JP6475233B2 - Glp−1誘導体及びその使用 - Google Patents
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「配列表」と題される配列表は、9213バイトであり、2014年6月18日に作成されたものであり、参照により本明細書に組み込まれる。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Val、Lys、Arg、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Arg又はLysであり;Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Val、Lys、又はArgであり;Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn、又はGlnであり;Xaa35は、Gly又はAlaであり;Xaa36は、Arg又はGlyであり;Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa42は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa43は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在しない]
のペプチドであり、
GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置にLys残基を含み、
誘導体は、
Chem.1及びChem.1a:
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*、及び
Chem.1a:HOOC-(CH2)20-CO-*
から選択される第1及び第2の延長部分と;
式Chem.2:
R1は、-(CH2)q-NH-*であり、ここで、qは、0〜5の範囲の整数であり、R2は、-(CH2)w-NH-*であり、ここで、wは、0〜5の範囲の整数であり、ただし、wが0の場合、qは1〜5の範囲の整数であり、qが0の場合、wは1〜5の範囲の整数である]
の分岐リンカーと;式Chem.3:
の要素_1を各々含む、第1及び第2の更なるリンカーと、
を含み、第1の延長部分は、その*-CO末端において、第1の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第1の*-NH末端に結合しており、第2の延長部分は、その*-CO末端において、第2の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第2の*-NH末端に結合しており、分岐リンカーは、その*-CO末端において、GLP-1ペプチドのLys残基のεアミノ基に結合している、GLP-1ペプチドの誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。
iii)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(配列番号2)、iv)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40S、41K)(配列番号3)、v)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39S、40K)(配列番号4)、vii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39K)(配列番号5)、viii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40G、41A、42P、43K)(配列番号9)、ix)(8Aib、26R、34R、38K)(配列番号8)、x)(8Aib、22E、26R、34R、38A、39E、40A、41P、42K)(配列番号11)、xi)(8Aib、22E、26R、34R、38E、39P、40P、41G、42K)(配列番号12)、xii)(8Aib、22E、26R、34R、38P、39A、40E、41E、42K)(配列番号13)、xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40P、41A、42A、43K)(配列番号14)、xiv)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40A、41E、42G、43K)(配列番号15)、xv)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40E、41A、42E、43K)(配列番号16)、xvi)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38G、39K)(配列番号17)、若しくはxvii)(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)(配列番号18)を含むか、又はGLP-1(7-37)(配列番号1)の以下の類似体:
i)(8Aib、22E、26R、27K、34R)(配列番号10)、iii)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(配列番号2)、iv)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40S、41K)(配列番号3)、v)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39S、40K)(配列番号4)、vii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39K)(配列番号5)、viii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40G、41A、42P、43K)(配列番号9)、ix)(8Aib、26R、34R、38K)(配列番号8)、x)(8Aib、22E、26R、34R、38A、39E、40A、41P、42K)(配列番号11)、xi)(8Aib、22E、26R、34R、38E、39P、40P、41G、42K)(配列番号12)、xii)(8Aib、22E、26R、34R、38P、39A、40E、41E、42K)(配列番号13)、xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40P、41A、42A、43K)(配列番号14)、xiv)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40A、41E、42G、43K)(配列番号15)、xv)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40E、41A、42E、43K)(配列番号16)、xvi)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38G、39K)(配列番号17)、及びxvii)(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)(配列番号18)
から選択される。
受容体アゴニストは、受容体に結合して天然のリガンドに特有の応答を誘発する類似体として定義することができる。完全(full)アゴニストは、天然のリガンドと同じ大きさの応答を誘発するものとして定義することができる(例えば、「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993、763頁を参照されたい)。
GLP-1ペプチド及び類似体
用語「GLP-1ペプチド」は、本明細書において使用される場合、ヒトグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1(7-37))の類似体(又はバリアント)を意味し、その配列は、配列番号1として配列表に含まれている。また、配列番号1の配列を有するペプチドは、「天然の」GLP-1を示していてもよい。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25--Xaa26Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43、
[式中、Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Val、Lys、Arg、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Arg又はLysであり;Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Val、Lys、又はArgであり;Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn、又はGlnであり;Xaa35は、Gly又はAlaであり;Xaa36は、Arg又はGlyであり;Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa42は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa43は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Lys残基は、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置に存在する]によって定義することができる。
用語「誘導体」は、GLP-1ペプチド又は類似体との関連において本明細書において使用される場合、1つ以上の置換基がペプチドに共有結合しているような、化学的に修飾されたGLP-1ペプチドを意味する。置換基は、側鎖とも呼ばれ得る。特定の実施形態において、本発明の誘導体の側鎖は、2つの足を有する分岐した構造を有する。
本発明の誘導体、類似体、及び中間生成物は、薬学的に許容される塩、アミド、又はエステルの形態であってもよい。
2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4
によって形成される。
特定の実施形態において、本発明の誘導体は、非常に長い半減期と、同時にインビトロ及びインビボでの非常に良好な効力とを有し、このため、誘導体は月1回投与に適切である可能性がある。
第1の機能的態様により、本発明の誘導体並びにそのようなものとしての構成要素GLP-1ペプチドは、生物学的に活性であるか、又は強力である。
別の特定の実施形態において、本発明の誘導体並びにそのようなものとしての構成要素GLP-1ペプチドは、インビボにおいて強力であり、これは、任意の適切な動物モデルにおいて、並びに臨床試験において、当技術分野において公知のように特定することができる。
第2の機能的態様により、本発明の誘導体並びにそのようなものとしての構成要素GLP-1ペプチドは、例えば、高濃度のアルブミン下で、GLP-1受容体に非常によく結合する。これは、実施例36において説明されるようにして特定することができる。
第3の機能的態様により、本発明の誘導体は、終末相半減期の増加及び/又はクリアランスの減少等の改善された薬物動態学的特性を有する。
