SA516380056B1 - طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي - Google Patents

طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي Download PDF

Info

Publication number
SA516380056B1
SA516380056B1 SA516380056A SA516380056A SA516380056B1 SA 516380056 B1 SA516380056 B1 SA 516380056B1 SA 516380056 A SA516380056 A SA 516380056A SA 516380056 A SA516380056 A SA 516380056A SA 516380056 B1 SA516380056 B1 SA 516380056B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cells
ana
cell
domain
spacer
Prior art date
Application number
SA516380056A
Other languages
English (en)
Inventor
سي جنسن مايكل
Original Assignee
(سياتل شيلدرنز ريسيرش إنستيتيوتDba) سياتل شيلدرنز هوسبيتال
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54288361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA516380056(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by (سياتل شيلدرنز ريسيرش إنستيتيوتDba) سياتل شيلدرنز هوسبيتال filed Critical (سياتل شيلدرنز ريسيرش إنستيتيوتDba) سياتل شيلدرنز هوسبيتال
Publication of SA516380056B1 publication Critical patent/SA516380056B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0091—Purification or manufacturing processes for gene therapy compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517—CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521—CD28, CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y105/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5)
    • C12Y105/01—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.5.1)
    • C12Y105/01003—Dihydrofolate reductase (1.5.1.3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
    • C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/90—Vectors containing a transposable element
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2820/00—Vectors comprising a special origin of replication system
    • C12N2820/002—Vectors comprising a special origin of replication system inducible or controllable

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

يوفر الاختراع الحالي أحماض نوويةونواقلوخلايا عائلوطرق وتركيبات لمنح و/أو زيادة استجابات مناعية يتسبب فيها بصورة غير مباشرة علاج مناعي خلوي، مثلا بواسطة النقل بالاقتباس لخلايا T لذاكرة مركزية CD8+ أو اتحادات من خلايا T لذاكرة مركزية مع خلايا CD4+ T المعدلة جينيا لإظهار مستقبل خيمري. في بعض البدائل تشتمل خلية العائل المعدلة جينيا على حمض نووي يشمل عديد نيكلوتيد(polynucleotide) يشفر لأجل مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي، عديد نيكلوتيد(polynucleotide) يشمل منطقة مباعد مهيأة، عديد نيكلوتيد(polynucleotide) يشمل مجال سيطرة عبر الغشاء، وعديد نيكلوتيد(polynucleotide) يشمل مجال سيطرة إرسال إشارة بين الخلايا. في بعض البدائل، ترتبط مجالات سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع CD171. شكل 13أ

Description

طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي ‎METHOD AND COMPOSITIONS FOR CELLULAR IMMUNOTHERAPY‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الطلب الحالي بمجال الدواء الحيوي وخاصة بطرق ويتركيبات للاستخدام في علاج
مناعى خلوي ¢ متضمنا تلك النافعة لعلاج السرطان ‎٠.‏ بصفة محددة؛ تتعلق بدائل ‎١‏ لاختراع بطرق وتركيبات لإجراء علاج مناعي خلوي يشمل ‎T LOA‏ معدلة مع مستقبلات تستهدف الورم.
أساليب العلاج المناعي للسرطان؛ التي بها يتم تعديل خلايا آ جينيا لإظهار مستقبلات مولد مضاد خيمري ‎(CARs) (chimeric antigen receptors)‏ تخليقي» هي موضوع لتجارب إكلينيكية بشربة لطور مبكر ذات أهمية. بينما تلاحظ فعالية مضادة للورم مفاجئة في مرضى يُعالجون باستخدام ‎CAR 1 WDA‏ تستهدف 0019 أو تخص ‎CD19‏ لأورام خبيثة لسلالة خلية 8» مثل سرطان دم أرومي ليمفاوي حاد وأورام ليمفاوية غير هودجكينية؛ تكون التحديات لتحقيق
0 استجابات مشابهة فى مرضى مصابين بأورام صلبة ذات أهمية كبيرة. ‎ella‏ يكون التطوير والاختبار الإكلينيكي لعلاج خاص بخلية ‎T‏ تعيد توجيه ‎CAR‏ في مرضى مصابين بالسرطان تجرببيين بدرجة كبيرة وبتم تقييدهما بتشكيلة من المعايير التقنية التي تؤثر على إمكانية إجراء تجارب إكلينيكية من الطور الأول تتضمن مرضى معالجين مسبقا بشكل كثيف مصابين بأورام معائندة كتلية. المعياران المتعلقان بمنتجات خلية الممكن تحديدهما بدقة أكبر هما تركيبة مجموعة
5 فرعية لخلية ليمفاوية 7 وتوليف إرسال إشارة ‎CAR‏ لنواتج وظيفية تزيد نشاطهم المضاد للورم. في بعض البدائل؛ يتم فحص النشاط العلاجي لخلايا ‎T‏ لذاكرة مركزية تظهر ‎CAR‏ ويتضح أن المكون المعرض لمولد المضاد الثابت من ذخيرة خلية 1 لها سمات تشبه خلية جذعية لها القدرة على إعادة تجميع مواضع ذاكرة وظيفية طويلة الأمد بعد النقل بالاقتباس. يتم إنتاج خلايا تظهر ‎CAR‏ ضد ‎«CD19‏ بعد إغناء ‎CD45RO+CD62L+ TCM WA‏ باستخدام انتقاء مغناطيسي
مناعي؛ ‎alg‏ تقييمها في العيادة.
متابعة لاستهداف الأورام الخبيثة لخلية 8 تظهر 0019؛ يمكن تحديد تحدي للمجال وتدقيق جزيئات تستهدف سطح الخلية على ‎LA‏ الورم التي تكون مسئولة عن إدراك خلية ‎CAR‏ ‎T‏ مع تفاعلية في الهدف وخارج الورم يمكن تحملها. بمجرد التحديد؛ مع هذاء تكون أساليب موافقة ‎CARS‏ جديدة لنواتج إرسال الإشارة المتوافقة مع تنشيط خلية آ 0104 و1 ‎CD8‏ غير مُرضية بالكامل. المعايير التي تكون مدركة بصورة ‎dale‏ كمركز لتطوير ‎CAR‏ هي الانجذابية لمجال سيطرة ارتباط مولد ‎CAR alias‏ للجزيء المستهدف؛ نموذجيا وليس حصريا جسم مضاد ‎¢SCFV‏ ‏ووحدات نمطية لإرسال الإشارة من مجال السيطرة السيتويلازمي. هناك حاجة للتعرف على طرق لتحديد عناصر تصميم مستقبل خيمري التي تكون هامة للنشاط العلاجي؛ ولحث أو تحسين مستقبلات خيمرية لاستهداف مولدات مضادة خاصة؛ 0 ومجموعات خلية لتعديلها جينيا ونقلها بالاقتباس مما يوفر بقاء على قيد الحياة وفعالية محسنين في الجسم الحي. من بين البدائل المتوافرة توجد تلك التي تناقش هذه الحاجات. الوصف العام للاختراع الإشارة إلى قائمة الترتيب يسجل الطلب الحالي مع قائمة ترتيب في نسق إلكتروني. تتوافر قائمة الترتيب كملف 5 بعنوان ‎SCRI-065WO-SEQUENCE_LISTING.TXT‏ تم إنشاؤه في 1 أبريل» 2014 الذي يكون بحجم 114 كيلوبايت. تدمج هنا كمرجع بأكمله معلومات النسق الإلكتروني لقائمة الترتيب. على الرغم من الفعالية العلاجية لمستقبل مولد مضاد خيمري ‎(CAR)‏ يعيد توجيه العلاج المناعي لخلية آ في مرضى مصابين بسرطان الدم وورم ليمفاوي؛ تكون هناك ‎dala‏ لطرق 0 وتركيبات لتحقيق استجابات إكلينيكية مشابهة في أورام صلبة. تطوير ‎CAR‏ في بعض الحالات قد يوجه لانتقاء أبنية المقدار الأعلى للنواتج الوظيفية لخلية 7 على سبيل المثال؛ اعتمادا على القراءات المعملية. يمكن اتحاد المباعدات خارج الخلية ‎CAR‏ المختلفة والأشكال المتباينة لمجال سيطرة إرسال الإشارة السيتويلازمي لموالفة مقدار تنشيط ‎CTL‏ +608 للانحلال الخلوي لخلية الورم وإفراز سيتوكين ‎(cytokine)‏ في الدراسات الموصوفة هناء بنيات ‎CAR‏ التي تظهر النشاط
الأعلى في الاختبارات المعملية هذه تظهر أيضا النشاط المضاد للورم الأقل في الجسم الحي؛ بينما تتم موالفة ‎CARS‏ لفاعلية إرسال إشارة متوسطة يتسبب فيها بصورة غير مباشرة إخماد و/أو استئصال الورم. يلاحظ أن استثارة ‎CAR‏ المتكررة يمكن أن تجعل ‎CARs‏ المفرط النشاط لإظهار ‎CTLs‏ أكثر عرضة لموت الخلية المحث بالتنشيط ‎(activation induced cell death)‏
‎(AICD) 5‏ بصورة ممكنة كنتيجة لإظهار ‎FasL‏ الزائد. موالفة ‎CAR‏ باستخدام اتحادات من مباعدات خارج الخلية ووحدات نمطية لإرسال إشارة سيتوبلازمية؛ على سبيل المثال؛ بتنويع خصائص هذه الأقسام على حدة؛ للحد من 8100؛ يمكنها تعزيز نشاط إكلينيكي محث أو محسن ضد الأورام الصلبة. توصف هنا تأثيرات سمات المباعد خارج الخلية الموصل مجالات سيطرة ارتباط مولد مضاد ومجالات السيطرة عبر الغشاء؛ ‎Jie‏ طول المباعد؛ بمساهمة أداء خلية ‎CAR‏
‎.١1 0‏ في بعض ‎call‏ تنتقى مباعدات ‎CAR‏ لضبط و/أو حث أو تحسين مسافة التشابك الفيزيائي الحيوي بين خلية إظهار ‎(CAR‏ على سبيل المثال؛ خلية آ؛ وخلية مستهدفة؛ على سبيل المثال؛ خلية ‎ayy‏ على سبيل المثال؛ لتحقيق مسافة تشابك متوافقة مع و/أو مُثلى لخلية ‎elie‏ على سبيل المثال؛ تنشيط خلية 1.
‏تتعلق البدائل الموصوفة هنا بالمساهمات الخاصة لكل من طول المباعد خارج الخلية
‏5 وانتقاء شطر إرسال إشارة سيتوبلازمية في أداء ‎CAR‏ يمكنه استهداف و/أو يخص إبيتوب ‎(epitope)‏ انتقائي للورم على 60171 ‎(L1-CAM)‏ يتم إدراكه بواسطة جسم مضاد أحادي النسخ ‎CET‏ وبتم اختباره كجيل أول لأجل ‎CAR‏ في دراسة إرشادية إكلينيكية. باستخدام اختبارات وظيفية معملية لفاعلية مؤثر لإعادة توجيه ‎(CAR‏ يلاحظ تسلسل كمي لنواتج مؤثر بالاعتماد على أبعاد المباعد في سياق الجيل الثاني والثالث لمجالات سيطرة إرسال إشارة سيتويلازمية. في أحد
‏0 اببدائل؛ يتضح عدم توافق مدهش في أداء خلية ‎CART‏ في المعمل مقابل الجسم ‎Al‏ نتيجة للتنشيط موت الخلية المحث ‎(AICD)‏ لهيئات ‎CAR‏ الأكثر فعالية وظيفيا. تعكس تلك البدائل معايير ذات الصلة الإكلينيكية للتفحص في تطوير العلاج المناعي لخلية ‎CAR T‏ للأورام الصلبة. عند الأخذ في الإعتبار أن كل 507 جديد وجزيء مستهدف يعرفان مسافة فريدة من غشاء بلازما خلية الورم؛ يكون ضبط المباعدات ‎CAR‏ فريدا لكل بنية ويشتق من خلال اختبار تجريبي لمكتبات
‏5 الأشكال المتباينئة لطول المباعد.
في أحد الجوانب؛ يتعلق الكشف الحالي بطرق وتركيبات لمنح و/أو زيادة استجابات مناعية يتسبب فيها بصورة غير مباشرة علاج مناعي خلوي؛ ‎Wie‏ بنقل مجموعات من الخلايا المناعية المعدلة جينيا الخاصة بالورم بالاقتباس؛ مثل المجموعات الفرعية المعدلة جينيا من خلايا 1 +608 أو ‎T‏ +004 بمفردهاء أو في اتحاد. يوفر الكشف أحماض نووية لمستقبل خيمري؛
ونواقل وخلايا عائل تتضمن الأحماض النووية هذه؛ بالإضافة إلى المستقبلات الخيمرية المشفرة بذلك. ترتيب الحمض النووي الذي يشفر المستقبل الخيمري هذا يصل بصفة عامة معا عددا من المكونات المعيلة التي يمكن استئصالها واستبدالها مع مكونات ‎(GAT‏ لتكييف مستقبل خيمري الذي قد يستهدف و/أو يخص تنشيط وإدراك خلية فعالة لجزيء مستهدف خاص أو إبيتوب على الجزيء المستهدف.
العلاج المناعي بالاقتباس باستخدام ‎WA‏ تظهر مستقبل مولد مضاد خيمري ‎(CAR)‏ قد يكون نافعا لعلاج؛ تخفيف» و/أو تثبيط تكاثر سرطان. في بعض ‎(Ball‏ يستخدم ‎CAR‏ موجه إلى إبيتوب من المولد المضاد 0171© (/16/1ا). تكون بنيات ‎CAR‏ هذه نافعة لعلاج؛ تخفيف» أو تثبيط أي مرض أو اضطراب أو ورم خبيث في خلايا تظهر 00171. في بعض ‎Jalal‏ يكون المرض او الاضطراب هو سرطان أو ورم يظهر 60171 (/10/81). في بعض 5 ابدائل؛ يكون السرطان المظهر 00171 ‎Ble‏ عن ورم أرومي عصبي ‎(neuroblastoma)‏ ‎(NB)‏ يظهر 060171 في 7100 من ‎NB‏ عالي الخطورة. السرطانات الأخرى التي تظهر 1 تتضمن ميلانوماء كارسينوما عنقية؛ سرطان مبيض؛ كارسينوما ‎call‏ سرطان البنكرياس» كارسينوما القولون» كارسينوما كلوية؛ وورم أرومي دبقي. إن ‎<CD171‏ المعروف أيضا بأنه /ال/1©0اء هو بروتين ‎Su‏ عبر الغشاء بمقاس 200 0 كيلودالتون. يكون عبارة عن جزيء يلتصق بخلية عصبونية يتضمن توجيه محور عصبي وهجرة ‎ila‏ مع تورط قوي في سرطان مقاوم للمعالجة. ينتمي 60171 إلى الفصيلة العليا للجلوبيولين المناعي ‎(immunoglobulin)‏ لجزيئات الإدراك؛ ويشارك في التفاعلات البينية المتغايرة مع جزيئات التصاق أخرى مثل ‎.CD24 , proteoglycans integrins daminin‏ في بعض البدائل» يشمل 00171؛ يتكون جوهريا من أو يتكون من إبيتوب يوجد بشكل سائد على خلايا 5 الورم. في بعض البدائل» يوجد الإبيتوب على مجال السيطرة خارج الخلية من ‎glycosylated‏
1 ولا يوجد على 000171 غير ‎glycosylated‏ في بعض البدائل؛ يشار إلى الإبيتوب على أنه ‎CET‏ أو الإبيتوب الذي تم إدراكه بواسطة الجسم المضاد المفترض ‎CET‏ ‏الورم الأرومي العصبي هو الورم الصلب خارج الجمجمة الأكثر شيوعا الذي يظهر أثناء سن الرضاعة. يُعد ورم خبيث جنيني للجهاز العصبي السيمبثاوي الظاهر من الأرومات العصبية (خلايا سيمبثاوية متعددة القدرات). في الجنين النامي؛ تنغمد هذه ‎(LAY‏ تهاجر بطول المحور العصبي؛ وتجمع العقد السيمبثاوية؛ اللب الأدربناليني؛ ومواقع أخرى. أنماط توزيع هذه الخلايا ترتبط مع مواقع إدخال الأرومات العصبية الأولية. يعد العمر» المرحلة؛ والسمات البيولوجية الموجودة في خلايا الورم عوامل إنذارية هامة وتستخدم لتصنيف الخطورة وتحديد المعالجة. الاختلافات في نتيجة المرضى المصابين بأرومة عصبية يكون ملفت للنظر. فيما يتعلق بالمرضى 0 ذوي الأرومة العصبية المنخفضة الخطورة والمتوسطة الخطورة يكون التنبؤ بشأن مراحل سير المرض وتحقيق النتائج المرجوة ممتازين. ومع هذاء يستمر المرضى المصابين بمرض ‎Glo‏ ‏الخطورة في الحصول على نتائج ضعيفة جدا على الرغم من العلاج المكثف. لسوء الحظ» حوالي 780-70 من المرضى أعمارهم أكبر من 18 شهر يعانون من مرض تقيلي؛ عادة في العقد الليمفاوية؛ الكبد؛ العظم؛ والنخاع العظمي. يتم شفاء أقل من نصف هؤلاء المرضى؛ حتى مع 5 استخدام العلاج ‎Je‏ الجرعة يليه إنقاذ للنخاع العظمي ذاتي المنشاً أو خلية جذعية. هكذا؛ تكون الخلايا الليمفاوية المنبغة مع ‎CAR‏ الموصوفة هنا نافعة في معالجة؛ تخفيف؛ أو تثبيط أرومة عصبية في الأشخاص. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎CAR‏ الموجه إلى 00171 على مكونات تحث النشاط في الجسم ‎all‏ و/أو البقاء على قيد الحياة و/أو استدامة ‎CAR‏ أو خلايا تظهره. في بعض البدائل؛ 0 يشتمل مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي على جسم مضاد أو شدفة ارتباط ‎Age‏ مضاد؛ الذي يرتبط بصفة خاصة و/أو يستهدف إبيتوب من 00171؛ مثل ذلك الموجودة عادة أكثر على خلايا الورم عن الخلايا السليمة. في بدائل ‎(a)‏ توجد منطقة مباعد؛ الذي يكون مباعد خارج الخلية قصير. في بعض البدائل» يحتوي مجال سيطرة ‎Jl)‏ إشارة داخل الخلية على مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة فردي ومجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية؛ ويستثني مجالات سيطرة 5 إرسال إشارة أخرى.
تتعلق بعض البدائل بحمض نووي لمستقبل خيمري يشمل عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» و/أو مستقبلات خيمرية مشفرة بواسطته؛ حيث يكون المركب الترابطي عبارة عن جزيء يظهر على خلايا السرطان أو الورم؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد ‎(polypeptide)‏ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يربط المباعد أو يوجد بين مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال السيطرة عبر الغشاء. في بعض ‎(Jad‏ يشتمل مباعد عديد الببتيد على منطقة مفصلة؛ مثلا منطقة مفصلة من جزيء جسم ‎alias‏ مثل منطقة مفصلة تحتوي على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ قد تتصل منطقة المفصلة هذه مع ترتيبات حمض أميني أخرى؛ تتضمن واحدة أو أكثر من المناطق الثابتة من جسم مضاد؛ تتضمن لكن بدون تحديد
0 مناطق ‎«CH3 3 CH2‏ على سبيل المثال؛ ترتيبات ‎CH3‏ فقطء من ‎FC‏ وا. وجد على نحو مثير للدهشة أن طول منطقة المباعد يمكن تهيئتها لجزيئات مستهدفة فردية؛ لإدراك خلية مستهدفة أو ورم بصورة أفضل و/أو ‎diay‏ مؤثر و/أو استدامة الخلايا المظهرة للمستقبل؛ خاصة في الجسم الحي.
في بعض البدائل» يكون طول المباعد أقل من أو بطول 229« 200« ¢150 120
5 119« 100« 50 40» 30 20« 19 18« 17« 16 15 14 13 أو 12 حمض أميني (لكن ليس أقل من طول 2 أو 1 حمض أميني) أو طول في النطاق المحدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ يكون طول المباعد 15 أو 12 حمض أميني. في بعض البدائل؛ يكون طول المباعد قصير؛ وسطي (يشار أيضا إليه هنا على أنه 'متوسط (01600100)")؛ أو طويل. في بعض البدائل؛ يكون المباعد القصير؛ الوسطيء أو الطويل هو المباعد ‎pail‏
0 الوسطيء أو الطويل كما هو موضح في الجداول 7 و8.
في بعض البدائل؛ يتحدد طول الوصلة أو يتأثر بمسافة الإبيتوب من مولد المضاد المرتبط معه المستقبل الخيمري؛ بالنسبة لغشاء بلازما السطح من الخلية المستهدفة؛ مثلا خلية الورم. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎CAR‏ الموجه إلى 010171 على عديد نيكلوتيد يشفر منطقة مباعد قصير له 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ مثلا 15؛ 5 13.14 أو 12 حمض أميني؛ أو 15ء 14 13 12 11 10 9 8» 7 6» 5 4 3 أو
2 حمض أميني أو طول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ يشمل المباعد القصير؛ يتكون جوهريا من؛ أو يتكون من ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ ‏في بعض البدائل؛ يشتمل ‎CAR‏ الموجه إلى إبيتوب من 00171 يتم إدراكه بواسطة ‎«CET‏ أو إبيتوب له مسافة مشابهة على 00171 بالنسبة لغشاء بلازما السطح؛ على منطقة مباعد بطول أقل من 100؛ 50؛ 40؛ 20؛ 15؛ أو 12 حمض أميني؛ مثلا منطقة مباعد قصير له 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ مثلا 15( 14؛ 13( أو 12 حمض أميني؛ أو 11 ‎T8910‏ 6؛ 5 4 3؛ أو 2 حمض أميني أو طول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. يوفر جانب آخر من الكشف حمض نووي لمستقبل خيمري معزول يشمل: عديد نيكلوتيد 0 يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد يخص ورم» أو أي جزيء آخر يظهر على مجموعة خلية مستهدفة مناسبة للتسبب بصورة غير مباشرة في الإدراك؛ الإخماد و/أو الإزالة بواسطة خلية ليمفاوية؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيدء حيث يكون مباعد عديد الببتيد بطول مهياً؛ء حيث يكون المباعد أمثل؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد يشفر واحد أو أكثر من مجالات سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. 5 يتضمن الكشف نواقل إظهار وخلايا عائل تشمل المستقبل الخيمري المعزول كما هو موصوف هناء أيضا. في بعض البدائل؛ يكون المباعد أمثل لتكاثر خلية 7 المتزايد و/أو إنتاج السيتوكين استجابة للمركب الترابطي حسب المقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ‎T‏ سليفة. في بعض ‎Bilal‏ تكون خلية ‎Jl)‏ هي خلية جذعية مكونة ‎all‏ ‏يوفر جانب آخر من الكشف عديد ببتيد لمستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة ارتباط مركب 0 ترابطي» حيث يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد يخص الورم أو أي جزيء آخر يظهر على مجموعة خلية مستهدفة ويمكن استهدافه للتسبب بصورة غير مباشرة في الإدراك أو الإزالة بواسطة خلايا ليمفاوية؛ مباعد عديد ببتيد حيث يكون مباعد عديد الببتيد هو 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ ‎Mis‏ 15 ل ¢13 2ل 11 0ل 9ق 6 7 6 5 3 أو 2 حمض أميني أو طول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة؛ مجال
سيطرة عبر الغشاء؛ وواحد أو أكثر من مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يشتمل مباعد عديد الببتيد على منطقة مفصلة تحتوي على ترتيب الحمض الأميني ‎XIPPX2P‏ ‏في جانب آخرء يوفر الكشف الحالي تركيبات لمنح و/أو زيادة استجابات مناعية يتسبب فيها بصورة غير مباشرة العلاج المناعي الخلوي؛ ‎Die‏ بواسطة النقل الاقتباسي لخلايا آ تظهر +004 معدلة ‎Lia‏ تخص ورم أو تخص مجموعة ‎ce jb‏ حيث أن خلايا 1 تظهر +004 تمنح و/أو تزيد قدرة ‎T LDA‏ تظهر +008 على إطالة التفاعلية المضادة للورم وزيادة و/أو تحقيق الحد الأقصى للتكاثر الخاص بالورم. في بعض البدائل؛ تعدل جينيا خلايا ‎T‏ المظهرة +608 لإظهار حمض نووي لمستقبل خيمري و/أو عديد ببتيد لمستقبل خيمري؛ كما هو موصوف هنا. في جانب ‎OAT‏ يوفر الكشف الحالي تركيبات لمنح و/أو زيادة استجابات استجابات 0 مناعية يتسبب فيها بصورة غير مباشرة العلاج المناعي الخلوي؛ مثلا بواسطة النقل الاقتباسي لخلايا ‎T‏ تظهر +008 معدلة جينيا تخص ورم أو تخص مجموعة فرعية. في بعض البدائل؛ تعمل خلايا ‎T‏ المظهرة +008 على إظهار حمض نووي لمستقبل خيمري و/أو عديد ببتيد لمستقبل خيمري؛ كما هو موصوف هنا. في بديل آخرء توفر جوانب الاختراع الحالي تركيبة علاج مناعي خلوي اقتباسي بها 5 مستحضر خلية ليمفاوية ‎T‏ سامة خلويا تظهر +008 معدلة جينيا لمنح و/أو زبادة استجابات مناعية؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية الليمفاوية آ السامة خلويا على خلايا ‎T‏ تظهر +608 تعمل على إظهار مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي لمركب ترابطي يصاحبه المرض أو الاضطراب؛ منطقة مباعد مهيأة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء ؛ ومجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية من خلية ‎T‏ أو مستقبلات ‎«Al‏ مثلا مجال سيطرة مثار بصورة 0 مشتركة؛ و/أو مستحضر خلية لميفاوية ‎T‏ مساعدة معدلة ‎clin‏ حيث يكون لمستحضر الخلية الليمفاوية آ المساعدة خلايا ‎T‏ لإظهار +0104 تظهر مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة متغير لجسم مضاد يمكن أن يستهدف و/أو يخص المركب الترابطي المصاحب بالمرض أو الاضطراب؛ منطقة مباعد مهيأة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وواحد أو ‎SST‏ من مجالات إرسال إشارة ‎Jala‏ ‏الخلية.
في بعض البدائل؛ يوفر الكشف الحالي طريقة لعلاج؛ تخفيف؛ أو تثبيط ‎lay‏ مثلا ‎«NB‏ في ‎ane‏ طريقة لتثبيط او تأخير تقدم و/أو انبثاث سرطان» مثلا ‎NB‏ في مريض» طريقة لتثبيط أو خفض وجود خلية ورم أو خلية سرطان» مثلا ‎(NB‏ مربض» و/أو طريقة لتثبيط أو خفض مجموعة مستهدفة من خلايا إظهار 010171 في مريض بحاجة لذلك. تتضمن تلك الطرق إعطاء الكائن المذكور أو المريض المذكور مستحضر خلية ليمفاوية ‎T‏ سامة خلويا معدلة جينيا يوفر استجابة مناعية خلوية؛ ‎Cus‏ يشتمل مستحضر الخلية الليمفاوية آ السامة خلويا على خلايا ‎T‏ تظهر +008 لها مستقبل خيمري مشفر بواسطة عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد يخص ‎cary‏ أو أي جزيء ‎AT‏ يظهر على مجموعة خلية مستهدفة (على سبيل المثال» 000171)؛ مناسب للتسبب بصورة غير مباشرة
0 في الإدراك والإزالة بواسطة خلية ليمفاوية؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ‎ali‏ حيث يكون مباعد عديد الببتيد بطول مهياً؛ حيث يتوافر المباعد لتكاثر خلية 1 محث؛ نشاطات خلوية في الجسم ‎All‏ محثة و/أو إنتاج سيتوكين (على سبيل المثال؛ في الجسم ‎(A‏ حسب المقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد مشفر لأجل واحد أو أكثر من مجالات سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية.
في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو مجال سيطرة متغير لجسم مضاد خارج الخلية قد يستهدف و/أو يخصص لمركب ترابطي يصاحبه المرض أو الاضطراب. يتضمن بديل مستحضر خلية ليمفاوية آ١‏ مساعدة معدلة ‎Lia‏ حيث يشتمل مستحضر الخلية الليمفاوية المساعدة على خلايا آ لإظهار +0004 لها مستقبل خيمري يشمل عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي هو ‎Age‏
0 مضاد يخص ورم أو مولد مضاد يستهدف ورم» أوي أي جزيء آخر يظهر على مجموعة خلية مستهدفة مناسب للتسبب بصورة غير مباشرة في الإدراك والإزالة بواسطة خلية ليمفاوية؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ‎cain‏ حيث يكون مباعد عديد الببتيد بطول مهياً؛ حيث يتوافر المباعد لتكاثر خلية 1 محث؛ نشاطات خلوية في الجسم ‎Al‏ محثة و/أو إنتاج سيتوكين حسب المقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد يشغر
5 واحد أو أكثر من مجالات سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Jae‏
سيطرة ارتباط مركب ترابطي على جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ الذي قد يستهدف و/أو يربط بصفة خاصة إبيتوب من 60171 يوجد عادة أكثر على خلايا ورم بخلاف الخلايا السليمة. في بدائل أخرى؛ تشتمل منطقة مباعد على مباعد خارج الخلية قصير. في بعض البدائل» يحتوي مجال سيطرة إرسال إشارة على مجال سيطرة إرسال إشارة فردي ويستثني مجالات سيطرة إرسال إشارة أخرى.
في بعض البدائل؛ يتم بصورة مشتركة إعطاء مجموعات خلية ‎T‏ لإظهار +008 معدلة جينيا ولإظهار +004 معدلة جينيا. في بعض البدائل؛ تكون خلايا ‎T‏ ذاتية المنشاً أو خلايا 1 خيفية. يمكن ‎sha)‏ تعديلات متنوعة على الطرق الموصوفة هنا. على سبيل المثال؛ قد يختلف أو يتشابه المستقبل الخيمري الظاهر بواسطة خلايا ‎T‏ تظهر +004 وخلايا ‎T‏ تظهر +008.
يتعلق بديل آخر بطريقة لتصنيع تركيبة علاج مناعي متبعة بالحصول على مستحضر خلية ليمفاوية آ سامة للخلايا تظهر +008 تستهدف الورم أو تخص الورم معدلة لمستقبل خيمري يحدث استجابة مناعية خلوية ويظهر مستقبل خيمري متفاعل مع مولد مضاد؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية الليمفاوية لخلية ‎T‏ السامة خلويا المعدلة على خلايا ‎T‏ تظهر 608 لها مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ ‎Cua‏ يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد
5 يخص الورم أو مولد مضاد يستهدف الورم»؛ أو أي جزيء ‎AT‏ ظاهر على مجموعة خلية مستهدفة مناسبة للتسبب بصورة غير مباشرة في الإدراك والإزالة بواسطة خلية ليمفاوية؛ مباعد عديد ببتيد؛ حيث يكون مباعد عديد الببتيد بطول مهياً؛ حيث يتوافر المباعد لتكاثر ‎Tada‏ محث؛ نشاطات خلوية في الجسم ‎all‏ محثة و/أو إنتاج سيتوكين» حسب المقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وواحد أو أكثر من مجالات سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية؛ و/أو
0 الحصول على خلية مساعدة ‎T‏ تظهر +604 للذاكرة أو بسيطة معدلة؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية الليمفاوية آ المساعدة المعدلة على خلايا إظهار +004 لها مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد يخص ورم أو مولد مضاد يستهدف الورم؛ أو أي جزيء آخر ظاهر على مجموعة خلية مستهدفة مناسب للتسبب بصورة غير مباشرة في الإدراك والإزالة بواسطة خلية ليمفاوية؛ مباعد عديد ‎ati‏ حيث يكون
مباعد عديد الببتيد بطول ‎(bg‏ حيث يكون المباعد ‎(ial‏ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وواحد أو
أكثر من مجالات إرسال الإشارة بين الخلايا. في بعض البدائل؛ يكون المباعد أمثل لتكاثر خلية 1 متزايدة و/أو إنتاج سيتوكين متزايد استجابة للمركب الترابطي حسب المقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يشمل مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي على جسم مضاد أو شدفة ارتباط مولد مضاد؛ حيث يريط بصفة خاصة و/أو يستهدف إبيتوب من 60171 يوجد عادة أكثر على ‎DA‏ ورم بخلاف الخلايا السليمة. في بدائل أخرى؛ تشتمل منطقة مباعد على مباعد خارج الخلية قصير؛ الذي قد يكون 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ مثلا 15 14ء ¢13 12 11» 10» 9 8؛ 7 6»؛ 5 4 3 أو 2 حمض أميني أو طول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل» يحتوي مجال سيطرة إرسال إشارة على مجال سيطرة إرسال إشارة فردي وستثني مجالات سيطرة إرسال الإشارة الأخرى.
تتعلق بعض البدائل أيضا بحمض نووي يشفر مستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي المذكور على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد متدخل بين مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال
5 سيطرة ‎Jl)‏ إشارة داخل الخلية؛ حيث يتسبب إظهار المستقبل الخيمري في مجموعة من الخلايا المناعية في زيادة بقاء و/أو استدامة الخلايا المناعية بمرور الوقت؛ بعد المواجهة مع 00171 و/أو زيادة في الفعالية العلاجية؛ عند الإعطاء إلى كائن مصاب بورم يظهر 00171؛ تكون الزيادة المذكورة بالنسبة إلى إظهار مستقبل خيمري مرجعي مذكور له مباعد عديد ببتيد أطول. في بعض البدائل؛ يشتمل البقاء و/أو الاستدامة المتزايدين بمرور الوقت على انخفاض نسبي في موت
0 الخلية المحث بمولد مضاد حسب القياس في اختبار الإجهاد في ‎canal‏ يشمل تعريض الخلايا التي تظهر المستقبل الخيمري المذكور إلى خلايا تظهر 060171 خلال عدة دورات متعاقبة و/أو يشتمل البقاء و/أو الاستدامة المتزايدين بمرور الوقت على زيادة استدامة الخلايا في الجسم الحي بعد إعطاء ‎CAS‏ يعاني من ورم يظهر 00171 و/أو مباعد عديد ببتيد أطول مذكور بطول على الأقل 2 3 4» 5< 6« 7 8؛ 9 أو 10 أضعاف. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط
5 المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض ‎ein)‏ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب
الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من أو يساوي 200؛ ¢150 100؛ 50؛ أو 20 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة.
تتعلق بعض البدائل بحمض نووي يشفر مستقبل خيمري؛ حيث يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة
عبر الغشاء من المستقبل الخيمري و(ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل ‎LIAN‏ من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X1‏ ‏و2 على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض البدائل» يكون 1ل و/أو ‎Ble X2‏ عن 6. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من
5 1[ أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 12 13 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل» تشمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ او يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17) ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18)) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP‏
‎(EPKSCDTPPPCPRCP)3 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20(¢ ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 51)) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20 ‎ESKYGPPCPPCP‏
‏5 (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏
(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 603 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ 4-8 40حكلاف ‎«CD7 002 (LFA-1 (ICOS (PD-1 «CD40 CD30‏ ‎(NKG2C, 5‏ 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال
الإشارة داخل الخلايا على ‎aud‏ من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD30 04-40 «CD28 «CD27‏
‎(NKG2C (CD7 (CD2 (LFA-1 (ICOS PD-1 CD40 0‏ و13ا-87؛ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من ‎CD28‏ ‏في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي ‎A‏ ‏ترتيب علامة.
‏في بعض البدائل؛ يتوافر حمض نووي لمستقبل خيمري؛ حيث يشتمل الحمض النووي
‏5 للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎cle‏ حيث يكون المباعد ‎diel‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شُدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون مجال
‏0 سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ في بعض ‎(Jal‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 603 في اتحاد مع مجال سيطرة
‏5 مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 6028 4-188 ‎«OX-40‏
‎B7-H3 4 (NKG2C 007 002 (LFA-1 605 (PD-1 «CD40 «CD30‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Lilia)‏ الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة.
في بعض البدائل؛ يتوافر عديد ببتيد لمستقبل خيمري؛ حيث يشفر عديد الببتيد للمستقبل الخيمري بواسطة حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض نووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎cle‏ حيث يكون المباعد ‎cial‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د)
0 عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شُدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم
5 من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من 2618 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD40 (CD30 04-40 4-188 0028 (CD27‏ ‎(NKG2C «CD7 (CD2 (LFA-1 0605 00-1‏ و 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل ‎WAN‏ على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم
0 .من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل إضافيا الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة.
في بعض البدائل؛ يتوافر ناقل إظهار يشمل حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف
5 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎cle‏ حيث يكون المباعد أمثل» (ج)
عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ ‏في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في ‎clad) (any‏ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎CD3‏ ‏8 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD27‏ ‎(LFA-1 (ICOS (PD-1 «CD40 «CD30 «OX-40 4-188 . 8‏ 002 007 ‎BT-H3 5 (NKG2C 0‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض ‎Jill)‏ يشتمل إضافيا الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تتوافر خلية عائل تشمل ناقل إظهار. في بعض البدائل» يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي 5 للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎cle‏ حيث يكون المباعد ‎diel‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون مجال 0 سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ في بعض ‎(Jal‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 603 في اتحاد مع مجال سيطرة 5 مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 0028 4-188 ‎«OX-40‏
‎«CD40 «CD30‏ 1-مط 605 ‎(NKG2C (CD7 002 (LFA-1‏ و 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Lilia)‏ الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +0008 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎(darn 0008+ T‏ خلايا 7 +608 للذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثر وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية ‎Cun‏ ‏تكون الخلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CDASRO+‏ +ا0062؛ و+008. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من 0 خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة ‎«ise‏ وخلايا 7 +604 كتلية. في ‎(Jad) (any‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +004 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎LIA‏ 7 +004 بسيطة؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ ‏7 +004 لذاكرة مؤثر» وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة ‎T‏ +0104 هي خلية آ +0104 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +0004 البسيطة موجبة 5 لأجل ‎(CD45RA+‏ +6062 و+004 وسالبة لأجل 004540. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية ‎T‏ سليفة. في بعض البدائل» تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ تتوافر تركيبة تشمل خلية عائل في مادة مسوغة مقبولة دوائيا. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على 0 حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ماء حيث يكون المباعد ‎cial‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة ‎dab‏ الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة 5 ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط
المركب الترابطي هو شُدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎«CD40 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28‏ ‎(NKG2C (CD7 «CD2 (LFA-1 1605 00-1‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل إضافيا الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة ‎Wall‏ ‎T‏ +608 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +608 بسيطة؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مؤثر وخلايا 7 +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية 7 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CDO2L+ (CDASRO+‏ و+008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل 5 هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +004 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +604 بسيطة»؛ ‎T WIA‏ +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +0104 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي 0 خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+‏ ‎CDO2L+‏ و+604 وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية ‎T‏ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل» تشمل التركيبة خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +608 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مؤثر وخلايا 5 7 +608 كتلية أو خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO+‏ +ا06062؛ و+608 وخلية عائل أخرى حيث تكون خلية العائل عبارة عن خلية
آ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO+‏ +ا0062؛ وخلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +008 أو ‎T‏ +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا +004 ‎T‏ بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +004 كتلية أو خلية ‎T‏ +0604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+ 5‏ +ا6062 و+6004 وسالبة لأجل ‎.CD45R0O‏ ‏في بعض البدائل» تتوافر طريقة لتحضير خلية عائل حيث ‎Jods‏ الطريقة (أ) توفير مكتبة
من الأحماض النووية التي تشفر المستقبل الخيمري؛ حيث كل من مجموعة الأحماض النووية يشفر مستقبل خيمري يختلف في الطول؛ (ب) إدخال كل من مجموعة الأحماض النووية في مجموعة خلية ليمفاوية آ معزولة منفصلة وتمديد كل مجموعة خلية ليمفاوية آ في المعمل؛ (ج)
0 إعطاء كل مجموعة خلية ليمفاوية آ معدلة جينيا في نموذج حيوان حامل للورم وتحديد ما إذا كان لمجموعة الخلية الليمفاوية آ المعدلة جينيا فعالية مضادة للورم و(د) انتقاء حمض نووي يشفر المستقبل الخيمري الموفر للفعالية المضادة للورم. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال
سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 1 (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎cle‏ حيث يكون المباعد أمثل» (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة
0 فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ ‏في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في ‎clad) (any‏ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎CD3‏ ‏8 في اتحاد مع مجال ‎Blass‏ مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD27‏
007 «CD2 (LFA-1 ‏05وا‎ PD-1 CD40 CD30 «OX-40 4-188 «CD28 5
0»)!؛ 5 ‎B7-H3‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض ‎Jill)‏ يشتمل إضافيا الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا 7 +608 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثر وخلايا 7 +608 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +008 عبارة عن خلية 1 لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD45RO+‏ ‏+ا0062؛ 5 ‎.CD8+‏ في بعض ‎(Jad)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +004 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 0 7 +004 لذاكرة مؤثر»؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +004 لذاكرة مؤثر» وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض ‎(Jalal‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة ‎T‏ +0104 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +6004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD4SRA+‏ +ا6062 و+604 وسالبة لأجل 004580. 5 في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎cle‏ حيث يكون المباعد ‎cial‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) 0 عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شُدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من 2618 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة
ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎(CD28 (CD27‏ 4-188 40-لا0. ‎«CD40 CD30‏ ‎«CD2 (LFA-1 1005 00-1‏ 007؛ ‎(NKG2C‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل إضافيا الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تشتمل الطريقة إضافيا على إدخال الحمض النووي المنتقى المشفر لأجل المستقبل الخيمري في خلية عائل. في بعض البدائل؛ تتوافر طريقة لتحضير خلية عائل من أي عناصر الحماية؛ حيث تشمل الطريقة (أ) إدخال حمض نووي أو ناقل إظهار في مجموعة خلية ليمفاوية لها النمط الظاهري ‎(CD45RA-‏ +004580.؛ 5 ‎CDE2L+‏ و(ب) زراعة الخلايا في وجود مضاد 003 و/أو 0 مضاد ‎«CD28‏ وسيتوكين استتبابي واحد على الأقل حتى تتمدد الخلايا بصورة كافية للاستخدام كتشريب خلية. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 000171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎ele‏ حيث يكون المباعد 5 أمثلء (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر ‎Jae‏ سيطرة ‎Jl)‏ إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P 0‏ في بعض ‎(all‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎PD-1 «CD40 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28‏ 605 ‎(LFA-1‏ 002؛ ‎B7-H3 5 06626 «CD7‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل 5 مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في
بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة ‎T LIAN‏ +0108 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +608 بسيطة؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ 7 +608 لذاكرة مؤثر وخلايا 7 +0608 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية 1 لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD45RO+‏ ‏5 +ا0062؛ و+008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +004 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎LIA‏ 7 +004 بسيطة؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ ‏7 +004 لذاكرة مؤثر» وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض 0 ابدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +604 هي خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +6004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD4SRA+‏ +ا6062 و+604 وسالبة لأجل 004580. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض ‎(JIN)‏ تكون الخلية الليمفاوية هي +608 أو ‎.CD4+‏ ‏في بعض ‎(Ball‏ يتوافر استخدام خلية العائل أو تركيبة من عناصر الحماية؛ حيث يكون الاستخدام لمعالجة سرطان أو ورم صلب يظهر 00171. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر 0 مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 000171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎ele‏ حيث يكون المباعد ‎«idl‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر ‎Jae‏ سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر ‎Jae‏ سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة 5 لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من
1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎X1PPX2P‏ في بعض ‎(Jad)‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«ICOS (PD-1 «CD40 CD30 «OX-40 4-188 (CD28 (CD27‏
‎B7-H3 5 (NKG2C «CD7 «CD2 (LFA-1‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Lilia]‏ الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008 تنتقى من
‏0 المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا +608 آ لذاكرة مؤثر وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية 1 السامة ‎LIAN‏ +0108 عبارة عن خلية آ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية آ للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +ا0062؛ 5 ‎.CD8+‏ في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏
‎T 5‏ +004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WDA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة ‎T‏ +0104 هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CD62L+ «CD45RA+‏
‏0 و+6004 وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل عبارة عن خلية 1 سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ تتوافر تركيبة تشمل خلية عائل في مادة مسوغة مقبولة دوائيا. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض ‎(Bilal‏ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد
‏5 نكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎ele‏ حيث
يكون المباعد أمثل؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض ‎iad)‏ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني
من 201007620. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 028 4-188 ‎«ICOS PD-1 «CD40 CD30 «OX-40‏
‎(LFA-1 0‏ 002؛ 0607؛ ‎(NKG2C‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Lilia]‏ الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +608 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا +608
‏5 7 لذاكرة مؤثر وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة ‎LIAN‏ +0108 عبارة عن خلية آ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية آ للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +ا0062؛ 5 ‎.CD8+‏ في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض
‏0 البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WDA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة ‎T‏ +0104 هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CD62L+ «CD45RA+‏ و+604 وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل» تكون خلية العائل عبارة عن خلية 1
‏5 سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ تشمل التركيبة خلية ليمفاوية سامة للخلايا 7 +008 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا
‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مؤثر وخلايا ‎T‏ +008 كتلية أو خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية» حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO+‏ +ا06062؛ 4 ‎CD8+‏ وخلية عائل أخرى حيث تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎CD62L+ (CD45RO+‏ وخلية ليمفاوية مساعدة 7 +608 أو ‎T‏ +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ +0604 ‎T‏ بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +004 كتلية أو خلية ‎T‏ +0604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+‏ +ا6062 و+004 وسالبة لأجل ‎.CD4A5RO‏ في بعض البدائل؛ يكون السرطان هو ورم أرومي عصبي. في بعض البدائل؛ ينتقى الورم الصلب من المجموعة المتكونة من سرطان 0 الثدي؛ سرطان ‎gall‏ سرطان القولون؛ سرطان الكلى؛ سرطان البنكرياس؛ وسرطان المبيض. في بعض ‎(Bilal‏ تتوافر طريقة لإجراء علاج مناعي خلوي في كائن يعاني من السرطان أو ورم»؛ حيث ‎Jodi‏ الطريقة إعطاء تركيبة أو خلية عائل إلى الكائن. في بعض ‎Jill‏ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد 5 نكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎ele‏ حيث يكون المباعد أمثل؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض ‎iad)‏ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو 0 شُدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض ‎(Jad)‏ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XTIPPX2P‏ في بعض البدائل» تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة 5 المتكونة من ‎«CD40 «CD30 0-40 4-188 (CD28 (CD27‏ 0-1 005
‎«CD2 (LFA-1‏ 007؛ ‎(NKG2C‏ و 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض ‎Jad)‏ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Lilia]‏ الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا 1 +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا +608
آ لذاكرة مؤثر وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية 1 السامة ‎LIAN‏ +0108 عبارة عن خلية آ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية آ للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +ا0062؛ 5 ‎.CD8+‏ في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏
‎T 0‏ +6004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WDA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة ‎T‏ +0104 هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CD62L+ «CD45RA+‏
‏5 و+004 وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض ‎(lad)‏ تكون خلية العائل عبارة عن خلية 1 سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ تتوافر تركيبة تشمل خلية عائل في مادة مسوغة مقبولة دوائيا. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض ‎(Bilal‏ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد
‏0 نتنكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول ‎ele‏ حيث يكون المباعد أمثل؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و(د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض ‎iad)‏ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شُدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو
‏5 شُدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض ‎(Jad)‏ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني
من 201007620. في بعض البدائل» تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 028 4-188 ‎«ICOS PD-1 «CD40 CD30 «OX-40‏ ‎«CD2 (LFA-1 5‏ 007؛ ‎(NKG2C‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل
مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 0103 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل ‎Lilia]‏ الحمض النووي للمستقبل الخيمري على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا 1 +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا +608
0 ] لذاكرة مؤثر وخلايا 7 +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية 1 السامة ‎LIAN‏ +0108 عبارة عن خلية آ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية آ للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +ا0062؛ 5 ‎.CD8+‏ في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +004 لذاكرة مؤثر» وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض
البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WDA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا آ +0004 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي خلية ‎CD4+‏ ‎T‏ بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CD4+ 3 CD62L+ (CD45RA+‏ وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية 1 سليفة. في
0 بعض البدائل؛ تكون خلية ‎Jl)‏ عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ تشمل التركيبة خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +608 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WA‏ +608 بسيطة؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مركزية؛ ‎T WA‏ +008 لذاكرة ‎ise‏ وخلايا 7 +008 كتلية أو خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO+‏ ‏+ا0062؛ و+608 وخلية ‎ile‏ أخرى حيث تكون خلية العائل عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية
5 حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +0062 وخلية ليمفاوية مساعدة +608 أو ‎T‏ +004 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +004 بسيطة؛ خلايا hg ‏كتلية أو خلية‎ 604+ T ‏لذاكرة مؤثرء وخلايا‎ 604+ T ‏لذاكرة مركزية؛ خلايا‎ 6004+ T
CD62L+ «CD45RA+ ‏البسيطة موجبة لأجل‎ 604+ T ‏بسيطة؛ حيث تكون خلية‎ 004+ T ‏في بعض البدائل؛ يكون السرطان هو ورم أرومي عصبي.‎ .CD45RO ‏و+604 وسالبة لأجل‎ ‏في بعض البدائل؛ ينتقى الورم من المجموعة المتكونة من سرطان الثدي؛ سرطان المخ؛ سرطان‎ ‏القولون؛ سرطان الكلى؛ سرطان البنكرياس؛ وسرطان المبيض. في بعض البدائل؛ يكون المباعد‎ 5 ‏و/أو إنتاج السيتوكين استجابة للمركب الترابطي حسب المقارنة مع‎ T ‏أمثل لزيادة تكاثر خلية‎ ‏مستقبل خيمري مرجعي.‎ ‏يتعلق بديل آخر بعديد ببتيد لمستقبل خيمري يشفر حمض نووي لمستقبل خيمري. في‎ ‏بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال‎ ‏سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع‎ 0 ‏يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض‎ Sif ‏أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة‎ ‏ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد‎ ‏يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال‎ ‏الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض‎ 5 ‏على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض‎ X25 XT ‏فيه‎ XIPPX2P ‏أميني من‎ ‏في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل‎ cysteine ‏عبارة عن‎ X2 ‏و/أو‎ XT ‏البدائل» يكون‎ ‏من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد‎ ‏13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال‎ ١12 ‏بطول‎ ‏تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد‎ clad) ‏المذكورة. في بعض‎ 0 ‏بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من‎ ‏(تعريف‎ ERKCCVECPPCP )17 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ EPKSCDKTHTCPPCP ‏(تعريف‎ ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3 )18 ‏الترتيب رقم:‎
ESKYGPPCPPCP )20 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ESKYGPPCPSCP )19 ‏الترتيب رقم:‎
KYGPPCPPCP )51 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ YGPPCPPCP )21 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ 5
(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض ‎«Jill‏ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‎ESKYGPPCPPCP »)0‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52( ‎EVVKYGPPCPPCP i‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD40 «CD30 «OX-40 4-188 028 (CD27‏ 0-1ط ‎(LFA-1 (ICOS‏ 002؛ ‎(NKG2C 5 «CD7‏ 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎Jala‏ الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4 0 188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من 027 ‎(PD-1 CD40 «CD30 «OX-40 CD28‏ 605لا ‎«CD2 (LFA-1‏ ‎B7-H3 5 (NKG2C («CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا 5 على قسم إرسال إشارة داخل ‎WAY‏ من ‎.CD28‏ في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ يتوافر المباعد لتكاثر خلية ‎T‏ متزايد و/أو إنتاج سيتوكين متزايد استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. يتعلق بديل ‎AT‏ بناقل إظهار يشمل حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض ‎(Jad)‏ ‏0 يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد ‎sid‏ مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 1 (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشغر 5 مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسالالإشارة
داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض البدائل؛ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎Cysteine‏ في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 12+ 13؛ 14, أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17) ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف 0 الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20( ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض ‎«Jill‏ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب ‎tad)‏ ‎ESKYGPPCPPCP »)0‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب 5 رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52( ‎EVVKYGPPCPPCP i‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD40 «CD30 «OX-40 4-188 028 (CD27‏ 0-1ط ‎(LFA-1 (ICOS‏ 002؛ 007؛ 5 ‎(NKG2C‏ 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض 0 البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎Jala‏ الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4 8. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ 40-اا. ‎«CD2 (LFA-1 (ICOS (PD-1 «CD40 (CD30‏ ‎(NKG2C (CD7 5‏ و87-113؛ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض ‎clad)‏ يشتمل الحمض النووي
للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ يتوافر المباعد لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين متزايد استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ تتوافر خلية عائل تشمل ناقل إظهار. في بعض البدائل» يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X1‏ ‏و2 على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض البدائل» يكون 1ل و/أو ‎Ble X2‏ عن 6. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 5 1[ أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 12 13 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17(( ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP‏ ‎(EPKSCDTPPPCPRCP)3 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 19(« ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏5 (تعريف الترتيب رقم: 21(( ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51( ‎KYGPPCPPCP‏
(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ ‎«CD7 «CD2 (LFA-1 (ICOS (PD-1 CD40 «CD30 OX-40 4-8‏
‎B7-H3 5 NKG2C 5‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على ‎aud‏ من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD30 «OX-40 (CD28 CD27‏
‎(NKG2C (CD7 002 (LFA-1 1605 (PD-1 6040 0‏ و87-113؛ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل ‎WIA‏ من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية آ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎SINT‏
‏5 مركزية حيث تكون الخلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل 0045850؛ ا0062؛ و008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا 7 +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة 7 +004 هي خلية 7 +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية 7 +604 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏
‏0 006212 و/أو ‎CD4‏ و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ يتوافر المباعد لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين متزايد استجابة للمركب الترابطي حسب المقارن مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية ‎T‏ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم.
‏في بعض البدائل» تتوافر تركيبة تشمل خلايا العائل. في بعض البدائل؛ تشتمل التركيبة على خلايا عائل تشمل ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن ‎Tala‏
سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد ‎jad‏ مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2
حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X1‏
‎X25 0‏ على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض ‎cial‏ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن 6. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول ‎١12‏ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض ‎Jill‏ يشتمل
‏5 المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17( ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP‏ ‎(EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو
‎EVWKYGPPCPPCP 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21)) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في
‏5 اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎(CD27‏ 0028؛ ‎(PD-1 (CD40 CD30 «OX-40 4-8‏ 05ل ‎«CD2 (LFA-1‏ 007
0»)!؛ 5 ‎B7-H3‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على ‎aud‏ من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD30 «OX-40 (CD28 CD27‏ ‎(LFA-1 605 PD-1 CD40‏ 002؛ ‎«B7-H3 5 (NKG2C (CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من ‎CD28‏ ‏في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008. 0 في بعض البدائل للتركيبة؛ تشتمل خلايا العائل المذكورة على مجموعة من خلايا +0008 تتكون جوهريا من؛ أو تكون غنية بخلايا 1 +608 بسيطة؛ خلايا 1 +008 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +008 لذاكرة مؤثر أو ‎T WDA‏ +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تتكون مجموعة خلايا ‎T‏ +008 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا آ لذاكرة مركزية +008 موجبة لأجل ‎«CD45RO‏ 00621؛ 5 ‎.CD8‏ في بعض البدائل؛ تشتمل خلايا العائل المذكورة على مجموعة 5 من خلايا +004 تتكون جوهريا من أو تكون غنية بخلايا ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +004 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا +604 آ لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تتكون مجموعة خلايا +004 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا ‎T‏ +0604 بسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ ‏ا0062؛ و004 وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية آ السامة 0 للخلايا +0108 عبارة عن خلية ‎SIT‏ مركزية حيث تكون الخلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD62L «CD45RO‏ و0608. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0004 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎CD4+ T LIA‏ بسيطة؛ ‎CD4+ T WA‏ لذاكرة مركزية؛ ‎LA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0004 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ ‎Cua‏ تكون خلية ‎CD4+ T‏ 5 البسيطة موجبة لأجل 004548 ‎CD4 ff CDO2L‏ و/أو سالبة لأجل ‎-CD45RO‏ في
بعض ‎(lad)‏ تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بديل آخرء تتوافر تركيبة تشمل خلية عائل أو مادة مسوغة مقبولة دوائيا. في بعض البدائل» تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية ‎١ 5‏ سليفة. في بعض ‎(dad)‏ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض ‎call‏ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف ‎«CD171‏ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن 0 ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض البدائل؛ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎Cysteine‏ في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 2 3 4) أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 17) ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض 5 ابداتل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم:
‎ESKYGPPCPPCP »)0‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52( ‎EVVKYGPPCPPCP i‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD40 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28 (CD27‏ 0-1ط
‎(CD2 (LFA-1 (ICOS‏ 007؛ ‎NKG2C‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4 8. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال
‏0 الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من 027 ‎(PD-1 CD40 «CD30 «OX-40 CD28‏ 605لا ‎«CD2 (LFA-1‏ ‎B7-H3 5 (NKG2C («CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية
‏5 العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا 7 +008. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ ‏السامة للخلايا +008 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية 7 للذاكرة المركزية موجبة لأجل 0604580 ‎«CD62L‏ و/أو 008. في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +6004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض
‏0 ابدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0604 هي خلية 7 +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية 7 +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو 604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض ‎(Jia)‏ تشتمل التركيبة على خلايا عائل تشمل ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض ‎call‏ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب
‏5 ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف ‎«CD171‏ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن
ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض البدائل؛ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎Cysteine‏ في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 2 3 4) أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد 0 بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17)) ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21( ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51(« ‎KYGPPCPPCP‏ ‏5 (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من 514760000500 (تعريف الترتيب رقم: ‎ESKYGPPCPPCP »)0‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51(« ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ ‎EVVKYGPPCPPCP i‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية 0 على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«PD-1 «CD40 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28 (CD27‏ ‎(NKG2C 5 «CD7 602 (LFA-1 5‏ 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض ‎ela)‏ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4 8. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم 5 داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة
من ‎«CD2 (LFA-1 (ICOS 0-1 (CD40 CD30 «OX-40 «CD28 «CD27‏ ‎B7-H3 5 (NKG2C («CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008. في بعض البدائل للتركيبة؛ تشتمل ‎WDA‏ العائل المذكورة على مجموعة من خلايا ‎T‏ +008 تتكون جوهريا من؛ أو تكون غنية بخلايا ‎T‏ +008 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثر أو خلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل» تتكون مجموعة خلايا +608 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا 1 لذاكرة مركزية +008 موجبة لأجل ‎«CDO2L «CD4SRO‏ و008. في بعض البدائل؛ تشتمل 0 خلايا العائل المذكورة على مجموعة من خلايا +604 تتكون ‎Wags‏ من أو تكون غنية بخلايا ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل» تتكون مجموعة خلايا +604 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا ‎T‏ +004 بسيطة موجبة لأجل ‎«CD45RA‏ 00621؛ و/أو 004 وسالبة لأجل ‎-CD45RO‏ في بعض 5 البدائل» تكون الخلية الليمفاوية آ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل 0045850؛ ا0062؛ و008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0004 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا آ +0004 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي خلية ‎CD4+‏ ‏0 1 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو ‎CD4‏ ‏و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض ‎(ila)‏ تشمل التركيبة خلية عائل حيث تكون خلية العائل عبارة عن خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008 أو تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +008 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل 004550 ؛ ‎«CD62L‏ و/أو ‎«CDS‏ وخلية عائل أخرى حيث تكون خلية العائل عبارة عن خلية 5 ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +008 بسيطة؛ ‎WIA‏ ‎T‏ +008 للذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثر وخلايا 7 +608 كتلية أو تكون الخلية
الليمفاوية المساعدة +104 عبارة عن خلية ‎CD4+ T‏ بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +0104 البسيطة موجبة لأجل 004548 0621© و/أو ‎CD4‏ و/أو سالبة لأجل ‎-CD45RO‏ في بعض ‎(lad)‏ تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم.
في بديل ‎AT‏ تتوافر طريقة معملية لتحضير خلية عائل. في بعض ‎(Jihad)‏ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض ‎Jill‏ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من
0 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري»؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني.
5 في بعض البدائل؛ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏ في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول ‎١12‏ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل ‎dilate‏ المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من
‎EPKSCDKTHTCPPCP 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 17( ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21)) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض
‏5 ابدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم:
‎ESKYGPPCPPCP »)0‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52( ‎EVVKYGPPCPPCP i‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من 2618 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD40 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28 (CD27‏ 0-1ط
‎(LFA-1 (ICOS‏ 002؛ ‎NKG2C (CD7‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4 8. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال
‏0 الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ 40-اا. ‎«CD2 (LFA-1 (ICOS (PD-1 «CD40 (CD30‏ ‎B7-H3 5 (NKG2C («CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية
‏5 العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية 1 السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية 7 للذاكرة المركزية موجبة لأجل 0604580 ‎«CD62L‏ و/أو 008. في بعض ‎(lal)‏ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثر» وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض
‏0 البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0604 هي خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية 7 +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو 604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD4SRO‏ في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا 1 +008. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية 7 السامة ‎WAL‏ +008 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل 004580 ا0062؛ و/أو 008. في بعض
‏5 البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا 7 +0604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ 7 +004 لذاكرة مؤثرء وخلايا
آ +0004 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي خلية ‎CD4+‏ ‎T‏ بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو ‎CD4‏ ‏و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض ‎(all‏ تشمل الطريقة (أ) توفير مكتبة تشمل مجموعة من الأحماض النووية؛ كل منها يكون مشفر لأجل مستقبل خيمري؛ حيث يختلف طول كل من مجموعة المستقبلات الخيمرية المشفرة بواسطة مجموعة الأحماض النووية؛ (ب) إدخال كل من
مجموعة الأحماض النووية في مجموعة خلية ليمفاوية منفصلة وتمديد كل مجموعة خلية ليمفاوية آ في المعمل؛ بذلك تتولد مجموعة من مجموعات الخلية الليمفاوية آ المعدلة جينياء (ج) إعطاء كل مجموعة خلية ليمفاوية آ معدلة جينيا في نموذج حيوان حامل للورم ويتم تقييم قراءة الفعالية المضادة للورم و(د) انتقاء حمض نووي يشفر مستقبل خيمري يظهر فعالية مضادة للورم في
0 المعمل و/أو في نموذج حيوان. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛
5 (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎dada‏ الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض ‎cial‏ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏ في بعض ‎lll‏ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض
0 ابدائل؛ يكون المباعد بطول 12؛ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون منء أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17(« ‎ERKCCVECPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏
5 (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20)؛ ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم:
‎KYGPPCPPCP «(51‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVWKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21(« ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVWKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض ‎(Ji‏ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في اتحاد مع مجال سيطرة ‎lie‏ بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎OX- 4-188 (CD28‏ ‎NKG2C (CD7 (CD2 (LFA-1 605 0-1 «CD40 «CD30 «40‏ و13ا-87 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم 0 من ‎zeta‏ 003 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة ‎Jl)‏ الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎«PD-1 «CD40 «CD30 04-40 «CD28‏ ‎(LFA-1 (ICOS‏ 0602؛ ‎(NKG2C (CD7‏ و87-113؛ و/أو ‎Gus‏ لا يشتمل مجال سيطرة 5 إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 0028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل» تشفر مجموعة من الأحماض النووية لأجل ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط 0 مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض 5 اببدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 X1‏ على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض البدائل» يكون ‎X1‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏
بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 12؛ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون منء أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17)؛
ELKTPLGDTHTCPRCP )18 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ERKCCVECPPCP ‏(تعريف‎ ESKYGPPCPSCP )19 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ (EPKSCDTPPPCPRCP)3
YGPPCPPCP )21 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ESKYGPPCPPCP )20 ‏الترتيب رقم:‎ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو‎ KYGPPCPPCP )51 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ‎EVWKYGPPCPPCP 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21)) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في ‏5 اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎(CD27‏ 0028؛ ‎(PD-1 «CD40 CD30 OX-40 4-8‏ كول ‎«CD2 (LFA-1‏ 7م ‎NKG2C‏ ‎B7-H3‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 003 وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر ‏0 و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD30 «OX-40 (CD28 (CD27‏ ‎(LFA-1 605 PD-1 CD40‏ 002؛ ‎«B7-H3 5 (NKG2C (CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل ‎WIA‏ من ‎CD28‏ ‏في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ‏5 ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تشمل الطريقة إضافيا إدخال الحمض النووي المنتقى المشفر
لأجل المستقبل الخيمري في خلية عائل. في بعض البدائل» تكون خلية العائل هي خلية ‎T‏ سليفة. في بعض ‎(Bila)‏ تكون خلية العائل هي خلية جذعية مكونة للدم. في بعض ‎(Jil)‏ تتوافر طريقة معملية لانتقاء مستقبل خيمري لاستهداف مولد مضاد؛ حيث تشتمل الطريقة على تحضين كل من مجموعة من مجموعات الخلية مع خلايا مانح تظهر مولد مضاد في سلسلة من الدورات المتكررة المتعاقبة حيث تشتمل مجموعات الخلية على أحماض نووية تشفر تشكيلة من المستقبلات الخيمرية بأطوال متنوعة» كل مستقبل خيمري يرتبط بصفة خاصة مع و/أو يستهدف مولد مضاد وبتم تقييم تمديد» تنشيط» و/أو بقاء كل من تشكيلة مجموعات الخلية؛ وانتقاء المستقبل الخيمري بالاعتماد على التقييم المذكور. في بعض البدائل؛ تشتمل سلسلة الدورات المتعاقبة على ثلاث دورات على الأقل من التحضين» حيث تحصد 0 مجموعات الخلية بين الدورات. في بعض البدائل؛ يتم التقييم باكتشاف الخلايا الحية أو عدد أو النسبة المئوية للخلايا الحية من كل مجموعة بعد الدورات المتعاقبة من التحضين؛ حيث يظهر المستقبل الخيمري المنتقى بواسطة مجموعة التي فيها يزداد بقاء أو عدد أو النسبة المئوية للخلية بالنسبة لتشكيلة أخرى من مجموعات الخلية. في بعض البدائل» يتم تحضين الخلايا من المجموعات وخلايا تظهر مولد مضاد بنسبة مئوية بمقدار 1:1 عند بداية كل دورة. في بعض 5 البدائل؛ تشتمل المستقبلات الخيمرية ذات الأطوال المتنوعة على مباعدات بأطوال مختلفة. يعمل كل مباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط مولد مضاد ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ و/أو تشتمل المستقبلات الخيمرية ذات الأطوال المتنوعة على مستقبلات خيمرية لها أعداد متنوعة من مجالات السيطرة المثارة بصورة مشتركة داخل ‎call‏ كل مجال سيطرة داخل الخلية بصورة فردية من جزيء مثار بصورة مشتركة طبيعي مختلف. في بعض البدائل؛ تكون خلية 0 العائل هي خلية ‎T‏ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية ‎lad)‏ هي خلية جذعية مكونة للدم. في بدائل أخرى» تتوافر طريقة معملية لتحضير خلية عائل» حيث تشتمل الطريقة على: إدخال حمض نووي؛ كما هو مذكور أعلاه؛ أو ناقل إظهار؛ كما هو مذكور أعلاه؛ في مجموعة لميفاوية لها النتمط الظاهري ‎«CDASRO+ (CD45RA‏ و/أو +0062 وزراعة الخلايا في وجود مضاد ‎CD3‏ و/أو مضاد 0028؛ وعلى الأقل واحد من السيتوكين الاستتبابي حتى تتمدد 5 الخلايا بدرجة كافية للاستخدام كتشريب خلية. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل
إظهار؛ كما هو مذكور أعلاه. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري؛ كما هو مذكور أعلاه. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض ‎(Jalal‏ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه 161 ‎X25‏ على حدة؛ 0 عبارة عن أي حمض أميني. في بعض البدائل» يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏ ‏بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 12؛ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون 5 منء أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17)؛ ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP‏ ‎(EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20( ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVWKYGPPCPPCP 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21)» ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51( ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في 5 اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎(CD27‏ 0028؛ ‎«CD40 CD30 «OX-40 4-8‏ 1-مة ‎NKG2C (CD7 «CD2 (LFA-1 (COS‏
و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من 6027 ‎«CD30 04-40 (CD28‏ ‎(LFA-1 605 PD-1 CD40‏ 002؛ ‎«B7-H3 5 (NKG2C (CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من ‎CD28‏ ‏في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008. 0 في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية 1 لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD62L (CD45RO‏ و/أو 008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا 7 +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا ‎T‏ +0104 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي 5 خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ ‏ا0062؛ و/أو ‎CD4‏ و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ 0 حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل» يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه 161 ‎X25‏ على حدة؛ عبارة عن أي حمض أميني. في بعض البدائل» يكون ‎X1‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏ ‏5 بعض الببدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 12؛ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول
ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على ‎aud‏ من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17)؛ ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP‏ ‎(EPKSCDTPPPCPRCP)3 5‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف
الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏
0 (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51(( ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ ‎(PD-1 «CD40 CD30 OX-40 4-8‏ كول ‎«CD2 (LFA-1‏ 7م ‎NKG2C‏
و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من 06027 ‎«CD30 04-40 (CD28‏
‎(NKG2C (CD7 002 (LFA-1 1605 (PD-1 6040 0‏ و87-113؛ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة ‎dads‏ الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية هي +008 أو +004. في بعض ‎(ila)‏ تكون خلية ‎Bld‏ هي خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية
‏5 جذعية مكونة للدم.
في بعض البدائل» يتوافر استخدام لخلية عائل أو تركيبة في معالجة أو تثبيط سرطان أو ورم صلب يظهر 00171. في بعض البدائل؛ يكون السرطان هو ورم أرومي عصبي. في بعض ‎«Jil‏ ينتقى الورم الصلب من المجموعة المتكونة من سرطان الثدي؛ سرطان المخ؛ سرطان القولون» سرطان الكلى؛ سرطان البنكرياس؛ وسرطان المبيض. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل ‎lela)‏ كما هو مذكور هنا. في بعض البدائل» يتشمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 0 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط 0 مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل ‎call‏ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض البدائل؛ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏ بعض البدائل؛ يكون المباعد 5 بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول ‎١12‏ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل ‎dilate‏ المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17) ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف 0 اترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض ‎(Jill‏ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎ESKYGPPCPPCP )20 5‏ (تعريف الترتيب رقم: 21( ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51(« ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52) ‎EVVKYGPPCPPCP i‏
(تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD40 «CD30 «OX-40 4-188 028 (CD27‏ 0-1ط ‎(LFA-1 (ICOS‏ 002؛ ‎NKG2C (CD7‏ و87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4
8. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎WAY dala‏ على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من 027 ‎(PD-1 CD40 «CD30 «OX-40 CD28‏ 605لا ‎«CD2 (LFA-1‏
‎(NKG2C «CD7 0‏ و87-113؛ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا 7 +008. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ ‏السامة للخلايا +008 عبارة عن خلية 7 لذاكرة ‎Se‏ حيث تكون الخلية 7 للذاكرة المركزية
‏5 موجبة لأجل ‎«CD45RO‏ 00621؛ و/أو 008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏7 +6004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ حيث تكون خلية 7 +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو 604 و/ أو سالبة لأجل
‏0 ©004580. في بعض البدائل؛ تشتمل التركيبة على خلايا عائل. في بعض البدائل تشتمل التركيبة على خلايا ‎ile‏ تشمل ناقل إظهارء كما هو مذكور هنا. في بعض البدائل» يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري؛ كما هو مذكور هنا. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف
‎«CD171 5‏ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط
المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد ‎A‏ ‏مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض البدائل؛ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎Cysteine‏ في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15
حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول 2 3 4) أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من
‎EPKSCDKTHTCPPCP 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 17) ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21)» ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51( ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض
‏5 البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎ESKYGPPCPPCP »)0‏ (تعريف الترتيب رقم: 21)» ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51(« ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52) ‎EVVKYGPPCPPCP i‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من 2618 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من
‏0 المجموعة المتكونة من 027 ‎«(PD-1 «CD40 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28‏ ‎(LFA-1 85‏ 002؛ ‎NKG2C (CD7‏ و 87-113 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎Jala‏ الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من -4 8. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال
‏5 الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD2 (LFA-1 (ICOS 0-1 (CD40 CD30 «OX-40 «CD28 «CD27‏
‎(NKG2C .7‏ و 87-113 و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من 01028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا 1 +0008. في بعض بدائل التركيبة؛ تشتمل خلايا العائل المذكورة على مجموعة من خلايا +008 تتكون جوهريا من؛ أو تكون غنية بخلايا ‎T‏ +008 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثر أو خلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل» تتكون مجموعة خلايا +608 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا 1 لذاكرة مركزية +008 موجبة لأجل ‎«CDO2L «CD4SRO‏ و008. في بعض البدائل؛ تشتمل ‎LDS‏ العائل المذكورة على مجموعة من خلايا +604 تتكون ‎Wags‏ من أو تكون غنية بخلايا 0 ليمفاوية مساعدة 7 +004 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +004 بسيطة؛ ‎WIA‏ ‏7 +004 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بعض البدائل» تتكون مجموعة خلايا +604 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا ‎T‏ +004 بسيطة موجبة لأجل 004548 ‎CD45 «<CDO2L‏ وسالبة لأجل ‎-CD45RO‏ في بعض البدائل» تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية ‎Cun‏ ‏5 تكون الخلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO‏ ا0062؛ و008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0004 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا آ +0004 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0104 هي خلية ‎CD4+‏ ‎T‏ بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو ‎CD4‏ ‎ffs 0‏ سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل» تشتمل التركيبة إضافيا على مادة مسوغة مقبولة دوائيا. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم. في بعض ‎cial‏ تتوافر طريقة لإجراء علاج مناعي خلوي في كائن يعاني من سرطان أو ورم» حيث ‎Jodi‏ الطريقة: إعطاء تركيبة أو خلية عائل من عناصر الحماية إلى الكائن. في بعض 5 السبدائل؛ ينتقى الورم من المجموعة المتكونة من سرطان الثدي؛ سرطان المخ؛ سرطان القولون؛
سرطان الكلى؛ سرطان البنكرياس؛ وسرطان المبيض. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار؛ كما هو مذكور هنا. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري؛ كما هو مذكور هنا. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎dada‏ الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد
0 على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X25 XT‏ على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض ‎cial‏ يكون ‎XT‏ و/أو ‎X2‏ عبارة عن ‎cysteine‏ في بعض ‎lll‏ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض ‎(Jalal‏ يكون المباعد بطول 12؛ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة
5 مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17(« ‎ERKCCVECPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم:؛ 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19)» ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20)؛ ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21(( ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم:
‎KYGPPCPPCP )51 0‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20( ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52(( أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يشتمل
‏5 مجال سيطرة إرسال ‎lay)‏ داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD27‏ 0028 4-188 كاه
‎NKG2C (CD7 002 (LFA-1 605 (PD-1 «CD40 CD30 «40‏ و13ا-87 أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎zeta‏ 003 وقسم من 4-188. في بعض البدائل»؛ لا يشتمل إضافيا مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء
ينتقى من المجموعة المتكونة من 0027 0028 ‎«PD-1 «CD40 CD30 OX-40‏ ‎<NKG2C (CD7 «CD2 (LFA-1 (ICOS‏ و87-113؛ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل ‎WAN‏ من 00028. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في
0 بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا 7 +008. في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية آ السامة للخلايا +0108 عبارة عن خلية آ لذاكرة مركزية؛ حيث تكون الخلية آ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD45RO‏ 00621؛ و/أو 008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة ‎T‏ +0004 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثرء وخلايا
5 7 +604 كتلية. في بعض ‎(Jad)‏ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة 7 +0604 هي خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA‏ 00621 و/أو ‎CD4‏ و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل» تشتمل التركيبة على خلايا عائل. في بعض البدائل»؛ تشتمل التركيبة على خلايا عائل تشمل ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي
0 لمستقبل الخيمري على: (أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 00171؛ (ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد بطول أقل من 100 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ حيث يعمل هذا المباعد على ربط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال سيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري؛ (ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء من
5 المستقبل الخيمري وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ فيه ‎X1‏
و2 على حدة؛ ‎Ble‏ عن أي حمض أميني. في بعض البدائل» يكون 1ل و/أو ‎Ble X2‏ عن 6. في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول أقل من 15 حمض أميني (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون المباعد بطول ‎١12‏ 13؛ 14؛ أو 15 حمض أميني أو بطول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة من جسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل
المباعد على؛ يتكون من؛ أو يتكون جوهريا من ‎EPKSCDKTHTCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 17( ‎ERKCCVECPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 18) ‎ELKTPLGDTHTCPRCP‏ ‎(EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19) ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21) ‎YGPPCPPCP‏
0 (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض البدائل؛ يتكون المباعد من أو يتكون جوهريا من ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20) ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 21)) ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51) ‎KYGPPCPPCP‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 52)؛ أو ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53). في بعض
5 البدائل؛ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ ‎(PD-1 «CD40 CD30 OX-40 4-8‏ كول ‎«CD2 (LFA-1‏ 7م ‎NKG2C‏ ‎B7-H3‏ أو اتحادات من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ لا يشتمل إضافيا مجال
0 سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم داخل الخلايا من جزيء مثار بصورة مشتركة آخر و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من جزيء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD30 «OX-40 (CD28 (CD27‏ ‎(LFA-1 605 PD-1 CD40‏ 002؛ ‎«B7-H3 5 (NKG2C (CD7‏ و/أو حيث لا يشتمل مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلايا على قسم إرسال إشارة داخل الخلايا من ‎CD28‏
5 في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية سامة للخلايا ‎T‏ +008.
في بعض البدائل للتركيبة؛ تشتمل خلايا العائل المذكورة على مجموعة من خلايا +0008 تتكون جوهريا من؛ أو تكون غنية بخلايا 1 +608 بسيطة؛ خلايا 1 +008 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +008 لذاكرة مؤثر أو ‎T WDA‏ +608 كتلية. في بعض البدائل؛ تتكون مجموعة خلايا +608 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا ‎T‏ لذاكرة مركزية +008 موجبة لأجل ‎«CD45RO 5‏ 00621؛ و/أو 008. في بعض البدائل؛ تشتمل خلايا العائل المذكورة على
مجموعة من خلايا +004 تتكون جوهريا من أو تكون غنية بخلايا ليمفاوية مساعدة ‎CD4+ T‏ تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎LIA‏ 7 +004 بسيطة؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ ‎T‏ +004 لذاكرة مؤثر أو ‎T WDA‏ +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تتكون مجموعة خلايا +604 المذكورة جوهريا من أو تكون غنية مع خلايا ‎T‏ +004 بسيطة موجبة لأجل
‎«CD45RA 0‏ 00621؛ و/أو ‎CD4‏ و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية ‎T‏ السامة للخلايا +608 عبارة عن خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون الخلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل 06045850؛ 1ا0062؛ و/أو 008. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل هي خلية ليمفاوية مساعدة 7 +604 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلايا 7 +004 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثر؛ وخلايا 7 +604 كتلية.
‏5 في بعض البدائل؛ تكون الخلية الليمفاوية المساعدة +0604 هي خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎«CD45RA‏ 00621 و/أو ‎CD4‏ و/أو سالبة لأجل 0 . في بعض البدائل» تشتمل التركيبة إضافيا على مادة مسوغة مقبولة دوائيا. في بعض البدائل» تكون خلية العائل عبارة عن خلية آ سليفة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم.
‏0 شرج مختصر للرسومات شكل 1 يوضح عزل خلايا ‎SINT‏ مركزية من خلايا أحادية النواة لدم طرفي. (أ) يوضح نمط لمقياس خلوي للتدفق لخلايا مصنفة مسبقا لعلامات ‎CD4‏ و008. (ب) يوضح نمط لمقياس خلوي للتدفق لخلايا بعد التصنيف لوجود 0108. (ج) يوضح نمط مقياس خلوي للتدفق لخلايا بعد استنفاد مجموعة خلية + 008 لخلايا موجبة لأجل 00454/8. (د) يوضح نمط مقياس خلوي
— 6 5 — للتدفق لمجموعة خلية غنية لأجل 008؛ مستنفدة لأجل ‎(CD45RA‏ غنية لأجل ‎«CD45RO‏ ‏وغنية لأجل ‎.CD62L‏ ‏شكل 1)2( يوضح أنماط مقياس خلوي للتدفق لخلايا ذاكرة مركزية 608 منبغة مع بنية ‎CAR‏ لها مباعد ‎jad‏ ¢ متوسط أو طويل. يتم الكشف عن إظهار ‎CAR‏ ضد 60171 بواسطة جسم مضاد يرتبط مع ‎F(ab)‏ . المخططات المدرجة لكل لوحة توضح النسبة المئوية ) 0 لخلايا تظهر 0008 3 ‎EGFR‏ المشذب الموجود فى كل بنية فى كل مجموعة خلية. لوحة 1 هى خلايا مصابة وهمية ولا تظهر ‎F(ab)‏ أو ‎[EGFR‏ لوحة 2 توضح إظهار البنية القصيرة كما هو محدد بإظهار ‎.F(ab) 5 (EGFR (CD8‏ لوحة 3 توضح إظهار البنية الوسطية كما تحدد بإظهار ‎.F(ab) 5 667581 (CDS‏ لوحة 4 توضح إظهار البنية الطويلة كما تحدد بإظهار 008؛ ‎(F(ab) 3 (EGFRt 0‏ يتشابه إظهار كل البنيات في ‎CD8 WIA‏ بغض النظر عما إذا كان المباعد القصير (اللوحة 2)؛ المتوسط (اللوحة 3)؛ أو الطويل (اللوحة 4) موجود في البنية. شكل 2(ب) يوضح بقعة ‎Western‏ باستخدام جسم مضاد موجه لسلسلة ‎CD3 zeta‏ يوضح إظهار متكافئ لكل بنية لها مباعد قصير 13 متوسط؛ أو طويل في خلايا 97 منبغة . الممر 2 يوضح إظهار البنية القصيرة. الممر 3 يوضح إظهار البنية المتوسطة. الممر 4 يوضح 5 إظهار البنية الطويلة. شكل 2(ج) يوضح نشاط محلل للخلايا لخلايا 008 مصابة وهمية (©) أو خلايا ‎CD8‏ ‏منبغة مع بنية مع مباعد قصير («)؛ مباعد وسطي ‎(A)‏ أو مباعد طويل (#) مقابل خط خلية ورم أرومي عصبي 2 ‎(Be2) SK-N-BE‏ أو خط خلية مقارن ‎TML‏ (/8581- تصنع ‎TMLCLs‏ متحولة من ‎PBMCs‏ كما هو موصوف مسبقا ‎(Pelloquin F, Lamelin JP,‏ ‎(Lenoir GM.
In vitro cell dev biol 1986; 22(12):689-694) 0‏ اللوحة 1 توضح افتقار أي من الخلايا 008 للنشاط المحلل للخلايا مقابل خط الخلية المقارن ‎TML‏ المخطط المدرج يوضح أن خط الخلية ‎TML‏ المقارن لا يظهر 00171. اللوحة 2 توضح أن الخلايا المنبغة مع البنية الطويلة (#) تكون فعالة ‎AST‏ عند قتل خلايا ورم أرومي عصبي تظهر 1 عن الخلايا المنبغة مع البنيات الوسطية ‎(A)‏ أو القصيرة («). يوضح المخطط المدرج 5 أن خط الخلية لورم أرومي عصبي 862 يظهر 00171. اللوحة 3 توضح أنه يتم قتل الخلايا
— 7 5 — المقارنة ‎TML‏ التي تمت تحضينها مع خلايا ‎CD8‏ التي يمكنها استهداف و/أو تخص المولد المضاد ‎(Okt3)‏ 0603 بالإضافة إلى ‎LIAN‏ المنبغة مع كل من البنيات بواسطة خلايا ‎Sigal)‏ ‏التي يمكنها استهداف و/أو التي تخص 0003 على الرغم من وجود البنية.
مباعد وسطي أو مباعد طويل عند الاتصال مع ‎WDA‏ ورم أرومي عصبي 862 أو ‎TML‏ مقارنة. اللوحة 1 توضح أن الخلايا المنبغة 0008 مع مباعد ‎(Long) dish‏ (ا) تنتج ااا أكثر من ‎LA‏ 0108 المنبغة مع المباعد الوسطي ‎(intermediate)‏ (ا) والقصير ‎(short)‏ (5) عند الاتصال مع خلايا ورم أرومي عصبي 862. لوحة 2 توضح أن الخلايا المنبغة 008 مع المباعد الطويل ‎(L)‏ تنتج 2-اا أكثر من خلايا 008 المنبغة مع المباعد الوسطي )1( والقصير
0 (5) عند الاتصال مع ‎WA‏ ورم أرومي عصبي 862. لوحة 3 توضح أن ‎WAY‏ المنبغة 008 مع المباعد الطويل (ا) تنتج ‎TNFa‏ أكثر من ‎WAY‏ المنبغة 008 مع المباعد الوسطي )1( والمباعد القصير (5) عند الاتصال مع خلايا ورم أرومي عصبي ‎Be2‏
شكل 2(ه) يوضح خلايا الورم الباقية على قيد الحياة وتكاثر نموذج ورم رقعة دخيلة لورم أرومي عصبي داخل الجمجمة في ‎hi‏ 156. يوضح المخطط على اليسار أن خلايا الورم
5 الأرومي العصبي المعلمة في فئران معالجة مع ‎DIA‏ 608 منبغة مع بنية قصيرة توضح إظهار قليل جدا للعلامة (الخط السفلي) بالمقارنة مع ‎A‏ 0008 منبغة مع البنية الطويلة (الخط الثاني من الأعلى) أو ‎oh‏ مقارنة معالجة مع ‎T LDA‏ منبغة زائفة (الخط العلوي). المخطط على اليمين يوضح البقاء على قيد الحياة لفئران بها ورم أرومي عصبي برقعة دخيلة معالجة مع خلايا ‎CD8‏ ‏منبغة مع منطقة مباعد قصيرء وسطي» أو طويل. تظل الفثران المعالجة مع خلايا 008 منبغة
مع بنية مع مباعد قصير (الخط العلوي) على قيد الحياة لمدة أطول من المباعد الوسطي (الخط الثاني) أو المباعد الطويل (الخط الثالث من الأعلى).
شكل 2(و) يوضح أن الأورام من الفئران المعالجة مع خلايا 008 منبغة مع بنية مع مباعد طويل تظهر أرقام كبيرة من ‎WIA‏ +003 في الورم.
— 8 5 — شكل 2(ز) يوضح أن الأورام من فئران معالجة مع خلايا 008 منبغة مع بنية مع مباعد طويل تظهر 3 ‎caspase‏ أكثر في الورم. الأشكال 3)؛ 3(ب) و3(ج) توضح ‎Alla‏ تنشيط وحيوية خلايا ‎CAR T‏ منبغة بعد التعرض لخلايا الورم لمدة 24 ساعة (الدورة 1)؛ بعدئذ تحصد خلايا 1 من مزرعة خلية الدورة 1 وتنقل إلى مزرعة جديدة لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 2( ¢ ويعدئذ تحصد خلايا ‎T‏ من مزرعة خلية الدورة 2 وتنقل إلى مزرعة جديدة لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 3). بين عمليات النقل تظل كمية خلايا 1 الحية هى نفسها بين خطوط خلية 1 المختلفة. شكل 03) يوضح أن ‎WIA‏ 608 المنبغة مع بنية مع منطقة مباعد طويل ‎(L)‏ لها 7 أكبر من الخلايا مع علامات سطح خلية منشطة 0025/0069 بالمقارنة مع تلك للخلايا المنبغة 0 مع بنية مع مباعد قصير (5) عند كل دورة نقل. شكل 3(ب) يوضح أن خلايا 008 المنبغة مع بنية مع منطقة مباعد طويل ( ؟) أو منطقة مباعد وسطي ‎(A)‏ لها 7 أكبر من ‎WAN‏ الميتة (الخطين العلويين) بالمقارنة مع تلك شكل 3(ج) يوضح أن ‎WDA‏ 608 المنبغة مع بنية مع منطقة مباعد طويل أو وسطي 5 تسبب إظهار أكبر لإظهار ‎FasR‏ في خلايا الورم مقارنة مع تلك للخلايا المنبغة مع بنية مع مباعد قصير. الأشكال 4)( ‎(D4‏ 4(ج) 94(« 4(ه)؛ و4(و) توضح ‎T WDA‏ لذاكرة مركزية منبغة مع بنية ‎CAR‏ مع منطقة مباعد قصير ولها منطقة إرسال إشارة ‎WAN Jala‏ إضافية من ‎CD28‏ ‏بحيث تتضمن البنية مناطق إرسال إشارة مثارة بصورة مشتركة من ‎CD28‏ و4-188 معا مع 0 مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎.CD3 zeta‏ شكل 1)4( يوضح أنماط مقياس خلوي للتدفق لخلايا ذاكرة مركزية 608 منبغة مع بنية ‎CAR‏ لها مجال سيطرة ‎CD28eyto/4-1BB‏ مثار بصورة مشتركة وبنية لها مجال سيطرة -4 8 مثار بصورة مشتركة. يتم الكشف عن إظهار ‎CAR‏ ضد 60171 بواسطة جسم مضاد يرتبط مع (80)]. توضح المخططات المدرجة لكل لوحة النسبة المئوية لخلايا ‎leks)‏ 608
‎EGFR‏ المشذب الموجود في كل بنية في كل مجموعة خلية. لوحة 1 هي ‎WIA‏ مصابة وهمية ولا تظهر ‎F(ab)‏ أو 5654. لوحة 2 توضح إظهار البنية القصيرة مع مجال سيطرة 4-188 المثار بصورة مشتركة كما هو محدد بإظهار 008؛ ‎F(ab) 5 (EGFR‏ لوحة 3 توضح إظهار البنية القصيرة مع مجال السيطرة المثار بصورة مشتركة ‎CD28cyto/4-1BB‏ كما تحدد بإظهار 008؛ ‎.F(ab) 5 <EGFRt‏ يتشابه إظهار كل البنيات في خلايا 008. شكل 4(ب) يوضح النشاط المحلل للخلايا لخلايا 608 منبغة مع بنية تشمل مباعد قصيرء مجال سيطرة 4-188 مثار بصورة ‎dS ule‏ ومجال سيطرة إرسال إشارة 00036 وبنية تشمل مباعد قصيرء مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ‎«CD28 cyto‏ مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة 4-188؛ ومجال سيطرة إرسال إشارة 0037 مقابل خط خلية ورم أرومي عصبي -4ا5 ‎N-BE 2 0‏ (882). يوضح المخطط أن الخلايا المنبغة مع البنية مع مجال السيطرة المثار بصورة مشتركة ‎CD28cyto‏ (الخط العلوي #) تكون فعالة أكثر عند قتل ‎WIA‏ ورم أرومي عصبي تظهر 00171 عن الخلايا المنبغة مع بنية ينقصها ‎CD28 cyto‏ (الخط الثاني من القمة ؟). شكل 4(ج) يوضح إنتاج سيتوكين بواسطة خلايا آ منبغة عند الاتصال مع خلايا ورم أرومي عصبي 862 أو ‎TML‏ مقارنة. تتصل خلايا 862 أو ‎TML‏ مع خلايا 008 منبغة مع 5 بنية تشمل مباعد قصير؛ مجال سيطرة 4-188 مثار بصورة مشتركة؛ ومجال سيطرة إرسال إشارة ‎4g CD3(‏ تشمل مباعد قصيرء مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ‎(CD28 cyto‏ مجال سيطرة 4-8 مثار بصورة مشتركة؛ ومجال سيطرة إرسال إشارة 00035. المخطط يوضح أن خلايا 8 المنبغة مع البنية مع مجال السيطرة المثار بصورة مشتركة ‎CD28cyto‏ (000280/0) في اتصال مع خلايا 862 تنتج ‎IFNy‏ أكثر من الخلايا المنبغة مع البنية بدون مجال السيطرة المثار 0 بصورة مشتركة ‎.(4-1BB) CD28cyto‏ شكل 4(د) يوضح خلايا الورم الباقية على قيد الحياة وتكاثر نموذج ورم رقعة دخيلة ‎post‏ ‏أرومي عصبي داخل الجمجمة في فئران ‎(NSC‏ يوضح المخطط البقاء على قيد الحياة لفئران بها ورم أرومي عصبي برقعة دخيلة معالجة مع خلايا 008 منبغة مع بنية تشمل مباعد قصير؛ مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة 4-188؛ ومجال سيطرة إرسال إشارة ‎CD3((4-1BB)‏ وبنية 5 تشمل مباعد قصير» مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ‎«CD28 cyto‏ مجال سيطرة مثار بصورة
— 0 6 — مشتركة ‎«4-1BB‏ ومجال سيطرة إرسال إشارة ‎(CD28 cyto) CD3(‏ تظل على قيد الحياة نسبة ‎gia‏ أكبر من الفئران المعالجة مع خلايا 008 منبغة مع بنية بدون مجال سيطرة ‎CD28cyto‏ مثار بصورة مشتركة ‎BB)‏ 1 -4) عن الفئران المعالجة مع خلايا منبغة مع البنية مع مجال السيطرة ‎CD28cyto‏ المثار بصورة مشتركة ‎.(CD28 cyto)‏ لمدة 24 ساعة (الدورة 1)؛ بعدئذ تحصد خلايا ‎T‏ من مزرعة خلية الدورة 1 وتنقل إلى مزرعة جديدة لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 2) وبعدئذ تحصد خلايا 1 من مزرعة خلية الدورة 2 وتنقل إلى مزرعة جديدة لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 3). يوضح المخطط أن خلايا 608 المنبغة مع بنية مع مجال سيطرة ‎CD28 Cyto‏ مثار بصورة مشتركة ‎(CD28 cyto)‏ لها نسبة مئوية أكبر
0 .من الخلايا مع علامات سطح خلية منشطة 0025/01069؛ بالمقارنة مع تلك الخلايا المنبغة مع بنية بدون مجال سيطرة ‎CD28 Cyto‏ مثار بصورة مشتركة (4-188).
شكل 4(و) يوضح أن خلايا 008 المنبغة مع بنية مع مجال سيطرة 0الا60280 مثار بصورة مشتركة ‎(A)‏ لها نسبة مئوية أكبر من الخلايا الميتة بالمقارنة مع تلك الخلايا المنبغة مع بنية بدون مجال سيطرة 01028010 مثار بصورة مشتركة («).
15 شكل 5 يوضح الترتيبات لأجل -6028100/4 ‎CeT7scFv-IgG4hinge-CH2-CH3‏ ‎1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ (بنية طويلة) (تعريف الترتيب رقم: 54). توضح بداية ونهاية ترتيب التشفير لكل مكون من البنية.
شكل 6 يوضح ‎dad‏ البلازميد متضمنة الترتيبات لأجل ‎CeTscFv-IgGdhinge—‏ ‎CH2-CH3-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ (بنية ‎«(sh‏
شكل 7 يوضح الترتيبات لأجل ‎CE7scFv-IgG4hinge-CH3-CD28tm/4-‏ ‎1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ (بنية وسطية) (تعريف الترتيب رقم: 55). توضح 5 بداية ونهاية الترتيب المشفر لكل مكون من البنية.
شكل 8 يوضح خربطة البلازميد متضمنة الترتيبات لأجل ‎CE7scFv-IgGdhinge—‏ ‎CH3-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ (بنية وسطية).
شكل 9 يوضح الترتيبات لأجل ‎CE7scFv-IgG4hinge-CD28tm/4-1BB-‏ ‎zeta—T2A-EGFRt-epHIV7‏ (بنية قصيرة) (تعريف الترتيب رقم: 56). توضح 111065 بداية ونهاية الترتيب المشفر لكل مكون من البنية. شكل 10 يوضح خربطة البلازميد متضمنة الترتيبات لأجل ‎CE7scFv-IgGdhinge—‏ ‎CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7 5‏ (بنية قصيرة). شكل 11 يوضح ترتيب ‎CE7scFv-IgG4hinge-CD28tm/cyto—4-1BB- dull‏ ‎zeta—T2A-EGFRt-epHIV7‏ (قصيرة) مع اثنين من مجالات السيطرة المثارة بصورة مشتركة (تعريف الترتيب رقم: 57). توضح ‎Tildes‏ بداية ونهاية الترتيب المشفر لكل مكون من البنية. شكل 12 يوضح خريطة البلازميد متضمنة ترتيب البنية ‎CE7scFv-I1gG4hinge—‏ ‎CD28tm/cyto-4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7 0‏ (قصيرة) مع اثنين من مجالات السيطرة المثارة بصورة مشتركة. الأشكال 13-13(ح) توضح المباعد ‎CAR‏ خارج الخلية الموالف لنواتج المؤثر ضد الورم لأجل +008 تظهر ‎.CTLs‏ شكل 1)13( يوضح الرسم التخطيط لأشكال متباينة لمباعد مجال سيطرة خارج الخلية ‎2G-CAR‏ يستهدف و/أو يخص ‎.CD171‏ شكل 13(ب) يوضح إظهار سطح الخلية ‎TE(CM)‏ +008 البشرية لأجل أشكال متباينة للمباعد ‎MS (2G SS‏ أو ‎LS‏ و67 مكتشف مع ‎FAB‏ مضاد فأري 5 ‎cetuximab‏ على التوالي. شكل 13(ج) يوضح مستويات إظهار ‎2G-CAR‏ المكتشفة بواسطة بقعة ‎Western‏ تخص -0103. شكل 3) يوضح مستويات ‎2G-CAR‏ المحثة من ‎phospho-ERK‏ عند الزراعة المشتركة مع خلايا ورم أرومي عصبي 8862 +60171 عند نسبة : 1 1:1 (العدد > 3 لكل حالة). شكل 0 13(ه) يوضح تنشيط ‎2G-CAR‏ المحث لإظهار السطح 010137 عند الزراعة المشتركة للورم كما في شكل 13(د). شكل 13(و) يوضح النشاط المحلل المضاد للورم لشكل متباين للمباعد ‎2G-CAR CTLs‏ محدد بواسطة اختبار إطلاق ‎chromium‏ لمدة 4 ساعات. التحلل الخاص المضاعف للمباعدات ‎MS 5 LS‏ بالنسبة إلى ‎SS 2G-CAR CTLs‏ عند نسبة 1:10. شكل
3 ) يوضح إثارة إفراز سيتوكين في مزارع مختلطة لورم مختلط ‎2G-CAR CTL‏ (العدد > 5 لكل حالة). إنتاج السيتوكين المضاعف يتعلق مع ‎(SS 2G-CAR‏ بالمقارنة مع شكل 13(ح). الأشكال 14-1(14(ح) توضح العلاقة العكسية لفعالية ‎CTL‏ وظيفية تعتمد على مباعد ‎CAR‏ في المعمل وفعالية مضادة للورم في الجسم الحي. شكل 1)14( يوضح مخطط لنموذج علاج رقعة دخيلة لورم أرومي عصبي ‎las‏ 8156 داخل الجمجمة وإشارة فوتونية حيوية لأورام 2 +1116 في اليوم 6 بعد الازدراع بالتوضيع التجسيمي. شكل 14(ب) يوضح استجابة إشارة الورم 862 الفوتونية الحيوية لأشكال متباينة للمباعد ‎2G-CAR CDS+TE(CM)‏ المشرب ‎Jala‏ ‏الورم (العدد = 6 فئران لكل مجموعة). تقتل مجموعة ‎2G-CAR‏ 5 في اليوم 20 نتيجة للورم المتعلق بالحيوانات المحتجزة. شكل 14(ج) يوضح متحنيات ‎Kaplan Meier‏ للبقاء على قيد 0 الحياة للمجموعات المعالجة من شكل 14(ب). شكل 14(د) يوضح التحديد الكمي لخلايا -26 ‎Jala CART‏ الورم عند زمن تقدم الورم المصحوب بأعراض. تتحدد كثافة الخلية ‎T‏ بواسطة عد خلايا +603 البشرية وتقرر كعدد إجمالي لكل 40 05" (البيانات تمثيلية لتحليل ورم فردي). شكل 14(ه) يوضح الإطار الزمني لاسترجاع ورم من رقع دخيلة داخل الجمجمة لفئران ‎NSG‏ ‏تحمل 862 ومعالجة مع ‎2G-CAR CTLs‏ لفحص ‎IHC/IF‏ لاحق. الأشكال 14(و1) 5 و14(و2) توضح صور الورم 5 ‎IF‏ لنصف كرة الجانب المقابل التمثيلية لتبقع مشترك لأجل 55 ‎2G-CAR CTLs‏ المتموضعة بصورة مشتركة لأجل ‎Ki67 «CD3‏ و3 ‎caspase‏ منشط. شكل 4 ) يوضح التحديد الكمي ‎IF‏ لأجل ‎CTLs‏ لشكل متباين لمباعد ‎2G-CAR‏ المتصل بعد ثلاثة ‎ald‏ من الازدراع في الورم. العدد = خلايا +603 البشرية الإجمالية لكل 40 ‎hpf‏ كما في شكل 14(د). شكل 14(ح) يوضح النسبة المئوية لخلايا ‎T‏ +003 التي تظهر بصورة مشتركة 0 الإنزيم الحبيبي 8 (اللوحة اليُسرى)» 6667 (اللوحة الوسطى)؛ و3 ‎caspase‏ منشط (اللوحة اليمنى) (العدد = الرقم المتوسط للخلايا/ 40 ‎hpf‏ من تحليل اثنين من الفئران المطعمة الفردية). الأشكال 015)-15(ح) توضح التعرض للمولد المضاد المتكرر في المعمل المتسبب في ‎AICD‏ يتوسطه ‎FasL‏ متمايز بالاعتماد على ‎ad‏ مباعد ‎.CAR‏ شكل 15() يوضح مخطط لاختبار الإجهاد في المعمل لتحليل الحالة الوظيفية وحيوية الخلية 7 ‎CAR‏ عند الاثارة المتكررة 5 مع خلايا ورم. شكل 15(ب) يوضح التحديد الكمي لخلايا الورم 100+8©62 الحية المتخلفة بعد
دورات متعاقبة من نقل ‎2G-CAR‏ )7 لحيوية الورم = متوسط 3 تجارب مستقلة). شكل 15(ج) يوضح التحديد الكمي بالمقياس الخلوي للتدفق لإظهار سطح ‎CD25‏ و1069 بعد دورات متعاقبة من الزراعة المشتركة مع ‎WIA‏ 862 عند نسبة مؤثر: مثير ‎GE)‏ 5) بمقدار 1:1 )7 لقيم ‎CD25+CD69+‏ = متوسط تجريتين مستقلتين). شكل 15(د) يوضح تحديد حيوية الخلية -26 ‎CART 5‏ بواسطة اختبار ‎Guava Viacount‏ بعد كل دورة. # لقيم خلايا ‎T‏ الميتة المشتقة كما في الشكل 15(ج). شكل 15(ه) يوضح تكرار ‎FasL+2G-CAR CTLs‏ قبل ‎ag‏ 8 ساعات من الزراعة المشتركة مع 882 (: 5 1:1؛ كل نقطة بيانات تشتق من تجرية مستقلة). شكل 5)15( يوضح الحث المضاعف لانتساخ ‎Fask mRNA‏ المقاس بواسطة 1-0004 عند الزراعة المشتركة للأشكال المتباينة للمباعد ‎2G-CAR‏ 15/ا ‎LS‏ بالنسبة إلى ‎SS 2G-CAR‏ 0 0116 المتعادل مع 0618-8010 (المتوسط من 5 تجارب مستقلة). شكل 15(ز) يوضح تكرار ‎caspase 3+26- CAR CTLs‏ المنشط بعد 16 ساعة من الزراعة المشتركة مع 862 ‎iE)‏ ‏5 القيم- متوسط 4 تجارب مستقلة). شكل 15(ح) يوضح تأثير خفض إظهار ‎SIRNA‏ من ‎Fas‏ أو ‎FasL‏ على حث الاستماتة في ‎LS 2G-CAR CTLs‏ بعد 3 دورات. يتم تحديد متوسط الحيوية بواسطة اختبار ‎Guava Viacount‏ في 3 تجارب مستقلة (”+]" الحالة هو خلايا ‎T‏ مثقبة كهربيا وهمية؛ ‎SIRNA dls “scr”‏ مختلط). الأشكال 16-016 (و) توضح الإثارة المشتركة الزائدة من خلال مجال سيطرة سيتوبلازمي ‎CD28:4-1BB:zeta‏ من الجيل الثالث يتسبب في نواتج معملية لوظيفة مؤثر محثة. شكل 1)16( يوضح تخطيط لتركيبة 26 مقابل ‎.3G-CAR‏ شكل 16(ب) يوضح إظهار سطح الخلية (/008+18)61 البشرية لأجل 26 مقابل ‎3G-CAR(SS)‏ و41 ]6ح المكتشف 0 مع ‎FAB‏ ضد فأر ‎cetuximab;‏ على التوالي. شكل 16 (ج) يوضح مستويات إظهار 26 ‎3G-CAR(SS) 4‏ بواسطة بقعة ‎Western‏ تخص ‎.CD3-(‏ شكل 16(د) توضح إظهار سطح 7 محث بتنشيط ‎2G‏ مقابل ‎3G-CAR(SS)‏ عند الزراعة المشتركة للورم. شكل 16(ه) يوضح النشاط المحلل ضد الورم لأجل 26 مقابل ‎3G-CAR(SS) CTLs‏ محدد بواسطة اختبار إطلاق ‎chromium‏ لمدة 4 ساعات. التحلل الخاص المضاعف لأجل 55-36 يتناسب مع ‎CTL 25‏ 55-26 عند نسبة : 1 بمقدار 1:10 (متوسط 3 تجارب مستقلة). شكل 16(و) يوضح
إثارة إفراز السيتوكين في المزارع المشتركة لأجل ‎2G‏ مقابل ‎3G-CAR(SS) CTL‏ لورم ‎(Be2)‏ ‏(العدد > 6 لكل حالة). يتم مقارنة إنتاج السيتوكين المضاعف بالنسبة إلى ‎2G-CAR(SS)‏ كما في (ه). الأشكال 1)17(-917( توضح أن ‎3G-CAR(SS) CTLs‏ لا تظهر نشاط مضاد للورم محث في الجسم الحي. الشكل 1117( يوضح منحنيات ‎Kaplan Meier‏ للبقاء على قيد الحياة لفئران ‎NSG‏ مطعمة مع 862 معالجة مع 26 مقابل ‎all) 3G-CAR(SS) CTLs‏ = 6-5 لكل ‎cde sane‏ مقارن ‎CTL‏ منبغة زائفة باللون الأسود). شكل 17(ب) يوضح منحنيات ‎Kaplan‏ ‎Meier‏ للبقاء على قيد الحياة لفئران مطعمة مع ‎SK-N-DZ‏ معالجة كما في شكل 17(). شكل 7ح) يوضح ثبات خلية ‎2G‏ مقابل ‎3G-CAR(SS) T‏ داخل الورم لمدة 3 أيام بعد النقل 0 الاقتباسي. العدد = عدد ‎WA‏ +0103 لكل 40 701 في نوعي ورم مشتفين على حدة. شكل 7د) يوضح اكتشاف ‎IF‏ للإنزيم الحبيبي 8 (اللوحة اليسرى) و3 ‎caspase‏ منشط (اللوحة اليمنى) + ‎CTL‏ +0103 كما هو موصوف في شكل 17(ج). شكل 18)-18(ه) يوضح أن التعرض للمولد المضاد المتكرر في المعمل يتسبب في تمايز ‎AICD‏ يتوسطه ‎FasL‏ بالاعتماد على إرسال إشارة سيتوبلازمية ‎CAR‏ في سياق مجال 5 سيطرة خارج الخلية لمباعد قصير. شكل 18(ا) يوضح التحديد الكمي بالمقياس الخلوي للتدفق لإظهار سطح ‎CD25‏ و0069 بواسطة 26 مقابل ‎3G-CAR(SS) CTLs‏ بعد دورات متعاقبة من الزراعة المشتركة مع خلايا 862 عند : 5 بمقدار 1:1 )7 لقيم ‎CD25+CD69+‏ مشتقة من متوسط تجربتين مستقلتين). شكل 18(ب) يوضح تحديد حيوية خلية ‎3G-CAR(SS) T‏ مقابل 26 بواسطة اختبار ‎Guava Viacount‏ بعد كل دورة للزراعة المشتركة للورم. 7# لقيم خلايا ‎١ 0‏ الميتة المشتقة كما هو موصوف من قبل. شكل 18(ج) يوضح تكرار -851+26] ‎CAR(SS) CTLs‏ مقابل ‎3G-CAR(SS) CTLs‏ قبل وبعد 8 ساعات من الزراعة المشتركة مع خلايا 862 عند نسبة ‎:E‏ 5 1:1 (كل نقطة بيانات لأجل 5 لكل شكل متباين لمباعد -26 ‎CAR‏ تشتق من تجرية مجراة على حدة). شكل 18(د) يوضح الحث المضاعف لانتساخ ‎FasL‏ ‎MRNA‏ المقاس بواسطة 00014-]» عند الزراعة المشتركة لأجل 26 مقابل ‎3G-CAR(SS)‏ ‎CTLs 5‏ متعادلة مع 0618-8000 (نتائج متوسطة من 5 تجارب مجراة على حدة). شكل 18(ه)
يوضح تكرار 3 ‎Caspase‏ منشط عصاري خلوي+ 26 مقابل ‎3G-CAR(SS) CTLs‏ بعد 16 ساعة من الزراعة المشتركة مع 862 عند نسبة ©: 5 بمقدار 1:1 (متوسط القيم لأريعة تجارب مستقلة). + (شكل 18(د)) و+3 ‎caspase‏ منشط (شكل 18(ه)) ‎CTL‏ +103 كما هو موصوف في شكل 18(ج). الأشكال 19)-19(ج) توضح التشابه النمطي الظاهري بين 604580 + ا6062 + 0 بشري متمدد بعد التنبيغ بالفيروس البطيء مع شكل متباين لمباعد ‎.2G-CARs‏ شكل 9) يوضح المخطط الزمني لعزل؛ تنبيغ وتمديد ‎CM‏ 7 008 قبل الاستخدام التجريبي. شكل 9ب) يوضح طريقة العزل الجيني المناعي وتنقية خلايا ‎(CD45RO+ CD8+ TCM‏ (7ا6062 من ‎.PBMC‏ شكل 19(ج) يوضح النمط الظاهري لأجل ‎TE(CM)‏ +008 منبغة 0 مع أشكال متباينة للمباعد مختلفة من ‎2G-CAR‏ عند وقت الاستخدام التجريبي. الاشكال 20()-20(د) توضح النشاط المضاد للورم في الجسم ‎all‏ وفي المعمل لأجل ‎TE(CM) 6-5‏ +608 لشكل متباين لمباعد ‎2G-CAR‏ تخص و/أو تستهدف 00171 مقابل الرقعات الدخيلة لورم أرومي عصبي بشري ‎.CD171low SK-N-DZ‏ شكل 20() يوضح الفعالية المحللة للأشكال المتباينة للمباعد ‎2G-CAR‏ في ‎CRA‏ لمدة أربعة ساعات مقابل ‎.SK-N-DZ 5‏ شكل 20(ب) يوضح إثارة ‎SK=-N-DZ‏ لإفراز ‎IFNy‏ بواسطة شكل متباين لمباعد ‎CTLs‏ 26-0/14. شكل 20(ج) يوضح الاستجابة لإشارة الورم ‎SK-N-DZ‏ الفوتونية الحيوية لأجل ‎MS (SS) 2G-CAR‏ أو ‎+TE(CM) (LS‏ 608 (العدد = 5 لكل مجموعة) الملتحم داخل الورم. شكل 20(د) يوضح منحنيات ‎Kaplan Meier‏ للبقاء على قيد الحياة للمجموعات المعالجة. شكل 21 يوضح إظهار ‎Fas‏ و7851 بعد خفض إظهار ‎SIRNA‏ اللوحة (أ) توضح تكرار ‎Fas+ LS 2G-CAR CTLs‏ بعد خفض إظهار ‎SIRNA‏ من ‎Fas‏ بالنسبة إلى ‎LS 2G-CAR‏ ‎CTLs‏ المعالجة مع ‎scr siRNA‏ )7 لقيم ‎Fas+‏ مشتقة من متوسط 4 تجارب مستقلة). اللوحة (ب) توضح تكرار ‎LS 2G-CAR CTLs‏ +ا85- بعد خفض ‎siRNA lela)‏ لأجل ‎FasL‏ كما هو موصوف في اللوحة (أ).
— 6 6 —
الوصف التفصيلى: ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يكون لكل المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا نفس المعنى كما هو مفهوم بصفة شاعة من قبل أحد المهرة العاديين في الفن الذي يتعلق به الاختراع.
'تنشيط (0178100/)"؛ كما هو مستخدم ‎bs‏ يشير إلى حالة خلية 1 المثارة بدرجة كافية
لحث التكاثر الخلوي الممكن اكتشافه؛ إنتاج السيتوكين أو إظهار علامات سطح الخلية ‎Jie‏
9 و0025؛ أو وظائف مؤثر يمكن اكتشافها.
"موت الخلية المحث بالتنشيط ‎(Activation Induced cell death)‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى حالة ‎Toads‏ المنشطة وغير القادرة على الانقسام لأكثر من جيلين والمظهرة لعلامات الاستماتة.
يشير 'مولد مضاد ‎(antigen)‏ "890" حسب الاستخدام هنا إلى جزيء يحث استجابة مناعية. يمكن أن تشمل هذه الاستجابة المناعية سواء إنتاج جسم مضاد؛ أو تنشيط الخلايا المؤهلة مناعيا الخاصة؛ أو كلاهما. يوضح بسهولة أنه يمكن توليد؛ اصطناع؛ إنتاج تخليقيا مولد مضاد أو اشتقاقه من عينة حيوية. يمكن أن تتضمن تلك العينة الحيوية؛ لكن بدون تحديد عينة نسيج؛ عينة ورم؛ خلية أو مائع حيوي.
يشير 'تأثير مضاد للورم ‎"(anti-tumor effect)‏ حسب الاستخدام هناء إلى تأثير حيوي؛ الذي ‎(Sa‏ توضيحه عن طريق انخفاض حجم الورم؛ انخفاض عدد خلايا الورم؛ انخفاض عدد الانبثاثات» زبادة ‎aig‏ الحياة؛ أو انخفاض الأعراض الفسيولوجية المتنوعة المصاحبة ‎Aad‏ ‏سرطانية. يمكن أيضا توضيح 'تأثير مضاد للورم" عن طريق انخفاض الانتكاسة أو زبادة الوقت قبل الانتكاسة.
يشير 'مستقبل خيمري ‎"(chimeric receptor)‏ حسب الاستخدام هنا إلى مستقبل مصمم اصطناعيا مشتمل على مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي لجسم مضاد أو ترتيب بروتين آخر يرتبط مع جزيء يصاحبه مرض أو اضطراب ومتصل من خلال مجال سيطرة مباعد مع واحد أو أكثر من مجالا سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية من خلية ‎T‏ أو مستقبلات أخرى؛ ‎Mie‏ ‏مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة. يُشار أيضا إلى المستقبل الخيمري على أنه مستقبلات خلية 1
صناعية؛ مستقبلات خلية ‎T‏ خيمرية؛ مستقبلات مناعية خيمرية؛ أو مستقبلات مولد مضاد خيمرية ‎(chimeric antigen receptors)‏ (فخا(0)). تكون ‎CARs‏ هي مستقبلات ‎dallas‏ هندسيا ‎(Sa‏ أن تطعم خصوصية عشوائية على خلية مستقبل مناعية. يُشار إلى مستقبلات مولد مضاد خيمرية أو ‎“CARS”‏ من قبل بعض الباحثين على أنها تتضمن الجسم المضاد أو شدفة الجسم المضاد؛ المباعد» مجال سيطرة إرسال الإشارة؛ ومنطقة عبر الغشاء . مع ‎cells‏ نظرا للتأثيرات المثيرة للدهشة لتعديل المكونات أو مجالات السيطرة ‎CAR‏ المختلفة؛ مثلا منطقة ارتباط الإبيتوب (على سبيل المثال؛ شدفة جسم ‎(alias‏ 5057؛ أو ‎and‏ من ذلك)؛ ‎cele‏ مجال سيطرة عبر الغشاء» و/أو مجال سيطرة إرسال إشارة؛ يتم وصف مكونات ‎CAR‏ في بعض السياقات؛ في الكشف الحالي على حدة. يمكن أن يؤدي تنوع عناصر ‎CAR‏ المختلفة؛ على سبيل المثال؛ إلى 0 انجذابية ارتباط ‎gel‏ لإبيتوب خاص. يشير 'مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ‎(Co-stimulatory domain)‏ كمصطلح مستخدم هنا إلى شطر إرسال إشارة يزود الخلايا ‎T‏ بإشارة؛ بالإضافة إلى الإشارة الأولية المتوفرة على سبيل المثال عن طريق السلسلة ‎CD3 zeta‏ من المركب ‎(TCR/CD3‏ يسبب بصورة غير مباشرة استجابة ‎TIA‏ متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ ‎candi‏ تكاثر؛ تمييز» إفراز سيتوكين» إلخ. 5 يمكن أن يتضمن مجال السيطرة الاستثاري بصورة مشتركة كل أو قسم من؛ لكن بدون تحديد؛ ‎CD30 «OX40 «4-1BB «CD28 «CD27‏ 0040؛ 005)؛ مولد مضاد 1 يصاحبه وظيفة خلية ليمفاوية ‎«CD2 ((LFA-I) (lymphocyte function—associated antigen—I)‏ ‎(NKG2C (LIGHT («CD7‏ 87-113 و/أو مركب ترابطي يرتبط بصفة خاصة مع ‎CD83‏ ‏و/أو يستهدف 0083. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة المثتار بصورة مشتركة هو مجال 0 سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية يتفاعل بينيا مع الأوساط داخل الخلية الأخرى للتسبب بصورة غبر مباشرة في استجابة خلية تتضمن ‎candi‏ تكاثرء تمييز وإفراز سيتوكين؛ إلخ. يشير المصطلح 'مشفر ‎"(coding for)‏ حسب الاستخدام هنا إلى خاصية الترتيبات الخاصة للنيكلوتيدات في عديد النيكلوتيد؛ مثلا جين» ‎cDNA‏ أو ‎MRNA‏ للعمل كقوالب من أجل تخليق جزيئات كبيرة أخرى مثلا ترتيب محدد للأحماض الأمينية. بالتالي» يشفر جين بروتين 5 عند استنساخ وترجمة ‎MRNA‏ المقابل إلى الجين الذي ينتج البروتين في خلية أو نظام حيوي
آخر. يتضمن 'ترتيب حمض نووي يشفر عديد ببتيد ‎(nucleic acid sequence coding for‏ ‎"a polypeptide)‏ كل ترتيبات النيكلوتيد التي تتكون نُسخ معدلة متفسخة من بعضها البعض وتشفر ترتيب الحمض الأميني. تشير "خلية ليمفاوية ‎T‏ سامة للخلية ‎(CTL) "(cytotoxic 1 lymphocyte)‏ حسب الاستخدام هناء إلى خلية ليمفاوية 1 تظهر ‎CD8‏ على سطحها (على سبيل ‎(Jal‏ خلية 1 تظهر +008؛ يشار إليها أيضا على أنها خلية ‎T‏ 0008؛ جميعهم يمكن استخدامهم بالتبادل). في بعض ‎Jalal‏ يفضل أن تكون تلك الخلايا هي خلايا 1 'للذاكرة ‎(memory)‏ (خلايا ‎(TM‏ التي تواجه مولد مضاد. بأسلوب مشابه قد يشار إلى ‎T WIA‏ تظهر +604 على أنها خلايا 7 +604 أو خلايا 7 604 بالتبادل. تشير خلية 1 لذاكرة مركزية ‎"(central memory)‏ (أو "1©01”) حسب الاستخدام هناء إلى ‎CTL‏ تواجه مولد مضاد الذي يظهر 60621 أو 60-7 و/أو 604550 على سطحه؛ ولا يُظهر أو له إظهار منخفض لأجل 004548 مقارنة مع ‎WAY‏ البسيطة. في بعض البدائل؛ تكون خلايا الذاكرة المركزية موجبة من أجل إظهار 00621 ‎«CD127 «CD28 (CCRT‏ 00450 ؛ و/أو 0095؛ و/أو لها إظهار منخفض لأجل 005448 مقارنة مع ‎WIA‏ بسيطة. تشير خلية 1 'لذاكرة مؤثر ‎("TEM i) "(effector memory)‏ حسب الاستخدام هناء إلى خلية ‎T‏ تواجه مولد مضاد التي لا تظهر أو لها إظهار منخفض لأجل 00621 على سطحها مقارنة مع خلايا الذاكرة المركزية؛ ولا تظهر أو لها إظهار منخفض لأجل ‎CD45RA‏ حسب المقارنة مع ‎WA‏ بسيطة. في بعض ‎Jihad)‏ تكون الذاكرة المؤثرة سالبة من أجل إظهار 00621 و/أو ‎«CORT‏ مقارنة مع خلايا بسيطة أو ‎WIA‏ ذاكرة مركزية؛ ولها إظهار متغير من أجل 0 0028 رار ‎.CD45RA‏ ‏تشير الخلايا ‎T‏ "البسيطة ‎"(naive)‏ حسب الاستخدام هنا إلى خلية ليمفاوية آ لا تواجه مولد مضاد التي تظهر ‎CDO2L‏ و/أو ‎<CDA5RA‏ و/أو لا تظهر -604580 مقارنة مع خلايا الذاكرة المركزية أو المؤثرة. في بعض البدائل؛ تتميز الخلايا الليمفاوية ‎T‏ +008 البسيطة
بإظهار علامات نمطية ظاهرية لخلايا ‎T‏ بسيطة تتضمن ‎«CD28 06057 (CDO62L‏ 7 وار ‎.CD45RA‏ ‏تشير خلايا ‎T‏ 'مؤثرة ‎“TE” "(effector)‏ حسب الاستخدام هناء إلى خلايا ليمفاوية ‎T‏ ‏سامة للخلية تواجه ‎alge‏ مضاد لا تظهر أو لها إظهار متخفض من أجل 00621 00857 0028؛ و/أو تكون موجبة من أجل إنزيم حبيبي 8 و/أو 06151000 مقارنة مع خلايا الذاكرة المركزية أو خلايا 1 البسيطة. تشير "المصادر الأولية لخلية ‎cell precursors) T‏ 1)' حسب الوصف هنا إلى خلايا أولية ليمفاوية يمكنها أن تهاجر إلى الغدة التيموسية وتصبح مصادر أولية للخلية 1 التي لا تظهر مستقبل خلية ‎JST‏ خلايا ‎T‏ تنشاً من الخلايا الجذعية المكونة للدم في النخاع العظمي. الأنسال 0 المكونة للدم (خلايا نسلية شبه ليمفاوية) من الخلايا الجذعية المكونة للدم تسكن في الغدة التيموسية وتتمدد عن طريق انقسام الخلية لتوليد مجموعة كبيرة من الخلايا التيموسية غير الناضجة. لا تُظهر الخلايا التيموسية المبكرة 004 ولا ‎«CD8‏ ويالتالي تصنف على أنها خلايا مزدوجة- سالبة (-0104-0108). وبينما تتقدم من خلال نموهاء فإنها تصبح ‎WIA‏ تيموسية مزدوجة- موجبة ‎((CD4+CD8+)‏ وأخيرا تنضج إلى خلايا تيموسية فردية- موجبة 5 (-604+008 أو +004-008) التي تطلق بعدئذ من الغدة التيموسية إلى الأنسجة المحيطة. يموت حوالي 798 من الخلايا التيموسية أثناء عمليات النمو في الغدة التيموسية عن طريق الفشل سواء في الانتقاء الموجب أو الانتقاء السالب؛ بينما يبقى على قيد الحياة ال 72 آخرين ويتركوا الغدة التيموسية ليصبحوا خلايا ‎T‏ مؤهلة مناعيا ناضجة. المرحلة المزدوجة السالبة ‎(DN) (double negative)‏ للخلية ‎T‏ الأولية تركز على إنتاج 0 سلسلة 8م وظيفية بينما المرحلة المزدوجة الموجبة ‎(DP) (double positive)‏ تركز على إنتاج سلسلة ‎of‏ وظيفية؛ في النهاية ينتج مستقبل خلية ‎T‏ 0:8 وظيفي. حيث أن الخلية التيموسية التي تنمو تتقدم خلال أريع مراحل ‎((DN4 5 (DN3 (DN2 (DN1) DN‏ تُظهر الخلية ‎T‏ سلسلة » غير متباينة لكن تعيد تنظيم أماكن السلسلة ‎LB‏ إذا تم ازدواج السلسلة م المعاد تنظيمها بنجاح مع السلسلة مع السلسلة ‎of‏ غير المتباينة؛ تنتج إشارات توقف ‎sale]‏ تنظيم السلسلة ‎B‏ (وتكبح ‎allele‏
البديل) وتؤدي إلى تكاثر الخلية. على الرغم من أن هذه الإشارات تتطلب ‎TCR‏ السابق هذا عند سطح الخلية؛ فإنها تعتمد على ارتباط المركب الترابطي مع ‎TCR‏ السابق. هذه الخلايا التيموسية تُظهر بعدئذ كل من ‎CDA‏ و0608 وتتقدم إلى المرحلة المزدوجة الموجبة ‎(DP)‏ حيث يحدث انتقاء السلسلة ‎Lor‏ عندما لا تؤدي السلسلة 8 المعاد تنظيمها إلى أي إرسال إشارة (مثلا كنتيجة لعدم
القدرة على الازدواج مع السلسلة ‎of‏ غير المتباينة)؛ قد تموت الخلية عن طريق الإهمال (نقص إرسال الإشارة).
تكون "الخلايا الجذعية المكونة للدم ‎"(Hematopoietic stem cells)‏ أو ‎“HSC”‏
حسب الوصف هناء هي خلايا أولية يمكن أن تنتج خلايا نخاعية؛ على سبيل المثال؛ ملتهمات كبيرة؛ ‎WIA‏ أحادية؛ عدلات؛ مستقعدات ‎WIA)‏ تتلون بالملونات القاعدية ‎«((basophils)‏
0 يوزينات؛ كريات الدم الحمراء» ‎WIA‏ كبيرة النواة/ صفائح دموية؛ خلايا متغصنة وسلالات شبه ليمفاوية (على سبيل المثال؛ ‎WIA T WA‏ 8؛ خلايا قاتلة طبيعية ‎(NK) (natural killer)‏ إن ‎HSCs‏ لها مجموعة متغايرة توجد فيها ثلاث فئات من الخلايا الجذعية؛ التي تتميز بنسبة نسيلة شبه ليمفاوية إلى نخاعية ‎(L/M) (lymphoid to myeloid)‏ خاصة بها في الدم.
يشير "استهداف ‎caw’ (Targeting)‏ (1821061)' كما هو موصوف هنا إلى القدرة على
5 الارتباط مع مركب ترابطي فيه يخصص الجزيء. 'يخص ‎(Specific)‏ 'خصوصية ‎(Specificity)‏ يمكنه الإشارة إلى خاصية المركب الترابطي لشريك الارتباط أو بطريقة بديلة؛ الشريك المرتبط للمركب الترابطي؛ ويمكن أن تتضمن الشكل؛ الشحنة والخصوصية الكارهة للماء التكميلية ‎Jali DU‏ خصوصية الارتباط قد تتضمن الخصوصية الفراغية؛ الانتقائية المكانية؛ والانتقائية الكيميائية.
يشير المصطلح ‎(Enriched) due”‏ و'مستنفدة (06016160)' حسب الاستخدام هنا لوصف كميات من أنواع الخلية في خليط» إلى إخضاع خليط من الخلايا إلى عملية أو خطوة تؤدي إلى زيادة عدد النوع "الغني" وخفض عدد الخلايا "المستنفدة'. بالتالي؛ اعتمادا على مصدر مجموعة ‎LAY‏ الأصلية الخاضعة إلى عملية الإغناء» يمكن أن يحتوي خليط أو تركيبة على 60؛ 0 0 90 95؛ أو 799 أو أكثر (في عدد أو تعداد) الخلايا 'الغنية" 40« 30 20« 10
5 5 أو 21 أو أقل (في عدد أو تعداد) الخلايا 'المستنفدة".
يشير "إبيتوب ‎(epitope)‏ حسب الوصف هنا إلى جزءِ من مولد مضاد أو جزيء يدركه الجهاز المناعي متضمن أجسام مضادة؛ خلايا 7؛ و/أو خلايا 8. يكون للإبيتويات عادة على الأقل 7 أحماض أمينية ‎(Sag‏ أن تكون خطية أو تهايؤية.
عندما يستخدم 'معزول (15018160)" لوصف عديد الببتيدات المتنوعة المبينة هناء فإنه
يعني عديد ببتيد أو حمض نووي يتحدد ويفصل و/أو يستعاد من مكون من بيئته الطبيعية. يُفضل
أن يكون عديد الببتيد المعزول أو الحمض النووي المعزول بدون اتحاد مع كل المكونات المتحد معها طبيعيا. المكونات الملوثة من بيئتها الطبيعية هي مواد قد تتدخل نموذجيا مع الاستخدامات التشخيصية أو العلاجية لعديد الببتيد أو الحمض النووي؛ ‎(Kass‏ أن تتضمن إنزيمات» هرمونات ومواد ذائبة بروتينية أو غير بروتينية أخرى.
