JP2021152020A - ペプチドバリアントを含む医薬組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】胆汁酸ホメオスタシス調整活性などの1種以上の活性を有する医薬組成物の提供。【解決手段】(A)少なくとも7個のアミノ酸残基を含むN−末端領域と線維芽細胞増殖因子19(FGF19)のタンパクの一部を含むC-末端領域を含むキメラペプチド配列、並びに(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート−20を含む医薬として許容し得る担体、を含む医薬組成物である。【選択図】図1
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2014年10月23日に出願された米国特許出願第62/067,824号の優先権の利益を
主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれている。
本出願は、2014年10月23日に出願された米国特許出願第62/067,824号の優先権の利益を
主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれている。
(1. 分野)
本明細書において提供されるものは、線維芽細胞増殖因子19(FGF19)のタンパク質及び
ペプチド配列(及びペプチド模倣体)のバリアント、並びにFGF19及び/又は線維芽細胞増殖
因子21(FGF21)のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体、並びにFGF
19及び/又はFGF21のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体のバリア
ントを含む医薬組成物、製剤、及び剤形である。該医薬組成物、製剤、及び剤形を使用す
る方法も、本明細書において提供される。
本明細書において提供されるものは、線維芽細胞増殖因子19(FGF19)のタンパク質及び
ペプチド配列(及びペプチド模倣体)のバリアント、並びにFGF19及び/又は線維芽細胞増殖
因子21(FGF21)のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体、並びにFGF
19及び/又はFGF21のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体のバリア
ントを含む医薬組成物、製剤、及び剤形である。該医薬組成物、製剤、及び剤形を使用す
る方法も、本明細書において提供される。
(2. 背景)
薬剤物質は、通常、製剤の一部として、様々な特化した医薬機能に役立つ1以上の他の
薬剤と組合せて投与される。様々な剤形が、医薬賦形剤の選択的使用によって作製され得
る。医薬賦形剤は、様々な機能を有し、医薬製剤に、多くの異なる方法、例えば、可溶化
、希釈、増粘、安定化、保存、着色、着香などで貢献する。活性薬剤物質を製剤化する場
合に一般に考慮される性質としては、剤形のバイオアベイラビリティ、製造の容易さ、投
与の容易さ、及び安定性が挙げられる。製剤化される活性薬剤物質の性質はそれぞれ異な
るものであるため、有利な物理的及び医薬的性質を達成するために、典型的には、剤形は
その活性薬剤物質だけに合わせた医薬賦形剤を必要とする。
薬剤物質は、通常、製剤の一部として、様々な特化した医薬機能に役立つ1以上の他の
薬剤と組合せて投与される。様々な剤形が、医薬賦形剤の選択的使用によって作製され得
る。医薬賦形剤は、様々な機能を有し、医薬製剤に、多くの異なる方法、例えば、可溶化
、希釈、増粘、安定化、保存、着色、着香などで貢献する。活性薬剤物質を製剤化する場
合に一般に考慮される性質としては、剤形のバイオアベイラビリティ、製造の容易さ、投
与の容易さ、及び安定性が挙げられる。製剤化される活性薬剤物質の性質はそれぞれ異な
るものであるため、有利な物理的及び医薬的性質を達成するために、典型的には、剤形は
その活性薬剤物質だけに合わせた医薬賦形剤を必要とする。
本明細書において提供されるものは、線維芽細胞増殖因子19(FGF19)のタンパク質及び
ペプチド配列(及びペプチド模倣体)のバリアント、並びにFGF19及び/又は線維芽細胞増殖
因子21(FGF21)のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体、並びにFGF
19及び/又はFGF21のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体のバリア
ントを含む製剤及び剤形である。そのようなタンパク質及びペプチド配列は、胆汁酸に関
係した又は関連した障害、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコー
ス不耐性、メタボリック症候群、及び代謝疾患、並びにある種のがんが挙げられるが、こ
れらに限定されない様々な疾患又は障害の治療、予防、及び/又は管理において有用であ
る。従って、有利な物理的及び医薬的性質を有するこのようなタンパク質及びペプチド配
列の医薬組成物及び剤形に関する要求がある。本発明は、この要求を満たし、関連する利
益を提供する。
ペプチド配列(及びペプチド模倣体)のバリアント、並びにFGF19及び/又は線維芽細胞増殖
因子21(FGF21)のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体、並びにFGF
19及び/又はFGF21のタンパク質及びペプチド配列(及びペプチド模倣体)の融合体のバリア
ントを含む製剤及び剤形である。そのようなタンパク質及びペプチド配列は、胆汁酸に関
係した又は関連した障害、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコー
ス不耐性、メタボリック症候群、及び代謝疾患、並びにある種のがんが挙げられるが、こ
れらに限定されない様々な疾患又は障害の治療、予防、及び/又は管理において有用であ
る。従って、有利な物理的及び医薬的性質を有するこのようなタンパク質及びペプチド配
列の医薬組成物及び剤形に関する要求がある。本発明は、この要求を満たし、関連する利
益を提供する。
(3. 概要)
一態様において、本明細書において提供されるものは、ペプチド又はペプチド配列、及
び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。ある実施態様において、前記医薬
として許容し得る担体は、トリス、トレハロース、もしくはポリソルベート-20(TWEEN-20
)、又はそれらの任意の組合せを含む。
一態様において、本明細書において提供されるものは、ペプチド又はペプチド配列、及
び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。ある実施態様において、前記医薬
として許容し得る担体は、トリス、トレハロース、もしくはポリソルベート-20(TWEEN-20
)、又はそれらの任意の組合せを含む。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、胆汁酸ホメオスタシス調整活性など
の1種以上の活性を有する、FGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプ
チド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリア
ントからなる群から選択されるペプチドを含む。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチ
ド配列のバリアント及び融合体(キメラ)は、胆汁酸に関係した又は関連した障害を治療す
るために使用される配列を含む。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列のバリア
ント及び融合体(キメラ)は、肝細胞がん(HCC)形成及びHCC腫瘍発生を、実質的に又は有意
に増加も誘発もしない配列も含む。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列のバリ
アント及び融合体(キメラ)は、脂質プロファイルの実質的な上昇も増加も誘発しない配列
をさらに含む。
の1種以上の活性を有する、FGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプ
チド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリア
ントからなる群から選択されるペプチドを含む。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチ
ド配列のバリアント及び融合体(キメラ)は、胆汁酸に関係した又は関連した障害を治療す
るために使用される配列を含む。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列のバリア
ント及び融合体(キメラ)は、肝細胞がん(HCC)形成及びHCC腫瘍発生を、実質的に又は有意
に増加も誘発もしない配列も含む。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列のバリ
アント及び融合体(キメラ)は、脂質プロファイルの実質的な上昇も増加も誘発しない配列
をさらに含む。
一実施態様において、前記ペプチドは:a)少なくとも7個のアミノ酸残基を含むN-末端領
域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここ
で該N-末端領域が、
を含む、前記N-末端領域;並びにb)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって
、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端
領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基16〜29である
を含み、ここで該W残基が、該C-末端領域の該第一のアミノ酸位置に対応している、前記C
-末端領域を含み、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した又は関連
した障害を治療する、キメラペプチドである。
域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここ
で該N-末端領域が、
、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端
領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基16〜29である
-末端領域を含み、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した又は関連
した障害を治療する、キメラペプチドである。
別の実施態様において、前記ペプチドは:a)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領
域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここ
で該N-末端領域が、アミノ酸残基GQVを含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最
後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域;並びにb)配列番号:99(FGF19)の一部
を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位
置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基21〜29である
を含み、かつここで該R残基が、該C-末端領域の該第一の位置に対応している、前記C-末
端領域を含み、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した又は関連した
障害を治療する、キメラペプチドである。
域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここ
で該N-末端領域が、アミノ酸残基GQVを含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最
後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域;並びにb)配列番号:99(FGF19)の一部
を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位
置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基21〜29である
端領域を含み、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した又は関連した
障害を治療する、キメラペプチドである。
さらなる実施態様において、前記ペプチドは:a)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末
端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、
ここで該N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも5個
の連続アミノ酸を含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に
対応している、前記N-末端領域;並びにb)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域で
あって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該
C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基21〜29である
を含み、かつここで該R残基が、該C-末端領域の該第一の位置に対応している、前記C-末
端領域を含み、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した又は関連した
障害を治療する、キメラペプチドである。
端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、
ここで該N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも5個
の連続アミノ酸を含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に
対応している、前記N-末端領域;並びにb)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域で
あって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該
C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基21〜29である
端領域を含み、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係した又は関連した
障害を治療する、キメラペプチドである。
さらなる実施態様において、前記ペプチドは:a)参照型又は野生型FGF19と比べて、1個
以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF19配列のバリアント;b)参照型又は野生型
FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF21配列のバリアント;
c)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又はd)FGF21配列の一部に融合されたFG
F19配列の一部であって、該FGF19及び/又はFGF21配列部分が、参照型又は野生型FGF19及
び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するもの、のいずれ
かを含むか又はこれからなり、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係し
た又は関連した障害を治療する。
以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF19配列のバリアント;b)参照型又は野生型
FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF21配列のバリアント;
c)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又はd)FGF21配列の一部に融合されたFG
F19配列の一部であって、該FGF19及び/又はFGF21配列部分が、参照型又は野生型FGF19及
び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するもの、のいずれ
かを含むか又はこれからなり、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか、又は胆汁酸に関係し
た又は関連した障害を治療する。
様々な特定の実施態様において、キメラペプチド配列は、配列番号:100(FGF21)の、ア
ミノ酸残基GQを含む少なくとも6個の連続アミノ酸を有するN-末端領域;又は配列番号:100
(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも7個の連続アミノ酸を有するN-末端領域を
有する。
ミノ酸残基GQを含む少なくとも6個の連続アミノ酸を有するN-末端領域;又は配列番号:100
(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも7個の連続アミノ酸を有するN-末端領域を
有する。
いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、i)参照型又は野生型FGF19と比べて、1
個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF19配列のバリアント;ii)参照型又は野
生型FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF21配列のバリア
ント;iii)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又はiv)FGF21配列の一部に融合
されたFGF19配列の一部であって、該FGF19及び/又はFGF21配列部分が、参照型又は野生型
FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するもの、を
含む。
個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF19配列のバリアント;ii)参照型又は野
生型FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF21配列のバリア
ント;iii)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又はiv)FGF21配列の一部に融合
されたFGF19配列の一部であって、該FGF19及び/又はFGF21配列部分が、参照型又は野生型
FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するもの、を
含む。
様々な追加の実施態様において、ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末
端のアミノ酸21〜194に融合された配列番号:100(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜16を
有するか、又は該ペプチド配列は、配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸147
〜181に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜147(M41)を有するか、
又は該ペプチド配列は、配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融合
された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜20(M44)を有するか、又は該ペプチ
ド配列は、配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番
号:100(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜146(M45)を有するか、又は該ペプチド配列は、
配列番号:100(FGF21)の内部アミノ酸17〜146に融合されたか、又は配列番号:99(FGF19)の
カルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミ
ノ酸1〜20を有する(M46)。
端のアミノ酸21〜194に融合された配列番号:100(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜16を
有するか、又は該ペプチド配列は、配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸147
〜181に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜147(M41)を有するか、
又は該ペプチド配列は、配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融合
された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜20(M44)を有するか、又は該ペプチ
ド配列は、配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番
号:100(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜146(M45)を有するか、又は該ペプチド配列は、
配列番号:100(FGF21)の内部アミノ酸17〜146に融合されたか、又は配列番号:99(FGF19)の
カルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミ
ノ酸1〜20を有する(M46)。
様々なさらなる実施態様において、ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残
基125〜129である
に対する少なくとも1個のアミノ酸置換;配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基126〜128であ
るIRPに対する少なくとも1個のアミノ酸置換;又は配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127
〜128であるRPに対する少なくとも1個のアミノ酸置換、又は配列番号:99(FGF19)のアミノ
酸残基1〜124及び/もしくは配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なく
とも1個のアミノ酸置換を有する。より詳細には、例えば、配列番号:99(FGF19)のアミノ
酸残基127〜128であるIRPのうちの1個に対する置換を伴うペプチド配列であり、ここで少
なくとも1個のアミノ酸置換は、R127L又はP128Eである。
基125〜129である
るIRPに対する少なくとも1個のアミノ酸置換;又は配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127
〜128であるRPに対する少なくとも1個のアミノ酸置換、又は配列番号:99(FGF19)のアミノ
酸残基1〜124及び/もしくは配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なく
とも1個のアミノ酸置換を有する。より詳細には、例えば、配列番号:99(FGF19)のアミノ
酸残基127〜128であるIRPのうちの1個に対する置換を伴うペプチド配列であり、ここで少
なくとも1個のアミノ酸置換は、R127L又はP128Eである。
本明細書において提供される方法及び使用は、明細書に記載したペプチド又はキメラ配
列を含む任意の医薬組成物を用いて実施することができる。例えば、M1〜M98、M101〜M16
0、もしくはM200〜M207、又は配列番号:1〜98、もしくは101〜135、もしくは138〜212と
して明細書に記載されるいずれかのペプチド配列を含むか又はこれからなる配列である。
他の実施態様において、前記ペプチド配列は、表1に記載されたいずれかの配列を含むか
又はこれからなる。更に別の実施態様において、前記ペプチド配列は、明細書の配列表に
記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなる。ある実施態様において、前記ペプ
チドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域又は本明細書において提供されるバリアント
ペプチドにおけるそれに対応するFGF19配列において、少なくとも1個のアミノ酸置換を含
む。ある実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけ
る
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への4個のアミノ酸置換を含む。いくつかの
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への5個のアミノ酸置換を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号
:190のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様に
おいて、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190
のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態様において、前
記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190のアミノ酸
3〜5)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチド
のアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ
酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、前記ペプチドのア
ミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配
列への2個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記FGF19のループ8領域にお
けるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列へのアミノ酸置換は、Arg(R)からLeu(
L)への置換である。他の実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番
号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Pro(P)からGlu(E)への置換である
。いくつかの実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のア
ミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Arg(R)からLeu(L)への置換及びPro(P)からGlu
(E)への置換である。特定の実施態様において、前述のFGF19のループ8領域における置換(
複数可)は、本明細書において提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF
19配列に存在する。すなわち、本明細書において提供されるペプチドバリアントの対応す
るFGF19配列(例えば、
)内の該置換もまた、想定される。
列を含む任意の医薬組成物を用いて実施することができる。例えば、M1〜M98、M101〜M16
0、もしくはM200〜M207、又は配列番号:1〜98、もしくは101〜135、もしくは138〜212と
して明細書に記載されるいずれかのペプチド配列を含むか又はこれからなる配列である。
他の実施態様において、前記ペプチド配列は、表1に記載されたいずれかの配列を含むか
又はこれからなる。更に別の実施態様において、前記ペプチド配列は、明細書の配列表に
記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなる。ある実施態様において、前記ペプ
チドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域又は本明細書において提供されるバリアント
ペプチドにおけるそれに対応するFGF19配列において、少なくとも1個のアミノ酸置換を含
む。ある実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけ
る
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号
:190のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様に
おいて、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190
のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態様において、前
記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190のアミノ酸
3〜5)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチド
のアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ
酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、前記ペプチドのア
ミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配
列への2個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記FGF19のループ8領域にお
けるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列へのアミノ酸置換は、Arg(R)からLeu(
L)への置換である。他の実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番
号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Pro(P)からGlu(E)への置換である
。いくつかの実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のア
ミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Arg(R)からLeu(L)への置換及びPro(P)からGlu
(E)への置換である。特定の実施態様において、前述のFGF19のループ8領域における置換(
複数可)は、本明細書において提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF
19配列に存在する。すなわち、本明細書において提供されるペプチドバリアントの対応す
るFGF19配列(例えば、
本明細書において提供される方法及び使用は、任意の好適な長さのペプチド又はキメラ
配列を含む医薬組成物を用いて実施することができる。特定の実施態様において、該ペプ
チド又はキメラ配列のN-末端又はC-末端領域は、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基で
ある。別の特定の態様において、ペプチド又はキメラ配列は、アミノ終端から、カルボキ
シ終端から、又は内部に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17
、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する。さらに特定の実施態様にお
いて、ペプチド又はキメラ配列は、約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60
、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含
むか又はこれからなるN-末端領域又はC-末端領域を有する。追加のさらに特定の実施態様
において、ペプチド又はキメラ配列は、FGF19又はFGF21の約5〜10、10〜20、20〜30、30
〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ
酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなるFGF19配列部分又はFGF21配列部分を有する。
配列を含む医薬組成物を用いて実施することができる。特定の実施態様において、該ペプ
チド又はキメラ配列のN-末端又はC-末端領域は、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基で
ある。別の特定の態様において、ペプチド又はキメラ配列は、アミノ終端から、カルボキ
シ終端から、又は内部に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17
、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する。さらに特定の実施態様にお
いて、ペプチド又はキメラ配列は、約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60
、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含
むか又はこれからなるN-末端領域又はC-末端領域を有する。追加のさらに特定の実施態様
において、ペプチド又はキメラ配列は、FGF19又はFGF21の約5〜10、10〜20、20〜30、30
〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ
酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなるFGF19配列部分又はFGF21配列部分を有する。
さらに追加の実施態様において、ペプチド配列又はキメラペプチド配列は、配列番号:9
9(FGF19)のアミノ酸16〜20の
配列に対応する
配列モチーフを有するか;FGF19のアミノ酸16〜20のFGF19
配列に対応する置換された、変異された、又は非存在の
配列モチーフを有するか;置換された、変異された、又は非存在の1個以上のアミノ酸を有
する
配列、を有する。様々な他のさらなる態様において、前記ペプチド配列は、アミノ酸16〜
20においてFGF19
配列について置換された
のいずれを有するFGF19バリアント配列とも異なるものである。
9(FGF19)のアミノ酸16〜20の
する
20においてFGF19
さらなる実施態様において、ペプチド配列又はキメラペプチド配列は、アミノ酸残基
を含むN-末端領域を含み、ここで該N-末端領域は、アミノ酸残基
を含むか、又は該N-末端領域は、アミノ酸残基
を含む。より詳細には、一態様において、該Gは、該N-末端領域の最後の位置に対応する
。
。
様々な追加の態様において、前記N-末端領域は、Q残基が、該N-末端領域の前記最後の
アミノ酸位置であるアミノ酸残基
を含むか、又はV残基が、該N-末端領域の最後の位置に対応しているアミノ酸残基
を含む。
アミノ酸位置であるアミノ酸残基
ある実施態様において、N-末端領域は、Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置
である、
;又はHが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
;又は、Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
;又は、Pが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
;又は、Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置であるR、を含むかもしくはこれか
らなる(又はこれをさらに含むかもしくはこれからなる)。
である、
らなる(又はこれをさらに含むかもしくはこれからなる)。
様々な他の態様において、ペプチド又はキメラ配列は、アミノ酸残基
を有し、これは前記N-末端領域の最初の4個のアミノ酸残基である。様々なまたさらなる
態様において、ペプチド又はキメラ配列は:前記N-末端領域の第一の位置にR残基を有する
か、又は前記N-末端領域の第一の位置が、M残基であるか、又は前記N-末端領域の第一及
び第二の位置が、MR配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RM配列
であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RD配列であるか、又は前記N-末
端領域の第一及び第二の位置が、DS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の
位置が、MD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MS配列であるか
、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MDS配列であるか、又は前記N-末端領域
の第一から第三の位置が、RDS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置
が、MSD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MSS配列であるか、
又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、DSS配列であるか、又は前記N-末端領域の
第一から第四の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第四の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第五の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第五の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第六の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第七の位置が、
配列である。
態様において、ペプチド又はキメラ配列は:前記N-末端領域の第一の位置にR残基を有する
か、又は前記N-末端領域の第一の位置が、M残基であるか、又は前記N-末端領域の第一及
び第二の位置が、MR配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RM配列
であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RD配列であるか、又は前記N-末
端領域の第一及び第二の位置が、DS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の
位置が、MD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MS配列であるか
、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MDS配列であるか、又は前記N-末端領域
の第一から第三の位置が、RDS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置
が、MSD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MSS配列であるか、
又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、DSS配列であるか、又は前記N-末端領域の
第一から第四の位置が、
様々な他の特定の態様において、ペプチド又はキメラ配列は、前記N-末端領域の第一の
アミノ酸位置に、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残基、「P」残基、「L」残基
、又は「D」残基を有する。様々な代わりの特定の態様において、ペプチド又はキメラ配
列のペプチド配列は、前記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置に「M」残基も「R」残基
も有しない。
アミノ酸位置に、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残基、「P」残基、「L」残基
、又は「D」残基を有する。様々な代わりの特定の態様において、ペプチド又はキメラ配
列のペプチド配列は、前記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置に「M」残基も「R」残基
も有しない。
様々なさらなる追加の態様において、ペプチド又はキメラ配列は、配列番号:99(FGF19)
のほぼ残基194に対応するC-末端領域の最後の位置に残基を有する。さらに他の実施態様
において、ペプチド配列又はキメラペプチド配列は、C-終端に配列番号:99(FGF19)のアミ
ノ酸残基30〜194の付加を有し、その結果、配列番号:99(FGF19)のほぼ残基194に対応する
C-末端領域の最後の位置に有するキメラポリペプチドを生じる。さらに他の実施態様にお
いて、キメラペプチド配列又はペプチド配列は、該ペプチドのC-終端に位置したFGF19配
列(例えば配列番号:99)の全体又は一部を含むか、又はここで、アミノ末端「R」残基が、
該ペプチドから欠失している。
のほぼ残基194に対応するC-末端領域の最後の位置に残基を有する。さらに他の実施態様
において、ペプチド配列又はキメラペプチド配列は、C-終端に配列番号:99(FGF19)のアミ
ノ酸残基30〜194の付加を有し、その結果、配列番号:99(FGF19)のほぼ残基194に対応する
C-末端領域の最後の位置に有するキメラポリペプチドを生じる。さらに他の実施態様にお
いて、キメラペプチド配列又はペプチド配列は、該ペプチドのC-終端に位置したFGF19配
列(例えば配列番号:99)の全体又は一部を含むか、又はここで、アミノ末端「R」残基が、
該ペプチドから欠失している。
さらなる特定の実施態様において、キメラペプチド配列又はペプチド配列は、M1〜M98
バリアントペプチド配列のいずれか、又はM1〜M98バリアントペプチド配列のいずれかの
部分配列もしくは断片を含むか又はこれからなる。また、本明細書において提供される方
法及び使用は、明細書に記載したペプチド又はキメラ配列を用いても実施できる。例えば
、明細書に、M1〜M98、M101〜M160、もしくはM200〜M207又は配列番号:1〜98、101〜135
、138〜212として記載したいずれかのペプチド配列を含むか又はこれからなる配列、又は
表1に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなるペプチド配列、又は明細書の
配列表に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなるペプチド配列である。
バリアントペプチド配列のいずれか、又はM1〜M98バリアントペプチド配列のいずれかの
部分配列もしくは断片を含むか又はこれからなる。また、本明細書において提供される方
法及び使用は、明細書に記載したペプチド又はキメラ配列を用いても実施できる。例えば
、明細書に、M1〜M98、M101〜M160、もしくはM200〜M207又は配列番号:1〜98、101〜135
、138〜212として記載したいずれかのペプチド配列を含むか又はこれからなる配列、又は
表1に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなるペプチド配列、又は明細書の
配列表に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなるペプチド配列である。
様々なより特定の実施態様において、ペプチド配列は、以下の配列:
のいずれか1つ、又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片を含むか又はこ
れからなる。前記ペプチド配列のいずれかのある実施態様において、R末端残基(N-終端の
R残基)は、欠失している。
れからなる。前記ペプチド配列のいずれかのある実施態様において、R末端残基(N-終端の
R残基)は、欠失している。
いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M139と指定されたバリアントペプチド
である。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:193に記載されるアミノ酸配列
を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:193に記載されるアミノ酸配
列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M140と指定されたバリアン
トペプチドである。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:194に記載されるア
ミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:194に記載される
アミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M141と指定され
たバリアントペプチドである。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:195に記
載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:195に
記載されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M160
と指定されたバリアントペプチドである。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番
号:196に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列
番号:196に記載されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチ
ドは、M200と指定されたバリアントペプチドである。一実施態様において、前記ペプチド
は、配列番号:197に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチ
ドは、配列番号:197に記載されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、
前記ペプチドは、M201と指定されたバリアントペプチドである。一実施態様において、前
記ペプチドは、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチドは、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様におい
て、前記ペプチドは、M202と指定されたバリアントペプチドである。いくつかの実施態様
において、前記ペプチドは、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態
様において、前記ペプチドは、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列からなる。ある実
施態様において、前記ペプチドは、M203と指定されたバリアントペプチドである。一実施
態様において、前記ペプチドは、配列番号:200に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチドは、配列番号:200に記載されるアミノ酸配列からなる。い
くつかの実施態様において、前記ペプチドは、M204と指定されたバリアントペプチドであ
る。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:201に記載されるアミノ酸配列を含
む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:201に記載されるアミノ酸配列か
らなる。別の実施態様において、前記ペプチドは、M205と指定されたバリアントペプチド
である。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:202に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:202に記載されるア
ミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチドは、M206と指定されたバリア
ントペプチドである。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:203に記
載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:203に
記載されるアミノ酸配列からなる。更に別の実施態様において、前記ペプチドは、M207と
指定されたバリアントペプチドである。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、
配列番号:204に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは
、配列番号:204に記載されるアミノ酸配列からなる。
である。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:193に記載されるアミノ酸配列
を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:193に記載されるアミノ酸配
列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M140と指定されたバリアン
トペプチドである。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:194に記載されるア
ミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:194に記載される
アミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M141と指定され
たバリアントペプチドである。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:195に記
載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:195に
記載されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、M160
と指定されたバリアントペプチドである。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番
号:196に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列
番号:196に記載されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチ
ドは、M200と指定されたバリアントペプチドである。一実施態様において、前記ペプチド
は、配列番号:197に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチ
ドは、配列番号:197に記載されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、
前記ペプチドは、M201と指定されたバリアントペプチドである。一実施態様において、前
記ペプチドは、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチドは、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様におい
て、前記ペプチドは、M202と指定されたバリアントペプチドである。いくつかの実施態様
において、前記ペプチドは、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態
様において、前記ペプチドは、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列からなる。ある実
施態様において、前記ペプチドは、M203と指定されたバリアントペプチドである。一実施
態様において、前記ペプチドは、配列番号:200に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチドは、配列番号:200に記載されるアミノ酸配列からなる。い
くつかの実施態様において、前記ペプチドは、M204と指定されたバリアントペプチドであ
る。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:201に記載されるアミノ酸配列を含
む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:201に記載されるアミノ酸配列か
らなる。別の実施態様において、前記ペプチドは、M205と指定されたバリアントペプチド
である。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:202に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:202に記載されるア
ミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチドは、M206と指定されたバリア
ントペプチドである。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:203に記
載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:203に
記載されるアミノ酸配列からなる。更に別の実施態様において、前記ペプチドは、M207と
指定されたバリアントペプチドである。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、
配列番号:204に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチドは
、配列番号:204に記載されるアミノ酸配列からなる。
ある実施態様において、前記ペプチドは:
のいずれかを含むか又はこれからなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、
前述の配列のうちの1つを含む。別の実施態様において、前記ペプチドは、前述の配列の
うちの1つからなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:99(FGF1
9)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のア
ミノ酸位置を有し、ここで、該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基16〜29
である
を含み、ここで該W残基が、該C-末端領域の該第一のアミノ酸位置に対応している、前記C
-末端領域を含む。
前述の配列のうちの1つを含む。別の実施態様において、前記ペプチドは、前述の配列の
うちの1つからなる。いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:99(FGF1
9)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のア
ミノ酸位置を有し、ここで、該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基16〜29
である
-末端領域を含む。
様々なさらなる特定の態様において、ペプチド配列は:
又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片、を含むか又はこれからなる。前
記ペプチド配列のいずれかのある実施態様において、R末端残基は、欠失している。
記ペプチド配列のいずれかのある実施態様において、R末端残基は、欠失している。
ある実施態様において、ペプチド配列は、C-終端に配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基
30〜194の付加を含み、その結果キメラポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様にお
いて、ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基125〜129である
に対する少なくとも1個のアミノ酸置換を有する。他の実施態様において、該ペプチド配
列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基126〜128であるIRPに対する少なくとも1個のア
ミノ酸置換を有する。他の実施態様において、該ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基127〜128であるRPに対する少なくとも1個のアミノ酸置換を有する。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基1〜124及び/
又は配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なくとも1個のアミノ酸置換
を有する。例えば、ある実施態様において、ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミ
ノ酸残基127〜128であるRPのうちの1個に対する置換を含み、ここで少なくとも1個のアミ
ノ酸置換は、R127L又はP128Eである。本明細書において提供されるペプチドバリアントの
対応するFGF19配列(例えば、
)内の該置換も想定される。ある実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:99(FGF19
)のアミノ酸残基127〜128であるRP、又は本明細書において提供されるバリアントペプチ
ドにおけるそれに対応するFGF19配列へのR127L及びP128E置換の双方を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域又は本明細書において
提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF19配列において少なくとも1個
のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19
のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への4個のアミノ酸置換を含む。いくつかの
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への5個のアミノ酸置換を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号
:190のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様に
おいて、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190
のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態様において、前
記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190のアミノ酸
3〜5)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチド
のアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ
酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、前記ペプチドのア
ミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配
列への2個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記FGF19のループ8領域にお
けるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列へのアミノ酸置換は、Arg(R)からLeu(
L)への置換である。他の実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番
号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Pro(P)からGlu(E)への置換である
。いくつかの実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のア
ミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Arg(R)からLeu(L)への置換及びPro(P)からGlu
(E)への置換である。特定の実施態様において、前述のFGF19のループ8領域における置換(
複数可)は、明細書において提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF19
配列に存在する。すなわち、本明細書において提供されるペプチドバリアントの対応する
FGF19配列(例えば、
)内の該置換も想定される。
30〜194の付加を含み、その結果キメラポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様にお
いて、ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基125〜129である
列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基126〜128であるIRPに対する少なくとも1個のア
ミノ酸置換を有する。他の実施態様において、該ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基127〜128であるRPに対する少なくとも1個のアミノ酸置換を有する。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基1〜124及び/
又は配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なくとも1個のアミノ酸置換
を有する。例えば、ある実施態様において、ペプチド配列は、配列番号:99(FGF19)のアミ
ノ酸残基127〜128であるRPのうちの1個に対する置換を含み、ここで少なくとも1個のアミ
ノ酸置換は、R127L又はP128Eである。本明細書において提供されるペプチドバリアントの
対応するFGF19配列(例えば、
)のアミノ酸残基127〜128であるRP、又は本明細書において提供されるバリアントペプチ
ドにおけるそれに対応するFGF19配列へのR127L及びP128E置換の双方を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域又は本明細書において
提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF19配列において少なくとも1個
のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19
のループ8領域における
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号
:190のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様に
おいて、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190
のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態様において、前
記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190のアミノ酸
3〜5)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチド
のアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ
酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、前記ペプチドのア
ミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配
列への2個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記FGF19のループ8領域にお
けるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列へのアミノ酸置換は、Arg(R)からLeu(
L)への置換である。他の実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番
号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Pro(P)からGlu(E)への置換である
。いくつかの実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のア
ミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Arg(R)からLeu(L)への置換及びPro(P)からGlu
(E)への置換である。特定の実施態様において、前述のFGF19のループ8領域における置換(
複数可)は、明細書において提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF19
配列に存在する。すなわち、本明細書において提供されるペプチドバリアントの対応する
FGF19配列(例えば、
本明細書において提供されるペプチド又はキメラ配列は、任意の好適な長さのものであ
り得る。特定の実施態様において、該ペプチド又はキメラ配列のN-末端又はC-末端領域は
、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基である。さらに特定の実施態様において、キメラ
ペプチド配列又はペプチド配列は、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有する。別の特定の
態様において、ペプチド又はキメラ配列は、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は
内部に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又
はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する。一実施態様において、前記アミノ酸置換又は
欠失は、FGF19のアミノ酸位置8〜20
のいずれかの位置にある。さらに特定の実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、
約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそ
れよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなるN-末端領域又はC-末端領
域を有する。追加のさらに特定の実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、FGF19
又はFGF21の約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜
90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなるFGF
19配列部分又はFGF21配列部分を有する。
り得る。特定の実施態様において、該ペプチド又はキメラ配列のN-末端又はC-末端領域は
、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基である。さらに特定の実施態様において、キメラ
ペプチド配列又はペプチド配列は、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有する。別の特定の
態様において、ペプチド又はキメラ配列は、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は
内部に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又
はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する。一実施態様において、前記アミノ酸置換又は
欠失は、FGF19のアミノ酸位置8〜20
約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそ
れよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなるN-末端領域又はC-末端領
域を有する。追加のさらに特定の実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、FGF19
又はFGF21の約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜
90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなるFGF
19配列部分又はFGF21配列部分を有する。
様々なさらなる実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、アミノ酸置換、付加、
挿入を有するか、又は少なくとも1個のアミノ酸が欠失した部分配列を有する。ペプチド
配列のそのようなアミノ酸置換、付加、挿入、及び欠失は、例えば、N-又はC-終端又は内
部にある1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれよりも多いアミノ酸残基(10〜20、20
〜30、30〜40、40〜50など)であり得る。例えば、アミノ終端から、カルボキシ終端から
、又は内部に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2
0個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する部分配列である。特定の態様において、
前記アミノ酸置換又は欠失は、FGF19のアミノ酸位置8〜20
のいずれかの位置にある。
挿入を有するか、又は少なくとも1個のアミノ酸が欠失した部分配列を有する。ペプチド
配列のそのようなアミノ酸置換、付加、挿入、及び欠失は、例えば、N-又はC-終端又は内
部にある1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれよりも多いアミノ酸残基(10〜20、20
〜30、30〜40、40〜50など)であり得る。例えば、アミノ終端から、カルボキシ終端から
、又は内部に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2
0個又はそれよりも多いアミノ酸の欠失を有する部分配列である。特定の態様において、
前記アミノ酸置換又は欠失は、FGF19のアミノ酸位置8〜20
様々なさらに特定の実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、該ペプチドのC-末
端に配置された:
として示されるFGF19配列の全体又は一部を含むか、又はアミノ末端「R」残基が、該配列
から欠失している。
端に配置された:
から欠失している。
様々な実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、比較配列よりもよりも大きい又
は少ない機能又は活性を有する。さらに特定の実施態様において、キメラペプチド配列及
びペプチド配列は、特定の機能又は活性を有する。一態様において、キメラペプチド配列
又はペプチド配列は、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)媒介性の活性を維持するか又は
増加させる。追加の態様において、キメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR4に結
合するか、もしくはFGFR4を活性化するか、又は検出できるほどにはFGFR4への結合もFGFR
4の活性化もしないか、又はFGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない、それと同等
、又はそれよりも大きい親和性でFGFR4に結合するか、又はFGF19がFGFR4を活性化するの
よりも少ない、それと同等、又はそれよりも大きい程度又は量までFGFR4を活性化する。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプ
チド配列は、FGF19がFGFR4を活性化する程度又は量よりも少ない程度又は量までFGFR4を
活性化する。一実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又は
ペプチド配列は、FGF19がFGFR4を活性化する程度又は量と同等の程度又は量までFGFR4を
活性化する。一実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又は
ペプチド配列は、FGF19がFGFR4を活性化する程度又は量よりも大きい程度又は量までFGFR
4を活性化する。
は少ない機能又は活性を有する。さらに特定の実施態様において、キメラペプチド配列及
びペプチド配列は、特定の機能又は活性を有する。一態様において、キメラペプチド配列
又はペプチド配列は、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)媒介性の活性を維持するか又は
増加させる。追加の態様において、キメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR4に結
合するか、もしくはFGFR4を活性化するか、又は検出できるほどにはFGFR4への結合もFGFR
4の活性化もしないか、又はFGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない、それと同等
、又はそれよりも大きい親和性でFGFR4に結合するか、又はFGF19がFGFR4を活性化するの
よりも少ない、それと同等、又はそれよりも大きい程度又は量までFGFR4を活性化する。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプ
チド配列は、FGF19がFGFR4を活性化する程度又は量よりも少ない程度又は量までFGFR4を
活性化する。一実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又は
ペプチド配列は、FGF19がFGFR4を活性化する程度又は量と同等の程度又は量までFGFR4を
活性化する。一実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又は
ペプチド配列は、FGF19がFGFR4を活性化する程度又は量よりも大きい程度又は量までFGFR
4を活性化する。
一実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配
列は、FGFR4媒介性の活性を維持する。一実施態様において、本明細書において提供され
るキメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR4媒介性の活性を増加させる。いくつか
の実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列
は、FGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない親和性でFGFR4に結合する。一実施態
様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR
4に対するFGF19の結合親和性と同等の親和性でFGFR4に結合する。いくつかの実施態様に
おいて、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR4に
対するFGF19の結合親和性よりも大きい親和性でFGFR4に結合する。一実施態様において、
本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列は、検出できるほどに
はFGFR4に結合しない。
列は、FGFR4媒介性の活性を維持する。一実施態様において、本明細書において提供され
るキメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR4媒介性の活性を増加させる。いくつか
の実施態様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列
は、FGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない親和性でFGFR4に結合する。一実施態
様において、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR
4に対するFGF19の結合親和性と同等の親和性でFGFR4に結合する。いくつかの実施態様に
おいて、本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGFR4に
対するFGF19の結合親和性よりも大きい親和性でFGFR4に結合する。一実施態様において、
本明細書において提供されるキメラペプチド配列又はペプチド配列は、検出できるほどに
はFGFR4に結合しない。
さらなる態様において、キメラペプチド配列又はペプチド配列は、FGF19と比べて、も
しくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、減少したHCC形成を有するか;又は
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より大きなグルコース降下活性を有
するか;又はFGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より少ない脂質増加活性を有するか;
又はFGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より少ないトリグリセリド、コレス
テロール、非HDL、又はHDL増加活性を有するか;あるいは、該ペプチド配列は、FGF21と比
べて、より低い除脂肪量低下活性を有する。そのような機能及び活性は、インビトロにお
いて、又は、db/dbマウスにおいてなどの、インビボにおいて、確認することができる。
しくはFGF19のアミノ酸16〜20における
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
するか;又はFGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
又はFGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
テロール、非HDL、又はHDL増加活性を有するか;あるいは、該ペプチド配列は、FGF21と比
べて、より低い除脂肪量低下活性を有する。そのような機能及び活性は、インビトロにお
いて、又は、db/dbマウスにおいてなどの、インビボにおいて、確認することができる。
一実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、比較配列よりも大きい又は少ない機
能又は活性を有する。いくつかの実施態様において、該比較配列は、FGF19である。別の
実施態様において、該比較配列は、FGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列である。一実施態様において、本明細書におい
て提供されるペプチド又はキメラペプチド配列は、比較配列と比べて、より大きなグルコ
ース降下活性を有する。別の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド又
はキメラペプチド配列は、比較配列と比べて、より少ない脂質増加活性を有する。他の実
施態様において、本明細書において提供されるペプチド又はキメラペプチド配列は、比較
配列と比べて、より低い又は減少した脂質(例えば、トリグリセリド、コレステロール、
非HDL)活性を有する。他の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド又は
キメラペプチド配列は、比較配列と比べてより高いHDL増加活性を有する。他の実施態様
において、本明細書において提供されるペプチド又はキメラペプチド配列は、比較配列又
はFGF21と比べて、より低い除脂肪量低下活性を有する。
能又は活性を有する。いくつかの実施態様において、該比較配列は、FGF19である。別の
実施態様において、該比較配列は、FGF19のアミノ酸16〜20における
て提供されるペプチド又はキメラペプチド配列は、比較配列と比べて、より大きなグルコ
ース降下活性を有する。別の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド又
はキメラペプチド配列は、比較配列と比べて、より少ない脂質増加活性を有する。他の実
施態様において、本明細書において提供されるペプチド又はキメラペプチド配列は、比較
配列と比べて、より低い又は減少した脂質(例えば、トリグリセリド、コレステロール、
非HDL)活性を有する。他の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド又は
キメラペプチド配列は、比較配列と比べてより高いHDL増加活性を有する。他の実施態様
において、本明細書において提供されるペプチド又はキメラペプチド配列は、比較配列又
はFGF21と比べて、より低い除脂肪量低下活性を有する。
さらなる追加の様々な実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、L-アミノ酸、D-
アミノ酸、非天然アミノ酸、又はアミノ酸の模倣体、誘導体、又は類似体を1種以上含む
。さらなる様々な実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、リンカー又はスペーサ
ーにより連結された、N-末端領域、又はC-末端領域、又はFGF19配列部分、又はFGF21配列
部分を有する。
アミノ酸、非天然アミノ酸、又はアミノ酸の模倣体、誘導体、又は類似体を1種以上含む
。さらなる様々な実施態様において、ペプチド又はキメラ配列は、リンカー又はスペーサ
ーにより連結された、N-末端領域、又はC-末端領域、又はFGF19配列部分、又はFGF21配列
部分を有する。
ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、液体剤形である。
いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、1〜10mg/mLの濃度である。一実施態様に
おいて、該ペプチドは、1mg/mLの濃度である。別の実施態様において、該ペプチドは、5m
g/mLの濃度である。いくつかの実施態様において、該ペプチドは、10mg/mLの濃度である
。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:70のアミノ酸配列を含む。いくつか
の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:70のアミノ酸配列からなる。一実施態
様において、前記ペプチドは、配列番号:204のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる。
いくつかの実施態様において、前記ペプチドは、1〜10mg/mLの濃度である。一実施態様に
おいて、該ペプチドは、1mg/mLの濃度である。別の実施態様において、該ペプチドは、5m
g/mLの濃度である。いくつかの実施態様において、該ペプチドは、10mg/mLの濃度である
。一実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:70のアミノ酸配列を含む。いくつか
の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:70のアミノ酸配列からなる。一実施態
様において、前記ペプチドは、配列番号:204のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる。
本明細書において提供される医薬組成物のいくつかの実施態様において、トリスが、5
〜50mM、15〜40mM、20〜35mM、20〜30mM、又は20〜25mMの範囲で存在する。一実施態様に
おいて、該トリスは、20mMで存在する。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積
は、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、もしくは3.0gのトリス、又は
その任意の範囲のトリスを含む。一実施態様において、該1000mLの製剤体積は、2.4〜2.5
gのトリスを含む。
〜50mM、15〜40mM、20〜35mM、20〜30mM、又は20〜25mMの範囲で存在する。一実施態様に
おいて、該トリスは、20mMで存在する。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積
は、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、もしくは3.0gのトリス、又は
その任意の範囲のトリスを含む。一実施態様において、該1000mLの製剤体積は、2.4〜2.5
gのトリスを含む。
本明細書において提供される様々な医薬組成物のいくつかの実施態様において、トレハ
ロースが、1〜20%、2〜15%、3〜10%、4〜9.5%、5〜9.25%、6〜9%、7〜8.5%、8〜8.4%、又
は8.1〜8.3%の範囲で存在する。一実施態様において、該トレハロースは、8.2%、8.3%、
又は8.4%で存在する。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.0、92.1、
92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9、又は93.0gのトレハロース二水和物
を含む。一実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.4〜92.5gのトレハロース二水和
物を含む。いくつかの実施態様において、トレハロース無水物のモル濃度は、240〜300mM
、240〜290mM、250〜290mM、260〜290mM、270〜290mM、又は244〜245mMである。一実施態
様において、該トレハロース無水物のモル濃度は、約280mMである。
ロースが、1〜20%、2〜15%、3〜10%、4〜9.5%、5〜9.25%、6〜9%、7〜8.5%、8〜8.4%、又
は8.1〜8.3%の範囲で存在する。一実施態様において、該トレハロースは、8.2%、8.3%、
又は8.4%で存在する。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.0、92.1、
92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9、又は93.0gのトレハロース二水和物
を含む。一実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.4〜92.5gのトレハロース二水和
物を含む。いくつかの実施態様において、トレハロース無水物のモル濃度は、240〜300mM
、240〜290mM、250〜290mM、260〜290mM、270〜290mM、又は244〜245mMである。一実施態
様において、該トレハロース無水物のモル濃度は、約280mMである。
本明細書において提供される様々な医薬組成物のいくつかの実施態様において、TWEEN-
20の濃度は、0.001〜0.1%(v/v)、0.0025〜0.075%(v/v)、0.005〜0.05%(v/v)、又は0.0075
〜0.025%(v/v)の範囲内である。一実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.01%(v/v)で
ある。
20の濃度は、0.001〜0.1%(v/v)、0.0025〜0.075%(v/v)、0.005〜0.05%(v/v)、又は0.0075
〜0.025%(v/v)の範囲内である。一実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.01%(v/v)で
ある。
本明細書において提供される様々な医薬組成物のいくつかの実施態様において、前記医
薬組成物は、6.5〜9.5、6.8〜9.3、7.0〜9.0、7.3〜8.7、7.5〜8.5、又は7.7〜8.2の範囲
のpHを有する。一実施態様において、前記医薬組成物は、7.3、7.5、8.0、又は8.5のpHを
有する。いくつかの実施態様において、該pHは、4℃で取得されるものである。一実施態
様において、該pHは、25℃で取得されるものである。
薬組成物は、6.5〜9.5、6.8〜9.3、7.0〜9.0、7.3〜8.7、7.5〜8.5、又は7.7〜8.2の範囲
のpHを有する。一実施態様において、前記医薬組成物は、7.3、7.5、8.0、又は8.5のpHを
有する。いくつかの実施態様において、該pHは、4℃で取得されるものである。一実施態
様において、該pHは、25℃で取得されるものである。
本明細書において提供される様々な医薬組成物のいくつかの実施態様において、前記組
成物は、20mMのトリス、8.37%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。本明
細書において提供される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、20mMの
トリス、8.3%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。本明細書において提供
される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、20mMのトリス、8.2%(w/v
)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。本明細書において提供される様々な医薬
組成物のいくつかの実施態様において、前記組成物は、20mMのトリス、280mMのトレハロ
ース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。一実施態様において、前記pHは、25℃で8.0である。
いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:70を含む。他の実施態様
において、前記ポリペプチドは、配列番号:70からなる。いくつかの実施態様において、
前記ポリペプチドは、配列番号:69を含む。他の実施態様において、前記ポリペプチドは
、配列番号:69からなる。いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、ヒト抗体F
c断片に融合されている。
成物は、20mMのトリス、8.37%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。本明
細書において提供される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、20mMの
トリス、8.3%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。本明細書において提供
される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、20mMのトリス、8.2%(w/v
)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。本明細書において提供される様々な医薬
組成物のいくつかの実施態様において、前記組成物は、20mMのトリス、280mMのトレハロ
ース、及び0.01%のTWEEN-20を含む。一実施態様において、前記pHは、25℃で8.0である。
いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:70を含む。他の実施態様
において、前記ポリペプチドは、配列番号:70からなる。いくつかの実施態様において、
前記ポリペプチドは、配列番号:69を含む。他の実施態様において、前記ポリペプチドは
、配列番号:69からなる。いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、ヒト抗体F
c断片に融合されている。
本明細書においては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(
i)20mMのトリス、(ii)8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含
む医薬として許容し得る担体、を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)
配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%
〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担
体、を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列番号:70を含むか又は
これからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロー
ス、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供
される。本明細書においては:(A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並び
に(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-2
0を含む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:
(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8
.3%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担
体を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列番号:69を含むか又はこ
れからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.3%(w/v)からのトレハロース、
及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供され
る。本明細書においては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B)
:(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含
む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配
列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w
/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を
含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列
番号:70を含む。他の実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:70からなる。い
くつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:69を含む。他の実施態様に
おいて、前記ポリペプチドは、配列番号:69からなる。いくつかの実施態様において、前
記ポリペプチドは、ヒト抗体Fc断片に融合されている。
i)20mMのトリス、(ii)8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含
む医薬として許容し得る担体、を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)
配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%
〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担
体、を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列番号:70を含むか又は
これからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロー
ス、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供
される。本明細書においては:(A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並び
に(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-2
0を含む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:
(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8
.3%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担
体を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列番号:69を含むか又はこ
れからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.3%(w/v)からのトレハロース、
及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供され
る。本明細書においては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B)
:(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含
む医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配
列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w
/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を
含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列
番号:70を含む。他の実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:70からなる。い
くつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:69を含む。他の実施態様に
おいて、前記ポリペプチドは、配列番号:69からなる。いくつかの実施態様において、前
記ポリペプチドは、ヒト抗体Fc断片に融合されている。
本明細書においては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(
i)20mMのトリス、(ii)8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含
む医薬として許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である、医薬組成物も提供される。
本明細書においては:(A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)
20mMのトリス、(ii)8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む
医薬として許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明
細書においては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mM
のトリス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬と
して許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である、医薬組成物も提供される。本明細書
においては:(A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのト
リス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として
許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書におい
ては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、
(ii)8.3%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し
得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書においては:(
A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.
3%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担
体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列
番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w/v
)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含
み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列番号:6
9を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w/v)から
のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含み;pH
が、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。いくつかの実施態様において、前記ポリ
ペプチドは、配列番号:70を含む。他の実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番
号:70からなる。いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:69を含む
。他の実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:69からなる。いくつかの実施
態様において、前記ポリペプチドは、ヒト抗体Fc断片に融合されている。
i)20mMのトリス、(ii)8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含
む医薬として許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である、医薬組成物も提供される。
本明細書においては:(A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)
20mMのトリス、(ii)8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む
医薬として許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明
細書においては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mM
のトリス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬と
して許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である、医薬組成物も提供される。本明細書
においては:(A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのト
リス、(ii)8.37%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として
許容し得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書におい
ては:(A)配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、
(ii)8.3%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し
得る担体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書においては:(
A)配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.