第3の機能的態様により、本発明の誘導体は、改善された薬物動態学的特性を有する。
GLP-1(7-37)及びGLP-1類似体のようなペプチドの製造は、当技術分野において周知である。
本発明は更に、本発明の誘導体又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。そのような組成物は、当技術分野において公知のように調製することができる。
(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合型のセロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、線維芽細胞成長因子21(FGF-21)、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2若しくは3(脱共役タンパク質2又は3)調節薬、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)調節薬、TR βアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニスト若しくはアンタゴニスト(GIP類似体)、ガストリン及びガストリン類似体である。
本発明は、医薬として使用するための本発明の誘導体にも関する。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のために使用することができる。
以下は本発明の特定の実施形態である。
式I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Val、Lys、Arg、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Val、Lys、又はArgであり;
Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa43は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在しない]
のペプチドであり、
GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置にLys残基を含み、
誘導体は、
Chem.1及びChem.1a:
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*、及び
Chem.1a:HOOC-(CH2)20-CO-*
から選択される第1及び第2の延長部分と;
式Chem.2:
R1は、-(CH2)q-NH-*であり、ここで、qは、0〜5の範囲の整数であり、
R2は、-(CH2)w-NH-*であり、ここで、wは、0〜5の範囲の整数であり、
ただし、wが0の場合、qは1〜5の範囲の整数であり、qが0の場合、wは1〜5の範囲の整数である]
の分岐リンカーと;
それぞれが式Chem.3:
の要素_1を含む、第1及び第2の更なるリンカーと、
を含み、
第1の延長部分は、その*-CO末端において、第1の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第1の*-NH末端に結合しており、
第2の延長部分は、その*-CO末端において、第2の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第2の*-NH末端に結合しており、
分岐リンカーは、その*-CO末端において、GLP-1ペプチドのLys残基のεアミノ基に結合している、
GLP-1ペプチドの誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
第2の延長部分の*-CO末端がアミド結合によって第2の更なるリンカーの*-NH又は*-N末端に接続され、第2の更なるリンカーの*-CO末端がアミド結合によって、分岐リンカーの第2の*-NH末端に接続されている、
実施形態1〜33のいずれか1つに記載の誘導体。
(i)Xaa7が、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、又はα-メチル-ヒスチジンであり;Xaa8が、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12が、Pheであり;Xaa16が、Val又はLeuであり;Xaa18が、Ser、Lys、又はArgであり;Xaa19が、Tyr又はGlnであり;Xaa20が、Leu又はMetであり;Xaa22が、Gly又はGluであり;Xaa23が、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25が、Ala又はValであり;Xaa26が、Arg又はLysであり;Xaa27が、Glu、Lys、又はLeuであり;Xaa30が、Ala又はGluであり;Xaa31が、Trp又はHisであり;Xaa33が、Val、Lys、又はArgであり;Xaa34が、Arg、Lys、又はAsnであり;Xaa35が、Glyであり;Xaa36が、Arg又はGlyであり;Xaa37が、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa40が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa41が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa42が、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa43が、Lysであるか、又は存在しない、
又は、好ましくは、
(ii)Xaa7がL-ヒスチジン若しくはデスアミノ-ヒスチジンであり;Xaa8がAibであり;Xaa12がPheであり;Xaa16がValであり;Xaa18がSerであり;Xaa19がTyrであり;Xaa20がLeuであり;Xaa22がGlyであり;Xaa23がGlnであり;Xaa25がAlaであり;Xaa26がArgであり;Xaa27が、Glu又はLysであり;Xaa30がAlaであり;Xaa31がTrpであり;Xaa33がValであり;Xaa34がArgであり;Xaa35がGlyであり;Xaa36がArgであり;Xaa37が、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa40が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa41が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa42が、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa43が、Lysであるか、又は存在しない、実施形態1〜65のいずれか1つに記載の誘導体。
i)Xaa42が存在しない場合、Xaa43も存在せず;及び/又は
ii)Xaa41が存在しない場合、Xaa42及びXaa43も存在しない、
実施形態1〜66のいずれか1つに記載の誘導体。
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
に使用される、実施形態1〜279のいずれか1つに記載の誘導体又は実施形態280〜284のいずれか1つに記載の類似体。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置のための医薬の製造における、実施形態1〜279のいずれか1つに記載の誘導体又は実施形態280〜284のいずれか1つに記載の類似体の使用。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のための方法であって、実施形態1〜279のいずれか1つに記載の誘導体又は実施形態280〜284のいずれか1つに記載の類似体の薬学的に活性な量が投与される、方法。
以下は、一連の追加の特定の本発明の特定の実施形態である。
式I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Val、Lys、Arg、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Arg又はLysであり;Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Val、Lys、又はArgであり;Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn、又はGlnであり;Xaa35は、Gly又はAlaであり;Xaa36は、Arg又はGlyであり;Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa42は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa43は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在しない]
のペプチドであり、GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置にLys残基を含み、誘導体は、式Chem.1:
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*
の第1及び第2の延長部分と;
式Chem.2:
R1は、-(CH2)q-NH-*であり、ここで、qは、0〜5の範囲の整数であり、
R2は、-(CH2)w-NH-*であり、ここで、wは、0〜5の範囲の整数であり、
ただし、wが0の場合、qは1〜5の範囲の整数であり、qが0の場合、wは1〜5の範囲の整数である]
の分岐リンカーと;
それぞれが式Chem.3:
の要素_1を含む、第1及び第2の更なるリンカーと、
を含み、
第1の延長部分は、その*-CO末端において、第1の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第1の*-NH末端に結合しており、
第2の延長部分は、その*-CO末端において、第2の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第2の*-NH末端に結合しており、
分岐リンカーは、その*-CO末端において、GLP-1ペプチドのLys残基のεアミノ基に結合している、
GLP-1ペプチドの誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
ii).q=4かつw=0である、実施形態i)に記載の誘導体。
iii).第1の更なるリンカー及び第2の更なるリンカーのそれぞれが、式Chem.4:
iv).第1の更なるリンカー及び第2の更なるリンカーのそれぞれが、式Chem.5:
v).第1の更なるリンカー及び第2の更なるリンカーのそれぞれが、式Chem.6:
vi).GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27に対応する位置にLys残基を含み、実施形態i)〜v)のいずれか1つに記載の誘導体。
vii).GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置37に対応する位置にLys残基を含み、実施形態i)〜v)のいずれか1つに記載の誘導体。
