CN104302311A - 成纤维细胞生长因子21蛋白质的治疗用途 - Google Patents
成纤维细胞生长因子21蛋白质的治疗用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及人成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质的治疗用途。
Description
本发明涉及人成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质的治疗用途。
FGF21是作为葡萄糖和脂质稳态的重要代谢调节物发挥作用的激素。FGF21通过上调GLUT1表达来促进脂质细胞中的葡萄糖摄取(不同于胰岛素的机制)。在糖尿病的啮齿动物和猴中,人FGF21降低葡萄糖的空腹血清浓度,并降低甘油三酯、胰岛素和胰高血糖素的空腹血清浓度。此外,在饮食诱发肥胖的啮齿动物模型中,FGF21施用以依赖剂量的方式导致累积性体重减轻。因此,FGF21具有用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常和代谢综合症的潜在效用。
骨骼是复合组织,且不断经历涉及许多不同因子和物质的再生和重塑的复杂过程。骨形成(尤其是吸收)的产物和/或副产物代表骨重塑的可靠指示物。骨更新的生物化学标志是血液和尿液中反映成骨细胞和破骨细胞的相对活性的物质。目前可用的骨吸收标志包括吡啶啉(PYR)、脱氧吡啶啉(DPD)、1型胶原的N-端肽(NTX)和1型胶原的C-端肽(CTX-1)。吡啶啉在尿液中测量,而端肽可以在尿液或血清中测量。最常见的骨形成标志是骨钙蛋白(OCN)、骨碱性磷酸酶(骨ALP)和1型前胶原N-端前肽(P1NP)。骨更新生物标志的测量代表骨骼代谢的全貌。
似乎未将FGF21作为增加骨形成和/或骨沉积的手段研究或考察过。实际上,有已报道的研究表明,提高的FGF21水平实际上与骨丢失相关。例如,Wei等描述了提高的FGF21活性水平与骨丢失相关(Wei等,Fibroblast growth factor 21promotes bone loss by potentiating the effects ofperoxisome proliferator-activated receptorγ,Proc Natl Acac Sci,2012年2月,109卷,8期:3143-3148)。Wei等公开了遗传性和药理性FGF21功能获得都在小鼠中导致骨量显著减少。此外,Wei等陈述,FGF21功能丧失导致交互高骨量表型,在机制上,FGF21抑制成骨细胞发生,并通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的活性来刺激来自骨髓充质干细胞的脂肪生成。
本实例证明,体内递送的FGF21蛋白质导致骨中或骨上类骨质沉积的增加。此外,本实例在转基因小鼠中证明,在对体重归一化并与野生型小鼠相比时,人FGF21的过量表达导致骨矿物质含量的增加。这些结果一起说明,FGF21蛋白质可以用于治疗骨肥厚(hypo-ostosis)和/或类骨质增多症(hypo-osteoidosis)。因此,本发明的目的是提供FGF21蛋白质的新的治疗用途。
本发明提供在患者中增加骨形成和/或骨沉积的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中治疗骨肥厚的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQID NO:1的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中增加骨矿物质密度的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中增加骨矿物质含量的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中增加骨中或骨上的类骨质沉积的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中治疗类骨质增多症的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中延迟、减慢和/或预防骨丢失的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中预防和/或治疗骨质疏松的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。
本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于增加骨形成和/或骨沉积的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于治疗骨肥厚的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于增加骨矿物质密度的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于增加骨矿物质含量的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于增加骨中或骨上的类骨质沉积的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于治疗类骨质增多症的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于延迟、减慢和/或预防骨丢失的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于预防和/或治疗骨质疏松的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的药物中的用途。
本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于增加骨形成和/或骨沉积。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于治疗骨肥厚。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于增加骨矿物质密度。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于增加骨矿物质含量。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于增加骨中或骨上的类骨质沉积。
此外,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于治疗类骨质增多症。
另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于延迟、减慢和/或预防骨丢失。
另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于预防和/或治疗骨质疏松。
另一方面,本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折。