3%(w/v)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担
体を含み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列
番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w/v
)からのトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含
み;pHが、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。本明細書においては:(A)配列番号:6
9を含むか又はこれからなるペプチド、並びに(B):(i)20mMのトリス、(ii)8.2%(w/v)から
のトレハロース、及び(iii)0.01%のTWEEN-20を含む医薬として許容し得る担体を含み;pH
が、25℃で8.0である医薬組成物も提供される。いくつかの実施態様において、前記ポリ
ペプチドは、配列番号:70を含む。他の実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番
号:70からなる。いくつかの実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:69を含む
。他の実施態様において、前記ポリペプチドは、配列番号:69からなる。いくつかの実施
態様において、前記ポリペプチドは、ヒト抗体Fc断片に融合されている。
本明細書において提供される様々な医薬組成物のいくつかの実施態様において、前記医
薬組成物は、塩を含まない。一実施態様において、前記医薬組成物は、NaClを含まない。
薬組成物は、塩を含まない。一実施態様において、前記医薬組成物は、NaClを含まない。
本明細書において提供される様々な医薬組成物のいくつかの実施態様において、前記医
薬組成物は、液体形態である。ある実施態様において、前記医薬組成物は、凍結乾燥され
ている。
薬組成物は、液体形態である。ある実施態様において、前記医薬組成物は、凍結乾燥され
ている。
本明細書において提供される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、
ある期間の後に、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満のペプチド凝集体を
含む。いくつかの実施態様において、該凝集体は、本明細書において(例えば、実験セク
ションにおいて)提供されるアッセイを用いて測定される。一実施態様において、前記組
成物は、ある期間の後に、20%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、前記
組成物は、ある期間の後に、15%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、前
記組成物は、ある期間の後に、10%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、
前記組成物は、ある期間の後に、5%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、
前記組成物は、ある期間の後に、2%未満のペプチド凝集体を含む。本明細書において提供
される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後に、20%未
満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満のペプチド沈殿物を含む。いくつかの実施態
様において、該沈殿物は、本明細書において(例えば、実験セクションにおいて)提供され
るアッセイを用いて測定される。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後に、
20%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後に
、15%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後
に、10%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の
後に、5%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の
後に、2%未満のペプチド沈殿物を含む。ある実施態様において、前記期間は、1日、7日、
14日、28日、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月、6ヵ月、7ヵ月、8ヵ月、9ヵ月、10ヵ月、11ヵ
月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月であるか、又はそれよりも長い。一実施態様において、前記
期間は、1日である。一実施態様において、前記期間は、7日である。一実施態様において
、前記期間は、14日である。一実施態様において、前記期間は、21日である。一実施態様
において、前記期間は、1ヶ月である。一実施態様において、前記期間は、2ヵ月である。
一実施態様において、前記期間は、3ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、4ヵ
月である。一実施態様において、前記期間は、5ヵ月である。一実施態様において、前記
期間は、6ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、7ヵ月である。一実施態様にお
いて、前記期間は、8ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、9ヵ月である。一実
施態様において、前記期間は、10ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、11ヵ月
である。一実施態様において、前記期間は、12ヵ月である。一実施態様において、前記期
間は、18ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、24ヵ月である。いくつかの実施
態様において、前記医薬組成物は、-80℃で保存される。一実施態様において、前記医薬
組成物は、4℃で保存される。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、25℃で
保存される。一実施態様において、前記医薬組成物は、37℃で保存される。
ある期間の後に、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満のペプチド凝集体を
含む。いくつかの実施態様において、該凝集体は、本明細書において(例えば、実験セク
ションにおいて)提供されるアッセイを用いて測定される。一実施態様において、前記組
成物は、ある期間の後に、20%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、前記
組成物は、ある期間の後に、15%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、前
記組成物は、ある期間の後に、10%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、
前記組成物は、ある期間の後に、5%未満のペプチド凝集体を含む。一実施態様において、
前記組成物は、ある期間の後に、2%未満のペプチド凝集体を含む。本明細書において提供
される様々な医薬組成物の一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後に、20%未
満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満のペプチド沈殿物を含む。いくつかの実施態
様において、該沈殿物は、本明細書において(例えば、実験セクションにおいて)提供され
るアッセイを用いて測定される。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後に、
20%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後に
、15%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の後
に、10%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の
後に、5%未満のペプチド沈殿物を含む。一実施態様において、前記組成物は、ある期間の
後に、2%未満のペプチド沈殿物を含む。ある実施態様において、前記期間は、1日、7日、
14日、28日、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月、6ヵ月、7ヵ月、8ヵ月、9ヵ月、10ヵ月、11ヵ
月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月であるか、又はそれよりも長い。一実施態様において、前記
期間は、1日である。一実施態様において、前記期間は、7日である。一実施態様において
、前記期間は、14日である。一実施態様において、前記期間は、21日である。一実施態様
において、前記期間は、1ヶ月である。一実施態様において、前記期間は、2ヵ月である。
一実施態様において、前記期間は、3ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、4ヵ
月である。一実施態様において、前記期間は、5ヵ月である。一実施態様において、前記
期間は、6ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、7ヵ月である。一実施態様にお
いて、前記期間は、8ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、9ヵ月である。一実
施態様において、前記期間は、10ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、11ヵ月
である。一実施態様において、前記期間は、12ヵ月である。一実施態様において、前記期
間は、18ヵ月である。一実施態様において、前記期間は、24ヵ月である。いくつかの実施
態様において、前記医薬組成物は、-80℃で保存される。一実施態様において、前記医薬
組成物は、4℃で保存される。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、25℃で
保存される。一実施態様において、前記医薬組成物は、37℃で保存される。
ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、少なくとも約12ヵ
月、少なくとも約24ヵ月、又は少なくとも約36ヵ月の有効期間を有する。ある実施態様に
おいて、本明細書において提供される医薬組成物は、少なくとも約12ヵ月の有効期間を有
する。ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、少なくとも約
24ヵ月の有効期間を有する。ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組
成物は、少なくとも約36ヵ月の有効期間を有する。いくつかの実施態様において、前記医
薬組成物は、-80℃で保存される。一実施態様において、前記医薬組成物は、4℃で保存さ
れる。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、25℃で保存される。一実施態様
において、前記医薬組成物は、37℃で保存される。
月、少なくとも約24ヵ月、又は少なくとも約36ヵ月の有効期間を有する。ある実施態様に
おいて、本明細書において提供される医薬組成物は、少なくとも約12ヵ月の有効期間を有
する。ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、少なくとも約
24ヵ月の有効期間を有する。ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組
成物は、少なくとも約36ヵ月の有効期間を有する。いくつかの実施態様において、前記医
薬組成物は、-80℃で保存される。一実施態様において、前記医薬組成物は、4℃で保存さ
れる。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、25℃で保存される。一実施態様
において、前記医薬組成物は、37℃で保存される。
さらに追加の実施態様において、前記キメラペプチド又はペプチド配列は、医薬組成物
に含まれており、その結果として、本明細書において提供される方法及び使用を実施する
ために用いることができる。そのような組成物は、不活性な成分又は他の活性な成分の組
合せを含む。一実施態様において、組成物、例えば、医薬組成物は、キメラペプチド配列
又はペプチド配列、及び例えば、胆汁酸ホメオスタシス向上する薬剤を含む。
に含まれており、その結果として、本明細書において提供される方法及び使用を実施する
ために用いることができる。そのような組成物は、不活性な成分又は他の活性な成分の組
合せを含む。一実施態様において、組成物、例えば、医薬組成物は、キメラペプチド配列
又はペプチド配列、及び例えば、胆汁酸ホメオスタシス向上する薬剤を含む。
一実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書において提供され
るペプチド配列により予防可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのある対象にお
ける疾患又は障害を予防する方法であって、該疾患又は障害の予防に有効な量で、本明細
書において提供されるペプチドを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方
法である。別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書におい
て提供されるペプチド配列により治療可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのあ
る対象における疾患又は障害を治療する方法であって、該疾患又は障害の治療に有効な量
で、本明細書において提供されるペプチドを含む医薬組成物を、対象に投与することを含
む、前記方法である。さらに別の実施態様において、本明細書において提供されるものは
、本明細書において提供されるペプチド配列により管理可能な疾患又は障害を有する又は
有するリスクのある対象における疾患又は障害を管理する方法であって、該疾患又は障害
を管理するのに有効な量で、本明細書において提供されるペプチドを含む医薬組成物を、
対象に投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、前記疾患又は障害は
、胆汁酸に関係した疾患又は関連した障害である。別の実施態様において、前記疾患又は
障害は、代謝疾患又は障害である。他の実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又
は腫瘍である。
るペプチド配列により予防可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのある対象にお
ける疾患又は障害を予防する方法であって、該疾患又は障害の予防に有効な量で、本明細
書において提供されるペプチドを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方
法である。別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書におい
て提供されるペプチド配列により治療可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのあ
る対象における疾患又は障害を治療する方法であって、該疾患又は障害の治療に有効な量
で、本明細書において提供されるペプチドを含む医薬組成物を、対象に投与することを含
む、前記方法である。さらに別の実施態様において、本明細書において提供されるものは
、本明細書において提供されるペプチド配列により管理可能な疾患又は障害を有する又は
有するリスクのある対象における疾患又は障害を管理する方法であって、該疾患又は障害
を管理するのに有効な量で、本明細書において提供されるペプチドを含む医薬組成物を、
対象に投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、前記疾患又は障害は
、胆汁酸に関係した疾患又は関連した障害である。別の実施態様において、前記疾患又は
障害は、代謝疾患又は障害である。他の実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又
は腫瘍である。
本明細書において提供される方法及び使用に従い予防可能、治療可能、又は管理可能な
胆汁酸に関係した又は関連した障害の非限定例としては:例えば、ヒトなどの哺乳動物に
おける; 例えば、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性家族性
肝内胆汁鬱滞(PFIC)(例えば、進行性PFIC)、原発性硬化性胆管炎(choangitis)(PSC)、妊
娠性肝内胆汁鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、エストロゲ
ン))、及び肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫(bile cut compression)、
胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び
潰瘍性大腸炎)、短腸症候群、下痢(例えば、胆汁酸下痢(BAD))及びGI症状に繋がる以外特
徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又
は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与
する他の障害;並びに/又は胆汁酸合成異常、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、
肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどが挙げられる。追加の胆汁酸に関係した
又は関連した障害としては、メタボリック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロー
ル又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病が挙げられる。特定の一実施態様において、前記胆
汁酸に関係した又は関連した障害は、胆汁酸吸収不良である。別の特定の実施態様におい
て、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、下痢である。さらなる特定の実施態様に
おいて、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、胆汁鬱滞(例えば、肝内又は肝外胆
汁鬱滞)である。別のさらなる特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連
した障害は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である。他の特定の実施態様において、前記胆汁
酸に関係した又は関連した障害は、原発性硬化性胆管炎である。別の実施態様において、
前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、PFIC(例えば、進行性PFIC)である。別の実施
態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、NASHである。別の実施態様に
おいて、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、高血糖状態である。特定の実施態様
において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、2型糖尿病である。
胆汁酸に関係した又は関連した障害の非限定例としては:例えば、ヒトなどの哺乳動物に
おける; 例えば、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性家族性
肝内胆汁鬱滞(PFIC)(例えば、進行性PFIC)、原発性硬化性胆管炎(choangitis)(PSC)、妊
娠性肝内胆汁鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、エストロゲ
ン))、及び肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫(bile cut compression)、
胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び
潰瘍性大腸炎)、短腸症候群、下痢(例えば、胆汁酸下痢(BAD))及びGI症状に繋がる以外特
徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又
は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与
する他の障害;並びに/又は胆汁酸合成異常、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、
肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどが挙げられる。追加の胆汁酸に関係した
又は関連した障害としては、メタボリック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロー
ル又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病が挙げられる。特定の一実施態様において、前記胆
汁酸に関係した又は関連した障害は、胆汁酸吸収不良である。別の特定の実施態様におい
て、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、下痢である。さらなる特定の実施態様に
おいて、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、胆汁鬱滞(例えば、肝内又は肝外胆
汁鬱滞)である。別のさらなる特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連
した障害は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である。他の特定の実施態様において、前記胆汁
酸に関係した又は関連した障害は、原発性硬化性胆管炎である。別の実施態様において、
前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、PFIC(例えば、進行性PFIC)である。別の実施
態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、NASHである。別の実施態様に
おいて、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、高血糖状態である。特定の実施態様
において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、2型糖尿病である。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、胆汁酸ホメオスタシスの調整又は胆
汁酸に関係した又は関連した障害の治療において有効である少なくとも1種の追加の薬剤
をさらに含み、ここで、該追加の薬剤は:グルココルチコイド;CDCA;UDCA;インスリン、イ
ンスリン分泌促進物質、インスリン模倣体、スルホニル尿素、及びメグリチニド;ビグア
ナイド;α-グルコシダーゼ阻害剤;DPP-IV阻害剤、GLP-1、GLP-1アゴニスト、及びGLP-1類
似体;DPP-IV抵抗性類似体;PPARガンマアゴニスト、二重作用PPARアゴニスト、汎作用(pan
-acting)PPARアゴニスト;PTP1B阻害剤;SGLT阻害剤;RXRアゴニスト;グリコーゲン合成酵素
キナーゼ-3阻害剤;免疫調節成分;β-3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;11β-HSD1阻
害剤;アミリン及びアミリン類似体;胆汁酸捕捉剤(bile acid sequestrant);又はSGLT-2阻
害剤である。ある実施態様において、前記PBCの調整において有効である少なくとも1種の
追加の薬剤は、UDCA、FXRアゴニスト、OCA、ASBT阻害剤、自己免疫剤、抗IL-12剤、抗CD8
0剤、抗CD20剤、CXCL10中和抗体、CXCR3のリガンド、フィブラート、魚油、コルヒチン、
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、又は抗レトロウイルス療法である
。特定の実施態様において、前記PBCの調整において有効である少なくとも1種の追加の薬
剤は、UDCA、OCA、ASBT阻害剤、抗IL-12剤、抗CD20剤、又はフィブラートである。
汁酸に関係した又は関連した障害の治療において有効である少なくとも1種の追加の薬剤
をさらに含み、ここで、該追加の薬剤は:グルココルチコイド;CDCA;UDCA;インスリン、イ
ンスリン分泌促進物質、インスリン模倣体、スルホニル尿素、及びメグリチニド;ビグア
ナイド;α-グルコシダーゼ阻害剤;DPP-IV阻害剤、GLP-1、GLP-1アゴニスト、及びGLP-1類
似体;DPP-IV抵抗性類似体;PPARガンマアゴニスト、二重作用PPARアゴニスト、汎作用(pan
-acting)PPARアゴニスト;PTP1B阻害剤;SGLT阻害剤;RXRアゴニスト;グリコーゲン合成酵素
キナーゼ-3阻害剤;免疫調節成分;β-3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;11β-HSD1阻
害剤;アミリン及びアミリン類似体;胆汁酸捕捉剤(bile acid sequestrant);又はSGLT-2阻
害剤である。ある実施態様において、前記PBCの調整において有効である少なくとも1種の
追加の薬剤は、UDCA、FXRアゴニスト、OCA、ASBT阻害剤、自己免疫剤、抗IL-12剤、抗CD8
0剤、抗CD20剤、CXCL10中和抗体、CXCR3のリガンド、フィブラート、魚油、コルヒチン、
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、又は抗レトロウイルス療法である
。特定の実施態様において、前記PBCの調整において有効である少なくとも1種の追加の薬
剤は、UDCA、OCA、ASBT阻害剤、抗IL-12剤、抗CD20剤、又はフィブラートである。
本明細書において提供されるペプチド製剤、方法、及びその使用により予防可能、治療
可能、又は管理可能な障害又は状態の非限定例としては、代謝疾患及び障害が挙げられる
。疾患及び障害の非限定的な例としては:メタボリック症候群;脂質又はグルコースに関係
した障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病; 例えば、肝内胆汁鬱滞の
疾患(例えば、PBC、PFIC、PSC、PIC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば
、エストロゲン))、及び肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による
胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸
炎)、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸
収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細
胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;並びに/又は胆汁酸合成
異常、例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどが挙げられる。治
療のために、本明細書において提供されるペプチドを、胆汁酸ホメオスタシスの調整を必
要とする対象、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を有する対象に投与し得る。
本明細書において提供されるペプチドは、腎損傷(例えば、尿細管損傷又は腎症)、肝変性
、眼損傷(例えば、糖尿病性網膜症又は白内障)、及び糖尿病による足の障害を含む、他の
高血糖に関係した障害;脂質異常症及び例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、
脳血管障害などのそれらの続発症においても有用であり得る。
可能、又は管理可能な障害又は状態の非限定例としては、代謝疾患及び障害が挙げられる
。疾患及び障害の非限定的な例としては:メタボリック症候群;脂質又はグルコースに関係
した障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病; 例えば、肝内胆汁鬱滞の
疾患(例えば、PBC、PFIC、PSC、PIC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば
、エストロゲン))、及び肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による
胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸
炎)、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸
収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細
胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;並びに/又は胆汁酸合成
異常、例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどが挙げられる。治
療のために、本明細書において提供されるペプチドを、胆汁酸ホメオスタシスの調整を必
要とする対象、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を有する対象に投与し得る。
本明細書において提供されるペプチドは、腎損傷(例えば、尿細管損傷又は腎症)、肝変性
、眼損傷(例えば、糖尿病性網膜症又は白内障)、及び糖尿病による足の障害を含む、他の
高血糖に関係した障害;脂質異常症及び例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、
脳血管障害などのそれらの続発症においても有用であり得る。
肥満症及び増加した体重(これらに限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFL
D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのそれらの併
存状態を含む)などのメタボリック症候群と関連する可能性のある他の状態であり、血栓
症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性状態(動脈性及び静脈性)、高血圧症(門脈圧亢進
症(5mmHgを超える肝静脈圧勾配(HVPG)として定義される)を含む)、心血管系疾患、脳卒中
及び心不全;アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性
大腸炎)、喘息、紅斑性狼瘡、関節炎、又は他の炎症性リウマチ障害を含む炎症反応が関
与した障害又は状態;例えば、脂肪肉腫、固形腫瘍、及び新生物を含む脂肪細胞腫瘍、脂
肪腫様癌腫などの、細胞周期又は細胞分化過程の障害;アルツハイマー病、多発性硬化症
、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、及びギランバレー症候群を含む、中枢神経系
及び末梢神経系の神経変性疾患及び/もしくは脱髄障害、及び/又は神経炎症過程及び/又
は他の末梢神経障害を伴う神経疾患;紅斑性扁平性皮膚症を含む皮膚及び皮膚科学的障害
及び/又は創傷治癒過程の障害;並びにシンドロームX、変形性関節炎、及び急性呼吸窮迫
症候群などの、他の障害も含まれる。
D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのそれらの併
存状態を含む)などのメタボリック症候群と関連する可能性のある他の状態であり、血栓
症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性状態(動脈性及び静脈性)、高血圧症(門脈圧亢進
症(5mmHgを超える肝静脈圧勾配(HVPG)として定義される)を含む)、心血管系疾患、脳卒中
及び心不全;アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性
大腸炎)、喘息、紅斑性狼瘡、関節炎、又は他の炎症性リウマチ障害を含む炎症反応が関
与した障害又は状態;例えば、脂肪肉腫、固形腫瘍、及び新生物を含む脂肪細胞腫瘍、脂
肪腫様癌腫などの、細胞周期又は細胞分化過程の障害;アルツハイマー病、多発性硬化症
、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、及びギランバレー症候群を含む、中枢神経系
及び末梢神経系の神経変性疾患及び/もしくは脱髄障害、及び/又は神経炎症過程及び/又
は他の末梢神経障害を伴う神経疾患;紅斑性扁平性皮膚症を含む皮膚及び皮膚科学的障害
及び/又は創傷治癒過程の障害;並びにシンドロームX、変形性関節炎、及び急性呼吸窮迫
症候群などの、他の障害も含まれる。
いくつかの実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又は腫瘍である。ある実施態
様において、前記がん又は腫瘍は、FGF19依存性のがん又は腫瘍である。一実施態様にお
いて、前記FGF19依存性のがん又は腫瘍は、肝細胞がんである。いくつかの実施態様にお
いて、前記FGF19がん又は腫瘍は、肝細胞がんではない。一実施態様において、前記がん
又は腫瘍は、結腸のがん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記がん又は腫
瘍は、前立腺のがん又は腫瘍である。一実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肺のが
ん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫瘍数、腫瘍サイズ、又
は腫瘍重量の減少をもたらす。
様において、前記がん又は腫瘍は、FGF19依存性のがん又は腫瘍である。一実施態様にお
いて、前記FGF19依存性のがん又は腫瘍は、肝細胞がんである。いくつかの実施態様にお
いて、前記FGF19がん又は腫瘍は、肝細胞がんではない。一実施態様において、前記がん
又は腫瘍は、結腸のがん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記がん又は腫
瘍は、前立腺のがん又は腫瘍である。一実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肺のが
ん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫瘍数、腫瘍サイズ、又
は腫瘍重量の減少をもたらす。
本明細書において提供される様々な方法の一実施態様において、前記対象は、ヒトであ
る。ある実施態様において、前記対象は、それを必要としている対象である。
る。ある実施態様において、前記対象は、それを必要としている対象である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるキメラペプチド配列又はペプチド
配列は、単独でか、又は少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティと組合せてか
のいずれかで、それが、対象において不都合な有害作用を引き起こさないということを保
証するために評価される。特定の態様において、本明細書に記載されるキメラペプチド配
列又はペプチド配列と、少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティの組合せは、
それが、対象においてHCCを誘発しないことを保証するために評価される。そのような評
価は、療法の開始前(例えば、用量漸増試験において)、療法の間に(例えば、HCC活性と相
関するマーカーを評価することにより)、又は療法の終了後に(例えば、肝生検を行うこと
により)に行い得る。いくつかの態様において、評価は、適当な試験環境(例えば、検証さ
れた動物モデルにおいて)において行われる。例えば、対象の胆汁酸に関係した又は関連
した障害(例えば、PBC)の重症度及び対象が摂取している他の薬物を含む全ての関連性の
ある因子を考慮に入れて、本明細書に記載される組合せ療法が、特定の対象又は、該特定
の対象を代表する対象集団に適したものであることを保証するための追加の手段は、当業
者によく知られている。
配列は、単独でか、又は少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティと組合せてか
のいずれかで、それが、対象において不都合な有害作用を引き起こさないということを保
証するために評価される。特定の態様において、本明細書に記載されるキメラペプチド配
列又はペプチド配列と、少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティの組合せは、
それが、対象においてHCCを誘発しないことを保証するために評価される。そのような評
価は、療法の開始前(例えば、用量漸増試験において)、療法の間に(例えば、HCC活性と相
関するマーカーを評価することにより)、又は療法の終了後に(例えば、肝生検を行うこと
により)に行い得る。いくつかの態様において、評価は、適当な試験環境(例えば、検証さ
れた動物モデルにおいて)において行われる。例えば、対象の胆汁酸に関係した又は関連
した障害(例えば、PBC)の重症度及び対象が摂取している他の薬物を含む全ての関連性の
ある因子を考慮に入れて、本明細書に記載される組合せ療法が、特定の対象又は、該特定
の対象を代表する対象集団に適したものであることを保証するための追加の手段は、当業
者によく知られている。
(4. 図面の説明)
図1は、以下の条件:活性成分濃度1mg/mL;温度37℃;下での、4週間後の、10種の異なる製剤用緩衝液の目視観察の結果を示す。試料は、目視での採点及び撮影の前に、再懸濁させた。採点システム:0-クリア;1-やや曇った;2-やや濁った;3-濁った;4-かなり濁った;5-きわめて濁った。
(5. 詳細な説明)
本開示をさらに説明する前に、開示が、本明細書に記載された特定の実施態様に限定さ
れないことが理解されるべきであり、本明細書で使用される術語が、特定の実施態様を説
明するためのみのものであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである
。
本開示をさらに説明する前に、開示が、本明細書に記載された特定の実施態様に限定さ
れないことが理解されるべきであり、本明細書で使用される術語が、特定の実施態様を説
明するためのみのものであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである
。
(5.1 定義)
用語「患者」又は「対象」は、互換的に使用され、ヒト又は非ヒト動物(例えば、哺乳
動物)を指す。
用語「患者」又は「対象」は、互換的に使用され、ヒト又は非ヒト動物(例えば、哺乳
動物)を指す。
用語「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、「治療(treatment)」などは
、対象を苦しめている疾患、障害、もしくは状態の基礎をなす原因の少なくとも1つ、又
は対象を苦しめている疾患、障害、状態と関連した症状の少なくとも1つを、一時的に又
は持続的にのいずれかで、取り除くか、減少させるか、抑制するか、緩和するか、又は改
善するために、疾患、障害、もしくは状態、又はその症状が、診断、観察などされた後に
開始される一連の行動(例えば、ポリペプチド又はポリペプチドを含む医薬組成物を投与
することなど)を指す。従って、治療は、活性な疾患を阻害すること(すなわち、疾患、障
害、もしくは状態、又はそれらと関連した臨床症状の進展又はさらなる進展を停止するこ
と)を含む。
、対象を苦しめている疾患、障害、もしくは状態の基礎をなす原因の少なくとも1つ、又
は対象を苦しめている疾患、障害、状態と関連した症状の少なくとも1つを、一時的に又
は持続的にのいずれかで、取り除くか、減少させるか、抑制するか、緩和するか、又は改
善するために、疾患、障害、もしくは状態、又はその症状が、診断、観察などされた後に
開始される一連の行動(例えば、ポリペプチド又はポリペプチドを含む医薬組成物を投与
することなど)を指す。従って、治療は、活性な疾患を阻害すること(すなわち、疾患、障
害、もしくは状態、又はそれらと関連した臨床症状の進展又はさらなる進展を停止するこ
と)を含む。
本明細書で使用される用語「治療を必要とする」は、医師又は他の医療専門家によって
なされる、対象が治療を必要としているという、又は対象が治療の利益を得るであろうと
いう判断を指す。
なされる、対象が治療を必要としているという、又は対象が治療の利益を得るであろうと
いう判断を指す。
用語「予防(prevent)」、「予防すること(preventing)」、「予防(prevention)」など
は、一般に、特定の疾患、障害、又は状態に罹患しやすい対象との関連で、対象の疾患、
障害、状態などを発症するリスク(例えば、臨床症状の非存在により決定される)を一時的
に又は持続的にのいずれかで、予防するか、抑制するか、阻害するか、又は減少させるよ
うに、又はその発症を遅らせるように(例えば、疾患、障害、状態、又はその症状の発症
の前に)開始された、一連の行動(例えば、ポリペプチド又はポリペプチドを含む医薬組成
物を投与することなど)を指す。ある例において、該用語は、疾患、障害、又は状態の増
悪を減速すること、又は有害なもしくは望ましくない状態までの疾患、障害、又は状態の
増悪を阻害することも指す。
は、一般に、特定の疾患、障害、又は状態に罹患しやすい対象との関連で、対象の疾患、
障害、状態などを発症するリスク(例えば、臨床症状の非存在により決定される)を一時的
に又は持続的にのいずれかで、予防するか、抑制するか、阻害するか、又は減少させるよ
うに、又はその発症を遅らせるように(例えば、疾患、障害、状態、又はその症状の発症
の前に)開始された、一連の行動(例えば、ポリペプチド又はポリペプチドを含む医薬組成
物を投与することなど)を指す。ある例において、該用語は、疾患、障害、又は状態の増
悪を減速すること、又は有害なもしくは望ましくない状態までの疾患、障害、又は状態の
増悪を阻害することも指す。
本明細書で使用される用語「予防を必要とする」は、医師又は他の医療専門家によって
なされる、対象が予防的ケアを必要とするという、又は対象が予防的ケアの利益得るであ
ろうという判断を指す。
なされる、対象が予防的ケアを必要とするという、又は対象が予防的ケアの利益得るであ
ろうという判断を指す。
語句「治療有効量」は、患者へ投与された場合に、疾患、障害、又は状態の任意の症状
、態様、又は特徴に対し何らかの検出可能な正の効果を持ち得る量で、単独で又は医薬組
成物の一部としてかのいずれか、かつ単回の用量で又は一連の用量の一部としてのいずれ
かでの、対象への薬剤の投与を指す。治療有効量は、関連性のある生理学的な効果を測定
することにより確認することができる。例えば、高血糖状態の場合には、血中グルコース
の低下もしくは減少、グルコース負荷試験における向上を利用して、その薬剤の量が、該
高血糖状態を治療するのに有効であるかどうかを決定可能である。例えば、治療有効量は
、任意のレベル(例えば、ベースラインレベル)の空腹時血漿グルコース(FPG)を減少又は
低減させるのに十分な量であり、ここで、例えば、該量は、200mg/dlを超えるFPGレベル
を200mg/dl未満に減少させるのに十分なものであるか、該量は、175mg/dl〜200mg/dlの間
のFPGレベルを、開始レベル未満へと減少させるのに十分なものであるか、該量は、150mg
/dl及び175mg/dlの間のFPGレベルを、開始レベル未満へと減少させるのに十分なものであ
るか、該量は、125mg/dl及び150mg/dlの間のFPGレベルを、開始レベル未満へと減少させ
るのに十分なものであるなどである(例えば、FPGレベルを、125mg/dl未満、120mg/dl未満
、115mg/dl未満、110mg/dl未満などへと減少させること)。さらに、HbAIcレベルの場合に
は、前記有効な量は、約10%〜9%を超えて、約9%〜8%を超えて、約8%〜7%を超えて、約7%
〜6%を超えて、約6%〜5%を超えてなどで、レベルを減少又は低減させるのに十分な量であ
る。より詳細には、約0.1%、0.25%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2
%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、又はそれ以上のHbAIcレベル
の減少又は低減が、本開示により想定される。治療有効量は、投薬レジメン及び対象の状
態の診断解析などに関連して調整し得る。
、態様、又は特徴に対し何らかの検出可能な正の効果を持ち得る量で、単独で又は医薬組
成物の一部としてかのいずれか、かつ単回の用量で又は一連の用量の一部としてのいずれ
かでの、対象への薬剤の投与を指す。治療有効量は、関連性のある生理学的な効果を測定
することにより確認することができる。例えば、高血糖状態の場合には、血中グルコース
の低下もしくは減少、グルコース負荷試験における向上を利用して、その薬剤の量が、該
高血糖状態を治療するのに有効であるかどうかを決定可能である。例えば、治療有効量は
、任意のレベル(例えば、ベースラインレベル)の空腹時血漿グルコース(FPG)を減少又は
低減させるのに十分な量であり、ここで、例えば、該量は、200mg/dlを超えるFPGレベル
を200mg/dl未満に減少させるのに十分なものであるか、該量は、175mg/dl〜200mg/dlの間
のFPGレベルを、開始レベル未満へと減少させるのに十分なものであるか、該量は、150mg
/dl及び175mg/dlの間のFPGレベルを、開始レベル未満へと減少させるのに十分なものであ
るか、該量は、125mg/dl及び150mg/dlの間のFPGレベルを、開始レベル未満へと減少させ
るのに十分なものであるなどである(例えば、FPGレベルを、125mg/dl未満、120mg/dl未満
、115mg/dl未満、110mg/dl未満などへと減少させること)。さらに、HbAIcレベルの場合に
は、前記有効な量は、約10%〜9%を超えて、約9%〜8%を超えて、約8%〜7%を超えて、約7%
〜6%を超えて、約6%〜5%を超えてなどで、レベルを減少又は低減させるのに十分な量であ
る。より詳細には、約0.1%、0.25%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2
%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、又はそれ以上のHbAIcレベル
の減少又は低減が、本開示により想定される。治療有効量は、投薬レジメン及び対象の状
態の診断解析などに関連して調整し得る。
語句「変化もたらすのに十分な量で」とは、特定の療法の投与前(例えば、ベースライ
ンレベル)及び投与後に測定された指標のレベルに検出可能な相違が存在することを意味
する。指標としては、任意の客観的パラメーター(例えば、グルコース又はインスリンの
レベル)又は主観的パラメーター(例えば、対象が良好な状態にあると感じていること)が
挙げられる。
ンレベル)及び投与後に測定された指標のレベルに検出可能な相違が存在することを意味
する。指標としては、任意の客観的パラメーター(例えば、グルコース又はインスリンの
レベル)又は主観的パラメーター(例えば、対象が良好な状態にあると感じていること)が
挙げられる。
本明細書で使用される語句「グルコース耐性」は、対象の、グルコース摂取量が変動す
る場合の血漿グルコース及び/又は血漿インスリンのレベルを制御する能力を指す。例え
ば、グルコース耐性は、対象の、約120分以内に、血漿グルコースのレベルを、グルコー
ス摂取の前に決定された元のレベルまで減少させる能力を包含する。
る場合の血漿グルコース及び/又は血漿インスリンのレベルを制御する能力を指す。例え
ば、グルコース耐性は、対象の、約120分以内に、血漿グルコースのレベルを、グルコー
ス摂取の前に決定された元のレベルまで減少させる能力を包含する。
概して、用語「糖尿病(diabetes)」及び「糖尿病性の(diabetic)」は、しばしば高血糖
症及び糖尿により特徴付けられるインスリンの不適切な産生又は利用を伴う炭水化物代謝
の進行性疾患を指す。用語「糖尿病前症(pre-diabetes)」及び「前糖尿病性の(pre-diabe
tic)」は、対象が、糖尿病において典型的に観察される特徴、症状などは有しないが、治
療しないままでいると糖尿病へと進行し得る特徴、症状などを有している状態を指す。こ
ういった状態の存在は、例えば、空腹時血漿グルコース(FPG)試験又は経口グルコース負
荷試験(OGTT)のいずれかを用いて決定し得る。双方とも、対象は、通常試験の開始前の少
なくとも8時間絶食する必要がある。FPG試験においては、絶食が終わった後に、対象の血
中グルコースが測定される;一般に、対象は、1晩絶食し、血中グルコースは、午前中に、
対象が食事をする前に測定される。健康な対象であれば、一般に、約90〜約100mg/dlの間
のFPG濃度を有し、「糖尿病前症」の対象であれば、一般に、約100〜約125mg/dlの間のFP
G濃度を有し、「糖尿病」の対象であれば、一般に、約126mg/dlを超えるFPGレベルを有す
る。OGTTにおいては、対象の血中グルコースは、絶食の後に測定され、かつグルコースに
富む飲料を飲用した2時間後に再度測定される。グルコースに富む飲料の消費後2時間で、
健康な対象は、一般に、約140mg/dl未満の血中グルコース濃度を有し、前糖尿病の対象は
、一般に約140〜約199mg/dlの血中グルコース濃度を有し、糖尿病の対象は、一般に、約2
00mg/dl以上の血中グルコース濃度を有する。上述の血糖値は、ヒト対象に関するもので
あり、正常血糖、中程度の高血糖症、及び明白な高血糖症は、マウスの対象においては、
別の尺度がある。4時間の絶食後、健康なマウスの対象であれば、一般に、約100〜約150m
g/dlの間のFPG濃度を有し、「糖尿病前症」のマウスの対象であれば、一般に、約175〜約
250mg/dlの間のFPG濃度を有し、「糖尿病」のマウスの対象であれば、一般に、約250mg/d
lを超えるFPG濃度を有する。
症及び糖尿により特徴付けられるインスリンの不適切な産生又は利用を伴う炭水化物代謝
の進行性疾患を指す。用語「糖尿病前症(pre-diabetes)」及び「前糖尿病性の(pre-diabe
tic)」は、対象が、糖尿病において典型的に観察される特徴、症状などは有しないが、治
療しないままでいると糖尿病へと進行し得る特徴、症状などを有している状態を指す。こ
ういった状態の存在は、例えば、空腹時血漿グルコース(FPG)試験又は経口グルコース負
荷試験(OGTT)のいずれかを用いて決定し得る。双方とも、対象は、通常試験の開始前の少
なくとも8時間絶食する必要がある。FPG試験においては、絶食が終わった後に、対象の血
中グルコースが測定される;一般に、対象は、1晩絶食し、血中グルコースは、午前中に、
対象が食事をする前に測定される。健康な対象であれば、一般に、約90〜約100mg/dlの間
のFPG濃度を有し、「糖尿病前症」の対象であれば、一般に、約100〜約125mg/dlの間のFP
G濃度を有し、「糖尿病」の対象であれば、一般に、約126mg/dlを超えるFPGレベルを有す
る。OGTTにおいては、対象の血中グルコースは、絶食の後に測定され、かつグルコースに
富む飲料を飲用した2時間後に再度測定される。グルコースに富む飲料の消費後2時間で、
健康な対象は、一般に、約140mg/dl未満の血中グルコース濃度を有し、前糖尿病の対象は
、一般に約140〜約199mg/dlの血中グルコース濃度を有し、糖尿病の対象は、一般に、約2
00mg/dl以上の血中グルコース濃度を有する。上述の血糖値は、ヒト対象に関するもので
あり、正常血糖、中程度の高血糖症、及び明白な高血糖症は、マウスの対象においては、
別の尺度がある。4時間の絶食後、健康なマウスの対象であれば、一般に、約100〜約150m
g/dlの間のFPG濃度を有し、「糖尿病前症」のマウスの対象であれば、一般に、約175〜約
250mg/dlの間のFPG濃度を有し、「糖尿病」のマウスの対象であれば、一般に、約250mg/d
lを超えるFPG濃度を有する。
本明細書で使用される用語「インスリン抵抗性」は、正常な量のインスリンが、正常な
生理学的反応又は分子反応を生じさせることができない状態を指す。場合によっては、内
因的に産生されたか、又は外因的に投与さたかのいずれかの超生理学的な量のインスリン
が、全体的に又は部分的にインスリン抵抗性に打ち勝ち、生物学的反応を生じさせること
ができる。
生理学的反応又は分子反応を生じさせることができない状態を指す。場合によっては、内
因的に産生されたか、又は外因的に投与さたかのいずれかの超生理学的な量のインスリン
が、全体的に又は部分的にインスリン抵抗性に打ち勝ち、生物学的反応を生じさせること
ができる。
用語「メタボリック症候群」は、高いトリグリセリド、低い高密度リポタンパク質(HDL
)コレステロール、及び低密度リポタンパク質(LDL)の高密度小粒子(high small dense lo
w density lipoprotein (LDL) particles)により特徴付けられる、高インスリン血症、異
常なグルコース耐性、肥満症、腹部又は身体上部への脂肪の再分布、高血圧症、線維素溶
解不全(dysfibrinolysis)、及び脂質異常症を含むが、これらに限定されない、一群の関
連した特質を指す。メタボリック症候群を有する対象は、2型糖尿病及び/又は他の障害(
例えば、アテローム性動脈硬化症)を発症するリスクがある。
)コレステロール、及び低密度リポタンパク質(LDL)の高密度小粒子(high small dense lo
w density lipoprotein (LDL) particles)により特徴付けられる、高インスリン血症、異
常なグルコース耐性、肥満症、腹部又は身体上部への脂肪の再分布、高血圧症、線維素溶
解不全(dysfibrinolysis)、及び脂質異常症を含むが、これらに限定されない、一群の関
連した特質を指す。メタボリック症候群を有する対象は、2型糖尿病及び/又は他の障害(
例えば、アテローム性動脈硬化症)を発症するリスクがある。
語句「グルコース代謝障害」は、対象における、健康な個体と比較して上昇したレベル
のグルコース及び/又は上昇したレベルのインスリンと関連した臨床症状又は臨床症状の
組合せにより特徴付けられるいかなる障害をも包含する。上昇したレベルのグルコース及
び/又はインスリンは、とりわけ、以下の疾患、障害、及び状態:高血糖症、II型糖尿病、
妊娠糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、グルコー
ス代謝障害、糖尿病前症、他の代謝障害(シンドロームXとも称せられるメタボリック症候
群など)、及び肥満症に現れ得る。本開示のポリペプチド、及びその組成物は、例えば、
グルコースホメオスタシスを達成する及び/又は維持するために、例えば、血流中のグル
コースレベルを減少させるために、かつ/又はインスリンレベルを健康な対象においてみ
られる範囲まで減少させるために使用し得る。
のグルコース及び/又は上昇したレベルのインスリンと関連した臨床症状又は臨床症状の
組合せにより特徴付けられるいかなる障害をも包含する。上昇したレベルのグルコース及
び/又はインスリンは、とりわけ、以下の疾患、障害、及び状態:高血糖症、II型糖尿病、
妊娠糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、グルコー
ス代謝障害、糖尿病前症、他の代謝障害(シンドロームXとも称せられるメタボリック症候
群など)、及び肥満症に現れ得る。本開示のポリペプチド、及びその組成物は、例えば、
グルコースホメオスタシスを達成する及び/又は維持するために、例えば、血流中のグル
コースレベルを減少させるために、かつ/又はインスリンレベルを健康な対象においてみ
られる範囲まで減少させるために使用し得る。
本明細書で使用される用語「高血糖症」は、対象の血漿中に、健康な個体と比較して上
昇した量のグルコースが循環している状態を指す。高血糖症は、明細書に記載されるよう
な空腹時血中グルコースレベルの測定を含む、本技術分野において公知の方法を用いて診
断し得る。
昇した量のグルコースが循環している状態を指す。高血糖症は、明細書に記載されるよう
な空腹時血中グルコースレベルの測定を含む、本技術分野において公知の方法を用いて診
断し得る。
本明細書で使用される用語「高インスリン血症」は、上昇したレベルの循環するインス
リンが存在し、同時に、血中グルコースレベルが上昇しているか、又は正常であるのいず
れかである場合の状態を指す。高インスリン血症は、高いトリグリセリド、高いコレステ
ロール、高い低密度リポタンパク質(LDL)、及び低い高密度リポタンパク質(HDL)などの脂
質異常症;高い尿酸レベル;多嚢胞性卵巣症候群;II型糖尿病;並びに肥満症と関連したイン
スリン抵抗性により引き起こされ得る。高インスリン血症は、約2μU/mLを超える血漿イ
ンスリンレベルを有するものとして診断し得る。
リンが存在し、同時に、血中グルコースレベルが上昇しているか、又は正常であるのいず
れかである場合の状態を指す。高インスリン血症は、高いトリグリセリド、高いコレステ
ロール、高い低密度リポタンパク質(LDL)、及び低い高密度リポタンパク質(HDL)などの脂
質異常症;高い尿酸レベル;多嚢胞性卵巣症候群;II型糖尿病;並びに肥満症と関連したイン
スリン抵抗性により引き起こされ得る。高インスリン血症は、約2μU/mLを超える血漿イ
ンスリンレベルを有するものとして診断し得る。
本明細書で使用される、語句「体重障害」及び類似の用語は、過度の体重及び/又は亢
進した食欲と関連した状態を指す。対象の年齢、身長、性別、及び健康状態を含む様々な
パラメーターを用いて、基準となる健康な個体と比べて、対象が、過体重であるかどうか
が決定される。例えば、対象のキログラムでの体重を該対象のメートルでの身長を2乗し
たもので割ることにより計算される対象のボディ・マス・インデックス(BMI)の評価によ
り、該対象を過体重又は肥満であるとみなし得る。〜18.5から〜24.9kg/m2の範囲のBMIを
有する成人は、正常体重を有しているものとみなし得る; 〜25から〜29.9kg/m2の間のBMI
を有する成人は、過体重(肥満予備軍)であるとみなし得る; 〜30kg/m2以上のBMIを有する
成人は、肥満であるとみなし得る。亢進した食欲は、しばしば、過度の体重の一因となり
得る。例えば、多くの場合、不眠症と関連する朝の摂食障害及び夜の過食症により特徴付
けられるが、視床下部への損傷に関係し得る夜間食行動異常症候群を含む、亢進した食欲
に関連するいくつかの状態が存在する。
進した食欲と関連した状態を指す。対象の年齢、身長、性別、及び健康状態を含む様々な
パラメーターを用いて、基準となる健康な個体と比べて、対象が、過体重であるかどうか
が決定される。例えば、対象のキログラムでの体重を該対象のメートルでの身長を2乗し
たもので割ることにより計算される対象のボディ・マス・インデックス(BMI)の評価によ
り、該対象を過体重又は肥満であるとみなし得る。〜18.5から〜24.9kg/m2の範囲のBMIを
有する成人は、正常体重を有しているものとみなし得る; 〜25から〜29.9kg/m2の間のBMI
を有する成人は、過体重(肥満予備軍)であるとみなし得る; 〜30kg/m2以上のBMIを有する
成人は、肥満であるとみなし得る。亢進した食欲は、しばしば、過度の体重の一因となり
得る。例えば、多くの場合、不眠症と関連する朝の摂食障害及び夜の過食症により特徴付
けられるが、視床下部への損傷に関係し得る夜間食行動異常症候群を含む、亢進した食欲
に関連するいくつかの状態が存在する。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書において互換
的に使用されて、遺伝的にコードされたアミノ酸及び遺伝的にコードされていないアミノ
酸、化学的に又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、並びに、修飾されたポリ
ペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る任意の長さのアミノ酸の重合形態を指す。
該用語は、異種のアミノ酸配列との融合タンパク質、N-終端メチオニン残基を有する又は
有しない異種かつ相同のリーダー配列との融合タンパク質;免疫学的にタグ付けされたタ
ンパク質;などが挙げられるが、これらに限定されない融合タンパク質を含む。本件開示
の全体にわたり、1文字又は3文字コードに従いアミノ酸に言及していることが認識される
であろう。
的に使用されて、遺伝的にコードされたアミノ酸及び遺伝的にコードされていないアミノ
酸、化学的に又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、並びに、修飾されたポリ
ペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る任意の長さのアミノ酸の重合形態を指す。
該用語は、異種のアミノ酸配列との融合タンパク質、N-終端メチオニン残基を有する又は
有しない異種かつ相同のリーダー配列との融合タンパク質;免疫学的にタグ付けされたタ
ンパク質;などが挙げられるが、これらに限定されない融合タンパク質を含む。本件開示
の全体にわたり、1文字又は3文字コードに従いアミノ酸に言及していることが認識される
であろう。
本明細書で使用される、用語「バリアント」は、天然に存在するバリアント(例えば、
相同体バリアント及び対立遺伝子バリアント)並びに天然に存在しないバリアント(例えば
、変異タンパク質)を包含する。天然に存在するバリアントは、ホモログ、すなわち、あ
る種と別の種とで、それぞれ、ヌクレオチド又はアミノ酸配列が異なる核酸及びポリペプ
チドを含む。天然に存在するバリアントは、対立遺伝子バリアント、すなわち、1つの種
の中で、ある個体と別の個体とで、それぞれ、ヌクレオチド又はアミノ酸配列が異なる核
酸及びポリペプチドを含む。天然に存在しないバリアントは、それぞれ、ヌクレオチド又
はアミノ酸配列における変化を含む核酸及びポリペプチドを含み、ここで、該配列の変化
は、人工的に導入され、例えば、該変化は、研究室又は他の施設において、ヒトの介入(
「人の手」)によりもたらされる。
相同体バリアント及び対立遺伝子バリアント)並びに天然に存在しないバリアント(例えば
、変異タンパク質)を包含する。天然に存在するバリアントは、ホモログ、すなわち、あ
る種と別の種とで、それぞれ、ヌクレオチド又はアミノ酸配列が異なる核酸及びポリペプ
チドを含む。天然に存在するバリアントは、対立遺伝子バリアント、すなわち、1つの種
の中で、ある個体と別の個体とで、それぞれ、ヌクレオチド又はアミノ酸配列が異なる核
酸及びポリペプチドを含む。天然に存在しないバリアントは、それぞれ、ヌクレオチド又
はアミノ酸配列における変化を含む核酸及びポリペプチドを含み、ここで、該配列の変化
は、人工的に導入され、例えば、該変化は、研究室又は他の施設において、ヒトの介入(
「人の手」)によりもたらされる。
FGF19に言及する際の用語「天然の」は、生物学的に活性な天然に存在するFGF19バリア
ントを含む、生物学的に活性な天然に存在するFGF19を指す。該用語は、194アミノ酸のヒ
トFGF19成熟配列を含む。
ントを含む、生物学的に活性な天然に存在するFGF19を指す。該用語は、194アミノ酸のヒ
トFGF19成熟配列を含む。
用語「標識する(label)」、「標識すること(labeling)」などは、本開示のポリペプチ
ド又は核酸(又は、適切な場合には抗体)との関連で使用する場合、広く、例えば、ポリペ
プチド精製、同定、単離、及び合成において有用な任意の手段を言うものとする。標識は
、一般に、対象となるポリペプチドに共有結合的に結合し、成熟ポリペプチドへの(一般
にN-又はC-終端での)付着、固相ペプチド合成中の組み込みを含む、当技術分野において
公知の任意の様式で、又は組換え手段を通じて導入し得る。例としては、蛍光、ビオチン
化、及び放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されない。ポリペプチド及び核酸
分子は、インビトロでの方法及びインビボでの方法のどちらによっても標識し得る。標識
試薬及びキットは、いくつかの商業的供給源(例えば、Thermo Fischer Scientific, Rock
ford, IL;及びMolecular Probes/Life Technologies;Grand Island, NY)から得ることが
できる。
ド又は核酸(又は、適切な場合には抗体)との関連で使用する場合、広く、例えば、ポリペ
プチド精製、同定、単離、及び合成において有用な任意の手段を言うものとする。標識は
、一般に、対象となるポリペプチドに共有結合的に結合し、成熟ポリペプチドへの(一般
にN-又はC-終端での)付着、固相ペプチド合成中の組み込みを含む、当技術分野において
公知の任意の様式で、又は組換え手段を通じて導入し得る。例としては、蛍光、ビオチン
化、及び放射性同位元素が挙げられるが、これらに限定されない。ポリペプチド及び核酸
分子は、インビトロでの方法及びインビボでの方法のどちらによっても標識し得る。標識
試薬及びキットは、いくつかの商業的供給源(例えば、Thermo Fischer Scientific, Rock
ford, IL;及びMolecular Probes/Life Technologies;Grand Island, NY)から得ることが
できる。
本明細書で使用される用語「変異タンパク質」は、広く、変異型である遺伝子組換えタ
ンパク質、すなわち、アミノ酸配列に人工的に導入された変化、例えば、研究室又は他の
施設において、ヒトの介入(「人の手」)によりもたらされたアミノ酸配列における変化を
含むポリペプチドをいう。これらのタンパク質は、通常、単一の又は複数のアミノ酸置換
を有し、しばしば、部位特異的な又はランダムな変異誘発を受けたクローン化遺伝子、又
は完全に合成の遺伝子に由来する。
ンパク質、すなわち、アミノ酸配列に人工的に導入された変化、例えば、研究室又は他の
施設において、ヒトの介入(「人の手」)によりもたらされたアミノ酸配列における変化を
含むポリペプチドをいう。これらのタンパク質は、通常、単一の又は複数のアミノ酸置換
を有し、しばしば、部位特異的な又はランダムな変異誘発を受けたクローン化遺伝子、又
は完全に合成の遺伝子に由来する。
天然のヒトFGF19又はFGF19変異タンパク質に関して本明細書で使用される場合、用語「
修飾された(modified)」、「修飾(modification)」などは、ヒトFGF19、天然に存在す
るFGF19バリアント、又はFGF19変異タンパク質の所望の性質を増強する1以上の変化をい
い、ここで、該変化(複数可)は、FGF19の一次アミノ酸配列を変化させない。そのような
所望の性質としては、例えば、溶解度を上昇させること、循環半減期を延長すること、安
定性を増すこと、クリアランスを減少させること、免疫原性又はアレルゲン性を変えるこ
と、製造可能性(例えば、費用及び効率)の側面を向上させること、及び検出アッセイにお
ける使用のための(例えば、特有のエピトープの導入による)特定の抗体の産生を可能とす
ることが挙げられる。ヒトFGF19、天然に存在するFGF19バリアント、又はFGF19変異タン
パク質に対する実施可能な変化としては、ペグ化(1分子以上のポリエチレングリコール(P
EG)又はその誘導体の共有結合的付着);グリコシル化(例えば、N-グリコシル化)、ポリシ
アル化及びヘシル化(hesylation);アルブミン融合;例えば、コンジュゲートされた脂肪酸
鎖(アシル化)を介するアルブミン結合;Fc-融合;並びにPEG模倣体との融合が挙げられるが
、これらに限定されない。いくつかの特定の実施態様は、ポリエチレングリコールが関わ
る修飾を伴い、他の特定の実施態様は、アルブミンが関わる修飾を伴い、更に別の特定の
修飾は、グリコシル化が関わる修飾を伴う。
修飾された(modified)」、「修飾(modification)」などは、ヒトFGF19、天然に存在す
るFGF19バリアント、又はFGF19変異タンパク質の所望の性質を増強する1以上の変化をい
い、ここで、該変化(複数可)は、FGF19の一次アミノ酸配列を変化させない。そのような
所望の性質としては、例えば、溶解度を上昇させること、循環半減期を延長すること、安
定性を増すこと、クリアランスを減少させること、免疫原性又はアレルゲン性を変えるこ
と、製造可能性(例えば、費用及び効率)の側面を向上させること、及び検出アッセイにお
ける使用のための(例えば、特有のエピトープの導入による)特定の抗体の産生を可能とす
ることが挙げられる。ヒトFGF19、天然に存在するFGF19バリアント、又はFGF19変異タン
パク質に対する実施可能な変化としては、ペグ化(1分子以上のポリエチレングリコール(P
EG)又はその誘導体の共有結合的付着);グリコシル化(例えば、N-グリコシル化)、ポリシ
アル化及びヘシル化(hesylation);アルブミン融合;例えば、コンジュゲートされた脂肪酸
鎖(アシル化)を介するアルブミン結合;Fc-融合;並びにPEG模倣体との融合が挙げられるが
、これらに限定されない。いくつかの特定の実施態様は、ポリエチレングリコールが関わ
る修飾を伴い、他の特定の実施態様は、アルブミンが関わる修飾を伴い、更に別の特定の
修飾は、グリコシル化が関わる修飾を伴う。
用語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などは、本明細書にお
いて互換的に使用され、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指し、デオキシリボヌク
レオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれか、又はその類似体をいう。ポリヌクレオチ
ドの非限定的な例としては、線状及び環状の核酸、メッセンジャーRNA(mRNA)、相補的DNA
(cDNA)、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
いて互換的に使用され、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指し、デオキシリボヌク
レオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれか、又はその類似体をいう。ポリヌクレオチ
ドの非限定的な例としては、線状及び環状の核酸、メッセンジャーRNA(mRNA)、相補的DNA
(cDNA)、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
用語「プローブ」とは、対象となる遺伝子又は配列に対応するDNA又はRNAの断片を指し
、ここで該断片は、放射性(例えば、32P又は35Sを取り込むことにより)標識されているか
、又はビオチン、ジゴキシゲン(digoxygen)、もしくはフルオレセインなどの何らかの他
の検出可能な分子を用いて標識されている。相補的な配列を有するDNA又はRNAの区間は、
ハイブリッド形成するものであるため、プローブは、例えば、対象となる遺伝子を含有す
るウイルスプラーク、細菌コロニー、又はゲル上のバンドを標識するために使用し得る。
プローブは、クローン化DNAであり得るか、又は合成のDNA鎖であり得る;後者は、例えば
、単離されたタンパク質の一部をマイクロシークエンシングし、該タンパク質をコードす
る核酸配列を推定し、その配列を有するオリゴヌクレオチドを合成し、該配列を放射標識
し、それをプローブとして使用して、cDNAライブラリー又はゲノムライブラリーをスクリ
ーニングすることにより、該単離されたタンパク質から、cDNA又はゲノムクローンを得る
ために使用し得る。
、ここで該断片は、放射性(例えば、32P又は35Sを取り込むことにより)標識されているか
、又はビオチン、ジゴキシゲン(digoxygen)、もしくはフルオレセインなどの何らかの他
の検出可能な分子を用いて標識されている。相補的な配列を有するDNA又はRNAの区間は、
ハイブリッド形成するものであるため、プローブは、例えば、対象となる遺伝子を含有す
るウイルスプラーク、細菌コロニー、又はゲル上のバンドを標識するために使用し得る。
プローブは、クローン化DNAであり得るか、又は合成のDNA鎖であり得る;後者は、例えば
、単離されたタンパク質の一部をマイクロシークエンシングし、該タンパク質をコードす
る核酸配列を推定し、その配列を有するオリゴヌクレオチドを合成し、該配列を放射標識
し、それをプローブとして使用して、cDNAライブラリー又はゲノムライブラリーをスクリ
ーニングすることにより、該単離されたタンパク質から、cDNA又はゲノムクローンを得る
ために使用し得る。
用語「異種の」は、異なる供給源に由来する構造により定義される2つの成分を指す。
例えば、ポリペプチドとの関連では、「異種の」ポリペプチドは、異なるポリペプチドに
由来する、作動可能に連結されたアミノ酸配列を含み得る。同様に、キメラポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドとの関連では、「異種の」ポリヌクレオチドは、異なる遺
伝子に由来し得る作動可能に連結された核酸配列を含み得る。例示的な「異種の」核酸と
しては、コード配列を含む核酸が、該コード配列の遺伝的起源とは異なる遺伝的起源の調
節エレメント(例えば、プロモーター)に作動可能に連結された(例えば、該プロモーター
、該コード配列、又はこれら両方とは異なる遺伝的起源であり得る対象となる宿主細胞に
おける発現を提供するための)発現構築体(expression construct)が挙げられる。組換え
細胞との関連では、「異種の」は、核酸(又はポリペプチドなどの遺伝子産物)であって、
それが存在する宿主細胞とは異なる遺伝的起源のもの存在を指し得る。
例えば、ポリペプチドとの関連では、「異種の」ポリペプチドは、異なるポリペプチドに
由来する、作動可能に連結されたアミノ酸配列を含み得る。同様に、キメラポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドとの関連では、「異種の」ポリヌクレオチドは、異なる遺
伝子に由来し得る作動可能に連結された核酸配列を含み得る。例示的な「異種の」核酸と
しては、コード配列を含む核酸が、該コード配列の遺伝的起源とは異なる遺伝的起源の調
節エレメント(例えば、プロモーター)に作動可能に連結された(例えば、該プロモーター
、該コード配列、又はこれら両方とは異なる遺伝的起源であり得る対象となる宿主細胞に
おける発現を提供するための)発現構築体(expression construct)が挙げられる。組換え
細胞との関連では、「異種の」は、核酸(又はポリペプチドなどの遺伝子産物)であって、
それが存在する宿主細胞とは異なる遺伝的起源のもの存在を指し得る。
用語「作動可能に連結された」は、所望の機能を提供する分子間の連結を指す。例えば
、核酸との関連では、「作動可能に連結された」は、核酸配列間の機能的連結を指す。一
例として、核酸発現制御配列(プロモーター、シグナル配列、又は一連の転写因子結合部
位など)は、第二のポリヌクレオチドに作動可能に連結することができ、ここで、該発現
制御配列は、該第二のポリヌクレオチドの転写及び/又は翻訳に影響を及ぼす。ポリペプ
チドとの関連では、「作動可能に連結された」は、ポリペプチドの記述された活性を提供
するための、アミノ酸配列(例えば、異なるドメイン)間の機能的連結を指す。
、核酸との関連では、「作動可能に連結された」は、核酸配列間の機能的連結を指す。一
例として、核酸発現制御配列(プロモーター、シグナル配列、又は一連の転写因子結合部
位など)は、第二のポリヌクレオチドに作動可能に連結することができ、ここで、該発現
制御配列は、該第二のポリヌクレオチドの転写及び/又は翻訳に影響を及ぼす。ポリペプ
チドとの関連では、「作動可能に連結された」は、ポリペプチドの記述された活性を提供
するための、アミノ酸配列(例えば、異なるドメイン)間の機能的連結を指す。
ポリペプチドの構造との関連で本明細書で使用される「N-終端(N-terminus)」(又は「
アミノ終端(amino terminus)」)及び「C-終端(C-terminus)」(又は「カルボキシル終端(c
arboxyl terminus)」)は、それぞれ、該ポリペプチドのアミノ及びカルボキシルの最端を
指す。その一方で、用語「N-末端(N-terminal)」及び「C-末端(C-terminal)」は、それぞ
れ、該ポリペプチドのアミノ酸配列におけるN-終端及びC-終端に対しての相対的な位置を
指し、それぞれ、N-終端及びC-終端の残基を含み得る。「N-末端直近」又は「C-末端直近
」は、第二のアミノ酸残基に対する第一のアミノ酸残基の相対的位置を指し、ここで、該
第一及び第二のアミノ酸残基は、共有結合的に結合して、連続アミノ酸配列を提供してい
る。
アミノ終端(amino terminus)」)及び「C-終端(C-terminus)」(又は「カルボキシル終端(c
arboxyl terminus)」)は、それぞれ、該ポリペプチドのアミノ及びカルボキシルの最端を
指す。その一方で、用語「N-末端(N-terminal)」及び「C-末端(C-terminal)」は、それぞ
れ、該ポリペプチドのアミノ酸配列におけるN-終端及びC-終端に対しての相対的な位置を
指し、それぞれ、N-終端及びC-終端の残基を含み得る。「N-末端直近」又は「C-末端直近
」は、第二のアミノ酸残基に対する第一のアミノ酸残基の相対的位置を指し、ここで、該
第一及び第二のアミノ酸残基は、共有結合的に結合して、連続アミノ酸配列を提供してい
る。
「に由来する(derived from)」は、アミノ酸配列又はポリヌクレオチド配列との関連(
例えば、FGF19ポリペプチド「に由来する」アミノ酸配列)では、ポリペプチド又は核酸が
、参照ポリペプチド又は核酸(例えば、天然に存在するFGF19ポリペプチド又はFGF19をコ
ードする核酸)の配列に基づく配列を有することを示すことが意図されており、該タンパ
ク質又は核酸を作製する供給源や方法に関して限定することは意図していない。一例とし
て、用語「に由来する」は、参照アミノ酸又はDNA配列のホモログ又はバリアントを含む
。
例えば、FGF19ポリペプチド「に由来する」アミノ酸配列)では、ポリペプチド又は核酸が
、参照ポリペプチド又は核酸(例えば、天然に存在するFGF19ポリペプチド又はFGF19をコ
ードする核酸)の配列に基づく配列を有することを示すことが意図されており、該タンパ
ク質又は核酸を作製する供給源や方法に関して限定することは意図していない。一例とし
て、用語「に由来する」は、参照アミノ酸又はDNA配列のホモログ又はバリアントを含む
。
ポリペプチドとの関連では、用語「単離された(isolated)」は、天然に存在する場合に
は、それが天然に存在し得る環境とは異なる環境にある対象となるポリペプチドを指す。
「単離された」は、対象となるポリペプチドに関して実質的に濃縮された試料中のポリペ
プチド及び/又は対象となるポリペプチドが、部分的に又は実質的に精製された試料中の
ポリペプチドを含むことを意図している。ポリペプチドが、天然に存在しないものである
場合には、「単離された」は、該ポリペプチドが、それが合成手段又は組換え手段のいず
れかにより作製された環境から分離されていることを示す。
は、それが天然に存在し得る環境とは異なる環境にある対象となるポリペプチドを指す。
「単離された」は、対象となるポリペプチドに関して実質的に濃縮された試料中のポリペ
プチド及び/又は対象となるポリペプチドが、部分的に又は実質的に精製された試料中の
ポリペプチドを含むことを意図している。ポリペプチドが、天然に存在しないものである
場合には、「単離された」は、該ポリペプチドが、それが合成手段又は組換え手段のいず
れかにより作製された環境から分離されていることを示す。
「濃縮された(enriched)」は、試料が、対象となるポリペプチドが、a)生体試料(例え
ば、ポリペプチドが天然に存在するか、又はそれが投与後に存在する試料)などの出発試
料中の、ポリペプチドの濃度よりも高い(例えば、少なくとも3倍高い、少なくとも4倍高
い、少なくとも8倍高い、少なくとも64倍高い、又はそれ以上の)濃度、又はb)ポリペプチ
ドが作製された環境(例えば、細菌細胞中など)よりも高い濃度で存在するように、(例え
ば、科学者又は臨床医によって)非天然的に操作されたことを意味する。
ば、ポリペプチドが天然に存在するか、又はそれが投与後に存在する試料)などの出発試
料中の、ポリペプチドの濃度よりも高い(例えば、少なくとも3倍高い、少なくとも4倍高
い、少なくとも8倍高い、少なくとも64倍高い、又はそれ以上の)濃度、又はb)ポリペプチ
ドが作製された環境(例えば、細菌細胞中など)よりも高い濃度で存在するように、(例え
ば、科学者又は臨床医によって)非天然的に操作されたことを意味する。
「実質的に純粋な」とは、ある成分(例えば、ポリペプチド)が、組成物の総量の約50%
超、一般的には総ポリペプチド量の約60%超を構成することを示す。より一般的には、「
実質的に純粋な」は、全組成物の少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は
それ以上が、該対象の成分である組成物を指す。場合によっては、該ポリペプチドは、組
成物の総量の約90%超、又は約95%超を構成する。
超、一般的には総ポリペプチド量の約60%超を構成することを示す。より一般的には、「
実質的に純粋な」は、全組成物の少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は
それ以上が、該対象の成分である組成物を指す。場合によっては、該ポリペプチドは、組
成物の総量の約90%超、又は約95%超を構成する。
用語「測定すること」又は「アッセイすること」及びその文法的変形は、本明細書にお
いて互換的に使用され、定性的又は定量的決定のいずれか、又は定性的及び定量的決定の
双方を指す。該用語が、検出に関して用いられた場合、相対的な量を評価する任意の手段
が想定され、これには、明細書に記載した様々な方法及び当技術分野において公知の様々
な方法が含まれる。例えば、遺伝子発現は、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、免
疫沈降アッセイ、又は発現されたタンパク質の活性、機能、又は量を測定することにより
アッセイ又は測定し得る。
いて互換的に使用され、定性的又は定量的決定のいずれか、又は定性的及び定量的決定の
双方を指す。該用語が、検出に関して用いられた場合、相対的な量を評価する任意の手段
が想定され、これには、明細書に記載した様々な方法及び当技術分野において公知の様々
な方法が含まれる。例えば、遺伝子発現は、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、免
疫沈降アッセイ、又は発現されたタンパク質の活性、機能、又は量を測定することにより
アッセイ又は測定し得る。
用語「抗体」(Ab)及び「免疫グロブリン」(Ig)は、同じ構造的特徴を有する糖タンパク
質を指す。抗体が、特定の抗原に対する結合特異性を示すのに対し、免疫グロブリンは、
抗体、及び抗原特異性を欠く他の抗体様分子の双方を含む。
質を指す。抗体が、特定の抗原に対する結合特異性を示すのに対し、免疫グロブリンは、
抗体、及び抗原特異性を欠く他の抗体様分子の双方を含む。
用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、
即ち、該集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に発生する変異の可能性を除
けば同じである。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対するものであり、高度に特
異的である。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含み得るポリクローナル抗
体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものであ
る。
即ち、該集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に発生する変異の可能性を除
けば同じである。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対するものであり、高度に特
異的である。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含み得るポリクローナル抗
体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものであ
る。
抗体との関連では、用語「単離された」は、その天然の環境の夾雑成分から分離及び/
又は回収された抗体を指す;このような夾雑成分としては、抗体の診断的又は治療的使用
を妨害する可能性のある材料が挙げられ、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性の又は
非タンパク質性の溶質が含まれ得る。
又は回収された抗体を指す;このような夾雑成分としては、抗体の診断的又は治療的使用
を妨害する可能性のある材料が挙げられ、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性の又は
非タンパク質性の溶質が含まれ得る。
本明細書で使用される、用語「FGF19依存性の」及び類似の用語は、疾患、障害、又は
状態との関連で使用される場合、FGF19の発現が全て又は一部の原因である疾患、障害、
又は他の状態を指す。ある実施態様において、FGF19の発現は、対照と比べて増幅されて
いる。いくつかの実施態様において、FGF19の発現は、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35
%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくはそれ以上
、又はこれらのうちの任意の数値範囲だけ増幅されている。いくつかの実施態様において
、増幅されたFGF19の発現は、疾患、障害、もしくは状態、又はその症状を直接的にもた
らす。他の実施態様において、増幅されたFGF19の発現は、疾患、障害、もしくは状態、
又はその症状を間接的にもたらす。
状態との関連で使用される場合、FGF19の発現が全て又は一部の原因である疾患、障害、
又は他の状態を指す。ある実施態様において、FGF19の発現は、対照と比べて増幅されて
いる。いくつかの実施態様において、FGF19の発現は、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35
%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくはそれ以上
、又はこれらのうちの任意の数値範囲だけ増幅されている。いくつかの実施態様において
、増幅されたFGF19の発現は、疾患、障害、もしくは状態、又はその症状を直接的にもた
らす。他の実施態様において、増幅されたFGF19の発現は、疾患、障害、もしくは状態、
又はその症状を間接的にもたらす。
(5.2 医薬組成物)
一態様において、本明細書において提供されるものは、例示されたペプチド配列(例え
ば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾形態をも含め
た、本明細書において提供される1つのペプチド配列(又は複数の配列)、及び1以上の医薬
として許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤を含む「医薬組成
物」である。ある実施態様において、前記ペプチド配列は、1以上の追加の薬剤と組合せ
てか、又は別々に提供される。また、そのような1以上の追加の薬剤、及び1以上の医薬と
して許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤を含む組成物も提供
される。特定の実施態様において、ペプチド配列(単数)又は配列(複数)及び追加の薬剤(
複数可)は、治療的に許容し得る量で存在する。前記医薬組成物は、本明細書において提
供される方法及び使用に従い用いられてもよい。従って、例えば、前記医薬組成物は、本
明細書において提供される治療方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボ
で、対象に投与し得る。本明細書において提供される医薬組成物は、意図される投与方法
又は経路に適合するように製剤化し得る;例示的な投与経路を、明細書中に記載した。
一態様において、本明細書において提供されるものは、例示されたペプチド配列(例え
ば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾形態をも含め
た、本明細書において提供される1つのペプチド配列(又は複数の配列)、及び1以上の医薬
として許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤を含む「医薬組成
物」である。ある実施態様において、前記ペプチド配列は、1以上の追加の薬剤と組合せ
てか、又は別々に提供される。また、そのような1以上の追加の薬剤、及び1以上の医薬と
して許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤を含む組成物も提供
される。特定の実施態様において、ペプチド配列(単数)又は配列(複数)及び追加の薬剤(
複数可)は、治療的に許容し得る量で存在する。前記医薬組成物は、本明細書において提
供される方法及び使用に従い用いられてもよい。従って、例えば、前記医薬組成物は、本
明細書において提供される治療方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボ
で、対象に投与し得る。本明細書において提供される医薬組成物は、意図される投与方法
又は経路に適合するように製剤化し得る;例示的な投与経路を、明細書中に記載した。
一実施態様において提供されるものは、胆汁酸ホメオスタシスを調整し、かつ胆汁酸に
関係したもしくは関連した障害を治療することができるキメラのペプチド配列の医薬組成
物及び剤形である。別の実施態様において提供されるものは、高血糖状態、インスリン抵
抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリック症候群、又は関係した障害を
調整するキメラのペプチド配列の医薬組成物及び剤形である。別の実施態様において提供
されるものは、がん又は腫瘍を調整するキメラのペプチド配列の医薬組成物及び剤形であ
る。
関係したもしくは関連した障害を治療することができるキメラのペプチド配列の医薬組成
物及び剤形である。別の実施態様において提供されるものは、高血糖状態、インスリン抵
抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリック症候群、又は関係した障害を
調整するキメラのペプチド配列の医薬組成物及び剤形である。別の実施態様において提供
されるものは、がん又は腫瘍を調整するキメラのペプチド配列の医薬組成物及び剤形であ
る。
いくつかの態様において、前記医薬組成物は、本明細書に記載したような様々な疾患及
び障害の治療又は予防において用いられ得る、本明細書において開示される又は当業者に
公知の他の治療活性な薬剤又は化合物をさらに含んでいてもよい。上述のように、該追加
の治療活性な薬剤又は化合物は、別個の医薬組成物(複数可)中に存在していてもよい。例
示的な投薬パラメーター及びレジメンは、本明細書中に記載される。
び障害の治療又は予防において用いられ得る、本明細書において開示される又は当業者に
公知の他の治療活性な薬剤又は化合物をさらに含んでいてもよい。上述のように、該追加
の治療活性な薬剤又は化合物は、別個の医薬組成物(複数可)中に存在していてもよい。例
示的な投薬パラメーター及びレジメンは、本明細書中に記載される。
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の、例示されたペプチド配列(例えば、配列表
又は表1中に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾形態を含めた本明細書に
おいて提供されるペプチド配列のうちの少なくとも1つ、及び1以上の医薬としてかつ生理
学的に許容し得る製剤化剤を含む。ある実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に
記載される1以上の追加の薬剤をさらに含む。
又は表1中に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾形態を含めた本明細書に
おいて提供されるペプチド配列のうちの少なくとも1つ、及び1以上の医薬としてかつ生理
学的に許容し得る製剤化剤を含む。ある実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に
記載される1以上の追加の薬剤をさらに含む。
一実施態様において、医薬組成物は、本明細書において提供されるペプチドを含む。い
くつかの実施態様において、医薬組成物は、治療有効量の本明細書において提供されるペ
プチドを含む。ある実施態様において、前記医薬組成物は、医薬として許容し得る又は生
理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤を含む。特定の実施態様において、前記ペ
プチドは、配列番号:70のアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチドは
、配列番号:70のアミノ酸配列からなる。特定の実施態様において、前記ペプチドは、配
列番号:204のアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:2
04のアミノ酸配列からなる。ある実施態様において、前記医薬組成物は、本明細書に記載
される1以上の追加の薬剤をさらに含む。
くつかの実施態様において、医薬組成物は、治療有効量の本明細書において提供されるペ
プチドを含む。ある実施態様において、前記医薬組成物は、医薬として許容し得る又は生
理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤を含む。特定の実施態様において、前記ペ
プチドは、配列番号:70のアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチドは
、配列番号:70のアミノ酸配列からなる。特定の実施態様において、前記ペプチドは、配
列番号:204のアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチドは、配列番号:2
04のアミノ酸配列からなる。ある実施態様において、前記医薬組成物は、本明細書に記載
される1以上の追加の薬剤をさらに含む。
ある実施態様において、前記医薬組成物は、前記ペプチドを、0.1〜100mg/mLの濃度で
含む。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、前記ペプチドを、1〜10mg/mLの
濃度で含む。ある実施態様において、前記医薬組成物は、前記ペプチドを、1mg/mLの濃度
で含む。別の実施態様において、前記ペプチドは、5mg/mLの濃度である。ある実施態様に
おいて、前記医薬組成物は、前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む。
含む。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、前記ペプチドを、1〜10mg/mLの
濃度で含む。ある実施態様において、前記医薬組成物は、前記ペプチドを、1mg/mLの濃度
で含む。別の実施態様において、前記ペプチドは、5mg/mLの濃度である。ある実施態様に
おいて、前記医薬組成物は、前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む。
適当な医薬として許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤とし
ては、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸及び硫酸水素ナトリウム)、防腐剤(例えば、ベ
ンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート
)、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、
及び/又はアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、適当なビヒク
ルは、場合により非経口投与のための医薬組成物において一般的な他の材料を追加された
、生理食塩水溶液又はクエン酸緩衝生理食塩水であり得る。血清アルブミンと混合した中
性の緩衝生理食塩水又は生理食塩水が、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本
明細書で使用される医薬組成物及び剤形において用いられ得る多様な緩衝剤を容易に認識
するものである。典型的な緩衝剤としては、医薬として許容し得る弱酸、弱塩基、又はそ
れらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤成分としては、リン酸、酒
石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、及びそれらの塩などの水溶性材料も挙げられる。
ては、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸及び硫酸水素ナトリウム)、防腐剤(例えば、ベ
ンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート
)、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、
及び/又はアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、適当なビヒク
ルは、場合により非経口投与のための医薬組成物において一般的な他の材料を追加された
、生理食塩水溶液又はクエン酸緩衝生理食塩水であり得る。血清アルブミンと混合した中
性の緩衝生理食塩水又は生理食塩水が、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本
明細書で使用される医薬組成物及び剤形において用いられ得る多様な緩衝剤を容易に認識
するものである。典型的な緩衝剤としては、医薬として許容し得る弱酸、弱塩基、又はそ
れらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤成分としては、リン酸、酒
石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、及びそれらの塩などの水溶性材料も挙げられる。
特定の実施態様において、前記医薬組成物は、リン酸カリウムを含む。一実施態様にお
いて、前記医薬組成物は、塩化ナトリウムを含む。別の実施態様において、前記医薬組成
物は、トロメタミン(トリス)を含む。他の実施態様において、前記医薬組成物は、トレハ
ロース二水和物を含む。別の実施態様において、前記医薬組成物は、TWEEN-20(ポリソル
ベート20)を含む。さらに別の実施態様において、前記医薬組成物は、塩酸を含む。ある
実施態様において、前記医薬組成物は、水を含む。上述の成分のうちの2種、3種、4種、5
種、6種、又は7種すべての任意の組合せもまた、想定される。
いて、前記医薬組成物は、塩化ナトリウムを含む。別の実施態様において、前記医薬組成
物は、トロメタミン(トリス)を含む。他の実施態様において、前記医薬組成物は、トレハ
ロース二水和物を含む。別の実施態様において、前記医薬組成物は、TWEEN-20(ポリソル
ベート20)を含む。さらに別の実施態様において、前記医薬組成物は、塩酸を含む。ある
実施態様において、前記医薬組成物は、水を含む。上述の成分のうちの2種、3種、4種、5
種、6種、又は7種すべての任意の組合せもまた、想定される。
従って、一実施態様においては、前記医薬組成物は、リン酸カリウム、塩化ナトリウム
、トロメタミン(トリス)、トレハロース無水物、TWEEN-20、塩酸、水、又はそれらの任意
の組合せを含む。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、リン酸カリウム、塩化ナ
トリウム、トロメタミン(トリス)、トレハロース二水和物、TWEEN-20、塩酸、及び水を含
む。
、トロメタミン(トリス)、トレハロース無水物、TWEEN-20、塩酸、水、又はそれらの任意
の組合せを含む。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、リン酸カリウム、塩化ナ
トリウム、トロメタミン(トリス)、トレハロース二水和物、TWEEN-20、塩酸、及び水を含
む。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物において有用なトリスの
モル濃度は、5〜50mMの範囲内である。別の実施態様において、トリスのモル濃度は、10
〜45mMの範囲内である。別の実施態様において、トリスのモル濃度は、15〜40mMの範囲内
である。別の実施態様において、トリスのモル濃度は、20〜35mMの範囲内である。別の実
施態様において、トリスのモル濃度は、20〜30mMの範囲内である。別の実施態様において
、トリスのモル濃度は、20〜25mMの範囲内である。特定の一実施態様において、トリスの
モル濃度は、20mMである。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、2〜3gのトリス
を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5
、2.6、2.7、2.8、2.9、又は3.0gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mL
の製剤体積は、2.1gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は
、2.2gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.3gのトリ
スを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.4gのトリスを含む。い
くつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.5gのトリスを含む。いくつかの実施
態様において、1000mLの製剤体積は、2.6gのトリスを含む。いくつかの実施態様において
、1000mLの製剤体積は、2.7gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製
剤体積は、2.8gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.
9gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、3.0gのトリスを
含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.4〜2.5gのトリスを含む。
モル濃度は、5〜50mMの範囲内である。別の実施態様において、トリスのモル濃度は、10
〜45mMの範囲内である。別の実施態様において、トリスのモル濃度は、15〜40mMの範囲内
である。別の実施態様において、トリスのモル濃度は、20〜35mMの範囲内である。別の実
施態様において、トリスのモル濃度は、20〜30mMの範囲内である。別の実施態様において
、トリスのモル濃度は、20〜25mMの範囲内である。特定の一実施態様において、トリスの
モル濃度は、20mMである。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、2〜3gのトリス
を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5
、2.6、2.7、2.8、2.9、又は3.0gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mL
の製剤体積は、2.1gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は
、2.2gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.3gのトリ
スを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.4gのトリスを含む。い
くつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.5gのトリスを含む。いくつかの実施
態様において、1000mLの製剤体積は、2.6gのトリスを含む。いくつかの実施態様において
、1000mLの製剤体積は、2.7gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製
剤体積は、2.8gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.
9gのトリスを含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、3.0gのトリスを
含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、2.4〜2.5gのトリスを含む。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物において有用なトレハロ
ース二水和物の濃度は、1%〜20%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、2%〜15%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、3%〜10%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、4%〜9.5%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、5%〜9.25%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、6%〜9%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、7%〜8.5%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、8%〜8.4%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、8.1〜8.3%(w/v)の範囲内である。特定の一実施態様において、ト
レハロース二水和物の濃度は、8.2%である。特定の一実施態様において、トレハロース二
水和物の濃度は、8.3%(w/v)である。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、92〜9
3gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、
92.0、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9、又は93.0gのトレハロ
ース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.0gのトレ
ハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.1gの
トレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.2
gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、9
2.3gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は
、92.4gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体
積は、92.5gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製
剤体積は、92.6gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mL
の製剤体積は、92.7gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、100
0mLの製剤体積は、92.8gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、
1000mLの製剤体積は、92.9gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様におい
て、1000mLの製剤体積は、93.0gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様に
おいて、1000mLの製剤体積は、92.4〜92.5gのトレハロース二水和物を含む。ある実施態
様において、前記トレハロース無水物のモル濃度は、240〜300mMである。他の実施態様に
おいて、前記トレハロース無水物のモル濃度は、240〜290mMである。いくつかの実施態様
において、前記トレハロース無水物のモル濃度は、250〜290mMである。他の実施態様にお
いて、前記トレハロース無水物のモル濃度は、260〜290mMである。いくつかの実施態様に
おいて、前記トレハロース無水物のモル濃度は、270〜290mMである。ある実施態様におい
て、前記トレハロース無水物のモル濃度は、244〜245mMである。他の実施態様において、
前記トレハロース無水物のモル濃度は、約280mMである。
ース二水和物の濃度は、1%〜20%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、2%〜15%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、3%〜10%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、4%〜9.5%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、5%〜9.25%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、6%〜9%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロー
ス二水和物の濃度は、7%〜8.5%(w/v)の範囲内である。別の実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、8%〜8.4%(w/v)の範囲内である。一実施態様において、トレハロ
ース二水和物の濃度は、8.1〜8.3%(w/v)の範囲内である。特定の一実施態様において、ト
レハロース二水和物の濃度は、8.2%である。特定の一実施態様において、トレハロース二
水和物の濃度は、8.3%(w/v)である。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、92〜9
3gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、
92.0、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9、又は93.0gのトレハロ
ース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.0gのトレ
ハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.1gの
トレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、92.2
gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は、9
2.3gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体積は
、92.4gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製剤体
積は、92.5gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mLの製
剤体積は、92.6gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、1000mL
の製剤体積は、92.7gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、100
0mLの製剤体積は、92.8gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様において、
1000mLの製剤体積は、92.9gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様におい
て、1000mLの製剤体積は、93.0gのトレハロース二水和物を含む。いくつかの実施態様に
おいて、1000mLの製剤体積は、92.4〜92.5gのトレハロース二水和物を含む。ある実施態
様において、前記トレハロース無水物のモル濃度は、240〜300mMである。他の実施態様に
おいて、前記トレハロース無水物のモル濃度は、240〜290mMである。いくつかの実施態様
において、前記トレハロース無水物のモル濃度は、250〜290mMである。他の実施態様にお
いて、前記トレハロース無水物のモル濃度は、260〜290mMである。いくつかの実施態様に
おいて、前記トレハロース無水物のモル濃度は、270〜290mMである。ある実施態様におい
て、前記トレハロース無水物のモル濃度は、244〜245mMである。他の実施態様において、
前記トレハロース無水物のモル濃度は、約280mMである。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物において有用な塩酸の濃
度は、0.01〜1%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、塩酸の濃度は、0.025〜0.
75%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、塩酸の濃度は、0.05〜0.5%(v/v)の範
囲内である。別の実施態様において、塩酸の濃度は、0.075〜0.25%(v/v)の範囲内である
。特定の一実施態様において、塩酸の濃度は、0.1%(v/v)である。ある実施態様において
、1000mLの製剤体積は、0.8〜1.1mLの塩酸を含む。特定の実施態様において、1000mLの製
剤体積は、0.9〜1.0mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.90
、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、又は1.00mLの塩酸を含む。
ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.90mLの塩酸を含む。ある実施態様におい
て、1000mLの製剤体積は、0.91mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体
積は、0.92mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.93mLの塩酸
を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.94mLの塩酸を含む。ある実施態
様において、1000mLの製剤体積は、0.95mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mL
の製剤体積は、0.96mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.97
mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.98mLの塩酸を含む。あ
る実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.99mLの塩酸を含む。ある実施態様において
、1000mLの製剤体積は、1.00mLの塩酸を含む。
度は、0.01〜1%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、塩酸の濃度は、0.025〜0.
