CN107207603A - 趋化因子‑免疫球蛋白融合多肽，其组合物、制备方法以及用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及趋化因子‑免疫球蛋白融合多肽和趋化因子‑聚合物偶联物。所述融合多肽和偶联物可以用于治疗趋化因子受体介导的疾病以及调节炎症、炎性细胞运动性、癌细胞运动性或癌细胞存活。
Description
本申请要求享有于2015年2月3日提交的序列号为14/612,884的美国专利申请的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请主要涉及能够用于治疗趋化因子受体介导的疾病以及调节炎症、炎性细胞运动性、癌细胞运动性或癌细胞存活的组合物。
背景技术
趋化因子是分子量6-15kDa的趋化性细胞因子，其由多种细胞释放以吸引并活化其他细胞类型中的巨噬细胞、T和B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞。存在四类趋化因子CXC、CC、C和CX3C，其取决于氨基酸序列中前两个半胱氨酸是否被单个氨基酸分离(CXC)或者是否相邻(CC)。不同于其他趋化因子，C趋化因子仅具有两个半胱氨酸；一个N端半胱氨酸和一个下游半胱氨酸。仅CX3C趋化因子，CX3CL1，在两个N端半胱氨酸之间具有三个氨基酸。CXC趋化因子，如白细胞介素-8(IL-8/CXCL8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2/CXCL7)和黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA/CXCL1)，主要对嗜中性粒细胞和T淋巴细胞是趋化性的，而CC趋化因子，如RANTES/CCL5、MIP-1α/CCL3、MIP-1β/CCL4、单核细胞趋化蛋白(MCP-1/CCL2、MCP-2/CCL8、MCP-3/CCL7、MCP-4/CCL13和MCP-5/CCL12)和嗜酸细胞活化趋化因子(-1/CCL11和-2/CCL24)，对其他细胞类型中的巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和嗜碱性粒细胞是趋化性的。还存在趋化因子淋巴细胞趋化蛋白-1/XCL1、淋巴细胞趋化蛋白-2/XCL2(两种C趋化因子)和未落入主要趋化因子亚科CXC和CC任一者的不规则趋化因子CX3/CX3CL1(一种CX3C趋化因子)。
趋化因子结合属于G蛋白偶联七次跨膜结构域蛋白家族的特殊细胞表面受体，该受体被称为“趋化因子受体”。在结合它们的同源配体时，趋化因子受体通过相关的三聚体G蛋白转导细胞内信号，在其他应答中造成细胞内钙浓度的快速增加、细胞形状的改变、细胞粘附分子的表达增加、脱粒和细胞迁移的促进。
趋化因子受体涉及炎症、感染和免疫调节病症和疾病的重要介质，包括癌症、哮喘和过敏性疾病，以及自体免疫病变，如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。例如，趋化因子受体CCR3在将嗜酸性粒细胞吸引到过敏性炎症部位和在随后活化这些细胞中起关键作用。CCR3的趋化因子配体诱导细胞内钙浓度的快速增加、细胞黏附分子的表达增加、细胞脱粒和嗜酸性粒细胞迁移的促进。另一种趋化因子受体，CCR2，促进癌演进，并且能够诱导肿瘤细胞的增殖或趋化性。因此，调节趋化因子受体的药剂将用于的这样的病症或疾病中。
趋化因子还涉及细胞增殖疾病的发病机理，其包括例如肿瘤血管生成和生长的诱导。许多肿瘤细胞也显示出表达趋化因子受体，如CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CL1、CCR2、CCR5和CCR9，并且因此，当响应分泌的趋化因子时，肿瘤细胞还可刺激它们的自身生长、迁移和/或侵入。
趋化因子对向受损组织中招募白细胞是关键的，并且在伤口愈合过程中起重要的作用。糖尿病患者的损坏伤口愈合伴随着减少的早期炎性细胞渗透，但是嗜中性粒细胞和巨噬细胞的留存导致慢性的、非治愈性伤口。趋化因子对糖尿病伤口愈合的许多不同方面可具有直接和炎症介导的作用，其包括：生长因子表达的损害、血管生成、细胞外基质形成和表皮细胞再生。伤口中的某些趋化因子受体表达可加快愈合，并且在手术、慢性溃疡和其他情况的背景下是有利的。
因此趋化因子受体代表开发新的抗炎和抗肿瘤以及血管增生、血管生成和伤口愈合剂的有希望的目标。因此，仍然需要能够调节趋化因子受体活性的组合物。
发明内容
本申请的一方面涉及具有趋化因子部分和免疫球蛋白部分的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。在一些实施方式中，所述趋化因子部分包含选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14-1、CCL14-2、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20-1、CCL20-2、CCL21、CCL22、CCL23-1、CCL23-1、CCL24、CCL25-1、CCL25-2、CCL25-3、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体的趋化因子，并且所述免疫球蛋白部分包含选自人IgG1的恒定区、人IgG2的恒定区、人IgG3的恒定区、人IgG4的恒定区和它们的功能性变体的肽。在一个实施方式中，所述分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽是聚乙二醇化趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。
在一个特定的实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽选自CCL2-IgG1Fc、CCL2(5-76)-IgG1Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL2-IgG4Fc、CCL2(5-76)-IgG4Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、CCL7(5-76)-IgG1Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL7-IgG4Fc、CCL7(5-76)-IgG4Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、CCL8(5-76)-IgG1Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG1Fc、CCL8-IgG4Fc、CCL8(5-76)-IgG4Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、CCL13(5-75)-IgG1Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc、CCL13-IgG4Fc、CCL13(5-75)-IgG4Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、CCL25(4-127)-IgG1Fc、CCL25(4-127K/H/R→A)-IgG1Fc、CCL25-IgG4Fc、CCL25(4-127)-IgG4Fc、CCL25(4-127K/H/R→A)-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、CXCL11(4-73)-IgG1Fc、CXCL11(4-73K/R→A)-IgG1Fc、CXCL11-IgG4Fc、CXCL11(4-73)-IgG4Fc、CXCL11(4-73K/R→A)-IgG4Fc、CXCL12α-IgG1Fc、CXCL12α(3-67)-IgG1Fc、CXCL12α(3-67K/R→A)-IgG1Fc、CXCL12α-IgG4Fc、CXCL12α(3-67)-IgG4Fc、CXCL12α(3-67K/R→A)-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、CXCL13(3-87)-IgG1Fc、CXCL13(3-87K/R→A)-IgG1Fc、CXCL13-IgG4Fc、CXCL13(3-87)-IgG4Fc和CXCL13(3-87K/R→A)-IgG4Fc。
本申请的另一方面涉及一种编码具有趋化因子部分和免疫球蛋白部分的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的分离多核苷酸，其中，所述趋化因子部分包含选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体的趋化因子，并且其中，所述免疫球蛋白部分包含选自人IgG1的恒定区(hIgG1Fc)、人IgG2的恒定区(hIgG2Fc)、人IgG3的恒定区(hIgG3Fc)、人IgG4的恒定区(hIgG4Fc)和它们的功能性变体的肽。
在特定的实施方式中，编码趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的分离多核苷酸选自CCL2-IgG1Fc、CCL2(5-76)-IgG1Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL2-IgG2Fc、CCL2(5-76)-IgG2Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL2-IgG3Fc、CCL2(5-76)-IgG3Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL2-IgG4Fc、CCL2(5-76)-IgG4Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、CCL7(5-76)-IgG1Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL7-IgG2Fc、CCL7(5-76)-IgG2Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL7-IgG3Fc、CCL7(5-76)-IgG3Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL7-IgG4Fc、CCL7(5-76)-IgG4Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、CCL8(5-76)-IgG1Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG1Fc、CCL8-IgG1Fc、CCL8(5-76)-IgG1Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG1Fc、CCL8-IgG2Fc、CCL8(5-76)-IgG2Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG2Fc、CCL8-IgG3Fc、CCL8(5-76)-IgG3Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG3Fc、CCL8-IgG4Fc、CCL8(5-76)-IgG4Fc、CCL8(5-76K/H/R→A)-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、CCL13(5-75)-IgG1Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc、CCL13-IgG2Fc、CCL13(5-75)-IgG2Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG2Fc、CCL13-IgG3Fc、CCL13(5-75)-IgG3Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG3Fc、CCL13-IgG4Fc、CCL13(5-75)-IgG4Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、CCL25(4-127)-IgG1Fc、CCL25(4-127K/H/R→A)-IgG1Fc、CCL25-IgG2Fc、CCL25(4-127)-IgG2Fc、CCL25(4-127K/H/R→A)-IgG2Fc、CCL25-IgG3Fc、CCL25(4-127)-IgG3Fc、CCL25(4-127K/H/R→A)-IgG3Fc、CCL25-IgG4Fc、CCL25(4-127)-IgG4Fc、CCL25(4-127K/H/R→A)-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、CXCL11(4-73)-IgG1Fc、CXCL11(4-73K/R→A)-IgG1Fc、CXCL11-IgG2Fc、CXCL11(4-73)-IgG2Fc、CXCL11(4-73K/R→A)-IgG2Fc、CXCL11-IgG3Fc、CXCL11(4-73)-IgG3Fc、CXCL11(4-73K/R→A)-IgG3Fc、CXCL11-IgG4Fc、CXCL11(4-73)-IgG4Fc、CXCL11(4-73K/R→A)-IgG4Fc、CXCL12α-IgG1Fc、CXCL12α(3-67)-IgG1Fc、CXCL12α(3-67K/R→A)-IgG1Fc、CXCL12α-IgG2Fc、CXCL12α(3-67)-IgG2Fc、CXCL12α(3-67K/R→A)-IgG2Fc、CXCL12α-IgG3Fc、CXCL12α(3-67)-IgG3Fc、CXCL12α(3-67K/R→A)-IgG3Fc、CXCL12α-IgG4Fc、CXCL12α(3-67)-IgG4Fc、CXCL12α(3-67K/R→A)-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、CXCL13(3-87)-IgG1Fc、CXCL13(3-87K/R→A)-IgG1Fc、CXCL13-IgG2Fc、CXCL13(3-87)-IgG2Fc、CXCL13(3-87K/R→A)-IgG2Fc、CXCL13-IgG3Fc、CXCL13(3-87)-IgG3Fc、CXCL13(3-87K/R→A)-IgG3Fc、CXCL13-IgG4Fc、CXCL13(3-87)-IgG4Fc和CXCL13(3-87K/R→A)-IgG4Fc。
本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含(1)本申请的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽或编码本申请的本申请的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的表达载体，和(2)药学上可接受的载体。
本申请的另一方面涉及一种用于在受试者中治疗趋化因子受体介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本申请所述的药物组合物。
本申请的另一方面涉及一种用于在受试者中调节炎症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本申请所述的药物组合物。
本申请的另一方面涉及一种用于在受试者中治疗趋化因子受体介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的聚乙二醇化趋化因子，其中，所述趋化因子选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体。
在另一个实施方式中，所述聚乙二醇化趋化因子选自CCL2-PEG、var-CCL2-PEG、CCL7-PEG、var-CCL7-PEG、CCL8-PEG、var-CCL8-PEG、CCL13-PEG、var-CCL13-PEG、CCL25-PEG、var-CCL25-PEG、CXCL11-PEG、var-CXCL11-PEG、CXCL13-PEG、var-CXCL13-PEG、CXCL16-PEG和var-CXCL16-PEG。
附图说明
图1A描绘了表达载体pCCL2.hIgG1Fc。Fc区包含IgG重链的CH2和CH3结构域和铰链区。铰链充当Fc融合蛋白的两个部分之间的柔性间隔，使分子的每个部分独立作用。hEF1-HTLV prom是一种复合启动子，其包含延长因子-1α(EF-1α)核心启动子1以及人T细胞白血病病毒(HTLV)1型长末端重复序列2的U5序列(R-U5’)的R片段和部分。EF-1α启动子显示出很强的活性，并且在体内产生转基因的长期持续表达。R-U5’已与EF-1α核心启动子偶联以增强RNA的稳定性。MCS：多克隆位点。SV40pAn：猴病毒40晚期多聚腺苷酸化信号。ori：最小的E.coli的复制起点。CMV enh/hFerL prom：这样的复合启动子结合人巨细胞病毒介导的早期基因1增强子和人铁蛋白轻链基因的核心启动子。这样普遍存在的启动子促使哺乳动物细胞中抗博来霉素(Zeocin)TM基因的表达。EM2KC是一种细菌启动子，其使E.coli中抗生素抗性基因的组成型表达成为可能。EM2KC位于内含子中，并且在哺乳动物细胞中被剪接掉。Zeo：对博来霉素(Zeocin)TM的抗性由印度斯坦链异壁菌(Streptoalloteichushindustanus)中的Sh ble基因赋予。相同抗性基因在哺乳动物细胞和E.coli两者中赋予选择。βGlo pAn：人β-球蛋白3’UTR和多聚腺苷酸化序列使得转基因转录4有效捕获。
图1B描绘了表达载体pCCL2(5-76).hIgG1Fc。
图1C显示出表达载体pCCL2.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图1D显示出表达载体pCCL2(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图1E显示出用于除去GAG结合位点–lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCCL2(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图2A描绘了表达载体pCCL7.hIgG1Fc。
图2B描绘了表达载体pCCL7(5-76).hIgG1Fc。
图2C显示出表达载体pCCL7.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图2D显示出表达载体pCCL7(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图2E显示出用于除去GAG结合位点-lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCCL7(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图3A描绘了表达载体pCCL8.hIgG1Fc。
图3B描绘了表达载体pCCL8(5-76).hIgG1Fc。
图3C显示出表达载体pCCL8.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图3D显示出表达载体pCCL8(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图3E显示出带有丙氨酸置换的表达载体pCCL8(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图4A描绘了表达载体pCCL13.hIgG1Fc。
图4B描绘了表达载体pCCL13(5-75).hIgG1Fc。
图4C显示出表达载体pCCL13.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图4D显示出表达载体pCCL13(5-75).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图4E显示出用于除去GAG结合位点–lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCCL13(5-76).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图5A描绘了表达载体pCCL25.hIgG1Fc。
图5B描绘了表达载体pCCL25(4-127).hIgG1Fc。
图5C显示出表达载体pCCL25.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图5D显示出表达载体pCCL25(4-127).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图5E显示出用于除去GAG结合位点-lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCCL25(4-127).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图6A描绘了表达载体pCXCL11.hIgG1Fc。
图6B描绘了表达载体pCXCL11(4-73).hIgG1Fc。
图6C显示出表达载体pCXCL11.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图6D显示出表达载体pCXCL11(4-73).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图6E显示出用于除去GAG结合位点-lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCXCL11(4-127).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图7A描绘了表达载体pCXCL11.hIgG4Fc。
图7B描绘了表达载体pCXCL11(4-73).hIgG4Fc。
图7C显示出表达载体pCXCL11.hIgG4Fc的核苷酸序列。
图7D显示出表达载体pCXCL11(4-73).hIgG4Fc的核苷酸序列。
图7E显示出用于除去GAG结合位点-lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCXCL11(4-127).hIgG4Fc的核苷酸序列。
图8A描绘了表达载体pCXCL13.hIgG1Fc。
图8B描绘了表达载体pCXCL13(3-87).hIgG1Fc。
图8C显示出表达载体pCXCL13.hIgG1Fc的核苷酸序列。
图8D显示出表达载体pCXCL13(4-73).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图8E显示出用于除去GAG结合位点–lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCXCL13(4-127).hIgG1Fc的核苷酸序列。
图9A描绘了表达载体pCXCL13.hIgG4Fc。
图9B描绘了表达载体pCXCL13(3-87).hIgG4Fc。
图9C显示出表达载体pCXCL13.hIgG4Fc的核苷酸序列。
图9D显示出表达载体pCXCL13(3-87).hIgG4Fc的核苷酸序列。
图9E显示出用于除去GAG结合位点-lys和his的带有丙氨酸置换的表达载体pCXCL13(4-127).hIgG4Fc的核苷酸序列。
图10A描绘了表达载体pCXCL16(47-114).hIgG1Fc。
图11描绘了CXCL11指示潜在的聚乙二醇化部位的结构的草图。
图12显示出在表1中列出的趋化因子和人IgG Fc片段的氨基酸序列。
具体实施方式
说明以下详细描述以使本领域中的任意一个技术人员能够做出和使用本发明。为了说明的目的，阐述特定的术语以提供对本发明的透彻理解。然而，对本领域的技术人员来说显而易见的是，不需要这些具体细节来实施本发明。具体应用的描述仅作为代表性的实例提供。本发明并不意欲局限于示出的实施方式，而是符合与在此公开的原理和特征的最宽的可能范围。
除非另有定义，与本发明结合使用的科学和技术术语将具有本领域中的普通技术人员通常理解的含义。虽然任何方法、装置和类似或等同于在本文中描述的那些材料可以用于目前公开的主题的实践或测试中，但是现对代表性的方法、装置和材料进行说明。此外，除非上下文另有要求，单数术语将包括复数，并且复数术语将包括单数。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数字被理解为由术语“大约”在所有实例中修改的。因此，除非有相反的说明，在本说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据寻求通过目前公开的主题而获得的所需性质而变化。
