KR20200140835A - 인지질-플라베글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법 - Google Patents

인지질-플라베글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법 Download PDF

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KR20200140835A
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셀렉타 바이오사이언시스, 인코퍼레이티드
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Abstract

인지질 에테르(PLE) 분자가 본원에서 개시된다. 인지질-플라베글린 접합체가 추가로 제공된다. 인지질-플라베글린 접합체는 링커를 통해 플라베글린에 접합된 PLE를 포함할 수 있다. 대상에서 암을 치료하는 방법 및 대상에서 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법이 본원에서 추가로 제공된다.

Description

인지질-플라베글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 4월 10일에 출원된 미국 임시 출원 제62/655,659호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 인지질-플라베글린 접합체 및 표적화된 암 치료에 관한 것이다.
임상적으로 사용되는 항암제의 대부분은 모든 증식 세포에 대한 이들의 독성 및/또는 모든 종양 세포에 대해 효과를 발휘할 수 없다는 점에 의해 그 유용성이 제한되어왔다. 신규한 제제는 증가된 표적화를 제공하는 것을 의미하는 고유한 작용 기전으로 계속 개발되고 있지만, 이러한 화합물의 대부분은 여전히 절대적인 종양 선택도가 결여되어 있으며 표적 외 효과로 인해 이들의 치료적 이용이 계속 제한되고 있다. 항체 약물 접합체(ADC: antibody drug conjugate)는 종양 세포의 표면의 특정 에피톱에 결합하도록 설계되었으며 관련 독성을 줄이기 위한 노력으로 종양 세포를 표적화하는 대안적인 방법을 제공하였다. 높은 선택도에도 불구하고, 아주 적은 수의 항체 약물 접합체는 적당한 세포 흡수와 제한된 세포 사멸 활성만을 달성하기 때문에 치료적으로 유용하다. 보다 효과적인 종양 표적화 플랫폼이 필요하다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I에 따른 인지질 에테르(PLE: phospholipid ether), 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, X는 수소, 메틸, 또는 카복실로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, PLE는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00002
, 및
Figure pct00003
일부 실시형태에서, PLE는 그에 부착된 검출가능한 모이어티를 추가로 포함한다.
추가의 양태에서, 본 개시내용은 본원에서 상세히 기재된 바와 같은 PLE 및 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 다음으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
본 개시내용의 또 다른 양태는 적어도 하나의 이러한 화합물 및 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 II에 따른 접합체 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서 X는
Figure pct00006
, 또는 메틸렌, 또는 결합이고; Y는 다이설파이드를 포함하는 링커이고, Z는 플라베글린 항암제이다. 일부 실시형태에서, 플라베글린 항암제는 FLV-1, FLV-3, 이들의 유도체 또는 유사체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 다음을 포함한다:
Figure pct00007
일부 실시형태에서, 접합체는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
본 개시내용의 또 다른 양태는 본원에서 상세하게 설명되는 바와 같은 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에서 상세하게 설명되는 바와 같은 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 대상에서 종양 또는 암 세포에 약물을 표적화 하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에서 상세하게 설명되는 바와 같은 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 플라베글린 항암제는 종양 또는 암 세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동한다. 일부 실시형태에서, 접합체 또는 플라베글린 항암제는 대상의 암 세포에 대해 선택적이다. 일부 실시형태에서, 접합체 또는 플라베글린 항암제는 건강한 세포보다 적어도 약 2배 더 많이 종양 또는 암 세포에 통합된다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 콩팥암, 췌장암, 식도암, 위장관 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평상피암, 및 선암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다.
본 개시내용은 다음의 상세한 설명 및 첨부된 도면에 비추어 명백해질 다른 양태 및 실시형태를 제공한다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e는 지질 래프트(raft)가 표지된 종양 세포의 이미지이다. 종양 세포는 정상 세포에 비해 지질 래프트의 농도가 더 높았다. 도 1f는 CLR 1501(화합물 (1))이 포함된 정상 섬유아세포 및 Caki-2 종양 세포의 이미지이다. CLR 1501은 Caki-2 세포에 고도로 국소화되었고 정상 섬유아세포에서는 최소한으로 나타났다. 도 1g는 대조군 A549 세포의 이미지이고, 도 1b는 지질 래프트를 파괴하기 위해 메틸 b-사이클로덱스트린으로 처리한 A549 세포의 이미지이다. 도 1g 및 도 1h 둘 모두의 세포를 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션 하고, A549 세포에서 대부분의 지질 래프트를 파괴한 결과 CLR 1501(화합물 (1))의 흡수가 60% 감소하였다. 도 1i, 도 1j, 및 도 1k는 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션 하고 소포체(ER)에 대해 염색한 이미지이다. 악성 세포에서 CLR 1501(화합물 (1))은 ER과 함께 동시-국소화되었지만 정상 세포에서는 그렇지 않았다(도시되지 않음). 도 1l, 도 1m, 및 도 1n은 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션 하고 핵 및 미토콘드리아에 대해 염색한 PC3 세포의 이미지이다. CLR 1501(화합물 (1))은 미토콘드리아와 함께 동시-국소화되었다.
도 2는 CLR 1502(화합물 (2))를 주입한 결장직장(HCT-116) 종양 보유 마우스의 이미지로서, 종양에 대한 국소화를 나타낸다.
도 3은 A549(인간 폐 선암종) 세포 또는 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)에서 PLE에 접합된 세포독성 화합물(CLR 1865, 화합물 (8))과 비교한 세포독성 화합물(FLV1)의 농도에 대한 세포독성의 그래프이다.
도 4는 A375(인간 흑색종) 및 HEK293(인간 배아 신장) 세포에서 PLE 접합체 CLR 1852(화합물 (9))의 흡수에 대한 시간에 대한 배수 증가의 그래프이다.
도 5는 마우스의 유방암 모델 이미지로서, CLR 1502(화합물 (2))의 생체 내(in vivo) 흡수를 나타낸다.
도 6은 골수종 세포주의 이미지로서, CLR 1501(화합물 (1))의 흡수를 나타낸다.
도 7은 암 줄기세포, 정상 뇌 조직, 및 정상 줄기 세포의 이미지로서, 암 세포 내로의 CLR 1501(화합물 (1))의 특이적 흡수를 나타낸다.
도 8은 A549(인간 폐 선암종) 세포 및 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)에서 FLV3과 비교한 CLR 1852(화합물 (9))의 농도에 대한 세포독성 퍼센트 그래프이다.
도 9는 HCT 116 종양 모델에서 CLR 1852(화합물 (9))와 비교한 비히클의 시간에 대한 종양 부피의 그래프이다.
도 10은 HCT 116 종양 모델에서 CLR 1852(화합물 (9))와 비교한 비히클의 시간에 대한 체중의 그래프이다.
도 11은 A375(인간 흑색종) 및 A549(인간 폐 선암종) 세포주에서 세포질(세포질 부피에 대해 정규화함)에서 검출된 FLV3의 시간에 대한 농도의 그래프이다.
인지질 화합물 및 인지질-플라베글린 접합체가 본원에서 기술된다. 정상 조직보다 더 높은 농도의 자연 발생 에테르 지질을 함유하는 다수의 동물 및 인간 종양을 기반으로, 인지질 에테르(PLE) 분자가 개발되었다. 본원에서 상세히 설명된 PLE 분자는 종양 및 암 세포에 약물을 선택적으로 전달하기 위한 종양 표적화 플랫폼으로 사용될 수 있다.
본원에서 상세히 설명되는 바와 같이, PLE 분자의 조직 분포가 신선한 인간 종양 샘플을 포함하여 100개가 넘는 상이한 종양 세포에서 조사되었다. PLE 분자는 정상 조직에 비해 종양 조직에서 증가된 흡수를 보여주었다. PLE 분자는 링커를 통해 플라베글린 분자 및 이의 유도체에 접합되어 인지질-플라베글린 접합체를 형성할 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 문서가 우선한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 아래 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 인용되어 본원에 포함한다. 본원에 개시된 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시일 뿐 제한하려는 의도가 아니다.
