JP2021523743A - 遺伝子操作された細胞及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的な実施形態において、前記細胞は、標的抗原に特異的に結合される外因性受容体、外因性CCL21、及び前記細胞増殖を促進するタンパク質を発現する。好ましくは、前記前記細胞増殖を促進するタンパク質は、IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7である。
具体的な実施形態において、前記外因性IL−7R結合タンパク質は、IL−7Rに特異的に結合することができ、IL−7R活性を増強させる。
具体的な実施形態において、前記外因性CCL21は、天然CCL21、または天然CCL21と同じ機能を有する天然CCL21の切断断片または天然CCL21の突然変異体である。
具体的な実施形態において、前記外因性CCL21は、誘導的発現(inducible expression)される。好ましい例において、前記誘導的発現は、免疫細胞誘導性プロモーターを介して開始される。より好ましい例において、前記免疫細胞誘導性プロモーターは、NFATプロモーターである。
具体的な実施形態において、前記天然IL−7のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:18に示される配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列の切断断片であるか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片である。
好ましい実施形態において、前記外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7は、誘導的発現である。
好ましい実施例において、前記誘導的発現は、免疫細胞誘導性プロモーターを介して開始される。より好ましい例において、前記免疫細胞誘導性プロモーターは、NFATプロモーターである。
具体的な実施形態において、前記細胞は、同種異系細胞から由来され、好ましくは、同種異系T細胞または同種異系NK細胞(NK92細胞のようなNK細胞の細胞株を含む)である。
具体的な実施形態において、前記標的抗原は、腫瘍抗原または病原体抗原である。
具体的な実施形態において、前記標的抗原は、病原体抗原である。好ましい実施形態において、前記病原体抗原は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、または寄生虫の抗原から選択される。具体的な実施例において、前記ウイルス抗原は、サイトメガロウイルス抗原、EBウイルス抗原、ヒト免疫不全ウイルス抗原またはインフルエンザウイルス抗原から選択される。
具体的な実施形態において、前記外因性受容体は、キメラ受容体であり、前記キメラ受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)、変形されたT細胞(抗原)受容体(TCR)、T細胞融合タンパク質(TFP)、T細胞抗原カプラー(TAC)またはそれらの組み合わせから選択される。
具体的な実施形態において、前記外因性受容体の抗原結合ドメインのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:2に示される配列と少なくとも90%の同一性を有する。
具体的な実施形態において、前記外因性受容体、および/または外因性IL−7R結合タンパク質、および/または外因性CCL21は、ウイルスベクターを利用して発現される。好ましくは、前記ウイルスベクターは、レンチウイルス(lentivirus)ベクター、レトロウイルス(retrovirus)ベクターまたはアデノウイルス(adenovirus)ベクターを含む。
本発明の第4の態様において、本発明の第3の態様による発現ベクターを含むウイルスを提供する。
具体的な実施形態において、前記腫瘍は、固形腫瘍である。
本発明の第8の態様において、キットAとキットBとを含むキットを提供し、前記キットAは、遺伝子操作された細胞を含み、前記細胞は、本発明の第1の態様による標的抗原に特異的に結合される外因性受容体を発現し、前記キットBは、CCL21、および/または、前記細胞増殖を促進するタンパク質を含む。好ましくは、前記細胞増殖を促進するタンパク質は、本発明の第1の一態様によるIL−7R結合タンパク質またはIL−7を含む。より好ましくは、前記キットAとキットBとは、前後の順序に関係なく使用される。
好ましい例において、前記免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、またはNKT細胞である。
1、本発明によって提供される細胞は、標的抗原に特異的に結合される外因性受容体、外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7、及び外因性CCL21を共発現するため、細胞の生存能力、蓄積能力を向上させることができる。
