KR20220080139A - 인지질-플라바글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법 - Google Patents

인지질-플라바글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법 Download PDF

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KR20220080139A
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셀렉타 바이오사이언시스, 인코퍼레이티드
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Abstract

인지질 에테르(PLE) 분자가 본 명세서에서 개시된다. 인지질-플라바글린 접합체가 추가로 제공된다. 인지질-플라바글린 접합체는 링커를 통해 플라바글린에 접합된 PLE를 포함할 수 있다. 대상체에서 암을 치료하는 방법 및 대상체에서 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법이 본 명세서에서 추가로 제공된다.

Description

인지질-플라바글린 접합체 및 표적화된 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2019년 10월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/913,571호에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 그의 전문은 본 명세서에 참조로 통합된다.
분야
본 개시는 인지질-플라바글린 접합체 및 표적화된 암 요법에 관한 것이다.
임상적으로 사용되는 항암제의 대부분은 모든 증식 세포에 대한 이들의 독성 및/또는 모든 종양 세포에 대해 효과를 발휘하지 못하는 것에 의해 그 유용성이 제한되어 왔다. 신규한 작용제는 증가된 표적화를 제공하고자 고유한 작용 기전으로 계속 개발되고 있지만, 이러한 화합물의 대부분은 여전히 절대적인 종양 선택성이 결여되어 있으며 표적-이탈(off-target) 효과로 인해 이들의 치료적 이용이 계속 제한되고 있다. 항체 약물 접합체(ADC: antibody drug conjugate)는 종양 세포의 표면의 특정 에피토프에 결합하도록 설계되었으며 관련 독성을 줄이기 위한 노력으로 종양 세포를 표적화하는 대안적인 방법을 제공하였다. 선택성이 높음에도 불구하고, 매우 적은 수의 항체 약물 접합체가 치료적으로 유용하며, 그 이유는 이들만 적당한 세포 흡수와 제한된 세포 사멸 활성을 달성하기 때문이다. 보다 효과적인 종양 표적화 플랫폼이 필요하다.
한 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 Z는 플라바글린 유사체이다.
본 개시의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 대상체의 종양 또는 암 세포에 약물을 표적화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 종양 또는 암 세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상체의 암 세포에 대해 선택적이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 건강한 세포보다 적어도 약 2배 더 많이 종양 또는 암 세포에 도입된다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신세포암(renal cancer) 또는 신장암, 췌장암, 식도암, 위장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평 세포 암종, 선암종, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 개시는 이하의 상세한 설명 및 첨부 도면에 비추어 명백할 다른 양태 및 실시형태를 제공한다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e는 지질 래프트(raft)가 표지된 종양 세포의 이미지이다. 종양 세포는 정상세포에 비해 지질 래프트의 농도가 훨씬 더 높았다. 도 1f는 CLR 1501(화합물 (1))이 있는 정상 섬유아세포 및 Caki-2 종양 세포의 이미지이다. CLR 1501은 Caki-2 세포에 고도로 국소화되었고 정상 섬유아세포에서는 최소한으로 나타났다. 도 1g는 대조군 A549 세포의 이미지이고, 도 1h는 지질 래프트를 파괴하기 위해 메틸 b-사이클로덱스트린으로 처리한 A549 세포의 이미지이다. 도 1g 및 도 1h 둘 모두에서 세포를 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션하고, A549 세포에서 대부분의 지질 래프트를 파괴한 결과 CLR 1501(화합물 (1))의 흡수가 60% 감소하였다. 도 1i, 도 1j, 및 도 1k는 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션하고 소포체(ER)에 대해 염색한 이미지이다. 악성 세포에서 CLR 1501(화합물 (1))은 ER과 함께 동시-국소화되었지만 정상 세포에서는 그렇지 않았다(미도시함). 도 1l, 도 1m, 및 도 1n은 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션 하고 핵 및 미토콘드리아에 대해 염색한 PC3 세포의 이미지이다. CLR 1501(화합물 (1))은 미토콘드리아와 함께 동시-국소화되었다.
도 2는 CLR 1502(화합물 (2))를 주입한 결장직장(HCT-116) 종양 보유 마우스의 이미지로서, 종양에 대한 국소화를 나타낸다.
도 3은 A549(인간 폐 선암종) 세포 또는 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)에서 PLE에 접합된 세포독성 화합물(CLR 1865, 화합물 (8))과 비교한 세포독성 화합물(FLV1)의 농도에 대한 세포독성의 그래프이다.
도 4는 A375(인간 흑색종) 및 HEK293(인간 배아 신장) 세포에서 PLE 접합체 CLR 1852(화합물 (9))의 흡수에 대한 시간에 대한 배수 증가의 그래프이다.
도 5는 마우스의 유방암 모델 이미지로서, CLR 1502(화합물 (2))의 생체 내(in vivo) 흡수를 나타낸다.
도 6은 골수종 세포주의 이미지로서, CLR 1501(화합물 (1))의 흡수를 나타낸다.
도 7은 암 줄기세포, 정상 뇌 조직, 및 정상 줄기 세포의 이미지로서, 암 세포 내로의 CLR 1501(화합물 (1))의 특이적 흡수를 나타낸다.
도 8은 A549(인간 폐 선암종) 세포 및 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)에서 FLV3과 비교한 CLR 1852(화합물(9))의 농도에 대한 세포독성 백분율 그래프이다.
도 9는 HCT 116 종양 모델에서 비히클을 CLR 1852(화합물 (9))와 비교한 시간에 대한 종양 부피의 그래프이다.
도 10은 HCT 116 종양 모델에서 비히클을 CLR 1852(화합물 (9))와 비교한 시간에 대한 체중의 그래프이다.
도 11은 A375(인간 흑색종) 및 A549(인간 폐 선암종) 세포주에서 세포질(세포질 부피에 대해 정규화함)에서 검출된 FLV3의 시간에 대한 농도의 그래프이다.
도 12는 CLR 1899(0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 2 mg/kg로) 투여 후 마우스 모델에서 체중 변화에 대한 대표적인 결과를 나타낸다.
도 13은 MCF-7 이종이식 모델(용량 그룹 당 10마리 마우스)에서 CLR 1899의 생체내(in vivo) 효능의 대표적인 결과를 나타낸다.
인지질 화합물 및 인지질-플라바글린 접합체가 본 명세서에서 기술된다. 정상 조직보다 더 높은 농도의 자연 발생 에테르 지질을 함유하는 다수의 동물 및 인간 종양을 기반으로, 인지질 에테르(PLE) 분자가 개발되었다. 본 명세서에서 상세히 설명된 PLE 분자는 종양 및 암 세포에 약물을 선택적으로 전달하기 위한 종양 표적화 플랫폼으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상세히 설명되는 바와 같이, PLE 분자의 조직 분포를, 신선한 인간 종양 샘플을 포함하는, 100개가 넘는 상이한 종양 세포에서 조사하였다. PLE 분자는 정상 조직에 비해 종양 조직에서 증가된 흡수를 보여주었다. PLE 분자는 링커를 통해 플라바글린 분자 및 이의 유도체에 접합되어 인지질-플라바글린 접합체를 형성할 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는, 본 문서가 우선할 것이다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 아래 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다. 본 명세서에 개시된 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, 용어 "포함하다(comprise(s))", "포함한다(include(s))", "갖는(having)", "갖는다(has)", "할 수 있다(can)", "함유하다(contain(s))", 및 이들의 변화형은, 부가적인 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전환 문구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수형("a", "and" 및 "the")은 문맥상 명백히 다르게 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 본 개시는 또한, 명시적 제시 여부와 상관 없이, 본 명세서에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는(comprising)", "이로 구성된(consisting of)" 및 "이로 본질적으로 구성된(consisting essentially of)" 다른 실시형태를 고려한다.
