JP2021019589A - 薬物制御による導入遺伝子の発現 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年10月2日に出願された米国仮特許出願62/058,973号、2014年4月10日に出願された米国仮特許出願61/977,751号、2014年4月30日に出願された米国仮特許出願61/986,479号、2014年12月9日に出願された米国仮特許出願62/089,730号、2014年12月11日に出願された米国仮特許出願62/090845号、および2014年12月5日に出願された米国仮特許出願62/088,363号に係る優先権を主張するものである。前記出願の開示は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この配列表は、SCRI-53WO_SEQUENCE_LISTING.TXTのファイル名で2015年4月7日に作成された65kbのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載された情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン、アポトーシスを制御するポリペプチドおよび/またはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。典型的な一実施形態において、前記第2の核酸は、構成的プロモーターの制御下でキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターである。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合ドメインである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記システムは、第1の核酸および第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、該システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である宿主細胞を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である別の宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞は、T細胞前駆細胞または造血幹細胞である。
a)システムを提供すること、
b)単離された個別のTリンパ球集団に前記システムを導入し、各Tリンパ球集団をインビトロで増殖させることを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、該システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記Tリンパ球が増殖しており、前記方法は、抗CD3および/または抗CD28と少なくとも1つの恒常性サイトカインとの存在下において、前記Tリンパ球を、細胞移入における使用に十分な数に達するまで培養することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記リンパ球はCD8+またはCD4+である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤中に宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はシステムを含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、該システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である宿主細胞を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である別の宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記がんは、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍は、乳がん、脳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞は、T細胞前駆細胞または造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、該システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤中に宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はシステムを含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、該システムは、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である宿主細胞を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である別の宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞は、T細胞前駆細胞または造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記がんは、固形腫瘍および血液悪性腫瘍から選択される。いくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍は、乳がん、脳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記単離されたTリンパ球集団はT細胞前駆細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記薬物の投与は、前記組成物または前記宿主細胞の投与後に行い、前記組成物または前記宿主細胞の投与から1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、2週間、4週間もしくは2ヶ月が経過した後、またはこれらの時間点のいずれか2つの間にある任意の時間が経過した後に前記薬物の投与を行う。
特に記載がない限り、本明細書で使用されている技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解される意味を有すると見なされる。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、「調節」は、細胞の分化およびアポトーシスを調節することを含む。いくつかの実施形態においては、「調節」は、タンパク質の活性の制御によって細胞の増殖を調節することを含む。いくつかの実施形態においては、前記タンパク質は細胞周期調節因子および転写因子である。いくつかの実施形態においては、前記細胞周期制御因子は、サイクリンD1、p21、p27および/またはcdc25Aである。
いくつかの実施形態においては、前記転写因子はc−Mycである。
通常、ポリヌクレオチドのキメラ受容体バリアントまたはそのフラグメントは、表に示した核酸配列またはそれに由来するフラグメントと少なくとも80%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも81%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも82%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも83%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも84%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも85%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも86%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも87%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも88%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも89%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも90%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも91%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも92%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも93%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも94%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも95%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも96%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも97%の核酸配列同一性、より好ましくは少なくとも98%の核酸配列同一性、さらにより好ましくは少なくとも99%の核酸配列同一性を有する。バリアントは、自体が由来するヌクレオチド配列を包含しない。これは、遺伝コードの縮重によるものであり、当業者であれば、表1のヌクレオチド配列と少なくとも80%の核酸配列同一性を有する様々なキメラ受容体バリアントのポリヌクレオチドによって、表2のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有するポリペプチドがコードされることを容易に認識するであろう。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、a)第1の核酸およびb)第2の核酸を含み、前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。いくつかの実施形態においては、アポトーシスの制御またはチェックポイントシグナル伝達の調節を担う前記ポリペプチドは、IL−2、IL−15、ケモカイン受容体、Bcl2、CA−Akt、dn−TGFβ RIII、dn−SHP1/2またはPD−1-CD28キメラを含む。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むこと
を特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記ポリペプチドはチェックポイントシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。
本発明の開示は、細胞における導入遺伝子の発現制御に有用なシステムを提供する。このような導入遺伝子としては、T細胞受容体、親和性成熟を経たT細胞受容体、キメラ抗原受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン、アポトーシスを抑制する遺伝子、および/またはチェックポイントシグナル伝達を調節する遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態において、前記システムは、前記核酸の構成要素を容易に置換できる様々なモジュール部分を含む。前記システムの実施形態のいくつかにおいて、前記システムは、細胞における導入遺伝子の制御発現を提供する。いくつかの実施形態において、前記導入遺伝子は、T細胞受容体、親和性成熟を経たT細胞受容体、キメラ抗原受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン、アポトーシスを制御する遺伝子、および/またはチェックポイントシグナル伝達を調節する遺伝子をコードする。いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記遺伝子は、負のチェックポイント制御因子を抑制するポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写調節因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。
