JP2017512484A - 特定の組成を有する遺伝子により改変されたt細胞製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年4月10日に出願された米国仮特許出願61/977,751号、2014年4月30日に出願された米国仮特許出願61/986,479号、2014年10月2日に出願された米国仮特許出願62/058,973号、2014年12月5日に出願された米国仮特許出願62/088,363号、2014年12月9日に出願された米国仮特許出願62/089,730号、および2014年12月11日に出願された米国仮特許出願62/090,845号に係る優先権を主張するものである。前記出願の開示は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この配列表は、SCRI-090WO_SEQUENCE_LISTING.TXTのファイル名で2015年3月23日に作成された2.92kbのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載された情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかのアプローチでは、上記の方法は、
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、単離または濃縮して、該T細胞が分離、単離また濃縮された集団を作製すること、
前記分離、単離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
たとえば該細胞によって産生されうる任意のサイトカインまたは培地中に存在していてもよい任意のサイトカインに加えて、外因性であってもよい少なくとも1つのサイトカインと、前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団とを接触させて、前記形質導入されたサイトカイン刺激性CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列による選択によって濃縮して、分離、濃縮または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記分離、濃縮または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも2日増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
によって実施する。
いくつかの実施形態においては、前記CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、これらの時間以上にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させることによって、キメラ抗原受容体を有する前記遺伝子改変T細胞を得ることができる。いくつかの実施形態においては、T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の前記分離または濃縮は、CD8および/またはCD4上に存在するエピトープを有するT細胞を親和性により選択することによって行う。いくつかの実施形態においては、T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の前記分離または濃縮は、フローサイトメトリーによって行う。いくつかの実施形態においては、T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の前記分離または濃縮は、免疫磁気選択によって行う。いくつかの実施形態においては、前記遺伝子改変CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞は、少なくとも1つの受容体を含み、該少なくとも1つの受容体が、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記単離されたT細胞集団の刺激は、前記CD8+および/またはCD4+T細胞と、ビーズまたは粒子などの、抗体を結合させた支持体とを接触させることによって行う。いくつかの実施形態においては、前記抗体を結合させた支持体は、抗TCR抗体、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体および/または抗CD28抗体を含む。いくつかの実施形態においては、前記抗体を結合させた支持体は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列、および選択マーカーをコードする第4の配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記マーカー配列は、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−2および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、IL−7、IL−15および/またはIL−21を含み、0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mL、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量、および/または10U/mL、20U/mL、30U/mL、40U/mL、50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mLまたは100U/mL、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量で提供することができる。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、IL−2、IL−15および/またはIL−21を含み、0.5ng/mLおよび/または50U/mLの量で提供される。いくつかの実施形態においては、前記接触を、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって行う。いくつかの実施形態においては、前記方法は、単離、精製、濃縮または分離されたCD4+細胞を使用し、CD8+細胞の非存在下、CD8+細胞が実質的に除去された条件下、またはCD8+細胞よりも該CD4+細胞が多く含まれるように濃縮された条件下において実施する。いくつかの実施形態においては、前記方法は、単離、精製、濃縮または分離されたCD8+細胞を使用し、CD4+細胞の非存在下、CD4+細胞が実質的に除去された条件下、またはCD4+細胞よりも該CD8+細胞が多く含まれるように濃縮された条件下において実施する。いくつかの実施形態においては、少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって、前記CD4+発現T細胞を増殖させる。いくつかの実施形態においては、少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって、前記CD8+T細胞を増殖させる。いくつかの実施形態においては、前記方法は、ビーズまたは粒子などの、前記抗体を結合させた支持体を除去することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、前記方法は、前記遺伝子改変CD8+および/またはCD4+T細胞を凍結保存することをさらに含む。
いくつかの好ましい実施形態において、前記抗体を結合させた支持体は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を含む。
たとえば胸腺細胞や遺伝子改変された前駆細胞などに由来し、濃縮された状態、たとえば、CD8−T細胞およびCD4−発現T細胞が含まれないように濃縮された状態、CD8−T細胞およびCD4−発現T細胞が存在しない状態、またはCD8−T細胞およびCD4−発現T細胞から単離された状態などで、親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞を含み、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T発現細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記濃縮されたまたは親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞が、キメラ抗原受容体をコードする遺伝子と細胞表面選択マーカーをコードする遺伝子とをさらに含むこと、ならびに
前記濃縮されたまたは親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されており、該少なくとも1つのサイトカインが、たとえば該T細胞によって産生されうる任意のサイトカインまたは培地中に存在しうる任意のサイトカインなどに加えて、外部から前記T細胞に供給されたものであってもよく、前記再刺激が、たとえば、少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって、前記T細胞と、外部から加えた前記サイトカインと接触させることによって行うこと
を特徴とする遺伝子改変T細胞集団に関する。
いくつかの実施形態においては、親和性により選択された前記複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞は、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上または誘導するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞は、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカー配列をコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記遺伝子改変T細胞集団は、
親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−T細胞が実質的に除去されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−T細胞よりも前記CD8+および/またはCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていること
を特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカーをコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記細胞表面選択マーカーは、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離、精製、分離または濃縮されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞が実質的に除去されているか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離、精製、分離または濃縮されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞が実質的に除去されているか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記T細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含み、該スペーサーは、たとえば、IgG4のヒンジ領域を含むスペーサーである。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターまたはミニサークル(minicircle)である。いくつかの実施形態においては、前記細胞表面選択マーカーは、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含み、これらは米国特許第7,446,179号に従って得ることができる(この文献は参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞に由来するT細胞などの、前記遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD8+発現T細胞を含み、CD4+発現T細胞を含んでいないか、T細胞集団が分離も濃縮も単離もされていない天然集団と比較してCD4+発現T細胞が低減されている。いくつかの実施形態においては、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞に由来するT細胞などの、前記遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD4+発現T細胞を含み、CD8+発現T細胞を含んでいないか、T細胞集団が分離も濃縮も単離もされていない天然集団と比較してCD8+発現T細胞が低減されている。
