TWI531369B - 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 - Google Patents

阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI531369B
TWI531369B TW103119114A TW103119114A TWI531369B TW I531369 B TWI531369 B TW I531369B TW 103119114 A TW103119114 A TW 103119114A TW 103119114 A TW103119114 A TW 103119114A TW I531369 B TWI531369 B TW I531369B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
apomorphine
alkaloid derivative
ampk
acid
manufacturing
Prior art date
Application number
TW103119114A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201544109A (zh
Inventor
李水盛
蘇銘嘉
葉集煥
蔡政諺
阮琪惇
林敬婷
徐兆民
Original Assignee
資元堂生物科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 資元堂生物科技股份有限公司 filed Critical 資元堂生物科技股份有限公司
Priority to TW103119114A priority Critical patent/TWI531369B/zh
Priority to US14/492,612 priority patent/US20150342933A1/en
Publication of TW201544109A publication Critical patent/TW201544109A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI531369B publication Critical patent/TWI531369B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進AMPK活性的藥物之用途
本發明提供一種阿朴啡生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途。
阿朴啡生物鹼(aporphine alkaloids)是以四環結構為中心，並且在芳香環上具有不同的取代基。具有許多生物活性之阿朴啡生物鹼可分離自樟科、罌粟科、防己科及紫菫科等植物，而其藥理活性包含抗心律不整、抗血小板凝集、血管舒張、α1-adrenoceptor拮抗劑或缺血性疾病等。
磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase，AMPK)是一種在細胞內維持能量代謝調節的蛋白激酶，其特徵是能與磷酸化腺苷酸(AMP)結合，透過AMP維持ATP生成和消耗的平衡，維持能量代謝平衡。同時，AMPK亦可調控細胞生長和增殖、建立和穩定細胞極性、調節動物壽命、調控生理節律等。近幾年以AMPK活化作用作為標的已成為藥物開發之重點之一，因此新的AMPK活化劑為醫藥產業積極努力開發的方向。
本發明非可預期的發現一種阿朴啡生物鹼衍生物，例如 1,10-二羥基阿朴啡(1,10-dihydroxyaporphine)，具有促進AMPK活性的新穎用途。
在一方面，本發明一種阿朴啡生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途，其中該阿朴啡生物鹼衍生物具有下式I或其醫藥上可接受之鹽： 其中R為H、烷基或丙烯基，R1為H或醯基(RaCH2CO)，R2及R3各獨立為H、OH、烷基、鹵化物、或烷氧基(RaCH2-O-)；其中Ra為H或烷基。
在本發明一實施例，該具式I之阿朴啡生物鹼衍生物為1,10-二羥基阿朴啡(1,10-dihydroxyaporphine)或其醫藥上可接受之鹽。在一特定實施例中，該阿朴啡生物鹼衍生物為1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽(1,10-dihydroxyaporphine hydrobromide)。
另一方面，本發明提供本發明具式I之阿朴啡生物鹼衍生物或其醫藥上可接受之鹽用於製備治療AMPK相關疾病藥物之用途，其中該藥物係透過促進AMPK活性達治療之效。其中該AMPK相關疾病包括癌症。而該藥物亦具抗發炎或促進傷口癒合之效。
本發明之該等及其它方面，可藉由以下之較佳具體實施例之描述以及圖式，得以更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但不背離本發明所揭露之新穎觀念的精神及範疇。
在本發明裡所呈現的較佳具體實施例圖示係以闡述本發明為目的。應被理解的是，本發明並不侷限於所示之較佳具體實施例。數據以平均值±SD表示之。其中*：P<0.05、**：P<0.01、#：P=0.067，成對t檢定(paired t-test)。
圖1顯示1,10-二羥基阿朴啡之製備流程。
圖2顯示1,10-二羥基阿朴啡對於AMPK磷酸化之影響，其中分別以不同濃度(1、3及10μM)的1,10-二羥基阿朴啡在C2C12細胞中進行AMPK活性檢測。
除非另有定義，所有本文所用之技術性及科學性術語，對於屬於本發明領域之具有通常知識者而言，皆具有與其所習知者相同意義。
除非文中有清楚指明者，於本文中所使用之單數形式「一」、「一種」、及「該」之涵義均為包括「至少一種」的複數形式。因此，例如，當提及「一成分」時，包括複數個該等成分及對該領域具有通常知識者所知之同等物。
本文中所使用之「AMPK」乙詞，是磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase)的縮寫，是指一種調節細胞內能量代謝的蛋白激酶，為許多生物過程的主要調控因子。AMPK的訊息路徑包含葡萄糖及脂質代謝，及影響相關基因與蛋白質之表達。當AMPK活化後會激發其活性，進一步調節其AMPK訊息路徑下游之物質，調節肝臟、骨骼肌、心臟、脂肪組織及胰腺代謝。因此，具促進AMPK活性的藥物可做為新陳代謝疾病如糖尿病、癌症、心血管疾病如動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等多種 疾病的潛在藥物，亦可用於抗發炎反應或促進傷口癒合。
