RU2509774C2 - Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов - Google Patents
Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2509774C2 RU2509774C2 RU2011103972/10A RU2011103972A RU2509774C2 RU 2509774 C2 RU2509774 C2 RU 2509774C2 RU 2011103972/10 A RU2011103972/10 A RU 2011103972/10A RU 2011103972 A RU2011103972 A RU 2011103972A RU 2509774 C2 RU2509774 C2 RU 2509774C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fgfr4
- acid
- ecd
- seq
- box
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к созданию мутеинов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), и может быть использовано в медицине. Полипептид мутеина кислотной зоны внеклеточного домена (ECD) рецептора FGFR4 представляет собой химеру кислотной зоны FGFR4 ECD или вариант длинного кислотного бокса FGFR4 и имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR4 ECD дикого типа. Мутеин может содержать точечную мутацию, которая ингибирует гликозилирование. Мутеин используют для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, например пролиферативных заболеваний, в том числе различных видов рака, нарушений ангиогенеза и дегенерации желтого пятна. Изобретение позволяет получить мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD, имеющий сниженную способность связываться с тканями, путем увеличения количества кислых аминокислотных остатков внутри линкерной зоны D1-D2. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 22 ил., 11 табл., 18 пр.
Description
Claims (32)
1. Полипептид, по существу, соответствующий мутеину кислотной зоны внеклеточного домена (ECD) рецептора FGFR4, для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD выбран из химеры кислотной зоны FGFR4 ECD и варианта длинного кислотного бокса FGFR4, и где мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR4 ECD дикого типа, и где мутеин кислотной зоны FGFR4 ECD необязательно содержит по меньшей мере одну точечную мутацию, которая ингибирует гликозилирование.
2. Полипептид по п.1, где химера кислотной зоны FGFR4 ECD выбрана из химеры линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD, химеры экзона 4 FGFR4 ECD, химеры кислотного бокса FGFR4 ECD, химеры длинного кислотного бокса FGFR4 ECD и химеры короткого кислотного бокса FGFR4 ECD.
3. Полипептид по п.2, где:
a) химера линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD содержит D1-D2 линкер, выбранный из D1-D2 линкера FGFR1, D1-D2 линкера FGFR2 и D1-D2 линкера FGFR3, вместо D1-D2 линкера FGFR4;
b) химера экзона 4 FGFR4 ECD содержит экзон 4, выбранный из экзона 4 FGFR1, экзона 4 FGFR2 и экзона 4 FGFR3, вместо экзона 4 FGFR4;
c) химера кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) кислотный бокс, выбранный из кислотного бокса FGFR1, кислотного бокса FGFR2 и кислотного бокса FGFR3, вместо кислотного бокса FGFR4;
ii) зону кислотного бокса, выбранную из зоны кислотного бокса FGFR1, зоны кислотного бокса FGFR2 и зоны кислотного бокса FGFR3, вместо кислотного бокса FGFR4;
iii) зону кислотного бокса, выбранную из зоны кислотного бокса FGFR1, зоны кислотного бокса FGFR2 и зоны кислотного бокса FGFR3, вместо зоны кислотного бокса FGFR4;
iv) кислотный бокс, выбранный из кислотного бокса FGFR1, кислотного бокса FGFR2 и кислотного бокса FGFR3, вместо зоны кислотного бокса FGFR4;
d) химера длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит длинный кислотный бокс, выбранный из длинного кислотного бокса FGFR1, длинного кислотного бокса FGFR2 и длинного кислотного бокса FGFR3, вместо длинного кислотного бокса FGFR4; и
e) химера короткого кислотного бокса FGFR4 ECD содержит короткий кислотный бокс, выбранный из короткого кислотного бокса FGFR1, короткого кислотного бокса FGFR2 и короткого кислотного бокса FGFR3, вместо короткого кислотного бокса FGFR4.