iix).GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27又は37に対応する位置にLys残基を含み、式Chem.3の5つの要素_1を組み込む、実施形態i)〜v)のいずれか1つに記載の誘導体。
ix).GLP-1ペプチドが、以下のGLP-1(7-37)(配列番号1)の類似体:i)(8Aib、22E、26R、27K、34R)、ii)(8Aib、22E、26R、34R、37K)、iii)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)、iv)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40S、41K)、v)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39S、40K)、vi)(8Aib、22E、26R、34R、38K)、vii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39K)、viii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40G、41A、42P、43K)、及びix)(8Aib、26R、34R、38K)より選択される、実施形態i)〜v)のいずれか1つに記載の誘導体。
x).Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、及びChem.40から選択されるGLP-1誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
xi).ナトリウム塩又はカリウム塩の形態の、実施形態i)〜x)のいずれか1つに記載の誘導体。
xii).GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較した場合、以下のアミノ酸変化:iii)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)、iv)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40S、41K)、v)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39S、40K)、vii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39K)、及びviii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40G、41A、42P、43K)を含む、GLP-1類似体の形態の中間生成物。
xiii).以下のGLP-1(7-37)(配列番号1)の類似体:i)(8Aib、22E、26R、27K、34R)、iii)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)、iv)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39G、40S、41K)、v)(8Aib、22E、26R、34R、38G、39S、40K)、vii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39K)、及びviii)(8Aib、22E、26R、34R、38S、39S、40G、41A、42P、43K)より選択される、GLP-1類似体の形態の中間生成物。
xiv).医薬として使用するための、実施形態i)〜xi)のいずれか1つに記載の誘導体又は実施形態xii)〜xiii)のいずれか1つに記載の類似体。
xv).(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
に使用される、実施形態i)〜xi)のいずれか1つに記載の誘導体又は実施形態xii)〜xiii)のいずれか1つに記載の類似体。
式I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Val、Lys、Arg、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Val、Lys、又はArgであり;
Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa43は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在しない]
のペプチドであり、
GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置にLys残基を含み、
誘導体は、
式Chem.1:
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*
の第1及び第2の延長部分と;
式Chem.2:
R1は、-(CH2)q-NH-*であり、ここで、qは、0〜5の範囲の整数であり、
R2は、-(CH2)w-NH-*であり、ここで、wは、0〜5の範囲の整数であり、
ただし、wが0の場合、qは1〜5の範囲の整数であり、qが0の場合、wは1〜5の範囲の整数である]
の分岐リンカーと;
それぞれが式Chem.3:
の要素_1を含む、第1及び第2の更なるリンカーと、
を含み、
第1の延長部分は、その*-CO末端において、第1の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第1の*-NH末端に結合しており、
第2の延長部分は、その*-CO末端において、第2の更なるリンカーを介して、分岐リンカーの第2の*-NH末端に結合しており、
分岐リンカーは、その*-CO末端において、GLP-1ペプチドのLys残基のεアミノ基に結合している、
GLP-1ペプチドの誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
第2の延長部分の*-CO末端がアミド結合によって第2の更なるリンカーの*-NH又は*-N末端に接続され、第2の更なるリンカーの*-CO末端がアミド結合によって、分岐リンカーの第2の*-NH末端に接続されている、
実施形態1〜15のいずれか1つに記載の誘導体。
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
に使用される、実施形態1〜204のいずれか1つに記載の誘導体又は205a〜205dを含む実施形態205〜206のいずれか1つに記載の類似体。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のための医薬の製造における、実施形態1〜204のいずれか1つに記載の誘導体又は205a〜205dを含む実施形態205〜206のいずれか1つに記載の類似体の使用。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のための方法であって、実施形態1〜204のいずれか1つに記載の誘導体又は205a〜205dを含む実施形態205〜206のいずれか1つに記載の類似体の薬学的に活性な量が投与される、方法。
Aib:α-アミノイソ酪酸(2-アミノイソ酪酸)
AcOH:酢酸
API:医薬品有効成分
AUC:曲線下面積
BG:血糖
BHK:ベビーハムスター腎臓
BW:体重
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
Bom:ベンジルオキシメチル
BSA:ウシ血清アルブミン
Bzl:ベンジル
CAS:化学情報検索サービス機関
Clt:2-クロロトリチル
コリジン:2,4,6-トリメチルピリジン
DCM:ジクロロメタン
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DesH:デス-アミノヒスチジン(イミダゾプロピオン酸又は3-(イミダゾール-5-イル)プロパン酸)、Imp)
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:エチレングリコール四酢酸
FCS:ウシ胎仔血清
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HBTU:(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール又はヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSA:ヒト血清アルブミン
IBMX:3-イソブチル-1-メチルキサンチン
Imp:イミダゾプロピオン酸又は(3-(イミダゾール-5-イル)プロパン酸)(デス-アミノヒスチジン、DesHとも呼ばれる)
Inp:イソニペコチン酸
i.v.:静脈内
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
IVGTT:静脈内耐糖能試験
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法
LYD:ランドレース-ヨークシャー-デュロック
MALDI-MS:MALDI-TOF MSを参照のこと
MALDI-TOF MS:マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法
MeOH:メタノール
Mmt:4-メトキシトリチル
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
OBz:ベンゾイルエステル
OEG:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
OPfp:ペンタフルオロフェノキシ
OPnp:パラ-ニトロフェノキシ
OSu:O-スクシンイミジルエステル(ヒドロキシスクシンイミドエステル)
OtBu:tert-ブチルエステル
Oxyma Pure(登録商標):シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PD:薬力学的
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
PK:薬物動態学的
RP:逆相
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
s.c.:皮下
SD:標準偏差
SEC-HPLC:サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
SEM:標準誤差
SPA:シンチレーション近接分析
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tert.ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tos:トシレート(又はパラ-トルエンスルホニル)
トリス:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン又は2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Trt:トリフェニルメチル(トリチル)
Trx:トラネキサム酸
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
エイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル
ドコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル
Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
Fmoc-トラネキサム酸
Fmoc-イソニペコチン酸
Fmoc-Lys(Fmoc)-OH
Fmoc-Glu-OtBu
Fmoc-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘンエイコサン酸
Fmoc-15-アミノ-4,7,10,13-テトラオキサペンタデカン酸
1-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-酸
α-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-ω-カルボキシヘキサデカ(エチレングリコール)
このセクションは、次の2つ:(調製(A1);並びに検出及び特性評価(A2)の)一般的方法に関するセクションAと、複数の特定の実施例化合物の調製及び特性評価について説明するセクションBとに分けられる。
A1.調製方法
このセクションは、固相ペプチド合成の方法(SPPS法、これは、アミノ酸の脱保護の方法、樹脂からペプチドを切断する方法、及びそれを精製する方法を含む)、並びに、その結果として得られるペプチドを検出し特性評価する方法(LCMS法、MALDI法、及びUPLC法)に関する。ペプチドの固相合成は、いくつかの場合において、酸性条件下で切断することができる基(これらに限定されるわけではないが、2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジル又は2,4,6-トリメトキシベンジル等)によるジペプチドアミド結合において保護されているジペプチドを使用することによって改良され得る。セリン又はトレオニンがペプチド中に存在する場合、シュードプロリンジペプチドを使用してもよい(例えば、Novabiochem社から入手可能、W.R. Sampson (1999)、J. Pep. Sci. 5、403も参照されたい)。使用したFmoc-保護アミノ酸誘導体は、推薦される標準物質:例えば、Anaspec社、Bachem社、Iris Biotech社、又はNovabiochem社から供給される、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、又はFmoc-Val-OH等であった。特に指定されない場合、アミノ酸の天然のL体が使用される。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護した(例えば、N末端にHisを有するペプチドの場合、Boc-His(Boc)-OH又はBoc-His(Trt)-OH)。SPPSを使用したモジュール側鎖又はアルブミン結合部分の結合の場合、以下の適切に保護されたビルディングブロック(building block)(これらに限定されるわけではないが、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Glu-OtBu、及びエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル等)を使用した。以下に述べる全ての操作は、250μmolの合成スケールにおいて実施した。
方法:SPPS_P
樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAt又はOxyma Pure(登録商標)を含むNMP中、300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)、を使用して、Protein Technologies社(Tucson、AZ 85714、U.S.A.)のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizerにおいて、250μmolスケールにてSPPS_Pを実施した。Fmoc-脱保護は、NMP中20%ピペリジンを使用して実施した。カップリングは、NMP中における3:3:3:4のアミノ酸/(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))/DIC/コリジンを使用して実施した。脱保護工程とカップリング工程との間に、NMP及びDCMのトップ洗浄(7ml、0.5分、それぞれ2×2)を行った。カップリング時間は、概して60分間であった。これらに限定されるわけではないが、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、又はBoc-His(Trt)-OHを含むいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」させたが、これは、最初のカップリング後(例えば、60分間)、樹脂をドレイン処理し、更なる試薬(アミノ酸、(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))、DIC、及びコリジン)を加え、混合物を再び反応させる(例えば、60分間)ことを意味する。
CEM Corp.社(Matthews、NC28106、U.S.A.)のマイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機において、樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAt又はOxyma Pure(登録商標)を含むNMP中、300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)を使用して、250μmol又は100μmolスケールにてSPPS_Lを実施した。NMP中5%ピペリジンを使用して、最高75℃で30秒間、Fmoc脱保護を行ったが、この場合、樹脂をドレイン処理してNMPで洗浄した後、Fmoc脱保護を今度は75℃で2分間繰り返した。NMP中、1:1:1のアミノ酸/(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))/DICを使用して、カップリングを実施した。カップリング時間及び温度は、概して、最高75℃で5分間であった。より大きいスケールの反応については、より長いカップリング時間、例えば10分間を用いた。ヒスチジンアミノ酸は、50℃で二重カップリングさせ、又は前のアミノ酸が立体障害されている場合(例えばAib)は四重カップリングさせた。アルギニンアミノ酸は室温で25分間カップリングさせ、次いで、75℃に5分間加熱した。これらに限定されるわけではないがAib等のいくつかのアミノ酸を「二重カップリング」させたが、これは、最初のカップリング(例えば、75℃で5分間)の後に樹脂をドレイン処理し、更なる試薬(アミノ酸、(HOAt又はOxyma Pure(登録商標))及びDIC)を加え、混合物を再び加熱する(例えば、75℃で5分間)ことを意味する。脱保護工程とカップリング工程との間に、NMP洗浄(5×10ml)を実施した。
エイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルは、当技術分野において公知のように調製することができる。方法については、WO2010102886A1を参照されたい。
1Mのボラン-テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン溶液(94.1mL、94.1mmol)を、アルゴン下で、0℃において、イコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル(25.0g、62.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(140mL)に滴下添加した。結果として得られる溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで冷却浴を除去して、混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(300mL)及び水(100mL)を添加し、結果として得られる混合物をジクロロメタンで抽出した(250mL、2×100mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 99:1)。純粋な生成物の画分を蒸発させ、残渣を再びクロマトグラフィー分離した(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 99:1)。生成物を合わせ、真空中で乾燥させて、白色固体として20-ヒドロキシ-イコサン酸tert-ブチルエステルを得た。
収量:16.50g(68%)。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.65-1.51 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.36-1.21 (m, 30 H).
収量:19.80g(100%)
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, deltaH): 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.01 (s, 3 H); 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.81-1.68 (m, 2 H); 1.63-1.51 (m, 2 H); 1.44 (s, 9 H); 1.34-1.22 (m, 30 H).
収量:17.10g(99%)。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.41 (t, J=6.9 Hz, 2 H); 2.20 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 1.90-1.77 (m, 2 H); 1.64-1.50 (m, 2 H); 1.43 (s, 9 H); 1.34-1.13 (m, 30 H).
収量:16.10g(97%)。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.74 (s, 6 H); 3.36 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.95-1.84 (m, 2 H); 1.64-1.51 (m, 2 H); 1.44 (s, 9 H); 1.34-1.21 (m, 32 H).
収量:14.50g(95%)。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.44 (t, J=7.4 Hz, 1 H); 2.22 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.00-1.89 (m, 2 H); 1.63-1.52 (m, 2 H); 1.45 (s, 9 H); 1.37-1.20 (m, 32 H).