75%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、塩酸の濃度は、0.05〜0.5%(v/v)の範
囲内である。別の実施態様において、塩酸の濃度は、0.075〜0.25%(v/v)の範囲内である
。特定の一実施態様において、塩酸の濃度は、0.1%(v/v)である。ある実施態様において
、1000mLの製剤体積は、0.8〜1.1mLの塩酸を含む。特定の実施態様において、1000mLの製
剤体積は、0.9〜1.0mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.90
、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、又は1.00mLの塩酸を含む。
ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.90mLの塩酸を含む。ある実施態様におい
て、1000mLの製剤体積は、0.91mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体
積は、0.92mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.93mLの塩酸
を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.94mLの塩酸を含む。ある実施態
様において、1000mLの製剤体積は、0.95mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mL
の製剤体積は、0.96mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.97
mLの塩酸を含む。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.98mLの塩酸を含む。あ
る実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.99mLの塩酸を含む。ある実施態様において
、1000mLの製剤体積は、1.00mLの塩酸を含む。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物において有用なTWEEN-20
の濃度は、0.001〜0.1%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、TWEEN-20の濃度は
、0.0025〜0.075%(v/v)の範囲内である。一実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.005
〜0.05%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.0075〜0.02
5%(v/v)の範囲内である。特定の一実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.01%(v/v)で
ある。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.1mLのTWEEN-20を含む。
の濃度は、0.001〜0.1%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、TWEEN-20の濃度は
、0.0025〜0.075%(v/v)の範囲内である。一実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.005
〜0.05%(v/v)の範囲内である。別の実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.0075〜0.02
5%(v/v)の範囲内である。特定の一実施態様において、TWEEN-20の濃度は、0.01%(v/v)で
ある。ある実施態様において、1000mLの製剤体積は、0.1mLのTWEEN-20を含む。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物において有用なリン酸カ
リウムのモル濃度は、5〜50mMの範囲内である。一実施態様において、リン酸カリウムの
モル濃度は、10〜40mMの範囲内である。別の実施態様において、リン酸カリウムのモル濃
度は、10〜35mMの範囲内である。一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10
〜30mMの範囲内である。別の実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10〜25mM
の範囲内である。一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10〜20mMの範囲内
である。特定の一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10mMである。特定の
一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、20mMである。
リウムのモル濃度は、5〜50mMの範囲内である。一実施態様において、リン酸カリウムの
モル濃度は、10〜40mMの範囲内である。別の実施態様において、リン酸カリウムのモル濃
度は、10〜35mMの範囲内である。一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10
〜30mMの範囲内である。別の実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10〜25mM
の範囲内である。一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10〜20mMの範囲内
である。特定の一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、10mMである。特定の
一実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、20mMである。
特定の実施態様において、医薬組成物は、リン酸カリウムを含まない。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物において有用な塩化ナト
リウムのモル濃度は、50〜250mMの範囲内である。別の実施態様において、塩化ナトリウ
ムのモル濃度は、75〜225mMの範囲内である。一実施態様において、塩化ナトリウムのモ
ル濃度は、100〜200mMの範囲内である。別の実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃
度は、125〜175mMの範囲内である。一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、
130〜160mMの範囲内である。別の実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、140
〜150mMの範囲内である。特定の一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、125
mMである。特定の一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、140mMである。特
定の一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、150mMである。
リウムのモル濃度は、50〜250mMの範囲内である。別の実施態様において、塩化ナトリウ
ムのモル濃度は、75〜225mMの範囲内である。一実施態様において、塩化ナトリウムのモ
ル濃度は、100〜200mMの範囲内である。別の実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃
度は、125〜175mMの範囲内である。一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、
130〜160mMの範囲内である。別の実施態様において、リン酸カリウムのモル濃度は、140
〜150mMの範囲内である。特定の一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、125
mMである。特定の一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、140mMである。特
定の一実施態様において、塩化ナトリウムのモル濃度は、150mMである。
特定の実施態様において、前記医薬組成物は、塩を含まない。別の特定の実施態様にお
いて、医薬組成物は、塩化ナトリウムを含まない。
いて、医薬組成物は、塩化ナトリウムを含まない。
一実施態様において、前記医薬組成物は、6.5〜9.5の範囲のpHを有する。別の実施態様
において、前記医薬組成物は、6.8〜9.3の範囲のpHを有する。一実施態様において、前記
医薬組成物は、7.0〜9.0の範囲のpHを有する。別の実施態様において、前記医薬組成物は
、7.3〜8.7の範囲のpHを有する。一実施態様において、前記医薬組成物は、7.5〜8.5の範
囲のpHを有する。別の実施態様において、前記医薬組成物は、7.7〜8.2の範囲のpHを有す
る。特定の一実施態様において、前記医薬組成物のpHは、7.3である。特定の一実施態様
において、前記医薬組成物のpHは、7.5である。特定の一実施態様において、前記医薬組
成物のpHは、8.0である。特定の一実施態様において、前記医薬組成物のpHは、8.5である
。該pHの測定値は、4℃の温度で測定し得る。
において、前記医薬組成物は、6.8〜9.3の範囲のpHを有する。一実施態様において、前記
医薬組成物は、7.0〜9.0の範囲のpHを有する。別の実施態様において、前記医薬組成物は
、7.3〜8.7の範囲のpHを有する。一実施態様において、前記医薬組成物は、7.5〜8.5の範
囲のpHを有する。別の実施態様において、前記医薬組成物は、7.7〜8.2の範囲のpHを有す
る。特定の一実施態様において、前記医薬組成物のpHは、7.3である。特定の一実施態様
において、前記医薬組成物のpHは、7.5である。特定の一実施態様において、前記医薬組
成物のpHは、8.0である。特定の一実施態様において、前記医薬組成物のpHは、8.5である
。該pHの測定値は、4℃の温度で測定し得る。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、20mMのトリスを含む
(例えば、1000mLの溶液中に2.423g)。別の実施態様において、本明細書において提供され
る医薬組成物は、8.2%(w/v)のトレハロース二水和物を含む(例えば、1000mLの溶液中に92
.55g)。別の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、0.01%(v/v)
のTWEEN-20を含む(例えば、1000mLの溶液中に0.1mL)。さらに別の実施態様において、本
明細書において提供される医薬組成物は、塩酸N.F.(例えば、1000mLの溶液中に0.94mL)を
含み、かつ、ある実施態様においては、注射用水品質の水をさらに含む(999mLまで添加)
。前述の成分のうちの2種、3種、4種、5種、又は6種全ての任意の組合せもまた想定され
る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測
定した場合、7.7超、7.8超、7.9超、8.0超、又は8.1超などの7.7〜8.2のpHを有する。い
くつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測定した
場合、7.7超のpHを有する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される
医薬組成物は、25℃で測定した場合、7.8超のpHを有する。いくつかの実施態様において
、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測定した場合、7.9超のpHを有する
。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測定
した場合、8.0超のpHを有する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供さ
れる医薬組成物は、25℃で測定した場合、8.1超のpHを有する。一実施態様において、本
明細書において提供される医薬組成物は、例えば、25℃で測定した場合、7.9〜8.1のpHを
有する。ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、例えば、25
℃で測定した場合、8.0のpHを有する。いくつかの実施態様において、本明細書において
提供される医薬組成物は、例えば、4℃で測定した場合、8.5のpHを有する。
(例えば、1000mLの溶液中に2.423g)。別の実施態様において、本明細書において提供され
る医薬組成物は、8.2%(w/v)のトレハロース二水和物を含む(例えば、1000mLの溶液中に92
.55g)。別の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、0.01%(v/v)
のTWEEN-20を含む(例えば、1000mLの溶液中に0.1mL)。さらに別の実施態様において、本
明細書において提供される医薬組成物は、塩酸N.F.(例えば、1000mLの溶液中に0.94mL)を
含み、かつ、ある実施態様においては、注射用水品質の水をさらに含む(999mLまで添加)
。前述の成分のうちの2種、3種、4種、5種、又は6種全ての任意の組合せもまた想定され
る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測
定した場合、7.7超、7.8超、7.9超、8.0超、又は8.1超などの7.7〜8.2のpHを有する。い
くつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測定した
場合、7.7超のpHを有する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される
医薬組成物は、25℃で測定した場合、7.8超のpHを有する。いくつかの実施態様において
、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測定した場合、7.9超のpHを有する
。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、25℃で測定
した場合、8.0超のpHを有する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供さ
れる医薬組成物は、25℃で測定した場合、8.1超のpHを有する。一実施態様において、本
明細書において提供される医薬組成物は、例えば、25℃で測定した場合、7.9〜8.1のpHを
有する。ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、例えば、25
℃で測定した場合、8.0のpHを有する。いくつかの実施態様において、本明細書において
提供される医薬組成物は、例えば、4℃で測定した場合、8.5のpHを有する。
従って、一実施態様においては、前記医薬組成物は、リン酸カリウム、塩化ナトリウム
、トロメタミン(トリス)、トレハロース二水和物、TWEEN-20、塩酸、水、又はそれらの任
意の組合せを含む。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、リン酸カリウム、塩化
ナトリウム、トロメタミン(トリス)、トレハロース二水和物、TWEEN-20、塩酸、及び水を
含む。
、トロメタミン(トリス)、トレハロース二水和物、TWEEN-20、塩酸、水、又はそれらの任
意の組合せを含む。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、リン酸カリウム、塩化
ナトリウム、トロメタミン(トリス)、トレハロース二水和物、TWEEN-20、塩酸、及び水を
含む。
特定の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、20mMのトリス(1
000mLの溶液に対し2.423g)、8.2%(w/v)のトレハロース二水和物(1000mLの溶液中に92.55g
)、0.01%(v/v)のTWEEN-20(1000mLの溶液中に0.1mL)、塩酸N.F.(1000mLの溶液中に0.94mL)
、及び注射用水品質の水(999mLまで添加)を含み、かつ8.5のpHを有する(4℃で測定)。
000mLの溶液に対し2.423g)、8.2%(w/v)のトレハロース二水和物(1000mLの溶液中に92.55g
)、0.01%(v/v)のTWEEN-20(1000mLの溶液中に0.1mL)、塩酸N.F.(1000mLの溶液中に0.94mL)
、及び注射用水品質の水(999mLまで添加)を含み、かつ8.5のpHを有する(4℃で測定)。
特定の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、塩を含まない。
ある実施態様において、本明細書において提供される医薬は、トレハロースなどの糖を含
む。特定の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、糖を含むが、
塩は含まない。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は
、25℃で測定した場合、7.7〜8.2のpHを有する。
ある実施態様において、本明細書において提供される医薬は、トレハロースなどの糖を含
む。特定の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、糖を含むが、
塩は含まない。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は
、25℃で測定した場合、7.7〜8.2のpHを有する。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、250〜350 Osmol/Lのオスモル濃度を
有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、275〜325 Osmol/Lのオスモル
濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、295〜305 Osmol/Lのオ
スモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、295 Osmol/Lの
オスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、296 Osmol/L
のオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、297 Osmol/
Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、298 Osmol
/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、299 Osmo
l/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、300 Osm
ol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、301 Os
mol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、302 O
smol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、303
Osmol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、304
Osmol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、30
5 Osmol/Lのオスモル濃度を有する。
有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、275〜325 Osmol/Lのオスモル
濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、295〜305 Osmol/Lのオ
スモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、295 Osmol/Lの
オスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、296 Osmol/L
のオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、297 Osmol/
Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、298 Osmol
/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、299 Osmo
l/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、300 Osm
ol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、301 Os
mol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、302 O
smol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、303
Osmol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、304
Osmol/Lのオスモル濃度を有する。いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、30
5 Osmol/Lのオスモル濃度を有する。
特定の数値(及びその数値範囲)を提供したが、ある実施態様において、該数値(又は数
値範囲)の例えば、2%、5%、10%、15%、又は20%以内の数値もまた想定されることが理解さ
れる。他の例示的な医薬組成物は、後述の実験セクションにおいて提供される。
値範囲)の例えば、2%、5%、10%、15%、又は20%以内の数値もまた想定されることが理解さ
れる。他の例示的な医薬組成物は、後述の実験セクションにおいて提供される。
ビヒクル中の主要な溶媒は、水性又は非水性のいずれの性質であってもよい。加えて、
ビヒクルは、医薬組成物のpH、オスモル濃度、粘度、無菌性、又は安定性を修飾又は維持
するための他の医薬として許容し得る賦形剤を含有していてもよい。ある実施態様におい
て、医薬として許容し得るビヒクルは、水性緩衝液である。他の実施態様において、ビヒ
クルは、例えば、塩化ナトリウム及び/又はクエン酸ナトリウムを含む。
ビヒクルは、医薬組成物のpH、オスモル濃度、粘度、無菌性、又は安定性を修飾又は維持
するための他の医薬として許容し得る賦形剤を含有していてもよい。ある実施態様におい
て、医薬として許容し得るビヒクルは、水性緩衝液である。他の実施態様において、ビヒ
クルは、例えば、塩化ナトリウム及び/又はクエン酸ナトリウムを含む。
本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書に記載されるペプチド及び/又は
追加の薬剤の放出速度を修飾又は維持するための更に別の医薬として許容し得る製剤化剤
を含有していてもよい。そのような製剤化剤としては、持続放出製剤の調製において当業
者に公知のそのような物質が挙げられる。医薬としてかつ生理学的に許容し得る製剤化剤
に関するさらなる参照については、例えば、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceu
tical Sciences)」、第18版(1990, Mack Publishing社、イーストン、Pa. 18042)、1435-
1712頁;「メルクインデックス(The Merck Index)」、第12版(1996, Merck Publishing G
roup社、ホワイトハウス、NJ);及び、「固形剤形の医薬原理(Pharmaceutical Principle
s of Solid Forms)」(1993, Technonic Publishing社、ランカスター、Pa.)を参照された
い。投与に適した追加の医薬組成物は、当該技術分野において公知であり、本明細書にお
いて提供される方法及び組成物に適用可能である。
追加の薬剤の放出速度を修飾又は維持するための更に別の医薬として許容し得る製剤化剤
を含有していてもよい。そのような製剤化剤としては、持続放出製剤の調製において当業
者に公知のそのような物質が挙げられる。医薬としてかつ生理学的に許容し得る製剤化剤
に関するさらなる参照については、例えば、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceu
tical Sciences)」、第18版(1990, Mack Publishing社、イーストン、Pa. 18042)、1435-
1712頁;「メルクインデックス(The Merck Index)」、第12版(1996, Merck Publishing G
roup社、ホワイトハウス、NJ);及び、「固形剤形の医薬原理(Pharmaceutical Principle
s of Solid Forms)」(1993, Technonic Publishing社、ランカスター、Pa.)を参照された
い。投与に適した追加の医薬組成物は、当該技術分野において公知であり、本明細書にお
いて提供される方法及び組成物に適用可能である。
医薬組成物は、液剤、懸濁剤、ゲル剤、乳剤、固形剤、又は脱水もしくは凍結乾燥され
た散剤として、滅菌バイアル中に保存されてよい。そのような組成物は、そのまま使用で
きる形態、使用前に再構成が必要な凍結乾燥された形態、使用前に希釈が必要な液体形態
、又は他の許容し得る形態のいずれかで保存されてもよい。いくつかの実施態様において
、医薬組成物は、単回使用容器(例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は
自動注入装置(例えば、EpiPen(登録商標)に類似のもの))中に提供される一方、複数回使
用容器(例えば、複数回使用バイアル)は、他の実施態様において提供される。両者ともに
当業者に公知であるインプラント(例えば、埋め込み型ポンプ)及びカテーテルシステムを
含む任意の薬物送達装置を用いて、本明細書に記載されるペプチド及び他の薬剤を送達し
てもよい。一般に、皮下又は筋肉内へ投与されるデポ注射剤も、本明細書に記載されるペ
プチド及び/又は他の薬剤を、規定の期間にわたり放出するために利用し得る。デポ注射
剤は、通常、固体ベース又は油ベースのいずれかであり、一般に、本明細書に記載した製
剤成分の少なくとも1つを含む。当業者は、デポ注射剤の可能性がある製剤及び使用につ
いて精通している。ある実施態様において、Nano Precision Medical社のデポ送達技術(N
ano Precision Medical;Emeryville,CA)の使用が想定される。この技術は、タンパク質及
びペプチド療法などの巨大分子のゼロ次の放出速度を生じさせるチタニアナノチューブ膜
を利用する。生体適合膜は、治療用巨大分子の長期的(例えば、最長1年)な一定速度の送
達を提供する小型の皮下インプラント内に収容される。該技術は、例えば、II型糖尿病の
治療のためのGLP-1アゴニストの送達について現在評価中である。
た散剤として、滅菌バイアル中に保存されてよい。そのような組成物は、そのまま使用で
きる形態、使用前に再構成が必要な凍結乾燥された形態、使用前に希釈が必要な液体形態
、又は他の許容し得る形態のいずれかで保存されてもよい。いくつかの実施態様において
、医薬組成物は、単回使用容器(例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は
自動注入装置(例えば、EpiPen(登録商標)に類似のもの))中に提供される一方、複数回使
用容器(例えば、複数回使用バイアル)は、他の実施態様において提供される。両者ともに
当業者に公知であるインプラント(例えば、埋め込み型ポンプ)及びカテーテルシステムを
含む任意の薬物送達装置を用いて、本明細書に記載されるペプチド及び他の薬剤を送達し
てもよい。一般に、皮下又は筋肉内へ投与されるデポ注射剤も、本明細書に記載されるペ
プチド及び/又は他の薬剤を、規定の期間にわたり放出するために利用し得る。デポ注射
剤は、通常、固体ベース又は油ベースのいずれかであり、一般に、本明細書に記載した製
剤成分の少なくとも1つを含む。当業者は、デポ注射剤の可能性がある製剤及び使用につ
いて精通している。ある実施態様において、Nano Precision Medical社のデポ送達技術(N
ano Precision Medical;Emeryville,CA)の使用が想定される。この技術は、タンパク質及
びペプチド療法などの巨大分子のゼロ次の放出速度を生じさせるチタニアナノチューブ膜
を利用する。生体適合膜は、治療用巨大分子の長期的(例えば、最長1年)な一定速度の送
達を提供する小型の皮下インプラント内に収容される。該技術は、例えば、II型糖尿病の
治療のためのGLP-1アゴニストの送達について現在評価中である。
医薬組成物は、それの意図された投与経路と適合するように製剤化し得る。従って、医
薬組成物は、非経口(例えば、皮下(s.c.)、静脈内、筋肉内、又は腹腔内)、皮内、経口(
例えば、摂取)、吸入、腔内、頭蓋内、及び経皮(外用)を含む経路による投与に適した担
体、希釈剤、又は賦形剤を含む。他の例示的な投与経路は、明細書に記載されている。
薬組成物は、非経口(例えば、皮下(s.c.)、静脈内、筋肉内、又は腹腔内)、皮内、経口(
例えば、摂取)、吸入、腔内、頭蓋内、及び経皮(外用)を含む経路による投与に適した担
体、希釈剤、又は賦形剤を含む。他の例示的な投与経路は、明細書に記載されている。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤の形態であってよい。この懸濁
剤は、本明細書において開示されるか、又は当業者に公知の適当な分散剤又は湿潤剤及び
懸濁化剤を用いて製剤化されてもよい。また、無菌の注射可能な調製物は、例えば、1,3-
ブタンジオール中の液剤のように、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無
菌の注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。採用し得る許容し得る希釈剤、溶媒、及
び分散媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、クレモフォールEL(商標)
(BASF、Parsippany、NJ)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、エタノール、ポリオール(例
えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール)、並び
にそれらの適当な混合物が挙げられる。加えて、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として
従来採用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含む、任意の無
刺激性の固定油を採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製物中
における用途が見出されている。特定の注射可能な製剤の長期の吸収は、吸収を遅らせる
薬剤(例えば、アルミニウムモノステアレート又はゼラチン)を含めることにより達成し得
る。
剤は、本明細書において開示されるか、又は当業者に公知の適当な分散剤又は湿潤剤及び
懸濁化剤を用いて製剤化されてもよい。また、無菌の注射可能な調製物は、例えば、1,3-
ブタンジオール中の液剤のように、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無
菌の注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。採用し得る許容し得る希釈剤、溶媒、及
び分散媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、クレモフォールEL(商標)
(BASF、Parsippany、NJ)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、エタノール、ポリオール(例
えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール)、並び
にそれらの適当な混合物が挙げられる。加えて、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として
従来採用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含む、任意の無
刺激性の固定油を採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製物中
における用途が見出されている。特定の注射可能な製剤の長期の吸収は、吸収を遅らせる
薬剤(例えば、アルミニウムモノステアレート又はゼラチン)を含めることにより達成し得
る。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、局所又は全身投与の
ために、注射、注入、又はインプラントにより非経口的に投与され得る。本明細書で使用
される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋
内、筋肉内、滑膜内、及び皮下投与を含む。
ために、注射、注入、又はインプラントにより非経口的に投与され得る。本明細書で使用
される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋
内、筋肉内、滑膜内、及び皮下投与を含む。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳化
剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射の前の液体中の液剤
又は懸濁剤に適した固体形態を含む非経口投与に適した任意の剤形に製剤化し得る。その
ような剤形は、薬科学の当業者に公知の従来法により調製し得る(例えば、上記のRemingt
on、The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。
剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射の前の液体中の液剤
又は懸濁剤に適した固体形態を含む非経口投与に適した任意の剤形に製剤化し得る。その
ような剤形は、薬科学の当業者に公知の従来法により調製し得る(例えば、上記のRemingt
on、The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。
一実施態様において、非経口投与のために意図される医薬組成物は、1以上の医薬とし
て許容し得る担体及び賦形剤を含み得、これには、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非
水性ビヒクル、微生物の増殖に抗する抗微生物剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等
張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化及び分散化剤、湿潤又は乳化剤、錯化剤
、封鎖又はキレート化剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、及び不活性
ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
て許容し得る担体及び賦形剤を含み得、これには、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非
水性ビヒクル、微生物の増殖に抗する抗微生物剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等
張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化及び分散化剤、湿潤又は乳化剤、錯化剤
、封鎖又はキレート化剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、及び不活性
ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、適当な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水、又はリ
ン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射
液、滅菌注射水、ブドウ糖及び加乳酸リンゲル注射液が挙げられるが、これらに限定され
ない。非水性ビヒクルとしては、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油
、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物
油、硬化大豆油、並びにヤシ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリドが挙げられるが、こ
れらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、1,3-ブタンジオール、液
状ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコ
ール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチル
アセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
ン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射
液、滅菌注射水、ブドウ糖及び加乳酸リンゲル注射液が挙げられるが、これらに限定され
ない。非水性ビヒクルとしては、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油
、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化植物
油、硬化大豆油、並びにヤシ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリドが挙げられるが、こ
れらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、1,3-ブタンジオール、液
状ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコ
ール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチル
アセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、適当な抗微生物剤又は防腐剤としては、フェノール類、クレゾー
ル類、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキ
シ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウ
ム)、メチル及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定さ
れない。 適当な等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、及びブドウ糖が挙げ
られるが、これらに限定されない。適当な緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙
げられるが、これらに限定されない。適当な抗酸化剤は、本明細書に記載されるようなも
のであり、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適当な局所麻酔剤と
しては、塩酸プロカインが挙げられるが、これらに限定されない。適当な懸濁化及び分散
化剤は、本明細書に記載されるようなものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。適
当な乳化剤としては、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む本明細書に
記載されるものが挙げられる。適当な封鎖又はキレート化剤としては、EDTAが挙げられる
が、これに限定されない。適当なpH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸
、及び乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適当な錯化剤としては、α-シクロ
デキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロ
デキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS)を含むシクロデキストリン類が
挙げられるが、これらに限定されない。
ル類、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキ
シ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウ
ム)、メチル及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定さ
れない。 適当な等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、及びブドウ糖が挙げ
られるが、これらに限定されない。適当な緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙
げられるが、これらに限定されない。適当な抗酸化剤は、本明細書に記載されるようなも
のであり、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適当な局所麻酔剤と
しては、塩酸プロカインが挙げられるが、これらに限定されない。適当な懸濁化及び分散
化剤は、本明細書に記載されるようなものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。適
当な乳化剤としては、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む本明細書に
記載されるものが挙げられる。適当な封鎖又はキレート化剤としては、EDTAが挙げられる
が、これに限定されない。適当なpH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸
、及び乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適当な錯化剤としては、α-シクロ
デキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロ
デキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS)を含むシクロデキストリン類が
挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、単回投与量又は複数
回投与量の投与のために製剤化し得る。単回投与量製剤は、アンプル、バイアル、又はシ
リンジ中に包装される。複数回投与量の非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤
を含有していてもよい。非経口製剤は全て、当該技術分野において知られかつ実施されて
いるように、無菌でなければならない。
回投与量の投与のために製剤化し得る。単回投与量製剤は、アンプル、バイアル、又はシ
リンジ中に包装される。複数回投与量の非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤
を含有していてもよい。非経口製剤は全て、当該技術分野において知られかつ実施されて
いるように、無菌でなければならない。
一実施態様において、医薬組成物は、そのまま使用できる無菌の液剤として提供される
。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される凍結乾
燥された散剤及び皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製品として提供される。さらに
別の実施態様において、医薬組成物は、そのまま使用できる無菌の懸濁剤として提供され
る。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成され
る無菌の乾燥不溶性製品として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、
そのまま使用できる無菌の乳化剤として提供される。
。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される凍結乾
燥された散剤及び皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製品として提供される。さらに
別の実施態様において、医薬組成物は、そのまま使用できる無菌の懸濁剤として提供され
る。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成され
る無菌の乾燥不溶性製品として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、
そのまま使用できる無菌の乳化剤として提供される。
一実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、遅延型、持続型、パ
ルス型、制御型、標的型、及びプログラム型放出形態を含む、即時放出型又は修飾放出型
剤形として製剤化し得る。
ルス型、制御型、標的型、及びプログラム型放出形態を含む、即時放出型又は修飾放出型
剤形として製剤化し得る。
一実施態様において、医薬組成物は、埋め込み型デポとしての投与のための懸濁剤、固
形剤、半固形剤、又はチキソトロピック液剤として製剤化し得る。一実施態様において、
本明細書において提供される医薬組成物は、体液には不溶な高分子外膜であるが、それを
通じて医薬組成物中の活性成分が拡散することは可能である高分子外膜により囲まれた固
体の内部マトリックス中に分散される。
形剤、半固形剤、又はチキソトロピック液剤として製剤化し得る。一実施態様において、
本明細書において提供される医薬組成物は、体液には不溶な高分子外膜であるが、それを
通じて医薬組成物中の活性成分が拡散することは可能である高分子外膜により囲まれた固
体の内部マトリックス中に分散される。
一実施態様において、適当な内部マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、
ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑
化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブ
タジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメ
チルシロキサン、シリコーン-カーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリ
ル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコ
ール、及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑
化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブ
タジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメ
チルシロキサン、シリコーン-カーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリ
ル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコ
ール、及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
一実施態様において、適当な高分子外膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エ
チレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸
ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化
ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン
、エチレン及びプロピレン、イオノマー、ポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エ
ピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/ビニルオキシ
エタノールコポリマー、並びにエチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマーが挙
げられる。
チレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸
ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化
ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン
、エチレン及びプロピレン、イオノマー、ポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エ
ピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/ビニルオキシ
エタノールコポリマー、並びにエチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマーが挙
げられる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油
性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、又はシロッ
プ剤、液剤、マイクロビーズ又はエリキシル剤のような、経口使用に適した形態であって
もよい。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造に関して当該技術分野に
おいて公知の任意の方法に従い調製することができる。そのような組成物は、医薬として
洗練され且つ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐
剤などの薬剤を1種以上含有していてもよい。本明細書において提供されるペプチドを含
有する錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬として許容し得る賦形剤との混合物であ
ってもよい。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸
カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの希釈剤;例えばトウモロコシデンプン、又はア
ルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤;例えばデンプン、ゼラチン、又はアラビアゴムなどの
結合剤、並びに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢
剤を含む。
性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、又はシロッ
プ剤、液剤、マイクロビーズ又はエリキシル剤のような、経口使用に適した形態であって
もよい。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造に関して当該技術分野に
おいて公知の任意の方法に従い調製することができる。そのような組成物は、医薬として
洗練され且つ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐
剤などの薬剤を1種以上含有していてもよい。本明細書において提供されるペプチドを含
有する錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬として許容し得る賦形剤との混合物であ
ってもよい。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸
カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの希釈剤;例えばトウモロコシデンプン、又はア
ルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤;例えばデンプン、ゼラチン、又はアラビアゴムなどの
結合剤、並びに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢
剤を含む。
経口投与に適した錠剤、カプセル剤などは、被覆されていなくてもよく、又はこれらは
、胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延し、これにより、より長期にわたる持続作用を提供す
るために、公知の技術により被覆されてよい。例えば、グリセリルモノステアレート又は
グリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を採用してもよい。これらはまた、放出制
御のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、当該技術分野において公知の技術によ
り被覆されていてもよい。追加の薬剤としては、投与された組成物の送達を制御するため
の、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ酸無水物、
ポリグリコール酸、エチレン-酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、硫酸プロタミン、又はラクチド/グリコリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリド
コポリマー、又はエチレン酢酸ビニルコポリマーなどの、生分解性又は生体適合性の粒子
又は重合体物質が挙げられる。例えば、経口剤は、各々、ヒドロキシメチルセルロースも
しくはゼラチンマイクロカプセル、又はポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルを
使用する、コアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル中に、
又はコロイド薬物送達システム中に封入することができる。コロイド分散システムとして
は、巨大分子複合体、ナノ-カプセル、ミクロスフェア、マイクロビーズ、並びに水中油
型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含む脂質ベースのシステムが挙
げられる。リポソームを調製する方法は、例えば、米国特許第4,235,871号、同第4,501,7
28号、及び同第4,837,028号に記載されている。上述の製剤の調製物方法は、当業者には
明らかであろう。
、胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延し、これにより、より長期にわたる持続作用を提供す
るために、公知の技術により被覆されてよい。例えば、グリセリルモノステアレート又は
グリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を採用してもよい。これらはまた、放出制
御のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、当該技術分野において公知の技術によ
り被覆されていてもよい。追加の薬剤としては、投与された組成物の送達を制御するため
の、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ酸無水物、
ポリグリコール酸、エチレン-酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、硫酸プロタミン、又はラクチド/グリコリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリド
コポリマー、又はエチレン酢酸ビニルコポリマーなどの、生分解性又は生体適合性の粒子
又は重合体物質が挙げられる。例えば、経口剤は、各々、ヒドロキシメチルセルロースも
しくはゼラチンマイクロカプセル、又はポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルを
使用する、コアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル中に、
又はコロイド薬物送達システム中に封入することができる。コロイド分散システムとして
は、巨大分子複合体、ナノ-カプセル、ミクロスフェア、マイクロビーズ、並びに水中油
型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含む脂質ベースのシステムが挙
げられる。リポソームを調製する方法は、例えば、米国特許第4,235,871号、同第4,501,7
28号、及び同第4,837,028号に記載されている。上述の製剤の調製物方法は、当業者には
明らかであろう。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
カオリン、又は微晶質セルロースなどの不活性固形希釈剤と混合されている、硬ゼラチン
カプセル剤として、又は活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィ
ン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として提供してもよい
。
カオリン、又は微晶質セルロースなどの不活性固形希釈剤と混合されている、硬ゼラチン
カプセル剤として、又は活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィ
ン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として提供してもよい
。
水性懸濁剤は、それらの製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。その
ような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガカントガム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり;分散剤又は湿潤剤は、天然に
存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成
物、例えばポリオキシ-エチレンステアレート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキ
シドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘ
キシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソル
ビタンモノオレエートであってもよい。これらの水性懸濁剤は、1種以上の防腐剤を含有
していてもよい。
ような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガカントガム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり;分散剤又は湿潤剤は、天然に
存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成
物、例えばポリオキシ-エチレンステアレート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキ
シドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘ
キシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソル
ビタンモノオレエートであってもよい。これらの水性懸濁剤は、1種以上の防腐剤を含有
していてもよい。
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしく
はヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより、製剤化してもよ
い。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールなど
を含有していてもよい。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりの良
い経口調製物を提供してもよい。
はヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより、製剤化してもよ
い。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールなど
を含有していてもよい。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりの良
い経口調製物を提供してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿
潤剤、懸濁化剤、及び1種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適当な分散剤又
は湿潤剤及び懸濁化剤は、本明細書中に例示されている。
潤剤、懸濁化剤、及び1種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適当な分散剤又
は湿潤剤及び懸濁化剤は、本明細書中に例示されている。
本明細書において提供される医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であって
もよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流
動パラフィン、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤としては、天然に存在
するガム、例えばアラビアゴム又はトラガカントガム;天然に存在するホスファチド、例
えば大豆、レシチン、及び脂肪酸から誘導されるエステルもしくは部分エステル;ヘキシ
トール無水物、例えばソルビタンモノオレエート;並びに、部分エステルのエチレンオキ
シドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートがあり得る。
もよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流
動パラフィン、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤としては、天然に存在
するガム、例えばアラビアゴム又はトラガカントガム;天然に存在するホスファチド、例
えば大豆、レシチン、及び脂肪酸から誘導されるエステルもしくは部分エステル;ヘキシ
トール無水物、例えばソルビタンモノオレエート;並びに、部分エステルのエチレンオキ
シドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートがあり得る。
医薬組成物はまた、インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイ
クロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの、迅速な分解又は体からの排泄
から、組成物を保護するための担体を含み得る。例えば、単独の、又はワックスと組合せ
たグリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートなどの時間遅延物質を採用し
てもよい。注射可能な医薬組成物の延長された吸収は、例えばアルミニウムモノステアレ
ート又はゼラチンなどの、吸収を遅延する薬剤を含めることにより達成し得る。微生物の
作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チ
メロサールなどの様々な抗細菌剤及び抗真菌剤により達成し得る。
クロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの、迅速な分解又は体からの排泄
から、組成物を保護するための担体を含み得る。例えば、単独の、又はワックスと組合せ
たグリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートなどの時間遅延物質を採用し
てもよい。注射可能な医薬組成物の延長された吸収は、例えばアルミニウムモノステアレ
ート又はゼラチンなどの、吸収を遅延する薬剤を含めることにより達成し得る。微生物の
作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チ
メロサールなどの様々な抗細菌剤及び抗真菌剤により達成し得る。
本明細書においては、直腸内投与のための坐剤の形態の本明細書に記載されるペプチド
及び/又は1以上の追加の薬剤も提供される。該坐剤は、本明細書に記載されるペプチド及
び/又は1以上の追加の薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って
、直腸において融解して薬物を放出することとなる適当な非刺激性の賦形剤と混合するこ
とにより調製し得る。そのような材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコー
ルが挙げられるが、これらに限定されない。
及び/又は1以上の追加の薬剤も提供される。該坐剤は、本明細書に記載されるペプチド及
び/又は1以上の追加の薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って
、直腸において融解して薬物を放出することとなる適当な非刺激性の賦形剤と混合するこ
とにより調製し得る。そのような材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコー
ルが挙げられるが、これらに限定されない。
(5.3 ペプチド)
ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物、製剤、及び剤形は、
本明細書において提供される1以上のペプチド又はペプチド配列を含む。ある実施態様に
おいて、本明細書において提供される医薬組成物、製剤、及び剤形は、胆汁酸に関係した
又は関連した障害(例えば、PBC)、代謝障害、又はがんもしくは腫瘍の治療及び/又は予防
に関連した1種以上の活性を有する、1以上のFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び
/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キ
メラ)のバリアントを含む。ある実施態様において、該活性は、グルコース降下活性であ
る。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列のバリアント及び融合体(キメラ)は、H
CC形成又はHCC腫瘍発生を実質的に増加も誘発もしないかつ/又は脂質プロファイルの実質
的な上昇も増加も誘発しない配列を含む。
ある実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物、製剤、及び剤形は、
本明細書において提供される1以上のペプチド又はペプチド配列を含む。ある実施態様に
おいて、本明細書において提供される医薬組成物、製剤、及び剤形は、胆汁酸に関係した
又は関連した障害(例えば、PBC)、代謝障害、又はがんもしくは腫瘍の治療及び/又は予防
に関連した1種以上の活性を有する、1以上のFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び
/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キ
メラ)のバリアントを含む。ある実施態様において、該活性は、グルコース降下活性であ
る。そのようなFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列のバリアント及び融合体(キメラ)は、H
CC形成又はHCC腫瘍発生を実質的に増加も誘発もしないかつ/又は脂質プロファイルの実質
的な上昇も増加も誘発しない配列を含む。
一実施態様において、キメラペプチド配列は、少なくとも7個のアミノ酸残基を有するN
-末端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有
し、ここで、該N-末端領域が、
配列を有する、前記N-末端領域;及びFGF19の一部を有するC-末端領域であって、該C-末端
領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで、該C-末端領域が、
FGF19のアミノ酸残基16〜29
を含み、かつ該W残基が、該C-末端領域の該第一のアミノ酸位置に対応している、前記C-
末端領域、を含むか又はこれからなる。特定の実施態様において、前記バリアントは、M7
0:
である。
特定の実施態様において、前記バリアントは、M69:
である。
-末端領域であって、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有
し、ここで、該N-末端領域が、
領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで、該C-末端領域が、
FGF19のアミノ酸残基16〜29
末端領域、を含むか又はこれからなる。特定の実施態様において、前記バリアントは、M7
0:
特定の実施態様において、前記バリアントは、M69:
別の実施態様において、キメラペプチド配列は、FGF21の一部を有するN-末端領域であ
って、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで、該
N-末端領域が、GQV配列を有し、かつ該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に
対応している、前記N-末端領域;及びFGF19の一部を有するC-末端領域であって、該C-末端
領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで、該C-末端領域が、
FGF19のアミノ酸残基21〜29
を含み、かつ該R残基が、該C-末端領域の該第一の位置に対応している、前記C-末端領域
、を含むか又はこれからなる。
って、該N-末端領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで、該
N-末端領域が、GQV配列を有し、かつ該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に
対応している、前記N-末端領域;及びFGF19の一部を有するC-末端領域であって、該C-末端
領域が、第一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで、該C-末端領域が、
FGF19のアミノ酸残基21〜29
、を含むか又はこれからなる。
特定の態様において、FGF19のループ8領域に対する修飾は、本明細書において開示され
ており、それは、腫瘍形成能を実質的に示すことなく、好ましい代謝パラメーターを有す
る。本明細書において、FGF19残基127〜129は、ループ8領域を構成するものとして定義さ
れるが、文献では、ループ8領域は、時として、他の残基(例えば、残基125〜129)を含む
もの又はこれからなるものとして定義される。FGF19フレームワークに対するR127L及びP1
28E置換のある組合せは、HCC形成に対し予想外な正の効果を有していた。さらに驚くべき
ことに、R127L及びP128E置換の組合せ、並びにFGF19コア領域におけるLeu(L)の代わりにG
ln(Q)とする置換は、HCC形成の予防に対しさらに顕著な効果を有していた。
ており、それは、腫瘍形成能を実質的に示すことなく、好ましい代謝パラメーターを有す
る。本明細書において、FGF19残基127〜129は、ループ8領域を構成するものとして定義さ
れるが、文献では、ループ8領域は、時として、他の残基(例えば、残基125〜129)を含む
もの又はこれからなるものとして定義される。FGF19フレームワークに対するR127L及びP1
28E置換のある組合せは、HCC形成に対し予想外な正の効果を有していた。さらに驚くべき
ことに、R127L及びP128E置換の組合せ、並びにFGF19コア領域におけるLeu(L)の代わりにG
ln(Q)とする置換は、HCC形成の予防に対しさらに顕著な効果を有していた。
従って、FGF19ループ8領域のバリアントは、実質的な、測定可能な又は検出可能なHCC
形成を減少させ得るか、又は取り除き得るので、これらを含めることとした。さらに、HC
C形成を減少させる効果は、ループ8領域外部のアミノ酸残基に対する修飾(例えば、配列
番号:99のアミノ酸21〜29に対応する領域のようなコア領域中のアミノ酸残基の置換)によ
り増強させ得る。いくつかの実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは
、配列番号:99のアミノ酸127〜129に対応するFGF19ループ8領域における置換を含む。あ
る実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは、(i)R127L置換、(ii)P128E
置換、又は(iii)R127L置換及びP128E置換に対応するFGF19ループ8領域における置換を含
む。いくつかの実施態様において、前記FGF19バリアントは、配列番号:99のアミノ酸21〜
29に対応するコア領域における置換を含むか、これをさらに含む。ある実施態様において
、前記FGF19バリアントは、L22Q置換に対応するコア領域における置換を含むか、これを
さらに含む。ある実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領
域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への4個のアミノ酸置換を含む。いくつかの
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
(配列番号:190のアミノ酸2〜6)アミノ酸配列への5個のアミノ酸置換を含む。ある実施態
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号
:190のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様に
おいて、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190
のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態様において、前
記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190のアミノ酸
3〜5)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチド
のアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ
酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、前記ペプチドのア
ミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配
列への2個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記FGF19のループ8領域にお
けるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列へのアミノ酸置換は、Arg(R)からLeu(
L)への置換である。他の実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番
号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Pro(P)からGlu(E)への置換である
。いくつかの実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のア
ミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Arg(R)からLeu(L)への置換及びPro(P)からGlu
(E)への置換である。特定の実施態様において、前述のFGF19のループ8領域における置換(
複数可)は、本明細書において提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF
19配列に存在する。即ち、本明細書において提供されるペプチドバリアントの対応するFG
F19配列(例えば、
)内の該置換も想定される。
形成を減少させ得るか、又は取り除き得るので、これらを含めることとした。さらに、HC
C形成を減少させる効果は、ループ8領域外部のアミノ酸残基に対する修飾(例えば、配列
番号:99のアミノ酸21〜29に対応する領域のようなコア領域中のアミノ酸残基の置換)によ
り増強させ得る。いくつかの実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは
、配列番号:99のアミノ酸127〜129に対応するFGF19ループ8領域における置換を含む。あ
る実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは、(i)R127L置換、(ii)P128E
置換、又は(iii)R127L置換及びP128E置換に対応するFGF19ループ8領域における置換を含
む。いくつかの実施態様において、前記FGF19バリアントは、配列番号:99のアミノ酸21〜
29に対応するコア領域における置換を含むか、これをさらに含む。ある実施態様において
、前記FGF19バリアントは、L22Q置換に対応するコア領域における置換を含むか、これを
さらに含む。ある実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領
域における
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
実施態様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域における
様において、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号
:190のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様に
おいて、前記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190
のアミノ酸3〜5)アミノ酸配列への2個のアミノ酸置換を含む。他の実施態様において、前
記ペプチドのアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるIRP(配列番号:190のアミノ酸
3〜5)アミノ酸配列への3個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記ペプチド
のアミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ
酸配列への1個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、前記ペプチドのア
ミノ酸配列は、FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配
列への2個のアミノ酸置換を含む。ある実施態様において、前記FGF19のループ8領域にお
けるRP(配列番号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列へのアミノ酸置換は、Arg(R)からLeu(
L)への置換である。他の実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番
号:190のアミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Pro(P)からGlu(E)への置換である
。いくつかの実施態様において、前記FGF19のループ8領域におけるRP(配列番号:190のア
ミノ酸4〜5)アミノ酸配列に対する置換は、Arg(R)からLeu(L)への置換及びPro(P)からGlu
(E)への置換である。特定の実施態様において、前述のFGF19のループ8領域における置換(
複数可)は、本明細書において提供されるバリアントペプチドにおけるそれに対応するFGF
19配列に存在する。即ち、本明細書において提供されるペプチドバリアントの対応するFG
F19配列(例えば、
いくつかの実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは、FGF19ループ8
領域(下線を付した)における置換を含むM70:
である。ある実施態様において、該ループ8が修飾されたM70バリアントは、(i)R127L置換
、(ii)P128E置換、又は(iii)R127L置換及びP128E置換(配列番号:204)に対応するFGF19ル
ープ8領域(下線を付した)における置換を含む。ある実施態様において、該ループ8が修飾
されたM70バリアントは、FGF19コア領域における置換をさらに含むか、又はそれをさらに
含む。いくつかの実施態様において、該ループ8が修飾されたM70バリアントは、L18Q置換
を含む。
領域(下線を付した)における置換を含むM70:
、(ii)P128E置換、又は(iii)R127L置換及びP128E置換(配列番号:204)に対応するFGF19ル
ープ8領域(下線を付した)における置換を含む。ある実施態様において、該ループ8が修飾
されたM70バリアントは、FGF19コア領域における置換をさらに含むか、又はそれをさらに
含む。いくつかの実施態様において、該ループ8が修飾されたM70バリアントは、L18Q置換
を含む。
いくつかの実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは、FGF19ループ8
領域(下線を付した)における置換を含むM69:
である。ある実施態様において、該ループ8が修飾されたM69バリアントは、(i)R100L置換
、(ii)P101E置換、又は(iii)R100L置換及びP101E置換に対応するFGF19ループ8領域(下線
を付した)における置換を含む。ある実施態様において、該ループ8が修飾されたM69バリ
アントは、FGF19コア領域における置換をさらに含むか、又はそれをさらに含む。いくつ
かの実施態様において、該ループ8が修飾されたM69バリアントは、L17Q置換を含む。
領域(下線を付した)における置換を含むM69:
、(ii)P101E置換、又は(iii)R100L置換及びP101E置換に対応するFGF19ループ8領域(下線
を付した)における置換を含む。ある実施態様において、該ループ8が修飾されたM69バリ
アントは、FGF19コア領域における置換をさらに含むか、又はそれをさらに含む。いくつ
かの実施態様において、該ループ8が修飾されたM69バリアントは、L17Q置換を含む。
いくつかの実施態様において、前記ループ8が修飾されたバリアントは、配列番号:3の
アミノ酸127〜129に対応するFGF19ループ8領域における置換を含む。ある実施態様におい
て、前記ループ8が修飾されたバリアントは、(i)R127L置換、(ii)P128E置換、又は(iii)R
127L置換及びP128E置換に対応するFGF19ループ8領域における置換を含む。いくつかの実
施態様において、前記FGF19バリアントは、配列番号:3のアミノ酸21〜29に対応するコア
領域における置換を含むか、これをさらに含む。ある実施態様において、前記FGF19バリ
アントは、L22Q置換に対応するコア領域における置換を含むか、これをさらに含む。
アミノ酸127〜129に対応するFGF19ループ8領域における置換を含む。ある実施態様におい
て、前記ループ8が修飾されたバリアントは、(i)R127L置換、(ii)P128E置換、又は(iii)R
127L置換及びP128E置換に対応するFGF19ループ8領域における置換を含む。いくつかの実
施態様において、前記FGF19バリアントは、配列番号:3のアミノ酸21〜29に対応するコア
領域における置換を含むか、これをさらに含む。ある実施態様において、前記FGF19バリ
アントは、L22Q置換に対応するコア領域における置換を含むか、これをさらに含む。
さらなる実施態様において、ペプチド配列は、参照型又は野生型FGF19と比べて、1個以
上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF19バリアントを含むか又はこれからなる。
追加の実施態様において、ペプチド配列は、参照型又は野生型FGF21と比べて、1個以上の
アミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF21配列のバリアントを含むか又はこれからなる
。さらに追加の実施態様において、ペプチド配列は、FGF21配列の一部に融合されたFGF19
配列の一部を含むか又はこれからなる。さらに追加の実施態様において、ペプチド配列は
、FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部を含むか又はこれからなり、ここで、該
FGF19及び/又はFGF21配列部分は、参照型又は野生型FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個
以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有する。このような配列の例は、PCT公報第WO2013/
006486号及び米国公報第2013/0023474号、並びに2014年6月5日に公表されたPCT公報第WO2
014/085365号に開示されている。表1及び配列表にも、本明細書において提供される方法
において用い得る代表的な配列が記載されている。
上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF19バリアントを含むか又はこれからなる。
追加の実施態様において、ペプチド配列は、参照型又は野生型FGF21と比べて、1個以上の
アミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF21配列のバリアントを含むか又はこれからなる
。さらに追加の実施態様において、ペプチド配列は、FGF21配列の一部に融合されたFGF19
配列の一部を含むか又はこれからなる。さらに追加の実施態様において、ペプチド配列は
、FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部を含むか又はこれからなり、ここで、該
FGF19及び/又はFGF21配列部分は、参照型又は野生型FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個
以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有する。このような配列の例は、PCT公報第WO2013/
006486号及び米国公報第2013/0023474号、並びに2014年6月5日に公表されたPCT公報第WO2
014/085365号に開示されている。表1及び配列表にも、本明細書において提供される方法
において用い得る代表的な配列が記載されている。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される治療ペプチドは、FGF19及
び/又はFGF21ペプチド配列のバリアント及び融合体を含む。一実施態様において、該治療
ペプチドは、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチドを含む。他の実施
態様において、本明細書において提供される方法は、バリアント又は融合FGF19及び/又は
FGF21ペプチド配列をコードする1以上の核酸分子(例えば、任意にベクターを含む、該ペ
プチド配列をコードする核酸と作動可能に連結された発現制御エレメント)を、胆汁酸に
関係した又は関連した障害を治療するのに有効な量で、対象に接触させること又は投与す
ることを含む。
び/又はFGF21ペプチド配列のバリアント及び融合体を含む。一実施態様において、該治療
ペプチドは、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチドを含む。他の実施
態様において、本明細書において提供される方法は、バリアント又は融合FGF19及び/又は
FGF21ペプチド配列をコードする1以上の核酸分子(例えば、任意にベクターを含む、該ペ
プチド配列をコードする核酸と作動可能に連結された発現制御エレメント)を、胆汁酸に
関係した又は関連した障害を治療するのに有効な量で、対象に接触させること又は投与す
ることを含む。
用語「ペプチド」、「タンパク質」、及び「ポリペプチド」配列は、本明細書において
互換的に使用され、アミド結合もしくは同等物により共有結合された2個以上のアミノ酸
、即ち「残基」を指し、ここでアミノ酸には、アミノ酸の化学的修飾体及び誘導体をも含
まれる。ペプチドの全体又は一部を形成するアミノ酸は、公知の21種の天然に存在するア
ミノ酸からのものであってもよく、これらアミノ酸は、それらの1文字略語又は一般的な3
文字略語の双方で示される。本明細書において提供されるペプチド配列において、従来の
アミノ酸残基は、それらの従来の意味を有する。従って、「Leu」はロイシンであり、「I
le」はイソロイシンであり、「Nle」はノルロイシンであるなどである。
互換的に使用され、アミド結合もしくは同等物により共有結合された2個以上のアミノ酸
、即ち「残基」を指し、ここでアミノ酸には、アミノ酸の化学的修飾体及び誘導体をも含
まれる。ペプチドの全体又は一部を形成するアミノ酸は、公知の21種の天然に存在するア
ミノ酸からのものであってもよく、これらアミノ酸は、それらの1文字略語又は一般的な3
文字略語の双方で示される。本明細書において提供されるペプチド配列において、従来の
アミノ酸残基は、それらの従来の意味を有する。従って、「Leu」はロイシンであり、「I
le」はイソロイシンであり、「Nle」はノルロイシンであるなどである。
様々な特定の態様において、本明細書において提供されるペプチド又はキメラ配列は、
前記N-末端領域の第一のアミノ酸位置に、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残基
、「P」残基、「L」残基、もしくは「D」残基を有する。様々な代わりの特定の態様にお
いて、ペプチド又はキメラ配列ペプチド配列は、前記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位
置に「M」残基も「R」残基も有しない。
前記N-末端領域の第一のアミノ酸位置に、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残基
、「P」残基、「L」残基、もしくは「D」残基を有する。様々な代わりの特定の態様にお
いて、ペプチド又はキメラ配列ペプチド配列は、前記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位
置に「M」残基も「R」残基も有しない。
本明細書においては、それらが、少なくとも検出可能な又は測定可能な活性又は機能を
保持する限りは、例示されたペプチド(配列表又は表1に列記されたFGF19及びFGF21のバリ
アント及び部分配列を含む)の部分配列、バリアント、及び修飾形態も提供される。また
、ある種の例示されたバリアントペプチド、例えば、FGF21の全て又は一部の配列を、ア
ミノ-終端に有するものは、N-終端に位置した「R」残基を有するが、これは省いてもよい
。同様に、ある種の例示されたバリアントペプチドは、N-終端に位置した「M」残基を含
み、「R」残基のような省かれた残基に追加し得るか、又はこれとさらに置換し得る。よ
り詳細には、様々な実施態様において、N-終端のペプチド配列は:
のいずれかを含む。さらに、「M」残基が、「S」残基に隣接する場合、該「M」残基がペ
プチド配列から欠失するように、該「M」残基が切断されていてもよく、一方で、「M」残
基が「D」残基に隣接する場合には、該「M」残基は、切断されていてはならない。従って
、例として、様々な実施態様において、ペプチド配列は、N-終端に以下の残基:
を有するものを含む。
保持する限りは、例示されたペプチド(配列表又は表1に列記されたFGF19及びFGF21のバリ
アント及び部分配列を含む)の部分配列、バリアント、及び修飾形態も提供される。また
、ある種の例示されたバリアントペプチド、例えば、FGF21の全て又は一部の配列を、ア
ミノ-終端に有するものは、N-終端に位置した「R」残基を有するが、これは省いてもよい
。同様に、ある種の例示されたバリアントペプチドは、N-終端に位置した「M」残基を含
み、「R」残基のような省かれた残基に追加し得るか、又はこれとさらに置換し得る。よ
り詳細には、様々な実施態様において、N-終端のペプチド配列は:
プチド配列から欠失するように、該「M」残基が切断されていてもよく、一方で、「M」残
基が「D」残基に隣接する場合には、該「M」残基は、切断されていてはならない。従って
、例として、様々な実施態様において、ペプチド配列は、N-終端に以下の残基:
本明細書において例示されるものは、本明細書に記載した参照型FGF19及びFGF21ポリペ
プチドとは異なる、インビボで胆汁酸ホメオスタシス、高血糖状態、インスリン抵抗性、
高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリック症候群、又は関係した障害を調整す
るペプチド配列である(例えば、表1及び配列表)。非限定的な特定の例は、FGF19のカルボ
キシ末端のアミノ酸21〜194に融合されたFGF21のアミノ末端のアミノ酸1〜16を有するペ
プチド配列;FGF21のカルボキシ末端のアミノ酸147〜181に融合されたFGF19のアミノ末端
のアミノ酸1〜147を有するペプチド配列;FGF21のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融
合されたFGF19のアミノ末端のアミノ酸1〜20を有するペプチド配列;FGF19のカルボキシ末
端のアミノ酸148〜194に融合されたFGF21のアミノ末端のアミノ酸1〜146を有するペプチ
ド配列;及びFGF19のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合されたFGF21の内部アミノ
酸17〜146に融合されたFGF19のアミノ末端のアミノ酸1〜20を有するペプチド配列である
。
プチドとは異なる、インビボで胆汁酸ホメオスタシス、高血糖状態、インスリン抵抗性、
高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリック症候群、又は関係した障害を調整す
るペプチド配列である(例えば、表1及び配列表)。非限定的な特定の例は、FGF19のカルボ
キシ末端のアミノ酸21〜194に融合されたFGF21のアミノ末端のアミノ酸1〜16を有するペ
プチド配列;FGF21のカルボキシ末端のアミノ酸147〜181に融合されたFGF19のアミノ末端
のアミノ酸1〜147を有するペプチド配列;FGF21のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融
合されたFGF19のアミノ末端のアミノ酸1〜20を有するペプチド配列;FGF19のカルボキシ末
端のアミノ酸148〜194に融合されたFGF21のアミノ末端のアミノ酸1〜146を有するペプチ
ド配列;及びFGF19のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合されたFGF21の内部アミノ
酸17〜146に融合されたFGF19のアミノ末端のアミノ酸1〜20を有するペプチド配列である
。
追加の特定のペプチド配列は、FGF19(配列番号:99)のアミノ酸16〜20の
配列に対応する
配列モチーフを有するか、FGF19(配列番号:99)のアミノ酸16〜20の
配列に対応する
配列モチーフを欠くか、又はFGF19(配列番号:99)のアミノ酸16〜20のFGF19
配列に対応する置換された(すなわち、変異型である)
配列モチーフを有する。
本明細書において提供される特定のペプチド配列は、また、FGF19及びFGF21(例えば、
本明細書に記載したようなもの)、並びにアミノ酸16〜20においてFGF19の
配列について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列とも異なる配列を含む。従って、野生型FGF19及
びFGF21(例えば、それぞれ、配列番号99及び100として本明細書に記載したようなもの)は
除外される配列であり得るとともに、FGF19のアミノ酸16〜20において
配列について置換された、
のいずれかを有するFGF19もまた除外され得る。しかしながら、この除外は、例えば、配
列が、例として、GQV、GQV、GDI、もしくはGPIのいずれかを有するFGF19に融合された3個
のFGF21残基、又は
のいずれかに融合された2個のFGF21残基を有する場合には適用されない。
本明細書に記載したようなもの)、並びにアミノ酸16〜20においてFGF19の
びFGF21(例えば、それぞれ、配列番号99及び100として本明細書に記載したようなもの)は
除外される配列であり得るとともに、FGF19のアミノ酸16〜20において
列が、例として、GQV、GQV、GDI、もしくはGPIのいずれかを有するFGF19に融合された3個
のFGF21残基、又は
ペプチド配列の特定の非限定的例は、本明細書において、M1〜M98(それぞれ、配列番号
:1〜52、192、及び54〜98)として特定される配列のバリアントの全体又は一部を含むか、
又はそれからなる。ペプチド配列のより特定的な非限定的な例は:
(FGF21配列は、アミノ終端に「R」残基を含むこともできる);
として示される配列の全体もしくは一部、又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列もし
くは断片を含むか、又はそれからなる。前記ペプチド配列のいずれかのある実施態様にお
いて、R末端残基は、欠失している。
:1〜52、192、及び54〜98)として特定される配列のバリアントの全体又は一部を含むか、
又はそれからなる。ペプチド配列のより特定的な非限定的な例は:
くは断片を含むか、又はそれからなる。前記ペプチド配列のいずれかのある実施態様にお
いて、R末端残基は、欠失している。
ペプチド配列の追加の特定の非限定的な例は、N-終端に:
のいずれかの全体又は一部を含むか又はこれからなるペプチド配列を有しかつ、前記ペプ
チド配列のいずれかについて、アミノ末端R残基は、欠失していてもよい。
チド配列のいずれかについて、アミノ末端R残基は、欠失していてもよい。
本明細書において提供されるペプチド配列は、加えて、FGF19と比べて、もしくはFGF19
のアミノ酸16〜20における
配列について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、減少した又は非存在のHCCの誘導又は
形成を伴うものを含む。本明細書において提供されるペプチド配列は、また、FGF19と比
べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された、
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より大きなグルコース降下活性を有
するものを含む。本明細書において提供されるペプチド配列は、更に、FGF19と比べて、
もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より少ない脂質(例えば、トリグリセ
リド、コレステロール、非HDL、又はHDL)増加活性を有するものを含む。
のアミノ酸16〜20における
形成を伴うものを含む。本明細書において提供されるペプチド配列は、また、FGF19と比
べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
するものを含む。本明細書において提供されるペプチド配列は、更に、FGF19と比べて、
もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
リド、コレステロール、非HDL、又はHDL)増加活性を有するものを含む。
典型的には、本明細書において提供されるペプチド配列におけるアミノ酸又は残基の数
は、合計で約250個未満となろう(例えば、アミノ酸又はその模倣体)。様々な特定の実施
態様において、残基の数は、約20個から最大で約200個の残基(例えば、アミノ酸又はその
模倣体)を含む。追加の実施態様において、残基の数は、約50個から最大で約200個の残基
(例えば、アミノ酸又はその模倣体)を含む。さらなる実施態様において、残基の数は、長
さが約100から最大で約195個の残基(例えば、アミノ酸又はその模倣体)を含む。
は、合計で約250個未満となろう(例えば、アミノ酸又はその模倣体)。様々な特定の実施
態様において、残基の数は、約20個から最大で約200個の残基(例えば、アミノ酸又はその
模倣体)を含む。追加の実施態様において、残基の数は、約50個から最大で約200個の残基
(例えば、アミノ酸又はその模倣体)を含む。さらなる実施態様において、残基の数は、長
さが約100から最大で約195個の残基(例えば、アミノ酸又はその模倣体)を含む。
アミノ酸又は残基は、アミドにより、又は例えば、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル、二官能性マレイミド、又はN、N’-ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)と形成されるものを含む非天然の非アミド化学結合により連結し得る。非ア
ミド結合としては、例えば、ケトメチレン、アミノメチレン、オレフィン、エーテル、チ
オエーテルなどが挙げられる(例えば、Spatolaの文献「アミノ酸、ペプチド、及びタンパ
ク質の化学及び生化学(Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Pro
teins)」、第7巻、267-357頁(1983)の「ペプチド及び主鎖修飾(Peptide and Backbone Mo
difications)」、 Marcel Decker社、NYを参照されたい)。従って、本明細書において提
供されるペプチドが、FGF19配列の一部及びFGF21配列の一部を含む場合、該2つの部分は
、アミド結合によって互いに連結されている必要はなく、任意の他の化学的部分により連
結されるか、又はリンカー部分を介して一緒にコンジュゲートされ得る。
コハク酸イミドエステル、二官能性マレイミド、又はN、N’-ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)と形成されるものを含む非天然の非アミド化学結合により連結し得る。非ア
ミド結合としては、例えば、ケトメチレン、アミノメチレン、オレフィン、エーテル、チ
オエーテルなどが挙げられる(例えば、Spatolaの文献「アミノ酸、ペプチド、及びタンパ
ク質の化学及び生化学(Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Pro
teins)」、第7巻、267-357頁(1983)の「ペプチド及び主鎖修飾(Peptide and Backbone Mo
difications)」、 Marcel Decker社、NYを参照されたい)。従って、本明細書において提
供されるペプチドが、FGF19配列の一部及びFGF21配列の一部を含む場合、該2つの部分は
、アミド結合によって互いに連結されている必要はなく、任意の他の化学的部分により連
結されるか、又はリンカー部分を介して一緒にコンジュゲートされ得る。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される治療ペプチドには、それら
が、少なくとも検出可能な又は測定可能な活性又は機能を保持する限りは、例示されたペ
プチド配列(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント及び部分配列を含む)
の部分配列、バリアント、及び修飾形態も含まれる。例えば、ある種の例示されたバリア
ントペプチドは、C-末端位置に、例えば、該バリアントの「TSG」アミノ酸残基に続けて
、FGF19のC-末端配列:
を有する。
が、少なくとも検出可能な又は測定可能な活性又は機能を保持する限りは、例示されたペ
プチド配列(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント及び部分配列を含む)
の部分配列、バリアント、及び修飾形態も含まれる。例えば、ある種の例示されたバリア
ントペプチドは、C-末端位置に、例えば、該バリアントの「TSG」アミノ酸残基に続けて
、FGF19のC-末端配列:
また、ある種の例示されたバリアントペプチド、例えば、アミノ-終端にFGF21配列の全
て又は一部を有するものは、N-終端に位置する「R」残基を有し、これは省き得る。同様
に、ある種の例示されたバリアントペプチドは、N-終端に位置する「M」残基を含み、こ
れは、「R」残基のような省かれた残基に追加されるか、又はそれとさらに置換し得る。
より詳細には、様々な実施態様において、N-終端のペプチド配列は:
のいずれかを含む。さらに、細胞においては、「M」残基が「S」残基に隣接する場合、該
「M」残基が、ペプチド配列から欠失するように、該「M」残基は、切断されていてもよく
、その一方で、「M」残基が「D」残基に隣接する場合は、該「M」残基は切断されていて
はならない。従って、一例として、様々な実施態様において、ペプチド配列は、N-終端に
以下の残基を有するものを含む:
。
て又は一部を有するものは、N-終端に位置する「R」残基を有し、これは省き得る。同様
に、ある種の例示されたバリアントペプチドは、N-終端に位置する「M」残基を含み、こ
れは、「R」残基のような省かれた残基に追加されるか、又はそれとさらに置換し得る。
より詳細には、様々な実施態様において、N-終端のペプチド配列は:
「M」残基が、ペプチド配列から欠失するように、該「M」残基は、切断されていてもよく
、その一方で、「M」残基が「D」残基に隣接する場合は、該「M」残基は切断されていて
はならない。従って、一例として、様々な実施態様において、ペプチド配列は、N-終端に
以下の残基を有するものを含む:
従って、いくつかの実施態様において、本明細書において提供される「ペプチド」、「
ポリペプチド」、及び「タンパク質」配列は、FGF19及びFGF21バリアントの部分配列、バ
リアント、及び修飾形態、並びに表1及び配列表に列記された部分配列、並びに表1及び配
列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含むが、これは、その部分配列、バリ
アント、又は修飾形態(例えば、融合又はキメラ)が、少なくとも検出可能な活性又は機能
、例えば、グルコース降下活性及び/又は胆汁酸ホメオスタシスの調整を保持する範囲に
限る。
ポリペプチド」、及び「タンパク質」配列は、FGF19及びFGF21バリアントの部分配列、バ
リアント、及び修飾形態、並びに表1及び配列表に列記された部分配列、並びに表1及び配
列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含むが、これは、その部分配列、バリ
アント、又は修飾形態(例えば、融合又はキメラ)が、少なくとも検出可能な活性又は機能
、例えば、グルコース降下活性及び/又は胆汁酸ホメオスタシスの調整を保持する範囲に
限る。
本明細書で使用される、用語「修飾する」およびその文法的変形は、組成物が、ペプチ
ド配列のような参照の組成物と比較して逸脱していることを意味する。そのような修飾さ
れたペプチド配列、核酸、及び他の組成物は、参照の修飾されていないペプチド配列、核
酸、又は他の組成物と比較してより大きいもしくはより少ない活性もしくは機能、又は異
なる機能もしくは活性を有していてもよいか、又は検出アッセイ及び/又はタンパク質精
製における使用のための抗体を誘発する、療法のために製剤化されたタンパク質における
所望の性質(例えば血清半減期)を有していてもよい。例えば、本明細書において提供され
るペプチド配列は、血清半減期を増加、タンパク質のインビトロ及び/又はインビボでの
安定性増加などのために修飾され得る。
ド配列のような参照の組成物と比較して逸脱していることを意味する。そのような修飾さ
れたペプチド配列、核酸、及び他の組成物は、参照の修飾されていないペプチド配列、核
酸、又は他の組成物と比較してより大きいもしくはより少ない活性もしくは機能、又は異
なる機能もしくは活性を有していてもよいか、又は検出アッセイ及び/又はタンパク質精
製における使用のための抗体を誘発する、療法のために製剤化されたタンパク質における
所望の性質(例えば血清半減期)を有していてもよい。例えば、本明細書において提供され
るペプチド配列は、血清半減期を増加、タンパク質のインビトロ及び/又はインビボでの
安定性増加などのために修飾され得る。
本明細書において例示されるペプチド配列(例えば、配列表又は表1中に記載されたペプ
チド配列)のそのような部分配列、バリアント、及び修飾形態の特定の例は、アミノ-終端
、カルボキシ終端、又は内部への、又はそれらからの1個以上のアミノ酸の置換、欠失、
及び/又は挿入/付加を含む。一例としては、アミノ酸残基の、該ペプチド配列内の別のア
ミノ酸残基との置換が挙げられる。別の例としては、該ペプチド配列からの1個以上のア
ミノ酸残基の欠失、又は該ペプチド配列への1個以上のアミノ酸残基の挿入もしくは付加
が挙げられる。
チド配列)のそのような部分配列、バリアント、及び修飾形態の特定の例は、アミノ-終端
、カルボキシ終端、又は内部への、又はそれらからの1個以上のアミノ酸の置換、欠失、
及び/又は挿入/付加を含む。一例としては、アミノ酸残基の、該ペプチド配列内の別のア
ミノ酸残基との置換が挙げられる。別の例としては、該ペプチド配列からの1個以上のア
ミノ酸残基の欠失、又は該ペプチド配列への1個以上のアミノ酸残基の挿入もしくは付加
が挙げられる。
置換、欠失、又は挿入/付加される残基の数は、ペプチド配列の1個以上のアミノ酸(例
えば、1〜3、3〜5、5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80
、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、1
60〜170、170〜180、180〜190、190〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以上)である
。従って、FGF19又はFGF21配列は、置換、欠失、又は挿入/付加された少数又は多数のア
ミノ酸(例えば、1〜3、3〜5、5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70
、70〜80、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150
〜160、160〜170、170〜180、180〜190、190〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以
上)を有し得る。加えて、FGF19アミノ酸配列は、FGF21からの約1〜3、3〜5、5〜10、10〜
20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100、100〜110、1
10〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、180〜190、1
90〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列を含み得るか
、又はそれからなり得るか;又はFGF21アミノ酸又は配列は、FGF19からの約1〜3、3〜5、5
〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100、1
00〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、1
80〜190、190〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列を
含み得るか、又はそれからなり得る。
えば、1〜3、3〜5、5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80
、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、1
60〜170、170〜180、180〜190、190〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以上)である
。従って、FGF19又はFGF21配列は、置換、欠失、又は挿入/付加された少数又は多数のア
ミノ酸(例えば、1〜3、3〜5、5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70
、70〜80、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150
〜160、160〜170、170〜180、180〜190、190〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以
上)を有し得る。加えて、FGF19アミノ酸配列は、FGF21からの約1〜3、3〜5、5〜10、10〜
20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100、100〜110、1
10〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、180〜190、1
90〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列を含み得るか
、又はそれからなり得るか;又はFGF21アミノ酸又は配列は、FGF19からの約1〜3、3〜5、5
〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100、1
00〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、1
80〜190、190〜200、200〜225、225〜250個、又はそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列を
含み得るか、又はそれからなり得る。
置換の具体例としては、L-残基をD残基で置換することが挙げられる。従って、残基はL
-異性体立体配置で列記されているが、D-異性体が、検出可能な又は測定可能な機能を有
しない配列に繋がってしまう場合を除き、本明細書において提供されるペプチド配列の任
意の特定の位置又は全ての位置でのD-アミノ酸が含まれる。
-異性体立体配置で列記されているが、D-異性体が、検出可能な又は測定可能な機能を有
しない配列に繋がってしまう場合を除き、本明細書において提供されるペプチド配列の任
意の特定の位置又は全ての位置でのD-アミノ酸が含まれる。
追加の具体例は、非保存的な置換及び保存的な置換である。「保存的な置換」は、生物
学的に、化学的に、又は構造的に類似の残基による1個のアミノ酸の置き換えである。生
物学的に類似とは、その置換が、生物活性、例えば、PBC及び/又はその所見を向上する活
性と両立可能であることを意味する。構造的に類似とは、そのアミノ酸が、アラニン、グ
リシン、及びセリンなど類似の長さの側鎖を有するか、類似のサイズを有するか、又は第
一の、第二の、又は追加のペプチド配列の構造が維持されることを意味する。化学的類似
性は、残基が、同じ電荷を有するか、又は双方が親水性及び疎水性であることを意味する
。特定の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、又はメチオニンなどの1個の疎
水性残基での別の残基の置換、又はアルギニンでのリジンの置換、グルタミン酸でのアス
パラギン酸の置換、又はグルタミンでのアスパラギンの置換、セリンでのトレオニンの置
換などの、1個の極性の残基での別の残基の置換が挙げられる。慣例のアッセイを使用し
、部分配列、バリアント、又は修飾形態が、活性、例えば、PBC及び/又はその所見を向上
する活性を有するかどうかを決定し得る。
学的に、化学的に、又は構造的に類似の残基による1個のアミノ酸の置き換えである。生
物学的に類似とは、その置換が、生物活性、例えば、PBC及び/又はその所見を向上する活
性と両立可能であることを意味する。構造的に類似とは、そのアミノ酸が、アラニン、グ
リシン、及びセリンなど類似の長さの側鎖を有するか、類似のサイズを有するか、又は第
一の、第二の、又は追加のペプチド配列の構造が維持されることを意味する。化学的類似
性は、残基が、同じ電荷を有するか、又は双方が親水性及び疎水性であることを意味する
。特定の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、又はメチオニンなどの1個の疎
水性残基での別の残基の置換、又はアルギニンでのリジンの置換、グルタミン酸でのアス
パラギン酸の置換、又はグルタミンでのアスパラギンの置換、セリンでのトレオニンの置
換などの、1個の極性の残基での別の残基の置換が挙げられる。慣例のアッセイを使用し
、部分配列、バリアント、又は修飾形態が、活性、例えば、PBC及び/又はその所見を向上
する活性を有するかどうかを決定し得る。
本明細書において例示されるペプチド配列の部分配列、バリアント、及び修飾形態の特
定の例は、参照ペプチド配列に対し、50%〜60%、60%〜70%、70%〜75%、75%〜80%、80%〜8
5%、85%〜90%、90%〜95%、又は96%、97%、98%、又は99%の同一性を有する。用語「同一性
」及び「相同性」並びにそれらの文法的変形は、2種以上の言及された実体が同じである
ことを意味する。従って、2つのアミノ酸配列が同一である場合、これらは同じアミノ酸
配列を有する。「同一性のエリア、領域、又はドメイン」は、2種以上の言及された実体
の一部が同じであることを意味する。従って、2つのアミノ酸配列が、1以上の配列領域に
わたり同一又は相同である場合、それらは、これらの領域において同一性を共有している
。
定の例は、参照ペプチド配列に対し、50%〜60%、60%〜70%、70%〜75%、75%〜80%、80%〜8
5%、85%〜90%、90%〜95%、又は96%、97%、98%、又は99%の同一性を有する。用語「同一性
」及び「相同性」並びにそれらの文法的変形は、2種以上の言及された実体が同じである
ことを意味する。従って、2つのアミノ酸配列が同一である場合、これらは同じアミノ酸
配列を有する。「同一性のエリア、領域、又はドメイン」は、2種以上の言及された実体
の一部が同じであることを意味する。従って、2つのアミノ酸配列が、1以上の配列領域に
わたり同一又は相同である場合、それらは、これらの領域において同一性を共有している
。
2つの配列間の同一性の程度は、当技術分野において公知のコンピュータープログラム
及び数学的アルゴリズムを用いて確認することができる。百分率での配列同一性(相同性)
を計算するそのようなアルゴリズムは、一般に、比較領域にわたる配列ギャップ及びミス
マッチを考慮に入れる。例えば、BLAST(例えば、BLAST 2.0)検索アルゴリズム(例えば、N
CBIより公的に利用可能なAltschulらの文献、J. Mol. Biol. 215:403 (1990)を参照され
たい)は、以下の例示的な検索パラメーターを有する:ミスマッチ-2;ギャップ開始5;ギャ
ップ伸張2。ペプチド配列比較のためのBLASTPアルゴリズムは、典型的には、PAM 100、PA
M 250、BLOSUM 62、又はBLOSUM 50などのスコアリングマトリックスと組合せて用いられ
る。FASTA(例えば、FASTA2及びFASTA3)並びにSSEARCH配列比較プログラムもまた、同一性
の程度を定量化するために用いられる(Pearsonらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8
5:2444 (1988);Pearsonの文献、Methods Mol Biol. 132:185 (2000);及びSmithらの文献
、J. Mol. Biol. 147:195 (1981))。Delaunayベースのトポロジカルマッピングを用いた
タンパク質の構造的類似性を定量化するためのプログラムもまた開発されている(Bostick
らの文献、Biochem Biophys Res Commun. 304:320 (2003))。
及び数学的アルゴリズムを用いて確認することができる。百分率での配列同一性(相同性)
を計算するそのようなアルゴリズムは、一般に、比較領域にわたる配列ギャップ及びミス
マッチを考慮に入れる。例えば、BLAST(例えば、BLAST 2.0)検索アルゴリズム(例えば、N
CBIより公的に利用可能なAltschulらの文献、J. Mol. Biol. 215:403 (1990)を参照され
たい)は、以下の例示的な検索パラメーターを有する:ミスマッチ-2;ギャップ開始5;ギャ
ップ伸張2。ペプチド配列比較のためのBLASTPアルゴリズムは、典型的には、PAM 100、PA
M 250、BLOSUM 62、又はBLOSUM 50などのスコアリングマトリックスと組合せて用いられ
る。FASTA(例えば、FASTA2及びFASTA3)並びにSSEARCH配列比較プログラムもまた、同一性
の程度を定量化するために用いられる(Pearsonらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8
5:2444 (1988);Pearsonの文献、Methods Mol Biol. 132:185 (2000);及びSmithらの文献
、J. Mol. Biol. 147:195 (1981))。Delaunayベースのトポロジカルマッピングを用いた
タンパク質の構造的類似性を定量化するためのプログラムもまた開発されている(Bostick
らの文献、Biochem Biophys Res Commun. 304:320 (2003))。
本明細書において例示されるペプチド配列の部分配列、バリアント、及び修飾形態を含
むペプチド配列において、「アミノ酸」又は「残基」は、従来のα-アミノ酸に加えて、
少なくとも1つの側鎖が、本明細書において定義されるようなアミノ酸側鎖部分であるβ-
アミノ酸;α,α二置換アミノ酸;及びN-置換アミノ酸を含む。「アミノ酸」は、N-アルキ
ルα-アミノ酸をさらに含み、ここでN-終端アミノ基は、C1〜C6直鎖又は分岐アルキル置
換基を有する。従って、用語「アミノ酸」は、天然に存在するタンパク質アミノ酸の立体
異性体及び修飾体、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾された(例えば、グリコシル化、
リン酸化、エステル又はアミド切断などにより)アミノ酸、酵素的に修飾された又は合成
されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計された構築体
又は構造、修飾された、天然に存在する部分から誘導された、又は合成の、又は非天然の
側鎖部分を有するアミノ酸などを含む。修飾されかつ通常ではないアミノ酸は、本明細書
において提供されるペプチド配列に含まれる(例えば、「合成ペプチド:使用指針(Synthe
tic Peptides: A User's Guide)」:Hrubyらの文献、Biochem. J. 268:249 (1990);及びT
oniolo Cの文献、Int. J. Peptide Protein Res. 35:287 (1990)を参照されたい。
むペプチド配列において、「アミノ酸」又は「残基」は、従来のα-アミノ酸に加えて、
少なくとも1つの側鎖が、本明細書において定義されるようなアミノ酸側鎖部分であるβ-
アミノ酸;α,α二置換アミノ酸;及びN-置換アミノ酸を含む。「アミノ酸」は、N-アルキ
ルα-アミノ酸をさらに含み、ここでN-終端アミノ基は、C1〜C6直鎖又は分岐アルキル置
換基を有する。従って、用語「アミノ酸」は、天然に存在するタンパク質アミノ酸の立体
異性体及び修飾体、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾された(例えば、グリコシル化、
リン酸化、エステル又はアミド切断などにより)アミノ酸、酵素的に修飾された又は合成
されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計された構築体
又は構造、修飾された、天然に存在する部分から誘導された、又は合成の、又は非天然の
側鎖部分を有するアミノ酸などを含む。修飾されかつ通常ではないアミノ酸は、本明細書
において提供されるペプチド配列に含まれる(例えば、「合成ペプチド:使用指針(Synthe
tic Peptides: A User's Guide)」:Hrubyらの文献、Biochem. J. 268:249 (1990);及びT
oniolo Cの文献、Int. J. Peptide Protein Res. 35:287 (1990)を参照されたい。
加えて、アミノ酸の保護基及び修飾基が含まれる。本明細書で使用される用語「アミノ
酸側鎖部分」は、任意のアミノ酸の任意の側鎖を含み、用語「アミノ酸」は、本明細書に
おいて定義されている。従って、これは、天然に存在するアミノ酸の側鎖部分を含む。こ
れは、天然に存在するタンパク質アミノ酸の立体異性体及び修飾体、非タンパク質アミノ
酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素的に修飾された又は合成されたアミノ酸、誘導体化
されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計された構築体又は構造などにおける側鎖
部分などの、本明細書に記載した、かつ当業者に公知の修飾された天然に存在するアミノ
酸における側鎖部分をさらに含む。例えば、本明細書において開示される又は当業者に公
知の任意のアミノ酸の側鎖部分が、この定義に含まれる。
酸側鎖部分」は、任意のアミノ酸の任意の側鎖を含み、用語「アミノ酸」は、本明細書に
おいて定義されている。従って、これは、天然に存在するアミノ酸の側鎖部分を含む。こ
れは、天然に存在するタンパク質アミノ酸の立体異性体及び修飾体、非タンパク質アミノ
酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素的に修飾された又は合成されたアミノ酸、誘導体化
されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計された構築体又は構造などにおける側鎖
部分などの、本明細書に記載した、かつ当業者に公知の修飾された天然に存在するアミノ
酸における側鎖部分をさらに含む。例えば、本明細書において開示される又は当業者に公
知の任意のアミノ酸の側鎖部分が、この定義に含まれる。
「アミノ酸側鎖部分の誘導体」は、アミノ酸側鎖部分の定義内に含まれる。誘導体化さ
れたアミノ酸側鎖部分の非限定的な例としては、例えば:(a)既存のアルキル、アリール、
又はアラルキル鎖への、1個以上の飽和又は不飽和の炭素原子を付加すること、(b)側鎖中
の炭素を酸素又は窒素などの別の原子で置換すること;(c)メチル(--CH3)、メトキシ(--OC
H3)、ニトロ(--NO2)、ヒドロキシル(--OH)、又はシアノ(--C=N)を含む末端基を、側鎖の
炭素原子へ付加すること;(d)ヒドロキシ基、チオール基、又はアミノ基を含む側鎖部分に
対しては、適当なヒドロキシ、チオール、又はアミノ保護基を付加すること;又は(e)環構
造を含む側鎖部分に対しては、直接又は例えば、エーテル結合を介して取り付けられたヒ
ドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアリール基を含む1個以上の環置換基を付加する
ことが挙げられる。アミノ基に関して、適当な保護基は、当業者に公知である。提供され
たそのような誘導体化は、最終ペプチド配列において所望の活性を提供する(例えば、PBC
及び/又はその所見を向上する活性)。
れたアミノ酸側鎖部分の非限定的な例としては、例えば:(a)既存のアルキル、アリール、
又はアラルキル鎖への、1個以上の飽和又は不飽和の炭素原子を付加すること、(b)側鎖中
の炭素を酸素又は窒素などの別の原子で置換すること;(c)メチル(--CH3)、メトキシ(--OC
H3)、ニトロ(--NO2)、ヒドロキシル(--OH)、又はシアノ(--C=N)を含む末端基を、側鎖の
炭素原子へ付加すること;(d)ヒドロキシ基、チオール基、又はアミノ基を含む側鎖部分に
対しては、適当なヒドロキシ、チオール、又はアミノ保護基を付加すること;又は(e)環構
造を含む側鎖部分に対しては、直接又は例えば、エーテル結合を介して取り付けられたヒ
ドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアリール基を含む1個以上の環置換基を付加する
ことが挙げられる。アミノ基に関して、適当な保護基は、当業者に公知である。提供され
たそのような誘導体化は、最終ペプチド配列において所望の活性を提供する(例えば、PBC
及び/又はその所見を向上する活性)。
「アミノ酸側鎖部分」は、このような誘導体化を全て含み、特定の非限定的な例として
は:γ-アミノ酪酸、12-アミノドデカン酸、α-アミノイソ酪酸、6-アミノヘキサン酸、4-
(アミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸、8-アミノオクタン酸、ビフェニルアラニン
、Boc--t-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、シトルリン、ジアミノ酪酸、ピ
ロリシン(pyrrollysine)、ジアミノプロピオン酸、3,3-ジフェニルアラニン、オルソニン
(orthonine)、シトルリン、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドールカルボン酸、エチル、Fmoc
−フルオレニルメトキシカルボニル、ヘプタノイル(CH3--(CH2)5--C(=O)--)、ヘキサノイ
ル(CH3--(CH2)4--C(=O)--)、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモリジン、ホモフェニ
ルアラニン、ホモセリン、メチル、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、ノル
バリン(NVA)、フェニルグリシン、プロピル、イソプロピル、サルコシン(SAR)、tert-ブ
チルアラニン、及びベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
は:γ-アミノ酪酸、12-アミノドデカン酸、α-アミノイソ酪酸、6-アミノヘキサン酸、4-
(アミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸、8-アミノオクタン酸、ビフェニルアラニン
、Boc--t-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、シトルリン、ジアミノ酪酸、ピ
ロリシン(pyrrollysine)、ジアミノプロピオン酸、3,3-ジフェニルアラニン、オルソニン
(orthonine)、シトルリン、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドールカルボン酸、エチル、Fmoc
−フルオレニルメトキシカルボニル、ヘプタノイル(CH3--(CH2)5--C(=O)--)、ヘキサノイ
ル(CH3--(CH2)4--C(=O)--)、ホモアルギニン、ホモシステイン、ホモリジン、ホモフェニ
ルアラニン、ホモセリン、メチル、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、ノル
バリン(NVA)、フェニルグリシン、プロピル、イソプロピル、サルコシン(SAR)、tert-ブ
チルアラニン、及びベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書においては、天然に存在するタンパク質アミノ酸の立体異性体及び修飾体、非
タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体
化されたアミノ酸を含む天然に存在しないアミノ酸、前述のいずれかから誘導されたα、
α二置換アミノ酸(すなわち、少なくとも1つの側鎖が、誘導元の残基のものと同じである
α,α二置換アミノ酸)、前述のいずれかから誘導されたβ-アミノ酸(すなわち、β-炭素
の存在について以外は、誘導元の残基と同じであるβ-アミノ酸)など、前述のもの全てを
含む、単一のアミノ酸を、一個の「残基」と称し得る。α-アミノ酸の側鎖部分に加えて
、適当な置換基としては、C1〜C6直鎖又は分岐アルキルが挙げられる。Aibは、α,αジ置
換アミノ酸の一例である。α,αジ置換アミノ酸は、従来のL-及びD-異性体の参照を用い
て称し得るが、そのような参照は便宜上のものであること、及びα-位置の置換基が異な
る場合、そのようなアミノ酸は、適宜、指定されたアミノ酸側鎖部分を有する残基のL-又
はD-異性体から誘導されたα,α二置換アミノ酸として、互換的に称し得ることを理解す
べきである。従って、(S)-2-アミノ-2-メチル-ヘキサン酸は、L-Nle(ノルロイシン)から
誘導されたα,αジ置換アミノ酸、又はD-Alaから誘導されたα,αジ置換アミノ酸のいず
れかということができる。同様に、Aibは、Alaから誘導されたα,αジ置換アミノ酸とい
うことができる。α,αジ置換されたアミノ酸が提供される場合は常に、それらの(R)及び
(S)配置の全てを含むことは理解されるべきである。
タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体
化されたアミノ酸を含む天然に存在しないアミノ酸、前述のいずれかから誘導されたα、
α二置換アミノ酸(すなわち、少なくとも1つの側鎖が、誘導元の残基のものと同じである
α,α二置換アミノ酸)、前述のいずれかから誘導されたβ-アミノ酸(すなわち、β-炭素
の存在について以外は、誘導元の残基と同じであるβ-アミノ酸)など、前述のもの全てを
含む、単一のアミノ酸を、一個の「残基」と称し得る。α-アミノ酸の側鎖部分に加えて
、適当な置換基としては、C1〜C6直鎖又は分岐アルキルが挙げられる。Aibは、α,αジ置
換アミノ酸の一例である。α,αジ置換アミノ酸は、従来のL-及びD-異性体の参照を用い
て称し得るが、そのような参照は便宜上のものであること、及びα-位置の置換基が異な
る場合、そのようなアミノ酸は、適宜、指定されたアミノ酸側鎖部分を有する残基のL-又
はD-異性体から誘導されたα,α二置換アミノ酸として、互換的に称し得ることを理解す
べきである。従って、(S)-2-アミノ-2-メチル-ヘキサン酸は、L-Nle(ノルロイシン)から
誘導されたα,αジ置換アミノ酸、又はD-Alaから誘導されたα,αジ置換アミノ酸のいず
れかということができる。同様に、Aibは、Alaから誘導されたα,αジ置換アミノ酸とい
うことができる。α,αジ置換されたアミノ酸が提供される場合は常に、それらの(R)及び
(S)配置の全てを含むことは理解されるべきである。
「N-置換アミノ酸」は、任意にα-炭素位置にH以外の置換基が存在しない、アミノ酸側
鎖部分が主鎖アミノ基に共有結合されている任意のアミノ酸を含む。サルコシンは、N-置
換アミノ酸の例である。一例として、サルコシン及びAlaのアミノ酸側鎖部分が同じであ
る、すなわち、メチルであるという点において、サルコシンは、AlaのN-置換アミノ酸誘
導体と称し得る。
鎖部分が主鎖アミノ基に共有結合されている任意のアミノ酸を含む。サルコシンは、N-置
換アミノ酸の例である。一例として、サルコシン及びAlaのアミノ酸側鎖部分が同じであ
る、すなわち、メチルであるという点において、サルコシンは、AlaのN-置換アミノ酸誘
導体と称し得る。
ある実施態様において、本明細書において例示されるペプチド配列の部分配列、バリア
ント、及び修飾形態を含むペプチド配列の共有結合性の修飾が提供される。共有結合性の
修飾の例示的な型としては、標的とするアミノ酸残基を、ペプチドの選択された側鎖又は
N-又はC-末端残基と反応し得る有機誘導化剤と反応させることが挙げられる。二官能性薬
剤による誘導体化は、例えば、抗ペプチド抗体を精製する方法における使用のために水不
溶性支持体マトリックス又は表面にペプチドを架橋結合するために、又はその逆に有用で
ある。よく使用される架橋結合剤としては、例えば、1,1-ビス(ジアゾアセチル)-2-フェ
ニルエタン、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、例えば、4-ア
ジドサリチル酸とのエステル、3,3’-ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)など
のジスクシンイミジルエステルを含むホモ二官能性イミドエステル、ビス-N-マレイミド-
1,8-オクタンなどの二官能性マレイミド、並びにメチル-3-[(p-アジドフェニル)ジチオ]
プロピオイミダートなどの薬剤が挙げられる。
ント、及び修飾形態を含むペプチド配列の共有結合性の修飾が提供される。共有結合性の
修飾の例示的な型としては、標的とするアミノ酸残基を、ペプチドの選択された側鎖又は
N-又はC-末端残基と反応し得る有機誘導化剤と反応させることが挙げられる。二官能性薬
剤による誘導体化は、例えば、抗ペプチド抗体を精製する方法における使用のために水不
溶性支持体マトリックス又は表面にペプチドを架橋結合するために、又はその逆に有用で
ある。よく使用される架橋結合剤としては、例えば、1,1-ビス(ジアゾアセチル)-2-フェ
ニルエタン、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、例えば、4-ア
ジドサリチル酸とのエステル、3,3’-ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)など
のジスクシンイミジルエステルを含むホモ二官能性イミドエステル、ビス-N-マレイミド-
1,8-オクタンなどの二官能性マレイミド、並びにメチル-3-[(p-アジドフェニル)ジチオ]
プロピオイミダートなどの薬剤が挙げられる。
他の修飾としては、グルタミニル及びアスパラギニル残基の、それぞれ対応するグルタ
ミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリ
ル又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジ
ン側鎖のα-アミノ基のメチル化(T. E. Creightonの文献、「タンパク質:構造及び分
子特性(Proteins: Structure and Molecular Properties)」、W.H. Freeman & Co., サン
フランシスコ、79-86頁(1983))、N-末端アミンのアセチル化、任意のC-末端カルボキシル
基のアミド化などが挙げられる。
ミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリ
ル又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジ
ン側鎖のα-アミノ基のメチル化(T. E. Creightonの文献、「タンパク質:構造及び分
子特性(Proteins: Structure and Molecular Properties)」、W.H. Freeman & Co., サン
フランシスコ、79-86頁(1983))、N-末端アミンのアセチル化、任意のC-末端カルボキシル
基のアミド化などが挙げられる。
例示されたペプチド配列、並びに本明細書において例示されるペプチド配列の部分配列
、バリアント、及び修飾形態はまた、安定性のための主鎖の改変、誘導体、及びペプチド
模倣体を含み得る。用語「ペプチド模倣体」は、ピペラジンコア分子、ケト-ピペラジン
コア分子、及びジアゼピンコア分子を含むが、これらに限定されない、残基の模倣物であ
る分子(「模倣体」と称する)を含む。別に指定しない限りは、本明細書において提供され
るペプチド配列のアミノ酸の模倣体は、カルボキシル基及びアミノ基の双方、並びにアミ
ノ酸側鎖に対応する基を含むか、又はグリシンの模倣体の場合には、水素以外の側鎖は含
まない。
、バリアント、及び修飾形態はまた、安定性のための主鎖の改変、誘導体、及びペプチド
模倣体を含み得る。用語「ペプチド模倣体」は、ピペラジンコア分子、ケト-ピペラジン
コア分子、及びジアゼピンコア分子を含むが、これらに限定されない、残基の模倣物であ
る分子(「模倣体」と称する)を含む。別に指定しない限りは、本明細書において提供され
るペプチド配列のアミノ酸の模倣体は、カルボキシル基及びアミノ基の双方、並びにアミ
ノ酸側鎖に対応する基を含むか、又はグリシンの模倣体の場合には、水素以外の側鎖は含
まない。
例として、これらは、天然に存在するアミノ酸の立体効果、表面電荷分布、極性などを
模倣する化合物を含み得るが、アミノ酸である必要はなく、このことが、生物システムに
おける安定性を付与し得る。例えば、プロリンは、適切なサイズ及び置換の他のラクタム
又はラクトンにより置換されることができ;ロイシンは、アルキルケトン、N-置換アミド
により置換されることに加え、アルキル、アルケニルもしくは他の置換基を使用しアミノ
酸側鎖の長さを変動させることができ、他のものは当業者に明らかであろう。そのような
置換を行うのに必須の要素は、該分子をデザインするために使用した残基とおおまかに同
じサイズ及び電荷及び立体配置の分子を提供することである。これらの修飾の改良は、該
化合物を機能アッセイ(例えばグルコース降下アッセイ)又は他のアッセイにおいて分析し
、且つ構造活性相関を比較することにより行われるであろう。そのような方法は、医薬品
化学及び創薬の分野の当業者の範囲内である。
模倣する化合物を含み得るが、アミノ酸である必要はなく、このことが、生物システムに
おける安定性を付与し得る。例えば、プロリンは、適切なサイズ及び置換の他のラクタム
又はラクトンにより置換されることができ;ロイシンは、アルキルケトン、N-置換アミド
により置換されることに加え、アルキル、アルケニルもしくは他の置換基を使用しアミノ
酸側鎖の長さを変動させることができ、他のものは当業者に明らかであろう。そのような
置換を行うのに必須の要素は、該分子をデザインするために使用した残基とおおまかに同
じサイズ及び電荷及び立体配置の分子を提供することである。これらの修飾の改良は、該
化合物を機能アッセイ(例えばグルコース降下アッセイ)又は他のアッセイにおいて分析し
、且つ構造活性相関を比較することにより行われるであろう。そのような方法は、医薬品
化学及び創薬の分野の当業者の範囲内である。
用語「結合する(bind)」、又は「結合すること(binding)」は、ペプチド配列に関して
用いられる場合、該ペプチド配列が、分子レベルで相互作用することを意味する。特異的
及び選択的な結合は、当技術分野において公知のアッセイ(例えば、競合結合、免疫沈降
、ELISA、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法)を用いて非特異的な結合から区
別し得る。
用いられる場合、該ペプチド配列が、分子レベルで相互作用することを意味する。特異的
及び選択的な結合は、当技術分野において公知のアッセイ(例えば、競合結合、免疫沈降
、ELISA、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法)を用いて非特異的な結合から区
別し得る。
ペプチド及びペプチド模倣体は、本技術分野において公知の方法を用いて製造及び単離
し得る。ペプチドは、化学的方法を用いて全体又は一部を合成し得る(例えば、Caruthers
の文献、(1980)、Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215;Hornの文献、(1980);及び、Ban
ga, A.K.の文献、「治療用ペプチド及びタンパク質、製剤、処理及び送達システム(Thera
peutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems)、(19
95)、Technomic Publishing社、ランカスター、PAを参照されたい)。ペプチド合成は、様
々な固相技術を使用して実施することができ(例えば、Robergeの文献、Science 269:202
(1995);Merrifieldの文献、Methods Enzymol. 289:3 (1997)を参照されたい)、例えばABI
431Aペプチド合成装置(Perkin Elmer社)を製造業者の指示に従い使用し、自動合成を達
成し得る。ペプチド及びペプチド模倣体はまた、コンビナトリアル的方法を用いて合成す
ることもできる。合成残基及び模倣体を取り込んでいるポリペプチドは、当技術分野にお
いて公知の様々な手順及び方法を用いて、合成し得る(例えば、「有機合成(Organic Synt
heses)」、累積版、Gilmanら(編集)、John Wiley & Sons社、NY)。修飾されたペプチドは
、化学修飾法により生成させることができる(例えば、Belousovの文献、Nucleic Acids R
es., 25:3440 (1997);Frenkelの文献、Free Radic. Biol. Med. 19:373 (1995);及び、
Blommersの文献, 生化学(Biochemistry), 33:7886 (1994)を参照されたい)。ペプチド配
列の変形、誘導体、置換、及び修飾は、同じく、オリゴヌクレオチド-介在性の(部位特異
的な)変異誘発、アラニンスキャニング、及びPCRベースの変異誘発などの方法を用いて行
うことができる。部位特異的な変異誘発(Carterらの文献、Nucl. Acids Res., 13:4331 (
1986);Zollerらの文献、Nucl. Acids Res. 10:6487 (1987))、カセット変異誘発(Wells
らの文献、Gene 34:315 (1985))、制限選択変異誘発発(Wellsらの文献、Philos. Trans.
