TW202124444A

TW202124444A - 抗ｃｄ３９抗體組合物及方法

Info

Publication number: TW202124444A
Application number: TW109131751A
Authority: TW
Inventors: 史考特雀佩爾; 安卓雷克; 麥可瓦倫; 奧斯汀杜拉克; 艾力克狄弗洛; 帕米拉Ｍ賀蘭德; 陶克爾扎迪; 馬修羅氏; 比安卡普里茲; 耐爾斯Ｐ尼爾森; 索尼婭達斯; 艾莉森Ｍ奧尼爾
Original assignee: 美商表面腫瘤學公司
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2020-09-15
Publication date: 2021-07-01
Also published as: EP4031178A1; AU2020351122A1; MX2022003005A; IL291246A; BR112022002351A2; JP2022548484A; US20210095041A1; CN114450024A; WO2021055329A1; US20220372160A1; CA3145940A1; US11655303B2; KR20220062500A

Abstract

本發明提供抗CD39抗體組合物及其於治療癌症之用途。

Description

抗CD39抗體組合物及方法

提供抗CD39抗體以及其在增強、增加及持續抗腫瘤免疫反應、減少腫瘤微環境中細胞外腺苷之量及治療癌症方面之用途。

免疫系統經由抑制路徑起作用以阻止癌細胞生長。癌症使用各種機制來破壞免疫抑制路徑從而避免由免疫細胞識別及消除，並允許疾病進展。免疫療法藉由直接刺激排斥型過程或藉由阻斷抑制路徑來改變患者之免疫系統，從而對抗癌症。

腺苷係腫瘤微環境(TME)內之免疫調節代謝物，其干擾免疫系統之抗腫瘤反應。在一些癌症中，細胞外腺苷累積並隨後抑制免疫細胞之功能，該等免疫細胞包括T細胞、樹突細胞(DC)及自然殺手(NK)細胞，從而有助於抗腫瘤免疫抑制並支持腫瘤生長。

胞外核苷酸酶CD39水解細胞外三磷酸腺苷(ATP)及二磷酸腺苷(ADP)以產生單磷酸腺苷(AMP)，該單磷酸腺苷然後由CD73轉化為腺苷。細胞外腺苷結合至免疫細胞上之腺苷受體，從而抑制免疫系統。CD39之過表現與患有某些類型之癌症之患者中之預後不良有關。在TME內，腺苷路徑係指ATP向腺苷之細胞外轉化及腺苷經由免疫細胞上之A2A/A2B腺苷受體之信號傳導。在正常條件下，CD39起作用以維持免疫抑制腺苷及免疫刺激ATP之細胞外水準之平衡。在健康組織中，ATP因藉由CD39之快速分解及藉由CD73向腺苷轉化而在細胞外環境中幾乎偵測不到。在包括癌症在內之細胞應激條件下，細胞外ATP水準顯著升高，產生高水準之腺苷，該腺苷用於抑制免疫系統對腫瘤之識別及抗腫瘤反應。

仍迫切需要开发新穎癌症疗法。亦需要与现有疗法及治疗方案之新穎组合以更有效地抵抗各种癌症。

在一些實施例中，提供經分離之抗CD39抗體。該經分離之抗CD39抗體結合至人類CD39，其中該抗體視情況地係全人類抗體或人類化抗體。

在一些實施例中，本揭示案提供經分離之抗體，其包含： (a)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 401之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 402之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 403之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 404之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 406之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 504之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 505之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 506之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 601之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 602之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 603之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 604之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 605之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 606之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 701之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 702之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 703之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 704之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 705之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 706之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 801之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 802之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 803之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 804之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 805之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 806之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 901之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 904之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 905之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 906之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 1001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 1002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 1003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 1004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 1005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 1006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 2001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 2003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 2004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 2005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 2006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 3001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 3002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 3004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 3005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 3006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 4001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 4002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 4005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 4006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 5001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 5002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 5003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 5004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 5006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 6001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 6002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 6003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 6004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 6005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 7001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 7002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 7003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 7004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 7005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 7006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 8001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 8002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 8003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 8004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 8005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 8006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 9001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 9002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 9003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 9004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 9005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 9006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 10001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 10002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 10003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 10004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 10005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 10006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 20001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 20002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 20003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 20004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 20005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 20006之胺基酸序列之LCDR3；或 (a)包含SEQ ID NO: 30001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 30002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 30003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 30004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 30005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 30006之胺基酸序列之LCDR3。

在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中： VH與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 212之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 218之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 312之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 318之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 412之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 418之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 512之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 518之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 612之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 618之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 712之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 718之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 812之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 818之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 912之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 918之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 1012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 1018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 2012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 2018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 3012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 3018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 4012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 4018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 5012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 5018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 6012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 6018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 7012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 7018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 8012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 8018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 9012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 9018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 10012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 10018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 20012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 20018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 VH與SEQ ID NO: 30012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 30018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。

在一些實施例中，抗體包含如本文所述之6個CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3)，以及與本文所述之VH及/或VL胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的VH及/或VL序列。在一些實施例中，VH及/或VL序列與本文所述之胺基酸序列並非100%一致。在一些實施例中，抗體包含本文所述之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3胺基酸序列，以及VH及/或VL序列內在CDR序列之外之序列變化。在該等實施例中，VH及/或VL序列之序列變化處於VH及/或VL之一或多個框架區內。

在一些實施例中，抗體包含與本文所述之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之VH及/或VL序列。在一些實施例中，VH及/或VL序列與本文所述之胺基酸並非100%一致。在該等實施例中，除非另有說明，否則VH及/或VL序列之序列變化處於CDR序列內及/或CDR序列外。

在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中： VH包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 418之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 518之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 618之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 712之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 718之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 812之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 818之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 918之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 1012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 1018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 2012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 2018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 3012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 3018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 4012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 4018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 5012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 5018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 6012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 6018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 7012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 7018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 8012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 8018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 9012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 9018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 10012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 10018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 20012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 20018之胺基酸序列；或 VH包含SEQ ID NO: 30012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 30018之胺基酸序列。

在一些實施例中，抗體係純系1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22或其CD39結合片段。在一些實施例中，抗體係純系22。

在一些實施例中，抗體係單株抗體。在一些實施例中，抗體係人類化抗體。在一些實施例中，抗體係全人類抗體。在一些實施例中，抗體係抗體片段，其中抗體片段結合CD39。在一些實施例中，抗體係選自以下之抗體片段：Fab、Fab’、Fv、scFv或(Fab’)₂ 。在一些實施例中，抗體係全長抗體。在一些實施例中，經分離抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區。在一些實施例中，抗體包含人類IgG1重鏈恆定區。在一些實施例中，抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，抗體包含突變體人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，突變體IgG4恆定區包含選自以下之突變：根據EU編號編號之Ser228處之取代、Leu235處之取代、Asn297處之取代或其組合。在一些實施例中，突變體IgG4重鏈恆定區包含S228P取代。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 40002之重鏈恆定區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 40003之重鏈恆定區。在一些實施例中，抗體包含人類κ輕鏈。

在一些實施例中，本揭示案提供組合物，其包含本文所揭示之抗體及醫藥學上可接受之載劑。

在一些實施例中，抗體結合並抑制CD39。在一些實施例中，抗體減小或抑制人類CD39之酶活性。在一些實施例中，抗體結合至重組CD39及/或結合至膜結合之人類CD39。在一些實施例中，抗體以小於10nM之平衡解離常數(KD)結合至人類CD39。在一些實施例中，與人類CD39結合之K_D 為約1.11 nM。在一些實施例中，抗體結合至人類CD39及食蟹猴CD39但不與小鼠CD39或大鼠CD39結合。在一些實施例中，抗體抑制或減少人類CD39將細胞外三磷酸腺苷(eATP)或細胞外二磷酸腺苷(eADP)轉化為細胞外單磷酸腺苷(eAMP)。在一些實施例中，抗體增加eATP之量。在一些實施例中，抗體降低或減少細胞外腺苷之量。在一些實施例中，抗體維持、增加或增強eATP之免疫刺激水準。在一些實施例中，抗體拮抗組織腫瘤微環境中之人類CD39。在一些實施例中，抗體與食蟹猴CD39交叉反應。在一些實施例中，抗體增加或增強淋巴球之增殖。在一些實施例中，抗體增加或增強腫瘤中之巨噬細胞浸潤。在一些實施例中，抗體在正常或癌性組織內結合至CD39且抑制CD39。在一些實施例中，組織處於子宮、子宮頸、肺、前列腺、乳房、頭、頸、結腸或卵巢中。在一些實施例中，組織處於子宮中。在一些實施例中，在子宮內，抗體抑制子宮肌層中之CD39。

在一些實施例中，提供抑制組織中之CD39活性之方法，其中抗體包含(a)包含SEQ ID NO: 30001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 30002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 30003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 30004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 30005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 30006之胺基酸序列之LCDR3。在一些實施例中，抑制組織中之CD39活性之抗體包含SEQ ID NO: 30012之可變重鏈及SEQ ID NO: 30018之可變輕鏈。在一些實施例中，抑制組織中之CD39活性之抗體包含SEQ ID NO: 30019之重鏈。在一些實施例中，抑制組織中之CD39活性之抗體包含30021之輕鏈。在一些實施例中，抑制組織中之CD39活性之抗體包含SEQ ID NO: 30019之重鏈及30021之輕鏈。在一些實施例中，抑制組織中之CD39活性之抗體係純系22。

在一些實施例中，本揭示案提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與本文所述之抗體或組合物。

在一些實施例中，本揭示案提供治療個體之癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與本文所述之抗體或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括投與本文所述之抗體或組合物，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量。在一些實施例中，本揭示案提供防止患有癌症之個體組織中CD39介導之eATP及eADP向細胞外腺苷轉化之方法，其包括投與本文所述之抗體或組合物，其中該投與減小組織之腫瘤微環境內之細胞外腺苷水準。在一些實施例中，本揭示案提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39活性之方法，其包括投與本文所述之抗體或組合物，其中該投與改良引起針對腫瘤細胞之免疫反應之能力。

在一些實施例中，癌症為癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤或白血病。在一些實施例中，癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腦垂線癌、食道癌、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌 (包括鱗狀細胞非小細胞肺癌)、肺腺癌、肺鱗狀癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、腦癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膽道癌、膽囊癌、胃癌、黑色素瘤或各種類型之頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。

在一些實施例中，癌症為晚期癌症。在一些實施例中，癌症為復發性癌症。在一些實施例中，癌症為難治性癌症。在一些實施例中，癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為復發性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為難治性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期及/或復發性及/或難治性及/或轉移性實體腫瘤。

在一些實施例中，患有癌症之個體在標準療法期間或之後已經歷疾病進展。在一些實施例中，患有癌症之個體不耐受標準療法。在一些實施例中，患有癌症之個體不具基於研究者之判斷可用於其之適當療法。

在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括投與第二療法。在一些實施例中，第二療法係放射療法、手術或投與第二劑。在一些實施例中，第二療法係投與化學療法、調理劑或調控T細胞耗竭劑。在一些實施例中，第二療法係靶向抗癌症療法、溶瘤藥物、細胞毒性劑、基於免疫之療法、細胞介素、共刺激分子之活化劑、抑制分子之抑制劑、疫苗或細胞免疫療法或其組合。在一些該等實施例中，第二療法係PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、CTLA-4拮抗劑、Lag-3拮抗劑、TIM-3拮抗劑、腺苷A2A受體(A2AR)拮抗劑、腺苷A2B受體(A2BR)拮抗劑、雙重A2AR/A2BR拮抗劑、CD40抑制劑、CD73抑制劑、嵌合抗原受體(CAR)細胞療法或其組合。在一些實施例中，第二療法係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係Lag-3拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係TIM-3拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係腺苷A2AR拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係腺苷A2BR拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係A2AR/A2BR雙重拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係CD40抑制劑。在一些實施例中，第二療法係CD73抑制劑。在一些實施例中，第二療法係嵌合抗原受體(CAR)細胞療法。在一些實施例中，第二療法係TIGIT拮抗劑、CD112R拮抗劑或CD96拮抗劑或其組合。在一些實施例中，第二療法係TIGIT拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係CD112R拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係CD96拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係PVRL1拮抗劑、PVRL2拮抗劑、PVRL3拮抗劑、PVRL4拮抗劑或CD155拮抗劑或其組合。在一些實施例中，第二療法係PVRL1拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係PVRL2拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係PVRL3拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係PVRL4拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係CD155拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係CD47拮抗劑或細胞介素IL-27拮抗劑或其組合。在一些實施例中，第二劑係促發炎細胞介素、促發炎細胞介素之促效劑或細胞介素融合物(例如IL-15促效劑NKTR-214)。在一些實施例中，第二療法係CD47拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係IL-27拮抗劑。在一些實施例中，第二療法係STING促效劑。在一些實施例中，一或多種其他療法係蒽環。在一些實施例中，蒽環係選自多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及戊柔比星(valrubicin)。在一些實施例中，蒽環係多柔比星。在一些實施例中，拮抗劑係抗體。在一些實施例中，第二療法係吉西他濱(gemcitabine)及太平洋紫杉醇(paclitaxel) (包括白蛋白結合之太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，第二療法係派姆單抗(pembrolizumab)。在其他實施例中，第二療法係A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2BR拮抗劑。

在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD47拮抗劑。在一些實施例中，CD47拮抗劑係抗CD47抗體。在一些實施例中，抗CD47抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含SEQ ID NO: 40004之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 40005之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD47抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 40006之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 40007之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 40008之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 40009之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NOL 40010之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 40011之胺基酸序列之LCDR3。

在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括投與CD39抗體、第二療法及第三療法，在本文中亦稱為癌症療法之三聯組合。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、化學治療劑及PD-1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、化學治療劑及PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、靶向腺苷軸之劑(例如CD73抑制劑或A2AR、A2BR或雙重A2AR/A2BR拮抗劑)及PD-1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、靶向腺苷軸之劑(例如CD73抑制劑或A2AR、A2BR或雙重A2AR/A2BR拮抗劑)及PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、CD73抑制劑及PD-1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、CD73抑制劑及PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、A2AR、A2BR或雙重A2AR/A2BR拮抗劑及PD-1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、A2AR、A2BR或雙重A2AR/A2BR拮抗劑及PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、靶向腺苷軸之劑(例如CD73抑制劑或A2AR、A2BR或雙重A2AR/A2BR拮抗劑)及化學治療劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、CD73抑制劑及化學治療劑。在一些實施例中，癌症療法之三聯組合包含抗CD39抗體、A2AR、A2BR或雙重A2AR/A2BR拮抗劑及化學治療劑。

在一些實施例中，本揭示案提供本文所述之抗體或組合物於增強及/或增加及/或持續抗腫瘤免疫反應及/或治療癌症之用途。

在一些實施例中，本揭示案提供本文所述之抗體或組合物在製備用於增強及/或增加及/或持續抗腫瘤免疫反應及/或治療癌症之藥物方面之用途。

在一些實施例中，本揭示案提供編碼本文所揭示抗體之核酸。

在一些實施例中，本揭示案提供包含編碼本文所揭示抗體之核酸之宿主細胞。

在一些實施例中，本揭示案提供產生本文所揭示抗體之方法，其包括培養包含編碼本文所揭示抗體之核酸之宿主細胞，宿主細胞係在其中表現抗體之條件下進行培養。在一些實施例中，該方法進一步包括純化抗體。

在一些實施例中，本揭示案提供套組，其包含本文所揭示之抗體或組合物、編碼本文所揭示抗體之核酸、包含編碼本文所揭示抗體之核酸之宿主細胞或其任何組合。

本揭示案之例示性實施例包括以下：實施例1. 一種結合至人類CD39之經分離之抗CD39抗體，其中抗體視情況地係全人類或人類化抗體。實施例2. 如實施例1之經分離抗體，其中經分離抗體包含： i) (a)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LCDR3；或 ii) (a)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之LCDR3；或 iii) (a)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列之LCDR3；或 iv) (a)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之LCDR3；或 v) (a)包含SEQ ID NO: 401之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 402之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 403之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 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904之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 905之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 906之胺基酸序列之LCDR3；或 xi) (a)包含SEQ ID NO: 1001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 1002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 1003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 1004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 1005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 1006之胺基酸序列之LCDR3；或 xii) (a)包含SEQ ID NO: 2001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 2003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 2004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 2005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 2006之胺基酸序列之LCDR3；或 xiii) (a)包含SEQ ID NO: 3001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 3002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 3004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 3005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 3006之胺基酸序列之LCDR3；或 xiv) (a)包含SEQ ID NO: 4001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 4002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 4005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 4006之胺基酸序列之LCDR3；或 xv) (a)包含SEQ ID NO: 5001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 5002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 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10002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 10003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 10004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 10005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 10006之胺基酸序列之LCDR3；或 xxi) (a)包含SEQ ID NO: 20001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 20002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 20003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 20004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 20005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 20006之胺基酸序列之LCDR3；或 xxii) (a)包含SEQ ID NO: 30001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 30002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 30003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 30004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 30005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 30006之胺基酸序列之LCDR3。實施例3. 如請求項1之經分離抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中： i) VH與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 ii) VH與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 iii) VH與SEQ ID NO: 212之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 218之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 iv) VH與SEQ ID NO: 312之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 318之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 v) VH與SEQ ID NO: 412之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 418之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 vi) VH與SEQ ID NO: 512之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 518之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 vii) VH與SEQ ID NO: 612之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 618之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 viii) VH與SEQ ID NO: 712之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 718之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 ix) VH與SEQ ID NO: 812之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 818之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 x) VH與SEQ ID NO: 912之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 918之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xi) VH與SEQ ID NO: 1012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 1018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xii) VH與SEQ ID NO: 2012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 2018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xiii) VH與SEQ ID NO: 3012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 3018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xiv) VH與SEQ ID NO: 4012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 4018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xv) VH與SEQ ID NO: 5012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 5018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xvi) VH與SEQ ID NO: 6012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 6018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xvii) VH與SEQ ID NO: 7012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 7018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xviii) VH與SEQ ID NO: 8012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 8018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xix) VH與SEQ ID NO: 9012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 9018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xx) VH與SEQ ID NO: 10012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 10018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xxi) VH與SEQ ID NO: 20012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 20018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xxii) VH與SEQ ID NO: 30012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且VL與SEQ ID NO: 30018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。實施例4. 如實施例1-3中任一者之經分離抗體，其中抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中： i) VH包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；或 ii) VH包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列；或 iii) VH包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列；或 iv) VH包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列；或 v) VH包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 418之胺基酸序列；或 vi) VH包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 518之胺基酸序列；或 vii) VH包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 618之胺基酸序列；或 viii) VH包含SEQ ID NO: 712之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 718之胺基酸序列；或 ix) VH包含SEQ ID NO: 812之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 818之胺基酸序列；或 x) VH包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 918之胺基酸序列；或 xi) VH包含SEQ ID NO: 1012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 1018之胺基酸序列；或 xii) VH包含SEQ ID NO: 2012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 2018之胺基酸序列；或 xiii) VH包含SEQ ID NO: 3012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 3018之胺基酸序列；或 xiv) VH包含SEQ ID NO: 4012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 4018之胺基酸序列；或 xv) VH包含SEQ ID NO: 5012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 5018之胺基酸序列；或 xvi) VH包含SEQ ID NO: 6012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 6018之胺基酸序列；或 xvii) VH包含SEQ ID NO: 7012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 7018之胺基酸序列；或 xviii) VH包含SEQ ID NO: 8012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 8018之胺基酸序列；或 xix) VH包含SEQ ID NO: 9012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 9018之胺基酸序列；或 xx) VH包含SEQ ID NO: 10012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 10018之胺基酸序列；或 xxi) VH包含SEQ ID NO: 20012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 20018之胺基酸序列；或 xxii) VH包含SEQ ID NO: 30012之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 30018之胺基酸序列。實施例5. 如前述實施例中任一者之經分離抗體，其中抗體係單株抗體。實施例6. 如前述實施例中任一者之經分離抗體，其中抗體係全長抗體或係抗體片段，視情況地為Fab、Fab’、Fv、scFv或(Fab’)₂ 。實施例7. 如實施例1-5中任一者之經分離抗體，其中抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區，其中抗體視情況地包含人類IgG1重鏈恆定區、人類IgG4重鏈恆定區或突變體人類IgG4重鏈恆定區，其中突變體人類IgG4重鏈恆定區視情況地包含選自以下之突變：根據EU編號編號之Ser228處之取代、Leu235處之取代、Asn297處之取代或其組合，或根據EU編號編號之S228P取代及L235E取代，或其中抗體包含SEQ ID NO: 40002或SEQ ID NO: 40003之重鏈恆定區，及/或其中抗體視情況地包含人類κ輕鏈。實施例8. 如實施例1-7中任一者之經分離抗體，其中抗體 (i) 結合並抑制CD39，視情況地其中抗體在正常或癌性組織內結合至CD39且抑制CD39，視情況地其中該組織處於子宮、子宮頸、肺、前列腺、乳房、頭、頸、結腸或卵巢中，視情況地其中該組織處於子宮中，且視情況地其中在子宮內，抗體抑制子宮肌層中之CD39； (ii) 抑制或減小人類CD39之酶活性； (iii) 結合至重組人類CD39及/或結合至膜結合之人類CD39； (iv) 以小於10nM之平衡解離常數(K_D )結合至人類CD39； (v) 以約1.11nM之KD結合至人類CD39； (iv) 結合至人類CD39及食蟹猴CD39但不與小鼠CD39或大鼠CD39結合； (vii) 抑制或減少人類CD39將細胞外三磷酸腺苷(eATP)或細胞外二磷酸腺苷(eADP)轉化為細胞外單磷酸腺苷(eAMP)； (viii) 增加或增強eATP之水準； (ix) 減少或降低細胞外腺苷之水準； (x) 維持、增加或增強eATP之免疫刺激水準； (xi) 拮抗組織之腫瘤微環境中之人類CD39； (xii) 與食蟹猴CD39交叉反應； (xiii) 增加或增強淋巴球之增殖； (xiv) 增加或增強腫瘤中之巨噬細胞浸潤；或 (xv) 減小腫瘤組織中CD39之活性或量。實施例9. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1-8中任一者之抗體及醫藥學上可接受之載劑，其中組合物視情況地包含調理劑、調控T細胞耗竭劑、化學療法及/或PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、雙重A2AR/A2BR、CD40或CD73之拮抗劑，及/或TIGIT、CD112R或CD96之拮抗劑，及/或PVRL1、PVRL2、PVRL3、PVRL4或CD155之拮抗劑，及/或CD47或IL-27之拮抗劑，及/或STING之促效劑，及/或CAR細胞療法，視情況地其中拮抗劑係抗體。實施例10. 如實施例1-8中任一者之經分離抗體或如實施例9之醫藥組合物，其用於減小組織中CD39之量或活性，增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應，及/或抑制個體組織中之CD39，其中與投與前人類組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小人類組織中之CD39活性或CD39之總量。實施例11. 如實施例1-8中任一者之經分離抗體或如實施例9之醫藥組合物，其用於治療個體之癌症，其中癌症視情況地係癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤或白血病，或其中癌症視情況地係鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腦垂線癌、食道癌、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌(包括鱗狀細胞非小細胞肺癌)、肺腺癌、肺鱗狀癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、腦癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膽道癌、膽囊癌、胃癌、黑色素瘤或各種類型之頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌)，及/或其中癌症為晚期癌症及/或復發性癌症及/或難治性癌症及/或轉移性癌症，及/或其中癌症為晚期實體腫瘤及/或復發性實體腫瘤及/或難治性實體腫瘤及/或轉移性實體腫瘤。實施例12. 如實施例10或11使用之經分離抗體或醫藥組合物，其中該用途進一步包括投與第二療法，其中第二療法視情況地係放射療法、手術或投與PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、A2AR/A2BR、CD40、CD73、TIGIT、CD112R、CD96、PVRL1、PVRL2、PVRL3、PVRL4、CD155、CD47或IL-27之拮抗劑、STING之促效劑、CAR細胞療法或其組合，視情況地其中拮抗劑係抗體。實施例13. 如實施例10或11使用之經分離抗體或醫藥組合物，其中該用途進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD47拮抗劑，視情況地其中CD47拮抗劑係抗CD47抗體，視情況地其中抗CD47抗體包含： a) 重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含SEQ ID NO: 40004之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO: 40005之胺基酸序列；及/或 b) (a)包含SEQ ID NO: 40006之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 40007之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 40008之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 40009之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NOL 40010之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 40011之胺基酸序列之LCDR3。實施例14. 一種核酸，其編碼如實施例1-8中任一者之抗體。實施例15. 一種宿主細胞，其包含如實施例1-8中任一者之核酸。實施例16. 一種產生如實施例1-8中任一者之抗體之方法，其包括在其中表現抗體之條件下培養如實施例15之宿主細胞，視情況地進一步包括純化抗體。

