JP2015522539A - 線維芽細胞増殖因子２１タンパク質の治療目的の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒト線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）タンパク質の治療目的の使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ヒト線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）タンパク質の治療目的の使用に関する。
ＦＧＦ２１は、グルコースおよび脂質恒常性の重要な代謝調節因子として機能するホルモンである。ＦＧＦ２１は、インスリンの機構とは異なる機構である、ＧＬＵＴ１発現をアップレギュレートすることによる脂肪細胞中へのグルコース取り込みを促進する。糖尿病の齧歯類およびサルにおいては、ヒトＦＧＦ２１は、空腹時血清中グルコース濃度を低下させ、トリグリセリド、インスリン、およびグルカゴンの空腹時血清中濃度を下げた。さらに、食事性肥満の齧歯類モデルにおいては、ＦＧＦ２１の投与により、用量依存性の様式での累積的な体重の減少がもたらされた。したがって、ＦＧＦ２１は、糖尿病、肥満、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームの治療について潜在的有用性がある。
骨は複雑な組織であり、多くの様々な因子および物質が関与している再生および再形成の複雑なプロセスが絶えず行われている。骨形成、および特に再吸収の生成物および／または副生成物は、骨再形成の信頼できる指標を示す。骨代謝回転の生化学的マーカーは、骨芽細胞および破骨細胞の相対活性を反映する血液および尿中の物質である。現在利用できる骨吸収のマーカーとしては、ピリジノリン（ＰＹＲ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）、１型コラーゲンのＮ−テロペプチド（ＮＴＸ）、および１型コラーゲンのＣ−テロペプチド（ＣＴＸ−１）が挙げられる。ピリジノリンは尿中で測定され、一方、テロペプチドは尿または血清中で測定することができる。最も一般的な骨形成のマーカーは、オステオカルシン（ＯＣＮ）、骨アルカリホスファターゼ（骨ＡＬＰ）、およびプロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）である。骨代謝回転のバイオマーカーの測定は、骨代謝の統合画像（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｐｉｃｔｕｒｅ）を示す。
ＦＧＦ２１が、骨形成および／または骨沈着を増大させるための１つの手段として研究または調べられている形跡はない。実際、増大したＦＧＦ２１レベルが骨量減少と実際に関係していることを示唆している研究報告が存在している。例えば、Ｗｅｉらは、ＦＧＦ２１活性の増大したレベルが骨量減少と関係があると記載している（Ｗｅｉら、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ２１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｂｙ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ γ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｃ Ｓｃｉ，２０１２年２月，１０９巻，ｎｏ．８：３１４３−３１４８）。
Ｗｅｉらは、マウスにおいては、遺伝学的なＦＧＦ２１機能獲得および薬理学的なＦＧＦ２１機能獲得のいずれもが、骨量の著しい減少につがなることを開示している。さらに、Ｗｅｉらは、ＦＧＦ２１機能の喪失が逆の高骨量の（ｈｉｇｈ−ｂｏｎｅ−ｍａｓｓ）表現形をもたらすこと、および機構的には、ＦＧＦ２１が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性を強化することにより、骨芽細胞形成を阻害し、骨髄由来間葉系幹細胞による脂肪生成を刺激することを記載している。
本発明の実施例は、ｉｎ ｖｉｖｏで送達されたＦＧＦ２１タンパク質が、骨中または骨上の類骨沈着の増大を生じることを明らかにする。さらに、本発明の実施例は、体重について正規化し、野生型マウスと比較した場合に、トランスジェニックマウスにおいては、ヒトＦＧＦ２１の過剰発現が骨塩量の増大を生じたことを明らかにする。まとめると、これらの結果は、ＦＧＦ２１タンパク質を、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）および／または類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）の治療に使用することができることを示している。したがって、本発明の目的は、ＦＧＦ２１タンパク質の新規の治療目的の使用を提供することである。
本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨形成および／または骨沈着を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において、骨折、矯正処置、補綴インプラント（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｓ ｉｍｐｌａｎｔ）、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒を加速させる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨塩密度を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨塩量を増大させる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨中または骨上の類骨沈着を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）を治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨量減少を遅延させる、減速させる、および／または予防する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨粗鬆症を予防および／または治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクを予防および／または治療する方法を提供する。
本発明は、骨形成および／または骨沈着を増大させるための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）を治療するための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒を加速させるための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨塩密度を増大させるための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨塩量を増大させるための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨中または骨上の類骨沈着を増大させるための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）を治療するための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨量減少を遅延させる、減速させる、および／または予防するための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨粗鬆症を予防および／または治療するための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクを予防および／または治療するための医薬品の製造における配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