本申请主要涉及用于治疗趋化因子受体介导的疾病以及调节炎症的组合物和方法。尤其是，本申请涉及趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子-聚合物偶联物，以及它们的用途，以调节免疫力、癌演进和炎症，以及治疗趋化因子受体介导的疾病，其包括组织再生、创伤修复、干细胞内稳态、细胞增殖疾病和炎症。
如在此使用的，术语“大约”，当指一个值或质量、重量、时间、体积、浓度或百分比时，指的是包含从特定的量在一些实施方式中±20％、在一些实施方式中±10％、在一些实施方式中±5％、在一些实施方式中±1％、在一些实施方式中±0.5％和在一些实施方式中±0.1％的变化，因为该变化适合于进行本公开的方法。
如在此使用的术语“处置”、“治疗”或“疗法”指减轻或消除疾病和/或其伴随的症状的方法。如在此使用的术语“阻止”、“预防”或“防止”指将受试者排出在获得疾病和/或其伴随的症状之外的方法。在某些实施方式中，术语“阻止”、“预防”或“防止”指降低获得疾病和/或其伴随的症状的风险的方法。
在药理学意义上，在本发明的上下文中，组合物的“有效量”指有效用于组合物有效的治疗的疾病的预防或治疗的量。“疾病”指将从使用该组合物进行治疗中受益的任一状态。
用于治疗目的的“哺乳动物”指归入哺乳动物的任一动物，包括人、非人灵长类、驯养和饲养动物，以及动物园、运动或宠物动物，如狗、马、猫、母牛等。优选地，所述哺乳动物是人。
术语“抑制”是相对项，与参考药剂相比，如果反应或疾病在一种药剂的施用后在数量上减少了，或者如果在一种药剂的施用后其减少了，则该药剂抑制反应或疾病。类似地，术语“防止”不必需指药剂完全消除反应或疾病，只要反应或疾病的至少一个特征被消除即可。因此，降低或防止感染或反应(如病理学反应)的组合物可以但是不必需完全消除该感染或反应，只要所述感染或反应在缺乏药剂或相对于参考药剂(即至10％以下)时，可测量地减少，例如，所述感染或反应的至少大约50％，如至少大约70％或大约80％，或者甚至大约90％即可。
趋化因子-免疫球蛋白融合多肽
趋化因子已被证明介导一些涉及运动性、侵入、粘附、增殖和存活的细胞功能。在适当水平和表达下，这些趋化性细胞因子促进适当的伤口愈合、新血管形成或免疫力。如果不适当地表达，这些因素可决定慢性疾病，如瘢痕形成、血管再生、癌细胞的转移/耐药性、自身免疫性、移植排斥、炎症(例如关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、多发性硬化、COPD等)、糖尿病。有益和有害的功能通过趋化因子受体(其为A、G类蛋白偶联受体)的结合和活化来调节。
小分子拮抗剂的数目已经构成为阻止这些受体的活化。明显地，许多这些化合物对它们的靶点具有高的亲和性(5-50nM)和特异性。然而，这些抑制剂具有两个重要限制：(i)疏水性和可能的肝保留/毒性，和(ii)相对短的血清半衰期或生物可利用率(<6小时)。
本申请提供了用于临床用途的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。所述融合多肽包含融合到人免疫球蛋白(Ig)G或其变体的恒定区(即，CH2和CH3)的野生型人趋化因子或其变体。所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可特异性地结合到一个或多个特定的趋化因子受体，并且由此调节受体的一种或多种生物活性(例如，受体活化)。
本发明的一方面涉及具有趋化因子部分和免疫球蛋白部分的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。在一些实施方式中，趋化因子部分包括选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体的趋化因子。在一些实施方式中，所述趋化因子部分包括CCL2及其功能性变体。在其他的实施方式中，所述趋化因子部分包括CCL25及其功能性变体。在其他的实施方式中，所述趋化因子部分包括CXCL12及其功能性变体。在其他的实施方式中，所述趋化因子部分包括CXCL13及其功能性变体。在其他的实施方式中，所述趋化因子部分包括CXCL16及其功能性变体。如在此使用的，以上记录的每个趋化因子指趋化因子的所有异构体。所述免疫球蛋白部分包含人免疫球蛋白片段，如人免疫球蛋白恒定区，人免疫球蛋白Fc片段或它们的功能性变体。在某些实施方式中，人免疫球蛋白片段选自人IgG1的恒定区(Fc)(IgG1Fc)、人IgG2的恒定区(IgG2Fc)、人IgG3的恒定区(IgG3Fc)、人IgG4的恒定区(IgG4Fc)和它们的功能性变体。上述趋化因子和人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区的全部氨基酸序列在下表1中列出，并在图12中示出。
表1
不希望受任何具体操作理论的束缚，免疫球蛋白区可增加融合多肽的血清半衰期或生物可利用率，并且可以选择Fc部分的精密多肽序列以使血清半衰期和/或生物可利用率最大化。此外，不同于IgG亚类(例如、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)的Fc区显示出不同的免疫活性，并且因此，基于所需免疫活性，可以选择所述IgG Fc区。例如，所述IgG的Fc区能够激活补体，而IgG4的Fc区具有降低的补体活性。
因此，可以基于由每个区显露出的所需免疫活性，选择特定的Fc区用于特殊用途。在某些特定的实施方式中，所述Fc区可以是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc区。因此，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽达到增强免疫力、抑制自身免疫、抑制炎症和/或抑制增殖性疾病细胞的生长/转移。本申请进一步提供了编码在此公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的分离多核苷酸和能够在体内表达所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的表达载体。
术语“分离”，当应用于蛋白质或多核苷酸时，指蛋白质或多核苷酸基本上不含与其在天然状态下相关的其他细胞组分。它可以是一个均匀的状态，尽管它可以在干燥或水溶液中。均匀性或者分子是否被分离可以使用分析化学技术测定，如聚丙烯酰胺凝胶电泳法或高效液相色谱法。存在于制剂中的主要种类的蛋白质是基本上分离的。术语“分离”指蛋白质或多核苷酸在电泳凝胶中基本上产生一个条带。尤其是，其指蛋白质或多核苷酸在一些实施方式中至少大约50％纯净，在一些实施方式中至少大约85％纯净，并且在一些实施方式中至少大约99％纯净。
术语“多核苷酸”指单链或双链形式的脱氧核糖核酸或核糖核酸以及它们的聚合物。除非特别限制，所述术语包括含有具有与参考核酸类似的结合性质的天然核酸并且以与天然存在的核苷酸类似的方式新陈代谢的已知类似物的核酸。除非另有说明，特定的核酸序列也隐含地涵盖其保守修饰的变体(例如，简并密码子置换)和互补序列以及明确指出的序列。具体地，简并密码子置换可以通过生成序列实现，在所述序列中一个或多个选择的(或所有)密码子的第三位被混合碱基和/或脱氧肌苷残基置换。术语“多核苷酸”或“多核苷酸序列”还可以与基因、开放阅读框(ORF)、cDNA和由基因编码的mRNA互换使用。
在此互换使用的术语“多肽”、“蛋白质”和“肽”指20个蛋白质氨基酸的聚合物或氨基酸类似物，不论其大小或功能。虽然“蛋白质”常常用于指相对大的多肽，并且“肽”常常用于指小的多肽，但是本领域中这些术语的用法重叠并且变化。除非另有说明，在此使用的术语“多肽”指肽、多肽和蛋白质。当指基因产物时，术语“蛋白质”、“多肽”和“肽”在此互换使用。因此，示例性的多肽包括基因产物、天然存在的蛋白质、同源物、直向同源物、旁系同源物、片段和其它等价物、变体和前述物质的类似物。
可以基于趋化因子受体或显示出其结合特异性的受体选择趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的趋化因子部分。这向一个或多个特定的趋化因子受体提供了趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的选择性靶向以由此调节受体的活化和随后的生物活性。表1(改编自Allen等人(2007)Annu.Rev.Immunol.25:787-820)提供了可以由一种或多种趋化因子靶向的受体的示例性列表，所述受体可以被并入目前公开的主题所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽中。
如在表2中公开的，某些趋化因子可特异性地结合超过一种趋化因子受体。例如，CXCL11能够特异性地结合趋化因子受体CXCR3-A、CXCR3-B、CXCR7和DARC/达菲(Duffy)。因此，如果需要靶向超过一种趋化因子受体，可以选择特定的趋化因子，如CXC11，并入目前公开的主题所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽中。在目前公开的主题的一些实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可包含选自CCL2、CCL7、CCL8、CCL13、CCL25、CXCL11、CXCL13和它们的突变体的趋化因子部分。多肽的“突变体”包括参考多肽的变体和片段。
表2：趋化因子受体和它们的配体
术语“功能性变体”指由于一个或多个氨基酸，例如一个或多个氨基酸置换而不同于参考蛋白质或多肽，但是实质上保持参考蛋白质或多肽的生物功能的蛋白质或多肽。如在此使用的，趋化因子的功能性变体是保持原趋化因子的受体结合功能的变体，并且IgG的Fc区的功能性变体是保持原Fc区的免疫活性的变体。
多肽的功能性变体可以是原多肽的片段。术语“片段”，当用于指参考多肽时，指与参考多肽本身相比，缺失氨基酸残基的多肽，但是其中剩余的氨基酸序列通常与参考多肽中相应位置相同。这样的缺失可发生在参考多肽的氨基末端或羧基末端，或者两者。片段通常是至少3、5、6、8或10个氨基酸长，至少14个氨基酸长，至少20、30、40或50个氨基酸长，至少75个氨基酸长，或者至少100、150、200或更多个氨基酸长。
术语“功能性变体”进一步包括保守置换的变体。术语“保守置换的变体”指包含由于一个或多个保守氨基酸置换而不同于参考肽并且保持在此所述的参考肽的一些或所有活性的氨基酸残基序列的肽。“保守氨基酸置换”是用功能类似的残基的氨基酸残基的置换。保守置换的实例包括一个非极性(疏水性)残基(如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸)置换为另一个；一个带电或极性(亲水性)残基置换为另一个，如精氨酸和赖氨酸之间、谷氨酰胺和天冬酰胺之间、苏氨酸和丝氨酸之间；一个碱性残基(如赖氨酸或精氨酸)置换为另一个；或一个酸性残基(如天冬氨酸或谷氨酸)置换为另一个；或者一个芳香族残基(如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸)置换为另一个。短语“保守置换的变体”还包括其中残基用化学衍生的残基代替的肽，只要所得肽保持在此所述的参考肽的一些或全部活性。在一些实施方式中，肽的功能性变体与所述参考肽共有70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97、98％和99％的序列一致性。例如，趋化因子的功能性变体可与参考趋化因子共有70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97、98％和99％的序列一致性；免疫球蛋白Fc片段的功能性变体可与参考免疫球蛋白Fc片段共有70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97、98％和99％的序列一致性；并且趋化因子-免疫球蛋白融合蛋白质的功能性变体可与参考趋化因子-免疫球蛋白融合蛋白质共有70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97、98％和99％的序列一致性。
在此使用的术语“序列一致性”指两个肽序列在比较窗口上相同(即，在氨基酸对氨基酸的基础上)。术语“序列一致性的百分比”通过在比较窗口上比较两个最佳比对的序列，测定其中相同氨基酸残基出现在两个序列中的位置的数量以产生匹配位置的数量，用匹配位置的数量除以比较窗口中位置的总数(即，窗口大小)，并且使所得结果乘以100以产生序列一致性的百分比来计算。参考序列可以是较大序列的子集，例如，如本发明要求保护的组合物的全长序列的片段。
在一些特定的实施方式中，在此公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽包括引入氨基酸置换以消除粘多糖(例如，肝素、层粘连蛋白、GAG)-结合的趋化因子部分的功能性变体，其能够由此增加多肽的血清半衰期。例如，在一些实施方式中，可用一个或多个丙氨酸置换趋化因子部分的GAG结合位点内的赖氨酸、精氨酸和/或组氨酸。
包括在趋化因子序列中具有一个或多个突变的趋化因子变体的本文公开的特定趋化因子-免疫球蛋白融合多肽根据表明特定的突变来命名。例如在趋化因子名称前面的“var-”(例如，var-CCL2)表明功能性变体，其具有导致不同于参考趋化因子序列(例如，CCL2)的多肽序列的趋化因子部分的设计突变。将由截短产生的片段突变以符号表示为截短后剩余的序列。例如，76个氨基酸CCL2趋化因子的N末端4个氨基酸的截短将以符号表示为“var-CCL2”或“CCL2(5-76)”。当趋化因子以“X#Y”或“X→Y”的形式命名后，由一个或多个氨基酸置换产生的变体突变将以符号表示为放在括号里的，其中，参考多肽中的氨基酸X(在标准的单字母氨基酸代码中，如本领域中已知的)在特定的残基(#)上或整个多肽中，或者多肽的特定区域(X→Y)，如，例如趋化因子多肽的GAG-结合区，被氨基酸Y取代。在一些实施方式中，突变可包括变体和参考趋化因子多肽的片段。这些突变体接着趋化因子的名称在括号中连续以命名的多肽表示。例如，“CCL2(5-76K/H→A)”表示趋化因子-免疫球蛋白融合多肽在趋化因子部分中包括突变体CCL2多肽，其在N末端被截断以除去残基1-4并且还在所述序列内突变成用丙氨酸(A)置换赖氨酸(K)和组氨酸(H)。在一些实施方式中，趋化因子突变体(例如、var-CXCL13)与参考趋化因子(即，CXCL13)共有70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％和99％的序列一致性。最终，参考系统命名法，在本文中公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽根据所述趋化因子部分(A)和融合在一起的免疫球蛋白部分(B)来命名(即A-B)。因此，例如，CCL2-IgG1Fc指趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其包含与IgG 1类免疫球蛋白的Fc恒定区融合的野生型CCL2趋化因子部分。
在一些实施方式中，本申请提供了一种与人免疫球蛋白多肽融合的人趋化因子多肽。在一些实施方式中，本申请提供了以下新的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽：CCL2-IgG1Fc、var-CCL2-IgG1Fc、CCL2-IgG2Fc、var-CCL2-IgG2Fc、CCL2-IgG3Fc、var-CCL2-IgG3Fc、CCL2-IgG4Fc、var-CCL2-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、var-CCL7-IgG1Fc、CCL7-IgG2Fc、var-CCL7-IgG2Fc、CCL7-IgG3Fc、var-CCL7-IgG3Fc、CCL7-IgG4Fc、var-CCL7-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、var-CCL8-IgG1Fc、CCL8-IgG2Fc、var-CCL8-IgG2Fc、CCL8-IgG3Fc、var-CCL8-IgG3Fc、CCL8-IgG4Fc、var-CCL8-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、var-CCL13-IgG1Fc、CCL13-IgG2Fc、var-CCL13-IgG2Fc、CCL13-IgG3Fc、var-CCL13-IgG3Fc、CCL13-IgG4Fc、var-CCL13-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、var-CCL25-IgG1Fc、CCL25-IgG2Fc、var-CCL25-IgG2Fc、CCL25-IgG3Fc、var-CCL25-IgG3Fc、CCL25-IgG4Fc、var-CCL25-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、var-CXCL11-IgG1Fc、CXCL11-IgG2Fc、var-CXCL11-IgG2Fc、CXCL11-IgG3Fc、var-CXCL11-IgG3Fc、CXCL11-IgG4Fc、var-CXCL11-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、var-CXCL13-IgG1Fc、CXCL13-IgG2Fc、var-CXCL13-IgG2Fc、CXCL13-IgG3Fc、var-CXCL13-IgG3Fc、CXCL13-IgG4Fc和var-CXCL13-IgG4Fc。
在特定的实施方式中，本申请提供了以下新的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽：CCL2-IgG1Fc(SEQ ID NO:52)、CCL2(5-76)-IgG1Fc(SEQID NO:53)、CCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:54)、CCL7-IgG1Fc(SEQ ID NO:55)、CCL7(5-76)-IgG1Fc(SEQ IDNO:56)、CCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:57)、CCL8-IgG1Fc(SEQ ID NO:58)、CCL8(5-76)-IgG1Fc(SEQ ID NO:59)、CCL8(5-76K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:60)、CCL13-IgG1Fc(SEQ ID NO:61)、CCL13(5-75)-IgG1Fc(SEQ ID NO:62)、CCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:63)、CCL25-IgG1Fc(SEQ ID NO:64)、CCL25(4-127)-IgG1Fc(SEQ IDNO:65)、CCL25(4-127K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:66)、CXCL11-IgG1Fc(SEQ ID NO:67)、CXCL11(4-73)-IgG1Fc(SEQ ID NO:68)、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:69)、CXCL11-IgG4Fc(SEQ ID NO:70)、CXCL11(4-73)-IgG4Fc(SEQ ID NO:71)、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG4Fc(SEQ ID NO:72)、CXCL13-IgG1Fc(SEQ ID NO:73)、CXCL13(3-87)-IgG1Fc(SEQID NO:74)、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:75)、CXCL13-IgG4Fc(SEQ ID NO:76)、CXCL13(3-87)-IgG4Fc(SEQ ID NO:77)和CXCL13(3-87K/H→A)-IgG4Fc(SEQ ID NO:78)。
本文中公开的新的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可以使用本领域中通常已知的任一种类的肽生产技术来生产。例如，重组基因技术可以用于生产本文中公开的融合多肽。因此，在一些实施方式中，提供编码选自CCL2-IgG1Fc、var-CCL2-IgG1Fc、CCL2-IgG2Fc、var-CCL2-IgG2Fc、CCL2-IgG3Fc、var-CCL2-IgG3Fc、CCL2-IgG4Fc、var-CCL2-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、var-CCL7-IgG1Fc、CCL7-IgG2Fc、var-CCL7-IgG2Fc、CCL7-IgG3Fc、var-CCL7-IgG3Fc、CCL7-IgG4Fc、var-CCL7-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、var-CCL8-IgG1Fc、CCL8-IgG2Fc、var-CCL8-IgG2Fc、CCL8-IgG3Fc、var-CCL8-IgG3Fc、CCL8-IgG4Fc、var-CCL8-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、var-CCL13-IgG1Fc、CCL13-IgG2Fc、var-CCL13-IgG2Fc、CCL13-IgG3Fc、var-CCL13-IgG3Fc、CCL13-IgG4Fc、var-CCL13-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、var-CCL25-IgG1Fc、CCL25-IgG2Fc、var-CCL25-IgG2Fc、CCL25-IgG3Fc、var-CCL25-IgG3Fc、CCL25-IgG4Fc、var-CCL25-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、var-CXCL11-IgG1Fc、CXCL11-IgG2Fc、var-CXCL11-IgG2Fc、CXCL11-IgG3Fc、var-CXCL11-IgG3Fc、CXCL11-IgG4Fc、var-CXCL11-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、var-CXCL13-IgG1Fc、CXCL13-IgG2Fc、var-CXCL13-IgG2Fc、CXCL13-IgG3Fc、var-CXCL13-IgG3Fc、CXCL13-IgG4Fc和var-CXCL13-IgG4Fc的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的分离核酸分子。