2、本発明の技術的解決手段で調製された免疫エフェクター細胞は、優れた腫瘍細胞殺害能力を有する。
3、本発明の技術的解決手段で調製された細胞は、癌の治療で、抗癌微細環境での免疫を抑制することができることで、固形腫瘍の作用を著しく増強させる。難治性と進行癌に対しても比較的優れた効果を有する。
典型的な真核生物プロモーターは、最小プロモーター及び他のシス要素で構成される。最小プロモーターは、実質的に、一つのTATA骨格領域、RNAポリメラーゼII(polII)、TATA結合タンパク質(TBP)、及びTBP関連因子(TAF)がこれと結合されて転写を開始することができる。これらの配列要素(例えば、エンハンサ―)は、近接する遺伝子の全体の発現レベルを向上し、一般に位置および/または方向に非依存的な方法で向上させることが見出されている。
「オープンリーディングフレーム(Open Reading Frame、ORF)」という用語は、構造遺伝子の正常なヌクレオチド配列であって、開始コドンから終了コドンまでの解読枠は、完全なポリペプチド鎖をコードすることができ、その間に翻訳を中段させる終了コドンが存在しない。
「4−1BB」という用語は、GenBank Accession No.AAA62478.2で提供されたアミノ酸配列を有するTNFRスーパーファミリーのメンバー、または例えば、マウス、齧歯類動物、サル、類人猿等から由来された非ヒトの同等の残基を指し、「4−1BB共刺激ドメイン」は、GenBank Accession No.AAA62478.2のアミノ酸残基214〜255、または例えば、マウス、齧歯類動物、サル、類人猿等から由来された非ヒトの同等の残基として定義される。一つの態様において、「4−1BB共刺激ドメイン」は、ヒトまたは例えば、マウス、齧歯類動物、サル、類人猿等から由来された非ヒトの同等の残基である。
「抗体軽鎖」という用語は、天然的に存在する配列で抗体分子に存在する二つのポリペプチド鎖のうち、比較的小さな鎖を指す。κ(k)とλ(l)との軽鎖は、二つの主な抗体軽鎖のアイソタイプを指す。
本発明による腫瘍抗原は、固形腫瘍抗原であることができ、血液腫瘍抗原であることもできる。
「腫瘍」という用語は、インビトロ(例えば、形質転換された細胞)またはインビボでの過剰増殖性細胞の生長の幅広い病状タイプを指す。本発明の方法を介して、予防または治療することができる病状は、例えば、良性または悪性腫瘍を含む、様々な新生物、様々な増殖等を含む。癌の具体的な例は、乳癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、鼻咽頭癌、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小腸癌、食道癌、メラノーマ、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、腎骨盤癌、中枢神経系(CNS)癌、血管腫脊椎腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、下垂体腺腫癌、前記癌の組み合わせ、及び前記癌の転移病巣を含むが、これに限定されない。
「特異的結合」という用語は、抗体またはリガンドがサンプル中に存在する結合パートナー(例えば、腫瘍抗原)に結合するが、サンプル中の他の分子はほとんど識別できないかまたはこれに結合されないことを指す。
「個体」と「被験者」という用語は、本明細書で均等な意味を有し、ヒト及び他の従属の動物であることができる。
一部の実施形態において、本発明の細胞は、腫瘍の治療に使用される場合、化学治療薬と併用して、応用されることができる。
「CLD18A2」という用語は、細胞によって天然に発現されるか、またはCLD18A2遺伝子を形質感染させた細胞によって発現された任意のヒトCLD18A2の翻訳後の変形された変異体、イソフォーム、及び種間同種物を含む。
細胞外抗原結合領域−CD8膜貫通領域−4−1BB−CD3ζ、
細胞外抗原結合領域−CD8膜貫通領域−CD28b−CD3ζ、
細胞外抗原結合領域−CD28a−CD28b−CD3ζ、
細胞外抗原結合領域−CD28a−CD28b−4−1BB−CD3ζ、
及びそれらの組み合わせである順序で接続されたことから選択されることができ、ここで、関連キメラ抗原受容体タンパク質のCD28aは、CD28分子の膜貫通領域を指し、CD28bは、CD28分子の細胞内信号領域を指す。本発明は、前記キメラ抗原受容体をコードする核酸も含む。本発明は、前記ポリヌクレオチドの変異体に関し、これは、本発明と同じアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはポリペプチドの断片、類似体、及び誘導体をコードする。