本発明は、骨形成および／または骨沈着の増大に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）の治療に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒の加速に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨塩密度の増大に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらに、本発明は、骨塩量の増大に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらに、本発明は、骨中または骨上の類骨沈着の増大に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらに、本発明は、類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）の治療に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨量減少の遅延、減速、および／または予防に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨粗鬆症の予防および／または治療に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクの予防および／または治療に使用するための配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、本明細書中に記載される場合は、単剤として、ならびに／あるいは骨石灰化、骨形成を促進する、および／または骨吸収を低下させる別の物質（単数または複数）との組合せにおいて使用され得る。物質としては、ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）、ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）、およびＢＯＮＩＶＡ（登録商標）、ゾレドロン酸、デノスマブ、ブロソスマブ、ＣＤＰ７８５１／ＡＭＧ ７８５が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨形成および／または骨沈着を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒を加速させる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨塩密度を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨塩量を増大させる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨中または骨上の類骨沈着を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）を治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨量減少を遅延させる、減速させる、および／または予防する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において骨粗鬆症を予防および／または治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量の配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者において質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクを予防および／または治療する方法を提供する。
本発明は、骨形成および／または骨沈着を増大させるための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）を治療するための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒の加速ための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨塩密度を増大させるための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨塩量を増大させるための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨中または骨上の類骨沈着を増大させるための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）を治療するための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨量減少を遅延させる、減速させる、および／または予防するための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨粗鬆症を予防するおよび／または治療するための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
さらに、本発明は、質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクを予防するおよび／または治療するための医薬品の製造における配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質の使用を提供する。
本発明は、骨形成および／または骨沈着の増大に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）の治療に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒の加速に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨塩密度の増大に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらに、本発明は、骨塩量の増大に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらに、本発明は、骨中または骨上の類骨沈着の増大に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらに、本発明は、類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）の治療に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨量減少の遅延、減速、および／または予防に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨粗鬆症の予防および／または治療に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクの予防および／または治療に使用するための配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質を提供する。