يشير 'مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية ‎"(Intracellular signaling domain)‏ حسب الاستخدام هنا إلى كل أو قسم من واحد أو أكثر من مجالات سيطرة جزيء (هنا جزيء المستقبل الخيمري) الذي يتوافر لتنشيط خلية ليمفاوية. مجالات السيطرة داخل الخلية تتسبب فيها بصورة غير مباشرة إشارة عن طريق التفاعل البيني مع الأوساط الخلوية لتؤدي إلى تكاثر؛ تمييز» تنشيط ووظائف مؤثرة أخرى. في بعض البدائل؛ تتضمن هذه الجزيئات كل أو أقسام من 0028؛
‎«CD3 5‏ أو 4-188 أو اتحادات من ذلك. مجالات سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية تتضمن مجالات سيطرة مثارة بصورة مشتركة.
‏يشير 'مركب ترابطي (1198©00)" حسب الاستخدام هنا إلى ‎sale‏ ترتبط بصفة خاصة مع مادة أخرى لتشكيل مركب و/أو تستهدف ‎sale‏ أخرى. ‎db‏ على المركبات الترابطية تتضمن إبيتويات على مولدات مضادة؛ جزيئات ترتبط مع مستقبلات؛ مواد خاضعة؛ مثبطات»؛ هرمونات؛
‏0 ومُنشطات. يشير 'مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي ‎"(Ligand binding domain)‏ حسب الاستخدام هنا إلى مادة أو قسم من مادة يرتبط مع مركب ترابطي. تتضمن أمثلة على مجالات سيطرة ارتباط مركب ترابطي أقسام ارتباط مولد مضاد من الأجسام المضادة؛ مجالات السيطرة خارج الخلية للمستقبلات؛ ومواقع نشطة للإنزيمات.
يشير 'متصل تشغيليا ‎"(operably linked)‏ حسب الاستخدام هناء إلى توصيلة وظيفية بين ترتيب تنظيمي وترتيب حمض نووي متغاير يؤدي إلى إظهار الأخير. على سبيل المثال؛ يتصل بصورة تشغيلية ترتيب حمض نووي أول مع ترتيب حمض نووي ثاني عند وضع ترتيب الحمض النووي الأول في علاقة وظيفية مع ترتيب الحمض النووي الثاني. على سبيل المثال؛ يتصل معزز بصورة تشغيلية مع ترتيب تشفير إذا أثر المعزز على انتساخ أو إظهار ترتيب التشفير. بصفة عامة؛ تكون ترتيبات ‎DNA‏ المتصلة تشغيليا متجاورة؛ عند الضرورة لتريط منطقتي تشفير بروتين» في نفس إطار القراءة. إن "النسبة المئوية )7( لتماثل ترتيب الحمض الأميني ‎(Percent (%) amino acid‏ ‎"sequence identity)‏ فيما يتعلق بترتيبات عديد ببتيد للمستقبل الخيمري المحددة هنا كنسبة مثوية لمتخلفات الحمض الأميني في ترتيب مقترح مطابقة لمتخلفات الحمض الأميني في الترتيب المرجعي لكل مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي؛ المباعد؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ و/أو مجال سيطرة تنشيط خلية ليمفاوية؛ بعد اصطفاف الترتيبات وإدخال ثغرات؛ عند الضرورة؛ لتحقيق أقصى نسبة مئوية لتماثل الترتيب؛ ولا يؤخذ في الاعتبار أي استبدالات تحفظية كجزء من تماثل الترتيب. يمكن أن يتحقق الاصطفاف لأغراض تحديد تماثل ترتيب الحمض الأميني بالنسبة 5 المئوية بطرق مختلفة في متناول الماهر في الفن؛ على سبيل المثال؛ باستخدام ‎malin‏ حاسوب متوافر للعامة مثل برنامج ‎Megalign sf ALIGN-2 (ALIGN (BLAST-2 (BLAST‏ ‎.(DNASTAR)‏ ‏يمكن للمهرة في الفن تحديد معايير ملائمة لقياس الاصطفاف؛ متضمنة أي خوارزميات مطلوبة لتحقيق أقصى اصطفاف عبر الطول الكامل للترتيبات التي تتم مقارنتها. على سبيل 0 المثال؛ تتولد قيم تماثل ترتيب الحمض الأميني 7 باستخدام برنامج الحاسوب ‎WU-BLAST-2‏ ‎[Altschul et al., Methods in Enzymology, 266:460-480 (1996)]‏ يستخدم معايير بحث متعددة؛ يتم ضبط معظمها إلى القيم الافتراضية. تلك التي لا تحتاج إلى الضبط إلى القيم الافتراضية ‎(gl)‏ المعايير القابلة للضبط) تضبط مع القيم التالية: مدى التراكب = 1 ‎ohn‏ مقتطع للتراكب = 0.125؛ حدود الكلمة ‎(T)‏ = 11 ومصفوفة تسجيل = 1/62ل81051. تتحدد قيمة تماثل ترتيب الحمض الأميني7 عن طريق قسمة )1( عدد متخلفات الحمض الأميني المتماثلة
المتطابقة بين كل من أو كل ترتيب الحمض الأميني لعديد الببتيد من ترتيب المستقبل الخيمري المرجعي المتوفر في جدول 2 وترتيب الحمض الأميني محل الدراسة المقارن كما تحدد بواسطة ‎WU-BLAST-2‏ على (ب) العدد الإجمالي لمتخلفات الحمض الأميني من عديد ‎aid)‏ محل الدراسة.
يشير "عديد نيكلوتيد لشكل متباين للمستقبل الخيمري ‎(Chimeric receptor variant‏ ‎"polynucleotide‏ أو 'ترتيب حمض أميني لشكل متباين لمستقبل خيمري ‎(chimeric‏ ‎receptor variant nucleic acid sequence)‏ حسب الاستخدام هنا إلى جزيء حمض نووي يشفر عديد ببتيد كما تحدد أدناه له تماثل ترتيب الحمض النووي على الأقل 780 785 190 291 92 793 194 795 7296 797 798( أو 799 مع ترتيب حمض عديد
0 النيكلوتيد الموضح في الأشكال 5 7( 9< أو 11 أو شدفة مشتقة بصفة خاصة من ذلك؛ مثل تشفير عديد نيكلوتيد لمجال سيطرة ارتباط مولد مضاد؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة مباعد؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و/أو عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة مثار لخلية ليمفاوية. بصورة اعتيادية» سوف يكون لشكل متباين لمستقبل خيمري من عديد نيكلوتيد أو شدفة من ذلك على ‎JN‏ 80ت 85ت 90ت 91 392 393 394 395 396 97 398
5 أو 299 ‎Bla‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 781 ‎ila‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 782 ‎Bilas‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 3 تماثئل ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 784 ‎ila‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 785 ‎Bilas‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 6 تماثل ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 787 ‎ila‏ ترتيب الحمض
0 النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 788 ‎Bilas‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 9 تماثل ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 790 ‎ila‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 791 ‎Bilas‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 2 تمائل ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 793 ‎ila‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 794 ‎Bilas‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي
‎Bla 295 5‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 796 ‎ila‏ ترتيب الحمض
النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 797 ‎Bilas‏ ترتيب الحمض النووي؛ الأفضل على الأقل حوالي 8 تماثل ترتيب الحمض النووي والأفضل أيضا على الأقل حوالي 799 تماثل ترتيب الحمض النووي مع ترتيب الحمض النووي كما هو موضح في الأشكال 5؛ 7 9؛ أو 11 أو شدفة مشتقة من ذلك. لا تشمل الأشكال المتباينة على ترتيب النيكلوتيد الأصلي. بهذا الخصوص؛ نظرا ‎Pay 5‏ الشفرة ‎dial)‏ سوف يُدرك مباشرة أحد ‎gall‏ العاديين في الفن أن عدد كبير من عديد نيكلوتيدات شكل متباين لمستقبل خيمري لها على الأقل حوالي 780 785 790 1791 1792 3 194« 195 196 97 98 أو 799 تمائل ترتيب الحمض النووي مع ترتيب النيكلوتيد من الاشكال 5 7 9 أو 11. يشير 'منقى جوهريا ‎"(Substantially purified)‏ إلى جزيء خالي جوهريا من أنواع 0 جزيء أخرى أو خلية خالية جوهريا من أنواع الخلية الأخرى. تشير أيضا خلية منقاة جوهريا إلى خلية؛ تم فصلها عن أنواع الخلية الأخرى التي تتحد عادة لحالتها طبيعية الوجود. في بعض الأمثلة؛ تشير مجموعة ‎LAY‏ المنقاة جوهريا إلى مجموعة متجانسة من الخلايا. يشير "غير موجود جوهريا ‎"(Not substantially found)‏ عند الاستخدام في الإشارة إلى وجود مولد مضاد للورم أو جزيئات أخرى على الخلايا الطبيعية إلى النسبة المئوية لنوع خلية طبيعية له مولد مضاد أو جزيء؛ و/أو كثافة المولد المضاد على الخلايا. في بعض البدائل؛ يعني غير موجود ‎Lass‏ أن المولد المضاد أو الجزيء موجود على أقل من 750 من نوع الخلية الطبيعية و/أو عند كثافة أقل من 750 مقارنة مع كمية الخلايا أو المولد المضاد الموجود على خلية الورم أو خلية أخرى مصابة بمرض. يمكن أن تكون "خلايا 1 ‎cells)‏ 1)" أو ‎LA"‏ ليمفاوية ‎'(T lymphocytes) T‏ حسب 0 الاستخدام هنا من أي كائن ثديي؛ يفضل ‎GIS‏ رئيسي» أجناس»؛ متضمنة قردة؛ كلاب؛ وبشربين. في بعض البدائل تكون الخلايا ‎T‏ خيفية (من نفس الأجناس لكن مانحين مختلفين) كالكائن المتلقي؛ في بعض البدائل تكون الخلايا ‎T‏ ذاتية المنشاً (المانح هو ذاته المتلقي)؛ في بعض البدائل تكون الخلايا 1 تازرية (المانح والمتلقي مختلفين لكنهما توائم متماثلين).
قد يشير "يخص ‎'(Specific)‏ أو 'لخصوصية ‎(Specificity)‏ خاصية مركب ترابطي لشريك الارتباط أو بطريقة بديلة؛ الشريك المرتبط للمركب الترابطي؛ ويمكن أن تتضمن الشكل؛ الشحنة والخصوصية الكارهة للماء التكميلية ‎Jali DU‏ خصوصية الارتباط قد تتضمن الخصوصية الفراغية» الانتقائية المكانية؛ والانتقائية الكيميائية.
في بعض البدائل» يوصف مباعد بحيث يخص المباعد مركب ترابطي. المباعد الخاص بالمركب الترابطي يمكن أن يشير إلى طول عديد ببتيد خاص يمكنه السماح بالارتباط المحث أو استهداف مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي للمركب الترابطي الخاص به أو المستهدف بحيث يوفر المباعد تكاثر خلية ؟ متزايد و/أو إنتاج سيتوكين استجابة للمركب الترابطي مقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي.
يشير "استهداف ‎(Targeting)‏ كما هو موصوف هناء إلى إدراك ‎oda‏ وحيد من الهدف الأجنبي؛ على سبيل المثال؛ إبيتوب بروتين. قد يشير الاستهداف أيضا إلى ارتباط أو إدراك منطقة خاصة من بروتين» التي يمكن الإشارة إليها على أنها مولد مضاد. يمكن أيضا إدراك مواقع مستضدة متشابهة بواسطة جسم مضاد مستهدف؛ مما قد يؤدي إلى قدرة الجسم المضاد على التفاعل مع مواقع مستضدة متشابهة على بروتينات مختلفة؛ بالتالي ينتج جسم مضاد تفاعلي
5 بصورة متبادلة.
قد تشير "نشاطات خلوية ‎"(Cellular activities)‏ إلى استجابات خلطية؛ استجابات مناعية تعتمد على الخلية؛ استجابات خلوية؛ مسارات نضوج. مسارات نموء و/أو استجابات لمجموعات خلية محددة. في بعض البدائل؛ يتوافر مستقبل مولد مضاد خيمري؛ حيث يشتمل مستقبل المولد المضاد الخيمري على مباعد. في بعض البدائل؛ يتوافر المباعد لتكاثر خلية 1
0 محث أو محسن؛ نشاطات خلوية في الجسم الحي محثة و/أو منخفضة؛ و/أو إنتاج سيتوكين.
تتوافر هنا أحماض نووية لمستقبل خيمري» ونواقل وخلايا عائل تتضمن الأحماض النووية هذه. يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على عدد من المكونات المُعيلة التي يمكن استئصالها واستبدالها مع مكونات أخرى لتهيئة المستقبل الخيمري لاستهداف جزيء مستهدف خاص. يوفر الكشف أن واحد من المكونات المعدلة هو مكون المباعد. وجد على نحو مثير
للدهشة أن طول منطقة المباعد يؤثر على الفعالية في الجسم الحي لخلايا آ المعدلة لإظهار المستقبل الخيمري ويمكن تهيئتها لجزيء مستهدف فردي لنشاط علاجي محث. في أحد الجوانب؛ تتوافر طرق وأبنية حمض نووي لتصميم مستقبل خيمري له إدراك ورم محث أو ‎(une‏ تكاثر خلية 1 زائد و/أو إنتاج سيتوكين استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي؛ خاصة في الجسم ‎call‏ و/أو المتسبب في بقاء الخلايا الحاملة للمستقبل الخيمري على قيد الحياة بعد الارتباط أو الاستهداف الخاص للمستقبل مع مولد مضاد مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ يكون المستقبل الخيمري المرجعي هو مستقبل خيمري ‎Hie Slay‏ مع المستقبل الخيمري الحالي؛ بالإضافة إلى الحصول على واحد أو أكثر من التعديلات في مباعد؛ 0 مثلا في مباعد عديد الببتيد الرابط لمجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي؛ على سبيل المثال» شدفة الجسم المضاد؛ من المستقبل والأقسام عبر الغشاء و/أو داخل الخلايا من المستقبل. على سبيل المثال» في بعض البدائل؛ يتماثل المستقبل الخيمري المرجعي مع المستقبل ‎Jal‏ بالإضافة إلى الحصول على مباعد يختلف في الطول أو ‎call‏ على سبيل المثال؛ مباعد أطول؛ مثلا أطول 2 5 6 7 8 9 أو 10 مرات على الأقل من عدد الأحماض الأمينية؛ بالمقارنة مع 5 المستقبل الخيمري الحالي. في بعض البدائل؛ تتوافر مكتبة من الأحماض الأمينية؛ حيث يشفر كل حمض نووي منطقة مباعد تختلف عن المناطق الأخرى في الترتيب و/أو الطول. يمكن استخدام كل من الأحماض النووية لتشكيل بنية حمض نووي لمستقبل خيمري يمكن اختبارها في الجسم الحي (في نموذج حيوان) و/أو في المعمل بحيث يمكن انتقاء المباعد الذي يتوافر لإدراك ورم محث أو 0 محسنء تكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين استجابة للمركب الترابطي. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي لمستقبل خيمري على عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد ورم؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد ‎(lige‏ حيث كون المباعد أمثل. في بعض البدائل؛ يكون المباعد أمثل
لتكاثر خلية ‎T‏ متزايد و/أو إنتاج سيتوكين استجابة للمركب الترابطي مقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. ‎(Say‏ تهيئة تصميم مستقبل خيمري بالاعتماد على نوع الورم؛ مولد المضاد المستهدف أو الجزيء الموجود على الورم؛ انجذابية الجسم المضاد للجزيء المستهدف, المرونة المطلوية لمجال سيطرة ارتباط مولد مضاد؛ و/أو مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يتم اختبار عدد من بنيات المستقبل الخيمري في نماذج معملية وفي الجسم الحي لتحديد قدرة خلايا 1 والمستقبل على قتل خلايا ورم في فئران ناقصة المناعة والتكاثر والاستدامة بعد النقل الاقتباسي. بالاعتماد على ما إذا كان الجزيء المستهدف موجود على ‎LIA‏ ورم ‎(SEH‏ يتضمن المستقبل الخيمري على مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي يرتبط بصفة خاصة مع و/أو يستهدف 0 الجزيء المستهدف. في بعض البدائل؛ تتميز ‎WIA‏ ورم الكائن لكل جزيئات الورم على سطح الخلية. قد ينتقى الجزيء المستهدف بالاعتماد على تحديد وجوده على ‎WIA‏ ورم محددة بالكائن. في بعض البدائل؛ ينتقى جزيء مستهدف أو إبيتوب من ذلك الذي يكون جزيء سطح خلية موجود بشكل سائد على خلايا الورم وغير موجود على أنسجة طبيعية إلى أي درجة جوهرية. في بعض البدائل؛ ينتقى جسم مضاد للارتباط مع إبيتوب على جزيء سطح الخلية المستهدف. في بعض 5 البدائل؛ يكون الجزيء المستهدف هو 00171. في بعض البدائل؛ يرتبط المستقبل الخيمري بصفة خاصة مع و/أو يستهدف إبيتوب على 00171 مدرك بواسطة الجسم المضاد المعروف بأنه ‎«CET‏ و/أو إبيتوب من 00171 أو من ‎alge‏ مضاد آخرء يكون الإبيتوب على نفس المسافة أو على مسافة متشابهة من غشاء بلازما السطح من خلية +001717. في بعض البدائل؛ يكون لمولد المضاد قسم خارج الخلية بمقاس أو طول مشابه ‎Jie‏ ذلك لأجل 00171؛ وبالتالي تكون هيئة مستقبل خيمري مشابهة ملائمة. بالإضافة إلى هذاء قد تتنوع منطقة المباعد من المستقبل الخيمري لحث أو تحسين إدراك خلية ‎T‏ من المركب الترابطي على الخلية المستهدفة. في بعض البدائل؛ ينتقى مجال سيطرة مباعد من مجال سيطرة مباعد قصير من 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ مثلا 15 14 13 12 11 10 9 8؛ 7 3456 أو 2 حمض أميني أو 5 عد من الأحماض الأمينية ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛
ينتقى مجال سيطرة مباعد من مجال سيطرة مباعد وسطي بمقدار 119 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) مثلا 119 115 110 100 95 0ق 85 80 75 0 65« 60؛ 55؛ 50 45 40« 35؛ 30؛ 25؛ 20؛ أو 15 حمض أميني أو عدد من الأحماض الأمينية ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ ينتقى مجال سيطرة مباعد من مباعد طويل بمقدار 229 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) مثلا 229 225 220 215 210 205 200 195 190 185« 0+ 115 170« 165« 160« 155 150 145 140 135 130« 125 أو 120 حمض أميني أو عدد من الأحماض الأمينية ضمن نطاق محدد بأي اثنين من الأطوال المذكورة. في بعض البدائل؛ يكون المباعد هو منطقة مفصلة من مستقبل ‎FC‏ أو منطقة مفصلة معدلة. في 0 بعض البدائل؛ تكون منطقة المباعد هي منطقة مفصلة في اتحادات مع 0112 أو 0113 أو كلاهما. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في أحد البدائل لا تتضمن منطقة المباعد مستقبل © كامل الطول؛ و/أو لا تتضمن مجال سيطرة 6112 و/أو 0113. في بعض من تلك البدائل؛ لا يتضمن المباعد منطقة مفصلة جسم مضاد. قد يتم استعمال تشكيلة من الاتحادات من مجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية أولي 5 ومثار بصورة مشتركة لحث الفعالية في الجسم الحي للمستقبل الخيمري. في بعض البدائل» يمكن اختبار بنيات مختلفة للمستقبل الخيمري داخل جسم نموذج حيوان لتحديد فعالية قتل الورم. في بعض البدائل؛ ينتقى مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية مثار بصورة مشتركة من المجموعة المتكونة من 6028 ونسخ معدلة من ذلك 4-188 ونسخ معدلة من ذلك و/أو اتحادات من هذا. قد تدمج مجالات سيطرة مثارة بصورة مشتركة أخرى؛ ‎Mie‏ 07440. في بعض البدائل؛ 0 يتضمن قسم إرسال الإشارة داخل الخلية المثارة بصورة مشتركة من المستقبل فقط مجالات سيطرة داخل الخلية مشتقة من جزيء مثار بصورة مشتركة فردي؛ مثلا 4-188 فقط أو ‎CD28‏ فقط ولا يحتوي ‎Lila)‏ على مجال السيطرة هذا من جزيء ‎AT‏ ‏في بعض البدائل؛ يتم إعطاء؛ على سبيل المثال؛ خلايا ‎T‏ سامة للخلايا معدلة للمستقبل الخيمري ‎(add‏ و/أو تستهدف ‎WA‏ معدلة للمستقبل الخيمري 00171 محضرة من صنف 5 خلايا 1 لذاكرة مركزية +008 منقاة؛ في وجود أو غياب خلايا معدلة لمستقبل خيمري +004؛
على سبيل المثال ‎T WA‏ معدلة تخص 00171 و/أو تستهدف مستقبل خيمري. في بعض البدائل» تظهر ‎TDA‏ لإظهار +008 مستهدفة للورم أو تخص الورم تفاعلية مضادة للورم وتوفر مساعدة لخلايا ‎T‏ لإظهار +0608 يخص الورم في المعمل وفي الجسم الحي. في بديل خاص؛ تستخدم بمفردها أو في اتحاد مع ‎TCM‏ +608 خلايا ‎T‏ تظهر +008 مستهدفة للورم أو تخص الورم أو خلايا ‎١‏ تظهر +004 منتقاة من المجموعات الفرعية للذاكرة المركزية أو البسيطة. العلاج المناعي الاقتباسي باستخدام مستقبل مولد مضاد خيمري ‎(CAR)‏ يظهر خلايا 1 في بعض البدائل يكون نافعا لعلاج أو تثبيط سرطان. في بعض البدائل» يحضر ‎CAR‏ موجه إلى إبيتوب من مولد المضاد 60171 ‎.(LICAM)‏ تكون بنيات ‎CAR‏ هذه نافعة لعلاج أو تثبيط أي سرطان يظهر 0171© ‎((LICAM)‏ في بعض البدائل؛ يكون أحد السرطانات المظهر 00171 0 هو ورم أرومي عصبي ‎(NB)‏ يظهر 00171 في 7100 من ‎Je NB‏ الخطورة. السرطانات الأخرى المعتقد أنها تظهر 00171 تتضمن ميلانوماء؛ كارسينوما عنقية؛ سرطان مبيض؛ كارسينوما بالرحم» سرطان بتكرياس» كارسينوما قولون» كارسينوما كلوية؛ وورم أرومي دبقي. يوفر الكشف حمض نووي لمستقبل خيمري نافع لتحويل أو تنبيغ خلايا ليمفاوية للاستخدام في العلاج المناعي الاقتباسي. في بعض البدائل؛ يحتوي الحمض النووي على عدد من المكونات 5 المعدلة التي توفر استبدال سهل للعناصر من الحمض النووي. بينما لا نعني الحد من نطاق الكشف؛ يعتقد أن المستقبل الخيمري لكل مولد مضاد للورم من المرغوب تهيئته بالنسبة للمكونات لتوفير فعالية في الجسم ‎all‏ وإظهار فعال في الخلايا الثديية. على سبيل المثال؛ في بديل خاص» لفاعلية مستقبل خيمري يشمل ‎SCFV‏ يرتبط مع إبيتوب ‎Jie «CD171 LICAM‏ ذلك المشابه أو المماثل لذلك المدرك للجسم المضاد الافتراضي ‎«CET‏ أو إبيتوب على 00171 أو مولد مضاد آخر له نفس المسافة النسبية من غشاء بلازما السطح؛ يستخدم مباعد يكون بمقدار 5 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل إظهار على حمض نووي خيمري كما هو موصوف هنا. توجد هنا أيضا عديد ببتيدات تشفر بواسطة كل أو قسم من الأحماض النووية للمستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على عديد نيكلوتيد مشفر 5 لمجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي. في ‎clad) Gans‏ يرتبط مجال السيطرة لارتباط المركب
الترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ أو ورم إبيتوب مقيد 000171. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو جسم مضاد أو شُدفة من ذلك. يمكن بسهولة تحديد ترتيب حمض نووي يشفر جسم مضاد أو شدفة ارتباط منه. في بديل ‎ald‏ يشفر عديد النيكلوتيد سلسلة فردية ‎FV‏ الرابطة بصفة خاصة و/أو المستهدفة ‎(LICAM)‏ 00171. جسم مضاد تمثيلي هو جسم مضاد ‎(CET‏ يتوافر ترتيب حمض نووي تمثيلي للجسم المضاد ‎CET sCFV‏ في الشكل 5. تعرف للمهرة في الفن ترتيبات الأجسام المضادة الأخرى أو يمكنهم تحديدها بسهولة. المولدات المضادة للورم هي بروتينات يمكن إنتاجها بواسطة خلايا الورم التي تحدث استجابة مناعية. سوف يعتمد انتقاء مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي من الاختراع على نوع السرطان المراد معالجته أو تثبيطه؛ وقد يستهدف مولدات مضادة للورم أو جزيئات سطح خلية ورم 0 أخرى. قد تتميز عينة ورم من كائن لتحديد وجود علامات حيوية معينة أو علامات سطح خلية معينة. على سبيل المثال؛ تتميز خلايا الورم الأرومي العصبي من كائن لتحديد وجود 00171 ‎.(L1CAM)‏ قد تتميز خلايا سرطان أو ورم أخرى لتحديد وجود ‎(LICAM)‏ 60171 ويمكن معالجتها أو تثبيطها مع التركيبات الموصوفة هنا. في بعض البدائل يكون الجزيء المستهدف هو جزيء سطح خلية موجود على ‎WIA‏ الورم ولا يوجد جوهريا على أنسجة طبيعية؛ أو مقيد في 5 إظهاره لأنسجة طبيعية غير حيوية. بمجرد تحديد جزيء سطح خلية ورم قد يستهدف مع مستقبل خيمري؛ ينتقى إبيتوب من الجزيء المستهدف وبتم تمييزه. ‎LICAM‏ هو جزيء غشاء خلية متورط في التصاق الخلية من العصبونات. إن ‎LICAM‏ له مجالات سيطرة متنوعة تتضمن الأحماض الأمينية 19-1 لببتيد فردي؛ الأحماض الأمينية 125-35 لأجل ‎C2‏ يشبه وا من النوع 1؛ الأحماض الأمينية 139- ‎C2 226 0‏ يشبه وا من النوع 2؛ الأحماض الأمينية 328-240 62 يشبه وا من النوع 3؛ الأحماض الأمينية 420-333 ‎C2‏ يشبه وا من النوع 4؛ الأحماض الأمينية 507-425 ‎C2‏ ‏يشبه وا من النوع 5؛ الأحماض الأمينية 607-518 ‎C2‏ يشبه وا من النوع 6 الأحماض الأمينية 712-615 ‎fibronectin‏ من النوع !اا 1؛ الأحماض الأمينية 810-717 ‎fibronectin‏ ‏من ‎gill‏ !اا 2؛ الأحماض الأمينية 916-814 ‎fibronectin‏ من النوع ‎Il‏ 3؛ الأحماض الأمينية ‎fibronectin 1015-920 5‏ من النوع !اا 4؛ الأحماض الأمينية 1115-1016 ‎fibronectin‏
— 1 8 — من النوع !!ا 5. يمكن أن توجد الإبيتوبات في أي من مجالات السيطرة هذه. يعرف إبيتوب واحد تم تمييزه بأنه إبيتوب ‎CET‏ الإبيتوب ‎CET‏ هو إبيتوب موجود أكثر على ‎WIA‏ ورم بالمقارنة مع الأنسجة الطبيعية. في بعض البدائل؛ ينتقى إبيتوب من 00171 بحيث يوجد على ‎WA‏ الورم أكثر من الخلايا السليمة.
يمكن تحضير الأجسام المضادة التي تريط بصفة خاصة و/أو تستهدف جزيء سطح خلية ورم باستخدام طرق للحصول على أجسام مضادة أحادية النسخ؛ طرق إظهار ملتهمة؛ طرق لتوليد أجسام مضادة بشرية أو مكتسبة للسمة البشرية؛ أو طرق تستخدم حيوان معدل وراثيا أو نبات معالج هندسيا لإنتاج أجسام مضادة بشرية. تتاح مكتبات تظهر ملتهمة من أجسام مضادة مخلقة جزئيا أو ‎WIS‏ ويمكن فحصها لجسم مضاد أو شدفة من ذلك يمكنها الارتباط مع الجزيء
0 المستهدف. تتاح أيضا مكتبات عرض ملتهمة من أجسام مضادة بشرية. في بعض البدائل» تعمل ‎J‏ لأجسام المضادة على ربط بصفة ‎(ald‏ و/أو استهداف جزيء سطح خلية ورم ولا تتفاعل بصورة متبادلة مع المكونات غير الخاصة مثل ‎JY)‏ مصل بقري أو مولدات مضادة ليست ذي ‎dla‏ أخرى. بمجرد التحديد؛ يمكن ‎Jie‏ و/أو تحديد ترتيب الحمض الأميني أو ترتيب عديد النيكلوتيد المشفر للجسم المضاد.
تتضمن الأجسام المضاد أو ‎Cand‏ ارتباط مولد مضاد كل أو قسم من الأجسام المضادة متعددة ‎all‏ جسم مضاد أحادي النسخ؛ جسم مضاد بشري؛ جسم مضاد مكتسب للسمة البشرية؛ جسم مضاد تخليقى 3 جسم مضاد خيمري 3 جسم مضاد ثتنائى الخصوصية؛ جسم صغير 3 وجسم مضاد خطي. تشتمل ‎(aad‏ الجسم المضاد قسم من جسم مضاد سليم» يفضل منطقة ارتباط مولد المضاد أو منطقة متغيرة من الجسم المضاد السليم ‎(Sarg‏ تحضيرها بسهولة. تتضمن أمثلة شدف
0 الجسم المضاد شدف ‎(Fab' (Fab‏ 2072)]؛ و/اا؛ دايابودات؛ أجسام مضادة خطية؛ جزيئات جسم مضاد فردي السلسلة؛ وأجسام مضادة متعددة الخصوصية متشكلة من شدف جسم مضاد. يعرف وبيتاح تجاريا عدد من الأجسام المضادة ضد 60171.
في بعض ‎cial‏ يمكن عزل وتمييز عدد من الأجسام المضادة المختلفة التي ترتبط مع جزيء سطح خلية ورم محدد. في بعض البدائل؛ تتميز الأجسام المضادة بالاعتماد على
5 خصوصية ‎gin)‏ و/أو استهداف الجزيء المستهدف. بالإضافة إلى ذلك؛ فى بعض الحالات؛
-7ع8- يمكن انتقاء الأجسام المضادة المرتبطة مع نفس الإبيتوب بالاعتماد على انجذابية الجسم المضاد لذلك الإبيتوب. في بعض البدائل؛ يكون للجسم المضاد انجذابية بمقدار 1 مللي جزيئي جرامي على ‎(JY)‏ ويفضل < 50 نانوجزيئي جرامي. في بعض البدائل؛ ينتقى الجسم المضاد الذي له انجذابية أعلى للإبيتوب بالمقارنة مع أجسام مضادة أخرى. على سبيل المثال؛ ينتقى جسم مضاد له انجذابية أكبر بمقدار ضعفين على ‎JY)‏ 5 أضعاف على ‎«J‏ 10 أضعاف على الأقل» 20 ضعف على الأقل. 30 ضعف على ‎(JY‏ 40 ضعف على الأقل؛ أو 50 ضعف على الأقل من الجسم المضاد المرجعي المرتبط مع نفس الإبيتوب. في بعض البدائل؛ يتصل تشغيليا عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي مع عديد نيكلوتيد يشفر منطقة مباعد. في بعض ‎(Bilal‏ قد يكون لعديد النيكلوتيد المشفر مجال 0 سيطرة ارتباط مركب ترابطي واحد أو أكثر من مواقع الإنزيم المقيدة عند النهايات ”5 و/أو '3 من الترتيب المشفر لتوفير سهولة استئصال عديد النيكلوتيد واستبداله بعديد نيكلوتيد ‎AT‏ يشفر ‎Jae‏ ‏سيطرة ارتباط مركب ترابطي لمولد مضاد مختلف أو ذلك الذي له خصائص ارتباط مختلفة. على سبيل المثال» يشفر موقع تقييد» ‎(Nhel‏ قبل الترتيب القائد؛ و|ا450 ”3 واقع داخل منطقة المفصلة متاح للنسخ الفرعي لأي 5057 مرغوب في ناقل مستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يكون عديد 5 النيكلوتيد عبارة عن كودون أمثل للإظهار في خلايا ثديية. في بعض البدائل؛ يتصل تشغيليا عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي مع ببتيد إشارة. في بعض البدائل قد يكون ببتيد الإشارة هو ببتيد إشارة لعامل إثارة مستعمرة خلية حبيبية. يمكن استخدام عديد نيكلوتيدات تشفر ببتيدات إشارة أخرى مثل ‎.CD8 alpha‏ في بعض البدائل؛ يتصل تشغيليا عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي 0 مع معزز. ينتقى معزز يوفر إظهار مستقبل مولد المضاد الخيمري في خلية ثديية. في بديل خاص يكون المعزز عبارة عن معزز عامل نمو للإستطالة (1-]). مثال آخر على معزز مناسب هو ترتيب معزز للفيروس المضخم للخلايا ‎(CMV) (cytomegalovirus)‏ المبكر الفوري. مع هذاء قد تستخدم أيضا ترتيبات معزز تأسيسية أخرى؛ تتضمن لكن بدون تحديد المعزز المبكر للفيروس النسناسي 40 )40 ‎«(SV 40) (simian virus‏ فيروس ورم تديي لفأر ‎(mouse mammary‏ ‎(MMTV) tumor virus) 5‏ معزز تكرار طرفي طويل لفيروس نقص المناعة البشري ‎(human‏
‎(HIV) immunodeficiency virus)‏ معزز ‎(MUMOLV‏ معزز فيروس سرطان دم طيريء؛ معزز مبكر فوري لفيروس ‎Epstein-Barr‏ معزز فيروس سرقومة ‎(ROUS‏ بالإضافة إلى معززات جين بشري مثل؛ لكن بدون تحديد؛ معزز ‎c@CHN‏ معزز 1770510 معزز ‎hemoglobin‏ ومعزز ‎creatine kinase‏ يتم أيضا توقع معززات قابلة للحث. أمثلة على المعززات القابلة للحث ‎(eats‏ لكن بدون تحديد معزز ‎«metallothionine‏ معزز ‎glucocorticoid‏ معزز ‎(progesterone‏ ومعزز ‎tetracycline‏ يوضح في شكل 5 بديل خاص لعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي مثل 5617 من جسم مضاد يريط بصفة خاصة و/أو يستهدف إبيتوب 067 على ‎.CD171‏ ‏في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على عديد نيكلوتيد يشفر 0 منطقة مباعد. وجد على نحو مثير للدهشة أن طول منطقة المباعد تؤثر على الفعالية في الجسم الحي لخلايا ‎T‏ المعدلة لإظهار المستقبل الخيمري ‎(Say‏ تهيئتها لجزيئات مستهدفة فردية لإدراك ورم أو خلية مستهدفة بصورة مُثلى. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على عديد نيكلوتيد يشفر منطقة مباعد قابلة للتهيئة تنتقى من مكتبة من عديد نيكلوتيدات تشفر مناطق المباعد. في بعض البدائل» ينتقى طول المباعد بالاعتماد على موقع ‎csi)‏ انجذابية 5 الجسم المضاد للإبيتوب؛ و/أو قدرة خلايا 1 المظهرة للمستقبل الخيمري على التكاثر في المعمل و/أو في الجسم الحي استجابة لإدراك مولد المضاد. نموذجيا توجد منطقة مباعد بين مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ومجال السيطرة عبر الغشاء من المستقبل الخيمري. في بعض البدائل؛ توفر منطقة مباعد مرونة لمجال سيطرة ارتباط المركب ‎alll‏ تتيح مستويات إظهار عالية في ‎LAY‏ الليمفاوية. يكون لمستقبل خيمري 0 يستهدف و/أو يخص 00171 له مجال سيطرة مباعد من 229 حمض أميني نشاط مضاد للورم أقل في الجسم ‎Al‏ عن مستقبل خيمري يستهدف و/أو يخص 00171 مع منطقة مباعد قصير متكون من 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يكون لمنطقة مباعد على الأقل 10 إلى 229 حمض أميني؛ 0 إلى 0 حمض أميني؛ 0 إلى 175 حمض أميني؛ 0 إلى 150 حمض أميني؛ 0 إلى 125 حمض أميني؛ 0 إلى 115 حمض أميني؛ 0 إلى 100 حمض أميني؛ 10 إلى 75 حمض
أميني؛ 10 إلى 50 حمض أميني؛ 10 إلى 40 حمض أميني؛ 10 إلى 30 حمض أميني؛ 10 إلى 20 حمض أميني؛ أو 10 إلى 15 حمض أميني؛ أو طول ضمن نطاق محدد بأي اثنين من أطوال الحمض الأميني المذكورة. في بعض البدائل؛ يكون لمنطقة مباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ 119 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ أو 229 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ تشتق منطقة المباعد من منطقة مفصلة من جزيء يشبه الجلوبيولين المناعي. في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على كل أو قسم من منطقة المفصلة من 1 بشري» 1062 بشري» 0963| بشري؛ أو 1064 بشري؛ أو شكل متباين معدل من ذلك؛ وفد تحتوي على واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني. تتوافر في جدول 6 الترتيبات التمثيلية 0 ا ‎ghd‏ المفصلة. في بعض البدائل؛ يتضمن قسم من منطقة المفصلة أحماض أمينية للمفصلة العليا موجودة بين السلسلة الثقيلة المتغيرة واللب؛ والأحماض الأمينية لمفصلة اللب تتضمن منطقة 0017/006. نموذجياء يكون لمنطقة المفصلة العليا 3 4» 5< 6» 7 8؛ 9< أو 10 أحماض أمينية. في بعض الحالات؛ تشتمل منطقة المباعد على ترتيب حمض أميني من ‎XIPPX2P‏ ‏(تعريف الترتيب رقم: 1). في بعض البدائل» يكون ‎X1‏ هر ‎«glycine (cysteine‏ أو ‎arginine‏ ‎X2, 15‏ هر ‎threonine i cysteine‏ في بعض البدائل؛ قد تعدل ترتيبات منطقة المفصلة في واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية لتجنب التفاعلات البينية البنائية غير المرغوبة ‎Jie‏ الدايمرة. في بديل خاص؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة بشرية معدلة من 964ا؛ على سبيل المثال؛ كما هو موضح في جدول 1 أو جدول 6. يتوافر في جدول 1 تمثيل لعديد نيكلوتيد يشفر قسم من منطقة 0 مفصلة 0964| معدلة. في بعض البدائل؛ قد يكون لمنطقة مفصلة تماثل ترتيب بمقدار 790؛ 2؛ £95 أو 7100 على الأقل مع ترتيب الحمض الأميني لمنطقة مفصلة محدد في جدول 1 أو جدول 6. في بديل ‎(pals‏ يكون لقسم من منطقة مفصلة بشرية من 964 استبدال حمض أميني في أحماض اللب الأمينية من ‎CPSP‏ إلى ‎.CPPC‏ ‏في بعض البدائل؛ يتحد كل أو قسم من منطقة المفصلة مع واحد أو أكثر من مجالات 5 السيطرة من منطقة ثابتة من جلوبيولين مناعي. على سبيل ‎(J‏ يمكن أن يتحد قسم من منطقة
المفصلة مع كل أو قسم من مجال سيطرة 6112 أو 0113 أو شكل متباين من ذلك. في بعض البدائل؛ لا تتضمن منطقة المباعد ترتيب منطقة مفصلة بطول 48-47 حمض أميني من ‎CD8‏ ‏38م مستقبل ‎Fe‏ كامل الطول» و/أو تتكون منطقة المباعد من قسم خارج الخلية من الجزيء ‎.CD28‏ ‏5 في بعض البدائل؛ يكون لمنطقة مباعد قصير 15 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) وتشمل كل أو قسم من ترتيب منطقة المفصلة 10964 أو شكل متباين منهاء منطقة مباعد وسطي لها 119 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) وتشمل كل أو قسم من ترتيب منطقة مفصلة 1964 ومنطقة 0113 أو شكل متباين من ذلك؛ ومباعد طويل له 229 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) وتشمل كل 0 أو ‎and‏ من ترتيب منطقة مفصلة ‎(1gG4‏ منطقة ‎(CH2‏ ومنطقة ‎CH3‏ أو شكل متباين من ذلك. يمكن بسهولة تحضير عديد نيكلوتيد يشفر منطقة مباعد بطرق تخليقية أو اصطناعية من ترتيب الحمض الأميني. في بعض البدائل؛ يتصل تشغيليا عديد نيكلوتيد يشفر منطقة مباعد مع عديد نيكلوتيد يشفر منطقة عبر الغشاء. في بعض البدائل؛ قد يكون لعديد النيكلوتيد المشفر لمنطقة المباعد واحد أو أكثر من مواقع إنزيم التقييد عند النهايات 5 و/أو ”3 من ترتيب التشفير _تتوفير سهولة استئصال عديد النيكلوتيد واستبداله بعديد نيكلوتيد ‎HAT‏ يشفر منطقة مباعد مختلفة. في بعض البدائل؛ يكون عديد النيكلوتيد المشفر لمنطقة المباعد ‎Ble‏ عن كودون أمثل للإظهار في خلايا ثديية؛ يفضل البشريين. في بعض ‎(al)‏ تتوافر مكتبة لعديد النيكلوتيدات؛ كل منها يشفر منطقة مباعد مختلف. في بعض ‎(Jal)‏ تنتقى منطقة المباعد من المجموعة المتكونة من ترتيب منطقة مفصلة من ‎(IgG3 (IgG2 (IgGl 0‏ أو 064 أو قسم من ذلك؛ ترتيب منطقة مفصلة من ‎IGG]‏ 62وا؛ 3؛ أو 1964 في اتحاد مع كل أو قسم من منطقة 0112 أو شكل متباين من ذلك؛ ترتيب منطقة مفصلة من 961ا 962 963 أو 964 في اتحاد مع كل أو قسم من منطقة ‎CH3‏ ‏أو شكل متباين من ذلك؛ وترتيب منطقة مفصلة من ‎IgG]‏ 1962 963ا؛ أو 1964 في اتحاد مع كل أو قسم من منطقة 0112 أو شكل متباين من ذلك؛ ومنطقة 0113 أو شكل متباين من 5 ذلك. في بعض البدائل» تكون منطقة المباعد القصيرة عبارة عن ترتيب مفصلة 964ا معدل له
حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني)؛ الترتيب الوسطي هو ترتيب مفصلة ‎19G4‏ مع ترتيب 6113 له 119 حمض أميني أو اقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني) (تعريف الترتيب رقم: 49)؛ أو ترتيب مفصلة 0964 مع منطقة ‎CH2‏ و6113 لها 229 حمض أميني أو أقل (لكن ليس أقل من 1 أو 2 حمض أميني).
5 في بعض البدائل» تتوافر هنا طريقة لانتقاء منطقة مباعد لمستقبل خيمري. على نحو مثير للدهشة تكون بعض بنيات المستقبل الخيمري فعالة في الجسم الحي؛ على الرغم من أنها فعالة لتنشيط خلايا ‎T‏ وتوجيه قتلهم لخلايا الورم في المعمل. بالإضافة إلى ذلك؛ تكون هيئة التأثير الجانبي لخلايا آ المعدلة للمستقبل الخيمري لإنتاج خلايا أكثر تخضع لموت الخلية المحث بالتنشيط أو التسبب في زيادة السيتوكينات في الجسم الحي. في بعض ‎(Jia)‏ تشتمل الطريقة
0 توفير مجموعة من الأحماض النووية لمستقبل خيمري؛ حيث تختلف الأحماض النووية للمستقبل الخيمري فقط في منطقة المباعد؛ إدخال كل من الأحماض النووية للمستقبل الخيمري في مجموعة خلية ليمفاوية ‎T‏ منفصلة؛ تمديد كل مجموعة خلية ليمفاوية منفصلة في المعمل؛ وإدخال كل مجموعة خلية ليمفاوية في حيوان يحمل ورم لتحديد الفعالية المضادة للورم لكل من المستقبلات الخيمرية الظاهرة في خلايا ‎oT‏ وانتقاء مستقبل خيمري يوفر فعالية مضادة للورم كما هو مقارن مع
5 كل من مجموعات الخلية الليمفاوية المنفصلة الأخرى المعدلة مع كل من المستقبلات الخيمرية ‎J‏ لأخرى .
تعرف نماذج حيوان بها أورام مختلفة. يمكن قياس الفعالية المضادة للورم بتحديد الانخفاض في حجم الورم؛ بتحديد موت الحيوان؛ استدامة خلايا آ المعدلة جينيا في الجسم الحي؛ تنشيط خلايا آ المعدلة ‎Lina‏ (على سبيل المثال؛ بالكشف عن ‎sab)‏ إظهار ‎CD25‏ و/أو
0 6069)؛ و/أو تكاثر خلايا ‎T‏ معدلة جينيا في الجسم الحي. في بعض البدائل؛ ينتقى مستقبل خيمري يوفر فعالية مضادة للورم أفضل في الجسم الحي كما تحدد بواسطة واحد أو أكثر من تلك المعايير. الافتقار إلى الفعالية المضادة للورم يمكن تحديده بالافتقار إلى استدامة الخلايا الليمفاوية المعدلة جينيا في الجسم الحي؛ موت الحيوان؛ زيادة في الاستماتة كما هو مقاس بواسطة زيادة في حث 3- ‎ccaspase‏ و/أو انخفاض في تكاثر خلايا ليمفاوية معدلة جينيا.
في بعض البدائل؛ ينتقى مستقبل خيمري يوفر 730 على الأقل من الخلايا المتكاثرة من خلال جيلين في المعمل و/أو في الجسم الحي. في بدائل أخرى لا ينتقى مستقبل خيمري إذا تسبب في خضوع 750 على الأقل من الخلايا لموت الخلية المحث بالتنشيط خلال 72 ساعة. في بعض البدائل؛ تتوافر مجموعة من الأحماض النووية للمستقبل الخيمري؛ حيث تشتمل الأحماض النووية للمستقبل الخيمري المختلف فقط في منطقة المباعد على توفير بنية مستقبل خيمري تشمل عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي عبارة عن مولد مضاد يستهدف ورم و/أو يخص ‎cans‏ أو أي جزيء آخر يظهر على مجموعة خلية مستهدفة مناسبة للتسبب بصورة غير مباشرة في الإدراك أو الإزالة بواسطة خلية ليمفاوية؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد أول له موقع تقييد محدد عند النهاية 5 و37 من 0 الترتيب المشفر لمباعد عديد الببتيد الأول؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد يشفر واحد أو أكثر من مجالات إرسال الإشارة داخل الخلية. في بعض ‎(Bilal)‏ تشتمل طريقة ‎Lila)‏ على توفير واحد أو أكثر من عديد النيكلوتيدات؛ كل منها يشفر منطقة مباعد مختلفة. تتوافر بنيات تمثيلية في الشكل 5؛ 7؛ و9. في بعض ‎«Jalal‏ تشتمل الطريقة ‎Lilia)‏ على استبدال عديد النيكلوتيد المشفر لمنطقة المباعد مع عديد 5 نكلوتيد يشفر منطقة مباعد مختلفة لتشكيل حمض نووي لمستقبل ‎(Grad‏ مع منطقة مباعد مختلفة. يمكن تكرار الطريقة لتشكيل أي عدد من الأحماض النووية للمستقبل الخيمري؛ كل منها يختلف في منطقة المباعد. في بعض ‎(Jia)‏ تختلف الأحماض النووية للمستقبل الخيمري عن بعضها البعض فقط في منطقة المباعد. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على عديد نيكلوتيد يشفر 0 مجال سيطرة عبر الغشاء. يتوافر مجال سيطرة عبر الغشاء لتثبيت المستقبل الخيمري في الغشاء . في بعض ‎(Jad)‏ يستخدم مجال السيطرة عبر الغشاء المصاحب طبيعيا بواحد من مجالات السيطرة في المستقبل الخيمري. في بعض الحالات؛ يمكن انتقاء أو تعديل مجال السيطرة عبر الغشاء أو باستبدال حمض أميني لتجنب ارتباط مجالات السيطرة هذه مع مجالات السيطرة عبر الغشاء من نفس بروتينات غشاء السطح أو بروتينات غشاء سطح مختلفة لخفض التفاعلات البينية 5 مع أعضاء أخرى من مركب المستقبل.
قد يشتق مجال السيطرة عبر الغشاء سواء من مصدر طبيعي أو صناعي. عندما يكون المصدر ‎(anh‏ قد يشتق مجال السيطرة من أي بروتين عبر الغشاء أو مرتبط بالغشاء. تشتمل المناطق عبر الغشاء على الأقل على منطقة (مناطق) عبر الغشاء من سلسلة ‎beta (alpha‏ أو 8 من مستقبل الخلية ى ‎«CD16 «CD9 008 «CD4 «CD45 003 (CD28‏ ‎«CD134 «CD86 «CD80 CD64 «CD37 «CD33 (CD22 5‏ 60137 وإأو ‎.CD154‏ ‏في بديل ‎(pals‏ يشتمل مجال السيطرة عبر الغشاء على ترتيب الحمض الأميني من مجال السيطرة عبر الغشاء 01028 كما هو موضح في جدول 1. يوضح في جدول 1 ترتيب عديد نيكلوتيد تمثيلي يشفر مجال السيطرة عبر الغشاء ‎CD28‏ (تعريف الترتيب رقم: 5). قد يكون مجال السيطرة عبر الغشاء تخليقي أو شكل متباين من مجال سيطرة عبر الغشاء 0 طبيعي الوجود. في بعض البدائل؛ تشتمل مجالات السيطرة عبر الغشاء التخليقية أو المتباينة على متخلفات كارهة للماء بشكل سائد ‎leucine Jie‏ و106ل78. في بعض البدائل؛ قد يكون لمجال السيطرة عبر الغشاء تماثل ترتيب حمض أميني على الأقل 780 785 790 7295 أو 7100 مع مجال سيطرة عبر الغشاء كما هو موضح في جدول 1 أو جدول 3. يفضل أن يكون لمجالات السيطرة عبر الغشاء المتباينة نتيجة كارهة للماء بمقدار 50 على الأقل كما هو محسوب بواسطة ‎.Kyte-Doolittle 5‏ يمكن بسهولة تحضير عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء بواسطة طرق تخليقية أو صناعية. في بعض ‎cial‏ يتصل تشغيليا عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء مع عديد نيكلوتيد يشفر منطقة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ قد يكون أيضا لعديد النيكلوتيد المشفر مجال سيطرة عبر الغشاء واحد أو أكثر من مواقع تقييد الإنزيم عند النهايات ”5 0 و/أو ”3 من ترتيب التشفير لتوفير سهولة استئصال عديد النيكلوتيد المشفر مجال سيطرة عبر الغشاء واستبداله بعديد نيكلوتيد ‎HAT‏ يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء مختلف. في بعض البدائل؛ يكون عديد النيكلوتيد المشفر مجال سيطرة عبر الغشاء عبارة عن كودون أمثل للإظهار في خلايا في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. يوفر مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية تنشيط
لوظيفة واحدة للخلية المنبغة المظهرية للمستقبل الخيمري عند الارتباط مع المركب الترابطي الظاهر على ‎DIA‏ الورم. في بعض البدائل» يحتوي مجال سيطرة إرسال الإشارة ‎Jah‏ الخلية على واحد أو أكثر من مجالات السيطرة ‎Bal)‏ بصورة مشتركة. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية هو قسم من و/أو شكل متباين من مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية يوفر تنشيط لوظيفة واحدة على الأقل للخلية المنبغة. أمثلة مجالات السيطرة لإرسال الإشارة داخل الخلية للاستخدام في مستقبل خيمري من الكشف تتضمن الترتيبات السيتويلازمية من السلسلة ‎zeta‏ 003؛ و/أو المستقبلات المشتركة التي تعمل بصورة جماعية لبدء تنبيغ الإشارة بعد تعشيق مستقبل ‎(Grad‏ بالإضافة إلى أي مشتق أو شكل متباين من تلك الترتيبات وأي ترتيب تخليقي له نفس القدرة الوظيفية. يمكن قول أن تنشيط 0 خلية يحدث بواسطة فئتين متمايزتين من ترتيب إرسال الإشارة السيتوبلازمية: تلك التي ‎fan‏ تنتشيط أولي يعتمد على مولد مضاد وتوفر ‎LE)‏ مشابهة لمستقبل خلية ‎T‏ (ترتيبات إرسال إشارة سيتوبلازمية أولية) وتلك التي تعمل بأسلوب لا يعتمد على مولد مضاد لتوفير إشارة ثانوية أو مثارة بصورة مشتركة (ترتيبات إرسال إشارة سيتوبلازمية ثانوية). قد تحتوي ترتيبات إرسال الإشارة السيتوبلازمية الأولية التي تعمل بأسلوب مثار على وحدات تكرار إرسال إشارة المعروفة كوحدات 5 تكرار تنشيط تعتمد على ‎tyrosine‏ المستقبل أو ‎.١1/0/15‏ أمثلة ‎ITAM‏ يحتوي على ترتيبات إرسال إشارة سيتوبلازمية أولية تتضمن تلك المشتقة من ‎CD3 (FcR gamma (CD3 zeta‏ ‎«CD79b 00798 (CD22 (CD35 003 epsilon 003 delta (gamma‏ و/أو 0. في بعض البدائل؛ قد يكون لمجال السيطرة داخل الخلية لإرسال الإشارة الأولية تماثل ترتيب بمقدار على الأقل 780 785 790 أو 795 مع 0032618 له ترتيب متوافر في 0 جدول 1. في بعض ‎(Bla‏ تحتفظ الأشكال المتباينة لأجل ‎zeta‏ 003 على الأقل بواحدة؛ اثنتين؛ ثلاثة أو كل مناطق //1! كما هو موضح في جدول 5. في بديل مفضل؛ يمكن تصميم مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية من المستقبل الخيمري ليشتمل على مجال سيطرة إرسال الإشارة 603-2618 بذاته أو متحد مع أي مجال (مجالات) سيطرة سيتوبلازمي مرغوب آخر. على سبيل ‎«JB‏ يمكن أن يشتمل مجال السيطرة
لإرسال الإشارة داخل الخلايا من المستقبل الخيمري على سلسلة 0603-2618 ومنطقة إرسال إشارة مثارة بصورة مشتركة. تشير منطقة إرسال الإشارة المثارة بصورة مشتركة إلى قسم من المستقبل الخيمري المشتمل على مجال السيطرة داخل الخلية من جزيء مثار بصورة مشتركة. جزيء مثار بصورة مشتركة هو جزيء سطح خلية بخلاف مستقبل مولد مضاد أو مركباتهم الترابطية المطلوية لاستجابة الخلايا الليمفاوية لمولد مضاد. أمثلة هذه الجزيئات تتضمن ‎(CD 137) «CD28 «CD27‏ 4-188 ‎«CD40 «CD30 «OX40‏ مولد مضاد-1 مصاحب لوظيفة خلية ليمفاوية (احاعا) 002؛ ‎(NKG2C (LIGHT (CD7‏ 87-113 و/أو مركب ترابطي يرتبط بصفة خاصة مع ‎CD83‏ ‏و/أو يستهدف ‎.CD83‏ في بعض البدائل؛ قد يكون لمجال سيطرة إرسال الإشارة المثار بصورة 0 مشتركة تمائل ترتيب حمض أميني بمقدار على الأقل 780 785 790 أو 795 بالنسبة إلى مجال السيطرة داخل الخلية من ‎CD28‏ كما هو موضح في جدول 3 أو بالنسبة إلى 4-188 له ترتيب متوافر في جدول 4. في بعض البدائل؛ يشتمل شكل متباين من مجال السيطرة داخل الخلية 8 على استبدال حمض أميني عند المواضع 187-186؛ ‎Cus‏ يستبدل ‎LL‏ ب 66. قد تتصل ترتيبات إرسال الإشارة داخل الخلية من المستقبل الخيمري مع بعضها البعض 5 بترتيب عشوائي أو مخصص. ‎(LAT‏ قد تعمل وصلة عديد ببتيد أو ‎oligopeptide‏ قصيرة بصورة مفضلة بطول بين 2 و10 أحماض أمينية على تشكيل التوصيلة. في أحد ‎Jah‏ تشتمل مجالات سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على كل أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من 003-28 أو شكل متباين من ذلك وكل أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من ‎CD28‏ ‏أو شكل متباين من ذلك. في بديل آخرء يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على كل 0 أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من 603-2618 أو شكل متباين من ذلك وكل أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من 4-198 أو شكل متباين من ذلك. في بديل آخر ‎clad‏ يشتمل مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية على كل أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من 6003-8 أو شكل متباين من ذلك؛ كل أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من ‎CD28‏ أو شكل متباين من ذلك» وكل أو قسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة من 4-188 أو شكل متباين 5 -من ذلك. في بديل ‎pals‏ يتوافر في جدول 1 ترتيب الحمض الأميني لمجال سيطرة إرسال الإشارة
داخل الخلية المشتمل على شكل متباين من 0032818 وقسم من مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية 4-188. يتوافر ترتيب حمض نووي تمثيلي في جدول 1. في بعض البدائل؛ يشتمل عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية على مجال سيطرة داخل الخلية 4-188 متصل مع قسم من مجال سيطرة 003-2648. في بدائل أخرى؛ يتضمن مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية فقط مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ولا يتضمن مجالات سيطرة مثارة بصورة مشتركة مزدوجة؛ ‎CD28 cyto Mic‏ متحد مع مجالات سيطرة مثارة بصورة مشتركة مع 4-188. في بعض البدائل؛ يتوافر في شكل 11 عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية يشمل مجال سيطرة ‎CD28‏ متصل مع مجال سيطرة داخل الخلية 4-188 متصل 0 مع قسم من مجال سيطرة 0003-2618. يمكن بسهولة تحضير عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية بواسطة طرق تخليقية أو صناعية من ترتيب الحمض الأميني. في بعض ‎(Jill‏ قد يكون ‎Lad‏ لعديد النيكلوتيد المشفر مجال سيطرة إرسال إشارة ‎Jab‏ الخلية واحد أو أكثر من مواقع إنزيم التقييد عند النهايات ”5 و/أو 37 لترتيب التشفير لتوفير سهولة استئصال عديد النيكلوتيد المشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية واستبداله بعديد نيكلوتيد آخر يشفر 5 مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية مختلف. في بعض ‎eal‏ يكون عديد النيكلوتيد المشفر لمجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية عبارة عن كودون أمثل للإظهار في خلايا ‎(dni‏ يفضل بشريين. في بعض البدائل» يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري اختياريا بصورة إضافية على ترتيب عديد نيكلوتيد يشفر علامة. يفضل أن يقوم ترتيب العلامة بتشفير علامة تظهر سطح خلية التي قد تتاح لانتقاء ‎WIA‏ منبغة؛ و/أو تحديد خلايا منبغة. في بعض ‎(Jal‏ يتصل ترتيب العلامة تشغيليا مع ترتيب عديد نيكلوتيد يشفر ترتيب وصلة. في بعض البدائل» يكون ترتيب الوصلة عبارة عن ترتيب وصلة قابل للانشقاق.
يمكن استعمال عدد من ترتيبات علامة مختلفة. نموذجيا يكون لترتيب علامة خاصية وظيفية متاحة لانتقاء خلايا منبغة و/أو الكشف عن الخلايا المنبغة. في بعض ‎Ba)‏ يتوافق ترتيب العلامة مع تنبيغ الخلايا الليمفاوية البشرية. قد تكون العلامة القابلة للانتقاء الموجبة هي جين؛ الذي عند إدخاله في خلية ‎(Jill‏
يظهر نمط ظاهري سائد يسمح بانتقاء موجب ‎WAL‏ تحمل الجين. تعرف في الفن الجينات من هذا النوع؛ وتتضمن» من بين ‎(ye‏ جين ‎(hph) hygromycin—-B phosphotransferase‏ الذي يمنح مقاومة إلى ‎chygromycin B‏ جين ‎neo) amino glycoside phosphotransferase‏ أو ‎(aph‏ من 1705 الذي يشفر لمقاومة المضاد الحيوي ‎(G418‏ جين ‎dihydrofolate‏ ‎«(DHFR) reductase‏ جين ‎(ADA) adenosine deaminase‏ و/أو الجين المقاوم لعدة
0 عقاقير ‎.(MDR) (multi-drug resistance)‏ في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافيا على عديد نيكلوتيد يشفر علامة. في بعض البدائل؛ يقوم ترتيب العلامة بتشفير مستقبل عامل نمو بشراني مشذب؛ يظهر عند سطح الخلية. يوضح في جدول 1 عديد نيكلوتيد تمثيلي لمستقبل عامل النمو البشراني المشذب. في بعض البدائل؛ يتصل تشغيليا عديد النيكلوتيد المشفر للعلامة مع عديد نيكلوتيد يشغر 5 ترتيب وصلة. في بديل ‎coals‏ يكون ترتيب الوصلة هو ترتيب وصلة قابل للانشقاق 728 كما هو موضح في جدول 1. يتوافر في جدول 1 ترتيب عديد نيكلوتيد تمثيلي يشفر وصلة 12/8 . يمكن بسهولة تحضير عديد نيكلوتيد يشفر علامة بواسطة طرق تخليقية أو صناعية من ترتيب الحمض الأميني. في بعض البدائل يتصل تشغيليا عديد نيكلوتيد يشفر ‎dle‏ مع عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ أيضا قد يكون لعديد 0 تيكلوتيد يشفر علامة واحد أو أكثر من مواقع إنزيم التقييد عند النهايات ”5 و/أو ”3 من ترتيب التشفير لتوفير سهولة استئصال عديد النيكلوتيد المشفر لعلامة واستبداله بعديد نيكلوتيد آخر يشفر علامة مختلفة. في بعض ‎cial)‏ يكون عديد النيكلوتيد المشفر لعلامة ‎Ble‏ عن كودون أمثل للإظهار في خلايا ثديية.
توفر التركيبات الموصوفة هنا ‎LDA‏ ليمفاوية ‎T‏ +004 و/أو 1 +008. يمكن تجميع الخلايا الليمفاوية 1 طبقا لتقنيات معروفة وبتم إغنائها أو استنفادها بتقنيات معروفة مثل انجذابية الارتباط مع أجسام مضادة مثل المقياس الخلوي للتدفق و/أو انتقاء مناعي مغناطيسي. بعد خطوات الإغناء و/أو الاستنفاد» يمكن إجراء تمديد الخلايا الليمفاوية آ المرغوبة في المعمل طبقا
_لتقنيات معروفة (تتضمن لكن بدون تحديد تلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم
7 المنسوية إلى ‎Riddell‏ وآخرين)؛ أو أشكال متباينة من ذلك التي سوف تتضح للمهرة في الفن. في بعض البدائل؛ تكون ‎TLS‏ عبارة عن خلايا ‎T‏ ذاتية المنشا ناتجة من المريض.
على سبيل المثال؛ قد تتمدد مجموعة خلية ‎T‏ المرغوية أو مجموعة فرعية بإضافة مجموعة خلية ليمفاوية آ أولية إلى وسط مزرعة في المعمل؛ ثم إضافة خلايا ‎dele‏ إلى وسط المزرعة؛
0 مثلا خلايا أحادية نووية لدم طرفي غير مقسمة ‎(PBMC)‏ (على سبيل ‎(Jl‏ بحيث تحتوي المجموعة الناتجة من الخلايا على 5 10 20؛ أو 40 على الأقل أو أكثر من الخلايا الملققمة ‎JI PBMC‏ خلية ليمفاوية ‎T‏ في المجموعة الأولية ليتم تمديدها)؛ وتحضين المزرعة (على سبيل المثال لمدة كافية لتمديد أعداد خلايا 1). قد تشتمل الخلايا الملقمة غير المقسمة على ‎WIA‏ ملققمة ‎PBMC‏ معرضة لإشعاع ‎.gamma‏ في بعض البدائل؛ تتعرض ‎PBMC‏ إلى أشعة ‎gamma‏
5 في حدود 3000 إلى 3600 راد لمنع انقسام الخلية. عند الرغبة يمكن عكس ترتيب إضافة الخلايا آ والخلايا الملققمة إلى أوساط المزرعة. يمكن تحضين المزرعة نموذجيا تحت شروط درجة الحرارة؛ إلخ؛ المناسبة لنمو الخلايا الليمفاوية آ. لنمو ‎LAN‏ الليمفاوية آ البشرية؛ على سبيل ‎«Jal‏ سوف تكون درجة الحرارة عامة على الأقل 25"مئوية؛ يفضل على الأقل 30"مئوية؛ الأفضل 37"مثوية.
تتضمن ‎WAY‏ الليمفاوية المتمددة 1 خلايا لميفاوية ‎T‏ سامة للخلايا +608 ‎(CTL)‏ ‏وخلايا ليمفاوية آ١‏ مساعدة +0004 التي قد تكون مخصصة لمولد مضاد موجود على ورم بشري أو مسبب لمرض بشري. اختيارياء قد تشتمل طريقة التمديد إضافيا على خطوة إضافة ‎WIA‏ أرومية ليمفاوية متحولة مع ‎EBV‏ غير مقسمة ‎(LCL)‏ كخلايا ملققمة. يمكن تعريض ‎LCL‏ إلى الإشعاع مع أشعة ‎gamma‏ في حدود 6000 إلى 10000 راد. قد تتوافر الخلايا ‎LOL dala)‏ بأي كمية
5 مناسبة؛ بحيث تكون نسبة من الخلايا الملقيمة ‎LOL‏ إلى ‎LAY‏ الليمفاوية آ الأولية بمقدار 1:10
على الأقل. ‎clas)‏ قد تشتمل طريقة التمديد إضافيا على خطوة إضافة جسم مضاد ضد ‎CD3‏ ‏و/أو ضد 6028 إلى وسط المزرعة (على سبيل المثال» عند تركيز بمقدار 0.5 نانوجرام/ ملليلتر على الأقل). اختيارياء قد تشتمل طريقة التمديد ‎Lilia)‏ على خطوة إضافة ‎IL-2‏ و/أو 15-اا إلى وسط المزرعة ‎eo)‏ سبيل ‎(Jbl‏ حيث يكون تركيز ‎IL-2‏ بمقدار 10 وحدات/ ملليلتر على الأقل). بعد عزل الخلايا الليمفاوية ‎١‏ يمكن تصنيف كل من ‎WAY‏ الليمفاوية آ السامة للخلايا والمساعدة إلى مجموعات فرعية لخلايا ‎gal T‏ لذاكرة؛ بسيطة سواء قبل أو بعد التمديد. يمكن الحصول على خلايا آ١‏ +008 باستخدام طرق قياسية. في بعض البدائل؛ تصنف خلايا ‎T‏ +0108 إضافيا إلى خلايا بسيطة وخلايا ذاكرة مركزية وخلايا ذاكرة مؤثر بتحديد مولدات ضد سطح الخلية المصاحبة لكل من تلك الأنواع من ‎T WIA‏ +008. في بعض البدائل؛ توجد 0 خلايا 7 للذاكرة في كل من المجموعات الفرعية +ا6062 و-ا6062 من الخلايا الليمفاوية للدم الطرفي ‎.CD8‏ تصنف + ‎PBMC‏ إلى أجزاء مقتطعة ‎CD62L-CD8+‏ و/أو +00621+008 بعد التبقيع مع أجسام مضادة ضد ‎CD8‏ وضد ‎.CDO2L‏ في بعض البدائل؛ إظهار العلامات النمطية الظاهرية لأجل ‎TCM‏ ذاكرة مركزية تتضمن ‎«CD62L (CD45RO‏ ‎«CD28 «CCRT‏ 003؛ و/أو 00127 وتكون سالبة أو منخفضة لإنزيم حبيبي 8 و/أو ‎.CD45RA 5‏ في بعض البدائل» تكون خلايا آ لذاكرة مركزية هي ‎«CD45RO Wa‏ ++ا0062؛ أو ‎T‏ +0608. في بعض البدائل» تكون ‎TE‏ المؤثرة سالبة لأجل ا0062؛ ‎«CD28 «CCRT‏ و/أو ‎«CD127‏ وموجبة لأجل الإنزيم الحبيبي 8 و/أو ‎perforin‏ في بعض البدائل؛ تتميز الخلايا الليمفاوية 7 +608 البسيطة بتمديد العلامات الظاهرية النمطية لخلايا ‎T‏ ‏بسيطة تتضمن ‎«CD3 «CD28 087 (CD62L‏ 00127 رإأر ‎.CD45RA‏ ‏20 سواء كانت الخلية أو مجموعة الخلية موجبة لعلامة سطح خلية محددة يمكن تحديدها بواسطة مقياس خلوي للتدفق باستخدام التبقيع مع جسم مضاد خاص لعلامة السطح ونوع متماثل مطابق للجسم المضاد المقارن. تشير مجموعة خلية سالبة لعلامة إلى غياب تبقيع هام لمجموعة الخلية مع الجسم المضاد الخاص أعلى مقارن النوع ‎(Sila‏ موجب يشير إلى تبقيع متسق لمجموعة الخلية أعلى مقارن النوع المتماثل. في بعض البدائل؛ الانخفاض في إظهار علامة واحدة 5 أو أكثر يشير إلى فقد 1 لوغاريتم 10 في متوسط شدة الاستشعاع و/أو خفض النسبة المئوية
للخلايا التي تظهر العلامة بمقدار على الأقل 720 من ‎(WAY‏ 725 من الخلاياء 730 من ‎(LDA‏ 735 من ‎(DIAN‏ 740 من ‎(WAY‏ 745 من ‎(WAY‏ 750 من الخلاياء 755 من ‎(LDA‏ 760 من ‎(WAY‏ 765 من ‎(DIAN‏ 770 من ‎(DAN‏ 775 من ‎(WAN‏ 780 من ‎(LDA‏ 785 من ‎(DIAN‏ 790 من ‎(WAN‏ 795 من ‎(WDA‏ و7100 من الخلايا ‎gly‏ نسبة مثوية بين 20 و7100 عند المقارنة مع مجموعة خلية مرجعية. في بعض البدائل؛ تشير مجموعة الخلية الموجبة لواحدة أو أكثر من العلامات إلى نسبة مئوية من الخلايا التي تظهر العلامة بمقدار على الأقل 750 من ‎(WAT‏ 755 من ‎(WIA‏ 760 من ‎(WAN‏ 765 من الخلاياء 770 من ‎(DIAN‏ 775 من ‎(WAN‏ 780 من ‎(WAY‏ 785 من ‎(WAY‏ 790 من ‎(DIAN‏ 795 من ‎(DIAN‏ و7100 من الخلايا وأي نسبة مثوية بين 50 و7100 عند المقارنة مع مجموعة خلية 0 مرجعية. تصنف ‎T WIA‏ +604 المساعدة إلى ‎WIA‏ بسيطة؛ ذاكرة مركزية؛ وخلايا مؤثر بتحديد مجموعات الخلية التي لها مولدات مضادة لسطح خلية. يمكن الحصول على خلايا ليمفاوية +0604 بواسطة طرق قياسية. في بعض البدائل»؛ تكون الخلايا الليمفاوية ‎T‏ +004 البسيطة هي خلايا ‎«<CD45RA+ (CD45RO-‏ +ا0062؛ و/أو ‎١‏ +004. في بعض البدائل؛ تكون 5 خلايا +004 للذاكرة المركزية هي ‎CDO2L+‏ و/أو ‎.CD45RO+‏ في بعض البدائل؛ خلايا +004 المؤثرة هي -ا0062 و/أو ‎.CD45RO-‏ ‏في بعض ‎cll‏ يمكن الحصول على مجموعات من +004 5 ‎CD8+‏ التي تخص مولد مضاد بإثارة خلايا ليمفاوية ‎T‏ تخص مولد مضاد أو بسيطة مع مولد مضاد. على سبيل المثال» يمكن توليد خطوط خلية ‎T‏ تخص مولد مضاد أو نسخ لمولدات مضادة للفيروس المضخم للخلايا 0 بعزل ‎T WIA‏ من أشخاص مصابين وإثارة الخلايا في المعمل مع نفس مولد المضاد. قد تستخدم أيضا خلايا ‎T‏ بسيطة. قد يستخدم أي عدد من مولدات المضاد من خلايا الورم كأهداف لإحداث استجابات خلية 1. في بعض ‎ila)‏ تكون التركيبات العلاجية المناعية الخلوية المقتبسة نافعة في معالجة مرض أو اضطراب يتضمن ورم صلب؛ ورم خبيث بالدم؛ سرطان ثدي أو ميلانوما. في بعض البدائل قد يكون من المرغوب إدخال جينات وظيفية في الخلايا آ لتستخدم في 5 العلاج المناعي طبقا للكشف الحالي. على سبيل المثال؛ قد تحث أو تحسن الجين أو الجينات
الداخلة فعالية العلاج بتعزيز حيوية و/أو وظيفة خلايا ‎T‏ المنقولة؛ أو قد توفر علامة جينية للسماح بانتقاء و/أو تقييم البقاء على قيد الحياة أو الهجرة في الجسم الحي؛ أو قد تضم وظائف تحث أو تحسن أمان العلاج المناعي؛ على سبيل المثال؛ بجعل الخلية عرضة للانتقاء السالب في الجسم الحي كما هو موصوف بواسطة: ‎Lupton 5. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991); and Riddell et al., 5‏ ‎Human Gene Therapy 3:319-338 (1992);‏ انظر أيضا منشورات الطلب الأمريكي رقم 91/08442/ ‎PCT‏ والطلب الأمريكي رقم 1م 001 بواسطة ‎Lupton‏ وآخرين الذي يصف استخدام جينات الالتحام القابلة للانتقاء ثنائية الوظيفية المشتقة من التحام علامة قابلة للانتقاء موجبة سائدة مع علامة قابلة 0 لانتقاء سالبة. يمكن إجراء هذا طبقا لتقنيات معروفة (انظر»ء على سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية رقم 6040177 المنسوية إلى ‎Riddell‏ وآخرين عند الأعمدة 17-14) أو ‎Jal‏ ‏متباينة من هذا التي سوف تتضح للمهرة في الفن بالاعتماد على الكشف الحالي. في بعض البدائل؛ تعدل خلايا ‎T‏ مع مستقبلات خيمرية؛ كما هو موصوف هنا. في بعض ‎(Jill‏ نحصل على ‎T WDA‏ من الكائن المراد علاجه؛ في بدائل أخرى؛ نحصل على الخلايا الليمفاوية من مانحين بشريين خيفيين» يفضل مانحين بشربين أصحاء. بصورة مفضلة؛ تشتق خلايا آ المحتوية على مستقبلات مولد المضاد الخيمرية؛ كما هو موصوف ‎(lid‏ من ‎WIA‏ تيموسية ‎sel)‏ بصورة طبيعية في البشريين)؛ بالإضافة إلى تلك المشتقة من مصادر أولية معالجة هندسياء مثلا ‎APS LA‏ في بعض البدائل؛ تشتمل مستقبلات خيمرية على مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي 0 يرتبط بصفة خاصة و/أو يستهدف جزيء سطح خلية ورم؛ منطقة مباعد عديد ببتيد؛ مجال سيطرة عبر الغشاء ومجال سيطرة إرسال إشارة ‎(WDA Jala‏ كما هو موصوف هنا. في بعض البدائل؛ يكون مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي هو شُدفة جسم مضاد فردي السلسلة ‎(SCV)‏ مشتقة من السلاسل الثقيلة المتغيرة ‎(VH)‏ والخفيفة المتغيرة ‎(VL)‏ من جسم مضاد أحادي النسخ (/00). يمكن أيضا توفير إشارات مثارة بصورة مشتركة من خلال المستقبل الخيمري بالتحام
مجال السيطرة المثار بصورة مشتركة من 6028 و/أو 4-188 مع السلسلة ‎CD37‏ المستقبلات الخيمرية تخص و/أو تستهدف جزيئات سطح خلية مستهدفة بصورة مستقلة عن ‎HLA‏ بالتالي يتم التغلب على حدود إدراك ‎TCR‏ المتضمنة تقييد ‎HLA‏ ومستويات منخفضة لإظهار ‎HLA‏ على خلايا الورم.
في بعض البدائل؛ يمكن إدخال نفس المستقبل الخيمري أو مستقبل خيمري مختلف في كل مجموعة من الخلايا الليمفاوية ‎T‏ +004 و1 +008. في بعض البدائل؛ يكون للمستقبل الخيمري في كل من تلك المجموعات مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي يرتبط بصفة خاصة مع و/أو يستهدف نفس المركب الترابطي على الورم أو الخلية المصابة. قد تختلف الوحدات النمطية لإرسال الإشارة الخلوية. في بعض البدائل» يكون مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية من خلايا ‎T‏
0 السامة خلويا +608 هو نفسه مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية من خلايا 1 مساعدة +004. في بدائل أخرى؛ يختلف مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية من خلايا 1 السامة خلويا +608 عن مجال سيطرة إرسال الإشارة داخل الخلية من ‎T WIA‏ مساعدة ‎CD4+‏ ‏في بعض ‎cial‏ يمكن تصنيف كل من ‎WAN‏ اللمفية ‎T‏ 604 أو 008 في ذاكرة بسيطة؛ مركزية؛ ذاكرة مؤثرة أو ‎LIS‏ مؤثرة قبل التنبيغ كما هو موصوف هنا. في بدائل بديلة؛ 5 يمكن تصنيف كل من الخلايا اللمفية 1 004 أو 0608 في ذاكرة بسيطة؛ مركزية؛ ذاكرة مؤثرة؛ أو خلايا مؤثرة بعد التنبيغ. تم تطوير العديد من ‎cml) lad‏ التي تستخدم جسيمات فيروس معدية تخليقية لتوصيل الجين. يمثل ذلك طريقة مفضلة حالياً لتنبيغ الخلايا اللمفية 1 من الاختراع الحالي. تتضمن النواقل الفيروسية المستخدمة بهذه الطريقة نواقل فيروس مشتقة من فيروس نسناسي 40؛ فيروسات غدية؛ 0 فيروسات متعلقة بالغدة ‎(AAV) (adeno-associated virus)‏ نواقل فيروسية بطيئة؛ و/أو فيروسات ارتجاعية. بالتالي؛ تتعدد طرق انتقال وإظهار الجين لكنها تعمل أساسياً على تقديم وإظهار المادة الجينية في ‎WA‏ الثدييات. تُستخدم العديد من التقنيات المذكورة أعلاه لتنبيغ خلايا مكونة للدم أو ليمفاوية؛. تتضمن نقل عدوى ‎calcium phosphate‏ التحام الجبلة المجردة (خلية غير نوعية)؛ التثقيب الكهربي؛ و/أو العدوى بفيروس غدي تخليقي؛ فيروسات متعلقة بالغدة و/أو
فيروسات ارتجاعية. يتم تنبيغ الخلايا اللمفية آ الأولية بنجاح عن طريق التثقيب الكهربي وعن طريق العدوى الفيروسية الارتجاعية أو الفيروسية البطيئة. توفر النواقل الفيروسية الارتجاعية والفيروسية البطيئة طريقة عالية الكفاءة لانتقال الجين إلى خلايا حقيقية النواة. علاوة على ذلك؛ يحدث الدمج الفيروسي الارتجاعي أو الفيروسي البطيء بطريقة متحكم بها ويؤدي إلى الدمج الثابت لنسخة واحدة أو نسخ قليلة من المعلومات الجينية الجديدة لكل خلية. في بعض البدائل؛ من المفيد وجود علامة موجبة في الخلايا 1 تُمكن من انتقاء خلايا النمط الظاهري السالب القابل للانتقاء في المعمل. قد تكون العلامة الموجبة القابلة للانتقاء جين يُظهر نمط ظاهري سائد عند إدخاله في خلية العائل يسمح بالانتقاء الموجب للخلايا التي تحمل 0 الجين. عرف الجينات من هذا النوع في الفن؛ وتتضمن؛ ضمن أمور أخرى؛ جين ‎hygromycin-B phosphotransferase‏ (00)؛ الذي يمنح المقاومة لأجل ‎hygromycin‏ ‏8؛ جين ‎neo) amino glycoside phosphotransferase‏ أو ‎(aph‏ من 105 الذي يرمز ‎da glial‏ المضاد الحيوي ‎«G418‏ جين ‎(DHFR) dihydrofolate reductase‏ جين ‎«(ADA) adenosine deaminase‏ و/أو جين مقاومة العقاقير المتعددة ‎(multi-drug‏ ‎.(MDR) resistance) 5‏ يمكن استخدام طرق متنوعة لتنبيغ الخلايا اللمفية ؛ كما هو معروف جيداً في الفن. في بعض البدائل» يُجرى التنبيغ باستخدام نواقل فيروسية بطيئة. في بعض البدائل؛ يمكن تعديل كل من ‎T WIA‏ +0004 و+0106 بصورة منفصلة مع ناقل إظهار يشفر مستقبل خيمري لتشكيل مجموعات محددة. في بعض البدائل؛ يتم بعد ذلك تصنيف هذه الخلايا بصورة إضافية في 0 مجموعات فرعية من ذاكرة بسيطة؛ مركزية وخلايا مؤثرة كما هو موصوف أعلاه عن طريق تصنيف مولدات مضادة لسطح الخلية الفريدة من نوعها لكل من مجموعات الخلية. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن انتقاء مجموعات الخلية ‎T‏ +604 أو +0608 عن طريق نمط السيتوكين أو الأنشطة التكاترية الخاصة بهم. على سبيل المثال؛ يمكن انتقاء ‎LIAN‏ اللمفية ‎١‏ +0004 التي تحتوي على إنتاج مُحسن من السيتوكينات ‎IL-2 (Jie‏ 4اء 10-ااء ‎(TNFa‏ و/أو ‎IFNy‏ بالمقارنة مع 5 خلايا منبغة وهمية أو خلايا +008 منبغة عند استثارتها مع مولد مضاد. في بدائل أخرى؛ يتم
— 9 9 —
انتقاء خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة بسيطة أو مركزية التي تحتوي على إنتاج مُحسن من 2-اا و/أو ‎TNFa‏ . بالمثل» يتم انتقاء ‎Wa‏ +608 التي تحتوي على إنتاج ‎IFNy‏ مُحسن بالمقارنة مع خلايا ‎CD8+‏ منبغة وهمية.
في بعض البدائل؛ يتم انتقاء خلايا ‎CD8+ 5 604+ T‏ التى تتكاثر مستجيبة لأهداف
مولد المضاد أو الورم. على سبيل المثال؛ يتم انتقاء خلايا 7 +004 التي تتكاثر بنشاط عند
استثارتها مع أهداف مولد المضاد أو الورم بالمقارنة مع الخلايا المنبغة الوهمية؛ أو الخلايا المنبغة +008. في بعض ‎(Jill)‏ يتم انتقاء خلايا 7 +604 و+008 السامة للخلايا التي تحمل ‎Ase‏ ‏المضاد. في بعض البدائل»؛ من المتوقع أن تكون خلايا ‎T‏ +004 سامة للخلايا بشكل ضعيف؛ بالمقارنة مع خلايا ‎T‏ +008.
فى بديل ‎(usage‏ يتم انتقاء خلايا لمفية منبغة؛ مثل خلايا ذاكرة مركزية ‎«CD8+‏ توفر لخلية ورم قتل في الجسم الحي باستخدام نموذج حيواني مهياً للنوع الخاص من السرطان. تُعرف هذه النماذ ‎d‏ الحيوانية لهؤلاء المهرة في الفن ونُستثني البشر 0 كما هو موصوف هنا ¢ لا تمنح جميبع بنيات المستقبل الخيمرية المنبغة إلى الخلايا اللمفية القدرة على قتل خلايا الورم في الجسم الحي على الرغم من قدرتها على أن تصبح نشطة وعلى قتل خلايا الورم في المعمل. تحديداً؛ بالنسبة
5 لبعض الجزيئات المستهدفة؛ تكون خلايا 1 التي تحتوي على بنيات مستقبل خيمرية لها منطقة مباعد طويلة أقل فعالية عند قتل خلايا الورم في الجسم ‎all‏ بالمقارنة مع خلايا 1 التي تحتوي على مستقبل خيمري له منطقة مباعد قصيرة .
يتوقع الكشف أنه سيتم استخدام اتحادات خلايا ‎CD8+ 5 604+ T‏ في التركيبات. في أحد البدائل» يمكن اتحاد اتحادات من ‎LDA‏ +004 منبغة لمستقبل خيمري مع ‎Wa‏ +608
0 منبغة لمستقبل خيمري لنفس نوعية المركب الترابطي أو اتحادهم مع خلايا ‎T‏ +008 التي تخص ‎if‏ تستهدف مركب ترابطي مميز لورم. في بدائل أخرى؛ تتحد ‎WIA‏ +008 المنبغة لمستقبل خيمري مع خلايا +004 المنبغة لمستقبل خيمري التي تخص و/أو قد تستهدف مركب ترابطي مختلف يظهر على الورم. في بديل ‎clad AT‏ تتحد خلايا +004 و+0608 معدلة لمستقبل خيمري ‎٠‏ فى بعض البدائل؛ قد تتحد ‎CD8+ CD4+ WIA‏ بنسب مختلفة على سبيل المثال؛
5 نسبة 1:1 من +608 و+004؛ نسبة 1:10 من +608 إلى +004؛ أو نسبة 1:100 من
+608 إلى +004. في بعض البدائل؛ يتم اختبار المجموعة المتحدة لأجل تكاثر الخلية في المعمل و/أو في الجسم الحي؛ وبتم انتقاء نسبة الخلايا التي توفر تكاثر الخلايا. كما هو موصوف هناء يتوقع الكشف أن خلايا ‎T‏ +6004 و+008 يمكن فصلها بصورة
إضافية إلى مجموعات فرعية؛ ‎Jie‏ ذاكرة بسيطة؛ ‎(jhe‏ ومجموعات خلية لذاكرة مؤثرة. كما هو موصوف هناء في بعض البدائل؛ تكون خلايا +604 البسيطة هي ‎«CD45RA+ (CD45RO~‏
+ا6062؛ خلايا 1 موجبة ‎.CD4+‏ في بعض البدائل» تكون خلايا +604 لذاكرة مركزية هي
6062 موجبة 5 ‎CD45RO‏ موجبة. في بعض ‎(Jad)‏ تكون خلايا +604 المؤثرة هي
6062 سالبة 5 ‎CDA5RO‏ موجبة. يمكن تعديل كل من هذه المجموعات بصورة مستقلة مع
مستقبل خيمري.
بعد التنبيغ و/أو الانتقاء لخلايا تحمل مستقبل خيمري؛ يُفضل توسيع مجموعات الخلية في المعمل إلى أن يتم الحصول على عدد كافي من الخلايا لتوفير تشريب واحد على الأقل في كائن بشري؛ حوالي 410 خلية/ كجم إلى 910 خلية/ كجم نموذجياً. في بعض ‎oil)‏ تتم زراعة الخلايا المنبغة في وجود خلايا تحمل مولد ‎cabins‏ مضاد 003؛ مضاد ‎(CD28‏ و2 حا اا 3
5 15 حااء أو 21-اا أو اتحادات من ذلك.
قد تتحد كل من المجموعات الفرعية من خلايا +604 5 ‎CD8+‏ مع بعضها البعض. في بديل محدد؛ تتحد خلايا +604 لذاكرة بسيطة أو مركزية معدلة مع خلايا 7 +608 لذاكرة مركزية معدلة لتوفير تأثير سام للخلايا تأزري على الخلايا التي تحمل ‎alge‏ مضاد؛ مثل خلايا الورم.
يوفر الكشف تركيبة علاج مناعي خلوي متبعة تشتمل على مستحضر خلية لمفية آ معدلة
‎cli‏ كما هو موصوف هنا. في بعض البدائل؛ يشتمل مستحضر خلية لمفية آ على خلايا آ١‏ + 0004 تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة متغير لجسم مضاد خارج الخلية يخص مركب ترابطي مصاحب للمرض أو الاضطراب» منطقة مباعد قابلة للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال
سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية من مستقبل خلية ‎T‏ أو مستقبلات أخرى؛ كما هو موصوف هنا. في ‎ily‏ أخرى؛ تشتمل تركيبة علاج مناعي خلوي متبعة إضافياً على مستحضر خلية لمفية 1 سام للخلايا +0105 يخص ورم معدل مع مستقبل خيمري يوفر استجابة ‎doe le‏ خلوية؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية ‎T‏ السام للخلايا على خلايا ‎T‏ +008 لها مستقبل خيمري يشمل جسم مضاد لسلسلة فردية خارج الخلية يخص مركب ترابطي مصاحب للمرض أو الاضطراب؛ منطقة مباعد قابلة للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء» ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية من مستقبل خلية 1 أو مستقبلات أخرى؛ كما هو موصوف هنا. في بعض البدائل؛ تشتمل تركيبة علاج مناعي خلوي متبعة على مستحضر خلية لمفية ‎T‏ ‏سام للخلايا +0105 يخص ورم معدل مع مستقبل خيمري يوفر استجابة ‎doe le‏ خلوية؛ حيث 0 يشتمل مستحضر الخلية اللمفية آ السام للخلايا على خلايا 1 +008 لها مستقبل خيمري يشمل جسم مضاد لسلسلة فردية خارج الخلية قد يستهدف و/أو يخص مركب ترابطي مصاحب للمرض أو الاضطراب؛ منطقة مباعد ‎ALG‏ للتهيئة. مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية من مستقبل خلية آ؛ في اتحاد مع خلية مساعدة 7 +004 بسيطة معدلة مع مستقبل خيمري متفاعل مع مولد مضاد مشتقة من خلايا ‎«CD45RO- 6062+ 604+ T‏ ومادة 5 حاملة مقبولة دوائياً. في بدائل ‎(gal‏ تشتمل تركيبة علاج مناعي خلوي متبعة على مستحضر خلية لمفية 1 سام للخلايا ‎CD8+‏ يخص و/أو يستهدف مولد مضاد يوفر استجابة مناعية خلوية مشتقة من المريض بالاتحاد مع خلية مساعدة ‎T‏ +0004 بسيطة معدلة لمستقبل خيمري متفاعل مع مولد مضاد تزيد الاستجابة المناعية لأجل ‎(CD84‏ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية آ المساعدة 0 على خلايا ‎T‏ + 004 التي تحتوي على مستقبل خيمري ‎dads‏ مجال سيطرة متغير لجسم مضاد خارج الخلية قد يستهدف و/أو يخص مولد المضاد المصاحب للمرض أو الاضطراب؛ منطقة مباعد قابلة للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء» ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية من مستقبل خلية 1. في بديل إضافي» تشتمل تركيبة علاج مناعي خلوي متبعة على خلية مساعدة ‎CD4 + T‏ 5 بسيطة معدلة لمستقبل خيمري متفاعل مع مولد مضاد تزيد الاستجابة المناعية لأجل +008؛
‎Cum‏ يشتمل مستحضر الخلية اللمفية 1 المساعدة على خلايا 7 + 604 التي تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة متغير لجسم مضاد خارج الخلية قد يستهدف و/أو يخص المركب الترابطي المصاحب للمرض أو الاضطراب؛ منطقة مباعد قابلة للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء» ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية من مستقبل خلية 1. في بعض البدائل؛ يتم انتقاء الخلية اللمفية المساعدة ‎T‏ +604 من المجموعة المتكونة من خلايا 1 +0604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثرة؛ أو ‎WDA‏ 7 +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية اللمفية المساعدة +604 هي خلية 1 +604 بسيطة؛ حيث تشتمل خلية ‎T‏ +604 البسيطة على ‎<CD45RA+ (CD45RO-‏ و/أو خلية ‎T‏ +604 +ا0062. في بعض البدائل؛ يتم انتقاء الخلية اللمفية السامة للخلايا ‎T‏ +008 10 .من المجموعة المتكونة من ‎LIA‏ 1 +608 بسيطة»؛ ‎T LA‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ ‏+008 لذاكرة مؤثرة أو خلايا ‎T‏ +008 كتلية. في بعض البدائل»؛ تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +0008 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تشتمل خلية ‎SIT‏ المركزية على +604580؛ +ا0062؛ و/أو خلية ‎T‏ +008. في بدائل أخرى أيضاًء تكون الخلية اللمفية ‎T‏ ‏السامة للخلايا +608 هي خلية 1 لذاكرة مركزية وتكون الخلية اللمفية ‎T‏ المساعدة +004 هي 5 خلية ‎T‏ +604 بسيطة أو لذاكرة مركزية. يوفر الكشف طرق لعمل تركيبات علاج مناعي متبعة واستخدامات أو طرق استخدام هذه التركيبات لإجراء العلاج المناعي الخلوي في كائن مصاب بمرض أو اضطراب. يمكن تحديد تكاثر واستدامة خلايا ‎T‏ المعدلة للمستقبل الخيمري باستخدام نموذج حيواني من المرض أو الاضطراب وإعطاء الخلايا وتحديد استدامة و/أو القدرة على التكاثر للخلايا المنقولة. في بدائل 0 أخرى؛ ‎(Se‏ اختبار التكاثر والتنشيط في المعمل عن طريق إجراء العديد من دورات التنشيط مع خلايا تحمل مولد مضاد. في بعض البدائل؛ تشتمل طريقة لتصنيع التركيبات على الحصول على خلية مساعدة أ +0604 معدلة بسيطة؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية ‎T‏ المساعدة المعدلة على خلايا 1 +0004 التي تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي الذي قد
يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ‎cays‏ مجال سيطرة مباعد قابل للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية كما هو موصوف هنا. في بديل آخرء تشتمل طريقة أخرى للحصول على خلية ‎T‏ سامة للخلايا +008 معدلة؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية آ السامة للخلايا المعدلة على خلايا +608 التي تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي الذي قد يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ‎ppp‏ مجال سيطرة مباعد قابل للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية كما هو موصوف هنا. في بديل آخرء تشتمل طريقة على الحصول على خلية ‎T‏ سامة للخلايا +608 معدلة؛ ‎Cua‏ يشتمل مستحضر الخلية اللمفية ‎T‏ السامة ‎WAN‏ المعدلة على خلايا 7 +008 التي تحتوي 0 على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي الذي قد يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ‎ppp‏ مجال سيطرة مباعد قابل للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية كما هو موصوف ‎(la‏ ويشمل أيضاً اتحاد خلايا آ السامة للخلايا +0108 المعدلة مع مستحضر خلية لمفية مساعدة +0104. يتم وصف مستحضر خلايا +604 و+008 المعدلة مع مستقبل خيمري أعلاه وفي 5 الأمثلة ايضاً. يمكن الحصول على مولد مضاد يخص أو مولد مضاد يستهدف الخلايا اللمفية ‎T‏ ‏من مريض مصاب بمرض أو اضطراب أو ‎(Ka‏ تحضيره عن طريق الاستثارة في المعمل للخلايا اللمفية ‎T‏ في وجود مولد مضاد. يمكن ‎Lind‏ عزل المجموعات الفرعية للخلايا اللمفية ‎T‏ +004 و+608 غير المنتقاة لأجل نوعية أو استهداف مولد مضاد كما هو موصوف هنا واتحادها في طرق التصنيع. في بعض البدائل؛ يمكن تقييم اتحاد مجموعات الخلية لأجل اتساق علامات سطح 0 الخلية؛ القدرة على تكاثر جيلين على ‎(J)‏ للحصول على ‎Bla dlls‏ لتمايز الخلية. يمكن ‎shal‏ ‏التحكم بالجودة عن طريق زراعة خط خلية بصورة تساهمية يُظهر المركب الترابطي المستهدف مع خلايا 1 معدلة لمستقبل خيمري لتحديد ما إذا كانت خلايا 1 المعدلة للمستقبل الخيمري تميز خط الخلية باستخدام سمية ‎HSE (LAY‏ أو اختبارات إنتاج سيتوكين المعروفة في المجال. يمكن تحديد حالة تمايز الخلية وعلامات سطح الخلية على خلايا 1 المعدلة لمستقبل خيمري بواسطة 5 المقياس الخلوي للتدفق. في بعض البدائل؛ العلامات وحالة تمايز الخلية على خلايا +008
تتضمن 003 608 ‎«CTLA-4 0-1 (CD25 «CD69 027 «CD28 «CD62L‏ ‎<CD45RO‏ و/أو ‎.CD45RA‏ في بعض البدائل؛ العلامات وحالة تمايز الخلية على خلايا +004 تتضمن 003 ‎«CD4‏ ا0062. ‎«PD-1 «CD25 (CD69 «CD27 «CD28‏ ‎(CTLA-4 CD45RO‏ رار ‎.CD45RA‏ ‏5 في بعض البدائل» تتوافر هنا طريقة لانتقاء منطقة مباعد لمستقبل خيمري. بشكل
مفاجيء؛ بعض بنيات المستقبل الخيمري؛ بالرغم من فعاليتها لتنشيط خلايا آ في المعمل؛ تكون غير فعالة في الجسم الحي. في بعض ‎(Jal‏ تشتمل طريقة على توفير العديد من الأحماض النووية لمستقبل خيمري؛ حيث تختلف الأحماض النووية للمستقبل الخيمري فقط في منطقة المباعد؛ إدخال كل من الأحماض النووية للمستقبل الخيمري في مجموعة خلية لمفية 1 منفصلة؛
0 توسيع كل مجموعة خلية لمفية منفصلة في المعمل؛ وإدخال كل مجموعة خلية لمفية في حيوان يحمل ورم لتحديد الفعالية ضد الورم لكل من خلايا 1 المعدلة للمستقبل الخيمري؛ وانتقاء مستقبل خيمري يوفر فعالية ضد الورم بالمقارنة مع كل من مجموعات الخلية اللمفية المنفصلة الأخرى المعدلة مع كل من خلايا ‎T‏ المعدلة للمستقبل الخيمري الأخرى.
تُعرف نماذج حيوانية لأورام مختلفة. يمكن قياس الفعالية ضد الورم عن طريق تحديد
انخفاض في حجم الورم»؛ عن طريق تحديد موت الحيوان؛ استدامة خلايا آ المعدلة وراثياً في الجسم الحي؛ تنشيط خلايا 1 المعدلة وراثياً (على سبيل ‎(Jaa)‏ عن طريق اكتشاف زيادة في إظهار 6025 و6069)؛ و/أو تكاثر خلايا 1 المعدلة وراثياً في الجسم الحي. في بعض البدائل؛ يتم انتقاء مستقبل خيمري يوفر أفضل فعالية ضد الورم في الجسم الحي كما تحدد عن طريق معيار واحد أو أكثر من هذه المعايير. يمكن تحديد نقص الفعالية ضد الورم عن طريق نقص
0 استدامة ‎WAY‏ اللمفية المعدلة وراثياً في الجسم الحي؛ موت الحيوان؛ زيادة في الموت المبرمج كما تم القياس عن طريق زيادة في حث 3- 856م085؛ و/أو انخفاض في تكاثر الخلايا اللمفية المعدلة وراثياً.
في بعض ‎fila)‏ يشتمل توفير العديد من الأحماض النووية لمستقبل خيمري؛ حيث
تختلف الأحماض النووية للمستقبل الخيمري فقط في منطقة المباعد على توفير بنية مستقبل
5 خيمري تشمل عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب
الترابطي هو مولد مضاد يخص ورم أو يستهدف ورم (مثلا ‎((CDITI‏ أو أي جزيء ‎AT‏ يظهر على مجموعة خلية مستهدفة مناسبة ليتوسط بصورة غير مباشرة في تمييز والإزالة عن طريق خلية لمفية؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد أول له موقع تقييد محدد عند الطرف ”5 و37 من ترتيب التشفير لأجل مباعد عديد ببتيد الأول؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية.
في بعض البدائل؛ يوفر الكشف الحالي طريقة لمعالجة أو تثبيط السرطان؛ طريقة لتثبيط أو تأخير تقدم و/أو انبثاث السرطان» طريقة لتثبيط أو اختزال وجود خلية ورم أو سرطان؛ و/أو طريقة لتثبيط أو اختزال مجموعة مستهدفة من خلايا تُظهر 000171 في مريض بحاجة لذلك. تتضمن هذه الطرق إعطاء كائن أو مريض بحاجة لذلك مستحضر خلية لمفية آ سامة للخلايا
0 معدلة وراثياً يوفر استجابة مناعية خلوية؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية آ السامة للخلايا على خلايا ‎T‏ +0108 تحتوي على مستقبل خيمري يشمل عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي؛ حيث يكون المركب الترابطي هو مولد مضاد يخص ورم أو يستهدف ورم؛ أو أي جزيء آخر يظهر على مجموعة خلية مستهدفة (مثلا ‎(CD171‏ مناسب ليتوسط بصورة غير مباشرة في تمييز والإزالة عن طريق خلية لمفية؛ عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد حيث
5 يكين لمباعد عديد ببتيد طول قابل للتهيئة. حيث يوفر المباعد تكاثر خلية 1 مُحسن و/أو إنتاج سيتوكين بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي؛ عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء؛ وعديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية واحد أو أكثر. في بعض البدائل؛ يتم تحديد أو انتقاء الكائن مثل كائن بحاجة لعلاج لتثبيط أو معالجة السرطان. يمكن تنفيذ هذا الانتقاء أو التحديد عن طريق تقييم إكلينيكي أو تشخيصي.
يوفر الاختراع أيضاً طرق لإجراء علاج مناعي خلوي في كائن مصاب بمرض أو اضطراب يشمل: إعطاء تركيبة من خلايا لمفية تُظهر مستقبل خيمري كما هو موصوف هنا. في بدائل أخرى؛ تشتمل الطريقة على الإعطاء لكائن مستحضر خلية لمفية آ سامة للخلايا معدلة وراثياً يوفر استجابة ‎Lelie‏ خلوية؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية آ السامة للخلايا على خلايا ‎T‏ + 0008 تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي قد
5 يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ‎cays‏ مجال سيطرة مباعد قابل ‎cdigill‏ مجال سيطرة عبر
الغشاء» ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية كما هو موصوف ‎(id‏ ومستحضر خلية لمفية ‎T‏ ‏مساعدة معدلة وراثياً يستنبط تمييز ورم مباشر ويزيد قدرة مستحضرات الخلية اللمفية آ السامة للخلايا المعدلة وراثياً على التوسط بصورة غير مباشرة في استجابة مناعية خلوية؛ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية ‎T‏ المساعدة على خلايا 7 +604 التي تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي قد يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ورم؛ مجال سيطرة مباعد قابل للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء» ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية كما هو موصوف هنا. في بعض البدائل؛ يتحدد أو يُنتقى الكائن مثل كائن بحاجة لعلاج لتثبيط أو معالجة السرطان. يمكن تنفيذ هذا الانتقاء أو التحديد عن طريق تقييم إكلينيكي أو تشخيصي. في حين عدم تقييد مجال الكشف؛ يُعتقد أن انتقاء مجموعة الخلية ‎T‏ المعدلة للمستقبل 0 الخيمري التي يمكنها الاستدامة والتكاثر في الجسم الحي قبل الإعطاء قد يؤدي إلى القدرة على استخدام جرعة أقل من خلايا 1 وتوفر نشاط علاجي أكثر اتساقاً. في بعض البدائل؛ يمكن اختزال جرعة ‎T WAN‏ بنسبة £10 720؛ أو 730 على الأقل أو أكثر. قد يكون اختزال ‎deja‏ الخلايا ‎T‏ مفيد لتقليل المخاطرة أو عرض انحلال الورم واضطراب سيتوكين. في بديل ‎«AT‏ تشتمل طريقة لإجراء العلاج المناعي الخلوي في كائن مصاب بمرض أو 5 اضطراب على: إعطاء كائن مستحضر خلية لمفية ‎T‏ مساعدة معدلة وراثياً» حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية ‎T‏ المساعدة المعدلة على خلايا ‎T‏ +604 تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي قد يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ورم؛ مجال سيطرة مباعد قابل للتهيئة؛ مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية؛ كما هو موصوف هنا. في بعض البدائل؛ تشتمل الطريقة أيضاً على إعطاء الكائن مستحضر خلية 0 المفية ‎T‏ سامة للخلايا معدلة ‎(Wily‏ حيث يشتمل مستحضر الخلية اللمفية ‎T‏ السامة ‎WAN‏ المعدلة على ‎WA‏ +0008 تحتوي على مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي قد يستهدف و/أو يخص جزيء سطح خلية ‎cays‏ مجال سيطرة مباعد قابل للتهيئة؛. مجال سيطرة عبر الغشاء؛ ومجال سيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية كما هو موصوف هنا. في بعض البدائل؛ يتحدد أو يُنتقى الكائن مثل كائن بحاجة لعلاج لتثبيط أو معالجة السرطان. يمكن تنفيذ هذا الانتقاء أو 5 التحديد عن طريق تقييم إكلينيكي أو تشخيصي.
يصف بديل آخر طريقة لإجراء العلاج المناعي الخلوي في كائن مصاب بمرض أو اضطراب تشمل: تحليل عينة حيوية من الكائن لوجود جزيء مستهدف ‎(CDIT1 Sie)‏ مصاحب لمرض أو اضطراب وإعطاء تركيبات العلاج المناعي المتبعة الموصوفة هناء حيث يرتبط المستقبل الخيمري بصورة خاصة مع و/أو يستهدف الجزيء المستهدف. في بعض البدائل؛ يتحدد أو يُنتقى
الكائن مثل كائن بحاجة لعلاج لتثبيط أو معالجة السرطان. يمكن تنفيذ هذا الانتقاء أو التحديد عن
طريق تقييم إكلينيكي أو تشخيصي.
في بعض ‎Jihad)‏ ¢ يتم انتقاء الخلية اللمفية المساعدة 7 +004 قبل إدخال المستقبل الخيمري من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +604 بسيطة؛ ‎DIA‏ 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 1 +604 لذاكرة مؤثرة أو خلايا ‎T‏ +604 كتلية. في بديل محدد؛ تكون الخلية اللمفية
0 المساعدة +0104 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ حيث تشتمل خلية ‎T‏ +0004 البسيطة على ‎(CD45RA+ (CD45RO-‏ و/أو خلية ‎T‏ +004 +00621. في بدائل ‎clad (gal‏ يتم انتقاء الخلية اللمفية السامة للخلايا ‎T‏ +608 قبل إدخال المستقبل الخيمري من المجموعة المتكونة من خلايا 7 +008 بسيطة؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مركزية؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مؤثرة أو خلايا ‎T‏ +008 كتلية. في بديل محدد؛ تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +008
5 هي خلية 1 لذاكرة مركزية ‎Cam‏ تشتمل خلية 7 للذاكرة المركزية على +0604580؛ ‎«CD62L+‏ ‏و/أو خلية ‎T‏ +008. في بديل ‎carne‏ تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +008 هي خلية 1 لذاكرة مركزية وتكون الخلية اللمفية 7 المساعدة +0604 هي خلية ‎T‏ +604 بسيطة. في بعض البدائل» يتحدد أو يُنتقى الكائن مثل كان بحاجة لعلاج لتثبيط أو معالجة السرطان. يمكن تنفيذ هذا الانتقاء أو التحديد عن طريق تقييم إكلينيكي أو تشخيصي.
في بعض البدائل» تكون خلية 7 +008 وخلية ‎T‏ +0604 هي كل منهم معدلة وراثياً مع مستقبل خيمري يشمل مجال سيطرة لسلسلة ثقيلة من جسم مضاد يرتبط بصورة خاصة مع و/أو يستهدف جزيء سطح خلية يخص ورم. في بدائل ‎coal‏ إن مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية لخلايا ‎T‏ السامة ‎LIAL‏ 008 هو نفس مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية لخلايا ‎T‏ ‏المساعدة 004. في بدائل أخرى ‎clad‏ يكون مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية لخلايا 1
السامة للخلايا ‎CD8‏ مختلف عن مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية لخلايا 1 المساعدة ‎.CD4‏ ‏الكائنات التي قد تُزود بالتركيبات الموصوفة هناء بصورة عامة؛ هي إنسان وكائنات رئيسة أخرى» ‎Jie‏ القردة والقردة الشبيهة بالإنسان لأغراض دوائية بيطرية؛ على الرغم من ذلك؛ درس التقنية أيضاً للاستخدام مع الحيوانات الداجنة؛ ‎Jie‏ الأحصنة؛ الخنازير الغنم؛ الماشية؛ والماعزء بالإضافة إلى؛ الحيوانات الأليفة؛ مثل الكلاب والقطط. قد تكون الكائنات ذكور أو إناث ‎Sarg‏ أن تكون بأي سن مناسب؛ ‎La‏ فيها الكائنات الرضيعة؛ اليافعة؛ في سن المراهقة؛ البالغة؛ والكائنات المسنة. تعد هذه الطرق مفيدة في ‎dallas‏ أو تثبيط على سبيل ‎WIS (Jill‏ ورم أو سرطان تحمل 0 00171. في بعض البدائل؛ تتضمن ‎WIA‏ الورم أو السرطان 00171 ورم الأرومة العصبية؛ ميلانوماء؛ كارسينوما العنق؛ سرطان مبيض؛ سرطان رحم؛ سرطان بنكرياس؛ كارسينوما قولون؛ كارسينوما ‎AS‏ وورم أرومي دبقي. يمكن استخدام خلايا ‎T‏ لمولد المضاد الخيمري المحضرة كما هو موصوف أعلاه في طرق وتركيبات لأجل العلاج المناعي المتبع وفقاً لتقنيات معروفة؛ أو أشكال متباينة منها التي ستتضح 5 لههؤلاء المهرة في الفن اعتماداً على الكشف الحالي. في بعض البدائل» تصاغ ‎TWA‏ عن ‎Gob‏ ‏حصادهم أولاً من وسط الزراعة الخاص بهم ثم يتم غسل وتركيز الخلايا في وسط ونظام حاوية مناسب للإعطاء (مادة ‎Ageia’ dala‏ دوائياً ‎(pharmaceutically acceptable)‏ بكمية ‎dls‏ ‏للمعالجة. قد يكون وسط التشريب المناسب أي صياغة وسط متساوي التواتر؛ محلول ملحي عادي نموذجياً؛ ‎Normosol R (Abbott)‏ أو ‎(Plasma-Lyte A (Baxter)‏ وأيضاً 75 ‎dextrose‏ ‏20 في الماء أو يمكن استخدام ‎Ringer's lactate‏ قد يُستكمل وسط التشريب بزلال مصل بشري؛ مصل بقري جنيني أو مكونات مصل بشري. تكون الكمية الفعالة للمعالجة من الخلايا في التركيبة على الأقل مجموعتين فرعيتين لخلايا (على سبيل المثال؛ خلية فرعية واحدة 1 لذاكرة مركزية +0006 وخلية فرعية واحدة آ المساعدة ‎(CD4+‏ أو بصورة أكثر نموذجية أكثر من 210 ‎WDA‏ تصل إلى 610؛ تصل إلى بما في ذلك
0 أو 910 خلايا وقد تكون أكثر من 1010 خلايا. سيعتمد عدد الخلايا على الاستخدام المطلق بحيث يُقصد بالتركيبة أن تكون نوع من الخلايا المتضمنة هنا. على سبيل المثال إذا كانت هناك حاجة للخلايا التي قد تستهدف و/أو تخص مولد مضاد محدد؛ ستحتوي المجموعة بعد ذلك على أكثر من 770؛ بصورة ‎dale‏ أكثر من 780 785 795-905 من هذه الخلايا.
بالنسبة للاستخدامات المتوفرة هناء تكون الخلايا بشكل عام بحجم لتر أو أقل؛ قد يكون 500 ملليلتر أو أقل» حتى 250 ملليلتر أو 100 ملليلتر أو أقل. بالتالي تكون كثافة الخلايا المرغوية نموذجياً أكبر من 410 خلايا/ ملليلتر وبصورة عامة أكبر من 710 خلايا/ ملليلتر ¢ بصورة عامة 0 خلايا/ ملليلتر أو أكبر. قد ينقسم عدد الخلايا المناعية ذات الصلة إكلينيكياً إلى تشريبات متعددة تساوي بشكل تراكمي أو تتجاوز 610« 710 810؛ 910؛ 1010 أو 1110 خلية.
في بعض البدائل» يمكن استخدام الخلايا اللمفية الخاصة بالاختراع لمنح المناعة للأفراد. يُقصد "بالمناعة ‎"(immunity)‏ تقليل واحد أو أكثر من الأعراض الجسدية المصاحبة للاستجابة للعدوى عن طريق مسبب المرض؛ أو لورم؛ توجه لها استجابة الخلية اللمفية. ‎Bale‏ ما تكون كمية الخلايا المعطاة في النطاق الموجود في الأفراد العاديين مع مناعة لمسبب المرض. بالتالي؛ ‎Bale‏ ‏ما تُعطى الخلايا عن طريق التشريب؛ مع كل تشريب في نطاق من 2 خلية؛ يصل إلى 610 إلى
5 1010*3 خلايا على الأقل. يُفضل في نطاق 710 إلى 910 ‎WIA‏ على الأقل. يمكن إعطاء خلايا 1 عن طريق تشريب فردي» أو عن طريق تشريبات متعددة على مدى فترة زمنية. على الرغم من ذلك؛ عندما يكون من المتوقع أن تختلف الأفراد المختلفة في الاستجابة؛ يتم تحديد نوع وكمية الخلايا المشرية؛ بالإضافة إلى عدد التشريبات والمدى الزمني الذي تُعطى خلاله التشريبات المتعددة بواسطة الطبيب المعالج؛ ‎(Sarg‏ تحديدها عن طريق الفحص الدوري. يمكن تحقيق
0 الوصول لمستويات كافية من الخلايا اللمفية ‎T‏ (بما فيها ‎LAY‏ اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا و/أو الخلايا اللمفية 1 المساعدة) بسهولة باستخدام طريقة التوسع السريع الخاصة بالاختراع الحالي؛ كما تم التوضيح هنا. انظر» ‎Sie‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم: 6040177 إلى ‎Riddell et al.‏ عند عمود 17 المدمجة صراحة هنا بالمرجع بأكملها.
في بعض البدائل؛ تُعطى التركيبة كما هو موصوف هنا داخل الوريد؛ داخل الغشاء 5 البريتوني؛ داخل الورم؛ في النخاع العظمي؛ في العقدة اللمفية؛ و/أو في المائع النخاعي. في
بعض البدائل؛ يتم توصيل التركيبات المعالجة هندسياً للمستقبل الخيمري إلى موقع الورم. بصورة بديلة؛ قد تتحد التركيبات كما هو موصوف هنا مع مركب يستهدف خلايا الورم أو حيوز الجهاز المناعي ويتجنب المواقع مثل الرئة. في بعض البدائل؛ تُعطى التركيبات كما هو موصوف هنا مع ‎Ladle alse‏ كيميائية و/أو كابحات مناعية. في بعض البدائل؛ يُعالج المريض أولاً بعامل علاجي كيميائي يثبط أو يدمر الخلايا المناعية الأخرى متبوعاً بالتركيبات كما هو موصوف هنا. في بعض الحالات؛ قد يتم تجنب العلاج الكيميائي بأكمله. يتم شرح الاختراع الحالي إضافياً في البدائل الإضافية المذكورة أدناه. البدائل يُقصد بالبدائل التالية شرح؛ لكن ليس على سبيل ‎andl‏ الاختراع بأي طريقة؛ شكل؛ أو 0 هيئة؛ إما صراحة أو ضمنياً. على الرغم من أنها مطابقة لتلك التى يمكن استخدامهاء يمكن استخدام إجراء ات؛ طرق أو تقنيات معروفة لهؤلاء المهرة فى الفن بصورة بديلة. طول مجال سيطرة مباعد مهياً للتمييز الأمثل لأجل 00171 مع خلايا ‎T‏ معدلة لمستقبل خيمري يتم عمل المستقبلات الخيمرية التي قد تستهدف و/أو تخص جزيء 60171 الذي يظهر على عدد كبير من الأورام الخبيثة البشرية ‎La‏ فيها ورم الأرومة العصبية. يتم تصميم المستقبلات 5 الخيمرية 00171 من 00171 يخص و/أو يستهدف 5071/5 الذي يرتبط بصورة خاصة مع و/أو يستهدف إبيتوب ‎CET‏ على 00171 ويحتوي على مجالات سيطرة مباعد خارج الخلية بأطوال مختلفة. يتم توضيح ترتيبات ‎Ce7scFv-lgG4hinge-CH2-CH3-CD28tm/4-‏ ‎1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIVT‏ (بنية طويلة) (تعريف الترتيب رقم: 54) في شكل 5 وشكل 6. يتم ‎mung‏ ترتيبات ‎CE7scFv-IgG4hinge-CH3-CD28tm/4-1BB-zeta~‏ ‎T2A-EGFRt-epHIVT 0‏ (متوسطة) (تعريف الترتيب رقم: 55) في شكل 7 و8. يتم توضيح ترتيبات ‎CE7scFv-IgG4hinge-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ ‏(قصيرة) (تعريف الترتيب رقم: 56) في شكل 9 و10. يتم توضيح ترتيبات البنية ‎CET7scFv—‏ ‎1I9G4hinge-CD28tm/cyto—-4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ مع مجالين سيطرة استثاريين بصورة مشتركة (تعريف الترتيب رقم: 57) في الأشكال 12-11. يتم تحليل قدرة
الخلايا ‎T‏ التي تُظهر كل 171 ‎ado CD‏ و/أو يستهدف مستقبل خيمري على تمبيز أورام أرومية عصبية 00171 في المعمل؛ ‎eg‏ التخلص من خلايا الورم الأرومي العصبي المرقع في ‎Ob‏ ‏ناقصة المناعة.
يتم الحصول على خلايا وحيدة النواة لدم طرفي ‎(Peripheral blood mononuclear‏ ‎(PBMC) cells)‏ من مانحات ومرضى سليمة بعد موافقة معلنة مكتوية على بروتوكولات البحث. خطوط الخلية
يتم الحصول على خط خلية لورم أرومة عصبية 2 ‎(Be2) SK-N-BE‏ من ‎American Type Culture Collection‏ تُصنع ‎TMLCLs‏ المتحولة مع ‎EBV‏ من ‎Pelloquin F, Lamelin JP, Lenoir GM.
In vitro cell dev biol 1986;‏ .22(12):689-694 التنميط الظاهري المناعى
ثبقع خطوط الخلية و ‎PBMC‏ مع ‎MAbS‏ المتقارنة التالية: 004 008 ‎«CD28‏
‎<CD45RA 5‏ وا0062؛ ومقارنات نوع ممائثل متطابقة ‎Biosciences)‏ (ا8). يتم عزل خلايا ‎T‏ ‏لذاكرة مركزية من ‎PBMC‏ عن طريق ‎CD8+ WIA‏ عازلة واستنفاذ مجموعة خلية ‎CD8+‏ لخلايا ‎CD45RA‏ باستخدام خرزات مناعية مغناطيسية. يتم إثراء ‎LIA‏ +0108 المستنفذة من ه0045 لأجل 60621 باستخدام خرزات ‎Lelie‏ مغناطيسية كما هو موضح في شكل 1. يتم ‎(las‏ إظهار سطح المستقبل الخيمري 60171 باستخدام جسم مضاد ماعز ضد فأر- ‎IgG‏
‏20 متعدد النسخ (يخص ‎(Jackson ImmunoResearch) (Fab‏ يتم تنفيذ تحليلات التدفق على ‎(FACSCanto®‏ تنقيات تصنيف على ‎(Becton Dickinson) FACSAriall®‏ والبيانات التي تم تحليلها باستخدام برنامج ‎.(Treestar) FlowJo®‏ بناء وتحضير ناقل من مستقبل خيمري يشفر فيروس بطيء
يتم بناء مستقبلات خيمرية تخص و/أو تستهدف 00171 باستخدام قطع سلسلة ‎VL‏ ‎VH‏ من ‎CET mAb‏ (60171). (تتوافر ترتيبات المنطقة المتغيرة لأجل ‎CET‏ في الأشكال 7 ؛ و11). يتصل كل ‎SCFV‏ مع مجال سيطرة مباعد مشتق من 064-12 (قاعدة بيانات ‎:Uniprot‏ 001861؛ جدول 2( ‎dads‏ إما ترتيبات 11096-6112-6113!" (طويلة: 229 ‎‘Hinge-CH3’ (AA 5‏ (متوسطة: ‎AA‏ 119( أو 'مفصلة" فقط (قصيرة: ‎AA‏ 12( (جدول 6). تقع جميع المباعدات التي تحتوي على بديل ‎SDP‏ في مجال سيطرة 'مفصلة" عند الموضع 108 من البروتين ©964-1ا الأصلي؛ وتتصل بمجال السيطرة عبر الغشاء ‎AA‏ 27 من ‎CD28‏ ‏بشري ‎:Uniprot)‏ 010747؛ جدول 3) وبوحدة نمطية لإرسال إشارة تشمل إما (1) مجال سيطرة سيتوبلازمي ‎AA‏ 41 من ‎CD28‏ بشري مع ‎hy‏ 1-366 يقع عند المواضع 187-186 من 0 البروتين ‎CD28‏ الأصلي (جدول 3( المتصل بمجال السيطرة السيتوبلازمي ‎AA‏ 42 من -4 8 بشري ‎:Uniprot)‏ 07011©؛ جدول 4) أو )2( مجال السيطرة السيتوبلازمي من -4 8 البشري بمفرده»؛ تتصل كل وحدة بمجال السيطرة السيتويلازمي ‎AA‏ 112 من الشكل المماتل 3 من 00036 بشري ‎(P20963 :Uniprot)‏ جدول 5). تشفر البنية عنصر تخطي ريبوسومي ‎T2A‏ (جدول 1) وترتيب 15658 (جدول 1) بعد المستقبل الخيمري. يتم تخليق ترتيبات نيكلوتيد لها كودون أمثل بشري تشفر كل ‎sale‏ معدلة وراثياً ‎(Life Technologies)‏ ونسخها في الناقل الفيروسي البطيء ‎pHIVT‏ ‏ينتج المستقبل الخيمري 00171 أو الفيروسات البطيئة التي تشفر 15614 في خلايا 31 باستخدام نواقل ‎(pCMV-G 5 pCMV-Rev2 (pCHGP-2 dius‏ والعامل الكاشف لنقل العدوى ‎.(Clontech) Calphos®‏ 0 توليد خطوط خلية ‎T‏ تُظهر مستقبلات ‎dyad‏ 0171© يتم تصنيف الخلايا ‎T‏ لذاكرة مركزية ‎CD45RA- CD62L+ (Tem)‏ +008 من ‎PBMC‏ لمائحات عادية (انظرء شكل 1)؛ تنشيطها مع خرزات ضد ‎(Life CD3/CD28‏ ‎(Technologies)‏ وتنبيغها في اليوم 3 بعد التنشيط عن طريق الطرد المركزي عند 800 ثقل نوعي لمدة 45 دقيقة عند 32"مئوية مع مادة طافية فيروسية بطيئة ‎=MOI)‏ 3) مكملة مع 1 5 ميكروجرام/ ملليلتر ‎(Millipore) polybrene‏ يتم توسيع ‎RPMI AT WAN‏ مع 710 مصل
بشري»؛ 2 ‎Ak‏ جزيئي جرامي ‎L-glutamine‏ (وسط ‎(CTL‏ مكمل مع 2-اا بشري تخليقي إلى تركيز نهائي 50 وحدة/ ملليلتر. يتم إثراء المجموعة الفرعية +1614 من كل خط خلية 1 عن طريق انتقاء مناعي مغناطيسي مع ‎MAD‏ ضد ‎EGFR‏ متقارن مع ‎(ImClone biotin‏ ‎Systems)‏ وخرزات ‎.(Miltenyi) streptavidin‏ سمية الخلاياء وإفراز سيتوكين يتم تعليم ‎LAY‏ المستهدفة؛ إما خلايا 862 أو ‎(TML CL‏ مع ‎51Cr‏ ‎(PerkinElmer)‏ غسلها وتحضينها في ثلاث نسخ عند 310*2-1 خلايا/ عين مع خلايا 1 معدلة لمستقبل خيمري مؤثر عند نسب مؤثر إلى مستهدف (: 1) متعددة. تُحصد المواد الطافية لأجل العد 7 بعد تحضين مدته 4 ساعات وتحليل محدد محسوب باستخدام الصيغة القياسية.
0 لأجل تحليل إفراز سيتوكين» توضع 410*5 ‎WIA‏ آ في أطباق في ثلاث نسخ مع خلايا مستهدفة عند نسبة ‎:E‏ 1 1:30 1:10« 1:3 أو 1:1( وبقاس ‎dFN=y‏ ه-ل!1 و2-اا عن طريق ‎ELISA‏ أو اختبار مناعي لسيتوكين متعدد ‎(Luminex)‏ في المادة الطافية المزالة بعد تحضين مدته 24 ساعة. تجارب في فتئران ‎(NSG)‏ -/-6,/ر/نا50/ناولا!
يتم الحصول على ‎NOD.
Cg-Prkdescid 112rgtm1Wjl/SzJ (NSG) yy‏ إنات عمرها من 6 إلى 8 أسابيع من ‎Jackson Laboratory‏ أو مولدة في المأوى. تُحقن الفئران مع 2 من خلايا ورم أرومي عصبي داخل القحف ويعد سبعة ‎call‏ يتم حقنهم داخل القحف مع 610%2 من ‎T LDA‏ مقارنة أو معدلة مع مستقبل خيمري. بالنسبة لتصوير الوميض الحيوي لنمو الورم؛ تُحقن ‎oll‏ بمادة خاضعة ‎(Caliper Life Sciences) luciferin‏ معاد تعليقها في
0 085 )15 ميكروجرام/ جم من وزن الجسم). تُخدر الفئران مع ‎arg isOflurane‏ تصويرها باستخدام ‎(Caliper) Xenogen [VIS Imaging System‏ بعد 15 دقيقة من حقن ‎luciferin‏ ‏في أسلوب تخزين صغير أو متوسط عند زمن اكتساب من 1 ثانية إلى 1 دقيقة للحصول على صور غير مشبعة. يتم تحليل نشاط ‎Luciferase‏ باستخدام ‎Living Image Software‏ ‎(Caliper)‏ وتحليل التدفق الفوتوني في المناطق محل الدراسة التي تضمها بالكامل.
التحاليل الإحصائية تُجرى التحاليل الإحصائية باستخدام ‎Prism Software (GraphPad®)‏ يُجرى اختبار + 50106015 كاختبار مزدوج له جانبين مع فترة ثقة بنسبة 795 وتعتبر النتائج مع ‎dad‏ م بمقدار م< 0.05 هامة. يُجرى التحليل الإحصائي للبقاء على قيد الحياة بواسطة اختبار من رتبة لوغاربتم وتعتبر النتائج مع قيمة م بمقدار ‎>p‏ 0.05 هامة. مجال السيطرة المباعد الأطول للمستقبل الخيمري 60171 يمنح إفراز سيتوكين وسام للخلايا فائق في الجسم الحي يُعرف تصميم مستقبل خيمري يستهدف و/أو يخص 171 ‎CD‏ باستخدام اباك ‎CE7‏ . ‎et al.
Molecular Therapy 2007, April 15)4(:825-33(‏ ل »ا+08). يمنح هذا 0 1 المستقبل الخيمري تمبيز و/أو استهداف محدد للأورام 1 7 1 ‎CD‏ في المعمل لكن يُفترض أن ضبط مجال السيطرة المباعد شيحسن تمييز الورم وتأشير خلية 1. بالتالى؛ تنشاً المستقبلات الخيمرية التى يتم ‎Led‏ اختيار مجال السيطرة المباعد من الأشكال المتباينة 6112-6113- ‎‘Hinge‏ ‏)229 حمض ‎«ul‏ طويلة)؛ 1098-0113" ‎AA)‏ 119( متوسطة)؛ و'مفصلة ‎"hai‏ ( 12 ‎AA‏ قصيرة). يحتوي كل من المستقبلات الجديدة على ‎cling‏ نمطية لإرسال ‎sla)‏ 087 5 2 و4-188 و0037 المماثلة. يتضمن كاسيت المادة المعدلة وراثياً ‎EGFR‏ مبتور ‎(EGFR)‏ ليعمل كعلامة تنبيغ؛ انتقاء وتتبع في الجسم ‎all‏ لخلايا 1 معدلة لمستقبل خيمري. يتم تنبيغ ‎CD8+ TCM‏ منقى مع مستقبلات خيمرية 010171 تحتوي على مباعدات بأطوال مختلفة؛ ومع ناقل مقارن ‎EGFR‏ يتم تأكيد إظهار سطح كل من المستقبلات الخيمرية عن طريق التبقيع مع أجسام مضادة تخص ‎F(ab)‏ (شكل 2()). توضح ‎Western dag‏ للخلايا المنبغة مع جسم مضاد ‎ge‏ 00346 إظهار البنية القصيرة 1 المتوسطة؛ والطويلة. (شكل 2)«(( . جد إظهار مشابه لأجل ‎F(ab)‏ و56]41 مع كل من مجالات السيطرة للمباعد القصيرة؛ المتوسطة؛ أو الطويلة. الخيمرية 00171 أن كل مستقبل يمنح تحليل محدد لخلايا 862 التي تُظهر بصورة طبيعية
1 لكنه لا يمنح تمييز المقارن ‎TML CL‏ (شكل 2(ج)). إن خلايا آ التي تُظهر المستقبل الخيمري 00171 الطويل لها أقصى نشاط محلل للخلية» ويظهر تدرج هرمي (طويل>> متوسط>> قصير) لانحلال الورم بوضوح مقابل أهداف الورم 60171 (شكل 2(ج)). التحليل الكمي لإنتاج سيتوكين مستجيباً للاستثارة مع خلايا 862 يُظهر إنتاج جلاعا ‎TNF-a‏ و2-اا عن طريق خلايا ‎T‏ تُظهر كل من المستقبلات الخيمرية 00171.