1.本明細書で提供された免疫エフェクター細胞は、腫瘍内での前記免疫エフェクター細胞の増殖、生存、及び機能を効果的に増加させることができ、抑制性免疫チェックポイントの発現を減少させることにより、T細胞の消耗を軽減させる。
2.本明細書で提供された免疫エフェクター細胞は、固形腫瘍の細胞に対してより優れた殺害効果及びインビトロ増幅機能を有する。
本実施例において、Claudin18.2をCAR−T細胞のターゲットとして使用し、マウスインビボでの抗腫瘍効果をより正確に検証するために、マウス由来の信号ペプチド、膜貫通領域、細胞内領域等を選択する。調製方法は、本技術分野の通常のCAR−T細胞の調製方法に基づいて実行される。
本技術分野の通常の分子生物学方法を使用し、本実施例で使用されたscFvは、ヒトClaudin18.2を標的化する抗体であり、核酸配列は、SEQ ID NO:1に示され、使用されたキメラ抗原受容体は、第2の世代のキメラ抗原受容体であり、mCD8の膜貫通ドメイン、mCD28の細胞内ドメインおよび/またはm4−1BB細胞内ドメイン、及びmCD3ζを有する。
まず、マイトマイシンCを使用して、マウスの膵臓癌細胞PANC02(claudin18.2陰性発現、ATCCから購入)とPANC02−A2(claudin18.2陽性発現)とを前処理する(40μg/ml、37℃、2−3h)。
UTD、mBBZ CAR−T細胞、mBBZ−7*21A CAR−T細胞、mBBZ−7*21B CAR−T細胞を取り、細胞表面免疫チェックポイントであるPD−1、LAG−3、TIM−3を検出する。まず、異なるCAR−T細胞をEPチューブにそれぞれ収集し、各細胞をそれぞれ3本のチューブに分け、事前アイスバスの流動式洗浄液(1%のNCSにPBSを入れて調製する)で2回洗浄し、異なる検出チューブをそれぞれ1:50の割合に応じて希釈し、BV421標識抗−PD−1抗体、APC標識抗−LAG−3抗体、APC標識抗−TIM−3抗体を入れ、氷で45分間培養して、3回洗浄した後、流動式チューブに入れて検出する。結果は、図3A〜3Fに示されたとおりである。
CytoTox 96非放射性細胞毒性検出キット(Promega会社)を使用する。具体的な方法は、CytoTox 96非放射性細胞毒性検出キットのマニュアルを参照することができる。
エフェクター細胞:3:1、1:1または1:3の感染多重度に応じて、UTD細胞、m28Z CAR−T細胞、28Z−7*21A CAR−T細胞、m28Z−7*21B CAR−T、mBBZ CAR−T細胞、mBBZ−7*21A CAR−T細胞、mBBZ−7*21B CAR−T細胞を、それぞれ96ウェルプレートに接種する。
標的細胞:50μLの2×105/mLのマウス膵臓癌細胞株PANC02−A2とPANC02細胞とを、それぞれ対応する96ウェルプレートに接種する。
ここで、各実験群と各対照群とは、下記のように設定する。実験群:各標的細胞+異なるCAR−T細胞、対照群1:標的細胞の最大放出LDH、対照群2:標的細胞の自発放出LDH、対照群3:エフェクター細胞の自発放出LDH。計算式:%細胞毒性=[(実験群−エフェクター細胞の自発群−標的細胞の自発群)/(標的細胞の最大−標的細胞の自発)]*100。実験結果は、図4Aと4Bとに示されたとおりである。
図4Bから、mBBZ CAR−T細胞、mBBZ−7*21A CAR−T細胞、mBBZ−7*21B CAR−Tは、対照群UTDと比べて、3:1と1:1との感染多重度でPANC02−A2対して両方とも著しい毒性殺害作用を引き起こし、PANC02細胞に対して殺害作用を引き起こさない。
マイトマイシンCを使用して、標的細胞であるPANC02−A2細胞(40μg/ml、37℃、2−3h)を処理し、エフェクター細胞であるUTD細胞、mBBZ CAR−T細胞、mBBZ−7*21A CAR−T細胞、mBBZ−7*21B CAR−T細胞に、それぞれCFSE染色を行った後、1:1の感染多重度(1×106細胞/ml)に基づいて、2日間共同培養する。
流動式検出でCAR−T細胞の増殖状況を検出し、図5に示されたように、結果によると、mBBZ−7*21A CAR−T細胞とmBBZ−7*21B CAR−T細胞とは、mBBZ CAR−T細胞に比べてすべて迅速に増殖することができる。
1)実験グループ:6−8週齢のC57BL/6マウス(Shanghai Xipuer−Bikai Laboratory Animal Co.、Ltd.から購入)を、各グループに5〜6匹ずつランダムにグループに分けられ、それぞれUTD細胞、mBBZ CAR−T細胞、mBBZ−7*21A CAR−T細胞、mBBZ−7*21B CAR−T細胞治療群である。
2)皮下移植腫瘍の接種:プレートクレアチン消化法で対数成長期にあり、成長状態が優れたPANC02−A2細胞を収集し、PBSで1回洗浄した後、細胞密度が6×106/mLになるように調節し、C57BL/6マウスの右腹部皮下に200μLの細胞懸濁液を注射し、即ち、それぞれのマウスに1.2×106の腫瘍細胞を接種し、接種日を0日目で記録する。