配列番号３のＦＧＦ２１タンパク質は、本明細書中に記載される場合は、単剤として、ならびに／あるいは骨石灰化、骨形成を促進する、および／または骨吸収を低下させる別の物質（単数または複数）との組合せにおいて使用され得る。物質としては、ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）、ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）、およびＢＯＮＩＶＡ（登録商標）、ゾレドロン酸、デノスマブ、ブロソスマブ、ＣＤＰ７８５１／ＡＭＧ ７８５が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨形成および／または骨沈着を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒を加速させる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨塩密度を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨塩量を増大させる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨中または骨上の類骨沈着を増大させる方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）を治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨量減少を遅延させる、減速させる、および／または予防する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において骨粗鬆症を予防および／または治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量のＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸は配列番号４である）を患者に投与する工程を含む、患者において質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクを予防および／または治療する方法を提供する。
本発明は、骨形成および／または骨沈着を増大させるための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）を治療するための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒を加速させるための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨塩密度を増大させるための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨塩量を増大させるための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨中または骨上の類骨沈着を増大させるための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）を治療するための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨量減少の遅延、減速、および／または予防のための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらに、本発明は、骨粗鬆症の予防および／または治療のための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
さらに、本発明は、質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクを予防および／または治療するための医薬品の製造におけるＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）の使用を提供する。
本発明は、骨形成および／または骨沈着の増大に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）の治療に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒の加速に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨塩密度の増大に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらに、本発明は、骨塩量の増大に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらに、本発明は、骨中または骨上の類骨沈着の増大に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらに、本発明は、類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）の治療に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨量減少の遅延、減速、および／または予防に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらなる態様において、本発明は、骨粗鬆症の予防および／または治療に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
さらなる態様において、本発明は、質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクの予防および／または治療に使用するためのＦＧＦ２１タンパク質（ここではアミノ酸配列は配列番号４である）を提供する。
配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質は、本明細書中に記載される場合は、単剤として、ならびに／あるいは骨石灰化、骨形成を促進する、および／または骨吸収を低下させる別の物質（単数または複数）との組合せにおいて使用され得る。物質としては、ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）、ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）、およびＢＯＮＩＶＡ（登録商標）、ゾレドロン酸、デノスマブ、ブロソスマブ、ＣＤＰ７８５１／ＡＭＧ ７８５が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の方法および使用には、好ましい配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質が含まれ、ここでは、ＦＧＦ２１タンパク質は、配列番号１および配列番号３からなる群より選択される。最も好ましいＦＧＦ２１タンパク質は配列番号１である。
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」（あるいは「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」）は、兆候、症候、障害、状態、もしくは疾患の進行または重篤度を、減速させる、停止させる、縮小する、または回復に向かわせることを意味する。
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」（あるいは、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」）は、兆候、症候、障害、状態、もしくは疾患の発生の減少または重篤度の低下、あるいは、被験体における、兆候、症候、障害、状態、もしくは疾患を獲得するリスクの低下、またはそれに付随する兆候および／もしくは症候の減少をいう。
「患者」はヒトである。
用語「有効量」は、患者に単回用量または複数回で投与されると所望される治療を提供する、配列番号１、配列番号３、および／または配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質の量あるいは用量をいう。
以下の実施例は、原則として以下に記載するとおりに行われ得る。
実施例１