本申請案主張於2019年9月16日提出申請之美國臨時申請案第62/901,153號及於2019年9月18日提出申請之美國臨時申請案第62/902,285號及於2019年11月7日提出申請之美國臨時申請案第62/932,249號及於2019年11月15日提出申請之美國臨時申請案第62/935,969號及於2020年2月12日提出申請之美國臨時申請案第62/975,519號及於2020年3月31日提出申請之美國臨時申請案第63/003,191號及於2020年9月8日提出申請之美國臨時申請案第63/075,567號的優先權益，該等美國臨時申請案皆係全文以引用方式併入。序列表

本申請案含有以ASCII格式電子提交之序列表且其全文以引用方式併入本文中。該ASCII拷貝於2020年9月9日創建，命名為2020-09-09_01219-0005-00-PCT_ST25.txt且大小為1,641,716個位元組。II. 定義

在本申請案中，除非另有說明，否則「或」之使用意指「及/或」。在多個附屬申請專利範圍之上下文中，「或」之使用僅在替代方案中指一個以上的前述獨立或附屬申請專利範圍。術語「包含」、「包括」及「具有」在本文中可互換使用。

術語「CD39」係指在人類中由ENTPD1 基因編碼之胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1多肽。CD39之其他名稱包括ENTPD1、E-NTPDase1、分化群39、ATPDase、NTPDase-1及SPG64。CD39催化細胞外核苷三磷酸(NTP；例如腺苷三磷酸或ATP)及核苷二磷酸(NDP；例如腺苷二磷酸或ADP)之γ-磷酸殘基及β-磷酸殘基之水解，使該等分子轉化為核苷單磷酸(NMP；例如腺苷單磷酸或AMP)衍生物。CD39之例示性胺基酸序列處於NCBI參考序列：NP_001767.3處。

「親和力」係指分子(例如抗體)之單個結合位點與其結合伴侶(例如抗原)之間之非共價相互作用之總和的強度。除非另外指明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體及抗原)之成員之間之1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其伴侶Y之親和力通常可由解離常數(K_D )表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所述之彼等方法)來量測。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例闡述於下文中。

「親和力成熟」抗體係指與不具變化之親代抗體相比，在一或多個超變區(HVR)中具有一或多個變化之抗體，該等變化視情況地改良抗體對抗原之親和力。

如本文所用之術語「拮抗劑」係指靶分子之抑制劑且在本文中可與術語「抑制劑」同義使用。拮抗劑包括(但不限於)抗體(例如單株抗體、多株抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體及抗體片段)、配位體、融合蛋白、小分子、多價劑及其他拮抗/抑制劑。

術語「抗體」在本文中以最廣泛含義使用且涵蓋多種抗體結構，包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望抗原結合活性即可。

「抗體片段」係指除完整抗體外之分子，其包含完整抗體之一部分，該部分結合完整抗體所結合之抗原。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')₂ ；雙價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如 scFv)；及自抗體片段形成之多特異性抗體。

在兩個或更多個分子之間之相互作用之上下文中，術語「阻斷」在本文中用於指抑制或阻止兩個或更多個分子之間之該相互作用，其中抑制或阻止兩個或更多個分子之間之該相互作用在至少一個條件下係完全或接近完全的。「接近完全的」抑制係約70%-99.9%之抑制百分比，且「完全」抑制為100%。舉例而言，若分子在某些濃度下以劑量依賴性方式完全或接近完全地抑制兩個或更多個其他分子之間之相互作用，則稱該分子「阻斷」該相互作用。

術語「癌症」在本文中用於指一組展現異常高的增殖及生長水準之細胞。癌症可為良性(亦稱為良性腫瘤)、惡化前或惡性的。癌細胞可為實體癌細胞或白血病癌細胞。術語「腫瘤」在本文中用於指包含癌症之一或多個細胞。術語「腫瘤生長」在本文中用於指藉由包含癌症之一或多個細胞之增殖或生長，其導致癌症之大小或程度之相應增加。

術語「嵌合」抗體係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分衍生自特定來源或物種、而重鏈及/或輕鏈之其餘部分衍生自不同來源或物種之抗體。

抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定結構域或恆定區之類型。存在五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等抗體中之若干可進一步細分成子類(同型)，例如IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 。對應於不同免疫球蛋白類別之重鏈恆定結構域分別稱為α、β、ε、γ及μ。

「與一或多種其他治療劑組合」投與包括以任一順序同時(同步)及連續(相繼)投與。

如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或毀滅之物質。細胞毒性劑包括(但不限於)放射性同位素(例如At²¹¹ 、I¹³¹ 、I¹²⁵ 、Y⁹⁰ 、Re¹⁸⁶ 、Re¹⁸⁸ 、Sm¹⁵³ 、Bi²¹² 、P³² 、Pb²¹² 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如胺甲喋呤(methotrexate)、阿黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、多柔比星、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C (mitomycin C)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，例如溶核酶；抗生素；毒素，例如細菌、真菌、植物或動物起源之小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；及下文所揭示之各種抗腫瘤劑或抗癌劑。

「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區之彼等生物活性，其隨著抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。

劑(例如醫藥調配物)之「有效量」係指在所需時間段內以所需劑量有效達成期望治療或預防結果之量。

術語「Fc區」在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈之含有恆定區之至少一部分之C末端區域。該術語包括天然序列Fc區及變異體Fc區。在一些實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基末端。然而，Fc區之C末端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在(此段中之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述)。

「框架」、「框架區」或「FR」係指除超變區(HVR)殘基外之可變結構域殘基。可變結構域之FR通常係由四個FR結構域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列通常以下列序列出現在VH (或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用且係指具有實質上與天然抗體結構類似之結構或具有含有如本文所定義Fc區之重鏈的抗體。

術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入外源核酸之細胞，包括該等細胞之子代。宿主細胞包括「轉型體」及「轉型細胞」，其包括原代轉型細胞及衍生自其之子代，與傳代次數無關。子代之核酸含量可與親代細胞不完全相同，且可含有突變。本文包括具有與在原始轉型細胞中篩選或選擇之相同功能或生物活性之突變體子代。

「人類抗體」係具有如下胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生或衍生自利用人類抗體譜或其他人類抗體編碼序列之非人類來源之抗體之胺基酸序列。此人類抗體之定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。

術語「可變區」或「可變結構域」係指抗體重鏈或輕鏈之參與抗體與抗原結合之結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈(分別為VH及VL)之可變結構域通常具有相似的結構，其中每個結構域包含四個保守框架區(FR)及三個超變區(HVR)。(參見例如,Kindt等人，Kuby Immunology ，第6版，W.H. Freeman and Co.，第91頁(2007))。單一VH或VL結構域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可利用結合該抗原之抗體之VH或VL結構域分離以分別篩選互補VL或VH結構域之文庫。參見例如Portolano等人，J. Immunol . 150:880-887 (1993)；Clarkson等人Nature 352:624-628 (1991)。

「人類一致框架」係代表在人類免疫球蛋白VL或VH框架序列之選擇中最常出現之胺基酸殘基之框架。通常，人類免疫球蛋白VL或VH序列之選擇係來自可變結構域序列之亞組。通常，序列之亞組係如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest ，第5版，NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991)，第1-3卷中之亞組。在一些實施例中，對於VL，亞組係如Kabat等人，見上文中之亞組κI。在一些實施例中，對於VH，亞組係如Kabat等人，見上文中之亞組III。

如本文所用之術語「超變區」或「HVR」係指抗體可變結構域之序列超變(「互補決定區」或「CDR」)及/或形成結構定義之環(「超變環」)及/或含有抗原接觸殘基(「抗原接觸」)之區域中之每一者。通常，抗體包含6個HVR：三個在VH (H1、H2、H3)中，且三個在VL (L1、L2、L3)中。

「免疫結合物」係結合至一或多種異源分子(包括但不限於細胞毒性劑)之抗體。

「個體(individual)」或「個體(subject)」係哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家養動物(例如牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如人類及非人類靈長類動物，例如猴)、兔及齧齒類動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體(individual或subject)係人類。

「干擾素γ反應」或「IFNγ反應」或「IFN-γ反應」之增加係指與細胞介素IFNγ相關之活性之任何增加，且包括例如IFNγ蛋白 (例如存在於TME中、自細胞分泌或在細胞內偵測到)之增加、細胞中IFNγ基因表現之增加(例如藉由量測mRNA水準)、與IFNγ相關之基因之基因表現之增加(例如藉由量測mRNA水準) (例如與IFNγ相關之基因包括例如表3中列出之基因)。該增加可在與來自未經治療之個體之樣品相比，例如投與療法後之個體樣品中偵測到。在一些實施例中，該增加可在與僅投與第一療法或第二療法後之個體之樣品相比，例如投與第一及第二療法後之個體樣品中偵測到。

免疫細胞(例如先天免疫細胞)之「浸潤」係指在位置(例如腫瘤微環境)中偵測到之免疫細胞數量之增加。浸潤可例如藉由量測例如與來自未經治療之個體之樣品相比，投與療法後之個體樣品中之免疫細胞(例如根據細胞類型)之數量來偵測。在一些實施例中，浸潤可例如藉由量測例如與來自僅投與第一療法或第二療法後之個體之樣品相比，投與第一及第二療法後個體樣品中之免疫細胞(例如根據細胞類型)之量來偵測。可使用標準技術來偵測免疫細胞之浸潤，包括例如自腫瘤微環境分離之細胞之流式細胞術，其量測自腫瘤微環境分離之細胞之基因表現用於免疫細胞標記物之差異表現；或腫瘤樣品之免疫組織化學染色。

「經分離」抗體係已自其天然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中，將抗體純化至大於95%或99%之純度，如藉由電泳(例如SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如離子交換或反相HPLC)所測定。關於評價抗體純度之方法之綜述參見例如Flatman等人，J. Chromatogr . B 848:79-87 (2007)。

如本文所用之術語「單株抗體」係指自實質上同源之抗體群體獲得之抗體，即包含該群體之個別抗體相同及/或結合相同的抗原決定基，例如含有天然突變或在產生單株抗體製劑期間產生之可能之變異體抗體除外，該等變異體通常以較小量存在。與通常包括針對不同決定簇(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相比，單株抗體製劑之每一單株抗體係針對抗原上之單一決定簇。因此，修飾詞「單株」指示抗體之特徵在於自實質上同源之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任一特定方法來產生該抗體。舉例而言，欲根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術制得，包括(但不限於)雜交瘤方法、重組DNA方法、噬菌體展示方法及利用含有所有或一部分人類免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物之方法，該等方法及用於製備單株抗體之其他例示性方法闡述於本文中。

「裸抗體」係指不與異源部分(例如細胞毒性部分)或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥調配物中。

「天然抗體」係指具有不同結構之天然免疫球蛋白分子。舉例而言，天然IgG抗體係約150,000道爾頓(dalton)之異四聚體糖蛋白，其由二硫鍵鍵結之兩條相同輕鏈及兩條相同重鏈構成。自N末端至C末端，每一重鏈具有可變區(VH)，亦稱為可變重鏈結構域或重鏈可變結構域，其後為三個恆定結構域(CH1、CH2及CH3)。類似地，自N末端至C末端，每一輕鏈具有可變區(VL)，亦稱為可變輕鏈結構域或輕鏈可變結構域，其後為恆定輕鏈(CL)結構域。基於抗體恒定結構域之胺基酸序列，可將該抗體之輕鏈分配為兩種類型中之一者，稱為卡帕(κ)及拉姆達(λ)。

相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列並引入空位(若需要)以達成最大序列一致性百分比後，且不將任何保守取代視為序列一致性之一部分，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基的百分比。出於確定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以熟習此項技術者所熟知之各種方式來達成，例如使用可公開獲得之電腦軟體，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。彼等熟習此項技術者可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較序列之全長範圍內達成最大比對所需要之任何演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2來產生胺基酸序列一致性%之值。ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.原創，且源代碼與使用者文件已一起存檔在美國版權局(U.S. Copyright Office)，Washington D.C., 20559中，其中其以美國版權註冊號TXU510087註冊。ALIGN-2程式可自Genentech, Inc., South San Francisco, California公開獲得，或可自源代碼進行編譯。ALIGN-2程式應經編譯用於UNIX操作系統(包括數位UNIX V4.0D)中。所有序列比較參數皆係由ALIGN-2程式設定且不改變。

在採用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下，給定胺基酸序列A對(to)、與(with)或針對(against)給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (替代地，其可表達為對、與或針對給定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性%之給定胺基酸序列A)計算如下： 100 × 分數X/Y 其中X係在該A與B之程式比對中由序列比對程式ALIGN-2評定為一致性匹配之胺基酸殘基數，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。將瞭解，當胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度時，A對B之胺基酸序列一致性%將不等於B對A之胺基酸序列一致性%。除非另有明確說明，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%之值皆係如前面緊接段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。

術語「醫藥調配物」或「醫藥組合物」係指如下製劑：其形式允許其中所含活性成分之生物活性有效，且其不含對將投與該調配物之個體具有不可接受毒性之其他組分。

「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物或組合物中除活性成分外對個體無毒之成分。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

如本文所用之術語「難治性」係指對先前治療無反應之癌症。難治性癌症可包括已對先前治療(例如使用免疫腫瘤學藥物或免疫療法藥物、例如使用封閉性CTLA-4或PD-1抗體之先前治療)展現不足反應、部分反應或有進展之癌症。在一些實施例中，癌症為先前治療難治性或抗性的，為固有難治性或抗性(例如為PD-1路徑拮抗劑難治性)，或獲得抗性或難治性狀態。如本文所用之術語「復發性」係指個體癌症之重新出現。如本文所用之術語「轉移性」係指癌細胞自其開始位置改變位置，例如癌症自體內之原發位點擴散至另一位置。如本文所用之術語「晚期」係指不太可能用治療治愈或控制之癌症。

如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化形式，例如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指試圖改變所治療個體之自然病程之臨床干預，且可為了預防或在臨床病理學病程期間實施。治療之期望效應包括(但不限於)防止疾病發生或復發、緩解症狀、減弱疾病之任何直接或間接病理結果、防止轉移、降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改良預後。在一些實施例中，使用所揭示抗體來延遲疾病發生或減緩疾病進展。

本文所用之術語「載體」係指能夠轉運與其連接之另一核酸之核酸分子。該術語包括呈自複製核酸結構之載體，以及納入引入其之宿主細胞基因體中之載體。某些載體能夠引導與其可操作地連接之核酸之表現。該等載體在本文中稱為「表現載體」。III. 組合物及方法

提供抗CD39抗體、包含所述抗體之組合物及其使用方法。A. 例示性抗 CD39 抗體

下文序列表提供本文所揭示及主張之抗體之某些實施例之序列。

在某些實施例中，提供結合至CD39之經分離抗體。

本文提供特異性結合至CD39之經分離抗體。

在一些實施例中，抗體結合至人類CD39。

在一些實施例中，抗體結合並抑制CD39。在一些實施例中，提供減小或抑制人類CD39之酶活性之抗CD39抗體。在一些實施例中，抗CD39抗體結合至重組CD39及/或結合至膜結合之人類CD39。在一些實施例中，抗CD39抗體以小於10nM之平衡解離常數(K_D )結合至人類CD39。在一些實施例中，與人類CD39結合之K_D 為約1.11 nM。在一些實施例中，抗體結合至人類CD39及食蟹猴CD39，但不與小鼠CD39或大鼠CD39結合。在一些實施例中，抗CD39抗體抑制或減少人類CD39將細胞外三磷酸腺苷(eATP)或細胞外二磷酸腺苷(eADP)轉化為細胞外單磷酸腺苷(eAMP)。在一些實施例中，抗CD39抗體增加eATP之量。在一些實施例中，抗CD39抗體降低或減少細胞外腺苷之量。在一些實施例中，抗CD39抗體維持、增加或增強eATP之免疫刺激水準。在一些實施例中，抗CD39抗體拮抗組織之腫瘤微環境中之人類CD39。在一些實施例中，抗CD39抗體與食蟹猴CD39交叉反應。在一些實施例中，抗CD39抗體增加或增強淋巴球之增殖。在一些實施例中，抗CD39抗體增加或增強腫瘤中之巨噬細胞浸潤。在一些實施例中，抗體在正常或癌性組織內結合至CD39且抑制CD39。在一些實施例中，組織處於子宮、子宮頸、肺、前列腺、乳房、頭、頸、結腸或卵巢中。在一些實施例中，組織處於子宮中。在一些實施例中，在子宮內，抗體抑制子宮肌層中之CD39。

在某些實施例中，CD39抗體包含重鏈可變區(「VH」)，該重鏈可變區包含本文所提供CD39抗體(即抗體純系編號1-22)中任一者之VH CDR1、CDR2及/或CDR3。

在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH包含本文所提供CD39抗體中任一者之VH CDR1、CDR2及/或CDR3；及VL，該VL包含本文所提供CD39抗體中任一者之CDR1、CDR2及/或CDR3。在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH包含抗體純系編號1-22中任一者之VH CDR1、CDR2及/或CDR3；及VL，該VL包含抗體純系編號1-22中任一者之VL CDR1、CDR2及/或CDR3，視情況地其中VH及VL CDR係來自同一抗體純系。

在一些實施例中，提供包含以下之抗體： (a) 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LCDR3；或 (b) 包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之LCDR3；或 (c) 包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列之LCDR3；或 (d) 包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之LCDR3；或 (e) 包含SEQ ID NO: 401之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 402之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 403之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 404之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 406之胺基酸序列之LCDR3；或 (f) 包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 504之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 505之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 506之胺基酸序列之LCDR3；或 (g) 包含SEQ ID NO: 601之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 602之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 603之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 604之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 605之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 606之胺基酸序列之LCDR3；或 (h) 包含SEQ ID NO: 701之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 702之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 703之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 704之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 705之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 706之胺基酸序列之LCDR3；或 (i) 包含SEQ ID NO: 801之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 802之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 803之胺基酸序列之HCDR3；具或不具(d)包含SEQ ID NO: 804之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 805之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 806之胺基酸序列之LCDR3；或 (j) (a)包含SEQ ID NO: 901之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 904之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 905之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 906之胺基酸序列之LCDR3；或 (k) (a)包含SEQ ID NO: 1001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 1002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 1003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 1004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 1005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 1006之胺基酸序列之LCDR3；或 (l) (a)包含SEQ ID NO: 2001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 2003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 2004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 2005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 2006之胺基酸序列之LCDR3；或 (m) (a)包含SEQ ID NO: 3001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 3002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 3004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 3005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 3006之胺基酸序列之LCDR3；或 (n) (a)包含SEQ ID NO: 4001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 4002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 4005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 4006之胺基酸序列之LCDR3；或 (o) (a)包含SEQ ID NO: 5001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 5002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 5003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 5004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 5006之胺基酸序列之LCDR3；或 (p) (a)包含SEQ ID NO: 6001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 6002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 6003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 6004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 6005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6006之胺基酸序列之LCDR3；或 (q) (a)包含SEQ ID NO: 7001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 7002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 7003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 7004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 7005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 7006之胺基酸序列之LCDR3；或 (r) (a)包含SEQ ID NO: 8001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 8002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 8003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 8004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 8005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 8006之胺基酸序列之LCDR3；或 (s) (a)包含SEQ ID NO: 9001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 9002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 9003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 9004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 9005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 9006之胺基酸序列之LCDR3；或 (t) (a)包含SEQ ID NO: 10001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 10002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 10003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 10004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 10005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 10006之胺基酸序列之LCDR3；或 (u) (a)包含SEQ ID NO: 20001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 20002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 20003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 20004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 20005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 20006之胺基酸序列之LCDR3；或 (v) (a)包含SEQ ID NO: 30001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 30002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 30003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 30004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 30005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 30006之胺基酸序列之LCDR3。

在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL包含本文所提供CD39抗體中任一者之VL CDR1、CDR2及CDR3。在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL包含抗體純系編號1-22中任一者之VL CDR1、CDR2及CDR3。

在一些實施例中，CD39抗體可包含： (a) 包含抗體純系編號1之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號1之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (b) 包含抗體純系編號2之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號2之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (c) 包含抗體純系編號3之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號3之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (d) 包含抗體純系編號4之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號4之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (e) 包含抗體純系編號5之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號5之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (f) 包含抗體純系編號6之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號6之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (g) 包含抗體純系編號7之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號7之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (h) 包含抗體純系編號8之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號8之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (i) 包含抗體純系編號9之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號9之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (j) 包含抗體純系編號10之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號10之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (k) 包含抗體純系編號11之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號11之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (l) 包含抗體純系編號12之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號12之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (m) 包含抗體純系編號13之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號13之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (n) 包含抗體純系編號14之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號14之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (o) 包含抗體純系編號15之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號15之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (p) 包含抗體純系編號16之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號16之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (q) 包含抗體純系編號17之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號17之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (r) 包含抗體純系編號18之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號18之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (s) 包含抗體純系編號19之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號19之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (t) 包含抗體純系編號20之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號20之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (u) 包含抗體純系編號21之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號21之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL；或 (v) 包含抗體純系編號22之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號22之VL CDR1、CDR2及CDR3之VL。

下文序列表提供某些所揭示抗體之重鏈及輕鏈可變區序列。

在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH包含本文所提供CD39抗體中任一者之VH之胺基酸序列。在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH包含抗體純系編號1-22中任一者之VH之胺基酸序列。

在一些實施例中，CD39抗體包含抗體純系編號1-22中任一者之VH，但在互補決定區(CDR)外具有1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代，例如CDR外之1個、2個、3個、4個或5個保守取代。在一些實施例中，CD39抗體包含抗體純系編號1-22中任一者之VH，但在互補決定區(CDR)外具有1個、2個、3個、4個或5個回復取代。

在一些實施例中，CD39抗體包含抗體純系編號1-22中任一者之VH，但在VH序列之框架區中具有1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代，例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代。在一些實施例中，CD39抗體包含抗體純系編號1-22中任一者之VH，但在VH序列之框架區中具有1個、2個、3個、4個或5個回復取代。

在一些實施例中，CD39抗體包含本文所述CD39抗體中任一者之VH及VL CDR，其中每一CDR包含0個、1個、2個或3個胺基酸添加、取代(例如保守取代)或缺失。

在某些實施例中，CD39抗體包含含有本文所提供CD39抗體中任一者之VH CDR之胺基酸序列的VH CDR1、CDR2及CDR3，且包含與本文所提供CD39抗體中任一者之VH至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH。在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH包含與抗體純系編號1-22中任一者之VH之胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，由於VH序列之框架區中之1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代，例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代，抗體之VH不同於序列表中所示之VH序列。在某些實施例中，由於VH序列之框架區中之1個、2個、3個、4個或5個回復取代，抗體之VH不同於序列表中所示之VH序列。

在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH係由本文所提供CD39抗體中任一者之VH之胺基酸序列組成。在某些實施例中，CD39抗體包含VH，該VH係由抗體純系編號1-22中任一者之VH之胺基酸序列組成。

在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL包含本文所提供CD39抗體中任一者之VL之胺基酸序列。在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL包含抗體純系編號1-22中任一者之VL之胺基酸序列。在某些實施例中，CD39抗體包含含有本文所提供CD39抗體中任一者之VL CDR之胺基酸序列的VL CDR1、CDR2及CDR3，且包含與本文所提供CD39抗體中任一者之VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VL。在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL包含與抗體純系編號1-22中任一者之VL之胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。在某些實施例中，由於VL序列之框架區中之1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代，例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代，抗體之VL不同於序列表中所示之VL序列。在某些實施例中，由於1個、2個、3個、4個或5個回復取代，抗體之VL不同於序列表中所示之VL序列。

在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL係由本文所提供CD39抗體中任一者之VL之胺基酸序列組成。在某些實施例中，CD39抗體包含VL，該VL係由抗體純系編號1-22中任一者之VL之胺基酸序列組成。

在某些實施例中，CD39抗體包含含有本文所提供CD39抗體中任一者之VH之胺基酸序列的VH，且包含含有本文所提供相同CD39抗體中任一者之VL之胺基酸序列的VL。在某些該等實施例中，CD39抗體包含VH，該VH包含抗體純系編號1-22中任一者之VH之胺基酸序列；及VL，該VL包含抗體純系編號1-22中任一者之VL之胺基酸序列，視情況地其中VH及VL係來自相同的抗體純系編號。

在某些實施例中，抗體之VH係抗體純系編號1-22中任一者之VH，但在VH序列之框架區中具有1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代，例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代，且VL係來自上述列表之相同抗體中任一者之VL。然而，在某些實施例中，抗體之VH係抗體純系編號1-22中任一者之VH，但在VH序列之框架區中具有1個、2個、3個、4個或5個取代。

