다: FGF19 루프-8 영역의 치환(밑줄)을 포함하는 MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDS16MDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 70). 특정 실시양태에서, 루프-8 변형 M70 변이체는 (i) R127L 치환, (ii) P128E 치환, 또는 (iii) R127L 치환 및 P128E 치환(서열 204)에 대응하는 FGF19 루프-8 영역(밑줄)의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 루프-8 변형 M70 변이체는 FGF19 코어 영역의 치환을 더 포함하거나, 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 루프-8 변형 M70 변이체는 L18Q 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 루프-8 변형 M70 변이체는 M69이다: FGF19 루프-8 영역의 치환(밑줄)을 포함하는 RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M69)(서열 69). 특정 실시양태에서, 루프-8 변형 M69 변이체는 (i) R100L 치환, (ii) P101E 치환, 또는 (iii) R100L 치환 및 P101E 치환에 대응하는 FGF19 루프-8 영역(밑줄)의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 루프-8 변형 M69 변이체는 FGF19 코어 영역의 치환을 더 포함하거나, 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 루프-8 변형 M69 변이체는 L17Q 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 루프-8 변형 변이체는 서열 3의 아미노산 127-129에 대응하는 FGF19 루프-8 영역의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 루프-8 변형 변이체는 (i) R127L 치환, (ii) P128E 치환, 또는 (iii) R127L 치환 및 P128E 치환에 대응하는 FGF19 루프-8 영역의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FGF19 변이체는 서열 3의 아미노산 21-29에 대응하는 코어 영역의 치환을 포함하거나, 더 포함한다. 특정 실시양태에서, FGF19 변이체는 L22Q 치환에 대응하는 코어 영역의 치환을 포함하거나, 더 포함한다.
추가 실시양태에서, 펩티드 서열은 기준 또는 야생형 FGF19에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF19 변이체를 포함하거나, 이들로 구성된다. 추가 실시양태에서, 펩티드 서열은 기준 또는 야생형 FGF21에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 FGF21 서열 변이체를 포함하거나, 이들로 구성된다. 더 추가적인 실시양태에서, 펩티드 서열은 FGF21 서열의 일부분에 융합된 FGF19 서열의 일부분을 포함하거나, 이들로 구성된다. 더 추가적인 실시양태에서, 펩티드 서열은 FGF21 서열의 일부분에 융합된 FGF19 서열의 일부분을 포함하거나, 이들로 구성되고, FGF19 및/또는 FGF21 서열 일부분(들)이 기준 또는 야생형 FGF19 및/또는 FGF21에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다. 이러한 서열들의 실시예는 PCT 공개 WO 2013/006486호 및 미국특허공개 제2013/0023474호 및 2014년 6월 5일에 공개된 PCT 공개 WO 2014/085365호에 개시되어 있다. 또한, 본원에서 제공되는 방법에서 사용될 수 있는 대표 서열이 표 1 및 서열 목록에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 치료 펩티드는 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 변이체 및 융합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 치료 펩티드는 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자(예를 들어, 펩티드 서열을 코딩하는 핵산과 작동 가능하게 연결된, 선택적으로 벡터를 포함하는 발현 조절 요소)를 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기 위한 유효량으로 대상체에 접촉 또는 투여하는 단계를 포함한다.
대표적인 기준 또는 야생형 FGF19 서열은 다음과 같이 기재된다: RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(서열 99).
대표적인 기준 또는 야생형 FGF21 서열은 다음과 같이 기재된다: HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS(서열 100). FGF21 대립 형질 변이체는, 예를 들어 M70, M71 및 M72를 포함한다.
용어 "펩티드", "단백질" 및 "폴리펩티드" 서열은 둘 이상의 아미노산, 또는 아미노산의 화학적 변형 및 유도체를 비롯해, 아미드 결합에 의해 공유결합으로 연결된 "잔기" 또는 등가물을 지칭하기 위해 본원에서 호환적으로 사용된다.
펩티드의 전부 또는 일부를 형성하는 아미노산은 공지된 21개의 자연 발생 아미노산 중에 존재할 수 있으며, 그들의 단일 문자 약어 또는 공통적인 3개의 문자 약어 둘 다에 의해 지칭된다. 본원에서 제공되는 펩티드 서열에서, 종래의 아미노산 잔기는 그들의 종래 의미를 갖는다. 따라서, "Leu"는 류신이고, "Ile"는 이소류신이며, "Nle"는 노르류신 등이다.
다양한 특별한 양태에서, 본원에서 젝오되는 펩티드 또는 키메라 서열은 N-터미널 영역 제 1 아미노산 위치에 "M" 잔기, "R" 잔기, "S" 잔기, "H" 잔기, "P" 잔기, "L" 잔기 또는 "D" 잔기를 갖는다. 다양한 대안적인 특별한 양태에서, 펩티드 또는 키메라 서열 펩티드 서열은 N-터미널 영역의 제 1 아미노산 위치에 "M" 잔기 또는 "R" 잔기를 갖지 않는다.
또한, 상기 것들이 적어도 검출 또는 측정 가능한 활성 또는 기능을 보유하는 한, 본원에는 예시된 펩티드 서열의 변이체 및 변형된 형태(서열 목록 또는 표 1에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열)가 제공된다. 또한, 특정 예시된 변이체 펩티드, 예를 들어 아미노-터미널에 FGF21 서열의 전부 또는 일부분을 가진 것들은 N-터미널에 위치한 "R" 잔기를 가지며, 이는 될 수 있다. 유사하게, 특정 예시된 변이체 펩티드는 N-터미널에 위치한 "M" 잔기를 포함하며, 이는 "R" 잔기와 같은 생략된 잔기에 첨부되거나, 이에 대해 더 치환될 수 있다. 보다 상세하게는, 다양한 실시양태에서, 펩티드 서열은 N-터미널에서 RDSS(서열 115), DSS, MDSS(서열 116) 또는 MRDSS(서열 117) 중 임의의 것을 포함한다. 또한, "M" 잔기가 "S" 잔기에 인접할 때, "M" 잔기는 "M" 잔기가 펩티드 서열로부터 결실되도록 절단될 수 있는 반면에, "M" 잔기가 "D" 잔기에 인접할 때, "M" 잔기는 절단되지 않을 수 있다. 따라서, 예시로서, 다양한 실시양태에서, 펩티드 서열은 N-터미널에 하기 잔기를 갖는 것들을 포함한다: MDSSPL(서열 119), MSDSSPL(서열 120)(SDSSPL(서열 112)에 대해 절단) 및 MSSPL(서열 113)(SSPL(서열 114)에 대해 절단).
본원에는 생체내에서 담즙산 항상성, 고혈당 병태, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코오스 과민증, 대사 증후군, 또는 관련 장애를 조절하는, 본원에 기재된 기준 FGF19 및 FGF21 폴리펩티드와 구별되는 펩티드 서열이 예시된다(예를 들어, 표 1 및 서열 목록). 비-제한적인 특별한 실시예는 FGF19의 카르복시-터미널 아미노산 21-194에 융합된 FGF21의 아미노-터미널 아미노산 1-16을 가진 펩티드 서열; FGF21의 카르복시-터미널 아미노산 147-181에 융합된 FGF19의 아미노-터미널 아미노산 1-147을 가진 펩티드 서열; FGF21의 카르복시-터미널 아미노산 17-181에 융합된 FGF19의 아미노-터미널 아미노산 1-20을 가진 펩티드 서열; FGF19의 카르복시-터미널 아미노산 148-194에 융합된 FGF21의 아미노-터미널 아미노산 1-146을 가진 펩티드 서열; 및 FGF19의 카르복시-터미널 아미노산 148-194에 융합된 FGF21의 내부 아미노산 17-146에 융합된 FGF19의 아미노-터미널 아미노산 1-20을 가진 펩티드 서열이다.
추가적인 특정 펩티드 서열은 FGF19(서열 99)의 아미노산 16-20의 WGDPI 서열에 대응하는 WGDPI(서열 170) 서열 모티프를 갖거나, FGF19(서열 99)의 아미노산 16-20의 WGDPI 서열에 대응하는 WGDPI(서열 170) 서열 모티프가 부족하거나, FGF19(서열 99)의 아미노산 16-20의 FGF19 WGDPI 서열에 대응하는 치환된(즉, 돌연변이화된) WGDPI(서열 170) 서열 모티프를 갖는다.
본원에 제공된 특정 펩티드 서열은 FGF19 및 FGF21 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같음)과는 구별되는 서열, 및 FGF19 WGDPI (서열 170) 서열에 대해 아미노산 16-20에서 치환된 GQV, GDI, WGPI (서열 171), WGDPV (서열 172), WGDI (서열 173), GDPI (서열 174), GPI, WGQPI (서열 175), WGAPI (서열 176), AGDPI (서열 177), WADPI (서열 178), WGDAI (서열 179), WGDPA (서열 180), WDPI (서열 181), WGDI (서열 182), WGDP (서열 183) 또는 FGDPI (서열 184)를 갖는 FGF 19 변이체 서열을 또한 포함한다. 따라서, 야생형 FGF19 및 FGF21 (예컨대, 본원에서 서열 99 및 100으로 각각 개시된 바와 같음)은 배제된 서열일 수 있고, WGDPI (서열 170) 서열에 대해 FGF19의 아미노산 16-20에서 치환된 GQV, GDI, WGPI (서열 171), WGDPV (서열 172), WGDI (서열 173), GDPI (서열 174), GPI, WGQPI (서열 175), WGAPI (서열 176), AGDPI (서열 177), WADPI (서열 178), WGDAI (서열 179), WGDPA (서열 180), WDPI (서열 181), WGDI (서열 182), WGDP (서열 183) 또는 FGDPI (서열 184)를 갖는 FGF19도 또한 배제될 수 있다. 그러나, 이러한 배제는, 서열이 예를 들어, GQV, GQV, GDI, 또는 GPI를 갖거나, 또는 WGPI (서열 171), WGDI (서열 173), GDPI (서열 174), WDPI (서열 181), WGDI (서열 182) 또는 WGDP (서열 183)에 융합된 2 FGF21 잔기를 갖는, FGF19에 융합된 3 FGF21 잔기를 갖는 경우에는 적용되지 않는다.
펩티드 서열의 특별한 비제한적인 예는 M1-M98 (각각 서열 1-52, 192, 및 54-98)로서 본원에 특정된 서열 변이체의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로부터 구성된다. 펩티드 서열의 더욱 특별한 비제한적인 예는 이하에 기재된 서열의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로부터 구성된다:
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M5-R) (서열 160) (FGF21 서열은 아미노 터미널에서 "R" 잔기를 또한 포함할 수 있다);
DSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (서열 138 및 161);
RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M1) (서열 1 또는 139);
RPLAFSDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M2) (서열 2 또는 140);
DSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (서열 141);
RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M69) (서열 69);
RDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M52) (서열 52);
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M5-R) (서열 160);
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHSLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS (M71) (서열 71);
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPAPPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS (M72) (서열 72);
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVVQDELQGVGGEGCHMHPENCKTLLTDIDRTHTEKPVWDGITGE (M73) (서열 73);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M3) (서열 3);
RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M48) (서열 48, 6 또는 148);
RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M49) (서열 49, 7 또는 149);
RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M50) (서열 50);
RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M51) (서열 51, 36 또는 155);
MDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M53) (서열 192);
MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M70) (서열 70);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M139) (서열 193);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIREDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M140) (서열 194);
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILCDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M141) (서열 195); 또는
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRQRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (M160) (서열 196); 또는
상술한 펩티드 서열의 서브서열 또는 그의 단편. 상술한 펩티드 서열의 특정 실시양태에서, R 터미널 잔기는 결실된다.
N-터미널를 갖는 펩티드 서열의 추가의 특정 비제한적인 예는 이하에 기재된 서열,
HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG (M5-R) (서열 160의 아미노산 1-25);
DSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG (M6) (M6-R) (서열 6의 아미노산 2-22);
RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG (M7) (서열 7의 아미노산 1-27);
HPIPDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSG (M8-R) (서열 8의 아미노산 2-26);
HPIPDSSPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG (M9-R) (서열 9의 아미노산 2-28);
HPIPDSSPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG (M10-R) (서열 10의 아미노산 2-28);
RPLAFSDAGPLLQWGDPIRLRHLYTSG (M11) (서열 11의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG (M12) (서열 12의 아미노산 1-29);
RPLAFSDAGPLLQFGGQVRLRHLYTSG (M13) (서열 13의 아미노산 1-27);
HPIPDSSPHVHYGGQVRLRHLYTSG (M14-R) (서열 14의 아미노산 2-26);
RPLAFSDAGPHVHYGGQVRLRHLYTSG (M15) (서열 15의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVHWGDPIRLRHLYTSG (M16) (서열 16의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVGWGDPIRLRHLYTSG (M17) (서열 17의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHYGWGDPIRLRHLYTSG (M18) (서열 18의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVYGWGDPIRLRHLYTSG (M19) (서열 19의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVHGWGDPIRLRHLYTSG (M20) (서열 20의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPVHYWGDPIRLRHLYTSG (M21) (서열 21의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVHGWGDPIRLRHLYTSG (M22) (서열 22의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHHGWGDPIRLRHLYTSG (M23) (서열 23의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHHYWGDPIRLRHLYTSG (M24) (서열 24의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVYWGDPIRLRHLYTSG (M25) (서열 25의 아미노산 1-27);
RPLAFSDSSPLVHWGDPIRLRHLYTSG (M26) (서열 26의 아미노산 1-27);
RPLAFSDSSPHVHWGDPIRLRHLYTSG (M27) (서열 27의 아미노산 1-27);
RPLAFSDAGPHVWGDPIRLRHLYTSG (M28) (서열 28의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPHVHYWGDPIRLRHLYTSG (M29) (서열 29의 아미노산 1-28);
RPLAFSDAGPHVHYAWGDPIRLRHLYTSG (M30) (서열 30의 아미노산 1-29);
RHPIPDSSPLLQFGAQVRLRHLYTSG (M31) (서열 31의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSG (M32) (서열 32의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGPQVRLRHLYTSG (M33) (서열 33의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGAVRLRHLYTSG (M34) (서열 34의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGEVRLRHLYTSG (M35) (서열 35의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSG (M36) (서열 36의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQARLRHLYTSG (M37) (서열 37의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQIRLRHLYTSG (M38) (서열 38의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGGQTRLRHLYTSG (M39) (서열 39의 아미노산 1-26);
RHPIPDSSPLLQFGWGQPVRLRHLYTSG (M40) (서열 40의 아미노산 1-28);
DAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG (M74-R) (서열 74의 아미노산 2-24);
VHYGWGDPIRLRHLYTSG (M75-R) (서열 75의 아미노산 2-19);
RLRHLYTSG (M77-R) (서열 77의 아미노산 2-10);
RHPIPDSSPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG (M9) (서열 9의 아미노산 1-28);
RHPIPDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSG (M8) (서열 8의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPLLQFGWGDPIRLRHLYTSG (M12) (서열 12의 아미노산 1-29);
RHPIPDSSPHVHYGWGDPIRLRHLYTSG (M10) (서열 10의 아미노산 1-28);
RPLAFSDAGPLLQFGGQVRLRHLYTSG (M13) (서열 13의 아미노산 1-27);
RHPIPDSSPHVHYGGQVRLRHLYTSG (M14) (서열 14의 아미노산 1-26);
RPLAFSDAGPHVHYGGDIRLRHLYTSG (M43) (서열 43의 아미노산 1-27); 또는
RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSG (M6) (서열 6의 아미노산 1-22)
의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로부터 구성되는 펩티드 서열을 포함하며, 상술한 펩티드 서열의 경우 아미노 터미널 R 잔기는 결실될 수 있다.
본원에 제공된 펩티드 서열은 FGF19 서열과 비교하거나, 또는 WGDPI (서열 170) 서열에 대해 FGF19의 아미노산 16-20에서 치환된 GQV, GDI, WGPI (서열 171), WGDPV (서열 172), WGDI (서열 173), GDPI (서열 174), GPI, WGQPI (서열 175), WGAPI (서열 176), AGDPI (서열 177), WADPI (서열 178), WGDAI (서열 179), WGDPA (서열 180), WDPI (서열 181), WGDI (서열 182), WGDP (서열 183) 또는 FGDPI (서열 184)를 갖는 FGF 19 변이체 서열과 비교하여 HCC 유도 또는 형성이 감소되거나 부재하는 서열을 부가적으로 포함한다. 본원에 제공된 펩티드 서열은 FGF19 서열과 비교하거나, 또는 WGDPI (서열 170) 서열에 대해 FGF19의 아미노산 16-20에서 치환된 GQV, GDI, WGPI (서열 171), WGDPV (서열 172), WGDI (서열 173), GDPI (서열 174), GPI, WGQPI (서열 175), WGAPI (서열 176), AGDPI (서열 177), WADPI (서열 178), WGDAI (서열 179), WGDPA (서열 180), WDPI (서열 181), WGDI (서열 182), WGDP (서열 183) 또는 FGDPI (서열 184)를 갖는 FGF 19 변이체 서열과 비교하여 더 높은 글루코오스 저하 활성을 갖는 서열을 또한 포함한다. 또한 본원에 제공된 펩티드 서열은 FGF19 서열과 비교하거나, 또는 WGDPI (서열 170) 서열에 대해 FGF19의 아미노산 16-20에서 치환된 GQV, GDI, WGPI (서열 171), WGDPV (서열 172), WGDI (서열 173), GDPI (서열 174), GPI, WGQPI (서열 175), WGAPI (서열 176), AGDPI (서열 177), WADPI (서열 178), WGDAI (서열 179), WGDPA (서열 180), WDPI (서열 181), WGDI (서열 182), WGDP (서열 183) 또는 FGDPI (서열 184)를 갖는 FGF 19 변이체 서열과 비교하여 낮은 지질(예컨대, 트리글리세리드, 콜레스테롤, 비-HDL 또는 HDL) 증가 활성을 갖는 서열을 포함한다.
전형적으로, 본원에 제공된 펩티드 서열 중의 아미노산 또는 잔기의 수는 총합해서 약 250개 (예컨대, 아미노산 또는 그의 모방체) 미만일 것이다. 다양한 특정 실시양태에서, 잔기의 수는 약 20 내지 약 200개 잔기 (예컨대, 아미노산 또는 그의 모방체)를 포함한다. 부가적 실시양태에서, 잔기의 수는 약 50 내지 약 200개 잔기 (예컨대, 아미노산 또는 그의 모방체)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 잔기의 수는 약 100 내지 약 195개 잔기 (예컨대, 아미노산 또는 그의 모방체) 길이를 포함한다.
아미노산 또는 잔기는 아미드 결합에 의해 또는 예를 들어, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 이작용성 말레이미드, 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)와 형성된 화학 결합을 비롯한 비-천연 및 비-아미드 화학 결합에 의해 연결될 수 있다. 비-아미드 결합은, 예를 들어, 케토메틸렌, 아미노메틸렌, 올레핀, 에테르, 티오에테르 등을 포함한다 (참조, 예컨대, Spatola in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, Vol. 7, pp 267-357 (1983), "Peptide and Backbone Modifications," Marcel Decker, NY). 따라서, 본원에 제공된 펩티드가 FGF19 서열의 일부 및 FGF21 서열의 일부를 포함할 때, 상기 2개 부분은 아미드 결합에 의해 서로 연결될 필요는 없지만, 다른 화학 성분에 의해 연결되거나 또는 링커 성분을 통하여 함께 콘쥬게이트될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 처리 펩티드는 적어도 검출가능한 또는 측정가능한 활성 또는 작용을 유지하는 한 예시된 펩티드 서열 (표 1 및 서열 목록에 수록된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열 포함)의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 또한 포함한다. 예를 들어, 특정의 예시된 변이체 펩티드는 예컨대, 변이체의 "TSG" 아미노산 잔기 다음에 C-터미널 부분에서 FGF19 C-터미널 서열, PHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK (서열 188)을 갖는다.
또한, 특정의 예시된 변이체 펩티드, 예를 들어, 아미노-터미널에서 FGF21 서열의 전부 또는 일부를 갖는 펩티드는 생략될 수 있는 N-터미널에 위치한 "R" 잔기를 갖는다. 유사하게, 특정의 예시된 변이체 펩티드는 "R" 잔기와 같은 생략된 잔기에 첨부되거나 또는 생략된 잔기에 대해 추가로 치환될 수 있는 N-터미널에 위치한 "M" 잔기를 포함한다. 더욱 자세하게는, 다양한 실시양태에서 N-터미널에 있는 펩티드 서열은 RDSS (서열 115), DSS, MDSS (서열 116) 또는 MRDSS (서열 117)을 포함한다. 또한, "M" 잔기가 "S" 잔기에 인접하는 세포에서, "M" 잔기는 "M" 잔기가 펩티드 서열로부터 결실되도록 절단될 수 있는 반면에, "M" 잔기가 "D" 잔기에 인접하면, "M" 잔기는 절단되지 않을 수 있다. 따라서, 예시적으로, 다양한 실시양태에서 펩티드 서열은 N-터미널에서 하기 잔기를 갖는 서열을 포함한다: MDSSPL (서열 119), MSDSSPL (서열 120) (절단되어 SDSSPL(서열 112)로 됨) 및 MSSPL (서열 113) (절단되어 SSPL (서열 114)로 됨).
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 "펩티드," "폴리펩티드" 및 "단백질" 서열은, 서브서열, 변이체 또는 변형 형태 (예컨대, 융합물 또는 키메라)가 적어도 검출가능한 활성 또는 작용, 예컨대, 글루코오스 저하 활성 및/또는 담즙산 항상성의 조절을 보유하는 한, 표 1 및 서열 목록에 수록된 FGF19의 서브서열, 변이체 및 변형 형태 및 표 1 및 서열 목록에 수록된 FGF21 변이체 및 서브서열, 및 표 1 및 서열 목록에 수록된 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변형하다" 및 그의 문법적 변화형태는 조성이 펩티드 서열과 같은 기준 조성에 대비하여 달라지는 것을 의미한다. 이러한 변형된 펩티드 서열, 핵산 및 기타 조성물은 비변형 기준 펩티드 서열, 핵산, 또는 다른 조성물에 비교하여 많거나 적은 활성 또는 작용을 갖거나, 또는 분명한 작용 또는 활성을 가질 수 있거나, 또는 검출 에세이 및/또는 단백질 정제를 위해 사용하기 위한 항체를 유발하기 위하여 요법에 맞게 제제화된 단백질에서 바람직한 특성(예컨대 혈청 반감기)을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 펩티드 서열은 변형되어 혈청 반감기를 증가시키거나, 단백질의 시험관내(in vitro) 및/또는 생체내(in vivo) 안정성 등을 증가시킬 수 있다.
본원에서 예시된 펩티드 서열(예컨대, 서열 목록 또는 표 1에 수록된 펩티드 서열)의 서브서열, 변이체 및 변형 형태의 특정 예는 아미노-터미널, 카르복시-터미널 또는 내부적으로부터 또는 아미노-터미널, 카르복시-터미널 또는 내부에 하나 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 삽입/부가를 포함한다. 하나의 실시예는 아미노산 잔기를 펩티드 서열 내의 다른 아미노산 잔기로 치환하는 것이다. 다른 예는 하나 이상의 아미노산 잔기를 펩티드 서열로부터 결실시키거나, 또는 하나 이상의 아미노산 잔기를 펩티드 서열에 삽입 또는 부가하는 것이다.
치환된, 결실된 또는 삽입된/부가된 잔기의 수는 펩티드 서열의 하나 이상의 아미노산 (예컨대, 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250개, 또는 그 이상)이다. 따라서, FGF19 또는 FGF21 서열은 치환된, 결실된 또는 삽입된/부가된 몇 개의 또는 다수의 아미노산 (예컨대, 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250개, 또는 그 이상)을 가질 수 있다. 또한, FGF19 아미노산 서열은 FGF21로부터의 약 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250개 또는 그 이상의 아미노산 서열을 포함하거나 그로부터 이루어질 수 있고; 또는 FGF21 아미노산 또는 서열은 FGF19로부터의 약 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250개, 또는 그 이상의 아미노산 서열을 포함하거나 그로부터 이루어질 수 있다.
치환의 특정 예는 L-잔기에 대하여 D 잔기를 치환하는 것을 포함한다. 따라서, L-이성질체 입체구조에서의 잔기들이 수록되어 있지만, D-이성질체가 검출가능한 또는 측정가능한 작용을 갖지 않는 서열을 초래하지 않는 한, 본원에 제공된 펩티드 서열의 특정 또는 모든 위치에 있는 D-아미노산이 포함된다.
부가적인 특정 예는 비-보존적 및 보존적 치환이다. "보존적 치환"은 1개 아미노산을 생물학적으로, 화학적으로 또는 구조적으로 유사한 잔기로 치환하는 것이다. 생물학적으로 유사하다는 것은 치환이 생물학적 활성, 예컨대, PBC 및/또는 그 징후를 향상시키는 활성과 양립될 수 있음을 의미한다. 구조적으로 유사하다는 것은 아미노산이 알라닌, 글리신 및 세린과 같이 유사한 길이, 또한 유사한 크기의 측쇄를 갖거나, 또는 제1, 제2 또는 부가적 펩티드 서열 구조가 유지되는 것을 의미한다. 화학적으로 유사하다는 것은 잔기가 동일 전하를 갖거나 또는 친수성 및 소수성이라는 것을 의미한다. 특정 예는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 1개의 소수성 잔기를 다른 것으로 치환하는 것, 또는 리신에 대해 아르기닌의 치환, 아스파르트에 대해 글루탐산, 또는 아스파라긴에 대해 글루타민의 치환, 트레오닌에 대해 세린의 치환 등과 같이 1개의 극성 잔기를 다른 것으로 치환하는 것을 포함한다. 서브서열, 변이체 또는 변형 형태가 활성, 예컨대, PBC 및/또는 그의 징후를 향상시키는 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위하여 통상의 에세이를 이용할 수 있다.
본원에 예시된 펩티드 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태의 특정 예는 기준 펩티드 서열에 대하여 50%-60%, 60%-70%, 70%-75%, 75%-80%, 80%-85%, 85%-90%, 90%-95%, 또는 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는다. 용어 "동일성" 및 "상동성" 및 그의 문법적 변화형태는 2 이상의 기준 성분이 동일한 것을 의미한다. 따라서, 2개의 아미노산 서열이 동일하면, 이들은 동일한 아미노산 서열을 갖는다. "동일성의 면적, 영역 또는 도메인"은 2 이상의 기준 성분 부분이 동일한 것을 의미한다. 따라서, 2개의 아미노산 서열이 하나 이상의 서열 영역에 대해 동일하거나 또는 상동이면, 이들은 상기 영역에서 동일성을 공유한다.
2개 서열 사이의 동일성 정도는 당해 분야에 공지된 컴퓨터 프로그램 및 수학적 알고리즘을 이용하여 확인될 수 있다. 서열 동일성 (상동성) % 를 산출하는 이러한 알고리즘은 일반적으로 대조 영역에 대한 서열 갭(gap)과 미스매치(mismatch)를 설명한다. 예를 들어, BLAST (예컨대, BLAST 2.0) 서치 알고리즘 (참조, 예컨대, Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990), NCBI를 통하여 공중에 이용가능하게됨)은 다음과 같은 예시적 서치 변수를 갖는다: 미스매치-2; 갭 오픈 5; 갭 익스텐션 2. 펩티드 서열 대조의 경우, BLASTP 알고리즘은 PAM100, PAM 250, BLOSUM 62 또는 BLOSUM 50과 같은 스코링 매트릭스(scoring matrix)와 조합되어 전형적으로 이용된다. FASTA (예컨대, FASTA2 및 FASTA3) 및 SSEARCH 서열 대조 프로그램은 동일성의 정도를 정량하기 위해서도 사용된다 (Pearson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988); Pearson, Methods Mol Biol. 132:185 (2000); 및 Smith et al., J. Mol. Biol. 147:195 (1981)). 델라우네이를 기본한 토폴로지컬 맵핑을 이용한 단백질 구조 유사성을 정량하는 프로그램 또한 개발되었다 (Bostick et al., Biochem Biophys Res Commun. 304:320 (2003)).
