ITRM20120058A1 - Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione - Google Patents
Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM20120058A1 ITRM20120058A1 IT000058A ITRM20120058A ITRM20120058A1 IT RM20120058 A1 ITRM20120058 A1 IT RM20120058A1 IT 000058 A IT000058 A IT 000058A IT RM20120058 A ITRM20120058 A IT RM20120058A IT RM20120058 A1 ITRM20120058 A1 IT RM20120058A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- sugar
- glucose
- fact
- arsenic
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 35
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 34
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 13
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 claims description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000011875 stereoselective allylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 7
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 7
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 6
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 101000906283 Homo sapiens Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003804 extraction from natural source Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000716695 Homo sapiens Solute carrier family 5 member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100020883 Solute carrier family 5 member 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- OQUUTERJWTYTHP-UHFFFAOYSA-N butanedioate;1h-tetrazol-1-ium Chemical compound [NH2+]1C=NN=N1.[NH2+]1C=NN=N1.[O-]C(=O)CCC([O-])=O OQUUTERJWTYTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- -1 tetrazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/66—Arsenic compounds
- C07F9/70—Organo-arsenic compounds
- C07F9/80—Heterocyclic compounds
Description
DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale dal titolo:
FAMIGLIA DI MOLECOLE A BASE DI ZUCCHERI AD USO TERAPEUTICO E RELATIVO PROCEDIMENTO DI PRODUZIONE
DESCRIZIONE
L’invenzione concerne il settore dei farmaci e dei presidi medici per il trattamento terapeutico selettivo di patologie tumorali e non.
Più in dettaglio riguarda una famiglia di molecole a base di zuccheri per il trattamento terapeutico selettivo di patologie tumorali e non, ove tali patologie sono contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare e, di conseguenza, da un elevato consumo di glucosio.
Come noto sin dal 1926 dagli studi del biochimico tedesco Otto Warburg, le cellule dei tumori maligni presentano un catabolismo del glucosio che differisce da quello delle cellule sane per il fatto che il loro metabolismo cellulare si basa sull’utilizzo preferenziale del glucosio nella glicolisi, e nel conseguente minino sfruttamento del ciclo degli acidi tricarbossilici, anche in presenza di ossigeno (effetto Warburg).
L’utilizzo preferenziale del glucosio da parte delle cellule tumorali à ̈ innescato da oncogeni e da oncosoppressori, inizia precocemente nella cancerogenesi e sembra aumentare con l’aggressività del tumore.
Tale processo, seppur funzionale all’espansione del tumore nell’organismo, attraverso la produzione di molecole intermedie utili alla crescita ed alla divisione delle cellule tumorali, à ̈ assolutamente svantaggioso dal punto di vista energetico in quanto, delle trentasei molecole di ATP (Adenosin Trifosfato) che vengono prodotte da una molecola di glucosio, solamente due sono ottenute attraverso la glicolisi.
A causa di tale inefficienza energetica, le cellule tumorali sono costrette ad importare elevati quantitativi di glucosio attraverso la membrana citoplasmatica, aumentando di conseguenza l’espressione di apposite glicoproteine integrali di membrana (GLUT – Glucose Transporters), atte a trasferire all’interno delle dette cellule tumorali il glucosio necessario al loro sostentamento.
Lo stesso fenomeno à ̈ stato riscontrato in presenza di patologie non tumorali, quali ad esempio alcune infezione virali.
Nelle cellule infettate da citomegalovirus, per esempio, si verifica una diversione del citrato dal ciclo di Krebs verso la sintesi di acidi grassi, con lo stesso incremento del fabbisogno di glucosio che si verifica nell’oncogenesi (Yu et al. Trends Microbiol.2011).
Inoltre, nel contesto dell’utilizzo preferenziale del glucosio in casi di infezione, à ̈ stato di recente osservato che i batteri “persisters†, ossia resistenti ai trattamenti antibiotici, che costituiscono un importante problema di salute pubblica, possono essere eradicati inducendo in loro una maggiore utilizzazione del glucosio, o di altri suoi metaboliti intermedi, somministrati insieme all’antibiotico stesso (Allison et al. Nature 2011).