كما لوحظ فى اختبارات سمية الخلاياء تفوق خلايا ‎T‏ التى لها بنية المباعد الطويلة فى التسبب بصورة غير مباشرة في إفراز سيتوكين بعد تمييز الورم (شكل 2(د)). ‎CAR‏ يستهدف و/أو يخص 60171 يتطلب مجال سيطرة مباعد خارج الخلية قصير لأجل نشاط في الجسم الحي
ولا يزال من غير المؤكد ما إذا كان النشاط الفائق في المعمل للخلايا 1 المعدلة مع المستقبل الخيمري ‎CD171‏ مع مباعد أطول سيتم ترجمته إلى نشاط ضد الورم مُحسن أو ‎aa‏ ‏في الجسم الحي. للإجابة عن هذه الأسئلة؛ تُلقح مجموعات من فتئران ‎NSG‏ ناقصة المناعة مع خلايا ورم أرومي عصبي عن طريق الحقن داخل القحف؛ وبعد سبعة أيام؛ تُعالج ‎OLA‏ بجرعة وحيدة داخل القحف من خلايا 7 +608 للمستقبل الخيمري التي تخص 60171 مع مباعد
5 قصير»؛ متوسط» أو طويل. تُعالج الفئران المقارنة مع خلايا ‎T‏ 6]14] أو لا تتم معالجتها. تُظهر الفئران ‎NSG/NB‏ غير المعالجة تقدم في الورم الأرومي العصبي مما يستوجب القتل الرحيم تقريباً بعد ‎dal‏ أسابيع من تلقيح الورم (شكل 2(ه)؛ اللوحة اليمنى).
تتم ملاحظة تقدم الورم والبقاء على قيد الحياة المُحسن أو المعزز في جميع الفئران
المعالجة بخلايا ‎T‏ لمستقبل خيمري 00171 مع المباعد القصير. الفتران المعالجة مع خلايا 1
0 ا لمستقبل خيمري 60171 مع المباعد القصير لها نسبة بقاء على قيد الحياة واستجابة فائقة ضد الورم بالمقارنة مع الفتران المعالجة بخلايا 1 لمستقبل خيمري 60171 مع مباعد طويل (شكل 2ه)؛ اللوحة اليمنى). يوضح قياس التدفق الإجمالي من ‎WA‏ الورم المحملة مع المادة الخاضعة ‎(of luciferin‏ الفئران المعالجة بخلايا 008 المنبغة مع بنية لها مباعد قصير أو متوسط تُظهر
تدفق أقل بكثير من الفئران غير المعالجة أو الفئران المعالجة بخلايا 008 المنبغة مع بنية لها مباعد طويل. (شكل 2)2(( اللوحة اليسرى). تُظهر الأورام من الفئران المعالجة بمباعد طويل ‎CAR‏ 60171 يُظهر ‎CDS Tem‏ نسبة مئوية ‎of‏ لخلايا +003 عن طريق الكيمياء الهيستولوجية المناعية من الأورام من الفئران المعالجة بمباعد وهمي؛ قصير أو متوسط ‎CAR‏ 60171 يُظهر ‎Tem‏ 008 (شكل 2(و)). لم يتم اكتشاف أي اختلاف لأجل ‎Ki6T‏ عن طريق الكيمياء الهيستولوجية المناعية في ‎CD8 Tem‏ المختلف لكن ؤجدت مستويات ‎ol‏ من 3 ‎caspase‏ وإنزيم حبيبي 8 في ‎Tem‏ 608 الذي يُظهر المباعد الطويل ‎CAR‏ 00171 منها في ‎Tem‏ 608 الذي يُظهر مباعد قصير أو متوسط بعد 3 أيام من حقن ‎Tas‏ (شكل 2(ز)). ‎CAR 0‏ يستهدف و/أو يخص 60171 له مجال سيطرة مباعد طويل خارج الخلية يوضح موت خلية مُحث بتنشيط بصورة أكبر من أجل تحديد آليات ممكنة تؤكد النشاط ضد الورم الأدنى في الجسم الحي لخلايا آ التي تُظهر مستقبلات خيمرية 00171 مع مجالات سيطرة مباعد طويل»؛ يؤخذ في الاعتبار إمكانية أن ‎WDA‏ 1 غير منشطة بصورة فعالة عن طريق خلايا الورم في الجسم الحي أو العكس؛ أنها تخضع 5 لتنشيط موت ‎TA‏ محث في الجسم الحي. تتعرض خلايا الذاكرة المركزية 008 المنبغة مع بنيات ‎CD171CAR‏ مع بنيات مباعد قصيرة؛ متوسطة؛ أو طويلة لخلايا ورم أرومي عصبي في المعمل لمدة 24 ساعة (الدورة 1). ‎JF‏ ‎LDA‏ الذاكرة المركزية 008 من المزرعة وبتم تحديد خصائصها ظاهرياً؛ ثم يتم تحضينها مع خلايا الورم لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 2). تُزال ‎CD8 WA‏ من المزرعة؛ يتم تحديد 0 خصائصها ظاهرياً؛ ثم توضع في مزرعة مع ‎IA‏ ورم لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 3). بعد ذلك ‎LA JI‏ 008 ويتم تحديد خصائصها ‎Lal‏ ‏يتم تحديد خصائص الخلايا من كل دورة لإظهار علامات التنشيط ‎CD25‏ و1069 باستخدام المقياس الخلوي للتدفق. يتم تحديد النسبة المئوية للخلايا الميتة في الخلايا من كل دورة عن طريق ‎(Guava Viacount‏ يتم تحديد خصائص ‎NB LIA‏ لإظهار ‎FasR‏ بعد الدورة 1.
توضح النتائج أن خلايا ‎CAR‏ للمباعد القصير تُظهر تنشيط أقل وحيوية أفضل بالنسبة للخلايا التي تُظهر ‎CAR‏ للمباعد الطويل بعد تحدى زراعة مشتركة تسلسلي لخلية الورم (الدورة 3: +6025+06069 742 (قصير) مقابل 766 (طويل) (شكل 3())؛ ‎WIA‏ ميتة7 715 (قصير) مقابل 760 (طويل) (شكل 3(ب)). تحث ‎LAY‏ التي تُظهر ‎CAR‏ لمباعد طويل إظهار ‎FasR‏
في خلايا 108 إلى مدى أكبر من ‎CAR WIA‏ لمباعد قصير (شكل 3(ج)).
بشكل جماعي؛ توفر البيانات دليل على أن 60171 توجه مستقبلات خيمرية مع مجال سيطرة مباعد طويل خارج الخلية؛ على الرغم من التسبب بصورة غير مباشرة في وظيفة مؤثرة مكافئة أو فائقة في ‎Jana)‏ تحث مستوى عالي من موت خلية محث بالتنشيط في الجسم الحي وتفشل في استئصال ورم أرومي عصبي مرسخ.
يلفت 60171 الانتباه كهدف محتمل للعلاج المناعي للسرطان بسبب إظهاره على سطح العديد من الكارسينومات. يتم تحسين أو تعزيز تصميم ووظيفة المستقبلات الخيمرية 00171 من خلال تعديل مجال سيطرة المباعد خارج الخلية. توضح النتائج أن خلايا ‎T‏ للذاكرة المركزية المنبغة مع 60171 الذي يوجه ‎CAR‏ مع مجال سيطرة مباعد قصير لمفصلة فقط تعمل بشكل أفضل بكثير في نموذج في الجسم ‎all‏ لاستئصال ورم أرومي عصبي بالمقارنة مع خلايا آ المنبغة مع
5 60171 الذي يوجه ‎CAR‏ مع مجال سيطرة مباعد 1096-6113 (متوسط) أو ‎hinge-CH2-‏ ‏3 (طويل). تعديل مجالات سيطرة استثارية بصورة مشتركة
‎Lass‏ المستقبلات الخيمرية التي قد تستهدف أو تخص جزيء 60171 الذي يظهر على عدد كبير من الأورام الخبيثة البشرية بما فيها الورم الأرومي العصبي. يتم تصميم المستقبلات
‏0 الخيمرية 00171 من 5071/5 تستهدف و/أو تخص 00171 التي ترتبط بصورة خاصة مع و/أو تستهدف إبيتوب ‎CET‏ على 60171 وتحتوي على مجال سيطرة مباعد قصير خارج الخلية. تحتوي أحد البنيات على مجال السيطرة المستثار بصورة مشتركة 4-188 المتصل مع مجال سيطرة ‎(4-1BB) CD3 zeta‏ وتتضمن البنية الأخرى مجال السيطرة مستثار بصورة مشتركة مزدوج
يتضمن ‎CD28cyto‏ و 4-188 متصل مع ‎CD3 zeta‏ (010280/10). يتم توضيح ترتيب البنية ‎CE7scFv-lgG4hinge-CD28tm/cyto—-4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-‏ ‏7 مع مجالين سيطرة مستثارين بصورة مشتركة في الأشكال 12-11. يتم توضيح ترتيب ‎CET7scFv-1gG4hinge-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHIV7‏ (قصيرة) في الأشكال 10-9. يتم تحليل قدرة خلايا آ التي تُظهر كل مستقبل خيمري يخص 00171 على تمييز أورام الأرومة العصبية 60171 في المعمل؛ ‎eg‏ التخلص من ‎WA‏ الورم الأرومي العصبى المرقعة فى فثران ناقصة المناعة. يتم الحصول على خلايا وحيدة النواة لدم طرفي ‎(PBMC)‏ من مانحات ومرضى سليمة 0 بعد موافقة معلنة مكتوية على بروتوكولات البحث. خطوط الخلية يتم الحصول على خط خلية لورم أرومة عصبية 2 ‎(Be2) SK-N-BE‏ من ‎American Type Culture Collection‏ تُصنع ‎TMLCLs‏ المتحولة مع ‎EBV‏ من ‎PBMCs‏ كما هو موصوف مسبقاً فى ‎Pelloquin F, Lamelin JP, Lenoir GM.
In vitro cell dev biol 1986; 5‏ .22(12):689-694 التنميط الظاهري المناعي ثبقع خطوط الخلية و ‎PBMC‏ مع ‎MAbS‏ المتقارنة التالية: 004 008 ‎«CD28‏ ‏48ا045؛ وا0062؛ ومقارنات نوع مماثل متطابقة ‎Biosciences)‏ (ا8). يتم عزل خلايا 1 0 لذاكرة مركزية من ‎PBMC‏ عن طريق خلايا +008 عازلة واستنفاذ مجموعة خلية +008 لخلايا ‎CD45RA‏ باستخدام خرزات مناعية مغناطيسية. يتم إثراء ‎LIA‏ +0108 المستنفذة من ه0045 لأجل 60621 باستخدام خرزات ‎Lelie‏ مغناطيسية كما هو موضح في شكل 1. يتم ‎(las‏ إظهار سطح المستقبل الخيمري 60171 باستخدام جسم مضاد ماعز ضد فأر- ‎IgG‏
متعدد النسخ ‎ImmunoResearch) (Fab ad)‏ 80/6500ل). يتم تنفيذ تحليلات التدفق على ‎(FACSCanto®‏ تنقيات تصنيف على ‎(Becton Dickinson) FACSAriall®‏ والبيانات التي تم تحليلها باستخدام برنامج ‎.(Treestar) FlowJo®‏ بناء وتحضير ناقل من مستقبل خيمري يشفر فيروس بطيء يتم بناء مستقبلات خيمرية تخص و/أو تستهدف 00171 باستخدام قطع سلسلة ‎VL‏
‎VH‏ من ‎CET mAb‏ (60171). (تتوافر ترتيبات المنطقة المتغيرة لأجل ‎CET‏ في الأشكال 5 7 ؛ و11). يتصل كل ‎SCFV‏ مع مجال سيطرة مباعد مشتق من 064-12 (قاعدة بيانات ‎:Uniprot‏ 001861؛ جدول 2( ‎dads‏ إما ترتيبات 11096-6112-6113!" (طويلة: 229 ‎‘Hinge—CH3’ «(AA‏ (متوسطة: ‎AA‏ 119( أو 'مفصلة' فقط (قصيرة: ‎AA‏ 12( (جدول 6).
‏0 تقع جميع المباعدات التي تحتوي على بديل ‎SDP‏ في مجال سيطرة 'مفصلة' عند الموضع 108 من البروتين ©964-1ا الأصلي؛ وتتصل بمجال السيطرة عبر الغشاء ‎AA‏ 27 من ‎CD28‏ ‏بشري ‎:Uniprot)‏ 010747؛ جدول 3( وبوحدة نمطية لإرسال إشارة تشمل إما (1) ‎Jas‏ ‏السيطرة السيتوبلازمي ‎AA‏ 41 من ‎CD28‏ بشري مع بديل 1-366 يقع عند المواضع 186- 7 من البروتين ‎CD28‏ الأصلي (جدول 3( المتصل بمجال السيطرة السيتوبلازمي ‎AA‏ 42
‏5 من 4-188 بشري ‎«QOT011 :Uniprot)‏ جدول 4) أو (2) مجال السيطرة السيتوبلازمي من 4-8 البشري بمفرده؛ تتصل كل وحدة نمطية بمجال السيطرة السيتوبلازمي ‎AA‏ 112 من الشكل المماثل 3 من 6037© بشري ‎(P20963 :Uniprot)‏ جدول 5). تحتوي أحد البنيات على وحدة نمطية لإرسال إشارة مستثارة بصورة مشتركة تشمل مجال السيطرة السيتوبلازمي ‎AA‏ 42 لأجل 4-188 بشري ‎:Uniprot)‏ 207011؛ تعريف الترتيب رقم: 15)؛ المتصل مع مجال
‏0 السيطرة السيتوبلازمي ‎AA‏ 112 من الشكل المماثل 3 من 00036 بشري ‎«P20963 :Uniprot)‏ تعريف الترتيب رقم: 16). تشفر البنيات عنصر تخطي ريبوسومي ‎T2A‏ (تعريف الترتيب رقم: 8( وترتيب ‎EGFR‏ (تعريف الترتيب رقم: 9) بعد المستقبل الخيمري. يتم تخليق ترتيبات نيكلوتيد بشرية لها كودون أمثل تشفر كل ‎sale‏ معدلة وراثياً ‎(Life Technologies)‏ ونسخها في الناقل الفيروسي البطيء 601117/7. ينتج المستقبل الخيمري 00171 أو الفيروسات البطيئة التي تشفر
64 في خلايا 2931 باستخدام نواقل التعبئة ‎pCMV-Rev2 (pCHGP-2‏ ر-/ااانم ©؛ والعامل الكاشف ‎Jail‏ العدوى ‎.(Clontech) Calphos®‏ توليد خطوط خلية ‎T‏ تُظهر مستقبلات ‎dyad‏ 0171© يتم تصنيف الخلايا آ لذاكرة مركزية ‎CDO2L+‏ -م4ا01045 ‎(Tem) CD8+‏ من ‎PBMC 5‏ لمائحات عادية (انظر؛ شكل 1)؛ تنشيطها مع خرزات ضد ‎(Life CD3/CD28‏ ‎(Technologies)‏ وتنبيغها في اليوم 3 بعد التنشيط عن طريق الطرد المركزي عند 800 ثقل نوعي لمدة 45 دقيقة عند 32"مئوية مع مادة طافية فيروسية بطيئة ‎=MOI)‏ 3) مكملة مع 1 ميكروجرام/ ملليلتر ‎(Millipore) polybrene‏ يتم توسيع ‎WAN‏ 1 في ‎RPMI‏ مع 710 مصل بشري؛ 2 ‎Avs Ae‏ جرامي ‎L-glutamine‏ (وسط 011)؛ مُلحق مع ‎IL-2‏ بشري تخليقي إلى 0 تركيز نهائي 50 وحدة/ ملليلتر و15-اا إلى تركيز نهائي 10 نانوجرام/ ميكرولتر. يتم إثراء ضد ‎EGFR‏ متقارن مع ‎(ImClone Systems) biotin‏ وخرزات ‎.(Miltenyi) streptavidin‏ سمية الخلاياء وإفراز سيتوكين يتم تعليم ‎LAY‏ المستهدفة؛ إما خلايا 862 أو ‎(TML CL‏ مع ‎51Cr‏ ‎(PerkinElmer) 5‏ غسلها وتحضينها في ثلاث نسخ عند 310*2-1 خلايا/ عين مع خلايا 1 معدلة لمستقبل خيمري مؤثر عند نسب مؤثر إلى مستهدف (: 1) متعددة. تُحصد المواد الطافية لأجل العد 7 بعد تحضين مدته 4 ساعات وتحليل محدد محسوب باستخدام الصيغة القياسية. لأجل تحليل إفراز سيتوكين» توضع 410%5 ‎WIA‏ آ في أطباق في ثلاث نسخ مع خلايا مستهدفة عند نسبة ‎T:E‏ 1:30 10: 1 3: 1 أو 1: 1 ويقاس ‎IL-2 TNF-a dFN-y‏ عن 0 طريق ‎ELISA‏ أو اختبار ‎elie‏ لسيتوكين متعدد ‎(Luminex)‏ في المادة الطافية المزالة بعد تحضين مدته 24 ساعة. تجارب في ‎(NSG) ly‏ -/-00/5010/76لا يتم الحصول على فئران ‎NOD.Cg-Prkdcescid 12rgtm1Wjl/SzJ (NSG)‏ إناث عمرها من 6 إلى 8 أسابيع من ‎Jackson Laboratory‏ أو مولدة في المأوى. تُحقن الفئران مع
2 من خلايا ورم أرومي عصبي داخل القحف ‎ing‏ حقنهم داخل القحف مع 610%2 من خلايا ‎T‏ مقارنة أو معدلة مع مستقبل خيمري. بالنسبة لتصوير الوميض الحيوي لنمو الورم؛ تُحقن الفئران بمادة خاضعة ‎(Caliper Life Sciences) luciferin‏ معاد تعليقها في 85 )15 ميكروجرام/ جم من وزن الجسم). تُخدر الفتران مع ‎isoflurane‏ ويتم تصويرها باستخدام ‎(Caliper) Xenogen VIS Imaging System 5‏ بعد 15 دقيقة من حقن ‎luciferin‏ في أسلوب تخزين صغير أو متوسط عند زمن اكتساب من 1 ثانية إلى 1 دقيقة للحصول على صور غير مشبعة. يتم تحليل نشاط ‎Luciferase‏ باستخدام ‎(Caliper) Living Image Software‏ وتحليل التدفق الفوتوني في المناطق محل الدراسة التي تضمنها بالكامل. التحاليل الإحصائية 10 تُجرى التحاليل الإحصائية باستخدام ‎Prism Software (GraphPad®)‏ يُجرى اختبار 1 50106015 كاختبار مزدوج له جانبين مع فترة ثقة بنسبة 795 وتعتبر النتائج مع قيمة م بمقدار ‎>p‏ 0.05 هامة. يُجرى التحليل الإحصائي للبقاء على قيد الحياة بواسطة اختبار من رتبة لوغاريتم وتعتبر النتائج مع قيمة م بمقدار ‎>p‏ 0.05 هامة. المستقبل الخيمري 60171 مع منطقة مباعد قصيرة ومجالين سيطرة مستثارين بصورة مشتركة يمنح إفراز سيتوكين وسام للخلايا فائق في الجسم الحي يتم تنبيغ ‎TCM‏ +0008 منقى مع المستقبلات الخيمرية 000171 التي تحتوي على مجالات سيطرة مختلفة مستثارة بصورة مشتركة ومع ناقل مقارن 14 ]6. يتم تأكيد إظهار سطح كل من المستقبلات الخيمرية عن طريق التبقيع مع أجسام مضادة تخص ‎F(ab)‏ (شكل 4()). وُجد إظهار مشابه لأجل ‎EGFRE F(ab)‏ مع كل من البنية مع مجال سيطرة فردي مستثار 0 بصورة مشتركة 4-8 (اللوحة 2( والبنية مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28cyto/4-1BB‏ ‏(اللوحة 3). يوضح تحليل وظيفة الخلايا 7 +008 المعدلة في المعمل ليُظهر كل من المستقبلات الخيمرية 00171 أن كل مستقبل يمنح تحليل محدد ‎WAT‏ 862 التي تُظهر بصورة طبيعية 010171؛ لكنه لا يمنح تمييز المقارن ‎TML CL‏ (شكل 4(ب)). إن الخلايا 1 التي
تُظهر المستقبل الخيمري 00171 مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28cyto/4—‏ ‏8 لها نشاط محلل للخلية أعلى. التحليل الكمي لإنتاج سيتوكين مستجيباً للاستثارة مع خلايا 2 يُظهر إنتاج ‎IFN-y‏ عن طريق خلايا ‎T‏ تُظهر كل من المستقبلات الخيمرية 00171. كما لوحظ في اختبارات سمية ‎(WAY‏ تفوق البنية مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28cyto/4-1BB 5‏ في التسبب بصورة غير مباشرة في إفراز سيتوكين بعد تمييز الورم (شكل 4)=(( ‎CAR‏ يستهدف و/أو يخص 60171 مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28eyto/4-1BB‏ يكون أقل فعالية في الجسم الحي ولا يزال من غير المؤكد ما إذا كان النشاط الفائق في المعمل للخلايا ‎T‏ المعدلة مع 0 المستقبل الخيمري 000171 مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28cyto/4-1BB‏ ‏سيتم ترجمته إلى نشاط ضد الورم مُحسن أو مُعزز في الجسم الحي. للإجابة عن هذه الأسئلة؛ يتم تلقيح مجموعات من فتران ‎NSG‏ ناقصة المناعة مع ‎WIA‏ ورم أرومي عصبي عن طريق الحقن داخل القحف؛ وبعد سبعة أيام؛ تُعالج ‎idl‏ بجرعة وحيدة داخل القحف من خلايا 1 +608 لمستقبل خيمري يستهدف و/أو يخص 00171 مع مباعد قصير؛ متوسط» أو طويل. تُعالج الفتران المقارنة مع خلايا 1 ‎tEGFR‏ أو لا تتم معالجتها. تُظهر الفئران ‎NSG/NB‏ غير المعالجة تقدم في الورم الأرومي العصبي مما يستوجب القتل الرحيم تقريباً بعد أريعة أسابيع من تلقيح الورم (شكل 4(د)). تتم ملاحظة تراجع الورم والبقاء على قيد الحياة الشحسن في جميع الفئران المعالجة بخلايا آ لمستقبل خيمري 0100171 مع البنية التي لها مجال سيطرة فردي مستثار بصورة مشتركة 0 4-188. الفتران المعالجة مع ‎T WA‏ لمستقبل خيمري 00171 مع البنية التي لها مجال سيطرة فردي مستثار بصورة مشتركة 4-188 لها نسبة بقاء على قيد ‎shall‏ واستجابة فائقة ضد الورم بالمقارنة مع الفئران المعالجة بخلايا ‎T‏ لمستقبل خيمري 000171 مع مجالات السيطرة المستثارة بصورة مشتركة 02807/10/4-188© (شكل 4(د)).
‎CAR‏ يستهدف و/أو يخص 60171 له مجال سيطرة مباعد طويل خارج الخلية يوضح موت خلية مُحث بتنشيط بصورة أكبر نسعى لتحديد آليات ممكنة تؤكد النشاط ضد الورم الأدنى في الجسم الحي لخلايا آ التي تُظهر مستقبلات خيمرية 00171 مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28cyto/4—‏ ‏5 188. يؤخذ في الاعتبار إمكانية أن خلايا ‎T‏ غير منشطة بصورة فعالة عن طريق ‎WIA‏ الورم في الجسم الحي أو العكس؛ أنها تخضع لتنشيط موت خلية 1 محث في الجسم الحي. تتعرض ‎LDA‏ الذاكرة المركزية 608 المنبغة مع بنيات ‎CD171CAR‏ مع مجالات سيطرة مستثارة بصورة مشتركة ‎CD28cyto/d—1BB‏ أو بنيات مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة 0 4-188 لخلايا ورم أرومي عصبي في المعمل لمدة 24 ساعة (الدورة 1). ‎LA JI‏ الذاكرة المركزية ‎CD8‏ من المزرعة ‎ig‏ تحديد خصائصها ظاهرياً؛ ثم يتم تحضينها مع خلايا الورم لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 2). تُزال ‎CD8 LA‏ من المزرعة؛ يتم تحديد خصائصها ظاهرياً؛ ثم توضع في مزرعة مع ‎WIA‏ ورم لمدة 24 ساعة أخرى (الدورة 3). بعد ذلك تُزال خلايا 008 ويتم تحديد خصائصها ظاهرياً. يتم تحديد خصائص الخلايا من كل دورة لإظهار علامات التنشيط 0025© و0069 باستخدام المقياس الخلوي للتدفق. يتم تحديد النسبة المئوية للخلايا الميتة في الخلايا من كل دورة عن طريق ‎.Guava Viacount‏ توضح النتائج أن خلايا ‎CAR‏ مع مجال السيطرة المستثار بصورة مشتركة 4-188 فقط تُظهر تنشيط أقل وحيوية أفضل بالنسبة للخلايا التي تُظهر ‎CARS‏ مع مجال السيطرة المستثار بصورة مشتركة ‎CD28 feyto/4-1BB‏ بعد تحدى زراعة مشتركة تسلسلي لخلية الورم (الدورة 3: ‎(4-1BB) 740 CD25+CD69+ 0‏ مقابل 760 ‎(CD28cyto/4-1BB)‏ (شكل 4(ه))ء خلايا ميتة7 720 (4-188) مقابل 745 ‎(CD28cyto/4-1BB)‏ (شكل 4(و)). بشكل جماعي؛ توفر البيانات دليل على أن 00171 توجه مستقبلات خيمرية مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة 4-188 ‎CD28cyto/‏ مزدوج؛ على الرغم من التسبب بصورة غير مباشرة في وظيفة مؤثرة مكافئة أو فائقة في المعمل؛ تحث مستوى عالي من موت خلية محث بالتنشيط في الجسم 5 الحي ولها قدرة ضعيفة على استتئصال الورم الأرومي العصبي المرسخ.
يتم تحسين أو ‎uid‏ تصميم ووظيفة المستقبلات الخيمرية 000171 من خلال تعديل مجال السيطرة المستثار بصورة مشتركة. توضح النتائج أن خلايا 1 للذاكرة المركزية المنبغة مع 1 الذي ‎CAR dag‏ مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة فردي 4-188 تعمل بشكل أفضل بكثير في نموذج في الجسم ‎all‏ لاستئصال ورم أرومي عصبي من خلايا آ المنبغة مع 60171 الذي يوجه ‎CAR‏ مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة 4-188 ‎CD28cyto/‏ ‏مزدوج. ‏مشاركة طول مباعد خارج الخلية ومجال سيطرة لإرسال إشارة سيتوبلازمي على أداء ‎CAR‏ ‏يستهدف 00171 في المعمل وفي الجسم الحي يتم تقييم مشاركة طول مباعد خارج الخلية ومجال سيطرة لإرسال إشارة سيتوبلازمي على 0 أداء ‎CAR‏ يستهدف 60171 في المعمل وفي الجسم الحي. في المعمل؛ يكون التركيز على تحليل سمية الخلاياء إفراز سيتوكين؛ ‎dlls‏ التنشيط وموت الخلية باستخدام اختبارات قياسية واختبار ضغط خلية 1 ‎CAR‏ جديد باستخدام العديد من الدورات المتعاقبة لعرض خلية الورم. تُجرى كل دراسة عدة مرات باستخدام خلايا 1 مائحة مختلفة ويتضمن التحليل النهائي إما ‎lily‏ مجمعة أو تجارب تمثيلية مع نسخ مماثلة للعينة من اثنين أو أكثر. تحلل التجارب في الجسم الحي نشاط ضد 5 الورم باستخدام تصوير حي؛ بقاء على قيد الحياة؛ والكيمياء الهيستولوجية المناعية. يتم تصميم جميع تجارب الفئران ليكون في كل مجموعة فأران على الأقل. توجد جميع القيم الخارجية في تحليل البيانات. إنشاء ‎CAR‏ وإنتاج فيروسي بطيء ‎CARs Law‏ تستهدف و/أو تخص 00171 باستخدام قطع ‎VH 3 VL‏ متصلة مع ببتيد 0 645(3) من جسم مضاد أحادي النسخ ‎I9G2‏ (ضد ‎.CET (CD171‏ إن 80577 له كودون أمثل وبالتالي يتصل مع مجالات سيطرة لها طول مباعد متغير اعتماداً على ‎AA‏ 12 (مباعد قصير (55)/ 'مفصلة فقط'") ‎AA‏ 119 (مباعد متوسط ‎[(MS)‏ ”11098-6113") أو ‎AA‏ 229 (مباعد طويل (15)/ ”6112-6113©-01098") مشتقة من ©964-1ا بشري. تحتوي جميع المباعدات على بديل ‎P‏ >= 5 ضمن مجال سيطرة 'مفصلة" يقع عند الموضع 108 من البروتين
‎I9G4-Fc‏ وتتصل مع مجال السيطرة عبر الغشاء لأجل ‎CD28‏ بشري ومع وحدات نمطية لإرسال إشارة تشمل إما (1) ‎Jae‏ السيطرة السيتويلازمي لأجل 4-188 فقط ‎CAR)‏ 26) أو )2( لأجل ‎CD28‏ (طافرة) و4-188 ‎«(3G CAR)‏ مع التحام كل وحدة نمطية لإرسال إشارة على طرف ‎carboxyl‏ ‏5 الخاص بهم مع مجال سيطرة داخلي 0603-7 بشري. يحتوي قسم من مجال السيطرة السيتوبلازمي ‎Ja‏ 6028 المستخدم في البنيات على بديل ‎LL => GG‏ يقع عند المواضع 186 إلى 187 من البروتين 6028 الأصلي. تتصل نسخ ‎cDNA‏ التي تشفر الأشكال المتباينة لأجل ‎CAR‏ مع الفيروسي البطيء ‎epHIVT‏ وتنتج الفيروسات البطيئة ‎CD171-CAR‏ في الخلايا 2931. 0 الزمن الحقيقى ‎PCR‏ ‏يُستخلص ‎RNA lea)‏ من ‎TWA‏ باستخدام ‎RNeasy Minikit‏ وفقاً لتعليمات المفصنع ‎a5. (Qiagen)‏ تخليق ‎cDNA‏ عن طريق النسخ العكسي باستخدام ‎First Strand Kit‏ ‎(Life Technologies)‏ يُجرى التحديد الكمي ‎RNA‏ للجينات الخاصة باستخدام أوليات زمن حقيقفي لأجل ‎Fasl (IDT)‏ ونظام كشف الزمن الحقيقي 017496 (81080). يُستخدم ‎Actin‏ ‏5 كجين شغال (جين تأسيسي يظهر في كل خلايا الجسم). يتم تحليل البيانات باستخدام 056 ‎.Manager Software version 3.0‏ إظهار البروتين تُحصد خلايا ‎T‏ من بقعة ‎(Western Blot) Western‏ (8//ا)؛ تُغسل مرتين في ‎PBS‏ ‏وتنحل في مثبط ‎(Millipore) protease‏ يتم تحليل البروتينات باستخدام ‎SDS/PAGE‏ متبوعاً 0 تتبقيع ‎Western‏ باستخدام مضاد 60247 ‎«(BD Biosciences (CD3-()‏ وفقاً لتعليمات المُصنع. يتم كشف الإشارات باستخدام ‎Odyssey Infrared Imager‏ وبتم تحديد كمية شدات الحزمة باستخدام ‎.Odyssey v2.0 software (LI-COR)‏ المقياس الخلوي بالتدفق
يُجرى التنميط الظاهري المناعي مع 00805 متقارنة مع ‎«CD8 «CD4 :fluorophore‏ ‎au. (Biolegend) CCR7 (CD62L «CD45RO «CD45RA (CD28 «CD27‏ تحليل إظهار سطح الخلية لأجل ‎LICAM‏ باستخدام ‎MAD‏ متقارن مع ‎fluorophore‏ (النسخة 014« ‎(Sino Biological‏ يتم تحليل إظهار ‎EGFRt‏ باستخدام ‎cetuximab‏ معالج مع ‎biotin‏ ‎(Bristol-Myers—-Squibb) 5‏ وعامل كاشف ثانوي ‎streptavidin‏ متقارن مع ‎fluorophore‏ ‏لتقييم التنشيط 5 ‎AICD‏ يتم استخدام ‎MABS‏ متقارنة مع ‎fluorophore‏ لأجل ‎«CD69 «CD25‏ ‎(Fas, all Biolegend) CD95 4 (Fas Ligand) C178 «CD137‏ يقاس نشاط ‎Caspase 3‏ باستخدام ‎CaspGlow (eBioscience)‏ مع اتباع بروتوكول المُصنع. تُجرى تحليلات التدفق على ‎LSRFortessa (BD Biosciences)‏ ويتم تحليل البيانات باستخدام 0 برنامج ‎.(Treestar) FlowJo‏ توليد خطوط خلية ‎T‏ تُظهر ‎CARs‏ 0171© يتم الحصول على عينات من دم كامل معالج مع ‎heparin‏ من مانحات سليمة بعد موافقة معلنة مكتوية لاتباع بروتوكول البحث مقبولة من قبل ‎Institutional Review Board of Seattle Children’s Research Institute (SCRI‏ ‎IRB #13795). 15‏ يتم عزل ‎LIAN‏ وحيدة النواة للدم الطرفي ‎(PBMC)‏ عن طريق بروتوكول قياسي باستخدام ‎ficoll‏ ‎(GE Healthcare Life Sciences)‏ وتُعزل خلايا ‎T‏ لذاكرة مركزية ‎(TCM) CD8+CD45RO+CD62L+‏ باستخدام خرزات مجهرية مغناطيسية مناعية وفقاً لتعليمات المصنع ‎of .(Miltenyi Biotec)‏ يتم الحصول على ‎CD8+CD45RO+ Wa‏ عن 0 طريق انتقاء سالب باستخدام مجموعة عزل خلية ‎CD8 T‏ وخرزات ‎«CD45RA‏ ثم يتم إثراء الخلايا لأجل ا0062؛ تنشيطها مع خرزات ضد 003/6028 عند نسبة خرزة إلى خلية 1:3 ‎(Life Technologies, Thermo Fisher Scientific)‏ وتنبيغها في اليوم 3 بالطرد المركزي عند 800 تقل نوعي لمدة 30 دقيقة عند 32"مئوية مع مادة طافية فيروسية بطيئة (كترة العدوى ‎=[MOI]‏ 5( ملحقة مع 1 مجم/ ملليلتر ‎.(APP Pharmaceuticals) protamine sulfate‏
يتم توسيع الخلايا ‎T‏ في ‎(Cellgro) RPMI‏ يحتوي على 710 مصل ‎dae‏ جنيني غير منشط بالحرارة ‎(Atlas, Fort Collins, CO)‏ 2 مللي جزيء جرامي/ لتر ‎((Cellgro) L-glutamine‏ مكمل لتركيز نهائي 50 وحدة/ ملليلتر من ‎interleukin‏ بشري تخليقي 2-(اا) ‎«(Chiron Corporation)‏ و10 نانوجرام/ ميكرولتر ‎(Miltenyi ١1-15‏ ‎Biotec) 5‏ يتم إثراء المجموعة الفرعية +6141 لكل خط خلية ‎T‏ عن طريق الانتقاء المغناطيسي المناعي مع ‎Erbitux‏ متقارن مع ‎(Bristol-Myers—Squibb) biotin‏ وخرزات مجهرية ‎streptavidin‏ ‎(Miltenyi Biotec)‏ يتم توسيع ‎CD171-CAR‏ وخلايا ‎T‏ المقارنة الوهمية باستخدام بروتوكول توسيع سريع (تُجمد ‎TWA‏ المستخدمة لاختبارات في الجسم ‎all‏ عند 5142014 وتُذاب في يوم الحقن). خطوط الخلية يتم الحصول على خطوط الخلية ‎SK-N-DZ4Be2 NB‏ من ‎American Type‏ ‎Culture Collection (ATCC)‏ يُفتق ‎SK-N-DZ 4 862 GFP-ffLuc_epHIV7‏ ‎GFP-ffLuc_epHIV7‏ بواسطة التنبيغ الفيروسي البطيء مع جين ‎firefly luciferase‏ ‎aly (fluc) 5‏ عن طريق التصنيف على ‎GFP‏ يتم تنبيغ كل من خطوط الخلية إضافياً مع ‎6019-2-١ 2_ 7‏ من أجل توليد خطوط خلية ورم أرومة عصبية تفرز 2-]| منقاة عن طريق التصنيف على 000191. تتم زراعة كل خطوط الخلية ‎NB‏ في ‎DMEM (Cellgro)‏ مكمل مع 710 مصل عجل جنيني غير منشط بالحرارة و2 مللي جزيء جرامي/ لتر -ا ‎glutamine‏ تتم زراعة خطوط خلية أرومية لمفية متحولة مع ‎TMLCL 5 (TMLCL) EBV‏ 0 الذي يظهر على 507/72 يخص ‎CD3 epsilon‏ مقيد بغشاء مشتق من ‎OKT3 mAb‏ ‎(TMLCL-OKT3)‏ في 1640 ‎RPMI‏ مكمل مع 710 ‎dae Jae‏ جنيني غير منشط بالحرارة و2 ‎A‏ جزيء جرامي/ لتر ‎L-glutamine‏ ‏تأشير مستقبل خلية ‎CAR T‏
بعد الزراعة المشتركة لأجل 610*1 مؤثر وخلايا مستهدفة لمدة 8-4 دقائق؛ تُعالج الخلايا لقياس نصف نشاط كيناز ‎Erk/MAP‏ وفقاً لمجموعة تأشير مستقبل خلية ‎T‏ *6ا-7 ‎(Millipore)‏ يقاس تركيز البروتين باستخدام ‎(Thermo Pierce BCA Protein Assay Kit‏ ‎.Scientific)‏ ‏5 اختبارات خلية ‎AT‏ المعمل تقاس سمية الخلايا بواسطة ‎.Chromium Release Assay‏ تُعلم الخلايا المستهدفة مع ‎S1Cr (Perkin Elmer)‏ تُغسل وتُحضن في ثلاثة نسخ عند 31075 خلايا لكل عين مع خلايا ‎T‏ (-5142012) عند نسب مؤثر إلى مستهدف مختلفة (: 1). تُحصد المواد الطافية بعد تحضين مدته 4 ساعات للعد ‎y‏ باستخدام ‎Top Count NTX (Perkin Elmer)‏ ونحسب تحليل 0 1 خاص كما هو موصوف مسبقاً. سمية الخلايا مقاسة بواسطة اختبار ‎Luciferase‏ فوتونى حيوي تتم ‎del)‏ خطوط الخلية ‎NB‏ التي تحتوي على ‎GFP-ffLuc_epHIVT‏ بصورة مشتركة مع خلايا مؤثرة عند نسبة 1:5 5: 1. تكون ‎LAY‏ المؤثرة في دورتها الأولى» الثانية أو الثالثة من مواجهة خلية الورم كما هو موصوف أعلاه. لتقييم كمية خلايا الورم الحيوية المتبقية بعد مواجهة الخلية 1 يضاف ‎ag D-Luciferin‏ 5 دقائق تقاس الإشارة الفوتونية الحيوية من ‎WIA‏ ‎NB‏ باستخدام ‎VIS Spectrum Imaging System (Perkin Elmer)‏ إطلاق سيتوكين يوضع إجمالي 510%5 خلايا ‎(SIR2D12-14) T‏ في أطباق مع خلايا مثيرة عند نسبة ‎TE‏ يمقدار 1:2 لمدة 24 ساعة. يقاس ‎«TNF-a (FN-y‏ و2-اا فى المادة الطافية 0 باستخدام اختبار سيتوكين ‎Bio—plex‏ ونظام ‎.(Bio-rad Laboratories) Bioplex—200‏ اختبار الضغط لمحاكاة مواجهات مولد مضاد متكررة؛ تبداً الزراعة المشتركة للخلايا المستهدفة اللاصقة والخلايا المؤثرة غير اللاصقة المذابة حديثاً عند نسبة 1:1 ‎GE‏ 1. بعد 24 ‎dels‏ (الدورة 1) و48
ساعة (الدورة 2)»؛ يتم تقييم حيوية الخلية ‎T‏ باستخدام ‎(Millipore) Guava ViaCount Assay‏ وتنتقل الخلايا المؤثرة غير اللاصقة إلى مجموعة جديدة من ‎WIA‏ مستهدفة لاصقة عند نسبة 1:1 ع: 1. بعد الدورة 1« 2؛ و3 (72 ساعة)؛ تُحصد الخلايا 1 وتُعالج مع مجموعة إزالة خلية ميتة ‎(Miltenyi)‏ قبل التحليل الإضافي. الكيمياء الهيستولوجية المناعية تُحصد أمخاخ الفئران بعد الموت؛ تُثبت لمدة 24 ساعة في 710 ‎formalin‏ ثابت الأس الهيدروجيني متعادل ‎(Thermo)‏ تُعالج؛ تُطمر مع ‎paraffin‏ وتُقطع إلى قطع حجمها 5 ميكرومتر. يُجرى استرجاع مولد المضاد باستخدام ‎Diva decloaker RTU (Biocare‏ ‎Medical)‏ تُحضن الأجسام المضادة الأولية مع القطع طوال الليل عند 4"مئوية وتُخفف في 0 مثبت أس هيدروجيني للإعاقة كما يلي: ‎CD3‏ ضد بشري أحادي النسخ لجرذ (نسخة 003-12؛ ‎(AbD Serotec/Bio-rad‏ ¢100:1 4667 ضد بشري أحادي النسخ لفأر (نسخة ‎(MIB-1‏ ‎(Dako‏ 200:1« 0850856-3 منشق ضد بشري متعدد النسخ لأرنب ‎(Biocare Medical)‏ ‎wii) .1‏ حبيبي 8 ضد بشري متعدد النسخ لأرنب ‎(Covance)‏ 200:1. يتم تحضين أجسام مضادة ثانوية ‎(Life technologies)‏ مع القطع لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة 5 وتُخفف 500:1 في ‎PBS‏ مع 70.2 ‎.BSA‏ ‏يتم تصوير الشرائح عند تكبير 40 مرة على ميكروسكوب فوق استشعاعي عمودي ‎(Nikon) Eclipse Ci‏ مجهز بنظام تصوير متعدد الأطياف ‎Elmer) Nuance‏ 060000). يتم تحليل بيانات التصوير باستخدام برنامج تحليل ‎.(Perkin Elmer) InForm‏ تجارب فى ‎NOD/SCID/yc -/- hyd‏ تعمل نماذج ورم ‎NSG dll‏ بموجب بروتوكولات مصدق عليها ‎.SCRI IACUC‏ نموذ ‎z‏ رقعة دخيلة لورم أرومة عصبية بشري لفأر ‎NSG‏ داخل القحف يتم الحصول على فتران 5060 ‎NOD.Cg-Prkdcscidll2rgtm1Wijl/SzJ [NOD‏ ‎gamma(NSG)]‏ ذكور بالغة من ‎Jackson Laboratory‏ أو مولدة في المأوى. تُحقن الفئران
داخل القحف ‎(intracranially)‏ (.6.) في اليوم صفر مع 2 خلايا ورم ‎SK=-N-DZ‏ أو 2 تُظهر ‎ffLuc‏ وتفرز 2-اا بمقدار 2 ملليمتر جانبياً؛» 0.5 ملليمتر من الأمام إلى الهامة وبعمق 2.5 ملليمتر من الجافية. تُحقن الفئران بعد ذلك داخل الورم من 610%2 ‎CDS+TE(CM)‏ معدلة مع ‎CAR‏ بعد سبعة أيام (نموذج استجابة للعلاج) أو أربعة عشر يوماً (نموذج اختبار الضغط). في نموذج اختبار الضغط» ‎Ji‏ الفئران بصورة رحيمة بعد 3 أيام من حقن خلية ‎T‏ وتُحصد الأمخاخ لتحليل ‎JHC‏ بالنسبة لتصوير الوميض الحيوي لنمو الورم؛ تُحقن الفثران ‎dada‏ الغشاء ‎sinh‏ ‎(intra peritoneal)‏ (.م.أ) من ‎(Perkin Elmer) D-luciferin‏ 4.29 مجم/ فأر). تُخدر ‎all‏ مع ‎isoflurane‏ ويتم تصويرها باستخدام ‎IVIS Spectrum Imaging System‏ ‎(Perkin Elmer) 0‏ بعد 15 4283 من حقن ‎.D-luciferin‏ يتم تحليل نشاط ‎Luciferase‏ ‏باستخدام ‎Living Image Software Version 4.3 (Perkin Elmer)‏ وتحليل تدفق الفوتون في المناطق محل الدراسة. التحليلات الإحصائية تُجرى التحاليل الإحصائية باستخدام ‎Prism Software (GraphPad)‏ يتم عرض 5 البيانات كمتوسطات + ‎SD‏ أو ‎SEM‏ كما ذُكر في سجل الأشكال. يُجرى اختبار ‎Student t‏ كاختبار غير مزدوج له جانبين مع فترة ثقة بنسبة 795 وتعتبر النتائج مع قيمة م بمقدار أقل من 5 هامة. يُجرى التحليل الإحصائي للبقاء على قيد الحياة بواسطة اختبار من رتبة لوغاربتم وتعتبر النتائج مع قيمة م بمقدار أقل من 0.05 هامة. مقدار النواتج الوظيفية لسيتوكين والمحللة للخلايا المثارة مع ‎CAR‏ يمكن تعديله تدريجياً اعتماداً 0 على حجم مباعد خارج الخلية ‎CAR‏ ‏يتأثر التشابك الفيزيائي الحيوي بين خلية ورم وخلية ‎T‏ تُظهر ‎CAR‏ بالإبيتوب الموضوع على الجزيء المستهدف لسطح خلية الورم بالنسبة للمسافة من غشاء بلازما خلية الورم. يُفترض أن حجم المباعد خارج الخلية ‎CAR‏ المضبوط ليلائم تشابك تأشير وظيفي هو سمة أساسية لأجل 5 نشط ‎Liga‏ معالج هندسياً. من أجل تقييم تأثير حجم مباعد خارج الخلية ‎CAR‏ يستهدف
و/أو يخص 00171؛ يتم تجميع مجموعة من المباعدات باستخدام مجالات سيطرة معدلة لأجل 4 بشري كما يلي: ‎solid’ |0964 hinge-CH2-CH3‏ طويل" ‎(LS)‏ التحام 0964ا ‎hinge-CH3‏ 'مباعد متوسط" ‎(MS)‏ ومفصلة 1064 'مباعد قصير" ‎(SS)‏ يلتحم كل شكل متباين لمباعد مع مجال سيطرة عبر الغشاء 6028 متبوعاً بجيل ثاني ‎Jas :4-188 (2G)‏ سيطرة داخلي ‎zeta‏ الذي يتصل في المقابل مع ملحق ‎EGFRE‏ سطح الخلية باستخدام ببتيد
تخطي رببوسوم ‎T2A‏ (شكل 13()). يتم توليد مجموعات من خطوط خلية 1 مؤثرة مشتقة من ذاكرة مركزية +608 بشرية ‎2G-CAR+/EGFRt+‏ من شكل متباين لمباعد ‎(TE(CM))‏ من مصادر أولية لذاكرة مركزية ‎CD8+CD45SRO+CDO2L+‏ منقاة عن طريق الانتقاء المغناطيسي المناعي (الأشكال 19)( و(ب)). بعد توسيع ‎TE(CM)‏ منبغة عن طريق فيروس بطيء؛ يتم
0 إضافياً ‎of‏ الخطوط من أجل مستويات متجانسة لإظهار 56188 عن طريق انتقاء موجب مغناطيسي ‎cetuximab elie‏ (18). يتم تأكيد مستويات إظهار سطح مشابهة لكل من الأشكال المتباينة لمباعد ‎CAR‏ عن طريق التبقيع بالمقياس الخلوي للتدفق يخص ‎F(ab) s EGFR‏ ضد فأري وإظهار بروتين مُقاس كمياً عن طريق بقعة ‎western‏ لأجل 6037 لكل خط خلية 1 (الأشكال 13(ب) و(ج)).
بعد النتائج؛ يجب تحديد ما إذا كان مقدار التنشيط في المعمل المثار عن طريق 26-05 لأجل ‎CDS+TE(CM)‏ يتأثر بحجم مجال سيطرة المباعد. بعد التتشيط عن ‎Gob‏ ‎LDA‏ ورم أرومي عصبي ‎(NB)‏ بشري +60171. يُظهر ‎2G-CAR(LS) 608+ T E(CM)‏ يستهدف و/أو يخص 60171 مستويات ‎lef‏ بمقدار 3.1 ضعف لأجل ‎phospho-ERK‏ ‎=p)‏ 0.003)؛ ونسبة مئوية أعلى بمقدار 5.7 ضعف لخلايا تُظهر علامة التنشيط 60137
‎=p) 0‏ 0.015( بالمقارنة مع نظائرهم ‎CD171-CAR(SS)‏ (الأشكال 913( و(ه)). يُظهر ‎2G-CAR(MS)‏ مستويات متوسطة لحث ‎phospho-ERK‏ و000137 بالمقارنة مع -26 ‎LS CARs‏ و55. بعد ذلك؛ يتم تحديد ما إذا كان حجم المباعد يُعدل أيضاً مقدار النشاط المحلل للخلية ضد الورم بنمط 15<]/5<55. باستخدام اختبارات إطلاق ‎chromium‏ مدتها أربعة ساعات؛ يتم ملاحظة انحلال الخلايا المستهدفة ‎CD171+ NB‏ بعد نفس المستوى المتدرج للقدرة
‏25 لأجل ‎LS>MS>SS‏ مقابل كل من خطوط خلية ‎SK-N-DZ NB‏ 00171 عالي 862
و60171 منخفض (شكل 13(و) وشكل 20()). إضافياً؛ يتبع تنشيط إفراز سيتوكين نفس التسلسل الهرمي للناتج التدريجي بحيث أن ‎2G-CAR(LS)‏ ينتج كمية ‎lef‏ من ‎IFN-y‏ بمقدار 8.4 ضعف ‎=p)‏ 0.003(¢ 2-اا أكثر بمقدار 6.3 ضعف (0< 0.0001( ومستويات أعلى من ‎TNF-a‏ بمقدار 6.1 ضعف ‎=p)‏ ‏5 0.005؛ شكل 13(ز)) بالمقارنة مع ‎2G-CAR(SS)‏ مع وقوع ‎2G-CAR(MS)‏ بين
الطرفين. توضح البيانات أن التشابك الفيزيائي الحيوي الناشيء عن طريق ‎CARS‏ يمكن ضبطه بواسطة حجم المباعد بحيث يتم تحقيق المستويات التدريجية للتنشيط والنواتج الوظيفية. اعتماداً على معايير تطور ‎CAR‏ القياسية المستخدمة نموذجياً في المجال؛ قد يكون الشكل المتباين للمباعد ‎2G-CAR(LS)‏ مرشح أساسي لتطور إضافي للتطبيقات الإكلينيكية.
0 العلاقة العكسية للقدرة الوظيفية ‎CTL‏ المعاد توجيهها إلى ‎CAR‏ معدل مع مباعد في المعمل مع نشاط ضد ورم في الجسم الحي
من أجل تحديد علاقة القدرة الملاحظة لإرسال إشارة ‎CAR‏ اعتماداً على اختبارات في
المعمل إلى نشاط علاجي في الجسم الحي؛ تُجرى تجارب انتقال متبعة في فئران ‎NSG‏ مع رقعات دخيلة ‎NB‏ بشرية مرسخة بشكل تخطيطي فراغي مزدرعة في نصف الكرة المخية (شكل 14()).
بشكل مفاجيء؛ لا تُظهر الفئران المرقعة بورم 862 المعالجة بحقن داخل الورم من -26 ‎Lalas CAR(LS)‏ علاجي يستوجب القتل الرحيم للحيوان تقريباً بعد 3 أسابيع من تلقيح الورم (الأشكال 14(ب) و(ج)). بالمقارنة؛ تُختزل إشارة ورم فوتونية حيوية ويُحسن البقاء على قيد الحياة في ‎oy‏ معالجة مع ‎Jy 2G-CAR(SS) CAR 608+ T E(CM)‏ مدى متوسط في ‎Ol‏ ‎dallas‏ مع الشكل المتباين ‎=p) 2G-CAR(MS)‏ 0.001؛ متوسط البقاء على قيد الحياة
0 لمجموعات مختلفة: 5ا- 200؛ ‎=MS (21d = say‏ 59.50 55- 760). تُظهر الفئران المبقعة بورم ‎SK-N-DZ‏ تسلسل هرمي 59<1/5<<15 لاستجابات الورم مع تصفية موحدة للورم و7100 من البقاء على قيد الحياة للحيوانات المعالجة مع +6082 ‎2G-CAR(SS)‏ ‎TE(CM)‏ (الأشكال 20(ج) و(د)). قد لا يرجع فشل 0115 المعاد توجيهها إلى -26 (0/)15؛ التي تم حقنها بصورة مباشرة في أورام مرقعة؛ إلى فشلها في بقاء الانتقال المقتبس
5 على قيد الحياة ويمكن ألا يتم تنشيطها في الموقع»؛ بحيث تتم ملاحظة كثافات داخل الورم مكافئة
لخلايا ‎T‏ متحولة تُظهر إنزيم حبيبي ‎KI6T 5B‏ عن طريق ‎IHC‏ مبكراً بعد الانتقال المقتبس (اليوم 3( (الأشكال 14 (د)-(ز)). بينما لا تكون ‎=p)‏ 0.34( مهمة ‎(Lilian)‏ فإن ‎2G-CAR(LS)‏ ‎TE(CM)‏ +008 التي يتم فيها اكتشاف 3 ‎caspase‏ منشط تكون أكثر تكراراً بمقدار 12.1 ضعف من نظائرها ‎.2G-CAR(SS)‏ تكشف هذه البيانات عن خلاف غير متوقع بين القدرة ضد الورم في المعمل لخلايا ‎T‏ المعاد توجيهها إلى ‎CAR‏ المفروضة عن طريق حجم المباعد خارج الخلية؛ والنشاط العلاجي ضد الورم في الجسم الحي الخاص بها. موت خلية محث بتنشيط متزايد يصاحب نواتج إرسال الإشارة مفرط النشاط لأجل ‎CAR‏ لجيل ثاني مهياً لمباعد طويل عند التعرض المتكرر لمولد المضاد يُفترض أنه بينما يكون التنشيط في المعمل لانحلال الخلية في ‎CRA‏ مدته 4 ساعات هو ‎da 0‏ لمدة محددة من تأشير يتسبب فيه ‎CAR‏ بصورة غير مباشرة؛ يتطلب نموذج الورم في الجسم الحي دورات متكررة من التنشيط لاستئصال الورم. بالتالي؛ فإن أداء إرسال الإشارة لهيئة ‎CAR‏ ‏خاصة الذي يفرض مقاييس فائقة في المعمل قد يفشل في الكشف عن نتائج مدى إرسال الإشارة في الجسم الحي. من أجل ‎sale)‏ إنتاج استثارة متسلسلة متكررة في ‎canal)‏ يُبتكر اختبار "اختبار ‎"hata‏ زراعة مشتركة لخلية ورم- خلية 1 ‎(SCAR‏ 24 ساعة؛ تُحصد ‎CAR T LDA‏ وتنتقل 5 بشكل متكرر إلى أطباق زراعة مبذورة بخلايا ورم مضبوطة بنسبة خلية 1 حيوية ثابتة: خلية ورم 1 (شكل 15()). يتم استخدام 862 المعدل لإظهار ‎defy luciferase‏ لتتبع قتل خلية ورم في نفس الوقت عند كل من الثلاث دورات من الانتقال التسلسلي. يؤدي التنشيط المتكرر لخطوط شكل متباين لمباعد 26-0741 إلى فقدان مكافيء للنشاط ضد الورم عن طريق الدورة 3 (شكل 5ب)). إضافياً؛ يوضح تحليل كل من الخلايا المؤثرة التي تُظهر شكل متباين لمباعد بعد كل 0 دورة عن طريق قياس بالمقياس الخلوي للتدفق أن ‎2G-CAR(LS) CDS+TE(CM)‏ يُظهر تكرارات أعلى للخلايا التي تُظهر علامات التنشيط ‎CD25‏ و0069 بالمقارنة مع نظائرها -26 ‎CAR(SS)‏ (لدورة 1 79.4 مقابل 746.8 ‎=p‏ 0.007؛ الدورة 2< 74 مقابل 747.6 الدورة 3< 7 مقابل 742.1 ‎=p‏ 0.037( (شكل 15(ج)). على عكس نمط ‎LS>MS>SS‏ للتنظيم المتزايد لعلامات التنشيط في الدورة 1 التي 5 تحاكي تحليل مبكر في المعمل؛ تتم ملاحظة أن فقدان 5/1/15<55ا لحيوية خلايا 1 التي تعتبر
الأكثر جوهرية في الجولة 3 (الجولة 3 ‎WAY‏ الميتة بالنسبة المثوية ‎MS 758.7 LS‏ 762.6 مقابل ‎LS ,721.1 SS‏ مقابل ‎=p SS‏ 0.024 و1015 مقابل ‎=p SS‏ 0.007) (شكل 915( لإثبات أن فقدان حيوية خلية ‎T‏ غير المتمائل عن طريق ‎2G-CAR(LS) CTLs‏ الذي يحدث مع تنشيط متكرر يعتبر نتيجة لأجل ‎AICD‏ مبالغ فيه؛ يتم تقييم آلية موت الخلية؛ مع التركيز على قتل خلية مجاورة لخلية ‎T‏ يتسبب فيه ‎FasL-Fas‏ بصورة غير مباشرة. تتم ملاحظة أن التنظيم المتزايد لأجل ‎Fash‏ المعتمد على تنشيط ‎CAR‏ مُحث بورم يتبع تسلسل هرمي ‎LS>MS>SS‏ مثل ‎2G-CAR(LS) CD8+TE(CM)‏ يوضح إظهار سطح ‎lef FasL‏ بمقدار 34.8 2.5 ضعف؛ 5 ¢ وفرة ‎FasL mRNA‏ أعلى بمقدار 5.5 3.35 ضعف من خلايا ‎CART‏ للمباعد القصير أو المتوسط؛» على التوالي (طويل مقابل قصير: ‎=p 5 0.0001>p‏ 0 0.002؛ طويل مقابل متوسط: ‎0.0001>p‏ وم 0.016( (الأشكال 15(ه) و(و)). لاتصال إظهار ‎Fash‏ مع موت مبرمج متزايد يتسبب فيه ‎FAS‏ بصورة غير مباشرة؛ يتم تحليل نشاط 3 وتتم ملاحظة المستويات الأعلى بمقدار 13.2 ضعف لأجل 3 ‎caspase‏ منشق في ‎2G-CAR(LS) 008+ T E(CM)‏ بالمقارنة مع نظيرها ‎SS‏ (م< 0.0001) (شكل ‎chal .))5‏ تخضع ‎2G-CAR(LS) 608+ TE(CM)‏ إلى نقص إظهار ‎siRNA‏ لأجل ‎Fas 5‏ أو ‎«FasL‏ ثم تتعرض لورم وتتم ملاحظة زبادة بمقدار 1.4 ضعف ‎=p) (Fas)‏ 0.005( و1.6 ضعف ‎=p) (FasL)‏ 0.0001) في حيوية الخلية 1 بعد الدورة 3؛ على التوالي (شكل 5ح)). للتحقق من أن نقص إظهار ‎SIRNA‏ يؤدي إلى اختزال ‎(Fas/Fasl‏ يتم تقييم إظهار السطح الخاص بهم على ‎2G-CAR(LS) 608+ TE(CM)‏ وتتم ملاحظة اختزال بنسبة 3 في ‎>p) Fas+‏ 0.0001( واختزال بنسبة 780.1 في ‎>p) FasL+ CTLs‏ 0.0001( 0 من ‎2G-CAR(LS) CD8+T E(CM)‏ معالجة مع ‎SIRNA‏ مجمع (الأشكال 121( و(ب)). في المجمل؛ توضح هذه البيانات أن ضبط حجم المباعد ‎CAR‏ قد يُعدل حالات تأشير لاحقة لا تؤدي فقط إلى مقادير متباينة من النواتج الوظيفية ضد الورم لكنها تؤدي إلى زيادة منسقة في الاستعداد إلى 8100. قد لا يتحقق دائماً التوازن بين هاتان العمليتان لأجل نشاط ‎Jif‏ ضد الورم في الجسم الحي عن طريق ضبط مباعد لتحقيق المستويات الأعلى لنواتج تأشير ‎CAR‏ كما تمثل 5 عن طريق هذه المقارنات للأشكال المتباينة البنائية ‎.2G-CAR(SS) 5 2G-CAR(LS)‏
زيادة تركيبة مجال سيطرة داخلي سيتوبلازمي ‎CAR‏ تعكس مباعد قصير ‎CD171-CAR‏ إلى شكل متباين مسطح ‎AICD‏ عند المواجهة المتكررة للورم يحتوي الجيل الثالث ‎CARs‏ على وحدتين نمطيتين لمجال سيطرة داخلي مستثار بصورة مشتركة في تسلسل مع وحدة نمطية للتنشيط 003-74 ويُذكر لزيادة مقدار انحلال الخلية ومستويات إنتاج السيتوكين على نظائر الجيل الثاني الخاصة بهم. يتم تجميع ‎3G-CAR‏
يستهدف و/أو يخص 60171 من خلال إضافة مجال سيطرة داخلي 6028 إلى 4-188 من الجيل الثاني: مجال سيطرة داخلي ‎zeta‏ (شكل 16()). ‎gush‏ مستويات ‎2G-CAR(SS)‏ ‎3G-CAR(SS) 5‏ القابلة للمقارنة التي تُظهر ‎CDB+TE(CM)‏ من مصادر أولية ‎sie TCM‏ عن طريق الانتقاء المغناطيسي المناعي (الأشكال 16(ب) و(ج)). تُظهر ‎3G-CAR(SS)‏
‎CDS+TE(CM) 0‏ حث ‎ef‏ بمقدار 8.4 ضعف لإظهار 60137 عند تلامس الورم من نظائر الجيل الثاني الخاصة بهم ‎>P)‏ 0.0001) (شكل 16(د))؛ زيادة في نشاط محلل للخلية بمقدار 3 ضعف مقابل مستهدفات 862 (نسبة مؤثر إلى مستهدف 10:1؛ ‎=p‏ 0.0001( (شكل 6ه) و2-اا أكثر بمقدار 5.1 ضعف وإفراز ©-7لا1 أكثر بمقدار 2.5 ضعف (م< ‎=p 0.0001‏ 0.003( (شكل 5)16((
‏15 بعد ذلك؛ يتم تقييم ما )13 كان تنشيط خلية ‎T‏ عالي خلال ‎CAR‏ متزايد يتسبب فيه مجال سيطرة داخلي من الجيل الثالث بصورة غير مباشرة؛ في سياق مباعد قصير خارج الخلية؛ قد يحسن انتقائياً النشاط ضد الورم في الجسم الحي بدون تفاقم 8100. على نحو مفاجيء؛ يكون 2 (شكل 017)) و02-ل!-6ا5 (شكل 17(ب)) أقل مرتبة؛ وإن لم يكن إلى درجة هامة إحصائياً إلى النظائر ‎2G-CAR(SS)‏ الخاصة بهم. قد لا ترجع هذه الاستنتاجات إلى
‏0 الاختلافات في استدامة خلايا ‎CAR T‏ قصيرة المدى في الأورام اعتماداً على كثافات مشابهة لخلايا ‎T‏ +603 بشرية مكتشفة بعد 3 أيام من الانتقال الخاص (شكل 17(ج)). على الرغم من اكتشاف تكرار أعلى ‎granzyme B+ 3G-CAR(SS) T Wal‏ مقارنة مع ‎T WDA‏ داخل الورم ‎(2G-CAR(SS)‏ تتم ملاحظة أعداد متزايدة لخلايا ‎T‏ من الجيل الثالث مع 3 ‎caspase‏ منشط مرة ‎«gal‏ مع الإشارة إلى أن الاستثارة المشتركة المتزايدة من خلال تأثير متحد لأجل ‎CD28‏
‏5 و4-188 في ‎CAR‏ من الجيل الثالث قادرة على الاستثارة المفرطة مما يؤدي إلى 8160 عالي؛
على الرغم من سياق مجال السيطرة خارج الخلية لمباعد قصير (شكل 17(د)). ‎Kg‏ ذلك عن طريق مقارنة أدائها باستخدام اختبار الضغط في المعمل. بعد كل دورة من استثارة الورم؛ تتم ملاحظة تكرارات أعلى من ‎T WA‏ +069©+0025 في مجموعة خلية ‎3G-CAR(SS) T‏ (شكل 18()) مصحوية بتكرارات متزايدة لخلايا ‎T‏ ميتة من خلال دورات تنشيط متعاقبة (شكل 18(ب)). يرتبط ‎AICD‏ متزايد مرة أخرى مع مستويات عالية من إظهار ‎FasL‏ عن طريق تبقيع السطح ومحتوى ‎MRNA‏ الذي يتزامن في المقابل مع مستويات متزايدة من 3 ‎caspase‏ منشط (الأشكال 18(ج)-(ه)). توضح هذه البيانات أن الضبط الزائد لنواتج تأشير ‎CAR‏ اعتماداً على تركيبة مجال سيطرة تأشير داخل الخلية يؤثر بصورة سلبية على بعد مضبوط لمباعد قصير بطريقة اندماجية عن طريق تحسين لاا لخلية ‎T‏ يتسبب فيه بصورة غير مباشرة ‎FasL‏ ‏10 تكون ‎CARS‏ قادرة على التسبب بصورة غير مباشرة في نواتج تأشير متعددة تثير وظيفة مؤثرة للخلية ‎T‏ ضد الورم معاد توجيهها. على الرغم من القدرة العلاجية الأكيدة لخلايا ‎CAR T‏ المعاد توجيهها إلى 0019© في المرضى المصابين بلوكيميا أرومية عصبية لمفية حادة؛ تظل سمات الوظيفة- البناء الفيزيائية الحيوية لهذه الفئة من المستقبل التخليقي غير مفهومة تماماً. في حين أنه من البديهي أن ضبط ‎CARS‏ لنشاط ضد الورم لخلية آ الفعال سيصبح أكثر شدة في 5 تطبيقات الورم الصلب؛ فستعمل التصاميم التجريبية لأجل ‎CARS‏ التي تعتمد على فهم محدود لتأثير التركيبة الخاصة بهم على الوظيفة ضد الورم في الجسم الحي على إعاقة التقدم في التطبيقات الإكلينيكية البشرية. هناء يتم التحقق نظامياً من وظيفة- ‎CAR oly‏ في تركيز ‎CTL‏ ‎ise‏ +0608 مشتق من ذاكرة مركزية بشرية على التأثير (التأثيرات) الاندماجية لبعد مباعد خارج الخلية في سياق تركيبة وحدة نمطية لإرسال إشارة سيتوبلازمي. بواسطة مسح مقاومة تأشير ‎CAR‏ ‏0 باستخدام اختبارات في المعمل؛ يتم تحديد تسلسل هرمي لقدرة الأشكال المتباينة البنائية لأجل ‎.CAR‏ تكشف هذه التحليلات عن نطاق لنواتج تأشير ‎CAR‏ تتيح نشاط ضد الورم في الجسم الحي أعلاه بحيث يتم تخفيف القدرة في الجسم الحي عن طريق 8100 عالي. تم تنفيذ تطور تصميم ‎CAR‏ حتى الآن بواسطة عملية تجريبية بشكل ‎aS‏ وقد ركز بالدرجة الأولى على زيادة نواتج إرسال الإشارة من خلال وحدات نمطية تدريجية لمجالات سيطرة 5 سيتوبلازمية لمستقبل مستثار بصورة مشتركة ملتحمة في سلسلة مع ‎ITAM‏ يحتوي على مجالات
سيطرة للتنشيط» مثل سلسلة 2618 من المركب 0103. تم تنفيذ مقارنات لوظيفة ‎CARs‏ للجيل الأول» الثاني؛ أو الثالث لإظهار ‎CTL‏ نموذجياً في سياق مجال سيطرة مباعد خارج الخلية 'مخزون ‎"(stock)‏ يفضله معمل خاص»؛ يتراوح من ‎IgGs‏ كاملة الطول إلى مفصلات 00080 قصيرة نسبياً أو أقسام ‎CD28‏ قريبة للغشاء. درس الكثيرون تأثير بعد المباعد على تأشير ‎CAR‏ ‏5 والنشاط الوظيفي. على عكس اتصال ‎TER‏ مع ‎HLA‏ محمل مع ببتيد من الفئة 1 أو 2؛ الذي يحدد فجوة فيزيائية حيوية مطبوعة بين غشاء بلازما خلية ‎T‏ وغشاء بلازما خلية مستهدفة تتيح تجميع مركب تنشيط فوق جزيئي ‎«((SMAC) (supramolecular activation complex)‏ لا تتفق ‎CARS‏ مع هذه العلاقة البُعدية كنتيجة للأبعاد البنائية للجزيء المستهدف»؛ موضع إبيتوب ‎scFv‏ على الجزيء المستهدف؛ وحجم مباعد ‎.CAR‏ يعتبر التجميع الجزيئي لأجل ‎SMAC‏ ‏0 بواسطة ‎CARs‏ غير معروف ‎claws‏ لكن يشير التحليل حتى الآن إلى أنه لا يكرر البناء المنظم لأجل ‎SMAC‏ 104. في حين أن البعدان الأولان يكونان فريدان من نوعهما بالنسبة إلى كل مولد مضاد منتقى واختيار مجال سيطرة ارتباط جسم مضاد؛ يكون حجم المباعد ‎CAR‏ قابل للضبط وقد يعوض إلى حد ما تعادل مسافة التشابك العمودي بين خلية ‎CAR T‏ وخلية مستهدفة. تحدد سمات سطح التشابك المناعي بين خلية ‎T‏ والخلية المستهدفة أيضاً المسافات التي لا يمكن جسرها وظيفياً عن طريق ‎CAR‏ بسبب إبيتوب الغشاء البعيد على جزيء مستهدف لسطح الخلية الذي؛ حتى مع ‎CAR‏ مباعد قصيرء لا يستطيع إيصال مسافة التشابك إلى قيمة تقريبية لإرسال إشارة. بالمثل؛ يتم وصف إبيتويات ‎alge‏ المضاد التي تستهدف ‎CAR‏ قريب للغشاء حيث تتم ملاحظة نواتج إرسال الإشارة فقط في سياق ‎CAR‏ مباعد طويل. باستخدام مجال سيطرة لارتباط 50017 يستهدف و/أو يخص 60171 مشتق من ‎MAb‏ ‎«CET 0‏ يتم أولاً تقييم تأثير حجم المباعد خارج الخلية على نواتج إرسال الإشارة من 188 -4: ‎CAR‏ من الجيل الثاني 2618. تتم ملاحظة أن الزيادات التدريجية للوظيفة في نواتج إرسال الإشارة التي تعتمد على اختبارات في المعمل مثل حجم مباعد تزيد من مباعد المفصلة 1964 القصير؛ إلى مفصلة متوسطة: ‎«CH3‏ إلى المفصلة 064| كاملة الطول: مباعد ‎FC‏ بشكل غير متوقع؛ عند الاختبار في الجسم الحي مقابل رقعات دخيلة مزدرعة لورم أرومي عصبي للمخ داخل المتن 5 مرسخة بشكل تخطيطي فراغي في ‎(NSG ly‏ ترتبط القدرة ضد الورم لأجل +0608 ‎CAR‏
‎CTL‏ المحقونة داخل الورم عكسياً مع حجم المباعد ‎(SS>MS>>LS (gl)‏ والقدرة الوظيفية في المعمل. تُستخدم الطريقة داخل الورم المباشرة لإعطاء خلية 1 للتخلص من تأثيرات المباعد المحتملة على هجرة أو التفاعلات البينية لخلية ‎T‏ مع خلايا ‎For‏ لفأر التي قد تؤثر على البقاء على قيد الحياة. في ضوء هذه الاكتشافات؛ يُفترض أن الاختبارات الشائع استخدامها في المعمل التي تقيم وظيفة خلية 1 ‎CAR‏ (أي؛ انحلال خلية الورم؛ استثارة إفراز سيتوكين؛ والتكاثر)؛ عند مواجهة خلية الورم لفترة وحيدة محددة تفشل في اكتشاف المصير اللاحق لخلايا ‎CAR T‏ عند الكشف المتكرر للورم؛ كما سيكون من المتوقع حدوثه في الأورام الصلبة في الجسم ‎Al)‏ لتقييم هذه الإمكانية بشكل أفضل؛ يُبتكر اختبار في المعمل تتعرض فيه خلايا ‎CART‏ بشكل متكرر لأعداد مساوية من ‎LIS‏ الورم التي تُظهر جين مخبر فوتوني حيوي. بالتالي قد يقاس قتل خلية 0 الورم كمياً بشكل فوتوني حيوي ويمكن التحقق من خلايا 1 ‎CAR‏ المسترجعة من أجل ‎ls‏ ‏التنشيط» الحيوية»؛ ونشاط ‎caspase‏ بعد كل دورة من الزراعة المشتركة للورم. يُلاحظ أنه عند ثلاث مواجهات متكررة للورم في ‎canal)‏ تخضع الزيادات المتفاوتة في تكرار الخلايا 1 لموت مبرمج بين خلايا ‎2G-CAR(LS) T‏ بالمقارنة مع خلايا ‎.2G-CAR(SS) T‏ يتم اختزال ‎AICD‏ المبالغ فيه المرتبط مع إظهار محث مع ‎LS CAR‏ عالي لأجل ‎FasL‏ و3 ‎caspase‏ ‏5 مشط بالنسبة إلى ‎CAR‏ 55. يتم اختزال 8160 في خلايا ‎LS CART‏ عن طريق نقص ‎siRNA leh)‏ لأجل ‎FAS‏ أو ‎FasL‏ قبل التعرض لخلايا الورم. ترتبط هذه الاكتشافات المعملية مع استدامة محددة داخل الورم لخلايا ‎LS CAR T‏ ضمن رقعات دخيلة للورم بالمقارنة مع خلايا ‎CAR T‏ 55. في المجمل؛ توضح هذه البيانات أن المباعد خارج الخلية الذي لا يرسل الإشارات هو عنصر تصميم كبير ‎CAR‏ يمكن ضبطه لا يؤثر فقط على 0 شاط إرسال الإشارة لكنه يؤثر أيضاً على استدامة خلايا 7 ‎CAR‏ في الأورام الصلبة. ‎Ds‏ إلى العلاقة بين بعد المباعد والبقاء على قيد الحياة في الجسم الحي في سياق ‎CAR‏ ‏من الجيل الثاني ‎(2G)‏ 4-18052818؛ تُبزل جهود لتحديد ما إذا كان بعد المباعد القصير سيكون مثالي بشكل عام في سياق نواتج إرسال الإشارة المتزايدة لهيئة مجال سيطرة داخلي ‎CAR‏ ‏198 --0028:4 من الجيل الثالث (36). اتساقاً مع الملاحظات التي تجربها العديد من 5 المجموعات الأخرى؛ يثير ‎3G-CAR(SS)‏ يستهدف و/أو يخص 00171 مستوبات عالية من
النشاط المحلل للخلية وتخليق السيتوكين بالمقارنة مع ‎2G-CAR(SS)‏ عند استثارة الورم في
المعمل. على الرغم من ذلك؛ فإن نواتج إرسال الإشارة المتزايدة لأجل ‎3G-CAR‏ في سياق
المباعد القصير الخاص به تزيد ‎Load‏ إظهار ‎FasL‏ تؤدي إلى تفاقم الموت المبرمج المشار ‎a)‏
عن طريق مستويات متزايدة من 3 0850856 منشط ويؤدي إلى تكرارات أعلى لموت الخلية. في المقابل؛ تتم ملاحظة فعالية ضعيفة ضد الورم في الجسم ‎all‏ لخلايا ‎3G-CAR(SS) T‏
بالمقارنة مع
‎2G-CAR(SS)‏ بسبب بقاء على قيد الحياة ضعيف في الجسم الحي. بينما يثير 6028 خلايا
‏آ بصورة مشتركة عند التنشيط المبدئي لمولد المضاد ويحسن حيوية خلية ‎T‏ عن طريق انحراف
‎AICD‏ من خلال زيادات منظمة لأجل ‎NFAT‏ في ‎«cFLIPshort‏ كشفت أيضاً الدراسات
‏0 المنشورة أن الاستثارة المشتركة لأجل 6028 المتكررة لخلايا 1 منشطة مسبقاً تقلل من البقاء على قيد الحياة اللاحق الخاص بهم عن ‎Goh‏ إظهار 851" متزايد؛ وبالتالي 8160 متزايد. وبالتالي فمن المثير للاهتمام تكهن إذا ما كان تأشير 0028 المتكرر الذي يسببه بصورة غير مباشرة خلايا 1 ‎CAR‏ 6028:2618 ضد ‎CD19‏ مسئول عن مدة الاستدامة القصيرة نسبياً في مرضى ‎ALL‏ معالجين؛ بالمقارنة مع الاستدامة المطولة في أحيان كثيرة لمرضى معالجين مع -4
‎1BB:zeta 5‏ ضد 0019 في التجارب الإكلينيكية المسجلة (2؛ 35). في المجمل؛ توضح هذه البيانات أن القدرة في الجسم ‎all‏ لخلايا 1 معاد توجيهها إلى ‎CAR‏ تعتمد؛ ‎(lida‏ على تحديد اتحادات جائزة لمجالات سيطرة مباعد خارج الخلية لها حجم أمثل في سياق تركيبة مجال سيطرة تأشير سيتوبلازمي خاصة. إضافياً؛ يتم وصف اختبار في المعمل لتقييم ميل بنية ‎CAR‏ لحث ‎AICD‏ في ‎CTL‏ +608 بشرية أولية عند حالات التنشيط المتكررة. تكشف هذه الدراسات عن
‏0 تحذير "لإفراط ضبط ‎'(overtuning)‏ 0/145 اعتماداً على التأثير الصافي الاندماجي لبعد المباعد وانتقاء وحدة نمطية لإرسال الإشارة السيتوبلازمي.
‏لا يوجد حتى الآن نموذج بنائي تنبؤي قد يتناول كيفية بناء ‎CARS‏ بديهياً بشكل موثوق اعتماداً على موضع إبيتوب جزيء مستهدف بالنسبة إلى غشاء بلازما خلية الورم. علاوة على ذلك؛ قد تعطي الاختبارات الحيوية في المعمل ‎Abad)‏ الشائع استخدامها تعليمات بعيداً عن
‏5 الاختيار الحاسم لتركيبة ‎CAR‏ مما يؤدي إلى أكبر تباين بين نواتج خلية ‎CAR T‏ ضد الورم
وظيفية عالية المستوى 5 ‎AICD‏ منخفض المستوى. يوضح العمل هنا أن تقنية الفحص المكتبي البنائي لأجل ‎CAR‏ باستخدام اختبار الضغط في المعمل قد تكون معيار إضافي قيم لدمجها في هندسة ‎CAR‏ من المرجح أن الاستراتيجيات الوراثية قد تقيد استعداد بنيات ‎CAR‏ مفرطة النشاط للخضوع إلى 860 مثل الإظهار المفرط القسري لأجل 05110 أو ‎(TOSO‏ أو؛ تخليق موجه لناقل ‎SIRNAS‏ الذي ينقص إظهار ‎FasL‏ أو 785. ستتطلب معالجة استعداد خلية ‎T‏ للخضوع
للموت المبرمج سمات أمان صارمة بشكل متناسب؛ مثل وجود بنيات ‎lami)‏ أو؛ مقاومات متغيرة للتحكم بإظهار المادة المعدلة وراثياً تحت تحكم سيطرة الطبيب الإكلينيكي؛ مثل أنظمة نسخ منظمة لجزيء صغير أو أنظمة تحكم في الترجمة. تتطلب النتائج الثانوية الإضافية لإفراط ضبط ‎CAR‏ ‏أيضاً تحقيق» ‎Jie‏ ميل ‎CARS‏ مفرطة النشاط لإثارة الإظهار المتزايد للمستقبلات التثبيطية؛ ‎Jie‏
‎PD-1 0‏ قادر على فرض حالة وظيفية لخلية ‎T‏ مستنزفة في 00-1-1. توضح البيانات أن: 1) الاختبار في المعمل لوظيفة- ‎CAR oly‏ باستخدام اختبارات وظيفية شائع استخدامها قد يوجه انتقاء البنيات المرشحة توجيهاً خاطئاً مثلما تركز الممارسة الشائعة على هذه البنيات التي تُظهر أعلى نشاط وظيفي؛ و2) ضبط قدرة ‎CAR‏ مؤثرة معاد توجيهها إلى 0115 له حد علوي بحيث يتم إبطال الزيادات في مقدار النواتج ‎Ball‏ عن طريق الزيادة في ‎AICD‏ عند الإثارة المتكررة
‏5 خلال ‎.CAR‏ توجه هذه النتائج انتقاء ‎CAR‏ مباعد قصير يستهدف و/أو يخص 60171 لدراسة الطور 1 في الأطفال مع ورم أرومة عصبية منتكس/ مقاوم للعلاج. بدائل إضافية
‏في بعض البدائل؛ يتوافر حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل
‏الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب
‏0 ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول قد يستهدف و/أو يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة
‏25 لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل. في بعض البدائل؛
يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎«CD30 OX-40 4-188 (CD28‏
‎(LFA-1 (COS 0-1 6040 5‏ 002 0607؛ ‎(NKG2C‏ و 87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي.
‏10 في بعض البدائل؛ يتوافر عديد ببتيد لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشفر عديد ببتيد المستقبل الخيمري حمض نووي لمستقبل خيمري. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول قد يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد
‏5 يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة ‎LLY‏ ‏مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني
‏0 أو أقل ‎oS)‏ لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض ‎(ila)‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتفقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎PD-1 «CD40 030 «OX-40 4-188 (CD28‏ 605
‎(LFA-1 5‏ 002؛ ‎(NKG2C «CD7‏ و87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل
مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ يتوافر ناقل إظهار يشمل حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر ‎Jae‏ ‏سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 1 ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول قد يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد 0 و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل» تشتمل منطقة 5 المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض ‎cial‏ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 6003 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎«OX-40 4-188 (CD28‏ ‎(NKG2C 607 002 (LFA-1 (COS PD-1 CD40 CD30‏ و 87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎andy 003 zeta 20‏ من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تتوافر خلية عائل. في بعض البدائل» تشتمل خلية ‎Bilal‏ على ناقل إظهار. في بعض البدائل» يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال 5 سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف
‎«CD171‏ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب ‎alll‏ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل» تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة 0 لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎«OX-40 4-188 (CD28 (CD27‏ ‎(CD7 0602 (LFA-1 605 PD-1 «CD40 CD30‏ 626»ال؛ 5 ‎B7-H3‏ أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري 5 إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +0108 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0108 بسيطة؛ ‎WA‏ ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +008 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية ‎T‏ سامة للخلايا +608 هي خلية 1 لذاكرة مركزية حيث تكون خلية آ للذاكرة المركزية موجبة ‎(a‏ +604580؛ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل؛ 0 حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +0104 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية اللمفية المساعدة +604 هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎CDO2L+ (CD45RA+‏ و/أو +604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏
في بعض البدائل؛ تتوافر تركيبة. في بعض البدائل؛ تشتمل التركيبة على خلية عائل في مادة مسوغة مقبولة دوائياً. في بعض ‎(Jad)‏ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض ‎(Jihad‏ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة 0 فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل» تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ -4 ‎(NKG2C (CD7 02 (LFA-1 (COS (PD-1 «CD40 «CD30 «OX-40 188 5‏ و87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض ‎cial‏ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائتل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +608 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +008 0 بسيطة؛ ‎WIA‏ 7 +608 لذاكرة مركزية؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +608 هي خلية 1 لذاكرة مركزية؛ حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل» حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +0004 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +004 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثرة؛ 5 وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية المساعدة +0604 هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CD62L+ «CD45RA+‏
و/أو +004 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض ‎(Jill‏ تشتمل التركيبة على خلية عائل؛ حيث تكون خلية العائل خلية لمفية سامة ‎T LIAN‏ +608 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ ‎T LA‏ +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +008 كتلية أو حيث تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +008 هي خلية ‎BINT‏ مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO+‏ +0062 و/أو +008 وخلية عائل ‎(ga)‏ حيث تكون خلية العائل خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +004 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +004 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية أو حيث تكون الخلية اللمفية المساعدة +004 هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+‏ +ا0062؛ و/أو ‎CD4+ 0‏ و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ تتوافر طريقة في المعمل لتحضير خلية عائل. في بعض البدائل» تشتمل الطريقة المعملية لتحضير خلية عائل على: أ) توافر مكتبة أحماض نووية تشفر مستقبل خيمري حيث تشفر كل من أغلبية الأحماض النووية مستقبل خيمري يختلف في الطول» ب) إدخال 5 كل من أغلبية الأحماض النووية في مجموعة خلية لمفية ‎T‏ معزولة منفصلة وتوسيع كل مجموعة خلية لمفية ‎T‏ في المعمل» (ج) إعطاء كل مجموعة خلية لمفية ‎T‏ معدلة وراثياً في نموذج حيوان يحمل ورم وتحديد ما إذا كان مجموعة الخلية اللمفية ‎T‏ المعدلة وراثياً لها فعالية ضد الورم و د) انتقاء حمض نووي يشفر المستقبل الخيمري ويوفر فعالية ضد الورم في المعمل و/أو في نموذج حيوان. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل 0 الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض 5 ابدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب
الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة ‎LLY‏ ‏مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 0103 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتفقى من المجموعة المتكونة من ‎«ICOS (PD-1 «CD40 «CD30 0-40 4-188 «CD28 «CD27‏ ‎B7-H3 5 (NKG2C (CD7 «CD2 (LFA-1‏ أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل؛ يشتمل 0 مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +608 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +008 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +008 لذاكرة مركزية؛ خلايا +008 آ لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +008 كتلية. في بعض البدائل»؛ تكون الخلية اللمفية ‎T‏ سامة للخلايا 5 +008 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD45RO+‏ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل؛ حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +0104 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0104 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏1 +004 لذاكرة مركزية»؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية المساعدة +0104 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ حيث تكون خلية 0 7 +6004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+‏ +6062 و/أو +604 وسالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تشتمل الأحماض النووية التي تشفر مستقبل خيمري على ناقل إظهار. في بعض ‎call‏ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 5 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشغر
مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛
يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل» تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض ‎(Jill‏ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من 0027 0028 4-188 ‎«OX-40‏
‎(LFA-1 605 (PD-1 «CD40 «CD30 0‏ 002 007 626»ال و87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تشتمل الطريقة إضافياً على إدخال الحمض النووي المنتقى الذي يشفر المستقبل الخيمري في خلية عائل.
‏15 في بعض البدائل؛ تتوافر طريقة في المعمل لتحضير خلية عائل. في بعض البدائل» تشتمل الطريقة على أ) إدخال حمض نووي لمستقبل خيمري أو ناقل إظهار في مجموعة خلية لمفية لها نمط ظاهري ‎<CD45RO+ (CD45RA-‏ و/أو +6062 و ب) زراعة الخلايا في وجود ‎alias‏ 603 و/أو مضاد ‎«CD28‏ وسيتوكين واحد على الأقل متماثل الثبات حتى تتسع الخلايا بشكل كافي للاستخدام كتشريب خلية. في بعض ‎(Jad)‏ تشتمل خلية العائل على ناقل
‏0 إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف ‎«CD171‏ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب ‎alll‏ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشغر
‏5 مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي
هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر ‎Tada‏ متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة
المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على ‎and‏ بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎(CD28 (CD27‏ 4-188 04-40 ‎PD-1 CD40 «CD30‏ 605 1طاعاء ‎«CD2‏ 007؛ ‎B7-H3 3 (NKG2C‏ أو اتحاد
من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +0108 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0108 بسيطة؛ ‎WA‏ ‎T‏ +008 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض
5 البدائل» تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +608 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية آ للذاكرة المركزية موجبة ‎(a‏ +604580؛ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل؛ حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة آ +0104 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا 7 +004 كتلية. في بعض ‎clad)‏ تكون الخلية اللمفية المساعدة +604 هي خلية ‎T‏ +604
0 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CDO2L+ (CD45RA+‏ و/أو +604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 000171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال
5 سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر ‎Jae‏ سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون
المباعد مثالي لتكاثر خلية ‎T‏ متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني 160720). في ‎(Jad) (may‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد
بشري. في ‎(Jill Gans‏ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة ‎dads‏ الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 «CD27‏ ‎(PD-1 (CD40 CD30 «OX-40 4-8‏ 05ل ‎«CD7 «CD2 (LFA-1‏
‎B7-H3 5 (NKG2C 0‏ أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض ‎(Jill)‏ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث
‏5 يرتبط ‎Jae‏ السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة ‎LLY‏
‏0 مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل. في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎Zeta‏ 003 في اتحاد مع مجال
‏5 سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎(CD28 (CD27‏ 4-188 ‎<NKG2C 007 002 (LFA-1 (COS (PD-1 040 «CD30 OX-40‏ و-587
3 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة ‎dala‏ الخلية على ‎aud‏ من ‎andy CD3 zeta‏ من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري ‎Lilia)‏ على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية هي +008 أو ‎.CD4+‏
في بعض البدائل؛ يتوافر استخدام خلية عائل أو تركيبة في معالجة السرطان أو ورم صلب ‎eli)‏ 060171. في بعض البدائل» تشتمل التركيبة على خلية عائل في مادة مسوغة مقبولة دوائياً. في بعض ‎cial)‏ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط
0 مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشغر مجال سيطرة عبر الغشاء ود) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة ‎LLY‏
5 مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XTPPX2P‏ في بعض البدائل؛ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم
0 بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من 0027 ‎(ICOS PD-1 0040 «CD30 «OX-40 4-188 (CD28‏ ‎(LFA-1‏ 002؛ ‎(NKG2C (CD7‏ و87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض ‎(ad)‏ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب
5 علامة. في بعض البدائل» تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +608 منتقاة من
المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +008 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +008 لذاكرة مركزية؛ خلايا +008 آ لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +008 كتلية. في بعض ‎ead)‏ تكون الخلية اللمفية آ السامة للخلايا +608 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎«CD45RO+‏ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل؛ حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +0004 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0004 بسيطة؛ ‎WIA‏ ‏1 +004 لذاكرة مركزية»؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا ‎T‏ +004 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية المساعدة +0104 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+‏ +ا6062 و/أو +004 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تشتمل التركيبة على خلية ‎(Bile‏ حيث تكون خلية العائل خلية 0 لمفية سامة ‎T WAY‏ +608 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0608 بسيطة؛ ‎WA‏ ‏1 +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +008 كتلية أو حيث تكون الخلية اللمفية 1 السامة للخلايا +608 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية» حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CDASRO+‏ +ا0062؛ و/أو +608 وخلية عائل أخرى؛ حيث تكون خلية العائل خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +0104 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎CD4+ T WIA‏ 5 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية» خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا 7 +004 كتلية أو حيث تكون الخلية اللمفية المساعدة +0004 هي خلية ‎T‏ +0004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +0004 البسيطة موجبة لأجل +0604580؛ ‎«CD62L+‏ و/أو +604 و/أو سالبة لأجل 004580. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار 0 على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي؛ حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 000171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل؛ 5 يكون المباعد مثالي لتكاثر خلية ‎T‏ متزايد و/أو إنتاج سيتوكين في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب
ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض ‎(Jihad)‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في ‎(Jill pans‏ يشتمل ‎Jae‏ السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 CD27‏ 4-188 40لا ‎«CD2 (LFA-1 (ICOS (PD-1 «CD40 «CD30‏ ‎B7-H3 5 (NKG2C «CD7‏ أو اتحاد من ذلك. في بعض ‎Jihad)‏ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛
0 يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل» تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +608 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +608 بسيطة؛ ‎T WIA‏ +008 لذاكرة مركزية؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +008 كتلية. في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية آ السامة للخلايا +008 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل ‎(CD45RO+‏
5 +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل؛ حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +6004 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T LIA‏ +0604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +004 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية اللمفية المساعدة +604 هي خلية ‎T‏ +604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎(CD45RA+‏ +6062 و/أو +604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض
0 ابدائل؛ يكون السرطان هو ورم أرومى عصبي. في بعض البدائل؛ ينتقى الورم الصلب من المجموعة المتكونة من سرطان قولون؛ سرطان كلوي؛ سرطان بنكرياس؛ وسرطان مبيض.
في بعض البدائل؛ تتوافر طريقة لإعطاء علاج مناعي خلوي في كائن مصاب بسرطان أو ورم. في بعض ‎(Jia)‏ تشتمل الطريقة على إعطاء تركيبة أو خلية عائل لكائن. في بعض البدائل؛ تشتمل خلية العائل على ‎BU‏ إظهار. في بعض البدائل» يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي
لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ)
عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة ‎LLY‏ ‏مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛ ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض البدائل؛ يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل؛ يكون المباعد
مثالي لتكاثر خلية 1 متزايد و/أو إنتاج سيتوكين متزايد في استجابة للمركب الترابطي بالمقارنة مع مستقبل خيمري مرجعي. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني
‎(Jad) (may 4. XIPPX2P 0‏ تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في ‎(Jill Gans‏ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة ‎dads‏ الخلية على قسم بالكامل من ‎CD3 zeta‏ في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎CD28 CD27‏ 4-188 ‎B7-, <NKG2C 007 «CD2 (LFA-1 (COS (PD-1 «CD40 «CD30 OX-40‏
‎JH3 5‏ اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على ‎aud‏ من ‎andy CD3 zeta‏ من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +0108 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎CD8+ T‏ بسيطة؛ ‎WA‏ ‎T‏ +008 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +608 كتلية. في بعض
‏0 الببدائل» تكون الخلية اللمفية آ السامة للخلايا +608 هي خلية ‎SINT‏ مركزية حيث تكون خلية آ للذاكرة المركزية موجبة ‎(a‏ +604580؛ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل؛ حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة آ +0104 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +604 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل» تكون ‎Lda‏ اللمفية المساعدة +604 هي خلية ‎T‏ +004
‏5 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +004 البسيطة موجبة لأجل ‎CDO2L+ (CD45RA+‏ و/أو +604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تشتمل التركيبة على خلية عائل في
مادة مسوغة مقبولة دوائياً. في بعض ‎(Jad)‏ تشتمل خلية العائل على ناقل إظهار. في بعض البدائل؛ يشتمل ناقل الإظهار على حمض نووي لمستقبل خيمري معزول. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري على: أ) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة لارتباط مركب ترابطي» حيث يرتبط مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي مع و/أو يستهدف 00171؛
_ب) عديد نيكلوتيد يشفر مباعد عديد ببتيد له طول يخص المركب الترابطي؛ حيث يكون المباعد مثالي؛ ج) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء و د) عديد نيكلوتيد يشفر مجال سيطرة تأشير داخل الخلية. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة جسم مضاد. في بعض البدائل» يكون مجال السيطرة لارتباط مركب ترابطي هو شدفة متغيرة لسلسلة فردية. في بعض البدائل؛ يكون المباعد 15 حمض أميني أو أقل (لكن لا يقل عن 1 أو 2 حمض
0 أميني). في بعض البدائل؛ يشتمل المباعد على ترتيب حمض أميني ‎XIPPX2P‏ في بعض البدائل» تشتمل منطقة المباعد على قسم من منطقة مفصلة لجسم مضاد بشري. في بعض البدائل؛ يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم بالكامل من ‎zeta‏ 003 في اتحاد مع مجال سيطرة مستثار بصورة مشتركة منتقى من المجموعة المتكونة من ‎«CD28 (CD27‏ -4 ‎«CD2 (LFA-1 (ICOS (PD-1 «CD40 CD30 OX-40 «1BB‏ 7م ‎(NKG2C‏
5 و87-113 أو اتحاد من ذلك. في بعض البدائل» يشتمل مجال السيطرة لإرسال إشارة داخل الخلية على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من 4-188. في بعض البدائل؛ يشتمل الحمض النووي للمستقبل الخيمري إضافياً على حمض نووي يشفر ترتيب علامة. في بعض البدائل؛ تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا 7 +608 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +008 بسيطة؛ ‎WIA‏ 7 +608 لذاكرة مركزية؛ ‎T WIA‏ +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎T‏ +608 كتلية.
