RU2509774C2 - Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов - Google Patents

Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов Download PDF

Info

Publication number
RU2509774C2
RU2509774C2 RU2011103972/10A RU2011103972A RU2509774C2 RU 2509774 C2 RU2509774 C2 RU 2509774C2 RU 2011103972/10 A RU2011103972/10 A RU 2011103972/10A RU 2011103972 A RU2011103972 A RU 2011103972A RU 2509774 C2 RU2509774 C2 RU 2509774C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fgfr4
acid
ecd
seq
box
Prior art date
Application number
RU2011103972/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011103972A (ru
Inventor
Шэннон МАРШАЛЛ
Дебора Х. ЧЭРИЧ
Али САДРА
Original Assignee
Файв Прайм Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Файв Прайм Терапьютикс, Инк. filed Critical Файв Прайм Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2011103972A publication Critical patent/RU2011103972A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2509774C2 publication Critical patent/RU2509774C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к созданию мутеинов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), и может быть использовано в медицине. Полипептид мутеина кислотной зоны внеклеточного домена (ECD) рецептора FGFR4 представляет собой химеру кислотной зоны FGFR4 ECD или вариант длинного кислотного бокса FGFR4 и имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR4 ECD дикого типа. Мутеин может содержать точечную мутацию, которая ингибирует гликозилирование. Мутеин используют для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, например пролиферативных заболеваний, в том числе различных видов рака, нарушений ангиогенеза и дегенерации желтого пятна. Изобретение позволяет получить мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD, имеющий сниженную способность связываться с тканями, путем увеличения количества кислых аминокислотных остатков внутри линкерной зоны D1-D2. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 22 ил., 11 табл., 18 пр.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317

Claims (32)

1. Полипептид, по существу, соответствующий мутеину кислотной зоны внеклеточного домена (ECD) рецептора FGFR4, для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD выбран из химеры кислотной зоны FGFR4 ECD и варианта длинного кислотного бокса FGFR4, и где мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR4 ECD дикого типа, и где мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD необязательно содержит по меньшей мере одну точечную мутацию, которая ингибирует гликозилирование.
2. Полипептид по п.1, где химера кислотной зоны FGFR4 ECD выбрана из химеры линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD, химеры экзона 4 FGFR4 ECD, химеры кислотного бокса FGFR4 ECD, химеры длинного кислотного бокса FGFR4 ECD и химеры короткого кислотного бокса FGFR4 ECD.
3. Полипептид по п.2, где:
a) химера линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD содержит D1-D2 линкер, выбранный из D1-D2 линкера FGFR1, D1-D2 линкера FGFR2 и D1-D2 линкера FGFR3, вместо D1-D2 линкера FGFR4;
b) химера экзона 4 FGFR4 ECD содержит экзон 4, выбранный из экзона 4 FGFR1, экзона 4 FGFR2 и экзона 4 FGFR3, вместо экзона 4 FGFR4;
c) химера кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) кислотный бокс, выбранный из кислотного бокса FGFR1, кислотного бокса FGFR2 и кислотного бокса FGFR3, вместо кислотного бокса FGFR4;
ii) зону кислотного бокса, выбранную из зоны кислотного бокса FGFR1, зоны кислотного бокса FGFR2 и зоны кислотного бокса FGFR3, вместо кислотного бокса FGFR4;
iii) зону кислотного бокса, выбранную из зоны кислотного бокса FGFR1, зоны кислотного бокса FGFR2 и зоны кислотного бокса FGFR3, вместо зоны кислотного бокса FGFR4;
iv) кислотный бокс, выбранный из кислотного бокса FGFR1, кислотного бокса FGFR2 и кислотного бокса FGFR3, вместо зоны кислотного бокса FGFR4;
d) химера длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит длинный кислотный бокс, выбранный из длинного кислотного бокса FGFR1, длинного кислотного бокса FGFR2 и длинного кислотного бокса FGFR3, вместо длинного кислотного бокса FGFR4; и
e) химера короткого кислотного бокса FGFR4 ECD содержит короткий кислотный бокс, выбранный из короткого кислотного бокса FGFR1, короткого кислотного бокса FGFR2 и короткого кислотного бокса FGFR3, вместо короткого кислотного бокса FGFR4.