Il recente utilizzo del 2-(<18>F)-fluoro-2-deossi-D-glucosio (FDG) come tracciante nella tomografia ad emissione di positroni (PET), conferma in vivo l’accumulo del glucosio nelle cellule tumorali e costituisce la principale applicazione medica dell’effetto Warburg. Il tracciante sopracitato, composto essenzialmente da molecole di glucosio associate chimicamente a molecole di fluoro radioattivo, viene assorbito per via preferenziale dalle cellule tumorali, tramite le molecole di glucosio presenti nella sua struttura, e permette il rilevamento dell’accumulo del suddetto glucosio nelle cellule tumorali di interesse, tramite le molecole di fluoro radioattivo associate a tale sostanza, favorendo in tal modo l’acquisizione di dati clinici rilevanti per la diagnostica e la stadiazione dei tumori nell’organismo.
Similmente a quanto avviene con il suddescritto utilizzo diagnostico, l’ingresso preferenziale del glucosio nelle cellule tumorali può essere ovviamente sfruttato anche a fini terapeutici.
I tentativi di legare chimicamente il glucosio ai comuni farmaci ad azione antitumorale, come ad esempio la ciclofosfamide, hanno però generato composti che, a causa dell’ingombro sterico dei farmaci stessi, non penetrano nella cellula attraverso i GLUT ma attraverso il co-trasportatore sodio-glucosio (SAAT1), determinando così una minore selettività terapeutica di tali composti nei confronti delle cellule tumorali, derivante dall’impossibilità di sfruttare vantaggiosamente la sopracitata sovraespressione di GLUT.
Anche l’utilizzo di composti radioattivi del glucosio, come agenti anti-neoplastici, non ha comportato risultati clinici favorevoli a causa dell’efficacia subottimale e delle difficoltà di somministrazione di tali sostanze.
E’ scopo della presente invenzione la realizzazione di una famiglia di molecole a base di zuccheri, atte a trasportare un agente terapeutico, di tipo non radioattivo, all’interno di cellule tumorali e non, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, al fine di consentire il trattamento terapeutico selettivo di tali cellule e, di conseguenza, delle patologie da esse derivanti, sfruttando vantaggiosamente il principio dell’assorbimento preferenziale degli zuccheri, ed in particolare del glucosio, legato al sopracitato effetto Warburg.
Lo scopo à ̈ raggiunto mediante la progettazione e la sintesi di composti nei quali ad una molecola di zucchero, in particolare glucosio, viene legato arsenico, in diversi stati di ossidazione, tramite legame covalente, direttamente o tramite spaziatori, e sfruttando le diverse posizioni ossidriliche dello zucchero, compresa quella anomerica, o anche sostituendo le medesime.
Un primo oggetto dell’invenzione à ̈ quindi una famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico secondo la rivendicazione principale indipendente 1.
Una realizzazione preferita del’invenzione riguarda un composto ad uso terapeutico, avente la seguente formula generale di struttura (I):
ove:
− X à ̈ un gruppo CH2oppure un anello aromatico Ar, oppure un atomo di O, oppure un atomo di S;
− n varia da 1 a 10;
− Y à ̈ un gruppo NH, oppure NHSO2, oppure NHSO, oppure NHCO, oppure un atomo di S, oppure di O, oppure un gruppo CH=CH;
− As à ̈ un qualsiasi derivato dell’arsenico, in qualunque stato di ossidazione, quale ad esempio:
− Z à ̈ un atomo di H, oppure X(CH2)n-Y-X-As come precedentemente descritto.
Un secondo oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la produzione di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico mediante processo di sintesi.
Un terzo oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la produzione di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico mediante processo di estrazione da fonti naturali.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione risulteranno maggiormente evidenti dalla descrizione più dettagliata esposta nel seguito.
Con riferimento alla relativa formula generale (I), la famiglia di molecole a base di zuccheri oggetto della presente invenzione si compone essenzialmente di una molecola di zucchero, in particolare glucosio, legata chimicamente, mediante legame covalente, ad un qualunque derivato dell’arsenico, in qualsiasi stato di ossidazione.
Il legame covalente tra la detta molecola di glucosio e la detta molecola di arsenico à ̈ realizzato direttamente o tramite spaziatori, e sfruttando le diverse posizioni ossidriliche dello zucchero, compresa quella anomerica, o anche sostituendo le medesime.
La struttura delle molecole a base di zuccheri oggetto della presente invenzione à ̈ stata confermata mediante spettrometria di massa (MS) e risonanza magnetica nucleare (NMR).
La famiglia di molecole a base di zuccheri sopracitate permette il trattamento terapeutico di patologie tumorali e non, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, sfruttando il principio dell’assorbimento preferenziale del glucosio legato all’effetto Warburg.