1.キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を製造する方法であって、
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離または濃縮して、該T細胞が分離または濃縮された集団を作製すること、
前記分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
たとえば該細胞によって産生されうる任意のサイトカインまたは培地中に存在しうる任意のサイトカインに加えて、外部から供給されたものであってもよい少なくとも1つのサイトカインと、前記形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団とを、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を前記マーカー配列による選択によって濃縮し、濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法。
2.T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の分離または濃縮が、CD8および/またはCD4上に存在するエピトープを有するT細胞を親和性により選択することによって行われる、前記1に記載の方法。
3.T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の分離または濃縮が、フローサイトメトリーによって行われる、前記1または2に記載の方法。
4.T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の分離または濃縮が、免疫磁気選択によって行われる、前記1または2に記載の方法。
5.前記遺伝子改変CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つの受容体を含み、該少なくとも1つの受容体が、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する、前記1〜4のいずれか一項に記載の方法。
6.前記少なくとも1つの受容体が、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである、前記5に記載の方法。
7.前記少なくとも1つの受容体が、CD27、CD28および/またはCD62Lである、前記5または6に記載の方法。
8.前記単離されたT細胞集団の刺激が、前記CD8+および/またはCD4+T細胞と、ビーズまたは粒子などの、抗体を結合させた支持体とを接触させることによって行われる、前記1〜7のいずれか一項に記載の方法。
9.前記抗体を結合させた支持体が、抗TCR抗体、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体および/または抗CD28抗体を含む、前記8に記載の方法。
10.前記抗体を結合させた支持体が、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を含む、前記8または9に記載の方法。
11.前記ベクターが、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列、および選択マーカーをコードする第4の配列をさらに含む、前記1〜10のいずれか一項に記載の方法。
12.前記ベクターが、スペーサーをコードする配列をさらに含む、前記1〜11のいずれか一項に記載の方法。
13.前記スペーサーがIgG4のヒンジ領域を含む、前記12に記載の方法。
14.前記ベクターがウイルスベクターである、前記1〜13のいずれか一項に記載の方法。
15.前記ウイルスベクターが、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する、前記14に記載の方法。
16.前記ウイルスベクターが、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである、前記14または15に記載の方法。
17.前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、前記14〜16のいずれか一項に記載の方法。
18.前記マーカー配列が、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする、前記1〜17のいずれか一項に記載の方法。
19.前記少なくとも1つのサイトカインが、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−2および/またはIL−21を含む、前記1〜18のいずれか一項に記載の方法。
20.前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−7、IL−15および/またはIL−21を含み、0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mL、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量、および/または10U/mL、20U/mL、30U/mL、40U/mL、50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mLまたは100U/mL、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量で提供することができる、前記1〜19のいずれか一項に記載の方法。
21.前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−2、IL−15および/またはIL−21を含み、0.5ng/mLおよび/または50U/mLの量で提供される、前記1〜19のいずれか一項に記載の方法。
22.前記接触を、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって行う、前記1〜21のいずれか一項に記載の方法。
23.単離、精製、濃縮または分離されたCD4+細胞を使用し、CD8+細胞の非存在下、CD8+細胞が実質的に除去された条件下、またはCD8+細胞よりも前記CD4+細胞が多く含まれるように濃縮された条件下において実施される、前記1〜20および22のいずれか一項に記載の方法。
24.単離、精製、濃縮または分離されたCD8+細胞を使用し、CD4+細胞の非存在下、CD4+細胞が実質的に除去された条件下、またはCD4+細胞よりも前記CD8+細胞が多く含まれるように濃縮された条件下において実施される、前記1〜19、21および22のいずれか一項に記載の方法。
25.少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって、前記CD4+発現T細胞を増殖させる、前記1〜20、22および23のいずれか一項に記載の方法。
26.少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって、前記CD8+T細胞を増殖させる、前記1〜19、21、22および24のいずれか一項に記載の方法。
27.ビーズまたは粒子などの、前記抗体を結合させた支持体を除去することをさらに含む、前記8〜26のいずれか一項に記載の方法。
28.前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、抗体またはその結合部分を含む、前記1〜27のいずれか一項に記載の方法。
29.前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む、前記1〜28のいずれか一項に記載の方法。
30.前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、FMC63またはその結合部分を含む、前記1〜29のいずれか一項に記載の方法。
31.前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、CD19に特異的である、前記1〜30のいずれか一項に記載の方法。
32.前記遺伝子改変CD8+および/またはCD4+T細胞を凍結保存することをさらに含む、前記1〜31のいずれか一項に記載の方法。
33.遺伝子改変T細胞集団であって、
親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−T細胞が実質的に除去されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−T細胞よりも前記CD8+および/またはCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていること
を特徴とする遺伝子改変T細胞集団。
34.前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体が、移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する、前記33に記載の遺伝子改変T細胞集団。
35.移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体が、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである、前記33または34に記載の遺伝子改変T細胞集団。
36.移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体が、CD27、CD28および/またはCD62Lである、前記34または35に記載の遺伝子改変T細胞集団。
37.前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカーをコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む、前記33〜36のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
38.前記ベクターが、スペーサーをコードする配列をさらに含む、前記37に記載の遺伝子改変T細胞集団。
39.前記スペーサーがIgG4のヒンジ領域を含む、前記38に記載の遺伝子改変T細胞集団。
40.前記ベクターがウイルスベクターである、前記33〜39のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
41.前記ウイルスベクターが、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する、前記40に記載の遺伝子改変T細胞集団。
42.前記ウイルスベクターが、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである、前記40または41に記載の遺伝子改変T細胞集団。
43.前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、前記40〜42のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
44.前記細胞表面選択マーカーが、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする、前記33〜43のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
45.前記リガンド結合ドメインが、抗体またはその結合部分を含む、前記37〜44のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
46.前記リガンド結合ドメインが、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む、前記37〜45のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
47.前記リガンド結合ドメインが、FMC63またはその結合部分を含む、前記37〜46のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
48.前記リガンド結合ドメインが、CD19に特異的である、前記37〜47のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
49.前記集団が、単離、精製、分離または濃縮されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞が実質的に除去されているか、CD4+T細胞よりも前記CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている、前記33〜48のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