研究１
雄および雌のマウス［Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）］を、ステンレス鋼線材で網目状に底が造られたケージ（ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｗｉｒｅ−ｍｅｓｈ ｂｏｔｔｏｍｅｄ ｃａｇｅｓ）の中で個別に飼育し、治療の開始前に最短でも１０日間、順化させる。環境管理は、１２時間の明／暗サイクル、１９〜２５℃の温度、および３０〜７０％の相対湿度を提供するように設定する。マウスには、認可されているペレット状の市販されている研究室用餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ）と飲料水を適宜提供する。マウスは、治療の開始時にはおよそ１０週齢である。治療の開始前に、全てのマウスの体重を測定し、体重についてのグループ平均およびばらつきの均一性を確保するように、治療グループに割り当てる。治療グループはそれぞれ、２ｍＬ／ｋｇ（０．５ｍＬ／ｋｇのグループについて）または１０ｍＬ／ｋｇ（残りのグループについて）の投与容量において０（溶媒対照）、０．５、６０、または５００ｍｇ／ｋｇの配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の皮下注射を毎日投与する、１０匹の雄のマウスと１０匹の雌のマウスからなる。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、滅菌注射用蒸留水ＵＳＰ中の１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７の中に処方し、０．２２ミリメートルのポリビニリデンジフルオライド（ＰＤＶＦ）フィルターを通して濾過する。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を、肩甲骨に、または背側の領域に皮下注射により投与する。治療は１４日まで継続する。骨の試料（大腿骨と胸骨）を回収し、固定し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、パラフィンワックス中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、光学顕微鏡によって試験する。
研究１
雄および雌のマウス［Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）］を、ステンレス鋼線材で網目状に底が造られたケージ（ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｗｉｒｅ−ｍｅｓｈ ｂｏｔｔｏｍｅｄ ｃａｇｅｓ）の中で個別に飼育し、治療の開始前に最短でも１０日間、順化させる。環境管理は、１２時間の明／暗サイクル、１９〜２５℃の温度、および３０〜７０％の相対湿度を提供するように設定する。マウスには、認可されているペレット状の市販されている研究室用餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ）と飲料水を適宜提供する。マウスは、治療の開始時にはおよそ１０週齢である。治療の開始前に、全てのマウスの体重を測定し、体重についてのグループ平均およびばらつきの均一性を確保するように、治療グループに割り当てる。治療グループはそれぞれ、２ｍＬ／ｋｇ（０．５ｍＬ／ｋｇのグループについて）または１０ｍＬ／ｋｇ（残りのグループについて）の投与容量において０（溶媒対照）、０．５、６０、または５００ｍｇ／ｋｇの配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の皮下注射を毎日投与する、１０匹の雄のマウスと１０匹の雌のマウスからなる。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、滅菌注射用蒸留水ＵＳＰ中の１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７の中に処方し、０．２２ミリメートルのポリビニリデンジフルオライド（ＰＤＶＦ）フィルターを通して濾過する。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を、肩甲骨に、または背側の領域に皮下注射により投与する。治療は１４日まで継続する。骨の試料（大腿骨と胸骨）を回収し、固定し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、パラフィンワックス中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、光学顕微鏡によって試験する。
研究２
雄および雌のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ＣＤ／ＩＧＳ）を、ステンレス鋼製の換気式ケージで個別に飼育する。環境管理は、１２時間の明／暗サイクル、６８〜７９°Ｆの温度、および３０〜７０％の相対湿度を提供するように設定する。実験室法を中断する場合を除き、ラットには、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ − Ｒｏｄｅｎｔ ２０１４Ｃと飲料水を適宜提供する。ラットを、体重の階層化に基づいて治療グループに割り当て、ラットは治療の開始時にはおよそ７〜９週齢である。治療グループはそれぞれ、１ｍＬ／ｋｇ（０．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのグループについて）または１０ｍＬ／ｋｇ（残りのグループについて）の投与容量において０（溶媒対照）、０．５、５、５０、または５００ｍｇ／ｋｇの配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の皮下注射を毎日投与する、５匹の雄のラットと５匹の雌のラットからなる。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、滅菌注射用蒸留水ＵＳＰ中の１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７の中に処方し、０．２２ミリメートルのポリビニリデンジフルオライド（ＰＤＶＦ）フィルターを通して濾過する。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を、１４日間にわたり、背側の肩甲骨または背側の腰椎の領域への皮下注射により毎日投与する。骨の試料（大腿骨と胸骨）を回収し、固定し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、パラフィンワックス中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、そして光学顕微鏡により試験する。