4. Полипептид по п.3, где:
a) химера линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:22, 26, 28 и 32, вместо D1-D2 линкера FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:16 и 17; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 35 до 38;
b) химера экзона 4 FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:23, 92, 29 и 33, вместо экзона 4 FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:18 и 19; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 39 до 42;
c) химера кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:24, 30 и 34 вместо кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:20;
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 56 до 65, вместо кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:20; или
iii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 56 до 65, вместо зоны кислотного бокса FGFR4, имеющей последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 46 до 55;
iv) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:24, 30 и 34 вместо зоны кислотного бокса FGFR4, имеющей последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 46 до 55; или
v) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 43 до 45 и 157;
d) химера длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 98 до 100, вместо длинного кислотного бокса FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:96 и 97; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 105 до 107; и
e) химера короткого кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 102 до 104, вместо короткого кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:101; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 108 до 110.
5. Полипептид по п.1, где вариант длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит вариант FGFR4 ECD с увеличенным количеством кислых аминокислотных остатков в длинном кислотном боксе по сравнению с длинным кислотным боксом дикого типа FGFR4.
6. Полипептид по п.5, где:
a) по меньшей мере два некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D);
b) по меньшей мере три некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D); или
c) по меньшей мере четыре некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D).
7. Полипептид по п.5, где:
a) по меньшей мере один кислотный остаток вставлен между аминокислотами 103 и 104 из SEQ ID NO:1 и 2; или
d) два кислотных остатка вставлены между аминокислотами 103 и 104 из SEQ ID NO:1 и 2.
8. Полипептид по п.5, где количество кислотных остатков в длинном кислотном боксе FGFR4 равно по меньшей мере семи.
9. Полипептид по п.5, где:
a) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 114 (SEQ ID NO:145) замещены остатками FGFR1 ECD от 106 до 117 (SEQ ID NO:149);
b) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 114 (SEQ ID NO:145) замещены остатками FGFR1 ECD от 107 до 117 (SEQ ID NO:150);
c) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 110 (SEQ ID NO:146) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 113 (SEQ ID NO:151);
d) остатки домена FGFR4 ECD от 113 до 116 (SEQ ID NO:147) замещены остатками FGFR1 ECD от 116 до 119 (SEQ ID NO:152);
e) остатки домена FGFR4 ECD от 109 до 113 (SEQ ID NO:148) замещены остатками FGFR1 ECD от 112 до 116 (SEQ ID NO: 153); или
f) вариант длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 111 до 119.
10. Полипептид по п.1, где мутеин кислотной зоны FGFR4 содержит по меньшей мере одну точечную мутацию, которая ингибирует гликозилирование.
11. Полипептид по п.10, где по меньшей мере одна точечная мутация, которая ингибирует гликозилирование, выбрана из N91 А, N156A, N23 7А, N269A, N290A и N301A.
12. Полипептид по п.10, где мутеин кислотной зоны FGFR4 содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:120, 121 и 168.
13. Слитая молекула FGFR4 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, содержащая полипептид по любому из пп.1-12, ковалентно связанный с партнером слияния.
14. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.13, в которой партнер слияния выбран из Fc, альбумина и полиэтиленгликоля.
15. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.14, в которой партнером слияния является Fc.
16. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.15, где слитая молекула FGFR4 ECD содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 86 до 88, от 124 до 140, 143, 144 и 158.
17. Слитая молекула FGFR4 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где слитая молекула FGFR4 ECD имеет последовательность аминокислот SEQ ID NO:86.
18. Полинуклеотид, который кодирует полипептид для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR по любому из пп.1-12 или слитую молекулу FGFR4 ECD по любому из пп.13-17.
19. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, содержащая эффективное количество полипептида или слитой молекулы FGFR4 по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ лечения нарушения ангиогенеза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.19.
21. Способ по п.20, где нарушение ангиогенеза выбрано из рака и дегенерации желтого пятна.
22. Способ по п.21, где рак выбран из рака прямой кишки, печени, легких, груди и простаты.