0 في بعض البدائل» تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +608 هي خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية 1 للذاكرة المركزية موجبة لأجل +004580؛ +ا0062؛ و/أو +008. في بعض البدائل» حيث تكون خلية العائل هي خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +0004 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎WIA‏ 7 +004 بسيطة؛ خلايا 7 +604 لذاكرة مركزية؛ ‎WIA‏ 7 +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا 7 +604 كتلية. في بعض البدائل؛ تكون الخلية اللمفية المساعدة +0604 هي خلية
5 7 +6004 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +604 البسيطة موجبة لأجل ‎CD62L+ (CD45RA+‏ و/أو +004 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ تشتمل التركيبة على خلية عائل؛
حيث تكون خلية العائل خلية لمفية سامة للخلايا ‎T‏ +008 منتقاة من المجموعة المتكونة من خلايا ‎T‏ +608 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +608 لذاكرة مؤثرة وخلايا ‎LK 008+ T‏ أو حيث تكون الخلية اللمفية ‎T‏ السامة للخلايا +608 هى خلية ‎T‏ لذاكرة مركزية حيث تكون خلية ‎T‏ للذاكرة المركزية موجبة لأجل +0604580؛ +ا06062؛ و/أو +008 وخلية عائل أخرى؛ حيث تكون خلية العائل خلية لمفية مساعدة ‎T‏ +004 منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎T WIA‏ +0604 بسيطة؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مركزية؛ خلايا ‎T‏ +604 لذاكرة مؤثرة؛ وخلايا ‎T‏ +604 كتلية أو حيث تكون الخلية اللمفية المساعدة +604 هى خلية ‎T‏ +0604 بسيطة؛ حيث تكون خلية ‎T‏ +0104 البسيطة موجبة لأجل ‎«CD62L+ (CD45RA+‏ و/أو +604 و/أو سالبة لأجل ‎.CD45RO‏ في بعض البدائل؛ يكون السرطان هو ورم أرومى 0 عصبي. في بعض البدائل؛ ينتقى الورم الصلب من المجموعة المتكونة من سرطان قولون» سرطان كلوي؛ سرطان بنكرياس؛ وسرطان مبيض. جدول 1: ترتيبات تمثيلية مفصلة 64و ‎DNA:GAGAGCAAGTACGGA‏
AA:E SKY 6 5
CD28tm
DNA:CCGCCCTGCCCCCCTTGCCCT:ATGTTCTGGGTGCTGGTGGTGG
TCGGAGGC
AAPPCPPCP MFWVLVVVGG 20
DNA:
GTGCTGGCCTGCTACAGCCTGCTGGTCACCGTGGCCTTCATCATCTTT
TGG
AA:V L ACY SLLVTVAFIIFW 41BB
DNA:
GTG:AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTT
ATG
AA: KRGRKKLLYIFKQPFM 10
DNA:
AGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTT
CCA
AAARPVQTTAQEEDU GCS 5 CRFEFP 15
CD3Zeta
DNA:
GAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGCGGGTGAAG: TTCAGCAGAAG
CGCC 20
AAAEEEEGGCELRVKFSRS SA
DNA:
GACGCCCCTGCCTACCAGCAGGGCCAGAATCAGCTGTACAACGAGCT
GAAC
‎APAYQQGQNQLYNELN 5‏ نا :مط ‎DNA:‏ ‎CTGGGCAGAAGGGAAGAGTACGACGTCCTGGATAAGCGGAGAGGCC‏ ‎GGGAC‏ ‎AA:ALGRREEYDVLDKRRGRD 10
DNA:
CCTGAGATGGGCGGCAAGCCTCGGCGGAAGAACCCCCAGGAAGGCC
TGTAT
‎AAPEMGGKPRRKNPQEGLY 15
DNA:
AACGAACTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGG
CATG
‎AANELQKDKMAEAYSEIGM 20
DNA:
AAGGGCGAGCGGAGGCGGGGCAAGGGCCACGACGGCCTGTATCAGG
GCCTG
AAKGERRRGKGHDGLYQGL
DNA:
TCCACCGCCACCAAGGATACCTACGACGCCCTGCACATGCAGGCCCT
GCCC
AAASTATKDTYDALHMAQALP
T2A
DNA:
CCAAGG:CTCGAGGGCGGCGGAGAGGGCAGAGGAAGTCTTCTAACAT
GCGGT 15
AA:APR LEGGGEGRGSLLTT® CSG
EGFRt
DNA:GACGTGGAGGAGAATCCCGGCCCTAGG:ATGCTTCTCCTGGTGA
CAAGCCTT
AADVEENPGPR MLLLVTS SL 20
DNA:
CTGCTCTGTGAGTTACCACACCCAGCATTCCTCCTGATCCCACGCAAA
GTG
AM:LLCELPHPAFLLIPRKYV
DNA:
TGTAACGGAATAGGTATTGGTGAATTTAAAGACTCACTCTCCATAAATG
0
AM:CNGIGIGEFKDSLSINA
DNA:
ACGAATATTAAACACTTCAAAAACTGCACCTCCATCAGTGGCGATCTCC
AC
AM:TNIKHFKNCTSISGDLH
DNA:
ATCCTGCCGGTGGCATTTAGGGGTGACTCCTTCACACATACTCCTCCT
CTG
AM:ILPVAFRGDSFTHTPPL
DNA:
GATCCACAGGAACTGGATATTCTGAAAACCGTAAAGGAAATCACAGGG
TTT
AADPQELDILKTVKEITGEF
DNA:
TTGCTGATTCAGGCTTGGCCTGAAAACAGGACGGACCTCCATGCCTTT
GAG
AA:ALLIQAWPENRTDLHATFE
DNA:
AACCTAGAAATCATACGCGGCAGGACCAAGCAACATGGTCAGTTTTCT
CTT
AANLEIITRGRTKQHGAQFSL
DNA:
GCAGTCGTCAGCCTGAACATAACATCCTTGGGATTACGCTCCCTCAAG
GAG
AAAFAVV SLNITSLGLRSLKE
DNA:
ATAAGTGATGGAGATGTGATAATTTCAGGAAACAAAAATTTGTGCTATG
CA
AA: SDGDVIISGNKNLCYA
DNA:
AATACAATAAACTGGAAAAAACTGTTTGGGACCTCCGGTCAGAAAACCA
AA
AANTINWKKLFGTS 6 © ‏ا | »ا‎
DNA:
ATTATAAGCAACAGAGGTGAAAACAGCTGCAAGGCCACAGGCCAGGTC
TGC
AA: ١ ١ SNRGENSCKATGAQVC
DNA:
CATGCCTTGTGCTCCCCCGAGGGCTGCTGGGGCCCGGAGCCCAGGG
ACTGC
AAAHALCSPEGCWGPEPRDTC
DNA:
GTCTCTTGCCGGAATGTCAGCCGAGGCAGGGAATGCGTGGACAAGTG
CAAC
AA:V SCRNVSRGRECVDKCN
DNA:
CTTCTGGAGGGTGAGCCAAGGGAGTTTGTGGAGAACTCTGAGTGCATA
CAG
AA:ALLEGEPREFVENSETCIAQ
DNA:
TGCCACCCAGAGTGCCTGCCTCAGGCCATGAACATCACCTGCACAGG
ACGG
AAACHPECLPQAMNITCTG GR
DNA:
GGACCAGACAACTGTATCCAGTGTGCCCACTACATTGACGGCCCCCAC
TGC
AAAGPDNCIQCAHYIDOGPHZC
DNA:
GTCAAGACCTGCCCGGCAGGAGTCATGGGAGAAAACAACACCCTGGT
CTGG
AM:VKTCPAGVMGENNTLVW
DNA:
AAGTACGCAGACGCCGGCCATGTGTGCCACCTGTGCCATCCAAACTG
CACC
AM:KYADAGHVCHLCHPNCT
DNA:
TACGGATGCACTGGGCCAGGTCTTGAAGGCTGTCCAACGAATGGGCC
TAAG
AM:Y GCTGPGLEGCPTNG GPK
DNA:
ATCCCGTCCATCGCCACTGGGATGGTGGGGGCCCTCCTCTTGCTGCT
GGTG
A:IPSIATGMVGALLLLLYV
DNA: GTGGCCCTGGGGATCGGCCTCTTCATGTGA
(10 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎
AA:V ‏ا م‎ 6 ١ 6 ‏ا + ا‎ * )11 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ :2 ‏جدول‎ ‎)13 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ Uniprot 008561 ١19664-16 ‏ترتيب تمثيلي‎ 5 60
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS
WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
70 80 90 100 110 120 0
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES
KYGPPCPSCP APEFLGGPSV
130 140 150 160 170 180
FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD 15
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY
190 200 210 220 230 240
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK
GQPREPQVYT LPPSQEEMTK 0
250 260 270 280 290 300
NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG
310 320 5
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK
CH1 98-1 ‏مفصلة‎ 110-99
CH2 220-111
CH3 327-221 10
S—P 108 ‏الموضع‎ ‎:3 ‏جدول‎ ‎)14 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ Uniprot P10747 CD28 ‏ترتيب تمثيلي/‎ 60
MLRLLLALNL FPSIQVTGNK ILVKQSPMLV AYDNAVNLSC 5
KYSYNLFSRE FRASLHKGLD
70 80 90 100 110 120
SAVEVCVVYG NYSQQLQVYS KTGFNCDGKL GNESVTFYLQ
NLYVNQTDIY FCKIEVMYPP 20
130 140 150 160 170 180
PYLDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVWVG
GVLACYSLLV TVAFIIFWVR
190 200 210 220
SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS
‏إشارة‎ ain 18-1 ‏مجال سيطرة خارج الخلية‎ 152-19 0 179-153 مجال سيطرة عبر الغشاء 220-180 مجال سيطرة داخل الخلية الموضع 187-186 ‎LL—GG‏ ‏جدول 4: ترتيب تمثيلي/ 4-188 007011 ‎Uniprot‏ (تعريف الترتيب رقم: 15) 60 5
MGNSCYNIVA TLLLVLNFER TRSLQDPCSN CPAGTFCDNN
RNQICSPCPP NSFSSAGGQR
70 80 90 100 110 120
TCDICRQCKG VFRTRKECSS TSNAECDCTP GFHCLGAGCS
MCEQDCKQGQ ELTKKGCKDC
130 140 150 160 170 180
CFGTFNDQKR GICRPWTNCS LDGKSVLVNG TKERDVVCGP 5
SPADLSPGAS SVTPPAPARE
190 200 210 220 230 240
PGHSPQIISF FLALTSTALL FLLFFLTLRF SVVKRGRKKL LYIFKQPFMR
PVQTTQEEDG 10 250
CSCRFPEEEE GGCEL
‎ain 23-1‏ إشارة 186-24 مجال سيطرة خارج الخلية ‎Jae 213-187‏ سيطرة عبر الغشاء ‏255-214 مجال سيطرة داخل الخلية ‏جدول 5: ‏ترتيب تمثيلي/ شكل مماثل 3 01036 بشري ‎Uniprot P20963‏ (تعريف الترتيب رقم: 16) 60 50 40 30 20 10
MKWKALFTAA ILQAQLPITE AQSFGLLDPK LCYLLDGILF IYGVILTALF
LRVKFSRSAD
70 80 90 100 110 120
APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP 5
QRRKNPQEGL YNELQKDKMA
130 140 150 160
EAYSEIGMKG ERRRGKGHDG LYQGLSTATK DTYDALHMQA LPPR
‏إشارة‎ win 21-1 0 ‏خارج الخلية‎ 30-2 ‏عبر الغشاء‎ 51-31 ‏مجال سيطرة داخل الخلية‎ 164 -2
ITAM1 89-61
ITAM2 128-100 15
ITAM3 159-131 ‏جدول 6: ترتيبات منطقة مفصلة تمثيلية‎ (17 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ EPKSCDKTHTCPPCP ‏بشري‎ 1 (18 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ERKCCVECPPCP ‏بشري‎ 2
3 بشري ‎ELKTPLGDTHTCPRCP (EPKSCDTPPPCPRCP)3‏ (تعريف الترتيب رقم: 19( 4 شري ‎ESKYGPPCPSCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 20( 4 بشري معدل ‎ESKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 21( 64وا بشري معدل ‎YGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 51( 4 بشري معدل ‎KYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 52( 4 بشري معدل ‎EVVKYGPPCPPCP‏ (تعريف الترتيب رقم: 53( جدول 7/: ‎IgG4hinge-CH3‏ لمباعد متوسط (تعريف الترتيب رقم: 37( 0 مباعد 064و ‎TA CGGACCGCCCTGCCCCCCTTGCCCT‏ ‎CH3‏ ‎GGCCAGCCTCGCGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCTCCCTCCCAGGA‏ ‎AGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCT‏ ‎TCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCT 5‏ ‎GAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGCAG‏ ‎CTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGG‏ ‎AAGGCAACGTCTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAAC‏ ‎CACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAG‏ ‎IgG4hinge-CH2-CH3 0‏ مباعد طويل (تعريف الترتيب رقم: 58( مباعد 064
TA CGGACCGCCCTGCCCCCCTTGCCCT
CH2
GCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAA
GCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGCG
TGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGATCCCGAGGTCCAGTTCAATTGG 5
TACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGA
GGAACAGTTCAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGC
TGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCC
AACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAA
G 10
CH3
GGCCAGCCTCGCGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCTCCCTCCCAGGA
AGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCT
TCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCT
GAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGCAG 15
CTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGG
AAGGCAACGTCTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAAC
CACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAG
:8 ‏جدول‎ ‎(21 ‏مباعد قصير (تعريف الترتيب رقم:‎ 20
ESKYGPPCPPCP
مباعد متوسط (تعريف الترتيب رقم : 59( ‎ESKYGPPCPPCP‏ ‎CH3‏ ‎GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN 5‏
NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQ
KSLSLSLGK
(60 ‏مباعد طويل (تعريف الترتيب رقم:‎
ESKYGPPCPPCP 0
CH2
APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLP
SSIEKTISKAK
CH3 15
GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN
NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQ
KSLSLSLGK
قوائم الترتيب <110> Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute
Jensen, Michael C. <120> METHOD AND COMPOSITIONS FOR CELLULAR
IMMUNOTHERAPY
<130> SCRI.065WO 5 <150> 62/090,845 <151> 2014-12-11 <150> 62/089,730 10 <151> 2014-12-09 <150> 62/088,363 <151> 2014-12-05 <150> 62/058,973 <151> 2014-10-02 <150> 61/986,479
<151> 2014-04-30 <150> 61/977,751 <151> 2014-04-10
<160> 60 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211>5 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Spacer Region 15 <220> <221> VARIANT <222>1
<223> Xaa = cysteine, glycine, or arginine <220> <221> VARIANT <222>4 5 <223> Xaa = cysteine or threonine <400> 1
Xaa Pro Pro Xaa Pro 1 5 <210> 2 <400> 2 000 <210> 3 <400> 3 000
<210> 4 <400> 4 000 5 <210> 5 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> CD28 transmembrane domain polynucleotide <400>5 15
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly 1 5 10 15
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle
Phe Trp <210>6 5
<400> 6 000
<210>7 0 <400> 7 000
<210>8 15 <211>9 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> T2A ribosomal skip element <400> 8
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 5 1 5 <210> 9 <211>9 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>teGFR 15 <400> 9
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5
<210> 10 <211> 1152 <212>DNA 5
<213> Artificial Sequence <220> <223> T2A domain
<400> 10 ccaaggctcg agggcggcgg agagggcaga ggaagtcttc taacatgcgg tgacgtggag 60 gagaatcccg gccctaggat gcettctcctg gtgacaagcec ttetgetectg tgagttacca 120 cacccagcat tcctcctgat cccacgcaaa gtgtgtaacg gaataggtat tggtgaattt 180 15 aaagactcac tctccataaa tgctacgaat attaaacact tcaaaaactg cacctccatc 240 agtggcgatc tccacatcct geceggtggea tttaggggtg actecttcac acatactect 300 cctctggatc cacaggaact ggatatictg aaaaccgtaa aggaaatcac agggtttttg 360 ctgattcagg cttggcctga aaacaggacg gacctccatg cctttgagaa cctagaaatc 420 atacgcggca ggaccaagca acatggtcag ttttctcttg cagtcgtcag cctgaacata 480 acatccttgg gattacgctc cctcaaggag ataagtgatg gagatgtgat aatttcagga 540 aacaaaaatt tgtgctatgc aaatacaata aactggaaaa aactgtttgg gacctccggt 600 cagaaaacca aaattataag caacagaggt gaaaacagct gcaaggccac aggccaggtc 660 5 tgccatgcect tgtgctccee cgagggetge tggggecegg agecccaggga ctgegtetet 720 tgccggaatg tcagccgagg cagggaatgce gtggacaagt gcaaccttct ggagggtgag 780 ccaagggagt ttgtggagaa ctctgagtgc atacagtgcc acccagagtg cctgcctcag 840 gccatgaaca tcacctgcac aggacgggga ccagacaact gtatccagtg tgcccactac 900 0 attgacggcc cccactgcegt caagacctgc ccggcaggag tcatgggaga aaacaacacc 960 ctggtctgga agtacgcaga cgccggccat gtgtgccacc tgtgccatcc aaactgcacc 1020 tacggatgca ctgggccagg tcttgaaggce tgtccaacga atgggcctaa 08166090166 1080 atcgccactg ggatggtggg ggccctecte ttgctgetgg tggtggcecct ggggatcgge 1140 5 ctcttcatgt ga 1152 <210> 11 <211> 383 <212> PRT 20
<213> Artificial Sequence <220> <223> T2A domain <400> 11
Pro Arg Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg Met Leu Leu Leu Val Thr 10
Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe Leu Leu lle Pro
Arg Lys Val Cys Asn Gly lle Gly lle Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu 60
Ser lle Asn Ala Thr Asn lle Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser lle 5 65 70 75 80
Ser Gly Asp Leu His lle Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe 85 90 95
Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gin Glu Leu Asp lle Leu Lys Thr
100 105 110
Val Lys Glu lle Thr Gly Phe Leu Leu lle Gln Ala Trp Pro Glu Asn 115 120 125
Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu lle lle Arg Gly Arg 130 135 140 5
Thr Lys GIn His Gly Gin Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn lle 145 150 155 160
Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu lle Ser Asp Gly Asp Val 165 170 175 lle lle Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr lle Asn Trp 10 180 185 190
Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys lle lle Ser Asn 195 200 205
Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu 210 215 220 15
Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser 225 230 235 240
Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu 245 250 255
Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys lle 0 260 265 270
Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn lle Thr Cys Thr Gly 275 280 285
Arg Gly Pro Asp Asn Cys lle Gin Cys Ala His Tyr lle Asp Gly Pro 5 290 295 300
His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr 305 310 315 320
Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His 325 330 335 10
Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro 340 345 350
Thr Asn Gly Pro Lys lle Pro Ser lle Ala Thr Gly Met Val Gly Ala 355 360 365
Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly lle Gly Leu Phe Met 15 370 375 380 <210> 12
<400> 2 000 <210> 13 5 <211> 326 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Exemplary IgG4-Fc <400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 5 85 90 95
Arg Val Glu Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu 100 105 110
Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125 10
Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val GIn Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 5 165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GIn Asp Trp 180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu 210 215 220
Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn 225 230 235 240 5
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle 245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 0 275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys 290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GIn Lys Ser Leu 305 310 315 320 5
Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325
<210> 14 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified IgG4 hinge region <400> 14
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser lle Gin Val 0 1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys lle Leu Val Lys 60 Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser 15
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser GIn Gln Leu GIn Val Tyr Ser 65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr 85 90 95
Phe Tyr Leu GIn Asn Leu Tyr Val Asn GIn Thr Asp lle Tyr Phe Cys 100 105 110
Lys lle Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Ash Glu Lys Ser 5 115 120 125
Asn Gly Thr lle lle His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro 130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly 145 150 155 160 10
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle 165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met 180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr GIn Pro 5 195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 210 215 220
<210> 15 <211> 255 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Cytoplasmic domain of human 4-8 <400> 15 0
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn lle Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu 1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gin Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Ash Ash Arg Ash Gin lle Cys Ser Pro Cys 5
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gin Arg Thr Cys Asp lle 60
Cys Arg GIn Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly 85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys GIn Gly Gln Glu Leu 100 105 110 5
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp 0 115 120 125
Lys Arg Gly lle Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys 130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro 0 145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala 165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gin lle lle Ser Phe Phe Leu 180 185 190 15
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu 195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe 210 215 220
Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly 225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 245 250 255 <210> 16 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence 10 <220> <223> Cytoplasmic domain of isoform 3 of human CD3 zeta <400> 16 15
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala lle Leu GIn Ala Gin Leu 1 5 10 15
Pro lle Thr Glu Ala Gln Ser Phe Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys
Tyr Leu Leu Asp Gly lle Leu Phe lle Tyr Gly Val lle Leu Thr Ala
Leu Phe Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr 60
GIn GIn Gly GIn Asn ‏ها‎ Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg 5 65 70 75 80
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met 85 90 95
Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn 100 105 110 10
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 115 120 125
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly 130 135 140
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala 5 145 150 155 160
Leu Pro Pro Arg
<210> 17 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Human IgG1 hinge region <400> 17 10
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 18 15 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Human IgG2 hinge region <400> 18
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 5 1 5 10 <210> 19 <211> 61 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IgG3 hinge region 15 <400> 19
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro 1 5 10 15
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro
Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 5 60 <210> 20 <211> 12 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IgG4 hinge region 5 <400> 20
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro 1 5 10
<210> 21 <211> 12 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified Human 1gG4 hinge region <400> 21
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 22 <400> 22 000
<210> 23 <400> 23
000 5 <210> 24 <400> 24
000 10 <210> 25 <400> 25
000 15 <210> 26 <400> 26
000 <210> 27 <400> 27 5 000 <210> 28 <400> 28 10 000 <210> 29 <400> 29 15 000 <210> 30
>400< 30 000 <210> 31
<400> 31 000 <210> 32
<400> 32 000 <210> 33
<400> 33 000 <210> 34
>400< 4 000 <210>35 5
>400< 5 000
<210> 36 10 <400> 36 000
<210> 37 15 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence
<220> <223> Medium spacer ‏64و‎ hinge-CH3 <400> 37 tacggaccgc cctgccccecc ttgeectgge cagectecgeg agecccaggt gtacaccetg 60 5 cctcectcce aggaagagat gaccaagaac caggtgtcce tgacctgect ggtgaaggge 120 ttctacccca gcgacatcge cgtggagtgg gagagcaacg gccagcctga gaacaactac 180 aagaccaccc ctccegtget ggacagcegac ggcagcttct tectgtacag cecggcetgace 240 gtggacaaga gccggtggca ggaaggcaac gtctttaget gcagegtgat gcacgaggee 0 300 ctgcacaacc actacaccca gaagagcctg agcctgtcce tgggcaag 348 <210> 38
<400> 38 000 <210> 39
>400< 9
000 >210<40 5 >400< 0
000 >210<41 0 >400< 1
000 >210<42 5 >400< 2
000
>210< 3 >400< 3 000
>210< 4 >400< 4 000
>210< 5 >400< 5 000
>210< 6 >400< 6 000
<210> 47 <400> 47 000 5
<210> 48 <400> 48
000 10 <210> 49 <211>5 <212> PRT
<213> Artificial Sequence 15 <220> <223> ١064 hinge
>400< 9
Glu Ser Lys Tyr Gly 1 5 <210> 50 <400> 50 000 <210> 51 <211>9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified Human 1gG4 hinge region <400> 51
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 <210>52 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Modified Human IgG4 hinge region <400> 52
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 53 <211> 13
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Modified Human IgG4 hinge region 5 <400> 53
Glu Val Val Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 54 <211> 20048 <212> DNA <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Ce7scFv-IgG4hinge-CH2-CH3-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EG
FRt-epHIV7
>400< 4 gttagaccag atctgagcct gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc 60 tcaataaagc ttgccttgag tgcttcaagt agtgtgtgcc caatctggtc tagactcgga 120 ccctcgagag accgattgat ceecttgggtg acgaattcgg agttatttcg aacggaactc 180 5 acgaagttca tcacacacgg cgtctgttgt gtgactctgg taactagaga tccctcagac 240 ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gtggcgcccg aacagggact tgaaagcgaa 300 gcagacaaca cactgagacc attgatctct agggagtctg ggaaaatcag tcacaccttt 360 tagagatcgt caccgcgggce ttgtccctga actttcgett agggaaacca gaggagcetet 420 ctcgacgcag gactcggctt gctgaagcge gcacggcaag aggcgagggg cggcgactgg 10
480 tgagtacgcc aaaaattttg tccctttggt ctcctcgaga gagcetgegtc ctgagccgaa 540 cgacttcgcg cgtgccgttc tccgetecece gecgetgacce actcatgegg tttttaaaac 600 actagcggag gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga 660 15 attagatcga tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga tgatcgcctc cgatcttect 720 ctctctacce acgctcetcge agtcataatt cgccccctet taatctaget accctttttt 780 aagccaattc cggtccccct aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta tgggcaagca 840 gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gectgttaga aacatcagaa ggctgtagac 900 ttctttttta tatttaattt tgtatatcat acccgttcgt ccctecgatct tgctaagegt 960 caattaggac cggacaatct ttgtagtctt ccgacatctg aaatactggg acagctacaa 1020 ccatcccttc agacaggatc agaagaactt agatcattat ataatacagt agcaaccctc 1080 tattgtgtgc atcaaaggat tttatgaccc tgtcgatgtt ggtagggaag tctgtcctag 1140 tcttcttgaa tctagtaata tattatgtca tcgttgggag ataacacacg tagtttccta 1200 5 agagataaaa gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa 1260 gaaaaaagca cagcaagcag cagctgacac aggacacagc tctctatttt ctgtggttcc 1320 ttcgaaatct gttctatctc ctictegttt tgttttcatt cttttttcgt gtcgttcgtc 1380 gtcgactgtg tcctgtgtcg aatcaggtca gccaaaatta ccctatagtg cagaacatce 1440 0 aggggcaaat ggtacatcag gccatatcac ctagaacttt aaatgcatgg gtaaaagtag 1500 ttagtccagt cggttttaat gggatatcac gtcttgtagg tccccgttta ccatgtagtc 1560 cggtatagtg gatcttgaaa tttacgtacc cattttcatc tagaagagaa ggctttcagec 1620 ccagaagtga tacccatgtt ttcagcatta tcagaaggag ccaccccaca agatttaaac 1680 accatgctaa acacagtggg atcttctctt ccgaaagtcg ggtcttcact atgggtacaa 1740 5 aagtcgtaat agtcttcctc ggtggggtgt tctaaatttg tggtacgatt tgtgtcaccc 1800 gggacatcaa gcagccatgc aaatgttaaa agagaccatc aatgaggaag ctgcaggcaa 1860 agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag cagtgggaat ccctgtagtt cgtcggtacg 1920 20 tttacaattt tctctggtag ttactccttc gacgtccgtt tetcttctca ccacgtctet 1980 cttttttctc gtcaccctta aggagctttg ttccttgggt tcttgggage agcaggaage 2040 actatgggcg cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata 2100 tcctcgaaac aaggaaccca agaaccctcg tcgtccttcg tgatacccge gtcgecagtta 2160 ctgcgactgc catgtccggt ctgttaataa cagaccatat gtgcagcagec agaacaattt 2220 5 gctgagggct attgaggcge aacagcatct gttgcaactc acagtctggg gcatcaagca 2280 gctccaggca agaatcctgg cacgtcgtcg tcttgttaaa cgactcccga taactccgeg 2340 ttgtcgtaga caacgttgag tgtcagaccc cgtagttcgt cgaggtccgt tcttaggacc 2400 ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcctggggat ttggggttge tctggaaaac 2460 tcatttgcac cactgctgtg ccttggatct acaaatggca gacacctttc tatggatttc 2520 0 ctagttgtcg aggaccccta aaccccaacg agaccttttg agtaaacgtg gtgacgacac 2580 ggaacctaga tgtttaccgt gtattcatcc acaattttaa aagaaaaggg gggattgggg 2640 ggtacagtgc aggggaaaga atagtagaca taatagcaac agacatacaa actaaagaat 2700 cataagtagg tgttaaaatt ttcttttccc ccctaaccce ccatgtcacg tecectttct 2760 5 tatcatctgt attatcgttg tctgtatgtt tgatttctta tacaaaaaca aattacaaaa 2820 attcaaaatt ttcgggttta ttacagggac agcagagatc cagtttgggg atcaattgca 2880 tgaagaatct gcttagggtt atgtttttgt ttaatgtttt taagttttaa aagcccaaat 2940 aatgtccctg tcgtctctag gtcaaacccce tagttaacgt acttcttaga cgaatcccaa 3000 aggcgttttg cgctgcttcg cgaggatctg cgatcgctee 09102666016 agtgggcaga 3060 gcgcacatcg cccacagtcc ccgagaagtt ggggggaggg tccgcaaaac gcgacgaagce
3120 gctcctagac gctagcgagg ccacgggcag tcacccgtct cgegtgtage gggtgtcagg
3180 5 ggctcttcaa cccecctecee gtcggcaatt gaaccggtge ctagagaagg tggegegggg
3240 taaactggga aagtgatgtc gtgtactggc tccgcctttt tcccgagggt gggggagaac 3300 cagccgttaa cttggccacg gatctcttcc accgecgceccc atttgaccct ttcactacag 3360 cacatgaccg aggcggaaaa agggctccca ccccctcettg cgtatataag tgcagtagtc 0
3420 gccgtgaacg ttctttttcg caacgggttt gccgccagaa cacagctgaa gcttcgaggg 3480 gctcgeatct ctecttcacg geatatattc acgtcatcag cggcacttgc aagaaaaage 3540 gltgcccaaa cggceggtctt gtgtcgactt cgaagctccc cgagegtaga gaggaagtge 3600 cgcccgecege cctacctgag geecgecatee acgecggttg agtegegtte tgeecgectee 3660 15 cgcctgtggt gectectgaa ctgegtecege cgtctaggta gegggeggeg ggatggacte 3720 cggcggtagg tgcggccaac tcagcgcaag acggcggagg gcggacacca cggaggactt
3780 gacgcaggcg gcagatccat agtttaaagc tcaggtcgag accgggcectt tgtccggege 3840 20 tcccttggag cctacctaga ctcagecgge tctccacgcet ttgectgace ctgettgetc 3900 tcaaatttcg agtccagctc tggcccggaa 30809002029 agggaacctc ggatggatct 3960 gagtcggccg agaggtgcga aacggactgg gacgaacgag aactctacgt ctttgtttcg 4020 ttttctgttc tgcgecegtta cagatccaag ctgtgaccgg cgcectacgge tagegecgee 4080 5 accatgctgc tgctggtgac ttgagatgca gaaacaaagc aaaagacaag acgcggcaat 4140 gtctaggttc gacactggcc gcggatgecg atcgcggegg tggtacgacg acgaccactg 4200 cagcctgctg ctgtgcgagce tgccccacce cgcectttetg ctgatccecce aggtgecaget 4260 10 gcagcagcct ggcgccgagce tggtgaagcc aggcgccagce gtcggacgac gacacgctcg 4320 8609991999 gcggaaagac gactaggggg tccacgtcga cgtecgtcgga ccgeggeteg 4380 accacttcgg tccgeggteg gtgaagcetgt cctgcaagge cagecggctac accttcaceg 4440 5 gctactggat gcactgggtg aagcagagac ccggccacgg cctggaatgg atcggcgaga 4500 cacttcgaca ggacgttccg gtcgccgatg tggaagtggce cgatgaccta cgtgacccac 4560 ttcgtctctg ggcecggtgee ggaccttace tagccgctcet tcaaccccag caacggeegg 4620 accaactaca acgagcggtt caagagcaag gccaccctga ccgtggacaa gagcagcacc 0 4680 accgccttca tgcagctgtc agttggggtc gttgccggcec tggttgatgt tgctcgecaa 4740 gttctegttc cggtgggact ggcacctgtt ctcgtcgtgg tggecggaagt acgtcgacag 4800 cggcctgacc agcgaggaca gcgcecgtgta cttctgcgec agggactact acggcaccag 4860 ctacaacttc gactactggg gccagggcac cacactgacc gccggactgg tcgetectgt 4920 5 cgcggcacat gaagacgcgg tccctgatga tgccgtggtc gatgttgaag ctgatgaccc 4980 cggtccegtg gtgtgactgg gtgagcageg geggaggggg ctctggegge ggaggatety 5040 0999399999 cagcgacatc cagatgaccc agagcagcag cagcttcagce gtgagcectgg 5100 10 cactcgtcgce 0001-0006 gagaccgeceg cctectagac 6001660606 gtegetgtag 5160 gtctactggg tctcgtcgtc gtcgaagtcg cactcggacc gecgaccgggt gaccatcace 5220 tgtaaggcca acgaggacat caacaaccgg ctggcctggt atcagcagac ccccggcaac 5280 agccccaggc tgctgatcag cgctggecca ctggtagtgg acattccggt tgctectgta 5340 5 gttgttggcc gaccggacca tagtcgtctg ggggecgttg tcggggtececg acgactagtc 5400 cggcgccacc aacctggtga ccggegtgeec 806009 agcggcageg gectccggcaa 5460 ggactacacc ctgaccatca caagcctgca ggccgaggac gccgeggtgg ttggaccact 5520 0 ggccgcacgg gtcggccaaa 020001602 cgaggcecgtt cctgatgtgg gactggtagt 5580 gttcggacgt ccggctcctg ttcgeccacct actactgcca gecagtactgg tccacceect 5640 tcaccttcgg cagcggcacc gagctggaaa tcaaagagag caagtacgga ccgccctgece 5700 5 aagcggtgga tgatgacggt cgtcatgacc aggtggggga agtggaagcc gtcgecgtgg 5760 ctcgaccttt agtttctctc gttcatgcct ggcgggacgg ccccttgece tgeccececgag 5820 ttcctgggeg gacccagegt gttectgttc ccccccaage ccaaggacac cetgatgatc 5880 agccggaccc ccgaggtgac ggggaacggg acgggggctc aaggacccgce ctgggtcgca 90 5940 caaggacaag ggggggttcg ggttcctgtg ggactactag tcggectggg ggctccactg 6000 ctgcgtggtg gtggacgtga gccaggaaga tcccgaggte cagttcaatt ggtacgtgga 6060 cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gacgcaccac cacctgcact 6120 15 cggtccttct agggcetccag gtcaagttaa ccatgcacct gecgceacctt cacgtgtige 6180 ggttctggtt cgggtctctc gaacagtica acagcaccta ccgggtggtg tctgtgetga 6240 ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagaatacaa gtgcaaggtg tccaacaagg 6300 cttgtcaagt tgtcgtggat ggcccaccac agacacgact ggcacgacgt ggtcctgacc 6360 20 gacttgccegt ttcttatgtt cacgticcac aggttgttcc gectgecccag cagcatcgaa 6420 aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct cgcgageccce aggtgtacac 01060166
6480 tcccaggaag agatgaccaa cggacgggtc gtcgtagctt ttctggtagt cgttccggtt 6540 cccggtcgga gegetcgggg tccacatgtg ggacggaggg agggtectic tetactggtt 6600 gaaccaggtg tccctgacct gectggtgaa gggcttctac cccagecgaca tcgecgtgga 6660 5 gtgggagagc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc cttggtccac agggactgga
6720 cggaccactt cccgaagatg gggtcgcetgt agcggcacct caccctctcg ttgeceggtcg 6780 gactctigtt gatgttctgg acccctceeg tgctggacag cgacggeagce ticttcetgt 6840 acagccggct gaccgtggac aagagccggt ggcaggaagg caacgtcttt agctgcageg 10
6900 tggggagggc acgacctgtc gctgeccgtcg aagaaggaca tgtcggccga ctggcacctg
6960 ttctcggcca ccgtecttce gttgcagaaa tcgacgtcge tgatgcacga ggccectgcac 7020 aaccactaca cccagaagag cctgagcctg tccctgggea agatgttctg ggtgetggtg 7080 5 gtggtgggceg gggatgcetgge actacgtgcet ccgggacgtg ttggtgatgt gggtettctc 7140 ggactcggac agggacccgt tctacaagac ccacgaccac caccacccgc cccacgaccg
7200 ctgctacagc ctgctggtga cagtggcectt catcatcttt tgggtgaaac ggggcagaaa 7260 gaaactcctg tatatattca aacaaccatt tatgagacca gacgatgtcg gacgaccact 7320 20 gtcaccggaa gtagtagaaa acccactttg ccccgtcttt ctitgaggac atatataagt 7380 ttgttggtaa atactctggt gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt agctgccgat 7440 ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgcgggtgaa gttcagcaga agcgccgacg 7500 catgtttgat gagttctcct tctaccgaca tcgacggcta aaggtcttct tettcttecct 7560 5 cctacacttg acgcccactt caagtcgtct tcgecggcetge ccectgecta ccagcaggge 7620 cagaatcagc tgtacaacga gctgaacctg ggcagaaggg aagagtacga cgtcctggat 7680 aagcggagag gccgggaccc ggggacggat ggtcgtcecg gtcttagtcg acatgttgcet 7740 0 cgacttggac ccgtcttcec ttctcatget gcaggaccta ttcgectetc cggecctggg 7800 tgagatgggc ggcaagcctc ggcggaagaa cccccaggaa ggcctgtata acgaactgca 7860 gaaagacaag atggccgagg cctacagcga gatcggcatg actctacccg ccgttcggag 7920 5 ccgccttctt gggggtectt ccggacatat tgcttgacgt ctttctgttc taccggetce 7980 ggatgtcgct ctagccgtac aagggcgage ggaggcgggg caagggccac gacggcctgt 8040 atcagggcct gtccaccgcc accaaggata cctacgacgc cctgcacatg caggccctge 8100 20 ttcccgceteg cctececgececce gtteceecggtg ctgecggaca tagtccecgga caggtggegg 8160 tggttcctat ggatgctgecg ggacgtgtac gtccgggacg ccccaaggcet cgagggegge 8220 ggagagggca gaggaagtct tctaacatgc ggtgacgtgg aggagaatcc cggccctagg 8280 atgcttctcc tggtgacaag ggggttccga getcececgeceg cetetecegt ctecttcaga 8340 5 agattgtacg ccactgcacc tcctcttagg gccgggatec tacgaagagg accactgtic 8400 ccttctgcte tgtgagttac cacacccagce attcctcctg atcccacgea aagtgtgtaa 8460 cggaataggt attggtgaat ttaaagactc actctccata ggaagacgag acactcaatg 8520 gtgtgggtcg taaggaggac tagggtgcgt ttcacacatt gecttatcca taaccactta 8580 aatttctgag tgagaggtat aatgctacga atattaaaca cttcaaaaac tgcacctcca 8640 0 tcagtggcga tctccacatc ctgccggtgg catttagggg tgactcctic acacatactc 8700 ttacgatgct tataatttgt gaagtttttg acgtggaggt agtcaccgct agaggtgtag 8760 gacggccacc gtaaatcccc actgaggaag tgtgtatgag ctcctctgga tccacaggaa 8820 ctggatattc tgaaaaccgt aaaggaaatc acagggtttt tgctgattca ggcttggect 8880 5 gaaaacagga cggacctcca gaggagacct aggtgtcctt gacctataag acttttggca 8940 tttcctttag tgtcccaaaa acgactaagt ccgaaccgga cttttgtcct gectggaggt 9000 tgcctttgag aacctagaaa tcatacgcgg caggaccaag caacatggtc agttttctct 9060 tgcagtcgtc agcctgaaca taacatcctt gggattacgec acggaaactc ttggatcttt 9120 agtatgcgcc gtcctggttc gttgtaccag tcaaaagaga acgtcagcag tcggacttgt 9180 0 attgtaggaa ccctaatgcg tccctcaagg agataagtga tggagatgtg ataatttcag 9240 gaaacaaaaa fttgtgctat gcaaatacaa taaactggaa aaaactgttt gggacctccg 9300 agggagttcc tctattcact acctctacac tattaaagtc ctttgttttt aaacacgata 9360 cgtttatgtt atttgacctt ttttgacaaa ccctggaggc gtcagaaaac caaaattata 9420 agcaacagag gtgaaaacag ctgcaaggcc acaggccagg tctgccatge cttgtgctce 5 9480 cccgagggct getggggcecce cagtcettttg gttttaatat tegttgtete cacttttgtc 9540 gacgttccgg tgtccggtcec agacggtacg gaacacgagg gggctcccga cgacceecggg 9600 ggagcccagg gactgcgtct cttgccggaa tgtcagccga ggcagggaat gecgtggacaa 10 9660 gtgcaacctt ctggagggtg agccaaggga gtttgtggag cctcgggtce ctgacgcaga 9720 gaacggcctt acagtcggct ccgtccctta cgcacctgtt cacgttggaa gacctcccac 9780 tcggttccct caaacacctc aactctgagt gcatacagtg ccacccagag tgcctgectc 9840 aggccatgaa catcacctgc acaggacggg gaccagacaa ctgtatccag tgtgcccact 5 9900 ttgagactca cgtatgtcac ggtgggtctc acggacggag tccggtactt gtagtggacg 9960 tgtcctgece ctggtetgtt gacataggtc acacgggtga acattgacgg cccccactge 10020 gtcaagacct gcccggcagg agtcatggga gaaaacaaca ccctggtctg gaagtacgca 10080 20 gacgccggcc atgtgtgcca tgtaactgcc gggggtgacg cagttctgga cgggecgtec 10140 tcagtaccct cttttgttgt gggaccagac cttcatgegt ctgcggecgg tacacacggt 10200 cctgtgccat ccaaactgca cctacggatg cactgggcca ggtcttgaag gctgtccaac 10260 5 gaatgggcct aagatcccgt ccatcgeccac tgggatggtg ggacacggta ggtttgacgt 10320 ggatgcctac gtgacccggt ccagaacttc cgacaggttg cttacccgga ttctagggca 10380 ggtagcggtg accctaccac ggggccctce tettgetget ggtggtggece ctggggateg 10440 10 gcctcttcat gtgagcggcec getctagace cgggcetgcag gaattcgata tcaagcettat 10500 cccecgggagg agaacgacga ccaccaccgg gacccctage cggagaagta cactcgecgg 10560 cgagatctgg gcccgacgte cttaagctat agttcgaata cgataatcaa cctctggatt 10620 acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg 10680 5 gatacgctgc tttaatgcct getattagtt ggagacctaa tgttttaaac actttctaac 10740 tgaccataag aattgataca acgaggaaaa tgcgatacac ctatgcgacg aaattacgga 10800 ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctecttgta taaatcctgg 10860 ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcagge aacatagtac gataacgaag 10920 20 ggcataccga aagtaaaaga ggaggaacat atttaggacc aacgacagag aaatactcct 10980 caacaccggg caacagtccg aacgtggcegt ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc 11040 cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc gggactttcg ctttcceect 11100 5 ttgcaccgca ccacacgtga cacaaacgac tgcgttgggg gtgaccaacc ccgtaacggt 11160 ggtggacagt cgaggaaagg ccctgaaagc gaaaggggga ccctattgcc acggcggaac 11220 tcatcgccge ctgcecttgee cgcetgetgga caggggceteg getgttggge actgacaatt 11280 0 09199191 gtcggggaaa gggataacgg tgccgcecttg agtagcggeg gacggaacgg 11340 gcgacgacct gtccccgagce cgacaacccg tgactgttaa ggcaccacaa cagccccttt 11400 tcatcgtcct ttccttggcet getcgectgt gttgeccacct ggattctgeg cgggacgtee 11460 5 ttctgctacg tcecttcgge cctcaatcca geggaccttc agtagcagga aaggaaccga 11520 cgagcggaca caacggtgga cctaagacgc gccctgcagg aagacgatgc agggaagcecg 11580 ggagttaggt cgcctggaag cttcccgegg cetgetgecg getetgegge cicttcegeg 11640 20 tcttcgcectt cgccctcaga cgagtcggat cteectttgg gecgecteee cgeatcgata 11700 gaagggcgcc ggacgacggce cgagacgccg gagaaggcgc agaagcggaa gcgggagtct 11760 gctcagccta gagggaaacc cggcggaggg gcgtagctat ccgtcgacta gecgtacctt 11820 taagaccaat gacttacaag gcagctgtag atcttagcca ctttttaaaa gaaaaggggg 5 11880 gactggaagg gctaattcac ggcagctgat cggcatggaa attctggtta ctgaatgttc 11940 cgtcgacatc tagaatcggt gaaaaatttt cttttcccce ctgaccttce cgattaagtg 12000 tcccaaagaa gacaagatct gctttttgcc tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc 12060 tgagcctggg agctctctgg ctaactaggg aacccactge agggtttctt ctgttctaga 12120 10 cgaaaaacgg acatgaccca gagagaccaa tctggtctag actcggaccc tcgagagacc 12180 gattgatccc ttgggtgacg ttaagcctca ataaagcttg ccttgagtge ttcaagtagt 12240 gtgtgcccegt ctgttgtgtg actctggtaa ctagagatcc ctcagaccct tttagtcagt 12300 aattcggagt tatttcgaac ggaactcacg aagttcatca cacacgggca gacaacacac 15 12360 tgagaccatt gatctctagg gagtctggga aaatcagtca gtggaaaatc tctagcagaa 12420 ttcgatatca agcttatcga taccgtcgac ctcgaggggg ggcccggtac ccaattcgee 12480 ctatagtgag tcgtattaca caccttttag agatcgtctt aagctatagt tcgaataget 12540 20 atggcagctg gagctcccee ccgggecatg 09113880209 gatatcactc agcataatgt
12600 attcactggc cgtcgtttta caacgtcgtg actgggaaaa ccctggegtt acccaactta 12660 atcgccttgc agcacatcce cctttcgecca getggcegtaa taagtgaccg gcagcaaaat
12720 5 gttgcagcac tgaccctttt gggaccgcaa tgggttgaat tagcggaacg tegtgtaggg 12780 ggaaagcggt cgaccgcatt tagcgaagag gcccgcaccg atcgcccttc ccaacagttg
12840 cgcagcctga atggcgaatg gaaattgtaa gcgttaatat tttgttaaaa ttcgcgttaa 12900 atcgcttctc cgggegtgge tagcgggaag ggttgtcaac gegtecggact taccgcettac 12960 10 ctttaacatt cgcaattata aaacaatttt aagcgcaatt atttttgtta aatcagctca 13020 ttitttaacc aataggccga aatcggcaaa atcccttata aatcaaaaga atagaccgag
13080 atagggttga gtgttgttcc taaaaacaat ttagtcgagt aaaaaattgg ttatccggcet 13140 ttagccgttt tagggaatat ttagttttct tatctggctc tatcccaact cacaacaagg 13200 5 agtttggaac aagagtccac tattaaagaa cgtggactcc aacgtcaaag ggcgaaaaac
13260 cgtctatcag ggcgatggcec cactacgtga accatcaccc tcaaaccttg ttctcaggtg 13320 ataatttctt gcacctgagg ttgcagtttc ccgctttttg gcagatagtc ccgctaccgg 13380 gtgatgcact tggtagtggg taatcaagtt ttttggggtc gaggtgccgt aaagcactaa 13440 20 atcggaaccc taaagggagc ccccgattta gagcttgacg gggaaagcecg gcgaacgtgg
13500 attagttcaa aaaaccccag ctccacggca tttcgtgatt tagecttggg atttcccteg 13560 ggggctaaat ctcgaactgc ccctttcgge cgcttgcacc cgagaaagga agggaagaaa
13620 5 gcgaaaggag cgggcgctag ggcgctggca agtgtagegg tcacgetgeg cgtaaccacc
13680 acacccgccg cgcttaatge gctctttcct teccttcttt cgctttcctc geccegegate 13740 ccgcgaccgt tcacatcgcc agtgcgacgce gcattggtgg tgtgggegge gecgaattacg 13800 10 gccgctacag ggcgegtcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg
13860 tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg cggcgatgtc ccgcgecagtc 13920 caccgtgaaa agccccttta cacgcgcctt ggggataaac aaataaaaag atttatgtaa 13980 15 gtttatacat aggcgagtac agacaataac cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa 14040 ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg tcgcccttat tccctttttt gcggceattit 14100 tctgttattg ggactattta cgaagttatt ataacttttt ccttctcata ctcataagtt 14160 gtaaaggcac agcgggaata agggaaaaaa cgccgtaaaa gccttcetgt ttttgctcac 14220 0 ccagaaacgc tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac 14280 atcgaactgg atctcaacag cggaaggaca aaaacgagtg ggtctttgcg accactttca 14340 ttttctacga cttctagtca acccacgtgc tcacccaatg tagcttgacc tagagttgtc 14400 5 cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga gcacttttaa 14460 agttctgcta tgtggcgcegg tattatcceg tattgacgcc gccattctag gaactctcaa 14520 aagcggggct tcttgcaaaa ggttactact cgtgaaaatt tcaagacgat 3080606026 14580 ataatagggc ataactgcgg gggcaagagc aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga 10 14640 atgacttggt tgagtactca ccagtcacag aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa 14700 cccgttcteg ttgagccage ggcgtatgtg ataagagtct tactgaacca actcatgagt 14760 ggtcagtgtc ttttcgtaga atgcctaccg tactgtcatt gagaattatg cagtgctgec 14820 5 ataaccatga gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag 14880 gagctaaccg ctittttgca ctcttaatac gtcacgacgg tattggtact cactattgtg 14940 acgccggttg aatgaagact gttgctagece tectggcettc ctcgattgge gaaaaaacgt 15000 caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga atgaagccat 0 15060 accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gttgtacccc ctagtacatt
15120 gagcggaact agcaaccctt ggcctcgact tacttcggta tggtttgetg ctegeactgt 15180 ggtgctacgg acatcgttac gcaacaacgt tgcgcaaact attaactggc gaactactta 15240 ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact ggatggaggec ggataaagtt gcaggaccac 5
15300 cgttgttgca acgcgtttga taattgaccg cttgatgaat gagatcgaag ggccgttgtt 15360 aattatctga cctacctccg cctatttcaa cgtcctggtg ttctgegete ggecctteceg 15420 gctggctgat ttattgctga taaatctgga gecggtgage gtgggtcteg cggtatcatt 15480 gcagcactgg ggccagatgg aagacgcgag ccgggaaggc cgaccgacca aataacgact 0
15540 atttagacct cggccactcg cacccagagc gccatagtaa cgtcgtgacc ccggtctacc
15600 taagccctce cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta tggatgaacg 15660 15 aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag attcgggagg gcatagcatc
15720 aatagatgtg ctgcccctca gtccgttgat acctacttge tttatctgtc tagegactct 15780 atccacggag tgactaattc cattggtaac tgtcagacca agtttactca tatatacttt 15840 agattgattt aaaacttcat ttttaattta aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata 15900 20 gtaaccattg acagtctggt tcaaatgagt atatatgaaa tctaactaaa ttttgaagta 15960 aaaattaaat 1100139021 ccacttctag gaaaaactat atctcatgac caaaatccct 16020 taacgtgagt tticgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct 16080 tgagatcctt titttctgcg tagagtactg gttttaggga attgcactca aaagcaaggt 16140 gactcgcagt ctggggcatc ttttctagtt tcctagaaga actctaggaa aaaaagacge 16200 cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gecggtggttt gtttgccgga 16260 5 tcaagagcta ccaactcttt ticcgaaggt aactggcttc gcattagacg acgaacgttt 16320
0111111109 tggcgatggt cgccaccaaa caaacggcect agttctcgat ggttgagaaa 16380 aaggcttcca ttgaccgaag agcagagcgc agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc 16440 cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc getctgctaa 16500 tcgtctcgeg tctatggttt atgacaagaa gatcacatcg gcatcaatce ggtggtgaag 16560 0 ttcttgagac atcgtggcgg atgtatggag cgagacgatt tcctgttacc agtggcetget 16620 gccagtggcg ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag
16680 gcgcagcggt cgggctgaac aggacaatgg tcaccgacga cggtcaccgc tattcagcac 16740 15 agaatggccc aacctgagtt ctgctatcaa tggcctattc cgcgtcgeca geccgacttg 16800 ggggggttcg tgcacacagc ccagcettgga gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct
16860 acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg ccccccaagce acgtgtgtcg 16920 20 ggtcgaacct cgcttgctgg atgtggcttg actctatgga tgtcgcactc gatactcttt 16980 cgcggtgcga agggcttccc agaaaggegg acaggtatcc ggtaagecgge agggtcggaa 17040 caggagagcg cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg 17100 5 tctttccgece tgtccatagg ccattcgecg tcccagectt gtectctege gtgeteecte 17160 gaaggtcccc ctttgcggac catagaaata tcaggacagc ggtttcgcca cctetgactt 17220 gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcec tatggaaaaa cgccagcaac 17280 gcggcctttt tacggttcct ccaaageggt ggagactgaa ctcgcagcta aaaacactac 10 17340 gagcagtccc cccgectecgg ataccttttt gecggtcgttg cgccggaaaa atgccaagga 17400 ggccttttge tggcecttttg ctcacatgtt ctttcctgeg ttatccectg attetgtgga 17460 taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcge ccggaaaacg accggaaaac 5 17520 gagtgtacaa gaaaggacgc aataggggac taagacacct attggcataa tggcggaaac 17580 tcactcgact atggcgagcg cgcagccgaa cgaccgagceg cagcgagtca gtgagcgagg 17640 20 aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 161666002 gegttggecg attcattaat
17700 gcgtcggcett getggetege gtegetcagt cactecgetee ttecgecttet cgegggttat 17760 gcgtttggcg gagaggggcg cgcaaccggce taagtaatta gcagctggca cgacaggttt
17820 5 cccgactgga aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag
17880 gcaccccagg ctttacactt cgtcgaccgt getgtccaaa gggctgacct ticgccegte 17940 actcgcgttg cgttaattac actcaatcga gtgagtaatc cgtggggtcc gaaatgtgaa 18000 tatgcttccg gctcgtatgt tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc acacaggaaa 18060 10 cagctatgac catgattacg ccaagctcga aattaaccct atacgaaggc cgagcataca
18120 acacacctta acactcgcct attgttaaag tgtgtccttt gtcgatactg gtactaatgc 18180 ggttcgagct ttaattggga cactaaaggg aacaaaagct ggagctccac cgcggtggceg 18240 15 gcctcgaggt cgagatccgg tcgaccagca accatagtcc cgceccctaac tccgeccate
18300 gtgatttcce ttgttttcga cctcgaggtg gecgecaccge cggagceteca getctaggee 18360 agctggtcgt tggtatcagg gcggggattg aggcgggtag ccgcccctaa cteccgeccag 18420 20 ttccgeccat tetcecgecce atggetgact aatttttttt atttatgcag aggecgagge 18480 cgcctcggcec tctgagcetat ggcggggatt 013002099016 aaggcgggta 09 18540 taccgactga ttaaaaaaaa taaatacgtc tccggctccg gcggagecgg agactcgata 18600 tccagaagta gtgaggaggc ttttttggag gcctaggctt tigcaaaaag cttcgacggt 18660 5 atcgattggc tcatgtccaa cattaccgcc atgttgacat aggtcttcat cactcctccg 18720 aaaaaacctc cggatccgaa aacgtttttc gaagctgcca tagctaaccg agtacaggtt 18780 gtaatggcgg tacaactgta tgattattga ctagttatta atagtaatca attacggggt 18840 cattagttca tagcccatat atggagttcc gcgttacata acttacggta aatggcccge 18900 0 actaataact gatcaataat tatcattagt taatgcccca gtaatcaagt atcgggtata 18960 tacctcaagg cgcaatgtat tgaatgccat ttaccgggcg ctggctgacc gcccaacgac 19020 6000020821 tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc 19080 cattgacgtc aatgggtgga gaccgactgg cgggttgctg ggggcgggta actgcagtta 5 19140 ttactgcata caagggtatc attgcggtta tccctgaaag gtaactgcag ttacccacct 19200 gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc caagtacgcc 19260 ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat cataaatgec atttgacggg 19320 tgaaccgtca tgtagttcac atagtatacg gttcatgcgg gggataactg cagttactgc 19380 0 catttaccgg gcggaccgta tatgcccagt acatgacctt atgggacttt cctacttgge 19440 agtacatcta cgtattagtc atcgctatta ccatggtgat gcggttttgg cagtacatca 19500 atacgggtca tgtactggaa taccctgaaa ggatgaaccg tcatgtagat gcataatcag 19560 tagcgataat ggtaccacta cgccaaaacc gtcatgtagt atgggcgtgg atagcggttt 19620 5 gactcacggg gatttccaag tctccacccce attgacgtca atgggagttt gtttiggcac 19680 caaaatcaac gggactttcc tacccgcacc tatcgccaaa ctgagtgccc ctaaaggttc 19740 agaggtgggg taactgcagt taccctcaaa caaaaccgtg gttttagttg ccctgaaagg 19800 10 aaaatgtcgt aacaactccg ccccattgac gcaaatgggc ggtaggcegtg tacggaattc 19860 ggagtggcga gccctcagat cctgcatata agcagcetgct ttttacagcea ttgttgagge 19920 ggggtaactg cgtttacccg ccatccgecac atgecttaag cctcaccgcet cgggagtcta 19980 ggacgtatat tcgtcgacga ttttgcctgt actgggtctc tctgaaaacg gacatgaccc 20040 5 agagagac 20048 <210> 55 <211> 19388 <212> DNA 20
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CeTscFv-IgG4hinge-CH3-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-
epHIV7 (intermediate) 5
<400> 55 gttagaccag atctgagcct gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc 60 tcaataaagc ttgccttgag tgcttcaagt agtgtgtgcc caatctggtc tagactcgga 120 ccctcgagag accgattgat cccttgggtg acgaattcgg agttatttcg aacggaactc 180 0 acgaagttca tcacacacgg cgtctgttgt gtgactctgg taactagaga tccctcagac 240 ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gtggcgcccg aacagggact tgaaagcgaa 300 gcagacaaca cactgagacc attgatctct agggagtctg ggaaaatcag tcacaccttt 360 tagagatcgt caccgcgggce ttgtccctga actttcgett agggaaacca gaggagcetet 420 ctcgacgcag gactcggctt gctgaagcge gcacggcaag aggcgagggg cggcgactgg 5
480 tgagtacgcc aaaaattttg tccctttggt ctcctcgaga gagcetgegtc ctgagccgaa 540 cgacttcgcg cgtgccgttc tcecgetcece gecgetgace actcatgegg tttttaaaac 600 actagcggag gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga
660 attagatcga tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga tgatcgectc cgatcttect 720 ctctctacce acgctcetcge agtcataatt cgccccctet taatctaget accctttttt 780 aagccaattc cggtcccecct aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta tgggcaagca 840 5 gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gectgttaga aacatcagaa ggctgtagac 900 ttctttttta tatttaattt tgtatatcat acccgttcgt ccctecgatct tgctaagegt 960 caattaggac cggacaatct ttgtagtctt ccgacatctg aaatactggg acagctacaa 1020 ccatcccttc agacaggatc agaagaactt agatcattat ataatacagt agcaaccctc 1080 tattgtgtgc atcaaaggat tttatgaccc tgtcgatgtt ggtagggaag tctgtcctag 1140 0 tcttcttgaa tctagtaata tattatgtca tcgttgggag ataacacacg tagtttccta 1200 agagataaaa gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa
1260 gaaaaaagca cagcaagcag cagctgacac aggacacagc tctctatttt ctgtggttcc 1320 ttcgaaatct gttctatctc cttctegttt tgttttcatt cttttttcgt gtcgttcgtc 1380 5 gtcgactgtg tcctgtgtcg aatcaggtca gccaaaatta ccctatagtg cagaacatce 1440 aggggcaaat ggtacatcag gccatatcac ctagaacttt aaatgcatgg gtaaaagtag 1500 ttagtccagt cggttttaat gggatatcac gtcttgtagg tccecgttta ccatgtagtc 1560 cggtatagtg gatcttgaaa tttacgtacc cattttcatc tagaagagaa ggctttcagec 1620 ccagaagtga tacccatgtt ttcagcatta tcagaaggag ccaccccaca agatttaaac 1680 accatgctaa acacagtggg atcttctctt ccgaaagtcg ggtcttcact atgggtacaa 1740 aagtcgtaat agtcttcctc ggtggggtgt tctaaatttg tggtacgatt tgtgtcaccc 1800 gggacatcaa gcagccatgc aaatgttaaa agagaccatc aatgaggaag ctgcaggcaa
1860 5 agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag cagtgggaat ccctgtagtt cgtcggtacg
1920 tttacaattt tctctggtag ttactccttc gacgtccgtt tetcttctca ccacgtetct 1980 cttttttctc gtcaccctta aggagctttg ttccttgggt tcttgggage agcaggaage 2040 actatgggcg cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata 2100 0 tcctcgaaac aaggaaccca agaaccctcg tcgtccttcg tgatacccge gtcgecagtta 2160 ctgcgactgc catgtcecggt ctgttaataa cagaccatat gtgcagcagc agaacaattt 2220 gctgagggct attgaggcge aacagcatct gttgcaactc acagtctggg gcatcaagca 2280 gctccaggca agaatcctgg cacgtcgtcg tctigttaaa cgactcccga taactccgeg 2340 ttgtcgtaga caacgttgag tgtcagaccc cgtagttcgt cgaggtccgt tcttaggacc 2400 5 ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcctggggat ttggggttge tctggaaaac 2460 tcatttgcac cactgctgtg ccttggatct acaaatggca gacacctttc tatggatttc 2520 ctagttgtcg aggaccccta aaccccaacg agaccttttg agtaaacgtg gtgacgacac 2580 ggaacctaga tgtttaccgt gtattcatcc acaattttaa aagaaaaggg gggattgggg 2640 ggtacagtgc aggggaaaga atagtagaca taatagcaac agacatacaa actaaagaat 2700 cataagtagg tgttaaaatt ttcttttccc 001386006 ccatgtcacg teccctttet 2760 tatcatctgt attatcgttg tctgtatgtt tgatttctta tacaaaaaca aattacaaaa 2820 attcaaaatt ttcgggttta ttacagggac agcagagatc cagtttgggg atcaattgca 2880 5 tgaagaatct gcttagggtt atgtttttgt ttaatgtttt taagttttaa aagcccaaat 2940 aatgtccctg tcgtctctag gtcaaacccc tagttaacgt acttcttaga cgaatcccaa 3000 aggcgttttg cgctgcttcg cgaggatctg cgatcgctce ggtgecccgte agtgggcaga 3060 gcgcacatcg cccacagtcc ccgagaagtt ggggggaggg tccgcaaaac gcgacgaagce 3120 10 gctcctagac gctagcgagg ccacgggcag tcacccgtct cgegtgtage gggtgtcagg 3180 ggctcttcaa cccecctecee gtcggcaatt gaaccggtge ctagagaagg tggegegggg 3240 taaactggga aagtgatgtc gtgtactggc tccgcctttt tcccgagggt gggggagaac 3300 5 cagccgttaa cttggccacg gatctcttcc accgecgeccce atttgaccct ttcactacag 3360 cacatgaccg aggcggaaaa agggctccca ccccctcttg cgtatataag tgcagtagtc 3420 gccgtgaacg ttctttttcg caacgggttt gccgccagaa cacagctgaa gcttcgaggg 3480 gctcgeatct ctecttcacg geatatattc acgtcatcag cggcacttgc aagaaaaage 3540 0 gltgcccaaa cggceggtctt gtgtcgactt cgaagctccc 0302013908 gaggaagtge 3600
060000002 cctacctgag gecgecatec acgecggttg agtegegttc tgecegectee 3660 cgcctgtggt gectectgaa ctgegtecege cgtctaggta gegggeggeg ggatggacte 3720 cggcggtagg tgcggccaac tcagcgcaag acggcggagg gcggacacca cggaggactt
3780 5 gacgcaggcg gcagatccat agtttaaagc tcaggtcgag accgggcectt tgtccggege
3840 tcccttggag cctacctaga ctcagecgge tctccacgcet ttgectgace ctgettgetc 3900 tcaaatttcg agtccagctc tggcccggaa acaggcecgeg agggaacctc ggatggatct 3960 10 gagtcggccg agaggtgcga aacggactgg gacgaacgag aactctacgt ctttgtttcg
4020 ttttctgttc tgcgcecgtta cagatccaag ctgtgaccgg cgectacgge tagegeecgee 4080 accatgctgc tgctggtgac ttgagatgca gaaacaaagc aaaagacaag acgcggcaat 4140 15 gtctaggttc gacactggcc gcggatgecg atcgcggegg tggtacgacg acgaccactg
4200 cagcctgctg ctgtgcgagce tgccccacce cgcectttetg ctgatccecece aggtgecaget 4260 gcagcagcct ggcgccgagce tggtgaagcc aggcgccagce gtcggacgac gacacgctcg 4320 20
80099911999 gcggaaagac gactaggggg tccacgtcga cgtegtcgga 0009-1-0 4380 accacttcgg tccgecggteg gtgaagctgt cctgcaagge cageggctac accttcaccg 4440 gctactggat gcactgggtg aagcagagac ccggccacgg cctggaatgg atcggcgaga 4500 5 cacttcgaca ggacgttccg gtcgccgatg tggaagtggce cgatgaccta cgtgacccac 4560 ttcgtctctg ggcecggtgee ggaccttace tagccgctcet tcaaccccag caacggeegg 4620 accaactaca acgagcggtt caagagcaag gccaccctga ccgtggacaa gagcagcacc 4680 accgccttca tgcagctgtc agttggggtc gttgccggcec tggttgatgt tgctcgccaa 4740 0 gttctegtic cggtgggact ggcacctgtt ctcgtcgtgg tggecggaagt acgtcgacag 4800 cggcctgacc agcgaggaca gcgcecgtgta cttctgcgec agggactact acggcaccag 4860 ctacaacttc gactactggg gccagggcac cacactgacc gccggactgg tcgctcctgt 4920 cgcggcacat gaagacgcgg tccctgatga tgecgtggtc gatgttgaag ctgatgacce 4980 5 cggtccegtg gtgtgactgg gtgagcageg geggaggggg ctetggegge ggaggatcetg 5040 0999399999 cagcgacatc cagatgaccc agagcagcag cagcttcagce gtgagcectgg 5100 cactcgtcgce cgcctecceece gagaccgceceg cctectagac cecctecece gtegetgtag 5160 20 gtctactggg tctcgtcgtc gtcgaagtcg cactcggacc gecgaccgggt gaccatcace 5220 tgtaaggcca acgaggacat caacaaccgg ctggcctggt atcagcagac ccccggcaac
5280 agccccaggc tgctgatcag cgctggecca ctggtagtgg acattccggt tgctectgta 5340 gttgttggcc gaccggacca tagtcgtctg ggggecgttg tcggggtececg acgactagtc 5400 cggcgccacc aacctggtga ccggcegtgec cagecggttt agcggcageg gectccggcaa 5S
5460 ggactacacc ctgaccatca caagcctgca ggccgaggac gccgeggtgg ttggaccact
5520 ggccgcacgg gtcggccaaa tcgccgtcge cgaggcecgtt cctgatgtgg gactggtagt 5580 10 gttcggacgt ccggctcctg ttcgeccacct actactgcca gecagtactgg tccacceect 5640 tcaccttcgg cagcggcacc gagctggaaa tcaaagaatc taagtacgga 000661026
5700 aagcggtgga tgatgacggt cgtcatgacc aggtggggga agtggaagcc gtcgecgtgg 5760 15 ctcgaccttt agtticttag attcatgcct ggcgggacgg ccccttgece tggccagect 5820 agagaacccc aggtgtacac cctgcctccc agccaggaag agatgaccaa gaaccaggtg
5880 tccctgacct gectggtcaa ggggaacggg accggtcgga tctettgggg teccacatgtg 5940 ggacggaggg tcggtccttc tctactggtt cttggtccac agggactgga cggaccagtt 6000 0 aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagagc aacggccagc ccgagaacaa 6060 ctacaagacc accccccctg tgctggacag cgacggcagc tccgaagatg gggtecgctat 6120 agcggcacct taccctctcg ttgccggtcg ggctcttgtt gatgttctgg tgggggggac 6180 5 acgacctgtc gctgccgteg ttcttcctgt actccecgget gaccgtggac aagagcecggt 6240 ggcaggaagg caacgtcttc agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca 6300 aagaaggaca tgagggccga ctggcacctg ttctcggcca ccgtecttcc gttgcagaag 6360 10 tcgacgtcgc actacgtgct ccgggacgtg ttggtgatgt cccagaagtc cctgagectg 6420 agcctgggca agatgttctg ggtgetggtg gtggtcggag gegtgcetgge ctgctacage 6480 ctgctggtca ccgtggcectt gggtcttcag ggactcggac tcggacccegt tctacaagac 6540 ccacgaccac caccagcctc cgcacgaccg gacgatgtcg gacgaccagt ggcaccggaa 6600 15 catcatcttt tgggtgaaac ggggcagaaa gaaactcctg tatatattca aacaaccatt 6660 tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt gtagtagaaa acccactttg 6720 60001211 ctttgaggac atatataagt ttgttggtaa atactctggt catgtttgat 6780 gagttctcct tctaccgaca agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac 6840 20 tgcgggtgaa gttcagcaga agcgccgacg 602010-2-183 0800809092 cagaatcagce
6900 tcgacggcta aaggtcttct tcttcttcct cctacacttg acgcccactt caagtcgtct 6960 tcgcggcetge ggggacggat ggtegteceeg gtettagteg tgtacaacga getgaacctg 7020 ggcagaaggg aagagtacga cgtcctggat aagcggagag gccgggaccc tgagatggge 5S
7080 ggcaagcctc ggcggaagaa acatgttgct cgacttggac ccgtcttecc ttctcatget 7140 gcaggaccta ttcgcctctc cggecectggg actctacceg cegttcggag ccgecttett 7200 cccccaggaa ggcctgtata acgaactgca gaaagacaag atggccgagg cctacagcga 7260 0 gatcggcatg aagggcgagc ggaggcgggg caagggcecac gggggtectt ccggacatat
7320 tgcttgacgt ctttctgtic taccggcetce ggatgtcget ctagecgtac ttcccgetcg 7380 ccteccgeccee gttceceggtg gacggcectgt atcagggect gtccaccgec accaaggata 7440 cctacgacgc cctgcacatg caggccctge ccccaaggcet cgagggcegge ggagagggeca 75
7500 ctgcecggaca tagtcccgga caggtggegg tggttectat ggatgetgeg ggacgtgtac 7560 gtccgggacg ggggttccga getcecgeceg cetetcecegt gaggaagtct tctaacatge 7620 ggtgacgtgg aggagaatcc cggccctagg atgcttctce tggtgacaag ccettetgetc 7680 tgtgagttac cacacccagc ctccttcaga agattgtacg ccactgcacc tcctcttagg 7740 20 gccgggatec tacgaagagg accactgtic ggaagacgag acactcaatg 10199929 7800 attcctcctg atcccacgca aagtgtgtaa cggaataggt attggtgaat ttaaagactc 7860 actctccata aatgctacga atattaaaca cttcaaaaac taaggaggac tagggtgcgt 7920 ttcacacatt gccttatcca taaccactta aatttctgag tgagaggtat ttacgatgct 7980 5 tataatttgt gaagtttttg tgcacctcca tcagtggcga tctccacatc ctgeeggtgg 8040 catttagggg tgactccttc acacatactc ctcctctgga tccacaggaa ctggatattc 8100 acgtggaggt agtcaccgct agaggtgtag gacggccacc gtaaatcccc actgaggaag 8160 tgtgtatgag gaggagacct aggtgtcctt gacctataag tgaaaaccgt aaaggaaatc 8220 10 acagggtttt tgctgattca ggcttggcct gaaaacagga cggacctcca tgcctttgag 8280 aacctagaaa tcatacgcgg acttitggca tttcctitag tgtcccaaaa acgactaagt 8340 ccgaaccgga cttttgtcct gectggaggt acggaaactce ttggatcttt agtatgcgec 8400 caggaccaag caacatggtc agttttctct tgcagtcgtc agcctgaaca taacatectt 8460 gggattacgc tccctcaagg agataagtga tggagatgtg gtcctggtic gttgtaccag 8520 5 tcaaaagaga acgtcagcag tcggacttgt attgtaggaa ccctaatgcg agggagttcc 8580 tctattcact acctctacac ataatttcag gaaacaaaaa tttgtgctat gcaaatacaa 8640 taaactggaa aaaactgttt gggacctccg gtcagaaaac caaaattata agcaacagag 8700 tattaaagtc ctttgttttt aaacacgata cgtttatgtt atttgacctt ttttgacaaa 8760 20
001093992 cagtcttttg gttttaatat tcgttgtctc gtgaaaacag ctgcaaggec 8820 acaggccagg tctgccatgc cttgtgctcc cccgagggcet getggggecc ggageccagg
8880 gactgcgtct cttgccggaa cacttttgtc gacgttccgg tgtccggtcc agacggtacg 8940 gaacacgagg gggctcccga cgacccecggg cctcgggtce ctgacgcaga gaacggectt 5
9000 tgtcagccga ggcagggaat gcgtggacaa gtgcaacctt ctggagggtg agccaaggga
9060 gtttgtggag aactctgagt gcatacagtg ccacccagag acagtcggct ccgtcectta 9120 cgcacctgtt cacgttggaa gacctcccac tcggttcect caaacaccte ttgagactca 9180 10 cgtatgtcac ggtgggtctc tgcctgcctc aggccatgaa catcacctgc acaggacggg 9240 gaccagacaa ctgtatccag tgtgcccact acattgacgg cccccactge gtcaagacct 9300 acggacggag tccggtactt gtagtggacg tgtcctgecc ctggtctgtt gacataggtc 9360 acacgggtga tgtaactgcc gggggtgacg cagttctgga gcccggcagg agtcatggga 9420 15 gaaaacaaca ccctggtctg gaagtacgca gacgccggcc atgtgtgcca cctgtgccat
9480 ccaaactgca cctacggatg cgggcecgtce tcagtaccct ctittgttgt gggaccagac 9540 cttcatgcgt ctgcggcecgg tacacacggt ggacacggta ggtttgacgt ggatgcctac 9600 cactgggcca ggtcttgaag gctgtccaac gaatgggcct aagatccegt ccatcgccac 9660 20 tgggatggtg ggggccctece tettgetget ggtggtggee gtgacccggt ccagaacttc 9720 cgacaggttg cttacccgga ttctagggca ggtagcggtg accctaccac ccccgggagg
9780 agaacgacga ccaccaccgg ctggggatcg gcctcttcat gtgagcggcc gctctagacc
9840 5 cgggctgcag gaattcgata tcaagcttat cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg 9900 gacccctagc cggagaagta cactcgccgg cgagatctgg gecccgacgte cttaagctat
9960 agttcgaata gctattagtt ggagacctaa tgttttaaac tgaaagattg actggtattc 10020 ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgce tttaatgect ttgtatcatg 10080 10 ctattgcttc ccgtatggct actttctaac tgaccataag aattgataca acgaggaaaa 10140 tgcgatacac ctatgcgacg aaattacgga aacatagtac gataacgaag ggcataccga
10200 ttcattttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtcte tttatgagga gttgtggeece 10260 gttgtcaggc aacgtggcegt ggtgtgcact gtgtttgctg aagtaaaaga ggaggaacat 5
10320 atttaggacc aacgacagag aaatactcct caacaccggg caacagtccg ttgcaccgca
10380 ccacacgtga cacaaacgac acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca 10440 20 gctectttce gggactttcg ctttceceect cectattgeec acggeggaac tcatcgeecge 10500 tgcgttgggg gtgaccaacc ccgtaacggt ggtggacagt cgaggaaagg ccctgaaagc 10560 gaaaggggga gggataacgg tgccgcecttg agtagcggeg ctgccttgee cgcetgetgga 10620 caggggctcg gctgttgggce actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaaa tcatcgtect 10680 5 ttccttggcet getcgectgt gacggaacgg gecgacgacct gtccccgage cgacaaccceg 10740 tgactgttaa ggcaccacaa cagccccttt agtagcagga aaggaaccga cgagcggaca 10800 gttgccacct ggattctgecg cgggacgtcc ttctgectacg teecttcgge cectcaatcca 10860 0 gcggaccttc cttccegegg cetgetgecg getetgegge caacggtgga cctaagacge 10920 gccctgcagg aagacgatgc agggaagccg ggagttaggt cgcctggaag gaagggcegcec 10980 ggacgacggc cgagacgccg ctcttcecgeg tettcgectt cgecctcaga cgagtecggat 15 11040 ctcectttgg gecgecteee cgeatcgata cegtcgacta gecgtacctt taagaccaat 11100 gagaaggcgc agaagcggaa gcgggagtct gctcagecta gagggaaacc cggcggaggg 11160 gcgtagctat ggcagctgat cggcatggaa attctggtta gacttacaag gcagctgtag 11220 0 atcttagcca ctttttaaaa gaaaaggggg gactggaagg gctaattcac tcccaaagaa
11280 gacaagatct gctttttgcc ctgaatgttc cgtcgacatc tagaatcggt gaaaaatttt 11340 cttttcccee ctgaccttce cgattaagtg agggtttett ctgttctaga cgaaaaacgg 11400 tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc tgagcctggg agctctctgg ctaactaggg 11460 5 aacccactgc ttaagcctca ataaagcttg ccttgagtgc acatgaccca gagagaccaa
11520 tctggtctag actcggacce tcgagagacc gattgatcce ttgggtgacg aattcggagt 11580 tatttcgaac ggaactcacg ttcaagtagt gtgtgcccgt ctgtigtgtg actctggtaa 11640 ctagagatcc ctcagaccct tttagtcagt gtggaaaatc tctagcagaa ttcgatatca 11700 0 aagttcatca cacacgggca gacaacacac tgagaccatt gatctctagg gagtctggga
11760 aaatcagtca caccttttag agatcgtctt aagctatagt agcttatcga taccgtcgac 11820 ctcgaggggg ggcccggtac ccaattcgcce ctatagtgag tcgtattaca attcactgge 11880 cgtcgtttta caacgtcgtg tcgaatagcet atggcagcetg gagctcccee ccgggecatg 11940 5 ggttaagcgg gatatcactc agcataatgt taagtgaccg gcagcaaaat gttgcagcac
12000 actgggaaaa ccctggcegtt acccaactta atcgccttge agcacatcce cctttcgeca 12060 gctggcgtaa tagcgaagag gcccgcaccg atcgeccttc tgaccctttt gggaccgcaa 12120 0 tgggttgaat tagcggaacg tcgtgtaggg 919338900991 cgaccgcatt atcgcttctc 12180 cgggcgtggce tagcgggaag ccaacagttg cgcagcectga atggcgaatg gaaattgtaa
12240 gcgttaatat tttgttaaaa ttcgcgttaa atttttgtta aatcagctca ttttttaacc 12300 ggttgtcaac gcgtcggact taccgcttac ctttaacatt cgcaattata aaacaatttt 12360 5 aagcgcaatt taaaaacaat ttagtcgagt aaaaaattgg aataggccga aatcggcaaa
12420 atcccttata aatcaaaaga atagaccgag atagggttga gtgttgttcc agtitggaac 12480 aagagtccac tattaaagaa ttatccggct ttagccgttt tagggaatat ttagttttct 12540 tatctggctc tatcccaact cacaacaagg tcaaaccttg ttctcaggtg ataattictt 12600 0 cgtggactcc aacgtcaaag ggcgaaaaac cgtctatcag ggcgatggcc cactacgtga
12660 accatcaccc taatcaagtt ttttggggtc gaggtgccgt gcacctgagg ttgcagtttc 12720 ccgctttttg gcagatagtc ccgctaccgg gtgatgcact tggtagtggg attagttcaa 12780 aaaaccccag ctccacggca aaagcactaa atcggaaccc taaagggagc ccccgattta 5
12840 gagcttgacg gggaaagccg gcgaacgtgg cgagaaagga agggaagaaa gcgaaaggag 12900 tttcgtgatt tagccttggg atttccctcg ggggctaaat ctcgaactge cectttcgge 12960 cgcttgcacc gctctttect teccticttt cgctttcctc cgggegetag ggegetggea 13020 20 agtgtagcgg tcacgctgcg cgtaaccacc acacccgecg cgcttaatge geccgcetacag 13080 ggcgcgtcag gtggcacttt gcccgegatc ccgegaccgt tcacatcgec agtgcgacgce 13140 gcattggtgg tgtgggcgge gcgaattacg cggcgatgtc ccgecgeagtc caccgtgaaa 5
13200 tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta 13260 tccgctcatg agacaataac cctgataaat gcttcaataa agccccttta cacgegectt 13320 ggggataaac aaataaaaag atttatgtaa gtttatacat aggcgagtac tctgttattg 13380 ggactattta cgaagttatt tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 13440 10 tcgcccttat tecctttttt gcggceatttt gecttectgt ttttgctcac ccagaaacge 13500 ataacttttt ccttctcata ctcataagtt gtaaaggcac agcgggaata agggaaaaaa 13560 cgccgtaaaa cggaaggaca aaaacgagtg ggtctttgcg tggtgaaagt aaaagatgct 13620 gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg atctcaacag cggtaagatc 5 13680 cttgagagtt ttcgccccga accactttca ttttctacga cttctagtca acccacgtge 13740 tcacccaatg tagcttgacc tagagttgtc gccattctag gaactctcaa aagcgggget 13800 agaacgtttt ccaatgatga gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg 13860 tattgacgcc gggcaagagc aactcggtcg ccgcatacac tcttgcaaaa ggttactact 20 13920 cgtgaaaatt tcaagacgat acaccgcgcc ataatagggc ataactgcgg 009012-19 13980 ttgagccagc ggcgtatgtg tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 14040 aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 14100 5 ataagagtct tactgaacca actcatgagt ggtcagtgtc ttttcgtaga atgcctaccg 14160 tactgtcatt ctcttaatac gtcacgacgg tattggtact gtgataacac tgcggccaac 14220 ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg cttttttgca caacatgggg 14280 gatcatgtaa ctcgccttga cactattgtg acgccggttg aatgaagact gttgctagce 14340 tcctggcttc ctcgattgge gaaaaaacgt gttgtaccce ctagtacatt gagcggaact 14400 0 tcgttgggaa ccggagctga atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc 14460 tgtagcaatg gcaacaacgt tgcgcaaact attaactggc agcaaccctt ggcctcgact 14520 tacttcggta tggtttgctg ctcgcactgt ggtgctacgg acatcgttac cgttgttgca 14580 5 acgcgtttga taattgaccg gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 14640 ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttcecg getggetggt 14700 cttgatgaat gagatcgaag ggccgtigtt aattatctga cctacctccg cctatttcaa 14760 cgtcctggtg aagacgcgag ccgggaaggc cgaccgacca ttattgctga taaatctgga 0 14820 gccggtgagce gtgggteteg cggtatcatt gcagcactgg ggccagatgg taagccctece 14880 cgtatcgtag ttatctacac aataacgact atttagacct cggccactcg cacccagagc 14940 gccatagtaa cgtcgtgacc ccggtctacc attcgggagg gcatagcatc aatagatgtg 15000 5 gacggggagt caggcaacta tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc 15060 actgattaag cattggtaac tgtcagacca agtttactca ctgcccctca gtccgttgat 15120 acctacttgc tttatctgtc tagcgactct atccacggag tgactaattc gtaaccattg 15180 acagtctggt tcaaatgagt tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 15240 10 aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 15300 atatatgaaa tctaactaaa ttttgaagta aaaattaaat tttcctagat ccacttctag 15360 gaaaaactat tagagtactg gttttaggga attgcactca tttcgttcca ctgagcgtca 15420 gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatectt tttttctgeg cgtaatctge 15480 tgcttgcaaa caaaaaaacc aaagcaaggt gactcgcagt ctggggcatc tittctagtt 15540 15 tcctagaaga actctaggaa aaaaagacgc gcattagacg acgaacgttt gtttttttgg 15600 accgctacca gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt 15660 aactggcttc agcagagcgc agataccaaa tactgttctt tggcgatggt cgccaccaaa 15720 caaacggcct agttctcgat ggttgagaaa aaggcttcca ttgaccgaag tcgtctcgeg 15780 0 tctatggttt atgacaagaa ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 15840 tagcaccgcc tacatacctc gcetetgcetaa tectgttace agtggetget gecagtggeg 15900 gatcacatcg gcatcaatcc ggtggtgaag ttcttgagac atcgtggcegg atgtatggag 15960 cgagacgatt aggacaatgg tcaccgacga cggtcaccgc ataagtcgtg tcttaccggg 16020 5 ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg 16080 tgcacacagc ccagcttgga tattcagcac agaatggccc aacctgagtt ctgctatcaa 16140 tggcctattc cgcgtcgeca gececgacttg cccecccaage acgtgtgtecg ggtcgaacct 16200 10 gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct 16260 tcccgaaggg agaaaggcegg acaggtatcc ggtaagcggce cgcttgetgg atgtggcettg 16320 actctatgga tgtcgcactc gatactcttt cgcggtgcga agggcttccce tetttccgee 16380 15 tgtccatagg ccattcgccg agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 16440 gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgeca cctetgactt gagegtcgat 16500 tcccagcectt gtectetcge gtgetcccte gaaggtcece ctitgcggac catagaaata 16560 tcaggacagc ccaaagcggt ggagactgaa ctcgcagcta ttttgtgatg ctcgtcaggg 0 16620 gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct ggcecttttge 16680 tggcctittg ctcacatgtt aaaacactac gagcagtcce cccgectegg ataccttttt 16740 gcggtcgttg cgccggaaaa atgccaagga ccggaaaacg accggaaaac gagtgtacaa 16800 ctttcctgeg ttatccectg attctgtgga taaccgtatt accgectttg agtgagectga 16860 5 taccgctcge cgcageccgaa cgaccgagceg cagcgagtca gaaaggacgce aataggggac 16920 taagacacct attggcataa tggcggaaac tcactcgact atggcgagceg gegtcggcett 16980 gctggctcge gtcgcetcagt gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccge 0 17040 ctctccecge gegttggeceg attcattaat gcagetggea cgacaggttt cccgactgga 17100 cactcgctcc ttcgcecttct cgegggttat gegtitggeg gagaggggceg cgcaaccgge 17160 taagtaatta cgtcgaccgt gctgtccaaa gggctgacct aagcgggcag tgagcgcaac
17220 15 gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg ctttacactt tatgcttccg 17280 gctcgtatgt tgtgtggaat ttcgcccegtc actcgegttg cgttaattac actcaatcga 17340 gtgagtaatc cgtggggtcc gaaatgtgaa atacgaaggc cgagcataca acacacctta 17400 tgtgagcgga taacaatttc acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctcga 20 17460 aattaaccct cactaaaggg aacaaaagct ggagctccac acactcgcct attgttaaag 17520 tgtgtccttt gtcgatactg gtactaatgc ggttcgagct ttaattggga gtgatttcce 17580 ttgttttcga cctcgaggtg cgcggtggeg gectcgaggt cgagatccgg tcgaccagcea 17640 5 accatagtcc cgcccctaac tccgcccate ccgeccectaa ctcecgeccag ttccgeccat 17700 gcgccaccgce cggagctcca getctaggec agcetggtcgt tggtatcagg 90 17760 aggcgggtag ggcggggatt gaggcgggtc aaggcegggta tctccgecce atggetgact 10 17820 aatttttttt atttatgcag aggccgaggc cgcctcggcece tetgagcetat tccagaagta 17880 gtgaggaggc ttttttggag agaggcgggg taccgactga ttaaaaaaaa taaatacgtc 17940 tccggcetcecg gecggagecgg agactcgata aggtcettcat cactcctccg aaaaaacctc 5 18000 gcctaggctt ttgcaaaaag cttcgacggt atcgattggce tcatgtccaa cattaccgec 18060 atgttgacat tgattattga ctagttatta atagtaatca cggatccgaa aacgtttttc 18120 gaagctgcca tagctaaccg agtacaggtt gtaatggcgg tacaactgta actaataact 18180 20 gatcaataat tatcattagt attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 18240 gcgttacata acttacggta aatggcccgce ctggctgacc gcccaacgac 600066081 18300 taatgcccca gtaatcaagt atcgggtata tacctcaagg cgcaatgtat tgaatgccat 18360 ttaccgggcg gaccgactgg cgggattgetg ggggcgggta tgacgtcaat aatgacgtat 18420 5 gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc aatgggtgga gtatttacgg 18480 taaactgccc acttggcagt actgcagtta ttactgcata caagggtatc attgcggtta 18540 tccctgaaag gtaactgcag ttacccacct cataaatgcc atttgacggg tgaaccgtca 18600 acatcaagtg tatcatatgc caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc 18660 cgcctggcat tatgcccagt acatgacctt atgggacttt tgtagttcac atagtatacg 18720 0 gttcatgcgg gggataactg cagttactgc catttaccgg gcggaccgta atacgggtca 18780 tgtactggaa taccctgaaa cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 18840 ccatggtgat gcggttttgg cagtacatca atgggcgtgg atageggttt gactcacggg 18900 ggatgaaccg tcatgtagat gcataatcag tagcgataat ggtaccacta cgccaaaacc 18960 15 gtcatgtagt tacccgcacc tatcgccaaa ctgagtgccc gatttccaag tctccaccece 19020 attgacgtca atgggagttt gttttggcac caaaatcaac gggactttcc aaaatgtcgt 19080 aacaactccg ccccattgac ctaaaggttc agaggtgggg taactgcagt taccctcaaa 19140 caaaaccgtg gttttagttg ccctgaaagg ttttacagca ttgttgaggc ggggtaactg 19200 20 gcaaatgggc ggtaggcgtg tacggaattc ggagtggcga gccctcagat cctgcatata 19260 agcagctgct ttttgcctgt actgggtctc tctgegttta cccgecatce gecacatgect 19320 taagcctcac cgctcgggag tctaggacgt atattcgtcg acgaaaaacg gacatgaccc 19380 5 agagagac 19388 <210> 56 <211> 18746 <212> DNA 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Ce7scFv-IgG4hinge-CD28tm/4-1BB-zeta-T2A-EGFRt-epHI
V7 15 <400> 56 gttagaccag atctgagcct gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc 60 tcaataaagc ttgccttgag tgcttcaagt agtgtgtgcc caatctggtc tagactcgga 120 ccctcgagag accgattgat cccttgggtg acgaattcgg agttatttcg aacggaactc 180 0 acgaagttca tcacacacgg cgtctgttgt gtgactctgg taactagaga tccctcagac 240 ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gtggcgcccg aacagggact tgaaagcgaa 300 gcagacaaca cactgagacc attgatctct agggagtctg ggaaaatcag tcacaccttt 360 tagagatcgt caccgcgggce ttgtccctga actttcgett agggaaacca gaggagcetet 420 ctcgacgcag gactcggctt gctgaagcge gcacggcaag aggcgagggg cggcgactgg 5 480 tgagtacgcc aaaaattttg tccctttggt ctcctcgaga gagcetgegtc ctgagccgaa 540 cgacttcgcg cgtgccgttc tccgetcece gecgetgace actcatgegg tttttaaaac 600 actagcggag gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga 660 10 attagatcga tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga tgatcgectc cgatcttect 720 ctctctacce acgctcetcge agtcataatt cgccccctct taatctaget accctttttt 780 aagccaattc cggtccccct aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta tgggcaagca 840 gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gectgttaga aacatcagaa ggctgtagac 900 ttctttttta tatttaattt tgtatatcat acccgttcgt ccctegatct tgctaagegt 960 5 caattaggac cggacaatct ttgtagtctt ccgacatctg aaatactggg acagctacaa 1020 ccatcccttc agacaggatc agaagaactt agatcattat ataatacagt agcaaccctc 1080 tattgtgtgc atcaaaggat tttatgaccc tgtcgatgtt ggtagggaag tctgtcctag 1140 tcttcttgaa tctagtaata tattatgtca tcgttgggag ataacacacg tagtttccta 1200 agagataaaa gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa 1260 gaaaaaagca cagcaagcag cagctgacac aggacacagc tctctatttt ctgtggttcc 1320 ttcgaaatct gttctatctc ctictegttt tgttttcatt cttttttcgt gtcgttcgtc 1380 gtcgactgtg tcctgtgtcg aatcaggtca gccaaaatta ccctatagtg cagaacatce 1440 5 aggggcaaat ggtacatcag gccatatcac ctagaacttt aaatgcatgg gtaaaagtag 1500 ttagtccagt cggttttaat gggatatcac gtcttgtagg tccecgttta ccatgtagtc 1560 cggtatagtg gatcttgaaa tttacgtacc cattttcatc tagaagagaa ggctttcagec 1620 ccagaagtga tacccatgtt ttcagcatta tcagaaggag ccaccccaca agatttaaac 1680 accatgctaa acacagtggg atctictctt ccgaaagtcg ggtcttcact atgggtacaa 1740 10 aagtcgtaat agtcttcctc ggtggggtgt tctaaatttg tggtacgatt tgtgtcaccc 1800 gggacatcaa gcagccatgc aaatgttaaa agagaccatc aatgaggaag ctgcaggcaa 1860 agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag cagtgggaat ccctgtagtt cgtcggtacg 1920 15 tttacaattt tctctggtag ttactccttc gacgtccgtt tetcttctca ccacgtetct 1980 cttttttctc gtcaccctta aggagctttg ttccttgggt tcttgggage agcaggaage 2040 actatgggcg cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata 2100 tcctcgaaac aaggaaccca agaaccctcg tcgtccttcg tgatacccge gtcgecagtta 2160 ctgcgactgc catgtccggt ctgttaataa cagaccatat gtgcagcage agaacaattt 2220 20 gctgagggct attgaggcge aacagcatct gttgcaactc acagtctggg 031038068 2280 gctccaggca agaatcctgg cacgtcgtcg tcttgttaaa cgactcccga taactccgeg 2340 ttgtcgtaga caacgttgag tgtcagaccc cgtagttcgt cgaggtccgt tcttaggacc 2400 ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcctggggat ttggggttge tctggaaaac 2460 tcatttgcac cactgctgtg ccttggatct acaaatggca gacacctttc tatggatttc 2520 5 ctagttgtcg aggaccccta aaccccaacg agaccttttg agtaaacgtg gtgacgacac 2580 ggaacctaga tgtttaccgt gtattcatcc acaattttaa aagaaaaggg gggattgggg 2640 ggtacagtgc aggggaaaga atagtagaca taatagcaac agacatacaa actaaagaat 2700 cataagtagg tgttaaaatt ttcttttccc ccctaaccce ccatgtcacg tccecttict 2760 0 tatcatctgt attatcgttg tctgtatgtt tgatttctta tacaaaaaca aattacaaaa 2820 attcaaaatt ttcgggttta ttacagggac agcagagatc cagtttgggg atcaattgca 2880 tgaagaatct gcttagggtt atgtttttgt ttaatgtttt taagttttaa aagcccaaat 2940 aatgtccctg tcgtctctag gtcaaacccce tagttaacgt acttcttaga cgaatcccaa 3000 aggcgttttg cgctgcttcg cgaggatctg cgatcgctce ggtgeecgtec agtgggcaga 3060 5 gcgcacatcg cccacagtcc ccgagaagtt ggggggaggg tccgcaaaac gcgacgaagce 3120 gctcctagac gctagcgagg ccacgggcag tcacccgtcet cgegtgtage gggtgtcagg 3180 ggctcttcaa cccecctecee 91-0003831 gaaccggtge ctagagaagg tggegegggg
3240 taaactggga aagtgatgtc gtgtactggc tccgectttt tcccgagggt gggggagaac 3300 cagccgttaa cttggccacg gatctcttcc accgecgceccc atttgaccct ttcactacag 3360 cacatgaccg aggcggaaaa agggctccca ccccctettg cgtatataag tgcagtagtc 5
3420 gccgtgaacg ttctttttcg caacgggttt gccgccagaa cacagctgaa gcttcgaggg 3480 gctcgceatct ctecttcacg geatatatic acgtcatcag cggcacttge aagaaaaage 3540 gltgcccaaa cggceggtctt gtgtcgactt cgaagctccc cgagecgtaga gaggaagtge 3600 cgcccgcecege cctacctgag 6000031-66 acgecggttg agtegegtte tgecgectee 3660 10 cgcctgtggt gectectgaa ctgegtecege cgtctaggta gegggeggeg ggatggacte 3720 cggcggtagg tgcggccaac tcagcgcaag acggcggagg gcggacacca cggaggactt
3780 gacgcaggcg gcagatccat agtttaaagc tcaggtcgag accgggcctt tgtccggege 3840 15 tccettggag cctacctaga ctcagecggce tectccacgcet ttgectgace ctgcettgetc 3900 tcaaatttcg agtccagctc tggcccggaa acaggcecgeg agggaacctc ggatggatct
3960 gagtcggccg agaggtgcga aacggactgg gacgaacgag aactctacgt ctttgtttcg 4020 20 ttttctgttc tgcgecegtta cagatccaag ctgtgaccgg cgcectacgge tagegecgee 4080 accatgctgc tgctggtgac ttgagatgca gaaacaaagc aaaagacaag acgcggcaat 4140 gtctaggttc gacactggcc gcggatgecg atcgcggegg tggtacgacg acgaccactg 4200 cagcctgctg ctgtgcgagce tgccccacce cgcctttetg ctgatcccece aggtgcaget 4260 5 gcagcagcct ggcgccgagce tggtgaagcc aggcgccagce gtcggacgac gacacgctcg 4320 8609991999 gcggaaagac gactaggggg tccacgtcga cgtcgtcgga ccgeggceteg 4380 accacttcgg tccgecggteg gtgaagctgt cctgcaaggce cageggcetac accttcaceg 4440 0 gctactggat gcactgggtg aagcagagac ccggccacgg cctggaatgg atcggcgaga 4500 cacttcgaca ggacgttccg gtcgccgatg tggaagtggce cgatgaccta cgtgacccac 4560 ttcgtctctg ggcecggtgee ggaccttace tagccgctcet tcaaccccag caacggeegg 4620 accaactaca acgagcggtt caagagcaag gccaccctga ccgtggacaa gagcagcacc 5 4680 accgccttca tgcagctgtc agttggggtc gttgccggcec tggttgatgt tgctcgecaa 4740 gttctegtic cggtgggact ggcacctgtt ctcgtcgtgg tggecggaagt acgtcgacag 4800 cggcctgacc agcgaggaca gcgcecgtgta cttctgcgec agggactact acggcaccag 4860 20 ctacaacttc gactactggg gccagggcac cacactgacc gccggactgg tcgctectgt 4920 cgcggcacat gaagacgcgg tccctgatga tgccgtggte gatgttgaag ctgatgaccc 4980 cggtccegtg gtgtgactgg gtgagcageg geggaggggg ctetggegge ggaggatcetg 5040 0999399999 cagcgacatc cagatgaccc agagcagcag cagcttcagce gtgagcectgg 5100 5 cactcgtcgce 0001-0006 gagaccgeceg cctectagac 6001660606 gtegetgtag 5160 gtctactggg tctcgtcgtc gtcgaagtcg cactcggacc gecgaccgggt gaccatcace 5220 tgtaaggcca acgaggacat caacaaccgg ctggcctggt atcagcagac ccccggcaac 5280 agccccaggc tgctgatcag cgctggecca ctggtagtgg acattceggt tgctectgta 5340 0 gttgttggcc gaccggacca tagtcgtctg ggggecgttg tcggggtececg acgactagtc 5400 cggcgccacc aacctggtga ccggegtgec 800000 agcggcageg getccggceaa 5460 ggactacacc ctgaccatca caagcctgca ggccgaggac gccgeggtgg ttggaccact 5520 15 ggccgcacgg gtcggccaaa tcgccgtcge cgaggcecgtt cetgatgtgg gactggtagt 5580 gttcggacgt ccggctcctg ttcgeccacct actactgcca gecagtactgg tccacceect 5640 tcaccttcgg cagcggcacc gagctggaaa tcaaagaatc taagtacgga 000661026 5700 20 aagcggtgga tgatgacggt cgtcatgacc aggtggggga agtggaagcc 912020 5760 ctcgaccttt agtttcttag attcatgcct ggcgggacgg ccccttgecce tatgttctgg 5820 gtgctggtgg tggtcggagg cgtgctggec tgctacagece tgctggtcac cgtggecttc 5880 atcatctttt gggtgaaacg ggggaacggg atacaagacc cacgaccacc accagcctcc 5 5940 gcacgaccgg acgatgtcgg acgaccagtg gcaccggaag tagtagaaaa cccactttge 6000 gggcagaaag aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac 6060 tcaagaggaa gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa cccgtctttc titgaggaca 6120 10 tatataagtt tgttggtaaa tactctggtc atgtttgatg agttctcctt ctaccgacat 6180 cgacggctaa aggtcttctt gaagaaggag gatgtgaact gcgggtgaag ttcagcagaa 6240 gcgccgacgce ccctgectac cagcagggec agaatcagct gtacaacgag ctgaacctgg 6300 15 cttcticcte ctacacttga cgcccacttc aagtcgtctt cgeggcetgeg gggacggatg 6360 gtcgtcecegg tecttagtcga catgttgetc gacttggacc gcagaaggga agagtacgac 6420 gtcctggata agcggagagg ccgggaccct gagatgggcg gcaagcectcg gcggaagaac 6480 ccccaggaag gcctgtataa cgtcttecect tctcatgetg caggacctat tcgectetece 6540 20 ggccctggga ctetaccege cgttcggage cgccttettg ggggtecttc cggacatatt 6600 cgaactgcag aaagacaaga tggccgaggc ctacagcgag atcggcatga agggcgagceg
6660 gaggcggggce aagggccacg acggcctgta tcagggcectg gettgacgte tttetgttct 6720 accggctccg gatgtcgcetc tagccgtact tccecgetcge cteecgecceg ttcceggtge 6780 tgccggacat agtcccggac tccaccgeca ccaaggatac ctacgacgcec ctgcacatge 5
6840 aggccctgcc cccaaggcetc gagggeggceg gagagggcag aggaagtctt ctaacatgeg
6900 aggtggcggt ggttcctatg gatgctgecgg gacgtgtacg tccgggacgg gggttccgag 6960 ctcecegecegce cteteeegte tecttcagaa gattgtacge gtgacgtgga ggagaatcce 7020 10 ggccctagga tgcttctect ggtgacaagce ctictgetct gtgagttacc acacccageca 7080 ttcctectga tcccacgcaa cactgcacct cetettaggg ccgggatect acgaagagga 7140 ccactgttcg gaagacgaga cactcaatgg tgtgggtcgt aaggaggact agggtgegtt 7200 agtgtgtaac ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa 7260 tattaaacac ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat tcacacattg ccttatccat 7320 5 aaccacttaa atttctgagt gagaggtatt tacgatgctt ataatttgtg aagttttiga 7380 cgtggaggta gtcaccgcta ctccacatcc tgccggtgge atttaggggt gactecttca 7440 cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta aaggaaatca 7500 gaggtgtagg acggccaccg taaatcccca ctgaggaagt gtgtatgagg aggagaccta 7560 0 ggtgtccttg acctataaga cttttggcat ttcctttagt cagggttttt gctgattcag 7620 gcttggcectg aaaacaggac ggacctccat gectttgaga acctagaaat catacgcggce 7680 aggaccaagc aacatggtca gtcccaaaaa cgactaagtc cgaaccggac ttttgtcctg 7740 5 cctggaggta cggaaacitct tggatcttta gtatgcgccg tcctggttcg ttgtaccagt 7800 gttttctctt gcagtcgtca gectgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga 7860 gataagtgat ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat caaaagagaa cgtcagcagt 7920 cggacttgta ttgtaggaac cctaatgcga gggagttcct ctattcacta cctctacact 7980 0 attaaagtcc ttigttttta ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa aaactgtttg 8040 ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc tgcaaggcca 8100 aacacgatac gtttatgtta tttgaccttt tttgacaaac cctggaggcc agtctittgg 8160 ttitaatatt cgttgtctcc acttttgtcg acgttccggt caggccaggt ctgccatgee 8220 5 ttgtgctcce ccgagggetg ctggggeccg gageccaggg actgegtete ttgeccggaat 8280 gtcagccgag gcagggaatg gtccggtcca gacggtacgg aacacgaggg ggctcccgac 8340 gaccccgggc ctcgggtcce tgacgcagag aacggcectta cagtcggcte cgtcecttac 8400 cgtggacaag tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg 8460 20 catacagtgc cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac gcacctgtic acgttggaag 8520 acctcccact cggttccctc aaacacctct tgagactcac gtatgtcacg gtgggtctca 8580 cggacggagt ccggtacttg atcacctgca caggacgggg accagacaac tgtatccagt 8640 gtgcccacta cattgacggc ccccactgeg tcaagacctg cccggcagga gtcatgggag 5 8700 tagtggacgt gtcctgcccece 1091019110 acataggtca cacgggtgat gtaactgccg 8760 ggggtgacgc agttctggac gggcecgtect cagtaccctc aaaacaacac cctggtctgg 8820 aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgce 8880 10 actgggccag gtcttgaagg ttttgttgtg ggaccagacc ttcatgcgtc tgcggeeggt 8940 acacacggtg gacacggtag gtttgacgtg gatgcctacg tgacccggtc cagaacttcc 9000 ctgtccaacg aatgggccta agatcccgte catcgcecact gggatggtgg gggcecctect 9060 cttgctgetg gtggtggcecc tggggatcgg cctcttcatg gacaggttge ttacccggat 9120 tctagggcag gtagcggtga ccctaccacc cccgggagga gaacgacgac caccaccggg 5 9180 acccctagcc ggagaagtac tgagcggcecg ctctagaccc gggctgcagg aattcgatat 9240 caagcttatc gataatcaac ctctggatta caaaattigt gaaagattga ctggtattct 9300 actcgccggce gagatctggg cccgacgtee ttaagctata gttcgaatag ctattagttg 9360 0 gagacctaat gttttaaaca ctttctaact gaccataaga taactatgtt gctcctttta 9420 cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgce tattgcttcc cgtatggcett 9480 tcattttctc ctccttgtat attgatacaa cgaggaaaat gcgatacacc tatgcgacga 9540 aattacggaa acatagtacg ataacgaagg gcataccgaa agtaaaagag gaggaacata 9600 5 aaatcctggt tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg ttgtcaggca acgtggegtg 9660 gtgtgcactg tgtttgctga cgcaacccce actggttggg tttaggacca acgacagaga 9720 aatactcctc aacaccgggc aacagtccgt tgcaccgcac cacacgtgac acaaacgact 9780 gcgttggggg tgaccaaccc geattgccac cacctgtcag ctectttccg ggactticge 9840 0 tttcccecte cctattgecca cggeggaact catcgecgece tgecttgeee getgetggac 9900 cgtaacggtg gtggacagtc gaggaaaggc cctgaaagcg aaagggggag ggataacggt 9960 gccgcecttga gtagcggegg acggaacggg cgacgacctg aggggcetcgg ctgttgggeca 10020 15 ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat catcgtcctt tccttggetg ctegectgtg 10080 ttgccacctg gattctgcge tccccgagec gacaacccgt gactgttaag gcaccacaac 10140 agccccttta gtagcaggaa aggaaccgac gagcggacac aacggtggac ctaagacgcg 10200 20 gggacgtcct tctgctacgt cccttcggec ctcaatccag cggaccttee ttccegegge 10260 ctgctgeegg ctetgeggcec tettcegegt cttegectte cecectgecagga agacgatgca 10320 gggaagccgg gagttaggtc gectggaagg aagggegecg gacgacggcc gagacgcecgg 10380 agaaggcgca gaagcggaag gccctcagac gagtcggatc tcectttggg cecgectecce 10440 5 gcatcgatac cgtcgactag ccgtaccttt aagaccaatg acttacaagg cagctgtaga 10500 cgggagtctg ctcagcctag agggaaaccc ggcggagggg cgtagctatg gcagcetgatc 10560 ggcatggaaa ttctggttac tgaatgttcc gtcgacatct tcttagccac tttttaaaag 10620 0 aaaagggggg actggaaggg ctaattcact cccaaagaag acaagatctg ctttttgcct 10680 gtactgggtc tctctggtta agaatcggtg aaaaattttc ttttcccccce tgaccttcece 10740 gattaagtga gggtttcttc tgttctagac gaaaaacgga catgacccag agagaccaat 10800 15 gaccagatct gagcctggga gctctctgge taactaggga acccactgcet taagcctcaa 10860 taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtce ctggtctaga ctcggaccct 10920 cgagagaccg attgatccct tgggtgacga attcggagtt atttcgaacg gaactcacga 10980 20 agttcatcac acacgggcag tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt 11040 ttagtcagtg tggaaaatct ctagcagaat tcgatatcaa gcttatcgat accgtcgace 11100 acaacacact gagaccattg atctctaggg agtctgggaa aatcagtcac accttttaga 11160 gatcgtctta agctatagtt cgaatagcta tggcagctgg tcgagggggg gecccggtacc 11220 caattcgccc tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga 11280 5 ctgggaaaac cctggcgtta agctccccce cgggecatgg gttaagecggg atatcactca 11340 gcataatgtt aagtgaccgg cagcaaaatg ttgcagcact gacccttitg ggaccgcaat 11400 cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccce ctttcgecag ctggcgtaat agcgaagagg
11460 10 cccgcaccga tcgeccttce caacagttge gcagcectgaa gggttgaatt agcggaacgt 11520 cgtgtagggg gaaagcggtc gaccgcatta tcgcttctcc gggegtggcet agecgggaagg 11580 gttgtcaacg cgtcggactt tggcgaatgg aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat 11640 5 tcgcgttaaa ttitigttaa atcagctcat tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa 11700 accgcttacc tttaacattc gcaattataa aacaatttta agcgcaattt aaaaacaatt 11760 tagtcgagta aaaaattggt tatccggctt tagccgtttt tcccttataa atcaaaagaa 11820 tagaccgaga tagggttgag tgttgttcca gtttggaaca agagtccact attaaagaac 11880 gtggactcca acgtcaaagg agggaatatt tagttttctt atctggctct atcccaactc 11940 20 acaacaaggt caaaccttgt tctcaggtga taatticttg cacctgaggt tgcagtttcc 12000 gcgaaaaacc gtctatcagg gcgatggcecc actacgtgaa ccatcaccct aatcaagttt 12060 tttggggtcg aggtgccgta aagcactaaa tcggaaccct cgcttitigg cagatagtce 12120 cgctaccggg tgatgcactt ggtagtggga ttagttcaaa aaaccccagce tccacggcat 5 12180 ttcgtgattt agccttggga aaagggagcc cccgatttag agcttgacgg ggaaagecgg 12240 cgaacgtggc gagaaaggaa gggaagaaag cgaaaggagc gggcgctagg gcgctggcaa 12300 10 tttccctcgg gggcetaaate tcgaactgec cctttcggee gettgcaccg ctetttectt 12360 cccttctttc gctttcctcg cccgegatee cgegaccgtt gtgtageggt cacgetgege 12420 gtaaccacca cacccgccgce gcttaatgcg ccgctacagg gecgcegtcagg tggcactttt 12480 cggggaaatg tgcgcggaac cacatcgcca gtgcgacgceg cattggtggt gtgggeggeg ‏5ق‎ ‎12540 ‎cgaattacgc ggcgatgtcc cgcgcagtcc accgtgaaaa gcccctttac acgcgcecttg 12600 ccctatttgt ttatttttct aaatacattc aaatatgtat ccgctcatga gacaataacc 12660 ctgataaatg cticaataat attgaaaaag gaagagtatg gggataaaca aataaaaaga 20 12720 tttatgtaag tttatacata ggcgagtact ctgttattgg gactatttac gaagttatta 12780 taactttttc cttctcatac agtattcaac atttccgtgt cgcccttatt cccttttttg 12840 cggcattttg ccttcctgtt tttgctcacc cagaaacgct ggtgaaagta aaagatgctg 12900 tcataagttg taaaggcaca gcgggaataa gggaaaaaac gccgtaaaac ggaaggacaa
12960 5 aaacgagtgg gtctttgcga ccactttcat tttctacgac aagatcagtt gggtgcacga 13020 gtgggttaca tcgaactgga tctcaacagc ggtaagatcc ttgagagttt tcgccccgaa 13080 gaacgttttc caatgatgag ttctagtcaa cccacgtgct cacccaatgt agcttgacct 13140 agagttgtcg ccattctagg aactctcaaa agcggggctt cttgcaaaag gttactactc 13200 cacttttaaa gttctgctat gtggcgeggt attatccegt attgacgccg ggcaagagea 13260 0 actcggtcgc cgcatacact attctcagaa tgacttggtt gtgaaaattt caagacgata 13320 caccgcgcca taatagggca taactgcggc ccgttctcgt tgagccageg gegtatgtga
13380 taagagtctt actgaaccaa gagtactcac cagtcacaga aaagcatctt acggatggca 13440 15 tgacagtaag agaattatgc agtgctgcca taaccatgag tgataacact gcggccaact
13500 ctcatgagtg gtcagtgtct tttcgtagaa tgcctaccgt actgtcattc tcttaatacg 13560 tcacgacggt attggtactc actattgtga cgccggttga tactictgac aacgatcgga 13620 ggaccgaagg agctaaccgc ttttttgcac aacatggggg atcatgtaac tcgccttgat 13680 20 cgttgggaac cggagctgaa atgaagactg ttgctagcct cctggcttce tcgattggeg 13740 aaaaaacgtg ttgtaccccc tagtacattg agcggaacta gcaacccttg gcctcgactt 13800 tgaagccata ccaaacgacg agcgtgacac cacgatgcct gtagcaatgg caacaacgtt 13860 gcgcaaacta ttaactggcg aactacttac tctagcttcc acttcggtat ggtttgetge 13920 5 tcgcactgtg gtgctacgga catcgttacc gttgttgcaa cgcgtttgat aattgaccgec 13980 ttgatgaatg agatcgaagg cggcaacaat taatagactg gatggaggcg gataaagttg 14040 caggaccact tctgcgctcg geccttcecgg ctggcetggtt tattgctgat aaatctggag 14100 0209119118 attatctgac ctacctccge ctatticaac gtcctggtga agacgegage 14160 10 cgggaaggcc gaccgaccaa ataacgacta tttagacctc ccggtgagceg tgggtctcge 14220 ggtatcattg cagcactggg gccagatggt aagccctcce gtatcgtagt tatctacacg 14280 acggggagtc aggcaactat ggccactcgc acccagagcg ccatagtaac gtcgtgaccc 14340 15 cggtctacca ttcgggaggg catagcatca atagatgtgc tgcccctcag tccgttgata 14400 ggatgaacga aatagacaga tcgctgagat aggtgcctca ctgattaagc attggtaact 14460 gtcagaccaa gtttactcat atatacttta gattgattta cctacttgct ttatctgtct 14520 agcgactcta tccacggagt gactaattcg taaccattga cagtctggtt caaatgagta 14580 20 tatatgaaat ctaactaaat aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag gtgaagatcc 14640 tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac tgagecgtcag 14700
1110339138 aaattaaatt ttcctagatc cacttctagg aaaaactatt agagtactgg 14760 ttttagggaa ttgcactcaa aagcaaggtg actcgcagtc accccgtaga aaagatcaaa
14820 5 ggatcttctt gagatccttt ttttctgcge gtaatctgcet gettgcaaac aaaaaaacca 14880 ccgctaccag cggtggtitg tggggcatct tttctagttt cctagaagaa ctctaggaaa 14940 aaaagacgcg cattagacga cgaacgtttg tttttttggt ggcgatggtc gccaccaaac 15000 tttgccggat caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagegea 15060 gataccaaat actgttcttc tagtgtagcc gtagttaggc aaacggccta gtictcgatg 15120 10 gttgagaaaa aggcttccat tgaccgaagt cgtctcgegt ctatggttta tgacaagaag 15180 atcacatcgg catcaatccg caccacttca agaactctgt agcaccgcct acatacctcg
15240 ctctgctaat cctgttacca gtggcetgetg ccagtggega taagtegtgt cttaccgggt 15300 gtggtgaagt tcttgagaca tcgtggcgga tgtatggagc gagacgatta ggacaatggt 15
15360 caccgacgac ggtcaccgct attcagcaca gaatggccca tggactcaag acgatagtta
15420 ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag 15480 20 cgaacgacct acaccgaact acctgagttc tgctatcaat ggcctattcc gegtcgecag 15540 cccgacttge cccccaagcea cgtgtgtcgg gtcgaaccte gettgetgga tgtggettga 15600 gagataccta cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga 15660 caggtatccg gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc ctctatggat gtcgcactcg 5 15720 atactctttc gcggtgcgaa gggctteect ctttccgect gtccatagge cattcgecgt 15780 cccagccttg tcctectcgeg acgagggage ttccaggggg aaacgcectgg tatctttata 15840 gtcctgtcgg gtttcgecac ctetgacttg agcegtegatt tttgtgatge tcgtcagggg 15900 tgctcectcg aaggtceccc tttgcggacc atagaaatat caggacagcec caaageggtg 10 15960 gagactgaac tcgcagctaa aaacactacg agcagtcccc ggcggagcect atggaaaaac 16020 gccagcaacg cggccttttt acggttcctg gecttttget ggcctittge tcacatgttc 16080 tttcctgegt tatcccctga ccgectecgga tacctttttg cggtegtige geccggaaaaa 16140 5 tgccaaggac cggaaaacga ccggaaaacg agtgtacaag aaaggacgca ataggggact 16200 ttctgtggat aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat accgctcgec gcagecgaac 16260 gaccgagcgc agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag aagacaccta ttggcataat 16320 0 ggcggaaact cactcgacta tggcgagcgg cgtcggcttg ctggctcgeg tecgctcagte 16380 actcgctect tcgecttctc cgcccaatac gcaaaccgcec tctcececcgeg cgttggecga 16440 ttcattaatg cagctggcac gacaggtttic ccgactggaa agcgggcagt gagcgcaacg 16500 5 gcgggttatg cgtttggcgg agaggggcge gcaaccggct aagtaattac gtcgaccgtg 16560 ctgtccaaag ggctgacctt tcgcccgtca ctcgegttge caattaatgt gagttagetc 16620 actcattagg caccccaggc tttacacttt atgcticcgg ctcgtatgtt gtgtggaatt 16680 gtgagcggat aacaatttca gttaattaca ctcaatcgag tgagtaatcc gtggggtccg 16740 0 aaatgtgaaa tacgaaggcc gagcatacaa cacaccttaa cactcgccta ttgttaaagt 16800 cacaggaaac agctatgacc atgattacgc caagctcgaa attaaccctc actaaaggga 16860 acaaaagctg gagctccacc gcggtggegg cctcgaggte gtgtcctttg tcgatactgg 5 16920 tactaatgcg gttcgagctt taattgggag tgatttccct tgttttcgac ctcgaggtgg 16980 cgccaccgcce ggagctccag gagatcecggt cgaccagcaa ccatagtcce gecccctaact 17040 600003166 cgeccctaac tcecgeccagt tcecgeccatt ctcecgeccca tggetgacta 17100 20 ctctaggcca gcetggtcgtt ggtatcaggg cggggattga ggcgggtagg 9
17160 aggcgggtca aggcgggtaa gaggcggggt accgactgat attttittta tttatgcaga 17220 ggccgaggcec gectecggect ctgagctatt ccagaagtag tgaggaggct tttttggagg 17280 cctaggcttt tgcaaaaagc taaaaaaaat aaatacgtct ccggctccgg cggagecgga 5
17340 gactcgataa ggtcttcatc actcctccga aaaaacctcc ggatccgaaa acgtttttcg 17400 ttcgacggta tcgattggct catgtccaac attaccgcca tgttgacatt gattattgac 17460 tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat aagctgccat agctaaccga 17520 gtacaggttg taatggcggt acaactgtaa ctaataactg atcaataatt atcattagtt 17580 10 aatgccccag taatcaagta agcccatata tggagticcg cgttacataa cttacggtaa 17640 atggcccgcece tggctgaccg cccaacgacc cccgeccatt gacgtcaata atgacgtatg
17700 tcgggtatat acctcaaggc gcaatgtatt gaatgccatt 1320990909 accgactgge 17760 gggttgctgg gggcgggtaa ctgcagttat tactgcatac ttcccatagt aacgccaata 17820 5 gggactttcc attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta 17880 catcaagtgt atcatatgcc aagggtatca ttgcggttat ccctgaaagg taactgcagt 17940 tacccacctc ataaatgcca tttgacgggt gaaccgtcat gtagttcaca tagtatacgg 18000 aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gecctggcatt atgcccagta 18060 20 catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac ttcatgcggg ggataactge 18120 agttactgcc atttaccggg cggaccgtaa tacgggtcat gtactggaat accctgaaag 18180 gatgaaccgt catgtagatg gtattagtca tcgctattac catggtgatg cggttttggc 18240 agtacatcaa tgggcgtgga tagcggtttg actcacgggg atttccaagt ctccacccca 18300 cataatcagt agcgataatg gtaccactac gccaaaaccg tcatgtagtt acccgcacct 5
18360 atcgccaaac tgagtgcccc taaaggttca gaggtggggt ttgacgtcaa tgggagtttg 18420 ttttggcacc aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccge cccattgacg 18480 caaatgggcg gtaggcgtgt aactgcagtt accctcaaac aaaaccgtgg ttttagttgc 18540 cctgaaaggt tttacagcat tgttgaggcg gggtaactgc gtttacccge catccgcaca 18600 0 acggaattcg gagtggcgag ccctcagatc ctgcatataa gcagctgctt tttgectgta 18660 ctgggtctct ctgtgcctta agcctcaccg ctcgggagtc taggacgtat attcgtcgac 18720 gaaaaacgga catgacccag agagac 18746 <210> 57 15
<211> 18992
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220> <223> Ce7scFv-IgG4hinge-CD28tm/cyto—4-1BB-zeta-T2A-EGFRt —epHIV7 (short two costimulatory domains) <400> 57 5 gttagaccag atctgagcct gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc 60 tcaataaagc ttgccttgag tgcttcaagt agtgtgtgcc caatctggtc tagactcgga 120 ccctcgagag accgattgat ccettgggtg acgaattcgg agttatttcg aacggaactc 180 acgaagttca tcacacacgg cgtctgttgt gtgactctgg taactagaga tccctcagac 240 ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gtggcgcccg aacagggact tgaaagcgaa 300 10 gcagacaaca cactgagacc attgatctct agggagtctg ggaaaatcag tcacaccttt 360 tagagatcgt caccgcgggce ttgtccctga actttcgett agggaaacca gaggagcetet 420 ctcgacgcag gactcggctt gctgaagcge gcacggcaag aggcgagggg cggcgactgg 480 tgagtacgcc aaaaattttg tccctttggt ctcctcgaga gagcetgegte ctgagecgaa 540 5 cgacttcgcg cgtgccgttc tccgetecece gecgetgacce actcatgegg tttttaaaac 600 actagcggag gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga 660 attagatcga tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga tgatcgectc cgatcttect 720
101013066 380901-1-026 agtcataatt cgecccctct taatctaget accctttttt 780 aagccaattc cggtccccct aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta tgggcaagca 840 gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gectgttaga aacatcagaa ggctgtagac 900 ttctttttta tatttaattt tgtatatcat acccgttcgt ccctecgatct tgctaagegt 960 caattaggac cggacaatct ttgtagtctt ccgacatctg aaatactggg acagctacaa 1020 5 ccatcccttc agacaggatc agaagaactt agatcattat ataatacagt agcaaccctc 1080 tattgtgtgc atcaaaggat tttatgaccc tgtcgatgtt ggtagggaag tctgtcctag 1140 tcttcttgaa tctagtaata tattatgtca tcgttgggag ataacacacg tagtttccta 1200 agagataaaa gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa 1260 10 gaaaaaagca cagcaagcag cagctgacac aggacacagc tctctatttt ctgtggttcc 1320 ttcgaaatct gttctatctc ctictegttt tgttttcatt cttttttcgt gtcgttcgtc 1380 gtcgactgtg tcctgtgtcg aatcaggtca gccaaaatta ccctatagtg cagaacatce 1440 aggggcaaat ggtacatcag gccatatcac ctagaacttt aaatgcatgg gtaaaagtag 1500 ttagtccagt cggttttaat gggatatcac gtcttgtagg tccecegttta ccatgtagtc 1560 5 cggtatagtg gatcttgaaa tttacgtacc cattttcatc tagaagagaa ggctticagc 1620 ccagaagtga tacccatgtt ttcagcatta tcagaaggag ccaccccaca agatttaaac 1680 accatgctaa acacagtggg atcttctctt ccgaaagtcg ggtcttcact atgggtacaa 1740 aagtcgtaat agtcttcctc ggtggggtgt tctaaatttg tggtacgatt tgtgtcaccc 1800 gggacatcaa gcagccatgc aaatgttaaa agagaccatc aatgaggaag ctgcaggcaa 1860 agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag cagtgggaat ccctgtagtt cgtcggtacg 1920 tttacaattt tctctggtag ttactcctic gacgtccgtt tctcttctca ccacgtetct 1980 5 cttttttctc gtcaccctta aggagctttg ttccttgggt tcttgggage agcaggaage 2040 actatgggcg cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata 2100 tcctcgaaac aaggaaccca agaaccctcg tcgtccttcg tgatacccge gtcgecagtta 2160 ctgcgactgc catgtcecggt ctgttaataa cagaccatat gtgcagcagc agaacaattt 2220 gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg gecatcaagca 2280 10 gctccaggca agaatcctgg cacgtcgtcg tcttgttaaa cgactcccga taactccgeg 2340 ttgtcgtaga caacgttgag tgtcagaccc cgtagttcgt cgaggtccgt tcttaggacc 2400 ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcctggggat ttggggttge tctggaaaac 2460 tcatttgcac cactgctgtg ccttggatct acaaatggca gacacctttc tatggatttc 2520 ctagttgtcg aggaccccta aaccccaacg agaccttttg agtaaacgtg gtgacgacac 2580 15 ggaacctaga tgtttaccgt gtattcatcc acaattttaa aagaaaaggg gggattgggg 2640 ggtacagtgc aggggaaaga atagtagaca taatagcaac agacatacaa actaaagaat 2700 cataagtagg tgttaaaatt ttcttttccc ccctaaccee ccatgtcacg teccctttct 2760 tatcatctgt attatcgttg tctgtatgtt tgattictta tacaaaaaca aattacaaaa 2820 20 attcaaaatt ttcgggttta ttacagggac agcagagatc cagtttgggg atcaattgca 2880 tgaagaatct gcttagggtt atgttttigt ttaatgtttt taagttttaa aagcccaaat 2940 aatgtccctg tcgtctctag gtcaaacccce tagttaacgt acttcttaga cgaatcccaa 3000 aggcgttttg cgctgcttcg cgaggatctg cgatcgctce ggtgecccgte agtgggcaga 3060 gcgcacatcg cccacagtcc ccgagaagtt ggggggaggg tccgcaaaac gcgacgaage 5 3120 gctcctagac gctagcgagg ccacgggcag tcacccgtct cgegtgtage gggtgtcagg 3180 ggctcttcaa cccecctecee gtcggcaatt gaaccggtge ctagagaagg tggegegggg 3240 10 taaactggga aagtgatgtc gtgtactggc tccgcctttt tcccgagggt gggggagaac 3300 cagccgttaa cttggccacg gatctcttcc accgecgeccce atttgaccct ttcactacag 3360 cacatgaccg aggcggaaaa agggctccca ccccctcettg cgtatataag tgcagtagtc 3420 gccgtgaacg ttctttttcg caacgggttt gccgccagaa cacagcetgaa gcticgaggg 3480 5 gctcgeatct ctecttcacg geatatattc acgtcatcag cggcacttgc aagaaaaage 3540 gltgcccaaa cggceggtctt gtgtcgactt cgaagctccc cgagegtaga gaggaagtge 3600 060000002 cctacctgag gecgecatec acgecggttg agtcgegttc tgeegectee 3660 cgcctgtggt gectectgaa ctgegtecege cgtctaggta gegggeggeg ggatggacte 3720 cggcggtagg tgcggccaac tcagcgcaag acggcggagg gcggacacca cggaggactt 3780 gacgcaggcg gcagatccat agtttaaagc tcaggtcgag accgggcectt tgtccggege 3840 tcccttggag cctacctaga ctcagecgge tctccacgct ttgectgace ctgettgetc 3900 5 tcaaatttcg agtccagctc tggcccggaa acaggcecgeg agggaacctc ggatggatct 3960 gagtcggccg agaggtgcga aacggactgg gacgaacgag aactctacgt ctttgtttcg 4020 ttttctgttc tgcgecegtta cagatccaag ctgtgaccgg cgcectacgge tagegecgee 4080 0 accatgctgc tgctggtgac ttgagatgca gaaacaaagc aaaagacaag acgcggcaat 4140 gtctaggttc gacactggcc gcggatgecg atcgcggegg tggtacgacg acgaccactg 4200 cagcctgcetg ctgtgcgage tgccccacce cgcctttctg ctgatccece aggtgecaget 4260 5 gcagcagcct ggcgccgagce tggtgaagcc aggcgccagce gtcggacgac gacacgctcg 4320 8609991999 gcggaaagac gactaggggg tccacgtcga cgtcgtcgga ccgeggceteg 4380 accacttcgg tccgecggteg gtgaagctgt cctgcaaggce cagcggcetac accttcaceg 4440 0 gctactggat gcactgggtg aagcagagac ccggccacgg cctggaatgg atcggcgaga 4500 cacttcgaca ggacgttccg gtcgccgatg tggaagtggce cgatgaccta cgtgacccac 4560 ttcgtctctg ggcecggtgee ggaccttace tagccgctcet tcaaccccag caacggeegg 4620 accaactaca acgagcggtt caagagcaag gccaccctga ccgtggacaa gagcagcacc 5 4680 accgccttca tgcagctgtc agttggggtc gttgccggcec tggttgatgt tgctcgecaa 4740 gttctegtic cggtgggact ggcacctgtt ctcgtcgtgg tggecggaagt acgtcgacag 4800 cggcctgacc agcgaggaca gcgcecgtgta cttctgcgec agggactact acggcaccag 4860 10 ctacaacttc gactactggg gccagggcac cacactgacc gccggactgg tcgctcctgt 4920 cgcggcacat gaagacgcgg tccctgatga tgccgtggte gatgttgaag ctgatgaccc 4980 cggtccegtg gtgtgactgg gtgagcageg geggaggggg ctetggegge ggaggatcetg 5040 ggggaggggg cagcgacatc cagatgaccc agagcagcag cagcttcage gtgagectgg 5 5100 cactcgtcgce 0001-0006 gagaccgeceg cctectagac 6001660606 gtegetgtag 5160 gtctactggg tctcgtcgtc gtcgaagtcg cactcggacc gecgaccgggt gaccatcace 5220 tgtaaggcca acgaggacat caacaaccgg ctggcctggt atcagcagac ccccggcaac 5280 20 agccccaggc tgctgatcag cgctggecca ctggtagtgg acattccggt tgctectgta 5340 gttgttggcc gaccggacca tagtcgtctg ggggecgttg tcggggtececg acgactagtc 5400 cggcgccacc aacctggtga ccggegtgec 800000 agcggcageg getccggceaa
5460 ggactacacc ctgaccatca caagcctgca ggccgaggac geccgeggtgg ttggaccact
5520 5 ggccgcacgg gtcggccaaa tcgccgtcge cgaggcecgtt cctgatgtgg gactggtagt
5580 gttcggacgt ccggctcctg ttcgeccacct actactgcca gecagtactgg tccacceect 5640 tcaccttcgg cagcggcacc gagctggaaa tcaaagaatc taagtacgga 000661026 5700 10 aagcggtgga tgatgacggt cgtcatgacc aggtggggga agtggaagcc gtcgcegtgg
5760 ctcgaccttt agtttcttag attcatgcct ggcgggacgg ccccttgecce tatgttctgg 5820 gtgctggtgg tggtcggagg cgtgctggec tgctacagece tgctggtcac cgtggecttc 5880 atcatctttt gggtccgcag ggggaacggg atacaagacc cacgaccacc accagcectce 5
5940 gcacgaccgg acgatgtcgg acgaccagtg gcaccggaag tagtagaaaa cccaggcgtc
6000 caagcggagc agaggcggcc acagcgacta catgaacatg acccctagac ggcctggcecc 6060 20 caccagaaag cactaccagc 013000066 tcccecgggac gttcgecteg tctcecgeegg 6120 tgtcgctgat gtacttgtac tggggatctg ccggaccggg gtggtettic gtgatggtcg 6180 ggatgcgggg aggggccctg tttgccgect acagaagcaa acggggcaga aagaaactce 6240 5 tgtatatatt caaacaacca tttatgagac cagtacaaac tactcaagag gaagatggct 6300 aaacggcgga tgtcttcgtt tgccecgtct tictttgagg acatatataa gtttgttggt 6360 aaatactctg gtcatgtttg atgagttctc cttctaccga gtagctgccg atttccagaa 6420 gaagaagaag gaggatgtga actgcgggtg aagttcagca gaagcgccga cgcccctgce 6480 10 taccagcagg gccagaatca catcgacggc taaaggtctt cttcttcttc ctcctacact 6540 tgacgcccac ttcaagtcgt cttcgecggcet gcggggacgg atggtegtee cggtettagt 6600 gctgtacaac gagctgaacc tgggcagaag ggaagagtac gacgtcctgg ataagcggag 6660 aggccgggac cctgagatgg gcggcaagcc tcggcggaag cgacatgttg ctcgacttgg 5 6720 acccgtcttc cctictcatg ctgcaggacc tattcgcctc tccggecctg ggactctace 6780 cgccgttcgg agccgcecttc aacccccagg aaggcectgta taacgaactg cagaaagaca 6840 agatggccga ggcctacagc gagatcggca tgaagggcga gcggaggcgg 0068800066 20 6900
1109999106 ttccggacat attgcttgac gtetttctgt tctaccgget ccggatgtcg 6960 ctctagcegt acttccegcet cgectecgec cegttccegg acgacggcect gtatcaggge 7020 ctgtccaccg ccaccaagga tacctacgac gccctgcaca tgcaggcecct gecccccaagg 7080 ctcgagggcg gcggagaggg tgctgecgga catagtcceg gacaggtgge ggtggtteet 5 7140 atggatgctg cgggacgtgt acgtccggga cgggggttcc gagctcecge 006161666 7200 cagaggaagt cttctaacat gcggtgacgt ggaggagaat cccggcccta ggatgcttct 7260 cctggtgaca agccttctge tctgtgagtt accacaccca gtctecttca gaagattgta 7320 cgccactgca cctcctctta gggeccgggat cctacgaaga ggaccactgt tcggaagacg 10 7380 agacactcaa tggtgtgggt gcattcctcc tgatcccacg caaagtgtgt aacggaatag 7440 gtattggtga atttaaagac tcactctcca taaatgctac gaatattaaa cacttcaaaa 7500 cgtaaggagg actagggtgc gtttcacaca ttgccttatc cataaccact taaatttctg 7560 agtgagaggt atttacgatg cttataattt gtgaagtttt actgcacctc catcagtggec 7620 15 gatctccaca tcctgecggt ggcatttagg ggtgactect tcacacatac tectectetg 7680 gatccacagg aactggatat tgacgtggag gtagtcaccg ctagaggtgt aggacggcca 7740 ccgtaaatcc ccactgagga agtgtgtatg aggaggagac ctaggtgtcc ttgacctata 7800 tctgaaaacc gtaaaggaaa tcacagggtt tttgctgatt caggcttgge ctgaaaacag 7860 20 gacggacctc catgcctttg agaacctaga aatcatacgc agacttttgg catttecttt 7920 agtgtcccaa aaacgactaa gtccgaaccg gacttttgtc ctgcctggag gtacggaaac 7980 tcttggatct ttagtatgcg ggcaggacca agcaacatgg tcagttttct cttgcagtcg 8040 tcagcctgaa cataacatcc ttgggattac gctccctcaa ggagataagt gatggagatg 8100 ccgtcctggt tegttgtace agtcaaaaga gaacgtcagce agtcggactt gtatigtagg 8160 5 aaccctaatg cgagggagtt cctctattca ctacctctac tgataatttc aggaaacaaa 8220 aatttgtgct atgcaaatac aataaactgg aaaaaactgt ttgggacctc cggtcagaaa 8280 accaaaatta taagcaacag actattaaag tcctttgttt ttaaacacga tacgtttatg 8340 ttatttgacc ttttttgaca aaccctggag gccagtcttt tggttttaat attcgttgtc 8400 aggtgaaaac agctgcaagg ccacaggcca ggtctgccat gecttgtgct cccccgaggg 10 8460 ctgctggggce ccggagecca gggactgegt ctettgeecgg tecacttttg tegacgttce 8520 ggtgtccggt ccagacggta cggaacacga gggggctccc gacgaccccg ggcectegggt 8580 ccctgacgca gagaacggcec aatgtcagcc gaggcaggga atgcgtggac aagtgcaacc 5 8640 ttctggaggg tgagccaagg gagtttgtgg agaactctga gtgcatacag tgccacccag 8700 ttacagtcgg ctccgtecct tacgcacctg ttcacgtigg aagacctcce actcggttcc 8760 ctcaaacacc tcttgagact cacgtatgtc acggtgggtc agtgcctgcc tcaggccatg 8820 aacatcacct gcacaggacg gggaccagac aactgtatcc agtgtgccca ctacattgac
8880 ggcccccact gegtcaagac tcacggacgg agtccggtac ttgtagtgga cgtgtcctge 8940 ccctggtcetg ttgacatagg tcacacgggt gatgtaactg ccgggggtga cgcagttctg 9000 ctgceccggcea ggagtcatgg gagaaaacaa caccctggtc tggaagtacg cagacgecgg 5
9060 ccatgtgtgc cacctgtgcc atccaaactg cacctacgga gacgggccgt cctcagtacc 9120 ctcttttgtt gtgggaccag accttcatgc gtctgcggec ggtacacacg gtggacacgg 9180 taggtttgac gtggatgcct tgcactgggce caggtcttga aggctgtcca acgaatggge 9240 ctaagatccc gtccatcgcec actgggatgg tgggggcecct cctettgetg ctggtggtgg 9300 10 acgtgacccg gtccagaact tccgacaggt tgcttacccg gattctaggg caggtagegg 9360 tgaccctacc acccccggga ggagaacgac gaccaccacc ccctggggat cggcectctte
9420 atgtgagcgg ccgcetctaga cccgggcetge aggaattcga tatcaagcett atcgataatc 9480 aacctctgga ttacaaaatt gggaccccta gccggagaag tacactcgec ggcgagatct 15
9540 gggcccgacg tccttaagct atagttcgaa tagctattag ttggagacct aatgttttaa 9600 tgtgaaagat tgactggtat tcttaactat gttgctcctt ttacgctatg tggatacget 9660 gctttaatgc ctttgtatca tgctattgct tcccgtatgg acactticta actgaccata 9720 agaattgata caacgaggaa aatgcgatac acctatgcga cgaaattacg gaaacatagt 9780 acgataacga agggcatacc ctttcatttt ctcctecttg tataaatcct ggttgetgtc 9840 tctttatgag gagttgtgge ccgttgtcag gcaacgtgge gtggtgtgca ctgtgtttge 9900 gaaagtaaaa gaggaggaac atatttagga ccaacgacag agaaatactc ctcaacaccg 5 9960 ggcaacagtc cgttgcaccg caccacacgt gacacaaacg tgacgcaacc cccactggtt 10020 ggggcattgc caccacctgt cagctccttt ccgggacttt cgctttccce cteectattg 10080 ccacggcgga actcatcgcc actgegttgg gggtgaccaa ccccgtaacg gtggtggaca 0 10140 gtcgaggaaa ggccctgaaa gcgaaagggg gagggataac ggtgccgcect tgagtagegg 10200 gcctgecttg ccecgetgetg gacaggggcet cggetgttgg geactgacaa ttecegtggtg 10260 ttgtcgggga aatcatcgtc ctttccttgg ctgctcgect cggacggaac gggecgacgac 10320 5 ctgtccccga geccgacaacc cgtgactgtt aaggcaccac aacagcccct ttagtagcag 10380 gaaaggaacc gacgagcggda gtgttgccac ctggattctg cgcgggacgt ccttctgcta 10440 cgtcecttcg gecctcaate cageggacct tecttccecge ggectgetge cggetetgeg 10500 20 cacaacggtg gacctaagac gcgccctgca ggaagacgat gcagggaagc cgggagttag 10560 gtcgcctgga aggaagggceg ccggacgacg gccgagacgce gectcettceg cgtettcgece 10620 ttcgccctca gacgagtcgg atctececttt gggecgecte cecgeatcga taccgtcgac 10680 5 tagccgtacc tttaagacca cggagaaggc gcagaagcgg aagcgggagt ctgctcagec 10740 tagagggaaa cccggcggag gggcgtagcet atggcagcetg atcggcatgg aaattctggt 10800 atgacttaca aggcagctgt agatcttagc cactttttaa aagaaaaggg gggactggaa 10 10860 gggctaattc actcccaaag aagacaagat ctgctttttg tactgaatgt tccgtcgaca 10920 tctagaatcg gtgaaaaatt ttcttttccc ccctgacctt cccgattaag tgagggtttc 10980 ttctgttcta gacgaaaaac cctgtactgg gtctctctgg ttagaccaga tctgagectg 11040 ggagctctct ggctaactag ggaacccact gcttaagcect caataaagct tgecttgagt 11100 5 ggacatgacc cagagagacc aatctggtct agactcggac cctcgagaga ccgattgatc 11160 ccttgggtga cgaattcgga gttatttcga acggaactca gcttcaagta gtgtgtgcce 11220 gtctgttgtg tgactctggt aactagagat ccctcagacc cttttagtca gtgtggaaaa 11280 tctctagcag aattcgatat cgaagttcat cacacacggg cagacaacac actgagacca 20 11340 ttgatctcta gggagtctgg gaaaatcagt cacaccttit agagatcgtc ttaagctata 11400 caagcttatc gataccgtcg acctcgaggg ggggcccggt acccaattcg ccctatagtg
11460 agtcgtatta caattcactg gccgtcgttt tacaacgtcg gttcgaatag ctatggcage 11520 tggagctccc cccecgggceca tgggttaage gggatatcac tcagcataat gttaagtgac 5
11580 cggcagcaaa atgttgcagc tgactgggaa aaccctggceg ttacccaact taatcgcectt
11640 gcagcacatc cccctttcge cagctggegt aatagcgaag aggcccgcac cgatcgecct 11700 10 actgaccctt ttgggaccgc aatgggttga attagcggaa cgtcgtgtag ggggaaagcg
11760 gtcgaccgca ttatcgcttc tccgggegtg gctagecggga tcccaacagt tgegecagect 11820 gaatggcgaa tggaaattgt aagcgttaat attttgttaa aattcgcgtt aaatttttgt 11880 taaatcagct cattttttaa agggttgtca acgcgtcgga cttaccgctt acctttaaca 11940 5 ttcgcaatta taaaacaatt ttaagcgcaa tttaaaaaca atttagtcga gtaaaaaatt 12000 ccaataggcc gaaatcggca aaatccctta taaatcaaaa gaatagaccg agatagggtt
12060 gagtgtigtt ccagttigga acaagagtcc actattaaag ggttatccgg ctttagccgt 12120 tttagggaat atttagtttt cttatctggc tctatcccaa ctcacaacaa ggtcaaacct 12180 0 tgttctcagg tgataatttc aacgtggact ccaacgtcaa agggcgaaaa accgtctatc 12240 agggcgatgg cccactacgt gaaccatcac cctaatcaag ttttttgggg tcgaggtgee 12300 ttgcacctga ggttgcagtt tccegctttt tggcagatag tcccgetace gggtgatgea 12360 cttggtagtg ggattagttc aaaaaacccc agctccacgg gtaaagcact aaatcggaac 12420 cctaaaggga gcccccgatt tagagcttga cggggaaagce cggcgaacgt ggcgagaaag 5 12480 gaagggaaga aagcgaaagg catttcgtga tttagccttg ggatttccct cgggggctaa 12540 atctcgaact gcccctttcg gecgcettgea ccgctcettic ctteccttct ttcgcetttce 12600 agcgggcegct agggegcetgg caagtgtage ggtcacgcetg cgcgtaacca ccacacccge 10 12660 cgcgcttaat gcgeccgcetac agggegegte aggtggcact tcgeccgega tceccgegacce 12720 gttcacatcg ccagtgcgac gcgcattggt ggtgtgggeg gcgcgaatta cgcggegatg 12780 15 tcccgegeag tccaccgtga tttcggggaa atgtgcgegg aacccctatt tgtttatttt 12840 tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat 12900 aaagcccctt tacacgcgcec ttggggataa acaaataaaa agatttatgt aagtttatac 12960 ataggcgagt actctgttat tgggactatt tacgaagtta aatattgaaa aaggaagagt 13020 atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attcectttt ttgcggceatt ttgecttcct 13080 0 gtttttgctc acccagaaac ttataacttt ttcctictca tactcataag ttgtaaagge 13140 acagcgggaa taagggaaaa aacgccgtaa aacggaagga caaaaacgag tgggtctttg 13200 gctggtgaaa gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact 13260 ggatctcaac agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc cgaccacttt catttictac 13320 5 gacttctagt caacccacgt gctcacccaa tgtagcttga cctagagttg tcgccatict 13380 aggaactctc aaaagcgggg gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctge 13440 tatgtggcgce ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgceatac 13500 cttcttgcaa aaggttacta ctcgtgaaaa tttcaagacg atacaccgcg ccataatagg 13560 0 gcataactgc ggcccgttct cgttgagcca gcggcegtatg actattctca gaatgacttg 13620 gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg gcatgacagt aagagaatta 13680 tgcagtgctg ccataaccat tgataagagt cttactgaac caactcatga gtggtcagtg 13740 tctittcgta gaatgcctac cgtactgtca ttctcttaat acgtcacgac ggtattggta 13800 5 gagtgataac actgcggcca acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac 13860 cgcttttttg cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt ctcactattg tgacgccggt 13920 tgaatgaaga ctgttgctag cctcctggct tcctcgattg gcgaaaaaac gtgttgtace 13980 ccctagtaca ttgagcggaa gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg 20 14040 acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg 14100 ctagcaaccc ttggcctcga cttacttcgg tatggtttge tgctcgcact gtggtgctac 14160 ggacatcgtt accgttgttg caacgcgttt gataattgac gcgaactact tactctagct 14220 tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag ttgcaggacc acttctgcge 5 14280 tcggcccttc cggcetggetg cgcttgatga atgagatcga agggcecgttg ttaattatct 14340 gacctacctc cgcctatttc aacgtcctgg tgaagacgcg agccgggaag gccgaccgac 14400 gtttattgct gataaatctg gagccggtga gecgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact 14460 0 ggggccagat ggtaagccct cccgtategt agttatctac caaataacga ctatttagac 14520 ctcggccact cgcacccaga gcgccatagt aacgtcgtga ccccggtcta ccattcggga 14580 gggcatagca tcaatagatg acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac 14640 15 agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact 14700 tgctgcccct cagtecegttg atacctactt getttatctg tctagegact ctatccacgg 14760 agtgactaat tcgtaaccat tgacagtctg gttcaaatga catatatact ttagattgat 14820 ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga tcctttttga taatctcatg 14880 accaaaatcc cttaacgtga gtatatatga aatctaacta aattttgaag taaaaattaa 14940 20 attttcctag atccacttct aggaaaaact attagagtac tggttttagg gaattgcact 15000 gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcec 15060 tttttttctg cgcgtaatct getgcttgca aacaaaaaaa caaaagcaag gtgactcgca 15120 gtctggggca tcttttctag tttcctagaa gaactctagg aaaaaaagac gecgceattaga 15180 cgacgaacgt ttgttttttt ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagage 15240 5 taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc 15300 ggtggcgatg gtcgccacca aacaaacggc ctagttctcg atggttgaga aaaaggcttc
15360 cattgaccga agtcgtctcg cgtctatggt ttatgacaag ttctagtgta gccgtagtta 15420 ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgcetctget aatcctgtta 15480 0 ccagtggctg ctgccagtgg aagatcacat cggcatcaat ccggtggtga agttcttgag 15540 acatcgtggc ggatgtatgg agcgagacga ttaggacaat ggtcaccgac gacggtcacc
15600 cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg 15660 15 gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg getattcage acagaatggce
15720 ccaacctgag ttctgctatc aatggcctat tccgegtcge cagcccgact tgecccccaa 15780 gcacgtgtgt cgggtcgaac gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg 15840 20 agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagceg 15900 ctcgcttget ggatgtggcet tgactctatg gatgtcgcac tcgatactct ttcgeggtge 15960 gaagggcttc cctctttccg cctgtccata ggccattcge gcagggtcgg aacaggagag 16020 5 cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcge 16080 cacctctgac ttgagcgtcg cgtcccagcc tigtcctctc gegtgeteee tcgaaggtee 16140 ccctttgcgg accatagaaa tatcaggaca gcccaaagcg gtggagactg aactcgcagce 16200 atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgeggectt 10 16260 tttacggttc ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg taaaaacact acgagcagtc 16320 0006000016 ggataccttt ttgecggtegt tgcgecggaa aaatgccaag gaccggaaaa 16380 cgaccggaaa acgagtgtac ttctttcctg cgttatccec tgattctgtg gataaccgta 16440 5 ttaccgcctt tgagtgagct gataccgctc geccgcagecg aacgaccgag cgcagcgagt 16500 aagaaaggac gcaatagggg actaagacac ctattggcat aatggcggaa actcactcga 16560 ctatggcgag cggcgtcggce ttgctggcte gegtcgectca cagtgagcga ggaagcggaa 20 16620 gagcgcccaa tacgcaaacc gcctctccee gegegttgge cgattcatta atgcagcetgg 16680 cacgacaggt ttcccgactg gtcactcgct ccttcgectt ctcgegggtt atgegtttgg 16740 cggagagggg cgcgcaaccg gctaagtaat tacgtcgacc gtgctgtcca aagggctgac 16800 5 gaaagcgggc agtgagcgca acgcaattaa tgtgagttag ctcactcatt aggcacccca 16860 ggctttacac tttatgcttc cggctcgtat gttgtgtgga ctttcgcccg tcactcgegt 16920 tgcgttaatt acactcaatc gagtgagtaa tccgtggggt ccgaaatgtg aaatacgaag 16980 gccgagcata caacacacct attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg 10 17040 accatgatta cgccaagctc gaaattaacc ctcactaaag ggaacaaaag ctggagctcc 17100 taacactcgc ctattgttaa agtgtgtcct ttgtcgatac tggtactaat gcggttcgag 17160 ctttaattgg gagtgatttc ccttgttttc gacctcgagg accgcggtgg cggcctcgag 17220 5 gtcgagatcc ggtcgaccag caaccatagt cccgccccta actccgecca tccecgececct 17280 aactccgccc agttccgecec tggecgecace gecggagcete cagcetctagg ccagcetggte 17340 gttggtatca gggcggggat tgaggcgggt agggcgggga ttgaggeggg tcaaggeggg 0 17400 attctccgee ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggeccgag gecgectegg 17460 cctctgagct aticcagaag tagtgaggag gcttttttgg taagaggcgg ggtaccgact 17520 gattaaaaaa aataaatacg tctccggctc cggcggagcc ggagactcga taaggtcttc 17580 atcactcctc cgaaaaaacc aggcctaggc tittgcaaaa agcttcgacg gtatcgattg 17640 5 gctcatgtcc aacattaccg ccatgttgac attgattatt gactagttat taatagtaat 17700 tccggatccg aaaacgtttt tcgaagcetge catagctaac cgagtacagg ttgtaatgge 17760 ggtacaactg taactaataa ctgatcaata attatcatta caattacggg gtcattagtt 17820 catagcccat atatggagtt ccgcgttaca taacttacgg taaatggccc gectggcetga 17880 ccgcccaacg 3006000062 gttaatgcce cagtaatcaa gtatcgggta tatacctcaa 10 17940 ggcgcaatgt attgaatgcc atttaccggg cggaccgact ggcgggttge tgggggegag 18000 attgacgtca ataatgacgt atgttcccat agtaacgcca atagggactt tccattgacg 183060 tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca taactgcagt tattactgca 18120 15 tacaagggta tcattgcggt tatccctgaa aggtaactgc agttacccac ctcataaatg 18180 ccatttgacg ggtgaaccgt gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg 18240 acgtcaatga cggtaaatgg cccgectggce attatgccca gtacatgacc ttatgggact 18300 catgtagttc acatagtata cggttcatgc gggggataac tgcagttact gccatttacc 18360 gggcggaccg taatacgggt catgtactgg aataccctga ttcctacttg gcagtacatc 18420 0 tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat caatgggcgt 18480 ggatagcggt ttgactcacg aaggatgaac cgtcatgtag atgcataatc agtagcgata
18540 atggtaccac tacgccaaaa ccgtcatgta gttacccgca cctatcgcca aactgagtge
18600 5 gggatttcca agtctccacc ccattgacgt caatgggagt tigttttggc accaaaatca 18660 acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc cgccccattg ccctaaaggt tcagaggtgg
18720 ggtaactgca gttaccctca aacaaaaccyg tggttttagt tgccctgaaa ggttttacag 18780 cattgttgag gcggggtaac acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggaat tcggagtgge 10
18840 gagccctcag atcctgcata taagcagctg ctttttgect gtactgggte tetctgtgeg 18900 tttacccgcece atccgcacat gecttaagec tcaccgetcg ggagtctagg acgtatattc 18960 gtcgacgaaa aacggacatg acccagagag ac 18992
<210> 58
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220> <223> Long Spacer IgG4 hinge-CH2-CH3 <400> 58 tacggaccgt ccctgecccec cttgeectge cececgagttc ctgggeggac ccagegtgtt 60 5 cctgttccce cccaagecca aggacaccct gatgatcage cggacceccg aggtgacctg 120 cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagatcc cgaggtccag ttcaattggt acgtggacgg 180 cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggaa cagttcaaca gcacctaccg 240 ggtggtgtct gtgctgaccg tgctgcacca ggactggcetg aacggcaaag aatacaagtg 300 10 caaggtgtcc aacaagggcc tgcccagcag catcgaaaag accatcagca aggccaaggg 360 ccagcctcge gagccccagg tgtacaccct gectecctcec caggaagaga tgaccaagaa 420 ccaggtgtcc ctgacctgec tggtgaaggg ctictaccce agcgacatcg cecgtggagtg 480 5 ggagagcaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc cctccegtge tggacagcga 540 cggcagcttc ttcctgtaca gccggcetgac cgtggacaag agccggtgge aggaaggcaa 600 cgtctttagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacaccc agaagagect 660 20
0800019166 ctgggcaag 609 <210> 9 >211< 9 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Medium spacer <400> 59
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Gly Gin Pro Arg 1 5 10 15
Glu Pro GIn Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 0 Glu Glu Met Thr Lys 15
Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 60 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 60
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 85 90 95
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 5 100 105 110
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 115 <210> 60 <211> 229 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Long spacer <400> 60
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 5
Ser 60 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 65 70 75 80 10
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 100 105 110
Ser lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 5 115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser GIn Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin 130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 180 185 190 5
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys 0 225

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- حمض نووي ‎(Nucleic acid)‏ يشفر مستقبل خيمري ‎(chimeric receptor)‏ يشمل: 0 عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي ( ‎ligand‏ ‎(binding domain‏ يشمل ترتيب النيكلوتيد ‎(nucleotide)‏ للبقايا ‎(residues)‏ 2150 إلى ‏5 المذكورة في معرف التسلسل رقم: 54 حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي ‏5 على وجه التحديد أو ‎Jolin‏ مع ‎¢CDIT1‏ ‏(ب) عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مباعد عديد ببتيد ‎(polypeptide)‏ مشتمل على ‏ترتيب الحمض الأميني المذكور في معرف التسلسل رقم: 01؛ وحيث يكون المباعد له طول أكبر ‏من أو يساوي 12 وأقل من أو يساوي 119 حمض أميني متتالي؛ ‏(ج) عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء ( ‎transmembrane‏ ‎(domain 0‏ ؛ و ‏(د) عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية ‎¢ (intracellular signaling domain) ‏حيث يشتمل المستقبل الخيمري على زيادة النشاط في الجسم ‎(in vivo activity) all‏ لمعدل ‏البقاء على قيد الحياة ‎(A (survival rate)‏ مصاب بورم أرومي عصبي ‎(neuroblastoma)‏ ‏5 وانحسار ‎(regression)‏ الورم الأرومي العصبي في الكائن مقارنة بمستقبل خيمري مضاد ل ‏1 يشتمل على مباعد له طول أكبر من 119 حمض أميني متتالي. ‏2- الحمض النووي ‎(Nucleic acid)‏ من ‎pale‏ الحماية 1؛ حيث يشمل المباعد قسم
    ‎.(human antibody) ‏من جسم مضاد بشري‎ (hinge region) ‏منطقة مفصلة‎ (portion) ‏3- الحمض النووي ‎(Nucleic acid)‏ من عنصر الحماية 2؛ حيث يشتمل مجال سيطرة إرسال 0 الإشارة داخل الخلية ‎(intracellular signaling domain)‏ على كل أو قسم من ‎CD3 zeta‏ ‏في اتحاد مع مجال سيطرة مثار بصورة مشتركة ‎(COstimulatory)‏ ينتقى من المجموعة المتكونة ‎«LFA-1 ‏05ل‎ PD-1 «CD40 CD30 OX-40 4-188 CD28 CD27 ‏من‎ ‎(B7-H3 (NKG2C (CD7 «CD2‏ واتحادات من هذا.
    4- الحمض النووي ‎(Nucleic acid)‏ من عنصر الحماية 3 حيث يشتمل مجال السيطرة لإرسال الإشارة داخل الخلية ‎(intracellular signaling domain)‏ على قسم من ‎CD3 zeta‏ وقسم من
    ‎.4-1BB‏ ‏5- الحمض النووي ‎(nucleic acid)‏ من عنصر الحماية ‎of‏ يشمل إضافياً عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide) 5‏ يشفر تسلسل ‎.(marker sequence) idle‏ 6- خلية مهندسة ‎(engineered cell)‏ تشمل الحمض النووي ‎(Nucleic acid)‏ من عنصر الحماية 1. 7- الخلية المهندسة ‎(engineered cell)‏ من عنصر الحماية 6؛ ‎Cua‏ تكون الخلية المهندسة عبارة عن خلية ليمفاوية ‎T (lymphocyte cell)‏ سامة للخلايا ‎(cytotoxic)‏ +0108 تنتقى من 0 المجموعة المتكونة من خلية ‎T‏ +0008 بسيطة؛ خلية ‎T‏ +0008 لذاكرة مركزية ( ‎central‏ ‎(memory‏ خلية ‎CD8+ T‏ لذاكرة مؤثر ‎«(effector memory)‏ وخلية ‎T‏ +0008 كتلية ‎bulk‏ ‏8- الخلية المهندسة ‎(engineered cell)‏ من عنصر الحماية 7 حيث تكون الخلية الليمفاوية ‎(lymphocyte cell)‏ 1 السامة للخلايا ‎CD8+ (cytotoxic)‏ هي خلية 1 لذاكرة مركزية موجبة لأجل ‎.CD8 5 «CD62L (CD45R0O‏ 15 9- الخلية المهندسة ‎(engineered cell)‏ من عنصر الحماية 6 حيث تكون الخلية المهندسة هي خلية ليمفاوية ‎T (lymphocyte cell)‏ مساعدة +0104 تنتقى من المجموعة المتكونة من خلية ‎١‏ +0004 بسيطة؛ خلية ‎T‏ +0004 لذاكرة مركزية؛ خلية ‎T‏ +0004 لذاكرة مؤثر؛ وخلية ‎CD4+ T‏ كتلية. 0- الخلية المهندسة ‎(engineered cell)‏ من عنصر الحماية 9 حيث تكون الخلية الليمفاوية ‎(lymphocyte cell) 0‏ 1 المساعدة ‎CD4+‏ هي خلية ‎T‏ +004 بسيطة موجبة لأجل ‎«CD4 (CD62L (CD45RA‏ وسالبة لأجل 004580. 1- الخلية المهندسة ‎(engineered cell)‏ من عنصر الحماية 6؛ حيث تكون الخلية المهندسة عبارة عن خلية 1 أولية/سليفة ‎(precursor)‏ . 2- الخلية المهندسة ‎(engineered cell)‏ من عنصر الحماية 6؛ ‎Cua‏ تكون الخلية المهندسة عبارة عن خلية جذعية مكونة للدم ‎(hematopoietic stem cell)‏ . 3- حمض نووي ‎(nucleic acid)‏ يشفر مستقبل خيمري ‎(chimeric receptor)‏ يشمل:
    0 عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مجال سيطرة ارتباط مركب ترابطي ( ‎ligand‏
    ‎«(binding domain‏ حيث يرتبط مجال سيطرة ارتباط المركب الترابطي على وجه التحديد أو
    ‎Jolin‏ مع 010171؛
    ‏(ب) عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مباعد عديد ببتيد ‎(polypeptide)‏ مشتمل على ترتيب الحمض الأميني المذكور في معرف التسلسل رقم: 01؛
    ‏(ج) عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مجال سيطرة عبر الغشاء ( ‎transmembrane‏
    ‎(domain‏ ¢ و
    ‏)3( عديد نيكلوتيد ‎(polynucleotide)‏ يشفر مجال سيطرة إرسال إشارة داخل الخلية
    ‎(intracellular signaling domain)‏ ؛ حيث المستقبل الخيمري يشمل الترتيب المذكور في
    ‏0 معرف التسلسل رقم:55 أو معرف التسلسل رقم: 56؛ و ‎Cus‏ يشتمل المستقبل الخيمري على زيادة النشاط في الجسم ‎(in vivo activity) all‏ لمعدل البقاء على قيد الحياة ‎(A (survival rate)‏ مصاب بورم أرومي عصبي ‎(neuroblastoma)‏ ‏وانحسار ‎(regression)‏ الورم الأرومي العصبي في الكائن مقارنة بمستقبل خيمري مضاد ل 1 يشتمل على مباعد له طول أكبر من 119 حمض أميني متتالي.
    ‏5 14- الحمض النووي ‎(nucleic acid)‏ من عنصر الحماية 1؛ حيث يشمل الحمض النووي على هوية ترتيب ‎(sequence identity)‏ بمقدار 795 على الأقل للترتيب المذكور في معرف التسلسل رقم:55 أو معرف التسلسل رقم: 56.
