JP2022050420A - キメラ抗原受容体発現細胞の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出した配列表を含み、その全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、2015年12月18日に作成し、N2067-7067WO_SL.txtなるファイル名であり、246,147バイトサイズである。
本発明は、一般にキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の製造法およびそれを含む組成物に関する。
自己T細胞、特にキメラ抗原受容体(CAR)を形質導入したT細胞での養子細胞移入(ACT)治療は、いくつかの血液癌治験で有望であることが示されている。
本発明は、CARを発現するように操作できる免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の製造法およびそれを含む組成物に関する。
定義
他に定義しない限り、ここに使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術の当業者により共通して理解されているのと同じ意味を有する。
ここに提供されるのは、CAR、例えば、ここに記載するCARで操作できる免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を製造する方法およびそのような細胞を含む反応混合物および組成物である。
ある態様において、拡張および遺伝子修飾または他の修飾前に、細胞、例えば、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞の源を対象から得ることができる。対象の例は、ヒト、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種を含む。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織および腫瘍を含む多数の源から得ることができる。
他の態様においてCARを発現するように操作されているまたは操作される免疫エフェクター細胞の集団、例えば、T細胞を、エクスビボで、PD1陰性免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の数を増加させるまたはPD1陰性免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞/PD1陽性免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の比を増加させる量のmTOR阻害物質のとの接触により処理できる。
ここに記載する態様において、免疫エフェクター細胞は同種異系免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種異系T細胞、例えば機能的T細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現を欠く同種異系T細胞、であり得る。
ある態様において、TCR発現および/またはHLA発現は、細胞、例えば、T細胞において、TCRおよび/またはHLAおよび/またはここに記載する阻害性分子(例えば、PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)をコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAを使用して阻害できる。
ここで使用する“CRISPR”または“TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR”または“TCRおよび/またはHLAを阻害するためのCRISPR”は、一連のクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートまたはこのような一連の反復を含む系をいう。ここで使用する“Cas”は、CRISPR関連タンパク質をいう。“CRISPR/Cas”系は、細胞、例えば、T細胞において、TCRおよび/またはHL遺伝子および/またはここに記載する阻害性分子(例えば、PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)の発現抑制または変異に使用できる、CRISPRおよびCasに由来する系をいう。
“TALEN”または“HLAおよび/またはTCRに対するTALEN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのTALEN”は、細胞、例えば、T細胞において、HLAおよび/またはTCR遺伝子および/またはここに記載する阻害性分子(例えば、PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである、転写アクティベーター様エフェクターヌクレアーゼをいう。
“ZFN”または“亜鉛フィンガーヌクレアーゼ”または“HLAおよび/またはTCRに対するZFN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのZFN”は、細胞、例えば、T細胞において、HLAおよび/またはTCR遺伝子および/またはここに記載する阻害性分子(例えば、PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをいう。
テロメアは、体細胞残留性に重要な役割を有し、その長さはテロメラーゼ(TERT)により維持される。CLL細胞のテロメア長は極めて短い可能性があり(Roth et al., “Significantly shorter telomeres in T-cells of patients with ZAP-70+/CD38 chronic lymphocytic leukaemia” British Journal of Haematology, 143, 383-386., August 28 2008)、製作CAR発現細胞、例えば、CART19細胞ではさらに短い可能性があり、養子移入後の患者における拡張の可能性を制限する。テロメラーゼ発現は、CAR発現細胞を複製疲弊から救出できる。
本発明は、免疫エフェクター細胞を癌に指向させる1以上のCARを含むように操作された、免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を提供する。これは、癌関連抗原に特異的であるCAR上の抗原結合ドメインを介して達成される。ここに記載するCARにより標的となり得る2クラスの癌関連抗原(腫瘍抗原)がある:(1)癌細胞の表面に発現される癌関連抗原;および(2)それ自体は細胞内であるが、フラグメント(ペプチド)がMHC(主要組織適合複合体)により癌細胞の表面に提示される癌関連抗原。
ある態様において、多特異的抗体分子は二特異的抗体分子である。二特異的抗体は、2を超えない抗原に特異性を有する。二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列、第二エピトープに結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。ある態様において、第一および第二エピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある態様において、第一および第二エピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントを含む。
ある面において、本発明の抗体および抗体フラグメント(例えば、CD19抗体およびフラグメント)を、T細胞受容体(“TCR”)鎖、例えば、TCRアルファまたはTCRベータ鎖の1以上の定常ドメインに移植し、キメラTCRを創成できる。理論に縛られないが、キメラTCRは、抗原結合によりTCR複合体を経てシグナル伝達すると考えられる。例えば、ここに開示するscFvを、TCR鎖、例えば、TCRアルファ鎖および/またはTCRベータ鎖の定常ドメイン、例えば、細胞外定常ドメインの少なくとも一部、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに移植できる。他の例として、抗体フラグメント、例えばここに記載するVLドメインを、TCRアルファ鎖の定常ドメインに移植でき、抗体フラグメント、例えばここに記載するVHドメインを、TCRベータ鎖の定常ドメインに移植できる(または別法として、VLドメインをTCRベータ鎖の定常ドメインに移植してよく、VHドメインをTCRアルファ鎖に移植してよい)。他の例として、抗体または抗体フラグメントのCDRを、TCRアルファおよび/またはベータ鎖に移植して、キメラTCRを創成する。例えば、ここに開示するLCDRをTCRアルファ鎖の可変ドメインに移植してよく、ここに開示するHCDRをTCRベータ鎖の可変ドメインに移植してよく、または逆も可能である。このようなキメラTCRを、例えば、当分野で知られる方法により製造できる(例えば、Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7: 1369-1377; Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11: 487-496; Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365-74)。
ある態様において、抗原結合ドメインは非抗体スキャフォールド、例えば、フィブロネクチン、アンキリン、ドメイン抗体、リポカリン、小型モジュール免疫薬、マキシボディ、タンパク質Aまたはアフィリンを含む。非抗体スキャフォールドは、細胞上の標的抗原に結合する能力を有する。ある態様において、抗原結合ドメインは、細胞に発現される天然に存在するタンパク質のポリペプチドまたはそのフラグメントである。ある態様において、抗原結合ドメインは非抗体スキャフォールドを含む。多種多様な非抗体スキャフォールドを、得られたポリペプチドが、標的細胞上の標的抗原に特異的に結合する少なくとも1結合領域を含む限り、用いることができる。
ある面において、複数の免疫エフェクター細胞、例えば、T調節性枯渇細胞の集団は、抗原結合ドメインとも称される標的特異的結合成分を含むCARをコードする核酸を含む。結合成分の選択は、標的細胞の表面を規定するリガンドのタイプおよび数による。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態と関係する標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択し得る。それゆえに、ここに記載するCARにおける抗原結合ドメインに対するリガンドとして作用し得る細胞表面マーカーの例は、ウイルス、細菌および寄生虫感染症、自己免疫性疾患および癌細胞と関係するものを含む。
膜貫通ドメインに関して、種々の態様において、CARの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むCARを操作できる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接した1以上のさらなるアミノ酸、例えば、膜貫通ドメインが由来するタンパク質の細胞外領域と関係する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15アミノ酸)および/または膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と関係する1以上のさらなるアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15アミノ酸)を含み得る。ある面において、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインの1個と関係するものである。ある例において、膜貫通ドメインを、このようなドメインの同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへの結合、を避けるために、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために選択またはアミノ酸置換による修飾ができる。ある面において、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上の他のCARとホモ二量体化できる。異なる面において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列を、同じCARTに存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように修飾または改変し得る。
CARの細胞質ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARが導入されている免疫細胞の正常エフェクター機能の少なくとも1つの活性化を一般に担う。
CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータシグナル伝達ドメイン単独を含んでよく、または本発明のCARの状況で有用な任意の他の所望の細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わせてよい。例えば、CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ鎖部分および共刺激性シグナル伝達ドメインを含み得る。共刺激性シグナル伝達ドメインは、共刺激性分子の細胞内ドメインを含むCARの部分をいう。ある態様において、細胞内ドメインは、CD3ゼータのシグナル伝達ドメインおよびCD28のシグナル伝達ドメインを含むように操作する。ある面において、細胞内ドメインは、CD3ゼータのシグナル伝達ドメインおよびICOSのシグナル伝達ドメインを含むように操作する。
MALPVTALLLPLALLLHAARP
・ リーダー(核酸配列)(配列番号12)
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
・ CD8ヒンジ(核酸配列)(配列番号13)
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
・ 膜貫通(核酸配列)(配列番号17)
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
・ 4-1BB細胞内ドメイン(核酸配列)(配列番号18)
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
・ CD3ゼータ(核酸配列)(配列番号20)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
・ CD3ゼータ(核酸配列;NCBI Reference Sequence NM_000734.3);(配列番号21)
agagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
IgG4ヒンジ(ヌクレオチド配列)(配列番号37)
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA(配列番号11)。
GGGGS
Gly/Ser(配列番号26):この配列は、1~6“Gly Gly Gly Gly Ser”反復単位を含み得る
GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
Gly/Ser(配列番号27)
GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
Gly/Ser(配列番号28)
GGGGSGGGGS GGGGS