Tali molecole sono infatti idonee a penetrare per via preferenziale all’interno di cellule tumorali e non, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, per mezzo della molecola di glucosio integrata nella loro struttura, determinando in tal modo il trattamento terapeutico selettivo di tali cellule, e di conseguenza delle patologie da esse derivanti, per mezzo della molecola di arsenico legata chimicamente alla molecola di glucosio sopracitata.
La penetrazione del glucosio, e dell’arsenico ad esso chimicamente legato, all’interno di cellule tumorali e non, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, à ̈ vantaggiosamente favorita dalla sovraespressione di GLUT presenti sulla membrana citoplasmatica delle medesime.
L’assorbimento preferenziale del glucosio, da parte delle cellule sopracitate, determina il conseguente ingresso nelle medesime di un proporzionale quantitativo di arsenico, che risulterà tale da indurre un vantaggioso effetto terapeutico in tali cellule, risultando invece relativamente innocuo per le cellule sane.
Inoltre, in presenza di cellule tumorali, il quantitativo di arsenico assorbito da tali cellule risulterà tale da determinarne la soppressione selettiva, mentre in presenza di cellule soggette a patologie di tipo infiammatorio il quantitativo di arsenico assorbito da tali cellule risulterà tale da determinarne il solo trattamento terapeutico.
L’utilizzo dell’arsenico come agente terapeutico risolve il problema dell’individuazione di una sostanza che:
− risulti farmacologicamente attiva;
− risulti dotata di un ingombro sterico tale da non alterarne il passaggio attraverso i GLUT sovraespressi sulla membrana citoplasmatica di cellule tumorali e non, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare;
− risulti capace di interferire con il metabolismo di tali cellule grazie alla sua somiglianza chimica con il fosforo.
L’arsenico presenta infatti un adeguato ingombro sterico, à ̈ comunemente utilizzato in forma di triossido nel trattamento di tumori umani maligni, quali la leucemia promielocitica, e la sua attività antinfiammatoria e chemioterapica à ̈ ben nota in medicina, per il suo impiego nel trattamento terapeutico della sifilide e di altre numerose patologie. L’arsenico, sempre sotto forma di triossido, à ̈ inoltre in grado di aumentare la radiosensibilità dei tumori solidi.
Esempio 1
Produzione di composti a base di zuccheri mediante processo di sintesi.
Si riporta a titolo di esempio un composto secondo l’invenzione, identificato dalla sigla GD152.186, avente la seguente formula di struttura (S):
Il composto GD152.186 Ã ̈ stato prodotto mediante un procedimento di sintesi non limitativo, rappresentato nello schema seguente.
Tale procedimento di sintesi comprende le seguenti fasi:
− una fase di preparazione di una soluzione a base di allil-C-glucosio acetilato, ottenuta mediante allilazione stereoselettiva eseguita secondo la procedura descritta da Gray (Bennek, 1987);
− una fase di acetilazione del suddetto derivato mediante acetilazione in piridina;
− una reazione di ozonolisi eseguita mediante dissoluzione in CH2Cl2,raffreddamento della soluzione a -78°C e sua saturazione con ozono;
una fase di riposo della suddetta soluzione, della durata di settantacinque minuti;
una fase di saturazione della suddetta soluzione, eseguita dapprima con ossigeno e successivamente con azoto;
una fase di aggiunta di trifenilfosfina alla suddetta soluzione, seguita da risalita a temperatura ambiente e successiva agitazione, atta a favorirne la trasformazione in aldeide; una fase di amminazione riduttiva dell’aldeide, eseguita con un qualunque derivato dell’arsenico, in qualsiasi stato di ossidazione, e NaCNBH3(per l’ottenimento del sopracitato composto GD152.186 à ̈ stato utilizzato il derivato dell’arsenico b);
una fase di purificazione del composto così ottenuto;
una fase di deacetilazione di tale composto, eseguita mediante MeONa in MeOH dry, atta a fornire il suddetto prodotto nella sua forma definitiva.
una fase di caratterizzazione:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) Î ́ ppm 7.29-7.21 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.60-6.46 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.75 (bd, J = 11.78 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 7H), 1.90-1.81 (m, 2H).
<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) 166.7, 153.0, 135.8, 132.8, 117.0, 116.2, 78.79, 78.03, 77.60, 75.67, 75.27, 66.08, 44.94, 44.80, 27.77; MS calcd for C16H24AsNO5S2[M H]<+>450: found 450.