収量:5.25g(40%)。
総収量:5.25g(25%)
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, deltaH): 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.68-1.53 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.35-1.22 (m, 32 H).
アシル化がリジン側鎖上に存在する場合、アシル化されるべきリジンのεアミノ基を、延長部分及びリンカーの結合のための経路に応じて、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、又はBocのいずれかで保護した。Dde-脱保護又はivDde-脱保護は、NMP中、2%ヒドラジンにより実施し(2×20ml、各10分間)、次いでNMP洗浄を行った(4×20ml)。Mtt-脱保護又はMmt-脱保護は、DCM中、2% TFA及び2〜3% TIS(5×20ml、各10分間)、続いてDCM(2×20ml)、DCM中、10% MeOH及び5% DIPEA(2×20ml)、並びにNMP洗浄(4×20ml)によって、又はヘキサフルオロイソプロパノール/DCMによる処理(75:25、5×20ml、各10分間)と、それに続く上記のような洗浄とによって、実施した。場合によっては、Mtt基を、Libertyペプチド合成機の自動化工程によって除去した。ヘキサフルオロイソプロパノール又はヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25)によって室温で30分間、続いてDCMによる洗浄(7ml×5)、続いてNMP洗浄(7m1×5)によって、Mtt脱保護を実施した。延長部分及び/又はリンカーは、樹脂固定ペプチドのアシル化によって、又は保護されていないペプチドの溶液中でのアシル化によって、ペプチドに結合させることができる。保護されたペプチジル樹脂に延長部分及び/又はリンカーを結合する場合、結合は、SPPSを使用したモジュール及び適切に保護されたビルディングブロックであり得る。
N-ε-リジン保護基を、上記において説明したように除去し、上記において説明したような適切に保護されたビルディングブロックを使用してPreludeペプチド合成機における1つ以上の自動化工程によってリジンの化学修飾を実施した。二重カップリングを、SPPS_Pにおいて説明したように、カップリング毎に3時間実施した。
N-ε-リジン保護基を、上記において説明したように除去し、上記において説明したような適切に保護されたビルディングブロックを使用したLibertyペプチド合成機における1つ以上の自動化工程によって、リジンの化学修飾を実施した。二重カップリングを、SPPS_Lにおいて説明したように実施した。
方法:CP_M1
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドを、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5又は92.5/5/2.5)による2〜3時間の処理と、続くジエチルエーテルによる沈殿とによって、樹脂から切断した。ペプチドを、適切な溶媒(例えば、30%酢酸等)に溶解させ、アセトニトリル/水/TFAを使用して、C18、5μmのカラムでの標準的なRP-HPLCにより精製した。画分を、UPLC、MALDI、及びLCMS法の組合せによって分析し、適切な画分をプールし、凍結乾燥した。
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドを、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5又は92.5/5/2.5)による2〜3時間の処理と、続くジエチルエーテルによる沈殿とによって、樹脂から切断した。ペプチドを、適切な溶媒(例えば、30%酢酸等)に溶解させ、Kinetex C18、5μmカラムでの標準的なRP-HPLCによって精製し、水/アセトニトリル中0.09Mリン酸水素二アンモニウム(90:10、pH3.0)及びアセトニトリル/2-プロパノール/水(60:20:20)の2成分混合物によって溶離させた。次いで、ペプチドを、アセトニトリル/水/TFAを使用した、C18、5μmカラムでの標準的なRP-HPLCによって更に精製した。画分を、UPLC、MALDI、及びLCMS法の組合せによって分析し、適切な画分をプールし、凍結乾燥した。
1.LC-MS法
方法:LCMS01v1
Waters Acquity UPLCシステム、及びMicromass社のLCT Premier XE質量分析計からなる装置において、LCMS01v1を実施した。溶離液:A:水中、0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中、0.1%ギ酸。分析は、室温において、適切な体積の試料(好ましくは2〜10μl)をカラムに注入することによって実施し、これをA及びBの勾配で溶離させた。UPLC条件、検出器の設定、及び質量分析計の設定は、以下のとおりであった。カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm。勾配:0.4ml/分、4.0分(或いは8.0分)間での直線的な5%〜95%アセトニトリル。検出:214nm(TUV(チューナブルUV検出器)からのアナログ出力)、MSイオン化モード:API-ES。スキャン:100〜2000amu(或いは、500〜2000amu)、ステップ:0.1amu。
方法:UPLC02v01
デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用してRP-分析を実施した。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラムを用いて、40℃で、214nm及び254nmでのUV検出値を収集した。UPLCシステムを、A:99.95%のH2O、0.05%のTFA;B:99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離液リザーバーに接続した。以下の直線勾配を使用した:A 95%、B 5%からA 95%、B 5%、流速0.40ml/分、16分間。
方法:MALDI01v01
マトリックス支援レーザー脱離及びイオン化飛行時間型質量分析を使用して分子量を特定し、Microflex又はAutoflex(Bruker社)において記録した。α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。
(実施例1)
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-Gly-Gly-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.21:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.8分
LCMS01v01:Rt=2.7分、m/3=1927;m/4=1445;m/5=1156
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-Gly-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.22:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.3分
LCMS01v01:Rt=2.6分、m/3=1908;m/4=1431;m/5=1145
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.23:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.3分
LCMS01v01:Rt=2.6分、m/3=1889;m/4=1417;m/5=1134
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.24:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.4分
LCMS01v01:Rt=2.8分、m/4=1403;m/5=1122
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.25:
合成方法:SPPS_P;SC_L;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.4分
LCMS01v01:Rt=2.5分、m/3=1822;m/4=1367;m/5=1094
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.26:
合成方法:SPPS_L;SC_L;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.7分
LCMS01v01:Rt=2.6分、m/3=1729;m/4=1297;m/5=1038
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.27:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.3分
LCMS01v01:Rt=2.7分、m/3=1841;m/4=1381;m/5=1105
N{アルファ}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.28:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.4分
LCMS01v01:Rt=2.7分、m/3=1817;m/4=1363;m/5=1090
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.29:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.8分
LCMS01v01:Rt=2.6分、m/3=1748;m/4=1311;m/5=1049
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.30:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=9.7分
LCMS01v01:Rt=2.7分、m/4=1584;m/5=1268;m/6=1056
N{アルファ}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.31:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.8分
LCMS01v01:Rt=2.6、m/3=1725;m/4=1294;m/5=1035
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.32:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.7分、m/4=1481;m/5=1186;m/6=988
