ES2197145T3 - Transferencia de genes mediada por adenovirus al gastrointestinal. - Google Patents

Transferencia de genes mediada por adenovirus al gastrointestinal.

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ES2197145T3 ES92918712T ES92918712T ES2197145T3 ES 2197145 T3 ES2197145 T3 ES 2197145T3 ES 92918712 T ES92918712 T ES 92918712T ES 92918712 T ES92918712 T ES 92918712T ES 2197145 T3 ES2197145 T3 ES 2197145T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE, EN GENERAL, A UNA TRANSFERENCIA DE GENES AL APARATO GASTROINTESTINAL MEDIADA POR ADENOVIRUS. EN PARTICULAR, LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN METODO DE TRANSFERENCIA DE GENES TERAPEUTICOS AL APARATO GASTROINTESTINAL MEDIADA POR ADENOVIRUS DE REPRODUCCION DEFICIENTE, RECOMBINANTES CON EL QUE SE PRODUCEN PROTEINAS TERAPEUTICAS CON FINES SISTEMATICOS Y/O LOCALES.

Description

Transferencia de genes mediada por adenovirus al gastrointestinal.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada, en general, con el uso de adenovirus para la transferencia de genes hacia el tracto gastrointestinal. En particular, la presente invención está relacionada con un uso de un adenovirus de replicación deficiente en la fabricación de un medicamento o tratamiento de un animal, mediante la transferencia de genes terapéuticos hacia el tracto gastrointestinal del animal, a los efectos de producir proteínas terapéuticas, de manera local o generalizada.
Información precedente
El uso de proteínas como agentes terapéuticos está limitado, Inter. Alia, por la barrera fisiológica del tracto gastrointestinal. Los términos proteína, polipéptido, péptido o segmento de aminoácido son utilizados en el presente documento de manera intercambiable para definir un polímero de aminoácidos unido a través de enlaces peptídicos. Las proteínas terapéuticas se definen en el presente documento como proteínas que resultan ventajosas para un individuo. Las proteínas no pueden ser administradas a efectos terapéuticos a través de las vías oral o rectal, debido al hecho de que las mismas no alcanzarán generalmente la circulación de una manera intacta en concentraciones necesarias para la terapia (las proteínas son degradadas y/o no son absorbidas). Como consecuencia, las proteínas terapéuticas necesitan ser administradas de manera general, por ejemplo, a través de la vía intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular,
Este problema de la administración se ha visto aumentado en gran manera a través del desarrollo de la tecnología del DNA recombinante, mediante la cual resulta posible producir muchas proteínas terapéuticas diferentes, la totalidad de las cuales tienen que ser administradas de manera general. Si bien esto puede no representar un problema importante para usos a corto plazo, para usos prolongados (que suelen ser los habituales para la mayoría de las proteínas recombinantes) se requiere la administración generalizada a largo plazo, con todos los problemas asociados con la vía de acceso (por ejemplo, disponibilidad de venas, incomodidad y coste).
Es sabido que los adenovirus recombinantes pueden ser utilizados para producir proteína humana in vivo (entre los ejemplos se incluyen la inyección de adenovirus recombinantes por vía intravenosa en la vena porta hacia el hígado e intratraquealmente hacia el pulmón (ver Rosenfeld M et al., (1991) Science 252:431-434; Jaffe HA et al., (1991) Clin. Res 39(2)302A; Rosenfeld MA et al., (1991) Clin. Res. 39(2):311(A). No obstante, la totalidad de estos enfoques requieren la administración parenteral del gen recombinante (a saber, intravenosa, intraportal, intratraqueal).
La presente invención evita este obstáculo proporcionando la administración de proteínas terapéuticas a través de vías entéricas, mediante la utilización de adenovirus recombinante de deficiente replicación que contiene las secuencias codificantes del gen de la proteína terapéutica para insertar el gen en el interior de las células de revestimiento del tracto gastrointestinal, utilizando el citado punto para producir la proteína y secretar la misma en el interior de la circulación, donde la proteína terapéutica estaría disponible para uso generalizado. Como alternativa, puede utilizarse el mismo planteamiento para secretar proteínas en el interior el tracto gastrointestinal para uso terapéutico localizado dentro de la luz del tracto gastrointestinal o para su utilización en el interior de las células o de la matriz extracelular de las paredes del tracto gastrointestinal.
Estudios llevados a cabo en los años sesenta demostraron que los adenovirus vivos colocados en el interior de cápsulas recubiertas entéricamente (para evitar la inactivación en el estómago) y administradas a humanos a través de la vía oral, daban como resultado una inmunización generalizada frente al adenovirus (Chanock RM et al., (1966) JAMA 195:151-158). Este constituye en la actualidad un procedimiento estandarizado frente al adenovirus en el caso de reclutamientos militares en los Estados Unidos. El concepto que subyace tras esta estrategia de inmunización es el de que el adenovirus dejará la cápsula a medida que se disuelva en la luz del intestino, infectará las células del epitelio intestinal, se replicará en las células epiteliales y el virus recién replicado desprendido resultante se presentará a si mismo en el sistema inmunitario, dando como resultado una inmunidad generalizada frente al adenovirus.