23. Полипептид, по существу, соответствующий мутеину кислотной зоны FGFR2 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где мутеин кислотной зоны FGFR2 ECD имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR2 ECD дикого типа.
24. Полипептид по п.23, где мутеин кислотной зоны FGFR2 ECD является химерой короткого кислотного бокса FGFR2 ECD.
25. Полипептид по п.24, где химера короткого кислотного бокса FGFR2 ECD содержит по меньшей мере короткий кислотный бокс FGFR1 вместо по меньшей мере короткого кислотного бокса FGFR2.
26. Полипептид по п.24, где:
a) остатки домена FGFR2 ECD от 111 до 118 (SEQ ID NO:155) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 112 (SEQ ID NO:154); или
b) химера короткого кислотного бокса FGFR2 ECD содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO:122.
27. Полипептид, по существу, соответствующий мутеину кислотной зоны FGFR3 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где мутеин кислотной зоны FGFR3 ECD имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR3 ECD дикого типа.
28. Полипептид по п.27, где мутеин кислотной зоны FGFR3 ECD является химерой короткого кислотного бокса FGFR3 ECD.
29. Полипептид по п.28, где химера короткого кислотного бокса FGFR3 ECD содержит по меньшей мере короткий кислотный бокс FGFR1 вместо по меньшей мере короткого кислотного бокса FGFR3.
30. Полипептид по п.28, где:
a) остатки домена FGFR3 ECD от 110 до 117 (SEQ ID NO:156) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 112 (SEQ ID NO:154); или
b) химера короткого кислотного бокса FGFR3 ECD содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO:123.
31. Полипептид по пп.1, 23 или 27, где заболевание, ассоциированное с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, представляет собой рак и/или нарушение ангиогенеза.
32. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.13 или 17, где заболевание, ассоциированное с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, представляет собой рак и/или нарушение ангиогенеза.
RU2011103972/10A 2008-08-04 2009-08-04 Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов RU2509774C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8612108P 2008-08-04 2008-08-04
US61/086.121 2008-08-04
PCT/US2009/052704 WO2010017198A2 (en) 2008-08-04 2009-08-04 Fgfr extracellular domain acidic region muteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011103972A RU2011103972A (ru) 2012-09-10
RU2509774C2 true RU2509774C2 (ru) 2014-03-20

Family

ID=41110955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011103972/10A RU2509774C2 (ru) 2008-08-04 2009-08-04 Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8338569B2 (ru)
EP (1) EP2318529B1 (ru)
JP (1) JP5787757B2 (ru)
CN (1) CN102171343B (ru)
AU (1) AU2009279806B2 (ru)
BR (1) BRPI0916904A2 (ru)
CA (1) CA2732449A1 (ru)
IL (1) IL210914A (ru)
RU (1) RU2509774C2 (ru)
WO (1) WO2010017198A2 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006272759B2 (en) 2005-07-22 2012-01-12 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating disease with FGFR fusion proteins
EP2769728A1 (en) 2007-09-04 2014-08-27 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
CA2732449A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
SG195542A1 (en) 2008-10-10 2013-12-30 Amgen Inc Fgf21 mutants and uses thereof
CA2760674A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Amgen Inc. Fgf21 mutants and uses thereof
TWI560197B (en) 2009-05-05 2016-12-01 Amgen Inc Fgf21 mutants and uses thereof
WO2010148142A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Amgen Inc. Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof
WO2011034940A1 (en) * 2009-09-15 2011-03-24 Five Prime Therapeutics, Inc. Hair growth methods using fgfr4 extracellular domains
ES2600631T3 (es) 2009-11-13 2017-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Uso de proteínas del dominio extracelular de FGFR1 para tratar cánceres caracterizados por mutaciones activadoras dependientes de ligando en FGFR2