a) химера линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD содержит D1-D2 линкер, выбранный из D1-D2 линкера FGFR1, D1-D2 линкера FGFR2 и D1-D2 линкера FGFR3, вместо D1-D2 линкера FGFR4;
b) химера экзона 4 FGFR4 ECD содержит экзон 4, выбранный из экзона 4 FGFR1, экзона 4 FGFR2 и экзона 4 FGFR3, вместо экзона 4 FGFR4;
c) химера кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) кислотный бокс, выбранный из кислотного бокса FGFR1, кислотного бокса FGFR2 и кислотного бокса FGFR3, вместо кислотного бокса FGFR4;
ii) зону кислотного бокса, выбранную из зоны кислотного бокса FGFR1, зоны кислотного бокса FGFR2 и зоны кислотного бокса FGFR3, вместо кислотного бокса FGFR4;
iii) зону кислотного бокса, выбранную из зоны кислотного бокса FGFR1, зоны кислотного бокса FGFR2 и зоны кислотного бокса FGFR3, вместо зоны кислотного бокса FGFR4;
iv) кислотный бокс, выбранный из кислотного бокса FGFR1, кислотного бокса FGFR2 и кислотного бокса FGFR3, вместо зоны кислотного бокса FGFR4;
d) химера длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит длинный кислотный бокс, выбранный из длинного кислотного бокса FGFR1, длинного кислотного бокса FGFR2 и длинного кислотного бокса FGFR3, вместо длинного кислотного бокса FGFR4; и
e) химера короткого кислотного бокса FGFR4 ECD содержит короткий кислотный бокс, выбранный из короткого кислотного бокса FGFR1, короткого кислотного бокса FGFR2 и короткого кислотного бокса FGFR3, вместо короткого кислотного бокса FGFR4.
4. Полипептид по п.3, где:
a) химера линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:22, 26, 28 и 32, вместо D1-D2 линкера FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:16 и 17; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 35 до 38;
b) химера экзона 4 FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:23, 92, 29 и 33, вместо экзона 4 FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:18 и 19; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 39 до 42;
c) химера кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:24, 30 и 34 вместо кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:20;
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 56 до 65, вместо кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:20; или
iii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 56 до 65, вместо зоны кислотного бокса FGFR4, имеющей последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 46 до 55;
iv) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:24, 30 и 34 вместо зоны кислотного бокса FGFR4, имеющей последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 46 до 55; или
v) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 43 до 45 и 157;
d) химера длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 98 до 100, вместо длинного кислотного бокса FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:96 и 97; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 105 до 107; и
e) химера короткого кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 102 до 104, вместо короткого кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:101; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 108 до 110.
a) химера линкера D1-D2 домена FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:22, 26, 28 и 32, вместо D1-D2 линкера FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:16 и 17; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 35 до 38;
b) химера экзона 4 FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:23, 92, 29 и 33, вместо экзона 4 FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:18 и 19; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 39 до 42;
c) химера кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:24, 30 и 34 вместо кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:20;
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 56 до 65, вместо кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:20; или
iii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 56 до 65, вместо зоны кислотного бокса FGFR4, имеющей последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 46 до 55;
iv) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:24, 30 и 34 вместо зоны кислотного бокса FGFR4, имеющей последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 46 до 55; или
v) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 43 до 45 и 157;
d) химера длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 98 до 100, вместо длинного кислотного бокса FGFR4, выбранного из SEQ ID NO:96 и 97; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 105 до 107; и
e) химера короткого кислотного бокса FGFR4 ECD содержит:
i) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 102 до 104, вместо короткого кислотного бокса FGFR4, имеющего последовательность аминокислот SEQ ID NO:101; или
ii) последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 108 до 110.
5. Полипептид по п.1, где вариант длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит вариант FGFR4 ECD с увеличенным количеством кислых аминокислотных остатков в длинном кислотном боксе по сравнению с длинным кислотным боксом дикого типа FGFR4.
