UA125062C2 - Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування - Google Patents

Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125062C2
UA125062C2 UAA201803610A UAA201803610A UA125062C2 UA 125062 C2 UA125062 C2 UA 125062C2 UA A201803610 A UAA201803610 A UA A201803610A UA A201803610 A UAA201803610 A UA A201803610A UA 125062 C2 UA125062 C2 UA 125062C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
avr
zeo
sequence
sov
proposed
Prior art date
Application number
UAA201803610A
Other languages
English (en)
Inventor
Деніел Хіклін
Дэниел ХИКЛИН
Уільям Уінстон
Уильям УИНСТОН
Сінтія Сідел-Дуган
Синтия Сидел-Дуган
Нельс П. Нілсон
Нельс П. Нилсон
Original Assignee
Потенза Терапеутікс, Інк.
Потенза Терапеутикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Потенза Терапеутікс, Інк., Потенза Терапеутикс, Инк. filed Critical Потенза Терапеутікс, Інк.
Publication of UA125062C2 publication Critical patent/UA125062C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

ПІ Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Ме 62/235990, поданою 1 жовтня 2015 року, яка тим самим включена в цей документ в повному об'ємі за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
І2ІЇ Згідно цього винаходу запропоновані антиген-зв'язуючі білки (АВР) зі специфічністю зв'язування з Т-клітинним імунорецептором з доменами Ід і ІТІМ (ТІСІТ), і композиції, які містять такі АВР, у тому числі фармацевтичні композиції, діагностичні композиції і набори. Також запропоновані способи отримання ТІСІТ АВР, і способи застосування ТІСІТ АВР, наприклад, в терапевтичних цілях, в діагностичних цілях і в дослідницьких цілях.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІЗ) ТІСІТ був ідентифікований як ко-інгібуючий рецептор, який обмежує реакцію Т-лімфоцитів на рак і хронічну інфекцію. Див. Стодап еї аї., У. Іттипої., 2014, 192: (Додаток 1) 203.15., включений в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі. Показано, що блокування
ТІСІТ сприяє посиленню ефекторної функції СОвж- Т-лімфоцитів і поліпшенню вірусного кліренсу і пухлинного відторгнення. Див. Їй.
Я Таким чином, існує потреба в терапевтичних засобах, які можуть антагонізувати ТІСІТ.
Згідно цього винаходу запропоновані АВР, які задовольняють цю потребу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
ІБЇ Згідно цього винаходу запропоновані АВР, які специфічно зв'язують ТІСІТ, і способи застосування таких АВР.
ІЄ) У деяких варіантах реалізації, ТІСІТ вибирають з ТІСІТ людини («ПТІСІТ», ЗЕО ІО МО: 1),
ТІСІТ яванського макака («стТІСІТ», ЗЕО ІО МО: 2) і ТІСІТ миші («тТІСІТ», ЗЕО ІО МО: З або 138).
І/| У деяких варіантах реалізації, АВР містить антитіло. У деяких аспектах, антитіло являє собою моноклональне антитіло. У деяких аспектах, антитіло являє собою химерне антитіло. У деяких аспектах, антитіло являє собою гуманізоване антитіло. У деяких аспектах, антитіло являє собою людське антитіло. У деяких аспектах, АВР містить фрагмент антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР містить альтернативний каркас.
ІВ) У деяких варіантах здійснення, ТІСІТ експресується на поверхні клітини-мішені. У деяких
Зо аспектах, АВР антагонізує ТІСІТ, який експресується на поверхні клітини-мішені.
І9| У деяких варіантах здійснення, клітину-мішень вибирають з ефекторного Т-лімфоцита, регуляторного Т-лімфоцита, клітини природного кілера (МК) і Т-лімфоцита природного кілера (МКТ). У деяких аспектах, клітина-мішень являє собою ефекторний Т-лімфоцит, обраний з Т- хелпера (СО4-позитивний, «СО4-»), цитотоксичного Т-лімфоцита (СО8-позитивний, «СОв в»), та їх комбінацій. У деяких аспектах, клітина-мішень являє собою регуляторний Т-лімфоцит, обраний з регуляторного Т-лімфоцита СО4-С025-Еохр3-, регуляторного Т-лімфоцита срев-сраг5, та їх комбінацій. 19) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, індукують різні біологічні ефекти, пов'язані з інгібуванням ТІСІТ. У деяких аспектах, запропонований в цьому документі АВР запобігає інгібуванню ефекторного Т-лімфоцита. У деяких аспектах, АВР. ко- стимулює ефекторний Т-лімфоцит. У деяких аспектах, АВР інгібує пригнічення ефекторного Т- лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом. У деяких аспектах, АВР збільшує кількість ефекторних
Т-лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі. У деяких аспектах, тканина являє собою пухлину. У деяких аспектах, тканина являє собою тканину, яка заражена вірусом. 11) Також запропоновані набори, які містять один або більшу кількість АВР, запропонованих в цьому документі, та інструкції для застосування АВР. Також запропоновані набори, які містять одну або більшу кількість фармацевтичних композицій, запропонованих в цьому документі, та інструкції для застосування фармацевтичної композиції. 12) Також запропоновані виділені полінуклеотиди, які кодують АВР, запропоновані в цьому документі, та їх частини. 13) Також запропоновані вектори, які містять такі полінуклеотиди. 14) Також запропоновані рекомбінантні клітини-господарі, які містять такі полінуклеотиди, і рекомбінантні клітини-господарі, які містять такі вектори.
І15) Також запропоновані способи отримання АВР, запропонованого в цьому документі, із застосуванням полинуклеотидів, векторів або клітин-господарів, запропонованих в цьому документі. 116) Також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять АВР, запропоновані в цьому документі, і фармацевтично-прийнятний наповнювач. 17 Також запропоновані способи лікування або профілактики захворювання або патології у бо суб'єкта, який потребує цього, включаючи введення суб'єкту ефективної кількості АВР,
запропонованого в цьому документі, або фармацевтичної композиції, яка містить такий АВР. У деяких аспектах, захворювання або патологія являє собою рак. У деяких аспектах, захворювання або патологія являє собою вірусну інфекцію. У деяких аспектах, спосіб додатково включає введення одного або більшої кількості додаткових терапевтичних агентів. У деяких аспектах, додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент.
І18) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована перша родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність А-8-О-(3-М-І -Х1-І -М-К-А8-5-БЕ-0-Ї, в якій Хі: являє собою А або Т (ЗЕО ІЮО МО: 128); р) СОВ-Н2, яка має послідовність 5-1-У-У-5-(3-Х2- Т-У-У-М-Р-5-І|-К-5, в якій Хо являє собою 5, 0 або с (5ЕО ІЮО МО: 129); с) СОБК-НІ, яка має послідовність (5-5-1-Хз-5-(3-Ха-У-У-М/-б, в якій Хз являє собою Е або А, і Хі. являє собою І, М або 5 (5ЕБО ІЮ МО: 130); 4) СОК-І3, яка має послідовність ФООНТМКРРІ Т (5ЕО ІЮО МО: 64); е) СОК-12, яка має послідовність ЗАЗЗКАТ (ЗЕ
ІЮО МО: 68); ії У СОК-Ї1, яка має послідовність КАБОЗУЗЗЗМУІ А (ЗЕБО ІЮ МО: 71). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої першої родини. (19) У деяких варіантах здійснення, АВР такої першої родини містить: а) СОБК-НЗ ЗЕО ІО МО: 32, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 40, СОВ-НІ 5ЕО ІЮ МО: 54, СОВ-1 З 5ЕО ІЮ МО: 64, СОВ-12 5ЕО І МО: 68, і СОК-І1 5ЕО ІЮ МО: 71; Б) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 40, СОВ-НІ 5ЕО І
МО: 54, СОВ-1ЇЗ 5ЕО І МО: 64, СОВ-12 5ЕО ІЮО МО: 68, і СОБ-11 5ЕО І МО: 71; с) СОВ-НЗ
ЗЕО ІЮ МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 39, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 51, СОВ-1 З 5ЕО ІЮ МО: 64, СОВ-12
ЗЕО ІЮ МО: 68, і СОБ-11 5ЕО І МО: 71; а) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО ІО МО: 40,
СОВ-НІ 5ЕО І МО: 52, СОВ-І З 5ЕО ІЮ МО: 64, СОВ-12 5ЕО ІЮ МО: 68, ії СОБК-/ 1 5ЕО ІЮ МО: 71; або е) СОК-НЗ 5ЕО ІЮ МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 41, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 53, СОВ-І З 5ЕО
ІО МО: 64, СОВ-І2 5ЕО ІЮ МО: 68, і СОК-І 1 5ЕО ІЮО МО: 71. (2О| У деяких варіантах здійснення, АВР такої першої родини містить: а) послідовність Мн
ЗБО ІО МО: 13 і послідовність Мі 5ЕО ІО МО: 26; р) послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО: 12 і послідовність М 5ЕО ІЮ МО: 26; с) послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО: 14 і послідовність М 5ЕО 10
МО: 26; а) послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО: 15 і послідовність М 5ЕО ІЮ МО: 26; є) послідовність Мн
ЗЕО ІЮ МО: 9 і послідовність Мі ЗЕО ІЮО МО: 26; У) послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО: 10 і послідовність
МІ 5ЕО ІЮ МО: 26; або 9) послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 11 і послідовність Мі 5ЕО ІЮ МО: 26.
Зо (211 У деяких варіантах здійснення, АВР такої першої родини містить: а) (І) важкий ланцюг
ЗЕО ІЮ МО: 99 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 92; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 100 їі легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 92; Б) (ї) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 97 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або (і) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 98 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 92; с) () важкий ланцюг ЗЕО ІЮ
МО: 101 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 102 і легкий ланцюг
ЗЕО ІЮ МО: 92; а) (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 103 і легсий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 104 і легкий ланцюг 5ЕО ІО МО: 92; є) (і) важкий ланцюг 5ЗЕО ІЮ МО: 90 і легкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 92; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 91 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ
МО: 92; У () важкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 93 і легсий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 94 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або 49) (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 95 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 96 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 92. (22) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована друга родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність А-8-ЮО-А-М-У-М-(23-Х1-А-М/-А-Е-О-Р, в якій Хі являє собою 5 або б (5ЕО ІЮ МО: 131); 5) СОВ-НаІ, яка має послідовність 5-1-У-У-5-(3-Х2- Т-Е-У-М-Р-5-Ї -К-Хз, в якій Х» являє собою 5 або А, і Хз являє собою 5 або с (ЗЕО ІЮ МО: 132); с) СОВБ-НІ, яка має послідовність -5-1-Ха- 5-Х5-Хв-Х7-У-М/-О, в якій Х. являє собою 5 або Т, Хо являє собою 5 або Т, Хв являє собою 5 або
К, і Х7 являє собою Н або М (ЗЕО ІО МО: 133); 4) СОК-І 3, яка має послідовність ООНЕМІ РТ (ЗЕО ІО МО: 63); е) СОВ-12, яка має послідовність ОАЗМЕАТ (ЗЕО ІО МО: 67); і У СОК-11, яка має послідовність КАБОЗМУЗЗУГА (5ЕБО ІЮ МО: 70). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої другої родини. (23) У деяких варіантах здійснення, АВР такої другої родини містить: а) СОК-НЗ ЗЕО І МО: 29, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 37, СОВ-НІ 5ЕО ІЮ МО: 49, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 63, СОВ-12 5ЕО І МО: 67 їі СОВ-11 5ЕО І МО: 70; 5) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 30, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 37, СОВ-НІ 5ЕО І
МО: 50, СОВ-І З 5ЕО І МО: 63, СОВ-12 ЗЕО ІЮ МО: 67 і СОК-І1 5ЕО ІЮ МО: 70; с) СОВ-НЗ 5ЕО
ІО МО: 29, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 38, СОВ-НІ 5ЕО Ір МО: 50, СОВ-І З 5ЕО І МО: 63, СОВ-12 5ЕО
ІО МО: 67 ії СОК-І1 5ЕО І МО: 70; а) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 29, СОВ-Н2 5ЕО Ір МО: 36, СОВ-НІ1
ЗЕО Ір МО: 48, СОВ-І З 5ЕО ІЮ МО: 63, СОВ-12 5ЕО ІЮ МО: 67 і СОБ-І1 5ЕО ІЮО МО: 70; або є)
СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 29, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 37, СОВ-НІ 5ЕО ІЮ МО: 50, СОВ-13 5ЕО ІЮ МО: (510) 63, СОВ-І2 5ЕО І МО: 67 і СОВК-11 5ЕО І МО: 70.
(24) У деяких варіантах здійснення, АВР такої другої родини містить: а) послідовність Мн
ЗЕО ІЮ МО: 5 і послідовність М ЗЕО ІО МО: 25; р) послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 7 і послідовність
Мі ЗЕО ІЮ МО: 25; с) послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО: 8 і послідовність Мі 5ЕО ІО МО: 25; а) послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 4 і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО: 25; або є) послідовність Мн 5ЕО 10
МО: 6 і послідовність М 5ЕО ІЮО МО: 25. (25) У деяких варіантах здійснення, АВР такої другої родини містить: а) () важкий ланцюг
ЗЕО ІЮО МО: 82 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 81; або (її) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 83 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 81; Б) (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 86 і легкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 81; або (і) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 87 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 81; с) () важкий ланцюг ЗЕО ІЮ
МО: 88 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 81; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 89 і легкий ланцюг
ЗЕО І МО: 81; а) () важкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 79 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 81; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 80 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 81; або є) (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ
МО: 84 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 81; або (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 85 і легкий ланцюг
ЗЕО І МО: 81. (26) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована третя родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність А-В-(1-С2-8-Т-Т-МУ/-І-4-А-Х1-0-І, в якій Хі являє собою Е або І (5ЕО ІЮ МО: 134); Б)
СОВ-На, яка має послідовність 1І-І-М-Р-5-Х2-а-Ї -Т-5-М-А-Хз-К-Е-0-0, в якій Х2 являє собою ГІ. або
Ї, ї Хз являє собою О або К (ЗЕО ІЮ МО: 135); с) СОВ-НІ, яка має послідовність У-Т-Б-Ха-Х5-У-У-
Хе-Н, в якій Ха. являє собою б, Р або Е, і Х5 являє собою М, А або Е, і Хв являє собою М або І (ЗЕО ІЮ МО: 136); 4) СОВ-ІЇ 3, яка має послідовність ФООЖУММУРРІ Т (5ЕО ІЮО МО: 65); е) СОК-12, яка має послідовність ЗАБТІКАТ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 69); і У СОК-І1, яка має послідовність
КАБОБЗУЗОМІА (БО ІО МО: 72). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої третьої родини. (27| У деяких варіантах здійснення, АВР такої третьої родини містить: а) СОК-НЗ ЗЕО ІЮ МО: 33, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 43, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 60, СОВ-1З3 5ЕО ІО МО: 65, СОВ-12 5ЕО І МО: 69 ії СОВ-11 5ЕО І МО: 72; 5) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 34, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 43, СОВ-НІ 5ЕО І
МО: 60, СОВ-І З 5ЕО І МО: 65, СОВ-12 ЗЕО ІЮ МО: 69 і СОВК-І1 5ЕО ІЮ МО: 72; с) СОВ-НЗ 5ЕО
ІО МО: 33, СОВ-Н2 5ЕО ОО МО: 44, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО: 59, СОВ-І З 5ЕО І МО: 65, СОВ-12 5ЕО
ІО МО: 69 ії СОК-І1 5ЕО І МО: 72; 4) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 33, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 42, СОВ-НІ1
ЗЕО І МО: 58, СОВ-1 З 5ЕО ІЮ МО: 65, СОВ-12 ЗЕО ІЮ МО: 69 і СОВК-11 5ЕО ІЮ МО: 72; є) СОВ-
НЗ 5ЕО ІО МО: 33, СОВ-Н2 5ЕО Ір МО: 42, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 59, СОВ-І З 5ЕО І МО: 65,
СОВ-І2 5ЕО І МО: 69 і СОК-11 5ЕО ІО МО: 72; або У СОБ-НЗ 5ЕО ІЮ МО: 34, СОВ-Н2 5ЕО І
МО: 44, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 61, СОВ-І З 5ЕО ІЮ МО: 65, СОВ-І2 5ЕО ІЮ МО: 69 ії СОБ-/1 5ЕО
ІО МО: 72. (28) У деяких варіантах здійснення, АВР такої третьої родини містить: а) послідовність Мн
ЗБО ІО МО: 18 і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО: 27; Б) послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 19 і послідовність М ЗЕО ІЮ МО: 27; с) послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО: 21 і послідовність М. 5ЕО І
МО: 27; а) послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 16 і послідовність М 5ЕО ІЮ МО: 27; є) послідовність Мн
ЗЕО ІЮ МО: 17 і послідовність М ЗЕО ІЮ МО: 27; або ї) послідовність Мн 5ЕО ІЮО МО: 20 і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО: 27. (29| У деяких варіантах здійснення, АВР такої третьої родини містить: а) (ї) важкий ланцюг
ЗЕО ІЮО МО: 110 ї легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 107; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 111 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 107; Б) (І) важкий ланцюг 5ЕО ІО МО: 112 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 107; або (її) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 113 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 107; с) (Ї) важкий ланцюг
ЗЕО ІЮО МО: 116 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 107; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 117 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 107; а) (І) важкий ланцюг 5ЕО ІО МО: 105 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 107; або (її) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 106 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 107; є) (ї) важкий ланцюг
ЗЕО ІЮ МО: 108 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 107; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 109 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 107; або Є) () важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 114 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 107; або (і) важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 115 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 107.
ЗОЇ У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована четверта родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність АКІ НУБОЗУУРАМІ ОМ (5ЕО ІЮ МО: 35); 5) СОВ-НУІ, яка має послідовність Х-1-М-
Р-5-М-С4-А-Т-5-У-Х2-00-К-Е-Хз-О, в якій Хі являє собою М або І, Х2 являє собою А або т, і Хз являє собою С або КЕ (5ЕО І МО: 137); с) СОБ-НІ, яка має послідовність УТЕТЗНУМО (ЗЕО ІЮ
МО: 62); 4) СОВ-І3, яка має послідовність ОЗОМІМЕРУМТ (ЗЕО ІЮ МО: 66); е) СОК-І2, яка має послідовність ЗАБТКАТ (ЗЕО ІЮ МО: 69); і У СОК-І1, яка має послідовність КАБОЗУЗЗМІ А (ЗЕО ІО МО: 72). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої бо четвертої родини.
ЇЗ1) У деяких варіантах здійснення, АВР такої четвертої родини містить: а) СОК-НЗ 5ЕО І
МО: 35, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 46, СОВ-НІ 5ЕО ІЮ МО: 62, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 66, СОВ-12 5ЕО Ір
МО: 69 і СО-11 5ЕО І МО: 72; 5) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 35, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 47, СОВ-НІ1
ЗЕО Ір МО: 62, СОВ-І З 5ЕО Ір МО: 66, СОВ-12 5ЕО І МО: 69 і СОК-11 5ЕО І МО: 72; або с) СОВ-НЗ 5ЕО Ір МО: 35, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 45, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 62, СОВ-І З 5ЕО І МО: 66, СОВ-І2 5ЕО ІЮ МО: 69 і СОВК-11 5ЕО І МО: 72.
ІЗ2| У деяких варіантах здійснення, АВР такої четвертої родини містить: а) послідовність Мн
ЗБО ІО МО: 23 і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО: 28; Б) послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО: 24 і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО: 28; або с) послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 22 і послідовність Мі 5ЕО
ІО МО: 28.
ЇЗЗ| У деяких варіантах здійснення, АВР такої четвертої родини містить: а) (ї) важкий ланцюг
ЗЕО ІЮО МО: 121 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 120; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 122 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 120; Б) () важкий ланцюг 5ЕО ІО МО: 123 і легкий ланцюг 5ЗЕО ІЮО МО: 120; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 124 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 120; або с) (ї) важкий ланцюг
ЗЕО ІЮО МО: 118 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 120; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 119 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 120.
ЇЗ4| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано виділений антиген- зв'язуючий білок (АВР), який специфічно зв'язує ТІСІТ людини (ПТІСІТ; 5ЕО ІЮО МО: 1), який містить: а) СОК-НЗ, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОВК-НЗ області Мн, вибраної з БЕО ІЮ МО: 4-24; В) СОВ-Н2, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-
Н2 області Мн, вибраної з ЗЕО ІЮ МО: 4-24; с) СОВ-НІ, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОБК-НІ області Мн, вибраної з ЗЕО ІЮ МО: 4-24; а) СОВ-І 3, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-Ї З області Мі, вибраної з ЗЕО ІЮ МО: 25-28; є) СОВ-І 2, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-І 2 області Мі, вибраної з БЕО ІЮО МО: 25-28; і У
СОВ-ІЇ1, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-Ї 1 області Мі, вибраної з ЗЕО
ІЮО МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, СОК-НЗ3, СОВ-Н2г, СОВ-НІ, СОВ-І3, СОВ-1І2 і
СОВ-І1 кожну ідентифікують відповідно до схеми нумерації, обраної зі схеми нумерації по
Кабату, схеми нумерації по Чотіа або схема нумерації по ІМСТ (ІтМипосСепетТісв5). У деяких варіантах здійснення, СОК-НІ ідентифікують, як визначено схемами нумерації по Чотіа і
Зо Кабату, включаючи межі обох схем нумерації. У деяких варіантах здійснення: а) СОБ-НЗ містить
СОВ-НЗ, вибрану з 5ЕО ІО МО: 29-35, або її варіант який має 1, 2 або З амінокислотні заміни; Б)
СОВ-Н2 містить СОБ-НЗ, вибрану з 5ЕО ІО МО: 36-47, або її варіант який має 1, 2 або З амінокислотні заміни; с) СОК-НІ1 містить СОК-НІ, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62, або її варіант який має 1 або 2 амінокислотні заміни; 4) СОК-ІЗ містить СОК-І 3, вибрану з 5ЕО ІЮ
МО: 63-66, або її варіант який має 1 або 2 амінокислотні заміни; е) СОК-1/2 містить СОК-1 2, вибрану з ЗЕО ІЮО МО: 67-69, або її варіант який має 1 амінокислотну заміну; і У СОК-І1 містить
СОВ-111, вибрану з ЗЕО ІО МО: 70-72, або її варіант який має 1 або 2 амінокислотні заміни.
ЇЗ5Ї| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано виділений антиген- зв'язуючий білок (АВР), який специфічно зв'язує ТІСІТ людини (ПТІСІТ; 5ЕО ІЮО МО: 1), який містить: а) область Мн, яка має щонайменше близько 9095 ідентичності з областю Мн, обраною з
ЗЕО ІЮ МО: 4-24; і рю) область Мі, яка має щонайменше близько 9095 ідентичності з областю Мі, обраною з ЗЕО ІЮО МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення: а) область Мн містить область Мн, вибрану з 5ЕО ІЮО МО: 4-24, або її варіант, який має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 амінокислотних замін; і Б) область Мі містить область Мі, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 25-28, або її варіант, який має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін. У деяких варіантах здійснення, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни.
ЇЗ6| У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР: а) конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, вибраним з МАБІ, МАБ2, МАБЗ, МАБ4, МАБ5, МАБб, МАБ?7,
МАБВ8, МАБУ, МАБІТО, МАБІ1Т1, МАБ12, МАБІ13, МАБ14, МАБІ15, МАБІ16, МАБ17, МАБІ18, МАБ19,
МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього опису; Б) інгібує зв'язування
СО155 з ТІСІТ; с) інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ; а) інгібує асоціацію СО226 з ТІСІТ; є) активує ефекторний Т-лімфоцит чи природний кілер (МК); 7) зменшує кількість регуляторних Т- лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі; 9) пригнічує придушення ефекторного Т- лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом; й) не зв'язується специфічно з будь-якими з РМВІ 1,
РМАІ2, РУКІЗ або РУКІ 4; або ї) допускає будь-яку комбінацію а) -М).
ЇЗ7| У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР: а) специфічно зв'язує
ТІСП яванського макака (сТІСІТ; 5ЕО ІО МО: 2); Б) зв'язує ТІСІТ миші (тт; ЗЕО ІО МО: 3) з афінністю нижчою (на що вказує більш висока КО), ніж афінність АВР до ПТІСІТ, або не зв'язує ттІСіІТ; або с) допускає будь-яку комбінацію а) -Б). бо ЇЗВ) У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР: а) специфічно зв'язує
СТІСІТ (ЗЕБО ІЮ МО: 2); Б) зв'язує тТІСІТ (ЗЕО ІЮО МО: 3) з афінністю нижчою (на що вказує більш висока Коб), ніж афінність АВР до НТІСІП і стІСІТ; і с) інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ.
ІЗ9| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано АВР, який конкурує за зв'язування з ТІСІТ з будь-яким з вищевказаних АВР, причому АВР: а) специфічно зв'язує
СТІСІТ (ЗЕБО ІЮ МО: 2); Б) зв'язує тТІСІТ (ЗЕБО ІЮО МО: 3) з афінністю нижчою (на що вказує більш висока Коб), ніж афінність АВР до НТІСІП і стІСІТ; і с) інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ.
І4О| У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить антитіло. У деяких варіантах здійснення, антитіло являє собою моноклональне антитіло. У деяких варіантах здійснення, антитіло вибрано з людського антитіла, гуманізованого антитіла або химерного антитіла. 41) У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР є мультиспецифічним. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР зв'язує більше ніж один антиген (тобто
ТІСІТ ї другий (не-ТІСІТ) антиген). У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР зв'язує більше ніж один епітоп на одному антигені (тобто два або більше епітопи на ТІСІТ).
І42| У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить фрагмент антитіла.
І4З3) У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить альтернативний каркас.
І44| У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить константну область імуноглобуліну. У деяких варіантах здійснення, АВР містить константну область важкого ланцюга класу, вибраного з ІдА, дО, ЧЕ, дос або Ід9М. У деяких варіантах здійснення,
АВР містить константну область важкого ланцюга класу Ідс, і підклас вибраний з Ідс4, Ідс1,
ІЧ9о2 або Ідс3.
І45) У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР зв'язує НТІСІТ (ЗЕО ІЮ
МО: 1) з Ко меншою ніж близько 10 нМ, як виміряно інтерферометрією біошару. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР зв'язує ПТІСІТ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 1) з Ко меншою ніж близько 5 нМ, як виміряно інтерферометрією біошару. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР зв'язує ПТІСІТ (ЗЕО ІЮ МО: 1) з Ко меншою ніж близько 2 нМ, як виміряно інтерферометрією біошару. У деяких варіантах здійснення, будь-який
Зо з вищевказаних АВР зв'язує СТІСІТ (5ЕБЕО ІЮ МО: 2) з Ко меншою ніж близько 100 нМ, як виміряно інтерферометрією біошару. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних
АВР зв'язує СТІСІТ (ЗЕБЕО ІО МО: 2) з Ко меншою ніж близько 10 нМ, як виміряно інтерферометрією біошару. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР не демонструє значного зв'язування з ттТіІСІТї в аналізі інтерферометрії біошару. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР зв'язується з ттТ/ІСІТ клітинної поверхні з
Ко меншою ніж близько 50 НМ. У деяких варіантах здійснення, ттІСІТ містить ЗЕО ІЮ МО: 3. У деяких варіантах здійснення, ттІсСІТ містить ЗЕО ІЮО МО: 138. (46) У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить поліпептидну послідовність, яка має залишок піроглутамата (рЕ) на своєму М-кінці. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить послідовність Мн, в якій С) М-кінця заміщений на рЕ. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить послідовність Мі, в якій Е М-кінця заміщений на рЕ. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить послідовність важкого ланцюга, в якій С) М-кінця заміщений на рЕ. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних АВР містить послідовність легкого ланцюга, в якій Е М- кінця заміщений на рЕ. 47! У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані будь-які з вищевказаних АВР для застосування в якості терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані будь-які з вищевказаних АВР для лікування раку або вірусної інфекції. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані будь-які з вищевказаних АВР для лікування раку, причому рак вибраний з солідної пухлини або гематологічної пухлини. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані будь- які з вищевказаних АВР для застосування в якості терапевтичного агента в лікуванні захворювання або патології, яке(яка) не відповідало(а) на попереднє лікування. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування являло собою лікування, яке включає агент, який пригнічує взаємодію між РО-1 і РО-І 1.
ІЇ48|У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує будь-який з вищевказаних АВР, його Мн, його Мі, його легкий ланцюг, його важкий ланцюг або його антиген-зв'язуючу частину. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований вектор, який містить полінуклеотид. У деяких варіантах здійснення, в бо цьому документі запропонована клітина-господар, яка містить полінуклеотид і/або вектор. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб отримання будь-якого з вищевказаних АВР, що включає експресію АВР в клітині-хазяїні і виділення експресованого
АВР.
І49|У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить будь-який з вищевказаних АВР. У деяких варіантах здійснення, кількість
АВР у фармацевтичній композиції є достатньою для: а) збільшення активності ефекторних Т- лімфоцитів; 5) збільшення активності цитолітичних Т-лімфоцитів; с) збільшення активності МК- клітин; 4) інгібування опосередкованого ТІСІТ сигналінгу; е) інгібування або блокування зв'язування СО155 і СО112 з ТІСІТ; або ї) будь-якої комбінації а)-е), у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення, будь-яка з вищевказаних фармацевтичних композицій додатково містить антитіло, яке антагонізує РО-1 або блокує взаємодію РО-Ї1 з РО-1. У деяких варіантах здійснення, будь-яка з вищевказаних фармацевтичних композицій призначена для застосування в якості терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення, будь-яка з вищевказаних фармацевтичних композицій призначена для лікування раку або вірусної інфекції. У деяких варіантах здійснення, будь-яка з вищевказаних фармацевтичних композицій призначена для лікування раку, причому рак вибирають з солідної пухлини і гематологічної пухлини. У деяких варіантах здійснення, будь-яка з вищевказаних фармацевтичних композицій призначена для застосування в якості терапевтичного агента при лікуванні захворювання або патології, що не реагувало на попереднє лікування. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування являло собою лікування, яке включає агент, який пригнічує взаємодію між РО-1 і РО-
ІТ.
БОЇ У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб лікування або профілактики захворювання або патології у суб'єкта, який потребує цього, включаючи введення суб'єкту ефективної кількості будь-якого з вищевказаних АВР або будь-якої з вищевказаних фармацевтичних композицій. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою рак. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія є раком, і рак вибирають з солідної пухлини і гематологічної пухлини. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб модулювання імунної відповіді у суб'єкта, який потребує цього, включаючи введення суб'єкту ефективної кількості будь-якого з вищевказаних АВР або будь-
Зо якої з вищевказаних фармацевтичних композицій. У деяких варіантах здійснення, будь-який з вищевказаних способів додатково включає введення одного або більшої кількості додаткових терапевтичних агентів суб'єкту. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент вибирають з агента, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, хіміотерапії, імуностимулюючого агента, випромінювання та їх комбінацій. (51) У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент для застосування в будь-якому з вищевказаних способів лікування, застосовуючи АВР або застосовуючи фармацевтичну композицію, являє собою агент, який інгібує взаємодію між РО-1 їі РО-І1, і причому агент, який інгібує взаємодію між РО- 1 і РО-Ї71, вибирають з антитіла, пептидоміметика, малої молекули або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент. У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-Ї1, вибирають з пембролізумаба, ніволумаба, атезолізумаба, авелумаба, дурвалаумаба, ВМ5-936559, сульфамонометоксина 1 і сульфаметизола 2. 52) У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент для застосування в будь-якому з вищевказаних способів лікування, застосовуючи АВР або застосовуючи фармацевтичну композицію, являє собою імуностимулюючий агент, вибраний з: а) агента, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент; 5) агоніста стимулюючого рецептора імунної клітини або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агоніст; с) цитокіна або нуклеїнової кислоти, яка кодує цитокін; а) онколітичного вірусу або нуклеїнової кислоти, яка кодує онколітичний вірус; е) Т-лімфоцита, який експресує рецептор химерного антигену; ї бі- або мультиспецифічного антитіла, спрямованого на Т-лімфоцит, або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; 4) анти-ТаБ-В антитіла або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; п) пастки ТОЕ-В або нуклеїнової кислоти, яка кодує таку пастку; ії) вакцини до асоційованого з раком антигену, включаючи такий антиген або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий антиген, і |) їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий агент, і інгібуючий рецептор або його ліганд вибирають з СТІ А-4, РО- 1, РО-І1, РО-І 2, І ДО-3,
Тіт3, нейритина, ВТ А, СЕСАМ-1, СЕСАМ-5, МІЗТА, ГАІВТІ, СО160, 284, ТаЕ-К, КІК і їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є агоністом бо стимулюючого рецептора імунної клітини, або нуклеїновою кислотою, яка кодує такий агоніст, і стимулюючий рецептор імунної клітини вибирають з ОХ40, 202, С027, СО5, ІСАМ-1, І ЕАД-1 (Ср1та/С018), ІСОБ (00278), 4-188 (00137), СІТАВ, 0028, С030, 2040, ВАРЕВ, НУЕМ, С07, лант, Мка2гоС, 5ІАМЕ7, МКрвВОо, СО160, В7-НЗ, ліганда СО83, та їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою цитокін або нуклеїнову кислоту, яка кодує цитокін, вибраний з ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-21, ї їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою онколітичний вірус або нуклеїнову кислоту, яка кодує онколітичний вірус, вибраний з вірусу простого герпесу, вірусу везикулярного стоматиту, аденовірусу, вірусу хвороби Ньюкасла, вірусу осповакцини, вірусу Мараба і їх комбінацій.
І5З| У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент входить до складу тієї
Ж фармацевтичної композиції, що і АВР. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент входить до складу фармацевтичної композиції, яка відрізняється від фармацевтичної композиції з АВР. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент застосовують до введення АВР. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент застосовують після введення АВР. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент застосовують одночасно з АВР. 54) У деяких варіантах здійснення, суб'єкт є суб'єктом, якого лікували за допомогою агента, який пригнічує взаємодію між РО-1 і РО-І 1 перед виконанням такого способу.