本文所述的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质可以作为单一活性剂和/或与另外一种或多种促进骨矿化、骨形成和/或减少骨吸收的活性剂组合使用。活性剂包括但不限于 和zolendronate、denosumab、blososumab、CDP7851/AMG 785。
本发明提供在患者中增加骨形成和/或骨沉积的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中治疗骨肥厚的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQID NO:3的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中增加骨矿物质密度的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中增加骨矿物质含量的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中增加骨中或骨上的类骨质沉积的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中治疗类骨质增多症的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中延迟、减慢和/或预防骨丢失的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
在另一方面,本发明提供在患者中预防和/或治疗骨质疏松的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
此外,本发明提供在患者中预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的方法,其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质。
本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于增加骨形成和/或骨沉积的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于治疗骨肥厚的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于增加骨矿物质密度的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于增加骨矿物质含量的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于增加骨中或骨上的类骨质沉积的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于治疗类骨质增多症的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于延迟、减慢和/或预防骨丢失的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于预防和/或治疗骨质疏松的药物中的用途。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质在制备用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的药物中的用途。
本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于增加骨形成和/或骨沉积。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于治疗骨肥厚。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合。
在另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于增加骨矿物质密度。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于增加骨矿物质含量。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于增加骨中或骨上的类骨质沉积。
此外,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于治疗类骨质增多症。
另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于延迟、减慢和/或预防骨丢失。
另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于预防和/或治疗骨质疏松。
另一方面,本发明提供SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折。
本文所述的SEQ ID NO:3的FGF21蛋白质可以作为单一活性剂/或与另外一种或多种促进骨矿化、骨形成和/或减少骨吸收的活性剂组合使用。活性剂包括但不限于和zolendronate、denosumab、blososumab、CDP7851/AMG785。
本发明提供在患者中增加骨形成和/或骨沉积的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
此外,本发明提供在患者中治疗骨肥厚的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
在另一方面,本发明提供在患者中加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
在另一方面,本发明提供在患者中增加骨矿物质密度的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
此外,本发明提供在患者中增加骨矿物质含量的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
在另一方面,本发明提供在患者中增加骨中或骨上的类骨质沉积的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQID NO:4。
此外,本发明提供在患者中治疗类骨质增多症的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
此外,本发明提供在患者中延迟、减慢和/或预防骨丢失的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
在另一方面,本发明提供在患者中预防和/或治疗骨质疏松的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