6. Полипептид по п.5, где:
a) по меньшей мере два некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D);
b) по меньшей мере три некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D); или
c) по меньшей мере четыре некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D).
a) по меньшей мере два некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D);
b) по меньшей мере три некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D); или
c) по меньшей мере четыре некислотных остатка в составе длинного кислотного бокса FGFR4 ECD независимо друг от друга замещены кислотным остатком, выбранным из Glu (Е) и Asp (D).
7. Полипептид по п.5, где:
a) по меньшей мере один кислотный остаток вставлен между аминокислотами 103 и 104 из SEQ ID NO:1 и 2; или
d) два кислотных остатка вставлены между аминокислотами 103 и 104 из SEQ ID NO:1 и 2.
a) по меньшей мере один кислотный остаток вставлен между аминокислотами 103 и 104 из SEQ ID NO:1 и 2; или
d) два кислотных остатка вставлены между аминокислотами 103 и 104 из SEQ ID NO:1 и 2.
8. Полипептид по п.5, где количество кислотных остатков в длинном кислотном боксе FGFR4 равно по меньшей мере семи.
9. Полипептид по п.5, где:
a) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 114 (SEQ ID NO:145) замещены остатками FGFR1 ECD от 106 до 117 (SEQ ID NO:149);
b) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 114 (SEQ ID NO:145) замещены остатками FGFR1 ECD от 107 до 117 (SEQ ID NO:150);
c) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 110 (SEQ ID NO:146) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 113 (SEQ ID NO:151);
d) остатки домена FGFR4 ECD от 113 до 116 (SEQ ID NO:147) замещены остатками FGFR1 ECD от 116 до 119 (SEQ ID NO:152);
e) остатки домена FGFR4 ECD от 109 до 113 (SEQ ID NO:148) замещены остатками FGFR1 ECD от 112 до 116 (SEQ ID NO: 153); или
f) вариант длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 111 до 119.
a) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 114 (SEQ ID NO:145) замещены остатками FGFR1 ECD от 106 до 117 (SEQ ID NO:149);
b) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 114 (SEQ ID NO:145) замещены остатками FGFR1 ECD от 107 до 117 (SEQ ID NO:150);
c) остатки домена FGFR4 ECD от 104 до 110 (SEQ ID NO:146) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 113 (SEQ ID NO:151);
d) остатки домена FGFR4 ECD от 113 до 116 (SEQ ID NO:147) замещены остатками FGFR1 ECD от 116 до 119 (SEQ ID NO:152);
e) остатки домена FGFR4 ECD от 109 до 113 (SEQ ID NO:148) замещены остатками FGFR1 ECD от 112 до 116 (SEQ ID NO: 153); или
f) вариант длинного кислотного бокса FGFR4 ECD содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 111 до 119.
10. Полипептид по п.1, где мутеин кислотной зоны FGFR4 содержит по меньшей мере одну точечную мутацию, которая ингибирует гликозилирование.
11. Полипептид по п.10, где по меньшей мере одна точечная мутация, которая ингибирует гликозилирование, выбрана из N91 А, N156A, N23 7А, N269A, N290A и N301A.
12. Полипептид по п.10, где мутеин кислотной зоны FGFR4 содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO:120, 121 и 168.
13. Слитая молекула FGFR4 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, содержащая полипептид по любому из пп.1-12, ковалентно связанный с партнером слияния.
14. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.13, в которой партнер слияния выбран из Fc, альбумина и полиэтиленгликоля.
15. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.14, в которой партнером слияния является Fc.
16. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.15, где слитая молекула FGFR4 ECD содержит последовательность аминокислот, выбранную из SEQ ID NO: от 86 до 88, от 124 до 140, 143, 144 и 158.
17. Слитая молекула FGFR4 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где слитая молекула FGFR4 ECD имеет последовательность аминокислот SEQ ID NO:86.