용어 "포함하다"("comprise(s)," "include(s),"), "갖는"("having," "has,") "~할 수 있다("can,"), "함유하다"("contain(s),") 및 이들의 변형은, 본원에서 사용된 바와 같이, 추가 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전이 문구, 용어, 또는 단어로 의도된다. 단수 형태("a,") 및 ("and") 및 그("the")는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 언급을 포함한다. 본 개시내용은 또한 명시적으로 설명되는지 여부와 관계 없이, 본원에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는"("comprising,"), 이로 "이루어지는"("consisting of") 및 "이로 본질적으로 이루어지는"("consisting essentially of") 다른 실시형태를 또한 고려한다.
본원에서 수치 범위의 인용에 대해, 동일한 정밀도를 갖는 것 사이의 이의 각각의 개재 숫자가 명시적으로 고려된다. 예컨대, 6 내지 9의 범위의 경우, 6 및 9 외에 숫자 7 및 8이 고려되며, 6.0 내지 7.0의 범위의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
하나 이상의 관심 값에 적용되는 본원에서 사용되는 용어 "약"은 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 양태에서, 용어 "약"은 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 언급된 기준 값의 어느 한 방향으로(초과 또는 미만) 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이내, 또는 이하에 속하는 값의 범위를 지칭한다(해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외).
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 보다 상세하게 기술된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 내부 커버]에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 여기에 기술된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리, 및 특정 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2013]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기술되며, 이들 각각의 전체의 내용은 본원에 인용되어 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부가된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 20 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 20 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 아미노기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 10 탄소 원자, 예컨대 2 내지 5 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 이가 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 비제한적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH-2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는 -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-를 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐, 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아미노기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노"는 -NRxRy를 의미하며, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있다. 아미노알킬기 또는 아미노가 2개의 다른 모이어티와 함께 부착된 임의의 다른 모이어티의 경우, 아미노는 -NRx-일 수 있으며, 여기서 Rx는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐, 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 방향족기 예컨대 페닐기, 또는 이환식 융합 고리 시스템을 지칭한다. 이환식 융합 고리 시스템은 모 분자 모이어티에 부착되고 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기와 융합된 페닐기, 페닐기, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기, 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로 예시된다. 아릴의 대표적인 예는 비제한적으로 인돌릴, 나프탈일, 페닐, 퀴놀리닐, 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다. "아릴알킬"은 아릴 라디칼로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
"아릴렌"은 모 아릴의 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 전형적인 아릴렌 라디칼은 비제한적으로 페닐렌 및 나프탈렌을 포함한다. "아릴알킬렌"은 아릴 라디칼로부터의 하나의 수소 원자 및 기의 알킬 라디칼로부터 제거된 다른 수소를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 아릴알킬을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카복실"은 카복실산 또는 -COOH를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 1가 포화된 탄화수소 고리 또는 이환식기를 의미한다. 사이클로알킬기는 헤테로원자가 없고 이중 결합이 없다. 사이클로알킬기는 단환식 이거나, 융합된 스피로, 또는 가교된 이환식 고리 시스템이다. 단환식 사이클로알킬기는 고리에 3 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 7 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 6 탄소 원자를 함유한다. 이환식 사이클로알킬기는 고리에 8 내지 12 탄소 원자, 바람직하게는 9 내지 10 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 바람직하게는 고리 당 5 내지 10 탄소 원자를 갖는 비-방향족 단환식 또는 다환식 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 단환식 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 바람직하게는 고리 당 5 내지 10 탄소 원자 또는 고리 당 10 초과의 탄소 원자를 갖는 단환식 또는 다환식 고리 시스템을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 트리플루오로프로필 예컨대 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 Cl, Br, I, 또는 F를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 알킬기의 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소, 및 황으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 및 알킬 설파이드를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 단환식 고리 또는 방향족 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 방향족 단환식 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리이다. 5원 방향족 단환식 고리는 2개의 이중 결합을 포함하고 6원 방향족 단환식 고리는 3개의 이중 결합을 포함한다. 이환식 헤테로아릴기는 모 분자 모이어티에 부착되고 본원에 정의된 바와 같은 단환식 사이클로 알킬기, 본원에 정의된 바와 같은 단환식 아릴기, 본원에 정의된 바와 같은 단환식 헤테로아릴기, 또는 본원에 정의된 바와 같은 단환식 헤테로사이클과 융합된 단환식 헤테로아릴 고리로 예시된다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 비제한적으로 인돌릴, 피리디닐(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 포함), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 벤조피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨리닐, 이소인돌릴, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 6,7-디히드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 -2-일을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은 단환식 헤테로사이클, 이환식 헤테로사이클(헤테로바이사이클), 또는 트리사이클 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리이다. 3- 또는 4-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6-원 고리는 0, 1, 또는 2개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7- 및 8-원 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클 헤테로사이클의 대표적인 예는 비제한적으로 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 1,2-티아지나닐, 1,3-티아지나닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모폴리닐, 1,1-디옥시도티오모폴리닐(티오모폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클 헤테로사이클은 페닐기와 융합된 모노사이클 헤테로사이클 또는 모노사이클 사이클로알킬과 융합된 모노사이클 헤테로사이클, 또는 모노사이클 사이클로알케닐과 융합된 모노사이클 헤테로사이클, 또는 모노사이클 헤테로사이클과 융합된 모노사이클 헤테로사이클, 또는 고리의 2개의 비인접 원자가 1, 2, 3, 또는 4 탄소 원자의 알킬렌 가교 또는 2, 3, 또는 4 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 가교된 모노사이클 헤테로사이클 고리 시스템이다. 바이사이클 헤테로사이클의 대표적인 예는 비제한적으로 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로마닐, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로이소퀴놀린, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타히드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로피롤로피리디닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 트리사이클 헤테로사이클은 페닐기와 융합된 바이사이클 헤테로사이클, 또는 모노사이클 사이클로알킬과 융합된 바이사이클 헤테로사이클, 또는 모노사이클 사이클로알케닐과 융합된 바이사이클 헤테로사이클, 또는 모노사이클 헤테로사이클과 융합된 바이사이클 헤테로사이클, 또는 바이사이클 고리의 2개의 비-인접 원자가 1, 2, 3 또는 4 탄소 원자의 알킬렌 가교, 또는 2, 3, 또는 4 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 바이사이클 헤테로사이클로 예시된다. 트리사이클 헤테로사이클의 예는 비제한적으로 옥타히드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사히드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]퓨란, 헥사히드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]퓨란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함한다. 모노사이클, 바이사이클, 및 트리사이클 헤테로사이클은 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결되며, 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 본원에서 정의된 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 헤테로사이클기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시알킬"은 적어도 하나의 -OH기를 의미하며, 본원에 정의된 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.
일부 예에서, 히드로카빌 치환체(예컨대 알킬 또는 사이클로알킬) 중의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-y-"로 표시되며, 여기서 x는 치환체의 탄소 원자의 최소 수이고 y는 최대 수이다. 따라서, 예컨대, "C1-3 알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 지칭한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 비-수소 치환체기로 추가로 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 치환체기는 비제한적으로 할로겐, =O(옥소), =S(티옥소), 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, -COOH, 케톤, 아미드, 카바메이트, 및 아실을 포함한다.
용어
Figure pct00010
는 단일 결합(
Figure pct00011
) 또는 이중 결합(
Figure pct00012
) 또는 삼중 결합(
Figure pct00013
)을 지칭한다.