본원에 예시된 펩티드 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 포함한 펩티드 서열에서, "아미노산" 또는 "잔기"는 통상의 알파-아미노산뿐만 아니라 베타-아미노산; 알파, 알파 이치환된 아미노산; 및 N-치환된 아미노산을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 측쇄는 본원에 정의된 바와 같은 아미노산 측쇄 성분이다. "아미노산"은 또한 N-알킬 알파-아미노산을 포함하며, 여기서 N-터미널 아미노기는 C1 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 갖는다. 따라서 용어 "아미노산"은 천연 산출 단백질 아미노산의 입체이성질체 및 변형체, 비-단백질 아미노산, 번역 후 변형된 아미노산 (예컨대, 글리코실화, 포스포릴화, 에스테르 또는 아미드 분해 등에 의해), 효소적으로 변형된 또는 합성된 아미노산, 유도체화된 아미노산, 아미노산을 모방하도록 설계된 작제물 또는 구조물, 측쇄 성분이 변형된 아미노산, 천연 산출 성분으로부터 유도체화된 아미노산, 또는 합성, 또는 천연 산출이 아닌 아미노산 등을 포함한다. 변형된 및 통상적이지 않은 아미노산도 본원에 제공된 펩티드 서열에 포함된다 (참조, 예를 들어, Synthetic Peptides: A User's Guide; Hruby et al., Biochem. J. 268:249 (1990); 및 Toniolo C., Int. J. Peptide Protein Res. 35:287 (1990)).
또한, 아미노산의 보호기 및 변형기도 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노산 측쇄 성분"은, 용어 "아미노산"이 본원에 정의된 바와 같이, 임의 아미노산의 측쇄를 포함한다. 따라서 이것은 천연 산출 아미노산 중의 측쇄 성분을 포함한다. 이것은 또한 천연 산출 단백질 아미노산의 입체이성질체 및 변형체, 비-단백질 아미노산, 번역 후 변형된 아미노산, 효소적으로 변형된 또는 합성된 아미노산, 유도체화된 아미노산, 아미노산을 모방하는 작제물 또는 구조물 등에서의 측쇄 성분과 같은, 본원에 개시된 바와 같고 당업자에게 공지된 변형된 천연 산출 아미노산 중의 측쇄 성분을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시되고 당해 업자에게 공지된 아미노산의 측쇄 성분은 본 정의 내에 포함된다.
아미노산 측쇄 성분의 정의 내에는 "아미노산 측쇄 성분의 유도체"가 포함된다. 유도체화된 아미노산 측쇄 성분의 비제한적인 예는, 예를 들어: (a) 기존의 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 사슬에 하나 이상의 포화된 또는 불포화된 탄소 원자의 부가; (b) 측쇄 중의 탄소를 산소 또는 질소와 같은 다른 원자로 치환; (c) 메틸 (--CH3), 메톡시 (--OCH3), 니트로 (--NO2), 히드록실 (--OH), 또는 시아노 (--C=N)를 비롯한 터미널기를 측쇄의 탄소 원자에 부가; (d) 히드록시, 티올 또는 아미노기를 포함한 측쇄 성분의 경우, 적합한 히드록시, 티올 또는 아미노 보호기의 부가; 또는 (e) 고리 구조를 포함한 측쇄 성분의 경우, 직접적으로 또는 예컨대, 에테르 연결를 통하여 부착된 히드록실, 할로겐, 알킬, 또는 아릴기를 포함한 하나 이상의 고리 치환기의 부가를 포함한다. 아미노기의 경우, 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있다. 단, 이러한 유도체화는 최종 펩티드 서열에서 소망하는 활성(예컨대, PBC 및/또는 그의 징후를 향상시키는 활성)을 제공한다.
"아미노산 측쇄 성분"은 이러한 모든 유도체화를 포함하며, 특히 비제한적인 예는 감마-아미노 부티르산, 12-아미노 도데칸산, 알파-아미노이소부티르산, 6-아미노 헥산산, 4-(아미노메틸)-시클로헥산 카르복실산, 8-아미노옥탄산, 비페닐알라닌, Boc-t-부톡시카르보닐, 벤질, 벤조일, 시트룰린, 디아미노부티르산, 피롤리신, 디아미노프로피온산, 3,3-디페닐알라닌, 오르토닌, 시트룰린, 1,3-디히드로-2H-이소인돌카르복실산, 에틸, Fmoc―플루오레닐메톡시카르보닐, 헵타노일 (CH3--(CH2)5--C(=O)--), 헥사노일 (CH3--(CH2)4--C(=O)--), 호모아르기닌, 호모시스테인, 호모리신, 호모페닐알라닌, 호모세린, 메틸, 메티오닌 술폭사이드, 메티오닌 술폰, 노르발린 (NVA), 페닐글리신, 프로필, 이소프로필, 사르코신 (SAR), tert-부틸알라닌, 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
천연 산출 단백질 아미노산의 입체이성질체 및 변형체, 비-단백질 아미노산, 번역 후 변형된 아미노산, 효소적으로-합성된 아미노산, 유도체화된 아미노산을 포함한 비-천연 산출 아미노산, 상술한 아미노산으로부터 유도된 알파, 알파 이치환된 아미노산 (즉, 알파, 알파 이치환된 아미노산, 여기서 적어도 하나의 측쇄는 그가 유도된 아미노산의 잔기의 측쇄와 동일), 상술한 아미노산으로부터 유도된 베타-아미노산 (즉, 베타-탄소의 존재 이외에는 유도된 아미노산으로부터의 잔기와 동일한 베타-아미노산) 등을 포함하는 단일 아미노산은 상술한 전부를 포함하여 "잔기"로 지칭될 수 있다. 알파-아미노산의 측쇄 성분 이외에 적합한 치환기는 C1 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. Aib는 알파, 알파 이치환된 아미노산의 일례이다. 알파, 알파 이치환된 아미노산은 통상의 L- 및 D-이성질체 기준을 이용하여 지칭될 수 있는 한편, 그러한 기준은 편의를 위한 것이고 알파-위치에 있는 치환기가 상이한 경우, 그러한 아미노산은, 적절하게는, 표시된 아미노산 측쇄 성분을 갖는 잔기의 적절히는 L- 또는 D-이성질체로부터 유도된 알파, 알파 이치환된 아미노산으로 상호교환적으로 지칭될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, (S)-2-아미노-2-메틸-헥산산은 L-Nle (노르류신)으로부터 유도된 알파, 알파 이치환된 아미노산으로 지칭되거나 또는 D-Ala로부터 유도된 알파, 알파 이치환된 아미노산으로 지칭될 수 있다. 유사하게, Aib는 Ala로부터 유도된 알파, 알파 이치환된 아미노산으로 지칭될 수 있다. 알파, 알파 이치환된 아미노산이 제공될 때마다, 그의 모든 (R) 및 (S) 입체구조를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
"N-치환된 아미노산"은 아미노산 측쇄 성분이 주쇄 아미노기에 공유 결합되어 있고, 경우에 따라 알파-탄소 위치에서 H 이외의 치환기를 갖지 않는 아미노산을 포함한다. 사르코신은 N-치환된 아미노산의 일례이다. 예시적으로, 사르코신은 사르코신 및 Ala의 아미노산 측쇄 성분이 동일, 즉 메틸이라는 점에서 Ala의 N-치환된 아미노산 유도체로 지칭될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 예시된 펩티드 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 포함한 펩티드 서열의 공유 변형이 제공된다. 공유 변형의 예시적 유형은 표적 아미노산 잔기를, 펩티드의 선택된 측쇄 또는 N- 또는 C-터미널 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시키는 것을 포함한다. 이작용제를 사용한 유도체화는, 예컨대 항-펩티드 항체를 정제하기 위한 방법에 사용하기 위하여 펩티드를 수불용성 지지 매트릭스 또는 표면에 가교시키는데 유용하며, 그 역도 가능하다. 일반적으로 사용되는 가교제는 예컨대, 1,1-비스(디아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 예를 들어, 4-아지도살리실산과의 에스테르, 3,3'-디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트)와 같은 디숙신이미딜 에스테르를 포함한 호모이작용성 이미도에스테르, 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄과 같은 이작용성 말레이미드 및 메틸-3-[(p-아지도페닐)디티오] 프로피오이미데이트와 같은 가교제를 포함한다.
다른 변형은 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기를 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파틸 잔기로 탈아미드화, 프롤린 및 리신의 히드록실화, 세릴 또는 쓰레오닐 잔기의 히드록실기를 포스포릴화, 리신, 아르기닌, 및 히스티딘 측쇄의 알파-아미노기를 메틸화(T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)), N-터미널 아민의 아세틸화, C-터미널 카르복실기의 아미드화 등을 포함한다.
예시된 펩티드 서열, 및 본원에 예시된 펩티드 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태는 안정성을 위한 주쇄의 변형체, 유도체 및 펩티드모방체를 포함한다. 용어 "펩티드모방체"는 비제한적으로 피페라진 코어 분자, 케토-피페라진 코어 분자 및 디아제핀 코어 분자를 비롯하여 잔기를 모방하는 분자("모방체"라고도 지칭)를 포함한다. 특별히 다르게 규정하지 않는 한, 본원에 제공된 펩티드 서열의 아미노산 모방체는 카르복실기 및 아미노기, 그리고 아미노산 측쇄에 상응하는 기를 포함하거나, 또는 글리신 모방체의 경우, 수소 이외의 측쇄를 갖지 않는다.
예시로서, 이들은 천연 산출 아미노산의 입체구조, 표면 전하 분포, 극성 등을 모방하는 화합물을 포함할 것이지만, 생물학적 시스템에서 안정성을 부여하는 아미노산일 필요는 없다. 예를 들어, 프롤린은 적합한 크기 및 치환의 기타 락탐 또는 락톤에 의해 치환될 수 있다; 류신은 알킬 케톤, N-치환된 아미드에 의해서 뿐만 아니라 알킬, 알케닐 또는 다른 치환기를 사용한 아미노산 측쇄 길이에서의 변형체에 의해 치환될 수 있고, 상기 다른 치환기는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 치환을 이루는 필수 요소는 분자를 설계하기 위하여 사용된 잔기와 거의 동일한 크기 및 전하 및 입체 구조의 분자를 제공하기 위한 것이다. 이들 변형의 개선은 작용(예컨대, 글루코오스 저하) 또는 기타 에세이에서 상기 화합물들을 분석하여 구조-활성 관계를 비교하는 것에 의해 행해질 수 있다. 이러한 방법은 의약 화학 및 약물 개발에 관여하는 숙련자의 지식 범위 내에 든다.
용어 "결합," 또는 "결합하는"은, 펩티드 서열과 관련하여 사용될 때, 펩티드 서열이 분자 수준에서 상호작용함을 의미한다. 특이적 및 선택적 결합은 당업자에게 공지된 에세이(예컨대, 경쟁 결합, 면역침강, ELISA, 플로우 사이토미트리, 웨스턴 블럿팅)를 이용하여 비-특이적 결합으로부터 구분될 수 있다.
펩티드 및 펩티드모방체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 생산되고 단리될 수 있다. 펩티드는 화학적 방법을 이용하여 전적으로 또는 부분적으로 합성될 수 있다 (참조, 예컨대, Caruthers (1980). Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215; Horn (1980); and Banga, A.K., Therapeutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems (1995) Technomic Publishing Co., Lancaster, PA). 펩티드 합성은 다양한 고상 수법을 이용하여 실시될 수 있고 (참조, 예컨대, Roberge Science 269:202 (1995); Merrifield, Methods Enzymol. 289:3 (1997)), 자동화 합성은 예컨대, ABI 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer)를 이용하여 제조자의 지시에 따라서 달성될 수 있다. 펩티드 및 펩티드 모방체는 조합적 방법을 이용하여서도 합성될 수 있다. 합성 잔기 및 폴리펩티드 포함 모방체는 당해 분야에 공지된 다양한 과정 및 방법을 이용하여 합성될 수 있다(참조, 예컨대, Organic Syntheses Collective Volumes, Gilman, et al. (Eds) John Wiley & Sons, Inc., NY). 변형된 펩티드는 화학적 변형법에 의해 제조될 수 있다(참조, 예를 들어, Belousov, Nucleci Acids Res. 25:3440 (1997); Frenkel, Free Radic. Biol. Med. 19:373 (1995); and Blommers, Biochemistry 33:7886 (1994)). 펩티드 서열 변이체, 유도체, 치환체 및 변형체는 올리고뉴클레오티드-매개 (부위 특이적) 돌연변이, 알라닌 스캐닝(alanine scanning), 및 PCR-기반 돌연변이와 같은 방법을 이용하여 또한 제조될 수 있다. 클로닝된 DNA에 대해 부위 특이적 돌연변이(Carter et al., Nucl. Acids Res., 13:4331 (1986); Zoller et al., Nucl. Acids Res. 10:6487 (1987)), 카세트 돌연변이(Wells et al., Gene 34:315 (1985)), 제한 선택 돌연변이 (Wells et al., Philos. Trans. R. Soc. London SerA 317:415 (1986)) 및 기타 수법들을 실시하여 본원에 제공되는 펩티드 서열, 변이체, 융합물 및 키메라, 및 이들의 변이체, 유도체, 치환체 및 변형체를 생성한다.
"합성된" 또는 "제조된" 펩티드 서열은 인간의 손에 의한 조작을 포함하는 방법에 의해 제조된 펩티드이다. 그러한 방법은, 비제한적으로, 상술한 바와 같은 화학 합성, 재조합 DNA 기술, 대형 분자의 생화학적 또는 효소 단편화, 및 이들의 조합을 포함한다.
예시된 펩티드 서열 (예컨대, 서열 목록 또는 표 1에 수록된 서열)의 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본원에 제공된 펩티드 서열은 또한 변형되어 키메라 분자를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이종 도메인(heterologous domain)을 포함하는 펩티드 서열이 제공된다. 그러한 도메인은 펩티드 서열의 아미노-터미널 또는 카르복실-터미널에 부가될 수 있다. 이종 도메인은 상기 펩티드 서열 내에 위치하거나, 및/또는 대안적으로는 FGF19 및/또는 FGF21 유도된 아미노산 서열 측면에 위치할 수 있다.
용어 "펩티드"는 또한 펩티드의 이량체 또는 다량체 (올리고머)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 예시된 펩티드 서열의 이량체 또는 다량체(올리고머)뿐만 아니라 서열 목록 또는 표 1에 수록된 서열을 비롯한 예시된 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태도 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드 서열은 표 1에 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 펩티드 서열은 하기 표 1에 개시된 아미노산 서열로 구성된다.
하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 1에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 2에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 3에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 4에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 5에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 6에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 7에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 8에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 9에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 10에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 11에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 12에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 13에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 14에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 15에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 16에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 17에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 18에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 19에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 20에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 21에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 22에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 23에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 24에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 25에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 26에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 27에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 28에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 29에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 30에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 31에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 32에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 33에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 34에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 35에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 36에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 37에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 38에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 39에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 40에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 41에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 42에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 43에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 44에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 45에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 46에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 47에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 48에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 49에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 50에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 51에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 52에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 53에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 54에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 55에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 56에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 57에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 58에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 59에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 60에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 61에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 62에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 63에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 64에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 65에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 66에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 67에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 68에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 69에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 70에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 71에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 72에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 73에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 74에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 75에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 76에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 77에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 78에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 79에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 80에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 81에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 82에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 83에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 84에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 85에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 86에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 87에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 88에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 89에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 90에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 91에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 92에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 93에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 94에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 95에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 96에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 97에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 98에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 138에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 139에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 140에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 141에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 142에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 143에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 144에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 145에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 146에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 147에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 148에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 149에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 150에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 151에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 152에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 153에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 154에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 155에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 156에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 157에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 158에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 159에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 160에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 161에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 162에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 163에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 164에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 165에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 166에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 167에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 168에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 167에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 168에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 169에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 170에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 171에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 172에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 173에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 174에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 175에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 176에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 177에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 178에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 179에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 180에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 181에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 182에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 183에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 184에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 185에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 186에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 187에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 188에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 189에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 190에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 191에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 192에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 193에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 194에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 195에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 196에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 197에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 198에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 199에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 200에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 201에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 202에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 203에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 204에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 본원에서 제공되는 다양한 펩티드 서열의 특정 실시양태에서, N-터미널에서 R 잔기는 결실된다.
또 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 1에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 2에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 3에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 4에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 5에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 6에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 7에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 8에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 9에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 10에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 11에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 12에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 13에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 14에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 15에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 16에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 17에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 18에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 19에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 20에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 21에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 22에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 23에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 24에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 25에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 26에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 27에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 28에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 29에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 30에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 31에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 32에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 33에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 34에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 35에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 36에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 37에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 38에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 39에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 40에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 41에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 42에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 43에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 44에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 45에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 46에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 47에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 48에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 49에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 50에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 51에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 52에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 53에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 54에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 55에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 56에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 57에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 58에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 59에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 60에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 61에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 62에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 63에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 64에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 65에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 66에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 67에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 68에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 69에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 70에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 71에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 72에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 73에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 74에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 75에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 76에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 77에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 78에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 79에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 80에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 81에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 82에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 83에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 84에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 85에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 86에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 87에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 88에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 89에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 90에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 91에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 92에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 93에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 94에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 95에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 96에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 97에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 98에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 138에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 139에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 140에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 141에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 142에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 143에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 144에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 145에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 146에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 147에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 148에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 149에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 150에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 151에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 152에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 153에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 154에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 155에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 156에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 157에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 158에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 159에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 160에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 161에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 162에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 163에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 164에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 165에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 166에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 167에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 168에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 192에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 193에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 194에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 195에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 196에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 197에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 198에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 199에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 200에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 201에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 202에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 203에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열 204에 기재된 아미노산 서열로 구성된다. 본원에서 제공되는 다양한 펩티드 서열의 특정 실시양태에서, N-터미널에서 R 잔기는 결손된다.
5.4 펩티드 기능을 향상시키기 위한 구체적인 변형
본 명세서에 개시된 치료 양식의 하나 이상의 물리적 특성 및/또는 그들이 투여되는 방식을 개선하는 것이 종종 유익하며 때로는 반드시 필요하다. 물리적 특성의 개선은 예를 들어, 면역원성의 조절; 용해성, 생체이용률, 혈청 반감기 및/또는 치료 반감기 증가 방법; 및/또는 생물학적 활성 조절을 포함한다. 특정한 변형은 또한 예를 들어, 검출 에세이에서 사용하기 위한 항체를 생성하기 위하여(예를 들어, 에피토프 태그) 그리고 단백질 정제의 용이성을 제공하기 위하여 유용할 수 있다. 그러한 개선은 일반적으로 치료 양식의 생물활성에 해로운 영향을 주고/주거나 그 면역원성을 증가시키지 않고 부여되어야 한다.
페길화가 본 발명에서 고려되는 한 가지 구체적인 변형인 한편, 다른 변형은 당화(N- 및 O-연결됨); 폴리시알화; 혈청 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA), 개 혈청 알부민 또는 소 혈청 알부민(BSA))을 포함하는 알부민 융합 분자; 예를 들어, 접합된 지방산 쇄를 통한 알부민 결합(아실화); 및 Fc-융합 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
5.4.1
페길화
단백질 치료제의 임상적 효과는 종종 짧은 혈장 반감기 및 프로테아제 분해에 대한 민감성에 의해 제한된다. 다양한 치료 단백질(예를 들어, 필그라스팀(filgrastim))의 연구는 그러한 어려움이 예를 들어, 단백질을 다양한 비단백질성 중합체 중 어느 것, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌에 접합시키거나 연결시킴으로써 극복될 수 있음을 보여주었다. 이것은 종종 단백질과 비단백질성 중합체, 예를 들어, PEG 둘 모두에 공유적으로 결합된 연결 모이어티에 의해 이루어진다. 그러한 PEG-접합된 생물분자는 보다 우수한 물리적 및 열적 안정성, 효소 분해에 대한 민감성으로부터 보호, 용해도 증가, 더 긴 생체내 순환 반감기 및 제거 감소, 면역원성 및 항원성 감소, 및 독성 감소를 비롯한 임상적으로 유용한 특성을 보유하는 것으로 나타났다. 약동학적 파라미터에 대한 페길화의 유익한 효과에 더하여, 페길화 자체가 활성을 향상시킬 수 있다.
폴리펩티드 서열에의 접합 위해 적합한 PEG는 일반적으로 실온에서 물에서 가용성이며, 일반식 R(O-CH2-CH2)nO-R을 가지며, 이때 R은 수소 또는 알킬 또는 알칸올 기와 같은 보호기이며, n은 1 내지 1000의 정수이다. R이 보호기일 경우, 이는 일반적으로 1 내지 8 탄소를 갖는다. 폴리펩티드 서열에 접합된 PEG는 선형 또는 분지형일 수 있다. 분지형 PEG 유도체, "스타(star)-PEG" 및 멀티-암(multi-armed) PEG가 본 발명에 의해 고려된다. 본 발명에서 제공되는 실시양태에서 사용되는 PEG의 분자량은 어느 특정 범위로 제한되지 않으며, 예가 본 명세서의 다른 곳들에서 개시되며; 예시로서, 특정 실시양태는 5kDa 내지 20kDa의 분자량을 갖는 한편, 다른 실시양태는 4kDa 내지 10kDa의 분자량을 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 PEG가 상이한 n 값을 가지며 따라서 다양한 상이한 PEG가 특정 비율로 존재하는 접합체의 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 조성물은 n=1, 2, 3 및 4인 접합체의 혼합물을 포함한다. 일부 조성물에서, n=1인 접합체의 백분율은 18-25%이고, n=2인 접합체의 백분율은 50-66%이고, n=3인 접합체의 백분율은 12-16%이고, n=4인 접합체의 백분율은 최대 5%이다. 그러한 조성물은 본 기술분야에 알려진 반응 조건과 정제 방법에 의해 생산될 수 있다. 양이온 교환 크로마토그래피가 접합체를 분리하기 위해 이용될 수 있으며, 그 후 예를 들어, 원하는 수의 PEG가 부착된 접합체를 함유하는 분획이 동정되고, 비변형 단백질 서열 및 다른 수의 PEG가 부착된 접합체가 없도록 정제된다.
페길화는 가장 빈번하게는 폴리펩티드의 N-터미널의 알파 아미노기, 리신 잔기의 측쇄 상의 입실론 아미노기 및 히스티딘 잔기의 측쇄 상의 이미다졸 기에서 일어난다. 대부분의 재조합 폴리펩티드가 하나의 알파 및 다수의 입실론 아미노 및 이미다졸기를 보유하므로, 링커 화학에 따라 많은 위치 이성체가 생성될 수 있다.
본 기술분야에서 알려진 일반적인 페길화 전략이 본 발명에서 적용될 수 있다. PEG는 폴리펩티드 서열 중 하나 이상의 자유 아미노 또는 카르복실 기와 폴리에틸렌 글리콜 사이의 결합을 매개하는 터미널 반응성기("스페이서" 또는 "링커")를 통해 본 발명에서 제공된 폴리펩티드에 결합될 수 있다. 자유 아미노기에 결합될 수 있는 스페이서를 가진 PEG는 N-하이드록시석시닐이미드로 폴리에틸렌 글리콜의 석신산 에스테르를 활성화시킴으로써 제조될 수 있는 N-하이드록시석시닐이미드 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 자유 아미노기에 결합될 수 있는 다른 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 2,4-비스(O-메톡시폴리에틸렌글리콜)-6-클로로-s-트리아진이며, 이는 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 시아누릭 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 자유 카르복실기에 결합되는 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 폴리옥시에틸렌다이아민을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 폴리펩티드 서열 중 하나 이상의 스페이서를 가진 PEG에의 접합은 다양한 종래 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 접합 반응은 5 내지 10의 pH에서, 4℃ 내지 실온의 온도에서, 30분 내지 20시간 동안, 4:1 내지 30:1의 시약 대 단백질의 몰 비를 이용하여, 용액에서 수행될 수 있다. 반응 조건은 주로 원하는 정도의 치환을 생산하는 방향으로 반응을 보내기 위하여 선택될 수 있다. 일반적으로, 낮은 온도, 낮은 pH(예를 들어, pH=5), 및 짧은 반응 시간이 부착된 PEG의 수를 감소시키는 경향이 있는 반면, 높은 온도, 중성 내지 높은 pH(예를 들어, pH≥7), 및 긴 반응 시간이 부착된 PEG의 수를 증가시키는 경향이 있다. 본 기술분야에 알려진 다양한 수단이 반응을 종결시키기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 반응 혼합물을 산성화시키고 예를 들어, -20℃에서 동결시킴으로써 종결된다. 다양한 분자의 페길화가 예를 들어, 미국 특허 5,252,714호; 5,643,575호; 5,919,455호; 5,932,462호; 및 5,985,263호에 토의된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 PEG 모방체의 용도를 제공한다. 여러 가지 부가적인 유익한 특성을 부여하는 한편 PEG의 특성(예를 들어, 향상된 혈청 반감기)을 보유하는 재조합 PEG 모방체가 개발되었다. 예시로서, PEG와 유사한 연장된 형태를 형성할 수 있는 (예를 들어, Ala, Glu, Gly, Pro, Ser 및 Thr을 포함하는) 간단한 폴리펩티드 쇄가 관심 펩티드 또는 단백질 약물에 이미 융합되어 재조합적으로 생산될 수 있다(예를 들어, XTEN technology; Amunix; Mountain View, CA). 이는 제조 과정 동안 추가의 접합 단계의 필요성을 제거한다. 더욱이, 확립된 분자 생물학 기술은 폴리펩티드 쇄의 측쇄 조성의 조절을 가능하게 하여, 면역원성 및 제조 특성의 최적화를 가능하게 한다.
5.4.2
당화
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "당화"는 글리칸이 단백질, 지질 또는 다른 유기 분자에 부착되는 효소 과정을 광범위하게 지칭하는 것이다. 본 명세서에서 용어 "당화"의 사용은 일반적으로 (기저의 당화 부위를 제거하거나 화학적 및/또는 효소적 수단에 의해 당화를 결실시킴으로써) 하나 이상의 탄수화물 모이어티를 추가하거나 결실시키거나, 및/또는 천연 서열에 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 하나 이상의 당화 부위를 추가하는 것을 의미하는 것이다. 또한, 상기 어구는 존재하는 다양한 탄수화물 모이어티의 특성과 비율에서의 변화에 관련되는 천연 단백질의 당화에서의 정성적 변화를 포함한다.
당화는 폴리펩티드의 물리적 특성(예를 들어, 용해도)에 극적으로 영향을 줄 수 있으며 또한 단백질 안정성, 분비 및 세포내 국소화에서 중요할 수 있다. 당화된 폴리펩티드는 또한 향상된 안정성을 나타내거나 반감기와 같은 하나 이상의 약동학적 특성이 개선될 수 있다. 또한, 용해도 개선은 예를 들어, 비당화 폴리펩티드를 포함하는 제형보다 약제학적 투여에 더 적합한 제형의 생성을 가능하게 할 수 있다.
당화 부위의 추가는 아미노산 서열을 변경시킴으로써 이루어질 수 있다. 폴리펩티드의 변경은 예를 들어, 하나 이상의 (O-연결 당화 부위를 위해) 세린 또는 트레오닌 잔기 또는 (N-연결 당화 부위를 위해) 아스파라긴 잔기의 추가 또는 이들에 의한 치환에 의해 만들어질 수 있다. N-연결 및 O-연결 올리고당 및 각 타입에서 발견되는 당 잔기의 구조는 상이할 수 있다. 둘 모두에서 일반적으로 발견되는 한 가지 당 타입은 N-아세틸뉴라민산(이하에서는 시알산으로 불림)이다. 시알산은 보통 N-연결 및 O-연결 올리고당 둘 모두의 터미널 잔기이며, 그의 음 전하로 인해 당단백질에 산성 특성을 부여할 수 있다. 구체적 실시양태는 N-당화 변이체의 생성과 사용을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 폴리펩티드 서열은 선택적으로, 특히, 원하는 아미노산으로 번역될 코돈이 생성되도록 사전선택된 염기에서 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을 돌연변이시킴으로써, 핵산 수준에서의 변화를 통해 변경될 수 있다.