    ‏5- الحمض النووي ‎(UCleic acid)‏ من عنصر الحماية 1؛ حيث يكون المباعد له طول أكبر من أو يساوي 12 وأقل من أو يساوي 15 حمض أميني متتالي. 0 16- الحمض النووي ‎(nucleic acid)‏ عنصر الحماية 1؛ حيث يشمل المباعد ترتيب الحمض الأميني المذكور في معرف التسلسل رقم:21. 7- الحمض النووي ‎acid)‏ 01666) من عنصر الحماية 1؛ حيث يشمل المباعد ترتيب الحمض الأميني المذكور في معرف التسلسل رقم:59.
    1 ‏دحوي الأب دا معاد ايا تكلا ميدي‎ EE 0 ‏برو‎ JV ‏الأرني‎ Rat 14 ‏سد إغناء صق‎ ‏الأ ااا الب 3: ا ا ا‎ ‏د‎ JQ : Ly ‏الال‎ ay RR : ‏ا‎ 1 i ‏له ايل ا هاا سم مال‎ FEY ‏ال‎ FE ANY Feel 1 i 5 1 R13 x RN x 0 BR] FR. 3 1 ‏ااا‎ 1 ‏الهداط ا‎ : Ty ‏ا اس‎ : 1 4 1 I ERE 3 1 ‏ى‎ 1 0 ‏الا تا ا‎ 4 1 : 4 1 ‏ا الا‎ i 1 ‏ااا‎ 8 1 EERE . 1 1 LE 1 ‏مسي‎ 8 8 ~3 rrr ‏وجو عا‎ Ia : : ٍ 1 1 : ‏الس ا‎ 0 ‏ا او ل ل 1 1 ال ا ا ال‎ . 1 ١ TH ‏ا ب ب‎ ne i 4 & EAR Ss mee EE ‏اماي ا ا‎ Sad 8 07 ‏وا‎ SEE ‏ادح جه ا‎ ‏الي إلى‎ EERE ‏يذ‎ 0 7 a 2 CT EE Ee 3 2 J ‏التاق‎ TE ‏الا‎ ‎a Sefer red] BAe aed £3 Re LF i ‏لاا جد حا‎ SIE SS ER ‏بسيو‎ ‎The 55. std FE SI Sh NUR —- mes {ad EE Ein ‏د‎ etd of Ta ‏مم0 يج‎ SEA ‏يحي 8 بعد‎ oe] ‏يعد‎ ‎2 Fa RE “3 HERE Lo 1 ‏و ا<‎ {Q ¥ EA 8 = R ‏الي‎ 8 Fes dw ERY NG 1 ER ‏تع‎ TENN RR? eR ‏الم ا‎ |) TY pod SRR CEN SEERA Jorg SRS § a CA EE pn FEE HCY J CEE EIR ‏الاج‎ Yana SER ow INFO SC EERE iE SERA SUITING SUN. 3 1 3 on 83 ‏لت ا‎ i 3 Bn 0 3 LEE ] : SE 3 3 Raa ] SBT H 8 . TE on H « A : ١ ‏اليك‎ 7 N 5 CFT ag © 7: ‏ل‎ ‎Fey N Bes : Fe Sv a 8 BES 1 7 = Lo FM EH oR ‏ان اا‎ 3 : BE es een ne ‏ان‎ ‎EES ‏اد ل الس ا ام ا و جل‎ 2 5 ‏ساي سيت و و ا لس تسيا ساي عن‎ ‏ل ّ يحم ا جه وو بج لش‎ YRS ‏مي‎
    } ‏اللوحة‎ ‎RES THE JUNE pn wt ‏الجيل الثاني و‎ CD17 ay, Ba] ‏وخ جيل‎ ّ A YL Ave A & | } s 5| ٠ ‏و‎ ‎R 3 SEER RE 7 Wl od \ dea TV TAS TY Th fan 2 Yoo 2 ‏صغر‎ > A FY ¥ h + i 0 x he h] > ‏ست‎ ‏(طقاع‎ ‎¥ ‏اللوحة‎ ‎] 0 — i 3 Es - : ١ I 0 Ye ‏ا و‎ 3 0 : wo EE Saas - ‏شٌٍِ ا‎ 5 xa “: 0 5 ‏ال‎ ‎ٍ ‏اا لد ان ا اللو"‎ ١ § ‏ا الال أ‎ Axe ; 3 ‏ا اا‎ SEE wd Ria . ‏ا ا ٍ - + 0 ¥ ا‎ Th I Wes nl - ‏لما‎ ‎3 IIR RG RERELN H RRR 26) p13) & § 3 : Hi] 7 ‏اس‎ Pt ¢ rx ‏إٍُ‎ ‏ل‎ [ed 3 N wr . ‏م‎ ‎ك١‎ ws ] Ae IS 2 \ j Sad REP : oe pe FERAL) YUE : 7 ry : Jaa YY, Ty, Ey, ‏و‎ ‎{ ‏شكل ؟ ل‎
    ‏ات‎ ‏اللوحة‎ ‎j 4 oy FE 0 iii WEA Gud EEE i EAI ‏اش اا‎ ٠مم‎ 3 EEE 3 i ‏ا ال ا ا‎ ‏ا‎ ‎! 1 ١ PEER A 5 3 A { 3 . i eo 0 : : a TE, ‏ب‎ 3 0 3 1 Te ‏تت‎ ‎2 i ‏مسفر‎ 54 . Ty 8 4 . 4 ٠ £ *« ‏إحد+‎ 2 Yoo 2 \ 0 = 7 27 hN Maa Ty * TY. ty, 4, CE 3 pH ‏اللومة‎ ‏ال ويل‎ 1 #*#* #* + Hd h! ex en } AR RR TARTRATE A, 3 SRR TE ER ‏ل‎ ‎: AU Co ER Aree | ; i R ‏خا د‎ o wl ‏ل يس صفرا | ا‎ ‏صر و2‎ TY N Ty . 3 . ey . ‘es 2 : 1 2 ‏صفر‎ Ya Ty x ٠ ‏وا“‎ ‏تابع شكل نل‎
    ب ‎oo‏ - ~ ا * . ب" ب > ‎N NN‏ ٍ ب م ل ابحم 7 37 7 في أ 7° 3 ل ¥ 7 ض ل 4 0-00 ام ‎J ENE‏ 2 حت حت شكل ؟(ب)
    ١ ‏اللوحة‎ ‎TMLECL ‎Tas = wr wh 1 ea . ‏الجيل الثاني قصير‎ CDT ae ‏الجيل الثاني متوسط‎ 10171 de ! + ‏سه 0171© الجيل الثاني طويل‎ 4 2 8 600171 َ TR AR 1 | ‏تت لا‎ ‏سار ب‎ SUE RR _ SOE ١ Ten ‏مت‎ Yow os TY a vy, By, ay, > Blue 530 ‏خا‎ ‎TE ‏للحت ا مستت‎ ‏سا ب صر‎ ITY Stone A ne vy " ‏المؤثر: المستهدف‎ Sand ‏شكل ؟(ج)‎
    ¥ ‏اللوحة‎ b fa 27171 4 ‏ااهل‎ | FAA pe ‏لم‎ TEC TAN ‏»م حسفر قوقع دا ال‎ Ty, < N . 8 — Blue $30_30-3 ES ‏هشه‎ ‎YoY.
    AER Ly Yet ‏المستهدف‎ EON ‏نسبة‎ ‎(#)7 ‏تابع شكل‎
    اللوحة ؟ ْ حماه ‎TMLOL‏ ‏ْ ْ اللا ‎YER 3 | 171‏ ‎YAY‏ | | | 3 ‎Ie |‏ : : .سييست إ 4 إ اليه اسه ا إ 0 — ال ايها سار 0 ‎Sd A SS.‏
    ‎YY. “Ys Yo “Ya‏ صر بذ" د د إٍْ ‎hol Xs‏ ‎Blog 530_30-A‏ ‎sad‏ ‎yr Ny vor 5‏ نسبة المؤثر: المستهدف تابع شكل ؟(ج)
    105 a « = (L) z L 1 A 0 3 (S) 3 8 1 0 ‏د صا صفر‎ EN 8 % N ‏لاا‎ -- 82 ١ ‏اللوحة‎ ‎Av {L) ed VE = ‏ا‎ § : J 3 EN SE 54 N 3 Y 5) 2 \ ‏سمي - صنفر‎ ِ 2 os © TMLCL Be? ¥ ‏اللوحة‎ ‎3 ‏وج‎ x 00 ‏قا‎ ‏الج‎ SH EE ZO 0 A © \ 3 NN \ 3 8 28 ‏صفر‎ LEZ ‏ا‎ [50 _- ّ 7 8 © TMLCL Be? ‏اللوحة ؟‎ (HY ‏شكل‎
    ‏!وا‎ 1 3 1 Hi ‏احا‎ ! El BARE ! kr : } hy : Se 3 y % eal : 4 : 3 3 P= - ! & I SY, § y ~~ ١ 5 ! ‏ا ب‎ ّ R : By 1 ‏ل‎ ‎2 i ‏ل‎ + ١ i 4 0 ‏ان‎ 1 ey i 3 * : ! ~~ ‏نح‎ ; = eee pee H a 0 ‏با«‎ i an Ve Ys Ts = ‏الأيام ليحك تلقيح الورم‎ Ek : : 3 Sx % 4 ‏ق يق‎ 8 ‏بو‎ k hl ‏الآيام بعد تلقيح الورم‎ ‏شكل ا(ه)‎
    ‏تا‎ vy ‏حي‎ | 203 A YOu a 2 2 7 Shee 7 77 7 ‏ؤ‎ ‏ا __ 2 ِ م‎ - ‏م ا‎ SZ ‏ع‎ َ ss N72 7 ‏الي‎ & oa FEA AN NAS SE 7 re Xe (a) ‏شكل‎ ‎Ae 23 ُ NER 100 — , 2 , 2 | ON 2 ‏ب‎ 2 , > ّ ِ \ 7 \ \ \ % \ i) \. LZ 8 2 \ NP N NY \ ‏67م‎ Caspase 3 5 ‏الإنزيم الحبيبي‎ (Jy ‏شكل‎
    ‎(M)‏ لس ست محص ا ‎ANNAN‏ ال يا ‎RR EE Ee eee )1(‏ ‎ee‏ ‎SIRS SANNNNNNNANNNNNNN )8(‏ ال ‎I‏ ‏(1). لا ‎A RN NNR‏ ‎ETE eed (MH)‏ ‎١ )5(‏ جتحت حت دل رن اي ‎AR‏ ا ‎A EY 4 1‏ ‎As‏ ف“ 5 * ضفر ومو ‎[Z1CD25+‏ ‏شكل ‎(hr‏ ‎ODT ee‏ الجيل الثاني وهمي سهه!0017 الجيل الثاني سير ‎ODT‏ الجيل الثاني متوسط ‎Aan‏ ‏-»#-10171) الجيل الثاني طويل ا 0 ‎hg.‏ ‏ٍ الس ب ب ا 0 ‎Sais - ٠‏ ‎١ X 3‏ صر الدورة شكل ‎(Jr‏ k \ S 7 \ N ‏ل‎ 2 27 i ‏ض‎ 7 | N 2 7 ‏خخخ‎
    نا 77771 ‎NNN‏ ص كا 01م الجيل 60171 الجيل ‎delenit‏ وهمي
    الثاني طويل الثاني متوسط الثاني فصير
    شكل ؟(ج)
    Ca thad@t ‏"ع‎ ‎١ ‏ا صفرا اللوحة‎ ~ i 0 3 ‏جح‎ - Seow : As : ٍ ‏لل الجا اسه‎ ‏د ا جٍِ‎ or ٍ ‏ل‎ ey Samira .
    ti. ) we ّّ DIE pe iB & © : ‏الك‎ 7١ ‏بدا‎ TER nl oa 04 EE Q3 You ‏صقر‎ VARS Hen 3 ORR ie oe LJ >, 3 FRI: ? © p ‏ل صقر‎ "٠. A EE «١ ‏ب‎ Ce “A 058 0 tx an X A » 3 % + i Ye 5 ‏ا‎ 0 I F{ah) SO (6 02 ‏م ا‎ 08 7 A £9 a ‏اللوحة ؟‎ RE oo 9 TY ey RE - {| ui ye fas | ] TE va } | 0 ١ ‏ب ب‎ i : : 5 5 0 ١ , ‏صفر‎ Jos 0 ‏قو‎ ‎Yeo La ay AY AE : ‏و* و11 51.0 .ءاالصتفر | و‎ X Xx x 2 " 2 ‏أ‎ ‏مقرل‎ AEE wad Y Li at 3 tre ‏صفر‎ ٠ Na SRE (hs ‏شكل‎
    ‏.لت ا ا‎ Q2 ‏اللوهة ؟‎ Hye sox 8 ‏يسيسلل(‎ Ya boo CoE se Clade Hn Nod PTR fa | | rere i ‏م قب انال‎ ً ‏أ‎ HI Ya 4 oo Eo sa 04 ow Tew / FOREN ‏ل‎ ‎3 hk np : 3 5131 amma 1 ‏صر‎ 0 + + Yo. ‏و‎ ‏اع‎ 1 1 & + 0 2 7 ( ‏ا(‎
    ‏.ا صفر‎ PE ‏وخ‎ ‎)(4 ‏تايع شكل‎ 5+ ‏-ه-‎ 8 ‏هد‎ oJOB8SY _ ٠+“ 0 4 : 0 ‏ض‎ i ! 1 TE ‏ا ل مات ا ل ا ل ل‎ SO YoY vy Voy a sgt Jt ‏المؤاثر:‎ 5 HM 2 ‏شكل :(ب)‎
    Teen CO28cyto i 7 =z 7 Be $x 7 3 48 2 3 Yaa , \ يي يس سراي ور ااا صر TMLCL Be? (2) ‏شكل‎ ‏وهلا‎ . J | - 4 ' oF
    3. CD28eyto 0 3 Sea Ye fs Te A + ‏الأيام بعد تلقيح الورم‎ (9% ‏شكل‎
    از ‎III INI 4-1BB‏ >< -الدورة ‎١‏ ‎CD2Beyto‏ الس شت م نا ‎wm,‏ ‎a 48‏ مت حت نج - الدورة ‎١‏ ‏0ن الست تت ص ا ‎RRR. 48‏ الدورة ‎١‏ ‎CD28eyto‏ ‎$e 1a A a.‏ 0 صفر مومص ‎[A] CD25+‏ شكل ء )2( ‎A‏ 3 3 ]+ .‘ > ‎٠ :‏ صفر 3 \ \ صفر الدورة شكل (و)
    و ااا ا دياس ا ريج ‎IO AN‏ اد وجيت راس الح ‎SNA SYREN CNT AO AY NINDS QT RA NSA RAST‏ اراي لمات بي ماضن الج اويل ري دريس ند با اج اد ادي وها لكاي اناي اناا ارجات الالتطكبا؟ ادال ‎CL TESLA‏ فطع نضا ارا افط : لاا ‎Seen SUAS‏ كاد راك انان د ‎SALUTE‏ ا راشا امار قالطنا انار ارا ً كردم زع ام ‎NNER‏ الوحت حالم ‎AON ANS‏ ا جات اي ‎RANEY CR‏ وم ا الك حر مي ل ‎TR RN RT SITY RT‏ م حك ضحت الات كاه لك جح دوت اا يخ وجلا ‎RUSAMITIIR‏ لاا ا للف اا ماسج واج قتاع وتمااة لانن ‎ACCOATTORT‏ رثانتت الفا لاتغا ‎GEA ARTA‏ احص وح حيجن روح ا ‎CNR A‏ ونكت ‎A RR RISER‏ ع حياات بحري احتحفد د متتاهى حرح اح يح لج جات تير الك رع جحت اج اوعد المح حيست عجوت لصحيه تمع و ‎AACRRGEATT TUARREIGAS‏ جنانت تاياي اانتجاقية انام افاي تضم ‎OUTITTAETY‏ لتقا لبان ‎TAAUTARRGR‏ تتا ضاي الا ااانا ‎Yad‏ ‎SITE) IRIS IN‏ سحيو توراه ميري الو اجاج اماع سيق كدي انجس ع ا يد ‎POR LIED‏ جيك واي اماج وا اليد مير لاوا الرريع لدجيع ري يواد الوا لج رادي ب اج او لج حي ‎HERO EEN RIE ERE: Sethi)‏ لوكي اجا 4 الج صر ياي ع جردي لاع ل نض الل يي ‎OT AAGOAW NTE‏ واي كسا ال اتيب انكر ‎SOAGRCASCH‏ ‎ny BS‏ ‎vn tr An AL Ea Nn‏ ا ا ‎Se Nae‏ ااي 7 ا و ‎AN‏ الج ‎A Nh So‏ له ا ‎R nr ae Ne Ss a er Fe Nr i Aa SNS ne‏ اا ا ‎pat rae TCE‏ اليل الم لبقي الما ااه الل وله أجلي را ‎Ty A CT‏ لما ارال لدم ‎SNR‏ م ا ‎SION‏ اس دج ‎RONEN RANE SINS‏ ا ‎S883ATTYTR‏ اناق لقي لجال اتات تاق ‎GACTUGHITY SUTIRENSNT SUACTRCAES‏ الف غات لقوق اقفتا ‎Ye ١‏ يق جحي اماد وز ‎PVRS‏ لا ار نديد لاحر وال اجا ‎GU IN‏ له ديا نما ضار لاا ين لحان ال داوف اللاي أ ‎SAR ANY‏ لبان لاا هاس لحا اا ضار جل فا دق ‎NNT RT‏ لضا الجاع لامر أ الوا الج اع مضتو 70 رتخجة لادان ‎CTGAGTOSAA‏ اال رايا باجا دايا ياب ليا اجاج ااا ‎RO‏ ‎FEL‏ ‎Ne AS‏ نواه مج ‎Re RY‏ حي ‎A‏ ل ‎Ed TTT‏ اجرج موت وجوت او ‎NAR RANT RINNE TAY‏ حرام موس الح ‎Tet SNe NNR‏ اجر لمع اد ‎AOI‏ د ‎INIT NNN INR‏ ل ‎ER eR‏ كتقانا ممم جا ‎TY‏ اممف وا ‎DRUAGATGEE Y0CGATASIR TOARTETIAS GUGGREGEAGS ATTAGATIRA‏ طقف ات انان نشت اناف يا ‎by EI‏ هاداد وى ‎NOY‏ لمجم أب ‎CR VIII‏ الدج ‎RR DIN‏ السو تسر حي اااي المح لحر لع حوس الاج ماج امام سا اللي ‎RIOTS CR IORI ORIG‏ ل بايابا م مال فتكي اماه اويا فاضا الااد ب ارا لالج يا ولط جنال بأبانات اجات ‎AQTCATRATYT‏ بادا ااانه كيار ال تتا ابابا[ مامتا ‎TOETIGTLTE‏ ‏يي و الجاع امرض ‎RRSP RAND‏ ادي دياه رجاه ماع ‎DINE WEST‏ الوح حرا يض ‎POE‏ الاك وه حدج عيمح ‎NUTR RTA‏ عضم ججح رط مجحو 7 م ¢ ‎GOUTGTTANA AAJRTORNES SEITETNGRS‏ جوع تسا ‎١ AAGAARBEST ATARATTRES ATATATAGTE 755 GUAAGTTAZA ROCGETTOSTA‏ ع ‎RSL RTA IAT SINR mi eT) SR‏ لو ‎SIVA RAL TSAR RATT TR A ETRE‏ البو ران تجح جا ‎٠١‏ سا فاج اجا المت ‎COREA, ER TEA ATEN‏ ‎TATTIAATTT TUIATATCAT ACQURTIOCT CCUTORATIT TCUTRALNIGY CAATTRGRAT JGCACARTUT TICTACTOTY QOURCATING‏ لدت 1 ده امام ‎RONG BOTS STRIVES ROT NN BYR‏ دراو يي لير رم ‎RIA‏ للدي ف ل لجيج ‎IY ROS SITE‏ تي لم ‎CATON GTR‏ اجيم يجح اد اام ا ري ل ‎SN‏ ‎x‏ قوتعم ‎T A TURING AY‏ لوقنام ‎AGATAGUATY AGAATAAUTT BORITATTAT ATEATACAGTY‏ 7 لاتتقا ‎AUAGUTEDES‏ لا ااام لهم .ب ‎TROT‏ اس ل الى لوا اا جاع اضر دم سردن الماع جب ادمح ال ‎TIRES RAREST AR POT RITA ATR‏ اكيت ادجم ا لارام لدبو اديت اجاج ييه تج ‎SNE PEE‏ لخت بي عق تقر تقوو لزج ‎TOTEOTAATR TATTRICTOA‏ اتاج اويا جما انين تتا متا ارا راتت اي ‎TETATGACOT‏ ‎SRY‏ لكر ار اا رض صا يا الم تي ‎ORAL‏ الل الا ا ا ااا الجا ااا لصي ‎AN‏ لج ان ع اب جد لين ايان اولع انكس ‎AMY ARTO‏ الوصو سي اب ارا ردان كن ادي ا ب ممصا ‎UAGCTOERTUAT‏ اتات لاع ‎ACRRAAGSTAN CRARARAAMGTA‏ متام تنا ‎CAAGATARAS‏ لا الوق ‎AGAGATARRRR SATACTRANS‏ 3 يد ا لحي لمكن تا ا ال مضا مياد الم لسلا لاو الل اجا لاي لادان ل ااي ا الاح انك اح لحي ام ران لمات لتر الماع اج ‎ONT RRNA‏ وال د لداعلا الو ا ‎IES SE SCR‏ ماتيا لاا ‎SEC IR SE HEME RE‏ لام ال ‎IARI E‏ نان الماح ضما ‎GA SE BRR NINE SR CIR ER‏ اكالم مدن كديا اانا للا ‎SRO SF SSIES IRAE GRR RRR‏ مام مال ا ‎IVT A re A SANIT SOT RAIN AVI AR RAEI ONY SEA BA RIT‏ لاجو ‎PVH VAR ROT ASTIN TIN REY‏ الج يا اتج تا جا الوا ‎GOAN RSET SRSA RN‏ £ مم تصفف فقا شتات اه ا لمعم لضاف اناا ‎BOTASAATTA DUOTATAGTE CRORATATIY ACORRTASLY A TADRIUAS‏ ام التاق اق ‎x A‏ ¥ امجن ‎A SEIN SN AN MOT‏ لمتحيو ‎RY‏ لمجي بوي رجاس اودر ‎SEN MINOR URN MEIN INE‏ ا وا باق سود الاويسياه دناس توج داور أي الماح د ا اوج ‎RA‏ لاعن رلا ري جراد .التو لان بودن ةلدات لما مقت تي ماتيا ران اتوم ا لانت بات تايا اناا تا ‎COEITTTAAY QUCGATRIALD‏ ناكرا الاق ‎LRTI RES Le RANE A A RI‏ جني اسان ‎NRT RS PSNI RCT SVR RAEN MRNAS BASEN ATER A eA EIA SR‏ 8 م تتا سات اما فقس لتاقو لاا تسم فالالا ااا اتوي عا ‎CUARAAGYGA‏ لأسا لالع ‎AR 4 TAGAAGRGAR‏ لاس بور ‎ODT A STII RAND MNT A‏ ادي ايفين ‎AUSSI NEN TAI RANG MTR A‏ لاير اال يهار وجرن ‎RR‏ ار راج ارا ‎ITE ey & DAIL OVEN RCIA AINA‏ و1 ابتار ا ادي ‎JhLUALGATY‏ بد 1 لكاي بالل اذى لمتكي مادا ‎ATCT‏ لاز من اياك ‎LUGAR ELA AT RUG REA,‏ اانا الم ار ‎BRE‏ ‏ال امد ا سيا مي اح را حي اجا لوح احا مي درا لح ا وا ل > ~ . . . ‎n‏ ‏لجرا م هراض روج الو ‎RAR ARRAS‏ الم اح لم ان افر ل الماح ال ‎RS IMPORTER AT RIE OS‏ مج واي امح ع ضرم ا مجهي واب ااي اورت لماج احا اي تحر مر يحم و حي مضت تاي ‎GAAAMANGED‏ لمقتمتلاة ‎ANUCAGGAAN UTCCAGATAR AGHCARCAST‏ عقت عدو ثقيد تيد ممسسم قي ‎GRGACATCAR‏ 3.01 ال ا د د لا لالد الال تلان بدي الل رديت للست لان جا اج ل يه ا السلا ا لنت دل نت ل ‎SEMANA RATA‏ اه الا للد لماج الا اتا حاتجي ريا ‎TTROTIIIED CACGTULNDY‏ التضاتا لا ‎TITATAATTT‏ تتا ترج توافتي الا ا ‎es ade ano‏ الج ‎a‏ ل ‎ew‏ دا لي ‎a‏ لحو ااي ل اي اس جات لاي الا اج ارا ا ل ا ل امزال ‎AT‏ ا اج ‎MH‏ مداه لمان للد جم اللا مدا را ايد لالد ذا مد د كوا الال لمات جين اا ا ا ا ا را اام لد ااا ‎GAUARTIATT‏ ونا اتا نابعث تالت ناا لاتاناو تتا قات ناوي اناا ار لاسا ااانا ا التاق ‎ab‏ 3 ‎ANE NTRS TRIN‏ اوه نيم مضا اه اونا رمات قم جرم الوا ديا لدي ما را اق رض ‎MLE TR NSE‏ اا ارح ركد ل اع ا اص وم لاج ا ا يا مدت الى مس ‎QUINN NR RR‏ مدني ام متف ارا ‎URTETCCGHT‏ اوبات تممه ‎GTOSTASYIA‏ الت لا تف يلاموص امعد امفغتة ااا ا اجاح حا داه وي اجاج ا نا ما جات تاج كي جا دجا تج الي ابا حي ااي ‎I NT I‏ وجا ‎N CI‏ ‎INH RN‏ ام حت ا ‎NTS‏ جا ور اي يحارج ل كي لحر تت تجا كر ال الك يد ‎IIE PIE‏ امم رك اج الح كيم ايحم تحط و ‎DUT RITE NUN‏ مكيل يمي اكات ج ارك مح يام فجي ‎GUITLASEIR‏ لوم تاي ‎ACANTITEES‏ ااا ود انتما عي لاطا تي اللو تتم اي تقح لق اش افا ‎t Ye ١‏ ال ل ال ال د ال ل ل ول جا ‎IDI ASAT‏ ام لبان تزيم لاط ‎TATE‏ ل ين الجا ل ‎HA‏ ام د د ا ا ا ل ل ا اق الج تايا اللا ترم لاسن الاق 0 تفي الاقف األستستت ‎WAATTINROS‏ متنا اام ففخ تيا اتات اانا لاد ع ‎LARP‏ ‎eR A ty A‏ ‎RARE‏ ‏ا ‎TE BR SRR A A a‏ ا اي ليه الي وت اح التي ا ‎RR‏ ا ا ا ‘ م مر ا يا شين رار التراد ارت راق ات رد رازه الايد مدا تيراي الت لاي لاا لكام وجرن اللو ديات الاي ام ريه حال اط لجراي ار م الا امو ال ا ل ا ‎SHUN‏ الفففعة ‎UTEGANST‏ الاي ران اا ا اح اا ل ل لمات 1:1 ‎Te‏ ادال ‎RAMS ATAIURARG ATU, TOUTE ETT TTR‏ و ‎i Y‏ ‎gy‏ تو ‎ANSP CITT TR SY NE ACACIA‏ تيجا ا ‎SRO RINT PR RTS WOES SPR ATR ASSEN RASTER ASTI‏ ‎TETITLAOCEY‏ الما لفق ‎ASRACCCOOTHE AACUITRRTS AGACUTITYG AGTAMRCETE CUOMICATAL‏ ترات لمات ‎GROALTTTT TATGGRTTTE‏ ‎a 84 0‏
    Flap Laal yw ‏ل‎ TA A A ‏كال الا لجو لأ مما و‎ AY A RA GEE ‏لا الغا اول‎ TET FUREY BAY NY ‏جاو ارا‎ OANA para SA MOV RTT ‏كرا‎ ٠. ‏اله ميري‎ TA ER NNR INN aT AAT ‏الج‎ INR ‏ارورم ييا ارايو‎ ٠١ ‏او اجاج اج‎ Sera Nh AR len TARTAR SNE NT ‏لاوا‎ NAIA SR ‏ابلس لز‎ MATE NS ‏ا‎ ¥ * A] ‏ال را ارا‎ ARR ‏مالفال ذاه‎ DhNATI GG Linnie ‏نماضت الك اتنا اياحض الأ اناك انكر نكر لايم اناغ اناا‎ ‏لج ل لحرا الاج ا اجاح‎ REIN RONSON ANY NN NSS Ne ‏مي م مال الجا اد فاح‎ INN IN ‏لف الصا للدت لاجراي اد دس لحز صر تدج جحي ري ارت ار الم د مود رمدت‎ y CATRAETRGE TETTARREDT ‏ا ل ل ل ا اللا لتقا ال ا ا‎ au Aa A 6 od ‏الم ا د اي الات اد ته ام الا ان ا ا‎ I RIV TNR Bere RAN TVR TRIN SVE ‏لو امسا ان لتو لضام فوت اتا‎ RETR RIA ‏اديفم‎ SN ‏ل الح ساس لز ا‎ AUAAAR ‏ا ان‎ A ‏لاد د لخدف لك تدر نظ نكر لاد فك ند م لخر لل‎ ER ‏لت مدا اعت كيبي اميف‎ ICR ‏د د‎ 16 ‏ال‎ TT I ‏ال ل ل ا ال لا ال ل ل ا ل ا ل ا ل لس ا‎ ‏لو ةي العا ال ارتيط‎ 1 TRALTIITAS ‏الاق فضا امك‎ AARNE ‏الى الاباك اراق اراي ل لتاقت ايا نلك الا كط دارا‎ aha ‏لكا‎ as ‏ارط‎ ‏ل‎ SA ‏م حر سج ا اج ال د اي ل دا ل م‎ TA SL Ie NE ST A - BONA TAIN ‏ساي اح م‎ ES NEAR INR pt A eae AEN ‏عا يا الما‎ eT ‏ا‎ RT ‏لماج أ‎ RA SA RT ‏لت ع الاو‎ TRS SOE 3 ‏اب‎ + A] ‏ننس ااانا تاعاق تايان موق تالبق اتا ااا انان وات ملاتا تايا لاست تالا اتا‎ CUGARAALTT ‏وبا‎ ‏حا نواد اللا الحا ا لد ل ل و ال ا ان‎ N AY ‏ويج لل‎ SS ‏لاد الاج اج ع لضي رت داه لاد‎ SRS AN ‏لدج لات‎ eI VY ‏ل ل‎ IS ‏مم لت لات ليه لتنا تايا الات تباي تو ااا الم ااا نا لاا التتام ات ااا التق اناا ولت ا ااي‎ ‏ايع‎ ‏ل‎ ‎= TE ‏ماه را لا‎ I AR ‏ل ا‎ SNR RT A RR ‏الا‎ SAE RT ER LT A RS ‏ل ار جارد لام اكات الاي‎ TRA RA ‏ل‎ ‎4 LEY hl ‏اماق ان لاا تتا لني لقي ااا‎ TORRENS ‏تايا مساق لاا الات تا انا الي لجا اتج ا فالتا اضف‎ ‏الم سن لا ريات الولو ما اع ساسا قاد اليه دي لادج جد ما ا دن ني أ وي ران ل ايا‎ SOU RNR SRT ‏الما ارت د دوو‎ AINA AAD ١ ‏الا لانو ديج امو‎ en ‏مايا وار‎ TERR ‏ااا لان انكل بار اد قاد لاضن اكرات امت لاا‎ ATTRA ‏ماكر انا ال‎ LENA TEAGUE ‏التا اناق انط مد لايق‎ اانرثلا‎ WLLL 8 ‏ا‎ ‏اح و لج لو و ا ل ا ا ا ا ا حي ا ل م‎ HN ‏و ل يا جح و لحي د اج اي يميد د اي‎ ّ ‏لوقه مسح‎ RS ‏كت وي امرك اتيت ص بكرن حر مض وكيك‎ NNN Ret ten ‏خضت محم الل حي م حر وح الو االو توه وك ال اك ورم كي يخي‎ ROWE SA ‏حرا كرت‎ NY OCTATATAR: TGURITANTC ‏مما ران التتوو ا دي متا تلقف تماد‎ CRIBFITSAA ‏لتاقو تاي‎ GUICCCRIDY ODUCTICEDS PVE ‏لي ال ني لا‎ TS AT rr AOI ‏الا لل يرت لجعي و ا ا م ين ا ا‎ ros XN RNY ‏ا‎ CII EIS, ‏ا‎ Aan ‏باكر راجالل إغر ا كي‎ EARL ‏انام اتا نايا المي ا وال لج ارات ةلكا باضه لضا تايا‎ wr ‏نكي ل انيه مانا اما الاب كاي‎ Dhan s SR Gaara hn I ‏ضايع‎ ‎ATE NS ‏جح اج‎ a rn es ‏ل وا وا ايج الاي تجا اجو وار ايج ل جات جم مات ميج اماي زا اجاج لمجم مات دا‎ Meh naa Se ra ST nn ‏الجا جا جه مجارت وجي‎ 0 ‏الا الات لاا لضا عا ري ار لت ترا دم ا انه ااي لواو اع الم أ وان الما ا مروت تح لم عا ال لسع ماع لا عو الاج ال‎ PA eb ‏ان لاج جار اماك دار دياتا انا تاماك ارا الا اينات انيتا رات اانا لاطا ارا وار‎ Sie aa UID GHENT ‏اللاي ااال لياع‎ Urals ‏ار يت انا كايا‎ ‏الا ا اا‎ Od ‏ما ا ا حي ا‎ BET NG RN ‏را سا الل ال را اساي‎ ACR ‏لا وح‎ RR ‏عه اتح ا مضي‎ SIR ‏اح ات ا ا الاح‎ ‏ادا ا تان اناه لفيا اكد سيت‎ TRIGGUCRRD TUAGUCUARG ‏تتم تماقا لانم مض مقا تانق لقواااة الات لاون‎ Kap TN ‏ال جح م جل سي اي جا لج جح‎ ‏راج الح حا ارم اا جام لان ار انتراج اراد لز ام ا ا ررد لواب ام را الا لالد جا ل دا‎ ee ‏ارجات‎ ET ‏انا ام امام لإا‎ NER ‏لجا‎ ‏اناما لكاي للم ال رمم ! * 5 ؟‎ AARGHUL TD ‏كماما لامالا لاماي اناا لوا‎ WWIII LELARL LG, ‏اتات ايكيا نال‎ STA TRL TTR ‏موي ار له مريت موا ااي أل لطا لمج مدنا ار مدت ل لير‎ Nr ‏اتاد اجام‎ SRN HORAN SOR SOE NAY ‏لس وه يعاس اموس يمي اتج ار شري اا هوم عجار‎ AIA 1 RRA EATERS JK Ks ‏اح‎ AGL ERE LAS RGR ‏ا 7 ايكنا ار نجام الراك‎ As Ne ERENT ated ‏نه لتنا‎ Gel FURS IPO A KAR S038 ‏ا اح جا‎ IES ain ABS ei SRY REY HEY Oe Testa iE 9 ‏الخ الا رايا‎ . AN NN Se Ae Ne SN Zn fe Sea ‏ا‎ Ne ft Te NG Pe eh Se rn WN Sy ‏ا‎ ne ‏تي‎ fe Se rN A Se nr Ne ‏ا‎ BE a 7 ‏ل الا ا امار ع رن لم ا ال كال م ا سال الوا اا ناج ار ل للا ات ا ا ل ل ا‎ RRA ‏ان ال د سا ا ل ادي انرا الست لذ للد ل اللا ما ليت الس دام نخسا اا لمن ا انان سد اد الال اا ا‎ ERE ‏ل لي‎ UY ‏ل لج‎ SNR ‏لا‎ AST ANN ‏لاض د كدي مرا ا ا‎ CON ‏اللا خا المت فا‎ NR ‏دا‎ SAS NY ‏را لا م راع‎ ١ ERY ‏لان‎ INN ‏ا الت لمي الا ل‎ ‏تنمت توا لقي ناي لاتوت رات جناي واي اتج لوق تجن الم قوت تعد حقة لق عد المحقة فق ملا فوا‎ ‏اتج تا‎ ‏ا حب‎ ‏اه لابن‎ Pea AN Page ‏اب واج‎ ING ‏رن جل اراد انج ويه فيه حك ايده اح وله الجر‎ oad ‏رقا تر لي ا‎ Fen Pe ‏مح حا‎ a ‏ااه‎ NM ‏وي ايح را اي يا‎ SN ‏ريه باه حي وله‎ Tes ‏رام ره را‎ EE ‏اوج شر جاه‎ shen I TA Sr ‏حجر ويه بيعم‎ Sg ‏لاد‎ as i mg ‏مله م‎ ‏ا ا ل ا اي ا يه ته ا لم اا لا حت تيا مي كي ترك را الت ا‎ PY Sm Ed ‏لاف غات انم التي لانن لفرت اناري انان يلاتان تيا للستت 1 + ا‎ GEUGUUGART ‏ا لاسن و‎ ‏جنات ا را ا ا ا ا‎ ArT ‏ا ا ا ا ا الع ترا ااا يع جا ا ا الع الجر الخ الجا ا الا ال ل الاح ا دج الاج‎ ‏انا اناب افيا باقر انا ااا‎ SUGGLLETEGE GULLAAALAT, ‏ااانا زايا زايا الام ا تيان ل ماحد اراق تقنة‎ Ul aldT ‏الاي ارا نايا‎ LRT ‏مج تيس‎ ‏ل‎ A ‏اق‎ I ‏امورو را اندي يح امن الل ا اد لوي اله افا الال رحو اداج مااع لزاه ضرمل مراع لمجا‎ AA ‏لمعي لد اس تماد الله ماج روا‎ ARE ‏اس اج‎ TNE RRA ARE ‏الج‎ ‎X 5 > 3 STEAAECTET COTHTAAGSC ‏لتق اماق‎ ACTTTORONS QUTACTGHRAT SUAUTEGETE AMMIARAGAC ‏تتا اناا‎ CUTOOARRTRS ATUGECGARR PE NEN ‏ل‎ RE EE LA BC RRO CUTAN VON STRAIT RY OMIT arnt rR PNT SI RR re Na ‏لاتتقا ااانا ارا ال بدأغقنانا اناا لاقي‎ WRCAAGTRED CRATEACOTY DORRGATEIAD 7 ‏لاوا اااي ارا‎ SR ACTIIALT TALENTS ‏يي‎ gUrY ‏م الج اي نت ا لوا ارا اللا أي يي الي للا الم ارا تي ال ل ا‎ BAR : ‏لد هللااي اولي وال الجر ادا مراع لم الا ال ا ارت دلا د ا لا لي ل ل ل ل‎ IY ‏ال ال ا لمر م ال‎ X ‏ج ؟‎ ١! TURADUISIAT CAARUSLODSS ACAARCTRUN ‏التي اال فوطق‎ CAARAGUARG GUIANA ‏رجنج مسمس ارام اللسنة مجم اف م لشن امال‎ ‏الو واي وا الم ا ا ان ال ا ا‎ RTI AN SIAN TINT ‏ل لو يع ورا الما جا حي ا ا ال رار ال لان لت ا‎ ‏الما لبان ل انيار‎ ERAT SPEARS EJ RECT RE RARE CSNY VE GR ‏باجا انبا تدان ا ل اد‎ EEE HL DR RACE ‏الالساكية اجاج اتام مانا اياي :ماي نا لمحتا لاا‎ SORE ARE CL ‏جناي‎ ‏اح مي‎ ‏ل‎ me TN MN Ti ho ‏ل ل ا ل ا نج ا تس ل م ا ا ا ا ا ا ل ا ا‎ a Be ‏ا‎ ‎x 5 % ANN A WAT A SAA A Ry ‏مار ال راس لت‎ A A ‏ادن تو‎ Ha A ‏لوا وا‎ AF ‏اع اد اللاي‎ A A TF ‏رو‎ BSAA ASAE ‏لدت‎ MSR ARE Sov LLL ‏الت لاطت‎ aa A ETE LUNN ‏اهار اد ال‎ AGRA ‏لكا انع كايا اولض تانكر اب‎ DATA ‏جا راان راان‎ LGR ‏اماما ااا‎ © ‏تابع شكل‎
    ا ري ارم ص التي ارا ما ‎RTL RNY‏ ديه سات ‎TINT‏ جا لد و ‎CRA RT Ro RIOR SY ARTI‏ كاد الما ماده ‎RAS RL‏ م ل يندت ناي ااانا ااانا اليا يات فسا لتقي ‎NREINTEETE‏ اه اليا انرا ااانا رف قفا شتا اا اا ال لان اتا ‎TURUTOR‏ ‎Seen‏ ‎NA AEB AR‏ ا ‎A A A HR CE‏ يح ا ‎A‏ ميج مجه ‎RE‏ ارج انيت ‎a‏ توج كبح وخر مضت رت ‎BNI‏ لضو رق كرحي حامج ار ‎A a AE‏ رت ارخ خضو يضم الرحيت وض و حي لحرت يه صم يم ‎Ng, NL‏ ارايت مكح ع وم م ‎ATERGCCTGR‏ انث لالت متمق تو ‎GECGRAGEGEE CAGUGRCRTY TAGATGRONY‏ ا لاتقو ااا ساناي ناا اتات يمارا #التااا تا ات ‎١‏ بج ‎SURI Nf NITE‏ مدي رار الا ات ا ال ال رج لير م ‎AD‏ ارا الات حت مداه دا لد ‎YN CONSTANT ON‏ ال لالد ا تابنا لاسا الات ال اناا مال ام ‎TGC‏ تدرا الزن شرا لاد اد ‎TLE‏ الاق عكر ابابا ادا ‎GRACES‏ الكتااية امات ‎LALIT CEL‏ مج درج لمك عوج ني اح حي ‎MA‏ لجا ند وا ات ال حي ماح جات اما حت ا دي ميد روات دم حي ماج رحو ايه اجاج ل جار ا ا ا * ا لاي لم انان تحن ل د لل لد حل لات لد كم ‎EE‏ امي مالم شي اال مام طني للا لما ‎EE TY a‏ يوووا تج تفن لاا ‎THTREGGNTA AUCASCATAY CARURANUAN OTIECCISHT ATUASCAGAT‏ لضت لماه عقوا ‎TR oY‏ عقا لجو رب ‎SENNA IG‏ رام تو ‎sg EN‏ اا ادا ‎SVR‏ در اجر المج اجون ا الام ا ري ري ال ددم ل جر كبري ‎ANNA‏ ورا الوا ادر م اح لويد ا جد ا اط تلم ارا اك ‎hae Ely DRA Wr‏ تايا لجاب ‎Tata‏ نكاما باريد ‎EEL‏ لجا ندا اتج ياب باجا اللإبكانانا : ضمت ‎AR‏ باجا با ‎SAR RAE‏ وك ما لكك عمسي عي ‎LE‏ ا ‎NR A SA‏ ع ا ا ا د ع ا ا حي يت ا ا يح جرم جيم عه ل مرا ‎CRAGDUIGUA GEQOTASGAL‏ اااي لقا ‎GRRUTATACT‏ انا اليا الالو تع ا نولل ‎QROGIETEND‏ لاتق اق الات اتا ‎A on hp‏ امع دري ‎IDR ITS ND LY RT A‏ رار الح مج ‎TION‏ كين لما ‎SAC A‏ اليد لاه ا لمكي رحن ‎ATOR RAR‏ لسري اوم م فاضا اوددر ولواح شام دان امريد مرا اا ها ‎Cpltor™s‏ تقوو لأا ‎WAUTEETART‏ تتش ات لوو وان لاسراو تاوت وات اداو ‎TTEEROCANT‏ بست اتا ل م حو محر ‎Wings‏ ال ل ا ا ا ا ا م تح ل ل ل ا ا ا ل ل ل المج ا جا واي ‎fn‏ لا ا الا يج ا مداه رن امد ادل ال اماي اليا لالد مم ا الال اما ‎SENET ON‏ الماع عه اا راج ماسو ري اس مد ‎SISA‏ ساسا لعا رجحم اديع اماع واج رجي لزاني ا ‎SNR‏ الا ل يا 1 ‎CHANTARSEN CUOOTOTIID‏ وت تفاع تج يه تاوق 06ت جوع لمجم رض ‎GOASTAUTES‏ زو لأ المع تاد ‎TAY‏ ‏ال ‎TI ENE‏ ااي دا ات ره ‎AY‏ الا الل و داه دي ال م ‎NR‏ لايم د جا ا ا ‎SANE‏ لا ل ل ل ا ل تايالولا تتشتو لاا لالم الال ااا لالض الاين افق ااام توراه رايم نوات ايان التاق لتقي مات لاا ا اي ‎Tard‏ ‎Ld‏ الماك 8 اع ‎I‏ ‏جد دا ا ا عد ا ا يد د ‎Re‏ د اد ‎Ar‏ جه ل ا ا ا د اد ان ا ا د اه احا ا ا ا ع ادا ا ا ا اعد ‎BINED‏ الما 1 تخت تضاح جر امخض ضح ‎Rp i‏ الول توت حي الروك ‎RON TR ROR‏ مخضت جات ‎NIDA‏ اكرات ‎SRR‏ الوح ضحت حيو ‎NRT‏ خضت حرا ‎ENA‏ ابا يتقان تلقانت تاق لتقي تق اننا للق تنمت ان لفقي انان ال ماياب يي للبت مانا اا ل ‎A REREAD SL PRRG‏ »ةي 1 اد اي ا الاج دان اي ا رح ‎SAIN CAREY‏ اراس الور و ‎SOA ION OT‏ الا جو الوا ‎A‏ سياه م ري الماع مد ‎STURN‏ اد لمر جاه ا د ا ااي ا الي اي و لمانا رادار بخان امارادادا الل باقر ا بتكا بنضغانا ‎Hania TLE BHATT‏ تأقق ا ادافقا عجان اماج انا اناي لباقت لاد اانا تدارا مانا الل ااانا ‎ea‏ ل مطة تايا ام ‎ANN‏ ا رم وا و مي جا اح ‎IN I‏ اج اي اجا احج ا ار و د ما ب جا ما لح د و ا ا ‎RRR RE‏ رشك ‎SOON‏ الي راك جيك اا جد كتحي بكي الوم و تيا تم اماج الريك اح اماج جتحا الج اكيت ‎AR‏ التي ‎RAT eet NNT‏ دقحي ااانا لاا ماران اق اضيا مواق نان رايا رجاف ابه بجي لالع واد لكين ايا واي ااا اكتف تام انا ‎x x2 k) OPERONS SRERATETEA‏ مضي ماي ادم بسو لوعي اود موت اتا لضام ماضن نضا يحاض ما ندا ليت ساي لباو ميم اق احفر ‎A ene ENNIS pT‏ للحي الما د ‎I ns‏ ابن اما اف ندا دا ‎SERINE‏ ‏سلجي ‎SUUGTALCIT TACITEUURD SGTTITGOTT‏ تلمش حقات ففات ل مضا ‎AGGEUTINRS‏ لالستتالاتيو ‎CAUGUREDAT CACTIROATT‏ ‎ae‏ المح 1 امد ا ب مدا مي لج روا لحي ب يي روات ‎A‏ ادي ‎eT BT OA ST TR a‏ احج لوا جات ا اج وي دي جا امار ا ا ‎AEA‏ لع لو ااي را ال رج لدي ا لوي بلجي ل لم وا ارج لالم رجض الما ريق لوا ‎AMT NT NE‏ ها ات ماع رس ترجو وا لضي ليا اما ا انا لول ا لاسا الل ل ل ‎TOCRATAANS‏ تتتاناتاقة اااي ‎OTREACTOUA AALARTATAS‏ لضان ارايت ااانا نت ااانا ‎CRIOGTEERTE‏ ازا اناق لتقام لتنا اف ‎١ » A!‏ تج طم لجيج كت ال واد مر احا الما اح لوم وجل اانا اج جاه التو امار ارس ديق ‎NT Ses‏ ماق هجض ‎NRE‏ ا او ‎PENANG SIN SR SIN‏ اموا وال ع لدجم ادر الا د ع اصح اوماد سساو تج الف لبي ‎UTOTTRIGTY‏ ويج لاه لفت لت ‎RECBCOENET‏ تلقام تفع لادان اتيت ما ‎CTTEICRNGTY‏ ‏اير اليرت ‎THY‏ 3# جو لي يه حي نيذه ‎A SPRY Ne A‏ اغيج جوم ‎AS‏ مار واه 5 يم يه ‎AST‏ عر اجام عجر جيم مه ‎NR‏ اجا حرا وي عا احور اوقا فج ‎AN SINS Te‏ وليه ‎Pes AR‏ نود جو ‎Tepid 082 NALA A Se‏ ‎BY SE TERE N on emer J vn i A eS rt SE ye‏ ا د ‎NT‏ ) ‎IN NEI NY Yr RTT EEN‏ لمان دا اد لان اد مار ‎RINSE NONI SINS‏ ا ‎ENA‏ واد ‎AREER ONT NARA REN FON ERE TRS‏ ماني تقو ‎TOOUANTARG‏ لمالا تا ‎ANOTOTACAD‏ الال وت امار ‎GUAASGICERA‏ متت تتا ‎SALTATCGRS‏ اتا انا ‎x ¥ LY‏ حا جره ‎AONE? MARIN LTE ANE NI AZT SONATE ARG‏ حجري حت جحي الل محص دحيم ‎AN‏ ارت ته ص ‎NESS SOT‏ امم حدم محكيح 7 ال تدجوو لوقت لقو توت تتا يونا لان لفو ال تالالا اتاو الات تا ااا وتوا الا يي اليج اد ل ا ال ‎SA Ye AN Ye A re‏ ا ‎Nr Ye A a a‏ لج كح تك اي ا ا ا ا ا ا ‎NG A‏ ل ا ا ا اد لم ال ا لاني ‎AE EE ET‏ اليا مده مرو ارك ‎RT dE Gat TY Tn a LL‏ لجال ال يد و الال رتم رام ا لمت ا و اا ‎IE‏ و ا ‎Ay RT‏ . لماحم قات ‎SUSSCATASDY AAUICUCARD OUGATARCAR‏ جاب دابا تال ااانا مكمايا ‎GUUTESETOAY GUGUYTITRD‏ لالت اياي جا رياب يجي ‎Y‏ * ¥ ى اجاج ريم زان وام ضع الوه وين يضمن ا ‎SY‏ لاو د المي لاجد ارم مني ‎OI NS‏ الجا ديم ب الدج ورم ‎AUN‏ لديو مجر ما اد ‎SOR PID‏ ري لاع ا ‎ASIEN‏ د اله سيد من لي كايا امهيا ححا ماقا با وحار رياط ال ‎OROGNTINCE‏ ال انطع راجا لاا دايا ا تاقد اانا ال دايا كد امتقداد اجا اكات مار ا حيرض ماج ا #خايا: ‎TARY‏ حي الجاع ل يوا لح ني حكن و ما جو ع ميدي ا الو رج جام د حي لوح جحي وا مي و لي مداو ايت د ا + ال ل ‎HN AR ama i AN WR‏ ا ا ا ا ل ا را ا لع ااه حو ا ‎A‏ اي حم اااي : اي ‎CAACETCITT‏ التق تفاع ‎ANGACCTONT‏ لاقام م ااا ‎ACAGCOALNT‏ لايل ير ملفا رايت تجا ‎TEOPEGATAG‏ اا ار ل اا ‎Ly pa) kK}‏ ا ا اج و ارا الحا تدا وي لم جم ارو نا ‎VR VR NI‏ ل ‎TIN‏ ل لج ار الو ل ‎EN‏ ا ا ل ‎SEND‏ ال جد ا ‎I GIAGARS TEATETTRL‏ ا ا ل ا ا تار ‎x‏ شكل ° 1 : 3 ب
    Sy LUST Fe ‏انه الم مله بل تايا ليد‎ fn Na A $B A Re A ee ‏يه بيار اله جيل‎ Ra Youd ARR LOE Ln Fin 7 SA RN ‏جع ال‎ AIRS SA Ra ‏دا‎ A Ti ‏ا‎ SN SY Pe ‏وا‎ RRS ie (YE tn TN Re ‏اد أ اجون اج دان‎ my ‏م‎ AS Are a ‏ل ا ل‎ EE ‏اد م ا د عد للم اسك ا ست دل أن رع سي ال‎ ar ‏ترج رو م كرا ادام م ا ني لي حرج‎ Yoo % ‏ستولا شو نمطا لذت‎ AACTACTACE ‏ملسالا ان اتاد تامف فت‎ AGATE SISOS ‏اسان راي‎ MEISOnGEt ‏ديع دري اود عله‎ NNT ‏لبي قم جردت ليج الم لاحش تالح مت امام ومين معد لمي جياض اليد ين‎ SOY ‏حدق جد‎ NER NA ASRS COE SETA ‏ام امار ارا ا لاطا لاني الام ام أ قراس‎ ‏7ج توي لنت تاي اللا لتو توتو وا تج تتا اتا اتا‎ TOTATAMGAL ‏لتب زا تا راتت ئناه‎ FREESE Arann nen An a ‏ا‎ Te PR SR hE fo eR ‏لا ايت ايت تن تيه حي‎ ae COVA LER he a NA NN A a NY Be Ny Ne ‏رما م م‎ 4 NG Aa NN A Pp NYE Ne ‏ل كج‎ OR ‏ومو وي‎ CA ASS TARDE TR ‏الي‎ Aaa CONnCAGEAA ‏موري‎ TATATRTICA AAUKALOLTY ‏ع يعر ين تييع ام‎ Tobe ١5 ‏تايان عاضا لد تاد اناي رايا بلماض اال ان كنا‎ CANARY Teal Gand, ‏افعقا متمفقجاة يغاي‎ TLL ‏الن ا متك قا لقم نك دن‎ TATRA ‏يوام > المج وا لكايه عن امو لور اج جا اف ار نجعي السو اه اليو ا جلي عي لد ارد اانا‎ rE ‏ول ألا : مدا ام سدوريه لضي لل مضا ود‎ DA ‏الك حر د دحت رحج اج ل امور لصت يوا ا‎ SACGRTOINS ‏لغوت موي‎ STCACCCHRA ‏و0770 الالستسا تا واس اقيق تمقو تود‎ ATATATASST FYOTTOOTER ‏بجوو عر‎ Fmd feta . ‏اجام لعا ماع يا با اه باد ب ا ليم‎ A ‏امام عي بال اجام جب فيال جم ام‎ a ‏قاد‎ ‎ee TRE rs TY ‏ل‎ I ‏د ا ا اج‎ TA ‏ا و اجن الم مح‎ A RI I SH N No.
    R ‏ا‎ N J ‏ا‎ A ‏صرت كرحي حي‎ NY ‏مجارت طح‎ YN EHR ‏لجع تي دي ادن الى لاا ااا ل 1 الو ل‎ ١ ‏رب لواحي‎ TS ROT ‏ايد ارا رد جا اا‎ TY « ‏اعفان‎ CTURANAGUA ‏ومع ضح لقعت لطاع لمعي التق متحقت قال معي ا قوتعم‎ ‏امسا اوج الجا لج امنا الو حل الالمية تي دود راج له 01 رق ا لاد ل‎ NN ‏يواد اتويت دم اهرت الجا تانيج د لاه‎ INE ‏لدي‎ N PAIN ROTI SAN ‏اما جد اواج ره مل الما اديج‎ ‏يتات الام القضاة اللساا‎ TOTKOOSATA TUGACSGTTA ‏اوضر لاا التو ااا ال ااال ات ل ان الك ا لل رتت ااام‎ 37 1 1 ‏م حت م ا و ا ا ا ا حم ا ل ا ا ل‎ A ‏ا لج ا‎ A I a ‏حك الحصحات رجه كرحي‎ ER ST NG RY SR ‏حك‎ IN ICR NY RN STIAN PINTER RY ASSET RR TN NL ‏وام‎ a a AIRINGS ‏و هم‎ RE AR ‏جياحي جم هي ترح دج‎ vy ‏حي يك‎ ¥ Ko Y ‏لمم زتعي لتو تيع اتوت‎ TOTATAMIEA ‏يواغ‎ COCADAASGE ASGEITHIGA COTIOTHRAT ‏ووم وميه‎ ‏جنويع امد ا جرم جب ار ريج ا ا‎ Lo EL ‏عاض الم ري بي جه ينا القع لست للد بر اق ا ارام اجا حي اق‎ rr Tae J ‏لاريم روج حور اما ام اله الاج يج اا‎ ‏للستت اران لأبنان الوه انيت الت لتقام متاق لازا كنات تانالايات لضفت للق ااا‎ STARGROTLSA ‏ا لتنا اننا‎ egos Aerts a Ae NN SA ‏ل‎ eH NE EY Sr A Ne SE Ne A ‏لي‎ Te ‏د‎ A Sr fe SS ‏ا الما‎ Sg ANE Ne ‏لم‎ a A A ‏ا‎ a RN A NEA Se: ry ‏اس‎ ‎3 ‏ال جل له ااي الملا جاه اج مايه الت اغالا الج ارا اننا لاا امام ارب لا نا رن ع م داريا ما لوا رد لوال ا السو اراي لنب ماع را ارا اللا ا ل ل‎ RE IRR ‏مم لي انرا لوازي الاسم قفا لتنا يا ارا لات اين اد شتا ا الفا اللا لشفي أ كا‎ BANOS FO ‏اك يمحم يض الح تيه رض الات اكيم‎ OTE ‏ري حرا الح عع ادي جم خض‎ RSI SAISON DE ‏اموه حك‎ AR RTC STE ‏ب واه كم‎ ‏سناجتت تاي اتاو عا تت موسق تي معفمو # اموي امو وفوشت تتا تأت تتا‎ ER ‏ا‎ ‎Aata ‏ا‎ A SB EO ‏جا‎ i ‏لودج ولتت جعي بي ا وا اج‎ TA AT 34 ‏ص سكاعي كيح م م اا‎ Se a ‏كن اك ضحد تدرا‎ OE rb UE ‏ياك ماج جارك ل لكي رك اوج حك‎ Sr BE Re rE ‏رحا حر لكا‎ ar To ‏ل كوي ضام ارم بكر اكير‎ $e» Y ‏اي 0 ل ل ا ا ا ا ا ل ل 3 0 را ل ل ا ل‎ ‏نري الحا الام اا لا لخي نات لم ا‎ SSIS NAN NSS ‏لد ل‎ CUTIES ‏الما لاج جارج اي ا الا لا اا الاج حا ام ال‎ NEN ‏أله‎ ANN ‏لاد‎ pve ‏ايا د تجار ا‎ OOISTRIONS ‏ماج انار وال ااجادا راي ناي اي لمارا ارام طايه‎ CROOTERCED ‏امن دكا برااي ااي لاحت يا الكر يا مايال‎ SICONEGALE a TI& A SN A Sa A Se ey A IR A A a ‏سا‎ NT SA ‏ل‎ a A a RN A A Re A Nd a NE a Se Hoge Pr TY data ‏اط‎ RT £9) SRE . . N 1 ‏مضي لكايه لني يه ا اتيج يه العا‎ ‏يي الوا ال د لا لح‎ aie ‏لاا‎ STRATE (AOR ‏و لومي د الجر د د‎ RAEN ‏د ار را ال د ليه لماي الم رين با ري مدي ايراد ا الاج سي اراي‎ COR NA ‏لك‎ ١ ١ ‏تتاف تا‎ COARGEURRC ‏الأانات باق التاتات|اياة‎ TUTAATATOL GUIGATLETGE AGHEAGAATUC ‏فاق تا اانا الوا اتا نا تتا‎ ‏اللا ال ا‎ CERIN ‏اما اليل ل حا لضان وات م مه‎ CETTE A NY ‏ات بكي م كرض‎ Rh NONI AY ‏ميات جحي حي‎ RY ‏م حم‎ OTR RTA CR ‏اح وجرت ري م‎ ‏لحو رق نقد لاتق تايا شود و00 شتا سقس وا لاتقو اذى معيو لوانتت رطا تست تاه مفمشاتاةة الباواي‎ IP ‏ا‎ ‎: ‏اا اح جاه لح حا جا م ا ا ا ا ا لجا ا ل‎ A i ‏ل م ا‎ Fs ‏ل‎ HN Cat Ta ed ‏اي م م جح‎ TE LR ‏مدي وا مل د اللا ا ا رحن‎ x ¥ > ‏الست عق الت تلض تا‎ ATTCOTCOTR ‏تان ص‎ ARGTSTSTIR OAGBATAGET ATIGOVCAAT PIAAAGACTY ‏يمجن اصع‎ ‏خرن لبي الا أي‎ ROR UTR ‏الح ادن السو ماي رم جر الاجر‎ SORT ‏اجات اج سم اي عدن‎ TINE NASON SIAN GION 8 ANNE NRT ‏جم رايت اح م تحرح احم ا يوا سي‎ ‏لتق نا الت رو تققد الات توا لتم لاقع مقا لذو‎ CUCTTATICN ‏مت ونيا عقا لاتق أ لاق تق‎ 7 ‏اي ا ل‎ A NS ‏الح ا اساي زا احا جا را كاي اجات ديج ردان اليا واي ا ايد ايت اب ار اح باس حا اي ا ارات اند ركام تا‎ ‏معت جر‎ INR ‏ايت يكيم حت تج كرو كم خضت وري ال حر كيت مج واي المح روعت ري اك يحو جع ا تح الح اع و وض ارح‎ AA ‏لام حجر مكحي اج‎ EAN RR ‏كيكح و اجات‎ ‏نط‎ AATGUTADGE ATATTAARCR ‏متم لدعي الت ع توس تقة الستو ولتت اا تم لعا الا لماكت‎ MUR ‏ا‎ OWAIND ‏لكا ين‎ ROMAIN ‏ساسج وت للحي الا اج ادي اس أ ل رجه رجي اماس الموج ماه لويد ا ارجا ل اموي ليجل رام ان كس‎ GAT RAI RR ‏دي رام اح‎ ON UALR WANSATTTEY ‏اخ م تلصتا جا لاي انض‎ FEE ‏ااا‎ AGALETGTAE ‏لكاب لاض دي مايا ااانا‎ atl ‏تمضنا مضا ااا مامت‎ ‏الدج جحي‎ ‏اط‎ ‏و ع ب ااا وا ا يد ا لاح ا اج اي اج وج اح د ا ا و ا د ا‎ TRONS SAY
    ا كرحي بج ا الاك دخا د وج حا ‎AN‏ رات وا ال كي وات ري الوم تيت رت ‎IR RO RRR BAIN‏ سخا ‎TRS‏ وت حت ‎TER A NANA R‏ الح كرحتت ب سما ‎SAAARCAGHY‏ الامو ان زو اتقو ااا تمن ‎YOIRCAGHAA UVSEATRTTN TRRERCUST ANAGCASATD‏ زح لاا كارع ‎tex -‏ ~
    ند ستل 9
    ب
    PROTA ROTOR ‏اليج عا‎ TA RT RTPI TORENT ‏درتو جما ل ريج اب اجو ميض الاجم مياجب لست ور وا‎ RNY ‏ما أدج لوا‎ SD ‏لنت ناقتا‎ AGETETOONT GANITATAAG ACTITRNGHIS TUTUIPTTAG ‏فاليا‎ ATGACTAAGT ‏الا ارا اناا افقو‎ GIUTRRAAGE ‏ل‎ ‏اخ لياط‎ ‏كس د لد حي ست تجا ا ع د دن جام ا م لحن‎ ere ‏د ا حي ا ا ا ل‎ me Sue Se Ae ‏لماج ا د‎ ra ‏حم حا ا‎ ava ‏ال لح‎ . ‏او و اي‎ TE ‏متعم خضي كم رواجم الج اد ترك و اورت حدم كي لمر حر رجي كحت وات جاجح اال ضح حي وحن لاتحت دي حت الوا الاح‎ tt ‏تتا اح يم‎ AACOTECAER ‏ارو اعت ساق الات اي مائتلالا تدا‎ ASTTTVAATA ‏اوم مرو السمعع لوعي‎ CYT ‏لض ماه قيضا لون الت ااا‎ RY aa ‏لول تعض ا اداه فاو‎ SR ‏امد كد را‎ RROCRIIR ‏ات وحص د صرت رج‎ ROTOR RRL RETIN R AOR ‏الل‎ CORLL ‏ارح ري‎ ‏مداق قفتي احا مناه مام اماي اياي اا جاردا ددا اناري اميا رافق اا‎ SUFTCRGTAG TOBRRITESY ‏سال لحف رار مقافت رم‎ BLEND ‏د ل ل‎ A ‏د ا ا م د را‎ Se TaN fe Te Ne Ne ON Re Sr ‏المت‎ Ne 7 NN Sa A Te Te NT Se fe IN TN fr Nee Nr Se NN TW Se I ‏ا ال لي الا ا مام يرا ل ا اا مر كد ال‎ HE ‏جر ل الاي كاري رايت ام تل جا‎ ST ‏اا ا لانن لاا ري اا ا ل ا‎ Tr ‏باع‎ ١ ‏مضا افك هعم مان مض دا الدالم ا نماض ااانا‎ GARRUARARS ‏الصا رايا‎ SUAARTADAN ‏مما تافققة‎ ARAATTETTY GLLALITCLE LOTR SNES ‏اتشلا ارت لدي رن‎ SUN ‏اتاج هد‎ < IA SY PR IRIN ‏اتا‎ IIE BR AO YH SOM RRC ‏اسن متب‎ MAIO CORINA ANG ‏جل لاديس‎ SIA TY SGOSARTINC TOVATTOROT ‏لتر التاق‎ TATUSARSID OUUTTSTIITY ‏التق لوفقم‎ TGYUTATETT ‏الوق وطق‎ TYTTCRlN&S ‏شي‎ ‎PARTE ‎PACES NN A 4 NE ‏را جر لج ا‎ MA A A AN EO NR Re ‏ا‎ ANE ARE ANA OHA ES RR ‏ل‎ RE NE RR ‏لالد ا كات لات للا لا الا ل‎ (IN Bi AIR ‏ايل ااه تعر‎ ae ‏حو للح دام لدم‎ ES Yoo ‏المتفت نض‎ UAXRETTATS ‏الي معي اتات ل عق مما اتيت تضق‎ TUTCCIATSY ‏اتوي لمج تان الوا‎ NI ONT ‏يجيت حي امي مصعم وج‎ GIANT ‏جيه اصرح ار جام اديه صم يحض‎ vn RL} pr ‏مح حت‎ AN ‏وام‎ I PA ‏لحرت م يه جاح احم حم خرص صم اا‎ ym ‏الج وو اا‎ STTTTAATEY ‏تجح أي لمجي اللا توم‎ TO 0 ‏اانا رار رار دار اماما اا تتفت اي ل ال‎ ‏ا‎ ‏اليا‎ ‏مام ايح يه يجيه جام مادا ليخ ادع بيج ااه ايا جره ليح فيح بح فح اه ييح دام حي امام ايحا ام لحا تيح في م احا في ذاه ايحا مام ايح يرم ياي ل في م يك دع تيح ياه ايد في جايح التي اله جاده ييه عه ايح‎ Ne ‏حابي له درف با‎ Ae ‏احا ييه اماه‎ Nm ‏تياف اه‎ Pa ‏أيه ايه في اه ايح‎ ‏؟‎ AE ‏الوا اح‎ ST SAR ‏اماع اس وا داه لاما اج اج لضا ع‎ AR ‏ام عر راد رن ماع الل ضام ايا لل ساس لنت رجي اماع لدي الل مام أي اوج الا اج ايه اغا المي لماه ان ا‎ £ Ax % ‏ماكر يراق حا‎ CAUTCOETOD CUTITIENAR ‏المي سردات رجاب الما لي‎ GUOTSOASAA ‏ا الل ايكيا‎ CUONAANGETE ‏كسا مر امطاب تقب جاو‎ ‏لحنت ل ضعت حورت رك لمن حر لمحي صخ م وض الحا اك جحي مح اوت مخضت ارجات الحو حر خض‎ RON ‏مضه وض‎ Smears ‏ماج‎ Rr COTOBONTN ‏الا ترش لقان ا فواتت‎ ATACTIUOUT ‏ارا راق غنات لمق 37 ال رقيات فل تتا انيار‎ TIGGTTICCT CRRASANITY ‏ل‎ ‏ا لا اد ار ال شل وني ا لاد اللي واي لم لد ل لمم ال وول زوالا أ أن لما ل الما لم ماي الا ل لأا لد لمر لدت لات ال ل م‎ £7 ‏ا ع لد ل ل ل ا ل ل ل ل ا‎ ‏لمكا رباك لديم جين اد د رو لد تدا كرام تريس لسري اج ود لم ا لش رام ا ام كرا أ ليون لدم دس مايه ل وا يي جين الج حجر المح‎ RINT TR ‏ام الموج لي لش ماود ا لاون‎ ‏الما ا ا‎ STAN > ‏اا‎ RIE EN ORR ETS lady ROAM CO ee ‏ااا ار جا على‎ UN ‏ا ل ا ار ا‎ TX (SIT ‏ادا ايان ااي ا لا‎ PICARROTNS DETATITOA ‏“اتات اناي‎ ATGEACCUAL ‏قوتت شيم الات تتفت اق توا تلاوت ار تاي متي الت تعياااة‎ ‏ا‎ ‏اميا‎ ‏ا ا ا ا‎ TE TR ‏ري ا حي لم ا‎ A ‏وح ا‎ ‏ا‎ CTE NENT SRN NRT ENS ‏الا احم ضرا ام اي اجر تجرد مد لطا اه‎ RST IN SRR RNR ‏ل ندراج رميس لطاع الاج وى جد ير اا اهار‎ ON MII ‏ل الت‎ RN aN . ‏الات ان تاوت قا أدبت‎ GITAATANDT GUOCGSCAGE ANTUAYEEEY URASRCARTA CUUTSGTUTS ‏مسد لات المت جاع مادا زافق‎ ‏ل‎ BINNS ‏ا ا‎ NN ‏ل اداج لد اي لات ال الا ل ا ل ا ل ا‎ ON ‏ا ا‎ TNR ‏لي ا ل ا ل‎ NR ‏اج‎ ins ‏كاتا 4 لتحاجاماما ماماما امنا اا‎ CREFTTOMGA ‏المما لمات دنا اتام ماما اماما ا جانان تاجات‎ CRAANTAGAS ‏اماما تهات تتتاناباكات ا جانا لمانا تا دنا‎ ‏حي‎ ‎Mar ‏ار‎ . ‏ا ام‎ ET RON ‏راج ايت ل اج لحي‎ IN A A ‏ا حا‎ ny ‏جا ار‎ ANA TE ‏حي‎ A ‏لل حي‎ AR BAY INAS VSN Y SNR SY « ¥ ‏تتشتو‎ CCAALSTSCR ‏لاتوت اا‎ CRUTGSGITA GNTITTIARG ‏لغشمو اتا‎ SAATGERCCT ARGETONONT DUATICUCRD TORGATIEYR SRURINE INNES NS PAA INNA 0 SPIN ‏ا ا‎ IN ING A ATT ‏ال ا اج‎ IAA CEN ‏لتب ل‎ INNA UN Sse NN IER I Ro GURURDGETA QETTTEACETY ‏راتفا‎ SUGACICGEY ‏الل لوو قي ال لا لتقا‎ OTIACUCGGA TYCDERAGIA ‏لا تتاو ازا‎ RDOOTAITAY ‏وجوج اواج ا‎ ‏متك دا‎ RORY a et ni my AS Se Pe a A a Tea ‏حي‎ mea A ‏دا‎ A RL AS a ‏را‎ A Ae A are FN A RE RR ‏ال جيم لا‎ RR ‏لاد‎ ESS BS AR RENT ANG ‏ا ندل تي‎ RS TRS ‏ابيع ريد ا الدع وام‎ ACR ‏رع اب وام ماضن سان‎ STR ‏أن ديع ار‎ RNAS STR oF 2X» Y ‏مما لاا ووو‎ OLUONTORCY UTCCCERTOD ‏الل جمدو‎ GTEAGUSATD ‏يجيد‎ CGEOUTSDAN SAATTUGATS ‏فايم‎ وجمم‎ ‏الام لجرا ا‎ ATR ‏لاك امنا لجاع ون ا‎ ST ‏م‎ TTT ‏لاسي اع اع الم حا الاي ا ام الوه الج جاع لان ا لانم يه ل جات‎ AAR ‏اا لا اه‎ ‏يي الا انا ااا لنقيا اانا الات يلاتان اناق لات فا تالاضن لوه ااانا اتا فوم فاسان ااا‎ ‏ل‎ ‏اتا‎ ‏به‎ A A Sn IN 1 NS ‏اب ار ا‎ A ‏ا اج ا و ال ا ات اا الاج مي يه اياي اج ره‎ a A ‏ا را لجر م جل‎ he TA ‏ل‎ ‏روا ام أ ااا اا كم اج الاجر ا لحر جر الا اح لام ال ل ل ا ل ل ب‎ A ‏الل لجل وان جين‎ SY ‏اس نا اللاي لتقي وا تا ماروا تعد وا مدر الا لاق لات ييا اميل نات اا لبد تماد‎ ‏اس ا ل ال‎ CIR ‏ل ا ا ل ا ل ا ا ل ون‎ STR ‏يت ال لاا ل ل‎ DAR ‏ال‎ IVA ‏ال ل ل ل‎ ‏لالط لضف لاا انا الا فضي الاق اتات‎ TURDCATAAL ‏مفققة تنه كنم اتا قد‎ TUUGATRIAL ‏تتفي تا‎ AMATTAIGGE ‏ل‎ ‏مانا‎ ‏ركنم الت اتا ا‎ a ‏ع لا ل اما تا تت الي لات تت‎ MA ‏ل رت ا ا ا ا‎ SRR ‏يع‎ ‎Te 0 177 ‏دا اماي شيك الجا اب طانايا انال !ب اليا لماجا لل اناي باد ابابا اضر جاب اا‎ UIGOISTIN ‏ااا تي‎ SUTITGEIIC ‏باجا ليا آنا‎ ‏ا ال ل ا‎ VENA ‏ا اي الا لاسي ل لوج ان لش ا ل‎ GAAS ANION ‏اه‎ IY ‏ال ان ل ار ل ادا‎ IAIN (VE RNR TEE CV RAVE Se ‏متت تقد‎ GRTAATEAAG QRUATACDGRE ‏اناا اث لقعت مقا ايا عق‎ RANDACASAT AMTACTINT CARTATIENG ‏سس عقي‎ WERE > ‏حت حت حر ري ا ا جاتحي ا لضي تت توت ا‎ A ‏ا ا حي ا ا‎ A A ‏ا ا‎ AA ‏همه‎ ١ ‏امسا تابف‎ GITETRUACT ‏بوم لي ان لوال ووو لاا ارا لازا لتنا لمانا لوتقم عل اننال قي اش لجالا‎ ‏لم انا نكن لجاع ااي الا ال ا ايك ال ان‎ RR ‏لوده ور م ور ا الول‎ SSA SVR ‏الاح لما اج لضي لوا الات‎ SRR ‏ارج ريج د الم ا ل لج‎ SSR ‏الج و ا‎ ‏اناا الو لفوت لاا ساد تفاضا ااا‎ GUCGACCAATT ‏8ح افيف تعن اتيت تكن تانوات الجا ااا‎ ‏مما‎ ‎> 5 I ‏نايع‎
    - NEN DIE EN NN SMR AN LT SO AVE ‏اجا شار‎ NY BI rh Se A A SN at AN DIT SR st A Ry ST oY ‏صق‎ ACSGOOONAAY TATIGONSE ‏وج وام ان ووم اع عند‎ AOTGATARTY ‏متت تاد المحم جوت‎ ‏وم جوت مضت‎ SITIES ‏لحك حت تخ ع راك ا و حي ررح ل اماي ولت جح امات حو ات حي الجر ع نصحت حرو لكيه رجه ديحي امات و مريت جد‎ ‏لمانا لتاق اتا‎ 3 ATAGUEECE BRIDGAAUGE ‏تتشت مال الال شقان‎ CLALAALITE TEACTHITAR ‏قتانف افا‎ DABGIUITY ‏رط‎ ‎ny TATE A ‏ل‎ NB ‏لا‎ I ‏ا‎ HE AT ‏حا‎ A Ea FN ATA AY eA ‏عد ادا أل تا ااه الال تو ا رن جا الوا ال ل ا را حي‎ TNR ATR Rd AT TEST RAR ‏سحاد رح ال لدي اجيم ري الجا لت ا ل‎ ANA ‏لانم لم‎ AA Ree RN ‏ل رام‎ ‏مقا تا ل اموي ميات المج التاق للستي راي الاصتا ناو الت ري نا اكع‎ SCDOT ‏تا لمت‎ SRoRaT ‏ع ا ل ال لل ا‎ PVE ‏ا ل ل ل ل ل ل ل ال‎ IR RYN ‏ا ل ل لا‎ RA ‏الال انان لون طفق مامتا تفتة لتاقم متمق اطق العا‎ CONTTEURGE ‏وتنا ملاتا فت قاف‎ OGAGTTARNY CGUOTSRAAL ‏يجيد مي‎ ww 0 ‏ا اي تي دجي لأ وت و تح م‎ ٍ ‏لجا ات نوت لاعن لت ردج الل ضرت نواد لجل الا الل لو عاضا جو كين تاي الاح لاج داج جار‎ RG RAR RE RRS A Be SRR ‏نواد لضا لضام رجفلا نا وال تع‎ AES TAA ‏ام‎ RR SAY ‏الاباك ديا دابادارانال لايديا ماقا رااراي ثايتاي اران ارا اناا ااا‎ COOMA ‏بايا دان رار اانا انان رايا نوماي‎ CRCATOGaTA ‏أ ال راض لوي با ا اربق ال اح اجن اي‎ SINE ON ‏درتو ارام ايام الوا الايد ا رج سوا موص اس يو الج ترج و تداس كو لديم رس اج أل وا فين لضي ار ا لوول را د ل لبن حي ا لوي حر‎ ‏للقت اراق قدا جاتنا فق‎ 705 GATRRGGUGE 585 ‏يلت ارقا‎ GUTTAGUETS GARGHARARCT. (GOTCHA, ‏اكليم اانا‎ 31 OSE] a NS NEN SRT AN ‏اجر‎ Se NT TE OR Ne AN ‏جا‎ ATE ‏ل ا‎ 0 A SN A Se ONE Ne NN Se ‏حلا‎ SAS ‏وني ناج ع‎ eA PN Se SA Se NITY ‏لدان‎ AER tered TER ‏لا لما فد‎ NN ANE SE RA EARS RARER ANA SAR AS RE RILEY INNA A ERY SY ike SPRAINS: CRE TC GODGTANTTY VARGATCALT SATCTACARS QUASTTGTAR ATOTTAGOCE ‏فشا ا‎ CH3AMGHUGG GRUTOGRAGS ‏رشنا لمانا‎ ‏ل‎ AST SRN BS fA IIIA CTR ‏ال‎ CIV IR IVA TRIN NORTE SUN AHA ASIII ‏ا لا‎ Sa WSS IN ORR Ae ALN NES T COUCATOEAR ATTUTCEYTR ‏لان ثرت ااا اليا انوا‎ TATMATCOUT SASAAARTTTY ‏ااا لاا‎ CTEACTITOD ‏ا تتا ا‎ ‏ا‎ IN ih wr ‏او‎ a a Ta TT ‏ايه‎ Se Ae ‏با‎ jad 3 I NEAR RIES CRORE TRG ORHAN SHAR XAT RARE ‏اماج وميد امال ماتيا اا ني لال وري‎ RR AT LN RARER MORE NER Re ‏اقفتا 8 رةه‎ GRORADATIT GUITTTTOOC DRTACTGESY ‏لالجا ادي ليا‎ > AGACCEGRTD TRAGIUTGES ‏اتاد تامام‎ CTAACTRGRS ‏ياي اليه اناك‎ ‏ا ل ل‎ A ‏ا ل ا ا ان م ام اجن ل ال ل د د لا ل لج ا د ا ال ل ل ل ا د‎ ‏تستتتغفففففت فسنم اا ااانا اتا لاا‎ ANATGANTCA ‏الاش فياقانا بالمشفوت ارا تنقانايني اا مق ال‎ CATTCATOLD UINGRTEALG 0 ‏رخ حا مي جل لا و الج اجا اج لا د حت المت را حي م بي حي ل الاح جا ال تجا اح جا ار ا اي جات ما ا ا ل‎ Ry TN Se ‏ل ا‎ TURRGUUTNA ‏ادقن اتا لاتير لفقي انا امقات اللا الوا لسرن اناج الوا انق توي ارات رين الا فقا‎ A ‏ل ا‎ A ‏بلق احج مر لج ا وان د يق ا جر أت داع راي ليا د‎ NE OR ‏ايا لسار بجي اج لماج جام‎ STEN ‏دن ا اميم الحم ب بج الا لمعه اجا لديو الما اح‎ MUA, ‏النتفنات تاي اشوا فد‎ OORRTICATT ‏بجا ديم فعضو تالجس الف التي التق عق تا اتات قا لات لتقم‎ EARS [SN] - EIRENE ERIN TONKS NAS AA MIAN ENG RTOS PG VTA ‏ل‎ SA AIA ON ‏لا ا‎ (ng TS ‏لا لاي‎ FURAN 1 oY STORARANTS TOTASTAGAA 7007 ‏لوت وي مج تج امج‎ CTOGAGGSSS SHUCISGTES CORATTUSIO (TRTAGIGRS YOSTATTASE RSTRNT ALT ‏لالس حت ا‎ RASTER TNR IVY TNR ATA CON RON VNR ISOTONIC NRE fener AE RAR PVRS RR TA ATT ‏تف اراق‎ AGRDOOIITT AAGUTATALTY TIGAATAGCT ‏الام لاا‎ GAGCTICCCD TONGRITATS GUITARS ‏الما تف تق‎ ARTATAATGY ~ ‏الج را الدع ا لي‎ NIRA, PVR R NVM ASTIN FRR (NOAA EIN RRNA (AIHA ‏امون الم لان‎ RNAS) ‏بدي راس جد للج لاما لل جد ها لقان درا‎ 1 ‏اواج تا فالتا عي وتو تلاقو موا ناتاس تت أن‎ RODUAACTIA ‏ماقتو لاسي الالال ابلا باجم‎ ‏اج‎ Re 3 ‏لمحي لح كا‎ MND REI, ‏اراد ع ا ايان الل الا وري دك ري‎ TER ‏لمج ام و ااي لاسي ص اس ا لم د‎ NT NTI ‏الت لمهم م‎ ‏لاتق‎ GURGTAAAAY ‏امرنتا فاو 777 تاشت للف ل مقا التي‎ TEREITGIAT ‏قفا لتر 0 ااا‎ URACTEIRTT ‏ها ضمح حير و ا أ مكاي ا كرحم يح‎ EVEN SE I ‏م ا حي‎ PUNT EE ‏امات حر الور يجح ورا اجام رضح وات اك احا يحي كرحا اام‎ NR TN Sri ER fo) TRGCGARZAR ‏الات تون لاسا تلات متف 0 ااانا‎ GARRTTOTAA GORTTARTRD ‏معي تنح‎ TICGISITAA + RS 8 ‏كح الح ادج يج مار ماج .8 باس ابر لسري ال‎ ‏أ اقم لد كا اي امي الاو الي م ا ا‎ RR ‏ا جنع لوجي‎ AS CRONE ‏م‎ RN PEA OR TIAN INE STH A ‏لقم راج المح ااه ا الاي‎ ATEN ‏لض دجس ام نيمرن تكاج اد‎ ‏ته لبي اتات راتسا لاا‎ GUTTQICRAD SCRICGECTY ‏مجم يلعاي أب دسا‎ BRRUANITIT ‏متعم‎ ‎~ EARNED ANN SAAS RGIS A RPE AR NANA AIS mena TY BRIAR ARE ANNAN ANA RS ANIL IAAY NN VE ane ‏متت نل تا‎ AATCRAGOTOL ‏جمد عات‎ ARTAMMNNGR ‏انوع تير‎ ATCUUTTATH AAIOAAARGA ATAGROOHAN ATAGUETTOR ‏موسو‎ ‏ارين‎ MALT MEINE AD DARA RRCIMS OMEN STIR ATION A ‏م ودح د اخ احا‎ IMR ‏دوي لواحي‎ DIANA ATR TIN BY ARORA A ‏لفق ا ف فك‎ TIMNSTUOAST ‏الوا بجا ا تفغ‎ TTACUOGITY TASSLAXTAT TTIGITTTIY ‏الت‎ TATCUDAALT CACRATANGE I INN BAS A NON ‏للستي‎ SY NATE RAS SOAPS ‏ار ل ع‎ COIN RY NAY SOT IIA SS CAIN Io SN CNA RSA TR ‏م‎ ‎OY ‏امف اي‎ AXGROTODAD ‏سوم واي امو تورعي المع عدو اممف دن ما بصني الالمووداريه ممم‎ ATTATUALLY ‏ل‎ = DEES AIAN RAR ANTE Fae 3 TY SOR ‏و بين‎ UDI ‏ضع اولع‎ ENN ‏لدع جو بوي سنكي ديار ا‎ SORT ‏وبا اواج ردت اا ريا‎ PENA ‏ار اوور ري‎ ‏اوتا اقفتا‎ TTUTCRGETE ‏لطاع انان لوقا تصقن او ااا امتقو اتا الات التق‎ STATCEOADT ‏مادا ل ا‎ ok ‏دحي اه‎ BNI ‏ارح وم ار يم ا جوم مر‎ pp ‏اماي ارصح‎ RIAN ‏ا اي‎ AT ‏صمح حت مدر اجيج رضح‎ NVA ‏خرص اصح وا يصيم حرم‎ ASNT SER ‏بحر و حرم ا‎ TY ‏و05 التق ان‎ GAGUTCCOST ARASCACTAY ‏ممت ووو منت تحر لول امت لاوتقوموة مي لتقم موا‎ ‏مجح ا‎ nants ‏رج رديت تر ليا اس الحا لا م ال اا‎ TT ‏اميم ا ارا لامع فاع ارات الس اا لجان مر حي جروا‎ RRA STN RON ‏الات ليه اله‎ NY ‏نيه ااي‎ et hen ‏قاسم اغا‎ ARRRCIDTAR ‏اناا را اللمنسان اننا اننا انان التففق اتستسى اننا لل الاك ييا ابالنفتات ا سفانت‎ ‏لواو ا حب ياب‎ RAAT ‏اتيس لماج واج ازا أ لدي ججح ورا الوا ب ماي جا حا اضرا‎ A AAAS ‏اسع الي‎ FAIA AAA ASTD ‏تو‎ SW JE ‏تاج ويه‎ Se ‏دجي‎ Ae ‏أب‎ + ١ ‏تفص‎ BOGOSATARA SOTHARGOEN ‏ممق يا تو اعم لصنت عزجت تا لم7 تج تاي لوو متتو‎ ‏لويرب ضكر كيم اصح مح صرح‎ Smads ‏الف ا ا‎ RNS INR ‏لفون اوضر ساد‎ SIRNA IT ‏لضام بف‎ US ‏لتم اجا اما ليون عرس ليود لما‎ i ‏دوت‎ ‏ا سات الست ا‎ SGOUTTIONS SUCCERIGATE ‏توج ميا وت فطاع‎ ANTRIGATED SURTHINTGS TETESSCNST SUSAATIANG - ‏ا‎ AENEAN ‏اج نبج لولج أن لحك‎ A ‏لماجا ديات نانس انتم انتراج جلي لال‎ HD erie eee ne ‏ا او دي دراي اجون لنت لاح‎ TA RRNA ‏ردي ا‎ SNE RA NIA ‏لي رج د سي اهرت اعلا‎ 133ر١ ‏الثن وام متت‎ STONDATTIY TUCOEINEAT ‏مض جر تسوه مود نوهجوي‎ MASATACATY ‏مو ص0 امعو تم‎ ‏ام لتم لو رام ان وجو ري لانت رض 1 نورجي الما لضيو الوا ا ار ام مض جروج وا مال نات ابض اع ارا الوا امم لي ليدم هات د اع ام مدنا را ل ا‎ ‏تسق تا انتج ااا‎ CACCERGARA ‏لقني تقوم او اق امار ناا‎ 0 SITUS TETRA ‏تنج القت تم ارت‎ SAREE 7 TT ‏ل م اع ا و ا م تج اي حا ما ا ا ا‎ RE Ee Sta SL ET ‏ل ل‎ AIR ‏ل رار لاي الت اما م ال ا ا ل ايم الاب ال لاط الا لحا كا امم ا ارت ايا الس انق ا ا ا‎ Veo) REATASTAAT COTGRTRART ‏حتفت نض نتف كاد‎ CURAGARTAY ‏يبرن ار الفا انا لتاق‎ TRY Thien adn PSION ‏الي لع اك اد‎ PIN ‏لاه لاع‎ HINGE ‏شد لان عه‎ RIVAL OTT ‏ل‎ RAD ‏ل لل ل د د ا ا لان‎ AN RNR ‏د‎ AD a ‏لقنتت‎ CUAUTUATTIS CUAAUYTATY ‏زات ااانا انا لازم انق‎ OIUATAAGYY ‏تلفق اناجم لالت افق ار‎ AWGCAANANL ‏قف الوط‎ Sp k [Fg Ye ‏تايع شكل‎ ‏ب‎
    حا لو مرو اي ‎NIN‏ لجا لبي ‎RAE AS‏ الجن ار اراد رين لاحي اماو اي اه ‎AAT RENARD‏ نج وه د ‎AT INR ATE AT‏ دا رج تدر لد لاج ا ‎FEN‏ ‎ATOURALTET ATUTORADAS‏ المستفوممام لين تووم ‎AAMACKIGCT GAACATURET‏ تلضف قي ع ‎CCROARATGT‏ لين وماج جاتو ‎VY ab‏ ولد لاسر جر ‎ANY‏ عه اوج ا ‎SORT IR‏ وا ‎OR‏ ان المج اكد لف ا مار بلج لحي سي لحري دمي لحل ‎ATI ONIN,‏ اموا عن رد ‎OD‏ أي لحي الوا ياي الحم واد رج حرصت ‎RUCCAZATRI TCACCORATS TASUTTGRIC TARASTICIC‏ لتر الا ‎AUCACTIVCN TITTCTADEE‏ رمو اا تج لاتق أ فعفة ‎COGRAGRATA‏ ‏موي ‎SE A RANE NER EAR‏ ا ا ‎TAR NR‏ ا حت م ري يح تي يي تيا ‎ER‏ ا للا ا اع ممم ل مع جع ب ‎TETCGCHNES‏ اتات تج قر لقي ضيه ليع ‎ASARCSTTRT‏ لوطع ‎٠١ CONTARGATY OTOGAGARTY‏ ¥ حر حي ضام جرم ا ليواي لحت حك حا تا لاحك كيت حاص اج اع يح مح م تخي ‎RT‏ جام امك ضح سكج جيه ‎ROVER BOAR INN Qing A‏ افق اق اريت لدعاة اا يد ‎ATAXATAGHRY‏ المت ور المتست_عرقة تتا مستت ‎TOTTEUAARA‏ تممعو عي قات عرس مضا اتا ع رح وا لاوا ‎Are ea‏ الام حك عا ايا زه لكي ‎ve‏ كيه ‎arr‏ الي الحا زا جب يح انار ماه رك ايه ‎ee‏ لكر عع رحا ار كارح الام ‎ur As A Sa‏ عاد ‎fa eas‏ اليه ألا ار الت اك ‎Ve‏ ارد ‎ria‏ لامي لاه لكايه م ‎fn hs‏ رج عه لجرا اليه عار ‎a Os‏ ا ارح ليك ل ‎a A‏ شرج ديجا يم اصرح اح وا يوج لكر ‎EIRP‏ روج ‎WBE‏ امح اي يكيدي ع حي ‎RIOR‏ و كيح المح خط وح ويح را رواج حك حو د ‎NA‏ ا روا حك ‎OVATE‏ وه" احم رد محم محا نياع يج ات ‎TRISUATGOD‏ اوتومي انود لم٠‏ با لمعيو الوا لاا ‎OUGUNTECAT TATTUTCASE‏ تت ممم تقوو ‎WE,‏ ‏اجرج اب حم ري دروي ‎AR ANY‏ درن ار اوح ‎ONIN A‏ درج نح حي ام اك ‎A AN‏ اج ادب كا امس راي اج ادي لد حاف ا ‎CAAT‏ اح جحي د رارم اا نج ا اديت ا د رن لدي ري اما ا ‎TAlIvAYY‏ اناا نانسا امنا 216 ااانا داو ‎AUTUWIGAKY‏ الاش الوا اد ‎TYORSOCARD GUUCTATSTS ATAAGALTOTY‏ شتا انان ‎Tom‏ ‏عمجي ‏يل عي نا عاد ادا الام فيح باعي جاع فيا ‎Re‏ د اق يلاه فيا جا عا في به قي دام قي ما ديا ع ايام عي ألم فيلا ‎Fa‏ فيه أي عي اشام حا الأ ايه لوي يام عي لاقي د ليقام وي با فيا يام عاد قي اه فيه ألا مي ‎Nn‏ افرح ايا فيه ‎me‏ فيا فعا يح فد ‎om na‏ فيه ‎ee Ne ra‏ ليه يحاي لاماي ردي كعم ريج جم ار ليحت حدم اج اج جضت ور اجر كد ور م ته كرحيو حنج ‎I‏ تيج ححص مج حم يحي اك مح اج لحك مدص و احج تجو ال حيصت تح حت ميق روا ايح تسا را ونان كد تاج الثنشقا لفاو وت لزان الوا بر ‎ATARCCATGA RIGATARTAD TRUSGITAART‏ الات ان ‎Es) BROGRATTATS‏ جيم يعم ا م امل وي ‎ITA‏ د يدا حرم ‎AIDS‏ ميت يوجر ‎INN RIV RVR SIENNA‏ جرح كيك إن ‎SN EE AREY‏ جحت مجم مج يعد ‎A‏ و لوجت المح لجرو مجع جح ‎GRERAAATEY‏ ااانا الات اتاج ناا افا تاي للفو فق لثم سات ا تالا را الالتم ااانا لقا اتات ااا عقت لضت لاسا حم ا را بحي سلج ‎SR CT‏ و ‎SE‏ مج ار ا وي حي جايح نسي يجا تح ‎Ne‏ حت ‎EN‏ 1 بحم اجاج تار و مر لمتحيو جم الاج سار الج محري مك جح كب جيك يد حك د لجيج اك حي لمحي ‎EL‏ اج ا عتمي حم ‎EE‏ لمحت حيرت اجام 0 ‎THTAGUAATG‏ اأنساناقة الات نش اناا النمتقتفالئف ال لافقا ‎CRUNAGTTER‏ سات رااان ‎VOY CREDETGGES SHTCRTETAN‏ ‎NRCS PUAN AI GAY‏ لجراي مد ‎GRAIN ALANS NAGI‏ الج ميحاة ع مرجع ‎AGING TR SI AN‏ يريف تساي جاه ‎NR ASN ND NNN‏ الصتم جو ‎NER SHOR‏ ساح و اح الم ميج تجرد جام واه تتا رادا واي الاي ال يتما لاا الا ‎QOGUUTCSRLT TACTTCGSTS‏ اد انار اماما ‎GUPHTACOTT TYACTRUATT GASUNGAACT‏ ‎Arar‏ ‎ANT‏ ‏ل ‎Ae‏ اه ا اه حت ا ا ل د ‎A RET‏ ا م ا ساني أ ا ا لما لك حا ا جات ‎AS A‏ ا ال 8 بد ‎at‏ ماح قو ا ‎COT NOIR NS J ARR BI‏ لبوا ‎ER RRR‏ الو الها ‎EO RB RT RE RATIONS TE ATER STONER SSR IST OSE‏ الي اران بال حك ال ‎AE‏ ‏مووي ‎GOATARARTT‏ ممتيو ‎COGGORITAA TTAATRGACT‏ الات وا ‎ATTAACTRGD ORATTAUTTA‏ تتا ‎Voy? VOGCARCRECHT‏ تيو رريخ محرت الاجم تخيصه ‎WR‏ ححصت جيه ‎LATTA TINA‏ لتحي صصح ال مامح ضيه وض اج كيه رديه ‎PRATHER‏ لل ضحت دع حر ال حص مع سابال ‎OUTRINTICE QUIATIICAY‏ مواتت لاضاتتتة الاي اويا تشقن تقو ‎TAATTERTCE CUTGATIANT‏ ازول اوتا مايا ات الا ‎Apres‏ ‎SEE‏ ‏عي ‎PAR a ra er‏ عي ‎Ne fa‏ ام رجات ‎rie Ne fan a hoa TE Nera Ya TaN a Vea 3 ry: fe TS me Ya tn fray Ya Cy‏ يجا يه ‎NSN a rh‏ فيه ‎NCTA da SN te V3 Xr ra‏ مم ءام تام ‎ta Ne‏ اي ‎ea te Fan an Pa Te‏ جاه ‎Nera‏ عم ‎IATA NITRITE EASA TNS ANOS NATIT‏ الواح اناد رياس بع يراض اليك اولاق يرانلا ‎ILIA NETTIE OEE TTR‏ ابه راق ايع اباد ريع ليس ‎EY‏ ‏مج داج بايا ما از ارق اي ال كاب لماجا ‎GTIGETOTSS‏ افيا باجا انا ‎TRATTIITVAA TRILTOTINK‏ الجا اجا وادا وأاي ل اتاد ل ااا 4 ‎Yoo‏ ب اد اي ا ‎RE‏ رج شان ‎NNR RE A‏ العام ا اسرد ‎aE‏ الات انام ابي ‎RE JRE IV ASNT‏ ا ا د ‎ATR‏ يد لحن ال اع ‎SETI R‏ الاح حي ل دقتني السو تيان ‎GRUATAGTAA‏ اماما لضت لانت اتاو اموا اج لمق لق جم ‎CRACIGATCR‏ ااتلفتةت اد لمات فاق ‎Aira‏ ‎[Ripa‏ ‎NS A AA Ea‏ حي د مدو مرا حي ميد حص ب ‎NE‏ لح مجن ا دين را سحا اعد مر اج ‎i A NA‏ كراج لضام ماح حي ‎RORY RATION‏ ام حضوت ‎LENT ARRON‏ جر حك اداه امخض حر اك ‎RR‏ ا حي لض الات ااي ا حي وا ترضح د ا كحضت عض رارج ا نت لوعي اتوي ميت لمج ل جعي لأس قف تا ‎CAGCGORATTR‏ تت تماق ل مما يد ‎DSVATICTRG‏ لجس تع ‎VA eV‏ ‎PI‏ ا ام جا عد اي الع لع الا لل ‎TIAL‏ الا اج مرا الوا الاجم اليم انع ال ان حا لا ا ا ل د ال ا ‎LY‏ لات فيان ول فض أي التاق ا لالت اا ‎SUCCETTEET ATCTACTTRY‏ الا لاا ‎CUEVASTATY RETREANIGYS‏ اتات ل ‎Herein SET aed‏ ‎SREY LOND GX‏ ‎ALS en es fe Ae A‏ ا ‎SEALER AY NS a a‏ ¢ رن لم اح رت مه ال الما حم لضع ‎TE 1١.٠ RN‏ لجان روي و الما ألم صو مار لاسرا ابن ل اج لأسا التو ل اا رج ال ل ل 0 ‎TYTIAATYITA ASAAGHATUTA QUUGRAGRIT JTTUTDGNTA‏ ال ليق اال لوي ‎TATATAUTTYT‏ قال ان تبن ‎CRTTSETARD TOTUATACON‏ أ 3 ب ‎AR NSA‏ دما أي لواو يوم لجوج ساقس ‎RA LATINA DR RA ONDE‏ جاو ‎NIA RSTN RS ISHAM‏ اران بشو رد ااي جر ‎SER RANTES‏ واي لاو نا م اياي وميا ‎CURR‏ ‏م قلطنت ‎UPTOOTAGAT‏ لمك الفا لتك الا ‎TUVAACTRAS‏ لقم اراي ‎JUAATOTRET TOARATAAET‏ لنت لقا ‎ped‏ ل تددن ‎GOEL‏ ‏اي د ا ا ا يي ‎rr TE I ST‏ ا يي اي دين مايه ‎TL‏ يج عي لمج اج وروي . الم الجر تدان ناا لباه امنيا لج جل ‎RB BATA RIN BS RIVET‏ الو اسوجاع لماع اس لان جوع © تابي انوع وجي لاسرا ‎NT‏ مل برس ‎OG AA BATION CIR‏ ا و رن ا ور ‎J‏ ‎Tyowdnansy‏ اللا فالالا لايق حماالتفقفة ‎SACUTCETRY‏ ان اناا لاا الوق تراتلا ‎Aveo 3 ATOTIATERD CARSATIINY‏ ‎CARR AMIENS‏ مضه لخخصحي ‎PRR T TOE POSTER ATR‏ كاج اصح ححا حي ارس اراك صخ مت واج مخضم تحص ود ‎OTR‏ مصح صن د ودج جححمم مسصج مط ودج ‎AUTUTRGRAY AABARGRIGY‏ موقم 0 لالب 7 الات ‎2ARGUEAGHT SATTIGIAGT‏ 028 و انمتا قتا ‎TEGASTACTE‏ ‎LORE GEL‏ اماج ‎A I SE‏ جاو ل ونيا بي ‎EE ST‏ حي جحي ‎Th I‏ ا ا ‎EE A‏ ايت بي اج احج ‎NE‏ ‏بن تنم كم جد ‎ATR eR‏ لحي بسي ريد ول اي ‎SIAN IAN AR ILE RETO TTR‏ الح لس ل رين ‎AS A Sr‏ قا ام ا ا ‎ST‏ ار ‎IAN‏ ازا الي وريه لاد ‎SEERA RANI‏ ‎UUCGALSEY JAUMGERIN‏ فيان لاومو فقا ‎AUITSCOLRR‏ الالال تمان لقانم افق قاب اماع ااانا ‎A A LI STAATOTED‏ ‎Ry oo‏ تيج ‎ONE,‏ حراج ‎SONATE ARN‏ اوجح بحاي اجر و ‎IN SENN SR PVE RRS)‏ جح ‎RNR EATING NMR NN REN‏ حت لا لمج كر ‎TESALUGAAG‏ فقت توم ‎RETICINGAY GOTTGASRAA‏ الت تلفق ققحت ااا اموت ا ‎GUETTANACS AUGRECGYTY SYTTTITINGY‏ ‎med‏ احا داب ‎REG‏ ‏الال ل ل ل ا اي لا ا ل لاله اا للا الدا ديت لحداد لم المع اللي لتر ال ا م لل الل م ع ‎NE‏ لل ا ل ‎N‏ ‏متنا اد الاق ااا ‎ROATATTARA TROUT CYAGTEIANT TETAGTTRGS Sake JEQRATTOVE TROCRONGD‏ الات ا ال ل ¥ م رع حر و مرح بيخ هم لا اج وجل اح ‎SANS‏ جرم حرم م اح ‎ST‏ اما يه و رجور و ‎ATI BR DTS‏ اخ ضرح يي ‎NINN NR EEN‏ ححري ريج ‎RIAN‏ د ‎ALTA‏ اعم ‎PANTS SRT ANE TR‏ تت ممووت متا ووم واج ري اتلفعة 107 ‎GOTHSTEAAG‏ اقرع وتمشطانه ‎TOTRIGRTIT ATCGRATEEGAN‏ مادا رايا تايع شكل ‎o‏ ‏نبا
    ين ‎Call‏ ‎ORL GEL‏ ‎Are AE I TS RTT AS Re AE Sed Sh A Se RRS HE AE a AT re ne‏ ا ‎ANSE ART REE RA NS ce et Tl a Fn NT A A Se AR‏ سانا ا ‎RLS FA eS Yr SR‏ ا ل ‎Cia Amen tn oT A‏ ‎AN BEY FL A re ap pers Yen‏ اك سياه ‎RR RINE Ru Rh TR CRN‏ الماع ماج اد الت ارول المج اه ادر ‎AY‏ كدان الحم عام ديم لماه لاجد امع لديم ا ‎ p‏ اراد درام عن و مم لديا التاق اتات ‎SAUCGATAGTY ACUGUATARS‏ مايا لاما ماياب قي لان بلي ب ا فضت اباباي مايا اماد اجات ماه ‎A ¥ + 3 TUCTETIRAN‏ ا رتو ااه يم ا ا لاع ‎Senn‏ تيلموا امد سين الامو ادو للد ليه اج لاس انوا مدان ارده حسام ‎TORIC‏ الال أل لجا لبج لاع لا ا انار ا ا موا اتناو ا اتا وا اتاتارات ‎AMCCTEAGTY‏ اناا لفو ااا لنت الاتاللفاتتوو ‎TCATCERCES‏ تا ااال ‎aed‏ العا ‎gel‏ الا ‎ON‏ ا ا ل ل ‎AT An Sa‏ ا ا ا لج د ‎mei Arte‏ ضع اه ماج ا ما رو لحي الاك لو جا ‎RENT RIN‏ ال لضم اي رجا ا اذ ا لو التي لقو الا ل ا ‎NRO,‏ 5 & اكوا اانا التاق اناا ‎TVRTHAGARARN‏ مضي الما اواك ام انيلم اكد او لاا راض اكد التق كور اذا ابا بامشاورة 0 ‎OVSUREACANT‏ جا تياد ‎eV‏ الك ماد لم لجح احم سر لت لمجراء يوامس ‎A SHINY SVEN PONS‏ اس ماه لون ‎RVR QI,‏ ادي دي اجا عي دراي اج نيد اناي لم اا لدتو الما لاس جاتنو أ اح اماع الما م وج ووو ات ريدي الي وتو روا الاي الات ترات واو ل رون تالاو اتج لالت ‎CETUCARGE‏ ‏عم ‎Cel)‏ ‎TokY ord‏ ‎RRR AT AR HER‏ يق يت اي ا ‎BE NE‏ ري ‎RE‏ جيه ا ‎WE‏ اي يه يع يق ارال تي د ماق ‎ENR RE‏ تور ا و ‎NP Pr‏ لا ‎EB A TOI INE FETE‏ الات لدت الل ا اللي ‎a‏ اياج اند ‎a EAN Ye ENE Fr BER SN‏ اراد اال لان لارام ‎AINE.‏ ال ‎a AN AEE A RR‏ ; ‎CIRICTTTAT AQUOIEsTER‏ التاق ذا التاق لان التاق تامف تاقد ‎AGGLTUGRAR‏ اتوم ات ‎ETASUTATIC‏ الات فقا ‎AS eV‏ اي ‎TO NER‏ ال لدي ع ا ‎SRST‏ ا ل ا اج ا ا و ‎CEN tan‏ الاي م لا ا الل جع ا ل ال لح ل ا ا قافا ‎CRYRGRAATA‏ انمالسا لقنا ارات راان اانا ا اراي الاتن لزي انان اتات ثانا الات ااانا الأنتشنان الات ‎[ad in PO‏ ‎Doll ard‏ ‎ARR TAA LE BRR REE AE rE BRAT RAR‏ حب وح مدا جد بوجت ا اي د رجا ‎YE‏ ‏رمعم يضح وب كرحي رحج ‎A SWIM‏ ما حم كحي ‎DD‏ الاح جر نود الجر سهد ‎mere‏ فا لمر دن اول ناض م جيه ‎SAY‏ كذ مترل لحن ديا لد ‎FON‏ ا ‎١‏ لد تجا حنج لالش للا كم مجح 13ج يحم ب ‎AR‏ ‎TRG SY‏ 11 ا ‎Gaba‏ الفط ادا رلا تحن ‎TOLEAARA‏ ا اتا ‎B ER RI Ren‏ ايا الا ‎GA‏ م لا الا ‎DAG‏ اللا ا ا ا ‎SREY‏ ؟ حك ال ل ل ا ا ال ل ‎ATR‏ ل ا ل ل ل ل ل ل ل ل ل ل ل تومن واج الل اتات ابي لوال الإ راج يلار ل ارد ‎ARBANSTTALD‏ ان م أب لي معنا بلقاي الا اناا ‎Coll wry‏ ‎CN a a pe A a A A Re Se A A XS AAS‏ ا ب حو عت ‎Ao‏ ‎eat‏ م ا سا الج ااا لسار ‎Cr‏ لجراي لمن اع واي ‎٠ I‏ اشير لتو ره أن مد الاح اراد ‎a EC‏ حون تي ارما ويا لد اللو ف ا اك دما تاج ير اام ل ااه اا ال ال ‎AY‏ ‎TACUSUTDET‏ االالاضتتا تقباست الي لانت الاقم موتو لاحي اااي لالت اتا الا واي واوا تسيا 10 لصا ‎AY eb‏ اي لما الجا ‎SON 3 GI‏ الج جوري ميال الم ار ل لجا واج ين را ال الج اتات لصنس اس مه ايل ل ادام احم ارين ا ادي لضا ا لجر ركه الجا مي ارهد اه لجار لم ايد وجا لجرا ادر ‎PNG‏ ‏مسلاا انم تمن ‎ATTRRUNTAN TEEIUGARAD‏ لمق قير ‎AXATAQGGEAT‏ ا تافام ‎QUOGAAMATE ARCCOAMAMAT GROTETATAN‏ زح ‎Tall‏ ‏امي ‎Cr RRR SUR BO A SOI eee ATT RE‏ حا ‎Ir rr AN INA‏ ايه ا رات بد لا ‎AN ar‏ حي ‎as‏ ‎SUGTTERCTS ATTATTRAY‏ تاباك سانا ‎GUERENGANSG AARIGEAAGS GUGlUTaaNd TRUARRIOCT‏ ناض ااا ‎Ada 3 CETAGTUGAR CRRTOGAGLG‏ ‎I‏ مركي ارما ‎BS‏ ملي ارا اجام لجراي نر ات ل واد امد لتر تاج الام كشا جيل ‎RRS NSIS‏ مضا ‎SEIT SEASON] EE SOR SNA‏ ندراج اجاج لم اماه ‎REG TARTS‏ اناا تك اراد ‎DARRELL‏ ابخان ‎SES TIRE TAT SAT‏ اناد اراب تك ل ا اناا ‎EE PUES SRN RR SO HE‏ نا ادا انيات ‎RE‏ الا ااا راد تخا ‎peat‏ ادا للا رد اق اقم او ديه الما أ سيا سراي ابه لجس ا لاسي المج ان سا الوا الم اح اي د الماح د جمس جا اماج جين ‎٠‏ اك برا ادن لج ‎(OTR‏ الاح ا لي 8 يي لاا تايان ‎AAGUGEGCRG IGAGTEUARY BRAATTARTE UGAGTIAGTT TANTATTAD‏ ايا اللاي ااام انان ااا 3 ‎fA 3 ٠‏ وحن تيم دن لال امود نف اداج اوجح ‎NOISY‏ اتسيي مادو ‎RENE NPI‏ أو ‎ET BONER‏ لين جود ‎ans‏ لدجو ‎OSS‏ نو نيد للش لور ااي ‎WG‏ مودي رو مسا ددا ايو ال لحا لاتق متت لانت واي امكف توا متاق اينم امات فكت لي ا ري اتا را اناق قمر فقن مرا الا سار ‎NN Ee INN‏ اريت ل ا ‎SON NR SA em TN‏ ابي ‎ONSEN IR TR‏ الاح اديج ل ‎CPR TREES SAN eT PN NAIA REY REVI amet NSN MNT A VATION TR‏ & ‎CATGRITACY CUAALCTONA ARTTAROCOY‏ الم لطعي لمكا راي ‎TUEICANIGEN TRRCRATITY‏ اتاج ال لا ع شد تاق ‎٠١١١‏ ‏امام يح ردج دص ‎A‏ امتح ‎CHIRON NAL‏ جرحي وجح حيصت عيض ودع ا يو توعيدي خضت يوا ‎ATER EAC‏ مضخ ص د ل و ويح ص وات وج لض اج حي لحيجم ‏ اعت رج ضح ود “توي الو الات ايان للد وفيا لت ‎STIATACTS‏ تاي توي لتقف لاسرم ‎QRACCATATA ACATRCOTTA ACACTCGOTT‏ لتقف ال ا ‎ey a‏ لايح الصا ما ‎ra Ne sa‏ لام بيج ماما ما ‎a Di A rat Srv Se oh rn‏ اداه لايح ‎NA‏ أيه د جه الك ايح رابجا ماع ديح ل ا ‎Eh i TE ANA‏ الاي ال ماد ا الل ال كي ما ا ار جح رج ‎A‏ حر ل ا اس عي ام لا الس ا ‎WR VER‏ ا ل ا ال ااانا ‎ALTARS CLOT aa,‏ احا الاي ا ماديا تيا ‎QRARTITOAT CRUGEINGHGT: GUUTIGAGET‏ لوقف غم امات قت اال ‎kh)‏ * ا 3 ‎er nan ¢Y‏ ل ا ‎NYE SA‏ ل ل ‎I BRR ANNES TET‏ ل ال ال ‎RN‏ الات ال ‎Er‏ ا ا ا ا لما صم ل ‎SUNGERRATIG‏ موا م اتا اواج تع لتو اا ل ‎RUGCCRODET UGRRGUINCDE‏ تور قو اا لض يناسنت افيا ‎Avra‏ ‎uv Ry‏ ‎Sr aE‏ ا ‎phy‏ ا اماماي لد و ار لد ا المي لاا ال نل را ‎EL‏ م ل ل ‎x‏ ‎mei 3 oh‏ رت متم ديا ‎SIE ANNAN‏ لومي ‎ASIII RAY‏ الا اع ‎fe CN IRIS 8 GION RST‏ تدتشا جروج اساسا لو ا اشيم ادئار الاسام ناه ااي اجا اشاس م اش يرجي ‎FIENNES BT‏ ات ان اا ل ‎Saran‏ ل ‎GC&S‏ مرضي ‎WTILECOCAY orga eons AY RAL ELLY ARTY TINT‏ ااا و ا لمي ‎Y + kb) DCECCOOTAN‏ 0 جم عايج تج ‎Nia eR rie tnt in‏ امتح تي بيصي جيك ‎BR TI SANS‏ ات ‎RAT‏ اح اع ‎ENE SAT‏ اج يعات م ‎A‏ رم عه يدي ‎A‏ لمحي هات ممع ا اجات حت مهم اام اك لعجي التي لاا ميم ا الضينة لانت اتات لاوا ‎TIAAAAARRG TRZATATETY‏ تتم تتاف التتاتاانت وفوا اااي وه “اناق ال اللمناتاتانا ا ‎LEY‏ زا ‎Se iv ass sn‏ ب ‎A‏ جا ‎fr ern i Ne fd AL ng fn NS AA A te ASR ee heres rena RO‏ 8 ورج ضيه رق ‎PVR THT RTI‏ لخم جحي ‎WESTON OI RR A TROIS‏ كوي ‎CTR SINS SRR AT CATR SION TT SRR‏ محص ‎DESIR OAR‏ ‎DATTACCEIC RIOT‏ لم لاتير الات وا لمعم ا تروت للعو ات فم سامت عا ‎AY oY TCCAGRRATR‏ ‎Ter)‏ ل ل ل ل ا ل ل ل ال ل ا ل ا ل ل ل ل ل ل ل ل متو نا انر اذا الوق التق ناغيم كنت فا اتا اذى 7 لواقم ‎OOAGATUUNAR‏ الت تفغ لاا ا لغيه التق تا ا 87 اح ‎SE Sa A SA Yr AS SA‏ مت ‎AR‏ جه ‎Ae‏ اي ل لج ‎A‏ ا اج ‎A‏ ا ا ‎A YA A A Va‏ ل كان تاه اراد را ‎ROTA EEN Re‏ لضا ‎RCT CRE IRN‏ ارلا لجر ا لاسا ‎SOA CNSR RIE DURA CENTER TORR LONNIE NR‏ ادن ىمتني اف ا أ نات المج قن ‎x‏ ‎RRIGSUINEC‏ التاق الاي ‎RIGHASTRUN SOGTIACATA‏ مانت وق ‎CTACYTETTS STACTAANNE ATTACEUGET CATTACTTUR‏ اللاي قم ‎FA ١‏ 5 اجدند ل اجيم لوال" ‎Or‏ ادح حا كر ‎AMA MY DE ONES BS AAAS R IT ey‏ رخات ‎EHD ED TS Se CUED ACER RA‏ ا حت وض ‎LAR ATER NDR RE‏ تس تت دا اجاج اراي ‎ou CA RAS TIAN T&S‏ الكل حا نموي ‎BA TOLERATE RG RR a CA LARA TUAAGY ANU LNLTATA TRUITUARR‏ ا ‎LAY‏ اال فض ام اراك وق ‎fa ea‏ ا ‎Sr fe‏ م ل ا تدا ‎NP‏ م ‎Na‏ ا ل ل ‎ENG‏ حر اج الا اح اجات لمح ا لاع ا ددج ا اس ا الا تان ادلي جد الوادت يد لالد الاين ‎et‏ الل المع لبر لا ل لاا ان لا ا سا را ا لوا كرك راد ال لاد لا الا ا ل م تتواتتجت تي التاق لاق اال اق واي الا الا لاتيم ااي اسان ككف ‎URACHTURRY‏ ااانا التاق طن بالق اتاد نوت 3 ‎a Ey SY‏ ل لبخ شكل =
    ‎TEAS RT‏ لمات زنيب سا الجا مض ار لمارا لقا سما ‎A CONSTR TRY‏ اجو ور تم لديا عي اليا خض يس التي دا ع ا الم رد اج ا ‎IRA‏ ا اي ‎SER‏ ا ا ‎SAVE‏ د ال ات ا ل د لس حا ‎ES‏ اش رذ الاح ‎BE EE‏ الخ طن نعل ‎CLD BAI‏ راع اد اا لات اس لد ا ا اس ل ا ل ل لحا ا تت ‎INR See‏ ا ‎Gy‏ لدم ا ال لما ل ل ا ‎Paget‏ ل را لاسرال رد الع تراد ‎TING‏ الحا لزي دا د ا اس ا ‎Ty‏ ا ل 0 فضا لاا لوستم فقا اذى لتقا ال انق نح لان ارو قا طق الو لاتير انتاوق ف عت الو مو لم الاو تتفم عق اا قا 8 ‎To‏ 5 اللي هج ‎et‏ المي لاما جه لمحت ‎CE a‏ بيجت ل لاحي ‎ON‏ حا انان لخب ان ‎RNR‏ لجال تن لاسكا ‎SHA ROVING‏ لجن ال مانا الحا ا ا ااانا رترت انق ارا لون وا نمم توا للراراي تق انا ‎TSTAUTTOAY ATAGTATAD:‏ لتم افيا ‎CRTARRTODD ATUTGALOGRL‏ ل ع ا ل ل د ل ‎i AS‏ د ا ا ‎A A 1s‏ لح ل ل ا ا ‎ry‏ لحن اا اد ا اا ان الع د ل الات شار ال دار لس لد اال ‎NE‏ لل الس لاسر يد لد ام ارات دان ا ل ا ا ا ا ‘ ‎CARTANETA‏ تلوننا اللانلن ‏ لالقواريى لقان فسان اناي الم الوق التفااطة زات اشن تم لاوا لالم كينا انار لمانا عم ‎ACATGATNTYY‏ تلق الات بالل 5 ا ل ل ‎RY‏ سد ا ل اعت ال لت ا ا ل ا ا لش لين ا لام لتكت لا لمكت لت ا ا ‎R‏ عات حي ل لا ال ل املق اي الام با الف امار ا ااا قت لكر ماما ‎RGR WL ATARRTURG TAGCEREARY‏ اي كيرا مال فقت اكوا قات لاض ايا باك ال نماكم جر ل ‎A ATOR RY eA Sem‏ اوم اا د اقيم اسان حا ‎SAAN‏ ا ضام دل الاج قيضل ال لاا ادا ليما ‎OHNE TOR AY‏ حدم انه الا اريم ادل ‎١‏ امرض لوا ال 0 حا لاح ا لان ل ااانا لقم ات)مففق ‎GUITIEICAD‏ كنات اراق #الاستر قت لازا اران رت اناا ‎GRITTIURAS‏ اراك اضيا توا تتام الف اجا ارا ارا ‎١‏ ما ‎Ae‏ ل ل ل ل ل ل ‎AN‏ ل ل ‎LAT‏ ا ‎EAR‏ ا ل ا ا ل ا ا ا ل ‎haRaxs‏ ابابا مان التداضا انعا جار عطاقي ‎TAUUIIARA‏ جنك مان راقغق ‎UURAARGUTL AGRGE TINGS‏ لازا لتاقي ليا ‎TATUNG ARS‏ الاك نااك امي ‎WY‏ ‎A‏ عات ‎Ag SSIES MVR INE Sn A‏ اما د جر ‎SDAIN‏ اح ‎TN‏ 2 لس ا لا ‎TANIA SI ee‏ ا را ‎BRN SRP ENN hd (eB IER he iB TREN‏ بمو و رواجم لوطا ‎SUAITHLCSR SULUTIRSET‏ ا[ الت ميت تومو ‎TUUUATIGRS DUARATOSES‏ ممم مادق ‎FRY BARATEICGT‏ ‎Seat en‏ دي د لعل م لين ير ‎Sn‏ دو اطي السو ذا ‎Anan‏ ل ‎SRE Sines en‏ امم الال الي ار ا اد الات ا ل ل ال اللاي يل ‎ERTS Kl‏ ال اح لجل الا د ‎SA‏ 5 حل ا لات وج لحي ‎WRN‏ لان ني ىا لني ل ري ‎DUETS‏ لضي ‎UE‏ ان لد لكا را الل ا ا ا الا ا ا ا ا ‎SRL‏ رام ارم ‎INTL SLY‏ ‎TING‏ لكر ووو الى ا ‎YO‏ .م حل ل لاد ان لاا الي ل ا ار ‎DR eR‏ لولاا ااي ‎ter‏ سا تابع ‎JRE‏ °
    CETscFy-igB4 Hinge-CH2-CHA-CO28tmi4-1BB-Zeta- TZA-EGFRI apHIVT p102570 {1004 bp) psi ‏ال محاه‎ ‏ودع‎ pa ~RRE ge Ne Cott QE / ‏ب سي‎ 0 ‏ا ~ | ا‎ CETRcFy SE PLE 7-7 7 100055 ‏.اب‎ 7 mor \ \ CHE ory | 1g64 Hings (op) } A 7 MS 8 ‏م‎ ‏الاح مدي ا‎ CHO (on) ' ‏سكسسس م‎ od - 60287 {op) aN Na 3 Zeta {op) R EGFR! TIA + ‏شكل‎
    EN) SRGTETGCT san RE oxy = ~~ oh ~ Fro a SRR TRO ‏ماح لا‎ 1 - 0 5 ‏الو ا‎ OF ‏تذخي‎ DCT
    I. hoy ‏ا‎ 20 ‏عرقي ب‎ BAST ZA ATI CAATANES 2 SO RED SETA TART POG AAD SONOR POOITG BOT TS ‏دوجي‎ TRIS TTETOC 0 ‏ا ا‎ PAT ‏ام د ا‎ waive TIED FDS 7 TACT AT LE CCT BERATETYE CORD TR AATYONG 1 Au CACCE 2300 ‏ا‎ ‎0 ‏ل‎ ARR 7 8707 C SAFER SERVER OTR SEEN GG 8 ‏الي ويا لاي ال :7 < 1 م10‎ ‏حي ع‎ REN ‏هت‎ TAGAG! SES HRAT ‏ب وم يراه‎ Et $F FEES AIG 77 TH RES RGE ‏وح‎ ‏تج 0 7 ل‎ OTT A ERE a DOGG OD ‏ا‎ PERT OO TARR ‏ل‎ i ‏اا‎ 0 2 TE TYR ‏مج‎ TORO ni RRA rippin ACE WA GOTT ‏بجوو‎ 4 0 TAG TOAS B Tre Ll POAC A SORES FERECTE 6 ‏ا‎ GAT LOY ‏نت‎ SERRE = RENIN EEE HINES x ‏ا مي 00 700 قا ميديم تققد 5 1 يقت م جمعوة‎ 1 ‏ماع‎ TAS ‏مه‎ OTE GEE ora nd ERE ‏لاا‎ WIRE VRE EER COLD SANS 9Y ATTOTS BANG 4 SRR FORTE SRE Arr AL ATC ‏موا‎ OC TASANR GOO avs SO POR TOG RTT DES SALAS ‏صقت‎ AY STR TREY AATTAS T AGGON ‏اا ردي‎ SAS LOIRE Be AERA TY SORA ‏ا‎ ‏ل‎ AREY TAAL TOT AG 5 BS VY RES ‏"فافض يال كا‎ AREA ‏سمي‎ ~ TYRERC 00 NA CORE 1 ‏ل 0 للح‎ MRE ‏اي‎ EER RAY: AAR AN G80 TONE ١ 7 03 1 ‏ا معو ميري‎ SORA 0 CERO 35 YER TENT AAR ‏ال 5 موقم‎ ‏ا‎ 100 Se Sais 10 ‏يجي‎ SrA GOTH ELE * ‏ع افيا ' ل ا اا 4 معاي‎ CRATEY SF GALS ‏ب‎ FOREST 7 DIL PRIA ' ‏ل‎ ARCH Coy ‏ابابا‎ DEAT LAA TPT CTIAGAL TERY ERE ‏ا‎ 507 AN ‏ا اا ا و‎ ~ TOTETTE CROTA, 3 GROTH sad CER CREA AYE ‏ار‎ A ‏متم ميات ل‎ ATORARAR Y OBEY CAAA CAD ‏قم‎ ORD OIG SULTRASA CARTOTRE EER CIR OF PET VES ATO DONE Yad - ‏ار‎ 0 101 [ERATE ‏ا‎ PAN RILEY 3 BIER TORT ‏مووي‎ : ‏عفدي 210 ممم ا‎ Stor a GU EDO ATCT 5 ‏و 1 ل‎ TRACE “pr GLH spn Dp (IC CF Ftd Series CCE 2 AL CREAT LOE TAY CRANE A SRA GUIRY ‏ا كما‎ URGES 37 SHRI ‏لقيال‎ Otis: ‏نا افا‎ BODE AROADAL 60:1 ‏م‎ ‏ا‎ CARN ‏ل‎ LAGS TT 0G TICS FITRG0AS OREO ‏ا 0 ركد‎ GRANGE BSA GAD NANA 5 ATARTT ‏لا ا‎ SY ‏ا‎ WRT ‏رج‎ NACAC ‏وروي و‎ CCA GE ICCA A : EET : ‏قم جرعي م توم‎ CORAL SOTA 06 ‏م0 ل‎ 0 HEE ‏مق ل ا مااي ال‎ AOE SAFC GIPRIARY 00703 + CRGOEN ‏كان ذل‎ SEN ‏ا‎ ‎ARAL EE ‏جر يتح ا حا 23 موجن ؟‎ PH SOON AG ‏دي ا مجم ا‎ POOPY ‏دول د‎ EEG T LAUTAS BOGE PIGGY ‏مجن‎ pe ERATE HG Ra CORRS PGCE RAG AY ATE ‏يعي‎ TO ‏تمعد‎ © PORE HAALAGTA y ARI: ‏ال ال ا‎ RSA] 2 ATROTCE oR GRBAG ANE ‏ل تفففا مر ماي 2 ل ا الجا ؟‎ 3 POLO ps ARATE ON AD AGUA 04 ‏موي 5 ا نان د تارق‎ GY COATES > PRIA ‏تاج حا نايا‎ 7 A Sie FORE TOI ‏لج لا‎ pa, TOES ' ‏ميدي‎ TY PAY XBOX OF ETRE AT AT For Lo th 8 FRE GARE ‏عق مايخ 31 ااي 4ل‎ AG SRSATA AAAXGCR SPOTTY BRET REL CANS gelato) ‏أ‎ OOTRE ONE pe SPA TEE ‏ديق تج ممع‎ DROSS GREAAN HY ‏ل ل ا مع ججح رمم سج ممعي‎ RNY WE SAL So THTAGY COLETTI: ‏لاد‎ Ak we ‏مدت‎ BAR 1 ‏الاج لما بر‎ TRIS ATA in RACERS RENE CRTHTA ‏؟‎ 8 ATE AGH DEAN § ARTTYAR CPE REA A TIRE BR ORCAS ‏حم رو‎ 2 ‏لي ا‎ ACAT AF A WATE ORAS ‏ج5083‎ SRR be OCR RRA TY CURR NAL Ae LAH TE GA AAA A AOA SBOARGAT BHP RAE TE ‏حجن‎ ADO PUSAN ATER ‏ل‎ ‎١ ALY SOOT AFTRA ‏ا لحي ل الام‎ ALL ‏وج‎ ARR S02 NATE STATCAD BNO COAT 1 TEI Ty POSES RAAT 2 ‏رجي‎ TL AGH ORAS ‏لاق :0 53 ؟‎ GOGAT (00H TRAY OR . : 0 2 ‏فطقي‎ TE ‏يم 7-1010 خب‎ 7 2 0 SIGH regen: GRY REC ‏باج اتوي اق‎ ‏حك‎ ANY ‏لاض ا ل ان حمق‎ CECE GRRGA TF DET DAG OF RERGTS ET ARE HORE ‏يجي‎ Gee iy 27 $3 TTHRT SN SUNN 3 PUR a G32 ETE ‏؟‎ ATCAG VER FRE ATTTA ) ‏ا ا‎ ‏الما لقف قذي‎ COREY AL PCY AGRE G ARTE 7 CGPRT OF ‏تي‎ TEES Y0 ne GEA] SE) REGAN TA TAY TRCAR © ‏ااا 0 كم اليا ان 710 قر 7 ا 2 مي‎ von SRT orn +1 0 ‏ل 0 ااال تدم‎ ER CARON ITC CYT ‏ا مقي 1 0 1 ون لفقم‎ he ISON ESN > ‏يار‎ ore ALAR ERY SE TYTAGR ‏ين‎ TUTRHIEC PRL. A CORIO G CLEC ‏ميتي‎ Ten ‏مااع 3 ال حاب يما ع‎ Cn TREE BEREAN ‏لا‎ ١ ‏ا‎ SO ‏ا لاي ااا‎ GAG C TOREISY HES Sonn GRAN INE OTN BATA ‏ا 6 لسري‎ TOF GY CATOL AS ORY EZARGRG GROEN CORRS PFET ve RERTAL CT PE SOARGE AZ ‏افق مض‎ LEEW TH TORR COTO GOT SAEEEGE ‏ايا اللا‎ BTW ‏م اي‎ ‏ال مقف محا لمي‎ 2 TOD TTR PREC 0 ‏وح‎ Ry SEARS A dah LATOR ‏مي - يردت د‎ 0 CRG? WAGE TOY ‏ا مرج ري‎ ROT POP SIRE AT ‏ااي 5 أ لاا ب‎ 21 AEG © PRYTAGS CREO ‏ليا ال لاا‎ FESS Ar BEIT TF RAAT :: SEV ARG PR ‏برجي ل‎ ROE pL BAT BOT ‏ل مسي‎ ACR CHOOT nn ‏ا‎ 3 ‏بي 6 ال لاع 1 ا دا م‎ 1 1 SAIS HAL ‏ل‎ T nie FTATY 53 ‏توح تخ‎ 5 7 ‏م‎ Ls WEALD ‏ي‎ ASETT BEDI ar EA TR): RNR OF CHCRATTAY ‏لودو‎ ‎5 1711 ‏م‎ SAATTA & SRA TATCAS ATCRYL ETE SKE GORA ‏مد ااه مح ين ا‎ BATT CAGE Ted PUICERLY ox (CCAATTA 0 0 8 : OYRIAGECAR ‏سد‎ SHER a _ he oe iN SOTOR GOT ‏انض ل ا مر‎ OIG ETT OT re RANE iy ‏ل ب ا‎ ‏لياع ليا‎ CBN COAGA CACY ETS ‏تاي‎ 1 Nm ERLE CRATE OF RRARTEOREE ‏تايا‎ ph 0 © ‏عق ل‎ ERE CADGICRST 1857 3 an <> ١ 2 ‏اانا 0 ل واج‎ LEED AA INCENSE oe rip GROG EE TAY NAA Aa. ATI DIAN CRA ‏دج‎ 000 OO AGREE? PEGE FERRY LR SANE C a. ER REGT ‏ين‎ ‎PER CRANKY DHAARECE 5 AGAGA SEAS ‏ل ل ايج م ل قي‎ Rp. SUPST ‏م عي‎ ‏ا بتع‎ PERG AS ‏ا الخ ل‎ GORI A ‏نممو‎ 5 88 So 00 ‏اير‎ ‏فصق‎ 3 CODA 07 PERI ‏ا حي بن لذ يا‎ RITA ‏ل وج‎ 0 1 flap rn 1 ١ I LS RAAYETY “> ‏مجو‎ oa LOR. SOAR ‏مان‎ 0 8 0 3 Pr) Nov NAL 1 Ar AAAY DPT WY eit nl PES PLN a i ‏ال‎ Aid Inne A ‏تمر طق‎ BLD ‏ا نح ب يه مجوج دض قي‎ GPRD ATER ES ‏ا‎ ne Xi GooBan ‏ا ~ 1 2 ي وو ا قمعي‎ 7 ‏و 78 080 ري الالال‎ 0 8 ROT ma TRGTET ODE ‏مور‎ ‎DRA EON ‏ممتي‎ 8 AN os SEAR ome SRA EN ‏حجري‎ ALR See ‏ي‎ N BEATE > HERCKTORR COTTA FTE ne TEN PRE 1 3 TRICASACE 035370 ‏بممعة‎ 07 gy EGA WEARS C6] ER HERAT POET) ERE Fae es 3 BORAT, TETITRN ‘ LEY FEST TOES 0 1 1 HEP ROR TREK T et Raye — ‏ايم‎ ln ‏تف‎ FT oy ACCTARA a. eS te LR Eh ‏لضي م الجر ال لح الت‎ BERS, AE ANA FEAL ‏ايع ا ابح ان آنا‎ 1 A G&L SARTO ~~ ‏ا ا ا لحان ا ا بح‎ INR AL © SEATR ek ‏تر‎ Tile 4 BRAMALL borat dd tua Gu ‏ني‎ RY TIE TORIES me 3 ae ARLHS EERE AT ACRCOENE ITER LCATY : CUTE ‏قوت‎ rs Ren Yad PLUTON SETTT meron SOCAN AAD 1 ‏تر‎ 0 a 200 SYR 01000 ‏اع‎ 0 TG ACT NE + SN RRARSEE AL XKE SEER Sia CTTERG Sah SERRE Herma PRET 7 i we ‏الا‎ mre A ‏ب يدبي‎ Senate WIRE SONG ‏دجوا‎ AACE A ‏جد اجا‎ ١ STRCGCRLT HATE EERE COCARTE ene Lon A he a. ١ SAT wa AER EEFES 0073 3300 flag RERUN ERY ‏اا لق لش‎ CEES — baby Shs WH ng CT XL ‏السام يح‎ 1 SEEING CTRSTT ene . CARR wr L TREATY avn . ١ ‏حت تش‎ sn VUES ho emo hd ‏اجا ران‎ ٠ ‏م ماري ل‎ ‏ىم‎ CROAT A. A ime Me Ap ‏به‎ ‎Ne A
    مداع تدقع ‎TAATAGCAAC‏ دعبمميسد ممتمممامة ‎SOTACAGTEC‏ 300313396 تمت ‎GTRTWATIC RORATITTAR‏ ب بجي ا لصوو ماحل و77 يرل ارهد ل ‎DONNY MNT‏ لدف دي لو لد ين ‎DY, POTS‏ ركم اي هدنت واب الس اتدل دجيو بيد امل مامد ميم ‎ST ID 4 [ATT‏ يت واب ‎TATCATCIET ATTATCOYTR TOTGTATRYT 8‏ ااا للستت الاقم تا 0 ‎CATARGTRGE TRYTARARTY‏ ‎flap‏ ‏ا الل ‎V6, RBar AAESUA ARNE AAR RRA RATT TT OAS AEA alee RR eee BECARFIOOA TOARIAATOY‏ ‎CREDTIGEGE ATCAATIGEA TRAAGAATUY GUTTAGLEY‏ اتات ةاجتا ناا اتات اناا ‎١ ١ TACARRAATA ARTTACASAA ATTTASAATY‏ ‎SR SE BIR 3‏ ا ‎RIT‏ لد الام م لمي ا ا د ا ل ادج ضضم ‎DRTPPIIIRAN TORRIDON TR RETTIG A‏ تت لتقم مستت التي انقفتاو ‎TOETOTOTAR GUURSHEONNT‏ اوت ري افق جر اقم لجر لانتو التي 277707 ‎ay‏ ‎SEIN‏ ‎py‏ ام هيه حير ‎RTE TVR IB INE NE NN RT‏ مرحي لح ‎TA eT En RTI‏ حي ‎(RIE‏ امكح يعات تحير وبح اتج جره تخحيم ميوت هصح ا وموم ‎COARDRTUTC CONTROOTCC QOIEoniaTl ASTOONCALA SREORCATCE OUDANALTIC DOGMGAALTY‏ لات اااي اللا ل اش ‎Yo i‏ بون د ‎NN‏ لا اذ ‎ne NR er‏ اراد ‎ANNIE PETRA a FE CERN‏ ردن كد ارج اماج او اس ‎eR‏ اليد الجر يفام ‎WEEK AR RN AR NE RNG eR NEL SHER‏ ‎EHR SEC oT TERA Sonn FIR‏ ا تلدبت وف ا 0 1 ممم ف برح مما ‎kA AGA XL‏ 6 ا ‎x CCGCSASAD FOGACGRN‏ ‎Pate‏ ‎nN Tn ae‏ ا ل ا ا ا ‎Pia a ra Fa EY‏ ل ل ا ‎ERE‏ ل ل ل ل وو ار اماج ‎Sg‏ ا اج الملا وردان ارتل ود اداج لول ولا ل اريم ا الجر لحر اللا شاي الم اد زغل ‎TAK JL (IRA‏ اد جور الاج لم لي اجات اي لاك لاله ارج مدي الال ا ول لل اد اللا ‎CRA INA NNR‏ حم ماع قوق 77 الوا تتم اتوت نوعقي ‎TABACTSGSA‏ تا تمس ‎CTAGAGRAGSS‏ لوانتو و#“عحيسة اااتقت ات ‎YR}‏ ‏ل جا ‎On‏ ادا لج اا خا نم ا أن توتو ال ديا ع اف ‎ANTE ANS DANNY‏ راج لا حا ضام يي ألو اج تحر لدو از انا الصو ضغ مي ال درج ا زا ‎(CCU‏ تتامو مققدةة 002 لالتعا لان شعت د لعجي التي انعمو تتفت ا ‎BF‏ ‎SEL‏ ‏اس ‎te A Nn‏ ام ب لخاد ا كاد ادامر ايدب مادا يض ‎rN A me ON‏ حش محال ‎A a i‏ جامد ‎aN A‏ يم بها لدبت دح مسد هلد لابج لادب جايح هادا حا ل ا اح م رابا ل امال كدت لد وات را اا د الحا ار حل ا 0 7 3 تي ‎FATT RIN SNE Re‏ اه امار ‎N NCSI IORGN TE‏ لل مو ا م اعد ‎eT ANDTHE PR ANGI SSIS A FURR‏ 0 : لوا ماروا د ااا ل بحر ‎NNER fn SR UNG‏ ا ل ‎yA‏ ‏ااا ‎DOUNCHTATOY‏ لباقو ااا ‎CARCOOETTY CQUETLAGAR CRCARGUIHLAA‏ تالالا تشغ لان الما تايا ‎PAY OHVATETSAS‏ ميدي و ‎SOUT RIA Ie‏ مض ‎NOTE‏ لضم لانت جيم يو الج مخضم طم واد مضه وام كر 2 رك يمي ايخ تيدر الحاو كياج تا جاجد جرحت تومي ري عق لومي الالسفمة او اللا م00 ري لق الضف اللا ااا سق تان تاياتف ااا ‎B¥Fin‏ ‏1 ‎ANY A AEE RRA SER T‏ حي ا م ا ا ‎A RE RA‏ ا ىج د وا ا ا ل ‎De‏ رمحي لمم لحري اوم مم حي لسارم مرحي ليان ‎RAY‏ وو ‎ey 4 A‏ الم و مرحم تج ب مجاه لامج 8 1 لج جوازت جتن اجا تي تف اج ‎ACGOCOOTTS AUTCCOOTT!‏ انان انمع دلواي 0 ‎VAY‏ ‎RF‏ ل ‎ORG‏ ل لا ل ال ع لت ا ل ‎AN‏ ل ا ل ‎ROTOR‏ ل ل ل ادن ل ا الت لوا تناج ‎BUCGACADRA CRUAGGRANTT‏ لتقا وا الققت وق اشتنتاع ا يتوج ‎SLATER‏ لوانتت ا ‎Bin‏ ‎BEE‏ ‏المح دري ل ا ا م ا ‎en‏ ا ل ل مح ا رح ا ‎Ee‏ ا ل 8 ‎TT‏ كي تحت ‎GT‏ مج دزا ريح او ا حيرو محري اق ردم اراز يد ا الحم ع لان اموا دتري اه ان ا ‎A SIRT‏ توصي بصي 2 ‎SERS‏ رق 2 وج تمور. ‎TPCCOTNAND‏ اممو وجا ‎OTCARCONGD.‏ امتح سات ممع التممم ودع اد موووجوع ‎TCAGGTOOAR‏ وتاي ‎١‏ ١و٠‏ اب تحر ل ويم دع روي لض اج اجا لتحي وت اج ‎NNN‏ ريح وم لتحيو ‎NNN‏ م الوخد ‎AOR‏ ارح ضام ‎con‏ ا ل يات م مما ‎RONEN‏ طروي ماحد كرا ااا لا افيه إتانات لتاق تايان لاوا ‎AGUERASTTL GRATERRATRT‏ تاناتاتاناام فاق ‎ASTER TROCCCHGAR‏ باد الفا سمي ااي م ‎YA a Va‏ ل عاد ‎A Si 1 Tem‏ هاه ‎Sy et A‏ ميج اه ‎Si‏ افيح اجا ميحر هاه فياه يعر اا اما اها ليد عله ايام اجيج ‎A,‏ ايده ميحر اك يح اجام م عكر ‎ur ES‏ 3 اع ام محا هاه ياه ‎Ar‏ اا ‎NS‏ ها ببح ‎Sr SA‏ محا م يج مح عي 0 و اين با ‎RNIN MENA‏ لا جح يح ‎NN‏ حير ‎RANG SANRIO NR‏ رخ ‎Ra SI‏ اليا جم يدم ‎NYOMI BN AIAN NIRA TR‏ يمي ‎OMAN‏ الواح حت م ‎BD‏ ‎TEOIONTIAR‏ المج مجووع وجممماعم تع لتاقم وال ‎YRCOCOGTYR CAGRIONHRAS‏ العا جر لعجا اجاج لوف لوي ‎Toe‏ ‎NEY‏ ل ل ‎SIRT‏ لدي ار ام ار ماري ‎GIN‏ يا لع ‎ORCA‏ لدت ار ل اندي ‎RECON EAN‏ ا ل ار الا ‎LAXALT‏ لخبي عدج اماد وات م0 لبقم يواد مقناسات ااه كنا ااواناناي مااي لتنا الممتتاونااانة لمتص مط فحفقة ‎UIGAGATECR GAMACARRST‏ ال 878 ‎EY‏ ار ‎aE Ae TE A A Se RR AE‏ ل ‎Ry‏ مج ‎RR a RAE Re Pe‏ ياي ‎A A A‏ حر و د لحري ريه حي حجري ال ع انض جر مج ارا اريم حي حي حر ‎Pe TNE‏ سام م تدرا عر لالد لد دام ا ‎STN SI I‏ اه ا ‎ona NTE NE en‏ ا ل لد ‎INTE Ns NIN‏ با جمد ع لفت ‎GRCCCOSATRT‏ المت ويا العامة التو الجر أبعم التجت مع ‎1١١ CAGCOMGONS CTETCCRAEY‏ ‎aaa rT ad‏ ل اا لالد ات حا ين ‎a‏ ال ‎AIA rN NN or REN PAINS,‏ كرام ادوج ب ‎TNR IN VR AR FERIA‏ ري ا يتن ‎CUSIERUIIE ACCATTING‏ لمانا اد قدا لاا ممعا معي ‎SUGGARAAGAY‏ 356 7تون لاي وق لقانت ااا ‎Sih)‏ ‎CEI SEY‏ ‎a‏ ا ل لحي جه للج ب او اي ل ا ا ل ‎A AR‏ ل . ‎SY‏ ماه ‎AR SAR SR AR‏ ا مرح مرجت مخ تيمر ‎Ie ARIAS‏ المي حي كيج رار ‎EEA VR CER PIR GL‏ ايك شخي معدم جر ‎AR‏ لهم حجر ‎R NOH‏ ا مما مستانتعوة فوووا ‎AGCROAGAS‏ تومي ‎RUCTICACSE SUTACTOHAY‏ توغ المي وو 7و موا ل دك ام جح ع لدي لويم لزج قالخا اج م ووه لي امام مرجع لويم يدي ا ال لام ات زج الوط ا اج الام وي اياعر تام انيج الما رن ا بحم عو يوي ‎CORUUTTACS TARCORCTLY‏ عام اااي ‎COTHATCOAD TIVGTUTITS‏ بتكيو مت لاوا االتقتان ااي ‎COATEYTOCS‏ لمانا اي اي لاا ‎RR SARA sae‏ ل ال ل ل لنت ل ا ل ل اتنايم مقاجاة اناا اناوه ‎(UGTGRANAN GARTRGUANT‏ القند حثقة اغيم ا ل وان غدست تف هللاا افق تاحفن أ ا ‎ROSSER‏ ال ل ا ا ا ا لع ا ا ا لا الا ا ا ل لا ا راشا ا لش ل ار الا ل مغر امش تي مات 0 لساري لتقا شار ملاتا متا ‎MINTPEARED‏ لاف تتا اال 5 ابي ‎MEE‏ ‏ل ‎win i‏ ‎As‏ ل ‎A Se‏ حيار ‎ey Sn‏ حار ‎ve AT Aun A ve‏ صخر ‎Ay A PN ra Aa i‏ ير مل عار ول جام ‎Sh rd PA tn AS Au‏ حل ياد د م ل حيار يل أب د عي ‎A wn‏ ع ‎Nd A er A Ra A A A A ea‏ ‎a]‏ ريس لدان اي الام و له اح ل لعفم الام ارد يسا ‎١ A‏ اليد ‎EE Ct art‏ لازا أ حرا شيع رين له ‎a ll‏ لل نه ‎١‏ اد ا ‎EL‏ 5 تساي نميا حت رتغي افيد والممتميقشقومي اتروع المع لاسن ‎ARCGAGHECR RUGCCHTOTA‏ اسان ات ‎١‏ .+ 7 ا اج ا ا ‎GP TR‏ ل ا بحت و ‎RY RAT‏ رم ريص ‎HS‏ رخا و يجن جر كر حمر ‎FETE‏ ‏وتات ا ‎SATETTCARS CTEATGRCIC‏ وبااي فت تيا بنارا وك افق ‎OOCGLUACRT‏ لتنا وا تاو ااا ‎CRIN may‏ ‎al‏ شكل 7 ‎ae‏
    لج ‎SN‏ ود اجو يا مات نه رح لحني واي ادي ع حب ‎ANN J Ne‏ مج حا ا ‎TN‏ ما لمجي جا وح اد ماج بوي و ا ل ماس لما لاي اويا الماوامة نجه ا يمار اااي ااا امال يا م الية ااام ااا اي تت اناا اننا ادا ااا اكات ل يج ا دل ال حا ع قبي ‎INR‏ لطاع رع لد اا راق ا الوا ال امج ابيع م أل لماع ادوع ابي دار اليه اس دوه واي لد اج اراق ميت أن لح ا ا اا سر الجاع ا لب ا ا الجاع اليا ري ا مرجي ‎GYCERRATIN‏ اااي ممم رار ‎ECEITGIRG‏ لاا اانا ‎CUTCUTAGAR‏ باعي اما تاي 007 الل الوه ‎ETH serv‏ امات أو وا اداه عام ‎a Se aS sf oe re YE‏ حجر ا ام ‎na‏ م حم ‎Pr‏ لام ويح ‎se‏ £ و وج ايج ايه ‎a NP‏ عد محا ‎Se es fu‏ اه لاه رياه ‎nv a Se eS‏ داح يجا ‎Ab A‏ لاي ل لج مج جاه ضام يح ا ا يا ال جد حدم ‎SU RA Sop‏ لحم ع ري حي حا ماع رع رياح ديا ودار الكو لم يت المح وج ضير راض الك نرت راتت ات لا ا ا ا ا ‎TRUTERIDAS‏ عمستام فاسان ‎SIUANAGES‏ المج ااه مقافي اتوص ‎IGUAAGKITE‏ لما تفي ‎GOSACUERRT‏ نت مي ورت وريه ل ا ضح يت حرق يو ال مخضم رج ادر مرك يكاج مك وام كرض ا جرح خرح هم واه روي ‎Rp‏ يم اج ‎KP RTS‏ الج اي الدع ادي جر حرا حياط يي اتوي 0و0 جا وال شاي وات تو وا لمعف لعي عجو تتا ‎TOOTICTETS‏ اوبتكو وو تناك ‎COUTRICON‏ ‎SEI YE.‏ ‎DEIR sob‏ ‎Se ee Se ve‏ ا و و ‎SM nn se‏ و ا ‎SEE Sry‏ ا لا ‎ET‏ ‎os‏ لمجالا غيم ال ‎Eh ARR Tr RO ATO SNE A‏ ا ‎TY AR USE NR‏ امه لمحي كرك ‎ve NSA Pr BR NTA‏ ‎GRALTACACT CTRACCATCN CRARTCTEIR SRIIGASEAC‏ قم ع ‎BGIEWAGCE‏ لاسي ‎CORRINTGIC‏ تالوقم ‎YH oY COUDIEEACC‏ اعم لويم يجيه ‎AIMEE AAA AA MIVA SNA JAA APA IA‏ ا ل ا ‎ROA‏ ‎OPTCHGATEY QREGUINOTs‏ اجيم دابا اما ادا ور اانا لاا ايا اجات اااي لاما مايا ‎QROIGCACES‏ ال موق عا 1 ل وتوا ا ا اا ‎SETH sof‏ ‎sot‏ وج ‎To TR Re Fn ae oy nt 7 nN a i nn A‏ ل ل ل ‎en‏ ل ‎Hinge‏ في ‎en ns‏ جما يه لدي حي لي يم ري < ‎er a‏ 1 احج رضم جر وا ل 0 1 ‎Ce‏ ‏ار را بحي مم مدر ‎ERA A SNR‏ 0 ااه مض رضم وا لحي لام يحضم واي ارح خا ريم ‎SR‏ حرا صخ ص او صر ‎NIT‏ واج ضكر مخضم حم وح ايت مخضم حا ‎Cooley‏ تاوما ‎TUMRAGHRTY‏ التتتموعم ‎CAGCGEDANT‏ مضت تا عي العم ميا دتمي وت المعو لستغي :0000 ‎YAY‏ ‎Ay‏ جم اجاج يفي ‎AID! FIAT, FNP IRIE‏ ع ‎ATA‏ حر كرود جمدم دعي يجي بواجا ‎SII‏ امس واج اع ريا الو الى ‎NNN‏ اراي الدج مضي لمان لمجا دي ا ا مم اا ‎AGYYTOTTADR AYTUATRODT‏ ااام ا سانا لات لتاب ‎AGKTOGRASS‏ اماي لان ون ‎AXGUGETERS ISATEACGSY‏ د ‎ghd‏ ‏جع ا يا عي برا بحم مي ا با زلا تاه عي بال يا را تي اي اه قحا برا جا ل ا 7 رع ‎SR NT‏ يح لا ‎Ni‏ الاج لاا اد م ايا جا رن تاي اجا ل ‎Ni‏ ماج ام اللاي رلا ‎AG‏ لي لل يم را لحي ينيم يد لل يم لجرا هيه نميه جاه ‎EY perce‏ امارج ‎Aden RENE‏ ‎A‏ ‏3 عم الام اجاج ا د لخر ال ا م قي الج انم ءار لسر لماج لايع ال جات لات اجا ال م الاش لاجد مالسبع > الج اج حال لس ا لاد : مش وتان اتات 7ت مقت فق الوتقم ولانتتضم 06 تتام ‎BOARRACCLC‏ لمجو ممعي ‎YF oo}‏ ينماد ريع لي ‎pare‏ اااي جع ‎Amma‏ لبر وان ص اند لايل لياس دلق ‎DE‏ لبي وض لع جيني اججاي لي ‎ABATE CARAS‏ بع ري ‎PIPES ET‏ لالج اداع ور ا اجيم الى الجادي مجر )اا ‎AGHGACTHESA‏ امات ناي دايا ‎TOTARCTOSTY‏ كدب ااانا وماق اانا ‎TCCRCHINTS‏ لو لوادتت وعجر افاي ضرمي تان تك ع ‎Und‏ تاي د جر ‎ae TT‏ كر رص جز حر زد حيو انيضر جح جيل مص رحج ارح قات ا جرم تريح اضرو درج ديه واو اضرو ضرت كرضي كردم ييح كيجو اوج حيدم حر ارات رضحي ريج دجا ريمت حي ساعد ممت تت لو سان الاترارة لأجم ماقا فا لافيت لماعتا للد له مستا را ‎TOLBNTATEGR‏ م الما اننا لمالا الاارئياة 0 ‎ky LIE‏ جم رين جوت حرج حي ‎PROTON CSIR 0 REVATIO‏ يح ‎CSCO IY‏ بجر حر حي جوع حت توريب حي يحو ‎OTE RENIN ALI‏ حي ارد عي ‎ENYA‏ ‏تانجلا تايا تاق ‎THRRGGHEAL‏ ناا تلاق ‎SEE UG GRUTOTIETY‏ 79 نا ااي اربق تائم تلتاق ااي ‎TOUGRAGATS‏ ‏ا ‎1g64 O83‏ ‎EE ER SE A EE SEES‏ لا ا م وي تر ‎RX‏ مما ‎SES‏ رح وك 014 ‎XA BEG EOIN NIN RS‏ حم مع م ‎ROR RTPA RR EYER Ta 2X ATRIA‏ ‎BACTALTARS‏ لمش ناتلا لمات و اناي توا ‎CRATETOVID‏ ابح نا ‎SSFMAGIOEEY‏ اتا فى ‎ACTUOUEREY‏ لجا ص ‎Yo» Y‏ ‎SIO ANNE RRA BYR A pe‏ :و ‎ARTY INR CREEK‏ ا ديام القن اح ام ا كيم روم بكر حيحصو اليم والح حضوي الج صمت حي يض رمدي فعئة ‎COGREAIGTE TOLGTLATST‏ اوعد لتم ‎CORINITINT CUIRCAGCAAD‏ مااع ‎CTGRIACUTS‏ توميو ‎SESAMNGACH‏ ‎Eh bv‏ كب ب ‎or EEA‏ عرلا با ييا ‎a NR‏ بال وا را جا ما ‎An‏ عه يع ‎EAR‏ مع ‎i SN‏ عا اميحر بلا مار ‎PN‏ مي اد ‎Sn a‏ يدا ‎ee an‏ يام يه با يه خخ ‎Tad‏ ‏قن فو ومع ورم مممومومحموجن مموع رججج وومممواية نت ممتعع مل يموي م جيم ‎AEC a Te a‏ الوحت ‎ai‏ الت ‎Lo LY NR‏ ‎COUpennny‏ رن ا الات لمق م ااانا ‎GOP‏ مالساي واه لاا اناا ‎ALATETINTS‏ فتاواقه تعاب ات اانا لالقق اناا ‎١‏ .7 ؟ حي حص حص صر امير يضم م خض اك لاص رضم وص ‎NY‏ ضح مضع افيضم ‎RIE‏ الحروحك وض وه اله مخض ووم وح ‎STAAL SN TON ANGE‏ وح اه ومخمج ‎TOE‏ ‏يلتمم ممعي امع ممع ‎CRUACGADDE GACERTHION‏ 7 مممنغاة تأت مما ‎TOTACAAGAY‏ دا مق انال ‎SRETCTIOAN SARCTCA0AY‏ لوي كحو ري ‎SH TENN‏ رايا اام ‎ATER‏ ‎ue‏ ل ‎em‏ حي حي ‎SS‏ المح ‎i RN‏ وح ا ‎See‏ حي ا حا ل ‎i‏ . ‎ste ad‏ ضح ورت ا الخدت وت اح ‎i‏ ار ‎AS‏ الكت ‎ROPE‏ ا ضح اد ل ل ‎TR 0 FE‏ اهام مد ‎N SRS ATR CRONE RR‏ االتاستمفعت القت فاته الوتتطم تي ‎AACARCCATT‏ انتم ادي 007 ففقة قتع لالمفنوديد تاوعد ناا ابو لس سين لجوج تبي ون يفي رق الجو. لي ‎SANE‏ اررض دس ترم نيلرام ايديا لاض واد اراي ا :لور كد لدي أو ‎SNOT R ENE‏ الجر تنا اج اولس لمجت لان ا :و ري ا تمد اال اتوي ‎CATCTYTEAT‏ ااا اماج ‎OUITCAGGAD QTATATARGT‏ 1# ا اتا الشاتستاات ااا ‎mah‏ ‏الح ‎ALR‏ ‎AE no Sn Sh Tn ne Fv‏ جا قي ‎At‏ ماكحا ‎A Sn SNF A PT So‏ جم ‎En‏ لضي ايم ‎8S bs‏ ‎§-18R‏ ‎A nA‏ بم متا ايام اجام وق ‎Ph PY‏ اي م ايك الا يا جا من ‎A A SPR‏ ميك ‎rin Sh‏ ليم
    تا . شكل 7
    ‎PY fm ET‏ ل ‎OP‏ لا ل ل ل اح ص ري ‎RN‏ اي حي وك ‎AACE‏ و ايح ضح ‎ER‏ اوجح حدر ا اذ لاصيا امت ‎AGCECOSANG‏ اتوي ا 1 ‎GRATERTERROD‏ الت ا ا ال ا موس الود 3 ‎x $e‏ بيع تيص ‎Cea‏ يحرم كرح ميخت وج جرت العم تضكر و حر لح داع ضع لبوا الجر لوا يخ ‎SIAR.