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.33:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.1分
LCMS01v01:Rt=2.5分、m/3=1991;m/4=1493;m/5=1195
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.34:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.0分
LCMS01v01:Rt=2.5分、m/4=1566;m/4=1253;m/5=1045
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.35:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.1分
LCMS01v01:Rt=2.1、m/3=1918;m/4=1439.3;m/5=1151
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.36:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=12.4分
LCMS01v01:Rt=2.1、m/4=1512;m/5=1210;m/6=1008
N{アルファ}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.37:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.7分、m/3=1798;m/4=1349;m/5=1079
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.38:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
MALDI01v01:計算値m/z=5464;実測値m/z=5464
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.39:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.8分
LCMS01v01:Rt=2.6分、m/4=1798;m/4=1349;m/5=1079
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.40:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.5分
LCMS01v01:Rt=2.6分、m/4=1894;m/4=1421;m/5=1137
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(21-カルボキシヘンイコサノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.41:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.9分
LCMS01v01:Rt=2.8分;m/4=1580;m/5=1265
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.42:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M2
UPLC02v01:Rt=11.0分
LCMS01v01:Rt=2.4;m/4=1593;m/5=1274
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.43:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M2
UPLC02v01:Rt=11.1分
LCMS01v01:Rt=2.4;m/4=1556;m/5=1246
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.44:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M2
UPLC02v01:Rt=11.3分
LCMS01v01:Rt=2.7;m/4=1521;m/5=1217
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.45:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.8、m/4=1288、m/5=1609
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ala-Glu-Ala-Pro-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.46:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.7;m/4=1473;m/5=1179
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Pro-Pro-Gly-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.47:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.8;m/4=1476;m/5=1181
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Pro-Ala-Glu-Glu-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.48:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.8;m/4=1488;m/5=1190
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Pro-Ala-Ala-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.49:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.8;m/4=1484;m/5=1188
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Ala-Glu-Gly-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.50:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.2分
LCMS01v01:Rt=2.8;m/4=1489;m/5=1191
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Glu-Ala-Glu-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.51:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.19分
LCMS01v01:Rt=2.8;m/4=1506;m/5=1205
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.52:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.8分
LCMS01v01:Rt=2.7;m/4=1657;m/5=1326
[Imp7,Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.53:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.5分
LCMS01v01:Rt=2.8;m/4=1537;m/5=1229
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Pro37]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys
Chem.54:
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=10.8分
LCMS01v01:Rt=2.7;m/4=1682;m/5=1345
N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-(ドデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Aib22,Aib35,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチドアミド
Chem.55:
これは、WO2005/027978A2の実施例8の化合物である。
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=11.4分
LCMS01v01:Rt=2.7;m/4=1107;m/5=886
N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-(テトラデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Aib22,Aib35,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチドアミド
Chem.56:
これは、WO2005/027978A2の実施例9の化合物である。
合成方法:SPPS_P;SC_P;CP_M1
UPLC02v01:Rt=12.9分
LCMS01v01:Rt=2.9;m/3=1494;m/4=1121
(実施例35)
インビトロでの効力
この実施例の目的は、GLP-1誘導体のインビトロでの活性又は効力を試験することである。インビトロでの効力は、全細胞アッセイにおけるヒトGLP-1受容体活性化の尺度である。
インビトロでの効力は、レポーター遺伝子アッセイでのヒトGLP-1受容体の応答を測定することによって特定した。アッセイは、ヒトGLP-1受容体を発現し、プロモーターにカップリングしたcAMP応答エレメント(CRE)のDNAと、ホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)の遺伝子とを含有する、安定的にトランスフェクトされたBHK細胞株において実施した。ヒトGLP-1受容体が活性化されると、それにより、結果としてcAMPの産生が生じ、これにより、結果としてルシフェラーゼタンパク質の発現が引き起こされる。アッセイインキュベーション完了時に、ルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)を添加し、酵素がルシフェリンをオキシルシフェリンに変換させ、それにより生物発光が生じる。アッセイの計測値として、発光を測定する。