本文中所使用之「烷基」乙詞，是指含1-20個碳原子的直鏈 或支鏈單價烴，例如具有1~10個碳之烷基，較佳為具有1~6個碳之烷基，更佳為具有1~3個碳之烷基。烷基的實施例包括，但不侷限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，和第三丁基。
本文中所使用之「鹵化物」乙詞，是指含有呈負價鹵素的化 合物，其包括但不侷限於氟化物(F-)、氯化物(Cl-)、溴化物(Br-)及碘化物(I-)。
本發明提供一種阿朴啡生物鹼衍生物用於製備具有活化磷 酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途，其中該阿朴啡生物鹼衍生物具有下式I或其醫藥上可接受之鹽： 其中R為H、烷基或丙烯基，R1為H或醯基(RaCH2CO)，R2及R3各獨立為H、OH、烷基、鹵化物、或烷氧基(RaCH2-O-)；其中Ra為H或烷基。
根據本發明之一具體實施例，其中式I取代基R=Me(甲基)，R1=R2=R3=H時，該阿朴啡生物鹼衍生物為1,10-二羥基阿朴啡(1,10-dihydroxyaporphine)，其具有下列化學式：
在另一具體實施例中，該阿朴啡生物鹼衍生物為1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽(1,10-dihydroxyaporphine hydrobromide)。
在一具體實施例中，本發明具式I之阿朴啡生物鹼衍生物或其醫藥上可接受之鹽具有促進AMPK活性達治療之功效，遂具有用於製備AMPK相關疾病藥物之用途，例如可用於治療癌症。而該藥物亦具有抗發炎或促進傷口癒合之效。
根據本發明，該具式I之阿朴啡生物鹼衍生物或其醫藥上可接受之鹽可調製成任何一般製藥技術所知或習用的藥品型式，並可依任何製藥習知技術配合常用的載劑或醫藥上可接受之載劑製成含有醫療有效量之組成物。
本文所使用的「載劑」或「醫藥上可接受之載劑」乙詞是指包括但不限於製藥上可接受之賦形劑、填充劑、稀釋劑或類似物，包括製藥業一般知識者所熟知者。
本文所使用的「醫藥上可接受之鹽」乙詞是指是對於人類或哺乳動物服用具安全性且有效的鹽類化合物，並具有其所需的生物活性。醫藥上可接受鹽類為本領域技術人士所熟知的，包括但不限於本發明使用的酸性鹽類，例如與鹽酸、氫溴酸、碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氫鈉、磷酸、醋酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、重酒石酸、抗壞血酸、丁 二酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸合成的鹽類。
以上述發明說明以及下列實施例說明本發明，但並非用以限制本發明之範圍。
實施例1：本發明具式I之阿朴啡生物鹼衍生物之製備
依序加入250mL乙氰(Acetonitrile，MeCN或ACN)、5.2g波爾定鹼-氯化氫(boldine-hydrochloride)、6.5g 5-氯-1-苯基-1-H-四氮唑(5-chloro-1-phenyl-1-H tetrazol，TzCl)、10.0g碳酸鉀(potassium carbonate，K2CO3)及129.2mg碘化鉀(potassium iodide，KI)於500毫升圓底瓶中，混合均勻後在氮氣下加熱迥流(90℃)24小時，冷卻後減壓濃縮所得之濃縮物以水及乙氰再結晶，可得7.0g 2,9-O,O-雙苯基四氮唑基-波爾定鹼(2,9-O,O-Diphenyltetrazoyl-boldine)。
於氫化瓶中依序加入80mL乙酸(acetic acid，HOAc)、2g 10%鈀碳催化劑(Palladium on carbon，Pd/C)、675.5mg鎂粉(magnesium powder)及6.8g之2,9-O,O-雙苯基四氮唑基-波爾定鹼，經抽氣及氣體充填程序後，充填氫氣至200psi並於50-60℃下攪拌3天。所得懸浮物以50mL甲醇稀釋並經硅藻土(Celite)過濾，並以甲醇沖洗硅藻土上之殘渣，濾液經減壓濃縮所得濃縮物以50mL水溶解，並加入25%氨水調至pH 8.0後，以氯仿(chloroform)抽提，共三次，每次80mL，合併之氯仿層以無水硫酸鈉去水後，減壓濃縮可得2.8g 1,10-雙甲氧基阿朴啡。
依序加入10mL 48%溴化氫(hydrobromide，HBr)及1g 1,10-雙甲氧基阿朴啡於50毫升圓底瓶中，該混合物在氮氣下加熱迥流 (110℃)2小時，冷卻後過濾，所得沉澱物再以丙酮清洗，可得833.1mg 1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽(1,10-dihydroxyaporphine hydrobromide)。該化合物再經由中和程序即可獲得1,10-二羥基阿朴啡(1,10-dihydroxyaporphine)。上述合成步驟如圖1所示。
依據ESI-TOF質譜儀、NMR核磁共振光譜等分析結果， 2,9-O,O-雙苯基四氮唑基-波爾定鹼分析數據如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.04(1H,s),7.87-7.84(4H,m),7.58-7.54(4H,m),7.50-7.48(2H,m),7.31(1H,s),7.19(1H,s),3.77(3H,s),3.48(3H,s),3.17-3.03,2.76-2.57,2.54(7H,m),2.54(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 160.0,159.9,149.2,146.4,146.1,141.6,134.8,133.3,133.2,130.6,130.4(each qC),129.8,129.6,129.5(each CH),129.5(each qC),129.3(CH),127.6(qC),122.1,120.8,120.7,112.9(each CH),62.3(CH),61.1,56.3(each CH3),52.7(CH2),43.8(CH3),33.4,28.8(each CH2)；ESIMS m/z(rel.int.%)：616(100,[M+H]+)。