Esempio 2
Attività antitumorale della famiglia di molecole a base di zuccheri secondo l’invenzione.
Il composto GD152.186 (PM 449,4) prodotto con il procedimento di sintesi suddescritto à ̈ stato testato in una serie di sperimentazioni precliniche su linee cellulari di tumori umani, ed in particolare su una linea cellulare di neuroblastoma umano (SK-N-BE) e su una linea cellulare di leucemia promielocitica umana (HL60).
Il terreno di coltura utilizzato per la crescita delle cellule SK-N-BE à ̈ il DMEM High Glucose (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) con 10% di FBS (siero fetale bovino), 1% di L-Glutamina e 1% di antibiotici Penicillina/Streptomicina.
Le cellule HL60 crescono invece in sospensione, ad una temperatura di 37°C ed in 5% di CO2, utilizzando come terreno di coltura RPMI 1640 con 10% di FBS (siero fetale bovino), 1% di L-Glutamina e 1% di antibiotici Penicillina/Streptomicina.
Come controllo positivo à ̈ stato utilizzato il triossido di arsenico (As2O3, Sigma-Aldrich) in quanto la sua attività à ̈ stata già testata su linee cellulari di neuroblastoma umano e di leucemia promielocitica umana.
Il composto GD152.186 Ã ̈ stato disciolto in acqua sterile, in modo tale da raggiungere le concentrazioni finali di 100-300-500-1000-2000 µM.
Il saggio utilizzato per valutare la sopravvivenza delle cellule tumorali in seguito al contatto con il suddetto composto GD152.186 Ã ̈ il test dello MTT (riduzione dei Sali di tetrazolio).
Tale saggio si basa sulla capacità dell’enzima respiratorio mitocondriale delle cellule, comunemente definito succinato tetrazolio reduttasi, di ridurre un sale di tetrazolio (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, Sigma Aldrich)) in un composto insolubile di colore blu, comunemente definito formazano.
Tale processo di riduzione avviene solo nelle cellule vive e non in quelle morte o danneggiate, di conseguenza la quantità di formazano prodotta à ̈ direttamente proporzionale al numero di cellule metabolicamente attive nel campione esaminato.
Per gli esperimenti sono state utilizzate piastre da 96 pozzetti, ove in ogni pozzetto sono state seminate 5.000 cellule (SK-N-BE) o 50.000 cellule (HL60) sospese in 180 µL di terreno e poi incubate a 37°C e 5% di CO2.
Dopo quarantotto ore, le cellule sono state trattate con 20µL di concentrazioni crescenti (in sei replicati) di triossido d’arsenico (100-300-500-1000µM), e di composto GD152.186 (100-300-500-1000-2000µM) in modo da ottenere all’interno di ogni singolo pozzetto le concentrazioni finali di 10-30-50-100 e 200 µM.
Ad una colonna di sei pozzetti non viene aggiunto alcun composto ma solo 20µL di acqua sterile per seguire la crescita naturale delle cellule.
Le piastre sono reincubate per quarantotto, settantadue e novantasei ore, alla scadenza delle quali à ̈ stato eseguito il test.
Ad ogni singolo pozzetto sono stati quindi aggiunti 20 µL di soluzione (5 mg•ml-1 in PBS sterile) di MTT, fornendo un tempo di incubazione di tre ore, funzionale alla formazione del formazano.
Successivamente, da ciascun pozzetto viene eliminato il sovranatante e vengono aggiunti 200µL di DMSO.
Dopo circa dieci minuti à ̈ stata eseguita la misurazione del livello di concentrazione del formazano, per mezzo di uno spettrofotometro settato alla lunghezza d’onda di 570 nm.
Nelle cellule trattate con triossido d’arsenico sono stati riscontrati cambiamenti morfologici, visibili al microscopio ottico, del tipo di perdita di aderenza dalla piastra, e presenza di conformazione tondeggiante con contorni irregolari.
I dati di assorbanza del formazano hanno mostrato che la riduzione della sopravvivenza delle cellule à ̈ strettamente dipendente dal dosaggio del triossido d’arsenico e del tempo di esposizione a tale sostanza.
Anche nelle cellule trattate con il composto GD152.186 sono stati sorprendentemente rilevati cambiamenti morfologici del tipo di perdita di aderenza dalla piastra, e presenza di conformazione tondeggiante con contorni irregolari.
Tali cambiamenti sono stati rilevati soprattutto in presenza di elevate concentrazioni del composto GD152.186.