在特定的实施方式中，所述分离核酸分子编码选自CCL2-IgG1Fc、CCL2(5-76)-IgG1Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL2-IgG2Fc、CCL2(5-76)-IgG2Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL2-IgG3Fc、CCL2(5-76)-IgG3Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL2-IgG4Fc、CCL2(5-76)-IgG4Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、CCL7(5-76)-IgG1Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL7-IgG2Fc、CCL7(5-76)-IgG2Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL7-IgG3Fc、CCL7(5-76)-IgG3Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL7-IgG4Fc、CCL7(5-76)-IgG4Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、CCL8(5-76)-IgG1Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL8-IgG2Fc、CCL8(5-76)-IgG2Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL8-IgG3Fc、CCL8(5-76)-IgG3Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL8-IgG4Fc、CCL8(5-76)-IgG4Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、CCL13(5-75)-IgG1Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc、CCL13-IgG2Fc、CCL13(5-75)-IgG2Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG2Fc、CCL13-IgG3Fc、CCL13(5-75)-IgG3Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG3Fc、CCL13-IgG4Fc、CCL13(5-75)-IgG4Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、CCL25(4-127)-IgG1Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG1Fc、CCL25-IgG2Fc、CCL25(4-127)-IgG2Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG2Fc、CCL25-IgG3Fc、CCL25(4-127)-IgG3Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG3Fc、CCL25-IgG4Fc、CCL25(4-127)-IgG4Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、CXCL11(4-73)-IgG1Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG1Fc、CXCL11-IgG2Fc、CXCL11(4-73)-IgG2Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG2Fc、CXCL11-IgG3Fc、CXCL11(4-73)-IgG3Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG3Fc、CXCL11-IgG4Fc、CXCL11(4-73)-IgG4Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、CXCL13(3-87)-IgG1Fc、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG1Fc、CXCL13-IgG2Fc、CXCL13(3-87)-IgG2Fc、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG2Fc、CXCL13-IgG3Fc、CXCL13(3-87)-IgG3Fc、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG3Fc、CXCL13-IgG4Fc、CXCL13(3-87)-IgG4Fc和CXCL13(3-87K/H→A)-IgG4Fc的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。如在本领域中已知，重组克隆技术还可以用于构建编码融合多肽基因产物的异源基因序列。
表达载体
还提供了包含编码本文公开的多肽的核酸分子的重组表达载体。尤其是，设想有用的载体成为其中在启动子的控制下定位DNA片段的编码部分的那些载体。所述启动子可以是例如哺乳动物组织中与趋化因子或免疫球蛋白基因天然相关的启动子的形式，由于可以通过例如使用重组克隆和/或PCR技术分离位于与本文公开的组合物有关的编码片段或外显子上游的5'非编码序列而获得。
在其他实施方式中，设想将通过在重组或异源的启动子的控制下定位所述编码DNA片段而获得某些优点。如在此使用的，重组或异源的启动子意指通常不与在其天然环境中的趋化因子或免疫球蛋白基因相关的启动子。该启动子可包括从植物、昆虫、细菌、病毒、真核、鱼、鸟或哺乳动物细胞中分离的启动子。自然地，很重要的是使用在选择用于表达的细胞类型中有效地指导DNA片段的表达的启动子。用于蛋白质表达的用途的启动子和细胞类型组合是一般分子生物学领域的技术人员已知的。使用的启动子可以是组成的或者可诱导的，并且能够在适当的条件下使用以指导所引入的DNA片段的高水平表达，如在重组蛋白质或肽的大规模生产中是有利的。
表达载体通常含有用于转录终止的序列，并且可以另外含有积极影响mRNA稳定性的一个或多个元件。表达载体可在相邻的蛋白质编码区之间进一步包括内核糖体进入位点(IRES)以促进表达来自感染或转染的细胞中共同的mRNA的两个或更多个蛋白质。此外，所述表达载体可进一步包括编码标记产物的核酸序列。该标记产物可以用于测定基因是否被递送至细胞并且表达。优选的标记基因是编码β半乳糖的E.coli lacZ基因和绿色荧光蛋白(GFP)。
在一些实施方式中，本申请所述的表达载体是质粒表达载体，其能够在体外环境中表达本申请所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。然后使用本领域中的技术人员熟知的方法将所表达的融合多肽分离并纯化。
在另一些实施方式中，本申请所述的表达载体是质粒表达载体，其能够在体内环境中表达本申请所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。这些表达载体可以使用递送系统引入到的实验对象中，所述递送系统如脂质体，包括阳离子脂质体(例如，DOTMA、DOPE、DC胆固醇)和阴离子脂质体，微胶囊，纳米颗粒和电穿孔。在一些实施方式中，所述表达载体通过抗体、受体或受体配体靶向到特定细胞类型。工具(如“stealth”及其他抗体)偶联脂质体(包括靶向感兴趣的细胞的脂质介导的药物)，受体通过细胞特异性配体或靶向例如淋巴上皮或内皮细胞的或病毒载体介导DNA的靶向。通常，受体参与胞吞作用的途径，或是组成型或是配体诱导的。在网格蛋白包被的凹坑中的这些受体群集，经由网格蛋白包被小泡进入细胞，穿过酸化内涵体，其中所述受体被分选，然后再循环至细胞表面，变为细胞内存储，或者在溶酶体中降解。所述内化途径提供各种功能，如营养物质的吸收、活性蛋白的去除、高分子的清除、病毒和毒素的伺机进入、配体的解离和降解，以及受体水平的调节。许多受体根据细胞的种类、受体浓度、配体的类型、配体化合价和配体浓度遵循不止一种细胞内途径。
在另一些实施方式中，本申请所述的表达载体是基于病毒的表达载体，其能够在体内环境下表达本申请所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。示例性的病毒载体可包括或来源于腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、HIV病毒、慢病毒、逆转录病毒、辛德毕斯和其他RNA病毒等。并且优选的是共享使它们适合用作载体的这些病毒的性质的任意病毒科。逆转录病毒包括鼠莫洛尼白血病病毒(MMLV)、HIV和其他慢病毒载体。腺病毒载体相对稳定并且容易使用、具有高的效价，并且可以在气溶胶制剂中被递送，并且可以转染非分裂细胞。痘病毒载体大，并且具有用于插入基因的若干位点，它们是热稳定的，并且可以在室温下储存。病毒递送系统通常利用具有去除一个或多个基因的病毒载体，和外源基因和/或基因/插入到病毒基因组中代替已去除的病毒DNA的启动子盒。去除的基因的必要的功能可以通过经设计以表达反式早期基因的基因产物的细胞系来提供。
在另一些实施方式中，所述表达载体是噬菌体DNA、酵母质粒或杆状病毒。
包含编码本文公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的多核苷酸示例性表达载体构建在图1-10中示出。这些表达载体包括pCCL2-IgG1Fc(SEQ ID NO:79)、pCCL2(5-76)-IgG1Fc(SEQ ID NO:80)、pCCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:81)、pCCL7-IgG1Fc(SEQID NO:82)、pCCL7(5-76)-IgG1Fc(SEQ ID NO:83)、pCCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc(SEQ IDNO:84)、pCCL8-IgG1Fc(SEQ ID NO:85)、pCCL8(5-76)-IgG1Fc(SEQ ID NO:86)、pCCL8(5-76K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:87)、pCCL13-IgG1Fc(SEQ ID NO:88)、pCCL13(5-75)-IgG1Fc(SEQ ID NO:89)、pCCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:90)、pCCL25-IgG1Fc(SEQ ID NO:91)、pCCL25(4-127)-IgG1Fc(SEQ ID NO:92)、pCCL25(4-127K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:93)、pCXCL11-IgG1Fc(SEQ ID NO:94)、pCXCL11(4-73)-IgG1Fc(SEQ ID NO:95)、pCXCL11(4-73K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:96)、pCXCL11-IgG4Fc(SEQ ID NO:97)、pCXCL11(4-73)-IgG4Fc(SEQ ID NO:98)、pCXCL11(4-73K/H→A)-IgG4Fc(SEQ ID NO:99)、pCXCL13-IgG1Fc(SEQ ID NO:100)、pCXCL13(3-87)-IgG1Fc(SEQ ID NO:101)、pCXCL13(3-87K/H→A)-IgG1Fc(SEQ ID NO:102)、pCXCL13-IgG4Fc(SEQ ID NO:103)、pCXCL13(3-87)-IgG4Fc(SEQ ID NO:104)和CXCL13(3-87K/H→A)-IgG4Fc(SEQ ID NO:105)。应当理解的是，如本领域的普通技术人员所理解的，通过本发明公开的主题设想载体和基因的另外组合而不是上面具体公开的那些。
蛋白质偶联物
在一些实施方式中，本申请所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，以及某些趋化因子和它们的变体，结合到非蛋白质聚合物以形成蛋白质-聚合物偶联物。除非另有相反说明，术语“非蛋白质聚合物”定义为通过两个或多个单体的共价连接形成的分子，其中，没有单体被包含在由丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(ASN)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)残基组成的组中的。血清可溶的非蛋白质聚合物，如聚乙二醇，和组织或脂溶性聚合物，如聚己内酯，能够用于多肽的递送、释放和/或保留。在一些实施方式中，蛋白质-聚合物偶联物是聚乙二醇化趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体。
一方面，本申请包含具有聚合物与趋化因子或其片段的任意摩尔比的偶联物，其如本文所教导赋予了偶联物在所需范围内的外观大小。偶联物的外观大小将部分取决于所使用的聚合物的大小和形状，所使用的趋化因子或其片段的大小和形状，附着于趋化因子或其片段的聚合物分子的数量，和趋化因子或其片段上这样的附着部位的位置。这些参数可以容易地被识别和最大化，以获得具有任何类型的趋化因子或其片段、聚合物和连接系统的所需外观尺寸的偶联物。
在一些实施方式中，本申请所述的蛋白质-聚合物偶联物具有至少约500,000D，或至少约800,000D，或至少约900,000D，或至少约1,000,000D，或至少约1,200,000D，或至少约1,400,000D，或至少约1,500,000D，或至少约1,800,000D，或至少约2,000,000D，或至少约2,500,000D的有效尺寸。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在其他实施方式中，本申请所述的蛋白质-聚合物偶联物具有或约500,000D至或约10,000,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约8,000,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约5,000,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约4,000,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约3,000,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约2,500,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约2,000,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约1,800,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约1,600,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约1,500,000D的有效尺寸，或者具有或约500,000D至或约1,000,000D的有效尺寸。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在进一步的实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物具有比非偶联的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体的有效尺寸大至少约8倍，或大至少约10倍，或者大至少约12倍，或者大至少约15倍，或者大至少约18倍，或者大至少约20倍，或者大至少约25倍，或者大至少约28倍，或者大至少约30倍，或者大至少约40倍的有效尺寸。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在另一个实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物具有比非偶联的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体的有效尺寸大约8倍至约100倍，或者大约8倍至约80倍，或者大约8倍至约50倍，或者大约8倍至约40倍，或者大约8倍至约30倍，或者大约8倍至约28倍，或者大约8倍至约25倍，或者大约8倍至约20倍，或者大约8倍至约18倍，或者大约8倍至约15倍的有效尺寸。
在另一个实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物具有比非偶联的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体的有效尺寸大约25倍至约100倍，或者大约25倍至约80倍，或者大约25倍至约50倍，或者大约25倍至约40倍，或者大约25倍至约30倍，或者大约25倍至约28倍的有效尺寸。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在另一个实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物具有不超过约10:1，或者不超过约5:1，或者不超过约4:1，或者不超过约3:1，或者不超过约2:1，或者不超过约1:1的聚合物与蛋白质摩尔比。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在又一个实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物是共价地附着于具有至少约20,000D实际MW的至少一种聚合物的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在进一步的实施方式中，所述偶联物是共价地附着于具有至少约30,000D实际MW的至少一种聚合物的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在又一个实施方式中，所述偶联物是共价地附着于具有至少约40,000D实际MW的至少一种聚合物的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
在另一个实施方式中，所述偶联物是共价地附着于具有或约20,000D至或约300,000D，或者具有或约30,000D至或约300,000D，或者具有或约40,000D至或约300,000D实际MW的至少一种聚合物的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体。在一个实施方式中，所述聚合物是PEG。
本申请所述的偶联物可以使用目前已知或此后开发用于衍生趋化因子或其片段和聚合物的任意适合的技术来制造。应当理解的是，本发明不局限于利用趋化因子或其片段和聚合物之间任意特定类型的连接的偶联物。
本申请的偶联物包括其中聚合物被共价地附着到非特异性位点或趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、趋化因子或它们的变体上的非特异性位点(即所述聚合物附着不靶向非偶联趋化因子或其片段中的特定的区域或特定氨基酸残基)的类型。在该实施方式中，偶联化学可以例如利用非偶联的抗体中赖氨酸残基的游离ε氨基作为聚合物的附着位点，其中，该赖氨酸残基的氨基被随机地用聚合物衍生。
此外，本发明的偶联物包括其中聚合物共价地附着到非偶联的趋化因子或其片段上的一个特定位点或多个特定位点(即聚合物附着靶向非偶联的趋化因子或其片段中的特定区域或特定氨基酸残基)的类型。图11描绘了CXCL11指示潜在的聚乙二醇化位点的结构的草图。在该实施方式中，所述偶联化学能够利用例如利用半胱氨酸残基的游离巯基没有在非偶联的趋化因子或其片段的二硫桥中。在一个实施方式中，一个或多个半胱氨酸残基被设计为在非偶联的趋化因子或其片段中所选择的位点以用于为聚合物提供特定附着位点。所述聚合物可以用能够与非偶联的抗体上的巯基或硫醇基特异性地反应的任意官能团，如马来酰亚胺、巯基、硫醇基、三氟甲磺酸酯(triflate)、tesylate、环乙亚胺(exirane)、环氧乙烷和5-吡啶基官能来团活化。所述聚合物可以使用任意适合所选的偶联系统的化学性质的方案偶联至非偶联的趋化因子或其片段。
在另一个实施方式中，将聚合物附着靶向非偶联的趋化因子或其片段的受体结合位点。在另一个实施方式中，将聚合物附着靶向远离非偶联的趋化因子或其片段的受体结合位点的趋化因子或其片段的位点。
在某些实施方式中，蛋白质-聚合物偶联物的蛋白质部分选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL 18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体，并且蛋白质-聚合物偶联物的聚合物部分是PEG。图11描绘了CXCL11指示潜在聚乙二醇化位点的结构的草图。
在另一些实施方式中，蛋白质-聚合物偶联物的蛋白质部分是趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中所述趋化因子部分选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL 18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体，并且免疫球蛋白部分选自人IgG1的Fc区、人IgG2的Fc区、人IgG3的Fc区、人IgG4的Fc区和它们的功能性变体。
在一些实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物是选自CCL2-PEG、var-CCL2-PEG、CCL7-PEG、var-CCL7-PEG、CCL8-PEG、var-CCL8-PEG、CCL13-PEG、var-CCL13-PEG、CCL25-PEG、var-CCL25-PEG、CXCL11-PEG、var-CXCL11-PEG、CXCL13-PEG、var-CXCL13-PEG、CXCL16-PEG和var-CXCL16-PEG的血清不稳定多肽。
在特定的实施方式中，所述蛋白质-聚合物偶联物是选自CCL2-PEG、CCL2(5-76)-PEG、CCL2(5-76K/H→A)-PEG、CCL7-PEG、CCL7(5-76)-PEG、CCL7(5-76K/H→A)-PEG、CCL8-PEG、CCL8(5-76)-PEG、CCL8(5-76K/H→A)-PEG、CCL13-PEG、CCL13(5-75)-PEG、CCL13(5-75K/H→A)-PEG、CCL25-PEG、CCL25(4-127)-PEG、CCL25(4-127K/H→A)-PEG、CXCL11-PEG、CXCL11(4-73)-PEG、CXCL11(4-73K/H→A)-PEG、CXCL11-IgG4Fc、CXCL11(4-73)-IgG4Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG4Fc、CXCL13-PEG、CXCL13(3-87)-PEG、CXCL13(3-87K/H→A)-PEG、CXCL16-PEG、CXCL16(3-87)-PEG和CXCL16(3-87K/H→A)-PEG的血清不稳定多肽。
认为任何趋化因子或其片段的血清半衰期、MRT和/或血清清除率可以通过如本文所教导用聚合物衍生趋化因子或其片段而大大改善。在优选的实施方式中，偶联物含有选自CCL2、CCL7、CCL8、CCL13、CCL25、CXCL11、CXCL12α、CXCL13的趋化因子或其片段，以及它们的突变、变体和片段。
产生趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的方法
可以使用本领域熟知的方法制备趋化因子-免疫球蛋白融合多肽或其变体。在某些实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽或其变体通过化学合成的方法来制备。简单地，趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可以通过将一个氨基酸的羧基或C-末端偶联到另一个的氨基或N-末端来合成。由于意想不到的反应的可能性，通常需要保护基团。化学肽合成在肽的C-末端开始并且在N-末端终止。这与在N-末端开始的的蛋白质生物合成相反。
在一些实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可以使用传统液相或固相合成来合成。可以使用Fmoc和t-Boc固相肽合成(SPPS)从羧基至氨基末端生成肽。在某些实施方式中，加入到所述反应中的最后一的“氨基酸”被聚乙二醇化。这个最后的氨基酸通常被称为羧基-PEG-胺、羧基-PEO-胺或胺-PEG-酸，由此所述胺被阻断以防止反应，并且所述酸自由地与来自在反应中事先添加的氨基酸的胺基团反应。
在其他实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽或其变体使用重组DNA技术制备。良好的建立了重组蛋白的表达和纯化的程序。
在某些实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽使用如细菌质粒；噬菌体DNA；杆状病毒；酵母质粒；来自质粒和噬菌体DNA结合的载体，以及病毒载体(如牛痘、腺病毒、禽痘病毒、伪狂犬病毒、腺病毒、腺伴随病毒、逆转录病毒和许多其他病毒)来表达。
根据选择的载体和宿主细胞，携带趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的表达载体可以通过多种已知程序中的任意一种引入到宿主细胞中，如电穿孔、脂质体介导的转染、磷酸钙沉淀、感染、转染等。