다양한 세포주가 당화된 단백질을 생산하기 위해 사용될 수 있다. 한 가지 비제한적인 예는 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)-결핍 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이며, 이는 재조합 당단백질의 생산을 위해 일반적으로 사용되는 숙주 세포이다. 이들 세포는 효소 베타-갈락토시드 알파-2,6-시알릴트랜스퍼라제를 발현하지 않으며 따라서 이들 세포에서 생산된 당단백질의 N-연결 올리고당에의 알파-2,6 연결에서 시알산을 부가하지 않는다.
5.4.3
폴리시알화
특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 폴리펩티드의 안정성과 생체내 약동학을 개선하기 위하여, 자연 발생의 생분해성 α-(2→8) 연결 폴리시알산("PSA")에의 폴리펩티드의 접합인 폴리시알화의 사용을 제공한다.
알부민 융합: 접합을 위한 추가의 적합한 성분 및 분자는 인간 혈청 알부민(HSA), 개 혈청 알부민 및 소 혈청 알부민(BSA)과 같은 알부민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알부민은 카르복실 터미널, 아미노 터미널, 카르복실 및 아미노 터미널 둘 모두에서 및 내부적으로 약물 분자(예를 들어, 본 명세서에 개시된 폴리펩티드)에 접합된다(예를 들어, 미국 특허 5,876,969호 및 7,056,701호 참고).
본 발명에서 제공되는 HSA-약물 분자 접합체 실시양태에서, 알부민 분비 프리(pre)-서열 및 그 변이체, 그 단편 및 변이체 및 HSA 변이체와 같은 다양한 형태의 알부민이 사용될 수 있다. 그러한 형태는 일반적으로 하나 이상의 원하는 알부민 활성을 보유한다. 추가 실시양태에서, 알부민, 알부민 단편, 알부민 변이체 등에 직접 또는 간접적으로 융합된 폴리펩티드 약물 분자를 포함하는 융합 단백질이 본 발명에서 제공되며, 융합 단백질은 비융합 약물 분자보다 더 높은 혈장 안정성을 가지고/가지거나 융합 단백질은 비융합 약물 분자의 치료 활성을 보유한다. 일부 실시양태에서, 간접적 융합은 펩티드 링커 또는 그 변형 버젼과 같은 링커에 의해 이루어진다.
상기에 시사되는 바처럼, 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 폴리펩티드에의 알부민의 융합은 예를 들어, HSA 또는 그 단편을 코딩하는 핵산이 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 핵산에 연결되도록, 유전자 조작에 의해 이루어질 수 있다.
5.4.4 대안적 알부민 결합 전략
직접 융합에 대한 대안으로서 여러 알부민-결합 전략이 개발되었으며 본 명세서에 개시된 제제와 사용될 수 있다. 예시로서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 접합된 지방산 쇄를 통한 알부민 결합(아실화) 및 알부민 결합 도메인(ABD) 폴리펩티드 서열과 본 명세서에 개시된 폴리펩티드 중 하나 이상의 서열을 포함하는 융합 단백질을 제공한다.
펩티드 서열에의 알부민의 융합은 예를 들어, HSA(인간 혈청 알부민) 또는 그 단편을 코딩하는 DNA가 펩티드 서열을 코딩하는 DNA에 연결되도록 하는 유전자 조작에 의해 이루어질 수 있다. 그 후, 적합한 숙주가 융합 폴리펩티드를 발현하기 위하여, 예를 들어, 적합한 플라스미드 형태의 융합된 뉴클레오티드 서열로 형질전환되거나 형질감염될 수 있다. 발현은 예를 들어, 원핵 또는 진핵 세포로부터 시험관내에서, 또는 예를 들어, 트랜스제닉 유기체로부터 생체내에서 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질의 발현은 포유동물 세포주, 예를 들어, CHO 세포주에서 수행된다.
표적 단백질 또는 펩티드를 알부민에 유전적으로 융합하기 위한 추가 수단은 알부퓨즈(Albufuse)®(노보자임스 바이오파마(Novozymes Biopharma) A/S; 덴마크)로 알려진 기술을 포함하며, 접합된 치료 펩티드 서열은 종종 신체에서의 흡수가 더 우수하여 훨씬 더 효과적이 된다. 이 기술은 C형 간염 감염을 치료하기 위해 이용된 알부민과 인터페론 α-2B의 조합인 알부페론(Albuferon)®(휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences))을 생산하기 위해 상업적으로 이용되었다.
다른 실시양태는 하나 이상의 인간 도메인 항체(dAb)의 사용을 수반한다. dAb는 인간 항체(IgG)의 최소 기능적 결합 단위이며 유리한 안정성 및 용해도 특성을 가진다. 이 기술은 HSA(이에 의해 "AlbudAb"를 형성함;예를 들어, EP1517921B호, WO2005/118642호 및 WO2006/051288 참고) 및 관심 분자(예를 들어, 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열)에 접합된 dAb(들)를 수반한다. AlbudAb는 종종 더 작으며, 펩티드의 혈청 반감기를 연장하기 위해 사용되는 현재 기술보다, 세균 또는 효모와 같은 미생물 발현 시스템에서 제조하기가 더 용이하다. HSA는 약 3주의 반감기를 가지므로, 생성되는 접합된 분자는 반감기가 개선된다. dAb 기술의 사용은 또한 관심 분자의 효능을 향상시킬 수 있다.
5.4.5 다른 분자와의 접합
접합을 위한 추가의 적합한 성분 및 분자는 예를 들어, 티로글로불린;파상풍 변성독소; 디프테리아 변성독소; 폴리(D-리신:D-글루탐산)과 같은 폴리아미노산; 로타바이러스의 VP6 폴리펩티드; 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌, 인플루엔자 바이러스 핵단백질; 키홀 림펫(Keyhole Limpet) 헤모시아닌(KLH); 및 B형 간염 바이러스 코어 단백질 및 표면 항원; 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함한다.
따라서, 특정 실시양태에서, 다른 폴리펩티드(예를 들어, 대상 폴리펩티드에 이종성인 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드)와 같은 폴리펩티드 서열의 N- 및/또는 C-터미널 또는 담체 분자에서 하나 이상의 추가 성분 또는 분자의 접합이 또한 고려된다. 따라서, 예시적인 폴리펩티드 서열은 다른 성분 또는 분자와의 접합체로서 제공될 수 있다.
폴리펩티드는 또한 단백질; 세파로즈, 아가로즈, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 비드와 같은 다당류; 폴리글루탐산 또는 폴리리신과 같은 중합 아미노산; 아미노산 공중합체; 불활성화된 바이러스 입자; 디프테리아, 파상풍, 콜레라로부터의 변성독소 또는 류코톡신 분자와 같은 불활성화된 세균 독소; 불활성화된 세균; 및 수지상 세포와 같은, 크고 느리게 대사되는 거대분자에 접합될 수 있다. 그러한 접합된 형태는 원한다면 본 발명에서 제공되는 폴리펩티드에 대한 항체를 생산하기 위해 이용될 수 있다.
5.4.6
Fc
-융합 분자
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 폴리펩티드 서열의 아미노- 또는 카르복실 터미널은 면역글로불린 Fc 영역에 융합되어 융합 접합체(또는 융합 분자)를 형성한다. 구체적 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 영역은 인간 Fc 영역이다. 융합 접합체는 생물의약의 전신 반감기를 증가시키는 것으로 나타났으며, 따라서 생물의약 제품은 적은 빈도의 투여를 요할 수 있다. 특정 실시양태에서, 반감기는 면역글로불린 Fc 영역에 융합되지 않은 동일한 폴리펩티드에 비하여 증가된다.
Fc는 혈관 내벽의 내피세포 내의 태아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하며, 결합시에, Fc 융합 분자는 분해로부터 보호되고 순환계 내로 재방출되어, 순환계에서 분자를 더 오래 유지한다. 이러한 Fc 결합은 내인성 IgG가 그의 긴 혈장 반감기를 보유하는 기전으로 생각된다. 더욱 최근의 Fc-융합 기술은 단일 카피의 생물의약을 항체의 Fc 영역에 연결하여 전통적인 Fc-융합 접합체에 비하여 생물의약의 약동학 및 약력학 특성을 최적화시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간 항체 Fc 단편에의 M70의 융합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간 항체 Fc 단편에의 M69의 융합물을 제공한다. 그러한 융합물은 담즙산 관련 장애 및 본 발명에서 제공되는 다른 대사 장애의 치료에서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, M70의 Fc-융합물은 더 긴 반감기를 갖는다. 구체적 실시양태에서, M70의 Fc-융합물의 더 긴 반감기는 Fc-융합물이 아닌 M70에 비교해서이다. 일부 실시양태에서, M69의 Fc-융합물은 더 긴 반감기를 갖는다. 구체적 실시양태에서, M69의 Fc-융합물의 더 긴 반감기는 Fc-융합물이 아닌 M69에 비교해서이다. 그러한 반감기는 이들 융합물이 매주 한번 또는 덜 빈번하게 투약하는 것에 적합하도록 한다.
일부 실시양태에서, Fc-융합물은 링커를 포함한다. 예시적인 가요성 링커는 글리신 중합체(G)n, 글리신-세린 중합체, 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 다른 가요성 링커를 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 (G)4S이다. 일부 실시양태에서, 링커는 ((G)4S)n이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 실시양태에서, 링커는 ((G)4S)2이다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 상대적으로 조직화되지 않으며, 따라서 성분들 간의 중성 밧줄로서 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리신-세린 중합체는 (GS)n이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 실시양태에서, 글리신-세린 중합체는 GSGGSn(서열번호 129)이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 실시양태에서, 글리신-세린 중합체는 GGGSn(서열번호 130)이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 특정 실시양태에서, 링커는 서열번호 130의 N' 터미널에서 추가의 G 잔기를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GGSG(서열번호 131)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GGSGG(서열번호 132)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GSGSG (서열번호 133)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GSGGG(서열번호 134)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GGGSG(서열번호 189)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GSSSG(서열번호 135)이다.
5.4.7 정제
접합을 위한 적합한 추가의 성분과 분자는 단리 또는 정제를 위해 적합한 것들을 포함한다. 구체적인 비제한적인 예는 비오틴(비오틴-아비딘 특이적 결합 쌍), 항체, 수용체, 리간드, 렉틴 또는 예를 들어, 플라스틱 또는 폴리스티렌 비드, 플레이트 또는 비드, 자기 비드, 시험 스트립 및 막을 비롯한 고형 지지체를 포함하는 분자와 같은 결합 분자를 포함한다.
양이온 교환 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 전하 차이에 의해 접합체를 분리하기 위해 이용될 수 있으며, 이는 접합체를 그들의 다양한 분자량으로 효과적으로 분리한다. 예를 들어, 양이온 교환 컬럼은 로딩되고 ~20 mM 소듐 아세테이트, pH ~4로 세척된 후, pH ~4.5와 같은 3 내지 5.5의 pH에서 완충된 선형(0 M 내지 0.5 M) NaCl 구배로 용리될 수 있다. 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 수득한 분획의 내용물은 종래의 방법, 예를 들어, 질량분광법, SDS-PAGE 또는 분자량에 의해 분자 실체를 분리하기 위한 다른 공지 방법을 이용하여 분자량에 의해 동정될 수 있다. 그 후 원하는 수의 PEG가 부착된 접합체를 함유하는 분획이 동정되고, 비변형 단백질 서열 및 다른 수의 PEG가 부착된 접합체가 없도록 정제된다.
5.4.8 다른 변형
특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 특성을 개선하기 위한, 현재 알려지거나 미래에 개발될, 다른 변형의 사용을 제공한다. 그 예로는 그 다양한 양태가 예를 들어, 미국 특허 출원 2007/0134197호 및 2006/0258607호에 개시되는 헤실화, 및 융합 태그로서 SUMO를 포함하는 융합 분자(라이프센서즈, 인크.(LifeSensors, Inc.); 펜실베니아주 맬번)가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 택솔, 시토할라신 B, 그라미시딘 D, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신 및 그의 유사체 또는 상동체를 비롯한 세포독성 제제를 포함하며 이에 제한되지 않는 화학 제제(예를 들어, 면역독소 또는 화학치료 제제)에 연결된다. 다른 화학 제제는 예를 들어, 항대사물(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캡토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진); 알킬화 제제(예를 들어, 메클로르에타민, 카르무스틴 및 로무스틴, 시클로토스파미드, 부설판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스플라틴); 항생제(예를 들어, 블레오마이신); 및 항-유사분열 제제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)을 포함한다. 세포독소는 본 기술분야에 공지되고 본 명세서에 개시된 링커 기술을 이용하여 본 발명에서 제공되는 펩티드에 접합될 수 있다.
접합을 위한 추가의 적합한 성분 및 분자는 에세이에서의 검출을 위해 적합한 것들을 포함한다. 구체적인 비제한적 예는 검출가능한 표지, 예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, 125I; 35S, 32P; 33P), 검출가능한 생성물을 생성하는 효소(예를 들어, 루시퍼라제, β-갈락토시다제, 서양고추냉이 퍼옥시다제 및 알카라인 포스파타제), 형광 단백질, 색원체 단백질, 염료(예를 들어, 플루오르세인 이소티오시아네이트); 형광 방출 금속(예를 들어, 152Eu); 화학발광 화합물(예를 들어, 루미놀 및 아크리디늄 염); 생물발광 화합물(예를 들어, 루시페린); 및 형광 단백질을 포함한다. 간접 표지은 펩티드 서열에 결합하는 표지되거나 검출가능한 항체를 포함하며, 이때 항체가 검출될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 진단 또는 치료 제제로서 유용한 세포독성 방사성의약품(방사성면역접합체)을 생성하기 위하여 방사성 동위원소에 접합된다. 그러한 방사성 동위원소의 예는 아이오딘131, 인듐111, 이트륨90 및 루테튬177을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 방사성면역접합체의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 구매가능한 방사성면역접합체의 예는 이브리투모맙, 티욱세탄 및 토시투모맙을 포함한다.
5.4.9 링커
링커 및 그들의 용도는 상기에 개시되었다. 본 발명에서 제공되는 폴리펩티드 서열을 변형하기 위해 사용되는 전술한 성분과 분자 중 임의의 것이 선택적으로 링커를 통해 접합될 수 있다. 적합한 링커는 일반적으로 변형된 폴리펩티드 서열 및 연결된 성분과 분자 사이의 일부 움직임을 허용하기에 충분한 길이인 "가요성 링커"를 포함한다. 링커 분자는 일반적으로 약 6-50 원자 길이이다. 링커 분자는 또한 예를 들어, 아릴 아세틸렌, 2-10 단량체 단위를 함유한 에틸렌 글리콜 올리고머, 다이아민, 다이애시드, 아미노산 또는 그 조합일 수 있다. 적합한 링커는 쉽게 선택될 수 있으며 1 아미노산(예를 들어, Gly), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 20-30, 30-50 또는 50 초과 아미노산과 같은 임의의 적합한 길이일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글리신 중합체(G)n, 글리신-세린 중합체(예를 들어, (GS)n, GSGGSn(서열번호 129) 및 GGGSn(서열번호 130), 이때 n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 다른 가요성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 상대적으로 조직화되지 않으며, 따라서 성분들 간의 중성 밧줄로서 작용할 수 있다. 예시적인 가요성 링커는 GGSG (서열번호 131), GGSGG(서열번호 132), GSGSG(서열번호 133), GSGGG(서열번호 134), GGGSG(서열번호 189), 및 GSSSG(서열번호 135)를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 링커는 (G)4S이다. 일부 실시양태에서, 링커는 ((G)4S)n)이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 실시양태에서, 링커는 ((G)4S)2)이다. 일부 실시양태에서, 글리신-세린 중합체는 (GS)n이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 실시양태에서, 글리신-세린 중합체는 GSGGSn(서열번호 129)이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 실시양태에서, 글리신-세린 중합체는 GGGSn(서열번호 130)이며, 이때 n은 적어도 1의 정수이다. 특정 실시양태에서, 링커는 서열번호 130의 N' 터미널에서 추가의 G 잔기를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GGSG(서열번호 131)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GGSGG(서열번호 132)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GSGSG(서열번호 133)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GSGGG(서열번호 134)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GGGSG(서열번호 189)이다. 하나의 실시양태에서, 링커는 GSSSG (서열번호 135)이다.
표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열(subsequence) 및 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라, 및 표 1 및 서열 목록에 열거된 서열의 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에 제공된 펩티드 서열은 본 명세서에 개시된 대로 하나 이상의 활성을 가진다. 활성의 한 가지 예는 담즙산 항상성을 조절하는 것이다. 활성의 다른 예는 예를 들어, FGF19에 비하여, HCC의 자극 또는 형성 감소이다. 활성의 추가의 예는 예를 들어, FGF21에 비하여, 낮거나 감소된 지질(예를 들어, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 비-HDL) 또는 HDL 증가 활성이다. 활성의 추가의 예는 예를 들어, FGF21에 비하여, 낮거나 감소된 순수 근육 질량 감소 활성이다. 활성의 또 다른 예는 FGFR4에의 결합, 또는 FGFR4 활성화이며, 예를 들어, FGFR4에 대한 FGF19 결합 친화성과 견줄만하거나 더 큰 친화성으로 FGFR4에 결합하는 펩티드 서열; 및 FGF19가 FGFR4를 활성화하는 것과 견줄만한거나 더 큰 정도 또는 양으로 FGFR4를 활성화하는 펩티드 서열이다. 활성의 다른 추가의 예는 담즙산-관련 또는 연관 장애의 치료를 포함한다. 예를 들어, 담즙산 항상성의 조절, 글루코오스 강하 활성, 담즙산-관련 또는 연관 장애의 분석, HCC 형성 또는 종양형성, 지질 증가 활성 또는 순수 근육 질량 감소 활성과 같은 활성은 db/db 마우스와 같은 동물에서 확인될 수 있다. FGFR4에의 결합 또는 FGFR4의 활성화의 측정은 본 명세서에 개시되거나 당업자에게 알려진 에세이에 의해 확인될 수 있다.
HCC의 스크리닝 및 진단에서 다양한 방법이 이용될 수 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다. HCC를 위한 지표는 상승된 알파-태아단백질(AFP) 또는 데스-감마 카르복시프로트롬빈(DCP) 수준과 같은 종양 표식인자의 검출을 포함한다. 초음파, CT 스캔 및 MRI를 비롯한 많은 상이한 스캐닝 및 영상화 기술 또한 도움이 된다. 특정 실시양태에서, 펩티드(예를 들어, 후보 펩티드)가 HCC를 유도하는 증거를 나타내는지 여부의 평가는 예를 들어, 야생형 FGF19에 의한 HCC 결절 형성에 비하여, 펩티드가 투여된, db/db 마우스와 같은 동물 모델에서 HCC 결절 형성을 정량함으로써 생체내에서 결정될 수 있다. 거시적으로, 간암은 결절성일 수 있으며, 이때 종양 결절(둥글거나 타원형이고, 회색 또는 녹색이고, 잘 국한되지만 피포성이 아님)은 하나의 큰 덩어리 또는 다수의 작은 덩어리들로 나타난다. 대안적으로, HCC는 확산되고 잘 국한되지 않으며 종종 간문맥을 침윤하는 침윤성 종양으로서 존재할 수 있다. 간 조직 샘플의 병리학적 평가는 일반적으로 하나 이상의 전술한 기술의 결과가 HCC의 존재가능성을 나타낸 후 수행된다. 따라서, 본 발명에서 제공되는 방법은 추가로 펩티드 서열이 HCC 유도의 증거를 나타내는지 여부를 결정하기 위하여 HCC 연구에서 유용한 생체내 동물 모델(예를 들어, db/db 마우스)로부터의 간 조직 샘플을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 현미경 평가에 의해, 병리학자는 HCC의 4가지 일반적인 구조적 및 조직학적 타입(패턴) 중 하나가 존재하는지(즉, 섬유층판, 가선(아데노이드), 다형성(거대 세포) 및 투명 세포) 여부를 결정할 수 있다.
보다 구체적으로, 표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열 및 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라, 및 표 1 및 서열 목록에 열거된 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 하기 활성을 가진 것들을 포함한다: FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI (서열번호 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열번호 171), WGDPV(서열번호 172), WGDI(서열번호 173), GDPI(서열번호 174), GPI, WGQPI(서열번호 175), WGAPI(서열번호 176), AGDPI(서열번호 177), WADPI(서열번호 178), WGDAI(서열번호 179), WGDPA(서열번호 180), WDPI(서열번호 181), WGDI(서열번호 182), WGDP(서열번호 183) 또는 FGDPI(서열번호 184) 중 임의의 것을 가진 FGF 19 변이체 서열에 비하여, 감소된 HCC 형성을 갖는 한편 담즙산 항상성을 조절하거나 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하는 펩티드 서열; FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서WGDPI(서열번호 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열번호 171), WGDPV (서열번호 172), WGDI(서열번호 173), GDPI(서열번호 174), GPI, WGQPI(서열번호 175), WGAPI(서열번호 176), AGDPI(서열번호 177), WADPI(서열번호 178), WGDAI (서열번호 179), WGDPA(서열번호 180), WDPI(서열번호 181), WGDI(서열번호 182), WGDP(서열번호 183) 또는 FGDPI(서열번호 184) 중 임의의 것을 가진 FGF 19 변이체 서열에 비하여, 더 큰 담즙산 조절 활성을 가진 펩티드 서열; FGF19, 또는 FGF19의 아미노산 16-20에서 WGDPI(서열번호 170) 서열에 대해 치환된 GQV, GDI, WGPI(서열번호 171), WGDPV(서열번호 172), WGDI(서열번호 173), GDPI(서열번호 174), GPI, WGQPI(서열번호 175), WGAPI(서열번호 176), AGDPI(서열번호 177), WADPI(서열번호 178), WGDAI (서열번호 179), WGDPA(서열번호 180), WDPI(서열번호 181), WGDI(서열번호 182), WGDP(서열번호 183) 또는 FGDPI(서열번호 184) 중 임의의 것을 가진 FGF 19 변이체 서열에 비하여, 적은 지질 증가 활성(예를 들어, 적은 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 비-HDL) 또는 더 큰 HDL 증가 활성을 가진 펩티드 서열; 및 FGF21에 비하여 적은 순수 근육 질량 감소 활성을 가진 펩티드 서열.
보다 구체적으로, 표 1 및 서열목록에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열 및 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라, 및 표 1 및 서열 목록에 열거된 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 하기 활성을 가진 것들을 포함한다: 담즙산 항상성을 조절하는 펩티드 서열; 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하는 펩티드 서열, FGFR4에 대한 FGF19 결합 친화성과 견줄만하거나 더 큰 친화성으로 FGFR4에 결합하는 펩티드 서열과 같은, FGFR4에 결합하거나 FGFR4를 활성화하는 펩티드 서열; FGF19가 FGFR4를 활성화하는 것에 견줄만하거나 더 큰 정도 또는 양으로 FGFR4를 활성화하는 펩티드 서열; 예를 들어, FGF19에 비하여, 알도-케토 리덕타제 유전자 발현을 하향조절하거나 감소시키는 펩티드 서열; 및 FGF21에 비하여, 용질 담체 패밀리 1, 구성원 2(Slc1a2) 유전자 발현을 상향조절하거나 증가시키는 펩티드 서열.
본 명세서에 개시된 대로, 변이체는 하나 또는 여러 개의 N-터미널 FGF19 아미노산이 FGF21로부터의 아미노산으로 치환된 변이체를 비롯한, FGF19의 다양한 N-터미널 변형 및/또는 절단을 포함한다. 그러한 변이체는 글루코오스 강하 활성 및 유리한 지질 프로파일을 가진 변이체를 포함하며 측정가능하거나 검출가능하게 발암성이 아니다.
5.5 투약 및 투여
예시된 펩티드 서열(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 열거된 서열)의 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 단위 투여량 또는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 펩티드 서열은 예를 들어, 대사 증후군; 지질- 또는 글루코오스-관련 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 대사; 2형 당뇨병; 예를 들어, 간내 담즙정체 질환(예를 들어, PBC, PFIC, PSC, PIC, 신생아 담즙정체 및 약물 유도 담즙정체(예를 들어, 에스트로겐)), 및 간외 담즙정체 질환(예를 들어, 종양으로부터 담관협착, 담석에 의한 담관 차단)을 비롯한 담즙정체; 담즙산 흡수불량 및 회장 절제, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 설사(예를 들어, BAD) 및 GI 증상을 야기하는 달리 규명되지 않은(특발성) 담즙산 흡수 손상 장애 및 GI, 간 및/또는 담도 암(예를 들어, 결장암 및 간세포암)을 비롯한 터미널 소장에 관련된 다른 장애; 및/또는 NASH, 간경화 및 문맥압 항진에 기여하는 것들과 같은 담즙산 합성 이상과 같은 비정상적이거나 이상한 담즙산 항상성으로 인해, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는데 효과적인 양이다. 예시적인 단위 투여량은 약 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 또는 2500-5000, 5000-25,000, 25,000-50,000 ng; 약 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 또는 2500-5000, 5000-25,000, 25,000-50,000 ㎍; 및 약 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 또는 2500-5000, 5000-25,000, 25,000-50,000 mg 범위이다.
예시된 펩티드 서열(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 열거된 서열)의 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 예를 들어, 효과적이거나 충분한 양으로, 단일 투여량 또는 다중 투여량으로서 의도된 효과를 제공하기 위해 투여될 수 있다. 예시적인 투여량은 약 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 또는 2500-5000, 5000-25,000, 25,000-50,000 pg/kg; 약 50-500, 500-5000, 5000-25,000 또는 25,000-50,000 ng/kg; 및 약 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500 또는 2500-5000, 5000-25,000, 25,000-50,000 ㎍/kg 범위이다. 단일 또는 다중 투여량은 예를 들어, 하루에 여러 번, 연속한 수일 동안, 격일로, 매주 또는 간헐적으로(예를 들어, 일주일에 두 번, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 마다 한번 또는 2, 3, 4, 5 또는 6개월에 한번) 투여될 수 있다.
예시된 펩티드 서열(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 열거된 서열)의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열이 투여될 수 있으며 방법은 임의의 경로에 의해, 전신, 국부 또는 국소 투여를 통해 실시될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 서열은 비경구로(예를 들어, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 또는 복강내로), 경구로(예를 들어, 섭취, 볼 또는 설하), 흡입, 피내로, 강내로, 두개내로, 경피(국소)로, 점막경유로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 예시된 펩티드 서열(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 열거된 서열)의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열 및 약제학적 조성물을 비롯한 본 발명에서 제공되는 방법은 (미세)캡슐화 전달 시스템을 통해 투여되거나 투여를 위해 임플란트내로 패키징될 수 있다.
비경구(예를 들어, 피하) 투여의 구체적인 비제한적인 예는 인타르시아( Intarcia)의 피하 전달 시스템(Intarcia Therapeutics, Inc.; Hayward, CA)의 사용을 수반한다. 이 시스템은 원하는 기간에 걸쳐 일관된 양의 치료제를 전달하는 소형 삼투 펌프를 포함한다. 적절한 치료제 범위 내에서 약물 수준을 유지하는 것에 더하여, 이 시스템은 연장된 기간 동안 인간 체온에서 단백질성 치료제의 안정성을 유지하는 제형에서 이용될 수 있다.
비경구 투여의 다른 비제한적인 예는 듀로스(DUROS)®-타입 이식가능 삼투 펌프(예를 들어, 듀렉트 코포레이션(DURECT Corp.)으로부터)의 사용을 수반한다. 듀로스® 시스템은 약물의 전신 또는 부위-특이적 투여를 요구하는 치료법을 위해 이용될 수 있다. 전신적으로 약물을 전달하기 위하여, 듀로스® 시스템은 국소 마취제를 이용하여 몇 분내에 완료되는 외래환자 수술에서, 예를 들어 상박에, 피부 바로 아래에 위치된다. 특정 부위에 약물을 전달하기 위하여, 소형 카테터 기술이 이용될 수 있다. 카테터는 표적 기관, 조직 또는 이식편과 같은 합성 의료 구조체로 약물의 유동을 지시하기 위하여 듀로스® 시스템에 부착될 수 있다. 부위-특이적 전달은 전신을 유사한 농도에 노출시키지 않고서 원하는 표적에 약물의 치료 농도가 투여되도록 한다. 듀로스® 시스템의 정확성, 크기 및 성능은 신체 내의 다양한 정확한 위치에 연속적인 부위-특이적 전달을 가능하게 할 것이다.