Anche i dati di assorbanza del formazano hanno sorprendentemente confermato che la riduzione della sopravvivenza delle cellule à ̈ strettamente dipendente dal dosaggio del composto GD152.186 e del tempo di esposizione a tale sostanza.
La riduzione della sopravvivenza delle cellule in funzione del tempo di esposizione al composto GD152.186 (rispettivamente di quarantotto, settantadue, e novantasei ore) Ã ̈ risultata maggiormente visibile quando le cellule sono entrate in contatto con elevate concentrazioni (100-200µM) di tale sostanza.
I dati di assorbanza del formazano relativi alle cellule HL60 hanno inoltre mostrato una riduzione della sopravvivenza delle cellule quando le stesse sono state messe a contatto con concentrazioni crescenti di triossido d’arsenico e del composto GD152.186.
I dati clinici ottenuti con la sperimentazione suddescritta costituiscono una fondamentale verifica del fatto che, legando chimicamente l’arsenico a composti del glucosio che mostrano affinità con i GLUT, esso mantiene un’attività fortemente citotossica nei confronti delle cellule tumorali.
L’assorbimento preferenziale del glucosio da parte delle cellule tumorali, secondo il principio definito dall’effetto Warburg, denota inoltre una maggiore valenza terapeutica dei composti a base di zuccheri secondo l’invenzione rispetto al triossido di arsenico, e di sostanze analoghe, di comune utilizzo nell’ambito dei trattamenti antitumorali.
Sulla base dei dati clinici ottenuti con la sperimentazione suddescritta, i composti a base di zuccheri secondo l’invenzione sono atti a trovare vantaggiosa applicazione nel trattamento terapeutico selettivo di patologie tumorali, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, quali le neoplasie derivate dagli epiteli (ad esempio, carcinomi, adenocarcinomi, ecc.), di origine mesenchimale (ad esempio fibrosarcomi, liposarcomi, rabdomiosarcomi, osteosarcomi, ecc.), delle cellule del sangue (ad esempio leucemie, linfomi, mielomi, ecc.) o del tessuto nervoso (ad esempio astrocitomi, glioblastomi, meningiomi, gangliocitomi, ecc.).
Esempio 3
Produzione di composti a base di zuccheri mediante processo di estrazione da fonti naturali.
Oltre che realizzati mediante procedimenti di sintesi, i composti oggetto della presente invenzione possono anche essere estratti da organismi quali alghe, molluschi, pesci, funghi, batteri, riso ed altro.
I composti naturali a base di zuccheri sono anch’essi vantaggiosamente utilizzabili per il trattamento terapeutico di patologie tumorali e non, caratterizzate da un elevato metabolismo cellulare.
Essendo ampiamente nota la capacità del ribosio di penetrare la membrana citoplasmatica di cellule tumorali e non, attraverso i GLUT, à ̈ logico ritenere che i composti naturali a base di zuccheri possiedano anche un’adeguata attività antimetabolica.
La maggior parte dei composti naturali a base di zuccheri [J. Feldmann, E.M. Krupp, Anal. Bioanal. Chem. 2011, 399, 1735-1741] sinora identificati, presenta infatti un arsenico pentavalente direttamente legato allo scheletro carbonioso dello zucchero, a due sostituenti alchilici (in genere metili) e ad un atomo di ossigeno e/o zolfo (tio-arsenozuccheri). Tali composti possono differire per il sostituente legato in posizione anomerica, generalmente una unità di glicerolo variamente funzionalizzata nell’ossidrile primario con diversi sostituenti (solfati, fosfati, sulfonati).
Per l’estrazione di composti a base di zuccheri da fonti naturali, potranno essere utilizzati procedimenti comunemente impiegati per l’estrazione di zuccheri da matrici organiche, adeguatamente adattati ed ottimizzati in funzione della caratteristiche della specifica matrice organica trattata.
In una esemplificazione non limitativa, un procedimento di estrazione di composti a base di zuccheri da fonti naturali comprende:
− una fase di sminuzzamento della matrice organica prescelta, trattata ripetutamente con acqua al fine di recuperarne le componenti idrosolubili, tra cui i composti di interesse;
− una fase di concentrazione della soluzione ottenuta, eseguita mediante evaporazione a pressione ridotta, eventualmente associata a liofilizzazione;
− una fase di separazione e purificazione dei soluti, contenenti i composti a base di zuccheri di interesse, dalla componente liquida della soluzione sopracitata, eseguita mediante tecniche cromatografiche e/o di cristallizzazione.