І55|У деяких варіантах здійснення, хвороба або патологія, яка вражає суб'єкта, не реагувала на попередню терапію. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування являло собою лікування, яке включає агент, який пригнічує взаємодію між РО-1 і РО-І 1. 56) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано набір, який містить будь-яку з вищевказаних фармацевтичних композицій, та інструкції по застосуванню такої фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення, набір додатково містить додаткову фармацевтичну композицію, яка містить додатковий терапевтичний агент та інструкції по застосуванню такого додаткового терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент вибирають з агента, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, хіміотерапії, імуностимулюючого агента, випромінювання та їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який інгібує взаємодію між РО- 1 ї РО-І11, і при цьому агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, вибирають з антитіла, пептидоміметика, малої молекули або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент. У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-Ї1, вибирають з пембролізумаба, ніволумаба, атезолізумаба, авелумаба, дурвалаумаба, ВМ5-936559, сульфамонометоксина 1 і сульфаметизола 2. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, вибраний з: а) агента, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент; Б) агоніста стимулюючого рецептора імунної клітини або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агоніст; с) цитокіна або нуклеїнової кислоти, яка кодує цитокін; 4) онколітичного вірусу або нуклеїнової кислоти, яка кодує онколітичний вірус; е) Т-лімфоцита, який експресує рецептор химерного антигену; Її) бі- або мультиспецифічного антитіла, спрямованого на Т- лімфоцит, або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; 9) анти-ТИБР-В антитіла або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; п) пастки ТОЕ-В або нуклеїнової кислоти, яка кодує таку пастку; ї) вакцини до асоційованого з раком антигену, включаючи такий антиген або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий антиген, та |) їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий агент, і інгібуючий рецептор або його ліганд вибирають з СТІ А-4, РО- 1, РО-І1, РО-12, І АС-3, ТітЗ, нейритина, ВТГА, СЕСАМ-1, СЕСАМ-5, МІ5ТА, І АІВТ, СО160, 284, Та-К, КІК і їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є агоністом стимулюючого рецептора імунної клітини, або нуклеїновою кислотою, яка кодує такий агоніст, і ссимулюючий рецептор імунної клітини вибирають з ОХ40, 202, 2027, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО11а/С018),
ІСО5 (00278), 4-188 (00137), СІТВ, С028, 2030, 2040, ВАРЕВ, НУМЕМ, 207, ПаНТт, МКИгс,
ЗІ АМЕ7, МКр8Оо, СО160, В7-НЗ, ліганда СО83, та їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою цитокін або нуклеїнову кислоту, яка кодує цитокін, вибраний з ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-21, ії їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою онколітичний вірус або нуклеїнову кислоту, яка кодує онколітичний вірус, вибраний з вірусу простого герпесу, вірусу везикулярного стоматиту, аденовірусу, вірусу хвороби Ньюкасла, вірусу осповакцини, вірусу Мараба і їх комбінацій. 60 КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
І57|На Фіг. 1А-1Щ8 показані вирівнювання послідовностей різних молекул, описаних додатково в Прикладах. На Фіг. 1А показані вирівнювання послідовностей позаклітинних доменів ТІСІТ з людини, яванського макака, миші (З5ЕО ІЮ МО: 3) і референсних послідовностей
ТІСІТ щура. На Фіг. 18 показано вирівнювання позаклітинних доменів людських ТІСІТ і РМКІ 4.
ІЗ8І Фіг. 2 ілюструє схожість між шляхами СО28-СТІ А4 ії СО226-ТІСІТ і, отже, корисність
ТІСІТ в якості цільової контрольної точки імунної системи. Біологія костимуляції/коінгібування
СО0226/Т110ІТ аналогічна такій СО28/СТІ А4; ТІСІТ забезпечує пригнічуючий сигнал для Т- лімфоцитів, в той час як СО226 забезпечує сигнал костимуляції для Т-лімфоцитів. Ліганди ТІСІТ
СО0155 ї 20112 широко експресуються в пухлинах, забезпечуючи середовище яке пригнічує імунітет.
І59|На Фіг. З показана схематична діаграма аналізу спільного культивування ТіІСІТ
УшїКкаїанти-СОЗ НТ-1080, описаного в Прикладі 7.
ІЄО| На Фіг. 4А показані криві ЕСво з ілюстративних експериментів, які порівнюють здатність
МАБТ0О і ізотипового контрольного Ідс4 індукувати продукування ІЛ-2 в модифікованих клітинах
УчгКкаї, які експресують ТІСІЇ людини. На Фіг. 4В показані криві ЕС5о з ілюстративних експериментів, які порівнюють здатність МАБ10 і ізотипового контрольного Ідсе4 індукувати продукування ІЛ-2 в модифікованих клітинах Уигкаї, які експресують ТІСІТ яванського макака.
ІЄТ| На Фіг. 5А-5С показаний аналіз експресії ТІБІї на СО4- Т-лімфоцитах людини за допомогою БАС5. На Фіг. 5А і 58 показаний ряд графіків, які демонструють аналіз експресії
ТІСІТ, РМК і С0226 на нестимульованих (Фіг. 5А) і стимульованих (Фіг. 58) СО4-- Т-лімфоцитах.
На Фіг. 5С показаний аналіз експресії ТІСІТ на наївному СО4- Т-лімфоциті (позитивний по
Ср45КА, маркеру наївних Т-лімфоцитів, верхня права панель) і СО4- Т-лімфоциті пам'яті (позитивний по СО45КО, маркеру активованих Т-лімфоцитів, нижня права панель).
Іб2| На Фіг. бА-6О показаний ефект лікування з допомогою МАБ на субоптимально- стимульованих МКПК з людських донорів. МАБ тестували на їх здатність індукувати ІНФ-у в
МКПК з людських донорів, включаючи контрольне антитіло Ідс4 (Фіг. бА), МАБЗ (Фіг. 68), МАБЗ (Фіг. 6С), МАБА (Фіг. 60), МАБ5 (Фіг. 6Е), МАБ1ІО (Фіг. 6Е), МАБІ11 (Фіг. 6с), МАБІ12 (Фіг. 6Н),
МАБІ5 (Фіг. 6І), МАБІ16 (Фіг. 6)) і БЕС1 (антитіло хом'яка проти ТІСІТ миші, Фіг. 6К). Обробка
МКПК з донора 1 з допомогою МАБ1О викликає підвищення експресії декількох прозапальних
Зо цитокінів, включаючи фактор некрозу пухлини альфа (ФНП, Фіг. 6), лімфотоксин альфа (І-Т-а,
Фіг. 6М) і інтерферон-гамма (ІНФ-у, Фіг. ЄМ). На Фіг. 60 показаний графік, який ілюструє ЕСво
МАБТІТО в МКПК з донора 1, як виміряно по продукування ІНФ-у.
ІЄЗ| На Фіг. 7А-7Е представлена серія графіків, які показують вплив МАБІ10О на секрецію цитокінів в субоптимально-стимульованих МКПК з донора 2, включаючи ІНФ-у (Фіг. 7А), ФНП (Фіг. 78), інтерлейкін 6 (ІЛ-б6, Фіг. 7С), гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (СМ-С5БЕ, Фіг. 70) і І Т-о; (Фіг. 7Е). Дані з клітин, оброблених МАБТІ0, показані як чорні стовпці, а дані з клітин, оброблених ізотипом контрольного Ідс4, показані як світло-сірі стовпці.
Концентрація антитіла для кожного стовпця вказана в мкг/мл.
ІЄ4Ї На Фіг. ВА-8С представлений ряд графіків, які показують, що антагоністичне анти-ТІСІТ антитіло МАБІТО збільшує ІФН-у в аналізі СО4-- клітин із застосуванням клітин, отриманих від трьох різних донорів. На Фіг. ВА показані результати, отримані для СО4- клітин, отриманих від донора 1. На Фіг. 88 показані результати, отримані для СО4-- клітин, отриманих від донора 2. На
Фіг. 8С показані результати, отримані для СО4-- клітин, отриманих від донора 3. Продукування
ІНФ-у в клітинах, оброблених або МАБІ10О (чорні стовпці), або ізотипом контрольного Ід54 (світло-сірі стовпці), показано на лівій панелі кожної Фіг. ВА-8С. Середнє значення ЕС5о для
МАБТІО в цьому аналізі розраховували шляхом визначення концентрації МАБ10, необхідної для індукції 5095 збільшення сигналу ІНф-у (нанесеного на графік в правій панелі кожної з Фіг. вА- 80).
ІЄ2| На Фіг. 9А показані результати аналізу, в якому використовували співвідношення 1:1
МАБІТО ї пембролізумаба (анти-РО-1 антитіло) в комбінованому біоаналізі, заснованому на механізмі дії РО-1/ГІСІТ. Концентрації для кожного антитіла становили 25, 10, 4, 1,6, 0,64, 0,256, 0,1024, 0,04096 і 0,016384 мкг/мл. В якості контролю використовували нецільовий Ідс4. Як показано на Фіг. 9А, лише комбінація МАБІТО і пембролізумаба (ЕСхо 5,06 нМ) блокувала зв'язування в достатній мірі, щоб індукувати активність люциферази в клітинах Чигкаї. На Фіг. 98 показані результати аналізу з фіксованою дозою (1 мкг/мл) пембролізумаба (або контрольного
ІЧ4) і варіативною дозою МАБТ1О (50, 20, 8, 3,2, 1,28, 0,512, 0,2048, 0,08192 і 0,032768 мкг/мл).
На Фіг. 5А і 9В показано що, ні контрольний Ідс4, ні комбінація Ідсс4 я МАБ1ІО не індукували активність люциферази.
ІЄ6ЄЇ Фіг. 10А-100 представляють ряд графіків, які показують ефект МАБІ1ІО на ЦМВ- бо стимульовані СО4- Т-лімфоцити з людського донора із застосуванням фарбування внутрішньоклітинних цитокінів. Інкубація СО4ж- клітин з МАБІ1ТО (чорні стовпці) збільшує продукування ефекторних цитокінів дозозалежним чином, включаючи ФНП (Фіг. 10А), ІЛ-2 (Фіг. 108) і ІНФ-у (Фіг. 10С) в порівнянні з клітинами, які інкубували з контрольним Іде (білі стовпці).
На Фіг. 100 показано, що інкубація з МАБІТО збільшує частку антигенспецифічних активованих бра Т-лімфоцитів. На Фіг. 100 показано що, клітини, які обробляли 20 мкг/мл контрольного
І354 або МАБІО, аналізували за допомогою ЕБАСЗ по експресії СОЗ (маркер зрілих Т- лімфоцитів) і експресії ФНП та ІЛ-2. Статистичні відмінності були розраховані між групами
МАБІТО і контрольний Ідс4 (обробка тими ж концентраціями) із застосуванням І-критерію
Стьюдента (-р«е0,05, "-р«0,01, и -р«0, 005, и -р«0, 001).
ІЄ7| Фіг. 11А-110 представляють ряд графіків, подібних до Фіг. 10, але із застосуванням
Сов клітин, і показують продукування ФНП (Фіг. 11А), перфорина (Фіг. 118) і гранзима В (Фіг. 11С) такими клітинами, обробленими МАБ10 або контрольним Ідс4. На Фіг. 110 показано, що інкубація з МАБІТО збільшує частку антигенспецифічних активованих СОб8- Т-лімфоцитів.
Клітини, які були оброблені 20 мкг/мл контрольного Ід04 або МАБ10, аналізували за допомогою
ЕАСЗ по експресії СОЗ, і експресії перфорина і гранзима В. Статистичні відмінності були розраховані між групами МАБІТО і контрольний Іде4 (обробка тими ж концентраціями) із застосуванням І-критерію Стьюдента (-р«0,05, -р«0 01, и -р«0,005, и -р«0,001).
ІЄ8|Ї На Фіг. 12А-120 показані результати обробки клітин з того ж донора, причому блокування МАБ10О підсилює ЦМВ-специфічні відповіді СО8-- Т-лімфоцитів. Клітини інкубували з рядом концентрацій МАБТ1Т0О (чорні стовпці) або з контрольним Ідс4 (білі стовпці), і аналізували відсоток популяції, двічі позитивної по перфорин ж гранзим В « (Фіг. 12А) або ІНФ-у - ФНО (Фіг. 12С). Статистичні відмінності були розраховані між групами МАБТ1І0О їі контрольний Ідс4 (обробка тими ж концентраціями) із застосуванням І-критерію Стьюдента (-р«0,05, -р«0,01, яехтр«0, 005, и -р«0,001). На Фіг. 128 (аналіз перфорин ях гранзим В т) і Фіг. 120 (аналіз ІНФ-у ї
ФНО «) показана частка двічі позитивних клітин, порівнюваних з клітинами, обробленими 20 мкг/мл контрольного антитіла (ліві панелі) або 20 мкг/мл МАБТІТО (праві панелі).
ІЄЗ|Ї На Фіг. 13 показаний графік, який демонструє комбінований ефект МАБІТО і РО-1 антитіла пембролізумаба на клітинах з того ж донора, якого застосовували для фіг. 10-12.
Клітини стимулювали лізатами ЦМВ і обробляли 2 мкг/мл пембролізумаба або контрольного
Зо ІЧО4, і 10, 20 або 40 мкг/мл контрольного антитіла або МАБТІ0, і вимірювали продукування ФНП.
Тестували чотири групи клітин, оброблених контрольним Ідся4 (білі стовпці, найлівіша група), константною кількістю контрольного Ід4 і титрами МАБТІТ0О (темно-сірі стовпці, друга група ліворуч), константною кількістю пембролізумаба і титрами контрольного Ідс4 (світло-сірі стовпці, друга група праворуч), або константною кількістю пембролізумаба і титрами МАБ1О (чорні смуги, права група). 70) Фіг. 14А-14С представляють ряд графіків, які показують ефект обробки МАБ1ТО 5 пембролізумаб на клітини з трьох різних донорів. Клітини стимулювали 0,1 мкг/мл лізата ЦМВ, і обробляли 20 мкг/мл МАБІО або 20 мкг/мл контрольного антитіла 9054, і титрами пембролізумаба, коли вимірювали продукування ФНП. На Фіг. 14А показані результати аналізу із застосуванням клітин з донора 1; на Фіг. 14В показані результати аналізу із застосуванням клітин з донора 2; на Фіг. 14С показані результати аналізу із застосуванням клітин з донора 3.
Додавання МАБТІО (чорні стовпці), окремо або в поєднанні зі зростаючими концентраціями пембролізумаба, призводить до збільшення продукування ФНП в порівнянні з групою контрольне антитіло ї- пембролізумаб (білі стовпці). Крім того, МАБІТО (чорні стовпці) в комбінації з пембролізумабом також призводив до збільшення активації в порівнянні з лише
МАБІТО. Статистичні відмінності були розраховані між лише МАБІТО і групами МАБ1ТО «5 пембролізумаб із застосуванням і-критерію Стьюдента (-р«0,05, ""-р«0,01, "-р«0,005, х-р.0,001).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
1. Визначення
Г/1!Якщо не вказано інше, всі терміни області техніки, позначення та інша наукова термінологія, які використовуються в цьому документі, призначені для того, щоб мати значення, які зазвичай маються на увазі фахівцями в цій галузі техніки, до якої відноситься цей винахід. У деяких випадках, терміни з загальноприйнятими значеннями визначені в цьому документі для ясності і/або в якості готового посилання, і включення таких визначень в цьому документі не обов'язково повинно тлумачитися як таке, що представляє різницю по відношенню до того, що зазвичай мається на увазі в цій галузі техніки. Методи і процедури, описані або згадані в цьому документі, в цілому, як правило, зрозумілі і широко використовуються при застосуванні традиційних методик фахівцями в цій галузі техніки, таких як, наприклад, широко бо використовувані методики молекулярного клонування, описані в ЗзатбгоокК еї аї., МоїІесшаг
Сіопіпа: А І арогаїюту Мапиа! 4 єа. (2012) Соїй 5ргіпд Натог І арогаїюгу Ргезв, Соїд бргіп4д
Нагрог, МУ. За необхідності процедури, пов'язані із застосуванням комерційно доступних наборів та реагентів, в цілому, як правило, виконуються відповідно до встановлених виробником протоколів і умов, якщо не вказано інше.
Г/2|Як застосовується в цьому документі, однина іменника також включає множину іменника, якщо контекст явно не вказує на інше. Терміни «включати», «такі як» і т. д. призначені для передачі включення без обмеження, якщо спеціально не вказано інше.
Г73| Як застосовується в цьому документі, термін «який містить» також специфічно включає в себе варіанти здійснення «складається 3» і «який складається в основному 3» зазначених елементів, якщо спеціально не вказано інше. Наприклад, мультиспецифічний АВР «який містить диатіло» включає в себе мультиспецифічний АВР «який складається 3 диатіла», і мультиспецифічний АВР «який складається в основному з диатіла».
І74) Термін «близько» вказує на значення, і охоплює вказане значення, і діапазон вище і нижче цього значення. У деяких варіантах здійснення, термін «близько» вказує на позначене значення ж 1095, - 595 або ж 195. У деяких варіантах здійснення, де можна застосувати, термін «близько» вказує на позначене(ні) значення ж одне стандартне відхилення цього(цих) значенняцнь).
І75) Терміни «ТІСІТ», «білок ТІСІТ» і «антиген ТІСІТ» застосовуються в цьому документі як взаємозамінні для позначення ТІСІї людини або будь-яких варіантів (наприклад, сплайс- варіантів і алельних варіантів), ізоформ і гомологів ТІСІТ людини, які природно експресуються клітинами, або які експресуються клітинами, які трансфіковані геном іїдії. У деяких аспектах, білок ТІСІТ є білком ТІСІТ, який природним шляхом експресується приматом (наприклад, мавпою або людиною), гризуном (наприклад, мишею або щуром), собакою, верблюдом, кішкою, коровою, козою, конем або вівцею. У деяких аспектах, білок ТІСІТ являє собою ТІСІТ людини (пТІСІТ; 5ЕО ІЮО МО: 1). Не обмежуючись теорією, вважається, що позиції 1-21 5ЕО ІО МО: 1 кодують сигнальний пептид; позиції 22-141 5ЕО ІО МО: 1 кодують позаклітинний домен зрілого білка ТІСІТ; позиції 142-162 5ЕО ІО МО: 1 кодують трансмембранний домен; і позиції 163-244
ЗЕО ІЮ МО: 1 кодують цитоплазматичний домен. Див. ОпіРгої КВ - 2495А1 (ТІСІТ НОМАМ), на мими. ипіргої ого/ипіргої/0495А1, доступно з 28 вересня 2015 року. У деяких аспектах, білок ТІСІТ
Ко) являє собою ТІСІТ яванського макака (сТІСІТ; 5ЕО ІО МО: 2). У деяких аспектах, білок ТІСІТ являє собою ТІСІТ миші (тТІСІТ), що має послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 3. У деяких аспектах, білок ТІСІТ являє собою ТІСІї миші (тТІСІТ), що має послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 138. Як застосовується в цьому документі, якщо не вказується БЕ
ІО МО, то терміни «ттТіІсСІТ», «мишачий ТІСІТ» і «ТІСІТ миші» позначають ЗЕО ІЮО МО: З і/або
ЗБО ІЮО МО: 138. У деяких аспектах, білок ТІСІї являє собою повнорозмірний або непроцесований білок ТІСІТ. У деяких аспектах, білок ТІСІТ являє собою укорочений або процесований білок ТІСІТ, отриманий в результаті посттрансляційної модифікації. ТІСІТ також відомий за безліччю синонімів, включаючи М/САМ, У5ІСО і Меїт3.
І76Ї Термін «імуноглобулін» відноситься до класу структурно споріднених білків, які зазвичай містять дві пари поліпептидних ланцюгів: одну пару легких (І) ланцюгів і одну пару важких (Н) ланцюгів. В «інтактному імуноглобуліні»х всі чотири з цих ланцюгів зв'язані між собою дисульфідними зв'язками. Структура імуноглобулінів добре охарактеризована. Див., наприклад,
Раш, Рипдатепіа! Іттипо!іоду 7 єд., Сп. 5 (2013) Прріпсой У Пат» 8 УМїКіпв, РНиаадеї!рніа, РА.
Якщо коротко, кожний важкий ланцюг зазвичай містить варіабельну область важкого ланцюга (Ми) і константну область важкого ланцюга (Сн). Константна область важкого ланцюга зазвичай містить три домени, скорочено Сні, Сн» і Снзм. Кожний легкий ланцюг зазвичай містить варіабельну область легкого ланцюга (Мі) і константну область легкого ланцюга. Константна область легкого ланцюга зазвичай містить один домен, скорочено Сі.
І7/7| Термін «антиген-зв'язуючий білок» (АВР) відноситься до білка, який містить один або більше антиген-зв'язуючих доменів, які специфічно зв'язуються з антигеном або епітопом. У деяких варіантах здійснення, антиген-зв'язуючий домен зв'язує антиген або епітоп зі специфічністю і афінністю, схожими з такими антитіл, які зустрічаються в природі. У деяких варіантах реалізації, АВР містить антитіло. У деяких варіантах здійснення, АВР складається з антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР складається в основному з антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР містить альтернативний каркас. У деяких варіантах здійснення, АВР складається з альтернативного каркаса. У деяких варіантах здійснення, АВР складається в основному з альтернативного каркаса. У деяких варіантах здійснення, АВР містить фрагмент антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР складається з фрагмента антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР складається в основному з фрагмента антитіла. «ТІСІТ АВР», «анти- 60 ТІСІТ АВР» або «ТІСІТ-специфічний АВР» являє собою АВР, як запропоновано в цьому документі, який специфічно зв'язується з антигеном ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, АВР зв'язує позаклітинний домен ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, ТІСІТ АВР, запропонований в цьому документі, зв'язується з епітопом ТІСІТ, який є консервативним між білками або серед білків ТІСІТ з різних видів.
ІЇ7/8)| Термін «антитіло» застосовується в цьому документі в найширшому сенсі і включає в себе певні типи імуноглобулінових молекул, які містять один або більше антиген-зв'язуючих доменів, які специфічно зв'язуються з антигеном або епітопом. Антитіло специфічно включає в себе інтактні антитіла (наприклад, інтактні імуноглобуліни), фрагменти антитіл і мультиспецифічні антитіла. Антитіло являє собою один тип АВР.
І79| Термін «альтернативний каркас» відноситься до молекули, в якій одна або більше областей можуть бути змінені для отримання одного або більшої кількості антиген-зв'язуючих доменів, які специфічно зв'язуються з антигеном або епітопом. У деяких варіантах здійснення, антиген-зв'язуючий домен зв'язує антиген або епітоп зі специфічністю і афінністю, аналогічною цих же антитіла. Ілюстративні альтернативні каркаси включають в себе ті, які отримані з фібронектина (наприклад, Аапесіїп5"М), ВД-шарової структури (наприклад, іМаб), ліпокаліна (наприклад, Апіїсаїйп5?), ЕЕТІ-МАСАР, ВРТІЛ АСІ-0О1/ТІ-02 (наприклад, домени Куніцца), аптамерів тіоредоксинового пептиду, білка А (наприклад, Айібодує), анкіринових повторів (наприклад, САКРІП), гамма-В-кристаліну/убіквітину (наприклад, Аффіліни), СТІ Оз (наприклад,
Тетрантектини), Фіномерів і (модуля І ОЇ К-А) (наприклад, Авімери). Додаткова інформація по альтернативних каркасах наведена в Віпл еї аї., Маї. Віоїєснпої., 2005 23:1257-1268; 5Кеїта,
Ситепі Оріп. іп Віотесн., 2007 18:295-304; і 5іІассі еї аї., 9. Віої. Спет., 2014, 289:14392-14398; кожне джерело з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Альтернативний каркас - це один з типів АВР.
ІЗОЇ Термін «антиген-зв'язуючий домен» позначає частину АВР, яка здатна специфічно зв'язуватися з антигеном або епітопом. Одним із прикладів антиген-зв'язуючого домену є антиген-зв'язуючий домен, сформований димером Мн-Мі антитіла. Іншим прикладом антиген- зв'язуючого домену є антиген-зв'язуючий домен, сформований шляхом варіювання певних петель з десятого домену типу Ії фібронектина Аднектина.
ІЗІ|Ї Терміни «повнорозмірне антитіло», «інтактне антитіло» і «цільне антитіло»
Зо застосовуються в цьому документі як взаємозамінні, позначаючи антитіло, яке має структуру, по суті, подібну структурі антитіла яке зустрічається в природі, і має важкі ланцюги, які містять Ес- область. Наприклад, коли використовується для позначення молекули Ідс, «повнорозмірне антитіло» являє собою антитіло, яке містить два важкі ланцюги і два легкі ланцюги.
ІВ2Ї Термін «область Ес» позначає С-кінцеву область важкого ланцюга імуноглобуліну, яка в антитілах, які зустрічаються в природі, взаємодіє з Ес-рецепторами і деякими білками системи комплементу. Структури областей Ес різних імуноглобулінів, і сайти глікозилювання, які містяться в них, відомі в цій галузі техніки. Див. Зспгоедег апа Самасіпі, У. АПегау Сіїп. Іттипої., 2010, 125:541-52, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Область Ес може бути
Ес-областю, яка зустрічається в природі, або областю Ес, яка модифікована, як описано в цій галузі техніки або в іншому місці в цьому розкритті.
ЇЗЗ| Області Мн і М можуть бути далі поділені на області гіперваріабельності («гіперваріабельні області (НМК)», які також називають «областями, які визначають комплементарність» (СОК)), які чергуються з областями, які є більш консервативними. Більш консервативні області називаються каркасними областями (ЕК). Кожна Мн і Мі в цілому, як правило, містить три СОК і чотири ЕК, розташованих в наступному порядку (від М-кінця до С- кінця): ЕКТ - СОВ'І - ЕВ2 - СОВ2 - ЕВЗ - СОВЗ - ЕК4. СОР беруть участь в зв'язуванні антигену і впливають на антигенну специфічність і афінність зв'язування антитіла. Див. Кабаї еї аї.,
Зедиеєпсев ої Ргоїєїпв ої Іттипоіодіса! Іпіегеві Бій ей. (1991) Рибріїс Неайй З5егмісе, Маїйопаї
Іпвійшез ої Неайй, Ве пезаа, МО, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ІВ4Ї Легкий ланцюг з будь-яких видів хребетних може бути віднесений до одного з двох типів, які називаються каппа (к) і лямбда (ХА), в залежності від послідовності його константної області.
ІЗ) Важкий ланцюг з будь-яких видів хребетних може бути віднесений до одного з п'яти різних класів (або ізотипів): ІЧА, ДО, ЧЕ, дос і дм. Ці класи також позначаються яка, б, є, мін відповідно. Класи Ідс і ІдДА далі поділяються на підкласи на основі відмінностей в послідовності і функції. Люди експресують наступні підкласи: Ідс1, Ідс2, дез, Ідея, ІДА1 і дАг2.
ІВЄЇ Межі амінокислотної послідовності СОК можуть бути визначені фахівцем в цій галузі техніки із застосуванням будь-якої з ряду відомих схем нумерації, включаючи ті, які описані в
Кавбаї єї аї., зирга (схема нумерації «Кабат»); А!-І агікапі еї аї!., 1997, 9. Мої. Віоїі., 273:927-948 бо (схема нумерації «Чотіа»); МасСайПшчт еї аї., 1996, У. Мої. Віої. 262:732-745 (схема нумерації
«Контакт»); І еїтапс еї аїЇ.,, Оем. Сотр. Іттипої!., 2003, 27:55-77 (схема нумерації «ІМОТ»); і
Нопедде апа РІОСКІпиПп, У. Мо!. Віої., 2001, 309:657-70 (схема нумерації «АНо»); кожне джерело з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І87| В Таблиці 1 представлені позиції СОК-І 1, СОВ-12, СОВ-І 3, СОВ-НІ, СОВ-Н2 ії СОК-НЗ, як визначено схемами по Кабату і Чотіа. Для СОК-НІ нумерація залишків забезпечується із застосуванням схем нумерації по Кабату і Чотіа.
ІВ) СОК можуть бути позначені, наприклад, із застосуванням програмного забезпечення нумерації антитіл, такого як Абпит, доступного за адресою м/млиу.бріоіпі.огд.ик/ар5/арпиту/ і описаного в АбпПіпапдап апа Мапіп, Іттипоіоду, 2008, 45:3832-3839, джерело включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
Таблиця 1
Залишки в СОК відповідно до схем нумерації по Кабату і Чотіа. " С-кінець СОБ-НІ при нумерації із застосуванням угоди по нумерації згідно Кабату варіює між НЗ2 і НЗ4, в залежності від довжини СОК.
ІЗ9| «Схема нумерації ЄС» в цілому, як правило застосовується при посиланні на залишок в константній області важкого ланцюга антитіла (наприклад, як описано в КарБбаї еї аї., вище).
Якщо не вказано інше, схема нумерації ЄС застосовується для позначення залишків в константних областях важкого ланцюга антитіла, описаних в цьому документі.
ІЗО| «Фрагмент антитіла» містить частину інтактного антитіла, такого як антиген-зв'язуюча або варіабельна область інтактного антитіла. Фрагменти антитіла включають в себе, наприклад, Ем-фрагменти, Рар-фрагменти, фрагменти ЕК(ар)2, фрагменти Рар', фрагменти 5сЕм (5Ем) і фрагменти зсЕм-Ес.
І9У1|Ї Фрагменти «Ем» містять нековалентно зв'язаний димер одного варіабельного домену важкого ланцюга і одного варіабельного домену легкого ланцюга.
ІЗ2| Фрагменти «Раб» містять, крім варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів, константний домен легкого ланцюга і перший константний домен (Сні) важкого ланцюга. Рар- фрагменти можуть бути отримані, наприклад, рекомбінантними способами або шляхом розщеплення папаїном повнорозмірного антитіла.
І93Ї Фрагменти «Е(аб)г» містять два фрагмента Рар', з'єднаних, поблизу області шарніра, дисульфідними зв'язками. Фрагменти Е(аб)2 можуть бути отримані, наприклад, рекомбінантними способами або шляхом розщеплення пепсином інтактного антитіла.
Зо Фрагменти К(аб) можуть бути дисоційовані, наприклад, обробкою В-меркаптоетанолом.
І94| «Одноланцюгові Ем» або «5Ем» або «5сЕм» фрагменти антитіла містять домен Мн і домен Мі в одному поліпептидному ланцюзі. Мн і Мі в цілому, як правило, зв'язані пептидним лінкером. Див. РійсКІйип А. (1994). Може застосовуватися будь-який підходящий лінкер. У деяких варіантах здійснення, лінкер являє собою ((50(05(035)и (ЗЕБО ІЮ МО: 127). У деяких варіантах здійснення, п - 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Див. Апіїбодіеєв їтот ЕзсНегісніа соїї. Іп Возепрега М. а Мооге а.Р. (Ед5.), Те Рпаптасоіоду ої Мопосіопа! Апіїродієв мої. 113 (рр. 269-315), Зргіпдег- мМепад, Нью-Йорк, джерело включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І95Ї Фрагменти «5сЕхм-Ес» містять 5сЕм, прикріплений до домену Ес. Наприклад, домен Ес може бути приєднаний до С-кінця 5сЕм. Домен Ес може бути розташований за Мн або М в залежності від орієнтації варіабельних доменів в 5сЕм (тобто Мн -Мі або Мі -Мн). Може бути використаний будь-який підходящий домен Ес, відомий в цій галузі техніки або описаний в цьому документі. У деяких випадках, домен Ес містить домен Ес Ід.
І96Ї Термін «однодоменне антитіло» відноситься до молекули, в якій один варіабельний домен антитіла специфічно зв'язується з антигеном за відсутності іншого варіабельного домену.
Однодоменні антитіла та їх фрагменти описані в Агарі сПпапгоцаї еї аіІ., РЕВ5 І ейег5, 1998, 414:521-526 і МиуЇдегтап5 еї аї., Ттепавз іп Віоспет. 5сі., 2001, 26:230-245, кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Однодоменні антитіла також відомі як задрз5 або нанотіла.
І97| «Мультиспецифічний АВР» являє собою АВР, який містить два або більше різних антиген-зв'язуючих домена, які в сукупності специфічно зв'язують два або більше різних епітопа. Два або більше різних епітопа можуть бути епітопами на одному і тому ж антигені (наприклад, одній молекулі ТІСІТ, яка експресована клітиною) або на різних антигенах (наприклад, різних молекулах ТІСІТ, експресованих однією і тією ж клітиною, або молекулі ТІСІТ і не-ТІСІЇ молекулі). У деяких аспектах, мультиспецифічний АВР зв'язує два різних епітопа (тобто «біспецифічний АВР»). У деяких аспектах, мультиспецифічний АВР зв'язує три різних епітопа (тобто «триспецифічний АВР»). У деяких аспектах, мультиспецифічний АВР. зв'язує чотири різних епітопа (тобто «квадроспецифічний АВР»). У деяких аспектах, мультиспецифічний АВР зв'язує п'ять різних епітопів (тобто «квінтспецифічний АВР»). У деяких аспектах, мультиспецифічний АВР зв'язує 6, 7, 8 або більше різних епітопів. Кожна зв'язуюча специфічність може бути присутньою в будь-якій зручній валентності. Приклади мультиспецифічних АВР наведені в інших частинах цього розкриття.
І98| «Моноспецифічний АВР» являє собою АВР, який містить один або більше сайтів зв'язування, які специфічно зв'язуються з одним епітопом. Прикладом моноспецифічного АВР є молекула Ідс, яка зустрічається в природі, яка будучи двовалентною (тобто має два антиген- зв'язуючих домени), розпізнає один і той же епітоп в кожному з двох антиген-зв'язуючих доменів. Специфічність зв'язування може бути представлена в будь-якій зручній валентності.
І99|Ї Термін «моноклональне антитіло» відноситься до антитіла з популяції по суті гомогенних антитіл. Популяція по суті гомогенних антитіл містить антитіла, які по суті схожі і які зв'язують один і той же епітоп(и), за винятком варіантів, які зазвичай можуть виникати в процесі отримання моноклонального антитіла. Такі варіанти в цілому, як правило, присутні лише в незначних кількостях. Моноклональне антитіло зазвичай отримують способом, який включає в себе вибір одного антитіла з безлічі антитіл. Наприклад, процес відбору може бути вибором унікального клону з безлічі клонів, таких як пул гібридомних клонів, фагових клонів, дріжджових
Зо клонів, бактеріальних клонів або інших клонів рекомбінантних ДНК. Вибране антитіло може бути додатково змінене, наприклад, для поліпшення спорідненості до мішені («афінне дозрівання»), для гуманізації антитіла, для поліпшення його продукування в культурі клітин і/або для зниження його імуногенності у суб'єкта.