Se había demostrado, con anterioridad, que el adenovirus puede ser modificado con vistas a que el mismo sea de replicación deficiente (a saber, no dirigirá la producción del nuevo virus, una vez haya infectado a su célula objetivo y, a tal efecto, contiene nuevos genes (por ejemplo, las secuencias de codificación de genes humanos de interés terapéutico). La utilización de insertos de DNA recombinante bajo el control directo de los promotores tempranos (EP) de la región E1a del genoma del adenovirus ha sido descrita por M. Perricaudet et al., del Pasteur Institute, en la solicitud de patente europea N. 0185573, publicada el 25 de junio de 1986. El citado virus modificado puede ser utilizado para transferir el gen recombinante a las células objetivo in vivo (para ejemplos, ver Rosendfeld M et al., (1991) Science 252:431-434; Berkner KL (1968) BioTechniques 6:616-629).
Resumen de la invención
Constituye un objetivo general de la presente invención el de proporcionar la producción de una proteína en las células del tracto gastrointestinal de un animal.
De manera más específica, esta invención proporciona el uso de una composición que comprende un adenovirus de replicación deficiente que comprende un segmento de DNA que codifica para una proteína biológicamente activa y ningún otro virus distinto al citado adenovirus de replicación deficiente, para la producción de la proteína en el tracto gastrointestinal de un animal para un propósito no terapéutico y no diagnóstico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un adenovirus de replicación deficiente que comprende un segmento de DNA que codifica para una proteína terapéutica biológicamente activa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, a través de administración en el tracto gastrointestinal de un animal para la producción de la proteína en el tracto gastrointestinal, de un trastorno en el cual la proteína desarrolla un efecto terapéutico, no conteniendo el citado medicamento ningún otro virus distinto al del citado adenovirus de replicación deficiente.
En función de las secuencias específicas colocadas en el interior del adenovirus recombinante, la proteína sería secretada preferiblemente para aplicación generalizada a la circulación, para terapia localizada en la luz del tracto gastrointestinal o para ambas. El diseño de un adenovirus de replicación deficiente de la invención puede perseguir el suministro de la proteína para uso dentro de las células del tracto gastrointestinal o en las paredes del tracto gastrointestinal.
A partir de la descripción que sigue a continuación, resultarán evidentes los nuevos objetivos y las ventajas de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Vector (Ad) adenovirus recombinante. Parte superior- genoma Ad5 de origen natural mostrando las regiones E1a, E1b [unidades de mapa (mu) 1,3-11,2; 100 mu=36 kb] y E3 (mu 7,6-86,0).
Figura 2. Anatomía de la pared del colon y del modelo celular epitelial cultivado utilizado para evaluar la polaridad de la secreción de la \alpha1-antitripsina producida por las células epiteliales de carcinoma de colon humano T84, modificadas con el adenovirus recombinante Ad-\alpha1AT (ATCC CCL 248).
A.
Vista transversal de la pared del colon que muestra las células epiteliales (14), la luz del colon (13), la superficie apical (12) del epitelio en contacto con la luz, la superficie basolateral (11) del epitelio, en contacto con la submucosa y por tanto los capilares (19) y la capa de músculo (20).
B.
Cámara para cultivos de células epiteliales que muestra la membrana microporosa (17), las células cultivadas (16) y la separación apical (15) y los compartimentos basoleterales (18).
Figura 3. Demostración de la síntesis de novo y de la secreción de \alpha1-antitripsina humana (\alpha1AT), a través de rata con el colon expuesto al adenivirus recombinante Ad-\alpha1-antitripsina ex vivo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está relacionada con la producción de proteínas terapéuticas en el tracto gastrointestinal. Se construye un adenovirus de replicación deficiente (identificado en adelante como ``adenovirus modificado'') con las secuencias de codificación de la proteína de interés terapéutico. Como ejemplo, se utiliza el adenovirus Ad-\alpha1AT que contiene la secuencia de codificación del gen a1AT humano (ver Figura 1 y Rosendfeld M et al., (1991) Science 252:431-434). El adenovirus modificado, y no otro adenovirus, es colocado en el interior de una cápsula entérica (o alternativamente, administrado a través de un tubo a lo largo del estómago, oralmente o a través del tubo, hacia el interior el estómago, una vez el fluido de la parte interna del estómago ha sido modificado de tal manera que el virus no resulte alterado; o a través de la vía rectal). De manera alternativa, puede aplicársele al adenovirus un revestimiento especial, con vistas a evitar la liberación y la absorción del adenovirus modificado hasta que el comprimido alcance el entorno (pH) básico del duodeno, yeyuno, ileón o colon. Para la administración oral, una cápsula, un comprimido o una píldora constituyen vehículos de suministro adecuados; para la administración rectal, puede resultar preferible un supositorio. Se efectúa entonces la administración. Seguidamente se configura el siguiente escenario: (1) las células (preferiblemente las células epiteliales) del tracto gastrointestinal son infectadas por el adenovirus modificado; (2) el gen recombinante en la secuencia de adenovirus modificada dirige la síntesis de la proteína recombinante que (en función de cómo han sido construidas las secuencias en el gen recombinante) puede entonces ser secretada en el interior de la circulación, en el interior de la luz del tracto gastrointestinal o dentro de la circulación y la luz del tracto gastrointestinal o dentro de las células epiteliales del tracto gastrointestinal o en los alrededores locales, dentro de la pared del tracto gastrointestinal; y (3) la proteína terapéutica está entonces disponible para actuar de manera generalizada (cuando es secretada en la circulación) o en el intestino (cuando sea secretada en la luz), dentro de las células y/o en la matriz extracelular de la pared del tracto gastrointestinal.