본원에서 기술된 화합물의 경우, 이들의 기 및 치환체는 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따라 선택될 수 있으며, 그 결과 선택 및 치환은 예컨대 재배열, 환화, 제거 등에 의한 것과 같은 자발적인 변형을 겪지 않은 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용된 용어 "투여" 또는 "투여하기"는 원하는 효과를 달성하기 위해 화합물 또는 접합체를 임의의 적합한 경로에 의해 제공, 접촉 및/또는 전달하는 것을 지칭한다. 이러한 화합물 또는 접합체는 비제한적으로 경구, 안구, 비강, 정맥 내, 국소, 에어로졸, 좌약 등을 포함하는 다양한 방식으로 대상에 투여될 수 있으며, 병용으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "암"은 종양, 신생물, 암, 전암, 세포주, 악성 종양 또는 무한한 정도로 확장 및 성장할 수 있는 잠재력을 가진 임의의 다른 세포 공급원으로부터 유도된 임의의 세포 또는 조직을 포함할 수 있다. 암 세포는 자연적으로 발생하는 공급원으로부터 유도될 수 있거나 인공적으로 생성될 수 있다. 암 세포는 또한 다른 조직으로 침투 및 전이할 수 있다. 암 세포는 또한 다른 조직을 침범하고/하거나 전이되는 임의의 악성 세포를 추가로 포함한다. 유기체의 맥락에서 하나 이상의 암 세포는 또한 암, 종양, 신생물, 성장, 악성 종양, 또는 암 상태의 세포를 설명하기 위해 당업계에서 사용되는 임의의 다른 용어로 지칭될 수 있다. 암은 예컨대 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 콩팥암, 췌장암, 식도암, 위장관 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평상피암, 및 선암을 포함할 수 있다.
용어 "대조군" "기준 수준", 및 "기준"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 기준 수준은 측정 결과를 평가하기 위한 벤치마크로 사용되는 사전 결정된 값 또는 범위일 수 있다. 본원에서 사용되는 "대조군"은 대조군 대상의 군을 지칭한다. 사전 결정된 수준은 대조군으로부터의 컷오프 값일 수 있다. 사전 결정된 수준은 대조군으로부터의 평균일 수 있다. 컷오프 값(또는 사전 결정된 컷오프 값)은 적응형 지수 모델(AIM: Adaptive Index Model) 방법론에 의해 결정될 수 있다. 컷오프 값(또는 사전 결정된 컷오프 값)은 환자 군의 생물학적 샘플로부터 반응자 작동 곡선(ROC: receiver operating curve) 분석에 의해 결정될 수 있다. ROC 분석은, 생물학적 분야에서 일반적으로 알려진 바와 같이, 한 조건을 다른 조건과 구별하는 검사 능력을 결정하는 것이다. ROC 분석에 대한 설명은 P.J. Heagerty 등의 문헌[Biometrics 2000, 56, 337-44]에 제공되어 있으며, 그 개시내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 대안적으로, 컷오프 값은 환자 군의 생물학적 샘플의 사분위수 분석에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 컷오프 값은 25번째 내지 75번째 백분위 수 범위의 임의의 값에, 바람직하게는 25번째 백분위 수, 50번째 백분위 수, 또는 75번째 백분위 수, 보다 바람직하게는 75번째 백분위 수에 해당하는 값을 선택함으로써 결정될 수 있다. 이러한 통계학적 분석은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있으며 임의의 다수의 상업적으로 이용가능한 소프트웨어 패키지(예컨대 Analyse-it Software Ltd., Leeds, UK; StataCorp LP, College Station, TX; SAS Institute Inc., Cary, NC.)를 통해 구현될 수 있다. 표적 또는 단백질 활성에 대한 건강한 또는 정상 수준 또는 범위는 표준 관행에 따라 정의될 수 있다. 대조군은 질병 상태가 알려진 대상, 또는 이들로부터의 샘플일 수 있다. 대상 또는 이들로부터의 샘플은 건강하거나, 병에 걸렸거나, 치료 전 병에 걸렸거나, 치료 동안 병에 걸렸거나, 치료 후 병에 걸렸거나, 치료 후 건강하거나, 이들의 조합일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "정상 대상"은 건강한 대상, 즉, 질병의 임상적인 징후 또는 증상이 없는 대상을 의미한다. 정상 대상은 질병의 징후 또는 증상이 달리 발견되지 않은 것에 대해 임상적으로 평가되며, 평가에는 일상적인 신체 검사 및/또는 실험실 검사가 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군은 건강한 대조군이다. 일부 실시형태에서, 대조군은 암을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "유효 투여량" 또는 "치료적 투여량" 또는 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위해 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양 또는 필요한 시간의 기간 동안 효과적인 약물 투여량을 의미한다. 유효 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며 개인의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 투여 방식, 질병의 상태 및 중증도, 대상의 일반적인 건강 상태, 처방 의사의 판단, 및 개인에서 원하는 반응을 유도하는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 물질의 임의의 독성 또는 해로운 영향이 치료적으로 유익한 효과보다 더 중요한 것이다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 투여량 및 필요한 시간의 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 이전 또는 초기 단계에서 대상에게 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
용어 "억제하다" 또는 "억제하는"은 억제제의 부재와는 반대로 억제제의 존재 하에 활성이 감소 또는 예방됨을 의미한다. 용어 "억제"는 바이오마커 또는 폴리펩티드의 발현 또는 활성의 부재 또는 최소화를 초래하는 과정의 감소 또는 하향 조절 또는 과정에 대한 자극의 제거를 지칭한다. 억제는 직접적이거나 간접적일 수 있다. 억제는 특이적일 수 있다, 즉, 억제제는 다른 것이 아닌 바이오마커 또는 폴리펩티드를 억제한다.
본원에서 사용된 "샘플 " 또는 "시험 샘플"은 화합물 또는 표적의 존재 및/또는 수준이 검출되거나 결정되는 임의의 샘플을 의미할 수 있다. 샘플은 액체, 용액, 에멀젼, 혼합물, 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 샘플은 의료 샘플을 포함할 수 있다. 샘플은 임의의 생물학적 유체 또는 조직, 예컨대 혈액, 전혈, 혈장, 혈액 분획 예컨대 혈장 및 혈청, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 근육, 간질액, 땀, 타액, 소변, 눈물, 활액, 골수, 뇌척수액, 비강 분비물, 객담, 양수, 기관지 폐포 세척액, 위 세척액, 구토, 대변, 폐 조직, 말초 혈액 단핵 세포, 총 백혈구 세포, 림프절 세포, 비장 세포, 편도선 세포, 암세포, 종양 세포, 담즙, 소화액, 피부, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 분취액을 포함한다. 다른 실시형태에서, 샘플은 생물학적 유체를 포함한다. 샘플은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 수득될 수 있다. 샘플은 환자로부터 수득된 대로 직접 사용되거나 본원에서 논의된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 바와 같은 몇몇 방식으로 샘플의 특성을 수정하기 위해 여과, 증류, 추출, 농축, 원심분리, 간섭 성분의 불활성화, 시약 첨가 등과 같은 것에 의해 사전-처리될 수 있다. 샘플은 진단 전, 치료 전, 치료 중, 치료 후, 또는 진단 후, 또는 이들의 조합으로 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "특이성"은 참 음성 수를 참 음성 수와 위 양성 수로 나누는 것을 지칭하며, 여기서, 특이성("spec")은 0<spec<1의 범위 이내에 있을 수 있다. 따라서, 민감도와 특이성 둘 모두가 1 또는 100%를 갖는 방법이 바람직하다.
"특이적으로 결합함"은 일반적으로 화합물 또는 접합체가 무작위의 무관한 표적에 결합하는 것보다 더 용이하게 표적에 결합할 때 표적에 결합함을 의미한다.
