TWI621438B - 異喹啉生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 - Google Patents

異喹啉生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物可為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)或網脈鹼(reticuline)。其中該藥物可以活化AMPK，因而可用於調節細胞生長及代謝，及治療AMPK相關疾病。

Description

異喹啉生物鹼衍生物用於製備促進AMPK活性的藥物之用途
本發明提供一種異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途。
異喹啉生物鹼衍生物是存在於自然界動植物中的一類含氮的鹼性有機化合物，大多數有複雜的環狀結構，其氮原子多包含在環內，具有顯著的生物活性，其中該異喹啉生物鹼衍生物包含去甲豬毛菜鹼(salsolinol)或網脈鹼(reticuline)。去甲豬毛菜鹼已知主要用於升高正常血壓。而網脈鹼主要為用於治療瘧疾的活性成分，亦可作為止痛劑的組成分。
磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase，AMPK)是一種在細胞內維持能量代謝調節的蛋白激酶，其特徵是能與磷酸化腺苷酸(AMP)結合，透過AMP維持ATP生成和消耗的平衡，維持能量代謝平衡。同時，AMPK亦可調控細胞生長和增殖、建立和穩定細胞極性、調節動物壽命、調控生理節律等。近幾年以AMPK活化作用作為標的已成為藥物開發之重點之一，因此新的AMPK活化劑為醫藥產業積極努力 開發的方向。
本發明非可預期的發現一種異喹啉生物鹼衍生物，例如去甲豬毛菜鹼(salsolinol)及網脈鹼(reticuline)，具有促進AMPK活性的新穎用途。
一方面，本發明提供一種異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物具下式I： 其中R、R1及R2各獨立為H、烷基或醯基(RaCO)，R3為烷基或經取代的苄基(benzyl)；其中Ra為H或烷基。
在本發明一實施態樣，其中該經取代的苄基具有下式II： 其中X及Y各獨立為H、OH、甲氧基(OMe)或醯氧基(RaCO-O-)；其中Ra為H或烷基。
在本發明一實施例，該具式I之異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)。
在本發明另一實施例，該具式I之異喹啉生物鹼衍生物為網 脈鹼(reticuline)。
另一方面，本發明提供本發明具式I之異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有降血糖功效的藥物之用途。
再一方面，本發明提供本發明具式I之異喹啉生物鹼衍生物用於製備治療糖尿病的藥物之用途。
又一方面，本發明提供本發明具式I之異喹啉生物鹼衍生物用於製備治療AMPK相關疾病的藥物之用途，其中該藥物係透過促進AMPK活性達治療之效。其中該AMPK相關疾病包括癌症、心血管疾病、新陳代謝疾病，並具抗發炎或促進傷口癒合之效。
本發明之該等及其它方面，可藉由以下之較佳具體實施例之描述以及圖式，得以更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但不背離本發明所揭露之新穎觀念的精神及範疇。
在本發明裡所呈現的較佳具體實施例圖式係以闡述本發明為目的。應被理解的是，本發明並不侷限於所示之較佳具體實施例。圖中及實施例中的數據是以平均值±標準差(Mean±SD)表示，其中以成對t檢定(paired t-test)檢測，顯著差異表示為*：P<0.05、**：P<0.01、#：P=0.067。
圖1顯示去甲豬毛菜鹼對於AMPK磷酸化之影響，其中分別以不同濃度(1、3及10μM)的去甲豬毛菜鹼在C2C12細胞中進行AMPK活性檢測。
圖2顯示去甲豬毛菜鹼對於快速降血糖作用之影響，每隻ICR小鼠以高脂食物及高果糖餵食2週後，在第1天分別投予去甲豬毛菜鹼(10mg/kg/day)及 Glibenclamide(10mg/kg)30分鐘後，接著口服葡萄糖(1g/kg)並立即採血，將此時間定為第0分鐘，並採取之後第30，60、90、120及150分鐘之血液，檢測血清血糖含量。
圖3顯示去甲豬毛菜鹼對於長期降血糖作用之影響，每隻ICR小鼠以高脂食物及高果糖餵食2週後，在連續14天分別投予去甲豬毛菜鹼(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)後，分別再給予去甲豬毛菜鹼(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)，30分鐘之後，口服葡萄糖(1g/kg)並立即採血，將此時間定為第0分鐘，並採取之後第30，60、90、120及150分鐘之血液，檢測血清血糖含量。
圖4顯示網脈鹼對於AMPK磷酸化之影響，其中分別以不同濃度(1、3及10μM)的去甲豬毛菜鹼在C2C12細胞中進行AMPK活性檢測。
除非另有定義，所有本文所用之技術性及科學性術語，對於屬於本發明領域之具有通常知識者而言，皆具有與其所習知者相同意義。
除非文中有清楚指明者，於本文中所使用之單數形式「一」、「一種」、及「該」之涵義均為包括「至少一種」的複數形式。因此，例如，當提及「一成分」時，包括複數個該等成分及對該領域具有通常知識者所知之同等物。