R. Soc. London SerA 317:415 (1986))、及び他の技術を、クローン化DNAに実施して、本
明細書において提供されるペプチド配列、バリアント、融合体、及びキメラ、並びにそれ
らの変形、誘導体、置換、及び修飾を生じさせることができる。
し得る。ペプチドは、化学的方法を用いて全体又は一部を合成し得る(例えば、Caruthers
の文献、(1980)、Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215;Hornの文献、(1980);及び、Ban
ga, A.K.の文献、「治療用ペプチド及びタンパク質、製剤、処理及び送達システム(Thera
peutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems)、(19
95)、Technomic Publishing社、ランカスター、PAを参照されたい)。ペプチド合成は、様
々な固相技術を使用して実施することができ(例えば、Robergeの文献、Science 269:202
(1995);Merrifieldの文献、Methods Enzymol. 289:3 (1997)を参照されたい)、例えばABI
431Aペプチド合成装置(Perkin Elmer社)を製造業者の指示に従い使用し、自動合成を達
成し得る。ペプチド及びペプチド模倣体はまた、コンビナトリアル的方法を用いて合成す
ることもできる。合成残基及び模倣体を取り込んでいるポリペプチドは、当技術分野にお
いて公知の様々な手順及び方法を用いて、合成し得る(例えば、「有機合成(Organic Synt
heses)」、累積版、Gilmanら(編集)、John Wiley & Sons社、NY)。修飾されたペプチドは
、化学修飾法により生成させることができる(例えば、Belousovの文献、Nucleic Acids R
es., 25:3440 (1997);Frenkelの文献、Free Radic. Biol. Med. 19:373 (1995);及び、
Blommersの文献, 生化学(Biochemistry), 33:7886 (1994)を参照されたい)。ペプチド配
列の変形、誘導体、置換、及び修飾は、同じく、オリゴヌクレオチド-介在性の(部位特異
的な)変異誘発、アラニンスキャニング、及びPCRベースの変異誘発などの方法を用いて行
うことができる。部位特異的な変異誘発(Carterらの文献、Nucl. Acids Res., 13:4331 (
1986);Zollerらの文献、Nucl. Acids Res. 10:6487 (1987))、カセット変異誘発(Wells
らの文献、Gene 34:315 (1985))、制限選択変異誘発発(Wellsらの文献、Philos. Trans.
R. Soc. London SerA 317:415 (1986))、及び他の技術を、クローン化DNAに実施して、本
明細書において提供されるペプチド配列、バリアント、融合体、及びキメラ、並びにそれ
らの変形、誘導体、置換、及び修飾を生じさせることができる。
「合成された」又は「製造された」ペプチド配列は、人の手による操作を伴う任意の方
法により作製されたペプチドである。そのような方法としては、上述のもの、例えば、化
学合成、遺伝子組換えDNA技術、より大きな分子の生化学的又は酵素的な断片化、及びこ
れらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。
法により作製されたペプチドである。そのような方法としては、上述のもの、例えば、化
学合成、遺伝子組換えDNA技術、より大きな分子の生化学的又は酵素的な断片化、及びこ
れらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。
例示されたペプチド配列(例えば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、配
列のバリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、キメ
ラ分子を形成するように、修飾することもできる。ある実施態様において、本明細書にお
いて提供されるものは、異種ドメインを含むペプチド配列である。そのようなドメインは
、該ペプチド配列のアミノ-終端又はカルボキシル-終端に付加し得る。異種ドメインはま
た、該ペプチド配列の内部に位置することもでき、かつ/又はその代わりにFGF19及び/又
はFGF21由来のアミノ酸配列の側方に位置し得る。
列のバリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、キメ
ラ分子を形成するように、修飾することもできる。ある実施態様において、本明細書にお
いて提供されるものは、異種ドメインを含むペプチド配列である。そのようなドメインは
、該ペプチド配列のアミノ-終端又はカルボキシル-終端に付加し得る。異種ドメインはま
た、該ペプチド配列の内部に位置することもでき、かつ/又はその代わりにFGF19及び/又
はFGF21由来のアミノ酸配列の側方に位置し得る。
用語「ペプチド」はまた、ペプチドの二量体又は多量体(オリゴマー)も含む。ある実施
態様において、配列表又は表1中に記載された配列を含む例示されたペプチド配列の部分
配列、バリアント、及び修飾形態に加えて、例示されたペプチド配列の二量体又は多量体
(オリゴマー)も、本明細書において提供される。
態様において、配列表又は表1中に記載された配列を含む例示されたペプチド配列の部分
配列、バリアント、及び修飾形態に加えて、例示されたペプチド配列の二量体又は多量体
(オリゴマー)も、本明細書において提供される。
ある実施態様において、本明細書において提供されるペプチド配列は、表1に記載され
たアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド配
列は、表1に記載されたアミノ酸配列からなる。
表1
たアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド配
列は、表1に記載されたアミノ酸配列からなる。
表1
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:1に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:2に記載されるアミノ酸配列
を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:3に記載されるアミノ酸
配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:4に記載されるアミノ
酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:5に記載されるア
ミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:6に記載され
るアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:7に記載さ
れるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:8に記
載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:9
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:10に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:11に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:12に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:13に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:14に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:15に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:16に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:17に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:18に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:19に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:20に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:21に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:22に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:23に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:24
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:25に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:26に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:27に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:28に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:29に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:30に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:31に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:32に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:33に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:34に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:35に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:36に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:37に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:38に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:39
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:40に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:41に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:42に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:43に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:44に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:45に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:46に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:47に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:48に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:49に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:50に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:51に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:52に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:53に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:54
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:55に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:56に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:57に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:58に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:59に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:60に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:61に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:62に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:63に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:64に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:65に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:66に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:67に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:68に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:69
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:70に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:71に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:72に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:73に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:74に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:75に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:76に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:77に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:78に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:79に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:80に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:81に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:82に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:83に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:84
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:85に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:86に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:87に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:88に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:89に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:90に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:91に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:92に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:93に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:94に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:95に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:96に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:97に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:98に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:138
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:139に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:140に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:141に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:142に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:143に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:144に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:145に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:146に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:147に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:148に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:149に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:150に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:151に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:152に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:153
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:154に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:155に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:156に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:157に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:158に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:159に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:160に記載されるアミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:161に記載されるアミノ酸配列を
含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:162に記載されるアミノ酸
配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:163に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:164に記載され
るアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:165に記
載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:166
に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:167に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:168に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:192に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:193に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:194に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:195に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:196に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:197に記載されるアミノ酸配列を含む。別の
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列を含む
。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列
を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:200に記載されるアミノ酸
配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:201に記載されるア
ミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:202に記載さ
れるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:203に記
載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:2
04に記載されるアミノ酸配列を含む。本明細書において提供される様々なペプチド配列の
ある実施態様において、N-終端のR残基は、欠失している。
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:2に記載されるアミノ酸配列
を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:3に記載されるアミノ酸
配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:4に記載されるアミノ
酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:5に記載されるア
ミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:6に記載され
るアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:7に記載さ
れるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:8に記
載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:9
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:10に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:11に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:12に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:13に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:14に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:15に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:16に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:17に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:18に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:19に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:20に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:21に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:22に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:23に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:24
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:25に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:26に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:27に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:28に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:29に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:30に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:31に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:32に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:33に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:34に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:35に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:36に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:37に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:38に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:39
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:40に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:41に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:42に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:43に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:44に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:45に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:46に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:47に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:48に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:49に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:50に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:51に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:52に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:53に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:54
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:55に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:56に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:57に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:58に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:59に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:60に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:61に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:62に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:63に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:64に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:65に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:66に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:67に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:68に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:69
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:70に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:71に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:72に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:73に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:74に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:75に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:76に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:77に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:78に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:79に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:80に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:81に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:82に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:83に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:84
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:85に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:86に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:87に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:88に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:89に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:90に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:91に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:92に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:93に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:94に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:95に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:96に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:97に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:98に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:138
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:139に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:140に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:141に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:142に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:143に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:144に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:145に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:146に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:147に記載されるアミノ酸配列を含む。
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:148に記載されるアミノ酸配列を含
む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:149に記載されるアミノ酸配
列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:150に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:151に記載される
アミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:152に記載
されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:153
に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:154に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:155に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:156に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:157に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:158に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:159に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:160に記載されるアミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:161に記載されるアミノ酸配列を
含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:162に記載されるアミノ酸
配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:163に記載されるアミ
ノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:164に記載され
るアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:165に記
載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:166
に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:167に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:168に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:192に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:193に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:194に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:195に記載されるアミノ酸配列を含む。他の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:196に記載されるアミノ酸配列を含む。一実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:197に記載されるアミノ酸配列を含む。別の
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列を含む
。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列
を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:200に記載されるアミノ酸
配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:201に記載されるア
ミノ酸配列を含む。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:202に記載さ
れるアミノ酸配列を含む。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:203に記
載されるアミノ酸配列を含む。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:2
04に記載されるアミノ酸配列を含む。本明細書において提供される様々なペプチド配列の
ある実施態様において、N-終端のR残基は、欠失している。
更に別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:1に記載されるアミノ酸配
列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:2に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:3に記載され
るアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:4に記載
されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:5
に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:6に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:7に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:8に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:9に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:10に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:11に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:12に記載されるアミノ酸配列からなる。一
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:13に記載されるアミノ酸配列からな
る。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:14に記載されるアミノ酸配
列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:15に記載されるア
ミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:16に記載さ
れるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:17
に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:18に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は
、配列番号:19に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチ
ド配列は、配列番号:20に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前
記ペプチド配列は、配列番号:21に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:22に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:23に記載されるアミノ酸配列からなる。他
の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:24に記載されるアミノ酸配列から
なる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:25に記載されるアミノ酸配
列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:26に記載されるア
ミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:27に記載
されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:28
に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:29に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:30に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチ
ド配列は、配列番号:31に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前
記ペプチド配列は、配列番号:32に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様にお
いて、前記ペプチド配列は、配列番号:33に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:34に記載されるアミノ酸配列からなる。別
の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:35に記載されるアミノ酸配列から
なる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:36に記載されるアミノ酸
配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:37に記載されるア
ミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:38に記載
されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:3
9に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:40に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:41に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:42に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前
記ペプチド配列は、配列番号:43に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様にお
いて、前記ペプチド配列は、配列番号:44に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施
態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:45に記載されるアミノ酸配列からなる.
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:46に記載されるアミノ酸配列から
なる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:47に記載されるアミノ酸
配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:48に記載される
アミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:49に記載
されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:5
0に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:51に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:52に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:53に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:54に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様にお
いて、前記ペプチド配列は、配列番号:55に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施
態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:56に記載されるアミノ酸配列からなる。
他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:57に記載されるアミノ酸配列か
らなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:58に記載されるアミノ酸
配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:59に記載される
アミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:60に記
載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:6
1に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:62に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:63に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:64に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:65に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:66に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施
態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:67に記載されるアミノ酸配列からなる。
別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:68に記載されるアミノ酸配列か
らなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:69に記載されるアミノ
酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:70に記載される
アミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:71に記
載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:72に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:73に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:74に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:75に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:76に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:77に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:78に記載されるアミノ酸配列からなる
。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:79に記載されるアミノ酸配列か
らなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:80に記載されるアミノ
酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:81に記載され
るアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:82に記
載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:83に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:84に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:85に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:86に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:87に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:88に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:89に記載されるアミノ酸配列からなる
。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:90に記載されるアミノ酸配列
からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:91に記載されるアミノ
酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:92に記載され
るアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:93に
記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:94に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:95に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:96に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:97に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:98に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:138に記載されるアミノ酸配列からなる。一実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:139に記載されるアミノ酸配列からなる
。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:140に記載されるアミノ酸配列
からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:141に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:142に記載され
るアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:143に
記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:144に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:145に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:146に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:147に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:148に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:149に記載されるアミノ酸配列からなる。他の
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:150に記載されるアミノ酸配列からな
る。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:151に記載されるアミノ酸配列
からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:152に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:153に記載さ
れるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:154に
記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:155に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は
、配列番号:156に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:157に記載されるアミノ酸配列からなる。
別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:158に記載されるアミノ酸配列か
らなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:159に記載されるアミノ
酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:160に記載される
アミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:161に記
載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:162に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:163に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:164に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:165に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:166に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:167に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:168に記載されるアミノ酸配列からなる
。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:192に記載されるアミノ酸配列
からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:193に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:194に記載され
るアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:195に
記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:196に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:197に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:200に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:201に記載されるアミノ酸配列からなる。他の
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:202に記載されるアミノ酸配列からな
る。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:203に記載されるアミノ酸配列
からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:204に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。本明細書において提供される様々なペプチド配列のある実施態様にお
いて、N-終端のR残基は、欠失している。
列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:2に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:3に記載され
るアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:4に記載
されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:5
に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:6に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:7に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:8に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:9に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:10に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:11に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:12に記載されるアミノ酸配列からなる。一
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:13に記載されるアミノ酸配列からな
る。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:14に記載されるアミノ酸配
列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:15に記載されるア
ミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:16に記載さ
れるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:17
に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:18に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は
、配列番号:19に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチ
ド配列は、配列番号:20に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前
記ペプチド配列は、配列番号:21に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様におい
て、前記ペプチド配列は、配列番号:22に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:23に記載されるアミノ酸配列からなる。他
の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:24に記載されるアミノ酸配列から
なる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:25に記載されるアミノ酸配
列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:26に記載されるア
ミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:27に記載
されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:28
に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:29に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:30に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチ
ド配列は、配列番号:31に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前
記ペプチド配列は、配列番号:32に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様にお
いて、前記ペプチド配列は、配列番号:33に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態
様において、前記ペプチド配列は、配列番号:34に記載されるアミノ酸配列からなる。別
の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:35に記載されるアミノ酸配列から
なる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:36に記載されるアミノ酸
配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:37に記載されるア
ミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:38に記載
されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:3
9に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列
番号:40に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:41に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:42に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前
記ペプチド配列は、配列番号:43に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様にお
いて、前記ペプチド配列は、配列番号:44に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施
態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:45に記載されるアミノ酸配列からなる.
一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:46に記載されるアミノ酸配列から
なる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:47に記載されるアミノ酸
配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:48に記載される
アミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:49に記載
されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:5
0に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:51に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列
は、配列番号:52に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:53に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:54に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様にお
いて、前記ペプチド配列は、配列番号:55に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施
態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:56に記載されるアミノ酸配列からなる。
他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:57に記載されるアミノ酸配列か
らなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:58に記載されるアミノ酸
配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:59に記載される
アミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:60に記
載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:6
1に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:62に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:63に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプ
チド配列は、配列番号:64に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:65に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:66に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施
態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:67に記載されるアミノ酸配列からなる。
別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:68に記載されるアミノ酸配列か
らなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:69に記載されるアミノ
酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:70に記載される
アミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:71に記
載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:72に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:73に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:74に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:75に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:76に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:77に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:78に記載されるアミノ酸配列からなる
。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:79に記載されるアミノ酸配列か
らなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:80に記載されるアミノ
酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:81に記載され
るアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:82に記
載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:83に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:84に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:85に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:86に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:87に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:88に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:89に記載されるアミノ酸配列からなる
。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:90に記載されるアミノ酸配列
からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:91に記載されるアミノ
酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:92に記載され
るアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:93に
記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:94に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:95に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:96に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:97に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:98に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:138に記載されるアミノ酸配列からなる。一実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:139に記載されるアミノ酸配列からなる
。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:140に記載されるアミノ酸配列
からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:141に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:142に記載され
るアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:143に
記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:144に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:145に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:146に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:147に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:148に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:149に記載されるアミノ酸配列からなる。他の
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:150に記載されるアミノ酸配列からな
る。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:151に記載されるアミノ酸配列
からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:152に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:153に記載さ
れるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:154に
記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:155に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は
、配列番号:156に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:157に記載されるアミノ酸配列からなる。
別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:158に記載されるアミノ酸配列か
らなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:159に記載されるアミノ
酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:160に記載される
アミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:161に記
載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号
:162に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配
列番号:163に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配
列は、配列番号:164に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペ
プチド配列は、配列番号:165に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、
前記ペプチド配列は、配列番号:166に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様に
おいて、前記ペプチド配列は、配列番号:167に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実
施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:168に記載されるアミノ酸配列からなる
。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:192に記載されるアミノ酸配列
からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:193に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:194に記載され
るアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:195に
記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番
号:196に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において、前記ペプチド配列は、
配列番号:197に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様において、前記ペプチド
配列は、配列番号:198に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施態様において、前記
ペプチド配列は、配列番号:199に記載されるアミノ酸配列からなる。一実施態様において
、前記ペプチド配列は、配列番号:200に記載されるアミノ酸配列からなる。別の実施態様
において、前記ペプチド配列は、配列番号:201に記載されるアミノ酸配列からなる。他の
実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:202に記載されるアミノ酸配列からな
る。一実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:203に記載されるアミノ酸配列
からなる。別の実施態様において、前記ペプチド配列は、配列番号:204に記載されるアミ
ノ酸配列からなる。本明細書において提供される様々なペプチド配列のある実施態様にお
いて、N-終端のR残基は、欠失している。
(5.4 ペプチド機能を増強するための特定の修飾)
本明細書において開示される治療モダリティ及び/又はそれらが実施される様式の1つ以
上の物理的性質を向上させることはしばしば有益であり、時には必須である。物理的性質
の向上としては、例えば、免疫原性を調整すること;溶解度、バイオアベイラビリティ、
血清半減期、及び/又は治療半減期を増加させる方法;及び/又は生物活性を調整すること
が含まれる。ある種の修飾が、例えば、検出アッセイにおける使用のための抗体(例えば
、エピトープタグ)の産生のため、及びタンパク質精製の容易さを提供するために有用で
あることもある。そのような向上は、一般に、治療モダリティの生理活性に悪影響を与え
ること及び/又はその免疫原性を増加させること無く付与されなければならない。
本明細書において開示される治療モダリティ及び/又はそれらが実施される様式の1つ以
上の物理的性質を向上させることはしばしば有益であり、時には必須である。物理的性質
の向上としては、例えば、免疫原性を調整すること;溶解度、バイオアベイラビリティ、
血清半減期、及び/又は治療半減期を増加させる方法;及び/又は生物活性を調整すること
が含まれる。ある種の修飾が、例えば、検出アッセイにおける使用のための抗体(例えば
、エピトープタグ)の産生のため、及びタンパク質精製の容易さを提供するために有用で
あることもある。そのような向上は、一般に、治療モダリティの生理活性に悪影響を与え
ること及び/又はその免疫原性を増加させること無く付与されなければならない。
ペグ化は、本明細書において想定される特定の修飾のひとつであり、他の修飾としては
、グリコシル化(N-及びO-結合型のもの);ポリシアル化;血清アルブミンを含むアルブミン
融合分子(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、カニクイザル(cyno)血清アルブミン、又は
ウシ血清アルブミン(BSA));例えば、コンジュゲートされた脂肪酸鎖を介するアルブミン
結合(アシル化);及びFc-融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
、グリコシル化(N-及びO-結合型のもの);ポリシアル化;血清アルブミンを含むアルブミン
融合分子(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、カニクイザル(cyno)血清アルブミン、又は
ウシ血清アルブミン(BSA));例えば、コンジュゲートされた脂肪酸鎖を介するアルブミン
結合(アシル化);及びFc-融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
(5.4.1 ペグ化)
タンパク質治療薬の臨床的有効性は、多くの場合、短い血漿半減期及びプロテアーゼ分
解への感受性により制限される。様々な治療用タンパク質(例えば、フィルグラスチム)の
研究により、そのような難点が、例えば、該タンパク質を、多様な非タンパク質性のポリ
マー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、又はポリオ
キシアルキレンのいずれかにコンジュゲート又は連結することにより克服され得ることが
示されている。このことは、しばしば該タンパク質及び該非タンパク質性のポリマー、例
えば、PEGの双方に共有結合した連結部分により成される。そのようなPEG-コンジュゲー
トされた生体分子は、より良好な物理的及び熱的安定性、酵素分解に対する感受性からの
保護、増加した溶解性、より長いインビボでの循環半減期及び低減したクリアランス、減
少した免疫原性及び抗原性、並びに減少した毒性を含む臨床的に有用な性質を有すること
が示されている。このペグ化の薬物動態学的パラメーターに対する有益な効果に加えて、
ペグ化自体も、活性を増強し得る。
タンパク質治療薬の臨床的有効性は、多くの場合、短い血漿半減期及びプロテアーゼ分
解への感受性により制限される。様々な治療用タンパク質(例えば、フィルグラスチム)の
研究により、そのような難点が、例えば、該タンパク質を、多様な非タンパク質性のポリ
マー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、又はポリオ
キシアルキレンのいずれかにコンジュゲート又は連結することにより克服され得ることが
示されている。このことは、しばしば該タンパク質及び該非タンパク質性のポリマー、例
えば、PEGの双方に共有結合した連結部分により成される。そのようなPEG-コンジュゲー
トされた生体分子は、より良好な物理的及び熱的安定性、酵素分解に対する感受性からの
保護、増加した溶解性、より長いインビボでの循環半減期及び低減したクリアランス、減
少した免疫原性及び抗原性、並びに減少した毒性を含む臨床的に有用な性質を有すること
が示されている。このペグ化の薬物動態学的パラメーターに対する有益な効果に加えて、
ペグ化自体も、活性を増強し得る。
ポリペプチド配列へのコンジュゲーションに適したPEGは、一般に、室温で水に可溶で
あり、一般式:R(O-CH2-CH2)nO-R(式中、Rは、水素又はアルキルもしくはアルカノール基
などの保護基であり、ここで、nは、1〜1000の整数である)を有する。Rが保護基である場
合、それは、一般に、1〜8個の炭素を有する。ポリペプチド配列にコンジュゲートされた
PEGは、直鎖又は分岐鎖であり得る。分岐鎖PEG誘導体、「スターPEGs」、及びマルチアー
ムPEGが、本開示により想定される。本明細書において提供される実施態様において用い
られるPEGの分子量は、いかなる特定の範囲にも制限されず、例は本明細書のどこかに記
載されている;一例として、ある実施態様は、5kDa〜20kDaの分子量を有し、一方、他の実
施態様は、4kDa〜10kDaの分子量を有する。
あり、一般式:R(O-CH2-CH2)nO-R(式中、Rは、水素又はアルキルもしくはアルカノール基
などの保護基であり、ここで、nは、1〜1000の整数である)を有する。Rが保護基である場
合、それは、一般に、1〜8個の炭素を有する。ポリペプチド配列にコンジュゲートされた
PEGは、直鎖又は分岐鎖であり得る。分岐鎖PEG誘導体、「スターPEGs」、及びマルチアー
ムPEGが、本開示により想定される。本明細書において提供される実施態様において用い
られるPEGの分子量は、いかなる特定の範囲にも制限されず、例は本明細書のどこかに記
載されている;一例として、ある実施態様は、5kDa〜20kDaの分子量を有し、一方、他の実
施態様は、4kDa〜10kDaの分子量を有する。
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、PEGが、異なるn値を有し
ており、従って、様々な異なるPEGが、特定の比率で存在するコンジュゲートの組成物で
ある。例えば、ある組成物は、n=1、2、3及び4であるコンジュゲートの混合物を含む。い
くつかの組成物において、n=1であるコンジュゲートの百分率は、18〜25%であり、n=2で
あるコンジュゲートの百分率は、50〜66%であり、n=3であるコンジュゲートの百分率は、
12〜16%であり、n=4であるコンジュゲートの百分率は、最高で5%である。そのような組成
物は、当該技術分野において公知の反応条件及び精製方法により生成させ得る。陽イオン
交換クロマトグラフィーを用いて、コンジュゲートを分離してもよく、その後、例えば、
所望の数のPEGが取り付けられ、修飾されていないタンパク質配列及び他の数のPEGが取り
付けられたコンジュゲートを含まぬように精製されたコンジュゲートを含有する画分を特
定する。
ており、従って、様々な異なるPEGが、特定の比率で存在するコンジュゲートの組成物で
ある。例えば、ある組成物は、n=1、2、3及び4であるコンジュゲートの混合物を含む。い
くつかの組成物において、n=1であるコンジュゲートの百分率は、18〜25%であり、n=2で
あるコンジュゲートの百分率は、50〜66%であり、n=3であるコンジュゲートの百分率は、
12〜16%であり、n=4であるコンジュゲートの百分率は、最高で5%である。そのような組成
物は、当該技術分野において公知の反応条件及び精製方法により生成させ得る。陽イオン
交換クロマトグラフィーを用いて、コンジュゲートを分離してもよく、その後、例えば、
所望の数のPEGが取り付けられ、修飾されていないタンパク質配列及び他の数のPEGが取り
付けられたコンジュゲートを含まぬように精製されたコンジュゲートを含有する画分を特
定する。
ペグ化は、ポリペプチドN-終端のαアミノ基、リジン残基の側鎖上のεアミノ基、及び
ヒスチジン残基の側鎖上のイミダゾール基で最も頻繁に起こる。大部分の組換えポリペプ
チドは、単一のα及びいくつかのεアミノ及びイミダゾール基を有するので、リンカー化
学に応じて多数の位置異性体が生じ得る。
ヒスチジン残基の側鎖上のイミダゾール基で最も頻繁に起こる。大部分の組換えポリペプ
チドは、単一のα及びいくつかのεアミノ及びイミダゾール基を有するので、リンカー化
学に応じて多数の位置異性体が生じ得る。
当技術分野において公知の一般的なペグ化方針を、本明細書において適用し得る。PEG
は、1以上のポリペプチド配列の遊離のアミノ又はカルボキシル基とポリエチレングリコ
ールとの間の結合を媒介する末端の反応性基(「スペーサー」又は「リンカー」)を介して
本明細書において提供されるポリペプチドに結合させてもよい。遊離のアミノ基に結合さ
せ得るスペーサーを有するPEGとしては、ポリエチレングリコールのコハク酸エステルを
、N-ヒドロキシスクシニルイミドを用いて活性化することにより調製し得るN-ヒドロキシ
スクシニルイミドポリエチレングリコールが挙げられる。遊離のアミノ基に結合させ得る
別の活性化ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを、
塩化シアヌルと反応させることにより調製し得る2,4-ビス(O-メトキシポリエチレングリ
コール)-6-クロロ-s-トリアジンである。遊離のカルボキシル基に結合する活性化ポリエ
チレングリコールとしては、ポリオキシエチレンジアミンが挙げられる。
は、1以上のポリペプチド配列の遊離のアミノ又はカルボキシル基とポリエチレングリコ
ールとの間の結合を媒介する末端の反応性基(「スペーサー」又は「リンカー」)を介して
本明細書において提供されるポリペプチドに結合させてもよい。遊離のアミノ基に結合さ
せ得るスペーサーを有するPEGとしては、ポリエチレングリコールのコハク酸エステルを
、N-ヒドロキシスクシニルイミドを用いて活性化することにより調製し得るN-ヒドロキシ
スクシニルイミドポリエチレングリコールが挙げられる。遊離のアミノ基に結合させ得る
別の活性化ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを、
塩化シアヌルと反応させることにより調製し得る2,4-ビス(O-メトキシポリエチレングリ
コール)-6-クロロ-s-トリアジンである。遊離のカルボキシル基に結合する活性化ポリエ
チレングリコールとしては、ポリオキシエチレンジアミンが挙げられる。
本明細書において提供されるポリペプチド配列の1以上の、スペーサーを有するPEGへの
コンジュゲーションは、様々な従来法により実施し得る。例えば、このコンジュゲーショ
ン反応は、4:1〜30:1の試薬のタンパク質に対するモル比を利用して、pHが5〜10の溶液中
で、4℃〜室温の温度で、30分〜20時間実施し得る。反応条件は、反応を、所望の置換度
を主に生成させる方向へ向けるよう選択され得る。一般に、低い温度、低いpH(例えば、p
H=5)、及び短い反応時間は、取り付けられるPEGの数を減少させる傾向があるのに対し、
高い温度、中性〜高いpH(例えば、pH≧7)、及びより長い反応時間は、取り付けられるPEG
の数を増加させる傾向がある。当技術分野において公知の様々な手段を用いて、この反応
を終結させ得る。いくつかの実施態様において、この反応は、反応混合物を酸性化するこ
と、及び例えば、-20℃で凍結させることにより終結される。様々な分子のペグ化は、例
えば、米国特許第5,252,714号;同5,643,575号;同5,919,455号;同5,932,462号;及び同5,98
5,263号に述べれらている。
コンジュゲーションは、様々な従来法により実施し得る。例えば、このコンジュゲーショ
ン反応は、4:1〜30:1の試薬のタンパク質に対するモル比を利用して、pHが5〜10の溶液中
で、4℃〜室温の温度で、30分〜20時間実施し得る。反応条件は、反応を、所望の置換度
を主に生成させる方向へ向けるよう選択され得る。一般に、低い温度、低いpH(例えば、p
H=5)、及び短い反応時間は、取り付けられるPEGの数を減少させる傾向があるのに対し、
高い温度、中性〜高いpH(例えば、pH≧7)、及びより長い反応時間は、取り付けられるPEG
の数を増加させる傾向がある。当技術分野において公知の様々な手段を用いて、この反応
を終結させ得る。いくつかの実施態様において、この反応は、反応混合物を酸性化するこ
と、及び例えば、-20℃で凍結させることにより終結される。様々な分子のペグ化は、例
えば、米国特許第5,252,714号;同5,643,575号;同5,919,455号;同5,932,462号;及び同5,98
5,263号に述べれらている。
いくつかの実施態様において、PEG模倣体の使用も本明細書において提供される。いく
つかの追加の有利な性質を付与する一方で、PEGの特質(例えば、改良された血清半減期)
を有する組換えPEG模倣体が開発されている。一例として、PEGに類似の伸張されたコンホ
メーションを形成し得る単純ポリペプチド鎖(例えば、Ala、Glu、Gly、Pro、Ser、及びTh
rを含む)は、対象となるペプチド又はタンパク質薬に既に融合された状態で、組換えによ
り生成させ得る(例えば、XTEN技術;Amunix;Mountain View, CA)。このことは、製造プロ
セス中の、追加のコンジュゲーション工程を不要とする。さらに、確立された分子生物学
的技術は、ポリペプチド鎖の側鎖組成の制御を可能とし、免疫原性及び製造特性を最適化
し得る。
つかの追加の有利な性質を付与する一方で、PEGの特質(例えば、改良された血清半減期)
を有する組換えPEG模倣体が開発されている。一例として、PEGに類似の伸張されたコンホ
メーションを形成し得る単純ポリペプチド鎖(例えば、Ala、Glu、Gly、Pro、Ser、及びTh
rを含む)は、対象となるペプチド又はタンパク質薬に既に融合された状態で、組換えによ
り生成させ得る(例えば、XTEN技術;Amunix;Mountain View, CA)。このことは、製造プロ
セス中の、追加のコンジュゲーション工程を不要とする。さらに、確立された分子生物学
的技術は、ポリペプチド鎖の側鎖組成の制御を可能とし、免疫原性及び製造特性を最適化
し得る。
(5.4.2 グリコシル化)
本明細書で使用される、「グリコシル化」は、広く、グリカンが、タンパク質、脂質、
又は他の有機分子に取り付けられる酵素的なプロセスを指すことを意図している。本明細
書における、用語「グリコシル化」の使用は、一般に、1つ以上の炭水化物部分を追加又
は削除する(基礎をなすグリコシル化部位を除去すること、又は化学的及び/又は酵素的な
手段でグリコシル化を削除することのいずれかによる)こと、及び/又は天然の配列中に存
在していてもしていなくてもよい1以上のグリコシル化部位を追加することを意味するこ
とが意図される。加えて、この語句は、存在する様々な炭水化物部分の性質及び比率の変
化を伴う天然のタンパク質のグリコシル化における定性的な変化を含む。
本明細書で使用される、「グリコシル化」は、広く、グリカンが、タンパク質、脂質、
又は他の有機分子に取り付けられる酵素的なプロセスを指すことを意図している。本明細
書における、用語「グリコシル化」の使用は、一般に、1つ以上の炭水化物部分を追加又
は削除する(基礎をなすグリコシル化部位を除去すること、又は化学的及び/又は酵素的な
手段でグリコシル化を削除することのいずれかによる)こと、及び/又は天然の配列中に存
在していてもしていなくてもよい1以上のグリコシル化部位を追加することを意味するこ
とが意図される。加えて、この語句は、存在する様々な炭水化物部分の性質及び比率の変
化を伴う天然のタンパク質のグリコシル化における定性的な変化を含む。
グリコシル化は、ポリペプチドの物理的性質(例えば、溶解度)に劇的に影響を及ぼし得
るとともに、タンパク質の安定性、分泌、及び細胞内局在に重要なものでもあり得る。グ
リコシル化されたポリペプチドは、増強された安定性も示し得るか、又は半減期などの1
以上の薬物動態学的性質を向上させ得る。加えて、溶解度の向上は、例えば、グリコシル
化されていないポリペプチドを含む製剤よりも、医薬投与に適した製剤の生成を可能とし
得る。
るとともに、タンパク質の安定性、分泌、及び細胞内局在に重要なものでもあり得る。グ
リコシル化されたポリペプチドは、増強された安定性も示し得るか、又は半減期などの1
以上の薬物動態学的性質を向上させ得る。加えて、溶解度の向上は、例えば、グリコシル
化されていないポリペプチドを含む製剤よりも、医薬投与に適した製剤の生成を可能とし
得る。
グリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を改変することにより達成し得る。ポリペプ
チドに対する改変は、例えば、1個以上のセリン又はトレオニン残基(O-結合型グリコシル
化部位について)又はアスパラギン残基(N-結合型グリコシル化部位について)の付加又は
それによる置換により行い得る。各型に認められるN-結合型及びO-結合型オリゴ糖及び糖
残基の構造は、異なっていてもよい。双方に共通して認められる糖の1種は、N-アセチル
ノイラミン酸(以下、シアル酸と称する)である。シアル酸は、通常、N-結合型及びO-結合
型オリゴ糖双方の末端残基であり、その負電荷のために、糖タンパク質に酸性の性質を付
与し得る。特定の実施態様は、N-グリコシル化バリアントの生成及び使用を含む。
チドに対する改変は、例えば、1個以上のセリン又はトレオニン残基(O-結合型グリコシル
化部位について)又はアスパラギン残基(N-結合型グリコシル化部位について)の付加又は
それによる置換により行い得る。各型に認められるN-結合型及びO-結合型オリゴ糖及び糖
残基の構造は、異なっていてもよい。双方に共通して認められる糖の1種は、N-アセチル
ノイラミン酸(以下、シアル酸と称する)である。シアル酸は、通常、N-結合型及びO-結合
型オリゴ糖双方の末端残基であり、その負電荷のために、糖タンパク質に酸性の性質を付
与し得る。特定の実施態様は、N-グリコシル化バリアントの生成及び使用を含む。
本明細書において提供されるポリペプチド配列は、核酸レベルでの変化を介して、特に
、該ポリペプチドをコードする核酸を、所望のアミノ酸へと翻訳されるであろうコドンを
生じさせるように事前に選択した塩基で変異させることにより任意に改変してもよい。
、該ポリペプチドをコードする核酸を、所望のアミノ酸へと翻訳されるであろうコドンを
生じさせるように事前に選択した塩基で変異させることにより任意に改変してもよい。
様々な細胞株を使用して、グリコシル化されたタンパク質を生成させることができる。
一つの非限定的な例は、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)-欠損チャイニーズハムスター卵巣(
CHO)細胞であり、これは、組換え糖タンパク質の生成によく使用される宿主細胞である。
これらの細胞は、酵素β-ガラクトシドα-2,6-シアリルトランスフェラーゼを発現せず、
従って、α-2,6結合におけるシアル酸を、これらの細胞において生成される糖タンパク質
のN-結合型オリゴ糖に付加しない。
一つの非限定的な例は、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)-欠損チャイニーズハムスター卵巣(
CHO)細胞であり、これは、組換え糖タンパク質の生成によく使用される宿主細胞である。
これらの細胞は、酵素β-ガラクトシドα-2,6-シアリルトランスフェラーゼを発現せず、
従って、α-2,6結合におけるシアル酸を、これらの細胞において生成される糖タンパク質
のN-結合型オリゴ糖に付加しない。
(5.4.3 ポリシアル化)
ある実施態様において、ポリペプチドの安定性及びインビボでの薬物動態を向上させる
ための、ポリシアル化、ポリペプチドの、天然に存在する生分解性のα-(2→8)結合型ポ
リシアル酸(「PSA」)へのコンジュゲーションの使用も、本明細書において提供される。
ある実施態様において、ポリペプチドの安定性及びインビボでの薬物動態を向上させる
ための、ポリシアル化、ポリペプチドの、天然に存在する生分解性のα-(2→8)結合型ポ
リシアル酸(「PSA」)へのコンジュゲーションの使用も、本明細書において提供される。
アルブミン融合:コンジュゲーションに適した追加の成分及び分子としては、ヒト血清