Esempio 4
Attività antiinfiammatoria della famiglia di molecole a base di zuccheri secondo l’invenzione.
Sulla base del principio dell’assorbimento preferenziale del glucosio legato all’effetto Warburg, i composti a base di zuccheri ottenuti mediante sintesi ed i composti estrattivi oggetto della presente invenzione sono atti a trovare vantaggiosa applicazione anche nel trattamento terapeutico di patologie infiammatorie di tipo infettivo, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, quali infezioni virali da aumentato consumo di glucosio (Yu et al. Trend Microbiol.
2011).
In particolare, i suddetti composti sono atti a colpire selettivamente le cellule infettate da virus che presentano un aumentato uptake del glucosio rispetto alle cellule sane, derivante dalla sostituzione del trasportatore di glucosio normalmente utilizzato da parte delle medesime, come nel caso di cellule infettate da citomegalovirus ove il GLUT4 rimpiazza il GLUT1 determinando un aumento del flusso di zuccheri e anche della densità del trasportatore sulla superficie cellulare (Yu et al. Trend Microbiol.2011).
Inoltre, i detti composti sono atti a trovare vantaggiosa applicazione nel contesto dell’utilizzo preferenziale del glucosio in casi di infezioni da batteri persisters.
E’ infatti noto che tali batteri, resistenti ai trattamenti antibiotici, sono normalmente trattati inducendo in loro una maggiore utilizzazione del glucosio, o di altri suoi metaboliti intermedi, somministrati insieme all’antibiotico stesso al fine di favorirne l’assorbimento (Allison et al. Nature 2011).
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1) Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico caratterizzata dal fatto che comprende composti la cui struttura presenta almeno una molecola di zucchero, con funzione veicolante, legata ad arsenico con funzione di principio attivo.
- 2) Composto ad uso terapeutico secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che presenta una formula di struttura generale (I) seguente: ove: - X à ̈ un gruppo CH2oppure un anello aromatico Ar, oppure un atomo di O, oppure un atomo di S; - n varia da 1 a 10; - Y à ̈ un gruppo NH, oppure NHSO2, oppure NHSO, oppure NHCO, oppure un atomo di S, oppure di O, oppure un gruppo CH=CH; - As à ̈ un qualsiasi derivato dell’arsenico, in qualunque stato di ossidazione quale ad esempio: - Z à ̈ un atomo di H, oppure X(CH2)n-Y-X-As come precedentemente descritto.
- 3) Composto secondo la riv. 2, caratterizzato dal fatto che il derivato dell’arsenico à ̈ legato chimicamente ad una molecola di glucosio mediante un legame di tipo covalente.
- 4) Composto secondo la riv. 3, caratterizzato dal fatto che tale legame covalente à ̈ realizzato direttamente o tramite spaziatori, e sfruttando le diverse posizioni ossidriliche dello zucchero, compresa quella anomerica, o anche sostituendo le medesime.
- 5) Composto secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che à ̈ atto a consentire il trattamento terapeutico selettivo di patologie tumorali, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, quali le neoplasie derivate dagli epiteli (ad esempio, carcinomi, adenocarcinomi, ecc.), di origine mesenchimale (ad esempio fibrosarcomi, liposarcomi, rabdomiosarcomi, osteosarcomi, ecc.), delle cellule del sangue (ad esempio leucemie, linfomi, mielomi, ecc.) o del tessuto nervoso (ad esempio astrocitomi, glioblastomi, meningiomi, gangliocitomi, ecc.).
- 6) Composto secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che à ̈ atto a consentire il trattamento terapeutico selettivo di patologie non tumorali, contraddistinte da un elevato metabolismo cellulare, quali infezioni virali da aumentato consumo di glucosio (ad esempio infezioni da citomegalovirus, infezioni da batteri persisters, ecc.).