Gly/Ser(配列番号29)
GGGS
ポリA(配列番号31):A100
ポリT(配列番号32):T5000
ポリA(配列番号33):A5000
ポリA(配列番号34):A400
ポリA(配列番号35):A2000
GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS
第二CARの共発現
ある面において、ここに記載するCAR発現細胞は、さらに第二CAR、例えば、同じ標的(例えば、CD19)または異なる標的(例えば、CD19と異なる標的、例えば、ここに記載する標的)に対する異なる抗原結合ドメインを含む、例えば、第二CARを含み得る。ある態様において、CAR発現細胞は、第一抗原を標的とし、共刺激性シグナル伝達ドメインを有するが、一次シグナル伝達ドメインを有しない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第一CARおよび第二の、異なる抗原を標的とし、一次シグナル伝達ドメインを有するが、共刺激性シグナル伝達ドメインを有しない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第二CARを含む。共刺激性シグナル伝達ドメイン、例えば、4-1BB、CD28、CD27、OX-40またはICOSの第一CARへの配置および一次シグナル伝達ドメイン、例えば、CD3ゼータの第二CARへの配置は、CAR活性を両標的が発現される細胞に限定できる。ある態様において、CAR発現細胞は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび共刺激性ドメインを含む第一CARおよび他の抗原を標的とし、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第二CARを含む。他の態様において、CAR発現細胞は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第一CARおよび他の抗原を標的とし、該抗原への抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび共刺激性シグナル伝達ドメインを含む第二CARを含む。
他の面において、ここに記載するCAR発現細胞は、さらに他の物質、例えば、CAR発現細胞の活性または適合性を増強する物質を発現できる。
ある態様において、ここに記載するCAR発現細胞、例えば、CD19 CAR発現細胞は、さらにケモカイン受容体分子を含む。T細胞におけるケモカイン受容体CCR2bまたはCXCR2のトランスジェニック発現は、黒色腫および神経芽腫を含むCCL2-またはCXCL1分泌固形腫瘍への輸送を増強する(Craddock et al., J Immunother. 2010 Oct; 33(8):780-8およびKershaw et al., Hum Gene Ther. 2002 Nov 1; 13(16):1971-80)。それゆえに、理論に縛られることを望まないが、腫瘍、例えば、固形腫瘍により分泌されるケモカインを認識するCAR発現細胞において発現されるケモカイン受容体は、CAR発現細胞の腫瘍へのホーミングを改善し、CAR発現細胞の腫瘍への浸潤を促進し、そしてCAR発現細胞の抗腫瘍有効性を増強すると考えられる。ケモカイン受容体分子は、天然に存在するまたは組み換えケモカイン受容体またはそのケモカイン結合フラグメントを含み得る。ここに記載するCAR発現細胞(例えば、CAR-Tx)における発現に適するケモカイン受容体分子は、CXCケモカイン受容体(例えば、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6またはCXCR7)、CCケモカイン受容体(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10またはCCR11)、CX3Cケモカイン受容体(例えば、CX3CR1)、XCケモカイン受容体(例えば、XCR1)またはそのケモカイン結合フラグメントを含む。ある態様において、ここに記載するCARと共に発現させるケモカイン受容体分子は、腫瘍により発現されるケモカインに基づき選択する。ある態様において、ここに記載するCAR発現細胞は、さらにCCR2b受容体またはCXCR2受容体を含む、例えば、発現する。ある態様において、ここに記載するCARおよびケモカイン受容体分子は、同じベクターにあるかまたは2つの異なるベクターにある。ここに記載するCARおよびケモカイン受容体分子が同じベクターにある態様において、CARおよびケモカイン受容体分子は、各々2つの異なるプロモーターの制御下にあるかまたは同じプロモーターの制御下にある。
本発明はまた、ここに記載する1以上のCAR構築物をコードする核酸分子を含む、例えば、ここに記載する方法により製造された、免疫エフェクター細胞も提供する。ある面において、核酸分子はメッセンジャーRNAトランスクリプトとして提供される。ある面において、核酸分子はDNA構築物として提供される。
WT PGKプロモーター:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT(配列番号109)
PGK100:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG(配列番号110)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG(配列番号111)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG(配列番号112)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG(配列番号113)
ある態様において、ここに記載するCAR分子は、ナチュラルキラー細胞受容体(NKR)の1以上の成分を含み、それによりNKR-CARを形成する。NKR成分は、次のナチュラルキラー細胞受容体のいずれかからの膜貫通ドメイン、ヒンジドメインまたは細胞質ドメインであり得る:キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えば、KIR2DL1、KIR2DL2/L3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、DIR2DS5、KIR3DL1/S1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR2DP1およびKIR3DP1;天然細胞毒性受容体(NCR)、例えば、NKp30、NKp44、NKp46;免疫細胞受容体のシグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、例えば、CD48、CD229、2B4、CD84、NTB-A、CRACC、BLAMEおよびCD2F-10;Fc受容体(FcR)、例えば、CD16およびCD64;およびLy49受容体、例えば、LY49A、LY49C。ここに記載するNKR-CAR分子は、アダプター分子または細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、DAP12と相互作用し得る。NKR成分を含むCAR分子の例示的配置および配列は、内容を引用により本明細書に包含させる国際公開WO2014/145252号に記載されている。
ある態様において、CAR発現細胞はスプリットCARを使用する。スプリットCARアプローチは、公報WO2014/055442号およびWO2014/055657号により詳細に記載される。簡潔にいうと、スプリットCAR系は、第一抗原結合ドメインおよび共刺激性ドメイン(例えば、41BB)を有する第一CARを発現する細胞を含み、該細胞はまた第二抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第二CARも発現する。細胞が第一抗原に遭遇したとき、共刺激性ドメインは活性化され、細胞が増殖する。細胞が第二抗原に遭遇したとき、細胞内シグナル伝達ドメインは活性化され、細胞-死滅活性が開始される。それゆえに、CAR発現細胞は、両抗原の存在下でのみ完全活性化される。
ある態様において、CAR活性が制御できる制御可能CAR(RCAR)が、CAR治療の安全性および有効性を最適化するために望ましい。CAR活性が制御され得る多くの方法がある。例えば、二量体化ドメインに融合したカスパーゼ(例えば、Di Stasa et al., N Engl. J. Med. 2011 Nov. 3; 365(18):1673-1683参照)を使用する、例えば、誘導性アポトーシスを、本発明のCAR治療における安全性スイッチとして使用できる。ある態様において、本発明のCARを発現する細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)はさらに誘導性アポトーシススイッチを含み、ここで、ヒトカスパーゼ(例えば、カスパーゼ9)または修飾バージョンが、条件的二量体化を可能にするヒトFKBタンパク質の修飾に融合する。ラパログ(例えば、AP1903、AP20187)のような小分子存在下、誘導性カスパーゼ(例えば、カスパーゼ9)が活性化され、本発明のCARを発現する細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の迅速なアポトーシスおよび死を生じる。カスパーゼベースの誘導性アポトーシススイッチ(またはこのようなスイッチ1以上の局面)の例は、例えば、US2004040047号;US20110286980号;US20140255360号;WO1997031899号;WO2014151960号;WO2014164348号;WO2014197638号;WO2014197638号に記載されており;これら全てを引用により本明細書に包含させる。
VQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKFDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETS(配列番号115)
ILWHEMWHEGLEEASRLYFGERNVKGMFEVLEPLHAMMERGPQTLKETSFNQAYGRDLMEAQEWCRKYMKSGNVKDLTQAWDLYYHVFRRISK(配列番号116)
ここに開示されるのは、インビトロ転写RNA CARを製造する方法である。RNA CARおよびそれを使用する方法は、例えば、引用により全体を本明細書に包含させる2015年3月13日出願の国際出願WO2015/142675号のパラグラフ553~570に記載される。
ある面において、非ウイルス方法を使用して、ここに記載するCARをコードする核酸を細胞または組織または対象に送達できる。
ある態様において、ここに開示する方法は、さらに細胞(例えば、ここに記載する免疫エフェクター細胞)での処置後のT細胞枯渇剤を含み、それによりCAR発現細胞(例えば、CD19CAR発現細胞)を減少(例えば、枯渇)させる。このようなT細胞枯渇剤は、毒性軽減のために、CAR発現細胞(例えば、CD19CAR発現細胞)を効率的に枯渇させるために使用できる。ある態様において、CAR発現細胞は、ここでの方法により製作され、例えば、ここでの方法によりアッセイされた(例えば、遺伝子導入または形質導入前後)。
T細胞のような免疫エフェクター細胞は、一般に、例えば、米国特許6,352,694号;6,534,055号;6,905,680号;6,692,964号;5,858,358号;6,887,466号;6,905,681号;7,144,575号;7,067,318号;7,172,869号;7,232,566号;7,175,843号;5,883,223号;6,905,874号;6,797,514号;6,867,041号;および米国特許出願公開20060121005号に記載の方法を使用して、活性化および拡張され得る。
CARリガンド(所望により、標識CARリガンド、例えば、タグ、ビーズ、放射性または蛍光標識を含むCARリガンド)を提供し;
CAR発現細胞を獲得し(例えば、製造サンプルまたは臨床的サンプルのようなCAR発現細胞含有サンプルを獲得し);
結合が生じる条件下でCAR発現細胞とCARリガンドを接触させ、それにより存在するCAR発現細胞のレベル(例えば、量)を検出する
ことを含む。CAR発現細胞とCARリガンドの結合は、FACS、ELISAなどのような標準技術を使用して検出できる。
CAR発現細胞(例えば、第一CAR発現細胞または一過性に発現するCAR細胞)を提供し;
該CAR発現細胞とCARリガンド(例えば、ここに記載するCARリガンド)を、免疫細胞拡張および/または増殖が生じる条件下で接触させ、それにより活性化および/または拡張した細胞集団を産生する
ことを含む。
1)抗原結合ドメイン、例えば、ここに記載する抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第一共刺激性ドメイン、例えば、ICOSドメインを含む
CARを含むCD4+T細胞(CARCD4+);および
2)抗原結合ドメイン、例えば、ここに記載する抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第二共刺激性ドメイン、例えば、4-1BBドメイン、CD28ドメインまたはICOSドメイン以外の他の共刺激性ドメインを含む
CARを含むCD8+T細胞(CARCD8+);
を投与することを含み、ここで、CARCD4+およびCARCD8+は、互いに異なる。
3)抗原結合ドメイン、例えば、ここに記載する抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達ドメインを含む
CARを含む第二CD8+T細胞(第二CARCD8+)の投与を含み、ここで、第二CARCD8+は、CARCD8+に存在しない細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、共刺激性シグナル伝達ドメインを含み、所望により、ICOSシグナル伝達ドメインを含まない。
ある態様において、1以上のここに開示するCAR発現細胞を、バイオポリマースキャフォールド、例えば、バイオポリマーインプラントを経て対象に投与または送達できる。バイオポリマースキャフォールドは、ここに記載するCAR発現細胞の送達、拡張および/または分散を支持または増強できる。バイオポリマースキャフォールドは、天然に存在するまたは合成であり得る生体適合性(例えば、実質的に炎症性または免疫応答を誘発しない)および/または生分解性ポリマーを含む。例示的バイオポリマーは、例えば、引用により全体を本明細書に包含させる2015年3月13日出願の国際出願WO2015/142675号のパラグラフ1004~1006に記載される。
ある面において、本発明は、ここに記載するように産生したCAR発現細胞を、所望により1以上の他の治療と組み合わせて投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。ある面において、本発明は、ここに記載するCAR発現細胞を、所望により1以上の他の治療と組み合わせて含む反応混合物を投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。ある面において、本発明は、ここに記載するCAR発現細胞を含む反応混合物を輸送または受容する方法を提供する。ある面において、本発明は、ここに記載するように産生したCAR発現細胞を受容し、さらに該CAR発現細胞を、患者に、所望により1以上の他の治療と組み合わせて投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。ある面において、本発明は、ここに記載するCAR発現細胞を産生し、さらに該CAR発現細胞を、患者に、所望により1以上の他の治療と組み合わせて投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。他の治療は、例えば、化学療法のような癌治療であり得る。