因此，含有趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的表达载体的宿主细胞也是本发明的一个特征。适合的宿主细胞包括原核宿主(即，细菌)细胞，如大肠杆菌(E.coli)，以及许多真核宿主细胞，包括真菌(例如，酵母，如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Picchia pastoris))细胞、昆虫细胞、植物细胞和哺乳动物细胞(如CHO细胞)。适合的表达宿主的实例包括：细菌细胞，如大肠杆菌(E.coli)、链霉菌(Streptomyces)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)；真菌细胞，如酿酒酵母、巴斯德毕赤酵母和链孢霉(Neurospora crassa)；昆虫细胞，如果蝇(Drosophila)和草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)；哺乳动物细胞，如3T3、COS、CHO、BHK、HEK 293或黑色素瘤；植物细胞，包括水藻细胞，等。
宿主细胞可以在修改为适合于活化启动子、选择转化株或扩增插入的多肽序列的常规营养基中培养。培养条件，如温度、pH等通常是那些先前使用的选择用于表达的宿主细胞所使用的那些，并且将是对本领域的那些技术人员显而易见的和在本文中所引用的参考文献。所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽还能够在非动物细胞(如植物、酵母、真菌、细菌等)中制备。在细菌系统中，表达载体的数量能够根据用于表达产物的用途来选择。例如，当需要大量多肽或其片段来产生抗体时，适当地使用指导容易纯化的融合多肽的高水平表达的载体。这样的载体包括，但是不限于，多功能的大肠杆菌(E.coli)克隆和表达载体，如BLUESCRIPT(Stratagene)，其中目的编码序列，例如，上述发明的多核苷酸，能够被连接到带有用于氨基末端翻译起始甲硫氨酸和产生催化活性的β-半乳糖苷酶融合多肽的β-半乳糖苷酶之后的7个残基的序列的框内的载体；pIN载体(Van Heeke&Schuster(1989)JBiolChem 264:5503-5509)；pET载体(Novagen,Madison Wis.)，其中所述氨基末端甲硫氨酸被连接到带有组氨酸标签的框架中；等中。
相似地，在酵母中，如酿酒酵母，含有组成型或诱导型启动子的载体(如α因子、醇氧化酶和PGH)的数量能够用于制备所需的表达产物。在哺乳动物宿主细胞中，可以使用包括质粒和基于病毒的系统的一些表达系统。
为了长期、高产量地产生趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，一般使用稳定的表达系统。例如，编码所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的多核苷酸使用含有病毒复制起点或内源性表达元件和选择标记基因的表达载体引入到宿主细胞中。引入载体之后，使细胞在它们被转移到选择培养基之前在富集培养基中生长1-2天。选择标记的目的是赋予选择抗性，并且其存在使细胞生长并恢复，其成功地表达了所引入的序列。例如，稳定转化的细胞的抗性基团或集落可以使用适合于细胞类型的组织培养技术增殖。用核酸编码的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽转化的宿主细胞在适合于来自细胞培养中的编码的蛋白质的表达和回收的条件下任选地培养。
在宿主细胞系的转导和宿主细胞生长至适合的细胞密度之后，选择的启动子通过适当的手段(例如，温度变化或化学诱导)而诱导并且将细胞额外培养一段时间。然后从培养基中回收所分泌的多肽产物。或者，细胞可以通过离心收获，通过物理或化学方法破碎，并且将所得的粗提取物保留用于进一步纯化。用于蛋白质表达的真核或微生物细胞可以通过任意方便的方法来破碎，包括冻融循环、超声处理、机械破碎或使用细胞裂解剂，或者其它方法，这些方法是本领域的技术人员的熟知的。
表达的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可以通过本领域中熟知的许多方法中的任意一种来回收，并从重组细胞培养物中纯化，所述方法包括硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水相互作用层析、亲和层析(例如，使用本文提到的任意标签系统)、羟磷灰石层析和凝集素层析。如果需要，蛋白质重折叠步骤可以使用于完成成熟蛋白质的构型。最终，高效液相色谱法(HPLC)可以用于最终的纯化步骤。除了上述提到的参考文献，多种纯化方法是本领域中熟知的。
在另一个实例中，编码趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的多核苷酸序列使用杆状病毒表达载体系统(BEVS)引入到昆虫细胞中。能够感染昆虫细胞的重组杆状病毒可使用市售载体、试剂盒和/或系统，如来自BD BioScience的BD BaculoGold系统来生成。简言之，将编码趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的多核苷酸序列插入到pAcSG2转移载体中。然后，宿主细胞SF9(草地夜蛾)通过含有杆状病毒苜蓿银纹夜蛾核多角体病毒(AcNPV)的线性化基因组DNA的pAcSG2-嵌合质粒和BD BaculoGold共转染。转染后，同源重组在pACSG2质粒和杆状病毒基因组之间发生以生成重组病毒。在一个实例中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽在多角体启动子(pH)的调节控制下表达。类似的转移载体可以使用其它启动子诸如基本的(Ba)启动子和P10启动子来制备。类似地，可以使用备选的昆虫细胞，例如与Sf9密切相关的SF21，以及源自甘蓝银纹夜蛾(粉纹夜蛾(Trichoplusia ni))的High Five(Hi5)细胞系。在(根据所选择的启动子和/或增强子或其它调节元件的)转染和表达的诱导之后，回收(例如，纯化或富集)表达的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，并复性以确保折叠成生物活性构象。
在另一些实施方式中，所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽通过质粒载体或病毒载体在体内表达。
治疗方法
本申请进一步提供了使用本文公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽来调节炎症和/或治疗趋化因子受体介导的疾病的方法。在一些实施方式中，提供了治疗受试者的趋化因子受体介导的疾病的方法。在一些实施方式中，所述方法包括，向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。
如在此使用的术语“疗法”或“治疗”指趋化因子受体介导的疾病的治疗，其包括但不限于：预防趋化因子受体介导的疾病或趋化因子受体介导的疾病的发展；抑制趋化因子受体介导的疾病的进展；防止或预防趋化因子受体介导的疾病的发展；降低趋化因子受体介导的疾病的严重性；改善或缓解与趋化因子受体介导的疾病相关的症状；和造成趋化因子受体介导的疾病的回归或者与趋化因子受体介导的疾病相关的一种或多种症状。
当施用有效量时，治疗性化合物的实例表现出治疗趋化因子受体介导的疾病和炎症的活性。本文所公开的组合物的有效量为组合物的无毒、但足够的量，以便产生所期望的预防或治疗效果。所需组合物的确切的量将会因受试者而异，这取决于动物的物种、年龄、疾病、在所述动物中的炎症或趋化因子受体介导的疾病的严重性、特定载体或使用的佐剂、它们施用的方式等等。因此，本文所公开的任意特定的治疗性组合物的有效量将基于具体情况变化，并且可以在应用的每一种情况下通过仅使用常规实验由本领域普通的技术人员所测定的合适的有效量。范围从每千克体重约0.10.1μg至约100mg的量施用本文所公开的组合物。例如，剂量方案可以为每千克体重约1μg至约10mg，并且可以使用这样的剂量单位，以便将总共约7μg至约700mg的所述组合物向约70kg体重的受试者施用。
一种剂量方案可被调整，以提供最佳的治疗反应，并且可以每日，每两周，每周，每两个月，每月，或在其他适当的时间间隔给药。例如，本文公开的组合物可以从每天一次到每周一次在每次给药约5-250毫克的剂量施用。对于另一示例，几个分份剂量可以每天给药或者可以通过治疗情况的紧急程度所示按比例减少剂量。一个实用优点是，该化合物可以以方便的方式(如静脉内、瘤内、皮下、经皮、腹膜内或口服)施用。
在一些实施方式中，活性组合物肠胃外或腹膜内施用。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及它们的混合物和油中制备。在储存和使用的普通条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于无菌注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。所述形式应该是无菌的并且存在易注射性程度的流体。它应该在制造和储存的条件下是稳定的，并应该保存以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。所述药物载体可以是含有溶剂或分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们合适的混合物和植物油。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，包含等渗剂可能是期望的，例如，糖或氯化钠。注射组合物的延长吸收可以通过药剂的组合物、延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)的使用来实现。
无菌可注射溶液可以通过结合适当的溶剂中所需量的组合物与以上列举的各种其它成分，接着过滤灭菌来制备。通常，分散体可以通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和来自以上列举那些的所需其他成分的无菌媒介中来制备。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液中的任意额外所需的成分的粉末。
如在此使用的，“药学上壳接受的载体”和“药学上的载体”可交换使用，并且包括溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这样的介质和药剂的使用是本领域中熟知的。除非在任何常规介质或药剂与活性成分不相容的范围内，否则可预期其在治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以掺入所述组合物中。
肠胃外组合物可以以剂量单位形式配制成易于施用和均匀的剂量。如本文所用的剂量单位形式指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的物理上离散的单元，计算出含预定量的活性物质的每个单元，以产生具有所需的药物载体相关联的期望的治疗效果。用于本申请的剂量单位形式的说明可以选择基于：(A)所要达到的活性物质和特定治疗效果的独特特征，和(b)在复合这样的活性物质用于治疗具有其中如本文所述身体健康被损坏的疾病的活的受试者的情况的领域中固有的局限性。
所述活性成分可以以如本文所述的具有剂量单位形式中合适的药学上可接受的载体的有效量复合用于方便且有效地施用。单位剂量形式可例如含有范围例如约0.1至约1000mg，或者对于另一个实例，约5至约500mg的量的主要活性化合物。按比例表示，该化合物通常是以大约1至约100mg/ml的载体存在。在组合物含有补充活性成分的情况下，剂量可以通过参考通常剂量和成分施用的形式来确定。
此外，相对于本文公开的主题的治疗方法，优选的受试者是脊椎动物受试者。优选的脊椎动物是恒温动物；优选的恒温动物是哺乳动物。优选的哺乳动物最优选的是人。如在此使用的术语“受试者”包括人和动物受试者。因此，根据本文公开的主题提供疾病的治疗用途。
因此，本申请提供了用于治疗的哺乳动物，如人，和由于濒临灭绝(如西伯利亚虎)的经济重要性而重要的那些哺乳动物，如人在农场饲养用于食用的动物；和/或对人有社会重要性的动物，如作为宠物饲养或在动物园中的动物。
这样的动物的实例包括但不限于：食肉动物，如猫和狗；猪，包括猪、肉猪和野猪；反刍动物和/或有蹄动物，如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼；和马。还提供鸟类的治疗，包括濒临灭绝和/或在动物园中饲养的那些种类的鸟以及禽类的治疗，更具体的是驯养的禽类，即，家禽，如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们也对人类具有经济价值。因此，还提供的是家畜，包括但不限于，驯养的猪、反刍动物、有蹄动物、马(包括赛马)、家禽等的治疗。
在本文公开的主题的一些实施方式中，所治疗的趋化因子受体介导的疾病是细胞增殖性疾病，如肿瘤或癌症。本申请提供了可以靶向本文公开的增殖性疾病的细胞上表达的特定的趋化因子受体的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。癌细胞表达可以支持粘附、侵入和细胞存活的功能活性趋化因子受体。以下趋化因子的趋化因子结合受体信号和聚集被偶联到整联蛋白群集，其增强细胞存活并且稳固细胞粘附。不希望受理论的束缚，本文所公开的新的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可以在这些疾病细胞上结合趋化因子受体并抑制细胞事件，包括细胞存活、迁移、侵入、粘附，或它们的组合，并由此治疗细胞增殖疾病。表3列出了各种癌症和所列出的癌症与特定趋化因子和趋化因子受体的关联。
表3.趋化因子、趋化因子受体和癌症关联
(取决于疾病的阶段)
“细胞增殖性疾病”是指特征在于细胞异常增殖的疾病。增殖性疾病并不意味着相对于细胞生长速率的任何限制，而仅仅是表示影响生长和细胞分裂的正常控制的丧失。因此，在一些实施方式中，增殖性疾病的细胞可以具有与正常细胞相同的细胞分裂速率，但不以限制这种生长的信号做出响应。在“细胞增殖性疾病”的范围内是赘生物或肿瘤，其是组织的异常生长。“癌症”是指任何特征在于具有侵入周围组织和/或转移到新的定居部位的能力的细胞的增殖的各种恶性肿瘤，并且包括白血病、淋巴瘤、癌、黑色素瘤、肉瘤、胚细胞瘤和母细胞瘤。癌症的实例是脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌和子宫癌、白血病和髓母细胞瘤。
所谓“白血病”是指血液形成器官的广泛进行性恶性疾病，并且通常特征在于在血液和骨髓中的白细胞及其前体的失真的增殖和发展。白血病疾病包括，例如，急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白细胞溶解性白血病、嗜碱性白血病、髓母细胞性白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞性白血病、骨髓性白血病、髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病、血浆细胞白血病、浆细胞白血病、早幼粒细胞白血病、里德尔细胞白血病、希林白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。
术语“癌”是指由上皮细胞趋于渗入周围组织并引起转移的恶性新的增长。示例性的癌包括，例如，腺泡癌、腺泡状癌、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌，基底细胞癌，基底鳞状癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、支气管癌、支气管原癌、脑回癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、胸廓癌、皮肤癌、圆柱癌、圆柱形细胞癌、导管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌、epiennoid癌、腺样基底细胞癌、外生癌、溃疡性癌、硬癌、胶样癌、胶状癌、巨细胞癌、巨细胞癌、腺体癌、颗粒细胞癌、毛基质癌、多血癌、肝细胞癌、许特尔细胞癌、透明细胞癌、似肾透明细胞癌、婴儿胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔癌，库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、透镜状癌、豆状癌、脂肪瘤性癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓质性、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液癌、克鲁肯伯格瘤、粘液表皮样癌、胶样癌、粘液癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、粉刺癌、肾的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵体癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、毛细血管扩张性癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节癌、疣状癌和绒毛状癌。
术语“肉瘤”通常是指其由像胚胎结缔组织的物质组成，并且通常由嵌入纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞组成的肿瘤。肉瘤包括，例如，软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿伯内西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、肾母细胞瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因氏肉瘤、筋膜肉瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、特发性多发性色素性肉瘤、B细胞的免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)、T细胞的免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、枯否细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳氏肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管肉瘤。
术语“黑色素瘤”被认为是指从皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。黑素瘤包括，例如，肢端黑色素瘤、无色素黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼黑瘤、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年型黑素瘤、恶性雀斑样黑素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。
另外的癌症包括，例如，霍奇金病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰岛肿瘤、恶性类癌、恶变前皮肤损害、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫颈癌、子宫内膜癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，本申请的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽用于治疗癌症。所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽包含选自CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL 18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体的趋化因子部分，和选自人IgG1的恒定区及其功能性变体的免疫球蛋白部分。
在其他实施方式中，治疗的趋化因子受体介导的疾病是炎性疾病。不希望受理论的束缚，本文所公开的新的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽可以结合这些细胞上的趋化因子受体并抑制可导致炎症和炎性疾病的细胞事件。表4列出了各种示例性的炎性疾病和与所列出的疾病有关的特定的趋化因子和趋化因子受体。用作受体的特异性配体的本文中所公开的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽靶向所列出的趋化因子受体可以用于治疗所列出的炎性疾病。
在一些实施方式中，本申请的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽用于治疗炎性疾病。所述趋化因子-免疫球蛋白融合多肽包含选自CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL 18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体的趋化因子部分，和选自人IgG4的恒定区及其功能性变体的免疫球蛋白部分。
表4.趋化因子、趋化因子受体和炎性疾病关联(依赖于疾病的阶段)
如本文所使用的，术语“炎性疾病”包括至少部分地由炎症引起或加剧的疾病或疾病，其特征通常在于受影响的组织或器官的血流量增加、水肿、免疫细胞的激活(例如，增殖、细胞因子产生或增强的吞噬作用)、发热、发红、肿胀、疼痛和/或功能丧失。炎症的原因可能是由于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、细胞增殖性疾病或其它试剂。
炎性疾病包括急性炎性疾病、慢性炎性疾病和复发性炎性疾病。急性炎症性疾病虽然他们可以持续数周，但是一般持续时间相对较短，并持续约数分钟至约1至2天。急性炎症性疾病的特征包括增加血流量、流体和血浆蛋白质(水肿)的渗出和白细胞如嗜中性粒细胞的迁移。慢性炎性疾病一般持续时间较长，例如，数周至数月至数年或更长的时间，并组织学上与淋巴细胞和巨噬细胞的存在有关，并与血管和结缔组织的增殖有关。复发性炎性疾病包括在一段时间后复发或具有周期性发作的疾病。一些炎性疾病落入一个或多个类别中。示例性的炎性疾病包括但不限于，中枢或外周神经系统的炎性疾病(例如，脓肿、AIDS相关的感染、阿尔茨海默氏病、慢性疲劳综合症、先天性感染、脑炎、局部缺血、脑膜炎、多发性硬化、创伤性脑损伤等)；泌尿生殖系统的炎性疾病(例如，子宫内膜异位症、肾小球硬化症、阴道和子宫颈感染、羊膜腔内感染、盆腔炎、肾脏炎症/肾炎、性传播疾病、尿道炎、尿路感染、酵母感染等)；消化系统的炎性疾病(例如，结肠癌、肝炎、炎性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、溃疡等)；呼吸系统的炎性疾病(例如，慢性肺病、哮喘、肺结核、肺炎等)；皮肤、外皮和肌肉骨骼系统的炎性疾病(例如，贝塞病、克罗恩氏病、皮炎、齿龈炎、痛风、肌痛、骨关节炎、牙周炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、脊椎关节病、皮肤晒伤等)；心血管系统的炎性疾病(例如，动脉粥样硬化、心包炎、心内膜炎、川崎氏病、心肌炎、风湿热、血管炎)；自身免疫性疾病；猫抓病；眼睛的感染；莱姆病；淋巴结病；淋巴管炎；辐射诱发的炎症；结节病；干燥综合征；系统性红斑狼疮和相关疾病；以及由微生物和炎性分子感染引起的炎性疾病。如本文所用，术语“微生物”是指任何物种或微生物的类型，包括但不限于，细菌、病毒、古细菌、真菌、原生动物、支原体、朊病毒和寄生生物。术语微生物既包括对另一种生物本身有致病性的那些生物(例如，动物，包括人类和植物)和产生对另一种生物有致病性的药剂的那些生物，而生物本身不直接使其它生物致病或感染。如前所述，炎性疾病通常至少部分地由炎症引起或加剧，其特征在于炎性疾病的症状和/或表现，其可包括但不限于，受影响的组织和器官的血流量增加、水肿、免疫细胞的活化(例如，增殖、细胞因子产生或增强的吞噬作用)、发热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失。因此，本申请进一步提供了调节炎症的方法。术语“调节炎症”是指炎症的诱导或减轻炎症，其中炎症是病理性的，如炎性疾病中出现的。如在此使用的术语“减轻”是指预防炎症的症状和/或表现，或炎症的症状和/或表现的发展；抑制炎症的症状和/或表现的进展；停止或预防炎症的症状和/或表现的发展；减少炎症的症状和/或表现的严重程度；改善或减轻与炎症相关的症状和/或表现；和/或引起炎症的症状和/或表现的回归。本发明通过以下不应被解释为限制的实施例进一步说明。以下实施例可包括在与有关本主题的开发和试验的过程中的不同时间收集的有代表性的数据的数据汇编。
包括以下实施例来说明本公开的主题的模式。根据本公开和本领域中技术人员的一般水平，本领域中的技术人员将理解的是，以下实施例仅意欲是示例性的，许多改变、修改和更改可以在不脱离本公开的主题的范围内采用。
实施例1：质粒表达载体的产生
