CN111886241A - 多聚体t细胞调节多肽及其使用方法 - Google Patents

多聚体t细胞调节多肽及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供T细胞调节多聚体多肽，其包含免疫调节多肽，该免疫调节多肽表现出降低的与同源共免疫调节多肽的结合亲和力。T细胞调节多聚体多肽可用于调节T细胞的活性，并用于调节个体的免疫反应。

Description

多聚体T细胞调节多肽及其使用方法
交叉引用
本申请要求2018年1月9日提交的美国临时专利申请案第62/615,225号、2018年1月9日提交的美国临时专利申请案第62/615,253号、2018年8月1日提交的美国临时专利申请案第62/713,408号、2018年12月19日提交的美国临时专利申请案第62/782,109号、及2018年12月19日提交的美国临时专利申请案第62/782,214号的权益，该等申请案各自以全文引用的方式并入本文。
作为文本文件提供的序列表的以引用方式并入
序列表在此提供为文本文件，”CUEB-112WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.txt”，创建于2019年1月8日且大小为657KB。文本文件的内容以全文引用的方式并入本文。
背景
适应性免疫反应涉及存在于T细胞表面上的T细胞受体(TCR)与藉由主要组织相容性复合体(MHC；在人体中也称为人类白血球抗原(HLA)复合体)非共价呈递于抗原呈递细胞(APC)的表面上的小肽抗原的接合。此接合代表了免疫系统的靶向机制，并且是T细胞调节(活化或抑制)及效应功能的必需分子相互作用。在表位特异性细胞靶向之后，经靶向的T细胞通过APC上存在的共刺激蛋白与T细胞的对应共刺激蛋白的接合经活化。两种信号(表位/TCR结合及APC共刺激蛋白与T细胞共刺激蛋白的接合)均是驱动T细胞特异性及活化或抑制所必需的。TCR对给定表位具有特异性；然而，共刺激蛋白不具有表位特异性，而是通常在所有T细胞上或在大T细胞亚群上表达。
概述
本公开提供T细胞调节多聚体多肽，其包含免疫调节多肽，该免疫调节多肽表现出降低的与同源共免疫调节多肽的结合亲和力。T细胞调节多聚体多肽可用于调节T细胞的活性，并用于调节个体的免疫反应。
附图简述
图1描述了藉由本公开的T细胞调节多聚体多肽的表位特异性T细胞相对于表位非特异性T细胞的优先活化。
图2A-2F是本公开的各种TMMP的示意图。
图3A-3F是本公开的各种二硫键连接的TMMP的示意图。
图4A-4G提供乙型肝炎病毒多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:400-406)。
图5A-5G提供免疫球蛋白Fc多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:204-215)。
图6A-6C提供人类白血球抗原(HLA)I类重链多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:216-218)。信号序列加下划线。
图7提供了来自智人(Homo sapiens)(NP_004039.1；SEQ ID NO:49)，黑猩猩(Pantroglodytes)(NP_001009066.1；SEQ ID NO:49)，猕猴(Macaca mulatta)(NP_001040602.1；SEQ ID NO:50)，家牛(Bos taurus)(NP_776318.1；SEQ ID NO:51)、及小家鼠(Mus musculus)(NP_033865.2；SEQ ID NO:52)的β-2微球蛋白(β2M)前驱物(即，包括前导序列)的多氨基酸序列比对。氨基酸1-20是信号肽。
图8A-8K提供了合适的HLA重链的实例的氨基酸序列(SEQ ID NO:53、225-234)。
图9A-9D是本公开的各种T细胞调节多聚体多肽的示意图。
图10A-10D是本公开的各种二硫键连接的T细胞调节多聚体多肽的示意图。
图11A-16D提供了编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的多肽链的核苷酸序列，以及T细胞调节多聚体多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:245-267)。
图17A-21D提供了编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的多肽链的核苷酸序列，以及T细胞调节多聚体多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:268-287)。
图22A及22B提供了包含HLA-A重链的多肽的非限制性实例的氨基酸序列，该等多肽可以包括在本公开的T细胞调节多聚体多肽中。图22A：SEQ ID NO:359；图22B：SEQ IDNO:360。
图23A-23E提供了包含β2M的多肽的非限制性实例的氨基酸序列，该等多肽可以包括在本公开的T细胞调节多聚体多肽中。图23A-23E的多肽分别对应于SEQ ID NO:361-365；且图23A-23E的表位分别对应于SEQ ID NO:315-317、238、及314。
图24A-24C提供等位基因A*0101(SEQ ID NO:216)、A*1101(SEQ ID NO:294)、A*2402(SEQ ID NO:295)、及A*3303(SEQ ID NO:296)(图24A)的全长人类HLA重链；等位基因B*0702的全长人类HLA重链(图24B)(SEQ ID NO:217)；及全长人类HLA-C重链(图24C)(SEQID NO:218)的氨基酸序列。
图25提供了11个成熟MHC I类重链肽序列在没有其前导序列或跨膜域的情况下的比对。从上到下：SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:53、SEQ IDNO:311、SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:296。
图26A-26B提供HLA-A重链氨基酸序列(图26A；分别为SEQ ID NO:366-374)及共有序列(图26B；SEQ ID NO:301)的比对。
图27A-27B提供HLA-B重链氨基酸序列(图27A；分别为SEQ ID NO:375-381)及共有序列(图27B；SEQ ID NO:308)的比对。
图28A-28B提供HLA-C重链氨基酸序列(图28A；分别为SEQ ID NO:382-390)及共有序列(图28B；SEQ ID NO:310)的比对。
图29提供了HLA-E(SEQ ID NO:397)、-F(SEQ ID NO:398)、及-G(SEQ ID NO:399)重链中的各者的共有氨基酸序列。可变氨基酸(aa)位置指示为顺序编号的”X”残基；氨基酸84、139、及236的位置加双下划线。
图30提供了HLA-A(SEQ ID NO:201)、-B(SEQ ID NO:308)、-C(SEQ ID NO:310)、-E(SEQ ID NO:397)、-F(SEQ ID NO:398)、及-G(SEQ ID NO:399)的共有氨基酸序列的比对。
定义
本文可互换使用的术语”多核苷酸”及”核酸”是指任何长度的核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。因此，该术语包括但不限于单股、双股、或多股DNA或RNA、基因体DNA、cDNA、DNA-RNA杂合体、或包含嘌呤及嘧啶碱基或其他天然、经化学或生物化学修饰、非天然、或衍生的核苷酸碱基的聚合物。
术语”肽”、”多肽”、及”蛋白质”在本文中可互换使用，且是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括编码及非编码的氨基酸、经化学或生物化学修饰或衍生化的氨基酸、及具有经修饰的肽主链的多肽。
多核苷酸或多肽与另一多核苷酸或多肽具有一定百分比的”序列同一性”，意谓当比对时，一定百分比的碱基或氨基酸是相同的，并且当比较两个序列时，一定百分比的碱基或氨基酸的相对位置是相同的。序列同一性可以以多种不同方式确定。为了确定序列同一性，可以使用各种便利方法及计算器程序(例如BLAST、T-COFFEE、MUSCLE、MAFFT等)对序列进行比对，该等方法及计算器程序可经由全球信息网在包括ncbi.nlm.nili.gov/BLAST、ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/、ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/、mafft.cbrc.jp/alignment/software/的站点获得。参见，例如Altschul等人(1990),J.Mol.Bioi.215:403-10。
术语”保守氨基酸取代”是指具有类似侧链的氨基酸残基的蛋白质的可互换性。例如，具有脂族侧链的氨基酸的群由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、及异亮氨酸组成；具有脂族-羟基侧链的氨基酸的群由丝氨酸及苏氨酸组成；具有含有酰胺的侧链的氨基酸的群由天冬酰氨酸及谷氨酰胺组成；具有芳族侧链的氨基酸的群由苯丙氨酸、酪氨酸、及色氨酸组成；具有碱性侧链的氨基酸的群由赖氨酸、精氨酸、及组氨酸组成；具有酸性侧链的氨基酸的群由谷氨酸盐及天冬氨酸组成；且具有含硫侧链的氨基酸的群由半胱氨酸及甲硫氨酸组成。示例性保守氨基酸取代基是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸、及天冬酰胺-谷氨酰胺。
如本文所用的术语”免疫学突触”或”免疫突触”通常是指适应性免疫反应的两个相互作用免疫细胞之间的天然界面，包括例如抗原呈递细胞(APC)或靶细胞与效应细胞例如淋巴细胞、效应T细胞、天然杀伤细胞、及其类似细胞之间的界面。APC与T细胞之间的免疫突触通常由T细胞抗原受体与主要组织相容性复合体分子的相互作用引发，例如，如Bromley等人,Annu Rev Immunol.2001；19:375-96所描述；其揭示内容以全文引用的方式并入本文。
“T细胞”包括表达CD3的所有类型的免疫细胞，包括T-辅助细胞(CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(CD8+细胞)、T调节细胞(Treg)、及NK-T细胞。
如本文所用，术语”免疫调节多肽”(也称为”共刺激多肽”)包括抗原呈递细胞(APC)、(例如，树突细胞B细胞、及其类似细胞)上的多肽，该多肽特异性结合T细胞上的同源共免疫调节多肽，从而提供一种信号，除了藉由例如TCR/CD3复合体与载有肽的主要组织相容性复合体(MHC)的结合提供的主要信号外，该信号介导T细胞反应，包括但不限于增殖、活化、分化、及其类似反应。免疫调节多肽可包括但不限于CD7、B7-1(CD80)，B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、Fas配体(FasL)、诱导型共刺激配体(ICOS-L)、细胞间黏附分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受体、3/TR6、ILT3、ILT4、HVEM，结合Toll配体受体的促效剂或抗体、及与B7-H3特异性结合的配体。
如上所述，”免疫调节多肽”(在本文中也称为”MOD”)特异性结合T细胞上的同源共免疫调节多肽。
本公开的T细胞调节多聚体多肽的”免疫调节域”(“MOD”)结合可存在于靶T细胞上的同源共免疫调节多肽。
如本文所用，”异源”意谓分别在天然核酸或蛋白质中未发现的核苷酸或多肽。
如本文所用，”重组”意谓特定核酸(DNA或RNA)是选殖、限制、聚合酶链反应(PCR)、和/或连接步骤的各种组合的产物，该等步骤产生具有可区别于天然系统中发现的内源核酸的结构性编码或非编码序列的构建体。编码多肽的DNA序列可以由cDNA片段或从一系列合成寡核苷酸组装，以提供能够从含于细胞或在无细胞转录及翻译系统中的重组转录单元表达的合成核酸。
术语”重组表达载体”或”DNA构建体”在本文中可互换用于指代包含载体及一种插入物的DNA分子。重组表达载体通常出于表达和/或增殖插入物的目的，或针对构建其他重组核苷酸序列而产生。插入物可以或可以不与启动子序列可操作地连接，并且可以或可以不与DNA调节序列可操作地连接。
如本文所用，术语”亲和力”是指两种试剂(例如抗体及抗原)的可逆结合的平衡常数，并表示为解离常数(KD)。亲和力可以比抗体对于不相关氨基酸序列的亲和力大至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或至少1,000倍或更多。抗体与靶蛋白的亲和力可以是例如约100纳摩尔(nM)至约0.1nM、约100nM至约1皮摩尔(pM)、或约100nM至约1飞摩尔(fM)或者更多。如本文所用，术语”亲合力”是指两种或更多种试剂的复合体在稀释后对解离的抗性。术语”免疫反应性”及”优先结合”在本文中可关于抗体和/或抗原结合片段互换使用。
术语”结合”是指两个分子之间归因于例如共价、静电、疏水、及离子和/或氢键相互作用包括诸如盐桥及水桥的相互作用的直接缔合。”特异性结合”通常是指以至少约10-7M或更大例如5×10-7M、10-8M、5×10-8M及更大的亲和力的结合。”非特异性结合”通常是指以小于约10-7M的亲和力的结合(例如，以10-6M、10-5M、10-4M的亲和力结合)。然而，在一些情况下，例如，TCR与肽/MHC复合体之间的结合，”特异性结合”可以在1μM至100μM，或100μM至1mM的范围内。
如本文所用的术语”结合”(例如，关于T细胞调节多聚体多肽与T细胞上的多肽(例如，T细胞受体)的结合)是指两个分子之间的非共价相互作用。非共价结合是指两个分子之间归因于例如静电、疏水、离子、和/或氢键相互作用包括诸如盐桥及水桥的相互作用的直接缔合。非共价结合相互作用的特征通常在于解离常数(KD)小于10-6M、小于10-7M、小于10- 8M、小于10-9M、小于10-10M、小于10-11M、小于10-12M、小于10-13M、小于10-14M、或小于10-15M。”亲和力”是指非共价结合的强度，增加的结合亲和力与较低的KD相关。”特异性结合”通常是指以至少约10-7M或更大例如5×10-7M、10-8M、5×10-8M、10-9M、及更大的亲和力的结合。”非特异性结合”通常是指以小于约10-7M的亲和力的结合(例如，配体与除其指定的结合位点或受体之外的部分的结合)(例如，以10-6M、10-5M、10-4M的亲和力结合)。然而，在一些情况下，例如，TCR与肽/MHC复合体之间的结合，”特异性结合”可以在1μM至100μM，或100μM至1mM的范围内。如本文所用，”共价结合”或”共价键”是指在两个不同分子之间形成一或多种共价化学结合。
术语”治疗(treatment)”、”治疗(treating)”及其类似表述在本文中通常用于意谓获得所需的药理学和/或生理学作用。该作用可以就完全或部分预防疾病或其症状而言为预防性的和/或可以就部分或完全治愈疾病和/或可由该疾病引起的副作用而言为治疗性的。如本文所用的”治疗”包括对哺乳动物的疾病或症状的任何治疗，且包括：(a)预防可能易患疾病或症状但尚未经诊断为患有该疾病或症状的受试者中发生的疾病或症状；(b)抑制疾病或症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病，即引起疾病消退。治疗剂可以在疾病或损伤发作之前、期间、或之后施用。治疗使患者的非所欲的临床症状稳定或减少的持续疾病的治疗特别令人关注。期望在受影响的组织中功能完全丧失之前进行此治疗。理想地，目标治疗将在疾病的症状阶段期间施用，并且在一些情况下在疾病的症状阶段之后施用。
术语”个体”、”受试者”、”宿主”、及”患者”在本文中可互换使用，并且是指需要诊断、治疗、或疗法的任何哺乳动物受试者。哺乳动物包括例如人类、非人类灵长类动物、啮齿动物(例如大鼠；小鼠)、兔类动物(例如兔)、有蹄类动物(例如牛、绵羊、猪、马、山羊、及其类似动物)等。
在进一步描述本发明之前，应了解本发明不限于所述特定实施例，因此所述实施例当然可变化。也应了解本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且不意欲具有限制性，因为本发明的范畴将仅受限于随附申请专利范围。
当提供数值范围时，应了解在彼范围的上限与下限之间的直至下限的十分之一单位的各间插值(除非上下文另外明确规定)以及在彼陈述的范围内的任何其他陈述值或间插值皆涵盖在本发明内。这些较小范围的上限及下限可独立地包括在较小范围中，且亦涵盖在本发明内，属于陈述的范围内的任何明确排除的界限。在所陈述范围包括界限之一者或两者时，排除那些包括的界限的任一者或两者的范围亦可包括在本发明内。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语皆具有与一般熟习本发明所属的技术者通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些方法及材料类似或等效的任何方法及材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述较佳方法及材料。本文提及的所有出版物皆以引用的方式并入本文中以公开及描述与出版物引用的内容关联的方法和/或材料。
必须注意的是，除非上下文另外明确规定，否则如本文及随附申请专利范围中所用，单数形式”一”及”该”包括复数个指示物。因此，例如，提及”多聚体T细胞调节多肽”(在本文中也称为”T细胞调节多聚体多肽”或”TMMP”)包括复数个这些多肽并且提及”免疫调节多肽”包括提及一或多种免疫调节多肽及其为熟习此项技术者已知的等效物，等等。应进一步注意申请专利范围可经起草以排除任何任选地选用的要素。因此，此陈述意欲充当与叙述申请专利范围要素关联使用诸如”唯一”、”仅”及其类似术语的排除性术语或使用”否定性”限制的前提基础。
应了解，为明确起见在单独实施例的情形下描述的本发明的某些特征亦可于单一实施例中组合提供。相反，为简洁起见在单一实施例的情形下描述的本发明的各种特征亦可单独或以任何适合子组合提供。与本发明有关的实施例的所有组合由本发明明确包括，且就如同各个及每个组合经个别地及明确地揭示一般来揭示于本文中。此外，各种实施例及其要素的所有子组合亦由本发明明确包括，且就如同各个及每个此子组合经个别地及明确地在本文中揭示一般来揭示于本文中。
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详述
本公开提供T细胞调节多聚体多肽，其包含免疫调节多肽，该免疫调节多肽表现出降低的与同源共免疫调节多肽的结合亲和力。本公开的T细胞调节多聚体多肽(TMMP)可用于调节T细胞的活性，并用于调节个体的免疫反应。
T细胞调节多聚体多肽
本公开提供一种TMMP，其包含：a)第一多肽；及b)第二多肽，其中多聚体多肽包含表位、第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽、第二MHC多肽、一或多种免疫调节多肽、及任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架。本公开提供一种TMMP，其中该TMMP为异二聚体，其包含：a)第一多肽，其包含第一MHC多肽；b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，其中该第一多肽或该第二多肽包含表位；其中该第一多肽和/或该第二多肽包含一或多种可以相同或不同的免疫调节多肽；且其中该第一多肽或该第二多肽任选地包含Ig Fc多肽或非Ig支架。本公开的TMMP在本文中也称为”多聚体T细胞调节多肽”、”本公开的多聚体多肽”、或”synTac”。
本公开提供一种包含异二聚体多肽的TMMP，该异二聚体多肽包含：a)第一多肽，其包含：i)肽表位；及ii)第一MHC多肽；b)包含第二MHC多肽的第二多肽；及c)至少一种免疫调节多肽，其中该第一多肽和/或该第二多肽包含至少一种(即一或多种)免疫调节多肽。任选地，第一多肽或第二多肽包含Ig Fc多肽或非Ig支架。该一或多个免疫调节多肽中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力。存在于本公开的TMMP中的表位以至少100μM(例如，至少10μM、至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)的亲和力结合T细胞上的T细胞受体(TCR)。本公开的T细胞调节多聚体多肽以比TMMP结合第二T细胞的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，其中第一T细胞在其表面表达同源共免疫调节多肽及以至少100μM的亲和力结合表位的TCR，且其中第二T细胞在其表面表达同源共免疫调节多肽但在其表面上不表达以至少100μM、(例如，至少10μM至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)的亲和力结合表位的TCR。
本公开提供一种包含异二聚体多肽的TMMP，该异二聚体多肽包含：a)第一多肽，其包含：i)肽表位；及ii)第一MHC多肽；b)包含第二MHC多肽的第二多肽；及c)至少一种免疫调节多肽，其中该第一多肽和/或该第二多肽包含至少一种(即一或多种)免疫调节多肽。任选地，第一多肽或第二多肽包含Ig Fc多肽或非Ig支架。该一或多个免疫调节多肽中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力。存在于本公开的TMMP中的表位以至少100μM(例如，至少10μM、至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)的亲和力结合T细胞上的TCR。本公开的TMMP以比TMMP结合第二T细胞的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，其中第一T细胞在其表面表达同源共免疫调节多肽及以至少100μM的亲和力结合表位的TCR，且其中第二T细胞在其表面表达同源共免疫调节多肽但在其表面上不表达以至少100μM、(例如，至少10μM至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)的亲和力结合表位的TCR。
本公开提供一种TMMP，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地Ig Fc多肽或非Ig支架。本公开的TMMP包含一或多种免疫调节多肽，其中该一或多种免疫调节多肽中的至少一者：A)在第一多肽的C末端；B)在第二多肽的N末端；C)在第二多肽的C末端；或D)在第一多肽的C末端及第二多肽的N末端。该一或多个免疫调节多肽中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力。存在于本公开的TMMP中的表位以至少100μM(例如，至少10μM、至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)的亲和力结合T细胞上的T细胞受体(TCR)。本公开的T细胞调节多聚体多肽以比TMMP结合第二T细胞的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，其中第一T细胞在其表面表达同源共免疫调节多肽及以至少100μM的亲和力结合表位的TCR，且其中第二T细胞在其表面表达同源共免疫调节多肽但在其表面上不表达以至少100μM、(例如，至少10μM至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)的亲和力结合表位的TCR。
在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的表位以约10-4M至约5×10-4M、约5×10-4M至约10-5M、约10-5M至5×10-5M、约5×10-5M至10-6M、约10-6M至约5×10-6M、约5×10-6M至约10-7M、约10-7M至约5×10-7M、约5×10-7M至约10-8M、或约10-8M至约10-9M的亲和力与T细胞上的TCR结合。换句话说，在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的表位以约1nM至约5nM、约5nM至约10nM、约10nM至约50nM、约50nM至约100nM、约0.1μM至约0.5μM、约0.5μM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、约75μM至约100μM的亲和力与T细胞上的TCR结合。
存在于本公开的TMMP中的免疫调节多肽以一定亲和力与其同源共免疫调节多肽结合，该亲和力比对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％，或多于95％。
在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽具有1nM至100nM、或100nM至100μM的结合亲和力。例如，在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽具有约1nM至约5nM、约5nM至约10nM、约10nM至约50nM、约50nM至约100nM的结合亲和力。
降低的免疫调节多肽对其同源共免疫调节多肽的亲和力及表位对TCR的亲和力的组合提供增强的本公开的TMMP的选择性。例如，本公开的TMMP选择性结合第一T细胞，该第一T细胞显示以下两者：i)对TMMP中存在的表位具有特异性的TCR；及ii)与T细胞调节多聚体多肽中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽，上述选择性结合是与结合至第二T细胞相比较而言的，该第二T细胞显示：i)对除T细胞调节多聚体多肽中存在的表位以外的表位具有特异性的TCR；及ii)与TMMP中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽。例如，本公开的TMMP以比其结合第二T细胞的亲和力高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少2倍、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍、或多于100倍的亲和力结合第一T细胞。
在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本公开的TMMP诱导表位特异性T细胞反应及表位非特异性T细胞反应。换句话说，在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本公开的TMMP藉由调节第一T细胞的活性来诱导表位特异性T细胞反应，该第一T细胞显示以下两者：i)对于T细胞调节多聚体多肽中存在的表位具有特异性的TCR；ii)与TMMP中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽；并且藉由调节第二T细胞的活性来诱导表位非特异性T细胞反应，该第二T细胞显示：i)对除TMMP中存在的表位以外的表位具有特异性的TCR；及ii)与TMMP中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽。表位特异性T细胞反应与表位非特异性T细胞反应的比率为至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、或至少100:1。表位特异性T细胞反应与表位非特异性T细胞反应的比率为约2:1至约5:1、约5:1至约10:1、约10:1至约15:1、约15:1至约20:1、约20:1至约25:1、约25:1至约50:1、或约50:1至约100:1、或多于100:1。对T细胞的”活性进行调节”可包括以下之一或多者：i)活化细胞毒性(例如，CD8+)T细胞；ii)诱导细胞毒性(例如CD8+)T细胞的细胞毒活性；iii)诱导细胞毒性(例如CD8+)T细胞产生及释放细胞毒素(例如穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素)；iv)抑制自体反应性T细胞的活性；及其类似者。
降低的免疫调节多肽对其同源共免疫调节多肽的亲和力及表位对TCR的亲和力的组合提供增强的本公开的TMMP的选择性。因此，例如，本公开的TMMP以更高的亲合力结合第一T细胞，该第一T细胞显示以下两者：i)对TMMP中存在的表位具有特异性的TCR；及ii)与TMMP中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽，上述以更高的亲合力结合是与其结合至第二T细胞的亲合力相比较而言的，该第二T细胞显示：i)对除了TMMP中存在的表位以外的表位具有特异性的TCR；及ii)与TMMP中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽。
确定结合亲和力
免疫调节多肽与其同源共免疫调节多肽之间的结合亲和力可以藉由的生物层干涉测量法(BLI)，使用纯化的免疫调节多肽及纯化的同源共免疫调节多肽来确定。本公开的synTac(TMMP)与其同源共免疫调节多肽之间的结合亲和力也可以藉由BLI，使用纯化的synTac及同源共免疫调节多肽来确定。BLI方法是熟习此项技术者熟知的。参见，例如Lad等人(2015)J.Biomol.Screen.20(4):498-507；及Shah及Duncan(2014)J.Vis.Exp.18:e51383。免疫调节多肽与其同源共免疫调节多肽之间、或synTac与其同源共免疫调节多肽之间的本公开中描述的特异性及相对结合亲和力可使用以下方法测定。
为了确定本公开的synTac与其同源共免疫调节多肽之间的结合亲和力，可以使用Octet RED 96(Pal FortéBio)仪器或类似仪器如下进行BLI测定。为了确定T细胞调节多聚体多肽(例如，本公开的synTac；或对照T细胞调节多聚体多肽(其中对照TMMP包含野生型免疫调节多肽))的结合亲和力，将T细胞调节多聚体多肽固定在不溶性支持物(“生物传感器”)上。固定的TMMP是”靶”。可以藉由将捕获抗体固定在不溶性支持物上来实现固定，其中捕获抗体固定TMMP。例如，可以藉由将抗Fc(例如，抗人类IgG Fc)抗体固定在不溶性支持物上来实现固定，其中固定的抗Fc抗体结合并固定TMMP(其中TMMP包含IgFc多肽)。将共免疫调节多肽以几种不同的浓度应用于固定的TMMP，并且记录仪器的反应。在包含25mM HEPESpH 6.8、5％聚(乙二醇)6000、50mM KCl、0.1％牛血清白蛋白、及0.02％Tween 20非离子清洁剂的液体培养基中进行测定。在30℃下进行共免疫调节多肽与固定的TMMP的结合。作为结合亲和力的阳性对照，可以使用抗MHC I类单株抗体。例如，可以使用抗HLA I类单株抗体W6/32(美国典型培养物保藏中心编号HB-95；Parham等人(1979)J.Immunol.123:342)，其KD为7nM。可以使用抗MHC I类单株抗体的连续稀释液产生标准曲线。共免疫调节多肽或抗MHCI类mAb是”分析物”。BLI分析从以下两个表面反射的白光的干涉图案：i)固定的多肽(“靶”)；及ii)内部参考层。与生物传感器尖端结合的分子(“分析物”；例如，共免疫调节多肽；抗HLA抗体)的数量的变化引起干涉图案的变化；可以实时测量干涉图案的此位移。描述靶/分析物相互作用的亲和力的两个动力学术语是缔合常数(ka)及解离常数(kd)。这些两个项的比率(kd/a)产生亲和力常数KD。
如上所述，确定免疫调节多肽(例如，IL-2或IL-2变体)与其同源共免疫调节多肽(例如IL-2R)之间的结合亲和力也可以藉由BLI确定。该测定类似于上文针对synTac多聚体多肽所述的测定。可以使用Octet RED 96(Pal FortéBio)仪器或类似仪器如下进行BLI测定。将本公开的synTac的组分免疫调节多肽(例如，本公开的变体IL-2多肽)；及对照免疫调节多肽(其中对照免疫调节多肽包含野生型免疫调节多肽，例如野生型IL-2))固定在不溶性支持物(“生物传感器”)上。免疫调节多肽是”靶”。可以藉由将捕获抗体固定在不溶性支持物上来实现固定，其中捕获抗体固定免疫调节多肽。例如，如果靶与免疫亲和标签(例如FLAG、人类IgG Fc)融合，则可以藉由与免疫亲和标签的适当抗体(例如抗人类IgG Fc)一起固定到不溶性支持物上来实现固定，其中固定的抗体结合并固定免疫调节多肽(其中免疫调节多肽包含Ig Fc多肽)。将一或多种共免疫调节多肽以几种不同的浓度应用于固定的免疫调节多肽，并且记录仪器的反应。或者，将一或多种共免疫调节多肽固定到生物传感器上(例如，对于IL-2受体异三聚体(作为单体亚单元)、异二聚体亚复合体、或完整异三聚体)并且将免疫调节多肽以几种不同的浓度应用于固定的共免疫调节多肽，并记录仪器的反应。在包含25mM HEPES pH 6.8、5％聚(乙二醇)6000、50mM KCl、0.1％牛血清白蛋白、及0.02％Tween 20非离子清洁剂的液体培养基中进行测定。在30℃下进行共免疫调节多肽与固定的免疫调节多肽的结合。作为结合亲和力的阳性对照，可以使用抗MHC I类单株抗体。例如，可以使用抗HLA I类单株抗体W6/32(美国典型培养物保藏中心编号HB-95；Parham等人(1979)J.Immunol.123:342)，其KD为7nM。可以使用抗MHC I类单株抗体的连续稀释液产生标准曲线。共免疫调节多肽或抗MHC I类mAb是”分析物”。BLI分析从以下两个表面反射的白光的干涉图案：i)固定的多肽(“靶”)；及ii)内部参考层。与生物传感器尖端结合的分子(“分析物”；例如，共免疫调节多肽；抗HLA抗体)的数量的变化引起干涉图案的变化；可以实时测量干涉图案的此位移。描述靶/分析物相互作用的亲和力的两个动力学术语是缔合常数(ka)及解离常数(kd)。这些两个项的比率(kd/a)产生亲和力常数KD。确定野生型免疫调节多肽(例如，IL-2)对其受体(例如，IL-2R)及变体免疫调节多肽(例如，如本文揭示的IL-2变体)对其同源共免疫调节多肽(例如，其受体)(例如，IL-2R)的结合亲和力因此允许确定与野生型共免疫调节多肽相比，变体共免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的相对结合亲和力。也就是说，可以确定与野生型免疫调节多肽对相同同源共免疫调节多肽的结合亲和力相比，变体免疫调节多肽对其受体(其同源共免疫调节多肽)的结合亲和力是否降低，且如果降低，那么确定自野生型共免疫调节多肽的结合亲和力降低的百分比。
BLI测定在多孔板中进行。为了进行测定，界定板布局，界定测定步骤，并在Octet数据撷取软件中指定生物传感器。生物传感器组件经水合。将水合生物传感器组件及测定板在Octet仪器上平衡10分钟。撷取数据后，将撷取的数据加载到Octet数据分析软件中。藉由指定参考减法、y轴对齐、步骤间校正及Savitzky-Golay滤波的方法，在处理窗口中处理数据。藉由指定分析步骤(缔合及解离)、选择曲线拟合模型(1:1)、拟合方法(全局)、及所关注的窗口(以秒为单位)，在分析窗口中分析数据。评估拟合量。如果在3倍范围内，可以对各数据追踪(分析物浓度)的KD值取平均。KD误差值应在亲和力常数值之一个数量级内；R2值应高于0.95。参见，例如Abdiche等人(2008)J.Anal.Biochem.377:209。
除非本文另有说明，否则使用BLI测定本公开的TMMP对同源共免疫调节多肽的亲和力，或对照T细胞调节多聚体多肽(其中对照TMMP包含野生型免疫调节多肽)对同源共免疫调节多肽的亲和力，如上所述。
在一些情况下，当藉由BLI(如上所述)测量时，i)对照T细胞调节多聚体多肽(其中对照包含野生型免疫调节多肽)与同源共免疫调节多肽的结合亲和力与ii)包含野生型免疫调节多肽的变体的本公开的TMMP与同源共免疫调节多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1，至少5×103:1，至少104:1，至少105:1，或至少106:1。在一些情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP(其中对照包含野生型免疫调节多肽)与同源共免疫调节多肽的结合亲和力与ii)包含野生型免疫调节多肽的变体的本公开的TMMP与同源共免疫调节多肽的结合亲和力的比率在1.5:1至106:1的范围内，例如1.5:1至10:1、10:1至50:1、50:1至102:1、102:1至103:1、103:1至104:1、104:1至105:1、或105:1至106:1。
作为实例，在对照TMMP包含野生型IL-2多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体IL-2多肽(相对于野生型IL-2多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与IL-2受体(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与IL-2受体的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1、至少5×103:1、至少104:1、至少105:1、或至少106:1。在一些情况下，在对照TMMP包含野生型IL-2多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体IL-2多肽(相对于野生型IL-2多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与IL-2受体(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与IL-2受体的结合亲和力的比率在1.5:1至106:1的范围内，例如1.5:1至10:1、10:1至50:1、50:1至102:1、102:1至103:1、103:1至104:1、104:1至105:1、或105:1至106:1。
作为另一实例，在对照TMMP包含野生型PD-L1多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体PD-L1多肽(相对于野生型PD-L1多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与PD-L1多肽(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与PD-L1多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1、至少5×103:1、至少104:1、至少105:1、或至少106:1。
作为另一实例，在对照TMMP包含野生型CD80多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体CD80多肽(相对于野生型CD80多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与CTLA4多肽(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与CTLA4多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1、至少5×103:1、至少104:1、至少105:1、或至少106:1。
作为另一实例，在对照TMMP包含野生型CD80多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体CD80多肽(相对于野生型CD80多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与CD28多肽(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与CD28多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1、至少5×103:1、至少104:1、至少105:1、或至少106:1。
作为另一实例，在对照TMMP包含野生型4-1BBL多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体4-1BBL多肽(相对于野生型4-1BBL多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与4-1BB多肽(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与4-1BB多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1、至少5×103:1、至少104:1、至少105:1、或至少106:1。
作为另一实例，在对照TMMP包含野生型CD86多肽的情况下，且在本公开的TMMP包含变体CD86多肽(相对于野生型CD86多肽的氨基酸序列包含1至10个氨基酸取代)作为免疫调节多肽的情况下，当藉由BLI测量时，i)对照TMMP与CD28多肽(即同源共免疫调节多肽)的结合亲和力与ii)本公开的TMMP与CD28多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1、至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1、至少102:1、至少5×102:1、至少103:1、至少5×103:1、至少104:1、至少105:1、或至少106:1。
在一些情况下，当如前一段所述测量时，本公开的T细胞调节多聚体多肽表现出与靶T细胞的选择性结合，此选择性结合是与T细胞调节多聚体多肽文库成员与对照T细胞的结合相比较而言的，该对照T细胞包含：i)结合亲本野生型免疫调节多肽的同源共免疫调节多肽；及ii)与T细胞调节多聚体多肽文库成员中存在的表位以外的表位结合的T细胞受体。
二聚化多聚体T细胞调节多肽
本公开的TMMP可经二聚化；即，本公开提供一种包含本公开的TMMP的二聚体的多聚体多肽。因此，本公开提供一种TMMP，其包含：A)第一异二聚体，其包含：a)第一多肽，其包含：i)肽表位；及ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；及b)第二多肽i)第二MHC多肽，其中第一异二聚体包含一或多种免疫调节多肽；及B)第二异二聚体，其包含：a)第一多肽，其包含：i)肽表位；及ii)第一MHC多肽；及b)包含第二MHC多肽的第二多肽，其中第二异二聚体包含一或多种免疫调节多肽，且其中第一异二聚体及第二异二聚体彼此共价连接。在一些情况下，两种TMMP的氨基酸序列彼此相同。在一些情况下，第一异二聚体及第二异二聚体经由第一异二聚体的第二多肽的C末端区域及第二异二聚体的第二多肽的C末端区域彼此共价连接。在一些情况下，第一异二聚体及第二异二聚体经由第一异二聚体的第二多肽的C末端氨基酸及第二异二聚体的第二多肽的C末端区域彼此共价连接；例如，在一些情况下，第一异二聚体的第二多肽的C末端氨基酸及第二异二聚体的第二多肽的C末端区域直接或经由接头彼此连接。接头可以是肽接头。肽接头的长度可为1个氨基酸至200个氨基酸(例如，1个氨基酸(aa)至5aa、5aa至10aa、10aa至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、100aa至150aa、或150aa至200aa)。在一些情况下，第一异二聚体的肽表位及第二异二聚体的肽表位包含相同的氨基酸序列。在一些情况下，第一异二聚体及第二异二聚体的第一MHC多肽是MHC I类β2-微球蛋白，且其中第一异二聚体及第二异二聚体的第二MHC多肽是MHC I类重链。在一些情况下，第一异二聚体的免疫调节多肽及第二异二聚体的免疫调节多肽包含相同的氨基酸序列。在一些情况下，第一异二聚体的免疫调节多肽及第二异二聚体的免疫调节多肽是与对应的亲本野生型免疫调节多肽相比，包含1至10个氨基酸取代的变体免疫调节多肽，且其中该1至10个氨基酸取代导致该变体免疫调节多肽与同源共免疫调节多肽的降低的亲和力结合。在一些情况下，第一异二聚体的免疫调节多肽及第二异二聚体的免疫调节多肽均选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1(CD339)、TGFβ、及PD-L1。合适的MHC多肽、免疫调节多肽、及肽表位的实例描述如下。
MHC多肽
如上所述，本公开的TMMP包括MHC多肽。出于本公开的目的，术语”主要组织相容性复合体(MHC)多肽”意谓包括各种物种的MHC多肽，包括人类MHC(也称为人类白血球抗原(HLA))多肽、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠等)MHC多肽、及其他哺乳动物物种的MHC多肽(例如，兔类动物、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、有蹄类动物(例如马、牛、绵羊、山羊等)、及其类似物。术语”MHC多肽”意谓包括I类MHC多肽(例如，β-2微球蛋白及MHC I类重链)。
在一些情况下，第一MHC多肽是MHC I类β2M(β2M)多肽，且第二MHC多肽是MHC I类重链(H链)(“MHC-H”))。在其他情况下，第一MHC多肽是MHC I类重链多肽；且第二MHC多肽是β2M多肽。在一些情况下，β2M及MHC-H链均源于人类；即，MHC-H链是HLA重链或其变体。除非另有明确说明，否则本公开的TMMP不包括MHC I类重链的膜锚定域(跨膜区)，或MHC I类重链的足以将所得TMMP锚定至其于之中表达的细胞(例如，真核细胞如哺乳动物细胞)的部分。在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链不包括与天然MHC I类重链相关的信号肽、跨膜域、或细胞内域(细胞质尾)。因此，例如，在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链仅包括MHC I类重链的α1、α2、及α3域。在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链的长度为约270个氨基酸(aa)至约290aa。在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链的长度为270aa、271aa、272aa、273aa、274aa、275aa、276aa、277aa、278aa、279aa、280aa、281aa、282aa、283aa、284aa、285aa、286aa、287aa、288aa、289aa、或290aa。
在一些情况下，TMMP的MHC多肽是人类MHC多肽，其中人类MHC多肽也称为”人类白血球抗原”(“HLA”)多肽。在一些情况下，TMMP的MHC多肽是I类HLA多肽例如β2-微球蛋白多肽，或I类HLA重链多肽。I类HLA重链多肽包括HLA-A重链多肽、HLA-B重链多肽、HLA-C重链多肽、HLA-E重链多肽、HLA-F重链多肽、及HLA-G重链多肽。
MHC I类重链
在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链多肽包含与图24-30中描绘的任一人类HLA重链多肽的氨基酸序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性。在一些情况下，MHC I类重链的长度为270aa、271aa、272aa、273aa、274aa、275aa、276aa、277aa、278aa、279aa、280aa、281aa、282aa、283aa、284aa、285aa、286aa、287aa、288aa、289aa、或290aa。在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链多肽包含图24-30中描绘的任一氨基酸序列的1-30、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代(除了在重链共有序列中指示为可变的那些位置之外)。在一些情况下，MHC I类重链不包括跨膜或细胞质域。作为实例，本公开的TMMP的MHC I类重链多肽可包含与图24A、24B、及24C中任一者所描绘的人类HLA-A重链多肽的氨基酸25-300(缺少全部或实质上全部前导序列、跨膜序列、及细胞质序列)或氨基酸25-365(缺乏前导序列)具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
图24A、24B、及24C提供人类白血球抗原(HLA)I类重链多肽的氨基酸序列。信号序列(氨基酸1-24)加粗并加下划线。图24A：条目24A.1为HLA-A重链(HLA-A*01:01:01:01或A*0101)(NCBI登录NP_001229687.1)(SEQ ID NO:216)；条目24A.2来自HLA-A*1101(SEQ IDNO:294)；条目24A.3来自HLA-A*2402(SEQ ID NO:295)，并且条目24A.4来自HLA-A*3303(SEQ ID NO:296)。图24B提供序列HLA-B*07:02:01(HLA-B*0702)(SEQ ID NO:217)NCBIGenBank登录NP_005505.2(也参见GenBank登录AUV50118.1.)。图24C提供序列HLA-C*0701(GenBank登录NP_001229971.1)(HLA-C*07:01:01:01或HLA-Cw*070101，HLA-Cw*07参见GenBank登录CAO78194.1)(SEQ ID NO:218)。
图25提供了11个成熟MHC I类重链氨基酸序列在没有其前导序列或跨膜域或细胞内域的情况下的比对。比对序列是人类HLA-A、HLA-B、及HLA-C、小鼠H2K蛋白序列、HLA-A的三种变体(var.1、var.2C、及var.2CP)、及3种人类HLA-A变体(HLA-A*1101(SEQ ID NO:294)；HLA-A*2402(SEQ ID NO:295)；及HLA-A*3303(SEQ ID NO:296))。比对中指示可以引入半胱氨酸残基(例如藉由取代)以形成二硫键以使MHC H链-β2M复合体稳定的位置(成熟蛋白的位置84及139)。比对中还显示(成熟多肽的)位置236，其可经半胱氨酸残基取代，该半胱氨酸残基可与β2M形成链间二硫键(例如，在aa 12处)。该等位置中的各者上方均有一个箭头，且残基经加粗。比对中所示第七HLA-A序列(var.2c)显示了在位置84、139、及236经C残基取代的变体2的序列。在残基84、139、及236侧边的方框显示那些六组五个残基任一侧的五个氨基酸的群，该六个组表示为aac1(对于”氨基酸集群1”)、aac2(对于”氨基酸集群2”)、aac3(对于”氨基酸集群3”)、aac4(对于”氨基酸集群4”)、aac5(对于”氨基酸集群5”)、及aac6(对于”氨基酸集群6”)，该等氨基酸可经1至5个独立地选自(i)任何天然存在的氨基酸或(ii)除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然存在的氨基酸的氨基酸替换。
关于图25，在一些情况下：i)aac1(氨基酸集群1)可以是氨基酸序列GTLRG(SEQ IDNO:219)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，L经I、V、A、或F替换)的序列；ii)aac2(氨基酸集群2)可以是氨基酸序列YNQSE(SEQ ID NO:220)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，N经Q替换，Q经N替换，和/或E经D替换)的序列；iii)aac3(氨基酸集群3)可以是氨基酸序列TAADM(SEQ ID NO:221)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，T经S替换，A经G替换，D经E替换，和/或M经L、V、或I替换)的序列；iv)aac4(氨基酸集群4)可以是氨基酸序列AQTTK(SEQ ID NO:222)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，A经G替换，Q经N替换，或T经S替换，和/或K经R或Q替换)的序列；v)aac5(氨基酸集群5)可以是氨基酸序列VETRP(SEQ IDNO:223)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，V经I或L替换，E经D替换，T经S替换，和/或R经K替换)的序列；和/或vi)aac6(氨基酸集群6)可以是氨基酸序列GDGTF(SEQ ID NO:224)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，D经E替换，T经S替换，或F经L、W、或Y替换)的序列。
图26-28提供了成熟HLA I类重链氨基酸序列的比对(在没有前导序列或跨膜域或细胞内域的情况下)。图26A中比对的氨基酸序列是以下等位基因的HLA-A I类重链：A*0101、A*0201、A*0301、A*1101、A*2301、A*2402、A*2407、A*3303、及A*3401。图27A中比对的氨基酸序列是以下等位基因的HLA-B I类重链：B*0702、B*0801、B*1502、B*3802、B*4001、B*4601、及B*5301。图28A中比对的氨基酸序列是以下等位基因的HLA-C I类重链：C*0102、C*0303、C*0304、C*0401、C*0602、C*0701、C*0801、及C*1502。比对中指示可以引入半胱氨酸残基(例如藉由取代)以形成二硫键以使HLA H链-β2M复合体稳定的位置(成熟蛋白的位置84及139)。比对中还显示(成熟多肽的)位置236，其可经半胱氨酸残基取代，该半胱氨酸残基可与β2M形成链间二硫键(例如，在aa 12处)。在残基84、139、及236侧边的方框显示那些六组五个残基任一侧的五个氨基酸的群，该六个组表示为aac1(对于”氨基酸集群1”)、aac2(对于”氨基酸集群2”)、aac3(对于”氨基酸集群3”)、aac4(对于”氨基酸集群4”)、aac5(对于”氨基酸集群5”)、及aac6(对于”氨基酸集群6”)，该等氨基酸可经1至5个独立地选自(i)任何天然存在的氨基酸或(ii)除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然存在的氨基酸的氨基酸替换。
图26A、27A、及28A分别提供了成熟HLA-A、-B、及-C I类重链的氨基酸序列的比对。提供成熟蛋白的细胞外部分的序列(在没有前导序列或跨膜域或细胞内域的情况下)。如图25中所述，还显示aa残基84、139、及236及其侧翼残基(aac1至aac6)的位置，该等残基可经1至5个独立地选自(i)任何天然存在的氨基酸或(ii)除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然存在的氨基酸的氨基酸替换。图26B、27B、及28B分别提供了图26A、27A、及28A中所提供的HLA-A、-B、及-C序列的共有氨基酸序列。共有序列将可变氨基酸位置显示为顺序编号的”X”残基，氨基酸84、139、及236的位置加双下划线。
关于图26A，在一些情况下：i)aac1(氨基酸集群1)可以是氨基酸序列GTLRG(SEQID NO:219)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，L经I、V、A、或F替换)的序列；ii)aac2(氨基酸集群2)可以是氨基酸序列YNQSE(SEQ ID NO:220)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，N经Q替换，Q经N替换，和/或E经D替换)的序列；iii)aac3(氨基酸集群3)可以是氨基酸序列TAADM(SEQ ID NO:221)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，T经S替换，A经G替换，D经E替换，和/或M经L、V、或I替换)的序列；iv)aac4(氨基酸集群4)可以是氨基酸序列AQTTK(SEQ ID NO:222)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，A经G替换，Q经N替换，或T经S替换，和/或K经R或Q替换)的序列；v)aac5(氨基酸集群5)可以是氨基酸序列VETRP(SEQ IDNO:223)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，V经I或L替换，E经D替换，T经S替换，和/或R经K替换)的序列；和/或vi)aac6(氨基酸集群6)可以是氨基酸序列GDGTF(SEQ ID NO:224)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，D经E替换，T经S替换，或F经L、W、或Y替换)的序列。
关于图27A，在一些情况下：i)aac1(氨基酸集群1)可以是氨基酸序列RNLRG(SEQID NO:297)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，N经T或I替换；和/或L经A替换；和/或第二R经L替换；和/或G经R替换)的序列；ii)aac2(氨基酸集群2)可以是氨基酸序列YNQSE(SEQ ID NO:220)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，N经Q替换，Q经N替换，和/或E经D替换)的序列；iii)aac3(氨基酸集群3)可以是氨基酸序列TAADT(SEQ ID NO:298)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，第一T经S替换；和/或A经G替换；和/或D经E替换；和/或第二T经S替换)的序列；iv)aac4(氨基酸集群4)可以是氨基酸序列AQITQ(SEQ ID NO:299)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，A经G替换；和/或第一Q经N替换；和/或I经L或V替换；和/或T经S替换；和/或第二Q经N替换)的序列；v)aac5(氨基酸集群5)可以是氨基酸序列VETRP(SEQ ID NO:223)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，V经I或L替换，E经D替换，T经S替换，和/或R经K替换)的序列；和/或vi)aac6(氨基酸集群6)可以是氨基酸序列GDRTF(SEQ ID NO:300)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，D经E替换；和/或T经S替换；和/或R经K或H替换；和/或F经L、W、或Y替换)的序列。
关于图28A，在一些情况下：i)aac1(氨基酸集群1)可以是氨基酸序列RNLRG(SEQID NO:297)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，N经K替换；和/或L经A或I替换；和/或第二R经H替换；和/或G经T或S替换)的序列；ii)aac2(氨基酸集群2)可以是氨基酸序列YNQSE(SEQ ID NO:220)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，N经Q替换，Q经N替换，和/或E经D替换)的序列；iii)aac3(氨基酸集群3)可以是氨基酸序列TAADT(SEQ ID NO:298)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，第一T经S替换；和/或A经G替换；和/或D经E替换；和/或第二T经S替换)的序列；iv)aac4(氨基酸集群4)可以是氨基酸序列AQITQ(SEQ ID NO:299)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，A经G替换；和/或第一Q经N替换；和/或I经L替换；和/或第二Q经N或K替换)的序列；v)aac5(氨基酸集群5)可以是氨基酸序列VETRP(SEQ IDNO:223)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，V经I或L替换，E经D替换，T经S替换，和/或R经K或H替换)的序列；和/或vi)aac6(氨基酸集群6)可以是氨基酸序列GDGTF(SEQ ID NO:224)或一或两个氨基酸缺失或经其他天然存在的氨基酸取代(例如，D经E替换；和/或T经S替换；和/或F经L、W、或Y替换)的序列。
HLA-A
在一些情况下，本公开的TMMP包含HLA-A重链多肽。可以并入本公开的TMMP中的HLA-A重链肽序列或其部分包括但不限于等位基因：A*0101、A*0201、A*0301、A*1101、A*2301、A*2402、A*2407、A*3303、及A*3401，其在没有图26A中的全部或实质上全部前导序列、跨膜序列、及细胞质序列的情况下经比对。那些等位基因中的任一者均可包含位置84、139、和/或236中之一或多者处的突变(如图26A所示)，其选自：位置84的酪氨酸至丙氨酸(Y84A)；位置84的酪氨酸至半胱氨酸(Y84C)；位置139的丙氨酸至半胱氨酸(A139C)；位置236的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。此外，也可以使用与那些HLA-A等位基因的序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％)或100％氨基酸序列同一性的HLA-A序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。
在一些情况下，本公开的TMMP包含HLA-A重链多肽，其包含以下HLA-A共有氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000261
Figure BDA0002659212210000262
其中X1是F、Y、S、或T；X2是K或R；X3是Q、G、E、或R；X4是N或E；X5是R或G；X6是N或K；X7是M或V；X8是H或Q；X9是T或I；X10是D或H；X11是A、V、或E；X12是N或D；X13是G或R；X14是T或I；X15是L或A；X16是R或L；X17是G或R；X18是A或D；X19是I、L、或V；X20是I、R、或M；X21是F或Y；X22是S或P；X23是W或G；X24是R、H、或Q；X25是D或Y；X26是N或K；X27是T或I；X28是K或Q；X29是R或H；X30是A或T；X31是A或V；X32是H或R；X33是R、L、Q、或W；X34是V或A；X35是D或E；X36是R或T；X37是D或E；X38是W或G；X39是P或A；X40是P或A；X41是V或I；X42是S或G；X43是A或S；X44是Q或E；且X45是P或L。
作为一个实例，TMMP的MHC I类重链多肽可包含与下列人类HLA-A重链氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(SEQ ID NO:53)。
在一些情况下，适合包含在本公开的TMMP中的HLA-A重链多肽包含以下氨基酸序列：GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(SEQ ID NO:53)。该HLA-A重链多肽也称为”HLA-A*0201”或简称为”HLA-A02”。在一些情况下，C末端Pro不包括在本公开的TMMP中。例如，在一些情况下，适合包含在本公开的TMMP中的HLA-A02多肽包含以下氨基酸序列：GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE(SEQ ID NO:302)。
HLA-A(Y84A；A236C)
在一些情况下，MHC I类重链多肽包含Y84A及A236C取代。例如，在一些情况下，MHCI类重链多肽包含与下列人类HLA-A重链(Y84A；A236C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000281
Figure BDA0002659212210000283
其中氨基酸84为Ala，并且氨基酸236为Cys。在一些情况下，Cys-236与变体β2M多肽的Cys-12形成链间二硫键，该变体β2M多肽包含R12C取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的TMMP中的HLA-A重链多肽是包含以下氨基酸序列的HLA-A02(Y84A；A236C)多肽：
Figure BDA0002659212210000282
Figure BDA0002659212210000291
在一些情况下，适合包含在本公开的TMMP中的HLA-A重链多肽是包含以下氨基酸序列的HLA-A02(Y84A；A236C)多肽：
Figure BDA0002659212210000292
HLA-A(Y84C；A139C)
在一些情况下，MHC I类重链多肽包含Y84C及A139C取代。例如，在一些情况下，MHCI类重链多肽包含与下列人类HLA-A重链(Y84C；A139C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000293
Figure BDA0002659212210000294
其中氨基酸84为Cys，并且氨基酸139为Cys。在某些情况下，Cys-84与Cys-139形成链内二硫键。
HLA-A11(HLA-A*1101)
作为一个非限制性实例，TMMP的MHC I类重链多肽可包含与下列人类HLA-A11重链氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDQETRNVKAQSQTDRVDLGTLRGYYNQSEDGSHTIQIMYGCDVGPDGRFLRGYRQDAYDGKDYIALNEDLRSWTAADMAAQITKRKWEAAHAAEQQRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE(SEQ ID NO:227)。此MHC I类重链在亚洲人群中可能很突出，包括亚洲人后裔。
HLA-A11(Y84A；A236C)
作为一个非限制性实例，在一些情况下，MHC I类重链多肽是包含Y84A及A236C取代的HLA-A11等位基因。例如，在一些情况下，MHC I类重链多肽包含与下列人类HLA-A A11重链(Y84A；A236C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000301
Figure BDA0002659212210000302
其中氨基酸84为Ala，并且氨基酸236为Cys。在一些情况下，Cys-236与变体β2M多肽的Cys-12形成链间二硫键，该变体β2M多肽包含R12C取代。
HLA-A24(HLA-A*2402)
作为一个非限制性实例，本公开的TMMP的MHC I类重链多肽可包含与下列人类HLA-A24重链氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GSHSMRYFSTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDEETGKVKAHSQTDRENLRIALRYYNQSEAGSHTLQMMFGCDVGSDGRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQITKRKWEAAHVAEQQRAYLEGTCVDGLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQPTVPIVGIIAGLVLLGAVITGAVVAAVMWRRNSSDRKGGSYSQAASSDSAQGSDVSLTACKV(SEQ ID NO:306)。此MHC I类重链在亚洲人群中可能很突出，包括亚洲人后裔。在一些情况下，氨基酸84为Ala。在一些情况下，氨基酸84为Cys。在一些情况下，氨基酸236为Cys。在一些情况下，氨基酸84为Ala并且氨基酸236为Cys。在一些情况下，氨基酸84为Cys并且氨基酸236为Cys。
HLA-A33(HLA-A*3303)
作为一个非限制性实例，本公开的TMMP的MHC I类重链多肽可包含与下列人类HLA-A33重链氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GSHSMRYFTTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDRNTRNVKAHSQIDRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTIQMMYGCDVGSDGRFLRGYQQDAYDGKDYIALNEDLRSWTAADMAAQITQRKWEAARVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWASVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQPTIPIVGIIAGLVLFGAVFAGAVVAAVRWRRKSSDRKGGSYSQAASSDSAQGSDMSLTACKV(SEQ ID NO:307)。此MHC I类重链在亚洲人群中可能很突出，包括亚洲人后裔。在一些情况下，氨基酸84为Ala。在一些情况下，氨基酸84为Cys。在一些情况下，氨基酸236为Cys。在一些情况下，氨基酸84为Ala并且氨基酸236为Cys。在一些情况下，氨基酸84为Cys并且氨基酸236为Cys。
HLA-B
在一些情况下，本公开的TMMP包含HLA-B重链多肽。可以并入本公开的TMMP中的HLA-B重链肽序列或其部分包括但不限于等位基因：B*0702、B*0801、B*1502、B*3802、B*4001、B*4601、及B*5301，其在没有图27A中的全部或实质上全部前导序列、跨膜序列、及细胞质序列的情况下经比对。那些等位基因中的任一者均可包含位置84、139、和/或236中之一或多者处的突变(如图27A所示)，其选自：位置84的酪氨酸至丙氨酸(Y84A)；位置84的酪氨酸至半胱氨酸(Y84C)；位置139的丙氨酸至半胱氨酸(A139C)；位置236的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。此外，也可以使用与那些HLA-B等位基因的序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％)或100％氨基酸序列同一性的HLA-B序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。
在一些情况下，本公开的TMMP包含HLA-B重链多肽，其包含以下HLA-B共有氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000321
其中X1是H，Y或D；X2是A或S；X3是M或V；X4是A，S或T；X5是Q或L；X6是A或T；X7是E，MK或T；X8是A或T；X9是E或N；X10是I或K；X11是Y，F，S或C；X12是N或Q；X13是A或T；X14是D或Y；X15是E或V；X16是S或N；X17是T，N、或I；X18是A或L；X19是L或R；X20是R或G；X21是T或I；X22是L或I；X23是R或S；X24是R或S；X25是S或T；X26是L或W；X27是E或V；X28是R，D，L或W；X29是A或T；X30是L，E、或T；X31是E或D；X32是K或T；X33是E或Q；且X34是I或V。
作为实例，本公开的TMMP的MHC I类重链多肽可包含与下列人类HLA-B重链氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列：GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPREEPRAPWIEQEGPEYWDRNTQIYKAQAQTDRESLRNLRGYYNQSEAGSHTLQSMYGCDVGPDGRLLRGHDQYAYDGKDYIALNEDLRSWTAADTAAQITQRKWEAAREAEQRRAYLEGECVEWLRRYLENGKDKLERADPPKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(SEQ ID NO:229)。
HLA-B(Y84A；A236C)
作为一个非限制性实例，在一些情况下，MHC I类重链多肽是包含Y84A及A236C取代的HLA-B多肽。例如，在一些情况下，MHC I类重链多肽包含与下列人类HLA-B重链(Y84A；A236C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000331
Figure BDA0002659212210000332
其中氨基酸84为Ala，并且氨基酸236为Cys。在一些情况下，Cys-236与变体β2M多肽的Cys-12形成链间二硫键，该变体β2M多肽包含R12C取代。
HLA-B(Y84C；A139C)
在一些情况下，MHC I类重链多肽包含Y84C及A139C取代。例如，在一些情况下，MHCI类重链多肽包含与下列人类HLA-B重链(Y84C；A139C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000341
Figure BDA0002659212210000342
其中氨基酸84为Cys，并且氨基酸139为Cys。在某些情况下，Cys-84与Cys-139形成链内二硫键。
HLA-B*0702
作为实例，在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链多肽包含图27A中的HLA-B*0702(SEQ ID NO:309)的氨基酸序列，或与彼序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％)或100％氨基酸序列同一性的序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。在一些情况下，当本公开的TMMP的HLA-B重链多肽与图25中标记为HLA-B或者在图27A中标记为B*0702的序列具有小于100％的同一性时，其可包含位置84、139、和/或236中之一或多者处的突变，其选自：位置84的酪氨酸突变成丙氨酸取代(Y84A)；位置84的酪氨酸至半胱氨酸取代(Y84C)；位置139的丙氨酸至半胱氨酸(A139C)；位置236的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。在一些情况下，本公开的TMMP的HLA-B重链多肽包含Y84A及A236C取代。在一些情况下，本公开的TMMP的HLA-B*0702重链多肽包含Y84C及A139C取代。在一些情况下，本公开的TMMP的HLA-B重链多肽包含Y84C、A139C、及A236C取代。
HLA-C
在一些情况下，本公开的TMMP包含HLA-C重链多肽。可以并入本公开的TMMP中的HLA-C重链多肽或其部分包括但不限于等位基因：C*0102、C*0303、C*0304、C*0401、C*0602、C*0701、C*0801、及C*1502，其在没有图28A中的全部或实质上全部前导序列、跨膜序列、及细胞质序列的情况下经比对。那些等位基因中的任一者均可包含位置84、139、和/或236中之一或多者处的突变(如图28A所示)，其选自：位置84的酪氨酸至丙氨酸取代(Y84A)；位置84的酪氨酸至半胱氨酸取代(Y84C)；位置139的丙氨酸至半胱氨酸取代(A139C)；位置236的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。此外，也可以使用与那些HLA-C等位基因的序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％)或100％氨基酸序列同一性的HLA-C序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。
在一些情况下，本公开的TMMP包含HLA-C重链多肽，其包含以下HLA-C共有氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000351
Figure BDA0002659212210000352
其中X1是C或G；X2是R或K；X3是F、Y、S、或D；X4是R或W；X5是H或R；X6是A或S；X7是Q或R；X8是A或E；X9是N或K；X10是T或A；X11是S或N；X12是N或K；X13是A或D；X14是G或R；X15是T或I；X16是L或I；X17是W或R；X18是C、Y、F、或S；X19是L或V；X20是Y或H；X21是D或N；X22是Y、F、S或L；X23是L或W；X24是E、A或T；X25是R、L或W；X26是L或T；X27是E或K；X28是E或K；X29是H或P；X30是R或V；X31是W或R；X32是V或M；X33是E或Q；X34是M或V；X35是P或Q；X36是R或S；且X37是P或G。
作为实例，本公开的TMMP的MHC I类重链多肽可包含与下列人类HLA-C重链氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列：CSHSMRYFDTAVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPRGEPRAPWVEQEGPEYWDRETQNYKRQAQADRVSLRNLRGYYNQSEDGSHTLQRMYGCDLGPDGRLLRGYDQSAYDGKDYIALNEDLRSWTAADTAAQITQRKLEAARAAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRAEPPKTHVTHHPLSDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHMQHEGLQEPLTLSWEP(SEQ ID NO:232)。
HLA-C(Y84A；A236C)
作为一个非限制性实例，在一些情况下，MHC I类重链多肽是包含Y84A及A236C取代的HLA-C多肽。例如，在一些情况下，MHC I类重链多肽包含与下列人类HLA-C重链(Y84A；A236C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000361
Figure BDA0002659212210000362
其中氨基酸84为Ala，并且氨基酸236为Cys。在一些情况下，Cys-236与变体β2M多肽的Cys-12形成链间二硫键，该变体β2M多肽包含R12C取代。
HLA-C(Y84C；A139C)
在一些情况下，MHC I类重链多肽包含Y84C及A139C取代。例如，在一些情况下，MHCI类重链多肽包含与下列人类HLA-C重链(Y84C；A139C)氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000371
Figure BDA0002659212210000372
其中氨基酸84为Cys，并且氨基酸139为Cys。在某些情况下，Cys-84与Cys-139形成链内二硫键。
HLA-C*0701
在一些情况下，本公开的TMMP的MHC I类重链多肽包含图28A的HLA-C*0701的氨基酸序列(图25中标记为HLA-C)，或与彼序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％)或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列(例如，其可以包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。在一些情况下，当本公开的TMMP的HLA-C重链多肽与图28A中标记为HLA-C*0701的序列具有小于100％的同一性时，其可包含位置84、139、和/或236中之一或多者处的突变，其选自：位置84的酪氨酸突变成丙氨酸取代(Y84A)；位置84的酪氨酸至半胱氨酸取代(Y84C)；位置139的丙氨酸至半胱氨酸(A139C)；位置236的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。在一些情况下，本公开的TMMP的HLA-C重链多肽包含Y84A及A236C取代。在一些情况下，T细胞-MMP或其表位缀合物的HLA-C*0701重链多肽包含Y84C及A139C取代。在一些情况下，本公开的TMMP的HLA-C重链多肽包含Y84C、A139C、及A236C取代。
非经典HLA-E、-F、及-G MHC I类重链
在一些情况下，本公开的TMMP包含非经典MHC I类重链多肽。在可以并入本公开的TMMP中的非经典HLA重链多肽或其部分中，包括但不限于HLA-E、-F、及-G等位基因的那些。HLA-E、-F、及-G重链多肽(以及HLA-A、B、及C等位基因)的氨基酸序列可以在以下找到：全球信息网hla.alleles.org/nomenclature/index.html；欧洲生物信息学研究所(www.ebi.ac.uk)，它是欧洲分子生物学实验室(EMBL)之一部分；以及国家生物技术信息中心(www.ncbi.nlm.nih.gov)。
合适的HLA-E等位基因的非限制性实例包括但不限于HLA-E*0101(HLA-E*01:01:01:01)、HLA-E*01:03(HLA-E*01:03:01:01)、HLA-E*01:04、HLA-E*01:05、HLA-E*01:06、HLA-E*01:07、HLA-E*01:09、及HLA-E*01:10。合适的HLA-F等位基因的非限制性实例包括但不限于HLA-F*0101(HLA-F*01:01:01:01)、HLA-F*01:02、HLA-F*01:03(HLA-F*01:03:01:01)、HLA-F*01:04、HLA-F*01:05、及HLA-F*01:06。合适的HLA-G等位基因的非限制性实例包括但不限于HLA-G*0101(HLA-G*01:01:01:01)、HLA-G*01:02、HLA-G*01:03(HLA-G*01:03:01:01)、HLA-G*01:04(HLA-G*01:04:01:01)、HLA-G*01:06、HLA-G*01:07、HLA-G*01:08、HLA-G*01:09、HLA-G*01:10、HLA-G*01:10、HLA-G*01:11、HLA-G*01:12、HLA-G*01:14、HLA-G*01:15、HLA-G*01:16、HLA-G*01:17、HLA-G*01:18、HLA-G*01:19、HLA-G*01:20、及HLA-G*01:22。图29中提供了在没有全部或实质上全部前导序列、跨膜序列、及细胞质序列的情况下的那些HLA E、-F、及-G等位基因的共有序列，并在图30中与上述HLA-A、-B、及-C等位基因的共有序列比对。
图29提供了HLA-E、-F、及-G各自的共有序列，其中可变aa位置指示为顺序编号的”X”残基，并且aa 84、139、及236的位置加双下划线。
图30提供了在图25-29中给出的HLA-A(SEQ ID NO:301)、-B(SEQ ID NO:308)、-C(SEQ ID NO:310)、-E(SEQ ID NO:397)、-F(SEQ ID NO:398)、及-G(SEQ ID NO:399)的共有氨基酸序列的比对。每个序列中的可变残基经列出为”X”，其中序列编号经去除。如图25中所指示，还显示aa 84、139、及236的位置与其侧翼五氨基酸集群一起表示，该等氨基酸集群可经1至5个独立地选自(i)任何天然存在的氨基酸或(ii)除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然存在的氨基酸的氨基酸取代。
任何上述HLA-E、-F、和/或-G等位基因可包含在位置84、139、和/或236中之一或多者处的取代，如图30中对于共有序列所示。在一些情况下，取代可以选自：位置84酪氨酸至丙氨酸(Y84A)或半胱氨酸(Y84C)，或者在HLA-F的情况下，R84A或R84C取代；位置139丙氨酸至半胱氨酸(A139C)，或在HLA-F的情况下，为V139C；位置236处的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。此外，也可以使用与图30所示的任何共有序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％)或100％氨基酸序列同一性的HLA-E、-F、和/或-G序列(例如，除了本文所列出的可变残基处的变化以外，该等序列可以包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。
小鼠H2K
在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的MHC I类重链多肽包含小鼠H2K的氨基酸序列(SEQ ID NO:311)(图25中的小鼠H2K)，或与彼序列的全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250个连续氨基酸)具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30个氨基酸插入、缺失、和/或取代)。在一些情况下，当本公开的TMMP的小鼠H2K重链多肽与图25中标记为小鼠H2K的序列具有小于100％的同一性时，其可包含位置84、139、和/或236中之一或多者处的突变，其选自：位置84的酪氨酸突变成丙氨酸(Y84A)；位置84的酪氨酸至半胱氨酸(Y84C)；位置139的丙氨酸至半胱氨酸(A139C)；位置236的丙氨酸至半胱氨酸取代(A236C)。在一些情况下，本公开的TMMP的小鼠H2K重链多肽包含Y84A及A236C取代。在一些情况下，本公开的TMMP的小鼠H2K重链多肽包含Y84C及A139C取代。在一些情况下，本公开的TMMP的小鼠H2K重链多肽包含Y84C、A139C、及A236C取代。
示例性组合
下面的表1显示了可以并入本公开的TMMP中的MHC I类重链序列修饰的各种组合。
表1
Figure BDA0002659212210000401
Figure BDA0002659212210000411
Figure BDA0002659212210000421
序列同一性％范围是相对于不计算共有序列中的可变残基的图25-30中列出的序列的对应部分，并入到TMMP中的MHC-H多肽序列的序列同一性的允许范围。
β-2微球蛋白
本公开的TMMP的β2-微球蛋白(β2M)多肽可以是人类β2M多肽、非人类灵长类动物β2M多肽、鼠类β2M多肽、及其类似者。在一些情况下，β2M多肽包含与图7中所描绘的β2M氨基酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，β2M多肽包含与图7中所描绘的β2M氨基酸序列的氨基酸21至119具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在一些情况下，合适的β2M多肽包含以下氨基酸序列：
IQRTPKIQVY SCHPAENGKS NFLNCYVSGF HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDWSFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM(SEQ ID NO:56)；并且HLA I类重链多肽包含以下氨基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDL(aa1){C}(aa2)AGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSW(aa3){C}(aa4))HKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTEL(aa5)(C)(aa6)QKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(SEQ ID NO:313)，其中指示为{C}的半胱氨酸残基在α1与α2-1螺旋之间形成二硫键，并且(C)残基与位置12的β2M多肽半胱氨酸形成二硫键。在上面的序列中，”aa1”是”氨基酸集群1”；”aa2”是”氨基酸集群2”；”aa3”是”氨基酸集群3”；”aa4”是”氨基酸集群4”；”aa5”是”氨基酸集群5”；”aa6”是”氨基酸集群6”；参见例如图25。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5、及aa6的每次出现是并且独立地经选择为1-5个氨基酸残基，其中氨基酸残基是i)独立地选自任何天然存在的(例如，编码)氨基酸或ii)除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然存在的氨基酸。
在一些情况下，MHC多肽包含相对于参考MHC多肽的单个氨基酸取代(其中参考MHC多肽可以是野生型MHC多肽)，其中单个氨基酸取代用半胱氨酸(Cys)残基取代氨基酸。当存在于本公开的TMMP的第一多肽的MHC多肽中时，此类半胱氨酸残基可与存在于本公开的TMMP的第二多肽链中的半胱氨酸残基形成二硫键。
在一些情况下，本公开的TMMP的第一多肽中的第一MHC多肽和/或本公开的TMMP的第二多肽中的第二MHC多肽包括用半胱氨酸取代氨基酸的氨基酸取代，其中第一MHC多肽中的取代半胱氨酸与第二MHC多肽中的半胱氨酸形成二硫键，其中第一MHC多肽中的半胱氨酸与第二MHC多肽中的取代半胱氨酸形成二硫键，或者其中第一MHC多肽中的取代半胱氨酸与第二MHC多肽中的取代半胱氨酸形成二硫键。