본원에서 사용된 "대상"은 본원에 기술된 화합물 또는 방법을 원하거나 필요로하는 포유류를 의미할 수 있다. 대상은 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. 대상은 포유류일 수 있다. 포유류는 영장류 또는 비-영장류일 수 있다. 포유류는 영장류 예컨대 인간, 비-영장류, 예컨대 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 마우스, 래트, 낙타, 라마, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 및 기니아 피그, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 고릴라, 오랑우탄, 및 긴팔 원숭이일 수 있다. 대상은 예컨대 성인, 청소년, 또는 유아와 같은 임의의 연령 또는 발달 단계일 수 있다. 대상은 남성 또는 여성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 특정 유전자 마커를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "독성"은 대상에게 유해하거나 임의의 부작용을 유발하는 화학 물질, 시약, 또는 물질의 양을 지칭한다. 용어 "비-독성"은 대상을 손상시킬 수 있는 상대적으로 낮은 정도를 갖는 물질을 지칭한다. "세포독성"은 세포에 독성인 화학 물질, 시약, 또는 물질을 지칭한다. 독성은 전체 유기체, 예컨대 동물, 박테리아, 식물, 또는 본원에 정의된 기타 다른 대상에 대한 영향뿐만 아니라, 유기체의 구조물, 예컨대 세포(세포독성) 또는 기관(기관독성), 예컨대 간(간독성)에 대한 영향을 지칭할 수 있다. 독성학의 중심 개념은 그 효과가 용량-의존적이라는 것이다; 물 조차도 너무 많은 투여량을 섭취하면 물 중독을 야기할 수 있는 반면, 뱀 독과 같은 매우 독성이 강한 물질의 경우에도 검출가능한 독성 효과가 없는 용량이 있다. 상대적으로 비-독성인 조성물 또는 화합물은 심각한 안전 문제 또는 위험 없이 더 넓은 범위의 대상이 조성물 또는 화합물을 안전하게 취급할 수 있도록 할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료되는" 또는 "치료하는"은 목적이 원하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 늦추거나(경감시키거나) 유익한 또는 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 것인 치료법을 지칭한다. 본 발명의 목적의 경우, 유익한 또는 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로 증상의 완화, 병태, 장애 또는 질환의 정도의 감소, 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 병태, 장애 또는 질환의 발병의 지연 또는 진행 감소, 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선, 및 완화(부분적이든 전체적이든), 검출가능하든 불가능하든, 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 포함한다. 질환으로부터 대상을 보호하는 것을 지칭할 때, "치료" 또는 "치료하는"은 질환을 억제, 재압, 개선, 또는 완전히 제거하는 것을 의미한다. 질환을 예방하는 것은 질환의 발병 전에 대상에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 질환을 억제하는 것은 질환의 유도 후 임상적으로 질환이 나타나기 전에 대상에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 질환을 재압 또는 개선하는 것은 질환이 임상적으로 나타난 후 대상에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 질환은 암을 포함할 수 있다.
2. 인지질 에테르
인지질 에테르(PLE) 분자가 본원에서 제공된다. PLE는 화학식 I에 따른 것 또는 이의 염일 수 있다:
Figure pct00014
상기 식에서, X는 수소, 메틸, 또는 카복실로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, PLE는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00015
PLE는 검출가능한 모이어티(리포터 또는 표지로도 지칭됨), 예컨대 형광 분자, 화학 분자, 방사성 표지, 자기 표지, 적외선 분자, 또는 이들의 조합에 접합될 수 있다. 자기 표지는 자기 근접 센서와 충분히 연관되었을 때 자기 근접 센서에 의해 검출될 수 있고 자기 근접 센서가 신호를 출력하게 하는 표지 모이어티이다. 자기 표지는 상자성, 초상자성, 강자성, 강자성, 반-강자성 재료, 이들의 조합 등으로부터 선택되는 하나 이상의 재료를 포함할 수 있다. 형광 표지는 형광 검출기로 검출가능한 표지 모이어티이다. 적합한 형광 분자(플루오로포어)는 비제한적으로 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 카복시플루오레세인의 숙신이미딜 에스터, 플루오레세인의 숙신이미딜 에스터, 플루오레세인 디클로로트리아진의 5-이성질체, 케이지된 카복시플루오레세인-알라닌-카복사미드, Oregon Green 488, Oregon Green 514; Lucifer Yellow, 아크리딘 Orange, 로다민, 테트라메틸로다민, Texas Red, 프로피듐 요오다이드, JC-1 (5,5,6'6'-테트라클로로-1,1',3,3'-테트라에틸벤즈이미다조일카보시아닌 요오다이드), 테트라브로모로다민 123, 로다민 6G, TMRM(테트라메틸 로다민 메틸 에스터), TMRE(테트라메틸 로다민 에틸 에스터), 테트라메틸로사민, 로다민 B 및 4-디메틸아미노테트라메틸로사민, 녹색 형광 단백질, 청색-이동된 녹색 형광 단백질, 시안-이동된 녹색 형광 단백질, 적색-이동된 녹색 형광 단백질, 황색-이동된 녹색 형광 단백질, 4-아세타미도-4'-이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디설폰산; 아크리딘 및 유도체, 예컨대 아크리딘, 아크리딘 이소티오시아네이트; 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS); 4-아미노-N-[3-비닐설포닐)페닐]나프트-알이미드-3,5 디설포네이트; N-(4-아닐리노-1-나프틸)말레이미드; 안트라닐아미드; 4,4-디플루오로-5-(2-티에닐)-4-보라-3a,4a 디아자-5-인다센-3-프로피오니-c 산 BODIPY; 캐스캐이드 블루; Brilliant Yellow; 쿠마린 및 유도체: 쿠마린, 7-아미노-4-메틸쿠마린(AMC, 쿠마린 120),7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린 (쿠마린 151); 시아닌 염료; 시아노신; 4',6-디아미니디노-2-페닐인돌(DAPI); 5',5″-디브로모피로갈롤-설포나프탈레인(Bromopyrogallol Red); 7-디에틸아미노-3-(4'-이소티오시아나토페닐)-4-메틸쿠마린; 디에틸렌트리아아민 펜타아세테이트; 4,4'-디이소티오시아나토디히드로-스틸벤-2-,2'-디설폰산; 4,4'-디이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디설폰산; 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(DNS, 단실클로라이드); 4-디메틸아미노페닐아조페닐-4'-이소티오시아네이트(DABITC); 에오신 및 유도체: 에오신, 에오신 이소티오시아네이트, 에리트로신 및 유도체: 에리트로신 B, 에리트로신, 이소티오시아네이트; 에티듐; 플루오레세인 및 유도체: 5-카복시플루오레세인(FAM),5-(4,6-디클로로트리아진-2-일)아미노-1-플루오레세인(DTAF), 2'7' 디메톡시-4'5'-디클로로-6-카복시플루오레세인(JOE), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, QFITC, (XRITC); 플루오레스카민; IR144; IR1446; Malachite Green 이소티오시아네이트; 4-메틸엄벨리-페로네오르토 크레졸프탈레인; 니트로티로신; 파라로사닐린; Phenol Red; B-피코에리트린; o-프탈디알디하이드; 피렌 및 유도체: 피렌, 피렌 부티레이트, 숙신이미딜 1-피렌; 부티레이트 퀀텀 도트; Reactive Red 4(CibacronTM Brilliant Red 3B-A) 로다민 및 유도체: 6-카복시-X-로다민(ROX), 6-카복시로다민(R6G), 리사민 로다민 B 설포닐 클로라이드 로다민(Rhod), 로다민 B, 로다민 123, 로다민 X 이소티오시아네이트, 설포로다민 B, 설포로다민 101, 설포로다민 101의 설포닐 클로라이드 유도체(Texas Red); N,N,N',N'-테트라메틸-6-카복시로다민(TAMRA); 테트라메틸 로다민; 테트라메틸 호다민 이소티오시아네이트(TRITC); 리보플라빈; 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산 (EDANS),4-(4'-디메틸아미노페닐아조)벤조산(DABCYL), 로졸산; CAL Fluor Orange 560; 테르븀 킬레이트 유도체; Cy 3; Cy 5; Cy 5.5; Cy 7; IRD 700; IRD 800; La Jolla Blue; 프탈로 시아닌; ? 나프탈로 시아닌, 쿠마린 및 관련 염료, 크산텐 염료 예컨대 로돌, 레소루핀, 비만, 아크리딘, 이소인돌, 단실 염료, 아미노프탈산 히드라지드 예컨대 루미놀, 및 이소루미놀 유도체, 아미노프탈이미드, 아미노나프탈이미드, 아미노벤조퓨란, 아미노퀴놀린, 디시아노히드로퀴논, 형광 유로퓸 및 테르븀 착물; 이들의 조합 등을 포함한다.
검출가능한 모이어티는 PLE에 공유결합적으로 또는 절단가능하게 연결될 수 있다. 예컨대, 표지된 PLE는 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00016
상기 화합물 (1)은 PLE에 안정하게 연결된 형광 모이어티인 BODIPY가 있는 PLE (3)이며, CLR 1501으로도 지칭될 수 있다. 상기 화합물 (2)는 PLE에 안정하게 연결된 근적외선 분자인 IR-775가 있는 PLE (3)이며, CLR 1502로도 지칭될 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)는 또한 인지질 약물 접합체(PDC: phospholipid drug conjugate)로도 지칭될 수 있다.