비경구 투여의 또 다른 비제한적인 예는 온-바디(on-body) 전달 시스템(예를 들어, 암젠(Amgen)에 의한 뉴라스타(Neulasta)® 전달 키트)의 사용을 수반한다. 이 온-바디 전달 시스템은 의사를 방문한 날과 같은 날(예를 들어, 화학치료 일)에 적용되는 작고 가벼운 주사 시스템인 온-바디 주사기를 포함한다. 이것은 의사를 방문한 다음날 또는 가까운 미래에 치료제의 투여량을 전달하여, 환자가 주사를 맞기 위하여 병원을 다시 갈 필요가 없도록 설계된다.
5.6 질환 및 장애의 예방, 치료 및 관리 방법
하나의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 예방가능한 질환 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 개체에서 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에서 제공되는 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 질환 또는 장애를 예방하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 치료가능한 질환 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에서 제공되는 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 관리가능한 질환 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 개체에서 질환 또는 장애를 관리하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에서 제공되는 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 질환 또는 장애를 관리하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 담즙산-관련 질환 또는 연관 장애가다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 질환 또는 장애가다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암 또는 종양이다.
다양한 FGF19 및/ FGF21 변이체 및 융합 펩티드 서열의 마우스에의 투여는 성공적으로 담즙산 항상성과 고혈당증을 조절하였다(데이터 도시 안함). 더욱이, FGF19와 대조적으로, 특정 펩티드 서열은 마우스에서 HCC 형성 또는 종양발생을 자극하거나 유도하지 않았다(데이터 도시 안함). 따라서, (표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열, 및 표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라를 비롯한) 예시된 펩티드 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드를 직접 또는 간접 생체내 또는 생체외 방법에 의해 동물 내로 투여하는 것(예를 들어, 변이체 또는 융합 펩티드, 변이체 또는 융합 펩티드를 인코딩하는 핵산 또는 변이체 또는 융합 펩티드를 발현하는 형질전환된 세포 또는 유전자 치료 벡터를 투여하는 것)은, 담즙산 관련 또는 연관 장애, 및 높은 당 수준에 관련된 장애, 고혈당 병태, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코오스 과민증, 대사 증후군 또는 관련 장애와 같은 대사 장애와 같은 다양한 장애를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
5.6.1
담즙산
-관련 또는 연관 장애의 예방, 치료 및 관리 방법
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 개체의 병태를 지칭할 때 사용될 경우, 어구 "담즙산-관련 장애", "담즙산-관련 또는 연관 장애", 등은 담즙산 항상성의 파괴를 의미하며, 이는 예를 들어, 급성, 일시적 또는 만성 비정상 수준의 담즙산 또는 하나 이상의 담즙산으로 발현될 수 있다. 상기 병태는 담즙산 합성, 대사 또는 흡수의 억제, 감소 또는 지연에 의해 야기되어 개체가 정상 개체에서 전형적으로 발견되지 않는 담즙산 수준을 나타내도록 할 수 있다.
또한 본 발명은 시험관내, 생체외 및 생체내(예를 들어, 개체 상에서 또는 개체 내에서) 방법과 용도를 제공한다. 그러한 방법과 용도는 본 명세서에 개시된 임의의 펩티드 서열로 실시될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 방법은 본 명세서에 개시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) FGF19 또는 FGF21 변이체, 융합물 또는 키메라, 또는 본 명세서에 개시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) FGF19 또는 FGF21 변이체, 융합물 또는 키메라의 서브서열, 변이체 또는 변형 형태와 같은 펩티드 서열을 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 추가 치료제(들) 및/또는 치료 양식(예를 들어, PBC의 치료 및/또는 예방에서 유용한 제제)와 조합하여 투여된다. 추가의 치료제(들)는 본 명세서에 개시된 펩티드의 투여 이전, 투여와 함께 또는 투여 이후에 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 견줄만한 연령, 성별, 인종 등의 적절한 매치되는 개체에 비하여, 담즙산-관련 또는 연관 장애의 개시 및 진행을 예방(예를 들어, 특정 장애(들)을 갖기 쉬운 개체에서), 지연, 지체 또는 억제하는, 또는 치료(예를 들어, 완화)하는 방법을 제공한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 예를 들어, 담즙산 항상성을 조절하거나 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하는 본 발명에서 제공되는 방법은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 펩티드(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물)를 담즙산 항상성을 조절하거나 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하는데 효과적인 양으로 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 담즙산-관련 또는 연관 장애(예를 들어, PBC)의 치료 또는 예방에서 유용한 적어도 하나의 추가 치료 제제 또는 치료 양식을 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 이용한 치료로부터 이득을 볼 포유동물이다. 구체적인 예는 영장류(예를 들어, 인간), 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
개체는 장애, 예를 들어, 담즙산-관련 또는 연관 장애, 예를 들어, 간내 담즙정체 질환(예를 들어, PBC, PFIC, PSC, PIC, 신생아 담즙정체 및 약물 유도 담즙정체(예를 들어, 에스트로겐)), 및 간외 담즙정체 질환(예를 들어, 종양으로부터 담관협착, 담석에 의한 담관 차단)을 비롯한 담즙정체; 담즙산 흡수불량 및 회장 절제, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 단장 증후군, 설사(예를 들어, BAD) 및 GI 증상을 야기하는 달리 규명되지 않은(특발성) 담즙산 흡수 손상 장애 및 GI, 간 및/또는 담도 암(예를 들어, 결장암 및 간세포암)을 비롯한 터미널 소장에 관련된 다른 장애; 및/또는 NASH, 간경화 및 문맥압 항진에 기여하는 것들과 같은 담즙산 합성 이상을 가진 개체; 또는 장애를 갖지 않지만 장애에 걸릴 위험이 있을 수 있는 개체를 포함한다.
본 발명에서 제공되는 방법과 용도에 따라 예방가능하거나, 치료가능하거나 관리가능한 비제한적인 예시적 담즙산-관련 또는 연관 장애는 예를 들어, 인간과 같은 포유동물에서의, 예를 들어, 간내 담즙정체 질환(예를 들어, 원발성 담즙성 간경화(PBC), 원발성 가족성 간내 담즙정체(PFIC)(예를 들어, 진행성 PFIC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 임신성 간내 담즙정체(PIC), 신생아 담즙정체 및 약물 유도 담즙정체(예를 들어, 에스트로겐)), 및 간외 담즙정체 질환(예를 들어, 종양으로부터 담관협착, 담석에 의한 담관 차단)을 비롯한 담즙정체; 담즙산 흡수불량 및 회장 절제, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 단장 증후군, 설사(예를 들어, 담즙산 설사(BAD)) 및 GI 증상을 야기하는 달리 규명되지 않은 담즙산 흡수 손상 장애 및 GI, 간 및/또는 담도 암(예를 들어, 결장암 및 간세포암)을 비롯한 터미널 소장에 관련된 다른 장애; 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화 및 문맥압 항진에 기여하는 것들과 같은 담즙산 합성 이상을 포함한다. 추가의 담즙산-관련 또는 연관 장애는 대사 증후군; 지질 또는 글루코오스 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 대사; 2형 당뇨병을 포함한다. 한 가지 구체적인 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 담즙산 흡수불량이다. 다른 구체적인 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 설사이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 담즙정체(예를 들어, 간내 또는 간외 담즙정체)이다. 다른 추가의 구체적인 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 원발성 담즙성 간경화(PBC)이다. 다른 구체적인 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 원발성 경화성 담관염이다. 다른 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 PFIC(예를 들어, 진행성 PFIC)이다. 다른 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 NASH이다. 다른 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 고혈당 병태이다. 구체적 실시양태에서, 담즙산-관련 또는 연관 장애는 2형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 추가로 담즙산 항상성을 조절하거나 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가 제제를 포함하며, 이때 추가 제제는 글루코코르티코이드; CDCA; UDCA; 인슐린, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 모방체, 설포닐우레아 및 메글리티니드; 바이구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; DPP-IV 억제제, GLP-1, GLP-1 아고니스트 및 GLP-1 유사체; DPP-IV-저항성 유사체; PPAR 감마 아고니스트, 이중-작용성 PPAR 아고니스트, 범-작용성 PPAR 아고니스트; PTP1B 억제제; SGLT 억제제; RXR 아고니스트; 글리코겐 신타제 키나제-3 억제제; 면역 조절제; 베타-3 아드레날린 수용체 아고니스트; 11베타-HSD1 억제제; 아밀린 및 아밀린 유사체; 담즙산 격리제; 또는 SGLT-2 억제제이다. 특정 실시양태에서, PBC를 조절하는데 있어서 효과적인 적어도 하나의 추가 제제는 UDCA, FXR 아고니스트, OCA, ASBT 억제제, 자가면역 제제, 항-IL-12 제제, 항-CD80 제제, 항-CD20 제제, CXCL10 중화 항체, CXCR3를 위한 리간드, 피브레이트(fibrate), 어유, 콜히친, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로스포린 또는 항-레트로바이러스 치료제이다. 구체적 실시양태에서, PBC를 조절하는데 있어서 효과적인 적어도 하나의 추가 제제는 UDCA, OCA, ASBT 억제제, 항-IL-12 제제, 항-CD20 제제 또는 피브레이트이다.
본 발명에서 제공되는 펩티드 서열로 치료되거나 예방될 수 있는 추가의 담즙산-관련 또는 연관 장애는 대사 증후군, 지질 또는 글루코오스 장애, 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 대사, 당뇨병(예를 들어, 2형 당뇨병), 신장 손상(예를 들어, 세관 손상 또는 신장병), 간 변성, 눈 손상(예를 들어, 당뇨성 망막병증 또는 백내장) 및 당뇨성 발 장애를 비롯한 다른 고혈당-관련 장애, 및 이상지질혈증과 그들의 후유증, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 장애 등을 포함한다.
비만 및 체질량 상승(비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)과 같지만, 이에 제한되지 않는 그의 동시에 존재하는 다른 병태를 포함)과 같은, 대사 증후군과 연관될 수 있는 다른 병태는 또한 혈전증, 응고항진 및 혈전전 상태(동맥 및 정맥), 고혈압(문맥압 항진(5 mm Hg보다 큰 간 정맥 압력차(HVPG)로서 정의됨) 포함), 심혈관계 질환, 뇌졸중 및 심부전; 죽상동맥경화증, 만성 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 홍반성 낭창, 관절염 또는 다른 염증성 류마티스 장애를 비롯한 염증 반응이 관련되는 장애 또는 병태; 지방세포 종양, 예를 들어, 지방육종, 고형 종양 및 신생물을 비롯한 지방종성 암종과 같은 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 장애; 알츠하이머병, 다발성경화증, 파킨슨병, 진행성 다초점 백색질 뇌병증 및 길랭-바레 증후군을 비롯한, 신경퇴행성 질환 및/또는 중추 및 말초 신경계의 탈수초 장애 및/또는 신경염증 과정 및/또는 다른 말초 신경병증와 관련되는 신경 질환; 홍반-편평 피부병을 비롯한, 피부 및 피부과 장애 및/또는 상처 치유 과정의 장애; 및 X 증후군, 골관절염 및 급성 호흡곤란 증후군과 같은 다른 장애를 포함한다.
담즙산-관련 또는 연관 장애(예를 들어, NASH)의 치료는 그에 부차적인 장애를 완화시키거나 없애는 이득을 가질 수 있다. 예시로서, NASH를 앓고 있는 개체는 또한 NASH로 인한 우울증 또는 불안을 가질 수 있으며; 따라서 개체의 NASH의 치료는 또한 간접적으로 우울증 또는 불안을 치료할 수 있다. 그러한 부차적인 장애를 표적으로 하는 본 명세서에 개시된 치료법의 사용은 또한 특정 실시양태에서 고려된다.
구체적 실시양태에서, 개체는 PBC를 갖거나 가질 위험이 있다. 다른 구체적인 실시양태에서, 개체는 NASH를 갖거나 가질 위험이 있다.
담즙산-관련 또는 연관 장애(예를 들어, 상기에 개시한 장애)에 걸릴 위험이 있는 개체는 예를 들어, 그러한 장애에 대한 가족력 또는 유전적 소인을 가질 수 있는 개체 및 그 식이가 그러한 장애의 발생에 기여할 수 있는 개체를 포함한다.
본 명세서에 개시된 대로, 치료 방법은 개체에서 원하는 결실 또는 결과를 이루기 위해 효과적인 양으로 본 명세서에 개시된 펩티드(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물)를 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 원하는 결실 또는 결과를 야기하는 치료는 개체에서 병태의 하나 이상의 증상의 심각성 또는 빈도를 하락, 감소, 또는 예방하는 것, 예를 들어, 개체의 병태의 개선 또는 "유익한 효과" 또는 "치료 효과"를 포함한다. 따라서, 치료는 장애의 하나 이상의 증상의 심각성 또는 빈도를 하락 또는 감소 또는 예방하거나, 장애를 안정화하거나 진행 또는 악화를 억제할 수 있으며, 일부 경우에는 일시적으로(예를 들어, 1-6, 6-12, 또는 12-24시간 동안), 중기 동안(예를 들어, 1-6, 6-12, 12-24 또는 24-48일 동안) 또는 장기 동안(예를 들어, 1-6, 6-12, 12-24, 24-48주 또는 24-48주 보다 더 오랫동안) 장애를 역전시킬 수 있다. 따라서, 담즙산-관련 또는 연관 장애의 경우에, 치료는 상기에 개시된 담즙산-관련 또는 연관 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 강하하거나 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 다양한 방법은 추가로 개체에서 원하는 결실 또는 결과를 이루기에 효과적인 양으로, 본 명세서에 개시된 제제 또는 치료 양식과 같은, 담즙산-관련 또는 연관 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 하나 이상의 추가 제제 또는 치료 양식을 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
개체의 치료를 위해 사용하기 위한 "효과적인 양" 또는 "충분한 양"은 단일 또는 복수 투여량으로, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 제제, 치료, 프로토콜 또는 치료 요법과 조합되어, 임의의 기간(일시적, 중기 또는 장기)의 검출가능한 반응, 임의의 측정가능하거나 검출가능한 정도의 또는 임의의 기간동안(예를 들어, 차도 또는 치료에 있어서 시간, 일, 개월, 년 동안)의 원하는 결실 또는 객관적이거나 주관적인 이득을 개체에게 제공하는 양을 말한다. 장애의 진행 또는 악화의 감소 또는 억제가 만족스러운 결실로 간주되지만, 그러한 양은 전형적으로 장애, 또는 장애의 하나, 다수 또는 모든 이상 증상, 결과 또는 합병증을 측정가능한 정도로 완화시키는데 효과적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완화하다"는 개체의 장애에서의 개선, 장애의 심각성의 감소, 또는 장애의 진행 또는 악화의 억제(예를 들어, 장애의 안정화)를 의미한다. 담즙정체(예를 들어, PBC), 설사를 야기하는 담즙산의 흡수 손상 장애(예를 들어, BAD) 및 담즙산 합성 이상(예를 들어, NASH)을 비롯한 상술한 바와 같은 담즙산-관련 또는 연관 장애의 경우에, 개선은 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과에서의 강하 또는 감소일 수 있다.
따라서 치료 이득 또는 개선은 장애 또는 질환과 연관된 임의의 하나, 대부분 또는 모든 증상, 합병증, 결과 또는 기저의 원인의 완전한 제거일 필요는 없다. 따라서, 만족스러운 종점은 개체의 병태에서 일시적, 중기 또는 장기의, 증가하는 개선이 있거나, 또는 기간(시간, 일, 주, 개월 등)에 걸쳐 장애 또는 질환의 발생, 빈도, 심각성, 진행 또는 지속 기간의 부분적 감소 또는 하나 이상의 연관된 이상 증상 또는 합병증 또는 결과 또는 기저 원인, 악화 또는 진행의 억제 또는 역전(예를 들어, 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 합병증의 안정화)이 있을 때 이루어진다.
따라서, 단독으로 또는 추가 제제와 조합된 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 치료가능한 장애의 경우에, 장애를 완화시키기에 충분한 펩티드(및 선택적으로 추가 제제)의 양은 장애의 타입, 심각성 및 정도 또는 지속 기간, 원하는 치료 효과 또는 결실에 의존할 것이며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 적절한 양은 또한 개별 개체(예를 들어, 개체 내에서의 생체이용률, 성별, 연령 등)에 의존할 것이다. 예를 들어, 개체에서 정상적인 담즙산 항상성의 일시적이거나 부분적인 회복은, 치료로부터의 완전한 자유가 얻어지지 않았더라도 앞서 개시된 담즙산-관련 또는 연관 장애를 치료하기 위한 본 명세서에 개시된 펩티드 및 제제의 투여량 또는 빈도를 감소시킬 수 있다. 효과적인 양은 예를 들어, 하나 이상의 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있다.
개체를 치료하기 위한 본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 담즙산-관련 또는 연관 장애과 같은, 개체에서의 장애의 가능성을 방지하거나 감소시키기 위하여 예방을 위해 적용가능하다. 따라서, 담즙산-관련 또는 연관 장애를 갖거나 걸릴 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 담즙산-관련 또는 연관 장애의 치료 또는 예방을 위해 유용한 다른 제제의 투여 또는 적용 이전에, 실질적으로 동시에 또는 그 후에 실시될 수 있고/있거나 다른 형태의 치료법으로 보충될 수 있다. 보충 치료법은 인슐린, 인슐린 민감성 향상제 및 기타 약물 치료와 같은 다른 글루코오스 강하 치료, 식이 변화(낮은 당, 지방 등), 체중 감량 수술(위우회술, 위절제에 의한 위 부피 감소), 위 밴드술, 위 풍선술, 위 소매술 등을 포함한다. 예를 들어, 고혈당 또는 인슐린 저항성 장애를 치료하기 위해 본 발명에서 제공되는 방법 또는 용도는 개체에서 글루코오스를 낮추거나 인슐린 민감성을 증가시키는 약물 또는 다른 약제학적 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 담즙산 관련 또는 연관 장애를 예방하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 담즙산 관련 또는 연관 장애를 치료하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 담즙산 관련 또는 연관 장애를 관리하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
5.6.1.1
PBC
및 그의 치료 또는 예방에서 효과적인 제제를 이용한 치료법
가장 일반적인 담즙정체 간 질환인 원발성 담즙성 간경화(PBC)는 간으로부터 담즙산을 수송하는 담관의 자가면역 파괴로부터 주로 야기되는 진행성 간 질환이다. 질환이 진행됨에 따라, 담즙산의 지속적인 독성 축적은 만성 염증과 섬유증에 의해 표시되는 진행성 간 손상을 야기한다. PBC에 걸린 환자는 HCC의 위험이 증가하므로, 본 명세서에 기재된 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체를 이용한 치료법은, 그러한 서열이 HCC 형성 또는 HCC 종양발생을 유도하지 않거나 실질적으로 증가시키지 않기 때문에 특히 중요하다.
PBC에 걸린 환자는 종종 초기 진단시에는 무증상이지만, 대부분은 하기 중 하나 이상이 존재하거나 후속하여 발생한다: 소양증; 피로; 황달; 황색종; 간외 자자가면역 장애와 연관된 장애(예를 들어, 쇼그렌 증후군 및 류마티스 관절염); 및 담즙정체 또는 문맥압 항진으로부터 야기되는 합병증(예를 들어, 복수, 식도정맥류 및 간성뇌증).
PBC의 명확한 원인이 확인되지 않은 한편, 대부분의 연구는 PBC가 자가면역 장애임을 제안한다. 유전적 소인이 있는 것으로 보이며, 유전적 연구는 IL-12A 및 I-12RB2 다형성을 비롯한 IL-12 시그널링 캐스캐이드의 일부가 이 질환의 병인학에서 중요함을 나타냈다.
PBC를 진단하는 명확한 수단은 없으며; 많은 인자의 평가가 일반적으로 요구된다. 또한, PBC의 진단은 유사한 증상을 가진 다른 병태(예를 들어, 자가면역 간염 및 원발성 경화성 담관염)의 배제를 요구하며; 예시로서, 담관의 폐색을 배제하기 위하여 복부 초음파 또는 CT 스캔이 보통 수행된다.
진단 혈액 시험은 비정상 간기능 시험(감마-글루타밀 트랜스퍼라제 및 알카라인 포스파타제) 및 특정 항체(항미토콘드리아 항체(AMA) 항핵 항체(ANA))의 존재를 포함한다. 항핵 항체는 PBC의 예후 표시자로 생각된다. 다른 시험 및 절차가 PBC를 나타낼 경우, 질환을 확정하기 위하여 간 생검이 빈번하게 수행된다. 담관의 내시경 평가인 내시경 역행 췌담관 조영술 또한 질환을 확정하기 위해 이용될 수 있다.
PBC는 질환의 진행을 표시하는 4 단계로 분류된다. 1단계(문맥 단계)는 간문맥 염증 및 온건한 담관 손상을 특징으로 하며; 2단계(문맥주위 단계)는 확대된 세동이(triad), 문맥주위 섬유증 또는 염증을 특징으로 하며; 3단계(중격 단계)는 능동적 및/또는 수동적 섬유격막을 특징으로 하며; 4단계(담즙성 간경화)는 간 결절의 존재를 특징으로 한다. 질환의 단계를 결정하기 위해 간 생검이 요구된다.
혈청 빌리루빈은 PBC 진행 및 예후의 표시자이다. 혈청 빌리루빈 수준이 2-6 mg/dL인 환자는 평균 생존 기간이 4.1년이며, 혈청 빌리루빈 수준이 6-10 mg/dL인 환자는 평균 생존 기간이 2.1년이며, 혈청 빌리루빈 수준이 10 mg/dL 초과인 환자는 평균 생존 기간이 1.4년이다. 재발률이 5년에 18%이고 10년에 최대 30% 만큼 높을 수 있지만, 간 이식이 PBC의 진행된 경우에 선택할 수 있는 것이다.
질환 진행이 늦추어질 수 있지만, 현재 사용되는 치료법을 이용한 약제학적 개입은 모든 환자 집단에서 치유력이 있거나 효과적이지는 않다. 약리학적 치료법의 치료 결실을 개선하기 위하여, 일 양태는 PBC 및 연관 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 활성을 가진, FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체와 조합하여 하나 이상의 현재의 치료법을 사용하는 것에 관련된다. 조합 치료법을 위한 가장 일반적으로 사용되는 및/또는 유망한 제제는 이하에서 개시되지만, 이들 제제는 예시적이며, 배타적인 것이 아님이 이해되어야 한다.
PBC 치료는 대부분 빈번하게 담즙산 우르소데옥시콜산(우로스디올, UDCA)에관련된다. UDCA 치료법은 PBC 환자에서 담즙정체를 감소시키고 간 기능 시험을 개선하는데 도움이 되지만, 증상을 명백하게 개선하지는 않으며 예후에 대한 영향은 의심스럽다. UDCA는 PBC에서 사망률, 부작용 및 이식 필요성을 감소시키는 것으로 나타났다. UDCA가 1차 치료법으로 간주되지만, 환자의 약 1/3이 비반응성일 수 있으며 진행성 간 질환의 위험이 남아 있으며 대안적 또는 추가 치료법에 대한 후보이다.
PBC 및 연관 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 활성을 가진, 본 발명에서 제공되는 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체와 조합하여 사용될 수 있는, 여러 대안적 및 보조 치료법이 있으며 그 중 일부는 현재 임상 개발중이다.
파르네소이드-X-수용체 아고니스트는 조합 치료법에서 사용될 수 있는 유망한 제제 부류를 나타낸다. 간과 장에서 높은 수준으로 발현되는 핵 수용체인 FXR의 아고니스트의 주요 기능 중 하나는 콜레스테롤로부터 담즙산의 합성에서 속도-제한 효소인 콜레스테롤 7α 하이드록실라제-1(CYP7A1)의 억제이다. 오베티콜산(OCA; 인터셉트 파마슈티컬즈(Intercept Pharmaceuticals), 뉴욕)은 주요 인간 담즙산 케노데옥시콜산, 즉 CDCA로부터 유래된 담즙산 유사체 및 FXR 아고니스트이다. OCA는 현재 우르소디올에 부적절한 치료 반응을 갖거나 우르소디올을 용인할 수 없는 환자에 대해 평가중이다.
표면 나트륨-의존성 담즙산 수송체(ASBT)의 억제제는 PBC 및 연관 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 본 명세서에 개시된 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체와 조합하여 사용될 수 있는 다른 부류의 제제를 나타낸다. 유전자 SLC10A2에 의해 코딩되는 나트륨/담즙-염 공-수송 패밀리의 구성원인 ASBT는 현재 장에서 담즙산 재흡수에 대한 주요 기전인 것으로 생각된다. ABST 억제제의 예는 LUM001 및 SC-435를 포함하며, 이들 둘 모두는 루메나 파마슈티컬즈(Lumena Pharmaceuticals)(San Diego, CA)에 의해 개발되고 있다.
담즙산 격리제 또한 PBC의 치료에서 사용된다. 콜레스티라민 및 콜레스티폴이 가장 좋은 공지의 담즙산 격리제이다. 하지만, 그들은 분말 형태로만 이용가능하며 종종 좋지못한 질감과 수지 분말의 맛 때문에 많은 환자가 용인하지 못하므로, 그들의 사용은 때로는 제한된다. 담즙산 격리제 콜레세베람은 정제 형태로 이용가능하며 종종 더 잘 용인된다. 모든 담즙산 격리제는 지용성 비타민 A, D, E 및 K를 비롯한 다른 화합물에 결합할 수 있으며 이들 비타민의 결핍은 보충을 필요로 할 수 있다. 중요하게는, PBC 환자 집단은 선천적으로 비타민 A, D, E 및 K의 지질-의존성 흡수가 좋지 않으며, 따라서 담즙산 격리제를 섭취하는 환자는 특히 이들 비타민이 결핍될 위험이 있다.
면역 및 염증 기능과 연관된 제제는 PBC 및 연관 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 활성을 가진 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체와의 조합 치료법을 위한 후보이다.
인터루킨 IL-12는 자가면역과 연관된다. 데이터는 IL-12 시그널링 경로가 담즙 파괴를 야기하는 이펙터 기전에서 핵심 역할을 함을 나타낸다. IL-12의 p40 서브유닛을 표적화하는 것은 또한 실험적 면역-매개 담관질환(cholangiopathy)을 완화하는 것으로 나타났다. 따라서, 항-IL-12 제제(예를 들어, 단클론 Ab 억제제)는 유망한 치료를 제공한다. 또한, CD80에서의 다형성이 PBC에 대한 증가된 민감성을 부여하는 것으로 확인되었으므로, 항-CD80 제제의 이용에 의한, CD80을 통한 T 세포와 항원-제시 세포 사이의 공-자극의 차단은 PBC의 치료를 위한 중요한 치료 접근법을 나타낼 수 있다. 또한, 항-CD20 항체 리툭시맙(리툭산(RITUXAN))을 이용한 IgM 역가에서의 개선 및 간내 조절 T-세포 수의 증가가 유망한 것으로 나타났다.