例如，在一些情况下，HLA β2-微球蛋白及HLA I类重链中的以下残基对之一经半胱氨酸取代(其中残基数是成熟多肽的残基数)：1)β2M残基12，HLA I类重链残基236；2)β2M残基12，HLA I类重链残基237；3)β2M残基8，HLA I类重链残基234；4)β2M残基10，HLA I类重链残基235；5)β2M残基24，HLA I类重链残基236；6)β2M残基28，HLA I类重链残基232；7)β2M残基98，HLA I类重链残基192；8)β2M残基99，HLA I类重链残基234；9)β2M残基3，HLA I类重链残基120；10)β2M残基31，HLA I类重链残基96；11)β2M残基53，HLA I类重链残基35；12)β2M残基60，HLA I类重链残基96；13)β2M残基60，HLA I类重链残基122；14)β2M残基63，HLA I类重链残基27；15)β2M残基Arg3，HLA I类重链残基Gly120；16)β2M残基His31，HLA I类重链残基Gln96；17)β2M残基Asp53，HLA I类重链残基Arg35；18)β2M残基Trp60，HLA I类重链残基Gln96；19)β2M残基Trp60，HLA I类重链残基Asp122；20)β2M残基Tyr63，HLA I类重链残基Tyr27；21)β2M残基Lys6，HLA I类重链残基Glu232；22)β2M残基Gln8，HLA I类重链残基Arg234；23)β2M残基Tyr10，HLA I类重链残基Pro235；24)β2M残基Ser11，HLA I类重链残基Gln242；25)β2M残基Asn24，HLA I类重链残基Ala236；26)β2M残基Ser28，HLA I类重链残基Glu232；27)β2M残基Asp98，HLA I类重链残基His192；及28)β2M残基Met99，HLA I类重链残基Arg234。MHC/HLA I类重链的氨基酸编号是关于成熟MHC/HLA I类重链，无信号肽。例如，在一些情况下，成熟HLA-A氨基酸序列的残基236经Cys取代。在一些情况下，成熟HLA-B氨基酸序列的残基236经Cys取代。在一些情况下，成熟HLA-C氨基酸序列的残基236经Cys取代。在一些情况下，图8中描绘的氨基酸序列的残基32(对应于成熟β2M的Arg-12)经Cys取代。
在一些情况下，β2M多肽包含氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000441
Figure BDA0002659212210000442
在一些情况下，HLA I类重链多肽包含氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000443
Figure BDA0002659212210000451
在一些情况下，HLA I类重链多肽包含氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000452
在一些情况下，HLA I类重链多肽包含氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000453
在一些情况下，β2M多肽包含以下氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000454
Figure BDA0002659212210000455
并且本公开的TMMP的HLA I类重链多肽包含以下氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000456
Figure BDA0002659212210000457
其中加下划线且加粗的Cys残基在TMMP中彼此形成二硫键。
在一些情况下，β2M多肽包含氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000461
在一些情况下，本公开的TMMP的第一多肽及第二多肽通过以下彼此经二硫键连接：i)存在于连接第一多肽链中的肽表位与β2M多肽的接头中的Cys残基；ii)存在于第二多肽链中的MHC I类重链中的Cys残基。在一些情况下，MHC I类重链中存在的Cys残基是作为Y84C取代引入Cys。在一些情况下，连接第一多肽链中的肽表位与β2M多肽的接头是GCGGS(G4S)n(SEQ ID NO:235)，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、或9。例如，在一些情况下，接头包含氨基酸序列GCGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:236)。作为另一实例，接头包含氨基酸序列GCGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:237)。本公开的TMMP的二硫键连接的第一及第二多肽的实例在图3A-3F中示意性地描绘。
支架多肽
本公开的TMMP可包含Fc多肽，或可包含另一种合适的支架多肽。
合适的支架多肽包括基于抗体的支架多肽及基于非抗体的支架。基于非抗体的支架包括例如白蛋白、XTEN(延伸重组)多肽、转铁蛋白、Fc受体多肽、弹性蛋白样多肽(参见，例如Hassouneh等人(2012)Methods Enzymol.502:215；例如包含(Val-Pro-Gly-X-Gly；SEQID NO:59)的五肽重复单元的多肽，其中X为除脯氨酸之外的任何氨基酸)、白蛋白结合多肽、丝状多肽(参见，例如Valluzzi等人(2002)Philos Trans R Soc Lond B BiolSci.357:165)、丝弹性蛋白样多肽(SELP；参见，例如Megeed等(2002)Adv Drug DelivRev.54:1075)、及其类似多肽。合适的XTEN多肽包括例如在WO 2009/023270、WO 2010/091122、WO 2007/103515、US 2010/0189682、及US 2009/0092582中揭示的那些；也参见Schellenberger等人(2009)Nat Biotechnol.27:1186)。合适的白蛋白多肽包括例如人类血清白蛋白。
在一些情况下，合适的支架多肽是半衰期延长多肽。因此，在一些情况下，与缺乏支架多肽的对照多聚体多肽相比，合适的支架多肽增加多聚体多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)。例如，在一些情况下，与缺乏支架多肽的对照多聚体多肽相比，支架多肽增加多聚体多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、或多于100倍。作为实例，在一些情况下，与缺乏Fc多肽的对照多聚体多肽相比，Fc多肽增加多聚体多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、或多于100倍。
Fc多肽
在一些情况下，多聚体多肽(例如，本公开的TMMP)的第一和/或第二多肽链包含Fc多肽。多聚体多肽的Fc多肽可以是人类IgG1 Fc、人类IgG2 Fc、人类IgG3 Fc、人类IgG4 Fc等。在一些情况下，Fc多肽包含与图5A-5G中描绘的Fc区的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc区包含与图5A中描绘的人类IgG1Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc区包含与图5A中描绘的人类IgG1 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并包含N77的取代；例如，Fc多肽包含N77A取代。在一些情况下，Fc多肽包含与图5A中所描绘的人类IgG2 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图5A中所描绘的人类IgG2 Fc多肽的氨基酸99-325具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc多肽包含与图5A中所描绘的人类IgG3 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图5A中所描绘的人类IgG3 Fc多肽的氨基酸19-246具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc多肽包含与图5B中所描绘的人类IgM Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图5B中所描绘的人类IgM Fc多肽的氨基酸1-276具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc多肽包含与图5C中所描绘的人类IgA Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，Fc多肽包含与图5C中所描绘的人类IgA Fc多肽的氨基酸1-234具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在一些情况下，Fc多肽包含与图5C中描绘的人类IgG4 Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc多肽包含与图5C中描绘的人类IgG4 Fc多肽的氨基酸100至327具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在一些情况下，IgG4 Fc多肽包含以下氨基酸序列：PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:312)。
在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中描绘的氨基酸序列(人类IgG1Fc)。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc)，除了用除天冬酰胺以外的氨基酸取代N297(图5A中描绘的氨基酸序列的N77)。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5C中所描绘的氨基酸序列(包含N297A取代的人类IgG1 Fc，其为图5A中所描绘氨基酸序列的N77)。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc)，除了用除亮氨酸以外的氨基酸取代L234(图5A中描绘的氨基酸序列的L14)。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc)，除了用除亮氨酸以外的氨基酸取代L235(图5A中描绘的氨基酸序列的L15)。
在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5E中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5F中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5G中描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc，其包含L234A取代及L235A取代，对应于图5G中描绘的氨基酸序列的位置14及15)。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中所描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc)，除了用除脯氨酸以外的氨基酸取代P331(图5A中描绘的氨基酸序列的P111)；在一些情况下，取代是P331S取代。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc)，除了用除亮氨酸以外的氨基酸在L234及L235(图5A中描绘的氨基酸序列的L14及L15)处进行取代。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5A中所描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc)，除了用除亮氨酸以外的氨基酸在L234及L235(图5A中描绘的氨基酸序列的L14及L15)处进行取代，以及用除脯氨酸以外的氨基酸进行P331(图5A所描绘的氨基酸序列的P111)的取代。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽包含图5E中所描绘的氨基酸序列(人类IgG1 Fc，其包含L234F、L235E、及P331S取代(对应于如图5E所描绘的氨基酸序列的氨基酸位置14、15、及111))。在一些情况下，TMMP中存在的Fc多肽是IgG1 Fc多肽，其包含L234A及L235A取代(用Ala进行的图5A中描绘的氨基酸序列的L14及L15的取代)，如图5G所描绘。
接头
本公开的TMMP可包括一或多个接头，其中该一或多个接头在以下一或多者之间：i)MHC I类或II类多肽与Ig Fc多肽，其中此接头在本文中称为”L1”；ii)免疫调节多肽与MHC I类或II类多肽，其中此接头在本文中称为”L2”；iii)第一免疫调节多肽与第二免疫调节多肽，其中此接头在本文中称为”L3”；iv)肽抗原(“表位”)与MHC I类或II类多肽；v)MHCI类或II类多肽与二聚化多肽(例如二聚化对的第一或第二成员)；及vi)二聚化多肽(例如二聚化对的第一或第二成员)与IgFc多肽。
合适的接头(也称为”间隔序列”)可以容易地选择，并且可以是许多合适长度中的任何一种，例如1个氨基酸至25个氨基酸、3个氨基酸至20个氨基酸、2个氨基酸至15个氨基酸、3个氨基酸至12个氨基酸包括4个氨基酸至10个氨基酸、5个氨基酸至9个氨基酸、6个氨基酸至8个氨基酸、或7个氨基酸至8个氨基酸。合适的接头的长度可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个氨基酸。在一些情况下，接头的长度为25个氨基酸至50个氨基酸，例如25至30个、30至35个、35至40个、40至45个、或45至50个氨基酸长。
示例性接头包括甘氨酸聚合物(G)n，甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括，例如，(GS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:60)、及(GGGS)n(SEQ ID NO:61)，其中n是至少一的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物、及此项技术中已知的其他柔性接头。可以使用甘氨酸及甘氨酸-丝氨酸聚合物；Gly及Ser均是相对非结构化的，因此可以作为组分之间的中性是链。可以使用甘氨酸聚合物；与甚至丙氨酸相比，甘氨酸获得显著更多phi-psi空间，并且比具有更长侧链的残基限制得更少(参见Scheraga,Rev.Computational Chem.11173-142(1992))。示例性接头可包含以下氨基酸序列，包括但不限于GGSG(SEQ ID NO:62)、GGSGG(SEQ ID NO:63)、GSGSG(SEQ ID NO:64)、GSGGG(SEQ ID NO:65)、GGGSG(SEQ ID NO:66)、GSSSG(SEQ ID NO:67)、及其类似者。示例性接头可包括例如Gly(Ser4)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GSSSS)n(SEQ ID NO:68)，其中n为4。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GSSSS)n(SEQ ID NO:68)，其中n为5。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为1。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为2。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为3。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQID NO:69)，其中n为4。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为5。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为6。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为7。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为8。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:69)，其中n为9。在一些情况下，接头包含氨基酸序列(GGGGS)n(SEQID NO:69)，其中n为10。在一些情况下，接头包含氨基酸序列AAAGG(SEQ ID NO:70)。
在一些情况下，存在于本公开的多聚体多肽的第一多肽中的接头多肽包括半胱氨酸残基，其可以与存在于本公开的多聚体多肽的第二多肽中的半胱氨酸残基形成二硫键。在一些情况下，例如，合适的接头包含氨基酸序列
Figure BDA0002659212210000511
作为另一个实例，合适的接头可包含氨基酸序列GCGGS(G4S)n(SEQ ID NO:235)，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、或9。例如，在一些情况下，接头包含氨基酸序列GCGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:236)。作为另一实例，接头包含氨基酸序列GCGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:237)。
表位
存在于多聚体多肽(例如，本公开的TMMP)中的表位的长度可为约4个氨基酸至约25个氨基酸，例如，表位的长度可为4个氨基酸(aa)至10aa、10aa至15aa、15aa至20aa、或20aa至25aa。例如，存在于本公开的多聚体多肽中的表位的长度可为4个氨基酸(aa)、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aa、或25aa。在一些情况下，多聚体多肽中存在的表位的长度为5个氨基酸至10个氨基酸，例如55aa、6aa、7aa、8aa、9aa、或10aa。
存在于多聚体多肽(例如，本公开的TMMP)中的表位是由T细胞特异性结合的肽，即表位由表位特异性T细胞特异性结合。表位特异性T细胞结合具有参考氨基酸序列的表位，但实质上不结合不同于参考氨基酸序列的表位。例如，表位特异性T细胞结合具有参考氨基酸序列的表位，并且以小于10-6M、小于10-5M、或小于10-4M的亲和力结合与不同于参考氨基酸序列的表位(如果有的话)。表位特异性T细胞可以至少10-7M、至少10-8M、至少10-9M、或至少10-10M的亲和力结合其对的具有特异性的表位。
合适的表位包括：i)存在于癌症相关抗原中的表位；ii)存在于传染病原中或由传染病原产生的表位；及iii)自体免疫表位。
合适的表位包括但不限于存在于癌症相关抗原中的表位。癌症相关抗原为此项技术中已知的；参见，例如，Cheever等人(2009)Clin.Cancer Res.15:5323。癌症相关抗原包括但不限于α-叶酸受体、碳酸酐酶IX(CAIX)、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、癌胚抗原(CEA)、上皮醣蛋白-2(EGP-2)、上皮醣蛋白-40(EGP-40)、叶酸结合蛋白(FBP)、胎儿乙酰胆碱受体、神经节苷脂抗原GD2、Her2/neu、IL-13R-a2、κ轻链、LeY、L1细胞黏附分子、黑素瘤相关抗原(MAGE)、MAGE-A1、间皮素、MUC1、NKG2D配体、癌胚抗原(h5T4)、前列腺干细胞抗原(PSCA)；前列腺特异性膜抗原(PSMA)、肿瘤相关醣蛋白-72(TAG-72)、血管内皮生长因子受体-2(VEGF-R2)。参见，例如Vigneron等人(2013)Cancer Immunity 13:15；及Vigneron(2015)BioMed Res.Int'l文章ID 948501；及表皮生长因子受体(EGFR)vIII多肽(参见，例如Wong等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:2965；及Miao等人(2014)PLoSOne 9:e94281)。在一些情况下，表位为人类乳突病毒E7抗原表位；参见，例如Ramos等人(2013)J.Immunother.36:66。
在一些情况下，合适的肽表位是以下的长度为约4个氨基酸至约20个氨基酸(例如，4个氨基酸(aa)、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、或20aa)的肽片段：MUC1多肽、人类乳突病毒(HPV)E6多肽、LMP2多肽、HPV E7多肽、表皮生长因子受体(EGFR)vIII多肽、HER-2/neu多肽、黑素瘤抗原家族A、3(MAGE A3)多肽、p53多肽、突变型p53多肽、NY-ESO-1多肽、叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原；PSMA)多肽、癌胚抗原(CEA)多肽、T细胞(melanA/MART1)多肽识别的黑素瘤抗原、Ras多肽、gp100多肽、蛋白酶3(PR1)多肽、bcr-abl多肽、酪氨酸酶多肽、存活蛋白多肽、前列腺特异性抗原(PSA)多肽、hTERT多肽、肉瘤易位断点多肽、滑膜肉瘤X(SSX)断点多肽、EphA2多肽、酸性磷酸酶、前列腺(PAP)多肽、凋亡黑素瘤抑制剂(ML-IAP)多肽、甲型胎儿蛋白(AFP)多肽、上皮细胞黏附分子(EpCAM)多肽、ERG(TMPRSS2 ETS融合)多肽、NA17多肽、配对盒-3(PAX3)多肽、间变性淋巴瘤激酶(ALK)多肽、雄激素受体多肽、细胞周期蛋白B1多肽、N-myc原癌基因(MYCN)多肽、Ras同源基因家族成员C(RhoC)多肽、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)多肽、间皮素多肽、前列腺干细胞抗原(PSCA)多肽、黑素瘤相关抗原-1(MAGE A1)多肽、细胞色素P4501B1(CYP1B1)多肽胎盘特异性蛋白1(PLAC1)多肽、BORIS多肽(也称为CCCTC结合因子或CTCF)、ETV6-AML多肽、乳腺癌抗原NY-BR-1多肽(也称为含有锚蛋白重复域的蛋白质30A)、G蛋白信号传导调节剂(RGS5)多肽、T细胞(SART3)识别的鳞状细胞癌抗原多肽、碳酸酐酶IX多肽、配对盒-5(PAX5)多肽、OY-TES1(睾丸抗原；也称为顶体蛋白结合蛋白)多肽、精子蛋白17多肽、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)多肽、高分子量黑素瘤相关抗原(HMW-MAA)、A激酶锚定蛋白-4(AKAP-4)、滑膜肉瘤X断裂点2(SSX2)多肽、X抗原家族成员1(XAGE1)多肽、B7同源物3(B7H3；也称为CD276)多肽、豆荚蛋白多肽(LGMN1；也称为天冬酰胺内肽酶)、具有Ig及EGF同源域-2的酪氨酸激酶(Tie-2；也称为血管生成素-1受体)多肽、P抗原家族成员4(PAGE4)多肽、血管内皮生长因子受体2(VEGF2)多肽、MAD-CT-1多肽、成纤维细胞活化蛋白(FAP)多肽、血小板衍生生长因子受体β(PDGFβ)多肽、MAD-CT-2多肽、Fos相关抗原-1(FOSL))多肽、或Wilms肿瘤-1(WT-1)多肽。
癌相关抗原的氨基酸序列为此项技术中已知的；参见，例如MUC1(GenBankCAA56734)；LMP2(GenBank CAA47024)；HPV E6(GenBank AAD33252)；HPV E7(GenBankAHG99480)；EGFRvIII(GenBank NP_001333870)；HER-2/neu(GenBank AAI67147)；MAGE-A3(GenBank AAH11744)；p53(GenBank BAC16799)；NY-ESO-1(GenBank CAA05908)；PSMA(GenBank AAH25672)；CEA(GenBank AAA51967)；melan/MART1(GenBank NP_005502)；Ras(GenBank NP_001123914)；gp100(GenBank AAC60634)；bcr-abl(GenBank AAB60388)；酪氨酸酶(GenBank AAB60319)；存活素(GenBank AAC51660)；PSA(GenBank CAD54617)；hTERT(GenBank BAC11010)；SSX(GenBank NP_001265620)；Eph2A(GenBank NP_004422)；PAP(GenBank AAH16344)；ML-IAP(GenBank AAH14475)；AFP(GenBank NP_001125)；EpCAM(GenBank NP_002345)；ERG(TMPRSS2 ETS融合)(GenBank ACA81385)；PAX3(GenBankAAI01301)；ALK(GenBank NP_004295)；雄激素受体(GenBank NP_000035)；周期蛋白B1(GenBank CAO99273)；MYCN(GenBank NP_001280157)；RhoC(GenBank AAH52808)；TRP-2(GenBank AAC60627)；间皮素(GenBank AAH09272)；PSCA(GenBank AAH65183)；MAGE A1(GenBank NP_004979)；CYP1B1(GenBank AAM50512)；PLAC1(GenBank AAG22596)；BORIS(GenBank NP_001255969)；ETV6(GenBank NP_001978)；NY-BR1(GenBank NP_443723)；SART3(GenBank NP_055521)；碳酸酐酶IX(GenBank EAW58359)；PAX5(GenBank NP_057953)；OY-TES1(GenBank NP_115878)；精子蛋白17(GenBank AAK20878)；LCK(GenBankNP_001036236)；HMW-MAA(GenBank NP_001888)；AKAP-4(GenBank NP_003877)；SSX2(GenBank CAA60111)；XAGE1(GenBank NP_001091073；XP_001125834；XP_001125856；及XP_001125872)；B7H3(GenBank NP_001019907；XP_947368；XP_950958；XP_950960；XP_950962；XP_950963；XP_950965；及XP_950967)；LGMN1(GenBank NP_001008530)；TIE-2(GenBankNP_000450)；PAGE4(GenBank NP_001305806)；VEGFR2(GenBank NP_002244)；MAD-CT-1(GenBank NP_005893NP_056215)；FAP(GenBank NP_004451)；PDGFβ(GenBank NP_002600)；MAD-CT-2(GenBank NP_001138574)；FOSL(GenBank NP_005429)；及WT-1(GenBank NP_000369)。这些多肽也论述于Cheever等人(2009)Clin.Cancer Res.15:5323及其中引用的文献；Wagner等人(2003)J.Cell.Sci.116:1653；Matsui等人(1990)Oncogene 5:249；Zhang等人(1996)Nature 383:168。
在一些情况下，表位是HPV16E7/82-90(LLMGTLGIV；SEQ ID NO:72)。在一些情况下，表位是HPV16E7/86-93(TLGIVCPI；SEQ ID NO:73)。在一些情况下，表位是HPV16E7/11-20(YMLDLQPETT；SEQ ID NO:74)。在一些情况下，表位是HPV16E7/11-19(YMLDLQPET；SEQ IDNO:75)。关于另外的合适HPV表位，参见，例如Ressing等人((1995)J.Immunol.154:5934)。
在一些情况下，表位是传染病原的表位。在一些情况下，表位是病毒表位。
例如，在一些情况下，病毒表位是乙型肝炎病毒(HBV)表位。HBV表位可以是衍生自HBV聚合酶，HBV包膜，HBV前核心或HBV X蛋白的HBV肽表位。在一些情况下，HBV表位是HBV核心肽。例如，HBV核心肽可具有氨基酸序列：FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)。在一些情况下，HBV表位是HBV聚合酶(Pol)肽。合适的HBV Pol肽包括例如GLSRYVARLG(SEQ ID NO:239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO:240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO:241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、及SLYADSPSV(SEQ ID NO:243)。合适的HBV肽包括：FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)、GLSRYVARLG(SEQ ID NO:239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO:240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO:241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、SLYADSPSV(SEQ ID NO:243)、STLPETTVV(SEQ ID NO:314)、LIMPARFYPK(SEQ ID NO:315)、AIMPARFYPK(SEQ ID NO:316)、YVNVNMGLK(SEQ ID NO:317)、PLGFFPDH(SEQ ID NO:318)、MQWNSTALHQALQDP(SEQ ID NO:319)、LLDPRVRGL(SEQ ID NO:320)、SILSKTGDPV(SEQ ID NO:321)、VLQAGFFLL(SEQ ID NO:322)、FLLTRILTI(SEQ ID NO:323)、FLGGTPVCL(SEQ ID NO:324)、LLCLIFLLV(SEQ ID NO:325)、LVLLDYQGML(SEQ ID NO:326)、LLDYQGMLPV(SEQ ID NO:327)、IPIPSSWAF(SEQ ID NO:328)、WLSLLVPFV(SEQ ID NO:329)、GLSPTVWLSV(SEQ ID NO:330)、SIVSPFIPLL(SEQ ID NO:331)、ILSPFLPLL(SEQ ID NO:332)、ATVELLSFLPSDFFPSV(SEQ ID NO:333)、LPSDFFPSV(SEQ ID NO:334)、CLTFGRETV(SEQ IDNO:335)、VLEYLVSFGV(SEQ ID NO:336)、EYLVSFGVW(SEQ ID NO:337)、ILSTLPETTV(SEQ IDNO:338)、STLPETTVVRR(SEQ ID NO:339)、NVSIPWTHK(SEQ ID NO:340)、KVGNFTGLY(SEQ IDNO:341)、GLYSSTVPV(SEQ ID NO:342)、TLWKAGILYK(SEQ ID NO:343)、TPARVTGGVF(SEQ IDNO:344)、LVVDFSQFSR(SEQ ID NO:345)、GLSRYVARL(SEQ ID NO:346)、SIACSVVRR(SEQ IDNO:347)、YMDDVVLGA(SEQ ID NO:348)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、QAFTFSPTYK(SEQ IDNO:349)、KYTSFPWLL(SEQ ID NO:350)、ILRGTSFVYV(SEQ ID NO:351)、HLSLRGLFV(SEQ IDNO:352)、VLHKRTLGL(SEQ ID NO:353)、GLSAMSTTDL(SEQ ID NO:354)、CLFKDWEEL(SEQ IDNO:355)、及VLGGCRHKL(SEQ ID NO:356)，其中该肽的长度为9个氨基酸至19个氨基酸(例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19个氨基酸)。
在一些情况下，HBV表位是表2中描述的序列之一的肽。
表2
Figure BDA0002659212210000571
Figure BDA0002659212210000581
免疫调节多肽
对共免疫调节域表现出降低的亲和力的合适的免疫调节域可以与野生型免疫调节域具有1个氨基酸(aa)至20aa的差异。例如，在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽的氨基酸序列与对应的野生型免疫调节多肽相差1aa、2aa、3aa、4aa、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、或10aa。作为另一实例，在一些情况下，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽的氨基酸序列与对应的野生型免疫调节多肽相差11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、或20aa。作为实例，在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸取代。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括单个氨基酸取代。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括2个氨基酸取代(例如，不多于2个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括3个氨基酸取代(例如，不多于3个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括4个氨基酸取代(例如，不多于4个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括5个氨基酸取代(例如，不多于5个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括6个氨基酸取代(例如，不多于6个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括7个氨基酸取代(例如，不多于7个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括8个氨基酸取代(例如，不多于8个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括9个氨基酸取代(例如，不多于9个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括10个氨基酸取代(例如，不多于10个氨基酸取代)。
在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括11个氨基酸取代(例如，不多于11个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括12个氨基酸取代(例如，不多于12个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括13个氨基酸取代(例如，不多于13个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括14个氨基酸取代(例如，不多于14个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括15个氨基酸取代(例如，不多于15个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括16个氨基酸取代(例如，不多于16个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括17个氨基酸取代(例如，不多于17个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括18个氨基酸取代(例如，不多于18个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括19个氨基酸取代(例如，不多于19个氨基酸取代)。在一些情况下，与对应的参考(例如，野生型)免疫调节多肽相比，存在于本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽包括20个氨基酸取代(例如，不多于20个氨基酸取代)。
如上所论述，与对应的野生型免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽的亲和力相比，适合包含在本公开的TMMP中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力。
示例性免疫调节多肽及同源共免疫调节多肽对包括但不限于：
a)4-1BBL(免疫调节多肽)及4-1BB(同源共免疫调节多肽)；
b)PD-L1(免疫调节多肽)及PD1(同源共免疫调节多肽)；
c)IL-2(免疫调节多肽)及IL-2受体(同源共免疫调节多肽)；
d)CD80(免疫调节多肽)及CD28(同源共免疫调节多肽)；
e)CD86(免疫调节多肽)及CD28(同源共免疫调节多肽)；
f)OX40L(CD252)(免疫调节多肽)及OX40(CD134)(同源共免疫调节多肽)；
g)Fas配体(免疫调节多肽)及Fas(同源共免疫调节多肽)；
h)ICOS-L(免疫调节多肽)及ICOS(同源共免疫调节多肽)；
i)ICAM(免疫调节多肽)及LFA-1(同源共免疫调节多肽)；
j)CD30L(免疫调节多肽)及CD30(同源共免疫调节多肽)；
k)CD40(免疫调节多肽)及CD40L(同源共免疫调节多肽)；
l)CD83(免疫调节多肽)及CD83L(同源共免疫调节多肽)；
m)HVEM(CD270)(免疫调节多肽)及CD160(同源共免疫调节多肽)；
n)JAG1(CD339)(免疫调节多肽)及Notch(同源共免疫调节多肽)；
o)JAG1(免疫调节多肽)及CD46(同源共免疫调节多肽)；
p)CD80(免疫调节多肽)及CTLA4(同源共免疫调节多肽)；及
q)CD86(免疫调节多肽)及CTLA4(同源共免疫调节多肽)。
在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽具有100nM至100μM的结合亲和力。例如，在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力。类似地，包含变体免疫调节多肽的本公开的T细胞调节多聚体多肽对同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力。因此，例如，包含变体免疫调节多肽的本公开的T细胞调节多聚体多肽对同源共免疫调节多肽具有100nM至100μM的结合亲和力。例如，在一些情况下，包含辩题免疫调节多肽的本公开的T细胞调节多聚体多肽对同源共免疫调节多肽具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
PD-L1变体
作为一个非限制性实例，在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽是变体PD-L1多肽。野生型PD-L1与PD1结合。
野生型人类PD-L1多肽可包含以下氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000621
Figure BDA0002659212210000622
野生型人类PD-L1胞外域可包含以下氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000623
Figure BDA0002659212210000624
野生型PD-1多肽可包含以下氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000625
Figure BDA0002659212210000626
Figure BDA0002659212210000627
在一些情况下，当本公开的T细胞调节多聚体多肽包含变体PD-L1多肽时，”同源共免疫调节多肽”是包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的PD-1多肽。
在一些情况下，与包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的PD-L1多肽的结合亲和力相比，变体PD-L1多肽对PD-1(例如，包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的PD-1多肽)表现出降低的结合亲和力。例如，在一些情况下，与包含SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:2所示氨基酸序列的PD-L1多肽的结合亲和力相比，本公开的变体PD-L1多肽以低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或多于95％的结合亲和力结合PD-1(例如，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的PD-1多肽)。
在一些情况下，变体PD-L1多肽对PD-1具有1nM至1mM的结合亲和力。在一些情况下，本公开的变体PD-L1多肽对PD-1具有100nM至100μM的结合亲和力。作为另一实例，在一些情况下，变体PD-L1多肽对PD1(例如，包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的PD1多肽)具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有单个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有2至10个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有2个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有3个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有4个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有5个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有6个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有7个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有8个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有9个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的PD-L1氨基酸序列相比，变体PD-L1多肽具有10个氨基酸取代。
合适的PD-L1变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000641
Figure BDA0002659212210000642
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala。在一些情况下，X为Arg。
合适的PD-L1变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000643
Figure BDA0002659212210000644
其中X为除Ile以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Asp。
合适的PD-L1变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000651
Figure BDA0002659212210000652
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Arg。
CD80变体
在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽是变体CD80多肽。野生型CD80与CD28结合。野生型CD80还与CTLA4结合。
人类CD80的胞外域的野生型氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000653
野生型CD28氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000654
Figure BDA0002659212210000655
Figure BDA0002659212210000656
在一些情况下，当本公开的T细胞调节多聚体多肽包含变体CD80多肽时，”同源共免疫调节多肽”是包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CD28多肽。
野生型CD28氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000661
Figure BDA0002659212210000662
野生型CD28氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000663
Figure BDA0002659212210000664
在一些情况下，与包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的CD80多肽对CD28的结合亲和力相比，变体CD80多肽表现出降低的与CD28的结合亲和力。例如，在一些情况下，与包含SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的CD80多肽对CD28(例如，包含SEQ ID NO:5、6、或7之一所示氨基酸序列的CD28多肽)的结合亲和力相比，变体CD80多肽以低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或多于95％的结合亲和力结合CD28。
在一些情况下，变体CD80多肽对CD28的结合亲和力为100nM至100μM。作为另一实例，在一些情况下，本公开的变体CD80多肽对CD28(例如，包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、或SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的CD28多肽)具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有单个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有2至10个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有2个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有3个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有4个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有5个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有6个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有7个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有8个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有9个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:4中所示的CD80氨基酸序列相比，变体CD80多肽具有10个氨基酸取代。
合适的CD80变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列的任一者具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000671
Figure BDA0002659212210000672
其中X为除Asn以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000673
Figure BDA0002659212210000681
Figure BDA0002659212210000682
其中X为除Asn以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000683
Figure BDA0002659212210000684
其中X为除Ile以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000685
Figure BDA0002659212210000686
其中X为除Lys以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000687
Figure BDA0002659212210000688
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000689
Figure BDA0002659212210000691
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000692
Figure BDA0002659212210000693
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000694
Figure BDA0002659212210000695
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000696
Figure BDA0002659212210000697
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000698
Figure BDA0002659212210000699
其中X为除Met以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000701
Figure BDA0002659212210000702
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000703
Figure BDA0002659212210000704
其中X为除Ile以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000705
Figure BDA0002659212210000706
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000707
Figure BDA0002659212210000708
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000711
Figure BDA0002659212210000712
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000713
Figure BDA0002659212210000714
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；且
Figure BDA0002659212210000715
Figure BDA0002659212210000716
其中X为除Pro以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala。
CD86变体
在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽是变体CD86多肽。野生型CD86与CD28结合。在一些情况下，当本公开的T细胞调节多聚体多肽包含变体CD86多肽时，”同源共免疫调节多肽”是包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CD28多肽。
野生型人类CD86的完整胞外域的氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000717
Figure BDA0002659212210000721
野生型人类CD86的IgV域的氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000722
在一些情况下，与包含SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的CD86多肽对CD28的结合亲和力相比，变体CD86多肽表现出降低的与CD28的结合亲和力。例如，在一些情况下，与包含SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的CD86多肽对CD28(例如，包含SEQ ID NO:5、6、或7之一所示氨基酸序列的CD28多肽)的结合亲和力相比，变体CD86多肽以低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或多于95％的结合亲和力结合CD28。
在一些情况下，变体CD86多肽对CD28的结合亲和力为100nM至100μM。作为另一实例，在一些情况下，本公开的变体CD86多肽对CD28(例如，包含SEQ ID NO:5、6、或7所示氨基酸序列的CD28多肽)具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有单个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有2至10个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有2个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有3个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有4个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有5个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有6个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有7个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有8个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有9个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:8中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有10个氨基酸取代。
在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有单个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有2至10个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有2个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有3个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有4个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有5个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有6个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有7个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有8个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有9个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:9中所示的CD86氨基酸序列相比，变体CD86多肽具有10个氨基酸取代。
合适的CD86变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列的任一者具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000741
Figure BDA0002659212210000742
其中X为除Asn以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000743
Figure BDA0002659212210000744
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000745
Figure BDA0002659212210000746
其中X为除Trp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000747
Figure BDA0002659212210000748
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000749
Figure BDA0002659212210000751
其中X为除Asn以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000752
Figure BDA0002659212210000753
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000754
Figure BDA0002659212210000755
其中X为除Trp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000756
Figure BDA0002659212210000757
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000758
Figure BDA0002659212210000759
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100007510
Figure BDA00026592122100007511
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100007512
Figure BDA00026592122100007513
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000761
Figure BDA0002659212210000762
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000763
Figure BDA0002659212210000764
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000765
Figure BDA0002659212210000766
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000767
Figure BDA0002659212210000768
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000769
Figure BDA00026592122100007610
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100007611
Figure BDA0002659212210000771
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000772
Figure BDA0002659212210000773
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000774
Figure BDA0002659212210000775
其中第一个X为除Asn以外的任何氨基酸，并且第二个X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，第一及第二X均为Ala；
Figure BDA0002659212210000776
Figure BDA0002659212210000777
其中第一X为除Asn以外的任何氨基酸，并且第二X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，第一及第二X均为Ala；
Figure BDA0002659212210000778
Figure BDA0002659212210000779
其中X1是除Asp以外的任何氨基酸，且X2是除His外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala；并且X2为Ala；
Figure BDA00026592122100007710
Figure BDA00026592122100007711
其中第一X为除Asn以外的任何氨基酸，并且第二X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，第一及第二X均为Ala；
Figure BDA0002659212210000781
Figure BDA0002659212210000782
其中X1为除Asn以外的任何氨基酸，X2为除Asp以外的任何氨基酸，并且X3为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala，X2为Ala，并且X3为Ala；及
Figure BDA0002659212210000783
Figure BDA0002659212210000784
其中X1为除Asn以外的任何氨基酸，X2为除Asp以外的任何氨基酸，并且X3为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala，X2为Ala，并且X3为Ala。
4-1BBL变体
在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽是变体4-1BBL多肽。野生型4-1BBL结合4-1BB(CD137)。
野生型4-1BBL氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000785
Figure BDA0002659212210000786
在一些情况下，变体4-1BBL多肽是人类4-1BBL的肿瘤坏死因子(TNF)同源域(THD)的变体。
人类4-1BBL的THD的野生型氨基酸序列可以是例如如下SEQ ID NO:11-13之一：
Figure BDA0002659212210000787
Figure BDA0002659212210000791
Figure BDA0002659212210000792
Figure BDA0002659212210000793
野生型4-1BB氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000794
Figure BDA0002659212210000795
Figure BDA0002659212210000796
在一些情况下，当本公开的T细胞调节多聚体多肽包含变体CD86多肽时，”同源共免疫调节多肽”是包含SEQ IDNO:14的氨基酸序列的4-1BB多肽。
在一些情况下，与包含SEQ ID NO:10-13所示氨基酸序列的4-1BBL多肽的结合亲和力相比，变体4-1BBL多肽表现出降低的与4-1BB的结合亲和力。例如，在一些情况下，当在相同条件下测定时，与包含SEQ ID NO:10-13之一所示氨基酸序列的4-1BBL多肽对于4-1BB多肽(例如，包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的4-1BB多肽)的结合亲和力相比，本公开的变体4-1BBL多肽以低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或95％以上的结合亲和力结合4-1BB。
在一些情况下，变体4-1BBL多肽对4-1BB的结合亲和力为100nM至100μM。作为另一实例，在一些情况下，变体4-1BBL多肽对4-1BB(例如，包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的4-1BB多肽)具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有单个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有2至10个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有2个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ IDNO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有3个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有4个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有5个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有6个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有7个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有8个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有9个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:10-13中所示的4-1BBL氨基酸序列相比，变体4-1BBL多肽具有10个氨基酸取代。
合适的4-1BBL变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列的任一者具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210000811
Figure BDA0002659212210000812
其中X为除Lys以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000813
Figure BDA0002659212210000814
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000815
Figure BDA0002659212210000816
其中X为除Met以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000817
Figure BDA0002659212210000818
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000821
Figure BDA0002659212210000822
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000823
Figure BDA0002659212210000824
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000825
Figure BDA0002659212210000826
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000827
Figure BDA0002659212210000828
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000829
Figure BDA00026592122100008210
其中X为除Asn以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000831
Figure BDA0002659212210000832
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000833
Figure BDA0002659212210000834
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000835
Figure BDA0002659212210000836
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000837
Figure BDA0002659212210000838
其中X为除Ile以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000839
Figure BDA0002659212210000841
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000842
Figure BDA0002659212210000843
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000844
Figure BDA0002659212210000845
其中X为除Pro以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000846
Figure BDA0002659212210000847
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000848
Figure BDA0002659212210000849
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100008410
Figure BDA0002659212210000851
Figure BDA0002659212210000852
其中X为除Trp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000853
Figure BDA0002659212210000854
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000855
Figure BDA0002659212210000856
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000857
Figure BDA0002659212210000858
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000859
Figure BDA00026592122100008510
其中X为除Pro以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100008511
Figure BDA0002659212210000861
Figure BDA0002659212210000862
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000863
Figure BDA0002659212210000864
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000865
Figure BDA0002659212210000866
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000867
Figure BDA0002659212210000868
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000869
Figure BDA00026592122100008610
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100008611
Figure BDA0002659212210000871
Figure BDA0002659212210000872
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000873
Figure BDA0002659212210000874
其中X为除Thr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000875
Figure BDA0002659212210000876
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000877
Figure BDA0002659212210000878
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000879
Figure BDA00026592122100008710
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000881
Figure BDA0002659212210000882
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000883
Figure BDA0002659212210000884
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000885
Figure BDA0002659212210000886
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000887
Figure BDA0002659212210000888
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000889
Figure BDA00026592122100008810
其中X为除Thr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000891
Figure BDA0002659212210000892
其中X为除Lys以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000893
Figure BDA0002659212210000894
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000895
Figure BDA0002659212210000896
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000897
Figure BDA0002659212210000898
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000899
Figure BDA0002659212210000901
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000902
Figure BDA0002659212210000903
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000904
Figure BDA0002659212210000905
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000906
Figure BDA0002659212210000907
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000908
Figure BDA0002659212210000909
其中X为除Arg以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100009010
Figure BDA0002659212210000911
Figure BDA0002659212210000912
其中X为除Arg以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000913
Figure BDA0002659212210000914
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000915
Figure BDA0002659212210000916
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000917
Figure BDA0002659212210000918
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000919
Figure BDA00026592122100009110
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100009111
Figure BDA0002659212210000921
Figure BDA00026592122100009210
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000922
Figure BDA00026592122100009211
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000923
Figure BDA0002659212210000924
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000925
Figure BDA0002659212210000926
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000927
Figure BDA0002659212210000928
其中X为除Pro以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000929
Figure BDA0002659212210000931
Figure BDA0002659212210000932
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000933
Figure BDA0002659212210000934
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000935
Figure BDA0002659212210000936
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000937
Figure BDA0002659212210000938
其中X为除Arg以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000939
Figure BDA00026592122100009310
其中X为除Asn以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000941
Figure BDA0002659212210000942
其中X为除Ser以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000943
Figure BDA0002659212210000944
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000945
Figure BDA0002659212210000946
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000947
Figure BDA0002659212210000948
其中X为除Arg以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000949
Figure BDA00026592122100009410
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000951
Figure BDA0002659212210000952
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000953
Figure BDA0002659212210000954
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000955
Figure BDA0002659212210000956
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000957
Figure BDA0002659212210000958
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000959
Figure BDA0002659212210000961
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000962
Figure BDA0002659212210000963
其中X为除Thr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000964
Figure BDA0002659212210000965
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000966
Figure BDA0002659212210000967
其中X为除Arg以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000968
Figure BDA0002659212210000969
其中X为除Arg以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100009610
Figure BDA0002659212210000971
Figure BDA0002659212210000972
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000973
Figure BDA0002659212210000974
其中X为除Trp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000975
Figure BDA0002659212210000976
其中X为除Leu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000977
Figure BDA0002659212210000978
其中X为除Thr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000979
Figure BDA00026592122100009710
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA00026592122100009711
Figure BDA0002659212210000981
Figure BDA0002659212210000982
其中X为除Gly以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210000983
Figure BDA0002659212210000984
其中X为除Thr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；且
Figure BDA0002659212210000985
Figure BDA0002659212210000986
其中X为除Val以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala。
IL-2变体
在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节多聚体多肽中的变体免疫调节多肽是变体IL-2多肽。野生型IL-2与IL-2受体(IL-2R)结合，即包含IL-2Rα、IL-2Rβ、及IL-2Rγ的异三聚体多肽。
野生型IL-2氨基酸序列可以如下：
Figure BDA0002659212210000987
Figure BDA0002659212210000988
野生型IL2与细胞表面上的IL2受体(IL2R)结合。IL2受体在一些情况下是异三聚体多肽，其包含α链(IL-2Rα；也称为CD25)、β链(IL-2Rβ；也称为CD122)、及γ链(IL-2Rγ；也称为CD132)。人类IL-2Rα、IL2Rβ、及IL-2Rγ的氨基酸序列可以如下。
人类IL-2Rα：
Figure BDA0002659212210000989
Figure BDA0002659212210000991
人类IL-2Rβ：
Figure BDA0002659212210000992
Figure BDA0002659212210000993
人类IL-2Rγ：
Figure BDA0002659212210000994
Figure BDA0002659212210000995
在一些情况下，当本公开的T细胞调节多聚体多肽包含变体IL-2多肽时，”同源共免疫调节多肽”是包含含有SEQ ID NO:16、17、及18的氨基酸序列的多肽的IL-2R。
在一些情况下，与包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的IL-2多肽的结合亲和力相比，变体IL-2多肽表现出降低的与IL-2R的结合亲和力。例如，在一些情况下，当在相同条件下测定时，与包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的IL-2多肽对于IL-2R(例如，包含SEQ IDNO:16-18所示氨基酸序列的IL-2R)的结合亲和力相比，变体IL-2多肽以低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或多于95％的结合亲和力结合IL-2R。
在一些情况下，变体IL-2多肽对IL-2R的结合亲和力为100nM至100μM。作为另一实例，在一些情况下，变体IL-2多肽对IL-2R(例如，包含SEQ ID NO:16-18所示氨基酸序列的IL-2R多肽)具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM、或约75μM至约100μM的结合亲和力。