在某些實施例中，CD39抗體包含VH及VL，該VH及VL包含抗體純系編號1-22中任一者之VH及VL之胺基酸序列。

在某些實施例中，CD39抗體包含含有本文所提供CD39抗體中任一者之VH CDR之胺基酸序列之VH CDR1、CDR2及CDR3，以及含有本文所提供CD39抗體中任一者之VL CDR之胺基酸序列之VL CDR1、CDR2及CDR3，且亦包含各自與本文所提供CD39抗體中任一者之相應VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL。在某些實施例中，由於序列框架區中之1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代，例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代或例如1個、2個、3個、4個或5個回復取代，抗體之VH及VL不同於序列表中所示之VH及VL序列。

在某些實施例中，CD39抗體包含VH及VL，該VH及VL係由本文所提供CD39抗體中任一者之VH及VL之胺基酸序列組成。在某些實施例中，CD39抗體包含VH及VL，該VH及VL各自係由抗體純系編號1-22中任一者之VH及VL之胺基酸序列組成。

CD39抗體可包含： (a) 包含抗體純系編號1之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號1之VL之胺基酸序列之VL；或 (b) 包含抗體純系編號2之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號2之VL之胺基酸序列之VL；或 (c) 包含抗體純系編號3之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號3之VL之胺基酸序列之VL；或 (d) 包含抗體純系編號4之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號4之VL之胺基酸序列之VL；或 (e) 包含抗體純系編號5之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號5之VL之胺基酸序列之VL；或 (f) 包含抗體純系編號6之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號6之VL之胺基酸序列之VL；或 (g) 包含抗體純系編號7之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號7之VL之胺基酸序列之VL；或 (h) 包含抗體純系編號8之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號8之VL之胺基酸序列之VL；或 (i) 包含抗體純系編號9之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號9之VL之胺基酸序列之VL； (j) 包含抗體純系編號10之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號10之VL之胺基酸序列之VL；或 (k) 包含抗體純系編號11之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號11之VL之胺基酸序列之VL；或 (l) 包含抗體純系編號12之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號12之VL之胺基酸序列之VL；或 (m) 包含抗體純系編號13之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號13之VL之胺基酸序列之VL；或 (n) 包含抗體純系編號14之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號14之VL之胺基酸序列之VL；或 (o) 包含抗體純系編號15之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號15之VL之胺基酸序列之VL；或 (p) 包含抗體純系編號16之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號16之VL之胺基酸序列之VL；或 (q) 包含抗體純系編號17之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號17之VL之胺基酸序列之VL；或 (r) 包含抗體純系編號18之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號18之VL之胺基酸序列之VL；或 (s) 包含抗體純系編號19之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號19之VL之胺基酸序列之VL；或 (t) 包含抗體純系編號20之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號20之VL之胺基酸序列之VL；或 (u) 包含抗體純系編號21之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號21之VL之胺基酸序列之VL；或 (v) 包含抗體純系編號22之VH之胺基酸序列之VH，及包含抗體純系編號22之VL之胺基酸序列之VL。

CD39抗體可包含： (a) 包含抗體純系編號1之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號1之VL CDR之VL，及與抗體純系編號1之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (b) 包含抗體純系編號2之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號2之VL CDR之VL，及與抗體純系編號2之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (c) 包含抗體純系編號3之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號3之VL CDR之VL，及與抗體純系編號3之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (d) 包含抗體純系編號4之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號4之VL CDR之VL，及與抗體純系編號4之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (e) 包含抗體純系編號5之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號5之VL CDR之VL，及與抗體純系編號5之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (f) 包含抗體純系編號6之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號6之VL CDR之VL，及與抗體純系編號6之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (g) 包含抗體純系編號7之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號7之VL CDR之VL，及與抗體純系編號7之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (h) 包含抗體純系編號8之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號8之VL CDR之VL，及與抗體純系編號8之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (i) 包含抗體純系編號9之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號9之VL CDR之VL，及與抗體純系編號9之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (j) 包含抗體純系編號10之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號10之VL CDR之VL，及與抗體純系編號10之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (k) 包含抗體純系編號11之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號11之VL CDR之VL，及與抗體純系編號11之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (l) 包含抗體純系編號12之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號12之VL CDR之VL，及與抗體純系編號12之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (m) 包含抗體純系編號13之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號13之VL CDR之VL，及與抗體純系編號13之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (n) 包含抗體純系編號14之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號14之VL CDR之VL，及與抗體純系編號14之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (o) 包含抗體純系編號15之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號15之VL CDR之VL，及與抗體純系編號15之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (p) 包含抗體純系編號16之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號16之VL CDR之VL，及與抗體純系編號16之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (q) 包含抗體純系編號17之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號17之VL CDR之VL，及與抗體純系編號17之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (r) 包含抗體純系編號18之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號18之VL CDR之VL，及與抗體純系編號18之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (s) 包含抗體純系編號19之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號19之VL CDR之VL，及與抗體純系編號19之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (t) 包含抗體純系編號20之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號20之VL CDR之VL，及與抗體純系編號20之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (u) 包含抗體純系編號21之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號21之VL CDR之VL，及與抗體純系編號21之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列；或 (v) 包含抗體純系編號22之VH之VH CDR之VH，及包含抗體純系編號22之VL CDR之VL，及與抗體純系編號22之VH及VL至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之VH及VL胺基酸序列。

在一些上述實施例中，VH及/或VL可因存在1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代(例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代)而不同於每一物種之序列。在一些實施例中，VH可包含1個、2個、3個、4個或5個回復取代。

CD39抗體可包含： (a) 由抗體純系編號1之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號1之VL組成之VL；或 (b) 由抗體純系編號2之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號2之VL組成之VL；或 (c) 由抗體純系編號3之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號3之VL組成之VL；或 (d) 由抗體純系編號4之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號4之VL組成之VL；或 (e) 由抗體純系編號5之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號5之VL組成之VL；或 (f) 由抗體純系編號6之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號6之VL組成之VL；或 (g) 由抗體純系編號7之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號7之VL組成之VL；或 (h) 由抗體純系編號8之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號8之VL組成之VL；或 (i) 由抗體純系編號9之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號9之VL組成之VL；或 (j) 由抗體純系編號10之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號10之VL組成之VL；或 (k) 由抗體純系編號11之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號11之VL組成之VL；或 (l) 由抗體純系編號12之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號12之VL組成之VL；或 (m) 由抗體純系編號13之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號13之VL組成之VL；或 (n) 由抗體純系編號14之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號14之VL組成之VL；或 (o) 由抗體純系編號15之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號15之VL組成之VL；或 (p) 由抗體純系編號16之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號16之VL組成之VL；或 (q) 由抗體純系編號17之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號17之VL組成之VL；或 (r) 由抗體純系編號18之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號18之VL組成之VL；或 (s) 由抗體純系編號19之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號19之VL組成之VL；或 (t) 由抗體純系編號20之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號20之VL組成之VL；或 (u) 由抗體純系編號21之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號21之VL組成之VL；或 (v) 由抗體純系編號22之VH之胺基酸序列組成之VH，及由抗體純系編號22之VL組成之VL。

在某些實施例中，CD39抗體包含上文及本文別處(例如序列表中)所述之抗體之可變區及/或可變區CDR 1-3中之任一者。

在一些實施例中，CD39抗體係IgG抗體，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體或其經修飾形式，如下文部分中所述。在一些實施例中，恆定區具有效應功能，且在一些實施例中，恆定區係無效應的。

在某些實施例中，CD39抗體包含含有本文所提供CD39抗體中任一者之重鏈之胺基酸序列的重鏈(HC)。在某些實施例中，CD39抗體包含含有抗體純系編號1-22中任一者之重鏈之胺基酸序列的重鏈。

在一些實施例中，CD39抗體可包含： (a) 包含抗體純系編號1之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號1之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (b) 包含抗體純系編號2之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號2之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (c) 包含抗體純系編號3之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號3之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (d) 包含抗體純系編號4之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號4之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (e) 包含抗體純系編號5之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號5之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (f) 包含抗體純系編號6之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號6之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (g) 包含抗體純系編號7之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號7之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (h) 包含抗體純系編號8之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號8之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (i) 包含抗體純系編號9之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號9之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (j) 包含抗體純系編號10之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號10之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (k) 包含抗體純系編號11之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號11之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (l) 包含抗體純系編號12之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號12之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (m) 包含抗體純系編號13之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號13之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (n) 包含抗體純系編號14之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號14之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (o) 包含抗體純系編號15之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號15之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (p) 包含抗體純系編號16之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號16之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (q) 包含抗體純系編號17之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號17之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (r) 包含抗體純系編號18之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號18之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (s) 包含抗體純系編號19之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號19之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (t) 包含抗體純系編號20之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號20之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (u) 包含抗體純系編號21之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號21之輕鏈胺基酸序列之輕鏈；或 (v) 包含抗體純系編號22之重鏈之胺基酸序列的重鏈，及包含抗體純系編號22之輕鏈胺基酸序列之輕鏈。

CD39抗體可包含： (a) 包含抗體純系編號1之HC之HC CDR之重鏈(HC)，及包含抗體純系編號1之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號1之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (b) 包含抗體純系編號2之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號2之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號2之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (c) 包含抗體純系編號3之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號3之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號3之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (d) 包含抗體純系編號4之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號4之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號4之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (e) 包含抗體純系編號5之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號5之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號5之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (f) 包含抗體純系編號6之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號6之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號6之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (g) 包含抗體純系編號7之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號7之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號7之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (h) 包含抗體純系編號8之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號8之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號8之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (i) 包含抗體純系編號9之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號9之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號9之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (j) 包含抗體純系編號10之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號10之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號10之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (k) 包含抗體純系編號11之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號11之LC CDR之LC，以及分別與抗體純系編號11之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (l) 包含抗體純系編號12之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號12之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號12之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (m) 包含抗體純系編號13之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號13之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號13之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (n) 包含抗體純系編號14之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號14之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號14之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (o) 包含抗體純系編號15之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號15之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號15之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (p) 包含抗體純系編號16之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號16之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號16之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (q) 包含抗體純系編號17之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號17之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號17之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (r) 包含抗體純系編號18之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號18之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號18之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (s) 包含抗體純系編號19之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號19之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號19之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (t) 包含抗體純系編號20之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號20之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號20之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (u) 包含抗體純系編號21之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號21之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號21之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列；或 (v) 包含抗體純系編號22之HC之HC CDR之HC，及包含抗體純系編號22之LC CDR之輕鏈(LC)，以及分別與抗體純系編號22之HC及LC至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之HC及LC胺基酸序列。

在一些上述實施例中，HC及/或LC可因存在1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代(例如1個、2個、3個、4個或5個保守取代)而不同於每一物種之序列。在一些上述實施例中，HC及/或LC可因存在1個、2個、3個、4個或5個胺基酸取代(例如1個、2個、3個、4個或5個回復取代)而不同於每一物種之序列。

在某些實施例中，本文所提供之抗體係抗體片段。抗體片段包括(但不限於) Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)₂ 、Fv及scFv片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段之綜述參見Hudson等人Nat. Med . 9:129-134 (2003)。關於scFv片段之綜述參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies ，第113卷，Rosenburg及Moore編輯(Springer-Verlag, New York)，第269-315頁(1994)；亦參見WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含補救受體結合抗原決定基殘基且具有延長的活體內半衰期之Fab及F(ab')₂ 片段之論述參見美國專利第5,869,046號。

雙價抗體係可為二價或雙特異性之具有兩個抗原結合位點之抗體片段。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat. Med . 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三價抗體及四價抗體亦闡述於Hudson等人，Nat. Med . 9:129-134 (2003)中。

單結構域抗體係包含抗體之重鏈可變結構域之全部或一部分或輕鏈可變結構域之全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單結構域抗體係人類單結構域抗體(Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。

可藉由各種技術來製備抗體片段，包括(但不限於)蛋白水解消化完整抗體以及藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌(E. coli )或噬菌體)來產生，如本文所述。 1. 多特異性抗體

在某些實施例中，本文所提供之抗體係多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體係對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，一種結合特異性係針對CD39且另一種係針對任何其他抗原。在某些實施例中，一種結合特異性係針對CD39且另一種係獨立地選自以下中之一者(在雙特異性之情形下)或多者(在多特異性之情形下)：PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、雙重A2AR/A2BR、CD40、CD73、TIGIT、CD112R、CD96、PVRL1、PVRL2、PVRL3、PVRL4、CD155、STING、CD47及IL-27。在某些實施例中，雙特異性抗體可結合至CD39之兩種不同抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於將細胞毒性劑定位至表現CD39之細胞。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段。

用於製備多特異性抗體之技術包括(但不限於)重組共表現具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(參見Milstein及Cuello,Nature 305: 537 (1983))、WO 93/08829及Traunecker等人，EMBO J . 10: 3655 (1991))及「隆凸於孔洞中」工程改造(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由以下方式來製備：工程改造用於製備抗體Fc-異源二聚體分子之靜電牽引效應(WO 2009/089004A1)；使兩個或更多個抗體或片段交聯(參見例如美國專利第4,676,980號及Brennan等人，Science , 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鍊產生雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人，J. Immunol. , 148(5):1547-1553 (1992))；使用用於製備雙特異性抗體片段之「雙價抗體」技術(參見例如Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 90:6444-6448 (1993))；及使用單鏈Fv (sFv)二聚體(參見例如Gruber等人，J. Immunol ., 152:5368 (1994))；及製備三特異性抗體，如例如Tutt等人J. Immunol . 147: 60 (1991)中所述。

本文亦包括經工程改造以具有三個或更多個功能抗原結合位點之抗體(包括「章魚抗體」) (參見例如US 2006/0025576A1)。

本文之抗體或片段亦包括包含結合至CD39以及另一不同抗原之抗原結合位點之「雙重作用Fantibody」或「DAF」(參見例如US 2008/0069820)。 2. 抗體變異體

在某些實施例中，涵蓋本文所提供抗體之胺基酸序列變異體。舉例而言，可期望改良抗體之結合親和力及/或其他生物性質。抗體之胺基酸序列變異體可藉由向編碼該抗體之核苷酸序列中引入適宜修飾或藉由肽合成來製備。該等修飾包括例如抗體胺基酸序列內殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任一組合以達成最終構築體，前提係最終構築體具有期望特徵，例如抗原結合。 3. 取代、插入及缺失變異體

在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代誘變之相關位點包括HVR及FR。保守取代在表1中顯示為「例示性取代」。可將胺基酸取代引入相關抗體及經篩選具有期望活性之產物中，該期望活性係例如保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或經改良之ADCC或CDC。表 1

原始殘基	例示性取代	保守取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg (R)	Lys；Gln；Asn	Lys
Asn (N)	Gln；His；Asp,Lys；Arg	Gln
Asp (D)	Glu；Asn	Glu
Cys (C)	Ser；Ala	Ser
Gln (Q)	Asn；Glu	Asn
Glu (E)	Asp；Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile (I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸	Leu
Leu (L)	正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys (K)	Arg；Gln；Asn	Arg
Met (M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe (F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val；Ser	Ser
Trp (W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸	Leu

可根據常見側鏈性質將胺基酸分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro; (6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。

非保守取代將使得需要將該等類別中之一者之成員交換為另一類別。

可在HVR中製造變化(例如取代)，例如以改良抗體親和力。該等變化可在HVR「熱點」(即，由在體細胞成熟過程期間經受高頻率突變之密碼子編碼之殘基) (參見例如Chowdhury, Methods Mol. Biol . 207:179-196 (2008))及/或接觸抗原之殘基中進行，其中測試所得變異體VH或VL之結合親和力。藉由自二級文庫構築及重新選擇來達成親和力成熟已闡述於例如Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等人編輯，Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在親和力成熟之一些實施例中，藉由眾多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變)中之任一者將多樣性引入所選用於成熟之可變基因中。然後建立二級文庫。然後篩選文庫以鑒別具有期望親和力之任一抗體變異體。引入多樣性之另一方法涉及HVR定向方法，其中將若干HVR殘基(例如一次4-6個殘基)隨機化。可特定鑒別(例如使用丙胺酸掃描誘變或建模)參與抗原結合之HVR殘基。具體而言，通常靶向CDR-H3及CDR-L3。

在某些實施例中，取代、插入或缺失可發生於一或多個HVR內，只要該等變化不會實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可對HVR作出不會實質上降低結合親和力之保守變化(例如如本文所提供之保守取代)。該等變化可位於例如HVR中之抗原接觸殘基之外。在上文所提供之變異體VH及VL序列之某些實施例中，每一HVR未經改變，或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。

可用於鑒別抗體之可經靶向用於誘變之殘基或區域的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」，如Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085中所述。在此方法中，鑒別殘基或目標殘基之群(例如帶電殘基，例如arg、asp、his、lys及glu等)，並使其經中性或帶負電之胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)替代以確定是否影響抗體與抗原之相互作用。可在對初始取代展示功能敏感性之胺基酸位置處引入其他取代。替代地或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構以鑒別抗體與抗原之間之接觸點。可靶向該等接觸殘基及相鄰殘基作為取代候選物或將其消除。可篩選變異體以確定其是否含有期望性質。

胺基酸序列插入包括胺基末端及/或羧基末端融合物(長度介於一個殘基至含有上百或更多個殘基之多肽範圍內)、以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入物。末端插入物之實例包括具有N末端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體N末端或C末端與酶(例如用於ADEPT)或延長抗體血清半衰期之多肽之融合物。 4. 糖基化變異體

在某些實施例中，改變本文所提供之抗體以增加或降低抗體糖基化之程度。抗體糖基化位點之添加或缺失可方便地藉由改變胺基酸序列以產生或去除一或多個糖基化位點來實現。

當抗體包含Fc區時，其所附接之碳水化合物可能有所變化。由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含具支鏈、二分枝寡糖，其通常藉由N-鏈接附接至Fc區之CH2結構域的Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997)。該寡糖可包括多種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及附接至二分枝寡糖結構之「主幹」中的GlcNAc之岩藻糖。在一些實施例中，可修飾抗體中之寡糖以產生具有某些改良性質之抗體變異體。

在一些實施例中，提供具有缺少附接(直接或間接)至Fc區之岩藻糖之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言，該抗體中岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。藉由計算相對於如藉由MALDI-TOF質譜所量測之附接至Asn 297之所有糖結構(例如複合物、雜合體及高甘露糖結構)之總和的Asn297處糖鏈內岩藻糖之平均量來確定岩藻糖之量，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中大約位置297處之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號)；然而，因抗體中具有微小序列變化，故Asn297亦可位於位置297上游或下游約±3個胺基酸處，即介於位置294與300之間。該等岩藻糖基化變異體可具有經改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻糖基化」或「缺少岩藻糖」之抗體變異體相關之公開案的實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人 J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株之實例包括缺少蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys . 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號, Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams 等人，尤其在實例11中)及基因剔除細胞株，例如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8 基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人，Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。

進一步提供二等分寡糖之抗體變異體，例如其中附接至抗體Fc區之二分枝寡糖由GlcNAc二等分。該等抗體變異體可具有降低之岩藻糖基化及/或改良之ADCC功能。該等抗體變異體之實例闡述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供在附接至Fc區之寡糖中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有經改良之CDC功能。該等抗體變異體闡述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。 5. Fc 區變異體

在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文所提供抗體之Fc區中，由此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)，該序列在一或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如取代)。

在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些(但非全部)效應功能之抗體變異體，此使其成為許多應用之合意候選物，在該等應用中抗體之活體內半衰期至關重要，但某些效應功能(例如補體及ADCC)係不必要或有害的。可實施活體外及/或活體內細胞毒性分析來確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗竭。舉例而言，可實施Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺少FcγR結合能力(因此可能缺少ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於調介ADCC之原代細胞(NK細胞)僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR於造血細胞上之表現匯總於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol . 9:457-492 (1991)之第464頁上之表3中。評價相關分子之ADCC活性之活體外分析之非限制性實例闡述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見Bruggemann, M.等人，J. Exp. Med . 166:1351-1361 (1987))中。替代地，可使用非放射性分析方法(參見例如用於流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及CytoTox 96^® 非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。可用於該等分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地或另外，相關分子之ADCC活性可在活體內例如在諸如Clynes等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中進行評價。亦可實施C1q結合分析來確認抗體不能結合C1q且因此缺少CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評價補體活化，可實施CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro 等人，J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人，Blood 101:1045-1052 (2003)；以及Cragg, M.S.及M.J. Glennie,Blood 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法來實施FcRn結合及活體內清除/半衰期測定(參見例如Petkova, S.B.等人，Int’l. Immunol . 18(12):1759-1769 (2006))。

具有降低的效應功能之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者的取代之彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。該等Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者處具有取代之Fc突變異體，包括殘基265及297經丙胺酸取代之所謂的「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。

闡述具有改良或降低之與FcR之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人，J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001))。

在某些實施例中，抗體變異體包含具有一或多個改良ADCC之胺基酸取代(例如在Fc區之位置298、333及/或334(殘基之EU編號)處之取代)之Fc區。

在一些實施例中，Fc區有所改變，從而改變(即改良或減小) C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人，J. Immunol . 164: 4178-4184 (2000)中所述。

具有延長之半衰期及改良之與新生Fc受體(FcRn) (其負責將母體IgG轉移至胎中) (Guyer等人，J. Immunol . 117:587 (1976)及Kim等人， J. Immunol . 24:249 (1994))之結合的抗體闡述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含具有一或多個改良Fc區與FcRn之結合之取代的Fc區。該等Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多者處具有取代之彼等Fc變異體：238、252、254、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如取代Fc區殘基434 (例如美國專利第7,371,826號)。關於Fc區變異體之其他實例亦參見Duncan及Winter, Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。

在一些實施例中，提供根據序列表之抗體，其中同型係人類IgG1。在一些實施例中，提供根據序列表之抗體，其中同型係人類IgG4。在一些實施例中，提供根據序列表之抗體，其中同型係人類IgG4，其中存在絲胺酸228至脯胺酸(S228P)之單一突變。在一些實施例中，提供根據序列表之抗體，其中同型係人類IgG4，其中存在絲胺酸228至脯胺酸(S228P)及白胺酸235至麩胺酸(L235E)之兩個突變。S228P突變在文獻中出現在位置228。S→P突變出現在純系21及22中之位置229處，但在本文中仍稱為S228P。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 40002之重鏈恆定區。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 40003之重鏈恆定區。 6. 半胱胺酸工程改造之抗體變異體

在某些實施例中，可期望產生半胱胺酸工程改造之抗體，例如「硫代M抗體(thioMantibody)」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在具體實施例中，經取代殘係在抗體之可及位點處出現。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基團由此定位於抗體之可及位點處且可用於使抗體結合至其他部分(例如藥物部分或連接體-藥物部分)，以產生免疫結合物，如本文進一步闡述。在某些實施例中，下列殘基中之任一者或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)、重鏈之A118 (EU編號)及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。半胱胺酸工程改造之抗體可如例如美國專利第7,521,541號中所述來產生。 7. 抗體衍生物

在某些實施例中，本文所提供之抗體可經進一步修飾以含有此項技術中已知且易於獲得之額外非蛋白質性部分。適於衍生抗體之部分包括(但不限於)水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可因其在水中具有穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可為具支鏈或不具支鏈的。附接至抗體之聚合物的數量可有所變化，且若附接一個以上之聚合物，則其可為相同或不同的分子。一般而言，衍生所用聚合物之數量及/或類型可基於包括(但不限於)以下在內之考慮因素來確定：欲改良抗體之具體性質或功能、抗體衍生物是否將用於所定義條件下之療法等。

在另一實施例中，提供抗體及非蛋白性部分之結合物，其可藉由暴露於輻射來選擇性加熱。在一些實施例中，非蛋白質性部分係碳奈米管(Kam等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005))。輻射可具有任一波長，且包括(但不限於)如下波長：其不會危害正常細胞，但將非蛋白質性部分加熱至可將靠近抗體-非蛋白質性部分之細胞殺傷時的溫度。B. 重組方法

可使用例如如美國專利第4,816,567號中所述之重組方法及組合物來產生抗體。在一些實施例中，提供編碼本文所述抗CD39抗體之經分離核酸。該核酸可編碼包含抗體之VL的胺基酸序列及/或包含抗體之VH的胺基酸序列(例如抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一或多種包含該核酸之載體(例如表現載體)。在另一實施例中，提供包含該核酸之宿主細胞。在一個該實施例中，宿主細胞包含(例如已轉化有)以下物質：(1)包含如下核酸之載體：其編碼包含抗體之VL之胺基酸序列及包含抗體之VH之胺基酸序列，或(2)包含編碼包含抗體之VL之胺基酸序列之核酸的第一載體，及包含編碼包含抗體之VH之胺基酸序列之核酸的第二載體。在一些實施例中，宿主細胞係真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴細胞(例如Y0、NS0、Sp20細胞)。在一些實施例中，提供製備抗CD39抗體之方法，其中該方法包括在適於表現該抗體之條件下培養包含編碼該抗體之核酸的宿主細胞，如上文所提供，及視情況地自該宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收該抗體。