3)CAR−T細胞の再注入:皮下に腫瘍細胞を接種した後、D11日目に、腫瘍の平均体積は、約60mm3である。処理しないT細胞またはCAR−T細胞を注射し、注射使用量は、2.5×106/匹である。
本実施例において、IL7とCCL19とを発現するCAR−T細胞(mBBZ−7*19 CAR−T細胞)を選択して、対照群として使用する。mBBZ−7*19 CAR−T細胞の調製は、実施例1を参照して行い、MSCV− hu8E5(2I)−mBBZプラスミドに基づいて、F2A−mIL7−P2A−mCCL19を挿入して、CAR、IL7、及びCCL19を発現するレトロウイルスプラスミドを構築し、プラスミドプロファイルの図面は、図7に示されたとおりであり、mCCL19の核酸配列は、SEQ ID NO:34に示される。プラスミドをマウスのT細胞に感染させて、mBBZ−7*19 CAR−T細胞を得る。
同時に、各グループのマウスの体重変化(図8Bに示されたとおりである)を検出した結果、各グループのマウスとの間の体重は、有意差がないため(ns)、サイトカインの分泌は、マウスに対して毒性作用がないことを説明する。
1mgの腫瘍組織の塊を取って、機械的に研磨した後、QIAamp(登録商標) genomic DNA kitsを利用して、腫瘍中のDNAを抽出し、それぞれ各サンプルの濃度を測定する。リアルタイム定量PCR(qPCR)を利用して、CAR複製数を検出する。鋳型プラスミドに基づいて、標準曲線を製作し、最後に、各サンプル中のCARの複製数を計算する。
図8Dに示されたように、結果によると、mBBZ−7*21B CAR−TのCAR−Tの複製数が、比較的高い。
段階2)で安楽死させたマウスの腫瘍組織を取り、パラフィン組織切片を製造し、一般的にパラフィンを除去した後、標本を水和処理し、水和処理した後、切片を振とう機において、PBSで3回洗浄し、クエン酸緩衝液を沸かした後、組織切片をクエン酸緩衝液に入れて、抗原熱復元を行い、復元した後、1%のBSAでブロッキングする。
ブロッキングされた切片を、対応するCD8aの抗体(anti−mouse CD8αantibody、Cell Signalingから購入)またはブランク対照試薬に入れて、4℃で一晩培養し、0.5%のPBST緩衝液で洗浄した後、PBS緩衝液で洗浄する。
ヘマトキシリンで細胞核に深紅色になるまで再染色し、再染色した後の組織切片を1%の塩酸エタノール分化液に入れ、3〜5秒間分化し、流れる水道水で20分間洗浄した後、透明になるまで脱水し、90%のエタノールに1分間浸出し、100%のエタノールIに1分間浸出し、100%のエタノールIIに1分間浸出し、キシレンに3分間浸出し、中性ゴムで封入し、風で乾かす。
図8Eに示されたように、顕微鏡で観察した結果によると、例えmBBZ−7*19グループとmBBZ−7*21Bグループとの腫瘍組織の両方で著しいCD8+ T細胞の浸潤が発生したが、その中でmBBZ−7*21B CAR−TグループのCD8+ T細胞の浸潤が比較的多かった。
マウスの乳癌の皮下移植腫瘍モデルを作製し、プレートクレアチン消化法で対数成長期にあり、成長状態が優れたE0771−A2細胞(製造方法:pwpt−mclaudin18.2プラスミドを利用して、レンチウイルスをパッケージしてE0771細胞に感染させる)を収集し、PBSで1回洗浄した後、細胞密度を2×107/mLに調節し、C57BL/6マウスの右腹部の第4組の乳房皮下に50μLの細胞懸濁液を注射し、即ち、各マウスに1×106のE0771−A2細胞を接種し、接種日を0日目に記録する。
3〜4日間隔でE0771−A2移植腫瘍の体積のサイズを測定し、各グループのマウスの腫瘍体積の変化を記録し、図9Aに示されたように、結果によると、mBBZ−7*19 CAR−Tグループに比べて、mBBZ−7*21B CAR−T治療群の腫瘍殺害能力が著しく増強された。
実施例7の段階4)の操作を参照して、CD8+細胞の腫瘍浸潤状況を検出し、図9Dに示されたように、結果によると、mBBZ−7*19 CAR−TグループとmBBZ−7*21B CAR−Tグループの腫瘍組織で顕著なCD8+ T細胞の浸潤が発生し、そのうちのmBBZ−7*21B CAR−TグループのCD8+ T細胞の浸潤が比較的多かった。
マウスの肝臓癌移植腫瘍モデルを作製し、プレートクレアチン消化法で対数成長期にあり、成長状態が優れたHepa1−6−A2細胞(pwpt−mclaudin18.2プラスミドを利用して、レンチウイルスをパッケージしてHepa1−6細胞に感染させる)を収集し、PBSで1回洗浄した後、細胞密度を5×107/mLに調節し、C57BL/6マウスの右腹部の皮下に200μLの細胞懸濁液を注射し、即ち、各マウスに1×107のHepal1−6−A2肝臓癌細胞を接種し、接種日を0日目に記録する。
3−4日間隔でHepal1−6−A2移植腫瘍の体積のサイズを測定し、各グループのマウス腫瘍の体積変化を記録し、図10Aに示されたように、結果によると、mBBZ−7*19 CAR−Tグループに比較して、mBBZ−7*21B CAR−T治療群の腫瘍殺害能力は、著しく増強された。