PBC에서 소형 담관의 면역-매개 파괴는 주로 세포-매개되며, CXCR3를 발현하는 Th1 세포, CD8+ T 세포, NK 세포 및 NKT 세포를 특징으로 한다. 따라서, CXCR3에 대한 리간드인, CXCL10에 대한 중화 항체는 PBC에서 핵심 염증 과정 중 하나를 방해하고 면역-매개 담즙 파괴에 기여할 가능성을 제공할 수 있다. 유사하게, CD28을 발현하는 T 세포와 CD80을 발현하는 항원-제시 세포(예를 들어, 담관세포, 항체-분비 B 세포) 사이의 공-자극 신호의 차단이 자가면역 질환의 치료를 위한 중요한 접근법을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 개시된 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체는 PBC 및 연관 질환, 장애 및 병태를 포함하며 이에 제한되지 않는, 면역 및/또는 염증성 성분을 가진 본 명세서에서 언급된 담즙산-관련 또는 연관 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 단독으로 또는 다른 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 그러한 다른 제제의 예는 예를 들어, 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID); 스테로이드; 사이토카인 억제성 항염증 약물(들)(CSAID); 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자(예를 들어, IL-2, IL-6, 또는 PDGF)에 대한 항체 또는 길항제; TNF 길항제(예를 들어, 레미케이드(REMICADE), p75TNFRIgG(엔브렐(ENBREL)) 또는 p55TNFR1gG(레너셉트(LENERCEPT))와 같은 제제); 인터페론-β1a(아보넥스(AVONEX)); 인터페론-β1b(베타세론(BETASERON)); 및 PD1(관합 제제는 항체 니보루맙 및 람브로리주맙을 포함함), PDL1, BTLA, CTLA4(관합 제제는 완전 인간화 CTLA4 단클론 항체 이피리무맙(예르보이(YERVOY)) 포함), TIM3, LAG3, 및 A2aR을 비롯한 면역 체크포인트 억제제를 포함한다.
피브레이트는 단독요법으로서 그리고 UDCA 비반응제와의 조합으로, 간 기능 시험을 비롯한 PBC의 다양한 양태를 개선하는 것으로 나타났다. 특정 실시양태에서, 피브레이트는 베자피브레이트(베자립(BEZALIP)), 시프로피브레이트(모다림(MODALIM)), 겜피브로질(로피드(LOPID)), 클로피브레이트 및 페노피브레이트(트리코르(TRICOR))의 군으로부터 선택되는 구성원이다. 어유는 유사한 효과를 나타냈다.
생검에서 간염의 특정 특성을 나타내는 PBC 환자에서, 부데소니드와 같은 코르티코스테로이드는 특히 UDCA와 조합되어 사용될 경우, 간 조직학 및 생화학을 개선할 수 있다. 콜히친은 간 기능 시험(예를 들어, AST 및 ALP)을 개선하는 것으로 나타났으며 PBC를 위한 다른 대안적 치료를 나타낸다.
철저한 목록은 아니지만, 유망한 것으로 나타난 다른 약물은 면역조절 치료로서 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로스포린, 및 항-레트로바이러스 치료법에서 사용되는 특정 제제(예를 들어, 콤비비르)를 포함한다.
PBC와 연관된 후유증을 위해 다양한 치료가 존재한다. 예를 들어, 가려움은 담즙산 격리제 콜레스티라민에 의해, 또는 대안적으로 날트렉손 및 리팜피신에 의해 완화될 수 있다. PBC와 연관된 피로는 간손상없이 모다피닐(프로비길(Provigil); 테바(Teva)(이전에는 세파론(Cephalon)))로 효과적으로 치료될 수 있다. PBC를 가진 환자는 일반 집단 (및 간 질환을 가진 다른 집단)에 비하여 골다공증 및 식도정맥류에 걸릴 위험이 증가하므로, 이들 합병증의 스크리닝과 치료는 PBC 관리의 중요한 일부이다. 본 발명에서 제공되는, PBC 및 연관 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 활성을 가진, FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체는 단독으로 또는 다른 제제와 조합되어, 그러한 후유증의 관리에 대한 새로운, 유망한 대안을 제공한다.
5.6.1.2 NASH 및
NAFLD
및 그의 치료 또는 예방에서 효과적인 제제를 이용한 치료법
비알콜성 지방간 질환(NAFLD)의 범주의 일부로 간주되는 비알콜성 지방간염(NASH)은, 간에서 염증 및 지방과 섬유 조직의 축적을 야기한다. NASH의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 위험 인자는 중심성 비만, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성(IR) 및 이상지질혈증을 포함하며; 전술한 것들의 조합은 대사 증후군으로 빈번히 개시된다. 또한, 타목시펜, 아미오다론 및 스테로이드(예를 들어, 프레드니손 및 하이드로콜티손)를 비롯한 특정 약물이 NASH에 연관되었다. 비알콜성 지방간 질환은 미국에서 만성 간 질환의 가장 일반적인 원인이며, NAFLD의 추정 유병률은 20-30%이며 NASH의 경우 3.5-5%로 추정된다.(예를 들어, Abrams, G.A., et al., Hepatology, 2004. 40(2):475-83; Moreira, R.K., Arch Pathol Lab Med, 2007. 131(11):1728-34 참고).
NASH는 빈번히 명시적인 증상을 나타내지 않아 그 진단을 어렵게 한다. 간 기능 시험이 일반적으로 진단 과정을 시작하며, AST(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제) 및 ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제)의 수준이 NASH를 가진 개인의 약 90%에서 상승된다. 간염과 같은 간 질환의 다른 원인을 배제하기 위하여 다른 혈액 시험이 종종 사용된다. 영상화 시험(예를 들어, 초음파, CT 스캔 또는 MRI)은 간에서의 지방 축적을 밝힐 수 있지만, 유사한 외관을 가진 간 질환의 다른 원인으로부터 NASH를 종종 구별하지 못한다. NASH를 확정하기 위하여 간 생검이 요구된다.
간 생검에서의 특징이 도움이 될 수 있지만, NASH를 앓고 있는 개인을 위한 예후는 예측하기 어렵다. NASH의 가장 심각한 합병증은 간이 심각하게 흉터가 생길 때 발생하는 간경화이다. NASH를 가진 개인의 8 내지 26%가 간경화에 걸리는 것으로 보고되었으며, NASH는 2020년까지 간 이식에 대한 주요 적응증일 것으로 예측된다.
현재, NASH의 치료는 주로 고지질혈증, 당뇨병 및 비만을 비롯한, 그와 연관된 의학적 병태의 약리학적 및 비-약리학적 관리에 초점을 맞춘다. 치유력이 없지만, NASH 자체의 약리학적 개입은 비타민 E, 피오글리타존, 메트포르민, 스타틴, 오메가-3 지방산 및 우르소데옥시콜산(UDCA (우르소디올))을 이용한 치료를 포함한다. 평가되고 현재 다른 적응증을 위해 허가된 다른 제제는 로사르탄 및 테리사르탄, 엑세나티드, GLP-1 아고니스트, DPP IV 억제제, 및 카르바마제핀을 포함한다.
전술한 현재의 치료법의 결함에 비추어, 구별되는 작용 기전을 가진 제제를 이용한 치료법은 NASH 및 NAFLD의 치료 및 예방을 위한 유망한 새로운 방안을 제안한다. 예를 들어, 본 명세서에서 교시된 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체를 이용함으로써 그러한 결함을 해결하는 것이 고려된다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 다른 치료 제제 및/또는 치료 양식과 조합되어 이용된다. 본 발명은 또한 NASH 및 NAFLD의 치료 또는 예방을 위한, 단독의 또는 미래에 개발되는 치료법과 조합된, 이들 FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체의 예방적 및/또는 치료적 용도를 제공한다.
5.6.1.3 다른
담즙산
-관련 장애 및 연관 질환, 장애 및
병태의
치료 또는 예방을 위한 치료법
본 발명은 또한 PBC 외의 다른 담즙산-관련 장애 및 연관 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 활성을 가진, FGF19 펩티드 서열의 변이체, FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물 및 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열의 융합물(키메라)의 변이체의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 다른 치료 제제 및/또는 치료 양식과 조합되어 사용된다.
예시로서, 크론 회장염에 부차적인 담즙산 설사를 가진 환자는 글루코코르티코이드 치료로 도움을 받을 것이다. 미세 장염 또한 스테로이드에 의해 도움을 받는다. 단장 증후군(담즙산 결핍이 터미널 장에서 발생하여 손상된 교질입자 가용화를 야기함)을 가진 환자에서, 합성 담즙산 유사체인 콜릴사르코신(콜릴-N-메틸글리신)은 지질 흡수를 증가시키는 것으로 나타났다.
1차 담즙산 케노데옥시콜산(CDCA)의 투여는 담즙 콜레스테롤 분비를 감소시키며 담석을 점진적으로 용해시키는 것으로 나타났다. CDCA는 약간 간독성이므로, UDCA에 의해 점점 대체되었다. 콜레스테롤 담석 용해를 위한 UDCA 투여의 효능과 안전성에도 불구하고, 증상을 보이는 질환을 위한 신속한 치료를 제공하는 복강경담낭절제술의 성공 때문에 오늘날 빈번하게 사용되지 않는다. 대조적으로, 의학적 치료법은 수개월의 치료를 요구하며, 항상 담석을 용해시키지는 않으며, 일부 환자에서는 점진적인 재발이 이어진다.
담즙산 교체는 세포독성 담즙산 전구체의 합성을 억제하고 1차 담즙산의 간내 순환계로의 투입을 회복하기 위하여, 보통 CDCA 또는 UDCA와 콜산의 혼합물을 이용하여, 담즙산 생합성의 선천적 이상에서 사용된다.
상기에 개시된 제제 및 치료 양식에 더하여, 1) 인슐린(예를 들어, 볼러스(bolus) 및 기초 유사체), 인슐린 모방체, 및 설포닐우레아(예를 들어, 클로르프로파미드, 토라자미드, 아세토헥사미드, 톨부타미드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드) 및 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드(프란딘(PRANDIN)) 및 나테글리니드(스타릭스(STARLIX)))를 비롯한, 인슐린 분비의 자극을 수반하는 제제; 2) 바이구아니드(예를 들어, 메트포르민(글루코파지(GLUCOPHAGE))) 및 글루코오스 이용을 촉진하고, 간 글루코오스 생산을 감소시키고 및/또는 장 글루코오스 배설을 감소시킴으로써 작용하는 다른 제제; 3) 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스 및 미글리톨) 및 탄수화물 소화를 늦추고 결과적으로 소화관으로부터의 흡수를 늦추고 식후 고혈당을 감소시키는 다른 제제; 4) 인슐린 작용을 (예를 들어, 인슐린 민감화에 의해) 향상시켜, 말초 조직에서 글루코오스 이용을 촉진하는, 티아졸리딘디온(예를 들어, 로시글리타존(아반디아(AVANDIA)), 트로글리타존(레줄린(REZULIN)), 피오글리타존(액토스(ACTOS)), 글리피지드, 바라글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 아다글리타존, 다르글리타존; 5) DPP-IV 억제제(예를 들어, 빌다글립틴(갈부스(GALVUS)) 및 시타글립틴(자누비아(JANUVIA))) 및 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 및 GLP-1 아고니스트 및 유사체(예를 들어, 엑세나티드(비에타(BYETTA) 및 ITCA 650(12개월 기간에 걸쳐 엑세나티드 유사체를 전달하는, 피하로 삽입된 삼투 펌프; Intarcia, Boston, MA))를 비롯한 글루카곤-유사-펩티드; 6) 및 DPP-IV-저항성 유사체(인크레틴 모방체), PPAR 감마 아고니스트, 이중-작용 PPAR 아고니스트, 범-작용성 PPAR 아고니스트, PTP1B 억제제, SGLT 억제제, 인슐린 분비촉진제, RXR 아고니스트, 글리코겐 신타제 키나제-3 억제제, 면역 조절제, 베타-3 아드레날린 수용체 아고니스트, 11베타-HSD1 억제제, 및 아밀린 유사체를 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는, 많은 추가의 제제(및 그 부류)와의 조합 치료법이 또한 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 펩티드 및 방법과 조합되어 사용될 수 있는 다른 예시적인 제제는 다이펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 브로모크립틴 제형(예를 들어) 그리고 담즙산 격리제(예를 들어, 콜레세베람), 및 SGLT-2 억제제를 포함한다. 식욕 억제 약물 또한 잘 알려져 있으며 본 발명에서 제공되는 조성물 및 방법과 조합되어 사용될 수 있다. 보충 치료법은 본 발명에서 제공되는 방법 및 용도 이전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
5.6.2 대사 장애의 예방, 치료 및 관리 방법
본 발명은 또한 시험관내, 생체외 및 생체내(예를 들어, 개체상에서 또는 개체내에서) 방법 및 용도를 제공한다. 그러한 방법과 용도는 본 명세서에 개시된 임의의 펩티드 서열을 이용하여 실시될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 방법은 본 명세서에 개시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) FGF19 또는 FGF21 변이체, 융합물 또는 키메라, 또는 본 명세서에 개시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) FGF19 또는 FGF21 변이체, 융합물 또는 키메라의 서브서열, 변이체 또는 변형 형태와 같은 펩티드 서열을 대사 또는 연관 장애의 치료에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 추가의 치료 제제(들) 및/또는 치료 양식(예를 들어, PBC의 치료 및/또는 예방에서 유용한 제제)과 조합되어 투여된다. 추가의 치료 제제(들)는 본 명세서에 개시된 펩티드의 투여 이전에, 함께 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 견줄만한 연령, 성별, 인종 등의 적절한 매치되는 개체에 비하여, 대사 또는 연관 장애의 개시 및 진행의 예방(예를 들어, 특정 장애(들)을 갖기 쉬운 개체에서), 지연, 지체 또는 억제, 또는 치료(예를 들어, 완화)하는 방법을 제공한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 예를 들어, 담즙산 항상성을 조절하거나 대사 또는 연관 장애를 치료하는 본 발명에서 제공되는 방법은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 펩티드(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물)를 담즙산 항상성을 조절하거나 대사 또는 연관 장애를 치료하는데 효과적인 양으로 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 대사 또는 연관 장애(예를 들어, PBC)의 치료 또는 예방에서 유용한 적어도 하나의 추가 치료 제제 또는 치료 양식을 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 이용한 치료로부터 이득을 볼 포유동물이다. 구체적인 예는 영장류(예를 들어, 인간), 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
개체는 장애, 예를 들어, 대사 또는 연관 장애를 가진 개체 또는 장애를 갖지 않지만 장애에 걸릴 위험이 있을 수 있는 개체를 포함한다.
본 발명에서 제공되는 펩티드 제형, 방법 및 그 용도에 따라 예방가능하거나, 치료가능하거나 관리가능한 비제한적인 예시적 장애 또는 병태는 대사 질환 및 장애를 포함한다. 질환 및 장애의 비제한적인 예는 대사 증후군; 지질- 또는 글루코오스-관련 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 대사; 2형 당뇨병; 예를 들어, 간내 담즙정체 질환(예를 들어, PBC, PFIC, PSC, PIC, 신생아 담즙정체 및 약물 유도 담즙정체(예를 들어, 에스트로겐)), 및 간외 담즙정체 질환(예를 들어, 종양으로부터 담관협착, 담석에 의한 담관 차단)을 비롯한 담즙정체; 담즙산 흡수불량 및 회장 절제, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 설사(예를 들어, 담즙산 설사(BAD)) 및 GI 증상을 야기하는 달리 규명되지 않은(특발성) 담즙산 흡수 손상 장애, 및 GI, 간 및/또는 담도 암(예를 들어, 결장암 및 간세포암)을 비롯한 터미널 소장에 관련된 다른 장애; 및/또는 NASH, 간경화 및 문맥압 항진에 기여하는 것들과 같은 담즙산 합성 이상을 포함한다. 치료를 위하여, 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 담즙산 항상성의 조절을 필요로 하거나 담즙산 관련 또는 연관 장애를 가진 개체에 투여될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열은 또한 신장 손상(예를 들어, 세관 손상 또는 신장병), 간 변성, 눈 손상(예를 들어, 당뇨성 망막병증 또는 백내장) 및 당뇨성 발 장애를 비롯한 다른 고혈당-관련 장애; 이상지질혈증과 그들의 후유증, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 장애 등에서 유용할 수 있다.
비만 및 체질량 상승(비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)과 같지만, 이에 제한되지 않는 그의 동시에 존재하는 다른 병태를 포함)과 같은, 대사 증후군과 연관될 수 있는 다른 병태는 또한 혈전증, 응고항진 및 혈전전 상태(동맥 및 정맥), 고혈압(문맥압 항진(5 mm Hg보다 큰 간 정맥 압력차(HVPG)로서 정의됨), 심혈관계 질환, 뇌졸중 및 심부전; 죽상동맥경화증, 만성 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 홍반성 낭창, 관절염 또는 다른 염증성 류마티스 장애를 비롯한, 염증 반응이 관련되는 장애 또는 병태; 지방세포 종양, 예를 들어, 지방육종, 고형 종양 및 신생물을 비롯한 지방종성 암종과 같은, 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 장애; 알츠하이머병, 다발성경화증, 파킨슨병, 진행성 다초점 백색질 뇌병증 및 길랭-바레 증후군을 비롯한, 신경퇴행성 질환 및/또는 중추 및 말초 신경계의 탈수초 장애 및/또는 신경염증 과정 및/또는 다른 말초 신경병증와 관련되는 신경 질환; 홍반-편평 피부병을 비롯한, 피부 및 피부과 장애 및/또는 상처 치유 과정의 장애; 및 X 증후군, 골관절염 및 급성 호흡곤란 증후군과 같은 다른 장애를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 개체는 고혈당 병태(예를 들어, 인슐린-의존성 (I형) 당뇨병, II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병), 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코오스 과민증 또는 대사 증후군을 갖거나, 비만이거나 및/또는 바람직하지 못한 체질량을 갖는다.
방법과 용도의 구체적 양태에서, 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열 또는 키메라 펩티드 서열은 개체에서 글루코오스 대사를 개선하기 위해 효과적인 양으로 개체에게 투여된다. 보다 구체적인 양태에서, 개체는 공복혈당 수준이 100 mg/dl보다 높거나 투여 전 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준이 6% 초과이다.
추가 실시양태에서, 개체의 치료 방법 또는 용도는 글루코오스 수준 감소, 인슐린 민감성 증가, 인슐린 저항성 감소, 글루카곤 감소, 글루코오스 내성 또는 글루코오스 대사 또는 항상성에서의 개선, 췌장 기능 개선, 또는 트리글리세라이드, 콜레스테롤, IDL, LDL 또는 VLDL 수준 감소, 또는 혈압 감소, 혈관 내막 비대 감소 또는 체질량 또는 체중 증가의 감소를 야기하고자 하는 것이다.
대사 또는 연관 장애(예를 들어, 고혈당)의 치료는 그에 부차적인 장애를 완화하거나 없애는 효과를 가질 수 있다. 예시로서, 고혈당을 앓고 있는 개체는 또한 고혈당으로 인하여 우울증 또는 불안을 가질 수 있으며;따라서 개체의 고혈당의 치료는 또한 간접적으로 우울증 또는 불안을 치료할 수 있다. 그러한 부차적인 장애를 표적으로 하는 본 명세서에 개시된 치료법의 용도 또한 특정 실시양태에서 고려된다.
구체적 실시양태에서, 개체는 고혈당을 갖거나 가질 위험이 있다. 다른 구체적인 실시양태에서, 개체는 2형 당뇨병과 같은 당뇨병을 갖거나 가질 위험이 있다.
대사 또는 연관 장애(예를 들어, 상기에 개시한 장애)에 걸릴 위험이 있는 개체는 예를 들어, 그러한 장애에 대한 가족력 또는 유전적 소인을 가질 수 있는 개체 및 그 식이가 그러한 장애의 발생에 기여할 수 있는 개체를 포함한다.
본 명세서에 개시된 대로, 치료 방법은 개체에서 원하는 결실 또는 결과를 이루기 위해 효과적인 양으로 본 명세서에 개시된 펩티드(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물)를 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 원하는 결실 또는 결과를 야기하는 치료는 개체에서 병태의 하나 이상의 증상의 심각성 또는 빈도를 하락, 감소, 또는 예방하는 것, 예를 들어, 개체의 병태의 개선 또는 "유익한 효과" 또는 "치료 효과"를 포함한다. 따라서, 치료는 장애의 하나 이상의 증상의 심각성 또는 빈도를 하락 또는 감소 또는 예방하거나, 장애를 안정화하거나 진행 또는 악화를 억제할 수 있으며, 일부 경우에는 일시적으로(예를 들어, 1-6, 6-12, 또는 12-24시간 동안), 중기 동안(예를 들어, 1-6, 6-12, 12-24 또는 24-48일 동안) 또는 장기 동안(예를 들어, 1-6, 6-12, 12-24, 24-48주 또는 24-48주 보다 더 오랫동안) 장애를 역전시킬 수 있다. 따라서, 대사 또는 연관 장애의 경우에, 치료는 상기에 개시된 대사 또는 연관 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 강하하거나 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 다양한 방법은 추가로 개체에서 원하는 결실 또는 결과를 이루기에 효과적인 양으로, 본 명세서에 개시된 제제 또는 치료 양식과 같은, 대사 또는 연관 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 하나 이상의 추가 제제 또는 치료 양식을 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
개체의 치료를 위해 사용하기 위한 "효과적인 양" 또는 "충분한 양"은 단일 또는 복수 투여량으로, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 제제, 치료, 프로토콜 또는 치료 요법과 조합되어, 임의의 기간(일시적, 중기 또는 장기)의 검출가능한 반응, 임의의 측정가능하거나 검출가능한 정도의 또는 임의의 기간동안(예를 들어, 차도 또는 치료에 있어서 시간, 일, 개월, 년 동안)의 원하는 결실 또는 객관적이거나 주관적인 이득을 개체에게 제공하는 양을 말한다. 장애의 진행 또는 악화의 감소 또는 억제가 만족스러운 결실로 간주되지만, 그러한 양은 전형적으로 장애, 또는 장애의 하나, 다수 또는 모든 이상 증상, 결과 또는 합병증을 측정가능한 정도로 완화시키는데 효과적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완화하다"는 개체의 장애에서의 개선, 장애의 심각성의 감소 또는 장애의 진행 또는 악화의 억제(예를 들어, 장애의 안정화)를 의미한다. 상기에 개시된 것과 같은 대사 또는 연관 장애의 경우에, 개선은 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과에서의 강하 또는 감소일 수 있다.
따라서 치료 이득 또는 개선은 장애 또는 질환과 연관된 임의의 하나, 대부분 또는 모든 증상, 합병증, 결과 또는 기저의 원인의 완전한 제거일 필요는 없다. 따라서, 만족스러운 종점은 개체의 병태에서 일시적, 중기 또는 장기의, 증가하는 개선이 있거나, 또는 기간(시간, 일, 주, 개월 등)에 걸쳐 장애 또는 질환의 발생, 빈도, 심각성, 진행 또는 지속 기간의 부분적 감소 또는 하나 이상의 연관된 이상 증상 또는 합병증 또는 결과 또는 기저 원인, 악화 또는 진행의 억제 또는 역전(예를 들어, 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 합병증의 안정화)이 있을 때 이루어진다.
따라서, 단독으로 또는 추가 제제와 조합된 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 치료가능한 장애의 경우에, 장애를 완화시키기에 충분한 펩티드(및 선택적으로 추가 제제)의 양은 장애의 타입, 심각성 및 정도, 원하는 치료 효과 또는 결실에 의존할 것이며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 적절한 양은 또한 개별 개체(예를 들어, 개체 내에서의 생체이용률, 성별, 연령 등)에 의존할 것이다. 예를 들어, 개체에서 정상적인 담즙산 항상성의 일시적이거나 부분적인 회복은, 치료로부터의 완전한 자유가 얻어지지 않았더라도, 앞서 개시된 대사 또는 연관 장애를 치료하기 위한 본 명세서에 개시된 펩티드 및 제제의 투여량 또는 빈도를 감소시킬 수 있다. 효과적인 양은 예를 들어, 하나 이상의 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있다.
개체를 치료하기 위한 본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 대사 또는 연관 장애과 같은, 개체에서의 장애의 가능성을 방지하거나 감소시키기 위하여 예방을 위해 적용가능하다. 따라서, 대사 또는 연관 장애를 갖거나 걸릴 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 대사 또는 연관 장애의 치료 또는 예방을 위해 유용한 다른 제제의 투여 또는 적용 이전에, 실질적으로 동시에 또는 그 후에 실시될 수 있고/있거나 다른 형태의 치료법으로 보충될 수 있다. 보충 치료법은 인슐린, 인슐린 민감성 향상제 및 기타 약물 치료와 같은 다른 글루코오스 강하 치료, 식이 변화(낮은 당, 지방 등), 체중 감량 수술(위우회술, 위절제에 의한 위 부피 감소), 위 밴드술, 위 풍선술, 위 소매술 등을 포함한다. 예를 들어, 고혈당 또는 인슐린 저항성 장애를 치료하기 위해 본 발명에서 제공되는 방법 또는 용도는 개체에서 글루코오스를 낮추거나 인슐린 민감성을 증가시키는 약물 또는 다른 약제학적 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 대사 또는 연관 장애를 예방하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 대사 또는 연관 장애를 치료하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 대사 또는 연관 장애를 관리하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
5.6.3 암의 예방, 치료 및 관리 방법
본 발명은 또한 시험관내, 생체외 및 생체내(예를 들어, 개체상에서 또는 개체내에서) 방법 및 용도를 제공한다. 그러한 방법과 용도는 본 명세서에 개시된 임의의 펩티드 서열을 이용하여 실시될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 방법은 본 명세서에 개시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) FGF19 또는 FGF21 변이체, 융합물 또는 키메라, 또는 본 명세서에 개시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) FGF19 또는 FGF21 변이체, 융합물 또는 키메라의 서브서열, 변이체 또는 변형 형태와 같은 펩티드 서열을 암, 종양 또는 연관 장애의 치료에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 추가의 치료 제제(들) 및/또는 치료 양식(예를 들어, PBC의 치료 및/또는 예방에서 유용한 제제)와 조합되어 투여된다. 추가의 치료 제제(들)는 본 명세서에 개시된 펩티드의 투여 이전에, 함께 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 견줄만한 연령, 성별, 인종 등의 적절한 매치되는 개체에 비하여, 암, 종양 또는 연관 장애의 개시 및 진행의 예방(예를 들어, 특정 장애(들)을 갖기 쉬운 개체에서), 지연, 지체 또는 억제, 또는 치료(예를 들어, 완화)하는 방법을 제공한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 예를 들어, 암, 종양 또는 연관 장애를 예방하거나 치료하는 본 발명에서 제공되는 방법은 본 발명에서 제공되는 하나 이상의 펩티드(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물)를 암, 종양 또는 연관 장애를 예방하거나 치료하는데 효과적인 양으로 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 암, 종양 또는 연관 장애(예를 들어, PBC)의 치료 또는 예방에서 유용한 적어도 하나의 추가 치료 제제 또는 치료 양식을 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 이용한 치료로부터 이득을 볼 포유동물이다. 구체적인 예는 영장류(예를 들어, 인간), 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
개체는 장애, 예를 들어, 암, 종양 또는 연관 장애를 가진 개체 또는 장애를 갖지 않지만 장애에 걸릴 위험이 있을 수 있는 개체를 포함한다.
본 발명에서 제공되는 펩티드 제형, 방법 및 그 용도로 예방, 치료 또는 관리 가능한 비제한적인 예시적인 장애 또는 병태는 암, 종양 및 연관 질환 및 장애를 포함한다. 질환과 장애의 비제한적인 예는 포함한다:
특정 실시양태에서, 암 또는 종양은 결장 종양 또는 간 종양이다.
암, 종양 또는 연관 장애의 치료는 그에 부차적인 장애를 완화하거나 없애는 이득을 가질 수 있다. 예시로서, 암 또는 종양을 앓고 있는 개체는 또한 암 또는 종양으로 인하여 우울증 또는 불안을 가질 수 있으며; 따라서 개체의 암 또는 종양의 치료는 또한 간접적으로 우울증 또는 불안을 치료할 수 있다. 그러한 부차적인 장애를 표적으로 하는 본 명세서에 개시된 치료법의 용도 또한 특정 실시양태에서 고려된다.
암, 종양 또는 연관 장애(예를 들어, 상기에 개시한 장애)에 걸릴 위험이 있는 개체는 예를 들어, 그러한 장애에 대한 가족력 또는 유전적 소인을 가질 수 있는 개체 및 그 식이가 그러한 장애의 발생에 기여할 수 있는 개체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 간, 결장, 전립선 또는 폐 암 또는 종양이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 양성이다. 다른 실시양태에서, 암 또는 종양은 악성이다.