在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有单个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有2至10个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有2个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有3个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有4个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ IDNO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有5个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有6个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有7个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有8个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有9个氨基酸取代。在一些情况下，与SEQ ID NO:15中所示的IL-2氨基酸序列相比，变体IL-2多肽具有10个氨基酸取代。
合适的IL-2变体包括多肽，该多肽包含与下列氨基酸序列的任一者具有至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：
Figure BDA0002659212210001011
Figure BDA0002659212210001012
其中X为除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210001013
Figure BDA0002659212210001014
其中X为除Asp以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210001015
Figure BDA0002659212210001016
其中X为除Glu以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210001017
Figure BDA0002659212210001021
Figure BDA0002659212210001022
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210001023
Figure BDA0002659212210001024
其中X为除His以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala。在一些情况下，X为Arg。在一些情况下，X为Asn。在一些情况下，X为Asp。在一些情况下，X为Ays。在一些情况下，X为Glu。在一些情况下，X为Gln。在一些情况下，X为Gly。在一些情况下，X为Ile。在一些情况下，X为Lys。在一些情况下，X为Leu。在一些情况下，X为Met。在一些情况下，X为Phe。在一些情况下，X为Pro。在一些情况下，X为Ser。在一些情况下，X为Thr。在一些情况下，X为Tyr。在一些情况下，X为Trp。在一些情况下，X为Val；
Figure BDA0002659212210001025
Figure BDA0002659212210001026
其中X为除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210001027
Figure BDA0002659212210001028
其中X为除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X为Ala；
Figure BDA0002659212210001029
Figure BDA00026592122100010210
其中X1是除His以外的任何氨基酸，且其中X2是除Phe之外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X1为Ala；并且X2为Ala；
Figure BDA0002659212210001031
Figure BDA0002659212210001032
其中X1是除Asp以外的任何氨基酸；且其中X2是除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X1为Ala；并且X2为Ala；
Figure BDA0002659212210001033
Figure BDA0002659212210001034
其中X1是除Glu以外的任何氨基酸；其中X2是除Asp以外的任何氨基酸；且其中X3是除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；并且X3为Ala；
Figure BDA0002659212210001035
Figure BDA0002659212210001036
其中X1是除His以外的任何氨基酸；其中X2是除Asp以外的任何氨基酸；且其中X3是除Phe以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；并且X3为Ala；
Figure BDA0002659212210001037
Figure BDA0002659212210001038
其中X1是除Asp以外的任何氨基酸；其中X2是除Phe以外的任何氨基酸；且其中X3是除Gln之外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；并且X3为Ala；
Figure BDA0002659212210001039
Figure BDA0002659212210001041
Figure BDA0002659212210001042
其中X1是除Asp以外的任何氨基酸；其中X2是除Phe以外的任何氨基酸；且其中X3是除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；并且X3为Ala；
Figure BDA0002659212210001043
Figure BDA0002659212210001044
其中X1是除His以外的任何氨基酸；其中X2是除Asp以外的任何氨基酸；其中X3是除Phe以外的任何氨基酸；其中X4是除Tyr以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X4为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；X3为Ala；并且X4为Ala；
Figure BDA0002659212210001045
Figure BDA0002659212210001046
其中X1是除Asp以外的任何氨基酸；其中X2是除Phe以外的任何氨基酸；其中X3是除Tyr以外的任何氨基酸；且其中X4是除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X4为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；X3为Ala；并且X4为Ala；
Figure BDA0002659212210001047
Figure BDA0002659212210001048
其中X1是除His以外的任何氨基酸；其中X2是除Asp以外的任何氨基酸；其中X3是除Phe以外的任何氨基酸；其中X4是除Tyr以外的任何氨基酸；且其中X5是除Gln以外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X4为Ala。在一些情况下，X5为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；X3为Ala；X4为Ala；X5为Ala；及
Figure BDA0002659212210001051
Figure BDA0002659212210001052
其中X1是除His以外的任何氨基酸；其中X2是除Phe以外的任何氨基酸；且其中X3是除Gln之外的任何氨基酸。在一些情况下，X1为Ala。在一些情况下，X2为Ala。在一些情况下，X3为Ala。在一些情况下，X1为Ala；X2为Ala；并且X3为Ala。
其他多肽
本公开的多聚体多肽的多肽链可以包括除了上述那些之外之一或多种多肽。合适的其他多肽包括表位标签及亲和域。该一或多种另外的多肽可以包含在多聚体多肽的多肽链的N末端、多聚体多肽的多肽链的C末端、或多聚体多肽的多肽链内。
表位标签
合适的表位标签包括但不限于血球凝集素(HA；例如，YPYDVPDYA(SEQ ID NO:35)；FLAG(例如，DYKDDDDK(SEQ ID NO:36)；c-myc(例如，EQKLISEEDL；SEQ ID NO:37)、及其类似者。
亲和域
亲和域包括可以与可用于鉴定或纯化的结合配偶体(例如固定在固体支持物上的配偶体)相互作用的肽序列。当与表达的蛋白质融合时，编码多个连续单个氨基酸(例如组氨酸)的DNA序列可以藉由与树脂柱(例如镍琼脂糖凝胶)的高亲和力结合而用于重组蛋白质之一步纯化。示例性亲和域包括His5(HHHHH)(SEQ ID NO:38)、HisX6(HHHHHH)(SEQ IDNO:39)、C-myc(EQKLISEEDL)(SEQ ID NO:37)、Flag(DYKDDDDK)(SEQ ID NO:36)、StrepTag(WSHPQFEK)(SEQ ID NO:40)、血球凝集素例如HA标签(YPYDVPDYA)(SEQ ID NO:35)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、硫氧还蛋白、纤维素结合域、RYIRS(SEQ ID NO:41)、Phe-His-His-Thr(SEQ ID NO:42)、几丁质结合域、S-肽、T7肽、SH2域、C末端RNA标签、WEAAAREACCRECCARA(SEQ ID NO:43)、金属结合域例如锌结合域或钙结合域(例如来自钙结合蛋白的那些，例如钙调蛋白、肌钙蛋白C、钙调磷酸酶B(calcineurin B)、肌球蛋白轻链、恢复蛋白(recoverin)、S-调节蛋白(S-modulin)、视锥蛋白(visinin)、VILIP、神经钙蛋白(neurocalcin)、海马钙蛋白(hippocalcin)、频蛋白(frequenin)、钙牵蛋白(caltractin)、钙蛋白酶大子单元(calpain large-subunit)、S100蛋白、小清蛋白(parvalbumin)、钙结合蛋白D9K、钙结合蛋白D28K、及钙网膜蛋白)、内含肽、生物素、链亲和素、MyoD、Id、亮氨酸拉链序列、及麦芽糖结合蛋白。
药物缀合物
本公开的多聚体多肽的多肽链可包含与多肽链连接(例如，共价连接)的小分子药物。例如，当本公开的多聚体多肽包含Fc多肽时，Fc多肽可包含共价连接的小分子药物。在一些情况下，小分子药物是癌症化学治疗剂，例如细胞毒性剂。本公开的多聚体多肽的多肽链可包含与多肽链连接(例如，共价连接)的细胞毒性剂。例如，当本公开的多聚体多肽包含Fc多肽时，Fc多肽可包含共价连接的细胞毒性剂。细胞毒性剂包括前药。
药物(例如，癌症化学治疗剂)可以直接或间接连接至本公开的多聚体多肽的多肽链。例如，当本公开的多聚体多肽包含Fc多肽时，药物(例如，癌症化学治疗剂)可以直接或间接连接至Fc多肽。直接连接可以涉及直接与氨基酸侧链连接。间接连接可为藉由接头的连接。药物(例如，癌症化学治疗剂)可以经由硫醚键、酰胺键、胺基甲酸酯键、二硫键、或醚键与本公开的多聚体多肽的多肽链(例如，Fc多肽)连接。
接头包括可切割的接头及不可切割的接头。在一些情况下，接头为蛋白酶可裂解接头。合适的接头包括例如肽(例如，长度为2至10个氨基酸；例如长度为2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸)、烷基链、聚(乙二醇)、二硫化物基团、硫醚基团、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团、及酯酶不稳定基团。合适的接头的非限制性实例是：i)N-琥珀酰亚胺基-[(N-马来酰亚胺基丙酰胺基)-四乙二醇]酯(NHS-PEG4-马来酰亚胺)；ii)N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)；N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)2-磺基丁酸酯(磺基-SPDB)；N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)；N-琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧基-(6-酰胺基己酸酯)(LC-SMCC)；κ-马来酰亚胺基十一烷酸N-琥珀酰亚胺酯(KMUA)；γ-马来酰亚胺丁酸N-琥珀酰亚胺酯(GMBS)；ε-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(EMCS)；间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)；N-(α-马来酰亚胺基乙酰氧基)-琥珀酰亚胺酯(AMAS)；琥珀酰亚胺基-6-(β-马来酰亚胺丙酰胺)己酸酯(SMPH)；N-琥珀酰亚胺基4-(对马来酰亚胺基苯基)丁酸酯(SMPB)；N-(对马来酰亚胺基苯基)异氰酸酯(PMPI)；N-琥珀酰亚胺基4(2-吡啶硫基)戊酸酯(SPP)；N-琥珀酰亚胺基(4-碘-乙酰基)胺基苯甲酸酯(SIAB)；6-马来酰亚胺己酰基(MC)；马来酰亚胺丙酰(MP)；对胺基苄氧基羰基(PAB)；N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷甲酸酯(SMCC)；N-琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧基-(6-胺基己酸酯)，SMCC的”长链”类似物(LC-SMCC)；3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺酯(BMPS)；N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)；N-琥珀酰亚胺基溴乙酸酯(SBA)；及N-琥珀酰亚胺基3-(溴乙酰胺基)丙酸酯(SBAP)。
多肽(例如，Fc多肽)可以用交联剂修饰，例如琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、磺基-SMCC、马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、磺基-MBS、或琥珀酰亚胺基-碘乙酸酯，如文献中所述，以引入1-10个反应性基团。然后使修饰的Fc多肽与含硫醇的细胞毒性剂反应以产生缀合物。
例如，当本公开的多聚体多肽包含Fc多肽时，包含Fc多肽的多肽链可以具有式(A)-(L)-(C)，其中(A)是包含Fc多肽的多肽链；其中(L)(如果存在)是接头；且其中(C)是细胞毒性剂。(L)(如果存在)将(A)连接至(C)。在一些情况下，包含Fc多肽的多肽链可包含多于一种细胞毒性剂(例如，2、3、4、或5种、或多于5种细胞毒性剂)。
合适的药物包括例如雷帕霉素(rapamycin)。合适的药物包括例如类视黄醇例如全反式视黄酸(ATRA)；维生素D3；维生素D3类似物；及其类似者。如上所述，在一些情况下，药物是细胞毒性剂。细胞毒性剂是在此项技术中已知的。合适的细胞毒性剂可以是导致细胞死亡或诱导细胞死亡或以某一方式降低细胞活力的任何化合物，并且包括例如类美登素及类美登素类似物、苯并二氮呯、类紫杉醇、CC-1065及CC-1065类似物、倍癌霉素(duocarmycin)及倍癌霉素类似物、烯二炔如卡奇霉素(calicheamicin)、尾海兔素及尾海兔素类似物包括奥瑞他汀(auristatin)、茅层霉素(tomaymycin)衍生物、来普霉素(leptomycin)衍生物、甲胺蝶呤、顺铂、卡铂、道诺霉素、阿霉素、长春新碱、长春碱、美法仑、丝裂霉素C、氮介苯丁酸、及吗啉基阿霉素。
例如，在一些情况下，细胞毒性剂是抑制真核细胞中微管形成的化合物。这些药剂包括例如类美登素，苯并二氮呯、类紫杉醇、CC-1065、倍癌霉素、倍癌霉素类似物、卡奇霉素、海兔毒素、海兔毒素类似物、奥瑞他汀、茅层霉素、及来普霉素、或前述任一者之前药。类美登素化合物包括例如N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-1-侧氧基丙基)-美登素(DM1)；N(2')-脱乙酰基-N(2')-(4-巯基-1-侧氧基戊基)-美登素(DM3)；及N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-侧氧基戊基)-美登素(DM4)。苯并二氮呯包括例如吲哚啉并苯并二氮呯及恶唑啶基苯并二氮呯。
细胞毒性剂包括紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌素D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、道诺霉素、二羟基蒽二酮、美登素或其类似物或衍生物、奥瑞他汀或其功能性肽类似物或衍生物、海兔毒素10或15或其类似物、伊立替康或其类似物、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、特他卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素、卡奇霉素或其类似物或衍生物、抗代谢物、6巯基嘌呤、6硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、5氟尿嘧啶、达喀尔巴嗪、羟基脲、天冬酰胺酶、吉西他滨、克拉屈滨、烷化剂、铂衍生物、倍癌霉素A、倍癌霉素SA、雷查霉素(rachelmycin)(CC-1065)或其类似物或衍生物、抗生素、吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮呯(PDB)、白喉毒素、蓖麻毒素、霍乱毒素、志贺样毒素、LT毒素、C3毒素、志贺毒素、百日咳毒素、破伤风毒素、大豆鲍曼-伯克型蛋白酶抑制剂(soybeanBowman-Birk protease inhibitor)、假单胞菌外毒素、芦荟素(alorin)、皂草素(saporin)、莫迪素(modeccin)、格拉宁(gelanin)、相思豆毒素A链、莫迪素A链、α-八迭球菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaccaamericana)蛋白、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒素、肥皂草抑(sapaonariaofficinalis)制剂、白树毒素、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素(phenomycin)、伊诺霉素(enomycin)毒素、核糖核酸酶(RNase)、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素A、商陆抗病毒蛋白、白喉毒素、及假单胞菌内毒素。
非限制实例
在图9A-9D中示意性地描绘了本公开的T细胞调节多聚体多肽的组态的非限制性实例。在图10A-10D中示意性地描绘了本公开的二硫键连接的T细胞调节多聚体多肽的组态的非限制性实例。
编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的第一多肽链或第二多肽链的核苷酸序列的非限制性实例描绘于图11A、图11C、图12A、图12C、图13A、图13C、图14A、图14C、图15A、图15C、图16A、图16C、图17A、图17C、图18A、图18C、图19A、图19C、图20A、图20C、图21A、及图21C。本公开的T细胞调节多聚体多肽的第一多肽链或第二多肽链的氨基酸序列的非限制性实例描绘于图11B、图11D、图12B、图12D、图13B、图13D、图14B、图14D、图15B、图15D、图16B、图16D、图17B、图17D、图18B、图18D、图19B、图19D、图20B、图20D、图21B、及图21D。本公开的T细胞调节多聚体多肽的第一多肽链或第二多肽链的氨基酸序列的非限制性实例描绘于图22A、22B、及23A-23E中。
可以藉由用不同的表位交换FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)表位来修饰图12B中描绘的多肽。类似地，可以藉由用不同的表位交换FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)表位来修饰图15B中描绘的多肽。类似地，可以藉由用不同的表位交换HBV Pol表位来修饰图16B中描绘的多肽。
在一些情况下，本公开的T细胞调节多聚体多肽可以包含(多肽名称在附图数字之后的括号中)：
a)异二聚体多肽，其包含：i)包含图11B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1644”)；及ii)包含图12B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1938”)；或
b)异二聚体多肽，其包含：i)包含图11D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2572”)；及ii)包含图12D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2452”)；或
c)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1380”)；及ii)包含图12B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1938”)；或
d)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图12D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2452”)；或
e)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图12B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1938”)；或
f)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图12D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2452”)；或
g)异二聚体多肽，其包含：i)包含图11B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1644”)；及ii)包含图15B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2453”)；或
h)异二聚体多肽，其包含：i)包含图11D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2572”)；及ii)包含图15D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2454”)；或
i)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图15B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2453”)；或
j)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图15D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2454”)；或
k)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1380”)；及ii)包含图16B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“839”)；或
l)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图16D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1717”)；或
m)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1380”)；及ii)包含图17B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2723”)；或
n)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图17D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2724”)；或
o)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图17B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2723”)；或
p)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图17D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2724”)；或
q)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1380”)；及ii)包含图18B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2725”)；或
r)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图18D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2726”)；或
s)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图18B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2725”)；或
t)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图18D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2726”)；或
u)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1380”)；及ii)包含图19B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2727”)；或
v)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图19D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2728”)；或
w)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图19B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2727”)；或
x)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图19D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2728”)；或
y)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图19D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2728”)；或
z)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图20D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2730”)；或
aa)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图20B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2729”)；或
bb)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图20D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2730”)；或
cc)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1380”)；及ii)包含图21B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2731”)；或
dd)异二聚体多肽，其包含：i)包含图13D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“1715”)；及ii)包含图21D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2732”)；或
ee)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2316”)；及ii)包含图21B中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2731”)；或
ff)异二聚体多肽，其包含：i)包含图14D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2456”)；及ii)包含图21D中所描绘的氨基酸序列的多肽(“2732”)。
在一些情况下，本公开的多聚体多肽包含：a)图22A中命名为1777的多肽，无MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO:357)信号；及b)在图23A-23C中描述并且命名为1783、1784、及1785的任何一多肽，无MSRSVALAVLALLSLSGLEA(SEQ ID NO:358)前导肽。
在一些情况下，本公开的多聚体多肽包含：a)图22B中命名为1781的多肽，无MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO:357)信号；及b)在图23A-23C中描述并且命名为1783、1784、及1785的任何一多肽，无MSRSVALAVLALLSLSGLEA(SEQ ID NO:358)前导肽。
生成多聚体T细胞调节多肽的方法
本公开提供一种获得T细胞调节多聚体多肽的方法，该T细胞调节多聚体多肽包含一或多种变体免疫调节多肽，其与对应的亲本野生型免疫调节多肽对共免疫调节多肽的亲和力相比对同源共免疫调节多肽表现出较低的亲和力，该方法包含：A)生成包含复数个成员的T细胞调节多聚体多肽文库，其中各成员包含：a)第一多肽，其包含：i)表位；及ii)第一主要MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地Ig Fc多肽或非Ig支架，其中各成员在第一多肽、第二多肽、或第一及第二多肽两者上包含不同变体免疫调节多肽；B)确定文库的各成员对同源共免疫调节多肽的亲和力；及C)选择对同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力的成员。在一些情况下，使用纯化的T细胞调节多聚体多肽文库成员及同源共免疫调节多肽藉由生物层干涉测量法(BLI)确定亲和力。BLI方法是熟习此项技术者熟知的。上文描述了BLI测定。参见，例如Lad等人(2015)J.Biomol.Screen.20(4):498-507；及Shah及Duncan(2014)J.Vis.Exp.18:e51383。
本公开提供一种获得表现出与T细胞的选择性结合的T细胞调节多聚体多肽的方法，该方法包含：A)生成包含复数个成员的T细胞调节多聚体多肽文库，其中各成员包含：a)第一多肽，其包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中各成员在第一多肽、第二多肽、或第一及第二多肽两者上包含不同变体免疫调节多肽，其中变体免疫调节多肽与亲本野生型免疫调节多肽的氨基酸序列有1个氨基酸至10个氨基酸的差异；B)使T细胞调节多聚体多肽文库成员与在其表面上表达以下各者的靶T细胞接触：i)结合亲本野生型免疫调节多肽的同源共免疫调节多肽；及ii)结合表位的T细胞受体，其中T细胞调节多聚体多肽文库成员包含表位标签，使得T细胞调节多聚体多肽文库成员与靶T细胞结合；C)使结合靶T细胞的T细胞调节多聚体多肽文库成员与结合表位标签的荧光标记的结合剂接触，生成T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体；D)使用流式细胞术测量T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体的平均荧光强度(MFI)，其中在一系列浓度的T细胞调节多聚体多肽文库成员上测量的MFI提供了亲和力及表观亲合力的量度；及E)选择与T细胞调节多聚体多肽文库成员与对照T细胞的结合相比较，选择性结合靶T细胞的T细胞调节多聚体多肽文库成员，该对照T细胞包含：i)结合亲本野生型免疫调节多肽的同源共免疫调节多肽；及ii)T细胞受体，其与T细胞调节多聚体多肽文库成员中存在的表位以外的表位结合。在一些情况下，从文库中分离鉴定为选择性结合靶T细胞的T细胞调节多聚体多肽文库成员。
在一些情况下，亲本野生型免疫调节多肽及同源免疫调节多肽对选自：
IL-2及IL-2受体；
4-1BBL及4-1BB；
PD-L1及PD-1；
FasL及Fas；
TGFβ及TGFβ受体；
CD80及CD28；
CD86及CD28；
OX40L及OX40；
FasL及Fas；
ICOS-L及ICOS；
ICAM及LFA-1；
JAG1及Notch；
JAG1及CD46；
CD80及CTLA4；及
CD86及CTLA4。
本公开提供一种获得T细胞调节多聚体多肽的方法，该T细胞调节多聚体多肽包含一或多种变体免疫调节多肽，与对应的亲本野生型免疫调节多肽对共免疫调节多肽的亲和力相比，该一或多种变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力，该方法包含从包含复数个成员的T细胞调节多聚体多肽文库中选择对该同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力的成员，其中该复数个成员包含：a)第一多肽，其包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地Ig Fc多肽或非Ig支架，其中该文库的该等成员包含复数个存在于该第一多肽、该第二多肽、或该第一多肽及该第二多肽两者中的变体免疫调节多肽。在一些情况下，选择步骤包含使用生物层干涉测量法确定T细胞调节多聚体多肽文库成员与同源共免疫调节多肽之间的结合的亲和力。在一些情况下，T细胞调节多聚体多肽如上所述。
在一些情况下，该方法进一步包含：a)使选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员与靶T细胞接触，该靶T细胞在其表面上表达：i)同源共免疫调节多肽，其结合亲本野生型免疫调节多肽；及ii)结合该表位的T细胞受体，其中该T细胞调节多聚体多肽文库成员包含表位标签，使得该T细胞调节多聚体多肽文库成员与该靶T细胞结合；b)使与该靶T细胞结合的所选T细胞调节多聚体多肽文库成员与结合表位标签的荧光标记结合剂接触，产生选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体；及c)使用流式细胞术测量所选T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体的平均荧光强度(MFI)，其中在所选择的T细胞调节多聚体多肽文库成员的浓度范围内测量的MFI提供亲和力及表观亲合力的量度。与T细胞调节多聚体多肽文库成员与对照T细胞的结合相比，选择性结合靶T细胞的选定T细胞调节多聚体多肽文库成员被鉴定为选择性结合靶T细胞，对照T细胞包含：i)结合亲本野生型免疫调节多肽的同源共免疫调节多肽；及ii)与T细胞调节多聚体多肽文库成员中存在的表位以外的表位结合的T细胞受体。在一些情况下，结合剂是对表位标签具有特异的抗体。在一些情况下，与对应的亲本野生型免疫调节多肽相比，变体免疫调节多肽包含1至20个氨基酸取代(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代)。在一些情况下，T细胞调节多聚体多肽包含两种变体免疫调节多肽。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽包含相同氨基酸序列。在一些情况下，该第一多肽包含该两种变体免疫调节多肽之一，且其中该第二多肽包含该两种变体免疫调节多肽中的第二者。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的相同多肽链上。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的第一多肽上。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的第二多肽上。
在一些情况下，该方法进一步包含从该文库中分离该选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。在一些情况下，该方法进一步包含提供包含编码选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员的核苷酸序列的核酸。在一些情况下，核酸存在于重组表达载体中。在一些情况下，核苷酸序列与在真核细胞中有功能的转录控制组件可操作地连接。在一些情况下，该方法进一步包含将该核酸引入真核宿主细胞中，并在液体培养基中培养该细胞以在该细胞中合成编码的选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。在一些情况下，该方法进一步包含从该细胞或从包含该细胞的液体培养基中分离合成的选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。在一些情况下，该选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员包含Ig Fc多肽。在一些情况下，该方法进一步包含将药物与Ig Fc多肽缀合。在一些情况下，药物是选自以下的细胞毒性剂：类美登素、苯并二氮呯、类紫杉醇、CC-1065、倍癌霉素、倍癌霉素类似物、卡奇霉素、尾海兔素、尾海兔素类似物、奥瑞他汀、茅层霉素、及来普霉素、或前述任一项之前药。在一些情况下，药物是类视黄醇。在一些情况下，亲本野生型免疫调节多肽及该同源免疫调节多肽是选自：IL-2及IL-2受体；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受体；CD80及CD28；CD86及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
本公开提供一种获得T细胞调节多聚体多肽的方法，该T细胞调节多聚体多肽包含一或多种变体免疫调节多肽，与对应的亲本野生型免疫调节多肽对共免疫调节多肽的亲和力相比，该一或多种变体免疫调节多肽对该同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力，该方法包含：A)提供包含复数个成员的T细胞调节多聚体多肽文库，其中该复数个成员包含：a)第一多肽，其包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地Ig Fc多肽或非Ig支架，其中该文库的该等成员包含复数个存在于该第一多肽、该第二多肽、或该第一多肽及该第二多肽两者中的变体免疫调节多肽；及B)从该文库选择对该同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力的成员。在一些情况下，选择步骤包含使用生物层干涉测量法确定T细胞调节多聚体多肽文库成员与同源共免疫调节多肽之间的结合的亲和力。在一些情况下，选择步骤包含使用生物层干涉测量法确定T细胞调节多聚体多肽文库成员与同源共免疫调节多肽之间的结合的亲和力。在一些情况下，T细胞调节多聚体多肽如上所述。
在一些情况下，该方法进一步包含：a)使选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员与靶T细胞接触，该靶T细胞在其表面上表达：i)同源共免疫调节多肽，其结合亲本野生型免疫调节多肽；及ii)结合该表位的T细胞受体，其中该T细胞调节多聚体多肽文库成员包含表位标签，使得该T细胞调节多聚体多肽文库成员与该靶T细胞结合；b)使与该靶T细胞结合的所选T细胞调节多聚体多肽文库成员与结合表位标签的荧光标记结合剂接触，产生选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体；及c)使用流式细胞术测量所选T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体的平均荧光强度(MFI)，其中在所选择的T细胞调节多聚体多肽文库成员的浓度范围内测量的MFI提供亲和力及表观亲合力的量度。与T细胞调节多聚体多肽文库成员与对照T细胞的结合相比，选择性结合靶T细胞的选定T细胞调节多聚体多肽文库成员被鉴定为选择性结合靶T细胞，对照T细胞包含：i)结合亲本野生型免疫调节多肽的同源共免疫调节多肽；及ii)与T细胞调节多聚体多肽文库成员中存在的表位以外的表位结合的T细胞受体。在一些情况下，结合剂是对表位标签具有特异的抗体。在一些情况下，与对应的亲本野生型免疫调节多肽相比，变体免疫调节多肽包含1至20个氨基酸取代(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代)。在一些情况下，T细胞调节多聚体多肽包含两种变体免疫调节多肽。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽包含相同氨基酸序列。在一些情况下，该第一多肽包含该两种变体免疫调节多肽之一，且其中该第二多肽包含该两种变体免疫调节多肽中的第二者。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的相同多肽链上。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的第一多肽上。在一些情况下，该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的第二多肽上。
在一些情况下，该方法进一步包含从该文库中分离该选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。在一些情况下，该方法进一步包含提供包含编码选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员的核苷酸序列的核酸。在一些情况下，核酸存在于重组表达载体中。在一些情况下，核苷酸序列与在真核细胞中有功能的转录控制组件可操作地连接。在一些情况下，该方法进一步包含将该核酸引入真核宿主细胞中，并在液体培养基中培养该细胞以在该细胞中合成编码的选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。在一些情况下，该方法进一步包含从该细胞或从包含该细胞的液体培养基中分离合成的选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。在一些情况下，该选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员包含Ig Fc多肽。在一些情况下，该方法进一步包含将药物与Ig Fc多肽缀合。在一些情况下，药物是选自以下的细胞毒性剂：类美登素、苯并二氮呯、类紫杉醇、CC-1065、倍癌霉素、倍癌霉素类似物、卡奇霉素、尾海兔素、尾海兔素类似物、奥瑞他汀、茅层霉素、及来普霉素、或前述任一项之前药。在一些情况下，药物是类视黄醇。在一些情况下，亲本野生型免疫调节多肽及该同源免疫调节多肽是选自：IL-2及IL-2受体；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受体；CD80及CD28；CD86及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
核酸
本公开提供一种包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的核苷酸序列的核酸。本公开提供一种包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的核苷酸序列的核酸。
本公开提供包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列的核酸。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的个别多肽链在分开的核酸中编码。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的所有多肽链均在单个核酸中编码。在一些情况下，第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列；且第二核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列。在一些情况下，单个核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽及本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列。
编码多聚体多肽的单个多肽链的独立核酸
本公开提供包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列的核酸。如上所述，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的个别多肽链在分开的核酸中编码。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的单独多肽链的核苷酸序列可操作地连接转录控制组件，例如启动子，例如在真核细胞中有功能的启动子，其中启动子可以是组成型启动子或诱导型启动子。
本公开提供第一核酸及第二核酸，其中第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列，其中第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位(例如，T细胞表位)；b)第一MHC多肽；及c)免疫调节多肽(例如，如上所述的亲和力降低的变体)；且其中第二核酸包含编码本公开多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列，其中第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)第二MHC多肽；及b)Ig Fc多肽。合适的T细胞表位、MHC多肽、免疫调节多肽、及Ig Fc多肽如上所述。在一些情况下，编码第一及第二多肽的核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接。在一些情况下，转录控制组件是在真核细胞中有功能的启动子。在一些情况下，核酸存在于单独的表达载体中。
本公开提供第一核酸及第二核酸，其中第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列，其中第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位(例如，T细胞表位)；及b)第一MHC多肽；且其中第二核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列，其中第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)免疫调节多肽(例如，如上所述的亲和力降低的变体)；b)第二MHC多肽；及c)Ig Fc多肽。合适的T细胞表位、MHC多肽、免疫调节多肽、及Ig Fc多肽如上所述。在一些情况下，编码第一及第二多肽的核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接。在一些情况下，转录控制组件是在真核细胞中有功能的启动子。在一些情况下，核酸存在于单独的表达载体中。
编码存在于多聚体多肽中的两种或更多种多肽的核酸
本公开提供一种核酸，其包含编码至少本公开的多聚体多肽的第一多肽及第二多肽的核苷酸序列。在一些情况下，当本公开的多聚体多肽包括第一多肽、第二多肽、及第三多肽时，核酸包括编码第一多肽、第二多肽、及第三多肽的核苷酸序列。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的第一多肽及第二多肽的核苷酸序列包括插入在编码第一多肽的核苷酸序列与编码第二多肽的核苷酸序列之间的蛋白水解可切割接头。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的第一多肽及第二多肽的核苷酸序列包括插入在编码第一多肽的核苷酸序列与编码第二多肽的核苷酸序列之间的内部核糖体进入位点(IRES)。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的第一多肽及第二多肽的核苷酸序列包括插入在编码第一多肽的核苷酸序列与编码第二多肽的核苷酸序列之间的核糖体跳跃信号(或顺式作用水解酶组件，CHYSEL)。下文描述了核酸的实例，其中在编码本公开的多聚体多肽的第一多肽及第二多肽的核苷酸序列之间提供蛋白水解可切割接头；在任何这些实施例中，可以使用IRES或核糖体跳跃信号替换编码蛋白水解可切割接头的核苷酸序列。
在一些情况下，第一核酸(例如，重组表达载体、mRNA、病毒RNA等)包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽链的核苷酸序列；且第二核酸(例如，重组表达载体、mRNA、病毒RNA等)包含编码本公开多聚体多肽的第二多肽链的核苷酸序列。在一些情况下，编码第一多肽的核苷酸序列及编码第二多肽的第二核苷酸序列各自可操作地连接转录控制组件，例如启动子，例如在真核细胞中有功能的启动子，其中启动子可以是组成型启动子或诱导型启动子。
本公开提供一种包含编码重组多肽的核苷酸序列的核酸，其中重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位(例如T细胞表位)；b)第一MHC多肽；c)免疫调节多肽(例如，如上所述的亲和力降低的变体)；d)蛋白水解可切割接头；e)第二MHC多肽；及f)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。本公开提供一种包含编码重组多肽的核苷酸序列的核酸，其中重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)第一前导肽；b)表位；c)第一MHC多肽；d)免疫调节多肽(例如，如上所述的亲和力降低的变体)；e)蛋白水解可切割接头；f)第二种前导肽；g)第二MHC多肽；及h)Ig Fc多肽。本公开提供一种包含编码重组多肽的核苷酸序列的核酸，其中重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可切割接头；d)免疫调节多肽(例如，如上所述的亲和力降低的变体)；e)第二MHC多肽；及f)Ig Fc多肽。在一些情况下，该第一前导肽及该第二前导肽是β2-M前导肽。在一些情况下，核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接。在一些情况下，转录控制组件是在真核细胞中有功能的启动子。
合适的MHC多肽如上所述。在一些情况下，该第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。在一些情况下，β2-微球蛋白多肽包含与图7中所描绘的β2M氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，MHCI类重链多肽是HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F、HLA-G、HLA-K、或HLA-L重链。在一些情况下，MHC I类重链多肽包含与图6A-6C中任一者所描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，该第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
合适的Fc多肽如上所述。在一些情况下，Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。在一些情况下，Ig Fc多肽包含与图5A-5G中所描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
合适的免疫调节多肽如上所述。
合适的蛋白水解可切割接头如上所述。在一些情况下，蛋白水解可切割接头包含选自以下的氨基酸序列：a)LEVLFQGP(SEQ ID NO:44)；b)ENLYTQS(SEQ ID NO:45)；c)DDDDK(SEQ ID NO:46)；d)LVPR(SEQ ID NO:47)；及e)GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO:48)。
在一些情况下，表位与第一MHC多肽之间的接头包含第一Cys残基，且第二MHC多肽包含提供第二Cys残基的氨基酸取代，使得第一Cys残基及第二Cys残基提供接头与第二MHC多肽之间的二硫键。在一些情况下，第一MHC多肽包含提供第一Cys残基的氨基酸取代，且第二MHC多肽包含提供第二Cys残基的氨基酸取代，使得第一Cys残基及第二Cys残基提供第一MHC多肽与第二MHC多肽之间的二硫键。
重组表达载体
本公开提供了包含本公开的核酸的重组表达载体。在一些情况下，重组表达载体是非病毒载体。在一些实施例中，重组表达载体是病毒构建体，例如重组腺相关病毒构建体(参见，例如，美国专利第7,078,387号)、重组腺病毒构建体、重组慢病毒构建体、重组逆转录病毒构建体、非整合病毒载体等。
合适的表达载体包括但不限于病毒载体(例如基于以下的病毒载体：痘疮病毒；脊髓灰质炎病毒；腺病毒(参见，例如Li等人,Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549,1994；Borras等人,Gene Ther 6:515 524,1999；Li及Davidson,PNAS 92:7700 7704,1995；Sakamoto等人,H Gene Ther 5:10881097,1999；WO 94/12649；WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984、及WO 95/00655)；腺相关病毒(参见，例如Ali等人,Hum GeneTher 9:81 86,1998；Flannery等人,PNAS 94:6916 6921,1997；Bennett等人,InvestOpthalmol Vis Sci 38:2857 2863,1997；Jomary等人,Gene Ther 4:683 690,1997；Rolling等人,Hum Gene Ther 10:641 648,1999；Ali等人,Hum Mol Genet 5:591 594,1996；Srivastava,WO 93/09239；Samulski等人,J.Vir.(1989)63:3822-3828；Mendelson等人,Virol.(1988)166:154-165；及Flotte等人,PNAS(1993)90:10613-10617)；SV40；单纯疱疹病毒；人类免疫缺陷病毒(参见，例如Miyoshi等人,PNAS 94:10319 23,1997；Takahashi等人,J Virol 73:7812 7816,1999)；逆转录病毒载体(例如，鼠白血病病毒、脾坏死病毒、及来源于逆转录病毒的载体，逆转录病毒例如劳斯肉瘤病毒、哈维肉瘤病毒、禽白血病病毒、慢病毒、人免疫缺陷病毒、骨髓增生性肉瘤病毒、及乳腺肿瘤病毒)；及其类似者。
许多合适的表达载体是熟习此项技术者已知的，并且许多系可商购的。以实例的方式提供以下载体；对于真核宿主细胞：pXT1、pSG5(Stratagene)、pSVK3、pBPV、pMSG、及pSVLSV40(Pharmacia)。然而，可以使用任何其他载体，只要它与宿主细胞兼容即可。
取决于所用的宿主/载体系统，可以在表达载体中使用许多合适的转录及翻译控制组件中的任何一种，包括组成型及诱导型启动子、转录增强子组件、转录终止子等(参见例如Bitter等人(1987)Methods in Enzymology,153:516-544)。
在一些实施例中，编码靶向DNA的RNA和/或定点修饰多肽的核苷酸序列可操作地连接控制组件，例如转录控制组件，例如启动子。转录控制组件可以在真核细胞(例如哺乳动物细胞)或原核细胞(例如细菌或古细胞)中起作用。在一些实施例中，编码靶向DNA的RNA和/或定点修饰多肽的核苷酸序列与多个控制组件可操作地连接，该多个控制组件允许在原核及真核细胞中表达编码靶向DNA的RNA和/或定点修饰多肽的核苷酸序列。
合适的真核启动子(在真核细胞中起作用的启动子)的非限制性实例包括来自早期巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶、早期及晚期SV40、来自逆转录病毒的长末端重复序列(LTR)、及小鼠金属硫蛋白-I的那些。选择合适的载体及启动子完全在普通熟习此项技术者的水平内。表达载体还可含有用于翻译起始的核糖体结合位点及转录终止子。表达载体还可以包括用于扩增表达的合适序列。
遗传修饰的宿主细胞
本公开提供一种遗传修饰的宿主细胞，其中宿主细胞用本公开的核酸进行遗传修饰。
合适的宿主细胞包括真核细胞，例如酵母细胞、昆虫细胞、及哺乳动物细胞。在一些情况下，宿主细胞是哺乳动物细胞株的细胞。合适的哺乳动物细胞株包括人类细胞株、非人类灵长类细胞株、啮齿动物(例如小鼠，大鼠)细胞株、及其类似者。合适的哺乳动物细胞株包括但不限于HeLa细胞(例如，美国典型培养物保藏中心(ATCC)号CCL-2)、CHO细胞(例如，ATCC号CRL9618、CCL61、CRL9096)、293细胞(例如，ATCC号CRL-1573)、Vero细胞、NIH 3T3细胞(例如，ATCC号CRL-1658)、Huh-7细胞、BHK细胞(例如，ATCC号CCL10)、PC12细胞(ATCC号CRL1721)、COS细胞、COS-7细胞(ATCC号CRL1651)、RAT1细胞、小鼠L细胞(ATCC号CCLI.3)、人类胚肾(HEK)细胞(ATCC号CRL1573)、HLHepG2细胞、及其类似者。
在一些情况下，宿主细胞是经遗传修饰使得其不合成内源性MHCβ2-M的哺乳动物细胞。
在一些情况下，宿主细胞是经遗传修饰使得其不合成内源性MHC I类重链的哺乳动物细胞。
组合物
本公开提供了包含本公开的T细胞调节多聚体多肽(synTac)的组合物，包括药物组合物。本公开提供了包含本公开的多聚体多肽的组合物，包括药物组合物。本公开提供了包含本公开的核酸或重组表达载体的组合物，包括药物组合物。
包含多聚体多肽的组合物
除了本公开的多聚体多肽之外，本公开的组合物可以包含以下一或多者：盐，例如NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4等；缓冲剂，例如Tris缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉基)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)、N-三[羟甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)等；增溶剂；清洁剂，例如非离子清洁剂，诸如Tween-20等；蛋白酶抑制剂；甘油；及其类似者。
该组合物可包含药学上可接受的赋形剂，其中多种是在此项技术中已知的并且无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在各种出版物中充分描述，包括例如”Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,第19版(1995),或最新版本,MackPublishing Co；A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”,第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编，第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；及Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
药物组合物可包含本公开的多聚体多肽及药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，目标药物组合物适于向受试者施用，例如，是无菌的。例如，在一些实施例中，目标药物组合物适于向人类受试者施用，例如，当组合物是无菌的并且不含可检测的热原和/或其他毒素时。
蛋白质组合物可包含其他组分，例如药品级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐、及其类似者。组合物可含有接近生理条件所需的药物学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂及缓冲剂，毒性调节剂及其类似者，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、盐酸盐、硫酸盐、溶剂化物(例如，混合的离子盐、水、有机物)、水合物(例如水)及其类似者。
例如，组合物可包括水溶液、粉末形式、颗粒、锭剂、丸剂、栓剂、胶囊、悬浮液、喷雾剂、及其类似者。可以根据下述各种施用途径调配组合物。
当本公开的多聚体多肽作为可注射物(例如皮下、腹膜内，、肌肉内、和/或静脉内)直接施用至组织中时，制剂可以作为即用型剂型提供，或者作为非含水形式(例如可复原的储存稳定的粉末)或含水形式提供，例如由药学上可接受的载体及赋形剂组成的液体。还可以提供含蛋白质的制剂，以便在施用后增强目标蛋白质的血清半衰期。例如，蛋白质可以脂质体制剂形式提供，制备成胶体，或用于延长血清半衰期的其他常规技术。有多种方法可用于制备脂质体，如在例如Szoka等人1980Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467，美国专利第4,235,871号、第4,501,728号、及第4,837,028号所描述。制剂也可以控制释放或缓慢释放形式提供。
适用于肠胃外施用的制剂的其他实例包括等渗无菌注射溶液、抗氧化剂、抑菌剂、及使制剂与预期接受者的血液、悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、及防腐剂等渗的溶质。例如，目标药物组合物可以存在于容器中，例如无菌容器，例如注射器。制剂可于单位剂量或多剂量密封容器(诸如安瓿及小瓶)中提供，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需要在临使用前添加无菌液体赋形剂，例如注射用水。临时注射溶液及悬浮液可由无菌粉末、颗粒、及锭剂制备。
制剂中本公开的多聚体多肽的浓度可以广泛变化(例如，以重量计，小于约0.1％(通常在或至少约2％)至多达20％至50％或更多)并且将通常根据所选择的特定施用方式及患者的需要，主要基于流体体积、黏度、及基于患者的因素来选择。
本公开提供了一种容器，其包含本公开的组合物，例如液体组合物。容器可以是例如注射器、安瓿、及其类似者。在一些情况下，容器是无菌的。在一些情况下，容器及组合物均是无菌的。
本公开提供了包含本公开的T细胞调节多聚体多肽的组合物，包括药物组合物。组合物可包含：a)本公开的T细胞调节多聚体多肽；及b)赋形剂，如上文对多聚体多肽所述。在一些情况下，赋形剂是药学上可接受的赋形剂。
在一些情况下，本公开的T细胞多聚体多肽存在于液体组合物中。因此，本公开提供了包含本公开的T细胞多聚体多肽的组合物(例如，液体组合物，包括药物组合物)。在一些情况下，本公开的组合物包含：a)本公开的T细胞多聚体多肽；及b)盐水(例如0.9％NaCl)。在一些情况下，该组合物是无菌的。在一些情况下，该组合物适于向人类受试者施用，例如，当组合物是无菌的并且不含可检测的热原和/或其他毒素时。因此，本公开提供了一种组合物，其包含：a)本公开的T细胞多聚体多肽；及b)盐水(例如，0.9％NaCl)，其中组合物是无菌的并且不含可检测的热原和/或其他毒素。
包含核酸或重组表达载体的组合物
本公开提供了包含本公开的核酸或重组表达载体的组合物，例如药物组合物。多种药学上可接受的赋形剂是在此项技术中已知的并且无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在各种出版物中充分描述，包括例如A.Gennaro(2000)“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”,第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；及Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
本公开的组合物可包括：a)一或多种核酸或一或多种重组表达载体，其包含编码T细胞调节多聚体多肽的核苷酸序列；及b)缓冲剂、界面活性剂、抗氧化剂、亲水性聚合物、糊精、螯合剂、悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、抑菌剂、润湿剂、及防腐剂中之一或多者。合适的缓冲剂包括但不限于(例如N,N-双(2-羟乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)、双(2-羟乙基)胺基-三(羟甲基)甲烷(BIS-Tris)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'3-丙磺酸(EPPS或HEPPS)、甘胺酰甘氨酸、N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N'-双(2-乙烷-磺酸)(PIPES)、碳酸氢钠、3-(N-三(羟甲基)-甲基-胺基)-2-羟基-丙磺酸)TAPSO、(N-三(羟甲基)甲基-2-胺基乙磺酸(TES)、N-三(羟甲基)甲基-甘氨酸(Tricine)、三(羟甲基)-胺基甲烷(Tris)等)。合适的盐包括例如NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4等。
本公开的药物制剂可包括本公开的核酸或重组表达载体，其量为约0.001％至约90％(w/w)。在以下制剂的描述中，”目标核酸或重组表达载体”应理解为包括本公开的核酸或重组表达载体。例如，在一些实施例中，目标制剂包含本公开的核酸或重组表达载体。
目标核酸或重组表达载体可以与其他化合物或化合物的混合物混合、包封、缀合、或以其他方式缔合；这些化合物可包括例如脂质体或受体靶向分子。目标核酸或重组表达载体可以在制剂中与一或多种有助于摄取、分布、和/或吸收的组分组合。
目标核酸或重组表达载体组合物可以调配成许多可能剂型中的任一种，例如但不限于锭剂、胶囊、凝胶胶囊、液体糖浆、软凝胶、栓剂、及灌肠剂。目标核酸或重组表达载体组合物也可以调配成水性、非水性、或混合培养基中的悬浮液。水性悬浮液可进一步含有增加悬浮液黏度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、和/或葡聚糖。悬浮液亦可含有稳定剂。
包含目标核酸或重组表达载体的制剂可以是脂质体制剂。如本文所用，术语”脂质体”意谓由两亲脂质组成的囊泡，该等两亲脂质排列成球形双层或双层。脂质体是单层或多层囊泡，其具有由亲脂性材料形成的膜及含有待递送组合物的水性内部。阳离子脂质体是带正电荷的脂质体，其可以与带负电荷的DNA分子相互作用以形成稳定的复合体。据信pH敏感或带负电的脂质体包裹DNA而非与其复合。阳离子及非阳离子脂质体均可用于递送目标核酸或重组表达载体。
脂质体还包括”空间稳定的”脂质体，如本文所用，该术语是指包含一或多种特化脂质的脂质体，当并入脂质体中时，相对于缺乏此特化脂质的脂质体，导致循环寿命增加。空间稳定的脂质体的实例是其中脂质体的囊泡形成脂质部分之一部分包含一或多种醣脂或用一或多种亲水聚合物例如聚乙二醇(PEG)部分衍生的那些。脂质体及其用途进一步描述于美国专利第6,287,860号，其以全文引用的方式并入本文。
本公开的制剂及组合物还可包括界面活性剂。在药物产品、制剂、及乳液中界面活性剂的使用是此项技术中熟知的。界面活性剂及其用途进一步描述于美国专利第6,287,860号。
在一个实施例中，包括各种渗透增强剂，以实现核酸的有效递送。除了帮助非亲脂性药物扩散穿过细胞膜外，渗透增强剂还增强亲脂性药物的渗透性。渗透增强剂可归类为属五大类中之一种，即界面活性剂、脂肪酸、胆盐、螯合剂、及非螯合非界面活性剂。渗透增强剂及其用途进一步描述于美国专利第6,287,860号，其以全文引用的方式并入本文。
用于口服施用的组合物及制剂包括粉末或颗粒、微粒、纳米微粒、悬浮液、或水或非水介质中的溶液、胶囊、凝胶胶囊、小药囊、锭剂、或迷你锭剂。可能需要增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂、或黏合剂。合适的口服制剂包括其中目标反义核酸与一或多种渗透增强剂界面活性剂及螯合剂一起施用的那些。合适的界面活性剂包括但不限于脂肪酸和/或其酯或盐、胆酸和/或其盐。合适的胆酸/盐及脂肪酸及其用途进一步描述于美国专利第6,287,860号。渗透增强剂的组合也是合适的，例如，脂肪酸/盐与胆酸/盐组合。示例性合适的组合是月桂酸的钠盐、癸酸、及UDCA。其他渗透增强剂包括但不限于聚氧乙烯-9-月桂基醚及聚氧乙烯-20-十六烷基醚。合适的渗透增强剂还包括丙二醇、二甲亚砜、三乙醇胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯啶酮及其衍生物、四氢糠醇、及AZONETM。
调节T细胞活性的方法
本公开提供一种选择性调节表位特异性T细胞活性的方法，该方法包含使T细胞与本公开的多聚体多肽接触，其中使T细胞与本公开的多聚体多肽接触选择性地调节表位特异性T细胞的活性。在一些情况下，接触在体外发生。在一些实施例中，该接触在体内发生。在一些实施例中，该接触离体发生。
在一些情况下，例如，当靶T细胞是CD8+T细胞时，多聚体多肽包含I类MHC多肽(例如，β2-微球蛋白及I类MHC重链)。在一些情况下，例如，当靶T细胞是CD4+T细胞时，多聚体多肽包含II类MHC多肽(例如，II类MHCα链；II类MHCβ链)。
当本公开的多聚体多肽包括作为活化多肽的免疫调节多肽时，使T细胞与多聚体多肽接触活化表位特异性T细胞。在一些情况下，表位特异性T细胞是对癌细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加T细胞对癌细胞的细胞毒性活性。在一些情况下，表位特异性T细胞是对癌细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加了表位特异性T细胞的数量。
在一些情况下，表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加T细胞对病毒感染的细胞的细胞毒性活性。在一些情况下，表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加了表位特异性T细胞的数量。
当本公开的多聚体多肽包括作为抑制多肽的免疫调节多肽时，使T细胞与多聚体多肽接触抑制表位特异性T细胞。在一些情况下，表位特异性T细胞是自体反应性T细胞，其对自体抗原中存在的表位具有特异性，并且接触减少了自体反应性T细胞的数量。
选择性地递送共刺激多肽的方法
本公开提供一种将共刺激多肽或天然存在的共刺激(即免疫调节)多肽(例如本文揭示的变体免疫调节多肽)的亲和力降低的变体递送至选定的T细胞或选定的T细胞群的方法，例如，以使得靶向对给定表位具有特异性的TCR的方式。本公开提供一种将共刺激多肽或天然存在的共刺激多肽(例如本文揭示的变体免疫调节多肽)的亲和力降低的变体选择性地递送至靶T细胞的方法，该靶T细胞携带对存在于本公开的多聚体多肽中的表位具有特异性的TCR。该方法包含使T细胞群与本公开的多聚体多肽接触。T细胞群可以是混合群，其包含：i)靶T细胞；及ii)对表位不具有特异性的非靶T细胞(例如，对除表位特异性T细胞结合的表位以外的表位具有特异性的T细胞)。表位特异性T细胞对多聚体多肽中存在的表位呈递肽具有特异性，并且与多聚体多肽提供的肽HLA复合体或肽MHC复合体结合。使T细胞群与多聚体多肽接触将多聚体多肽中存在的共刺激多肽(例如，野生型免疫调节多肽或野生型免疫调节多肽的亲和力降低的变体，如本文所述)选择性地递送至一或多种对多聚体多肽中存在的表位具有特异性的T细胞。
因此，本公开提供一种将共刺激(免疫调节)多肽或天然存在的共刺激(免疫调节)多肽的亲和力降低的变体(例如本文揭示的变体免疫调节多肽)或两者的组合选择性地递送至靶T细胞的方法，该方法包含使混合的T细胞群与本公开的多聚体多肽接触。混合的T细胞群包含靶T细胞及非靶T细胞。靶T细胞对多聚体多肽内存在的表位具有特异性。使混合的T细胞群与本公开的多聚体多肽接触将存在于多聚体多肽内的共刺激多肽递送至靶T细胞。
例如，使本公开的多聚体多肽与T细胞群接触，该T细胞群包含：i)对多聚体多肽中存在的表位具有特异性的靶T细胞；及ii)非靶T细胞，例如对不为多聚体多肽中存在的表位的第二表位具有特异性的T细胞。与群体接触导致将存在于多聚体多肽中的共刺激多肽(例如，天然存在的共刺激多肽(例如，天然存在的IL-2)或天然存在的共刺激多肽的亲和力降低的变体(例如，本文揭示的IL-2变体))选择性递送至靶细胞。因此，例如，小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％，、小于5％、或小于4％、3％、2％、或1％的非靶T细胞结合多聚体多肽，因此，共刺激多肽(例如，IL-2或IL-2变体)不递送至非靶T细胞。作为另一实例，与群体接触导致将存在于多聚体多肽中的共刺激多肽(例如，天然存在的共刺激多肽(例如，天然存在的4-1BBL)或天然存在的共刺激多肽的亲和力降低的变体(例如，本文揭示的4-1BBL变体))选择性递送至靶细胞。因此，例如，小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％，、小于5％、或小于4％、3％、2％、或1％的非靶T细胞结合多聚体多肽，因此，共刺激多肽(例如，4-1BBL或4-1BBL变体)不递送至非靶T细胞。
在一些情况下，T细胞群是体外的。在一些情况下，T细胞群是体外的，并且靶T细胞群对本公开的多聚体多肽的生物反应(例如，T细胞活化和/或扩增和/或表型分化)是在体外培养的情况下得到。例如，混合的T细胞群可以从个体获得，并且可以在体外与多聚体多肽接触。此接触可包含T细胞群体的单次或多次暴露于限定的剂量和/或暴露时间表。在一些情况下，该接触导致选择性结合/活化和/或扩增T细胞群内的靶T细胞，并导致产生活化和/或扩增的靶T细胞群。例如，混合的T细胞群可以是外周血单核细胞(PBMC)。例如，在标准淋巴细胞培养条件下暴露于0.1-1000nM的本公开的多聚体多肽之前，可以藉由标准抽血及PBMC富集技术获得来自患者的PBMC。在以限定的剂量及时间表暴露混合T细胞群之前、期间、及之后的时间点，可以藉由特异性肽-MHC多聚体和/或表型标记物和/或功能活性(例如细胞因子ELISpot测定)监测体外培养物中靶T细胞的丰度。在一些情况下，在体外达成抗原特异性细胞的最佳丰度和/或表型后，将活化和/或扩增的靶T细胞群的全部或一部分施用至个体(获得混合的T细胞群的个体)。
在一些情况下，T细胞群是体外的。例如，混合的T细胞群自个体获得，并在体外与本公开的多聚体多肽接触。此接触可包括在体外细胞培养的情况下T细胞单次或多次暴露于限定的剂量和/或暴露时间表，可用于确定混合的T细胞群是否包括对多聚体多肽呈递的表位具有特异性的T细胞。可以藉由测定包含混合T细胞群的样品来确定对多聚体多肽表位具有特异性的T细胞的存在，该T细胞群包含对表位不具有特异性的T细胞(非靶T细胞)并且可以包含对表位具有特异性的T细胞(靶T细胞)。已知测定可用于检测靶T细胞的活化和/或增殖，从而提供离体测定，其可以确定特定多聚体多肽(synTac)是否具有结合个体中存在的T细胞的表位，且因此多聚体多肽是否可能用作该个体的治疗组合物。用于检测靶T细胞的活化和/或增殖的合适的已知测定法包括例如T细胞表型和/或抗原特异性和/或增殖的流式细胞术表征。此检测表位特异性T细胞存在的测定，例如伴随式诊断，可以进一步包括另外的测定(例如效应细胞因子ELISpot测定)和/或适当的对照(例如抗原特异性及抗原非特异性多聚体肽-HLA染色试剂)以确定多聚体多肽是否选择性地结合/活化和/或扩增靶T细胞。因此，例如，本公开提供一种在从个体获得的混合的T细胞群体中检测结合目标表位的靶T细胞的存在的方法，该方法包含：a)在体外使该混合的T细胞群与本公开的多聚体多肽接触，其中该多聚体多肽包含该目标表位；b)检测T细胞回应于该接触的活化和/或增殖，其中活化和/或增殖的T细胞表明存在该靶T细胞。或者，和/或另外，如果使用多聚体多肽获得所需T细胞群的活化和/或扩增(增殖)，则包含活化/扩增T细胞的T细胞群的全部或一部分可以作为一种疗法施用回个体。
在一些情况下，T细胞群体在个体体内。在此情况下，本公开的用于将共刺激多肽(例如，IL-2或亲和力降低的IL-2；4-1BBL或亲和力降低的4-1BBL；PD-L1或亲和力降低的PD-L1；CD80或亲和力降低的CD80；或CD86或亲和力降低的CD86)选择性递送至表位特异性T细胞的方法包含向个体施用多聚体多肽。
向其选择性递送共刺激多肽(例如，IL-2或亲和力降低的IL-2；4-1BBL或亲和力降低的4-1BBL；PD-L1或亲和力降低的PD-L1；CD80或亲和力降低的CD80；或CD86或亲和力降低的CD86)的表位特异性T细胞在本文中也称为”靶T细胞”。在一些情况下，靶T细胞是调节T细胞(Treg)。在一些情况下，Treg抑制或压制自体反应性T细胞的活性。在一些情况下，靶T细胞是细胞毒性T细胞。例如，靶T细胞可以是对癌症表位(例如，由癌细胞呈递的表位)具有特异性的细胞毒性T细胞。
治疗方法
本公开提供一种治疗个体的方法，该方法包含向个体施用有效治疗个体的量的本公开的T细胞调节多聚体多肽，或一或多种编码T细胞调节多聚体多肽的核酸。还提供了本公开的T细胞调节多聚体多肽，其用于治疗人体或动物体的方法。在一些情况下，本公开的治疗方法包含向有需要的个体施用一或多种重组表达载体，该一或多种重组表达载体包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列。在一些情况下，本公开的治疗方法包含向有需要的个体施用一或多种mRNA分子，该一或多种mRNA分子包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的核苷酸序列。在一些情况下，本公开的治疗方法包含向有需要的个体施用本公开的T细胞调节多聚体多肽。可以治疗的病状包括例如癌症及自体免疫病症，如下所述。
在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本公开的T细胞调节多聚体多肽诱导表位特异性T细胞反应及表位非特异性T细胞反应。换句话说，在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本公开的T细胞调节多聚体多肽藉由调节第一T细胞的活性来诱导表位特异性T细胞反应，该第一T细胞显示以下两者：i)对于T细胞调节多聚体多肽中存在的表位具有特异性的TCR；ii)与T细胞调节多聚体多肽中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽；并且藉由调节第二T细胞的活性来诱导表位非特异性T细胞反应，该第二T细胞显示：i)对除T细胞调节多聚体多肽中存在的表位以外的表位具有特异性的TCR；及ii)与T细胞调节多聚体多肽中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽。表位特异性T细胞反应与表位非特异性T细胞反应的比率为至少2:1、至少5:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1、或至少100:1。表位特异性T细胞反应与表位非特异性T细胞反应的比率为约2:1至约5:1、约5:1至约10:1、约10:1至约15:1、约15:1至约20:1、约20:1至约25:1、约25:1至约50:1、或约50:1至约100:1、或多于100:1。对T细胞的”活性进行调节”可包括以下之一或多者：i)活化细胞毒性(例如，CD8+)T细胞；ii)诱导细胞毒性(例如CD8+)T细胞的细胞毒活性；iii)诱导细胞毒性(例如CD8+)T细胞产生及释放细胞毒素(例如穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素)；iv)抑制自体反应性T细胞的活性；及其类似者。
降低的免疫调节多肽对其同源共免疫调节多肽的亲和力及表位对TCR的亲和力的组合提供增强的本公开的T细胞调节多聚体多肽的选择性。因此，例如，本公开的T细胞调节多聚体多肽以更高亲合力结合第一T细胞，该第一T细胞显示以下两者：i)对T细胞调节多聚体多肽中存在的表位具有特异性的TCR；及ii)与T细胞调节多聚体多肽中存在的免疫调节多肽结合的共免疫调节多肽，上述以更高亲合力结合是与其结合至第二T细胞的亲合力相比较而言的，该第二T细胞显示：i)对除了T细胞调节多聚体多肽中存在的表位以外的表位具有特异性的TCR；及ii)共免疫调节多肽，其与T细胞调节多聚体多肽中存在的免疫调节多肽结合。
本公开提供一种选择性调节个体中表位特异性T细胞活性的方法，该方法包含向个体施用有效量的本公开的多聚体多肽，或包含编码多聚体多肽的核苷酸序列之一或多种核酸(例如，表达载体；mRNA；等)，其中多聚体多肽选择性地调节个体中表位特异性T细胞的活性。选择性地调节表位特异性T细胞的活性可以治疗个体的疾病或病症。因此，本公开提供一种治疗方法，其包含向有需要的个体施用有效量的本公开的多聚体多肽。
在一些情况下，免疫调节多肽是活化多肽，并且多聚体多肽活化表位特异性T细胞。在一些情况下，表位是癌症相关表位，并且多聚体多肽增加对癌症相关表位具有特异性的T细胞的活性。
本公开提供一种治疗个体癌症的方法，该方法包含向个体施用有效量的本公开的多聚体多肽，或包含编码多聚体多肽的核苷酸序列之一或多种核酸(例如，表达载体；mRNA；等)，其中多聚体多肽包含作为癌症表位的T细胞表位，且其中多聚体多肽包含刺激性免疫调节多肽。在一些情况下，多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体中癌细胞数量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是与施用多聚体多肽之前或者在不施用多聚体多肽时个体中癌细胞的数量相比，当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体中癌细胞的数量至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，将个体中癌细胞数量减少至不可检测水平的量。
在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体肿瘤质量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是与施用多聚体多肽之前或者在不施用多聚体多肽时个体的肿瘤质量相比，当向有需要的个体(具有肿瘤的个体)施用一或多个剂量时，减少个体中肿瘤质量至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是当以一或多个剂量施用于有需要的个体(具有肿瘤的个体)时，减少个体中的肿瘤体积的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是与施用多聚体多肽之前或者在不施用多聚体多肽时个体中肿瘤体积相比，当向有需要的个体(具有肿瘤的个体)施用一或多个剂量时，减少个体中肿瘤体积至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，增加个体的存活时间的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是与未施用多聚体多肽的个体的预期存活时间相比较，当向有需要的个体施用一或多个剂量时，增加个体的存活时间至少1个月、至少2个月、至少3个月、3个月至6个月、6个月至1年、1年至2年、2年至5年、5年至10年、或多于10年的量。
在一些情况下，表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加T细胞对病毒感染的细胞的细胞毒性活性。在一些情况下，表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加了表位特异性T细胞的数量。
因此，本公开提供一种治疗个体病毒感染的方法，该方法包含向个体施用有效量的本公开的多聚体多肽，或包含编码多聚体多肽的核苷酸序列之一或多种核酸，其中多聚体多肽包含作为病毒表位的T细胞表位，且其中多聚体多肽包含刺激性免疫调节多肽。在一些情况下，多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体中病毒感染细胞数量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是与施用多聚体多肽之前或者在不施用多聚体多肽时个体中病毒感染细胞的数量相比，当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体中病毒感染细胞的数量至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，将个体中病毒感染细胞数量减少至不可检测水平的量。
因此，本公开提供一种治疗个体感染的方法，该方法包含向个体施用有效量的本公开的T细胞调节多聚体多肽，或包含编码多聚体多肽的核苷酸序列之一或多种核酸，其中多聚体多肽包含作为病原体相关表位的T细胞表位，且其中多聚体多肽包含刺激性免疫调节多肽。在一些情况下，本公开的T细胞调节多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体病原体数量的量。例如，在一些情况下，本公开的T细胞调节多聚体多肽的”有效量”是与施用多聚体多肽之前或者在不施用多聚体多肽时个体中病原体的数量相比，当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体中病原体的数量至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，将个体中病原体数量减少至不可检测水平的量。病原体包括病毒、细菌、原生动物、及其类似者。
在一些情况下，免疫调节多肽是抑制性多肽，并且多聚体多肽抑制表位特异性T细胞的活性。在一些情况下，表位是自体表位，并且多聚体多肽选择性地抑制对自体表位具有特异性的T细胞的活性。
本公开提供一种治疗个体自体免疫病症的方法，该方法包含向个体施用有效量的本公开的多聚体多肽，或包含编码多聚体多肽的核苷酸序列之一或多种核酸，其中多聚体多肽包含作为自体表位的T细胞表位，且其中多聚体多肽包含抑制性免疫调节多肽。在一些情况下，本公开的T细胞调节多聚体多肽的”有效量”是与施用多聚体多肽之前或者在不施用T细胞调节多聚体多肽时个体中自体反应性T细胞的数量相比，当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少自体反应性T细胞的数目至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％的量。在一些情况下，多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，减少个体中Th2细胞因子产生的量。在一些情况下，本公开的T细胞调节多聚体多肽的”有效量”是当向有需要的个体施用一或多个剂量时，改善个体的与自体免疫疾病相关之一或多个症状的量。
如上所述，在一些情况下，在进行受试者治疗方法时，将本公开的T细胞调节多聚体多肽作为多聚体多肽本身施用于有需要的个体。在其他情况下，在进行目标治疗方法时，将包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的核苷酸序列之一或多种核酸施用于有需要的个体。因此，在其他情况下，将本公开之一或多种核酸(例如，本公开之一或多种重组表达载体)施用于有需要的个体。
制剂