サイトカインは、T細胞拡張、分化、生存およびホメオスタシスに関する重要な機能を有する。臨床使用のための最も重要なサイトカインファミリーの一つは、共通γ鎖(γc)ファミリーサイトカインであり、これは、インターロイキン(IL)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21を含む(Liao et al., 2013, Immunity, 38:13-25)。IL-2は、癌の免疫治療剤として広く研究されている。IL-2の補充は、臨床試験における抗CD19 CAR-T細胞の抗腫瘍能を増強する(Xu et al., 2013, Lymphoma, 54:255-60)。しかしながら、IL-2の投与は、副作用および調節性T細胞を拡張する傾向および誘発細胞死(AICD)の活性化効果により制限される(Malek et al., 2010, Immunity, 33:153-65;およびLenardo et al., 1999, Annu Rev Immunol, 17:221-53)。IL-7、IL-15およびIL-21は、各々、養子免疫治療の有効性を増強でき、IL-2と比較して、毒性が低いようである(Alves et al., 2007, Immunol Lett, 108:113-20)。上記サイトカインの役割に関する広範な前臨床および臨床研究にもかかわらず、CAR-T細胞養子治療に対する種々の外来γcサイトカインの役割の多数値比較研究はない。
次の物質および方法を、本実施例に記載する実験で使用した。
pELNS-C4-27z CARベクターを、先に記載のように構築した(原稿審査中)。要約すれば、tggtggagtctgggggaggc-3’(配列番号19)および5’-atagctagcacctaggacggtcagcttggtccc-3’(配列番号24)(BamHIおよびNheIを下線で示す)をプライマーとするC4フラグメントのPCR増幅用鋳型として、抗FRαC4/scFvを含むpHEN2プラスミドを使用した。PCR産物および第三世代自己不活性化レンチウイルス発現ベクターpELNSをBamHIおよびNheIで消化した。消化PCR産物を、次いで導入遺伝子発現が伸長因子1α(EF-1α)プロモーターにより駆動される、CD27-CD3z T細胞シグナル伝達ドメイン含有pELNSベクターに挿入した。
末梢血リンパ球を、インフォームドコンセント後University Institutional Review Board at the University of Pennsylvaniaにより承認されたプロトコール下、健常ドナーから得た。一次T細胞を、陰性選択後、Human Immunology Coreから購入した。T細胞を完全培地(10%FBS、100U/mL ペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン添加RPMI 1640)培養し、抗CD3および抗CD28 mAbs被覆ビーズ(Invitrogen)で、指示に従い1:1比で刺激した。活性化24時間後、細胞を、レンチウイルスで5のMOIで形質導入した。記載するサイトカインを、10ng/mLの最終濃度で翌日から形質導入T細胞に添加した。サイトカインを3日毎に取り替えた。
フローサイトメトリーを、BD FACSCantoで実施した。抗ヒトCD45(HI30)、CD3(HIT3a)、CD8(HIT8a)、CD45RA(HI100)、CD62L(DREG-56)、CCR7(G043H7)、IL-7Rα(A019D5)、CD27(M-T271)、CD28(CD28.2)、CD95(DX2)、TNF-α(MAb11)、IFN-γ(4S.B3)、IL-2(MQ1-17H12)、パーフォリン(B-D48)、グランザイム-B(GB11)をBiolegendから得た。ビオチン-SPコンジュゲートウサギ抗ヒトIgG(H+L)をJackson Immunoresearchから購入し、APCコンジュゲートストレプトアビジンをBiolegandから購入した。抗ヒトBcl-xl(7B2.5)をSouhernBiotechから購入した。アポトーシスキットおよびTruCountチューブをBD Bioscienceから購入した。末梢血T細胞計数のために、血液を後眼窩採血により得て、ヒトCD45、CD3、CD4およびCD8 T細胞の存在について染色した。ヒトCD45+ゲート化、CD3+、CD4+およびCD8+サブセットを、製造業者の指示に従いTruCountチューブで定量した。
雌非肥満糖尿病性/重症複合型免疫不全/γ鎖-/-(NSG)マウス8~12週齢を、Stem Cell and Xenograft Core of the Abramson Cancer Center, University of Pennsylvaniaから得た。マウスに、3×106 fLuc+SKOV3細胞を脇腹に0日目に皮下接種した。群あたり4匹または5匹のマウスを無作為化し、処置した。腫瘍が触診可能となったとき、ヒト一次T細胞を、先に記載のように活性化および形質導入した。T細胞を、約2週間、IL-2(5ng/mL)の存在下拡張させた。腫瘍負荷が約250~300mm3となったとき、マウスに5×106 CAR-T細胞または100μl食塩水を静脈内注射し、次いで連日7日間IL-2、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21またはリン酸緩衝液(PBS)5μgの腹腔内注射を受けた。腫瘍寸法をカリパスで測定し、腫瘍容積を次の式により計算した:腫瘍容積=(長さ×幅2)/2。レシピエントマウス血液における導入T細胞の数および表現型を、後眼窩採血後フローサイトメトリーで決定した。腫瘍容積が2000mm3を超えたときマウスを屠殺し、腫瘍をさらなる分析のためにすぐに摘出した。
統計的分析をPrism 5(GraphPad software)およびIBM SPSS Statistics 20.0 softwareで実施した。データを、明記しない限り平均±SEMで示した。対応サンプルt検定またはノンパラメトリックウィルコクソン順位和検定を2群の比較に使用し、反復測定ANOVAまたはフリードマン検定を、3以上の群の統計的有意差の検定に試験した。P値が0.05未満であるとき、測定値を統計的有意とした。
1. 抗FRαC4 CARの構築および発現
pELNS-C4-27z CARは、CD8αヒンジおよび膜貫通領域に連結した抗FRαC4、続くCD3ζシグナル伝達部分をCD27細胞内シグナル伝達モチーフとタンデムで含んだ(図1A)。一次ヒトT細胞は、形質導入48時間後検出したとき、43%~65%の形質導入効率で、C4 CARレンチウイルスベクターで効率的に形質導入された(図1B)。CAR発現レベルはCD4+およびCD8+T細胞で同等であった(52.6±10.2%対49.5±17.1%、P=0.713)。
種々のγcサイトカインおよびIL-18存在下のCAR-T細胞の発現および蓄積を試験した。培養で種々のサイトカイン曝露3週後、IL-2、IL-7またはIL-5存在下で培養されたCAR-T細胞は、1000~2000倍拡張した。IL-18、IL-21存在下またはNC(対照、無サイトカイン)で培養したCAR-T細胞は、200倍未満の拡張を示した(図1C)。
次に、外来サイトカイン存在下拡張させたCAR-T細胞の表現型を試験した。健常ドナーからの新鮮T細胞を、一般にCD45RAおよびCD62L発現に基づき4サブセットに分けた:1)ナイーブT細胞(CD45RA+CD62L+、Tnと称する)、2)中枢記憶T細胞(CD45RA-CD62L+、Tcmと称する)、3)エフェクター記憶T細胞(CD45RA-CD62L-、Temと称する)および4)CD45R陽性エフェクターT細胞(CD45RA+CD62L-、Temraと称する)。次いでCCR7、CD27、CD28およびCD95の発現を、さらに各サブセットで評価した(図2A)。後3者のT細胞サブセットはCD95に陽性であったが、Tnはわずかな部分しかCD95を発現しなかった(CD4+において3.6±1.4%およびCD8+T細胞において3.7±1.3%)。この小集団はまたCD27、CD28およびCCR7を共発現し、記憶幹T細胞(Tscm)と考えられた。しかしながら、CARを有するレンチウイルス形質導入前後の抗CD3/CD28ビーズでの刺激後、CD95はこの集団で100%近くまで大きく上方制御された(図2B)。CD45RA+CD62L+CD95+T細胞のパーセンテージは、新鮮T細胞と比較したとき、CD4+およびCD8+TおよびCAR-T細胞の両者で抗CD3/CD28ビーズ刺激後大きく増加した(図2Cおよび2D)。この集団は、CD27、CD28およびCCR7を同時に高度に発現し(図2A)、Tscmとして定義され得ることを示した。さらに、CD8+CAR-T細胞は、最初のCD8+T細胞におけるTnの高い比率と関係し得るであろう、Tscm細胞の高いパーセンテージを有した(図2Fおよび2G)。
CAR-T細胞エフェクター機能に対するサイトカインの影響を試験するために、FRα発現SKOV3細胞で刺激後のCAR-T細胞のサイトカイン産生能を評価した。5時間刺激後、TNF-α、IFN-γおよびIL-2はCAR-T細胞の細胞質で検出可能であり、CAR-T細胞の41.5~54.0%がTNF-αを産生し、CAR-T細胞の12.4~15.3%がIFN-γを産生し、CAR-T細胞の4.3~6.5%がIL-2を産生した(図5A&B)。拡張中のIL-2、IL-7およびIL-15曝露は、CAR-T細胞のTNF-α産生を促進したが、IFN-γおよびIL-2産生CAR-T細胞数は、全サイトカイン群で同等であった(図5B、5Cおよび5D)。次に、応答性CAR-T細胞の画分およびその多機能性を比較した(図5E)。拡張中のIL-2への曝露と比較して、拡張中のIL-18、IL-21への暴露または無サイトカイン曝露は、標的細胞で刺激したとき、誘発されたサイトカイン産生CAR-T細胞が少なく、多サイトカインを産生する能力を有するCAR-T細胞が少なかった。これらの結果は、IL-18、IL-21およびNC群におけるCAR-T細胞が、IL-2暴露群より低分化型である表現型と一致する。
特異的抗原負荷下のCAR-T細胞拡張に対するサイトカインの影響を調べるために、2週間IL-2に曝したCAR-T細胞をSKOV3(FRα+)またはC30(FRα-)細胞と、記載するサイトカイン存在下、7日共培養した。無抗原状況に類似して、IL-2、IL-7およびIL-15に曝したCAR-T細胞提示は、他のサイトカインに曝露したCAR-T細胞より高倍率の拡張を示した。拡張中にIL-21に曝したCAR-T細胞は、アポトーシスをより受けやすい可能性がある(図7A)。しかしながら、2週間記載するサイトカインに曝露したCAR-T細胞を、さらにサイトカイン補充することなく7日SKOV3またはC30細胞と共培養したとき、CAR-T細胞の蓄積は全群で同等であり、IL-15およびIL-18に曝露したものが、最小量のアポトーシスを受けた(図7B)。最高CAR発現を有するT細胞は、拡張中IL-21に曝露した群であった(図7C)。CAR-T細胞の表現型もまた分析した。CD27およびCD28は、全サイトカイン群で、それぞれCD8+およびCD4+CAR-T細胞で高度に発現された。無抗原拡張に類似して、IL-21曝露は、CAR-T細胞におけるCD27およびCD28の発現を増加させた(図7D)。記憶T細胞の4サブセットに関して、結果は無抗原試験と異なった:Tscmは稀であり、Temは無サイトカイン、IL-18およびIL-21全群で50%を超えた。サイトカインは記憶Tサブセットの組成に顕著な影響を有さず、IL-7曝露はTscmの増加を支えなかった(図7E)。
インビボでのCAR-T細胞の有効性に対するCAR-T細胞のエクスビボ拡張中の種々のサイトカインの効果を評価するために、CAR-T細胞の残留性および成果を、卵巣癌のNSGマウス異種移植モデルを使用して試験した。皮下SKOV3腫瘍担持マウスに、エクスビボで予め記載するサイトカインに2週されている2用量の5×106 C4-27z CAR-T細胞を静脈内注射した(図8A)。C4-27z CAR-T細胞注入を受けた全マウスは、非形質導入T細胞および抗CD19 CAR-T細胞を注射されたものと比較して、腫瘍負荷が低かった(図8B&8C)。種々のサイトカイン群で、先のIL-2曝露と共にCAR-T細胞を注射されたマウスが、最高腫瘍負荷を示し、これらのマウスにおける循環ヒトT細胞の最小量と矛盾しなかった。NC、IL-7、IL-15、IL-18およびIL-21群の腫瘍は、全て顕著に抑制され、または消失しており、腫瘍サイズの統計的差異はいずれもなかった。末梢血における導入T細胞の残留性を、養子移入15日および32日後に決定した。IL-7およびIL-21処理CAR-T細胞を受けたマウスは、+15日目に末梢血において他の群より高量のヒトT細胞を揺するように見えたが、IL-2処理CAR-T細胞を受けたマウスは、ヒトT細胞が最小数であった(図8D)。種々のCAR-T細胞集団のパーセンテージに関して、NC、IL-15、IL-18およびIL-21暴露群は全てIL-2群と比較したとき高いCD4+CAR-T細胞を示し、一方CD8+CAR-T細胞のパーセンテージは全群で同等であった(図8E)。T細胞表現型で、CD62L、CD27およびCD28は、T細胞の約5~10%にしか発現されず、IL-2およびNC群より高いCD28を発現したIL-21群におけるCD8+T細胞を除いて、全群で同等であった(両方P<0.05)(図8F&8G)。興味深いことに、NCおよびIL-18は、血液に遥かに高量のCD45RA+CD62L+T細胞を有しており、インビトロ実験で得た結果と逆であった(図8F、2E&2F)。+32日目に、全CAR-T細胞群における循環ヒトT細胞は、IL-2群以外顕著に拡張され、平均T細胞数14907/μl~19651/μlであった(そして、IL-2群はわずか242/μl)。2匹のマウスが死亡したが、腫瘍は退行していた。
IL-2は、養子免疫治療用リンパ球産生に最もしばしば使用されるサイトカインである。これはT細胞生存および拡張を促進し、T細胞の腫瘍死滅能を増強する。しかしながら、IL-2の作用は、T細胞の活性化誘発細胞死(AICD)および調節性T細胞発達をもたらすため、限定されている(Malek et al., Immunity, 2010, 33:153-65;およびLenardo et al., Annu Rev Immunol, 1999, 17:221-53)。本実施例において、IL-2はCAR-T細胞蓄積およびその細胞毒性能を顕著に増加させたが、IL-2曝露CAR-T細胞は養子移入後インビボで優れた抗腫瘍免疫を示した。この発見は、インビトロ腫瘍溶解とインビボ腫瘍根絶の逆の関係を示す。IL-2曝露CAR-T細胞は、CD62L、CCR7、CD27およびCD28の発現が低く、比較的成熟表現型を示し、インビボで永続性が低い(Yang et al., Cancer Immunol Immunother, 2013, 62:727-36)。最近の研究は、あまり分化されていないT細胞の養子移入は優れた腫瘍後退と相関し、これは、IL-2曝露CAR-T細胞が他の群より有効ではないとの発見を支持する(Gattinoni et al., Nat Med, 2011, 17:1290-7;およびMarkley et al., Blood, 2010, 115:3508-19)。
CD25としても知られるインターロイキン-2a鎖は、調節性T細胞(Treg)により発現されるが、慢性B細胞白血病(CLL)細胞でも見られる(85%を超えるCLL患者で)。Tregは、免疫抑制性機能を有し、例えば、T細胞増殖阻害により、免疫治療の有効性を妨害し得る。アフェレーシスによるCLL患者からのT細胞の現在の単離または富化は、通常、顕著に増加した割合でTregならびにCLL細胞を含む。CD25枯渇方法による出発物質におけるTregおよびCLL細胞の枯渇が、エフェクターT細胞の純度を顕著に改善し、それによりCAR19発現T細胞、例えば、CART19細胞の効力を増加させる。