본 명세서에서 숫자 범위에 대한 언급의 경우, 동일한 정밀도를 갖는 그 사이의 각각의 개재 숫자가 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6 내지 9의 범위의 경우, 6 및 9 외에도 숫자 7 및 8이 고려되며, 범위 6.0 내지 7.0의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
하나 이상의 관심 값에 적용되는 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은, 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 양태에서, 용어 "약"은, (해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우를 제외하고는) 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 언급된 기준 값의 어느 한 방향으로(초과 또는 미만) 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이내, 또는 이하에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 보다 상세하게 기술된다. 본 개시의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed 내부 커버]에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 여기에 기술된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리, 및 특정 작용성 모이어티 및 반응성은, 이들 각각의 전체의 내용이 본 명세서에 참조로 통합되는, 다음 문헌에 기재되어 있다: Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2013; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
본 명세서에 사용된 것과 같은 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부가된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "알콕시알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "아릴알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "알킬아미노"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개 탄소 원자, 예컨대 2 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 이가 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "아미드"는 -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-를 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐, 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "아미노알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아미노기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "아미노"는 -NRxRy를 의미하며, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있다. 아미노알킬기 또는 아미노가 2개의 다른 모이어티와 함께 부착된 임의의 다른 모이어티의 경우, 아미노는 -NRx-일 수 있으며, 여기서 Rx는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐, 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "아릴"은 방향족기, 예컨대 페닐기, 또는 바이사이클릭 융합 고리 시스템을 지칭한다. 바이사이클릭 융합 고리 시스템은 모 분자 모이어티에 부착되고 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기와 융합된 페닐기, 페닐기, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로 예시된다. 아릴의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 인돌릴, 나프탈일, 페닐, 퀴놀리닐, 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. "아릴알킬"은 아릴 라디칼로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
"아릴렌"은 모 아릴의 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 전형적인 아릴렌 라디칼은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 페닐렌 및 나프탈렌을 포함한다. "아릴알킬렌"은 아릴 라디칼로부터의 하나의 수소 원자 및 기의 알킬 라디칼로부터 제거된 다른 수소를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴알킬을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "카복실"은 카복실산 또는 -COOH를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 1가 포화된 탄화수소 고리 또는 바이사이클릭기를 의미한다. 사이클로알킬기는 헤테로원자가 없고 이중 결합이 없다. 사이클로알킬기는 모노사이클릭 이거나, 융합된 스피로, 또는 가교된 바이사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 사이클로알킬기는 고리에 3 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 7개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 바이사이클릭 사이클로알킬기는 고리에 8 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 9 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기는, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 바람직하게는 고리 당 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 바람직하게는 고리 당 5 내지 10개 탄소 원자 또는 고리 당 10개 초과의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 트리플루오로프로필 예컨대 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 Cl, Br, I, 또는 F를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로알킬"은 알킬기의 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소, 및 황으로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 알킬에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 및 알킬 설파이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 고리 또는 방향족 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리이다. 5원 방향족 모노사이클릭 고리는 2개의 이중 결합을 포함하고 6원 방향족 모노사이클릭 고리는 3개의 이중 결합을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴기는 모 분자 모이어티에 부착되고 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로 알킬기, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 아릴기, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴기, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클과 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 예시된다. 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 인돌릴, 피리디닐(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 포함), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 벤조피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨리닐, 이소인돌릴, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 -2-일을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클(헤테로바이사이클), 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리이다. 3- 또는 4-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합, 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6-원 고리는 0, 1, 또는 2개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7- 및 8-원 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합 및, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 1,2-티아지나닐, 1,3-티아지나닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모폴리닐, 1,1-디옥시도티오모폴리닐(티오모폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클 헤테로사이클은 페닐기와 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 사이클로알킬과 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐과 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클과 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 고리의 2개의 비인접 원자가 1, 2, 3, 또는 4 탄소 원자의 알킬렌 가교 또는 2, 3, 또는 4 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 가교된 모노사이클릭 헤테로사이클 고리 시스템이다. 바이사이클 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로이소퀴놀린, 아자바이사이클로[221]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로피리디닐, 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐기와 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬과 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐과 융합된 바이사이클 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클과 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 바이사이클릭 고리의 2개의 비-인접 원자가 1, 2, 3 또는 4 탄소 원자의 알킬렌 가교, 또는 2, 3, 또는 4 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 바이사이클릭 헤테로사이클로 예시된다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]퓨란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]퓨란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 헤테로사이클은 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결되며, 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로아릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 헤테로사이클기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "하이드록시알킬"은 적어도 하나의 -OH기를 의미하며, 본 명세서에 정의된 알킬렌기를 통해 모분자 모이어티에 부착된다.
일부 예에서, 하이드로카빌 치환체(예컨대 알킬 또는 사이클로알킬) 중의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-y-"로 표시되며, 여기서 x는 치환체의 탄소 원자의 최소 수이고 y는 최대 수이다. 따라서, 예컨대, "C1-3 알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 지칭한다.
용어 "치환된(substituted)"은 하나 이상의 비-수소 치환체기로 추가로 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 치환체기는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, =O(옥소), =S(티옥소), 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, -COOH, 케톤, 아미드, 카바메이트, 및 아실을 포함한다.
용어 "
Figure pct00002
"은 단일 결합(
Figure pct00003
) 또는 이중 결합(
Figure pct00004
) 또는 삼중 결합(
Figure pct00005
)을 지칭한다.
본 명세서에서 기술된 화합물의 경우, 이들의 기 및 치환체는 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따라 선택될 수 있으며, 그 결과 선택 및 치환은 예컨대 재배열, 환화, 제거 등에 의한 것과 같은 자발적인 변형을 겪지 않은 안정한 화합물을 생성한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "투여(administration)" 또는 "투여하는(administrating)"은 원하는 효과를 달성하기 위해 화합물 또는 접합체를 임의의 적합한 경로에 의해 제공, 접촉 및/또는 전달하는 것을 지칭한다. 이러한 화합물 또는 접합체는 비제한적으로 경구, 안구, 비강, 정맥 내, 국소, 에어로졸, 좌약 등을 포함하는 다양한 방식으로 대상체에 투여될 수 있으며, 병용으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "암(cancer)"은 종양, 신생물, 암, 전암, 세포주, 악성 종양 또는 무한한 정도로 확장 및 성장할 수 있는 잠재력을 가진 임의의 다른 세포 공급원으로부터 유도된 임의의 세포 또는 조직을 포함할 수 있다. 암 세포는 자연적으로 발생하는 공급원으로부터 유도될 수 있거나 인공적으로 생성될 수 있다. 암 세포는 또한 다른 조직으로 침투 및 전이할 수 있다. 암 세포는 또한 다른 조직을 침범하고/하거나 전이되는 임의의 악성 세포를 추가로 포함한다. 유기체의 맥락에서 하나 이상의 암 세포는 또한 암, 종양, 신생물, 성장, 악성 종양, 또는 암 상태의 세포를 설명하기 위해 당업계에서 사용되는 임의의 다른 용어로 지칭될 수 있다. 암은 예컨대 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신세포 또는 신장암, 췌장암, 식도암, 위장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평 세포 암종, 및 선암종을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 것과 같은 용어 "암 줄기 세포(cancer stem cell)"는 악성 종양에서 발견되는 별개의 유형의 암 세포로 자가 재생 및 분화할 수 있는 암 세포를 지칭한다.
일반적으로, "순환하는 종양 세포(a circulating tumor cell)"(CTC)에 대한 언급은 단일 세포를 언급하도록 의도된 반면, "순환하는 종양 세포(circulating tumor cells)" 또는 "순환하는 종양 세포의 클러스터(cluster of circulating tumor cells)"에 대한 언급은 하나 이상의 세포를 언급하도록 의도된다. 암세포. 그러나, 당업자는 "순환하는 종양 세포(circulating tumor cells)"에 대한 언급이 하나 이상의 순환하는 종양 세포를 포함하는 순환하는 종양 세포의 집단을 포함하는 것으로 의도되는 반면, "순환하는 종양 세포(a circulating tumor cell)"에 대한 언급은 하나 이상의 순환하는 종양 세포를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 종양 세포. 본 명세서에 사용된 것과 같은, 용어 "순환하는 종양 세포(circulating tumor cell)" 또는 "순환하는 종양 세포(circulating tumor cells)"는 대상체의 혈액 또는 혈청 샘플에서 발견되는 임의의 암 세포 또는 암 세포 클러스터를 지칭한다. CTC는 또한 대상체의 혈액 또는 혈청 샘플에서 발견되는 암 줄기 세포 또는 암 줄기 세포 클러스터를 함유하거나 이로 구성할 수 있다.
용어 "대조군(control)", "참조 수준(reference level)", 및 "참조(reference)"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 참조 수준은 측정 결과를 평가하기 위한 벤치마크로 사용되는 사전 결정된 값 또는 범위일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "대조군"은 대조군 대상의 군을 지칭한다. 사전 결정된 수준은 대조군으로부터의 컷오프 값일 수 있다. 사전 결정된 수준은 대조군으로부터의 평균일 수 있다. 컷오프 값(또는 사전 결정된 컷오프 값)은 적응형 지수 모델(AIM: Adaptive Index Model) 방법론에 의해 결정될 수 있다. 컷오프 값(또는 사전 결정된 컷오프 값)은 환자 군의 생물학적 샘플로부터 리시버 작동 곡선(ROC: receiver operating curve) 분석에 의해 결정될 수 있다. ROC 분석은, 생물학적 분야에서 일반적으로 알려진 바와 같이, 한 조건을 다른 조건과 구별하는 검사 능력을 결정하는 것이다. ROC 분석에 대한 설명은 PJ Heagerty 등의 문헌[Biometrics 2000, 56, 337-44]에 제공되어 있으며, 그 개시는 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다. 대안적으로, 컷오프 값은 환자 군의 생물학적 샘플의 사분위수 분석에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 컷오프 값은 25번째 내지 75번째 백분위 수 범위의 임의의 값에, 바람직하게는 25번째 백분위 수, 50번째 백분위 수, 또는 75번째 백분위 수, 보다 바람직하게는 75번째 백분위 수에 해당하는 값을 선택함으로써 결정될 수 있다. 이러한 통계학적 분석은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있으며 임의의 다수의 상업적으로 이용가능한 소프트웨어 패키지(예를 들어, Analyse-it Software Ltd, Leeds, UK; StataCorp LP, College Station, TX; SAS Institute Inc, Cary, NC)를 통해 구현될 수 있다. 표적 또는 단백질 활성에 대한 건강한 또는 정상 수준 또는 범위는 표준 관행에 따라 정의될 수 있다. 대조군은 질병 상태가 알려진 대상, 또는 이들로부터의 샘플일 수 있다. 대상 또는 이들로부터의 샘플은 건강하거나, 병에 걸렸거나, 치료 전 병에 걸렸거나, 치료 동안 병에 걸렸거나, 치료 후 병에 걸렸거나, 치료 후 건강하거나, 이들의 조합일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "정상 대상체(normal subject)"는 건강한 대상체, 즉, 질병의 임상적인 징후 또는 증상이 없는 대상체를 의미한다. 정상 대상체는 질병의 징후 또는 증상이 달리 발견되지 않은 것에 대해 임상적으로 평가되며, 평가에는 일상적인 신체 검사 및/또는 실험실 검사가 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군은 건강한 대조군이다. 일부 실시형태에서, 대조군은 암을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "유효 투여량(effective dosage)" 또는 "치료적 투여량(therapeutic dosage)" 또는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량(effective amount)"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위해 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양 또는 필요한 시간의 기간 동안 효과적인 약물 투여량을 의미한다. 유효 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며 개인의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 투여 방식, 질병의 상태 및 중증도, 대상의 일반적인 건강 상태, 처방 의사의 판단, 및 개인에서 원하는 반응을 유도하는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 물질의 임의의 독성 또는 해로운 영향이 치료적으로 유익한 효과보다 더 중요한 것이다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 투여량 및 필요한 시간의 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 이전 또는 초기 단계에서 대상체에게 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
용어 "억제하다(inhibit)" 또는 "억제하는(inhibiting)"은 억제제의 부재와는 반대로 억제제의 존재 하에 활성이 감소 또는 예방됨을 의미한다. 용어 "억제(inhibition)"는 바이오마커 또는 폴리펩티드의 발현 또는 활성의 부재 또는 최소화를 초래하는 과정의 감소 또는 하향 조절 또는 과정에 대한 자극의 제거를 지칭한다. 억제는 직접적이거나 간접적일 수 있다. 억제는 특이적일 수 있으며, 즉, 억제제는 바이오마커 또는 폴리펩티드를 억제하고 다른 것을 억제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "샘플(sample) " 또는 "테스트 샘플(test sample)"은 화합물 또는 표적의 존재 및/또는 수준이 검출되거나 결정되는 임의의 샘플을 의미할 수 있다. 샘플은 액체, 용액, 에멀젼, 혼합물, 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 샘플은 의료 샘플을 포함할 수 있다. 샘플은 임의의 생물학적 유체 또는 조직, 예컨대 혈액, 전혈, 혈장, 혈액 분획, 예컨대 혈장 및 혈청, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 근육, 간질액, 땀, 타액, 소변, 눈물, 활액, 골수, 뇌척수액, 비강 분비물, 객담, 양수, 기관지 폐포 세척액, 위 세척액, 구토, 대변, 폐 조직, 말초 혈액 단핵 세포, 총 백혈구 세포, 림프절 세포, 비장 세포, 편도선 세포, 암세포, 종양 세포, 담즙, 소화액, 피부, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 분취액을 포함한다. 다른 실시형태에서, 샘플은 생물학적 유체를 포함한다. 샘플은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 수득될 수 있다. 샘플은 환자로부터 수득된 대로 직접 사용되거나 본 명세서에서 논의된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 바와 같은 몇몇 방식으로 샘플의 특성을 변형하기 위해 여과, 증류, 추출, 농축, 원심분리, 간섭 성분의 불활성화, 시약 첨가 등과 같은 것에 의해 사전-처리될 수 있다. 샘플은 진단 전, 치료 전, 치료 중, 치료 후, 또는 진단 후, 또는 이들의 조합으로 수득될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "특이성(specificity)"은 참 음성 수를 참 음성 수와 위 양성 수의 합으로 나누는 것을 지칭하며, 여기서, 특이성("spec")은 0<spec<1의 범위 이내에 있을 수 있다. 따라서, 민감도와 특이성 둘 모두가 1 또는 100%를 나타내는 방법이 바람직하다.