La presente invención proporciona una vía práctica, sencilla y segura para administrar proteínas recombinantes a humanos. Mediante la utilización de un adenovirus de replicación deficiente el procedimiento resulta seguro, dado que el virus no puede replicarse en las células objetivo. Mediante la utilización de un adenovirus recombinante, las células objetivo producirán la proteína terapéutica humana. Mediante la elección del epitelio del tracto gastrointestinal para el objetivo de infección por medio del adenovirus de replicación deficiente, la invención permite facilidad de administración (preferiblemente, a través de la vía oral mediante cápsula con revestimiento entérico) a través de una vía que pueda ser utilizada repetidamente (por ejemplo, diariamente o con menor frecuencia, en función de la cronicidad de la infección de adenovirus recombinante en las células epiteliales, y de manera segura.
Debido al hecho de que las células epiteliales del tracto gastrointestinal secretarán parte del producto del adenovirus recombinante a través de la superficie basolateral de las células epiteliales infectadas, la invención resulta disponible para aplicaciones que requieran un uso generalizado. Debido al hecho de que estas células epiteliales también secretan parte del producto a través de su superficie apical, la invención resulta adecuada para aplicaciones que requieren uso luminal (por ejemplo, trastornos gastrointestinales y cáncer gastrointestinal). Si el adenovirus es diseñado de manera adecuada, la proteína terapéutica resultará adecuada para uso terapéutico dentro de las células epiteliales del tracto gastrointestinal o en los entornos localizados de la pared del tracto gastrointestinal (por ejemplo, para cáncer de tracto gastrointestinal o para trastornos inflamatorios gastrointestinales).
Para trastornos que requieren una administración generalizada, este enfoque proporciona una manera fácil y segura de administrar proteína recombinante a la circulación. Entre los ejemplos de las citadas proteínas se incluyen, sin que implique limitación alguna:
-
\alpha1-antitripsina, para deficiencia en \alpha1-antitripsina.
-
Factor VIII, para hemofilia.
-
Otros factores de coagulación, para trastornos hemorrágicos.
-
Hormona del crecimiento, para trastornos del crecimiento.
-
Insulina, para diabetes.
-
Otras hormonas peptídicas
-
Otras hormonas de la pituitaria [la hormona estimuladora corticosuprarrenal (ACTH) y la hormona estimuladora de la tiroides (TSH), constituyen tan solo dos ejemplos].
-
Otras linfocinas y citocinas para administración generalizada.
-
\gamma interferón, para enfermedades granulomatosas de la infancia (y otras enfermedades que están siendo investigadas).
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\alpha interferón, para leucemia y hepatitis activa crónica.
-
Eritropoyetina, para fallo renal crónico y otros trastornos supresores de la médula.
-
Otros factores de crecimiento hematológico, para trastornos supresores de la médula.
-
Administración, por ejemplo, de activador plasminógeno de tejidos, para la prevención de la trombosis en arterias coronarias pulmonares después de terapia de revascularización, en especial después de cateterización con globo, o CD4 para infección con virus de inmunodeficiencia (HIV) y otras proteínas recombinantes que requieren administración generalizada, ya sea a corto o a largo plazo.
-
Proteínas recombinantes para otros trastornos hereditarios, tales como deficiencia en cerebrosidasa y deficiencia en adenosina deaminasa.
-
Agonistas o antagonistas de receptores, por ejemplo, para el control de la hipertensión generalizada; antagonistas de receptores de interleuquina-1 para shock séptico, artritis reumatoide y otros trastornos.
-
Proteínas de unión para citocinas, linfocinas y hormonas, por ejemplo, proteína para unión con factor de necrosis tumoral (una parte del receptor del factor de necrosis tumoral) para el tratamiento de shock y de trastornos de atrofia mediados por factor de necrosis tumoral.
Para el caso de trastornos hereditarios y adquiridos del tracto gastrointestinal, este enfoque proporciona un medio para la administración de proteínas recombinantes a la superficie o dentro de las células o de la matriz extracelular de las paredes del tracto gastrointestinal. Entre los ejemplos de posibles aplicaciones se incluyen:
-
enzimas pancreáticos para trastornos de deficiencia pancreática, tales como la fibrosis cística.
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Intolerancia a la lactasa por lactosa y los enzimas adecuados para las deficiencias en disacáridos en el intestino delgado.