本発明のシステムは、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含む第1の核酸を含む。誘導可能なプロモーターを利用することによって、導入遺伝子の発現のオンとオフとを切り替えることができ、その結果、毒性による副作用を回避することができ、かつ/または寛解期には細胞を休止させることができる。誘導可能なプロモーターシステムはいくつか知られているが、このようなシステムは限定的にしか臨床適用できず、その理由として、毒性のオフターゲット効果、望ましくない生体内分布および薬物動態プロファイル、狭い作動域、ならびに/またはFDA認可の市販医薬品であることによる入手制限が挙げられる。さらに、このようなシステムの多くは、異種生物由来の成分から構築されたキメラ転写制御因子使用するため、このシステムをヒトの治療に使用すると、免疫性の合併症が引き起こされる。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、サイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントであり、好ましくはその結合フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記システムは合成転写活性化因子を使用し、該合成転写活性化因子は、薬物の存在下において、導入遺伝子の上流の合成プロモーターに結合し、発現を誘導する。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子はTamR−tf(HEA3)である。いくつかの実施形態においては、前記薬物はタモキシフェンである。
キメラ抗原受容体の発現誘導システムは、第1の核酸を含み、前記第1の核酸は、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸は、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。別の実施形態においては、キメラ抗原受容体をコードする別のポリヌクレオチドは、構成的プロモーターの制御下にある。いくつかの実施形態においては、前記薬物はタモキシフェンである。
いくつかの実施形態において、前記キメラ受容体の核酸配列は、リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、前記リガンド結合ドメインは、腫瘍抗原または特定のウイルス抗原に特異的に結合し、前記リガンド結合ドメインはヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記リガンド結合ドメインとしては、受容体またはその一部、小さいペプチド、ペプチドミメティック、基質、およびサイトカイン等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはそのフラグメントであり、その結合フラグメントであることが好ましく、これらはいずれもヒト化されていてもよい。抗体または抗体フラグメントをコードする核酸配列は容易に決定することができる。特定の実施形態においては、前記ポリヌクレオチドは、CD19と特異的に結合する一本鎖Fvをコードする。別の特定の実施形態において、前記ポリヌクレオチドは、HER2、CE7、hB7H3、またはEGFRと特異的に結合する一本鎖Fvをコードし、前記ポリヌクレオチドはそのヒト化された該一本鎖Fvをコードしてもよい。これらの抗体およびその結合ドメインの配列は、当業者に知られており、当業者によって容易に決定される。
いくつかの実施形態において、前記キメラ受容体の核酸配列は、スペーサー領域をコードするポリヌクレオチドを含む。スペーサー領域は、典型的には、キメラ受容体のリガンド結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する。いくつかの実施形態において、スペーサー領域は、前記リガンド結合ドメインに柔軟性を持たせ、かつリンパ球において高レベル発現を可能とする。229アミノ酸長のスペーサードメインを有するCD19特異的キメラ受容体の抗腫瘍活性は、改変IgG4ヒンジのみからなる短いスペーサー領域を有するCD19特異的キメラ受容体の抗腫瘍活性よりも低かった。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。
いくつかの実施形態において、前記キメラ受容体の核酸配列は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドを含む。該膜貫通ドメインは、前記キメラ受容体を膜につなぎ止める役割を果たす。
いくつかの実施形態において、前記キメラ受容体の核酸配列は、細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドを含む。該細胞内シグナル伝達ドメインが存在することによって、前記キメラ受容体を発現する形質導入細胞が腫瘍細胞上に発現されたリガンドに結合すると、該形質導入細胞の1つの機能が活性化される。いくつかの実施形態において、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態において、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、前記形質導入細胞の少なくとも1つの機能を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインの一部および/またはそのバリアントである。
いくつかの実施形態においては、前記システムは、誘導可能なプロモーターの制御下において1つ以上のマーカー配列をさらに含む。マーカー配列によって、形質導入細胞の選択および/または形質導入細胞の同定が可能となる。いくつかの実施形態においては、前記マーカー配列を使用して、形質導入細胞の選択および/または形質導入細胞の同定を行う。いくつかの実施形態においては、前記マーカー配列は、リンカー配列をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されている。いくつかの実施形態においては、前記リンカー配列は切断可能なリンカー配列である。いくつかの実施形態において、前記リンカーは切断可能なT2Aリンカーである。
前記システムの実施形態のいくつかにおいて、第1核酸は、生存および増殖を促進する遺伝子、アポトーシスを阻害する遺伝子、および/または誘導可能なプロモーターの制御下で負のチェックポイントシグナル伝達を抑制する遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列を含む。このような遺伝子は、IL−2をコードする遺伝子、IL−15をコードする遺伝子、ケモカイン受容体をコードする遺伝子、Bcl2をコードする遺伝子、CA−Aktをコードする遺伝子、dn−TGFβ RIIIをコードする遺伝子、dn−SHP1/2をコードする遺伝子、および/またはPD−1-CD28キメラをコードする遺伝子を含む。これらの遺伝子も、本明細書に記載の誘導可能なプロモーターの制御下に置かれる。いくつかの実施形態において、前記遺伝子は、IL−2、IL−15、ケモカイン受容体、Bcl2、CA−Akt、dn−TGFβ RIII、dn−SHP1/2および/またはPD−1-CD28キメラをコードする。いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記遺伝子は、負のチェックポイント制御因子を抑制するポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。
別の実施形態においては、本発明のシステムは、転写活性化因子に連結された構成的プロモーターすなわち第2の誘導可能なプロモーターを含む第2の核酸を含む。別の実施形態においては、本発明のシステムは、転写活性化因子に連結されたプロモーターを含む第2の核酸を含む。いくつかの実施形態においては、前記プロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態において、構成的プロモーターとしては、EF1αプロモーター、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、およびクレアチンキナーゼプロモーターが挙げられる。いくつかの実施形態においては、CMVプロモーターなどのウイルスプロモーターは使用されない。いくつかの実施形態においては、前記構成的プロモーターは、マーカーまたは本明細書に記載のキメラ抗原受容体をコードする1つ以上ポリヌクレオチドに連結されていてもよい。
構成的プロモーターは、自体の制御下で遺伝子の連続的な遺伝子発現を可能とする。いくつかの実施形態において、構成的プロモーターは、レンチウイルス構築物および/またはリンパ球において遺伝子の発現を可能とするプロモーターである。いくつかの実施形態においては、構成的プロモーターは、異種生物には由来せず、たとえば、植物やウイルスに由来するものではない。
いくつかの実施形態において、前記構成的プロモーターは、転写活性化因子に作動可能に連結されている。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、誘導因子(たとえば薬物)の存在下で、誘導可能なプロモーターを活性化する。
いくつかの実施形態においては、前記構成的プロモーターは、マーカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されている。このようなマーカーポリペプチドは本明細書に記載されており、EGFRt、Her2tおよび/またはDHFRdmが挙げられる。
いくつかの実施形態においては、前記構成的プロモーターは、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態において、前記キメラ抗原受容体は、リガンド結合ドメイン、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドを含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。キメラ抗原受容体の具体例は本明細書に記載されている。
形質導入および導入遺伝子の発現を効率的に実施することが可能な様々なベクターの組み合わせを構築することができる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはデュアルパッケージウイルスベクターまたは単一の(オールインワン)ウイルスベクターである。別の実施形態においては、前記ベクターとして、ウイルスベクターとプラスミドベクターの組み合わせが挙げられる。別のウイルスベクターとしては、フォーミーウイルスベクター、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、フォーミーウイルスベクター、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、またはレンチウイルスベクターである。
第1の核酸は、誘導可能なプロモーターの制御下において、様々なポリヌクレオチド配列を多数含むことができる。たとえば、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドは、マーカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび/またはサイトカインもしくはケモカイン受容体をコードするポリヌクレオチドに連結することができる。
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載のベクターおよび/または構築物を含む遺伝子改変宿主細胞を提供する。いくつかの実施形態では、前記宿主細胞はCD4+Tリンパ球および/またはCD8+Tリンパ球である。
いくつかの実施形態においては、本発明の開示による免疫療法に使用する前記T細胞に機能性遺伝子を導入することが望ましい場合がある。たとえば、単一の遺伝子または複数の遺伝子をT細胞に導入することによって、体内に移入された該T細胞の生存能および/または機能を向上することができ、それによって治療法の有効性を改善することができる。あるいは、上記単一または複数の遺伝子を導入することによって、遺伝子マーカーを提供することができ、この遺伝子マーカーを利用することによって、インビボにおける生存T細胞および/または移行T細胞の選択および/または評価が可能となる。あるいは、上記単一または複数の遺伝子をT細胞に導入することによって、たとえば、該導入遺伝子の発現制御により該T細胞を調節することができ、それによって免疫療法の安全性を改善することができる。これらは、本発明の開示を踏まえ、当業者であれば容易に理解できる公知の技術に従って行うことができる。