使用标准分子生物学方法由来自InvivoGen(圣地亚哥，CA)的pFUSE-hIgG1-Fc1、pFUSE-hIgG2-Fc1、pFUSE-hIgG3-Fc1和pFUSE-hIgG4-Fc1载体产生能够表达趋化因子-免疫球蛋白融合多肽的表达载体。所述表达载体的实例示于图1-10中。
实施例2：趋化因子受体在乳腺癌细胞系中的表达
在非肿瘤性乳腺组织中，在各种阶段的乳腺癌组织中进行实验以比较CXCR7和CXCR3的表达水平。非肿瘤性乳腺组织不表达CXCR7的可检测水平。与非肿瘤性乳腺组织比较，CXCR7表达在晚期乳腺癌的组织中显著较高。与正常乳腺细胞(MCF-10A)比较，CXCR7和CXCR3mRNA在乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)中也升高。
实施例3：var-CXCL11-IgG融合多肽抑制乳腺癌细胞中的CXCR7和CXCR3活化
使用Amnis ImageStream分析，我们发现，CXCL11刺激CXCR3和CXCR7的聚集和快速脱敏，CXCL12调节适度的CXCR7聚类以及肾上腺髓质素(AM)刺激CXCR3和CXCR7聚类。CXCL11-IgG融合多肽废除CXCR3和CXCR7，而不是CXCR4，由CXCL11、CXCL12和AM聚类和脱敏。
上面的说明书是用于教导本领域普通技术人员如何实施本发明的目的，并且不意欲详述所有那些明显的修改及其变化，当阅读本说明书时，这将在对本领域技术人员变得显而易见。然而，可以预期的是，将所有这些明显的修改和变化包括在由以下实施方式定义的本发明的范围内。除非上下文特别相反指出，所述实施方式旨在以任意顺序包含有效满足预期的目标的组成和步骤。在本说明书中引用的所有参考文献通过引用全部并入本文。
序列表
<110> 吉安特科技股份有限公司
<120> 趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其组合物、制备方法以及用途
<130> 1013-200 CONT
<150> US 13/962,110
<151> 2013-08-08
<150> US 13/480,526
<151> 2012-05-12
<150> US 61/492,260
<151> 2011-06-01
<160> 106
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 96
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
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50 55 60
Val Thr Val Gln Gly Arg Ala Ile Cys Ser Asp Pro Asn Asn Lys Arg
65 70 75 80
Val Lys Asn Ala Val Lys Tyr Leu Gln Ser Leu Glu Arg Ser
85 90
<210> 16
<211> 89
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
Met Lys Gly Leu Ala Ala Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Ser Cys Ala Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu
20 25 30
Val Tyr Thr Ser Trp Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser
35 40 45
Glu Thr Ser Pro Gln Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys
50 55 60
Arg Gly Arg Gln Ile Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys
65 70 75 80
Tyr Ile Ser Asp Leu Lys Leu Asn Ala
85
<210> 17
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 17
Met Ala Leu Leu Leu Ala Leu Ser Leu Leu Val Leu Trp Thr Ser Pro
1 5 10 15
Ala Pro Thr Leu Ser Gly Thr Asn Asp Ala Glu Asp Cys Cys Leu Ser
20 25 30
Val Thr Gln Lys Pro Ile Pro Gly Tyr Ile Val Arg Asn Phe His Tyr
35 40 45
Leu Leu Ile Lys Asp Gly Cys Arg Val Pro Ala Val Val Phe Thr Thr
50 55 60
Leu Arg Gly Arg Gln Leu Cys Ala Pro Pro Asp Gln Pro Trp Val Glu
65 70 75 80
Arg Ile Ile Gln Arg Leu Gln Arg Thr Ser Ala Lys Met Lys Arg Arg
85 90 95
Ser Ser
<210> 18
<211> 96
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Met Cys Cys Thr Lys Ser Leu Leu Leu Ala Ala Leu Met Ser Val Leu
1 5 10 15
Leu Leu His Leu Cys Gly Glu Ser Glu Ala Ala Ser Asn Phe Asp Cys
20 25 30
Cys Leu Gly Tyr Thr Asp Arg Ile Leu His Pro Lys Phe Ile Val Gly
35 40 45
Phe Thr Arg Gln Leu Ala Asn Glu Gly Cys Asp Ile Asn Ala Ile Ile
50 55 60
Phe His Thr Lys Lys Lys Leu Ser Val Cys Ala Asn Pro Lys Gln Thr
65 70 75 80
Trp Val Lys Tyr Ile Val Arg Leu Leu Ser Lys Lys Val Lys Asn Met
85 90 95
<210> 19
<211> 95
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
Met Cys Cys Thr Lys Ser Leu Leu Leu Ala Ala Leu Met Ser Val Leu
1 5 10 15
Leu Leu His Leu Cys Gly Glu Ser Glu Ala Ser Asn Phe Asp Cys Cys
20 25 30
Leu Gly Tyr Thr Asp Arg Ile Leu His Pro Lys Phe Ile Val Gly Phe
35 40 45
Thr Arg Gln Leu Ala Asn Glu Gly Cys Asp Ile Asn Ala Ile Ile Phe
50 55 60
His Thr Lys Lys Lys Leu Ser Val Cys Ala Asn Pro Lys Gln Thr Trp
65 70 75 80
Val Lys Tyr Ile Val Arg Leu Leu Ser Lys Lys Val Lys Asn Met
85 90 95
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<211> 134
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 20
Met Ala Gln Ser Leu Ala Leu Ser Leu Leu Ile Leu Val Leu Ala Phe
1 5 10 15
Gly Ile Pro Arg Thr Gln Gly Ser Asp Gly Gly Ala Gln Asp Cys Cys
20 25 30
Leu Lys Tyr Ser Gln Arg Lys Ile Pro Ala Lys Val Val Arg Ser Tyr
35 40 45
Arg Lys Gln Glu Pro Ser Leu Gly Cys Ser Ile Pro Ala Ile Leu Phe
50 55 60
Leu Pro Arg Lys Arg Ser Gln Ala Glu Leu Cys Ala Asp Pro Lys Glu
65 70 75 80
Leu Trp Val Gln Gln Leu Met Gln His Leu Asp Lys Thr Pro Ser Pro
85 90 95
Gln Lys Pro Ala Gln Gly Cys Arg Lys Asp Arg Gly Ala Ser Lys Thr
100 105 110
Gly Lys Lys Gly Lys Gly Ser Lys Gly Cys Lys Arg Thr Glu Arg Ser
115 120 125
Gln Thr Pro Lys Gly Pro
130
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<211> 93
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Met Asp Arg Leu Gln Thr Ala Leu Leu Val Val Leu Val Leu Leu Ala
1 5 10 15
Val Ala Leu Gln Ala Thr Glu Ala Gly Pro Tyr Gly Ala Asn Met Glu
20 25 30
Asp Ser Val Cys Cys Arg Asp Tyr Val Arg Tyr Arg Leu Pro Leu Arg
35 40 45
Val Val Lys His Phe Tyr Trp Thr Ser Asp Ser Cys Pro Arg Pro Gly
50 55 60
Val Val Leu Leu Thr Phe Arg Asp Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Arg
65 70 75 80
Val Pro Trp Val Lys Met Ile Leu Asn Lys Leu Ser Gln
85 90
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<211> 120
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Met Lys Val Ser Val Ala Ala Leu Ser Cys Leu Met Leu Val Thr Ala
1 5 10 15
Leu Gly Ser Gln Ala Arg Val Thr Lys Asp Ala Glu Thr Glu Phe Met
20 25 30
Met Ser Lys Leu Pro Leu Glu Asn Pro Val Leu Leu Asp Arg Phe His
35 40 45
Ala Thr Ser Ala Asp Cys Cys Ile Ser Tyr Thr Pro Arg Ser Ile Pro
50 55 60
Cys Ser Leu Leu Glu Ser Tyr Phe Glu Thr Asn Ser Glu Cys Ser Lys
65 70 75 80
Pro Gly Val Ile Phe Leu Thr Lys Lys Gly Arg Arg Phe Cys Ala Asn
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Pro Ser Asp Lys Gln Val Gln Val Cys Val Arg Met Leu Lys Leu Asp
100 105 110
Thr Arg Ile Lys Thr Arg Lys Asn
115 120
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<211> 137
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
Met Lys Val Ser Val Ala Ala Leu Ser Cys Leu Met Leu Val Thr Ala
1 5 10 15
Leu Gly Ser Gln Ala Arg Val Thr Lys Asp Ala Glu Thr Glu Phe Met
20 25 30
Met Ser Lys Leu Pro Leu Glu Asn Pro Val Leu Leu Asp Met Leu Trp
35 40 45
Arg Arg Lys Ile Gly Pro Gln Met Thr Leu Ser His Ala Ala Gly Phe
50 55 60
His Ala Thr Ser Ala Asp Cys Cys Ile Ser Tyr Thr Pro Arg Ser Ile
65 70 75 80
Pro Cys Ser Leu Leu Glu Ser Tyr Phe Glu Thr Asn Ser Glu Cys Ser
85 90 95
Lys Pro Gly Val Ile Phe Leu Thr Lys Lys Gly Arg Arg Phe Cys Ala
100 105 110
Asn Pro Ser Asp Lys Gln Val Gln Val Cys Val Arg Met Leu Lys Leu
115 120 125
Asp Thr Arg Ile Lys Thr Arg Lys Asn
130 135
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
Met Ala Gly Leu Met Thr Ile Val Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gly Val
1 5 10 15
Cys Ala His His Ile Ile Pro Thr Gly Ser Val Val Ile Pro Ser Pro
20 25 30
Cys Cys Met Phe Phe Val Ser Lys Arg Ile Pro Glu Asn Arg Val Val
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Ser Tyr Gln Leu Ser Ser Arg Ser Thr Cys Leu Lys Ala Gly Val Ile
50 55 60
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Trp Val Gln Arg Tyr Met Lys Asn Leu Asp Ala Lys Gln Lys Lys Ala
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Ser Pro Arg Ala Arg Ala Val Ala Val Lys Gly Pro Val Gln Arg Tyr
100 105 110
Pro Gly Asn Gln Thr Thr Cys
115
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 25
Met Asn Leu Trp Leu Leu Ala Cys Leu Val Ala Gly Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Trp Ala Pro Ala Val His Thr Gln Gly Val Phe Glu Asp Cys Cys Leu
20 25 30
Ala Tyr His Tyr Pro Ile Gly Trp Ala Val Leu Arg Arg Ala Trp Thr
35 40 45
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50 55 60
Phe Tyr Leu Pro Lys Arg His Arg Lys Val Cys Gly Asn Pro Lys Ser
65 70 75 80
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100 105 110
Ala Val Lys Lys Leu Ser Ser Gly Asn Ser Lys Leu Ser Ser Ser Lys
115 120 125
Phe Ser Asn Pro Ile Ser Ser Ser Lys Arg Asn Val Ser Leu Leu Ile
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Ser Ala Asn Ser Gly Leu
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
Met Asn Leu Trp Leu Leu Ala Cys Leu Val Ala Gly Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Trp Ala Pro Ala Val His Thr Gln Gly Val Phe Glu Asp Cys Cys Leu
20 25 30
Ala Tyr His Tyr Pro Ile Gly Trp Ala Val Leu Arg Arg Ala Trp Thr
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Tyr Arg Ile Gln Glu Val Ser Gly Ser Cys Asn Leu Pro Ala Ala Ile
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65 70 75 80
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<211> 84
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 27
Met Asn Leu Trp Leu Leu Ala Cys Leu Val Ala Gly Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Trp Ala Pro Ala Val His Thr Gln Gly Val Phe Glu Asp Cys Cys Leu
20 25 30
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65 70 75 80
Ile Ile Gln Val
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<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 28
Met Met Gly Leu Ser Leu Ala Ser Ala Val Leu Leu Ala Ser Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu His Leu Gly Thr Ala Thr Arg Gly Ser Asp Ile Ser Lys Thr
20 25 30
Cys Cys Phe Gln Tyr Ser His Lys Pro Leu Pro Trp Thr Trp Val Arg
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50 55 60
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 29
Met Lys Gly Pro Pro Thr Phe Cys Ser Leu Leu Leu Leu Ser Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ser Pro Asp Pro Thr Ala Ala Phe Leu Leu Pro Pro Ser Thr Ala
20 25 30
Cys Cys Thr Gln Leu Tyr Arg Lys Pro Leu Ser Asp Lys Leu Leu Arg
35 40 45
Lys Val Ile Gln Val Glu Leu Gln Glu Ala Asp Gly Asp Cys His Leu
50 55 60
Gln Ala Phe Val Leu His Leu Ala Gln Arg Ser Ile Cys Ile His Pro
65 70 75 80
Gln Asn Pro Ser Leu Ser Gln Trp Phe Glu His Gln Glu Arg Lys Leu
85 90 95
His Gly Thr Leu Pro Lys Leu Asn Phe Gly Met Leu Arg Lys Met Gly
100 105 110
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
Met Gln Gln Arg Gly Leu Ala Ile Val Ala Leu Ala Val Cys Ala Ala
1 5 10 15
Leu His Ala Ser Glu Ala Ile Leu Pro Ile Ala Ser Ser Cys Cys Thr
20 25 30
Glu Val Ser His His Ile Ser Arg Arg Leu Leu Glu Arg Val Asn Met
35 40 45
Cys Arg Ile Gln Arg Ala Asp Gly Asp Cys Asp Leu Ala Ala Val Ile
50 55 60
Leu His Val Lys Arg Arg Arg Ile Cys Val Ser Pro His Asn His Thr
65 70 75 80
Val Lys Gln Trp Met Lys Val Gln Ala Ala Lys Lys Asn Gly Lys Gly
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Asn Val Cys His Arg Lys Lys His His Gly Lys Arg Asn Ser Asn Arg
100 105 110
Ala His Gln Gly Lys His Glu Thr Tyr Gly His Lys Thr Pro Tyr
115 120 125
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
Met Ala Arg Ala Ala Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu
1 5 10 15
Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Arg Arg Ala
20 25 30
Ala Gly Ala Ser Val Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr
35 40 45
Leu Gln Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Lys Ser
50 55 60
Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn
65 70 75 80
Gly Arg Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Ile Val Lys Lys Ile
85 90 95
Ile Glu Lys Met Leu Asn Ser Asp Lys Ser Asn
100 105
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 32
Met Ala Arg Ala Thr Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu
1 5 10 15
Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Ser Arg Arg Ala
20 25 30
Ala Gly Ala Pro Leu Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr
35 40 45