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Terapia localizada para cánceres de tracto gastrointestinal con citocinas, proteínas supresoras de tumor (por ejemplo, genes p53 y retinoblastoma) y proteínas citotóxicas.
-
Prevención del cáncer en individuos propensos al cáncer de tracto gastrointestinal (por ejemplo, poliposis familiar) con proteínas supresoras de tumor (por ejemplo, genes p53 y retinoblastoma).
Para mamíferos y pájaros (más específicamente, animales de granja, por ejemplo, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, perros, gatos y pollos) este enfoque proporciona un medio para la administración de proteínas recombinantes (por ejemplo, hormonas del crecimiento) a estos animales a los efectos de aumentar el crecimiento, generando características con propósitos comerciales, y/o para propósitos terapéuticos generales y para la producción de proteínas a partir de fracciones purificadas proporcionadas a humanos, así como anticuerpos para reactivos que reaccionan con proteínas humanas.
El uso de proteínas y de polipéptidos como agentes terapéuticos se encuentra ampliamente difundido, según la presente invención, a través de la puesta a disposición de un medio para el suministro de cantidades efectivas de proteínas biológicamente activas a un receptor individualizado. Las preparaciones de la presente invención son administradas de manera adecuada a animales, incluyendo, sin que ello suponga una limitación, mamíferos (incluyendo humanos), peces y aves. Las preparaciones son preferiblemente administradas a animales de ganadería (incluyendo ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de compañía (gatos, perros, canarios, periquitos, etc,), peces (especialmente en un acuario o en un entorno de cultivo acuático, por ejemplo, peces tropicales, peces de colores y otras carpas ornamentales, siluros, trucha, salmón, etc) y aves, en especial aves de corral, tales como pollos, patos, gansos, etc.
En una realización de la presente invención, el adenovirus de replicación deficiente puede ser utilizado con alimentos para animales (o, con menos control de dosis, con agua destinada a la bebida de animales) actuando como un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico, para la administración a animales, por ejemplo ganado, animales de compañía, peces, aves, etc.. En un aspecto, la presente invención resulta de utilidad para la producción de proteínas destinadas a la purificación de sueros humanos y para la producción de anticuerpos para reactivos contra proteínas humanas en una especie diferente, por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, conejos, cerdos, etc. En otro aspecto, esta realización resulta de utilidad en el tratamiento de trastornos en los cuales proteínas o polipéptidos constituyen agentes terapéuticos útiles, particularmente cuando el gen que codifica para la proteína terapéutica procede de la especie que está siendo tratada, o con secuencias que son homólogamente muy próximas, para evitar reacciones inmunes.
El adenovirus de replicación deficiente de la presente invención puede igualmente ser utilizado en forma de mezclas con otros excipientes, a saber, con sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables para aplicación entérica (por ejemplo, oral) que no reaccionen con el virus de una manera perjudicial. En el estado de la técnica se conocen vehículos farmacéuticamente adecuados (entre los vehículos adecuados se incluyen aquellos que son resistentes a ácidos y sensibles a las bases, es decir, de manera suficiente como para que el transporte pueda ser efectuado a través del estómago sin degradación no aceptable). Entre los mismos se incluyen, sin que ello suponga una limitación, agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, alcoholes benzílicos, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa, anilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite esencial, ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos, ésteres de pentacritritol con ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Tomando las debidas precauciones para no destruir al adenovirus de replicación deficiente, las preparaciones pueden ser esterilizadas y, si así se desea, mezcladas con agentes complementarios, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, tamponadores, colorantes, sustancias aromatizantes y/o aromáticas y similares, las cuales no reaccionen de manera perjudicial con el virus activo. Por ejemplo, para incrementar el pH del estómago pueden utilizarse agentes, ya sea de una manera directa (tal como a través de tampones o bases o indirecta (tal como a través de fármacos), para permitir que el virus pase más rápidamente a través sin sufrir daños. Si así se desea, los mismos pueden ser también combinados con otros agentes biológicamente activos, por ejemplo, con DNA o mRNA antisentido.
En otra realización de la presente invención, el adenovirus de replicación deficiente puede ser utilizado como vacuna para desarrollar inmunidad frente a agentes infecciosos. La estrategia es la siguiente. El gen que codifica para la proteína frente a la cual tiene que ser desarrollada la inmunidad es clonado en la construcción de adenovirus de replicación deficiente; a continuación, el adenovirus de replicación deficiente que contiene el gen de interés es administrado a un animal (preferiblemente, un humano), tal como se describe en el presente documento. Las secuencias genéticas son diseñadas de tal modo que la proteína sea secretada a través de las células epiteliales del tracto gastrointestinal hacia la circulación general, de tal forma que se desarrolle inmunidad frente a las proteínas extrañas.
Entre los ejemplos de este planteamiento se incluyen el desarrollo de inmunidad frente a los virus de la hepatitis, virus de inmunodeficiencia humana, y todos los otros virus que provocan enfermedades a los animales (particularmente enfermedades humanas). Esta estrategia puede ser también utilizada para desarrollar inmunidad frente a bacterias, hongos y otros agentes infecciosos.