ПО00І Термін «химерне антитіло» відноситься до антитіла, в якому частина важкого і/або легкого ланцюга отримана з конкретного джерела або виду, тоді як інша частина важкого і/або легкого ланцюга отримана з іншого джерела або виду. 1011 «Гуманізовані» форми нелюдських антитіл являють собою химерні антитіла, які містять мінімальну послідовність, отриману з нелюдського антитіла. Гуманізоване антитіло в цілому, як правило, являє собою людське антитіло (антитіло-реципієнт), в якому залишки з однієї або більшої кількості СОЕК замінюються залишками з однієї або більшої кількості СОЕ нелюдського антитіла (донорного антитіла). Донорним антитілом може бути будь-яке підходяще нелюдське антитіло, таке як мишаче, щуряче, кроляче, куряче або антитіло нижчих приматів, що має бажану специфічність, афінність або біологічний ефект. У деяких випадках, вибрані залишки каркасної області антитіла-реципієнта замінюються відповідними залишками каркасної області з донорного антитіла. Гуманізовані антитіла можуть також містити залишки, які не виявлені ні в антитілі-реципієнті, ні в донорному антитілі. Такі модифікації можуть бути зроблені для додаткового поліпшення функції антитіл. Для додаткових деталей, див. Щдопев еї аї., Маїшге, 1986, 321:522-525; Вівєснтапп еї аї., Майте, 1988, 332:323-329; і Ргеєїа, Сит. Ор. бБігисі. Віо!., 1992, 2:593-596, кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 102| «Людське антитіло» являє собою таке антитіло, яке володіє амінокислотною послідовністю, яка відповідає такій антитіла, що продукується людиною або клітиною людини, або отриманою з нелюдського джерела, яке використовує репертуар людських антитіл або послідовностей, які кодують людські антитіла (наприклад, отримані з людських джерел або розроблені де помо). Людські антитіла специфічно виключають гуманізовані антитіла. 103) «Виділений АВР» або «виділена нуклеїнова кислота» являє собою АВР або нуклеїнову кислоту, який(яка) був(ла) відділений(на) від і/або виділений(на) з компонента його(її) природного середовища. Компоненти природного середовища можуть включати ферменти, гормони та інші білкові або небілкові матеріали. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР очищують до ступеня, достатнього для отримання щонайменше 15 залишків М-кінцевої або 60 внутрішньої амінокислотної послідовності, наприклад, за допомогою секвенатор з чашкою яка обертається. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР очищують до гомогенності за допомогою гель-електрофорезу (наприклад, 505-РАСЕ) у відновлюючих або невідновлюючих умовах з виявленням фарбуванням синім Кумассі або сріблом. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР може включати в себе АВР іп в5іш в рекомбінантних клітинах, оскільки щонайменше один компонент природного середовища АВР є відсутнім. У деяких аспектах, виділений АВР або виділену нуклеїнову кислоту отримують, щонайменше, на одній стадії очищення. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР або виділену нуклеїнову кислоту очищують щонайменше до 8095, 8595, 9095, 9595 або 9995 за масою. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР або виділену нуклеїнову кислоту очищують щонайменше до 8095, 8595, 9095, 9595 або 9995 за об'ємом. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР або виділену нуклеїнову кислоту надають у вигляді розчину, який містить щонайменше 8595, 90905, 9595, 9895, від 9995 до 10095 АВР або нуклеїнової кислоти за масою. У деяких варіантах здійснення, виділений АВР або виділену нуклеїнову кислоту надають у вигляді розчину, який містить щонайменше 8595, 9095, 9595, 9895, від 9995 до 10095 АВР або нуклеїнової кислоти за об'ємом. 11043) «Афінність» відноситься до сили сумарної кількості нековалентних взаємодій між одним сайтом зв'язування молекули (наприклад, АВР) та її партнером по зв'язуванню (наприклад, антигеном або епітопом). Якщо не вказано інше, як використовується в цьому документі, термін «афінність» відноситься до афінності характерного зв'язування, яка відображає взаємодію 1:11 між членами пари зв'язування (наприклад, АВР і антигеном або епітопом). Афінність молекули Х до її партнера М може бути представлена константою рівноваги при дисоціації (Ко). Кінетичні компоненти, які вносять вклад в константу рівноваги при дисоціації більш детально описані нижче. Афінність може бути виміряна звичайними способами, відомими в цій галузі техніки, включаючи описані в цьому документі, такі як технологія поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ) (наприклад, ВІАСОКЕЗ) або інтерферометрія біошару (наприклад, РОКТЕВІО-).
МПО5|Що стосується зв'язування АВР з молекулою-мішенню, терміни «зв'язувати», «специфічне зв'язування», «спеціально зв'язується 3», «специфічно», «вибірково зв'язується» і «вибірково до» конкретного антигену (наприклад, поліпептидна мішень) або епітопу на певному антигені, позначають зв'язування, яке помітно відрізняється від неспецифічної або неселективної взаємодії (наприклад, з нецільовою молекулою). Специфічне зв'язування може бути виміряне, наприклад, шляхом вимірювання зв'язування з молекулою-мішенню і порівняння його зі зв'язуванням з молекулою, яка не є мішенню. Специфічне зв'язування може також визначатися конкуренцією з контрольною молекулою, яка імітує епітоп, який розпізнається на молекулі-мішені. В цьому випадку, вказується специфічне зв'язування, якщо зв'язування АВР з молекулою-мішенню конкурентно пригнічується контрольної молекулою. У деяких аспектах, афінність ТІБІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 5095 від спорідненості до ТІСІТ. У деяких аспектах, афінність ТІСІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 4095 від спорідненості до ТІСІТ. У деяких аспектах, афінність
ТІСІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 3095 від спорідненості до
ТІСІТ. У деяких аспектах, афінність ТІСІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 2095 від спорідненості до ТІСІТ. У деяких аспектах, афінність ТІСІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 1095 від спорідненості до ТІСІТ. У деяких аспектах, афінність ТІСІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 195 від спорідненості до ТІСІТ. У деяких аспектах, афінність ТІСІТ АВР до нецільової молекули становить менше ніж близько 0,195 від спорідненості до ТІСІТ.
МОб6|Як застосовується в цьому документі, термін «Ка» (с) відноситься до константи швидкості дисоціації конкретної взаємодії АВР-антиген. Це значення також згадується як значення Кок.
І107| Як застосовується в цьому документі, термін «Ка» (М''хс") відноситься до константи швидкості асоціації конкретної взаємодії АВР-антиген. Це значення також згадується як значення Коп.
ПО8|Як застосовується в цьому документі, термін «Ко» (М) відноситься до константи рівноваги при дисоціації конкретної взаємодії АВР-антиген. Ко - Као/Ка. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР описується в термінах Ко для взаємодії між таким АВР і його антигеном. Для ясності, як відомо в цій галузі техніки, менше значення Ко вказує на більш високу афінність взаємодії, тоді як більше значення Ко вказує на більш низьку афінність взаємодії.
М109| Як застосовується в цьому документі, термін «Ка» (М) відноситься до константи 60 рівноваги при асоціації конкретної взаємодії АВР-антиген. Ка - Ка/Ка.
11091) АВР з «дозрілою афінністю» являє собою АВР з однієї або більше змінами (наприклад, в одній або декількох СОК, або ЕК) по відношенню до батьківського АВР (тобто АВР, з якого отримано або сконструйований змінений АВР), що призводить до поліпшення в афінності АВР до його антигену, в порівнянні з батьківським АВР, який не володіє зміною(ами). У деяких варіантах здійснення, АВР з дозрілою афінністю має наномолярну або пікомолярну спорідненість до цільового антигену. АВР з дозрілою афінністю можуть бути отримані із застосуванням різних способів, відомих в цій галузі техніки. Наприклад, Магк5 еї аї. (Віо/ТесппоІоаду, 1992, 10:779-783, включене за допомогою посилання в повному об'ємі) описує афінне дозрівання шляхом перестановки доменів Мн і М. Випадковий мутагенезу СОК і/або каркасних залишків описується, наприклад, Вагравз еї аїЇ. (Ргос. Маї. Асай. Осі. Ш.5.А., 1994, 91:3809-3813); 5спіеєг єї аІ., Сепе, 1995, 169:147-155; Мепоп еї аї., У. Іттипої!., 1995, 155:1994- 2004; Часквоп еї аї., У. Іттипої., 1995, 154:3310-33199; і НамуКкіп5 еї аїЇ, у). Мої. Віої!., 1992, 226:889-896; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (1111 «Імунокон'югат» являє собою АВР, кон'югований з однією або більшою кількістю гетерологічних молекул, наприклад терапевтичним або діагностичним агентом. 112) «Ефекторні функції» відносяться до тієї ж біологічної активності, яка опосередковується областю Ес антитіла, активність якої може варіювати в залежності від ізотипа антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіл включають С1д-зв'язування для активації комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦ), зв'язування Ес-рецептора для активації антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЗКЦ) і антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ). 113) При використанні в цьому документі в контексті двох або більше АВР термін «конкурує з» або «перехресно конкурує з» означає, що два або більше АВР конкурують за зв'язування з антигеном (наприклад, ТІСІТ). В одному ілюстративному аналізі, поверхню покривають ТІСП і приводять у контакт з першим ТІСІТ АВР, після чого додають другий ТІСІТ АВР. В іншому ілюстративному аналізі, поверхню покривають першим ТІСІТ АВР і приводять у контакт з ТІСІТ, після чого додають другий ТІСІТ АВР. Якщо присутність першого ТІСІТ АВР зменшує зв'язування другого ТІСІТ АВР, в будь-якому з аналізів, то АВР конкурують один з одним. Термін «конкурує з» також включає комбінації АВР, де один АВР зменшує зв'язування іншого АВР, але
Зо не спостерігається конкуренція, коли АВР додають в зворотному порядку. Проте в деяких варіантах здійснення, перший і другий АВР блокують зв'язування один одного, незалежно від порядку, в якому вони додані. У деяких варіантах здійснення, один АВР зменшує зв'язування іншого АВР з його антигеном щонайменше на 2595, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095, щонайменше на 8095, по щонайменше на 8595, щонайменше на 9095 або щонайменше на 9595. Спеціаліст у цій галузі техніки може вибрати концентрації антитіл, які використовуються в конкурентних аналізах, на основі афінності АВР до ТІСІТ і валентності АВР.
Аналізи, описані в цьому визначенні, є ілюстративними, і кваліфікований фахівець може використовувати будь-який підходящий аналіз для визначення того, чи конкурують антитіла одне з одним. Придатні аналізи описані, наприклад, в Сох еї аї., «Іттипоаззау Меїподз», в
Авзау Спцідапсе Мапциаї Пиїетейї, оновлено 24 грудня, 2014 року (мимли порі. піт. піп дом/рбооКк5/ЯВКО2434/; доступно з 29 вересня, 2015 року); бЗіїтап еї аї.,
Суїютеїйу, 2001, 44:30-37; і Ріпсо еї аї., У. Ріагт. Віотеа. Апаї., 2011, 54:351-358; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 1114) Термін «епітоп» позначає частину антигену, яка специфічно зв'язується з АВР. Епітопи часто складаються з доступних на поверхні амінокислотних залишків і/або цукрових бічних ланцюгів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також характеристики питомого заряду. Конформаційний і неконформаційний епітопи відрізняються тим, що зв'язування з першим, але не останнім, може бути втрачено в присутності денатуруючих розчинників. Епітоп може містити амінокислотні залишки, які безпосередньо беруть участь в зв'язуванні, та інші амінокислотні залишки, які безпосередньо не беруть участі у зв'язуванні. Епітоп, з яким зв'язується АВР, може бути визначений із застосуванням відомих методів визначення епітопа, таких як, наприклад, тестування зв'язування АВР з варіантами
ТІ з різними точковими мутаціями або з химерними варіантами ТІСІТ. 115) Відсоток «ідентичності» між поліпептидною послідовністю і еталонною послідовністю визначається як відсоток амінокислотних залишків у поліпептидній послідовності, які ідентичні амінокислотним залишкам в еталонній послідовності після вирівнювання послідовностей і внесення прогалин, якщо необхідно, для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовностей. Вирівнювання для цілей визначення відсотка ідентичності амінокислотної послідовності може бути досягнуто різними способами, які входять до компетенції фахівця в цій бо галузі техніки, наприклад, із застосуванням загальнодоступного комп'ютерного програмного забезпечення, такого як ВІАЗТ, ВІАБТ-2, АСОМ, МЕСАЦОМ (ОМАБЗТАН), СГОБТАМЛУ,
СГО5ТАЇ ОМЕСА або МИ5СІ ЕЕ. Спеціалісти в цій галузі техніки можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей.
І116Ї «Консервативна заміна» або «консервативна заміна амінокислоти» відноситься до заміни амінокислоти на хімічно або функціонально подібну амінокислоту. Таблиці консервативних замін, які представляють схожі амінокислоти, добре відомі в цій галузі техніки. В якості прикладу, групи амінокислот, запропоновані в Таблицях 2-4, в деяких варіантах здійснення, розглядають як консервативні заміни одна для одної.
Таблиця 2
Вибрані групи амінокислот, які вважаються консервативними замінами одна для одної, в деяких варіантах здійснення.
Таблиця З
Додаткові вибрані групи амінокислот, які вважаються консервативними замінами одна для одної, в деяких варіантах здійснення.
Таблиця 4
Додаткові вибрані групи амінокислот, які вважаються консервативними замінами одна для одної, в деяких варіантах здійснення.
І117| Додаткові консервативні заміни можуть бути знайдені, наприклад, в Стеідйноп, Ргоїєїпв: зігисіцгез апа Моїіесшіаг Ргорепієб5 2па ей. (1993) МУ. Н. Егеетап а Со., Мем Моїк, МУ. АВР, отриманий шляхом внесення однієї або декількох консервативних замін амінокислотних залишків у вихідний АВР, називається «консервативно-модифікованим варіантом». 118) Термін «амінокислота» відноситься до двадцяти загальноприйнятих амінокислот, які зустрічається в природі. Амінокислоти, які зустрічаються в природі, включають в себе: аланін (Аа; А), аргінін (Аго; К), аспарагін (Азп; М), аспарагінову кислоту (Азр; 0), цистеїн (Суз; С); глутамінову кислоту (Сім; Е), глутамін (Сп; 0), гліцин (Су; б); гістидин (Нів, Н), ізолейцин (Пе; І), лейцин (Гени, У), лізин (Гуз; К), метіонін (Ме; М), фенілаланін (Рпе; Е), пролін (Рго; Р), серин (Зег; 5), треонін (ТАг; Т), триптофан (Тгр; ММ), тирозин (Туг; ХУ) і валін (мМаї; М).
ПТ19|Як застосовується в цьому документі, термін «вектор» відноситься до молекули нуклеїнової кислоти, здатної розмножувати іншу нуклеїнову кислоту, 3 якою вона зв'язана.
Термін включає в себе вектор як самовідтворювану структуру нуклеїнової кислоти, також як і вектор, вбудований в геном клітини-господаря, в яку він був введений. Деякі вектори здатні направляти експресію нуклеїнових кислот, з якими вони функціонально в'язані. Такі вектори згадуються в цьому документі як «вектори експресії». 120) Терміни «клітина-господар», «лінія клітин-господарів» і «культура клітин-господарів» використовуються як взаємозамінні і відносяться до клітин, в які була введена екзогенна нуклеїнова кислота, та до потомства таких клітин. Клітини-господарі включають в себе «трансформанти» (або «трансформовані клітини») і «трансфектанти» (або «трансфіковані клітини»), кожна з яких включає в себе первинну трансформовану або трансфіковані клітину і отримане від неї потомство. Таке потомство не може бути повністю ідентичним за вмістом нуклеїнової кислоти по відношенню до батьківської клітини, і може містити мутації. 21 Термін «проводити лікування» (і його варіації, такі як «лікувати» або «лікування») відноситься до клінічного втручання в спробі змінити природний хід захворювання або патології у суб'єкта, який потребує цього. Лікування може бути виконано як для профілактики, так і під час клінічної патології. Бажані ефекти лікування включають в себе запобігання виникненню або рецидиву захворювання, полегшення симптомів, зменшення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, запобігання метастазів, зниження швидкості прогресування захворювання, поліпшення або ослаблення стану хвороби, і ремісію або поліпшення прогнозу. (1221 Як застосовується в цьому документі, термін «терапевтично ефективна кількість» або «ефективна кількість» відноситься до кількості АВР або фармацевтичної композиції, запропонованих в цьому документі, яка при введенні суб'єкту є ефективною для лікування захворювання або патології.
П2З|Як застосовується в цьому документі, термін «суб'єкт» позначає суб'єкта-ссавця.
Ілюстративні суб'єкти включають в себе людей, мавп, собак, кішок, мишей, щурів, корів, коней, верблюдів, кіз, кролів та овець. У деяких варіантах здійснення, суб'єктом є людина. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має захворювання або патологію, яке(уу) можна лікувати за допомогою АВР, який запропонований в цьому документі. У деяких аспектах, захворювання або
Зо патологія являє собою рак. У деяких аспектах, захворювання або патологія являє собою вірусну інфекцію. (124) Термін «листок-вкладиш в упаковці» використовується для позначення інструкцій, які зазвичай включають в комерційні упаковки терапевтичних чи діагностичних продуктів (наприклад, набори), які містять інформацію про показання, використання, дозування, введення, комбіновану терапію, протипоказання і/або попередження, які стосуються застосування таких терапевтичних чи діагностичних продуктів. 125) Як застосовується в цьому документі, термін «цитотоксичний агент» відноситься до речовини, яка пригнічує або блокує клітинну функцію, і/або викликає загибель, або руйнування клітин. 1261 «Хіміотерапевтичний засіб» відноситься до хімічної сполуки, корисної для лікування раку. Хіміотерапевтичні агенти включають в себе «антигормональні засоби» або «ендокринні терапевтичні агенти», які діють, щоб регулювати, зменшувати, блокувати або пригнічувати ефекти гормонів, які можуть сприяти росту раку.
П127| Термін «цитостатичний агент» відноситься до сполуки або композиції, яка зупиняє ріст клітини як іп міїго, так і іп мімо. У деяких варіантах здійснення, цитостатичний агент являє собою агент, який зменшує відсоток клітин в 5-фазі. У деяких варіантах здійснення, цитостатичний агент зменшує відсоток клітин в 5-фазі, щонайменше на близько 2095, щонайменше на близько 4095, щонайменше на близько 6095 або щонайменше на близько 8095. 128) Термін «пухлина» відноситься до будь-якого росту і проліферації пухлинних клітин, будь-то злоякісні або доброякісні, і до всіх передракових і ракових клітин і тканин. Терміни «рак», «раковий», «клітинна проліферативна патологія», «проліферативна патологія» і «пухлина» не є взаємовиключними, як зазначено в тут. Терміни «клітинна проліферативна патологія» і «проліферативна патологія» відносяться до порушень, які пов'язані з деяким ступенем аномальної клітинної проліферації. У деяких варіантах здійснення, клітинна проліферативна патологія є раком. У деяких аспектах, пухлина являє собою солідну пухлину. У деяких аспектах, пухлина являє собою гематологічне злоякісне новоутворення.
П129| Термін «фармацевтична композиція» відноситься до препарату, який знаходиться в такій формі, щоб біологічна активність активного інгредієнта, який міститься в ньому, була ефективною при лікуванні суб'єкта і яка не містить додаткових компонентів, які є неприйнятно- бо токсичними для суб'єкта в кількостях, зазначених у фармацевтичній композиції.
130 Терміни «модулювати» і «модулювання» відносяться до зменшення або пригнічення або, як альтернатива, активації або збільшення, вказаної змінної.
І191| Терміни «збільшити» і «активувати» відносяться до збільшення на 1095, 2095, 3095, 4Орю, БО, бОУо, 7090, 7590, 8095, 8595, 9090, 95905 10095, 2-кратно, З-кратно, 4-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 20-кратно, 50-кратно, 100-кратно або більше для вказаної змінної.
І1921| Терміни «зменшити» і «інгібувати» відносяться до зменшення на 1095, 2095, 3095, 40965,
БО, бою, 7090, 75905, 8095, 8595, 9090, 9590, 2-кратно, 3-кратно, 4-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 20-кратно, 50-кратно, 100-кратно або більше для вказаної змінної. (133) Термін «агонізм» відноситься до активації рецепторного сигналінгу для індукції біологічної відповіді, пов'язаної з активацією рецептора. «Агоніст» являє собою сутність, яка зв'язує і виступає агоністом для рецептора. (134) Термін «антагонізувати» відноситься до пригнічення рецепторного сигналінгу для пригнічення біологічної відповіді, пов'язаної з активацією рецептора. «Антагоніст» являє собою сутність, яка зв'язує і виступає антагоністом для рецептора.
І135| Термін «ефекторний Т-лімфоцит» включає в себе Т-хелпери (тобто СО4) і цитотоксичні (тобто СОвж) Т-лімфоцити. СО4ж- ефекторні Т-лімфоцити сприяють розвитку декількох імунологічних процесів, включаючи дозрівання В-лімфоцитів в плазматичні клітини і
В-лімфоцити пам'яті, а також активацію цитотоксичних Т-лімфоцитів і макрофагів. СО8 ефекторні Т-лімфоцити знищують інфіковані вірусом клітини і пухлинні клітини. Див. Зедег апа
Аптвєад), Машге Іттипої., 2003, 4:835-842, включене за допомогою посилання в повному об'ємі, для отримання додаткової інформації про ефекторні Т-лімфоциті. 136) Термін «регуляторний Т-лімфоцит» включає в себе клітини, які регулюють імунологічну толерантність, наприклад, шляхом пригнічення ефекторних Т-лімфоцитів. У деяких аспектах, регуляторний Т-лімфоцит має фенотип СО4-С025-Еохр3. У деяких аспектах, регуляторний Т- лімфоцит має фенотип СО8-С025-. Див. Мосепіїпі еї а!., Вг. У. Рпаптасої., 2012, 165:2089-2099, включене за допомогою посилання в повному об'ємі, для додаткової інформації про регуляторні
Т-лімфоцити, які експресують ТІСІТ.
І137| Термін «дендритна клітина» відноситься до спеціалізованої антигенпрезентуючої клітини, яка здатна активувати наївний Т-лімфоцит і стимулювати ріст і диференціацію В-
Зо лімфоцита. 2. ТІСІТ антиген-зв'язуючі білки
З. Зв'язування ТІСІП і клітини-мішені (138) Згідно цього винаходу запропоновані АВР, які специфічно зв'язуються з ТІСІТ. У деяких аспектах, ТІСІТ являє собою ПТІСІТ (5ЕО ІЮ МО: 1). У деяких аспектах, ТІСІТ являє собою сСТІСІТ (5ЕО ІЮ МО: 2). У деяких аспектах, ТІСІТ являє собою ттТіСІТ з послідовністю, представленою в ЗЕО ІО МО: 3. У деяких аспектах, ТІСІТ являє собою ттіСІТ з послідовністю, представленою в 5ЕО ІЮ МО: 138.
І139| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з ПТІСІТ (5ЕО ІЮО МО: 1), стІСІТ (5ЕО ІО МО: 2), і тТІСІТ 5ЕО ІО МО: 3. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з ПТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 1), сТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 2), і тТІСІТ 5ЕО ІЮО МО: 138. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з ПТІСІТ (5ЕО ІО МО: 1), стІСІТ (ЗБЕО ІО МО: 2). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з ПТІСІТ (5БО ІО МО: 1). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, не зв'язуються з тт 5ЕО ІО МО: 3. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, не зв'язуються з тт 5ЕО ІЮ МО: 138.
І140| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з позаклітинним доменом ТІСІТ. (1411) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, являє собою фрагмент антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, являє собою альтернативний каркас. 1421 ТІСІТ може бути експресованим на поверхні будь-якої зручної клітини-мішені. У деяких варіантах здійснення, клітина-мішень являє собою Т-лімфоцит. У деяких варіантах здійснення, клітина-мішень являє собою ефекторний Т-лімфоцит. У деяких варіантах здійснення, клітина- мішень являє собою регуляторний Т-лімфоцит. У деяких варіантах здійснення, клітина-мішень являє собою природний кілер (МК). У деяких варіантах здійснення, клітина-мішень являє собою природний кілер (МКТ) Т-лімфоцит.
І143|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять бо імуноглобулінову молекулу. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються з імуноглобулінової молекули. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються в основному з імуноглобулінової молекули. У деяких аспектах, імуноглобулінова молекула містить антитіло. У деяких аспектах, імуноглобулінова молекула складається з антитіла. У деяких аспектах, імуноглобулінова молекула складається в основному з антитіла. (144) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять легкий ланцюг. У деяких аспектах, легкий ланцюг являє собою легкий ланцюг каппа. У деяких аспектах, легкий ланцюг являє собою легкий ланцюг лямбда. (145) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять легкий ланцюг каппа, який містить 5ЕО ІЮ МО: 126. (146) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять важкий ланцюг. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою |дА. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою ІдО. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою ІДЕ. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою дб. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою ДМ. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою ІдсС1. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою (902. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою ІдС3. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою Ідс54. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою ІДАТ. У деяких аспектах, важкий ланцюг являє собою Ід.
І147| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять важкий ланцюг Ідс4, який містить послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО:55 і 5ЕО ІО МО:56. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять важкий ланцюг Ідс1, який містить послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО:57 і БЕО ІЮ МО:125.
І148|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять фрагмент антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються з фрагмента антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються в основному з фрагмента антитіла. У деяких аспектах, фрагмент антитіла являє собою Ем-фрагмент. У деяких аспектах, фрагмент антитіла являє собою Еар- фрагмент. У деяких аспектах, фрагмент антитіла являє собою фрагмент (аб). У деяких аспектах, фрагмент антитіла являє собою фрагмент Раб'. У деяких аспектах, фрагмент антитіла
Зо являє собою фрагмент 5сЕм (5Ем). У деяких аспектах, фрагмент антитіла являє собою фрагмент 5СЕм-Еб. У деяких аспектах, фрагмент антитіла є фрагментом однодоменного антитіла. 1149) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, отримують з ілюстративного антитіла, запропонованого в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, фрагменти антитіла, запропоновані в цьому документі, не отримують з ілюстративного антитіла, запропонованого в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання фрагментів антитіл. 150) У деяких варіантах здійснення, запропонований фрагмент антитіла специфічно зв'язує
АТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, специфічно зв'язує СТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, специфічно зв'язує ттТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, специфічно зв'язує ПТІСІТ ї сТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, специфічно зв'язує ПТІСІТ ї тТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, специфічно зв'язує СТІСІТ ії тТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, специфічно зв'язує ПТІСІТ, СТІСІТ і тТІСІТ.
П51|У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до ПТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З3-кратної, близько 4-
БО кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9- кратної або близько 10-кратної афінності такого антитіла. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до СТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2- кратної, близько З3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько 6б-кратної, близько 7- кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого антитіла.
У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до ттТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько 3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10- бо кратної афінності такого антитіла. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла,
отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за
Ко, як до ПТІСІТ, так ії до сТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2- кратної, близько З3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько 6б-кратної, близько 7- кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого антитіла.
У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, як до НТІСІТ, так і до тТіІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З3-кратної, близько 4- кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9- кратної або близько 10-кратної афінності такого антитіла. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, як до сТІСІТ, так і до тТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5- кратної, близько 2-кратної, близько З3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько 6- кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого антитіла. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, отриманий з антитіла, запропонованого в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до всіх трьох НТІСІТ, СТІСІТ ї тТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого антитіла. (152) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, зберігає здатність антагонізувати ТІСІТї, як виміряно одним або більше аналізами чи біологічними ефектами, описаними в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, зберігає здатність перешкоджати взаємодії ТІСІТ з одним або більшою кількістю його лігандів, як описано в цьому документі. (153) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, вибраним з МАБІ, МАБ2, МАБЗ, МАБ4, МАБ5,
МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБО, МАБІТО, МАБІТ1, МАБ12, МАБІ1З3, МАБІ14, МАБ15, МАБІ6, МАБ17,
МАБІ1Т8, МАБІ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу.
І154) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі,
Зо інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування СО226 з
ТІСІТ. (155) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, активує ефекторний Т-лімфоцит чи клітину природний кілер (МК). У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, зменшує кількість регуляторних Т-лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі. У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, інгібує пригнічення ефекторного Т- лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом. (156) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, не зв'язується специфічно з будь-якими з РУКІ 1, РМКІ 2, РМР З або РМУКІ 4.
І157| У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, зв'язує ТІСІТ миші (тТІСІТ; 5ЕО ІО МО: 3) з афінністю нижчою (як вказано більш високою Коб), ніж афінність фрагмента антитіла до НТІСІТ, або не зв'язує ттТІСІТ. (158) У деяких варіантах здійснення, фрагмент антитіла, запропонований в цьому документі, зв'язує один і той же епітоп ТІСІТ в якості такого антитіла. 1591 У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, являють собою моноклональні антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, являють собою поліклональні антитіла.
І160)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять химерне антитіло. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються з химерного антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються в основному з химерного антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять гуманізоване антитіло. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропоновані в цьому документі, складаються з гуманізованого антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються в основному з гуманізованого антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять людське антитіло. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються 3 людського антитіла. У деяких варіантах здійснення, АВР, 60 запропоновані в цьому документі, складаються в основному з людського антитіла.
І1611| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, являють собою
АВР з дозрілою афінністю. У деяких аспектах, АВР з дозрілою афінністю являють собою АВР з дозрілою афінністю, отриманими з ілюстративного АВР, запропонованого в цьому документі.
І162|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, містять альтернативний каркас. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються з альтернативного каркаса. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, складаються в основному з альтернативного каркаса. Може застосовуватись будь-який підходящий альтернативний каркас. У деяких аспектах, альтернативний каркас вибирають з Айдпесіїп"М, імабр, Апіїсаїйп?, ЕЕТІ-ШАСРЕР, домена Куніцца, аптамера тіоредоксинового пептида, Айіроау?, ОАКРІіп, Аффілина, Тетранектина, Фіномера та Авімера.
І163|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування ТІСІТ з одним або більшою кількістю лігандів ТІСІТ. У деяких аспектах, ліганд ТІСІТ вибирають з одного або більшої кількості рецепторів поліовірусу (РУК, СО155) і нектина-2 (СО112, РМНКІ2). У деяких аспектах, АВР інгібує зв'язування ТІСІТ з одним або більшою кількістю лігандів ТІСІТ щонайменше на 5095. У деяких аспектах, АВР інгібує зв'язування ТІСІТ з одним або більшою кількістю лігандів ТІБІТ щонайменше на 7595. У деяких аспектах, АВР інгібує зв'язування ТІСІТ з одним або більшою кількістю лігандів ТІСІТ щонайменше на 9095. У деяких аспектах, АВР інгібує зв'язування ТІСІТ з одним або більшою кількістю лігандів ТІСІТ щонайменше на 95965. 1641 У деяких варіантах здійснення, АВР за цим винаходом являє собою АВР, який конкурує з ілюстративним АВР, запропонованим в цьому документі. У деяких аспектах, АВР, який конкурує з ілюстративним АВР, запропонованим в цьому документі, зв'язує той же епітоп, що й ілюстративний АВР, запропонований в цьому документі. (165) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, не зв'язує
РМУВІ 4. (166) Відомо, що коли антитіло експресується в клітинах, антитіло модифікується після трансляції. Приклади посттрансляційної модифікації включають: відщеплення лізину на С-кінці важкого ланцюга карбоксипептидазою; модифікацію глутаміну або глутамінової кислоти на М- кінці важкого ланцюга і легкого ланцюга до піроглутамінової кислоти шляхом піроглутамілування; глікозилювання; окислення; деамідування; і глікування, і відомо, що такі посттрансляційні модифікації відбуваються в різних антитілах (див. Щдоштаї ої РпагтасеціїсаїЇ
Зсіепсез, 2008, Мої. 97, р. 2426-2447, включене за допомогою посилання в повному об'ємі). У деяких варіантах здійснення, АВР за цим винаходом являє собою антитіло або його антиген- зв'язуючий фрагмент, яке(йий) пройшло(шов) посттрансляційне модифікування. Приклади антитіла або його антиген-зв'язуючого фрагмента, які зазнали посттрансляційного модифікування, включають антитіло або його антиген-зв'язуючі фрагменти, які пройшли піроглутамілування на М-кінці варіабельної області важкого ланцюга і/або видалення лізину на
С-кінці важкого ланцюга. У цій галузі техніки відомо, що таке посттрансляційне модифікування, викликане піроглутамілуванням на М-кінці і видаленням лізину на С-кінці, не впливає на активність антитіла або його фрагмента (Апаїмііса! Віоспетівігу, 2006, Мої. 348, р. 24-39, включене за допомогою посилання в повному об'ємі). 4. Послідовності ТІСІТ антиген-зв'язуючих білків 4.1.1. Домени Мн
І167| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 4-24. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:4. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІО МО:5. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн
ЗЕО ІЮ МО:6. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІО МО:7. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО:8. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:9. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:10. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн
ЗЕО ІО МО:11. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО:12. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО І МО:13. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІО МО:14. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:15. У 60 деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн
ЗЕО ІО МО:16. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО:17. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО І МО:18. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІО МО:19. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:20. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн
ЗЕО ІЮ МО:21. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО:22. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО І МО:23. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО:24.
І168)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн, яка має щонайменше 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995 ідентичності з ілюстративною послідовністю Мн, запропонованою в 5ЕО ІЮО МО: 4-24. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Ун, запропоновану в
ЗЕО ІО МО: 4-24, заждо 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. 5. Домени Мі.
І169|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мі, вибрану з 5ЕБО ІЮ МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність М. ЗЕО ІЮ МО:25. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мі ЗЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мі.
ЗЕО ІЮ МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мі 5ЕО ІЮ МО:28.
І170|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мі, яка має щонайменше 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995 ідентичності з ілюстративною послідовністю Мі, запропонованою в ЗЕО І МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мі, запропоновану в
ЗЕО ІО МО: 25-28,3аждо 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. б. Комбінації Мн - Мі
І171|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн вибрану з 5ЕО ІО МО: 4-24, і послідовність Мі вибрану з БЕО ІО МО: 25-28.
І172|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:4, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:5, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЗЕО ІЮО МО:6, і послідовність М ЗЕО ІЮ МО:25. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮО МО:7, і послідовність М ЗЕО ІЮ МО:25. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІЮ МО:8, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:25. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО 10
МО:9, і послідовність Мі ЗЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в 60 цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:10, і послідовність М ЗЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн
ЗБО ІЮ МО:11, і послідовність М 5ЕБЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:12, і послідовність Мі.
ЗЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:13, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:14, і послідовність
Мі 5ЕО ІС МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:15, і послідовність М 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:16, і послідовність М ЗЕО ІЮ МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:17, і послідовність М. 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО 10
МО:18, і послідовність Мі 5ЕО ІЮ МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:19, і послідовність М ЗЕО ІЮ МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн
ЗБО І МО:20, і послідовність М 5ЕБЕО ІЮ МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:21, і послідовність Мі.
ЗЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:22, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:28. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:23, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:28. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:24, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І173| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:4, і послідовність М 5ЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО 4, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:4, і послідовність Мі 5ЕО 10 МО:С28.
І174|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:5, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:5, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:5, і послідовність Мі 5ЕО 10 МО:С28.
І175|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:6, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:6, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:6, і послідовність Мі 5ЕО 10 МО:С28.
І176)|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:7, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:7, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн 5ЕО ІО МО:7, і послідовність Мі 5ЕО 10 МО:С28.
І177|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:8, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:26. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:8, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:8, і послідовність Мі 5ЕО 10 МО:С28. (178) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:9, і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:9, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:9, і послідовність Мі 5ЕО 10 МО:С28.
І179|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:10, і послідовність Мі 5ЕО ІО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:10, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:10, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
П180|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:11, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення, 60 АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:11, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:11, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І181|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:12, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:12, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:12, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І182)|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:13, і послідовність Мі 5ЕО ІО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:13, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:13, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І183| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:14, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:14, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:14, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І184)У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:15, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:15, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:27. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:15, і послідовність М 5ЕО 10 МО:28.
І185)|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:16, і послідовність Мі 5ЕО ІО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:16, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:16, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І186)|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:17, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:17, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:17, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І187| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:18, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:18, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:18, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
І188)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:19, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:19, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:19, і послідовність М 5ЕО ОО МО:28.