実施例7の段階4)の操作を参照して、CD8+細胞の腫瘍浸潤状況を検出し、図10Dに示されたように、結果によると、mBBZ−7*19 CAR−TグループとmBBZ−7*21B CAR−Tグループの腫瘍組織で顕著なCD8+ T細胞の浸潤が発生し、そのうちのmBBZ−7*21B CAR−TグループのCD8+ T細胞の浸潤が比較的多かった。
UTD、8E5−2I−mBBZ−CAR、mBBZ−7*21B CAR−T、及びmBBZ−7*19 CAR−Tを、それぞれ、標的細胞PANC02−A2と、1:1に応じて、24h培養した後、上清液を収集した後、ELISAで上清中のIFN−γの分泌レベルを検出する。使用されたELISAキットは、Lianke Biotechのmouse IFN−γ検出キットである。
図11に示されたように、結果によると、mBBZ−7*21B CAR−T細胞とclaudin18.2陽性の腫瘍細胞とを共同培養した後、IFN−γ分泌が比較的多かった。
実施例6の操作を参照して、C57BL/6マウスのPANC02−A2皮下移植腫瘍モデルを作製し、接種日を0日目に記録し、腫瘍接種後14日目に、腫瘍の平均体積は、約60mm3であり、100mg/kgのシクロホスファミドを尾静脈注射し、腫瘍接種後15日目に、処理しないT細胞またはCAR−T細胞を注射し、注射使用量は、2.5×106/匹である。
3〜4日間隔でPANC02−A2移植腫瘍の体積のサイズを測定し、各グループのマウス腫瘍の体積変化を記録し、図12Aに示されたように、結果によると、腫瘍接種後の38日目に、マウスを安楽死させ、マウス腫瘍を剥離して、腫瘍重量を量り、具体的統計結果は、図12Bに示されたとおりである。
実施例7の段階4)の操作を参照して、CD8+細胞の腫瘍浸潤状況を検出し、結果は、図12Dに示されたとおりである。mBBZ−7*19 CAR−TグループとmBBZ−7*21B CAR−Tグループとの腫瘍組織で顕著なCD8+ T細胞の浸潤が発生し、そのうちのmBBZ−7*21B CAR−TグループのCD8+ T細胞の浸潤が比較的多かった。
実施例6の操作を参照して、マウス膵臓癌皮下移植腫瘍モデルを作製し、C57BL/6マウスの右腹部皮下に2×106のPANC02−A2膵臓癌細胞を注射し、皮下に腫瘍細胞を接種した後、D14日目に、腫瘍の平均体積は、約60mm3であり、処理しないT細胞またはCAR−T細胞(mBBZ CAR−T細胞、mBBZ−7*21A CAR−T細胞、及びmBBZ−7*19 CAR−T細胞)を、それぞれ注射し、注射使用量は、4×106/匹である。
1)脾臓細胞の抽出:頸椎脱臼の方法で、マウスを致死させた後、脾臓を取り、きれいな2mLのチューブに入れて、PBSで血汚れを洗浄する。40umのろ過膜を利用して研磨して脾臓細胞を得る。400gの脾臓細胞混合液を5分間遠心分離し、上清液を除去し、400μLのマウス赤血球分解液(1×)を入れて、5分間静置し、1.5mLのPBSに入れて反応させ、遠心分離し、PBSを入れて再懸濁させ、チューブを分けて抗体を培養し、抗体をCD8(PerCP)、CD44(BV510)、CD62L(APC)と表記する。
d10日目に、骨髓中Tcmの含有量状況は、図14Aに示されたとおりであり、d20日目に、脾臓中Tcmの検出状況は、図14Bに示されたとおりであり、通常のCAR−Tに比べて、mBBZ−7*21BCAR−T治療後、骨髓中Tcmの含有量は、顕著に増加した。
CAR−T細胞治療後の10(d10)日目に、マウスの腫瘍組織を凍結して製造された切片でDCの浸潤を検出し、図15に示されたように、結果によると、mBBZ細胞群に比べて、mBBZ−7*21B細胞群のマウス腫瘍組織でより多くのDC細胞浸潤が発生した。
CAR−T細胞治療後の10日目(d10)のUTD群、mBBZ群、mBBZ−7*21B群、及びmBBZ−7*19 CAR−T群のマウスの腫瘍組織をそれぞれ抽出し、腫瘍表面の脂肪、血管、細胞膜、及び内部壊死組織を除去し、PBSで洗浄し、5mLの遠心分離管に移し、2mLの培養液を入れ、腫瘍を1×1mm程度まで切り、培養液を4.7mLまで補充し割合に応じて消化酵素(組織分離に使用される消化酵素:collagenase type I(0.05mg/ml)、collagenase type IV(0.05mg/ml、hyaluronidase(0.025mg/ml)、DNase I(0.01mg/ml)を入れて、37℃で30分程度(途中で取り出して消化状況を観察する)振とうし、消化後、懸濁して、70umの細胞スクリーニングを介して50mLのチューブ(氷で操作する)に入れ、注射器プッシャーで完全に消化されない組織を軽く押して、大量(〜20mL)の培養液にスクリーンメッシュを洗浄して収集し、当時に、消化を終了し、400gを8分間遠心分離して、4℃で、上清液を除去し、PBSで洗浄した後、チューブを分けて抗体を培養し、CD45+、CD11b+(FITC)、及びGr−1+(PE)の細胞の含有量、即ち、MDSCの含有量を検出する。図16に示されたように、実験結果は、mBBZ群に比べて、mBBZ−7*21B CAR−T治療後、腫瘍組織中MDSCの含有量が比較的少ない。