PLE 또는 이의 접합체는 종양 또는 암세포에 특이적일 수 있다. 대상에 투여되면, PLE 또는 이의 접합체는 종양 또는 암세포에 국소화될 수 있다. PLE 또는 이의 접합체는 건강한 세포 보다는 종양 또는 암세포에 더 혼입될 수 있다. PLE 또는 이의 접합체는 건강한 세포에 비해 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 혼입될 수 있다.
3. 인지질-플라베글린 접합체
PLE는 링커를 통해 플라베글린 화합물에 접합되어 인지질-플라베글린 접합체(PLE-플라베글린 접합체로도 지칭됨)를 형성할 수 있다. 접합체는 화학식 II에 따른 것 또는 이의 염일 수 있다:
Figure pct00017
상기 식에서 X는
Figure pct00018
, 또는 메틸렌, 또는 결합이고; Y는 다이설파이드를 포함하는 링커이고; Z는 플라베글린 항암제이다. 화학식 II의 접합체는 인지질 약물 접합체(PDC)로도 지칭될 수 있다.
플라베글린은 아글라이아(Aglaia)(Meliaceae) 속의 식물에서 발견되는 천연물 계열이다. 플라베글린은 사이클로펜타[b]벤조퓨란 골격을 특징으로 한다. 플라베글린은 강력한 살충, 항진균, 항염증, 신경보호, 심장보호, 및 항암 활성을 가질 수 있다. 플라베글린은 화학요법의 효능을 향상시키고/시키거나 화학요법의 심장 부작용을 완화할 수 있다. 플라베글린은 예컨대 FLV1, FLV3, 이들의 유도체 또는 유사체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 플라베글린은 FLV1 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00019
.
일부 실시형태에서, 플라베글린은 FLV3 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00020
.
플라베글린 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환체의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45, 13-30]에서 정의된 바와 같은 배열이다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고 이들은 본 발명의 범위 내에 구체적으로 포함된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나 라세미 혼합물을 제조한 후에 당업자에게 널리 공지된 분리 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분리 방법은 (1) Furniss, Hannaford, Smith, 및 Tatchell의 문헌["Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기술된 바와 같이 거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 선택적으로 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼에서 광학적인 거울상 이성질체 혼합물의 직접 분리, 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다. 플라베글린 화합물은 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체를 가질 수 있으며, 이들은 또한 본 개시내용의 실시형태를 구성함을 이해해야 한다.
링커는 절단가능한 링커, 예컨대 다이설파이드일 수 있으며, 종양 또는 암세포에 플라베글린을 전달하도록 특이적으로 설계된다. 일부 실시형태에서, 링커는 다이설파이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 다음을 포함한다:
Figure pct00021
일부 실시형태에서, 인지질-플라베글린 접합체는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
본 개시내용은 또한 동위원소-표지된 화합물, 예컨대 동위원소-표지된 PLE, 동위원소-표지된 플라베글린, 동위원소-표지된 링커, 또는 동위원소-표지된 인지질-플라베글린 접합체를 포함한다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에서 상세히 언급된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소, 예컨대, 비제한적으로 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl이다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체 내(in vivo)반감기 또는 감소된 투여량 요구사항으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화합물은 의료 영상을 위한 양전자-방출 동위원소와 수용체의 분포를 결정하기 위한 양전자-방출 단층 촬영(PET) 연구를 통합할 수 있다. 화합물에 통합될 수 있는 적합한 양전자-방출 동위원소는 11C, 13N, 15O, 및 18F 이다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 비-동위원소 표지된 시약 대신 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
개시된 PLE 또는 인지질-플라베글린 접합체는 약학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 수용성 또는 지용성 또는 분산성이고, 과도한 독성, 자극, 및 알러지 반응 없이 장애의 치료에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 이의 의도된 사용에 대해 효과적인 화합물의 염 또는 양쪽성 이온을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 별도로 화합물의 아미노기를 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 예컨대, 화합물은 적합한 용매, 예컨대 비제한적으로 메탄올 및 물에 용해되고 적어도 1 당량의 산, 유사 히드로클로르산으로 처리될 수 있다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 분리되고 감압 하에 건조될 수 있다. 대안적으로, 용매 및 과량의 산은 염을 제공하기 위해 감압 하에 제거될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말리에이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 히드로클로르산, 히드로브로모산, 황산, 인산, 등을 포함한다. 화합물의 아미노기는 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등으로 4차화될 수 있다.
염기 부가 염은 카복실기를 적합한 염기 예컨대 히드록시드, 카보네이트, 또는 금속 양이온 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 또는 알루미늄의 바이카보네이트, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진, 등으로부터 유도된 것들과 같은 4차 아민 염이 제조될 수 있다.
인지질-플라베글린 접합체는 종양 또는 암세포에 특이적일 수 있다. 대상에 투여하면, 인지질-플라베글린 접합체는 종양 또는 암세포에 국소화될 수 있다. 인지질-플라베글린 접합체는 종양 또는 암세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동할 수 있다. 인지질-플라베글린 접합체는 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 더 혼입될 수 있다. 인지질-플라베글린 접합체는 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 혼입될 수 있다.
플라베글린은 대상에 투여되면 생체 내(in vivo)에서 절단되는 것과 같이, PLE로부터 절단될 수 있다. 플라베글린은 종양 또는 암세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동할 수 있다. 플라베글린은 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 더 혼입될 수 있다. 플라베글린은 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 혼입될 수 있다.
a. 합성
PLE는 실시예 1에 따라 합성적으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 PLE는 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 플라베글린은 실시예 1에 따라 합성적으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 플라베글린은 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 플라베글린은 또한 예컨대 Haoyuan Chemexpress Co.(상하이, 중국)로부터 상업적으로 입수가능하다. PLE-플라베글린 접합체는 실시예 1에 따라 합성적으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 PLE-플라베글린 접합체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다.
4. 약학 조성물
본원에 상세히 기술된 바와 같은 PLE 및 인지질-플라베글린 접합체는 약학 분야의 당업자에게 널리 알려진 표준 기술에 따라 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 조성물은 상기 화합물(예컨대 PLE 또는 인지질-플라베글린 접합체) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 비활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형화 보조제를 의미한다.
개시된 PLE 및 인지질-플라베글린 접합체가 투여되는 경로 및 조성물의 형태는 사용될 담체의 유형을 지시할 것이다. 약학 조성물은 예컨대 전신 투여(예컨대, 경구, 직장, 설하, 협측, 임플란트, 비강 내, 질 내, 경피, 정맥 내, 동맥 내, 종양 내, 복강 내, 또는 비경구) 또는 국소 투여(예컨대, 피부, 폐, 비강, 청각, 안구, 리포좀 전달 시스템, 또는 이온삼투)에 적합한 다양한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 대상의 중추 신경계에 투여하기 위한 것이다. 기술 및 제형화는 일반적으로 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," (Meade Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 확인할 수 있다. 약학 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정해야한다. 모든 담체는 조성물에서 선택적이다.
약학적으로 허용되는 담체는 예컨대 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미제, 감미제, 항산화제, 보존제, 활택제, 용매, 현탁제, 습윤제, 계면활성제, 연화제, 추진제, 보습제, 분말, pH 조절제, 및 이들의 조합을 포함한다.
조성물 중의 성분의 양은 제조된 조성물의 유형에 따라 다를 수 있지만, 일반적으로, 전신 조성물은 0.01% 내지 50%의 화합물(예컨대 PLE 또는 인지질-플라베글린 접합체) 및 50% 내지 99.99%의 하나 이상의 담체를 포함할 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 전형적으로 0.1% 내지 10%의 화합물 및 90% 내지 99.9%의 하나 이상의 담체를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 예컨대 적어도 약 5%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 화합물을 포함할 수 있다. 경구 투여 조성물은 약 50% 내지 약 95%의 담체, 또는 약 50% 내지 약 75%의 담체를 포함할 수 있다. 개시된 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여 용량 당 투여를 위한 실질적인 양의 조성물을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 다음의 참고문헌에 기술되어 있다: 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)]; 문헌[Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)].