検証実験を実施して、CliniMACS SystemにおけるミルテニーからのCD25 Reagentを使用して、2患者のアフェレーシスからのCD25枯渇について最適条件を同定した。CD25枯渇剤を、同じ枯渇効率が少ない試薬の使用で得られるか否かを毒亭するために、製造業者の推奨量の100%、70%および30%で使用した。Miltenyiからの異なる2つのチューブセットも試験した。枯渇を製造業者の指示に従い実施した。実験結果を下表に示す。対照として、抗CD3/CD28免疫磁気ビーズを使用する選択を実施した。
次に、CD25枯渇後のT細胞産物の品質を、CD4+およびCD8+T細胞の割合および増殖能の決定により評価した。
特異的T細胞集団の割合を決定するために、細胞を、上記のとおり抗CD3/CD28またはCD25枯渇による選択後9日にフローサイトメトリーにより分析した。結果は、CD3/CD28-選択T細胞が、CD25枯渇細胞と比較してCD4+T細胞で大きな割合を有することを示す(84.6%対46.8%CD4+T細胞、図10の上部左のパネルに箱で囲む)。逆に、CD25枯渇細胞は、CD3/CD28-選択細胞と比較して、CD8+T細胞の大きな割合を有した(47.2%対11.5%CD8+T細胞;図10における下部右のパネルに箱で囲む)。それゆえに、CD25枯渇は、CD8+Tエフェクター細胞の割合が大きいT細胞をもたらす。
レンチウイルス形質導入効率に対するCD25枯渇の効果を、形質導入後CARの発現の決定により評価した。患者アフェレーシスは、上記のとおりCD25細胞が枯渇した。CD25枯渇の効率を、CD25枯渇前(アフェレーシスサンプル)および後(CD25枯渇フラクション)のCD25発現集団を比較するフローサイトメトリー分析プロットで示す(図12A)。CD25枯渇後、CD25枯渇フラクションは約59.2%のCD25陰性細胞およびわずか10.3%CD25陽性細胞を含んだ。
本実施例において、拡張培養においてサイトカイン補充するCD25枯渇の効果を試験した。末梢血単核細胞(PBMC)を患者から単離し、未操作のままであるか、または実施例2に記載のようにCD25発現細胞を枯渇した。T細胞富化を、抗CD3およびCD28被覆ビーズでの刺激により達成した。T細胞を、10ng/ml IL-7、10ng/ml IL-15または10ng/ml IL-7と10ng/ml IL-15の組み合わせを補充した培地ですぐに培養した。3日目、培地を同じサイトカインを添加して交換した。5日目、100IU IL-2/ml含有培地を添加し、細胞を計10日増殖させた。
遺伝子導入技術の使用により、T細胞を、T細胞に主要組織適合複合体(MHC)により課せられる束縛と無関係な特異性を与える、表面上の抗体結合ドメインを安定に発現するように、遺伝的に修飾できる。CAR治療は、抗体の抗原認識フラグメント(scFvまたは単一鎖可変領域フラグメント)とCD3ゼータ鎖の細胞内ドメインを融合させる、T細胞上に発現される合成タンパク質を利用できる。scFvの同族抗原を発現する標的細胞との相互作用により、T細胞に発現されるCARはT細胞活性化を惹起し、標的細胞死滅(標的細胞溶解とも称する)を生じさせる。CD137またはCD28の細胞質ドメインのようなさらなる共刺激性シグナルと組み合わせて、これらの受容体はまたインビボでT細胞増殖を刺激し、CAR修飾T細胞(CART)残留性を増加させる。
ここに引用する各々のおよび全ての特許、特許出願および刊行物の発明は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明は具体的面を参照して開示しているが、本発明の他の面および改変が、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、当業者により考案され得る。添付する特許請求の範囲は、このような面および等価な改変物を含むことを意図する。
Claims (46)
- T調節性細胞が枯渇し、CARを発現するように操作され得る免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の集団の製造法であって、
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞)の集団を提供し、
T調節性細胞、例えば、CD25+T細胞を集団から除去し、それにより、CAR発現に適するT調節性枯渇細胞、例えば、CD25+枯渇細胞の集団を提供する
ことを含む、方法。 - T調節性枯渇細胞の集団が30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%より少ないCD25+細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞の集団が癌を有する対象、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)のような、例えば、CD25発現性癌を有する対象の細胞である、請求項1に記載の方法。
- T調節性枯渇細胞の集団が50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞を含む、請求項3に記載の方法。
- T調節性細胞、例えば、CD25+T細胞が、抗CD25抗体またはそのフラグメントを使用して集団から除去されている、請求項1に記載の方法。
- 抗CD25抗体またはそのフラグメントが基質、例えば、ビーズにコンジュゲートされている、請求項5に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞の集団が、血液癌、例えば、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)またはリンパ腫、例えば、マントル細胞リンパ腫(MCL)を有する対象から得られている、請求項3に記載の方法。
- 、T調節性枯渇細胞の集団が30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の白血病細胞、例えば、CLL細胞、ALL細胞またはリンパ腫細胞、例えば、MCL細胞、HL細胞を含み、例えば、ここで、T調節性枯渇細胞の集団が15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含み、例えば、ここで、T調節性枯渇細胞の集団が10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含む、請求項7に記載の方法。
- 腫瘍抗原、例えば、CD25、例えば、CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14またはCD11bを発現する集団から細胞を除去し、それによりCAR、例えば、ここに記載するCARの発現に適するT調節性枯渇、例えば、CD25+枯渇および腫瘍抗原枯渇細胞の集団を提供することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- チェックポイント阻害物質、例えば、ここに記載するチェックポイント阻害物質を発現する集団、例えば、PD1+細胞、LAG3+細胞およびTIM3+細胞の1以上から細胞を除去し、それによりT調節性枯渇、例えば、CD25+枯渇細胞およびチェックポイント阻害物質枯渇細胞、例えば、PD1+、LAG3+および/またはTIM3+枯渇細胞の集団を提供することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 提供される免疫エフェクター細胞の集団が、1以上のマーカー、例えば、CD3、CD28、CD4、CD8、CD45RAおよびCD45ROの発現に基づき選択されている、例えば、免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞)の提供される集団がCD3+および/またはCD28+である、請求項1に記載の方法。
- さらに、例えば、ここに記載する方法によりT調節性枯渇細胞、例えば、CD25+枯渇細胞の集団を活性化することおよび/またはT調節性枯渇細胞の集団、例えば、CD25+枯渇細胞の集団からの細胞をCAR、例えば、ここに記載するCAR、例えば、ここに記載するCD19 CARをコードする核酸を含むベクターで形質導入することをさらに含む、請求項1~11のいずれかに記載の方法。
- さらに、例えば、CAR、ここに記載するCAR、例えば、ここに記載するCD19 CARを発現するように、例えば、ここに記載する方法により、操作されたT調節性枯渇細胞の集団を拡張することを含む、請求項12に記載の方法。
- 細胞の集団が8日以下、例えば、7日、6日、5日、4日または3日の期間拡張されまたは細胞の集団が5日培養で拡張され、得られた細胞が、同じ培養条件下で9日の培養により拡張させた同じ細胞よりも強力である、例えば、5日拡張させた細胞が、同じ培養条件下で9日の培養により拡張させた同じ細胞と比較して、抗原刺激による細胞倍加の少なくとも1倍、2倍、3倍または4倍増加を示すまたは細胞を5日の培養により拡張させ、得られた細胞が、同じ培養条件下で9日の培養により拡張させた同じ細胞と比較して、高い炎症誘発性サイトカイン産生、例えば、IFN-γおよび/またはGM-CSFレベルを示す、請求項13に記載の方法。
- 細胞の集団が、例えば、ここに記載するような、CD3/TCR複合体関連シグナルを刺激する物質および細胞の表面上の共刺激性分子を刺激するリガンドの存在下に細胞を培養することにより拡張される、請求項13に記載の方法。
- 細胞の集団が、例えば、フローサイトメトリーのようなここに記載する方法により測定して、14日拡張期間にわたり細胞の少なくとも200倍(例えば、200倍、250倍、300倍、350倍)をもたらす1以上のインターロイキンを含む適切な培地(例えば、ここに記載する培地)で拡張される、例えば、ここで、細胞の集団がIL-15および/またはIL-7(例えば、IL-15およびIL-7)の存在下で拡張される、請求項13~15のいずれかに記載の方法。
- 細胞の集団が適切な拡張期間後凍結保存される、請求項13~16のいずれかに記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞の集団とテロメラーゼサブユニット、例えば、hTERTをコードする核酸を接触させることをさらに含み、核酸が、例えば、DNAまたはRNAである、請求項1~17のいずれかに記載の方法。
- 50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞を含むT調節性枯渇細胞の集団を含む反応混合物。
- 50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞を含むT調節性枯渇細胞の集団および50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25発現腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含む反応混合物。
- 細胞の集団が15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞、例えば、CD25発現腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含む、または細胞の集団が10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞、例えば、CD25発現腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含む、請求項20に記載の反応混合物。
- 反応混合物が50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞を含むT調節性枯渇細胞および50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のチェックポイント阻害物質発現細胞、例えば、PD1+細胞、LAG3+細胞またはTIM3+細胞の集団を含む、請求項20または21に記載の反応混合物。
- 反応混合物が集団の細胞を活性化および/または拡張する物質、例えば、CD3/TCR複合体関連シグナルを刺激する物質および/または細胞の表面上の共刺激性分子を刺激するリガンドをさらに含み、例えば、物質が抗CD3抗体またはそのフラグメントおよび/または抗CD28抗体またはそのフラグメントとコンジュゲートしたビーズである、請求項19~22のいずれかに記載の反応混合物。
- さらに血清(例えば、ウシ胎児またはヒト血清)、インターロイキン-2(IL-2)、インスリン、IFN-γ、IL-4、IL-7、GM-CSF、IL-10、IL-12、IL-15、TGFβおよびTNF-αまたは細胞増殖用の何らかの他の添加物、例えば、ここで、反応混合物は、さらにIL-15および/またはIL-7を含む、増殖および/または生存能のための1以上の因子を含む、請求項19~23のいずれかに記載の反応混合物。
- 反応混合物における複数の細胞の集団が、例えば、ここに記載するような、CARコード化配列、例えば、CD19 CARコード化配列を含む、核酸分子、例えば、ここに記載する核酸分子を含み、例えば、反応混合物における複数の細胞の集団が、CAR、例えば、ここに記載するCAR、例えば、ここに記載するCD19 CARをコードする核酸配列を含むベクターを含み、例えば、ここで、ベクターが、ここに記載するベクター、例えば、DNA、RNA、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターからなる群から選択されるベクターである、請求項19~24のいずれかに記載の反応混合物。
- さらに、例えば、サッカライド、オリゴサッカライド、多糖およびポリオール(例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、グルコースおよびデキストラン)、塩およびクラウンエーテルのような凍結保護物質または安定剤を含む、請求項19~24に記載の反応混合物。
- CARを発現するように操作した免疫エフェクター細胞の集団(例えば、T細胞、NK細胞)の製造法であって、
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞)の集団であって、複数の免疫エフェクター細胞がCAR、例えば、ここに記載するCAR、例えば、ここに記載するCD19 CARをコードする核酸を含むものを提供し、
細胞の集団を、例えば、フローサイトメトリーのようなここに記載する方法により測定して、14日拡張期間にわたり細胞の少なくとも200倍(例えば、200倍、250倍、300倍、350倍)をもたらす1以上のインターロイキン存在下で拡張させることを含む、
方法。 - 細胞の集団がIL-15および/またはIL-7、例えば、IL-15およびIL-7存在下で拡張される、請求項27に記載の方法。
- 細胞の集団が8日未満、例えば、7日、6日、5日、4日または3日の期間拡張される、請求項27または28に記載の方法。
- 細胞を5日の培養により拡張させ、得られた細胞が、同じ培養条件下で9日の培養により拡張させた同じ細胞よりも強力である、請求項27または28に記載の方法。
- 5日拡張させた細胞が、同じ培養条件下で9日の培養により拡張させた同じ細胞と比較して、抗原刺激による細胞倍加の少なくとも1倍、2倍、3倍または4倍増加を示すまたは細胞を5日の培養により拡張させ、得られた細胞が、同じ培養条件下で9日の培養により拡張させた同じ細胞と比較して、高い炎症誘発性サイトカイン産生、例えば、IFN-γおよび/またはGM-CSFレベルを示す、請求項30に記載の方法。