Claims (40)
- 遺伝子操作された細胞であって、
前記細胞は、標的抗原に特異的に結合される外因性受容体と外因性CCL21とを発現し、好ましくは、前記細胞増殖を促進するタンパク質をさらに発現し、より好ましくは、前記細胞増殖を促進するタンパク質は、IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7であることを特徴とする、前記遺伝子操作された細胞。 - 前記IL−7R結合タンパク質は、外因性IL−7R結合タンパク質であり、前記外因性IL−7R結合タンパク質は、IL−7Rに特異的に結合することができ、IL−7R活性を増強させ、
好ましくは、前記外因性IL−7Rのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:19に示されるとおりであることを特徴とする
請求項1に記載の細胞。 - 前記外因性CCL21は、天然CCL21、または天然CCL21と同じ機能を有する天然CCL21の切断断片または天然CCL21の突然変異体であり、
好ましくは、前記天然CCL21は、SEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列の切断断片であり、またはSEQ ID NO:14または15に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:14または15に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片であることを特徴とする
請求項1または2に記載の細胞。 - 前記外因性CCL21は、構成的発現(constitutive expression)されることを特徴とする
請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記外因性CCL21は、誘導的発現(inducible expression)され、好ましくは、前記誘導的発現は、免疫細胞誘導性プロモーターを介して開始され、より好ましくは、前記免疫細胞誘導性プロモーターは、NFATプロモーターであることを特徴とする
請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記外因性IL−7は、天然IL−7、または天然IL−7と同じ機能を有する天然IL−7の切断断片または天然IL−7の突然変異体であり、
好ましくは、前記天然IL−7は、SEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列の切断断片でああるか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片であることを特徴とする
請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7は、構成的発現されることを特徴とする
請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7は、誘導的発現され、好ましくは、前記誘導的発現は、免疫細胞誘導性プロモーターを介して開始され、より好ましくは、前記免疫細胞誘導性プロモーターは、NFATプロモーターであることを特徴とする
請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記細胞は、免疫エフェクター細胞であり、
好ましくは、前記免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞またはNKT細胞であり、
より好ましくは、前記免疫エフェクター細胞は、T細胞であることを特徴とする
請求項1〜8のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記標的抗原は、腫瘍抗原および/または病原体抗原を含み、好ましくは、腫瘍抗原であることを特徴とする
請求項1に記載の細胞。 - 前記標的抗原は、固形腫瘍抗原であり、
好ましくは、前記固形腫瘍抗原は、GPC3、EGFRまたはClaudin18.2であり、より好ましくは、前記固形腫瘍抗原は、Claudin18.2であることを特徴とする
請求項10に記載の細胞。 - 前記外因性受容体は、標的抗原特異的に結合される抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む、キメラ受容体であることを特徴とする