50.前記集団が、単離、精製、分離または濃縮されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞が実質的に除去されているか、CD8+T細胞よりも前記CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている、前記33〜48のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
51.ヒトを治療するための組成物または組み合わせ製剤であって、医薬品添加剤と、前記33〜50のいずれか一項または複数項に記載の少なくとも1つの遺伝子改変T細胞集団とを含む組成物または組み合わせ製剤。
52.前記49に記載の遺伝子改変T細胞集団を含む、前記51に記載の組成物または組み合わせ製剤。
53.前記50に記載の遺伝子改変T細胞集団を含む、前記47に記載の組成物または組み合わせ製剤。
54.前記49に記載の遺伝子改変T細胞集団と、前記50に記載の遺伝子改変T細胞集団とを含み、これらのT細胞集団が1:1の比率で混合されているかまたは共投与される、前記47に記載の組成物または組み合わせ製剤。
55.疾患の治療、抑制または緩和を必要とする対象において、該疾患を治療、抑制または緩和する方法であって、前記51〜54のいずれか一項または複数項に記載の少なくとも1つの組成物または組み合わせ製剤を前記対象に投与することを含む方法。
56.前記52に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、前記55に記載の方法。
57.前記53に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、前記55に記載の方法。
58.前記53に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、前記56に記載の方法。
59.前記52に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、前記57に記載の方法。
60.たとえば前記CD4+発現T細胞を投与する前に前記CD8+発現T細胞を投与することなどによって前記54に記載の組成物または組み合わせ製剤の投与を行うことを含み、該CD8+発現T細胞の投与が、たとえば、前記CD4+T細胞の投与の1分前、2分前、3分前、4分前、5分前、6分前、7分前、8分前、9分前、10分前、20分前、30分前、40分前、50分前もしくは60分前、またはこれらの時間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間に行われる、前記55に記載の方法。
61.前記対象が、抗がん療法を受ける対象として同定または選択されている、前記55〜60のいずれか一項または複数項に記載の方法。
62.疾患の抑制を測定または評価することをさらに含む、前記55〜61のいずれか一項または複数項に記載の方法。
63.前記51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤の投与前、投与中または投与後に、前記対象に別の抗がん療法を提供することをさらに含む、前記55〜62のいずれか一項または複数項に記載の方法。
64.前記51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤を養子細胞移入によって前記対象に投与する、前記55〜63のいずれか一項または複数項に記載の方法。
65.前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、前記51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する、前記55〜64のいずれか一項または複数項に記載の方法。
66.前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、前記51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する、前記55〜65のいずれか一項または複数項に記載の方法。
67.前記対象が白血病患者である、前記55〜66のいずれか一項または複数項に記載の方法。
68.前記対象が、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する、前記55〜67のいずれか一項または複数項に記載の方法。
69.前記対象が、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する、前記55〜68のいずれか一項または複数項に記載の方法。
70.前記対象が自己免疫疾患患者である、前記55〜69のいずれか一項または複数項に記載の方法。
71.前記対象がHSCT後の再発を有する、前記55〜70のいずれか一項または複数項に記載の方法。
該遺伝子改変T細胞が、たとえば、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞に由来するT細胞などであり、
該方法が、
T細胞の混合集団から、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、単離または濃縮して、該T細胞が単離、分離または濃縮された集団を作製すること、
前記単離、分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団と、少なくとも1つのサイトカインとを、少なくとも1日、たとえば1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって濃縮、分離または単離して、濃縮、分離、または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮、分離または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ベクターはウイルスベクターである。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、単離または濃縮して、該T細胞が単離、分離または濃縮された集団を作製すること、
前記単離、分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
たとえば該T細胞によって産生される任意のサイトカインまたは培地中に存在しうる任意のサイトカインに加えて、外部から供給されたものであることが好ましい少なくとも1つのサイトカインと、前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団とを、少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって分離、濃縮または単離して、濃縮、分離、または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮、分離または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ベクターはウイルスベクターである。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記マーカー配列は、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ベクターは、マーカー配列をコードする配列を含む。前記実施形態のいくつかにおいては、前記マーカー配列は末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)である。
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、単離または濃縮して、該T細胞が単離、分離または濃縮された集団を作製すること、
前記単離、分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
たとえば該T細胞によって産生される任意のサイトカインまたは培地中に存在しうる任意のサイトカインに加えて、外部から供給されたものであることが好ましい少なくとも1つのサイトカインと、前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団とを、少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって濃縮、単離または分離して、濃縮、単離または分離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮、分離または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ベクターは、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列、および選択マーカー配列をコードする第4の配列をさらに含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記ベクターの配列は、ヒトにおける発現を目的としてコドン最適化されている。いくつかの実施形態においては、前記ベクターの配列は、特にヒト細胞におけるタンパク質の発現が最大となる選択されたコドンを有するように最適化されており、このように選択されたコドンによって、T細胞におけるタンパク質またはCARの濃度を増加させることができる。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞の製造方法であって、
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、濃縮または単離して、該T細胞が単離、分離または濃縮された集団を作製すること、
前記単離、分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
たとえば該T細胞によって産生される任意のサイトカインまたは培地中に存在しうる任意のサイトカインに加えて、外部から供給されたものであることが好ましい少なくとも1つのサイトカインと、前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団とを、少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって濃縮して、濃縮、分離、または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、単離または濃縮して、該T細胞が単離、分離または濃縮された集団を作製すること、
前記単離、分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団と、少なくとも1つのサイトカインとを、たとえば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって濃縮、分離または単離して、濃縮、分離、または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮、分離または単離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記キメラ抗原受容体はCD19に特異的である。
該少なくとも1つの組成物または組み合わせ製剤は、遺伝子改変T細胞集団を含み、
該遺伝子改変T細胞集団が、親和性により選択された複数のCD8+および/もしくはCD4+発現T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−発現T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−発現T細胞が含まれないように濃縮されているか、CD8−および/もしくはCD4−発現T細胞から実質的に分離されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−発現T細胞から実質的に単離されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T発現細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞が、たとえば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていること
を特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの組成物または組み合わせ製剤を、養子細胞移入によって前記対象に投与する。
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離、濃縮、単離または精製して、該T細胞が単離、分離、濃縮または精製された集団を作製すること、