このアッセイにおいて使用する細胞(クローンFCW467-12A/KZ10-1)は、BHKTS13が親細胞株であるBHK細胞であった。細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現するクローン(FCW467-12A)に由来しており、現在のクローンを得るために、CREルシフェラーゼによる更なるトランスフェクションによって確立された。
下記の化学物質:Pluronic F-68(10%)(Gibco 2404)、ヒト血清アルブミン(HSA)(Sigma A9511)、オボアルブミン(Sigma A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco 11880-028)、1M Hepes(Gibco 15630)、Glutamax 100×(Gibco 35050)、及びsteadylite plus(PerkinElmer 6016757)を、アッセイにおいて使用した。
細胞培養培地は、10% FBS(ウシ胎仔血清;Invitrogen 16140-071)、1mg/ml G418(Invitrogen 15140-122)、240nM MTX(メトトレキサート;Sigma M9929)、及び1%のpen/strep(ペニシリン/ストレプトマイシン;Invitrogen 15140-122)を含むDMEM培地から構成された。
1)細胞ストックを、37℃の水浴で解凍した。
2)細胞をPBSで3回洗浄した。
3)細胞をカウントし、アッセイ培地中5×103細胞/50μl(1×105細胞/ml)に調節した。50μlの分注細胞を、アッセイプレートの各ウェルに移した。
4)試験化合物のストックと参照化合物とを、アッセイ緩衝液中0.2μMの濃度に希釈した。化合物を、以下の濃度を得るために10倍に希釈した:2×10-7M、2×10-8M;2×10-9M、2×10-10M、2×10-11M、2×10-12M、2×10-13M、及び2×10-14M。
5)50μlの分注化合物又はブランクを、希釈プレートからアッセイプレートに移した。化合物は、以下の最終濃度で試験した:1×10-7M、1×10-8M;1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M、1×10-12M、1×10-13M、及び1×10-14M。
6)アッセイプレートを5%のCO2のインキュベーター中で37℃、3時間インキュベートした。
7)アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、室温で15分間静置した。
8)100μlの分注のsteadylite plus試薬を、アッセイプレートの各ウェルに添加した(試薬は、光感受性であった)。
9)各アッセイプレートを光から保護するためにアルミ箔で覆い、室温で30分間振盪した。
10)各アッセイプレートをPackard TopCount NXT機器で読み取った。
TopCount機器からのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。ソフトウェアは、非線形回帰(log(アゴニスト)対反応)を実行する。ソフトウェアによって計算され、pM単位で報告されたEC50値を下記の表1に示す。
GLP-1受容体結合性
この実施例の目的は、インビトロでのGLP-1誘導体の受容体結合性を試験することである。受容体結合性は、ヒトGLP-1受容体に対する誘導体の親和性の尺度である。
ヒトGLP-1受容体に対する実施例1〜32及び比較例1〜2のGLP-1誘導体の受容体結合性を、競合結合アッセイにおいて測定した。このタイプのアッセイでは、標識されたリガンド(この場合は125I-GLP-1)を受容体に結合させる。ヒトGLP-1受容体を含有する単離された膜に、一連の濃度において各誘導体を添加し、標識されたリガンドの置き換えをモニターする。受容体結合性は、標識されたリガンドの半分が受容体から置き換えられる濃度として報告される(IC50値)。比較化合物としてセマグルチドを含めた。アルブミンへの誘導体の結合性を試験するために、低濃度の血清アルブミン(最大0.001%の最終アッセイ濃度)において、並びに相当に高い濃度の血清アルブミンの存在下(2.0%最終アッセイ濃度)において、アッセイを実施した。血清アルブミンの存在下でのIC50値の増加は、血清アルブミンに対する親和性を示しており、動物モデルにおける試験物質の延長された薬物動態学的プロファイルを予測する方法を表す。
以下の化学物質をアッセイにおいて使用した:ヒト血清アルブミン(HSA)(Sigma A1653)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco 11880-028)、Pen/strep(Invitrogen 15140-122)、G418(Invitrogen 10131-027)、1M Hepes(Gibco 15630)、EDTA(Invitrogen 15575-038)、PBS(Invitrogen 14190-094)、ウシ胎仔血清(Invitrogen 16140-071)、EGTA、MgCl2(Merck 1.05832.1000)、Tween 20(Amresco 0850C335)、SPA粒子(麦芽凝集素(WGA)SPAビーズ、Perkin Elmer RPNQ0001)、[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2(社内製造)、OptiPlate(商標)-96(Packard 6005290)。
このアッセイにおいて使用した細胞(クローンFCW467-12A)は、BHKTS13が親細胞株であるBHK細胞であった。細胞は、ヒトGLP-1受容体を発現する。
1.受容体結合性アッセイのために、低HSA(0.005%)の存在下で、50μlのアッセイ緩衝液をアッセイプレートの各ウェルに加えた。アッセイを工程3により続けた。
2.受容体結合性アッセイのために、高HSA(2%)の存在下において、50μlの8%アルブミンストックを、アッセイプレートの各ウェルに加えた。アッセイを工程3により続けた。
3.試験化合物を以下の濃度を得るために順次希釈した:8×10-7M、8×10-8M、8×10-9M、8×10-10M、8×10-11M、8×10-12M、及び8×10-13M。25μlを、アッセイプレートの適切なウェルに添加した。
4.細胞膜分注液を解凍し、それらの使用濃度に希釈した。50μlをアッセイプレートの各ウェルに添加した。
5.WGA SPAビーズを、20mg/mlにおいてアッセイ緩衝液に懸濁させた。アッセイプレートに添加する直前に、懸濁液をアッセイ緩衝液で10mg/mlに希釈した。50μlをアッセイプレートの各ウェルに添加した。
6.480pM [125I]-GLP-1]-(7-36)NH2溶液25μlをアッセイプレートの各ウェルに添加することによってインキュベーションを開始した。総数/ウェルを測定するために、25μlの分注液を確保した。
7.アッセイプレートを30℃で2時間インキュベートした。
8.アッセイプレートを10分間遠心分離した。
9.アッセイプレートを、Packard TopCount NXT機器において読み取った。
TopCount機器からのデータを、GraphPad Prismソフトウェアに移した。ソフトウェアは、各再現についての値を平均化して、非線形回帰を実行した。IC50値が、ソフトウェアによって計算され、nMの単位で報告された。
以下の結果を得た。
ミニブタでの薬物動態学的試験
この試験の目的は、ミニブタへのi.v.投与の後のGLP-1誘導体のインビボでの延長、すなわち、それらが身体中にある時間の延長、それによるこれらの作用時間の延長を特定することである。これは、薬物動態学的(PK)試験において為され、関心対象の誘導体の終末相半減期が特定される。終末相半減期とは、終末消失相においてある特定の血漿濃度を半減させるために要する時間を意味する。
db/dbマウスでの薬力学的試験
本試験の目的は、糖尿病設定において血糖(BG)及び体重(BW)に対するGLP-1誘導体の急性効果を検証することである。
LYDブタでの薬力学的試験
この実験の目的は、ブタでの食物摂取量に対するGLP-1誘導体の効果を調査することである。これは、下記において説明されるような薬力学的(PD)試験において行い、食物摂取量を、ビヒクル処置対照群と比較して、単回用量のGLP-1誘導体の投与後1日目から4日目に測定する。
Claims (15)
- GLP-1ペプチドの誘導体であって、該GLP-1ペプチドが、式I:
式I: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン又はデスアミノ-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Ala又はAibであり、
Xaa12は、Pheであり、
Xaa16は、Valであり、
Xaa18は、Serであり、
Xaa19は、Tyrであり、
Xaa20は、Leuであり、
Xaa22は、Gly又はGluであり、
Xaa23は、Glnであり、
Xaa25は、Alaであり、
Xaa26は、Argであり、
Xaa27は、Glu又はLysであり、
Xaa30は、Alaであり、
Xaa31は、Trpであり、
Xaa33は、Valであり、
Xaa34は、Argであり、
Xaa35は、Glyであり、
Xaa36は、Argであり、
Xaa37は、Gly又はLysであり、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa42は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa43は、Lysであるか、又は存在しない]
のペプチドであり、
該GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置にLys残基を1つだけ含み、
前記誘導体は、
Chem.1及びChem.1a:
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*、及び
Chem.1a:HOOC-(CH2)20-CO-*
から選択される第1及び第2の延長部分と、
式Chem.2:
R1は、-(CH2)q-NH-*であり、ここで、qは、0〜5の範囲の整数であり、
R2は、-(CH2)w-NH-*であり、ここで、wは、0〜5の範囲の整数であり、
ただし、wが0の場合、qは1〜5の範囲の整数であり、qが0の場合、wは1〜5の範囲の整数である]
の分岐リンカーと、
式Chem.3:
の要素_1を各々含む、第1及び第2の更なるリンカーと、
を含み、
前記第1の延長部分は、その*-CO末端において、前記第1の更なるリンカーを介して、前記分岐リンカーの第1の*-NH末端に結合しており、
前記第2の延長部分は、その*-CO末端において、前記第2の更なるリンカーを介して、前記分岐リンカーの第2の*-NH末端に結合しており、
前記分岐リンカーは、その*-CO末端において、前記GLP-1ペプチドのLys残基のεアミノ基に結合している、
誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。 - q=4かつw=0である、請求項1に記載の誘導体。
- Xaa8がAibである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の誘導体。