合适的制剂如上所述，其中合适的制剂包括药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)本公开的T细胞调节多聚体多肽；及b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)核酸，其包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列；及b)药学上可接受的赋形剂；在一些情况下，核酸是mRNA。在一些情况下，合适的制剂包含：a)第一核酸，其包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列；b)第二核酸，其包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列；及c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)重组表达载体，其包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的核苷酸序列；及b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)第一重组表达载体，其包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列；b)第二重组表达载体，其包含编码本公开的T细胞调节多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列；及c)药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂如上所述。
剂量
合适的剂量可由主治医师或其他合格的医务人员基于各种临床因素确定。如医学技术中所熟知，用于任一患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、身体表面积、年龄、所施用的特定多肽或核酸、患者性别、施用时间及途径、一般健康状况、及同时施用的其他药物。本公开的多聚体多肽可以以1ng/kg体重/剂量与20mg/kg体重/剂量之间的量施用，例如，在0.1mg/kg体重至10mg/kg体重之间，例如，在0.5mg/kg体重至5mg/kg体重之间；然而，设想低于或高于该示例性范围的剂量，特别是考虑到上述因素。如果方案是连续输注，则其也可以在每分钟每公斤体重1μg至10mg的范围内。本公开的多聚体多肽可以以约1mg/kg体重至50mg/kg体重的量施用，例如，约1mg/kg体重至约5mg/kg体重、约5mg/kg体重至约10mg/kg体重、约10mg/kg体重至约15mg/kg体重、约15mg/kg体重至约20mg/kg体重、约20mg/kg体重至约25mg/kg体重、约25mg/kg体重至约30mg/kg体重、约30mg/kg体重至约35mg/kg体重、约35mg/kg体重至约40mg/kg体重、或约40mg/kg体重至约50mg/kg体重。
在一些情况下，本公开的多聚体多肽的合适剂量为0.01μg至100g/kg体重、0.1μg至10g/kg体重、1μg至1g/kg体重、10μg至100mg/kg体重、100μg至10mg/kg体重、或100μg至1mg/kg体重。普通熟习此项技术者可以基于体液或组织中施用的药剂的测量的停留时间及浓度，容易地估计给药的重复率。在成功治疗之后，可能需要让患者进行维持疗法以预防疾病状态的复发，其中本公开的多聚体多肽以维持剂量施用，范围为0.01μg至100g/kg体重、0.1μg至10g/kg体重、1μg至1g/kg体重、10μg至100mg/kg体重、100μg至10mg/kg体重、或100μg至1mg/kg体重。
熟习此项技术者将易于了解，剂量可随特定多聚体多肽、症状严重程度及受试者发生副作用的容易性而变化。熟习此项技术者可藉由各种方法容易地确定给定化合物的较佳剂量。
在一些实施例中，施用多剂量的本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体的施用频率可以根据多种因素中的任何一种而变化，例如症状的严重程度等。例如，在一些实施例中，本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体是每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周施用一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、每天两次(qid)、或一天三次(tid)施用。
施用本公开的多聚体多肽，本公开的核酸、或本公开的重组表达载体的持续时间例如，本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体的施用时间段可以根据多种因素中的任何一种而变化，例如患者反应等。例如，本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体可以在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约1年至约2年、或约2年至约4年或更长的时间段内施用。
施用途径
使用适合于药物递送的任何可用方法及途径将活性剂(本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体)施用于个体，包括体内及离体方法，以及全身及局部施用途径。
常规及药学上可接受的施用途径包括肿瘤内、瘤周、肌肉内、淋巴管内、气管内、颅内、皮下、皮内、局部涂敷、静脉内、动脉内、直肠、鼻、口服、及其他肠内及肠胃外施用途径。如果需要，可以将施用途径组合，或根据多聚体多肽和/或所需效果进行调整。本公开的多聚体多肽或本公开的核酸或重组表达载体可以以单剂量或多剂量施用。
在一些实施例中，静脉内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，肌肉内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，淋巴管内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，局部施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，肿瘤内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，瘤周施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，颅内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。在一些实施例中，皮下施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体。
在一些实施例中，静脉内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施例中，肌肉内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施例中，局部施用本公开的多聚体多肽。在一些实施例中，肿瘤内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施例中，瘤周施用本公开的多聚体多肽。在一些实施例中，颅内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施例中，皮下施用多聚体多肽。在一些实施例中，淋巴管内施用本公开的多聚体多肽。
本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体可以使用适于递送常规药物的任何可用的常规方法及途径施用于宿主，包括全身或局部途径。通常，预期用于本公开的方法的施用途径包括但不限于肠内，肠胃外、及吸入途径。
除吸入施用之外的肠胃外施用途径包括但不限于局部、透皮、皮下、肌肉内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、肿瘤内、淋巴管内、瘤周、及静脉内途径，即，除通过消化道以外的任何施用途径。可以进行肠胃外施用以实现本公开的多聚体多肽、本公开的核酸、或本公开的重组表达载体的全身或局部递送。在需要全身递送的情况下，施用通常涉及药物制剂的侵入性或全身吸收的局部或黏膜施用。
适合治疗的受试者
适合用本公开的方法治疗的受试者包括患有癌症的个体，包括已诊断为患有癌症的个体、已经治疗癌症但未对治疗有反应的个体、以及已经治疗癌症并且最初有反应但随后变得难以治疗的个体。适合用本公开的方法治疗的受试者包括患有感染(例如，病原体例如细菌、病毒、原生动物等感染)的个体，包括诊断为患有感染的个体，及已经接受过感染治疗但未能对治疗做出反应的个体。适合用本公开的方法治疗的受试者包括患有细菌感染的个体，包括已诊断为患有细菌感染的个体，以及已经接受细菌感染治疗但未对治疗有反应的个体。适合用本公开的方法治疗的受试者包括患有病毒感染的个体，包括已诊断为患有病毒感染的个体，以及已经接受病毒感染治疗但未对治疗有反应的个体。适合用本公开的方法治疗的受试者包括患有自体免疫疾病的个体，包括已诊断为患有自体免疫疾病的个体，以及已经接受自体免疫疾病治疗但未对治疗有反应的个体。
本公开的非限制性方面的实例
方面集合A
上文所述的本发明目标的各方面(包括实施例)单独或与一或多项其他方面或实施例组合均可为有益的。在不限制前述描述的情况下，下面提供了编号为1-140的本公开的某些非限制性方面。对于熟习此项技术者在阅读本公开时将显而易见，每个单独编号的方面可以与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
方面1.一种T细胞调节多聚体多肽，其中该多聚体多肽是：
A)异二聚体，其包含：a)第一多肽，其包含第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，其中该第一多肽或该第二多肽包含表位；其中该第一多肽和/或该第二多肽包含一或多种可以相同或不同的免疫调节多肽，且其中该一或多种免疫调节多肽中的至少一者可以是野生型免疫调节多肽或野生型免疫调节多肽的变体，其中与对应的野生型免疫调节多肽的氨基酸序列相比，该变体免疫调节多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代；且其中该第一多肽或该第二多肽任选地包含免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架；或
B)异二聚体，其包含：a)第一多肽，其包含第一MHC多肽；b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，其中该第一多肽或该第二多肽包含表位；其中该第一多肽和/或该第二多肽包含一或多种可以相同或不同的免疫调节多肽，
其中该一或多种免疫调节多肽中的至少一者是野生型免疫调节多肽的变体，其中与对应的野生型免疫调节多肽的氨基酸序列相比，该变体免疫调节多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代，
其中一或多个免疫调节域中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力，且其中该表位以至少10-7M的亲和力与T细胞上的T细胞受体(TCR)结合，使得：i)该T细胞调节多聚体多肽以比该T细胞调节多聚体多肽与第二T细胞结合的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，其中该第一T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽及以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR，且其中该第二T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽，但在其表面上不表达以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR；和/或ii)当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比在1.5:1至106:1的范围内，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体；且其中与对应的野生型免疫调节多肽的氨基酸序列相比，该变体免疫调节多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代；且
其中该第一多肽或该第二多肽任选地包含Ig Fc多肽或非Ig支架；或
C)异二聚体，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；及b)第二多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中该多聚体多肽包含一或多个可以相同或不同的免疫调节域，其中该一或多个免疫调节域中的至少一者：A)在该第一多肽的C末端；B)在该第二多肽的N末端；C)在该第二多肽的C末端；或D)在该第一多肽的C末端及该第二多肽的N末端，且其中该一或多个免疫调节域中的至少一者可以是野生型免疫调节多肽或野生型免疫调节多肽的变体，其中与对应的野生型免疫调节多肽的氨基酸序列相比较，该变体免疫调节多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代；且
任选地，其中一或多个免疫调节域中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力，且其中该表位以至少10-7M的亲和力与T细胞上的T细胞受体(TCR)结合，使得：i)该T细胞调节多聚体多肽以比该T细胞调节多聚体多肽与第二T细胞结合的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，其中该第一T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽及以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR，且其中该第二T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽，但在其表面上不表达以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR；和/或ii)当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比在1.5:1至106:1的范围内，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体；且其中与对应的野生型免疫调节多肽的氨基酸序列相比，该变体免疫调节多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸取代。
方面2.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该T细胞调节多聚体多肽以比其与该第二T细胞结合的亲和力高至少50％的亲和力与该第一T细胞结合。
方面3.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该T细胞调节多聚体多肽以比其与该第二T细胞结合的亲和力高至少2倍的亲和力与该第一T细胞结合。
方面4.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该T细胞调节多聚体多肽以比其与该第二T细胞结合的亲和力高至少5倍的亲和力与该第一T细胞结合。
方面5.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该T细胞调节多聚体多肽以比其与该第二T细胞结合的亲和力高至少10倍的亲和力与该第一T细胞结合。
方面6.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该变体免疫调节多肽以约10-4M至约10-7M的亲和力结合该共免疫调节多肽。
方面7.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该变体免疫调节多肽以约10-4M至约10-6M的亲和力结合该共免疫调节多肽。
方面8.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中该变体免疫调节多肽以约10-4M至约10-5M的亲和力结合该共免疫调节多肽。
方面9.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比为至少10:1，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
方面10.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比为至少50:1，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
方面11.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对本公开的T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比为至少102:1，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
方面12.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比为至少103:1，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
方面13.如方面1-12中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第二多肽包含IgFc多肽。
方面14.如方面13的T细胞调节多聚体多肽，其中该IgFc多肽是IgG1 Fc多肽。
方面15.如方面14的T细胞调节多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含一或多个选自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S的氨基酸取代。
方面16.如方面14的T细胞调节多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234A及L235A取代。
方面17.如方面1-16中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽该包含表位与该第一MHC多肽之间的肽接头。
方面18.如方面17的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头的长度为20个氨基酸至40个氨基酸。
方面19.如方面17的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头是式(GGGGS)n的肽，其中n是1、2、3、4、5、6、7、或8。
方面20.如方面1-19中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽包含该变体免疫调节多肽与该第二MHC多肽之间的肽接头。
方面21.如方面18的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头的长度为20个氨基酸至40个氨基酸。
方面22.如方面20的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头是式(GGGGS)n的肽，其中n是1、2、3、4、5、6、7、或8。
方面23.如方面1-22中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其包含该变体免疫调节多肽的两个或更多个拷贝。
方面24.如方面23的T细胞调节多聚体多肽，其中该变体免疫调节多肽的该两个或更多个拷贝包含相同的氨基酸序列。
方面25.如方面23或方面24的T细胞调节多聚体多肽，其在该等拷贝之间包含肽接头。
方面26.如方面25的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头的长度为20个氨基酸至40个氨基酸。
方面27.如方面25的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头是式(GGGGS)n的肽，其中n是1、2、3、4、5、6、7、或8。
方面28.如方面1-27中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该变体免疫调节多肽相对于对应的野生型免疫调节多肽包含1至10个氨基酸取代。
方面29.如方面28的T细胞调节多聚体多肽，其中该野生型免疫调节多肽选自IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、及PD-L1。
方面30.如方面1-29中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
方面31.如方面30的T细胞调节多聚体多肽，其中该β2-微球蛋白多肽包含与图7中所示的氨基酸序列之一具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面32.如方面30的T细胞调节多聚体多肽，其中该MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B、或HLA-C重链。
方面33.如方面32的T细胞调节多聚体多肽，其中该MHC I类重链多肽包含与图6A-6C之一所示氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性或与图8A-8K之一所示的氨基酸序列具有至少85％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面34.如方面1-29中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是MHCII类α链多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
方面35.如方面1-34中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中多聚体多肽包含Fc多肽，且其中该Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。
方面36.如方面26的T细胞调节多聚体多肽，其中该Ig Fc多肽包含与图5A-5D之一中所描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面37.如方面35或36的T细胞调节多聚体多肽，其中该第二多肽包含该第二MHC多肽与该Fc多肽之间的肽接头。
方面38.如方面37的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头的长度为5个氨基酸至50个氨基酸。
方面39.如方面37的T细胞调节多聚体多肽，其中该接头是式(GGGGS)n的肽，其中n是1、2、3、4、5、6、7、或8。
方面40.如方面1-39中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽经非共价缔合。
方面41.如方面1-39中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽彼此共价连接。
方面42.如方面41的T细胞调节多聚体多肽，其中该共价键联是经由二硫键。
方面43.如方面42的T细胞调节多聚体多肽，其中该二硫键将该第一MHC多肽中的半胱氨酸残基与该第二MHC多肽中的半胱氨酸残基连接。
方面44.如方面1-43中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该表位是癌症表位。
方面45.如方面44的T细胞调节多聚体多肽，其中该癌症表位是以下的4个氨基酸(aa)、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、或20aa长度的肽片段：MUC1多肽、人类乳突病毒(HPV)E6多肽、LMP2多肽、HPV E7多肽、表皮生长因子受体(EGFR)vIII多肽、HER-2/neu多肽、黑素瘤抗原家族A、3(MAGE A3)多肽p53多肽、突变型p53多肽、NY-ESO-1多肽、叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原；PSMA)多肽、癌胚抗原(CEA)多肽、T细胞识别的黑素瘤抗原(melanA/MART1)多肽、Ras多肽、gp100多肽、蛋白酶3(PR1)多肽、bcr-abl多肽、酪氨酸酶多肽、存活蛋白多肽、前列腺特异性抗原(PSA)多肽、hTERT多肽、肉瘤易位断点多肽、滑膜肉瘤X(SSX)断点多肽、EphA2多肽、酸性磷酸酶、前列腺(PAP)多肽、黑素瘤凋亡抑制剂(ML-IAP)多肽、甲型胎儿蛋白(AFP)多肽、上皮细胞黏附分子(EpCAM)多肽、ERG(TMPRSS2 ETS融合)多肽、NA17多肽、配对盒-3(PAX3)多肽、间变性淋巴瘤激酶(ALK)多肽、雄激素受体多肽、细胞周期蛋白B1多肽、N-myc原癌基因(MYCN)多肽、Ras同源基因家族成员C(RhoC)多肽、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)多肽、间皮素多肽、前列腺干细胞抗原(PSCA)多肽、黑素瘤相关抗原-1(MAGE A1)多肽、细胞色素P450 1B1(CYP1B1)多肽，胎盘特异性蛋白1(PLAC1)多肽、BORIS多肽(也称为CCCTC结合因子或CTCF)、ETV6-AML多肽、乳腺癌抗原NY-BR-1多肽(也称为含有锚蛋白重复域的蛋白质30A)、G蛋白信号传导的调节剂(RGS5)多肽、T细胞识别的鳞状细胞癌抗原(SART3)多肽、碳酸酐酶IX多肽、配对盒-5(PAX5)多肽、OY-TES1(睾丸抗原；也称为顶体蛋白结合蛋白)多肽、精子蛋白17多肽、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)多肽、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、A激酶锚定蛋白-4(AKAP-4)、滑膜肉瘤X断裂点2(SSX2)多肽、X抗原家族成员1(XAGE1)多肽、B7同源物3(B7H3；也称为CD276)多肽、豆荚蛋白多肽(LGMN1；也称为天冬酰胺内肽酶)、具有Ig及EGF同源域-2的酪氨酸激酶(Tie-2；也称为血管生成素-1受体)多肽、P抗原家族成员4(PAGE4)多肽、血管内皮生长因子受体2(VEGF2)多肽、MAD-CT-1多肽、成纤维细胞活化蛋白(FAP)多肽、血小板衍生生长因子受体β(PDGFβ)多肽、MAD-CT-2多肽、Fos相关抗原-1(FOSL)多肽、或Wilms肿瘤-1(WT-1)多肽。
方面46.如方面1-45中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽之一包含Ig Fc多肽，其中药物与该Ig Fc多肽缀合。
方面47.如方面46的T细胞调节多聚体多肽，其中该药物是选自以下的细胞毒性剂：类美登素、苯并二氮呯、类紫杉醇、CC-1065、倍癌霉素、倍癌霉素类似物、卡奇霉素、尾海兔素、尾海兔素类似物、奥瑞他汀、茅层霉素、及来普霉素、或前述任一项之前药。
方面48.如方面46的T细胞调节多聚体多肽，其中该药物是类视黄醇。
方面49.如方面1-48中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中结合亲和力是藉由生物层干涉测量法确定。
方面50.一种调节个体免疫反应的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如方面1-49中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该施用诱导表位特异性T细胞反应及表位非特异性T细胞反应，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少2:1。
方面51.如方面50的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少5:1。
方面52.如方面50的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少10:1。
方面53.如方面50的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少25:1。
方面54.如方面50的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少50:1。
方面55.如方面50的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少100:1。
方面56.如方面50-55中任一项的方法，其中该个体是人类。
方面57.如方面50-56中任一项的方法，其中该调节包含增加对癌细胞的细胞毒性T细胞反应。
方面58.如方面50-57中任一项的方法，其中该调节包含减少对自体抗原的T细胞反应。
方面59.如方面50-58中任一项的方法，其中该施用是静脉内、皮下、肌肉内、全身、淋巴管内、治疗部位远程、局部、或治疗部位处或附近。
方面60.如方面50-59中任一项的方法，其中该表位非特异性T细胞反应小于藉由包含对应的野生型免疫调节多肽的对照T细胞调节多聚体多肽诱导的表位非特异性T细胞反应。
方面61.一种治疗个体癌症的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如方面1-49中任一项的T细胞调节多聚体多肽。
方面62.一或多种核酸，其包含编码如方面1-49中任一项的T细胞调节多聚体多肽的第一多肽及第二多肽的核苷酸序列。
方面63.如方面62之一或多种核酸，其中该第一多肽由第一核苷酸序列编码，该第二多肽由第二核苷酸序列编码，且其中该第一核苷酸序列及该第二核苷酸序列存在于单个核酸中。
方面64.如方面62之一或多种核酸，其中该第一多肽由存在于第一核酸中的第一核苷酸序列编码，且该第二多肽由存在于第二核酸中的第二核苷酸序列编码。
方面65.如方面63之一或多种核酸，其中该第一核苷酸序列及该第二核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接。
方面66.如方面64之一或多种核酸，其中该第一核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接，且该第二核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接。
方面67.如方面63之一或多种核酸，其中单个核酸存在于重组表达载体中。
方面68.如方面67之一或多种核酸，其中该第一核酸存在于第一重组表达载体中，且该第二核酸存在于第二重组表达载体中。
方面69.一种组合物，其包含：a)如方面1-49中任一项的T细胞调节多聚体多肽；及b)药学上可接受的赋形剂。
方面70.一种组合物，其包含：a)如方面62-68中任一项之一或多种核酸；及b)药学上可接受的赋形剂。
方面71.一种组合物，其包含：a)如方面1-49中任一项的T细胞调节多聚体多肽；及b)盐水。
方面72.如方面71的组合物，其中该盐水是0.9％NaCl。
方面73.如方面71或72的组合物，其中该组合物是无菌的。
方面74.一种获得T细胞调节多聚体多肽的方法，该T细胞调节多聚体多肽包含一或多种变体免疫调节多肽，与对应的亲本野生型免疫调节多肽对共免疫调节多肽的亲和力相比，该一或多种变体免疫调节多肽对同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力，该方法包含从包含复数个成员的T细胞调节多聚体多肽文库中选择对该同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力的成员，其中该复数个成员包含：a)第一多肽，其包含：i)表位；及ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中该文库的该等成员包含复数个存在于该第一多肽、该第二多肽、或该第一多肽及该第二多肽两者中的变体免疫调节多肽。
方面75.一种获得T细胞调节多聚体多肽的方法，该T细胞调节多聚体多肽包含一或多种变体免疫调节多肽，与对应的亲本野生型免疫调节多肽对共免疫调节多肽的亲和力相比，该一或多种变体免疫调节多肽对该同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力，该方法包含：A)提供包含复数个成员的T细胞调节多聚体多肽文库，其中该复数个成员包含：a)第一多肽，其包含：i)表位；及ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中该文库的该等成员包含复数个存在于该第一多肽、该第二多肽、或该第一多肽及该第二多肽两者中的变体免疫调节多肽；及B)从该文库选择对该同源共免疫调节多肽表现出降低的亲和力的成员。
方面76.如方面74或75的方法，其中该选择包含使用生物层干涉测量法确定T细胞调节多聚体多肽文库成员与同源共免疫调节多肽之间的结合的亲和力。
方面77.如方面74-76中任一项的方法，其中该T细胞调节多聚体多肽是如方面1-49中任一项所定义。
方面78.如方面74-77中任一项的方法，其进一步包含：a)使选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员与靶T细胞接触，该靶T细胞在其表面上表达：i)同源共免疫调节多肽，其结合亲本野生型免疫调节多肽；及ii)结合该表位的T细胞受体，其中该T细胞调节多聚体多肽文库成员包含表位标签，使得该T细胞调节多聚体多肽文库成员与该靶T细胞结合；b)使与该靶T细胞结合的所选T细胞调节多聚体多肽文库成员与结合表位标签的荧光标记结合剂接触，产生选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体；及c)使用流式细胞术测量所选T细胞调节多聚体多肽文库成员/靶T细胞/结合剂复合体的平均荧光强度(MFI)，其中在所选择的T细胞调节多聚体多肽文库成员的浓度范围内测量的MFI提供亲和力及表观亲合力的量度；其中与T细胞调节多聚体多肽文库成员与对照T细胞的结合相比，选择性结合靶T细胞的选定T细胞调节多聚体多肽文库成员被鉴定为选择性结合靶T细胞，对照T细胞包含：i)同源共免疫调节多肽，其结合亲本野生型免疫调节多肽；及ii)T细胞受体，其与除T细胞调节多聚体多肽文库成员中存在的表位以外的表位结合。
方面79.如方面78的方法，其中该结合剂是对表位标签具有特异的抗体。
方面80.如方面74-79中任一项的方法，其中与对应的亲本野生型免疫调节多肽相比，该变体免疫调节多肽包含1至20个氨基酸取代。
方面81.如方面74-80中任一项的方法，其中该T细胞调节多聚体多肽包含两种变体免疫调节多肽。
方面82.如方面81的方法，其中该两种变体免疫调节多肽包含相同的氨基酸序列。
方面83.如方面81或82的方法，其中该第一多肽包含该两种变体免疫调节多肽之一，且其中该第二多肽包含该两种变体免疫调节多肽中的第二者。
方面84.如方面81或82的方法，其中该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的相同多肽链上。
方面85.如方面84的方法，其中该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的第一多肽上。
方面86.如方面84的方法，其中该两种变体免疫调节多肽在该T细胞调节多聚体多肽的第二多肽上。
方面87.如方面74-86中任一项的方法，其进一步包含从该文库中分离该选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。
方面88.如方面74-87中任一项的方法，其进一步包含提供包含编码选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员的核苷酸序列的核酸。
方面89.如方面88的方法，其中该核酸存在于重组表达载体中。
方面90.如方面88或89的方法，其中该核苷酸序列与在真核细胞中有功能的转录控制组件可操作地连接。
方面91.如方面88-90中任一项的方法，其进一步包含将该核酸引入真核宿主细胞中，并在液体培养基中培养该细胞以在该细胞中合成编码的选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。
方面92.如方面91的方法，其进一步包含从该细胞或从包含该细胞的液体培养基中分离合成的选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员。
方面93.如方面74-92中任一项的方法，其中该选定的T细胞调节多聚体多肽文库成员包含Ig Fc多肽。
方面94.如方面93的方法，其进一步包含将药物与该Ig Fc多肽缀合。
方面95.如方面94的方法，其中该药物是选自以下的细胞毒性剂：类美登素、苯并二氮呯、类紫杉醇、CC-1065、倍癌霉素、倍癌霉素类似物、卡奇霉素、尾海兔素、尾海兔素类似物、奥瑞他汀、茅层霉素、及来普霉素、或前述任一项之前药。
方面96.如方面94的方法，其中该药物是类视黄醇。
方面97.如方面74-96中任一项的方法，其中该亲本野生型免疫调节多肽及该同源免疫调节多肽是选自：IL-2及IL-2受体；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受体；CD80及CD28；CD86及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
方面98.一种多聚体T细胞调节多肽，其包含：A)如方面1-49中任一项的第一多聚体多肽异二聚体，及B)如方面1-49中任一项的第二多聚体多肽异二聚体，且其中该第一异二聚体及该第二异二聚体彼此共价连接。
方面99.如方面98的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体及该第二异二聚体经由该第一异二聚体的第二多肽的C末端区域及该第二异二聚体的第二多肽的C末端区域彼此共价连接。
方面100.如方面98或99的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的肽表位及该第二异二聚体的肽表位包含相同的氨基酸序列。
方面101.如方面98-100中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体及该第二异二聚体的第一MHC多肽是MHC I类β2-微球蛋白，且其中该第一异二聚体及该第二异二聚体的第二MHC多肽是MHC I类重链。
方面102.如方面98-101中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节多肽及该第二异二聚体的该一或多种免疫调节多肽包含相同的氨基酸序列或包含不同的氨基酸序列。
方面103.如方面98-102中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节多肽及该第二异二聚体的该一或多种免疫调节多肽是与对应的亲本野生型免疫调节多肽相比，包含1至10个氨基酸取代的变体免疫调节多肽，且其中该1至10个氨基酸取代导致该变体免疫调节多肽与同源共免疫调节多肽的降低的亲和力结合。
方面104.如方面98-103中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节多肽及该第二异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，及其组合。
方面105.如方面103的多聚体T细胞调节多肽，其中该亲本野生型免疫调节多肽及该同源免疫调节多肽是选自：IL-2及IL-2受体；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受体；CD80及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
方面106.如方面98-105中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该肽表位是癌症表位。
方面107.如方面106的多聚体T细胞调节多肽，其中该癌症表位是以下的4个氨基酸(aa)、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、或20aa长度的肽片段：MUC1多肽、人类乳突病毒(HPV)E6多肽、LMP2多肽、HPV E7多肽、表皮生长因子受体(EGFR)vIII多肽、HER-2/neu多肽、黑素瘤抗原家族A、3(MAGE A3)多肽p53多肽、突变型p53多肽、NY-ESO-1多肽、叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原；PSMA)多肽、癌胚抗原(CEA)多肽、T细胞识别的黑素瘤抗原(melanA/MART1)多肽、Ras多肽、gp100多肽、蛋白酶3(PR1)多肽、bcr-abl多肽、酪氨酸酶多肽、存活蛋白多肽、前列腺特异性抗原(PSA)多肽、hTERT多肽、肉瘤易位断点多肽、滑膜肉瘤X(SSX)断点多肽、EphA2多肽、酸性磷酸酶、前列腺(PAP)多肽、黑素瘤凋亡抑制剂(ML-IAP)多肽、甲型胎儿蛋白(AFP)多肽、上皮细胞黏附分子(EpCAM)多肽、ERG(TMPRSS2 ETS融合)多肽、NA17多肽、配对盒-3(PAX3)多肽、间变性淋巴瘤激酶(ALK)多肽、雄激素受体多肽、细胞周期蛋白B1多肽、N-myc原癌基因(MYCN)多肽、Ras同源基因家族成员C(RhoC)多肽、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)多肽、间皮素多肽、前列腺干细胞抗原(PSCA)多肽、黑素瘤相关抗原-1(MAGE A1)多肽、细胞色素P450 1B1(CYP1B1)多肽，胎盘特异性蛋白1(PLAC1)多肽、BORIS多肽(也称为CCCTC结合因子或CTCF)、ETV6-AML多肽、乳腺癌抗原NY-BR-1多肽(也称为含有锚蛋白重复域的蛋白质30A)、G蛋白信号传导的调节剂(RGS5)多肽、T细胞识别的鳞状细胞癌抗原(SART3)多肽、碳酸酐酶IX多肽、配对盒-5(PAX5)多肽、OY-TES1(睾丸抗原；也称为顶体蛋白结合蛋白)多肽、精子蛋白17多肽、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)多肽、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、A激酶锚定蛋白-4(AKAP-4)、滑膜肉瘤X断裂点2(SSX2)多肽、X抗原家族成员1(XAGE1)多肽、B7同源物3(B7H3；也称为CD276)多肽、豆荚蛋白多肽(LGMN1；也称为天冬酰胺内肽酶)、具有Ig及EGF同源域-2的酪氨酸激酶(Tie-2；也称为血管生成素-1受体)多肽、P抗原家族成员4(PAGE4)多肽、血管内皮生长因子受体2(VEGF2)多肽、MAD-CT-1多肽、成纤维细胞活化蛋白(FAP)多肽、血小板衍生生长因子受体β(PDGFβ)多肽、MAD-CT-2多肽、Fos相关抗原-1(FOSL)多肽、或Wilms肿瘤-1(WT-1)多肽。
方面108.一种将共刺激(即免疫调节)多肽选择性地递送至靶T细胞的方法，该方法包含使混合的T细胞群与如方面1-49及98-107中任一项的多聚体多肽接触，其中该混合的T细胞群包含该靶T细胞及非靶T细胞，其中该靶T细胞对该多聚体多肽内存在的表位具有特异性，且其中该接触将该多聚体多肽内存在之一或多种共刺激多肽递送至该靶T细胞。
方面109.如方面108的方法，其中该T细胞群是体外的。
方面110.如方面108的方法，其中该T细胞群体在个体体内。
方面111.如方面110的方法，其包含将该多聚体多肽施用至该个体。
方面112.如方面108-111中任一项的方法，其中该靶T细胞是调节T细胞。
方面113.如方面108-111中任一项的方法，其中该靶T细胞是细胞毒性T细胞。
方面114.如方面108的方法，其中该混合的T细胞群是从个体获得的混合的T细胞的体外群体，且其中该接触导致该靶T细胞的活化和/或增殖，产生活化和/或增殖的靶T细胞群。
方面115.如方面114的方法，其进一步包含向该个体施用该活化和/或增殖的靶T细胞群。
方面116.一种在从个体获得的混合的T细胞群体中检测结合目标表位的靶T细胞的存在的方法，该方法包含：a)在体外使该混合的T细胞群与如方面1-49及98-107中任一项的多聚体多肽接触，其中该多聚体多肽包含该目标表位；b)检测T细胞回应于该接触的活化和/或增殖，其中活化和/或增殖的T细胞表明存在该靶T细胞。
方面117.如方面108-115的方法，其中该第一异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，及其组合，且
其中该第二异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，及其组合。
方面118.如方面117的方法，其中该第一异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由IL-2、IL-2的变体、及其组合组成的组，且该第二异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由IL-2、IL-2的变体、及其组合组成的组。
方面119.如方面117的方法，其中该第一异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由4-1BBL、4-1BBL的变体、及其组合组成的组，且该第二异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由4-1BBL、4-1BBL的变体、及其组合组成的组。
方面120.如方面117的方法，其中该第一异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由CD80、CD80的变体、及其组合组成的组，且该第二异二聚体的该一或多种共刺激多肽选自由CD80、CD80的变体、及其组合组成的组。
方面121.如方面117的方法，其中该第一异二聚体包含至少两种共刺激多肽，其各自独立地选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，且
其中该第二异二聚体包含至少两种共刺激多肽，其各自独立地选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体。
方面122.如方面121的方法，其中该第一异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的各者独立地选自由IL-2及IL-2的变体组成的组，且该第二异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的各者独立地选自由IL-2及IL-2的变体组成的组。
方面123.如方面121的方法，其中该第一异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的各者独立地选自由4-1BBL及4-1BBL的变体组成的组，且该第二异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的各者独立地选自由4-1BBL及4-1BBL的变体组成的组。
方面124.如方面121的方法，其中该第一异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的各者独立地选自由CD80及CD80的变体组成的组，且该第二异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的各者独立地选自由CD80及CD80的变体组成的组。
方面125.如方面121的方法，其中该第一异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的至少一者是CD80或CD80的变体，且该第一异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的至少一者是4-1BBL或4-1BBL的变体，且
其中该第二异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的至少一者是CD80或CD80的变体，且该第二异二聚体的该至少两种共刺激多肽中的至少一者是4-1BBL或4-1BBL的变体。
方面126.如方面98-107中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节(即，共刺激)多肽选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，及其组合，且
其中该第二异二聚体的该一或多种免疫调节(即，共刺激)多肽选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，及其组合。
方面127.如方面126的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自由IL-2、IL-2的变体、及其组合组成的组，且该第二异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自由IL-2、IL-2的变体、及其组合组成的组。
方面128.如方面126的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自由4-1BBL、4-1BBL的变体、及其组合组成的组，且该第二异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自由4-1BBL、4-1BBL的变体、及其组合组成的组。
方面129.如方面126的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自由CD80、CD80的变体、及其组合组成的组，且该第二异二聚体的该一或多种免疫调节多肽选自由CD80、CD80的变体、及其组合组成的组。
方面130.如方面126的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体包含至少两种免疫调节多肽，其各自独立地选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体，且
其中该第二异二聚体包含至少两种免疫调节多肽，其各自独立地选自由以下组成的组：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1的变体。
方面131.如方面130的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的各者独立地选自由IL-2及IL-2的变体组成的组，且该第二异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的各者独立地选自由IL-2及IL-2的变体组成的组。
方面132.如方面130的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的各者独立地选自由4-1BBL及4-1BBL的变体组成的组，且该第二异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的各者独立地选自由4-1BBL及4-1BBL的变体组成的组。
方面133.如方面130的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的各者独立地选自由CD80及CD80的变体组成的组，且该第二异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的各者独立地选自由CD80及CD80的变体组成的组。
方面134.如方面130的多聚体T细胞调节多肽，其中该第一异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的至少一者是CD80或CD80的变体，且该第一异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的至少一者是4-1BBL或4-1BBL的变体，且
其中该第二异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的至少一者是CD80或CD80的变体，且该第二异二聚体的该至少两种免疫调节多肽中的至少一者是4-1BBL或4-1BBL的变体。
方面135.如方面1-49及98-107以及125-134中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该表位是选自由以下组成的组的的乙型肝炎病毒表位：GLSRYVARLG(SEQ ID NO:239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO:240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO:241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、及SLYADSPSV(SEQ ID NO:243)。
方面136.如方面108-115及117-125中任一项的方法，其中该表位是选自由以下组成的组的的乙型肝炎病毒表位：GLSRYVARLG(SEQ ID NO:239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO:240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO:241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、及SLYADSPSV(SEQ ID NO:243)。
方面137.如方面1-49及98-107以及125-134中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该表位是乙型肝炎病毒表位FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)。
方面138.如方面108-115及117-125中任一项的方法，其中该表位是乙型肝炎病毒表位FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)。
方面139.如方面108-115及117-125中任一项的方法，其中该表位是选自由以下组成的组的乙型肝炎病毒表位：FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)、GLSRYVARLG(SEQ ID NO:239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO:240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO:241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、SLYADSPSV(SEQ ID NO:243)、STLPETTVV(SEQ ID NO:314)、LIMPARFYPK(SEQ ID NO:315)、AIMPARFYPK(SEQ ID NO:316)、YVNVNMGLK(SEQ ID NO:317)、PLGFFPDH(SEQ ID NO:318)、MQWNSTALHQALQDP(SEQ ID NO:319)、LLDPRVRGL(SEQ ID NO:320)、SILSKTGDPV(SEQ ID NO:321)、VLQAGFFLL(SEQ ID NO:322)、FLLTRILTI(SEQ ID NO:323)、FLGGTPVCL(SEQ ID NO:324)、LLCLIFLLV(SEQ ID NO:325)、LVLLDYQGML(SEQ ID NO:326)、LLDYQGMLPV(SEQ ID NO:327)、IPIPSSWAF(SEQ ID NO:328)、WLSLLVPFV(SEQ ID NO:329)、GLSPTVWLSV(SEQ ID NO:330)、SIVSPFIPLL(SEQ ID NO:331)、ILSPFLPLL(SEQ ID NO:332)、ATVELLSFLPSDFFPSV(SEQID NO:333)、LPSDFFPSV(SEQ ID NO:334)、CLTFGRETV(SEQ ID NO:335)、VLEYLVSFGV(SEQID NO:336)、EYLVSFGVW(SEQ ID NO:337)、ILSTLPETTV(SEQ ID NO:338)、STLPETTVVRR(SEQID NO:339)、NVSIPWTHK(SEQ ID NO:340)、KVGNFTGLY(SEQ ID NO:341)、GLYSSTVPV(SEQ IDNO:342)、TLWKAGILYK(SEQ ID NO:343)、TPARVTGGVF(SEQ ID NO:344)、LVVDFSQFSR(SEQ IDNO:345)、GLSRYVARL(SEQ ID NO:346)、SIACSVVRR(SEQ ID NO:347)、YMDDVVLGA(SEQ IDNO:348)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、QAFTFSPTYK(SEQ ID NO:349)、KYTSFPWLL(SEQ IDNO:350)、ILRGTSFVYV(SEQ ID NO:351)、HLSLRGLFV(SEQ ID NO:352)、VLHKRTLGL(SEQ IDNO:353)、GLSAMSTTDL(SEQ ID NO:354)、CLFKDWEEL(SEQ ID NO:355)、及VLGGCRHKL(SEQ IDNO:356)。
方面140.如方面1-49及98-107以及125-134中任一项的多聚体T细胞调节多肽，其中该表位是选自由以下组成的组的乙型肝炎病毒表位：FLPSDFFPSV(SEQ ID NO:238)、GLSRYVARLG(SEQ ID NO:239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO:240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO:241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、SLYADSPSV(SEQ ID NO:243)、STLPETTVV(SEQ ID NO:314)、LIMPARFYPK(SEQ ID NO:315)、AIMPARFYPK(SEQ ID NO:316)、YVNVNMGLK(SEQ ID NO:317)、PLGFFPDH(SEQ ID NO:318)、MQWNSTALHQALQDP(SEQ ID NO:319)、LLDPRVRGL(SEQ ID NO:320)、SILSKTGDPV(SEQ ID NO:321)、VLQAGFFLL(SEQ ID NO:322)、FLLTRILTI(SEQ ID NO:323)、FLGGTPVCL(SEQ ID NO:324)、LLCLIFLLV(SEQ ID NO:325)、LVLLDYQGML(SEQ ID NO:326)、LLDYQGMLPV(SEQ ID NO:327)、IPIPSSWAF(SEQ ID NO:328)、WLSLLVPFV(SEQ ID NO:329)、GLSPTVWLSV(SEQ ID NO:330)、SIVSPFIPLL(SEQ ID NO:331)、ILSPFLPLL(SEQ ID NO:332)、ATVELLSFLPSDFFPSV(SEQ ID NO:333)、LPSDFFPSV(SEQ ID NO:334)、CLTFGRETV(SEQID NO:335)、VLEYLVSFGV(SEQ ID NO:336)、EYLVSFGVW(SEQ ID NO:337)、ILSTLPETTV(SEQID NO:338)、STLPETTVVRR(SEQ ID NO:339)、NVSIPWTHK(SEQ ID NO:340)、KVGNFTGLY(SEQID NO:341)、GLYSSTVPV(SEQ ID NO:342)、TLWKAGILYK(SEQ ID NO:343)、TPARVTGGVF(SEQID NO:344)、LVVDFSQFSR(SEQ ID NO:345)、GLSRYVARL(SEQ ID NO:346)、SIACSVVRR(SEQID NO:347)、YMDDVVLGA(SEQ ID NO:348)、ALMPLYACI(SEQ ID NO:242)、QAFTFSPTYK(SEQID NO:349)、KYTSFPWLL(SEQ ID NO:350)、ILRGTSFVYV(SEQ ID NO:351)、HLSLRGLFV(SEQID NO:352)、VLHKRTLGL(SEQ ID NO:353)、GLSAMSTTDL(SEQ ID NO:354)、CLFKDWEEL(SEQID NO:355)、及VLGGCRHKL(SEQ ID NO:356)。
方面集合B
上文所述的本发明目标的各方面(包括实施例)单独或与一或多项其他方面或实施例组合均可为有益的。在不限制前述描述的情况下，下面提供了编号为1-148的本公开的某些非限制性方面。对于熟习此项技术者在阅读本公开时将显而易见，每个单独编号的方面可以与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
方面1.一种变体IL-2多肽，其包含与SEQ ID NO:15所示具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中该变体IL-2多肽具有相对于SEQ ID NO:15所示之一或多个氨基酸取代，且其中与SEQ ID NO:15之一所示的IL-2氨基酸序列对IL2R的结合亲和力相比，该变体IL-2多肽表现出降低的与包含分别具有SEQ ID NO:16、17、及18中所示氨基酸序列的α，β、及γ多肽的IL-2受体(IL2R)的结合亲和力。
方面2.如方面1的变体IL2多肽，其中该变体包含E15、H16、D20、F42、Y45、及Q126中之一或多者的取代。
方面3.如方面1或方面2的变体IL2多肽，其中该变体免疫调节多肽表现出小于10％至小于50％的SEQ ID NO:15中所示的IL2氨基酸序列对IL2R表现出的结合亲和力。
方面4.如方面1-3中任一项的变体IL2多肽，其中该变体以Ala、Gly、Val、Ile、或Leu的F42的取代。
方面5.如方面1-3中任一项的变体IL2多肽，其中该变体包含F42及D20的取代，或F42及H16的取代。
方面6.如方面1-3中任一项的变体IL2多肽，其中该变体包含F42、D20、及Y45的取代；或其中该变体包含F42、H16、及Q126的取代。
方面7.一种多聚体多肽，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；及b)第二多肽，按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；ii)任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中该多聚体多肽包含一或多个免疫调节域，其中该一或多个免疫调节域：A)在该第一多肽的C末端；B)在该第二多肽的N末端；C)在该第二多肽的C末端；或D)在该第一多肽的C末端及该第二多肽的N末端，且其中该等免疫调节域的至少一者是天然存在的共刺激蛋白的变体，且其中与天然存在的共刺激蛋白对对应的共刺激蛋白的亲和力相比，该变体表现出对其对应的共刺激蛋白的降低的亲和力。
方面8.一种多聚体多肽，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；及b)第二多肽，按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)任选地免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中该多聚体多肽包含一或多个免疫调节域，其中该一或多个免疫调节域：A)在该第一多肽的C末端；B)在该第二多肽的N末端；C)在该第二多肽的C末端；或D)在该第一多肽的C末端及该第二多肽的N末端，其中该一或多个免疫调节域中的至少一者是如方面1-6中任一项的变体IL2多肽，且其中与包含SEQ ID NO:15之一所示的IL2氨基酸序列的对照多聚体多肽对IL2R多肽的结合亲和力相比，该多聚体多肽表现出降低的与包含分别具有SEQ ID NO:16、17、及18中所示的氨基酸序列的α、β、及γ多肽的IL-2受体(IL2R)的结合亲和力。
方面9.如方面8的多聚体多肽，其中：a)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；及iii)变体IL2多肽；且b)该第二多肽按按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)Ig Fc多肽。
方面10.如方面8的多聚体多肽，其中：a)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；且b)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)变体IL2多肽；ii)第二MHC多肽；及iii)Ig Fc多肽。
方面11.如方面8的多聚体多肽，其中：a)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；b)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)变体IL2多肽。
方面12.如方面8的多聚体多肽，其中：a)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；且b)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)变体IL2多肽；及ii)第二MHC多肽。
方面13.如方面8的多聚体多肽，其中：a)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；及iii)变体IL2多肽；且b)该第二多肽包含第二MHC多肽。
方面14.如方面7或8的多聚体多肽，其中该非Ig支架是XTEN多肽、转铁蛋白多肽、弹性蛋白样多肽、丝状多肽、或丝弹性蛋白样多肽。
方面15.如方面7-14中任一项的多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
方面16.如方面15的多聚体多肽，其中该β2-微球蛋白多肽包含与图7中所示的氨基酸序列之一具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面17.如方面15的多聚体多肽，其中该MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B、或HLA-C重链。
方面18.如方面15的多聚体多肽，其中该MHC I类重链多肽包含与图6A-6C之一所示氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性或与图8A-8K的任一者所示的氨基酸序列具有至少85％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面19.如方面30的多聚体多肽，其中该MHC I类重链多肽包含与以下之一中所示的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：a)图8A；b)图8B，其中氨基酸84是Ala，且其中氨基酸236是Cys；c)图8C，其中氨基酸84是Cys，且其中氨基酸139是Cys；d)图8D；e)图8E，其中氨基酸84是Ala，且其中氨基酸236是Cys；f)图8F；g)图8G，其中氨基酸84是Ala，且其中氨基酸236是Cys；h)图8H，其中氨基酸84是Cys，且其中氨基酸139是Cys；i)图8I；j)图8J，其中氨基酸84是Ala，其中氨基酸236是Cys；及k)图8K，其中氨基酸84是Cys，且其中氨基酸139是Cys。
方面20.如方面7-14中任一项的多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
方面21.如方面7-20中任一项的多聚体多肽，其中该表位是T细胞表位。
方面22.如方面7-13及15-21中任一项的多聚体多肽，其中多聚体多肽包含Fc多肽，且其中该Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。
方面23.如方面22的多聚体多肽，其中该Ig Fc多肽包含与图5A-5C中所描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面24.如方面7-23中任一项的多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽经非共价缔合。
方面25.如方面7-23中任一项的多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽彼此共价连接。
方面26.如方面25的多聚体多肽，其中该共价键联是经由二硫键。
方面27.如方面26的多聚体多肽，其中该第一MHC多肽或者该表位与该第一MHC多肽之间的接头包含提供第一Cys残基的氨基酸取代，且该第二MHC多肽包含提供第二Cys残基的氨基酸取代，且其中该二硫键在该第一二Cys残基与该第二Cys残基之间。
方面28.如方面7-27中任一项的多聚体多肽，其包含插入在该表位与该第一MHC多肽之间的接头。
方面29.如方面7-27中任一项的多聚体多肽，其包含插入在该MHC多肽与该免疫调节多肽之间的接头。
方面30.如方面7-29中任一项的多聚体多肽，其包含2种变体IL2多肽。
方面31.如方面7-29中任一项的多聚体多肽，其包含3种变体IL2多肽。
方面32.如方面30或方面31的多聚体多肽，其中该2或3种变体IL2多肽串联，且其中该多聚体多肽包含该等变体IL2多肽之间的接头。
方面33.如方面8-29中任一项的多聚体多肽，其中该变体IL2包含E15、H16、D20、F42、Y45、及Q126中之一或多者的取代。
方面34.如方面8-29中任一项的多聚体多肽，其中该变体IL2包含以Ala、Gly、Val、Ile、或Leu的F42的取代。
方面35.如方面34的多聚体多肽，其中该变体IL2包含F42及D20的取代，或F42及H16的取代。
方面36.如方面34的多聚体多肽，其中该变体IL2包含F42、D20、及Y45的取代，或F42、H16、及Q126的取代。
方面37.如方面7-36中任一项的多聚体多肽，其中该表位是长度为约4个氨基酸至20个氨基酸的肽。
方面38.如方面7-37中任一项的多聚体多肽，其中该表位是癌症表位。
方面39.如方面7-37中任一项的多聚体多肽，其中该表位是乙型肝炎病毒(HBV)表位。
方面40.如方面39的多聚体多肽，其中该HBV表位是衍生自HBV聚合酶、HBV包膜、HBV前核心、或HBV X-蛋白的HBV肽表位。
方面41.一种核酸，其包含编码重组多肽的核苷酸序列，i)其中该重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位；b)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；c)免疫调节多肽；d)蛋白水解可切割的接头或核糖体跳跃信号；e)第二MHC多肽；及f)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽；其中该免疫调节多肽是天然存在的共刺激蛋白的变体，且其中与该天然存在的共刺激蛋白对对应的共刺激蛋白的亲和力相比，该变体对其对应的共刺激蛋白表现出降低的亲和力；或者ii)其中该重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可切割的接头或核糖体跳跃信号；d)免疫调节多肽；e)第二MHC多肽；及f)Ig Fc多肽，其中该免疫调节多肽是天然存在的共刺激蛋白的变体，且其中与该天然存在的共刺激蛋白对对应共刺激蛋白的亲和力相比，该变体对其对应的共刺激蛋白表现出降低的亲和力。
方面42.一种核酸，其包含编码重组多肽的核苷酸序列，i)其中该重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位；b)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；c)免疫调节多肽；d)蛋白水解可切割的接头或核糖体跳跃信号；e)第二MHC多肽；及f)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽；其中该免疫调节多肽是如方面1-6中任一项的变体免疫调节多肽；或者ii)其中该重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)表位；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可切割的接头或核糖体跳跃信号；d)免疫调节多肽；e)第二MHC多肽；及f)Ig Fc多肽，其中该免疫调节多肽是如方面1-6中任一项的变体免疫调节多肽。
方面43.如方面41或42的核酸，其中该第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
方面44.如方面43的核酸，其中该β2-微球蛋白多肽包含与图7中所示的氨基酸序列之一具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面45.如方面43的核酸，其中该MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B、或HLA-C重链。
方面46.如方面45的核酸，其中该MHC I类重链多肽包含与图6A-6C的任一者所示氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性或与图8A-8K的任一者所示的氨基酸序列具有至少85％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面47.如方面41或42的核酸，其中该第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
方面48.如方面41-47中任一项的核酸，其中该表位是T细胞表位，任选地其中该表位是癌症表位或HBV表位。
方面49.方面41-47中任一项的核酸，其中该Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。
方面50.如方面49的核酸，其中该Ig Fc多肽包含与图5A-5C中所描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面51.如方面42-50中任一项的核酸，其中该变体IL2免疫调节多肽包含E15、H16、D20、F42、Y45、及Q126中一或多者的取代。
方面52.如方面41-51中任一项的核酸，其中该多聚体多肽包含选自CD7、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受体、3/TR6、ILT3、ILT4、及HVEM的第二免疫调节多肽。
方面53.如方面41-52中任一项的核酸，其中该蛋白水解可切割的接头或核糖体跳跃信号包含选自以下的氨基酸序列：a)LEVLFQGP(SEQ ID NO:44)；b)ENLYTQS(SEQ ID NO:45)；c)弗林蛋白酶切割位点；d)LVPR(SEQ ID NO:47)；e)GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ IDNO:48)；f)GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO://)；g)GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO://)；h)GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO://)。
方面54.如方面41-53中任一项的核酸，其中该重组多肽按从N末端到C末端的顺序包含：a)第一前导肽；b)表位；c)第一MHC多肽；d)免疫调节多肽；e)蛋白水解可切割的接头或核糖体跳跃信号；f)第二种前导肽；g)第二MHC多肽；及h)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。
方面55.如方面54的核酸，其中该第一前导肽及该第二前导肽是β2-M前导肽。
方面56.如方面41-55中任一项的核酸，其中该核苷酸序列与转录控制组件可操作地连接。
方面57.如方面56的核酸，其中该转录控制组件是在真核细胞中有功能的启动子。
方面58.如方面41-57中任一项的核酸，其中该第一MHC多肽或者该表位与该第一MHC多肽之间的接头包含提供第一Cys残基氨基酸取代以，且该第二MHC多肽包含提供第二个Cys残基的氨基酸取代，且其中该第一个Cys残基及该第二Cys残基在该第一MHC多肽与该第二MHC多肽之间提供二硫键。
方面59.一种重组表达载体，其包含如方面41-58中任一项的核酸，其中该载体任选地为病毒载体。
方面60.一种宿主细胞，其经如方面59的重组表达载体遗传修饰。
方面61.如方面60的宿主细胞，其中该宿主细胞是体外的，且其中该宿主细胞任选地经遗传修饰，使得该细胞不产生内源性MHCβ2-微球蛋白多肽。
方面62.一种组合物，其包含：a)第一核酸，其包含编码第一多肽的核苷酸序列，该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；及iii)免疫调节域，其中该免疫调节多肽是天然存在的共刺激蛋白的变体，且其中与该天然存在的共刺激蛋白对对应的共刺激蛋白的亲和力相比，该变体对其对应的共刺激蛋白表现出降低的亲和力；及b)包含编码第二多肽的核苷酸序列的第一核酸，该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)Ig Fc多肽。
方面63.一种组合物，其包含：a)第一核酸，其包含编码第一多肽的核苷酸序列，该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；及b)包含编码第二多肽的核苷酸序列的第一核酸，该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)免疫调节域，其中该免疫调节域是天然存在的共刺激蛋白的变体，且其中与该天然存在的共刺激蛋白对其对应的共刺激蛋白的亲和力相比，该变体对其对应的共刺激蛋白表现出降低的亲和力；ii)第二MHC多肽；及iii)Ig Fc多肽。
方面64.一种组合物，其包含：a)第一核酸，其包含编码第一多肽的核苷酸序列，该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；及iii)免疫调节域，其中该免疫调节域是如方面1-6中任一项的变体IL2多肽；及b)包含编码第二多肽的核苷酸序列的第一核酸，该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)Ig Fc多肽。
方面65.一种组合物，其包含：a)第一核酸，其包含编码第一多肽的核苷酸序列，该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；及ii)第一MHC多肽；及b)包含编码第二多肽的核苷酸序列的第一核酸，该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)免疫调节域，其中该免疫调节域是如方面1-6中任一项的变体IL2多肽；ii)第二MHC多肽；及iii)Ig Fc多肽。
方面66.如方面62-65中任一项的组合物，其中该第一核酸和/或该第二核酸存在于重组表达载体中。
方面67.一种宿主细胞，其经如方面62-66中任一项的组合物遗传修饰。
方面68.一种产生如方面7-40中任一项的多聚体多肽的方法，该方法包含：a)在培养基中在宿主细胞合成多聚体多肽的条件下体外培养如方面60、61、及67中任一项的宿主细胞；及b)从该宿主细胞和/或该培养基中分离该多聚体多肽。
方面69.如方面68的方法，其中该第二多肽包含亲和标签，且其中该分离包含使该细胞产生的该多聚体多肽与该亲和标签的结合配偶体接触，其中该结合配偶体经固定，从而固定该多聚体多肽。
方面70.如方面69的方法，其包含洗脱该经固定的多聚体多肽。
方面71.一种选择性活化表位特异性T细胞的方法，该方法包含使该T细胞与如方面7-40中任一项的多聚体多肽接触，其中该接触选择性地活化该表位特异性T细胞。
方面72.如方面71的方法，其中该接触是体外的。
方面73.如方面71的方法，其中该接触是体内的。
方面74.如方面71的方法，其中该表位是癌症相关表位，且其中该施用选择性地增加对该癌症相关表位具有特异性的T细胞的活性。
方面75.一种治疗个体癌症的方法，该方法包含向该个体施用有效量的：a)如方面7-40中任一项的多聚体多肽；或b)一或多种重组表达载体，其包含编码如方面7-40中任一项的多聚体多肽的核苷酸序列；或c)一或多种mRNA，其包含编码如方面7-40中任一项的多聚体多肽的核苷酸序列，其中该表位是癌症相关表位，且其中该施用有效地选择性活化个体的癌症表位特异性T细胞。
方面76.如方面75的方法，其中该施用是皮下施用。
方面77.如方面75的方法，其中该施用是静脉内施用。
方面78.如方面75的方法，其中该施用是瘤周施用。
方面79.如方面75的方法，其中该施用是全身施用。
方面80.如方面75的方法，其中该施用是治疗部位远程施用。
方面81.如方面75的方法，其中该施用是局部施用。
方面82.如方面75的方法，其中该施用是治疗部位处或附近施用。
方面83.一种组合物，其包含：a)如方面7-40中任一项的多聚体多肽；及b)药学上可接受的赋形剂。
方面84.一种组合物，其包含：a)如方面41-58中任一项的核酸或如方面59的重组表达载体；及b)药学上可接受的赋形剂。
方面85.一种多聚体多肽，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)包含R12C取代的β2-微球蛋白(β2M)多肽；及b)第二多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)天然存在的共刺激蛋白的变体，且其中与该天然存在的共刺激蛋白对对应共刺激蛋白的亲和力相比，该变体对T细胞上的对应共刺激蛋白表现出降低的亲和力，该变体可任选地是如方面1-6中任一项的变体IL-2多肽；ii)主要组织相容性复合体(MHC)重链多肽，其包含具有Y84A及A236C取代的A*0201氨基酸序列；及iii)IgG1 Fc多肽，其包含一或多个选自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S的氨基酸取代。
方面86.如方面85的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含N297A取代。
方面87.如方面85的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234A取代及L235A取代。
方面88.如方面85的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234F取代及L235E取代。
方面89.如方面85的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234F取代、L235E取代、及P331S取代。
方面90.如方面85-89中任一项的多聚体多肽，其中该第二多肽包含该变体IL-2多肽的两个拷贝。
方面91.如方面85-90中任一项的多聚体多肽，其中该第一多肽该包含表位与该β2M多肽之间的肽接头。
方面92.如方面85-91中任一项的多聚体多肽，其中该第二多肽包含以下中一或多者之间的肽接头：a)该变体IL-2多肽的第一拷贝与该变体IL-2多肽的第二拷贝；b)该变体IL-2多肽与该MHC重链多肽；及c)该MHC重链多肽与该IgG1 Fc多肽之间。
方面93.如方面91或方面92的多聚体多肽，其中该肽接头选自(GGGGS)3，(GGGGS)4、及AAAGG。
方面94.一种多聚体多肽，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)表位；ii)β2-微球蛋白多肽，其包含有包含R12C取代的氨基酸序列；及b)第二多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)变体IL-2多肽，其包含相对于SEQ ID NO:15的H16A及F42A取代；ii)主要组织相容性复合体(MHC)重链多肽，其包含具有Y84A及A236C取代的A*0201氨基酸序列；及iii)IgG1 Fc多肽，其包含一或多个选自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S的氨基酸取代。
方面95.如方面94的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含N297A取代。
方面96.如方面94的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234A取代及L235A取代。
方面97.如方面94的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234F取代及L235E取代。
方面98.如方面94的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含L234F取代、L235E取代、及P331S取代。
方面99.如方面94-98中任一项的多聚体多肽，其中该第二多肽包含该变体IL-2多肽的两个拷贝。
方面100.如方面94-99中任一项的多聚体多肽，其中该第一多肽该包含表位与该β2M多肽之间的肽接头。
方面100.如方面94-99中任一项的多聚体多肽，其中该第二多肽包含以下中一或多者之间的肽接头：a)该变体IL-2多肽的第一拷贝与该变体IL-2多肽的第二拷贝；b)该变体IL-2多肽与该MHC重链多肽；及c)该MHC重链多肽与该IgG1 Fc多肽。
方面102.如方面100或方面101的多聚体多肽，其中该肽接头选自(GGGGS)3，(GGGGS)4、及AAAGG。
方面103.一种多聚体多肽，其包含：a)第一多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)包含氨基酸序列YMLDLQPETT(SEQ ID NO:13)的表位；ii)包含R12C取代的β2-微球蛋白多肽；及b)第二多肽，其按从N末端到C末端的顺序包含：i)变体IL-2多肽，其包含相对于SEQ ID NO:15的H16A及F42A取代；ii)主要组织相容性复合体(MHC)重链多肽，其包含具有Y84A及A236C取代的A*0201氨基酸序列；及iii)IgG1 Fc多肽，其包含图5D、5E、5F、或5G中所描绘的氨基酸序列。
方面104.如方面103的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含图5E中所描绘的氨基酸序列。
方面105.如方面103的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含图5F中所描绘的氨基酸序列。
方面106.如方面103的多聚体多肽，其中该IgG1 Fc多肽包含图5G中所描绘的氨基酸序列。
方面107.如方面103-106中任一项的多聚体多肽，其中该第二多肽包含该变体IL-2多肽的两个拷贝。
方面108.如方面103-107中任一项的多聚体多肽，其中该第一多肽该包含表位与该β2M多肽之间的肽接头。
方面109.如方面103-108中任一项的多聚体多肽，其中该第二多肽包含以下中一或多者之间的肽接头：a)该变体IL-2多肽的第一拷贝与该变体IL-2多肽的第二拷贝；b)该变体IL-2多肽与该MHC重链多肽；及c)该MHC重链多肽与该IgG1 Fc多肽。
方面110.如方面108或方面109的多聚体多肽，其中该肽接头选自(GGGGS)3，(GGGGS)4、及AAAGG。
方面111.一种药物组合物，其包含：a)如方面85-113中任一项的多聚体多肽；及b)药学上可接受的赋形剂。
方面112.一或多种核酸，其包含编码如方面85-113中任一项的多聚体多肽的第一和/或第二多肽的核苷酸序列。
方面113.如方面115之一或多种核酸，其中该等核酸存在于重组表达载体中。
方面114.一种选择性活化表位特异性T细胞的方法，该方法包含使该T细胞与如方面85-113中任一项的多聚体多肽接触，其中该接触选择性地活化该表位特异性T细胞。
方面115.如方面117的方法，其中该接触是体外的。
方面116.如方面117的方法，其中该接触是体内的。
方面117.一种方法，其包含向个体施用有效量的：a)如方面85-110中任一项的多聚体多肽；或b)一或多种重组表达载体，其包含编码如方面85-110中任一项的多聚体多肽的核苷酸序列；或c)一或多种mRNA，其包含编码如方面85-110中任一项的多聚体多肽的核苷酸序列，其中该施用诱导该个体中针对表位的T细胞反应。
方面118.如方面117的方法，其中该施用是皮下施用。
方面119.如方面117的方法，其中该施用是静脉内施用。