    RE RSTO AD A‏ رقع ‎PN‏ ارخا لانن لمانا انك اعد اواج رباع اام ‎MEH‏ ‏كارا الاو داماناي لاا وام لفان ارادام دايا 0 انك اال الأ اسان فضا ااانا ماد الاق رايا مايا لكر اضيا لمر با لاتتقا ا بادا تاي 1 ‎Jats‏ ‎SR NAS‏ ع مجو ع ل ‎AT TT‏ وا ري مك م م و م ا وا جا د جاب ‎Bl‏ جا مي م ‎TN‏ . ‎Te] race NAB ERO AL Sr ee‏ ل ل 0 شل ا ا ازا در اجاح ااه م لزاه رودت ادا جود واه ل را حم ‎AIR‏ 5 ‎HHUGIARGES‏ تتم وجا عقر ‎GUUGYSACCC‏ المت عي التو عي لتقت وتوم لتقي نا ‎Tos} TRTACEACHA GUTGAACCTY‏ ادبا بيه بو لع انج اجر ضام ‎DAR NINDS‏ ايع ايع جاجع لجرو ‎١‏ وه اماع نيج لماع حجريو اس انيت حرام جلاع الموج ‎Le‏ اك ‎IR ANT‏ يج ردي راي لج بج اماج ني جوم انما أن الاج اماع ‎ER‏ لد مداع ا اد اديه ااانا مالي امال الجايانا. #اباي تاوف ا مالكل ‎TROLCOTITT COLRONTGE‏ كل لمات الما اناب 4 ابا لأبديايايا ملافا 0ت اجا ‎fata‏ ‎rad‏ ل ‎nS se fede se es‏ وات تانج ‎re nse Sea si van‏ ا ‎Es‏ - 04 * بانس ‎oan 2 AY es ny : A hb bl (ad Af a TERE‏ 0 خم ‎IND Gi i)‏ حم لي ‎EN‏ ‏م ل تاتقي ماوت عدا انف قت ‎ATECCOGRGE JUTROAOOEN GRTOCACATE‏ عق قت فاق عات اق ‎ve 3 CETCTRGGRR NEUITETRTE‏ 3 ‎ANANSI‏ للدت اج ال اق ف د نواد جا اذا لاا ال اي داه ا ل لاضع لضان لأا لواحي مضل اا ديدي لفان ردالي ال ليخ راتت ريج اجا ادي لو يا كر تسا لضا ا اح ااا ‎GITCODRNTE‏ تمت 006055 اوعمسي امس تسيا لووقا 707 ‎I0CTTGACET‏ الات تاي 07 ‎TER‏ ‎arden XS‏ ‎A Ar‏ ال ‎pale) RIL nv‏ جل - ‎rs ee cee‏ لمي ‎ny SEDATE AT evn cv rye vo Se ee ey‏ وس يحرم روم جيم اليد يه يمدي م ضيح لحرو وود مر لكر ممت را اجر ار ا ري اتيج اعمج حي الح امع ايحي كمحر ركرك مر الما دروي الج و حي و ا مممبعحمي . ‎CUAGLODINT‏ للتتافمااان و07 نوي #الر اه ‎NCTATCACSD‏ تم تمفامعة 00 لمان الوق انق تان ل باب محري هرم وم ميم يح جر جرح جر جرهم مع يريم ول جرحي و يداع يريب لمجم مم يم يدهن مص م يري اجر سي يم يم جرع كرح لح رضم بم يد جرحيصري ‎METI‏ عه اع دوع لان الاي اا م دب لاا اانا ا ا ل تا تتلا ال لت رت تلض عق اتات العا اماف وات ‎RISA‏ ااال اي محا اا مي يا وا م ‎AAT‏ ايل يد ليا يار ام للحم عي ع جا ل قا مي با رجام معد ريح مع الك مي جه و مه ور مي لام لا ميم اا رم الأ ‎ma‏ لحي لام اا ليا ‎NY Ay‏ ايج ب له لحا د ‎A‏ جه اي ارما ‎A Se NL A A‏ يعي ‎AS‏ رم اي يام احم يي ل ‎SN‏ رمي جه الع وري يه 0 لد ‎ANE‏ اص أل لد ست جم لاترعر أ لد سم اج ااا ا كر ار يج يد ايو ارا جاح روي ‎yl ta‏ ررض الم رين واي خا لجرت كه ‎KARINE RAN BEL Te ary‏ وض اا 6 ‎CAUACCCAST‏ عمجتو ا ‎TOSTHACAAG COVEUTECTC‏ لعفت ‎COHUNUTAGE‏ الت مقو تمقو المتثتفقا القع نكا ا ل و اا ارم حي ‎RIVALS RAY‏ نر ف ام ابر مم المرراله ب ريني مما ‎٠‏ لفاس ارم اج بم يي لد ال نم ا م اا وج اا ايسا ار ان ارط ات لاد لجن ات الداع ‎A‏ در ا راي ‎VA‏ محا وحص و ا ااا تفن ودع ‎GREAGATGAG‏ الال قناعي قم نط الست ماران ‎CCACTRUADNS TCOTOYIAES‏ مشج للدي ‎CICCTTCAGS‏ ‏4 0 ‎ON‏ ل ها ل ا هه م ا لك ةج و ا را اا ا ا ا اج ا جو يت ا و ا مات ‎ALTOTCCATA ANTCOUTRUCA ATATTAAMA‏ توفت نماكم الست اتتانسانان ‎TR) 00035 ATICCAOECH AAGTETETRY‏ ‎REI Cy XRT‏ يم ‎TN‏ الوك كت حرم ‎NIRA DX i Na TAR‏ ملم ‎NE ATRIA TAS Ten » SRD ARNSTTRAFANG FA REA‏ ‎TATRATITRY SAAGITITIG‏ يتاغا ال لواطت ‎TINACACATY SUNITATCCH TARCCACTTA ARTTICUTGALN‏ لمانا تسا ‎TRAGRAGGAC‏ ‎SHER‏ ‎ve ALA ne a AR A AAS A Se‏ ع بي ‎TA‏ ماج ب ‎CA AS TNS TA‏ . الخسه ا م ‎EON 8 TAC AER NE‏ حك ‎ERT TE‏ الو لحاس و ل 5 تتا ‎ACACATADTS CICUTETH0S TUCAUAGEAY‏ 0 اناا اا تيد ات ات . لثمن تا اناق ميا ارات مانا ‎oe Y‏ حل او ورا وكا يح اررض كتحت بر ل امخض ا حك ا حي ‎ARAL‏ لحيو ا احاح ع حر ا موحت يز ‎ORONO ADS CRRA‏ اصرح ويح يضح ضور ‎ROE EATING‏ اديع حي رج ‎ARIRICITY GaCCTATASS‏ لباقي تفن لتق تاي ‎ACTORLGARG‏ تالاعفنا اتات اااي ونم لاقيام ‎ACETCRRGEY ACTCACCRNY‏ 1 ل ا ‎A A‏ ل ‎She A Si an Sr A‏ ل ل ل اج مج ا م ‎ei IS A PP LE‏ ‎NY‏ ام ‎IVA‏ ام ايند ل ‎A RR ALIS INNA SHOR, RATELY BR‏ لم لارام الم ال ريام ل لاا مرا تاك اي مل ااانا لحن تتام لض ‎TTA RD BINT RA AUR ART RM‏ : ‎TRATACECERR‏ لفت طافة فضا ناي ‎CRARANAGRR UOBACCTICR‏ العم تاي خضت الم ا ‎TEAMPACCST AAAGERAATS ACAGGRTTTY‏ ل احرج م بعك لوي ا المي لزن ليع ياي - اج وميك ‎NODA SATA IE als a at A FRAN ANAT ada nicl Rall aka‏ اليم ا دور وسراو او اح ال فق ورور رام عر لالد رين وير فوا أل اضيا اق نهر ال ران توا لطي ال ‎AETATHIEID‏ 37 فوع ال لاما اتات لال اص فقااة الف تقاض ‎FRTOCCASAS‏ اما انان ام 0 ‎GOA TT‏ شخ ‎ag‏ ‎ECTRY‏ ‎SA‏ ا بح ل ا مد ا حي يد اليو اي و لد ا ري دج ا سي ا 1 ‎mS ARRAS Se a ORR ROSIE BATTER | PRON TIN‏ الحا الك ا يحض توت ا ‎RPA | POON‏ برض وو ا ال كم كرح زح 3 ‎TOCASATRYTS‏ اتام تدع لشفا تو لوانتيو ‎TARCRICOTT‏ افق تي لتو ني أت تر ‎CRAZATGETC‏ مف موق ‎21١١‏ ‎oe‏ حي د صم عردم اج ‎MARIN PON‏ اج وم يعمو بكر ‎ONAN‏ زج دمع مع و كر حر حك واج دم يم ل ‎ORO ASE‏ اود حدم بع ‎PNET A‏ احم اصرح وجي وي زميات اب لو لباو ريق راض اج جدود اماي باس ا ري اد دجي لقت انيم ‎AGGCARTICS FITATIONMIY‏ متا قر نان ‎ATICTAGHRS‏ اليا لاطا ‎ETCOLGHTTC EYTOTCCAG TUARSAGAGA ROGIVAGTAL‏ ‎BRIERE‏ ‎avs Sy‏ وي و ايوج ب ا اجا ل ‎D2‏ جا ‎ei‏ وي ب ارا را ا ‎UX‏ اي ا لو ياي مو يا ا يب ين ‎GUUACARRAC CRARATTAVS‏ مع الوا 77 لتففقة امات عدوي ‎GUSASTACAR‏ وتم ‎GRRACABAAA‏ معتل د جره ايم لمالا ‎STEN MRD‏ رم را وساي لبوا انر ا لع ‎NY ORDA‏ ايه ‎NINA‏ لاسا لوا لاتيجيد ‎SIR‏ ريا م اس اند ل ل ‎AR‏ لير دوي ارما دي ل لت ار ل ‎QPITIAATAY 00‏ 770 00900 ف0 77 التي ‎COTTTATEIY‏ لالت اميم 7 لوقاف 3 ‎Re‏ ‎HAVRE‏ ‏بح ل الو تجا م جا 8 0 ‎SS‏ 0 تن جا اج مي ‎Sg‏ ا ين ‎Ly TNS NN nN NG YS‏ امي م موك الو د جوم ‎RR‏ الا يحيو لكا اليه سورك ال كر رتت ال مستي مودو ركيت الأ ا ‎Ee Tay‏ لحك و و أ ‎Fe‏ ‏مو جا تورات زا ماقا اويا لاا لومم فرانانان لسرت 1 الات واي وجني [المعرناة لاقتعال الم امال ١ل‏ ب جرم ورك الم يت حي خوج اراح ياي ا جرح ضرم ار ‎OREN‏ مجحم مومع مح ار ا جر يمري جر رح حرص رارض رت صر كرت حي امخض دام يه مح ضضم توج يح ‎UTGRATHUALE GABLOENITY‏ اموا اموس ات لومت تا ‎SARUACGRGS‏ مات تدا 0760700 موا تأر و17 ‎Eng‏ ‎ERFRT‏ ‏تابع شكل ‎vo‏
    ‎KA‏ ل ا و قي ا ا يا حر م سي حي يار م ارد ماو ما ا لوي جر و جا و م ا ا ‎APH NCAA ER Se He‏ رم امتح وك عم ‎RAE TAR TR NE SAN Ne EE Ey IR Rt‏ ارا 3 ‎SUACCORGAS‏ ميرم مني ‎GTORAACCYY UTGGAGGETE ROUCAAGGER SITTSTEGRG [AUTCTERAT‏ عه ااانا ‎SGURGGRAART‏ عقا 22 ‎IAEA‏ و احا ‎SENS ANT ATS‏ عضا اح اجيودن اله ‎AYE RNASE‏ لعج ايدج اخ امد سا لاج ا قات قر ا ‎VIENNA‏ م يميم رضم ‎SINTOOIAN MINNA ANIND NER‏ 00 اجات تي لوي اا تباي امم المتسقت عي ‎CACGTTESAN‏ اوتا تا ‎TORYCOCTTR.‏ انوت تنا ‎Je‏ ‎PARES‏ ‏5 ‎Aas‏ م لم ا ل سج حا م را لج لي يم و ا اماج ايت ما د و ا ل ا ل ل مركي مج د ‎SER‏ روجهم ب ريه ‎HEE ME‏ و كام يا ممعم بكر م جرد ‎IRIE NR RT‏ ار الما ميد م ااه الايد ال ل م لاع ري وله ماي له الال تار مات لالم ل لي لم مل ال ان ‎x‏ ‎STCARRBADDT‏ لمعيه توي الام واي لنت لات متف عا اث جوع نم ناوي لطي فض اتج ستاو }270 ‎Fad 2 PARTI‏ بر ريت ا ترا 0 لما رضم 0 ‎Fail‏ 1ن ‎x; Ohtioth 3) CRIED LA)‏ دج تج جك 0 ‎asm x‏ ا ا تيه ترا الات لتقا كنا تود اتروع 007537 00 تقوو تاد 000 ‎ANGEACGRES‏ ‎ig‏ ‎BEFRL‏ ‎HA‏ لي ‎RA‏ و مت مها ا م ل ري ا يي رو ل واد ‎A‏ ماي جب الحو ا وح ‎FA‏ اح م لخر حبكت وعم ‎BE‏ الا ‎AE‏ دترا ليد ا لالم لدم اماه اود اد ألا ماما ‎Re‏ ا الا لا لل اوور وود د لاحي لحت 8 اا لل لفقا اللشنساية لوانتا ارسق ‎CARRTAULCA‏ ابتناة بول ناته افتثفكنا ‎ACTORTEIGA‏ لاوقا اناا ا ابيا ‎NN eden‏ لد يفيه الس ‎SOTO‏ الوم يس مضا الجن ترب و ع لد ‎AS SMARTER SOCIO‏ لوا ‎A‏ درام جاجد ردن لد لاذه رض ون ل الجا حرام لي رن عمتجي ‎CORCAZIRITA GOTTTHACSET‏ تممص اعد ‎OYCOOOUNGR‏ بتو ارمق روج توا تتم توي 00707 الوح ري ‎RON‏ ‎ERERE‏ ‎Pra‏ اللاو لاا أ ‎RR Par Ee ARR rs Er rea Avior id‏ اج و ‎ALN CARR A RAN‏ سيا مااي ‎TITECTECL‏ الانتانانان وا تيا لقوق ‎SRRTGNGCICYT AAGRTINCET QUANCGSCCAD‏ لفيا اساي ‎SUTUTTOAAS‏ الات الأ ل نك بذ ررد و جحريه ويا دحيم ‎BR‏ وا لاخر يرجم تح حر خرص ا اح ييه مير جيم ا اياك ا كرت و متحي و اديه باعي ا ررح متحت ‎PIR RTS CIT‏ احج ير يحضم حي اج حيرا 06 لوت تقاض ‎ACCUTAICAL CODDLARAGE‏ االو سا القت الوص رتت و المي يلتعي توما ا ‎ENE EOE‏ ‎ERR WYRE‏ ‎a A NG 8 fa Fe A Pn A‏ ل اه ‎Sr‏ 2 ااه جارح ‎Pa‏ رحا يام دي را ا راح رفح مع جما ‎PE Fa Ea ¥ pene SRE‏ عت ‎POE‏ الو تاي ص ادم حي تحص اك و و وركيم مم بح ‎NR‏ ا :0 8 1 ددن ‎DUTUTEIATT‏ ماحم توت ‎DRRTTIGATR TREASITTAT‏ متام ‎GUIOTRGATE‏ نامو تاق ان ‎CUUTOTICAT‏ تاق اتا ا 3 ‎Eel ADE SY Al‏ لدي ل ا تراس الجن رار رار اا لا ا ل اليا ‎OR EERE‏ وت اح يك ام ‎ANTE TRV‏ ضر ضع و ‎PNR VU SNA‏ انض ‎Rah TE a NTT Bd 5 OO SEF LON‏ جزم حيرم حاار ‎TSTIITARAC‏ قدت تفوت ‎COTATTACTY‏ لتقف رع ‎TACTCGOCES CCACATCERG QUCCCADGTC CTURASUTAY‏ لعفف تايا ‎SROCCCTAGD‏ ‎FPRR‏ ‎REN‏ ‎EE an SS A Se RE CA‏ ا ال ‎I BE‏ ا ال ‎ATE TC TE SH BCR a‏ ا ل ‎IAA TER TOMY AD AIAN IY SNE R ON‏ امد عم مج ‎Rtas HEA I‏ : لبس ري :ل ‎RASEIRGIGT‏ احجان ‎ATRL‏ ال ‎HEARN KI HONS ASIN NORA GN‏ تعض راع اللي مجن ورج ‎TYRACTATEY TGOYCOUNTYY ADGUIATOYS RATACHCTED TUTRASTRUCY‏ اسلف توم ماطف .د جم وم ليل رج يحبا حي اص اع ريحي لامو يواض ‎ASTER‏ اموي تلو وجي ما ااي راع ادن لاجيس ‎ARAN WEIS MRNAS‏ مام ار اجو حدن جل وار د ‎AY‏ دن الي او ار ‎FEAR LEY‏ وات تمدق امس تف متمد لمعيه عوعحقةا ‎SCCAGGRARL‏ لفق تيد تلتفختتف_ ند لفقت اللا ‎JANN‏ ‎WIRE‏ ‎PRE‏ ‎SERENE‏ متت ‎AA aE Thay SOT‏ ال ات اف لعزا اليا الا ‎NE‏ أت ‎ITE I I‏ ا الام لوانتا اتام الا اتام واي ان اماق اللي انتج ورا ات مالتسالا لاتتقا ل ب احرص ا و ساح اي الاح حر اك خض و حوري مرح رج ضح ووه وك ‎ARR‏ اص تور حر نض حرجت وا اج سا وك ضر و اند وحص امج ‎AEH‏ خرص احرج ان الجر هام ممو ناي ته تمر لوا تايا عقي متت عاق ‎AMNATRCIONY‏ اتلتمقتعر اتات اللتعاتلن عا ملمفففقة تق مد حار ا ا ‎Sn‏ امار حا رح ‎i‏ مي ‎rm A‏ و ام لام م ايا 8 تاه مي ااه ا ‎A‏ عا جا مي لي ‎Ne‏ 5 كه يح ا جح ريد اااي ل از ترك يا يك غك بح مي ‎AG‏ 2 اجام م لخي لي با ‎on‏ ل علا ‎A‏ بح ليل ب نا اب مح ‎EN‏ اي الله ‎A‏ مح ف د ارال اما الثاني 6 كد لا اي السلا ار اا امل دام اد ااي راي ‎rei eo‏ الاج ارا ركد لمكن ازا ا ل تر لل مدا ل راي ران ماج للدي اتيت ا الو الا لال ل - بمج مد ممت تجو انط للقت رار ناوي الوا الي رع لاا ات اتا تمي العا اماق ااي بات لصحم رحج ووو اج ‎OTT‏ كرجه جرحي لصحا ادي محر رضت مرح اح درج اي و او حيور خض ‎ART‏ واضم عضح اا م وض مج مح لصحي ‎RON‏ حطم جحرواح الحضح صضاهجم جره وت ‎GOCRTAXIGS TODINATIC‏ توس منقتيمة انتما ‎CGACGRANM:‏ اللستعت ود جوم تممتجنة لوقيل ناا ‎TROETTGEES‏ ‏3 ‏مدن ‏اما مي ادا ماد يا ‎SA‏ اج اي دا رجاه مي ادال تداج امي ال جا ذا باك ميت ذا رجا م جل ري داجو ‎Pp‏ ري جا جا م يا ‎Ne‏ ا جد عا راك حي ‎NE‏ م جل ايا حال د ‎Pn‏ وا ا مي ل ميان جاه جا م لهاج حا ا ريح لايجا ل ريام را جك يح فر ريد وي جا لي عام ‎A‏ رحا د رحا ياك لايح الام يح فا ‎EE‏ ا ات ات تممه جم مم مسي م ويج جح ‎rR‏ لعج 7 7 2077 1 اق و00 ‎TOATCRYCTY‏ لاسا ااا الت ات ‎ACTEANAAYY‏ لاحو الاج لاا ‎CAGRNGUTNY‏ أ اناا لاوا اتات ‎by OY‏ 2 لاج كرا تحرج ربصي لم تمع متحي لضام الو جيه ل الاجم لي دام ام نامدا د ان فيس ‎A‏ الوه ديع لضا الوا قي ليد ‎SARIN EE NS‏ الجا ضع ريع ا الج ا ا را ل لفتحيو ما ممم مقع نامر تتم ‎TGACTGUIAA GCCACUANAA‏ لجس فقا فو لمق الس تيقوت فوع تقفو قا يخ ‎FEE‏ ‎NT MN A ese‏ جو ‎SE YN NN‏ جات ‎Sm NN A NX SN A Se‏ ادح ا ‎EA NE I NN SEN Ne Ne‏ ‎OANA A‏ ل ‎hela‏ عكري ‎Tak‏ حم ضيه ماري محا ندج جمد اد م ل ال ‎SORA DT‏ جد م ميم يحرم خض ع مرجم الاح كحرج صر تيع ‎tna‏ اجاج مربي ا الي رو ‎Pe‏ يج يحي يحي لكر حرج ‎POE‏ > ‎Surivsiase‏ الم عد ‎OITITKECRE‏ تقوم اتات فالتا ا ‎CORRECOTIN TTOTGOTATE‏ عور لاي ‎Sf oY BTTROTRONT‏ الوا ب سبي ند ابم ‎COUN SNS RANI‏ وا بي نع تك عاذ كرا كار ا راس سبع أبن جد فياف ابس لد لا ‎EE‏ ذاه ضرا ل لساري لفيق أاض او ‎VR NS‏ مائو نر ‎ON‏ اماد اجن ل ا اماف ضرع اا وت 0205336 #لومستعلي قتاع ‎COAGTTARSY‏ ومتمفتوققر تسممممعرفري ‎ICUTGOREE‏ اللو مع 73ت ف ‎del U3‏ 5 ‎EAI‏ ليح ورج رج رجي ب " ‎MOA TRY‏ حت ما ‎A NAR‏ مج تح عات حل ا ‎A‏ ل ا ا ‎EI Ee A A‏ ‎bral b‏ » رجح ع جك ا دوت يم خرص لصت ‎CARTE SINISE SN, RAEN NNN a or PO DU Tare‏ دحي ‎ERA‏ لم اجيم حم حم عرد ‎J o NY ald‏ حرم صم رو ‎eI‏ 9 ممق دوي سومج جمدم ‎SOUTER COUATIRATR‏ سماد ‎CCASTONGAT‏ في اااي ‎TOTTOOOCMT‏ اوم تتا ‎So‏ ‏احج كدر ‎RRA‏ ليمت الام راق ‎AY‏ ار ا ع راف ‎RT‏ اماد ‎ONIN ASNT AER‏ أيه دار ‎TR OE‏ التي حداف ‎mY‏ لاحي لم انه لان لم اص جم يح اي ‎BEEN‏ ادر مع ين ‎COUCATASAR‏ قات لتقا ‎GUUTAGUIAT‏ مسقو د الالتثفققا وم فلت تاق لصا الاساتطا تتا ‎AGAAGIGERR‏ تقاف ‎NY‏ اد ‎a‏ ‏رك ‎del‏ ‎in‏ يا قا جرم قي خم جلا ‎rN SN‏ بج ما .رلا عي ير او حور ‎Se‏ محا قي لا فل مايا بحر ما فل مور لا ‎SNe‏ ف عير يدأ ‎Fa 8, Sn eS‏ 530 لامر ‎Si Nt NS‏ 8 يل قي ‎a i‏ في مي عل قل جا عي ‎rn‏ قا ‎NAS en‏ ا م ميم ‎1S‏ ‎ae‏ لام داه ‎a ey‏ ‎aa‏ شكل ‎Y‏ ‎at‏
    ~ ERENT R BLY IN ‏ممص موريج‎ DY RI ‏امخض ضع ص‎ Tey ‏الل ام ضام اا الحا ا‎ NASER BONY DIVER ‏جل لع لاجد‎ RR ARCHER OVARIAN SN geass ‏مثو الع ل جه‎ DCAGCTOTAD ‏عثه بف فق و عي مو تيقد لفقا اح لمعو عات‎ ICOUAMRGHS FACAAGATCT ‏ومو عرد‎ INNS ‏يع‎ GVEA ‏خم مجم مر يم جرم وم د يم حيمر حر‎ AAAI ‏اليا مدا اع لتحم ديه‎ SHAY ‏ايض اج ري عاضا اليه عن لاق اج‎ ANS ‏عم يميت يحرم مرك‎ ASK AR ‏هه‎ ANI CTGEATOTOC ‏تت لفو أ تم‎ CRIABATYYY ‏الما تقو مضه لطا‎ CORTTANMITS ‏لتو‎ 77 CORAAMMIEE 8 5% 3 ‏ا‎ ‎0 ‏توا ابا ملكي ااا ا ل ل‎ A AR AE I NY ‏اماما لب احا‎ ARE rr AA SERA ‏افا ال و سوام اجات وا عي ل‎ SI I ‏و02 أ باخ‎ CTONTARTY ROXCCANATC ‏مرمرع مجعووفيم اممممممياض لمع عت تتعي ميات ممم تعر اوعقو‎ ‏فرح وبح رج ريض المجرحيح جك جد‎ AINA ON ‏ا لوا جد ال ا ا الم‎ SIT ‏انم م اوه ا‎ SN ‏ل ل ل ل جم ا اد‎ pe ‏امتانتم قمائة التق تا‎ 0 ACTCORALGY ‏لت التاق أجل لتقم نا‎ MAATTOCHANT ‏مت عنقي اتن جد‎ vil, Lhd ‏مت مج ا عت ا‎ I TN RR NE ‏ا‎ A TC Ar BOSE TR ATASE SAY TTCAAGTAGY STRTRCCCHY ‏وت اللا‎ AUTTTCEYAS CYARACGRTCL ‏افوا المت تين الم وراك‎ TOTARUAGEY ‏مجم سا‎ RARTICAYCR ‏افينع انافاه‎ TOASACCAYY ‏تقرط الها‎ GAGIOTGUGA RASITASTCR ‏امود لظ ا داضم ار م المتاها‎ ‏ل ا ل ا لي ران وا رام شي ل اماج د ا د ل لاا اهم الل ادي ال للد ا لاا الشف ني اناد الفا د يض اليم را الال د اع لوال ان رن ركد ا لاد ل لسري رات ا ل‎ ‏اناا لتقم انس تاي لاتق وق‎ CORBTIORCE CTATANIANS TUUTATTACY ‏ممتي 7 الفط كي‎ ‏ل ل ل موا‎ gene ‏ل الماح لان لالم الا ها‎ MUN MR ‏وز ور ال ضح م ضح و‎ me ‏اخ ص و ا‎ ~ ‏م‎ 1 FOCAATRGOT ‏م الاق متت تج لجاعو متم متتو‎ ANUATRATOT TAAUTGRCLS SCAGTARSYT GUNSLAGCaT ‏ا سس‎ XANES ASHORE ‏لد ا ان لع ا اله سسا لوج وار‎ RATTAN ‏لام ا در‎ NAD, ‏ال الم جم لوا‎ RTA ‏ا ل اا‎ Yrs ١ ‏االانت ته المققفات اي‎ ACCUAACTYN ‏وي‎ 7 RGCACATICU ‏ياتا رارع اتسنا نا‎ TAGUCARGAG GUCOSTAUCE RICEITCTIQ 117 ‏عقن دعصم تققد جم القند نقمي‎ TOOTOTAWW: ‏الج و الح امم لتقي مسقاو‎ TRGOSHARG ‏اد اا‎ NPR Re ‏لبرت جو ميان‎ NAN RANTES ‏الا ما‎ NANA NOI ‏بحي لج مار تج مض اتح اليا اد لال ا ا دي عا ماله لدان ا اند‎ 11 ١. ‏تفقو تا .لمات ما مستمعققة‎ SRAATYICTAS SUSTPARTET 977 ‏لح المت دق لوانتت فققع‎ SETTSTORAC ‏الو تيا اياي روا‎ OUTTARCATY OQCAATTRDA ‏الهم موا ا وا كر لت زرف‎ TIAGTCLAST ARARAATTION - APE SINNER RRA ‏احض يتخ خض ا‎ RSTO BARRIIR ‏اوجح وجح حوضحة مخود‎ SERIA RT A ARR R ‏لج دق مم ا‎ 1Y +} ‏مك اا تلفق‎ SRTOSSUARA ‏لتقت نوكه‎ ARTCARARAGA ‏لتم لتو تورث وق توفت‎ ACTTTUNAA ‏سيت الت مغل‎ NOTH ‏لخم جم كم ار تا التو ركه مخ و يعت ريحي حير كم‎ FCANC ‏إل توك كر يك و دحت ماك كرد رضي د بحو‎ NN SON ‏لد راط‎ RIVA ‏ال‎ SHY ‏اندج لطر‎ NY DIN ‏مرضي ونا‎ - TYATOUCEOCT TIAGUCEIDY TACCURRTEY TTAQUTYICT ‏بتاعا رب دي‎ TATCUCARDT CACARCRAGS ‏دا اماما‎ TTCTCACOTG ‏الما لمشت‎ - ‏ال ا د ل‎ RNA A NNR NN NR A ‏ل لما لايم الي ل‎ a ‏ع م ا ال اا له اريم كاده لخلا ال د را‎ aE BY ‏للدت‎ Cr ‏تج ا ان بان ام ال أنه ل ريم لايل ران‎ AT oY ‏لاناالواايي تايا مااع متعم ااه سافان‎ CACTACEYGR ‏مان لباقي اتوت رار الاجم تقد التاق اتسين‎ ‏محر محرت ديمح وحم‎ XPOS AAEM ‏لمر يج‎ NGL RAST PAIR SEIT ‏ميض‎ A AR ‏ام مامه ميم ا فريك كج وود‎ X MNS ‏م ودمحم واي لوهم يي‎ PANE REE ‏ل 0 ل 0 ل ا 5 02 25 5 الاي‎ accom 1٠١ ١ ‏الصفم لماعتا انتاونق‎ COUCOHTTIA ‏زه اتنا وعقة اجا‎ GAUGAACOTSH IRARARAGOA ‏حي القت تقامة‎ SEIS IAN A ‏ميض‎ SONNY HOES ANN ‏جوم رمي تح يح‎ IN SHEER ACRONIS ‏ا ل‎ RN NY ‏ل‎ TSN NN ON SS Ine aS - £ ‏ا‎ 8 2 HOTTIES ATTIACICE ESC TARRY ‏د اجام باد باق ا‎ 1 Lid TECACE FT TILL LAR TCTLT Ll TIL ‏ا جل يا‎ 3” NA ‏م وح ارم تحر ودار ا حي‎ NL ‏ار رت‎ x API NPR INN PONE A PNT TEN ‏رص كم‎ NT ‏د‎ DANN BNR ‏بق‎ ١ COOOSHNTAS GEOGOTERA ACTOTENIR TOACGTTNIG ‏تدغ لقعت نفع‎ (GUTTARTEY CCCOCTATAG GCCSIOTTAL STCGCaNTYY ‏ا ل ل‎ PITA SNE ASIN INE INET NOSIS A er ‏ا‎ CONN YE RIN NI £0000 ‏ل‎ NY SINNER SONNE PU ‏ل‎ RR > GULL GGA 5 ‏مانا‎ GALLE ‏ا مم الما‎ GRY iy ‏قفتا ا 1 155 طخ‎ 8 Reh CEEUGH EEE ‏ل‎ CROLEY ‏ا‎ ‎> ‏ا‎ Er ‏ءام يام بار ير يا محم رح داج امك الخ وخ 7 ا ا ال لاا ل ادم م حرو بكر ااا‎ Fo NYE RR ‏ال ا د ريات‎ J Lye ‏و نرتقا قثوت تانود التلقشثانتات ا ا‎ 770 TRAATACARY CAARTATCTR ‏نمت بنع متم توا‎ CUTGATAMAT SUTICAATAR ‏رين تتح اداه ل ا‎ PVR ‏جلي ضاي اواج لدي لجر عد يد اجا‎ NAS ‏الح ين اليل يا جد را الجر 7 : لد ير‎ AR MEY RIN ‏رجي يس دحو ار سد لدبي راج‎ OMS SSL RANI IG ASR ‏يواج‎ ‏اللا لبالا‎ CRCGCHELCTY ‏تنما سق ماي عق تتا مضت الا متعم المح فتتصوممة‎ TOIOTTAYTR ‏يجيا 7ت افق‎ 8 ‏وتيا‎
    ‎. ‏ل‎ a ro 8 84 ON SAR A Th NS 0S NA AY - A A ‏مج ارم جر ا امت د حورج حت‎ rape ith ‏ل حيو ام‎ Rtv ‏م لوحي‎ de sielopombegiiviaptinartets Stiinta ‏روج و يح ايز رده‎ TV ‏انار الوا دا ا لح و اللا اتا اشاتان دا "الاو الوق كما تمق اللاو فود ممم للف أ‎ DRacdaacen ‏يم ينوع شرج .اجون مدو م مم‎ RAYE ‏ا ضع كرفي‎ PIARE HOR ‏الم لي ام % احم ول عام جم‎ eA N INR ‏ل ل ل ل ا و‎ AE NAA TN ‏اقيق‎ QUITCTCATA OPCRTAAEYT ‏تقد تاتقي تارق‎ RCCOAAAARR ‏اتات أثذغة اتات ففام الات_ تت‎ SOMIITTEIS Ane Bites rp Aen the fa ‏تك‎ ee ‏ريا لع‎ ow Fen ‏تعاب‎ (oe ‏كيت ع‎ Pi LN i ‏عار‎ (hy gn ou hg $n LR ‏متا مرح‎ es ‏تح ول اي اب‎ A Po ‏جا لد‎ (Ty ‏اج حت‎ Ne ‏جل يدان تيد را لحان جا‎ bo Pn vw ee - i {TEN OAREOT ‏ترد امارج م م ا لد اق‎ Tn ‏مضت تيج‎ A ‏رمت جو‎ He 2 ‏و صرت‎ Hl rt a a re Ya dae ‏للثففقة تت أ درل‎ AAANGATEOT GRAGATCRST ‏عات توتلا عق الو‎ ATCGARDTGS ‏مم توا التو وتوت تاذو متا فق في لل‎ EC ‏اع تنا وريم او مجر .جم اح وجا ابوروي حير الوه بتجيعام كرما لمحا ويام يون الوم اد مضه كرو احهء اعيمج مرحي يل الجخعيم ضح تومم روي‎ 5 Fite RCCSTTTRCR ‏لالتحا ا تلاج ع كنات م اانا تالت لازا‎ TAGUTIGATE TRGRATTETD ‏تلان لتقن‎ GRACTOTCAR, ARGOGHEELTY Rupe 1 ‏جا يج وا اي‎ VA et ‏اج‎ UE Se a ‏الجر جار احجان‎ ANS Say ur WA Rh Ce Sy re ag ‏اليج‎ Gn Aa ‏رجاب‎ Sa Ry ‏واد رم يجا ادال‎ A SN AR NS ry A SR i ‏اهيجي مايه‎ a Sher SA Sn a i ‏وان ايج ييا أرجت رد ما ايحن ميات لايعاي ايج‎ ~ 3 x SERB ‏لومعم عضت‎ ONS A DANES IR FRR ‏ري و كم توح‎ SANPATAONE ‏مخضم ص دوي‎ FATONTOMNYT ‏جراعم تريح لكك حرم رص دوين ريج‎ ANNAN ‏كر كي يكح يم حي يك ا حي كط راك رجت‎ 13١١ ‏م العامة تا لفق‎ ASTICYCOTR 05 TRTTATCCCS TATTGRCUCT SRRARGREC ‏مم متو قد‎ PATRIA ‏لا اي‎ CRIA ARNE RR ATED ‏اليج لوي ورا اليا‎ ٠ ‏مرا توا او لي قو‎ EIR ATA CIEE NR LOGON ‏من ييا اج م‎ NORD TENE mA EA (enone ‏لقاع . لاض تلاج تلفق ا‎ TORAGACGAT ‏جناي‎ RTAATALGED ‏الات مق وو تا لفق‎ GOOGTATETS ‏جام‎ ‎1 1 1 ‏ابنج لج‎ 8 a 1 A 0 ‏ل‎ ia on ‏دا ا لير و د ما م ا 9 ا يا ا ا م ل‎ iY ‏حي اود جا ماه و‎ eo ‏ا 7 ا يا ل تي رك‎ ‏الك حو لمجا‎ ter dati ‏كج جد‎ EPR ‏الموج وج و ري اك و‎ VR ‏حك ا ريو مركي كين اليرت ارج مت ور ا 0 لوجم ورج مكحي ررحت‎ 3 ‏ل لاك‎ TATTOTCRGS ‏سم عسي افع المت لازي الوا توت‎ BARAGUATCT ‏متف ارقا الو تلن ةا لماي دمتعا نوق لود توعد‎ ‏ال ا ا ل‎ SVL ‏د الت ل التي ا الم انيع‎ AY ‏للدي ل ل لا ا د‎ SIONS FASTIN TS ‏لاي لحا نان للدم لا‎ STN CN ‏ا لسوت ل لي‎ ‏التاق تعد تسافا‎ AUICATCAGY ‏لخر وتاج‎ 2 AGA ‏الات ااا‎ TARUTGICATT UIUTIARYAL ‏جلاعا‎ TRITSETALY mip 2 ‏وك لمت تمي التي امت حي العم مح ا اي لحي كاج ررك الك تمت واف سيو تيح اه لبر ا ا ا‎ a ‏حرا حي بحي وم ا وا‎ ‏انيما لتواطسي أ نا‎ 04 CARCHATONR AGUROUGAAS ‏مض ابا ولعي‎ CARCHTTNNS ‏قالح وتات نوكي‎ VOICE ‏كان‎ ‎1 ‏نالع‎ ‏بخ‎
    تج ‎SA NE VATA PINT VR TER‏ انايد اليو رت وي الوا حاو تان رم الج راد تح ا لين ريات ‎TIN‏ دلا جر د الحو م جاجد موا وين ليح لاد اا ا لوي ا ايا حي تع تمي ضفار المت اا ‎CAARJAATGY‏ امسا وض تع أن عا عاتم ا وتان 8 الم ‎A eS ye ne me es‏ ل او الو تتا لجو ب ل ‎od‏ ال ا ا ل \ ال دض اج كه ا متك اام حجرت تر الم ضع ‎ACN‏ ركيت ‎RAE‏ تج جورم خض توج حت رت ‎IVA IVOIRE,‏ خضت رج ‎A ROTA RIOR‏ جردي المج ارح ال تح الت 0 وجو لمرو امود لومت رات ‎TRTAGUAATH‏ متيو ا ‎ANUAMACGAD DAGUSTEACE‏ انان يتات ‎DUGGAGITGR‏ لمواووة روا ناا الم ا ال ‎PANAMA.‏ ل لج ان ل لدان ‎FY‏ لاا ناولع ليا ‎PAN‏ ل ا رم ل واج اج لجان ست ا جا ل ا اراد ‎SOR‏ الي لل ااا الل ا ا ا ل ا فالتا جوع تتا الس ولتت لوا لمعا ل اااي لات لقا لفوت اا افق 8 دروي المج ع لمم الا واد لفان وان امد أ لت ‎TRY‏ ع كايا ار لوي ل لاو جا ار رج الأو ل ل الام تين لالم لاق 2 ‎A‏ لي جام لوا ‎RN RAR‏ لزي وااو الي مداه ‎A RA Fr RR RAR dr‏ كد اط تدج الي بجا ل ا بدت تاد ور الاي ماي تداق ‎Ay‏ الال انيت تق ل لذ ال تايان ‎GLUOCUTINNE‏ اتات ان 10 لتنا ‎GCAYARARTY‏ لاتتقا ارات ‎TTARTRGACT‏ اال ااا تااانا ‎CTCTAROTIL‏ ا الامتضة تحور ا بلكلا تايف ‎Se‏ مح الم جم لمر ل ا ‎BRT RORY‏ لدي ا وي سرج لس را وج ور ‎NR‏ اي ماد رودي لماو ار الوا سرضلا جا ااي ‎SVR SATII RY‏ الح الي ان ا مجم عمج لمجت مص محميقق جعي اااي ‎COYATYTORS‏ ارت رع اقيق تج اج ار ‎SASATOGRAS‏ تمس اجا ‎Amn‏ ‎ARNE‏ ‎Ye‏ 0 اج بر ا ووو ا ‎AT‏ ل ل ا ا م باج سج ين ب ا ل ‎CELA nc‏ : ‎ATR A RE‏ امراك امع ‎Ae‏ جا وي لعي د ا حم الم ركاه و المحم ‎TEER‏ مت موه ‎TAR‏ دروم حار لاع زر المي لسرا ا ترضح رض را ‎TAARDLSICD COTEIUGTAR‏ انقو حو تعجرو ‎GCCORTRARY CYGOGITIS CCRTRICATT‏ ممت ما ‎ht Te ١ OTTATTROTSA‏ ‎AR TY‏ انرو ا ‎RTT‏ اق اجر لوي اياج ارم مرج جل اد تراج ‎AS‏ لووقا بجا مواق السام ع رجج ضايع ‎RL‏ مدر رن لاي ‎MR EO RORY‏ ليق ديق لدي الى اله اه امد اللاي ار لد الو اراي وص الاق بستنا تامزا لجنا اسه ا سام ااا ‎CAUCCRGRAY‏ مانت اليا اللا ‎SATAADGRCT‏ ‎TAR‏ ‎Arps‏ ‎TOTCAGADTN ASTUTROTOR‏ اسع وك وت ‎TALS‏ لمر ا جيه بكر موري المح و ري ‎ARRAS A‏ اجات ‎Rr‏ اليه ‎RE‏ اذا كا :ارلا ‎ANY La UAL TEIUTRALAA SAUTE‏ العا اباط ‎TRE TRE IU TH‏ رايا ام ‎TA Teel INANE ARRIALALAY‏ لقم اناق ‎٠ 1 CALEDON‏ ان ‎TI A SINR NIC ROE RIT TERE RIG SOR NSTEVR SORT AN SATIN AR 3 RAVAN‏ ل ‎TEIN TOR‏ لل الل ل ا ل توي ا ‎AUARTURGTY‏ لاتتقا لقنا لتقا نايا ‎ATCCANGORS‏ اال تايا اال ااا جايح اام لقيال اال قال ااانا ب ال ‎QTL‏ الاي يك لامر رك ‎RING BR RAR FER RR RT ATR AE‏ ا اوم ‎RTE BA AAR TE | ALIN FR‏ جم > ‎SR ARAST‏ مدا الل ‎RRR IPI‏ 2 ~ ياه سيد ‎HE SOR‏ الاق 2 0 ‎TTA ov‏ 0 د امد ‎S80‏ ريج بي 0 ‎pp 0 SAAT‏ دين ‎no onc‏ ماص ‎A AA‏ ص ع 7 ‎TR‏ ا 7 اق اما تا اميس اق الت متو لت لفان و ‎TUTTARNTTTS SRAGCATOTS‏ تل يققة الات الدج لمشتف ذخ كاك ادو وض روي الل فاضا الس تود ال اح الدع أي مر ردج درا لان ور الها انف ماد اتا لاا الما الت ‎AD‏ اجا الل ‎RR‏ لجس ان ا الماع مام يحي جوج الملا نات الى الات اتا ‎CAAAMAUTAY TACAGTACTYS‏ سات لالز لمجا عا ‎MARRATIAARY‏ تفخ ارا ‎ATATATGAAN TUTRAUTAAN‏ ‎Cal) ord‏ ‎CHRD Qf‏ بجا جيم اجام ميخ جا خا مام بج ع اجام مح جاه اجام مرح ‎re Fo‏ اجام ‎i‏ ع لجار جل جا ‎Tan vn dng‏ جا بحا عام ‎ng Sa‏ جا بجا ‎om‏ بجا م جام ‎NT Tn fag‏ رجا عا 2 ءام يب مار جه مياه باه عل جام ل جا بجا حي ‎NA‏ جا لاا ‎tt‏ جح جاه بحر ع اجا ‎Ne‏ ا بح اداح لاه عي جام مج ‎in‏ ل ع ‎da‏ م داعم ‎Sire‏ ‏مرج اج اق جر الاو مرحي التححووت يمد ومح اضرعم حت يتم اماه الحا يواضم امك وه الحا ين الج ادم اح اج ‎Bl A‏ م ‎CREARMARIT‏ تايا ناا اليا فر تايا ايض راط ار ال امار حاضيا ل ‎AGGRINTTOY‏ اليا قدت مه عاضا متا تق ‎A TTTORTTOCA UTEASOSTIA‏ وا ب اموا ورين يج حدر لاجس مر ‎AONE‏ افراع كس الا اق اف امسا مار ما ا ريس رشع در ا ‎ITA ARE AREY‏ داس روات و 0 اكرام اذا ووو اندم اد ماج لدبي اخ الوا ا ا ا و ا ‎AMRRAOANGT CCEDTAGRGE MCGHACHYIYT‏ مفعمي لطا .اباتع ‎TETDCTANYY‏ الت لووول ‎GACTCOUARY‏ تسق ههه و تجح ‎Ld 2X‏ ‎RR YR RY HI NT RA rE SI‏ ل د لي ا اي الك ‎TTR‏ اج ا ‎TONE ET EE‏ ولاه الاي لت اا يا اده الات ‎a‏ الززانن ايد أ اجاج واد ‎Sag‏ لج ‎EI Od or‏ ليس جره ‎٠٠‏ الغ لوا التاق ا تجا ‎٠:‏ و جل الاج ‎Erte a‏ دن لل للد وي ‎A‏ اي ام ‎Toth NAR‏ ضر ماي ‎AGRTRODAAS‏ مضا ا از وطق رايم كروت و عات لاوطا ررض لمت الساتاسية تتا لوست اناا الا 1 واه لحا مخ صصح خض ‎FACTION‏ ضع ضحت مضه ضح مجو و ص ضضم الع مضو جه الخمممححور مه ‎AST‏ جيه لضم ضع دج جرح ‎TTRATCGASS 05055 TUTATGRYLT ATRACARGRS‏ لالجا ‎DRAATGRCCT AGTTCRCEET SRTTRAGRAL‏ مات ‎THEMIGATEET‏ ‎Tall ord‏ ‎A RT BA‏ ا لي ا ‎TE‏ واي ل د و رع رو ‎TE Be BE‏ الاج عه را ار أ ‎TE‏ ا ‎N A BEE‏ اجام ا ارت الا ماي رات أ الالال عات ري ارو ايا مر دوين المي الال دي ار ليت تاد واد وال ا ا د ل ل اد لل الاي لاد ا ل ا لا 5 ممه موادي لقم ااا يات تالا 0و0 تفضا لوو العامة 0 يتاع ‎DRTAGETAGS‏ لقتعا لا كا ارو ارجا دان وات ا ‎UTERO‏ رذ تارق البو ادل ‎RTT‏ )ديق رقم اهنال ‎RTOS RII INR WIA RITA RNY‏ يرعت د الا ال ود ‎R AT‏ مي لل رس ان اروم ا ااي رات الا ‎NDT‏ اب ان نا تند مج .لانن لت ماد ماوع ‎COARGATGEATT‏ نثتاتا تجا اناك لاق لشفو ‎GURTGHTRAAR‏ نان فقة تقاي انان لفان ال اده لكب اب ام 2 ‎ev‏ ماوع لبح ب لحكل يله احيرا يد يمارا احم إحبادية بحا ‎Nn Ay Ta A US‏ جا ‎Rie A ah te A At = PAS‏ الجا 0 يان ‎Or od Ape AS Sey Ard 7 nd A A‏ الت ‎BAe Bes‏ يريا باحق 48 ال جاطيمالنهاد جا ديت بلحو ياتا 8 قاد لضان امه تق رماي 1 تار لماي تيال ايان ااا اومان ‎GRUGRTALTY ACCCGRTARG‏ مقا مفو امار 01 ‎ATSASTOGTG‏ نبال ا ل ل ل ا لان ساني اقب اناا سانانا لضن نايا نيالوا متم انا ‎AACUTRRGEYT‏ # اتا ااا اتات لي : اي ‎I hb‏ اك ايخ ب ‎Wath Wa‏ ‎HAA‏ ا ب ‎A I‏ يم يا حا الا ا ‎Bo‏ وا اه جردي جا دو ا ‎TE‏ الم ‎A‏ ا الح حي كيج ‎a‏ جر لمحتا مضه جر الذي م را ‎Te NAA‏ اله دنه لفان ته لد لح ا عم لالض دن ‎NONE‏ مخ وتوا ا لحك ‎ARR INR‏ ارخ ‎nih‏ يكم لكك ‎NTR‏ 1 بمو اا مجم العامة مماج تمدق وح فت اعد أو تعر ‎DTATEAGAME‏ انق تج انق ‎TUAGATROCT‏ الاقف دوا لعف اتاد ‎AV‏ ‏ال د ا ع ا ا ا ل له و ا لا و د ‎CARON‏ ال ل ل ل ل ل ل بستاول التا ‎TRICATALS‏ الانااناناا ‎QOUGETEIER ARGHRUTTCES‏ اتا لانن اساي اناا 7 الى تالت نا الا ‎Cok) ard‏ ‎CORY QE‏ الج ‎a A OR A I SR A a‏ ا ‎Ra‏ و اجر ‎EE Ay‏ اا ا و ناج ود ‎Cy DR‏ ‎CAGOSTIUEAT‏ اوتا ‎STONTTTAT AGUOCTRTOL GOTTA‏ جنات تق اا جات اتا ‎CROGRGSGAS‏ الوق تح ‎AY « V ADGTTDEEAR‏ الوا لمان دوم ‎ARIAL‏ ايام ‎RY ASE ARN ATR VT RNR ASST COR BASIN‏ ري دراي ري ‎SAAT‏ ا ل أن حت تج حي ااا وم أنه سات بسحي مانم ‎TET NII‏ ‎CUARESOINY CORORUTGAA CYCGTARTIA‏ لوببمميد ‎CATACRAATS‏ افع و اميم 15020007 ه000 10000 ام ا ‎OTL‏ ادع مهار ‎A‏ ري لجا قي جزل بها رز زم ري لجا لا ‎NN Na i‏ مر لا 3 8 لام مر ا ريا اه لاك مرا جاه ليا ام ‎i NS‏ ليا لا وام ميا اجام عي الا ا زد اد عل ل ار يجام دي 2 اماه جا عقا بحا يها ادا تاد برا يجا يه لوا ف واه ‎NG‏ ل قا لوا ام عر رجاه عي لا ا لزنا اد يا يمايم مااي تابع ‎AES‏ 7
    ٍ ‏سي لد لت لس لد ده ل ل ل‎ SES ‏ل ع ل را‎ EON ST AEN AH AX ‏المي عطاق معي يعي االليموما1 إن‎ TATRUSAARA ‏سرج ياي واإوتومو عمس مجع ومممجععي و ممعي جبموممصي‎ ax PUTAS EN SAXONS Fe eI) CEFR ‏محرت هيحت وح‎ REOPEN LEE. ‏كرح ا ضحت اي‎ SOS EAE ‏يي حك حر‎ ESE RAN AAARCSCTALD CAGCAGICID ‏تامغن‎ ATACCTIUTT ‏لوعي اا تاتقي اتوت لجا‎ TITERARALE ‏تست فى طم قتاع‎ ‏لاو‎ ord ‏الا لاما‎ UY ‏ل‎ Ar re a i dr ae ce 5 Art RT tt ‏حي يجي د ال‎ A eS at 4 ‏ميج ع‎ an or 0 ‏وات‎ il AEN ‏حم‎ 11 ox ‏ضح‎ acs. trl PINE FIO RRA ‏و‎ i a ht ‏ترح جل “را رض حرج ص‎ yoy: RIT ‏بتاور السد ايد ود‎ AE oY ‏لالت ساقي وتوم اتوم لي امات ا‎ ACCOUNTS ARTEASTISS TAUCRITCOC ‏تج تأي و تانق قفو ما‎ ‏اتات ان اناالا فقا‎ TAAGACACOT 2 ‏القن تا باساب لامتداى لاي اراوس اجااا لاتق تجا تنقيا لل القفاية اد الم ماتيا‎ ‏ل‎ ord ‏ممععج وج ممع مومع موعت ماعة 000035373 8 2 تاجيا ل‎ ATTOATIAST ‏اميت و عه يوضم وم جرد اوحض ممع رديح‎
    AD . ‏الا أ‎ GENS ‏مامكاب لمانا لبا باب ااا ينقت ات‎ DTITCCCOLY GUGTTGECOL ‏ليرد تايا الام‎ GUARITEGEE ‏ياي ا تدا انار +1 لاض اجات‎ ‏ا وح هم مرجع بحرن رحن مدع م وجل حر مصديم جع‎ oy ‏الج د ا ا‎ ARYA SISSY NA ND ‏اجاج توكو‎ IER ‏ليه‎ A ONO) ANY RPI AARNE, PANTONE ‏بات‎ ‎CACTORCTOD ‏ارات شمو ا ااي‎ CUOTTYEECE CACARREEDS ‏لش زتعا‎ TRACTAATTA ‏يت .ال نات ااا لجنا الاي‎ AT ‏د ب‎ RAOTISGCAG ‏لمت تعدو‎ GUAATTAATE ‏تو بوذا تعن امح ترمو‎ CTTIAIATTT ‏وم وجي‎ GUTCCTATRT TUTGTLGAAT ‏اجر خيضيحة و جوت كريكيت جر حرج‎ FULT CERNE WIPER AT Rt Tard ‏الا ل ا‎ LION pr ‏جد ا ميحج‎ SNK RAN ‏وا‎ SNR ‏صخر مدوم‎ PU ‏ولمع اناتسا‎ COTTARTTAY ‏ارد اللي عر‎ GUORNTART ‏تلمجت‎ GRABRTITHAA ATACCGRASHT CORGURIALR ACATATITIR : FE TE NE LO VM A RRR AN ‏بم ال مرح جحي ع‎ ‏لالضلا ا لاتتقا تتا ل .اث‎ CAGUTRENAC CATSRTTACE ‏انعم عم لاتتقا‎ CROTERAGLS AACARRAGLY ‏ندا تمق‎ IXY fal ‏كدري داج يران‎ ore IIR PORTE SEES NG OUR ARE ‏دراه ا‎ Etats BCA ‏فلو له هيسن لد‎ ERIE ‏روم مين‎ ES Ha Da a al OF ua A nT ‏الل باخ‎ ed Paiute 7700603 7 ‏ا‎ 824% TE SPOT TT CPCGRTACTE GTACTARTON SGTTCCRGDT TTAAY TEEEY SYEATTIOON FYSYTYICCN OF PUGAGE Exe) Sw4d La ١ ‏ل ل ا ال اماس ال تيالاتس عه ال ال لله د ا ا لمم ضضم ال ممصمو‎ hee Alo ١ CRCGEIGHOE ‏تمق انان‎ UERGRTOTES ‏تتاف ثانا‎ AUCATAGTI CRUINITLAT ‏الاق اناا مقت اا مقتنت تان لتقت تان‎ ‏ليون واس الاج توا ماني لالجا الداع ضع‎ SN RENT RE R PER ‏حول‎ RESORT ‏بو اس‎ SRR ‏ابض فجي نحا ل‎ TN ‏كيام تمجه بال :أن ليلخ ام اف بو مر يك‎ SUGCCRCONE COGAGCTONR. ‏االو تتاف تقفتا للستت اااي وال لتنتتاا تمشت تا امات قري الفا اي‎ ARSRCELETY ‏م‎ ‏ال ا ا م ل‎ SER ‏ل ا يا ل ا ل ل ل بيد اده‎ RB Ek Ah ‏رمد وخ لاله رح حم لا‎ RE Seok 8 ‏ادي لاع ل ل ا م الا ل ا‎ TET 1 Tn ARG NOS AR} ‏لامو ا تميق لا ل لض تارجم لاتتقا لفق عا‎ TUYEASCIEY FUUAGAROTS ‏لومس وت‎ 2 ‏ا ا ل‎ WOR ‏لا‎ RSNA FR A BERR ‏ان م سا ل الا اا ل ا ل‎ VR ‏ل ل ل ل د لد‎ RCAS BASE AGAGECEEHE TAUCGAUTGA 1 ‏نابا جاتنا الصتم تصق لمقتفففمق‎ GUSGACTORE ARACTIGATA ‏عافن ليمي لقنا تيراي‎ AARAAARTCTC ‏يميج 7ج‎ ‏رج ياي‎ LY ‏الت ات‎ ENR Ar ‏ار لج موا امم سا 5 يو ات تداج اماما لاا ول اا ضاي لال واوا امي الما ل بض انض يي‎ ‏امسا تأنقتعفتاا الما لايق‎ ATCGATIONT TUATETCCAS ‏لوت‎ ATHTYRRCAT THATTATTGS JTARTTATTR ‏را‎ ‏اس ل ل ا لاي الا لا ا ال لا د ل ل لا ا ل لو ند لات ل انا لت ين لدي‎ SRA ‏ا ل ل ل ا ل‎ DREATCCRRE ‏ااانا كي 27 نفد‎ TAEUTARCCH ASTATCAREDT ‏زجعا ماج اناا‎ ROVSATIALT ‏تي اتماحهة يه‎ ‏بي‎ ‏ليبا‎ ‏معاي احم بح مم ير بحا ماري ماد‎ Ne ‏يحه فج لد ليحر‎ SS ‏ميخ ايه قحل ماياب ما يح‎ SN ‏فج ما فيا فر يذه فجن‎ ST ST <0 550 ‏قا‎ i 8 ‏فيح جام يا في اجا‎ A 0 SA ‏جه عي جا تيا عار ام عي اميا اي ال‎ SN ‏لأسا يا قاد جيل‎ 34 ‏ا‎ Se ‏كرك حي با يه ام خض اج ار يد الي يضم حم يوي رجي او عضت م وي مضعم توج حرج الس جعت ارح طح حي لمت‎ 1 Yo VATTACOGGHT CATIROTICR TAGCCCATAT ‏لوجع‎ MOURTYACATR ‏مت فق مودي عق لالجا او لوث اتقو وا‎ ‏الما ا ا انا‎ OA ‏عدن يام م لوج لوي ور‎ IP ASANCIA EI ‏رايا رديام ررم لواحيو‎ IPAS ‏مراع امج‎ RID ‏راج ا كي ارج ام ام انواس الجن‎ SAIN ‏اننم ا لاج‎ ON ‏ارام اين اا اح‎ TAATEOCONE ‏تاقوا مقت الع الماع العامة رقف‎ TOAATEUUAY ‏تتا 01 تمت شتالا عي الل بدا‎ ORE 0 hey Aa phe 2 0 ‏مم ماب ايا بوت يا‎ 0 x Ea) ee od N 0 ‏يا‎ ny wn x ‏اناري كد لي يي ليذ الها حو ويد‎ RT hd <8 x ~ nes ‏ابا تجاه‎ Xo ‏لكر وعد كر واب حا ا‎ = we fod it ‏ادي ا ال يعر‎ hry An A Sr A hte hod A A wa A jd ‏الم تج تار‎ AT RR TINEA see RR TR ‏م يه عردم كرد كر ل لام م جات ا 7 طح حدما الا ا ل ردي يج مجارت ار رطضا جر كرا لام عام وص‎ 7 ‏لتقت طم ب‎ AATGACETAT ‏لمتحا‎ TRACCCCART ‏ممعدت حت تمتك الات لانت تع‎ TAARLITGUCC ADTHNGUAGT ‏الملا لام ا لج جاع لضت اودر جوت جد بحو‎ KINI, FORTIN NED ‏الاح لس حجرت مر لي اول رجي الحداس‎ SIAR ‏نع ل تاج بج اماو الاجر لم لي ازا نحت اناه وي جا دمي ا‎ SOTSCAGTTR TTACYCCOATA ‏لعو وض تتا لني اتيت ااا وجني الأ اناا‎ CATRAMTECC ‏ام تتا الات‎ ‏لا‎ ‏ل‎ ‎: ‏اح و لحك لل مااي اجن زا لجرا ل ا ل‎ A a Ra RR SH ER TY AT, ‏ا لاسي متعيم ري‎ CRAGTACGID ORCTATYORDY ‏م تاق لون تت امع الجا تج لافيت وف اتيت اج‎ 0 1 ‏صرح صم دوت مجن ضح حصت مح ا مخ‎ TANT CTT ‏أبن مف ا ل ار‎ A FRR OT Wy ‏وو وح‎ SE ‏اصرح‎ ARSON RT ‏وسح اح حر‎ xd Batebob Salo taf, ‏وات الوك نوا .يون‎ TOTHIPTCAT ‏موتو معي موا‎ COGRTAACTE ‏لمعتسمو د بقعو و عباتتو‎ ‏تي‎ ‎py ‏ب عه‎ RR I ‏و يي لي م يع لمجو‎ TA ER I I A A A SA I SR AA +2 oe ١ CTTAIPTRED BGTACATOTA COTATTAGYD ATOGCTATTR (OSTORTCAT COOOTITYRG CROCTAZATUR ATCOGINNR: RYSGLGEYYY ‏بف لا‎ NE ‏محرو‎ RITA RE ‏حجري‎ A TAT ‏وضع‎ TE RITA IT OANSTTARAT VTE ASD ‏تم‎ SOSARAR RAT OTOE TITRA WY OGRA ‏ابحرم درج جع ا لحري حو وده‎ ‏وت تتا قا‎ TUATITAGAT GCATRATCAG ‏معطم‎ GOTRCCACTA ‏تممتتممعه‎ STCATHTAGY ‏ممم‎ TATUGUCAAR CTGARGTROAC ‏وده‎ ‎Red ‎3 AA ‏اللا ضحت ات مجر اك مضت اج يحي مجر كريد ا جيه‎ Te ee Te Be ‏دي كي المح ار ا أ‎ AE ARIA PAP ‏احج هيجت‎ AAS ASAE ‏و ري‎ Say ‏اك رحا توي د حر‎ ‏لاست وأا توا تاد موعت مسال ا م‎ CI3ASTTAKC ‏عمو ومع لمعيه لتقي امات عد‎ ‏سايم ماج راداي واج اي ا‎ BI RIN RST ‏ل ا ل ا ال ل ل د الجر رن لم ديحت لحي حدم الابما غير امجح عدي‎ ‏القت نيا لقا لاوجو تانر نات تا‎ CARRRDCHTIE ‏لف1157 اناق انار اقللا‎ 73500 QUGUTRACTG ‏الا‎ ‎5 ‏ب & شكل‎
    اح ا لح ا ا ‎rg‏ ل
    الاجم ال ‎NMG RVR SINR DEY‏ لاجو عند الاسوا ل داس يا ‎AVR‏ عدي مضي رلته الأ ل ‎SI‏ كم ماله جو جم ‎SIAR‏ لا اا رد لكي ا ا ال الال ل ا مستا تون لاا راي اللبو تاي لا ‎ARCASCOTEIY‏ ااا ياتا علد تاراما ااا سا فوا الا الم مجان را ل دارا وول جار ‎ECAAATANED‏ أب اخكة ‏ سراح يك و الل وا ‎INARA‏ وميه ارت ‎RRNA‏ الجن الاي راداي ‎AY‏ كاي ‎ee NR‏ لماجي اينم ليج بحاي ‎IAAT‏ اضيا ا مدا لس أب ‎UN A IRONS‏ الا ا الا تي ‎ASAT‏ اضيا لافنا لمشت عقف تاتون اتات لتقو شان مانت وا التاق نان وي وتوم المت انا لاا اتات ااال
    > fon
    تابعم شكل ‎٠7‏
    &
    ‏لطوا07 7ع‎ Hinge-CHI-COZ8Im4 1BB-Zeta- TEA EGFR apHiVT ‏0256ل‎ 3594 bp) ps CMV of BVA0 ~~ Tn Pei ‏د ا"‎ : ‏ميك م‎ Flap ‏صر 5 < بحن‎ 7 okt od Y/ ‏سه‎ EF ip {Sf I 3694 bp 1 ‏اا لها‎ ‏ل اس اص‎ ‏:اا ا ما اناا‎ “of ‏لي‎ IR ; Fy Apr" | dr CER HR! Sed ‏وا‎ Hinge op ‏ا‎ AAT 4-188 (op) cd 1964 CHG (op) deli 7 0 - 602815 {op} Se ‏ال ب م‎ WN Hh ‏رض‎ Zeta (op) RB were" EGFRL T2A A ‏شكل‎
    ‎ats‏ ومحري 5 ‎NGL‏ ل ‎IMAI RR‏ ا ادا وات ‎ALE‏ الجا تومن لس لضع ب اد جم اما ‎RITE‏ تسم اجر أ دمي مي لم احا لطم جم را اذ موا الا ل ا مواد لعجاي المت الور ‎TUAATAARGY‏ الام كوم اناا فم مضع ا شويع اوتا ال وياد ‎YO‏ ‏صصح رح - ‎ATEN ny‏ محم ‎SNARE TTS‏ احرج ‎ore‏ إل ال جيه يريم صرح اجات رع محرت ‎RW‏ دحك ‎NNR‏ اج درج حي رحو تان ميج اقفو التمذوحوعية ونا ال تاج بجوو تجو 757عي ‎TRESCTNERR CCOTOSARAS ACCESTIGAT‏ لتشم قي 0 . م 87 عا ماي حب اع ليم العم ال جرع ا ‎Te a TL I‏ ل ا لاي لتم الم ا الي املد الما لبر اعد لماو جو راج الع رح الي ا ري ل ا ناصغا الات وعم تلاليفات توا مف رمي اتوي ارا ‎TASCIAGASA TUCCICAGAD‏ 5تون جلا وان ‎d‏ خا ورج حرج ‎ATR‏ جر وو ا حضوم مر ‎ANAT‏ ل رج اتح صرق ردي اساي ألم ‎ATTORTRVECT ROE NTA‏ اليد اج ابيع اي الما ل ل ا ‎AUTIIORDTY‏ 707000378 .تسسا واعي ‎TAGASATIOCY‏ لسعو ‎GERBAATOAG‏ تمقو ستستفوارن ‎CAUTCREACE‏ نعثقة الما ‎PEL‏ ‎Or 0‏ ميا ‎Sa‏ بر ها ‎SN‏ دام عل جك ‎i PN Rr Na‏ جا ع ‎TaN Sr‏ محا جام ‎Ag SA Sm Ne‏ ابام ‎Ne Sr aS‏ المي ‎AN A‏ ‎ESE SNA SER RAR SER 3 RAH‏ ا لاح رما ‎A‏ التي تتا ‎I‏ اي ير ‎REIN ORRIN SSRI AL‏ ممصو رقي تبلق ‎QATIOSHOTY SUIGRAGESY CCANGSCAAG AGGIOASGES COCUSATTRG‏ ممتي مم لماعي ‎X « VOASCOAARICA‏ ‎CAN eee NST INO ASA 5‏ ع ‎I‏ كيح يد ص يع جرعي ‎API FANS ON‏ حاص ‎NIN A‏ رج اص ‎IAIN‏ ضام اص ‎SPATE ATES SE‏ يي 1 وسو ترا ‎GUOGUTRALY‏ لاوا ‎UGYCCORTIY‏ لاس نمو ‎CYCRSCLHAR‏ تايا تماق كتقانا شان الما د انان تي ‎RRA‏ د اج اي مج اج ين تج ا ‎A RA‏ حي يميم يريم ‎SNE‏ جراد بواج موي مح و لماص خضي ادوم ميا حم يحي رضم حرج لج ‎NUN‏ مكحام لاحو مه بوث ‎FRR NBR [RR RS‏ ت تنما مم اتمجة ‎TROCEANAAR‏ امم تن سا .لقو جوع ‎Yo ACTEGOSSAE ROTSGEAGEN SREAGATHNG TCCOSAARUE YCAGTATTIN‏ انتج لمج ميض م لواو يرن فضا ‎١‏ الال ته وه القع انوج ادي را لالد ا ريج عاض ا را ترا رض الواح لولرئي لارام ا الأو وي لمع رع انون لئاه دي م الو ل ا ان لتنا ميان ‎AGTCATAATY JoCCUODTRT TAATOTAGNT ACCOTITEIT ARGUCRARTIN‏ لاني ناي عات الاي الست تايا ‎k TEATCEOOTEC‏ مق لوعي معو ممم مت و02 وق ايع وكوغ ‎GCGROUIAGS‏ لمعم تدع لمدجعقممم ‎AACRBAARAT‏ د ‎RY 7 Batis 0 N TED RE i‏ ل ل ا م الاير ‎Xe!‏ اديج اده ‎AMATO A OOTP NOISIER ITO TIT SP‏ ام ارت ‎TRINITY TRATION RIPINT‏ راتت اتنا ‎THCACRATCT‏ الفا اتا مقا لاما ‎CUUSDAAICT‏ اتوت ل نري اق ااال لاني اليا ف ‎١‏ ‏ب“ ‎a + Caen Cu‏ > 4 4< | مرحت 2 0 وج ‎Hy DED mn ON RAS Dre‏ مج ل 22 مدحم حرصرت حر مم ال اصع م2 ‎A AD RTI,‏ 'ِّ قفا 900160 لقا لمق راتفا ‎AGRUARGATC AGARRARCTD ARATUATINY‏ ا مدت لشانة متت فق نبت ‎ANY‏ انيت لوه لاغ ‎in‏ اد خوط اورت لتر ‎IRS‏ الم لانت لان ااي ‎BANE‏ نات لحان ا رد ان ل و اجا الا تح لت ل ارد مر ا ل ارج ترا الت ل الا ال ا ار رتا لالالتريقة ‎IDGITREEAE ATANACACE‏ اتن لازت ريض لضفا ريا فاج اران وان لاسا لتقت تلاط تتا لاف ااا ماع ص وام ماري الك وضع مضه حدر ‎DATE RONEN‏ العحم وج تتح ام وات ‎EE REE‏ ا حححدجعه ‎SM‏ ضح موده ‎SOR‏ ست د دق خض ‎CNR‏ اج لا ا توا لقعي تع ولتووطعتة محفت دوتع ‎GARGRGUARR‏ ومو لتقف ‎DAURCCARGG BAGUITINGE‏ تفمتتتحقعتة ‎Tot‏ ‏بج جات ناج ذوعا الاج لاا الم ا راتت ‎IVOCRAATOY‏ الت عات اتات ‎PSL ATE RS IRA A SR SE RHA aN RR En‏ ا ‎Aj‏ ‎OTSAAMGTAG‏ امام كي ‎SUUASSATUAG DUCHTATEAL OUSGAADTYY‏ لقم وى ‎DROSASATIC‏ اتا زع ‎os 3 RATORGOTIA GUOSSAATTA‏ ‎Re‏ حراج و كردص ‎INET‏ والح لخر مح اديج وم ‎a i a AR‏ حرص لج رحاس حي ري نج بجر ع ال حير اج ص ‎RG SIR TE TAY‏ حم جح فض ‎IPR ONE RT‏ تمر رين لدبي و7 ‎GRTCITRARA‏ تدص تفاع ‎TCCCORTITR CCAPGIASTC‏ لمستاس 1 ‎CCEYDITAAY SCCATRINAC‏ 11 ‎AE NT FUR SILT‏ يج حي حر او بجا ا واه برل ‎A‏ ام ماج رجور الج راد ‎NGI ER INN‏ اب الا ‎NR‏ صخر ورا لايور حر ‎NAR PR NN‏ 8 ‎AUCHIGITAN NCHOASLSTS‏ لقت اسم متعم ‎TACCCRTOTT TICAGCATTA TURGRANGAY‏ نيعي ميت تت ‎Ave VO TACRBGAGAR‏ ? خرصي جو عدا ‎TOR‏ م ‎nea‏ وتم انال الام جرد جاجد اج م محر م تمع عام ‎a‏ لاج اطي ‎ER NX‏ لا رج ام ل رار ‎ENING SIGN CISIMIIIAIAING SON‏ ل ا ‎TEETACGATTY‏ اتاتارات لجالا الت ا الاي ‎AVEGETRCES AaRTOSTREY‏ لعشا ااي بالج مقا الا عم ‎OTR‏ المح ‎Tl a TE LLY‏ جو ‎RGASEOTATY ANDORSUARD‏ مم وجييد ‎BA SGOACATOMAR SOAOCOATIC‏ لفقت دتما ‎CARARAANAS‏ تاتف تا ‎AATCRSTAXS CICCROSTAR ACROHRAGARTY‏ تامام ‎SGERCATCAR GCAGCIATED XARTOITAM‏ 4« ‎NT‏ هم و وا ءا اللا تددو اينع ديد يردج مالسا دي ‎QUEENS‏ ل لاما ‎AC‏ أ وج رد نا ام اج داج دبع ووسنا ‎SPATE AT eI ET I RR IEC‏ اجام اي 4ت امسا لال د د فيا مايا دما كايا الاطاال لديا ‎TOVCTRCTAS TYACTOOTIL CACEYRIGIT‏ ادا لاما 14 ماما تاحاب اناا المي انان ‎Dow‏ ‎HER‏ ‎A aA be on‏ 4 م ل ا ‎A AS‏ ل ا ‎AS LA SS‏ ا ‎An An A ry A SAS UA fn A Su ASS SS A Sf A rn AS Se th A ve an Ss AA A rs fon AS‏ اج يريت حي وك لحت ‎TA PVN AE‏ ل راد الم لط ريج ااه ا لد ‎A‏ وض ‎I Nr I‏ لزنا ان اا ‎IE a‏ ليود احاح ليا لي 7 مدي اتدل ‎GACGOTORASS‏ ارد اعد متتسو ريعي ‎TOTTRRNREY AGCARGOAANT‏ اتات ‎RGGANT PEG‏ .ع« ‎١‏ ‎OO 30s PIER I ong gn‏ لد ‎SIREN‏ وترم ير ‎WAR EAN TINIE‏ الح ركيت عم ايم الحم تحت جوتي اصح د مت ديكروا لصحي ضيه ‎SFCGCRITTA CUYCCOACTEY TATETICGET UTOTTARTAN UAGACQRETAY‏ تايا ا اتن ‎FOOTORRERC AQGEAACCOA AGAACQOIDS‏ ‎A 2 he Ak AN rs an‏ ل ‎Fo A Arr‏ ل ا ‎be A‏ ل ل ل ‎A SN Pv Sr‏ سج ‎un A A Ao Ik‏ ا ‎Gn‏ ل اموي جو جا ال ‎NR‏ واج بي يجيو مجو ل لكر كت و ‎St‏ الكت يده ‎Oa rE A‏ د ‎a‏ ورت ا 3 ‎AGERITLNG‏ نم2 سيرد تمدع الام مامد مولي امود القتعم التق ‎VY od‏ ‎x ane et‏ رج لجع اراق ورور ريرم اع ‎A MEISE MANN.‏ ار وتاج ل و ال و ورا لال اجا ال رو ‎NA‏ الج راي ا اجاج ارا ‎ANNES‏ اجا د را ارا ا الها ‎COARSTCCST TUMTAGGRTNC‏ لاا مانت ااا وا اتاد ذعة الات ممت الفا ات ثرا شف سنا اس لاا ‎EY ye‏ ‎flax‏ ‎a [TE J‏ ‎RA RS‏ ل 3 ‎NR‏ ل ‎RE RR RE‏ احم مم ميت ‎a‏ لج ارما ‎a‏ ماح ردت "له اناا : الوا يرل > لاد ان ا دام جد ال 0 ‎ASE NNR yor DN,‏ وى وات ا يج الخد ‎Spe BEAL‏ تيعد ‎CADTOOISTG CUTIGGATCY‏ ال تاي ‎TUTGUARAAU‏ لومم الا موا لفت قوق مف عار اتتتقتواائع ‎YY oo)‏ ‎NANNING NT‏ برخ كرضي بحر ود و لا ‎Ro‏ لديم ‎WAP ٠.‏ افر يريت خاي ‎me NN ANCOR RAGE Far‏ لحي ياك صر ‎EPR‏ اجاح ‎SEN ROEDER PG‏ ‎TETTIRONSY‏ اعتمم ‎GACACCTITTN TATCGATIIN OTACTIOION ASCACCOUTA AXCCCCARNG AGRCOTTIH: ACTARALETY GYCACGARET‏ ‎Tian‏ ‎pay‏ ‏ا ‎NC A‏ ‎ETC ARTA NS‏ حي المج رتت دتري الجاع لضو 5 اورت ا ‎EA ae‏ لاا ‎ e‏ ل زهت اللا ‎an RK‏ ا ‎a TE TR‏ ‎ROVSEBEARY‏ لحن الف دع تمدن تمي ‎RTANIAGATA‏ لفق تنا لاتق الاي لوو تايان ‎ACRATUTTAA AREAKASHES‏ لاا لتقا 1. ‎Ly‏ 3 ‎he ny‏ و ضر .الا حا ‎AR‏ خا بيك م تال ول ‎RR‏ ورج ‎NOUR‏ خض الو جم يضم خض روات ل حك حك ريع ا جيم ات ص اا ول تكن ده مسي جوم ‎TCCCOTTIY TRTCATOIGY ATYRTOSYES TOTGRREAYY TRATIIOTIA‏ متم تيا لتقم تان ‎CATAIOTRSE TETTIEARTT TROND‏ شكل ‏
    معالة ا لاا ا مدا كبا حانج لا اك ب الات كسب ا يا لادج دي اج لات دج 8 تج مودق ‎THAAGRATOT‏ دبع ممع ويه الت توق ‎TTAIANGGAL‏ قو تالمعو لتقف وا ‎VEY TACERARAUA ARTTALRAAA‏ ا وا ا ل اتن ‎٠٠‏ العا اليا جد راج ترا :الاق لج ا اجاج جرع دا د ااا ا 7 لم نيت ذا ‎PR‏ ال ليج تلاج ال لقا لدت ا 5 راتت فقا لم لسع تلد ‎OUCARATCCT‏ مضت الاج ولتم "رد ‎TARGITITAA AAGROUAAAT‏ سنس تقض ‎AVGYTITIOD‏ ‎aN‏ ‎Eig‏ ‏اج بس يا لو بذج ‎AR‏ ور اد ‎TR‏ وا ‎rE ree end RRR RE RR A RRA SR EAN‏ ممجمو توا عقي واه ‎DOCACAGECS‏ جم امت لوس قتعي م تالاسر لتر ‎AGCCOTTYTS 02006 COASOATITG COATUSCTCC‏ به كرحي وده مم حي يذ ‎Stale‏ ريك ارك اع ا أن وا ار لازنا كر كر وم اضر حر ‎Li‏ رج اح رايا مرغي ‎TIENEN NR ST IRIOY MS‏ الوا اي صر ‎og‏ كي ا اا ضمي حر تاعباتمو ‎GOOMOTOANG‏ لشت رتوم اتوم وجا الم طووموعقة افع لاا لقعا تا لقاعم قتا المفغفس قتا ‎hdl‏ ‏ميا ‎en‏ ل يا ‎rf in‏ لج تت ا ‎rT or fon he‏ ري ل ال ‎Sr Ya A re‏ حي ا ل ‎he A Sh er 5 i Re i A rw‏ ‎DANN ENE pies Re 3‏ لجدد رو ‎SANS‏ الا اك افر جر ‎FANE POTION SNAIL‏ حا ‎CS INK AGN‏ ور روس اسرد جرال ‎BAe‏ ار ‎ANTI LIN BINNS SM RINT‏ ا اول الي - امات تجا اجافس نا الوا ‎TREACTEGGA ARWIGATEYC SINTACTGED‏ تاوت بايا ‎(TARRLBAATG‏ اتويات لقان ‎GPCLELEATY‏ .كح ‎RANA Nall J iad Fatal pal Saul SNA‏ رواج ‎ARAN‏ حصن الها ‎infatal ETL,‏ صرب جا اضيا ‎NG‏ آنا لوج حجر سن ادامر ا ‎aN‏ ااا م ل فق 1050 لذي ‎AAG‏ اي ‎Ta oF TEGCLACH HR H CIO ah 2 AS L PEROT FH)‏ ا ‎Fg‏ ‎A TN aa SE 3 A TG TA TE Ed Et ET SA BA NE TB ay‏ ل ا ‎EL I‏ ‎Jd‏ جح دع ‎H rd El‏ رم ‎LENIN ERI Er‏ ان اركح كخم حر را م اي رم دي مج لي رهد يدهم ددرن ‎ROTI‏ م م مات تجا ‎Fh Ln tale‏ ل م لحرن 0 ‎bi:‏ 5 اويا وري ارام 58 ا المي الاج ديات ماف واي ذش اراق مااي ب اناري ار واب هه عار يلاطيا ان تق فا ‎ATAAT‏ قينا ‎yy‏ كلا ‎ROTA‏ ام راج ‎NG‏ لاض نا لاج ال د را ‎PUNE‏ اباي ‎NIRS‏ للد لان ل ا ام لج ديم ال ا ل كر مسي د لدم ا ان ل م الا ا ا م ا ‎ONAGUETARR‏ 0006 يي لقو ري دواعي ‎AAGRMARAGY OTIRNCCAAA‏ 2730 تت مم اناالا جا 8 ‎BEAL‏ ‎Ns see‏ ااا ريج لين ان وي ‎Ae EA re‏ اي لي ‎NE‏ ارس مر ‎i‏ تي لج ال ‎Ne I a Ar ns ad ve Sf ON Ae‏ ما ‎ANE ne Lt on SN Vt NV‏ ل ‎re‏ ‎I rt‏ ل الا ازا ل لد ا )الست ار ا امزال دا امار الزن تج لاوم رزج توا لاي اللا زا كرا ا اي لافيت لكر لد تال لا در ال م ع وام ل لد ري ‎BE‏ 8 تون اااي 0 د الا ‎ORULIGIEEY‏ واوا اتوت لأسي ااام معنم اناا تان ل ليت ارا المتسااا ل مخ ا يرن د ا ال لام اعبات تجا مضا احم ارس ري حراج الم ابي ) لوا انج مام اك ال مراع و مض ا الج اواج م عا الا الم ايام نالحد راع يي ا تي الاين لضام رد كك ‎PACA NN‏ لات زم ‎CROGIASNEIN‏ #للزجمتغوج. تومت نوو لوعي الفشقت و2 لصفتو و ات تا 002 ‎AN‏ ‎A 5 AL AS vn EN‏ و اح ملي ‎I rN hr‏ جر مايق روات اج جني ‎i‏ وريه دا نج ا ‎a‏ يي ‎Nn‏ يجي مرق جيه لو ‎NT tN‏ وجل انيه ‎NG a NE‏ ا ا مجاه الوا الأول وار اليج ما لوال ريم ور اله مد الاد اد او ل جات واه ليان الاج الا ا لكريم ‎EA‏ محري لكر اودر م م ‎SIR (Foret‏ كرود اضر جاح تت ملعيو تجو لومي ممما اودتعا ممعي را لياوع تان لعي ‎ROTTTARAGD‏ ب ‎YR‏ ‎ARCADIAN Sarr SOAS‏ لاج ام ورا الجا الحا ام ايو لد كل جرد لمر دن ‎x ATRIA (TIER RN SECA‏ بحري يريم م حر ‎pon TTY OTN TRS‏ فحتو مستي مالع دلي قمعو ص ‎SASTUSCCCHE‏ لوو اتات ‎TOOCTTINGAR.