本発明の開示は、本明細書に記載の遺伝子改変Tリンパ球製剤を含む養子細胞免疫療法組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、前記Tリンパ球製剤は、キメラ受容体を有するCD4+T細胞を含み、該キメラ受容体は、本明細書に記載されているように、薬物による誘導の可能なプロモーターの制御下において前記疾患または障害に関連するリガンドに特異的な細胞外抗体可変ドメイン、スペーサー領域、膜貫通ドメイン、およびT細胞受容体またはその他の受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。別の実施形態においては、養子細胞免疫療法組成物は、キメラ受容体により改変された腫瘍特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球製剤をさらに含み、該細胞傷害性Tリンパ球製剤が、細胞性免疫応答を提供し、キメラ受容体を有するCD8+T細胞を含み、該キメラ受容体が、本明細書に記載されているように、薬物による誘導の可能なプロモーターの制御下において、前記疾患または障害に関連するリガンドに特異的な細胞外一本鎖抗体、スペーサー領域、膜貫通ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、本発明において開示された、前記キメラ受容体により改変されたT細胞集団は、インビボにおいて少なくとも3日またはそれ以上にわたって持続することができる。別の一実施形態においては、前記の各細胞集団は互いに組み合わせることも、別の細胞種と組み合わせることもでき、これによって組成物が提供される。
本発明の開示は、養子免疫療法組成物の製造方法、および、疾患または障害を有する対象において細胞免疫療法を行うための、該組成物の使用、または疾患または障害を有する対象において組成物を使用して細胞免疫療法を行う方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、前記組成物の製造方法は、改変されたナイーブCD4+Tヘルパー細胞またはセントラルメモリーCD4+Tヘルパー細胞を得ることを含み、前記改変されたヘルパーTリンパ球製剤が、キメラ受容体を有するCD4+T細胞を含み、該キメラ受容体が、本明細書に記載されているように、誘導可能なプロモーターの制御下で、腫瘍細胞の表面分子に特異的なリガンド結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むことを特徴とする。別の実施形態では、CD4+細胞は、誘導可能なプロモーターの制御下にあるサイトカイン受容体またはケモカイン受容体を有する。
遺伝子改変細胞傷害性Tリンパ球製剤および/または遺伝子改変ヘルパーTリンパ球製剤を対象に投与すること、ならびに
誘導可能なプロモーターを誘導する薬物を投与することを含み、
該細胞傷害性Tリンパ球製剤が、細胞性免疫応答を提供し、かつキメラ受容体を有するCD8+細胞を含み、
該キメラ受容体が、本明細書に記載されているように、薬物による誘導の可能なプロモーター制御の下において、リガンド結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
前記リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、
前記リガンドが、腫瘍に特異的な、分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されている別の分子であり、かつリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導可能であること、ならびに
前記ヘルパーTリンパ球製剤が、腫瘍の直接認識を誘導するとともに、前記遺伝子改変細胞傷害性Tリンパ球製剤が細胞性免疫応答を媒介する能力を増強し、かつキメラ受容体を有するCD4+ T細胞を含み、
該キメラ受容体が、本明細書に記載されているように、構成的プロモーターまたは薬物による誘導の可能なプロモーターの制御下において、リガンド結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、
前記リガンドが、腫瘍に特異的な、分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、かつリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導可能であることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物の投与は、前記組成物または前記宿主細胞の投与後に行い、前記組成物または前記宿主細胞の投与から1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、2週間、4週間もしくは2ヶ月が経過した後、またはこれらの時間点のいずれか2つの間にある任意の時間が経過した後に前記薬物の投与を行う。
遺伝子改変細胞傷害性Tリンパ球製剤および/または遺伝子改変ヘルパーTリンパ球製剤を前記対象に投与すること、ならびに
誘導可能なプロモーターを誘導する薬物を投与することを含み、
前記細胞傷害性Tリンパ球製剤が、細胞性免疫応答を提供し、かつキメラ受容体を有するCD8+T細胞を含み、該キメラ受容体が、本明細書に記載されているように、構成的プロモーターの制御下において、腫瘍細胞の表面分子に特異的なリガンド結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むこと、ならびに
前記ヘルパーTリンパ球製剤が、直接的な腫瘍認識を誘導するとともに、前記細胞傷害性Tリンパ球の細胞性免疫応答を媒介する能力を増強し、かつキメラ受容体を有するCD4+T細胞を含み、該キメラ受容体が、本明細書に記載されているように、構成的プロモーターまたは前記薬物による誘導の可能なプロモーターの制御下において、腫瘍細胞の表面分子に特異的なリガンド結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、腫瘍に特異的な前記分子は腫瘍の表面分子である。
遺伝子改変細胞傷害性Tリンパ球製剤および/または遺伝子改変ヘルパーTリンパ球製剤を対象に投与すること、ならびに
誘導可能なプロモーターを誘導する薬物を投与することを含み、
前記細胞傷害性Tリンパ球製剤が、細胞性免疫応答を提供し、かつCD8+T細胞を含み、該CD8+T細胞が、本明細書に記載されているように、誘導可能なプロモーターの制御下において、サイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチド、および/またはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドを発現すること、ならびに
前記ヘルパーTリンパ球製剤が、腫瘍の直接認識を誘導するとともに、前記遺伝子改変細胞傷害性Tリンパ球製剤が細胞性免疫応答を媒介する能力を増強し、かつCD4+T細胞を含み、該CD4+T細胞が、本明細書に記載されているように、構成的プロモーターまたは薬物による誘導の可能なプロモーター制御下において、サイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチド、および/またはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドを発現することを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、1つ以上の前記細胞集団は、構成的プロモーターの制御下でキメラ抗原受容体を発現する。いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節することによって、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。
前記対象の生体試料を分析して、前記疾患または障害に関連する標的分子の存在を検出すること、
本明細書に記載の養子免疫療法組成物を投与すること、および
前記誘導可能なプロモーターを誘導する薬物を投与することを含み、
前記キメラ受容体が、前記標的分子に特異的に結合することを特徴とする方法に関する。
7xHBD/mE1b-CD19t-her2t-T2A-epHIV7をコードする誘導可能なレンチウイルスベクターを構築した。CD19tに特異的なキメラ受容体は以下のもの用いて構築した。
(1)(G4S)3リンカー(配列番号12)ペプチドを介して連結された、CD19特異的mAb FMC63(配列番号3)のVL鎖セグメントおよびVH鎖セグメント(VL-リンカー-VH)。
(2)IgG4-Fcヒンジのみに由来するスペーサードメイン((配列番号4)によってコードされる12個のアミノ酸からなる配列)。スペーサーはヒンジドメイン内にS→P置換を有し、この置換位置は天然型IgG4-Fcタンパク質の108番目のアミノ酸に相当する。
ヒトCD28の膜貫通ドメイン(27アミノ酸長)(Uniprot Database: P10747(配列番号14))。
(4)(i)天然型のCD28タンパク質の186〜187番目にLL→GG置換を有する、ヒトCD28の細胞内ドメイン(41アミノ酸長)(配列番号14);および/または
(ii)ヒト4-1BBの細胞内ドメイン(42アミノ酸長)(Uniprot Database: Q07011(配列番号15))のいずれかを含み;
(iii)ヒトCD3ζのアイソフォーム3の細胞内ドメイン(112アミノ酸長)(Uniprot Database: P20963(配列番号16))に連結されている、シグナル伝達モジュール。
(1)(G4S)3リンカー(配列番号12)ペプチドを介して連結された、CD19特異的mAb FMC63(配列番号3)のVL鎖セグメントおよびVH鎖セグメント(VL-リンカー-VH)。
(2)IgG4-Fcヒンジのみに由来するスペーサードメイン((配列番号4)によってコードされる12個のアミノ酸からなる配列)。スペーサーはヒンジドメイン内にS→P置換を有し、この置換位置は天然型IgG4-Fcタンパク質の108番目のアミノ酸に相当する。
ヒトCD28の膜貫通ドメイン(27アミノ酸長)(Uniprot Database: P10747(配列番号14))。
(4)(i)天然型のCD28タンパク質の186〜187番目にLL→GG置換を有する、ヒトCD28の細胞内ドメイン(41アミノ酸長)(配列番号14);および/または
(ii)ヒト4-1BBの細胞内ドメイン(42アミノ酸長)(Uniprot Database: Q07011(配列番号15))のいずれかを含み;
(iii)ヒトCD3ζのアイソフォーム3の細胞内ドメイン(112アミノ酸長)(Uniprot Database: P20963(配列番号16))に連結されている、シグナル伝達モジュール。
Jurkat細胞を32℃、2,100rpmで45分間遠心分離して活性化してから3日目に、1μg/mLポリブレン(Millipore)を添加したレンチウイルスの培養上清(MOI=3)を用いて形質導入した。10%ヒト血清、2mM L−グルタミン、および1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含むRPMI(CTL培地)中で前記T細胞を増殖させ、最終濃度が50U/mLとなるように組換えヒト(rh)IL−2を48時間毎に添加した。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン、アポトーシスを制御するポリペプチドおよび/またはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。典型的な一実施形態において、前記第2の核酸は、構成的プロモーターの制御下でキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されており、前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターまたは構成的プロモーターである。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されており、前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されており、前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されており、前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である宿主細胞を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である別の宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