CA2782814A1 (en) * 2009-12-02 2011-06-09 Amgen Inc. Binding proteins that bind to human fgfr1c, human .beta.-klotho and both human fgfr1c and human .beta.-klotho
UA109888C2 (uk) * 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
US8685931B2 (en) 2009-12-17 2014-04-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Hair growth methods using FGFR3 extracellular domains
US8481038B2 (en) 2010-11-15 2013-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins
US8951972B2 (en) 2010-12-09 2015-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR1 extracellular domain combination therapies for lung cancer
JP5977814B2 (ja) 2011-04-08 2016-08-24 アムジエン・インコーポレーテツド 増殖分化因子１５（ｇｄｆ−１５）を使用して代謝障害を治療または改善する方法
CN102219860B (zh) * 2011-05-20 2012-09-12 烟台荣昌生物工程有限公司 FGFR-Fc融合蛋白及其用途
US10400029B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Inhibrx, Lp Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
NZ744257A (en) 2011-06-28 2022-10-28 Inhibrx Inc Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
WO2013001517A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
CN113683705A (zh) 2011-07-01 2021-11-23 恩格姆生物制药公司 用于代谢病症和疾病治疗的组合物、应用和方法
JP2015505818A (ja) 2011-11-14 2015-02-26 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド 癌を治療する方法
BR112014018575A2 (pt) * 2012-01-26 2017-07-04 Amgen Inc polipetídeos de fator de diferenciação de crescimento 15 (gdf-15)
IN2014KN00848A (ru) 2012-02-01 2015-10-02 Compugen Ltd
CA2892152A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of metabolic disorders and diseases
US9290557B2 (en) 2012-11-28 2016-03-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides
CN108888757A (zh) 2012-12-27 2018-11-27 恩格姆生物制药公司 用于调节胆汁酸体内稳态及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法
US9273107B2 (en) 2012-12-27 2016-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
WO2014111744A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A soluble fibroblast growth factor receptor 3 (fgr3) polypeptide for use in the prevention or treatment of skeletal growth retardation disorders
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
SG11201507429TA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Il-22 polypeptides and il-22 fc fusion proteins and methods of use
US9957313B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Remegen, Ltd. FGFR-FC fusion proteins and the use thereof
EP3027642B1 (en) 2013-07-31 2020-08-19 Amgen Inc. Growth differentiation factor 15 (gdf-15) constructs
CN105828878A (zh) 2013-10-28 2016-08-03 恩格姆生物制药公司 癌症模型及相关方法
SG11201606018UA (en) 2014-01-24 2016-08-30 Ngm Biopharmaceuticals Inc Binding proteins and methods of use thereof
WO2015183890A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders and diseases
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2015195509A2 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
US10517929B2 (en) 2014-10-23 2019-12-31 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising FGF19 variants
WO2016073855A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders
WO2016110786A1 (en) * 2015-01-07 2016-07-14 Therachon Solube fgfr3 decoys for treating skeletal growth disorders
WO2016191765A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Remegen, Ltd. Fgfr-fc fusion proteins and the use thereof
WO2017019957A2 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Binding proteins and methods of use thereof
CA3003616C (en) 2015-11-09 2020-07-28 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders
BR112018010410A8 (pt) 2015-11-23 2019-02-26 Five Prime Therapeutics Inc método para tratar câncer em um sujeito, composição e métodos de aumento do número de células nk e de aumento do número de uma ou mais células positivas para pd-l1
MX2018016257A (es) * 2016-07-07 2019-11-21 Therachon Sas Polipéptidos del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos solubles (sfgfr3) y usos de los mismos.