前記単離、分離、濃縮または精製されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団と、少なくとも1つのサイトカインとを、たとえば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカーによる選択によって濃縮して、濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞の製造方法であって、
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を単離、分離、濃縮または精製して、該T細胞が単離、分離、精製または濃縮された集団を作製すること、
前記単離、分離、精製または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記形質導入されたCD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団と、少なくとも1つのサイトカインとを、たとえば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって濃縮、分離または単離して、濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮、単離または分離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+発現T細胞および/またはCD4+発現T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記刺激は、ビーズまたは粒子などの、抗体を結合させた支持体を使用して行われる。いくつかの実施形態においては、前記刺激は、抗TCR抗体、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体および/または抗CD28抗体を含む、抗体を結合させた支持体を使用して行われる。いくつかの実施形態においては、前記刺激は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を含む、抗体を結合させた支持体を使用して行われる。いくつかの実施形態においては、前記方法は、ビーズまたは粒子などの、前記抗体を結合させた支持体を除去することをさらに含む。
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団を精製、分離、濃縮または単離して、該T細胞が単離、分離、濃縮または精製された集団を作製すること、
前記単離、分離、濃縮または精製されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団と、少なくとも1つのサイトカインとを接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を前記マーカー配列によりコードされる前記マーカーによる選択によって濃縮、単離または分離して、濃縮、単離または分離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮、単離または分離されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−18、IL−15、IL−2および/またはIL−21を含む。いくつか実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−7、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−2、IL−15および/またはIL−21を含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記サイトカインとの接触を、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって行う。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインを添加することによって、移植適合性が向上、増強、促進または誘導される。いくつかの実施形態においては、前記濃縮されたCD4+発現T細胞を、5ng/mLの組換えヒトIL−7(rhIL−7)および/または0.5ng/mLの組換えヒトIL−15(rhIL−15)と接触させることによって、たとえば該細胞を増殖させる。いくつかの実施形態においては、前記濃縮されたCD8+発現T細胞を、50U/mLの組換えヒトIL−2(rhIL−2)および/または0.5ng/mLの組換えヒトIL−15(rhIL−15)と接触させることによって、たとえば該細胞を増殖させる。さらなる実施形態では、0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mLのrhIL−7、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量のrhIL−7および/または0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mLのrhIL−15、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量のrhIL−15と、前記濃縮されたCD4+発現T細胞とを接触させることによって、たとえば該細胞を増殖させる。さらなる実施形態では、10U/mL、20U/mL、30U/mL、40U/mL、50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mLもしくは100U/mLのrhIL−2、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量のrhIL−2、および/または0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mLのrhIL−7、および/または0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mLのrhIL−15、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量のrhIL−15と、前記濃縮されたCD8+発現T細胞とを接触させることによって、たとえば該細胞を増殖させる。いくつかの実施形態においては、前記複数のサイトカインは、前記の量でT細胞に共投与されるが、たとえば、混合物として、または短時間にそれぞれを順次添加することによってT細胞に共投与される。あるいは、別の実施形態では、前記複数のサイトカインを別個にT細胞と接触させるが、たとえば、1〜10分間または1〜10時間の間隔を空けて別個にT細胞と接触させる。
たとえば、胸腺細胞や遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)などに由来し、親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞を含み、CD8−T細胞およびCD4−発現T細胞を含んでいないか、CD8−T細胞およびCD4−発現T細胞よりも前記CD8+および/またはCD4+発現T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、またはCD8−T細胞およびCD4−発現T細胞から単離されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞が、たとえば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日もしくは20日にわたって、またはこれらの時間点のいずれか2つによって定義される時間範囲にある任意の時間にわたって、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていること
を特徴とする遺伝子改変T細胞集団が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記選択されたCD8+および/またはCD4+T細胞は、本発明により提供される方法によって製造される。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−2および/またはIL−21を含む。いくつか実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−7、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−2、IL−15および/またはIL−21を含む。前記遺伝子改変T細胞集団の実施形態のいくつかにおいては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、増強または誘導するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、増強または誘導するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+発現T細胞は、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカーをコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記細胞表面選択マーカーは、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離または濃縮されたCD8+発現T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD4+T細胞が実質的に除去されている。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離または濃縮されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD8+T細胞が実質的に除去されている。
本発明の実施形態のいずれか1つまたは複数に記載の少なくとも1つの組成物または組み合わせ製剤を前記対象に投与することを含み、
前記組成物または組み合わせ製剤が、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変のT細胞を含むこと、
該T細胞が、サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞であること
を特徴とする方法が提供される。
前記方法の実施形態のいくつかでは、前記方法は、組成物または組み合わせ製剤を投与することを含み、該組成物または組み合わせ製剤は、遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD4+T細胞が実質的に除去されている。前記方法の実施形態のいくつかでは、前記方法は、組成物または組み合わせ製剤を投与することを含み、該組成物または組み合わせ製剤は、遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD8+T細胞が実質的に除去されている。いくつかの実施形態では、前記方法は、組成物または組み合わせ製剤を投与することをさらに含み、該組成物または組み合わせ製剤は、遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD8+T細胞が実質的に除去されている。前記方法の実施形態のいくつかでは、前記方法は、組成物または組み合わせ製剤を投与することをさらに含み、該組成物または組み合わせ製剤は、遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD4+T細胞が実質的に除去されている。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤を投与することをさらに含み、該組成物または組み合わせ製剤は、単離されたCD8+T細胞と単離されたCD4+T細胞とを1:1の比率で含み、前記単離されたCD8+T細胞は、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、またはCD4+T細胞が実質的に除去されており、前記単離されたCD4+T細胞は、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、CD8+T細胞が実質的に除去されている。いくつかの実施形態においては、前記遺伝子改変CD4+T細胞集団と前記遺伝子改変CD8+T細胞集団は、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9もしくは1:10またはこれらの比率のいずれか2つによって定義される範囲にある比率で混合されて、これらの投与を必要とする対象に投与されるか、あるいは別々の製剤としてこれらの比率のいずれかで該対照に共投与される。いくつかの実施形態においては、前記遺伝子改変CD8+T細胞集団と前記遺伝子改変CD4+T細胞集団は、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9もしくは1:10またはこれらの比率のいずれか2つによって定義される範囲にある比率で混合されて、これらの投与を必要とする対象に投与されるか、あるいは別々の製剤としてこれらの比率のいずれかで該対照に共投与される。