a)システムを提供すること、
b)単離された個別のTリンパ球集団に前記システムを導入し、各Tリンパ球集団をインビトロで増殖させることを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記Tリンパ球が増殖しており、前記方法は、抗CD3および/または抗CD28と少なくとも1つの恒常性サイトカインとの存在下において、前記Tリンパ球を、細胞移入における使用に十分な数に達するまで培養することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記リンパ球はCD8+またはCD4+である。いくつかの実施形態においては、前記細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されており、前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤中に宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はシステムを含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記単離されたTリンパ球集団はT細胞前駆細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である宿主細胞を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である別の宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記がんは、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍は、乳がん、脳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された構成的または誘導可能な第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されており、前記第2の核酸は、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーは、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤中に宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はシステムを含む。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、前記EF1αpである。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸は第2のベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第1のベクターおよび第2のベクターは、単一のウイルスベクターにパッケージされている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および第2の核酸はベクターを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンド結合ドメインはリガンドに特異的であり、該リガンドは腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むことを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターである。いくつかの実施形態においては、チェックポイントシグナル伝達を調節する前記ポリペプチドは、負のチェックポイント制御因子を抑制する。いくつかの実施形態においては、前記負のチェックポイント制御因子は、VISTA、LAG−3および/またはTIM3を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記リガンドは、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である宿主細胞を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である別の宿主細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記がんは、固形腫瘍および血液悪性腫瘍から選択される。いくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍は、乳がん、脳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記単離されたTリンパ球集団はT細胞前駆細胞を含む。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、組成物は、第1の宿主細胞と第2の宿主細胞とを含み、該第1の宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+T細胞傷害性リンパ球、またはナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球であり、前記第2の宿主細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された誘導可能なプロモーターであること、ならびに
前記第2の核酸が、転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された第2のプロモーターを含み、該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、発現誘導システムであって、
a)誘導可能なプロモーター、
b)キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、および
c)転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドを含み、
該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記誘導可能なプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ受容体をコードするポリヌクレオチドは、前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態においては、前記システムは、組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態においては、前記薬物またはその代謝産物は、
(i)ヒト対象に毎日または毎週投与した場合に忍容される薬物もしくはその代謝産物;
(ii)ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する分子もしくはその代謝産物;ならびに/または
(iii)タモキシフェンおよび/もしくはタモキシフェンの代謝産物もしくはタモキシフェンの類似体を含む。
いくつかの実施形態において、前記転写活性化因子は、
(a)DNA結合ドメイン、
(b)前記薬物またはその代謝産物に特異的に結合するリガンド結合ドメイン、および
(c)トランス活性化ドメインを含み、
これらはこの順序で連結および/または融合されていてもよい。
前記システムの実施形態のいくつかにおいて、
(a)前記DNA結合ドメインは、天然のリンパ球または天然のT細胞において発現されるタンパク質には存在しないDNA結合部位を含み;かつ/または
(b)前記薬物またはその代謝産物は、前記ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する前記分子またはその代謝産物であり、前記薬物またはその代謝産物と前記リガンド結合ドメインとの結合が、前記ヒト受容体よりも前記リガンド結合領域に選択的であることから、前記リガンド結合ドメインと前記薬物またはその代謝産物との結合は、前記ヒト受容体との結合よりも強く、たとえば、少なくとも1.5倍、2倍、3倍または4倍強力であってもよく;かつ/または
(c)前記トランス活性化ドメインは、p65トランス活性化ドメインまたはその機能性バリアントを含み;かつ/または
(d)前記第1のプロモーターは、前記DNA結合ドメインに対する結合部位を1つ以上含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記転写活性化因子に存在する単一または複数のDNA結合ドメイン以外のヒトDNA結合ドメインに結合する結合部位を含んでおらず;かつ/または前記第1のプロモーターは合成キメラプロモーターであり、かつ/または前記転写活性化因子は合成キメラ転写活性化因子であり;かつ/または前記DNA結合ドメインは肝細胞核因子に存在するDNA結合ドメインを含み、この肝細胞核因子はHNF−1αまたはHNF−1βであってもよい。前記システムの実施形態のいくつかにおいては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、EF1αプロモーターまたはその機能性部分であるか、これらのいずれかを含む。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1核酸は第1のベクターに含まれており、さらに該第1のベクターは前記システムに含まれており、かつ前記第2核酸は第2のベクターに含まれおり、さらに該第2のベクターは前記システムに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および前記第2の核酸、すなわち、前記第1のプロモーター、前記キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、前記第2のプロモーターおよび前記トランス活性化因子をコードするポリヌクレオチドは、ベクターに含まれており、さらに該ベクターは前記システムに含まれている。前記システムの実施形態のいくつかにおいては、該システムは単一のウイルスパッケージングベクターに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第1のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第2のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、誘導可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを抑制するポリペプチドまたは負のチェックポイントシグナル伝達を抑制するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、および
前記第2の核酸が第2のプロモーターを含み、該第2のプロモーターが、薬物またはその代謝産物もしくは類似体の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができる転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターであることを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、組換え抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該組換え抗原受容体はキメラ抗原受容体であってもよい。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体は、
a)リンパ球による認識および排除を媒介するのに適切な標的細胞集団に発現されている腫瘍特異的な分子、ウイルス分子またはその他の分子であってもよいリガンドに結合するリガンド結合ドメイン、