本文中所使用之「AMPK」乙詞，是磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase)的縮寫，是指一種調節細胞內能量代謝的蛋白激酶，為許多生物過程的主要調控因子。AMPK的訊息路徑包含葡萄糖及脂質代謝，及影響相關基因與蛋白質之表達。當AMPK活化後會激發 其活性，進一步調節其AMPK訊息路徑下游之物質，調節肝臟、骨骼肌、心臟、脂肪組織及胰腺代謝。因此，具促進AMPK活性的藥物可做為新陳代謝疾病如糖尿病、癌症、心血管疾病如動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等多種疾病的潛在藥物，亦可用於抗發炎反應或促進傷口癒合。
本文中所使用之「烷基」乙詞，是指含1-20個碳原子的直鏈或支鏈單價烴，例如具有1~10個碳之烷基，較佳為具有1~6個碳之烷基，更佳為具有1~3個碳之烷基。烷基的實施例包括，但不侷限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，和第三丁基。
本發明提供一種異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物具下式I： 其中R、R1及R2各獨立為H、烷基或醯基(RaCO)，R3為烷基或經取代的苄基；其中Ra為H或烷基。
根據本發明一實施例，其中該經取代的苄基具有下式II： 其中X及Y各獨立為H、OH、甲氧基(OMe)或醯氧基(RaCO-O-)；其中Ra為H或烷基。
根據本發明之一具體實施例，其中式I取代基R=R1=R2=H，R3=Me時，該異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)，其具有下列化學式：
根據本發明之另一具體實施例，其中式I取代基R=R2=Me(甲基)、R1=H、R3為一經取代的苄基(式II)，其中X=OH、Y=OMe時，該異喹啉生物鹼衍生物為網脈鹼(reticuline)，其具有下列化學式：
如本發明實施例所示，本發明具式I之異喹啉生物鹼衍生物，以去甲豬毛菜鹼(salsolinol)或網脈鹼(reticuline)為例，具活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)之功效，並進一步驗證具有降血糖功效，故可用以治療糖尿病。
因此，本發明提供該具式I之異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有降血糖功效的藥物之用途，進一步提供製備治療糖尿病的藥物之用途。在一具體實施例中，該具式I之異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)或網脈鹼(reticuline)。
此外，因本發明具式I之異喹啉生物鹼衍生物具有促進AMPK活性達治療之功效，遂具有用於製備AMPK相關疾病的藥物之用途，例如可用於治療癌症、心血管疾病、新陳代謝疾病等，並具有抗發炎或促進傷口癒合之效。
根據本發明，該具式I之異喹啉生物鹼衍生物可調製成任何一般製藥技術所知或習用的藥品型式，並可依任何製藥習知技術配合常用的載劑或醫藥上可接受之載劑製成含有醫療有效量之組成物。
本文所使用的「載劑」或「醫藥上可接受之載劑」乙詞是指包括但不限於製藥上可接受之賦形劑、填充劑、稀釋劑或類似物，包括製藥業一般知識者所熟知者。
以上述發明說明以及下列實施例說明本發明，但並非用以限制本發明之範圍。
實施例1：本發明具式I之異喹啉生物鹼衍生物之製備
依序加入1.6g多巴胺(dopamine)、10mL甲醇、1mL 1N鹽酸、及2mL 99%乙醛於50毫升之圓底瓶中，在室溫下攪拌六小時，經減壓濃縮所得之濃縮物通入Lobar RP-18管柱(type B，Merck)進行純化。以0.05%甲酸水溶液沖提後，所得沖提液經NMR核磁共振光譜分析鑑定，確認該化合物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)。
依據ESI-TOF質譜儀、NMR核磁共振光譜等分析結果，去甲豬毛菜鹼分析數據如下：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 6.63(1H,s)，6.57(1H,s)，4.30(1H,q,J=6.8Hz,H-1)，3.40(1H,dt,J=12.6,5.6Hz,Ha-3)，3.20(1H,ddd,J=12.6,8.2,5.6 Hz,Hb-3)，2.92(1H,ddd,J=16.8,8.2,5.8Hz,Ha-4)，2.80(1H,dt,J=16.8,5.6Hz,Hb-4)，1.55(3H,d,J=6.8Hz,Me-1)；ESIMS：m/z.180([M+H]+)。
網脈鹼(reticuline)可依習知方法自樟科植物五掌楠(Neolitsea konioshii(H.)K.& S.)木部分離而得(J.Chin.Chem.Soc.Taip. 1992,39,189-194)。
實施例2：去甲豬毛菜鹼及網脈鹼於促進AMPK活性之評估
C2C12骨骼肌原母細胞株係購自財團法人食品工業發展研究所。C2C12細胞株為由成年C3H小鼠之腿骨骼肌於95%氧氣、5%二氧化碳及37℃細胞培養箱中所培養出來的細胞株，該細胞培養於含4.5mg/mL葡萄糖、10%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS；Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)、及抗生素溶液(終濃度penicillin 100IU/mL,streptomycin 100μg/mL)的DMEM(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)培養基中。當C2C12肌母細胞增殖至培養皿之七分滿後，以2%馬血清(horse serum；Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)取代胎牛血清，以將C2C12肌母細胞誘導成具多細胞核的肌細胞。四天後C2C12肌母細胞分化成肌細胞，細胞於實驗前24小時將培養液換成不具血清的DMEM，以降低細胞的代謝活動。