- 細胞の集団が、細胞を、例えば、ここに記載するような、CD3/TCR複合体関連シグナルを刺激する物質および細胞の表面上の共刺激性分子を刺激するリガンド存在下での培養することにより拡張され、例えば、物質が抗CD3抗体またはそのフラグメントおよび/または抗CD28抗体またはそのフラグメントとコンジュゲートしたビーズである、請求項27~31のいずれかに記載の方法。
- 提供される免疫エフェクター細胞の集団が50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞を含むT調節性枯渇細胞の集団であるまたは提供される免疫エフェクター細胞の集団が50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞を含むT調節性枯渇細胞および50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25発現腫瘍細胞、例えば、CLL細胞の集団である、請求項27~32のいずれかに記載の方法。
- 提供される細胞の集団が、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞、例えば、CD25発現腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含むまたは提供される細胞の集団が10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のCD25+細胞および10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の腫瘍細胞、例えば、CD25発現腫瘍細胞、例えば、CLL細胞を含む、請求項33に記載の方法。
- 提供される免疫エフェクター細胞の集団がまた50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満のチェックポイント阻害物質発現細胞、例えば、PD1+細胞、LAG3+細胞またはTIM3+細胞を含む、請求項50~53のいずれかに記載の方法。
- さらに免疫エフェクター細胞の集団とテロメラーゼサブユニット、例えば、hTERTをコードする核酸をさらに接触させ、核酸が、例えば、DNAまたはRNAである、請求項33~35のいずれかに記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞の集団を含む反応混合物であって、その中の複数の細胞の集団が、例えば、ここに記載するような、CARコード化配列、例えば、CD19 CARコード化配列を含む、核酸分子、例えば、ここに記載する核酸分子およびIL-7および/またはIL-15を含む、反応混合物。
- 免疫エフェクター細胞の集団を含む反応混合物であって、その中の複数の細胞の集団が、CAR、例えば、ここに記載するCAR、例えば、ここに記載するCD19 CARをコードする核酸配列およびIL-7および/またはIL-15を含むベクターを含み、所望によりベクターが、ここに記載するベクター、例えば、DNA、RNA、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターからなる群から選択されるベクターである、反応混合物。
- さらに集団の細胞を活性化および/または拡張する物質、例えば、CD3/TCR複合体関連シグナルを刺激する物質および/または細胞の表面上の共刺激性分子を刺激するリガンドを含み、例えば、物質が抗CD3抗体またはそのフラグメントおよび/または抗CD28抗体またはそのフラグメントとコンジュゲートしたビーズである、請求項37または38に記載の反応混合物。
- 免疫エフェクター細胞の集団(例えば、T細胞、NK細胞)の製造法であって、
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞)の集団を提供し、
免疫エフェクター細胞の集団とCARをコードする核酸およびテロメラーゼサブユニット、例えば、hTERTをコードするRNAを、CARおよびテロメラーゼサブユニットの発現に適する条件下で接触させることを含む、
方法。 - CARをコードする核酸およびテロメラーゼサブユニットをコードするRNAが同じ核酸分子の一部であるまたはCARをコードする核酸およびテロメラーゼサブユニットをコードするRNAが別々の核酸分子の一部である、請求項40に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞の集団とCARをコードする核酸およびテロメラーゼサブユニットをコードするRNAを実質的に同時に接触させるか、または免疫エフェクター細胞の集団とCARをコードする核酸とを免疫エフェクター細胞の集団とテロメラーゼサブユニットをコードするRNAを接触させる前に接触させるか、または免疫エフェクター細胞の集団とCARをコードする核酸とを免疫エフェクター細胞の集団とテロメラーゼサブユニットをコードするRNAを接触させた後に接触させることを含む、請求項40に記載の方法。
- テロメラーゼサブユニットをコードするRNAがmRNAであるまたはテロメラーゼサブユニットをコードするRNAがポリ(A)テイルまたは5’キャップ構造を含む、請求項40に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞に、テロメラーゼサブユニットをコードするRNAを遺伝子導入、形質導入または電気穿孔することを含む、請求項40に記載の方法。
- CARをコードする核酸および
外来テロメラーゼサブユニット、例えば、hTERTコード化RNA(例えば、mRNA)
を含む、免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)。 - CARおよび
外来テロメラーゼサブユニット、例えば、hTERT
を含むが、外来テロメラーゼサブユニットコード化DNAを含まない、
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)。
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CN108473957A (zh) | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
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US11034933B2 (en) | 2016-01-28 | 2021-06-15 | The Regents Of The University Of California | Methods for selectively expanding and enriching cells transduced with chimeric antigen receptors and treating HIV infection |
EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
EP3443001A4 (en) | 2016-04-11 | 2020-04-29 | Obsidian Therapeutics, Inc. | REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS |
CA3032498A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CN106008721B (zh) * | 2016-08-09 | 2020-02-07 | 安徽未名细胞治疗有限公司 | 一种c-Met特异性嵌合抗原受体及其应用 |
US10576167B2 (en) * | 2016-08-17 | 2020-03-03 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid products and methods of administration thereof |
US20190119636A1 (en) | 2017-10-23 | 2019-04-25 | Poseida Therapeutics, Inc. | Modified stem cell memory t cells, methods of making and methods of using same |
CN110199015A (zh) * | 2016-09-30 | 2019-09-03 | 波赛达治疗公司 | 修饰干细胞记忆t细胞、其制造方法与使用方法 |
SG10201913823VA (en) | 2016-10-07 | 2020-03-30 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
CN109689686B (zh) | 2016-10-07 | 2020-08-25 | T细胞受体治疗公司 | 使用融合蛋白进行t细胞受体重编程的组合物和方法 |
US11851491B2 (en) | 2016-11-22 | 2023-12-26 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
ES2961666T3 (es) * | 2016-12-03 | 2024-03-13 | Juno Therapeutics Inc | Métodos para determinar la dosificación de células CAR-T |
CN108084263B (zh) * | 2016-12-16 | 2021-07-13 | 苏州旭光科星抗体生物科技有限公司 | 一种抗人cd25嵌合单克隆抗体及其制备方法和应用 |
EP3574005B1 (en) | 2017-01-26 | 2021-12-15 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
CN108395478A (zh) * | 2017-02-04 | 2018-08-14 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 靶向bcma的嵌合抗原受体并对其双重修饰的方法及其用途 |
EP3589295A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-11-04 | Endocyte, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF T CAR LYMPHOCYTE THERAPY |
AU2018234827B2 (en) | 2017-03-15 | 2024-04-04 | Orca Biosystems Inc. | Compositions and methods for hematopoietic stem cell transplants |
BR112019018124A2 (pt) | 2017-03-22 | 2020-04-07 | Intellia Therapeutics Inc | composições e métodos para imunooncologia |
US10780119B2 (en) | 2017-05-24 | 2020-09-22 | Effector Therapeutics Inc. | Methods and compositions for cellular immunotherapy |
WO2018219278A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Chimeric antigen receptor cell preparation and uses thereof |
WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
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CA3076337A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions for chimeric antigen receptor t cell therapy and uses thereof |
US20210130776A1 (en) * | 2017-09-29 | 2021-05-06 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for modulating suppression of lymphocyte activity |
CN111629749A (zh) | 2017-10-18 | 2020-09-04 | 诺华股份有限公司 | 用于选择性蛋白质降解的组合物和方法 |
US11564946B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-01-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy |
CN107955815B (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-11 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 抗hiv-1基因、该基因的应用、具有该基因的dc疫苗及疫苗制备方法 |
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WO2019157158A2 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for allogenic hematopoietic stem cell transplantation |
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AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
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US20210275589A1 (en) * | 2018-07-13 | 2021-09-09 | Nanjing Legend Biotech Co. Ltd. | Co-receptor systems for treating infectious diseases |
KR20210042119A (ko) * | 2018-07-26 | 2021-04-16 | 오스페달레 페디아트리코 밤비노 제수 | 감마-델타 t 세포 및 자연 살해 세포의 치료 제제 및 제조 및 사용 방법 |
CN110819679A (zh) * | 2018-08-07 | 2020-02-21 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 一种评估cart细胞体内代谢的方法 |
CN108949695A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-12-07 | 杭州荣泽生物科技有限公司 | 一种非病毒载体共表达il18的car-t细胞构建及其应用 |
US20210322474A1 (en) * | 2018-08-22 | 2021-10-21 | Cellect Biotherapeutics Ltd. | Modulation of apoptosis susceptible cells |
MX2021002393A (es) | 2018-08-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Metodos de preparacion de celulas que expresan receptores de antigenos quimericos. |