І189|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:20, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:20, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:20, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
П190|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:21, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:21, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:21, і послідовність М 5ЕО 1О МО:28.
П191|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:22, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:22, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:22, і послідовність М 5ЕО ОО МО:27.
П192|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:23, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення, 60 АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО:23, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:23, і послідовність М 5ЕО ОО МО:27. 193| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:24, і послідовність Мі 5ЕО ІЮО МО:25. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:24, і послідовність
Мі 5ЕО ІЮО МО:26. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО:24, і послідовність Мі 5ЕО ОО МО:27.
І194|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Мн, яка має щонайменше 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995 ідентичності з ілюстративною послідовністю Мн, запропонованою в 5ЕО ІЮО МО: 4-24, і послідовність Мі, яка має щонайменше 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995 ідентичності з ілюстративною послідовністю Мі, запропонованою в 5ЕО ІЮО МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить послідовність Ун, запропоновану в 5ЕО ІЮО МО: 4-24, заждої1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 амінокислотними замінами, і послідовність Мі, запропоновану в ЗЕО ІЮ МО: 25-28, з аж до 1, 2, 3,4, 5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт- спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. 7. Сов 1195) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить від одного до трьох СОРЄ. домену Мн, вибраного з БЕО ІЮО МО: 4-24. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить від двох до трьох СОЄ. домену Ун, вибраного з
ЗЕО ІЮ МО: 4-24. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі,
Ко) містить три СОЕ домену Мн, вибраного з 5ЕО ІО МО: 4-24. У деяких аспектах, СОМ являє собою
СОК по Кабату. У деяких аспектах, СОК являє собою СОМ по Чотіа. У деяких аспектах, СОК являє собою СОР по ІМОТ.
І196| У деяких варіантах здійснення, СОМ являють собою СОК, які мають щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-НІ, СОВ-Н2 або СОБ-НЗ 5ЕО
ІЮ МО: 4 -24. У деяких варіантах здійснення, СОК-НІ являє собою СОМК-НІ домену Мн, вибраного з 5БЕО ІЮ МО: 4-24, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами. У деяких варіантах здійснення, СОК-Н2 являє собою СОК-Н2 домену Мн, вибраного з ЗЕО ІЮО МО: 4-24, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами. У деяких варіантах здійснення, СОМК-НЗ являє собою СОК-НЗ домену Мн, вибраного з 5ЕО ІЮ МО: 4-24, заждо1,2, 3,4, 5,6, 7 або 8 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР.
І197| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить від
БО одного до трьох СОК домену Мі, вибраного з ЗЕО ІЮО МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить від двох до трьох СОК домену Мі, вибраного з
ЗЕО І МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить три СОК домену Мі, вибраного з БЕО ІЮ МО: 25-28. У деяких аспектах, СОК являє собою СОР по Кабату. У деяких аспектах, СОК являє собою СОК по Чотіа. У деяких аспектах,
СОР являє собою СОР по ІМОаТ. 198) У деяких варіантах здійснення, СОМ являють собою СОК, які мають щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-І 1, СОВ-І2 або СОВ-І З 5ЕО І
МО: 25 -28. У деяких варіантах здійснення, СОБ-І 1 являє собою СОК-1 1 домену Мі, вибраного з
ЗЕО ІЮО МО: 25-28, з аж до 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислотними замінами. У деяких варіантах 60 здійснення, СОК-І 2 являє собою СОБ-12 домену Мі, вибраного з ЗЕО ІЮО МО: 25-28, з аж до 1, 2,
З або 4 амінокислотними замінами. У деяких варіантах здійснення, СОВ-І З являє собою СОВБ-
ЇЗ домену Мі, вибраного з ЗЕО ІЮ МО: 25-28, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами.
У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують 3з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР.
І199| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить від одного до трьох СОК домену Мн, вибраного з 5ЕО ІЮ МО: 4-24, і від одного до трьох СОВ домену Мі, вибраного з ЗЕО ІЮ МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить від двох до трьох СОК домену Мн, вибраного з БЕО ІЮО МО: 4-24, і від двох до трьох СОК домену Мі, вибраного з БЕО ІЮО МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить три СОК домену Мн, вибраного з БЕО ІЮ МО: 4-24, і три СОК домену Мі, вибраного з 5ЕО ІЮ МО: 25-28. У деяких аспектах, СОК являє собою
СОК по Кабату. У деяких аспектах, СОК являє собою СОМ по Чотіа. У деяких аспектах, СОК являє собою СОР по ІМОТ. (2О0| У деяких варіантах здійснення, СОМ являють собою СОК, які мають щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-НІ, СОВ-Н2 або СОБ-НЗ 5ЕО
ІО МО: 4 -24, і щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОК-І 1,
СОВ-І?2 або СОК-І З 5ЕО ІО МО: 25-28. У деяких варіантах здійснення, СОБК-НІ являє собою
СОВ-НІ домену Мн, вибраного з БЕО ІЮ МО: 4-24, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами; СОБК-Н2 являє собою СОК-Н2 домену Мн, вибраного з БЕО ІЮО МО: 4-24, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами; СОК-НЗ являє собою СОВ-НЗ домену Мн, вибраного з ЗЕО ІЮ МО: 4-24, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами; СОК-Ї 1 являє собою СОБ-І1 домену Мі, вибраного з БЕО ІЮ МО: 25-28, з аж до 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислотними замінами; СОК-/2 являє собою СОВ-12 домену Мі, вибраного з ЗЕО ІЮ МО:
Ко) 25-28, з аж до 1, 2, З або 4 амінокислотними замінами; СОБ-І З являє собою СОК-І З домену Мі, вибраного з БЕО ІЮО МО: 25-28, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (201| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 29-35. У деяких аспектах, СОБК-НЗ має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОК-НЗ 5ЕО ІЮО МО: 29-35. У деяких аспектах,
СОВ-НЗ являє собою СОМК-НЗ відповідно до системи нумерації ІМОТ. У деяких варіантах здійснення, СОВ-НЗ являє собою СОБ-НЗ вибрану з БЕО ІЮ МО: 29-35, заждо1,2,3,4,5,6,7 або 8 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (202) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
Н2 вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 36-47. У деяких аспектах, СОВ-Н2 має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОБК-Н2 5ЕО І МО: 36-47. У деяких аспектах,
СОВ-Н2 являє собою СОК-Н2 відповідно до системи нумерації по Кабату. У деяких варіантах здійснення, СОВ-Н2 являє собою СОБ-Н2 вибрану з БЕО ІЮО МО: 36-47, заждо1,2,3,4,5,6,7 або 8 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою 60 консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (203) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НІ вибрану з 5ЗЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62. У деяких аспектах СОБ-НІ має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВК-НІ 5ЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62.
У деяких аспектах, СОБК-НІ являє собою СОРБ-НІ, яка охоплює СОРБ-НІ, як визначено системами нумерації по Чотіа і Кабату. У деяких варіантах здійснення, СОК-НІ являє собою
СОВ-НІ вибрану з 5ЗЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт- спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (204) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ, вибрану з БЕО ІЮ МО: 29-35, і СОК-Н2, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 36-47. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-НЗ, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 29- 35, СОВ-Н2, вибрану з 5ЕО І МО: 36-47, і СОБ-НІ, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62. У деяких варіантах здійснення, СОК-НЗ має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОК-НЗ 5ЕО ІЮ МО: 29-35, СОВ-Н2 має щонайменше близько 5095, 75905, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-Н2 5ЕО ІЮ МО: 36-47, СОВ-НІ має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВК-НІ 5ЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62.
Ко) У деяких варіантах здійснення, СОК-НЗ являє собою СОК-НЗ, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 29-35, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами; СОК-Н2 являє собою СОВК-Н2, вибрану з
ЗЕО ІО МО: 36-47, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами; і СОБ-НІ являє собою СОБ-НІ, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 48-54 або 58-62, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт- спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (205) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
ЇЗ вибрану з БЕО ІЮ МО: 63-66. У деяких аспектах, СОБК-ІЇ З має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-І З БЕО ІО МО: 63-66. У деяких аспектах, СОВ-
ЇЗ являє собою СОК-ІЗ відповідно до систем нумерації по Кабату, Чотіа і ІМСТ. У деяких варіантах здійснення, СОК-І З являє собою СОК-І З вибрану з БЕО ІЮ МО: 63-66, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (206) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
Ї2 вибрану з БЕО ІЮ МО: 67-69. У деяких аспектах, СОК-І2 має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-І 2 5ЕО ІО МО: 67-69. У деяких аспектах, СОВ-
Ї2 являє собою СОК-12 відповідно до систем нумерації по Кабату і Чотіа. У деяких варіантах 60 здійснення, СОК-І/2 являє собою СОК-12 вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 67-69, з аж до 1, 2, З або 4 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (207| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
ЇЇ вибрану з БЕО ІЮ МО: 70-72. У деяких аспектах, СОБК-І1 має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-І 1 5ЕО 10 МО: 70-72. У деяких аспектах, СОВ-
Ї1 являє собою СОК-11 відповідно до систем нумерації по Кабату і Чотіа. У деяких варіантах здійснення, СОР-І 1 являє собою СОРБ-І 1 вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 70-72, з аж до 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені 46 помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (208) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
ЇЗ, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 63-66, і СОБК-І2, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 67-69. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-І 3, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 63- 66, СОВ-І2, вибрану з БЕО ІЮ МО: 67-69, і СОК-І1, вибрану з БЕО ІЮ МО: 70-72. У деяких варіантах здійснення, СОВ-Ї З має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-ІЇ З 5ЕО ІЮО МО: 63-66, СОВ-І2 має щонайменше близько 5095, 7595, 8090,
Ко) 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОВ-1/ 2 5ЕО І МО: 67-69, СОВ-І1 має щонайменше близько
БО, 7590, 8090, 8595, 9090 або 9595 ідентичності з СОБК-І1 5ЕО 10 МО: 70-72. У деяких варіантах здійснення, СОК-Ї З являє собою СОК-І 3, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 63-66, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами; СОК-12 являє собою СОК-12, вибрану з ЗЕО І МО: 67-69, з аж до 1, 2, З або 4 амінокислотними замінами; і СОБК-Ї1 являє собою СОК-11, вибрану з БЕО ІЮ МО: 70-72, з аж до 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (209| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 29-35, СОВ-Н2, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 36-47, СОВ-НІ, вибрану з ЗЕО
ІО МО: 48-54 або 58-62, СОВ-І 3, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 63-66, СОВ-12, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 67-69, ії СОК-І1, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 70-72. У деяких варіантах здійснення, СОК-НЗ має щонайменше близько 5095, 7595, 80905, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОК-НЗ 5ЕО ІЮ МО: 29- 35, СОВ-Н2 має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОК-
Н2 5ЕО ІО МО: 36-47, СОВ-НІ має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності 3 СОК-НІ 5ЕО ІО МО: 48-54 або 58-62, СОВ-Ї З має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОБ-ІЇЗ 5ЕБЕО І МО: 63-66, СОВ-І2 має щонайменше близько 5095, 7595, 8095, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОК-І 2 5ЕО ІЮ МО: 67- 69, СОВ-1 має щонайменше близько 5095, 7595, 80905, 8595, 9095 або 9595 ідентичності з СОБ-Ї 1
ЗЕО ІО МО: 70-72. У деяких варіантах здійснення, СОК-НЗ являє собою СОБ-НЗ, вибрану з БЕО
ІО МО: 29-35, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами; СОБ-Н2 являє собою
СОВ-Н2, вибрану з 5ЕО ІО МО: 36-47, з аж до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 амінокислотними замінами;
СОВ-НІ1 являє собою СОБК-НІ, вибрану з 5ЕО ІЮО МО: 48-54 або 58-62, з аж до 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами; СОК-Ї З являє собою СОК-І 3, вибрану з ЗЕО ІО МО: 63-66, з аж до 60 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотними замінами; СОК-1І2 являє собою СОК-12, вибрану з БЕО ІЮ МО:
67-69, з аж до 1, 2, З або 4 амінокислотними замінами; СОК-І 1 являє собою СОК-1І 1, вибрану з
ЗЕО ІО МО: 70-72, з аж до 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислотними замінами. У деяких аспектах, амінокислотні заміни являють собою консервативні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення, АВР, описані в цьому параграфі, згадуються в цьому документі як «варіанти». У деяких варіантах здійснення, такі варіанти отримують з послідовності, запропонованої в цьому документі, наприклад, дозріванням афінності, сайт-спрямованим мутагенезом, випадковим мутагенезу або будь-яким іншим способом, відомим в цій галузі техніки або описаним в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, такі варіанти не отримані з послідовності, запропонованої в цьому документі, і можуть, наприклад, бути виділені де помо відповідно до запропонованих в цьому документі способів для отримання АВР. (210) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:29, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:36, СОВ-НІ 5ЕО 10 МО:48, СОВ-І З 5ЕО І МО:63, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:67 і СОВ-І 1 5ЕО ІО МО:70. (211) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:29, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:37, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:49, СОВ-І З 5ЕО І МО:63, СОВ- 12 5ЕО ІЮ МО:67 і СОВ-І 1 5ЕО ІО МО:70. (212) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:29, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:37, СОВ-НІ 5ЕО ОО МО:50, СОВ-І З 5ЕО І МО:63, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:67 і СОВ-І 1 5ЕО ІО МО:70. (213) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:30, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:37, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:50, СОВ-І З 5ЕО І МО:63, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:67 і СОВ-І 1 5ЕО ІО МО:70. (214) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:29, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:38, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:50, СОВ-І З 5ЕО І МО:63, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:67 і СОВ-І 1 5ЕО ІО МО:70. (215) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:31, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:39, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:51, СОВ-І З 5ЕО І МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (216) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
Зо НЗ 5ЕО ІЮ МО:31, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:40, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:52, СОВ-І З 5ЕО І МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (217| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МОС31, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:41, СОВ-НІ 5ЕО ІС МОС53, СОВ-Ї З 5ЕО ІЮ МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (218) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:31, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:40, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:54, СОВ-І З 5ЕО І МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (219| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:32, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:40, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:54, СОВ-І З 5ЕО І МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (220| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:32, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:40, СОВ-НІ 5ЕО ОО МО:54, СОВ-І З 5ЕО І МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (221| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:32, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:40, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:54, СОВ-І З 5ЕО І МО:64, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:68 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:71. (222) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:33, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:42, СОВ-НІ 5ЕО ІС МОС58, СОВ-Ї З 5ЕО ІЮ МО:65, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:69 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:72. (223) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:33, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:42, СОВ-НІ 5ЕО ІС МОС59, СОВ-Ї З 5ЕО ІЮ МО:65, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:69 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:72. (224) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:33, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:43, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:60, СОВ-І З 5ЕО ІЮ МО:65, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:69 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:72. (225) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:34, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:43, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:60, СОВ-І З 5ЕО ІЮ МО:65, СОВ- 2 5ЕО ІЮ МО:69 і СОВ-І 1 5ЕО ІЮ МО:72. (226) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК- бо НЗ 5ЕО І МО:34, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:44, СОВ-НІ 5ЕО ІС МО:С61, СОВ-Ї З 5ЕО ІЮ МО:65, СОВ-
Ї2 5ЕО ІЮ МО:69 ї СОК-І 1 5ЕО І МО:72. (227| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО І МО:33, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:44, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:59, СОВ-І З 5ЕО І МО:65, СОВ-
Ї2 5ЕО ІЮ МО:69 ї СОК-І 1 5ЕО І МО:72. (228) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:35, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:45, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:62, СОВ-І З 5ЕО І МО:66, СОВ-
Ї2 5ЕО ІЮ МО:69 ї СОК-І 1 5ЕО І МО:72. (229| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:35, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:46, СОВ-НІ 5ЕО ІО МО:62, СОВ-І З 5ЕО І МО:66, СОВ-
Ї2 5ЕО ІЮ МО:69 ї СОК-І 1 5ЕО І МО:72. (230) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить СОК-
НЗ 5ЕО ІЮ МО:35, СОВ-Н2 5ЕО 10 МО:47, СОВ-НІ 5ЕО ІЮ МО:62, СОВ-І З 5ЕО І МО:66, СОВ-
Ї2 5ЕО ІЮ МО:69 ї СОК-І 1 5ЕО І МО:72. 8. Важкі ланцюги і легкі ланцюги (231| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить Мн, обрану з Мн 5ЕО ІО МО: 4-24 (або варіанта, описаного в цьому документі), і константну область, вибрану з 5ЕО ІЮ МО: 55-57 або 125. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить Мі, обрану з Мі 5ЕО ІЮ МО:25-28 (або варіанта, описаного в цьому документі), і константну область, вибрану з 5ЕО ІЮ МО:126. (232| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:79. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:80. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:81. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:79 і легкий ланцюг 5ЗЕО ІО МО:81. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:80 і легкий ланцюг 5ЕО 10 МО:81. (233| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:82. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:83. У деяких варіантах здійснення, АВР,
Зо запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:82 і легкий ланцюг 5ЗЕО
ІО МО:81. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:83 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:81. (234| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО І МО:84. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЕС ІЮ МО:85. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:84 і легкий ланцюг 5ЗЕО
ІО МО:81. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:85 і легкий ланцюг 5ЕО ІО МО:81. (235| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО І МО:86. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:87. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:86 і легкий ланцюг 5ЗЕО
ІО МО:81. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:87 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:81. (236| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО І МО:88. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:89. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:88 і легкий ланцюг ЗЕО
ІО МО:81. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:89 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:81. (237| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:90. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:91. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить легсий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:90 і легкий ланцюг ЗЕО ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:91 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:92. (238| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:93. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому 60 документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:94. У деяких варіантах здійснення, АВР,
запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:93 і легкий ланцюг 5ЗЕО
ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:94 і легкий ланцюг 5БЕО ІЮО МО:92. (239| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:95. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:96. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:95 і легкий ланцюг ЗЕО
ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:96 і легкий ланцюг 5ЕО ІО МО:92. (240| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:97. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:98. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:97 і легкий ланцюг 5ЗЕО
ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:98 і легкий ланцюг 5ЕО ІО МО:92. (241| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:99. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:100. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:99 і легкий ланцюг 5ЕО
ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:100 ї легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:92. (242| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:101. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:102. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:101 і легкий ланцюг ЗЕО
ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:102 ї легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:92. (243| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЗЕО ІО МО:103. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому
Ко) документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:104. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:103 і легкий ланцюг 5ЕО
ІО МО:92. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:104 ії легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:92. (244|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЗЕО ІО МО:105. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:106. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить легсий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:105 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО І МО:106 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:107. (245| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЗЕО ІО МО:108. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:109. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:108 і легкий ланцюг 5ЕО
ІО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:109 ії легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:107. (246| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:110. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:111. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:110 і легкий ланцюг ЗЕО
ІО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:111 ії легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:107. (247| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:112. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:113. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:112 і легкий ланцюг ЗЕ
ІО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:113 ї легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:107. (248| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить бо важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:114. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:115. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:114 і легкий ланцюг 5ЕО
ІО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:115 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:107. (249| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:116. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:117. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:116 і легкий ланцюг 5ЕО
ІО МО:107. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:117 ії легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:107. (250| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:118. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:119. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить легсий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:120. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО:118 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО:120. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:119 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:120. (251| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:121. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:122. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:121 і легкий ланцюг ЗЕ
ІО МО:120. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:122 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:120. (252| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІО МО:123. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:124. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО:123 і легкий ланцюг 5ЕО
ІО МО:120. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить важкий ланцюг 5ЕО ІО МО:124 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО:120. 9. Консенсусні послідовності (253) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована перша родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність А-8-О-(3-М-І -Х1-І -М-К-А8-5-БЕ-0-Ї, в якій Хі: являє собою А або Т (ЗЕО ІЮО МО: 128); р) СОВ-Н2, яка має послідовність 5-1-У-У-5-(3-Х2- Т-У-У-М-Р-5-І|-К-5, в якій Хо являє собою 5, 0 або с (5ЕО ІЮО МО: 129); с) СОБК-НІ, яка має послідовність (5-5-1-Хз-5-(3-Ха-У-У-М/-б, в якій Хз являє собою Е або А, і Хі. являє собою І, М або 5 (5ЕБО ІЮ МО: 130); 4) СОК-І3, яка має послідовність ФООНТМКРРІ Т (5ЕО ІЮО МО: 64); е) СОК-12, яка має послідовність ЗА5ЗКАТ (5ЕО
ІЮО МО: 68); ії У СОК-Ї1, яка має послідовність КАБОЗУЗЗЗМУІ А (ЗЕБО ІЮ МО: 71). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої першої родини. (254) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована друга родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність А-8-ЮО-А-М-У-М-(23-Х1-А-М/-А-Е-О-Р, в якій Хі являє собою 5 або б (5ЕО ІЮ МО: 131); 5) СОВ-НаІ, яка має послідовність 5-1-У-У-5-(3-Х2- Т-Е-У-М-Р-5-Ї -К-Хз, в якій Х» являє собою 5 або А, і Хз являє собою 5 або с (ЗЕО ІЮ МО: 132); с) СОВБ-НІ, яка має послідовність (-5-1-Ха- 5-Х5-Хв-Х7-У-М/-О, в якій Х. являє собою 5 або Т, Хо являє собою 5 або Т, Хв являє собою 5 або
К, і Х7 являє собою Н або М (5ЕО ІЮ МО: 133); 4) СОВ-І3, яка має послідовність ФОНЕМІ РТ (ЗЕО ІО МО: 63); е) СОВ-12, яка має послідовність ОАЗМЕАТ (5ЕО ІЮ МО: 67); і У СОК-11, яка має послідовність КАБОЗМУЗЗУГА (5ЕБО ІЮ МО: 70). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої другої родини. (255) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована третя родина АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність А-Н-С1-С-8-Т-Т-МУ-І-2-А-Х:-О-ІЇ, в якій Хі: являє собою Е або І (5ЕО ІЮ МО: 134); Б)
СОВ-На, яка має послідовність 1І-І-М-Р-5-Х2-а-Ї -Т-5-М-А-Хз-К-Е-0-0, в якій Х2 являє собою ГІ. або
Ї, ї Хз являє собою О або К (ЗЕО ІЮ МО: 135); с) СОВ-НІ, яка має послідовність У-Т-Б-Ха-Х5-У-У-
Хе-Н, в якій Ха. являє собою б, Р або ЕК, і Х5 являє собою М, А або Е, і Хв являє собою М або І (ЗЕО ІЮ МО: 136); 4) СОВ-ІЇ 3, яка має послідовність ФООЖУММУРРІ Т (5ЕО ІЮО МО: 65); е) СОК-12, яка має послідовність ЗАБТІКАТ (ЗЕБЕО ІЮ МО: 69); і У СОК-І1, яка має послідовність
ВАБОБУБЗОЗМІА (5БО 10 МО: 72). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої третьої родини. бо (256) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована четверта родина
АВР, причому АВР такої родини містить наступні шість послідовностей СОК: а) СОК-НЗ, яка має послідовність АК НУБОЗУУРАМІ ОМ (5ЕО І МО: 35); Б) СОК-Н2, яка має послідовність Х-1-М-
Р-5-М-С4-А-Т-5-У-Х2-00-К-Е-Хз-О, в якій Хі являє собою М або І, Х2 являє собою А або т, і Хз являє собою С або ЕК (5ЕО І МО: 137); с) СОБ-НІ, яка має послідовність УТЕТЗНУМа (ЗЕО ІЮ
МО: 62); 4) СОВ-І3, яка має послідовність ООМІМЕРУМТ (ЗЕО ІЮ МО: 66); е) СОК-І2, яка має послідовність ЗАБТКАТ (ЗЕО ІЮ МО: 69); і У СОК-І1, яка має послідовність КАБОЗУЗЗМІ А (ЗЕО ІО МО: 72). У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР такої четвертої родини. 10. Функціональні властивості варіантів АВР (257|Як описано вище, та в інших місцях цього розкриття винаходу, варіанти АВР, запропоновані в цьому документі, визначені на основі відсотка ідентичності з ілюстративною послідовністю АВР, запропонованою в цьому документі, або заміни амінокислотних залишків в порівнянні з ілюстративної послідовністю АВР, запропонованою в цьому документі. (258) У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до РТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до сСТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до ттТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до ПТІСІТ та
СТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до ПТІСІї та тТІСІї. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до сТІСІТ та тТ/ІсіІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, має специфічність до НТІСІТ,
СТІСІТ та тТІСІТ. (259| У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності
АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до НТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З3-кратної, близько 4- кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9- кратної або близько 10-кратної афінності такого ілюстративного АВР. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до СТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько 3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10- кратної афінності такого ілюстративного АВР. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до тТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7- кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого ілюстративного АВР. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, як до ПТІСІТ так ї до сТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого ілюстративного
АВР. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності
АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, як до ПТІСІТ такі до тТіІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З3-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого ілюстративного АВР. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, як до СТІСІТ такі до
БО тТТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько З-кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько б-кратної, близько 7-кратної, близько 8-кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого ілюстративного АВР. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, отриманий з ілюстративної послідовності АВР, запропонованої в цьому документі, зберігає афінність, як виміряно за Ко, до всіх трьох НТІСІТ,
СТІСІТ та тТІСІТ, яка знаходиться в межах близько 1,5-кратної, близько 2-кратної, близько 3- кратної, близько 4-кратної, близько 5-кратної, близько 6б-кратної, близько 7-кратної, близько 8- кратної, близько 9-кратної або близько 10-кратної афінності такого ілюстративного АВР. (260О| У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, зберігає здатність антагонізувати ТІСІТї, як виміряно одним або більше аналізами чи бо біологічними ефектами, описаними в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, варіант
АВР, запропонований в цьому документі, зберігає здатність запобігати взаємодії ТІСІТ з одним або більшою кількістю його лігандів, як описано в цьому документі. (261| У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, вибраним з МАБ1І, МАБ2, МАБЗ, МАБ4, МАБ5,
МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБО, МАБІТО, МАБІТ1, МАБ12, МАБІ1З3, МАБІ14, МАБ15, МАБІ6, МАБ17,
МАБІ1Т8, МАБІ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу. (2621 У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування СО226 з ТІСІТ. (263| У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, активує ефекторний Т-лімфоцит чи клітину природний кілер (МК). У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, зменшує кількість регуляторних Т- лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, інгібує пригнічення ефекторного Т-лімфоцита регуляторним
Т-лімфоцитом. (264) У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, не зв'язується специфічно з будь-якими з РУКІ 1, РМАІ2, РУВІЗ або РМУНКІ 4. (265| У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ТІСІТ миші (ЗЕО ІЮ МО: 3) з афінністю, нижчою (як вказано більш високою Ко), ніж афінність варіанта АВР до РТІСІТ, або не зв'язує тТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ТІЇ миші (ЗЕО ІЮ МО: 138) з афінністю, нижчою (як вказано більш високою Коб), ніж афінність варіанта АВР до НТІСІТ, або не зв'язує ТТІСІТ. (266| У деяких варіантах здійснення, варіант АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує один і той же епітоп ТІСІП в якості такого АВР. 11. Інші функціональні властивості АВР (267| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має одну або
Зо декілька властивостей, перерахованих в наступних а)-)): а) конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, вибраним з МАБІ, МАБ2, МАБЗ, МАБ4і, МАБ5, МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБУ, МАБ10,
МАБІ1, МАБ12, МАБІ1З3, МАБІ14, МАБІ1І5, МАБІ6, МАБ17, МАБІ18, МАБІ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу; Б) інгібує зв'язування СО155 з
ТІСІТ; с) інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ; а) інгібує асоціацію СО226 з ТІСІТ; є) активує ефекторний Т-лімфоцит чи природний кілер (МК); У зменшує кількість регуляторних Т- лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі; 9) інгібує пригнічення ефекторного Т-лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом; й) не зв'язується специфічно з будь-якими з РМКІ1, РМКІ2,
РМКЇІЗ або РМК 4; ї) специфічно зв'язує ТІСІТ яванського макака (СсТІСІТ; 5ЕО ІО МО: 2); або |) зв'язує ТІСІТ миші (тТІСІТ; 5ЕО ІЮ МО: 3) з афінністю, нижчою (як вказано більш високою Коб), ніж афінність АВР до ПТІСІТ, або не зв'язує ттТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має дві або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-|). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має три або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-Ї). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має чотири або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-|). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має п'ять або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-Ї). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має шість або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-ї. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має сім або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-)). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має вісім або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-Ї). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має дев'ять або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-)). У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має десять або більше властивостей, перерахованих у вищевказаних а)-і). (268) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, проявляє комбінацію властивостей, перерахованих в наступних а)-Ї): а) конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, вибраним з МАБІ, МАБ2, МАБЗ, МАБ4і, МАБ5, МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБУ, МАБ10,
МАБІ1, МАБ12, МАБІ1З3, МАБІ14, МАБІ1І5, МАБІ6, МАБ17, МАБІ1І8, МАБІ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу; Б) інгібує зв'язування СО155 з бо ТІСІТ; с) інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ; а) інгібує асоціацію СО226 з ТІСІТ; є) активує ефекторний Т-лімфоцит чи природний кілер (МК); ї зменшує кількість регуляторних Т- лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі; 9) інгібує пригнічення ефекторного Т-лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом; й) не зв'язується специфічно з будь-якими з РМКІ1, РМКІ2,