對於抗CD39抗體之重組產生，分離例如如上文所述編碼抗體之核酸並將其插入一或多個載體中以供在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。該核酸可使用習用程序容易地分離及測序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)。

適用於選殖或表現抗體編碼載體之宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。舉例而言，抗體可在細菌中產生，尤其在無需糖基化及Fc效應功能時。關於抗體片段及多肽在細菌中之表現參見例如美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見Charlton,Methods in Molecular Biology ，第248卷 (B.K.C. Lo編輯，Humana Press, Totowa, NJ, 2003)，第245-254頁，其闡述抗體片段在大腸桿菌中之表現)。表現後，抗體可以可溶性部分自細菌細胞漿糊分離且可經進一步純化。

除原核生物外，真核微生物(例如絲狀真菌或酵母菌)亦係適用於抗體編碼載體之選殖或表現宿主，包括糖基化路徑已經「人類化」、從而產生具有部分或完全人類糖基化模式之抗體的真菌及酵母菌菌株。參見Gerngross,Nat. Biotech . 22:1409-1414 (2004)及Li等人，Nat. Biotech . 24:210-215 (2006)。

適用於表現糖基化抗體之宿主細胞亦源自多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑒別出多種桿狀病毒株可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda )細胞。

亦可利用植物細胞培養物作為宿主。參見例如美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(闡述用於在基因轉殖植物中產生抗體之PLANTIBODIES^TM 技術)。

亦可使用脊椎動物細胞作為宿主。舉例而言，可使用適於懸浮液生長之哺乳動物細胞株。有用哺乳動物宿主細胞株之其他實例係經SV40轉型之猴腎CV1細胞株(COS-7)；人類胚腎細胞株(293或293細胞，如例如Graham等人，J. Gen Virol . 36:59 (1977)中所述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠賽特利細胞(TM4細胞，如例如Mather,Biol. Reprod . 23:243-251 (1980)中所述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK)；布法羅大鼠(buffalo rat)肝細胞(BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如例如Mather等人，Annals N.Y. Acad. Sci . 383:44-68 (1982)中所述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他有用哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR-CHO細胞(Urlaub等人，Proc. Natl. Acad .Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，例如Y0、NS0及Sp2/0。關於適於抗體產生之某些哺乳動物宿主細胞株之綜述參見例如Yazaki及Wu,Methods in Molecular Biology ，第 248 卷 (B.K.C. Lo編輯，Humana Press, Totowa, NJ)，第255-268頁(2003)。C. 免疫結合物

本發明亦提供免疫結合物，其包含結合至一或多種其他治療劑或放射性同位素之本文之抗CD39抗體。

在另一實施例中，免疫結合物包含結合至放射性原子以形成放射性結合物之如本文所述抗體。眾多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括At²¹¹ 、I¹³¹ 、I¹²⁵ 、Y⁹⁰ 、Re¹⁸⁶ 、Re¹⁸⁸ 、Sm¹⁵³ 、Bi²¹² 、P³² 、Pb²¹² 及Lu之放射性同位素。當使用放射性結合物來偵測時，其可包含用於閃爍法研究之放射性原子，例如tc99m或I123；或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像，mri)之自旋標記，例如碘-123亦及碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。

抗體之結合物可使用眾多種雙功能蛋白質偶合劑制得，例如3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀醯亞胺酯(SPDP)、4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、亞胺酯之雙功能衍生物(例如己二醯亞胺二甲酯HCl)、活性酯(例如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)、醛(例如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(例如雙(對-疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(例如雙-(對-重氮苯甲醯基)-己二胺)、二異氰酸酯(例如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙-活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻蛋白免疫毒素可如Vitetta等人，Science 238:1098 (1987)中所述來製備。經碳-14標記之1-異氰硫基苄基-3-甲基二伸乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)係用於將放射性核苷酸結合至抗體之實例性螯合劑。參見WO94/11026。連接體可為促進細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接體」。舉例而言，可使用酸不穩定性連接體、肽酶敏感性連接體、光不穩定性連接體、二甲基連接體或含有二硫化物之連接體(Chari等人，Cancer Res . 52:127-131 (1992)；美國專利第5,208,020號)。

本文之免疫結合物或ADC明確地涵蓋(但不限於)使用包括(但不限於)以下之交聯試劑製備之該等結合物：BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB以及SVSB ((4-乙烯基碸)苯甲酸琥珀醯亞胺酯)，該等交聯試劑在市面上有售(例如來自Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A)。D. 醫藥調配物及組合物

如本文所述之抗CD39抗體之醫藥調配物或組合物係藉由混合具有期望純度之該抗體與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑(Remington's Pharmaceutical Sciences ，第16版，Osol, A.編輯(1980))以凍乾調配物或水溶液形式製備。醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑通常在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括(但不限於)：無菌水；緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，例如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型表面活性劑，例如聚乙二醇(PEG)。本文之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質性藥物分散劑，例如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，例如rHuPH20 (HYLENEX^® ,Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)闡述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，將sHASEGP與一或多種其他糖胺基聚糖酶(例如軟骨素酶)組合。

例示性凍乾抗體調配物闡述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括闡述於美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中之彼等水性抗體調配物，後者調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。

本文之調配物或組合物亦可視需要含有一種以上用於所治療之特定適應症之活性成分，較佳為具有不會對彼此造成不利影響之補充活性之彼等活性成分。該等活性成分適宜地以有效地用於預期目的之量以組合形式存在。

活性成分亦可裝入藉由例如凝聚技術或界面聚合製備之微膠囊(分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊))中、膠質藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或巨乳液中。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第16版，Osol, A. 編輯(1980)中。

可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透性基質，該等基質呈成形物件形式，例如膜或微膠囊。

欲用於活體內投與之調配物或組合物通常為無菌的。無菌性可藉由例如無菌過濾膜進行過濾來容易地實現。E. 治療方法

本文所提供之任一抗CD39抗體可用於治療方法中。在通篇中，在論述「抗體」時亦應了解，亦涵蓋包含抗體之組合物。

在一個態樣中，提供抗CD39抗體用作藥物。在一些實施例中，提供抗CD39抗體用於增強、增加及/或持續患有腫瘤之個體中之抗腫瘤免疫反應。在一些實施例中，腫瘤係癌性腫瘤。在一些實施例中，提供抗CD39抗體用於治療癌症。

在另一態樣中，本發明提供抗CD39抗體之用途，其用於製造或製備藥物。在一些實施例中，藥物用於增強、增加及/或持續患有腫瘤之個體中之抗腫瘤免疫反應。在一些實施例中，腫瘤係癌性腫瘤。在一些實施例中，藥物用於治療癌症。

在其他態樣中，本發明提供治療期望減小或抑制CD39之酶活性之疾病及/或病症之方法。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續患有腫瘤之個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括投與如本文所述之抗CD39抗體。在一些實施例中，腫瘤係癌性腫瘤。在一些實施例中，提供治療患有癌症之個體之癌症之方法，其包括投與如本文所述之抗CD39抗體。

在一些態樣中，本發明提供緩解CD39蛋白相關之疾病或病症之一或多種症狀之方法；或緩解CD39蛋白相關之疾病或病症(例如本文所述疾病或病症中之任一者，例如癌症)之一或多種症狀之抗CD39抗體或包含抗CD39抗體之藥物。在一些態樣中，本發明提供減少CD39蛋白相關之疾病或病症之一或多種症狀之症狀次數或嚴重程度之方法；或減少CD39蛋白相關之疾病或病症(例如本文所述疾病或病症中之任一者，例如癌症)之一或多種症狀之症狀次數或嚴重程度之抗CD39抗體或包含抗CD39抗體之藥物。在特定實施例中，CD39蛋白相關之疾病或病症之症狀係腫瘤，且減少係減小腫瘤之大小、使腫瘤無法生長或消除腫瘤。

本文所述之抗體可用於例如治療癌症。在一些實施例中，提供治療癌症之方法，其包括向個體投與有效量之本文所述抗體。在一些實施例中，抗體可抑制個體中至少一種腫瘤之生長。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向個體投與本文所述之抗體或組合物，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量。在一些實施例中，提供防止患有癌症之個體組織中之CD39介導之eATP及eADP向細胞外腺苷轉化之方法，其包括投與本文所述之抗體或組合物，其中該投與減小組織之腫瘤微環境內之細胞外腺苷水準。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39活性之方法，其包括投與本文所述之抗體或組合物，其中該投與改良引起針對腫瘤細胞之免疫反應之能力。

本文提供治療患有癌症之個體之方法，其包括向個體投與有效量之CD39本文所述抗體，使得個體得以治療。CD39抗體可單獨使用。替代地，CD39抗體可與另一療法或劑聯合使用，如下文進一步闡述。

在一些實施例中，藉由投與抗CD39抗體治療患有癌症之個體之方法使先天免疫細胞浸潤至腫瘤微環境中。在一些實施例中，與來自未經治療之個體之樣品相比，先天免疫細胞之浸潤在例如投與療法後之個體之樣品中更大。在一些實施例中，先天免疫細胞之浸潤大於投與PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)之先天免疫細胞之浸潤。在一些實施例中，先天免疫細胞係骨髓細胞。在一些實施例中，先天免疫細胞係腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施例中，腫瘤相關巨噬細胞對於F4/80抗原之表現呈陽性。在一些實施例中，先天免疫細胞係NK細胞。

癌症可為具有實體腫瘤或血液惡性病(例如液體腫瘤)之癌症。在一些實施例中，癌症為晚期癌症。在一些實施例中，癌症為復發性癌症。在一些實施例中，癌症為難治性癌症。在一些實施例中，癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為復發性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為難治性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期復發性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期難治性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為復發性、難治性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為復發性、轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為難治性、轉移性腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為晚期、復發性、難治性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期、復發性、轉移性腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期、難治性、轉移性腫瘤。在一些實施例中，癌症為復發性、難治性、轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為晚期、復發性、難治性、轉移性實體腫瘤。

用於治療之癌症之非限制性實例包括鱗狀細胞癌瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、神經膠質瘤、胃腸癌、腎癌(例如透明細胞癌)、卵巢癌、肝癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎癌(例如腎細胞癌(RCC))、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、甲狀腺癌、神經胚細胞瘤、胰臟癌、神經膠母細胞瘤(多形性神經膠母細胞瘤)、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌及頭頸癌(或癌瘤)、胃癌、生殖細胞腫瘤、小兒肉瘤、鼻竇自然殺手、黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤，例如皮膚或眼內惡性黑色素瘤)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛區癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實體腫瘤、輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統贅瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤、腦癌、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘導之彼等)、病毒相關之癌症或病毒起源之癌症(例如人類乳頭瘤病毒(HPV)相關腫瘤或人類乳頭瘤病毒起源之腫瘤)及源自兩個主要血球譜系(即骨髓樣細胞系(其產生顆粒球、紅血球、血小板、巨噬細胞及肥大細胞)或淋巴樣細胞系(其產生B、T、NK及血漿細胞))中任一者之血液惡性病，例如所有類型之白血病、淋巴瘤及骨髓瘤，例如急性、慢性、淋巴球性及/或骨髓性白血病，例如急性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)、未分化AML(MO)、成髓細胞性白血病(Ml)、成髓細胞性白血病(M2；具有細胞成熟)、前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核球性白血病(M4或具有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])、單核球性白血病(M5)、紅白血病(M6)、巨核細胞性白血病(M7)、孤立性粒細胞肉瘤及綠色瘤；淋巴瘤，例如霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞血液惡性病(例如B細胞淋巴瘤)、T細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞樣淋巴瘤、單核球樣B細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、退行性(例如Ki 1+)大細胞淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤/白血病、外套細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、腸道T細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、前體T淋巴母細胞性淋巴瘤、T淋巴母細胞性；及淋巴瘤/白血病(T-Lbly/T-ALL)、外周T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、移植後淋巴組織增生性病症、真性組織細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤(LBL)、淋巴樣譜系之造血腫瘤、急性淋巴母細胞性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性組織細胞性淋巴瘤(DHL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC) (亦稱為蕈樣黴菌病或Sezary症候群)及淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)與瓦登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓瘤，例如IgG骨髓瘤、輕鏈骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、鬱積型骨髓瘤(亦稱為無痛性骨髓瘤)、孤立性漿細胞瘤及多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、多毛細胞淋巴瘤；骨髓樣譜系之造血腫瘤、間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；精原細胞瘤、畸形癌、中樞及外周神經腫瘤，包括星形細胞瘤、神經鞘瘤；間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌及畸形癌、淋巴樣譜系之造血腫瘤，例如T細胞及B細胞腫瘤，包括(但不限於) T細胞病症，例如T前淋巴球性白血病(T-PLL)，包括小細胞及腦狀細胞類型；T細胞類型之大顆粒淋巴球白血病(LGL)；a/dT-NHL肝脾淋巴瘤；外周/胸腺後T細胞淋巴瘤(多形及免疫母細胞性子型)；血管中心性(鼻)T細胞淋巴瘤；頭頸癌、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌；急性骨髓樣淋巴瘤以及該等癌症之任何組合。本文所述之方法可用於治療轉移性癌症及/或不可切除性癌症及/或復發性癌症及/或難治性癌症及/或晚期癌症及/或再發性癌症。本文所述之方法可用於治療胰臟癌。本文所述之方法可用於治療胃癌。本文所述之方法可用於治療前列腺癌。本文所述之方法可用於治療子宮內膜癌。本文所述之方法可用於治療非小細胞肺癌。本文所述之方法可用於治療結腸直腸癌。本文所述之方法可用於治療卵巢癌。

在某些實施例中，將本文所述之抗體投與患有癌症之個體，該等個體已展現對先前治療(例如使用腫瘤免疫藥物或免疫療法藥物之先前治療)反應不足或進展。在一些實施例中，癌症為先前治療難治性或抗性的，為固有難治性或抗性(例如為PD-1路徑拮抗劑難治性)，或獲得抗性或難治性狀態。舉例而言，本文所述之抗體可投與對第一療法無反應或反應不足之個體或在治療(例如抗PD-1路徑拮抗劑單獨或與另一療法(例如與抗PD-1路徑拮抗劑療法)組合治療)後具有疾病進展之個體。在其他實施例中，將本文所述之抗體投與先前尚未接受腫瘤免疫劑(例如PD-1路徑拮抗劑) (即用其治療)之個體。F. 組合

抗CD39抗體可單獨使用或與其他治療劑(在本文中有時亦稱為第二療法)組合使用。例如，抗CD39抗體可與至少一種其他治療劑組合使用(例如進一步包括投與第二療法或進一步包括投與第二療法及第三療法(癌症療法之三聯組合))。

在一些實施例中，靶向另一獨立抑制路徑或其組合具有進一步增強免疫細胞活化超出單一療法之潛能。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法及第三療法。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與PD-1拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與PD-1拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與PD-1拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與PD-L1拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與PD-L1拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與PD-L1拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD73拮抗劑。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與CD73拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD73拮抗劑。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與CD73拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD73拮抗劑。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與CD73拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD47拮抗劑。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與CD47拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD47拮抗劑。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與CD47拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CD47拮抗劑。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與CD47拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CTLA4拮抗劑。在一些實施例中，提供增強、增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與CTLA4拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CTLA4拮抗劑。在一些實施例中，提供治療個體癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中該方法進一步包括投與CTLA4拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係CTLA4拮抗劑。在一些實施例中，提供抑制患有癌症之個體組織中之CD39之方法，其包括向患有癌症之個體投與抗CD39抗體，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之CD39活性或CD39之總量，且其中該方法進一步包括投與CTLA4拮抗劑及第三療法。

在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係化學治療劑、調理劑、調控T細胞(「Treg」)耗竭劑、除CD39外之靶之拮抗劑或除CD39外之靶之促效劑。在某些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係本文所述之化學治療劑或任何已知之化學治療劑。在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係調理劑，其中調理劑係除抗CD39抗體外靶向癌細胞或腫瘤細胞之抗體。在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係本文所述之Treg耗竭劑或任何已知之Treg耗竭劑。在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係除CD39外之靶之拮抗劑。在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係除CD39外之靶之促效劑。

在一些情況下，其他治療劑或第二療法或第三療法靶向獨立抑制路徑，例如涉及PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、CD40或CD73之路徑。在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法拮抗PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、CD40或CD73中之一或多者。在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係靶向腺苷軸之劑。在一些實施例中，靶向腺苷軸之劑係CD73抑制劑。在一些實施例中，靶向腺苷軸之劑係A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2BR拮抗劑。適於與本文所述之療法組合使用之拮抗劑包括(但不限於)配位體、抗體(例如單株抗體及雙特異性抗體)及多價劑。在一個實施例中，拮抗劑係融合蛋白，例如Fc融合蛋白，例如AMP-244。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係抗PD-1或抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，該等方法進一步包括投與第二療法，其中第二療法係投與PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)。在一些實施例中，該等方法使腫瘤微環境中之干擾素γ (IFN-γ)反應增加。在一些實施例中，IFN-γ反應之增加大於僅投與PD-1拮抗劑之IFN-γ反應。在一些實施例中，IFN-γ反應之增加大於尚未接受PD-1拮抗劑投與之個體之IFN-γ反應。在一些實施例中，IFN-γ反應之增加係腫瘤微環境中之腫瘤相關巨噬細胞中干擾素γ (IFN-γ)相關之基因之上調。在一些實施例中，IFN-γ反應之增加係腫瘤微環境中之IFN-γ蛋白量增加。在一些實施例中，IFN-γ反應之增加係自腫瘤微環境分離之細胞中之IFN-γ基因表現增加。

在一些實施例中，使用抗CD39抗體及PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)治療患有癌症之個體之方法使先天免疫細胞浸潤至腫瘤微環境中。在一些實施例中，先天免疫細胞之浸潤大於僅投與PD-1拮抗劑之先天免疫細胞之浸潤。在一些實施例中，先天免疫細胞之浸潤大於尚未接受PD-1拮抗劑投與之個體之先天免疫細胞之浸潤。在一些實施例中，先天免疫細胞係骨髓細胞。在一些實施例中，先天免疫細胞係腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施例中，腫瘤相關巨噬細胞對於F4/80抗原之表現呈陽性。在一些實施例中，先天免疫細胞係NK細胞。

例示性抗PD-1抗體係尼沃魯單抗(nivolumab，BMS-936558)，或包含WO 2006/121168中所述之抗體17D8、2D3、4H1、5C4、7D3、5F4及4A11中一者之CDR或可變區的抗體。在某些實施例中，抗PD-l抗體係WO2012/145493中所述之MK-3475 (派姆單抗)；WO 2012/145493中所述之AMP-514；PDR001；BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))及BGB-108；如WO2016106159中所述之244C8及388D4；REGN2810；匹利珠單抗(pidilizumab)；TSR-042；PF-06801591；或 AMP-224。其他已知PD-1抗體及其他PD-1抑制劑包括WO 2009/014708、WO 03/099196、WO 2009/114335、WO 2011/066389、WO 2011/161699、WO 2012/145493、美國專利第7,635,757號及第8,217,149號以及美國專利公開案第2009/0317368號中所述之彼等PD-1抗體及PD-1抑制劑。亦可使用WO2013/173223中所揭示之任一抗PD-1抗體。與該等抗體中之一者競爭結合及/或結合至PD-1上與該等抗體中之一者相同之抗原決定基的抗PD-1抗體亦可用於組合治療中。

在一些實施例中，可用於組合療法中之抗PD-L1抗體係BMS-936559 (在WO 2007/005874及美國專利第7,943,743號中稱為12A4)，或包含PCT公開案WO 07/005874及美國專利第7,943,743號中所述之3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7及13G4之CDR或可變區的抗體。在某些實施例中，抗PD-L1抗體係MEDI4736 (亦稱為德瓦魯單抗(durvalumab)及抗B7-H1)、MPDL3280A (亦稱為阿替珠單抗(atezolizumab)及RG7446)、MSB0010718C (亦稱為阿維魯單抗(avelumab)；WO2013/79174)、FAZ053、MDX1105或rHigM12B7。亦可使用WO2013/173223、WO2011/066389、WO2012/145493、美國專利第7,635,757號及第8,217,149號以及美國公開案第2009/145493號中所揭示之任一抗PD-L1抗體。與該等抗體中之任一者競爭及/或結合至與該等抗體中之任一者相同之抗原決定基的抗PD-L1抗體亦可用於組合治療中。

在某些實施例中，本揭示案之CD39抗體可與CTLA-4拮抗劑(例如抗CTLA-4抗體)一起使用。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體係選自以下之群之抗體：Yervoy® (PCT公開案WO 01/14424中所述之伊匹單抗(ipilimumab)或抗體10D1)、曲美木單抗(tremelimumab，之前稱為替西莫單抗(ticilimumab)、CP-675,206)、以下出版物中之任一者中所述之單株抗體或抗CTLA-4抗體：WO 98/42752；WO 00/37504；美國專利第6,207,156號；Hurwitz等人(1998) Pro. Natl. Acad. Sci. USA 95(17): 10067-10071；Camacho等人(2004) J. Clin. Oncology 22(145): 抗體片段編號2505 (抗體CP-675206)；及Mokyr等人(1998) Cancer Res. 58:5301-5304。亦可使用WO2013/173223中所揭示之任一抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與LAG-3 (在本文及其他地方亦稱為LAG3)拮抗劑組合使用。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自由LAG525、BMS-986016及TSR-033組成之群。抗LAG3抗體之實例包括包含美國專利公開案第US2011/0150892號、WO10/19570及WO2014/008218中所述之抗體25F7、26H10、25E3、8B7、11F2或17E5之CDR或可變區的抗體。在一個實施例中，抗LAG-3抗體係BMS-986016。可使用之其他公認抗LAG-3抗體包括US 2011/007023、WO08/132601及WO09/44273中所述之IMP731及IMP-321。與該等抗體中之任一者競爭及/或結合至與該等抗體中之任一者相同之抗原決定基的抗LAG-3抗體亦可用於組合治療中。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與腺苷A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2BR拮抗劑組合使用。A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑及雙重A2AR/A2BR拮抗劑之實例包括普賴迪特(Preladenant)/SCH 420814 (Merck/Schering, CAS註冊號：377727-87-2)，其闡述於Hodgson等人(2009) ‎J Pharmacol Exp Ther 330(1):294-303中且該文獻之全文皆以引用方式併入本文中；ST-4206 (Leadiant Biosciences)，其闡述於美國專利9,133,197中且該專利之全文皆以引用方式併入本文中；KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo)、托扎迪特(Tozadenant)/SYN-115 (Acorda)、依曲茶鹼(Istradefylline)/KW-6002 (Kyowa Hakko Kogyo, CAS註冊號：155270-99-8)，其闡述於LeWitt等人(2008) Ann Neurol 63(3):295-302中且該文獻之全文皆以引用方式併入本文中；茶鹼(theophylline)(CAS註冊號：58-55-9)、NIR178 (Novartis)；AB928 (Arcus Biosciences)、GBV-2034 (Globavir)、韋帕迪特(Vipadenant)(Redox/Juno)、AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares)，其闡述於WO2011/095625中且該文獻之全文皆以引用方式併入本文中；CPI-444/V81444 (Corvus/Genentech)，其闡述於WO 2009/156737中且該文獻之全文皆以引用方式併入本文中；PBF509 (Palobiofarma/Novartis)，其闡述於US 8,796,284及WO 2017/025918中且該等文獻之全文皆以引用方式併入本文中；US8114845、US9029393、US20170015758或US20160129108中所述之A2AR拮抗劑，所有該等文獻之全文皆以引用方式併入本文中；及ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943或ZM-241,385。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與腺苷A2BR拮抗劑組合使用。在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與雙重A2AR/A2BR拮抗劑組合使用。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與CD40抑制劑組合使用。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與靶向腺苷軸之劑(例如CD73抑制劑或A2AR/A2BR拮抗劑)組合使用。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與CD73抑制劑組合使用。CD73抑制劑之實例包括小分子CD73抑制劑(例如AB421 (Arcus))、CD73抗體或其結合至CD73之抗原結合部分，例如MEDI9447 (Medimmune)、BMS-986179 (Bristol Meyers Squibb)，或例如US2018/0009899中所述之CD73抑制劑(Corvus)，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，本揭示案之CD39抗體係與TIM-3抑制劑組合使用。TIM-3抑制劑之實例包括MGB453 (Novartis)、TSR-022 (Tesaro)或LY3321367 (Eli Lilly)。適於與本文所述之療法組合使用之拮抗劑包括(但不限於)配位體、抗體(例如單株抗體及雙特異性抗體)及多價劑。