b)前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されうるポリペプチドスペーサー、
c)膜貫通ドメインおよび
d)細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された誘導可能なプロモーターであること、ならびに
前記第2の核酸が、転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された第2のプロモーターを含み、該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、発現誘導システムであって、
a)誘導可能なプロモーター、
b)キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、および
c)転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドを含み、
該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記誘導可能なプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ受容体をコードするポリヌクレオチドは、前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態においては、前記システムは、組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態においては、前記薬物またはその代謝産物は、
(i)ヒト対象に毎日または毎週投与した場合に忍容される薬物もしくはその代謝産物;
(ii)ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する分子もしくはその代謝産物;ならびに/または
(iii)タモキシフェンおよび/もしくはタモキシフェンの代謝産物もしくはタモキシフェンの類似体を含む。
いくつかの実施形態において、前記転写活性化因子は、
(a)DNA結合ドメイン、
(b)前記薬物またはその代謝産物に特異的に結合するリガンド結合ドメイン、および
(c)トランス活性化ドメインを含み、これらはこの順序で連結および/または融合されていてもよい。
前記システムの実施形態のいくつかにおいて、
(a)前記DNA結合ドメインは、天然のリンパ球または天然のT細胞において発現されるタンパク質には存在しないDNA結合部位を含み;かつ/または
(b)前記薬物またはその代謝産物は、前記ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する前記分子またはその代謝産物であり、前記薬物またはその代謝産物と前記リガンド結合ドメインとの結合が、前記ヒト受容体よりも前記リガンド結合領域に選択的であることから、前記リガンド結合ドメインと前記薬物またはその代謝産物との結合は、前記ヒト受容体との結合よりも強く、たとえば、少なくとも1.5倍、2倍、3倍または4倍強力であってもよく;かつ/または
(c)前記トランス活性化ドメインは、p65トランス活性化ドメインまたはその機能性バリアントを含み;かつ/または
(d)前記第1のプロモーターは、前記DNA結合ドメインに対する結合部位を1つ以上含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記転写活性化因子に存在する単一または複数のDNA結合ドメイン以外のヒトDNA結合ドメインに結合する結合部位を含んでおらず;かつ/または前記第1のプロモーターは合成キメラプロモーターであり、かつ/または前記転写活性化因子は合成キメラ転写活性化因子であり;かつ/または前記DNA結合ドメインは肝細胞核因子に存在するDNA結合ドメインを含み、この肝細胞核因子はHNF−1αまたはHNF−1βであってもよい。請求項1〜8のいずれか一項に記載されているように、前記第1のプロモーターは、配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、EF1αプロモーターまたはその機能性部分であるか、これらのいずれかを含む。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1核酸は第1のベクターに含まれており、さらに該第1のベクターは前記システムに含まれており、かつ前記第2核酸は第2のベクターに含まれおり、さらに該第2のベクターは前記システムに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および前記第2の核酸、すなわち、前記第1のプロモーター、前記キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、前記第2のプロモーターおよび前記トランス活性化因子をコードするポリヌクレオチドは、ベクターに含まれており、さらに該ベクターは前記システムに含まれている。前記システムの実施形態のいくつかにおいては、該システムは単一のウイルスパッケージングベクターに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第1のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第2のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、前記発現誘導システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、誘導可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを抑制するポリペプチドまたは負のチェックポイントシグナル伝達を抑制するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、および
前記第2の核酸が第2のプロモーターを含み、該第2のプロモーターが、薬物またはその代謝産物もしくは類似体の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができる転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターであることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、組換え抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該組換え抗原受容体はキメラ抗原受容体であってもよい。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体は、
a)リンパ球による認識および排除を媒介するのに適切な標的細胞集団に発現されている腫瘍特異的な分子、ウイルス分子またはその他の分子であってもよいリガンドに結合するリガンド結合ドメイン、
b)前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されうるポリペプチドスペーサー、
c)膜貫通ドメインおよび
d)細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された誘導可能なプロモーターであること、ならびに
前記第2の核酸が、転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された第2のプロモーターを含み、該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、発現誘導システムであって、
a)誘導可能なプロモーター、
b)キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、および
c)転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドを含み、
該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記誘導可能なプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ受容体をコードするポリヌクレオチドは、前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態においては、前記システムは、組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態においては、前記薬物またはその代謝産物は、
(i)ヒト対象に毎日または毎週投与した場合に忍容される薬物もしくはその代謝産物;
(ii)ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する分子もしくはその代謝産物;ならびに/または
(iii)タモキシフェンおよび/もしくはタモキシフェンの代謝産物もしくはタモキシフェンの類似体を含む。
いくつかの実施形態において、前記転写活性化因子は、
(a)DNA結合ドメイン、
(b)前記薬物またはその代謝産物に特異的に結合するリガンド結合ドメイン、および
(c)トランス活性化ドメインを含み、これらはこの順序で連結および/または融合されていてもよい。
前記システムの実施形態のいくつかにおいて、
(a)前記DNA結合ドメインは、天然のリンパ球または天然のT細胞において発現されるタンパク質には存在しないDNA結合部位を含み;かつ/または
(b)前記薬物またはその代謝産物は、前記ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する前記分子またはその代謝産物であり、前記薬物またはその代謝産物と前記リガンド結合ドメインとの結合が、前記ヒト受容体よりも前記リガンド結合領域に選択的であることから、前記リガンド結合ドメインと前記薬物またはその代謝産物との結合は、前記ヒト受容体との結合よりも強く、たとえば、少なくとも1.5倍、2倍、3倍または4倍強力であってもよく;かつ/または
(c)前記トランス活性化ドメインは、p65トランス活性化ドメインまたはその機能性バリアントを含み;かつ/または
(d)前記第1のプロモーターは、前記DNA結合ドメインに対する結合部位を1つ以上含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記転写活性化因子に存在する単一または複数のDNA結合ドメイン以外のヒトDNA結合ドメインに結合する結合部位を含んでおらず;かつ/または前記第1のプロモーターは合成キメラプロモーターであり、かつ/または前記転写活性化因子は合成キメラ転写活性化因子であり;かつ/または前記DNA結合ドメインは肝細胞核因子に存在するDNA結合ドメインを含み、この肝細胞核因子はHNF−1αまたはHNF−1βであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、EF1αプロモーターまたはその機能性部分であるか、これらのいずれかを含む。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1核酸は第1のベクターに含まれており、さらに該第1のベクターは前記システムに含まれており、かつ前記第2核酸は第2のベクターに含まれおり、さらに該第2のベクターは前記システムに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および前記第2の核酸、すなわち、前記第1のプロモーター、前記キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、前記第2のプロモーターおよび前記トランス活性化因子をコードするポリヌクレオチドは、ベクターに含まれており、さらに該ベクターは前記システムに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記システムは、単一のウイルスパッケージングベクターに含まれている。このような実施形態いくつかにおいては、前記ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第1のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第2のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、前記発現誘導システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、誘導可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを抑制するポリペプチドまたは負のチェックポイントシグナル伝達を抑制するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、および