US20210171909A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-06-10 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
US11701385B2 (en) * | 2018-08-31 | 2023-07-18 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Modulation of cell function for immunotherapy |
US11866494B2 (en) * | 2018-08-31 | 2024-01-09 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | CAR T therapy through uses of co-stimulation |
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KR20210107749A (ko) | 2018-12-21 | 2021-09-01 | 옥테인 바이오테크 인코포레이티드 | 모듈식 생물학적 생산 유닛들을 위한 캐러셀 |
CA3123449A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Lonza Walkersville, Inc. | Automated production of viral vectors |
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AU2020232691B2 (en) * | 2019-03-05 | 2023-06-29 | Nkarta, Inc. | CD19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy |
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EP3953455A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN111910015A (zh) * | 2019-05-08 | 2020-11-10 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种检测复制型慢病毒的探针、引物对、荧光定量pcr试剂盒及方法 |
AU2020292339A1 (en) * | 2019-06-11 | 2022-01-20 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Macrophage specific engager compositions and methods of use thereof |
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EP4034640A4 (en) * | 2019-09-23 | 2023-10-25 | Regents Of The University Of Minnesota | GENETICALLY EDITED IMMUNE CELLS AND METHODS OF TREATMENT |
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MX2022010685A (es) | 2020-02-27 | 2022-09-23 | Novartis Ag | Metodos de produccion de celulas que expresan receptores de antigeno quimericos. |
CN111378625A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-07-07 | 华东师范大学 | 一种cxcl13趋化型car-t细胞的制备和应用 |
CN113493518B (zh) * | 2020-04-02 | 2024-04-19 | 重庆精准生物技术有限公司 | 优化的连接肽组合及其应用 |
US20230181642A1 (en) * | 2020-04-17 | 2023-06-15 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Immune cells with enhanced function |
US20210340524A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
US20210338833A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
CN111690689B (zh) * | 2020-06-03 | 2022-05-27 | 上海南方模式生物科技股份有限公司 | 人源化ccr2基因改造动物模型的构建方法及其应用 |
CN116096862A (zh) | 2020-06-11 | 2023-05-09 | 诺华股份有限公司 | Zbtb32抑制剂及其用途 |
MX2023005201A (es) * | 2020-11-04 | 2023-06-28 | Myeloid Therapeutics Inc | Composiciones de proteinas de fusion quimerica modificadas por ingenieria y metodos de uso de las mismas. |
AU2021401052A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-06-22 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity |
WO2022180586A1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Senthil Natesan | Car t-cell product and method of preparation thereof |
EP4363059A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
WO2023016455A1 (zh) * | 2021-08-09 | 2023-02-16 | 南京诺艾新生物技术有限公司 | 重组抗人cd25抗体及其应用 |
WO2023081715A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Viracta Therapeutics, Inc. | Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof |
CN116083366A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-09 | 浙江瑞加美生物科技有限公司 | 一种体外高效稳定转导抗原嵌合受体双阴性t细胞的方法 |
WO2023137471A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene activation |
WO2023137472A2 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene repression |
US20240000844A1 (en) * | 2022-05-27 | 2024-01-04 | Kite Pharma, Inc. | Non-viral delivery of cell therapy constructs |
US20240117309A1 (en) * | 2022-07-15 | 2024-04-11 | Medimmune, Llc | Methods for expanding t cell populations |
WO2024044608A1 (en) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Astellas Institute For Regenerative Medicine | Cell cryopreservative formulations and methods of use |
WO2024056809A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disorders using chimeric antigen receptor therapy |
WO2024064642A2 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for modulating t cell function |
Family Cites Families (191)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3381783D1 (de) | 1982-03-03 | 1990-09-13 | Genentech Inc | Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US5906936A (en) | 1988-05-04 | 1999-05-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Endowing lymphocytes with antibody specificity |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
ATE145428T1 (de) | 1990-12-14 | 1996-12-15 | Cell Genesys Inc | Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
US7049136B2 (en) | 1991-03-07 | 2006-05-23 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
US6004811A (en) | 1991-03-07 | 1999-12-21 | The Massachussetts General Hospital | Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras |
IL101147A (en) | 1991-03-07 | 2004-06-20 | Gen Hospital Corp | Change of direction of cellular immunity by chimera receptors |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
US8211422B2 (en) | 1992-03-18 | 2012-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric receptor genes and cells transformed therewith |
DE69330523T4 (de) | 1992-08-21 | 2012-08-23 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobuline ohne leichte ketten |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
US7211259B1 (en) | 1993-05-07 | 2007-05-01 | Immunex Corporation | 4-1BB polypeptides and DNA encoding 4-1BB polypeptides |
CA2188422C (en) | 1994-05-02 | 2011-03-15 | Bernd Groner | Bifunctional protein, preparation and use |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
CZ295428B6 (cs) | 1995-02-24 | 2005-08-17 | The General Hospital Corporation | Terapeutická buňka pro přesměrování buněčné imunity receptorovými chimérami |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
JP4936345B2 (ja) | 1996-02-28 | 2012-05-23 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | イムノフィリン由来ドメインとのキメラタンパク質用の多量体化剤としてのラパマイシンの合成誘導体 |
US5874240A (en) | 1996-03-15 | 1999-02-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Human 4-1BB receptor splicing variant |
DE69738749D1 (de) | 1996-08-16 | 2008-07-17 | Schering Corp | Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
CA2269738A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Mitchell H. Finer | Targeted cytolysis of cancer cells |
DK0985039T3 (da) | 1997-06-12 | 2008-06-09 | Novartis Int Pharm Ltd | Kunstige antistof-polypeptider |
US20030060444A1 (en) | 1997-06-25 | 2003-03-27 | Celltech Therapeutics, Ltd. | Cell activation process and reagents therefor |
GB9713473D0 (en) | 1997-06-25 | 1997-09-03 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6509173B1 (en) | 1997-10-21 | 2003-01-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1, and TR11SV2 |
US6475481B2 (en) * | 1997-11-18 | 2002-11-05 | Canji Inc | Purging of stem cell products |
AU2591599A (en) | 1998-02-09 | 1999-08-23 | Genentech Inc. | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
US20040040047A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-02-26 | Spencer David M. | Regulated apoptosis using chemically induced dimerization of apoptosis factors |
GB9809658D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