- 7) Procedimento per la produzione di composti sintetici a base di zuccheri ad uso terapeutico, caratterizzato dal fatto che comprende: una fase di preparazione di una soluzione a base di allil-C-glucosio acetilato, ottenuta mediante allilazione stereoselettiva eseguita secondo la procedura descritta da Gray (Bennek, 1987); una fase di acetilazione del suddetto derivato mediante acetilazione in piridina; una reazione di ozonolisi eseguita mediante dissoluzione in CH2Cl2,raffreddamento della soluzione a -78°C e sua saturazione con ozono; una fase di riposo della suddetta soluzione, della durata di settantacinque minuti; una fase di saturazione della suddetta soluzione, eseguita dapprima con ossigeno e successivamente con azoto; una fase di aggiunta di trifenilfosfina alla suddetta soluzione, seguita da risalita a temperatura ambiente e successiva agitazione, atta a favorirne la trasformazione in aldeide; una fase di amminazione riduttiva dell’aldeide, eseguita con un qualunque derivato dell’arsenico, in qualsiasi stato di ossidazione, e NaCNBH3; una fase di purificazione del composto così ottenuto; una fase di deacetilazione di tale composto, eseguita mediante MeONa in MeOH dry, atta a fornire il suddetto prodotto nella sua forma definitiva; una fase di caratterizzazione:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) Î ́ ppm 7.29-7.21 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.60-6.46 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.75 (bd, J = 11.78 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 7H), 1.90-1.81 (m, 2H). <13>C NMR (100 MHz, CD3OD) 166.7, 153.0, 135.8, 132.8, 117.0, 116.2, 78.79, 78.03, 77.60, 75.67, 75.27, 66.08, 44.94, 44.80, 27.77; MS calcd for C16H24AsNO5S2[M H]<+>450: found 450.
- 8) Procedimento per la produzione di composti estrattivi a base di zuccheri ad uso terapeutico, da fonti naturali, caratterizzato dal fatto che comprende: − una fase di selezione della matrice organica preferita; − una fase di sminuzzamento della matrice organica prescelta, trattata ripetutamente con acqua al fine di recuperarne le componenti idrosolubili, tra cui i composti di interesse; − una fase di concentrazione della soluzione ottenuta, eseguita mediante evaporazione a pressione ridotta, eventualmente associata a liofilizzazione; − una fase di separazione e purificazione dei soluti, contenenti i composti di interesse, dalla componente liquida della soluzione sopracitata, eseguita mediante tecniche cromatografiche e/o di cristallizzazione.
- 9) Procedimento secondo la riv. 8, caratterizzato dal fatto che la matrice organica preferita à ̈ scelta tra alghe, molluschi, pesci, funghi, batteri, riso.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000058A ITRM20120058A1 (it) | 2012-02-20 | 2012-02-20 | Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione |
| US14/374,294 US20150038694A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-02-19 | Glucose derivatives bound to arsenic for use in the treatment of tumour |
| EP13715457.1A EP2817008A2 (en) | 2012-02-20 | 2013-02-19 | Glucose derivatives bound to arsenic for use in the treatment of tumour |
| PCT/IT2013/000051 WO2013124874A2 (en) | 2012-02-20 | 2013-02-19 | A family of sugar-based molecules for therapeutic use and process for the production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000058A ITRM20120058A1 (it) | 2012-02-20 | 2012-02-20 | Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITRM20120058A1 true ITRM20120058A1 (it) | 2013-08-21 |
Family
ID=46001358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT000058A ITRM20120058A1 (it) | 2012-02-20 | 2012-02-20 | Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150038694A1 (it) |
| EP (1) | EP2817008A2 (it) |
| IT (1) | ITRM20120058A1 (it) |
| WO (1) | WO2013124874A2 (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10865242B2 (en) * | 2014-04-10 | 2020-12-15 | Seattle Children's Hospital | Method and compositions for cellular immunotherapy |
| EP3331920A4 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-03 | Seattle Children's Hospital, dba Seattle Children's Research Institute | T CARRIER CARRIER CELLS FOR BISPECIFICATION OF SOLID TUMOR TARGETING |
| EP3551197B1 (en) | 2016-12-12 | 2023-11-22 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | Chimeric transcription factor variants with augmented sensitivity to drug ligand induction of transgene expression in mammalian cells |