Un aspecto particularmente interesante de la presenta invención conlleva la utilización de adenovirus de replicación deficiente como sistema de suministro de agentes para quimioterapia, incluyendo compuestos antisentido, especialmente para ser utilizados en quimioterapia para cáncer. La utilización con agentes para quimioterapia convencionales es tal como se ha descrito anteriormente. Brevemente, el uso con compuestos antisentido frente a células tumorales en el intestino conlleva la selección del mRNA como primer objetivo del fármaco, con ya sea otra molécula de mRNA o con un oligodesoxinucleótido sintético que presente la secuencia de base complementaria a la del mRNA que forma un dúplex híbrido mediante pares de bases unidas a través de enlaces hidrógeno. Esta hibridación puede evitar la expresión del producto proteínico del mRNA, un procedimiento denominado ``paro de traducción''. La inhibición del mRNA resulta más efectiva que la inhibición de un punto de enzima activo, debido al hecho de que una simple molécula de mRNA da lugar a múltiples copias de la proteína. Por consiguiente, la inhibición selectiva de la expresión de un producto genético exigía para el aprovechamiento de la función celular el difícil, pero altamente deseado, objetivo de la muerte celular a través de quimioterapia selectiva. Los citados enfoques son conocidos en la literatura, por ejemplo ver J.S:Cohen, ``Antisense Oligonucleotides as an Approach Toward Anti-Aids Therapy'', en las páginas 195-224 en Design of Anti-Aids Drugs, E. DeClerg (Ed), Elsevier Publishing Co. (1990); y S.L.Loke, et al., Current Topics in Microbiology and Immunology 141:282-289 (1988).
Para aplicaciones entéricas, resultan particularmente adecuados los comprimidos, las grageas, los líquidos, las gotas, los supositorios o las cápsulas. Puede utilizarse un jarabe, un elixir o similar cuando se utiliza un vehículo azucarado. Pueden formularse composiciones de liberación directa o sostenida, por ejemplo, liposomas, o aquellas en las cuales el virus activo está protegido frente a revestimientos degradables de manera diferencial, por ejemplo, mediante microencapsulación, revestimientos múltiples, etc. Resulta también posible liofilizar las composiciones y utilizar los liofilizados obtenidos.
Por lo general, las preparaciones de esta invención son dispensadas en forma de dosis unitarias que comprenden entre 10^{6} y 10^{14} pfu/ml del adenovirus de replicación deficiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria, preferiblemente entre 10^{10} y 10^{12} pfu/ml. Las dosis de los compuestos biológicamente activos, administradas según la presente invención son conocidas en el estado de la técnica pero resultarán frecuentemente reducidas, debido a la mejora en el sistema de suministro proporcionada por la presente invención.
Las cantidades realmente preferidas de adenovirus de replicación deficiente administradas en un caso específico variarán en función de la proteína o del polipéptido que esté siendo utilizado, de las composiciones particularmente formuladas, del modo de aplicación y del particular punto y el organismo que estén siendo tratados.
La formulación utilizada en particular será seleccionada según el conocimiento convencional, en función de las propiedades de la proteína o del polipéptido y del punto de acción deseado para asegurar la biodisponibilidad de los ingredientes activos, a saber, de la extensión con la cual el fármaco alcanza su punto de acción o un fluido biológico a partir del cual el fármaco tiene acceso a su punto de acción. Las dosis para un determinado huésped pueden ser determinadas utilizando consideraciones convencionales, por ejemplo, a través de comparación habitual de las diferentes actividades de las preparaciones en cuestión y de un protocolo farmacológico convencional adecuado conocido.
La presente invención se describe con más detalle en los siguientes ejemplos ni limitativos
Ejemplos
Para demostrar la viabilidad de la invención, se utilizó el adenovirus recombinante de replicación deficiente AD-\alpha1AT (Figura 1) para transferir las secuencias que codificaban para la \alpha1-antitripsina humana a las células epiteliales del colon. Se utilizaron tres modelos: (1) células T84 de carcinoma de colon humano in vitro; (2) colon de rata intacto ex vivo; y (3) colon de rata de algodón in vivo.
En los ejemplos que siguen a continuación se referencian los siguientes protocolos y detalles experimentales:
Se construye el vector recombinante (Ad-\alpha1AT) abandonando la mayor parte de la región E3 y 2,6 mu de la terminación izquierda de Ad5 y añadiéndole a la terminación izquierda el casette de expresión \alpha1-antitripsina (\alpha1AT), procedente del plásmido pMLP-\alpha1AT, conteniendo secuencias reguladoras y un gen a1AT humano recombinante (Figura 1). El Ad5 se encuentra disponible en el comercio en la American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA. Los procedimientos para generar el \alpha1AT cDNA, el casette de expresión, y el adenovirus vector final se obtienen utilizando los procedimientos descritos por M. Rosendfeld, et al., en Science 252: 431-434 (1991).