CA2343156A1 (en) | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
WO2000023573A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
JP2002541845A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 合成膜貫通成分 |
IL147442A0 (en) | 1999-07-12 | 2002-08-14 | Genentech Inc | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovscularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs |
JP2003516124A (ja) | 1999-10-15 | 2003-05-13 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | 標的とした遺伝的干渉の手段としてのrna干渉経路遺伝子 |
GB9925848D0 (en) | 1999-11-01 | 1999-12-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
ATE373078T1 (de) | 2000-02-24 | 2007-09-15 | Xcyte Therapies Inc | Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
IL136511A0 (en) | 2000-06-01 | 2001-06-14 | Gavish Galilee Bio Appl Ltd | Genetically engineered mhc molecules |
WO2001096584A2 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
CA2427858A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Compositions for inhibiting grb7 |
JP5312721B2 (ja) | 2000-11-07 | 2013-10-09 | シティ・オブ・ホープ | Cd19特異的再指向免疫細胞 |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
AU2002256390B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-30 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
US7514537B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-04-07 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas |
US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
WO2003014161A2 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
US20030148982A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-08-07 | Brenner Malcolm K. | Bi-spcific chimeric T cells |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
WO2003057171A2 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7638326B2 (en) | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
US7618632B2 (en) | 2003-05-23 | 2009-11-17 | Wyeth | Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies |
WO2005004809A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
WO2005007190A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Schering Corporation | Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer |
WO2005019429A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
JP2007518399A (ja) | 2003-12-02 | 2007-07-12 | ジェンザイム コーポレイション | 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法 |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
AU2005250408B2 (en) | 2004-05-27 | 2010-09-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
US20060002932A1 (en) | 2004-06-04 | 2006-01-05 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
US7994298B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-08-09 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric NK receptor and methods for treating cancer |
EP1827604B1 (en) | 2004-12-10 | 2019-11-20 | Peter MacCallum Cancer Institute | Methods and compositions for adoptive immunotherapy |
US7999161B2 (en) * | 2005-01-22 | 2011-08-16 | Alexander Oraevsky | Laser-activated nanothermolysis of cells |
US7812135B2 (en) | 2005-03-25 | 2010-10-12 | Tolerrx, Inc. | GITR-binding antibodies |
CN101273122A (zh) * | 2005-08-08 | 2008-09-24 | 塔博尔山圣拉弗尔基金中心 | 普通γ链细胞因子在记忆T淋巴细胞的显影、分离和遗传修饰中的应用 |
US20070036773A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | City Of Hope | Generation and application of universal T cells for B-ALL |
KR20140053410A (ko) | 2005-08-19 | 2014-05-07 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2008045437A2 (en) | 2006-10-09 | 2008-04-17 | The General Hospital Corporation | Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors |
US20080131415A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
SI2856876T1 (en) | 2007-03-30 | 2018-04-30 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constituent expression of costimulatory ligands on indirectly transmitted T lymphocytes |
CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
WO2009097140A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods for off -the -shelf tumor immunotherapy using allogeneic t-cell precursors |
US8379824B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-02-19 | At&T Intellectual Property I, Lp | Methods and apparatus to provide a network-based caller identification service in a voice over internet protocol network |
KR20110044992A (ko) | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | TGF-β 길항제 다중-표적 결합 단백질 |
EP4032552B1 (en) | 2008-08-26 | 2023-10-04 | City of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
US8586023B2 (en) | 2008-09-12 | 2013-11-19 | Mie University | Cell capable of expressing exogenous GITR ligand |
EP2389443B1 (en) | 2009-01-23 | 2018-11-14 | Roger Williams Hospital | Retroviral vectors encoding multiple highly homologous non-viral polypeptides and the use of same |
CA3067609A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-gitr antibodies |
WO2011041093A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
WO2011059836A2 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-19 | Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient t cell compositions |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
ES2717629T3 (es) | 2009-11-03 | 2019-06-24 | Hope City | Receptor del factor de crecimiento epidérmico truncado (EGFRt) para selección de células T transducidas |
US20130089554A1 (en) | 2009-12-29 | 2013-04-11 | Emergent Product Development Seattle, Llc | RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof |
EP2531216B1 (en) | 2010-02-04 | 2019-03-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Icos critically regulates the expansion and function of inflammatory human th17 cells |
WO2011146862A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inducing selective apoptosis |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
MX2013004792A (es) | 2010-10-27 | 2013-08-27 | Baylor College Medicine | Receptor cd27 quimericos para redirigir celulas t a malignidades cd70-positivas. |
CN107699585A (zh) | 2010-12-09 | 2018-02-16 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体‑修饰的t细胞治疗癌症的用途 |
WO2012082841A2 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | University Of Maryland, Baltimore | Universal anti-tag chimeric antigen receptor-expressing t cells and methods of treating cancer |
WO2012099973A2 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
WO2012129514A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
WO2012127464A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd | Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy |
JP2014511687A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 工学操作された核酸の送達および製剤 |
WO2012135854A2 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antibodies to cytosolic peptides |
AU2012240135B2 (en) | 2011-04-08 | 2016-09-08 | Baylor College Of Medicine | Reversing the effects of the tumor microenvironment using chimeric cytokine receptors |
US9266960B2 (en) | 2011-04-08 | 2016-02-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-epidermal growth factor receptor variant III chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