18. Полинуклеотид, который кодирует полипептид для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR по любому из пп.1-12 или слитую молекулу FGFR4 ECD по любому из пп.13-17.
19. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, содержащая эффективное количество полипептида или слитой молекулы FGFR4 по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ лечения нарушения ангиогенеза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.19.
21. Способ по п.20, где нарушение ангиогенеза выбрано из рака и дегенерации желтого пятна.
22. Способ по п.21, где рак выбран из рака прямой кишки, печени, легких, груди и простаты.
23. Полипептид, по существу, соответствующий мутеину кислотной зоны FGFR2 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где мутеин кислотной зоны FGFR2 ECD имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR2 ECD дикого типа.
24. Полипептид по п.23, где мутеин кислотной зоны FGFR2 ECD является химерой короткого кислотного бокса FGFR2 ECD.
25. Полипептид по п.24, где химера короткого кислотного бокса FGFR2 ECD содержит по меньшей мере короткий кислотный бокс FGFR1 вместо по меньшей мере короткого кислотного бокса FGFR2.
26. Полипептид по п.24, где:
a) остатки домена FGFR2 ECD от 111 до 118 (SEQ ID NO:155) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 112 (SEQ ID NO:154); или
b) химера короткого кислотного бокса FGFR2 ECD содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO:122.
a) остатки домена FGFR2 ECD от 111 до 118 (SEQ ID NO:155) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 112 (SEQ ID NO:154); или
b) химера короткого кислотного бокса FGFR2 ECD содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO:122.
27. Полипептид, по существу, соответствующий мутеину кислотной зоны FGFR3 ECD для лечения заболевания, ассоциированного с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, где мутеин кислотной зоны FGFR3 ECD имеет большее количество кислотных остатков в линкерной зоне D1-D2, чем FGFR3 ECD дикого типа.
28. Полипептид по п.27, где мутеин кислотной зоны FGFR3 ECD является химерой короткого кислотного бокса FGFR3 ECD.
29. Полипептид по п.28, где химера короткого кислотного бокса FGFR3 ECD содержит по меньшей мере короткий кислотный бокс FGFR1 вместо по меньшей мере короткого кислотного бокса FGFR3.
30. Полипептид по п.28, где:
a) остатки домена FGFR3 ECD от 110 до 117 (SEQ ID NO:156) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 112 (SEQ ID NO:154); или
b) химера короткого кислотного бокса FGFR3 ECD содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO:123.
a) остатки домена FGFR3 ECD от 110 до 117 (SEQ ID NO:156) замещены остатками FGFR1 ECD от 105 до 112 (SEQ ID NO:154); или
b) химера короткого кислотного бокса FGFR3 ECD содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO:123.
31. Полипептид по пп.1, 23 или 27, где заболевание, ассоциированное с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, представляет собой рак и/или нарушение ангиогенеза.