雄および雌のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ＣＤ／ＩＧＳ）を、ステンレス鋼製の換気式ケージで個別に飼育する。環境管理は、１２時間の明／暗サイクル、６８〜７９°Ｆの温度、および３０〜７０％の相対湿度を提供するように設定する。実験室法を中断する場合を除き、ラットには、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ − Ｒｏｄｅｎｔ ２０１４Ｃと飲料水を適宜提供する。ラットを、体重の階層化に基づいて治療グループに割り当て、ラットは治療の開始時にはおよそ７〜９週齢である。治療グループはそれぞれ、１ｍＬ／ｋｇ（０．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのグループについて）または１０ｍＬ／ｋｇ（残りのグループについて）の投与容量において０（溶媒対照）、０．５、５、５０、または５００ｍｇ／ｋｇの配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の皮下注射を毎日投与する、５匹の雄のラットと５匹の雌のラットからなる。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、滅菌注射用蒸留水ＵＳＰ中の１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７の中に処方し、０．２２ミリメートルのポリビニリデンジフルオライド（ＰＤＶＦ）フィルターを通して濾過する。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を、１４日間にわたり、背側の肩甲骨または背側の腰椎の領域への皮下注射により毎日投与する。骨の試料（大腿骨と胸骨）を回収し、固定し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、パラフィンワックス中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、そして光学顕微鏡により試験する。
過類骨症が以下のように組織学的に見られる：
・研究１においては、過類骨症は、５００ｍｇ／ｋｇのグループから試験した全てのマウスの大腿骨において発症した。
・研究２においては、過類骨症は、５００ｍｇ／ｋｇのグループの全てのラットの大腿骨および胸骨において発症した。
・研究１においては、過類骨症は、５００ｍｇ／ｋｇのグループから試験した全てのマウスの大腿骨において発症した。
・研究２においては、過類骨症は、５００ｍｇ／ｋｇのグループの全てのラットの大腿骨および胸骨において発症した。
大腿骨の過類骨症は、骨幹端の柵状織中、および大腿骨の骨幹に沿った好酸性原線維マトリックス（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）（類骨）の沈着の増大を特徴としていた。胸骨においては、この所見は、骨内膜および／または骨膜表面に沿った類骨沈着として明らかであった。類骨沈着の増大は、新しい骨形成の初期段階である。
実施例２
雄のラット［Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ］を、適切な飼育用敷材を含むポリカーボネート容器（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｉｎ）の中で個別に飼育する。環境管理は、１２時間の明／暗サイクル、１９〜２５℃の温度、および３０〜７０％の相対湿度を提供するように設定する。実験室法を中断する場合を除き、ラットには、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ − Ｒｏｄｅｎｔ ２０１４Ｃと飲料水を適宜提供する。ラットを、体重の階層化に基づいて治療グループに割り当て、ラットは治療の開始時にはおよそ１２〜１３週齢である。治療グループはそれぞれ、５ｍＬ／ｋｇ（０、２０、および２５０ｍｇ／ｋｇのグループについて）または０．４ｍＬ／ｋｇ（残りのグループについて）の投与容量において０（溶媒対照）、０．２、２、２０、または２５０ｍｇ／ｋｇの配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の皮下注射を毎日投与する、時点あたり１０匹の雄のラットからなる。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、滅菌注射用蒸留水中の１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７の中に処方し、０．２２ミリメートルのポリビニリデンジフルオライド（ＰＤＶＦ）フィルターを通して濾過する。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、２８日間までにわたり、背側の肩甲骨または背側の腰椎の領域に、皮下注射により毎日投与する。様々なグループによるラットを示した時点の後に評価する（すなわち、３回、７回、１４回、または２８回の１日１回の用量を投与した後）。血清および尿の試料を得、骨形成のバイオマーカー（例えば、ＯＣＮ）および骨吸収のバイオマーカー（例えば、ＣＴＸ−１）の濃度を決定する。骨の試料を回収し、固定し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、パラフィンワックス中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、そして光学顕微鏡により試験する。
雄のラット［Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ］を、適切な飼育用敷材を含むポリカーボネート容器（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｉｎ）の中で個別に飼育する。環境管理は、１２時間の明／暗サイクル、１９〜２５℃の温度、および３０〜７０％の相対湿度を提供するように設定する。実験室法を中断する場合を除き、ラットには、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ − Ｒｏｄｅｎｔ ２０１４Ｃと飲料水を適宜提供する。ラットを、体重の階層化に基づいて治療グループに割り当て、ラットは治療の開始時にはおよそ１２〜１３週齢である。治療グループはそれぞれ、５ｍＬ／ｋｇ（０、２０、および２５０ｍｇ／ｋｇのグループについて）または０．４ｍＬ／ｋｇ（残りのグループについて）の投与容量において０（溶媒対照）、０．２、２、２０、または２５０ｍｇ／ｋｇの配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質の皮下注射を毎日投与する、時点あたり１０匹の雄のラットからなる。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、滅菌注射用蒸留水中の１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７の中に処方し、０．２２ミリメートルのポリビニリデンジフルオライド（ＰＤＶＦ）フィルターを通して濾過する。配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質は、２８日間までにわたり、背側の肩甲骨または背側の腰椎の領域に、皮下注射により毎日投与する。様々なグループによるラットを示した時点の後に評価する（すなわち、３回、７回、１４回、または２８回の１日１回の用量を投与した後）。血清および尿の試料を得、骨形成のバイオマーカー（例えば、ＯＣＮ）および骨吸収のバイオマーカー（例えば、ＣＴＸ−１）の濃度を決定する。骨の試料を回収し、固定し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、パラフィンワックス中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、そして光学顕微鏡により試験する。
ＯＣＮ（骨形成のバイオマーカー）の血清中濃度の増大は、２０ｍｇ／ｋｇ以上の用量レベルで、３回の１日１回の投与後に生じた。ＯＣＮ濃度は２８日の治療期間の間上昇したままであった。ＣＴＸ−１（骨吸収のバイオマーカー）の尿中濃度の低下もまた、２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で見られた。過剰量の淡い色に染まっている類骨として定義される過類骨症が、３回の１日１回の投与のような少ない回数の投与の後に、複数の骨の中で組織学的に見られ、治療期間が長くなるに伴いその大きさが拡大した。２８日の治療の後では、過類骨症は２０ｍｇ／ｋｇ以上の用量で観察された。罹患した骨には、大腿骨、脛骨、胸骨、および脊椎骨が含まれていた。類骨沈着の増大は新しい骨形成における初期段階である。１カ月または１．５カ月の回復期の後、投与期間の間に沈着した過剰の類骨は石灰化および／または再構築された。一部のラットの大腿骨は、対照ラットと比較して増大した皮質厚を有していた。