"특이적으로 결합하다(specifically binds)"는 일반적으로 화합물 또는 접합체가 무작위의 무관한 표적에 결합하는 것보다 더 용이하게 표적에 결합할 때 표적에 결합함을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "대상체(subject)"는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 방법을 원하거나 필요로하는 포유류를 의미할 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. 대상체는 포유류일 수 있다. 포유류는 영장류 또는 비-영장류일 수 있다. 포유류는 인간과 같은 영장류; 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 마우스, 래트, 낙타, 라마, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 및 기니아 피그와 같은 비-영장류; 또는 예를 들어, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 오랑우탄, 및 긴팔 원숭이와 같은 비-인간 영장류일 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 성인, 청소년, 또는 유아와 같은 임의의 연령 또는 발달 단계일 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 특정 유전자 마커를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "독성(toxic)"은 대상체에게 유해하거나 임의의 부작용을 유발할 수 있는 일정량의 화학 물질(entity), 작용제, 또는 물질을 지칭한다. 용어 "비-독성(non-toxic)"은 대상체를 손상시킬 수 있는 상대적으로 낮은 정도를 갖는 물질을 지칭한다. "세포독성(cytotoxic)"은 세포에 독성인 화학 물질, 작용제, 또는 물질을 지칭한다. 독성은 전체 유기체, 예컨대 동물, 박테리아, 식물, 또는 본 명세서에 정의된 기타 다른 대상체에 대한 영향뿐만 아니라, 유기체의 구조물, 예컨대 세포(세포독성) 또는 기관(기관독성), 예컨대 간(간독성)에 대한 영향을 지칭할 수 있다. 독성학의 중심 개념은 그 효과가 용량-의존적이라는 것이며; 물 조차도 너무 많은 용량을 섭취하면 물 중독을 야기할 수 있는 반면, 뱀 독과 같은 매우 독성이 강한 물질의 경우에도 검출가능한 독성 효과가 없는 용량이 있다. 상대적으로 비-독성인 조성물 또는 화합물은 심각한 안전 문제 또는 위험 없이 더 넓은 범위의 대상체가 조성물 또는 화합물을 안전하게 취급할 수 있도록 할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하다(treat)", "치료되는(treated)", 또는 "치료하는(treating)"은 그 목적이 원하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 지연(경감)시키거나 또는 유익하거나 원하는 임상적 결과를 수득하기 위한 것인 치료법을 지칭한다. 본 발명의 목적의 경우, 유익하거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로 증상의 완화, 병태, 장애 또는 질환의 정도의 감소, 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 병태, 장애 또는 질환의 발병의 지연 또는 진행 감소, 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선, 및 완화(부분적이든 전체적이든), 검출가능하든 불가능하든, 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 포함한다. 질환으로부터 대상체를 보호하는 것을 지칭할 때, "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 질환을 억제, 재압(repressing), 개선, 또는 완전히 제거하는 것을 의미한다. 질환을 예방하는 것은 질환의 발병 전에 대상체에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 질환을 억제하는 것은 질환의 유도 후 임상적으로 질환이 나타나기 전에 대상체에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 질환을 재압 또는 개선하는 것은 질환이 임상적으로 나타난 후 대상체에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 질환은 암을 포함할 수 있다.
2. 인지질 에테르
인지질 에테르(PLE) 분자가 본 명세서에 제공된다. PLE는 화학식 (I')에 따른 것, 또는 이의 염일 수 있다:
Figure pct00006
(I')
상기 식중, X는 수소, 메틸, 또는 카복실로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, PLE는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
(3) ,
및
Figure pct00008
(6) .
PLE는, 예를 들어, 형광 분자, 화학 분자, 방사성 표지, 자기(magnetic) 표지, 적외선 분자, 또는 이들의 조합과 같은 검출가능한 모이어티(리포터 또는 표지로도 지칭됨)에 접합될 수 있다. 자기 표지는 자기 근접 센서와 충분히 연관되었을 때 자기 근접 센서에 의해 검출될 수 있고 자기 근접 센서가 신호를 출력하게 하는 표지 모이어티이다. 자기 표지는 상자성, 초상자성, 강자성, 강자성, 반-강자성 재료, 이들의 조합 등으로부터 선택되는 하나 이상의 재료를 포함할 수 있다. 형광 표지는 형광 검출기로 검출가능한 표지 모이어티이다. 적합한 형광 분자(플루오로포어)는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 카복시플루오레세인의 숙신이미딜 에스터, 플루오레세인의 숙신이미딜 에스터, 플루오레세인 디클로로트리아진의 5-이성질체, 케이지된 카복시플루오레세인-알라닌-카복사미드, Oregon Green 488, Oregon Green 514; Lucifer Yellow, 아크리딘 Orange, 로다민, 테트라메틸로다민, Texas Red, 프로피듐 요오다이드, JC-1(5,5,6'6'-테트라클로로-1,1',3,3'-테트라에틸벤즈이미다조일 카보시아닌 요오다이드), 테트라브로모로다민 123, 로다민 6G, TMRM(테트라메틸 로다민 메틸 에스터), TMRE(테트라메틸 로다민 에틸 에스터), 테트라메틸로사민, 로다민 B 및 4-디메틸아미노테트라메틸로사민, 녹색 형광 단백질, 청색-이동된 녹색 형광 단백질, 시안-이동된 녹색 형광 단백질, 적색-이동된 녹색 형광 단백질, 황색-이동된 녹색 형광 단백질, 4-아세타미도-4'-이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디설폰산; 아크리딘 및 유도체, 예컨대 아크리딘, 아크리딘 이소티오시아네이트; 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS); 4-아미노-N-[3-비닐설포닐)페닐]나프트-알이미드-3,5 디설포네이트; N-(4-아닐리노-1-나프틸)말레이미드; 안트라닐아미드; 4,4-디플루오로-5-(2-티에닐)-4-보라-3a,4a 디아자-5-인다센-3-프로피온 산 BODIPY; 캐스캐이드 블루; Brilliant Yellow; 쿠마린 및 유도체: 쿠마린, 7-아미노-4-메틸쿠마린(AMC, 쿠마린 120), 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린(쿠마린 151); 시아닌 염료; 시아노신; 4',6-디아미니디노-2-페닐인돌(DAPI); 5',5″-디브로모피로갈롤-설포나프탈레인(Bromopyrogallol Red); 7-디에틸아미노-3-(4'-이소티오시아나토페닐)-4-메틸쿠마린; 디에틸렌트리아아민 펜타아세테이트; 4,4'-디이소티오시아나토디하이드로-스틸벤-2-,2'-디설폰산; 4,4'-디이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디설폰산; 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(DNS, 단실클로라이드); 4-디메틸아미노페닐아조페닐-4'-이소티오시아네이트(DABITC); 에오신 및 유도체: 에오신, 에오신 이소티오시아네이트, 에리트로신 및 유도체: 에리트로신 B, 에리트로신, 이소티오시아네이트; 에티듐; 플루오레세인 및 유도체: 5-카복시플루오레세인(FAM),5-(4,6-디클로로트리아진-2-일)아미노-1-플루오레세인(DTAF), 2',7' 디메톡시-4',5'-디클로로-6-카복시플루오레세인(JOE), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, QFITC, (XRITC); 플루오레스카민; IR144; IR1446; Malachite Green 이소티오시아네이트; 4-메틸엄벨리-페로네오르토 크레졸프탈레인; 니트로티로신; 파라로사닐린; Phenol Red; B-피코에리트린; o-프탈디알디하이드; 피렌 및 유도체: 피렌, 피렌 부티레이트, 숙신이미딜 1-피렌; 부티레이트 퀀텀 도트; Reactive Red 4(Cibacron™ Brilliant Red 3B-A) 로다민 및 유도체: 6-카복시-X-로다민(ROX), 6-카복시로다민(R6G), 리사민 로다민 B 설포닐 클로라이드 로다민(Rhod), 로다민 B, 로다민 123, 로다민 X 이소티오시아네이트, 설포로다민 B, 설포로다민 101, 설포로다민 101 의 설포닐 클로라이드 유도체(Texas Red); N,N,N',N'-테트라메틸-6-카복시로다민(TAMRA); 테트라메틸 로다민; 테트라메틸 호다민 이소티오시아네이트(TRITC); 리보플라빈; 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS),4-(4'-디메틸아미노페닐아조)벤조산(DABCYL), 로졸산; CAL Fluor Orange 560; 테르븀 킬레이트 유도체; Cy 3; Cy 5; Cy 5.5; Cy 7; IRD 700; IRD 800; La Jolla Blue; 프탈로 시아닌; 및 나프탈로 시아닌, 쿠마린 및 관련 염료, 크산텐 염료 예컨대 로돌, 레소루핀, 비만, 아크리딘, 이소인돌, 단실 염료, 아미노프탈산 히드라지드 예컨대 루미놀, 및 이소루미놀 유도체, 아미노프탈이미드, 아미노나프탈이미드, 아미노벤조퓨란, 아미노퀴놀린, 디시아노하이드로퀴논, 형광 유로퓸 및 테르븀 착물; 이들의 조합 등을 포함한다.