    ACASSINIECE‏ ارا وت تاتقي ‎CETR gov‏ 51 المجاايية جيم اي با جح يان م ييا الم ايح ‎SN ne A YE AS Se Ve A‏ ل ‎in ANTES £5 Se A A 4 tN Hs IN SAN Nn AN A SS A) Se NS‏ م لخدام وام مع لجعي جر الحم م عت كور ‎RNR‏ وا ممم مارم ‎UN‏ ا جيم ‎NS EEN‏ راك كر كر لمحي اع ورا ‎fn SIREN‏ انم بحا ‎PVR INE‏ اد يم اكيت محرت كرو ليم م و حرج ‎TR‏ ال حك ضوح امجح جا رس د ِ مات 0 تناع لتنا موي الموني ا الى تال ميات لقعي ‎TOOLOUGTTA‏ 0 تابالق تافر رك م حيط ‎NX NEN MY‏ كي ‎NANTON‏ سيكت بحي جرم ‎NP‏ اباك يعي جرح ص ال ييح ام يض ‎RPI RET‏ لم ارك ‎AMOS‏ اع حاضو رع الحا وض جاجح حيرت ده حر وتوا ماوت توي ‎RTCOUHRING‏ لالت نوو اوضق عقا اناا ‎SARACABAGT BAARGECRSS AUSCEGEIAY‏ مممتتقنق عه ‎CER‏ ‎ET ArH‏ مدي يمحي لحب مح يوت يمتحر ال مح وار اح متا نا لوقف 0 لتنا تناج السباعنتت تق لبقا توي انان لاجرل نوو اناو الوا توا تماقا أو وباج لح اماس جو رع وا ااا لاجد ند لاتق ‎SPEIER‏ لخ ضيرم رو اخ اميت تحر ممصم مو جا احا حر كح ين ا حرا حي اج جره تحر و كي وك ‎TIT‏ و بحام حي ع0 موم دومج جججصاوع قوع وا توج مدعو ‎CGANTRIEIGE‏ عمعفققمم مجو توغ لماع تعد ‎CTCOBWHIAT‏ ‏مج 0278 ‎RY‏ ا الس ا ردت وما ا ل رو حا حم لاع حو ما ا ا الا ل ا و م م ا ا ل ا 1 ‎Ta‏ ضام رتم بحري يا حر 8 ‎SN Eels‏ الاح كراد يحرج ادلو © ‎NIT TANS‏ اح حي كا راك وجاك ‎PAT‏ ا ا حر جل حي ‎IE‏ اج حر ا شنا تق ‎SUTGRARTEG‏ مقت عم يلغي اللاي ‎ACOTTIACCE‏ ياسع شتا اناا باج يا عت بر دصر ‎PR‏ ايك ول تور كر اوحض مرح ممم ‎MRED SCP‏ اوددح نوا لمم تمع ‎١‏ اناوج ليان البريع ‎ROIS‏ جم لا ‎WT‏ مما وو الاج مد رض اما الاج ليع وان خا ل ‎TRACORLTCY‏ اتام ا دتما لال اتوم القن قوت عمق تا ‎TRERAGTGST‏ د لو الات تسا تنا فته 0 ود 0573 ‎i ae A TN Se‏ روك جر اي يا يه ل ا ا لي ل ل ا ا ل ا ل ا اج ا را لاي مر م ا | ٍ ا اجا ا ا اا م اا ل ا ل ار ا م ال ال ل ا ل ل ب ال الما الا لات م ال اد عي ان اجر لدان ليد لين 0 تمس رو ‎AUGRADAGTY CARGAGTAR: GUUACCIYRA CUPIGGACARN BAGCAGURCS ACCOUITIOR‏ ملزلا متاق ‎CARCGROSHE‏ معدن ا ¥ ‎Y‏ ‎SOC LINN ADORNS DOSE ITE ROTI RENT‏ ار ‎TENE OOS STAMPA RING GIST NAL FRET CATT COM SE‏ اخ حضوو معد توم انق و ولتم ‎CCCAROCTRTY‏ تماد تلوتو تدان ‎TRETTGATEY TRCTCACCAN‏ ل و ‎ASTTREEEID‏ ‏تعد ‎CRE‏ ‏م و ل م لوح رح مات ‎XS SA AA‏ اديريم وح كرواجية مح كج حرم وض د حر جر لمحتت حاتم متك حي الك كات مرحي ارمح رح : اااي ‎LUCASGGLAT‏ مموات اي تافاته معان وه ال لوقه ‎CTISTSCEST‏ اتا توما مام تفاع متمق ‎١‏ » غلا اجو كمد مكو لد اده ا ايه د ‎NYY‏ اما ل رس ‎ROTA BY‏ وض لب ا لوا احا الس لوا دل اديه لوب الجا ‎CTX‏ التي الس ا اذا دده الم اال دا ال ادل اد ال ‎CTIA‏ ‏متسايت ‏ #التوا نان واي ااا افوا ‎SRISTTEARE‏ جوري لاسا مشانتقة انان تون افق لتقم تتامو الاو ابام وو لاا تايع شكل 5
    محم ب ‎SRY‏ ‏يطمق ‎CER‏ ‎SY AAA‏ ا اح لك موا ‎A OE A‏ وود رد حا ارا لحا ا ور سا ‎A A‏ ب وح ال ‎I A TO‏ م ‎N A‏ ايم كرك دوج الجر و حر كه رد ا سكت ححا ا ‎SR IEE‏ ات ال ‎SA‏ يرم ال حي امح نا ‎FART‏ مح الم رمه م دوت الحا ‎EAR SE‏ ‎STCRECCTSS‏ الحتقا د ااا ‎AGRCCRGUAS‏ وارااقي عاضا بك مايرا عاض ‎SENECROGEGS‏ يح الوا تومتو ولعو ‎Yo)‏ ‏يرح ويم وريم ‎NEON OR‏ اكع حك اح يحي موق روم جد ‎OTN‏ يه حيرات حر شو جما حي ‎RCN ETN ee RIA NOON‏ جرحي لحو خصو حرجي صمي رم نشبا اااي ا ا ساناي ااانا ااانا متنا ونم لاماي انان لاني المبشانت ازنن انا الذي انان اناا ايان لاما التي ‎SETH aan‏ بج ‎CRIK‏ ‏يد ججح لج حرجي وو حا حي لي ب جو وا جع داج او رع ور او ل رواحت يج روي يها دي ار بي وديا اب ا ا لح ل | 5 ‎RA RR EE RA‏ المت ل ال ‎Je ail As Paid Re foe NE ee pr‏ را ا ا ا ا مم ري دري اك لماج د “المح م ا ‎TOTTGERTIAS‏ لماه ممعم ‎OTafilTadT aTOACTRGAL CONNERIARS‏ و موق الاح تو ‎Yo) GOSAUTEGET CROTATCALT TOTAALGUCR‏ ال لي ل ال ‎DORI‏ ا م ا الل ا اي ال ‎CITA‏ يني امف ‎PADOUIONR‏ ل ل ‎COIR R SIERRA ORO‏ رفانت تلات تسيا اتات تنباي تنلات لبا الى نوو الاي ليترت انا الوا للف ولام ل "انان ‎CHOTBRCCCA‏ ‎way‏ ااانا ‎CER sof‏ م يح عي ‎RA Rr Ba RR AR Bra Ba A‏ ا ‎RR‏ عع ‎RR‏ لت تر ‎Rr A‏ با عر ‎A‏ ين نري ‎RR‏ دك ‎NR TE‏ مربي ‎i A A No Br NR AX‏ ‎SUALTROACK CTGACOATCA CAMGCOISOA GRClaaasas‏ القع ‎ARCOTGATEA CCOOCOTRNS CAGCCOROTTT ASTCOCARTE‏ تلفق 0ق ل ‎YY‏ ‎Se INT‏ ل ا م ان ‎CODEINE‏ اح ‎EEN SION CY ROT SOC BONNY SION AA SIONS SR ONIN SRE NNR‏ م لمشتو اد ‎GTNLCCCARA TCCCEOon TRAGECCRTT LUTGAYSION HACTGETURET‏ بوتا ناد ‎EUCGCGEDRE TRCCACCROT‏ ‎Frid fd‏ ‎L364 Hinge‏ ‎ger 5‏ مالي ل د ا د ل ل ا ‎gefy‏ 9 "م 8 2 ال ان حي حا جيم يي موي ا حي حب جا و ا م و حي اح و لج يي يي جا جا ‎NRE SA‏ رع ‎TAR En‏ الخرتجا ‎pt RAE RR‏ ضع وار اسح راو كحرج را اا ا اح ‎a th‏ يح حت ير ‎f‏ ‏مممع جم ج. ‎TCRARGRATD TARGTACOGA‏ لفقم توي للق مو ‎TOACCYTOONR‏ الور ات ‎ACTACTOUCR SCAGTACTRS‏ لقا ‎YA <b‏ ‎sana‏ امرجم يان بام ‎IY | BION RMN‏ ا توق رن يه سأر دا ديق وك ‎AVE‏ بلاق اع رقع ان لو لا مايا انيم ا .لج ‎ONIN IO RTI‏ م ان اي آل لجو جل ورم لديا الوا درج لاه اذك اا لتنا ال ري لق ارو 1 قوتت #ابالايان تماد ‎ANTCSARETND‏ اناا د لتقتو الات تي سانانا تاقد ل رحج ا اد اع لي واد جام يح قي يا ميا اج اك حي ديام عي ايا ‎A‏ ااي عم دا جا ‎SR‏ جم عا قي ‎mR‏ بقاعي ام قال قا ا فج اجا اه بعر يدام مي امود اه ‎Am i an‏ قا اجام ‎Ae‏ بجا ‎a‏ جا ب عي ا عر ام عر فيا علا بحا ليم ايه ميد اميا عام ‎pene +‏ ل ‎Told Hinge 4-5‏ ‎PNR reg‏ . ران ا لم ونيم الح جور راي ‎Re‏ مه امن أي ‎REICHERT‏ الوم ‎Eh FENIAN VAY SERIO SITE NIE NY EIT INNA Sg NG‏ ‎QRUTERRALS‏ لماي ‎GIGLTLETRN IHCTCRRRRN JEYGUTRGIN TGUTACAEDD THCTEETCAT COTGECITEN‏ اانا لاتق ااا ااانا ‎oy‏ 3 ¥ مدنت الا ام ل المي نضا لمجت اا ‎RATA TIRES‏ الوح اسار اا ‎RCN‏ الجخ وج جومم رصن ‎ASIA RO‏ احم وح وا ‎ATRIA ORAL‏ م مطحم ‎CUCAUTYTRD‏ ا ل ا ل ان ل ل ا ل ل ل ال ار ريا ا ا ا ‎eR A CA Sa EE I INS‏ ما ا جا ما م ا ما ا د اج ل ا ا ‎nN‏ ‏ا جر الاج جز ‎NaN‏ خرص اح د كد ‎SUR‏ ا ا د ال لا ا دا الام ل ا ‎RATE‏ ا ا ا ا يج ا ولك لوا ‎GRIGEITGTA GUIGTIGATY TOCAGRAGAA‏ قم تق ‎TROARATIRC‏ مامتو تع ‎ATATATTOAR‏ الول روغ ‎GOGUASAARS‏ نباك ‎rp‏ برك ب ال ع الي للد لا ال لالس اق ا لان د كا ‎SANTIS‏ ل ‎RN‏ ل ا ا ل ل ع ل د ‎AR‏ ل ل ل لا تامام القت عدن لثقتان ‎ACTTCLOUTY CYACCOATAT‏ تاتقي لجالا اويا لاي متنا الما ‎TUTGANGATA TATRTAASYY‏ اتا ‎ata‏ ‏جد ‎A‏ ام بال ليا في فير 4 يه حبار جل أ ‎a Pun‏ بحر ‎rn‏ يق فر حي اه ‎NN‏ 08 فر ‎A Pn‏ يجا ‎AA a‏ لوه يخم 0 حبار رذ ‎VE‏ لياه 7 ‎Fo‏ اج حو باه فياه ديم اه ميم ايام بخ ‎a Brn NS i‏ يم عه 5-8
    ‎N .‏ ال يه ماحم ايح لم بيه جر حل ب نيم لتحم ب لاجم مايه يام ‎RONEN LAY UNA RT‏ حت الج ع ان ‎ONAN FIO SUNITA‏ ا لا ‎ERNIE NN et‏ ل ‎TB err‏ . ‎AGRETUAGUT GTACKACEAR CTOANMYITES‏ الات تحن اند اراي التق تنا اموت عت مقيقة تسيا ‎GREGARAGEAG CGATATGAALT‏ نب بك او دق ذه لويد تداع اجياديام لجرك عراضم ويا لزي داري امد بواج لداع يعارن ار يا ادم لج ا يا اا اه لوحو ا لج تيع ‎RR CSS A‏ ليق الو :ديق ال للج اه ‎KN‏ اق لاجو ‎GACTIGHATS‏ تدا دي حي ادا وات اليا باورا لان ‎GRGRCOGATS‏ ل تم ات تتفت 0 ‎YAEL‏ ‎ant‏ ‎A RA ARE‏ ب ل سو ا اجو سه ‎RT RT ES‏ تج اد و ا ‎RR AR SRR‏ ا } ل ا ا ا مضت جا ‎EERE RAR‏ الا ات ‎AE ER‏ ضمت كات المت وت دري موحت محم ور ا متي و بم اتا ‎SlCGRAGRAD TUCTAGGRAL QUCTEIETAA‏ 05 لوقا الرومدم تققاة للوميمتووواة لتتقماتس اام متتضسة ااا لقتعا لماعت ‎YY‏ ‎NYE RTT‏ ل ياه كر مدا للم ا لما ماس لئاع روي جاه رواج و ع ام الم امج دض واو اا اواج لجل الاي سباح اداع أن وجرن .ارات اك السام لون ناج لياه ‎CRGATATATT‏ يا ؟ اانا ل اماد ياك ليا لاماي لمالا تايا دايا ‎TUGTCTUTIC GOITCTERELA UITTACCURD‏ الما تايار ااي ‎CHRTCTIOCOT TCTCATEOTE‏ با ‎LOTTA‏ ‎ME AE SRNR‏ ل م ‎A AY SR A A AR‏ ا لا ‎I A‏ و حا ‎I‏ ا ا ‎CE A A‏ محم 20 ‎A ROL PRN, Sr‏ الما ري ا ‎yA‏ ل ل ارجح ل جرع ريك اللا د اال ارخا مم ‎SAE ARIAS NT NFM‏ ‎TARE‏ فت لا تت لمان اي وما تتام ‎CTRONKGAG ADUGLUATHY‏ لد ات ‎CORAUTEORG BAAGACAALS‏ أ ‎Yo‏ ‎he‏ ل ‎NA‏ م د ا خا ا و د ا ال وات لوي را اا ل و ال رج د ا ل ل د ‎ENR INO WR‏ ال ا ا ل ل ل ل ا ل ل ل اتح لصي العف تا امال لاا وان اا تالفالا لا امام اناا موسا تار للا الفا لا ‎pet‏
    ‎I. Teh‏ حو ري ما جا م ‎AB RE‏ جم دع عام ‎SNS Ep‏ عه قا عن بج أو معد وم معد عام ‎NS i‏ وله جر مات دج ‎Teta a‏ ‎wo Aran se Ae A ao SA Sta N on N JR‏ ‎mi‏ تم لوكي ‎ROT‏ اج مض حم جم وام احرحرح كيض تضم ويم ‎AIO‏ روفي ‎NI‏ حضتي ‎An‏ وو وو ‎PTS,‏ و كال لكر ‎IN‏ مرو حي ا ‎ro Er Nr A‏ ‎GAGAGESTAY AGCAMCTITY CTAAIATHNN‏ مووي ‎CCCARGENTY‏ مض تت ‎FEY TCCACCOUDR CCAACCRTAD CTACGACOON CTRCACATIN‏ تايع شكل 5 ب
    PATA An ‏اساي ب ل مدعا‎ NPA NS ‏ماي عه وا مام ميم مم مس يم‎ aT NOD IT AIAN AION SIRT NSIS SACI FY rp eon x uy AGUTGEIEET ‏وجا لا وجنات تتا‎ GATETETACS ‏ممت ان‎ GESTICCOAR UTIOCEOIET ‏وم‎ TOTTIAGAA ‏ممم دي‎ ‏ا‎ ‎SIE ‎Ta & ‏في رام فيا عا‎ A Fa NE me ‏جا برجا‎ in Fe ve a ES ‏اجا‎ NT me ON ‏يا‎ Te NON en TP ‏اميا جاح ايحا فيا‎ Fi oe Sn Ta rR fe ye Oy Sa ‏ميلا عه لهل‎ Tas fe ty AN Ae ON ‏اا‎ ‎Vids ‏الام مجر اه ححا رج ا حم‎ nan Sh ‏وود ام الام ايل جم علد الحم جار‎ SG ‏م ييار مج‎ ‏فيا ارم لحن ويا ب الل حي ار‎ . ENN RIT ‏لان رقب اباو واد لويم اين رمن ري ارج الوا ا د اه اكرام‎ INIA ‏اج الى بحر يح ال حي حي مجنت ع معط رح حر طم جم او ال حي محم ضر بن" ردي لدان نار لطي بد راع أضنا رد‎ ‏وتوا أت‎ GRACRRINGY ‏ممعي الت ااا‎ GOIGATAMGS ‏ممميع معي عاجوا وم ومجعر‎ TTCCTOUMEN ‏ممعععميم0‎ ‏لحر ضر نم ا يت‎ AT ‏محص م لتر اج ليجات‎ a SISA ‏دعل ع رن مو اح حيرت ويم مج‎ DONNY ‏المت الجراع ليرت مارت لحن‎ ASR ‏يبراع اميد مار‎ ‏تان مفو اللي اوقا عق‎ AUGRAGANEA. ‏القت تق تع لاا جات فا عق لشفت لفق ا العا‎ ARGGTACATY ‏امي ري‎ ‏ا‎ ‏ل‎ hy - A ‏او وا و ا لو موا‎ SH a ‏سج ع لوجع يح لح وه ع حي وي‎ A ER NE A ‏ل ل ل‎ ep 0 J PINAR TY 5 0 = FR TORT Fy ON ET FERIA Xl} SOTGTGTRES ‏لمعم لمات‎ TTGGTEASTT TAMGESTIA UTCTCTATAR ATOOTAUGAR TETTAARCAD TITAARRRCT SUACCTOCST CAGTRRCHRY ANNA R TT RAE ‏رد تاي‎ AIAN AT ‏جد وام ارق يع انراد‎ TL ‏اليد‎ ALINE FNS ATA SYR ONIN nr ‏دن‎ SRK ‏أن ديه‎ AN ‏اورم لويد وا‎ Se ‏تجن اا يوفع قروا رد بجيام ال اي اد وا ار‎ TCACRIATYS CUTTATCCAY RACCACTTRR ‏ال ماتيا اااي‎ GACGRLETATT TACGRIROTT ‏اناسنا اا تاساقمو فووا التاق لتو از اااي‎ ‏او وج م‎ ‏ل‎ ‎TA ‏ات متو > ممت مجر ارسج ا اا ا‎ TRE ‏امل حر وما ال ا‎ PRES AE ARE ARNETTE AR Sank RISE Tn BARTS 7 UA « ١ CTOCACATCC ‏اتات ونا‎ ATTTAGGEOT SACTCOTION ‏لالتعا‎ TCCOUCHHAT CCADKAIMRAAT 53 27707 ‏تتم 0 قفا‎ ARGGRMATTA ‏ليور اليج اج اجا .ا‎ ٠ ‏قبع لواح اجا‎ OTE ‏اللا م ورا اح ارد‎ STAN ST ‏الو لتم ل د ره رضم حر ادال تقال اكور لك ا جيرا اناي لد‎ FOIE ATR ‏الجن ضع ماين لنوااد مر ري‎ PRT AST ‏#تتتفناة لان‎ ACDOCOATCS TAMATUCCCR CIOAGGAAGT ‏اتنا لاا لفقت لتر جا لاوا اا واوا مقف توا‎ TIOCTYTALY REPRE SEE ‏مك‎ ‏ا ل‎ AT AS NC ‏ل‎ 0 a ay a 8 ‏ا‎ TN Tp NR A AZ SS Ne SS A Sh Tr ‏م‎ 2 Te A Sn SR ‏ا‎ NS Re AR ‏حرا ال ا ار اك تمدو ولا أ‎ A RA ‏تيا‎ ON ‏ا ا اع‎ NB A A ‏ا‎ SA SE NE DR RR BR TAY ‏لاوس‎ QUIGATICAG GOTNGSOUITE ARAACARGRT ‏الف اوت‎ SCUTYTAAGS ‏ما زا الفا تفج ادو عفاي تفقوت انم‎ CIR BH CONANT RIIRT ‏لوده حومط‎ SIRNA SINGER ‏مضه‎ PTR RN ONT GTN ‏ا يا مضا جرحت ركع م ورج المح ضح‎ OTT ‏وو رج‎ NR ‏رض‎ ‎500 ‏ثفقتقةه‎ CEACTRNTC ‏دلوي 1703 نمنتا ز ل وتات 0015 قوس تقرف‎ GTATGLAICS 100365 TTETANNAST ‏ام حر‎ ‏كار اماه‎ . A Sr Ig Yi ‏ا‎ 0 a SS IN ‏م‎ A JS NL] Si Pt ‏ا‎ A it er le Ng A NS ‏ل‎ ANS Yt A 8 St AS It A ‏ل ل‎ lg A ‏لصحا اتح لصت‎ FARNDNNNRRN ASIEN ‏وج اماع‎ NATE PUNE CVI ‏لدو رد تسا‎ ANE NTR RY RT ER AR NTR TAL NTN ‏لايس ع‎ ٠.١ ‏اول لا ا ا‎
    Ya. A SITERCTOTE COMGRURTCA COUTRAMAY RAJATORUTTS COATTACSCT ‏مقف تفغ الجن تف لسر تاجات اتقو عق تنه لعفم اناا‎ ‏ممع مرج دحوم‎ arta doa SEAR ‏:عم كان :التق ألا انب اد الت نفك رجح اج ميا يام ميرد لخر حل العم اجيج ماخر مخض جوم لج تضرم حك‎ SER (TION SVR ONC ‏الوا لاا لون ل‎ ERIN ‏اانا‎ ‎CAAAAGAGES COTOARCROT CECAUTIGTS TPOTAOGAAT CUTRATEUGA RUGAGTTOCT ‏امن ا تند‎ CUTITACHROT ‏ا لجرا ااا‎ Bea Lenni 2 ‏ا يحي يي يد ليح تا لح اطي لاح م حا ا اا‎ ear ‏ا لي ع ا يم يم ف ع يت ع ا د ار ا ا‎ at re ‏يي ل اح‎ EEE RANA Y $e oY TIGTOUTRYS CAMATACEAT AMACTGHAAS ‏سات تاقد للستت‎ TURGAARACT AASATTATAR ‏الصا تقحقةة ماما‎ TLUARLGOCA ‏ضوح جرحم‎ YRETATIOPNE ‏مضه تضامة‎ GOIPARARART S00 BIS ‏الا ل راضيان ووين نج د لضا لامع انوع حرا لدت دجا المي اضيا تلن جاه دياعت‎ Rpm ‏تلم‎ ‏لصتم‎ 270707373 00777 TTTCRCEAAT ‏مال اللا 0ت ج77 لسعم لمتعيممانه‎ ALSTTICCAGT 073 ‏ا‎ ‏اد ايج‎ PERERA RE ‏تي المت ب‎ ER A ‏متيام‎ TRB AE ‏ا ات ا ا تاه‎ IE ‏جر‎ FRAT RR ‏عي احا كا‎ BA RT RE ‏جا‎ ARR ‏ا‎ BAAS IRS ‏لامجا الامج ا مالا ساد دلق ساس اهيا وفيا سانا ا واوا قات تل لمات تا متاق لافج‎ STWARIOSAS ‏مل لم اااي‎ ‏ل ل ل ال ل ل لا‎ Pe ‏ال ل ا ل ل م ا ل ل ا‎ ‏تاف اطافة باون اطق ماب ااا‎ (GCTIORGAT ‏مالتسالا ان الابنتانانات الاق‎ ARCRGUCYTA ‏م التق‎ ‏لجسي‎ ‏ا‎ ‎1 ‏جا مج الب ماج جا ال حا جا سي م تارجات الوا م برا موي ججح وا سي مااع بحبو اجا ا م يع يري‎ MS YY ‏دا ا ا‎ ١ ‏لل لمم مره لاج ات لد د ار الملا ما را ا الات‎ TE A EY ‏لمت ال ل ام ا للد ادال د أ ل‎ $Y oN ‏امات نقيت تع الاو ةا لات نيا تيد 0 فصقةة0 2 لتنا تايا قا وجا لا قات لمات ايان‎ ‏الا ل اا‎ RSS 5 ‏حا لا‎ NT PERRIN ‏الدب تضاف ل ذا‎ ER OR TYNE ‏ضاق اج نكر‎ ROT POTION ‏ل ل راج ل تاد الام اليس‎ ‏اقيق توي امت ةرواجم م فوح ووم الال للستت “ايا‎ FLAGRUTOAY ‏مقع مد‎ GUCCOITTCA CCCROBRAGY ‏ووم‎ ‎7 ‎BR ‎a EE ‏تر‎ A ‏وت ا احا و دلي‎ A BY ‏لي دن‎ A ‏لج لوي ترا وو لج‎ AR RAR oP ROR RON ‏اخ ترح‎ RNA ‏حي ا‎ oe ‏لواح واج لم جل ا حض لضم وه حو‎ tain: TWEED ‏انار تار لاع م اج هبق‎ RY RNY TY YF ATQROCTANA ‏تنوم‎ ROCRSATAAT TOTATCCACT OSTHCLCACTR ‏موادت ثانا‎ COCCARCTONG TCARCAULTG TCCOGIAGGA CICATLGHAC WOR AEE NII ‏ب وعد تريح .اعرد حرم عم جور‎ ATARI ‏تحردم بعر لد يد‎ NNR ‏وزع ليد تحدم بحر يم يريد‎ ANS ‏ارد رودم 0 الجتعريع يعر يها كم م دحي مد مم ماج لخر حر ياه ويم تمي يريخ لجرلا يهم لويم بم رون‎ SA TACTGRRAOGT ‏ااا لمان انال‎ 776 ACRTAGETIA ‏يي ااانا تالالض بايا وم ااانا لفقي اتات توج‎ ‏اح‎ ‎IRR ‎BARRE ‎{5 ‏ا ل‎ oA ‏اجا تل الى الموج ماد ااال لوا ا ماج الا لد لالت د الام لق عاج‎ i FR A BAN BF Hr ‏لل ادي انل لماه اجا ماده‎ ‏مقط‎ ١ AASACRRDAL ‏اناا انض تار الام ينا‎ ACGUOORCCH TRIGIGCCRC ‏بايا رار ابارت اران لقا 0 ااا بأقضاب ود اذانا‎ CTUTTINASG ‏بي له ا سق أي شاد روا ل مخضا ل ل اك روت كرض اوحض يد وك صر ا زح حر م طبخ وجو ون‎ ab Tata ‏مع يار اك جر احج ترذح ات كرا أ‎ ANY ‏ا ل‎ TINIAN RAN QL ‏ار اكيت صر د راض ا اح الح اجرح خرص دم ع‎ 0756 GOACCAGROD ‏وت تال زعا نتن ودغي 007 لتو ارا‎ GUTHEACGYS ‏تبي لاتوت متا‎ Eph EGFR ‏ا‎ A ‏ريه لي را لا رد‎ A Rr A ER BRAN Na Th Po ‏جرح ركيت وي يم حي احا‎ I ‏ضيه الي ا حم حم و‎ tr Eas ‏لاخر ررم‎ tied ‏تل م‎ CTOTOCARCS ‏اتاج تاونق تلتاق‎ CATQECOACT ‏جا اد لاباايا دراب تاباجا اتا لجايات اميا ناد لنكاانابارايايان تسا ماي مقيايي‎ ‏محرو‎ NTN. ITE ‏و محمضييم‎ TIERONE ‏اج‎ SHIN ‏جر ويح اج كص حرام اصمحيحرج لوصح حيرض ريع لواحي حك ال ح ضرع حي ضراع امي حت تخرص انهم حي صخت المح خض‎ 07707 1600037 TOTASGOURY ATAGCORIRS CUCTROTROC ‏مممومميععد لمومتو تنا الوتقم‎ ACONCTAGDY ‏عتمتو‎ ‎ac
    ع ميد يم حي اا ‎WERE ATEN Sra ERR‏ ‎CRE ERAT AFTER CTY‏ ‎SE ETI SE GREARATY AAR‏ ‎ce ns CIHRRATR CRERATERGS SEI CT‏ ‎Pr ee CROPREATTA CG i‏ ‎ge CRTRATCAAT OF SOPRAT OTTTTARACA © .‏ ‎Ar 88 : or S ii 5 ْ‏ = الس ‎PE ESO Et AVIS HN‏ مج ععجم- مج ‎a‏ وت ا ا ‎sr ssa >‏ تسا ‎CGOCTRLANTS RATIONAL by SPPDGASTRY‏ ان ‎RELL‏ ‏ات تتفطودففة ‎RR‏ ات اق “اااي "م ‎Be ras fo cas 38 ST‏ ‎QASS‏ تقفوط فقس اق ‎A‏ ا ‎BEAR LL‏ “تيه حنج 115 لضي ‎TW‏ 5 0 100 ا ‎SE STRUT‏ “لا ‎bis ARR EN‏ ايا ‎OF SOG‏ ا 0 ب ‎TNE RL ES PLATE TRY 85 GUATAILSRA‏ اجا ليا لاتير : ست ا ‎on vy ue‏ ايا لاقف لم ل ل 1 ال "0 ا 7 2 ‎TR AVERSA TREE Y SIRO ATRARCGEANS‏ ‎FYRRER AUATHSTRSS AW i ci‏ مح ‎SARE TNA RAIN‏ اا تاي اذا ‎HEART‏ رمت كي ار تق ‎ET TNA SAUNT TROO0RA‏ ل ‎k:‏ ‎i ses‏ مي ا ا ‎SERRE 0 acini COL AXTTACGHRA AU‏ ‎AX WORE COT STORRS STEER 3025708577 TORCCEACCS‏ 2275068003 م ‎a Hi‏ العووعقة بي تال ‎ena A‏ ا ‎iT‏ ‎GY REE‏ ةجارد ليان ‎EE eon‏ اهم ‎xy‏ ‎We} TAR SEALGRANET NARS RES SUES] Coe ACABReS =‏ به ‎mas gn‏ 3 وووجوعرعية ‎SORT‏ مت لت تا التق ‎BE‏ 0 ‎RARE GT TCACCECAT (AlN RRA SAREE‏ اي ‎YR‏ واو ‎ATTEATRE‏ ‏الا ‎NRE WRG TT‏ ل 7 ‎TT SACAGTCCGT TRAC‏ 0 1 وا حا جا جا د اح يداس لم اا اماما ‎alk BY‏ ا ‎aR‏ لماي مت ‎Seacasens‏ ا 1 عع عي برتقت ع ضع 7 ‎AAUACCEGET‏ ا ب ترق يج نبي ااا ‎ARE : TH fi BS‏ بدي نجع ل ان يح عا ‎A‏ ناد حدم جع م ماك معدت ا ا ‎INN REF, hs‏ 5 ‎ANSE BEET Tana‏ ل ‎AATADTC‏ تومو وماق 0 0 ‎IY 0 27730071733 37200 thE: ee‏ لت تا الو ا ‎SAY TE AGEROCE ALSACACESS,‏ ‎oo —‏ : م 02500 : ل ‎td En,‏ جب ةيدج ‎CTT AGES i‏ ‎HA‏ 8 5 لل الاح مر اجام 0 ‎iy TANT‏ ال ‎TRO A¥e A‏ ايح منج ‎Ky‏ ‎TE GRIT ~‏ م ا ‎(RATASC‏ تق وفقة سح ل ‎SE‏ تح مه ‎SAR‏ 3 7005 2 امح ا خض وجو لمات جمومتميمة ‎es a sas Se ) RAR AR BERRY LINES T SEAS‏ ممه ‎SY RACSORONAS‏ ممح وم ‎SE RATA‏ الوا ‎SETRANSS WORE‏ 0 ل ‎TI‏ ل تج جد التو تا ‎LUATTROCAT UA CRETE GANGRARGSC © AL‏ ‎ma‏ نيص ييح ‎LN‏ الم نتمم تل احج رد > ‎RRAY 10 5 Ni CATO LI‏ 7 ب — © 2 ‎SA RNAS‏ لفو مااي ‎FONGROASAT SAY HRA‏ يح ‎see‏ 3 ٍ = مي ‎es‏ عوجي ‎CHIAACGATS RH FRR RR AA TURGGG! in‏ ‎COCOTTIR SYAGCRAGS eee ae‏ ميم م بلي حي 3 ‎ee SS >‏ رج يوووا 130 ‎el Lor‏ يا لاجم وده ‎PRD Te‏ ‎REE in| — BPA NN, : TRS 8 GE‏ كبو وا م ا م تح بيج تمموموعجميم مممموعية 1 ‎Re rok‏ ااا ووو اونا تم ‎Ae‏ ف ‎RS SE ets‏ امم ل ميد حجن ‎QACUTSTTARS SCA FIM ran‏ لاا دين وجرا رجي اراح اا و ا ‎Sas‏ 8 ل ‎OF PN‏ لا جر ‎Oxo} REE PRP DACAROCCST Sal ERI‏ 0 ا ¢ مموو موت 0009005 ‎Chea‏ 45 0 مجه 0 8 ريام مج د ب بج ‎K‏ دو مووي وميا ‎HERON ARRAY CTCAATCORT OR‏ 0 ب لقف 2 ماج بام يريج ا ‎AN‏ ا لا للحيو 0 يض يح ضايح دعي ا ‎ACHY‏ الاق ا ب نيع رت ات بولج اموا جا ‎Na AR CHT COUTTS‏ م عوجي ‎GOUGH SAEYTARGETS CORSET‏ يد جتن ‎eth Nice tpn‏ ‎Te,‏ ل ‎COGTRODTRY‏ تمواق ‎BAR‏ واوا تايا ‎TOT GOR‏ ارا ا ارات ‎Sd Pat Ley NE wey RW rR en 1 Sn AHL =‏ مهرايد م فيا اجرج ‎LA bis‏ ميات ‎Hh‏ ا ‎kA i.‏ 0 0 م ‎STI a‏ الت ‎ARAUEATE HERR SENOS HERAT ar cue‏ ال ا ل ‎Sha‏ ‏اح نيحد يا حم ليد يم يحاي :1 " ي تق اجا ‎SEAL SRT‏ ا ‎HE FREE COE‏ 0 ‎fo ki a CERTAGCTRTE SARC 8 ESET TT EETR‏ : عمجي ضع ري ‎ay 1 ra oi‏ ميا ‎a‏ حي بعد بون ممم ا 0 ‎ALLER‏ ماك و 5 لامع كد عا دا ‎AL‏ ‏1 8 ال م ا ل ال ااا الجا ‎GOT‏ ا تق ‎Sn na re SITTTTEOCT GH CAS‏ = مرا الح داح ف ‎nso oe‏ لو لو ا 1 م ار جا د اكد ا 33 1 ‎oY SUC DRCAGOUTRG ANE‏ 2% ‎del 33 FTN GRRL ACRAGATUTE 0 Ah Cea‏ اج مانا حاب لجالا د ؟ + 1 ‎Son Pa‏ م 2 ودام ‎GARG‏ احم عيعا يد يعد ديم ايده ‎aa‏ ا امه يي ‎Ren C7 CONARAGARS 086 ae :‏ ب ددجا ‎COTARS GRETA RT GREAAN Hes‏ افيا ا ألم ددا بي بم ييحت ‎Laity‏ ‏قم ف : م377 مس207 تمي تح ‎nr ne Aa SEE‏ ب ‎SOOTTTOTIS TE & Aras cia‏ متتتنقة 58 مضت اتات ‎dr tre kn AR‏ عو ‎TG‏ ا اي يع ا لي برا = ‎GETTRANTR‏ اجر ‎a & RBAKGHIERS I‏ حي د ‎Tre‏ مدت محم يت ااا مسي ‎PIAA‏ بج حنم لل دي ال ‎RN‏ جياض ميا مل يح رما و اج ا ةا ا اا ا 5 ‎POTTER‏ § 1 ا 0 ‎Se‏ عمجم وجو يز مجان بحام مو مسسوجردرية © ‎TOTTASNC‏ حر ‎AGARTOOHTS ARARATY ADDDTECAR TARARCEFNGS TILT Waa‏ | 2 مح يا قينا جع +ع سلا اي اليا ا اف :5 لان ‎ARNE, SL‏ بس ‎i Lo a‏ لعجي ‎RGAN = ARES ACCC‏ م ض ا ا ا 2 رج ‎FR et AT‏ 8 ‎A GAR se ne‏ سياد ‎SOR‏ لس ‎RRSTRRE‏ الا ا ا ا ل ا امام ماي لاما ليشا فط نا ‎TERETRECGE AT‏ الا ‎a‏ لت ‎a‏ ‎TRON ASNT‏ ملتعقا27 مض جوج ‎ALERT‏ ا = مس217 © ‎Sa Soa at‏ ‎TRE -‏ انق اذاي ‎AAT.
    DOGAY TO‏ دده ‎LOE NOR Wh‏ مود عقوتا ‎NRE SAGUO TEARS‏ ري ‎RENE ERS 0735 CRAATHSIIA BEA‏ ل 0 1 دنه ‎sears‏ بردم يرودنت تمت معد ماتلتسم” مايق ‎ANA‏ مايال ‎SEDANS‏ ااه يد جر ‎ne‏ يا ‎CTCLEADD‏ ل 8407 ‎CAPO HR arm Ga Sd en‏ دا م رج ‎CIGETOTRG SEED TSS EARS AY‏ ‎TG >‏ ممست ‎١‏ وم ل ‎AUST‏ الل ااا اال اا ل متت ‎fH‏ 5 ‎GO GURTCUTGAR‏ لتقي امال اا وو وري ‎CRIFGEDD‏ جل اي تيم احا 0 ¥ اتات تاو اوم يضري مده يجيت ‎MAY a ae rims soe on :‏ تفع مع ‎IRENE SE‏ لات ‎CROOARARYS IW hh 0707 CRATAGTYRC © EE‏ > ووممدمر قمعم د ماي ‎SF‏ وعم تم لا2 9 ‎ERR EEN‏ ل مما 08 ‎macs ne SECC TEISSTEADY SAINT SET AAGTRACCRS Caio Sere‏ ا مقطو ‎tnt TTY $A UW Nolin LUA a tir gen.
    B08‏ لاي ل عي مد بم يجي ‎SC‏ . اتوك ال ا 0 = ‎BEARCACALT 055070 CRATINGECS ATRSCRITCR GOATRATALT AOCHAASAGS Sn SBT Ch‏ ‎AGT Shy 0‏ ااا ا جع حي ‎ATR‏ تجا مق وجح ‎SURGES‏ # ا حي امو ع ب وجسج صقلا تمي دا تناه 02 اي اع حي 0 1 2 الا : ا اي لخدب اماما ‎FINI GACH‏ اك لاني الهم ل ا ‎op omg‏ 2 كط اك رخا 0 ‎=e CROTMARATY AQCGHAAL‏
    صم كراوج قو ممم ‎RGR‏ وخ عاض تاه اك و ضح لصاح ال اد كر مام اع م اي ا وجاان بض خض كع رطع ‎RUTTER DOA MY‏ مح ‎MOR‏ الت امح ‎AR Ragen‏ لاض رادار لمر كرت ‎x‏ ‎AARTTRTARG COTTRATATT TTOITRAAAY TUGCOTEARA TTPITOTEAR ATCRGUTUAT TITITAMCCA ATAGGLCGAR ATIGSUAMRR‏ لماعي ننه ‎SG RE‏ متت لع ايا سا ‎ROY‏ لالش رحو رار راي جر جرع ريم ا الات د ل ارا ‎RR‏ 3 اللاي لاه الات ‎RATE VAG FUND ANIA‏ الات ‎RNEASY‏ ‎TaluitIrTy‏ ااانا اق ابابا تميق 2 ته الي ‎AARRCAATY‏ انعم انار تقر ‎CUARTIATAA‏ لاتتقا ‎BCCGUTTATY‏ ‎ar TAN‏ واوا ‎Pat NR TI‏ ا ل ل ا ‎SI‏ الو ‎AIOE‏ ا ا ل لا ا راع لكي ل ا ير كن لاي اا ا ‎BCOTOARALSSR‏ شاعنا تمواق ‎ATTRARGRAD‏ العم العامة لقا و ‎THTTETICCA‏ اتقو بطي تقض دق متم فذقا ‎SR ] TCOOTTATAR‏ ‎ENRON CO REPRE OVE ITAL NE, pene‏ ل ل ‎CADEIRAGGY Yaad tid‏ واوا ااا فر مووي زر ‎CAAACKITICY‏ اممف فافع ‎ATCCUARDTT‏ ال مالالا لجار ال للقت اق شا مك كر جر ‎AIR‏ اداج كر حي ا للم لم ادن دجو ءال اول لاا لدت لزيد لجيه ريات راو دا ا سيو اه اع كر انا المي ار كفت افا كنب لاحت ل اران لتر ‎ENT‏ ونيم امام اا ل الج > ات ‎ARAGUACTAAS‏ اتوت تار ووو ‎CrATCACUEY AATTARCTTY‏ تواتال معي الجست ما مع رسال ‎1١+١١ GOCRRBAALT‏ حجر وج ححصت ا جروجو ل جرحم حورن ‎TE‏ جحت حم ‎SRNR‏ احاح مرحي جه جورت ‎A‏ جرحت يجي م دحم لوت يي حرو حرجي واه يواه كرحن لحن وص يحي حك اراي ات جد سا بمج تي ‎TCORCGHUAT TYCGTEATTT‏ اوناع تق ان لعافتتو ‎OOUTACCEGE THATSTACYY‏ الات ال الا لان لمت ري را ‎NY‏ ريشن سا ‎SOR NORA MEARNSII‏ أ تح ا ع خض ابو ضار رد فراع فياه برس اا لوح شي ‎AINE‏ روغ لياحت اتاج الوا الوا كام اا ماو لع وم تومو ‎THARMCOROT‏ لمعمتمماوعة بممضمميعة الممووعميين مومععيقامة ‎QOUTATTTAG AOUTIGATGE‏ لاممووعيية ‎TY ١‏ ‎A A AV AE TRY‏ ‎Calaaleyy‏ اال وعم م00 7 ني ‎STCTTISOMT‏ ممق لني لومم يقالن ‎GERCIBAATY‏ ااانا ااا ب ‎NN‏ حر ‎Paral FR DN, £m‏ رم ‎TRACE‏ يحرج ا مم يح بكر حرم حر عدا لتحا جا تسلف ع ‎SMR‏ كله اناير اموا لا جاح ا ‎ENA‏ جا ام حا متت تي ‎COOERRAATS‏ 0777# معي نوا #وم تيا أموتق. لاا التو عي تلض رفت لالس تمع لدت سفت 3+ ‎AY‏ ‏ليوا حدر ‎A FO VV‏ ‎EE‏ تامار لات ساناي اننم الل المي وو اانا اناا لمانا لفقا ‎CATTGEURRT SIECCOGRAE‏ ارد ااا ‎CACRTORIS‏ ‎BER in‏ ‎Aan‏ ‏د ريص ردج واج يح ‎LAT‏ احج الم دودرم خم يوضم ‎ee avn FAVA‏ لدج لدي جد 7670 ‎٠‏ امد ور تت لوس اداو ج0 الجب ادر جوج ورا لل لكا ‎PINAR‏ اتيف محا > مد قتذفقتقتججع تمان تسيفتتيواه ‎CRCRSTAADC‏ لامع جود ‎TYATVITION SBATACATICO BAATATETAY‏ ليجع ‎AE +١‏ ‎TY‏ ند ‎Seats‏ د تسيل يضف طقال ‎IMI‏ دياف ل ريه ‎SOAR II AS‏ رض العا ا لت رين لأسف لايد ‎ERNE‏ جات الي ردان و فا لسري رن وله لاد اضر ‎RIOR‏ ل ا ا ا تين ار ‎GAACTPRTTA TAACYTYTYID‏ عق ارال الاق ناا وو ناوا اناا لتر ااا ولف 2213 ‎AATAAASAGN‏ متتغففسة تان ا ‎A A AY OY OR SA‏ ل ل ل ا ا ع لاا ل الح ‎A‏ ا ال ل ‎Le 7 RAAT Pa: oa ES a‏ و حارم كج ا بر الهاي مض م حت ع ‎TORT‏ كحك الح تر ‎ery‏ ارين لك يه ‎CN‏ اك جر ا رجا ماح ‎OOTHAAAGTRA RARBISATROTS‏ ال اال فعا عر ‎QGGCATITDS COFTCOTHTT‏ لسرا اع ‎CCCCOPIATY‏ اب ات ‎EY AGTRTTIARS‏ ‎Neer I‏ ل ل ل ل ‎CIA‏ ا ل ل ‎DCRR AAO‏ ‎AAACTAGYGE SIUTINGCER CCADRPIICAY YITOTACGAD‏ مت قاد ممعم وعد ‎GUCLGRATAR GUUAARKEAY‏ الل سمي ‎PORDARRYT:‏ ‎Axpr‏ ‎I RR CE EO RRA RY BR RA BR RA A RAR‏ م ‎Er RR RA A‏ لت بن د فصقي ‎GOTAATATIC TITGESASTTY TCOCCOUGAR CRANES‏ تسح ‎TOCARTIGER TOM‏ معد شتا زع اتا ‎Na ob RAACATCAGTT‏ ‎OR CNA‏ تع ‎BH RIS‏ جم حصيو ‎ONO‏ خض و ‎FINN 6 SR IN VR EIT NR ENIIVA RD‏ جب ومح ‎NAN RAW RK‏ مه ‎ATI ES SER ESTOS‏ دفول تلقمبة ددا اماماي وااو ‎ARCTOTOARN‏ تاملا اده انا ‎FELICE‏ ا ‎RAOTIRAUCY‏ تفاع اوت نا ‎TIUTACTORR‏ ‏ا ‏اج عا من وو مد وا باد سه جور ات ادي للب ‎EP‏ الي با الزن لواو بدا لاا الي الات ادال ادا ل ل شا ل ل ل معدن تاي شنم قاماه السااج نلق امم مااي مما مث اورت تكلم الصاو اجات الا ارا ‎TNs CECTTTTARA‏ حرم يم ‎pe FEN‏ ا لاا ا مسر ان بلاج او ليع اك الي يم ‎IVA‏ امام اج يوم لاسدية لا اماد ان ضراو ل الاي الحا خا ‎GN RTE‏ اللا اا الا اي ان تا ل الاج ري ‎RR‏ ادي ‎ACTCAADCAA‏ الال متمفي جرفتا لوغيد 07019 مضي عرض اممو يي الم ممعي متعمس ‎GIGEAARTTY‏ ‎a‏ ‎finery‏ ‎et 8235‏ ا ‎5S‏ ل ل ل ل ‎tA‏ 8 ل 1 ‎on hg‏ ‎BR ROP ATI AT MOAR BARN EON A‏ . ماج اما ع ادوم اللاو ‎TORR AGAR TAT‏ ا را لجيه ل ترج يل اجاج ‎AL TE A TRIE A‏ زا لوج احا ‎ADRESS RA‏ اه لاا الف ااا ‎CAGTORIRGE AAXCRTOTT ACHLOATHOR TGACALTRAG AGARTIATR AGTCUIGUCA TARCCAIGAL TOATRACKDT‏ اللا اام ‎WY rd‏ ‎OTR‏ دل حا الل درام روي تاو ا ‎RISE MO NIRA RTO RR‏ لبي اد ‎aA IA By BENNISON NOTES AR‏ ا ‎SAY SIL IRON‏ لصوا ‎FOR‏ ‏ا ‎TUPTRATAN TCACGROGRY ATIGETACED AUTATTETOR‏ تتا مااي تباي امم الصا ‎STCAGTEICT‏ وتوا اناا ‎Anger‏ ‎SAE RAN RARER‏ اي ما لم ‎A‏ لوكا و ات ‎RAR‏ لل لاله لمان وت يا امنيا ‎A Ny RR‏ ل ل ل ‎MA A‏ اتات . ‎BTCATETAAL TUSUUTTRAY DOTTSUCARLD‏ نامض الاق 056 ‎AGUTARCOED‏ تققد مهت حاص ل طبااقة ‎LAY TACTTOTCAL‏ وج يماح وى ‎ANNI‏ لوطا يك ا وكيم ‎RR PET‏ سرح مد عو ونس راي ليع ايم وبي لجنا افا ل ا و لل عاب لاج ااه درت ‎GIN‏ اواج مضي اذاه لواف اليد ليسم :ضما تحجن ‎SOE‏ كسد ادن 0 ومين نوو ‎TASTATATIC‏ وم ل يوت 010900300 03007 لات متاق التي ا ا ا ل ا اا ا ا ل ال ل لح ور ‎AN‏ ام ات ‎ASST PVR‏ ل لحر حك المح اج ارت را ‎Na‏ لجاع ‎PTO‏ لحي احج ‎a‏ ا 3 ‎nN RE‏ ماح حي ‎FEI‏ 1 مور يرون روعي لايم الاو قور ‎CRATAAIETYY GUGTSAAUTA‏ اولتقو مين انتاوق اناي اتا لاقام قتف ا افق ب 3 ‎CCCETTIGAT RATIGRUCST TTGATGARTS ACATUGRALS‏ توما ‎CNTOOTTACC‏ لوطو و27 1 توج ‎ACTYCCETRT‏ ‎Fade‏ ‎STS BEY‏ اي 3 اي يت ‎Se‏ 2 وريم ‎EY Se LED‏ توه عي للدي ري ‎EL‏ ري جو ‎AR MER RA ERR‏ ل تي الإ دازال لد اريم ضاي ‎A NT‏ ريع لواو الام سل تيه عام لد ارثا راع ارد لي لج اال ا ار ‎a‏ ديم الول ركه ‎A‏ ال ا ا ب تاصا الضاة لان اما تايل كلامب مانا ‎SUCCTICCGE‏ وات تجن الات الا ال قتاع ‎CORUAATARY TRATAGRUTE GATRCANECE‏ حك ‎Vo‏ ‎SNR AAR SER RDS LEAK hr Parable‏ ار بحر جص يخي جك كر ال ااام تحر يع ياي ‎RED INANE ON‏ ل كم مخ ام ‎aN RNP‏ إن رو صم خط ا ‎WEAN CHD‏ اصرح بحرا اس وض ما وين تي ‎ASIEN‏ ‎ATAATGACTA 035‏ لماعي تمن ‎OVQOTCETEA AACGICAGS UESCAAGECE‏ ازج لزي ‎CTACOMONS‏ عضت “اااي ‎SOCOTTETEA‏ ‏8 ‏عطي ‎RN AN Tr A AT MN WE RE‏ وري ينا ا و ‎AA‏ ارق الاي المت تام زلا ات ‎RRR A A SR NAR WANS, or‏ نج دام بحر ‎A NE AAR‏ تر ‎FR A A A EN‏ ¢ نون ‎RE A Ht RA BARI NL HEY ١ AN et AT ATE RAT‏ راج اند اا ار ‎A SARTRE TWA‏ 0 نع ل لواحنو لع نهنا رج ‎١‏ ‎ACCCRACTAT‏ بال مقاطل ‎UTAICCIALY TATUIACATY‏ ياباب اياف ‎QOUAGATEER‏ نيابت لدي اويا ‎Ye ! COCRTCARST TCEETUINCL CUIATCATES‏ الجر لف وتاج ل لوي مراع دشو ميو اع اجا ادن ‎AT‏ نودي وام الجن بور ‎SENT‏ ماح اواج اجرج لوا موت با احا ‎SOS‏ نا ريا تمر ‎RISER RE SN AD ER‏ وام ‎FEIT‏ ‎CATAGCATICA ATAGATOTAL 00 03‏ ةف مانن اتوي الت تا ل 0 ووم تتا 0020 ا تابع شكل ؟
    ‎ETRERRES fe‏ باب ‎CYL EERE RAR No er‏ ‎EYRE‏ أ" ‎N wn Ia 8053 RGAE‏ أت امت لذو موادي الج ع امم تت تتا امنا )يل ‎STCAGH‏ عاض لم تلد ‎dru ّ TARGET‏ ال ‎or‏ ض ‎on‏ ل ‎T‏ مامتو نو الس أ لا ‎JAS a BTTTACTORT ATATACTTR‏ يلتعي ‎da CACTANTIOS‏ مجر يجام بي ل ا ‎VY ١ ١ Aad TPORTT‏ ‎BT ATATACTTIR SATTEAT‏ تفي ‎SATIS 3 1 RRR BASATUGR CAGROTCATY‏ خم تا دق ‎TAMRTGALTS TAY TE‏ ا الا ا ‎en oil and‏ مح ‎dy de Ss‏ ممتي ‎soars TAT OATRRERRE TIRE‏ ّ ٍ د ‎NA‏ اتا ‎TUCNTH VERGE THRAARATET PREFER‏ طفق تلقف ممت تاقد ‎Ho TONS a TYIGATAR TUTCATEALD A CERT IY TERAUTAAAT‏ ) ‎RAD a pene‏ اللا مقط ‎CEINTAGS AMESEDTATT ASH RCA‏ مس ‎Yaa A A EN‏ ‎ASR IRR IEE‏ “جب ‎A oe FART ASASTAIVRG TAO i‏ جممييح التم تت ‎AUCOOENAGS AA‏ لبج ‎a BA rr PR RE AOTANTRE PULTRANNS TOALETT PTOLTTCCAL 8 In den‏ 1 ا دعوو الميكوقة17 اا معي م و ام ا ا مس ‎ee 4‏ ا ال ا حل ان جيب ا ‎AGETOOEY‏ اي ‎SOT‏ كفا جيم وال يا 1ل ا ‎seme‏ ل ع ‎INRA‏ ل رت تيان وات مد ‎SUTACNE0RA‏ بجتوة70 و ‎ARARGAOOCH ARENA SERRA KAR‏ التتاعدت ‎Ge A SEER TTAGKACHR‏ ‎EA RAR ENTRAR TOE‏ لشت مده 77008 0 قفتا ‎RES‏ تن ‎TERROR‏ نب م ‎Sasi WWOOE TRRALITYI OT WOR COGET 8‏ يا كيه امح ا تج لد رصا ‎DM‏ تع أ جا 8 ‎TUTTITICET AAR‏ لاتتقا ‎THAR 28 6 SIRF PEER NTI Cols, LX COR‏ ‎i‏ حي م يل حك إل محر لوي لسو لوازي ايا .7 ‎A‏ ام حا ل ل اا لجح م ع ار ل حلي جراد يجح ترج ا 5 رضم عر وتوت ‎GGT‏ قدا الاج الا لكان ‎Th nm Se‏ ااا اماد ‎RR EARS ES es a snl‏ ا 50 متحت ‎lai‏ ‎NTRS RAKE‏ عفاي مات و٠‏ ممعي ‎Lo‏ ددا ‎achat‏ 1 ‎SN oh‏ ا وجي ‎TOSSOOARGT‏ الما : ا ادنم رلا ‎$e)‏ ‏ابح اناب ‎TANTEY STI‏ المج و 5 ‎SER TRAIAN COTOTORIE OF‏ لجرت ‎Y CRODADEIA AGA‏ ‎STOREY CTSTOGTITA YEOH FLT THe FACES AERA TERESE‏ زج ‎SEAN SER Tok‏ ا ‎Senna A‏ ات متت فا تجتن مم فلات قافا ارات انض ‎ALLE BGT x RENNIN SERRATE EAE‏ ‎CRIA‏ ا الاي ا ا اي ‎CYOTONTAAT‏ الت ااا ‎TOUOTTRAGATS 7025558 TU‏ ‎ARRAY Sly CRTUSATINER‏ متشت الم ‎ranean TERTACRGN & TRUTARTY‏ ' ض ايخ لما جار ما ا حي ا ‎TRCATOCAAS HAGACSE TETTANUS TT‏ ؛ ‎Freer OXY‏ _ ابر مج ب ‎A‏ مي ان ‎RNR‏ حت م بج + دي مق ‎eo > SCANT‏ ض ض ‎REA ATR ORES‏ ممتموضية ‎a Na EACRNTENT‏ لتحت ع ‎ER TORR AAT I‏ ب ‎BAAR‏ ا يا ات ‎GESURCS Ad‏ الي ا تيا ‎ce I en AS AT‏ ال ااانا قبا 33 مممجمومججن الوومومموئق عأقفئعة ب رج ا ا حي ‎DRUALRLG‏ تعاض ا ايان ‎ATURE GREATS‏ ‎ne ACOSO ATTOAGCASSE SHAT 2‏ وجي دك اديه ا ا بمو العغضائة او ‎TEL‏ ‏سعد ‎BOE‏ نجع بيه لت ا اا لقا لنت 1 ‎SONNE‏ سرج وضعو مانا مج ‎RA‏ الور يي ‎Lee CYATTOD CONTNGLERS O 0 TREES‏ ‎NS ST‏ 3 ا م ا ا 0 خأ دخ ل ا مرا 431 يجيام توا ‎SE on co CRACTTES COONEN OVO‏ ‎AR CGE‏ الام وكا لا ‎OF SRG‏ ومسي ‎SORAGDR.‏ تخ الم ‎ER‏ ولت ‎FRANC‏ > ‎RRR AURACERADE‏ ممع ‎CORSIGTONS‏ د ‎ard‏ الا بمو 011 ‎GEA GE SHE‏ ‎Nas RAT EO RT TARBALL WL RIOR PN WAL‏ اماما متام ات 3 ‎nn ne‏ اوضع وو ‎I i 0 2d‏ ا ‎SEA‏ لور ااا اليم رن ارد ميجر جه ‎CCOBARAGELA‏ امنا ‎POGCADCS AAD G‏ ‎SNA‏ ل الاو لواف ‎AC‏ مومجموة يعدي : 0 ‎CAGETIAT ST EARS”‏ اياحض ‎BEEN i‏ نوع وان ‎LY] Arse mene PRE‏ 77777 8 خم وجوج امورو ‎ee ee AEA‏ ¢ 2 قا ا ل ‎TA‏ أو ساماد الج ل ‎BA REISER we 203 ve or Ta Col pi‏ دايا اتاب اا ‎TRA iN An‏ ا مااع المممعج لجس ‎EAA NERGGN‏ مي تيت زا اباباي الفا #3 ‎TOOTIOCTCS RRGGTIC‏ رح وني ا ‎COCRGLITIG‏ ا ‎TR aM STC Yah AR an rt he A we SALE‏ لمارا - ممم ‎AM a 08 TEE‏ يناي ليان ا تريح تجو لانن تتا ل يجي الجستججاج77 لمجتت ‎TPE BITING RRR RARE RS Ba‏ د ‎ATACARATAT‏ الما ‎ine‏ تيم رايم : مجو ور 7 بانج ل لبقي بالج تا ‎TITRE SAARTAT CRGRATAGDD CRS fei‏ يقتا ‎Ar)‏ ‎a ay CEERI‏ يلار = ‎CERAGTGETE GAG‏ اانا ‎a AA‏ تح ل م ا اع ‎CHRRITCT‏ 3 ‎Stately‏ لت لجار ا ار ‎Coll ori FETE GRGATTEARD TOECASIT‏ مجم دعي و اث وتات 2 ‎RRACATTALE Bass Lt‏ قت ادق ااا ان بم ارج نيط ‎Re‏ العا ‎REET‏ اا ل ل ‎CURE‏ ل ‎ARQAGTICLC‏ ا ل الح ملا اج لمانا متاك ‎CRIN Catena © SEUTUY‏ اناا الماك خخ ميمت ا جام اتا اماج د تاباجا ‎SO CARRERR TOR‏ الح ا ض متحي “ليقي اتا متتو ‎OEE 3 GOURORRARR‏ ‎RP‏ مي ا مادا ل تايا ‎FATTY‏ اق ‎THOTRAGHRRY‏ دقعت ‎AY oY TROECTCAE nt A‏ ‎i‏ مم ا متام متنا ‎Sgn & AREAS‏ 1 1 ‎ARTOTA wate TOUIOONT TA Spc lotideg‏ ا ‎i HS. a SEY ned RRACHS‏ 0 5 م تي لجو الا الي ادف ادن جارد ام ل ا ‎IF Are 8 Ph‏ ‎ne <‏ 5 3 5 ال بحر ب جل ير يم حجر ‎SA LE BER Y CERIO‏ 7 لاا 55 ‎BA‏ تتا ‎en BOTISGUATAAT SHIGEAN Ton ERROR TOONS TREES STOTACRES‏ مع ‎AY‏ ‎pada‏ ل له لخر ير د نجي ل ين ‎BRARRCG‏ ل ل الاج .ا ‎v CHEN RATE GOB AIA a‏ ‎en‏ ا مواقا قفي ارا وود وجمودعغية ما لجا الحا ا لضا ا 6 ‎TODO WIITEALTR THGIRARUES‏ واف ‎ppp‏ ‏ا 0 ‎QOIOER‏ ا ‎Ss‏ ل ما اجا مادا ميال ‎CROC‏ ا 2000217376 ل ل ل د جمممعووت مجممووع ‎ur‏ ا ‎IGE COUTRGNCEN‏ بوم ‎GLEE TRIG COTTE‏ ‎Are Se‏ مجو معو ‎SRO TTOATTAAYG CAOMTGRSA CTRGUTCSLE‏ م ‎GORD‏ جمعممميتنقة مسي ‎CRATTEETET GA‏ نم ‎TS ee‏ ضع ‎CROSGNTTR‏ عمموواعمي 72 المممعيع ججعمعة ‎Cherian ach‏ ا لضع ا ‎SRCAGHTIR COARVIER‏ نت تباي فالات تنكم الجا ا نا ‎AUTCEITANT‏ اذا تراج ل ا 777637756 ‎RSCAGHE EERE RPE EN LF‏ مالقا ‎OK TRE‏ اا م لش ا الا مججي ممعي ووخ سا2 حت بم ب نع بح الاجم توق متا ‎CTOTODAARG Ge‏ معاي شيط ‎TRIAD‏ اا ا ا ‎SNETTRSCNG AUT I‏ 257 ‎Cretan‏ ل ل ل ال و ا يت لج ود اال : ‎PE ~. Fa Ula TELA CRIT 8 wR a : toon wo 1‏ 7 رحد 6( ‎a 3 ERVIN SA‏ ا يه الجمطوعة لوجي وجو جو موعت نعم اجام ل ااانا ‎hp.
    TOETETCORET STRANGE‏ 2ح مضا ا ا قاس ااانا 1 ‎CASAL‏ مجن ‎cro mem CARGO‏ ل ممو زعت اسلتزمععق ‎CBE‏ قم ات عي 8 ‎TINTTARAG‏ الت قد ‎BOT TTA‏ ممعيوتج املتضعجي: فضت تا ‎TH‏ ممت امممعمموجع «جممعييت 3 اي ا ل ا ا ل لتحم لمات ماف ‎WITTE‏ ‎GUOGHTESOREG DUMEA SERS‏ ان ‎SEO CUITSASETL‏ ‎ETE‏ ‎ald‏ \ 1 و شكل
    ام اق لق د ما يي الوم لمي اج ضاق امعد يه مما سم لو كفرع لدان لوادت ار ا عفادن ‎NIRA‏ ل ادر الذي تيا ماج لادج الما حر اج جو من اح لع أ تحجن نب أي اتنا لاي ارا يي ‎SGARTTIOAS‏ اماي ا نوارك ماب لامر اما لقعا لمجال ‎EUTCGRGUTY TRATICEIAL TOATTICORY‏ جات رف اضيا ‎TCONTRCTST‏ كام ام انا 0 ‎tr AT‏ 11 ‎rN Ne‏ ا ا ‎A Ae Sn‏ 2 ل ‎A re‏ ل ‎A I AA‏ 1 جين لاض جد ل لعا ا ل اه ليه راد لج كله ‎I‏ رجح ا ل شرا الاك اج الداع ‎ENE a I‏ لد ديا الاق نضا جه ‎An‏ .ل رتفا ‎re‏ دل رم ا ل ل رح راك المحم وات مح م ‎TRAOTRACEX‏ اممو ‎TUGKICIATT‏ 00 عضت توا لتقو اناا اماق تمي حت الووااتفوض مد ماد كوه طحت ا ال يداه حيرت اوت ‎NY‏ ‏بجي لوت و قتاع تاق 078 ري ‎GOUGGETAES SUGRECEATIS‏ قا اتات ‎GUUATCAGES‏ لجنيا ولتت اتا ‎Swit‏ ‎nS BN Sse feo 1‏ ال ‎LNT a fn A SI MB i PE re a i i SS‏ ضرح ‎AA RRR‏ وهات عت متحت الت اه لجو الوم و كيه مق ‎FL RA RATT‏ كاه ممكيم تدع لا كيت وم اعم كحي تحرج رون ‎NN‏ مار و تس اا موقي 12 جتنن ‎TTTTIAGAGC‏ ارسج رومغم ‎CTCRECIATT CCAGRARTRAS‏ اللنض ايلناف ون ‎TTEATCORDS‏ لا الت ‎AN oY‏ ‎RNIN‏ لضت ضاق عدن الف لون لوا اا ‎NYA‏ ريو ‎SOONER ١‏ ادن لمي ادر م احم اج يرجم مالي ‎SATEEN‏ مح مرت دازو و جح ‎bY SRT‏ كنت تج امتقو تمع لمات ممعي انوع الو التق لوالا للقت تق راتما الات تا السب رتفم تفقظفغة ف ‎TRY‏ ‏و ا ع جا ل ‎ey‏ حي لا سي جه مي د ‎A‏ م حي ‎pars IY SUI A Se oi‏ ‎Mr Se eR‏ اط ‎A RET TART RY AE AR‏ رم ‎A‏ مضع ‎A RB‏ و ست اح ااه ‎EE A PARANA RRA “RR A TR A‏ تيضم جحت يي ‎TETTCACATT GATTRITEAC TACTIATTAR THOTAATCAA TTADNGETC ATEASTICAT‏ لانو سات ‎AY oy PICEACGETER TCCATTEECT TATCTCCARN‏ الج ا ضحد لدو ع وا تحص ‎FF‏ ‎TRETCAAGTA‏ جا طعت لع ‎AVCARTRAATT ATVCRITAGTY‏ تتفت فيان فقت مضق الستانايا فق لاا فنا ااام طعي اتات مف ‎ir‏ ‎CNY‏ ‏ا لت ل ‎NSN Se‏ واد ‎eS ON SO TST‏ ل اي مدر با ا ‎FI SE SE SY en eh eS rh STE Sane‏ ‎ta‏ ل ل ل مرح ‎TY‏ جيم كرض امكو ا ‎١‏ للم د ال ننم لي جردت ال ‎ata‏ ا ل لح ال ماع ‎aa aaa‏ ل ل ل ل 8 ‎STTACETRIG‏ خالتفس تانق ‎CUOGICCRATT‏ اتيت ‎TOGUIRACCE‏ اللا ميان ‎TCRRGTTCNG CETTRCETAR UTTACONTAN‏ ات الا اط ‎Adve)‏ ‏وا لاض ياك هيه ‎BOTT‏ حي ل ضح حرج حم مضعم كيه عم لجرو يضم ‎TR TRE SAINT ROAR‏ مرح ص و اح الحا صصص حجر ‎APTS OATS.‏ جوت سم مض ممتي ‎UTONAGTIAT‏ اوتام :00370 قوت التو متت ار ‎MAATCOCATY‏ التقتو ليقع لعمميية لقح ‎TROGETATRT‏ ‎oR‏ ‎CRY‏ ‎SSL MA SACS aS SS SCALA MA AL SE CU SS I SS SS A SA ST SS So i Se‏ اا ‎me‏ يمت يع ‎REX PA‏ اي ل ا قا الا اع ع لعي تيد لوي عي ا تت از ا ور و اران اتيت دن راي مداه ‎a‏ ال ل ا ‎a‏ ‏حرا لوالاو رد خالامتو مووي لوفقم الجن اا ري ‎RIGGETEEASN‏ ملعم ‎JALGULAATYA GUERADPTID‏ الفح تققاقا ل مق ‎OE INO ROE RTA TR‏ اي روت اج ربجي تدمص ات اج يه بص امصخ عدج وود مجه ضحي جما ‎ECG‏ احص اديج ‎RE‏ و لحريو حرط ‎RT‏ ديح حرجا ‎RIVA‏ اواج متم مضي قععمقا7 تفي ‎CRATUSTCAT‏ اعنص ‎ATERATHRIUA‏ امنود ‎HAGGHETATCR TRRCECTTAT UCCTGARARS TAACTGCARY‏ ‎pay‏ ‎A Sa I SONY ARNE‏ أ وج ل و اللو روات ‎a AR TH A IE‏ سا و ‎AE AE A TR AR‏ . ‎A A BERR ARTS Fey PRES TAREE TR‏ كر بك ‎AT‏ اح حت ‎a ART SF TEER TG ATR oR TREE RA REE A TR mE‏ ‎ATRICCASTR UATGACCTTR TRGGACTTIY OTACTTONIA STACRTITAD‏ ل اويا ااا ‎CCTRTTCACE TORATRRACEC TRAATEGICC‏ اناا ا وف ‎3a»)‏ ‏وح ل لديم زرو حا لضام د الجر رام الا ا مج دريع وا ال وريه الي الا اانا ااي ان اللا الم جين الاجم نوج ‎RAAT IIR‏ الاير ‎A‏ الاج رع ا لانن لجاع ‎AUER IPOS‏ ‎CATETREETS‏ الج الت دده تققد وا ‎GUACTICARY‏ لانتو عماجت نايا لجعت اير الاو ار اتج أ والتافقااق مجع لات " ‎CRY‏ ‎aA ae‏ مم ل م ‎a‏ ب ‎SE Ba‏ ادا بح حي ماجحاب اا ‎I‏ ماي حل م وا د د ‎I‏ و ا ‎a I‏ تسسا لفقت 77 ‎ACTCATHNG‏ تان ااا لمت تايا ‎ACTACATIAY‏ الت للضي واتفات اراق انمتن ‎VY oY GTATIAETCR‏ مامح كرحتيو ع بر و كرحتت اج ريت ايحي ضحت ‎FE‏ ‏اا ‎TAAAGETTCA‏ انمتا مقو المففت اا اموت رار ‎GUOARRATTEG TOATETAGTYT‏ ماقا تقد تا قاعة ‎CATARTOAGT‏ ‏ا ‏07 ‏المي م مدي لول اد ايت لح ع احج ا مو د يا يع ا ما عا حي يات لع الي ار اين 0 ‎Re Nt nN I‏ ا لواب لو ل اا جا الي ا ل ل الا ب رد رو ل لال ا الا توا اح ل الح حو § ‎NOTIN‏ ل ل ‎KE‏ ل ل ا 1 نانفا ‎CRANIAL‏ تاقوا تمان ‎GHACTEIINSA ARATEINGTA AURAUTONGY‏ ناقتا لتفففة نقتا ااا ال نوات عم امن ‎AY «YO‏ اشوا :لاع اع اناجيت لوال ‎Smo‏ الج اي يه لضم اي الع واء ام ااه لاسو نري حسام كير لانن وجري لمم م عاو جو وان اديت اع ام مر جار 2 الم جع ته مد ‎RRR‏ ‎STTTRICOGT CATCCODACA‏ لوتفم تيا ‎THTTCACEDD‏ اتوي لاا ‎ARCTOTASTT BOOCTIAARL ARANIETECE 777700 OOTRAARGET‏ ‎CRY‏ ‎San‏ انيد نض مورك ‎RAN FEATS NE ERR 1 SANIT ROSES‏ تيان ‎BRIN REAR RAN oN‏ ‎CVGGRIDIY C5‏ با ورا ‎COUTCRGRIT.
    CTCCATATAS GOAGCERTTY‏ موجه لت ال ااا 4 ¢ ‎3X‏ ‎CADP ROR SIA‏ لان باجم جات ‎SERAPH RSAC TORS ARSE RRP SUITOR NYA ١ AA‏ لجار اي مدان ا ‎GAL‏ الوق اناف ‎ARALECATET‏ الم اناد ‎GACKTATATT‏ ثانا اااي ‎TGCOTTARED CICANCTRL‏ 0 0
    057 ‏لوا بطو‎ Hinge omy-COIRm BE Zola 724505 sphiv? ‏ممعولم‎ (373 bp) pal CMV o£ a ‏م اط‎ ‏نهر‎ 1 ‏الحا‎ of ‏أن‎ a ~ 4 ‏ا‎ ِ 11 : 0 H i 2373 bp 4 ١ ِْ ‏أ ا‎ ‏ب موص ل 1 1 السجووية‎ pr \\ 002807 op, 1 CEFR ‏ومن‎ ‎A ‏ين‎ +88 pA igs Hinge {op} NE ‏مراص‎ foo) Be ‏مح‎ T2A a + JES
    جمدي مج ورج ‎TOUTITAREY AGNGIRT WL N‏ ا وضعو لج عع ‎MARES TTGOOTVTEAG CORAGTION TORORCAD‏ ‎A TCRATARA em GRAGTIND CRE‏ ‎REACT 008‏ عد ‎ACCT‏ تلتاق مم 16 ‎Faw AT RC Ne hs wR Sind Rte)‏ ال 1 ‎ART 3 START‏ ا ا ‎ANAS odd‏ 1000066 للا ‎SE . AGAR STORE‏ جيم اد ور ‎ADGARDTONS J TITRGCA STRICT‏ تبان ‎GG‏ ماماو اا وصور ‎SGU‏ يي 08و17 تو ‎CCCTTEORTS‏ 2 ال ‎eine ,‏ 0 8 دي طقل الي داح لقم ل نا ثارت افا الوق ب ‎Cate Li‏ ل رت لي 21070 0 اج م عجوي عي ماع ‎Pi‏ ور حجر ‎en COPTT 1 Ar‏ سجرج ‎COCTOORONE 2L SAGAS‏ ا ‎Thc‏ الم 4 يجري مره لج بجر مي 5 لدم وض عدا ‎TUF‏ عتما ذ ‎YS , TABRCTOGRR COUT‏ ‎RE wy 5‏ ووه جوري ام ‎TOADS‏ اند ذخقد تيحن . بمممتععد 5070 ول 1 ل > مم ‎TT val‏ قتنف فيا ‎TOU piping‏ ممعي طفق ‎TAGACT palit‏ 1-0337 ب اد ا ‎RT ToL VE‏ امع ‎TET ADDIATY : NE RTE‏ مقت مو انوي دان لحك 7 ال تي ‎Si GAGGEE aE STALE‏ 3 اتا ميم يحي ل م > ‎x ania GIRATTIOYG‏ ‎aR Ey Sea tas‏ م تراج ‎COITHETTE CACPOARACD ATTRA RIN ON A‏ ا ‎BOC‏ اح ‎Yad 7 XB. CRUSGAGATC SAE TARAS ind‏ ‎$e DLTOOSSTR GTTARD SOCAGRENS‏ ااا ل اتا ل ااا ‎CETECS TPOOOTTAAG & npr‏ ل ‎coenan‏ ا ‎TTCGATTA a‏ ححققة جع ‎tO OTRRANGEAL ORS TAA‏ امج ‎NAY AAA TTC pore‏ ل جح مض لوللا م ‎£RET00‏ ارا تا ‎ATOUA TEOGEAAR Gail‏ اانا ‎OTC SI CTRRECCHAR‏ اوتومي ‎COA‏ ‎COOEARA ATIRGATONN A x Cine:‏ وج ‎GRGRAGD AGA. QASCTANSTS‏ ل ‎A Ges came‏ ا ل 7 ممما ‎re‏ ام محا اجا متا ا ااا 1 را الا ااا ‎ion 5c Graco‏ ل ‎ps‏ جم وجري ‎SENT‏ موود ‎wad SERRA ATTA.‏ 10 جع ‎Ya‏ ‏بمجمووميودجج ججوجوي ‎A‏ فض سلج اا 5 ‎TRAY‏ جممجممعوقي + ‎BN > 5 EraRGE SLBA‏ 0 ا لس ‎CLK SS, rotates 0 JPY CRCCCOTTT oy‏ 7 مجعو جيم ‎ARTET‏ ا ‎oF‏ مم1 ا ا جا مي ام اصع 7 بوجي اميا ‎cro i fons pera GATOR GTEAN‏ ا ‎LARLY RAPA Na‏ الل ‎TAIN‏ د الخ ‎Ritts‏ لح :0 ‎EASE‏ الحرحيه دج مدو د ما ااانا ب ‎Ne nn‏ ‎Be‏ وو وجو 0 بويع مموومج مجو ممما لواو ‎SAGE On‏ لمم مامت الح ‎i ia‏ ميجو ل حر لا د الال مووي سد ‎OT‏ و لماوع 3 ‎AUGCTC‏ اتاا طم ماد 1 ‎Se‏ ‏امم ‎ACEI Th‏ ميس ‎MOPRAGCOT‏ مما ‎WALGCE‏ ستيج موعدم ‎OTROCOANAN SOT OP‏ ‎TARCEDADR TAGYS pom‏ ممه ‎A OTOGRUALGOR ond ATCT THOTRAGCRT SAT‏ ل لل ا ل ص ‎ER‏ ميد ‎SANA‏ 3 7م ل مج و وج م عجسصس ‏ لاير3 م جا ا ا ‎Te) AC COPD‏ مع ‎ATA ies‏ و ا ‎ATRATA‏ لجمنتم تدج مم ميخ ‎OGAT & ATATATAGTR TT HLT‏ االماااا لتق 1 ‎ARTA :‏ 08ت ممممجود مارجا ممح ومدق ‎OO CFE‏ لجو وججي ضحي ‎TAAATTRAL ACATAT ١‏ لمانا ات اما ‎recs‏ 0 3 مجو ل دي م ل 0 مخض بم جما ‎3nd TARAATTRAL‏ ‎Sag 11010‏ فوج ماو مت مما لق ‎AY ATE‏ الجخ حي مج ‎Sic‏ ‏يلاوو مااي ‎GA TOTAGSRETA TA S08‏ ممق ‎CROEGDATE‏ دي ‎Ra Crees‏ ‎LEE SED FIORALTEES BAERS‏ را ‎BONS‏ اج جحي رت ‎Aco 3 Rh NAC 1 PTOCTHRRL‏ 4 . ‎ACTA SARRMAALCS frome Srogacron corcncnts‏ § اضرع ‎PRY‏ نمع تع اي ا ‎i TEPTFTA‏ لجع ‎SAARASTAA BA 107 1000 ROSS‏ 010 1000 بجي 33 ‎eT‏ ‎DIE BA‏ تور 7 تيع 5211007 يبت عمقت و01 ‎AY‏ جم منص تي 4 ل ‎ATOR‏ اللاي ‎LRN ABH‏ © جو حوور ‎ATT‏ راج لغ جراد حي ا با لاقي ار لاي ارم ‎u i: PN‏ ال ‎AR ITACT‏ الال اااؤضدتة لاا ان لإحوووو لأوب/ة ايا رفيا مض تار ‎Thm ey ene GOTFRAG‏ ‎SETA CAREATRIAS & 100101 INTERES TING Span Shoes or :‏ سإمويمرة 1 ا حم يد ‎Sa‏ ‎A RIES NH‏ حضو موعن ‎SAS‏ ري ‎CARSAY OTPOFCETTT‏ 2 10 مجمووجي ممعي + ‎SOOT 0 CS ATONE (oar ATOPTARAA TTY Sper‏ 5 ام م لان لوالا ا ‎azar AHN: JREFAE‏ ‎B ANTE CATOTTOARN CATOONER AUALRG‏ تم مد ميس موتح 7 ‎ANCOR]‏ موا ‎TETATGRORD‏ ‏حي تووم روي ج22 تي جم ووو © 3 ‎h OUARAT‏ ججح امريد ‎>a AL MAL ATRUCARSE AA ARNT‏ ‎AGRO 1 RRR we 1 3 Lo pa‏ الاق 1 بم اقيق70 يج ‎TeV AOANRTAARS‏ 00 211726 ارجا يردا ‎RAG‏ اباي ‎cc STATE Lol 3 TCCCCRTTER‏ م ب" ‎SUAS ARATE TAR :‏ لودع ‎MUTASE TOOLS‏ ا ا الال ا ‎TTR‏ سي الوجوإيمج”جم ‎oc‏ ودع ‎TY‏ عي ولط ‎TO‏ لجا دما نا 1 لاا اق م ‎Sigg‏ اال لأ لام اكه حت ا وا اح 0 ‎INT RE‏ 11ج 7 تمق © ‎TTCAGCRTTY‏ مداه لديا ملا 0 ل 8 ‎SATR RAE oe an YE REED SEPSIS‏ زات اتج ‎TIALS CAAT‏ لج ماق ‎py‏ مت الموذطجججي: ال ال ‎PREETI‏ 1 مقو ف الحتنقق لمتحي تسيا اتج المت تداع تي ‎LL Roh Aste CAGAAGTGE‏ ‎ARAGE GA OTC BPOACTOTYH‏ مداه ‎NAY‏ تق ممم د ‎COAGRAGTOY‏ ااا 30 ‎TEAGTOORAT‏ ‏مضي ا ا نا دا ‎SRET‏ اب ا نض ‎ALKA‏ مح رحب 2 ‎JRF AUYTYOASS O07‏ ل ا 0 ممق ميات اق ارات دض ‎GARE‏ شا ‎we : : on‏ 1 ا ‎oT 12, 15 LY ao TT TR J SN ad‏ 0 و ‎a. a TISTAREORN ANA CA COASSTOYCT‏ ‎rs, a a‏ معي ‎G8 CERES‏ مقطا حدق حأ ‎Aon‏ ‏ل ل اللا ‎on SRTCAGERAG 7] STP‏ § ‎ee oe‏ ميج ا[وع وحن تت اج لما نام ‎TOTTI‏ ‎SITES rai‏ ل ا 8 متي ‎a‏ > ل ‎a TRE‏ بحا ‎Ga‏ اماي 8 بد ايها ا اي يا سا ‎TUACE‏ تمت 0 ا ‎POTIONS BRE Ss NRE SETA ha RTE STOTIAATAR OR‏ تاق ‎SESATATYCRR GLABTCATUC PTAC‏ ‎ST BATE on Samer a oe‏ مج جد حم مات ال للا ا اي اين ممواجيت فوع ‎٠‏ ‎DRG sos‏ واوع با ايا و "ع ل ل ل ام ‎°F‏ اياون ددا دجا ‎xt 2d IF‏ 3 خضي خاي ب اداع اع دغ ‎I CRANES BNE ATEEECE TF ALTER‏ ‎GO BOTATSS HC GTCOCARTTA OPO REL STARS‏ مم حرج اج ا ‎UR‏ 00
    ‎i. -‏ ا ي ‏ ااممووخف ااا ل 0 ايم دم للم راج يج ‎CCL‏ ‏مو سد ‎sen‏ تماق 0006 ‎SR MET STs‏ لح ا ‎TER Alaa Akad erie‏ ل ‎a os pe ue ree BRE ES‏ : ‎a‏ حيج 517007 الم اماي بجي لخ ع ليا ا حل : م ‎SONATE Ee i.‏ = سس د م ا ممعي ‎SORRICUA‏ ضفي ‎١‏ ‏1 7 لمعتعف2 وتوا ‎NEAR‏ لخر رك ‎KN‏ اهيار ا ا ‎Yoo} BOE OO‏ ‎So‏ ممتجوعاج ‎GAS‏ ا ا مح ْ ا ام ا ب جد حت حرج ‎A‏ الففؤفئصت لاا 1 ‎CRECATTEAS :‏ ال ‎INARA RARER “RR Le ulin‏ ‎ANAT RAGE teases Ur TIGTORTAGA CRC oe‏ ‎fo‏ سي جوج ‎RS AEN Coa Sra SORENESS‏ ‎AGE TOTTTACCERT‏ و وح تج ل حار وال ‎EIS‏ تدان ل مقا لاا ‎SR aa 5 oo‏ ‎AL BAGTRGTGID GRASCUTAGE 3‏ حر لي رار احور ا 1 ‎oo‏ ‏~ رفع اتقو لي ‎FRE HERE TIGERS‏ 1 ا ب 0 اديع اما رمقو ميد ‎as 0 AUER‏ لما ا ؟ الجممجعجع 0 1 ا © مج مم كاين 275 ا را ‎FRI TEC‏ ا ا اب ‎DACCTPRID RIAL SARIS‏ ل مم صمت م - ‎HER §‏ 3 الحو ور 8 الا اا ‎AN WR‏ صر حو ‎BE‏ 446333 يجيد أممععأخة معنت لمع ‎EERE RY‏ الم ايع ‎wt oi + op { A‏ ‎EEN 0 Bad roe BER x RS fo‏ ل ‎5١ na THIN FITC 007 A So Rom pe‏ ‎Gane TC TATGEATYY a.‏ ‎TALL 0‏ ل 3 ¥ ‎oe‏ ات اق ‎si Ae |‏ ‎ere‏ ‎a 0"‏ كد ير ‎a‏ ميا ييا ض يناعم
    كح حك مدخ ان ‎RARER‏ لد داس ‎SPN RA‏ م را ا ا لصا ‎AIA‏ ار بر لي ‎YE PINAY‏ د كد لحم ‎A SVR MR AEE‏ رد وا ‎RGN‏ ل ل ا عدوم ماج ‎ATRGUAGAUA TRATIGUAAY AGSCATAUAR‏ مف فمتععم لسع كمع بضغي ممعي ‎AUARTTIUSS‏ ا ساق جب ‎SHER‏ ا ‎TNA‏ رجي دبا ‎SAN YE RON RIT‏ نا لان لط ل الها حا ال ان الحا الم لانن ‎BOER PTR SRR RETIN‏ ل تالالا الاي اا ‎ATTATCETHG‏ للبت اتير انر اناا ‎DOYAACCET CCATGTUARG‏ اناا 0 ‎TRTIAARATY‏ تمت فا 0 اي لد ‎orn NN ro .‏ جا م جا مج م ال اا وي ا م ل ل ‎FURY‏ ‎Sey‏ فيضم ‎TON ROA RTO‏ لمحا موحد د كرد مضت ات يح ‎TTA TRA AINE‏ الوا ال ‎fa TRCN TNE EON‏ ‎GUUTALGETT‏ تمي متت قات الاسام دق ‎TTACAGHGAY AGUNGAGATY‏ تتتتوووا التحقفقا 27 ‎BATYACRESR‏ تتتمففطقةة ج١2٠‏ ‎LY ANN‏ وح ومح د جومم و > ‎JE go NV‏ الاح حر جر وا ‎FS‏ اح ماي حي محم مور ‎QAI‏ مي د ميل و ايح ضاي امود تاي اراد ‎HIE ROHN‏ حيدم يم بوم ‎TACYTRALGY ACTICTIANS JRARTODCAS‏ الما م اتوي ‎WLEETPIPEY TIAATETOTT TAAGTTITRR BAGTUCANRT‏ ‎pig‏ ‏تا ‏الي يك جات ‎rip A‏ جه ‎TNE op‏ ل صن لل ا ا جا ا لأ وت م لج ل ‎freien atiie acticin hyip totic Sd eee dp bite ate te py te od‏ تدحت ماع ا ‎EET‏ ا حل ‎INR RR‏ اتوي حا مك جتحي سو طحم ‎I‏ ‏مهنا ‎CORAGLANTY‏ سانانا بات ااا اا ‎AGTERGCRAA‏ لباب ايا وما ‎ORAGEATRTS CEATCRNTOC‏ كا ل ديا يوم ‎BRGOURTTTTR‏ ا ‎Yo‏ ‏سما بعالتت ات فته اللي تتا فده ممق را مقي لضت المت تا الم تتا اط ماج ل ات ا عا لماعت ا يح ع حر لح ا ا جا ايه بر يجح ليه رع ا حي يي حت ب عا ا ا ا اي يي رع ع ا عت ا اه ار عت ا ع م ع ‎bois‏ محالم برح اح ريه مقع لحري جه عاج يد ا ‎GIRICEACART‏ المتسم نا انون اشاتان فالتا االمواقة لاوا لفقي ‎CTAGAGAARGE DLROULTGGEE‏ لافقا ‎GTCRBCAATY‏ نك ‎١‏ ‏ام ‎FERS PN ad Salo TNE Finn tai dur ela SNOT YT I‏ ارال ماي ‎SII PANSY NN XS A UNITE bats Sani Fa had ads lh‏ ا لض حرام و ‎ACHUSSARAY AGOIUTUOCK Somers‏ انط عق ‎TTOSOTACAL‏ مويق اا ‎ACCGOOCSIY‏ للستي رفست لحل ‎reel‏ ‎EEN‏ ‎en‏ ل ‎nv eS fee a a ye es‏ اي أي ا ‎SSR A A re ra Sa fh se Sn‏ ‎PNT es NTT RT‏ .ا مرت ا ‎Sane 10 vy 12 ; 18 an‏ حي ا : ‎CRORTE BT Tr he‏ 3 ما ا ا الت ااا مضت فت لق ‎CARCGHATTY QUCHCCALAR‏ اتات تتشي لبق ‎Vy, y COTATRTESE TEORGTAGED‏ اموه ل رويك يض الح وريه وض الحو وض الت تحت حضوم ماري ضضم ‎RE‏ وض وام ‎ERTS‏ يمو ‎A GENIE SOROS RASA‏ احج و ته رضح ‎GRGHRARTGT‏ كوا تاعاقيا بالا اقفقي ‎AAGAMRBALT STTCCCUARA CUCCGETINT GECUCRALTY‏ ناا راونا مشا تقب لمان الال اتيت اط اي ‎Erp‏ ‎RRR TR BR AR A AR TE‏ ار ال ا ل ا ‎Nh A AT Re‏ ‎(OTUTARGTR‏ تمن تمنو مضنا اجن ‎AGTUGOETTS TELEUOmyY (GCOTOHNET‏ سل صو لتم ان لتقت فا سانانا ااا ‎VAY‏ ‎GUAGATOCAY‏ انمد شالق ‎CERARRRDDT‏ لعافت ااا تانق مقا لعي ‎THUEGUIRRD‏ متا اااي لمات تفي ااانا ااا م51 ‎i dee Se ve sen vn‏ 2 ا ‎Ss Rs Se i Se ee Pe Se ei I‏ م ‎i‏ موا لات و ا اح جات ‎a SSN i a tn‏ م ‎TODITTRGAS OOTACCTAGS CTUASCOGES TUTCCATGOTY THFECOTRACT‏ لاس تاد اتات لاع ‎RGDTTARAGE TCANSTURAR‏ 37 ‎(UR A ROR‏ الاج راق ‎RAE‏ فاع ‎RR eT‏ اع ارس ارج ا ‎A 8 ENR PINT WENT RANT CVAD QE‏ واج رار ‎AR RTP TONY TE‏ تقو م اق ‎AALGEATTRS‏ مانن تتم ماتيا تيا ‎GOATNGATCY‏ لا لومم ‎TCOUUDEAS ACASRIIEIE‏ الاسم تمي سا لفقا ‎Erin DRI nosy‏ ‎HAP Lain Aan‏ ل ا ‎A Si EN‏ ل لي ‎ee‏ 7 لي ‎A Lr ee‏ ل 7 2 ‎mE in Se NG AL a A wi ir‏ ‎PONE‏ ري ‎Nt Se AR‏ ححص ‎NE EA PRA RAT RUR BANA ep‏ عا ا ا الا تا ايه اتا ‎RE‏ لاا ‎Ns‏ ترا » باق اتاو اجا اذى اناق ‎TANGICECe‏ ااا كاتا كاتا الا كايا ‎TAURIEYTR CRUATCIARS‏ ا رام ةط ‎X xo ١ ARCTOTACST CUTTRITIG‏ ‎RAIN‏ نوعجري ب ارح ليخ جر ‎Sa‏ مرجم محر يعي ‎ag‏ لم وخر و كر جر مرحم جام ممع ميري ودار يكل ‎NTIS‏ ررد كر وم جم ضرحت كرحي اجاج - برج اا اا اب الج يك حرو مدخ ‎SR‏ ‏ةل فا ا ا بان ممعم لاتق اموا الا موه ‎GUUTAGHTY‏ تمت ممم ‎AAARDACRAG‏ ت“تغفقت عنم فته الا تجو ‎CIR‏ ‎SANS‏ ال لل اس ا وم دا لك د ل أ لي وت لك در لي ل لاون ا ا ا ل ‎EN EA‏ مان تاد انفد و الستقدان واي لشفي فقا لاتتقا الأ اتن تنا ااا التاق لاا لاف تيان لاس لتقا أن ايع رحد رج ا ا افاج لانن ب عا الامج اتاج الا ان ل د ل ايض ا تم ‎NOP RANI OS‏ ال لك لخن ا ‎RSS‏ ارط من لالد لا د ديد ان ‎TOOONATCE‏ تود رمت ومتعم”مه 0100100 اودع مقع تعيق. التت اتا تست رو يعي لقم ااا مو 0575 ارت ا با م وا تي ا ‎NP AY AN‏ 2 £37 و ‎NL i A‏ رب ل ل الاي 3 جب ‎A‏ جا ري ايه ا ا ‎A PNY‏ 30 ل ا ل ‎Rr Te ry‏ ا ا ا ا ا ا ل رع ا ا ا ا ا احا ا ا دا تيه ‎IN‏ ع ات ريه مياه ا لي ري اتات الإ ‎ARGUAGARAL CUGGUCANNT CUTSGARTRG ATCOLINATA‏ االالاسانقاى ااا ‎ACUYTCACUD‏ التي ‎DOIGUARGGD‏ الفا ‎TY,‏ ‎FITS ESI IRIE RON RS SIMON STR SIR es‏ د د ‎SIO‏ لال ‎OR RIO ND‏ لم لو اج ام ايام ‎PNR POR 3, 0 NG REY‏ جا ‎SRACCITSLS‏ مو شنا ‎TEIETCICTH‏ اتناو ‎USATHACCTE‏ لجا قد 20077 ‎CACTTIGACR GOROSTTCRE‏ تم ‎CATR‏ ‏ل م ا لج مم تع يه م ل ار ا امسا جه مر جا ل ا ا مخ دض جو جور حر رك ‎SATA AT‏ لضو صرت كه ال و حوضو رك امم ‎TRACT‏ حر ‎PNR‏ كم ‎Te ATER‏ بك ‎POR RADNER‏ : تمواق ومن موي ‎CRAGAGUAAG GUIRICOTER TUNTGGACAY‏ 77و ارقو ‎ROCBATTACA‏ واوا الاقم وجنات فقا 17+ ¥ 7< ‎YAR REND NIRA ASN IY‏ الموج واو بحرا ودر ‎STNG IN SIN SNE NORMA‏ ابوك وي لد يج مدا ‎RN‏ لوا وو اج ول ‎TRIAS MOINS TENN ARAOR‏ : ممتي تمان ‎UTCOTCaTed TOOOGRAAGT‏ اولتقا ‎QREIGHEACT‏ ني اا معي ‎TEATTGRNEY‏ 70ت ‎FETPROGGTS‏ ‏متو ‎CEVR‏ ‏كر لحرو وضوام ‏ لواحت حح ا ضحم اد رم مم ده يفوم وك و ميض ا امك حرج حم ري اماد وض و يضم ا ار كيه خم يمحت الو رك حت كر اجيج كي محري ا الى رض حا 5 مقا افقو ‎GCOAGHNAL‏ اا اناج اشم عق مشاطة و اللا تتفي لاماي ورا امت كايا نتروا ار لاقن ورا اباو ضع ريج الج اريم يام ام جر رج اا ور مج اج توا يراليه ‎SAE‏ لماه اج رجام رام اما للم البو او اولان الج او ‎APTA‏ رم ‎SVAIR‏ راضم لوم اج ليده راع برلا لواح اج رن الم باع ااي تيالاتس ايان ‎RARMIEISS RA GRIER THUCHTHATY.
    FATEYTRARG CTORTGANNY‏ تعن تاواعي الجاانات تا "يا اتا ‎SYRTID sania‏ ‎CBIR aol‏ - اا ‎١‏ ‎al‏ شكل ١ا‏ ا
    ‎A Ss SEA‏ ل و اي و يجت ا ا ا ست ل ا ا ا ا جر ري اح و ل ا ل ل رخ ‎Te ale FRO‏ جر كريخ اع ‎AAR Ro A NR‏ ييا للم ارد 7 ‎Ne‏ اسان حر لج تم ‎Sa‏ دري ‎sl‏ دام اا املح اذ لاض مرج ل لما يج ‎SIGRECCIG:‏ لمق تاوق ‎AGACCARCHS‏ راق تفي ‎[ACCOACATY‏ اناميا ‎CORONRTLTS‏ اا ات اا 0000750 الا 0153 أ $3 ل ‎AY ST pa TN NEAT‏ اج و تحجر ‎A AAPA SN‏ نمت عي ‎TUTIETURTE GIUGEAARTISG‏ مما نادي عقت تماق اشاتان ‎GAGRIDGONE CUYCOTAGAT‏ تم اتنا ‎CRUTOATORD‏ ‎Swen pod‏ ‎ney‏ ا ا ‎sof‏ ل مايه عن يجي امو مك يي ب مجارت ا روه يك ميد اي ‎NO‏ جو ا ما اا لب حي مي الح جين ع ‎NIN A‏ ل او تج و ري ا ل جا ا لو كي حر ‎A EIS‏ وي وي الرجيك دين يوخي رض الاك متحي لكاو لاتحي ود رت وده وح وا اورت ار ا ممعي عي الوم بم تاي ماقمو ع ‎ATCAGCROAD‏ الم م ‎CAACHADDNG‏ العفو ممعي واوا لومي تافو أ حبق اسيم كانه ترد لدت ام راغي ير الجا بج دج ايراج لمان رام انه ‎CR COTTIER‏ الوا اجا ل رايع ا ارين اه ا ران الما م ال ان عن ‎CINE GATE‏ للد اج لد ات تيا اانا ونان وو لبان سي لاسي تاي الا الت اتن وموم ورين موتو لاد موت تبرج ‎ETE‏ ‎Sab ER ELV‏ ‎SI NN SAS a A SE ne AS ee A An oe‏ . ‎a a el a TET‏ خض حت سركي لكر حي ‎a‏ رار رج تيك ‎FA SENN he‏ موص اق لماو يي ‎CIELO‏ الم عدا ممم تن مس ووم لات الست تجو ولاس امم معطا أ لاب ‎OND (NEO they‏ عم ضهن ليس ‎R INO A SECEDE SND‏ ان لهاج اجرج وجو مضي الوا مع سوال نر ‎SANNA‏ اداج احج اجاج اام ‎SANSONE IR ARON‏ ‎QUESCyCevs‏ تايا دي انملعي وا تش سامون عبن ااانا انكام نالا ‎CRUTUCAES‏ لتقا تس ‎SEER acy Ind Hinge‏ ‎AAR A‏ اباي مالم وام د وده ‎Sen WN‏ جه ‎aR AE‏ احا ‎TAN PANNE‏ ارات وني مر ‎a TA‏ ال ‎A‏ يعرم اليج واد يديع حبر ‎Eds‏ ب متمد ‎TR Rp‏ > جرم ‎el Tala Tete t rN Xd TR XO NR REMI‏ م ‎SEIS 1#: EY: MAGEE AX‏ ل 7 ‎RR eres 0 CAN‏ ابر 1 ‎GAGOTORAAA TCARRGSATT TAASTACGHA HIRROLYGSC‏ اباو تع اج لوا الإ تق با تق ذم مقي قتع لان ا ‎Mos‏ و ‎eve‏ ودح جام رج ‎SICA A DOE RAINE‏ د وفيض جاعم موتح حضوم ‎NOES TR MOTOS RI‏ اح راي اوحض مجه حم وض ‎ASIEN‏ ‎CYCRACTYY ASTTTCYTAY RITCATECCT HNIGGER0GEE‏ لوطت ‎AGTGEARNYY‏ تتم المستقوا ‎TORTGANGGET‏ ىالل تاقد ‎ERAS rm‏ ‎aa 22 den‏ ‎A a Par ‏مد للا‎ mp ‏ره ايا‎ Fa ie ‏عي إلا‎ A op ‏وا ياه‎ ag Ne AY a ‏ويام‎ an a A A ‏م‎ AE Fa a Sn ‏بم‎ rN i Pan ‏دا‎ ap no in So Pe ae Ae ‏رام ايا‎ Sag a a ne ‏اجا‎ ee an Sa A A tv a ‏أجلم ما دل‎ ‎Baye‏ ضري ‎Hinge‏ 4و ‎AR NANG CLZBsg ‎3 3 J ER AT nner PNT I RR WATS ATTY ID ‏ات اوم‎ GET ‏لدنج ام را راس راج ضح رخا‎ AD SOG PINGS SSI ATR ‏اوت لجال‎ UTI NP en go
    Yq. ‏تجا اوت لجن تعطق‎ CTOCTaaTaG ‏تمتو‎ COTCOTONNT ‏تمع ا بف اتا سا٠ ماعو‎ ATCATSITTT ‏متم لاج‎ ‏لح ووو ا ارمس وا ديت‎ TNE ‏عدم رهم وي لوحا وا‎ HIS ‏العام راض‎ NES ‏دي اجات ل حي ووه يج‎ mY ‏أت مرجم ا يريم‎ BY TAA ‏ل‎ renee ‏نعلت لتق ااا‎ CRUGRTTANT ‏ا اران‎ GUACEAIQGE ‏افاي . عتانا ساروا‎ GUAUCUUARG TAGTAGAMRL ‏اتح‎ ‏ا ‏اي د ا جا ار ا ل د م جا سي ا ا ا ا م م اي لح نا م بار جح و و اح ا مج ا ‏ل مكرك ضحد ‎NAR‏ ركم لحو رار ‎WE‏ مي كرض ‎i‏ لحري يحت ‎YR ITN‏ تر حا يحي ‎Ea]‏ رك الح ‎AACR‏ حت ا برخي جد كر ا ‎BR‏ ِ عمج ل لمم عض رع ‎CACTACCAST‏ تفقومي جعي اتا المعو تمع ‎CATCARNATE‏ لات تزع ”تدم ‎To oY CAANUEGAGT‏ دري ‎Seah‏ لو الحم حرام اش جر رار ‎GT ARON NRE‏ الور اس اخ ليق ليل لاا امام كاد ابم الي توا درام ال عل مما ديم ادر عام بولج لت ا در اطي اا اي ال ا ل ‎ARERAUCCTe‏ وتات لاتق تيو الال قا ناوا 07075 ‎TRUUEDTRAT CYACTTOTAS‏ تمع ااا ‎GTTOUCORCS‏ ‏2 ‏عياطلا رجا ات اتا رياد ب ‎NE‏ وجا ‎va‏ اول ليام ديد 4-2 4-4 ال واج ‎Sa ree ee‏ ار ‎oA ra An‏ جاه ديح ‎on Bre‏ لي يبر ل ‎N i eg a A re ee‏ ‎JR BIEN EG TR Ph PNR ENTREE ON PI ARE LN BE rT‏ ايد ‎rR AT MAT‏ الله رد ل ‎EN‏ الم نات ا قل ‎RAEI NINE‏ لاا ‎YE‏ ‏اسمس فطعي ‎TROTCRNNNG‏ القتعم افون او ‎AANRAALTCC IRIRIATATY CRAATAACTR‏ مسر توغ ‎ACAGANGCER‏ ممم وجح دمج ‎PNY‏ يد حم جارج دخ ‎AYN haat‏ الث ايج ‎Bo Pah‏ كا حمر اج ال ور 0 ‎YA‏ ديد ور ووز ‎RAN RN‏ رون لشو اموت رجي ) لم واي لدنمرا ريا ياواه لوو يدل دين جدنع اين عاج ردن بكر هج جاعم جم يعي ‎Pgh‏ ‎RMATACICIHS CTCATOITS ATEANTICN CPTOTACSGR‏ لالتلا ‎IGOCCLSTUT TTOTTINACE RCATATATAN‏ جا رتو ‎SAACEUCRGR‏ ‎Fava‏ ‎a i tS rr AAS SAR Ar a A A 28 Re AE A 1a AE 28 Se Ae Fae A‏ ا ‎Co me ne a re A er A AR‏ جا ‎Lait‏ ‎VE HI‏ ركم يميم ‎Ya a MRR AN XR SER PARAS NIG RR PHIRI‏ ري حي ‎AY Ry‏ حير ا التي نميه التي تا ‎ya NE HA Ta Tr : 3 RR PERL OM PACK RRO ROR DANS PEERING GY PRR RE SUH IRR‏ ‎TALRTAGLANG GUOARALCS‏ امب لاا ‎CROCATOTHR ROTEORAETE AAGTTCARCA GAAGCHONSA‏ افق قفا ‎GTARITEICE STTICCARAR‏ ا 7ت يديم الجاع د زر ‎CIN ORY A IE‏ يوار الاو ارس اذى لمجي ل ‎NORA‏ ا اند اج وان اج اجن ار ‎SO OEY ANT‏ الم اجام تاج اانا لايع لي ‎CRNA Wh‏ ال 0 تتاو لوو ‎HUGCEEACHE‏ الام مالفالا الما ‎CYCCTANANT‏ الات ون لافقا ‎CRICHACEET‏ ‏مج ‏2 ا د جو ‎Ne‏ جم جا د ‎EL i‏ ا جا حا و ل ا ‎RE YY TR NG Ta‏ مريت بيه يرجم بحر سر بح اع خا لالح ‎a‏ ارج د 4خ ‎ata lie‏ د مر رهد مجم حم بعري كر اي لخر كه ورك اه عاج ل ‎NE‏ ص يمر وا ‎WIERD RY‏ برخم حك رت ‎LN‏ محر ا اد م حي كر متت ‎CUTRAGATEE COOSUARRLEC‏ فالتئا متا تل معت لشي ‎TRAAGEGTSD‏ عق مق تا الما حصي ‎x Y eV ROTETSCAAT‏ ‎Sen‏ ارح يحضم ‎eg ST ATTA‏ مجم ريم حي حرو ‎STR‏ وجوه الك د بع و تم ويك ‎TREN NIA REY‏ يوت و د الح د جاح اتا تالت تساي الات لما جتان ال لق تسيا اتات ا تاي بضلا اتا ‎CEACATETTSN‏ ‏مي
    ‎a.‏ ‎Fae‏ ‎vn ees Ser se‏ جاب ‎Seek‏ الى نجاو ا اال جين لوحي تيك ‎ner es‏ وتران اد ‎TN Byam ae‏ اا ‎SY‏ ديات ‎Ta ACY‏ حون م ا ‎RE‏ ‎Rey‏ حرم المج ياب اج مضت لصحم تر اج لماص المصحاحم دام مج لصح وت وت ركم الاح خصصجة مرج ‎EAIRAANTRSG‏ حي مي ل يح دق يفاض ع لأا اا صو ا 2 ‎GOGHAGIRIGS GROISHIRNIT‏ تاقد ‎CAGATUCETE‏ مقا ليا ‎TAACGRACTG TAGAARGATE ASATRRUCGE‏ قمعت توا لاحت جد 3 ‎is Tw‏ ‎CEPI‏ اج الح كج اناعم واج دج دجي ‎CIVIC CT‏ امع ووم رن ا الصو ‎PITRE ISN SR ROO‏ أ ام رض لحيل الو ا لاضع ليون لا جاخ ام اي ‎SAE PRONG‏ ل ماني ‎ROTINCOECT‏ الووم انا متو نوسن اوتام ار ااانا الا لت ااا الالتتلستا ا اتات ‎ALN‏ ‏بجا جا و ‎A SUE‏ ا ‎[VEEN‏ ‎al‏ شكل ‎١١‏ ‏بت
    ام ل الا الح جه م م جل حي م ‎ARR RAHA RAY renames‏ يا 7 ‎corneas. 608 i SEGEC‏ لل تج تيت تق الت ل ‎AL ¥ i © A IO‏ توما ماقا 2 ‎NY RY BARRY HM‏ بد ددع معطم موي اممممجوموويية م ‎TECH‏ اتوت اللممعقاااعغية ممق صر لمكي وام ‎Ea I‏ كير وض اروم ا ‎FH COLGAOETOT AOSTONLOGRE COUSGATION CARDIOL‏ 5 مقتومقمة قن مجن الا لومي افا جر ان م : مجح تعقوت © ‎K ve TAT IK A‏ خاو لاما تاها ب التي 36 ام ‎NETS‏ ناه كرما ا 1107 لججججو زع ‎CG‏ 9 ا ا ل ‎Af‏ لاماي حاط ماما لض وماك مايا اير اولك ليا ‎Sah‏ ‎in are mn one a on orn‏ اتح ‎GROEN‏ لاسن مق اتاسنا اي ‎SAREE‏ نا م رض دح يج حراج احرص يحم ا مقع ‎TOTATRAGTY‏ لومعم ‎AN CA‏ 128 ص ‎Ere vse CUTGETEATR ASCOT TLTaT GAG‏ واس جه يج اج مامح ويح لحر ييح ‎as vas‏ الي 0 رح يم ال لا الك ياي اقيض ا اا يات انا ا 3 ‎RS‏ بلع ارح ‎A‏ لايع بح بح ووجمجمجووة ممممعود تمميعيو ‎ARORA GRACCADTSY‏ ممجيقة تيوق التق الات ” الوح اتن ”ةل ‎SEACCADTRY TOOORANAL‏ لوعي 0000027 ميا ‎OTTCTALCHT GUEETEROGT‏ اماق ‎GNGOCGODET SOTACORANA GRA i‏ لوعو مسج ‎CACTEOR‏ ممم للد ‎Toe ¥ CATASGRAST‏ ‎RT EY EEL‏ ا © يجووجموج ‎ORASKATTETE ORSCACTEOR‏ بي ميق 3 + ‎So ae Ce AA‏ ل ‎CN STN‏ مدع ماع ‎DRALATTETA OY‏ ا مجو ‎GRETHTYAAR‏ رح لس ‎nA ANSI‏ م ‎[SIROTA SE en SLE SL NL‏ ‎GTEATITEY‏ ل ‎TARSTOITA‏ لامعا ‎ATTYTRIAGHD‏ تاي ا يه مج يدي يح ري ويه ريم يما لطعت توح لت ‎OT‏ : لمعه 1 ارح ‎STAY 32 aitan‏ عمف تاد لج ‎ee‏ تاي لاوا ‎a‏ يا ‎EN‏ ‏موجن وحمو نات جومممتوج ‎TRAATTINPS‏ المممقتقة ‎oF‏ درق تال وتلق تالف ‎Sood‏ \ َ* بجح ممحجووجودية ‎SOPTTATD OATABLURCT‏ © اااي ااطتاد الاناة لالط لضان يح ] ٍ مض ميعي ‎TTACOTTATD‏ معن مجع عن ‎١ ATH‏ جا الما يت ميمت و م حت م ‎GTTICATADR TIGCCYTATY (an‏ الوا وين اعم ولاه ااا ‎UN‏ ‎Nr RRO ERANERE Ahn RACROARTEY‏ مالا ل رد ‎Pe‏ ما لاه ‎an‏ ماي ا حي تلتق قات ‎ie‏ يجيي . ‎eo FCOACACRTAD ToOPCETONS SRYCUACANE‏ واج بت ري ميات لي يي ميدي ‘ و مر يروو اممو جو رو © ‎CADET HRY‏ زرك ‎AA RCS‏ مم لتر اا ومو مسجو وعيتة ‎SUCATYTAREG S5TSA 0 ET‏ اللسانانا تتا فم ج حيسي بكر الححر .كا مسيم لاحي راع لوحا اح ممجوعيهة ‎ANAGCAGED‏ وا تالت ‎AER hg‏ يحي داج مج يحي أي كرض رج ‎do‏ حيصي اح ل ‎DUADTHARSY BOTOTUIATG ANAGHAS‏ ل ال ‎Y‏ ممت ساني اتوت موي امال لبخ( مدو مجم و ممع ممعموعمومر تعومتعقتة ‎AONE‏ ريا ‎١ AGREE Be‏ مرا اقح ب لامي لاي ‎np‏ يح بحا ‎GEAGYCRODE CTRGROBTRY AGURIGEC 1 x‏ نقتا او ان 0 يديم ‎es‏ يمحي يديه سي ل ال يعدم حرصي ‎CIN‏ ل ا لا ل ‎Tot 0 SCRASER ER RN TEATALES‏ 0 حي مي تي ا ا لك لا 0 ‎WIDER‏ ل قفقمة ممق #[االلاتلتتمموم افتتقم ان ‎ED‏ مت ‎rn‏ اج لم باج ليج ‎TRAN‏ ‏ا اولتقا تيا راض اراد ‎INAS‏ اتويات وروي لاتقو 0 ‎TrACRGEETE‏ ما ا ا ححا 35 ‎IA "‏ ل ااا لل © المعو لويمجو ووو ‎or‏ 4 ارا لمكا مل ل مااي ‎TR‏ ارح رضت يي فلا ا ل ام دوعوم ‎CACTTTINIC,‏ سرون ‎TUATAGSET : DORE‏ الفا فقت “فلات ‎١‏ 3 ا ‎OWIWHARDDE GACYTYYNE‏ اضاتاادة طوعقة كات لال لل توا مم ‎ARES TCISAANACE‏ ب ل 6 ‎ARICA AAAS‏ ا ايا ل لاة امج لامر دجت د د التق الجا مي الاي دان جا ا “ ا ا ا ا ل 7 بعالت 7 ارت ‎Alt 3 R aE.
    PORT‏ اال ا + قم ثانا اتا راف لمتكا 14 2 اريم ريت يماي جا ا ‎TI‏ م ريه لم سي ب ل وجمجمجيسه ممجرججي تبمم ملق ‎A‏ مت 0 ممت فسيية مما ا ميت و اتا يا ترا رار ا ‎CUTCIATICA ORR‏ التمووفياة عتمي ‎OTATRSTACE‏ بتاعا تتفي تناع العامة ب ممعي ‎ASTOUSACTT STATTGTASS‏ وتوا لتقا اا ااا #ارلاد#ا#شاتكة 1ج ةمج ‎CASCOTSASRT ASTON : mr A me‏ لضفاب صر ااا جار جا ‎rect‏ ْ ‎BOAR RCIA‏ باب لمجا ‎ALTORAANR oN WOE Pr te AR sn As‏ تانج لزيد ‎TRGETOCTHEY‏ ‏جم مغوعضةة ‎A‏ اله يي يمي ليما اي يم يي جب م ل رم ري ا ا ‎SREECOTHEY TCETIGTA‏ يي ا اماق ‎CAGAAN‏ اهن الات ابن جم ري ‎hE bh A Te‏ ‎A : NSE‏ ا اا ا ا ا بياج يا ‎ee‏ ل راي م ل ا جوج اا ‎Jon‏ لي ور ‎RRR‏ سات ‎CATR ACR RT RE‏ موق جو ‎An‏ فهو تق دعي تحرو ‎Bi PERCE‏ للم كلض امن الح وا ار اذ حا ما متحي د ‎ARO BIRT‏ و مضي لجووج ‎TIRTIVERCC‏ مجر و ‎AGREARCARA‏ الل ‎PARR‏ + ‎TITERS 3‏ وجوج وج روعي موتو عمقي جا ‎AGGARS‏ التاتتففتق ‎oy‏ 2% ‎TROGTTTAYG T fin HAE‏ اوضر فق الات ااا تلفق تمعد ‎AA‏ ‎TR ENE‏ و ‎Sime SMERG ns SHA SEAT‏ ‎AN‏ موسيم ‎EE RR REY OI I EE BEE TE I‏ جات لالتعا لجان لطا اتا ‎COUtDEaE‏ و0037 ةالوو اناا ‎ECR‏ ل ‎REE EAR Rrra‏ ‎SAOCACITOS AOC 7 AR‏ الموج تداج لاما ماب ا ‎BIN‏ الم حم + وان وراك سا بدني يس : © ممعي والمتوووي الوتنع توت تج متو ‎ARGTGABAAD RGUTGUAARY‏ : ممممعمجحجج تتتفيتتقعة متمجصجقعئوة 070007 1 لف2001 ‎Yo)‏ ‎UGE nr ae Ws An Te A an Ae A Se A‏ صا وا مكمايا ‎GETLTOOASTY‏ تاق ‎ES LE G‏ ‎A ne‏ ا ا امجح سات : داج عسات فوع ‎TCOACTTOTS‏ ‏توي ‎GTGOATACARD‏ رالا رج عار ‎A‏ يتا حم ‎KL EAS A‏ الا لايد ا انا مر تعمد نات ‎RY‏ ا رد اج ضح وام جح ا اي 0 ا : ‎ALSACE‏ الاين ‎Romy‏ ل ال لم اا الم ل ‎CATT See‏ وي مج ذا ‎Cl BREE‏ عق موق ا لفق و تق تنوه اتات ووم ان و ‎CTCRMASASY TOTTORIROT CRONTATRT‏ ا ل ‎BAGTECEASL TW TOOT‏ لضت اتاد ‎DOGS‏ م اح كرح 1 اتج ا لان لادلا اباب تنا اناا ا ااماضة جا مااي را جل اميا اي م ا ناتاتف دك ماله لكي ل ليد حي رح لضا جاجد امار ‎TG‏ رو ‎TE‏ رضم وي حي ‎TI [ETRE is es snes ne Xe eee ee‏ ماع مقع ااال صق ل ااا ‎Bn Ee 0‏ في ري ‎ON‏ ين م اج ‎TIATREICEE CTOyICCey KHER‏ اك تمستا اا لمك ميا لمانا لا ‎FYE, de‏ جا يحم ‎NR a Re‏ ‎NE STATENS‏ ضوح يض ‎OT‏ عتما ‎AOTETATIN‏ الوك ‎a al ey‏ رد ‎J EE GI 201703 COCRETIOTS‏ لخدي الاق تحني ااا اخ ميم ور وخر ‎et AON‏ الح د اج ‎COORNRIGA‏ ولع نووسي ‎OTR THCACATANG TOACKOOROT‏ & شقانن ‎RARER BACATCROCT‏ تا ‎{LY‏ ‎CTUYEELCTL TUGALATARG TCA on‏ اسان ال ‎ALARA ATR SIN‏ لياع ماناو 117 %$ اد الي ‎ANNE NN‏ © لجووج جلي توج ينود ‎GAUGE ANTOUGGTAS‏ 8 جل ‎Ty‏ مب ‎SR‏ تج مج دي ‎RN } EN‏ مر اا نكم الما ااام تا ااا يديه خط مي لجو مما لاوا ااا ا م ا ‎A‏ بايذ لاما ري جوع 20177 و ل ‎Caf‏ مع اع يدر دي لا ا ‎GTACE‏ ل ل ا ا ل ممجعموع| ‎ATACACGS TREITTICNS‏ ا عي ل ‎mn‏ #أاأقتمقة06 توا لاي 5 اجيس ا ا و ل ‎ORTALACALE STHUMIATALLS 1‏ تايا اوتا تمه ‎SAT‏ معي ‎GOROTONTHN GAGSAAATAR‏ معام ‎POY‏ ‏تج ‎ACOTIUATAC OIOTIIGRECE‏ ه0003 ‎ENTITY‏ ا ‎STAAL‏ £ ل ومع الات اممنتستا مجح حم !قاع ار بي اماع تارب انان ‎LAUGEREEEY‏ ‏تاي 53> تابع شكل ‎YY‏
    - ‏وت جد لوا راح ا‎ A A ‏ا ايحي‎ A ‏اي حي موا و‎ a ‏مرح‎ AA Ae A er ‏اح كي و ال لوح حم لمحتن كرت كم مج رصح مح ود امك كم كحضا الحم وض ححا لمحت وح اواك الاك ا ال لاي ا ا‎ 2 ‏نت‎ THCACTCOAN ‏تستا تعوي‎ AGCUTOTONA ‏اموه‎ CTARGATONG 003500 ACTGORATSS ‏ممم‎ 020373076 8 WONT RSE CONNIE SAN ‏لانيو دري م اداه رسا اراي ود لواف يو اواج د الج‎ AN ‏الاح ا‎ ANN ‏لاح للدي نات لحان‎ RASA ‏يد الو خوج عم لح الاج لجال حرج‎ BCGTRACCCE OUTARRAALT ‏ميت ددعي لالتعا الوح تال عقنت تتا اتا ممضر لتر ا عي لل لتم اد‎ ‏ع طحم‎ an BERL KERR {Ns TI ce TT ET ‏لمرو الا خض ححصم‎ A eh he Gi A VY COUTNIGGAT ConnuTlITe ATOTIAGCES CONUTUTASY DONGGGUIGT ANGAATTICSR ‏اتاد‎ ATUGATARDY RACCHTITSOS TYAUALRATY CENTER NIN ‏لويم‎ COR DT OR PVE ‏ال جا ا‎ rN Orn ‏داع ان‎ SE On ITER ‏ني لان الا‎ TINT TRON A SIE SY FOIA CNS ‏إن احج لجوج‎ ‏تنا لاوما الالمييتتعانا لتم عاص اللا لمقدااانا الأو مساق لفق ل ااا اتات ااا‎ TAGUTATTRG ‏مات تدم الم مو‎ WERE EE ‏و‎ A A A ‏ا ال وح د يع ب و تي‎ A ‏ل اج جح با دح ا‎ TR ‏م و رم‎ A NE MR SN AN gl Fos 9 d 7 ‏اغا‎ 3: ind J Da A Rab Tad th me, TOR ST > tel HOTLY ‏تاي ب هقان ده‎ TT 7 ‏دجوو نما‎ 0 ‏ردج‎ 4 TRTGARSOAY ‏لقتعت‎ TCTTRACTAT GTTGITCOTT TTRCGOTATE TGGATALEIY GUTITAATED CTITSTATCM ‏5ه جتني‎ Sr NE OV ‏يعد وي‎ SNE ‏اخاردم اج يي وار كيت‎ ACACYPIOTR ‏لفت تتاف تمه تتفم لتقت مانغ‎ AXVCCGRIAC ‏عتمتت مامتال‎ GPRACATAST ‏ممق تعر تامار‎ WAVE ‏سمحت ور جرحي امح دم ير تحر‎ EAE ‏واج جار اجرح احرحرك مو ع امرك مرح‎ Op MTR OSE MRAP GR NEA Prt] 3 ‏ترط‎ dad, ‏ل‎ Ih L Fach val dad NTR ‏ب صرح ومح حك ا بادا ميج ا برجم ججح جح حجر تي رم رحج‎ “ESET ‏ل الا دس‎ aren ~~ ‏عضا اراس انه > مح جح ا‎ ir ‏وم دا‎ F955 Y OTUICATEYT ‏جنات انان ولتت طق 0 اتج ناج التي اناف جا تنم‎ GUAACSILST ‏بايا ار رايا الررواراي الاي‎ ‏اع جاريم جحي اج وح‎ CRESS ‏و اوح و ات حر د مخض‎ RTAAT ‏ميجر خض وات اوم‎ RCRA ‏ارضخ وا رجي حرج‎ SBOE ‏وك‎ NT ‏ل ها جات وك‎ TN ‏تنخ‎ AY ALN ATCO ‏بد‎ LEAL ‏يا لكر جات جم اميه اياج م الا‎ ANG CATH ‏لاي لد ا نال كدت‎ aD AT ‏متف الال اي الا الحا‎ AVR COTA SR A ARLEN) CRAANTAAAN GROGAGTARC ATATTTAGCCR COARCTACAS ‏تتا ممعي “يعر‎ GITGCACOY SACCACADDT ‏ممعي‎ ‎KPRY ‎PRY
    ‎. RIN a SRN SEN ‏ا لج‎ ST AS Se ‏ا‎ 8 A SS SN ‏جه‎ SA fe SE A Se se A a ‏بر‎ TY Nn A ‏ييه‎ Ny bay TE Pr re ‏بي يعر مي موت لييح حاتي ترا “مم ا‎ As Te esi ‏ل د‎ TERCGURAST ‏الات نوع الوممتعيقنة‎ CRCCRONTLTY ‏موجمج .متمدو جاجوعا االو وموم لجعو‎ ‏تجن تعيض يي‎ AR COCCI ‏لجا ح يض خضت الا عدر اضرم و ل حيحي رض ض يوج اجر‎ CORRE ‏اوري مجرت ريت الت حرق‎ SNPS DORIC ‏تاقوا سلقة تمنا. مشائنقة دو تايان اناه الم‎ GYCHRGGARA ‏اللاي فضت تتا ولودفققيان افع بايا‎ REPRE ‏ارا تج وتيت ع اا‎ Achar ‏ا ا‎ Seance dra ‏ا ا‎ grinding Mab ‏اس ا ا ا ل‎ fu side tidadninte detains oa alah lye froly I dod NT Er ‏طن كير المت حم راي حر يي‎ ee ‏راتحي حرام راو الاوك محرت‎ a ‏لاوا يرك و عر ام ا‎ rr i ‏أ يا حي رم وي ارب مرك ضد‎ ‏امه ازروف و7 تار الال اااي بكي‎ CORUTRTTEG ‏وجا الو اا الت امات لوفو اوناع الجا لقتعا التق‎ ‏اا ام ريج اا‎ INNA ‏لودجم اه لضا رين الوا راج ديد شا ضع بدن لد در رج اج‎ ROR ‏مضا يم ال نري ارو ديد الداع ام نا د رج لقا‎ INYO ‏البو واج اا‎ ‏اقفتا اناا‎ GUONTANGAT ‏لالدو انعا امعان تايان‎ ARGOUALCAT ARCAGIUTCY ‏ارات عقا‎ DAAALGRALD ‏بجوي‎ ‎4 ‎BRE ‎reno A Pe So. SP ‏ا‎ A ‏ايا‎ A AS ‏وي‎ A A A A A Fe 8 To ‏يه قد‎ A oR EA ‏و يا‎ AS ‏اي‎ SS A ‏وا‎ AALS Se ‏اح يه مج اوه‎ A Sd rn rr AS oe Sa NE SESE NRE Eby Ee ‏كو‎ A Sar Pr ‏ل‎ ١ ‏رمم‎ Spree ‏لخر حم‎ SY oY ‏جار اتات ممص تو‎ DRUGEGATEY CUTIOIGOYR CURNCOYICE ‏لاتتقا توق الي عع‎ TOUITOIoRy aarlraaTal Coslydass fg MOA PO A AAPOR SA I PAS NB BE I TR | [oR ‏ركه ور‎ TACARCEOTE SACCTAANAT ‏عمجمو‎ GRRAGHINAT GUACOHARRD ‏اوموقي‎ 105007378 SOOAAGSGIE COBGAIRRIG GUIGASRCEC RPRY del oun - ‏م‎ TEA A ‏جا رحد تمي واج اب ريع ج بي ما ويد اماي سلجي‎ MA ‏م له اح‎ A™ NS od AR A NN NEN GIT REN ‏ار حرم ردن ين‎ ANE ‏رج لفح لكر حر حور د معي ماخر‎ ARI AGA A SINS Av 33, ‏رد ا جم ضحم‎ NINE ‏لكريم‎ aa ‏جحو‎ ‎SY 3 ‏بايا د مالم ارا‎ COTITTIRCT ‏كنا يناجاب ايد‎ GAURARTICEG AWA ‏الما ايان‎ GHECOGCOIT ‏اق تم لجان ااانا مانا اشاباي‎ TYTIRGACTA ‏ا شري نر تاج الجا ليسي كد اح ا‎ INPUTS ‏جام كلام و لحري يحرج عضي اليم‎ BA ‏عضري راد وريج اه ابيع روا رجانخ لخ ايع را اا جم يميعن بجر‎ ONAN STE ‏ام ل رج رن املد‎ ‏لوقت حفر تا تامو نسي اتات لاا‎ CTHRUTIASCC TAGARGGARR ‏لانت تتام ووااة مستي تاي لجا موعت‎ ASATTOTGRY ‏تدر‎ 0% [ad ‏دن‎ ‏عر يلا الي يا عي‎ i 2 5 ‏كا عي جل ا كو بح يا و قحم 5 مل فار لايح فم‎ a ‏جر يال حي زد عا جه ب جيه فر‎ £8 Pa ot ‏ا يع حدم كي حيطا يا ب‎ en ‏ا ع 8 ا 0 0 فا‎ on ‏ا ا‎ Br ‏جم عات‎ 8 hoy FU ‏مالم يج اي لم‎
    0". ‏الع قت دم الا الا لا‎ ACR NONE AN ‏ل وو الا الم ا ا م ال ا ا ات نم‎ ARS ‏ني صما‎ TOAST ‏اع‎ VOATGACTYTACE ‏لجو متت عويب‎ CRUTYTYISR ARGRIRRGSS CGUOAUTANSS ‏تفي مجع 70 ممعم‎ AXGEDAAGAY ‏0سا‎ ‏محع اج دك جحو‎ NNER ‏وام‎ ARR) AT ‏ل نكر‎ di rr Oy ‏د عا الما ديجي تداج الم‎ er ER I ‏ضرا‎ er rr ‏ا لاضع درام سهان مد نوات‎ Tee ‏ال‎ ‎TRCTRAATETY TCOGTCRACK ‏دان كاه را‎ CTRAAMRNTT 777006 ‏حثقة تان لانم اتنا‎ TEACGGEITIN 70002 ‏قوعي‎ ‎35 ‎° 2 vr rt AS ee AA AN St A ‏الات عله‎ nei ae a eee ‏الاي‎ ok ‏جا ا‎ ie 52 ‏لقا‎ are Nr arm A ‏اد واه جل جياه جاع‎ ey ‏ا امه‎ ar Sa ‏يا‎ eee me eo A ‏و‎ re ‏جيه‎ ‏احا‎ TURUNEN ‏اخ ا جوم ارات ورك برام‎ RT WE, ‏امن الهو لايق له‎ 4 FRIST ‏ايع الك يك يك اا اح اجر جحو او ددا شا‎ bat FETT RDO TIRED ‏ات حي ا‎ doen] ‏ا بهت‎ COTGETROTSS ‏لمجم جعي "عقيو لماوعو مومسم موقو قط م7 . وحمت تا‎ CSBTARAARIT ‏تمت تا‎ SEER ‏جا ريط اضرا الجن جه ابن نيا للخل جاعم نانع الا اراي ا‎ COME ENR INAV ‏صو ل مجح حر اج ردان ال د باج انا لان لا اا جام انان ليا جل ليع‎ GHACATGACY ‏وتان رياه اتات اعقة لتنا قوق‎ COPCLRARAGA ‏اموق لفقا وار تاج جناي تاتقي اران‎ GYIREPICGA ‏انلقف اير‎ a8 3 A ‏ا ل ل ا‎ TY Ba TE AY ‏ا‎ TS ‏ا‎ A TY A ave ‏ال‎
    ‎. ‏حي ا لي > لمعا وديا‎ A RY ERE A ‏لت أ يت ا‎ RY ‏ل‎ en ‏ام وم لات وج‎ BAPE ‏ن‎ ‏لاوم 9 تايان افع الغ الجن لأ اجات اع تجا لتق تلا ل بج‎ STETGCRARS. ‏يحي لم073‎ ARRNTTIRTT ‏موحد جد اوح الله وح واد مام الحم مخ جتحا رده اموحححوحه مضه امخص اده جك و اموه رجه مهم المحححوه يديم‎ 20h CATT ‏اوم وخ ضع وي‎ ‏فسا لمت حمق درم القت )الام‎ 70703 GORAGTCTGE ‏المت تيتا‎ QATACCTIUT ‏الت زو‎ TIAAGCTATA LR LLP ١١ ‏تابع شبكل‎
    وج ال لفح م ا مسمكويووم ل ناج ‎ale‏ روي دن ‎CBRNE‏ ُ ‎AUD‏ اللا ل ا ال تج لج ا اا ا ‎RNA Ea‏ ‎An‏ اال لمجا وأوترسجح مااي اوضع ااي ‎TF EAN‏ جوومووجم جوجي1710 يعي وي معي ماق الوذ اا واب ‎ICTESana § LANL‏ ار ا ا ا ‎TI‏ احج ‎FAURE‏ ااا ا ا ا ‎SOCATRIOAT FUR Sen FA‏ ل ل ل م ‎oe oh‏ : د مدع ‎RATCOTAANT‏ متمححتعفة طخ ااا ‎ALARLIY‏ را با حك 8 ‎RAT‏ موت ‎FO ANTE‏ حك لطر زم الي تاد ‎Moat,‏ ل اوحض ضكر رود ا اح ‎THRACE‏ ا الس ‎ee 3‏ اق ‎FUR‏ برا افق ات ابم ‎AR‏ م عد ا ‎IIT‏ لي لضا ‎vec, Lusty‏ جرم ع اع جه عم وريه ام يي لج غم مضت اجا ‎AUTCACODTT IICHEACCRD ART AATLOLL EE AGUA tr Er ees BT STVARGTAST‏ ا قا ااا ا ‎AAT‏ رباع اريمك جا ‎RRATGHEOTRE ANY STASCRCETD CCCOTITCSS‏ لاوجو ‎A > CORT‏ اا الا ‎ARGS‏ ا م ل رباع اام ا ا 0 2 360647 مستي ‎ATTAGCGERS‏ الو وووعية اتتواواية ‎Ae‏ د ا ‎AE‏ ‏ياب لما قرت اجات ‎CGT BATACCGESS‏ = ثح في كياد رج ميان بجوي جمممتواعو تجمومووعدت اكه ا ا ا ا ا ‎DOGEAAREDD DROSALCH‏ لاا لا لو ا = جوووجووي ججمجموجععو نورت اناا ا لاما ا اتن ااا تتفت ااا مع ‎TOGARAYYST‏ لمجتت تفغ ‎ls CECANUDY‏ . ا ا اغا ا ا ا اوري ‎RAOCOTTART‏ جوع ‎CATOETERAR‏ ا اتا اا ‎SRTARTCEEN‏ ابا لجاب مادا تاياي ال انا ‎oi‏ ا جح دي ‎$UTIITY‏ الا لاد الل يح موري م اممو جومم اج )بسي ل ‎me, RTE RAN TRE RE NRE A mA PTR SIAN 1 > TRIO NIN‏ » ‎CRUTIITIAA‏ وي يدي جوج تميق اتاو ‎Cp‏ ل لمي المي معت ل ل لل 1 ‎TY‏ ل ا الا ‎TAXRAUAATY‏ ل 0 مق عير نوا اا قي ماقمل ‎i PRG‏ كه امد ‎TYRROOGCAN TUTBAAAT nn‏ لق ‎ss NY XE‏ @ مجو توق ‎ey 7 SEEN‏ اممف ادي لماج ااا ماممفققاا فقا ا 0 ممم اققة لفغن تلقف يت خم امي ال ل ترا اجاج اوح دي و الخ ير ‎ORAS‏ تالالا لاطي ‎bare EEA SOOT CTTTASCORAT ATVTANTITS OTR CIRCE ACRTAGGGTY‏ اجرج ‎a‏ - ‎AOAROANEG.
    AUPRITARAG‏ وجرا اذ ‎hi‏ ا بورض مرجي ممما رزو ساعد ‎AT‏ 2 تتوجتوعميتة ‎LY ١. AACETEGAST‏ ‎BGIRL RENN‏ لاله تنام ممح مركن اج محرت ‎LOBE‏ ا اا ال ا اماك اخ ‎ASGECCAREE ANCETITATS AGES Calais‏ هج ‎sun‏ اجا مض ‎rrr x‏ ‎Saharan SRTCRARCCT TRTTUNCRGH TOATARYTOL‏ قد 50514601 205500705 ‎ATCETCTAIC‏ مامكا ‎1X IAT‏ ‎SCTANTORES T - LAE 2 SUTIN‏ رشي لضب بض ‎TCH CCCACTACAT‏ الكل لمر رشب جيل مه كايا ار اليا :1 1 مجع اداج ‎NIRA‏ ‎SCTANTCAES 2777770555 TIE‏ عقوت 7 ‎Soh‏ لاماي لجوج ‎LER A TFAAASALT ARATOETAN 7 TRGCALATRS‏ ا اغا جام مويو وار ال ا ايح اتيج وعم معاي وغ ‎REARS‏ ججي ماع مقتموووتحقة 0:2 ‎١‏ ‎LAS‏ 7 اتيم اجو وس ‎TAS © DGOTEATOOR‏ اج مع يموع عمو تدز 3 ‎id‏ ‎SGATTAGYYD RAARAALLCC he‏ لاساو ااا ‎TENGE‏ توالا لمجا ‎CETTIOGTIN TIAL CTAAAGEDY OUOOUICATY‏ جم اعم [بالتيففحفقعة ا لسن تق ل اج ا ل ا ل 0 الا افاي ا اوقا لعي جا 1 2 ‎PAE ELE Rt A te SC‏ قاض السام اج ‎SORTTTOISY COONAN TER COSSTARAGE‏ ميحس = ا احا ‎end‏ سحا ماتيا ابابا ا ‎Al‏ مضا محقم لسسع اتج ٠غ ‎FANN A EY‏ 1 مو المجممتووع عع جتنت ماوع ‎COORD 7: SF‏ عماجت لاالتممموع ؟ وجمموممع ‎«١ ١ AO00NNGOT‏ فح ادق افيا القن ‎Wo‏ : ا ا ا ممم لتم ااام ‎CAROTID COON : AX‏ الج ا جمجمجعوم اج مات تايرث 1 ‎OY‏ م ررثن لجنية لي ا زر اللي الا ااانا و0 ‎Calorie‏ اتويات اام اياي ‎SOE‏ تحرام كر جره موري م او لاا لومي ‎SOSOTRTERC‏ ج07 1 ‎Tad‏ ليجمم'عر لبجتمتإبمععي ‎SUNCh CO CONDANEGN‏ المت ممع موع-000 ماه ااال الا اا لماي اللي م ساوعمميجة اام مره الفا : ‎{OASYS‏ مايق م واه ارق ااي ااال ‎a EONAR‏ = ‎Sie ARR AREAS Lala SETAE ROOT N NAA‏ ل" ‎SEC‏ الام او اماو ماي اا را ع ب د ‎DONE‏ مرج ل 0000 و00 ‎V4 « ) EPICESC0AS ATRTGCECOT AACCOCTATT © CASTOCORT SURCATIGN SSYGIOOOCS AUC SEAT‏ اماما م انا ‎TG Al‏ وا اناج تجار ‎SUSDGRATTY‏ ااال ‎RNY ol‏ ل لصتملا ‎SA TRG TEIN‏ ارات ستيه اعم مم مما ورا اا حر اا امج مااي ‎SETI‏ - دراه ايم التمااا لج اااي ‎TOIT‏ مض ضرم م واد ‎BATION‏ ‏مج لا اتا اياف ااي ‎pay TH‏ لتقت ذجتاممصد ‎FEONMATRIO‏ م ادي تيع ‎PIGGESATAN‏ اسان لاي اغا ‎ATS py sa‏ قم قت انم لفحت لجا الا يخااي ‎na‏ ال التي لمج التاتوعة ‎ANRAATARAR‏ ال تروت اورت ‎AUT 0‏ مط كينا ا مكارت + ا 8 الم ا متمد امجح وات رن لادان 0 م جو ساعن ثم ‎alone‏ اللخ تا ام . - ‎SPRING ING‏ ارا دالولا كنا ‎AENEAN RES METER‏ يام ‎AT TAN wo‏ : ‎CIOGGSUTAT? CACOSACTA‏ ارتو ااا ‎FATE‏ ال م ل بموموماوعيد لتموسيع ‎٠‏ ا ضر ل تحضتا الم يم ور ‎A‏ مار يي يي ‎RTARTA‏ | مم فاه ‎Tit enn x hive ATASGEST‏ رع جرال ا را لمج الات ‎any‏ ااانا ادا ج11 تا ‎RETARD‏ الاح مرو صصص د اتيم م اح ان لي ‎ee‏ ل ل ا ‎TES‏ لاا جرب ااانا ااا بكب ‎UMNTAR‏ جتن طعي 0ض لمجا ايزا لد الجا بجر اله ا لات انا اد لاست ‎TRANS TTY‏ موق ضوع تممه زا جتان تعن 2 ‎ASTCATANAD‏ اجا ا ليا اا ‎RANE TOOT‏ يجتام امور عدي مد توميع ‎NN SOD‏ اج ل وفيا ‎RATGGAALDR‏ دبج ووووقضم ‎Awe CARRE‏ 1 الاي نايت د كاه للج اوتا حخ.ح>“ ‎TNE AR WAY SRL WGA CRARAATEAL PORTIS‏ حت ذا ‎DIGA‏ للسماعامح٠فقاتت‏ تت 0 ‎ !‏ ‎ORF RMN PREY TASTER WR ERS Nan TRIER‏ اججومووعيت ‎AN FOUR TRACTOCSTY RATA aw NA NN avd‏ مضعم وخ كم جوت وس ‎HRETAITTY‏ ‎ERE‏ ل ا ل ل ا ‎of‏ جم عوج ‎SROTTOVARY‏ عمجت ايع ‎CRUTTY‏ ‎RET ARG EARL TIRES‏ اا مت عيضا لتم ماع لممدوعيي اتاد ‎CRC ALIN IP, SS CE SF NEAL ou‏ كبا كايا مانا زايا ناكرا 1 جا . ا 4 ‎CT‏ ل احاح ‎OY‏ ل ا جا ا مالل 7 ‎na a sar anne‏ “ ‎ERR VA Amey CURAGAGTTE TOONCATTOT AGCAANTUN SSSA‏ ل ا ضوف ‎YY A‏ ‎SSEABINEGE‏ ااا عض ارا 1 ‎NL‏ ا مي لت يا تسق ار ‎BRAGAATETT‏ ! < ‎Ys 0 SEERA‏ ب عه يح لتحي لعج د ري و 4 الأ اشر : ‎RN TAR REY AEA‏ ا ‎BASEITURED Fatal a‏ ارا ‎ABOUTTACTA OF‏ عومد ‎te‏ مره ررم ييح ‎Ie‏ عه ‎aval o NINE ST‏ لبجم مس ‎PTEECES‏ جو نضا مغ تامع ‎AEOOTTACTA‏ ممعي مدت امي < ممتمتاتحيد4ة ‏ “تاقد اا #7النشاات الات ‎JATEDBOIGIE JCRTRATA‏ تت معمست ممعم احا ‎a WAACTURET CNONETATAR‏ يي وتمفف12ق22 ‎BURATALG‏ لالع ا اكات 0 م 1 تنم نايتا ‎COTTER‏ ادف سات م ا ل ال ل اق ف دايا ‎A SRA A alll‏ م ا ‎SAY‏ ‏م د تايا اناد الشجاد دحاب الما دايا امد 5 ا سيراي ب را ‎VAY‏ ‏مض اج اراي ب ‎NY REAR EARN RE IP I‏ ا ‎i PIE RAAT ATER‏ 1 المي مح ‎ne‏ يي جا ليح ‎ARR PRAT RAR AAAS‏ صا جر لتحم 8 و با ‎CTE a Nea Sy Ne Ne ry ns‏ لداجي ايكيا دجا ‎a no Lala UA‏ بوه وممصم رعق ا ‎TARA RAY‏ ل مدا لوت اناا ل ا ع آنا ممعوج ووجمممرمهن تبس ققد ع لماك ليج لا ا لاي دجي ‎BAGHGAATTN‏ اموت ااا 8 ‎OY‏ ل لتب نيابتت ا الا نض اف ‎MGA PG‏ الموج ورور وجي ممع ريع الوم رض وي 5 “ ‎NY 7 ADEA‏ ا ‎TOON SH DRY‏ ا ا ‎NITRA‏ جالعو ل ا رن ‎TA A‏ كا ‎٠‏ ‎GETATIRNYS‏ مستتو للقت ااا اا ‎red ARE‏ امات ‎Rae WR‏ ا ‎TY‏ ‎ARTES LLNS‏ الام ‎RRL BL aa A Pr AC ERE A RN TWAT AR REE‏ ' ‎SONATE ha SS EN rn TR‏ اتاد د لجنا اا الموج لاه ‎ri‏ ‏ا ‎Le STM‏ ع و ااي ‎Fal SN‏ ا أ جاع ا ا ا ‎TORAT‏ تلجماموعيوة ‎CTORDTRATYS‏ ‏يزيل مح د تر يمي لصا ار لي سار مام اجا لمكا ااا ‎hig‏ م توتو تمي لفاس المممسستاعيوة ‎TE‏ ‏تت اد ‎ti Sf CACRATATGS GOGRICATSY‏ ترا ‎YOUTORATYS‏ ااانا 1 انمايا شلوك راجا 1 را ا م ‎RY‏ افا دا وه اا ‎INTENT‏ ال ‎SUCAARS‏ اا ل 0 و ارو البق ‎A A A Sr A ma a‏ 0 م محر مر ‎yA nen on SOGRRAAART‏ ‎STEDTRTAN JCOTROTANR TICAKX‏ اتحقفة ‎Amps‏ ل ‎TRCAGOREAA‏ اماد لالد اناي ‎vi‏ الاي ‎mo‏ ام محري معي ا بت 32( اموت تق اتات وق ! ¥ الم ا مكرتا شاد ال ا جح ‎AEE EER‏ متشت ‎bY LOGHRANY GRATSAAEDS‏ ما ع احج جرم ‎es ar‏ ايام الج ا مل ‎AOSASTETIR‏ بالق ار ار اا ال ااا الوب جا ارا ل ‎a‏ ‏ميعن جا ‎RRA ESSE‏ لمج يه وجا ا لاا ا اا ارا اراد ا ا ‎YAS UF‏ مور رحو تومي الوا ااال ‎an‏ اد ابا ‎nn Sh A‏ يي لتنا تضرع مناغ تبجو أو وو ورمع مايل ماضن زا ‎SRE EC FE Sa Fie CORE FR Sa‏ الإ د ةرمو ‎ORCS VAT BEFITS‏ اي لاطا د اراق ‎ACT‏ الوصو ميات ‎TURING‏ اام ام ويا ‎JN‏ ‎IR‏ ا ‎CARDEN‏ وضع ممح ازج ص اومن وتاج الحو مس ع رق ريج ا جنب ‎CRAY SHOT COUSINS GRADIENT CRVARTIGAT‏ تيه ‎REAR‏ واي تي عمتتتفق يح ‎VY‏ ‏قو لمحتا ‎ATA RA EY‏ ل ‎YR‏ كر كاحي ااانا ‎py ACT TEOTOTASSTY‏ تلج لتر للم ‎a GS SNE‏ ممما كعات اا ركيت مب الو لعي مسج توا ديت بأت<حسججاة يع ‎et‏ رت ‎is‏ ب ‎RON REE TRANS‏ نفج ‎GOOBATANAG‏ شعي ‎GOTH‏ لط اما مضي مد مان ا تايا ححا اماج يض ‎SA‏ ‏ا ‎CUA‏ ل ‎TEE YE ta LR‏ كا ل اها ‎GACCTRLCTY‏ ال ا تفي درت و ا ل ‎aAJOTISTGS YE‏ + سمهي ‎CIRCE‏ ‎Labs‏ بمممسار تممع تق ‎AASOTIINTGS‏ ص عر جم كرام ع ا اج احم م اباش مياد اج شي ‎MERE‏ ‎GICERNNGAT‏ مقع اناا وت ا
    Ampr ‏لا‎ ER RN EE ‏تبي اا ف‎ I RN ET A ON SE IN I RR ‏لجن‎ Ry Pa ‏ين ل د لمر لضا لال ضر اجاج شاه لل ا ا يو رن كي الح ريض‎ WRN SE ‏جب كد الود‎ AAR ‏مركي اح ام‎ Sn ‏و‎ rea SN ARIE ‏ا‎ ‎NY ‏متتل اتاد تاعاق مج الت اموا الم اص جيل قن الم ااا الت ا 7 دا ىتأتي تتفت إل‎ ‏حي لا الاج ا ند ا‎ STA ‏اي‎ ANSE ‏يلابي اج اقم ااه ادل دل الا اراي ااا سجن لالض جر لد وا د اران بدت لطم اام ور أ د ماران لغيه‎ YVR ‏اا ا رو‎ CAAATRACGA CYATTTACAC ‏اب لاا‎ COUAQRTUAGA SUGOUATALY ‏منلستتس تنوكتو الباق‎ COATINGS ‏لضي تسا قناطة للقثاياات‎ ‏ب سويد كر‎ ‏تت‎ ‏وج لل وا راج امج راس ل وا وو لج ا ل ا‎ A TY ‏لدي‎ RE ARN IPNRA ‏ا‎ ARETE ‏مو الور تحر اج وت ا تمر كيه ولد اوج دي اح ع ار حم م لمتحم لو ال حت م‎ INH ‏هدم وج ع الات مدي ا كرد مر‎ YES ‏ادع‎ I SE ‏إموريخا ام‎ VU + ١ AUGATRGESS STCARRCESC TATCUATHSA ‏زات تعن دلوتت اتام اللو عقت‎ AGURAYTGNTS . ‏يي تاقوا الج انا‎ SEITE ‏وما لاك للا اا تيد نا الاح را ويه ويد عن الاو ا‎ HIN ‏ارج المت مان ري الما ليق اج ا لحان لاض ارما‎ TIER RONRT ‏اج ص ل راجن امن الماح الفا لم جا‎ ‏ولتم تاي اتات اا‎ ATACOTAOIY SUTTTAICTS TUIAGUERCT TIRICCALGE ‏النفتت قاقر‎ TUSTANCCEY ‏ماتيا‎ sTilaandied STE fami Lend YL AE, ١ CRTRATATAST ‏جم ويج جب يجيا‎ ATTITTAATY TA ‏لصوت رار‎ RR NE AY 7 ‏ا‎ POSE TARR TEARS CARRE RSD SE ‏و‎ BEES SI I ‏نضا‎ LALSTTGRT TIAASLUTTL ATT ITTAATY ‏ال نكي مض فضا‎ TaD ‏لمالا ارا متكت‎ TGR Tan ‏غيب نتف لازنا اناا لفقا نا نين لاخلا رام‎ ‏الا لدي ا ا لاا اا نري دي‎ RTO ‏ا ل د‎ AT TART ‏اا اضيا تاج اااي لمرو‎ RAYON TTY ٠ ‏وا مرا‎ ART ‏للا ا اما الات ا ون اويل اراضي اري: لس‎ Re STRATATATER ‏لتاقم تطغ‎ AQTTIINANG TARASATIAN ‏تمي الا اص نان‎ 7 AGHRRARACT ATTROMITAY ‏لشفت الالو‎ ‏لا الا‎ Log Gud ‏يا از ل لا‎ A ‏اي دالت لول لير‎ PR A EN ١ ‏لي‎ A A ‏نا‎ Ri ‏اال اا نيل دا‎ Re ‏ال و لماي لماجي‎ ARN AY RNR ER RRR A Re ١ STTTTIETIV.