此外,本发明提供在患者中预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的方法,其包括对该患者施用有效量的FGF21蛋白质,其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于增加骨形成和/或骨沉积的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于治疗骨肥厚的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于增加骨矿物质密度的药物中的用途。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于增加骨矿物质含量的药物中的用途。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于增加骨中或骨上的类骨质沉积的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于治疗类骨质增多症的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于延迟、减慢和/或预防骨丢失的药物中的用途。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于预防和/或治疗骨质疏松的药物中的用途。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质在制备用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的药物中的用途。
本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于增加骨形成和/或骨沉积。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于治疗骨肥厚。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合。
在另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于增加骨矿物质密度。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于增加骨矿物质含量。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于增加骨中或骨上的类骨质沉积。
此外,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于治疗类骨质增多症。
另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于延迟、减慢和/或预防骨丢失。
另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于预防和/或治疗骨质疏松。
另一方面,本发明提供其中氨基酸序列是SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折。
本文所述的SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质可以作为单一活性剂/或与另外一种或多种促进骨矿化、骨形成和/或减少骨吸收的活性剂组合使用。活性剂包括但不限于和zolendronate、denosumab、blososumab、CDP7851/AMG785。
本发明的方法和用途包括优选的SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其中FGF21蛋白质选自SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3。最优选的FGF21蛋白质是SEQ ID NO:1。
术语“治疗”意指减慢、阻止、减少或逆转病征、症状、障碍、病症或疾病的进展或严重度。
术语“预防”指个体中病征、症状、障碍、病症或疾病的发生率或严重度的降低,或获得病征、症状、障碍、病症或疾病或其相关病征的风险的降低。
“患者”是人。
术语“有效量”指SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3和/或SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质的剂量,其在对患者单剂量或多剂量施用时提供希望的治疗。
以下实施例可以基本上按下文所述进行。
实施例1
研究1
将雄性和雌性小鼠[Crl:CD1(ICR)]单独饲养在不锈钢丝网底笼中,并允许在起始处理之前适应最少10天。设置环境控制来提供12小时光照/黑暗周期、19-25℃的温度和30-70%的相对湿度。无限制地为小鼠提供经认证的颗粒商业实验室饲料(Teklad 2014C)和饮用水。小鼠在起始处理时约为10周龄。处理起始之前,称量所有小鼠并分配至处理组,以确保体重的组平均值和方差的一致性。处理组各由10只雄性小鼠和10只雌性小鼠组成,小鼠每天接受2mL/kg(对于0.5mL/kg组)或10mL/kg(对于其余组)给药体积中的0(载体对照)、0.5、60或500mg/kg SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质配制在含10mM柠檬酸钠、150mM氯化钠、pH 7的无菌注射用水USP中,并通过0.22微米聚偏氟乙烯(PDVF)滤器过滤。通过皮下注射入肩胛或背侧区来施用SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。处理持续至多14天。收集骨样品(股骨和胸骨),在10%中性缓冲福尔马林中固定和保存,包埋在石蜡中,切片,用苏木精和伊红染色,通过光学显微镜检查。
研究2
将雄性和雌性大鼠(Sprague Dawley CD/IGS)单独饲养在不锈钢通风笼中。设置环境控制来提供12小时光照/黑暗周期、68-79℉的温度和30-70%的相对湿度。除为实验方法中断之外,无限制地为大鼠提供HarlanTeklad Global Diet–Rodent 2014C和饮用水。大鼠基于体重分层分配至处理组,且在起始处理时约为7-9周龄。处理组各由5只雄性大鼠和5只雌性大鼠组成,大鼠每天接受1mL/kg(对于0.5和5mg/kg组)或10mL/kg(对于其余组)给药体积中的0(载体对照)、0.5、5、50或500mg/kg SEQ IDNO:1的FGF21蛋白质。SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质配制在含10mM柠檬酸钠、150mM氯化钠、pH 7的无菌注射用水USP中,并通过0.22微米聚偏氟乙烯(PDVF)滤器过滤。通过皮下注射入肩胛背或腰背区来施用SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质14天。收集骨样品(股骨和胸骨),在10%中性缓冲福尔马林中固定和保存,包埋在石蜡中,切片,用苏木精和伊红染色,通过光学显微镜检查。
组织学上观察Hyperosteoidosis如下:
在研究1中,检查的所有来自500mg/kg组的小鼠的股骨中存在hyperosteoidosis。
在研究2中,500mg/kg组的所有大鼠的股骨和胸骨中存在hyperosteoidosis。
股骨中的hyperosteoidosis表征为嗜伊红纤维性基质(类骨质)在干骺端小梁中及沿股骨骨干沉积的增加。在胸骨中,该发现表现为类骨质沿骨内和/或骨膜表面沉积。类骨质沉积增加是新骨形成的早期步骤。
实施例2