| CN110903338B (zh) * | 2019-12-23 | 2021-01-08 | 湖北工程学院 | 具有抗肿瘤活性的含硫脲砷糖及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2772303A (en) * | 1947-01-28 | 1956-11-27 | Ernst A H Friedheim | Therapeutic organometallic compounds containing antimony and sulfur |
| EP2088206A2 (en) * | 2002-11-07 | 2009-08-12 | Newsouth Innovations Pty Limited | Induction of the mitochondrial permeability transition |
-
2012
- 2012-02-20 IT IT000058A patent/ITRM20120058A1/it unknown
-
2013
- 2013-02-19 US US14/374,294 patent/US20150038694A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-19 WO PCT/IT2013/000051 patent/WO2013124874A2/en active Application Filing
- 2013-02-19 EP EP13715457.1A patent/EP2817008A2/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2772303A (en) * | 1947-01-28 | 1956-11-27 | Ernst A H Friedheim | Therapeutic organometallic compounds containing antimony and sulfur |
| EP2088206A2 (en) * | 2002-11-07 | 2009-08-12 | Newsouth Innovations Pty Limited | Induction of the mitochondrial permeability transition |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KAZUO JIN ET AL: "Isolation and identification of arsenic-containing ribofuranosides from the edible brown seaweed, Sphaerotrichia divaricata (ishimozuku).", AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 8, 1 January 1988 (1988-01-01), pages 1965 - 1971, XP009159949, ISSN: 0002-1369, DOI: 10.1271/bbb1961.52.1965 * |
| SIDAMONIDZE N N ET AL: "Synthesis and biological activity of certain derivatives of selenoglucosides", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-CONSULTANTS BUREAU, NE, vol. 45, no. 8, 20 November 2009 (2009-11-20), pages 926 - 928, XP019747497, ISSN: 1573-8353, DOI: 10.1007/S10593-009-0371-Y * |
| WIMMER NORBERT ET AL: "Anti-proliferative effects of novel glyco-lipid-arsenicals (III) on MCF-7 human breast cancer cells", MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS LTD, NL, vol. 2, no. 1, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 79 - 87, XP009159986, ISSN: 1573-4064, DOI: 10.2174/157340606775197714 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013124874A3 (en) | 2013-10-17 |
| WO2013124874A2 (en) | 2013-08-29 |
| US20150038694A1 (en) | 2015-02-05 |
| EP2817008A2 (en) | 2014-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017162108A1 (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| Mendiguchia et al. | Zn (II) and Cu (II) complexes containing bioactive O, O-chelated ligands: homoleptic and heteroleptic metal-based biomolecules | |
| CN106905313B (zh) | 一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Li et al. | A visible and near-infrared dual-fluorescent probe for discrimination between Cys/Hcy and GSH and its application in bioimaging | |
| ITRM20120058A1 (it) | Famiglia di molecole a base di zuccheri ad uso terapeutico e relativo procedimento di produzione | |
| CN112166116B (zh) | 新型缩醛磷脂衍生物 | |
| Chipoline et al. | Molecular mechanism of action of new 1, 4-naphthoquinones tethered to 1, 2, 3-1H-triazoles with cytotoxic and selective effect against oral squamous cell carcinoma | |
| Xie et al. | Hybrid-cell membrane-coated nanocomplex-loaded chikusetsusaponin IVa methyl ester for a combinational therapy against breast cancer assisted by Ce6 | |
| Jo et al. | Near-IR fluorescent tracer for glucose-uptake monitoring in live cells | |
| CN101935334A (zh) | 小檗碱甘草次酸对映体盐及其制备方法和用途 | |
| CN101012227A (zh) | 具有抗肿瘤作用的13－正－辛基小檗碱新衍生物 | |
| CN104592091B (zh) | 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用 | |
| TWI621438B (zh) | 異喹啉生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 | |
| Zhang et al. | Enantiomeric selectivity of ruthenium (II) chiral complexes with antitumor activity, in vitro and in vivo | |
| Xie et al. | Targeted delivery of maytansine to liver cancer cells via galactose-modified supramolecular two-dimensional glycomaterial | |
| JP5817073B2 (ja) | 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法 | |
| KR20200140835A (ko) | 인지질-플라베글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법 | |
| Li et al. | Synthesis, toxicity and antitumor activity of cobalt carbonyl complexes targeting hepatocellular carcinoma | |
| US11761894B2 (en) | Silicon-rhodamine fluorescent probe containing hydrophobic group and use thereof | |
| CN111943954B (zh) | 二氢卟吩衍生物及其相应的制备方法和用途 | |
| RO129522A0 (ro) | Agenţi antitumorali derivaţi ai n-()-1-metil-1h-pirazol-4-carboxamidei | |
| CN103083302A (zh) | 丹酚酸a组合物用于制备保护缺血脑组织损伤药物的用途 | |
| TW202024117A (zh) | 抗紅血球生成素受體胜肽 | |
| KR20200090170A (ko) | 디시클로플라틴을 함유하는 복합 산물, 이의 제조 및 용도 | |
| Wang et al. | Discovery of the cysteine dynamics during the development and treatment of diabetic process by fluorescent imaging |