いくつかの実施形態において、前記対象は、抗がん療法を受ける対象として同定または選択されている。いくつかの実施形態において、前記方法は、疾患の抑制を測定または評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、本発明の実施形態のいずれか1つまたは複数に記載の組成物または組み合わせ製剤の投与前、投与中または投与後に、前記対象に別の抗がん療法を提供することをさらに含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、本発明の実施形態のいずれか1つまたは複数に記載の組成物または組み合わせ製剤を養子細胞移入によって前記対象に投与する。いくつかの実施形態においては、前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、本発明の実施形態のいずれか1つまたは複数に記載の組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する。いくつかの実施形態においては、前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、本発明の実施形態のいずれか1つまたは複数に記載の組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する。いくつかの実施形態では、前記対象は白血病患者である。いくつかの実施形態では、前記対象は、再発性かつ/または抵抗性のCD19+小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記対象は、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記対象は自己免疫疾患患者である。前記方法の実施形態のいくつかにおいては、前記対象はHSCT後の再発を有する。
ベクター、細胞および細胞の形質導入方法
本明細書に記載の組成物は、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD4+および/またはCD8+発現Tリンパ球を提供する。Tリンパ球は、公知の技術によって回収することができ、フローサイトメトリーおよび/または免疫磁気選択のような、抗体との親和性結合などの公知の技術によって濃縮または除去することができる。濃縮工程および/または除去工程を行った後、公知の技術によって所望のTリンパ球をインビトロで増殖させることができる(このような公知技術としては、たとえばRiddellらに付与された米国特許第6,040,177号に記載の技術が挙げられるが、これに限定されない(この文献は参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される))。いくつかの実施形態では、前記T細胞は自己由来T細胞であり、すなわち、前記T細胞が送達される患者から得られたものである。いくつかの実施形態においては、前記T細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は造血幹細胞(HSC)である。
ナイーブT細胞を使用することもできる。T細胞応答を誘導するための標的として使用する、腫瘍細胞に由来する抗原の数は特に限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の養子細胞免疫療法組成物は、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、乳がん、または黒色腫を含む疾患または障害の治療に有用である。
いくつかの実施形態においては、本発明の開示による免疫療法に使用する前記T細胞に機能性遺伝子を導入することが望ましい場合がある。たとえば、単一の遺伝子または複数の遺伝子をT細胞に導入することによって、体内に移入された該T細胞の生存能および/または機能を向上することができ、それによって治療法の有効性を改善することができる。あるいは、上記単一または複数の遺伝子を導入することによって、遺伝子マーカーを提供することができ、この遺伝子マーカーを利用することによって、インビボにおける生存T細胞および/または移行T細胞の選択および/または評価が可能となる。あるいは、上記単一または複数の遺伝子をT細胞に導入することによって、たとえば、インビボにおいてネガティブセレクションにより除去されるように該T細胞を改変することができ、それによって免疫療法の安全性を改善することができる。この方法は、Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991); およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)に記載されている。さらに、LuptonらによるPCT/US91/08442およびPCT/US94/05601も参照されたいが、これらの文献では、ドミナントポジティブ型の選択マーカーとネガティブ選択マーカーとを融合させた選択可能な二機能性融合遺伝子の使用について述べられている(これらの文献は参照によってその全体が本明細書に明示的に組み込まれる)。このような二機能性融合遺伝子の使用は、公知の技術(たとえば、Riddellらに付与された米国特許第6,040,177号の14〜17段落を参照されたい(この文献は参照によってその全体が本明細書に明示的に組み込まれる))、または本明細書の記載を元に当業者によって容易に理解されうる上記技術の変法によって実施することができる。いくつかの実施形態においては、前記T細胞はT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態においては、前記T細胞前駆細胞は、造血幹細胞(HSC)である。
初代Tリンパ球の形質導入は、エレクトロポレーションおよびレトロウイルスまたはレンチウイルスの感染によって成功を収めている。
いくつかの実施形態では、ポジティブマーカーは、細胞を選択するための末端切断型EGFRタンパク質である。
本発明の開示は、本明細書に記載の遺伝子改変Tリンパ球製剤を含む養子細胞免疫療法組成物を提供する。
治験参加者から得られた成分分離血からCD4T細胞サブセットおよびCD8T細胞サブセットを免疫磁気的に単離した。抗CD3×CD28ビーズでの刺激後、選択および追跡のための自殺構築物EGFRtとFMC63scFv:IgG4hinge:CD28tm:4-1BB:ζCARとを共発現させるSINレンチウイルスベクターでT細胞株に形質導入を行った。組換えヒトサイトカインを用いて形質導入細胞を10〜20日間培養して臨床使用に適した数まで増殖させ、培養期間中に該形質導入細胞のEGFRt免疫磁気ポジティブセレクションを行った。リンパ球を除去するための化学療法を行った後、直ちに、凍結保存しておいたCD4/EGFRt+T細胞製剤およびCD8/EGFRt+T細胞製剤を解凍し、所定のプロトコルに規定された投与量レベル(投与量レベル1=0.5×106個/kg;投与量レベル2=1×106個/kg;投与量レベル3=5×106個/kg)にてEGFRt+CD4T細胞とEGFRt+CD8T細胞とが1:1の割合で患者に投与されるように、臨床現場にて前記製剤を注入した。いくつかの実験においては、前記濃縮されたCD4+発現T細胞を、5ng/mLの組換えヒトIL−7(rhIL−7)および/または0.5ng/mLの組換えヒトIL−15(rhIL−15)と接触させることによって、たとえば該細胞を増殖させた。また、いくつかの実験においては、前記濃縮されたCD8+発現T細胞を、50U/mLの組換えヒトIL−2(rhIL−2)および/または0.5ng/mLの組換えヒトIL−15(rhIL−15)と接触させることによって、たとえば該細胞を増殖させた。
いくつかの実施形態においては、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞の製造方法であって、
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団を分離、単離または濃縮して、該T細胞が単離された集団を作製すること、
得られた前記T細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団と、少なくとも1つのサイトカインとを接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を前記マーカー配列による選択によって濃縮して、濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を少なくとも1日増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法が提供される。
該遺伝子改変T細胞集団が、親和性により選択された複数のCD8+および/もしくはCD4+T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−T細胞よりも該CD8+および/もしくはCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−T細胞から単離されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていることを特徴とする遺伝子改変T細胞集団が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−18、IL−15、IL−2および/またはIL−21を含む。いくつか実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−7、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−2、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカー配列をコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記細胞表面選択マーカーは、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの遺伝子改変T細胞集団は、
親和性により選択された複数のCD8+および/もしくはCD4+T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−T細胞よりも該CD8+および/もしくはCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−T細胞から単離されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−2および/またはIL−21を含む。いくつか実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−7、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−2、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカー配列をコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記細胞表面選択マーカーは、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物または組み合わせ製剤は、前記遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物または組み合わせ製剤は、前記遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離されたCD8+T細胞と単離されたCD4+T細胞とを含み、これらT細胞が1:1の比率で混合されているかまたは共投与され、該単離されたCD8+T細胞は、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されており、該単離されたCD4+T細胞は、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの遺伝子改変T細胞集団は、
親和性により選択された複数のCD8+および/もしくはCD4+T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−T細胞よりも該CD8+および/もしくはCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−T細胞から単離されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていることを特徴とする。
いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つのサイトカインは、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−2および/またはIL−21を含む。いくつか実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−7、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つのサイトカインはIL−2、IL−15および/またはIL−21を含む。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞は、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカー配列をコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターは、スペーサーをコードする配列をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記スペーサーはIgG4のヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態においては、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態においては、前記細胞表面選択マーカーは、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、抗体またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、FMC63またはその結合部分を含む。いくつかの実施形態においては、前記リガンド結合ドメインは、CD19に特異的である。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記少なくとも1つの集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物または組み合わせ製剤は、前記遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記組成物または組み合わせ製剤は、前記遺伝子改変T細胞集団を含み、該遺伝子改変T細胞集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態においては、前記集団は、単離されたCD8+T細胞と単離されたCD4+T細胞とを含み、これらT細胞が1:1の比率で混合されているかまたは共投与され、該単離されたCD8+T細胞は、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されており、該単離されたCD4+T細胞は、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤を投与することを含み、該組成物または組み合わせ製剤は少なくとも1つの集団を含み、該少なくとも1つの集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりもCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤を投与することを含み、該組成物または組み合わせ製剤は少なくとも1つの集団を含み、該少なくとも1つの集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりもCD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤を投与することを含み、該組成物または組み合わせ製剤は少なくとも1つの集団を含み、該少なくとも1つの集団は、単離されたCD4+T細胞と単離されたCD8+T細胞とを含み、これらのT細胞が1:1の比率で混合されているかまたは共投与され、該単離されたCD4+T細胞は、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されており、該単離されたCD8+T細胞は、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤を投与することをさらに含み、該組成物または組み合わせ製剤は少なくとも1つの集団を含み、該少なくとも1つの集団は、単離されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞よりも該CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤を投与することをさらに含み、該組成物または組み合わせ製剤は少なくとも1つの集団を含み、該少なくとも1つの集団は、単離されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞よりも該CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている。いくつかの実施形態において、前記対象は、抗がん療法を受ける対象として同定または選択されている。いくつかの実施形態において、前記方法は、疾患の抑制を測定または評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記組成物または組み合わせ製剤の投与前、投与中または投与後に、前記対象に別の抗がん療法を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記組成物または組み合わせ製剤を、養子細胞移入によって前記対象に投与する。いくつかの実施形態においては、前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、前記組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する。いくつかの実施形態においては、前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、前記組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する。いくつかの実施形態では、前記対象は白血病患者である。いくつかの実施形態では、前記対象は、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する。いくつかの実施形態では、前記対象は、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する。いくつかの実施形態においては、前記対象は自己免疫疾患患者である。いくつかの実施形態においては、前記対象はHSCT後の再発を有する。
いくつかの実施形態においては、T細胞の混合集団からの、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団の前記分離、濃縮または単離は、CD8および/またはCD4上に存在するエピトープを有するT細胞を親和性により選択することによって行う。いくつかの実施形態においては、T細胞の混合集団からの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団の前記分離、濃縮または単離は、フローサイトメトリーによって行う。いくつかの実施形態においては、T細胞の混合集団からの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団の前記分離、濃縮または単離は、免疫磁気選択によって行う。いくつかの実施形態においては、前記遺伝子改変CD8+発現T細胞および/または前記遺伝子改変CD4+発現T細胞は、少なくとも1つの受容体を含み、該少なくとも1つの受容体は、移植適合性を向上または誘導するか、移植適合性に寄与する。いくつかの実施形態においては、移植適合性を向上または誘導するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの好ましい実施形態において、移植適合性を向上または誘導するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体は、CD27、CD28および/またはCD62Lである。いくつかの実施形態においては、前記単離、濃縮または分離されたT細胞集団の前記刺激は、前記CD8+および/またはCD4+発現T細胞と、ビーズまたは粒子などの、抗体を結合させた支持体とを接触させることによって行う。前記実施形態のいくつかにおいては、前記抗体を結合させた支持体は、抗TCR抗体、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体および/または抗CD28抗体を含む。いくつかの好ましい実施形態において、前記抗体を結合させた支持体は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を含む。
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(iPS細胞であってもよい)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離または濃縮して、該T細胞が分離または濃縮された集団を作製すること、
前記分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を、キメラ抗原受容体をコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団と、外部から供給された少なくとも1つのサイトカインとを、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製することを含み、
これらの工程によって、キメラ抗原受容体を有する前記遺伝子改変のT細胞を得ることを特徴とする方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記方法は、前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団をマーカーによる選択によって濃縮して、濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製することを含む。いくつかの実施形態では、前記マーカーは前記ベクターによってコードされ、前記マーカーは細胞表面マーカーであってもよい。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって増殖させることをさらに含む。
CD4+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の細胞に、組換えタンパク質をコードするベクターを導入すること、および
前記CD4+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の前記細胞を、IL−7およびIL−15を含むサイトカインとともにインキュベートすることを含み、かつ/または
CD8+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の細胞に、組換えタンパク質をコードするベクターを導入すること、および
前記CD8+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の前記細胞を、IL−2およびIL−15を含むサイトカインとともにインキュベートすることを含み、
これらの工程によって、形質導入されたCD4+濃縮集団および/または形質導入されたCD8+濃縮集団を作製することを特徴とする方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記形質導入されたCD4+濃縮集団は、サイトカインの組み合わせの代わりにIL−2を単独で使用すること以外は前記方法と同じである別の方法で調製された対照としての形質導入CD4+細胞濃縮集団よりも、CD62L、CD27および/またはCD28の表面発現レベルが高く、かつ/または対象に投与した後の移植適合性の指標、増殖および/または持続性が、対照としての前記形質導入CD4+細胞濃縮集団よりも向上している。いくつかの実施形態においては、前記形質導入されたCD8+濃縮集団は、サイトカインの組み合わせの代わりにIL−2を単独で使用すること以外は前記方法と同じである別の方法で調製された対照としての形質導入CD8+細胞濃縮集団よりも、CD62L、CD27および/またはCD28の表面発現レベルが高く、かつ/または対象に投与した後の移植適合性の指標、増殖および/または持続性が、対照としての前記形質導入CD8+細胞濃縮集団よりも向上している。
CD4+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の細胞に、組換えタンパク質をコードするベクターを導入すること、および
前記CD4+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の前記細胞を、第1のサイトカインの組み合わせとともにインキュベートすること、ならびに
CD8+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の細胞に、組換えタンパク質をコードするベクターを導入すること、および