- i)Xaa42が存在しない場合、Xaa43も存在せず、
ii)Xaa41が存在しない場合、Xaa42及びXaa43も存在せず、
iii)Xaa40が存在しない場合、Xaa41、Xaa42、及びXaa43も存在せず、
iv)Xaa39が存在しない場合、Xaa40、Xaa41、Xaa42、及びXaa43も存在せず、並びに/又は
v)Xaa38が存在しない場合、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、及びXaa43も存在しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の誘導体。 - GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較した場合、前記GLP-1ペプチドが最大で10のアミノ酸変化を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の誘導体。
- 以下の:
Chem.21:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-Gly-Gly-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-Gly-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{アルファ}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{アルファ}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{アルファ}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-27}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(21-カルボキシヘンイコサノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルアミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ala-Glu-Ala-Pro-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Pro-Pro-Gly-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Pro-Ala-Glu-Glu-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Pro-Ala-Ala-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Ala-Glu-Gly-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Ser-Ser-Glu-Ala-Glu-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
[Imp7,Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Gly-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
Chem.54:
N{アルファ}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Pro37]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]Lys、
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体。
- (i)糖尿病の全ての形態の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の向上、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害の予防及び/又は治療、
(v)摂食障害の予防及び/若しくは治療;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療若しくは予防;胃運動性の低減;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症の予防及び/若しくは治療;
(vi)糖尿病性合併症の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、
(viii)心臓血管疾患の予防及び/若しくは治療;並びに/又は血圧の低下、
(ix)胃腸疾患及び/又は炎症の予防及び/若しくは治療、
(x)重症疾患の予防及び/若しくは治療;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、治療、及び/若しくは治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療、
(xii)脳疾患及び/又は脳外傷の予防及び/又は治療、
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、並びに/或いは
(xiv)乱用の予防及び/又は治療
に使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体。 - (i)糖尿病の全ての形態の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の向上、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害の予防及び/又は治療、
(v)摂食障害の予防及び/若しくは治療;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療若しくは予防;胃運動性の低減;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症の予防及び/若しくは治療、
(vi)糖尿病性合併症の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、
(viii)心臓血管疾患の予防及び/若しくは治療;並びに/又は血圧の低下、
(ix)胃腸疾患及び/又は炎症の予防及び/若しくは治療、
(x)重症疾患の予防及び/若しくは治療;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、治療、及び/若しくは治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療、
(xii)脳疾患及び/又は脳外傷の予防及び/又は治療、
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、並びに/或いは
(xiv)乱用の予防及び/又は治療
のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体の使用。 - (i)糖尿病の全ての形態の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の向上、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害の予防及び/又は治療、
(v)摂食障害の予防及び/若しくは治療;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療若しくは予防;胃運動性の低減;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症の予防及び/若しくは治療、
(vi)糖尿病性合併症の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、
(viii)心臓血管疾患の予防及び/若しくは治療;並びに/又は血圧の低下、
(ix)胃腸疾患及び/又は炎症の予防及び/若しくは治療、
(x)重症疾患の予防及び/若しくは治療;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、治療、及び/若しくは治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療、
(xii)脳疾患及び/又は脳外傷の予防及び/又は治療、
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、並びに/或いは
(xiv)乱用の予防及び/又は治療
のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体を含む医薬組成物。 - (i)前記糖尿病が、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、及び妊娠糖尿病からなる群から選択され、
(ii)前記糖尿病疾患の進行が、2型糖尿病の進行であり、
(iii)前記β-細胞機能の向上が、β-細胞アポトーシスの低減、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びにβ-細胞に対するグルコース感受性の回復からなる群から選択され、
(iv)前記認知障害及び/又は神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症からなる群から選択され、
(v)前記摂食障害が、肥満であり、前記予防及び/又は治療が、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、又は満腹感を誘起することによって達成され;前記肥満に対する併存症が、骨関節炎及び尿失禁からなる群から選択され、
(vi)前記糖尿病性合併症が、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び網膜障害からなる群から選択され、
(vii)前記脂質パラメータの改善が、脂質異常症の予防及び/又は治療、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害からなる群から選択され、
(viii)前記心臓血管疾患が、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害からなる群から選択され;前記血圧の低下が、収縮期血圧の低下であり、
(ix)前記胃腸疾患が、炎症性腸疾患、短小腸症候群、クローン病、大腸炎;消化不良、及び胃潰瘍からなる群から選択され;前記炎症が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、
(x)前記重症疾患の予防及び/若しくは治療が、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の治療であり、
(xii)前記脳疾患が、脳虚血又は脳出血であり、並びに
(xiv)前記乱用が、アルコール乱用又は薬物乱用である、
請求項14に記載の医薬組成物。
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