검출가능한 모이어티는 PLE에 공유결합적으로 또는 절단가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 표지된 PLE는 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00009
CLR 1501 (1), 및
Figure pct00010
CLR 1502 (2).
상기 화합물 (1)은 PLE에 안정적으로 연결된 형광 모이어티인 BODIPY가 있는 PLE(3)이며, CLR 1501으로도 지칭될 수 있다. 상기 화합물(2)는 PLE에 안정적으로 연결된 근적외선 분자인 IR-775가 있는 PLE(3)이며, CLR 1502로도 지칭될 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)는 또한 인지질 약물 접합체(PDC: phospholipid drug conjugate)로도 지칭될 수 있다.
PLE, 또는 이의 접합체는 종양 또는 암세포에 특이적일 수 있다. 대상체에 투여되면, PLE, 또는 이의 접합체는 종양 또는 암세포에 국소화될 수 있다. PLE 또는 이의 접합체는 건강한 세포 보다는 종양 또는 암세포에 더 도입될 수 있다. PLE, 또는 이의 접합체는 건강한 세포에 비해 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 많이 도입될 수 있다.
3. 인지질-플라바글린 접합체 화합물
PLE는 링커를 통해 플라바글린 화합물에 접합되어 인지질-플라바글린 접합체(PLE-플라바글린 접합체로도 지칭됨)를 형성할 수 있다.
한 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00011
여기서 Z는 플라바글린 유사체이다.
플라바글린은 아글라이아(Aglaia)(멀구슬나무과(Meliaceae) 속의 식물에서 발견되는 천연 산물의 과이다. 플라바글린(Flavaglines)는 사이클로펜타[b]벤조푸란 골격이 특징이다. 플라바글린은 강력한 살충, 항진균, 항염, 신경보호, 심장보호 및 항암 활성을 나타낼 수 있다. 플라바글린은 화학요법의 효능을 향상시키고/하거나 화학요법의 심장 부작용을 완화할 수 있다. 적합한 플라바글린 유사체는, 예를 들어, 미국 특허공개 공보 제US 2018/0086729호에 개시된 화합물을 포함하며, 이의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다. 플라바글린은, 예를 들어, FLV1, FLV3, 이들의 유도체 또는 구조적 유사체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "플라바글린 유사체(flavagline analog)" 또는 "플라바글린 항암 약물(flavagline anti-cancer drug)"이라는 용어는 모든 천연 및 합성 플라바글린 화합물, 이들의 유도체 및 이들의 구조적 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 플라바글린 유사체는 FLV1, 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00012
FLV1 (4).
일부 실시형태에서, 플라바글린 유사체는 FLV3, 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00013
FLV3 (5).
본 명세서에 개시된 바와 같은 적합한 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00014
(CLR 1899), 및
Figure pct00015
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 실시형태에서, 화합물은
Figure pct00016
(CLR 1899), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 하기 화학식 (II)의 접합체 화합물, 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00017
(II)
여기서 X는
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
, 또는 메틸렌, 또는 결합이고; Y는 이황화물을 포함하는 링커이고; Z는 플라바글린 항암 약물이다. 화학식 (II)의 접합체 화합물은 인지질 약물 접합체(PDC)로도 지칭될 수 있다.
화학식 (II)에서, 링커는, 이황화물과 같은, 절단가능한 링커일 수 있고, 플라바글린을 종양 또는 암 세포에 전달하도록 특이적으로 설계된다. 일부 실시형태에서, 링커는 이황화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 다음을 포함한다:
Figure pct00020
(7) .
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 인지질-플라바글린 접합체 화합물은 하기한 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00021
CLR 1865(FLV1이 있음) (8), 및
Figure pct00022
CLR 1852(FLV3가 있음) (9).
본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환체의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 "R" 및 "S"는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45, 13-30]에서 정의된 바와 같은 배열이다. 본 개시는 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이들은 본 발명의 범위 내에 구체적으로 포함된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성하여 제조될 수 있거나 라세미 혼합물을 제조한 후에 당업자에게 널리 공지된 분리 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분리 방법은 (1) Furniss, Hannaford, Smith, 및 Tatchell의 문헌["Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기술된 바와 같이 거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 선택적으로 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼에서 광학적인 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리, 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다. 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 호변이성질체 형태뿐만 아니라, 기하 이성질체를 포함할 수 있으며, 이들은 또한 본 개시의 실시형태를 구성함을 이해해야 한다. 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 개시는 또한 동위원소-표지된 화합물, 예컨대 동위원소-표지된 PLE, 동위원소-표지된 플라바글린, 동위원소-표지된 링커, 또는 동위원소-표지된 인지질-플라바글린 접합체를 포함한다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본 명세서에서 상세히 언급된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소, 예컨대, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl이다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요구사항으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화합물은 의료 영상을 위한 양전자-방출 동위원소와 수용체의 분포를 결정하기 위한 양전자-방출 단층 촬영(PET) 연구를 통합할 수 있다. 화합물에 통합될 수 있는 적합한 양전자-방출 동위원소는 11C, 13N, 15O, 및 18F이다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 비-동위원소 표지된 시약 대신 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
개시된 PLE 또는 인지질-플라바글린 접합체는 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 수용성 또는 지용성 또는 분산성이고, 과도한 독성, 자극, 및 알러지 반응 없이 장애의 치료에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 이의 의도된 사용에 대해 효과적인 화합물의 염 또는 양쪽성 이온을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 별도로 화합물의 아미노기를 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 예컨대, 화합물은 적합한 용매, 예컨대 비제한적으로 메탄올 및 물에 용해되고 적어도 1 당량의 산, 유사 하이드로클로르산으로 처리될 수 있다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 분리되고 감압 하에 건조될 수 있다. 대안적으로, 용매 및 과량의 산은 염을 제공하기 위해 감압 하에 제거될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 설푸릭, 포스포릭 등을 포함한다. 화합물의 아미노기는 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등으로 4차화될 수 있다.
염기 부가 염은 카복실기를 적합한 염기, 예컨대 하이드록시드, 카보네이트, 또는 금속 양이온, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 또는 알루미늄의 바이카보네이트, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유래된 것들과 같은 4차 아민 염이 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 것과 같은 인지질-플라바글린 접합체 화합물은 종양 또는 암세포에 특이적일 수 있다. 대상체에 투여하면, 상기 화합물은 종양 또는 암세포에 국소화될 수 있다. 상기 화합물은 종양 또는 암세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동할 수 있다. 상기 화합물은 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 더 도입될 수 있다. 인지질-플라바글린 접합체는 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 많이 도입될 수 있다.
플라바글린 또는 플라바글린 유사체는 대상체에 투여되면 생체내(in vivo)에서 절단되는 것과 같이, 본 화합물로부터 절단될 수 있다. 플라바글린 또는 플라바글린 유사체는 종양 또는 암세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 이동할 수 있다. 플라바글린 또는 플라바글린 유사체는 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 더 도입될 수 있다. 플라바글린 또는 플라바글린 유사체는 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 많이 도입될 수 있다.
본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 실시예 1에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 따라 합성될 수 있다. 합성 공정은 실시예 1에 나타낸 바와 같이 PLE 모이어티, 플라바글린 유사체 모이어티, 및 완전한 화합물의 제조 단계를 포함할 수 있다. 적합한 플라바글린은 상업적으로 입수가능한 제품, 예를 들어, Haoyuan Chemexpress Co.(Shanghai, China)의 제품을 포함한다.
4. 약제학적 조성물
본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학 분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 기술에 따라 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 한 양태에서, 본 개시는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에 사용된 것과 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 무독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 유형의 제제 보조제를 의미한다.