前記第2の核酸が第2のプロモーターを含み、該第2のプロモーターが、薬物またはその代謝産物もしくは類似体の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができる転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターであることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、組換え抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該組換え抗原受容体はキメラ抗原受容体であってもよい。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体は、
a)リンパ球による認識および排除を媒介するのに適切な標的細胞集団に発現されている腫瘍特異的な分子、ウイルス分子またはその他の分子であってもよいリガンドに結合するリガンド結合ドメイン、
b)前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されうるポリペプチドスペーサー、
c)膜貫通ドメインおよび
d)細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする宿主細胞が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。
いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は初代ヒトリンパ球であり、核酸とポリヌクレオチドとを含み、
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球を含む。
いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は初代ヒトリンパ球であり、核酸とポリヌクレオチドとを含み、
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。
いくつかの実施形態においては、該システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された誘導可能なプロモーターであること、ならびに
前記第2の核酸が、転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された第2のプロモーターを含み、該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、発現誘導システムであって、
a)誘導可能なプロモーター、
b)キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、および
c)転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドを含み、該転写活性化因子が、薬物またはその代謝産物の存在下で前記誘導可能なプロモーターからの転写を活性化することができることを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ受容体をコードするポリヌクレオチドは、前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態においては、前記システムは、組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態においては、前記薬物またはその代謝産物は、
(i)ヒト対象に毎日または毎週投与した場合に忍容される薬物もしくはその代謝産物;
(ii)ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する分子もしくはその代謝産物;ならびに/または
(iii)タモキシフェンおよび/もしくはタモキシフェンの代謝産物もしくはタモキシフェンの類似体を含む。
いくつかの実施形態において、前記転写活性化因子は、
(a)DNA結合ドメイン、
(b)前記薬物またはその代謝産物に特異的に結合するリガンド結合ドメイン、および
(c)トランス活性化ドメインを含み、これらはこの順序で連結および/または融合されていてもよい。
前記システムの実施形態のいくつかにおいて、
(a)前記DNA結合ドメインは、天然のリンパ球または天然のT細胞において発現されるタンパク質には存在しないDNA結合部位を含み;かつ/または
(b)前記薬物またはその代謝産物は、前記ヒト受容体(エストロゲン受容体であってもよい)と特異的に結合する前記分子またはその代謝産物であり、前記薬物またはその代謝産物と前記リガンド結合ドメインとの結合が、前記ヒト受容体よりも前記リガンド結合領域に選択的であることから、前記リガンド結合ドメインと前記薬物またはその代謝産物との結合は、前記ヒト受容体との結合よりも強く、たとえば、少なくとも1.5倍、2倍、3倍または4倍強力であってもよく;かつ/または
(c)前記トランス活性化ドメインは、p65トランス活性化ドメインまたはその機能性バリアントを含み;かつ/または
(d)前記第1のプロモーターは、前記DNA結合ドメインに対する結合部位を1つ以上含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記転写活性化因子に存在する単一または複数のDNA結合ドメイン以外のヒトDNA結合ドメインに結合する結合部位を含んでおらず;かつ/または前記第1のプロモーターは合成キメラプロモーターであり、かつ/または前記転写活性化因子は合成キメラ転写活性化因子であり;かつ/または前記DNA結合ドメインは肝細胞核因子に存在するDNA結合ドメインを含み、この肝細胞核因子はHNF−1αまたはHNF−1βであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは配列番号41の核酸配列を含む。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは構成的プロモーターである。いくつかの実施形態においては、前記第2のプロモーターは、EF1αプロモーターまたはその機能性部分であるか、これらのいずれかを含む。いくつかの実施形態においては、前記転写活性化因子は、配列番号40の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態においては、前記第1核酸は第1のベクターに含まれており、さらに該第1のベクターは前記システムに含まれており、かつ前記第2核酸は第2のベクターに含まれおり、さらに該第2のベクターは前記システムに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸および前記第2の核酸、すなわち、前記第1のプロモーター、前記キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、前記第2のプロモーターおよび前記トランス活性化因子をコードするポリヌクレオチドは、ベクターに含まれており、さらに該ベクターは前記システムに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記システムは、単一のウイルスパッケージングベクターに含まれている。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記第1の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第1のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含むか、あるいは前記システムは、前記第2のプロモーターに作動可能に連結された選択マーカーをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、前記発現誘導システムは、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、誘導可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを抑制するポリペプチドまたは負のチェックポイントシグナル伝達を抑制するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、および
前記第2の核酸が第2のプロモーターを含み、該第2のプロモーターが、薬物またはその代謝産物もしくは類似体の存在下で前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができる転写活性化因子をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターであることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記第2の核酸は、組換え抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該組換え抗原受容体はキメラ抗原受容体であってもよい。
いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体は、
a)リンパ球による認識および排除を媒介するのに適切な標的細胞集団に発現されている腫瘍特異的な分子、ウイルス分子またはその他の分子であってもよいリガンドに結合するリガンド結合ドメイン、
b)前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されうるポリペプチドスペーサー、
c)膜貫通ドメインおよび
d)細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの実施形態においては、前記第1のプロモーターは、前記第2のプロモーターとは逆向きである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは抗体フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは一本鎖可変フラグメントである。いくつかの実施形態においては、前記腫瘍に特異的な分子は、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、前記集団の前記Tリンパ球が増殖しており、前記方法は、抗CD3および/または抗CD28と少なくとも1つの恒常性サイトカインとの存在下において、前記Tリンパ球を、細胞移入における使用に十分な数に達するまで培養することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、抗CD3および/または抗CD28と少なくとも1つの恒常性サイトカインとの存在下での培養は、前記システムを導入する前またはその後に行うことができる。
いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は初代ヒトリンパ球であり、核酸とポリヌクレオチドとを含み、
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤中に宿主細胞を含む。
いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は初代ヒトリンパ球であり、核酸とポリヌクレオチドとを含み、
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球を含む。
(a)前記がんまたはウイルス感染症と関連する抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、
(b)誘導可能な合成プロモーター、および
(c)前記合成プロモーターに特異的に結合するDNA結合ドメインと薬物またはその代謝産物に特異的に結合するドメインとを含み、