而依據ESI-TOF質譜儀、NMR核磁共振光譜等分析結果， 1,10-雙甲氧基阿朴啡分析數據如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(1H,d,J=2.6Hz),7.17(1H,d,J=8.2Hz),7.04(1H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,d,J=8.4Hz),6.78(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),3.85(3H,s),3.83(3H,s),3.13-3.00,2.70-2.55,2.50-2.48(7H,m),2.54(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 158.0,154.9,136.6,133.0(each qC),128.6(CH),128.5(qC),128.1(CH),125.5,121.9(each qC),114.7,112.1,110.8(each CH),63.2(CH),55.7,55.3(each CH3),53.2(CH2),43.9(CH3),33.8,28.5(each CH2)；ESIMS m/z(rel.int.%)：296(100,[M+H]+)。
另外，依據ESI-TOF質譜儀、NMR核磁共振光譜等分析結 果，1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽分析數據如下：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.96(1H,d,J=2.6Hz),7.18(1H,d,J=8.2Hz),7.06(1H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),6.71(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),4.25(1H,br.d,J=10.6Hz),3.13(3H,s)；ESIMS m/z(rel.int.%)：268(100,[M+H]+)。
實施例2：1,10-二羥基阿朴啡於促進AMPK活性之評估
C2C12骨骼肌原母細胞株係購自財團法人食品工業發展研究 所。C2C12細胞株為由成年C3H小鼠之腿骨骼肌於95%氧氣、5%二氧化碳及37℃細胞培養箱中所培養出來的細胞株，該細胞培養於含4.5mg/mL葡萄糖、10%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS；Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)、及抗生素溶液(終濃度penicillin 100IU/mL,streptomycin 100μg/mL)的DMEM(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)培養基中。當C2C12肌母細胞增殖至培養皿之七分滿後，以2%馬血清(horse serum；Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)取代胎牛血清，以將C2C12肌母細胞誘導成具多細胞核的肌細胞。四天後C2C12肌母細胞分化成肌細胞，細胞於實驗前24小時將培養液換成不具血清的DMEM，以降低細胞的代謝活動。
將C2C12肌細胞分別以1μM、3μM及10μM之1,10-二羥基阿朴 啡溴化氫鹽處理5分鐘及15分鐘，然後將C2C12肌細胞用PBS緩衝液清洗並加入含有蛋白酶抑制劑的RIPA緩衝液(20mM Tris-HCl pH7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA,0.1% SDS，0.5%去氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)，1% NP-40及100X蛋白酶抑制劑混合物(protease inhibitor cocktail))。收集細胞並置於冰上離心，然後將樣本之上清液調整為相同濃度。
將樣本上清液以8% SDS-PAGE進行垂直電泳分離，然後將 分離後的蛋白質轉印到PVDF轉印膜上。轉印完成後取出PVDF轉印膜並加入以5%脫脂牛奶的TBST(Tris-buffered saline with Tween-20)所配製成的阻斷緩衝液(blocking buffer)於室溫下阻斷1小時，然後將PVDF轉印膜分別置入含一級單株抗體Phospho-AMPKα(Thr172)(Cell signaling)(1：1000)與AMPKα(Cell signaling)(1：1000)的5%BSA與TBST溶液中，並於4℃進行初級免疫結合反應。之後將PVDF轉印膜以TBST清洗三次後，再加入含二級抗體goat anti-rabbit IgG(Perkin elmer)的TBST(1：10000)，於室溫下進行次級反應一小時。最後以TBST清洗三次後，加入ECL(enhanced chemiluminescence)呈色。
結果
如圖2所示，分別以3μM及10μM之1,10-二羥基阿朴啡溴化 氫鹽處理C2C12細胞5分鐘後，其增進AMPK磷酸化之功效分別為對照組的1.33及1.23倍，而在處理C2C12細胞15分鐘後，其亦可增進AMPK磷酸化之功效分別達對照組的1.21及1.65倍，顯示1,10-二羥基阿朴啡在促進AMPK活性上具有優異之功效。
由實施例結果可知，阿朴啡生物鹼衍生物在促進AMPK活性 上具有優異之功效。其中1,10-二羥基阿朴啡於增進AMPK活性上，3μM之1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽於5分鐘時即具有相當佳之功效，而10μM 1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽則於15分鐘時呈現最佳功效。

Claims (4)

  1. 一種阿朴啡生物鹼衍生物用於製備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMPK)功效的藥物之用途，其中該阿朴啡生物鹼衍生物為1,10-二羥基阿朴啡(1,10-dihydroxyaporphine)。
  2. 如請求項1的用途，其中該阿朴啡生物鹼衍生物的醫藥上可接受之鹽為1,10-二羥基阿朴啡溴化氫鹽(1,10-dihydroxyaporphine hydrobromide)。
  3. 一種阿朴啡生物鹼衍生物用於製備治療糖尿病、癌症或心血管疾病的藥物之用途，其中該阿朴啡生物鹼衍生物為請求項1至2項中任一項之定義。
  4. 如請求項1的用途，其中該藥物具有抗發炎或促進傷口癒合之功效。