実施例３
ヒトＦＧＦ２１を過剰発現している１１〜１２週齢の雄のトランスジェニックマウスにおける骨格の表現形と、骨形成および再吸収のバイオマーカーを、野生型マウスと比較する。これらの評価にはまた、内因性のマウスＦＧＦ２１遺伝子が不活化されているＦＧＦ２１ノックアウト（ＫＯ）マウスも含める。骨格の表現形を、腰椎の脊椎骨（ＬＶ）、近位の脛骨の骨幹端（ＰＴＭ）、および脛骨の骨幹上の２点（ＴＸ１およびＴＸ２）のマイクロコンピュータ断層映像法（ＣＴ）スキャンを使用して評価する。骨形成のバイオマーカーはＰ１ＮＰおよびＯＣＮであり、一方、骨吸収のバイオマーカーはＣＴＸ−１である。Ｍａら、Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ［ｒｈＰＴＨ（１−３４）］，Ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ Ｒａｎｅｌａｔｅ，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ Ｂｏｎｅ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｍａｔｕｒｅ，Ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ，Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１５２：１７６７−１７７８を参照のこと。
ヒトＦＧＦ２１を過剰発現している１１〜１２週齢の雄のトランスジェニックマウスにおける骨格の表現形と、骨形成および再吸収のバイオマーカーを、野生型マウスと比較する。これらの評価にはまた、内因性のマウスＦＧＦ２１遺伝子が不活化されているＦＧＦ２１ノックアウト（ＫＯ）マウスも含める。骨格の表現形を、腰椎の脊椎骨（ＬＶ）、近位の脛骨の骨幹端（ＰＴＭ）、および脛骨の骨幹上の２点（ＴＸ１およびＴＸ２）のマイクロコンピュータ断層映像法（ＣＴ）スキャンを使用して評価する。骨形成のバイオマーカーはＰ１ＮＰおよびＯＣＮであり、一方、骨吸収のバイオマーカーはＣＴＸ−１である。Ｍａら、Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ［ｒｈＰＴＨ（１−３４）］，Ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ Ｒａｎｅｌａｔｅ，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ Ｂｏｎｅ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｍａｔｕｒｅ，Ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ，Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１５２：１７６７−１７７８を参照のこと。
マイクロＣＴ骨スキャンの結果は、体重について正規化した場合には、ＦＧＦ２１トランスジェニックマウスにおける平均の骨の面積値が、測定した全ての時点（ＬＶ、ＰＴＭ、ＴＸ１、ＴＸ２）で増大したことを示しており、この増大はＬＶおよびＴＸ２で統計学的に有意であった。対照的に、骨面積（体重に対して調整した）は、測定した全ての時点でＦＧＦ２１ ＫＯマウスにおいては減少しており、この減少はＰＴＭおよびＴＸ１の時点で統計学的に有意であった。ＦＧＦ２１トランスジェニックマウスにおける平均の骨塩量値（体重に対して正規化した）は、ＬＶでは骨梁骨について、およびＴＸ２では皮質骨について増大しており、この変化はＴＸ２で統計学的有意に達した。逆に、平均骨塩量（体重に対して正規化した）はＦＧＦ２１ ＫＯマウスにおいては減少し、この変化はＰＴＭにおいては骨梁骨について、およびＴＸ１では皮質骨について統計学的に有意であった。加えて、骨形成のバイオマーカー（Ｐ１ＮＰおよびＯＣＮ）は３カ月齢および４カ月齢で増大し、その後、５カ月齢までに月齢が一致する野生型のレベルにまで戻り、そして骨吸収のバイオマーカー（ＣＴＸ−１）は、３カ月齢で、わずかであるが有意に減少し、その後、ＦＧＦ２１トランスジェニックマウスにおいては５カ月齢までに月齢が一致する野生型レベルにまで戻った。Ｐ１ＮＰは、ＦＧＦ２１ ＫＯマウスにおいては３カ月齢で統計学的に有意に低下し、その後、この値は、野生型マウスの値と相違なかった。ＦＧＦ２１ ＫＯマウスにおけるＯＣＮ値およびＣＴＸ−１値は、３〜６カ月齢の間は、野生型のレベルと有意には異ならなかった。
実施例４
３Ｔ３−Ｌ１−βＫｌｏｔｈｏ線維芽細胞を、野生型マウスβＫｌｏｔｈｏおよびブラストサイジン耐性マーカーのコード配列を含有しているＣＭＶ駆動型哺乳動物発現ベクターのレトロウイルス形質導入により、３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞から作製する。ブラストサイジン耐性細胞を１５μＭのブラストサイジンの存在下での１４日間の増殖後に選択し、βＫｌｏｔｈｏタンパク質の発現を抗βＫｌｏｔｈｏ抗体を用いる免疫ブロットにより確認する。３Ｔ３−Ｌ１−βＫｌｏｔｈｏ線維芽細胞を、１０％のウシ血清、および１５μＭのブラストサイジンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）中で、実験での使用のためにプレートするまで維持する。
３Ｔ３−Ｌ１−βＫｌｏｔｈｏ線維芽細胞を、野生型マウスβＫｌｏｔｈｏおよびブラストサイジン耐性マーカーのコード配列を含有しているＣＭＶ駆動型哺乳動物発現ベクターのレトロウイルス形質導入により、３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞から作製する。ブラストサイジン耐性細胞を１５μＭのブラストサイジンの存在下での１４日間の増殖後に選択し、βＫｌｏｔｈｏタンパク質の発現を抗βＫｌｏｔｈｏ抗体を用いる免疫ブロットにより確認する。３Ｔ３−Ｌ１−βＫｌｏｔｈｏ線維芽細胞を、１０％のウシ血清、および１５μＭのブラストサイジンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）中で、実験での使用のためにプレートするまで維持する。
グルコースの取り込みについて、３Ｔ３−Ｌ１−βＫｌｏｔｈｏ線維芽細胞を９６ウェルプレート中に２０，０００細胞／ウェルでプレートし、１０％のウシ血清を含むＤＭＥＭ中で４８時間インキュベートする。細胞を、目的のＦＧＦ２１タンパク質を含む０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＤＭＥＭ中、または目的のＦＧＦ２１タンパク質を含まない０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＤＭＥＭ中で３時間インキュベートし、続いて、ＦＧＦ２１タンパク質を含むか、あるいはＦＧＦ２１タンパク質を含まない、１００μＭの２−デオキシ−Ｄ−（１４Ｃ）グルコースを含有しているＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒリン酸（ＫＲＰ）緩衝液（１５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．１％のＢＳＡ）の中で１時間インキュベートする。非特異的結合を、１ｍＭの２−デオキシ−Ｄ−（１４Ｃ）グルコースを含有しているＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩／Ｈｅｐｅｓ（ＫＲＢＨ）緩衝液中での選択ウェルのインキュベーションにより決定する。反応を、細胞への２０μＭのサイトカラシンＢの添加により終結させ、グルコースの取り込みを液体シンチレーションカウンターを使用して測定する。