将雄性大鼠[Crl:CD(SD)Sprague-Dawley]单独饲养在包含适当垫料的聚碳酸酯箱中。设置环境控制来提供12小时光照/黑暗周期、19-25℃的温度和30-70%的相对湿度。除为实验方法中断之外,无限制地为大鼠提供Harlan Teklad Global Diet–Rodent 2014C和饮用水。大鼠基于体重分层分配至处理组,且在起始处理时约为12-13周龄。处理组各由每个时间点10只雄性大鼠组成,大鼠每天接受5mL/kg(对于0、20和250mg/kg组)或0.4mL/kg(对于其余组)给药体积中的0(载体对照)、0.2、2、20或250mg/kg SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质配制在含10mM柠檬酸钠、150mM氯化钠、pH 7的无菌注射用水中,并通过0.22微米聚偏氟乙烯(PDVF)滤器过滤。通过皮下注射入肩胛背或腰背区来施用SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质至多28天。在指定的时间点后(即在接受3、7、14或28个日剂量后)评价来自多种组的大鼠。获得血清和尿液样品,并测定骨形成(例如OCN)和骨吸收(例如CTX-1)的生物标志。收集骨样品,在10%中性缓冲福尔马林中固定和保存,包埋在石蜡中,切片,用苏木精和伊红染色,通过光学显微镜检查。
在20mg/kg或更高的剂量水平下,3个日剂量后出现OCN(骨形成生物标志)血清浓度的提高。OCN浓度在28天处理期的持续时间内保持提高。还在2mg/kg或更高的剂量下观察到了尿液CTX-1(骨吸收生物标志)浓度的降低。在少至3个日剂量后,在组织学上在多种骨中观察到hyperosteoidosis(定义为过量浅染色的类骨质),且数量随更长的处理持续时间增加。28天的处理后,在20mg/kg或更高的剂量下观察到hyperosteoidosis。受影响的骨包括股骨、胫骨、胸骨和椎骨。类骨质沉积增加是新骨形成的早期步骤。1个月或1.5个月的可逆期之后,在给药期期间沉积的过量类骨质矿化和/或重塑。与对照大鼠相比,一些大鼠的股骨具有增加的皮质厚度。
实施例3
将过量表达人FGF21的11-12周龄雄性转基因小鼠中的骨骼表型及骨形成和吸收的生物标志与野生型小鼠相比较。这些评价还包括其中内源鼠FGF21基因失活的FGF21敲除(KO)小鼠。用腰椎(LV)、近胫骨干骺端(PTM)及胫骨骨干上的两个点(TX1和TX2)的微计算层析X射线断层术(CT)扫描评估骨骼表型。骨形成生物标志为P1NP和OCN,而骨吸收生物标志为CTX-1。见:Ma等,Teriparatide[rhPTH(1-34)],But Not StrontiumRanelate,Demonstrated Bone Anabolic Efficacy in Mature,Osteopenic,Ovariectomized Rats,Endocrinology 2011,152:1767-1778。
微CT骨扫描结果证明,在对体重归一化时,FGF21转基因小鼠中的平均骨面积值在所测量的所有点(LV、PTM、TX1和TX2)都增加,LV和TX2处的增加在统计上显著。相反,FGF21KO小鼠中的骨面积(对体重调整)在所测量的所有点都减少,PTM和TX1处的减少在统计上显著。FGF21转基因小鼠中的平均骨矿物质含量值(对体重归一化)对LV中的小梁骨和TX2处的皮质骨而言提高,TX2处的变化达到统计显著性。相反,FGF21KO小鼠中的平均骨矿物质含量(对体重归一化)降低,PTM中的小梁骨和TX1处的皮质骨的变化在统计上显著。此外,在FGF21转基因小鼠中,骨形成生物标志(P1NP和OCN)在3和4月龄时增加,然后在5月龄时回到与年龄匹配的野生型水平,骨吸收生物标志(CTX-1)在3月龄时轻微但显著地减少,然后在5月龄时回到与年龄匹配的野生型水平。FGF21KO小鼠中的P1NP在3月龄时统计上显著地减少,然后该值与野生型小鼠中的值无差异。FGF21KO小鼠中的OCN和CTX-1值在3-6月龄之间未显著不同于野生型水平。
实施例4
通过反转录病毒转导包含野生型小鼠βKlotho和杀稻瘟素抗性标记的编码序列的CMV驱动哺乳动物表达载体来从3T3-L1成纤维细胞产生3T3-L1-βKlotho成纤维细胞。在15μM杀稻瘟素的存在下培养14天后选择杀稻瘟素抗性细胞,并通过用抗-βKlotho抗体进行免疫印迹来验证βKlotho蛋白质表达。将3T3-L1-βKlotho成纤维细胞维持在含10%牛血清和15μM杀稻瘟素的Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)中,直至接种平板用于实验用途。
对于葡萄糖摄取,将3T3-L1-βKlotho成纤维细胞按20,000细胞/孔接种在96孔板中,并在含10%牛血清的DMEM中孵育48小时。在含或不含目的FGF21蛋白质的包含0.1%牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中孵育细胞3小时,然后在含或不含FGF21蛋白质的含有100μM 2-脱氧-D-(14C)葡萄糖的Krebs-Ringer磷酸盐(KRP)缓冲液(15mM Hepes、pH 7.4、118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4、1.3mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、0.1%BSA)中孵育1小时。通过在含有1mM 2-脱氧-D-(14C)葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸盐/Hepes(KRBH)缓冲液中孵育选择的孔来测定非特异性结合。通过向孔中加入20μM松胞菌素B来终止反应,并用液体闪烁计数器测量葡萄糖摄取。
SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在3T3-L1-βKlotho成纤维细胞葡萄糖摄取测定中的体外效价(EC50)为0.026nM。
实施例5
293-βKlotho-SRE luc报道细胞的构建
在生长培养基(GM)中37℃、5%CO2培养HEK-293细胞(人胚肾细胞),该生长培养基是含10%胎牛血清(FBS)的Dulbecco's Modified Eagle'sMedium。用含有CMV启动子驱动的人βKlotho表达盒的质粒和含有血清应答元件(SRE)驱动的萤光素酶表达盒的质粒共转染细胞。βKlotho表达盒还含有SV40启动子驱动的新霉素磷酸转移酶表达盒来赋予对氨基糖苷类抗生素G418的抗性。用600μg/mL的G418选择转染的HEK-293细胞,以选出转染质粒已整合入基因组的细胞。通过稀释来克隆所选择的细胞,并在加入FGF21后24小时测试萤光素酶产生的增加。选择显示最大的FGF21依赖性萤光素酶增加的克隆作为用来测量相对FGF21蛋白质活性的细胞系。
293-βKlotho-SRE luc FGF21活性测定:
漂洗293-βKlotho-SRE luc细胞,并放入CD 293悬浮培养基(Invitrogen)。37℃、6%CO2、125转/分钟过夜悬浮培养细胞。计数细胞,通过离心沉淀,并重悬在含有0.1%BSA的CD 293培养基中。将细胞按25,000细胞/孔放入白色96孔板。制备各FGF21蛋白质在CD 293/0.1%BSA中的四倍系列稀释,产生终浓度从100nM至0.006nM的八个稀释液。将稀释液一式三份加至细胞,并在37℃、5%CO2下孵育16-20小时。通过加入等体积的OneGloTM萤光素酶底物(Promega)并测量相对萤光来测定萤光素酶水平。用四参数逻辑模型(XLfit 5.1版)分析数据来拟合曲线并确定EC50。
SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在人293细胞-βKlotho-SRE luc测定中的体外效价(EC50)为0.25nM。
序列
SEQ ID NO:1-FGF21蛋白质
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTECHLEIREDGTVGCAAD
QSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEAC
SFREDLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGDKSPHRKPAPRGPARFLPL
PGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLRLVEPSQLLSPSFLG
SEQ ID NO:2–野生型FGF21(人类)
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAAD
QSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEAC
SFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLP
GLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS
SEQ ID NO:3–FGF21蛋白质
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTECHLEIREDGTVGCAAD
QSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEAC
SFREDLKEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGDKSPHRKPAPRGPARFLPL
PGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLRLVEPSQLRSPSFE
SEQ ID NO:4–共有FGF21蛋白质
HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTECHLEIREDGTVGCAAD
QSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEAC
SFREX1LX2EDGYNVYQSEAHGLPLHLPGDKSPHRKPAPRGPARFLP
LPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLRLVEPSQLX3SPSFX4X5
X1是L或D
X2是L或K
X3是R或L
X4是L或E
X5是G或缺乏
Claims (22)
1.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于增加骨形成和/或骨沉积。
2.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于治疗骨肥厚。
3.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合。
4.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于增加骨矿物质密度。
5.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于增加骨矿物质含量。
6.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于增加骨中或骨上的类骨质沉积。
7.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于治疗类骨质增多症。
8.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于延迟、减慢和/或预防骨丢失。
9.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于预防和/或治疗骨质疏松。
10.SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质,其用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折。
11.权利要求1至10中任一项的用途,其中SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质与另外一种或多种促进骨矿化、骨形成和/或减少骨吸收的活性剂组合。
12.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于增加骨形成和/或骨沉积。
13.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于治疗骨肥厚。
14.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合。
15.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于增加骨矿物质密度。
16.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于增加骨矿物质含量。
17.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于增加骨中或骨上的类骨质沉积。
18.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于治疗类骨质增多症。
19.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于延迟、减慢和/或预防骨丢失。
20.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于预防和/或治疗骨质疏松。
21.SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质,其用于预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折。
22.权利要求12至21中任一项的用途,其中SEQ ID NO:4的FGF21蛋白质与另外一种或多种促进骨矿化、骨形成和/或减少骨吸收的活性剂组合。
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (6)
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN108324928B (zh) * | 2018-03-05 | 2020-09-08 | 哈尔滨医科大学 | 重组人成纤维细胞生长因子-5在促骨折愈合中的应用 |
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