32. Слитая молекула FGFR4 ECD по п.13 или 17, где заболевание, ассоциированное с одним или несколькими лигандами семейства FGFR, представляет собой рак и/или нарушение ангиогенеза.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8612108P | 2008-08-04 | 2008-08-04 | |
US61/086.121 | 2008-08-04 | ||
PCT/US2009/052704 WO2010017198A2 (en) | 2008-08-04 | 2009-08-04 | Fgfr extracellular domain acidic region muteins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011103972A RU2011103972A (ru) | 2012-09-10 |
RU2509774C2 true RU2509774C2 (ru) | 2014-03-20 |
Family
ID=41110955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011103972/10A RU2509774C2 (ru) | 2008-08-04 | 2009-08-04 | Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8338569B2 (ru) |
EP (1) | EP2318529B1 (ru) |
JP (1) | JP5787757B2 (ru) |
CN (1) | CN102171343B (ru) |
AU (1) | AU2009279806B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0916904A2 (ru) |
CA (1) | CA2732449A1 (ru) |
IL (1) | IL210914A (ru) |
RU (1) | RU2509774C2 (ru) |
WO (1) | WO2010017198A2 (ru) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006272759B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-01-12 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating disease with FGFR fusion proteins |
EP2769728A1 (en) | 2007-09-04 | 2014-08-27 | Compugen Ltd. | Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics |
JOP20190083A1 (ar) | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
CA2732449A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Fgfr extracellular domain acidic region muteins |
SG195542A1 (en) | 2008-10-10 | 2013-12-30 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
CA2760674A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
TWI560197B (en) | 2009-05-05 | 2016-12-01 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
WO2010148142A1 (en) * | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Amgen Inc. | Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof |
WO2011034940A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Hair growth methods using fgfr4 extracellular domains |
ES2600631T3 (es) | 2009-11-13 | 2017-02-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Uso de proteínas del dominio extracelular de FGFR1 para tratar cánceres caracterizados por mutaciones activadoras dependientes de ligando en FGFR2 |
CA2782814A1 (en) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Amgen Inc. | Binding proteins that bind to human fgfr1c, human .beta.-klotho and both human fgfr1c and human .beta.-klotho |
UA109888C2 (uk) * | 2009-12-07 | 2015-10-26 | ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ | |
US8685931B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-04-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Hair growth methods using FGFR3 extracellular domains |
US8481038B2 (en) | 2010-11-15 | 2013-07-09 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins |
US8951972B2 (en) | 2010-12-09 | 2015-02-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | FGFR1 extracellular domain combination therapies for lung cancer |
JP5977814B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-08-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | 増殖分化因子15(gdf−15)を使用して代謝障害を治療または改善する方法 |
CN102219860B (zh) * | 2011-05-20 | 2012-09-12 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | FGFR-Fc融合蛋白及其用途 |
US10400029B2 (en) | 2011-06-28 | 2019-09-03 | Inhibrx, Lp | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof |
NZ744257A (en) | 2011-06-28 | 2022-10-28 | Inhibrx Inc | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof |
WO2013001517A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Compugen Ltd. | Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection |
CN113683705A (zh) | 2011-07-01 | 2021-11-23 | 恩格姆生物制药公司 | 用于代谢病症和疾病治疗的组合物、应用和方法 |
JP2015505818A (ja) | 2011-11-14 | 2015-02-26 | ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド | 癌を治療する方法 |
BR112014018575A2 (pt) * | 2012-01-26 | 2017-07-04 | Amgen Inc | polipetídeos de fator de diferenciação de crescimento 15 (gdf-15) |
IN2014KN00848A (ru) | 2012-02-01 | 2015-10-02 | Compugen Ltd | |
CA2892152A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of metabolic disorders and diseases |
US9290557B2 (en) | 2012-11-28 | 2016-03-22 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides |
CN108888757A (zh) | 2012-12-27 | 2018-11-27 | 恩格姆生物制药公司 | 用于调节胆汁酸体内稳态及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法 |
US9273107B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-03-01 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases |
WO2014111744A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A soluble fibroblast growth factor receptor 3 (fgr3) polypeptide for use in the prevention or treatment of skeletal growth retardation disorders |
RU2015137610A (ru) | 2013-03-06 | 2017-04-10 | Дженентек, Инк. | Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей |
SG11201507429TA (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Genentech Inc | Il-22 polypeptides and il-22 fc fusion proteins and methods of use |
US9957313B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-01 | Remegen, Ltd. | FGFR-FC fusion proteins and the use thereof |
EP3027642B1 (en) | 2013-07-31 | 2020-08-19 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (gdf-15) constructs |
CN105828878A (zh) | 2013-10-28 | 2016-08-03 | 恩格姆生物制药公司 | 癌症模型及相关方法 |
SG11201606018UA (en) | 2014-01-24 | 2016-08-30 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Binding proteins and methods of use thereof |
WO2015183890A2 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders and diseases |
WO2015191986A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
WO2015195509A2 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases |
US10517929B2 (en) | 2014-10-23 | 2019-12-31 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising FGF19 variants |
WO2016073855A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders |
WO2016110786A1 (en) * | 2015-01-07 | 2016-07-14 | Therachon | Solube fgfr3 decoys for treating skeletal growth disorders |
WO2016191765A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Remegen, Ltd. | Fgfr-fc fusion proteins and the use thereof |
WO2017019957A2 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Binding proteins and methods of use thereof |
CA3003616C (en) | 2015-11-09 | 2020-07-28 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of bile acid-related disorders |
BR112018010410A8 (pt) | 2015-11-23 | 2019-02-26 | Five Prime Therapeutics Inc | método para tratar câncer em um sujeito, composição e métodos de aumento do número de células nk e de aumento do número de uma ou mais células positivas para pd-l1 |
MX2018016257A (es) * | 2016-07-07 | 2019-11-21 | Therachon Sas | Polipéptidos del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos solubles (sfgfr3) y usos de los mismos. |
WO2018039557A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors |
EP3444275A1 (en) * | 2017-08-16 | 2019-02-20 | Exiris S.r.l. | Monoclonal antibody anti-fgfr4 |
AU2019253462A1 (en) | 2018-04-09 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 fusion proteins |
JP7516381B2 (ja) | 2018-12-07 | 2024-07-16 | 榮昌生物制薬(烟台)股▲フン▼有限公司 | 二機能血管新生阻害剤及びその用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007014123A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating disease with fgfr fusion proteins |
RU2325906C2 (ru) * | 2001-02-19 | 2008-06-10 | Новартис Аг | Лечение рака |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5486462A (en) | 1984-11-23 | 1996-01-23 | The Regents Of The University Of California | Differentiative expression modules |
US5288855A (en) | 1989-01-23 | 1994-02-22 | Farmitalia Carlo Erba | Extracellular form of the human fibroblast growth factor receptor |
GB9001466D0 (en) | 1990-01-23 | 1990-03-21 | Erba Carlo Spa | Extracellular form of the human fibroblast growth factor receptor |
US6384191B1 (en) | 1989-07-06 | 2002-05-07 | Regents Of The University Of California | Receptors for fibroblast growth factors |
US5750371A (en) | 1990-04-27 | 1998-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Water-soluble mutein of FGF receptor, DNA and production thereof |
US5863888A (en) | 1990-07-06 | 1999-01-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Human Bek Fibroblast growth factor receptor |
JP3615220B2 (ja) | 1990-07-06 | 2005-02-02 | アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 繊維芽細胞生育因子受容体 |
US5229501A (en) | 1991-01-11 | 1993-07-20 | Chiron Corporation | Expression and use of human fibroblast growth factor receptor |
IL100219A0 (en) | 1991-12-02 | 1992-09-06 | Yeda Res & Dev | Variable region within fibroblast growth factor receptors that confers ligand specificity |