5. 투여
PLE 또는 인지질-플라베글린 접합체, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 대상에 투여될 수 있다. 화합물(예컨대, PLE 또는 인지질-플라베글린 접합체)을 포함하는 이러한 조성물은 특정 대상의 연령, 성별, 체중 및 상태와 같은 요인, 및 투여 경로를 고려하여 의학 분야의 당업자에게 잘 알려진 투여량 및 기술로 투여될 수 있다.
화합물(예컨대, PLE 또는 인지질-플라베글린 접합체)은 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 예방적 투여에서, 화합물은 반응을 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료 적용에서, 화합물은 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 대상에 투여될 수 있다. 이를 달성하기에 적합한 양은 "치료 유효량"으로 정의된다. 이러한 사용에 대한 효과적인 양은 예컨대 투여되는 화합물 요법의 특정 조성물, 투여 방식, 질환의 단계 및 중증도, 환자의 일반적인 건강 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 또한 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 영향이 치료적으로 유익한 효과보다 더 중요한 것이다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환 이전 또는 초기 단계에 대상에게 사용되므로, 예방적 유효량은 치료 유효량보다 더 적을 것이다.
예컨대, 화합물의 치료 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 950 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 850 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 35 mg/kg 내지 약 650 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 45 mg/kg 내지 약 550 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 55 mg/kg 내지 약 450 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 65 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 약 70 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 75 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 85 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 및 약 90 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있다.
화합물은 문헌[Donnelly et al. (Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 617-648)]; 특허문헌[Felgner et al. (미국 특허 제5,580,859호, 1996년 12월 3일 발행)]; 특허문헌[Felgner (미국 특허 제5,703,055호, 1997년 12월 30일 발행)]; 및 특허문헌[Carson et al. (미국 특허 제5,679,647호, 1997년 10월 21일 발행)]에 기술되어 있고 이들 모두는 이의 전체 내용이 본원에 인용되어 포함되어 있는 바와 같이 당업계에 널리 알려진 방법에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 예컨대 백신 총을 사용하여 개체에 투여될 수 있는 입자 또는 비드에 착화될 수 있다. 당업자는 생리학적으로 허용되는 화합물을 포함하여, 약학적으로 허용되는 담체의 선택이 예컨대 투여 경로에 따라 달라짐을 알 것이다.
화합물은 다양한 경로를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 전달 경로는 비경구 투여, 예컨대 피내, 근육 내 또는 피하 전달을 포함한다. 다른 경로는 경구 투여, 비강 내, 질 내, 경피, 정맥 내, 동맥 내, 종양 내, 복강 내 및 표피 경로를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상에 정맥 내로, 동맥 내로, 또는 복강 내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상에 정맥 내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상에 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 제어된 방출 제형으로 투여된다. 화합물은 예컨대 순환계로 방출될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1.5주, 적어도 약 2주, 적어도 약 2.5주, 적어도 약 3.5주, 적어도 약 4주, 또는 적어도 약 1달의 기간에 걸쳐 방출될 수 있다.
화합물은 단일 용량 또는 간헐적으로 또는 반복된 용량으로 투여될 수 있다. 예컨대, 화합물은 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 25시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 또는 4주에 한번 투여될 수 있다.
6. 방법
a. 대상에서 암 치료 방법
대상에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 본원에서 상세히 기술된 인지질-플라베글린 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 콩팥암, 췌장암, 식도암, 위장관 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평상피암, 및 선암으로부터 선택된다.
b. 대상에서 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법
대상에서 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 본원에서 상세히 기술된 인지질-플라베글린 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 콩팥암, 췌장암, 식도암, 위장관 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평상피암, 및선암으로부터 선택된다.
7. 실시예
실시예 1
화학적 합성
PLE. 하기 반응식 1에 따라 PLE를 합성적으로 제조하였다:
Figure pct00024
반응식 1
플라베글린. 플라베글린을 상업적으로 입수하였다. FLV1 및 FLV3을 Haoyuan Chemexpress Co.(상하이, 중국)로부터 입수하였다. FLV1 및 FLV3을 대안적으로 하기 반응식 2에 따라 합성적으로 제조하였다:
Figure pct00025
Figure pct00026
반응식 2
PLE-플라베글린 구조물. CLR 1852(화합물 (9)) 및 CLR 1865(화합물 (8))을 하기 반응식 3에 따라 합성적으로 제조하였다:
Figure pct00027
반응식 3
실시예 2
종양 세포 상에 지질 래프트의 존재
100개 이상의 세포주를 콜레라 독소 서브유닛 B로 염색하고, 4% 포름알데히드로 고정하고, 필리핀(filipin) III으로 30분 동안 염색하였다. 도 1a 내지 도 1d에 나타난 바와 같이, 시험된 거의 모든 유형의 종양이 세포막(100개 이상의 세포주, 신선한 환자 샘플 등)에서 높은 지질 래프트 농도를 나타냈다. 도 1e에 나타난 바와 같이, A549 세포를 정상 섬유아세포 세포와 48시간 동안 공동배양한 다음 콜레라 독소 서브유닛 B로 염색하고, 4% 포름알데히드로 고정하고, 필리핀 III으로 30분 동안 염색하였다. 이들 결과는 종양 세포가 정상 세포보다 더 높은 지질 래프트 농도를 보유함을 보여주었다.
실시예 3
PDC의 종양 세포로의 선택적인 흡수
정상 섬유아세포 및 Caki-2 종양 세포(인간 투명 세포 신장 세포 암종)를 플레이팅하고 밤새 공동배양하였다(도 1f). 이어서 세포를 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 완전한 배지에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션 하였다. 다음날 세포를 세척하고 핵 염색(Hoescht 33342)으로 공동염색하였다. CLR 1501을 여기시킨 다음 Alexa-Fluor 488 필터로 검출하였다. CLR 1501은 Caki-2 세포에 고도로 국소화되었으며 정상 섬유아세포에는 최소한으로 나타났다.
실시예 4
지질 래프트의 파괴는 PDC의 흡수를 감소시켰다
A549 세포를 별도의 웰에 밤새 플레이팅하였다. 다음날 세포를 비처리하거나(도 1g) 지질 래프트를 선택적으로 파괴하는 것으로 밝혀진 메틸 b-사이클로덱스트린으로 처리하였다(도 1h). 이어서 모든 세포를 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))로 24시간 동안 인큐베이션 하였다. A549 세포에서 대부분의 지질 래프트가 파괴되어 비처리 세포(도 1g)에 비해 CLR 1501의 흡수가 60% 감소하였다(도 1h).
실시예 5
PDC는 소포체를 추적한다
인간 전립선 선암 세포(PC3)를 마이크로플레이트 VI(Ibidi, Verona, WI) 상에 밤새 플레이팅한 다음 완전한 배지에서 37℃에서 24시간 동안 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션하였다. 세척 후, 세포를 프로토콜에 따라 ER-tracker®로 공동염색하고 Nikon A1R 공초점 광학 현미경을 사용하여 이미지화하였다. CLR 1501 및 ER을 여기시키고 표준 플루오레세인 필터를 사용하여 Alexa-Fluor 488을 사용하여 검출하였다. CLR 1501은 악성(도 1i 내지 도 1k)에서 ER과 함께 공동국소화되었지만 정상 세포에서는 그렇지 않았다(도시되지 않음).
실시예 6
PDC는 소포체를 추적한다.
PC3(등급 IV, 인간 전립선 선암) 세포주를 마이크로 슬라이드 VI(Ibidi, Verona, WI) 상에서 밤새 배양하였다. 다음날, 세포를 완전한 배지에서 37℃에서 24시간 동안 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션 하였다. 다음날, PBS로 세척 후, 세포를 핵 염색(Hoechst 33342) 및 미토콘드리아 마커(Mitotracker®)(Invitrogen, Carlsbad, CA)와 함께 공동염색하였다. 세포를 Nikon A1R 공초점 현미경을 사용하여 관찰하였다. CLR 1501을 여기시키고 Alexa-Fluor 488 필터를 사용하여 검출하는 동시에, 핵 염색 및 미토콘드리아 염색을 여기시키고 DAPI 필터 및 Texas-Red 필터를 각각 사용하여 검출하였다. CLR 1501은 미토콘드리아와 공동국소화되었다(도 1l 내지 도 1n).