アルブミン(HSA)、カニクイザル血清アルブミン、及びウシ血清アルブミン(BSA)などのア
ルブミンが挙げられる。
アルブミン(HSA)、カニクイザル血清アルブミン、及びウシ血清アルブミン(BSA)などのア
ルブミンが挙げられる。
いくつかの実施態様において、アルブミンは、薬物分子(例えば、本明細書に記載され
るポリペプチド)に、カルボキシル終端、アミノ終端、カルボキシル及びアミノ終端の双
方、及び内部でコンジュゲートされている(例えば、米国特許第5,876,969号及び同7,056,
701号を参照されたい)。
るポリペプチド)に、カルボキシル終端、アミノ終端、カルボキシル及びアミノ終端の双
方、及び内部でコンジュゲートされている(例えば、米国特許第5,876,969号及び同7,056,
701号を参照されたい)。
本明細書において提供されるHAS-薬物分子コンジュゲートの実施態様においては、アル
ブミン分泌プレ配列及びそのバリアント、その断片及びバリアント、並びにHSAバリアン
トなどの様々な形態のアルブミンを用いてもよい。そのような形態は、一般に、1以上の
所望のアルブミン活性を有する。追加の実施態様において、融合タンパク質が、本明細書
において提供され、これは、アルブミン、アルブミン断片、アルブミンバリアントなどに
直接的に又は間接的に融合したポリペプチド薬物分子を含み、ここで、該融合タンパク質
は、融合されていない薬物分子よりも高い血漿安定性を有し、かつ/又は該融合タンパク
質は、融合されていない薬物分子の治療活性を保持している。いくつかの実施態様におい
て、間接的な融合は、ペプチドリンカー又はその修飾版などのリンカーにより達成される
。
ブミン分泌プレ配列及びそのバリアント、その断片及びバリアント、並びにHSAバリアン
トなどの様々な形態のアルブミンを用いてもよい。そのような形態は、一般に、1以上の
所望のアルブミン活性を有する。追加の実施態様において、融合タンパク質が、本明細書
において提供され、これは、アルブミン、アルブミン断片、アルブミンバリアントなどに
直接的に又は間接的に融合したポリペプチド薬物分子を含み、ここで、該融合タンパク質
は、融合されていない薬物分子よりも高い血漿安定性を有し、かつ/又は該融合タンパク
質は、融合されていない薬物分子の治療活性を保持している。いくつかの実施態様におい
て、間接的な融合は、ペプチドリンカー又はその修飾版などのリンカーにより達成される
。
上で触れたように、アルブミンの、1以上の本明細書において提供されるポリペプチド
への融合は、例えば、HSAをコードする核酸、又はその断片を、該1以上のポリペプチド配
列をコードする核酸へと結合させるような遺伝子操作により達成し得る。
への融合は、例えば、HSAをコードする核酸、又はその断片を、該1以上のポリペプチド配
列をコードする核酸へと結合させるような遺伝子操作により達成し得る。
(5.4.4 代替のアルブミン結合方針)
いくつかのアルブミン結合方針が、直接的な融合の代替手段として開発されており、本
明細書に記載される薬剤とともに用い得る。一例として、ある実施態様において、コンジ
ュゲートされた脂肪酸鎖(アシル化)を介するアルブミン結合、及びアルブミン結合ドメイ
ン(ABD)ポリペプチド配列及び本明細書に記載されるポリペプチドのうちの1つ以上の配列
を含む融合タンパク質が本明細書において提供される。
いくつかのアルブミン結合方針が、直接的な融合の代替手段として開発されており、本
明細書に記載される薬剤とともに用い得る。一例として、ある実施態様において、コンジ
ュゲートされた脂肪酸鎖(アシル化)を介するアルブミン結合、及びアルブミン結合ドメイ
ン(ABD)ポリペプチド配列及び本明細書に記載されるポリペプチドのうちの1つ以上の配列
を含む融合タンパク質が本明細書において提供される。
アルブミンの、ペプチド配列への融合は、例えば、HSA(ヒト血清アルブミン)をコード
するDNA又はその断片を、ペプチド配列をコードするDNAへと結合させるような遺伝子操作
により達成し得る。その後適当な宿主を、融合ポリペプチドを発現するように、例えば、
適当なプラスミドの形態で、融合されたヌクレオチド配列により形質転換又はトランスフ
ェクションし得る。この発現は、例えば、原核細胞又は真核細胞からインビトロで、又は
、例えば、トランスジェニック生物からインビボで達成し得る。いくつかの実施態様にお
いて、融合タンパク質の発現は、哺乳動物の細胞株、例えば、CHO細胞株において実施さ
れる。
するDNA又はその断片を、ペプチド配列をコードするDNAへと結合させるような遺伝子操作
により達成し得る。その後適当な宿主を、融合ポリペプチドを発現するように、例えば、
適当なプラスミドの形態で、融合されたヌクレオチド配列により形質転換又はトランスフ
ェクションし得る。この発現は、例えば、原核細胞又は真核細胞からインビトロで、又は
、例えば、トランスジェニック生物からインビボで達成し得る。いくつかの実施態様にお
いて、融合タンパク質の発現は、哺乳動物の細胞株、例えば、CHO細胞株において実施さ
れる。
標的タンパク質又はペプチドをアルブミンへ遺伝子融合する更なる手段は、Albufuse(
登録商標)(Novozymes Biopharma社;デンマーク)として公知の技術を含み、このコンジュ
ゲートされた治療的ペプチド配列は、しばしば、体内での取り込みが向上し、はるかに有
効となる。この技術は、C型肝炎感染症を治療するために使用されるアルブミンとインタ
ーフェロンα-2Bとの組合せであるAlbuferon(登録商標)(Human Genome Sciences社)を製
造するために商業的に利用されている。
登録商標)(Novozymes Biopharma社;デンマーク)として公知の技術を含み、このコンジュ
ゲートされた治療的ペプチド配列は、しばしば、体内での取り込みが向上し、はるかに有
効となる。この技術は、C型肝炎感染症を治療するために使用されるアルブミンとインタ
ーフェロンα-2Bとの組合せであるAlbuferon(登録商標)(Human Genome Sciences社)を製
造するために商業的に利用されている。
別の実施態様は、1種以上のヒトドメイン抗体(dAb)の使用を伴う。dAbは、ヒト抗体(Ig
G)の最小の機能性結合単位であり、且つ好ましい安定性及び溶解度の特徴を有する。この
技術は、HSA(これにより、「AlbudAb」が形成される;例えば、EP1517921B、WO2005/1186
42及びWO2006/051288を参照されたい)、及び関心対象の分子(例えば、本明細書において
提供されるペプチド配列)にコンジュゲートされたdAbを伴う。AlbudAbは、多くの場合、
ペプチドの血清半減期を延長するために使用される現行の技術よりも小さく、かつ細菌又
は酵母などの微生物発現系において製造しやすい。HSAは、約3週間の半減期を有するので
、得られるコンジュゲートされた分子は、その半減期を改善する。dAb技術の使用はまた
、対象となる分子の有効性を増強することができる。
G)の最小の機能性結合単位であり、且つ好ましい安定性及び溶解度の特徴を有する。この
技術は、HSA(これにより、「AlbudAb」が形成される;例えば、EP1517921B、WO2005/1186
42及びWO2006/051288を参照されたい)、及び関心対象の分子(例えば、本明細書において
提供されるペプチド配列)にコンジュゲートされたdAbを伴う。AlbudAbは、多くの場合、
ペプチドの血清半減期を延長するために使用される現行の技術よりも小さく、かつ細菌又
は酵母などの微生物発現系において製造しやすい。HSAは、約3週間の半減期を有するので
、得られるコンジュゲートされた分子は、その半減期を改善する。dAb技術の使用はまた
、対象となる分子の有効性を増強することができる。
(5.4.5 他の分子とのコンジュゲーション)
コンジュゲーションのための追加の適当な成分及び分子としては、例えば、サイログロ
ブリン;破傷風トキソイド;ジフテリアトキソイド;ポリ(D-リジン:D-グルタミン酸)などの
ポリアミノ酸;ロタウイルスのVP6ポリペプチド;インフルエンザウイルスヘマグルチニン
、インフルエンザウイルスヌクレオプロテイン;キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)
;並びにB型肝炎ウイルスコアタンパク質及び表面抗原;又は前述のもの任意の組合せが挙
げられる。
コンジュゲーションのための追加の適当な成分及び分子としては、例えば、サイログロ
ブリン;破傷風トキソイド;ジフテリアトキソイド;ポリ(D-リジン:D-グルタミン酸)などの
ポリアミノ酸;ロタウイルスのVP6ポリペプチド;インフルエンザウイルスヘマグルチニン
、インフルエンザウイルスヌクレオプロテイン;キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)
;並びにB型肝炎ウイルスコアタンパク質及び表面抗原;又は前述のもの任意の組合せが挙
げられる。
従って、ある実施態様において、別のポリペプチド(例えば、対象のポリペプチドとは
異種のアミノ酸配列を有するポリペプチド)、又は担体分子などの1以上の追加の成分又は
分子の、ポリペプチド配列のN-及び/又はC-終端でのコンジュゲーションも想定される。
従って、例示的なポリペプチド配列は、別の成分又は分子とのコンジュゲートとして提供
し得る。
異種のアミノ酸配列を有するポリペプチド)、又は担体分子などの1以上の追加の成分又は
分子の、ポリペプチド配列のN-及び/又はC-終端でのコンジュゲーションも想定される。
従って、例示的なポリペプチド配列は、別の成分又は分子とのコンジュゲートとして提供
し得る。
ポリペプチドは、タンパク質;セファロース、アガロース、セルロース、又はセルロー
スビーズなどの多糖類;ポリグルタミン酸、又はポリリジンなどの重合体アミノ酸;アミノ
酸コポリマー;不活化ウイルス粒子;ジフテリア、破傷風、コレラ、又はロイコトキシン分
子由来のトキソイドなどの不活化細菌毒素;不活化細菌;並びに樹状細胞などの大きなゆっ
くりと代謝される巨大分子にコンジュゲートさてもよい。望ましい場合には、そのような
コンジュゲートされた形態を使用して、本明細書において提供されるポリペプチドに対す
る抗体を生成させ得る。
スビーズなどの多糖類;ポリグルタミン酸、又はポリリジンなどの重合体アミノ酸;アミノ
酸コポリマー;不活化ウイルス粒子;ジフテリア、破傷風、コレラ、又はロイコトキシン分
子由来のトキソイドなどの不活化細菌毒素;不活化細菌;並びに樹状細胞などの大きなゆっ
くりと代謝される巨大分子にコンジュゲートさてもよい。望ましい場合には、そのような
コンジュゲートされた形態を使用して、本明細書において提供されるポリペプチドに対す
る抗体を生成させ得る。
(5.4.6 Fc-融合分子)
ある実施態様において、本明細書において提供されるポリペプチド配列のアミノ-又は
カルボキシル-終端は、免疫グロブリンFc領域と融合され、融合コンジュゲート(又は融合
分子)を形成している。特定の実施態様において、免疫グロブリンFc領域は、ヒトFc領域
である。融合コンジュゲートは、バイオ医薬品の全身半減期を増加させることが示されて
おり、従って、バイオ医薬製品の必要とされる投与頻度が、より低くなり得る。ある実施
態様において、該半減期は、免疫グロブリンFc領域に融合されていない同じポリペプチド
と比べて、増加した。
ある実施態様において、本明細書において提供されるポリペプチド配列のアミノ-又は
カルボキシル-終端は、免疫グロブリンFc領域と融合され、融合コンジュゲート(又は融合
分子)を形成している。特定の実施態様において、免疫グロブリンFc領域は、ヒトFc領域
である。融合コンジュゲートは、バイオ医薬品の全身半減期を増加させることが示されて
おり、従って、バイオ医薬製品の必要とされる投与頻度が、より低くなり得る。ある実施
態様において、該半減期は、免疫グロブリンFc領域に融合されていない同じポリペプチド
と比べて、増加した。
Fcは、血管を裏打ちする内皮細胞における新生児Fc受容体(FcRn)に結合し、結合すると
すぐに、該Fc融合分子は、分解から保護され、かつ循環へと再放出され、該分子は、より
長く循環に存在し続ける。このFc結合は、内因性IgGが長い血漿半減期を保持する機構で
あると思われている。より最近のFc-融合技術は、バイオ医薬品の単一のコピーを抗体のF
c領域へと連結して、従来型Fc-融合コンジュゲートと比べて、バイオ医薬品の薬物動態学
的及び薬力学的な性質を最適化する。
すぐに、該Fc融合分子は、分解から保護され、かつ循環へと再放出され、該分子は、より
長く循環に存在し続ける。このFc結合は、内因性IgGが長い血漿半減期を保持する機構で
あると思われている。より最近のFc-融合技術は、バイオ医薬品の単一のコピーを抗体のF
c領域へと連結して、従来型Fc-融合コンジュゲートと比べて、バイオ医薬品の薬物動態学
的及び薬力学的な性質を最適化する。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、M70のヒト抗体Fc
断片への融合体である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるもの
は、M69のヒト抗体Fc断片への融合体である。そのような融合体は、本明細書において提
供される胆汁酸に関係した障害及び他の代謝障害の治療において有用となり得る。いくつ
かの実施態様において、M70のFc-融合体は、より長い半減期を有する。特定の実施態様に
おいて、該M70のFc-融合体のより長い半減期は、Fc-融合体ではないM70と比べてのもので
ある。いくつかの実施態様において、M69のFc-融合体は、より長い半減期を有する。特定
の実施態様において、該M69のFc-融合体のより長い半減期は、Fc-融合体ではないM69と比
べてのものである。そのような長い半減期は、これらの融合体を、週1回、又はそれより
も頻度の低い投薬に適したものとする。
断片への融合体である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるもの
は、M69のヒト抗体Fc断片への融合体である。そのような融合体は、本明細書において提
供される胆汁酸に関係した障害及び他の代謝障害の治療において有用となり得る。いくつ
かの実施態様において、M70のFc-融合体は、より長い半減期を有する。特定の実施態様に
おいて、該M70のFc-融合体のより長い半減期は、Fc-融合体ではないM70と比べてのもので
ある。いくつかの実施態様において、M69のFc-融合体は、より長い半減期を有する。特定
の実施態様において、該M69のFc-融合体のより長い半減期は、Fc-融合体ではないM69と比
べてのものである。そのような長い半減期は、これらの融合体を、週1回、又はそれより
も頻度の低い投薬に適したものとする。
いくつかの実施態様において、前記Fc-融合体は、リンカーを含む。例示的な可動性リ
ンカーとしては、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー、グリシン-アラニン
ポリマー、アラニン-セリンポリマー、及び他の可動性リンカーが挙げられる。ある実施
態様において、該リンカーは、(G)4Sである。いくつかの実施態様において、該リンカー
は、((G)4S)nである(式中、nは、最小で1である整数である)。いくつかの実施態様にお
いて、該リンカーは、((G)4S)2である。グリシン及びグリシン-セリンポリマーは、比較
的構造が定まっておらず、従って、成分間で中性のテザーとして役立ち得る。いくつかの
実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、(GS)nである(式中、nは、最小で1の
整数である)。いくつかの実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、
である(式中、nは、最小で1の整数である)。いくつかの実施態様において、該グリシン-
セリンポリマーは、
である(式中、nは、最小で1の整数である)。ある実施態様において、前記リンカーは、追
加のG残基を、配列番号:130のN’終端に含む。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。
ンカーとしては、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー、グリシン-アラニン
ポリマー、アラニン-セリンポリマー、及び他の可動性リンカーが挙げられる。ある実施
態様において、該リンカーは、(G)4Sである。いくつかの実施態様において、該リンカー
は、((G)4S)nである(式中、nは、最小で1である整数である)。いくつかの実施態様にお
いて、該リンカーは、((G)4S)2である。グリシン及びグリシン-セリンポリマーは、比較
的構造が定まっておらず、従って、成分間で中性のテザーとして役立ち得る。いくつかの
実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、(GS)nである(式中、nは、最小で1の
整数である)。いくつかの実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、
セリンポリマーは、
加のG残基を、配列番号:130のN’終端に含む。一実施態様において、前記リンカーは、
(5.4.7 精製)
コンジュゲーションに適した追加の成分及び分子としては、単離又は精製に適したもの
が挙げられる。特定の非限定的な例としては、ビオチン(ビオチン-アビジン特異的結合対
)、抗体、受容体、リガンド、レクチンなどの結合性分子、又は例えば、プラスチック又
はポリスチレンビーズ、プレート、又はビーズ、磁気ビーズ、試験片、及び膜などの固体
支持体を含む分子が挙げられる。
コンジュゲーションに適した追加の成分及び分子としては、単離又は精製に適したもの
が挙げられる。特定の非限定的な例としては、ビオチン(ビオチン-アビジン特異的結合対
)、抗体、受容体、リガンド、レクチンなどの結合性分子、又は例えば、プラスチック又
はポリスチレンビーズ、プレート、又はビーズ、磁気ビーズ、試験片、及び膜などの固体
支持体を含む分子が挙げられる。
陽イオン交換クロマトグラフィーなどの精製方法を用いて、電荷差によりコンジュゲー
トを分離することができ、これはコンジュゲートをそれらの様々な分子量に有効に分離す
る。例えば、陽イオン交換カラムに載せ、且つその後〜20mMの酢酸ナトリウム、pH〜4に
より洗浄し、その後pH3〜5.5、例えばpH〜4.5で緩衝された線形(0M〜0.5M)のNaCl勾配に
より溶離することができる。陽イオン交換クロマトグラフィーにより得られた画分の内容
は、例えば、質量分析、SDS-PAGE、又は分子量により分子実体を分離する他の公知の方法
などの、従来の方法を用い、分子量により同定することができる。その後、所望の数のPE
Gが取り付けられたコンジュゲートを含有し、修飾されていないタンパク質配列及び別の
数のPEGが取り付けられたコンジュゲートを含まぬように精製された画分が特定される。
トを分離することができ、これはコンジュゲートをそれらの様々な分子量に有効に分離す
る。例えば、陽イオン交換カラムに載せ、且つその後〜20mMの酢酸ナトリウム、pH〜4に
より洗浄し、その後pH3〜5.5、例えばpH〜4.5で緩衝された線形(0M〜0.5M)のNaCl勾配に
より溶離することができる。陽イオン交換クロマトグラフィーにより得られた画分の内容
は、例えば、質量分析、SDS-PAGE、又は分子量により分子実体を分離する他の公知の方法
などの、従来の方法を用い、分子量により同定することができる。その後、所望の数のPE
Gが取り付けられたコンジュゲートを含有し、修飾されていないタンパク質配列及び別の
数のPEGが取り付けられたコンジュゲートを含まぬように精製された画分が特定される。
(5.4.8 他の修飾)
ある実施態様において、1以上の性質を向上させるための、現在公知であるか又は将来
開発される他の修飾の使用も、本明細書において提供される。例としては、ヘシル化(そ
の様々な態様は、例えば、米国特許出願公開番号第2007/0134197号及び第2006/0258607号
に記載されている)、及びSUMOを融合タグとして含む融合分子(LifeSensors社;Malvern、P
A)が挙げられる。
ある実施態様において、1以上の性質を向上させるための、現在公知であるか又は将来
開発される他の修飾の使用も、本明細書において提供される。例としては、ヘシル化(そ
の様々な態様は、例えば、米国特許出願公開番号第2007/0134197号及び第2006/0258607号
に記載されている)、及びSUMOを融合タグとして含む融合分子(LifeSensors社;Malvern、P
A)が挙げられる。
さらに他の実施態様において、本明細書において提供されるペプチド配列は、化学薬品
(例えば、免疫毒素又は化学療法剤)に連結され、該化学薬品としては、タキソール、サイ
トカラシンB、グラミシジンD、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド(tenoposide)、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及び
それらの類似体又は同族体を含む細胞傷害性の薬剤が挙げられるが、これらに限定されな
い。他の化学薬品としては、例えば、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、6-メルカ
プトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン(5-fluorou
racil decarbazine));アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、カルムスチン及びロムス
チン、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、
ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシスプラチン);抗生物質(例えば、ブレオマ
イシン);並びに抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン)が挙げられる
。細胞毒は、当技術分野において公知でありかつ本明細書に記載されるリンカー技術を使
用して、本明細書において提供されるペプチドにコンジュゲートし得る。
(例えば、免疫毒素又は化学療法剤)に連結され、該化学薬品としては、タキソール、サイ
トカラシンB、グラミシジンD、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド(tenoposide)、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及び
それらの類似体又は同族体を含む細胞傷害性の薬剤が挙げられるが、これらに限定されな
い。他の化学薬品としては、例えば、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、6-メルカ
プトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン(5-fluorou
racil decarbazine));アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、カルムスチン及びロムス
チン、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、
ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシスプラチン);抗生物質(例えば、ブレオマ
イシン);並びに抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン)が挙げられる
。細胞毒は、当技術分野において公知でありかつ本明細書に記載されるリンカー技術を使
用して、本明細書において提供されるペプチドにコンジュゲートし得る。
コンジュゲーションにさらに適した成分及び分子としては、アッセイにおける検出に適
したものが挙げられる。特定の非限定的な例としては、放射性同位元素(例えば、125I;35
S、32P;33P)、検出可能な生成物を生じさせる酵素(例えば、ルシフェラーゼ、β-ガラク
トシダーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、及びアルカリホスファターゼ)、蛍
光タンパク質、発色性タンパク質、色素(例えば、フルオレセインイソチオシアネート);
蛍光発光金属(例えば、152Eu);化学発光化合物(例えば、ルミノール及びアクリジニウム
塩);生物発光化合物(例えば、ルシフェリン);並びに蛍光タンパク質などの検出可能な標
識が挙げられる。間接的な標識としては、ペプチド配列に結合する標識された又は検出可
能な抗体が挙げられ、ここで、該抗体は、検出され得る。
したものが挙げられる。特定の非限定的な例としては、放射性同位元素(例えば、125I;35
S、32P;33P)、検出可能な生成物を生じさせる酵素(例えば、ルシフェラーゼ、β-ガラク
トシダーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、及びアルカリホスファターゼ)、蛍
光タンパク質、発色性タンパク質、色素(例えば、フルオレセインイソチオシアネート);
蛍光発光金属(例えば、152Eu);化学発光化合物(例えば、ルミノール及びアクリジニウム
塩);生物発光化合物(例えば、ルシフェリン);並びに蛍光タンパク質などの検出可能な標
識が挙げられる。間接的な標識としては、ペプチド配列に結合する標識された又は検出可
能な抗体が挙げられ、ここで、該抗体は、検出され得る。
ある実施態様において、本明細書において提供されるペプチド配列は、診断又は治療薬
として有用な細胞傷害性の放射性医薬品(放射性免疫複合体)を生じさせるために、放射性
同位元素にコンジュゲートさる。そのような放射性同位元素の例としては、ヨウ素131、
インジウム111、イットリウム90、及びルテチウム177が挙げられるが、これらに限定され
ない。放射性免疫複合体を調製する方法は、当業者に公知である。商業的に入手可能な放
射性免疫複合体の例としては、イブリツモマブ、チウキセタン、及びトシツモマブが挙げ
られる。
として有用な細胞傷害性の放射性医薬品(放射性免疫複合体)を生じさせるために、放射性
同位元素にコンジュゲートさる。そのような放射性同位元素の例としては、ヨウ素131、
インジウム111、イットリウム90、及びルテチウム177が挙げられるが、これらに限定され
ない。放射性免疫複合体を調製する方法は、当業者に公知である。商業的に入手可能な放
射性免疫複合体の例としては、イブリツモマブ、チウキセタン、及びトシツモマブが挙げ
られる。
(5.4.9 リンカー)
リンカー及びそれらの使用を上述した。本明細書において提供されるポリペプチド配列
を修飾するために用いられる前述の成分及び分子は全て、任意に、リンカーを介してコン
ジュゲートされていてもよい。適当なリンカーとしては、一般に、修飾されたポリペプチ
ド配列と連結された成分及び分子との間でのいくらかの運動を可能とするのに十分な長さ
を有する「可動性リンカー」が挙げられる。リンカー分子は、一般に、約6〜50原子の長
さである。リンカー分子は、また、例えば、アリールアセチレン、2〜10モノマー単位を
含有するエチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸、又はそれらの組合
せであってもよい。適当なリンカーは、容易に選択することができ、かつ1個のアミノ酸(
例えば、Gly)、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10〜20、20〜30、30〜50個、又は50個を超
えるアミノ酸などの任意の好適な長さのものであり得る。
リンカー及びそれらの使用を上述した。本明細書において提供されるポリペプチド配列
を修飾するために用いられる前述の成分及び分子は全て、任意に、リンカーを介してコン
ジュゲートされていてもよい。適当なリンカーとしては、一般に、修飾されたポリペプチ
ド配列と連結された成分及び分子との間でのいくらかの運動を可能とするのに十分な長さ
を有する「可動性リンカー」が挙げられる。リンカー分子は、一般に、約6〜50原子の長
さである。リンカー分子は、また、例えば、アリールアセチレン、2〜10モノマー単位を
含有するエチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸、又はそれらの組合
せであってもよい。適当なリンカーは、容易に選択することができ、かつ1個のアミノ酸(
例えば、Gly)、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10〜20、20〜30、30〜50個、又は50個を超
えるアミノ酸などの任意の好適な長さのものであり得る。
例示的な可動性リンカーとしては、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー(
例えば、
式中、nは、最小で1の整数である)、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリ
マー、及び他の可動性リンカーが挙げられる。グリシン及びグリシン-セリンポリマーは
、比較的構造が定まっておらず、従って、成分間の中性のテザーとして役立ち得る。例示
的な可動性リンカーとしては、
が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、該リンカーは、(G)4S
である。いくつかの実施態様において、該リンカーは、((G)4S)n)(式中、nは、最小で1の
整数である)である。いくつかの実施態様において、該リンカーは、((G)4S)2)である。い
くつかの実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、(GS)n(式中、nは、最小で1
の整数である)。いくつかの実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、
(式中nは、最小で1の整数である)である。いくつかの実施態様において、該グリシン-
セリンポリマーは、
(式中、nは、最小で1の整数である)である。ある実施態様において、前記リンカーは、
配列番号:130のN’終端に追加のG残基を含む。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。一実施態様において、前記リンカーは、
である。
例えば、
マー、及び他の可動性リンカーが挙げられる。グリシン及びグリシン-セリンポリマーは
、比較的構造が定まっておらず、従って、成分間の中性のテザーとして役立ち得る。例示
的な可動性リンカーとしては、
である。いくつかの実施態様において、該リンカーは、((G)4S)n)(式中、nは、最小で1の
整数である)である。いくつかの実施態様において、該リンカーは、((G)4S)2)である。い
くつかの実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、(GS)n(式中、nは、最小で1
の整数である)。いくつかの実施態様において、該グリシン-セリンポリマーは、
セリンポリマーは、
配列番号:130のN’終端に追加のG残基を含む。一実施態様において、前記リンカーは、
表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント及び部分配列、並びにFGF19/FGF
21融合体及びキメラに加え、表1及び配列表に列記された配列の部分配列、配列のバリア
ント、及び修飾形態を含む、本明細書において提供されるペプチド配列は、本明細書に記
載したような1つ以上の活性を有する。活性の一例は、胆汁酸ホメオスタシスの調整であ
る。活性の別の例は、例えばFGF19と比べて減少したHCCの刺激又は形成である。活性の追
加の例は、例えばFGF21と比べて、より低い又は減少した脂質(例えば、トリグリセリド、
コレステロール、非HDL)又はHDL増加活性である。活性の更なる例は、例えばFGF21と比べ
てより低い又は減少した除脂肪筋肉量減少活性である。活性のまた別の例は、FGFR4への
結合、又はFGFR4の活性化であり、例えば、FGFR4に対するFGF19の結合親和性と同等か又
はそれを超える親和性でFGFR4に結合するペプチド配列;並びに、FGF19がFGFR4を活性化
するのと同等又はそれを超える程度又は量までFGFR4を活性化するペプチド配列である。
活性のまた更なる例としては、胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療が挙げられる。
例えば、胆汁酸ホメオスタシスの調整、グルコース降下活性、胆汁酸に関係した又は関連
した障害、HCC形成、又は腫瘍形成の分析、脂質増加活性、又は除脂肪量低下活性などの
活性は、db/dbマウスなどの動物において確認することができる。FGFR4への結合又はFGFR
4の活性化の測定は、本明細書において開示される又は当業者に公知のアッセイにより確
認することができる。
21融合体及びキメラに加え、表1及び配列表に列記された配列の部分配列、配列のバリア
ント、及び修飾形態を含む、本明細書において提供されるペプチド配列は、本明細書に記
載したような1つ以上の活性を有する。活性の一例は、胆汁酸ホメオスタシスの調整であ
る。活性の別の例は、例えばFGF19と比べて減少したHCCの刺激又は形成である。活性の追
加の例は、例えばFGF21と比べて、より低い又は減少した脂質(例えば、トリグリセリド、
コレステロール、非HDL)又はHDL増加活性である。活性の更なる例は、例えばFGF21と比べ
てより低い又は減少した除脂肪筋肉量減少活性である。活性のまた別の例は、FGFR4への
結合、又はFGFR4の活性化であり、例えば、FGFR4に対するFGF19の結合親和性と同等か又
はそれを超える親和性でFGFR4に結合するペプチド配列;並びに、FGF19がFGFR4を活性化
するのと同等又はそれを超える程度又は量までFGFR4を活性化するペプチド配列である。
活性のまた更なる例としては、胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療が挙げられる。
例えば、胆汁酸ホメオスタシスの調整、グルコース降下活性、胆汁酸に関係した又は関連
した障害、HCC形成、又は腫瘍形成の分析、脂質増加活性、又は除脂肪量低下活性などの
活性は、db/dbマウスなどの動物において確認することができる。FGFR4への結合又はFGFR
4の活性化の測定は、本明細書において開示される又は当業者に公知のアッセイにより確
認することができる。
様々な方法体系を、HCCのスクリーニング及び診断において使用することができ、且つ
これらは当業者に周知である。HCCの指標としては、α-フェトプロテイン(AFP)又はdes-
γカルボキシプロトロンビン(DCP)の上昇したレベルなどの腫瘍マーカーの検出が挙げら
れる。超音波、CTスキャン、及びMRIなどの多くの様々なスキャニング及びイメージング
技術もまた有用である。ある実施態様において、ペプチド(例えば、候補ペプチド)が、HC
C誘導の証拠を示すかどうかの評価は、例えば、ペプチドを投与されたdb/dbマウスなどの
動物モデルにおけるHCC結節の形成を、野生型FGF19によるHCC結節の形成と比べて定量化
することによりインビボで決定し得る。巨視的に、肝臓がんは、結節性のこともあり、そ
こでは、腫瘍結節(これは、円形から楕円形の、灰色又は緑色の、境界がはっきりしてい
るが被嚢されていない)が、1つの大きい塊又は複数のより小さい塊のいずれかとして出現
する。或いは、HCCは、拡散性であり且つ境界がはっきりせず且つしばしば門脈に浸潤し
ている、浸潤性腫瘍として存在することもある。1つ以上の上述の技術の結果が、HCCが存
在する可能性を示した後には、肝組織試料の病理学的評価が一般に実施される。従って、
本明細書において提供される方法は、ペプチド配列が、HCC誘導の証拠を示すかどうかを
決定するために、HCC研究において有用なインビボ動物モデル(例えば、db/dbマウス)由来
の肝組織試料を評価することをさらに含んでいてもよい。顕微鏡評価により、病理学者は
、HCCの4種の一般的な構造的及び細胞学的な型(パターン)(すなわち、線維層板型、偽腺
状(腺様)型、多形型(巨細胞)、及び明細胞)のうちの一つが存在するかどうかを決定し得
る。
これらは当業者に周知である。HCCの指標としては、α-フェトプロテイン(AFP)又はdes-
γカルボキシプロトロンビン(DCP)の上昇したレベルなどの腫瘍マーカーの検出が挙げら
れる。超音波、CTスキャン、及びMRIなどの多くの様々なスキャニング及びイメージング
技術もまた有用である。ある実施態様において、ペプチド(例えば、候補ペプチド)が、HC
C誘導の証拠を示すかどうかの評価は、例えば、ペプチドを投与されたdb/dbマウスなどの
動物モデルにおけるHCC結節の形成を、野生型FGF19によるHCC結節の形成と比べて定量化
することによりインビボで決定し得る。巨視的に、肝臓がんは、結節性のこともあり、そ
こでは、腫瘍結節(これは、円形から楕円形の、灰色又は緑色の、境界がはっきりしてい
るが被嚢されていない)が、1つの大きい塊又は複数のより小さい塊のいずれかとして出現
する。或いは、HCCは、拡散性であり且つ境界がはっきりせず且つしばしば門脈に浸潤し
ている、浸潤性腫瘍として存在することもある。1つ以上の上述の技術の結果が、HCCが存
在する可能性を示した後には、肝組織試料の病理学的評価が一般に実施される。従って、
本明細書において提供される方法は、ペプチド配列が、HCC誘導の証拠を示すかどうかを
決定するために、HCC研究において有用なインビボ動物モデル(例えば、db/dbマウス)由来
の肝組織試料を評価することをさらに含んでいてもよい。顕微鏡評価により、病理学者は
、HCCの4種の一般的な構造的及び細胞学的な型(パターン)(すなわち、線維層板型、偽腺
状(腺様)型、多形型(巨細胞)、及び明細胞)のうちの一つが存在するかどうかを決定し得
る。
より詳細には、表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント、及び部分配列
、並びにFGF19/FGF21融合体及びキメラに加え、表1及び配列表に列記された配列の部分配
列、バリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、下記
の活性を有するものを含む:
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、減少したHCC形成を有する一方で、胆
汁酸ホメオスタシスを調整するか又は胆汁酸に関係した又は関連した障害を治療するペプ
チド配列;
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より大きい胆汁酸調整活性を有する
ペプチド配列;
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より少ない脂質増加活性(例えば、よ
り少ないトリグリセリド、コレステロール、非HDL)又はより多いHDL増加活性を有するペ
プチド配列;及び
FGF21と比べてより低い除脂肪量低下活性を有するペプチド配列。
、並びにFGF19/FGF21融合体及びキメラに加え、表1及び配列表に列記された配列の部分配
列、バリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、下記
の活性を有するものを含む:
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
汁酸ホメオスタシスを調整するか又は胆汁酸に関係した又は関連した障害を治療するペプ
チド配列;
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
ペプチド配列;
FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
り少ないトリグリセリド、コレステロール、非HDL)又はより多いHDL増加活性を有するペ
プチド配列;及び
FGF21と比べてより低い除脂肪量低下活性を有するペプチド配列。
より詳細には、表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント、及び部分配列
、並びにFGF19/FGF21融合体及びキメラに加え、表1及び配列表に列記された配列の部分配
列、バリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、下記
の活性を有するものを含む:胆汁酸ホメオスタシスを調整するペプチド配列;胆汁酸に関係
した又は関連した障害を治療するペプチド配列、FGFR4に結合するか、又はFGFR4を活性化
するペプチド配列、例えば、FGFR4に対するFGF19の結合親和性と同等の又はそれを超える
親和性でFGFR4に結合するペプチド配列など;FGF19がFGFR4を活性化するのと同等の又はそ
れを超える程度又は量までFGFR4を活性化するペプチド配列;例えば、FGF19と比べて、ア
ルド-ケト還元酵素遺伝子発現を、ダウンレギュレートするか又は減少させるペプチド配
列;並びに、FGF21と比べて、溶質輸送体ファミリー1、メンバー2(Slc1a2)遺伝子発現をア
ップレギュレーションするか、又は増加させるペプチド配列。
、並びにFGF19/FGF21融合体及びキメラに加え、表1及び配列表に列記された配列の部分配
列、バリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、下記
の活性を有するものを含む:胆汁酸ホメオスタシスを調整するペプチド配列;胆汁酸に関係
した又は関連した障害を治療するペプチド配列、FGFR4に結合するか、又はFGFR4を活性化
するペプチド配列、例えば、FGFR4に対するFGF19の結合親和性と同等の又はそれを超える
親和性でFGFR4に結合するペプチド配列など;FGF19がFGFR4を活性化するのと同等の又はそ
れを超える程度又は量までFGFR4を活性化するペプチド配列;例えば、FGF19と比べて、ア
ルド-ケト還元酵素遺伝子発現を、ダウンレギュレートするか又は減少させるペプチド配
列;並びに、FGF21と比べて、溶質輸送体ファミリー1、メンバー2(Slc1a2)遺伝子発現をア
ップレギュレーションするか、又は増加させるペプチド配列。
本明細書において開示されるように、バリアントは、FGF19の様々なN-末端修飾及び/又
は短縮化を含み、これは、FGF21由来のアミノ酸で、1又はいくつかのN-末端FGF19アミノ
酸が置換されているバリアントを含む。そのようなバリアントは、グルコース降下活性に
加え、好ましい脂質プロファイルを有し、測定可能に又は検出できるほどには腫瘍原性で
はないバリアントを含む。
は短縮化を含み、これは、FGF21由来のアミノ酸で、1又はいくつかのN-末端FGF19アミノ
酸が置換されているバリアントを含む。そのようなバリアントは、グルコース降下活性に
加え、好ましい脂質プロファイルを有し、測定可能に又は検出できるほどには腫瘍原性で
はないバリアントを含む。
(5.5 投薬及び投与)
例示されたペプチド配列(例えば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、配
列のバリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、単位
用量又は単位剤形に製剤化し得る。特定の実施態様において、ペプチド配列は、例えば、
メタボリック症候群などの異常な又は迷走的な(aberrant)胆汁酸ホメオスタシス;脂質又
はグルコースが関係した障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;例えば
、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、PBC、PFIC、PSC、PIC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性
胆汁鬱滞(例えば、エストロゲン))、並びに肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管
圧迫、胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン
病及び潰瘍性大腸炎)、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特
発性の)胆汁酸の吸収を損なう障害、並びにGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例え
ば、結腸がん及び肝細胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;並
びに/又は例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどの胆汁酸合成
異常のために、治療を必要とする対象を治療するのに有効な量で存在する。例示的な単位
用量は、約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000〜25,000、
25,000〜50,000ng;約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000
〜25,000、25,000〜50,000μg;及び約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は25
00〜5000、5000〜25,000、25,000〜50,000mgの範囲である。
例示されたペプチド配列(例えば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、配
列のバリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列は、単位
用量又は単位剤形に製剤化し得る。特定の実施態様において、ペプチド配列は、例えば、
メタボリック症候群などの異常な又は迷走的な(aberrant)胆汁酸ホメオスタシス;脂質又
はグルコースが関係した障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;例えば
、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、PBC、PFIC、PSC、PIC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性
胆汁鬱滞(例えば、エストロゲン))、並びに肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管
圧迫、胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン
病及び潰瘍性大腸炎)、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特
発性の)胆汁酸の吸収を損なう障害、並びにGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例え
ば、結腸がん及び肝細胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;並
びに/又は例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどの胆汁酸合成
異常のために、治療を必要とする対象を治療するのに有効な量で存在する。例示的な単位
用量は、約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000〜25,000、
25,000〜50,000ng;約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000
〜25,000、25,000〜50,000μg;及び約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は25
00〜5000、5000〜25,000、25,000〜50,000mgの範囲である。
例示されたペプチド配列(例えば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、配
列のバリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列を、単回
の用量又は複数回投与量として、例えば、有効な又は十分な量で投与して、意図する効果
を提供し得る。例示的な用量は、約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500
〜5000、5000〜25,000、25,000〜50,000pg/kg;約50〜500、500〜5000、5000〜25,000又は
25,000〜50,000ng/kg;及び約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000
、5000〜25,000、25,000〜50,000μg/kgの範囲である。単回又は複数回用量を、例えば、
1日あたり複数回、連日、隔日、毎週、又は断続的に(例えば、週2回、1、2、3、4、5、6
、7、又は8週毎に1回、又は2、3、4、5、又は6ヵ月毎に1回)投与し得る。
列のバリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列を、単回
の用量又は複数回投与量として、例えば、有効な又は十分な量で投与して、意図する効果
を提供し得る。例示的な用量は、約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500
〜5000、5000〜25,000、25,000〜50,000pg/kg;約50〜500、500〜5000、5000〜25,000又は
25,000〜50,000ng/kg;及び約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000
、5000〜25,000、25,000〜50,000μg/kgの範囲である。単回又は複数回用量を、例えば、
1日あたり複数回、連日、隔日、毎週、又は断続的に(例えば、週2回、1、2、3、4、5、6
、7、又は8週毎に1回、又は2、3、4、5、又は6ヵ月毎に1回)投与し得る。
任意の経路で、全身的、領域的、又は局所的に投与することにより、例示されたペプチ
ド配列(例えば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾
形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列を投与することができ、かつ方法を
実施し得る。例えば、ペプチド配列は、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、又は腹
腔内)、経口(例えば、摂取、頬側、又は舌下)、吸入、皮内、腔内、頭蓋内、経皮的(外用
)、経粘膜又は直腸内で投与し得る。例示されたペプチド配列(例えば、配列表又は表1中
に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供
されるペプチド配列、並びに医薬組成物を含む本明細書において提供される方法は、(マ
イクロ)カプセル化送達システムにより投与し得るか、又は投与用インプラント内に充填
し得る。
ド配列(例えば、配列表又は表1中に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾
形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列を投与することができ、かつ方法を
実施し得る。例えば、ペプチド配列は、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、又は腹
腔内)、経口(例えば、摂取、頬側、又は舌下)、吸入、皮内、腔内、頭蓋内、経皮的(外用
)、経粘膜又は直腸内で投与し得る。例示されたペプチド配列(例えば、配列表又は表1中
に記載された配列)の部分配列、バリアント、及び修飾形態を含む本明細書において提供
されるペプチド配列、並びに医薬組成物を含む本明細書において提供される方法は、(マ
イクロ)カプセル化送達システムにより投与し得るか、又は投与用インプラント内に充填
し得る。
非経口(例えば、皮下)投与の特定の非限定的な例は、Intarciaの皮下送達システム(Int
arcia Therapeutics社;Hayward、CA)の使用を伴う。このシステムは、一定量の治療薬を
、所望の期間にわたり送達するミニチュアの浸透圧ポンプを備えている。適切な治療範囲
に薬物レベルを維持することに加えて、このシステムは、ヒト体温でタンパク質性治療薬
の安定性を延長された期間維持する製剤と使用し得る。
arcia Therapeutics社;Hayward、CA)の使用を伴う。このシステムは、一定量の治療薬を
、所望の期間にわたり送達するミニチュアの浸透圧ポンプを備えている。適切な治療範囲
に薬物レベルを維持することに加えて、このシステムは、ヒト体温でタンパク質性治療薬
の安定性を延長された期間維持する製剤と使用し得る。
非経口投与の別の非限定的な例は、DUROS(登録商標)型の埋め込み型浸透圧ポンプ(例え
ば、DURECT社のもの)の使用を伴う。このDUROS(登録商標)システムは、薬物の全身的又は
部位特異的な投与が必要とされる療法に使用し得る。薬物を全身的に送達するために、DU
ROS(登録商標)システムは、局所麻酔剤を用いてほんの数分で完了する外来的手法で、例
えば上腕の皮膚の直下に配置される。特定の部位へと薬物を送達するために、小型化カテ
ーテル技術を使用し得る。カテーテルを、DUROS(登録商標)システムに取り付けて、薬物
の流れを、標的器官、組織、又はグラフトなどの人工の医療用構造体へと向けることがで
きる。部位特異的な送達は、治療的濃度の薬物が、全身を同様の濃度に曝すことなく、所
望の標的へと投与されることを可能にする。DUROS(登録商標)システムの精度、サイズ、
及び性能は、体内での様々な厳密な場所への連続的な部位特異的な送達を可能とするであ
ろう。
ば、DURECT社のもの)の使用を伴う。このDUROS(登録商標)システムは、薬物の全身的又は
部位特異的な投与が必要とされる療法に使用し得る。薬物を全身的に送達するために、DU
ROS(登録商標)システムは、局所麻酔剤を用いてほんの数分で完了する外来的手法で、例
えば上腕の皮膚の直下に配置される。特定の部位へと薬物を送達するために、小型化カテ
ーテル技術を使用し得る。カテーテルを、DUROS(登録商標)システムに取り付けて、薬物
の流れを、標的器官、組織、又はグラフトなどの人工の医療用構造体へと向けることがで
きる。部位特異的な送達は、治療的濃度の薬物が、全身を同様の濃度に曝すことなく、所
望の標的へと投与されることを可能にする。DUROS(登録商標)システムの精度、サイズ、
及び性能は、体内での様々な厳密な場所への連続的な部位特異的な送達を可能とするであ
ろう。
非経口投与のさらに別の非限定的な例は、オン-ボディ送達システム(例えば、Amgen社
のNeulasta(登録商標)送達キット)の使用を伴う。このオン-ボディ送達システムは、通院
と同日(例えば、化学療法の日)に適用し得る小型で軽量の注射システムであるオン-ボデ
ィ注射器を含む。これは、通院の翌日又は近未来に、ある用量の治療薬を送達するよう設
計されており、そのために、患者は、注射を受けるために再び医師を訪れる必要が無い。
のNeulasta(登録商標)送達キット)の使用を伴う。このオン-ボディ送達システムは、通院
と同日(例えば、化学療法の日)に適用し得る小型で軽量の注射システムであるオン-ボデ
ィ注射器を含む。これは、通院の翌日又は近未来に、ある用量の治療薬を送達するよう設
計されており、そのために、患者は、注射を受けるために再び医師を訪れる必要が無い。
(5.6 疾患及び障害を予防する、治療する、及び管理する方法)
一実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書において提供され
るペプチド配列により予防可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのある対象にお
ける疾患又は障害を予防する方法であって、本明細書において提供されるペプチドを含む
医薬組成物を、該疾患又は障害の予防に有効な量で対象に投与することを含む、前記方法
である。別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書において
提供されるペプチド配列により治療可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのある
対象における疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書において提供されるペプチ
ドを含む医薬組成物を、該疾患又は障害の治療に有効な量で、対象に投与することを含む
、前記方法である。さらに別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、
本明細書において提供されるペプチド配列により管理可能な疾患又は障害を有する又は有
するリスクのある対象における疾患又は障害を管理する方法であって、本明細書において
提供されるペプチドを含む医薬組成物を、該疾患又は障害を管理するのに有効な量で、対
象に投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、前記疾患又は障害は、
胆汁酸に関係した疾患又は関連した障害である。別の実施態様において、前記疾患又は障
害は、代謝疾患又は障害である。他の実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又は
腫瘍である。
一実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書において提供され
るペプチド配列により予防可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのある対象にお
ける疾患又は障害を予防する方法であって、本明細書において提供されるペプチドを含む
医薬組成物を、該疾患又は障害の予防に有効な量で対象に投与することを含む、前記方法
である。別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書において
提供されるペプチド配列により治療可能な疾患又は障害を有する又は有するリスクのある
対象における疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書において提供されるペプチ
ドを含む医薬組成物を、該疾患又は障害の治療に有効な量で、対象に投与することを含む
、前記方法である。さらに別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、
本明細書において提供されるペプチド配列により管理可能な疾患又は障害を有する又は有
するリスクのある対象における疾患又は障害を管理する方法であって、本明細書において
提供されるペプチドを含む医薬組成物を、該疾患又は障害を管理するのに有効な量で、対
象に投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、前記疾患又は障害は、
胆汁酸に関係した疾患又は関連した障害である。別の実施態様において、前記疾患又は障
害は、代謝疾患又は障害である。他の実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又は
腫瘍である。
種々のFGF19及び/FGF21バリアント並びに融合ペプチド配列の、マウスへの投与により
、胆汁酸ホメオスタシス及び高血糖症の調整に成功した(データは示していない)。さらに
、FGF19とは対照的に、ある種のペプチド配列は、マウスにおいて、HCC形成及び腫瘍形成
を刺激することも誘発することもなかった(データは示していない)。従って、例示された
ペプチド配列(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント及び部分配列、並び
に表1及び配列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含む)の部分配列、バリア
ント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチドの、直接的な又は間接的
なインビボ方法又はエクスビボ方法(例えば、該バリアント又は融合ペプチド、該バリア
ント又は融合ペプチドをコードする核酸、又は該バリアント又は融合ペプチドを発現する
形質転換細胞もしくは遺伝子療法ベクターを投与すること)のいずれかによる、動物内へ
の投与は、明細書に記載したような、胆汁酸に関係したもしくは関連した障害、及び高い
糖レベルに関係した障害、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコー
ス不耐性、メタボリック症候群などの代謝障害又は関係した障害などの様々な障害の治療
に使用し得る。
、胆汁酸ホメオスタシス及び高血糖症の調整に成功した(データは示していない)。さらに
、FGF19とは対照的に、ある種のペプチド配列は、マウスにおいて、HCC形成及び腫瘍形成
を刺激することも誘発することもなかった(データは示していない)。従って、例示された
ペプチド配列(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21バリアント及び部分配列、並び
に表1及び配列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含む)の部分配列、バリア
ント、及び修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチドの、直接的な又は間接的
なインビボ方法又はエクスビボ方法(例えば、該バリアント又は融合ペプチド、該バリア
ント又は融合ペプチドをコードする核酸、又は該バリアント又は融合ペプチドを発現する
形質転換細胞もしくは遺伝子療法ベクターを投与すること)のいずれかによる、動物内へ
の投与は、明細書に記載したような、胆汁酸に関係したもしくは関連した障害、及び高い
糖レベルに関係した障害、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコー
ス不耐性、メタボリック症候群などの代謝障害又は関係した障害などの様々な障害の治療
に使用し得る。
(5.6.1 胆汁酸に関係した又は関連した障害を予防、治療、及び管理する方法)
本明細書で使用される、語句「胆汁酸に関係した障害」、「胆汁酸に関係した又は関連
した障害」などは、対象の状態に関連して用いられる場合、例えば、1種の胆汁酸又は1
種以上の胆汁酸の急性、一過性、又は慢性の異常なレベルとしてそれ自体が顕在化するこ
ともある胆汁酸ホメオスタシスの混乱を意味する。この状態は、正常な対象に典型的には
見られない胆汁酸レベルを対象が示すように、胆汁酸の合成、代謝、又は吸収の阻害、減
少、又は遅延化により引き起こされ得る。
本明細書で使用される、語句「胆汁酸に関係した障害」、「胆汁酸に関係した又は関連
した障害」などは、対象の状態に関連して用いられる場合、例えば、1種の胆汁酸又は1
種以上の胆汁酸の急性、一過性、又は慢性の異常なレベルとしてそれ自体が顕在化するこ
ともある胆汁酸ホメオスタシスの混乱を意味する。この状態は、正常な対象に典型的には
見られない胆汁酸レベルを対象が示すように、胆汁酸の合成、代謝、又は吸収の阻害、減
少、又は遅延化により引き起こされ得る。
インビトロ、エクスビボ、及びインビボでの(例えば、対象に対する又は対象における)
方法及び使用も、本明細書において提供される。そのような方法及び使用は、本明細書に
記載したペプチド配列のいずれかを用いて実施し得る。様々な実施態様において、該方法
は、本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合体、又はキメラ(例え
ば、配列表又は表1中のもの)、又は本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアン
ト、融合体、又はキメラの部分配列、バリアント、又は修飾形態(例えば、配列表又は表1
)などのペプチド配列を、胆汁酸に関係した又は関連した障害を治療するのに有効な量で
対象に投与することを含む。
方法及び使用も、本明細書において提供される。そのような方法及び使用は、本明細書に
記載したペプチド配列のいずれかを用いて実施し得る。様々な実施態様において、該方法
は、本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合体、又はキメラ(例え
ば、配列表又は表1中のもの)、又は本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアン
ト、融合体、又はキメラの部分配列、バリアント、又は修飾形態(例えば、配列表又は表1
)などのペプチド配列を、胆汁酸に関係した又は関連した障害を治療するのに有効な量で
対象に投与することを含む。
ある実施態様において、前記ペプチドは、追加の治療薬(複数可)及び/又は治療モダリ
ティ(例えば、PBCの治療及び/又は予防において有用な薬剤)と組合せて投与される。該追
加の治療薬(複数可)は、本明細書に記載されるペプチドの投与の前に、投与と共に、又は
投与の後に投与し得る。
ティ(例えば、PBCの治療及び/又は予防において有用な薬剤)と組合せて投与される。該追
加の治療薬(複数可)は、本明細書に記載されるペプチドの投与の前に、投与と共に、又は
投与の後に投与し得る。
同程度の年齢、性別、人種などの適切に対応させた対象と比較して、胆汁酸に関係した
又は関連した障害の増悪、発症を予防する(例えば、特定の障害(複数可)に罹患しやすい
対象において)、遅らせる、減速する、もしくは阻害する方法、又は胆汁酸に関係した又
は関連した障害を治療する(例えば、改善する)方法もここで提供される。従って、様々な
実施態様において、例えば、胆汁酸ホメオスタシスの調整又は胆汁酸に関係した又は関連
した障害の治療のために本明細書において提供される方法は、1種以上の本明細書におい
て提供されるペプチド(例えば、配列表又は表1に記載したようなFGF19及び/又はFGF21の
バリアント又は融合体)を、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか又は胆汁酸に関係した又
は関連した障害を治療するのに有効な量で接触させること又は投与することを含む。ある
実施態様において、該方法は、胆汁酸に関係した又は関連した障害(例えば、PBC)の治療
又は予防において有用である少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティを接触さ
せること又は投与することをさらに含む。
又は関連した障害の増悪、発症を予防する(例えば、特定の障害(複数可)に罹患しやすい
対象において)、遅らせる、減速する、もしくは阻害する方法、又は胆汁酸に関係した又
は関連した障害を治療する(例えば、改善する)方法もここで提供される。従って、様々な
実施態様において、例えば、胆汁酸ホメオスタシスの調整又は胆汁酸に関係した又は関連
した障害の治療のために本明細書において提供される方法は、1種以上の本明細書におい
て提供されるペプチド(例えば、配列表又は表1に記載したようなFGF19及び/又はFGF21の
バリアント又は融合体)を、胆汁酸ホメオスタシスを調整するか又は胆汁酸に関係した又
は関連した障害を治療するのに有効な量で接触させること又は投与することを含む。ある
実施態様において、該方法は、胆汁酸に関係した又は関連した障害(例えば、PBC)の治療
又は予防において有用である少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティを接触さ
せること又は投与することをさらに含む。
用語「対象」は、動物を指す。典型的には、該動物は、本明細書において提供されるペ
プチド配列での治療により利益を得るであろう哺乳動物である。特定の例としては、霊長
類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられる。
プチド配列での治療により利益を得るであろう哺乳動物である。特定の例としては、霊長
類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられる。
対象には、障害、例えば、例として、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、PBC、PFIC、PSC、P
IC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、エストロゲン))、及び肝外胆汁
鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞などの胆
汁酸に関係した又は関連した障害;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍
性大腸炎)、短腸症候群、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(
特発性の)胆汁酸の吸収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例え
ば、結腸がん及び肝細胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;並
びに/又は胆汁酸合成異常、例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるもの
などを有する対象;又は障害を有しないが、障害を発症するリスクがある可能性がある対
象が含まれる。
IC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、エストロゲン))、及び肝外胆汁
鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞などの胆
汁酸に関係した又は関連した障害;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍
性大腸炎)、短腸症候群、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(
特発性の)胆汁酸の吸収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例え
ば、結腸がん及び肝細胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;並
びに/又は胆汁酸合成異常、例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるもの
などを有する対象;又は障害を有しないが、障害を発症するリスクがある可能性がある対
象が含まれる。
本明細書において提供される方法及び使用に従い予防可能、治療可能、又は管理可能な
胆汁酸に関係した又は関連した障害の非限定例としては、例えば、ヒトなどの哺乳動物に
おける:例えば、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性家族性
肝内胆汁鬱滞(PFIC)(例えば、進行性PFIC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠性肝内胆汁
鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、エストロゲン))、及び肝
外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;
回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、短腸症候群、下痢(例
えば、胆汁酸下痢(BAD))及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸
収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細
胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;及び/又は胆汁酸合成異
常、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となる
ものなど;が挙げられる。追加の胆汁酸に関係した又は関連した障害としては、メタボリ
ック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病
が挙げられる。特定の一実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、
胆汁酸吸収不良である。別の特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連し
た障害は、下痢である。さらなる特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関
連した障害は、胆汁鬱滞(例えば、肝内又は肝外胆汁鬱滞)である。別のさらなる特定の実
施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)
である。他の特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、原発
性硬化性胆管炎である。別の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害
は、PFIC(例えば、進行性PFIC)である。別の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又
は関連した障害は、NASHである。別の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連
した障害は、高血糖状態である。特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関
連した障害は、2型糖尿病である。
胆汁酸に関係した又は関連した障害の非限定例としては、例えば、ヒトなどの哺乳動物に
おける:例えば、肝内胆汁鬱滞の疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性家族性
肝内胆汁鬱滞(PFIC)(例えば、進行性PFIC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠性肝内胆汁
鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、エストロゲン))、及び肝
外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞)を含む胆汁鬱滞;
回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、短腸症候群、下痢(例
えば、胆汁酸下痢(BAD))及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸
収を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細
胞がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;及び/又は胆汁酸合成異
常、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となる
ものなど;が挙げられる。追加の胆汁酸に関係した又は関連した障害としては、メタボリ
ック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病
が挙げられる。特定の一実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、
胆汁酸吸収不良である。別の特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連し
た障害は、下痢である。さらなる特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関
連した障害は、胆汁鬱滞(例えば、肝内又は肝外胆汁鬱滞)である。別のさらなる特定の実
施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)
である。他の特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害は、原発
性硬化性胆管炎である。別の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連した障害
は、PFIC(例えば、進行性PFIC)である。別の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又
は関連した障害は、NASHである。別の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関連
した障害は、高血糖状態である。特定の実施態様において、前記胆汁酸に関係した又は関
連した障害は、2型糖尿病である。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、胆汁酸ホメオスタシスの調整又は胆
汁酸に関係した又は関連した障害の治療において有効である少なくとも1種の追加の薬剤
をさらに含み、ここで、該追加の薬剤は:グルココルチコイド;CDCA;UDCA;インスリン、イ
ンスリン分泌促進物質、インスリン模倣体、スルホニル尿素、及びメグリチニド;ビグア
ナイド;α-グルコシダーゼ阻害剤;DPP-IV阻害剤、GLP-1、GLP-1アゴニスト、及びGLP-1類
似体;DPP-IV-抵抗性類似体;PPARガンマアゴニスト、二重作用PPARアゴニスト、汎作用PPA
Rアゴニスト;PTP1B阻害剤;SGLT阻害剤;RXRアゴニスト;グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3
阻害剤;免疫調節成分;β-3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;11β-HSD1阻害剤;アミ
リン及びアミリン類似体;胆汁酸捕捉剤;又はSGLT-2阻害剤である。ある実施態様において
、前記PBCの調整において有効である少なくとも1種の追加の薬剤は、UDCA、FXRアゴニス
ト、OCA、ASBT阻害剤、自己免疫剤、抗IL-12剤、抗CD80剤、抗CD20剤、CXCL10中和抗体、
CXCR3のリガンド、フィブラート、魚油、コルヒチン、メトトレキサート、アザチオプリ
ン、シクロスポリン、又は抗レトロウイルス療法である。特定の実施態様において、前記
PBCの調整において有効である少なくとも1種の追加の薬剤は、UDCA、OCA、ASBT阻害剤、
抗IL-12剤、抗CD20剤、又はフィブラートである。
汁酸に関係した又は関連した障害の治療において有効である少なくとも1種の追加の薬剤
をさらに含み、ここで、該追加の薬剤は:グルココルチコイド;CDCA;UDCA;インスリン、イ
ンスリン分泌促進物質、インスリン模倣体、スルホニル尿素、及びメグリチニド;ビグア
ナイド;α-グルコシダーゼ阻害剤;DPP-IV阻害剤、GLP-1、GLP-1アゴニスト、及びGLP-1類
似体;DPP-IV-抵抗性類似体;PPARガンマアゴニスト、二重作用PPARアゴニスト、汎作用PPA
Rアゴニスト;PTP1B阻害剤;SGLT阻害剤;RXRアゴニスト;グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3
阻害剤;免疫調節成分;β-3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;11β-HSD1阻害剤;アミ
リン及びアミリン類似体;胆汁酸捕捉剤;又はSGLT-2阻害剤である。ある実施態様において
、前記PBCの調整において有効である少なくとも1種の追加の薬剤は、UDCA、FXRアゴニス
ト、OCA、ASBT阻害剤、自己免疫剤、抗IL-12剤、抗CD80剤、抗CD20剤、CXCL10中和抗体、
CXCR3のリガンド、フィブラート、魚油、コルヒチン、メトトレキサート、アザチオプリ
ン、シクロスポリン、又は抗レトロウイルス療法である。特定の実施態様において、前記
PBCの調整において有効である少なくとも1種の追加の薬剤は、UDCA、OCA、ASBT阻害剤、
抗IL-12剤、抗CD20剤、又はフィブラートである。
本明細書において提供されるペプチド配列により治療又は予防し得る追加の胆汁酸に関
係した又は関連した障害としては、メタボリック症候群、脂質又はグルコース障害、コレ
ステロール又はトリグリセリド代謝、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、腎損傷(例えば、尿細
管損傷又は腎症)、肝変性、眼損傷(例えば、糖尿病性網膜症又は白内障)、及び糖尿病に
よる足の障害を含む他の高血糖に関係した障害、及び脂質異常症、並びに例えば、アテロ
ーム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管障害などのそれらの続発症が挙げられる。
係した又は関連した障害としては、メタボリック症候群、脂質又はグルコース障害、コレ
ステロール又はトリグリセリド代謝、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、腎損傷(例えば、尿細
管損傷又は腎症)、肝変性、眼損傷(例えば、糖尿病性網膜症又は白内障)、及び糖尿病に
よる足の障害を含む他の高血糖に関係した障害、及び脂質異常症、並びに例えば、アテロ
ーム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管障害などのそれらの続発症が挙げられる。
肥満症及び増加した体重(これらに限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFL
D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのそれらの併
存状態を含む)などのメタボリック症候群と関連する可能性のある他の状態であり、血栓
症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性状態(動脈性及び静脈性)、高血圧症(門脈圧亢進
症(5mmHgを超える肝静脈圧勾配(HVPG)として定義される)を含む)、心血管系疾患、脳卒中
及び心不全;アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性
大腸炎)、喘息、紅斑性狼瘡、関節炎、又は他の炎症性リウマチ障害を含む炎症反応が関
与した障害又は状態;例えば、脂肪肉腫、固形腫瘍、及び新生物を含む脂肪細胞腫瘍、脂
肪腫様癌腫などの細胞周期又は細胞分化過程の障害;アルツハイマー病、多発性硬化症、
パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症及びギランバレー症候群を含む、中枢神経系及び
末梢神経系の神経変性疾患及び/もしくは脱髄障害、及び/又は神経炎症過程及び/又は他
の末梢神経障害を伴う神経疾患;紅斑性扁平性皮膚症を含む皮膚及び皮膚科学的障害及び/
又は創傷治癒過程の障害;並びにシンドロームX、変形性関節炎、及び急性呼吸窮迫症候群
などの他の障害も含まれる。
D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのそれらの併
存状態を含む)などのメタボリック症候群と関連する可能性のある他の状態であり、血栓
症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性状態(動脈性及び静脈性)、高血圧症(門脈圧亢進
症(5mmHgを超える肝静脈圧勾配(HVPG)として定義される)を含む)、心血管系疾患、脳卒中
及び心不全;アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性
大腸炎)、喘息、紅斑性狼瘡、関節炎、又は他の炎症性リウマチ障害を含む炎症反応が関
与した障害又は状態;例えば、脂肪肉腫、固形腫瘍、及び新生物を含む脂肪細胞腫瘍、脂
肪腫様癌腫などの細胞周期又は細胞分化過程の障害;アルツハイマー病、多発性硬化症、
パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症及びギランバレー症候群を含む、中枢神経系及び
末梢神経系の神経変性疾患及び/もしくは脱髄障害、及び/又は神経炎症過程及び/又は他
の末梢神経障害を伴う神経疾患;紅斑性扁平性皮膚症を含む皮膚及び皮膚科学的障害及び/
又は創傷治癒過程の障害;並びにシンドロームX、変形性関節炎、及び急性呼吸窮迫症候群
などの他の障害も含まれる。
胆汁酸に関係した又は関連した障害(例えば、NASH)の治療は、それの2次的障害を軽減
又は消失させる利益を有し得る。一例として、NASHに罹患した対象は、NASHを原因とする
うつ状態又は不安も有し得る;従って、対象のNASHを治療することは、該うつ状態又は不
安も、間接的に治療し得る。そのような2次的障害を標的とする本明細書において開示さ
れる療法の使用も、ある実施態様において想定される。
又は消失させる利益を有し得る。一例として、NASHに罹患した対象は、NASHを原因とする
うつ状態又は不安も有し得る;従って、対象のNASHを治療することは、該うつ状態又は不
安も、間接的に治療し得る。そのような2次的障害を標的とする本明細書において開示さ
れる療法の使用も、ある実施態様において想定される。
特定の実施態様において、前記対象は、PBCを有するか、又はを有するリスクがある。
他の特定の実施態様において、前記対象は、NASHを有するか、又は有するリスクがある。
他の特定の実施態様において、前記対象は、NASHを有するか、又は有するリスクがある。
胆汁酸に関係した又は関連した障害(上述の障害など)を発症するリスクがある対象とし
ては、例えば、そのような障害に対する家族歴又は遺伝的素因を有する可能性のある者に
加え、そのような障害の発症の一因となり得る食事を摂っている者が挙げられる。
ては、例えば、そのような障害に対する家族歴又は遺伝的素因を有する可能性のある者に
加え、そのような障害の発症の一因となり得る食事を摂っている者が挙げられる。
本明細書において開示されるように、治療方法は、対象において所望の転帰又は結果を
達成するのに有効な量で、本明細書に記載したようなペプチド(例えば、配列表又は表1に
記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を接触させること又は投与
することを含む。所望の転帰又は結果をもたらす治療は、対象において、状態の1以上の
症状の重症度又は頻度を低減、減少、又は予防すること、例えば、対象の状態、又は「有
益効果」もしくは「治療効果」の向上を含む。故に、治療は、一時的に(例えば、1〜6、6
〜12、又は12〜24時間)、中期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、又は24〜48日間)、又
は長期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、24〜48週、又は24〜48週超)、障害の1以上の
症状の重症度又は頻度を低減、又は減少、又は予防することができ、障害の増悪又は悪化
を安定化又は抑制することができ、かつある例においては、障害を逆行させることができ
る。従って、胆汁酸に関係した又は関連した障害の場合には、治療は、上述の胆汁酸に関
係した又は関連した障害の1以上の症状又は影響を低下又は減少させ得る。
達成するのに有効な量で、本明細書に記載したようなペプチド(例えば、配列表又は表1に
記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を接触させること又は投与
することを含む。所望の転帰又は結果をもたらす治療は、対象において、状態の1以上の
症状の重症度又は頻度を低減、減少、又は予防すること、例えば、対象の状態、又は「有
益効果」もしくは「治療効果」の向上を含む。故に、治療は、一時的に(例えば、1〜6、6
〜12、又は12〜24時間)、中期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、又は24〜48日間)、又
は長期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、24〜48週、又は24〜48週超)、障害の1以上の
症状の重症度又は頻度を低減、又は減少、又は予防することができ、障害の増悪又は悪化
を安定化又は抑制することができ、かつある例においては、障害を逆行させることができ
る。従って、胆汁酸に関係した又は関連した障害の場合には、治療は、上述の胆汁酸に関
係した又は関連した障害の1以上の症状又は影響を低下又は減少させ得る。
ある実施態様において、本明細書において提供される様々な方法は、対象において所望
の転帰又は結果を達成するのに有効な量で、本明細書に記載される薬剤又は治療モダリテ
ィなどの、胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療又は予防において有用な1以上の追
加の薬剤又は治療モダリティを接触させるか又は投与することをさらに含む。
の転帰又は結果を達成するのに有効な量で、本明細書に記載される薬剤又は治療モダリテ
ィなどの、胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療又は予防において有用な1以上の追
加の薬剤又は治療モダリティを接触させるか又は投与することをさらに含む。
使用のためにかつ/又は対象を治療するために「有効な量」又は「十分な量」とは、単
回用量又は複数回用量単独で、又は1以上の他の薬剤、治療、プロトコール、又は治療レ
ジメンとの組合せで、任意の期間(一次的、中期的、又は長期的)の検出可能な反応、測定
可能な又は検出可能な任意の度合いの、又は任意の期間(例えば、数時間、数日、数か月
、数年、寛解、又は治癒)にわたる対象における所望の転帰又は対象に対する客観的又は
主観的利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、測定可能な程度まで障害
、又は障害の1つ、複数、又は全ての有害な症状、帰結、又は合併症を改善するのに有効
なものであるが、障害の増悪又は悪化を減少又は抑制することは、満足な転帰とみなされ
る。
回用量又は複数回用量単独で、又は1以上の他の薬剤、治療、プロトコール、又は治療レ
ジメンとの組合せで、任意の期間(一次的、中期的、又は長期的)の検出可能な反応、測定
可能な又は検出可能な任意の度合いの、又は任意の期間(例えば、数時間、数日、数か月
、数年、寛解、又は治癒)にわたる対象における所望の転帰又は対象に対する客観的又は
主観的利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、測定可能な程度まで障害
、又は障害の1つ、複数、又は全ての有害な症状、帰結、又は合併症を改善するのに有効
なものであるが、障害の増悪又は悪化を減少又は抑制することは、満足な転帰とみなされ
る。
本明細書で使用される、用語「改善する」は、対象の障害の向上、障害の重症度の減少
、又は障害の増悪又は悪化の抑制(例えば、障害の安定化)を意味する。胆汁鬱滞(例えば
、PBC)、下痢(例えば、BAD)に繋がる胆汁酸の吸収を損なう障害、及び胆汁酸合成異常(例
えば、NASH)を含む上述のものなどの胆汁酸に関係した又は関連した障害の場合には、向
上は、該障害の1以上の症状又は影響の低下又は減少であり得る。
、又は障害の増悪又は悪化の抑制(例えば、障害の安定化)を意味する。胆汁鬱滞(例えば
、PBC)、下痢(例えば、BAD)に繋がる胆汁酸の吸収を損なう障害、及び胆汁酸合成異常(例
えば、NASH)を含む上述のものなどの胆汁酸に関係した又は関連した障害の場合には、向
上は、該障害の1以上の症状又は影響の低下又は減少であり得る。
従って、治療的利益又は向上は、障害又は疾患に関連した症状、合併症、帰結、又は基
礎をなす原因のいずれか1つ、大部分、又は全ての完全な消失である必要はない。従って
、対象の状態の一時的、中期的、又は長期的な漸増する向上、又はある期間(数時間、数
日、数週、数か月など)にわたる障害又は疾患の発生、頻度、重症度、増悪、又は期間の
部分的減少、又は障害又は疾患の1以上の関連した有害な症状、又は合併症、又は帰結、
又は基礎をなす原因、悪化又は増悪の阻害もしくは逆行(例えば、状態、障害、又は疾患
の1以上の症状又は合併症の安定化)が存在する場合に、満足なエンドポイントが達成され
る。
礎をなす原因のいずれか1つ、大部分、又は全ての完全な消失である必要はない。従って
、対象の状態の一時的、中期的、又は長期的な漸増する向上、又はある期間(数時間、数
日、数週、数か月など)にわたる障害又は疾患の発生、頻度、重症度、増悪、又は期間の
部分的減少、又は障害又は疾患の1以上の関連した有害な症状、又は合併症、又は帰結、
又は基礎をなす原因、悪化又は増悪の阻害もしくは逆行(例えば、状態、障害、又は疾患
の1以上の症状又は合併症の安定化)が存在する場合に、満足なエンドポイントが達成され
る。
従って、本明細書において提供されるペプチド配列のいずれか単独により又は追加の薬
剤との組合せにより治療可能な障害の場合には、前記ペプチド(及び任意に前記追加の薬
剤)の障害を改善するのに十分な量は、該障害の種類、重症度、及び程度、又は期間、所
望の治療効果又は転帰次第で決まるものであり、かつ、当業者により容易に確認し得る。
また、適切な量も、個々の対象(例えば、対象内でのバイオアベイラビリティ、性別、年
齢など)次第で決まるものである。例えば、対象における正常な胆汁酸ホメオスタシスの
一時的な、又は部分的な回復は、たとえ、治療から完全に解放される結果とならないにし
ても、本明細書に記載されるペプチド及び薬剤の、既に述べた胆汁酸に関係した又は関連
した障害を治療するための投薬量又は投薬頻度の減少を可能とする。有効な量は、例えば
、1以上の関連性のある生理学的な効果を測定することにより確認することができる。
剤との組合せにより治療可能な障害の場合には、前記ペプチド(及び任意に前記追加の薬
剤)の障害を改善するのに十分な量は、該障害の種類、重症度、及び程度、又は期間、所
望の治療効果又は転帰次第で決まるものであり、かつ、当業者により容易に確認し得る。
また、適切な量も、個々の対象(例えば、対象内でのバイオアベイラビリティ、性別、年
齢など)次第で決まるものである。例えば、対象における正常な胆汁酸ホメオスタシスの
一時的な、又は部分的な回復は、たとえ、治療から完全に解放される結果とならないにし
ても、本明細書に記載されるペプチド及び薬剤の、既に述べた胆汁酸に関係した又は関連
した障害を治療するための投薬量又は投薬頻度の減少を可能とする。有効な量は、例えば
、1以上の関連性のある生理学的な効果を測定することにより確認することができる。
対象を治療するための本明細書において提供される方法及び使用は、対象における、胆
汁酸に関係した又は関連した障害などの障害を予防又はその可能性を減少する予防法に適
用可能である。従って、本明細書において提供される、胆汁酸に関係した又は関連した障
害を有するか、又はそれを発症するリスクがある対象を治療するための方法及び使用は、
胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療又は予防に有用な別の薬剤の投与又は適用の前
にか、それと実質的に同時にか、又はそれの後に実施することができ、かつ/又は他の形
態の療法で補完され得る。補完療法としては、インスリン、インスリン感受性増強剤、及
び他の薬物治療などの他のグルコース降下治療、食事の変更(低糖、低脂肪など)、体重減
少手術(胃バイパス、胃切除による胃容積の減少)、胃緊縛術、胃バルーン、胃スリーブな
どが挙げられる。例えば、高血糖性の又はインスリン抵抗性の障害を治療するための本明
細書において提供される方法又は使用は、対象においてグルコースを低下させるか、又は
インスリン感受性を増加させる薬物又は他の医薬組成物と組合せて使用し得る。
汁酸に関係した又は関連した障害などの障害を予防又はその可能性を減少する予防法に適
用可能である。従って、本明細書において提供される、胆汁酸に関係した又は関連した障
害を有するか、又はそれを発症するリスクがある対象を治療するための方法及び使用は、
胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療又は予防に有用な別の薬剤の投与又は適用の前
にか、それと実質的に同時にか、又はそれの後に実施することができ、かつ/又は他の形
態の療法で補完され得る。補完療法としては、インスリン、インスリン感受性増強剤、及
び他の薬物治療などの他のグルコース降下治療、食事の変更(低糖、低脂肪など)、体重減
少手術(胃バイパス、胃切除による胃容積の減少)、胃緊縛術、胃バルーン、胃スリーブな
どが挙げられる。例えば、高血糖性の又はインスリン抵抗性の障害を治療するための本明
細書において提供される方法又は使用は、対象においてグルコースを低下させるか、又は
インスリン感受性を増加させる薬物又は他の医薬組成物と組合せて使用し得る。
一実施態様において、方法又は使用は、胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を予防
するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、
対象に接触させること又は投与することを含む。一実施態様において、方法又は使用は、
胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を治療するのに有効な量で、1以上のバリアント
又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与すること
を含む。一実施態様において、方法又は使用は、胆汁酸に関係したもしくは関連した障害
を管理するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配
列を、対象に接触させること又は投与することを含む。
するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、
対象に接触させること又は投与することを含む。一実施態様において、方法又は使用は、
胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を治療するのに有効な量で、1以上のバリアント
又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与すること
を含む。一実施態様において、方法又は使用は、胆汁酸に関係したもしくは関連した障害
を管理するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配
列を、対象に接触させること又は投与することを含む。
(5.6.1.1 PBC及びその治療又は予防において有効な薬剤を用いた療法)
最も好発する胆汁鬱滞性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変(PBC)は、肝臓外へと胆汁酸
を輸送する胆管の自己免疫性の破壊に主に起因する進行性の肝臓の疾患である。この疾患
が進行するにつれて、胆汁酸の持続性の有毒な蓄積が慢性の炎症及び線維症により特色づ
けられる進行性の肝臓損傷を引き起こす。PBCの患者は、HCCの増加したリスクを有するた
め、本明細書に記載されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプチ
ド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリアン
トを用いた療法は、特に重要である。これは、このような配列が、HCC形成又はHCC腫瘍発
生を誘発もせず、実質的に増加もさせないためである。
最も好発する胆汁鬱滞性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変(PBC)は、肝臓外へと胆汁酸
を輸送する胆管の自己免疫性の破壊に主に起因する進行性の肝臓の疾患である。この疾患
が進行するにつれて、胆汁酸の持続性の有毒な蓄積が慢性の炎症及び線維症により特色づ
けられる進行性の肝臓損傷を引き起こす。PBCの患者は、HCCの増加したリスクを有するた
め、本明細書に記載されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプチ
ド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリアン
トを用いた療法は、特に重要である。これは、このような配列が、HCC形成又はHCC腫瘍発
生を誘発もせず、実質的に増加もさせないためである。
PBCの患者は、多くの場合、初期診断時には無症状であるが、大部分の患者は、以下の
もの:そう痒;疲労;黄疸;黄色腫;肝臓外の自己免疫障害と関連した障害(例えば、シェーグ
レン症候群及び関節リュウマチ);並びに肝硬変又は門脈圧亢進症に起因する合併症(例え
ば、腹水症、食道静脈瘤、及び肝性脳症)のうちの1以上を呈しているか、又はその後に発
症する。
もの:そう痒;疲労;黄疸;黄色腫;肝臓外の自己免疫障害と関連した障害(例えば、シェーグ
レン症候群及び関節リュウマチ);並びに肝硬変又は門脈圧亢進症に起因する合併症(例え
ば、腹水症、食道静脈瘤、及び肝性脳症)のうちの1以上を呈しているか、又はその後に発
症する。
PBCの明確な原因は特定されていないが、大部分の研究は、これが自己免疫障害である
ことを示唆している。遺伝的素因が存在するようであり、遺伝学的な研究により、IL-12A
及びI-12RB2多型を含むIL-12シグナル伝達カスケードの一部が、該疾患の病因において重
要であることが示されている。
ことを示唆している。遺伝的素因が存在するようであり、遺伝学的な研究により、IL-12A
及びI-12RB2多型を含むIL-12シグナル伝達カスケードの一部が、該疾患の病因において重
要であることが示されている。
PBCを診断する決定的な手段は存在せず;むしろ、いくつかの因子の評価が、一般に必要
とされる。さらに、PBCの診断では、類似の症状を伴う他の状態(例えば、自己免疫性肝炎
及び原発性硬化性胆管炎)を排除することが要求される;例としては、胆管の閉塞を除外す
るために腹部超音波又はCTスキャンが通常実施される。
とされる。さらに、PBCの診断では、類似の症状を伴う他の状態(例えば、自己免疫性肝炎
及び原発性硬化性胆管炎)を排除することが要求される;例としては、胆管の閉塞を除外す
るために腹部超音波又はCTスキャンが通常実施される。
診断に役立つ血液検査としては、混乱した肝機能検査(γ-グルタミルトランスフェラー
ゼ及びアルカリホスファターゼ)及び特定の抗体(抗ミトコンドリア抗体(AMA)、抗核抗体(
ANA))の存在が挙げられる。抗核抗体は、PBCの予後的な指標と考えられている。他の試験
及び方法が、PBCであることを表す場合には、疾患を確認するために肝生検がしばしば実
施される。胆管の内視鏡的評価である内視鏡的逆行性胆道膵管造影(ERCP)もまた、疾患を
確認するために採用し得る。
ゼ及びアルカリホスファターゼ)及び特定の抗体(抗ミトコンドリア抗体(AMA)、抗核抗体(
ANA))の存在が挙げられる。抗核抗体は、PBCの予後的な指標と考えられている。他の試験
及び方法が、PBCであることを表す場合には、疾患を確認するために肝生検がしばしば実
施される。胆管の内視鏡的評価である内視鏡的逆行性胆道膵管造影(ERCP)もまた、疾患を
確認するために採用し得る。
PBCは、疾患の増悪を示す4つのステージに分類される。ステージ1(門脈ステージ)は、
門脈の炎症及び軽度の胆管損傷により特徴付けられる;ステージ2(門脈周囲ステージ)は、
肥大した三つ組(triad)、門脈周囲の線維症又は炎症により特徴付けられる;ステージ3(隔
壁ステージ)は、活発な及び/又は不活発な線維性の隔壁により特徴付けられる;ステージ4
(胆汁性肝硬変)は、肝臓の小結節の存在により特徴付けられる。疾患のステージを決定す
るには肝生検が必要とされる。
門脈の炎症及び軽度の胆管損傷により特徴付けられる;ステージ2(門脈周囲ステージ)は、
肥大した三つ組(triad)、門脈周囲の線維症又は炎症により特徴付けられる;ステージ3(隔
壁ステージ)は、活発な及び/又は不活発な線維性の隔壁により特徴付けられる;ステージ4
(胆汁性肝硬変)は、肝臓の小結節の存在により特徴付けられる。疾患のステージを決定す
るには肝生検が必要とされる。
血清ビリルビンは、PBCの増悪及び予後の指標である。血清ビリルビンレベルが2〜6mg/
dLの患者は、4.1年の平均生存期間を有し、血清ビリルビンレベルが、6〜10mg/dLの患者
は、2.1年の平均生存期間を有し、血清ビリルビンレベルが、10mg/dLを超える患者は、1.
4年の平均生存期間を有する。進行したPBCの例では、肝臓移植が、一つの選択肢であるが
再発率は、5年で18%、及び10年で最高30%にも達し得る。
dLの患者は、4.1年の平均生存期間を有し、血清ビリルビンレベルが、6〜10mg/dLの患者
は、2.1年の平均生存期間を有し、血清ビリルビンレベルが、10mg/dLを超える患者は、1.