US5474914A (en) | 1992-07-29 | 1995-12-12 | Chiron Corporation | Method of producing secreted CMV glycoprotein H |
US6517872B1 (en) | 1995-06-12 | 2003-02-11 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | FGFR3 as a marker for mesenchymal skeletal progenitor cells |
US6323316B1 (en) | 1996-06-18 | 2001-11-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of And Human Services | Fibroblast growth factor receptor activating gene 1 and related compositions and methods |
DE19802377A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-08-19 | Max Planck Gesellschaft | Verwendung von Inhibitoren für die Behandlung von RTK-Überfunktions-bedingten Störungen, insbesondere von Krebs |
WO2000046380A2 (en) | 1999-02-08 | 2000-08-10 | Chiron Corporation | Fibroblast growth factor receptor-immunoglobulin fusion |
US7135311B1 (en) | 1999-05-05 | 2006-11-14 | Institut Curie | Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3 |
US20050187150A1 (en) | 2001-10-31 | 2005-08-25 | New York University | Structure-based design and synthesis of FGF inhibitors and FGF modulator compounds |
EP1543106B1 (en) | 2002-07-15 | 2007-04-11 | Immunex Corporation | Methods and media for controlling sialylation of proteins produced by mammalian cells |
IL156495A0 (en) | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
US20070248605A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-10-25 | Five Prime Therapetutics, Inc. | Fibroblast Growth Factor Receptors 1,2,3, and 4 as Targets for Therapeutic Intervention |
WO2005113596A2 (en) | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Receptor Biologix, Inc. | Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same |
WO2005115363A2 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Yale University | Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction |
ATE454455T1 (de) | 2005-01-27 | 2010-01-15 | Five Prime Therapeutics Inc | Leitsequenzen zur anleitung von polypeptidsekretion und verfahren zur herstellung |
US20060234347A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Harding Thomas C | Targeting multiple angiogenic pathways for cancer therapy using soluble tyrosine kinase receptors |
WO2007059574A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Apollo Life Sciences Limited | A molecule and chimeric molecules thereof |
US7678373B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-03-16 | Genentech, Inc. | Anti-FGF19 antibodies and methods using same |
US7794825B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-09-14 | Jeffrey M Kudrick | Prefabricated lightweight concrete structure including columns |
US8945572B2 (en) | 2006-05-12 | 2015-02-03 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
AR063975A1 (es) | 2006-11-28 | 2009-03-04 | Centelion | Fusiones fc con receptor para fgf soluble modificadas con actividad biologica mejorada |
AU2008230880B2 (en) | 2007-03-23 | 2014-04-24 | The Translational Genomics Research Institute | Method of diagnosing, classifying and treating endometrial cancer and precancer |
WO2008133873A2 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Fgf-binding fusion proteins |
CN101139387B (zh) * | 2007-07-20 | 2011-04-06 | 暨南大学 | 一种重组可溶性人fgfr2胞外段及其生产方法与应用 |
CA2732449A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Fgfr extracellular domain acidic region muteins |
US20120133196A1 (en) | 2009-07-10 | 2012-05-31 | Mckechnie Vehicle Components Usa, Inc. | Use of Resist Coating to Enhance Adhesion of Wheel Claddings |
WO2011034940A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Hair growth methods using fgfr4 extracellular domains |
ES2600631T3 (es) | 2009-11-13 | 2017-02-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Uso de proteínas del dominio extracelular de FGFR1 para tratar cánceres caracterizados por mutaciones activadoras dependientes de ligando en FGFR2 |
US8685931B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-04-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Hair growth methods using FGFR3 extracellular domains |
US8481038B2 (en) | 2010-11-15 | 2013-07-09 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins |
US8951972B2 (en) | 2010-12-09 | 2015-02-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | FGFR1 extracellular domain combination therapies for lung cancer |