TW103119114A 2014-05-30 2014-05-30 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 TWI531369B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW103119114A TWI531369B (zh) 2014-05-30 2014-05-30 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途
US14/492,612 US20150342933A1 (en) 2014-05-30 2014-09-22 Aporphine alkaloid derivative for activating amp-dependent protein kinase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW103119114A TWI531369B (zh) 2014-05-30 2014-05-30 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201544109A TW201544109A (zh) 2015-12-01
TWI531369B true TWI531369B (zh) 2016-05-01

Family

ID=54700527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103119114A TWI531369B (zh) 2014-05-30 2014-05-30 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20150342933A1 (zh)
TW (1) TWI531369B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2757335C3 (de) * 1977-12-22 1982-03-25 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur O-Methylierung von Hydroxyaporphinen
CA2531406A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Aporphine and oxoaporphine and the medical use thereof
TWI404536B (zh) * 2008-06-20 2013-08-11 Standard Chem & Pharm Co Ltd 阿朴芬化合物及其醫藥用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20150342933A1 (en) 2015-12-03
TW201544109A (zh) 2015-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6416339B2 (ja) 選択的ｐｉ３ｋデルタ阻害剤
JP7383652B2 (ja) Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
JP6794609B2 (ja) チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）阻害剤として有用な３，５−二置換ピラゾール、並びにその調製及び用途
KR102575246B1 (ko) 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물
KR20180073682A (ko) 피리미딘 유도체 및 그의 사용
TWI506026B (zh) 純化之吡咯并喹啉基－吡咯啶－２，５－二酮組成物以及製造與使用彼之方法
US20130281396A1 (en) Treatment of diseases by epigenetic regulation
WO2017162215A1 (zh) 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途
KR20170045748A (ko) 증식성 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2015176539A1 (zh) 异喹啉生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途
TW202019426A (zh) 以喹唑啉化合物作為有效成分之醫藥組成物
AU2017284124A1 (en) Benzotriazole-derived α and β unsaturated amide compound used as TGF-βR1 inhibitor
EP3661935B1 (en) Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors
CN102603743A (zh) 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
WO2012167606A1 (zh) 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用
CN116917288A (zh) 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
TW201544108A (zh) 異喹啉生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途
CN104086551B (zh) 化合物及其制备方法和用途
TWI531369B (zh) 阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途
CN115991705A (zh) 3-(1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用
WO2015180482A1 (zh) 阿朴啡生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
TW201544101A (zh) 次阿朴啡生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途
WO2015180481A1 (zh) 次阿朴啡生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途
CN106995438B (zh) 一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途