4年の平均生存期間を有する。進行したPBCの例では、肝臓移植が、一つの選択肢であるが
再発率は、5年で18%、及び10年で最高30%にも達し得る。
疾患増悪を減速させ得るものの、現在用いられている療法による医薬的治療介入は、す
べての患者集団において治癒的でもなく、有効でもない。薬理学的療法の治療転帰を向上
するために、一態様は、PBC、並びに関連する疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防
と関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF2
1ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバ
リアントとの組合せでの、1以上の現行の療法の使用に関する。組合せ療法に最もよく使
用される及び/又は有望な薬剤を以下に記載するが、これらの薬剤は、例示的なものであ
り、排他的なものではないことを理解すべきである。
べての患者集団において治癒的でもなく、有効でもない。薬理学的療法の治療転帰を向上
するために、一態様は、PBC、並びに関連する疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防
と関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF2
1ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバ
リアントとの組合せでの、1以上の現行の療法の使用に関する。組合せ療法に最もよく使
用される及び/又は有望な薬剤を以下に記載するが、これらの薬剤は、例示的なものであ
り、排他的なものではないことを理解すべきである。
PBCの治療は、もっとも頻繁には、胆汁酸であるウルソデオキシコール酸(ウロスジオー
ル(Urosdiol)、UDCA)を伴う。UDCA療法は、胆汁鬱滞の減少及びPBC患者における肝機能検
査の向上の助けとなる;しかしながら、その療法は、症状を、証明できるほどには向上さ
せず、予後に対するはっきりしない影響を有している。UDCAが、PBCにおける死亡率、有
害事象、及び移植の必要性を減少させることが示されている。UDCAは、第一選択療法であ
るとみなされているが、約1/3の患者が、非応答性である可能性があり、進行性の肝疾患
のリスクを有するままであり、かつ代替又は追加療法の候補者である。
ル(Urosdiol)、UDCA)を伴う。UDCA療法は、胆汁鬱滞の減少及びPBC患者における肝機能検
査の向上の助けとなる;しかしながら、その療法は、症状を、証明できるほどには向上さ
せず、予後に対するはっきりしない影響を有している。UDCAが、PBCにおける死亡率、有
害事象、及び移植の必要性を減少させることが示されている。UDCAは、第一選択療法であ
るとみなされているが、約1/3の患者が、非応答性である可能性があり、進行性の肝疾患
のリスクを有するままであり、かつ代替又は追加療法の候補者である。
PBC、並びに関連する疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防と関連した1つ以上の
活性を有する、本明細書において提供されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び
/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キ
メラ)のバリアントと組合せて使用し得るいくつかの代替及びアジュバント療法が存在し
、そのうちのいくつかは現在臨床開発中である。
活性を有する、本明細書において提供されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び
/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キ
メラ)のバリアントと組合せて使用し得るいくつかの代替及びアジュバント療法が存在し
、そのうちのいくつかは現在臨床開発中である。
ファルネソイドX受容体アゴニストは、組合せ療法に用い得る薬剤の有望なクラスであ
る。肝臓及び腸において高いレベルで発現される核内受容体であるFXRのアゴニストの主
要な機能の1つは、胆汁酸のコレステロールからの合成における律速酵素であるコレステ
ロール7αヒドロキシラーゼ1(CYP7A1)の抑制である。オベチコール酸(OCA;Intercept Pha
rmaceuticals社、NY)は、主要なヒト胆汁酸であるケノデオキシコール酸、即ちCDCAから
誘導される胆汁酸類似体及びFXRアゴニストである。OCAは、ウルソジオールに対し不適切
な治療的反応を有する患者又はウルソジオールに耐容性を示さない患者で現在評価中であ
る。
る。肝臓及び腸において高いレベルで発現される核内受容体であるFXRのアゴニストの主
要な機能の1つは、胆汁酸のコレステロールからの合成における律速酵素であるコレステ
ロール7αヒドロキシラーゼ1(CYP7A1)の抑制である。オベチコール酸(OCA;Intercept Pha
rmaceuticals社、NY)は、主要なヒト胆汁酸であるケノデオキシコール酸、即ちCDCAから
誘導される胆汁酸類似体及びFXRアゴニストである。OCAは、ウルソジオールに対し不適切
な治療的反応を有する患者又はウルソジオールに耐容性を示さない患者で現在評価中であ
る。
頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)の阻害剤が、PBC及び関連する疾患の治療
及び/又は予防のために、本明細書に記載されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19
及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合
体(キメラ)のバリアントと組合せて用い得る別のクラスの薬剤である。遺伝子SLC10A2に
よりコードされているナトリウム/胆汁酸塩共輸送ファミリー(sodium/bile-salt co-tran
sport family)の一員であるASBTは、現在腸における胆汁酸再吸収の主要な機構と考えら
れている。ABST阻害剤の例としては、LUM001及びSC-435が挙げられ、双方ともLumena Pha
rmaceuticals社(San Diego、CA)により開発中である。
及び/又は予防のために、本明細書に記載されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19
及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合
体(キメラ)のバリアントと組合せて用い得る別のクラスの薬剤である。遺伝子SLC10A2に
よりコードされているナトリウム/胆汁酸塩共輸送ファミリー(sodium/bile-salt co-tran
sport family)の一員であるASBTは、現在腸における胆汁酸再吸収の主要な機構と考えら
れている。ABST阻害剤の例としては、LUM001及びSC-435が挙げられ、双方ともLumena Pha
rmaceuticals社(San Diego、CA)により開発中である。
胆汁酸捕捉剤もまた、PBCの治療の用途がある。コレスチラミン及びコレスチポールは
、最良の公知の胆汁酸捕捉剤である。しかしながら、これらは散剤の形態でのみ利用可能
であり、多くの場合、樹脂散剤のテクスチャ及び味の悪さのために多くの患者に許容され
ないという理由で、これらの使用は時に限定される。胆汁酸捕捉剤であるコレセベラムは
、錠剤形態で利用可能であり、多くの場合、より許容される。全ての胆汁酸捕捉剤は、脂
溶性ビタミンA、D、E、及びKを含む他の化合物に結合することができ、これらのビタミン
の欠乏は、補充が必要となることがある。重要なことに、PBC患者集団は、生得的にビタ
ミンA、D、E、及びKの脂質依存性吸収が悪く、従って、胆汁酸捕捉剤を服用する患者は、
これらのビタミンの欠乏の特別なリスクがある。
、最良の公知の胆汁酸捕捉剤である。しかしながら、これらは散剤の形態でのみ利用可能
であり、多くの場合、樹脂散剤のテクスチャ及び味の悪さのために多くの患者に許容され
ないという理由で、これらの使用は時に限定される。胆汁酸捕捉剤であるコレセベラムは
、錠剤形態で利用可能であり、多くの場合、より許容される。全ての胆汁酸捕捉剤は、脂
溶性ビタミンA、D、E、及びKを含む他の化合物に結合することができ、これらのビタミン
の欠乏は、補充が必要となることがある。重要なことに、PBC患者集団は、生得的にビタ
ミンA、D、E、及びKの脂質依存性吸収が悪く、従って、胆汁酸捕捉剤を服用する患者は、
これらのビタミンの欠乏の特別なリスクがある。
免疫及び炎症性の機能と関連した薬剤は、PBC、並びに関連する疾患、障害、及び状態
の治療及び/又は予防と関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント
、FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列
の融合体(キメラ)のバリアントとの組合せ療法の候補である。
の治療及び/又は予防と関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント
、FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列
の融合体(キメラ)のバリアントとの組合せ療法の候補である。
インターロイキンIL-12は、自己免疫と結び付けられている。データにより、IL-12シグ
ナル伝達経路が、胆汁性の破壊に繋がるエフェクター機構において重要な役割を果たすこ
とが示されている。IL-12のp40サブユニットを標的とすることも、実験的な免疫介在性の
胆管症を改善することが示されている。従って、抗IL-12剤(例えば、モノクローナルAb阻
害剤)は、有望な治療を提供する。さらに、CD80における多型が、PBCに対する増加した感
受性を付与するものであると特定されているために、抗CD80剤の使用による、CD80を介す
るT細胞及び抗原提示細胞との間の共刺激の妨害は、PBCの治療のための重要な治療的アプ
ローチとなり得る。加えて、IgM力価の向上及び抗CD20抗体であるリツキシマブ(RITUXAN)
を用いた肝内制御性T細胞数の増加は、有望であることを示している。
ナル伝達経路が、胆汁性の破壊に繋がるエフェクター機構において重要な役割を果たすこ
とが示されている。IL-12のp40サブユニットを標的とすることも、実験的な免疫介在性の
胆管症を改善することが示されている。従って、抗IL-12剤(例えば、モノクローナルAb阻
害剤)は、有望な治療を提供する。さらに、CD80における多型が、PBCに対する増加した感
受性を付与するものであると特定されているために、抗CD80剤の使用による、CD80を介す
るT細胞及び抗原提示細胞との間の共刺激の妨害は、PBCの治療のための重要な治療的アプ
ローチとなり得る。加えて、IgM力価の向上及び抗CD20抗体であるリツキシマブ(RITUXAN)
を用いた肝内制御性T細胞数の増加は、有望であることを示している。
PBCにおける小型の胆管の免疫介在性の破壊は、主に、CXCR3を発現しているTh1細胞、C
D8+ T細胞、NK細胞、及びNKT細胞により特徴付けられる細胞介在性のものである。故に、
CXCR3のリガンドであるCXCL10に対する中和抗体は、鍵となる炎症性プロセスの1つと干渉
する可能性を提供し、かつPBCにおける免疫介在性の胆汁性の破壊の一因となり得る。同
様に、CD28を発現しているT細胞及びCD80を発現している抗原提示細胞(例えば胆管細胞、
抗体-分泌B細胞)間の共刺激シグナルの妨害は、自己免疫疾患の治療のための重要なアプ
ローチとなるかもしれない。
D8+ T細胞、NK細胞、及びNKT細胞により特徴付けられる細胞介在性のものである。故に、
CXCR3のリガンドであるCXCL10に対する中和抗体は、鍵となる炎症性プロセスの1つと干渉
する可能性を提供し、かつPBCにおける免疫介在性の胆汁性の破壊の一因となり得る。同
様に、CD28を発現しているT細胞及びCD80を発現している抗原提示細胞(例えば胆管細胞、
抗体-分泌B細胞)間の共刺激シグナルの妨害は、自己免疫疾患の治療のための重要なアプ
ローチとなるかもしれない。
本明細書に記載されるFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプチド
配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリアント
は、単独で、又はPBC並びに関連した疾患、障害、及び状態が挙げられるが、これらに限
定されない免疫及び/又は炎症性の成分を有する、本明細書において言及されたこれらの
胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療及び/又は予防のための他の薬剤と組合せて使
用し得る。そのような他の薬剤の例としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
ステロイド;サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID);他のヒトサイトカイン又は増殖因子(例
えば、IL-2、IL-6、又はPDGF)に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト;TNFアンタゴニ
スト(例えば、REMICADE、p75TNFRIgG(ENBREL)又はp55TNFR1gG(LENERCEPT)などの薬剤);イ
ンターフェロン-β1a(AVONEX);インターフェロン-β1b(BETASERON);並びにPD1(関連する
薬剤としては、抗体ニボルマブ及びランブロリズマブが挙げられる)、PDL1、BTLA、CTLA4
(関連する薬剤としては、完全ヒト化CTLA4モノクローナル抗体イピリムマブ(YERVOY)が挙
げられる)、TIM3、LAG3、及びA2aRを含む免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリアント
は、単独で、又はPBC並びに関連した疾患、障害、及び状態が挙げられるが、これらに限
定されない免疫及び/又は炎症性の成分を有する、本明細書において言及されたこれらの
胆汁酸に関係した又は関連した障害の治療及び/又は予防のための他の薬剤と組合せて使
用し得る。そのような他の薬剤の例としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
ステロイド;サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID);他のヒトサイトカイン又は増殖因子(例
えば、IL-2、IL-6、又はPDGF)に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト;TNFアンタゴニ
スト(例えば、REMICADE、p75TNFRIgG(ENBREL)又はp55TNFR1gG(LENERCEPT)などの薬剤);イ
ンターフェロン-β1a(AVONEX);インターフェロン-β1b(BETASERON);並びにPD1(関連する
薬剤としては、抗体ニボルマブ及びランブロリズマブが挙げられる)、PDL1、BTLA、CTLA4
(関連する薬剤としては、完全ヒト化CTLA4モノクローナル抗体イピリムマブ(YERVOY)が挙
げられる)、TIM3、LAG3、及びA2aRを含む免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
フィブラートが、単独療法及びUDCA非応答者との組合せとしての双方で肝機能検査を含
むPBCの様々な側面を向上することが示されている。ある実施態様において、フィブラー
トは、ベザフィブラート(BEZALIP)、シプロフィブラート(MODALIM)、ゲムフィブロジル(L
OPID)、クロフィブラート、及びフェノフィブラート(TRICOR)の群から選択される1つであ
る。魚油も、類似の利益を示している。
むPBCの様々な側面を向上することが示されている。ある実施態様において、フィブラー
トは、ベザフィブラート(BEZALIP)、シプロフィブラート(MODALIM)、ゲムフィブロジル(L
OPID)、クロフィブラート、及びフェノフィブラート(TRICOR)の群から選択される1つであ
る。魚油も、類似の利益を示している。
生検において肝炎のある種の特徴を示したPBC患者において、ブデソニドなどのコルチ
コステロイドは、特に、UDCAを組合せて用いられる場合に、肝臓の組織学的検査及び生化
学を向上し得る。コルヒチンは、肝機能検査(例えば、AST及びALP)を向上することが示さ
れており、PBCの別の代替治療となる。
コステロイドは、特に、UDCAを組合せて用いられる場合に、肝臓の組織学的検査及び生化
学を向上し得る。コルヒチンは、肝機能検査(例えば、AST及びALP)を向上することが示さ
れており、PBCの別の代替治療となる。
網羅的なリストではないが、有望であることを示す他の薬物としては、免疫調整性の治
療としてのメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、及び抗レトロウイルス
療法において用いられるある種の薬剤(例えば、コンビビル)が挙げられる。
療としてのメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、及び抗レトロウイルス
療法において用いられるある種の薬剤(例えば、コンビビル)が挙げられる。
PBCと関連した続発症のために、様々な治療が存在する。例えば、そう痒は、胆汁酸捕
捉剤であるコレスチラミン、又はその代わりのナルトレキソン及びリファンピシンにより
軽減し得る。PBCと関連した疲労は、肝臓を傷つけることなく、モダフィニル(Provigil;T
eva(旧称Cephalon))で効果的に治療され得る。PBCの患者は、一般集団(及び肝疾患に罹患
した他の者)と比べて、増加した骨粗鬆症及び食道静脈瘤を発症するリスクを有するため
に、これらの合併症のスクリーニング及び治療は、PBCの管理の重要な一部である。本明
細書において提供されるような、PBC、並びに関連する疾患、障害、及び状態の治療及び/
又は予防に関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/
又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キ
メラ)のバリアントは、単独で又は他の薬剤と組合せてのいずれかで、そのような続発症
の管理の新規の有望な代替手段を提供する。
捉剤であるコレスチラミン、又はその代わりのナルトレキソン及びリファンピシンにより
軽減し得る。PBCと関連した疲労は、肝臓を傷つけることなく、モダフィニル(Provigil;T
eva(旧称Cephalon))で効果的に治療され得る。PBCの患者は、一般集団(及び肝疾患に罹患
した他の者)と比べて、増加した骨粗鬆症及び食道静脈瘤を発症するリスクを有するため
に、これらの合併症のスクリーニング及び治療は、PBCの管理の重要な一部である。本明
細書において提供されるような、PBC、並びに関連する疾患、障害、及び状態の治療及び/
又は予防に関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/
又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キ
メラ)のバリアントは、単独で又は他の薬剤と組合せてのいずれかで、そのような続発症
の管理の新規の有望な代替手段を提供する。
(5.6.1.2 NASH及びNAFLD、並びにそれらの治療又は予防において有効な薬剤を用いた療法
)
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のスペクトルの一部と見なされている非アルコー
ル性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓における炎症並びに脂肪及び線維組織の蓄積を引き起こす
。NASHの正確な原因は不明であるが、リスク因子としては、中心性肥満、2型糖尿病、イ
ンスリン抵抗性(IR)、及び脂質異常症が挙げれられ;前述のもの組合せは、しばしばメタ
ボリック症候群と記述される。加えて、タモキシフェン、アミオダロン、及びステロイド
(例えば、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン)を含むある種の薬物が、NASHと結び付けら
れている。非アルコール性脂肪性肝疾患は、米国における慢性肝疾患の最も普通の原因で
あり、NAFLDの推定有病率は、20〜30%であり、NASHについては、有病率は、3.5〜5%と推
定されている。(例えば、Abrams、G.A.らの文献、Hepatology、2004. 40(2):475〜83;Mor
eira、R.K.の文献、Arch Pathol Lab Med、2007. 131(11):1728〜34を参照されたい)。
)
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のスペクトルの一部と見なされている非アルコー
ル性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓における炎症並びに脂肪及び線維組織の蓄積を引き起こす
。NASHの正確な原因は不明であるが、リスク因子としては、中心性肥満、2型糖尿病、イ
ンスリン抵抗性(IR)、及び脂質異常症が挙げれられ;前述のもの組合せは、しばしばメタ
ボリック症候群と記述される。加えて、タモキシフェン、アミオダロン、及びステロイド
(例えば、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン)を含むある種の薬物が、NASHと結び付けら
れている。非アルコール性脂肪性肝疾患は、米国における慢性肝疾患の最も普通の原因で
あり、NAFLDの推定有病率は、20〜30%であり、NASHについては、有病率は、3.5〜5%と推
定されている。(例えば、Abrams、G.A.らの文献、Hepatology、2004. 40(2):475〜83;Mor
eira、R.K.の文献、Arch Pathol Lab Med、2007. 131(11):1728〜34を参照されたい)。
NASHは、しばしば明白な症状を伴わずに存在し、その診断を複雑なものとしている。肝
機能検査は、一般に、NASHに罹患している個体の約90%パーセントで上昇するAST(アスパ
ラギン酸アミノトランスフェラーゼ)及びALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)のレベ
ルから診断プロセスを開始する。他の血液検査は、多くの場合、肝炎などの肝疾患の他の
原因を除外するために使用される。造影試験(例えば、超音波、CTスキャン、又はMRI)は
、肝臓における脂肪蓄積を明らかにすることもあるが、NASHを、類似の外観を有する肝疾
患の他の原因と区別できないこともしばしばおこる。NASHを確認するには、肝生検が必要
となる。
機能検査は、一般に、NASHに罹患している個体の約90%パーセントで上昇するAST(アスパ
ラギン酸アミノトランスフェラーゼ)及びALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)のレベ
ルから診断プロセスを開始する。他の血液検査は、多くの場合、肝炎などの肝疾患の他の
原因を除外するために使用される。造影試験(例えば、超音波、CTスキャン、又はMRI)は
、肝臓における脂肪蓄積を明らかにすることもあるが、NASHを、類似の外観を有する肝疾
患の他の原因と区別できないこともしばしばおこる。NASHを確認するには、肝生検が必要
となる。
NASHに罹患した個体の予後は、予測困難であるが、肝生検における特徴が、役立つこと
もある。NASHの最も重篤な合併症は肝硬変であり、これは、肝臓が重度に傷つけられた場
合に起こる。NASHに罹患している個体の8〜26パーセントが、肝硬変を発症することが報
告されており、NASHが、2020年までに肝臓移植の第一の適応症となるであろうことが予測
されている。
もある。NASHの最も重篤な合併症は肝硬変であり、これは、肝臓が重度に傷つけられた場
合に起こる。NASHに罹患している個体の8〜26パーセントが、肝硬変を発症することが報
告されており、NASHが、2020年までに肝臓移植の第一の適応症となるであろうことが予測
されている。
現時点で、NASHの治療は、高脂血症、糖尿病、及び肥満症を含む、それと関連した医学
的状態の薬理学的及び非薬理学的管理に主に集中している。治癒的ではないが、NASH自体
の薬理学的治療介入としては、ビタミンE、ピオグリタゾン、メトホルミン、スタチン、
ω-3脂肪酸、及びウルソデオキシコール酸(UDCA(ウルソジオール))による治療が挙げられ
る。評価中の他の薬剤で、現在別の適応症に承認されているものとしては、ロサルタン及
びテリサルタン(telisartan)、エキセナチド、GLP-1アゴニスト、DPP IV阻害剤、並びに
カルバマゼピンが挙げられる。
的状態の薬理学的及び非薬理学的管理に主に集中している。治癒的ではないが、NASH自体
の薬理学的治療介入としては、ビタミンE、ピオグリタゾン、メトホルミン、スタチン、
ω-3脂肪酸、及びウルソデオキシコール酸(UDCA(ウルソジオール))による治療が挙げられ
る。評価中の他の薬剤で、現在別の適応症に承認されているものとしては、ロサルタン及
びテリサルタン(telisartan)、エキセナチド、GLP-1アゴニスト、DPP IV阻害剤、並びに
カルバマゼピンが挙げられる。
上述の現行の療法の欠陥を考慮すると、異なる作用機構を有する薬剤による療法は、NA
SH及びNAFLDの治療及び予防に有望な新たな手段を提供する。例えば、本明細書において
教示されるようにFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の
融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリアントを用い
ることにより、そのような欠陥に対処することが想定される。ある実施態様において、前
記ペプチドは、他の治療薬及び/又は治療モダリティと組合せて用いられる。NASH及びNAF
LDの治療又は予防のための、これらのFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はF
GF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)
のバリアントの、単独又は将来開発される療法との組合せいずれかでの予防的及び/又は
治療的使用も本明細書において提供される。
SH及びNAFLDの治療及び予防に有望な新たな手段を提供する。例えば、本明細書において
教示されるようにFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の
融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)のバリアントを用い
ることにより、そのような欠陥に対処することが想定される。ある実施態様において、前
記ペプチドは、他の治療薬及び/又は治療モダリティと組合せて用いられる。NASH及びNAF
LDの治療又は予防のための、これらのFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19及び/又はF
GF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体(キメラ)
のバリアントの、単独又は将来開発される療法との組合せいずれかでの予防的及び/又は
治療的使用も本明細書において提供される。
(5.6.1.3 他の胆汁酸に関係した障害、並びに関連した疾患、障害、及び状態の治療又は
予防のための療法)
PBCとは別の他の胆汁酸に関係した障害、並びに関連した疾患、障害、及び状態の治療
及び/又は予防と関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19
及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合
体(キメラ)のバリアントの使用も本明細書において提供される。ある実施態様において、
前記ペプチドは、他の治療薬及び/又は治療モダリティと組合せて用いられる。
予防のための療法)
PBCとは別の他の胆汁酸に関係した障害、並びに関連した疾患、障害、及び状態の治療
及び/又は予防と関連した1つ以上の活性を有するFGF19ペプチド配列のバリアント、FGF19
及び/又はFGF21ペプチド配列の融合体、並びにFGF19及び/又はFGF21ペプチド配列の融合
体(キメラ)のバリアントの使用も本明細書において提供される。ある実施態様において、
前記ペプチドは、他の治療薬及び/又は治療モダリティと組合せて用いられる。
一例として、クローン回腸炎に続発する胆汁酸下痢の患者には、グルココルチコイド治
療が役立つ。顕微鏡的大腸炎にもステロイドが役立つ。短腸症候群(ミセル可溶化を損な
うことに繋がる胆汁酸の欠乏が、近位腸で起こる)の患者においては、合成の胆汁酸類似
体であるコリサルコシン(cholylsarcosine)(コリル-N-メチルグリシン)が、脂質吸収を増
加させることが示されている。
療が役立つ。顕微鏡的大腸炎にもステロイドが役立つ。短腸症候群(ミセル可溶化を損な
うことに繋がる胆汁酸の欠乏が、近位腸で起こる)の患者においては、合成の胆汁酸類似
体であるコリサルコシン(cholylsarcosine)(コリル-N-メチルグリシン)が、脂質吸収を増
加させることが示されている。
一次胆汁酸であるケノデオキシコール酸(CDCA)の投与が、胆汁性のコレステロール分泌
及び胆石のゆっくりした溶解を低減させることが示されている。CDCAは、やや肝毒性があ
るために、UDCAにより徐々に置き換えられた。コレステロール胆石溶解のためのUDCA投与
の有効性及び安全性にもかかわらず、症候性疾患の迅速な治癒をもたらす腹腔鏡下胆嚢摘
出術の成功のために、今日ではUDCAは頻繁には使用されない。対照的に内科療法は、数か
月の療法を必要とし、常に結石を溶解させるわけではなく、その後、一部の患者において
は次第に再発する。
及び胆石のゆっくりした溶解を低減させることが示されている。CDCAは、やや肝毒性があ
るために、UDCAにより徐々に置き換えられた。コレステロール胆石溶解のためのUDCA投与
の有効性及び安全性にもかかわらず、症候性疾患の迅速な治癒をもたらす腹腔鏡下胆嚢摘
出術の成功のために、今日ではUDCAは頻繁には使用されない。対照的に内科療法は、数か
月の療法を必要とし、常に結石を溶解させるわけではなく、その後、一部の患者において
は次第に再発する。
通常、CDCA又はUDCAとコール酸との混合物を用いる胆汁酸置換が、胆汁酸生合成の先天
性異常において用いられ、細胞傷害性の胆汁酸前駆体の合成を抑制し、かつ、一次胆汁酸
の腸肝循環への投入を回復させる。
性異常において用いられ、細胞傷害性の胆汁酸前駆体の合成を抑制し、かつ、一次胆汁酸
の腸肝循環への投入を回復させる。
上述の薬剤及び治療モダリティに加えて、1)インスリン(例えば、ボーラス及び基礎的
類似体)、インスリン模倣体、並びにスルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、トラザ
ミド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド)及び
メグリチニド(例えば、レパグリニド(PRANDIN)及びナテグリニド(STARLIX))を含むインス
リン分泌の刺激を伴う薬剤;2)ビグアナイド(例えば、メトホルミン(GLUCOPHAGE))及びグ
ルコース利用を促進し、肝グルコース産生を減少し、かつ/又は腸管のグルコースス放出(
output)を減少させることにより作用する他の薬剤;3)α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、
アカルボース及びミグリトール)、並びに炭水化物の消化及び結果として消化管からの吸
収を減速させ、かつ食後の高血糖症を減少させる他の薬剤;4)インスリン作用を増強し(例
えば、インスリン増感により)、その結果末梢組織におけるグルコース利用を促進するチ
アゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(AVANDIA)、トログリタゾン(REZULIN)、ピオ
グリタゾン(ACTOS)、グリピジド、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、
トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン、ダルグリタゾン);5)
DPP-IV阻害剤(例えば、ビルダグリプチン(GALVUS)及びシタグリプチン(JANUVIA))を含む
グルカゴン様ペプチド、並びにグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及びGLP-1アゴニスト及び
類似体(例えば、エキセナチド(BYETTA及びITCA 650(エキセナチド類似体を12か月の期間
にわたり送達する皮下に挿入される浸透圧ポンプ;Intarcia社、Boston、MA));並びに6)DP
P-IV抵抗性類似体(インクレチン模倣体)、PPARガンマアゴニスト、二重作用PPARアゴニス
ト、汎作用PPARアゴニスト、PTP1B阻害剤、SGLT阻害剤、インスリン分泌促進物質、RXRア
ゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3阻害剤、免疫調節成分、β-3アドレナリン作
動性受容体アゴニスト、11β-HSD1阻害剤、及びアミリン類似体が挙げられるがこれらに
限定されない多数の追加の薬剤(及びそれらのクラス)との組合せ療法も想定される。
類似体)、インスリン模倣体、並びにスルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、トラザ
ミド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド)及び
メグリチニド(例えば、レパグリニド(PRANDIN)及びナテグリニド(STARLIX))を含むインス
リン分泌の刺激を伴う薬剤;2)ビグアナイド(例えば、メトホルミン(GLUCOPHAGE))及びグ
ルコース利用を促進し、肝グルコース産生を減少し、かつ/又は腸管のグルコースス放出(
output)を減少させることにより作用する他の薬剤;3)α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、
アカルボース及びミグリトール)、並びに炭水化物の消化及び結果として消化管からの吸
収を減速させ、かつ食後の高血糖症を減少させる他の薬剤;4)インスリン作用を増強し(例
えば、インスリン増感により)、その結果末梢組織におけるグルコース利用を促進するチ
アゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(AVANDIA)、トログリタゾン(REZULIN)、ピオ
グリタゾン(ACTOS)、グリピジド、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、
トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン、ダルグリタゾン);5)
DPP-IV阻害剤(例えば、ビルダグリプチン(GALVUS)及びシタグリプチン(JANUVIA))を含む
グルカゴン様ペプチド、並びにグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及びGLP-1アゴニスト及び
類似体(例えば、エキセナチド(BYETTA及びITCA 650(エキセナチド類似体を12か月の期間
にわたり送達する皮下に挿入される浸透圧ポンプ;Intarcia社、Boston、MA));並びに6)DP
P-IV抵抗性類似体(インクレチン模倣体)、PPARガンマアゴニスト、二重作用PPARアゴニス
ト、汎作用PPARアゴニスト、PTP1B阻害剤、SGLT阻害剤、インスリン分泌促進物質、RXRア
ゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3阻害剤、免疫調節成分、β-3アドレナリン作
動性受容体アゴニスト、11β-HSD1阻害剤、及びアミリン類似体が挙げられるがこれらに
限定されない多数の追加の薬剤(及びそれらのクラス)との組合せ療法も想定される。
ある実施態様において、本明細書において提供されるペプチド及び方法と組合せて使用
し得る、他の例示的な薬剤としては、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロ
モクリプチン製剤(例えば、胆汁酸捕捉剤(例えば、及びコレセベラム)、及びSGLT-2阻害
剤が挙げられる。食欲抑制薬も周知であり、本明細書において提供される組成物及び方法
と組合せて使用し得る。補完療法は、本明細書において提供される方法及び使用の前に、
それと同時期に、又はその後に投与し得る。
し得る、他の例示的な薬剤としては、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロ
モクリプチン製剤(例えば、胆汁酸捕捉剤(例えば、及びコレセベラム)、及びSGLT-2阻害
剤が挙げられる。食欲抑制薬も周知であり、本明細書において提供される組成物及び方法
と組合せて使用し得る。補完療法は、本明細書において提供される方法及び使用の前に、
それと同時期に、又はその後に投与し得る。
(5.6.2 代謝障害を予防、治療、及び管理する方法)
インビトロ、エクスビボ、及びインビボでの(例えば、対象に対する又は対象における)
方法及び使用も本明細書において提供される。そのような方法及び使用は、本明細書に記
載したペプチド配列のいずれかにより実施し得る。様々な実施態様において、前記方法は
、本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合体、又はキメラ(例えば
、配列表又は表1中)、又は本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合
体、又はキメラの部分配列、バリアント、又は修飾形態(例えば、配列表又は表1)などの
ペプチド配列を、代謝障害又は関連した障害を治療するのに有効な量で、対象に投与する
ことを含む。
インビトロ、エクスビボ、及びインビボでの(例えば、対象に対する又は対象における)
方法及び使用も本明細書において提供される。そのような方法及び使用は、本明細書に記
載したペプチド配列のいずれかにより実施し得る。様々な実施態様において、前記方法は
、本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合体、又はキメラ(例えば
、配列表又は表1中)、又は本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合
体、又はキメラの部分配列、バリアント、又は修飾形態(例えば、配列表又は表1)などの
ペプチド配列を、代謝障害又は関連した障害を治療するのに有効な量で、対象に投与する
ことを含む。
ある実施態様において、前記ペプチドは、追加の治療薬(複数可)及び/又は治療モダリ
ティ(例えば、PBCの治療及び/又は予防において有用な薬剤)と組合せて投与される。該追
加の治療薬(複数可)は、本明細書に記載されるペプチドの投与の前に、投与と共に、又は
投与の後に投与し得る。
ティ(例えば、PBCの治療及び/又は予防において有用な薬剤)と組合せて投与される。該追
加の治療薬(複数可)は、本明細書に記載されるペプチドの投与の前に、投与と共に、又は
投与の後に投与し得る。
同程度の年齢、性別、人種などの適切に対応させた対象と比較して、代謝障害又は関連
した障害の増悪、発症を予防する(例えば、特定の障害(複数可)に罹患しやすい対象にお
いて)、遅らせる、減速する、もしくは阻害する方法、又は代謝障害又は関連した障害を
治療する(例えば、改善する)方法もここで提供される。従って、様々な実施態様において
、例えば、胆汁酸ホメオスタシスを調整する又は代謝障害又は関連した障害を治療するた
めの本明細書において提供される方法は、1種以上の本明細書において提供されるペプチ
ド(例えば、配列表又は表1に記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合
体)を、胆汁酸ホメオスタシスを調整する又は代謝障害又は関連した障害を治療するのに
有効な量で接触させること又は投与することを含む。ある実施態様において、該方法は、
代謝障害又は関連した障害(例えば、PBC)の治療又は予防において有用である少なくとも1
種の追加の治療薬又は治療モダリティを接触させること又は投与することをさらに含む。
した障害の増悪、発症を予防する(例えば、特定の障害(複数可)に罹患しやすい対象にお
いて)、遅らせる、減速する、もしくは阻害する方法、又は代謝障害又は関連した障害を
治療する(例えば、改善する)方法もここで提供される。従って、様々な実施態様において
、例えば、胆汁酸ホメオスタシスを調整する又は代謝障害又は関連した障害を治療するた
めの本明細書において提供される方法は、1種以上の本明細書において提供されるペプチ
ド(例えば、配列表又は表1に記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合
体)を、胆汁酸ホメオスタシスを調整する又は代謝障害又は関連した障害を治療するのに
有効な量で接触させること又は投与することを含む。ある実施態様において、該方法は、
代謝障害又は関連した障害(例えば、PBC)の治療又は予防において有用である少なくとも1
種の追加の治療薬又は治療モダリティを接触させること又は投与することをさらに含む。
用語「対象」は、動物を指す。典型的には、該動物は、本明細書において提供されるペ
プチド配列での治療により利益を得るであろう哺乳動物である。特定の例としては、霊長
類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられる。
プチド配列での治療により利益を得るであろう哺乳動物である。特定の例としては、霊長
類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられる。
対象には、障害、例えば、代謝障害又は関連した障害を有する対象、又は障害を有しな
いが、障害を発症するリスクがある可能性がある対象が含まれる。
いが、障害を発症するリスクがある可能性がある対象が含まれる。
本明細書において提供されるペプチド製剤、方法、及びその使用により予防可能、治療
可能、又は管理可能な障害又は状態の非限定例としては、代謝疾患及び障害が挙げられる
。疾患及び障害の非限定的な例としては:メタボリック症候群;脂質又はグルコースに関係
した障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;例えば、肝内胆汁鬱滞の疾
患(例えば、PBC、PFIC、PSC、PIC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、
エストロゲン))、及び肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による胆
管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)
、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸収
を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細胞
がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;及び/又は胆汁酸合成異常
、例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどが挙げられる。治療の
ために、本明細書において提供されるペプチド配列を、胆汁酸ホメオスタシスの調整を必
要とする対象、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を有する対象に投与し得る。
本明細書において提供されるペプチド配列は、腎損傷(例えば、尿細管損傷又は腎症)、肝
変性、眼損傷(例えば、糖尿病性網膜症又は白内障)、及び糖尿病による足の障害を含む他
の高血糖に関係した障害;脂質異常症及び例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患
、脳血管障害などのそれらの続発症においても有用であり得る。
可能、又は管理可能な障害又は状態の非限定例としては、代謝疾患及び障害が挙げられる
。疾患及び障害の非限定的な例としては:メタボリック症候群;脂質又はグルコースに関係
した障害;コレステロール又はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;例えば、肝内胆汁鬱滞の疾
患(例えば、PBC、PFIC、PSC、PIC、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞(例えば、
エストロゲン))、及び肝外胆汁鬱滞の疾患(例えば、腫瘍による胆管圧迫、胆石による胆
管閉塞)を含む胆汁鬱滞;回腸切除、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)
、下痢(例えば、BAD)及びGI症状に繋がる以外特徴づけられない(特発性の)胆汁酸の吸収
を損なう障害、及びGIがん、肝臓がん、及び/又は胆道がん(例えば、結腸がん及び肝細胞
がん)を含む胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害;及び/又は胆汁酸合成異常
、例えば、NASH、肝硬変、及び門脈圧亢進症の一因となるものなどが挙げられる。治療の
ために、本明細書において提供されるペプチド配列を、胆汁酸ホメオスタシスの調整を必
要とする対象、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した障害を有する対象に投与し得る。
本明細書において提供されるペプチド配列は、腎損傷(例えば、尿細管損傷又は腎症)、肝
変性、眼損傷(例えば、糖尿病性網膜症又は白内障)、及び糖尿病による足の障害を含む他
の高血糖に関係した障害;脂質異常症及び例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患
、脳血管障害などのそれらの続発症においても有用であり得る。
肥満症及び増加した体重(これらに限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFL
D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのそれらの併
存状態を含む)などのメタボリック症候群と関連する可能性のある他の状態であり、血栓
症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性状態(動脈性及び静脈性)、高血圧症(門脈圧亢進
症(5mmHgを超える肝静脈圧勾配(HVPG)として定義される)を含む)、心血管系疾患、脳卒中
及び心不全;アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性
大腸炎)、喘息、紅斑性狼瘡、関節炎、又は他の炎症性リウマチ障害を含む炎症反応が関
与した障害又は状態;例えば、脂肪肉腫、固形腫瘍、及び新生物を含む脂肪細胞腫瘍、脂
肪腫様癌腫などの細胞周期又は細胞分化過程の障害;アルツハイマー病、多発性硬化症、
パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症及びギランバレー症候群を含む、中枢神経系及び
末梢神経系の神経変性疾患及び/もしくは脱髄障害、及び/又は神経炎症過程及び/又は他
の末梢神経障害を伴う神経疾患;紅斑性扁平性皮膚症を含む皮膚及び皮膚科学的障害及び/
又は創傷治癒過程の障害;並びにシンドロームX、変形性関節炎、及び急性呼吸窮迫症候群
などの他の障害も含まれる。
D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのそれらの併
存状態を含む)などのメタボリック症候群と関連する可能性のある他の状態であり、血栓
症、凝固能亢進状態及び血栓形成促進性状態(動脈性及び静脈性)、高血圧症(門脈圧亢進
症(5mmHgを超える肝静脈圧勾配(HVPG)として定義される)を含む)、心血管系疾患、脳卒中
及び心不全;アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性
大腸炎)、喘息、紅斑性狼瘡、関節炎、又は他の炎症性リウマチ障害を含む炎症反応が関
与した障害又は状態;例えば、脂肪肉腫、固形腫瘍、及び新生物を含む脂肪細胞腫瘍、脂
肪腫様癌腫などの細胞周期又は細胞分化過程の障害;アルツハイマー病、多発性硬化症、
パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症及びギランバレー症候群を含む、中枢神経系及び
末梢神経系の神経変性疾患及び/もしくは脱髄障害、及び/又は神経炎症過程及び/又は他
の末梢神経障害を伴う神経疾患;紅斑性扁平性皮膚症を含む皮膚及び皮膚科学的障害及び/
又は創傷治癒過程の障害;並びにシンドロームX、変形性関節炎、及び急性呼吸窮迫症候群
などの他の障害も含まれる。
一実施態様において、対象は、高血糖状態(例えば、インスリン依存性(I型)糖尿病、II
型糖尿病、又は妊娠糖尿病などの糖尿病)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グル
コース不耐性、又はメタボリック症候群を有し、肥満であり、及び/又は望ましくない体
重を有する。
型糖尿病、又は妊娠糖尿病などの糖尿病)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グル
コース不耐性、又はメタボリック症候群を有し、肥満であり、及び/又は望ましくない体
重を有する。
方法及び使用の特定の態様において、本明細書において提供されるペプチド配列又はキ
メラペプチド配列は、対象においてグルコース代謝を向上するのに有効な量で、該対象に
投与される。さらに特定の態様において、対象は、投与前に、100mg/dlを超える空腹時血
漿グルコースレベルを有するか、又は6%を超えるヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルを有する
。
メラペプチド配列は、対象においてグルコース代謝を向上するのに有効な量で、該対象に
投与される。さらに特定の態様において、対象は、投与前に、100mg/dlを超える空腹時血
漿グルコースレベルを有するか、又は6%を超えるヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルを有する
。
さらなる実施態様において、使用又は対象の治療方法は、減少したグルコースレベル、
増加したインスリン感受性、減少したインスリン抵抗性、減少したグルカゴン、グルコー
ス耐性又はグルコース代謝もしくはホメオスタシスの向上、向上した膵臓機能、又は減少
したトリグリセリド、コレステロール、IDL、LDL、もしくはVLDLのレベル、又は血圧の低
下、血管の内膜肥厚の減少、又は体重もしくは体重増加の減少を意図しているか、又はそ
れをもたらす。
増加したインスリン感受性、減少したインスリン抵抗性、減少したグルカゴン、グルコー
ス耐性又はグルコース代謝もしくはホメオスタシスの向上、向上した膵臓機能、又は減少
したトリグリセリド、コレステロール、IDL、LDL、もしくはVLDLのレベル、又は血圧の低
下、血管の内膜肥厚の減少、又は体重もしくは体重増加の減少を意図しているか、又はそ
れをもたらす。
代謝障害又は関連した障害(例えば、高血糖症)の治療は、それの2次的障害を軽減する
か又は消失させる利益を有し得る。一例として、高血糖症に罹患した対象は、高血糖症を
原因とするうつ状態又は不安も有し得る;従って、対象の高血糖症を治療することは、該
うつ状態又は不安も、間接的に治療し得る。そのような2次的障害を標的とする本明細書
において開示される療法の使用も、ある実施態様において想定される。
か又は消失させる利益を有し得る。一例として、高血糖症に罹患した対象は、高血糖症を
原因とするうつ状態又は不安も有し得る;従って、対象の高血糖症を治療することは、該
うつ状態又は不安も、間接的に治療し得る。そのような2次的障害を標的とする本明細書
において開示される療法の使用も、ある実施態様において想定される。
特定の実施態様において、前記対象は、高血糖症を有するか、又は有するリスクがある
。他の特定の実施態様において、前記対象は、2型糖尿病などの糖尿病を有するか、又は
有するリスクがある。
。他の特定の実施態様において、前記対象は、2型糖尿病などの糖尿病を有するか、又は
有するリスクがある。
代謝障害又は関連した障害(上述の障害など)を発症するリスクがある対象としては、例
えば、そのような障害に対する家族歴又は遺伝的素因を有する可能性のある者に加え、そ
のような障害の発症の一因となり得る食事を摂っている者が挙げられる。
えば、そのような障害に対する家族歴又は遺伝的素因を有する可能性のある者に加え、そ
のような障害の発症の一因となり得る食事を摂っている者が挙げられる。
本明細書において開示されるように、治療方法は、対象において所望の転帰又は結果を
達成するのに有効な量で、本明細書に記載したようなペプチド(例えば、配列表又は表1に
記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を接触させること又は投与
することを含む。所望の転帰又は結果をもたらす治療は、対象において状態の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、減少、又は予防すること、例えば、対象の状態、又は「有益
効果」もしくは「治療効果」の向上を含む。故に、治療は、一時的に(例えば、1〜6、6〜
12、又は12〜24時間)、中期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、又は24〜48日間)、又は
長期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、24〜48週、又は24〜48週超)、障害の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、又は減少、又は予防することができ、障害の増悪又は悪化を
安定化又は抑制することができ、かつある例においては、障害を逆行させることができる
。従って、代謝障害又は関連した障害の場合には、治療は、上述の代謝障害又は関連した
障害の1以上の症状又は影響を低下又は減少させ得る。
達成するのに有効な量で、本明細書に記載したようなペプチド(例えば、配列表又は表1に
記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を接触させること又は投与
することを含む。所望の転帰又は結果をもたらす治療は、対象において状態の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、減少、又は予防すること、例えば、対象の状態、又は「有益
効果」もしくは「治療効果」の向上を含む。故に、治療は、一時的に(例えば、1〜6、6〜
12、又は12〜24時間)、中期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、又は24〜48日間)、又は
長期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、24〜48週、又は24〜48週超)、障害の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、又は減少、又は予防することができ、障害の増悪又は悪化を
安定化又は抑制することができ、かつある例においては、障害を逆行させることができる
。従って、代謝障害又は関連した障害の場合には、治療は、上述の代謝障害又は関連した
障害の1以上の症状又は影響を低下又は減少させ得る。
ある実施態様において、本明細書において提供される様々な方法は、対象において所望
の転帰又は結果を達成するのに有効な量で、本明細書に記載される薬剤又は治療モダリテ
ィなどの、代謝障害又は関連した障害の治療又は予防において有用な1以上の追加の薬剤
又は治療モダリティを接触させるか又は投与することをさらに含む。
の転帰又は結果を達成するのに有効な量で、本明細書に記載される薬剤又は治療モダリテ
ィなどの、代謝障害又は関連した障害の治療又は予防において有用な1以上の追加の薬剤
又は治療モダリティを接触させるか又は投与することをさらに含む。
使用のためにかつ/又は対象を治療するために「有効な量」又は「十分な量」とは、単
回用量又は複数回用量を単独で、又は1以上の他の薬剤、治療、プロトコール、又は治療
レジメンとの組合せで、任意の期間(一次的、中期的、又は長期的)の検出可能な反応、測
定可能な又は検出可能な任意の度合いの、又は任意の期間(例えば、数時間、数日、数か
月、数年、寛解、又は治癒)にわたる対象における所望の転帰又は対象に対する客観的又
は主観的利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、測定可能な程度まで障
害、又は障害の1つ、複数、又は全ての有害な症状、帰結、又は合併症を改善するのに有
効なものであるが、障害の増悪又は悪化を減少又は抑制することは、満足な転帰とみなさ
れる。
回用量又は複数回用量を単独で、又は1以上の他の薬剤、治療、プロトコール、又は治療
レジメンとの組合せで、任意の期間(一次的、中期的、又は長期的)の検出可能な反応、測
定可能な又は検出可能な任意の度合いの、又は任意の期間(例えば、数時間、数日、数か
月、数年、寛解、又は治癒)にわたる対象における所望の転帰又は対象に対する客観的又
は主観的利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、測定可能な程度まで障
害、又は障害の1つ、複数、又は全ての有害な症状、帰結、又は合併症を改善するのに有
効なものであるが、障害の増悪又は悪化を減少又は抑制することは、満足な転帰とみなさ
れる。
本明細書で使用される、用語「改善する」は、対象の障害の向上、障害の重症度の減少
、又は障害の増悪又は悪化の抑制(例えば、障害の安定化)を意味する。上述のものなどの
代謝障害又は関連した障害の場合には、向上は、該障害の1以上の症状又は影響の低下又
は減少であり得る。
、又は障害の増悪又は悪化の抑制(例えば、障害の安定化)を意味する。上述のものなどの
代謝障害又は関連した障害の場合には、向上は、該障害の1以上の症状又は影響の低下又
は減少であり得る。
従って、治療的利益又は向上は、障害又は疾患に関連した症状、合併症、帰結、又は基
礎をなす原因のいずれか1つ、大部分、又は全ての完全な消失である必要はない。従って
、対象の状態の一時的、中期的、又は長期的な漸増する向上、又はある期間(数時間、数
日、数週、数か月など)にわたる障害又は疾患の発生、頻度、重症度、増悪、又は期間の
部分的減少、又は障害又は疾患の1以上の関連した有害な症状、又は合併症、又は帰結、
又は基礎をなす原因、悪化又は増悪の阻害もしくは逆行(例えば、状態、障害、又は疾患
の1以上の症状又は合併症の安定化)が存在する場合に、満足なエンドポイントが達成され
る。
礎をなす原因のいずれか1つ、大部分、又は全ての完全な消失である必要はない。従って
、対象の状態の一時的、中期的、又は長期的な漸増する向上、又はある期間(数時間、数
日、数週、数か月など)にわたる障害又は疾患の発生、頻度、重症度、増悪、又は期間の
部分的減少、又は障害又は疾患の1以上の関連した有害な症状、又は合併症、又は帰結、
又は基礎をなす原因、悪化又は増悪の阻害もしくは逆行(例えば、状態、障害、又は疾患
の1以上の症状又は合併症の安定化)が存在する場合に、満足なエンドポイントが達成され
る。
従って、本明細書において提供されるペプチド配列のいずれか単独により又は追加の薬
剤との組合せにより治療可能な障害の場合には、前記ペプチド(及び任意に前記追加の薬
剤)の障害を改善するのに十分な量は、該障害の種類、重症度、及び程度、又は期間、所
望の治療効果又は転帰次第で決まるものであり、かつ、当業者により容易に確認し得る。
また、適切な量も、個々の対象(例えば、対象内でのバイオアベイラビリティ、性別、年
齢など)次第で決まるものである。例えば、対象における正常な胆汁酸ホメオスタシスの
一時的な、又は部分的な回復は、たとえ、治療から完全に解放される結果とならないにし
ても、本明細書に記載されるペプチド及び薬剤の、既に述べた代謝障害又は関連した障害
を治療するための投薬量又は投薬頻度の減少を可能とする。有効な量は、例えば、1以上
の関連性のある生理学的な効果を測定することにより確認することができる。
剤との組合せにより治療可能な障害の場合には、前記ペプチド(及び任意に前記追加の薬
剤)の障害を改善するのに十分な量は、該障害の種類、重症度、及び程度、又は期間、所
望の治療効果又は転帰次第で決まるものであり、かつ、当業者により容易に確認し得る。
また、適切な量も、個々の対象(例えば、対象内でのバイオアベイラビリティ、性別、年
齢など)次第で決まるものである。例えば、対象における正常な胆汁酸ホメオスタシスの
一時的な、又は部分的な回復は、たとえ、治療から完全に解放される結果とならないにし
ても、本明細書に記載されるペプチド及び薬剤の、既に述べた代謝障害又は関連した障害
を治療するための投薬量又は投薬頻度の減少を可能とする。有効な量は、例えば、1以上
の関連性のある生理学的な効果を測定することにより確認することができる。
本明細書において提供される対象を治療するための方法及び使用は、対象における代謝
障害又は関連した障害などの障害を予防又はその可能性を減少する予防法に適用可能であ
る。従って、本明細書において提供される、代謝障害又は関連した障害を有するか、又は
それを発症するリスクがある対象を治療するための方法及び使用は、代謝障害又は関連し
た障害の治療又は予防に有用な別の薬剤の投与又は適用の前にか、それと実質的に同時に
か、又はそれの後に実施することができ、かつ/又は他の形態の療法で補完され得る。補
完療法としては、インスリン、インスリン感受性増強剤、及び他の薬物治療などの他のグ
ルコース降下治療、食事の変更(低糖、低脂肪など)、体重減少手術(胃バイパス、胃切除
による胃容積の減少)、胃緊縛術、胃バルーン、胃スリーブなどが挙げられる。例えば、
高血糖性の又はインスリン抵抗性の障害を治療するための本明細書において提供される方
法又は使用は、対象においてグルコースを低下させるか、又はインスリン感受性を増加さ
せる薬物又は他の医薬組成物と組合せて使用し得る。
障害又は関連した障害などの障害を予防又はその可能性を減少する予防法に適用可能であ
る。従って、本明細書において提供される、代謝障害又は関連した障害を有するか、又は
それを発症するリスクがある対象を治療するための方法及び使用は、代謝障害又は関連し
た障害の治療又は予防に有用な別の薬剤の投与又は適用の前にか、それと実質的に同時に
か、又はそれの後に実施することができ、かつ/又は他の形態の療法で補完され得る。補
完療法としては、インスリン、インスリン感受性増強剤、及び他の薬物治療などの他のグ
ルコース降下治療、食事の変更(低糖、低脂肪など)、体重減少手術(胃バイパス、胃切除
による胃容積の減少)、胃緊縛術、胃バルーン、胃スリーブなどが挙げられる。例えば、
高血糖性の又はインスリン抵抗性の障害を治療するための本明細書において提供される方
法又は使用は、対象においてグルコースを低下させるか、又はインスリン感受性を増加さ
せる薬物又は他の医薬組成物と組合せて使用し得る。
一実施態様において、方法又は使用は、代謝障害又は関連した障害を予防するのに有効
な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触さ
せること又は投与することを含む。一実施態様において、方法又は使用は、代謝障害又は
関連した障害を治療するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF
21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与することを含む。一実施態様において
、方法又は使用は、代謝障害又は関連した障害を管理するのに有効な量で、1以上のバリ
アント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与す
ることを含む。
な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触さ
せること又は投与することを含む。一実施態様において、方法又は使用は、代謝障害又は
関連した障害を治療するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF
21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与することを含む。一実施態様において
、方法又は使用は、代謝障害又は関連した障害を管理するのに有効な量で、1以上のバリ
アント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与す
ることを含む。
(5.6.3 がんを予防、治療、及び管理する方法)
インビトロ、エクスビボ、及びインビボでの(例えば、対象に対する又は対象における)
方法及び使用も本明細書において提供される。そのような方法及び使用は、本明細書に記
載したペプチド配列のいずれかにより実施し得る。様々な実施態様において、前記方法は
、本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合体、又はキメラ(例えば
、配列表又は表1中)、又は本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合
体、又はキメラの部分配列、バリアント、又は修飾形態(例えば、配列表又は表1)などの
ペプチド配列を、がん、腫瘍、又は関連した障害を治療するのに有効な量で対象に投与す
ることを含む。
インビトロ、エクスビボ、及びインビボでの(例えば、対象に対する又は対象における)
方法及び使用も本明細書において提供される。そのような方法及び使用は、本明細書に記
載したペプチド配列のいずれかにより実施し得る。様々な実施態様において、前記方法は
、本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合体、又はキメラ(例えば
、配列表又は表1中)、又は本明細書において開示されるFGF19又はFGF21バリアント、融合
体、又はキメラの部分配列、バリアント、又は修飾形態(例えば、配列表又は表1)などの
ペプチド配列を、がん、腫瘍、又は関連した障害を治療するのに有効な量で対象に投与す
ることを含む。
ある実施態様において、前記ペプチドは、追加の治療薬(複数可)及び/又は治療モダリ
ティ(例えば、PBCの治療及び/又は予防において有用な薬剤)と組合せて投与される。該追
加の治療薬(複数可)は、本明細書に記載されるペプチドの投与の前に、投与と共に、又は
投与の後に投与し得る。
ティ(例えば、PBCの治療及び/又は予防において有用な薬剤)と組合せて投与される。該追
加の治療薬(複数可)は、本明細書に記載されるペプチドの投与の前に、投与と共に、又は
投与の後に投与し得る。
同程度の年齢、性別、人種などの適切に対応させた対象と比較して、がん、腫瘍、又は
関連した障害の増悪、発症を予防する(例えば、特定の障害(複数可)に罹患しやすい対象
において)、遅らせる、減速する、もしくは阻害する方法、又はがん、腫瘍、又は関連し
た障害を治療する(例えば、改善する)方法もここで提供される。従って、様々な実施態様
において、例えば、がん、腫瘍、又は関連した障害を予防又は治療するための本明細書に
おいて提供される方法は、1種以上の本明細書において提供されるペプチド(例えば、配列
表又は表1に記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を、がん、腫
瘍、又は関連した障害を予防又は治療するのに有効な量で接触させること又は投与するこ
とを含む。ある実施態様において、該方法は、がん、腫瘍、又は関連した障害(例えば、P
BC)の治療又は予防において有用である少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティ
を接触させること又は投与することをさらに含む。
関連した障害の増悪、発症を予防する(例えば、特定の障害(複数可)に罹患しやすい対象
において)、遅らせる、減速する、もしくは阻害する方法、又はがん、腫瘍、又は関連し
た障害を治療する(例えば、改善する)方法もここで提供される。従って、様々な実施態様
において、例えば、がん、腫瘍、又は関連した障害を予防又は治療するための本明細書に
おいて提供される方法は、1種以上の本明細書において提供されるペプチド(例えば、配列
表又は表1に記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を、がん、腫
瘍、又は関連した障害を予防又は治療するのに有効な量で接触させること又は投与するこ
とを含む。ある実施態様において、該方法は、がん、腫瘍、又は関連した障害(例えば、P
BC)の治療又は予防において有用である少なくとも1種の追加の治療薬又は治療モダリティ
を接触させること又は投与することをさらに含む。
用語「対象」は、動物を指す。典型的には、該動物は、本明細書において提供されるペ
プチド配列での治療により利益を得るであろう哺乳動物である。特定の例としては、霊長
類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられる。
プチド配列での治療により利益を得るであろう哺乳動物である。特定の例としては、霊長
類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられる。
対象には、障害、例えば、がん、腫瘍、又は関連した障害を有する対象;又は障害を有
しないが、障害を発症するリスクがある可能性がある対象が含まれる。
しないが、障害を発症するリスクがある可能性がある対象が含まれる。
本明細書において提供されるペプチド製剤、方法、及びその使用により予防可能、治療
可能、又は管理可能な障害又は状態の非限定例としては、がん、腫瘍、及び関連した疾患
及び障害が挙げられる。疾患及び障害の非限定的な例としては:が挙げられる。
可能、又は管理可能な障害又は状態の非限定例としては、がん、腫瘍、及び関連した疾患
及び障害が挙げられる。疾患及び障害の非限定的な例としては:が挙げられる。
ある実施態様において、前記がん又は腫瘍は、結腸の腫瘍又は肝臓の腫瘍である。
がん、腫瘍、又は関連した障害の治療は、それの2次的障害を軽減するか又は消失させ
る利益を有し得る。一例として、がん又は腫瘍に罹患した対象は、該がん又は腫瘍を原因
とするうつ状態又は不安も有し得る;従って、対象のがん又は腫瘍を治療することは、該
うつ状態又は不安も、間接的に治療し得る。そのような2次的障害を標的とする本明細書
において開示される療法の使用も、ある実施態様において想定される。
る利益を有し得る。一例として、がん又は腫瘍に罹患した対象は、該がん又は腫瘍を原因
とするうつ状態又は不安も有し得る;従って、対象のがん又は腫瘍を治療することは、該
うつ状態又は不安も、間接的に治療し得る。そのような2次的障害を標的とする本明細書
において開示される療法の使用も、ある実施態様において想定される。
がん、腫瘍、又は関連した障害(上述の障害など)を発症するリスクがある対象としては
、例えば、そのような障害に対する家族歴又は遺伝的素因を有する可能性のある者に加え
、そのような障害の発症の一因となり得る食事を摂っている者が挙げられる。
、例えば、そのような障害に対する家族歴又は遺伝的素因を有する可能性のある者に加え
、そのような障害の発症の一因となり得る食事を摂っている者が挙げられる。
いくつかの実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肝臓、結腸、前立腺、又は肺のが
ん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記がん又は腫瘍は、良性のものであ
る。他の実施態様において、前記がん又は腫瘍は、悪性のものである。
ん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記がん又は腫瘍は、良性のものであ
る。他の実施態様において、前記がん又は腫瘍は、悪性のものである。
ある実施態様において、前記対象は、FGF19依存性疾患、障害、又は状態を有するか、
またはそれを発症するリスクがある。いくつかの実施態様において、該FGF19依存性疾患
、障害、又は状態は、肝硬変又は胆汁鬱滞などの肝(肝細胞)疾患、障害、又は状態である
。いくつかの実施態様において、該肝疾患又は障害は、慢性肝疾患又は障害である。いく
つかの実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、HCCなどのがん又は
腫瘍である。他の実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、肝硬変
又は胆汁鬱滞などの肝疾患、障害、又は状態ではない。いくつかの実施態様において、該
FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、HCCなどのがんでも腫瘍でもない。いくつかの実施
態様において、該FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、結腸のがん又は腫瘍である。あ
る実施態様において、該結腸のがん又は腫瘍は、結腸腺癌である。いくつかの実施態様に
おいて、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、前立腺のがん又は腫瘍である。更に
別の実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、肺のがん又は腫瘍で
ある。ある実施態様において、前記肺のがん又は腫瘍は、肺扁平上皮癌である。いくつか
の実施態様において、FGF19は、原発性又は転移性のがん又は腫瘍細胞において発現して
いる。ある実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、前癌性のもの
である。例えば、肝硬変及び胆汁鬱滞は、時には、HCCなどの肝臓がんに繋がり、そのよ
うな肝疾患及び障害を治療又は予防する方法も想定される。ある実施態様において、前記
対象は、その予防又は治療を必要とする対象である。いくつかの実施態様において、FGF1
9バリアントの投与は、対象における胆汁酸ホメオスタシスを維持する。
またはそれを発症するリスクがある。いくつかの実施態様において、該FGF19依存性疾患
、障害、又は状態は、肝硬変又は胆汁鬱滞などの肝(肝細胞)疾患、障害、又は状態である
。いくつかの実施態様において、該肝疾患又は障害は、慢性肝疾患又は障害である。いく
つかの実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、HCCなどのがん又は
腫瘍である。他の実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、肝硬変
又は胆汁鬱滞などの肝疾患、障害、又は状態ではない。いくつかの実施態様において、該
FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、HCCなどのがんでも腫瘍でもない。いくつかの実施
態様において、該FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、結腸のがん又は腫瘍である。あ
る実施態様において、該結腸のがん又は腫瘍は、結腸腺癌である。いくつかの実施態様に
おいて、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、前立腺のがん又は腫瘍である。更に
別の実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、肺のがん又は腫瘍で
ある。ある実施態様において、前記肺のがん又は腫瘍は、肺扁平上皮癌である。いくつか
の実施態様において、FGF19は、原発性又は転移性のがん又は腫瘍細胞において発現して
いる。ある実施態様において、前記FGF19依存性疾患、障害、又は状態は、前癌性のもの
である。例えば、肝硬変及び胆汁鬱滞は、時には、HCCなどの肝臓がんに繋がり、そのよ
うな肝疾患及び障害を治療又は予防する方法も想定される。ある実施態様において、前記
対象は、その予防又は治療を必要とする対象である。いくつかの実施態様において、FGF1
9バリアントの投与は、対象における胆汁酸ホメオスタシスを維持する。
対象におけるFGF19依存性のがん又は腫瘍などのがん又は腫瘍、又はその症状を治療す
る方法であって、治療有効量のFGF19バリアントを該対象に投与することを含む、前記方
法も本明細書において提供される。ある実施態様において、前記投与は、対象におけるが
ん、腫瘍、又はその症状の向上もたらす。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫
瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重量の減少もたらす。対象における、FGF19依存性のがん又
は腫瘍などのがん又は腫瘍、又はその症状を予防する方法であって、治療有効量のFGF19
バリアントを対象に投与することを含む、前記方法も本明細書において提供される。いく
つかの実施態様において、前記投与は、対象におけるがん、腫瘍、又はその症状の予防を
もたらす。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重
量の減少もたらす。特定の実施態様において、前記がん又は腫瘍は、FGF19依存性のがん
又は腫瘍である。ある実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肝細胞がんである。いく
つかの実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肝細胞がんではない。一実施態様におい
て、前記がん又は腫瘍は、結腸のがん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前
記がん又は腫瘍は、前立腺のがん又は腫瘍である。ある実施態様において、前記がん又は
腫瘍は、肺のがん又は腫瘍である。ある実施態様において、前記FGF19バリアントは、配
列番号:70に記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施態様に
おいて、前記FGF19バリアントは、配列番号:70に記載されるアミノ酸配列からなるポリペ
プチドである。ある実施態様において、前記対象は、それを必要としている対象である。
る方法であって、治療有効量のFGF19バリアントを該対象に投与することを含む、前記方
法も本明細書において提供される。ある実施態様において、前記投与は、対象におけるが
ん、腫瘍、又はその症状の向上もたらす。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫
瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重量の減少もたらす。対象における、FGF19依存性のがん又
は腫瘍などのがん又は腫瘍、又はその症状を予防する方法であって、治療有効量のFGF19
バリアントを対象に投与することを含む、前記方法も本明細書において提供される。いく
つかの実施態様において、前記投与は、対象におけるがん、腫瘍、又はその症状の予防を
もたらす。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重
量の減少もたらす。特定の実施態様において、前記がん又は腫瘍は、FGF19依存性のがん
又は腫瘍である。ある実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肝細胞がんである。いく
つかの実施態様において、前記がん又は腫瘍は、肝細胞がんではない。一実施態様におい
て、前記がん又は腫瘍は、結腸のがん又は腫瘍である。いくつかの実施態様において、前
記がん又は腫瘍は、前立腺のがん又は腫瘍である。ある実施態様において、前記がん又は
腫瘍は、肺のがん又は腫瘍である。ある実施態様において、前記FGF19バリアントは、配
列番号:70に記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施態様に
おいて、前記FGF19バリアントは、配列番号:70に記載されるアミノ酸配列からなるポリペ
プチドである。ある実施態様において、前記対象は、それを必要としている対象である。
本明細書において開示されるように、治療方法は、対象において所望の転帰又は結果を
達成するのに有効な量で、本明細書に記載したようなペプチド(例えば、配列表又は表1に
記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を接触させること又は投与
することを含む。所望の転帰又は結果をもたらす治療は、対象において状態の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、減少、又は予防すること、例えば、対象の状態、又は「有益
効果」もしくは「治療効果」の向上を含む。故に、治療は、一時的に(例えば、1〜6、6〜
12、又は12〜24時間)、中期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、又は24〜48日間)、又は
長期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、24〜48週、又は24〜48週超)、障害の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、又は減少、又は予防することができ、障害の増悪又は悪化を
安定化又は抑制することができ、かつある例においては、障害を逆行させることができる
。従って、がん、腫瘍、又は関連した障害の場合には、治療は、上述のがん、腫瘍、又は
関連した障害の1以上の症状又は影響を低下又は減少させ得る。
達成するのに有効な量で、本明細書に記載したようなペプチド(例えば、配列表又は表1に
記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体)を接触させること又は投与
することを含む。所望の転帰又は結果をもたらす治療は、対象において状態の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、減少、又は予防すること、例えば、対象の状態、又は「有益
効果」もしくは「治療効果」の向上を含む。故に、治療は、一時的に(例えば、1〜6、6〜
12、又は12〜24時間)、中期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、又は24〜48日間)、又は
長期的に(例えば、1〜6、6〜12、12〜24、24〜48週、又は24〜48週超)、障害の1以上の症
状の重症度又は頻度を低減、又は減少、又は予防することができ、障害の増悪又は悪化を
安定化又は抑制することができ、かつある例においては、障害を逆行させることができる
。従って、がん、腫瘍、又は関連した障害の場合には、治療は、上述のがん、腫瘍、又は
関連した障害の1以上の症状又は影響を低下又は減少させ得る。
ある実施態様において、本明細書において提供される様々な方法は、対象において所望
の転帰又は結果を達成するのに有効な量で、本明細書に記載される薬剤又は治療モダリテ
ィなどの、がん、腫瘍、又は関連した障害の治療又は予防において有用な1以上の追加の
薬剤又は治療モダリティを接触させるか又は投与することをさらに含む。
の転帰又は結果を達成するのに有効な量で、本明細書に記載される薬剤又は治療モダリテ
ィなどの、がん、腫瘍、又は関連した障害の治療又は予防において有用な1以上の追加の
薬剤又は治療モダリティを接触させるか又は投与することをさらに含む。
使用のためにかつ/又は対象を治療するために「有効な量」又は「十分な量」とは、単
回用量又は複数回用量単独でか、又は1以上の他の薬剤、治療、プロトコール、又は治療
レジメンとの組合せで、任意の期間(一次的、中期的、又は長期的)の検出可能な反応、測
定可能な又は検出可能な任意の度合いの、又は任意の期間(例えば、数時間、数日、数か
月、数年、寛解、又は治癒)にわたる対象における所望の転帰又は対象に対する客観的又
は主観的利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、測定可能な程度まで障
害、又は障害の1つ、複数、又は全ての有害な症状、帰結、又は合併症を改善するのに有
効なものであるが、障害の増悪又は悪化を減少又は抑制することは、満足な転帰とみなさ
れる。
回用量又は複数回用量単独でか、又は1以上の他の薬剤、治療、プロトコール、又は治療
レジメンとの組合せで、任意の期間(一次的、中期的、又は長期的)の検出可能な反応、測
定可能な又は検出可能な任意の度合いの、又は任意の期間(例えば、数時間、数日、数か
月、数年、寛解、又は治癒)にわたる対象における所望の転帰又は対象に対する客観的又
は主観的利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、測定可能な程度まで障
害、又は障害の1つ、複数、又は全ての有害な症状、帰結、又は合併症を改善するのに有
効なものであるが、障害の増悪又は悪化を減少又は抑制することは、満足な転帰とみなさ
れる。
本明細書で使用される、用語「改善する」は、対象の障害の向上、障害の重症度の減少
、又は障害の増悪又は悪化の抑制(例えば、障害の安定化)を意味する。上述のものなどの
がん、腫瘍、又は関連した障害の場合には、向上は、該障害の1以上の症状又は影響の低
下又は減少であり得る。
、又は障害の増悪又は悪化の抑制(例えば、障害の安定化)を意味する。上述のものなどの
がん、腫瘍、又は関連した障害の場合には、向上は、該障害の1以上の症状又は影響の低
下又は減少であり得る。
従って、治療的利益又は向上は、障害又は疾患に関連した症状、合併症、帰結、又は基
礎をなす原因のいずれか1つ、大部分、又は全ての完全な消失である必要はない。従って
、対象の状態の一時的、中期的、又は長期的な漸増する向上、又はある期間(数時間、数
日、数週、数か月など)にわたる障害又は疾患の発生、頻度、重症度、増悪、又は期間の
部分的減少、又は障害又は疾患の1以上の関連した有害な症状、又は合併症、又は帰結、
又は基礎をなす原因、悪化又は増悪の阻害もしくは逆行(例えば、状態、障害、又は疾患
の1以上の症状又は合併症の安定化)が存在する場合に、満足なエンドポイントが達成され
る。
礎をなす原因のいずれか1つ、大部分、又は全ての完全な消失である必要はない。従って
、対象の状態の一時的、中期的、又は長期的な漸増する向上、又はある期間(数時間、数
日、数週、数か月など)にわたる障害又は疾患の発生、頻度、重症度、増悪、又は期間の
部分的減少、又は障害又は疾患の1以上の関連した有害な症状、又は合併症、又は帰結、
又は基礎をなす原因、悪化又は増悪の阻害もしくは逆行(例えば、状態、障害、又は疾患
の1以上の症状又は合併症の安定化)が存在する場合に、満足なエンドポイントが達成され
る。
従って、本明細書において提供されるペプチド配列のいずれか単独により又は追加の薬
剤との組合せにより治療可能な障害の場合には、前記ペプチド(及び任意に前記追加の薬
剤)の障害を改善するのに十分な量は、該障害の種類、重症度、及び程度、又は期間、所
望の治療効果又は転帰次第で決まるものであり、かつ、当業者により容易に確認し得る。
また、適切な量も、個々の対象(例えば、対象内でのバイオアベイラビリティ、性別、年
齢など)次第で決まるものである。例えば、対象における正常な胆汁酸ホメオスタシスの
一時的な、又は部分的な回復は、たとえ、治療から完全に解放される結果とならないにし
ても、本明細書に記載されるペプチド及び薬剤の、既に述べたがん、腫瘍、又は関連した
障害を治療するための投薬量又は投薬頻度の減少を可能とする。有効な量は、例えば、1
以上の関連性のある生理学的な効果を測定することにより確認することができる。
剤との組合せにより治療可能な障害の場合には、前記ペプチド(及び任意に前記追加の薬
剤)の障害を改善するのに十分な量は、該障害の種類、重症度、及び程度、又は期間、所
望の治療効果又は転帰次第で決まるものであり、かつ、当業者により容易に確認し得る。
また、適切な量も、個々の対象(例えば、対象内でのバイオアベイラビリティ、性別、年
齢など)次第で決まるものである。例えば、対象における正常な胆汁酸ホメオスタシスの
一時的な、又は部分的な回復は、たとえ、治療から完全に解放される結果とならないにし
ても、本明細書に記載されるペプチド及び薬剤の、既に述べたがん、腫瘍、又は関連した
障害を治療するための投薬量又は投薬頻度の減少を可能とする。有効な量は、例えば、1
以上の関連性のある生理学的な効果を測定することにより確認することができる。
本明細書において提供される対象を治療するための方法及び使用は、対象における、が
ん、腫瘍、又は関連した障害などの障害を予防又はその可能性を減少する予防法に適用可
能である。従って、本明細書において提供される、がん、腫瘍、又は関連した障害を有す
るか、又はそれを発症するリスクがある対象を治療するための方法及び使用は、がん、腫
瘍、又は関連した障害の治療又は予防に有用な別の薬剤の投与又は適用の前にか、それと
実質的に同時にか、又はそれの後に実施することができ、かつ/又は他の形態の療法で補
完され得る。補完療法としては、インスリン、インスリン感受性増強剤、及び他の薬物治
療などの他のグルコース降下治療、食事の変更(低糖、低脂肪など)、体重減少手術(胃バ
イパス、胃切除による胃容積の減少)、胃緊縛術、胃バルーン、胃スリーブなどが挙げら
れる。例えば、高血糖性の又はインスリン抵抗性の障害を治療するための本明細書におい
て提供される方法又は使用は、対象においてグルコースを低下させるか、又はインスリン
感受性を増加させる薬物又は他の医薬組成物と組合せて使用し得る。
ん、腫瘍、又は関連した障害などの障害を予防又はその可能性を減少する予防法に適用可
能である。従って、本明細書において提供される、がん、腫瘍、又は関連した障害を有す
るか、又はそれを発症するリスクがある対象を治療するための方法及び使用は、がん、腫
瘍、又は関連した障害の治療又は予防に有用な別の薬剤の投与又は適用の前にか、それと
実質的に同時にか、又はそれの後に実施することができ、かつ/又は他の形態の療法で補
完され得る。補完療法としては、インスリン、インスリン感受性増強剤、及び他の薬物治
療などの他のグルコース降下治療、食事の変更(低糖、低脂肪など)、体重減少手術(胃バ
イパス、胃切除による胃容積の減少)、胃緊縛術、胃バルーン、胃スリーブなどが挙げら
れる。例えば、高血糖性の又はインスリン抵抗性の障害を治療するための本明細書におい
て提供される方法又は使用は、対象においてグルコースを低下させるか、又はインスリン
感受性を増加させる薬物又は他の医薬組成物と組合せて使用し得る。
一実施態様において、方法又は使用は、がん、腫瘍、又は関連した障害を予防するのに
有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接
触させること又は投与することを含む。一実施態様において、方法又は使用は、がん、腫
瘍、又は関連した障害を治療するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び
/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与することを含む。一実施態様
において、方法又は使用は、がん、腫瘍、又は関連した障害を管理するのに有効な量で、
1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること
又は投与することを含む。
有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接
触させること又は投与することを含む。一実施態様において、方法又は使用は、がん、腫
瘍、又は関連した障害を治療するのに有効な量で、1以上のバリアント又は融合FGF19及び
/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること又は投与することを含む。一実施態様
において、方法又は使用は、がん、腫瘍、又は関連した障害を管理するのに有効な量で、
1以上のバリアント又は融合FGF19及び/又はFGF21ペプチド配列を、対象に接触させること
又は投与することを含む。
(5.7 核酸分子)
配列表(及びPCT公報第WO2013/006486号、及び米国公報第2013/0023474号、並びにPCT公
報第WO2014/085365号)又は表1に列記された、配列の部分配列、配列のバリアント、及び
修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列をコードする核酸分子、並びに
本明細書に記載される方法において用いられるペプチドをコードする核酸を含むベクター
も提供される。従って、「核酸」には、本明細書において開示された例示されたペプチド
配列をコードするものに加えて、以下のものが、少なくとも検出可能な又は測定可能な胆
汁酸に関係した又は関連した障害(例えば、PBC)の治療又は予防において有用な活性又は
機能を保持する限りは、例示されたペプチド配列の機能的部分配列、配列のバリアント、
及び修飾形態をコードするものも含まれる。
配列表(及びPCT公報第WO2013/006486号、及び米国公報第2013/0023474号、並びにPCT公
報第WO2014/085365号)又は表1に列記された、配列の部分配列、配列のバリアント、及び
修飾形態を含む本明細書において提供されるペプチド配列をコードする核酸分子、並びに
本明細書に記載される方法において用いられるペプチドをコードする核酸を含むベクター
も提供される。従って、「核酸」には、本明細書において開示された例示されたペプチド
配列をコードするものに加えて、以下のものが、少なくとも検出可能な又は測定可能な胆
汁酸に関係した又は関連した障害(例えば、PBC)の治療又は予防において有用な活性又は
機能を保持する限りは、例示されたペプチド配列の機能的部分配列、配列のバリアント、
及び修飾形態をコードするものも含まれる。
本明細書において遺伝子、ポリヌクレオチド、ヌクレオチド配列、プライマー、オリゴ
ヌクレオチド、又はプローブとも称される核酸は、任意の長さの天然の又は修飾されたプ
リン及びピリミジン含有ポリマー、ポリリボヌクレオチドもしくはポリデオキシリボヌク
レオチド又は混合型ポリリボ-ポリデオキシリボヌクレオチド及びそれらのα-アノマー型
のいずれかをいう。2種以上のプリン-及びピリミジン-含有ポリマーは典型的には、リン
酸エステル結合又はその類似体によって連結される。これらの用語は互換的に使用され、
デオキシリボ核酸(DNA)及びリボ核酸(RNA)を含む核酸の全ての形態を指す。これらの核酸
は、単鎖、二重鎖、又は三重鎖、線状又は環状であり得る。核酸は、ゲノムDNA及びcDNA
を含む。RNA核酸は、スプライシングされたか又はされていないmRNA、rRNA、tRNA、又は
アンチセンスであり得る。核酸は、天然、合成のものに加え、ヌクレオチド類似体及び誘
導体を含む。
ヌクレオチド、又はプローブとも称される核酸は、任意の長さの天然の又は修飾されたプ
リン及びピリミジン含有ポリマー、ポリリボヌクレオチドもしくはポリデオキシリボヌク
レオチド又は混合型ポリリボ-ポリデオキシリボヌクレオチド及びそれらのα-アノマー型
のいずれかをいう。2種以上のプリン-及びピリミジン-含有ポリマーは典型的には、リン
酸エステル結合又はその類似体によって連結される。これらの用語は互換的に使用され、
デオキシリボ核酸(DNA)及びリボ核酸(RNA)を含む核酸の全ての形態を指す。これらの核酸
は、単鎖、二重鎖、又は三重鎖、線状又は環状であり得る。核酸は、ゲノムDNA及びcDNA
を含む。RNA核酸は、スプライシングされたか又はされていないmRNA、rRNA、tRNA、又は
アンチセンスであり得る。核酸は、天然、合成のものに加え、ヌクレオチド類似体及び誘
導体を含む。
遺伝暗号の縮重の結果として、本明細書において提供される核酸分子は、本明細書にお
いて提供される方法において有用なペプチド配列をコードする核酸分子に関して縮重した
配列を含む。従って、本明細書において例示されるペプチド配列の部分配列、バリアント
、及び修飾形態(例えば、配列表又は表1中)を含むペプチド配列をコードする縮重した核
酸配列が提供される。用語「相補的な」とは、核酸配列に関連して用いられる場合、言及
された領域が、100%相補的であること、すなわち、ミスマッチのない100%の塩基対合を
示すことを意味する。
いて提供される方法において有用なペプチド配列をコードする核酸分子に関して縮重した
配列を含む。従って、本明細書において例示されるペプチド配列の部分配列、バリアント
、及び修飾形態(例えば、配列表又は表1中)を含むペプチド配列をコードする縮重した核
酸配列が提供される。用語「相補的な」とは、核酸配列に関連して用いられる場合、言及
された領域が、100%相補的であること、すなわち、ミスマッチのない100%の塩基対合を
示すことを意味する。
核酸は、様々な公知の標準クローニング法及び化学合成法のうちのいずれかを用いて、
生成することができ、且つ部位特異的変異誘発又は当業者に公知の他の組換え技術により
、意図的に改変することができる。ポリヌクレオチドの純度は、例えば、配列決定、ゲル
電気泳動、及びUV分光法により決定することができる。
生成することができ、且つ部位特異的変異誘発又は当業者に公知の他の組換え技術により
、意図的に改変することができる。ポリヌクレオチドの純度は、例えば、配列決定、ゲル
電気泳動、及びUV分光法により決定することができる。
核酸は、「発現カセット」と本明細書において称される、そこでの核酸の発現が「発現
制御エレメント」により影響されるか又は調整される核酸構築体に挿入されていてもよい
。用語「発現制御エレメント」とは、それが機能的に有効に連結されている核酸配列の発
現を調整するか又はこれに影響を及ぼす1以上の核酸配列エレメントをいう。発現制御エ
レメントは、適宜、プロモーター、エンハンサー、転写ターミネーター、遺伝子サイレン
サー、タンパク質をコードする遺伝子の前の開始コドン(例えばATG)などを含み得る。
制御エレメント」により影響されるか又は調整される核酸構築体に挿入されていてもよい
。用語「発現制御エレメント」とは、それが機能的に有効に連結されている核酸配列の発
現を調整するか又はこれに影響を及ぼす1以上の核酸配列エレメントをいう。発現制御エ
レメントは、適宜、プロモーター、エンハンサー、転写ターミネーター、遺伝子サイレン
サー、タンパク質をコードする遺伝子の前の開始コドン(例えばATG)などを含み得る。
核酸配列に機能的に有効に連結された発現制御エレメントは、該核酸配列の転写及び適
切な場合には、翻訳を制御する。用語「機能的に有効に連結された」とは、言及された成
分が、それらの意図された様式で機能することを可能にする関係である並置をいう。典型
的には、発現制御エレメントは、遺伝子の5'末端又は3'末端に並置されるが、イントロン
性のものでもあり得る。
切な場合には、翻訳を制御する。用語「機能的に有効に連結された」とは、言及された成
分が、それらの意図された様式で機能することを可能にする関係である並置をいう。典型
的には、発現制御エレメントは、遺伝子の5'末端又は3'末端に並置されるが、イントロン
性のものでもあり得る。
発現制御エレメントは、転写を構成的に活性化するエレメントを含み、これは、誘導性
(すなわち、活性化のために外部シグナル又は刺激を必要とする)、又は抑制解除性(すな
わち、転写を停止するためにシグナルを必要とする;該シグナルが最早存在しない場合は
、転写は活性化又は「抑制解除」される)である。遺伝子発現を特定の細胞型又は組織に
ついて制御可能とするのに十分である制御エレメント(すなわち、組織特異的制御エレメ
ント)も、本明細書において提供される発現カセットに含まれる。典型的には、そのよう
なエレメントは、コード配列の上流又は下流(すなわち、5'側及び3'側)に配置される。プ
ロモーターは一般に、コード配列の5'側に配置される。組換えDNA技術又は合成技術によ
り作出されたプロモーターを使用し、本明細書において提供されるポリヌクレオチドの転
写を提供することができる。「プロモーター」は典型的には、転写を指示するのに十分で
ある最小配列エレメントを意味する。
(すなわち、活性化のために外部シグナル又は刺激を必要とする)、又は抑制解除性(すな
わち、転写を停止するためにシグナルを必要とする;該シグナルが最早存在しない場合は
、転写は活性化又は「抑制解除」される)である。遺伝子発現を特定の細胞型又は組織に
ついて制御可能とするのに十分である制御エレメント(すなわち、組織特異的制御エレメ
ント)も、本明細書において提供される発現カセットに含まれる。典型的には、そのよう
なエレメントは、コード配列の上流又は下流(すなわち、5'側及び3'側)に配置される。プ
ロモーターは一般に、コード配列の5'側に配置される。組換えDNA技術又は合成技術によ
り作出されたプロモーターを使用し、本明細書において提供されるポリヌクレオチドの転
写を提供することができる。「プロモーター」は典型的には、転写を指示するのに十分で
ある最小配列エレメントを意味する。
核酸は、宿主細胞への形質転換のために、並びに後の発現及び/又は遺伝子操作のため
にプラスミドへ挿入することができる。プラスミドは、宿主細胞において安定して増殖す
ることができる核酸であり;該核酸の発現を駆動するために、プラスミドは、発現制御エ
レメントを任意に含んでいてもよい。本明細書で使用される場合、ベクターは、プラスミ
ドと同義語である。プラスミド及びベクターは一般に、少なくとも細胞及びプロモーター
における増殖のための複製起点を含む。プラスミド及びベクターはまた、例えば、宿主細
胞における発現のための発現制御エレメントを含むことができ、その結果、例えばペプチ
ド配列をコードするか、宿主細胞及び生物においてペプチド配列を発現するか、又はペプ
チド配列を作出する核酸の発現及び/又は遺伝子操作に有用である。
にプラスミドへ挿入することができる。プラスミドは、宿主細胞において安定して増殖す
ることができる核酸であり;該核酸の発現を駆動するために、プラスミドは、発現制御エ
レメントを任意に含んでいてもよい。本明細書で使用される場合、ベクターは、プラスミ
ドと同義語である。プラスミド及びベクターは一般に、少なくとも細胞及びプロモーター
における増殖のための複製起点を含む。プラスミド及びベクターはまた、例えば、宿主細
胞における発現のための発現制御エレメントを含むことができ、その結果、例えばペプチ
ド配列をコードするか、宿主細胞及び生物においてペプチド配列を発現するか、又はペプ
チド配列を作出する核酸の発現及び/又は遺伝子操作に有用である。
本明細書で使用される、用語「導入遺伝子」は、人工的に(by artifice)細胞又は生物
へ導入されているポリヌクレオチドを意味する。例えば、導入遺伝子を有する細胞では、
該導入遺伝子は、細胞の遺伝子操作又は「形質転換」により導入されている。導入遺伝子
が導入されている細胞又はその子孫は、「形質転換細胞」又は「形質転換体」と称される
。典型的には、導入遺伝子は、形質転換体の子孫に含まれるか、又はその細胞から発生す
る生物の一部となる。導入遺伝子は、染色体DNAへ挿入されるか、又は自己複製プラスミ
ド、YAC、ミニ染色体などとして維持され得る。
へ導入されているポリヌクレオチドを意味する。例えば、導入遺伝子を有する細胞では、
該導入遺伝子は、細胞の遺伝子操作又は「形質転換」により導入されている。導入遺伝子
が導入されている細胞又はその子孫は、「形質転換細胞」又は「形質転換体」と称される
。典型的には、導入遺伝子は、形質転換体の子孫に含まれるか、又はその細胞から発生す
る生物の一部となる。導入遺伝子は、染色体DNAへ挿入されるか、又は自己複製プラスミ
ド、YAC、ミニ染色体などとして維持され得る。
細菌系プロモーターは、T7、並びにバクテリオファージλのpL、plac、ptrp、ptac(ptr
p-lacハイブリッドプロモーター)などの誘導性プロモーター及びテトラサイクリン応答性
プロモーターを含む。昆虫細胞系プロモーターは、構成的又は誘導性プロモーター(例え
ば、エクジソン)を含む。哺乳動物細胞の構成的プロモーターは、SV40、RSV、ウシパピロ
ーマウイルス(BPV)及び他のウイルスプロモーター、又は哺乳動物細胞のゲノム由来の誘
導性プロモーター(例えば、メタロチオネインIIAプロモーター;熱ショックプロモーター
)、又は哺乳動物のウイルス由来の誘導性プロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロ
モーター;誘導性マウス乳癌ウイルス末端反復配列を含む。或いはレトロウイルスゲノム
は、適切な宿主細胞にペプチド配列を導入し、且つ発現を指示するように、遺伝子改変さ
れ得る。
p-lacハイブリッドプロモーター)などの誘導性プロモーター及びテトラサイクリン応答性
プロモーターを含む。昆虫細胞系プロモーターは、構成的又は誘導性プロモーター(例え
ば、エクジソン)を含む。哺乳動物細胞の構成的プロモーターは、SV40、RSV、ウシパピロ
ーマウイルス(BPV)及び他のウイルスプロモーター、又は哺乳動物細胞のゲノム由来の誘
導性プロモーター(例えば、メタロチオネインIIAプロモーター;熱ショックプロモーター
)、又は哺乳動物のウイルス由来の誘導性プロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロ
モーター;誘導性マウス乳癌ウイルス末端反復配列を含む。或いはレトロウイルスゲノム
は、適切な宿主細胞にペプチド配列を導入し、且つ発現を指示するように、遺伝子改変さ
れ得る。
本明細書において提供される方法及び使用は、インビボでの送達を含むため、発現系は
、インビボでの使用のために設計されたベクターをさらに含む。特定の非限定的例として
は、アデノウイルスベクター(米国特許第5,700,470号及び第5,731,172号)、アデノ随伴ベ
クター(米国特許第5,604,090号)、単純ヘルペスウイルスベクター(米国特許第5,501,979
号)、レトロウイルスベクター(米国特許第5,624,820号、第5,693,508号及び第5,674,703
号)、BPVベクター(米国特許第5,719,054号)、CMVベクター(米国特許第5,561,063号)、並
びにパルボウイルス、ロタウイルス、ノーウォークウイルス及びレンチウイルスベクター
(例えば、米国特許第6,013,516号を参照されたい)が挙げられる。ベクターは、幹細胞を
含む腸管の細胞へ、遺伝子を送達するものを含む(Croyleらの文献、Gene Ther. 5:645 (1
998);S.J. Henningの文献、Adv. Drug Deliv. Rev. 17:341 (1997)、米国特許第5,821,2
35号及び第6,110,456号)。これらのベクターの多くは、ヒトでの研究のために承認されて
いる。
、インビボでの使用のために設計されたベクターをさらに含む。特定の非限定的例として
は、アデノウイルスベクター(米国特許第5,700,470号及び第5,731,172号)、アデノ随伴ベ
クター(米国特許第5,604,090号)、単純ヘルペスウイルスベクター(米国特許第5,501,979
号)、レトロウイルスベクター(米国特許第5,624,820号、第5,693,508号及び第5,674,703
号)、BPVベクター(米国特許第5,719,054号)、CMVベクター(米国特許第5,561,063号)、並
びにパルボウイルス、ロタウイルス、ノーウォークウイルス及びレンチウイルスベクター
(例えば、米国特許第6,013,516号を参照されたい)が挙げられる。ベクターは、幹細胞を
含む腸管の細胞へ、遺伝子を送達するものを含む(Croyleらの文献、Gene Ther. 5:645 (1
998);S.J. Henningの文献、Adv. Drug Deliv. Rev. 17:341 (1997)、米国特許第5,821,2
35号及び第6,110,456号)。これらのベクターの多くは、ヒトでの研究のために承認されて
いる。
酵母ベクターは、構成的プロモーター及び誘導性プロモーターを含む(例えば、Ausubel
らの文献、「分子生物学の最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)
」、第2巻13章、Greene Publish. Assoc. & Wiley Interscience社編、1988;Grantらの
文献、Methods in Enzymology, 153:516 (1987), Wu及びGrossman編集;Bitterの文献、M
ethods in Enzymology, 152:673 (1987), Berger及びKimmel編集, Acad. Press社、N.Y.