특정 실시양태에서, 개체는 FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 걸릴 위험이 있다. 일부 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 간(간세포) 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 간경화 또는 또는 담즙정체이다. 일부 실시양태에서, 간 질환 또는 장애는 만성 간 질환 또는 장애가다. 일부 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 HCC와 같은 암 또는 종양이다. 다른 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 간 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 간경화 또는 담즙정체가 아니다. 일부 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 HCC와 같은 암 또는 종양이 아니다. 일부 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 결장 암 또는 종양이다. 특정 실시양태에서, 결장 암 또는 종양은 결장 선암이다. 일부 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 전립선 암 또는 종양이다. 또 다른 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 폐 암 또는 종양이다. 특정 실시양태에서, 폐 암 또는 종양은 폐 편평세포 암종이다. 일부 실시양태에서, FGF19는 원발성 또는 전이성 암 또는 종양 세포에서 발현된다. 특정 실시양태에서, FGF19-의존성 질환, 장애 또는 병태는 암 발병전이다. 예를 들어, 간경화 및 담즙정체는 때로는 HCC와 같은 간암을 야기하며, 그러한 간 질환 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 고려된다. 특정 실시양태에서, 개체는 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체이다. 일부 실시양태에서, FGF19 변이체의 투여는 개체에서 담즙산 항상성을 유지한다.
본 발명은 또한 치료적으로 효과적인 양의 FGF19 변이체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 FGF19-의존성 암 또는 종양과 같은 암 또는 종양 또는 그의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 투여는 개체에서 암, 종양 또는 그의 증상의 개선을 야기한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 종양 수, 종양 크기 또는 종양 무게의 감소를 야기한다. 또한 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 FGF19 변이체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 FGF19-의존성 암 또는 종양과 같은 암 또는 종양 또는 그의 증상을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여는 개체에서 암, 종양 또는 그의 증상의 예방을 야기한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 종양 수, 종양 크기 또는 종양 무게의 감소를 야기한다. 구체적 실시양태에서, 암 또는 종양은 FGF19-의존성 암 또는 종양이다. 특정 실시양태에서, 암 또는 종양은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 간세포 암종이 아니다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 결장 암 또는 종양이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 전립선 암 또는 종양이다. 특정 실시양태에서, 암 또는 종양은 폐 암 또는 종양이다. 일부 실시양태에서, FGF19 변이체는 서열번호 70에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, FGF19 변이체는 서열번호 70에 개시된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, 개체는 이를 필요로 하는 개체이다.
본 명세서에 개시된 대로, 치료 방법은 개체에서 원하는 결실 또는 결과를 이루기 위해 효과적인 양으로 본 명세서에 개시된 펩티드(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물)를 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 원하는 결실 또는 결과를 야기하는 치료는 개체에서 병태의 하나 이상의 증상의 심각성 또는 빈도를 하락, 감소, 또는 예방하는 것, 예를 들어, 개체의 병태의 개선 또는 "유익한 효과" 또는 "치료 효과"를 포함한다. 따라서, 치료는 장애의 하나 이상의 증상의 심각성 또는 빈도를 하락 또는 감소 또는 예방하거나, 장애를 안정화하거나 진행 또는 악화를 억제할 수 있으며, 일부 경우에는 일시적으로(예를 들어, 1-6, 6-12, 또는 12-24시간 동안), 중기 동안(예를 들어, 1-6, 6-12, 12-24 또는 24-48일 동안) 또는 장기 동안(예를 들어, 1-6, 6-12, 12-24, 24-48주 또는 24-48주 보다 더 오랫동안) 장애를 역전시킬 수 있다. 따라서, 암, 종양 또는 연관 장애의 경우에, 치료는 상기에 개시된 암, 종양 또는 연관 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 강하하거나 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 다양한 방법은 추가로 개체에서 원하는 결실 또는 결과를 이루기에 효과적인 양으로, 본 명세서에 개시된 제제 또는 치료 양식과 같은, 암, 종양 또는 연관 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 하나 이상의 추가 제제 또는 치료 양식을 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
개체의 치료를 위해 사용하기 위한 "효과적인 양" 또는 "충분한 양"은 단일 또는 복수 투여량으로, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 제제, 치료, 프로토콜 또는 치료 요법과 조합되어, 임의의 기간(일시적, 중기 또는 장기)의 검출가능한 반응, 임의의 측정가능하거나 검출가능한 정도의 또는 임의의 기간동안(예를 들어, 차도 또는 치료에 있어서 시간, 일, 개월, 년 동안)의 원하는 결실 또는 객관적이거나 주관적인 이득을 개체에게 제공하는 양을 말한다. 장애의 진행 또는 악화의 감소 또는 억제가 만족스러운 결실로 간주되지만, 그러한 양은 전형적으로 장애, 또는 장애의 하나, 다수 또는 모든 이상 증상, 결과 또는 합병증을 측정가능한 정도로 완화시키는데 효과적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완화하다"는 개체의 장애에서의 개선, 장애의 심각성의 감소, 또는 장애의 진행 또는 악화의 억제(예를 들어, 장애의 안정화)를 의미한다. 상기에 개시된 것과 같은 암, 종양 또는 연관 장애의 경우에, 개선은 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과에서의 강하 또는 감소일 수 있다.
따라서 치료 이득 또는 개선은 장애 또는 질환과 연관된 임의의 하나, 대부분 또는 모든 증상, 합병증, 결과 또는 기저의 원인의 완전한 제거일 필요는 없다. 따라서, 만족스러운 종점은 개체의 병태에서 일시적, 중기 또는 장기의, 증가하는 개선이 있거나, 또는 기간(시간, 일, 주, 개월 등)에 걸쳐 장애 또는 질환의 발생, 빈도, 심각성, 진행 또는 지속 기간의 부분적 감소 또는 하나 이상의 연관된 이상 증상 또는 합병증 또는 결과 또는 기저 원인, 악화 또는 진행의 억제 또는 역전(예를 들어, 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 합병증의 안정화)이 있을 때 이루어진다.
따라서, 단독으로 또는 추가 제제와 조합된 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열에 의해 치료가능한 장애의 경우에, 장애를 완화시키기에 충분한 펩티드(및 선택적으로 추가 제제)의 양은 장애의 타입, 심각성 및 정도 또는 지속 기간, 원하는 치료 효과 또는 결실에 의존할 것이며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 적절한 양은 또한 개별 개체(예를 들어, 개체 내에서의 생체이용률, 성별, 연령 등)에 의존할 것이다. 예를 들어, 개체에서 정상적인 담즙산 항상성의 일시적이거나 부분적인 회복은, 치료로부터의 완전한 자유가 얻어지지 않았더라도, 앞서 개시된 암, 종양 또는 연관 장애를 치료하기 위한 본 명세서에 개시된 펩티드 및 제제의 투여량 또는 빈도를 감소시킬 수 있다. 효과적인 양은 예를 들어, 하나 이상의 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있다.
개체를 치료하기 위한 본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 암, 종양 또는 연관 장애과 같은, 개체에서의 장애의 가능성을 방지하거나 감소시키기 위하여 예방을 위해 적용가능하다. 따라서, 암, 종양 또는 연관 장애를 갖거나 걸릴 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 암, 종양 또는 연관 장애의 치료 또는 예방을 위해 유용한 다른 제제의 투여 또는 적용 이전에, 실질적으로 동시에 또는 그 후에 실시될 수 있고/있거나 다른 형태의 치료법으로 보충될 수 있다. 보충 치료법은 인슐린, 인슐린 민감성 향상제 및 기타 약물 치료와 같은 다른 글루코오스 강하 치료, 식이 변화(낮은 당, 지방 등), 체중 감량 수술(위우회술, 위절제에 의한 위 부피 감소), 위 밴드술, 위 풍선술, 위 소매술 등을 포함한다. 예를 들어, 고혈당 또는 인슐린 저항성 장애를 치료하기 위해 본 발명에서 제공되는 방법 또는 용도는 개체에서 글루코오스를 낮추거나 인슐린 민감성을 증가시키는 약물 또는 다른 약제학적 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 암, 종양 또는 연관 장애를 예방하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 암, 종양 또는 연관 장애를 치료하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 방법 또는 용도는 암, 종양 또는 연관 장애를 관리하기에 효과적인 양의 하나 이상의 변이체 또는 융합물 FGF19 및/또는 FGF21 펩티드 서열을 개체와 접촉시키거나 투여하는 것을 포함한다.
5.7 핵산 분자
본 발명은 또한 서열 목록 (및 PCT 공개 WO 2013/006486호 및 미국 특허 공개 2013/0023474호, 및 PCT 공개 WO 2014/085365호) 또는 표 1에서 열거된 서열의 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산 분자, 및 본 명세서에서 개시된 방법에서 사용되는 펩티드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 따라서, "핵산"은 본 명세서에 개시된 예시된 펩티드 서열을 인코딩하는 것들, 및 예시된 펩티드 서열의 기능적 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태가 담즙산-관련 또는 연관 장애 (예를 들어, PBC)의 치료 또는 예방에서 유용한 적어도 검출가능하거나 측정가능한 활성 또는 기능을 보유하는 한, 이들 기능적 서브서열, 서열 변이체 및 변형 형태를 인코딩하는 것들을 포함한다.
본 명세서에서 유전자, 폴리뉴클레오티드, 뉴클레오티드 서열, 프라이머, 올리고뉴클레오티드 또는 프로브로도 지칭될 수 있는 핵산은 임의의 길이의 천연 또는 변형 퓨린- 및 피리미딘-함유 중합체를 말하며, 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드 또는 혼합 폴리리보-폴리데옥시리보 뉴클레오티드 및 그의 α-아노머 형태를 말한다. 둘 이상의 퓨린- 및 피리미딘-함유 중합체는 전형적으로 포스포에스테르 결합 또는 그의 유사체에 의해 연결된다. 이 용어는 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 비롯한 모든 형태의 핵산을 지칭하기 위해 상호교환되어 사용될 수 있다. 핵산은 단일쇄, 이중, 또는 삼중쇄, 선형 또는 원형일 수 있다. 핵산은 게놈 DNA 및 cDNA를 포함한다. RNA 핵산은 스플라이싱되거나 스플라이싱되지 않은 mRNA, rRNA, tRNA 또는 안티센스일 수 있다. 핵산은 자연 발생, 합성 및 뉴클레오티드 유사체 및 유도체를 포함한다.
유전자 코드의 축퇴성의 결과로서, 본 발명에서 제공되는 핵산 분자는 본 발명에서 제공되는 방법에서 유용한 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산 분자에 대하여 서열 축퇴물을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 예시된(예를 들어, 서열 목록 또는 표 1에 있는) 펩티드 서열의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 펩티드 서열을 인코딩하는 축퇴 핵산 서열이 제공된다. 핵산 서열과 관련하여 사용될 경우, 용어 "상보적"은 언급된 영역이 100% 상보적임, 즉, 미스매치없이 100% 염기 쌍형성을 나타냄을 의미한다.
핵산은 다양한 공지의 표준 클로닝 및 화학적 합성 방법 중 임의의 것을 이용하여 생산될 수 있으며, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 당업자에게 알려진 다른 재조합 기술에 의해 의도적으로 변경될 수 있다. 폴리뉴클레오티드의 순도는 예를 들어, 시퀀싱, 젤 전기영동 및 UV 분광법을 통해 결정될 수 있다.
핵산은 그 안의 핵산의 발현이 본 명세서에서 "발현 카세트"로 불리는 "발현 조절 요소"에 의해 영향을 받거나 조절되는 핵산 구조체 내로 삽입될 수 있다. 용어 "발현 조절 요소"는 핵산 서열에 작동가능하게 연결되어 핵산 서열의 발현을 조절하거나 영향을 주는 하나 이상의 핵산 서열 요소를 말한다. 발현 조절 요소는 적절한 경우, 단백질-인코딩 유전자 앞의 프로모터, 인핸서, 전사 종결자, 유전자 사일런서, 개시 코돈(예를 들어, ATG) 등을 포함할 수 있다.
핵산 서열에 작동가능하게 연결된 발현 조절 요소는 전사 및 적절한 경우, 핵산 서열의 번역을 조절한다. 용어 "작동가능하게 연결된"은 언급된 성분들이 그들의 의도된 방식으로 그들이 기능하도록 허용하는 관계에 있는 병렬을 말한다. 전형적으로, 발현 조절 요소는 유전자의 5' 또는 3' 터미널에서 병렬되지만 또한 인트론성일 수 있다.
발현 조절 요소는 전사를 구성적으로 활성화하거나, 유도성이거나(즉, 활성화를 위해 외부 신호 또는 자극을 요구함), 또는 탈억제성인(즉, 전사를 끄기 위해 신호를 요구함; 신호가 더 이상 존재하지 않을 때, 전사가 활성화되거나 "탈억제됨") 요소를 포함한다. 또한 본 발명에서 제공되는 발현 카세트에는 유전자 발현이 특정 세포 타입 또는 조직에 대해 조절가능하도록 하기에 충분한 조절 요소(즉, 조직-특이적 조절 요소)가 포함된다. 전형적으로, 그러한 요소는 코딩 서열의 상류 또는 하류(즉, 5' 또는 3')에 위치된다. 프로모터는 일반적으로 코딩 서열의 5'에 위치된다. 재조합 DNA 또는 합성 기술에 의해 생산된 프로모터는 본 발명에서 제공되는 폴리뉴클레오티드의 전사를 제공하기 위해 이용될 수 있다. "프로모터"는 전형적으로 전사를 지시하기에 충분한 최소의 서열 요소를 의미한다.
핵산은 숙주 세포 내로의 형질전환 및 후속 발현 및/또는 유전자 조작을 위해 플라스미드 내로 삽입될 수 있다. 플라스미드는 숙주 세포에서 안정하게 증식될 수 있는 핵산이며; 플라스미드는 선택적으로 핵산의 발현을 구동시키기 위해 발현 조절 요소를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 벡터는 플라스미드와 동의어이다. 플라스미드와 벡터는 일반적으로 적어도 세포에서의 증식을 위한 복제 기원 및 프로모터를 함유한다. 플라스미드와 벡터는 또한 숙주 세포에서의 발현을 위한 발현 조절 요소를 포함할 수 있으며, 따라서 예를 들어, 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산의 발현 및/또는 유전자 조작, 숙주 세포 및 유기체에서의 펩티드 서열의 발현, 또는 펩티드 서열의 생산을 위해 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "트랜스유전자"는 인위적으로 세포 또는 유기체 내로 도입된 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예를 들어, 트랜스유전자를 가진 세포에서, 트랜스유전자는 세포의 유전자 조작 또는 "형질전환"에 의해 도입되었다. 트랜스유전자가 도입된 세포 또는 그 후손은 "형질전환된 세포" 또는 "형질전환체"로 불린다. 전형적으로, 트랜스유전자는 형질전환체의 후손내에 포함되거나 또는 세포로부터 발달하는 유기체의 일부가 된다. 트랜스유전자는 염색체 DNA내로 삽입되거나 자기-복제 플라스미드, YAC, 미니염색체 등으로서 유지될 수 있다.
세균 시스템 프로모터는 T7 및 유도성 프로모터, 예를 들어, 박테리오파아지 λ의 pL, plac, ptrp, ptac (ptrp-lac 하이브리드 프로모터) 및 테트라사이클린-반응성 프로모터를 포함한다. 곤충 세포 시스템 프로모터는 구성적 또는 유도성 프로모터(예를 들어, 엑디손)을 포함한다. 포유동물 세포 구성적 프로모터는 SV40, RSV, 소 파필로마 바이러스(BPV) 및 기타 바이러스 프로모터, 또는 포유동물 세포의 게놈으로부터 (예를 들어, 메탈로티오네인 IIA 프로모터; 열충격 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터(예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 유도성 마우스 유방 종양 바이러스 장 터미널 반복물) 유래된 유도성 프로모터를 포함한다. 대안적으로, 레트로바이러스 게놈이 적절한 숙주 세포에서의 펩티드 서열의 도입과 발현 지시를 위해 유전적으로 변형될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 방법과 용도는 생체내 전달을 포함하므로, 발현 시스템은 추가로 생체내 사용을 위해 설계된 벡터를 포함한다. 구체적인 비제한적인 예는 아데노바이러스 벡터(미국 특허 5,700,470호 및 5,731,172호), 아데노-연관 벡터(미국 특허 5,604,090호), 단순포진 바이러스 벡터(미국 특허 5,501,979호), 레트로바이러스 벡터(미국 특허 5,624,820호, 5,693,508호 및 5,674,703호), BPV 벡터(미국 특허 5,719,054호), CMV 벡터(미국 특허 5,561,063호) 및 파보바이러스, 로타바이러스, 노르워크(Norwalk) 바이러스 및 렌티바이러스 벡터(예를 들어, 미국 특허 6,013,516호 참고)를 포함한다. 벡터는 줄기 세포(Croyle et al., Gene Ther. 5:645 (1998); S.J. Henning, Adv. Drug Deliv. Rev. 17:341 (1997), 미국 특허 5,821,235호 및 6,110,456호)를 비롯한 장관 세포에 유전자를 전달하는 것들을 포함한다. 이들 벡터 중 다수는 인간 연구에 대해 허가되었다.
효모 벡터는 구성적 및 유도성 프로모터(예를 들어, Ausubel et al., In: Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Ch. 13, ed., Greene Publish. Assoc. & Wiley Interscience, 1988; Grant et al. Methods in Enzymology, 153:516 (1987), eds. Wu & Grossman; Bitter Methods in Enzymology, 152:673 (1987), eds. Berger & Kimmel, Acad. Press, N.Y.; 및 Strathern et al., The Molecular Biology of the Yeast Saccharomyces (1982) eds. Cold Spring Harbor Press, Vols. I and II 참고)를 포함한다. ADH 또는 LEU2와 같은 구성적 효모 프로모터 또는 GAL과 같은 유도성 프로모터가 사용될 수 있다(R. Rothstein In: DNA Cloning, A Practical Approach, Vol.11, Ch. 3, ed. D.M. Glover, IRL Press, Wash., D.C., 1986). 예를 들어, 상동성 재조합을 통해, 효모 염색체 내로의 외래 핵산 서열의 통합을 촉진하는 벡터가 본 기술분야에 알려져 있다. 효모 인공 염색체(YAC)는 삽입된 폴리뉴클레오티드가 보다 통상적인 벡터에 사용하기에는 너무 큰 경우(예를 들어, 약 12 Kb 초과)에 전형적으로 사용된다.
발현 벡터는 또한 선별 압력에 대한 저항성을 부여하는 선별 마커 또는 동정가능한 마커(예를 들어, 베타-갈락토시다제)를 함유할 있으며, 이에 의해 벡터를 가진 세포가 선별되고, 성장되고 증식되도록 한다. 대안적으로, 선별 마커는 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산을 함유한 제1 벡터와 함께 숙주 세포 내로 동시-형질감염되는 제2 벡터상에 있을 수 있다. 선별 시스템은 각각 tk-, hgprt_ 또는 aprt_ 세포에서 이용될 수 있는, 단순포진 바이러스 티미딘 키나제 유전자(Wigler et al., Cell 11:223 (1977)), 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 유전자(Szybalska et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:2026 (1962)), 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Lowy et al., Cell 22:817 (1980)) 유전자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가적으로, 항대사물 저항성은 메토트렉세이트에 대한 저항성을 부여하는 dhfr(O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527 (1981)); 미코페놀산에 대한 저항성을 부여하는 gpt 유전자(Mulligan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981)); 아미노글리코시드 G-418에 대한 저항성을 부여하는 네오마이신 유전자(Colberre-Garapin et al., J. Mol. Biol. 150:1(1981)); 퓨로마이신; 및 하이그로마이신에 대한 저항성을 부여하는 하이그로마이신 유전자(Santerre et al., Gene 30:147 (1984))에 대한 선별의 기초로서 사용될 수 있다. 추가의 선별 유전자는 세포가 트립토판 대신 인돌을 이용하도록 하는 trpB; 세포가 히스티딘 대신 히스티놀을 이용하도록 하는 hisD(Hartman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8047 (1988)); 및 오르니틴 데카르복실라제 억제제, 2-(다이플루오로메틸)-DL-오르니틴 DFMO에 대한 저항성을 부여하는 ODC(오르니틴 데카르복실라제)(McConlogue (1987) In: Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory)를 포함한다.
5.8 세포주 및 동물 모델
특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 개시된 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물을 생산하는 형질전환된 세포(들)(시험관내, 생체외 및 생체내) 및 숙주 세포를 제공하며, FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물의 발현은 FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 융합물을 인코딩하는 핵산에 의해 부여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "형질전환된" 또는 "숙주" 세포는 인코딩된 펩티드 서열의 발현을 위해 증식 및/또는 전사될 수 있는 핵산이 도입된 세포이다. 이 용어는 또한 숙주 세포의 임의의 후손 또는 서브클론을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 발현하는 형질전환된 및 숙주 세포는 전형적으로 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 형질전환된 또는 숙주 세포는 원핵 세포이다. 다른 구체적인 실시양태에서, 형질전환된 또는 숙주 세포는 진핵 세포이다. 다양한 양태에서, 진핵 세포는 효모 또는 포유동물(예를 들어, 인간, 영장류 등) 세포이다.
형질전환된 및 숙주 세포는 세균 및 효모와 같은 미생물; 및 식물, 곤충 및 포유동물 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 재조합 박테리오파아지 핵산, 플라스미드 핵산 또는 코스미드 핵산 발현 벡터로 형질전환된 세균; 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 및 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스)로 감염된 동물 세포 시스템, 또는 일시적이거나 안정한 증식 또는 발현을 위해 조작된 형질전환된 동물 세포 시스템이 있다.
유전자 치료법 용도 및 방법의 경우, 형질전환된 세포는 개체내에 있을 수 있다. 개체 내의 세포는 본 명세서에 개시된 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산으로 생체내에서 형질전환될 수 있다. 대안적으로, 세포는 트랜스유전자 또는 폴리뉴클레오티드로 시험관내에서 형질전환된 후, 치료를 위해 개체의 조직 내로 이식될 수 있다. 대안적으로, 일차 세포 단리물 또는 확립된 세포주가, FGF19의 전부 또는 일부를 포함하는 또는 FGF21의 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 펩티드 서열과 같은, FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 그의 융합물/키메라 서열(또는 변이체)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 트랜스유전자로 형질전환된 후, 선택적으로 개체의 조직 내로 이식될 수 있다.
특히 생체내에서의 발현을 위한, 펩티드 서열의 발현을 위한 비제한적인 표적 세포는 췌장 세포(소도 세포), 근육 세포, 점막 세포 및 내분비 세포를 포함한다. 그러한 내분비 세포는 FGF19의 전부 또는 일부를 포함하는 또는 FGF21의 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 펩티드 서열과 같은, FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 그의 융합물/키메라 서열(또는 변이체)의 유도성 생산(분비)을 제공할 수 있다. 형질전환하기 위한 추가 세포는 줄기 세포 또는 기타 다능성 또는 전능성 세포, 예를 들어, 다양한 췌장 세포(소도 세포), 근육 세포, 점막 세포 및 내분비 세포로 분화하는 전구 세포를 포함한다. 줄기 세포 표적화는 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열의 더 장기적인 발현을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 세포와 관련하여 사용될 경우, 용어 "배양된"은 세포가 시험관내에서 성장됨을 의미한다. 그러한 세포의 구체적인 예는 개체로부터 단리되고, 조직 배양에서 성장되거나 조직 배양에서의 성장을 위해 적응된 세포이다. 다른 예는 시험관내에서 유전적으로 조작되고, 동일하거나 상이한 개체내로 다시 이식된 세포이다.
세포와 관련하여 사용될 경우, 용어 "단리된"은 세포의 자연 발생 생체내 환경으로부터 분리된 세포를 의미한다. "배양된" 및 "단리된" 세포는 유전적으로 형질전환되는 것과 같이, 인간의 손에 의해 조작될 수 있다. 이들 용어는 세포 분열 동안 발생하는 돌연변이로 인해 부모 세포와 동일하지 않을 수 있는 후손 세포를 비롯한, 세포의 임의의 후손을 포함한다. 이 용어들은 전체 인간을 포함하지 않는다.
본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산은 전체 유기체의 세포내로 안정한 발현을 위해 도입될 수 있다. 비인간 트랜스제닉 동물을 비롯한 그러한 유기체는 전체 동물에서 펩티드 발현의 효과 및 치료 이득을 연구하는데 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 대로, FGF19의 전부 또는 일부를 포함하는 또는 FGF21의 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 펩티드 서열과 같은, FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 그의 융합물/키메라 서열(또는 변이체)의 마우스에서의 생산이다.
특정 질환(예를 들어, 당뇨병, 퇴행성 장애, 암 등)에 걸리거나 걸리기 쉬운 마우스 품종은 또한 질환-민감성 마우스에서 치료 단백질 발현의 효과를 연구하기 위하여 본 명세서에 개시된 치료 단백질을 도입하는데 유용하다. 스트렙토조토신(STZ)-유도 당뇨(STZ) 마우스와 같은, 특정 질환 또는 생리학적 병태에 민감한 트랜스제닉 및 유전적 동물 모델은 본 명세서에 개시된 FGF19의 전부 또는 일부를 포함하는 또는 FGF21의 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 펩티드 서열과 같은, FGF19 및/또는 FGF21의 변이체, 그의 융합물/키메라 서열(또는 변이체)를 발현하기 위한 적절한 표적이다. 따라서, 특정 실시양태에서, FGF19의 전부 또는 일부를 포함하는 또는 FGF21의 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 펩티드 서열과 같은, FGF19 및/또는 FGF21의 변이체 또는 그의 융합물/키메라 서열(또는 변이체)를 생산하는 비인간 트랜스제닉 동물이 제공되며, 그 생산은 동물에서 자연 발생적인 것이 아니며 동물의 체세포 또는 생식 세포에 존재하는 트랜스유전자에 의해 부여된다.
용어 "트랜스제닉 동물"은 그 체세포 또는 생식 계통 세포가 미세주입 또는 재조합 바이러스의 감염에 의해서와 같은, 세포이하 수준에서의 의도적인 유전자 조작에 의해 직접 또는 간접적으로 수용된 유전적 정보를 보유하는 동물을 말한다. 용어 "트랜스제닉"은 추가로 본 명세서에 개시된 대로 유전자 조작된 트랜스제닉 동물로부터 수득한 세포 또는 조직(즉, "트랜스제닉 세포", "트랜스제닉 조직")을 포함한다. 본 맥락에서, "트랜스제닉 동물"은 전통적인 교잡육종 또는 체외 수정에 의해 생산된 동물을 포함하지 않으며, 오히려 하나 이상의 세포가 핵산 분자를 수용한 동물을 나타낸다. 본 발명에서 제공되는 트랜스제닉 동물은 트랜스유전자에 대하여 이형접합성 또는 동형접합성일 수 있다. 마우스, 양, 돼지 및 개구리를 비롯한 트랜스제닉 동물을 생산하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며(예를 들어, 미국 특허 5,721,367호, 5,695,977호, 5,650,298호 및 5,614,396호 참고) 따라서 추가로 포함된다.
펩티드 서열, 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산, 벡터 및 펩티드 서열을 발현하는 형질전환된 숙주 세포는 단리된 형태 및 정제된 형태를 포함한다. 본 발명에서 제공되는 조성물의 수식어로서 사용될 경우, 용어 "단리된"은 조성물이 환경 내의 하나 이상의 성분으로부터, 실질적으로, 완전히, 또는 적어도 부분적으로 분리됨을 의미한다. 일반적으로, 자연에 존재하는 조성물은 단리될 경우, 그들이 정상적으로 자연에서 연관되는 하나 이상의 물질, 예를 들어, 하나 이상의 단백질, 핵산, 지질, 탄수화물 또는 세포막이 실질적으로 없다. 용어 "단리된"은 조성물의 대안적인 물리적 형태, 예를 들어, 변이체, 변형 또는 유도체 형태, 융합물 및 키메라, 다량체/올리고머 등, 또는 숙주 세포에서 발현된 형태를 배제하지 않는다. 용어 "단리된"은 또한 그안에 배합물이 있는 형태 (예를 들어, 약제학적 조성물, 배합 조성물 등)를 배제하지 않으며, 그 중 임의의 하나는 인간의 손에 의해 생산된다. "분리된" 조성물은 또한 오염물 또는 원치않는 물질 또는 재료와 같은 하나 이상의 다른 물질의 일부, 상당한 수, 또는 대부분 또는 전부가 없을 경우, "정제된" 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 펩티드 서열, 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산 등의 수식어로 사용될 경우, 용어 "재조합"은 조성물이 일반적으로 자연에서 발생하지 않는 방식으로(예를 들어, 시험관내) 조작되었음(즉, 변형되었음)을 의미한다. 재조합 펩티드의 구체적인 예는 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열이 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산으로 형질감염된 세포에 의해 발현되는 경우일 것이다. 재조합 핵산의 구체적인 예는 유전자가 정상적으로 유기체의 게놈 내에서 인접하는 5', 3' 또는 인트론 영역이 있거나 없이, 플라스미드 내에 클로닝된 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산(예를 들어, 게놈 또는 cDNA)일 것이다. 재조합 펩티드 또는 핵산의 다른 예는 FGF19의 일부 및 FGF21의 일부를 포함하는 키메라 펩티드 서열과 같은 하이브리드 또는 융합 서열이다.