РМКЇІЗ або РМК 4; ї) специфічно зв'язує ТІСІТ яванського макака (СТІСІТ; 5ЕО ІО МО: 2); або |) зв'язує ТІСІТ миші (тТІСІТ; 5ЕО ІЮ МО: 3) з афінністю, нижчою (як вказано більш високою Коб), ніж афінність АВР до ПТІСІТ, або не зв'язує тТіІСІТ. У деяких варіантах здійснення, такий АВР проявляє комбінацію властивостей, вибраних з (а та Б), (а та с), (а та а), (а та є), (а та 5), (а та 9), (а та Пп), са та І), (а та |), (5 та а), (Б та с), (Б та а), (Б та є), (Б та Є), (Б та 9), (Б та ПМ), (Б та і), (Б та), (с та а), (с та Б), (с та 4), (с та є), (с та Є), (с та 9), (с та ПМ), (с та і), (с та |), (а та а), (а та Б), (а та с), (а та є), са та Є), (а та 9), (а та М), (а та ї), (а та )), (є та а), (е та Б), (є та с), (е та 4), (є та ЄЮ), (6 та 9), Се та Пп), (е та і), (е та |), (ї та а), (ї та Б), (ї та с), (ї та 4), (ї та є), (ї та 9), (ї та М), (ї та ї), ( та |), (9 та а), (9 та Б), (9 та с), (9 та 49), (9 та є), (9 та 5), (9 та М), (9 та ї), (9 та |), (Пп та а), (й та Б), (п та с), (п та 4), (п та є), (Пп та 5), (п та 9), (п та ї), (й та |), (і та а), (і та Б), (і та с), (і та 4), (і та є), (іта ї, (і та 9), (і та М), (і та |), (і та а), д та Б), 0 та с), (|) та 4), (| та є), () та 5), ( та 9), (|) та М), та (| та і) У деяких варіантах здійснення, такий АВР проявляє комбінацію властивостей, вибраних з (а та р та с), (а та Б та 9), (а та Б та є), (а та Б та Є), (а та Б та 9), (а та Б та ПМ), (а та Б та Її), (а та Б та |), са та с та Б), (а та с та 4), (а та с та є), (а та с та Є), (а та с та 9), (а та с та ПМ), (а та с та ї), (а та с та ), а та а та Б), (а та а та с), (а та 4 та є), (а та а та Є), (а та а та 9), (а та а та п), (а та а та Її), (а та а та |), (а та е та Б), (а та е та с), (а та е та 4), (а та е та Ф),, (а та е та 9), (а та е та ПМ), (а та е таї), (а та е та |), (а та ї та Б), (а та ї та с), (а та ї та д), (а та ї та є), (а та ї та 9), (а та ї та ПМ), (а та ї та ї), Са та ї та |), (а та 9 та Б), (а та 94 та с), (а та 9 та 4), (а та 94 та є), (а та 9 та Є), (а та 9 та М), (а та д та ї), (а та 94 та )), (а та п та Б), (а та Р та с), (а та Р та 0), (а та п! та є), (а та п та 5), (а та й та 9), (а та П та Її), (а та Р та |), а та і та Б), (а та і та с), (а та і та а), (а та і та є), (а та і та Є), (а та і та 9), (а та і та ПМ), (а та і та |), са та і| та Б), (а та | та с), (а та | та 4), са та | та є), (а та | та Є), (а та | та 9), (а та | та М), (а та | та і), (Б таа та), (Б таа та с), (Б таа та а), (б та а та є), (б таа та Ї), (б таа та 9), (5 та а та ПМ), (6 та а та ї), (Ь та с та |), (6 та с та а), (Б та с та 4), (Б та с та є), (Б та с та Є), (б та с та 9), (6 та с та ПМ), (6 та с та ї), (5 та а та |), (5 та а та а), (5 та а та с), (5 та а та є), (5 та а та б), (р та а та 9), (5 та а та п), (б та а та ії), (Б та е та |), (5 та е та а), (Б та е та с), (р та е та а), (б тає та б), (5 та е та 9), (Б та е та ПМ), (Б та е та Її), (5 та ї та |), (5 та г та а), (Б та ї та с), (Б та ї та а), (5 та
Зо Ї та є), (Б та ї та 9), (Б та ї та ПМ), (Б та ї та ї), (6 та 9 та |), (Б та 9 та а), (Б та 9 та с), (б та д та а), (6 та 9 та є), (б та 9 та Є), (5 та д та ПМ), (5 та 9 та ії), (5 та й та )), (б та П та а), (Бр та й та с), (б та й та 9), (6 та Р та є), (Б та Р та Є), (6 та й та 9), (Б та Р та і), (Б та і та |), (Ь та і та а), (Б та і та с), (Б таї та 49), (Ь та і та є), (Б та і та 5), (Б та і та 9), (Б та і та М), (Б та | та і), (Б та | та а), (Б та | та с), (5 та та 49), (Ь та і) та є), (Б та | та 5), (Б та | та 9), (Б та | та М), (стаа та ї), (ста а та |), (с таа та Б), (с та а та 4), (с та а та є), (ста а та ї), (ста а та 9), (с та а та Пп), (с та р та і), (с та Б та |), (с та Б та г), (с та 5 та 4), (с та Б та є), (с та Б та Є), (с та Б та 9), (с та Б та ПМ), (с та а та ї), (с та а та |), (с та а та а), (с та а та Б), (с та а та є), (с та а та Є), (с та а та 9), (с та а та М), (с та е та і), (с та е та Ї), (с та е та а), (с та е та Б), (с та е та 4), (с та е та 5), (с та е та 9), (с та е та ПМ), (с та ї та Її), (с та г та |), (с та ї та а), (с та ї та Б), (с та ї та а), (с та ї та є), (с та ї та 9), (с та ї та ПМ), (с та 9 та Її), (с та 94 та |), (с та 9 та а), (с та д та Б), (с та д та а), (с та 94 та є), (с та 9 та Є), (с та 9 та ПМ), (с та Пп та ї), (с та й та ), (с та й та а), (с та Р та Б), (с та Р та 9), (с та Р та є), (с та й та 5,, (с та П та 9), (с та і та М), (с таі та), (с та і та а), (с та і та Б), (с та і та 4), (с та і та є), (с та і та Є), (с та і та 9), (с та | та п), (с та) та і), (с та | та а), (с та | та Б), (с та | та 4), (с та | та є), (с та | та Є), (с та | та 9), (а та а та М), (а таа та і), (а та а та |), (а та а та Б), (а та а та с), (а та а та є), (а та а та б), (а та а та 9), (а та Б та М), (а та Ь та ї), (а та Б та |,, (а та Б та а), (а та Ь та с), (а та Б та є), (а та Б та Ф), (а та Б та 9), (ай та с та
Р), (а та с та Її), (а та с та |), (а та с та а), (а та с та Б), (а та с та є), (а та с та б), (а та с та 9), (а та е та ПМ), (а та е та Її), (а та е та )), (а та е та а), (а та е та Б), (а та е та с), (а та е та б), (ай та е та 9), (а та ї та М), (а та єї та ї), (а та ї та |), (а та ї та а), (а та Є та Б), (а та ї та с), (а та г та є), (а та ї та 9), (а та 9 та ПМ), (4 та 9 та ії), (а та 9 та |), (й та 9 та а), (а та 9 та Б), (а та 94 та с), (а та 9 та є), (а та д та 5, (а та п та 9), (а та п та Її), (а та П та )), (а та М та а), (а та Р та Б), (а та п та с), (а та П та є), (а та Р та 5,, (а та і та 9), (а та і та М), (а та і та |,, (а та і та а), (а та і та Б), (а та і та с), (а та і та є), (а та і та 5, (а та | та 9), (а та | та М), (а та | та ї), (а та | та а), (а та | та Б), (а та | та с), (а та | та є), (а та | та Х), (є таа та 9), (е та а та |), (є та а та і), (є та а та |), (е таа та Б), (е таа та с), (е таа та 9), (е та а та Є), (е та 5 та 9), (е та Б та ПІ), (е та 5 та ї), (е та Б та |), (е та Б та а), (е та Б та с), (е та
Ь5 та а), (е та Б та Її), (е та с та 9), (е та с та ПІ), (е та с та і), (є та с та )), (є та с та а), (є та с та Б), (е та с та 9), (е та с та Є), (е та а та 9), (е та а та М), (є та а та і), (е та а та |), (е та 4 та а), (є тай та Б), (е та й та с), (е та а та Є), (е та ї та 9), (е та ї та ПМ), (е та ї та Її), (е та ї та |), (е та ї та а), (е та
Ї та Б), (е та ї та с), (е та ї та а), (е та 9 та Є), (е та 94 та |), (е та 94 та Її), (е та 9 та |), (е та 9 та а), (е та 9 та Б), (е та 9 та с), (е та 9 та 4), (е та й та Є), (е та Р та 9), (е та П та і), (е та Р та |), (е та й та бо а), (е та П та Б), (е та П та с), (е та П та 4), (є та і та Її), (е та і та 9), (е та і та ПМ), (е та і та )), (е таї та а), (е та і та Б), (е та і та с), (е та і та 4), (е та | та 5), (е та | та 9), (е та | та М), (е та | та ії), (е та) та а), (е та ) та Б), (е та | та с), (е та | та 4), « таа та є), таа та 9), ( таа та І), « таа та ї), їтаа та)), їтаа та б), ( таа та с), ( таа та а), (їта 5 та є), (таб та 9), (та б та М), її та Б таї), «таб та), б та Б та а), (ї та Б та с), (таб та 9), (ї та с та є), (ї та с та 9), (ї та с та !), (її та с таї), її тас та )), (ї та с та а), (ї та с та Б), (Її та с та 4), (ї та а та є), ( та а та 9), та а та П), (та а та ї), (та а та)), ї та а та а), (їта а та Б), ( та а та с), (їта е та а), (ї та е та 9), (ї та е та ПМ), (ї та є таї), тає та)), ( та е та а), (ї та е та Б), (ї та е та с), (ї та д та 4), (ї та д та є), (ї та д та М), її та д таї), тад та)), її та д та а), (Гта д та Б), (ї та д та с), (ї та Я та 4), (ї та Р та є), (ї та й та 9), (Гта й та її), тай та), б та Р та а), (ї та Я та Б), (ї та Я та с), (ї та і та с), (ї та і та є), (ї та і та 9), (ї та і та М), (ї та і та )),(їтаітаа), (ї та і та Б), (ї та і та с), (ї та | та 4), (ї та | та є), (ї та ) та 9), (ї та ) та М), (ї та | та І), (ї та ) та а), (ї та | та Б), (ї та | та с), (д таа та 49), (у та а та є), (у та а та 5), (д та а та ПМ), (д таа та ї), (д та а та |), «д таа та Б), (д та а та с), (уд та Б та й), (д та Б та є), (уд та Б та б), (д та Б та п), (д тар та і), (д та Б та |), (д та Ь та а), (9д та Б та с), (д та с та й), (9 та с та є), (у та с та Є), (д та с та М), (9 та с та і), (д та с та |), (д та с та а), (д та с та Б), (д та а та с), (д та а та є), (уд та а та б), (д та а та
Р), (9 та а та ї), (у та а та |), (у та а та а), (у та а та Б), (д та е та с), (д та є та 4), (д та є та ЄЮ), (д та е та ПМ), (9 та е та Її), (уд та е та |), (9 та е та а), (9 та е та Б), (9 та ї та с), (у та ї та 4), (9 та ї та є), (д та ї та М), (9 та ї та ї), (9 та ї та |), (9 та ї та а), (9 та ї та Б), (у та й та с), (д та п та 4), (д та й та є), (д та п та Є), (у та Р та Її), (9 та П та |), (д та П та а), (у та Р та Б), (9 та і та с), (9 та і та а), (д та і та е), (9 та і та 5), (у та і та ПМ), (9 та і та |), (у та і та а), (д та і та Б), (9 та | та с), (9 та | та а), (у та | та е), (9 та |) та Є), (9 та ) та М), (9 та ) та ї), (9 та ) та а), (9 та ) та Б), (п та а та с), (п таа та 9), (пн таа та є), (п та а та Є), (п таа та 9), (п таа та ї), (п та а та )), (п таа та Б), (й та Б та с), (п та б та а), (п та Б та є), (п та Б та Є), (п та Б та 9), (п та Б та ї), (й та Б та |), (п та Б та а), (й та с та Б), (Пп та с та 9), (п та с та є), (п та с та 5), (й та с та 9), (й та с та і), (й та с та Ї), (п та с та а), (п та а та Б), (й та а та с), (п та а та є), (й та а та Є), (й та а та 9), (п та а та ї), (й та а та |), (й та а та а), (п та є та Б), (р та е та с), (Пп та є та а), (п та е та Є), (п та е та 9), (п та є та і), (п та є та )), (Пп та є та а), (п та ї та Б), (й та Г та с), (п та ї та 4), (й та ї та є), (п та ї та 9), (п та г та ї), (п та г та |), (й та Г та а), (п та д та Б), (п та 94 та с), (й та 94 та а), (п та 9 та є), (й та 9 та Є), (п та 4 та Її), (п та 9 та |), (й та 9 та а), (й та і та Б), (Я та і та с), (й та і та 4), (й та і та є), (П та і та б), (й та і та 9), (В та і та |), (й та і та а), (й та ) та Б), (п та | та с), (й та ) та 4), (В та | та є), (й та ) та Є), (п та | та 9), (й та ) та ї), (А та | та а),
Зо (ітаа та Б), (і таа та с), (і таа та 4), (і таа та є), (ітаа таб), (ітаа та 9), (і таа та І), (і таа та |), (і та Б та а), (і та Б та с), (і та Б та 4), (і та Б та є), (і та Б та Є), (і та 6 та 9), (і та Б та ПМ), (і та 5 та), (і та с та а), (і та с та Б), (і та с та 4), (і та с та е), (і та с та б), (і та с та 9), (і та с та ПМ), (і та с та |), (і та а та а), (і та а та Б), (і та а та с), (і та а та є), (і та а та 5), (і та а та 9), (і та а та ПМ), (і та а та |), (і та е та а), (і та е та Б), (і та е та с), (і та е та й), (і та е та 5), (і та е та 9), (і та е та ПМ), (і та е та |), (і та ї та а), (і та ї та Б), (і та ї та с), (і та ї та а), (і та ї та є), (і та ї та 9), (і та ї та М), (і та Г та), (ітад та а), (іта д та Б), (і та уд та с), (і та д та 4), (і та д та е), (і та д та Є), (і та уд та М), (і та д та |), (ітай та а), (і та Я та Б), (і та й та с), (і та П та 4), (і та П та є), (і та Я та 5), (і та й та 9), (і та Я та )), (і та) та а), (і та | та Б), (і та | та с), (і та | та а), (і та | та е), (і та | та Є), (і та | та 9), (і та | та М), ( таа та), (і таа та Б), (| таа та с), (| таа та 9), (| таа та є), (| таа таб), дтаата 9), д таа та М), () та Б та ї), (і та 65 та а), (| та р та с), (| та 6 та а), () та Б та є), () таб таб), д таб та 9), д та 5 та п), (| та с та ї), (| та с та а), (| та с та Б), (| та с та а), (| та с та є), (| та с та Є), (| та с та 9), (| та с та М), (і та а та ї), ( та а та а), ( та а та Б), ( та а та с), (| та а та є), д та а та У, (і та а та 9), (| та а та ПМ), (| та е та ї), ( та е та а), (| та е та Б), (| та е та с), (| та е та й), (| та е та 7), ( тає та 9), (| та е та ПМ), (| та г та і), ( та та а), (| та ї та Б), (| та ї та с), (| та ї та а), (| та Її та є), (| та г та 9), (| та ї та М), ( та д та ї), д тад та а), 0 та 9 та Б), (| та 4д та с), (| та д та а), (| та д та є), (| та д та Ю), (| та 9 та ПМ), (| та Й та ії), (| та п та а), 0 та й та Б), (| та й та с), (| та П та 4), (| та й та є), (|) та й та 5), () та й та 9), (| та і та М), (| та і та а), (0 та і та Б), (| та і та с), (| та і та с), (| та і та є), (| та і та Є), та (| та і та 9). 12. Зародкова лінія (269| Запропоновані в цьому документі АВР можуть містити будь-які підходящі послідовності
БО Мн і Мі зародкової лінії. (270| У деяких варіантах здійснення, область Ун АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МН4. У деяких варіантах здійснення, область Мн АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МНІ1. (271| У деяких варіантах здійснення, область Ун АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МН4-39. У деяких варіантах здійснення, область Мн АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МН4-31. У деяких варіантах здійснення, область Мн АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МН1-46. (272) У деяких варіантах здійснення, область Мі АВР, запропонованого в цьому документі, 60 являє собою область з зародкової лінії МК.
(273| У деяких варіантах здійснення, область Мі АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МК3-11. У деяких варіантах здійснення, область Мі АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МК3-20. У деяких варіантах здійснення, область М АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область з зародкової лінії МК3-15. 13. Моноспецифічні та мультиспецифічні білки, які зв'язують антиген ТІСІТ (274) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, являють собою моноспецифічні АВР. (275) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, являють собою мультиспецифічні АВР. (276| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує більше одного антигена. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло зв'язує 2 антигена. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло зв'язує
З антигена. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло зв'язує 4 антигена. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло зв'язує 5 антигенів. (277| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло, запропоноване в цьому документі, зв'язує більше одного епітопа на антигені ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло, запропоноване в цьому документі, зв'язує два епітопа на антигені
ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічне антитіло, запропоноване в цьому документі, зв'язує три епітопа на антигені ТІСІТ. (278| Багато мультиспецифічних конструкцій АВР є відомими в цій галузі техніки, і АВР, запропоновані в цьому документі, можуть бути надані у надані у вигляді будь-якої зручної мультиспецифічної конструкції. (279| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить імуноглобулін, який містить щонайменше дві різні варіабельні області важкого ланцюга, кожна в парі із спільною варіабельною областю легкого ланцюга (тобто «спільним антитілом легкого ланцюга»). Спільна варіабельна область легкого ланцюга формує окремий антиген-зв'язуючий домен з кожною з двох різних варіабельних областей важкого ланцюга. Дим. Мегспапі еї аї!., Маїшге Віоїеснпо!)., 1998, 16:677-681, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
Зо (280) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить імуноглобулін, який містить антитіло або його фрагмент, приєднаний до одного або більшої кількості М- або С-кінців важких або легких ланцюгів такого імуноглобуліну. Див. Соїота апа Моітізоп, Майте Віоїеснпої., 1997, 15:159-163, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких аспектах, такий
АВР містить чотирьохвалентне біспецифічне антитіло. (281|У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить гібридний імуноглобулін, який містить щонайменше дві різні варіабельні області важкого ланцюга, і щонайменше дві різні варіабельні області легкого ланцюга. Див. Міїбіеіїп апі Спицеїййо, Маїшге, 1983, 305:537-540; і біаег7 апа Вемап, Ргос. Маї). Асад. бсі. ОБА, 1986, 83:1453-1457; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (282| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить імуноглобулінові ланцюги зі змінами для зменшення формування побічних продуктів, які не володіють мультиспецифічністю. У деяких аспектах, АВР містять одну або більше модифікацій «виступи-у- впадину», як описано в патенті США Мо 5731168, включений за допомогою посилання в повному об'ємі. (283| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить імуноглобулінові ланцюги з однією або більше електростатичними модифікаціями для сприяння утворенню гетеро-мультимерів Ес. Див. МО 2009/089004, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (284|У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить біспецифічну одноланцюгову молекулу. Див. Тгаипескег еї аІ., ЕМВО .., 1991, 10:3655-3659; і сгибег еї аї., У.
Ітітипої., 1994, 152:5368-5374; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (285) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга, які з'єднані поліпептидним лінкером, де довжина лінкера обрана так, що сприяє утворенню мультиспецифічних АВР з бажаною мультиспецифічністю. Наприклад, моноспецифічні 5сЕм5 в цілому, як правило, формуються, коли варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга з'єднують поліпептидним лінкером з більш ніж 12 амінокислотних залишків. Див. патенти США Мо 4946778 і 5132405, кожний з яких включений за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких 60 варіантах здійснення, зменшення довжини поліпептидного лінкера до менш ніж 12 амінокислотних залишків запобігає формуванню пар варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів на одному і тому ж поліпептидному ланцюзі, тим самим роблячи можливим формування пар варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів з одного ланцюга з комплементарними доменами на іншому ланцюзі. Таким чином, отримані АВР мають мультиспецифічність, причому специфічність кожного сайту зв'язування створюється більш ніж одним поліпептидним ланцюгом. Поліпептидні ланцюги, які містять варіабельні домени важкого і легкого ланцюгів, які з'єднані лінксерами з довжиною між З і 12 амінокислотними залишками, формують переважно димери (позначені як диатіла). У випадку лінкерів з довжиною між 0 і2 амінокислотними залишками, переважно будуть утворюватись тримери (позначені як триатіла) і тетрамери (позначені як тетратіла). Проте точний тип олігомеризації, мабуть, залежить від амінокислотного складу і порядку варіабельного домену в кожному поліпептидному ланцюзі (наприклад, Мн-лінкер-Мі проти Мі-лінкер-Мн), на додаток до довжини лінкера. Спеціаліст у цій галузі техніки може вибрати підходящу довжину лінкера виходячи з бажаної мультиспецифічності. (286) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить диатіло. Див. НоїПпдег еї аїЇ.,, Ргос. Маї. Асай. 5сі. ОА, 1993, 90:6444-6448, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить триатіло. Див.
Тодогоу5Ка еї аї., У. Іттипої. Меїпоа5, 2001, 248:47-66, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить тетратіло. Див. ід., включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (287|У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить триспецифічне похідне Е(ар)З3. Див. Тий еї аї. У. Іттипо!., 1991, 147:60-69, включенпе за допомогою посилання в повному об'ємі. (288) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить перехресно-зшите антитіло. Див. патент США Мо 4676980; Вгеппап еї аї., бсієпсе, 1985, 229:81-83; гає", вї аї.
Маїйге, 1985, 314:628-631; і ЕР 0453082; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (289| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить антиген-зв'язуючі домени, зібрані лейциновими зіпперами. Див. КовіеїІпу еї аї., у). Іттипої., 1992, 148:1547-1553, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (290|У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить комплементарні білкові домени. У деяких аспектах, комплементарні білкові домени містять якірний домен (АБ), і домен димеризації та докінгу (000). У деяких варіантах здійснення, АО і ОО зв'язуються один з одним і тим самим забезпечують складання мультиспецифічних структур АВР за допомогою підходу «докінг і захоплення» (ОМ). Можуть бути зібрані АВР з багатьма специфічностями, включаючи біспецифічні АВР, триспецифічні АВР, тетраспецифічні АВР, квінтспецифічні АВР і гексаспецифічні АВР. Мультиспецифічні АВР, які містять комплементарні білкові домени, описані, наприклад, в патентах США Мо 7521056; 7550143; 7534866; і 7527787; кожний з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (291| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить антитіло Бар подвійної дії (ОАЕ), як описано в публікації патента США Мо 2008/0069820, включений за допомогою посилання в повному об'ємі. (292) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить антитіло, сформоване шляхом відновлення двох батьківських молекул з подальшим змішуванням двох батьківських молекул і повторним окисненням з метою збирання гібридної структури. Див. Сагігіпу еї аї.,
РІГо5 Опе, 2011, 6:е22533, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (293) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить ОМО-І9"М. рмМО-Ідтм являє собою імуноглобулін з подвійним варіабельним доменом, який може зв'язуватися з двома або більше антигенами. ОМО-Ід57М описані в патенті США Ме 7612181, який включений за допомогою посилання в повному об'ємі. (294| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить ОАКТ"М. ОАВТТМ описані в Мооге еї аї!., Віоса, 2011, 117:454-451, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (295) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить ОиоВоду?є. ОиоВодієв? описані в І абгі)п єї а!., Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА, 2013, 110:5145-5150; Статег єї аі., тАбБз, 2013, 5:962-972; і І абгі)п еї аїЇ., Маїште Ргоїосоі5, 2014, 9:2450-2463; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (296)| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить фрагмент антитіла, приєднаний до іншого антитіла або фрагмента. Приєднання може бути ковалентним або 60 нековалентним. Коли приєднання є ковалентним, воно може бути в формі гібридного білка або через хімічний лінкер. Ілюстративні приклади мультиспецифічних АВР, які містять фрагменти антитіл, які приєднані до інших антитіл, включають чотирьохвалентні біспецифічні антитіла, де 5СЕм злитий з С-кінцем Снз з ІД. Див. Соїота апа Могтізоп, Маїшге Віоїесппо)!., 1997, 15:159-163.
Інші приклади включають антитіла, в яких молекула Раб приєднана до константної області імуноглобуліну. Див. Міїег еї аї., У. Іттипої., 2003, 170:4854-4861, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Можна використовувати будь-який підходящий фрагмент, включаючи будь-який з фрагментів, описаних в цьому документі або відомих в цій галузі техніки. (297| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить СомХ-Воду. Соух-
Водіеє5 описані, наприклад, в Юорраїариай еї аї., Ргос. Май). Асад. сі. ОБА, 2010, 107:22611- 22616, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (298) У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить антитіло Есаб, де один або більше антиген-зв'язуючих доменів вносять в область Ес. Антитіла Есар описані в УМогпіак-
Кпорр еї аї., Ргоїєїп Епа. Оев5. 5вї., 2010, 23:289-297, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. (299| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить антитіло Тападбре,
Антитіла Тападб?У описані в Кіргіуапом еї аї., ). Мої. Віо!., 1999, 293:41-56 і 7пиКкоузКу еї аї.,
Віоса, 2013, 122:5116, кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ЇЗОО| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить тандем Еаб. Тандемні
Еаь описані в УМО 2015/103072, включене допомогою посилання в повному об'ємі.
ІЗО1| У деяких варіантах здійснення, мультиспецифічний АВР містить 7уроду М. 2уродієв "м описані в І анНіенг еї аї., тАбБрз, 2013, 5:208-218, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 14. Антагонізм ТІСІТ
ІЗО2| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, антагонізують
ТІСП при зв'язуванні.
ЇЗОЗ|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до димеризаїї і/або активації СО226 (також відомого як ЮМАМ-1), ко-стимулюючого рецептора, димеризація і функціонування якого порушується шляхом прямої взаємодії з ТІСІТ. Див. Сгодап еї аї., у. Іттипої., 2014, 192 (додаток 1) 2013.15., включене в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі. На
Фіг. 2 показана ілюстрація шляху СО226-ТІСІТ в порівнянні з шляхом СО28/СТІ А4, який має аналогічну біохімію костимуляції/коінгібування.
ЇЗО4|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, збільшує кількість СО226 і СО155, яка взаємодіє, в порівнянні з кількістю, яка взаємодіє за відсутності АВР.
ЇЗОБ|ІУ деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до активації ефекторного Т-лімфоцита. У деяких аспектах, ефекторний Т-лімфоцит являє собою СО8ж- Т-лімфоцит. У деяких аспектах, ефекторний Т-лімфоцит являє собою СО4-- Т-лімфоцит.
ЇЗОб|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до активації клітини МК. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до активації клітини МКТ.
ЇЗО7|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до зменшення інгібуючої активності регуляторного Т-лімфоцита по відношенню до ефекторного Т-лімфоцита.
ЇЗОВ|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до посиленої секреції ІЛ-2, ІЛ-6, ЯМ-С5Е, ФНП,
І Т-а і/або ІНФ-у клітиною-мішенню.
ЇЗОЗ|ЇУ деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, збільшує проліферацію, виживання і/або функцію ефекторного Т-лімфоцита. У деяких аспектах, ефекторний Т-лімфоцит являє собою ефекторний бра Т-лімфоцит. У деяких аспектах, ефекторний Т-лімфоцит являє собою ефекторний СОв'яж
Т-лімфоцит.
ЇЗТО|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, відміняє пригнічення ефекторного Т-лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом. У деяких аспектах, регуляторний Т-лімфоцит являє собою сСр4-СОр25-Бохр3- регуляторний Т-лімфоцит. У деяких аспектах, регуляторний Т-лімфоцит являє собою СО8-С025-- регуляторний Т-лімфоцит. 60 ЇЗ11|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР,
запропонованого в цьому документі, призводить до посилення імунної відповіді.
ЇЗ12|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до запобігання утворенню пухлини. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до затримки початку утворення пухлини. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до зменшення розміру пухлини. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до усунення пухлини. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до зменшення кількості метастаз.
ЇЗ1З|У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСБІї за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до запобігання вірусній хворобі. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до затримки початку вірусного захворювання. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до зменшення вірусного навантаження у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до усунення вірусної інфекції. 15. Афінність і кінетика антиген-зв'язуючих білків до ТІСІТ; Ефективність
ЇЗ14)| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
ТІСІТ, як визначено за Ко, складає менше ніж близько 105 М, менше ніж близько 105 М, менше ніж близько 10-77 М, менше ніж близько 103 М, менше ніж близько 1079 М, менше ніж близько 10-19
М, менше ніж близько 10-7 М або менше ніж близько 10-72 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 10-7 М і 1072 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 10-77 М і 10-71 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 107 М і 1079 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 107 М і 109 М.
У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 107 М і 1038
М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 102 М і
Ко) 10-72 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 10
М ї 10-!! М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 109 М ї 10-71 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР знаходиться в інтервалі між близько 1079 М і 10-77 М.
ЇЗ15) У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
АТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою ЕогпевВіо, як зазначено в Прикладі 4, вибирають з близько 5,24 х 1079 М, близько 4,57 х 1079 М, близько 3,32 х 1079 М, близько 2,46 х 1079 М, близько 1,96 х 10-79 М, близько 3,11 х 109 М, близько 2,54 х 109 М, близько 3,13 х 109
М, близько 2,83 х 109 М, близько 1,71 х 109 М, близько 2,47 х 109 М, близько 2,35 х 109 М, близько 1,44 х 109 М, близько 1,23 х 109 М, близько 5,26 х 1079 М, близько 3,78 х 1079 М, близько 4,29 х 1079 М, або близько 4,48 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, така афінність становить від близько 3,13 х 109 М до близько 1,96 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 3,13 х 109 М або менше.
ЇЗ16) У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
СТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою ЕогпевВіо, як зазначено в Прикладі 4, вибирають з близько 2,64 х 1079 М, близько 6,55 х 109 М, близько 8,14 х 1079 М, близько 6,57 х 109 М, близько 7,94 х 103 М, близько 7,04 х 1038 М, близько 1,10 х 10- М, близько 7,20 х 108 М, близько 1,57 х 109 М, близько 8,02 х 1079 М, близько 3,67 х 1079 М, близько 8,98 х 1079 М, близько 1,75 х 108 М, близько 2,58 х 108 М, близько 9,35 х 109 М. У деяких варіантах здійснення, така афінність становить від близько 1,10 х 107 М до близько 3,69 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 1,10 х 107 М або менше.
ЇЗ17| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
НТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою способів здійснення розчинності (М5О-
ЗЕТ), як зазначено в Прикладі 4, вибирають з близько 5,40 х 107! М, близько 1,10 х 1079 М, близько 1,50 х 1079 М, близько 5,60 х 10-" М, близько 4,00 х 1070 М, близько 3,80 х 1079 М, близько 2,10 х 1079 М, близько 7,00 х 10-" М, близько 4,10 х 10! М, близько 2,50 х 107! М, близько 3,00 х 10-! М, близько 8,00 х 10-! М, близько 8,10 х 1072 М, близько 5,00 х 1072 М, або близько 4,90 х 1072 М. У деяких варіантах здійснення, така афінність становить від близько 4,00 х 1079 М до близько 4,90 х 1072 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 4,00 х 1079 М або менше.
ЇЗ18) У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
СТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою М5О-5ЕТ, як зазначено в Прикладі 4, вибирають з близько 3,20 х 1079 М, близько 2,30 х 1079 М, близько 3,50 х 10! М, близько 1,50 х 10-77 М, або близько 4,60 х 107! М. У деяких варіантах здійснення, така афінність складає від близько 3,20 х 1070 М до близько 1,50 х 1071 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 3,20 х 1079 М або менше.
ЇЗ19| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
АТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою ЕогпевВіо, як зазначено в Прикладі 6, вибирають з близько 7,1 х 1070 М, близько 8,1 х 107! М, близько 1,9 х 1079 М, близько 5,6 х 1070
М, близько 2,4 х 1079 М, близько 2,8 х 1079 М, близько 1,6 х 1079 М, близько 5,8 х 1079 М, близько 1,1 х 109 М, близько 8,1 х 1079 М, близько 4,6 х 1079 М, близько 3,6 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, така афінність складає від близько 1,1 х 109 М до близько 8,1 х 107! М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 1,1 х 109 М або менше.
ІЗ2О| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
АТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою ЕогпевВіо, як зазначено в Прикладі 6, складає близько 2,4 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до СТІСІТ, як визначено по Ко, виміряній за допомогою Еогіевіо, як зазначено в Прикладі 6, складає близько 6,2 х 109 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 6,2 х 109 М або менше.
ІЗ21| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
АТІСІТ, експресованого на поверхні клітини ЧЩигкаї, як визначено по Ко, описаній в Прикладі 6, складає близько 5,1 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 5,1 х 1079 М або менше.
ІЗ22)| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
СТІСІТ, експресованого на поверхні клітини ЧЩигкаї, як визначено по Ко, описаній в Прикладі 6, складає близько 4,0 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 4,0 х 1079 М або менше.
ІЗ23| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до т"тТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 3), експресованого на поверхні клітини ЧУигКкаї, як визначено по Ко, описаній в Прикладі 6, складає близько 9,8 х 109 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 9,8 х 109 М або менше. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 9,8 х 109 М або більше.
ІЗ24)| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
АТІСІТ, експресованого на поверхні людського СО8-- Т-лімфоцита, як визначено по Ко, описаній в Прикладі 6, складає близько 1,3 х 109 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 1,3 х 109 М або менше.
ІЗ25)| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до
СТІСІТ, експресованого на поверхні СО8-- Т-лімфоцита яванського макака, як визначено по Ко, описаній в Прикладі 6, складає близько 2,8 х 109 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 2,8 х 109 М або менше.
ІЗ26) У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, до тТІСІТ, експресованого на поверхні регуляторного Т-лімфоцита миші (наприклад, тт як він природно зустрічається на таких клітинах, в незалежності від того чи належить такий ттТІСІТ до
ЗЕО ІЮО МО: З або 138, але включаючи такі 5ЕО ІО МО), як визначено по Ко, описаній в Прикладі б, складає близько 2,5 х 1038 М. У деяких варіантах здійснення, така Ко становить близько 2,5 х 1038 М або менше.
ІЗ27| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з ПТІСІТ (5ЕО ІО МО':1) с Ко Х ії з сТІСІТ (ЗЕО ІЮО МО:2) або ттІСІТ (ЗЕО ІЮ МО:З або 138) з Ко х 10Х. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі,
БО специфічно зв'язуються з ПТІСІТ (5ЕО ІЮ МО:1) с Ко Х і з СсТІСІТ (5ЕО ІЮО МО:2) або ттІСІТ (ЗЕО
І МО:З або 138) з Ко х 5Х. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, специфічно зв'язуються з НТІСІТ (5ЕО ІО МО:1) с Ко Х і з стТІСІТ (5ЕО ІЮО МО:2) або ттІСІТ (5ЕО І МО:З або 138) з Ко х 2Х. У деяких аспектах, Х являє собою будь-яку Ко, описану в цьому розкритті винаходу. У деяких аспектах, Х становить 0,01 нМ, 0,1 нМ, 1 нМ, 10 нм, 20
НМ, 50 нМ або 100 нм.
ЇЗ28|У деяких варіантах здійснення, співвідношення Ко(нтісіт) : Ко(стіст) для АВР, запропонованого в цьому документі, як виміряно за допомогою РогіеВіо, як зазначено в
Прикладі 4, вибирають з близько 1,98 х 107, близько 2,61 х 107, близько 3,03 х 107, близько 3,58 х 107, близько 6,62 х 103, близько 1,98 х 107, близько 5,37 х 103, близько 3,90 х 103,
А близько 6,22 х 103, близько 2,91 х 107, близько 4,14 х 107, близько 6,67 х 107, близько 2,18 х 107, близько 1,78 х 107, близько 1,21 х 107, або близько 3,03 х 107. У деяких варіантах здійснення, таке співвідношення становить від близько 3,90 х 103 до близько 6,67 х 107.
ЇЗ29|У деяких варіантах здійснення, співвідношення Ко(нтісіт) : Ко(стіст) для АВР, запропонованого в цьому документі, як виміряно за допомогою РогіеВіо, як зазначено в
Прикладі, складає близько 3,87 х 107.
ЇЗЗО|У деяких варіантах здійснення, співвідношення Ко(нтісіт) : Ко(стіст) для АВР, запропонованого в цьому документі, як виміряно за допомогою М5О-5ЕТ, як зазначено в
Прикладі 4, вибирають з близько 3,33 х 107, близько 2,31 х 107, близько 1,09 х 107, близько 1,07 х 107, або близько 1,69 х 107. У деяких варіантах здійснення, таке співвідношення знаходиться в межах від близько 1,07 х 107 М до близько 3,33 х 107 М.
ЇЗЗ1| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка щонайменше близько 107 М"хс". У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка щонайменше близько 105 М" хе". У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка щонайменше близько 109 М''хс7.
У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка між близько 107 М" хс" і близько 105 М'"хсе". У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка між близько 105 М'хс! і близько 106 М'хс". У деяких варіантах здійснення, така Ка становить щонайменше близько 109 М" хе.
ЇЗЗ2| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
НТІСІТ, як виміряно за допомогою РЕогіевіо, як зазначено в Прикладі 6, обрану з близько 3,2 х 105 М"хе7", близько 7,0 х 105 М"хсе", близько 7,7 х 105 М"хс7", близько 1,6 х 106 М"хсе", близько 2,0 х 106 Михс7, близько 1,3 х 106 М"хсе", близько 1,5 х 106 М"хс7", близько 1,1 х 106 М"хс7, близько 4,5 х 105 М"хс", близько 7,5 х 105 М"хс", близько 8,9 х 105 М"хс", або близько 1,4 х 106 М" хе". У деяких варіантах здійснення, така Ка знаходиться в межах від близько 3,2 х 105 М- 1хо7" до близько 2,0 х 106 М"хсе7". У деяких варіантах здійснення, така Ка становить близько 2,0 х 1056 М або менше.
ЇЗЗ3| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
НТІСІТ, як виміряно за допомогою Рогіевіо, як зазначено в Прикладі 6, близько 2,0 х 106 М"хе7.
У деяких варіантах здійснення, така Ка становить щонайменше близько 2,0 х 1056 М" хе.
ЇЗ34| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
Ко) СТІСІТ, як виміряно за допомогою РогіеВіо, як зазначено в Прикладі 6, близько 7,9 х 105 М'хс7.
У деяких варіантах здійснення, така Ка становить щонайменше близько 7,9 х 105 М" хе.
ЇЗЗ5| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка близько 105 с" або менше. У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка близько 107 с" або менше. У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка близько 103 с" або менше. У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка між близько 102 с" і близько 105 с". У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка між близько 1072 с" і близько 107 с". У деяких варіантах здійснення, АВР має Ка між близько 103 с і близько 105 с.
ЇЗЗ6)| У деяких варіантах здійснення, афінність АВР, запропонованого в цьому документі, має Ка для ПТІСІТ, як виміряно за допомогою ЕогіеВіо, як вказано в Прикладі 6, вибирану з близько 2,3 х 107 с", близько 6,3 х 1075 с", близько 1,4 х 107 с", близько 8,5 х 107 с", близько 3,8 х 107 с, близько 3,5 х 107 с", близько 2,4 х 107 с", близько 6,6 х 107 с", близько 5,9 х 107 с", або близько 5,0 х 107 с". У деяких варіантах здійснення, така Ка знаходиться в межах від близько 6,3 х 105 с" до близько 8,5 х 107 с". У деяких варіантах здійснення, така Ка становить менше ніж близько 8,5 х 107 с.
ЇЗ37| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
РТІСІТ, як виміряно за допомогою РогевВіо, як зазначено в Прикладі 6, близько 3,8 х 107 с". У деяких варіантах здійснення, така Ка становить менше ніж близько 3,8 х 107 с7.
ЇЗЗ8) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
СТІСІТ, як виміряно за допомогою Еогіевіо, як зазначено в Прикладі 6, близько 4,6 х 103 с". У деяких варіантах здійснення, така Ка становить менше ніж близько 4,6 х 103 с7.