;及び、Strathernらの文献、「酵母サッカロミセスの分子生物学(The Molecular Biolog
y of the Yeast Saccharomyces)」、(1982) Cold Spring Harbor Press編集、第I巻及び
第II巻を参照されたい)。ADHもしくはLEU2などの構成的酵母プロモーター又はGALなどの
誘導性プロモーターを使用することができる(R. Rothsteinの文献、「DNAクローニング、
実践法(DNA Cloning, A Practical Approach)」、第11巻3章、D.M. Glover編集、IRL Pre
ss社、ワシントンD.C.、1986)。例えば相同組換えを介し、外来核酸配列の酵母染色体へ
の組み込みを促進するベクターは、当該技術分野において公知である。酵母人工染色体(Y
AC)は、典型的には、挿入されたポリヌクレオチドが、より一般的なベクターには大きす
ぎる(例えば約12Kbよりも大きい)場合に使用される。
らの文献、「分子生物学の最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)
」、第2巻13章、Greene Publish. Assoc. & Wiley Interscience社編、1988;Grantらの
文献、Methods in Enzymology, 153:516 (1987), Wu及びGrossman編集;Bitterの文献、M
ethods in Enzymology, 152:673 (1987), Berger及びKimmel編集, Acad. Press社、N.Y.
;及び、Strathernらの文献、「酵母サッカロミセスの分子生物学(The Molecular Biolog
y of the Yeast Saccharomyces)」、(1982) Cold Spring Harbor Press編集、第I巻及び
第II巻を参照されたい)。ADHもしくはLEU2などの構成的酵母プロモーター又はGALなどの
誘導性プロモーターを使用することができる(R. Rothsteinの文献、「DNAクローニング、
実践法(DNA Cloning, A Practical Approach)」、第11巻3章、D.M. Glover編集、IRL Pre
ss社、ワシントンD.C.、1986)。例えば相同組換えを介し、外来核酸配列の酵母染色体へ
の組み込みを促進するベクターは、当該技術分野において公知である。酵母人工染色体(Y
AC)は、典型的には、挿入されたポリヌクレオチドが、より一般的なベクターには大きす
ぎる(例えば約12Kbよりも大きい)場合に使用される。
発現ベクターは、選択圧に対する抵抗性を付与する選択マーカー又は同定可能なマーカ
ー(例えば、β-ガラクトシダーゼ)を含むこともでき、これにより該ベクターを有する細
胞を選択する、成長させる、かつ増殖させることが可能である。或いは、選択マーカーは
、ペプチド配列をコードする核酸を含む第一のベクターと共に、宿主細胞へコトランスフ
ェクションされる第二のベクター上に存在し得る。選択システムとしては、tk-細胞、hgp
rt-細胞、又はaprt-細胞においてそれぞれ利用することができる、単純ヘルペスウイルス
チミジンキナーゼ遺伝子(Wiglerらの文献、Cell, 11:223 (1977))、ヒポキサンチン-グア
ニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(Szybalskaらの文献、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 48:2026 (1962))、及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(Lo
wyらの文献、Cell, 22:817 (1980))が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、代
謝拮抗物質抵抗性は、メトトレキサートに対する抵抗性を付与するdhfr(O'Hareらの文献
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1527 (1981));ミコフェノール酸に対する抵抗性を
付与するgpt遺伝子(Mulliganらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:2072 (1981))
;アミノ配糖体G-418に対する抵抗性を付与するネオマイシン遺伝子(Colberre-Garapinら
の文献、J. Mol. Biol. 150:1(1981));ピューロマイシン;並びに、ハイグロマイシンに
対する抵抗性を付与するハイグロマイシン遺伝子(Santerreらの文献、Gene, 30:147 (198
4))の選択の基礎として使用することができる。追加の選択可能な遺伝子としては、細胞
がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にするtrpB;細胞がヒスチ
ジンの代わりにヒスチノール(histinol)を利用することを可能にするhisD(Hartmanらの文
献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:8047 (1988));及び、オルニチンデカルボキシラ
ーゼインヒビターである2-(ジフルオロメチル)-DL-オルニチン(DFMO)に対する抵抗性を付
与するODC(オルニチンデカルボキシラーゼ)(「分子生物学の最新情報(Current Communica
tions in Molecular Biology)」、Cold Spring Harbor Laboratory中のMcConlogueの文献
、(1987))が挙げられる。
ー(例えば、β-ガラクトシダーゼ)を含むこともでき、これにより該ベクターを有する細
胞を選択する、成長させる、かつ増殖させることが可能である。或いは、選択マーカーは
、ペプチド配列をコードする核酸を含む第一のベクターと共に、宿主細胞へコトランスフ
ェクションされる第二のベクター上に存在し得る。選択システムとしては、tk-細胞、hgp
rt-細胞、又はaprt-細胞においてそれぞれ利用することができる、単純ヘルペスウイルス
チミジンキナーゼ遺伝子(Wiglerらの文献、Cell, 11:223 (1977))、ヒポキサンチン-グア
ニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(Szybalskaらの文献、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 48:2026 (1962))、及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(Lo
wyらの文献、Cell, 22:817 (1980))が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、代
謝拮抗物質抵抗性は、メトトレキサートに対する抵抗性を付与するdhfr(O'Hareらの文献
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1527 (1981));ミコフェノール酸に対する抵抗性を
付与するgpt遺伝子(Mulliganらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:2072 (1981))
;アミノ配糖体G-418に対する抵抗性を付与するネオマイシン遺伝子(Colberre-Garapinら
の文献、J. Mol. Biol. 150:1(1981));ピューロマイシン;並びに、ハイグロマイシンに
対する抵抗性を付与するハイグロマイシン遺伝子(Santerreらの文献、Gene, 30:147 (198
4))の選択の基礎として使用することができる。追加の選択可能な遺伝子としては、細胞
がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にするtrpB;細胞がヒスチ
ジンの代わりにヒスチノール(histinol)を利用することを可能にするhisD(Hartmanらの文
献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:8047 (1988));及び、オルニチンデカルボキシラ
ーゼインヒビターである2-(ジフルオロメチル)-DL-オルニチン(DFMO)に対する抵抗性を付
与するODC(オルニチンデカルボキシラーゼ)(「分子生物学の最新情報(Current Communica
tions in Molecular Biology)」、Cold Spring Harbor Laboratory中のMcConlogueの文献
、(1987))が挙げられる。
(5.8 細胞株及び動物モデル)
ある実施態様において、本明細書に記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント
又は融合体を産生する形質転換細胞(インビトロ、エクスビボ、及びインビボで)並びに宿
主細胞も提供され、ここでFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体の発現は、FGF1
9及び/又はFGF21のバリアント又は融合体をコードする核酸によりもたらされる。本明細
書で使用される、「形質転換」細胞又は「宿主」細胞は、コードされたペプチド配列の発
現のために増殖及び/又は転写され得る核酸が導入された細胞である。この用語はまた、
該宿主細胞の任意の子孫又はサブクローンを含む。本明細書において提供されるペプチド
配列を発現する形質転換細胞及び宿主細胞は、典型的には、該ペプチド配列をコードする
核酸を含む。一実施態様において、形質転換細胞又は宿主細胞は、原核細胞である。別の
実施態様において、形質転換細胞又は宿主細胞は、真核細胞である。様々な態様において
、真核細胞は、酵母又は哺乳動物(例えば、ヒト、霊長類など)の細胞である。
ある実施態様において、本明細書に記載したようなFGF19及び/又はFGF21のバリアント
又は融合体を産生する形質転換細胞(インビトロ、エクスビボ、及びインビボで)並びに宿
主細胞も提供され、ここでFGF19及び/又はFGF21のバリアント又は融合体の発現は、FGF1
9及び/又はFGF21のバリアント又は融合体をコードする核酸によりもたらされる。本明細
書で使用される、「形質転換」細胞又は「宿主」細胞は、コードされたペプチド配列の発
現のために増殖及び/又は転写され得る核酸が導入された細胞である。この用語はまた、
該宿主細胞の任意の子孫又はサブクローンを含む。本明細書において提供されるペプチド
配列を発現する形質転換細胞及び宿主細胞は、典型的には、該ペプチド配列をコードする
核酸を含む。一実施態様において、形質転換細胞又は宿主細胞は、原核細胞である。別の
実施態様において、形質転換細胞又は宿主細胞は、真核細胞である。様々な態様において
、真核細胞は、酵母又は哺乳動物(例えば、ヒト、霊長類など)の細胞である。
形質転換細胞及び宿主細胞としては、細菌及び酵母などの微生物;並びに、植物、昆虫
及び哺乳動物の細胞が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、組換えバクテリオ
ファージ核酸、プラスミド核酸もしくはコスミド核酸発現ベクターにより形質転換された
細菌;組換え酵母発現ベクターにより形質転換された酵母;組換えウイルス発現ベクター
(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)に感染
した、もしくは組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)により形質転換さ
れた、植物細胞システム;組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感
染した昆虫細胞システム;並びに、組換えウイルス発現ベクター(例えば、レトロウイル
ス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス)に感染した動物細胞システム、又は一過性又
は安定した増殖又は発現のために操作された形質転換された動物細胞システムを含む。
及び哺乳動物の細胞が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、組換えバクテリオ
ファージ核酸、プラスミド核酸もしくはコスミド核酸発現ベクターにより形質転換された
細菌;組換え酵母発現ベクターにより形質転換された酵母;組換えウイルス発現ベクター
(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)に感染
した、もしくは組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)により形質転換さ
れた、植物細胞システム;組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感
染した昆虫細胞システム;並びに、組換えウイルス発現ベクター(例えば、レトロウイル
ス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス)に感染した動物細胞システム、又は一過性又
は安定した増殖又は発現のために操作された形質転換された動物細胞システムを含む。
遺伝子療法での使用及び方法のために、形質転換細胞は、対象内に存在し得る。対象内
の細胞は、インビボにおいて、本明細書に記載したペプチド配列をコードする核酸により
形質転換し得る。或いは、細胞は、インビトロにおいて、導入遺伝子又はポリヌクレオチ
ドにより形質転換され、その後治療を達成するために、対象の組織内に移植され得る。或
いは、初代細胞単離株又は樹立された細胞株は、FGF19及び/もしくはFGF21のバリアント
、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21の全て又は一部を含むキメラペプチド
配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくはバリアント)をコードする導入遺伝子
又はポリヌクレオチドにより形質転換され、その後任意に対象の組織内に移植され得る。
の細胞は、インビボにおいて、本明細書に記載したペプチド配列をコードする核酸により
形質転換し得る。或いは、細胞は、インビトロにおいて、導入遺伝子又はポリヌクレオチ
ドにより形質転換され、その後治療を達成するために、対象の組織内に移植され得る。或
いは、初代細胞単離株又は樹立された細胞株は、FGF19及び/もしくはFGF21のバリアント
、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21の全て又は一部を含むキメラペプチド
配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくはバリアント)をコードする導入遺伝子
又はポリヌクレオチドにより形質転換され、その後任意に対象の組織内に移植され得る。
ペプチド配列の発現のための、特にインビボにおける発現のための非限定的標的細胞と
しては、膵細胞(島細胞)、筋肉細胞、粘膜細胞、及び内分泌細胞が挙げられる。そのよう
な内分泌細胞は、FGF19及び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含
むかもしくはFGF21の全て又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キ
メラ配列(もしくはバリアント)の誘導的産生(分泌)を提供することができる。形質転換す
るための追加の細胞としては、幹細胞、又は例えば多様な膵細胞(島細胞)、筋肉細胞、粘
膜細胞及び内分泌細胞へと分化する前駆細胞などの、他の多分化能性(multipotent)細胞
又は多能性(pluripotent)細胞を含む。幹細胞を標的とすることは、本明細書において提
供されるペプチド配列のより長期の発現を提供する。
しては、膵細胞(島細胞)、筋肉細胞、粘膜細胞、及び内分泌細胞が挙げられる。そのよう
な内分泌細胞は、FGF19及び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含
むかもしくはFGF21の全て又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キ
メラ配列(もしくはバリアント)の誘導的産生(分泌)を提供することができる。形質転換す
るための追加の細胞としては、幹細胞、又は例えば多様な膵細胞(島細胞)、筋肉細胞、粘
膜細胞及び内分泌細胞へと分化する前駆細胞などの、他の多分化能性(multipotent)細胞
又は多能性(pluripotent)細胞を含む。幹細胞を標的とすることは、本明細書において提
供されるペプチド配列のより長期の発現を提供する。
本明細書において使用される用語「培養された」とは、細胞に関して使用する場合、細
胞がインビトロで増殖することを意味する。そのような細胞の特定の例は、対象から単離
された細胞、及び組織培養液中で増殖するか又は増殖のために順応された細胞である。別
の例は、インビトロにおいて遺伝子操作された細胞、及び同じ又は異なる対象へと戻し移
植された細胞である。
胞がインビトロで増殖することを意味する。そのような細胞の特定の例は、対象から単離
された細胞、及び組織培養液中で増殖するか又は増殖のために順応された細胞である。別
の例は、インビトロにおいて遺伝子操作された細胞、及び同じ又は異なる対象へと戻し移
植された細胞である。
用語「単離された」とは、細胞に関して使用する場合、その天然のインビボ環境から分
離された細胞を意味する。「培養された」細胞及び「単離された」細胞は、遺伝子形質転
換されるなど、人の手により操作されてよい。これらの用語は、細胞分裂時に生じる変異
のために、親の細胞と同一でないことがある子孫細胞を含む、該細胞の任意の子孫を含む
。これらの用語は、ヒト全体は含まない。
離された細胞を意味する。「培養された」細胞及び「単離された」細胞は、遺伝子形質転
換されるなど、人の手により操作されてよい。これらの用語は、細胞分裂時に生じる変異
のために、親の細胞と同一でないことがある子孫細胞を含む、該細胞の任意の子孫を含む
。これらの用語は、ヒト全体は含まない。
本明細書において提供されるペプチド配列をコードする核酸は、安定した発現のために
、生物全体の細胞へ導入することができる。非ヒトトランスジェニック動物を含むそのよ
うな生物は、動物全体におけるペプチド発現の効果及び治療的利益の研究に有用である。
例えば本明細書に開示されるように、マウスにおける、本明細書に記載したような、FGF1
9及び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21の
全て又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくはバ
リアント)の産生。
、生物全体の細胞へ導入することができる。非ヒトトランスジェニック動物を含むそのよ
うな生物は、動物全体におけるペプチド発現の効果及び治療的利益の研究に有用である。
例えば本明細書に開示されるように、マウスにおける、本明細書に記載したような、FGF1
9及び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21の
全て又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくはバ
リアント)の産生。
特定の疾患(例えば、糖尿病、変性障害、がんなど)を発症するか又は発症し易いマウス
系統もまた、該疾患易罹患性のマウスにおいて、治療用タンパク質発現の効果を研究する
ために、本明細書に記載されるような治療用タンパク質を導入するのに有用である。スト
レプトゾトシン(STZ)誘導性糖尿病(STZ)マウスなどの、特定の病態又は生理的状態に易罹
患性であるトランスジェニック及び遺伝的動物モデルは、本明細書に記載したような、FG
F19及び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21
の全て又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくは
バリアント)を発現するのに適した標的である。従って、ある実施態様において、FGF19及
び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21の全て
又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくはバリア
ント)を産生する、非-ヒトトランスジェニック動物が提供され、その産生は、該動物にお
いては天然には生じず、これは該動物の体細胞又は生殖細胞に存在する導入遺伝子により
もたらされる。
系統もまた、該疾患易罹患性のマウスにおいて、治療用タンパク質発現の効果を研究する
ために、本明細書に記載されるような治療用タンパク質を導入するのに有用である。スト
レプトゾトシン(STZ)誘導性糖尿病(STZ)マウスなどの、特定の病態又は生理的状態に易罹
患性であるトランスジェニック及び遺伝的動物モデルは、本明細書に記載したような、FG
F19及び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21
の全て又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくは
バリアント)を発現するのに適した標的である。従って、ある実施態様において、FGF19及
び/もしくはFGF21のバリアント、又はFGF19の全て又は一部を含むかもしくはFGF21の全て
又は一部を含むキメラペプチド配列などの、それらの融合体/キメラ配列(もしくはバリア
ント)を産生する、非-ヒトトランスジェニック動物が提供され、その産生は、該動物にお
いては天然には生じず、これは該動物の体細胞又は生殖細胞に存在する導入遺伝子により
もたらされる。
用語「トランスジェニック動物」とは、その動物の体細胞又は生殖系列細胞が、微量注
入又は組換えウイルスによる感染などによる細胞下レベルでの計画的な遺伝子操作により
、直接又は間接に受け取った遺伝情報を持つ動物をいう。用語「トランスジェニック」と
は更に、本明細書に記載のように遺伝子操作されたトランスジェニック動物から得られた
細胞又は組織(すなわち、「トランスジェニック細胞」、「トランスジェニック組織」)を
含む。本文脈において、「トランスジェニック動物」は、古典的交雑又は体外受精により
作出された動物は包含せず、むしろ1つ以上の細胞が核酸分子を受け取っている動物を意
味する。本明細書において提供されるトランスジェニック動物は、その導入遺伝子に関し
てヘテロ接合又はホモ接合のいずれかであり得る。マウス、ヒツジ、ブタ及びカエルを含
むトランスジェニック動物を作出する方法は、当該技術分野において周知であり(例えば
、米国特許第5,721,367号、第5,695,977号、第5,650,298号、及び第5,614,396号を参照さ
れたい)、従ってこれらは追加的に含まれる。
入又は組換えウイルスによる感染などによる細胞下レベルでの計画的な遺伝子操作により
、直接又は間接に受け取った遺伝情報を持つ動物をいう。用語「トランスジェニック」と
は更に、本明細書に記載のように遺伝子操作されたトランスジェニック動物から得られた
細胞又は組織(すなわち、「トランスジェニック細胞」、「トランスジェニック組織」)を
含む。本文脈において、「トランスジェニック動物」は、古典的交雑又は体外受精により
作出された動物は包含せず、むしろ1つ以上の細胞が核酸分子を受け取っている動物を意
味する。本明細書において提供されるトランスジェニック動物は、その導入遺伝子に関し
てヘテロ接合又はホモ接合のいずれかであり得る。マウス、ヒツジ、ブタ及びカエルを含
むトランスジェニック動物を作出する方法は、当該技術分野において周知であり(例えば
、米国特許第5,721,367号、第5,695,977号、第5,650,298号、及び第5,614,396号を参照さ
れたい)、従ってこれらは追加的に含まれる。
ペプチド配列、ペプチド配列をコードする核酸、ペプチド配列を発現するベクター及び
形質転換された宿主細胞は、単離された形態及び精製された形態を含む。用語「単離され
た」とは、本明細書において提供される組成物の修飾語句として使用される場合、該組成
物が、環境中の1種以上の成分から、実質的に、完全に、又は少なくとも部分的に分離さ
れていることを意味する。一般に天然に存在する組成物が単離された場合、それは、天然
にそれらが通常会合している1種以上の物質、例えば1種以上のタンパク質、核酸、脂質、
炭水化物又は細胞膜を実質的に含まない。用語「単離された」は、バリアント、修飾体、
又は誘導体化された形態、融合体及びキメラ、多量体/オリゴマーなどの組成物の代替の
物理的形態も、宿主細胞において発現された形態も除外しない。用語「単離された」はま
た、そのいずれか1つが人の手により作製さた組合せがその中に存在する形態(例えば、医
薬組成物、組合せ組成物など)を除外しない。「単離された」組成物はまた、夾雑物又は
望ましくない物質もしくは材料などの、1種以上の他の材料のうちの一部、相当数、又は
大部分もしくは全てを含まない場合に、「精製され」得る。
形質転換された宿主細胞は、単離された形態及び精製された形態を含む。用語「単離され
た」とは、本明細書において提供される組成物の修飾語句として使用される場合、該組成
物が、環境中の1種以上の成分から、実質的に、完全に、又は少なくとも部分的に分離さ
れていることを意味する。一般に天然に存在する組成物が単離された場合、それは、天然
にそれらが通常会合している1種以上の物質、例えば1種以上のタンパク質、核酸、脂質、
炭水化物又は細胞膜を実質的に含まない。用語「単離された」は、バリアント、修飾体、
又は誘導体化された形態、融合体及びキメラ、多量体/オリゴマーなどの組成物の代替の
物理的形態も、宿主細胞において発現された形態も除外しない。用語「単離された」はま
た、そのいずれか1つが人の手により作製さた組合せがその中に存在する形態(例えば、医
薬組成物、組合せ組成物など)を除外しない。「単離された」組成物はまた、夾雑物又は
望ましくない物質もしくは材料などの、1種以上の他の材料のうちの一部、相当数、又は
大部分もしくは全てを含まない場合に、「精製され」得る。
本明細書に使用される用語「組換え」とは、ペプチド配列、ペプチド配列をコードする
核酸などの修飾語句として使用される場合、該組成物が、一般に天然においては生じない
様式で(例えばインビトロで)操作されている(すなわち、設計されている(engineered))こ
とを意味する。組換えペプチドの特定の例は、本明細書において提供されるペプチド配列
が、該ペプチド配列をコードする核酸でトランスフェクションされた細胞により発現され
ている場合である。組換え核酸の特定の例は、該遺伝子が生物のゲノムで通常近接してい
る5'領域、3'領域又はイントロン領域を伴い又は伴わずに、プラスミドへクローニングさ
れている、ペプチド配列をコードする核酸(例えば、ゲノム又はcDNA)である。別の組換え
ペプチド又は核酸の例は、FGF19の一部及びFGF21の一部を含むキメラペプチド配列などの
、ハイブリッド又は融合体配列である。
核酸などの修飾語句として使用される場合、該組成物が、一般に天然においては生じない
様式で(例えばインビトロで)操作されている(すなわち、設計されている(engineered))こ
とを意味する。組換えペプチドの特定の例は、本明細書において提供されるペプチド配列
が、該ペプチド配列をコードする核酸でトランスフェクションされた細胞により発現され
ている場合である。組換え核酸の特定の例は、該遺伝子が生物のゲノムで通常近接してい
る5'領域、3'領域又はイントロン領域を伴い又は伴わずに、プラスミドへクローニングさ
れている、ペプチド配列をコードする核酸(例えば、ゲノム又はcDNA)である。別の組換え
ペプチド又は核酸の例は、FGF19の一部及びFGF21の一部を含むキメラペプチド配列などの
、ハイブリッド又は融合体配列である。
本明細書において提供される方法に従い、例示されたペプチド配列の部分配列、バリア
ント、及び修飾形態(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21のバリアント及び部分配
列、並びに表1及び配列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含む)を含む本明
細書において提供されるペプチド配列の組成物及び混合物が提供される。一実施態様にお
いて、混合物は、1種以上のペプチド配列及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含
む。別の実施態様において、混合物は、1種以上のペプチド配列、並びに胆汁酸ホメオス
タシス調整性又は抗糖尿病性もしくはグルコース降下性の薬物もしくは治療薬などの補助
薬又は治療薬を含む。医薬として許容し得る担体又は賦形剤中の1種以上のペプチド配列
と、胆汁酸ホメオスタシスを調整すること、もしくは胆汁酸に関係した又は関連した障害
の治療、又は抗糖尿病性のもしくはグルコースを降下させる薬物もしくは治療薬のうちの
1種以上との組合せも提供される。本明細書において提供されるペプチド配列と、例えば
胆汁酸ホメオスタシスを調整する、又は該酸に関係した障害を治療する、又はグルコース
を降下させる薬物又は治療薬などの別の薬物又は薬剤とのそのような組合せは、例えば対
象の治療に関して、本明細書において提供される方法及び使用に従い有用である。
ント、及び修飾形態(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21のバリアント及び部分配
列、並びに表1及び配列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含む)を含む本明
細書において提供されるペプチド配列の組成物及び混合物が提供される。一実施態様にお
いて、混合物は、1種以上のペプチド配列及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含
む。別の実施態様において、混合物は、1種以上のペプチド配列、並びに胆汁酸ホメオス
タシス調整性又は抗糖尿病性もしくはグルコース降下性の薬物もしくは治療薬などの補助
薬又は治療薬を含む。医薬として許容し得る担体又は賦形剤中の1種以上のペプチド配列
と、胆汁酸ホメオスタシスを調整すること、もしくは胆汁酸に関係した又は関連した障害
の治療、又は抗糖尿病性のもしくはグルコースを降下させる薬物もしくは治療薬のうちの
1種以上との組合せも提供される。本明細書において提供されるペプチド配列と、例えば
胆汁酸ホメオスタシスを調整する、又は該酸に関係した障害を治療する、又はグルコース
を降下させる薬物又は治療薬などの別の薬物又は薬剤とのそのような組合せは、例えば対
象の治療に関して、本明細書において提供される方法及び使用に従い有用である。
組合せはまた、本明細書において提供されるペプチド配列又は核酸の、ポリエステル、
炭水化物、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、エチレン-酢酸ビニル、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド/グリ
コリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリドコポリマー、又はエチレン酢酸ビニルコポ
リマーなどの、粒子又は重合体物質への組み込み;例えば、各々、ヒドロキシメチルセル
ロースもしくはゼラチン-マイクロカプセル、又はポリ(メチルメタクリレート)マイクロ
カプセルを使用する、コアセルベーション技術によるか又は界面重合により調製されたマ
イクロカプセル中への捕捉;巨大分子複合体、ナノ-カプセル、ミクロスフェア、ビーズ
、並びに例えば水中油型エマルション、ミセル、混合型ミセル、及びリポソームを含む脂
質ベースのシステム(例えば、N-ラウロイル、N-オレオイルなどのN-脂肪酸アシル基、ド
デシルアミン、オレオイルアミンなどの脂肪酸アミンなど、米国特許第6,638,513号を参
照されたい)などのコロイド薬物送達システム及び分散システム中への組み込みを含む。
炭水化物、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、エチレン-酢酸ビニル、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド/グリ
コリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリドコポリマー、又はエチレン酢酸ビニルコポ
リマーなどの、粒子又は重合体物質への組み込み;例えば、各々、ヒドロキシメチルセル
ロースもしくはゼラチン-マイクロカプセル、又はポリ(メチルメタクリレート)マイクロ
カプセルを使用する、コアセルベーション技術によるか又は界面重合により調製されたマ
イクロカプセル中への捕捉;巨大分子複合体、ナノ-カプセル、ミクロスフェア、ビーズ
、並びに例えば水中油型エマルション、ミセル、混合型ミセル、及びリポソームを含む脂
質ベースのシステム(例えば、N-ラウロイル、N-オレオイルなどのN-脂肪酸アシル基、ド
デシルアミン、オレオイルアミンなどの脂肪酸アミンなど、米国特許第6,638,513号を参
照されたい)などのコロイド薬物送達システム及び分散システム中への組み込みを含む。
本明細書に記載したような、例示されたペプチド配列の部分配列、バリアント、及び修
飾形態(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21のバリアント及び部分配列、並びに表
1及び配列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含む)を含む本明細書において
提供されるペプチドは、グルコース代謝を調整し、且つ血液から筋肉、肝臓及び脂肪など
の重要な代謝臓器へのグルコースの輸送を促進するために使用することができる。そのよ
うなペプチド配列は、グルコース耐性を回復するのに及び/又はグルコースホメオスタシ
スを改善もしくは正常とするのに十分な量又は有効な量で生成され得る。
飾形態(表1及び配列表に列記されたFGF19及びFGF21のバリアント及び部分配列、並びに表
1及び配列表に列記されたFGF19/FGF21融合体及びキメラを含む)を含む本明細書において
提供されるペプチドは、グルコース代謝を調整し、且つ血液から筋肉、肝臓及び脂肪など
の重要な代謝臓器へのグルコースの輸送を促進するために使用することができる。そのよ
うなペプチド配列は、グルコース耐性を回復するのに及び/又はグルコースホメオスタシ
スを改善もしくは正常とするのに十分な量又は有効な量で生成され得る。
(5.9 キット)
本明細書においては、適当な包装材料に包装された、本明細書において提供されるペプ
チド配列及び/もしくは疾患、障害、又は状態の治療のための1以上の追加の薬剤、又は前
述のものを含む組成物、並びに1以上の医薬として許容し得る又は生理学的に許容し得る
希釈剤、担体、又は賦形剤を、任意に、上述のものとは異なる1種以上の治療薬、その組
成物、及び医薬組成物とさらに組合せて含むが、これらに限定されない、キットも提供さ
れる。キットは、成分の説明又はその中の成分のインビトロ、インビボ、もしくはエクス
ビボにおける使用に関する指示を含む、ラベル又は添付文書を含み得る。指示の例として
は、疾患又は障害の治療及び/又は予防のための指示が挙げられる。一実施態様において
、前記疾患又は障害は、本明細書において提供される胆汁酸に関係した又は関連した障害
である。別の実施態様において、前記疾患又は障害は、代謝障害又は関連した状態である
。さらに別の実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又は腫瘍である。
本明細書においては、適当な包装材料に包装された、本明細書において提供されるペプ
チド配列及び/もしくは疾患、障害、又は状態の治療のための1以上の追加の薬剤、又は前
述のものを含む組成物、並びに1以上の医薬として許容し得る又は生理学的に許容し得る
希釈剤、担体、又は賦形剤を、任意に、上述のものとは異なる1種以上の治療薬、その組
成物、及び医薬組成物とさらに組合せて含むが、これらに限定されない、キットも提供さ
れる。キットは、成分の説明又はその中の成分のインビトロ、インビボ、もしくはエクス
ビボにおける使用に関する指示を含む、ラベル又は添付文書を含み得る。指示の例として
は、疾患又は障害の治療及び/又は予防のための指示が挙げられる。一実施態様において
、前記疾患又は障害は、本明細書において提供される胆汁酸に関係した又は関連した障害
である。別の実施態様において、前記疾患又は障害は、代謝障害又は関連した状態である
。さらに別の実施態様において、前記疾患又は障害は、がん又は腫瘍である。
用語「包装材料」とは、キットの成分を収容している物理的構造をいう。包装材料は、
成分を無菌に維持することができ、且つそのような目的のために通常使用される材料(例
えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブな
ど)で製造することができる。
成分を無菌に維持することができ、且つそのような目的のために通常使用される材料(例
えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブな
ど)で製造することができる。
本明細書において提供されるキットは、ラベル又は添付文書を含み得る。ラベル又は添
付文書は、個別の、又は成分、キットもしくは梱包材料(例えば箱)に貼られた、又は例え
ばキット成分を含むアンプル、チューブもしくはバイアルに取り付けられた、「印刷物」
、例えば紙又は厚紙を含む。ラベル又は添付文書は加えて、ディスク(例えば、ハードデ
ィスク、カード、メモリーディスク)、CD-もしくはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3などの光学デ
ィスク、磁気テープ、又はRAM及びROMなどの電子記憶媒体、又は磁気/光学記憶媒体など
のこれらのハイブリッド、FLASH媒体又はメモリー型カードなどの、コンピューター可読
媒体を含み得る。いくつかの実施態様において、指示は、本明細書において提供される方
法を記載する。
付文書は、個別の、又は成分、キットもしくは梱包材料(例えば箱)に貼られた、又は例え
ばキット成分を含むアンプル、チューブもしくはバイアルに取り付けられた、「印刷物」
、例えば紙又は厚紙を含む。ラベル又は添付文書は加えて、ディスク(例えば、ハードデ
ィスク、カード、メモリーディスク)、CD-もしくはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3などの光学デ
ィスク、磁気テープ、又はRAM及びROMなどの電子記憶媒体、又は磁気/光学記憶媒体など
のこれらのハイブリッド、FLASH媒体又はメモリー型カードなどの、コンピューター可読
媒体を含み得る。いくつかの実施態様において、指示は、本明細書において提供される方
法を記載する。
ラベル又は添付文書は、とりわけ、その中の1種以上の成分を識別する情報、投薬パラ
メーター、及び/又は活性成分の、作用機序、薬物動態、及び薬力学を含む臨床薬理につ
いての情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、製造業者の情報、ロット番号、製造業者
の住所及び製造日時を識別する情報を含み得る。
メーター、及び/又は活性成分の、作用機序、薬物動態、及び薬力学を含む臨床薬理につ
いての情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、製造業者の情報、ロット番号、製造業者
の住所及び製造日時を識別する情報を含み得る。
ラベル又は添付文書は、キット成分を用い得る状態、障害、疾患、又は症状についての
情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、方法、治療プロトコール又は治療的レジメンに
おいて1種以上のキット成分を使用するための、臨床医に対する又は対象に対する指示を
含み得る。指示は、投薬の量、頻度又は期間、及び本明細書に示した方法、治療プロトコ
ール又は治療的レジメンのいずれかを実践するための指示を含み得る。指示の例としては
、本明細書に記載したようなペプチド配列の治療もしくは使用、及び/又は胆汁酸に関係
した又は関連した障害又は胆汁酸ホメオスタシスの障害の治療において有用な追加の薬剤
又は治療モダリティの使用のための指示が挙げられる。従って本明細書において提供され
るキットは、追加的に、治療方法及び使用を含む、本明細書において提供される方法及び
使用のいずれかの実践のためのラベル又は指示を含み得る。
情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、方法、治療プロトコール又は治療的レジメンに
おいて1種以上のキット成分を使用するための、臨床医に対する又は対象に対する指示を
含み得る。指示は、投薬の量、頻度又は期間、及び本明細書に示した方法、治療プロトコ
ール又は治療的レジメンのいずれかを実践するための指示を含み得る。指示の例としては
、本明細書に記載したようなペプチド配列の治療もしくは使用、及び/又は胆汁酸に関係
した又は関連した障害又は胆汁酸ホメオスタシスの障害の治療において有用な追加の薬剤
又は治療モダリティの使用のための指示が挙げられる。従って本明細書において提供され
るキットは、追加的に、治療方法及び使用を含む、本明細書において提供される方法及び
使用のいずれかの実践のためのラベル又は指示を含み得る。
ラベル又は添付文書は、予防的又は治療的利益などの、成分が提供し得るあらゆる利益
に関する情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、特定の組成物の使用が適切ではないで
あろう状況に関する対象又は臨床医への警告などの、可能性のある有害副作用についての
情報を含み得る。有害作用はまた、対象が、本組成物と不適合であり得る1種以上の他の
医薬品を有するか、今後服用するか又は現在服用している場合、或いは対象が、該組成物
と不適合である別の治療プロトコール又は治療的レジメンを有するか、今後受けるか又は
現在受けている場合にも起こり得、従って、指示は、そのような不適合に関する情報を含
み得る。
に関する情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、特定の組成物の使用が適切ではないで
あろう状況に関する対象又は臨床医への警告などの、可能性のある有害副作用についての
情報を含み得る。有害作用はまた、対象が、本組成物と不適合であり得る1種以上の他の
医薬品を有するか、今後服用するか又は現在服用している場合、或いは対象が、該組成物
と不適合である別の治療プロトコール又は治療的レジメンを有するか、今後受けるか又は
現在受けている場合にも起こり得、従って、指示は、そのような不適合に関する情報を含
み得る。
本明細書において提供されるキットは、加えて、他の成分を含み得る。キットの各成分
は、個別の容器に封入され、且つ様々な容器全てを、単一の包装内とすることができる。
ある実施態様において、キットは、冷蔵用に設計される。本明細書において提供されるキ
ットは、さらに、本明細書において提供されるペプチド配列を含むか、又はペプチド配列
をコードする核酸を含むように設計し得る。本明細書において提供されるキットはまた、
本明細書において提供されるペプチド配列とは別にか又はそれと組合せてのいずれかで、
本明細書において提供される、疾患又は障害の治療又は予防において有用な1種以上の追
加の薬剤を含むよう設計し得る。キット内のいかなる細胞も、使用時まで、適切な保存条
件下で維持し得る。
は、個別の容器に封入され、且つ様々な容器全てを、単一の包装内とすることができる。
ある実施態様において、キットは、冷蔵用に設計される。本明細書において提供されるキ
ットは、さらに、本明細書において提供されるペプチド配列を含むか、又はペプチド配列
をコードする核酸を含むように設計し得る。本明細書において提供されるキットはまた、
本明細書において提供されるペプチド配列とは別にか又はそれと組合せてのいずれかで、
本明細書において提供される、疾患又は障害の治療又は予防において有用な1種以上の追
加の薬剤を含むよう設計し得る。キット内のいかなる細胞も、使用時まで、適切な保存条
件下で維持し得る。
別に規定しない限りは、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明
が属する技術分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書におい
て説明した方法及び材料に類似した又は同等の方法及び材料を、本発明の実践又は試験に
使用することができるが、好適な方法及び材料は本明細書に説明されている。
が属する技術分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書におい
て説明した方法及び材料に類似した又は同等の方法及び材料を、本発明の実践又は試験に
使用することができるが、好適な方法及び材料は本明細書に説明されている。
矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で
使用される、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈により、そうでないことが明確
に示されない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、「ペプチド配列」又は「治療
」への言及は、複数のこのような配列、治療を含み、他も同様である。さらに、請求項は
、いかなる任意選択の要素をも排除するよう記載し得ることに留意されたい。そのため、
この記載は、クレーム要素の引用と関連する「ただ単に(solely)」、「唯一の(only)」な
どの、排他的な用語の使用、又は「負」の限定の使用の先行詞として役立つことが意図さ
れる。
使用される、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈により、そうでないことが明確
に示されない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、「ペプチド配列」又は「治療
」への言及は、複数のこのような配列、治療を含み、他も同様である。さらに、請求項は
、いかなる任意選択の要素をも排除するよう記載し得ることに留意されたい。そのため、
この記載は、クレーム要素の引用と関連する「ただ単に(solely)」、「唯一の(only)」な
どの、排他的な用語の使用、又は「負」の限定の使用の先行詞として役立つことが意図さ
れる。
値の範囲が提供されている場合、文脈により、そうでないことが明確に示されない限り
、下限の単位の10分の1までのその範囲の上限と下限の間にある各値、並びにその述べら
れた範囲内のいかなる他の記載された又は間にある値も、本発明の範囲内に含まれること
が理解される。記載された範囲内で明確に除外される任意の限界に従い、より狭い範囲の
上限及び下限を、独立してこのより狭い範囲に含めることができ、これらも本発明の範囲
内に含まれる。記載された範囲が、限界の一方又は双方を含む場合には、含まれるこれら
の限界のうちのいずれか又は双方を含まない範囲もまた、本発明に含まれる。
、下限の単位の10分の1までのその範囲の上限と下限の間にある各値、並びにその述べら
れた範囲内のいかなる他の記載された又は間にある値も、本発明の範囲内に含まれること
が理解される。記載された範囲内で明確に除外される任意の限界に従い、より狭い範囲の
上限及び下限を、独立してこのより狭い範囲に含めることができ、これらも本発明の範囲
内に含まれる。記載された範囲が、限界の一方又は双方を含む場合には、含まれるこれら
の限界のうちのいずれか又は双方を含まない範囲もまた、本発明に含まれる。
本明細書で使用される数値は、本文書を通じ範囲の形式で提示されることが多い。範囲
の形式の使用は、単に便宜上且つ簡潔さのためであり、別に文脈が明確に指示しない限り
は、本発明の範囲の不変の限界として解釈されるべきではない。従って、別に文脈が明確
に指示しない限りは、範囲の使用は明確に、全ての可能性のある部分範囲、その範囲内の
個々の数値全て、並びにそのような範囲内の整数及び範囲内の値の分数又は整数を含む全
ての数値又は数値範囲を含む。範囲の幅にかかわらず、且つ本特許文書を通じた全ての文
脈において、この解釈(construction)が適用される。従って例えば90〜100%の範囲への
言及は、91〜99%、92〜98%、93〜95%、91〜98%、91〜97%、91〜96%、91〜95%、91
〜94%、91〜93%などを含む。90〜100%の範囲への言及はまた、91%、92%、93%、94
%、95%、96%、97%など、更には91.1%、91.2%、91.3%、91.4%、91.5%など、92.1
%、92.2%、92.3%、92.4%、92.5%など、及びそれに類するものも含む。加えて、1〜3
、3〜5、5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、9
0〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、17
0〜180、180〜190、190〜200、200〜225、225〜250の範囲への言及は、1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20などを含む。更なる例におい
て、25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500、2500〜5000、5000〜25,000、又は5000
〜50,000の範囲への言及は、例えば、25、26、27、28、29・・・、250、251、252、253、
254・・・、500、501、502、503、504・・・などの任意の数値又はその中のもしくはその
ような数値を包含する範囲を含む。連続する範囲の使用は、別の範囲を提供する上側の範
囲及び下側の範囲の組合せを含む。範囲の幅にかかわらず、且つ本特許文書を通じて全て
の文脈において、この解釈が適用される。従って、例えば5〜10、10〜20、20〜30、30〜4
0、40〜50、50〜75、75〜100、100〜150などの連続する範囲への言及は、5〜20、5〜30、
5〜40、5〜50、5〜75、5〜100、5〜150、及び10〜30、10〜40、10〜50、10〜75、10〜100
、10〜150、及び20〜40、20〜50、20〜75、20〜100、20〜150などの範囲、及びそれに類
するものを含む。
の形式の使用は、単に便宜上且つ簡潔さのためであり、別に文脈が明確に指示しない限り
は、本発明の範囲の不変の限界として解釈されるべきではない。従って、別に文脈が明確
に指示しない限りは、範囲の使用は明確に、全ての可能性のある部分範囲、その範囲内の
個々の数値全て、並びにそのような範囲内の整数及び範囲内の値の分数又は整数を含む全
ての数値又は数値範囲を含む。範囲の幅にかかわらず、且つ本特許文書を通じた全ての文
脈において、この解釈(construction)が適用される。従って例えば90〜100%の範囲への
言及は、91〜99%、92〜98%、93〜95%、91〜98%、91〜97%、91〜96%、91〜95%、91
〜94%、91〜93%などを含む。90〜100%の範囲への言及はまた、91%、92%、93%、94
%、95%、96%、97%など、更には91.1%、91.2%、91.3%、91.4%、91.5%など、92.1
%、92.2%、92.3%、92.4%、92.5%など、及びそれに類するものも含む。加えて、1〜3
、3〜5、5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、9
0〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、17
0〜180、180〜190、190〜200、200〜225、225〜250の範囲への言及は、1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20などを含む。更なる例におい
て、25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500、2500〜5000、5000〜25,000、又は5000
〜50,000の範囲への言及は、例えば、25、26、27、28、29・・・、250、251、252、253、
254・・・、500、501、502、503、504・・・などの任意の数値又はその中のもしくはその
ような数値を包含する範囲を含む。連続する範囲の使用は、別の範囲を提供する上側の範
囲及び下側の範囲の組合せを含む。範囲の幅にかかわらず、且つ本特許文書を通じて全て
の文脈において、この解釈が適用される。従って、例えば5〜10、10〜20、20〜30、30〜4
0、40〜50、50〜75、75〜100、100〜150などの連続する範囲への言及は、5〜20、5〜30、
5〜40、5〜50、5〜75、5〜100、5〜150、及び10〜30、10〜40、10〜50、10〜75、10〜100
、10〜150、及び20〜40、20〜50、20〜75、20〜100、20〜150などの範囲、及びそれに類
するものを含む。
本発明は、概して、多くの実施態様を説明するために肯定的文体を用いて本明細書に開
示されている。本発明はまた具体的には、物質又は材料、方法の工程及び条件、プロトコ
ール、手順、アッセイ又は分析などの、特定の主題が、完全に又は一部除外されている実
施態様を含む。従って、本発明は概して本発明が含まないものに関しては本明細書におい
て記載しないが、それにもかかわらず本発明に明確に含まれない態様が、本明細書におい
て開示されている。
示されている。本発明はまた具体的には、物質又は材料、方法の工程及び条件、プロトコ
ール、手順、アッセイ又は分析などの、特定の主題が、完全に又は一部除外されている実
施態様を含む。従って、本発明は概して本発明が含まないものに関しては本明細書におい
て記載しないが、それにもかかわらず本発明に明確に含まれない態様が、本明細書におい
て開示されている。
発明者が知り得る本発明を実施するために最良の形態を含む本発明の特定の実施態様が
、本明細書に記載される。上述の説明を読めば、当該技術分野に従事するものには、開示
された実施態様の変形形態が明らかとなろう。また、当業者が、そのような変形形態を、
適宜採用することが期待される。従って、本発明が、本明細書に具体的に記載されるもの
とは違うように実施されることが意図され、かつ本発明は、適用法により認められている
ように、本明細書に添付した請求項に記載された主題の全ての変更形態及び均等物を含む
ことが意図される。さらに、本明細書において別途示されるか、又は文脈によりそうでな
いと明らかに否定されない限り、それらの全ての可能な変形形態での上述の要素の任意の
組合せが、本発明により包含される。
、本明細書に記載される。上述の説明を読めば、当該技術分野に従事するものには、開示
された実施態様の変形形態が明らかとなろう。また、当業者が、そのような変形形態を、
適宜採用することが期待される。従って、本発明が、本明細書に具体的に記載されるもの
とは違うように実施されることが意図され、かつ本発明は、適用法により認められている
ように、本明細書に添付した請求項に記載された主題の全ての変更形態及び均等物を含む
ことが意図される。さらに、本明細書において別途示されるか、又は文脈によりそうでな
いと明らかに否定されない限り、それらの全ての可能な変形形態での上述の要素の任意の
組合せが、本発明により包含される。
本明細書で引用された刊行物、特許出願、受入番号、及び他の引例は全て、各個の刊行
物又は特許出願が、引用により組み込まれていることを具体的かつ個別に示すかのように
、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。本明細書において記載される刊行
物は、単に、本出願の出願日前にこれらが開示されているという理由のために提示されて
いる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明という理由で、そのような
刊行物に先行する資格が無いことを認めるものとして解釈されるべきではない。更に、提
供された刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、独自に確認する必要があ
り得る。
物又は特許出願が、引用により組み込まれていることを具体的かつ個別に示すかのように
、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。本明細書において記載される刊行
物は、単に、本出願の出願日前にこれらが開示されているという理由のために提示されて
いる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明という理由で、そのような
刊行物に先行する資格が無いことを認めるものとして解釈されるべきではない。更に、提
供された刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、独自に確認する必要があ
り得る。
本発明の多くの実施態様を説明した。しかしながら、本発明の主旨及び範囲から逸脱す
ることなく様々な変更を行い得ることが理解されるであろう。従って、実験セクションに
おける記載は、請求項に記載された発明の範囲を例示することを意図しており、該範囲を
限定することを意図するものではない。
ることなく様々な変更を行い得ることが理解されるであろう。従って、実験セクションに
おける記載は、請求項に記載された発明の範囲を例示することを意図しており、該範囲を
限定することを意図するものではない。
(6. 実験)
以下は、本研究において用いられる様々な方法及び材料の説明であり、当業者に対し、
本発明をどのように作製し使用するかの完全な開示及び説明を提供するように記載された
ものであり、発明者が自身の発明と見なすもの範囲を限定することを意図せず、以下の実
験が、実施されたものであり、実施し得る実験の全てであるということを意味することを
意図しないことを理解すべきである。現在時制で記載された例示的な記述は、必ずしも実
施したわけではなく、むしろ、該記述は、本発明の教示と関連したデータなどを生じさせ
るために実施し得る。使用した数(例えば、量、温度など)に関する正確性を確保するよう
努めたが、いくらかの実験的な誤差及び逸脱が考慮されるべきである。
以下は、本研究において用いられる様々な方法及び材料の説明であり、当業者に対し、
本発明をどのように作製し使用するかの完全な開示及び説明を提供するように記載された
ものであり、発明者が自身の発明と見なすもの範囲を限定することを意図せず、以下の実
験が、実施されたものであり、実施し得る実験の全てであるということを意味することを
意図しないことを理解すべきである。現在時制で記載された例示的な記述は、必ずしも実
施したわけではなく、むしろ、該記述は、本発明の教示と関連したデータなどを生じさせ
るために実施し得る。使用した数(例えば、量、温度など)に関する正確性を確保するよう
努めたが、いくらかの実験的な誤差及び逸脱が考慮されるべきである。
別途示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温
度(℃)でのものであり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。以下のものを含む標準的な
略語を使用する:bp=塩基対;kb=キロベース;s又はsec=秒;min=分;h又はhr=時間;aa=
アミノ酸;kb=キロベース;nt=ヌクレオチド;pg=ピコグラム;ng=ナノグラム;μg=マイ
クログラム;mg=ミリグラム;g=グラム;kg=キログラム;pl又はpL=ピコリットル;dl又は
dL=デシリットル;μl又はμL=マイクロリットル;ml又はmL=ミリリットル;l又はL=リ
ットル ;μM=マイクロモル;mM=ミリモル;M=モル;kDa=キロダルトン;i.m.=筋肉内の(
筋肉内に);i.p.=腹腔内の(腹腔内に);SC又はSQ=皮下の(皮下に);QD=毎日;BID=1日2回
;QW=毎週;TIW=週3回;QM=毎月;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;BW=体重;U=ユニ
ット;ns=統計的に有意でない;PBS=リン酸緩衝生理食塩水;PCR=ポリメラーゼ連鎖反応;
NHS=N-ヒドロキシコハク酸イミド;HSA=ヒト血清アルブミン;BSA=ウシ血清アルブミン;
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地;GC=ゲノムコピー;EDTA=エチレンジアミン四酢酸。
度(℃)でのものであり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。以下のものを含む標準的な
略語を使用する:bp=塩基対;kb=キロベース;s又はsec=秒;min=分;h又はhr=時間;aa=
アミノ酸;kb=キロベース;nt=ヌクレオチド;pg=ピコグラム;ng=ナノグラム;μg=マイ
クログラム;mg=ミリグラム;g=グラム;kg=キログラム;pl又はpL=ピコリットル;dl又は
dL=デシリットル;μl又はμL=マイクロリットル;ml又はmL=ミリリットル;l又はL=リ
ットル ;μM=マイクロモル;mM=ミリモル;M=モル;kDa=キロダルトン;i.m.=筋肉内の(
筋肉内に);i.p.=腹腔内の(腹腔内に);SC又はSQ=皮下の(皮下に);QD=毎日;BID=1日2回
;QW=毎週;TIW=週3回;QM=毎月;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;BW=体重;U=ユニ
ット;ns=統計的に有意でない;PBS=リン酸緩衝生理食塩水;PCR=ポリメラーゼ連鎖反応;
NHS=N-ヒドロキシコハク酸イミド;HSA=ヒト血清アルブミン;BSA=ウシ血清アルブミン;
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地;GC=ゲノムコピー;EDTA=エチレンジアミン四酢酸。
(6.2 実施例2―安定性/製剤研究設計)
安定性研究はすべて、1mg/mL及び10mg/mlのタンパク質濃度で、300 Osmol/Lのオスモリ
ティー(osmolity)で、0〜24週間実施した。
安定性研究はすべて、1mg/mL及び10mg/mlのタンパク質濃度で、300 Osmol/Lのオスモリ
ティー(osmolity)で、0〜24週間実施した。
0週、1週、2週、4週、3ヵ月、及び6ヵ月の時点で、温度-80℃;2〜8℃、及び37℃でのバ
イアル中の体積は、0.5〜1mL/バイアルであった。
イアル中の体積は、0.5〜1mL/バイアルであった。
M70は、A280(MW=21320、E=16180)に基づき10+ mg/mLに濃縮した。濃縮したストックは
、1×PBSで1mg/mL又は10mg/mLに希釈し、透析工程前にTWEEN-20(0.01% v/v)を加えた。
、1×PBSで1mg/mL又は10mg/mLに希釈し、透析工程前にTWEEN-20(0.01% v/v)を加えた。
試料を、10KMWCOで、Slide-A-Lyzer(登録商標)カセットを用いて各緩衝液へと1晩透析
した。バイアルは全て、空気を流してごみを取り除き、その後、121℃で2時間の乾燥サイ
クルでオートクレーブして、無菌性を確保した。試料は、ドラフト内で0.22μMフィルタ
ーで濾過滅菌した。バイアルの充填は、安定性を確保するために、組織培養ドラフト内で
実施した。
した。バイアルは全て、空気を流してごみを取り除き、その後、121℃で2時間の乾燥サイ
クルでオートクレーブして、無菌性を確保した。試料は、ドラフト内で0.22μMフィルタ
ーで濾過滅菌した。バイアルの充填は、安定性を確保するために、組織培養ドラフト内で
実施した。
その後、0、1、2、4週目に、目視での濁度評価を試料全てに対して実施した。試料をボ
ルテックスして、チューブの底の全ての沈殿物を再懸濁させた。使用した採点システムは
、以下の通りである:0-クリア;1-やや曇った;2-やや濁った;3-濁った;4-かなり濁った;及
び5-きわめて濁った。
ルテックスして、チューブの底の全ての沈殿物を再懸濁させた。使用した採点システムは
、以下の通りである:0-クリア;1-やや曇った;2-やや濁った;3-濁った;4-かなり濁った;及
び5-きわめて濁った。
4週目に、A340/A280測定(Nanodrop;1mmパス長)を実施し、各試料は、それぞれの製剤用
緩衝液をブランクとした。
緩衝液をブランクとした。
目視での濁度の分析を、37℃で4週目の試料に対して実施した。1mg/mLのタンパク質濃
度の試料の目視観察に関する結果を、図1に示す。10mg/mLのタンパク質濃度の試料の目視
観察に関する結果を、図2に示す。
度の試料の目視観察に関する結果を、図1に示す。10mg/mLのタンパク質濃度の試料の目視
観察に関する結果を、図2に示す。
本研究では、いかなる条件についても、いかなる時点においても、-80℃及び4℃での試
料中に目視可能な沈殿物又は凝集体の証拠は示されなかった。37℃での試料については、
変動する凝集が記録され(データは示していない)、これは、pH及びタンパク質用量依存的
であった。
料中に目視可能な沈殿物又は凝集体の証拠は示されなかった。37℃での試料については、
変動する凝集が記録され(データは示していない)、これは、pH及びタンパク質用量依存的
であった。
トリス含有緩衝液において、トレハロースは、NaClよりも優れた浸透圧調製剤であるこ
とが認められた。実際に、8.2%のトレハロース(緩衝液7)又は140mMのNaCl(緩衝液10)を用
いた20mMのトリス(pH 8.5)には37℃での凝集状態に顕著な差異が観察された。
とが認められた。実際に、8.2%のトレハロース(緩衝液7)又は140mMのNaCl(緩衝液10)を用
いた20mMのトリス(pH 8.5)には37℃での凝集状態に顕著な差異が観察された。
緩衝液7(20mMのトリス、8.2%のトレハロース、0.01%のTWEEN-20)は、いかなる状態、濃
度、又は時点においても、目視での沈殿物の証拠を示さない唯一の製剤用緩衝液であった
ために、さらなる研究における使用のために選択された。
度、又は時点においても、目視での沈殿物の証拠を示さない唯一の製剤用緩衝液であった
ために、さらなる研究における使用のために選択された。
(6.3 実施例3 SEC-HPLC分析)
A280/A340(比比≦0.07)及び目視での検査(目視で沈殿物が無いこと)により析出の証拠
が無かった試料に対して、以下の条件下でHPLC分析を実施した:
ハードウェア―HPLC 1200シリーズ
移動相―1×PBS、5%エタノール(v/v)中
流速―1mL/分
試料分析時間―15分/分析
カラム―東ソーTSKgel 3000
温度―25℃
注入体積―1mg/mLの試料は20μL(20μgの負荷);又は10mg/mLの試料は2μL(20μgの負荷)
。
A280/A340(比比≦0.07)及び目視での検査(目視で沈殿物が無いこと)により析出の証拠
が無かった試料に対して、以下の条件下でHPLC分析を実施した:
ハードウェア―HPLC 1200シリーズ
移動相―1×PBS、5%エタノール(v/v)中
流速―1mL/分
試料分析時間―15分/分析
カラム―東ソーTSKgel 3000
温度―25℃
注入体積―1mg/mLの試料は20μL(20μgの負荷);又は10mg/mLの試料は2μL(20μgの負荷)
。
PBSブランク分析を、各注入の間に実施して、後続の注入への試料の持ち越しが最少量
であることを保証した。各時点(t=1、2及び4週間)について、時間=0の総AUCに基づくパー
セント(%)回収率も含めた。
であることを保証した。各時点(t=1、2及び4週間)について、時間=0の総AUCに基づくパー
セント(%)回収率も含めた。
様々な緩衝液中での1mg/mLについてのA210での吸光度のSEC AUCに基づくHPLC分析のデ
ータを、図3に示し;図4は、1mg/mLでの緩衝液7についてのA210での吸光度のSEC AUCに基
づくHPLC分析のデータを示す。10mg/mLの試料についての同じデータを図5及び図6にそれ
ぞれ示す。
ータを、図3に示し;図4は、1mg/mLでの緩衝液7についてのA210での吸光度のSEC AUCに基
づくHPLC分析のデータを示す。10mg/mLの試料についての同じデータを図5及び図6にそれ
ぞれ示す。
結果より、総AUCに基づくパーセント(%)回収率が、分析された試料全てについて92%を
超えることが示され、それに続き、このことは、直交法(AUCSV)により確認された(データ
は示していない)。緩衝液7はまた、37℃での二量体/凝集体生成のパーセントの時間依存
的な増加も示した。これらの総合的な傾向は、pHが高いほど、液体製剤において経時的に
二量体及びMW凝集体となる傾向が高いことを示唆する。さらに、M70の濃度を増加させる
ことは、4℃での液体製剤における経時的な二量体及びより高いMWの凝集体となる傾向に
対し最小の効果しか有しなかった。
超えることが示され、それに続き、このことは、直交法(AUCSV)により確認された(データ
は示していない)。緩衝液7はまた、37℃での二量体/凝集体生成のパーセントの時間依存
的な増加も示した。これらの総合的な傾向は、pHが高いほど、液体製剤において経時的に
二量体及びMW凝集体となる傾向が高いことを示唆する。さらに、M70の濃度を増加させる
ことは、4℃での液体製剤における経時的な二量体及びより高いMWの凝集体となる傾向に
対し最小の効果しか有しなかった。
(6.4 実施例4. SDS-PAGEゲル分析)
SDS-PAGEゲル分析を、A280/A340及び目視での検査に基づく析出の証拠が無かった試料(
緩衝液1〜10)に対し、以下の条件下で実施した:
ハードウェア―Novex 4〜20%トリス-グリシンゲル
試料処理緩衝液―Lamelli 3×泳動バッファー±100mM DTT。
SDS-PAGEゲル分析を、A280/A340及び目視での検査に基づく析出の証拠が無かった試料(
緩衝液1〜10)に対し、以下の条件下で実施した:
ハードウェア―Novex 4〜20%トリス-グリシンゲル
試料処理緩衝液―Lamelli 3×泳動バッファー±100mM DTT。
試料を、1×Lamelli泳動バッファー中に0.1μg/μlに希釈した。試料を、95℃で5分間
遠心分離し、その後、ゲルに10μL/レーン(合計1μgl)で載せた。また、t=0の参照標準も
用いた。完了後、ゲルを、1%酢酸(v/v)中で30分間固定し、Milli-Q(商標)水中で15分間洗
浄し、クマシーバイオセーフステイン中で1時間染色し、その後、Milli-Q(商標)水中で1
晩脱染した。
遠心分離し、その後、ゲルに10μL/レーン(合計1μgl)で載せた。また、t=0の参照標準も
用いた。完了後、ゲルを、1%酢酸(v/v)中で30分間固定し、Milli-Q(商標)水中で15分間洗
浄し、クマシーバイオセーフステイン中で1時間染色し、その後、Milli-Q(商標)水中で1
晩脱染した。
緩衝液7(左)及び緩衝液8(右)についての、1mg/ml及び10mg/ml双方のSDS-PAGEゲルを、
図7A及び図7Bにそれぞれ示す(他の緩衝液;データは示していない)。この結果は、主M70ピ
ーク強度の最少の分解が試験された試料全てで観察されたことを示した。緩衝液7は、4週
、37℃、及び10mg/mlで、総蛋白レーン強度の約5%の、還元しても分解されない非ジスル
フィド二量体バンドを含有する。4℃、4週目での10mg/mlの試料については、二量体バン
ドについて、t=0参照標準に対し顕著な増加は無かった。さらに、試験したいかなる試料
についても、レーンウエルでの高分子量凝集体の証拠は無かった。
図7A及び図7Bにそれぞれ示す(他の緩衝液;データは示していない)。この結果は、主M70ピ
ーク強度の最少の分解が試験された試料全てで観察されたことを示した。緩衝液7は、4週
、37℃、及び10mg/mlで、総蛋白レーン強度の約5%の、還元しても分解されない非ジスル
フィド二量体バンドを含有する。4℃、4週目での10mg/mlの試料については、二量体バン
ドについて、t=0参照標準に対し顕著な増加は無かった。さらに、試験したいかなる試料
についても、レーンウエルでの高分子量凝集体の証拠は無かった。
本実験及び前の実験のデータに基づき、さらなる分析のために上から3番目までの緩衝
液を選択した。緩衝液の序列は、t=0、1、2及び4週の分析時点での以下の分析に基づいた
ものである:
−目視での検査(実施例2)
−A340/A280濁度(実施例2)
−SEC-HPLC(実施例3)
−SDS-PAGEゲル(実施例4)
液を選択した。緩衝液の序列は、t=0、1、2及び4週の分析時点での以下の分析に基づいた
ものである:
−目視での検査(実施例2)
−A340/A280濁度(実施例2)
−SEC-HPLC(実施例3)
−SDS-PAGEゲル(実施例4)
選択の基準に関しては、臨床的必要性のための高濃度製剤(最高で10mg/mL)のリスク回
避のために、10mg/mLの試料分析に注目した。また、液体製剤保存条件の基礎を提供し得
る4℃の試料にも注目した。
避のために、10mg/mLの試料分析に注目した。また、液体製剤保存条件の基礎を提供し得
る4℃の試料にも注目した。
上述の基準を考慮に入れて、緩衝液1、7及び10を、さらなる分析のために選択した。緩
衝液1は、10mg/mLの試料(4℃で4週間)で100%の回収率、及び時点分析において98.9%のモ
ノマーを有していた。さらに、他の分析方法を用いると、t=4wkで最少量の非ジスルフィ
ド共有結合性の(covelant)二量体が存在しており、長期的な4℃での安定性(データは示し
ていない)を示した。緩衝液7では、37℃、10mg/mL、t=4週間で析出は見られず;かつ10mg/
mL、4週間、4℃で、最少の分解経路が観察された(98.9%のモノマー)。緩衝液10は、本質
的に緩衝液7と同等であった;しかしながら、浸透圧のためのNaCl製剤(データは示してい
ない)及び賦形剤の範囲についての付加的な多様性を伴う。
衝液1は、10mg/mLの試料(4℃で4週間)で100%の回収率、及び時点分析において98.9%のモ
ノマーを有していた。さらに、他の分析方法を用いると、t=4wkで最少量の非ジスルフィ
ド共有結合性の(covelant)二量体が存在しており、長期的な4℃での安定性(データは示し
ていない)を示した。緩衝液7では、37℃、10mg/mL、t=4週間で析出は見られず;かつ10mg/
mL、4週間、4℃で、最少の分解経路が観察された(98.9%のモノマー)。緩衝液10は、本質
的に緩衝液7と同等であった;しかしながら、浸透圧のためのNaCl製剤(データは示してい
ない)及び賦形剤の範囲についての付加的な多様性を伴う。
(6.5 実施例5. イオン交換クロマトグラフ-高速液体クロマトグラフィー(IEC-HPLC)分析
緩衝液7のIEC-HPLC分析を、以下の条件下で実施した:
ハードウェア:HPLC 1200シリーズ
移動相:(A)20mMのトリスHCL;pH 8.5;20% アセトニトリル、(B)20mMのトリスHCL;pH 8.5;2
0% アセトニトリル;500mM NaCl
流速:0.5mL/分、%Bが増加する直線的なグラジエントを伴う
カラム:東ソーTSKgel Q-5PW陰イオン交換カラム、7.5mm×75mm(PN 18257)
注入体積:1mg/mLの試料は20μL、10mg/mLの試料は2μL。
試料の時点分析:t=0、1、2及び4週間の1mg/mL及び10mg/mLの緩衝液7;参照標準対t=0、1、
2及び4週間の37℃の熱ストレスを与えた試料
緩衝液7のIEC-HPLC分析を、以下の条件下で実施した:
ハードウェア:HPLC 1200シリーズ
移動相:(A)20mMのトリスHCL;pH 8.5;20% アセトニトリル、(B)20mMのトリスHCL;pH 8.5;2
0% アセトニトリル;500mM NaCl
流速:0.5mL/分、%Bが増加する直線的なグラジエントを伴う
カラム:東ソーTSKgel Q-5PW陰イオン交換カラム、7.5mm×75mm(PN 18257)
注入体積:1mg/mLの試料は20μL、10mg/mLの試料は2μL。
試料の時点分析:t=0、1、2及び4週間の1mg/mL及び10mg/mLの緩衝液7;参照標準対t=0、1、
2及び4週間の37℃の熱ストレスを与えた試料
図8は、1mg/mLの濃度の37℃での緩衝液7についての、t=0週、1週、2週、及び4週間での
IEC-HPLCを示す。図9は、10mg/mLの濃度の37℃での緩衝液7についての、t=0週、1週、2週
、及び4週間での、IEC-HPLCを示す。
IEC-HPLCを示す。図9は、10mg/mLの濃度の37℃での緩衝液7についての、t=0週、1週、2週
、及び4週間での、IEC-HPLCを示す。
(6.6 実施例5. 逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)分析
RP-HPLC分析を、A340/A280及び目視での検査に基づく析出の証拠が無かった試料に対し
て、以下の条件下で実施した:
ハードウェア:HPLC 1200シリーズ
移動相:(A)0.1 TFA、(B)0.1 TFA、90% CAN
流速:0.4mL/分
カラム:Phenomenox(商標) C4-Jupiterカラム
注入体積:1mg/mLの試料は20μL、10mg/mLの試料は2μL
試料の時点分析:t=0、1、2及び4週間の1mg/mL及び10mg/mLの緩衝液7;参照標準対t=0、1、
2及び4週間の37℃で熱ストレスを与えた試料。
RP-HPLC分析を、A340/A280及び目視での検査に基づく析出の証拠が無かった試料に対し
て、以下の条件下で実施した:
ハードウェア:HPLC 1200シリーズ
移動相:(A)0.1 TFA、(B)0.1 TFA、90% CAN
流速:0.4mL/分
カラム:Phenomenox(商標) C4-Jupiterカラム
注入体積:1mg/mLの試料は20μL、10mg/mLの試料は2μL
試料の時点分析:t=0、1、2及び4週間の1mg/mL及び10mg/mLの緩衝液7;参照標準対t=0、1、
2及び4週間の37℃で熱ストレスを与えた試料。
図10は、1mg/mLの濃度の37℃での緩衝液7についての、t=0週、1週、2週、及び4週間で
のRP-HPLCを示す。図11は、10mg/mLの濃度の37℃での緩衝液7についての、t=0週、1週、2
週、及び4週間でのRP-HPLCを示す。
のRP-HPLCを示す。図11は、10mg/mLの濃度の37℃での緩衝液7についての、t=0週、1週、2
週、及び4週間でのRP-HPLCを示す。
(6.7 実施例7―凍結融解分析)
本分析は、M70製剤に対する複数回の凍結融解サイクルの効果を分析するために行った
。
本分析は、M70製剤に対する複数回の凍結融解サイクルの効果を分析するために行った
。
M70は、10mg/mLの濃度で提供され、Osmol/Lの目標は、300 Osmol/Lであった。以下の緩
衝液組成物:20mMのトリスpH 8.0(25℃)、8.3%(w/v)のトレハロース、0.01%のTWEEN-20(緩
衝液7に類似)を用いた。バイアル中の充填体積は、1.0mL/バイアルであり、6アリコート
をガラスバイアルに入れ、前記製剤安定性研究において使用した。
衝液組成物:20mMのトリスpH 8.0(25℃)、8.3%(w/v)のトレハロース、0.01%のTWEEN-20(緩
衝液7に類似)を用いた。バイアル中の充填体積は、1.0mL/バイアルであり、6アリコート
をガラスバイアルに入れ、前記製剤安定性研究において使用した。
以下の凍結融解条件を用いた:
凍結融解サイクル数:1、3、5回
凍結条件:-80℃に30分間置く
融解条件:(A)融解するまで(1時間)室温、(B)融解するまで(1時間)4℃。
凍結融解サイクル数:1、3、5回
凍結条件:-80℃に30分間置く
融解条件:(A)融解するまで(1時間)室温、(B)融解するまで(1時間)4℃。
その後、RP-HPLC、SEC-HPLC、又はAIEX-HPLCのうちの1種以上を用いて安定性を評価し
た。
た。
図12は、複数回の凍結融解サイクル後のM70製剤の安定性を示す。凍結融解サイクルは
、該緩衝液中の製品の安定性に影響を及ぼさない。20mMのトリスpH 8.0(25℃)、8.3%のト
レハロース(w/v)、0.01%のポリソルベート-20(「TTP」緩衝液)中のM70は、-80℃から室温
の凍結融解サイクルの間安定である。インプット(参照標準)と比較して、試料の状態又は
分析のいずれにも検出可能な違いは無い。さらに、TTPを移動相として用いたSEC-HPLCに
よる可逆的なオリゴマー形成の証拠は無い
、該緩衝液中の製品の安定性に影響を及ぼさない。20mMのトリスpH 8.0(25℃)、8.3%のト
レハロース(w/v)、0.01%のポリソルベート-20(「TTP」緩衝液)中のM70は、-80℃から室温
の凍結融解サイクルの間安定である。インプット(参照標準)と比較して、試料の状態又は
分析のいずれにも検出可能な違いは無い。さらに、TTPを移動相として用いたSEC-HPLCに
よる可逆的なオリゴマー形成の証拠は無い
(7. 配列表)
本明細書は、配列表のコンピューター可読形態(CRF)のコピーと共に出願されている。2
015年10月14日に作成され、サイズが255,604バイトである、13370-018-228_SEQLIST.txt
という表題を付けたCRFは、配列表の紙面上のコピーと同じであり、その全体は参照によ
って本明細書に組み込まれている。
本明細書は、配列表のコンピューター可読形態(CRF)のコピーと共に出願されている。2
015年10月14日に作成され、サイズが255,604バイトである、13370-018-228_SEQLIST.txt
という表題を付けたCRFは、配列表の紙面上のコピーと同じであり、その全体は参照によ
って本明細書に組み込まれている。
(7. 配列表)
本明細書は、配列表のコンピューター可読形態(CRF)のコピーと共に出願されている。2
015年10月14日に作成され、サイズが255,604バイトである、13370-018-228_SEQLIST.txt
という表題を付けたCRFは、配列表の紙面上のコピーと同じであり、その全体は参照によ
って本明細書に組み込まれている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
(A)(i)少なくとも7個のアミノ酸残基を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第
一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、
を含む、前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基16〜29である
を含み、ここで該W残基が、該C-末端領域の該第一のアミノ酸位置に対応している、前記C
-末端領域、を含むキメラペプチド配列、並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成2)
(A)(i)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一
のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、アミノ酸残基GQ
Vを含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に対応している、
前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基21〜29である
を含み、かつここで該R残基が、該C-末端領域の該第一の位置に対応している、前記C-末
端領域、を含むキメラペプチド配列;並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成3)
(A)(i)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一
のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、配列番号:100(F
GF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも5個の連続アミノ酸を含み、かつここで該V残
基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基21〜29である
を含み、かつここで該R残基が、該C-末端領域の該第一の位置に対応している、前記C-末
端領域、を含むキメラペプチド配列;並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成4)
前記N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも6個の
連続アミノ酸を含む、構成3記載の医薬組成物。
(構成5)
前記N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも7個の
連続アミノ酸を含む、構成3記載の医薬組成物。
(構成6)
(A) i)参照型又は野生型FGF19と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有す
るFGF19配列のバリアント;
ii)参照型又は野生型FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF
21配列のバリアント;
iii)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又は
iv)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部であって、ここで該FGF19及び/又はFGF
21配列部分が、参照型又は野生型FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換
、挿入又は欠失を有するもの;
を含むか又はこれからなるペプチド配列、並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成7)
前記ペプチド配列が、
(i)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸21〜194に融合された配列番号:100(F
GF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜16、
(ii)配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸147〜181に融合された配列番号:99
(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜147(M41)、
(iii)配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融合された配列番号:99
(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜20(M44)、
(iv)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:100
(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜146(M45)、又は
(v)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:100(
FGF21)の内部アミノ酸17〜146に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1
〜20(M46)、
を含むか又はこれからなる、構成6記載の医薬組成物。
(構成8)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基125〜129である
に対する少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、構成6記載の医薬組成物。
(構成9)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基126〜128であるIRPに対する
少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、構成6記載の医薬組成物。
(構成10)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127〜128であるRPに対する少
なくとも1個のアミノ酸置換を含む、構成6記載の医薬組成物。
(構成11)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127〜128であるIRPのうちの1
個に対する置換を含み、ここで、少なくとも1個のアミノ酸置換が、R127L又はP128Eであ
る、構成10記載の医薬組成物。
(構成12)
前記ペプチド配列が、以下のものを含む、構成11記載の医薬組成物:
。
(構成13)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基1〜124及び/又は配列番号:99
(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なくとも1個のアミノ酸置換をさらに含む、構
成8〜10のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成14)
前記ペプチド配列が、以下のものである、構成13記載の医薬組成物:
。
(構成15)
前記ペプチド配列が、M1〜M98もしくはM101〜M160又は配列番号:1〜98、101〜135、も
しくは138〜196として明細書に記載したいずれかの配列を含むか又はこれからなる、構成
1、2、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成16)
前記ペプチド配列が、表1に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなる、構