La parte baja de la Figura 1 presenta detalles de el casette de expresión genética de \alpha1AT. ITR, repetición terminal invertida. Para construir el vector vírico recombinante AD-\alpha1AT, se ligó el casette de expresión con Ad-d1327 DNA precortado por Clal (para eliminar una parte de la región E1a a partir de Ad-d1327). El DNA adenovirus recombinante fue transfectado en el interior de la línea celular 293 donde se replicó, se encapsuló en el interior de un virus infeccioso y se aisló mediante purificación por placa, ampliándose placas individuales mediante propagación en células 293 y se extrajo con DNA vírico. Se confirmó la integridad del DNA del virus recombinante con anterioridad a su utilización mediante análisis de fragmento de restricción y de hibridación Southern. Se propagaron stocks de Ad-\alpha1AT y se valoraron en células 293. El virus fue liberado a partir de células infectadas 36 horas después de la infección, a través de 5 ciclos de congelación-descongelación. El Ad-\alpha1AT fue purificado de nuevo utilizando gradientes de CsCI (para detalles adicionales ver Rosenfeld M et al., (1991) Science 252:431-434).
La Figura 3A presenta una demostración de síntesis de novo y de secreción de \alpha1-antitripsina (\alpha1AT) humana, a través de colon de rata expuesto al adenovirus Ad-\alpha1AT recombinante humano. El colon fue lavado, el extremo atado para formar una ``salchicha'' de entre 2 y 5 cm de longitud, y se inyectaron en la luz entre 50 y 100 microlitros de Ad-\alpha1AT 10^{10}-10^{12} pfu/ml en medio LHC-8. La ``salchicha'' fue seguidamente sometida a incubación por espacio de 
\hbox{24 hr.}
a 37 grados centígrados, se lavó, cortó en fragmentos de 1 mm^{2} y se añadió ^{32}S-metionina (500 mCi/ml) en medio LHC-8 metionina-minus. Después de la incubación por espacio de 24 horas, a 37ºC, se evaluó el fluido que bañaba los fragmentos, en busca de la presencia de \alpha1AT humano, a través de inmunoprecipitación, geles de acrilamida de sulfato sódico de dodecilo y autorradiografía. Los resultados se exponen más adelante en la Figura 3B, en la cual la franja 1 representa colon no infectado; la franja 2 colon infectado con Ad-\alpha1AT; y la franja 3 lo mismo que la franja 2, pero con el antibiótico expuesto a \alpha1AT humano no etiquetado (para demostrar la especificidad del anticuerpo). El a1AT humano de 52 kDa es indicado a través de la flecha. Ejemplo 1 Células T84 de carcinoma de colon humano in vitro
Este modelo fue utilizado para demostrar que las células epiteliales de colon humano pueden ser infectadas por Ad-\alpha1AT y que la infección da como resultado la secreción de \alpha1AT humana hacia la superficie apical (a saber, hacia el lado de la luz del epitelio) y hacia la superficie basolateral (a saber, el lado de circulación del epitelio). Para conseguir esto, la línea celular T84 fue cultivada sobre membranas microporosas hasta que las mismas confluyeron y formaron uniones muy sólidas (resistencia eléctrica >150 ohm-cm^{2} a través del epitelio). La membrana microporosa de policarbonato (4,7 cm^{2}, tamaño de poro 3,0 um; Transwell Col., Coster, Cambridge, MA) con las células epiteliales separa dos cámaras que contienen fluido, a saber, un sistema in vitro. La cámara más elevada tiene delante la superficie apical y la cámara más baja la superficie basolateral. La combinación de las células y las estrechas uniones entre las células separan físicamente los fluidos y las cámaras superior e inferior (equivale a la situación in vivo, donde la superficie apical está en posición contigua a la luz interna del colon y la superficie basolateral está en posición contigua al lado del tejido (y por consiguiente la circulación; ver Figura 2). Las células son cultivadas en DMEM, suero de ternera fetal al 2% por espacio de 1,5 horas, a 37ºC, y después en DMEM, suero de ternera fetal al 10% por espacio de 24 horas, a 37ºC, sin adenovirus o con Ad-\alpha1AT (procedente del lado apical, tal como ocurriría in vivo). Se utilizaron tres intensidades diferentes de infección [medidas en unidades formadoras de placa (pfu), el número de partículas víricas infecciosas por ml de fluido, 5x10^{9}, 10^{10} y 2,5x10^{10} pfu/cultivo]. El medio fue después recogido y evaluado en busca de la presencia de \alpha1-antitripsina humana, utilizando un inmunoensayo vinculado a un enzima (Wewers MD et al.(1987) N Engl J Med 316:1055-1062). Los datos demuestran que la infección con Ad-\alpha1AT provoca el que las células epiteliales de colon humanas segregan \alpha1AT y que lo hacen en ambas direcciones, a saber, hacia la superficie apical y la superficie basolateral. La cantidad secretada hacia la superficie apical, comparada con la de la superficie basolateral estaba comprendida entre 3,98 y 4,69 (promedio 4,34), a saber, por cada 4,34 moléculas secretadas hacia la luz (donde las mismas serían excretadas finalmente in vivo), 1 molécula sería secretada en el interior del tejido (donde la misma estaría disponible para la circulación).