본 화합물이 투여되는 경로 및 조성물의 형태는 사용될 담체의 유형을 좌우할 것이다. 약제학적 조성물은 예를 들어 전신 투여(예를 들어, 경구, 직장, 설하, 협측, 임플란트, 비강내, 질내, 경피, 정맥내, 동맥내, 종양내, 복강내, 또는 비경구), 또는 국소 투여(예를 들어, 피부, 폐, 비강, 귀, 눈, 리포솜 전달 시스템, 또는 이온삼투)에 적합한 다양한 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 중추 신경계에 투여하기 위한 것이다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[ "Remington's Pharmaceutical Sciences," (Meade Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾을 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 제조 및 보관 조건 하에서 멸균 및 안정해야 한다. 모든 담체는 조성물에서 선택적이다.
약제학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미제, 감미제, 항산화제, 보존제, 활택제, 용매, 현탁제, 습윤제, 계면활성제, 연화제, 추진제, 보습제, 분말, pH 조절제, 및 이들의 조합을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체로 역할할 수 있는 물질의 일부 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예컨대, 포스페이트), 글리신, 소르브산, 또는 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염), 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당(예컨대, 유당, 포도당, 및 자당), 전분(예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제(예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스), 오일(예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 아가, 무독성의 양립가능한 윤활제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 이형제, 코팅제, 유화제, 감미료, 향미제, 방향제, 방부제, 산화방지제를 포함하며, 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
조성물 중의 성분의 양은 제조된 조성물의 유형에 따라 다를 수 있지만, 일반적으로, 전신 조성물은 0.01% 내지 50%의 화합물(예컨대 PLE 또는 인지질-플라바글린 접합체) 및 50% 내지 99.99%의 하나 이상의 담체를 포함할 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 전형적으로 0.1% 내지 10%의 화합물 및 90% 내지 99.9%의 하나 이상의 담체를 포함할 수 있다. 경구 제형(dosage form)은, 예를 들어, 적어도 약 5%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 화합물을 포함할 수 있다. 경구 투여 조성물은 약 50% 내지 약 95%의 담체, 또는 약 50% 내지 약 75%의 담체를 포함할 수 있다. 개시된 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여 용량 당 투여를 위한 실질적인 양의 조성물을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 다음의 참고문헌에 기술되어 있다: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 본질적으로 구성된다.
액체 제형은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 고체 제형은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 환제, 분말, 시멘트, 퍼티, 및 과립을 포함한다. 본 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다.
액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다.
약제학적 조성물은 주사 또는 주입에 적합한 제형, 예컨대 멸균 주사가능 또는 불용성 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성 성분(들)을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말일 수 있다. 최종 제형은 제조 및 보관 조건에서 멸균되고 유동적이며 안정해야 한다. 멸균 주사가능 용액은, 필요에 따라, 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 도입한 후, 임의로 필터 멸균함으로써 제조할 수 있다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있으며, 이는 활성 성분(들)에 더하여 멸균 용액에 존재하는 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 주입 또는 주사에 의한 투여에 적합한 용액과 같은, 용액이다. 용액은 선택적으로 무독성 계면활성제와 혼합하여 물에서 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 이러한 제제(preparations)는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
주사가능한 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조될 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사가능한 포뮬레이션은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획하여 제조된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기술된 것과 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 항암 약물을 포함할 수 있다. 본 개시에 유용한 항암 약물은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤다나마이신, 메르탄신, 아비라테론, 아파티닙, 아미노레불린산, 아프레피탄트, 악시티닙, 아자시티딘, 벨리노스타트, 벤다무스틴, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 보수티닙, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데노수맙, 덱스라족산, 도세탁셀, 돌라스타틴(예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E), 독소루비신, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙, 에토포시드, 에베롤리무스, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 가네테스핍, 제피티닙, 젬투주맙 오조가미신, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이델라리십, 이포스파미드, 이마티닙, 이필리무맙, 익사베필론, 라파티닙, 류코보린 칼슘, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로레타민, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 넬라라빈, 넬피나비르, 닐로티닙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 옥살리플라틴, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파가제, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 퍼투주맙, 플리카니신, 포말리도마이드, 포나티닙 하이드로클로라이드, 프랄라트렉세이트, 프로카바진, 라듐 223 디클로라이드, 라무시루맙, 레고라페닙, 레타스피마이신, 룩소리티닙, 세무스틴, 실툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레이트, 타네스피마이신, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토레미펜, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 및 지브-애플리버셉트를 포함한다. 현재 알려져 있거나 항암 약물로 작용할 수 있는 임의의 화합물도 본 개시에 유용하다.
5. 투여
본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물은 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 특정 대상의 연령, 성별, 체중 및 상태, 및 투여 경로와 같은 인자를 고려하여 의학 분야의 숙련자에게 공지된 투여량 및 기술에 의해 투여될 수 있다.
본 화합물 및 조성물은 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 예방적 투여에서, 화합물 및 조성물은 예방적 반응을 유도하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 화합물 및 조성물은 치료 효과를 이끌어내기 위한 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
예를 들어, 화합물의 치료 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 950 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 850 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 35 mg/kg 내지 약 650 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 45 mg/kg 내지 약 550 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 55 mg/kg 내지 약 450 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 65 mg/kg 내지 약 350 mg/kg, 약 70 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 75 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 85 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 및 약 90 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있다.
화합물은 문헌[Donnelly et al., Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 617-648]; Felgner 등의 특허문헌[미국 특허 제5,580,859호, 1996년 12월 3일 발행]; Felgner의 특허문헌[미국 특허 제5,703,055호, 1997년 12월 30일 발행]; 및 Carson 등의 문헌[미국 특허 제5,679,647호, 1997년 10월 21일 발행]에 기술되어 있는 바와 같이 당업계에 널리 알려진 방법에 의해 투여될 수 있으며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다. 화합물은, 예를 들어, 백신 총을 사용하여 개체에 투여될 수 있는 입자 또는 비드에 착화될 수 있다. 당업자는 생리학적으로 허용가능한 화합물을 포함하여, 약학적으로 허용가능한 담체의 선택이 예컨대 투여 경로에 따라 달라짐을 알 수 있다.
화합물은 다양한 경로를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 전달 경로는 비경구 투여, 예컨대 피내, 근육 내 또는 피하 전달을 포함한다. 다른 경로는 경구 투여, 비강 내, 질 내, 경피, 정맥 내, 동맥 내, 종양 내, 복강 내 및 표피 경로를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상체에 정맥 내로, 동맥 내로, 또는 복강 내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상체에 정맥 내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 대상체에 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 제어된 방출 제형으로 투여된다. 화합물은, 예를 들어, 순환계로 방출될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1.5주, 적어도 약 2주, 적어도 약 2.5주, 적어도 약 3.5주, 적어도 약 4주, 또는 적어도 약 1달의 기간에 걸쳐 방출될 수 있다.
화합물은 단일 용량 또는 간헐적으로 또는 반복된 용량으로 투여될 수 있다. 예컨대, 화합물은 매 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 25시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 마다 한번 투여될 수 있다.
6. 방법
본 명세서에 기재된 화합물의 선택적 종양 표적화의 근간은 대부분의 정상적인 세포의 원형질막과 비교하여 암 세포의 원형질막 사이의 차이에 있다. 인지질 에테르(PLE) 분자는 빠른 세포 분열에 필요한 에너지를 생성하기 위해, 종양 세포가 겪는 대사 변화를 이용한다. 종양은 장쇄 지방산(LCFA)을 에너지로 전환하는 베타 산화 경로의 활용을 향상시킨다. LCFA의 흡수를 증가시키기 위해, 종양 세포는 "지질 래프트(lipid rafts)"로 알려진 특수화된 마이크로도메인을 형성하는 세포막을 변경시킨다. 지질 래프트는 대사 변화와 인지질의 필요로 인해 형성된다. 종양 세포 내에서 이러한 영역은 과도하게 풍부해지고 안정화되어 잠재적인 종양 특이적 표적이 될 수 있다. 특히 암 세포막에는 지질 래프트가 매우 풍부하다. 정상 조직에서 지질 래프트의 존재는 제한적이고 일시적이다(~2 나노초). 종양에서, 지질 래프트의 존재가 증가하고 안정화된다(최대 10일). 암세포는 건강한 세포보다 5 내지 10배 더 많은 지질을 가지고 있다. 또한, 지질 래프트는 테스트된 거의 모든 종양 유형과 100% 개별 암세포에서 매우 풍부한 것으로 입증되었다. 지질 래프트는 막 인지질 이중층의 고도로 조직화되고 특수화된 영역으로, 다양한 신호 분자, 스핑고지질, 글리코스핑고지질 및 콜레스테롤을 고농도로 함유하고, 세포 표면 및 세포내 신호 분자(예를 들어, 성장 인자 및 사이토카인 수용체, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/Akt 생존 경로)를 조직화하는 역할을 한다. 데이터에 따르면 지질 래프트는 인지질 에테르(PLE)의 진입 포털 역할을 한다. 암 세포 대 비암 세포에 대한 이들 화합물의 현저한 선택성은 콜레스테롤에 대한 PLE의 높은 친화성과 암세포에 콜레스테롤-풍부 지질 래프트의 풍부도에 기인한다. 지질 래프트가 수행하는 중추적인 역할은 지질 래프트 구조의 파괴가 PLE가 암세포로 흡수되는 것을 억제한다는 사실에 의해 강조된다. 지질 래프트가 형성되는 것을 차단하면 PLE의 흡수가 60% 감소하는 것으로 나타났다. 인지질 약물 접합체의 신속한 내재화를 제공하는 지질 래프트와 조합된 이러한 특징은 이들을 이상적인 표적으로 만든다.