在一些實施例中，一或多種其他治療劑係嵌合抗原受體(CAR)細胞療法。在一些實施例中，CAR細胞療法係CTL019。

在一些實施例中，PVR基因家族之成員在腫瘤細胞上上調且可展現固有的腫瘤促進性質。因此，在一些實施例中，第二療法係選自以下中之一或多者：TIGIT拮抗劑、CD112R拮抗劑、CD96拮抗劑、PVRL1拮抗劑、PVRL2拮抗劑、PVRL3拮抗劑、PVRL4拮抗劑及CD155拮抗劑。適於與本文所述之療法組合使用之拮抗劑包括(但不限於)配位體、抗體(例如單株抗體及雙特異性抗體)及多價劑。

STING促效劑誘導增加T細胞啟動之先天免疫細胞活化及免疫細胞募集至腫瘤微環境中。靶向STING促效劑與CD39之組合具有甚至進一步增加T細胞及NK細胞募集及活化之潛能。

增加之抗CD47抗體介導之吞噬作用可增加巨噬細胞將癌症源性抗原呈遞至T細胞。使用抗CD47抗體及抗CD39抗體(例如本文所提供之抗CD39抗體)之組合治療提供增強癌症抗原特異性T細胞反應之潛能之機會且完全涵蓋於本文中。

在一些實施例中，其他治療劑或第二療法或第三療法係CD47拮抗劑。在一些實施例中，CD47拮抗劑係抗CD47抗體。抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 40004 (包含野生型人類IgG4恆定區之重鏈)及SEQ ID NO: 40005 (輕鏈)。在一些實施例中，抗CD47抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 40006之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 40007之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 40008之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 40009之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 40010之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 40011之胺基酸序列之LCDR3。參見美國專利第9,803,016號(例如SEQ ID NO: 24及26)，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。

本文之抗體亦可在其他療法(例如手術、化學療法、放射療法或投與生物劑，例如另一治療性抗體)之前、實質上同時或之後提供。在例如投與兩種療法或投與癌症療法之三聯組合之一些實施例中，該等療法可同步、連續及/或在不同時間點根據其自身給藥時間表投與。在一些實施例中，癌症在選自手術、化學療法及放射療法或其組合之療法後已再發或進展。舉例而言，當存在可存在微轉移之風險及/或為降低復發風險時，如本文所述之CD39抗體可作為輔助療法投與。

在一些實施例中，化學治療劑係與本文所述之抗CD39抗體組合使用。例示性化學治療劑包括(但不限於)蒽環(例如多柔比星、伊達比星、道諾黴素、阿糖胞苷(cytarabine)、泛艾黴素、戊柔比星及米托蒽醌(mitoxantrone)) (參見例如Minotti等人(2004) Pharmacol Rev 56(2):185-229)、拓撲異構酶抑制劑(例如托泊替康(topotecan)；癌康定(Hycamtin)、喜樹鹼(camptothecin)、依託泊苷) (參見例如Pommier等人(2010) Chem Biol 17(5):421-433；其全文皆以引用方式併入本文中)、博來黴素(bleomycin)(Kimura等人(1972) Cancer 29(1):58-60)、吉西他濱(Plunkett等人(1995) Semin Oncol 22(4增刊11):3-10)、鉑類(platins)(例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、沙鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)) (Kelland (2007) Nat Rev Cancer 7(8):573-584)、紫杉烷(例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇、亞伯杉烷) (Abal等人(2003) Curr Cancer Drug Targets 3(3):193-203) (包括紫杉烷之白蛋白結合形式(例如白蛋白結合之太平洋紫杉醇)、DNA烷基化劑(例如環磷醯胺、苯達莫斯汀(bendamustine)) (Leoni等人(2008) Clin Cancer Res 14(1):309-317)、CHOP (環磷醯胺、多柔比星鹽酸鹽、長春新鹼(vincristine)及普賴鬆(prednisone)之藥物組合) (Dunleavy (2014) Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014(1):107-112)以及氟尿嘧啶及其衍生物(Alvarez等人(2012) Expert Opin Ther Pat 22(2):107-123，其全文皆以引用方式併入本文中)。

在一些實施例中，化學治療劑誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。在一些實施例中，誘導ICD之劑係蒽環。在一些實施例中，蒽環係選自多柔比星、道諾黴素、泛艾黴素、伊達比星及戊柔比星。在一些實施例中，蒽環係多柔比星。在一些實施例中，誘導ICD之劑係鉑衍生物。在一些實施例中，鉑衍生物係選自奧沙利鉑、卡鉑及順鉑。在一些實施例中，鉑衍生物係奧沙利鉑。

適於與本發明之組合物組合及/或共投與之其他化學治療劑包括例如：紫杉醇(taxol)、細胞鬆弛素B、短桿菌素D、溴乙錠(ethidium bromide)、依米丁(emetine)、絲裂黴素、依託泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼、長春鹼、秋水仙鹼(colchicin)、多柔比星、道諾黴素、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxyanthrancindione)、米托蒽醌、光輝黴素(mithramycin)、放線菌素D、1-去氫睪甾酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮質素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)及嘌呤黴素(puromycin)及其類似物或同系物。其他劑包括例如抗代謝物(例如胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶達卡巴嗪(5-fluorouracil decarbazine))、烷基化劑(例如甲基二氯乙胺(mechlorethamine)、噻替派(thioTEPA)、氯芥苯丁酸、美法侖、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、環磷醯胺、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C、順式-二氯二胺鉑(II)(DDP)、丙卡巴肼(procarbazine)、六甲蜜胺(altretamine)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(nedaplatin)、沙鉑或四硝酸三鉑)、蒽環(例如道諾黴素(先前為柔紅黴素(daunomycin))及多柔比星)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomcin) (先前為放線菌素)、博來黴素、光輝黴素及安麯黴素(anthramycin) (AMC))及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼及長春鹼)及替莫唑胺(temozolomide)。

為治療癌症，該等組合可與一或多種其他抗癌劑(例如化學治療劑、生長抑制劑、抗癌疫苗(例如基因療法疫苗)、抗血管生成劑及/或抗贅瘤組合物)聯合投與。

在一些實施例中，抗發炎藥物可與該組合一起投與，例如類固醇或非類固醇抗發炎藥物(NSAID)。在期望聯合使用本文所述抗CD39抗體治療或在其之前使異常增殖細胞靜止之情形下，亦可向患者投與激素及類固醇(包括合成類似物)，例如17a-炔雌醇、乙烯雌酚、睪固酮、普賴鬆、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲基普賴蘇濃(Methylprednisolone)、甲基-睪固酮、普賴蘇濃、曲安西隆(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥基孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、乙酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、柳菩林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、ZOLADEX®。當採用本文所述之方法或組合物時，亦可視需要投與用於調節臨床環境中之腫瘤生長或轉移之其他劑，例如抗模擬物。

上述該等組合療法涵蓋組合投與(其中在同一或單獨調配物中包括兩種或三種或更多種治療劑)及單獨投與(在該情形下，可在投與一或多種其他治療劑之前、同時及/或之後投與抗CD39抗體)。在一些實施例中，抗CD39抗體之投與及其他治療劑之投與發生在彼此之約一個月內、或約一週、兩週或三週內、或約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。

抗CD39抗體(及任何其他治療劑)可藉由任何適宜方式投與，包括非經腸、肺內及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。可藉由任一適宜途徑、例如藉由注射、例如靜脈內或皮下注射來給藥，此部分取決於投與係短期投與抑或長期投與。本文涵蓋各種給藥方案，包括(但不限於)在不同時間點單次或多次投與、濃注投與及脈衝輸注。

抗CD39抗體(及二級抗體療法)可以與良好醫療實踐一致之方式來調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之具體病症、所治療之具體哺乳動物、個別個體之臨床疾患、病因、劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。如本文所用，「分割劑量」係將單個單位劑量或總日劑量分成兩個或更多個劑量，例如單次單位劑量之兩次或更多次投與。抗體可以「分割劑量」投與。

抗體無需但視情況地與一或多種目前用於預防或治療所討論病症之劑一起調配。該等其他劑之有效量端視調配物或組合物中所存在抗體之量、病症或治療之類型以及上文所論述之其他因素而定。該等劑通常以相同劑量及如本文所述之投與途徑來使用，或以本文所述劑量之約1%至99%來使用，或以憑經驗/臨床確定適宜之任一劑量及任一途徑來使用。在一些實施例中，抗體提供於調配物中用於立即釋放，且另一劑經調配用於延時釋放，或反之亦然。G. 製品

在另一態樣中，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上述病症之材料的製品。該製品包含容器及位於該容器上或與該容器締合之標記或包裝插頁。適宜容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。該等容器可自諸如玻璃或塑膠等眾多種材料形成。容器裝有自身或與另一組合物組合時可有效地治療、預防及/或診斷疾患之組合物，且可具有無菌存取通道(例如，該容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑係抗體。標記或包裝插頁指示該組合物用於治療所選疾患。另外，該製品可包含(a)含有組合物之第一容器，其中該組合物包含抗CD39抗體；及(b)含有組合物之第二容器，其中該組合物包含另一細胞毒性劑或其他治療劑。此實施例之製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定疾患之包裝插頁。替代地或另外，該製品可進一步包含第二(或第三)容器，該容器包含醫藥學上可接受之緩衝劑，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可另外包括自商業及使用者角度來看合意之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾劑、針及注射器。

應理解，替代抗CD39抗體或除該抗體以外，任一上述製品可包括免疫結合物。IV. 實例實例 1. 抗 CD39 抗體產生

使用來自Pierce之EZ-Link Sulfo-NHS-生物素化套組將CD39抗原(重組CD39；R&D systems目錄號4397-EN) 生物素化。山羊F(ab’)2抗人類κ-FITC (LC-FITC)、外抗生物素蛋白(ExtrAvidin)-PE (EA-PE)及鏈黴抗生物素蛋白(Streptavidin)-AF633 (SA-633)係分別自Southern Biotech, Sigma及Molecular Probes獲得。鏈黴抗生物素蛋白MicroBead及MACS LC分離管柱係購自Miltenyi Biotec。山羊抗人類IgG-PE (人類-PE)係自Southern Biotech獲得。初次發現

如先前所述使各自約109多樣性之八個原初人類合成酵母文庫繁殖(參見例如Y. Xu等人，Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663-70 (2013)；WO2009036379；WO2010105256；及WO2012009568)。對於前兩個選擇週期，利用Miltenyi MACS系統實施磁珠分選技術，如先前所述(參見例如Siegel等人，High efficiency recovery and epitope-specific sorting of an scFv yeast display library.」J Immunol Methods 286(1-2), 141-153 (2004))。簡言之，將酵母細胞(約10¹⁰ 個細胞/文庫)與1.5 ml之10 nM生物素化Fc融合抗原在30℃下在洗滌緩衝液(磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)/0.1%牛血清白蛋白(BSA))中一起培育15 min。用40 ml冰冷洗滌緩衝液洗滌一次後，將細胞沈澱重懸浮於20 mL洗滌緩衝液中，且將鏈黴抗生物素蛋白MicroBead (500 μl)添加至酵母中並在4℃下培育15 min。接下來，使酵母沈澱，重懸浮於20 mL洗滌緩衝液中，且加載至Miltenyi LS管柱上。加載20 mL後，用3 mL洗滌緩衝液將管柱洗滌3次。然後自磁場移除管柱，並用5 mL生長培養基溶析酵母，且然後使其生長過夜。使用流式細胞術實施以下選擇週期。使約2×10⁷ 個酵母沈澱，用洗滌緩衝液洗滌三次，且在30℃下在平衡條件下與遞減濃度之生物素化抗原(200 nM至5 nM)一起培育，或與多特異性耗竭試劑(PSR)一起培育以自選擇去除非特異性抗體。對於PSR耗竭，如先前所述將文庫與生物素化PSR試劑之1:10稀釋物一起培育(參見例如Y. Xu等人，Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663-70 (2013))。然後用洗滌緩衝液將酵母洗滌兩次，且在4℃下用LC-FITC (以1:100稀釋)及SA-633 (以1:500稀釋)或EAPE (以1:50稀釋)二級試劑染色15 min。用洗滌緩衝液洗滌兩次後，將細胞沈澱重懸浮於0.3 mL洗滌緩衝液中且轉移至帶濾蓋之分選管中。

使用FACS ARIA分選儀(BD Biosciences)實施分選，且確定分選門以選擇具有期望特徵之抗體。重複選擇週期直至獲得具有所有期望特徵之群體。在最後一個分選週期後，將酵母平鋪且挑選個別菌落進行表徵。輕鏈分批改組

在初次發現期中使用輕鏈多樣化方案以進一步發現及改良抗體。

輕鏈分批多樣化方案：經由PCR自酵母提取原初選擇輸出之重鏈且轉型至多樣性為5 x 10⁶ 之輕鏈文庫中。如原初發現中所述利用一個MACS週期及三個FACS週期實施選擇。在不同的FACS週期中，尋找文庫之PSR結合及藉由抗原滴定之親和力壓力。實施分選以獲得具有期望特徵之群體。抗體親和力成熟

藉由將多樣性引入重鏈可變區中來實施抗體之親和力成熟，如下文所述。

CDRH1及CDRH2選擇：將單個抗體之CDRH3重組至CDRH1及CDRH2變異體之多樣性為1 x 10⁸ 之預製備文庫中，且如原初發現中所述使用一個MACS週期及三個FACS週期來實施選擇。在不同的FACS週期中，尋找文庫之PSR結合、小鼠交叉反應性及藉由滴定之親和力壓力或藉由抗原與親代Fab或親代IgG之預複合之親和力壓力，以富集親和力高於親代IgG之結合物。實施分選以獲得具有期望特徵之群體。抗體產生及純化

使酵母純系生長至飽和，且然後在30℃下在振盪的同時誘導48小時。誘導後，使酵母細胞沈澱且收穫上清液用於純化。使用蛋白質A管柱純化IgG且用乙酸(pH 2.0)溶析。藉由木瓜酶消化產生Fab片段且經KappaSelect (GE Healthcare LifeSciences)純化。

純系1-20係IgG1抗體(人類IgG1恆定區之序列顯示為SEQ ID NO: 40000)。純系21-22係具有單點突變S228P之IgG4抗體(具有S228P突變之人類IgG4恆定區之序列顯示為SEQ ID NO: 40002)。純系22與純系21之不同在於VH FR4中之單個胺基酸(純系21中之K、純系22中之R)。一般而言，使用SEQ ID NO:40002 (S228P突變)、SEQ ID NO: 40003 (S228P及L235E)、SEQ ID NO: 40000 (IgG1野生型)及SEQ ID NO: 40001 (IgG4野生型)之重鏈恆定區之抗體亦可分別根據純系編號以及-A、-B、-C及-D來提及。一般而言，本文所述之所有例示性抗體包含人類κ輕鏈。

純系21之重鏈及輕鏈蛋白質序列分別顯示為SEQ ID NO: 20019及20021。純系21之重鏈及輕鏈核苷酸序列分別顯示為SEQ ID NO: 20020及20022。

純系22之重鏈及輕鏈蛋白質序列分別顯示為SEQ ID NO: 30019及30021。純系22之重鏈及輕鏈核苷酸序列分別顯示為SEQ ID NO: 30020及30022。實例 2. 抗 CD39 抗體結合至人類癌細胞

為確定抗CD39抗體與細胞結合之相對程度，用兩種濃度之經螢光標記之抗CD39抗體或對照IgG1抗體處理MOLP-8或SK-MEL-28細胞，如圖 1A 、圖 1B 、圖 1C 、圖 1D 中所指示。確定與細胞結合之程度且表示為平均螢光強度(MFI)。用FACS緩衝液(2 mM EDTA、2% FBS)洗滌細胞且藉由離心沈澱。將細胞重懸浮於含有一定劑量之直接經螢光團Alexa Fluor 488 (AF488)標記之抗CD39或對照IgG1抗體之FACS緩衝液中，且在室溫下培育30分鐘。然後用FACS緩衝液將細胞洗滌兩次，然後固定於4%多聚甲醛(PFA)中並重懸浮於FACS緩衝液中且在FACS Canto II分析儀(BD Biosciences)上分析。

如圖 1A (親和力成熟前抗體)及圖 1B (親和力成熟抗體)中所示結合至SK-MEL-28細胞。如圖 1C (親和力成熟前抗體)及圖 1D (親和力成熟抗體)中所示結合至MOLP-8細胞。實例 3. 抗 CD39 抗體抑制惡性及免疫細胞上之 CD39 活性

使用孔雀石綠磷酸鹽分析量測抗CD39抗體抑制惡性細胞株及原代免疫細胞上之CD39酶活性之能力。簡言之，使用抗CD39抗體或對照抗體及25 μM ATP將細胞處理60 min。使用孔雀石綠磷酸鹽分析套組(Enzo Life Sciences，目錄號BML-AK111)量測無機磷酸鹽自ATP之釋放。使用『時間零對照』表示100%抑制和『無抗體對照』表示0% INH來確定正規化抑制百分比(INH%)。『時間零對照』係具有所有試劑之孔，其中反應立即停止以模擬不產生磷酸鹽且CD39被完全抑制之條件。『無抗體對照』係添加所有試劑及細胞但不存在抗體之孔。此孔模擬釋放最大量之磷酸鹽且不抑制CD39之條件。為測定抑制百分比：自分析值減去『無抗體對照』值且除以自『時間零對照』值減去之『無抗體對照』值。所得值乘以100以獲得百分比值。將MOLP-8 (人類多發性骨髓瘤細胞株)、SK-MEL-28、原代人類B細胞(自全血分離)或原代人類單核球(自全血分離)用於此分析中。

如圖 2A (親和力成熟前抗體)及圖 2B (親和力成熟抗體)中所示，如所指示，用10 µg/mL之抗CD39抗體或對照IgG1抗體處理SK-MEL-28細胞導致CD39酶活性之抑制。

如圖 2C (親和力成熟前抗體)及圖 2D (最佳化抗體)中所示，如所指示，用10 µg/mL之抗CD39抗體或對照IgG1抗體處理MOLP-8細胞導致CD39酶活性之抑制。

如圖 3A (親和力成熟前抗體)及圖 3B (親和力成熟抗體)中所示，如所指示，在ATP存在下，用一系列濃度之抗CD39抗體或對照IgG1抗體(DNP-C)處理MOLP-8細胞導致所有測試之抗CD39抗體對CD39活性之劑量依賴性抑制。CD39活性之抑制係藉由無機磷酸鹽釋放之程度確定且表示為抑制% (INH%)。

如圖 3C (具有絲胺酸228至脯胺酸(S228P)之單突變之親和力成熟抗體IgG4，命名為純系16-A、14-A及13-A)中所示，如所指示，在ATP存在下，用一系列濃度之抗CD39抗體或包含絲胺酸228至脯胺酸(S228P)之相同單突變之對照IgG4抗體(DNP.41)處理SK-MEL-28細胞導致CD39活性之劑量依賴性抑制。CD39活性之抑制係藉由無機磷酸鹽釋放之程度確定且表示為抑制% (INH%)。

如圖 4A (親和力成熟前抗體)及圖 4B (親和力成熟抗體)中所示，如所指示，在ATP存在下，用一系列濃度之抗CD39抗體或對照IgG1抗體(DNP-C)處理自全血分離之原代人類單核球導致CD39活性之劑量依賴性抑制。CD39活性之抑制係藉由無機磷酸鹽釋放之程度確定且表示為抑制% (INH%)。

如圖 4C (親和力成熟前抗體)及圖 4D (親和力成熟抗體)中所示，如所指示，在ATP存在下，用一系列濃度之抗CD39抗體或對照IgG1抗體(DNP-C)處理自全血分離之原代人類B細胞導致CD39活性之劑量依賴性抑制。CD39活性之抑制係藉由無機磷酸鹽釋放之程度確定且表示為抑制% (INH%)。

總之，該等結果展示，用抗CD39抗體處理惡性及原代免疫細胞抑制CD39酶活性。實例 4. 抗 CD39 抗體之結合親和力

某些抗CD39抗體(純系1-20)之結合親和力係通常如先前所述(Estep等人(2013) Mabs 5(2):270-278，其全文皆以引用方式併入本文中)藉由使用ForteBio Octet RED384 (Pall Forte Bio Corporation, Menlo Park, CA)量測其動力學常數(k_a 、k_d 、K_D )來確定。

簡言之，藉由將IgG線上加載至AHQ感測器中來實施ForteBio親和力量測。將感測器在分析緩衝液中離線平衡30 min，且然後線上監測60秒來建立基線。使加載有IgG之感測器於100 nM抗原中暴露3分鐘，且然後轉移至分析緩衝液達3分鐘用於解離速率量測。使用1:1結合模型來分析所有動力學。使用缺少跨膜結構域之無載劑人類CD39-His作為抗原(R&D Systems目錄：4397-EN-010)。

如先前所述實施平衡親和力量測(Estep等人(2013) Mabs 5(2):270-278)。在PBS + 0.1%無IgG BSA (PBSF)中實施溶液平衡滴定(SET)，其中抗原保持恒定在10-100 pM且與抗體之自5-100 nM開始之3至5倍連續稀釋物一起培育(實驗條件係樣品依賴性的)。將抗體(20 nM於PBS中)包被至標準結合MSD-ECL板上，在4℃下過夜或在室溫下保持30 min。然後在700 rpm下振盪的同時將板封閉30 min，然後用洗滌緩衝液(PBSF + 0.05% Tween 20)洗滌三次。施加SET樣品且在700 rpm下振盪的同時在板上培育150秒，然後洗滌一次。用PBSF中之250 ng/mL經磺基標籤標記之鏈黴抗生物素蛋白藉由在板上培育3 min來偵測板上所捕獲之抗原。用洗滌緩衝液將板洗滌三次，且然後在MSD Sector Imager 2400儀器上使用含有表面活性劑之1x讀取緩衝液T來讀取。在Graphpad Prism中將游離抗原%繪製為滴定抗體之函數且擬合至二次方程以提取KD。為改良通量，在整個MSD-SET實驗中(包括SET樣品製備)使用液體處置機器人。將缺少跨膜結構域之無載劑人類CD39-His生物素化且用作抗原(R&D Systems目錄：4397-EN-010)。圖 5 提供抗CD39抗體之Fortebio及MSD親和力量測。

接下來，使用生物層干涉術(BLI)分析來評價純系22與重組人類、小鼠、大鼠及食蟹猴CD39之締合及解離，該生物層干涉術分析係利用光學分析技術分析自兩個表面反射之白光之干涉圖案的無標記技術。與生物感測器結合之分子數量之變化導致實時量測之干涉圖案之位移。當前分析使用2種不同的生物感測器組態來確定人類、小鼠、大鼠及食蟹猴重組CD39與純系22之結合親和力。

在第一種組態中，首先使用抗人類免疫球蛋白G (IgG)可結晶片段(Fc)捕獲(AHC)生物感測器，以將1 μg/mL之純系22作為配位體捕獲至8個生物感測器上，且隨後量測作為分析物之0至5 µg/mL之人類、大鼠或食蟹猴重組CD39之締合(600 s)及解離(900 s)。重組小鼠CD39結合分析需要第二種組態，此乃因陽性對照抗體係大鼠IgG，且不與AHC生物感測器結合。用此第二種組態分析重組小鼠CD39與純系22之結合，以達成與陽性對照抗體之直接比較。使用胺反應性第二代(AR2G)生物感測器，藉由將96孔板格式中蛋白質上之一級胺交聯至8個生物感測器上，首先將20 µg/mL之純系22或Duha59陽性對照抗體(配位體)結合至生物感測器之表面。隨後，在兩種抗體之0-5.0 µg/mL之濃度範圍下，量測重組小鼠CD39 (分析物)之締合(600 s)及解離(1200 s)。AR2G生物感測器組態包括預先必要的負荷搜索實驗以確定抗體與生物感測器偶合之最佳條件(pH 5.0或6.0)。用於加載純系22及Duha59陽性對照抗體之最佳pH為pH 6.0。在兩種組態下，測定締合常數(k_a )及解離常數(k_d )，並計算每種抗體之K_D ，其中觀察到分析物之結合(純系22與來自人類及食蟹猴之重組CD39，以及Duha59陽性對照抗體與重組小鼠CD39)。未測定沒有觀察到結合(純系22與來自小鼠及大鼠之重組CD39)之相互作用之動力學結合參數。