본 발명에서 제공되는 방법에 따라, 예시된 펩티드 서열(표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열 및 표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라 포함)의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열의 조성물 및 혼합물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 혼합물은 하나 이상의 펩티드 서열 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 혼합물은 하나 이상의 펩티드 서열 및 담즙산 항상성 조절 또는 항-당뇨, 또는 글루코오스 강하, 약물 또는 치료 제제와 같은 부가 약물 또는 치료 제제를 포함한다. 담즙산 항상성 조절제 또는 담즙산-관련 또는 연관 장애를 위한 치료, 또는 항-당뇨 또는 글루코오스 강하 약물 또는 치료 제제 중 하나 이상과, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 내의 하나 이상의 펩티드 서열의 조합 또한 제공된다. 담즙산 항상성 조절제 또는 담즙산-관련 장애 치료, 또는 글루코오스 강하 약물 또는 치료 제제와 같은 다른 약물 또는 제제와 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열의 그러한 조합은 예를 들어, 개체의 치료를 위한, 본 발명에서 제공되는 방법과 용도에 따라 유용하다.
조합은 또한 폴리에스테르, 탄수화물, 폴리아민 산, 하이드로젤, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 프로타민 설페이트 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체와 같은 중합체 물질 또는 입자 내로의 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열 또는 핵산의 통합; 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면중합에 의해, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해, 제조된 마이크로캡슐 내의 포획; 예를 들어, 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포좀을 비롯한, 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미소구체, 비드 및 지질계 시스템(예를 들어, N-지방 아실기, 예를 들어, N-라우로일, N-올레오일, 지방 아민, 예를 들어, 도데실 아민, 올레오일 아민 등, 미국 특허 6,638,513호 참고)과 같은 콜로이드 약물 전달 및 분산 시스템 내의 통합을 포함한다.
본 명세서에 개시된 예시된 펩티드 서열(표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19 및 FGF21 변이체 및 서브서열 및 표 1 및 서열 목록에 열거된 FGF19/FGF21 융합물 및 키메라 포함)의 서브서열, 변이체 및 변형 형태를 비롯한 본 발명에서 제공되는 펩티드는 글루코오스 대사를 조절하고 혈액으로부터 근육, 간 및 지방과 같은 핵심 대사 기관으로의 글루코오스의 수송을 촉진하기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 펩티드 서열은 글루코오스 내성을 회복하고/하거나 정상 글루코오스 항상성을 개선하거나 제공하기 위하여 충분하거나 효과적인 양으로 생산될 수 있다.
5.9
키트
본 발명은 또한 적절한 포장 재료내에 포장된, 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 하나 이상의 추가 제제, 또는 전술한 것을 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능하거나, 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제, 및 선택적으로 추가로 조합된, 상기에 개시된 것들과 구별되는 하나 이상의 치료 제제, 그의 조성물 및 약제학적 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 키트를 제공한다. 키트는 성분의 설명 또는 그 안의 성분의 시험관내, 생체내 또는 생체외 사용을 위한 설명서를 포함하는 표지 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 예시적인 설명서는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 설명서를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 본 발명에서 제공되는 담즙산-관련 또는 연관 장애가다. 다른 구체적인 실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 장애 또는 연관 병태이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암 또는 종양이다.
용어 "포장 재료"는 키트의 성분을 수용하는 물리적 구조를 말한다. 포장 재료는 성분을 멸균되게 유지할 수 있으며, 그러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 물질(예를 들어, 종이, 골판, 유리, 플라스틱, 호일, 앰플, 유리병, 튜브 등)로 만들어질 수 있다.
본 발명에서 제공되는 키트는 표지 또는 삽입물을 포함할 수 있다. 표지 또는 삽입물은 성분, 키트 또는 포장 재료(예를 들어, 상자)에 별도이거나 고정된, 또는 예를 들어, 키트 성분을 함유한 앰플, 튜브 또는 유리병에 부착된, "인쇄된 물건", 예를 들어, 종이 또는 판지를 포함한다. 표지 또는 삽입물은 추가로 디스크(예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프와 같은 광디스크, 또는 RAM 및 ROM과 같은 전기 저장 매체 또는 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리 타입 카드와 같은 이들의 하이브리드와 같은 컴퓨터 판독가능 매체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 설명서는 본 발명에서 제공되는 방법을 나열한다.
표지 또는 삽입물은 다른 것 중에서도, 그안의 하나 이상의 성분의 확인 정보, 투약 파라미터, 및/또는 작용 기전, 약동학 및 약력학을 비롯한 활성 성분(들)의 임상 약리학에 대한 정보를 포함할 수 있다. 표지 또는 삽입물은 제조사 정보, 로트 번호, 제조사 위치 및 일자를 확인하는 정보를 포함할 수 있다.
표지 또는 삽입물은 키트 성분이 사용될 수 있는 병태, 장애, 질환 또는 증상에 대한 정보를 포함할 수 있다. 표지 또는 삽입물은 방법, 치료 프로토콜 또는 치료 요법에서 키트 성분 중 하나 이상을 이용하기 위한 의사 또는 개체를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 투여량, 빈도 또는 기간, 및 본 명세서에 개시된 방법, 치료 프로토콜 또는 치료 요법 중 임의의 것을 실시하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 예시적인 설명서는 본 명세서에 개시된 펩티드 서열의 사용 또는 치료 및/또는 담즙산-관련 또는 연관 장애, 또는 담즙산 항상성의 장애를 치료하는데 유용한 추가의 제제 또는 치료 양식의 사용을 위한 설명을 포함한다. 따라서, 본 발명에서 제공되는 키트는 추가로 치료 방법 및 용도를 비롯한, 본 발명에서 제공되는 방법과 용도 중 임의의 것을 실시하기 위한 표지 또는 설명서를 포함할 수 있다.
표지 또는 삽입물은 예방 또는 치료 효과와 같은, 성분이 제공할 수 있는 임의의 이득에 대한 정보를 포함할 수 있다. 표지 또는 삽입물은 특정 조성물을 사용하는 것이 적절하지 않을 상황에 관한 개체 또는 의사에게의 경고와 같은, 잠재적인 부작용에 대한 정보를 포함할 수 있다. 부작용은 또한 개체가 조성물과 양립할 수 없는 하나 이상의 다른 의약을 섭취했거나, 섭취할 예정이거나, 현재 섭취하고 있을 경우에, 또는 개체가 조성물과 양립할 수 없는 다른 치료 프로토콜 또는 치료 요법을 받았거나 받을 예정이거나 현재 받고 있는 경우에 일어날 수 있으며, 따라서, 설명서는 그러한 배합금기에 관한 정보를 포함할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 키트는 추가로 다른 성분을 포함할 수 있다. 키트의 각 성분은 개별 용기내에 동봉될 수 있으며 모든 다양한 용기가 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 냉장 보관을 위해 설계된다. 본 발명에서 제공되는 키트는 추가로 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열을 함유하거나 펩티드 서열을 인코딩하는 핵산을 함유하도록 설계될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 키트는 또한 별도로 또는 본 발명에서 제공되는 펩티드 서열과 조합하여, 본 발명에서 제공되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 하나 이상의 추가 제제를 함유하도록 설계될 수 있다. 키트 내의 임의의 세포는 사용준비가 될 때까지 적절한 보관 조건하에서 유지될 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 개시된 것과 유사하거나 동등한 방법과 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법과 물질이 본 명세서에 개시된다.
상충되는 경우에는, 정의를 비롯한 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 맥락이 명확하게 다르게 나타내지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "펩티드 서열" 또는 "치료"에 대한 언급은 복수의 그러한 서열, 치료 등을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하기 위하여 작성될 수 있음이 추가로 주목된다. 따라서, 이 진술은 청구항 요소의 나열과 관련하여 "단독으로", "~만" 등과 같은 그러한 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적" 한정의 사용을 위한 선행 기초로서 작용하고자 하는 것이다.
값의 범위가 제공될 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의, 맥락이 달리 나타내지 않으면 하한의 단위의 1/10까지의, 각각의 사이에 오는 값 및 그 명시 범위 내의 임의의 다른 명시되거나 사이에 오는 값이 본 발명 이내에 포함됨이 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 명시된 범위에서의 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로, 본 발명 이내에 포함된다. 명시된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위 또한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수치 값은 종종 본 문서 전체에 걸쳐 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 사용은 단지 편의성과 간결성을 위해서이며 맥락이 명확하게 달리 나타내지 않으면 본 발명의 범위에 대한 융통성없는 제한으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 맥락이 명확하게 달리 나타내지 않으면, 범위의 사용은 명백하게 모든 가능한 하위범위, 그 범위 이내의 모든 개별 수치 값, 및 그러한 범위 이내의 정수 및 범위 이내의 값 또는 정수의 분수를 포함하는 모든 수치 값 또는 수치 범위를 포함한다. 이러한 해석은 범위의 넓이에 관계없이 그리고 본 특허 문서 전체에 걸쳐 모든 맥락에서 적용된다. 따라서, 예를 들어, 90-100%의 범위에 대한 언급은 91-99%, 92-98%, 93-95%, 91-98%, 91-97%, 91-96%, 91-95%, 91-94%, 91-93%, 등을 포함한다. 90-100%의 범위에 대한 언급은 또한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 등 및 91.1%, 91.2%, 91.3%, 91.4%, 91.5%, 등, 92.1%, 92.2%, 92.3%, 92.4%, 92.5%, 등을 포함한다. 추가로, 1-3, 3-5, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150, 150-160, 160-170, 170-180, 180-190, 190-200, 200-225, 225-250의 범위에 대한 언급은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 등을 포함한다. 추가 예에서, 25-250, 250-500, 500-1000, 1000-2500, 2500-5000, 5000-25,000, 또는 5000-50,000의 범위에 대한 언급은 그러한 값 이내 또는 그러한 값을 포함하는 임의의 수치값 또는 범위, 예를 들어, 25, 26, 27, 28, 29...250, 251, 252, 253, 254....500, 501, 502, 503, 504..., 등을 포함한다. 일련의 범위의 사용은 다른 범위를 제공하기 위한 상한 범위와 하한 범위의 조합을 포함한다. 이러한 해석은 범위의 넓이에 관계없이 그리고 본 특허 문서 전체에 걸쳐 모든 맥락에서 적용된다. 따라서, 예를 들어, 5-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-75, 75-100, 100-150과 같은 일련의 범위에 대한 언급은 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-75, 5-100, 5-150, 및 10-30, 10-40, 10-50, 10-75, 10-100, 10-150, 및 20-40, 20-50, 20-75, 20-100, 20-150, 등과 같은 범위를 포함한다.
간결성 때문에, 특정 약자가 본 명세서에서 사용된다. 일 예는 아미노산 잔기를 나타내기 위한 1문자 약자이다. 아미노산 및 그들의 상응하는 3문자 및 1문자 약자는 다음과 같다:
본 발명은 일반적으로 많은 실시양태를 개시하기 위하여 긍정적 언어를 이용하여 본 명세서에서 개시된다. 본 발명은 또한 물질 또는 재료, 방법 단계 및 조건, 프로토콜, 절차, 에세이 또는 분석과 같은, 특정 청구대상이 전체적으로 또는 부분적으로 배제되는 실시양태를 구체적으로 포함한다. 따라서, 비록 본 발명이 일반적으로 본 명세서에서 본 발명이 포함하지 않는 것에 관하여 표현되지 않더라도, 그럼에도 불구하고 본 발명에서 명시적으로 포함되지 않는 양태가 본 명세서에 개시된다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자에게 알려진 최상의 양태를 비롯한 본 발명의 구체적 실시양태가 본 명세서에서 개시된다. 전술한 설명을 읽으면, 개시된 실시양태의 변형이 본 기술분야에서 일하는 개인에게 명백해질 수 있으며, 당업자는 적절한 그러한 변형을 이용할 수 있음이 예상된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 개시된 것과 다르게 실시될 수 있으며, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 대로 첨부된 청구범위에 나열된 청구대상의 모든 변형과 등가물을 포함하는 것이 의도된다. 더욱이, 그의 모든 가능한 변형의 상술한 요소의 임의의 조합이 본 명세서에 달리 표시되거나 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않으면, 본 발명에 의해 포함된다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌, 특허 출원, 수탁 번호 및 다른 참고문헌은 각 개별 문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 통합된다. 본 명세서에서 토의된 문헌은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시내용이 단독으로 제공된다. 본 명세서의 어느 것도 본 발명이 이전의 발명때문에 그러한 문헌을 선행할 권리가 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 문헌의 일자는 독립적으로 확인할 필요가 있을 수도 있는 실제 공개 일자와 상이할 수 있다.
본 발명의 많은 실시양태가 개시되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 실험 섹션에서의 설명은 청구범위에 개시된 본 발명의 범위를 예시하는 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
6.
실험
하기는 연구에서 사용된 다양한 방법과 재료의 설명이며, 당업자에게 본 발명을 어떻게 만들고 사용하는지에 대한 완전한 개시와 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 것을 의도하거나 하기의 실험이 수행되었으며 수행될 수 있는 모든 실험임을 나타내고자 하는 것이 아니다. 현재형 시제로 기재된 예시적인 설명은 반드시 수행된 것은 아니며 그 설명은 본 발명의 교시와 연관된 데이터 등을 생성하기 위하여 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도 등)에 대하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나 일부 실험 오차 및 편차가 설명되어야 한다.
달리 나타내지 않으면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도(℃)이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다. 하기를 비롯한 표준 약자가 사용된다: bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스; s 또는 sec = 초; min = 분; h 또는 hr = 시간; aa = 아미노산(들); kb = 킬로베이스; nt = 뉴클레오티드(들); pg = 피코그램; ng = 나노그램; ㎍ = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g =그램; kg = 킬로그램; pl 또는 pL = 피코리터; dl 또는 dL = 데시리터; ㎕ 또는 μL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달톤; i.m. = 근육내(로); i.p. = 복강내(로); SC 또는 SQ = 피하(로); QD = 매일; BID = 하루 두 번; QW = 매주; TIW = 일주일에 세 번; QM = 매월; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 포스페이트-완충 염수; PCR = 중합효소 연쇄 반응; NHS = N-하이드록시석신이미드; HSA = 인간 혈청 알부민; BSA = 소 혈청 알부민; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium); GC = 게놈 카피; EDTA = 에틸렌다이아민테트라아세트산.
6.1
실시예
1 - M70의 액체 제형
액체 제형 설계가 하기에 제공된다.
6.2
실시예
2 - 안정성/제형 연구 설계
모든 안정성 연구는 0 내지 24주의 기간 동안 1 mg/mL 및 10 mg/ml의 단백질 농도와 300 Osmol/L의 삼투압으로 수행하였다.
유리병 내의 부피는 0주, 1주, 2주, 4주, 3개월 및 6개월의 시점에서 -80℃; 2-8℃, 및 37℃ 온도에서 0.5-1 mL/유리병이었다.
M70은 A280 (MW=21320, E=16180)에 기초하여 10+ mg/mL로 농축시켰다. 농축된 스톡을 1xPBS로 1 mg/mL 또는 10 mg/mL로 희석하고, TWEEN-20 (0.01% v/v)을 투석 단계 전에 첨가하였다.
이들 연구를 위해 사용된 트레할로스는 Cat. No. BP26871(피셔(Fisher))이었다.
이들 연구를 위해 사용된 트레할로스는 Cat. No. BP26871(피셔(Fisher))이었다.
트리스 pH 온도 의존성 또한 기록되었다:
10 KMWCO를 가진 슬라이드-A-라이저(Slide-A-Lyzer)® 카세트를 이용하여 각 버퍼 내로 샘플을 투석시켰다. 먼지를 제거하기 위하여 모든 유리병을 공기로 세정하고, 멸균성을 확보하기 위하여 121℃에서 2시간 동안 건조 사이클에서 오토클레이브하였다. 샘플을 흄후드에서 0.22μM 필터를 통해 멸균 여과시켰다. 안정성을 확보하기 위하여 조직 배양 흄후드에서 유리병 충전을 수행하였다.
총 60 조건을 시점 마다 시험하였다. 유리병 넘버링을 본 발명에서 제공되는 실시예 전체에 걸쳐 사용한다.
M70이 있거나 없이, 버퍼의 삼투압계 값 또한 20 μL 공칭 주입 부피로, 어드밴스드 인스트루먼츠(Advanced Instruments) 3300 기계에서 결정하였다:
이어서 0, 1, 2, 4 주에 모든 샘플에서 육안 탁도 평가를 수행하였다. 튜브 바닥에 있는 임의의 침전물을 재현탁시키기 위하여 샘플을 볼텍싱하였다. 이용된 스코링 체계는 다음과 같았다: 0 - 투명; 1 - 약간 흐림; 2 - 약간 탁함; 3 - 탁함; 4 - 매우 탁함; 및 5 - 극도로 탁함.
A340/A280 측정을 4주에 수행하였으며(나노드롭; 1 mm 경로길이), 각 샘플은 각각의 제형 버퍼를 블랭크(blank)로 하였다.
육안 탁도에 대한 분석은 4주에 37℃에서 샘플을 위해 수행하였다. 1 mg/mL의 단백질 농도를 가진 샘플의 육안 관찰에 대한 결과는 도 1에 도시된다. 10 mg/mL의 단백질 농도를 가진 샘플의 육안 관찰에 대한 결과는 도 2에 도시된다.
연구는 -80℃ 및 4℃에서 그리고 임의의 시점에서의 샘플에서 어느 조건에 대해서도 가시적인 침전물 또는 응집물의 증거를 나타내지 않았다. 가변적 응집이 37℃에서 샘플에 대해 기록되었으며(데이터 도시 안함), 이는 pH 및 단백질 용량-의존성이었다.
트레할로스는 트리스-함유 버퍼에서 NaCl에 비하여 우수한 긴장성 개질제인 것으로 주목되었다. 사실상, 8.2% 트레할로스를 가진 20 mM 트리스(pH 8.5)(버퍼 7) 또는 140 mM NaCl(버퍼 10) 사이에서 37℃에서의 응집 상태에서의 유의한 차이가 관찰되었다.
버퍼 7(20 mM 트리스, 8.2% 트레할로스, 0.01% TWEEN-20)은 어떤 조건, 농도 또는 시점에서도 가시적인 침전물의 증거가 없는 유일한 제형 버퍼였으며, 따라서 추가 연구에서의 사용을 위해 선택되었다.
6.3 실시예 3. SEC-HPLC 분석
하기 조건하에서, A280/A340 (비 ≤ 0.07) 및 육안 관찰(가시적 침전물 없음)에 기초하여 침전이 없는 샘플에서 HPLC 분석을 수행하였다:
하드웨어 - HPLC 1200 시리즈
이동상 - 5% 에탄올 중의 1xPBS(v/v)
유속 - 1mL/min
샘플 런 타임(run time) - 15 min/run
컬럼 - 토소(Tosoh) TSKgel3000
온도 - 25℃
주입 부피(들) - 1 mg/mL 샘플을 위해 20 μL(20 ㎍ 로드); 또는
10 mg/mL 샘플을 위해 2 μL(20 ㎍ 로드).
후속 주입에 대한 최소의 샘플 잔재를 보장하기 위하여 매 주입 사이에 PBS 블랭크 런을 수행하였다. 각 시점(t = 1, 2 및 4주)에 대해 시간=0 총 AUC에 기초한 회수 퍼센트(%) 또한 포함시켰다.
다양한 버퍼 내의 1 mg/mL에 대한 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기초한 HPLC 분석을 위한 데이터가 도 3에 나타나며; 도 4는 1 mg/mL에서 버퍼 7을 위한 A210에서의 흡광도의 SEC AUC에 기초한 HPLC 분석을 위한 데이터를 보여준다. 동일한 데이터가 각각 도 5 및 도 6에서 10 mg/mL 샘플에 대해 나타난다.
결과는 총 AUC에 기초한 회수 퍼센트(%)가 모든 분석된 샘플에 대해 92% 보다 높았음을 나타냈으며, 이는 후속하여 직교방법(AUCSV)에 의해 확인되었다(데이터 도시 안함). 버퍼 7은 또한 37℃에서 이량체/응집물 형성 퍼센트에서의 시간-의존적 증가를 입증하였다. 전체적인 경향은 pH가 높을수록, 액체 제형 내의 시간에 따른 이량체 및 MW 응집물의 성향이 높아짐을 제안한다. 또한, M70만의 농도가 증가하면 액체 제형에서 4℃에서 시간에 따른 이량체 및 더 높은 MW 응집물에 대한 성향에 대해 최소의 효과를 가졌다.
6.4
실시예
4. SDS-PAGE 젤 분석
A280/A340 및 육안 검사에 기초하여 침전의 증거가 없는 샘플(버퍼 1-10)에서 하기 조건하에서 SDS-PAGE 젤 분석을 수행하였다:
하드웨어 - 노벡스(Novex) 4-20% 트리스-글리신 젤
샘플 처리 버퍼 - 라멜리(Lamelli) 3x 러닝 버퍼 ±100 mM DTT.
샘플을 1X 라멜리 러닝 버퍼에서 0.1 ㎍/㎕로 희석하였다. 샘플을 5분 동안 95℃에서 원심분리한 후, 젤 상에 10 μL/레인(총 1㎍)으로 로딩하였다. t=0 기준 표준을 또한 이용하였다. 완료 후, 젤을 30분 동안 1% 아세트산(v/v)에서 고정하고, 15분 동안 밀리(Milli)-Q™ 물에서 세척하고, 1시간 동안 쿠마시 바이오세이프 염료에서 염색한 후, 밤새 밀리-Q™ 물에서 탈색하였다.
1 mg/ml 및 10 mg/ml 둘 모두에 대한, 버퍼 7(좌측) 및 버퍼 8(우측)을 위한 SDS-PAGE 젤이 각각 도 7a 및 도 7b에 나타난다(다른 버퍼; 데이터 도시 안함). 결과는 시험된 모든 샘플에 대해 주요 M70 피크 강도의 최소의 저하가 관찰되었음을 나타냈다. 버퍼 7은 4주, 37℃ 및 10 mg/ml에서 총 단백질 레인 강도의 대략 5%인, 환원시에 분해되지 않는 비-이황화물 이량체 밴드를 함유한다. 4주에 4℃에서 10 mg/ml 샘플의 경우, 이량체 밴드에 대해 t=0 기준 표준에 비하여 유의한 증가가 없었다. 또한, 시험된 임의의 샘플에 대해 레인 웰에서 고분자량 응집물의 증거가 없었다.
이 실험과 이전 실험으로부터의 데이터에 기초하여, 상위 3가지 버퍼를 추가 분석을 위해 선택하였다. 버퍼 순위 순서는 t=0, 1, 2 및 4주 분석 시점에서의 하기 분석에 기초하였다:
- 육안 검사(실시예 2)
- A340/A280 탁도(실시예 2)
- SEC-HPLC(실시예 3)
- SDS-PAGE 젤(실시예 4)
선별 기준과 관련하여, 임상적 필요를 위한 고농도 제형(최대 10mg/mL)의 위험을 제거하기 위하여 10mg/mL 샘플 분석에 초점을 맞추었다. 추가로 액체 제형 보관 조건을 위한 기초를 제공할 수 있는 4℃ 샘플에 초점을 맞추었다.
상기 기준에 비추어, 추가 분석을 위해 버퍼 1, 7 및 10을 선택하였다. 버퍼 1은 10 mg/mL 샘플(4주, 4℃)에 대해 100% 회수율을, 그리고 시점 분석에서 98.9% 단량체를 가졌다. 또한, 분석을 위한 다른 방법을 이용하여 t=4주에서 최소의 비-이황화물 공유 이량체가 있었으며, 장기 4℃ 안정성을 나타냈다(데이터 도시 안함). 버퍼 7은 37℃에서 10mg/mL에서 t=4주에서 침전이 없었으며 4℃에서 4주 동안 10mg/mL에 대해 최소의 분해 경로가 관찰되었다(98.9% 단량체). 버퍼 10은 본질적으로 버퍼 7과 동등하였으나; 긴장성을 위해 NaCl 제형을 가졌으며(데이터 도시 안함), 부형제 범위에 대해 다양성이 추가되었다.
6.5 실시예 5. 이온 교환 크로마토그래프 -고성능 액체 크로마토그래피(IEC-HPLC) 분석
하기 조건하에서 버퍼 7의 IEC-HPLC 분석을 수행하였다:
하드웨어: HPLC 1200 시리즈
이동상: (A) 20mM 트리스 HCL; pH 8.5; 20% 아세토니트릴
(B) 20mM 트리스 HCL; pH 8.5; 20% 아세토니트릴; 500 mM NaCl
유속: %B의 증가하는 선형 구배를 가지고 0.5 mL/min
컬럼: 토소 TSKgel Q-5PW 음이온 교환 컬럼, 7.5mm x 75mm (PN 18257)
주입 부피: 1 mg/mL 샘플을 위해 20 μL
10 mg/mL 샘플을 위해 2 μL
샘플의 시점 분석: t=0, 1, 2 및 4주에 1 mg/mL 및 10 mg/mL의 버퍼 7; t=0, 1, 2 및 4주에 기준 표준 대 37℃ 열-스트레스 가한 샘플.
도 8은 t=0주, 1주, 2주 및 4주에 1 mg/mL의 농도와 37℃에서 버퍼 7을 위한 IEC-HPLC를 도시한다. 도 9는 t=0주, 1주, 2주 및 4주에 10 mg/mL의 농도와 37℃에서 버퍼 7을 위한 IEC-HPLC를 도시한다.
6.6
실시예
5. 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-
HPLC
) 분석
하기 조건하에서 A340/A280 및 육안 검사에 기초하여 침전 증거가 없는 샘플에서 RP-HPLC 분석을 실시하였다:
하드웨어: HPLC 1200 시리즈
이동상: (A) 0.1 TFA
(B) 0.1 TFA, 90% CAN
유속: 0.4 mL/min
컬럼 페노메녹스(Phenomenox)™ C4-쥬피터(Jupiter) 컬럼
주입 부피: 1 mg/mL 샘플을 위해 20 μL
10 mg/mL 샘플을 위해 2 μL
샘플의 시점 분석: t=0, 1, 2 및 4주에 1 mg/mL 및 10 mg/mL의 버퍼 7; t=0, 1, 2 및 4주에 기준 표준 대 37℃ 열-스트레스 가한 샘플.
도 10은 t=0주, 1주, 2주 및 4주에 1 mg/mL의 농도와 37℃에서 버퍼 7을 위한 RP-HPLC를 도시한다. 도 11은 t=0주, 1주, 2주 및 4주에 10 mg/mL의 농도와 37℃에서 버퍼 7을 위한 RP-HPLC를 도시한다.
6.7
실시예
7 - 동결-해동 분석
이 분석은 다수의 동결/해동 사이클의 M70 제형에 대한 효과를 분석하기 위하여 수행하였다.
M70은 10 mg/mL의 농도로 제공되었으며, Osmol/L 표적은 300 Osmol/L이었다. 하기 버퍼 조성(버퍼 7과 유사)을 이용하였다: 20mM 트리스 pH 8.0 (25℃), 8.3% (w/v) 트레할로스, 0.01% TWEEN-20. 유리병 내 충전 부피는 1.0 mL/유리병이었으며, 6개의 분액을 유리 유리병에 보관하여 상기한 제형 안정성 연구에서 사용하였다.