Los resultados del Ejemplo 1 se muestran en la Tabla I
TABLA I 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{4}{|l|}{Polaridad
de secreción de  \alpha 1  -  antitripsina humana por
la} \\\multicolumn{4}{|l|}{línea celular T84 de carcinoma de colon
humano, después de} \\\multicolumn{4}{|l|}{infección por adenovirus
recombinante Ad  -   \alpha 1AT} \\\hline 
Infección ^{1}   \+\multicolumn{2}{|c|}{Cantidad de
 \alpha 1  -  AT secretada } \+ Relación de \\  
\+\multicolumn{2}{|c|}{en 24 hr ( \mu g)   ^{2}  } \+
 \alpha 1  -  AT en el \\\dddcline{2}{3}   \+ Apical  \+
Basolateral  \+ compartimento \\   \+  \+  \+ apical y en \\   \+ 
\+  \+ el \\   \+  \+  \+ basolateral \\\hline  Ninguna  \+ 0  \+ 0 
\+ - \\  5x10 ^{9}   \+ 3,54  \+ 0,89  \+ 3,98 \\  10 ^{10}   \+
7,42  \+ 1,58  \+ 4,69 \\  2,5x10 ^{10}   \+ 8,89  \+ 2,05  \+ 4,34
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1} número de pfu Ad-\alpha1AT añadido al cultivo, la totalidad de las células fueron cultivadas sobre membranas microporosas de 4,7 cm^{2} hasta que se formaron uniones muy sólidas (resistencia eléctrica >150 ohm-cm^{2})
^{2} Medido mediante inmunoensayo vinculado a enzima (Wewers MD et al., (1987) N Engl J. Med 316:1055-1062).
Ejemplo 2 Rata sana y colon de rata de algodón in vitro
Este modelo fue utilizado para determinar si el adenovirus recombinante puede infectar a células epiteliales de colon, en circunstancias en las cuales las células eran normales (a saber, no procedentes de un neoplasma como en el modelo T84) y se encontraban en su configuración arquitectónica normal. Para hacer esto, se extirpó el colon de las ratas, se lavó y se preparó una sección de entre 2 y 3 cm en forma de ``salchicha'' cerrada, mediante la atadura de ambos extremos (Figura 3). El Ad-\alpha1AT fue inyectado en la luz (por ejemplo, equivalente a adenovirus recombinante vivo que está siendo liberado a partir de cápsulas revestidas entéricamente). La ``salchicha'' fue colocada en medio de cultivo por espacio de 24 hr., a 37ºC y después evaluada de dos maneras.
El colon fue fragmentado en piezas de 1 mm^{3}, se añadió ^{35}S-metionina, se continuó con el cultivo por espacio de 24 hr., a 37ºC y se evaluó la capacidad del colon para sintetizar de novo y secretar \alpha1-AT humana utilizando inmunoprecipitación, geles acrilamida de sulfato sódico de docecilo y autorradiografía (ver Rosenfeld M et al., (1991) Science 252:431-434 para detalles de los procedimientos). Los resultados demostraron que los colones de rata no infectados no sintetizan ni secretan \alpha1-AT humana in vitro, pero que sí lo hacen los colones de rata infectados con \alpha1-AT (Figura 3).
Una técnica similar fue utilizada para evaluar el colon de rata de algodón, pero utilizando inmunoensayo vinculado con enzima (ELISA) para cuantificar la cantidad de \alpha1-AT humana secretada en la luz (a saber, la secreción apical; no resulta posible evaluar la secreción basolateral en este modelo). Después de 48 horas de infección con aproximadamente 10^{11} pfu Ad-\alpha1AT inyectada en la luz de ``salchicha'' de colon de rata de algodón in vitro, la evaluación del fluido luminal representó 3,3\pm0,6 \mug/ml de \alpha1-AT humana.
Ejemplo 3 Colon de rata de algodón in vivo
Se utilizó este modelo para demostrar que el concepto funcionará in vivo en animales vivientes. Se utilizaron dos estrategias, ambas en ratas de algodón. Primero, después de anestesia generalizada y de laparotomía se ató una parte del colon en dos puntos para formar una ``salchicha'' in vivo, de manera que permitiera el acceso de flujo sanguíneo normal al segmento. Se inyectó \alpha1-AT en la luz y se cerró la laparotomía. Los animales fueron mantenidos sin ingesta oral. Transcurridas 48 horas se tomo una muestra de suero y se evaluó en busca de la presencia de \alpha1-AT humana, por medio de ELISA. En segundo lugar, después de la anestesia y de la laparotomía se inyectaron entre 10^{10} y 10^{12} pfu de Ad-\alpha1AT en el lumen del colon, sin ataduras. Transcurridas 48 horas, se tomó una muestra de suero y se evaluó en busca de \alpha1-AT humana, por medio de ELISA. En ambos casos, la \alpha1-AT humana resultaba claramente evidente.