PLE 유사체와 같은, 본 명세서에 개시된 화합물은 LCFA 모방체일 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 분자는 종양 세포 상의 지질 래프트 표적화와 관련된 광범위한 구조 활성 관계(SAR: structure activity relationship) 분석을 거쳤으며, 이들 영역에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 분자는 세포질 내로 직접 진입하고 세포 세포질 내의 골지-장치-네트워크를 따라 소포체 및 미토콘드리아로의 이동을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 플라바글린(FLV) 유사체에 접합된 독특하게 설계된 인지질 에테르를 포함한다. FLV는 번역, 세포 주기 진행을 억제하고 세포자멸사를 유도하는 강력한 세포독소이다.
본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물을 포함하는 조성물은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 한 양태에서, 본 개시는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 개시는 대상체의 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 표적화는 암 세포에 대한 본 화합물의 표적화된 전달 및/또는 암에 대한 표적화된 요법을 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 종양 또는 암 세포의 세포질 또는 소기관에 국소화되거나 또는 이동한다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 대상체의 암 세포에 대해 선택적이다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 2배 더 많이 건강한 세포보다 종양 또는 암 세포에 도입된다. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 건강한 세포보다 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배 더 많이 도입된다.
본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물을 포함하는 조성물로 치료될 수 있는 암은 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 남성 유방암을 포함하는 유방암; 항문암, 맹장암, 간외담관암, 위장관 유암종, 결장암, 식도암, 담낭암, 위장암, 위장관 기질 종양("gist"), 섬 세포 종양, 성인 원발성 간암, 소아 간암, 췌장 암, 직장암, 소장암, 및 위(위장)암을 포함하는 소화기/위장관 암; 췌장 선암종, 부신피질암, 췌장 신경내분비종양, 메르켈세포암, 비소세포폐신경내분비종양, 소세포폐신경내분비종양, 부갑상선암, 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 뇌하수체종양, 및 갑상선암을 포함한 내분비 및 신경내분비암; 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하는 안구암; 방광암, 신장(신세포)암, 음경암, 전립선암, 이행세포 신우 및 요관암, 고환암, 요도암 및 윌름 종양을 포함하는 비뇨생식기암; 소아 중추신경계 암, 소아 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양 및 고환암을 포함하는 생식 세포 암; 자궁경부암, 자궁내막암, 임신성 융모막 종양, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 자궁 육종, 질암 및 외음부암을 포함하는 부인과 암; 하인두암, 후두암, 입술 및 구강암, 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 구강암, 비인두암, 구인두암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 인두암, 침샘암 및 인후암을 포함하는 두경부암; 성인 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 성인 급성 골수성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하는 백혈병; AIDS 관련 림프종, 피부 T세포 림프종, 성인 호치킨(Hodgkin) 림프종, 소아 호치킨 림프종, 임신 중의 호치킨 림프종, 균상 식육종, 성인 비-호지킨 림프종, 소아 비-호지킨 림프종, 임신 중의 비-호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 세자리(S
Figure pct00023
zary) 증후군 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는 림프종; 유잉(Ewing) 육종, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 소아 횡문근육종 및 연조직 육종을 포함하는 근골격암; 성인 뇌종양, 소아 뇌종양, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추신경계 배아 종양, 두개인두종, 뇌실막종, 신경모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종을 포함하는 신경계 암; 비소세포폐암, 소세포폐암, 악성 중피종, 흉선종 및 흉선암종을 포함하는 호흡기/흉부암; 및 카포시 육종, 흑색종 및 편평 세포 암종을 포함하는 피부암. 특정 실시형태에서, 암은 흑색종, 폐암, 결장직장암, 유방암, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신장 또는 신장암, 췌장암, 식도암, 위장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평 세포 암종, 선암종, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 폐암, 결장직장암, 유방암, 또는 이들의 조합이다
일부 실시형태에서, 암은 하나 이상의 순환 종양 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 순환 종양 세포는 유방암, 폐암, 갑상선암, 자궁경부암, 흑색종, 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 결장직장암, 암 줄기 세포, 및 악성 형질 세포로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 전이성일 수 있다. 예를 들어, 전이성 암은 유방암, 폐암, 흑색종, 및 결장직장암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 암은 암 줄기 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 암 줄기세포는 유방암, 폐암, 흑색종, 및 결장직장암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 폐암은 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색점 악성 흑색종(lentigo maligna melanoma), 말단 흑색점 흑색종(acral lentiginous melanoma), 멜라닌결핍 흑색종(amelanotic melanoma), 모반성 흑색종(nevoid melanoma), 스피트조이드 흑색종(spitzoid melanoma), 결합조직형성 흑색종(desmoplastic melanoma), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 결장직장암은 선암종을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유방암은 침습성 유방관 암종, 전이성 유방암, 염증성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유관 제자리 암종(ductal carcinoma in situ), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이고, 대상체는 에스트로겐 수용체 양성, 에스트로겐 수용체 음성 및 프로게스테론 수용체 음성 둘 다이거나, HER2(HER2+)를 발현하거나, HER2(HER2-)를 발현하지 않거나, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 성인 및 유아와 같은, 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물과 같은, 동물이다.
본 방법은 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 본 명세서에 기술된 것과 같은 양으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 약 0.0001 내지 약 1000 mg/kg의 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 화합물(들)의 유용한 투여량은 이들의 시험관내(in vitro) 활성 및 동물 모델에서 생체내(in vivo) 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대해, 설치류, 돼지 및 기타 동물의 유효량을 외삽하는 방법은 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호를 참조.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적 조성물은 경구 투여 또는 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 종종 약 0.0001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 예컨대 약 0.001 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg의 범위일 것이다. 예를 들어, 적합한 용량은 1일당 체중 기준 약 0.001 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 예컨대 1일당 복용자의 체중 기준 약 0.01 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 1일당 복용자의 체중 기준 약 0.01 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 1일당 복용자의 체중 기준 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 1일당 복용자의 체중 기준 약 0.2 mg/kg 내지 4.0 mg/kg의 범위일 수 있다. 화합물은 단위 제형(unit dosage form)으로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 단위 제형 당 1 내지 100 mg, 10 내지 100 mg, 또는 5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유한다.
원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어, 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는, 예를 들어, 여러 개의 개별 느슨한 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다.
투여될 적절한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 질병의 중증도 및 치료되는 포유동물 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 수 있다. 원하는 결과를 달성하기 위한 효과적인 투여량 수준의 결정은 공지된 방법, 예를 들어, 인간 임상 시험, 생체내(in vivo) 연구 및 시험관내(in vitro) 연구에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효 투여량은 이의 시험관내(in vitro) 활성 및 동물 모델에서의 생체내(in vivo) 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 확립된 약물과의 비교로 수행할 수 있다.
투여량 및 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 다르지만 생체내(in vivo) 및/또는 시험관내(in vitro) 데이터에서 추정할 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 개인의 특성과 투여 경로에 따라 다를 수 있다. 그러나, FIPLC 분석 또는 생물학적 분석을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다. MEC 값을 사용하여 투여 간격을 결정할 수도 있다. 조성물은 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 이상으로 혈장 수준을 유지하는 요법(regimen)을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 조성물의 안정성, 전달 및/또는 활성을 연장하기 위해 추가 조성물과 함께 투여되거나, 추가 치료제와 조합되거나, 추가 치료제 투여 전 또는 후에 제공될 수 있다. 병용 요법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가 약제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여뿐만 아니라, 그 자체의 개별 약제학적 투여 제형으로, 화합물 및 각각의 추가 약제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 본 명세서에 기술된 것과 같은 추가의 항암 약물과 함께 대상체에게 투여될 수 있다.
7. 실시예
실시예 1
화학적 합성
PLE. PLE를 하기 반응식 1에 따라 합성하여 제조하였다:
Figure pct00024
반응식 1
플라바글린. 플라바글린은 상업적으로 입수가능하였다. FLV1 및 FLV3은 Haoyuan Chemexpress Co.(중국 상하이)에서 구입하였다. 대안적으로 FLV1 및 FLV3은 하기 반응식 2에 따라 합성하여 제조하였다:
Figure pct00025
Figure pct00026
반응식 2
PLE-플라바글린 구축물(constructs). CLR 1852(화합물 (9)) 및 CLR 1865(화합물 (8))을 하기 반응식 3에 따라 합성하여 제조하였다:
Figure pct00027
반응식 3
CLR 1899의 합성. CLR 1899를 반응식 4에 따라 합성하였다. 구조체를 NMR 및 MS 데이터로 확인하였다.
Figure pct00028
반응식 4
실시예 2
종양 세포 상에 지질 래프트의 존재
100개 이상의 세포주를 콜레라 독소 서브유닛 B로 염색하고, 4% 포름알데하이드로 고정하고, 필리핀(filipin) III으로 30분 동안 염색하였다. 도 1a 내지 도 1d에 나타난 바와 같이, 테스트한 거의 모든 유형의 종양이 세포막(100개 이상의 세포주, 신선한 환자 샘플 등)에서 높은 지질 래프트 농도를 나타냈다. 도 1e에 나타난 바와 같이, A549 세포를 정상 섬유아세포 세포와 48시간 동안 공동배양한 다음 콜레라 독소 서브유닛 B로 염색하고, 4% 포름알데하이드로 고정하고, 필리핀 III으로 30분 동안 염색하였다. 이러한 결과는 종양 세포가 정상 세포보다 더 높은 농도의 지질 래프트를 보유한다는 것을 입증하였다.
실시예 3
PDC의 종양 세포로의 선택적인 흡수
정상 섬유아세포 및 Caki-2 종양 세포(인간 투명 세포 신장 세포 암종)를 플레이팅하고 밤새 공동배양하였다(도 1f). 이어서 세포를 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 완전 배지에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날 세포를 세척하고 핵 염색(Hoescht 33342)으로 공동염색하였다. CLR 1501을 여기시킨 다음, Alexa-Fluor 488 필터로 검출하였다. CLR 1501은 Caki-2 세포에 고도로 국소화되었으며 정상 섬유아세포에서는 최소한으로 나타났다.