前記CD8+T細胞が濃縮されたT細胞組成物中の前記細胞を、前記第1のサイトカインの組み合わせとは異なる第2のサイトカインの組み合わせとともにインキュベートすることを含み、
これらの工程によって、形質導入されたCD4+濃縮集団および形質導入されたCD8+濃縮集団を作製することを特徴とする方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記形質導入されたCD4+濃縮集団は、第1のサイトカインの組み合わせと第2のサイトカインの組み合わせとが同一のものであること以外は前記方法と同じである別の方法で調製された対照としての形質導入CD4+細胞濃縮集団よりも、CD62L、CD27および/またはCD28の表面発現レベルが高く、かつ/または対象に投与した後の移植適合性の指標、増殖および/または持続性が、対照としての前記形質導入CD4+細胞濃縮集団よりも向上している。いくつかの実施形態においては、前記形質導入されたCD8+濃縮集団は、第1のサイトカインの組み合わせと第2のサイトカインの組み合わせとが同一のものであること以外は前記方法と同じである別の方法で調製された対照としての形質導入CD8+細胞濃縮集団よりも、CD62L、CD27および/またはCD28の表面発現レベルが高く、かつ/または対象に投与した後の移植適合性の指標、増殖および/または持続性が、対照としての前記形質導入CD8+細胞濃縮集団よりも向上している。いくつかの実施形態においては、前記第1の組み合わせはIL−7およびIL−15を含み、前記第2の組み合わせはIL−2およびIL−15を含む。いくつかの実施形態においては、前記単一または複数のサイトカインの組み合わせは、形質導入の開始に続けて添加され、形質導入を開始した日に添加してもよい。いくつかの実施形態においては、IL−2の濃度は50U/mLまたは約50U/mLであり、IL−15が使用可能な場合、その濃度は0.5ng/mLまたは約0.5ng/mLであり、かつ/またはIL−7が使用可能な場合、その濃度は5ng/mLまたは約5ng/mLである。いくつかの実施形態においては、前記CD4+濃縮組成物および/または前記CD8+濃縮組成物への前記サイトカインの組み合わせの添加は、インキュベートされる前記細胞が含まれる前記組成物の量を増加させて、細胞密度を低下させることを含む。いくつかの実施形態においては、移植適合性の前記指標は、前記組成物中の細胞のパーセンテージ、またはCD62L、CD27、および/またはCD28からなる群から選択される細胞表面マーカーの、前記集団の細胞表面における総発現レベルを含む。いくつかの実施形態においては、移植適合性の前記指標は、投与後の対象における持続性を含む。いくつかの実施形態では、前記細胞は前記対象に由来する。いくつかの実施形態においては、形質導入されたCD8+および/またはCD4+細胞は、この細胞が由来する対象に注射投与後、少なくとも30日間もしくは60日間または少なくとも約30日間もしくは約60日間にわたって持続する。いくつかの実施形態では、前記組換えタンパク質はキメラ抗原受容体である。いくつかの実施形態においては、前記方法は、前記形質導入を行う前に、CD4発現細胞が多く含まれるようにT細胞組成物を濃縮してから、上述のように形質導入を行い、前記CD4+T細胞が濃縮されたT細胞組成物を作製することをさらに含み、かつ/またはCD8発現細胞が多く含まれるようにT細胞組成物を濃縮してから、上述のように形質導入を行い、前記CD8+T細胞が濃縮されたT細胞組成物を作製することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記方法は前記遺伝子改変細胞を凍結保存することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記方法は、前記遺伝子改変細胞を対象に投与することをさらに含み、かつ前記投与の前に、前記形質導入されたCD4+濃縮組成物と前記形質導入されたCD8+濃縮組成物とをプールすることをさらに含んでもよい。
(a)刺激条件下およびIL−15およびIL−7の存在下においてCD4+濃縮T細胞組成物をインキュベートして、増殖させたCD4+組成物を作製すること、
(b)前記工程とは別に、刺激条件下およびIL−15およびIL−2の存在下においてCD8+濃縮T細胞組成物をインキュベートして、増殖させたCD8+組成物を作製すること、ならびに
(c)前記増殖させたCD4+集団および前記増殖させたCD8+集団を対象に投与すること(これらの集団を同時に投与してもよい)を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態においては、前記CD4+集団およびCD8+集団は、前記対象から得られたものである。いくつかの実施形態においては、前記1つ以上のサイトカインまたはサイトカインの組み合わせは、CD21をさらに含む。いくつかの実施形態においては、前記CD4+濃縮集団に含まれるCD4+細胞は、少なくとも全体の70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%を占め、もしくは前記CD4+濃縮集団中のT細胞の総数の少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%を占め、かつ/または前記CD8+濃縮集団に含まれるCD8+細胞は、少なくとも全体の70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%を占め、もしくは前記CD8+濃縮集団中のT細胞の総数の少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%を占める。
Claims (73)
- キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を製造する方法であって、
T細胞の混合集団から、胸腺細胞に由来するT細胞、遺伝子改変された前駆細胞(望ましくはiPS細胞)に由来するT細胞などの、CD8+発現T細胞集団および/またはCD4+発現T細胞集団を分離または濃縮して、該T細胞が分離または濃縮された集団を作製すること、
前記分離または濃縮されたT細胞集団を刺激して、刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記刺激されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を、細胞表面選択マーカーをコードするマーカー配列とキメラ抗原受容体とをコードするベクターで形質導入して、形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
たとえば該細胞によって産生されうる任意のサイトカインまたは培地中に存在しうる任意のサイトカインに加えて、外部から供給されたものであってもよい少なくとも1つのサイトカインと、前記形質導入されたCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団とを、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって接触させて、サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、
前記サイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を前記マーカー配列による選択によって濃縮し、濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を作製すること、ならびに
前記濃縮されたサイトカイン刺激性形質導入CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞の集団を少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって増殖させて、キメラ抗原受容体を有する遺伝子改変T細胞を得ること
を含む方法。 - T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の分離または濃縮が、CD8および/またはCD4上に存在するエピトープを有するT細胞を親和性により選択することによって行われる、請求項1に記載の方法。
- T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の分離または濃縮が、フローサイトメトリーによって行われる、請求項1または2に記載の方法。
- T細胞の混合集団からの前記CD8+T細胞集団および/またはCD4+T細胞集団の分離または濃縮が、免疫磁気選択によって行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記遺伝子改変CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つの受容体を含み、該少なくとも1つの受容体が、移植適合性を向上、誘導または増強するか、移植適合性に寄与する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの受容体が、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの受容体が、CD27、CD28および/またはCD62Lである、請求項5または6に記載の方法。
- 前記単離されたT細胞集団の刺激が、前記CD8+および/またはCD4+T細胞と、ビーズまたは粒子などの、抗体を結合させた支持体とを接触させることによって行われる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体を結合させた支持体が、抗TCR抗体、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体および/または抗CD28抗体を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体を結合させた支持体が、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記ベクターが、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列、および選択マーカーをコードする第4の配列をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、スペーサーをコードする配列をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スペーサーがIgG4のヒンジ領域を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記ベクターがウイルスベクターである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する、請求項14に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである、請求項14または15に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカー配列が、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−2および/またはIL−21を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−7、IL−15および/またはIL−21を含み、0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mLもしくは1.0ng/mL、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量、および/または10U/mL、20U/mL、30U/mL、40U/mL、50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mLまたは100U/mL、もしくはこれらの量のいずれか2つによって定義される範囲にある量で提供することができる、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−2、IL−15および/またはIL−21を含み、0.5ng/mLおよび/または50U/mLの量で提供される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触を、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって行う、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 単離、精製、濃縮または分離されたCD4+細胞を使用し、CD8+細胞の非存在下、CD8+細胞が実質的に除去された条件下、またはCD8+細胞よりも前記CD4+細胞が多く含まれるように濃縮された条件下において実施される、請求項1〜20および22のいずれか一項に記載の方法。