該薬物またはその代謝産物の存在下において前記合成プロモーターからの転写を誘導することができる転写活性化因子を含む細胞および薬物が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記がんは、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍は、乳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は初代ヒトリンパ球であり、核酸とポリヌクレオチドとを含み、
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤中に宿主細胞を含む。
いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は初代ヒトリンパ球であり、核酸とポリヌクレオチドとを含み、
a)前記核酸が第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、天然の初代ヒトリンパ球には存在しないDNA結合ドメインに対する結合部位を含む誘導可能な合成プロモーターであること、ならびに
b)前記ポリヌクレオチドが、転写活性化因子をコードし、該転写活性化因子が、
i)天然の初代ヒトリンパ球に存在するDNA配列には特異的に結合しないDNA結合ドメイン;
ii)薬物またはその代謝産物に特異的に結合するが、天然の初代ヒトリンパ球に存在する分子とは結合しないか、該分子に対する親和性が低いドメイン;および
iii)トランス活性化ドメインを含み、前記転写活性化因子が、薬物もしくはその代謝産物の存在下または前記(ii)に記載のドメインに薬物またはその代謝産物が結合した後に、前記第1のプロモーターからの転写を誘導することができることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ポリヌクレオチドは前記第1のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。いくつかの実施形態においては、前記細胞は第2のプロモーターをさらに含み、該第2のプロモーターは、前記転写活性化因子をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該第2のプロモーターは構成的プロモーターであってもよい。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球を含み、該組成物は、さらに、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球を含む。いくつかの実施形態においては、前記がんは、固形腫瘍および血液悪性腫瘍から選択される。いくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍は、乳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、該第1のプロモーターが、たとえばキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、該キメラ抗原受容体がリガンド結合ドメインを含んでいてもよく、該リガンド結合ドメインがリガンドに結合し、該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、またはリンパ球による認識および排除の媒介に適切な標的細胞集団上に発現されるその他の分子であり、第1の核酸が、前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されうるポリペプチドスペーサー、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含むことを特徴とするシステムが提供される。
いくつかの実施形態においては、前記システムは、前記誘導可能なプロモーターの転写調節物質をコードする第2の核酸をさらに含み、該転写調節物質は、たとえば薬物またはその代謝産物の存在下などにおいて、前記第1のプロモーターからの転写を調節する(たとえば活性化させる)ことができ、典型的には、前記システムは、前記転写調節物質をコードする核酸に作動可能に連結された第2の構成的プロモーターまたは誘導可能なプロモーターを含む。
TamR ZsGreenを発現するJurkat T細胞の「オン」および「オフ」の状態を研究した。
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、
1)T2Aスキップリンカードメインを介して、単一または複数の導入遺伝子に連結されたHEA-3の構成的発現、および
2)タモキシフェンに応答して導入遺伝子の誘導が起こる、HEA-3特異的合成プロモーター7xHBD/mEF1apの制御下での導入遺伝子の条件的発現
からなる2つの要素を含む。
TamR LVによる遺伝子制御の所望の用途に応じて、送達系とベクター組成物との組み合わせを用いることができる。構築物の作製は上述されている。
1)HEA-3はヒトEF1aプロモーターによって作動する。構築された末端切断型EGFR(EGFRt)膜貫通マーカータンパク質にT2Aスキップリンカー配列を介してHEA-3を連結し、第三世代のepHIV7自己不活化レンチウイルスパッケージングプラスミドにクローニングした(構築物A)。(表10の配列番号39および表1の配列番号8および配列番号9を参照されたい。)
2)商業的に利用されるCMVプロモーターを欠失するように遺伝子改変されたpcDNA3.1(-)にクローニングしたZsGreenのタモキシフェン依存的発現は、7xHBD/mEF1apによって制御される(構築物B)(表12の配列番号41参照)。ZsGreen1は、市販品のうち最も明るい緑色蛍光タンパク質をコードするヒトコドン最適化ZsGreenバリアントである(Clontechから入手可能)。
前記で作製したレンチウイルスパッケージング構築物をMOI=5で使用することによって、Jurkat細胞に形質導入した。このレンチウイルスパッケージング構築物は、レンチウイルスを産生している293T細胞に各プラスミドを共トランスフェクションするデュアルパッケージングアプローチにより作製したものである。この構築物は、構築物Aと構築物Bとを1:2のモル比で含んでいた。構築物Aは、リボソーム切断配列T2Aを介して追跡選択マーカーEGFRtに連結されたキメラ転写因子HEA3をコードする。構築物Bは、導入遺伝子ZsGreen-DR1の発現を制御する合成HEA3応答性プロモーター7xHBD/mE1bをコードし、ZsGreen-DR1は、半減期の短い緑色蛍光リポーター遺伝子である。
細胞を回収し、0nM〜1000nMの所定濃度の4OHTで処理した。サンプルを回収し、洗浄し、EGFRt−ビオチンで染色し、続いてストレプトアビジン−APCで染色し、ZsGreenの発現をフローサイトメトリーで分析した。結果を図2に示す。
細胞集団を500nM 4OHTによる刺激に48時間暴露させ、FACSを利用してZsGreen+細胞をソートし、ソーティング直後の分析でZsGreen+細胞が集団全体の>99%を占めることを確認した。その後、細胞を培養して3週間増殖させてから、動態評価用に調製した。細胞は3つの処理群、すなわち、(1)4OHT非添加群、(2)200nM 4OHT添加群(48時間毎に添加)、(3)200nM 4OHTで24時間処理して1×PBSで洗浄し、4OHT非含有培地で14日間培養し、200nM 4OHTで24時間再刺激して1×PBSで洗浄した群に分けた。各時点にてサンプルを回収し、フローサイトメトリーを用いてZsGreenの発現を分析した。結果を図3に示し、図中、%ZsGreen+で示す。
図1中の結果は、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OHT)の存在下で、約50%の細胞がZsGreenを発現することを示しており、これらの細胞は構築物Aおよび構築物Bの両方を有すること、および4-OHTが構築物Bの発現を誘導したことが示された。用量反応曲線の結果からは、200nM以上の濃度の4-OHTによって、形質導入細胞の導入遺伝子の発現が効果的に誘導されたことが示された(図2)。図3の結果からは、細胞を洗浄して培養物から4-OHTを除去すると、ZsGreenの発現が、5日以内に最大活性の10%未満にまで低下することが示された。4-OHTを再び添加すると、ZsGreen活性は2日以内に約100%の最大活性に戻る。
これらの実験から、構成的成分および誘導可能な成分を有するデュアルパッケージレンチウイルスを使用してヒトT Jurkat細胞に形質導入することが可能であることが示された。ZsGreen遺伝子の発現は、4-OHTの存在下で用量依存的に誘導される。また、細胞を洗浄して培養物から4-OHTを除去すると、ZsGreenの発現量が低下し、該細胞に4-OHTを再び添加すると、ZsGreenの発現を再刺激することができた。
TamR ZsGreenを発現するCD4セントラルメモリーT細胞およびCD8セントラルメモリーT細胞の「オン」および「オフ」の状態を研究した。
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、
1)T2Aスキップリンカードメインを介して、単一または複数の導入遺伝子に連結されたHEA-3の構成的発現(構築物A)(表10の配列番号39ならびに表1の配列番号8および配列番号9を参照されたい)、および
2)タモキシフェンに応答して導入遺伝子の誘導が起こる、HEA-3特異的合成プロモーター7xHBD/mEF1apの制御下での導入遺伝子の条件的発現(構築物B)(表12の配列番号41を参照されたい)
からなる2つの要素を含む。
TamR LVによる遺伝子制御の所望の用途に応じて、送達系とベクター組成物との組み合わせを用いることができる。これらの構築物は前記と同様にして調製した。
CD4およびCD62Lをマーカーとして、かつCD45ROを陰性マーカーとしてフローサイトメトリーにて細胞を選択することによって、CD4セントラルメモリー細胞を末梢血から得た。この細胞を、抗CD3/抗CD28ビーズとともに3日間培養した。
分析結果から、デュアルプラスミドベクターで形質導入したCD4細胞は、タモキシフェンの存在下であっても、ZsGreenを発現するために活性刺激の存在を必要としたことが示された。図4Bを参照されたい。初代形質導入CD4細胞の約70%は、タモキシフェンおよび抗CD3/抗CD28ビーズの存在下でZsGreenを発現した。タモキシフェンで48時間にわたって処理を行うことによって活性化させた場合に、遺伝子発現が見られた。図4Cを参照されたい。
このベクターの構築は、プラスミド構築物Aとプラスミド構築物Bのモル比を1:1として、それぞれの構築物を含む移入プラスミドを前記と同様にデュアルパッケージングすることによって行った(図6Cおよび図7Cを参照されたい)。構成的EF-1αプロモーターの制御下の構築物Aは、リボソーム切断配列T2Aを介して追跡選択マーカーEGFRtに連結されたTamR-tf(HEA3)をコードする(表10の配列番号39ならびに表1の配列番号8および配列番号9を参照されたい)。構築物Bは、7xHBD/mE1bプロモーターを含有し、その下流に導入遺伝子cDNAを有しており、該導入遺伝子cDNAは、2a切断配列を介して追跡選択マーカーHer2tに連結されたCD19 CARを含む(表12の配列番号41、表2の配列番号10、表13の配列番号44を参照されたい参照)。これらとは別に、さらなる選択マーカーDHFRdmを付加した構築物を調製した(表14の配列番号46を参照されたい)。
TamR CD19CAR LVの構築は、構築物Aおよび構築物Bをデュアルパッケージングすることによって行なった。構築物Aは、リボソーム切断配列T2Aを介して追跡選択マーカーEGFRtに連結されたHEA3を含有する。構築物Bは、7xHBD/mE1bプロモーターを含有し、その下流に導入遺伝子を有しており、該導入遺伝子は、2a切断配列を介して追跡選択マーカーHer2tに連結されたCD19CARを含み、この追跡選択マーカーHer2tは別の2a切断配列(P2A)を介してメトトレキサート選択遺伝子DHFRdmに連結されている。
分析結果から、さらなる選択マーカーであるDHFRdmを含まない構築物で形質導入した細胞の94.6%においてEGFRtが検出されたことが示された。図6Bを参照されたい。図6Cは、DHFRdmを含まない構築物で形質導入した細胞の約42.6%が、タモキシフェンの存在下で、EGFRtおよびHer2tの両方を発現したことを示す。ウエスタンブロットで検出されたように、両方のマーカーを発現する細胞は、CAR構築物の一部としてCD3ζ鎖(48kDa)を発現した。図6Bを参照されたい。