KR20140012137A (ko) | 2011-03-17 | 2014-01-29 | 노파르티스 아게 | Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드 |
US20140294820A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-10-02 | University Of Miami | Fibroblast growth factor receptor inhibition for the treatment of disease |
JP2015505818A (ja) | 2011-11-14 | 2015-02-26 | ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド | 癌を治療する方法 |
-
2009
- 2009-08-04 CA CA2732449A patent/CA2732449A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-04 JP JP2011522163A patent/JP5787757B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 EP EP09791148.1A patent/EP2318529B1/en not_active Not-in-force
- 2009-08-04 AU AU2009279806A patent/AU2009279806B2/en not_active Ceased
- 2009-08-04 WO PCT/US2009/052704 patent/WO2010017198A2/en active Application Filing
- 2009-08-04 US US12/535,479 patent/US8338569B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 CN CN200980139415.4A patent/CN102171343B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 BR BRPI0916904A patent/BRPI0916904A2/pt active Search and Examination
- 2009-08-04 RU RU2011103972/10A patent/RU2509774C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-27 IL IL210914A patent/IL210914A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-12 US US13/612,044 patent/US9175065B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2325906C2 (ru) * | 2001-02-19 | 2008-06-10 | Новартис Аг | Лечение рака |
WO2007014123A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating disease with fgfr fusion proteins |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
PLOTNIKOV A.N. ET AL., Structural basis for FGF receptor dimerization and activation, CE n.5, p.641-650. * |
SANCHEZ-HERAS Е. ЕТ AL., The fibroblast growth factor receptor acid box is essential for interactions with N-cadherin and all of the major isoforms of neural cell adhesion molecule, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMIST n.46, p.35208-35216. * |
SANCHEZ-HERAS Е. ЕТ AL., The fibroblast growth factor receptor acid box is essential for interactions with N-cadherin and all of the major isoforms of neural cell adhesion molecule, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 2006, v.281, n.46, p.35208-35216. PLOTNIKOV A.N. ET AL., Structural basis for FGF receptor dimerization and activation, CELL, 1999, v.98, n.5, p.641-650. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009279806A1 (en) | 2010-02-11 |
WO2010017198A3 (en) | 2010-04-29 |
US9175065B2 (en) | 2015-11-03 |
EP2318529B1 (en) | 2017-10-18 |
CN102171343A (zh) | 2011-08-31 |
RU2011103972A (ru) | 2012-09-10 |
US20130004492A1 (en) | 2013-01-03 |
CA2732449A1 (en) | 2010-02-11 |
IL210914A (en) | 2016-09-29 |
IL210914A0 (en) | 2011-04-28 |
BRPI0916904A2 (pt) | 2016-10-11 |
CN102171343B (zh) | 2017-07-14 |
AU2009279806B2 (en) | 2015-04-30 |
US20100087627A1 (en) | 2010-04-08 |
JP5787757B2 (ja) | 2015-09-30 |
WO2010017198A2 (en) | 2010-02-11 |
JP2011529705A (ja) | 2011-12-15 |
US8338569B2 (en) | 2012-12-25 |
EP2318529A2 (en) | 2011-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2509774C2 (ru) | Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов | |
JP6567613B2 (ja) | 代謝障害を処置するための融合タンパク質 | |
JP5952847B2 (ja) | 成長因子と結合する融合タンパク質 | |
JP2011529705A5 (ru) | ||
US8324160B2 (en) | Chimeric polypeptides and uses thereof | |
RU2401863C2 (ru) | Способ получения рекомбинантного белка тат-нохв4н для использования в качестве стимулятора гемопоэза in vivo | |
JP2017110010A (ja) | Fgf21関連障害を処置する方法 | |
JP2014527986A (ja) | 代謝障害を処置するためのデュアル機能性タンパク質 | |
JP2004523533A (ja) | 乾癬を処置し創傷治癒を促進するためのvegfレセプターの改変体の使用方法 | |
CN101014358A (zh) | 色素上皮所衍生因子的生物活性及使用方法 | |
US20200101137A1 (en) | Methods of treating metabolic disorders associated with lipodystrophies and defects in insulin production or signaling | |
JP2005508131A (ja) | 線維芽細胞成長因子−23分子およびその使用 | |
Halper | Growth factors as active participants in carcinogenesis: a perspective | |
JP2011078434A (ja) | 変異ニューブラスチンのポリマー結合体 | |
CN109072242A (zh) | 用于治疗神经损伤的基于肽的方法 | |
US11459364B2 (en) | Calbindin and BH3 domain chimeric proteins and methods for use | |
JP2006238894A (ja) | 線維芽細胞成長因子−23分子およびその使用 | |
JP2020518658A (ja) | 癌治療用ペプチド | |
Boettcher et al. | Patent: Fusion Proteins for Treating Metabolic Disorders | |
EP3057605A1 (en) | Methods of treating diabetes and related disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180805 |