Leu Gln Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Lys Val Lys Ser
50 55 60
Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn
65 70 75 80
Gly Gln Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Lys Lys Ile
85 90 95
Ile Glu Lys Met Leu Lys Asn Gly Lys Ser Asn
100 105
<210> 33
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 33
Met Ala His Ala Thr Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu
1 5 10 15
Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Ser Arg Arg Ala
20 25 30
Ala Gly Ala Ser Val Val Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr
35 40 45
Leu Gln Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Arg Ser
50 55 60
Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn
65 70 75 80
Gly Lys Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Gln Lys Ile
85 90 95
Ile Glu Lys Ile Leu Asn Lys Gly Ser Thr Asn
100 105
<210> 34
<211> 101
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 34
Met Ser Ser Ala Ala Gly Phe Cys Ala Ser Arg Pro Gly Leu Leu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Leu Leu Leu Leu Pro Leu Val Val Ala Phe Ala Ser Ala Glu
20 25 30
Ala Glu Glu Asp Gly Asp Leu Gln Cys Leu Cys Val Lys Thr Thr Ser
35 40 45
Gln Val Arg Pro Arg His Ile Thr Ser Leu Glu Val Ile Lys Ala Gly
50 55 60
Pro His Cys Pro Thr Ala Gln Leu Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly Arg
65 70 75 80
Lys Ile Cys Leu Asp Leu Gln Ala Pro Leu Tyr Lys Lys Ile Ile Lys
85 90 95
Lys Leu Leu Glu Ser
100
<210> 35
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 35
Met Ser Leu Leu Ser Ser Arg Ala Ala Arg Val Pro Gly Pro Ser Ser
1 5 10 15
Ser Leu Cys Ala Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu Leu Thr Gln Pro Gly
20 25 30
Pro Ile Ala Ser Ala Gly Pro Ala Ala Ala Val Leu Arg Glu Leu Arg
35 40 45
Cys Val Cys Leu Gln Thr Thr Gln Gly Val His Pro Lys Met Ile Ser
50 55 60
Asn Leu Gln Val Phe Ala Ile Gly Pro Gln Cys Ser Lys Val Glu Val
65 70 75 80
Val Ala Ser Leu Lys Asn Gly Lys Glu Ile Cys Leu Asp Pro Glu Ala
85 90 95
Pro Phe Leu Lys Lys Val Ile Gln Lys Ile Leu Asp Gly Gly Asn Lys
100 105 110
Glu Asn
<210> 36
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 36
Met Ser Leu Pro Ser Ser Arg Ala Ala Arg Val Pro Gly Pro Ser Gly
1 5 10 15
Ser Leu Cys Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Leu Leu Thr Pro Pro Gly
20 25 30
Pro Leu Ala Ser Ala Gly Pro Val Ser Ala Val Leu Thr Glu Leu Arg
35 40 45
Cys Thr Cys Leu Arg Val Thr Leu Arg Val Asn Pro Lys Thr Ile Gly
50 55 60
Lys Leu Gln Val Phe Pro Ala Gly Pro Gln Cys Ser Lys Val Glu Val
65 70 75 80
Val Ala Ser Leu Lys Asn Gly Lys Gln Val Cys Leu Asp Pro Glu Ala
85 90 95
Pro Phe Leu Lys Lys Val Ile Gln Lys Ile Leu Asp Ser Gly Asn Lys
100 105 110
Lys Asn
<210> 37
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 37
Met Ser Leu Arg Leu Asp Thr Thr Pro Ser Cys Asn Ser Ala Arg Pro
1 5 10 15
Leu His Ala Leu Gln Val Leu Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Thr Ala
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Leu Ala Ser Ser Thr Lys Gly Gln Thr Lys Arg Asn Leu Ala Lys Gly
35 40 45
Lys Glu Glu Ser Leu Asp Ser Asp Leu Tyr Ala Glu Leu Arg Cys Met
50 55 60
Cys Ile Lys Thr Thr Ser Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Leu
65 70 75 80
Glu Val Ile Gly Lys Gly Thr His Cys Asn Gln Val Glu Val Ile Ala
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Thr Leu Lys Asp Gly Arg Lys Ile Cys Leu Asp Pro Asp Ala Pro Arg
100 105 110
Ile Lys Lys Ile Val Gln Lys Lys Leu Ala Gly Asp Glu Ser Ala Asp
115 120 125
<210> 38
<211> 99
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 38
Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser
1 5 10 15
Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu
20 25 30
Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys Phe
35 40 45
Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro His Cys Ala Asn Thr
50 55 60
Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro
65 70 75 80
Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala
85 90 95
Glu Asn Ser
<210> 39
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 39
Met Lys Lys Ser Gly Val Leu Phe Leu Leu Gly Ile Ile Leu Leu Val
1 5 10 15
Leu Ile Gly Val Gln Gly Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Cys Ile Ser Thr Asn Gln Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp
35 40 45
Leu Lys Gln Phe Ala Pro Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile
50 55 60
Ala Thr Leu Lys Asn Gly Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala
65 70 75 80
Asp Val Lys Glu Leu Ile Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys
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Lys Lys Gln Lys Asn Gly Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys
100 105 110
Val Arg Lys Ser Gln Arg Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr
115 120 125
<210> 40
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 40
Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ser Gly Ile Gln Gly Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys
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Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys
65 70 75 80
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Ser Pro
<210> 41
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 41
Met Ser Val Lys Gly Met Ala Ile Ala Leu Ala Val Ile Leu Cys Ala
1 5 10 15
Thr Val Val Gln Gly Phe Pro Met Phe Lys Arg Gly Arg Cys Leu Cys
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85 90
<210> 42
<211> 93
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 42
Met Asn Ala Lys Val Val Val Val Leu Val Leu Val Leu Thr Ala Leu
1 5 10 15
Cys Leu Ser Asp Gly Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys
20 25 30
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<210> 43
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 43
Met Lys Phe Ile Ser Thr Ser Leu Leu Leu Met Leu Leu Val Ser Ser
1 5 10 15
Leu Ser Pro Val Gln Gly Val Leu Glu Val Tyr Tyr Thr Ser Leu Arg
20 25 30
Cys Arg Cys Val Gln Glu Ser Ser Val Phe Ile Pro Arg Arg Phe Ile
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Ser Thr Leu Pro Val Pro Val Phe Lys Arg Lys Ile Pro
100 105
<210> 44
<211> 273
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 44
Met Ser Gly Ser Gln Ser Glu Val Ala Pro Ser Pro Gln Ser Pro Arg
1 5 10 15
Ser Pro Glu Met Gly Arg Asp Leu Arg Pro Gly Ser Arg Val Leu Leu
20 25 30
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Tyr Leu Thr Gln Pro Gly Asn Gly
35 40 45
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50 55 60
Ser Asp Ser Pro Pro Ser Val Gln Phe Met Asn Arg Leu Arg Lys His
65 70 75 80
Leu Arg Ala Tyr His Arg Cys Leu Tyr Tyr Thr Arg Phe Gln Leu Leu
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Ser Trp Ser Val Cys Gly Gly Asn Lys Asp Pro Trp Val Gln Glu Leu
100 105 110
Met Ser Cys Leu Asp Leu Lys Glu Cys Gly His Ala Tyr Ser Gly Ile
115 120 125
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130 135 140
Ala Ser Glu Gly Ala Ser Ser Asp Ile His Thr Pro Ala Gln Met Leu
145 150 155 160
Leu Ser Thr Leu Gln Ser Thr Gln Arg Pro Thr Leu Pro Val Gly Ser
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195 200 205
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Val Pro Val Leu Cys Leu Leu Ala Ile Ile Phe Ile Leu Thr Ala Ala
225 230 235 240
Leu Ser Tyr Val Leu Cys Lys Arg Arg Arg Gly Gln Ser Pro Gln Ser
245 250 255
Ser Pro Asp Leu Pro Val His Tyr Ile Pro Val Ala Pro Asp Ser Asn
260 265 270
Thr
<210> 45
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 45
Met Arg Leu Leu Ile Leu Ala Leu Leu Gly Ile Cys Ser Leu Thr Ala
1 5 10 15
Tyr Ile Val Glu Gly Val Gly Ser Glu Val Ser Asp Lys Arg Thr Cys
20 25 30
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35 40 45
Thr Ile Thr Glu Gly Ser Leu Arg Ala Val Ile Phe Ile Thr Lys Arg
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Thr Gly
<210> 46
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 46
Met Arg Leu Leu Ile Leu Ala Leu Leu Gly Ile Cys Ser Leu Thr Ala
1 5 10 15
Tyr Ile Val Glu Gly Val Gly Ser Glu Val Ser His Arg Arg Thr Cys
20 25 30
Val Ser Leu Thr Thr Gln Arg Leu Pro Val Ser Arg Ile Lys Thr Tyr
35 40 45
Thr Ile Thr Glu Gly Ser Leu Arg Ala Val Ile Phe Ile Thr Lys Arg
50 55 60
Gly Leu Lys Val Cys Ala Asp Pro Gln Ala Thr Trp Val Arg Asp Val
65 70 75 80
Val Arg Ser Met Asp Arg Lys Ser Asn Thr Arg Asn Asn Met Ile Gln
85 90 95
Thr Lys Pro Thr Gly Thr Gln Gln Ser Thr Asn Thr Ala Val Thr Leu
100 105 110
Thr Gly
<210> 47
<211> 397
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 47
Met Ala Pro Ile Ser Leu Ser Trp Leu Leu Arg Leu Ala Thr Phe Cys
1 5 10 15
His Leu Thr Val Leu Leu Ala Gly Gln His His Gly Val Thr Lys Cys
20 25 30
Asn Ile Thr Cys Ser Lys Met Thr Ser Lys Ile Pro Val Ala Leu Leu
35 40 45
Ile His Tyr Gln Gln Asn Gln Ala Ser Cys Gly Lys Arg Ala Ile Ile
50 55 60
Leu Glu Thr Arg Gln His Arg Leu Phe Cys Ala Asp Pro Lys Glu Gln
65 70 75 80
Trp Val Lys Asp Ala Met Gln His Leu Asp Arg Gln Ala Ala Ala Leu
85 90 95
Thr Arg Asn Gly Gly Thr Phe Glu Lys Gln Ile Gly Glu Val Lys Pro
100 105 110
Arg Thr Thr Pro Ala Ala Gly Gly Met Asp Glu Ser Val Val Leu Glu
115 120 125
Pro Glu Ala Thr Gly Glu Ser Ser Ser Leu Glu Pro Thr Pro Ser Ser
130 135 140
Gln Glu Ala Gln Arg Ala Leu Gly Thr Ser Pro Glu Leu Pro Thr Gly
145 150 155 160
Val Thr Gly Ser Ser Gly Thr Arg Leu Pro Pro Thr Pro Lys Ala Gln
165 170 175
Asp Gly Gly Pro Val Gly Thr Glu Leu Phe Arg Val Pro Pro Val Ser
180 185 190
Thr Ala Ala Thr Trp Gln Ser Ser Ala Pro His Gln Pro Gly Pro Ser
195 200 205
Leu Trp Ala Glu Ala Lys Thr Ser Glu Ala Pro Ser Thr Gln Asp Pro
210 215 220
Ser Thr Gln Ala Ser Thr Ala Ser Ser Pro Ala Pro Glu Glu Asn Ala
225 230 235 240
Pro Ser Glu Gly Gln Arg Val Trp Gly Gln Gly Gln Ser Pro Arg Pro
245 250 255
Glu Asn Ser Leu Glu Arg Glu Glu Met Gly Pro Val Pro Ala His Thr
260 265 270
Asp Ala Phe Gln Asp Trp Gly Pro Gly Ser Met Ala His Val Ser Val
275 280 285
Val Pro Val Ser Ser Glu Gly Thr Pro Ser Arg Glu Pro Val Ala Ser
290 295 300
Gly Ser Trp Thr Pro Lys Ala Glu Glu Pro Ile His Ala Thr Met Asp
305 310 315 320
Pro Gln Arg Leu Gly Val Leu Ile Thr Pro Val Pro Asp Ala Gln Ala
325 330 335
Ala Thr Arg Arg Gln Ala Val Gly Leu Leu Ala Phe Leu Gly Leu Leu
340 345 350
Phe Cys Leu Gly Val Ala Met Phe Thr Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Cys
355 360 365
Pro Arg Lys Met Ala Gly Glu Met Ala Glu Gly Leu Arg Tyr Ile Pro
370 375 380
Arg Ser Cys Gly Ser Asn Ser Tyr Val Leu Val Pro Val
385 390 395
<210> 48
<211> 233
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 48
Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
50 55 60
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
65 70 75 80
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
85 90 95
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
100 105 110
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
115 120 125
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
130 135 140
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
165 170 175
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
195 200 205
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