請求項1〜11のいずれか1項に記載の細胞。 - 前記外因性受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)、変形されたT細胞(抗原)受容体(TCR)、T細胞融合タンパク質(TFP)、T細胞抗原カプラー(TAC)またはそれらの組み合わせから選択され、
好ましくは、前記外因性受容体は、キメラ抗原受容体であることを特徴とする
請求項12に記載の細胞。 - 前記キメラ抗原受容体は、
(i)標的抗原に特異的に結合される抗体またはその断片、CD28またはCD8の膜貫通ドメイン、CD28の共刺激信号ドメイン、及びCD3ζ、または
(ii)標的抗原に特異的に結合される抗体またはその断片、CD28またはCD8の膜貫通ドメイン、4−1BBの共刺激信号ドメイン、及びCD3ζ、または
(iii)標的抗原に特異的に結合される抗体またはその断片、CD28またはCD8の膜貫通ドメイン、CD28の共刺激信号ドメイン、4−1BBの共刺激信号ドメイン、及びCD3ζを含むことを特徴とする
請求項13に記載の細胞。 - 前記外因性受容体の抗原結合ドメインのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有することを特徴とする
請求項12に記載の細胞。 - 前記外因性受容体のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO27またはSEQ ID NO35に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有することを特徴とする
請求項15に記載の細胞。 - 前記外因性受容体、および/または外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7、および/または外因性CCL21は、ウイルスベクターを利用して発現され、
好ましくは、前記ウイルスベクターは、レンチウイルス(lentivirus)ベクター、レトロウイルス(retrovirus)ベクターまたはアデノウイルス(adenovirus)ベクターを含むことを特徴とする
請求項1〜16のいずれか1項に記載の細胞。 - 発現構成物であって、
前記発現構成物は、連続して接続された標的抗原に特異的に結合される外因性受容体の発現カセット1と、外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7の発現カセット2と、及び外因性CCL21の発現カセット3とを含み、好ましくは、前記発現カセットの間は、F2A、P2A、T2A、および/またはE2Aから選択された直列的な断片によって接続されることを特徴とする、前記発現構成物。 - 前記発現カセット2は、SEQ ID NO:17に示される核酸配列を含むことを特徴とする
請求項18に記載の発現構成物。 - 前記発現カセット3は、SEQ ID NO:20に示される核酸配列を含むことを特徴とする
請求項18に記載の発現構成物。 - 請求項18〜20のいずれか1項に記載の発現構成物を含む、発現ベクター。
- 請求項21に記載の発現ベクターを含むことを特徴とする、ウイルス。
- 個体におけるキメラ受容体を発現する免疫エフェクター細胞の活性を向上させる方法であって、
前記免疫エフェクター細胞で外因性CCL21、外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7を共発現し、好ましくは、前記キメラ受容体は、キメラ抗原受容体であることを特徴とする、前記方法。 - 前記外因性IL−7R結合タンパク質は、IL−7Rに特異的に結合することができ、IL−7R活性を増強させ、
好ましくは、前記外因性IL−7Rのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:19に示されるとおりであることを特徴とする
請求項24に記載の方法。 - 前記外因性CCL21は、天然CCL21、または天然CCL21と同じ機能を有する天然CCL21の切断断片または天然CCL21の突然変異体であり、
好ましくは、前記天然CCL21は、SEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列の切断断片であるか、または者SEQ ID NO:14または15に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:14または15に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片であることを特徴とする
請求項23または24に記載の方法。 - 前記外因性CCL21は、構成的発現されることを特徴とする
請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記外因性CCL21は、誘導的発現され、好ましくは、前記誘導的発現は、免疫細胞誘導性プロモーターを介して開始され、より好ましくは、前記免疫細胞誘導性プロモーターは、NFATプロモーターであることを特徴とする