ЇЗЗ9| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 3,2 х 105 М" хе", Ка для ПТІСІТ близько 2,3 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 7,1 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСЇІТ близько 7,0 х 105 М" хе", Ка для ПТІСІТ близько 6,3 х 105 с", і Ко для НТІСІТ близько 8,1 х 10-17 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 7,7 х 105 М" хс7, Ка для ПТІСІТ близько 1,4 х 10 с7, і Ко для ПТІСІТ близько 1,9 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСЇІТ близько 1,6 х 106 М" хе", Ка для ПТІСІТ близько 8,5 х 107 с", і Ко для НТІСІТ близько 5,6 х
1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 2,0 х 106 М" хе", Ка для ПТІСІТ близько 3,8 х 107 с", і Ко для НТІСІТ близько 2,4 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСЇІТ близько 1,3 х 106 М" хе", Ка для ПТІСІТ близько 3,5 х 107 с, і Ко для НТІСІТ близько 2,8 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 1,5 х 106 М"хс, Ка для ПТІСІТ близько 2,4 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 1,6 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 1,1 х 106 М"хс, Ка для ПТІСІТ близько 6,6 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 5,8 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 4,5 х 105 М"хс, Ка для ПТІСІТ близько 3,5 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 1,1 х 109 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 7,5 х 105 М"хс, Ка для ПТІСІТ близько 5,9 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 8,1 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 8,9 х 105 М" хе, Ка для ПТІСІТ близько 3,8 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 4,6 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 1,4 х 106 М"хс, Ка для ПТІСІТ близько 5,0 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 3,6 х 1079 М. У деяких варіантах здійснення, такі Ка, Ка і Ко визначають відповідно до способів, представлених в Прикладі 6.
ЇЗ40| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має Ка для
АТІСІТ близько 2,0 х 106 М"хс, Ка для ПТІСІТ близько 3,8 х 107 с, і Ко для ПТІСІТ близько 2,4 х 1079 М, Ка для СТІСІТ близько 7,9 х 105 М'хсе", Ка для СТІСІТ близько 4,6 х 103 с", і Ко для
СТІСІТ близько 6,2 х 109 М ї Ко для тТІСІТ (5ЕО ІЮО МО: 3) більше ніж 7,0 х 107 М. У деяких варіантах здійснення, такі Ка, Ка і Ко визначають відповідно до способів, представлених в
Прикладі 6.
ЇЗА1| У деяких варіантах здійснення, Ко, Ка і Ка визначають із застосуванням поверхневого плазмонного резонансу (5РК). У деяких аспектах, в аналізі 5РК використовують інструмент
ВІАСОВЕЯ. У деяких аспектах, антиген іммобілізують на карбоксиметильованому декстрановому біосенсорному чіпі (СМА4 або СМ5) і приводять у контакт з АВР, запропонованим в цьому документі. Константи швидкості асоціації і дисоціації можуть бути розраховані із застосуванням програмного забезпечення ВіАемаїЇчайоп? ї один-до-одного моделі зв'язування
Ленгмюра. У деяких аспектах, аналіз проводять при 25 " С. У деяких аспектах аналіз проводять при 37 7 С.
ІЗ42| У деяких варіантах здійснення, Ко, Ка і Ка визначають із застосуванням інтерферометрії біошару (ВІ). Може бути використаний будь-який підходящий спосіб ВІЇ. У деяких аспектах, в аналізі ВІ! застосовується інструмент РЕОКТЕВІОЄ. У деяких аспектах, біосенсор захоплення анти-ІдО Ес людини (АНС) застосовується для захоплення АВР на поверхні сенсора. Далі, зв'язування АВР і антигена спостерігають шляхом приведення в контакт іммобілізованого АВР з різними концентраціями ТІСІТ. Дисоціацію антигена і АВР потім вимірюють в буфері без ТІСІТ.
Константи швидкості асоціації і дисоціації розраховують із застосуванням кінетичних модулів програмного забезпечення ЕОКТЕВІОЗ-. У деяких аспектах, аналіз проводять при 30 "С.
ЇЗ43| В інших варіантах здійснення, Ко може бути визначена за допомогою антиген- зв'язуючого аналізу з радіоактивним міченням, як описано в Спеп еї аї. 9). Мої. Віої., 1999, 293:865-881, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ІЗ44| В інших варіантах здійснення, Ко може бути визначена застосовуючи М5О-ЗЕТ, як описано в Прикладі 4.
ЇЗ45)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСво, як виміряно по продукуванню І1ІЛ-2 в аналізі спільного культивування людського ТІСІТ Оигкаї, як описано в Прикладі 7, близько 0,22 нМ, близько 0,31 нМ, близько 0,33 НМ, близько 0,34 НМ, близько 0,25 нМ, близько 0,24 НМ, близько 0,11 нМ, близько 0,06 нМ, близько 0,14 НМ, близько
БО 0,16 нМ, приблизно 1,40 нМ, близько 0,71 нМ, близько 0,21 нМ, близько 1,11 нМ, близько 0,13
НМ, близько 0,20 нМ, близько 0,68 нМ або близько 0,61 нМ. У деяких варіантах здійснення, така
ЕСзо знаходиться в межах від близько 0,06 нМ до приблизно 1,40 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕСхо становить близько 1,40 нМ або менше.
ЇЗ46)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСво, як виміряно по продукуванню ІЛ-2 в аналізі спільного культивування ТІСІї яванського макака
УшїКкаї, як описано в Прикладі 7, близько 2,87 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕСво становить близько 2,87 нМ або менше. У деяких варіантах здійснення, співвідношення
ЕСовосстісіт) : ЕСво(нтісіту в такому аналізі знаходиться в межах від близько 2,05 до близько 47,8.
ЇЗА4А7| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕС:о, як 60 виміряно по продукуванню ФНІП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9, в діапазоні від близько 5,02 нМ до близько 18,86 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕС:о становить близько 18,86 нМ або менше.
ЇЗ48) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСво, як виміряно по продукуванню ФНІП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9, в діапазоні від близько 12,60 нМ до близько 20,60 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕСхо становить близько 20,60 нМ або менше.
ЇЗ49| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСво, як виміряно по продукуванню ФНІП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9, в діапазоні від близько 22,49 нМ до близько 31,59 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕСео становить близько 31,59 нМ або менше.
ЇЗБОЇ У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСо в діапазоні від близько 5,02 нМ до близько 18,86 нМ, ЕСзо в діапазоні від близько 12,60 нМ до близько 20,60 нМ, і ЕСвео в діапазоні від близько 22,49 нМ до близько 31,59 нМ, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ФНП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗО1| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСто близько 11,94 нМ або менше, ЕСхо близько 16,60 нМ або менше, і ЕСео близько 27,04 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ФНП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗ52| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСто близько 18,86 нМ або менше, ЕСхо близько 20,06 нм або менше, і ЕСео близько 31,59 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ФНП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗ5З| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСто близько 5,02 нМ або менше, ЕСзо близько 12,60 нМ або менше, і ЕСео близько 22,49 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ФНП в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗ54) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕС:о, як виміряно по продукуванню ІНФ-у в СО4ж- Т-лімфоцитах, виділених з людського донора і
Ко) оброблених, як описано в Прикладі 9, в діапазоні від близько 0,37 нМ до близько 1,05 НМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕС:о становить близько 1,05 нМ або менше.
ЇЗ55І У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСво, як виміряно по продукуванню ІНФ-у в СО4ж- Т-лімфоцитах, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9, в діапазоні від близько 0,94 нМ до близько 1,12 НМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕСоо становить близько 1,12 нМ або менше.
ЇЗ56) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСво, як виміряно по продукуванню ІНФ-у в СО4ж- Т-лімфоцитах, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9, в діапазоні від близько 1,04 нМ до близько 2,72 НМ. У деяких варіантах здійснення, така ЕСоо становить близько 2,72 нМ або менше.
ЇЗ57| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСіо в діапазоні від близько 0,37 нМ до близько 1,05 нМ, ЕСзхо в діапазоні від близько 0,94 нМ до близько 1,12 нМ, і ЕСоо в діапазоні від близько 1,04 нМ до близько 2,72 нМ, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ІНФ-у в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗ58)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСто близько 0,37 нМ або менше, ЕС5о близько 1,00 нМ або менше, і ЕСоо близько 2,72 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ІНФ-у в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗ59| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСто
БО близько 0,85 нМ або менше, ЕС5о близько 0,94 нМ або менше, і ЕСоо близько 1,04 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ІНФ-у в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗб6ОЇ| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСчо близько 1,05 нМ або менше, ЕСв»о близько 1,12 нМ або менше, і ЕСоо близько 1,19 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ІНФ-у в МКПК, виділених з людського донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ЇЗ61| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має ЕСто близько 0,75 нМ або менше, ЕС5о близько 1,02 нМ або менше, і ЕСоо близько 1,65 нМ або менше, в кожному випадку як виміряно по продукуванню ІНФ-у в МКПК, виділених з людського 60 донора і оброблених, як описано в Прикладі 9.
ІЗ62) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ з Ко близько 5,24 х 1079 М (як визначено ЕогіеВіо), стІСІТ з Ко близько 2,64 х 109 М (як визначено ЕогіевВіо), ПТІСІТ з Ко близько 5,40 х 107! М (як визначено М5О-5ЕТ), і сТІСІТ з Ко близько 3,20 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ЇЗ63)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ з Ко близько 4,57 х 1079 М (як визначено ЕогіеВіо), стІСІТ з Ко близько 1,57 х 109 М (як визначено ЕогіевВіо), ПТІСІТ з Ко близько 2,50 х 107! М (як визначено М5О-5ЕТ), і сТІСІТ з Ко близько 2,30 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЇЗ64) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 3,32 х 1079 М (як визначено РогіеВіо), стІСІТ з Ко близько 8,02 х 1079 М (як визначено ЕогіевВіо), ПТІСІТ з Ко близько 8,10 х 1072 М (як визначено М5О-5ЕТ), і сТІСІТ з Ко близько 3,50 х 107 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЇЗ65) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 2,46 х 1079 М (як визначено ЕогіеВіо), СТІСІТ з Ко близько 3,69 х 1079 М (як визначено ЕогіевВіо), ПТІСІТ з Ко близько 5,00 х 1072 М (як визначено М5О-5ЕТ), і сТІСІТ з Ко близько 1,50 х 10-! М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЇЗ66) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 1,96 х 1079 М (як визначено ЕогіеВіо), СТІСІТ з Ко близько 8,98 х 1079 М (як визначено ЕогіеВіо), ПТІСІТ з Ко близько 4,90 х 1072 М (як визначено М5О-5ЕТ), і сТІСІТ з Ко близько 4,60 х 10! М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЗ67| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ
З Ко близько 3,11 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо) і сТІСІТ з Ко близько 1,75 х 108 М (як визначено ЕогіеВіо), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗ68) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 2,54 х 109 М як визначено ЕРогпевВіо відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ІЗ69| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ
З Ко близько 3,13 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо) і сТІСІТ з Ко близько 2,58 х 108 М (як визначено ЕогіеВіо), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗ70| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ з Ко близько 2,83 х 109 М (як визначено ЕогпевВіо) і сті! з Ко близько 9,35 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗ71| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПІСТ з Ко близько 1,71 х 109 М (як визначено РогеВіо), стІСІТ з Ко близько 6,55 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 1,10 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЗ72)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 2,47 х 109 М (як визначено РогеВіо), стІСІТ з Ко близько 8,14 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 1,50 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ЇЗ73| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ
БО 3 Ко близько 2,35 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо), сТтІСІТ з Ко близько 6,57 х 109 М (як визначено ЕогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 5,60 х 10-! М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЇЗ74)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПІСТ
З Ко близько 1,44 х 109 М (як визначено ЕРогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 4,00 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗ75)| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ
З Ко близько 1,23 х 109 М (як визначено ЕРогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 3,80 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗ76) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПІСТ 3 Ко близько 5,26 х 1070 М (як визначено ЕопеВіо), сТтІС!ІТ з Ко близько 7,94 х 108 М (як визначено ЕогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 2,10 х 1079 М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЇЗ77| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 3,78 х 1070 М (як визначено ЕопеВіо), сТтІС!ІТ з Ко близько 7,04 х 108 М (як визначено ЕогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 7,00 х 10-! М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ЇЗ78) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 4,29 х 1070 М (як визначено ЕопеВіо), сТтІСІТ з Ко близько 1,10 х 107 М (як визначено ЕогіеВіо) і ПТІСІТ з Ко близько 4,10 х 10-! М (як визначено М5О-5ЕТ), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в Прикладі 4.
ІЗ79| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ
З Ко близько 4,48 х 1079 М (як визначено ЕРопевВіо) і сТІСІТ з Ко близько 7,20 х 108 М (як визначено ЕогіеВіо), в кожному випадку визначали відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗВОЇ У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує ПТІСІТ 3 Ко близько 3,00 х 10-71 М як визначено М5О-5ЗЕТ відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ІЗ81|| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, зв'язує п ПІСТ з Ко близько 8,00 х 10-77 М як визначено М5О-5ЕТ відповідно до способів, представлених в
Прикладі 4.
ЇЗ82| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РМК з ТІСІТ з ІСзо близько 2,2 нМ, близько 2,3 нМ, близько 1,6 нМ, близько 1,9 нМ, близько 1,7 НМ, близько 3,2 нМ, близько 2,6 нМ, близько 2,9 нМ, близько 3,3 НМ, близько 2 нМ, близько 2,2 НМ, близько 2,1 нМ, близько 1,8 нМ, близько 6,4 нМ або близько 1 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ІСво знаходиться в межах від близько 1 нМ до близько 6,4 НМ. У деяких варіантах здійснення, така ІСзо становить близько 6,4 нМ або менше. У деяких варіантах
Ко) здійснення, таку ІСво визначають як описано в Прикладі 5.
ЇЗ83З| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУКІ 2 з ТІСІТ з ІСз5о близько 1,4 нМ, близько 1,3 нМ, близько 1,2 нМ, близько 1,6
НМ, близько 2 нМ, близько 1, 2 нМ, близько 1,1 нМ, близько 1 нМ, близько 1,8 нМ, близько 1,9
НМ, близько 2 нМ або близько 0,8 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ІСхо знаходиться в межах від близько 0,8 нМ до близько 2 нМ. У деяких варіантах здійснення, така ІСво становить близько 2 нМ або менше. У деяких варіантах здійснення, таку ІСво визначають як описано в
Прикладі 5.
ЇЗ84| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,2 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 14 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,3 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1,3 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1,6 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 12 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1,9 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 16 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1,7 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 14 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 3,2 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 14 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,6 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 2 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,9 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 12 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1,9 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 11 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 3,3 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2 нМ і інгібує зв'язування РМКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 60 12 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1,7 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 12 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,1 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1,8 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РМР з ТІСІТ з ІСво близько 2,6 нМ і інгібує зв'язування РУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 16 нМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,2 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 11 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,1 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1,3 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,6 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1,9 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1,8 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1,9 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 6,4 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 2 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 2,3 нМ і інгібує зв'язування РМУКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 1,9 НМ. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, інгібує зв'язування РУК з ТІСІТ з ІСво близько 1 нМ і інгібує зв'язування РМКІ 2 з ТІСІТ з ІСво близько 0,8 НМ. У деяких варіантах здійснення, така ІСхо становить близько 2 нМ або менше. У деяких варіантах здійснення, таку ІСоо визначають як описано в Прикладі 5. 16. Варіанти глікозилювання
ЇЗ85| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, може бути змінений для збільшення, зменшення або усунення ступеня до якого він глікозильований.
Глікозилювання поліпептидів зазвичай являє собою або «М-зв'язане», або «О-зв'язане».
ІЇЗ86) «М-зв'язане» глікозилювання відноситься до приєднання вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга аспарагінового залишку. Трипептидні послідовності аспарагін-Х-серин і аспарагін-Х-треонін, де Х являє собою будь-яку амінокислоту за винятком проліну, являть собою послідовності розпізнавання для ферментативного приєднання вуглеводного фрагмента
Зо до бічного ланцюга аспарагіну. Таким чином, присутність будь-якої з цих трипептидних послідовностей в поліпептиді створює потенційний сайт глікозилювання.
ЇЗВ7| «О-зв'язане» глікозилювання відноситься до приєднання одного з цукрів М- ацетилгалактозаміна, галактози або ксилози до гідроксиамінокислоти, найчастіше до серину або треоніну, хоча також може бути використаний 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин.
ЇЗ88| Додавання або видалення М-зв'язаних сайтів глікозилювання до або з АВР, запропонованого в цьому документі, може бути здійснене шляхом зміни амінокислотної послідовності таким чином, щоб одна або декілька з описаних вище трипептидних послідовностей були створені або видалені. Додавання або видалення О-зв'язаних сайтів глікозилювання може бути виконане шляхом додавання, видалення або заміни одного або більшої кількості залишків серину або треоніну в або до (якщо це можливо) послідовності АВР.
ІЗ89| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить мотив глікозилювання, який відрізняється від АВР, який зустрічається в природі. Будь-який підходящий мотив глікозилювання, який зустрічається в природі, може бути модифікований в АВР, запропонованих в цьому документі. Структурні властивості і властивості глікозилювання імуноглобулінів, наприклад, є відомими в цій галузі техніки і узагальнені, наприклад, в Зспгоедег апа Самасіпі, У. АПегду Сіїп. Іттипої., 2010, 125:541-52, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ЇЗ9О| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить область Ес ІдС1 з модифікацією у вигляді олігосахариду, приєднаного до аспарагіну 297 (Ап 297). Антитіла (951 природного походження, які продукуються клітинами ссавців, зазвичай містять розгалужений двогілковий олігосахарид, який зазвичай приєднаний через М-зв'язування до Ап 297 домену Сно області Ес. Див. Ум'дні еї аї., ТІВТЕСН, 1997, 15:26-32, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Олігосахарид, який приєднаний до Ап 297, може включати в себе різні вуглеводи, такі як маноза, М-ацетилглюкозамін (сІсСМАс), галактоза та сіалова кислота, а також фукоза, приєднані до СІСсСМАс в «стебло» двогілкової олігосахарідної структури.
ЇЗ91|У деяких варіантах здійснення, олігосахарид, який приєднаний до Ап 297, є модифікованим з метою створення АВР зі зміненою АЗКЦ. У деяких варіантах здійснення, олігосахарид змінюють для поліпшення АЗКЦ. У деяких варіантах здійснення, олігосахарид 60 змінюють для зниження АЗКЦ.
ЇЗ92| У деяких аспектах, АВР, запропонований в цьому документі, містить домен Ідс1 зі зниженим вмістом фукози в позиції Азп 297 в порівнянні доменом Ідс1, який зустрічається в природі. Відомо, що такі домени Ес мають поліпшену АЗКЦ. Див. ЗпіеїЇд5 еї аї., 9. Віої. Спет., 2002, 277:26733-26740, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких аспектах, такі АВР не містять жодної фукози в позиції Азп 297. Кількість фукози може бути визначена із застосуванням будь-якого підходящого способу, наприклад, як описано в МО 2008/077546, яке включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ЇЗ9З| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить розділений на дві частини олігосахарид, такий як двогілковий олігосахарид, приєднаний до області Ес АВР, який розділений на дві частини сіІсСМАс. Такі варіанти АВР можуть мати знижене фукозилювання і/або поліпшену функцію АЗКЦ. Приклади таких варіантів АВР описані, наприклад, в М/О 2003/011878; патенті США Мо 6602684; і публікації патенту США Мо 2005/0123546; кожен з яких включений за допомогою посилання в повному об'ємі.
ЇІЗ94| Інші ілюстративні варіанти глікозилювання, які можуть бути включені в АВР, які запропоновані в цьому документі, описані, наприклад, в публікаціях патентів США Мо 2003/0157108, 2004/0093621, 2003/0157108, 2003/0115614, 2002/0164328, 2004/0093621, 2004/0132140, 2004/0110704, 2004/0110282, 2004/0109865; міжнародних публікаціях патентів Мо 2000/61739, 2001/29246, 2003/085119, 2003/084570, 2005/035586, 2005/035778; 2005/053742, 2002/031140; ОКа?лакі еї аї., у. Мої. Віої!., 2004, 336:1239-1249; і Матапе-ОНпикі еї аї., Віоїесни.
Віоєпа., 2004, 87: 614-622; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ЇЗ95| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить область Ес з щонайменше одним галактозним залишком в олігосахариді, приєднаному до області Ес. Такі варіанти АВР можуть мати поліпшену функцію СОС. Приклади таких варіантів
АВР описані, наприклад, в УМО 1997/30087; УМО 1998/58964; і МО 1999/22764; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
ЇЗ96| Приклади клітинних ліній, здатних продукувати дефукозильовані АВР, включають клітини Гес13 СНО, які неповноцінні за білюоовим фукозилюванням (див. ВірКа еї аї., Агсй.
Віоспет. Віорпуз., 1986, 249:533-545; публікацію патенту США Мо 2003/0157108; УМО 2004/056312; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі), і нокаутні
Зо клітинні лінії, такі як клітини СНО, нокаутні за геном альфа-1,6-фукозилтрансферази або РГШТ8 (див. Матапе-ОНпикі єї а!., Віоїесп. Віоєпо., 2004, 87: 614-622; Капаа евї аї., ВіоїєсНнпо!. Віоєпа., 2006, 94:680-688; і УМО 2003/085107; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі).
ЇЗ97| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, являє собою аглікозильований АВР. Аглікозильований АВР може бути отриманий будь-яким способом, відомим в цій галузі техніки або описаний в цьому документі У деяких аспектах, аглікозильований АВР отримують шляхом модифікування АВР для видалення всіх сайтів глікозилювання. У деяких аспектах, сайти глікозилювання видаляють лише з області Ес АВР. У деяких аспектах, аглікозильований АВР отримують шляхом експресії АВР в організмі, який не здатний до глікозилювання, такому як Е. соїї, або шляхом експресії АВР в безклітинній реакційній суміші.
ЇЗ98|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, має константну область зі зменшеною ефекторною функцією в порівнянні з нативним антитілом
І3091. У деяких варіантах здійснення, афінність константної області Ес-області АВР, представленого в цьому документі, до рецептора Ес, менша, ніж афінність нативної константної області Ідс1 до такого рецептора Ес. 17. Варіанти амінокислотної послідовності області Ес
ЇЗ99|У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить область Ес з однією або більше амінокислотними замінами, вставками або делеціями в порівнянні з областю Ес, яка зустрічається в природі. У деяких аспектах, такі заміни, вставки або делеції дають АВР зі зміненою стабільністю, глікозилюванням або іншими характеристиками. У деяких аспектах, такі заміни, вставки або делеції дають аглікозильовані АВР. 400 У деяких аспектах, область Ес АВР, запропонованого в цьому документі, модифікована для отримання АВР зі зміненою афінністю до рецептора Ес, або АВР, який є більш імунологічно нейтральним. У деяких варіантах здійснення, варіанти АВР, запропоновані в цьому документі, володіють деякими, але не всіма, ефекторними функціями. Такі АВР можуть бути корисні, наприклад, коли час напіввиведення АВР є важливим іп мімо, за винятком коли деякі ефекторні функції (наприклад, активація комплементу і АЗКЦ) є непотрібними або шкідливими.
ІЇ401| У деяких варіантах здійснення, область Ес АВР, представленого в цьому документі, 60 являє собою область Ес Ідс4 людини, яка містить одну або більше стабілізуючих шарнірну область мутацій 5228Р і 1235Е. Див. АаїЇрегзе еї аї., Іттипоіоду, 2002, 105:9-19, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, область Ес ІдО4 містить одну або більше наступних мутацій: Е23ЗР, Е234М і І1235А. Див. Агптоиг евї аї., Мої. Іттипо)., 2003, 40:585-593, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, область Ес Іде4 містить делецію в позиції (3236. 4021 У деяких варіантах здійснення, область Ес АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область Ес ІДС! людини, яка містить одну або більше мутацій для зниження зв'язування рецептора Ес. У деяких аспектах, одна або більше мутацій знаходяться в залишках, вибраних з 5228 (наприклад, 522854), І 234 (наприклад, 1 234А), 1235 (наприклад, І 235А), 0265 (наприклад, 0265А) і М297 (наприклад, М297А). У деяких аспектах, АВР містить мутацію
РМА236. РМУА236 означає, що амінокислотна послідовність ЕГІ с, від амінокислотної позиції 233 до 236 ІдС1 або ЕР С ІдсС4, заміщена РМА. Див. патент США Мо 9150641, включений допомогою посилання в повному об'ємі.
Ї4ОЗ| У деяких варіантах здійснення, область Ес АВР, запропонована в цьому документі, є модифікованою, як описано в Агтоиг еї аїЇ.,, Еиг. У. Іттипої., 1999, 29:2613-2624; МО 1999/058572; і/або заявці на патент Великобританії Мо 98099518; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І404| У деяких варіантах здійснення, область Ес АВР, запропонованого в цьому документі, являє собою область Ес Ідс2 людини, яка містить одну або більше мутацій АЗ305 і РЗ315.
Ї4О5І| У деяких варіантах здійснення, область Ес АВР, запропонованого в цьому документі, має амінокислотну заміну в одній або більше позиціях, вибраних з 238, 265, 269, 270, 297, 327 і 329. Див. патент США Мо 6737056, включений за допомогою посилання в повному об'ємі. Такі
Ес-мутанти включають в себе Ес-мутанти з замінами в двох або більше амінокислотних позиціях 265, 269, 270, 297 і 327, включаючи так званий «САМА» Ес-мутант із заміною залишків 265 і 297 на аланін. Див. патент США Мо 7332581, включений за допомогою посилання в повному об'ємі.
У деяких варіантах здійснення, АВР містить аланін в амінокислотній позиції 265. У деяких варіантах здійснення, АВР містить аланін в амінокислотній позиції 297.
І406| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить область Ес з однією або більше амінокислотними замінами, які покращують АЗКЦ, наприклад
Ко) заміну в одній або більше позиціях 298, 333 і 334 області Ес. У деяких варіантах здійснення,
АВР, запропонований в цьому документі, містить область Ес з однією або більше амінокислотними замінами, в позиціях 239, 332 і 330, як описано в І алаг еї аї., Ргос. Маї). Асад. осі. ОА, 2006,103:4005-4010, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І407| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить одну або більше змін, які покращують або зменшують зв'язування С14 і/або СОС. Див. патент США
Мо 6194551; УМО 99/51642; і Ідизодіе еї аї., у. Іттипої., 2000, 164:4178-4184; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 408) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить одну або більше змін для збільшення періоду напіввиведення. АВР зі збільшеним періодом напіввиведення і поліпшеним зв'язуванням з неонатальним рецептором Ес (РоКп) описані, наприклад, в Ніпіоп еї аї., у). Іттипої., 2006, 176:346-356; і публікації патенту США Мо 2005/0014934; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Такі варіанти
Ес включають ті, у яких заміни по одному або більше залишках області Ес: 238, 250, 256, 265, 272,286, 303, 305, 307, 311, 312, 314, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 42814 434 да.
І409| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, містить один або більше варіантів області Ес, як описано в патентах США Мо 7371826, 5648260 і 5624821;
ОЮипсап апа МуУіпієї, Маїшге, 1988, 322:738-740; і МО 94/29351; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 18. Піроглутамат
ІЯ1О|Як відомо в цій галузі техніки, як глутамат (Е), так і глутамін (0) на М-кінцях рекомбінантних білків можуть спонтанно циклізуватись з утворенням піроглутамата (рЕ) іп міго та іп мімо. Див. Гім еї аї., У. Віої. Спет., 2011, 286:11211-11217, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 411) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність, яка має залишок рЕ в М-кінцевій позиції. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність, в якій
М-кінцевий залишок був перетворений з ОО в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність, в якій М-кінцевий залишок 60 був перетворений з Е в рЕ.
І412| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність Мн, яка має залишок рЕ в М-кінцевій позиції. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність Мн, в якій М-кінцевий залишок був перетворений з О в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність Мн, яка вибрана з 5ЗЕО ІЮ
МО: 4-24, причому М-кінцевий залишок О був перетворений в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована композиція, яка містить АВР, причому АВР містить Мн, яка вибрана з 5ЕО ІЮО МО: 4-24, в якій щонайменше близько 2095, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595 або щонайменше близько 9995 М-кінцевих залишків такої Мн в такій композиції були перетвореніз О в рЕ. (413) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять послідовність Мі, яка має залишок рЕ в М-кінцевій позиції. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність Мі, в якій М- кінцевий залишок був перетворений з Е в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять поліпептидну послідовність Мі, яка вибрана з ЗЕО ІЮ МО: 25-28, причому М-кінцевий залишок Е був перетворений в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована композиція, яка містить АВР, причому АВР містить Мі, обрану з БЕО
ІЮ МО: 25-28, в якій щонайменше близько 2095, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595 або щонайменше близько 9995 М-кінцевих залишків такої Мі в такій композиції були перетворені
ЗЕ в рЕ. (414) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять послідовності важкого ланцюга, які мають залишок рЕ в М-кінцевій позиції. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять послідовність важкого ланцюга, в якій М-кінцевий залишок був перетворений з О в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР, який містить послідовність важкого ланцюга, обрану з ЗЕО ІЮ
МО: 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123 або 124,
Зо причому М-кінцевий залишок СО був перетворений в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована композиція, яка містить АВР, причому АВР містить важкий ланцюг, вибраний з ЗЕО ІЮ МО: 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123 або 124, в якому щонайменше близько 2095, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595 або щонайменше близько 9995 М-кінцевих залишків такого важкого ланцюга в такій композиції були перетвореніз О в рЕ. (415) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять послідовності легкого ланцюга, які мають залишок рЕ в М-кінцевій позиції. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР, які містять послідовність легкого ланцюга, в якій М-кінцевий залишок був перетворений з Е в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонований АВР, який містить послідовність легкого ланцюга, вибрану з 5ЕО ІЮ
МО: 81, 92, 107 або 120, причому М-кінцевий залишок Е був перетворений в рЕ. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропонована композиція, яка містить АВР, причому
АВР містить легкий ланцюг, вибраний з 5ЕО ІЮ МО: 81, 92, 107 або 120, в якій щонайменше близько 2095, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595 або щонайменше близько 9995 М- кінцевих залишків такого легкого ланцюга в такій композиції були перетворені з Е в рЕ. 19. Варіанти антиген-зв'язуючого білка з внесеним цистеїном (416) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновані АВР з внесеним цистеїном, також відомі як «ІпПіОмМАб», в яких один або більше залишків АВР заміщені залишками цистеїну. У конкретних варіантах здійснення, заміщені залишки зустрічаються в доступних для розчинниках сайтах АВР. Шляхом заміщення таких залишків цистеїном вводять реакційноздатні тіольні групи в доступні для розчинника сайти АВР, і вони можуть бути використані для кон'югації АВР з іншими фрагментами, такими як лікарські фрагменти або лінкер-лікарські фрагменти, наприклад, для створення імунокон'югата.
Ї417| У деяких варіантах здійснення, будь-який один або більша кількість з наступних залишків можуть бути заміщені цистеїном: М205 легкого ланцюга; А118 області Ес важкого ланцюга; і 5400 області Ес важкого ланцюга. АВР з внесеним цистеїном можуть бути отримані, 60 як описано, наприклад, в патенті США Мо 7521541, який включений за допомогою посилання в повному об'ємі. 20. Імунокон'югати 21. Кон'югати антиген-зв'язуючого білка-полімеру (418) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, отримують шляхом кон'югації з полімером. Будь-який підходящий полімер може бути кон'югований з АВР.
Ї419|У деяких варіантах здійснення, полімер являє собою водорозчинний полімер.
Ілюстративні приклади водорозчинних полімерів включають в себе: поліетиленгліколь (ПЕГ), сополімери етиленгліколю/пропіленгліколю, карбоксиметилцелюлозу, декстран, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полі-1,3-діоксолан, полі-1,3,6-триоксан, етилен/сополімер малеїнового ангідриду, поліамінокислоти (або гомополімери, або випадкові сополімери), полі(н- вінілпірролідон) -со-поліетиленгліколь, гомополімери пропіленгліколю, сополімери поліпропіленоксидалетиленоксида, поліоксиетильовані поліоли (наприклад, гліцерин), полівініловий спирт, та їх суміші. У деяких аспектах, пропіональдегід поліетиленгліколю може бути корисний для виробничих цілей через його стабільність у воді.
І420| Полімер може мати будь-яку молекулярну масу і може бути розгалуженим або нерозгалуженим. Кількість полімерів, прикріплених до кожного АВР може варіювати, і якщо приєднано більше одного полімеру, вони можуть бути однаковими полімерами або різними полімерами. В цілому, як правило, кількість і/або тип полімерів, використовуваних для дериватизації, можуть бути визначені на основі міркувань, які включають конкретні властивості або функції АВР, які необхідно поліпшити, і передбачуване застосування АВР. 21.1.1.1. Кон'югати антиген-зв'язуючий білок-ліки (421| У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, кон'югують з одним або більше терапевтичним агентом. Будь-який підходящий терапевтичний агент може бути кон'югований з АВР. Ілюстративні терапевтичні агенти включають в себе цитокіни, хемокіни та інші агенти, які індукують бажану активність Т-лімфоцитів, такі як ОХ40І, 4-1881І,
ФНІП-альфа (як використовується в цьому документі, «ФНП»), ІЛ-2, ІЛ-15, СХСІ9, СХСІ 10, пастка ІЛ-10, пастка ІЛ-27 і пастка ІЛ-35. Цитокінові пастки та їх застосування відомі в цій галузі техніки і описані, наприклад, в Есопотідез еї аї., Маїште Меадісіпе, 2003, 9:47-52, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
Зо 22. Способи отримання білків, які зв'язують антиген ТІСІТ 23. Підготовка антигену ТІСІТ (422) Антиген ТІСІТ, який використовується для виділення АВР, запропонованих в цьому документі, може бути інтактним ТІСІТ або фрагментом ТІСІТ. Антиген ТІСЇЇї може бути, наприклад, у вигляді виділеного білка або білка, який експресується на поверхні клітини.
І423| У деяких варіантах здійснення, антиген ТІСІТ являє собою варіант ТІСІТ, який не зустрічається в природі, такий як білок ТІСІТ, який має амінокислотну послідовність або посттрансляційну модифікацію, яка не зустрічається в природі. (424) У деяких варіантах здійснення, антиген ТІСІТ усікають шляхом видалення, наприклад, внутрішньоклітинних або трансмембранних послідовностей, або сигнальних послідовностей. У деяких варіантах здійснення, антиген ТІСІТ злитий на своєму С-кінці з доменом Ес ІдДО1 людини або полігістидиновою міткою. 24. Способи отримання моноклональних антитіл
І425| Моноклональні антитіла можуть бути отримані, наприклад, із застосуванням гібридомного способу, вперше описаного КопПіег еї аї., Машге, 1975, 256:495-497 (включене за допомогою посилання в повному об'ємі) і/або способами рекомбінантної ДНК (див., наприклад, патент США Мо 4816567, включене за допомогою посилання в повному об'ємі). Моноклональні антитіла також можуть бути отримані, наприклад, із застосуванням фагових або дріжджових бібліотек. Див., наприклад, патенти США Мо 8258082 та 8691730, кожен з яких включений за допомогою посилання в повному об'ємі.