圖 13A-E 顯示濃度介於0至1.25 μg/mL範圍內之重組人類、小鼠、大鼠及食蟹猴CD39與1.0 μg/mL之純系22濃度(對於人類、大鼠及食蟹猴)以及20 μg/mL之純系22濃度(對於小鼠)之締合及解離的結果。最終結合動力學參數(K_D 、k_a 及k_d )以及結合模型擬合參數(R² 及χ² )一起顯示於表2中，該等結合模型擬合參數展示模型擬合至數據之優度。2.5 μg/mL及5.0 μg/mL之更高分析物濃度(對於人及食蟹猴重組CD39分別為35.7 nM及71.4 nM)遠高於1:1結合相互作用之KD (0.4至1.11 nM)並顯示非特異性效應，其不指示與純系22之結合相互作用。因此，K_D 之計算不包括該等較高分析物濃度。表 2

重組分析物	配位體	K_D (M)	k_d (1/M·s)	k_a (1/s)	全 χ²	全 R₂
人類CD39	純系22	1.11E-09	5.19E-04	4.67E+05	0.5093	0.9878
小鼠CD39	純系22	N/A
小鼠CD39	Duha59	1.09E-09	1.39E-03	1.28E+06	0.6137	0.9834
大鼠CD39	純系22	N/A
食蟹猴CD39	純系22	4.06E-10	3.05E-04	7.51E+05	0.3215	0.9953

縮寫：Duha59 =大鼠抗小鼠CD39 Duha59純系，k_a =締合常數，k_d =解離常數，K_D =結合親和力，N/A =不適用，rhCD39 =重組人類CD39 注意：R₂ 值＞ 0.95且χ² 值＜ 3.0證明模型與數據之良好擬合。

重組人類及食蟹猴CD39皆顯示對純系22之如藉由K_D (分別為1.11 nM及0.41 nM)所量測之強結合親和力。重組小鼠及大鼠CD39不與純系22結合，藉由對結合感測圖(圖13B及圖13D)未觀察到反應所指示。因此，未確定重組大鼠或小鼠CD39之結合動力學參數。重組小鼠CD39的確展示對Duha59陽性對照抗體之如藉由K_D (1.09 nM)所量測之良好結合親和力。

如圖 13A-13E 中所示，純系22具有對重組人類CD39 (rhCD39)之如藉由K_D 所量測之強結合親和力(K_D = 1.11nM)。對小鼠、大鼠及食蟹猴之物種交叉反應性之分析顯示，純系22對重組食蟹猴CD39亦具有高親和力(K_D = 0.41nM)，但不與重組小鼠或大鼠CD39結合。實例 5 ：抗 CD39 抗體增加 CD4+T 細胞增殖

為確定用抗CD39抗體處理對CD4+T細胞之效應，測定活體外CD4+T細胞因應一系列濃度之抗CD39抗體(如所指示)或對照IgG1抗體(DNP-C)之治療之增殖量。用細胞示蹤紫染色對人類供體血液之新鮮PBMC之CD4+細胞染色，然後接種於96孔板中。將細胞與250 μM ATP、抗CD3/CD28珠粒一起培育3天以刺激T細胞及抗CD39或對照IgG1抗體，如所指示，且藉由流式細胞術藉由量測細胞中剩餘之細胞示蹤紫之量來量化每種抗體處理之增殖指數。亦針對CD4對細胞染色以確認T細胞譜系。如圖 6A (親和力成熟前抗體)及圖 6B (親和力成熟抗體)中所示，CD4+T細胞因應ATP之增殖指數在抗CD39抗體存在下增加。實例 6 ：用抗 CD39 抗體處理在小鼠 MOLP-8 異種移植物模型中產生腫瘤生長抑制

向SCID小鼠皮下注射MOLP-8腫瘤細胞。在第14天，用10 mg/kg純系22腹膜內處理小鼠(n=10-11隻小鼠/組)一次。在所指示時間點，藉由ELISA測定純系22之血漿水準(圖 7A )。使腫瘤解離成單細胞懸浮液，分流，且投用1 mg/mL純系22及AF647-IgG4 (經螢光標記之抗IgG4抗體以偵測純系22)或直接用AF647-IgG4染色。使用流式細胞術計算靶佔據(TO)百分比(%)。在所指示時間點經AF647-IgG4處理之細胞之TO% (平均值± SEM)顯示於圖 7A 中。向5至7週齡之雌性SCID小鼠之右側腹中皮下注射MOLP-8腫瘤細胞，且當腫瘤達到100 mm³ 之平均體積時，隨機化至4個治療組中。用30 mg/kg具有絲胺酸228至脯胺酸之單點突變之對照IgG4抗體(DNP.41)或3 mg/kg、10 mg/kg或30 mg/kg純系22每週兩次持續3週IP治療各組(n = 10-11隻小鼠/組)。每週兩次使用卡尺在2個維度上量測腫瘤且計算腫瘤體積。數據在圖 7B 中顯示為平均值± SEM。實例 7 ：抗 CD39 抗體增加經治療之 MOLP-8 異種移植物小鼠之腫瘤中之巨噬細胞浸潤且減小腫瘤體積

向5至7週齡之雌性SCID小鼠之右側腹中皮下注射1 × 10⁷ 個MOLP-8腫瘤細胞，且當腫瘤達到約100 mm³ 之平均體積時，隨機化至2個治療組中。用20 mg/kg具有絲胺酸228至脯胺酸之單點突變之對照IgG4抗體(DNP.41)或20 mg/kg純系22或60 mg/kg純系22每週兩次持續2週IP治療各組(n = 10-11隻小鼠/組)。在第14天研究結束時收集5-7隻動物之腫瘤樣品且使用膠原酶及機械解聚解離成單腫瘤細胞懸浮液或用福馬林固定。在4℃下用小鼠抗體之混合劑(抗CD45-BV421、抗CD11b-BV711及抗F4/80-AF488)將解離之腫瘤細胞染色30 min且藉由流式細胞術分析。為CD11b及F4/80雙陽性之CD45+細胞之百分比設門為巨噬細胞。圖 8A .中所示之資料係經分離CD45+細胞之巨噬細胞之總百分比平均值±SEM。藉由2尾未配對t測試(* p ＜ 0.05)計算統計數據。針對鼠類F4/80對固定之樣品染色且將陽性像素百分比(平均值±SEM)演算法用於量化，如圖 8B 中所示。不同治療組之樣品影像繪示於圖 8C 中。如圖 8D 中所示，經60 mg/kg純系22治療之小鼠與同型對照相比具有減小的腫瘤體積。實例 8 ：抗 CD39 抗體抑制經治療小鼠之 MOLP-8 腫瘤中之 CD39 酶活性

向5至7週齡之雌性SCID小鼠注射MOLP-8腫瘤細胞且在腫瘤接種後14天分成4組，3個時間點治療組及1個無治療對照組。用單一劑量之10 mg/kg 純系22 IP治療小鼠(n = 2隻小鼠/組)。在用純系22治療後4小時、24小時及72小時對小鼠實施安樂死且收集腫瘤樣品。將腫瘤樣品包埋於OCT中且在圖 9A 中所繪示之低溫恆溫器組織切片上實施CD39 ATPase分析。強染色指示高CD39 ATPase活性。使用QuPath軟體(v0.1.2)來量化MOLP-8腫瘤樣品中之原位CD39酶分析活性。對ROI人工定義以排除且最小化鼠類CD39對信號(例如鼠類血管系統)之酶貢獻及具有顯著組織品質假影(例如組織折疊)之區域。使用陽性像素百分比演算法。自不同治療組獲得之樣品影像及陽性像素百分比(平均值±SEM)繪示於圖 9B 中。實例 9 ：抗 CD39 抗體抑制經治療食蟹猴之子宮組織中之 CD39 酶活性

用媒劑、10 mg/kg、30 mg/kg及100 mg/kg純系22治療食蟹猴(每一劑量組中之3種不同動物)。如圖 10 中所示，在CD39 ATPase分析染色(ATP染色溶液，15分鐘)後，掃描來自每一劑量組中之3種不同動物之子宮組織之載玻片。對影像進行注釋以區分子宮組織切片內之各種解剖區室，並突出顯示純系22在不同組織區域中CD39 ATPase活性及酶抑制之差異程度。實例 10 ：抗 CD39 抗體降低小鼠 H520 異種移植物模型中之升高的合成腺苷水準

向8至12週齡之雌性Ncr nu/nu小鼠之右側腹中皮下注射1 x 10⁷ 個H520腫瘤細胞，且當腫瘤達到約100 mm³ 之平均體積時，隨機化至3個治療組中。用30 mg/kg對照IgG4抗體S228P (DNP.41)或15 mg/kg或30 mg/kg之純系22每週兩次IP治療各組(n = 10隻小鼠/組)。添加另一組無腫瘤之小鼠(n = 5)以確定腺苷之基線水準。在研究之第10天收集可評估動物之血液樣品(無腫瘤，n = 5；30 mg/kg對照IgG4抗體S228P (DNP.41)，n = 8；15 mg/kg純系22，n = 10；及30 mg/kg純系22，n = 9)，然後分離血漿且使用LC-MS/MS分析腺苷水準。數據顯示為圖 11 中之血漿腺苷水準之平均值±SEM。藉由2尾未配對t測試(*p＜0.05)計算統計數據。實例 11 ：抗 CD39 抗體純系 22 結合至全血中之 CD39

實施全血分析以確定純系22與CD14及CD19陽性細胞之CD39結合能力。藉由針對純系22之飽和劑量滴定來確定結合程度。選擇CD14及CD19陽性細胞之原因在於其高CD39先天表現。將200 µL全血(WB；Research Blood Components)等分至v底聚丙烯板中。將另外100 µL添加至連續稀釋物之第一孔中，總共300 µL純系22 WB。將純系22摻入第一孔之300µL WB中以達成200 µg/ml之最終濃度。在板上如所指示藉由在板上將100 µL血液自孔至孔進行連續轉移來實施純系22於WB中之1:3連續稀釋。允許純系22系列滴定以在室溫下培育60分鐘，此後將200 µg/ml純系22之尖峰添加至所有樣品孔中以用作「最大佔據」對照。此有時亦稱為『尖峰』孔。將整個板進一步在室溫下再培育60分鐘以培育尖峰孔。然後，所有孔邊混合邊接受200 µL之ACK溶解緩衝液(Life Technologies目錄號A10492-01)。將板在室溫下培育5分鐘，在2000 rpm下旋轉5分鐘，且然後溶解紅血球部分並將其輕彈出板。將新鮮的200 µL ACK溶解緩衝液邊混合邊添加至所有孔中，且立即在2000 rpm下旋轉5分鐘。將200 µL之PBS邊混合邊添加至孔中作為洗滌步驟，並立即在1500 rpm下旋轉5分鐘。取出100 µL PBS重懸所有樣品且將其轉移至96孔聚苯乙烯u底板。將100µL之人類TruStain FcX^TM (BioLegend目錄號422302)以1:50稀釋添加至所有孔中。將板在4℃下培育15分鐘。製備FITC抗人類CD14 (BioLegend目錄號367166)、亮紫羅蘭(Brilliant Violet) 421^TM 抗人類CD19 (BioLegend目錄號302234)及小鼠抗人類IgG4-pFc’-PE (Southern Biotech目錄號9190-09)於PBS中之溶液。以1:100稀釋抗CD14及抗CD19。以1:250稀釋抗人類IgG4。將100微升抗CD14、抗CD19及抗IgG4溶液添加至所有孔中。以類似方式製備額外孔用於抗CD14、抗CD19及抗IgG4之個別流動染色。將流動抗體在4℃下培育30分鐘。將板立即在1500 rpm下旋轉5分鐘。將125 µL之FACS緩衝液添加至所有孔中。在Fortessa X20流式細胞儀系統上分析細胞。受體佔據(RO) %值計算為[RO%=樣品geo-MFI/尖峰geo-MFI]。

圖 12A-D 顯示，純系22以劑量依賴性方式結合至全血中之單核球(圖 12A )及B細胞(圖 12B )且具有合理信號窗。自比較純系22之劑量滴定與純系22之飽和「尖峰」容易地計算靶佔據(TO)百分比作為單核球(圖 12C )及B細胞(圖 12D )中之最大佔據對照。

單獨地，用純系22將全血細胞預處理1小時。RBC溶解全血且然後添加25 µM ATP以觀察ATP水解。使用CellTiterGlo™量化剩餘ATP。低抑制對照(0%)設定在無ATP時。高抑制對照(100%)設定在純系22之飽和量下。抑制百分比(%)計算為樣品對高抑制對照之比率，如圖 12E 中所繪示。實例 12 ：鼠類抗 CD39 顯示在鼠類 CT26 模型中與抗 PD1 組合之協同活性

向BALB/C小鼠皮下注射CT26細胞。當腫瘤達到約80 mm³ 時，用同型對照、20 mg/kg抗鼠類CD39、10 mg/kg抗鼠類PD-1或抗鼠類CD39及抗鼠類PD-1每週兩次持續三週腹膜內治療小鼠(n=16-18隻小鼠/組)。圖 14 顯示治療組之存活率分析曲線(*p＜0.05)。實例 13 ：經 ATP 及純系 22 處理之 CD4+CD39+ 細胞之增加的三陽性細胞 (PD1 、 TIM3 、 Lag3)

將單一供體PBMC以100,000個細胞/孔與100,000個dynabead/孔一起共培育。在珠粒時添加500µM ATP、500µM ATP + 10µg/mL純系22或無ATP之處理。將細胞在37℃下在5% CO₂ 培育器中培育5天。藉由流式細胞術用以下細胞標記物設門來分析細胞：CD4-BV421、CD8-BV711、CD39-FITC、PD1-PE、TIM3-APC及Lag3-PE/Cy7。分析量化為對CD4+CD39+門中之所有三種標記物(PD1、TIM3及Lag3)呈陽性之細胞之百分比(%)。結果顯示於圖 15 中。實例 14 ：抗 CD39 抗體及太平洋紫杉醇在人類肺癌 H520 異種移植物模型中之組合效應

為測定組合CD39與另一標準護理化學治療劑在實體腫瘤模型中之抗腫瘤效應，在無胸腺裸(NCr nu/nu)小鼠之皮下異種移植物H520人類肺癌模型中評估抗CD39抗體與太平洋紫杉醇之組合之抗腫瘤活性。簡言之，藉由皮下注射至右側腹中向8-12週齡之NCr nu/nu小鼠(Charles River Labs)接種與基質膠混合之0.1 mL PBS (1:1)中之1×10⁷ 個H520腫瘤細胞，且當腫瘤達到約60-90 mm³ 之平均體積時隨機化至4個治療組中。用以下腹膜內(i.p)治療各組(n =各自10-15隻小鼠)：同型對照(DNP.41)、單獨純系22 (600µg或30mg/kg，每週兩次持續4週)或與太平洋紫杉醇之組合。太平洋紫杉醇係以10mg/kg每隔一天(qod)共5個劑量及在第19天開始20 mg/kg qod共4個劑量之劑量靜脈內(iv)投與。所有測試抗體調配於PBS (Gibco)中。在5%乙醇: 5%右旋糖中之5% cremphor EL中製備太平洋紫杉醇儲備溶液。藉由使用游標卡尺量測腫瘤大小(長度及寬度)部分地測定抗腫瘤活性且使用下式計算腫瘤體積：(L*W*W)/2。每週三次測定體重(數據未顯示)及腫瘤體積直至第68天。在動物達到1800 mm³ 之腫瘤體積時使其終止。繪製卡普蘭-邁耶存活率曲線(Kaplan Meier survival curve)以量測總存活率。對於存活率分析，實施對數秩測試以測試與對照及與單獨的單一劑治療組相比每組之統計學顯著性。(p ＜ 0.005)。

經治療小鼠之存活率曲線顯示於圖 16 中。該等資料指示，用抗CD39抗體純系22與太平洋紫杉醇之組合治療產生顯著的組合抗腫瘤效應，使腫瘤體積減小之程度大於用單獨抗CD39抗體或太平洋紫杉醇治療時且顯著改良存活率。用所有測試抗體(抗CD39及太平洋紫杉醇)組合治療展示與同型對照相比統計學上顯著之抗腫瘤功效(p ＜ 0.05)。實例 15 ：在鼠類 CT26 模型中鼠類抗 CD39 對腫瘤浸潤淋巴球之效應

向帶有CT26結腸直腸腫瘤之BALB/C小鼠BIW投用三次20 mg/kg鼠類抗CD39抗體(第11天)，然後移除腫瘤並解離用於流式分析。用靶向以下標記物之抗體對CD45+細胞染色以鑒別腫瘤浸潤淋巴球(TIL)群體：CD3、CD4、CD8、CD25、CD27、CD39、CD45、F4/80、NKp46、FOXP3及CD279。使用FlowjoV10實施流式分析。顯示CD8+T細胞(圖 17A )、CD4+T細胞(圖 17B )及Treg (圖 17C )之效應。與同型對照相比對腫瘤體積之效應顯示於圖 17D 中。實例 16 ：抗 CD39 抗體及吉西他濱在人類 PDAC 腫瘤生檢模型中之組合效應

腫瘤生檢係取自8個胰臟導管腺癌(PDAC)患者且各自分成四種不同樣品。使用四種不同條件處理每一腫瘤生檢之四種樣品：1)媒劑 + 同型對照，2)吉西他濱 + 同型對照，3)媒劑 + 純系22，及4)吉西他濱 + 純系22。24h後，測試上清液之ATP水準。在作為單一療法投與或以與吉西他濱之組合投與時，暴露於純系22之組中之ATP水準增加，如圖 18 中所示。實例 17 ：在人類多發性骨髓瘤之 MOLP-8 鼠類模型中抗 CD39 及抗 CD47 抗體阻斷之協同效應

為測定阻斷CD39及CD47二者之抗腫瘤效應，在重度組合免疫缺陷(SCID)小鼠之皮下異種移植物MOLP-8人類多發性骨髓瘤模型中評估抗CD39抗體(純系22)與抗CD47抗體(SEQ ID NO: 40004 (包含野生型人類IgG4恆定區之重鏈)；SEQ ID NO: 40005 (輕鏈))之組合之抗腫瘤活性。亦測定該組合增強存活之能力。簡言之，藉由皮下注射至右側腹中向6-8週齡之SCID小鼠(Charles River Labs)接種與基質膠混合之0.1 mL PBS (1:1)中之1x10⁷ 個MOLP-8腫瘤細胞，且當腫瘤達到約100 mm³ 之平均體積時隨機化至4個治療組中。用以下腹膜內(i.p)治療各組(n =各自10隻小鼠)：同型對照(單株人類IgG4 (IgG4-A))、單獨純系22 (400 µg或20 mg/kg，每週兩次持續3週)、單獨抗CD47抗體(60 µg或3 mg/kg，每週一次持續3週)或按照相同時間表作為單一療法投用之純系22及抗CD47抗體之組合。所有測試抗體調配於PBS (Gibco)中。藉由使用游標卡尺量測腫瘤大小(長度及寬度)部分地測定抗腫瘤活性，且使用下式計算腫瘤體積：(L*W*W)/2。每週兩次測定體重(數據未顯示)及腫瘤體積直至第18天。對於腫瘤體積分析，實施單因子Anova分析以測試與對照相比每組之統計學顯著性(p ＜ 0.005)。對於存活率分析，在18天後當腫瘤體積達到1000 mm³ 時或當腫瘤變得壞死時，對小鼠實施安樂死。使用卡普蘭-邁耶曲線分析存活率統計學且使用對數秩(Mantel-cox)測試計算顯著性(p ＜ 0.005)。

經治療小鼠之平均腫瘤體積及存活百分比分別顯示於圖 19A 及圖 19B 中。該等資料指示，用抗CD39抗體(純系22)與抗CD47抗體之組合治療產生協同抗腫瘤效應，使腫瘤體積減小及小鼠存活率增加之程度大於用任一抗體作為單一療法治療時。用所有測試抗體單獨或組合治療展示與同型對照相比統計學上顯著之抗腫瘤功效(p ＜ 0.005)。在任一組中未觀察到對體重之不利效應(數據未顯示)。實例 18 ：在鼠類 CT26 腫瘤模型中鼠類抗 CD39 及抗 PD1 對腫瘤微環境之效應

在CT26鼠類腫瘤模型中評估抗CD39單獨及與抗PD-1治療之組合對腫瘤微環境(TME)中之免疫細胞之效應。

用三個劑量之同型對照抗體(400 µg)、抗鼠類CD39抗體(400 µg)、抗鼠類PD-1抗體(200 µg)或抗鼠類CD39 (400 µg)及抗鼠類PD-1 (200 µg)抗體之組合治療帶有CT26腫瘤之BALB/C小鼠，然後在第9天收穫腫瘤；n=10/組。自每隻小鼠提取腫瘤且使用Miltenyi Biotec溫和MACS解離器用膠原酶及DNAse處理之組合進行酶解離(參見萬維網之miltenyibiotec.com/US-en/products/gentlemacs-dissociator.html#gref)。在離心後移除碎片及死細胞。將細胞重懸浮於達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium，DMEM)中。藉由使用CD45+磁珠自腫瘤富集免疫細胞且將其捕獲於磁管柱上。

實施單細胞RNA測序(scRNA seq)實驗以使用標準10X genomics 3’ mRNA方案評估自經治療小鼠之TME分離之免疫細胞。簡言之，在10X微流體晶片上產生凝膠珠乳液(GEM)，其中細胞樣品以受控方式與油及PCR/條形碼試劑一起，產生含有單細胞、寡核苷酸條形碼及用於隨後PCR步驟之化學之液滴。該等液滴中之細胞溶解且其RNA經條形碼及聚A捕獲寡核苷酸(10X Genomics鉻單細胞3’試劑套組，CG000183 Rev C)標記。使用Illumina NextSeq500儀器對樣品測序。

根據scRNAseq結果，基於免疫細胞標記物之差異表現將個別細胞之數據分配至免疫細胞類型之群(圖 20 )。主要細胞類型群係淋巴球/NK、巨噬細胞/骨髓細胞及CD45陰性細胞。scRNAseq之分群結果為下游分析提供TME中細胞類型之充分分離。

與經同型對照抗體治療之小鼠相比，在經抗PD1治療之小鼠中觀察到在來自TME之細胞之CD8+及淋巴球群內CD45+細胞之頻率增加(圖 21A )，此指示用抗PD1治療增加TME中之淋巴球浸潤。與該等資料一致，來自經抗PD1治療之小鼠之腫瘤藉由免疫組織化學染色顯示CD8 + T細胞密度增加(圖 21B 及圖 21C )。使用標準福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之組織方法處理腫瘤樣品且製成5微米切片。用以1:50稀釋之小鼠特異性大鼠單株抗CD8抗體(純系4SM15, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)使用Leica Bond自動化染色器(Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL)實施免疫組織化學染色。使用Aperio Versa掃描儀(Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL)對經染色之載玻片進行數位掃描。為獲得CD8+T細胞之密度，使用HALO軟體套3.0.311.228版(Indica Labs, Albuquerque, NM)中之多重IHC模組實施定量影像分析。

scRNAseq分析之結果顯示與經同型對照抗體治療之小鼠相比，經抗CD39治療之小鼠中之骨髓及NK細胞之倍數變化增加(圖 22 )，此指示用抗CD39治療增加TME中之先天細胞浸潤。觀察到，表現在活化後可誘導ATP釋放之P2X7受體之細胞群體對治療有反應。

亦發現用抗CD39治療會上調腫瘤相關巨噬細胞中之干擾素γ (IFNγ)反應基因。基於F4/80抗原表現，巨噬細胞鑒別為來自scRNAseq資料集之細胞之亞組。實施差異表現分析以鑒別在經抗CD39對同型對照治療之小鼠TME中更高表現之基因之組。頂部富集之基因與上調的IFNγ反應(圖 23A )相關，此證實在抗CD39治療後已發生或正在發生免疫反應。使用Suerat第3版整合所有樣品之數據。然後使用UMAP降維對細胞分群，鑒別出約20個不同的細胞群(圖 23B )。自整個數據集使用以下代碼產生圖 23 中之繪圖：數據＜-RunUMAP(數據，下降=「pca」，dims=1:顯著_PC，冗餘=假) UMAP_coloredby_群＜-DimPlot(數據，下降=「umap」，標籤=真) UMAP_coloredby_群