請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記外因性IL−7は、天然IL−7、または天然IL−7と同じ機能を有する天然IL−7の切断断片または天然IL−7の突然変異体であり、
好ましくは、前記天然IL−7は、SEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列の切断断片であるか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片であることを特徴とする
請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7は、構成的発現されることを特徴とする
請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記外因性IL−7R結合タンパク質または外因性IL−7は、誘導的発現され、好ましくは、前記誘導的発現は、免疫細胞誘導性プロモーターを介して開始され、より好ましくは、前記免疫細胞誘導性プロモーターは、NFATプロモーターであることを特徴とする
請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞またはNKT細胞であることを特徴とする
請求項23〜30のいずれか1項に記載の方法。 - 腫瘍を抑制したり病原体を阻害したりする薬物の調製において、好ましくは、腫瘍を抑制する薬物の調製において、請求項1〜17のいずれか1項に記載の細胞、または請求項18〜20のいずれか1項に記載の発現構成物、または請求項21に記載の発現ベクター、または請求項22に記載のウイルスの用途。
- 前記調製された腫瘍を抑制する薬物と、化学療法薬物とを併用することを特徴とする
請求項32に記載の用途。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の細胞及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。
- キットであって、
キットAとキットBとを含み、前記キットAは、遺伝子操作された細胞を含み、前記細胞は、標的抗原に特異的に結合される外因性受容体を発現し、前記キットBは、CCL21、および/または、前記細胞増殖を促進するタンパク質を含み、好ましくは、前記細胞増殖を促進するタンパク質は、IL−7R結合タンパク質またはIL−7であり、より好ましくは、前記キットAとキットBとは、前後の順序に関係なく使用される、前記キット。 - 前記IL−7R結合タンパク質は、IL−7Rに特異的に結合することができ、IL−7R活性を増強させ、好ましくは、前記外因性IL−7Rのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:19に示されるとおりであることを特徴とする
請求項35に記載のキット。 - 前記CCL21は、天然CCL21、または天然CCL21と同じ機能を有する天然CCL21の切断断片または天然CCL21の突然変異体であり、
好ましくは、前記天然CCL21は、SEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列の切断断片であるか、またはSEQ ID NO:14または15に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:14または15に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片であることを特徴とする
請求項35または36に記載のキット。 - 前記IL−7は、天然IL−7、または天然IL−7と同じ機能を有する天然IL−7の切断断片または天然IL−7の突然変異体であり、
好ましくは、前記天然IL−7は、SEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:18に示されるアミノ酸配列の切断断片であるか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するか、またはSEQ ID NO:13に示されるヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列の切断断片であることを特徴とする
請求項35〜37のいずれか1項に記載のキット。 - 前記キットAは、キメラ受容体によって変形された免疫エフェクター細胞を含み、
好ましくは、前記キメラ受容体は、キメラ抗原受容体であることを特徴とする
請求項35に記載のキット。 - 前記免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞またはNKT細胞であることを特徴とする
請求項35に記載のキット。
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