실시예 7
PDC는 생체 내( in vivo )에서 표적화된 전달을 제공한다
결장(HCT-116) 종양 보유 누드 마우스에 1 mg의 CLR 1502(화합물 (2))를 주입하고 Pearl Infrared Imaging System에서 이미지화하였다. 상이한 색상은 시간이 지남에 따라 CLR 1502의 강도를 반영한다. 주사 후 대략 5.5시간에, 종양은 여전히 적색을 나타냈다(CLR 1502의 가장 높은 분포를 반영함)(도 2). 24시간 내에, CLR 1502의 최대 분포가 관찰되었다. 초기 표적화가 30분 이내에 관찰되었다(도시되지 않음).
실시예 8
세포독성 PDC는 표적화 및 잠재적으로 개선된 치료 지수를 제공한다
A549(인간 폐 선암) 세포 및 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)를 96웰 디쉬에 밤새 플레이팅 하였다. 모든 세포를 증가하는 농도의 모 세포독성 화합물 단독(FLV1 또는 FLV3) 또는 PDC(절단가능한 링커와 함께 PLE 모이어티에 접합된 모 세포독성 화합물, CLR 1865(화합물 (8)) 또는 CLR 1852(화합물 (9))로 처리하였다. 모 세포독성 화합물은 NHDF 세포에서와 마찬가지로 A549 세포와 거의 동등한 효능을 나타냈다. 그러나, PDC 분자는 A549 세포에 대해 선택성을 나타냈다(도 3). PDC 분자는 최대 농도가 될 때까지 NHDF 세포에 거의 영향을 미치지 않았고 A549 세포의 모 분자와 거의 유사한 효능을 나타냈다. 종양 세포에 대한 PDC 분자의 세포독성과 정상 세포의 세포독성 사이의 차이는 모 분자 치료 지수를 향상시킬 가능성을 시사했을 수 있다.
실시예 9
세포독성 PDC는 표적화를 제공한다
A375(인간 흑색종) 및 HEK293(인간 배아 신장) 세포에서 CLR 1852(화합물 (9))의 흡수를 평가하였다. 세포를 CLR 1852(화합물 (9))와 함께 24시간 동안 인큐베이션 하였다. 치료 24시간 이내에 종양 세포는 정상 세포에 비해 어느 곳에서나 PDC가 6 내지 28배 증가한 것으로 나타났다(도 4).
실시예 2 내지 9의 결과는 인지질 에테르 분자가 지질 래프트를 통해 종양 세포를 표적화함을 나타냈다. PDC는 공동배양에서조차 정상 세포에 비해 종양 세포로 유의한 흡수를 나타냈다. 종양 세포로 들어가면, PDC는 미토콘드리아 및 소포체를 추적하였다. 생체 내(in vivo)에서, PDC는 종양 내에서 표적화되고 신속하게 축적되었다. 세포독성 PDC는 개선된 표적화와 개선된 안전성의 가능성을 제공하였다.
실시예 10
PLE의 세포 흡수
다양한 암 세포주를 형광 표지된 PLE(CLR 1501, 화합물 (1))에 시험관 내 및 생체 내(in vivo)에서 노출시켰다. 종양 세포 흡수를 24시간 동안 지속적으로 측정하였다. 결과를 표 1 및 도 5, 도 6 및 도 7에 나타냈다. PLE 화합물은 종양 및 암세포에 특이적이었다.
형광 표지된 PLE(CLR 1501, 화합물 (1))를 양성 조직에 투여하였으며, 흡수가 관찰되지 않았다(표 2).
PLE의 시험관 내 세포 흡수
종양 모델 종 분류 종양 흡수
1 전립선 PC-3 SCID 마우스 선암 있음
2 폐 A-549 (NSCLC) SCID 마우스 선암 있음
3 폐 NCI H-69 (Oat Cell) SCID 마우스 선암 있음
4 부신 H-295 SCID 마우스 선암 있음
5 부신 RL-251 SCID 마우스 선암 있음
6 결장-51 SCID 마우스 직장결장 선암 있음
7 경장LS180 SCID 마우스 직장결장 선암 있음
8 결장 DLDI SCID 마우스 직장결장 선암 있음
9 결장 HT-29 SCID 마우스 직장결장 선암 있음
10 결장 LS-180 누드 마우스 선암 있음
11 흑색종 A-375 누드 마우스 선암 있음
12 난소 HTB-77 누드 마우스 선암 있음
13 췌장 BXPC3 누드 마우스 선암 있음
14 췌장 Capan-1 누드 마우스 선암 있음
15 신장 세포 Caki-2 누드 마우스 (동소) 선암 있음
16 신장 세포 ACHN 누드 마우스 (동소) 선암 있음
17 SCC1 누드 마우스 편평상피암 있음
18 SCC6 누드 마우스 선암 있음
19 전립선 LnCap 마우스 선암 있음
20 전립선 LuCap 마우스 선암 있음
21 유방 MCF-7 래트 선암 있음
22 유방 4T1 내생성 마우스 (동소) 선암 있음
23 전립선 MatLyLu 래트 선암 있음
24 Walker-256 래트 암종육종 있음
25 TRAMP 전립선 내생성 마우스 선암 있음
26 결장 CT-26 SCID 마우스 선암 있음
27 Min 마우스 내장 내생성 마우스 선암 있음
28 흑색종 마우스 선암 있음
29 유선 SCC ApcMin/+ 마우스 편평상피암 있음
30 유선 AC ApcMin/+ 마우스 선암 있음
31 간세포 암종 내생성 마우스 선암 있음
32 신경교종 L9 래트 이종이식 신경교종 있음
33 신경교종 C6 래트 이종이식 신경교종 있음
34 신경교종 CNS1 래트 이종이식 신경교종 있음
35 신경교종 RG2 래트 이종이식 신경교종 있음
36 망막모세포종 내생성 마우스 모세포종 있음
37 췌장 c-myc 내생성 마우스 선암 있음
38 췌장 Kras 내생성 마우스 선암 있음
39 자궁경부 내생성 마우스 선암 있음
40 육종 (Meth-A) 누드 마우스 섬유아육종 있음
41 식도 내생성 마우스 선암 있음
양성 조직에서 CLR1404 흡수
종양 모델 종 분류 종양 흡수
1 내장 폴립 내생성 마우스 샘종 (양성) 없음
2 유선 폐포 비대증 내생성 마우스 비대증 (양성) 없음
실시예 11
암세포에서 PLE-플라베글린 접합체의 활성
PLE-플라베글린 접합체 CLR 1852(화합물 (9)) 및 CLR 1865(화합물 (8))를 세포주 A375(인간 악성 흑색종), A549(인간 폐 선암), HCT 116(인간 결장암), 및 NHDF(정상 인간 진피 섬유아세포)에 투여하였다. IC50을 계산하였다. 결과를 표 3에 나타냈다.
다양한 암세포주에서의 IC 50 (μM/mL)
화합물 A375 A549 HCT 116 NHDF 치료 지수 (TI)
FLV3 0.015 0.09 0.009 0.008 0.89
CLR 1852 0.9 0.02 0.06 7.2 (18.3) 360 (915)
CLR 1865 9.75 0.67 1.28 7.8 (25) 11.64 (37.3)
다양한 농도에 걸쳐 CLR 1852의 세포독성을 결정하였다. 도 8에 나타난 바와 같이, CLR 1852는 아마도 불완전한 방출로 인해 FLV3 단독에 비해 약간의 효능 손실을 나타냈다.