方面120.如方面117的方法，其中该施用是全身施用。
方面121.如方面117的方法，其中该施用是肌肉内施用。
方面122.如方面117的方法，其中该施用是治疗部位远程施用。
方面123.如方面117的方法，其中该施用是局部施用。
方面124.如方面117的方法，其中该施用是治疗部位处或附近施用。
方面125.一种将共刺激多肽选择性地递送至靶T细胞的方法，该方法包含使混合的T细胞群与如方面7-40及85-110中任一项的多聚体多肽接触，其中该混合的T细胞群包含该靶T细胞及非靶T细胞，其中该靶T细胞对该多聚体多肽内存在的表位具有特异性，且其中该接触将该多聚体多肽内存在的该共刺激多肽递送至该靶T细胞。
方面126.一种将IL-2或IL-2变体选择性地递送至靶T细胞的方法，该方法包含使混合的T细胞群与如方面8-40及85-110中任一项的多聚体多肽接触，其中该混合的T细胞群包含该靶T细胞及非靶T细胞，其中该靶T细胞对该多聚体多肽内存在的表位具有特异性，且其中该接触将该多聚体多肽内存在的该IL-2或IL-2变体递送至该靶T细胞。
方面127.如方面125或126的方法，其中该T细胞群是体外的。
方面128.如方面125或126的方法，其中该T细胞群体在个体体内。
方面129.如方面128的方法，其包含将该多聚体多肽施用至该个体。
方面130.如方面125-129中任一项的方法，其中该靶T细胞是调节T细胞。
方面131.如方面125-129中任一项的方法，其中该靶T细胞是细胞毒性T细胞。
方面132.如方面125或126的方法，其中该混合的T细胞群是从个体获得的混合的T细胞的体外群体，且其中该接触导致该靶T细胞的活化和/或增殖，产生活化和/或增殖的靶T细胞群。
方面133.如方面132的方法，其进一步包含向该个体施用该活化和/或增殖的靶T细胞群。
方面134.一种在从个体获得的混合的T细胞群体中检测结合目标表位的靶T细胞的存在的方法，该方法包含：a)在体外使该混合的T细胞群与如方面7-40及85-110中任一项的多聚体多肽接触，其中该多聚体多肽包含该目标表位；b)检测T细胞回应于该接触的活化和/或增殖，其中活化和/或增殖的T细胞表明存在该靶T细胞。
方面135.一种调节个体中对乙型肝炎病毒(HBV)抗原的T细胞反应的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如方面39或方面40的多聚体多肽。
方面136.如方面135的方法，其中该个体患有急性HBV感染。
方面137.如方面135的方法，其中该个体是非活性HBV携带者。
方面138.如方面135的方法，其中该个体患有慢性活动性HBV感染。
方面139.如方面135的方法，其中该个体患有由HBV感染引起的肝癌。
方面140.如方面135-139中任一项的方法，其中该个体具有HLA-A A11重链等位基因。
方面141.一种治疗个体乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如方面39或方面40的T细胞调节多聚体多肽。
方面142.如方面141的方法，其中该个体患有急性HBV感染。
方面143.如方面141或142的方法，其中该个体具有HLA-A A11重链等位基因。
方面144.一种治疗个体由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝癌的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如方面39或方面40的T细胞调节多聚体多肽。
方面145.如方面144的方法，其中该个体具有HLA-A A11重链等位基因。
方面集合C
上文所述的本发明目标的各方面(包括实施例)单独或与一或多项其他方面或实施例组合均可为有益的。在不限制前述描述的情况下，下面提供了编号为1-55的本公开的某些非限制性方面。对于熟习此项技术者在阅读本公开时将显而易见，每个单独编号的方面可以与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
方面1.一种T细胞调节多聚体多肽，其包含：至少一种异二聚体，其包含：a)第一多肽，其包含：i)乙型肝炎病毒(HBV)肽表位，其中该HBV肽的长度为至少4个氨基酸；及ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；b)包含第二MHC多肽的第二多肽，及c)至少一种免疫调节多肽，其中该第一多肽和/或该第二多肽包含该免疫调节多肽。
方面2.如方面1的T细胞调节多聚体多肽，其中一或多个免疫调节域中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力，且其中该表位以至少10-7M的亲和力与T细胞上的T细胞受体(TCR)结合，使得：i)该T细胞调节多聚体多肽以比该T细胞调节多聚体多肽与第二T细胞结合的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，其中该第一T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽及以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR，且其中该第二T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽，但在其表面上不表达以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR；和/或ii)当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比在1.5:1至106:1的范围内，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
方面3.如方面2的T细胞调节多聚体多肽，其中：a)该T细胞调节多聚体多肽以比其结合该第二T细胞的亲和力高至少50％、至少2倍、至少5倍、或至少10倍的亲和力与该第一T细胞结合；和/或b)该变体免疫调节多肽以约10-4M至约10-7M、约10-4M至约10-6M、约10-4M至约10-5M的亲和力结合该共免疫调节多肽；和/或c)当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比为至少10:1、至少50:1、至少102:1、或至少103:1，其中该对照包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
方面4.如方面1-3中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽或该第二多肽包含免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。
方面5.如方面4的T细胞调节多聚体多肽，其中该Ig Fc多肽是IgG1Fc多肽或IgG4Fc多肽。
方面6.如方面5的T细胞调节多聚体多肽，其中IgG1 Fc多肽包含一或多个选自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S的氨基酸取代。
方面7.如方面1-6中任一项的T细胞调节多聚体多肽其中：a1)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)HBV肽表位；ii)第一MHC多肽；及iii)至少一种免疫调节多肽；且b1)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽；或a2)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)HBV肽表位；及ii)第一MHC多肽；且b2)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)至少一种免疫调节多肽；ii)第二MHC多肽；及iii)Ig Fc多肽；或a3)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)HBV肽表位；及ii)第一MHC多肽；且b3)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)Ig Fc多肽；及iii)至少一种免疫调节多肽；或a4)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)HBV肽表位；及ii)第一MHC多肽；且b4)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)第二MHC多肽；及ii)至少一种免疫调节多肽；或a5)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)HBV肽表位；及ii)第一MHC多肽；且b5)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)至少一种免疫调节多肽；及ii)第二MHC多肽；或a6)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：i)HBV肽表位；ii)第一MHC多肽；及iii)至少一种免疫调节多肽；且b6)该第二多肽包含：i)第二MHC多肽。
方面8.如方面1-7中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽包含该HBV表位与该第一MHC多肽之间的肽接头和/或其中该第二多肽包含该免疫调节多肽与该第二MHC多肽之间的肽接头。
方面9.如方面8的T细胞调节多聚体多肽，其中该肽接头包含氨基酸序列(GGGGS)n，其中n是1至10的整数。
方面10.如方面1-9中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
方面11.如方面1-10中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该至少一种免疫调节多肽选自由以下组成的组：细胞因子、4-1BBL多肽、B7-1多肽、B7-2多肽、ICOS-L多肽、OX-40L多肽、CD80多肽、CD86多肽、PD-L1多肽、FasL多肽、PD-L2多肽、及其组合。
方面12.如方面1-11中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该至少一种免疫调节多肽是IL-2多肽。
方面13.如方面1-12中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该多聚体多肽包含至少两种免疫调节多肽，且其中该等免疫调节多肽中的至少两者相同或不同。
方面14.如方面13的T细胞调节多聚体多肽，其中该两种或更多种免疫调节多肽串联。
方面15.如方面1-14中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽彼此共价连接。
方面16.如方面15的T细胞调节多聚体多肽，其中该共价键联是经由二硫键。
方面17.如方面1-16之中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽或者该表位与该第一MHC多肽之间的接头包含提供第一Cys残基的氨基酸取代，其中该第二MHC多肽包含提供第二Cys残基的氨基酸取代，且其中该二硫键在该第一二Cys残基与该第二Cys残基之间。
方面18.如方面1-17中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该HBV肽表位的长度为约4个氨基酸至约25个氨基酸。
方面19.如方面1-18中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该HBV肽表位包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：FLPSDFFPSV、GLSRYVARLG、KLHLYSHPI、FLLSLGIHL、ALMPLYACI、SLYADSPSV、STLPETTVV、LIMPARFYPK、AIMPARFYPK、YVNVNMGLK、YVNVNMGLK、MQWNSTALHQALQDP、LLDPRVRGL、SILSKTGDPV、VLQAGFFLL、FLLTRILTI、FLGGTPVCL、LLCLIFLLV、LVLLDYQGML、LLDYQGMLPV、IPIPSSWAF、WLSLLVPFV、GLSPTVWLSV、SIVSPFIPLL、ILSPFLPLL、ATVELLSFLPSDFFPSV、LPSDFFPSV、CLTFGRETV、VLEYLVSFGV、EYLVSFGVW、ILSTLPETTV、STLPETTVVRR、NVSIPWTHK、KVGNFTGLY、GLYSSTVPV、TLWKAGILYK、TPARVTGGVF、LVVDFSQFSR、GLSRYVARL、SIACSVVRR、YMDDVVLGA、ALMPLYACI、ALMPLYACI、KYTSFPWLL、ILRGTSFVYV、HLSLRGLFV、VLHKRTLGL、GLSAMSTTDL、CLFKDWEEL、及VLGGCRHKL。
方面20.如方面1-19中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2M多肽，且其中该第二MHC多肽是HLA-A多肽。
方面21.如方面1-20中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽或该第二MHC多肽包含：a)与图26A中所描绘的HLA-A*0101、HLA-A*0201、HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2301、HLA-A*2402、HLA-A*2407、HLA-A*3303、或HLA-A*3401氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；或b)与图27A中所描绘的HLA-B*0702、HLA-B*0801、HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*4001、HLA-B*4601、或HLA-B*5301氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；或c)与图28A中所描绘的HLA-C*0102、HLA-C*0303、HLA-C*0304、HLA-C*0401、HLA-C*0602、HLA-C*0701、HLA-C*0702、HLA-C*0801或HLA-C*1502具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面22.如方面1-20中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2M多肽，且其中该第二MHC多肽包含与HLA-A*2402多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面23.如方面1-20中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2M多肽，且其中该第二MHC多肽是HLA-A*1101多肽。
方面24.如方面1-20中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2M多肽，且其中该第二MHC多肽包含与HLA-A*3303多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面25.如方面1-20中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2M多肽，且其中该第二MHC多肽包含与HLA-A*0201多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面26.如方面21-25中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该MHC重链多肽在236位包含Cys。
方面27.如权利要求21-26项中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该β2M多肽在12位包含Cys。
方面28.如方面1-27中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该免疫调节多肽是变体IL-2多肽，其包含：i)H16A取代及F42A取代；或ii)H16T取代及F42A取代。
方面29.如方面4-25中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该多聚体多肽包含第一异二聚体及第二异二聚体，且其中该第一异二聚体及该第二异二聚体藉由该第一异二聚体与该第二异二聚体的Ig Fc多肽之间之一或多个二硫键共价结合。
方面30.一种核酸，其包含编码如方面1-28中任一项的第一多肽或第二多肽的核苷酸序列，其中该第一多肽或该第二多肽包含至少一个免疫调节域。
方面31.一种重组表达载体，其包含如方面30的核酸。
方面32.一种选择性调节对乙型肝炎病毒(HBV)表位具有特异性的T细胞的活性的方法，该方法包含使该T细胞与如方面1-29中任一项的T细胞调节多聚体多肽接触，其中该接触选择性地调节该HBV表位特异性T细胞的活性。
方面33.一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包含向该患者施用有效量的包含如方面1-29中任一项的T细胞调节多聚体多肽的药物组合物。
方面34.如方面33的方法，其中该癌症是肝细胞癌。
方面35.如方面33或方面34的方法，其中该施用是肌肉内施用。
方面36.如方面33或方面34的方法，其中该施用是静脉内施用。
方面37.一种调节个体免疫反应的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如方面1-29中任一项的T细胞调节多聚体多肽(TMMP)，其中该施用诱导表位特异性T细胞反应(例如，对该TMMP中存在的该HBV表位具有特异性的T细胞反应)及表位非特异性T细胞反应，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少2:1。
方面38.如方面37的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少5:1。
方面39.如方面37的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少10:1。
方面40.如方面37的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少25:1。
方面41.如方面37的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少50:1。
方面42.如方面37的方法，其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少100:1。
方面43.如方面37-42中任一项的方法，其中该个体是人类。
方面44.如方面37-43中任一项的方法，其中该调节包含增加对癌细胞(例如，HBV表达癌细胞)的细胞毒性T细胞反应。
方面45.如方面37-44中任一项的方法，其中该施用是静脉内、皮下、肌肉内、全身、淋巴管内、治疗部位远程、局部、或治疗部位处或附近。
方面47.如方面37-45中任一项的方法，其中该表位非特异性T细胞反应小于藉由包含对应的野生型免疫调节多肽的对照T细胞调节多聚体多肽诱导的表位非特异性T细胞反应。
方面48.一种将共刺激(即免疫调节)多肽选择性地递送至靶T细胞的方法，该方法包含使混合的T细胞群与如权利要求1-29项中任一项的T细胞调节多聚体多肽(TMMP)接触，其中该混合的T细胞群包含该靶T细胞及非靶T细胞，其中该靶T细胞对该TMMP内存在的表位具有特异性(例如，其中该靶T细胞对该TMMP内存在的HBV表位具有特异性)，且其中该接触将该TMMP内存在之一或多种共刺激多肽递送至该靶T细胞。
方面49.如方面48的方法，其中该T细胞群是体外的。
方面50.如方面48的方法，其中该T细胞群体在个体体内。
方面51.如方面48的方法，其包含将该多聚体多肽施用至该个体。
方面52.如方面48-51中任一项的方法，其中该靶T细胞是细胞毒性T细胞。
方面53.如方面48的方法，其中该混合的T细胞群是从个体获得的混合的T细胞的体外群体，且其中该接触导致该靶T细胞的活化和/或增殖，产生活化和/或增殖的靶T细胞群。
方面54.如方面53的方法，其进一步包含向该个体施用该活化和/或增殖的靶T细胞群。
方面55.一种在从个体获得的混合的T细胞群体中检测结合目标HBV表位的靶T细胞的存在的方法，该方法包含：a)在体外使该混合的T细胞群与如权利要求1-29项中任一项的T细胞调节多聚体多肽(TMMP)接触，其中该TMMP包含该目标HBV表位；b)检测T细胞回应于该接触的活化和/或增殖，其中活化和/或增殖的T细胞表明存在该靶T细胞。
尽管本发明已关于其具体实施例加以描述，但熟习此项技术者应了解的是可在不脱离本发明的真实精神及范畴下进行各种变化且可用等效物进行替代。此外，可进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、一或多个方法步骤适合于本发明的目标、精神及范畴。所有这些修改皆意欲在随附于此的申请专利范围的范畴内。
序列表
<110> 罗纳德·D·赛德尔三世
鲁道夫·J·查帕罗
库尔生物制药有限公司
<120> 多聚体T细胞调节多肽及其使用方法
<130> CUEB-112WO
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<151> 2018-01-09
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<170> PatentIn版本3.5
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Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 15
<211> 133
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 16
<211> 251
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
1 5 10 15
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
20 25 30
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
35 40 45
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
50 55 60
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
65 70 75 80
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
85 90 95
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
100 105 110
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
115 120 125
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
130 135 140
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
145 150 155 160
Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln Phe Pro Gly Glu Glu
165 170 175
Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu Ser Glu Thr Ser Cys
180 185 190
Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr Glu Met Ala Ala Thr
195 200 205
Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln Val Ala Val Ala Gly
210 215 220
Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu Ser Gly Leu Thr Trp
225 230 235 240
Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
245 250
<210> 17
<211> 524
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn
1 5 10 15
Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys
20 25 30
Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu
35 40 45
Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly
50 55 60
Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg
65 70 75 80
Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp
85 90 95
Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln
100 105 110
Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser
115 120 125
Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr
130 135 140
Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys
145 150 155 160
Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln
165 170 175
Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr
180 185 190
Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala
195 200 205
Leu Gly Lys Asp Thr Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu
210 215 220
Ser Gly Ala Phe Gly Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys
225 230 235 240
Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro
245 250 255
Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp
260 265 270
Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro
275 280 285
Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp
290 295 300
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305 310 315 320
Ser Leu Ser Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln Gly
325 330 335
Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys Gln
340 345 350
Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu Gly
355 360 365
Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro Leu
370 375 380
Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp Leu
385 390 395 400
Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser Thr
405 410 415
Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro Ser Leu
420 425 430
Gln Glu Arg Val Pro Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro Pro
435 440 445
Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu
450 455 460
Val Leu Arg Glu Ala Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu
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Gly Val Ser Phe Pro Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe Arg
485 490 495
Ala Leu Asn Ala Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu
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Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
515 520
<210> 18
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala
1 5 10 15
Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr
20 25 30
Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met
35 40 45
Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr
50 55 60
Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys
65 70 75 80
Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln
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Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val Val Gln Leu Gln Asp
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln Met Leu Lys Leu Gln Asn
115 120 125
Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser
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Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys
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Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr
165 170 175
Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp
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Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu
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Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp
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Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala
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Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys
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Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys
260 265 270
Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp
275 280 285
Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser
290 295 300
Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu
305 310 315 320
Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp
325 330 335
Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr
340 345
<210> 19
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 19
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
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100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 20
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 20
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
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100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 21
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (15)..(15)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 21
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Xaa His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 22
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 22
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 23
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 23
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Xaa Met Pro Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 24
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (126)..(126)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 24
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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100 105 110
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115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 25
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 25
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
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115 120 125
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130
<210> 26
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 26
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
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Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
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Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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130
<210> 27
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (15)..(15)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 27
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Xaa His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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<210> 28
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 28
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
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Ile Ser Thr Leu Thr
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<210> 29
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (126)..(126)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 29
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130
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<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 30
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Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 31
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 31
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
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85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 32
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (126)..(126)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 32
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 33
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (126)..(126)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 33
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 34
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (126)..(126)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 34
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 35
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 36
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 37
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 38
His His His His His
1 5
<210> 39
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 39
His His His His His His
1 5
<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 40
Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
1 5
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 41
Arg Tyr Ile Arg Ser
1 5
<210> 42
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 42
Phe His His Thr
1
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
Trp Glu Ala Ala Ala Arg Glu Ala Cys Cys Arg Glu Cys Cys Ala Arg
1 5 10 15
Ala
<210> 44
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 44
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 45
Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser
1 5
<210> 46
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 46
Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 47
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 47
Leu Val Pro Arg
1
<210> 48
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 48
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 49
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 50
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Met Gly Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Asn Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gly Pro Arg Thr
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 51
<211> 118
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 51
Met Ala Arg Phe Val Ala Leu Val Leu Leu Gly Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Asp Ala Ile Gln Arg Pro Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asp Gly Lys Pro Asn Tyr Leu Asn Cys Tyr Val Tyr
35 40 45
Gly Phe His Pro Pro Gln Ile Glu Ile Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Ile Lys Ser Glu Gln Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser
65 70 75 80
Phe Tyr Leu Leu Ser His Ala Glu Phe Thr Pro Asn Ser Lys Asp Gln
85 90 95
Tyr Ser Cys Arg Val Lys His Val Thr Leu Glu Gln Pro Arg Ile Val
100 105 110
Lys Trp Asp Arg Asp Leu
115
<210> 52
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 52
Met Ala Arg Ser Val Thr Leu Val Phe Leu Val Leu Val Ser Leu Thr
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Ala Ile Gln Lys Thr Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr
35 40 45
Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys
50 55 60
Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp
85 90 95
Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr
100 105 110
Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 53
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 53
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 54
<211> 274
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Gly Pro His Ser Leu Arg Tyr Phe Val Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Leu Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Asp Asn Pro Arg Phe Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Gln Thr
50 55 60
Gln Arg Ala Lys Ser Asp Glu Gln Trp Phe Arg Val Ser Leu Arg Thr
65 70 75 80
Ala Gln Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Lys Gly Gly Ser His Thr Phe Gln
85 90 95
Arg Met Phe Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Gln Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Arg Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Leu Ile Thr Arg
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Gln Ala Gly Asp Ala Glu Tyr Tyr Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Leu Gly Asn
165 170 175
Glu Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser Pro Lys Ala His Val Thr Tyr His
180 185 190
Pro Arg Ser Gln Val Asp Val Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr Trp Gln Leu Asn Gly Glu Asp Leu
210 215 220
Thr Gln Asp Met Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Asn
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val His His Lys Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp
<210> 55
<211> 99
<212> PRT
<213> 智人
<400> 55
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
<210> 56
<211> 99
<212> PRT
<213> 智人
<400> 56
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
<210> 57
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 57
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 58
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 59
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (4)..(4)
<223> 除脯氨酸外的任何氨基酸
<400> 59
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 60
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 61
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 61
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 62
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 62
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 63
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 64
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 65
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 65
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 66
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 67
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 67
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 68
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 68
Gly Ser Ser Ser Ser
1 5
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 69
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 70
Ala Ala Ala Gly Gly
1 5
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 71
Gly Cys Gly Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 72
Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val
1 5
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 73
Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile
1 5
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 74
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr Thr
1 5 10
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 75
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr
1 5
<210> 76
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (8)..(8)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 76
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Xaa Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215
<210> 77
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (36)..(36)
<223> 除异亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 77
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Xaa Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215
<210> 78
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (54)..(54)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 78
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Xaa Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215
<210> 79
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (19)..(19)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<400> 79
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Xaa Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 80
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (63)..(63)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<400> 80
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Xaa Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 81
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (67)..(67)
<223> 除异亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 81
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Xaa Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 82
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (86)..(86)
<223> 除赖氨酸外的任何氨基酸
<400> 82
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Xaa Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 83
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (157)..(157)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 83
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Xaa Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 84
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (158)..(158)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 84
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Xaa Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 85
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (25)..(25)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 85
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Xaa Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 86
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (31)..(31)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 86
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Xaa Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 87
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (33)..(33)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 87
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Xaa Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 88
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (38)..(38)
<223> 除甲硫氨酸外的任何氨基酸
<400> 88
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Xaa Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 89
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (39)..(39)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 89
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Xaa Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 90
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (49)..(49)
<223> 除异亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 90
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Xaa Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 91
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (53)..(53)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 91
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Xaa Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 92
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (60)..(60)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 92
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Xaa Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 93
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (108)..(108)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 93
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Xaa Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 94
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (156)..(156)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 94
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Xaa Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 95
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (111)..(111)
<223> 除脯氨酸外的任何氨基酸
<400> 95
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Xaa Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 96
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (61)..(61)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<400> 96
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 97
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 97
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 98
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (70)..(70)
<223> 除色氨酸外的任何氨基酸
<400> 98
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Xaa Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 99
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 99
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 100
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (61)..(61)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<400> 100
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 101
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 101
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 102
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (70)..(70)
<223> 除色氨酸外的任何氨基酸
<400> 102
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Xaa Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 103
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 103
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 104
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (41)..(41)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 104
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Xaa Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 105
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (41)..(41)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 105
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Xaa Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 106
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (35)..(35)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 106
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Xaa Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 107
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (35)..(35)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 107
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Xaa Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 108
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (33)..(33)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 108
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Xaa Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 109
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (33)..(33)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 109
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Xaa Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 110
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (72)..(72)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 110
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Xaa Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 111
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (72)..(72)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 111
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Xaa Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 112
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (59)..(59)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 112
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Xaa Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 113
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (59)..(59)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 113
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Xaa Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 114
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (61)..(61)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 114
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 115
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (61)..(61)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 115
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 116
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 116
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 117
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (17)..(17)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<220>
<221> misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> Xaa可以是除His外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 117
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 118
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (61)..(61)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 118
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220
<210> 119
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (61)..(61)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 119
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 120
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (47)..(47)
<223> 除赖氨酸外的任何氨基酸
<400> 120
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 121
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (147)..(147)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 121
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Xaa Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 122
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (11)..(11)
<223> 除甲硫氨酸外的任何氨基酸
<400> 122
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Xaa Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 123
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (12)..(12)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 123
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Xaa Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 124
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (14)..(14)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 124
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Xaa Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 125
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (15)..(15)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 125
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Xaa Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 126
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (16)..(16)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 126
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Xaa
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 127
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (18)..(18)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 127
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Xaa Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 128
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (19)..(19)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<400> 128
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Xaa Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 129
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (20)..(20)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 129
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Xaa Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 130
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (21)..(21)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 130
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Xaa Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 131
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (22)..(22)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 131
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Xaa Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 132
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (23)..(23)
<223> 除异亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 132
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Xaa Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 133
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (24)..(24)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 133
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Xaa Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 134
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (25)..(25)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 134
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Xaa Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 135
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (26)..(26)
<223> 除脯氨酸外的任何氨基酸
<400> 135
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Xaa Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 136
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (27)..(27)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 136
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Xaa Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 137
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (28)..(28)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 137
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Xaa Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 138
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (29)..(29)
<223> 除色氨酸外的任何氨基酸
<400> 138
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Xaa Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 139
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (30)..(30)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 139
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Xaa Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 140
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (31)..(31)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 140
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Xaa Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 141
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (32)..(32)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 141
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Xaa
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 142
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (33)..(33)
<223> 除脯氨酸外的任何氨基酸
<400> 142
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Xaa Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 143