210 215 220
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 49
<211> 228
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 49
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 50
<211> 279
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 50
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1 5 10 15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
20 25 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
35 40 45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro
50 55 60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
85 90 95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
100 105 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
165 170 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
180 185 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
195 200 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn
210 215 220
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser
245 250 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
260 265 270
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
275
<210> 51
<211> 229
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 51
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 52
<211> 303
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL2-IgG1Fc
<400> 52
Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr
1 5 10 15
Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr
20 25 30
Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala
35 40 45
Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln Lys Trp Val Gln Asp Ser Met
50 55 60
Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr Pro Lys Thr Asp Lys Thr His
65 70 75 80
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
85 90 95
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
100 105 110
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
115 120 125
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
130 135 140
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
145 150 155 160
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
165 170 175
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
180 185 190
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
195 200 205
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
210 215 220
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
225 230 235 240
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
245 250 255
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260 265 270
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
275 280 285
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295 300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL2(5-76)-IgG1Fc
<400> 53
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Ser Tyr Arg Arg Ile Thr Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile
35 40 45
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65 70 75 80
Lys Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
100 105 110
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
115 120 125
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
130 135 140
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
145 150 155 160
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
165 170 175
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
180 185 190
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
195 200 205
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
210 215 220
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
225 230 235 240
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
245 250 255
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
260 265 270
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
275 280 285
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
290 295 300
Leu Ser Pro Gly Lys
305
<210> 54
<211> 299
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL2(5-76K/H-A)-IgG1Fc
<400> 54
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1 5 10 15
Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr Ser Ser Lys Cys
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Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala Ala Glu Ile Cys
35 40 45
Ala Asp Pro Ala Gln Ala Trp Val Gln Asp Ser Met Asp Ala Leu Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
85 90 95
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
100 105 110
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
115 120 125
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
130 135 140
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
145 150 155 160
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
165 170 175
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
180 185 190
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
195 200 205
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
210 215 220
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
245 250 255
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
260 265 270
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
275 280 285
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295
<210> 55
<211> 289
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL7-IgG1Fc
<400> 55
Phe Ile Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Thr Thr Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys
20 25 30
Leu Asp Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp
35 40 45
Phe Met Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro Lys Leu Asp Lys
50 55 60
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
65 70 75 80
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
85 90 95
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
100 105 110
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
115 120 125
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
130 135 140
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
145 150 155 160
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
165 170 175
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
180 185 190
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
195 200 205
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
210 215 220
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
225 230 235 240
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
245 250 255
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
260 265 270
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
275 280 285
Lys
<210> 56
<211> 293
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL7(5-76)-IgGFc
<400> 56
Cys Cys Tyr Arg Phe Ile Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu
1 5 10 15
Ser Tyr Arg Arg Thr Thr Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile
20 25 30
Phe Lys Thr Lys Leu Asp Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys
35 40 45
Trp Val Gln Asp Phe Met Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro
50 55 60
Lys Leu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
65 70 75 80
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
85 90 95
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
100 105 110
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
115 120 125
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
130 135 140
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
165 170 175
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
180 185 190
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
195 200 205
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
210 215 220
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
225 230 235 240
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
245 250 255
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
260 265 270
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
275 280 285
Leu Ser Pro Gly Lys
290
<210> 57
<211> 289
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL7(5-76K/H-A)-IgGFc
<400> 57
Phe Ile Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Thr Thr Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Ala Thr Ala
20 25 30
Leu Asp Ala Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Ala Trp Val Gln Asp
35 40 45
Phe Met Ala Ala Leu Asp Ala Ala Thr Gln Thr Pro Ala Leu Asp Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
85 90 95
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100 105 110
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
115 120 125
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
130 135 140
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
165 170 175
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
180 185 190
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
195 200 205
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
210 215 220
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
225 230 235 240
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
245 250 255
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
260 265 270
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
275 280 285
Lys
<210> 58
<211> 303
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL8-IgG1Fc
<400> 58
Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile
1 5 10 15
Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr
20 25 30
Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly
35 40 45
Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu Arg Trp Val Arg Asp Ser Met
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
85 90 95
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
100 105 110
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
115 120 125
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
130 135 140
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
145 150 155 160
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
165 170 175
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
180 185 190
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
195 200 205
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
210 215 220
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
225 230 235 240
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
245 250 255
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
260 265 270
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
275 280 285
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295 300
<210> 59
<211> 299
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL8(5-76)-IgG1Fc
<400> 59
Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile Asn Arg Lys Ile
1 5 10 15
Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr Asn Ile Gln Cys
20 25 30
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65 70 75 80
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
85 90 95
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
100 105 110
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
115 120 125
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
130 135 140
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
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115 120 125
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Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