CD4およびCD62Lをマーカーとして、かつCD45ROを陰性マーカーとしてフローサイトメトリーにて細胞を選択することによって、CD4セントラルメモリー細胞を末梢血から得た。この細胞を、抗CD3/抗CD28ビーズとともに3日間培養した。3日後、構築物Aおよび構築物BをパッケージしたレンチウイルスをMOI=5で使用して、CD4セントラルメモリー細胞に形質導入した(図8B)。構築物Aは、リボソーム切断配列T2Aを介して追跡選択マーカーEGFRtに連結されたキメラ転写因子HEA3をコードする。(表10の配列番号39および表1の配列番号8および配列番号9を参照されたい。)構築物Bは、導入遺伝子CD19CARの発現を制御する合成HEA3反応プロモーター7xHBD/mE1bをコードし、この導入遺伝子は、T2Aを介して追跡選択マーカーであるHer2tに連結されており、Her2tは第2の2a配列(P2A)を介してメトトレキサート選択遺伝子DHFRdmに連結されている。(表12の配列番号41、表2の配列番号10、表13の配列番号44および表14の配列番号46を参照されたい)。
図8の結果から、形質導入した初代CD4セントラルメモリー細胞の75.6%は、タモキシフェンの非存在下でEGFRtを発現することが示され、このことから構築物Aの構成的発現が示された。タモキシフェンおよび活性刺激(たとえば抗CD3/抗CD28ビーズ)の存在下では、初代細胞の約14.7%がEGFRtおよびHer2tの両方を発現する。
また、導入遺伝子を発現するが、活性化されなかった細胞は、免疫磁気選択またはフローサイトメトリーソーティングを用いて容易に単離することができる。
これらの細胞は、CD19CARの発現を検出することによって、さらに特性を評価することができる。
表 1
表 3
ZXR-014ヌクレオチド配列およびアミノ酸配列(各セクションのマップ)
表 5 Uniprot P10747 CD28(配列番号14)
表 6 Uniprot Q07011 4-1BB(配列番号15)
表 7 Uniprot P20963 ヒト CD3ζ アイソフォーム 3 (配列番号16)
表 11 TamR-tf (HEA4) 核酸配列 (配列番号 42) アミノ酸配列 (配列番号 43)
表 13 Her2t 核酸配列 (配列番号 44) およびアミノ酸配列 (配列番号 45)
Claims (45)
- キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつリガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、
該リガンド結合ドメインがリガンドに特異的であり、
該リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子、または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能であり、
前記第1の核酸が、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含むこと;ならびに
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むこと
を特徴とするシステム。 - 前記薬物が、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1のプロモーターが、配列番号41の核酸配列を含む、請求項2に記載のシステム。
- 前記第2のプロモーターが構成的プロモーターである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第2のプロモーターがEF1αpである、請求項4に記載のシステム。
- 前記転写活性化因子が配列番号40の配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第1の核酸が第1のベクターをさらに含み、前記第2の核酸が第2のベクターをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第1のベクターと前記第2のベクターとが、単一のウイルスベクターにパッケージされている、請求項7に記載のシステム。
- 前記ウイルスベクターがレンチウイルスである、請求項8に記載のシステム。
- 前記第1の核酸および前記第2の核酸がベクターを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第1の核酸が、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第2の核酸が、選択マーカーをコードする核酸をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のシステム。
- キメラ抗原受容体の発現誘導システムであって、
a)第1の核酸および
b)第2の核酸を含み、
前記第1の核酸が、薬物による誘導の可能な第1のプロモーターを含み、かつサイトカイン、ケモカイン受容体、アポトーシスを制御するポリペプチドまたはチェックポイントシグナル伝達を調節するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されていること、および
前記第2の核酸が、前記誘導可能なプロモーターの転写活性化因子をコードする核酸に作動可能に連結された第2のプロモーターを含むこと
を特徴とするシステム。 - 前記第2の核酸が、リガンド結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、最適化されたポリペプチドスペーサーをコードするポリヌクレオチド、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチド、およびd)細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、
前記リガンドが、腫瘍に特異的な分子、ウイルス分子または標的細胞集団に発現されているその他の分子であり、該リガンドによってリンパ球による認識、調節、抑制および/または排除を誘導することが可能である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記第1のプロモーターが、前記第2のプロモーターとは逆向きである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記リガンド結合ドメインが抗体フラグメントである、請求項1〜15のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記リガンド結合ドメインが一本鎖可変フラグメントである、請求項16に記載のシステム。
- 前記腫瘍に特異的な分子が、CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS−1、ROR1、CE7、EGFR、hB7H3、メソテリン(mesothelin)、c−Met、PSMA、Her2、GD−2、MAGE A3 TCR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のシステム。
- 請求項1〜18および34〜38のいずれか一項に記載のシステムの第1の核酸および/または第2の核酸によってコードされるキメラ受容体ポリペプチド。
- 請求項1〜18および34〜38のいずれか一項に記載のシステムを含む宿主細胞。
- ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である、請求項20に記載の宿主細胞。
- ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である、請求項21に記載の宿主細胞。
- 薬学的に許容される添加剤中に、請求項20〜22、39および40のいずれか一項に記載の宿主細胞を含む組成物。
- 請求項21に記載の宿主細胞と請求項22に記載の宿主細胞とを含む、請求項23に記載の組成物。
- インビトロにおいて請求項20〜22、39および40のいずれか一項に記載の宿主細胞を製造する方法であって、
a)請求項1〜18および34〜38のいずれか一項に記載のシステムを提供すること、ならびに
b)単離された個別のTリンパ球集団に前記システムを導入し、各Tリンパ球集団をインビトロで増殖させること
を含む方法。 - 前記Tリンパ球が増殖しており、抗CD3および/または抗CD28と少なくとも1つの恒常性サイトカインとの存在下において、前記Tリンパ球を、細胞移入における使用に十分な数に達するまで培養することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記リンパ球がCD8+またはCD4+である、請求項25または26に記載の方法。
- がんまたはウイルス感染症の治療のための、請求項20〜22、39および40のいずれか一項に記載の宿主細胞または請求項23、24もしくは41に記載の組成物と該宿主細胞中または該組成物中の導入遺伝子の発現を誘導する薬物との組み合わせの使用。
- 前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、請求項28に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、乳がん、脳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項29に記載の使用。
- がんまたはウイルス感染症を有する対象において細胞免疫療法を行う方法であって、
請求項23もしくは24に記載の組成物または請求項20〜22、39および40のいずれか一項に記載の宿主細胞を対象に投与すること、ならびに
該組成物中または該宿主細胞中の導入遺伝子の発現を誘導する薬物を投与すること
を含む方法。 - 前記がんが、固形腫瘍および血液悪性腫瘍から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳がん、脳がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記第2のプロモーターが誘導可能なプロモーターである、請求項1〜3および4〜12のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように前記スペーサーが最適化されている、請求項1〜12および34のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第2のプロモーターが誘導可能なプロモーターである、請求項13〜18のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第2のプロモーターが構成的プロモーターである、請求項13〜18のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記リガンドに応答したT細胞の増殖および/またはサイトカインの産生が対照のキメラ受容体よりも増強されるように前記スペーサーが最適化されている、請求項14〜18、36および37のいずれか一項に記載のシステム。
- T細胞前駆細胞である、請求項20に記載の宿主細胞。
- 前記T細胞前駆細胞が造血幹細胞である、請求項39に記載の宿主細胞。
- 請求項21または22に記載の宿主細胞と請求項39または40に記載の宿主細胞とを含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記単離されたTリンパ球集団がT細胞前駆細胞を含む、請求項25または26に記載の方法。
- 前記T細胞前駆細胞が造血幹細胞である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の投与を、前記組成物または前記宿主細胞の投与とともに行う、請求項31に記載の方法。
- 前記薬物の投与を前記組成物または前記宿主細胞の投与後に行い、前記薬物の投与が、前記組成物または前記宿主細胞の投与から1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、2週間、4週間もしくは2ヶ月が経過した後、またはこれらの時間点のいずれか2つの間にある任意の時間が経過した後に行われる、請求項31に記載の方法。
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