І426| У гібридомному способі мишу або іншу придатну тварину-господар імунізують для продукування лімфоцитів, які продукують або здатні продукувати антитіла, які будуть специфічно зв'язуватися з білком, який застосовуються для імунізації. В альтернативному варіанті, лімфоцити можуть бути імунізовані іп міо. Потім лімфоцити гібридизують з клітинами мієломи із застосуванням підходящого агента для гібридизації, такого як поліетиленгліколь, з утворенням гібридомної клітини. Див. С10діпу у.МУ/., Мопосіопа! Апііїбодієв: Ргіпсірієз апа Ргасіісе
За еа. (1986) Асадетіс Рге55, Зап Оіедо, СА, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І427| Гібридомні клітини висівають і вирощують у підходящому культуральному середовищі, яке містить одну або більше речовин, які пригнічують ріст або виживання негібридизованих бо вихідних мієломних клітин. Наприклад, якщо у вихідних мієломних клітинах відсутній фермент гіпоксантин гуанінфосфорибозилтрансфераза (НСОРКТ або НРКТ), культуральне середовище для гібридом зазвичай включатиме в себе гіпоксантин, аміноптерин і тимідин (середовище
НАТ), які запобігають росту НОРКТ-неповноцінних клітин.
І428| Корисними мієломними клітинами є ті, які ефективно гібридизуються, підтримують стабільне високоефективне продукування антитіл обраними клітинами, які продукують антитіла, і які є чутливими до умов середовища, таких як наявність або відсутність середовища НАТ.
Серед них бажаними лініями мієломних клітин є мишачі мієломні лінії, такі як лінії, отримані з пухлин мишей МОР-21 і МО-11 (доступні в Центрі поширення клітин інститут Салка, Сан-Дієго,
Каліфорнія), і 5Р-2 або Хб63-Ад8-653 (доступні в Американській колекції типових культур,
Роквілл, Меріленд). Для виробництва людських моноклональних антитіл також описані клітинні лінії мієломи людини і мишачо-людської гетеромієломи. Див., наприклад, Кобог, у. Іттипої., 1984, 133:3001, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І429| Після ідентифікації гібридомних клітин, які продукують антитіла з бажаною специфічністю, афінністю і/або біологічною активністю, вибрані клони можуть бути субклоновані шляхом процедур граничного розведення, і вирощені за допомогою стандартних способів. Див.
Содіпд, вище. Придатні культуральні середовища для цієї цілі включають в себе, наприклад, середовище ЮО-МЕМ або ЕРМІ-1640. Крім того, гібридомні клітини можна вирощувати іп мімо у вигляді асцитної пухлин у тварини.
І4З0ОЇ ДНК, яка кодує моноклональні антитіла, може бути легко виділена і секвенована із застосуванням звичайних процедур (наприклад, із застосуванням олігонуклеотидних зондів, які здатні специфічно зв'язуватися з генами, які кодують важкі і легкі ланцюги моноклональних антитіл). Таким чином, гібридомні клітини можуть слугувати корисним джерелом ДНК-кодуючих антитіл з бажаними властивостями. ДНК після виділення може бути розміщена в експресуючі вектори, які потім трансфікують в клітини-господарі, такі як бактерії (наприклад, Е. сої), дріжджі (наприклад, Засспаготусев або Рісніа 5р.), клітини СО5, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) або клітини мієломи, які в інших випадках не продукують антитіло, для отримання моноклональних антитіл. 25. Способи отримання химерних антитіл
І4931| Ілюстративні способи отримання химерних антитіл описані, наприклад, в патенті США
Ко) Мо 4816567; і Могттізоп еї аї., Ргос. Майї. Асай. Осі. ОБА, 1984, 81:6851-6855; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, химерне антитіло одержують із застосуванням рекомбінантних методів для комбінування нелюдської варіабельної області (наприклад, варіабельної області, отриманої з миші, щура, хом'яка, кролика або нижчого примата, такого як мавпа) з константною областю людини. 26. Способи отримання гуманізованих антитіл
І432| Гуманізовані антитіла можуть бути отримані шляхом заміни більшості або всіх структурних частин нелюдського моноклонального антитіла, на відповідні послідовності антитіла людини. Отже, отримують гібридну молекулу, в якій лише антигенспецифічна варіабельна область, або СОР, складається з нелюдської послідовності. Способи отримання гуманізованих антитіл включають ті, які описані, наприклад, в Уміпіег апа Міїсіеїп, Маїшге, 1991, 349:293-299; Вадег еї аї!., Ргос. Маї. Асад. Зсі. 0.5.А., 1998, 95:8910-8915; бБівіпрегдег еї аї., У.
ВіоІ. Спет., 2000, 275:36073-36078; Ойееєп еї аї., Ргос. Маї!. Асайд. 5сі. Ш0.5.А., 1989, 86:10029- 10033; і патентах США Мо 5585089, 5693761, 5693762, і 6180370; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 27. Способи створення людських антитіл
І433| Людські антитіла можуть бути отримані за допомогою різних методів, відомих в цій галузі техніки, наприклад, із застосуванням трансгенних тварин (наприклад, гуманізованих мишей). Див., наприклад, Чакобомії:5 еї а!., Ргос. Маї!. Асад. 5сі. 0О.5.А., 1993, 90:2551; УдаКкороміїв еї аї., Маїшге, 1993, 362:255-258; Вгиддеттапп еї аї., Уєаг іп Іттипо., 1993, 7:33; і патенти США
Мо 5591669, 5589369 і 5545807; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Людські антитіла також можуть бути отримані з бібліотек фагового дисплея (див., наприклад, Ноодепроот еї аї.,.). Мої. Віо!., 1991, 227:381-388; Маїкз еї аї., У. Мої. Віо!ї., 1991, 222: 581-597; і патенти США Мо 5565332 та 5573905; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі). Людські антитіла також можуть бути продуковані активованими іп міо В-лімфоцитами (див., наприклад, патенти США Мо 5567610 та 5229275, кожен з яких включений за допомогою посилання в повному об'ємі). Людські антитіла можуть також бути отримані з дріжджових бібліотек (див., наприклад, патент США Мо 8691730, включений за допомогою посилання в повному об'ємі). 28. Способи отримання фрагментів антитіла бо І434| Описані в цьому документі фрагменти антитіл можуть бути отримані будь-яким підходящим способом, включаючи описані в цьому документі ілюстративні способи або ті, які відомі в цій галузі техніки. Придатні способи включають в себе рекомбінантні методи і протеолітичне розщеплення цілих антитіл. Ілюстративні способи отримання фрагментів антитіл описані, наприклад, в Нийзоп еї аї., Маї. Меа., 2003, 9:129-134, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання антитіл 5сЕм описані, наприклад, в Рійскіпип,
Те РНаптасоїоду ої Мопосіопа! Апіїрбодієб5, мої. 113, Козепригуд і Мооге еєавз., Зргіпдег-Мепад,
Мем МоїК, рр. 269-315 (1994); УМО 93/16185; і патентах США Мо 5571894 і 5587458; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 29. Способи отримання альтернативних каркасів
І435| Альтернативні каркаси, запропоновані в цьому документі, можуть бути отримані будь- яким підходящим способом, включаючи описані в цьому документі ілюстративні способи або ті, які відомі в цій галузі техніки. Наприклад, способи приготування Адпесііп5 "М описані в Етапиеї! еї а, тАр5, 2011, 3:38-48, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання іМабр описані в публікації патенту США Мо 2003/0215914, включений за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи приготування Апіїсаїйп5? описані в Моді і ЗКеїта, Спет.
Віоспет., 2004, 5:191-199, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання доменів Куніцца описані в Умадпег еї аїЇ., Віоспет. 5 Віорпубх. Ве5. ботт., 1992, 186:118-14145, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання
Аптамерів тіоредоксинового пептиду наведені в Сеуег апа Вгепі, Меїй. Епгутої., 2000, З28:171- 208, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання аффітіл представлені в Регпапаел, Сигт. Оріпіоп іп Віоїтесн., 2004, 15:364-373, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання ОАКРІПпП наведені в 7аппоа еї аї., 9У. Мої. Віо|., 2007, 369:1015-1028, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання аффілінів наведені в роботі Ерегебрасі еї аї., У. Мої. ВіоіІ., 2007, 372:172-185, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання тетраектинів наведені в Сгамегхеп еї аї., у. Віої. Спет., 2000, 275:37390-37396, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання авімерів наведені в Зіїмегтап еї аї., Мате Віоїесн., 2005, 23:1556- 1561, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання фіномерів наведені в 5ійассі еї аї., У. Віої. Снпет., 2014, 289:14392-14398, включене за допомогою
Зо посилання в повному об'ємі.
І436)| Додаткова інформація про альтернативні каркаси представлена в Віпл еї аї., маї.
ВіоїесНпої., 2005 23:1257-1268; і ЗКеіта, Ситепі Оріп. іп Віоїесп., 2007 18:295-304, кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 30. Способи отримання мультиспецифічних АВР
І437| Мультиспецифічні АВР, запропоновані в цьому документі, можуть бути отримані будь- яким підходящим способом, включаючи описані в цьому документі ілюстративні способи або ті, які відомі в цій галузі техніки. Способи отримання антитіл із спільним легким ланцюгом описані в
Мегспапі еї аї., Маїште Віоїесппої., 1998, 16:677-681, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання чотирьохвалентних біспецифічних антитіл описані в Соїота апа Могтізоп, Маїшцге Віоїтесппої., 1997, 15:159-163, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання гібридних імуноглобулінів описані в Міїсєїеіп апа СпцеїПо, Маїшге, 1983, 305:537-540; і біаегл апа Вемап, Ргос. Маї)Ї. Асай. сі. ОБА, 1986, 83:1453-1457; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання імуноглобулінів з модифікацією «виступ-у-впадину» описані в патенті США Мо 5731168, включений допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання імуноглобулінів з електростатичними модифікаціями наведені в М/О 2009/089004, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання біспецифічних одноланцюгових антитіл описані в Тгапескег еї аї.,
ЕМВО .., 1991, 10:3655-3659; і сгибег еї аї., У. Іттипої., 1994, 152:5368-5374; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання одноланцюгових антитіл, довжина лінкера яких може відрізнятись, описані в патентах США Мо 4946778 та 5132405, кожен з яких включений за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання диатіл описані в Нойпдег еї аїЇ., Ргос. Май). Асад. осі. ОСОБА, 1993, 90:6444-6448, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання триатіл і тетратіл описані в Тодогоме5Ка еї аї., 9). Іттипої. МеШшосйв, 2001, 248:47-66, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання триспецифічних похідних Е(ар)З описані в тий еї аї. У. Іттипо)!., 1991, 147:60-69, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання перехресно-зшитих антитіл описані в патенті США Мо 4676980; Вгеппап еї аїЇ.,
Зсіепсе, 1985, 229:81-83; гає, єї аІ. Маїшге, 1985, 314:628-631; і ЕР 0453082; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання антиген-зв'язуючих 60 доменів, зібраних за допомогою лейцинових зіперів, описані в КовіеїІпу еї аї., у. Іттипої., 1992,
148:1547-1553, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання АВР через підхід ОМ. описані в патентах США Мо 7521056; 7550143; 7534866; і 7 527 787; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання гібридів антитіл і молекул не-антитіл описані в М/О 93/08829, включене за допомогою посилання в повному об'ємі, для прикладів таких АВР. Способи отримання антитіл САКЕ описані в публікації патенту
США Мо 2008/0069820, включений за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання АВР шляхом відновлення і окислення описані в Сагігіпд еї аїІ.,, РГо5 Опе, 2011, б:е22533, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання ОМО-Ідтм описані в патенті США Мо 7612181, включений за допомогою посилання в повному об'ємі.
Способи отримання ЮАРБТ"М описані в Мооге вї аї!., Віооа, 2011, 117:454-451, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання ЮиоВодіе52 описані в І абгі)п еї аї.,
Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА, 2013, 110:5145-5150; Статег єї а). тАбрв, 2013, 5:962-972; і І аргі)п еї а!., Маїшгте Ргоїосоії5, 2014, 9:2450-2463; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання антитіл, які містять 5сЕм5, злиті з С-кінцем Снз з дО, описані в Соїота і Моггізоп, Майте Віоїесппої., 1997, 15:159-163, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання антитіл, в яких молекула Бар приєднана до константної області імуноглобуліну, описані в МіЇег еї аї., У. Іттипої., 2003, 170:4854-4861, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання СомуХ-Водіє5 описані, наприклад, в Рорраїариді еї аї., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 2010, 107:22611-22616, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання антитіл Есаб описані в Муогпіак-
Кпорр еї аї., Ргоїєїп Епа. Оев5. 5евї., 2010, 23:289-297, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання антитіл ТапаАре описані в Кіргіуапом еї аї., У. Мої. Віо!., 1999, 293:41-56 і 7/пиКомз5Ку еї аї., Віоса, 2013, 122:5116, кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання тандемних Бар описані в М/О 2015/103072, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Способи отримання 7убродіе5"М описані в
І аНівєнг єї аї., тАбБ»5, 2013, 5:208-218, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 31. Способи отримання варіантів (438) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, є варіантом вихідного АВР з дозрілою афінністю, який може бути отриманий, наприклад, із застосуванням методів афінного дозрівання на основі фагового дисплея. Якщо коротко, один або більше залишків СОК можуть бути мутовані, а варіанти АВР, або їх частини, представлені на фагові і скриновані на афінність. Такі зміни можуть бути зроблені в «гарячих точках» СОК або залишках, які кодуються кодонами, які піддаються мутації з високою частотою під час процесу соматичного дозрівання (див. Споу/ЯПпигу, Меїпод5 Мої. ВіоІ., 2008, 207:179-196, включене за допомогою посилання в повному об'ємі) і/або залишках, які контактують з антигеном.
І439| Може бути використаний будь-який підходящий спосіб для внесення варіабельності в полінуклеотидну послідовність(ті), яка кодує АВР, включаючи ПЛР, яка вносить помилки, перетасування ланцюгів, і олігонуклеотид-спрямований мутагенез, такий як тринуклеотид- спрямований мутагенез (ТКІМ). У деяких аспектах, рандомізують декілька залишків СОК (наприклад, 4-6 залишків за раз). Залишки СОК, які беруть участь у зв'язуванні антигену, можуть бути специфічно ідентифіковані, наприклад, із застосуванням аланінового скануючого мутагенезу або моделювання. СОК-НЗ і СОК-І 3, зокрема, часто є мішенями для мутування.
І440| Внесення різноманіття у варіабельні області талабо СОМ можна використовувати для створення вторинної бібліотеки. Потім вторинну бібліотеку перевіряють, щоб ідентифікувати варіанти АВР з поліпшеною афінністю. Дозрівання афінності шляхом конструювання і повторного відбору з вторинних бібліотек було описано, наприклад, в Ноодепроот еї аї.,
Меїпоаз5 іп МоїІесшаг Віоіоду, 2001, 178:11-37, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 32. Вектори, клітини-господарі і рекомбінантні способи
І441| Також запропоновані виділені нуклеїнові кислоти, які кодують ТІСІТ АВР, вектори, які містять нуклеїнові кислоти, і клітини-господарі, які містять вектори і нуклеїнові кислоти, а також рекомбінантні методи для отримання АВР.
І442| Для рекомбінантного продукування АВР, нуклеїнова(ві) кислота(ти), яка його кодує, може бути виділена і вставлена в вектор який реплікується для подальшого клонування (тобто ампліфікації ДНК) або експресії. У деяких аспектах, нуклеїнова кислота може бути отримана шляхом гомологічної рекомбінації, наприклад, як описано в патенті США Мо 5204244, включений за допомогою посилання в повному об'ємі. 443 У цій галузі техніки відомо багато різних векторів. Компоненти вектора в цілому, як правило, включають в себе одне або більшу кількість з наступного: сигнальну послідовність, бо сайт початку реплікації, один або більше маркерних генів, енхансер, промотор і послідовність термінації транскрипції, наприклад, як описано в патенті США Мо 5534615, включеному за допомогою посилання в повному об'ємі.
І444| Ілюстративні приклади підходящих клітин-господарів наведені нижче. Ці клітини- господарі не призначені для обмеження, і будь-яка підходяща клітина-хазяїн може бути використана для отримання запропонованих в цьому документі АВР.
Ї445)| Придатні клітини-господарі включають в себе будь-які прокаріотичні клітини (наприклад, бактеріальні), клітини нижчих еукаріот (наприклад, дріжджів) або клітини вищих еукаріот (наприклад, ссавців). Придатні прокаріоти включають в себе еубактерії, такі як Грамм- негативні або Грам-позитивні організми, наприклад, Епіегорасіегіасеає такі як ЕвсПегіснпіа (Е. сої), Епіегорасієг, ЄЕгміпіа, КіервієПа, Ргоїєй5, ЗаітопеМйа (5. їурпітийит), Зетайа (5. тагсезсапв), ЗПпідеМПа, Васійї (В. в!ибБійв і В. Іспепітогтів), Рзепдотопав (Р. аєгидіпоза), і зігеріотусев5. Одним корисним клонуючим господарем у вигляді Е. сої є Е. соїї 294, хоча також підходять інші штами, такі як Е. сої В, Е. соїї Х1776 і Е. соїї М/У3110.
І446| На додаток до прокаріот, еукаріотичні мікроби, такі як нитчасті гриби або дріжджі, також є підходящими клонуючими або експресуючими господарями для векторів, які кодують ТІСІТ
АВР. Засснпаготусев5 сегемізіае, або звичайні пекарські дріжджі, являє собою звичайно використовуваний мікроорганізм-господар з нижчих еукаріот. Проте є доступними і корисними багато інших родів, видів і штамів, таких як 5спігозасспаготусе5 ротбре, Кіпсуулеготусез (К.
Іасіїє, К. їШадіїв, К. риїдагісив К. місКегатії, К. умашйі, К. агозорпіагит, К. (пегтоїоїегапз і К. тагхіапив), Матоу/ла, Рісніа равіогіз, Сапаїда (С. аІрісапв), Тісподепта геевзіа, Мешигозрога стазза,
Зспулаппіотусез (5. оссідепіаїв5), і нитчасті гриби, такі як, наприклад, РепісіПит, ТоіІуросіадіит і
АзрегоіПиз (А. підшіапзв і А. підег).
ІЇ447| Корисні клітини-господарі ссавців включають в себе: клітини СО5-7, клітини НЕК293; клітини нирки дитинчати хом'яка (ВНК); клітини яєчника китайського хом'яка (СНО); клітини
Сертолі миші; клітини нирки африканської зеленої мавпи (МЕКО-76) і тому подібні.
І448) Клітини-господарі, які використовуються для отримання ТІСІТ АВР згідно цього винаходу, можуть бути культивовані в різних середовищах. Комерційно доступні середовища, такі як, наприклад, ЕТО Хама, мінімальне живильне середовище (МЕМ), КРМІ-1640 і середовище Ігла в модифікації Дульбекко (ОМЕМ) є підходящими для культивування клітин-
Зо господарів. Крім того, може бути використане будь-яке середовище, описане в Нат еї аї., Меїй.
Еп2., 1979, 58:44; Вагпез вї аї., АпаїІ. Віоспет., 1980, 102:255; і патентах США Мо 4767704, 4657866, 4927762, 4560655 і 5122469; або УМО 90/03430 і МО 87/00195. Кожне з вищевказаних джерел включене в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі.
І449| Будь-яке з цих середовищ може бути доповнене, в міру необхідності, гормонами і/або іншими факторами росту (такими як інсулін, трансферин або епідермальний фактор росту), солями (такими як хлорид натрію, кальцій, магній і фосфат), буферами (такими як НЕРЕЗ5), нуклеотидами (такими як аденозин і тимідин), антибіотиками, мікроелементами (які визначені як неорганічні сполуки, зазвичай присутні в кінцевих концентраціях в мікромолярному діапазоні), і глюкозою або еквівалентним джерелом енергії. Будь-які інші необхідні добавки також можуть бути включені у відповідних концентраціях, які будуть відомі спеціалістам в цій галузі техніки.
І450| Умови культивування, такі як температура, рН тощо, є такими, які раніше використовувалися клітиною-господарем, відібраною для експресії, і будуть очевидні для звичайного кваліфікованого спеціаліста.
І4511АВР, при застосуванні рекомбінантних методів, може бути продукований внутрішньоклітинно, в периплазматичний простір, або безпосередньо секретований в середовище. Якщо АВР продукують внутрішньоклітинно, в якості першої стадії, нерозчинні частинки, або клітини-господарі, або лізовані фрагменти видаляють, наприклад, шляхом центрифугування або ультрафільтрації. Наприклад, Сагіег еї аї. (Віо/Тесппоіоду, 1992, 10:163- 167, включене за допомогою посилання в повному об'ємі) описує процедуру виділення АВР, які секретуються в периплазматичний простір Є. сої. Якщо коротко, клітинний екстракт розморожують в присутності ацетату натрію (рН 3,5), ЕДТК і фенілметилсульфонілфториду (ФМСФ) впродовж близько 30 хв. Клітинний залишки може бути видалений центрифугуванням.
ІЇ452| У деяких варіантах здійснення, АВР отримують в безклітинній системі. У деяких аспектах, безклітинна система являє собою транскрипційну і трансляційну систему іп міо, як описано в Хіїп еї аі., МАБ5, 2012, 4:217-225, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
У деяких аспектах, безклітинна система використовує безклітинний екстракт з еукаріотичної клітини або з клітини прокаріотів. У деяких аспектах, прокаріотична клітина являє собою Е. соїї.
Безклітинна експресія АВР може бути корисна, наприклад, коли АВР накопичується в клітині у вигляді нерозчинного агрегату або коли вихід продукту при периплазматичній експресії є (516) низьким.
І453| Коли АВР секретується в середовище, супернатант з таких експресійних систем в цілому, як правило, спочатку концентрують, використовуючи комерційно доступний фільтр для концентрації білка, наприклад, ультрафільтраційну установку Атісоп? або Мійїїроге? РеїЇсопе.
Інгібітор протеази, такий як РМУЕ, може бути включений в будь-яку з вищевказаних стадій для пригнічення протеолізу, і антибіотики можуть бути включені для запобігання росту непередбачених забруднювачів. (454) Композицію АВР, отриману з клітин, можна очистити, використовуючи, наприклад, гідроксилапатитну хроматографію, гель-електрофорез, діаліз і афінну хроматографію, причому афінна хроматографія є особливо корисним методом очищення. Придатність білка А як афінного ліганду залежить від виду та ізотипу будь-якого домену Ес імуноглобуліну, який присутній в АВР. Білок А може бути використаний для очищення АВР, які містять важкі ланцюги ут, у2 або у4 людини (Гіпатагк еї аї., У. Іттипої. Мейй., 1983, 62:1-13, включене за допомогою посилання в повному об'ємі). Білок з корисний для всіх ізотипів миші і для уЗ людини (5и55 еї а!., ЕМВО .., 1986, 5:1567-1575, включене за допомогою посилання в повному об'ємі). (455) Матриця, до якої приєднано афінний ліганд, найчастіше є агарозною, але доступні інші матриці. Механічно стабільні матриці, такі як скло із заданим розміром пор або полі(стиролдивініл/бензол, забезпечують більш високі швидкості потоку і більш короткий час обробки, ніж це може бути досягнуто за допомогою агарози. Якщо АВР містить домен Снз, смола ВаКегВопа АВХ? є корисною для очищення.
І456Ї Також доступні інші способи очищення білка, такі як фракціонування на йонообмінній колонці, осадження етанолом, ВЕРХ з оберненою фазою, хроматографія на двоокису кремнію, хроматографія на сгепарині берпагозе?, хроматофокусування, ДСН-ПААГ і осадження сульфатом амонію, які можуть застосовуватися спеціалістом у цій галузі техніки.
І457| Після будь-якої попередньої стадії(ій) очищення, суміш, яка містить АВР інтересу і забруднюючі речовини, може бути піддана хроматографії з низьким рН гідрофобної взаємодії із застосуванням буфера для елюювання при рН від близько 2,5 до близько 4,5, зазвичай при низьких концентраціях солі (наприклад, від близько 0 до близько 0,25 М солі). 33. Аналізи 458) Для визначення і характеристики описаних в цьому документі ТІСІТ АВР можуть бути
Зо застосовані різні аналізи, відомі в цій галузі техніки. 34. Аналіз зв'язування, конкуренції і картування епітопів
І459| Специфічна антиген-зв'язуюча активність АВР, запропонованого в цьому документі, може бути оцінена будь-яким підходящим способом, включно із застосуванням 5РЕ, ВІ, КІА і
М50-5ЕТ, як описано в іншому місці цього розкриття винаходу. Крім того, антиген-зв'язуючу активність можна оцінити за допомогою аналізів ЕГІЗА і Вестерн-блоттинг.
І460| Аналізи для вимірювання конкуренції між двома АВР, або АВР та іншою молекулою (наприклад, одним або більше лігандами ТІСІТ) описані в іншому місці цього розкриття винаходу і, наприклад, в Нагіом/ апа ІГапе, Апііродієв: А І арогаїюгу Мапиа! сп.14, 1988, Соїй
Зргіпд Нагог І арогайюгу, Соїа 5рііпд Натог, М.У, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І461| Аналізи для картування епітопів, з якими зв'язуються запропоновані в цьому документі
АВР, описані, наприклад, в Моїтіз "Ерйоре Марріпд Ргоїосо!5," іп Меїподз іп МоїІесшіаг Віоіоду мої. 66, 1996, Нитапа Ргев5, Тоїсула, М.)., включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, епітоп визначають конкуренцією пептидів. У деяких варіантах здійснення, епітоп визначають мас-спектрометрією. У деяких варіантах здійснення, епітоп визначають кристалографією. 35. Аналіз антагонізування ТІСІТ
І462| У деяких варіантах здійснення, проводять скринінг АВР, запропонованих в цьому документі, для ідентифікації та характеристики АВР з антагоністичною активністю по відношенню до ТІСІТ. Може застосовуватися будь-який підходящий аналіз для ідентифікації або характеристики таких АВР. У деяких аспектах, аналіз вимірює кількість цитокіна, який секретується ефекторним Т-лімфоцитом, після приведення в контакт ефекторного Т-лімфоцита з АВР, запропонованим в цьому документі. У деяких аспектах, цитокін вибирають з ІЛ-2, ІЛ-б,
ЇТ-а, ФНП, СМ-С5Е, ІНФу та їх комбінацій. У деяких аспектах цитокін вибирають з 520401,
МЕСЕ, ТаБ-а, КАМТЕ5, РОСЕ-АВ/ВВ, РОСЕ-АА, МІР-1Д, МІР-Та, МОС (ССІ 22), МСР-З3, МО Р-1,
ІР-10 ІЛ-17А, ІЛ-2Ка, ІЛ-15, ІЛ-13, ІЛ-12 (р70), ІЛ-12 (р40), ІЛ-10, ІЛ-9, ІЛ-8, ІЛ-7, ІЛ-5 ІЛ-4, ІЛ-3, ІЛ- 2, ІЛ-2Ка, ІЛАТКА, ІЛ-1ф, ІЛ-Т1а, ІНФу, ІНФа2, ОКО, ОМ-С5Е, 1-С5Е, фракталкіна, ліганда ЕН-З,
ЕаЕ-2, еотаксина, ЕСЕ та їх комбінацій.
І463| У деяких варіантах здійснення, ефекторні клітини спільно стимулюються агоністом бо СОЗ3, щоб сприяти секреції цитокінів ефекторною клітиною. У деяких аспектах, агоніст СОЗ надається на субмаксимальном рівні.
І464| У деяких аспектах, такі аналізи можуть вимірювати проліферацію ефекторного Т- лімфоцита після приведення в контакт ефекторного Т-лімфоцити з АВР, запропонованим в цьому документі. У деяких аспектах, проліферацію ефекторного Т-лімфоцита вимірюють шляхом розведення барвника (наприклад, карбоксифлуоресцеїнового диацетату сукцинімідилового ефіру, СЕБЕ), шляхом поглинання міченого тритієм тимідину, за допомогою аналізів життєздатності люмінесцентних клітин або інших аналізів, відомих в цій галузі техніки.
І465| У деяких аспектах, такі аналізи можуть вимірювати диференціацію, продукування цитокінів, життєздатність (наприклад, виживання), проліферацію або супресивну активність регуляторного Т-лімфоцита після приведення в контакт регуляторного Т-лімфоцита з АВР, запропонованим в цьому документі.
І466) У деяких аспектах, такі аналізи можуть вимірювати цитотоксичну активність МК-клітини після приведення в контакт МК-клітини з АВР, запропонованим в цьому документі. У деяких аспектах, цитотоксичну активність МК-клітини вимірюють із застосуванням аналізу цитотоксичності, який кількісно оцінює МК-опосередковане знищення клітин-мішеней (наприклад, клітинної лінії К5б2). Див. Апп. Сііп. Гар. осі, 2012, 42:42-49, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І467| У деяких аспектах, такі аналізи можуть вимірювати кількість гранзима В. У деяких аспектах, такі аналізи можуть вимірювати кількість перфорина. 36. Аналізи на ефекторні функції
І468| Ефекторну функцію після обробки за допомогою АВР, запропонованих в цьому документі, можна оцінити із застосуванням різних аналізів іп міо та іп мімо, відомих в цій галузі техніки, в том числі описаних в Камеїспй апа Кіпеї, Аппи. Нем. Іттипої!., 1991, 9:457-492; патентах США Мо 5500362, 5821337; НеїЇбігот еї аї., Ргос. Маг! Асай. 5сі. О5А, 1986, 83:7059- 7063; Неївігот еї аї., Ргос. Маг! Асай. сі. ОБА, 1985, 82:1499-1502; Вгиддетапп еї аї., У. Ехр.
Меа., 1987, 166:1351-1361; Сіупев5 єї аїЇ., Ргос. Маг! Асад. Зсі. ОБА, 1998, 95:652-656; МО 2006/029879; МО 2005/100402; Са7апо-Запіого вї аї., У. Іттипої. Меїйодз, 1996, 202:163-171;
Стада еї а!., Віосд, 2003, 101:1045-1052; Стада єї а!. Віоса, 2004, 103:2738-2743; і РеїКома еї аї.,
ІП. Іттипої., 2006, 18:1759-1769; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному
Коо) об'ємі. 37. Фармацевтичні композиції
І469| Запропоновані в цьому документі АВР можуть бути приготовані у вигляді будь-якої зручної фармацевтичної композиції і введені будь-яким підходящим способом введення.
Придатні шляхи введення включають, але не обмежуються лише цими: внутрішньоартеріальний, внутрішньошкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний, внутрішньовенний, назальний, парентеральний, легеневий і підшкірний шляхи.
І470Ї Фармацевтична композиція може містити один або більше фармацевтичних наповнювачів. Може бути використаний будь-який підходящий фармацевтичний наповнювам, і фахівець в цій галузі техніки може вибирати підходящі фармацевтичні наповнювачі. Відповідно, фармацевтичні наповнювачі, представлені нижче, призначені для ілюстрації, а не для обмеження. Додаткові фармацевтичні наповнювачі включають в себе, наприклад, ті, які описані в НапарооК ої Ріаптасешіса! Ехсіріеєпі5, Ноуле єї а). (ЕБа5.) біШ Ей. (2009), включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
Ї471|У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить агент антивспінювання. Може використовуватися будь-який підходящий агент антивспінювання. У деяких аспектах, агент антивспінювання вибирають зі спирту, ефіру, масла, воску, силікону, поверхнево-активної речовини та їх комбінацій. У деяких аспектах, агент антивспінювання вибирають з: мінерального масла, рослинної олії, етилен-бісстеараміда, парафінового воску, ефірного воску, спирту жирного ряду, довголанцюгового жирного спирту, жирно-кислотного мила, складного ефіру жирної кислоти, кремнієвого гліколю, фторсилікону, сополімера поліетиленгліколю і поліпропіленгліколю, полідиметилсилоксанового діоксиду кремнію, простого ефіру, октилового спирту, каприлового спирту, триолеата сорбітану, етилового спирту, 2- етілгексанол, диметикону, олеілового спирту, симетикону, та їх комбінацій.
І472| У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить співрозчинник.
Ілюстративні приклади співрозчинників включають етанол, полі(етилен)гліколь, бутиленгліколь, диметилацетамід, гліцерин, пропіленгліколь та їх комбінації.
Ї473|У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить буфер.
Ілюстративні приклади буферів включають ацетат, борат, карбонат, лактат, малат, фосфат, цитрат, гідроксид, диетаноламін, моноетаноламін, гліцин, метіонін, гуарову камедь, глутамат 60 натрію та їх комбінації.
ІЇ474| У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить переносник або наповнювач. Ілюстративні приклади переносників або наповнювачів включають лактозу, мальтодекстрин, маніт, сорбіт, хітозан, стеаринову кислоту, ксантанову камедь, гуарову камедь та їх комбінації. (475) У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить поверхнево-активну речовину. Ілюстративні приклади поверхнево-активних речовин включають в себе: а-альфа- токоферол, бензалконійхлорид, бензетонійхлорід, цетримід, цетилпіридинійхлорид, докузат натрію, гліцерилбегенат, гліцерилмоноолеат, лауринову кислоту, макрогол 15 гідроксистеарат, міристиловий спирт, фосфоліпіди, поліоксиетиленалкілові ефіри, складні ефіри поліоксиетиленсорбітан-жирної кислоти, поліоксиетиленстеарати, поліоксигліцериди, лаурилсульфат натрію, складні ефіри сорбіту, поліетилен|(гліколь) вітаміну Е та їх комбінації.
І476|У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить агент, який запобігає злежуванню. Ілюстративні приклади агентів антизлежування включають фосфат кальцію (триосновний) гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілдцаелюлозу, оксид магнію та їх комбінації.
І477| Інші наповнювачі, які можуть бути використані з фармацевтичними композиціями, включають, наприклад, альбумін, антиоксиданти, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти, полімери які біологічно абсорбуються, хелатуючі агенти, речовини з контрольованим вивільненням, розчинники, диспергуючі агенти, підсилювачі розчинення, емульгатори, гелеутворювачі, мазеві основи, підсилювачі проникнення, консерванти, солюбілізуючі агенти, розчинники, стабілізуючі агенти, цукру і їх комбінацій. Конкретні приклади кожного з цих агентів описані, наприклад, в Напароок ої Рпаптасешііса! Ехсірієеєпіб5, Номе еї аї. (Едв.) бій Еа. (2009),
Те Рпаптасеціїса! Рге55, включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
І478|У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить розчинник. У деяких аспектах, розчинник являє собою сольовий розчин, такий як стерильний ізотонічний сольовий розчин або розчин глюкози. У деяких аспектах, розчинником є вода для ін'єкцій.
І479|У деяких варіантах здійснення, фармацевтичні композиції знаходяться в формі частинок, таких як мікрочастинка або наночастинка. Мікрочастинки і наночастинки можуть бути сформовані з будь-якого підходящого матеріалу, такого як полімер або ліпід. У деяких аспектах,
Зо мікрочастинки або наночастинки представляють собою міцели, ліпосоми або полімери.