WO2018039557A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors
EP3444275A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-20 Exiris S.r.l. Monoclonal antibody anti-fgfr4
AU2019253462A1 (en) 2018-04-09 2020-11-26 Amgen Inc. Growth differentiation factor 15 fusion proteins
JP7516381B2 (ja) 2018-12-07 2024-07-16 榮昌生物制薬（烟台）股▲フン▼有限公司 二機能血管新生阻害剤及びその用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014123A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating disease with fgfr fusion proteins
RU2325906C2 (ru) * 2001-02-19 2008-06-10 Новартис Аг Лечение рака

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486462A (en) 1984-11-23 1996-01-23 The Regents Of The University Of California Differentiative expression modules
US5288855A (en) 1989-01-23 1994-02-22 Farmitalia Carlo Erba Extracellular form of the human fibroblast growth factor receptor
GB9001466D0 (en) 1990-01-23 1990-03-21 Erba Carlo Spa Extracellular form of the human fibroblast growth factor receptor
US6384191B1 (en) 1989-07-06 2002-05-07 Regents Of The University Of California Receptors for fibroblast growth factors
US5750371A (en) 1990-04-27 1998-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Water-soluble mutein of FGF receptor, DNA and production thereof
US5863888A (en) 1990-07-06 1999-01-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Human Bek Fibroblast growth factor receptor
JP3615220B2 (ja) 1990-07-06 2005-02-02 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 繊維芽細胞生育因子受容体
US5229501A (en) 1991-01-11 1993-07-20 Chiron Corporation Expression and use of human fibroblast growth factor receptor
IL100219A0 (en) 1991-12-02 1992-09-06 Yeda Res & Dev Variable region within fibroblast growth factor receptors that confers ligand specificity
US5474914A (en) 1992-07-29 1995-12-12 Chiron Corporation Method of producing secreted CMV glycoprotein H
US6517872B1 (en) 1995-06-12 2003-02-11 Yeda Research And Development Co., Ltd. FGFR3 as a marker for mesenchymal skeletal progenitor cells
US6323316B1 (en) 1996-06-18 2001-11-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of And Human Services Fibroblast growth factor receptor activating gene 1 and related compositions and methods
DE19802377A1 (de) * 1998-01-22 1999-08-19 Max Planck Gesellschaft Verwendung von Inhibitoren für die Behandlung von RTK-Überfunktions-bedingten Störungen, insbesondere von Krebs
WO2000046380A2 (en) 1999-02-08 2000-08-10 Chiron Corporation Fibroblast growth factor receptor-immunoglobulin fusion
US7135311B1 (en) 1999-05-05 2006-11-14 Institut Curie Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3
US20050187150A1 (en) 2001-10-31 2005-08-25 New York University Structure-based design and synthesis of FGF inhibitors and FGF modulator compounds
EP1543106B1 (en) 2002-07-15 2007-04-11 Immunex Corporation Methods and media for controlling sialylation of proteins produced by mammalian cells
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
US20070248605A1 (en) 2003-12-19 2007-10-25 Five Prime Therapetutics, Inc. Fibroblast Growth Factor Receptors 1,2,3, and 4 as Targets for Therapeutic Intervention
WO2005113596A2 (en) 2004-05-14 2005-12-01 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
WO2005115363A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
ATE454455T1 (de) 2005-01-27 2010-01-15 Five Prime Therapeutics Inc Leitsequenzen zur anleitung von polypeptidsekretion und verfahren zur herstellung
US20060234347A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Harding Thomas C Targeting multiple angiogenic pathways for cancer therapy using soluble tyrosine kinase receptors
WO2007059574A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Apollo Life Sciences Limited A molecule and chimeric molecules thereof
US7678373B2 (en) 2006-02-10 2010-03-16 Genentech, Inc. Anti-FGF19 antibodies and methods using same
US7794825B2 (en) * 2006-04-25 2010-09-14 Jeffrey M Kudrick Prefabricated lightweight concrete structure including columns
US8945572B2 (en) 2006-05-12 2015-02-03 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
AR063975A1 (es) 2006-11-28 2009-03-04 Centelion Fusiones fc con receptor para fgf soluble modificadas con actividad biologica mejorada
AU2008230880B2 (en) 2007-03-23 2014-04-24 The Translational Genomics Research Institute Method of diagnosing, classifying and treating endometrial cancer and precancer