혈장에서 CLR 1865(화합물 (8)), CLR 1852(화합물 (9)), 및 FLV3의 안정성을 대조군으로서 프로판텔린을 사용하여 조사하였다(표 4). 소량의 분자를 혈장에 노출시킨 다음, 분자가 분해되었는지를 확인하기 위해 HPLC 또는 MS를 통해 혈장을 분석하였다. CLR 1865 및 CLR 1852는 우수한 인간 혈장 안정성을 나타냈다. 마우스 혈장에서 CLR 1852는 CLR 1865를 능가하였다. CLR 1865는 마우스 혈장에서 3.3시간 동안만 안정하였다. CLR 1852는 혈장에서 적어도 7시간 동안 안정하였다.
혈장 안정성
화합물 인간 반감기 (분) 마우스 반감기 (분)
CLR 1852 >400 >400
CLR 1865 >400 199
프로판텔린 54 85
CLR 1865 및 CLR 1852의 치료 지수(TI: therapeutic index)를 마우스에서 조사하였다(표 5). 표 5에는 마우스에 투여된 용량, 및 치료 후 생존한 마우스의 수("3/3"은 3마리 중 3마리가 살아있음을 나타냄)가 열거되어 있다. CLR 1865 및 CLR 1852 둘 모두가 FLV3 단독에 비해 내약성의 우수한 개선을 나타냈다. CLR 1852는 용해도가 더 많은 투여량을 제한하였을 수 있기 때문에 최대 허용 용량(MTD: maximum tolerated dose)을 달성하지 못하였다. CLR 1865에 대한 MTD는 5 내지 10 mg/kg 사이였다. 생체 내(in vivo) 치료 지수는 CLR 1852의 경우 적어도 25이고 CLR 1865의 경우 적어도 12.5였다.
생체 내( in vivo ) 치료 지수.
용량 (mg/kg) FLV3 CLR 1852 CLR 1865
0.1 3/3 3/3 3/3
0.25 3/3 3/3 3/3
0.5 LD 3/3 3/3
1.0 n/a 3/3 3/3
5.0 n/a 3/3 3/3
10.0 n/a 3/3 2/3
HCT 116 세포(인간 결장암)에서 CLR 1852에 대한 효능을 조사하였다. CLR 1852를 HCT 116 세포에 각각 1 mg/mg의 3회 용량으로 투여하였다. 비히클과 비교하여, CLR 1852는 약 27일에 시작하여 종양 부피를 감소시켰다(도 9). 비히클과 비교하여, CLR 1582는 아마도 세포독성으로 인해 체중을 약간 감소시켰다(도 10). CLR 1582는 FLV3 단독에 비해 내약성이 적어도 6배 증가하였다(데이터가 표시되지 않음).
CLR 1852 및 FLV3 단독을 A375 및 A549 세포에 투여하였다. 세포 용해물 및 성장 배지 중의 FLV3의 수준을 LC/MS를 사용하여 측정하였다. 도 11에 나타난 바와 같이, 24시간 후에 세포 용해물에서 높은 수준의 FLV3이 존재하였다. 24시간 후에 성장 배지에서 중간 수준의 FLV3이 존재하였다. 세포 내 FLV3 수준은 24시간에 안정된 것처럼 보였고, FLV3의 세포 외 수준은 지속적으로 증가하였다.
***
특정 양태에서 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 밝혔으므로 다른 사람들이 본 개시내용의 일반적인 개념을 벗어나지 않고, 과도한 실험 없이, 기술 분야의 지식 내에서 지식을 적용함으로써, 이러한 양태의 다양한 적용에 대해 용이하게 수정 및/또는 적응할 수 있다. 따라서, 이러한 적응 및 수정은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여, 개시된 양태의 등가물의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본원에서의 어법 또는 용어는 설명의 목적이며 제한을 위한 것이 아니므로, 본 명세서의 용어 또는 어법이 교시 및 지침의 관점에서 당업자에 의해 해석되어야 함을 이해해야 한다.
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본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원, 및/또는 기타 문서는 각각의 개별적인 간행물, 특허, 특허 출원, 및/또는 기타 문서가 개별적으로 모든 목적을 위해 인용되어 포함되는 것으로 지시되는 것과 같이 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 인용되어 포함된다.
완전성의 이유로, 본 발명의 다양한 양태가 다음의 번호가 매겨진 항목에서 설명된다:
항목 1. 화학식 I에 따른 인지질 에테르(PLE), 또는 이의 염:
Figure pct00028
상기 식에서, X는 수소, 메틸, 또는 카복실로 치환된 페닐이다.
항목 2. 다음으로부터 선택되는, 항목 1의 PLE:
Figure pct00029
항목 3. 이들에 부착된 검출가능한 모이어티를 추가로 포함하는, 항목 1 또는 2의 PLE.
항목 4. 항목 1 또는 2 또는 3의 PLE 및 담체를 포함하는 조성물.
항목 5. 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00030
항목 6. 항목 5의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
항목 7. 화학식 II에 따른 접합체, 또는 이의 염:
Figure pct00031
상기 식에서 X는
Figure pct00032
, 또는 메틸렌, 또는 결합이고; Y는 다이설파이드를 포함하는 링커이고; Z는 플라베글린 항암제이다.
항목 8. 플라베글린 항암제가 FLV-1, FLV-3, 이들의 유도체 또는 유사체, 또는 이들의 조합을 포함하는, 항목 7의 접합체.
항목 9. 링커가 다음을 포함하는, 항목 7 또는 8의 접합체:
Figure pct00033
항목 10. 다음으로부터 선택되는, 항목 7 내지 9 중 임의의 하나의 접합체:
Figure pct00034
항목 11. 항목 7 내지 10 중 임의의 하나의 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
항목 12. 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 항목 7 내지 10 중 임의의 하나의 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
항목 13. 대상의 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법으로서, 항목 7 내지 10 중 임의의 하나의 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
항목 14. 플라베글린 항암제가 종양 또는 암세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동하는, 항목 12 또는 13의 방법.
항목 15. 접합체 또는 플라베글린 항암제가 대상의 암세포에 대해 선택적인, 항목 12 또는 13의 방법.
항목 16. 접합체 또는 플라베글린 항암제가 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배 더 혼입되는, 항목 12 또는 13의 방법.
항목 17. 암이 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 콩팥암, 췌장암, 식도암, 위장관 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평상피암, 및 선암으로부터 선택되는, 항목 12 내지 16 중 임의의 하나의 방법.
항목 18. 대상이 인간인, 항목 12 내지 17 중 임의의 하나의 방법.

Claims (18)

  1. 화학식 I에 따른 인지질 에테르(PLE), 또는 이의 염:
    Figure pct00035

    상기 식에서 X는 수소, 메틸, 또는 카복실로 치환된 페닐임.
  2. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 인지질 에테르(PLE):
    Figure pct00036
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이에 부착된 검출가능한 모이어티를 추가로 포함하는, 인지질 에테르(PLE).
  4. 제1항 또는 제2항 또는 제3항의 인지질 에테르(PLE) 및 담체를 포함하는 조성물.
  5. 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00037
  6. 제5항의 화합물 및 담체를 포함하는, 조성물.
  7. 화학식 II에 따른 접합체, 또는 이의 염:
    Figure pct00038

    상기 식에서 X는
    Figure pct00039
    , 또는 메틸렌, 또는 결합이고;
    Y는 다이설파이드를 포함하는 링커이고;
    Z는 플라베글린 항암제이다.
  8. 제7항에 있어서, 플라베글린 항암제가 FLV-1, FLV-3, 이들의 유도체 또는 유사체, 또는 이들의 조합을 포함하는, 접합체.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 링커가 다음을 포함하는 접합체:
    Figure pct00040
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 접합체:
    Figure pct00041
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 조성물.
  12. 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 대상의 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법으로서, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 접합체를 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 플라베글린 항암제가 종양 또는 암세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동하는, 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 접합체 또는 플라베글린 항암제가 대상의 암세포에 대해 선택적인, 방법.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 접합체 또는 플라베글린 항암제가 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배 더 혼입되는, 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 콩팥암, 췌장암, 식도암, 위장관 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평상피암, 및 선암으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인, 방법.
KR1020207030504A 2018-04-10 2019-04-10 인지질-플라베글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법 KR20200140835A (ko)

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