- 単離、精製、濃縮または分離されたCD8+細胞を使用し、CD4+細胞の非存在下、CD4+細胞が実質的に除去された条件下、またはCD4+細胞よりも前記CD8+細胞が多く含まれるように濃縮された条件下において実施される、請求項1〜19、21および22のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって、前記CD4+発現T細胞を増殖させる、請求項1〜20、22および23のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1日、たとえば、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間もしくは20日間にわたって、またはこれらの期間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間にわたって、前記CD8+T細胞を増殖させる、請求項1〜19、21、22および24のいずれか一項に記載の方法。
- ビーズまたは粒子などの、前記抗体を結合させた支持体を除去することをさらに含む、請求項8〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、抗体またはその結合部分を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、FMC63またはその結合部分を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体の前記リガンド結合ドメインが、CD19に特異的である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変CD8+および/またはCD4+T細胞を凍結保存することをさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変T細胞集団であって、
親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞を含み、CD8−および/もしくはCD4−T細胞を含んでいないか、CD8−および/もしくはCD4−T細胞が実質的に除去されているか、またはCD8−および/もしくはCD4−T細胞よりも前記CD8+および/またはCD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されていること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、刺激されたCD2受容体、CD3受容体、CD4受容体および/またはCD28受容体を有していること、
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、キメラ抗原受容体と細胞表面選択マーカーとをコードする遺伝子をさらに含むこと、ならびに
前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つのサイトカインで再刺激されていること
を特徴とする遺伝子改変T細胞集団。 - 前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、少なくとも1つの受容体をさらに含み、該少なくとも1つの受容体が、移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する、請求項33に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体が、CD45 RA、CD45 RO、CCR7、CD25、CD127、CD57、CD137、CD27、CD28および/またはCD62Lである、請求項33または34に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 移植適合性を向上、増強または改善するか、移植適合性に寄与する前記少なくとも1つの受容体が、CD27、CD28および/またはCD62Lである、請求項34または35に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記親和性により選択された複数のCD8+および/またはCD4+T細胞が、リーダー配列をコードする第1の配列、リガンド結合ドメインをコードする第2の配列、シグナル伝達ドメインをコードする第3の配列および選択マーカーをコードする第4の配列を有するベクターをさらに含む、請求項33〜36のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記ベクターが、スペーサーをコードする配列をさらに含む、請求項37に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記スペーサーがIgG4のヒンジ領域を含む、請求項38に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記ベクターがウイルスベクターである、請求項33〜39のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記ウイルスベクターが、シミアンウイルス40、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスまたはレトロウイルスに由来する、請求項40に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記ウイルスベクターが、組換えアデノウイルスベクター、組換えアデノ随伴ウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクターまたは組換えレトロウイルスベクターである、請求項40または41に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項40〜42のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記細胞表面選択マーカーが、末端切断型上皮成長因子受容体(EGFRt)をコードする、請求項33〜43のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記リガンド結合ドメインが、抗体またはその結合部分を含む、請求項37〜44のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記リガンド結合ドメインが、一本鎖可変フラグメント(scFv)またはその結合部分を含む、請求項37〜45のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記リガンド結合ドメインが、FMC63またはその結合部分を含む、請求項37〜46のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記リガンド結合ドメインが、CD19に特異的である、請求項37〜47のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記集団が、単離、精製、分離または濃縮されたCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞を含んでいないか、CD4+T細胞が実質的に除去されているか、CD4+T細胞よりも前記CD8+T細胞が多く含まれるように濃縮されている、請求項33〜48のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- 前記集団が、単離、精製、分離または濃縮されたCD4+T細胞を含み、CD8+T細胞を含んでいないか、CD8+T細胞が実質的に除去されているか、CD8+T細胞よりも前記CD4+T細胞が多く含まれるように濃縮されている、請求項33〜48のいずれか一項に記載の遺伝子改変T細胞集団。
- ヒトを治療するための組成物または組み合わせ製剤であって、医薬品添加剤と、請求項33〜50のいずれか一項または複数項に記載の少なくとも1つの遺伝子改変T細胞集団とを含む組成物または組み合わせ製剤。
- 請求項49に記載の遺伝子改変T細胞集団を含む、請求項51に記載の組成物または組み合わせ製剤。
- 請求項50に記載の遺伝子改変T細胞集団を含む、請求項47に記載の組成物または組み合わせ製剤。
- 請求項49に記載の遺伝子改変T細胞集団と、請求項50に記載の遺伝子改変T細胞集団とを含み、これらのT細胞集団が1:1の比率で混合されているかまたは共投与される、請求項47に記載の組成物または組み合わせ製剤。
- 疾患の治療、抑制または緩和を必要とする対象において、該疾患を治療、抑制または緩和する方法であって、請求項51〜54のいずれか一項または複数項に記載の少なくとも1つの組成物または組み合わせ製剤を前記対象に投与することを含む方法。
- 請求項52に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、請求項55に記載の方法。
- 請求項53に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、請求項55に記載の方法。
- 請求項53に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、請求項56に記載の方法。
- 請求項52に記載の組成物または組み合わせ製剤を投与することを含む、請求項57に記載の方法。
- たとえば前記CD4+発現T細胞を投与する前に前記CD8+発現T細胞を投与することなどによって請求項54に記載の組成物または組み合わせ製剤の投与を行うことを含み、該CD8+発現T細胞の投与が、たとえば、前記CD4+T細胞の投与の1分前、2分前、3分前、4分前、5分前、6分前、7分前、8分前、9分前、10分前、20分前、30分前、40分前、50分前もしくは60分前、またはこれらの時間のいずれか2つによって定義される範囲にある期間に行われる、請求項55に記載の方法。
- 前記対象が、抗がん療法を受ける対象として同定または選択されている、請求項55〜60のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 疾患の抑制を測定または評価することをさらに含む、請求項55〜61のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 請求項51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤の投与前、投与中または投与後に、前記対象に別の抗がん療法を提供することをさらに含む、請求項55〜62のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 請求項51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤を養子細胞移入によって前記対象に投与する、請求項55〜63のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、請求項51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する、請求項55〜64のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象を別の形態の抗がん療法で処置した後に、請求項51〜54のいずれか一項または複数項に記載の組成物または組み合わせ製剤を該対象に投与する、請求項55〜65のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象が白血病患者である、請求項55〜66のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象が、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する、請求項55〜67のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象が、再発性かつ/または化学療法抵抗性のCD19+急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する、請求項55〜68のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫疾患患者である、請求項55〜69のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記対象がHSCT後の再発を有する、請求項55〜70のいずれか一項または複数項に記載の方法。
- 前記T細胞がT細胞前駆細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞前駆細胞が造血幹細胞(HSC)である、請求項72に記載の方法。
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