下表3顯示每個細胞群中最可變之基因。表 3 ：

基因	群	Log 倍數變化	p_ 值	PCA1	PCA2
Ccl8	0	2.3168896	0.00E+00	0.701	0.146
Apoe	0	2.2393643	0.00E+00	0.937	0.237
C1qa	0	2.2014202	0.00E+00	0.932	0.164
C1qb	0	2.0741145	0.00E+00	0.906	0.149
C1qc	0	1.9959198	0.00E+00	0.878	0.128
Arg1	0	1.7524871	0.00E+00	0.409	0.058
Lgmn	0	1.737906	0.00E+00	0.848	0.171
Ms4a7	0	1.7373085	0.00E+00	0.663	0.092
Lyz2	0	1.7336814	0.00E+00	0.986	0.341
Ccl7	0	1.679002	0.00E+00	0.696	0.136
Cd3g	1	1.8866825	0.00E+00	0.81	0.171
Cxcr6	1	1.7092964	0.00E+00	0.448	0.062
Cd8a	1	1.6728946	0.00E+00	0.474	0.068
Trbc2	1	1.657806	0.00E+00	0.775	0.206
Cd3d	1	1.5944058	0.00E+00	0.575	0.117
Cd8b1	1	1.5487759	0.00E+00	0.436	0.07
Pdcd1	1	1.4021161	0.00E+00	0.349	0.055
Ccl5	1	1.3945259	0.00E+00	0.511	0.238
Trac	1	1.386156	0.00E+00	0.409	0.081
Nkg7	1	1.3523928	0.00E+00	0.846	0.312
Gzma	2	2.2895114	0.00E+00	0.791	0.129
Ctla2a	2	1.5998326	0.00E+00	0.784	0.237
Ncr1	2	1.4823334	0.00E+00	0.344	0.05
Gzmb	2	1.4429917	0.00E+00	0.731	0.256
Xcl1	2	1.4423387	0.00E+00	0.296	0.068
Txk	2	1.2925944	0.00E+00	0.44	0.127
Gzmc	2	1.2601545	0.00E+00	0.344	0.076
Ctsw	2	1.2167888	0.00E+00	0.392	0.112
Car2	2	1.205531	0.00E+00	0.268	0.048
AW112010	2	1.0909183	0.00E+00	0.954	0.651
Ogn	3	2.476344	0.00E+00	0.662	0.017
Mgp	3	2.4366741	0.00E+00	0.347	0.012
Dcn	3	2.3669042	0.00E+00	0.492	0.016
Aspn	3	2.1505621	0.00E+00	0.568	0.01
Col1a2	3	2.0605998	0.00E+00	0.705	0.052
Cyr61	3	2.0287407	0.00E+00	0.569	0.032
Fosb	3	1.9822744	0.00E+00	0.847	0.221
Tmem176a	3	1.9170166	0.00E+00	0.689	0.086
Tmem176b	3	1.9045199	0.00E+00	0.738	0.104
Cald1	3	1.9027519	0.00E+00	0.684	0.062
Il1b	4	1.9732185	0.00E+00	0.762	0.215
Thbs1	4	1.9261186	0.00E+00	0.37	0.044
Cxcl2	4	1.6052605	0.00E+00	0.688	0.254
Clec4e	4	1.4501999	0.00E+00	0.361	0.072
Cd14	4	1.3572954	0.00E+00	0.59	0.217
Ms4a4c	4	1.2103303	0.00E+00	0.465	0.172
Ptgs2	4	1.1538446	0.00E+00	0.313	0.131
Plac8	4	1.1348997	0.00E+00	0.781	0.477
Ccl9	4	1.1059549	0.00E+00	0.438	0.176
Cxcl10	4	1.1312562	1.03E-259	0.262	0.137
Tm4sf1	5	1.6249885	0.00E+00	0.81	0.082
Timp1	5	1.5111762	0.00E+00	0.588	0.035
Rhox5	5	1.470481	0.00E+00	0.725	0.053
Mt2	5	1.435948	0.00E+00	0.677	0.082
Lgals7	5	1.4258289	0.00E+00	0.573	0.03
Tnfrsf12a	5	1.3805107	0.00E+00	0.659	0.047
Hmga2	5	1.3750333	0.00E+00	0.628	0.038
Rpl39l	5	1.2806529	0.00E+00	0.621	0.034
Mt1	5	1.2660327	0.00E+00	0.826	0.268
Anxa3	5	1.2040939	0.00E+00	0.727	0.133
Gatm	6	1.2499137	0.00E+00	0.747	0.173
C1qc	6	1.2035207	0.00E+00	0.911	0.259
C1qa	6	1.2019306	0.00E+00	0.94	0.299
C1qb	6	1.1728409	0.00E+00	0.925	0.281
Ccl12	6	1.1541201	0.00E+00	0.649	0.165
Top2a	6	1.1297705	0.00E+00	0.666	0.116
Mki67	6	1.1007564	0.00E+00	0.625	0.097
Ctsc	6	1.0590708	0.00E+00	0.948	0.357
Birc5	6	1.0377076	0.00E+00	0.532	0.078
Ube2c	6	0.9993304	0.00E+00	0.474	0.071
Hist1h1b	7	1.6942294	0.00E+00	0.547	0.074
Hmgb2	7	1.6290841	0.00E+00	0.935	0.338
Mki67	7	1.5959674	0.00E+00	0.59	0.1
Top2a	7	1.5748183	0.00E+00	0.643	0.118
2810417H13Rik	7	1.5480054	0.00E+00	0.61	0.104
Stmn1	7	1.4260729	0.00E+00	0.624	0.141
Tubb5	7	1.4140022	0.00E+00	0.882	0.393
Ube2c	7	1.3745421	0.00E+00	0.402	0.075
Trbc2	7	1.2288275	0.00E+00	0.846	0.256
Birc5	7	1.2149915	0.00E+00	0.427	0.083
Tnfrsf4	8	1.412908	0.00E+00	0.251	0.062
Ccr7	8	1.3128144	0.00E+00	0.311	0.056
Satb1	8	1.2846066	0.00E+00	0.407	0.134
Il7r	8	1.2615419	0.00E+00	0.279	0.07
Cd2	8	1.1457939	0.00E+00	0.31	0.092
Ets1	8	1.0442515	0.00E+00	0.415	0.184
Cd3d	8	0.9322417	0.00E+00	0.429	0.171
Vps37b	8	0.9704592	7.30E-294	0.466	0.245
Ikzf2	8	1.1832411	3.53E-243	0.275	0.108
Icos	8	0.9550254	3.91E-208	0.29	0.126
Cst3	9	2.6876227	0.00E+00	0.987	0.628
Naaa	9	1.8725512	0.00E+00	0.641	0.089
H2-Ab1	9	1.7312111	0.00E+00	0.979	0.357
H2-Eb1	9	1.7074564	0.00E+00	0.974	0.348
H2-Aa	9	1.6980918	0.00E+00	0.982	0.356
Gm2a	9	1.5040895	0.00E+00	0.653	0.136
Xcr1	9	1.4764954	0.00E+00	0.358	0.004
Cd74	9	1.4400809	0.00E+00	0.99	0.435
Plbd1	9	1.3989306	0.00E+00	0.553	0.101
Ifitm1	9	1.3490328	3.06E-156	0.331	0.172
Gzma	10	1.6582521	0.00E+00	0.854	0.187
Stmn1	10	1.5492092	0.00E+00	0.719	0.148
Hmgb2	10	1.5243548	0.00E+00	0.93	0.351
Hist1h1b	10	1.4670358	0.00E+00	0.52	0.085
2810417H13Rik	10	1.461466	0.00E+00	0.62	0.114
Mki67	10	1.3758438	0.00E+00	0.574	0.11
Top2a	10	1.3152939	0.00E+00	0.599	0.13
Gzmc	10	1.2718773	0.00E+00	0.465	0.097
Tubb5	10	1.246692	0.00E+00	0.879	0.403
Xcl1	10	1.2360102	0.00E+00	0.408	0.085
S100a9	11	3.9735976	0.00E+00	0.976	0.025
S100a8	11	3.212785	0.00E+00	0.868	0.028
G0s2	11	2.3877348	0.00E+00	0.659	0.007
Hdc	11	1.489219	0.00E+00	0.421	0.016
Il1b	11	1.4709789	0.00E+00	0.917	0.241
Cxcl2	11	1.4269986	0.00E+00	0.907	0.273
Irg1	11	1.1824776	0.00E+00	0.49	0.116
Il1r2	11	1.1778567	0.00E+00	0.322	0.031
Rsad2	11	1.1508371	0.00E+00	0.332	0.073
Ccl3	11	1.078948	0.00E+00	0.501	0.162
Klk1	12	2.9407446	0.00E+00	0.69	0.001
Siglech	12	2.7625311	0.00E+00	0.731	0.002
Ccr9	12	2.6723493	0.00E+00	0.676	0.002
Slpi	12	2.5504225	0.00E+00	0.564	0.022
Cox6a2	12	2.3005591	0.00E+00	0.515	0.003
Rnase6	12	2.140364	0.00E+00	0.556	0.025
Tcf4	12	2.0934095	0.00E+00	0.754	0.149
St8sia4	12	1.9286392	0.00E+00	0.621	0.087
Mef2c	12	1.8767946	0.00E+00	0.552	0.071
Iglc3	12	1.7699907	0.00E+00	0.358	0.003
Gzmd	13	3.6010458	0.00E+00	0.945	0.044
Gzmf	13	3.5805919	0.00E+00	0.542	0.048
Gzmg	13	3.4254773	0.00E+00	0.431	0.007
Gzmc	13	3.4018323	0.00E+00	0.982	0.089
Gzme	13	3.0049935	0.00E+00	0.875	0.036
Gzma	13	2.0634696	0.00E+00	0.947	0.19
Spp1	13	1.8116956	0.00E+00	0.975	0.475
Gzmb	13	1.6022698	0.00E+00	0.925	0.298
Car2	13	1.5864498	0.00E+00	0.652	0.062
Ctla2a	13	1.4785427	0.00E+00	0.946	0.287
Igkc	14	3.7133022	0.00E+00	0.832	0.015
Ebf1	14	2.1859315	0.00E+00	0.521	0.003
Cd79a	14	1.9989827	0.00E+00	0.464	0.002
Ms4a1	14	1.8353139	0.00E+00	0.4	0.002
Ighm	14	1.710271	0.00E+00	0.439	0.093
Cd79b	14	1.6936116	0.00E+00	0.343	0.01
Mef2c	14	1.615267	0.00E+00	0.495	0.073
Mzb1	14	1.4672477	0.00E+00	0.261	0.006
Satb1	14	1.2327734	0.00E+00	0.477	0.138
Dmxl1	14	1.020235	2.62E-178	0.257	0.079
Cma1	15	5.1701725	0.00E+00	0.959	0.009
Tpsab1	15	4.6569614	0.00E+00	0.854	0.006
Cpa3	15	4.4827099	0.00E+00	0.909	0.003
Mcpt4	15	4.3467735	0.00E+00	0.802	0.002
Tpsb2	15	4.0374796	0.00E+00	0.842	0.003
Serpinb1a	15	3.0235356	0.00E+00	0.718	0.014
Hdc	15	2.4511404	0.00E+00	0.6	0.022
Fcer1a	15	2.3809022	0.00E+00	0.504	0.001
Ctsg	15	2.3213802	0.00E+00	0.361	0.001
Cyp11a1	15	2.3137841	0.00E+00	0.488	0.001
Col1a2	16	1.0607779	0.00E+00	0.73	0.113
Fosb	16	1.0165505	0.00E+00	0.908	0.279
Ogn	16	0.972495	0.00E+00	0.608	0.078
Fn1	16	0.9469112	0.00E+00	0.811	0.176
Cyr61	16	0.9414953	0.00E+00	0.572	0.083
Dcn	16	0.9129313	0.00E+00	0.441	0.061
Tmem176b	16	0.825046	0.00E+00	0.746	0.163
Egr1	16	0.9363004	5.73E-287	0.834	0.247
Klf4	16	0.8515272	4.84E-251	0.772	0.229
Neat1	16	0.8415144	8.79E-201	0.911	0.388
mt-Cytb	17	1.9028675	0.00E+00	1	0.958
mt-Nd2	17	1.8390858	0.00E+00	1	0.92
mt-Nd4	17	1.712595	0.00E+00	1	0.922
mt-Atp6	17	1.68546	0.00E+00	1	0.998
mt-Co2	17	1.5856967	0.00E+00	1	0.995
mt-Co3	17	1.5489455	0.00E+00	1	0.998
mt-Nd1	17	1.7418684	6.67E-304	1	0.899
mt-Nd3	17	1.7583281	6.69E-274	0.957	0.542
mt-Nd5	17	1.6035868	3.50E-219	0.89	0.484
mt-Nd4l	17	1.5274672	2.51E-171	0.669	0.247
Il12b	18	2.648173	0.00E+00	0.397	0.002
Tbc1d4	18	2.5468174	0.00E+00	0.722	0.025
Ccl22	18	2.533914	0.00E+00	0.537	0.003
Fscn1	18	2.4947644	0.00E+00	0.585	0.02
Ccr7	18	2.4726716	0.00E+00	0.804	0.062
Cacnb3	18	1.7793511	0.00E+00	0.415	0.007
Tmem123	18	1.8677586	2.14E-232	0.64	0.125
Cst3	18	2.2128509	1.60E-184	0.96	0.638
Ccl5	18	2.0516679	2.07E-170	0.815	0.274
Epsti1	18	1.7665033	1.02E-107	0.447	0.112
Ctsk	19	4.2669091	0.00E+00	0.782	0.003
Acp5	19	3.9139649	0.00E+00	0.924	0.028
Mmp9	19	3.5317529	0.00E+00	0.731	0.006
Atp6v0d2	19	1.9512049	0.00E+00	0.655	0.002
Lpl	19	1.8999571	0.00E+00	0.706	0.028
Slc9b2	19	1.7372816	0.00E+00	0.538	0.003
Jdp2	19	1.5506153	2.04E-254	0.613	0.035
Chchd10	19	1.5819746	4.09E-194	0.655	0.052
Atp6v1b2	19	1.6378957	2.43E-123	0.731	0.099
Ifi30	19	1.5867604	1.26E-84	0.933	0.245
Fabp4	20	3.9112285	0.00E+00	0.443	0.01
Sparc	20	3.5385908	0.00E+00	0.918	0.05
Igfbp7	20	3.2347598	0.00E+00	0.918	0.015
Igfbp3	20	2.7632253	0.00E+00	0.392	0
Bgn	20	2.6396611	0.00E+00	0.557	0.016
Col1a1	20	2.9717075	3.28E-238	0.464	0.018
Col3a1	20	3.3234652	2.39E-125	0.485	0.037
Rarres2	20	2.7169551	4.70E-103	0.515	0.051
Timp1	20	2.8844734	2.51E-76	0.505	0.064
Cxcl14	20	2.7988039	6.40E-59	0.371	0.044

進一步評估治療組之間之IFNγ反應。對於每個治療組，基於F4/80抗原表現來鑒別腫瘤相關巨噬細胞。基於F4/80表現，藉由採用鑒別為巨噬細胞之細胞群中IFNγ印記基因之平均表現來計算IFNγ印記之評分。與藉由單獨抗鼠類CD39或抗鼠類PD-1觀察到之反應相比，使用抗鼠類CD39及抗鼠類PD-1之組合之治療顯示IFNγ反應增加(圖 24 )。該等資料指示抗CD39治療增強抗PD1反應。

在TME之不同細胞類型中進一步評估抗CD39對抗PD1誘導之TME效應之功能效應。觀察到抗CD39及抗PD1治療之組合在樹突細胞及淋巴球浸潤中最強烈地改變抗PD1誘導之TME效應(圖 25 )。

儘管出於清楚理解之目的，已藉助說明及實例方式對前述發明進行一些詳細描述，但該等描述及實例不應解釋為限制本揭示案之範圍。本文引用之所有專利及科學文獻之揭示案之全文皆以引用方式明確併入。

V. 序列表
SEQ ID NO	純系編號	描述	序列
1	1	VH CDR1	GTFSSYAIS
2	1	VH CDR2	SIIPIFGTANYAQKFQG
3	1	VH CDR3	AREAGYYRYRYFDL
4	1	VL CDR1	RASQSVSSNLA
5	1	VL CDR2	GASTRAT
6	1	VL CDR3	QQHALWPLT
7	1	VH FR1	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG
8	1	VH FR2	WVRQAPGQGLEWMG
9	1	VH FR3	RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC
10	1	VH FR4	WGRGTLVTVSS
11	1	VH DNA	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGCATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGCCGGATACTACCGCTACCGATACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA
12	1	VH蛋白	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREAGYYRYRYFDLWGRGTLVTVSS
13	1	VL FR1	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC
14	1	VL FR2	WYQQKPGQAPRLLIY
15	1	VL FR3	GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC
16	1	VL FR4	FGGGTKVEIK
17	1	VL DNA	GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACGCCCTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
18	1	VL蛋白	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHALWPLTFGGGTKVEIK
19-100：未使用
101	2	VH CDR1	GTFSSYAIG
102	2	VH CDR2	GIIPIFGTANYAQKFQG
103	2	VH CDR3	ARDPVRRSPFDI
104	2	VL CDR1	RASQSVSSYLA
105	2	VL CDR2	DSSNRAT
106	2	VL CDR3	QQSFLWPRT
107	2	VH FR1	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG
108	2	VH FR2	WVRQAPGQGLEWMG
109	2	VH FR3	RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC
110	2	VH FR4	WGQGTMVTVSS
111	2	VH DNA	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCGGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGATCCGGTGAGAAGAAGCCCATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
112	2	VH蛋白	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAIGWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPVRRSPFDIWGQGTMVTVSS
113	2	VL FR1	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC
114	2	VL FR2	WYQQKPGQAPRLLIY
115	2	VL FR3	GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC
116	2	VL FR4	FGGGTKVEIK
117	2	VL DNA	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATTCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTCCTTCCTCTGGCCTAGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
118	2	VL蛋白	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSFLWPRTFGGGTKVEIK
119-200：未使用
201	3	VH CDR1	FTFSSYAMS
202	3	VH CDR2	TISGSGGSTYYADSVKG
203	3	VH CDR3	AKGPRYDSSGYRWRYGMDV
204	3	VL CDR1	RASQSISSYLN
205	3	VL CDR2	AASSLQS
206	3	VL CDR3	QQLYVDPPWT
207	3	VH FR1	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
208	3	VH FR2	WVRQAPGKGLEWVS
209	3	VH FR3	RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
210	3	VH FR4	WGQGTTVTVSS
211	3	VH DNA	GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAACCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACCATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAAGGGCCCCAGATACGACAGCAGCGGATACCGATGGAGATACGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
212	3	VH蛋白	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPRYDSSGYRWRYGMDVWGQGTTVTVSS
213	3	VL FR1	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
214	3	VL FR2	WYQQKPGKAPKLLIY
215	3	VL FR3	GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
216	3	VL FR4	FGGGTKVEIK
217	3	VL DNA	GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAACTATACGTCGACCCTCCTTGGACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
218	3	VL蛋白	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYVDPPWTFGGGTKVEIK
219-300：未使用
301	4	VH CDR1	FTFSSYAMS
302	4	VH CDR2	AISASGGSTYYADSVKG
303	4	VH CDR3	AKGPRYDSSGYRWRYGMDV
304	4	VL CDR1	RASQSISSYLN
305	4	VL CDR2	AASSLQS
306	4	VL CDR3	QQLALTPYT
307	4	VH FR1	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
308	4	VH FR2	WVRQAPGKGLEWVS
309	4	VH FR3	RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
310	4	VH FR4	WGQGTTVTVSS
311	4	VH DNA	GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGCTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAAGGGCCCCAGATACGACAGCAGCGGATACCGATGGAGATACGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
312	4	VH蛋白	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISASGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPRYDSSGYRWRYGMDVWGQGTTVTVSS
313	4	VL FR1	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
314	4	VL FR2	WYQQKPGKAPKLLIY
315	4	VL FR3	GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
316	4	VL FR4	FGGGTKVEIK
317	4	VL DNA	GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAACTAGCCCTCACTCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
318	4	VL蛋白	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALTPYTFGGGTKVEIK
319-400：未使用
401	5	VH CDR1	YTFTGYYMH
402	5	VH CDR2	WINPNSGGTNYAQKFQG
403	5	VH CDR3	ARDAPFYTWDHYYGMDV
404	5	VL CDR1	QASQDISNYLN
405	5	VL CDR2	DASNLAT
406	5	VL CDR3	QQLYHLPIT
407	5	VH FR1	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG
408	5	VH FR2	WVRQAPGQGLEWMG
409	5	VH FR3	RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYC
410	5	VH FR4	WGQGTTVTVSS
411	5	VH DNA	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGATGCTCCTTTCTACACCTGGGATCACTACTACGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
412	5	VH蛋白	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDAPFYTWDHYYGMDVWGQGTTVTVSS
413	5	VL FR1	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
414	5	VL FR2	WYQQKPGKAPKLLIY
415	5	VL FR3	GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC
416	5	VL FR4	FGGGTKVEIK
417	5	VL DNA	GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGCAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAGCTCTACCACCTCCCTATCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
418	5	VL蛋白	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLATGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQLYHLPITFGGGTKVEIK
419-500：未使用
501	6	VH CDR1	FTFSSYGMS
502	6	VH CDR2	NIKQDGSEKYYVDSVKG
503	6	VH CDR3	ARDFTRWSHVNWFDP
504	6	VL CDR1	RASQSVSSSLA
505	6	VL CDR2	GASTRAT
506	6	VL CDR3	QQYYHHPYT
507	6	VH FR1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
508	6	VH FR2	WVRQAPGKGLEWVA
509	6	VH FR3	RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC
510	6	VH FR4	WGQGTLVTVSS
511	6	VH DNA	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATGGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAAGCAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCTAGGGATTTCACTAGATGGTCCCACGTGAACTGGTTTGATCCCTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
512	6	VH蛋白	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDFTRWSHVNWFDPWGQGTLVTVSS
513	6	VL FR1	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC
514	6	VL FR2	WYQQKPGQAPRLLIF
515	6	VL FR3	GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC
516	6	VL FR4	FGGGTKVEIK
517	6	VL DNA	GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACTACCACCACCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
518	6	VL蛋白	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSSLAWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYYHHPYTFGGGTKVEIK
519-600：未使用
601	7	VH CDR1	YSISSGYYWA
602	7	VH CDR2	SIYHSGSTYYNPSLKS
603	7	VH CDR3	ARGAGHRQFAFDI
604	7	VL CDR1	KSSQSVLYSSNNKNYLA
605	7	VL CDR2	WASTRES
606	7	VL CDR3	QQFASSPWT
607	7	VH FR1	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSG
608	7	VH FR2	WIRQPPGKGLEWIG
609	7	VH FR3	RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYC
610	7	VH FR4	WGQGTMVTVSS
611	7	VH DNA	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTCTGGTTACTCCATCAGCAGTGGTTACTACTGGGCTTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGAGTATCTATCATAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGCCGGACACAGACAGTTCGCATTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
612	7	VH蛋白	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGAGHRQFAFDIWGQGTMVTVSS
613	7	VL FR1	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC
614	7	VL FR2	WYQQKPGQPPKLLIY
615	7	VL FR3	GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC
616	7	VL FR4	FGGGTKVEIK
617	7	VL DNA	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCAGTTCCCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
618	7	VL蛋白	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFASSPWTFGGGTKVEIK
619-700：未使用
701	8	VH CDR1	GSISSSSYYWG
702	8	VH CDR2	SIYYSGSTYYNPSLKS
703	8	VH CDR3	ARGSPTYHDFDL
704	8	VL CDR1	RASQSVSSYLA
705	8	VL CDR2	DASNRAT
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30021	22	輕鏈蛋白	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHALWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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30023	22	重鏈DNA (5’及3’ EcoRV限制性位點(粗體)，Kozak序列(斜體)；信號序列(下劃線))	GATATC GCCACC ATGGCCTC TCCAGCTCAG CTGCTGTTTC TGCTGCTGCTGTGGCTGCCTGACGGCGTGCACGCA CAAGTGCAGTTGGTGCAGTCCGGAGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGGTCGAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCTTCTGGTGGAACCTTCTCAAGCGAAGGGATCAGCTGGGTCAGACAGGCGCCGGGCCAGGGTCTGGAGTGGATGGGTTCCATTCTCCCGATCTTCGGAACCGCCAATTACGCCCAGAAGTTCCAGGGTCGCGTGACCATCACCGCCGACGAAAGCACCTCGACGGCCTATATGGAATTGTCGTCCCTGCGGTCGGAAGATACAGCGGTGTACTACTGTGCGCGGGAAGCCGGGTACTACCGCTACCGCTACTTCGATCTGTGGGGAAGGGGAACTCTCGTGACTGTGTCGAGCGCCAGCACCAAGGGACCCAGCGTGTTCCCGCTGGCCCCTTGTTCACGATCCACTTCCGAAAGCACCGCTGCCCTTGGCTGCCTTGTCAAGGACTACTTCCCTGAGCCCGTCACTGTGTCGTGGAACAGCGGAGCTCTGACCTCCGGCGTCCACACCTTCCCGGCTGTGCTCCAGTCCTCCGGCCTGTACTCACTGTCCTCGGTGGTCACCGTGCCCTCCTCCTCCCTCGGTACCAAGACTTATACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGATAAGAGAGTGGAGAGCAAATACGGACCTCCCTGCCCTCCT TGCCCTGCGCCTGAGTTTCTGGGCGGACCATCCGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCACAGGAGGACCCTGAAGTGCAGTTTAATTGGTACGTCGACGGCGTGGAAGTGCATAACGCAAAGACCAAGCCGCGGGAGGAACAGTTCAACTCAACCTACCGCGTGGTGTCCGTGCTGACTGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTATAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGGACTGCCGAGCAGCATCGAGAAAACCATTTCAAAAGCCAAGGGCCAGCCGAGAGAGCCCCAAGTGTACACTCTGCCGCCGAGCCAAGAGGAAATGACCAAGAACCAAGTGTCCCTCACTTGCCTGGTCAAGGGCTTCTACCCGTCGGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACTACCCCTCCCGTCCTCGACTCCGACGGGTCCTTCTTCCTCTACTCCCGGCTGACTGTGGATAAGTCACGGTGGCAGGAGGGAAACGTGTTCTCGTGCTCCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTGTCCTTGTCCCTGGGGAAGTAATGAGATATC
30023-39999未使用
40000		人類IgG1恆定區	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
40001		人類IgG4恆定區 (不存在末端K)*	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG-
40002		人類IgG4恆定區(S228P；加粗) (不存在末端K)*	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG-
40003		人類IgG4恆定區(S228P) (L235E) (不存在末端K)*	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP P CPAPEF E GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG-
40004		抗CD47重鏈	QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGVSIRSINWWNWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCARDGGIAVTDYYYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
40005		抗CD47輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSDWFTFGGGTKVEIKTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
40006		抗CD47 VH CDR1	SINWWN
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40008		抗CD47 VH CDR3	DGGIAVTDYYYYGLDV
40009		抗CD47 VL CDR1	RASESVSSNLA
40010		抗CD47 VL CDR2	GAFNRAT
40011		抗CD47 VL CDR3	QQRSDWFT
* 末端K在細胞表現期間裂解，但編碼於DNA序列中