CA3106285A1 (en) | 2011-07-25 | 2013-01-31 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of dux4 |
PE20141520A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-11-17 | Univ Pennsylvania | Receptores coestimuladores de cambio |
US9833476B2 (en) | 2011-08-31 | 2017-12-05 | The Trustees Of Dartmouth College | NKP30 receptor targeted therapeutics |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
ES2795023T3 (es) | 2011-09-16 | 2020-11-20 | Baylor College Medicine | Reconocimiento específico del microambiente tumoral mediante el uso de células NKT manipuladas |
AU2012308205A1 (en) | 2011-09-16 | 2014-03-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA engineered T cells for the treatment of cancer |
WO2013044225A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A universal immune receptor expressed by t cells for the targeting of diverse and multiple antigens |
AU2012325915A1 (en) | 2011-10-20 | 2014-04-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-CD22 chimeric antigen receptors |
WO2013063419A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
ES2861435T3 (es) | 2011-11-03 | 2021-10-06 | Univ Pennsylvania | Composiciones específicas de B7-H4 aisladas y métodos de uso de las mismas |
WO2013074916A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla |
RS63244B1 (sr) | 2011-12-16 | 2022-06-30 | Modernatx Inc | Kompozicije modifikovane mrna |
AU2013222267A1 (en) * | 2012-02-22 | 2014-07-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for generating a persisting population of T cells useful for the treatment of cancer |
EP2817330B1 (en) | 2012-02-22 | 2020-07-08 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Use of icos-based cars to enhance antitumor activity and car persistence |
BR112014020502A2 (pt) | 2012-02-22 | 2019-09-24 | Univ Pennsylvania | sequência de ácido nucleico isolada, receptor quimérico de antígeno isolado, célula, vetor, e, métodos para estimular uma resposta imune, para fornecer uma imunidade antitumoral, para tratamento de um mamífero, para gerar e para expandir uma população de células - t, e para modular a quantidade de citocina secretada por uma célula -t |
EA201590207A1 (ru) | 2012-07-13 | 2015-05-29 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции и способы регуляции car-т-клеток |
KR102332322B1 (ko) | 2012-07-13 | 2021-12-01 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 | 형질도입된 t 세포의 투여 적합성을 평가하는 방법 |
SG11201408787PA (en) | 2012-07-13 | 2015-01-29 | Univ Pennsylvania | Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody |
DK4019041T3 (da) | 2012-07-13 | 2023-04-03 | Univ Pennsylvania | Toksicitetshåndtering for cars antitumoraktivitet |
MX2015000433A (es) * | 2012-07-13 | 2016-04-28 | Univ Pennsylvania | Uso de cart19 para eliminar celulas b normales para inducir tolerancia. |
US20160235787A1 (en) | 2012-07-13 | 2016-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Epitope Spreading Associated with CAR T-Cells |
IL269270B (en) | 2012-08-20 | 2022-07-01 | Hutchinson Fred Cancer Res | Method and preparations for cellular immunotherapy |
WO2014039513A2 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive t cell transfer |
US9365641B2 (en) | 2012-10-01 | 2016-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
WO2014127261A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
CN105358576B (zh) | 2013-02-20 | 2020-05-05 | 诺华股份有限公司 | 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症 |
IL240680B2 (en) | 2013-02-22 | 2023-03-01 | Univ Leland Stanford Junior | Nucleic acids encoding telomerase reverse transcriptase, preparations containing them and their uses |
US9434935B2 (en) | 2013-03-10 | 2016-09-06 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Modified caspase polypeptides and uses thereof |
KR20150131218A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | 벨리쿰 파마슈티컬스, 인크. | T 세포 증식의 제어 방법 |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
WO2014145252A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Milone Michael C | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
WO2014190273A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
ES2791598T3 (es) | 2013-06-05 | 2020-11-05 | Bellicum Pharmaceuticals Inc | Métodos para inducir apoptosis parcial utilizando polipéptidos de caspasa |
CN116478927A (zh) | 2013-12-19 | 2023-07-25 | 诺华股份有限公司 | 人间皮素嵌合抗原受体及其用途 |
JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
EP3097117B1 (en) | 2014-01-21 | 2023-10-04 | Novartis Ag | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
EP3129470B1 (en) | 2014-04-07 | 2021-04-07 | Novartis Ag | Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor |
PT3134095T (pt) | 2014-04-25 | 2020-07-02 | Bluebird Bio Inc | Métodos melhorados para a produção de terapias com células adotivas |
EP3194585A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Sortase molecules and uses thereof |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
US20170274014A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | Jennifer Brogdon | Combinations of low, immune enhancing, doses of mtor inhibitors and cars |
KR20170037625A (ko) | 2014-07-21 | 2017-04-04 | 노파르티스 아게 | Cll-1 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
AU2015292755B2 (en) | 2014-07-21 | 2020-11-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor |
WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
TWI750110B (zh) | 2014-07-21 | 2021-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 使用人類化抗-bcma嵌合抗原受體治療癌症 |
EP3174546B1 (en) | 2014-07-31 | 2019-10-30 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
HUE049218T2 (hu) | 2014-08-19 | 2020-10-28 | Novartis Ag | Anti-CD123 kiméra antigénreceptor (CAR) rák kezelésében történõ alkalmazásra |
CA2961636A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
WO2016061368A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies |
EP3240803B1 (en) | 2014-12-29 | 2021-11-24 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2016115482A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Novartis Pharma Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
PL3280729T3 (pl) | 2015-04-08 | 2022-08-22 | Novartis Ag | Terapie cd20, terapie cd22 i terapie skojarzone komórką eksprymującą chimeryczny receptor antygenowy (car) cd19 |
CN108473957A (zh) | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CN105158466B (zh) | 2015-05-05 | 2017-12-22 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种检测抗cd19的嵌合抗原受体t细胞对白血病细胞抑制作用的方法 |
US10829735B2 (en) | 2015-07-21 | 2020-11-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
US11667691B2 (en) | 2015-08-07 | 2023-06-06 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins |
US11747346B2 (en) | 2015-09-03 | 2023-09-05 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of cytokine release syndrome |
SG10202110257UA (en) | 2015-09-17 | 2021-10-28 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
CA3009852A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
SG10201913823VA (en) | 2016-10-07 | 2020-03-30 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
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