３Ｔ３−Ｌ１−βＫｌｏｔｈｏ線維芽細胞のグルコースの取り込みアッセイにおける配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力（ＥＣ５０）は、０．０２６ｎＭであった。
実施例５
２９３−βＫｌｏｔｈｏ−ＳＲＥ ｌｕｃレポーター細胞の構築：
ＨＥＫ−２９３細胞（ヒト胎児由来腎臓細胞）を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ改変Ｅａｇｌｅ’ｓ培地中に１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有している増殖培地（ＧＭ）中で、３７度、５％のＣＯ２で培養する。細胞を、ＣＭＶプロモーター駆動型ヒトβＫｌｏｔｈｏ発現カセットを含有しているプラスミドおよびＳｅｒｕｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ（ＳＲＥ）駆動型ルシフェラーゼ発現カセットを含有しているプラスミドで同時トランスフェクトする。βＫｌｏｔｈｏ発現プラスミドはまた、ＳＶ４０プロモーター駆動型ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ発現カセットも、アミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８に対する耐性を付与するために含む。トランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、トランスフェクトされたプラスミドがゲノム中に組み込まれた細胞を選択するために、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８で選択する。選択した細胞を希釈によりクローニングし、ＦＧＦ２１の添加後２４時間に、ルシフェラーゼの生産の増大について試験する。ルシフェラーゼの最も大きなＦＧＦ２１依存性の増大を示しているクローンを、相対的なＦＧＦ２１タンパク質活性を測定するために使用する細胞株として選択する。
２９３−βＫｌｏｔｈｏ−ＳＲＥ ｌｕｃレポーター細胞の構築：
ＨＥＫ−２９３細胞（ヒト胎児由来腎臓細胞）を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ改変Ｅａｇｌｅ’ｓ培地中に１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有している増殖培地（ＧＭ）中で、３７度、５％のＣＯ２で培養する。細胞を、ＣＭＶプロモーター駆動型ヒトβＫｌｏｔｈｏ発現カセットを含有しているプラスミドおよびＳｅｒｕｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ（ＳＲＥ）駆動型ルシフェラーゼ発現カセットを含有しているプラスミドで同時トランスフェクトする。βＫｌｏｔｈｏ発現プラスミドはまた、ＳＶ４０プロモーター駆動型ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ発現カセットも、アミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８に対する耐性を付与するために含む。トランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、トランスフェクトされたプラスミドがゲノム中に組み込まれた細胞を選択するために、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８で選択する。選択した細胞を希釈によりクローニングし、ＦＧＦ２１の添加後２４時間に、ルシフェラーゼの生産の増大について試験する。ルシフェラーゼの最も大きなＦＧＦ２１依存性の増大を示しているクローンを、相対的なＦＧＦ２１タンパク質活性を測定するために使用する細胞株として選択する。
２９３−βＫｌｏｔｈｏ−ＳＲＥ ｌｕｃ ＦＧＦ２１活性のアッセイ：
２９３−βＫｌｏｔｈｏ−ＳＲＥ ｌｕｃ細胞をリンスし、ＣＤ ２９３懸濁培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にプレートする。細胞を、３７℃、６％のＣＯ２、１２５ｒｐｍで一晩、懸濁液中で増殖させる。細胞をカウントし、遠心分離によりペレット状にし、そして０．１％のＢＳＡを含有しているＣＤ２９３培地中に再懸濁する。細胞を、白色の９６ウェルプレートにウェルあたり２５，０００細胞でプレートする。ＣＤ２９３／０．１％ＢＳＡ中での４倍の段階希釈物を各ＦＧＦ２１タンパク質について調製して、１００ｎＭから０．００６ｎＭまでの最終濃度を持つ８つの希釈物を作製した。これらの希釈物を細胞に対して３連で添加し、３７℃、５％のＣＯ２で１６〜２０時間インキュベートする。ルシフェラーゼレベルを、等容量のＯｎｅＧｌｏ（商標）ルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加、および相対的発光の測定により決定する。データを、曲線をフィットさせるための４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔバージョン５．１）を使用して分析し、ＥＣ５０を決定する。
２９３−βＫｌｏｔｈｏ−ＳＲＥ ｌｕｃ細胞をリンスし、ＣＤ ２９３懸濁培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にプレートする。細胞を、３７℃、６％のＣＯ２、１２５ｒｐｍで一晩、懸濁液中で増殖させる。細胞をカウントし、遠心分離によりペレット状にし、そして０．１％のＢＳＡを含有しているＣＤ２９３培地中に再懸濁する。細胞を、白色の９６ウェルプレートにウェルあたり２５，０００細胞でプレートする。ＣＤ２９３／０．１％ＢＳＡ中での４倍の段階希釈物を各ＦＧＦ２１タンパク質について調製して、１００ｎＭから０．００６ｎＭまでの最終濃度を持つ８つの希釈物を作製した。これらの希釈物を細胞に対して３連で添加し、３７℃、５％のＣＯ２で１６〜２０時間インキュベートする。ルシフェラーゼレベルを、等容量のＯｎｅＧｌｏ（商標）ルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加、および相対的発光の測定により決定する。データを、曲線をフィットさせるための４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔバージョン５．１）を使用して分析し、ＥＣ５０を決定する。
ヒト２９３細胞βＫｌｏｔｈｏ−ＳＲＥ ｌｕｃアッセイにおける配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力（ＥＣ５０）は０．２５ｎＭであった。
配列
配列番号１ − ＦＧＦ２１タンパク質
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＣＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＣＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＤＬＬＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＤＫＳＰＨＲＫＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＲＬＶＥＰＳＱＬＬＳＰＳＦＬＧ
配列番号２ − 野生型ＦＧＦ２１（ヒト）
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＡＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＧＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＬＬＬＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＮＫＳＰＨＲＤＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＳＭＶＧＰＳＱＧＲＳＰＳＹＡＳ