    CACTREGCST ‏الا تعاض‎ AGARNAGATY AAAGRETONT TTTHRRGATH ‏ج7773‎ TGUETRSTOT ‏مادا لاا ااا‎ AAURRSARAD FORA RAN RST ‏اضوع مي الم لاق‎ CORSA EIR SY RES RITA CIA ‏لحري ويف ا‎ RAR RR NRE ‏الح لدعا ان روا لاض ا ارو ريق دل مستا لبق لي‎ CRAXAGCRES STGACTCECE ‏اوت‎ 77015 PITUCYASEY ‏ممرت عي‎ ARMAARAGHED ‏الست ميد لاتتقا‎ ‏الت‎ ard ‏ا ابس ما اي اج جا يجيد سردات وا سي ا حت م لحان ان ا دام عن و ان احج اد عي اد د ا جرد ا ل‎ ‏ع يع هي ع م ا م ما يح يم د يه ماك بح نت م اي رمت ا‎ A ‏ا جل مج رمه جا ع ع مه جم اح لي ع ل يج عن ري ا يع يه ماع مدا مم جيل جه لاع جا مح يا ب‎ aN IEA Neb ‏الما صقا‎ CAGDULTCET ‏لوجي يماي لقت نمسا لاقني اتوم تاد لارنج ورا‎ TUSEUALARY GUALATACTR ARTACTGTTY ‏رين اجا ال‎ COS ‏م حجار ات باد تدا‎ CONRAN ‏بحر جد‎ ART ‏امك حر إل‎ STR ‏جات جد‎ MTN, ‏لضي ديد فاته لاق‎ SONNET IN TR ‏امل عي‎ ‏اد لضي اوعفد اانا اقيق سفوا مجع م لات اوضر د ااي ابيع مااي ليت ت7اس7ا7ا7ا7ا‎ COTITAYESY DTATNAAAS ‏ل‎ Ord ike ‏وماج ب ل‎ TE ‏جاع رمعي ب لا ل ريع لحم‎ I A A RR I A AY A I A SN ES NR I AH RRR AR A 2 ‏م كرك احم رد ربع ع اللا :لئس لد رج ال‎ BG TE ‏حك وذخ ل اد‎ Ti AR PE RR Te TR ‏اسح ددا اا الم دج لضا اليا‎ SSR py nt: ara platen ‏ب‎ ١ ‏الوق مانا ا لمانا قال لانت‎ TCARZRANTY ‏مساح عماج‎ COTRCATROT ‏تار لجنا‎ ARTUOUGTTA ‏موص لا الل ومنت‎ ‏حنج الج درم الجي ا لجار ام م ما لدت ع عفر اماد الماع أت يوا ا امون اجام اي اص الجا م جوضن ران مو 0 الال لحري ار جو ا ابم ويام ام يا او لجرا الى ادن انو راج ارا لقنا ا‎ ‏تمدن تست تاتقي مما انض ثقه 017 اي متم لالت للقت ااا تت الفألقة‎ TUAGCGRCRET ‏سبق واي الموج تت‎ Coll ony aL, LS, Ch A NO A ‏دي‎ EE MY AT ‏تي‎ RR Ea YA AY A A Ey ‏ا ا‎ A SE RAN NE RNA EA AAs 1 COETRAGTOS ‏الات وا اناا اتا كت تتا عق مهد قاد اموت تايا تو‎ COMGCACACR SUOUASITTS ‏اصرح حي ا او حر وات ا اح الوا مضت‎ CR ‏اديع ولا ا ساد دان الي اا اضرو ع الريك كرح لخر ات كريخ ل‎ RENNER NOT ‏اجو اليم وان لكريم الا الم اخ أ لوي لوه ارح رحن‎ A ‏نقلطي التي لتقي اتات اااي للا الوق انا تالقان لاوا 77 رقنا قات لفقا ارا اماي‎ ‏لذت‎ ARs LR ‏لطا‎ ‏ار‎ BEER ANE ‏ياتا ا ا اللا د ال يت‎ A ‏ا حا ا احج‎ RR AN ‏ل اي ل ا حا‎ BRAY SERN Wand 5 IMIR AY Dn 3 RL TT ‏اا‎ FRAC ‏اخ ا كر حي حم ا و اك حم حم كح ا ا 2 ضر ال را برا بي اح لبن حا تخي" 3 دا‎ : Foot ‏ادي رن فر‎ Fr ‏م الح‎ ¥ 3 « } ‏القت ياي ااانا متا ات‎ CTACROCSTS AGUTATOANA ‏واشت اللا الف الاق‎ SUATIRANST CCADRLOTATY ‏صق تتا‎ ‏لوجي ام ري ا ا لذي‎ SUTATOTAANT ‏كدي حاو أو ليد اتوي الح احلا بيس جحو الج مااع امام كا الوم درج اداو انوا وول لزاع جوع الج كم دا ال اق اماع ساون و لاد ريع لدي مووي‎ STO RTT Lr TORCTTCECT SEATETEECT TRAQTD TITS ‏المي اا لعا ماج ا رد‎ TF ‏ا 0 مدا ا مب تيجا قا 1 تايان جاب‎ LoL Dell Grd AN AAA ‏ل وار ال ع اال‎ a ‏مات تن را الا‎ AY AR A A ‏ل ولت اماد د‎ A A EN AT ‏الماع ليان ل توا امل‎ RA ‏ال ا دا الاي دراي‎ R FYING ‏لخر ص‎ NY OAS SS 200 Ld SEAT ‏كاين لضا‎ a Sy DASE ‏سدق‎ wil FED PUR ‏ججح يع جاعم ووب‎ 7 SINTON» TIO ‏د‎ EY NT ‏حك‎ ARTS A ¥ oa 1 cla PLE ‏ااام لاد‎ UOOATEARSS AGOTUITARE ‏الل اتوي اسايق ع‎ ATASTIITIEY ‏متت لوا لتقن الع لاا ا ا لوي‎ ‏ل ا ل‎ ATR ‏ل ا ا ا ل ا‎ Mh ‏ا ل ا ا الل ا ا ا‎ A Se ‏ا ل‎ ‏اوفقو لت مي 700076 وتيا‎ COUTTIRAE AUCRIAGARY ‏ادص‎ SUUCARMGCE GUODABALUTG RMIENRALL ‏ال‎ ‎41 ‏ا‎ A ‏ا ا ع ا ا ا ب ب ل اع يت لت عع يع ل ا ع يح عطي ع لجر يي د ري لاطا حا لت‎ a NR ‏ا‎ a ‏ع‎ ae 5 ‏جرح رح ا الا اليل ا ل م اح حر دعن ا مي تالكر م نكم كحم حم ع مام رج الا ركد عا ع ربو د كم مرحي جك لو‎ SBR CERES ur BA IH SN Ta hae red ‏كيك حي محف‎ SI RS St AR Ra To AY 0 ‏زفق الال لفحت ااا لق بناجا اذا لاتق‎ JACUIDENES ACGEOROTYY ‏ال ل اللا ارو‎ CONROY aulitanate ‏اله وحص وري الحكيج ضوح احا‎ SEASONS ‏ايد كروي‎ OIE ‏وخ خضي اج ا اج ا اح صرحت لضت وا‎ RY ‏اوحض ريك الما جا خضت ار‎ RA ‏وض حضو ا‎ TRAAMACACT ‏لوت الل ااي التو تا لتو مووي‎ TGUCEGAR RAATGUCARY ‏لأوج تج تفقوت يا تقد جعي‎ SRY ‏ليك‎ ‏ال‎ TL ‏جح جاه عام درم جك في جاء مج يا لام ف جا لارام ميا عا جا جا م ابح ع ريا ف عام يا فيد جاه م لاي مال جام يح جا ايحا محل 73 عا م داه بل لل يح ارم امتح ا‎ EN deg ‏لجا جل حا 7 يجار‎ Tt ‏جل جلا فج عام نا فج جه امج حي ادا ف ء‎ Sg ‏الجا ايل اما جاع مرح اجا‎ 3 ‏لاا - ره ااا ع 7 ارح ل ل لا ول نيم امح ل وا هاي مرا درا له لأا را ل لا ل ا‎ Ti i A ‏جا‎ Ea ‏ارين يي الما هللااي جد ا انه :لايح يا لخر ع عر ان حراج ادا الل رجاه الوا‎ - A ¥ » ١ ‏لان را الات متاق الال التق نات ااا اللا ااا‎ TRANTHAGDY . ‏تاشن ااا التاق الى‎ AANGATUGAG CRNARIGRGT ‏ب ما للدي ال ل ا ا ل‎ SN ‏ام ل ا ل الا اا ل ل د ال ا‎ COA ‏ال ل خا الا ا لبد م ا‎ ‏المساتفقظتاغة‎ GCARTRANWRS ACTRAGATAT ‏انا لستغي تدا مي المنتا لاقا‎ (TRIGHNIGAT (GROOT 30 ‏االو‎ ‎SAT ‏ال‎ ‎Lud UTA ‏ل ا‎ NT A RR A 8 rR Manin eve ‏ل‎ RR NA CORRE NY CONISTON ‏لاي ران‎ ANTON NSIT SAV AAT FON ANI SVE SIE AMI AYR OT AY NY ‏الات تاياي امسا اانا لانت ااا قتا تق ما تا عقا متت الا‎ CCATIRATIA ‏و00 الاوك انان اناير‎ SERA ‏صرت خم صرح اي باح © امخض محواض‎ NOT ‏ل كخم ات لحري الح ضام الم احا ير الح حرطو م يت يإ الم‎ RNY ‏اله ال لاحم اع وجرت اح‎ RASPES SIR ‏ال اسار‎ RNY ‏بر‎ ‎STEACTOCOT ‏لفق كه ممعي ااي لوا لمشت تمق 0 لاوا‎ SUTAAUTRAY ‏لو جيني سات ب لتق مغر‎ ‏المح رمج اوحار ا‎ VPI ‏حرا حم جع عجن وك‎ AL ey ‏اماما اتاد الام ففقة‎ AlGUARTTRE ‏لاسو تدا لاسا لاوا لاق لالأناد اننت ااا دك الات ما لاما ور‎ SUTGTEIGHR ‏المح تم ل راي امت ا‎ IPE ‏دوجي اما لحري ضاي تاسملو وات لمجا ودج على‎ RIN SVT A SOONG ‏لوج رود كر ليان يدت‎ NAR A ‏ياي ا انراج وض‎ AIR ‏رايد و اد سان ماس الور‎ NE NAS Tes ‏ا لساتتففقصات امات اعامتسا د التق يا التي لتو لانت ااانا ااا‎ AANTACIARG ‏الي قي تان فتن‎ VY ‏تابع شكل‎
    ا ‎a RO PT‏ لا ارب يي اد لاجد نم الى الوا اواج هد ااا ان جا لخي الما وا ا الح الج عو اه ال ا اام الج ا ل ‎Amo A‏ ‎MACAGUUTATS ACCHILNTTA CRCCASOUT SRARTIAASE CTCAOCTAAASR LOARCARMAG CIAGAIIWCC‏ تمق قرغ ‎CATARCRATT‏ ممست تا ‎Add‏ ‎BRET TIO OARS TACT ROT ALT STRSTR CTT RISE ORCA TTC Orman NE RT‏ ل ل ا ا ل ا ‎CTTTARTERG GAGTGRTTIC CUTDOTTTIC GACUTIGAGE‏ مل ايان لاك ماما ‎TISTCGATRD TGOTACTART‏ الاب ل وار ما فاق ‎TRACACDTCGE CTRTTCTTAR‏ 8 ‎a PN A 0 NE AA 1 A Ce NR vs‏ 7 ل ‎nr Ae Se‏ ل ل ل يم كرت ‎A A a eR ee‏ الح يم حك ام ‎EE CE‏ ‎ARCTOLNIC ASTRO‏ نتسوا ‎AUTCCECOIA‏ اللو توا ‎GTUGREATOD SRUICACCHS CAACTATRSY‏ قال وتو تق ‎Als ١‏ ‎VI‏ ل ‎Sv‏ ل ل م ل ا اا ا ل ب الا لا ل ‎FUARGECASS‏ وأا تش اندر ‎IGALEURGET‏ الما ااا هنا لاض ارجا بالا الواقرا الاق ااام نا افا ضاي بقار ايا ااا ا ود ‎TEE eA‏ ا ا يا ا ل ل ا الما ات يا ا اتيت رج تج ارت تاوت ازا الا ص يق شتات لت تعد شق لا ‎CURITEAGTT‏ عم ترا قياض لدوم الجا لتقا الت تلقف ‎CORTOGOOTEA‏ اموت ااا بف يلك ‎A RR‏ ور حا امخض جح و ضيه ل لمحت حر يحض و مضو د مح اصح ررح حك طبرت كرح ضضم واد ضع مض المج اجا اع سات وو لح حت اضرم يحضم رخص ارا مني تلن وتوف ‎CORUEEAGIC GRABACTCCR‏ ون ‎GATTRARAAY ARTRRATACE‏ اننا فت ‎TARGRGENSS‏ ‏ريم الم 7 0 ‎LE AR A RR ae‏ ل ‎A NS‏ ني الات ا ا ع ا ل حا اس ل ‎AY‏ ‏م ‎ATTRATTATT QANTAGYTRT‏ مانم ‎GYRTCHATTS GOICATATOC ARQURITALLG‏ معي عع 3فتقتق 1 ‎AGCCTRSNT‏ نخد ‎TRO‏ حرم ‎RTOART‏ حا ع اداع ‎PIRI‏ يضم م وخر يميم الي رمضم تام وم وميه و اج مده جود ام ارح و ديه ممصت جح روج رج ‎Rr‏ ‎TXROTAATAR UTGATUAATA ATZATIATTR‏ لوقاام ‎CLACTRCAGE TTUTANIGHED‏ لبقي للستي ‎TEZGEATOCE AAAACETIYY TIAAGCIGE‏ ‎or‏ ‎[oY‏ ‎Sr Ce‏ الا لزني 00 لدم اد املد للم وها وان كم لون ودام معان للع ليلد ري ‎A ED‏ ا ا متعم لامي عو ارقت تنما ‎CATAGCCOAT AVATGOASTY CUSCOTIANA TASCTIACSY TRARTOACUC‏ لتم ات فقا ‎CAATYTACOCD‏ ا ‎AR‏ ‎ee‏ وي رح حر ضرم ‎ARNE ORE SORA IVANT SOMONE‏ لحري اتات المح وضضت حر ‎TATAOONNEE‏ مضخ ضحت اصح و وص وبحي مح ‎ATER RTOS‏ و تلجع الما تتم تاي تمستا ‎TATALCTORG SHRUGCANIOT‏ 008و فت ‎CAGIAATCAN‏ 002 ‎CHF‏ ‎a Sy‏ امكاح ور حي متحي باورا حير امج و حت رد مضا رج دي موا رجات جروج لضت وج ع ا اوت لمحتا ‎a‏ ‏اناق ‎GETARADIRC‏ المتت ال اع الاق قا لتقو ةا ‎NEPRACSTON REEATGACET RINITCCCAT ANTAAUCCOR ATAGGEROTY‏ تق ‎or‏ ارح يم صم اصع دجت اعجو حامج حم لم خخصصة جومم ا ا مصحضم واج حم ‎PATER‏ انصرح ياه مضي اوجح مجح حصو لومحم مصرود اج خخ وي تايا ‎AGSTAAUTRD ARTTAUCTAC CTUATARATG DATTTRRLG‏ متا نات ‎TURTTGCGET‏ التاق ام ‎TAACTGOALT TATTECTGCA‏ محا ‎OMY‏ ‎IR TI RA AY‏ م ا ل الح اج ب ا مح ل م ‎Ea BR‏ ا ل 8 ‎TYAYSRSACY‏ الاقم فاق لياق لاا قح توق ‎XOOITAATRY COATAARTEG‏ #الجمتطمع تاي تفاع الف تزاج فق تنعت ‎AY +t‏ نجام ورم ص جم ‎RATA‏ الح جم امع بورك ير وي ليخد ماج روم خرصت و الريك يح حرط صصح يجوحيي جرخي ‎BY‏ اريمج اعلا ير اتح خرصت صر دحج مووي ضرص الوا مج مضل انيت و ‎SAMO‏ ‏008 اين ‎CHIGEACICE‏ #ووو تاي و0 واي 00 انو تمتو ‎CUCORATAMD‏ السو مساو ‎CATGYRGTIC ACATICIATA‏ ‎NT‏ ‎OY‏ ‎Ha AA A EA EY FER‏ م ا ل ا جا ‎Sh RR EE‏ ار ‎TE‏ اح و ا ‎A a ET‏ ‎A Fr HH BRR‏ ا ‎NT A A en Ra A Ar‏ ا ‎PT‏ اي الا لي ا ل ‎FR ap‏ لحت لجا كه ‎BT NR‏ ‎TICOVALTEE GUAGTRDATY TACGTRTTAS TCRTCHOTAY TRODATEITG AT800EITYT GRUASTACAT CRATGEGCET RRATAGCGEY TTHACICALR‏ }+ 99 اخ حر ‎SIGRID RO‏ “ جم رجي لصاو م ‎ADLER: I Ta SAF BEA FN, QAI Pash NOOO ENED‏ 2 لكر ‎RCI IY,‏ ارد 7 ‎nS‏ لس كدر سردن عر تمس ها ‎AY‏ ازيل الس اديت ربق .ناتاتف ااا ‎TAQCCCAAAA CCFICATGTA GUTSCOINKA‏ لقم لطن ‎ARTAGUCATA‏ قم قود مضا مات ‎BAGATERAS‏ ‎ory‏ ‎an‏ مجم ديه ‎Eh‏ ف ع ‎eo‏ ف ‎SS‏ ميخ ‎ra +S‏ رحد مهل اجا عا مح ع ‎SS Sp SAR‏ اجام جه ديه اح ‎ey Sh‏ مجاه ‎Sr SE ng Sy‏ د جيه أي ‎a nn‏ باه عع جه جا ‎AS She‏ إن فت وله ‎ho A SES‏ محا دل با مي نا ميك ديح جا م للا م مه ‎Sop‏ ‏اضر روح جل واج لكب اك يح بم ا ‎BRIE PRR astral‏ احرص ‎BNI‏ 75 2217 باق ضر ال حال ‎SONS [aOR rata Wala BENa fal SothvhE aly 7 we WNT INTEND‏ راشا جنا ‎COUOIIAYTR‏ لالت ففالة ‎ACCRAAATIA ADGGOANTYY CURARATETC‏ المضضة الجا أبعم لقا تمق لتر لاا تئر ‎GERAYYTOON‏ 4.3 ‎AS‏ ل ا ا ل ا ا ل ل ‎OOO ERR‏ ل ا ا ا ا م ين عه لحايت ‎ACG‏ ل م لا حون ‎EET‏ ا ‎SONNE RCA‏ مم اننا ‎CATRRIIGAT‏ .املق ولتي تتا الطم 15117 دانانتم ففق اد ‎SUIACCITCR‏ اناد اناري تا لاوقا الات افق لاا عبت ‎{uy‏ ‎tre nr it rc‏ ا 0 1 0 ا 0 1 م ‎i Ce AN RSA A gh my A te‏ اندي خف لان الل ليم اهاري لديا ‎NN‏ جل تدب ‎CNR‏ الل ‎RS See RS Bet NASIR TR VER‏ ايوم اج دي د فيد ادي ل اشر ‎COD‏ لم الا رن را ادا ‎TET‏ لحر 0 مايا اراي لامب اباي و لان لتنا ا ارا اتات صقن انا ةلدا ويا المقان رقنا ‎Y AOGCARBTAS GUARTALDRCE‏ :5 ا كي لجار أ لو ع داضم و ار اا أو ل لج ريا ال تر الا دضع ما اد اودر الامج دو اع مو وو جد لض عا راض لاع سان وات ما اا مدال وام نا فوم مات تمي ‎GARRAACEGE‏ 707 الم لوجي ‎CTLOHEARTS‏ زوج تمام قر انان تافام “اانا اااي ‎TCOGETTACH‏ ‏تاد شكل ‎١٠١‏ ‏=&
    57 ‏فقوا بود‎ Hinge-CD28miayin-4-1B8-Zata-TZAEGFRE ‏ع‎ 3496 by psi CW, BVA ~~ 0 Po Sud NC BRE 1 orton - 051 or Y/ NG ‏م‎ ‎ee ‏ب# لسسشسشستت‎ ‏للالالت مالسا‎ Wal 9436 bp a : ‏ان‎ | ei 1 0578 scFv ‏أ‎ CREM 09) 1964 Hinge (op) 1 ‏و5020‎ {opi ‏لي‎ ‎| ‏وه 4488 لسر‎ ‏تك‎ del U3 ID ‏خيلا‎ A N ; J “AX ~ Zeta {on} fig A Rn ‏الا‎ i T24 ‏تومي‎ EGFRY ٠؟ ‏شكل‎ wo nh ‏مجال سبطرة‎ CET ‏المياض , وقيع‎ __. ,_ eth ‏مجال‎ Bake ‏اسح بات حا‎ a J ‏الس حم اك ااانا‎ fn] oF = ‏سيم‎ ns < SA ma ‏نا اننا انا انان - اناا ان - انا سسا تس‎ Foo LTR S100 FOUN «0 ION FT NON FO » UT OO TR S588 YH Linker VL ‏بويد‎ fate ‏28ج‎ 8 135 24 EGER ‏ترتيب قا‎ VH Linker VE Geet ‏تا فا -3نا 415858 (قتطء‎ 1 | a ge SEVERITY OH, - ‏مفصلة‎ - 04 ‏طويل: ب‎ CH, - OH, ~ Hose - ‏ويا‎ ‎(hy ‏شكل‎ whty + LT ~ ‏«بييسسمستس+»يه ...0171© الجيل الثاني وهمي‎ 4 5 od ‏ألا‎ ٍ 1 ‏لا‎ ‎| : Yd ٍ ‏يم‎ 1 § . 1 ‏ا‎ 1 a Fe br 4 Ry 2. ‏ب‎ REN ‏اال‎ ‏م000‎ 3 a JA ei au IRIEL NN ‏ب‎ SEE RH 0 x 091 ; agai 8 ‏ا‎ * 1 2 fea 54 + ve fy eX 2 RII 1 00 cos 2 ‏ا‎ 8 Jo : BZ ‏ؤ‎ ‎: ‏وب مر‎ 1 N ] > A ‏ا يا‎ : Sas pe ‏مسي وريم سس يد ببسيس وم سب‎ Sea ٠ EEL SU ts 7 F{ab) ‏المت 001106((اانا الست 0171© الجيل الثاني فصير‎ ETT ‏إ لسسسا‎ I 1 Eo i bE : wr a BY - ُ 0 + ‏ف‎ " se 1 ‏ا‎ : 1 3 RE TRE : 3 ‏ا © الي‎ : 1 ٍ 1 ‏ب‎ fi 8 ‏ا‎ 1 ‏ا ال‎ 0# A / 3 I ‏ذه الا‎ nd & 1 TY ‏ب ا‎ 0 ١ ‏بت ل‎ Joes 8 : 8 i ; 1 848 < 1 = HER: : ‏انتانق‎ ‎% JOR 16 ‏و ا‎ ‏ص‎ 1 4 A 0 1 ‏يب ا‎ i 1 1 ‏ل‎ J { : 3 ‏ب‎ / 1 : ‏ا ان‎ 3 1 Von rd \ : BS : ‏دي‎ \ JA _ Se dl f or 2 ‏بجتسي سي ججح‎ spi ‏الج بج‎ Ss ‏م"‎ ar ‏ووه‎ ‏(ب)‎ ٠١ ‏شكل‎
    ‏الجيل الثاني متوسط‎ 0 i 7 ] a P= RR eh x Na TY yg ‏الا‎ ‏ال ل لل لل‎ in =e ah ‏اد 1 ض‎ a] Ly My aad el aE j i 3 ‏ا‎ a. TESA ٍ { 1 1 ‏تتا‎ ‎| ’ ! ! Yh, od ; i ; ’ ‏لس ا أ أ‎ ْ | mn 1 I ] A UE ‏واس‎ i en ‏نبا‎ ‎CO aC 7 7 ‏أ‎ ‏إ ص‎ / \ LA / 1 ] gL : 3 ; at I'd 1 ES Va I eA ‏صقر‎ J: ‏د ريع ها 0 > 88 مجح‎ SPEER ERC pre ‏صفر‎ TY 5" ty, *Y ‏الجيل الثاني طويل‎ ©0171 + ٠ ‏من لاسا‎ 1 0 ‏ا‎ {3 a SE 3 Soni ‏الف د‎ 8 ‏ال لتحا لا ل ا إٍْ‎ BENE ar ‏ال‎ ‎| 1 I AE 4. ١
    ’ . | os 0 ١ ‏إ‎ ‎1 Rr { 1 . 0 ‏الا سس‎ 0 ‏ا اس‎ ‏ا‎ ‏ل إ‎ § g 1 \ / ‏أ‎ ‎] ‏يب اك‎ \ ِْ ‏م وجا صفر‎ Br has Ya Ya A “YX x ‏(ب)‎ AR ‏تايع شكل‎
    : »ا " ب جم ا اج © ا ير ال ٠٠ب‏ اك 8 ب 4 بن حت ‎Sn‏ ‎F 7‏ دآ ‎J‏ ‏7 7 7 7 $3 3 3
    ‎Ne. : ; C4 7‏ ‎J of ~3¢‏ 7 سس اا امي ‎CARL ١0‏ إٍْ لت اا الل 2 ‎Re RRA AR‏ — - سلسلة © الداخلية ‎CAR {jhe 7 "3 1‏ داخلي شكل ؟٠(ج)‏
    A La 1 4 | ] + ‏ب‎ 4 & x ‏لمشيس ' ا‎ 1 ~ : H 1 0 <= ST ‏إْ‎ ‎oy | aly OF
    2.2 ON 3 ‏دغ وج‎ ْ \ 7; > i \ = ) {I <7 EN Ee) ‏ب"‎ NN 2 2 Xo nnd + “3 7 AN 79 = IN NN = on EER NN IE NZ INE IN 7 ‏عير كا اياي م كي عا اي « تي‎ 1 ‏د رك‎ 111 Rel? TMLCL OK (3) ARS Ye : : T § i Le no N = ovo NN : T \ ‏إْ اس‎ : » 2 . 2 \ a NY 2 A ‏صقر‎ JR ‏م ممح وح تيه سس متت ٍ راد دل‎ Soo 4:1 ‏لل‎ ~ DN econ Beg - + - + - + - + ‏171وج الجيل 00171 الجيل 60171 الجيل‎ ليجلا‎ 1 ‏الثاني وهمي‎ seal ‏الثاني‎ dads JER ‏الثاني طويل‎ (anv ‏شكل‎
    RE > ‏وير ببسي‎ ve 1
    1 . ‏الجيل الثاني وهمي‎ CDT 8 ‏فصير‎ A ‏الجيل‎ ODT i 5 of 33 0 pps oe 3 ‏الجيل الثاني متوسط‎ CDT le = | dasha ‏الجيل الثاني‎ CD17 1 od 00| T : 1 Ee 8 | Re ‏ب ليطا‎ ey Y * = "Re 9 . ~ . i ‏للج‎ MLC ; ‏الس‎ rt a I ‏ااا‎
    ‎. 1 NL. ‏ا‎ hee ١ ‏الس مس‎ © Fic | Bia ‏ا ان‎ ANI ws essonsen aes Vy AEA 1.7 1d ‏نسبة المؤثر: المستهدف‎ )و(١١ ‏شكل‎
    : i pi a A, ¥ ] ‏أ‎
    ‏.م“‎ Be2 1 12
    ‎i. |‏ ض ‏1 | 1 يحم ‎arpa‏ إْ ‎| a 1 | 1 : ‏إ 1 _— "0 ‎corre |‏ \ 0 ا 3 الى ة ‎H 7 3A 3‏ 2 لجع 1 > ادس ‎I~ ~~ NOY SU‏ ْ 4 ‎١ Te 1 ٍ 1 | \‏ | 4 يد ليسم نين اماد نه يض سال لا مش > ‎EN : i.‏ وإ 0 .43 ‎ua TY Ye‏ ال ا :0 أ ‎re san‏ التي ته = ‎: de Ia Blue 530 ‏دو‎ ‏ل ‎vt ve yer 1)‏ نسبة المؤثر: المستهدف تابع ‎Ad JK‏ أ و
    اج و ¥ 0 ¥ ‎NR‏ احج ب ا > ‎WE‏ | ا : ‎a‏ ‎ON NN‏ د ‎eC | Ba‏ ‎ya SSNS SS— ARN‏ = الخ رو ‎RA‏ 4 : ب ‎SA INR‏ : 2 ‎yd MINN‏ | 0 ; ب ّ. الححيب ‎A‏ ل & و 1 ‎J‏ ‎i Ny ONS‏ م 277 ٍ = ّْ - 5 با ل #3 يب & ‎og Tn ENR‏ ‎i ACI QR 1‏ مر -_ ب | ب ب 1 : 3 > ‎Ey ARRAN‏ را وب .ب يد اي الا 1 أسب ‎ang‏ : ةا ب اق ل د ا 7 ‎iN‏ ان 1 3 4 8 ال ام ا لا لصم الى ‎١‏ ‎NN 3 Sy 0 3 is aN OS NAS WN :‏ 3 ى 1 3 ا ‎ON‏ كيه كي حي والح ا 0( 0 ب ‎a, kN,‏ 3 ‎STAY 2777 NN‏ ‎es <3 b RD OREN‏ وب رم ب" ب ثبب 1 3 ‎ND DN x > >‏ 1 ّْ م م 0 ‎J‏ و £4 ‎X‏ 3 0 3 ا ل 3 : ‎RQ :‏ ب ‎NN‏ 5 5 : ددا ‎ry‏ : “ ب ‎N A‏ 5 : ‎ON lye NR.‏ ‎ry WN 1 N ND od‏ 5 ; و إ : . ا ب الال : 3 ‎CS‏ ; حوصن 31 ‎i pe J RT‏ 1 ‎CDT‏ الجيل 2171 الجيل 11 الجيل ‎EN‏ ال ع ‎8d‏ + ب الثاني طويل الثاني ملو ‎dos‏ الثاني قر ™ ال ْ تابع شكل ‎(OF‏
    ‏حلم‎ eva fod ‏يت سي تت‎ 1 Ia 3 | vm Dima] PARZAN ‏را 017 الجيل الثاني متوسطا ج٠٠8١ اج‎ ‏ال ل‎ NZ 2 tres . N N A 8 3 | © َ 0 7
    1. N NA ‏"م‎ 28 AA - ‏العلا‎ Be? - 00 ‏ته‎ ‏برت‎ ‎3 i; 0 ARR NF ‏حلم‎
    ‎1.] Lo WA 0 N A JN NA TMLCL Be2 TMLCL ‏فياه‎ ‎(NT Js
    ال > ْ اي ووج اد ‎t +‏ 3 = | 8 7 ET bl Fr 0" 8 ‏م‎ i | = 3 ‏د :ْ ص‎ ¥ > ‏الب‎ 1 4 | \ ‏احا كرض اا‎ we ' NN 3 8 A 8 ‏يب‎ 3 ‏حك‎ SN ‏بل‎ 21 EY Ah ٍْ ‏م‎ 3 $4 3 KS ¥ >) ‏ال‎ A N Po, 3 ft . } ‏ب : ب‎ x Le A ‏ليس‎ 1 : 3 NOt NEY ‏ب‎ 0 2 LAN FANN ‏وووةخ مسا‎ i ) 0 vA NO ‏ل‎ D 08 A : 8 ‏ب‎ J 3 & H] 3 , ‏رم‎ 3 ١ i ‏ف 1 ىب‎ i 3} EN ‏ع‎ 38 SEY BN ‏ص‎ id : { N V 8 ‏كا ال‎ . 0 ‏حر ميحج و موسا‎ NN NZIN PLE IE EEE TE ANC EA ‏الا‎ I Ni I FA 5 NS SE Jt I WA. ‏ماما‎ ~ i H i : § 1 ‏ا‎ 3 1 i 1 ; { TMILLL Bel TMLOL OK (ONT ‏تابع شكل‎
    IFNy 1 4 % 4 § SEE ‏دي‎ Tr rm mm i bo oF : 4 iN NN
    . 3 > > 1 RN 0 ‏الوب‎ 3 TTR “, “ON Vs i Na AN SSS “ ‏ب‎ ‎ْ' ‏ممصن‎ BAN ‏ا ا‎ ١ ْ' ‏ص‎ ‎٠٠١ ENR ‏حا ور العا‎ ٍ RNS HE 0 ‏متوسط‎ dh CYTE ١ 11-2 boy ‏هت‎ ‎| & , a i J 0 # |ّ 4 - \ ا 3 i ‏ا‎ 1 3 . بت ! دج 4 ry N ZAIN os BERN J gs NN 1 ‏ال‎ TR NON ves oy EN NY 1 WSS AON 1 " RARER ‏1ب ب يب و‎ 7 BE & RN Vole Spiny EERE ‏الا لا ا‎ AAA ‏ل ا محلا‎ TE ‏الى ا‎ * H H ‏طويل متو فصر‎ VY TE TEs ‏(ح)‎ ١“ ‏شكل‎
    TNFa . * | TT 3 ‏ض‎ ‎0 ‏ار‎ i | ONE 1 : : NN SN 3 . 9 ‏إٍْ‎ 8 NS N . £ Co ARRAS "> ‏جا‎ NS i \ ENN NN N : ‏لجخ تع‎ ْ ٍ 72 : : : NEN - ond 0" ard 1 NONE, eacnaRenieneiies 1 oR " ‏ف‎ > 0 8 am, = a 3 5 ‏متوسط فصير‎ Josh ‏يا‎ ‎[١5 ‏دايع شكا‎ ‏(ح)‎ ١١ ‏تابع شكل‎
    1 whe 3 ‏ل قا‎ 4 ‏الوزم:‎ el :1 ‏إعطاء خلية‎ 2 wo: Vy» ETE - ys Ta Se ‏اي‎ ‎J Ld 5 ‏ال لض‎ A mB ‏ء‎ na 1 ‏الوزم/ قار فى الجمجمة‎ AST ‏الجمجما‎ ERE ¥ ‏خلايا‎ 1 $ 1 1 8 1 i 3 1 i 1 i i i 1 H i 1 i i 1 1 1 i SOU UPTO UPTP UPI: SUEUR SUE SVE: SU: 0 i H i i v H Ny ‏ا‎ ‎: we ) , . 1 ! % 0 LTS . ‏اليوم صفر‎ 1 : FATE ‏اد‎ YL NY ] 3 5 ) 1 ‏حصو 3 3 سؤر‎ TT TT ‏مجحو ع تح‎ ‏ل‎ ‏اا‎ ‏ا ا اا‎ : Na Gea See Sa ‏ا‎ SS TRS EER ne Rotate ‏ا ا ل ل اا لا ا‎ ‏ا ااا‎ ‏ل‎ NS Sn a ae ‏ل ا‎ ‏ا ا ل ل ا ا‎ : ‏ال ا ل ل‎ 4 3 BR a A ‏لوم‎ SER Le Be bs: RN be: FEE ‏ا‎ Rs: SRR Shee ERR nT i eT aR ‏ا ا ا‎ ae ‏ل‎ RNR ‏ل‎ en Dolman SARE [aa ‏ل ا ا‎ ‏لق ل‎ ne ‏ل ل ل ل تا ااا ا ا الات‎ ‏ا ل ل ا ا ااا ا ا ا ا ال اي اال ل‎ mn A ‏ل م ل ل اا لل ل ل‎ 1 ‏الح الا ا‎ I RRR ‏د ال ا ل ات ات‎ Be A SR SER SRT TEE TERR ‏ا ل‎ TE ERR RY fa ‏ا ا‎ ERR RR i RR TR ae ‏ل‎ CESSES RIE den SINT Son ST SR EI Eo ae ERE Sd ERR TE SRR ‏ا ا اا‎ 5 EE ORI VAs SRA ‏تت‎ SSR ‘ 1 ‏ل‎ 3 i 4 5, ! + ‏ا‎ vt h * hE: t ] Sh on NN ¥ H } FY ey i ‏ب"‎ ‎Ba k ‏مغر طويل!‎ = : 1 i oT 1 gi Fu had 5 Pp 4 “6 ٠ ; 1 1 ‏ا‎ 0 A 5 w= ; ‏ص م رح ٌ ضرمي‎ kl AY + ‏يد‎ ad 1 3 i & Eo. ‏بخص حي‎ . 3 ‏يا ل‎ + 3 ‏كر يذ‎ 4 : ) it : ‏تت‎ A Po 1 ‏مكو مط‎ 4 ‏إٍْ و‎ ‏ااي‎ : 4 H 2 3 ١ + 2 1 ‏إٍْ 1 3 قا‎ ‏ل‎ : ‏ا‎ ' ea Y ox 1 ‏الأيام بعد تلقيح الورم‎ )ب(١‎ 4 ‏شكل‎ ‏ا‎ « « — + ‏ل‎ ١ i RA a { . 3 0 : ‏تير‎ ‎ie i | | x a a ‏إٍْ سا‎ << LR ‏بعد كد‎ : 4 : : ‏ب‎ wy ‏سم‎ 0" 85 3 oid so | ‏قتي‎ 3 | = Seas ‏مت‎ ‎3 ) Na } ¥ 1 EAS ‏يب‎ ‎I, ‏و مشر‎ £ ¥ 1 N A . ‏الأيام بعد تلقيح الورم‎ (=) ٠ ‏شكل‎
    ‏د يخ *#خ + ا‎ 2 I , ‏با ٍ * * الم‎ ٍ ‏ا‎ ‏ل‎ oe ‏ل دج‎ NN ~ )' > ‏المي‎ 3 0 1
    3. | NNN 2:6 NN ry 3 NN WN \ 3 ٍ a > N et oJ vor a % ‏غير‎ ‎¥ « & F N a, SN nn : ‏اه 0 ا ا‎ NNN ‏سب‎ ‎| ‏أ‎ NNR . : BEES EN ‏ل‎ NN \ | ‏ا‎ ws pe wy ‏أ سس‎ > ١ 3 H H 8 ‏طويل متو سعد افصير همي‎ i : ‏ا ار‎ : i Ce ‏اكد ل اليوم‎ TA Ty (re ‏شكل‎
    إعطاء خلية 1: ‎mall‏ الورم: *: خلايا 7/ فأر: في الجمجمة "<< خلايا الورم؛ فارء في الجمجمة : : إٍْ إٍْ 1 ‎i i‏ ‎i‏ ‏§ 1 ‎i‏ ‏ ‎i‏ : ‎EC iii‏ الم سسسسسيس ‏ سسا ; ب ‎vy ١‏ اليوم صفر قثل ور شكل ‎Vi‏ 6
    RENN DNR T= ‏و‎ SES NRO 3 ‏الا بط(‎ wos ENTSTRETREET Vw * ‏م‎ IE ‏ا الأ الا‎ : > . ٍّْ ‏ال‎ EL : LL Lo <
    © . . ‏ا ان ل ل ل لاي‎ Naa LDL ce co 0 6 ge | ‏ا اا ل‎ ‏ااا‎ NL eR ‏ا‎ EN Le da CL NN NE ‏ل‎ a iil Bs REO Ee TER TE et Eh Pole ou A EY LL LL VLU Pte Een ‏م‎ ‏ااا ل اا‎ CDE RET Caspase 3 Hoechst (Yor ‏شكل‎ ‎aT Te I OE ‏ا 41 أ‎ we ‏اا ا ا‎ gE SESE Mi EE ‏ا الوا ب« ا ا ا‎ ‏ل‎ 0 23 - Eg Je ES o : ‏ا‎ R wh Lg Er E ‏ل ا # 8 يب اللا‎ EN - 3 CA CRE Ae Se NE CE | aR ‏الوا بي‎ he i ) . 3 ‏نا و‎ : I ay fie i 1 . a : Paty * ‏متخ‎ 0 3 SIE EI PE © a ‏ا‎ SEES SE SE SHEE SE SE ‏اح اطغ‎ ra ee ST GENIE Sl ‏ال‎ he 3 = he " “i i - ‏ب 2 0 : 0 7 ل‎ Se i 5 Ch 4 § ‏الا‎ A ‏َي . 3 جلا ا‎ 3 0 ‏ب‎ = : : a > 3 ’ sa i = he Cone 1 ‏ب اكه : هات(‎ ١ 53 2 . 5 3 wld 0"... E CURRED 5 ‏ا # لاه اا‎ ‏السسسممسسمس سم سس مسد جر ل ا‎ HE AO ERS: ds, ‏لقلا‎ Caspase 3, Hoechst (¥ 3) ARIS Tey ٍ ‏بت غير مخصنص‎ ory 3 " BE a ٍْ 1 ‏ادم را 7 1 { ) 3 ب‎ 3 : Wares 1 7; a | ose NER A LNA NN 7 ¥ end “7 NON EASA RRR 7 8 WN bor 2 any JR SIA NO FL SE ‏شخ‎ ‎B77 ENON 8 22 NR 4 NY ‏الك‎ NN We NN ‏ا‎ RONAN N20 NN ‏م‎ \ ‏فسير همي‎ dns pha Jase (¢ ‏شكل‎
    3 «x * LA | ] 2| ‘ : bot 3 A ‏سسحت سي سا توك‎ i, ‏ا سي ال‎ T NN : 1 oN Nd jo NN ‏الح ححا‎ ‏الم‎ 3 NW ad 1 hd ¥ ed ‏ب - ااا ا‎ RN a ‏د‎ > on NG 2 NN + NR x3 - 8 ‏ل الا‎ ‏ذ 2 ض‎ ‏و2 7 جاب‎ AN ‏ب‎ i 1 1 1% 5 i AA : 1 1 ‏ويل متو نط سير‎ ‏غير مخصتصلي اه‎ EY + ‘ood ‏ض‎ ‏با‎ : _— - Ss ْ ER 1 ‏»ا‎ J ْ EO NO NON SE ENN NR ‏الت ا‎ crv.
    BR ‏ا‎ ‎: 1 3 "ND in, oN Sara, 7 : ‏حب‎ SER Re £3 I. 1 A NNR ‏حرف تك كران نبب‎ 2 ai \ Dre > eR % A J i, ‏انيب ااا لعن ام ان آي إن يا‎ : ; ON NO 2 6 A J b AE EI PD NR { A ‏ال‎ AR 0 0 0 ‏ا ادا اد ل لد ال‎ EN) aN 7 SR : i ١ - x =, ’ ‏و ا ب و‎ 9 No : 1 ‏ام من كر أن م ب‎ S31 : RD NN (SA \ 8 3 ‏بي-‎ : ©“ 8 ad 4 ‏م ب‎ ‏ب لفك سا ا‎ + ‏هلو يل متوسط قصير‎ ‏(ح)‎ ١ ess
    ا ل ‎Ya‏ ‏1*7 ‎evga‏ 0 2 غير ‎Yaw {RS‏ . : ‎NN‏ ® ل 8 5 ممت ‎i‏ © ‎Se‏ - ا ‎nn‏ 8 ليها أ 8 1 ‎Rook‏ ‎Ny SEN‏ : رع حب حا 1 ‎NO a‏ 1 ‎NO Ns‏ 3 ب 1 0 ب 1 : ‎Lk‏ ‏ل طويل ‎te « sa‏ ؤس ‎ge‏ ‏تابع شكل؟ ١(ح)‏ تحليل تمطي ‎Ua‏ هري ووظيفي لخلايا 2 الناتجة ل "0 ‎Go‏ دخيل ‎CAR’ Tom‏ ايحص . “ ‎Qc‏ ‏4 ساعة ؛؟ ساعة ددا لاد ا .1 بل ثقل خلية + ‎rik‏ شيا ‎wo ARN ness F Adin Sonam‏ 1 ب ب 5 ‎JL Je N EN‏ هنا ا ما الها ب ‎Ne‏ ‏متهم لمح مسحجمتتتتجهمعم رلا ‎ees bees‏ لمتكا ‎eo 5 i‏ ‎DLucifens 1 11 I]‏ أي ‎NE SN‏ ‎a ae‏ - للستي ساس ست ‎Tey) EF) Ee‏ ‎VY‏ ساعة ‎V4 dele tA‏ ساعة ‎{(Y) 0) 9‏ الدورة: النشاط المضاد للورم الفوتوني الحيوي الكمي شكل ‎(fre‏
    ‎hl foal 1‏ : ا الدورة ف : ال الدورة ؟ [الاور”_) 27 1 4 ‎Nir‏ 2 3 : 2 | 2 ‎SURE 7 4 | 7‏ ‎<A 1s 7%‏ ‎a af 27 N 7 ْ: \ 2 7 5‏ 2 2 2 2 2 2 85 الا لي 2م 24م ‎I‏ ‎Vo‏ | ] ام 1 $3 : ‎AN A A AO‏ رك ‎AN A Rt‏ 2 #2 2 2 ‎x, pf a Pe i AN‏ ‎NF . + 7 RL‏ ‎KS BH 2‏ 3 ‎o 3 3 4‏ 4 0 في 7 7 ‎yoo ie =‏ (ب) ‎vi) DERN: ed‏ متاح ٍ ‎oo RET‏ ‎ANNAN RANSON‏ الدورة ا أ ده لد ته المت تاك الستام اه ل ته مه ا ‎NON -1‏ سس الس ص كك م ل الي ال ا در أ تت سبك شهدت هته شح لست هت هس تملست تكس ته تت م ها ضمي ا“ يج ا ‎opie‏ الجيل الثاني قصير | سي ا ‎a ho oF Tn rp‏ ل لصالا إل اا 7153 الجيل ‎SE‏ متو | ‎SSS‏ بحت الدورة ؟ ا 3 + + م كر + نينالا ل امات تح ل جم وي ا تن رن ا ‎NC SP‏ ل ا 2 الجيل الثاني ‎rr ke‏ م مت رن ‎As A : .‏ » 7 0 * + صف مومس ‎CD2s+‏ ]7[ شكل ‎١١‏ (ج)
    سه 00171 الجيل الثاني وهمي ه0171 الجيل الثاني فصي ‎ODT] <<‏ الجيل الثاني ‎Has sho‏ -*#- 00171 الجيل الثاني ‎Hoss‏ ‏تح ‎ee PI‏ 7 ‎py‏ ‎yu‏ اج اس ‎Fy a‏ ل ‎ape‏ ‏ل و 'ْ ‎١‏ 3 ان قبا 3 ض لصي 3 اهسسا ‎x $ py ; od‏ 0 ‎aE‏ زر 7 1 1 ¥ بي ‎Ja‏ ‏الدورة ‏شكل ‎(Pro‏ ‏* ‏سيسيسيت سيت ‎Yo‏ ‏8 ‎wy‏ ‏ل ‎٠‏ ¥ —— غير ‎[ET TEN‏ + ا 4 > = ‎wood‏ ‏غير ‎(mada‏ 8
    $3 . م ® م - م " ها 5 ‎Bh‏ , 2 ‎roa 7 1‏ 5 ساس ‎LE SE NE.‏ 3 ‎ue‏ يا 5 4 قية : ‎wos RIDA i i‏ ا مدهي جو ‎SN‏ مس جحين<<ن<جن - موت ومن وبي 7 جين ب حسكر يه سل ‎og oP‏ 3 =
    0 . إن ; ‎we‏ 7 وي ‎re‏ ِ م 0 ‎rd 0 rd‏ ‎x EE A‏ م اهمو انح اما ‎Fk QQ‏ التي يه ني م مي ‎eg k HH‏ شكل #١(ه)‏
    $y Ant TT + wane |] NNN ‏مب : ييا‎ VON ey = \\ wd 8 ‏ا‎ ‎= ON ER : 8 0 LD 1 rr R RN 2 vo | many 0 | wz NNN : SPINS NN ENRON 77777777 BE YSN 2 0) | ‏ا‎ MN ‏صر‎ Jou - > ‏مج‎ o " oi Sra ‏ال رز يدينك‎ RNR NIN ‏بمج‎ ‎0 0 (se ‏شكل‎ ‎A LR 5 EE 2 | . pe QQ 8 bv 0 ‏يلايخ ايا ياي يليوا ياد‎ AE ‏ايا يلي الي يا جا‎ AA 8 : # ‏الم‎ 1 9 aN G SONS . : ANCONA " ‏الحا اام‎ ‏اب‎ ANN NL : Fo SON Noy ‏سا‎ gr * REN aN rd : AAA AAA ASA SAA SE Na) NK 0 Ry ed by ' ‏ال‎ NNN ‏ل ب‎ BEEN ‏لاك سس‎ > ‏فر‎ eli RRA we ean 1 ‏جح “ ل 0 م . \ \ ب ميث‎ Pook RS x ‏وهمي‎ ind ‏طويل متوسط‎ )ز(٠* ‏شكل‎
    * 1 سا ا ل سوحن ‎KX BI PI IN REI III KAI‏ وحن نحم وحن صنت سوم ‎I I RB I I I RB BB I RB I‏ سن 1 : ‎wd *‏ + 0 1 ‎AAAS SAAD‏ 3 : & ‎x 2‏ حيبي 1 ‎aA‏ 1 ممم ‎Cad CTR: SR‏ : : 1 حا ا الى ‎Po‏ 2 5 0 :1 ‎EA‏ 6 مم ْ ا ير ‎to‏ | سم اد ‎Ed‏ & ب م ليع يجيي ‎EA BREEN‏ 1 * ؟ & يي رم و2 § | 4 ‎Pa a ae ْ oF EF Ee oF ES‏ ا 7 ‎eA‏ ال ض ان 2 م يب ‎id 3 3 vd‏ & م : : دا 2 يح سم § أي الى 7< & : ‎A &‏ & ب 3 اب ص سم لي : : ‎HE & LS &‏ ا ان با و دايا : في أن & 3 4 مي كن يه 0 ‎o‏ وار رصم رك ركه ها < ‎X‏ ‏أي ان ا ب ‎i‏ أن اا ا ‎gr ERE‏ : ا د ل ل د لا لد اد اك اد اد ف جياه ‎ws‏ ا الس م ‎ay EA SINE i ry‏ مر أ تر ‎J‏ ‏5 ارا 7 & { 3 كي مر ب 3 م ‎SE oi : Ey‏ ‎ty A ts &‏ لد : ب ص عي عي 2 & & 2 م ار : ام : ا ‎JF i A MEE Pra‏ ‎Sr A‏ : اي م و ‎ra Ss‏ من & ‎rd‏ & : 1 : ‎rd & rd ;‏ و ا 3 ‎ry‏ 8 و مم : مر م ان > ‎i p‏ 1 ‎Ng x Vey‏ 8 ‎oS oy‏ & ‎oF‏ 8 3 , 5 89 ‎yo KA‏ )(
    ‎LY.‏
    ل مجال سيطرة ‎ea‏ تبيخ مجال سبطرة إرسال الإشارة المباعد يعجو ‎CET‏ ‏بج الج ا ما ا م ا اد ايا ا ااا ا اتا ا ا ما ا ال ا 3 ننس نا نان سان ا طم سس ‎Ck: i‏ 0 لجل لاتير وى الام مانام لممالالان ئضي ‎A‏ ‎SY‏ ‎SN‏ ‎N‏ و2 الجيل الثالت- ‎Ch&oyio‏ ‎(pss‏
    BREE | 1 ' ‏وهمي‎ 4 \ FEE - : See of \ & 4 | i : N i vy. 3 : : ; 0 + 1 ْ 1 | 3 : 3 ‏ل‎ ٍْ ‏اي‎ i ‏الله 0 © + اج‎ “3 by ON 2 B ‏ا ل ا‎ : 0 Te UE 1 ‏ا‎ TTY ] 2 0 Js ‏الل‎ i ‏الل‎ ‎i N 4 { RSL Tod Ue ‏جنا‎ tI ; Load 3 gE 1 ‏علد ا‎ a ‏اسن لاا د اا جد الا مسا‎ 2 | FR RE EE ‏و*‎ ‎4 o 1 : : ie A 0 : ‏هه‎ «+ : ve H i : ; 9% cos 3 HP ‏ب‎ : = 0 JA : N ‏ني لصن امل‎ 0 ‏ال اراي‎ 3 1 4 1 ‏د اد ادل با‎ ١ 1 ‏صقر‎ TY RI ‏م‎ “oy, a Fm dn Fab) rant I ‏ا‎ ‎asad ‏الجيل الثاني‎ 3 i ‏ا‎ __ 5 5 ' ‏ال ب أل أ ل س5‎ : 1 3 SOEUR © SRE 1 3 SENN. ; ry, ‏ل‎ Foams. ] 0 8# 4 ‏اللي جضت لادب للحت 3 “ : : ل‎ $ "> ‏ا إ‎ a “3 = TE a ‏تمن كو‎ SE a 1 : ‏ب" 1 3 اليد 3م | ا‎ 2 ] Tee - : : ; ‏امس ]| يمسجب مس يوي دبا له ب"‎ 4 ‏سم‎ Satta The TY ey 3 ‏إٍْ ا‎ ARES Sn & § 5 1 ‏اسم‎ ‎: 2 / { Y LER | 2 ‏إٍْ‎ ‎3 > 3 8 : [i } 5 Br ~¥ & 3 [FLIER SO i ET NUON WVR——— Sea 7١ . Ty, ‏وا‎ ey ER on Yak " 0 ‏للد ل ايت مي‎ AR ERR ‏اتج تر وتم‎ sos sao. ‏الحسيقة‎ Gnd tA : 1 i Lind { SY 1 : JRE acy To ‏بد *# ؟ نحي ليها‎ BE ‏ب‎ 1 CE ِ 8 :: 3 ‏ا ا ا " ا ب سما‎ 3 SF ANE cre : STL Ta ‏لي لاا اا ا‎ a £9 : ‏اا انا‎ Sl 3 a a Ll aR BE ‏ذأ‎ AEE hE : 3 3 3 EE ST ‏اا .5 بيه‎ : 1 3 : ene TUR LEU 1: ‏لاو وج‎ i 4 ‏الل ا ا تل‎ : ْ' : 1 3 Fe TINE RT SU ‏ا‎ : 1 ‏ا‎ ; : 4 TERR ‏اا ا‎ : = i} vy 1 ‏ا ا ل‎ 4 A Pi Ee : 5 {3 3 CAGE UTR TUONO TT § , ,: x IN RAC eC. ‏دو وج‎ ٍ | SE EAN ٍ 3 : ¥ ‏ب" ال ل‎ 3 : = i 3 SN 3 ‏حجت تجح من حجن‎ 0 ks > ‏ينب‎ § ~4 1 0 0 ‏إ‎ : 1 ‏يد تصقر إْ‎ § ٍْ : i tT « ‏اما اس أت الس اي : أ 7 3 و‎ : i = i 3 4 284 8 1 LS ‏رج‎ TIER ‏تداك‎ 3 1 UR } : :: J ] 0 ‏و اج و ا‎ 1 0 ‏ا‎ , Sheath, Tha fy, ‏وك‎ ‏ال‎ : i 1 1 : ‏أ الى نس‎ 1 ¥y & F ¥ . 1 ‏ما & م‎ : 1 : & ‏ب‎ ) 1 0 3 ‏ان‎ : : 1 Yoo end i 1 : ‏ار‎ & % 4 : i 1 1 1 ‏ممم‎ 1 1 : 1 J A &3 bY i N “3 AF SA 1 - 14:31 5 EARNER RE SE SHE ST NEF SB 0 x : ‏ا‎ <a - 0% ‏صقر‎ TY “Ya Ye A . z ‏با‎ ARS i - Senne Vo : ‏سا ل‎
    + .-
    4 J LO > 7 SF ny org 0 7 0 oR o 0 { { CARG ‏ساملة‎ <<< mia 988. 7 ْ |ّ = Ys dF ‏ب الي 1 > 6 م‎ PES { d CARE Ratt ‏خم كل‎ [a] ١ ‏شكل‎ ‎Eg ‎1 * : AAAS ‏اخ‎ 2 = : 1 iy ‏دا‎ ‎8 ٍ CES Ls : CT Pa : 8 ‏ا الي‎ Eg Dl ‏دا ا‎ pe : ‏اح عن أن‎ } ee { 3 ْ ٠ a ee ve : Se : DO A 7 ‏مش‎ SET coc SEE CN SU oor 8 fd ry Sead OH Lal oad SBSH Lal SC SHEE ‏فير لتخي لفقي‎ Sli ‏تجيل‎ ‎Bad ~ ofr x EN - ‏ل‎ . { 3 ١ KE
    ‎Sd - ْ‏ امس تاه ْ ¥ ب 34 هال 0 ‎BE hI ba‏ 3 : : سه الجيل الثالث لصي | ٍْ ‎EECA ot STITT.‏ 3
    ‏" الل ا ُ ‎oy‏ ‎A £ LR: i )‏ سيم 457 ‎aye A 8‏ ٍ [ ين - 4 ا ممست ; 4+ ‎EY | TT 0‏ ‎a‏ ~ 1 ٍْ المح ‎WEY end ١ oy‏ 3 : يجنا اانا الس سن ال ا ام ا ا ل ا 1 : ‎١‏ > ‎vr 116 vor 4‏ ‎x > > <‏ ‎WE‏ مل 3 “المستعدف ‎rat a or PANS‏ 8 * = ‎Toy ee‏ ‎we‏ مم 3 ديج 1 % ‎Pes‏ ‏اد ال اد ان ان الت ال ال ان لد ‎Pe 1 PE‏ ار ا ات ال اد اد اد ال ال اد 1 + :1 ا ‎SE id‏ عي أي م : ‎a‏ ‎ry‏ + 4 ب م را ا اا الال ومسي ‎tnd IR or oN‏ 4 ‎EE WEEE‏ ناا عا : اما م 1 ‎By, RD Q NN ESS SSS od‏ 1 & وب أ أن لد ايد أب اد لاقن 5 ‎SN 0 ih‏ 8 0 ‎d ra 3‏ ني & ‎RRR A Ny > REE‏ ل ٍ 1 ‎Ra:‏ ‎RRR A‏ | 230 ‎“A‏ م ف الا ل ا وخ اليك يك حا 1 ‎N‏ ‏كت رتم ررق ديات ‎NNR.‏ : ‎LE &‏ م تي كي ‎SFC‏ % خاي ‎x TW ER We‏ ال 8 1 لاا 2 ‎ENE ENR 7 Ss oe‏ > 1 8 ‎ON ANON FTE EES‏ 1 ب ين لان ‎SC SF a AF‏ \ % ا 1 3 د ات انا ارا صن وك ع ين با ‎So NN RON ONS‏ 3 أي أي أ ل : اتات : ا اا \ الاك دارا ان ا م م رادا كاي ا اد ا 1 ‎ok \ ON Nn Sr ERR‏ \ ا 1 3 & & & ب ب ‎a > “ i ra‏ . ذا 73 خا ‎SST‏ ان لتر اليد اراي د ل الاي اا با ا 1 3 ‎JE SR‏ ملت ‎SE Se A oF SEA A‏ مت ل ا اا ما ميا ‎RE 2‏ يي ‎SI 5% 3 SE JU OEE Di IRA‏ الجيل الثالث لصير الجيل الثاني قسير احج ‎ETRY REN‏
    Taxa ‏باو‎ ‎ٍ! ٍ 1 Ze NM F Tey 7 8 ‏م‎ , A | Zz ‏مقا‎ SN NZ ‏ا ا‎ oe \ 7 0 N Sa | I ‏ل 2 مس ا ل‎ - 7 . 0 > ‏تت‎ ١ 5 NE 5 EN HCN IC CR y ‏رام 3و‎ Pp 5 MLOL | Bez T™ ‏م‎ 3 ‏وض‎ ae 1 2 ‏7ض‎ ‎Te Ne 3 | 2 8 2 "0 2 \ sy X Z ‏صفر‎ he 3 ‏ا ٍّ بد 1 : سيسات‎ — 2 ْ a PTF TFT TT wd ‏اي‎ Wd ‏اي‎ Wd 7 ‏ار ار ارام‎ TMLCL Be2 TMLCL OK (7 ‏شكل‎
    ‏سج ةو“‎ ret z LI * * 2 ‏يها - جد‎ ‏اح إٍْ ٍ حمر‎ vi : i \ Kyo 2 \ 2 < | a 8 2 =| | 2 2 ‏ا‎ +272 2 N 2 ‏با‎ SEER 8 VP OE HEE Jar } 3 50 5 ‏ال م‎ 7 i : 1 Se I : Zz.
    NN FA ِ NS 2 | x 8 ‏ا‎ ‎LIVES ‏ما اسه 07 لا مكنا‎ TN. 7 ed 9 7 7 ‏.يي < 9 »م‎ « CRA CR ‏تدم‎ # Ea TA BA wv ‏نا م‎ ١ ‏آم‎ LT BY fay ‏الما‎ : Bey NE Te 2 ‏ب ا"‎ TMLCL Bel TMLCL OK13 (NT ‏تابع شكل‎
    ‎A L‏ ® 1 ‎To‏ ‏2 | 4 ‎Vio‏ : ; 7 د 4 و 5 م 1 ‎١‏ ‏و 3 1 د | 1 ٍ ل ‎i‏ 1 8 ‎or "i 5‏ ) . 1 م م و 1 ب ‎X‏ ‎i‏ و م م 1 ‎A‏ 1 در ‎Mb‏ مه نه بادالا : 1 ا ار لد اد لد ال انا م : سم ‎a ry 2 ry Lo‏ ] . م يج ا 1 ‎RET‏ حر ‎TNFa‏ ب — 7 ‎a) 1‏ ‎Cr‏ ا 70 اا رك و ‎vi i WS‏ ادال ال قد ل الال الال اك & & م 5 2 :1 - ‎III,‏ ا لاا ب 1 : 1 ‎ars‏ ل . . ‎ey ol Co‏ 7 : و ‎Fs‏ ادا ا م ‎or,‏ و 2277 : ‎y‏ ‏صصص \ ‎iy oy‏ م ركم م ‎N Na WN)‏ 1 1 ا 3 ا و ا ‎١ SO) og‏ نبا 1 ‎Nig, On a a SE‏ ‎oo‏ ام م ا ل ‎N int‏ م ممصت لنسسسى للممتتتسستحححت سا صفر ‎N +‏ الجيل الثالث ‎ted‏ الجيل الثاني ‎aad‏ ‎Yor‏ 5 - تابع شكل ١٠(و)‏
    ‎Bel‏ إْ ال اي اد + 0 1 ‎wR l‏ : الم بان .. 3 1 1 .د د ‎ka‏ ‎oo «8 H tv <> 2% 3 le 3‏ الجيل الثاني ‎oad‏ | | أ . هما : 4 1 ا 3 ‎{Bs‏ : 38 ‎RY‏ 1 : 3 اللي صا را لضام ا ‎i‏ : م ‎HERE WF, at 2A REL 1‏ 3 جيل ‎Ca Soi rid‏ 1 4 ‎Ww 1 1‏ حم ‎Ie 34 ٠‏ + تمسق ‎RE SPW SNA‏ يام ‎dad‏ بلقيح الوزرم شكل ‎(rv‏ ‏مايا5 ٍْ ‎RR 0‏ اكات ااا ا اا مسو ست يج للخ ‎١‏ ‎a5 : ~~ cond‏ ‎a‏ : + ¥ | وهمي | 1 ‎١ 1 i‏ ‎oy 1 & ~%‏ ‎ol |‏ ] 3 ‎hy |‏ ‎b‏ اله : دوي 3 ‎KE A‏ > الجبل ‎SAAN‏ ,4 صر 1 5 ‎ies Sate‏ 020200000000020400 مجحو وجح ممججموحج و مجون و مجح ومين مده ودح ومن جومجججون. . مجو حجن ومح وجنج وجنت جويجحججن . صر ‎hae Xa by + . * A *‏ الأيام بعد تلفيح الورم شكل ‎١١“‏ (ب)
    ‏ادا‎ ‎1 (Jeon ‏غير‎ ‎4 * oe : hes je. i ooo 2 3 = ! 3 : i ‏ل‎ ١ NNN ‏اليا‎ A 1 - EN KA ‏سسب‎ — ¥ « > O oN > > TT > ‏ب‎ J Ja ‏سوس‎ NU ‏سيسس‎ oe - : ANON, NNO (TESTES nN, ‏بن تت 2 ا‎ k Lo oo rd Rt ‏الي وك ص2 بسب‎ 4 : ١ > J, ‏تت‎ i by A Ey as oo a oo rd ‏ع“‎ ‎: ON ONS = ‏ا ل‎ ‏ب ١ب ب‎ Su, ed Hy Ey LE ‏ال اا ار ص"‎ , ‏ا لذن‎ ™, PL oo Std ‏ا ب‎ - <A IE NNN lid ‏الجيل الثاني قصير‎ pad ‏الجبل الثالث‎ x Lay " ; ‏يسيس‎ ‏لع‎ 1 i = J ‏؟‎ ‏ميا‎ : ٍ ome : i EN : 4 : NE ‏د‎ i 2 : FE 2 : ‏ل‎ ‎oY ‏ال ان الا ارا ان اراق و‎ 3 = on ‏يد‎ Vo : ‏ا ا‎ A 1 ls ‏سر‎ RIE ONAN] ond VIA I TIS 27 ‏ل‎ ‏الجيل الثالث #صير الجيل الثاني قصير‎ ‏(ج)‎ ١٠ ‏شكل‎
    ‎hi xe *‏ ‎so‏ ‎N=‏ ‏اما ‎ad‏ £ = ذ | 2 ‎tad |‏ 58 ‎SR ESI‏ ‎ed GRE‏ ‎SISOS‏ ‏ا اا ارا لا 3 لان ال ا الل ا ‎EEE‏ 2 ال انب ال ا للب ال الب الا ال اند الا 0 ‎i.‏ ‎nL woah 4 > 1‏ + الاي َي“ 0 نجيل ‎Cada! Sead idiot}‏ الثاني قير ‎a 5‏ 3 تابيع شكل ‎٠١“‏ )=( ‎x‏ ‏لح 1 ‎a‏ ‎TT‏ - ‎ee JEL i‏ ‎bed‏ ‎A‏ : ‎x |‏
    ‎Y. {‏ 4 ! : ] إْ ب ‎x : {‏ ‎wv 1 ara Sore‏ ا رخ 7 2 7 - ]0».- مر ‎rs rd‏ 3 ‎rs, J‏ | : الجيل الثالث قصير الجيل الثاني قصير شكل ‎(NY‏
    ‎J »‏ رب 3 1 3 1 رن ‎wo Ley‏ ‎EN :‏ 2 ‎NE‏ ‏3 ب > 4 ان و ‎ey iS oF‏ ا 4 - ‎Vo CS,‏ : > } يدا ال و ‎be EE,‏ 3 ‎HEISE‏ ; ‎Ed‏ و ري و - و و 5 ‎vo‏ "0 ‎oaSiatonessaaoanss‏ ل ا ل ا ا ‎RR A RRR S000 HE DR RS SOR‏ صر الجيل الثالث ‎seo‏ الجيل الثاني فصير ‎EARS eR‏ ‎y Tal I NOONAN‏ . لد جح اج جيني كر حجن جو جا جوج جم اين جين جل اجا يح جح راج م حو ‎i‏ مي 0 تتت- الجيل الثاني ‎VE al‏ ‎CANAAN SSA aaa ١‏ كك الجيل الثالث قصير لمتحت تاك وهمي ‎PIII 00|‏ الجيل الثاني ‎pad‏ الدورة ؟ ا ‎EAN‏ تح حتت الجيل الثالث قصير المسححت ححا ‎a‏ . ‎Ga WHE‏ الثاني قصير ‏ الدورة ؟ ‎SN‏ ‎Xa bd ٠ “1 As Yea‏ صفر شكل ‎VA‏ 0
    4 * <٠ ِْ ‏اسه‎ ead ‏الجيل الثالث‎ Pe a ‏ؤ‎ ‎0 y.4 . LS yar 2| ' ‏الجيل الثاني يت اله‎ =| SL ‏يم‎ J 1 1: a ~ nnn 3 : ye PIE “Co ‏وهمي‎ ‎= Y or ٍْ & an rr or Sad + 0 NEAR AN RRNA SEAN MAAN MEM NAAN aa pe A MAAN AMARA every 1 ON IANA ‏صقل‎ A ¥ Y ‏الدورة‎ ‏(ب)‎ YA ‏شكل‎ ‎Yoo ‎£3 ‎& ‎4 Ye #8 ‏ب‎ a AS woe — 1 ‏سال‎ ‎> ٠ 8 = ٍ *# 8 8 a 1 & i. ‏ل‎ ‎1 [| & 3 pls 1 ‏0ل‎ ‏لي 1 سحام إْ‎ Fin su : LF ‏هه‎ En Bie 3 a ‏لس‎ — cn ‏ا‎ _— SSE ‏سس م‎ pe] k ‏صقر‎ 3 Been 3 3 ‏الذور‎ (per 3 Read ‏لجيل الثاني‎ } proses ‏الجيل الثالث‎ (=) 3 A ‏شكل‎
    ‎ES‏ ال 0 ¥ ‎v‏ ‏ل ٍ ‎oy‏ ‎PF EV EE = 7‏ : ب م ص د كك و ‎a‏ : صن ارك مر 7 را ار ست ًُ فير صصص ا ‎CE ILIA‏ لا و الا ا الا 1 + 3 وم ب ‎ny‏ 5 0 ب رت يت رح حر تع هك كر م م ‎١٠١‏ 3 ‎SONNE NR Err‏ 3 : ري وو ا و ‎t oN in‏ 3 ‎SRNR EES EAS‏ ‎oy ye, A‏ اا يبب 3 3 س و ‎on, i 3 aa A‏ { ين را م ل ‎ns‏ اح قر ‎os 727 0‏ ا يب ‎ES = 6 rg‏ [ : ‎gs‏ و و م 7 ‎ON‏ ‏م و نغ و 7ن 2 ‎IN NN‏ 1 صفر ‎Lal‏ القثالف قم الجيل الثاني قصير شكل ‎(A‏ ‏% ‏سج أ 7 الل ‎SEES 4‏ 5 3 2 ‎N i Ay 2‏ ‎a‏ رن م ا 2 & ادا ا ب + . كي ‎hed 3 ra ~ Er 0‏ 2 7 ‎oy‏ | ) 0 ب : ‎oo‏ ‏ارا لال ار ا اع الم رص ات ‎Taint i 8 Ey Er Em oF 4‏ م ‎CC ps‏ ‎vo‏ ض ‎me ١ 3 Ey‏ $ ‎by‏ ص ا ا ال ال اها ل واه ‎a‏ ‎MR ESI‏ أ ‎fos‏ ‎ks TR‏ د ا ال د سمس تم اما ‎Sh‏ جل ل م سيد حت ‎Beas Beacon RANKER‏ الجيل الثالث قصير الجيل الثاني قصير كمي شكل ‎YA‏ 0
    ‎Sada Ld CREE a gag v=‏ ال ا تاليف لحتتيا الموج + ‎LUA‏ حزي خلية بة دي 1 + اح ‎SEE RE‏ مجاه ‎Se © a CE ANN a 0 > ANAL‏ جد وح اع رظانت ل الثاني ‎REFER‏ الأرل إذارة ترية ممعم رست 1 ‎i i‏ يلج ا ان جا إٍْ 1 3 تتبيق ‎Lon nd‏ الخطي» ‎i‏ ‏: إْ رودب تبي إْ 3 \ 1 : ‎AES: SR ———— N 3‏ 8 ججح ححخحم حح حم ححا ‎TU.
    SOU‏ 3 : المج ا له ا جد برا سانا 1 3 . ‎i i‏ * 1 33 ‎She 8 rv LAL :‏ رج تلم ويا اي بحام ‎vv & «xX A‏ 8 {
    NYE x J RS Coed OH SPEER: Tey PRAMU ‏بعد قزل قف التصسنيف الاولي أجل‎ ‏ا‎ : ee : EY : £37) TX ‏مي‎ Q 1 i 32 RI QFN Q H 3 ‏د‎ ‏ل‎ 3 ad , 3 vy ‏اليب‎ 3 AY ‏اليج أن‎ Fava ERIS Foe AVY SY XY 4 ; § 4° 3 0 2 ie 2 RE ; H A + ‏إٍْ يد‎ ْ 3 ‏إْ 0 ا | ا‎ : i REN 3 ‏ب‎ 3 3 RET : Li 3 } i ‏ا لل ا‎ 3 : . 3 Co 1 ry ‏تاتب‎ SUC Lo vi : ‏اانا‎ 70 HELE SED SN SE : ¥en 2 ‏ا م ا‎ ES : 3 ‏ا‎ ‎Frees] — | 3 ‏اه‎ Cote > ‏ا‎ ‏ل 1 ال ا‎ N aa I TE . CHEN ) 3+ ‏ل‎ a NL ) B % + ‏ا يد‎ SRR : ‏اج ا ان ا ا ا‎ : 8 Rs Od ‏ا الا اللا ا‎ 3 3 wg 0 ‏ل ال ل‎ SERENE ‏حي مدب ال‎ v Lal ‏اا‎ RACY Rated: ‏اليد - الي‎ : Ss ‏ان : : ا ا سس‎ Si ٍ ‏إ ل‎ ‏ال ا‎ TAGS ‏انلها أ ذا اللخ نان‎ £32] & ‏ليسا يو سسا وجا‎ a £2 hey i hae ‏لمجي‎ ‏م 7 8 0 0 ا وج‎ 0 <2 WN ‏وك مستي‎ + Ys A ‏متي‎ Ya Ys Yeo fhe FYE RE 4 Qin. 0 Nop ME 21 8 8 3 Sap LREERA Salat ‏بعد‎ CL ‏بعد إغناء‎ ‏ال 1 31 0 * ب ارمح كي‎ ‏ا ب ا‎ . x ‏ا ب‎ ‏ددا‎ * Xe Eo 0 ‏ا ا ا 8 ! ا‎ ‏الس‎ 1 FRYE ‏ال أ ا حلمب لض‎ 3 FEY > Rk ‏ا ير لا‎ * ‏يبس‎ : EE x 3 BE : ‏ا ا‎ A ‏ا قم‎ PY yw SESH 8: ‏ال 8 0 الي اا‎ 3 BE ne . 3 FTIR ee 3 I 8 ‏ل م ا ا‎ TE SE 02 2 EET 3 FT ‏ا‎ ‎3 QL 3 Rew ‏يج ع‎ Ty : VIE ‏ا‎ aw Cn A % ¥ > ‏جد 0 ا‎ A 3 " X ¥ ‏يد‎ ; RRmnannaansanna ¢ DE 3 RRC) b 3 LEER 3 IE J RE ChE 3 RE 3 WE > ‏مما الاق ات ا‎ 3 fran 3 EPR ¥ ¥ Yan : ‏ا‎ oy & TY en o . i Bs 3 3 3 ‏يح‎ . JRE on 200 2 3 {38 7 + H . 8 2 . 23 ‏ير‎ (١ RS ‏دي‎ 0 X 3 ‏م لكلا يبيد‎ oN Ey : ‏ع قم 3 4 0 ¥ ا الست الب‎ i ‏ا ب‎ ™ LR Yi £3 THY LEE SE NRE LL ‏ل‎ i SUNS NIT ‏لاطا‎ a ‏ال 1 ا‎ 8 Ty 4 1% 8 13 i 8 + Ty £3 ER ‏سر‎ TY “Ye ‏و3؛‎ yy, i She Ye Yoo tha Pha ‏سسا ليت‎ Yon ‏المي اخ‎ a {eal 4 ‏شكال‎
    <: ‏الجيا ؛ الث‎ NE A IR ‏ألجيل الثاني وهمسي‎ pal ‏الجيل الثاني‎ ‏ال ا ا ءءء‎ SEER Le | od 8 Fhe add Ae, VY = ‏للحت مالا‎ 2 : F ! ; CTT BONY eq { BE IY yx { gy ‏ل‎ Po ® oo 1 : TE ‏.م‎ : 2 ١ 3 od . , S ١ A + + : 1 : i 8 cS i imeem BI SN ١١ Ta Soy 1 Cab ccna Soy, EE & “Yaga, SESFIRGER © 3 ‏ال ا ناه‎ 1 0 1 hd ‏مو‎ ES v = STINE pe 03 5 an * 3 Od RE i ve VENER 23 8 ay ‏تي لأا اهنا اي فى 5 73 قرا‎ IY Bi ha a ‏أمسا‎ ERE ‏بمو وبي‎ Py Ya Th, ty, oy, a Yo Tv.
    Ey, oY, @ Comp-Blus 538 388 ‏ملق حرو‎ 5350 36-4 eens 0108 ‏الجيل الثاني طويل الجيل الثاني متوسط‎ RARE 1 | EE BE ERs +1) CQ © oval Inol © ‏اجا‎ Des) i : : 3 ١ 8 ‏اج‎ | RNa | ; oy : 2 i ag E | ) : wt 3 ne 3 : BB v 3 1 | ‏يك‎ ory ‏ا ل‎ 3 © ‏ا !ا‎ 9 'F ‏اوت اليد‎ Be 3 oo ‏ا‎ : EN ‏ا ' الم‎ 3 7 RNG 3 & Ee Boo, ad = § NE 8 *. ‏من‎ 5 TRO ep REE Qa ‏لال تخيثفا ص‎ AAI oF 352,49 AA ‏لامي سدس لحنت ا‎ a EAD RL a ‏ترح مات‎ SE RE BA ‏ابورا عدا‎ BLM RTS RUN RS I ‏لصفر‎ ٠١ A TRA Comp-Blug 530 30-4 Comp-Blue 530 30-8 (a1? ‏شكل‎
    الجيل اٍْ لثاني تصير الجيل | لثاني و همي ‎«ELH‏ الا ‎TARE: ALES FLVA 0 A381‏ & : ا ‎ew ted Loe Yd‏ ‎ESC AY :‏ اين : ‎TON‏ 3 نب : ا ل" : ‎Pe 3 a Bt i 1 Pow‏ : ييا ات ‎Vag wedi BEANE‏ : لد 3 ا ا ‎oa‏ 3 ليتس سس ا لامي : = ‎nd‏ ا ا سا ب إْ ل 4 ‎Be,‏ : اق الا 1 ‎ol Ela 07‏ التي ‎E‏ ‎i‏ ٍ اا ا يا ا #0 4 ا ا لاا ا ل ا لا | ‎a‏ £ م = ا ‎v ¥ RU Lon : 3 Fees 3 7 iy‏ 7 3 صقر 3 ‎RE ENA‏ تيت ‎A A‏ ‎paar * A RA « SY‏ م أل + ‎iy‏ وح ء ‎Dead‏ 5 ‎Comp-Yelm 582 15-8‏ 15-8 011-70150532 إ 8 = هببسا ‎CD28‏ ‏الجيل الثاني طويل الجيل الثاني متوسط
    «of Sy ec {381 3 3 I Le 3 08} H ag “ Va a we 3 : EXT: . ‏مرا‎ 3 X 8 3 A ١ . 2 i ١ ‏بك‎ A x 3 3 | 2 3 ‏و‎ 3 AY 8: : fad 3 A ‏ا‎ 1 2 ‏ف‎ - i | o $4 | | 1 Pe I ‏الات‎ FE 31 seb = Vor 1 alee J TE EU I dati : & TL i NEE < I ‏معد .ا 1 الت‎
    Sy ENON : 3 J ‏ا شي لا‎ BE "vad EF ORC I BE ١ ‏أ‎ Seay = ‏ه --- ل م‎ arf 8 ‏ال اليو‎ Qf ‏يدا‎ 0 AE a AL REAR aaa} LH] Ty * 4 * *4 + ‏صقر‎ 1 ٠ vy ¥ iy « #1 + ‏وواللا وسو‎ 582 154 Comp -Yellam 582 154
    تابع شكل ‎١5‏ (ج)
    ashy to COE iL . TR ‏لجيل الثاني تسير 0 الجيل الثاني و ضمي‎ } ‏قدي @ | دك‎ [ ® NE 3 Les TAL ange Lev = EVER = Zar Yi J ‏اذا اق | ال‎ Ee 3 : ‏د‎ oe] 000 6 Ty yb RS SR 5 ٠ ‏تتا لط‎ IE Ea os Tow = 0 3 Lo Ee : 5 0 1 ‏اا ب"‎ 8> ‏و ل‎ i" SOARES NPE ‏ود‎ ‎= Jt * ٍ Of 1 ER 07 ٍْ E 3 + 3 08 ‏ا‎ ia Of ‏و وي دا صر يي‎ SCA BE: Ean VARNA] ELIS % TAFLAR NELLA ‏ات لامها‎ ‏الاج‎ shale The fle ‏ا‎ Shatts Theory, oy, Somp-YelGm 5070 304 ‏تالو تدروو‎ 570 30 ‏يي‎ ‏ا‎ ‎i ‏سس‎ ‎0 ‎“ Ast ‏؟‎ H 1 ‏لدي‎ ‏الجيل الثاني طويل الجيل الثاني متوسط‎ ‏قم ا 5و2‎ 0 #8 SEE ‏سب ل لكر للد‎ JOR ‏داكت‎ ‎: : : EE | 1 ١ a & Yad heal | 8 ٠ E is 3 0 0 ‏ب‎ ‏يي 3 © ا اا مج‎ AE ‏الاق‎ TTY ‏ال‎ ١: ‏ا‎ : ‏لاا .| بسي مدت‎ 8 TY 0 ‏ا‎ ‎4 3 oe ARE Ny i $B 3 i AONE : > i ER ‏ا‎ ‏ل اننا ا م‎ SIRE ‏تب‎ ‎£ 3B FREER QF ‏قو ا يج‎ 0 71 Sry ‏أن لك‎ fet’) ‏داعبا‎ RAL FE ‏تالاسر‎ SS ‏سا ليا سرتكا 3 ا‎ RC Nai bE ‏السو ند السام‎ ‏صقر‎ TH 3 SEA IL ‏صقر‎ AR I 3 A AR Comp-YolGrn 670_30-A Comp-YelGrn 670 ‏قلق‎ ‏(ج)‎ ١4 ‏تايع شكل‎
    ‎A JAS |‏ : مدي ‎no |‏ 1 أ ¢ | : | .اج ‎PAE 1 {Vy 0 . :‏ 3 ‎AE‏ { 1 ‎RY :‏ إٍ : ‎wp‏ : - ‎TUBE SRST J MS.
    SS‏ 0 + 3 وك“ و و ‎Ye‏ صقر ‎A ' A‏ = دست الجيل الثاني - اا ّ - 1 طويل 7 [ الله ‎oF‏ امم 1 الجيل الثاني متوسط ‎Tee‏ يج ‎REN + i 15‏ 3% بست 3 ب مس : ‎Las ory at‏ الثاني قحسي 8 ‎Badia SE‏ : 3 الجيل الثاني وهمي ‎ee‏ سسا سوسس ّْ مسقل ‎bY Vite vr 1‏ لمنية المؤثر 1 المستهاف ‎(hy.
    Ks‏
    ‏دنج جح ع بخ‎ ‏لت ي + * * و‎ AN AN Sh | ‏ست‎ NO} ‏يبا وام‎ ‏مسا‎ ‏ويج وج سا‎ spe ‏يحجا فعض‎ Ed PN ~ 7 NN Zz oN ‏ل‎ i ET Pho HE "3 a hy ‏رد‎ 4 On, ] 2 4 : ERNE TAN BR 5 1 ‏ل ام اال‎ ov 1 + «* ‏ابي د‎ 1 Be : x \ : § ~~ EX) TA | AN NS 2 ‏اراد ال رض‎ : EY SES on Vo 1 pene 3 nd : ‏وان‎ J B 1 Ir 0 ‏ا لم‎ i Fe WN ty OY FA SAINT J ! : AE EEN Sone’ ‏جد د ت‎ ac : ‏ل‎ : Cea 0 3 g 3 : 3 nf , 7 9 i 2 5 NE ZINIZ IS ' ‏الحا رج‎ 2 EAN ‏يا‎ ‎8 ‏اا 3 + ان‎ hn 3 " $ ‏إْ‎ i yr 3 IN Y, i 4 ‏ممجودة لالج و 3 عم‎ ST EE 2 por ‘ ER 8 i ar. ‏ا : ادال‎ i, > 0 ‏ول ويم وميك‎ EINES 0 ١ ٍ ‏لجسي‎ < : oy wid oa ESTE NN Ne SEEN NEE EN SN IAFF FALE FAIS ASSN SE ENCE Ni S\N Sm oF ‏حي‎ ‏م امي مم مد يت‎ bi be 7 7 7 SON 737 ‏4ف قلق 7د‎ A fF ‏الا‎ PPAF ‏د‎ ‎: : FR ‏اج“‎ ; PERN 7 EN ‏فى‎ y IF IF ‏لد‎ AY SE Ny ERAT FT VES PMLCL Bel PMLCL OR )ب(٠١ ‏شكل‎
    ‏و ن"‎ + 3 3 1 i LO \ N . 1 ‏إٍْ : و‎ : ‏انر‎ \ i : ‏ل الجيل الثاني‎ she ‏الجيل الثاني‎ ‏ا ب ا ا‎ ١ : ‏ص وهمي إٍْ‎ #4 3 § oe + . wang + LN E ; Pp : Lee ite RAW ‏الها‎ ‎Ay : ET A RR ‏لجيل أنثاني متو مض‎ a : 1 me y By i ‏الا الا‎ ae ; 7 : ‏ب > ايب‎ ‏الب اللا‎ | 5 3 boa a i re 9 3 Paice ‏ارح 7 ب‎ ‏جح‎ : & HE TN & a BEEN & 1 ‏ا ب"‎ wi) ey # : AN oy Cal adh toy + 4: 3 2 i 2 Ray ‏هب‎ a i ‏لب‎ A }
    3. 1a : HS fav ‏بح‎ onl 2 0# ْ: rere GEES mo ‏تيه‎ and SA ‏مش‎ 3 + ¥ 3 ¢ - x * EN ‏اا تقب ال‎ RIN i Fda WR iE atc (a) ‏شكل‎ ‎; TUS St I ‏الها‎ ‎SN RR ‏ست‎ A ‏مجلل: الشاني‎ 3 1 i 2 : ! ! ] ‏مستا سسا 1 ٍ اله‎ ‏ا ب‎ 1 3 ‏إٍْ بات‎ / 0 0 EA ‏اد‎ ‎4 L ١ ‏الجيل الثاني متوسط‎ ‏ل ف‎ i : od ‏بها الث‎ — | ld ‏الثاني كمع‎ add ‏أل ب‎ b: a “4, 3 Waly} 6 8 ‏إٍْ الجيل الثاني‎ ‏و همي "م‎ i Maa Se ‏عا‎ ‎aos ‏تلفيح‎ kod plat (97+ ‏شكل‎
    ‎i‏ ل ان ‎i JRE i‏ 1 + ‎٠ - PANG‏ « % ‎RL 7‏ ا يس ‎o = oo‏ 1 اد لد اا ار 1 ‎Ave id 2‏ ‎aH‏ 0 ! ‎WR‏ ‏اال أ أي مي أ أن 1 ‎I‏ ا 1 ال ال 2 ‎Sey‏ 1 & ‎es‏ | ينا ‎SSE‏ ٍْ جسم بي 72227 ‎Sd‏ ‏رت رص كر ا راسم دا ادال م م 1 : 0 تحر نلعي تدر دي ديدي مر ٍْ د الت ل ل د لد اد الا الا اا لاقي ال كر كر ‎I RR‏ ‎CE a‏ من من عي مي كر : ييه ل ال 1 رت ريدي ‎Te‏ ركف را رك إْ ‎NR‏ 4 اب الايد لاد ادا ‎A0 NNN OV AP‏ ات قا ال ‎I SIO Sid FATA‏ ‎scr stRNA Fas siRNA‏ اللوحة (ب) “2 وسميسوو ووه ‎xg‏ أ ‎re ras .‏ 3 3 امح رص ال بم ا 1 0 7 ري رمي رت يركز إْ 0 مر 2 اال 1 \ و و ‎Sr Ea‏ سا ‎oe‏ ‏م 5ي و و و رام 1 3 ‎WR A‏ دوي و ص ‎vd ry‏ § 2 ددر د دا و 7 ‎a‏ اد ‎i‏ ‏د اد الاك يب وب ‎hed § irs‏ لمهم ‎rar an‏ ام ب ا يب 4 ‎Tog lay‏ ا 1 را 2 ص 2 ب 7 ‎wd g‏ تيتس ديد يسم 7 0 نا م و و ب ‎ho § Ei oF rs re ed‏ ‎ey | Bs‏ ص سن ‎TE‏ لد لق | , ‎hay‏ ‏لد ا اد د ا د اد اد اد ادل دنا لم ‎EF‏ ار لانت ار الات لد لل : ‎I‏ ‏الا الا ا لد ا الال ا 0 ااا ال الاي الاي ل : ' ات ال برا ا 7 1 كي رو ‎Er‏ ‎oF a‏ & 3 أي ان م أن م و ‎So ea‏ ][ 1 م و و و ا ‎x A‏ : دا اد اد ال الال ا الال ال الا ل دا 3 وب ~ & ‎Se SE rs‏ 3 § د ‎bell‏ صفر ‎ser siRNA Pash, siRNA‏ شكل ١؟‏
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516380056A 2014-04-10 2016-10-10 طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي SA516380056B1 (ar)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461977751P 2014-04-10 2014-04-10
US201461986479P 2014-04-30 2014-04-30
US201462058973P 2014-10-02 2014-10-02
US201462088363P 2014-12-05 2014-12-05
US201462089730P 2014-12-09 2014-12-09
US201462090845P 2014-12-11 2014-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516380056B1 true SA516380056B1 (ar) 2021-07-04

Family

ID=54288361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516380056A SA516380056B1 (ar) 2014-04-10 2016-10-10 طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي

Country Status (19)

Country Link
US (12) US10865242B2 (ar)
EP (8) EP3129053A4 (ar)
JP (12) JP6788573B6 (ar)
KR (8) KR102509481B1 (ar)
CN (7) CN112877291A (ar)
AU (8) AU2015243922B2 (ar)
BR (3) BR112016023517A2 (ar)
CA (5) CA2945305C (ar)
ES (2) ES2867224T3 (ar)
IL (5) IL297591A (ar)
MX (6) MX2016013144A (ar)
MY (4) MY185678A (ar)
NZ (3) NZ739448A (ar)
PH (4) PH12016502010A1 (ar)
RU (5) RU2752275C2 (ar)
SA (1) SA516380056B1 (ar)
SG (8) SG11201608393TA (ar)
WO (5) WO2015157386A1 (ar)
ZA (2) ZA201607060B (ar)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100548667C (zh) * 2003-01-20 2009-10-14 日本瑞翁株式会社 层合件及其制造方法
ES2832586T3 (es) * 2013-11-21 2021-06-10 Autolus Ltd Célula
IL297591A (en) 2014-04-10 2022-12-01 Seattle Childrens Hospital Dba Seattle Childrens Res Inst Drug-related transgene expression
KR20220136455A (ko) 2014-04-23 2022-10-07 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 치료용 면역 세포 집단의 단리, 배양 및 유전자 조작 방법
WO2015167766A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Ccr5 disruption of cells expressing anti-hiv chimeric antigen receptor (car) derived from broadly neutralizing antibodies
SG11201703203RA (en) 2014-10-20 2017-05-30 Juno Therapeutics Inc Methods and compositions for dosing in adoptive cell therapy
KR101697473B1 (ko) 2014-11-26 2017-01-18 주식회사 녹십자랩셀 T 세포를 이용한 자연살해세포의 배양방법
EP3227323B1 (en) 2014-12-03 2020-08-05 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for adoptive cell therapy
RU2766094C2 (ru) 2014-12-05 2022-02-07 Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер Антитела, нацеленные на антиген созревания в-клеток, и способы их применения
WO2016100232A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of California Bispecific or-gate chimeric antigen receptor responsive to cd19 and cd20
MA41346A (fr) 2015-01-12 2017-11-21 Juno Therapeutics Inc Eléments régulateurs post-transcriptionnels d'hépatite modifiée
AU2016206457B2 (en) 2015-01-16 2021-11-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ROR1
WO2016138091A2 (en) * 2015-02-24 2016-09-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Selection methods for genetically-modified t cells
EP4091616A1 (en) 2015-02-27 2022-11-23 iCell Gene Therapeutics LLC Chimeric antigen receptors (car) targeting hematologic malignancies, compositions and methods of use thereof
SG10201913682QA (en) 2015-06-25 2020-03-30 Icell Gene Therapeutics Llc CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS (CARs), COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US11173179B2 (en) 2015-06-25 2021-11-16 Icell Gene Therapeutics Llc Chimeric antigen receptor (CAR) targeting multiple antigens, compositions and methods of use thereof
MX2018001568A (es) 2015-08-07 2019-04-25 Seattle Children´S Hospital Dba Seattle Children´S Res Institute Celulas t biespecificas de receptor quimerico de antigeno (car) para focalizacion a tumores solidos.
BR112018005620A2 (pt) * 2015-09-22 2018-10-09 Univ Wuerzburg J Maximilians método para transferência de gene estável e de nível elevado em linfócitos
BR112018006991A2 (pt) * 2015-10-06 2018-10-16 Hope City receptores de antígeno quiméricos direcionados ao psca
CN108463228A (zh) * 2015-10-23 2018-08-28 科罗拉多大学董事会法人团体 鳞状细胞癌的预后和治疗
KR20180069067A (ko) 2015-10-30 2018-06-22 엔비이-테라퓨틱스 아게 안티-ror1 항체
US11020429B2 (en) 2015-11-05 2021-06-01 Juno Therapeutics, Inc. Vectors and genetically engineered immune cells expressing metabolic pathway modulators and uses in adoptive cell therapy
MX2018007203A (es) * 2015-12-14 2018-11-12 Genomefrontier Therapeutics Inc Sistema de transposon, kit que comprende el mismo, y sus usos.
US20180371052A1 (en) * 2015-12-22 2018-12-27 Icell Gene Therapeutics Llc Chimeric antigen receptors and enhancement of anti-tumor activity
JP7000660B2 (ja) 2016-01-20 2022-02-04 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｒｏｒ１抗体組成物及び関連の方法
EP3202783A1 (en) * 2016-02-02 2017-08-09 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) Engineered antigen presenting cells and uses thereof
EP3430549A1 (en) 2016-03-16 2019-01-23 Juno Therapeutics, Inc. Methods for adaptive design of a treatment regimen and related treatments
WO2017190100A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 The Trustees Of Dartmouth College Nucleic acid constructs for co-expression of chimeric antigen receptor and transcription factor, cells containing and therapeutic use thereof
CA3026778A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft Chimeric antigen receptor and car-t cells that bind bcma
KR102652827B1 (ko) 2016-06-08 2024-04-01 프레시전 인코포레이티드 Cd33 특이적 키메라 항원 수용체
EP4353750A3 (en) * 2016-06-24 2024-07-24 iCell Gene Therapeutics LLC Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof
US20190119636A1 (en) * 2017-10-23 2019-04-25 Poseida Therapeutics, Inc. Modified stem cell memory t cells, methods of making and methods of using same
ES2939646T3 (es) 2016-10-13 2023-04-25 Juno Therapeutics Inc Métodos y composiciones de inmunoterapia que comprenden moduladores de la vía metabólica del triptófano
US11739129B2 (en) 2016-10-21 2023-08-29 Washington University AP4 and methods of promoting T cell activation
CN110234327A (zh) * 2016-11-30 2019-09-13 英特拉克森公司 类固醇施用和免疫疗法
MA46995A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Acerta Pharma Bv Méthodes et compositions pour l'utilisation de lymphocytes t thérapeutiques en association avec des inhibiteurs de kinase
US11408005B2 (en) 2016-12-12 2022-08-09 Seattle Children's Hospital Chimeric transcription factor variants with augmented sensitivity to drug ligand induction of transgene expression in mammalian cells
CN106800601B (zh) * 2017-01-19 2021-04-06 广东昭泰体内生物医药科技有限公司 一种嵌合抗原受体及其应用
MA47325A (fr) 2017-01-20 2019-11-27 Juno Therapeutics Gmbh Conjugués de surface cellulaire et compositions cellulaires et méthodes associées
JP7228522B2 (ja) 2017-02-27 2023-02-24 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法における投薬に関する組成物、製造物品、および方法
JP7178355B2 (ja) 2017-02-28 2022-11-25 エンドサイト・インコーポレイテッド Ｃａｒ ｔ細胞療法のための組成物および方法
EA201992155A1 (ru) 2017-03-14 2020-03-16 Джуно Терапьютикс, Инк. Способы криогенного хранения
CN106963945A (zh) * 2017-03-27 2017-07-21 山东兴瑞生物科技有限公司 一种加强型人乳头瘤病毒hpv‑16/18的二价dc疫苗
WO2018191490A1 (en) * 2017-04-13 2018-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of gene editing to generate universal tcr re-directed t cells for adoptive immunotherapy
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN108728477B (zh) * 2017-04-24 2022-02-22 华东理工大学 一种高效的转座突变系统及构建方法
CA3063695A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Seattle Children's Hospital (Dba Seattle Children's Research Institute Generating mammalian t cell activation inducible synthetic promoters (syn+pro) to improve t cell therapy
CA3064000A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Effector Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cellular immunotherapy
WO2018217064A2 (ko) * 2017-05-26 2018-11-29 주식회사 녹십자랩셀 형질전환된 t세포를 이용한 자연살해세포의 배양방법
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
CN107335054B (zh) * 2017-06-30 2021-01-15 山东兴瑞生物科技有限公司 一种慢性乙肝治疗性dc疫苗
CN111133002B (zh) 2017-08-07 2024-05-24 恩比伊治疗股份公司 具有高体内耐受性的基于蒽环类药的抗体药物缀合物
CA3072569A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Tribiotica Llc Methods for generating epitopes for binding to recognition molecules by templated assembly
CN111094349A (zh) * 2017-08-23 2020-05-01 马克思-德布鲁克-分子医学中心亥姆霍兹联合会 嵌合抗原受体和结合cxcr5的car-t细胞
JP2020536531A (ja) * 2017-09-26 2020-12-17 ロングウッド ユニバーシティーＬｏｎｇｗｏｏｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 免疫療法としてのｐｄ１特異的キメラ抗原受容体
CN107759700A (zh) * 2017-10-18 2018-03-06 银丰生物工程集团有限公司 靶向cd19抗原的转基因t细胞及其制备方法与应用
CA3079264A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Intrexon Corporation Polypeptide compositions comprising spacers
US10329543B2 (en) 2017-10-23 2019-06-25 Poseida Therapeutics, Inc. Modified stem cell memory T cells, methods of making and methods of using same
WO2019089969A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
CN111542596A (zh) * 2017-11-01 2020-08-14 朱诺治疗学股份有限公司 产生工程化细胞的治疗性组合物的方法
US11851679B2 (en) 2017-11-01 2023-12-26 Juno Therapeutics, Inc. Method of assessing activity of recombinant antigen receptors
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3707160A1 (en) 2017-11-10 2020-09-16 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Chimeric antigen receptors targeting tumor antigens
EP3710020A4 (en) * 2017-11-14 2021-06-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center IL-36 SECRECTING IMMUNOREACTIVE CELLS AND RELATED USES
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
CN110028588A (zh) * 2018-01-11 2019-07-19 上海细胞治疗研究院 抗原-Fc融合蛋白及其检测阳性CAR-T细胞的应用
US10561686B2 (en) 2018-01-12 2020-02-18 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Modified cell expansion and uses thereof
US11311576B2 (en) 2018-01-22 2022-04-26 Seattle Children's Hospital Methods of use for CAR T cells
CN108103027B (zh) * 2018-02-02 2021-12-24 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） 高效率血细胞重编程同时实现基因编辑的方法
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN108383914A (zh) * 2018-02-23 2018-08-10 北京美康基免生物科技有限公司 一种基于cd19的嵌合抗原受体及其应用
CA3093716A1 (en) * 2018-03-16 2019-09-19 Immusoft Corporation B cells genetically engineered to secrete follistatin and methods of using the same to treat follistatin-related diseases, conditions, disorders and to enhance muscle growth and strength
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US10869888B2 (en) 2018-04-17 2020-12-22 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Modified cell expansion and uses thereof
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
PL3793565T3 (pl) 2018-05-14 2022-05-02 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory MCL-1
SG11202011392VA (en) * 2018-05-15 2020-12-30 Carsgen Therapeutics Co Ltd Genetically engineered cell and application thereof
MX2020013923A (es) 2018-06-29 2021-03-29 Apitbio Inc Anticuerpos anti molécula de adhesión celular l1 (l1cam) y usos de estos.
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN110845621A (zh) * 2018-08-21 2020-02-28 上海恒润达生生物科技有限公司 一种靶向egfr和cd19双靶点的嵌合抗原受体方法
US20220348682A1 (en) 2018-08-30 2022-11-03 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Chimeric antigen receptor cells for treating solid tumor
CN113039206A (zh) * 2018-08-31 2021-06-25 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） 包含b7h3嵌合抗原受体的方法和组合物
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
AU2019372673A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for T cell engineering
US20220008465A1 (en) * 2018-11-16 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
US10918667B2 (en) 2018-11-20 2021-02-16 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Modified cell expressing therapeutic agent and uses thereof
SG11202105502RA (en) * 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
CN113395972A (zh) * 2018-11-30 2021-09-14 细胞结构公司 胎盘源性同种异体car-t细胞及其用途
BR112021010120A2 (pt) * 2018-11-30 2021-08-31 Juno Therapeutics, Inc. Métodos para dosagem e tratamento de malignidades celulares em terapia celular adotiva
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US20200297768A1 (en) * 2019-03-19 2020-09-24 Immatics US, Inc. Cd28 t cell cultures, compositions, and methods of using thereof
US20200308248A1 (en) * 2019-03-26 2020-10-01 ST Phi Therapeutics Chimeric Natural Killer Cell Receptors and Method of Using Thereof
WO2020210023A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Russell Biotech, Inc. Improved manufacturing procedures for cell based therapies
CN109994176A (zh) * 2019-04-16 2019-07-09 北京中佰耀因医药科技有限公司 一种含样本类型信息管理模块的精准用药智能报告系统
CN109994156A (zh) * 2019-04-16 2019-07-09 北京中佰耀因医药科技有限公司 一种含报告模板信息管理模块的精准用药智能报告系统
CN109994180A (zh) * 2019-04-16 2019-07-09 北京中佰耀因医药科技有限公司 一种含基因位点信息管理模块的精准用药智能报告系统
CN110010200A (zh) * 2019-04-16 2019-07-12 长沙三济生物科技有限公司 一种基因身份识别系统
CN109872792A (zh) * 2019-04-16 2019-06-11 北京中佰耀因医药科技有限公司 一种用于指导精准用药的基因检测智能报告系统
CN110010222A (zh) * 2019-04-16 2019-07-12 长沙三济生物科技有限公司 一种基于精准用药知识库的基因身份识别系统
CN109979545A (zh) * 2019-04-16 2019-07-05 北京中佰耀因医药科技有限公司 一种含样本状态信息管理模块的精准用药智能报告系统
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3143108A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg Ultramodular igg3-based spacer domain and multi-function site for implementation in chimeric antigen receptor design
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
CN110608991B (zh) * 2019-09-09 2022-04-29 浙江普罗亭健康科技有限公司 基于质谱流式检测技术的细胞周期检测试剂盒及检测方法
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
US12076343B2 (en) 2020-02-19 2024-09-03 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Engineered safety in cell therapy
CN111533808B (zh) * 2020-03-10 2021-02-09 南京医科大学 一种可自分泌TLR4 scFv且靶向cMet的嵌合抗原受体修饰的T细胞及其应用
JP2023518293A (ja) 2020-03-20 2023-04-28 ライル・イミュノファーマ，インコーポレイテッド 新規の組換え細胞表面マーカー
US12110294B2 (en) 2020-05-01 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
US12043654B2 (en) 2020-06-02 2024-07-23 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Anti-GCC antibody and CAR thereof for treating digestive system cancer
WO2022007938A1 (en) * 2020-07-09 2022-01-13 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Engineering gamma delta t cells with interleukin-36 for immunotherapy
CN116490518A (zh) 2020-07-17 2023-07-25 西穆尔克斯股份有限公司 用于重定向免疫抑制信号传导的嵌合MyD88受体及相关组合物和方法
EP4263600A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Century Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity
EP4277639A2 (en) * 2021-01-15 2023-11-22 Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute Hybrid and truncated immune cell proteins
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4394043A1 (en) * 2021-08-24 2024-07-03 Cells & Genes Biotech (Shanghai) Co., Ltd Method for modifying cell
AU2022366987A1 (en) 2021-10-14 2024-05-16 Arsenal Biosciences, Inc. Immune cells having co-expressed shrnas and logic gate systems
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
MX2024005066A (es) 2021-10-29 2024-05-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73.
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023173137A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Yale University Compositions and methods for efficient and stable genetic modification of eukaryotic cells
IL315083A (en) 2022-03-17 2024-10-01 Gilead Sciences Inc The IKAROS family of zinc fingers degrades and uses them
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023187031A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG A system for drug-inducible expression of a polynucleotide
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
AU2023256670A1 (en) 2022-04-21 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20230348548A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Immatics US, Inc. Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
US20230348561A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Immatics US, Inc. Dominant negative tgfbeta receptor polypeptides, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
US20240066127A1 (en) 2022-04-28 2024-02-29 Immatics US, Inc. Il-12 polypeptides, il-15 polypeptides, il-18 polypeptides, cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof
CN114990069B (zh) * 2022-05-17 2023-09-22 郑州大学第一附属医院 一种过表达slc43a2的嵌合抗原受体t细胞的制备方法和应用
WO2023227900A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Autolus Limited Method
AR129552A1 (es) * 2022-06-10 2024-09-04 Joint Stock Company “Biocad” Ácido nucleico con actividad promotora y uso del mismo
WO2024006702A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Foundation Medicine, Inc. Methods and systems for predicting genotypic calls from whole-slide images
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
CN116179495A (zh) * 2022-11-28 2023-05-30 上海恩凯细胞技术有限公司 转基因免疫细胞及其应用
WO2024129984A1 (en) * 2022-12-15 2024-06-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Homology-independent targeted dna insertion in human t cells
WO2024137652A2 (en) * 2022-12-20 2024-06-27 Abata Therapeutics, Inc. Cell therapies for type 1 diabetes
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN118359729A (zh) * 2023-01-19 2024-07-19 武汉昭智生物技术有限公司 一种car分子、包含其的细胞或外泌体及它们的应用
CN116844685B (zh) * 2023-07-03 2024-04-12 广州默锐医药科技有限公司 一种免疫治疗效果评估方法、装置、电子设备及存储介质

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0557459B1 (en) 1990-11-13 1997-10-22 Immunex Corporation Bifunctional selectable fusion genes
US20020111474A1 (en) * 1990-12-14 2002-08-15 Capon Daniel J. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
EP0650367A4 (en) 1992-06-01 1998-04-15 New England Medical Center Inc BLOCKING OF INTERCELLULAR INTERACTIONS WITH CD43 CHEMICAL MOLECULES.
US5827642A (en) 1994-08-31 1998-10-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US6133027A (en) * 1996-08-07 2000-10-17 City Of Hope Inducible expression system
US6660257B1 (en) 1996-10-25 2003-12-09 Pharmacia Corporation Circular permuteins of flt3 ligand
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
US6912492B1 (en) * 1999-05-25 2005-06-28 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Methods for diagnosing, preventing, and treating developmental disorders due to a combination of genetic and environmental factors
JP4045713B2 (ja) 2000-01-31 2008-02-13 松下電器産業株式会社 自動機用溶接機
GB0015119D0 (en) * 2000-06-20 2000-08-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Methods and means for regulation of gene expression
KR100545945B1 (ko) 2000-07-03 2006-01-25 갈라 디자인, 인크. 발현 벡터
GB0025307D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
AU2001297703B2 (en) 2000-11-07 2006-10-19 City Of Hope CD19-specific redirected immune cells
EP1366067B1 (en) 2001-03-07 2012-09-26 Merck Patent GmbH Expression technology for proteins containing a hybrid isotype antibody moiety
US7070995B2 (en) * 2001-04-11 2006-07-04 City Of Hope CE7-specific redirected immune cells
US20090257994A1 (en) 2001-04-30 2009-10-15 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers
WO2002097099A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Valentis, Inc. Regulated expression of ghrh
IL160933A0 (en) 2001-09-18 2004-08-31 Proteologics Inc Methods and compositions for treating ?cap associated diseases
US20030148982A1 (en) 2001-11-13 2003-08-07 Brenner Malcolm K. Bi-spcific chimeric T cells
WO2003087338A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Amgen, Inc. Her-2 receptor tyrosine kinase molecules and uses thereof
WO2004029284A2 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Protein Design Labs, Inc. Efficient generation of stable expression cell lines through the use of scorable homeostatic reporter genes
CA2516455C (en) * 2003-02-20 2012-05-01 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
US20050129671A1 (en) 2003-03-11 2005-06-16 City Of Hope Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells
US20060160090A1 (en) 2003-04-11 2006-07-20 Macina Robert A Composition splice variants and methods relating to cancer specific genes and proteins
CN1809277A (zh) * 2003-04-18 2006-07-26 诺伍德免疫学有限公司 先于胸腺再活化的移植物耐受
WO2005017102A2 (en) 2003-05-30 2005-02-24 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific nucleic acids and proteins
EP1649020B1 (en) * 2003-07-21 2017-01-11 MSD Italia S.r.l. Synthetic gene encoding human epidermal growth factor 2/neu antigen and uses thereof
US20070087346A1 (en) 2003-10-24 2007-04-19 Gennaro Ciliberto Orthogonal gene switches
US8071364B2 (en) 2003-12-24 2011-12-06 Transgenrx, Inc. Gene therapy using transposon-based vectors
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
US7910101B2 (en) * 2004-10-25 2011-03-22 Centocor, Inc. Melanocortin receptor binding mimetibodies, compositions, methods and uses
DE202005002921U1 (de) 2005-02-23 2005-04-21 Magcode Ag Verbindungssystem, insbesondere elektrisches Verbindungssystem
CN101212977A (zh) * 2005-06-01 2008-07-02 国际创新生物技术研究所有限公司 葡萄糖可诱导的胰岛素表达和治疗糖尿病的方法
JP2009538144A (ja) 2006-05-22 2009-11-05 ハイプロセル・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 真核細胞株を用いたタンパク質産生
WO2008012237A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Multi-antigen construct and uses thereof
US7709253B2 (en) 2006-08-04 2010-05-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ligand-regulable transactivation systems, methods of use thereof, methods of detecting estrogen receptor ligands, and methods of differentiating estrogen receptor ligand agonists and antagonists
EP2171456A2 (en) * 2007-07-25 2010-04-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Self coupling recombinant antibody fusion proteins
US8450112B2 (en) 2008-04-09 2013-05-28 Maxcyte, Inc. Engineering and delivery of therapeutic compositions of freshly isolated cells
PT3006459T (pt) 2008-08-26 2021-11-26 Hope City Método e composições para funcionamento melhorado de efetores antitumorais de células t
EP3502256A3 (en) 2008-09-26 2019-09-25 Tocagen Inc. Recombinant vectors
US8829173B2 (en) 2008-09-26 2014-09-09 Tocagen Inc. Recombinant vectors
US8329882B2 (en) * 2009-02-18 2012-12-11 California Institute Of Technology Genetic control of mammalian cells with synthetic RNA regulatory systems
WO2010141543A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Targeted Molecular Diagnostics, Llc Methods for the detection and quantitation of the p95 component of her2/neu (erbb2)
US9873035B2 (en) * 2009-07-09 2018-01-23 Cfph, Llc Amusement device for a game of chance involving one or more rolling indicators on a rotating element with position indicators
AU2010301042B2 (en) 2009-10-01 2014-03-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
SI2496698T1 (sl) 2009-11-03 2019-07-31 City Of Hope Skrajšan epiderimalni receptor faktorja rasti (EGFRt) za selekcijo transduciranih T celic
JP5285678B2 (ja) 2010-06-18 2013-09-11 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 移動通信方法及びコアネットワーク装置
ES2754394T3 (es) * 2010-09-08 2020-04-17 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg Speyer Haus Receptores de antígenos quiméricos con una región bisagra optimizada
SG190997A1 (en) 2010-12-09 2013-07-31 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
SG192010A1 (en) * 2011-01-18 2013-08-30 Univ Pennsylvania Compositions and methods for treating cancer
CN106074601A (zh) * 2011-03-23 2016-11-09 弗雷德哈钦森癌症研究中心 用于细胞免疫治疗的方法和组合物
JP2014514927A (ja) 2011-04-13 2014-06-26 イミュニカム・エイビイ 抗原特異的ｔ細胞の増殖のための方法
US20130071414A1 (en) * 2011-04-27 2013-03-21 Gianpietro Dotti Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies
EP3489366B1 (en) 2011-06-01 2019-12-25 Precision Biosciences, Inc. Methods for producing engineered mammalian cell lines with amplified transgenes
PE20141212A1 (es) * 2011-06-22 2014-09-19 Hoffmann La Roche Eliminacion de celulas diana por parte de celulas t citotoxicas especificas de virus utilizando complejos que comprenden mhc de clase 1
JP6267644B2 (ja) 2011-10-20 2018-01-24 アメリカ合衆国 抗ｃｄ２２キメラ抗原受容体
DE102011118018B4 (de) 2011-10-25 2017-10-26 Plasmidfactory Gmbh & Co. Kg Minicircles mit Transpositionskassetten und ihre Verwendung zur Transformation von Zellen
US10391126B2 (en) 2011-11-18 2019-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System CAR+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA
JP6850528B2 (ja) 2012-02-13 2021-03-31 シアトル チルドレンズ ホスピタル ドゥーイング ビジネス アズ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用
ITRM20120058A1 (it) 2012-02-20 2013-08-21 Pisanelli Giovanni Codacci Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione
JP2015509717A (ja) * 2012-02-22 2015-04-02 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 抗腫瘍活性およびｃａｒ存続性を強化するためのｉｃｏｓベースのｃａｒの使用
EA033110B1 (ru) * 2012-04-11 2019-08-30 Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сёрвисез Химерный рецептор антигена, направленный на антиген созревания b-клеток, кодирующая его нуклеиновая кислота, соответствующие экспрессионный вектор, клетка-хозяин, применения и способы
US20130280220A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Nabil Ahmed Chimeric antigen receptor for bispecific activation and targeting of t lymphocytes
WO2013177533A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 California Institute Of Technology Expression of secreted and cell-surface polypeptides
IN2014DN10996A (ar) 2012-05-30 2015-09-25 Baylor College Medicine
EP2669378A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Helmut Hanenberg Cytochrome P450 suicide gene system
WO2013180287A1 (ja) 2012-06-01 2013-12-05 日本電気株式会社 スイッチングシステム、ラインカード、スイッチカード、ｆｄｂ学習方法、ｆｄｂ学習調停方法及びプログラム
RU2700765C2 (ru) * 2012-08-20 2019-09-19 Фред Хатчинсон Кансэр Рисёч Сентер Способ и композиции для клеточной иммунотерапии
US10316289B2 (en) * 2012-09-06 2019-06-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing T memory stem cell populations
WO2014055657A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors
WO2014097442A1 (ja) 2012-12-20 2014-06-26 三菱電機株式会社 車載装置及びプログラム
WO2014099671A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Bluebird Bio, Inc. Chimeric antigen receptors and immune cells targeting b cell malignancies
EP3241897B1 (en) 2013-03-07 2018-10-03 Baylor College of Medicine Targeting cd138 in cancer
EP2777711A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-17 Icon Genetics GmbH Her2/Neu cancer vaccine
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
CN105408473B9 (zh) * 2013-05-14 2021-09-17 得克萨斯州大学系统董事会 工程化嵌合抗原受体(car)t细胞的人应用
US9108442B2 (en) 2013-08-20 2015-08-18 Ricoh Company, Ltd. Image forming apparatus
BR112016009898A2 (pt) 2013-10-31 2017-12-05 Hutchinson Fred Cancer Res células-tronco/progenitoras hematopoiéticas e efetoras não-t modificadas e usos das mesmas
ES2832586T3 (es) 2013-11-21 2021-06-10 Autolus Ltd Célula
CA2936501A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Stephen J. Forman Chimeric antigen receptors (cars) having mutations in the fc spacer region and methods for their use
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
IL297591A (en) 2014-04-10 2022-12-01 Seattle Childrens Hospital Dba Seattle Childrens Res Inst Drug-related transgene expression
MX2018001568A (es) 2015-08-07 2019-04-25 Seattle Children´S Hospital Dba Seattle Children´S Res Institute Celulas t biespecificas de receptor quimerico de antigeno (car) para focalizacion a tumores solidos.
KR20180105709A (ko) 2016-02-05 2018-09-28 시티 오브 호프 중추 신경계의 암의 치료를 위한 조작된 t 세포의 투여
US11408005B2 (en) 2016-12-12 2022-08-09 Seattle Children's Hospital Chimeric transcription factor variants with augmented sensitivity to drug ligand induction of transgene expression in mammalian cells
US10714296B2 (en) 2018-12-12 2020-07-14 Axcelis Technologies, Inc. Ion source with tailored extraction shape

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017513520A (ja) 2017-06-01
JP2021019589A (ja) 2021-02-18
PH12016502011A1 (en) 2017-01-09
JP2020195380A (ja) 2020-12-10
PH12016502009A1 (en) 2017-01-09
JP2017515464A (ja) 2017-06-15
ZA201607061B (en) 2024-05-30
US20170029774A1 (en) 2017-02-02
EP3129399A4 (en) 2017-11-08
CA2945303A1 (en) 2015-10-15
BR112016023513A2 (pt) 2017-10-17
JP6765968B2 (ja) 2020-10-07
CA2945305C (en) 2023-10-17
KR102618955B1 (ko) 2023-12-27
MX2016013159A (es) 2017-04-27
EP3129405B1 (en) 2021-02-24
EP3129053A1 (en) 2017-02-15
US20210371517A1 (en) 2021-12-02
JP2021036867A (ja) 2021-03-11
CN112877291A (zh) 2021-06-01
AU2015243849A1 (en) 2016-11-03
SG11201608392WA (en) 2016-11-29
NZ725079A (en) 2018-03-23
RU2016143384A (ru) 2018-05-11
IL297591A (en) 2022-12-01
IL248238B1 (en) 2024-10-01
IL248243B1 (en) 2023-12-01
US10611837B2 (en) 2020-04-07
CN106535934A (zh) 2017-03-22
EP3129480A4 (en) 2017-08-16
RU2016143385A (ru) 2018-05-15
EP3129399B1 (en) 2021-05-26
JP7542270B2 (ja) 2024-08-30
KR20160144432A (ko) 2016-12-16
WO2015157432A1 (en) 2015-10-15
US11414486B2 (en) 2022-08-16
US20220380461A1 (en) 2022-12-01
AU2015243849B2 (en) 2020-12-17
WO2015157399A9 (en) 2016-11-24
EP3943507A1 (en) 2022-01-26
US20210002364A1 (en) 2021-01-07
RU2016143384A3 (ar) 2018-11-30
ES2867224T3 (es) 2021-10-20
US11155616B2 (en) 2021-10-26
RU2752275C2 (ru) 2021-07-26
KR20160138298A (ko) 2016-12-02
SG10201808811QA (en) 2018-11-29
RU2751920C2 (ru) 2021-07-20
RU2016143389A (ru) 2018-05-15
JP6788573B6 (ja) 2020-12-16
KR102463529B1 (ko) 2022-11-07
KR20160143762A (ko) 2016-12-14
RU2016143381A3 (ar) 2018-11-30
BR112016023517A2 (pt) 2017-10-17
KR20160144430A (ko) 2016-12-16
MY186846A (en) 2021-08-26
CA2945303C (en) 2024-02-13
AU2021201679B2 (en) 2023-05-04
AU2015243922A1 (en) 2016-11-03
RU2016143388A (ru) 2018-05-14
RU2016143388A3 (ar) 2018-11-30
AU2021201679A1 (en) 2021-04-08
AU2021200007B2 (en) 2024-08-29
WO2015157399A1 (en) 2015-10-15
MY184163A (en) 2021-03-24
CA2945308A1 (en) 2015-10-15
AU2015243920A1 (en) 2016-11-03
AU2015243922B2 (en) 2021-08-05
MX2016013144A (es) 2017-04-27
KR102387243B9 (ko) 2023-07-10
BR112016023500A2 (pt) 2017-10-17
IL248243A0 (en) 2016-11-30
AU2015243882A1 (en) 2016-11-03
RU2016143389A3 (ar) 2018-12-04
KR102600544B1 (ko) 2023-11-09
JP7093385B2 (ja) 2022-06-29
IL248243B2 (en) 2024-04-01
CA2945308C (en) 2023-10-31
JP2017512484A (ja) 2017-05-25
US20220064292A1 (en) 2022-03-03
JP7148580B2 (ja) 2022-10-05
US20190248891A1 (en) 2019-08-15
JP2022153456A (ja) 2022-10-12
JP7106610B2 (ja) 2022-07-26
CA2945320A1 (en) 2015-10-15
IL248229A (en) 2016-11-30
KR102618955B9 (ko) 2024-08-12
JP6765967B2 (ja) 2020-10-14
US20170015746A1 (en) 2017-01-19
US20220372140A1 (en) 2022-11-24
ZA201607060B (en) 2024-05-30
IL248238A0 (en) 2016-11-30
US20170152297A1 (en) 2017-06-01
RU2729112C2 (ru) 2020-08-04
AU2015243927A1 (en) 2016-11-03
IL248229B2 (en) 2023-05-01
NZ725081A (en) 2018-02-23
MX2022010807A (es) 2022-09-27
AU2015243927B2 (en) 2021-09-02
BR112016023523A2 (pt) 2017-10-17
IL248229B1 (en) 2023-01-01
KR20220051024A (ko) 2022-04-25
MX2016013158A (es) 2017-04-27
BR112016023507A2 (pt) 2017-10-17
KR20160144431A (ko) 2016-12-16
SG10201808833XA (en) 2018-11-29
JP7508516B2 (ja) 2024-07-01
WO2015157384A1 (en) 2015-10-15
IL248235B (en) 2021-01-31
EP3129471A4 (en) 2017-11-08
US10865242B2 (en) 2020-12-15
MY185678A (en) 2021-05-30
AU2015243849A9 (en) 2019-07-25
CN106536558A (zh) 2017-03-22
EP3129053A4 (en) 2017-11-08
KR102387243B1 (ko) 2022-04-14
US20210139583A1 (en) 2021-05-13
KR102463529B9 (ko) 2024-07-31
SG10201808825XA (en) 2018-11-29
US20180009891A1 (en) 2018-01-11
CN106573969A (zh) 2017-04-19
NZ739448A (en) 2019-10-25
JP2022184989A (ja) 2022-12-13
EP4056201A1 (en) 2022-09-14
PH12016502012A1 (en) 2017-01-09
EP3129399A1 (en) 2017-02-15
AU2015243882C1 (en) 2024-07-25
CN106573969B (zh) 2021-07-30
ES2880932T3 (es) 2021-11-26
WO2015157391A1 (en) 2015-10-15
MX2016013149A (es) 2017-04-27
CA2945302A1 (en) 2015-10-15
KR102509481B1 (ko) 2023-03-10
SG11201608396YA (en) 2016-11-29
CN106574246A (zh) 2017-04-19
JP2017518037A (ja) 2017-07-06
SG10201808819XA (en) 2018-11-29
AU2015243920B2 (en) 2020-10-08
PH12016502010A1 (en) 2017-01-09
SG11201608395PA (en) 2016-11-29
JP7062720B2 (ja) 2022-05-06
BR112016023500B1 (pt) 2024-04-30
JP2021000117A (ja) 2021-01-07
JP2017513470A (ja) 2017-06-01
IL248235A0 (en) 2016-11-30
EP3129480A1 (en) 2017-02-15
JP6772068B2 (ja) 2020-10-21
EP3129405A1 (en) 2017-02-15
KR20220153100A (ko) 2022-11-17
KR102508166B1 (ko) 2023-03-13
CN113528581A (zh) 2021-10-22
KR20230038310A (ko) 2023-03-17
RU2016143381A (ru) 2018-05-11
JP6788573B2 (ja) 2020-11-25
MX2016013160A (es) 2017-02-09
SG11201608393TA (en) 2016-11-29
RU2751921C2 (ru) 2021-07-20
MY192522A (en) 2022-08-25
RU2016143385A3 (ar) 2018-11-30
EP3954708A1 (en) 2022-02-16
CN106661570A (zh) 2017-05-10
US10266592B2 (en) 2019-04-23
EP3129405A4 (en) 2017-08-09
WO2015157386A1 (en) 2015-10-15
JP2022109953A (ja) 2022-07-28
CN106661570B (zh) 2020-02-07
EP3129471A1 (en) 2017-02-15
NZ758289A (en) 2024-01-26
US20170267742A1 (en) 2017-09-21
AU2015243882B2 (en) 2020-03-12
CN106661570A8 (zh) 2017-07-04
JP7402933B2 (ja) 2023-12-21
CA2945305A1 (en) 2015-10-15
AU2021200007A1 (en) 2021-03-04
AU2021273652A1 (en) 2021-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516380056B1 (ar) طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي
JP7351533B2 (ja) 改変キメラ抗原受容体（ｃａｒ）ｔ細胞のヒト応用
US20210009653A1 (en) Lentiviral vectors for regulated expression of a chimeric antigen receptor molecule
US12103957B2 (en) Nyeso tcr
CN111386347B (zh) 靶向癌细胞的嵌合抗原受体的方法和组合物
UA126281C2 (uk) Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування
BR112020006643A2 (pt) moléculas de ligação específica ao hpv
AU2016247113A1 (en) Novel modulators and methods of use
CN112584849B (zh) 包含核酸及car修饰的免疫细胞的治疗剂及其应用
CN110461335A (zh) 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法
CN110381963A (zh) 涉及色氨酸代谢途径调节剂的免疫治疗方法和组合物
CN110191898A (zh) Cd33特异性嵌合抗原受体
UA126441C2 (uk) Химерні антигенні рецептори, націлені на bcma, та способи їх застосування
CN110139873A (zh) Hpv特异性结合分子
CN109862912A (zh) 携带双特异性T细胞衔接器（BiTE）的腺病毒
CN109937364A (zh) Mhc-e限制性表位、结合分子以及相关方法和用途
CN110291402A (zh) 鉴定肽表位的方法、结合此类表位的分子和相关用途
CN110036027A (zh) 新型t细胞受体及其免疫治疗应用
SA516371011B1 (ar) فيروسات غدية حالة للورم مُسَلَّحَة بجينات مختلفة التكوين
KR20170108946A (ko) Fc 수용체-유사 5를 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도
CN107106670A (zh) 用于修饰的t细胞的方法和组合物
CN107207621A (zh) 嵌合蛋白
UA118950C2 (uk) Поліпептид, який зв&#39;язує специфічний мембранний антиген простати та комплекс т-клітинного рецептора
UA127450C2 (uk) Рекомбінантний поліпептид, що зв&#39;язується з cd123
KR20170076775A (ko) T 세포가 아닌 종양을 표적화하는 서바이빈 특이적인 t-세포 수용체