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (34)..(34)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 143
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Xaa Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 144
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (35)..(35)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 144
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Xaa Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 145
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (37)..(37)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 145
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Xaa Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 146
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (38)..(38)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 146
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Xaa Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 147
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (39)..(39)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 147
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Xaa Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 148
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (40)..(40)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 148
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Xaa Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 149
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (41)..(41)
<223> 除苏氨酸外的任何氨基酸
<400> 149
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Xaa Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 150
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (42)..(42)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 150
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Xaa Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 151
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (43)..(43)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 151
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Xaa Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 152
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (44)..(44)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 152
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Xaa Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 153
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 153
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Xaa Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 154
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (46)..(46)
<223> 除酪氨酸外的任何氨基酸
<400> 154
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Xaa Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 155
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (48)..(48)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 155
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Xaa
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 156
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (49)..(49)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 156
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Xaa Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 157
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (50)..(50)
<223> 除苏氨酸外的任何氨基酸
<400> 157
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Xaa Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 158
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (51)..(51)
<223> 除赖氨酸外的任何氨基酸
<400> 158
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Xaa Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 159
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (52)..(52)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 159
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Xaa Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 160
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (64)..(64)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 160
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Xaa
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 161
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (65)..(65)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 161
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Xaa Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 162
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 162
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Xaa Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 163
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (67)..(67)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 163
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Xaa Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 164
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (68)..(68)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 164
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Xaa Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
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130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 165
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (69)..(69)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 165
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
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35 40 45
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145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 166
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (70)..(70)
<223> 除精氨酸外的任何氨基酸
<400> 166
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Xaa Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 167
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (71)..(71)
<223> 除精氨酸外的任何氨基酸
<400> 167
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
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165 170
<210> 168
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (72)..(72)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 168
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Xaa Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 169
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (73)..(73)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 169
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 170
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (75)..(75)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 170
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 171
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (76)..(76)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 171
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Xaa Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 172
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (77)..(77)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 172
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Xaa Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 173
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (78)..(78)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 173
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Xaa Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 174
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (104)..(104)
<223> 除天冬氨酸外的任何氨基酸
<400> 174
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Xaa Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 175
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (105)..(105)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 175
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 176
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (106)..(106)
<223> 除脯氨酸外的任何氨基酸
<400> 176
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Xaa Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 177
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (109)..(109)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 177
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Xaa Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 178
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (110)..(110)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 178
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Xaa Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 179
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (111)..(111)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 179
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Xaa Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 180
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (113)..(113)
<223> 除精氨酸外的任何氨基酸
<400> 180
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Xaa Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 181
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (114)..(114)
<223> 除天冬酰胺外的任何氨基酸
<400> 181
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Xaa Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 182
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (115)..(115)
<223> 除丝氨酸外的任何氨基酸
<400> 182
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Xaa Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 183
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (117)..(117)
<223> 除苯丙氨酸外的任何氨基酸
<400> 183
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Xaa Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 184
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (130)..(130)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 184
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Xaa Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 185
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (131)..(131)
<223> 除精氨酸外的任何氨基酸
<400> 185
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Xaa Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 186
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (132)..(132)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 186
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Xaa Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 187
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (133)..(133)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 187
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Xaa Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 188
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (134)..(134)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 188
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Xaa His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 189
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (135)..(135)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 189
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val Xaa Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 190
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (136)..(136)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 190
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Xaa His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 191
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (137)..(137)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 191
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu Xaa Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 192
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (138)..(138)
<223> 除苏氨酸外的任何氨基酸
<400> 192
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Xaa Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 193
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (139)..(139)
<223> 除谷氨酸外的任何氨基酸
<400> 193
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Xaa Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 194
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (141)..(141)
<223> 除精氨酸外的任何氨基酸
<400> 194
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Xaa Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 195
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (143)..(143)
<223> 除精氨酸外的任何氨基酸
<400> 195
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Xaa His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 196
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (144)..(144)
<223> 除组氨酸外的任何氨基酸
<400> 196
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg Xaa
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 197
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (146)..(146)
<223> 除色氨酸外的任何氨基酸
<400> 197
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Xaa Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 198
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (148)..(148)
<223> 除亮氨酸外的任何氨基酸
<400> 198
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Xaa Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 199
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (149)..(149)
<223> 除苏氨酸外的任何氨基酸
<400> 199
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Xaa Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 200
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (150)..(150)
<223> 除谷氨酰胺外的任何氨基酸
<400> 200
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Xaa Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 201
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (151)..(151)
<223> 除甘氨酸外的任何氨基酸
<400> 201
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Xaa Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 202
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (153)..(153)
<223> 除苏氨酸外的任何氨基酸
<400> 202
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Xaa Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 203
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (154)..(154)
<223> 除缬氨酸外的任何氨基酸
<400> 203
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Xaa Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 204
<211> 227
<212> PRT
<213> 智人
<400> 204
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 205
<211> 325
<212> PRT
<213> 智人
<400> 205
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
85 90 95
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
100 105 110
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
195 200 205
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225 230 235 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
245 250 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
260 265 270
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
275 280 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
290 295 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 206
<211> 246
<212> PRT
<213> 智人
<400> 206
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
20 25 30
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
35 40 45
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
65 70 75 80
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
85 90 95
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
100 105 110
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
115 120 125
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
130 135 140
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
145 150 155 160
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
165 170 175
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
180 185 190
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
195 200 205
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
210 215 220
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 207
<211> 383
<212> PRT
<213> 智人
<400> 207
Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg His
1 5 10 15
Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly Tyr
20 25 30
His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser Gln
35 40 45
Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr Met
50 55 60
Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly Glu
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu Ile
85 90 95
Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr
100 105 110
Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu
130 135 140
Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys
145 150 155 160
Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val
165 170 175
Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val
180 185 190
Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys
195 200 205
Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn
210 215 220
Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp
225 230 235 240
Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro
245 250 255
Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val
260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 208
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 208
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn
20 25 30
Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asx Ser Val Thr Ile
65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
85 90 95
Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser
100 105 110
Ile Cys Glu Asp Asx Asp Trp Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val
115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asx Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
145 150 155 160
Arg Glx Glx Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val
165 170 175
Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
Glu Pro Leu Ser Pro Gln Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu
195 200 205
Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser
210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275
<210> 209
<211> 353
<212> PRT
<213> 智人
<400> 209
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 210
<211> 222
<212> PRT
<213> 智人
<400> 210
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu
50 55 60
Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val
65 70 75 80
Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr
85 90 95
His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser
100 105 110
Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp
115 120 125
Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
130 135 140
Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
145 150 155 160
Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
180 185 190
Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro
195 200 205
Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 211
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 211
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 212
<211> 227
<212> PRT
<213> 智人
<400> 212
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 213
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 213
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 214
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 214
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 215
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 215
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 216
<211> 365
<212> PRT
<213> 智人
<400> 216
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Asp Arg Ala Asn Leu Gly Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
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Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Thr Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 217
<211> 362
<212> PRT
<213> 智人
<400> 217
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
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Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 218
<211> 366
<212> PRT
<213> 智人
<400> 218
Met Arg Val Met Ala Pro Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu Ser Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Val Val
305 310 315 320
Leu Ala Val Leu Gly Ala Val Val Thr Ala Met Met Cys Arg Arg Lys
325 330 335
Ser Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Cys Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asn
340 345 350
Ser Ala Gln Gly Ser Asp Glu Ser Leu Ile Thr Cys Lys Ala
355 360 365
<210> 219
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 219
Gly Thr Leu Arg Gly
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 220
Tyr Asn Gln Ser Glu
1 5
<210> 221
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 221
Thr Ala Ala Asp Met
1 5
<210> 222
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 222
Ala Gln Thr Thr Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 223
Val Glu Thr Arg Pro
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 224
Gly Asp Gly Thr Phe
1 5
<210> 225
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 225
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
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100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
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195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
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225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 226
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 226
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
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100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Cys Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
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165 170 175
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195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 227
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 227
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr
50 55 60
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65 70 75 80
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Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 228
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 228
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
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Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
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100 105 110
Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
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260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 229
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 229
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
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Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg
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50 55 60
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85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
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115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 230
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 230
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
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35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 231
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 231
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 232
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 232
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 233
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 233
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 234
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 234
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 235
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 235
Gly Cys Gly Gly Ser
1 5
<210> 236
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 236
Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 237
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 237
Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 238
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 238
Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val
1 5 10
<210> 239
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 239
Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Gly
1 5 10
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 240
Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 241
Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu
1 5
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 242
Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile
1 5
<210> 243
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 243
Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val
1 5
<210> 244
<211> 1587
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 244
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ggctctcact ccatgaggta tttcttcaca tccgtgtccc ggcccggccg cggggagccc 120
cgcttcatcg cagtgggcta cgtggacgac acgcagttcg tgcggttcga cagcgacgcc 180
gcgagccaga ggatggagcc gcgggcgccg tggatagagc aggagggtcc ggagtattgg 240
gacggggaga cacggaaagt gaaggcccac tcacagactc accgagtgga cctggggacc 300
ctgcgcggcg cctacaacca gagcgaggcc ggttctcaca ccgtccagag gatgtatggc 360
tgcgacgtgg ggtcggactg gcgcttcctc cgcgggtacc accagtacgc ctacgacggc 420
aaggattaca tcgccctgaa agaggacctg cgctcttgga ccgcggcgga catggcagct 480
cagaccacca agcacaagtg ggaggcggcc catgtggcgg agcagttgag agcctacctg 540
gagggcacgt gcgtggagtg gctccgcaga tacctggaga acgggaagga gacgctgcag 600
cgcacggacg cccccaaaac gcatatgact caccacgctg tctctgacca tgaagccacc 660
ctgaggtgct gggccctgag cttctaccct gcggagatca cactgacctg gcagcgggat 720
ggggaggacc agacccagga cacggagctc gtggagacca ggccttgcgg ggatggaacc 780
ttccagaagt gggcggctgt ggtggtgcct tctggacagg agcagagata cacctgccat 840
gtgcagcatg agggtttgcc caagcccctc accctgagat gggaggcagc tgcgggtggc 900
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgccggggg accgtcagtc 960
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1020
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1080
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1140
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1200
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1260
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1320
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1380
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1440
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1500
aacgtcttct catgctccgt gatgcacgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1560
ctctccctgt ctccgggtaa atagtga 1587
<210> 245
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 245
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
275 280 285
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
405 410 415
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505
<210> 246
<211> 1587
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 246
atgtatcgca tgcaactgct gagctgcatt gcactctctc tggcactcgt caccaattcc 60
ggctctcact ccatgaggta tttcttcaca tccgtgtccc ggcccggccg cggggagccc 120
cgcttcatcg cagtgggcta cgtggacgac acgcagttcg tgcggttcga cagcgacgcc 180
gcgagccaga ggatggagcc gcgggcgccg tggatagagc aggagggtcc ggagtattgg 240
gacggggaga cacggaaagt gaaggcccac tcacagactc accgagtgga cctggggacc 300
ctgcgcggct gctacaacca gagcgaggcc ggttctcaca ccgtccagag gatgtatggc 360
tgcgacgtgg ggtcggactg gcgcttcctc cgcgggtacc accagtacgc ctacgacggc 420
aaggattaca tcgccctgaa agaggacctg cgctcttgga ccgcggcgga catggcagct 480
cagaccacca agcacaagtg ggaggcggcc catgtggcgg agcagttgag agcctacctg 540
gagggcacgt gcgtggagtg gctccgcaga tacctggaga acgggaagga gacgctgcag 600
cgcacggacg cccccaaaac gcatatgact caccacgctg tctctgacca tgaagccacc 660
ctgaggtgct gggccctgag cttctaccct gcggagatca cactgacctg gcagcgggat 720
ggggaggacc agacccagga cacggagctc gtggagacca ggccttgcgg ggatggaacc 780
ttccagaagt gggcggctgt ggtggtgcct tctggacagg agcagagata cacctgccat 840
gtgcagcatg agggtttgcc caagcccctc accctgagat gggaggcagc tgcgggtggc 900
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgccggggg accgtcagtc 960
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1020
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1080
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1140
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1200
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1260
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1320
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1380
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1440
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1500
aacgtcttct catgctccgt gatgcacgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1560
ctctccctgt ctccgggtaa atagtga 1587
<210> 247
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 247
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
275 280 285
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
405 410 415
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
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<211> 438
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 248
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ttcctgccct ccgacttctt cccctccgtg ggtggaggtg gttctggagg aggcggttcg 120
ggcggaggtg gtagtatcca gcgtactcca aagattcagg tttactcatg ccatccagca 180
gagaatggaa agtcaaattt cctgaattgc tatgtgtctg ggtttcatcc atccgacatt 240
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ttcagcaagg actggtcttt ctatctcttg tattatactg aattcacccc cactgaaaaa 360
gatgagtatg cctgccgtgt gaaccacgtg actttgtcac agcccaagat agttaagtgg 420
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<210> 249
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 249
Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser
65 70 75 80
Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr
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100 105 110
Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 250
<211> 438
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 250
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
ttcctgccct ccgacttctt cccctccgtg ggttgcggtg gttctggagg aggcggttcg 120
ggcggaggtg gtagtatcca gcgtactcca aagattcagg tttactcatg ccatccagca 180
gagaatggaa agtcaaattt cctgaattgc tatgtgtctg ggtttcatcc atccgacatt 240
gaagttgact tactgaagaa tggagagaga attgaaaaag tggagcattc agacttgtct 300
ttcagcaagg actggtcttt ctatctcttg tattatactg aattcacccc cactgaaaaa 360
gatgagtatg cctgccgtgt gaaccacgtg actttgtcac agcccaagat agttaagtgg 420
gatcgagaca tgtagtga 438
<210> 251
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 251
Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Gly Cys Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile
20 25 30
Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu
35 40 45
Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu
50 55 60
Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser
65 70 75 80
Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr
85 90 95
Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu
100 105 110
Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 252
<211> 2505
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 252
atgtatcgca tgcaactgct gagctgcatt gcactctctc tggcactcgt caccaattcc 60
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gaggaactca agccactcga ggaggtgctg aacctggcac agtcaaagaa ctttcacctg 300
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atcaacaact ataagaaccc gaagctgact agaatgttga ctgccaaatt ttatatgcca 660
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cgagtggacc tggggaccct gcgcggcgcc tacaaccaga gcgaggccgg ttctcacacc 1260
gtccagagga tgtatggctg cgacgtgggg tcggactggc gcttcctccg cgggtaccac 1320
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ctgacctggc agcgggatgg ggaggaccag acccaggaca cggagctcgt ggagaccagg 1680
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cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1980
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 2040
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 2100
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 2160
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 2220
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 2280
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<210> 253
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 253
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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100 105 110
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130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
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Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
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180 185 190
Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
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Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
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Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
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Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
245 250 255
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275 280 285
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Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
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Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
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Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly
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485 490 495
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Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu
565 570 575
Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
580 585 590
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
595 600 605
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
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<210> 254
<211> 2505
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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<212> PRT
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<223> 合成序列
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Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
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Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
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Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
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275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg
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Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp
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<211> 2271
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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gacaagagca gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca cgaggctctg 2220
cacaaccact acacgcagaa gtccctctcc ctgtctccgg gtaaatagtg a 2271
<210> 257
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 257
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Ala Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
210 215 220
Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val
225 230 235 240
Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val
245 250 255
Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg
260 265 270
Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp
275 280 285
Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val
290 295 300
Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser
305 310 315 320
His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg
325 330 335
Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile
340 345 350
Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala
355 360 365
Gln Thr Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu
370 375 380
Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu
385 390 395 400
Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His
405 410 415
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420 425 430
Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp
435 440 445
Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys
450 455 460
Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly
465 470 475 480
Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys
485 490 495
Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His
500 505 510
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515 520 525
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
530 535 540
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
545 550 555 560
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
565 570 575
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
580 585 590
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
595 600 605
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
610 615 620
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
625 630 635 640
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
645 650 655
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
660 665 670
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
675 680 685
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
690 695 700
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
725 730 735
<210> 258
<211> 2271
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 258
atgtatcgca tgcaactgct gagctgcatt gcactctctc tggcactcgt caccaattcc 60
gttatccacg tgaccaagga agtgaaagaa gtggcaacgc tgtcctgtgg tcacaatgtt 120
tctgttgaag agctggcaca aactcgcatc tactggcaaa aggagaagaa aatggtgctg 180
actatgatgt ctggggacat gaatatatgg cccgagtaca agaaccggac catctttgat 240
atcactaata acctctccat tgtgatcctg gctctgcgcc catctgacga gggcacatac 300
gagtgtgttg ttctggccta tgaaaaagac gctttcaagc gggaacacct ggctgaagtg 360
acgttatcag tcaaagctga cttccctaca cctagtatat ctgactttga aattccaact 420
tctaatatta gaaggataat ttgctcaacc tctggaggtt ttccagagcc tcacctctcc 480
tggttggaaa atggagaaga attaaatgcc atcaacacaa cagtttccca agatcctgaa 540
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atgtgtctca tcaagtatgg acatttaaga gtgaatcaga ccttcaactg gaatacaacc 660
aagcaagagc attttcctga taacggagga ggaggatccg gtggtggagg ctcgggtgga 720
ggaggctcag gaggaggcgg aagcggctct cactccatga ggtatttctt cacatccgtg 780
tcccggcccg gccgcgggga gccccgcttc atcgcagtgg gctacgtgga cgacacgcag 840
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gagcaggagg gtccggagta ttgggacggg gagacacgga aagtgaaggc ccactcacag 960
actcaccgag tggacctggg gaccctgcgc ggctgctaca accagagcga ggccggttct 1020
cacaccgtcc agaggatgta tggctgcgac gtggggtcgg actggcgctt cctccgcggg 1080
taccaccagt acgcctacga cggcaaggat tacatcgccc tgaaagagga cctgcgctct 1140
tggaccgcgg cggacatggc agctcagacc accaagcaca agtgggaggc ggcccatgtg 1200
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atcacactga cctggcagcg ggatggggag gaccagaccc aggacacgga gctcgtggag 1440
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gacaagagca gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca cgaggctctg 2220
cacaaccact acacgcagaa gtccctctcc ctgtctccgg gtaaatagtg a 2271
<210> 259
<211> 735
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 259
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
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Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Ala Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
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Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
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115 120 125
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130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
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Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
210 215 220
Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val
225 230 235 240
Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val
245 250 255
Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg
260 265 270
Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp
275 280 285
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Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser
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His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg
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Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile
340 345 350
Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala
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Gln Thr Thr Lys His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu
370 375 380
Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu
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Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His
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Met Thr His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp
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Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp
435 440 445
Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys
450 455 460
Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly
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Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys
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Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His
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515 520 525
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
530 535 540
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
545 550 555 560
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
565 570 575
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
580 585 590
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
595 600 605
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
645 650 655
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
660 665 670
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
675 680 685
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 260
<211> 2169
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 260
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ggagtgtact acgtgttctt ccaactggaa ctgcgccggg tggtggctgg cgaaggatcc 1320
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tccgccggcc agagactggg cgtgcacttg cacactgagg ctagggctcg ccatgcctgg 2100
cagctgaccc agggcgccac tgtgctggga ctgttccggg tgaccccaga aatcccggcc 2160
tcctagtga 2169
<210> 261
<211> 701
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 261
Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile
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Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu
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Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu
50 55 60
Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser
65 70 75 80
Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr
85 90 95
Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu
100 105 110
Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly
145 150 155 160
Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro
165 170 175
Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly
180 185 190
Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala
195 200 205
Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala
210 215 220
Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
225 230 235 240
Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro
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Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg
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Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr
275 280 285
Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val
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Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly
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Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro
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Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly
370 375 380
Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala
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Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala
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Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
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Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr
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Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly
530 535 540
Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro
545 550 555 560
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Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
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Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr
660 665 670
Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val
675 680 685
Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Ser
690 695 700
<210> 262
<211> 2169
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 262
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
ttcctgccct ccgacttctt cccctccgtg ggttgcggtg gttctggagg aggcggttcg 120
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ttcagcaagg actggtcttt ctatctcttg tattatactg aattcacccc cactgaaaaa 360
gatgagtatg cctgccgtgt gaaccacgtg actttgtcac agcccaagat agttaagtgg 420
gatcgagaca tgggtggcgg ggggtccgga ggaggtggat ccggcggagg gggatctggc 480
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atgttcgcac aactcgtggc ccagaacgtg ctgctgatcg atggaccgct gtcctggtac 600
tccgacccgg gacttgccgg agtgtcactg actggaggat tgtcctacgc cgaagatacg 660
aaggagctcg tcgtggcgaa ggccggagtg tactatgtgt tcttccagct cgaactccgg 720
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ggagcaactg tcctgggtct gttccgcgtg actccggaaa tccccgccgg tggaggtggc 1020
tcaggaggcg gcggcagcgg tggaggaggg agcggaggag gcggatccgg tggaggcgga 1080
agcgaccctg ccggactcct ggatctgcgg cagggcatgt tcgcccagtt ggtggcgcag 1140
aacgtcctgc tcattgacgg gccgctgtcg tggtacagcg atccgggctt ggccggagtc 1200
tcgctgaccg gaggactcag ctacgccgaa gataccaagg agctggtcgt ggccaaggcc 1260
ggagtgtact acgtgttctt ccaactggaa ctgcgccggg tggtggctgg cgaaggatcc 1320
gggtcggtgt ccctggccct gcatctgcag cctctgcgct cagccgcagg agcagccgcc 1380
ttggcgctca ccgtggacct tccgcccgcc tcctcggaag cccggaacag cgccttcggc 1440
ttccaaggca gactcctgca cttgagcgcg ggccagagac tgggagtgca cctccacacc 1500
gaagcgcgcg caaggcacgc ctggcagctc acccagggag ccaccgtgct gggcttgttt 1560
cgagtcaccc ccgagatccc agccggcgga ggaggttccg gtggcggtgg atcaggcggt 1620
ggaggctcgg gtggaggggg tagcggaggg ggtggttccg accccgcagg actgctggac 1680
ctccggcagg ggatgttcgc gcaactggtg gctcagaatg tcctgctgat tgacggcccc 1740
ctgtcgtggt actcggaccc tggccttgcc ggcgtgtcct tgactggagg gctgtcgtac 1800
gccgaggaca ctaaggagct ggtcgtggcc aaagccggcg tgtactacgt gttctttcag 1860
ctggaactga ggagagtggt ggcgggagaa ggcagcggct cagtgtccct cgccctgcac 1920
cttcaaccac tccgctctgc cgctggtgca gctgcgctcg ccctcactgt ggatcttcca 1980
ccggcaagct ccgaggccag aaactccgcc ttcgggttcc aggggaggct gctgcatctc 2040
tccgccggcc agagactggg cgtgcacttg cacactgagg ctagggctcg ccatgcctgg 2100
cagctgaccc agggcgccac tgtgctggga ctgttccggg tgaccccaga aatcccggcc 2160
tcctagtga 2169
<210> 263
<211> 701
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 263
Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Gly Cys Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile
20 25 30
Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu
35 40 45
Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu
50 55 60
Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser
65 70 75 80
Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr
85 90 95
Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu
100 105 110
Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly
145 150 155 160
Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro
165 170 175
Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly
180 185 190
Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala
195 200 205
Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala
210 215 220
Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
225 230 235 240
Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro
245 250 255
Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg
260 265 270
Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr
275 280 285
Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val
290 295 300
Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
325 330 335
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly
340 345 350
Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro
355 360 365
Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly
370 375 380
Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala
385 390 395 400
Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala
405 410 415
Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
420 425 430
Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro
435 440 445
Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg
450 455 460
Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr
465 470 475 480
Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val
485 490 495
Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly
530 535 540
Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro
545 550 555 560
Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly
565 570 575
Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala
580 585 590
Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala
595 600 605
Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
610 615 620
Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro
625 630 635 640
Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg
645 650 655
Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr
660 665 670
Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val
675 680 685
Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Ser
690 695 700
<210> 264
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 264
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
aacctggtgc cgatggtggc gaccgtgggg ggaggagcct caggaggagg aggatccggg 120
ggtggaggta gcatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt gatag 435
<210> 265
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 265
Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr Val Gly Gly Gly Ala Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 266
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 266
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
aacctggtgc cgatggtggc gaccgtgggg tgcggaggct caggaggagg aggatccggg 120
ggtggaggta gcatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt gatag 435
<210> 267
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 267
Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr Val Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 268
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 268
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
ggcctgtccc ggtacgtggc ccggctgggt ggaggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 269
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 269
Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 270
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 270
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
ggcctgtccc ggtacgtggc ccggctgggt tgcggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 271
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 271
Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 272
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 272
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
aagctgcacc tgtactccca ccccatcggt ggaggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 273
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 273
Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 274
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 274
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
aagctgcacc tgtactccca ccccatcggt tgcggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 275
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 275
Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 276
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 276
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
ttcctgctgt ccctgggcat ccacctgggt ggaggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 277
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 277
Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 278
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 278
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
ttcctgctgt ccctgggcat ccacctgggt tgcggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 279
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 279
Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 280
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 280
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
gccctgatgc ccctgtacgc ctgcatcggt ggaggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 281
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 281
Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 282
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 282
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
gccctgatgc ccctgtacgc ctgcatcggt tgcggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 283
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 283
Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 284
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 284
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
tccctgtacg ccgactcccc ctccgtgggt ggaggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 285
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 285
Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 286
<211> 435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 286
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
tccctgtacg ccgactcccc ctccgtgggt tgcggtggtt ctggaggagg cggttcgggc 120
ggaggtggta gtatccagcg tactccaaag attcaggttt actcatgcca tccagcagag 180
aatggaaagt caaatttcct gaattgctat gtgtctgggt ttcatccatc cgacattgaa 240
gttgacttac tgaagaatgg agagagaatt gaaaaagtgg agcattcaga cttgtctttc 300
agcaaggact ggtctttcta tctcttgtat tatactgaat tcacccccac tgaaaaagat 360
gagtatgcct gccgtgtgaa ccacgtgact ttgtcacagc ccaagatagt taagtgggat 420
cgagacatgt agtga 435
<210> 287
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 287
Ser Leu Tyr Ala Asp Ser Pro Ser Val Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln
20 25 30
Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn
35 40 45
Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu
50 55 60
Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe
65 70 75 80
Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro
85 90 95
Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser
100 105 110
Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115 120
<210> 288
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 288
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Lys Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr
50 55 60
Arg Asn Met Lys Ala His Ser Gln Thr Asp Arg Ala Asn Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln
85 90 95
Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala Ala Glu Gln Arg Arg Val Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Arg Cys Val Asp Gly Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 289
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 289
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 290
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 290
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu
275
<210> 291
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 291
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Cys Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 292
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 292
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Ala Gly
65 70 75 80
Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp
85 90 95
Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr
100 105 110
Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp His Lys Trp Glu Ala Ala
115 120 125
His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu
130 135 140
Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr
145 150 155 160
Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His Ala Val Ser Asp His Glu
165 170 175
Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr
180 185 190
Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu
195 200 205
Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala
210 215 220
Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln
225 230 235 240
His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro
245 250
<210> 293
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 293
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Ala Gly
65 70 75 80
Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp
85 90 95
Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr
100 105 110
Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp His Lys Trp Glu Ala Ala
115 120 125
His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu
130 135 140
Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr
145 150 155 160
Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His Ala Val Ser Asp His Glu
165 170 175
Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr
180 185 190
Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu
195 200 205
Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr
210 215 220
Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg
225 230 235 240
Trp Glu Pro
<210> 294
<211> 365
<212> PRT
<213> 智人
<400> 294
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Arg Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Leu Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Thr Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 295
<211> 365
<212> PRT
<213> 智人
<400> 295
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Ser Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Glu Glu Thr Gly Lys Val Lys Ala His Ser Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Met Met Phe Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Ser Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Val
165 170 175
Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Asp Gly Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Asn Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 296
<211> 365
<212> PRT
<213> 智人
<400> 296
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Thr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Arg Asn Val Lys Ala His Ser Gln
85 90 95
Ile Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Ile Gln Met Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Ser Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Gln Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val
165 170 175
Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ser Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Phe Gly Ala
305 310 315 320
Val Phe Ala Gly Ala Val Val Ala Ala Val Arg Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Met Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 297
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 297
Arg Asn Leu Arg Gly
1 5
<210> 298
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 298
Thr Ala Ala Asp Thr
1 5
<210> 299
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 299
Ala Gln Ile Thr Gln
1 5
<210> 300
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 300
Gly Asp Arg Thr Phe
1 5
<210> 301
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (9)..(9)
<223> X是苯丙氨酸, 酪氨酸, 丝氨酸,或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (44)..(44)
<223> X是赖氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (62)..(62)
<223> X是谷氨酰胺, 甘氨酸, 谷氨酸,或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (63)..(63)
<223> X是天冬酰胺或谷氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (65)..(65)
<223> X是精氨酸或甘氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> X是天冬酰胺或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (67)..(67)
<223> X是甲硫氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (70)..(70)
<223> X是组氨酸或谷氨酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (73)..(73)
<223> X是苏氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (74)..(74)
<223> X是天冬氨酸或组氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (76)..(76)
<223> X是丙氨酸, 缬氨酸,或谷氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (77)..(77)
<223> X是天冬酰胺或天冬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (79)..(79)
<223> X是甘氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (80)..(80)
<223> X是苏氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (81)..(81)
<223> X是亮氨酸或丙氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (82)..(82)
<223> X是精氨酸或亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (83)..(83)
<223> X是甘氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (90)..(90)
<223> X是丙氨酸或天冬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (95)..(95)
<223> X是异亮氨酸, 亮氨酸,或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (97)..(97)
<223> X是异亮氨酸, 精氨酸,或甲硫氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (99)..(99)
<223> X是苯丙氨酸或酪氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (105)..(105)
<223> X是丝氨酸或脯氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (107)..(107)
<223> X是色氨酸或甘氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (114)..(114)
<223> X是精氨酸, 组氨酸,或谷氨酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (116)..(116)
<223> X是天冬氨酸或酪氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (127)..(127)
<223> X是天冬酰胺或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (142)..(142)
<223> X是苏氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (144)..(144)
<223> X是赖氨酸或谷氨酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (145)..(145)
<223> X是精氨酸或组氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (149)..(149)
<223> X是丙氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (150)..(150)
<223> X是丙氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (151)..(151)
<223> X是组氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (156)..(156)
<223> X是精氨酸, 亮氨酸, 谷氨酰胺,或色氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (158)..(158)
<223> X是缬氨酸或丙氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (161)..(161)
<223> X是天冬氨酸或谷氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (163)..(163)
<223> X是精氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (166)..(166)
<223> X是天冬氨酸或谷氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (167)..(167)
<223> X是色氨酸或甘氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (184)..(184)
<223> X是脯氨酸或丙氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (193)..(193)
<223> X是脯氨酸或丙氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (194)..(194)
<223> X是缬氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (207)..(207)
<223> X是丝氨酸或甘氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (246)..(246)
<223> X是丙氨酸或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (253)..(253)
<223> X是谷氨酰胺或谷氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (276)..(276)
<223> X是脯氨酸或亮氨酸
<400> 301
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Xaa Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Xaa Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Xaa Xaa Thr
50 55 60
Xaa Xaa Xaa Lys Ala Xaa Ser Gln Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Xaa Gly Ser His Thr Xaa Gln
85 90 95
Xaa Met Xaa Gly Cys Asp Val Gly Xaa Asp Xaa Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Xaa Gln Xaa Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Xaa Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Xaa Thr Xaa
130 135 140
Xaa Lys Trp Glu Xaa Xaa Xaa Glu Ala Glu Gln Xaa Arg Xaa Tyr Leu
145 150 155 160
Xaa Gly Xaa Cys Val Xaa Xaa Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Xaa Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Xaa Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Xaa Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Xaa Val Val Val Pro Ser Gly Xaa Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Xaa
275
<210> 302
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 302
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 303
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 303
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 304
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 304
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 305
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 305
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Cys Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 306
<211> 341
<212> PRT
<213> 智人
<400> 306
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Glu Glu Thr
50 55 60
Gly Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr Asp Arg Glu Asn Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ala Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Met Met Phe Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Asp Gly Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Ile
275 280 285
Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala
290 295 300
Ala Val Met Trp Arg Arg Asn Ser Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr
305 310 315 320
Ser Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu
325 330 335
Thr Ala Cys Lys Val
340
<210> 307
<211> 341
<212> PRT
<213> 智人
<400> 307
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Thr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr
50 55 60
Arg Asn Val Lys Ala His Ser Gln Ile Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Ile Gln
85 90 95
Met Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Gln Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ser Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile
275 280 285
Ala Gly Leu Val Leu Phe Gly Ala Val Phe Ala Gly Ala Val Val Ala
290 295 300
Ala Val Arg Trp Arg Arg Lys Ser Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr
305 310 315 320
Ser Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser Ala Gln Gly Ser Asp Met Ser Leu
325 330 335
Thr Ala Cys Lys Val
340
<210> 308
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (9)..(9)
<223> X是组氨酸，酪氨酸,或天冬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (11)..(11)
<223> X是丙氨酸或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (12)..(12)
<223> X是甲硫氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (24)..(24)
<223> X是丙氨酸, 丝氨酸,或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (32)..(32)
<223> X是谷氨酰胺或亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (41)..(41)
<223> X是丙氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (45)..(45)
<223> X是谷氨酸, 甲硫氨酸, 赖氨酸,或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (46)..(46)
<223> X是丙氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (63)..(63)
<223> X是谷氨酸或天冬酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> X是异亮氨酸或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (67)..(67)
<223> X是酪氨酸, 苯丙氨酸, 丝氨酸,或胱氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (70)..(70)
<223> X是天冬酰胺或谷氨酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (71)..(71)
<223> X是丙氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (74)..(74)
<223> X是天冬氨酸或酪氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (76)..(76)
<223> X是谷氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (77)..(77)
<223> X是丝氨酸或天冬酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (80)..(80)
<223> X是苏氨酸, 天冬酰胺,或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (81)..(81)
<223> X是丙氨酸或亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (82)..(82)
<223> X是亮氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (83)..(83)
<223> X是精氨酸或甘氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (94)..(94)
<223> X是苏氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (95)..(95)
<223> X是亮氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (97)..(97)
<223> X是精氨酸或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (131)..(131)
<223> X是精氨酸或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (143)..(143)
<223> X是S或T
<220>
<221> Misc_特征
<222> (147)..(147)
<223> X是L或W
<220>
<221> misc_特征
<222> (152)..(152)
<223> Xaa是E或V
<220>
<221> misc_特征
<222> (156)..(156)
<223> Xaa是R, D, L
<220>
<221> misc_特征
<222> (158)..(158)
<223> Xaa A或T
<220>
<221> Misc_特征
<222> (163)..(163)
<223> X是亮氨酸, 谷氨酸,或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (177)..(177)
<223> X是谷氨酸或天冬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (178)..(178)
<223> X是赖氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (180)..(180)
<223> X是谷氨酸或谷氨酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (194)..(194)
<223> X是异亮氨酸或缬氨酸
<400> 308
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Xaa Thr Xaa Xaa Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Xaa Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Xaa
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Xaa Ser Pro Arg Xaa Xaa Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Xaa Thr
50 55 60
Gln Xaa Xaa Lys Thr Xaa Xaa Thr Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Asn Leu Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Xaa Xaa Gln
85 90 95
Xaa Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Xaa Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Xaa Gln
130 135 140
Arg Lys Xaa Glu Ala Ala Arg Xaa Ala Glu Gln Xaa Arg Xaa Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Xaa Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Xaa Xaa Leu Xaa Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 309
<211> 362
<212> PRT
<213> 智人
<400> 309
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 310
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (1)..(1)
<223> X是半胱氨酸或甘氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (6)..(6)
<223> X是精氨酸或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (9)..(9)
<223> X是苯丙氨酸, 酪氨酸, 丝氨酸,或天冬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (14)..(14)
<223> X是精氨酸或色氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (21)..(21)
<223> X是组氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (24)..(24)
<223> X是丙氨酸或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (35)..(35)
<223> X是谷氨酰胺或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (49)..(49)
<223> X是丙氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (66)..(66)
<223> X是天冬酰胺,或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (73)..(73)
<223> X是苏氨酸或丙氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (77)..(77)
<223> X是丝氨酸或天冬酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (80)..(80)
<223> X是天冬酰胺或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (90)..(90)
<223> X是丙氨酸或天冬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (91)..(91)
<223> X是甘氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (94)..(94)
<223> X是苏氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (95)..(95)
<223> X是亮氨酸或异亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (97)..(97)
<223> X是色氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (99)..(99)
<223> X是半胱氨酸, 酪氨酸, 苯丙氨酸,或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (103)..(103)
<223> X是亮氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (113)..(113)
<223> X是酪氨酸或组氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (114)..(114)
<223> X是天冬氨酸或天冬酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (116)..(116)
<223> X是酪氨酸, 苯丙氨酸, 丝氨酸,或亮氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (147)..(147)
<223> X是亮氨酸或色氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (152)..(152)
<223> X是谷氨酸, 丙氨酸,或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (156)..(156)
<223> X是精氨酸, 亮氨酸,或色氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (163)..(163)
<223> X是亮氨酸或苏氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (173)..(173)
<223> X是谷氨酸或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (177)..(177)
<223> X是谷氨酸或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (184)..(184)
<223> X是组氨酸或脯氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (194)..(194)
<223> X是精氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (219)..(219)
<223> X是色氨酸或精氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (248)..(248)
<223> X是缬氨酸或甲硫氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (253)..(253)
<223> X是谷氨酸或赖氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (261)..(261)
<223> X是甲硫氨酸或缬氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (267)..(267)
<223> X是脯氨酸或谷氨酰胺
<220>
<221> Misc_特征
<222> (273)..(273)
<223> X是精氨酸或丝氨酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (275)..(275)
<223> X是脯氨酸或甘氨酸
<400> 310
Xaa Ser His Ser Met Xaa Tyr Phe Xaa Thr Ala Val Ser Xaa Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Xaa Phe Ile Xaa Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Xaa Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Xaa Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Xaa Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Xaa Asp Arg Val Xaa Leu Arg Xaa
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Xaa Xaa Ser His Xaa Xaa Gln
85 90 95
Xaa Met Xaa Gly Cys Asp Xaa Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Xaa Xaa Gln Xaa Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Xaa Glu Ala Ala Arg Xaa Ala Glu Gln Xaa Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Xaa Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Xaa Asn Gly Lys
165 170 175
Xaa Thr Leu Gln Arg Ala Glu Xaa Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Xaa Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Xaa Val Pro Ser Gly Xaa Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Xaa Gln His Glu Gly Leu Xaa Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Xaa Trp Xaa Pro
275
<210> 311
<211> 274
<212> PRT
<213> 智人
<400> 311
Gly Pro His Ser Leu Arg Tyr Phe Val Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Leu Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Asp Asn Pro Arg Phe Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Gln Thr
50 55 60
Gln Arg Ala Lys Ser Asp Glu Gln Trp Phe Arg Val Ser Leu Arg Thr
65 70 75 80
Ala Gln Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Lys Gly Gly Ser His Thr Phe Gln
85 90 95
Arg Met Phe Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Gln Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Arg Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Leu Ile Thr Arg
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Gln Ala Gly Asp Ala Glu Tyr Tyr Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Leu Gly Asn
165 170 175
Glu Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser Pro Lys Ala His Val Thr Tyr His
180 185 190
Pro Arg Ser Gln Val Asp Val Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr Trp Gln Leu Asn Gly Glu Asp Leu
210 215 220
Thr Gln Asp Met Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Asn
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val His His Lys Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp
<210> 312
<211> 223
<212> PRT
<213> 智人
<400> 312
Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
1 5 10 15
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
20 25 30
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
35 40 45
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
50 55 60
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
65 70 75 80
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
85 90 95
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
100 105 110
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
115 120 125
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
145 150 155 160
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
165 170 175
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
180 185 190
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
195 200 205
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
210 215 220
<210> 313
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> Misc_特征
<222> (79)..(79)
<223> 独立地选自1-5个天然氨基酸的氨基酸群组,或除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (81)..(81)
<223> 独立地选自1-5个天然氨基酸的氨基酸群组,或除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (126)..(126)
<223> 独立地选自1-5个天然氨基酸的氨基酸群组,或除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (128)..(128)
<223> 独立地选自1-5个天然氨基酸的氨基酸群组,或除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (215)..(215)
<223> 独立地选自1-5个天然氨基酸的氨基酸群组,或除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然氨基酸
<220>
<221> Misc_特征
<222> (217)..(217)
<223> 独立地选自1-5个天然氨基酸的氨基酸群组,或除脯氨酸或甘氨酸外的任何天然氨基酸
<400> 313
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Xaa Cys
65 70 75 80
Xaa Ala Gly Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
85 90 95
Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
100 105 110
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Xaa Cys Xaa
115 120 125
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
130 135 140
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
145 150 155 160
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
165 170 175
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
180 185 190
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
195 200 205
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Xaa Cys Xaa Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
210 215 220
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
225 230 235 240
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro
245 250
<210> 314
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 314
Ser Thr Leu Pro Glu Thr Thr Val Val
1 5
<210> 315
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 315
Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Lys
1 5 10
<210> 316
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 316
Ala Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Lys
1 5 10
<210> 317
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 317
Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys
1 5
<210> 318
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 318
Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His
1 5
<210> 319
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 319
Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Leu His Gln Ala Leu Gln Asp Pro
1 5 10 15
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 320
Leu Leu Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu
1 5
<210> 321
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 321
Ser Ile Leu Ser Lys Thr Gly Asp Pro Val
1 5 10
<210> 322
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 322
Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu
1 5
<210> 323
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 323
Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile
1 5
<210> 324
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 324
Phe Leu Gly Gly Thr Pro Val Cys Leu
1 5
<210> 325
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 325
Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
1 5
<210> 326
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 326
Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu
1 5 10
<210> 327
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 327
Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val
1 5 10
<210> 328
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 328
Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe
1 5
<210> 329
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 329
Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val
1 5
<210> 330
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 330
Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val
1 5 10
<210> 331
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 331
Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu
1 5 10
<210> 332
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 332
Ile Leu Ser Pro Phe Leu Pro Leu Leu
1 5
<210> 333
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 333
Ala Thr Val Glu Leu Leu Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser
1 5 10 15
Val
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 334
Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val
1 5
<210> 335
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 335
Cys Leu Thr Phe Gly Arg Glu Thr Val
1 5
<210> 336
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 336
Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val
1 5 10
<210> 337
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 337
Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp
1 5
<210> 338
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 338
Ile Leu Ser Thr Leu Pro Glu Thr Thr Val
1 5 10
<210> 339
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 339
Ser Thr Leu Pro Glu Thr Thr Val Val Arg Arg
1 5 10
<210> 340
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 340
Asn Val Ser Ile Pro Trp Thr His Lys
1 5
<210> 341
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 341
Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 342
Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 343
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Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg
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Ser Ile Ala Cys Ser Val Val Arg Arg
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Tyr Met Asp Asp Val Val Leu Gly Ala
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Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu
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<220>
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<400> 357
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
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Val Thr Asn Ser
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<211> 20
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<220>
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Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala
20
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 359
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu
370 375 380
Tyr Trp Asp Gln Glu Thr Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln Thr Asp
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Asp
405 410 415
Gly Ser His Thr Ile Gln Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp
420 425 430
Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala Ala Glu
465 470 475 480
Gln Gln Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys
500 505 510
Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg
515 520 525
Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln
530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys
595 600 605
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
610 615 620
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
625 630 635 640
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
645 650 655
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
660 665 670
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
675 680 685
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
690 695 700
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
705 710 715 720
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
725 730 735
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
740 745 750
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
755 760 765
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
770 775 780
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
785 790 795 800
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
805 810 815
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
820 825 830
Lys
<210> 360
<211> 858
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 360
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
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Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr
325 330 335
Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly
340 345 350
Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser
355 360 365
Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu
370 375 380
Tyr Trp Asp Gln Glu Thr Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln Thr Asp
385 390 395 400
Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Asp
405 410 415
Gly Ser His Thr Ile Gln Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp
420 425 430
Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp
435 440 445
Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met
450 455 460
Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala Ala Glu
465 470 475 480
Gln Gln Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg
485 490 495
Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys
500 505 510
Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg
515 520 525
Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln
530 535 540
Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg
545 550 555 560
Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro
565 570 575
Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu
580 585 590
Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
595 600 605
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
625 630 635 640
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
645 650 655
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
660 665 670
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
675 680 685
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
690 695 700
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
705 710 715 720
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
725 730 735
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
740 745 750
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
755 760 765
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
770 775 780
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
785 790 795 800
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
805 810 815
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
820 825 830
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
835 840 845
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
850 855
<210> 361
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 361
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Lys Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys
50 55 60
Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile
65 70 75 80
Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His
85 90 95
Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr
100 105 110
Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn
115 120 125
His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
130 135 140
<210> 362
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 362
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ala Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr Pro Lys Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys
50 55 60
Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile
65 70 75 80
Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His
85 90 95
Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr
100 105 110
Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn
115 120 125
His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
130 135 140
<210> 363
<211> 143
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 363
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr
35 40 45
Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser
50 55 60
Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu
65 70 75 80
Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser
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Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr
100 105 110
Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His
115 120 125
Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
130 135 140
<210> 364
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 364
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg
35 40 45
Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys
50 55 60
Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile
65 70 75 80
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Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr
100 105 110
Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn
115 120 125
His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
130 135 140
<210> 365
<211> 143
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 365
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ser Thr Leu Pro Glu Thr Thr Val Val Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr
35 40 45
Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser
50 55 60
Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu
65 70 75 80
Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser
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Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr
100 105 110
Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His
115 120 125
Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
130 135 140
<210> 366
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 366
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Lys Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln
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Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala Ala Glu Gln Arg Arg Val Tyr Leu
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Glu Gly Arg Cys Val Asp Gly Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Leu
275
<210> 367
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 367
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
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130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 368
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
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Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr
50 55 60
Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln Thr Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Ile Gln
85 90 95
Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Glu Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Asp Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
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Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Leu
275
<210> 369
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
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50 55 60
Arg Asn Val Lys Ala Gln Ser Gln Thr Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln
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115 120 125
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130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala His Ala Ala Glu Gln Gln Arg Ala Tyr Leu
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165 170 175
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Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Leu
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<211> 276
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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<220>
<223> 合成序列
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<223> 合成序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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245 250 255
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 378
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<223> 合成序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
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275
<210> 381
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 381
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85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
His Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 382
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 382
Cys Ser His Ser Met Lys Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Lys Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Thr Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Trp Met Cys Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu His Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Trp Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Met Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 383
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 383
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro His Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Lys Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Thr Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Arg Ser His Ile Ile Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
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130 135 140
Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Trp Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 384
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 384
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro His Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Gln Lys Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Thr Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
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Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
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Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 385
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 385
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Thr Ser Val Ser Trp Pro Gly
1 5 10 15
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Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg
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50 55 60
Gln Lys Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Asn Leu Arg Lys
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
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Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu
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Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
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Pro Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Trp Asp Gly Glu Asp Gln
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Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Lys Pro
275
<210> 386
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 386
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
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Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
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275
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<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 387
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245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu Pro
275
<210> 388
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 388
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1 5 10 15
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275
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<211> 276
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 389
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Gln Lys Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Thr Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn
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Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Thr Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
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210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Gly Pro
275
<210> 390
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 390
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275
<210> 391
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
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Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
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<213> 智人
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165 170 175
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<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 393
Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
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65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
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210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Ser Trp Glu
275
<210> 394
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 394
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 395
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 395
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Cys Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu
275
<210> 396
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 396
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr
50 55 60
Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln
85 90 95
Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys
130 135 140
His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His
180 185 190
Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Pro
275
<210> 397
<211> 284
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> misc_特征
<222> (89)..(89)
<223> Xaa是K或E
<220>
<221> misc_特征
<222> (107)..(107)
<223> Xaa是R或G
<220>
<221> misc_特征
<222> (157)..(157)
<223> Xaa是R或G
<220>
<221> misc_特征
<222> (158)..(158)
<223> Xaa是A或V
<220>
<221> misc_特征
<222> (255)..(255)
<223> Xaa是Q或P
<220>
<221> misc_特征
<222> (267)..(267)
<223> Xaa是P或S
<400> 397
Gly Ser His Ser Leu Lys Tyr Phe His Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Val Arg Phe Asp Asn Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Val Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Ser Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr
50 55 60
Arg Ser Ala Arg Asp Thr Ala Gln Ile Phe Arg Val Asn Leu Arg Thr
65 70 75 80
Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Xaa Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Trp Met His Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Xaa Arg Phe Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr Glu Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Thr Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Val Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Glu
130 135 140
Gln Lys Ser Asn Asp Ala Ser Glu Ala Glu His Gln Xaa Xaa Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Asp Thr Cys Val Glu Trp Leu His Lys Tyr Leu Glu Lys Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Leu His Leu Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Gln Asp Gly Glu Gly His
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Xaa Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Xaa Glu Pro Val Thr Leu
260 265 270
Arg Trp Lys Pro Ala Ser Gln Pro Thr Ile Pro Ile
275 280
<210> 398
<211> 284
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> misc_特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Y或F
<220>
<221> misc_特征
<222> (50)..(50)
<223> Xaa是P或Q
<220>
<221> misc_特征
<222> (251)..(251)
<223> Xaa是S或P
<220>
<221> misc_特征
<222> (278)..(278)
<223> Xaa是P或L
<400> 398
Gly Ser His Ser Leu Arg Xaa Phe Ser Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Tyr Ile Ala Val Glu Tyr Val Asp Asp Thr Gln
20 25 30
Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ile Pro Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Glu Xaa Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Gln Tyr Trp Glu Trp Thr Thr
50 55 60
Gly Tyr Ala Lys Ala Asn Ala Gln Thr Asp Arg Val Ala Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Leu Arg Arg Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Gly Met Asn Gly Cys Asp Met Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly
100 105 110
Tyr His Gln His Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ser Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Val Ala Gln Ile Thr Gln
130 135 140
Arg Phe Tyr Glu Ala Glu Glu Tyr Ala Glu Glu Phe Arg Thr Tyr Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Cys Leu Glu Leu Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Ala His Val Ala His His
180 185 190
Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Glu Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Xaa Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Gln Pro Leu Ile Leu
260 265 270
Arg Trp Glu Gln Ser Xaa Gln Pro Thr Ile Pro Ile
275 280
<210> 399
<211> 284
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> misc_特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是S或F
<220>
<221> misc_特征
<222> (27)..(27)
<223> Xaa是Y或H
<220>
<221> misc_特征
<222> (31)..(31)
<223> Xaa是T, S,或M
<220>
<221> misc_特征
<222> (34)..(34)
<223> Xaa是L或V
<220>
<221> misc_特征
<222> (54)..(54)
<223> Xaa是Q或R
<220>
<221> misc_特征
<222> (81)..(81)
<223> Xaa是P或L
<220>
<221> misc_特征
<222> (100)..(100)
<223> Xaa是G或D
<220>
<221> misc_特征
<222> (104)..(104)
<223> Xaa是G或V
<220>
<221> misc_特征
<222> (105)..(105)
<223> Xaa是S或C
<220>
<221> misc_特征
<222> (110)..(110)
<223> Xaa是L或I
<220>
<221> misc_特征
<222> (159)..(159)
<223> Xaa是Y或H
<220>
<221> misc_特征
<222> (169)..(169)
<223> Xaa是H或R
<220>
<221> misc_特征
<222> (171)..(171)
<223> Xaa是Y或H
<220>
<221> misc_特征
<222> (178)..(178)
<223> Xaa是M或T
<220>
<221> misc_特征
<222> (185)..(185)
<223> Xaa是P或A
<220>
<221> misc_特征
<222> (219)..(219)
<223> Xaa是R, W,或Q
<220>
<221> misc_特征
<222> (258)..(258)
<223> Xaa是T或M
<220>
<221> misc_特征
<222> (275)..(275)
<223> Xaa是K或E
<400> 399
Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala Val Xaa Arg Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Met Gly Xaa Val Asp Asp Xaa Gln
20 25 30
Phe Xaa Arg Phe Asp Ser Asp Ser Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg
35 40 45
Ala Pro Trp Val Glu Xaa Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr
50 55 60
Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr
65 70 75 80
Xaa Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln
85 90 95
Trp Met Ile Xaa Cys Asp Leu Xaa Xaa Asp Gly Arg Leu Xaa Arg Gly
100 105 110
Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu
115 120 125
Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys
130 135 140
Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val Ala Glu Gln Arg Arg Ala Xaa Leu
145 150 155 160
Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Xaa Arg Xaa Leu Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Glu Xaa Leu Gln Arg Ala Asp Pro Xaa Lys Thr His Val Thr His His
180 185 190
Pro Val Phe Asp Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe
195 200 205
Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr Trp Gln Xaa Asp Gly Glu Asp Gln
210 215 220
Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr
225 230 235 240
Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Tyr Xaa Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu
260 265 270
Arg Trp Xaa Gln Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile
275 280
<210> 400
<211> 445
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 400
Met Trp Leu Ile Ile Thr Ser Arg Arg Asp Ile Ile Tyr Thr Leu Phe
1 5 10 15
Gly Arg Arg Val Ser Tyr Ile Lys Glu Ser Pro His Val Ala Pro His
20 25 30
Phe Ala Gly His His Ile Leu Gly Asn Lys Ile Tyr Ser Met Gly Gly
35 40 45
Trp Ser Ser Lys Pro Arg Lys Gly Met Gly Thr Asn Leu Ser Val Pro
50 55 60
Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro Ala Phe Lys
65 70 75 80
Ala Asn Ser Asp Asn Pro Asp Trp Asp Leu Asn Pro His Lys Asp Asn
85 90 95
Trp Pro Asp Ala Asn Lys Val Gly Val Gly Ala Phe Gly Pro Gly Phe
100 105 110
Ile Pro Ser His Gly Gly Leu Leu Gly Trp Ser Pro Lys Ala Gln Gly
115 120 125
Ile Leu Thr Thr Val Pro Ala Ala Ser Leu Leu Ala Ser Thr Ile Gly
130 135 140
Lys Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Leu Ser Pro Pro Leu Arg Asp Thr
145 150 155 160
His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Thr Leu
165 170 175
Gln Asp Pro Arg Val Arg Ala Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser
180 185 190
Ser Gly Thr Val Ser Pro Ala Gln Asn Thr Val Ser Ala Ile Ser Ser
195 200 205
Ile Leu Ser Lys Thr Gly Asp Pro Val Pro Asn Met Glu Asn Ile Ala
210 215 220
Ser Gly Leu Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp Thr
245 250 255
Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Thr Pro Val Cys Leu Gly Gln Asn Ser
260 265 270
Gln Ser Gln Ile Ser Ser His Ser Pro Thr Cys Cys Pro Pro Ile Cys
275 280 285
Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Cys
290 295 300
Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln
305 310 315 320
Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Thr Thr Ser
325 330 335
Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met
340 345 350
Phe Thr Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp Gly Asn Cys Thr Cys
355 360 365
Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu Trp
370 375 380
Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln
385 390 395 400
Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp Met
405 410 415
Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile Leu Ser Pro Phe Met
420 425 430
Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile
435 440 445
<210> 401
<211> 281
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 401
Met Gln Trp Asn Ser Ser Thr Phe His Gln Ala Leu Leu Asp Pro Arg
1 5 10 15
Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val
20 25 30
Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg
35 40 45
Thr Gly Asp Pro Ala Pro Asn Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu
50 55 60
Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile
65 70 75 80
Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe
85 90 95
Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys Pro Gly Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr
100 105 110
Ser Asn His Ser Gln Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg
115 120 125
Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu
130 135 140
Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro
145 150 155 160
Val Cys Pro Leu Leu Pro Gly Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys
165 170 175
Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys
180 185 190
Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro
195 200 205
Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg
210 215 220
Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly
225 230 235 240
Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp
245 250 255
Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile Leu Asn Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro
260 265 270
Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile
275 280
<210> 402
<211> 226
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 402
Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln
1 5 10 15
Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu
20 25 30
Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys
35 40 45
Pro Gly Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Gln Thr Ser
50 55 60
Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe
65 70 75 80
Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
85 90 95
Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Leu Pro Gly
100 105 110
Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp
130 135 140
Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg
145 150 155 160
Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu
165 170 175
Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
180 185 190
Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile
195 200 205
Leu Asn Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val
210 215 220
Tyr Ile
225
<210> 403
<211> 843
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 403
Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu Ala Asp Glu Gly
20 25 30
Leu Asn Arg Arg Val Ala Glu Asp Leu Asn Leu Gly Asn Leu Asn Val
35 40 45
Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Ser Thr Val Pro Cys Phe Asn Pro Lys Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro
65 70 75 80
Asp Ile His Leu Gln Glu Asp Ile Val Asp Arg Cys Lys Gln Phe Val
85 90 95
Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Asn Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro
100 105 110
Ala Arg Phe Tyr Pro Asn Val Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly
115 120 125
Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr
130 135 140
Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg
145 150 155 160
Glu Ser Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu
165 170 175
Gln Asp Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Lys Thr Ser Lys Arg His
180 185 190
Gly Asp Lys Ser Phe Cys Pro Gln Ser Pro Gly Ile Leu Pro Arg Ser
195 200 205
Ser Val Gly Pro Cys Ile Gln Ser Gln Leu Arg Lys Ser Arg Leu Gly
210 215 220
Pro Gln Pro Ala Gln Gly Gln Leu Ala Gly Arg Gln Gln Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro Ser Pro Trp Gly Thr Val Gly
245 250 255
Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Thr His Asn Cys Ala Ser Ser Ser
260 265 270
Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser Leu
275 280 285
Ile Ser Thr Ser Lys Gly His Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu
290 295 300
His His Phe Pro Pro Asn Ser Ser Arg Ser Gln Ser Gln Gly Pro Val
305 310 315 320
Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Glu Pro Cys Ser Glu
325 330 335
Tyr Cys Leu Cys His Ile Val Asn Leu Ile Glu Asp Trp Gly Pro Cys
340 345 350
Thr Glu His Gly Glu His Arg Ile Arg Thr Pro Arg Thr Pro Ala Arg
355 360 365
Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr
370 375 380
Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Asp Thr
385 390 395 400
Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr
405 410 415
Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala
420 425 430
Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu
435 440 445
Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn
450 455 460
Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln His Arg Thr Met Gln Asn Leu His Asn
465 470 475 480
Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr Lys Thr
485 490 495
Tyr Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe
500 505 510
Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln
515 520 525
Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys
530 535 540
Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val
545 550 555 560
Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Ala Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser
565 570 575
Leu Gly Ile His Leu Asn Pro His Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser
580 585 590
Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Cys Trp Gly Thr Met Pro Gln
595 600 605
Glu His Ile Val Gln Lys Ile Lys Met Cys Phe Arg Lys Leu Pro Val
610 615 620
Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu
625 630 635 640
Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro
645 650 655
Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr
660 665 670
Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala
675 680 685
Arg Gln Arg Ser Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro Thr
690 695 700
Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val
705 710 715 720
Ser Pro Leu Pro Ile His Thr Ala Glu Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala
725 730 735
Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser Val Val
740 745 750
Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Ala Ala
755 760 765
Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu
770 775 780
Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Tyr Arg Pro
785 790 795 800
Leu Leu Arg Leu Leu Tyr Arg Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Tyr
805 810 815
Ala Asp Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Asp Arg Val His Phe
820 825 830
Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro
835 840
<210> 404
<211> 185
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 404
Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Ala Glu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp
20 25 30
Thr Ala Lys Ala Leu Phe Gln Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys
35 40 45
Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Asp
50 55 60
Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Ala Asn Leu Glu Asp Pro Ala
65 70 75 80
Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Thr Ala Gly Leu Lys
85 90 95
Phe Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg
100 105 110
Glu Thr Val Ile Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr
115 120 125
Pro Pro Pro Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro
130 135 140
Glu Thr Thr Val Val Arg Tyr Arg Asp Arg Gly Arg Ser Thr Arg Arg
145 150 155 160
Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg
165 170 175
Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys
180 185
<210> 405
<211> 212
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 405
Met Gln Leu Phe His Leu Cys Leu Ile Ile Ser Cys Ser Cys Pro Thr
1 5 10 15
Val Gln Ala Ser Lys Leu Cys Leu Gly Trp Leu Trp Gly Met Asp Ile
20 25 30
Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Ser Ala Glu Leu Leu Ser Phe Leu
35 40 45
Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Ile Arg Asp Leu Leu Asp Thr Ala Ser
50 55 60
Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys Ser Pro His
65 70 75 80
His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu Leu Met Asn
85 90 95
Leu Ala Thr Trp Val Gly Ser Asn Leu Glu Asp Pro Ala Ser Arg Glu
100 105 110
Leu Val Val Ser Tyr Val Asn Val Asn Met Gly Leu Lys Ile Arg Gln
115 120 125
Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg Glu Thr Val
130 135 140
Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr Pro Pro Ala
145 150 155 160
Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro Glu Thr Thr
165 170 175
Val Val Arg Arg Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr Pro Ser Pro
180 185 190
Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Arg
195 200 205
Gly Ser Gln Cys
210
<210> 406
<211> 154
<212> PRT
<213> 乙型肝炎病毒
<400> 406
Met Ala Ala Arg Leu Cys Cys Gln Leu Asp Pro Ala Arg Asp Val Leu
1 5 10 15
Cys Leu Arg Pro Val Gly Ala Glu Ser Cys Gly Arg Pro Phe Ser Gly
20 25 30
Ser Leu Gly Thr Leu Ser Ser Pro Ser Pro Ser Ala Val Pro Thr Asp
35 40 45
His Gly Ala His Leu Ser Leu Arg Gly Leu Pro Val Cys Ala Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Gly Pro Cys Ala Leu Arg Phe Thr Ser Ala Arg Arg Met Glu
65 70 75 80
Thr Thr Val Asn Ala His Gln Ile Leu Pro Lys Val Leu His Lys Arg
85 90 95
Thr Leu Gly Leu Ser Ala Met Ser Thr Thr Asp Leu Glu Ala Tyr Phe
100 105 110
Lys Asp Cys Leu Phe Lys Asp Trp Glu Glu Leu Gly Glu Glu Ile Arg
115 120 125
Leu Lys Val Phe Val Leu Gly Gly Cys Arg His Lys Leu Val Cys Ala
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Asn Phe Phe Thr Ser Ala
145 150

Claims (23)

1.一种T细胞调节多聚体多肽，其包含：
至少一种异二聚体，其包含：
a)第一多肽，其包含：
i)乙型肝炎病毒(HBV)肽表位，其中该HBV肽的长度为至少4个氨基酸；及
ii)第一主要组织相容性复合体(MHC)多肽；
b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，及
c)至少一种免疫调节多肽，
其中该第一多肽和/或该第二多肽包含该免疫调节多肽。
2.如权利要求1的T细胞调节多聚体多肽，其中一或多个免疫调节域中的至少一者是变体免疫调节多肽，与对应的野生型免疫调节多肽对于同源共免疫调节多肽的亲和力相比，该变体免疫调节多肽表现出降低的与该同源共免疫调节多肽的亲和力，
且其中该表位以至少10-7M的亲和力与T细胞上的T细胞受体(TCR)结合，
使得：
i)该T细胞调节多聚体多肽以比该T细胞调节多聚体多肽与第二T细胞结合的亲和力高至少25％的亲和力与第一T细胞结合，
其中该第一T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽及以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR，且
其中该第二T细胞在其表面上表达该同源共免疫调节多肽，但在其表面上不表达以至少10-7M的亲和力结合该表位的TCR；和/或
ii)当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比在1.5:1至106:1的范围内，其中该对照T细胞调节多聚体多肽包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
3.如权利要求2的T细胞调节多聚体多肽，其中：
a)该T细胞调节多聚体多肽以比其结合该第二T细胞的亲和力高至少50％、至少2倍、至少5倍、或至少10倍的亲和力与该第一T细胞结合；和/或
b)该变体免疫调节多肽以约10-4M至约10-7M、约10-4M至约10-6M、约10-4M至约10-5M的亲和力结合该共免疫调节多肽；和/或
c)当藉由生物层干涉测量法测量时，对照T细胞调节多聚体多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力对该T细胞调节多聚体多肽与该同源共免疫调节多肽的结合亲和力之比为至少10:1、至少50:1、至少102:1、或至少103:1，其中该对照T细胞调节多聚体多肽包含野生型免疫调节多肽，该T细胞调节多聚体多肽包含该野生型免疫调节多肽的变体。
4.如权利要求1-3中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽或该第二多肽包含免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。
5.如权利要求4的T细胞调节多聚体多肽，其中该Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽或IgG4多肽。
6.如权利要求5的T细胞调节多聚体多肽，其中IgG1 Fc多肽包含一或多个选自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S的氨基酸取代。
7.如权利要求1-6中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中
a1)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该HBV肽表位；
ii)该第一MHC多肽；及
iii)至少一种免疫调节多肽；及
b1)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该第二MHC多肽；及
ii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽；或
a2)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该HBV肽表位；及
ii)该第一MHC多肽；及
b2)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)至少一种免疫调节多肽；
ii)该第二MHC多肽；及
iii)Ig Fc多肽；或
a3)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该HBV肽表位；及
ii)该第一MHC多肽；及
b3)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该第二MHC多肽；及
ii)Ig Fc多肽；及
iii)至少一种免疫调节多肽；或
a4)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该HBV肽表位；及
ii)该第一MHC多肽；及
b4)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该第二MHC多肽；及
ii)至少一种免疫调节多肽；或
a5)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该HBV肽表位；及
ii)该第一MHC多肽；及
b5)该第二多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)至少一种免疫调节多肽；及
ii)该第二MHC多肽；或
a6)该第一多肽按从N末端到C末端的顺序包含：
i)该HBV肽表位；
ii)该第一MHC多肽；及
iii)至少一种免疫调节多肽；及
b6)该第二多肽包含：
i)该第二MHC多肽。
8.如权利要求1-7中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽包含该HBV表位与该第一MHC多肽之间的肽接头和/或其中该第二多肽包含该免疫调节多肽与该第二MHC多肽之间的肽接头，任选地其中该肽接头包含氨基酸序列(GGGGS)n，其中n是1至10的整数。
9.如权利要求1-8中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；且其中该第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
10.如权利要求1-9中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该至少一种免疫调节多肽选自由以下组成的组：细胞因子、4-1BBL多肽、B7-1多肽、B7-2多肽、ICOS-L多肽、OX-40L多肽、CD80多肽、CD86多肽、PD-L1多肽、FasL多肽、PD-L2多肽、及其组合，且其中，当该T细胞调节多聚体多肽包含两种或更多种免疫调节多肽时，该两种或更多种免疫调节多肽可以相同或不同，且任选地可以串联。
11.如权利要求1-10中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一多肽及该第二多肽彼此共价连接。
12.如权利要求1-11中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该HBV肽表位包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：FLPSDFFPSV、GLSRYVARLG、KLHLYSHPI、FLLSLGIHL、ALMPLYACI、SLYADSPSV、STLPETTVV、LIMPARFYPK、AIMPARFYPK、YVNVNMGLK、YVNVNMGLK、MQWNSTALHQALQDP、LLDPRVRGL、SILSKTGDPV、VLQAGFFLL、FLLTRILTI、FLGGTPVCL、LLCLIFLLV、LVLLDYQGML、LLDYQGMLPV、IPIPSSWAF、WLSLLVPFV、GLSPTVWLSV、SIVSPFIPLL、ILSPFLPLL、ATVELLSFLPSDFFPSV、LPSDFFPSV、CLTFGRETV、VLEYLVSFGV、EYLVSFGVW、ILSTLPETTV、STLPETTVVRR、NVSIPWTHK、KVGNFTGLY、GLYSSTVPV、TLWKAGILYK、TPARVTGGVF、LVVDFSQFSR、GLSRYVARL、SIACSVVRR、YMDDVVLGA、ALMPLYACI、ALMPLYACI、KYTSFPWLL、ILRGTSFVYV、HLSLRGLFV、VLHKRTLGL、GLSAMSTTDL、CLFKDWEEL、及VLGGCRHKL。
13.如权利要求1-12中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽是β2M多肽，且其中该第二MHC多肽是HLA-A多肽。
14.如权利要求1-13中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该第一MHC多肽或该第二MHC多肽包含：
a)与图26A中所描绘的HLA-A*0101、HLA-A*0201、HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2301、HLA-A*2402、HLA-A*2407、HLA-A*3303、或HLA-A*3401氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；或
b)与图27A中所描绘的HLA-B*0702、HLA-B*0801、HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*4001、HLA-B*4601、或HLA-B*5301氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；或
c)与图28A中所描绘的HLA-C*0102、HLA-C*0303、HLA-C*0304、HLA-C*0401、HLA-C*0602、HLA-C*0701、HLA-C*0702、HLA-C*0801或HLA-C*1502具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
15.如权利要求4-14中任一项的T细胞调节多聚体多肽，其中该多聚体多肽包含第一异二聚体及第二异二聚体，及
其中该第一异二聚体及该第二异二聚体藉由该第一异二聚体及该第二异二聚体的IgFc多肽之间之一或多个二硫键共价结合。
16.一种核酸，其包含编码如权利要求1-14中任一项的第一多肽或第二多肽的核苷酸序列，其中该第一多肽或该第二多肽包含至少一个免疫调节域。
17.一种表达载体，其包含如权利要求16的核酸。
18.一种选择性调节对乙型肝炎病毒(HBV)表位具有特异性的T细胞的活性的方法，该方法包含使该T细胞与如权利要求1-15中任一项的T细胞调节多聚体多肽接触，其中该接触选择性地调节该HBV表位特异性T细胞的活性。
19.一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包含向该患者施用有效量的包含如权利要求1-15中任一项的T细胞调节多聚体多肽的药物组合物。
20.一种调节个体免疫反应的方法，该方法包含向该个体施用有效量的如权利要求1-15中任一项的T细胞调节多聚体多肽，
其中该施用诱导表位特异性T细胞反应及表位非特异性T细胞反应，
其中该表位特异性T细胞反应与该表位非特异性T细胞反应之比为至少2:1。
21.一种治疗个体乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，该方法包含向该个体施用有效量的包含如权利要求1-15中任一项的T细胞调节多聚体多肽的药物组合物。
22.一种将免疫调节多肽选择性地递送至靶T细胞的方法，该方法包含使混合的T细胞群与如权利要求1-15中任一项的T细胞调节多聚体多肽接触，其中该混合的T细胞群包含该靶T细胞及非靶T细胞，其中该靶T细胞对该T细胞调节多聚体多肽内存在的HBV表位具有特异性，且其中该接触将该T细胞调节多聚体内存在之一或多种免疫调节多肽递送到该靶T细胞。
23.一种在获自个体的混合的T细胞群中检测结合乙型肝炎病毒表位的靶T细胞的存在的方法，该方法包含：
a)在体外使该混合的T细胞群与如权利要求1-15中任一项的T细胞调节多聚体多肽接触，其中该T细胞调节多聚体多肽包含该HBV表位；及
b)检测T细胞回应于该接触的活化和/或增殖，其中活化和/或增殖的T细胞表明存在该靶T细胞。
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