실시예 4
지질 래프트의 파괴는 PDC의 흡수를 감소시켰다
A549 세포를 별도의 웰에 밤새 플레이팅하였다. 다음날 세포를 무처리하거나(도 1g), 지질 래프트를 선택적으로 파괴하는 것으로 밝혀진 메틸 b-사이클로덱스트린으로 처리하였다(도 1h). 이어서 모든 세포를 5 μuM의 CLR 1501(화합물 (1))로 24시간 동안 인큐베이션하였다. A549 세포에서 대부분의 지질 래프트가 파괴되어 무처리 세포(도 1g)에 비해 CLR 1501의 흡수가 60% 감소하였다(도 1h).
실시예 5
PDC는 소포체를 트래킹한다
인간 전립선 선암종 세포(PC3)를 마이크로플레이트 VI(Ibidi, Verona, WI) 상에 밤새 플레이팅한 다음 완전 배지에서 37℃에서 24시간 동안 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션하였다. 세척 후, 세포를 프로토콜에 따라 ER-tracker®로 공동염색하고 Nikon A1R 공초점 광학 현미경을 사용하여 이미지화하였다. CLR 1501 및 ER을 여기시키고 표준 플루오레세인 필터를 사용하여 Alexa-Fluor 488을 사용하여 검출하였다. CLR 1501은 악성(도 1i 내지 도 1k)에서 ER과 함께 공동국소화되었지만 정상 세포에서는 그렇지 않았다(도시되지 않음).
실시예 6
PDC는 소포체를 트래킹한다
PC3(등급 IV, 인간 전립선 선암종) 세포주를 마이크로 슬라이드 VI(Ibidi, Verona, WI) 상에서 밤새 배양하였다. 다음날, 세포를 완전 배지에서 37℃에서 24시간 동안 5 μM의 CLR 1501(화합물 (1))과 함께 인큐베이션하였다. 다음날, PBS로 세척 후, 세포를 핵 염색(Hoechst 33342) 및 미토콘드리아 마커(Mitotracker ®)(Invitrogen, Carlsbad, CA)와 함께 공동염색하였다. 세포를 Nikon A1R 공초점 현미경을 사용하여 관찰하였다. CLR 1501을 여기시키고 Alexa-Fluor 488 필터를 사용하여 검출하는 동시에, 핵 염색 및 미토콘드리아 염색을 여기시키고 DAPI 필터 및 Texas-Red 필터를 각각 사용하여 검출하였다. CLR 1501은 미토콘드리아와 공동국소화되었다(도 1l 내지 도 1n).
실시예 7
PDC는 생체내( in vivo )에서 표적화된 전달을 제공한다
결장직장(HCT-116) 종양 보유 누드 마우스에 1 mg의 CLR 1502(화합물 (2))를 주입하고 Pearl Infrared Imaging System에서 이미지화하였다. 상이한 색상은 시간이 지남에 따라 CLR 1502의 강도를 반영한다. 주사 후 대략 55 시간에, 종양은 여전히 적색을 나타냈다(CLR 1502의 가장 높은 분포를 반영함)(도 2). 24시간 내에, CLR 1502의 최대 분포가 관찰되었다. 초기 표적화가 30분 이내에 관찰되었다(미도시함).
실시예 8
세포독성 PDC는 표적화 및 잠재적으로 개선된 치료 지수를 제공한다
A549(인간 폐 선암종) 세포 및 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)를 96웰 디쉬에 밤새 플레이팅하였다. 모든 세포를 증가하는 농도의 모 세포독성 화합물 단독(FLV1 또는 FLV3) 또는 PDC(절단가능한 링커와 함께 PLE 모이어티에 접합된 모 세포독성 화합물, CLR 1865(화합물 (8)) 또는 CLR 1852(화합물 (9))로 처리하였다. 모 세포독성 화합물은 NHDF 세포에서와 마찬가지로 A549 세포와 거의 동등한 효능을 나타냈다. 그러나, PDC 분자는 A549 세포에 대해 선택성을 나타냈다(도 3). PDC 분자는 최대 농도가 될 때까지 NHDF 세포에 거의 영향을 미치지 않았고 A549 세포의 모 분자와 거의 유사한 효능을 나타냈다. 종양 세포에 대한 PDC 분자의 세포독성과 정상 세포의 세포독성 사이의 차이는 모 분자 치료 지수를 향상시킬 가능성을 시사했을 수 있다.
실시예 9
세포독성 PDC는 표적화를 제공한다
A375(인간 흑색종) 및 HEK293(인간 배아 신장) 세포에서 CLR 1852(화합물 (9))의 흡수를 평가하였다. 세포를 CLR 1852(화합물 (9))와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 치료 24시간 이내에 종양 세포는 정상 세포에 비해 어느 곳에서나 PDC가 6 내지 28배 증가한 것으로 나타났다(도 4).
실시예 2 내지 9의 결과는 인지질 에테르 분자가 지질 래프트를 통해 종양 세포를 표적화함을 입증하였다. PDC는 공동배양에서조차 정상 세포에 비해 종양 세포로 유의한 흡수를 나타냈다. 종양 세포로 들어가면, PDC는 미토콘드리아 및 소포체를 추적하였다. 생체내(in vivo)에서, PDC는 종양 내에서 표적화되고 신속하게 축적되었다. 세포독성 PDC는 개선된 표적화와 개선된 안전성에 대한 가능성을 제공하였다.
실시예 10
PLE의 세포 흡수
다양한 암 세포주를 형광 표지된 PLE(CLR 1501, 화합물 (1))에 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 노출시켰다. 종양 세포 흡수를 24시간 동안 지속적으로 측정하였다. 결과를 표 1 및 도 5, 도 6 및 도 7에 나타냈다. PLE 화합물은 종양 및 암세포에 특이적이었다.
형광 표지된 PLE(CLR 1501, 화합물 (1))를 양성 조직에 투여하였으며, 흡수가 관찰되지 않았다(표 2).
PLE의 시험관내 세포 흡수
종양 모델 종 분류 종양 흡수
1 전립선 PC-3 SCID 마우스 선암종 있음
2 폐 A-549 (NSCLC) SCID 마우스 선암종 있음
3 폐 NCI H-69 (Oat Cell) SCID 마우스 선암종 있음
4 부신 H-295 SCID 마우스 선암종 있음
5 부신 RL-251 SCID 마우스 선암종 있음
6 결장-51 SCID 마우스 결장직장 선암종 있음
7 결장LS180 SCID 마우스 결장직장 선암종 있음
8 결장 DLDI SCID 마우스 결장직장 선암종 있음
9 결장 HT-29 SCID 마우스 결장직장 선암종 있음
10 결장 LS-180 누드 마우스 선암종 있음
11 흑색종 A-375 누드 마우스 선암종 있음
12 난소 HTB-77 누드 마우스 선암종 있음
13 췌장 BXPC3 누드 마우스 선암종 있음
14 췌장 Capan-1 누드 마우스 선암종 있음
15 신장 세포 Caki-2 누드 마우스 (동소) 선암종 있음
16 신장 세포 ACHN 누드 마우스 (동소) 선암종 있음
17 SCC1 누드 마우스 편평 세포 암종 있음
18 SCC6 누드 마우스 선암종 있음
19 전립선 LnCap 마우스 선암종 있음
20 전립선 LuCap 마우스 선암종 있음
21 Breast MCF-7 Rat 선암종 있음
22 Breast 4T1 내생성 마우스 (동소) 선암종 있음
23 전립선 MatLyLu Rat 선암종 있음
24 Walker-256 Rat 암종육종 있음
25 TRAMP 전립선 내생성 마우스 선암종 있음
26 결장 CT-26 SCID 마우스 선암종 있음
27 Min 마우스 내장 내생성 마우스 선암종 있음
28 흑색종 마우스 선암종 있음
29 유선 SCC ApcMin/+ 마우스 편평 세포 암종 있음
30 유선 AC ApcMin/+ 마우스 선암종 있음
31 간세포 암종 내생성 마우스 선암종 있음
32 신경교종 L9 래트 이종이식 신경교종 있음
33 신경교종 C6 래트 이종이식 신경교종 있음
34 신경교종 CNS1 래트 이종이식 신경교종 있음
35 신경교종 RG2 래트 이종이식 신경교종 있음
36 망막모세포종 내생성 마우스 모세포종 있음
37 췌장 c-myc 내생성 마우스 선암종 있음
38 췌장 Kras 내생성 마우스 선암종 있음
39 자궁경부 내생성 마우스 선암종 있음
40 육종 (Meth-A) 누드 마우스 섬유아육종 있음
41 식도 내생성 마우스 선암종 있음
양성 조직에서 CLR1404 흡수
종양 모델 종 분류 종양 흡수
1 내장 폴립 내생성 마우스 선종 (양성) 없음
2 유선 폐포 비대증 내생성 마우스 비대증 (양성 없음
실시예 11
암세포에서 PLE-플라바글린 접합체의 활성
PLE-플라바글린 접합체 CLR 1852(화합물 (9)) 및 CLR 1865(화합물 (8))를 세포주 A375(인간 악성 흑색종), A549(인간 폐 선암종), HCT 116(인간 결장암), 및 NHDF(정상 인간 진피 섬유아세포)에 투여하였다. IC50을 계산하였다. 결과를 표 3에 나타냈다.