成1、2、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成17)
前記ペプチド配列が、明細書の配列表に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれか
らなる、構成1、2、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成18)
前記ペプチドが、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸16〜20の
配列に対応する
配列モチーフを有する、構成1、2、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成19)
前記ペプチドが、FGFR4媒介性の活性を維持するか又は増加させる、構成18記載の医薬
組成物。
(構成20)
前記ペプチドが、FGF19のアミノ酸16〜20のFGF19
配列に対応する、置換された、変異された、又は非存在の
配列モチーフを有する、構成1、2、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成21)
前記
配列が、置換された、変異された、又は非存在の1個以上のアミノ酸を有する、構成20記
載の医薬組成物。
(構成22)
前記ペプチドの配列が、アミノ酸16〜20における、FGF19
配列について置換された
のいずれを有するFGF19バリアント配列とも異なるものである、構成1、2、及び6のいずれ
か1記載の医薬組成物。
(構成23)
前記N-末端又はC-末端領域が、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基である、構成1、3
、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成24)
前記N-末端領域が、アミノ酸残基
を含み、ここで該N-末端領域が、アミノ酸残基
を含むか、又は該N-末端領域が、アミノ酸残基
を含む、構成1記載の医薬組成物。
(構成25)
前記Gが、前記N-末端領域の前記最後の位置に対応する、構成24記載の医薬組成物。
(構成26)
前記N-末端領域が、アミノ酸残基
を含み、かつここで該Q残基が、該N-末端領域の前記最後のアミノ酸位置である、構成1又
は6記載の医薬組成物。
(構成27)
前記N-末端領域が:
Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
又はHが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
又は、Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
又は、Pが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
又は、Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置であるRをさらに含む、構成13又は14
記載の医薬組成物。
(構成28)
前記ペプチド配列が、M1〜M98又はM101〜M160バリアントペプチド配列のいずれか、又
はM1〜M98又はM101〜M160バリアントペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片を
含むか又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成29)
前記ペプチド配列が:
のいずれか、又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片、又はR末端残基が
欠失している該ペプチド配列のいずれか、を含むか又はこれからなる、構成1、3、及び6
のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成30)
前記N-末端領域が、アミノ酸残基
を含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の前記最後の位置に対応している、構成1又
は2記載の医薬組成物。
(構成31)
アミノ酸残基
が、前記N-末端領域の最初の4個のアミノ酸残基である、構成1、3、及び6のいずれか1記
載の医薬組成物。
(構成32)
前記N-末端領域の第一の位置が、R残基であるか、又は前記N-末端領域の第一の位置が
、M残基であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MR配列であるか、又は
前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RM配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及
び第二の位置が、RD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、DS配列
であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MD配列であるか、又は前記N-末
端領域の第一及び第二の位置が、MS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の
位置が、MDS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、RDS配列である
か、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MSD配列であるか、又は前記N-末端領
域の第一から第三の位置が、MSS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位
置が、DSS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第四の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第四の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第五の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第五の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第六の位置が、
配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第七の位置が、
配列である、構成1、3、6、及び31のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成33)
前記C-末端領域の前記最後の位置が、配列番号:99(FGF19)のほぼ残基194に対応してい
る、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成34)
前記ペプチドが:
又は該ペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片、又はR末端残基が欠失している
該ペプチド配列のいずれか、を含むか又はこれからなる配列を有する、構成1、3、及び6
のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成35)
前記部分配列又はその断片が、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は内部に1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれより
も多いアミノ酸の欠失を有する、構成18、19、及び34のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成36)
前記N-末端領域又は前記C-末端領域が、約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、6
0〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか
又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成37)
前記FGF19配列部分又は前記FGF21配列部分が、FGF19又はFGF21の約5〜10、10〜20、20
〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多
いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、構成3又は6記載の医薬組成物。
(構成38)
前記N-末端領域もしくは前記C-末端領域、又は前記FGF19配列部分もしくは前記FGF21配
列部分が、リンカー又はスペーサーにより連結されている、構成1、3、及び6のいずれか1
記載の医薬組成物。
(構成39)
前記ペプチドが:
のいずれか、又はアミノ末端R残基が、欠失している該ペプチド配列のいずれかを含むか
又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成40)
前記ペプチド配列のN-末端が:
のいずれか、又はアミノ末端R残基が、欠失している該ペプチド配列のいずれかを含むか
又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成41)
前記ペプチド配列が、C-終端に配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基30〜194の付加をさ
らに含み、その結果キメラポリペプチドを生じる、構成39又は40記載の医薬組成物。
(構成42)
前記ペプチド配列が、ペプチドのC-終端に配置された:
として示されるFGF19配列の全体又は一部をさらに含むか、又はアミノ末端「R」残基が、
該ペプチドから欠失している、構成39又は40のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成43)
前記部分配列が、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有する、構成1、3、及び6のいずれか
1記載の医薬組成物。
(構成44)
前記部分配列が、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は内部に1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ
酸の欠失を有する、構成43記載の医薬組成物。
(構成45)
前記参照型又は野生型FGF19配列が:
として示される、構成6記載の医薬組成物。
(構成46)
前記参照型又は野生型FGF21配列が:
として示される、構成6記載の医薬組成物。
(構成47)
前記N-末端領域の第一のアミノ酸位置が、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残
基、「P」残基、「L」残基、もしくは「D」残基であるか、又は前記ペプチド配列が、前
記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置に「M」残基も「R」残基も有しない、構成1、3、
及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成48)
前記N-末端領域が、以下の配列:
のいずれか1つを含む、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成49)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、減少した肝細胞がん(HCC)形成を有す
る、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成50)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より大きなグルコース降下活性を有
する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成51)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された:
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より少ない脂質増加活性を有する、
構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成52)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
配列について置換された
について置換された
のいずれかを有するFGF19バリアント配列と比べて、より少ないトリグリセリド、コレス
テロール、非HDL、又はHDL増加活性を有する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組
成物。
(構成53)
前記ペプチドが、FGF21と比べて、より低い除脂肪量低下活性を有する、構成1、3、及
び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成54)
前記ペプチド配列が、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)に結合するか、もしくはFGFR
4を活性化するか、又は検出できるほどにはFGFR4への結合もFGFR4の活性化もしない、構
成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成55)
前記ペプチド配列が、FGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない、それと同等、又
はそれよりも大きい親和性でFGFR4に結合する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬
組成物。
(構成56)
前記ペプチド配列が、FGF19がFGFR4を活性化するのよりも少ない、それと同等、又はそ
れよりも大きい程度又は量までFGFR4を活性化する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の
医薬組成物。
(構成57)
前記ペプチド配列が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のアミノ酸置換、欠失、
又は挿入を有する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成58)
前記アミノ酸の欠失が、N-又はC-終端又は内部にある、構成57記載の医薬組成物。
(構成59)
前記アミノ酸置換又は欠失が、FGF19のアミノ酸位置8〜20
のいずれかにある、構成57記載の医薬組成物。
(構成60)
前記ペプチド配列が、L-アミノ酸、D-アミノ酸、非天然アミノ酸、又はアミノ酸模倣体
、誘導体、もしくは類似体を1種以上含む、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成
物。
(構成61)
前記ペプチドを1〜10mg/mLの濃度で含む、構成1〜60のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成62)
前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、構成61記載の医薬組成物。
(構成63)
前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、構成61記載の医薬組成物。
(構成64)
前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、構成61記載の医薬組成物。
(構成65)
前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、構成1〜64のいずれか1記載
の医薬組成物。
(構成66)
前記ペプチドが、配列番号:70のアミノ酸配列を含む、構成1〜65のいずれか1記載の医
薬組成物。
(構成67)
前記ペプチドが、配列番号:70のアミノ酸配列からなる、構成1〜65のいずれか1記載の
医薬組成物。
(構成68)
前記ペプチドが、配列番号:69のアミノ酸配列を含む、構成1〜65のいずれか1記載の医
薬組成物。
(構成69)
前記ペプチドが、配列番号:69のアミノ酸配列からなる、構成1〜65のいずれか1記載の
医薬組成物。
(構成70)
前記ペプチドが、配列番号:204のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、構成1〜65
のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成71)
前記トリスが、5〜50mM、15〜40mM、20〜35mM、20〜30mM、又は20〜25mMの範囲で存在
する、構成1〜70のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成72)
前記トリスが、20mMで存在する、構成71記載の医薬組成物。
(構成73)
1000mLの製剤体積が、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、又は3.0g
のトリス、又はその任意の範囲のトリスを含む、構成1〜72のいずれか1記載の医薬組成物
。
(構成74)
1000mLの製剤体積が、2.4〜2.5gのトリスを含む、構成73記載の医薬組成物。
(構成75)
前記トレハロースが、1〜20%、2〜15%、3〜10%、4〜9.5%、5〜9.25%、6〜9%、7〜8.5%
、8〜8.4%、又は8.1〜8.3%の範囲で存在する、構成1〜74のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成76)
前記トレハロースが、8.2%、8.3%、又は8.4%で存在する、構成75記載の医薬組成物。
(構成77)
1000mLの製剤体積が、92.0、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9
、又は93.0gのトレハロース二水和物を含む、構成1〜74のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成78)
1000mLの製剤体積が、92.4〜92.5gのトレハロース二水和物を含む、構成77記載の医薬
組成物。
(構成79)
前記トレハロース無水物のモル濃度が、240〜300mM、240〜290mM、250〜290mM、260〜2
90mM、270〜290mM、又は244〜245mMである、構成1〜74のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成80)
前記トレハロース無水物のモル濃度が、約280mMである、構成79記載の医薬組成物。
(構成81)
TWEEN-20の濃度が、0.001〜0.1%(v/v)、0.0025〜0.075%(v/v)、0.005〜0.05%(v/v)、又
は0.0075〜0.025%(v/v)の範囲内である、構成1〜80のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成82)
TWEEN-20の濃度が、0.01%(v/v)である、構成81記載の医薬組成物。
(構成83)
前記医薬組成物が、6.5〜9.5、6.8〜9.3、7.0〜9.0、7.3〜8.7、7.5〜8.5、又は7.7〜8
.2の範囲のpHを有する、構成1〜82のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成84)
前記医薬組成物が、7.3、7.5、8.0、又は8.5のpHを有する、構成83記載の医薬組成物。
(構成85)
前記pHが、4℃で取得される、構成83又は84記載の医薬組成物。
(構成86)
前記pHが、25℃で取得される、構成83又は84記載の医薬組成物。
(構成87)
20mMのトリス、8.37%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、構成1〜69の
いずれか1記載の医薬組成物。
(構成88)
20mMのトリス、8.2%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、構成1〜69の
いずれか1記載の医薬組成物。
(構成89)
20mMのトリス、280mMのトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、構成1〜69のいずれ
か1記載の医薬組成物。
(構成90)
前記pHが、25℃で8.0である、構成85〜89のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成91)
a.配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに
b. i.20mMのトリス、
ii. 8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び
iii. 0.01%のTWEEN-20
を含む医薬として許容し得る担体;を含み、
c. pHが、25℃で8.0である、医薬組成物。
(構成92)
前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、構成91記載の医薬組成物。
(構成93)
前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、構成91記載の医薬組成物。
(構成94)
前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、構成91記載の医薬組成物。
(構成95)
前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、構成92〜94のいずれか1記
載の医薬組成物。
(構成96)
a.配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに
b. i.20mMのトリス、
ii. 8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び
iii. 0.01%のTWEEN-20
を含む医薬として許容し得る担体を含み、
c. pHが、25℃で8.0である、医薬組成物。
(構成97)
前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、構成96記載の医薬組成物。
(構成98)
前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、構成96記載の医薬組成物。
(構成99)
前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、構成96記載の医薬組成物。
(構成100)
前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、構成96〜99のいずれか1記
載の医薬組成物。
(構成101)
前記医薬組成物が、塩を含まない、構成1〜100のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成102)
前記医薬組成物が、NaClを含まない、構成1〜100のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成103)
前記医薬組成物が、液体形態である、構成1〜102のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成104)
前記医薬組成物が、凍結乾燥されている、構成1〜103のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成105)
20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満の前記ペプチドが、ある期間の後に
凝集する、構成1〜104のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成106)
前記期間が、1日、7日、14日、28日、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月、6ヵ月、7ヵ月、8
ヵ月、9ヵ月、10ヵ月、11ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月であるか、又はそれよりも長い
、構成105記載の医薬組成物。
(構成107)
前記医薬組成物が、-80℃、4℃、25℃、又は37℃で保存される、構成105又は106記載の
医薬組成物。
(構成108)
有効な量の構成1〜107のいずれか1記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、該
対象における疾患又は障害を予防、治療、又は管理する方法。
(構成109)
前記疾患又は障害が、胆汁酸ホメオスタシス、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した
障害を含む、構成108記載の方法。
(構成110)
前記疾患又は障害が、メタボリック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロール又
はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、
原発性家族性肝内胆汁鬱滞(PFIC)、進行性PFIC、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠性肝内
胆汁鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞、肝外胆汁鬱滞の疾患、腫瘍
による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞、胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害
、回腸切除、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆汁酸の吸収を損なう特発性障
害、下痢、胆汁酸下痢(BAD)、GI症状、GIがん、肝臓がん、胆道がん、結腸がん、肝細胞
がん、胆汁酸合成異常、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、及び門脈圧亢進症、
並びにそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害を含む、構成108記載の方
法。
(構成111)
前記疾患又は障害が、脂質又はグルコースに関係した障害を含む、構成108記載の方法
。
(構成112)
前記疾患又は障害が、胆汁酸吸収不良又は下痢を含む、構成108記載の方法。
(構成113)
前記疾患又は障害が、胆汁鬱滞又は原発性胆汁性肝硬変を含む、構成108記載の方法。
(構成114)
前記疾患又は障害が、原発性硬化性胆管炎を含む、構成108記載の方法。
(構成115)
前記疾患又は障害が、PFIC又は進行性PFICを含む、構成108記載の方法。
(構成116)
前記疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む、構成108記載の方法。
(構成117)
前記疾患又は障害が、代謝障害を含む、構成108記載の方法。
(構成118)
前記代謝障害が、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐
性、又はメタボリック症候群を含む、構成108記載の方法。
(構成119)
前記高血糖状態が、糖尿病を含む、構成109記載の方法。
(構成120)
前記高血糖状態が、インスリン依存性(I型)糖尿病、II型糖尿病、又は妊娠糖尿病を含
む、構成110記載の方法。
(構成121)
前記疾患又は障害が、肥満症又は望ましくない体重を含む、構成108記載の方法。
(構成122)
減少したグルコースレベル、増加したインスリン感受性、減少したインスリン抵抗性、
減少したグルカゴン、グルコース耐性又はグルコース代謝もしくはホメオスタシスの向上
、向上した膵臓機能、減少したトリグリセリド、コレステロール、IDL、LDL、もしくはVL
DLのレベル、血圧の低下、血管の内膜肥厚の減少、又は体重もしくは体重増加の減少をも
たらす、構成108記載の方法。
(構成123)
前記疾患又は障害が、がん又は腫瘍である、構成108記載の方法。
(構成124)
前記がん又は腫瘍が、FGF19依存性のがん又は腫瘍である、構成123記載の方法。
(構成125)
前記FGF19依存性のがん又は腫瘍が、肝細胞がんである、構成124記載の方法。
(構成126)
前記FGF19がん又は腫瘍が、肝細胞がんではない、構成124記載の方法。
(構成127)
前記がん又は腫瘍が、結腸のがん又は腫瘍である、構成124記載の方法。
(構成128)
前記がん又は腫瘍が、前立腺のがん又は腫瘍である、構成124記載の方法。
(構成129)
前記がん又は腫瘍が、肺のがん又は腫瘍である、構成124記載の方法。
(構成130)
腫瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重量の減少をもたらす、構成123〜129のいずれか1記載
の方法。
(構成131)
構成108〜130のいずれか1記載の方法であって、前記対象が、それを必要としている対
象である、前記方法。
本明細書は、配列表のコンピューター可読形態(CRF)のコピーと共に出願されている。2
015年10月14日に作成され、サイズが255,604バイトである、13370-018-228_SEQLIST.txt
という表題を付けたCRFは、配列表の紙面上のコピーと同じであり、その全体は参照によ
って本明細書に組み込まれている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
(A)(i)少なくとも7個のアミノ酸残基を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第
一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基16〜29である
-末端領域、を含むキメラペプチド配列、並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成2)
(A)(i)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一
のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、アミノ酸残基GQ
Vを含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に対応している、
前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基21〜29である
端領域、を含むキメラペプチド配列;並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成3)
(A)(i)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一
のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、配列番号:100(F
GF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも5個の連続アミノ酸を含み、かつここで該V残
基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基21〜29である
端領域、を含むキメラペプチド配列;並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成4)
前記N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも6個の
連続アミノ酸を含む、構成3記載の医薬組成物。
(構成5)
前記N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも7個の
連続アミノ酸を含む、構成3記載の医薬組成物。
(構成6)
(A) i)参照型又は野生型FGF19と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有す
るFGF19配列のバリアント;
ii)参照型又は野生型FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF
21配列のバリアント;
iii)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又は
iv)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部であって、ここで該FGF19及び/又はFGF
21配列部分が、参照型又は野生型FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換
、挿入又は欠失を有するもの;
を含むか又はこれからなるペプチド配列、並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。
(構成7)
前記ペプチド配列が、
(i)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸21〜194に融合された配列番号:100(F
GF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜16、
(ii)配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸147〜181に融合された配列番号:99
(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜147(M41)、
(iii)配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融合された配列番号:99
(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜20(M44)、
(iv)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:100
(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜146(M45)、又は
(v)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:100(
FGF21)の内部アミノ酸17〜146に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1
〜20(M46)、
を含むか又はこれからなる、構成6記載の医薬組成物。
(構成8)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基125〜129である
(構成9)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基126〜128であるIRPに対する
少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、構成6記載の医薬組成物。
(構成10)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127〜128であるRPに対する少
なくとも1個のアミノ酸置換を含む、構成6記載の医薬組成物。
(構成11)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127〜128であるIRPのうちの1
個に対する置換を含み、ここで、少なくとも1個のアミノ酸置換が、R127L又はP128Eであ
る、構成10記載の医薬組成物。
(構成12)
前記ペプチド配列が、以下のものを含む、構成11記載の医薬組成物:
(構成13)
前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基1〜124及び/又は配列番号:99
(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なくとも1個のアミノ酸置換をさらに含む、構
成8〜10のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成14)
前記ペプチド配列が、以下のものである、構成13記載の医薬組成物:
(構成15)
前記ペプチド配列が、M1〜M98もしくはM101〜M160又は配列番号:1〜98、101〜135、も
しくは138〜196として明細書に記載したいずれかの配列を含むか又はこれからなる、構成
1、2、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成16)
前記ペプチド配列が、表1に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなる、構
成1、2、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成17)
前記ペプチド配列が、明細書の配列表に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれか
らなる、構成1、2、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成18)
前記ペプチドが、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸16〜20の
(構成19)
前記ペプチドが、FGFR4媒介性の活性を維持するか又は増加させる、構成18記載の医薬
組成物。
(構成20)
前記ペプチドが、FGF19のアミノ酸16〜20のFGF19
(構成21)
前記
載の医薬組成物。
(構成22)
前記ペプチドの配列が、アミノ酸16〜20における、FGF19
か1記載の医薬組成物。
(構成23)
前記N-末端又はC-末端領域が、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基である、構成1、3
、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成24)
前記N-末端領域が、アミノ酸残基
(構成25)
前記Gが、前記N-末端領域の前記最後の位置に対応する、構成24記載の医薬組成物。
(構成26)
前記N-末端領域が、アミノ酸残基
は6記載の医薬組成物。
(構成27)
前記N-末端領域が:
Rが、該N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置である、
記載の医薬組成物。
(構成28)
前記ペプチド配列が、M1〜M98又はM101〜M160バリアントペプチド配列のいずれか、又
はM1〜M98又はM101〜M160バリアントペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片を
含むか又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成29)
前記ペプチド配列が:
欠失している該ペプチド配列のいずれか、を含むか又はこれからなる、構成1、3、及び6
のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成30)
前記N-末端領域が、アミノ酸残基
は2記載の医薬組成物。
(構成31)
アミノ酸残基
載の医薬組成物。
(構成32)
前記N-末端領域の第一の位置が、R残基であるか、又は前記N-末端領域の第一の位置が
、M残基であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MR配列であるか、又は
前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RM配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及
び第二の位置が、RD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、DS配列
であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MD配列であるか、又は前記N-末
端領域の第一及び第二の位置が、MS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の
位置が、MDS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、RDS配列である
か、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MSD配列であるか、又は前記N-末端領
域の第一から第三の位置が、MSS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位
置が、DSS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第四の位置が、
(構成33)
前記C-末端領域の前記最後の位置が、配列番号:99(FGF19)のほぼ残基194に対応してい
る、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成34)
前記ペプチドが:
該ペプチド配列のいずれか、を含むか又はこれからなる配列を有する、構成1、3、及び6
のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成35)
前記部分配列又はその断片が、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は内部に1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれより
も多いアミノ酸の欠失を有する、構成18、19、及び34のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成36)
前記N-末端領域又は前記C-末端領域が、約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、6
0〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか
又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成37)
前記FGF19配列部分又は前記FGF21配列部分が、FGF19又はFGF21の約5〜10、10〜20、20
〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多
いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、構成3又は6記載の医薬組成物。
(構成38)
前記N-末端領域もしくは前記C-末端領域、又は前記FGF19配列部分もしくは前記FGF21配
列部分が、リンカー又はスペーサーにより連結されている、構成1、3、及び6のいずれか1
記載の医薬組成物。
(構成39)
前記ペプチドが:
又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成40)
前記ペプチド配列のN-末端が:
又はこれからなる、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成41)
前記ペプチド配列が、C-終端に配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基30〜194の付加をさ
らに含み、その結果キメラポリペプチドを生じる、構成39又は40記載の医薬組成物。
(構成42)
前記ペプチド配列が、ペプチドのC-終端に配置された:
該ペプチドから欠失している、構成39又は40のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成43)
前記部分配列が、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有する、構成1、3、及び6のいずれか
1記載の医薬組成物。
(構成44)
前記部分配列が、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は内部に1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ
酸の欠失を有する、構成43記載の医薬組成物。
(構成45)
前記参照型又は野生型FGF19配列が:
(構成46)
前記参照型又は野生型FGF21配列が:
(構成47)
前記N-末端領域の第一のアミノ酸位置が、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残
基、「P」残基、「L」残基、もしくは「D」残基であるか、又は前記ペプチド配列が、前
記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置に「M」残基も「R」残基も有しない、構成1、3、
及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成48)
前記N-末端領域が、以下の配列:
(構成49)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
る、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成50)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成51)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成52)
前記ペプチドが、FGF19と比べて、もしくはFGF19のアミノ酸16〜20における
テロール、非HDL、又はHDL増加活性を有する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組
成物。
(構成53)
前記ペプチドが、FGF21と比べて、より低い除脂肪量低下活性を有する、構成1、3、及
び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成54)
前記ペプチド配列が、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)に結合するか、もしくはFGFR
4を活性化するか、又は検出できるほどにはFGFR4への結合もFGFR4の活性化もしない、構
成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成55)
前記ペプチド配列が、FGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない、それと同等、又
はそれよりも大きい親和性でFGFR4に結合する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬
組成物。
(構成56)
前記ペプチド配列が、FGF19がFGFR4を活性化するのよりも少ない、それと同等、又はそ
れよりも大きい程度又は量までFGFR4を活性化する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の
医薬組成物。
(構成57)
前記ペプチド配列が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のアミノ酸置換、欠失、
又は挿入を有する、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成58)
前記アミノ酸の欠失が、N-又はC-終端又は内部にある、構成57記載の医薬組成物。
(構成59)
前記アミノ酸置換又は欠失が、FGF19のアミノ酸位置8〜20
(構成60)
前記ペプチド配列が、L-アミノ酸、D-アミノ酸、非天然アミノ酸、又はアミノ酸模倣体
、誘導体、もしくは類似体を1種以上含む、構成1、3、及び6のいずれか1記載の医薬組成
物。
(構成61)
前記ペプチドを1〜10mg/mLの濃度で含む、構成1〜60のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成62)
前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、構成61記載の医薬組成物。
(構成63)
前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、構成61記載の医薬組成物。
(構成64)
前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、構成61記載の医薬組成物。
(構成65)
前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、構成1〜64のいずれか1記載
の医薬組成物。
(構成66)
前記ペプチドが、配列番号:70のアミノ酸配列を含む、構成1〜65のいずれか1記載の医
薬組成物。
(構成67)
前記ペプチドが、配列番号:70のアミノ酸配列からなる、構成1〜65のいずれか1記載の
医薬組成物。
(構成68)
前記ペプチドが、配列番号:69のアミノ酸配列を含む、構成1〜65のいずれか1記載の医
薬組成物。
(構成69)
前記ペプチドが、配列番号:69のアミノ酸配列からなる、構成1〜65のいずれか1記載の
医薬組成物。
(構成70)
前記ペプチドが、配列番号:204のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、構成1〜65
のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成71)
前記トリスが、5〜50mM、15〜40mM、20〜35mM、20〜30mM、又は20〜25mMの範囲で存在
する、構成1〜70のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成72)
前記トリスが、20mMで存在する、構成71記載の医薬組成物。
(構成73)
1000mLの製剤体積が、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、又は3.0g
のトリス、又はその任意の範囲のトリスを含む、構成1〜72のいずれか1記載の医薬組成物
。
(構成74)
1000mLの製剤体積が、2.4〜2.5gのトリスを含む、構成73記載の医薬組成物。
(構成75)
前記トレハロースが、1〜20%、2〜15%、3〜10%、4〜9.5%、5〜9.25%、6〜9%、7〜8.5%
、8〜8.4%、又は8.1〜8.3%の範囲で存在する、構成1〜74のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成76)
前記トレハロースが、8.2%、8.3%、又は8.4%で存在する、構成75記載の医薬組成物。
(構成77)
1000mLの製剤体積が、92.0、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9
、又は93.0gのトレハロース二水和物を含む、構成1〜74のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成78)
1000mLの製剤体積が、92.4〜92.5gのトレハロース二水和物を含む、構成77記載の医薬
組成物。
(構成79)
前記トレハロース無水物のモル濃度が、240〜300mM、240〜290mM、250〜290mM、260〜2
90mM、270〜290mM、又は244〜245mMである、構成1〜74のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成80)
前記トレハロース無水物のモル濃度が、約280mMである、構成79記載の医薬組成物。
(構成81)
TWEEN-20の濃度が、0.001〜0.1%(v/v)、0.0025〜0.075%(v/v)、0.005〜0.05%(v/v)、又
は0.0075〜0.025%(v/v)の範囲内である、構成1〜80のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成82)
TWEEN-20の濃度が、0.01%(v/v)である、構成81記載の医薬組成物。
(構成83)
前記医薬組成物が、6.5〜9.5、6.8〜9.3、7.0〜9.0、7.3〜8.7、7.5〜8.5、又は7.7〜8
.2の範囲のpHを有する、構成1〜82のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成84)
前記医薬組成物が、7.3、7.5、8.0、又は8.5のpHを有する、構成83記載の医薬組成物。
(構成85)
前記pHが、4℃で取得される、構成83又は84記載の医薬組成物。
(構成86)
前記pHが、25℃で取得される、構成83又は84記載の医薬組成物。
(構成87)
20mMのトリス、8.37%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、構成1〜69の
いずれか1記載の医薬組成物。
(構成88)
20mMのトリス、8.2%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、構成1〜69の
いずれか1記載の医薬組成物。
(構成89)
20mMのトリス、280mMのトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、構成1〜69のいずれ
か1記載の医薬組成物。
(構成90)
前記pHが、25℃で8.0である、構成85〜89のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成91)
a.配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに
b. i.20mMのトリス、
ii. 8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び
iii. 0.01%のTWEEN-20
を含む医薬として許容し得る担体;を含み、
c. pHが、25℃で8.0である、医薬組成物。
(構成92)
前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、構成91記載の医薬組成物。
(構成93)
前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、構成91記載の医薬組成物。
(構成94)
前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、構成91記載の医薬組成物。
(構成95)
前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、構成92〜94のいずれか1記
載の医薬組成物。
(構成96)
a.配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに
b. i.20mMのトリス、
ii. 8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び
iii. 0.01%のTWEEN-20
を含む医薬として許容し得る担体を含み、
c. pHが、25℃で8.0である、医薬組成物。
(構成97)
前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、構成96記載の医薬組成物。
(構成98)
前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、構成96記載の医薬組成物。
(構成99)
前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、構成96記載の医薬組成物。
(構成100)
前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、構成96〜99のいずれか1記
載の医薬組成物。
(構成101)
前記医薬組成物が、塩を含まない、構成1〜100のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成102)
前記医薬組成物が、NaClを含まない、構成1〜100のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成103)
前記医薬組成物が、液体形態である、構成1〜102のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成104)
前記医薬組成物が、凍結乾燥されている、構成1〜103のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成105)
20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満の前記ペプチドが、ある期間の後に
凝集する、構成1〜104のいずれか1記載の医薬組成物。
(構成106)
前記期間が、1日、7日、14日、28日、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月、6ヵ月、7ヵ月、8
ヵ月、9ヵ月、10ヵ月、11ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月であるか、又はそれよりも長い
、構成105記載の医薬組成物。
(構成107)
前記医薬組成物が、-80℃、4℃、25℃、又は37℃で保存される、構成105又は106記載の
医薬組成物。
(構成108)
有効な量の構成1〜107のいずれか1記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、該
対象における疾患又は障害を予防、治療、又は管理する方法。
(構成109)
前記疾患又は障害が、胆汁酸ホメオスタシス、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した
障害を含む、構成108記載の方法。
(構成110)
前記疾患又は障害が、メタボリック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロール又
はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、
原発性家族性肝内胆汁鬱滞(PFIC)、進行性PFIC、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠性肝内
胆汁鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞、肝外胆汁鬱滞の疾患、腫瘍
による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞、胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害
、回腸切除、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆汁酸の吸収を損なう特発性障
害、下痢、胆汁酸下痢(BAD)、GI症状、GIがん、肝臓がん、胆道がん、結腸がん、肝細胞
がん、胆汁酸合成異常、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、及び門脈圧亢進症、
並びにそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害を含む、構成108記載の方
法。
(構成111)
前記疾患又は障害が、脂質又はグルコースに関係した障害を含む、構成108記載の方法
。
(構成112)
前記疾患又は障害が、胆汁酸吸収不良又は下痢を含む、構成108記載の方法。
(構成113)
前記疾患又は障害が、胆汁鬱滞又は原発性胆汁性肝硬変を含む、構成108記載の方法。
(構成114)
前記疾患又は障害が、原発性硬化性胆管炎を含む、構成108記載の方法。
(構成115)
前記疾患又は障害が、PFIC又は進行性PFICを含む、構成108記載の方法。
(構成116)
前記疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む、構成108記載の方法。
(構成117)
前記疾患又は障害が、代謝障害を含む、構成108記載の方法。
(構成118)
前記代謝障害が、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐
性、又はメタボリック症候群を含む、構成108記載の方法。
(構成119)
前記高血糖状態が、糖尿病を含む、構成109記載の方法。
(構成120)
前記高血糖状態が、インスリン依存性(I型)糖尿病、II型糖尿病、又は妊娠糖尿病を含
む、構成110記載の方法。
(構成121)
前記疾患又は障害が、肥満症又は望ましくない体重を含む、構成108記載の方法。
(構成122)
減少したグルコースレベル、増加したインスリン感受性、減少したインスリン抵抗性、
減少したグルカゴン、グルコース耐性又はグルコース代謝もしくはホメオスタシスの向上
、向上した膵臓機能、減少したトリグリセリド、コレステロール、IDL、LDL、もしくはVL
DLのレベル、血圧の低下、血管の内膜肥厚の減少、又は体重もしくは体重増加の減少をも
たらす、構成108記載の方法。
(構成123)
前記疾患又は障害が、がん又は腫瘍である、構成108記載の方法。
(構成124)
前記がん又は腫瘍が、FGF19依存性のがん又は腫瘍である、構成123記載の方法。
(構成125)
前記FGF19依存性のがん又は腫瘍が、肝細胞がんである、構成124記載の方法。
(構成126)
前記FGF19がん又は腫瘍が、肝細胞がんではない、構成124記載の方法。
(構成127)
前記がん又は腫瘍が、結腸のがん又は腫瘍である、構成124記載の方法。
(構成128)
前記がん又は腫瘍が、前立腺のがん又は腫瘍である、構成124記載の方法。
(構成129)
前記がん又は腫瘍が、肺のがん又は腫瘍である、構成124記載の方法。
(構成130)
腫瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重量の減少をもたらす、構成123〜129のいずれか1記載
の方法。
(構成131)
構成108〜130のいずれか1記載の方法であって、前記対象が、それを必要としている対
象である、前記方法。
Claims (131)
- (A)(i)少なくとも7個のアミノ酸残基を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第
一のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基16〜29である
-末端領域、を含むキメラペプチド配列、並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。 - (A)(i)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一
のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、アミノ酸残基GQ
Vを含み、かつここで該V残基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に対応している、
前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基21〜29である
端領域、を含むキメラペプチド配列;並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。 - (A)(i)配列番号:100(FGF21)の一部を含むN-末端領域であって、該N-末端領域が、第一
のアミノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該N-末端領域が、配列番号:100(F
GF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも5個の連続アミノ酸を含み、かつここで該V残
基が、該N-末端領域の該最後のアミノ酸位置に対応している、前記N-末端領域;及び
(ii)配列番号:99(FGF19)の一部を含むC-末端領域であって、該C-末端領域が、第一のアミ
ノ酸位置及び最後のアミノ酸位置を有し、ここで該C-末端領域が、配列番号:99(FGF19)の
アミノ酸残基21〜29である
端領域、を含むキメラペプチド配列;並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。 - 前記N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも6個の
連続アミノ酸を含む、請求項3記載の医薬組成物。 - 前記N-末端領域が、配列番号:100(FGF21)の、アミノ酸残基GQVを含む少なくとも7個の
連続アミノ酸を含む、請求項3記載の医薬組成物。 - (A) i)参照型又は野生型FGF19と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有す
るFGF19配列のバリアント;
ii)参照型又は野生型FGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失を有するFGF
21配列のバリアント;
iii)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部;又は
iv)FGF21配列の一部に融合されたFGF19配列の一部であって、ここで該FGF19及び/又はFGF
21配列部分が、参照型又は野生型FGF19及び/又はFGF21と比べて、1個以上のアミノ酸置換
、挿入又は欠失を有するもの;
を含むか又はこれからなるペプチド配列、並びに
(B)トリス、トレハロース、及びポリソルベート-20(TWEEN-20)を含む医薬として許容し得
る担体、
を含む医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、
(i)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸21〜194に融合された配列番号:100(F
GF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜16、
(ii)配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸147〜181に融合された配列番号:99
(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜147(M41)、
(iii)配列番号:100(FGF21)のカルボキシ末端のアミノ酸17〜181に融合された配列番号:99
(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1〜20(M44)、
(iv)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:100
(FGF21)のアミノ末端のアミノ酸1〜146(M45)、又は
(v)配列番号:99(FGF19)のカルボキシ末端のアミノ酸148〜194に融合された配列番号:100(
FGF21)の内部アミノ酸17〜146に融合された配列番号:99(FGF19)のアミノ末端のアミノ酸1
〜20(M46)、
を含むか又はこれからなる、請求項6記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基126〜128であるIRPに対する
少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、請求項6記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127〜128であるRPに対する少
なくとも1個のアミノ酸置換を含む、請求項6記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基127〜128であるIRPのうちの1
個に対する置換を含み、ここで、少なくとも1個のアミノ酸置換が、R127L又はP128Eであ
る、請求項10記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基1〜124及び/又は配列番号:99
(FGF19)のアミノ酸残基130〜194に対する少なくとも1個のアミノ酸置換をさらに含む、請
求項8〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、M1〜M98もしくはM101〜M160又は配列番号:1〜98、101〜135、も
しくは138〜196として明細書に記載したいずれかの配列を含むか又はこれからなる、請求
項1、2、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、表1に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれからなる、請
求項1、2、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、明細書の配列表に記載されたいずれかの配列を含むか又はこれか
らなる、請求項1、2、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、FGFR4媒介性の活性を維持するか又は増加させる、請求項18記載の医
薬組成物。 - 前記N-末端又はC-末端領域が、長さが約20〜約200個のアミノ酸残基である、請求項1、
3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記Gが、前記N-末端領域の前記最後の位置に対応する、請求項24記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド配列が、M1〜M98又はM101〜M160バリアントペプチド配列のいずれか、又
はM1〜M98又はM101〜M160バリアントペプチド配列のいずれかの部分配列もしくは断片を
含むか又はこれからなる、請求項1、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記N-末端領域の第一の位置が、R残基であるか、又は前記N-末端領域の第一の位置が
、M残基であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MR配列であるか、又は
前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、RM配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及
び第二の位置が、RD配列であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、DS配列
であるか、又は前記N-末端領域の第一及び第二の位置が、MD配列であるか、又は前記N-末
端領域の第一及び第二の位置が、MS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の
位置が、MDS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、RDS配列である
か、又は前記N-末端領域の第一から第三の位置が、MSD配列であるか、又は前記N-末端領
域の第一から第三の位置が、MSS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第三の位
置が、DSS配列であるか、又は前記N-末端領域の第一から第四の位置が、
- 前記C-末端領域の前記最後の位置が、配列番号:99(FGF19)のほぼ残基194に対応してい
る、請求項1、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記部分配列又はその断片が、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は内部に1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれより
も多いアミノ酸の欠失を有する、請求項18、19、及び34のいずれか1項記載の医薬組成物
。 - 前記N-末端領域又は前記C-末端領域が、約5〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、6
0〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか
又はこれからなる、請求項1、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記FGF19配列部分又は前記FGF21配列部分が、FGF19又はFGF21の約5〜10、10〜20、20
〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100個又はそれよりも多
いアミノ酸のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、請求項3又は6記載の医薬組成物。 - 前記N-末端領域もしくは前記C-末端領域、又は前記FGF19配列部分もしくは前記FGF21配
列部分が、リンカー又はスペーサーにより連結されている、請求項1、3、及び6のいずれ
か1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、C-終端に配列番号:99(FGF19)のアミノ酸残基30〜194の付加をさ
らに含み、その結果キメラポリペプチドを生じる、請求項39又は40記載の医薬組成物。 - 前記部分配列が、少なくとも1個のアミノ酸欠失を有する、請求項1、3、及び6のいずれ
か1項記載の医薬組成物。 - 前記部分配列が、アミノ終端から、カルボキシ終端から、又は内部に1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個又はそれよりも多いアミノ
酸の欠失を有する、請求項43記載の医薬組成物。 - 前記N-末端領域の第一のアミノ酸位置が、「M」残基、「R」残基、「S」残基、「H」残
基、「P」残基、「L」残基、もしくは「D」残基であるか、又は前記ペプチド配列が、前
記N-末端領域の前記第一のアミノ酸位置に「M」残基も「R」残基も有しない、請求項1、3
、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、FGF21と比べて、より低い除脂肪量低下活性を有する、請求項1、3、
及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)に結合するか、もしくはFGFR
4を活性化するか、又は検出できるほどにはFGFR4への結合もFGFR4の活性化もしない、請
求項1、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、FGFR4に対するFGF19の結合親和性よりも少ない、それと同等、又
はそれよりも大きい親和性でFGFR4に結合する、請求項1、3、及び6のいずれか1項記載の
医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、FGF19がFGFR4を活性化するのよりも少ない、それと同等、又はそ
れよりも大きい程度又は量までFGFR4を活性化する、請求項1、3、及び6のいずれか1項記
載の医薬組成物。 - 前記ペプチド配列が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のアミノ酸置換、欠失、
又は挿入を有する、請求項1、3、及び6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記アミノ酸の欠失が、N-又はC-終端又は内部にある、請求項57記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド配列が、L-アミノ酸、D-アミノ酸、非天然アミノ酸、又はアミノ酸模倣体
、誘導体、もしくは類似体を1種以上含む、請求項1、3、及び6のいずれか1項記載の医薬
組成物。 - 前記ペプチドを1〜10mg/mLの濃度で含む、請求項1〜60のいずれか1項記載の医薬組成物
。 - 前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、請求項61記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、請求項61記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、請求項61記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、請求項1〜64のいずれか1項
記載の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:70のアミノ酸配列を含む、請求項1〜65のいずれか1項記載
の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:70のアミノ酸配列からなる、請求項1〜65のいずれか1項記
載の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:69のアミノ酸配列を含む、請求項1〜65のいずれか1項記載
の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:69のアミノ酸配列からなる、請求項1〜65のいずれか1項記
載の医薬組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:204のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、請求項1〜6
5のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記トリスが、5〜50mM、15〜40mM、20〜35mM、20〜30mM、又は20〜25mMの範囲で存在
する、請求項1〜70のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記トリスが、20mMで存在する、請求項71記載の医薬組成物。
- 1000mLの製剤体積が、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、又は3.0g
のトリス、又はその任意の範囲のトリスを含む、請求項1〜72のいずれか1項記載の医薬組
成物。 - 1000mLの製剤体積が、2.4〜2.5gのトリスを含む、請求項73記載の医薬組成物。
- 前記トレハロースが、1〜20%、2〜15%、3〜10%、4〜9.5%、5〜9.25%、6〜9%、7〜8.5%
、8〜8.4%、又は8.1〜8.3%の範囲で存在する、請求項1〜74のいずれか1項記載の医薬組成
物。 - 前記トレハロースが、8.2%、8.3%、又は8.4%で存在する、請求項75記載の医薬組成物。
- 1000mLの製剤体積が、92.0、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6、92.7、92.8、92.9
、又は93.0gのトレハロース二水和物を含む、請求項1〜74のいずれか1項記載の医薬組成
物。 - 1000mLの製剤体積が、92.4〜92.5gのトレハロース二水和物を含む、請求項77記載の医
薬組成物。 - 前記トレハロース無水物のモル濃度が、240〜300mM、240〜290mM、250〜290mM、260〜2
90mM、270〜290mM、又は244〜245mMである、請求項1〜74のいずれか1項記載の医薬組成物
。 - 前記トレハロース無水物のモル濃度が、約280mMである、請求項79記載の医薬組成物。
- TWEEN-20の濃度が、0.001〜0.1%(v/v)、0.0025〜0.075%(v/v)、0.005〜0.05%(v/v)、又
は0.0075〜0.025%(v/v)の範囲内である、請求項1〜80のいずれか1項記載の医薬組成物。 - TWEEN-20の濃度が、0.01%(v/v)である、請求項81記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、6.5〜9.5、6.8〜9.3、7.0〜9.0、7.3〜8.7、7.5〜8.5、又は7.7〜8
.2の範囲のpHを有する、請求項1〜82のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、7.3、7.5、8.0、又は8.5のpHを有する、請求項83記載の医薬組成物
。 - 前記pHが、4℃で取得される、請求項83又は84記載の医薬組成物。
- 前記pHが、25℃で取得される、請求項83又は84記載の医薬組成物。
- 20mMのトリス、8.37%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、請求項1〜69
のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 20mMのトリス、8.2%(w/v)のトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、請求項1〜69
のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 20mMのトリス、280mMのトレハロース、及び0.01%のTWEEN-20を含む、請求項1〜69のいず
れか1項記載の医薬組成物。 - 前記pHが、25℃で8.0である、請求項85〜89のいずれか1項記載の医薬組成物。
- a.配列番号:70を含むか又はこれからなるペプチド、並びに
b. i.20mMのトリス、
ii. 8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び
iii. 0.01%のTWEEN-20
を含む医薬として許容し得る担体;を含み、
c. pHが、25℃で8.0である、医薬組成物。 - 前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、請求項91記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、請求項91記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、請求項91記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、請求項92〜94のいずれか1
項記載の医薬組成物。 - a.配列番号:69を含むか又はこれからなるペプチド、並びに
b. i.20mMのトリス、
ii. 8.2%〜8.4%(w/v)のトレハロース、及び
iii. 0.01%のTWEEN-20
を含む医薬として許容し得る担体を含み、
c. pHが、25℃で8.0である、医薬組成物。 - 前記ペプチドを1mg/mLの濃度で含む、請求項96記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドを5mg/mLの濃度で含む、請求項96記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドを10mg/mLの濃度で含む、請求項96記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、免疫グロブリンFc領域と融合されている、請求項96〜99のいずれか1
項記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、塩を含まない、請求項1〜100のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、NaClを含まない、請求項1〜100のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、液体形態である、請求項1〜102のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、凍結乾燥されている、請求項1〜103のいずれか1項記載の医薬組成
物。 - 20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は2%未満の前記ペプチドが、ある期間の後に
凝集する、請求項1〜104のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記期間が、1日、7日、14日、28日、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月、6ヵ月、7ヵ月、8
ヵ月、9ヵ月、10ヵ月、11ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月であるか、又はそれよりも長い
、請求項105記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、-80℃、4℃、25℃、又は37℃で保存される、請求項105又は106記載
の医薬組成物。 - 有効な量の請求項1〜107のいずれか1項記載の医薬組成物を対象に投与することを含む
、該対象における疾患又は障害を予防、治療、又は管理する方法。 - 前記疾患又は障害が、胆汁酸ホメオスタシス、又は胆汁酸に関係したもしくは関連した
障害を含む、請求項108記載の方法。 - 前記疾患又は障害が、メタボリック症候群;脂質又はグルコース障害;コレステロール又
はトリグリセリド代謝;2型糖尿病;胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、
原発性家族性肝内胆汁鬱滞(PFIC)、進行性PFIC、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠性肝内
胆汁鬱滞(PIC)、新生児胆汁鬱滞、及び薬剤誘発性胆汁鬱滞、肝外胆汁鬱滞の疾患、腫瘍
による胆管圧迫、胆石による胆管閉塞、胆汁酸吸収不良及び遠位小腸が関与する他の障害
、回腸切除、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆汁酸の吸収を損なう特発性障
害、下痢、胆汁酸下痢(BAD)、GI症状、GIがん、肝臓がん、胆道がん、結腸がん、肝細胞
がん、胆汁酸合成異常、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、及び門脈圧亢進症、
並びにそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害を含む、請求項108記載の
方法。 - 前記疾患又は障害が、脂質又はグルコースに関係した障害を含む、請求項108記載の方
法。 - 前記疾患又は障害が、胆汁酸吸収不良又は下痢を含む、請求項108記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、胆汁鬱滞又は原発性胆汁性肝硬変を含む、請求項108記載の方法
。 - 前記疾患又は障害が、原発性硬化性胆管炎を含む、請求項108記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、PFIC又は進行性PFICを含む、請求項108記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む、請求項108記載の方法
。 - 前記疾患又は障害が、代謝障害を含む、請求項108記載の方法。
- 前記代謝障害が、高血糖状態、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐
性、又はメタボリック症候群を含む、請求項108記載の方法。 - 前記高血糖状態が、糖尿病を含む、請求項109記載の方法。
- 前記高血糖状態が、インスリン依存性(I型)糖尿病、II型糖尿病、又は妊娠糖尿病を含
む、請求項110記載の方法。 - 前記疾患又は障害が、肥満症又は望ましくない体重を含む、請求項108記載の方法。
- 減少したグルコースレベル、増加したインスリン感受性、減少したインスリン抵抗性、
減少したグルカゴン、グルコース耐性又はグルコース代謝もしくはホメオスタシスの向上
、向上した膵臓機能、減少したトリグリセリド、コレステロール、IDL、LDL、もしくはVL
DLのレベル、血圧の低下、血管の内膜肥厚の減少、又は体重もしくは体重増加の減少をも
たらす、請求項108記載の方法。 - 前記疾患又は障害が、がん又は腫瘍である、請求項108記載の方法。
- 前記がん又は腫瘍が、FGF19依存性のがん又は腫瘍である、請求項123記載の方法。
- 前記FGF19依存性のがん又は腫瘍が、肝細胞がんである、請求項124記載の方法。
- 前記FGF19がん又は腫瘍が、肝細胞がんではない、請求項124記載の方法。
- 前記がん又は腫瘍が、結腸のがん又は腫瘍である、請求項124記載の方法。
- 前記がん又は腫瘍が、前立腺のがん又は腫瘍である、請求項124記載の方法。
- 前記がん又は腫瘍が、肺のがん又は腫瘍である、請求項124記載の方法。
- 腫瘍数、腫瘍サイズ、又は腫瘍重量の減少をもたらす、請求項123〜129のいずれか1項
記載の方法。 - 請求項108〜130のいずれか1項記載の方法であって、前記対象が、それを必要としてい
る対象である、前記方法。
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