配列番号３ − ＦＧＦ２１タンパク質
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＣＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＣＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＤＬＫＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＤＫＳＰＨＲＫＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＲＬＶＥＰＳＱＬＲＳＰＳＦＥ
配列番号４ − コンセンサスＦＧＦ２１タンパク質
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＣＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＣＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＸ１ＬＸ２ＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＤＫＳＰＨＲＫＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＲＬＶＥＰＳＱＬＸ３ＳＰＳＦＸ４Ｘ５
Ｘ１は、ＬまたはＤである。
Ｘ２は、ＬまたはＫである。
Ｘ３は、ＲまたはＬである。
Ｘ４は、ＬまたはＥである。
Ｘ５は、Ｇであるか、または存在しない。
配列番号１ − ＦＧＦ２１タンパク質
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＣＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＣＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＤＬＬＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＤＫＳＰＨＲＫＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＲＬＶＥＰＳＱＬＬＳＰＳＦＬＧ
配列番号２ − 野生型ＦＧＦ２１（ヒト）
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配列番号３ − ＦＧＦ２１タンパク質
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＣＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＣＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＤＬＫＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＤＫＳＰＨＲＫＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＲＬＶＥＰＳＱＬＲＳＰＳＦＥ
配列番号４ − コンセンサスＦＧＦ２１タンパク質
ＨＰＩＰＤＳＳＰＬＬＱＦＧＧＱＶＲＱＲＹＬＹＴＤＤＡＱＱＴＥＣＨＬＥＩＲＥＤＧＴＶＧＣＡＡＤＱＳＰＥＳＬＬＱＬＫＡＬＫＰＧＶＩＱＩＬＧＶＫＴＳＲＦＬＣＱＲＰＤＧＡＬＹＧＳＬＨＦＤＰＥＡＣＳＦＲＥＸ１ＬＸ２ＥＤＧＹＮＶＹＱＳＥＡＨＧＬＰＬＨＬＰＧＤＫＳＰＨＲＫＰＡＰＲＧＰＡＲＦＬＰＬＰＧＬＰＰＡＬＰＥＰＰＧＩＬＡＰＱＰＰＤＶＧＳＳＤＰＬＲＬＶＥＰＳＱＬＸ３ＳＰＳＦＸ４Ｘ５
Ｘ１は、ＬまたはＤである。
Ｘ２は、ＬまたはＫである。
Ｘ３は、ＲまたはＬである。
Ｘ４は、ＬまたはＥである。
Ｘ５は、Ｇであるか、または存在しない。
Claims (22)
- 骨形成および／または骨沈着の増大に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）の治療に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒の加速に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨塩密度の増大に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨塩量の増大に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨中または骨上の類骨沈着の増大に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）の治療に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨量減少の遅延、減速、および／または予防に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨粗鬆症の予防および／または治療に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクの予防および／または治療に使用するための、配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質。
- 前記配列番号１のＦＧＦ２１タンパク質を、骨石灰化、骨形成を促進する、および／または骨吸収を減少させる単数または複数の別の薬剤と組み合わせた、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
- 骨形成および／または骨沈着の増大に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｏｓｉｓ）の治療に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨折、矯正処置、補綴インプラント、歯科インプラント、および／または脊椎固定術の治癒の加速に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨塩密度の増大に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨塩量の増大に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨中または骨上の類骨沈着の増大に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 類骨組織形成機能低下（ｈｙｐｏ−ｏｓｔｅｏｉｄｏｓｉｓ）の治療に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨量減少の遅延、減速、および／または予防に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 骨粗鬆症の予防および／または治療に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 質の悪い骨および／または骨量減少が原因である骨折の高いリスクの予防および／または治療に使用するための、配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質。
- 前記配列番号４のＦＧＦ２１タンパク質を、骨石灰化、骨形成を促進する、および／または骨吸収を減少させる単数または複数の別の薬剤と組み合わせた、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の使用。
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