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210 215 220
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
225 230 235 240
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
245 250 255
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260 265 270
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
275 280 285
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Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
195 200 205
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210 215 220
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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275 280 285
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290 295 300
Leu Ser Pro Gly Lys
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ccagttacct tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac caccgctggt 4080
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ccagaacatt tctctatcga a 4401
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ggatctgcga tcgctccggt gcccgtcagt gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg 60
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atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac 240
agctgaagct tcgaggggct cgcatctctc cttcacgcgc ccgccgccct acctgaggcc 300
gccatccacg ccggttgagt cgcgttctgc cgcctcccgc ctgtggtgcc tcctgaactg 360
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tctacgtctt tgtttcgttt tctgttctgc gccgttacag atccaagctg tgaccggcgc 540
ctacctgaga tcaccggcga aggagggcca ccatgtacag gatgcaactc ctgtcttgca 600
ttgcactaag tcttgcactt gtcacgaatt cggaggtcta ttacacaagc ttgaggtgta 660
gatgtgtcca agagagctca gtctttatcc ctagacgctt cattgatgcc attcaaatct 720
tgccccgtgg gaatggttgt ccaagaaaag aaatcatagt ctgggctgcg aacgcttcaa 780
ttgtgtgtgt ggaccctcaa gctgaatgga tacaagccat gatggaagta ttggctgcgg 840
ctagttcttc aactctacca gttccagtgt ttgccgctgc gattcccccc ccatgcccat 900
catgcccagc acctgagttc ctggggggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca 960
aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc 1020
aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca 1080
agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg 1140
tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc 1200
tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg 1260
tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc 1320
tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg 1380
agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca 1440
gcaggctaac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga 1500
tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat 1560
gagtgctagc tggccagaca tgataagata cattgatgag tttggacaaa ccacaactag 1620
aatgcagtga aaaaaatgct ttatttgtga aatttgtgat gctattgctt tatttgtaac 1680
cattataagc tgcaataaac aagttaacaa caacaattgc attcatttta tgtttcaggt 1740
tcagggggag gtgtgggagg ttttttaaag caagtaaaac ctctacaaat gtggtatgga 1800
attaattcta aaatacagca tagcaaaact ttaacctcca aatcaagcct ctacttgaat 1860
ccttttctga gggatgaata aggcataggc atcaggggct gttgccaatg tgcattagct 1920
gtttgcagcc tcaccttctt tcatggagtt taagatatag tgtattttcc caaggtttga 1980
actagctctt catttcttta tgttttaaat gcactgacct cccacattcc ctttttagta 2040
aaatattcag aaataattta aatacatcat tgcaatgaaa ataaatgttt tttattaggc 2100
agaatccaga tgctcaaggc ccttcataat atcccccagt ttagtagttg gacttaggga 2160
acaaaggaac ctttaataga aattggacag caagaaagcg agcttctagc ttatcctcag 2220
tcctgctcct ctgccacaaa gtgcacgcag ttgccggccg ggtcgcgcag ggcgaactcc 2280
cgcccccacg gctgctcgcc gatctcggtc atggccggcc cggaggcgtc ccggaagttc 2340
gtggacacga cctccgacca ctcggcgtac agctcgtcca ggccgcgcac ccacacccag 2400
gccagggtgt tgtccggcac cacctggtcc tggaccgcgc tgatgaacag ggtcacgtcg 2460
tcccggacca caccggcgaa gtcgtcctcc acgaagtccc gggagaaccc gagccggtcg 2520
gtccagaact cgaccgctcc ggcgacgtcg cgcgcggtga gcaccggaac ggcactggtc 2580
aacttggcca tgatggctcc tcctgtcagg agaggaaaga gaagaaggtt agtacaattg 2640
ctatagtgag ttgtattata ctatgcagat atactatgcc aatgattaat tgtcaaacta 2700
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gcgccggccc tcggaggcag ggcgctcggg gaggcctagc ggccaatctg cggtggcagg 2940
aggcggggcc gaaggccgtg cctgaccaat ccggagcaca taggagtctc agccccccgc 3000
cccaaagcaa ggggaagtca cgcgcctgta gcgccagcgt gttgtgaaat gggggcttgg 3060
gggggttggg gccctgacta gtcaaaacaa actcccattg acgtcaatgg ggtggagact 3120
tggaaatccc cgtgagtcaa accgctatcc acgcccattg atgtactgcc aaaaccgcat 3180
catcatggta atagcgatga ctaatacgta gatgtactgc caagtaggaa agtcccataa 3240
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cgtacttggc atatgataca cttgatgtac tgccaagtgg gcagtttacc gtaaatactc 3360
cacccattga cgtcaatgga aagtccctat tggcgttact atgggaacat acgtcattat 3420
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tgtaacgcct gcaggttaat taagaacatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac 3540
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tttccccctg gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac 3720
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cccgaccgct gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac 3900
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taacatacgc tctccatcaa aacaaaacga aacaaaacaa actagcaaaa taggctgtcc 4380
ccagtgcaag tgcaggtgcc agaacatttc tctatcgaa 4419
<210> 106
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-2 分泌信号
<400> 106
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20
Claims (20)
1.一种分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其包含
趋化因子部分，其选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14-1、CCL14-2、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20-1、CCL20-2、CCL21、CCL22、CCL23-1、CCL23-1、CCL24、CCL25-1、CCL25-2、CCL25-3、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体；和
免疫球蛋白部分，其选自人IgG1的恒定区(IgG1Fc)、人IgG2的恒定区(IgG1Fc)、人IgG3的恒定区(IgG1Fc)、人IgG4的恒定区(IgG1Fc)和它们的功能性变体。
2.如权利要求1所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述融合多肽选自CCL2-IgG1Fc、var-CCL2-IgG1Fc、CCL2-IgG2Fc、var-CCL2-IgG2Fc、CCL2-IgG3Fc、var-CCL2-IgG3Fc、CCL2-IgG4Fc、var-CCL2-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、var-CCL7-IgG1Fc、CCL7-IgG2Fc、var-CCL7-IgG2Fc、CCL7-IgG3Fc、var-CCL7-IgG3Fc、CCL7-IgG4Fc、var-CCL7-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、var-CCL8-IgG1Fc、CCL8-IgG2Fc、var-CCL8-IgG2Fc、CCL8-IgG3Fc、var-CCL8-IgG3Fc、CCL8-IgG4Fc、var-CCL8-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、var-CCL13-IgG1Fc、CCL13-IgG2Fc、var-CCL13-IgG2Fc、CCL13-IgG3Fc、var-CCL13-IgG3Fc、CCL13-IgG4Fc、var-CCL13-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、var-CCL25-IgG1Fc、CCL25-IgG2Fc、var-CCL25-IgG2Fc、CCL25-IgG3Fc、var-CCL25-IgG3Fc、CCL25-IgG4Fc、var-CCL25-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、var-CXCL11-IgG1Fc、CXCL11-IgG2Fc、var-CXCL11-IgG2Fc、CXCL11-IgG3Fc、var-CXCL11-IgG3Fc、CXCL11-IgG4Fc、var-CXCL11-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、var-CXCL13-IgG1Fc、CXCL13-IgG2Fc、var-CXCL13-IgG2Fc、CXCL13-IgG3Fc、var-CXCL13-IgG3Fc、CXCL13-IgG4Fc和var-CXCL13-IgG4Fc。
3.如权利要求1所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述融合多肽选自CCL2-IgG1Fc、CCL2(5-76)-IgG1Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL2-IgG2Fc、CCL2(5-76)-IgG2Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL2-IgG3Fc、CCL2(5-76)-IgG3Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL2-IgG4Fc、CCL2(5-76)-IgG4Fc、CCL2(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL7-IgG1Fc、CCL7(5-76)-IgG1Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL7-IgG2Fc、CCL7(5-76)-IgG2Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL7-IgG3Fc、CCL7(5-76)-IgG3Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL7-IgG4Fc、CCL7(5-76)-IgG4Fc、CCL7(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL8-IgG1Fc、CCL8(5-76)-IgG1Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG1Fc、CCL8-IgG2Fc、CCL8(5-76)-IgG2Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG2Fc、CCL8-IgG3Fc、CCL8(5-76)-IgG3Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG3Fc、CCL8-IgG4Fc、CCL8(5-76)-IgG4Fc、CCL8(5-76K/H→A)-IgG4Fc、CCL13-IgG1Fc、CCL13(5-75)-IgG1Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc、CCL13-IgG2Fc、CCL13(5-75)-IgG2Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG2Fc、CCL13-IgG3Fc、CCL13(5-75)-IgG3Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG3Fc、CCL13-IgG4Fc、CCL13(5-75)-IgG4Fc、CCL13(5-75K/H→A)-IgG4Fc、CCL25-IgG1Fc、CCL25(4-127)-IgG1Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG1Fc、CCL25-IgG2Fc、CCL25(4-127)-IgG2Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG2Fc、CCL25-IgG3Fc、CCL25(4-127)-IgG3Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG3Fc、CCL25-IgG4Fc、CCL25(4-127)-IgG4Fc、CCL25(4-127K/H→A)-IgG4Fc、CXCL11-IgG1Fc、CXCL11(4-73)-IgG1Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG1Fc、CXCL11-IgG2Fc、CXCL11(4-73)-IgG2Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG2Fc、CXCL11-IgG3Fc、CXCL11(4-73)-IgG3Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG3Fc、CXCL11-IgG4Fc、CXCL11(4-73)-IgG4Fc、CXCL11(4-73K/H→A)-IgG4Fc、CXCL13-IgG1Fc、CXCL13(3-87)-IgG1Fc、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG1Fc、CXCL13-IgG2Fc、CXCL13(3-87)-IgG2Fc、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG2Fc、CXCL13-IgG3Fc、CXCL13(3-87)-IgG3Fc、CXCL13(3-87K/H→A)-IgG3Fc、CXCL13-IgG4Fc、CXCL13(3-87)-IgG4Fc和CXCL13(3-87K/H→A)-IgG4Fc。
4.如权利要求1所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述融合多肽是聚乙二醇化融合多肽。
5.如权利要求4所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有至少大约500,000道尔顿的分子量。
6.如权利要求4所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有不超过大约10:1的PEG与融合多肽的摩尔比。
7.如权利要求4所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有不超过大约2:1的PEG与融合多肽的摩尔比。
8.如权利要求1所述的分离的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述趋化因子的功能性变体包含N-端截短。
9.一种分离的多核苷酸，其编码权利要求1所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。
10.一种分离的多核苷酸，其编码权利要求3所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。
11.一种表达载体，其包含：
调节元件；和
可操作地连接到所述调节元件的多核苷酸，
其中，所述多核苷酸编码权利要求1所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽。
12.如权利要求11所述的表达载体，其中，所述载体是基于质粒的表达载体或基于病毒的表达载体。
13.一种药物组合物，其包含：
权利要求1所述的趋化因子-免疫球蛋白融合多肽；和
药学上可接受的载体。
14.一种药物组合物，其包含：
权利要求11所述的表达载体；和
药学上可接受的载体。
15.一种用于在受试者中治疗趋化因子受体介导的疾病的方法，其包括：
向所述受试者施用有效量的权利要求13所述的药物组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述趋化因子受体介导的疾病选自白血病、癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤。
17.一种用于在受试者中调节炎症的方法，其包括：
向所述受试者施用有效量的权利要求1所述的药物组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述炎症选自中枢或外周神经系统的炎症；泌尿生殖系统的炎症；消化系统的炎症；呼吸系统的炎症；皮肤、外皮和肌肉骨骼系统的炎症；心血管系统的炎症；自体免疫疾病；猫抓病；眼睛的感染；莱姆病；淋巴结病；淋巴炎症；辐射诱导的炎症；结节病；干燥综合征；系统性红斑狼疮和因微生物感染和炎性分子所致的炎症。
19.一种用于在受试者中治疗趋化因子介导的疾病的方法，其包括：
向所述受试者施用有效量的聚乙二醇化趋化因子或聚乙二醇化趋化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述趋化因子选自人CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、XCL1、XCL2、CX3CL1和它们的功能性变体。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述聚乙二醇化趋化因子选自CCL2-PEG、var-CCL2-PEG、CCL7-PEG、var-CCL7-PEG、CCL8-PEG、var-CCL8-PEG、CCL13-PEG、var-CCL13-PEG、CCL25-PEG、var-CCL25-PEG、CXCL11-PEG、var-CXCL11-PEG、CXCL13-PEG、var-CXCL13-PEG、CXCL16-PEG和var-CXCL16-PEG。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170926 |
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