圖 1A 、圖 1B 、圖 1C 及圖 1D 繪示與對照IgG1抗體相比，兩種濃度之抗CD39抗體結合至SK-MEL-28細胞(圖1A及圖1B)及MOLP-8細胞(圖1C及圖D)之能力。圖 2A 、圖 2B 、圖 2C 及圖 2D 繪示與對照IgG1抗體相比，抗CD39抗體抑制SK-MEL-28細胞(圖2A及圖2B)及MOLP-8細胞(圖2C及圖2D)中CD39之酶活性之能力。圖 3A 、圖 3B 及圖 3C 繪示與對照IgG1抗體相比，劑量範圍內之抗CD39抗體抑制SK-MEL-28細胞(圖3C)及MOLP-8細胞(圖3A及圖3B)中CD39之酶活性之能力。圖 4A 、圖 4B 、圖 4C 及圖 4D 繪示與對照IgG1抗體相比，劑量範圍內之抗CD39抗體抑制單核球(圖4A及圖4B)及B細胞(圖4C及圖4D)中CD39之酶活性之能力。圖 5A 及圖 5B 顯示抗CD39抗體之親和力量測。圖 6A 及圖 6B 顯示抗CD39因應一系列濃度之原初抗體(圖6A)及親和力成熟抗體(圖6B)之處理增加人類PBMC之CD4+T細胞增殖之能力。圖 7A 及圖 7B 顯示用純系22處理小鼠MOLP-8異種移植物模型產生腫瘤生長抑制，繪示純系22之血漿水準及靶佔據(TO)百分比(%) (圖7A)及腫瘤體積(圖7B)。圖 8A 、圖 8B 、圖 8C 及圖 8D 顯示用純系22處理小鼠MOLP-8異種移植物模型產生腫瘤中增加的巨噬細胞浸潤，如藉由流式細胞術(圖8A)及免疫組織化學染色(圖8B及圖8C)所展示，及減小的腫瘤體積(圖8D)。圖 9A 及圖 9B 顯示純系22抑制經治療小鼠之MOLP-8腫瘤中之CD39酶活性之能力。圖 10 顯示在每一劑量組中之3種不同動物之CD39 ATPase分析染色後食蟹猴之子宮組織之經染色切片：媒劑，10 mg/kg、30 mg/kg及100 mg/kg純系22。圖 11 顯示在小鼠H520異種移植物模型中純系22減少升高的全身性腺苷水準之能力。圖 12A 、圖 12B 、圖 12C 、圖 12D 及圖 12E 顯示純系22以劑量依賴性方式結合至單核球(圖12A)及B細胞(圖12B)。藉由比較純系22之劑量滴定與純系22之飽和「尖峰」來計算靶佔據(TO)百分比(%)作為單核球(圖12C)及B細胞(圖12D)之最大佔據對照。RBC溶解經純系22預處理之全血且計算ATP水解之抑制百分比(%) (圖12E)。圖 13A 、圖 13B 、圖 13C 、圖 13D 及圖 13E 顯示純系22之結合資料。重組人類CD39與純系22結合(圖13A)、小鼠CD39與純系22結合(圖13B)、小鼠CD39與Duha59結合(圖13C)、大鼠CD39與純系22結合(圖13D)及食蟹猴CD39與純系22結合(圖13E)之結合感測圖。每條跡線代表重組CD39分析物之已自參考跡線減去之遞增濃度。實線指示分析物及配位體(重組CD39：純系22或Duha59)之1:1結合模型(偽一階動力學)之整體擬合。垂直虛線分別指示重組CD39分析物之締合及解離之開始圖 14 顯示CT26小鼠模型中鼠類抗CD39抗體與鼠類抗PD-1抗體組合之協同活性。圖 15 顯示來自經ATP及純系22處理之PMBC之CD4+CD39+細胞之增加的三陽性細胞(PD1、TIM3、Lag3)之百分比。圖 16 顯示在人類肺癌之H520異種移植物模型中純系22及太平洋紫杉醇之組合效應。圖 17 顯示在CT26小鼠模型中鼠類抗CD39抗體對腫瘤浸潤淋巴球：CD8+T細胞(圖17A)、CD4+T細胞(圖17B)及T調控細胞(圖17C)之效應以及對腫瘤體積之效應(圖17D)。圖 18 顯示在胰臟導管腺癌之人類腫瘤生檢模型中純系22單獨及與吉西他濱之組合之效應。圖 19 顯示在人類多發性骨髓瘤之MOLP-8鼠類模型中純系22單獨或抗CD47抗體單獨或純系22及抗CD47抗體之組合對腫瘤體積(圖19A)及存活率(圖19B)之效應。圖 20 顯示在經同型對照抗體、抗鼠類CD39抗體、抗鼠類PD-1抗體及抗鼠類CD39抗體與抗鼠類PD-1抗體之組合治療的小鼠之複合分析之CT26小鼠之TME中，免疫細胞之單細胞RNA測序(scRNAseq)之結果。基於免疫標記物之差異表現對細胞類型分群。X及Y軸顯示均勻流形近似投影(UMAP)，其係應用於執行scRNAseq分析之降維算法。X及Y坐標顯示每一細胞之間之距離，此展示映射至特定表型之細胞之群。圖 21A-C 顯示經抗鼠類PD-1抗體單獨或與抗鼠類CD39抗體之組合治療之CT26小鼠之TME中增加的淋巴球浸潤。圖21A顯示與同型對照抗體相比，在同型及抗PD1抗體處理之群體中在CD8+細胞群內及淋巴球細胞群內CD45+細胞之頻率之增加。圖21B顯示在未經治療之CT26小鼠或經同型對照抗體治療之CT26小鼠(「組1 Iso」)、經抗鼠類CD39治療之CT26小鼠(「組2 CD39」)、經抗鼠類PD-1治療之CT26小鼠(「組3 PD-1」)或經抗鼠類CD39+抗鼠類PD-1治療之CT26小鼠(「組4 Combo」)中每mm² 之CD8+細胞數，如藉由免疫組織化學(IHC)所鑒別。圖21C顯示自經抗鼠類PD-1 (底部影像)或同型對照抗體 (頂部影像)治療之CT26小鼠分離之腫瘤樣品之代表性IHC影像。圖 22 顯示使用scRNAseq分析，浸潤經抗鼠類CD39抗體或同型對照抗體治療之CT26小鼠之TME之免疫細胞類型的頻率。每一細胞類型群之頻率顯示為相對於同型對照組之平均倍數變化之倍數變化。圖 23A-B 顯示在抗CD39抗體處理後之腫瘤相關巨噬細胞(「CD39 TX」)中IFNγ反應基因之上調。腫瘤相關巨噬細胞係自scRNAseq資料集基於F4/80抗原表現來鑒別。使用基因集富集分析(GSEA)及標誌基因集(如藉由GSEA中多個基因集之聚集所衍生以證明明確定義之生物學狀態；參見萬維網之gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/collections.jsp#H)實施差異表現分析，以將在抗鼠類CD39組對同型對照中更高表現之基因分級。基於富集評分(ES)之最高富集基因與上調的IFNγ反應相關(圖23A)。P值= 0.0。FDR q值= 0.005。使用UMAP降維對細胞分群，產生約20個不同的群體(圖23B)。圖 24 顯示在用同型對照抗體、抗鼠類CD39抗體(「CD39」)、抗鼠類PD-1抗體(「PD1」)或抗鼠類CD39抗體+抗鼠類PD-1抗體(「combo」)處理後，腫瘤相關巨噬細胞中IFNγ印記之評分。腫瘤相關巨噬細胞係自scRNAseq資料集基於F4/80抗原表現來鑒別。基於F4/80表現，藉由採用鑒別為巨噬細胞之細胞群中IFNγ印記基因之平均表現來計算IFNγ印記之評分。圖 25 顯示使用scRNAseq分析，浸潤經同型對照抗體、抗鼠類CD39 (「CD39」)、抗鼠類PD-1 (「PD1」)或抗鼠類CD39+抗鼠類PD-1 (「Combo」)治療之CT26小鼠之TME之細胞類型的頻率。每一細胞類型群之頻率顯示為相對於同型對照組之平均倍數變化之倍數變化。

Claims

一種經分離抗體，其包含： i) (a)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之LCDR3；或 ii) (a)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之LCDR3；或 iii) (a)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列之LCDR3；或 iv) (a)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之LCDR3；或 v) (a)包含SEQ ID NO: 401之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 402之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 403之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 404之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 406之胺基酸序列之LCDR3；或 vi) (a)包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 504之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 505之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 506之胺基酸序列之LCDR3；或 vii) (a)包含SEQ ID NO: 601之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 602之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 603之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 604之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 605之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 606之胺基酸序列之LCDR3；或 viii) (a)包含SEQ ID NO: 701之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 702之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 703之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 704之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 705之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 706之胺基酸序列之LCDR3；或 ix) (a)包含SEQ ID NO: 801之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 802之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 803之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 804之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 805之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 806之胺基酸序列之LCDR3；或 x) (a)包含SEQ ID NO: 901之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 904之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 905之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 906之胺基酸序列之LCDR3；或 xi) (a)包含SEQ ID NO: 1001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 1002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 1003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 1004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 1005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 1006之胺基酸序列之LCDR3；或 xii) (a)包含SEQ ID NO: 2001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 2002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 2003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 2004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 2005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 2006之胺基酸序列之LCDR3；或 xiii) (a)包含SEQ ID NO: 3001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 3002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 3003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 3004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 3005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 3006之胺基酸序列之LCDR3；或 xiv) (a)包含SEQ ID NO: 4001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 4002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 4004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 4005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 4006之胺基酸序列之LCDR3；或 xv) (a)包含SEQ ID NO: 5001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 5002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 5003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 5004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 5005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 5006之胺基酸序列之LCDR3；或 xvi) (a)包含SEQ ID NO: 6001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 6002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 6003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 6004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 6005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 6006之胺基酸序列之LCDR3；或 xvii) (a)包含SEQ ID NO: 7001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 7002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 7003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 7004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 7005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 7006之胺基酸序列之LCDR3；或 xviii) (a)包含SEQ ID NO: 8001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 8002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 8003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 8004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 8005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 8006之胺基酸序列之LCDR3；或 xix) (a)包含SEQ ID NO: 9001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 9002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 9003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 9004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 9005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 9006之胺基酸序列之LCDR3；或 xx) (a)包含SEQ ID NO: 10001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 10002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 10003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 10004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 10005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 10006之胺基酸序列之LCDR3；或 xxi) (a)包含SEQ ID NO: 20001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 20002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 20003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 20004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 20005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 20006之胺基酸序列之LCDR3；或 xxii) (a)包含SEQ ID NO: 30001之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 30002之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 30003之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 30004之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 30005之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 30006之胺基酸序列之LCDR3。
如請求項1之經分離抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中： i) 該VH與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 ii) 該VH與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 iii) 該VH與SEQ ID NO: 212之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 218之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 iv) 該VH與SEQ ID NO: 312之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 318之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 v) 該VH與SEQ ID NO: 412之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 418之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 vi) 該VH與SEQ ID NO: 512之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 518之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 vii) 該VH與SEQ ID NO: 612之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 618之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 viii) 該VH與SEQ ID NO: 712之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 718之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 ix) 該VH與SEQ ID NO: 812之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 818之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 x) 該VH與SEQ ID NO: 912之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 918之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xi) 該VH與SEQ ID NO: 1012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 1018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xii) 該VH與SEQ ID NO: 2012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 2018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xiii) 該VH與SEQ ID NO: 3012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 3018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xiv) 該VH與SEQ ID NO: 4012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 4018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xv) 該VH與SEQ ID NO: 5012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 5018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xvi) 該VH與SEQ ID NO: 6012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 6018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xvii) 該VH與SEQ ID NO: 7012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 7018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xviii) 該VH與SEQ ID NO: 8012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 8018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xix) 該VH與SEQ ID NO: 9012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 9018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xx) 該VH與SEQ ID NO: 10012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 10018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xxi) 該VH與SEQ ID NO: 20012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 20018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致；或 xxii) 該VH與SEQ ID NO: 30012之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致且該VL與SEQ ID NO: 30018之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
如請求項1或2之經分離抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中： i) 該VH包含該SEQ ID NO: 12之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；或 ii) 該VH包含該SEQ ID NO: 112之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 118之胺基酸序列；或 iii) 該VH包含該SEQ ID NO: 212之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 218之胺基酸序列；或 iv) 該VH包含該SEQ ID NO: 312之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 318之胺基酸序列；或 v) 該VH包含該SEQ ID NO: 412之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 418之胺基酸序列；或 vi) 該VH包含該SEQ ID NO: 512之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 518之胺基酸序列；或 vii) 該VH包含該SEQ ID NO: 612之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 618之胺基酸序列；或 viii) 該VH包含該SEQ ID NO: 712之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 718之胺基酸序列；或 ix) 該VH包含該SEQ ID NO: 812之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 818之胺基酸序列；或 x) 該VH包含該SEQ ID NO: 912之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 918之胺基酸序列；或 xi) 該VH包含該SEQ ID NO: 1012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 1018之胺基酸序列；或 xii) 該VH包含該SEQ ID NO: 2012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 2018之胺基酸序列；或 xiii) 該VH包含該SEQ ID NO: 3012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 3018之胺基酸序列；或 xiv) 該VH包含該SEQ ID NO: 4012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 4018之胺基酸序列；或 xv) 該VH包含該SEQ ID NO: 5012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 5018之胺基酸序列；或 xvi) 該VH包含該SEQ ID NO: 6012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 6018之胺基酸序列；或 xvii) 該VH包含該SEQ ID NO: 7012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 7018之胺基酸序列；或 xviii) 該VH包含該SEQ ID NO: 8012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 8018之胺基酸序列；或 xix) 該VH包含該SEQ ID NO: 9012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 9018之胺基酸序列；或 xx) 該VH包含該SEQ ID NO: 10012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 10018之胺基酸序列；或 xxi) 該VH包含該SEQ ID NO: 20012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 20018之胺基酸序列；或 xxii) 該VH包含該SEQ ID NO: 30012之胺基酸序列且該VL包含該SEQ ID NO: 30018之胺基酸序列。
如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體係純系1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21或其CD39結合片段。
如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體係單株抗體。
如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體係抗體片段，其中該抗體片段結合CD39。
如請求項6之經分離抗體，其中該片段係Fab、Fab’、Fv、scFv或(Fab’)₂ 。
如請求項1至5中任一項之經分離抗體，其中該抗體係全長抗體。
如請求項1至8中任一項之經分離抗體，其中該抗體之Fc區包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
如請求項1至9中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含人類IgG1重鏈恆定區。
如請求項1至9中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。
如請求項11之經分離抗體，其中該抗體包含突變體人類IgG4重鏈恆定區。
如請求項12之經分離抗體，其中該突變體IgG4重鏈恆定區包含選自以下之突變：根據EU編號編號之Ser228處之取代、Leu235處之取代、Asn297處之取代或其組合。
如請求項12之經分離抗體，其中該突變體IgG4重鏈恆定區包含S228P取代。
如請求項1至9及11至14中任一項之經分離抗體，其包含SEQ ID NO: 40002之重鏈恆定區。
如請求項1至9及11至15中任一項之經分離抗體，其包含SEQ ID NO: 40003之重鏈恆定區。
一種經分離抗體，其包含SEQ ID NO: 30018之輕鏈可變區及SEQ ID NO: 30012之重鏈可變區。
如請求項1至9及11至16中任一項之經分離抗體，其包含人類κ輕鏈。
如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體結合並抑制CD39。
如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體在正常或癌性組織內結合至CD39且抑制CD39。
如請求項20之經分離抗體，其中該組織處於子宮、子宮頸、肺、前列腺、乳房、頭、頸、結腸或卵巢中。
如請求項21之經分離抗體，其中該組織處於該子宮中。
如請求項22之經分離抗體，其中在該子宮內，該抗體抑制子宮肌層中之CD39。
一種如前述請求項中任一項之抗體之人類化或全人類形式。
一種組合物，其包含如請求項1至24中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項25之組合物，其進一步包含PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、雙重A2AR/A2BR、CD40或CD73之拮抗劑，及/或TIGIT、CD112R或CD96之拮抗劑，及/或PVRL1、PVRL2、PVRL3、PVRL4或CD155之拮抗劑，及/或CD47或IL-27之拮抗劑，及/或STING之促效劑，及/或CAR細胞療法。
增加及/或持續個體中之抗腫瘤免疫反應之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與如請求項1至24中任一項之抗體或如請求項25或26之組合物。
一種治療個體之癌症之方法，其包括向患有腫瘤之個體投與如請求項1至24中任一項之抗體或如請求項25或26之組合物。
一種抑制患有癌症之個體之組織中之CD39的方法，其包括向患有癌症之個體投與如請求項1至24中任一項之抗體或如請求項25或26之組合物，其中與投與前組織中之CD39活性或CD39之總量相比，該投與減小組織中之該活性或量。
如請求項28或29之方法，其中該癌症為晚期癌症。
如請求項28至30中任一項之方法，其中該癌症為復發性癌症。
如請求項28至31中任一項之方法，其中該癌症為難治性癌症。
如請求項28至32中任一項之方法，其中該癌症為轉移性癌症。
如請求項28至33中任一項之方法，其中該癌症為晚期實體腫瘤。
如請求項28至34中任一項之方法，其中該癌症為復發性實體腫瘤。
如請求項28至35中任一項之方法，其中該癌症為難治性實體腫瘤。
如請求項28至36中任一項之方法，其中該癌症為轉移性實體腫瘤。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤或白血病。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為胃癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為前列腺癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為子宮內膜癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項28至37中任一項之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腦垂線癌、食道癌、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌 (包括鱗狀細胞非小細胞肺癌)、肺腺癌、肺鱗狀癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、腦癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膽道癌、膽囊癌、胃癌、黑色素瘤或各種類型之頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌)。
如請求項27至46中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與第二療法。
如請求項47之方法，其中該第二療法係放射療法或手術。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與化學療法、調理劑或調控T細胞耗竭劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與PD-1、PD-L1、CTLA-4、Lag-3、TIM-3、A2AR、A2BR、雙重A2AR/A2BR、CD40或CD73之拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與TIGIT拮抗劑、CD112R拮抗劑或CD96拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與PVRL1拮抗劑、PVRL2拮抗劑、PVRL3拮抗劑、PVRL4拮抗劑或CD155拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與CD47拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與IL-27之拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與CD73之拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與A2AR之拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與A2BR之拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與雙重A2AR/A2BR拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與STING促效劑。
如請求項50至58中任一項之方法，其中該拮抗劑係抗體。
一種核酸，其編碼如請求項1至24中任一項之抗體。
一種宿主細胞，其包含如請求項61之核酸。
一種產生如請求項1至24中任一項之抗體之方法，其包括在其中表現該抗體之條件下培養如請求項62之宿主細胞。
如請求項63之方法，其進一步包括純化該抗體。
一種套組，其包含如請求項1至24中任一項之抗體、如請求項25或26之組合物、如請求項61之核酸、如請求項62之宿主細胞或其任何組合。
如請求項2或3之抗體，其中與人類CD39結合之K_D 為約1.11nM。
如請求項2或3之抗體，其中該抗體結合至人類CD39及食蟹猴CD39但不與小鼠CD39或大鼠CD39結合。
如請求項53之方法，其中該CD47拮抗劑係抗CD47抗體。
如請求項68之方法，其中該抗CD47抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中：該VH包含SEQ ID NO: 40004之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO: 40005之胺基酸序列。
如請求項68之方法，其中該抗CD47抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 40006之胺基酸序列之HCDR1；(b)包含SEQ ID NO: 40007之胺基酸序列之HCDR2；(c)包含SEQ ID NO: 40008之胺基酸序列之HCDR3；(d)包含SEQ ID NO: 40009之胺基酸序列之LCDR1；(e)包含SEQ ID NO: 40010之胺基酸序列之LCDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 40011之胺基酸序列之LCDR3。
如請求項47之方法，其中該第二療法係吉西他濱(gemcitabine)及白蛋白結合之太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)。
如請求項47之方法，其中該第二療法係派姆單抗(pembrolizumab)。
如請求項27至46中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與癌症療法之三聯組合。
如請求項73之方法，其中該癌症療法之三聯組合包含如請求項1至24中任一項之抗體、化學治療劑及PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。
如請求項73之方法，其中該癌症療法之三聯組合包含如請求項1至24中任一項之抗體、化學治療劑及靶向腺苷軸之劑。
如請求項73之方法，其中該癌症療法之三聯組合包含如請求項1至24中任一項之抗體、PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑及靶向腺苷軸之劑。
如請求項75或76之方法，其中該靶向該腺苷軸之劑係CD73抑制劑。
如請求項75或76之方法，其中該靶向該腺苷軸之劑係A2AR拮抗劑、A2BR拮抗劑或雙重A2AR/A2B拮抗劑。
如請求項47之方法，其中該第二療法係投與PD-1拮抗劑。
如請求項79之方法，其中該PD-1拮抗劑係抗PD-1抗體。
如請求項79或80之方法，其中該方法使腫瘤微環境中之干擾素γ (IFN-γ)反應增加。
如請求項81之方法，其中該IFN-γ反應增加大於僅投與該PD-1拮抗劑之IFN-γ反應。
如請求項81至82中任一項之方法，其中該IFN-γ反應係該腫瘤微環境中之腫瘤相關巨噬細胞中干擾素γ (IFN-γ)相關之基因上調。
如請求項79或80之方法，其中該方法使先天免疫細胞浸潤至該腫瘤微環境中。
如請求項84之方法，其中該等先天免疫細胞係骨髓細胞。
如請求項84之方法，其中該等先天免疫細胞係巨噬細胞。
如請求項84之方法，其中該等先天免疫細胞係NK細胞。
如請求項84至87中任一項之方法，其中該先天免疫細胞浸潤大於僅投與該PD-1拮抗劑或該抗PD-1抗體之先天免疫細胞浸潤。
如請求項27至46中任一項之方法，其中該方法使先天免疫細胞浸潤至該腫瘤微環境中。
如請求項89之方法，其中該等先天免疫細胞係骨髓細胞。
如請求項89之方法，其中該等先天免疫細胞係巨噬細胞。
如請求項89之方法，其中該等先天免疫細胞係NK細胞。