Los resultados se muestran en la Tabla II
TABLA II 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Niveles
en suero de  \alpha 1  -  antitripsina humana en ratas
de} \\\multicolumn{2}{|l|}{algodón, una vez transcurridas 48 horas
después de la} \\\multicolumn{2}{|l|}{administración  in vivo 
de Ad  -   \alpha 1AT en la luz del colon} \\\hline 
Dolencia  \+ Nivel de  \alpha 1  -  AT en suero \\   \+
(ng/ml)   ^{3}  \\\hline  Infección simulada  \+ 0 \\ 
Infección ^{1}  ``salchicha''  \+ 145 \pm 29 \\  Infección ^{2} 
directa  \+ 74 \pm 9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1} Ad-\alpha1AT (50-100 \mul, aproximadamente 10^{11} pfu) inyectados en la luz de un segmento de intestino aislado mediante atadura en ambos extremos.
^{2} Similar a la infección ``salchicha'', pero sin aislar un segmento de intestino mediante atadura
^{3} Medido mediante inmunoensayo vinculado a enzima (Wewers MD et al., (1987) N Engl. J Med 316: 1055-1062

Claims (23)

1. Utilización de un adenovirus de replicación deficiente, que comprende un segmento de DNA que codifica para una proteína terapéutica biológicamente activa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, mediante administración al tracto gastrointestinal de un animal para la producción de la proteína en el tracto gastrointestinal, de un trastorno en donde la proteína tiene un efecto terapéutico, no conteniendo dicho medicamento otro virus diferente de dicho adenovirus de replicación deficiente.
2. Utilización de una composición que comprende un adenovirus de replicación deficiente, que comprende un segmento de DNA que codifica para una proteína biológicamente activa y ningún otro virus distinto de dicho adenovirus de replicación deficiente, para la producción de la proteína en el tracto gastrointestinal de un animal, con una finalidad no terapéutica y no de diagnóstico.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde el adenovirus está encapsidado en una cápsula entérica.
4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la proteína es un factor de coagulación, una hormona pituitaria, una hormona peptídica, una citocina, una proteína supresora de tumor, un factor de crecimiento hematológico, un agonista de receptor o un antagonista de receptor.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la proteína es la \alpha1-antitripsina, eritropoyetina, Factor VIII, hormona de crecimiento, proteína de unión a necrosis tumoral, antagonista de receptor de interleuquina-1, interferón \gamma, interferón \alpha o insulina.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el adenovirus es Ad-\alpha1AT.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el animal es un mamífero, un ave o un pez.
8. Utilización según la reivindicación 7, en donde el animal es un mamífero.
9. Utilización según la reivindicación 7, en donde el animal es humano.
10. Utilización según la reivindicación 7, en donde el animal es un cerdo, una oveja, una ternera, un caballo, un gato o un perro.
11. Utilización según la reivindicación 7, en donde el animal es un pollo.
12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el animal desarrolla inmunidad frente a la proteína después de la producción de la proteina.
13. Procedimiento para la fabricación de una cápsula entérica, que comprende un adenovirus de replicación deficiente que contiene un segmento de DNA que codifica para una proteína terapéutica y no otro virus distinto que pueda fomentar la replicación de dicho adenovirus.
14. Procedimiento para la fabricación de una cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde la proteína es una proteína terapéutica.
15. Procedimiento para la fabricación de una cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde la proteína es un factor de coagulación, una hormona pituitaria, una hormona peptídica, una citocina, una proteína supresora de tumor, un factor de crecimiento hematológico, un agonista de receptor o un antagonista de receptor.
16. Procedimiento para la fabricación de una cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde la proteína es \alpha1-antitripsina, eritropoyetina, Factor VIII, hormona del crecimiento, proteína para unión a necrosis tumoral, antagonista de receptor de interleuquina-1, interferón \gamma, interferón \alpha o insulina.
17. Procedimiento para la fabricación de una cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde el adenovirus es Ad-\alpha1AT.
18. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende:
-
un adenovirus de replicación deficiente que contiene al menos un segmento de DNA que codifica para una proteína terapéutica, estando dicho adenovirus contenido en un vehículo para la liberación en el tracto del grupo intestinal, el cual es resistente al ácido y sensible a las bases, y no conteniendo ningún otro virus que pueda favorecer la replicación de dicho adenovirus, y
-
un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
19. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 18, en donde el adenovirus está contenido en una cápsula entérica.
20. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la reivindicación 20, en el que la proteína es una proteína terapéutica.
21. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la reivindicación 19, en donde la proteína es un factor de coagulación, una hormona pituitaria, una hormona peptídica, una citocina, una proteína supresora de tumor, un factor de crecimiento hematológico, un agonista de receptor, o un antagonista de receptor.
22. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la reivindicación 19, en donde la proteína es \alpha1-antitripsina, eritropoyetina, Factor VIII, hormona del crecimiento, proteína para unión a necrosis tumoral, antagonista de receptor de interleuquina-1, interferón \gamma, interferón \alpha o insulina.
23. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la reivindicación 19, en donde el adenovirus es Ad-\alpha1AT.
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