하기 동결/해동 조건을 이용하였다:
동결/해동 사이클의 수: 1, 3, 5
동결 조건: 30분 동안 -80℃에 둠.
해동 조건: (A) 해동까지 실온(1시간)
(B) 해동까지 4℃(1시간)
이어서 RP-HPLC, SEC-HPLC 또는 AIEX-HPLC 중 하나 이상을 이용하여 안정성을 평가하였다.
도 12는 다수의 동결/해동 사이클 후 M70 제형의 안정성을 보여준다. 동결/해동 사이클은 버퍼 내의 제품 안정성에 영향을 미치지 않는다. 20mM 트리스 pH 8.0 (25℃), 8.3% 트레할로스(w/v), 0.01% 폴리소르베이트-20("TTP" 버퍼)내의 M70은 -80℃에서 실온까지 동결/해동 사이클 동안 안정하다. 임의의 샘플 조건 또는 분석에 있어서 투입(기준 표준)에 비하여 검출가능한 차이가 없다. 또한, 이동상으로서 TTP를 이용한 SEC-HPLC를 통한 가역적 올리고머 형성의 증거가 없다.
7.
서열 목록
본 명세서는 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태(CRF)본이 함께 제출된다. 2015년 10월 14일에 생성되었으며 255,604 바이트 크기이고 명칭이 13370-018-228_SEQLIST.txt인 CRF는 서열 목록의 종이본과 동일하며 그 전체가 참고로 본원에 통합된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NGM Biopharmaceuticals, Inc.
LINDHOUT, Darrin Anthony
OLSON, Charles
<120> Pharmaceutical Compositions Comprising Peptide
Variants and Methods of Use Thereof
<130> 13370-018-228
<140>
<141>
<150> 62/067,824
<151> 2014-10-23
<160> 205
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Ser Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 2
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 3
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 4
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Ala Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 5
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 6
<211> 187
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu
100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
115 120 125
Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 7
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly
1 5 10 15
Gln Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 8
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro
1 5 10 15
Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 9
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Trp Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
130 135 140
Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 10
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
130 135 140
Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 11
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 12
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Leu Leu Gln Phe Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 13
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly
1 5 10 15
Gln Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 14
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro His Val His Tyr Gly Gly Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 15
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Gln Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 16
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 17
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 18
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Tyr Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 19
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Val Tyr Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 20
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Val His Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 21
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Val His Tyr Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 22
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Gly Trp Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
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130 135 140
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Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
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<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His His Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
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Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
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Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
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<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His His Tyr Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
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Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
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<213> Homo sapiens
<400> 25
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1 5 10 15
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85 90 95
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115 120 125
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<211> 192
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<213> Homo sapiens
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<211> 192
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<213> Homo sapiens
<400> 27
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro His Val His Trp Gly Asp
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
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180 185 190
<210> 28
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val Trp Gly Asp Pro
1 5 10 15
Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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165 170 175
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180 185 190
<210> 29
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Trp Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
130 135 140
Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 30
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Ala Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 31
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Ala Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 32
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Asp Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
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Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
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Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
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Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 33
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Pro Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
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Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
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Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
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Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 34
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Ala
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
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100 105 110
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115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 35
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 36
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Asn
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 37
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln
1 5 10 15
Ala Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
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115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 38
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln
1 5 10 15
Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 39
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln
1 5 10 15
Thr Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 40
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Trp Gly
1 5 10 15
Gln Pro Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
130 135 140
Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 41
<211> 182
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp
145 150 155 160
Val Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg
165 170 175
Ser Pro Ser Tyr Ala Ser
180
<210> 42
<211> 178
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
1 5 10 15
Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys
20 25 30
Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln
35 40 45
Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val
50 55 60
Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp
65 70 75 80
Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe
85 90 95
Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys
100 105 110
His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr
115 120 125
Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro
130 135 140
Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser
145 150 155 160
Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr
165 170 175
Ala Ser
<210> 43
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Asp Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
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<211> 185
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln
20 25 30
Thr Glu Ala His Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala
35 40 45
Ala Asp Gln Ser Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro
50 55 60
Gly Val Ile Gln Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln
65 70 75 80
Arg Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala
85 90 95
Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln
100 105 110
Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro
115 120 125
His Arg Asp Pro Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro
130 135 140
Gly Leu Pro Pro Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln
145 150 155 160
Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser
165 170 175
Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala Ser
180 185
<210> 45
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His
20 25 30
Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser
35 40 45
Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly
65 70 75 80
Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg
85 90 95
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100 105 110
Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro
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Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro
130 135 140
Ala Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 46
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln
20 25 30
Thr Glu Ala His Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala
35 40 45
Ala Asp Gln Ser Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro
50 55 60
Gly Val Ile Gln Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln
65 70 75 80
Arg Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala
85 90 95
Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln
100 105 110
Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro
115 120 125
His Arg Asp Pro Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro
130 135 140
Gly Leu Pro Pro Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln
145 150 155 160
Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser
165 170 175
Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala Ser Pro Met Val Pro Glu Glu Pro
180 185 190
Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu
195 200 205
Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala
210 215 220
Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
225 230
<210> 47
<211> 190
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro Ile
1 5 10 15
Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys
20 25 30
Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln
35 40 45
Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val
50 55 60
Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp
65 70 75 80
Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe
85 90 95
Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys
100 105 110
His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr
115 120 125
Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro
130 135 140
Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp
145 150 155 160
Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu
165 170 175
Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 48
<211> 187
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
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100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
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Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
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Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
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<210> 49
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly
1 5 10 15
Gln Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 50
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Asp Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 51
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Asn
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 52
<211> 187
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
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100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
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Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 53
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Met Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg
1 5 10 15
Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe
20 25 30
Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser
35 40 45
Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 54
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 55
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Tyr Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 56
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Val Tyr Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 57
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Val His Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 58
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Val His Tyr Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
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100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
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Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
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165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
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Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His His Tyr Trp Gly Asp
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 63
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<213> Homo sapiens
<400> 67
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<213> Homo sapiens
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Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
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<213> Homo sapiens
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Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
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<213> Homo sapiens
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Met Arg Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile
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Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu
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<213> Homo sapiens
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Pro Ser Tyr Ala Ser
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
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145 150 155 160
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195 200 205
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210
<210> 74
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Arg Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg
1 5 10 15
Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe
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Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser
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180 185
<210> 75
<211> 184
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Arg Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr
1 5 10 15
Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala
20 25 30
Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu
35 40 45
Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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<210> 76
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Arg Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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115 120 125
Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly
130 135 140
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Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser
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Phe Glu Lys
<210> 77
<211> 175
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Arg Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
1 5 10 15
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
20 25 30
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
35 40 45
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
50 55 60
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
65 70 75 80
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
85 90 95
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
100 105 110
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
115 120 125
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
130 135 140
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
145 150 155 160
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
165 170 175
<210> 78
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Arg Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu
1 5 10 15
Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu
20 25 30
Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala
35 40 45
His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile
50 55 60
Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys
65 70 75 80
Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu
85 90 95
Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg
100 105 110
Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn
115 120 125
Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val
130 135 140
Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe
145 150 155 160
Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr
165 170 175
Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 79
<211> 187
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Arg Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu
100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
115 120 125
Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 80
<211> 186
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Arg Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His
1 5 10 15
Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile
20 25 30
Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser
35 40 45
Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly
50 55 60
Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro
100 105 110
Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 81
<211> 185
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Arg His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu
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Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg
20 25 30
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His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly
65 70 75 80
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Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe
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Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 82
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Ala Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
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Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
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Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
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Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
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Glu Lys
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<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Ala Pro His Val His Tyr Gly Trp
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65 70 75 80
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Glu Lys
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<211> 194
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<213> Homo sapiens
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Glu Lys
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<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Glu Lys
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<213> Homo sapiens
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Glu Lys
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<213> Homo sapiens
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Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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115 120 125
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Glu Lys
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<211> 194
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<213> Homo sapiens
<400> 89
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Glu Lys
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<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
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Glu Lys
<210> 91
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
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Glu Lys
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<211> 194
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<213> Homo sapiens
<400> 92
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Glu Lys
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<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
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Glu Lys
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<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
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Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
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Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ala Ala Phe Leu
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Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
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165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 95
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
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35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Ala Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser Ala Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Glu Lys
<210> 96
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
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100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Ala Gln
115 120 125
Ala Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ala His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 97
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Ala Gln
115 120 125
Ala Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser Ala Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 98
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Ala Gln
115 120 125
Ala Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ala Ala Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 99
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 100
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His
20 25 30
Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser
35 40 45
Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly
65 70 75 80
Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg
85 90 95
Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His
100 105 110
Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro
115 120 125
Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro
130 135 140
Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser
165 170 175
Pro Ser Tyr Ala Ser
180
<210> 101
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Val His Tyr Gly
1
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Asp Ala Ser Pro His Val His Tyr Gly
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly
1 5
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln
1 5
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
1 5 10
<210> 106
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Arg His Pro Ile Pro
1 5
<210> 107
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
His Pro Ile Pro
1
<210> 108
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Arg Pro Leu Ala Phe
1 5
<210> 109
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Pro Leu Ala Phe
1
<210> 110
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Met Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Met Ser Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Ser Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 113
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 114
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Ser Ser Pro Leu
1
<210> 115
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Arg Asp Ser Ser
1
<210> 116
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Met Asp Ser Ser
1
<210> 117
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Met Arg Asp Ser Ser
1 5
<210> 118
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Met Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 119
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Met Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Met Ser Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 121
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 122
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Asp Ala Ser Pro His
1 5
<210> 123
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Arg Asp Ser Ser
1
<210> 124
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Met Asp Ser Ser
1
<210> 125
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Met Arg Asp Ser Ser
1 5
<210> 126
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Met Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Met Ser Asp Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Met Ser Ser Pro Leu
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 129
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 130
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 130
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 131
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 131
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 132
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 133
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 133
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 134
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 134
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Linker sequence
<400> 135
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 136
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Forward primer
<400> 136
ccgactagtc accatgcgga gcgggtgtgt gg 32
<210> 137
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Reverse primer
<400> 137
ataagaatgc ggccgcttac ttctcaaagc tgggactcct c 41
<210> 138
<211> 186
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Leu Arg His
1 5 10 15
Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile
20 25 30
Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser
35 40 45
Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly
50 55 60
Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln
65 70 75 80
Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile
85 90 95
Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro
100 105 110
Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly
115 120 125
Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu
130 135 140
Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser
145 150 155 160
Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu
165 170 175
Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 139
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Ser Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 140
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 141
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu
1 5 10 15
Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu
20 25 30
Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala
35 40 45
His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile
50 55 60
Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys
65 70 75 80
Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu
85 90 95
Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg
100 105 110
Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn
115 120 125
Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val
130 135 140
Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe
145 150 155 160
Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr
165 170 175
Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 142
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Trp Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
130 135 140
Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 143
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro
1 5 10 15
Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 144
<211> 194
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Leu Leu Gln Phe Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 145
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu
20 25 30
Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala
35 40 45
Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu
50 55 60
Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg
100 105 110
Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg
115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
130 135 140
Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
180 185 190
Lys
<210> 146
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly
1 5 10 15
Gln Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 147
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro His Val His Tyr Gly Gly Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 148
<211> 187
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu
100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
115 120 125
Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 149
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly
1 5 10 15
Gln Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
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115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 150
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Ala Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
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35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
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165 170 175
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
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1 5 10 15
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
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Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
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35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
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35 40 45
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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50 55 60
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Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 156
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
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<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
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<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp
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100 105 110
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115 120 125
Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro
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145 150 155 160
Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro
165 170 175
Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu
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Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
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Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln
35 40 45
Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val
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Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp
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Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe
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His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr
115 120 125
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130 135 140
Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp
145 150 155 160
Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu
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Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
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<210> 161
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 162
<211> 190
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro Ile
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<210> 163
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
35 40 45
Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
50 55 60
Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
85 90 95
Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser
100 105 110
Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln
115 120 125
Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
130 135 140
Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
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Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe
165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 164
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser
20 25 30
Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg
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Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg
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Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys
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Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met
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Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu
145 150 155 160
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165 170 175
Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 165
<211> 190
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro His Val His Tyr Gly Gly Gln Val
1 5 10 15
Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys
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35 40 45
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65 70 75 80
Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe
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100 105 110
His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 166
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu
1 5 10 15
Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu
20 25 30
Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala
35 40 45
His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile
50 55 60
Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys
65 70 75 80
Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu
85 90 95
Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg
100 105 110
Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn
115 120 125
Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val
130 135 140
Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe
145 150 155 160
Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr
165 170 175
Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 167
<211> 183
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr
1 5 10 15
Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp
20 25 30
Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu
35 40 45
Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser
50 55 60
Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu
65 70 75 80
Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp
85 90 95
Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu
100 105 110
Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro
115 120 125
Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu
130 135 140
Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu
145 150 155 160
Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val
165 170 175
Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180
<210> 168
<211> 174
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys
1 5 10 15
Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln
20 25 30
Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val
35 40 45
Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp
50 55 60
Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe
65 70 75 80
Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys
85 90 95
His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr
100 105 110
Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro
115 120 125
Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp
130 135 140
Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu
145 150 155 160
Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
165 170
<210> 169
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 169
Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly
1 5 10
<210> 170
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 170
Trp Gly Asp Pro Ile
1 5
<210> 171
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 171
Trp Gly Pro Ile
1
<210> 172
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 172
Trp Gly Asp Pro Val
1 5
<210> 173
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 173
Trp Gly Asp Ile
1
<210> 174
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 174
Gly Asp Pro Ile
1
<210> 175
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 175
Trp Gly Gln Pro Ile
1 5
<210> 176
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 176
Trp Gly Ala Pro Ile
1 5
<210> 177
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 177
Ala Gly Asp Pro Ile
1 5
<210> 178
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 178
Trp Ala Asp Pro Ile
1 5
<210> 179
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 179
Trp Gly Asp Ala Ile
1 5
<210> 180
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 180
Trp Gly Asp Pro Ala
1 5
<210> 181
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 181
Trp Asp Pro Ile
1
<210> 182
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 182
Trp Gly Asp Ile
1
<210> 183
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 183
Trp Gly Asp Pro
1
<210> 184
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 184
Phe Gly Asp Pro Ile
1 5
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 185
Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> core sequence
<400> 186
Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 187
Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile
1 5 10
<210> 188
<211> 165
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> FGF19 C-terminal sequence
<400> 188
Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val
1 5 10 15
Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys
20 25 30
Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg
35 40 45
Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr
50 55 60
Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr
65 70 75 80
Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser
85 90 95
Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser
100 105 110
His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu
115 120 125
Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp
130 135 140
Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser
145 150 155 160
Pro Ser Phe Glu Lys
165
<210> 189
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker sequence
<400> 189
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 190
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Sheet-8/Loop-8/Sheet-9 region of FGF19
<400> 190
Glu Glu Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Sheet-8/Loop-8/Sheet-9 region of FGF21
<400> 191
Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 192
<211> 187
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M53 sequence
<400> 192
Met Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
Ile Arg Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu
100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
115 120 125
Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 193
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M139 sequence
<400> 193
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Leu Pro Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 194
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M140 sequence
<400> 194
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 195
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M141 sequence
<400> 195
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Leu Cys Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 196
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M160 sequence
<400> 196
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Gln Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 197
<211> 189
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M200 Sequence
<400> 197
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg
1 5 10 15
Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe
20 25 30
Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser
35 40 45
Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala
50 55 60
Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly
65 70 75 80
Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu
85 90 95
Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His
100 105 110
Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys
115 120 125
Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met
130 135 140
Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met
145 150 155 160
Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val
165 170 175
Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 198
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M201 Sequence
<400> 198
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 199
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M202 Sequence
<400> 199
Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Ser Pro His Val His Tyr Gly Trp
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly
20 25 30
Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys
35 40 45
Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala
50 55 60
Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys
65 70 75 80
Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln
115 120 125
Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu
130 135 140
Pro Met Leu Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His
145 150 155 160
Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp
165 170 175
Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Glu Lys
<210> 200
<211> 187
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M203 Sequence
<400> 200
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu
100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
115 120 125
Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 201
<211> 191
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M204 Sequence
<400> 201
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Asp Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 202
<211> 187
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M205 Sequence
<400> 202
Arg Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Leu Arg
1 5 10 15
His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg
20 25 30
Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His
35 40 45
Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys
50 55 60
Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met
65 70 75 80
Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu
85 90 95
Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys His Arg Leu
100 105 110
Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr Lys Asn Arg
115 120 125
Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro Met Val Pro
130 135 140
Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp Met Phe Ser
145 150 155 160
Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly
165 170 175
Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185
<210> 203
<211> 191
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M206 Sequence
<400> 203
Arg His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln
1 5 10 15
Val Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser
20 25 30
Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly
35 40 45
Gln Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr
50 55 60
Val Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala
85 90 95
Phe Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu
100 105 110
Lys His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu
130 135 140
Pro Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser
145 150 155 160
Asp Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly
165 170 175
Leu Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 204
<211> 190
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M207 Sequence
<400> 204
Met Arg Asp Ser Ser Pro Leu Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile
1 5 10 15
Arg Leu Arg His Leu Tyr Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys
20 25 30
Phe Leu Arg Ile Arg Ala Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln
35 40 45
Ser Ala His Ser Leu Leu Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val
50 55 60
Ala Ile Lys Gly Val His Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp
65 70 75 80
Gly Lys Met Gln Gly Leu Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe
85 90 95
Glu Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Arg Ser Glu Lys
100 105 110
His Arg Leu Pro Val Ser Leu Ser Ser Ala Lys Gln Arg Gln Leu Tyr
115 120 125
Lys Asn Arg Gly Phe Leu Pro Leu Ser His Phe Leu Pro Met Leu Pro
130 135 140
Met Val Pro Glu Glu Pro Glu Asp Leu Arg Gly His Leu Glu Ser Asp
145 150 155 160
Met Phe Ser Ser Pro Leu Glu Thr Asp Ser Met Asp Pro Phe Gly Leu
165 170 175
Val Thr Gly Leu Glu Ala Val Arg Ser Pro Ser Phe Glu Lys
180 185 190
<210> 205
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified Sheet-8/Loop-8/Sheet-9 region of FGF19
<400> 205
Glu Glu Ile Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr
1 5 10
Claims (131)
- a. 1 내지 10 mg/mL 농도의 서열 70의 펩티드; 및
b. i. 5 내지 50 mM의 범위로 존재하는 트리스(Tris),
ii. 1 내지 20% (w/v)의 범위로 존재하는 트레할로스(trehalose), 및
iii. 0.001 내지 0.01% (v/v)의 범위로 존재하는 폴리소르베이트-20(TWEEN-20)
을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는,
대상체에서 FGF19와 연관된 질환 또는 장애의 관리 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
질환 또는 장애가 대사증후군; 지질 또는 글루코오스 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 대사; 담즙정체, 간내 담즙정체, 원발 담즙성 간경화(PBC), 원발 가족성 간내 담즙정체(PFIC), 진행성 PFIC, 원발 경화성 담관염(PSC), 임신성 간내 담즙정체(PIC), 신생아 담즙정체, 및 약물 유도 담즙정체, 간외 담즙정체 질환, 종양으로부터의 담관협착, 담석에 의한 담관(bile duct) 차단, 담즙산 흡수 장애 및 말초 소장과 관련된 다른 장애, 회장(ileal) 절제, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 담즙산 흡수를 손상시키는 특발성 장애, 설사, 담즙산 설사(BAD), GI 증상, GI 암, 간암, 담즙암, 간세포암, 담즙산 합성 이상, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화, 문맥, 고혈압, 간 섬유증, 암 또는 종양, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 포함하는 것인,
약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
펩티드를 1 mg/mL의 농도로 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
펩티드를 5 mg/mL의 농도로 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
펩티드를 10 mg/mL의 농도로 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 10 내지 45 mM의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 10 내지 20 mM의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 15 내지 40 mM의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 20 내지 35 mM의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 20 내지 30 mM의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 20 내지 25 mM의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트리스가 20 mM로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 2 내지 15% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 3 내지 10% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 4 내지 9.5% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 5 내지 9.25% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 6 내지 9% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 7 내지 8.5% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 8 내지 8.4% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 8.2% (w/v)로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 8.3% (w/v)로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 8.4% (w/v)로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 9.2 내지 9.3% (w/v)의 범위로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
트레할로스가 9.3% (w/v)로 존재하는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트-20의 농도가 0.0025 내지 0.075% (v/v)의 범위인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트-20의 농도가 0.005 내지 0.05% (v/v)의 범위인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트-20의 농도가 0.0075 내지 0.025% (v/v)의 범위인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트-20의 농도가 0.01% (v/v)인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트-20의 농도가 0.02% (v/v)인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
약제학적 조성물이 4℃ 또는 25℃에서 7.0 내지 9.0의 범위의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
약제학적 조성물이 4℃ 또는 25℃에서 7.5 내지 8.5의 범위의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
약제학적 조성물이 4℃에서 8.0의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
약제학적 조성물이 25℃에서 8.0의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - a. 1 내지 10 mg/mL 농도의 서열 70의 펩티드; 및
b. i. 20 mM 트리스,
ii. 8.2 내지 8.4% (w/v) 트레할로스, 및
iii. 0.01% (v/v) 폴리소르베이트-20
을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고,
25℃에서 8.0의 pH를 갖는,
대상체에서 FGF19와 연관된 질환 또는 장애의 관리 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
질환 또는 장애가 대사증후군; 지질 또는 글루코오스 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 대사; 담즙정체, 간내 담즙정체, 원발 담즙성 간경화(PBC), 원발 가족성 간내 담즙정체(PFIC), 진행성 PFIC, 원발 경화성 담관염(PSC), 임신성 간내 담즙정체(PIC), 신생아 담즙정체, 및 약물 유도 담즙정체, 간외 담즙정체 질환, 종양으로부터의 담관협착, 담석에 의한 담관(bile duct) 차단, 담즙산 흡수 장애 및 말초 소장과 관련된 다른 장애, 회장(ileal) 절제, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 담즙산 흡수를 손상시키는 특발성 장애, 설사, 담즙산 설사(BAD), GI 증상, GI 암, 간암, 담즙암, 간세포암, 담즙산 합성 이상, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화, 문맥, 고혈압, 간 섬유증, 암 또는 종양, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 포함하는 것인,
약제학적 조성물. - 제35항에 있어서,
펩티드가 1 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제35항에 있어서,
펩티드가 5 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제35항에 있어서,
펩티드가 10 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - a. 1 내지 10 mg/mL 농도의 서열 70의 펩티드; 및
b. i. 20 mM 트리스,
ii. 9.2 내지 9.3% (w/v) 트레할로스, 및
iii. 0.01% (v/v) 폴리소르베이트-20
을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고,
25℃에서 8.0의 pH를 갖는,
대상체에서 FGF19와 연관된 질환 또는 장애의 관리 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
질환 또는 장애가 대사증후군; 지질 또는 글루코오스 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 대사; 담즙정체, 간내 담즙정체, 원발 담즙성 간경화(PBC), 원발 가족성 간내 담즙정체(PFIC), 진행성 PFIC, 원발 경화성 담관염(PSC), 임신성 간내 담즙정체(PIC), 신생아 담즙정체, 및 약물 유도 담즙정체, 간외 담즙정체 질환, 종양으로부터의 담관협착, 담석에 의한 담관(bile duct) 차단, 담즙산 흡수 장애 및 말초 소장과 관련된 다른 장애, 회장(ileal) 절제, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 담즙산 흡수를 손상시키는 특발성 장애, 설사, 담즙산 설사(BAD), GI 증상, GI 암, 간암, 담즙암, 간세포암, 담즙산 합성 이상, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화, 문맥, 고혈압, 간 섬유증, 암 또는 종양, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 포함하는 것인,
약제학적 조성물. - 제39항에 있어서,
펩티드가 1 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제39항에 있어서,
펩티드가 5 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제39항에 있어서,
펩티드가 10 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - a. 1 내지 10 mg/mL 농도의 서열 70의 펩티드; 및
b. i. 10 내지 20 mM의 범위로 존재하는 트리스,
ii. 9.2 내지 9.3% (w/v) 트레할로스, 및
iii. 0.0075 내지 0.25% (v/v)의 범위로 존재하는 폴리소르베이트-20
을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는,
대상체에서 FGF19와 연관된 질환 또는 장애의 관리 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
질환 또는 장애가 대사증후군; 지질 또는 글루코오스 장애; 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 대사; 담즙정체, 간내 담즙정체, 원발 담즙성 간경화(PBC), 원발 가족성 간내 담즙정체(PFIC), 진행성 PFIC, 원발 경화성 담관염(PSC), 임신성 간내 담즙정체(PIC), 신생아 담즙정체, 및 약물 유도 담즙정체, 간외 담즙정체 질환, 종양으로부터의 담관협착, 담석에 의한 담관(bile duct) 차단, 담즙산 흡수 장애 및 말초 소장과 관련된 다른 장애, 회장(ileal) 절제, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 담즙산 흡수를 손상시키는 특발성 장애, 설사, 담즙산 설사(BAD), GI 증상, GI 암, 간암, 담즙암, 간세포암, 담즙산 합성 이상, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화, 문맥, 고혈압, 간 섬유증, 암 또는 종양, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 포함하는 것인,
약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
펩티드가 1 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
펩티드가 5 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
펩티드가 10 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
약제학적 조성물이 4℃ 또는 25℃에서 7.0 내지 9.0의 범위의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
약제학적 조성물이 4℃ 또는 25℃에서 7.5 내지 8.5의 범위의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
약제학적 조성물이 4℃에서 8.0의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서,
약제학적 조성물이 25℃에서 8.0의 pH를 갖는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
펩티드가 면역글로불린 Fc 영역에 융합되는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
염을 포함하지 않는, 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
NaCl을 포함하지 않는, 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
4℃ 또는 37℃에서 저장될 때, 10% 미만의 펩티드가 일정 기간 이후에 응집하는 약제학적 조성물. - 제54항에 있어서,
일정 기간이 4℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제54항에 있어서,
일정 기간이 37℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
4℃ 또는 37℃에서 저장될 때, 5% 미만의 펩티드가 일정 기간 이후에 응집하는 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
일정 기간이 4℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제57항에 있어서,
일정 기간이 37℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
4℃ 또는 37℃에서 저장될 때, 2% 미만의 펩티드가 일정 기간 이후에 응집하는 약제학적 조성물. - 제60항에 있어서,
일정 기간이 4℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제60항에 있어서,
일정 기간이 37℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적 조성물이 액상인 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
4℃ 또는 37℃에서 저장될 때, 10% 미만의 펩티드가 일정 기간 이후에 응집하는 약제학적 조성물. - 제64항에 있어서,
일정 기간이 4℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제64항에 있어서,
일정 기간이 37℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
4℃ 또는 37℃에서 저장될 때, 5% 미만의 펩티드가 일정 기간 이후에 응집하는 약제학적 조성물. - 제67항에 있어서,
일정 기간이 4℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제67항에 있어서,
일정 기간이 37℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
4℃ 또는 37℃에서 저장될 때, 2% 미만의 펩티드가 일정 기간 이후에 응집하는 약제학적 조성물. - 제70항에 있어서,
일정 기간이 4℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제70항에 있어서,
일정 기간이 37℃에서 4 주인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 일회용 용기에 제공되는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 주사기(syringe) 또는 자기주사기(autoinjector)에 제공되는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 다용도 용기에 제공되는 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
조성물이 일회용 용기에 제공되는 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
조성물이 주사기 또는 자기주사기에 제공되는 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
조성물이 다용도 용기에 제공되는, 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 장애가 담즙산 흡수 장애 또는 설사를 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 장애가 담즙정체 또는 원발성 담즙성 간경화를 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 장애가 원발 경화성 담관염을 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 장애가 PFIC 또는 진행성 PFIC를 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 장애가 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
대사장애가 고혈당 상태, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 글루코오스 과민증 또는 대사 증후군을 포함하는 약제학적 조성물. - 제84항에 있어서,
고혈당 상태가 당뇨병을 포함하는 약제학적 조성물. - 제84항에 있어서,
고혈당 상태가 인슐린 의존성 (I형) 당뇨병, II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병을 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
암 또는 종양이 간세포 암종인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
암 또는 종양이 대장암 또는 종양인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
암 또는 종양이 전립선암 또는 종양인 약제학적 조성물. - 제1항 및 제4항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
암 또는 종양이 폐암 또는 종양인 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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