WO2008133873A2 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Fgf-binding fusion proteins
CN101139387B (zh) * 2007-07-20 2011-04-06 暨南大学 一种重组可溶性人fgfr2胞外段及其生产方法与应用
CA2732449A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
US20120133196A1 (en) 2009-07-10 2012-05-31 Mckechnie Vehicle Components Usa, Inc. Use of Resist Coating to Enhance Adhesion of Wheel Claddings
WO2011034940A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Five Prime Therapeutics, Inc. Hair growth methods using fgfr4 extracellular domains
ES2600631T3 (es) 2009-11-13 2017-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Uso de proteínas del dominio extracelular de FGFR1 para tratar cánceres caracterizados por mutaciones activadoras dependientes de ligando en FGFR2
US8685931B2 (en) 2009-12-17 2014-04-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Hair growth methods using FGFR3 extracellular domains
US8481038B2 (en) 2010-11-15 2013-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins
US8951972B2 (en) 2010-12-09 2015-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR1 extracellular domain combination therapies for lung cancer
KR20140012137A (ko) 2011-03-17 2014-01-29 노파르티스 아게 Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드
US20140294820A1 (en) 2011-06-24 2014-10-02 University Of Miami Fibroblast growth factor receptor inhibition for the treatment of disease
JP2015505818A (ja) 2011-11-14 2015-02-26 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド 癌を治療する方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2325906C2 (ru) * 2001-02-19 2008-06-10 Новартис Аг Лечение рака
WO2007014123A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating disease with fgfr fusion proteins

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PLOTNIKOV A.N. ET AL., Structural basis for FGF receptor dimerization and activation, CE n.5, p.641-650. *
SANCHEZ-HERAS Е. ЕТ AL., The fibroblast growth factor receptor acid box is essential for interactions with N-cadherin and all of the major isoforms of neural cell adhesion molecule, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMIST n.46, p.35208-35216. *
SANCHEZ-HERAS Е. ЕТ AL., The fibroblast growth factor receptor acid box is essential for interactions with N-cadherin and all of the major isoforms of neural cell adhesion molecule, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 2006, v.281, n.46, p.35208-35216. PLOTNIKOV A.N. ET AL., Structural basis for FGF receptor dimerization and activation, CELL, 1999, v.98, n.5, p.641-650. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009279806A1 (en) 2010-02-11
WO2010017198A3 (en) 2010-04-29
US9175065B2 (en) 2015-11-03
EP2318529B1 (en) 2017-10-18
CN102171343A (zh) 2011-08-31
RU2011103972A (ru) 2012-09-10
US20130004492A1 (en) 2013-01-03
CA2732449A1 (en) 2010-02-11
IL210914A (en) 2016-09-29
IL210914A0 (en) 2011-04-28
BRPI0916904A2 (pt) 2016-10-11
CN102171343B (zh) 2017-07-14
AU2009279806B2 (en) 2015-04-30
US20100087627A1 (en) 2010-04-08
JP5787757B2 (ja) 2015-09-30
WO2010017198A2 (en) 2010-02-11
JP2011529705A (ja) 2011-12-15
US8338569B2 (en) 2012-12-25
EP2318529A2 (en) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2509774C2 (ru) Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов
JP6567613B2 (ja) 代謝障害を処置するための融合タンパク質
JP5952847B2 (ja) 成長因子と結合する融合タンパク質
JP2011529705A5 (ru)
US8324160B2 (en) Chimeric polypeptides and uses thereof
RU2401863C2 (ru) Способ получения рекомбинантного белка тат-нохв4н для использования в качестве стимулятора гемопоэза in vivo
JP2017110010A (ja) Ｆｇｆ２１関連障害を処置する方法
JP2014527986A (ja) 代謝障害を処置するためのデュアル機能性タンパク質
JP2004523533A (ja) 乾癬を処置し創傷治癒を促進するためのｖｅｇｆレセプターの改変体の使用方法
CN101014358A (zh) 色素上皮所衍生因子的生物活性及使用方法
US20200101137A1 (en) Methods of treating metabolic disorders associated with lipodystrophies and defects in insulin production or signaling
JP2005508131A (ja) 線維芽細胞成長因子−２３分子およびその使用
Halper Growth factors as active participants in carcinogenesis: a perspective
JP2011078434A (ja) 変異ニューブラスチンのポリマー結合体
CN109072242A (zh) 用于治疗神经损伤的基于肽的方法
US11459364B2 (en) Calbindin and BH3 domain chimeric proteins and methods for use
JP2006238894A (ja) 線維芽細胞成長因子−２３分子およびその使用
JP2020518658A (ja) 癌治療用ペプチド
Boettcher et al. Patent: Fusion Proteins for Treating Metabolic Disorders
EP3057605A1 (en) Methods of treating diabetes and related disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180805