將C2C12肌細胞分別以1μM、3μM及10μM之去甲豬毛菜鹼及網脈鹼處理5分鐘及15分鐘，然後將C2C12肌細胞用PBS緩衝液清洗並加入含有蛋白酶抑制劑的RIPA緩衝液(20mM Tris-HCl pH7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA,0.1% SDS，0.5%去氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)，1% NP-40及100X蛋白酶抑制劑混合物(protease inhibitor cocktail))。收集細胞並置於冰上離心，然後將樣本之上清液調整為相同濃度。
將樣本上清液以8% SDS-PAGE進行垂直電泳分離，然後將分離後的蛋白質轉印到PVDF轉印膜上。轉印完成後取出PVDF轉印膜並加入以5%脫脂牛奶的TBST(Tris-buffered saline with Tween-20)所配製成的阻斷緩衝液(blocking buffer)於室溫下阻斷1小時，然後將PVDF轉印膜分別置入含一級單株抗體Phospho-AMPKα(Thr172)(Cell signaling)(1：1000)與AMPKα(Cell signaling)(1：1000)的5%BSA與TBST溶液中，並於4℃進行初級免疫結合反應。之後將PVDF轉印膜以TBST清洗三次後，再加入含二級抗體goat anti-rabbit IgG(Perkin elmer)的TBST(1：10000)，於室溫下進行次級反應一小時。最後以TBST清洗三次後，加入ECL(enhanced chemiluminescence)呈色。
結果
如圖1所示，以10μM之去甲豬毛菜鹼處理C2C12細胞5分鐘後，其增進AMPK磷酸化之功效可為對照組的1.66倍，顯示去甲豬毛菜鹼在促進AMPK活性上具有優異之功效。
此外，如圖2所示，分別以3μM及10μM之網脈鹼處理C2C12細胞5分鐘後，其增進AMPK磷酸化之功效分別為對照組的1.52及2.05倍，而在處理C2C12細胞15分鐘後，其亦可增進AMPK磷酸化之功效分別達對照組的1.04及2.07倍，顯示網脈鹼在促進AMPK活性上具有優異之功效。
實施例3：去甲豬毛菜鹼於降血糖作用之評估
以口服葡萄糖耐受試驗(Oral Glucose Tolerance Test，OGTT)進行降血糖作用之評估。每隻ICR小鼠以高脂食物及高果糖餵食2週後，分別以去甲豬毛菜鹼(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)連續14天投 予小鼠，每組各以8隻小鼠進行動物實驗。在第1天投予及連續投予14天後，分別將小鼠麻醉，接著分別給予去甲豬毛菜鹼(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)，30分鐘之後，口服葡萄糖(1g/kg)並立即採血，將此時間定為第0分鐘，並採取之後第30，60、90、120及150分鐘之血液，離心後測血清血糖含量。
結果
如圖3所示，顯示以高糖高脂食物餵食誘導第II型糖尿病之小鼠，去甲豬毛菜鹼在快速降血糖作用上，具有與Glibenclamide相近的降血糖功效。如圖4所示，進一步發現去甲豬毛菜鹼在長期降低血糖的作用上，亦具與Glibenclamide相近的降血糖功效。
由實施例結果可知，去甲豬毛菜鹼在促進AMPK活性上具有優異之功效。此外，去甲豬毛菜鹼具有與Glibenclamide相近的降血糖功效，且因Glibenclamide會影響胰島素分泌，但相對於Glibenclamide，去甲豬毛菜鹼對胰島素分泌量具有較低的影響性。網脈鹼於增進AMPK活性亦具有優異功效，10μM之網脈鹼即具有相當佳之功效。

Claims (6)

  1. 一種異喹啉生物鹼衍生物用於製備具有降血糖功效的藥物之用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)或網脈鹼(reticuline)。
  2. 如請求項1的用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)。
  3. 如請求項1的用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物為網脈鹼(reticuline)。
  4. 一種異喹啉生物鹼衍生物用於製備治療糖尿病的藥物之用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)或網脈鹼(reticuline)。
  5. 如請求項4的用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物為去甲豬毛菜鹼(salsolinol)。
  6. 如請求項4的用途，其中該異喹啉生物鹼衍生物為網脈鹼(reticuline)。
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