다양한 암세포주에서의 IC50 (μM/mL)
화합물 A375 A549 HCT 116 NHDF 치료 지수(TI)
FLV3 0.015 0.09 0.009 0.008 0.89
CLR 1852 0.9 0.02 0.06 7.2 (18.3) 360 (915)
CLR 1865 9.75 0.67 1.28 7.8 (25) 11.64 (37.3)
다양한 농도에 걸쳐 CLR 1852의 세포독성을 결정하였다. 도 8에 나타난 바와 같이, CLR 1852는 FLV3 단독에 비해 약간의 효능 손실을 나타냈으며, 아마도 불완전한 방출에 기인한 것으로 추정하였다.
혈장에서 CLR 1865(화합물 (8)), CLR 1852(화합물 (9)), 및 FLV3의 안정성을, 프로판텔린을 대조군으로 사용하여 조사하였다(표 4). 소량의 분자를 혈장에 노출시킨 다음, 분자가 분해되었는지를 확인하기 위해 HPLC 또는 MS를 통해 혈장을 분석하였다. CLR 1865 및 CLR 1852는 우수한 인간 혈장 안정성을 나타냈다. 마우스 혈장에서 CLR 1852는 CLR 1865를 능가하였다. CLR 1865는 마우스 혈장에서 33시간 동안만 안정하였다. CLR 1852는 혈장에서 적어도 7시간 동안 안정하였다.
혈장 안정성
화합물 인간 반감기 (분) 마우스 반감기 (분)
CLR 1852 >400 >400
CLR 1865 >400 199
프로판텔린 54 85
CLR 1865 및 CLR 1852의 치료 지수(TI: therapeutic index)를 마우스에서 조사하였다(표 5). 표 5에는 마우스에 투여된 용량, 및 치료 후 생존한 마우스의 수("3/3"은 3마리 중 3마리가 살아있음을 나타냄)가 열거되어 있다. CLR 1865 및 CLR 1852 둘 모두가 FLV3 단독에 비해 용인도의 우수한 개선을 나타냈다. CLR 1852는 용해도가 더 많은 투여량을 제한하였을 수 있기 때문에 최대 허용 용량(MTD: maximum tolerated dose)을 달성하지 못하였다. CLR 1865에 대한 MTD는 5 내지 10 mg/kg 사이였다. 생체내(in vivo) 치료 지수는 CLR 1852의 경우 적어도 25이고 CLR 1865의 경우 적어도 12.5이었다.
생체내(in vivo) 치료 지수.
용량 (mg/kg) FLV3 CLR 1852 CLR 1865
0.1 3/3 3/3 3/3
0.25 3/3 3/3 3/3
0.5 LD 3/3 3/3
1.0 n/a 3/3 3/3
5.0 n/a 3/3 3/3
10.0 n/a 3/3 2/3
HCT 116 세포(인간 결장암)에서 CLR 1852에 대한 효능을 조사하였다. CLR 1852를 HCT 116 세포에 각각 1 mg/mg의 3회 용량으로 투여하였다. 비히클과 비교하여, CLR 1852는 약 27일에 시작하여 종양 부피를 감소시켰다(도 9). 비히클과 비교하여, CLR 1582는 체중을 약간 감소시켰으며, 이는 세포독성에 기인한 것으로 추정하였다(도 10). CLR 1582는 FLV3 단독에 비해 내약성이 적어도 6배 증가하였다(데이터 미제시함).
CLR 1852 및 FLV3 단독을 A375 및 A549 세포에 투여하였다. 세포 용해물 및 성장 배지 중의 FLV3의 수준을 LC/MS를 사용하여 측정하였다. 도 11에 나타난 바와 같이, 24시간 후에 세포 용해물에서 높은 수준의 FLV3이 존재하였다. 24시간 후에 성장 배지에서 중간 수준의 FLV3이 존재하였다. 세포 내 FLV3 수준은 24시간에 안정된 것처럼 보였고, FLV3의 세포 외 수준은 지속적으로 증가하였다.
실시예 12
암세포에서 CLR 1899의 활성
CLR 1899를 A375(인간 악성 흑색종), A549(인간 폐 선암종), HCT 116(인간 결장암), 및 NHDF(정상 인간 진피 섬유아세포) 세포주에 투여하였다. 시험관내(in vitro) 세포독성 결과를 표 6에 나타내었다.
CLR1899 A375 A549 HCT116 MCF7 NHDF
최대 절반 활성 농도 (μM) 0.205 0.656 0.545 1.051 0.186
최소 생존율 % 0.671 7.101 13.331 30.253 41.728
CLR 1899가 생체내에서(in vivo) 용인되는지 여부를 결정하기 위해, 화합물을 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg의 용량 수준으로 건강한 C57BL/6 마우스에 정맥 투여하고 체중 변화를 관찰하였다(도 12). CLR 1899는 체중 변화로 측정했을 때 반복 투여 동안 독성이나 부작용을 나타내지 않았다. CLR 1899의 생체내(in vivo) 효능을 MCF-7 이종이식 모델에서 연구하였다(도 13, 용량 그룹 당 10마리 마우스). 종양 부피의 감소가 기록되었다. 이 연구에서, CLR 1899는 종양 성장을 중단시키거나 지연시키는 데 도세탁셀과 동등한 활성을 나타냈다.
***
특정 양태에 대한 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 드러내므로 다른 사람들은, 본 개시의 일반적인 개념을 벗어나지 않고, 과도한 실험 없이, 당해 기술 분야의 지식 내의 지식을 적용함으로써, 이러한 특정 양태의 다양한 적용을 위해 쉽게 변형하고/하거나 개조할 수 있다. 따라서, 이러한 개조 및 변형은 본 명세서에 제시된 교시 및 지침에 기초하여, 개시된 양태의 등가물의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본 명세서에서의 어법 또는 용어는 설명의 목적이며 제한을 위한 것이 아니므로, 본 명세서의 용어 또는 어법이 교시 및 지침의 관점에서 당업자에 의해 해석되어야 함을 이해해야 한다.
본 개시의 폭 및 범위는 전술한 임의의 예시적인 양태에 의해 제한되어서는 아니되며, 아래의 청구범위 및 이의 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원, 및/또는 기타 문서는 각각의 개별적인 간행물, 특허, 특허 출원, 및/또는 기타 문서가 개별적으로 모든 목적을 위해 인용되어 포함되는 것으로 지시되는 것과 같이 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 인용되어 포함된다.
완전성의 이유로, 본 발명의 다양한 양태가 아래 번호매겨진 항목에서 설명된다:
항목 1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00029
,
여기서 Z는 플라바글린 유사체이다.
항목 2. 항목 1에 있어서,
Figure pct00030
및
Figure pct00031
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
항목 3. 항목 1 내지 2 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
항목 4. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 항목 1 내지 2 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
항목 5. 대상체의 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법으로서, 상기 방법은 항목 1 내지 2 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
항목 6. 항목 4 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 종양 또는 암세포의 세포질 또는 세포소기관에 국소화되거나 이동하는, 방법.
항목 7. 항목 4 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 대상체의 암세포에 대해 선택적인, 방법.
항목 8. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 건강한 세포에 비해 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배 더 많이 도입되는, 방법.
항목 9. 항목 4 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신세포암 또는 신장암, 췌장암, 식도암, 위장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평 세포 암종, 선암종, 또는 이들의 조합인, 방법.
항목 10. 항목 4 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 흑색종, 폐암, 결장직장암, 유방암, 또는 이들의 조합인, 방법.
항목 11. 항목 4 내지 10 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 폐암이 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 또는 이들의 조합을 포함하고;
상기 흑색종이 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 말단 흑색점 흑색종, 멜라닌결핍 흑색종, 모반성 흑색종, 스피트조이드 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 또는 이들의 조합을 포함하고;
상기 결장직장암이 선암종을 포함하고; 또는
상기 유방암이 침습성 유방관 암종, 전이성 유방암, 염증성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유관 제자리 암종, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
항목 12. 항목 4 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 암 줄기 세포를 포함하는, 방법.
항목 13. 항목 4 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 전이성 암세포를 포함하는, 방법.
항목 14. 항목 4 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 순환하는 종양 세포를 포함하는, 방법.
항목 15. 항목 4 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00032
    ,
    상기 식중, Z는 플라바글린 유사체이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    Figure pct00033
    및
    Figure pct00034
    , 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  5. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 종양 또는 암세포에 약물을 표적화하는 방법.
  6. 청구항 4 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 종양 또는 암세포의 세포질 또는 세포소기관에 국소화되거나 이동하는, 방법.
  7. 청구항 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 대상체의 암세포에 대해 선택적인, 방법.
  8. 청구항 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 건강한 세포에 비해 종양 또는 암세포에 적어도 약 2배 더 많이 도입되는, 방법.
  9. 청구항 4 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 흑색종, 뇌암, 폐암, 부신암, 간암, 신세포암 또는 신장암, 췌장암, 식도암, 위장암, 위암, 결장암, 결장직장암, 항문암, 전립선암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 골수종, 혈액암, 간암종, 망막모세포종, 신경교종, 육종, 모세포종, 편평 세포 암종, 선암종, 또는 이들의 조합인, 방법.
  10. 청구항 4 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 흑색종, 폐암, 결장직장암, 유방암, 또는 이들의 조합인, 방법.
  11. 청구항 4 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐암이 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 또는 이들의 조합을 포함하고;
    상기 흑색종이 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 말단 흑색점 흑색종, 멜라닌결핍 흑색종, 모반성 흑색종, 스피트조이드 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 또는 이들의 조합을 포함하고;
    상기 결장직장암이 선암종을 포함하고; 또는
    상기 유방암이 침습성 유방관 암종, 전이성 유방암, 염증성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유관 제자리 암종, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  12. 청구항 4 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 암 줄기 세포를 포함하는, 방법.
  13. 청구항 4 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 전이성 암세포를 포함하는, 방법.
  14. 청구항 4 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 순환하는 종양 세포를 포함하는, 방법.
  15. 청구항 4 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체가 인간인, 방법.


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