І480| Додатково в цьому документі запропоновані безводні фармацевтичні композиції та лікарські форми, які містять АВР, оскільки вода може сприяти деградації деяких АВР.
І481| Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, запропоновані в цьому документі, можуть бути отримані із застосуванням безводних або низькомолекулярних інгредієнтів і умов низької вологості або низької вологості повітря. Фармацевтичні композиції та лікарські форми, які містять лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, який містить первинний або вторинний амін, можуть бути безводними, якщо очікується значний контакт з вологою і/або вологою повітря під час виготовлення, пакування та/або зберігання.
І482| Безводну фармацевтичну композицію слід готувати і зберігати таким чином, щоб підтримувався її безводний характер. Відповідно, безводні композиції можуть бути упаковані із застосуванням матеріалів, відомих як ті, що запобігають впливу води, так що вони можуть бути включені у підходящі набори складів. Приклади підходящої упаковки включають, але не обмежуються лише цими: герметично закриті плівки, пластмаси, контейнери з одиничною дозою (наприклад, флакони), блістерні упаковки і контурні упаковки стрічкового типу. 38. Парентеральні лікарські форми (483) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, приготовані у вигляді парентеральних лікарських форм. Парентеральні лікарські форми можуть вводитися суб'єктам різними шляхами, включаючи, але не обмежуючись лише цими: підшкірно, внутрішньовенно (включаючи інфузії («| болюсні ін'єкції), внутрішньом'язово і внутрішньоартеріально. Оскільки їх введення зазвичай обходить природний захист суб'єктів від забруднюючих речовин, парентеральні лікарські форми зазвичай є стерильними або придатним для стерилізації перед введенням суб'єкту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але не обмежуються лише цими: розчини, готові для ін'єкцій, сухі (наприклад, ліофілізовані) продукти, готові до розчинення або суспендування в фармацевтично- прийнятному носії для ін'єкцій, суспензії, готові для ін'єкцій, і емульсії. (484) Придатні наповнювачі, які можуть використовуватися для отримання парентеральних лікарських форм, добре відомі фахівцям в цій галузі техніки. Приклади включають, але не обмежуються лише цими: вода для ін'єкцій ОБР; водні наповнювачі, такі як, але не обмежені цими, фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для бо ін'єкцій, розчин декстрози та фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій; наповнювачі які змішуються з водою, такі як, але не обмежені цими, етиловий спирт, полієтиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні наповнювачі, такі як, але не обмежені цими, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісове масло, кунжутне масло, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
І485)| Наповнювачі, які збільшують розчинність одного або більшої кількості з АВР, описаних в цьому документі, також можуть бути включені в парентеральні лікарські форми. (486) У деяких варіантах здійснення, парентеральну лікарську форму ліофілізують. Типові ліофілізовані склади описані, наприклад, в патентах США Мо 6267958 та 6171586; і УМО 2006/044908; кожне з яких включене за допомогою посилання в повному об'ємі. 39. Дозування і одиничні лікарські форми
І487| У терапії людини лікар визначить, яке дозування він вважає найбільш підходящим відповідно до профілактичного лікування або лікування до повного відновлення, і відповідно до віку, ваги, стану та інших факторів, які є характерними для суб'єкта який підлягає лікуванню.
І488| У деяких варіантах здійснення, композиція, запропонована в цьому документі, є фармацевтичною композицією або одноразовою одиничною лікарською формою.
Фармацевтичні композиції і однократні одиничні лікарські форми, запропоновані в цьому документі, містять профілактично або терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості профілактичних або терапевтичних АВР.
І489| Кількість АВР або композиції, яка буде ефективною при профілактиці або лікуванні патології, або одного або більшої кількості симптомів, буде змінюватися в залежності від характеру і тяжкості захворювання або патології, і від способу, яким вводиться АВР. Частота і дозування також будуть змінюватися в залежності від факторів, специфічних для кожного суб'єкта, в залежності від конкретної терапії (наприклад, лікарських або профілактичних засобів), тяжкості захворювання, захворювання або патології, шляху введення, а також віку, тіла, ваги, реакції на лікування і анамнезу хвороби суб'єкта. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих з тест-систем іп міо або тварин. (490) У деяких варіантах здійснення, ілюстративні дози композиції включають кількість АВР в міліграмах або мікрограмах на кілограм маси суб'єкта або зваженого зразка (наприклад, від близько 10 мікрограмів на кілограм до близько 50 міліграмів на кілограм, від близько 100
Зо мікрограмів на кілограм до близько 25 міліграмів на кілограм, або близько 100 мкг/кг до близько 10 міліграмів на кілограм). У певному варіанті здійснення, дозування АВР, запропонованого в цьому документі, виходячи з маси АВР, що вводиться для запобігання, лікування, контролю або полегшення патології, або одного або більшої кількості її симптомів у суб'єкта становить 0,1 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг, З мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 10 мг/кг або 15 мг/кг або більше для маси тіла пацієнта. У деяких випадках може знадобитися застосування доз АВР поза діапазонів, описаних в цьому документі, як це буде очевидно фахівцям в цій галузі техніки. Крім того, наголошується, що лікар-клініцист або лікуючий лікар буде знати, як і коли переривати, коригувати або припиняти лікування в поєднанні з реакцією суб'єкта на лікування.
І4911| Різні терапевтично-ефективні кількості можуть бути застосовні до різних захворювань і патологій, як це явно буде відомо спеціалістам в цій галузі техніки. Аналогічним чином, кількості, достатні для запобігання, контролю, лікування або полегшення таких порушень, але недостатні для того, щоб викликати несприятливі ефекти, або достатні для зниження несприятливих ефектів, пов'язаних з АВР, які запропоновані в цьому документі, також охоплюються дозованими кількостями і розкладами частоти введення доз, запропонованими в цьому документі. Крім того, коли суб'єкту вводять багато доз композиції, запропонованої в цьому документі, не всі дози повинні бути однаковими. Наприклад, дозування, яке вводиться суб'єкту, може бути збільшене для поліпшення профілактичного або лікувального ефекту композиції, або може бути зменшене для зменшення одного або декількох побічних ефектів, які відчуває конкретний суб'єкт.
ІЇ492| У деяких варіантах здійснення, лікування або профілактику можна ініціювати за допомогою однієї або більшої кількості навантажувальних доз АВР або композиції, представленого(ної) в цьому документі, за якою(ими) слідує одна або більше підтримуючих доз. 493) У деяких варіантах здійснення, доза АВР або композиції, запропонованого(ної) в цьому документі, може бути введена для досягнення стаціонарної концентрації АВР в крові або сироватці суб'єкта. Стаціонарна концентрація може бути визначена шляхом вимірювання у відповідності до методів, доступних спеціалістам, або може бути основана на фізичних характеристиках суб'єкта, таких як зріст, вага і вік. (494) У деяких варіантах здійснення, введення однієї і тієї ж композиції може повторюватися, і введення можуть бути розділені щонайменше 1 днем, 2 днями, З днями, 5 днями, 10 днями, 15 60 днями, 30 днями, 45 днями, 2 місяцями, 75 днями, З місяцями або 6 місяцями.
І495| Як обговорювалося більш детально в іншому місці цього розкриття винаходу, АВР, запропонований в цьому документі, необов'язково може бути введений з одним або більшим додатковими агентами, корисними для запобігання або лікування захворювання або патології.
Ефективна кількість таких додаткових агентів може залежати від кількості АВР, присутнього в препараті, типу порушення, або лікування, та інших чинників, відомих в цій галузі техніки або описаних в цьому документі. 40. Терапевтичні застосування
І496| Для терапевтичних застосувань, АВР за винаходом вводять ссавцю, в цілому, як правило, людині, в фармацевтично-прийнятній лікарській формі, такій як відома в цій галузі техніки і таких, які обговорювалися вище. Наприклад, АВР за винаходом може бути введений людині внутрішньовенно у вигляді болюса або шляхом безперервної інфузії впродовж певного періоду часу, внутрішньом'язовим, внутрішньоочеревинним, внутрішньоспинномозковим, підшкірним, внутрішньосуглобовим, внутрішньосіновіальним, інтратекальним або внутрішньоматковим шляхами. АВР також підходящі для введення околопухлинним, внутрішньовогнищевим або околовогпищевим шляхами, щоб створювати місцевий, а також системний лікувальні ефекти. Внутрішньочеревинний шлях може бути особливо корисний, наприклад, при лікуванні пухлин яєчників.
І497| АВР, запропоновані в цьому документі, можуть бути корисні для лікування будь-якого захворювання або патології за участю ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія є захворюванням або патологією, які можуть бути корисні при лікуванні анти- ТІДІТ
АВР. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою пухлину. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою клітинне проліферативне порушення. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою рак. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою вірусну інфекцію.
І498) У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, призначені для застосування в якості терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропоновані в цьому документі, запропоновані для застосування при виготовленні або приготуванні терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення, терапевтичний агент
Зо призначений для лікування захворювання або патології, яка може отримати сприятливий ефект від анти-ТІСІТ АВР. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою пухлину. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою клітинне проліферативне порушення. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою рак. У деяких варіантах здійснення, захворювання або патологія являє собою вірусну інфекцію.
Ї499| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб лікування захворювання або патології у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі У деяких аспектах, захворювання або патологія являє собою рак. У деяких аспектах, захворювання або патологія являє собою вірусну інфекцію. 500 Будь-який підходящий рак можна лікувати за допомогою АВР, запропонованих в цьому документі. Ілюстративні придатні для лікування види раку включають в себе, наприклад: гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), адренокортикальний рак, анальний рак, рак апендикса, астроцитому, базально-клітинний рак, пухлину головного мозку, рак жовчних протоків, рак сечового міхура, рак молочної залози, бронхіальну пухлину, карциному з невідомим первинним походженням, пухлину серця, рак шийки матки, хордому, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, протокову карциному, ембріональну пухлину, рак ендометрія, епендиому, рак стравоходу, естезіонейробластому, фіброзну гістіоцитому, саркому Юінга, рак товстої кишки, рак гомілки, рак жовчного міхура, рак шлунка, рак шлунково кишкового тракту, шлунково-кишкову стромальну пухлину, гестаційний трофобластний рак, гліому, рак голови та шиї, гепатоцелюлярний рак, гістіоцитоз, лімфому
Ходжкіна, рак гіпофарингеальної системи, внутрішньоочну меланому, пухлину острівцевих клітин, саркому Капоші, рак нирки, гістіоцитоз клітин Лангерганса, рак гортані, рак губ і ротової порожнини, рак печінки, рак легені, макроглобулінемію, злоякісну фіброзну гістіоцитому, меланому, карциному клітин Меркель, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї з прихованим первинним походженням, карциному серединної лінії за участю гена МИТ, рак порожнини рота, синдром множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому, грибоподібний мікоз, мієлодиспластичний синдром, мієлодиспластичне/мієлопроліферативне новоутворення, рак порожнини носа і носової пазухи, рак носоглотки, нейробластому, недрібноклітинний рак 60 легенів, ротоглотковий рак, остеосаркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, папіломатоз, бо парагангліому, рак паращитовидної залози, рак статевого члена, фарингіальний рак, феохромоцитому, пухлину гіпофіза, плевролегеневу бластому, первинну лімфому центральної нервової системи, рак простати, ректальний рак, рак ниркової миски та сечоводу, ретинобластому, рабдоїдну пухлину, рак слинної залози, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легені, рак тонкої кишки, саркому м'яких тканин, пухлину спинного мозку, рак шлунку, Т-лімфоцитарну лімфому, тератоїдну пухлину, рак яєчок, рак горла, тимому і рак щитовидної залози, рак щитовидної залози, рак уретри, рак матки, рак піхви, рак вульви і пухлину Вільмса.
Ї5О1| Будь-який підходящий вірус можна лікувати за допомогою АВР, запропонованих в цьому документі. Ілюстративні віруси, які підходять для лікування, включають в себе, наприклад: адено-асоційований вірус, вірус Айчі, лізавірус австралійських летючих мишей, поліомавірус ВК, вірус Банна, вірус лісу Барма, вірус Баньямвера, Випуаміги5 а Сгоз55е,
Випуаміги5 малого зайця-біляка, герпес вірус Сегсоріпесіпе, вірус Чандипур, вірус Чикунгунья,
Косавірус А, вірус коров'ячої віспи, вірус Коксакі, вірус конго-кримської геморагічної лихоманки, вірус Денге, вірус Дорі, вірус Дагба, вірус Дювенхаге, вірус східного енцефаліту коней, еболавірус, еховірус, вірус енцефаломіокар диту, вірус Епштейна-Барра, лізавірус європейських летючих мишей, ЗВ вірус С/вірус гепатиту С, вірус Хантана, вірус Гендра, вірус гепатиту А, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус гепатиту Е, вірус гепатиту дельта, віспу коней, аденовірус людини, астровірус людини, коронавірус людини, цитомегаловірус людини, ентеровірус людини, вірус герпесу 1 людини, вірус герпесу 2 людини, вірус герпесу 6 людини, вірус герпесу 7 людини, вірус герпесу 8 людини, вірус імунодефіциту людини, папіломавірус 1 людини, папіломавірус 2 людини, папіломавірус людини, парагрип людини, парвовірус В19 людини, респіраторно-синцитіальний вірус людини, риновірус людини, вірус ЗАК5 людини, спумаретровірус людини, Т-лімфотропний вірус людини, торовірус людини, вірус грипу А, вірус грипу В, вірус грипу С, вірус Ісфхана, вірус поліомієліту УС, вірус японського енцефаліту, аренавірус Джуніна, вірус поліомієліту КІ, вірус Куніджін, вірус лагского кажана, марбургвірус озера Вікторія, І апдаї міги5, вірус Ласса, вірус Лордсдейл, вірусний енцефаломієліт овець, вірус лімфоцитарного хоріоменінгіту, вірус Мачупо, вірус Майаро, коронавірус МЕКЗ, вірус кору, вірус енцефаломіокардиту Мендо, вірус енцефаломіокардиту Меркеля, віруу Моколо, вірус
Зо контагіозного молюска, вірус віспи мавп, вірус епідемічного паротиту, вірус енцефаліту долини
Меррі, вірус Нью-Йорка, вірус Ніпа, вірус Норуолк, вірус Стонон-Ньон, вірус Орфа, вірус
Оропуша, вірус Пічінде, поліовірус, фребовірус Пунта торо, вірус Пуумала, вірус сказу, вірус лихоманки Ріфт-Валлі, розавірус А, вірус Росса-рівер, ротавірус А, ротавірус В, ротавірус С, вірус краснухи, вірус Сагіама, салівірус А, Сицилійський вірус москітної лихоманки, вірус
Саппоро, вірус лісу Семлікі, вірус Сеула, вірус пінистості мавп, вірус 5 мавп, вірус Сіндбіс, вірус
Саутгемптона, вірус енцефаліту Сент-Луїса, вірус повассан який переноситься кліщами, вірус гепатиту ТТУ, вірус Тоскани, вірус Укунімімі, вірус коров'ячої віспи, вірус вітряної віспи, вірус натуральної віспи, вірус венесуельського енцефаліту коней, вірус везикулярного стоматиту, вірус західного енцефаліту коней, поліомавірус МИ, вірус західного Нілу, вірус пухлини мавпи
Яба, вірус, подібний хворобі Яба, вірус жовтої лихоманки і вірус Зікі.
ЇБО2|У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб антагонізування ТІСІТ в клітині-мішені суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі У деяких аспектах, антагонізування ТІСІТ за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі, призводить до збільшення секреції клітиною-мішенню ІЛ-2, І Т-а, ІЛ-6, ФНП, ОМ-С5Е, ІНФу або їх комбінацій.
ЇБОЗ| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб збільшення проліферації, виживання, і/або функції ефекторного Т-лімфоцита у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі.
У деяких аспектах, ефекторний Т-лімфоцит являє собою ефекторний СО4- Т-лімфоцит. У деяких аспектах, ефекторний Т-лімфоцит являє собою ефекторний СО8-- Т-лімфоцит.
Ї504| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб пригнічення супрессії ефекторного Т-лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі.
У деяких аспектах, регуляторний Т-лімфоцит являє собою СО4-С025-Еохр3-- регуляторний Т- лімфоцит. У деяких аспектах, регуляторний Т-лімфоцит являє собою СО8СО25-- регуляторний
Т-лімфоцит.
ЇБО5І| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб збільшення активності клітини природного кілера (МК) або Т-лімфоцита натурального кілера (МКТ) у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, 60 запропонованого в цьому документі.
ЇБО6| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб стимуляції імунної відповіді у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості
АВР, запропонованого в цьому документі.
ЇБО7| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб затримки початку виникнення пухлини у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі. 508) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб запобігання початку виникнення пухлини у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі.
Ї5О9| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб затримки початку виникнення раку у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі. 510) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб запобігання початку виникнення раку у суб'єкта, який потребує цьому, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі. (511 У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб зменшення розміру пухлини у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості
АВР, запропонованого в цьому документі.
ЇБ12|У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб антагонізування ТІСІТ в клітині-мішені суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі.
Ї513| У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб затримки початку прояву вірусної інфекції у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі. 514 У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб запобігання початку прояву вірусної інфекції у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі. 515) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб зменшення вірусного титру у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості
Зо АВР, запропонованого в цьому документі. 516) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб видалення вірусу з суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі.
Ї517|У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб для продовження періоду загального виживання, середнього часу виживання, або виживання без прогресування у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості
АВР, запропонованого в цьому документі. 518) У деяких варіантах здійснення, в цьому документі запропоновано спосіб лікування суб'єкта, у якого виникла стійкість до лікарського препарату стандартного лікування, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості АВР, запропонованого в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, лікарський препарат стандартного лікування, до якого суб'єкт став стійким, є інгібітором РО-1. У деяких варіантах здійснення, лікарський препарат стандартного лікування, до якого суб'єкт став стійким, є інгібітором РО-11. У деяких варіантах здійснення, лікарський препарат стандартного лікування, до якого суб'єкт став стійким, є інгібітором СТІ А-4. 41. Комплексне лікування
І519| У деяких варіантах здійснення АВР, запропонований в цьому документі, вводять, щонайменше, з одним додатковим терапевтичним агентом. Будь-який підходящий додатковий терапевтичний агент можна вводити з АВР, запропонованим в цьому документі. У деяких аспектах, додатковий терапевтичний агент вибирають з: випромінювання, цитотоксичного агента, хіміотерапевтичного агента, цитостатичного агента, антигормонального агента, інгібітора ЕСЕК, імуностимулюючого агента, антиангіогенного агента та їх комбінацій.
ІЇ»З2О|У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент містить імуностимулюючий агент.
І521| У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є агент, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд. У деяких аспектах, інгібуючий рецептор або ліганд вибирають з СТІ А-4, РО-1, РО-І1, І ДО-3, Тіт3, ТІСІТ, нейритина, ВТ А,
КІК та їх комбінацій. У деяких аспектах, агент вибирають з анти-РО-1 анитіла (наприклад, пембролізумаба або ніволумаба) і анти-РО-11 антитіла (наприклад, атезолізумаба), анти-СТІ А- 4 антитіла (наприклад, іпілімумаба), та їх комбінацій. У деяких аспектах, агент являє собою 60 пембролізумаб. У деяких аспектах, агент являє собою ніволумаб. У деяких аспектах, агент являє собою атезолізумаб. 522) У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1. У деяких аспектах, додатковий терапевтичний агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-Ї1, вибирають з антитіла, пептидоміметиків і малої молекули. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-Ї17, вибирають з пембролізумаба, ніволумаба, атезолізумаба, авелумаба, дурвалаумаба, ВМ5-936559, сульфамонометоксина 1 і сульфаметизола 2. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, являє собою будь-який лікарський препарат, відомий в цій галузі техніки, який має таку активність, наприклад, як описано в Ууеіптапп еї аЇ., Снет Мей Спет, 2016, 14:1576 (0О1: 10.1002/стас.201500566), включене за допомогою посилання в повному об'ємі. У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, входить до складу тієї ж фармацевтичної композиції, що і АВР. У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-Ї71, входить до складу іншої фармацевтичної композиції, яка відрізняється від композиції з АВР, який запропонований в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, вводять перед введенням АВР, запропонованого в цьому документі У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, вводять після введення АВР, запропонованого в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення, агент, який інгібує взаємодію між РО-1 ії РО-11, вводять одночасно з АВР, запропонованим в цьому документі, але агент і АВР вводять в роздільних фармацевтичних композиціях. 523) У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючий агент є агоністом ко-стимулюючого рецептора імунної клітини. У деяких аспектах, ко-стимулюючий рецептор вибирають з ОХ40,
ІСО5, 0027, СО28, 4-188 або СО40. У деяких варіантах здійснення, агоніст являє собою антитіло.
Ї524|У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є цитокін. У деяких аспектах, цитокін вибраний з ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-21 та їх комбінацій. 525) У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є онколітичний вірус. У деяких аспектах, онколітичний вірус вибирають з вірусу простого герпесу, вірусу везикулярного
Зо стоматиту, аденовірусу, вірусу хвороби Ньюкасла, вірусу осповакцини і вірусу мараби. 526) У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є Т-лімфоцит з химерним антигенним рецептором (САК-Т-лімфоцит). У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є бі- або мультиспецифічне антитіло, спрямоване на Т-лімфоцит. У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є анти-Таг-р антитіло. У деяких варіантах здійснення, імуностимулюючим агентом є пастка ТОБ-ВД.
ІБ27| У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою вакцину до пухлинного антигену. Будь-який підходящий антиген може бути мішенню вакцини за умови, що він присутній в пухлині, обробленій способами, запропонованими в цьому документі. У деяких аспектах, пухлинний антиген є пухлинним антигеном, який надекспресується в порівнянні з його рівнями експресії в нормальній тканині. У деяких аспектах, пухлинний антиген вибирають з антигену раку яєчка, антигену диференціації, МУ-Е5О-1, МАСЕ-АТ, МАКТ та їх комбінацій.
І528| Інші приклади додаткових терапевтичних агентів включають в себе: таксани (наприклад, паклітаксел або доцетаксел)у; платиновий агент (наприклад, карбоплатин, оксаліплатин і/або цисплатин); інгібітор топоїзомерази (наприклад, іринотекан, топотекан, етопозид і/або мітоксантрон); фолінову кислоту (наприклад, лейковорін); або нуклеозидний метаболічний інгібітор (наприклад, фторурацил, капецитабін і/або гемцитабін). У деяких варіантах здійснення, додатковим терапевтичним агентом є фолінова кислота, 5-фторурацил іМабо оксалиплатин. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою 5-фторурацил і іринотекан. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою таксан і платиновий агент. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний засіб являє собою паклітаксел і карбоплатин. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою пеметрексат. У деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент являє собою цільовий терапевтичний агент, такий як ЕСЕК,
ЕАЕ або МЕК-цільовий агент.
І529| Додатковий терапевтичний агент може бути введений будь-яким підходящим способом. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, і додатковий терапевтичний агент включені в одну і ту ж фармацевтичну композицію. У деяких варіантах здійснення, АВР, запропонований в цьому документі, і додатковий терапевтичний агент бо включені в різні фармацевтичні композиції.
І5ЗО| У варіантах здійснення, де АВР, запропонований в цьому документі, і додатковий терапевтичний агент включені в різні фармацевтичні композиції введення АВР може відбуватися до, одночасно і/або після введення додаткового терапевтичного агента. У деяких аспектах, введення АВР, запропонованого в цьому документі, і додаткового терапевтичного агента відбувається впродовж близько одного місяця один від одного. У деяких аспектах, введення АВР, запропонованого в цьому документі, і додаткового терапевтичного агента відбувається впродовж близько одного тижня один від одного. У деяких аспектах, введення
АВР, запропонованого в цьому документі, і додаткового терапевтичного агента відбувається впродовж близько одного дня один від одного. У деяких аспектах, введення АВР, запропонованого в цьому документі, і додаткового терапевтичного агента відбувається впродовж близько дванадцяти годин один від одного. У деяких аспектах, введення АВР, запропонованого в цьому документі, і додаткового терапевтичного агента відбувається впродовж близько однієї години один від одного. 42. Способи діагностики
І5931| Також запропоновані способи виявлення присутності ТІСІТ на клітинах з суб'єкта. Такі способи можуть бути використані, наприклад, для прогнозування та оцінки реакції на лікування за допомогою АВР, запропонованого в цьому документі. 5321 У деяких варіантах здійснення, зразок крові отримують з суб'єкта і визначають фракцію клітин, які експресують ТІСІТ. У деяких аспектах, визначають відносну кількість ТІСІТ, експресованого такими клітинами. Фракція клітин, які експресують ТІСІТ, і відносна кількість
ТІСІТ, експресованого такими клітинами, можуть бути визначені будь-яким підходящим способом. У деяких варіантах здійснення, застосовують проточну цитометрію для проведення таких вимірювань. У деяких варіантах здійснення, для проведення такого вимірювання застосовують сортування клітин за допомогою флуоресценції (БАС5). Див. Її еї аї., 59.
Аціттипіу, 2003, 21:83-92 для способів оцінки експресії ТІСІТ в периферичній крові. 43. Набори
І5З3З|Ї Також запропоновані набори, які містять АВР, запропоновані в цьому документі.
Набори можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або діагностики захворювання або патології, як описано в цьому документі. 5341 У деяких варіантах здійснення, набір містить контейнер і етикетку, або листок-вкладиш, на контейнері або разом з ним. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци і пакети для ВВ (внутрішньовенний, ІМ) розчину. Контейнери можуть бути виготовлені з різних матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер містить композицію, яка сама по собі або в поєднанні з іншого композицією, є ефективною для лікування, профілактики і/або діагностики захворювання або патології. Контейнер може мати стерильний порт доступу.
Наприклад, якщо контейнер являє собою внутрішньовенний пакет для розчину, або флакон, він може мати порт, який може бути проколотий голкою. Щонайменше один активний агент в композиції являє собою АВР, запропонований в цьому документі. Етикетка або листок-вкладиш вказує на те, що композицію застосовують для лікування обраного стану.
Ї5З35| У деяких варіантах здійснення, набір містить (а) перший контейнер з першою композицією, яка міститься в ньому, причому перша композиція містить АВР, запропонований в цьому документі; і 5) другий контейнер з другої композицією, яка міститься в ньому, при цьому друга композиція містить додатковий терапевтичний агент. Набір, в цьому варіанті здійснення винаходу, може додатково містити листок-вкладиш, який вказує на те, що композиції можуть застосовуватися для лікування конкретного стану.
І5З6)| В альтернативному варіанті, або додатково, набір може додатково містити другий (або третій) контейнер, який містить фармацевтично прийнятний наповнювач. У деяких аспектах, наповнювач являє собою буфер. Набір може додатково включати в себе інші матеріали, бажані з комерційної та користувацької точок зору, включаючи фільтри, голки і шприци. 44. Інші ілюстративні варіанти здійснення
І537| Представлені нижче варіанти здійснення є необмежуючими і запропоновані в якості ілюстрації деяких варіантів здійснення і аспектів винаходу на додаток до тих, які описані в цьому розкритті винаходу.
І5З8| Варіант здійснення 1: Антиген-зв'язуючий білок, який специфічно зв'язується з людським ТІСІТ (ЙТІСЇТ) і який здатний щонайменше на одне з наступного: а) інгібує зв'язування ПТІСІТ з СО155 ії СО112; В) посилює функцію ефекторного Т-лімфоцита; с) посилює функцію клітини природного кілера (МК); а) зменшує кількість регуляторних Т-лімфоцитів в тканинах або в кровоносній системі; е) інгібує регуляторний Т-лімфоцит чи активність регуляторного Т-лімфоцита; ї) інгібує асоціацію ТІСІТ ї СО226; і не зв'язується специфічно з бо Месіїп-4 (також відомий як поліовірус-рецептор-подібний 4, РУКІ 4).
І5З39| Варіант здійснення 2: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, причому антиген-зв'язуючий білок має одну або більше з наступних властивостей: а) являє собою моноклональне антитіло; р) являє собою людське антитіло, гуманізоване антитіло або химерне антитіло; с) являє собою біспецифічне антитіло, мультиспецифічне антитіло, диатіло або мультивалентне антитіло; а) відноситься до типу ІДдс1, ІдсС2, ІдСЗ3, ІдС4 або ізотипу ІдС4 з заміною 5228Р; е) являє собою антиген-зв'язуючий фрагмент антитіла; Її) являє собою фрагмент Бар, фрагмент Бар, фрагмент Е(абБ)2 або фрагмент Ем; 9) являє собою одноланцюгове антитіло, однодоменне антитіло або нанотіло.
Ї540| Варіант здійснення 3: Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість антитіла, яке зв'язується з НТІСІТ і: (а) посилює клітинно-опосередкований імунітет; (Б) збільшує активність Т-лімфоцитів; с) збільшує активність цитолітичного Т-лімфоцита (СТІ); а) збільшує активність клітини природного кілера (МК); е) є антагоністом опосередкованого ТІСІТ сигналінгу;
У) пригнічує сигналінг ТІСІТ; 9) інгібує або блокує взаємодію між РМК і ТІСІТ; (й) інгібує або блокує взаємодію ТІСІПТ і ліганда СО155 і/або СО112; але не інгібує взаємодію між РМК і СО0226. 541 Варіант здійснення 4: Фармацевтична композиція, яка містить антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1 або варіанту здійснення 2.
І542| Варіант здійснення 5: Фармацевтична композиція за варіантом здійснення 4, яка додатково містить ефективну кількість анти-РО-1 антитіла. 543) Варіант здійснення 6: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, причому антиген-зв'язуючий білок має одну або декілька з наступних властивостей: а) зв'язується з поліпептидом ТІСІТ людини або його варіантом, або як в іншому випадку запропоновано в цьому документі з Ко меншою, ніж близько 20 нМ; або Б) зв'язується з поліпептидом ТІСІТ яванського макака (також «яванський» або «ява») або його варіантом, або як в іншому випадку запропоновано в цьому документі з Ко меншою, ніж близько 200 нМ; с) зв'язується з поліпептидом ТІСІТ миші або його варіантом, або як в іншому випадку запропоновано в цьому документі з Ко меншою, ніж близько 200 нМ; або а) комбінацію щонайменше двох з а), Б) і с).
І544| Варіант здійснення 7: Антиген-зв'язуючий білок, який конкурує або здатний конкурувати за зв'язування з ТІСІї людини з еталонним антиген-зв'язуючим білком, причому еталонний антиген-зв'язуючий білок є антиген-зв'язуючим білком за варіантом здійснення 1.
Зо 545) Варіант здійснення 8: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 7, причому антиген-зв'язуючий білок і еталонне антитіло перехресно конкурують або здатні перехресно конкурувати за зв'язування з ТІСІТ людини. 546) Варіант здійснення 9: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, який містить константну область важкого ланцюга, яка містить константну область важкого ланцюга людини або її фрагмент або її варіант, причому варіант константної області містить до 20 консервативно-модифікованих амінокислотних замін.
І547| Варіант здійснення 10: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, який конкурує або здатний конкурувати за зв'язування з ТІСІТ людини з білком СО155 і/або білком
СО112. 548) Варіант здійснення 11: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, який здатний антагонізувати сигналінг ТІСІТ специфічним для Т-лімфоцитів способом.
І549| Варіант здійснення 12: Виділена молекула антитіла, яка здатна зв'язуватися з ТІСІТ людини (ПТІСІТ), яка містить варіабельну область важкого ланцюга (МН), яка містить амінокислотну послідовність МНСОКІ 5ЕО ІО МО: 48-62, амінокислотну послідовність УНСОК2
ЗЕО ІЮ МО: 36-47 і амінокислотну послідовність МНСОКЗ 5ЕО ІЮ МО: 29-35; і варіабельну область легкого ланцюга (МІ), яка містить амінокислотну послідовність М.СОМКІ ЗЕО ІЮ МО: 70- 72, амінокислотну послідовність МІСОК2 5ЕО І МО: 67-69 і амінокислотну послідовність
МІ СОВАЗ 5ЕО І МО: 63-66.
І55ОЇ Варіант здійснення 13: Виділена нуклеїнова кислота, яка кодує антиген-зв'язуючий білок відповідно до варіанта здійснення 1.
І551| Варіант здійснення 14: Вектор експресії, який містить нуклеїнову кислоту відповідно до варіанта здійснення 13. 552 Варіант здійснення 15: Прокаріотична або еукаріотична клітина-господар, яка містить вектор варіанта здійснення 14.
ІБ5ЗІ Варіант здійснення 16: Спосіб отримання рекомбінантного білка, який включає стадії експресії нуклеїнової кислоти відповідно до варіанта здійснення 13 в прокаріотичній або еукаріотичній клітині-хазяїні, і виділення вказаного білка з вказаної клітини або супернатанта клітинної культури.
І554| Варіант здійснення 17: Спосіб лікування суб'єкта який страждає від раку або бо запального захворювання, який включає стадію введення суб'єкту фармацевтичної композиції,
яка містить ефективну кількість антиген-зв'язуючого білка за варіантом здійснення 1. 555 Варіант здійснення 18: Спосіб за варіантом здійснення 17, причому рак являє собою солідний рак.
І556Ї Варіант здійснення 19: Спосіб за варіантом здійснення 17, причому рак являє собою гематологічний рак.
І557| Варіант здійснення 20: Спосіб модуляції функції імунної системи у потребуючого цього людського суб'єкта, який включає стадію контактування популяції Т-лімфоцитів людського суб'єкта з фармацевтичною композицією, яка містить ефективну кількість антиген-зв'язуючого білка за варіантом здійснення 1, в умовах, при яких імунна система модулюється.
ІБ58) Варіант здійснення 21: Спосіб індукування або посилення імунної відповіді у суб'єкта, який включає стадію введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить антиген- зв'язуючий білок, або біспецифічне антитіло, або комплексоутворюючий антиген-зв'язуючий білок за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, причому імунну відповідь викликають проти пухлинного антигену.
ІБ559| Варіант здійснення 22: Спосіб за варіантом здійснення 21, причому антиген-зв'язуючий білок, біспецифічне антитіло або комплексоутворюючий антиген-зв'язуючий білок вводять в кількості, достатній для досягнення одного або більше з наступного у суб'єкта: а) зниження супрессії регуляторними Т-лімфоцитами активності ефекторних Т-лімфоцитів; Б) зниження рівнів регуляторних Т-лімфоцитів; с) активації ефекторних Т-лімфоцитів; «4) індукування або посилення проліферації ефекторних Т-лімфоцитів; е) інгібування росту пухлини; і У) індукування регресії пухлини.
ІБ56ОЇ Варіант здійснення 23: Спосіб за варіантом здійснення 22, причому спосіб додатково включає одне або більше з наступних: а) застосування хіміотерапії; Ю) застосування променевої терапії; або в) введення одного або більшої кількості додаткових терапевтичних агентів.
І561| Варіант здійснення 24: Спосіб за варіантом здійснення 23, причому додатковий терапевтичний агент містить імуностимулюючий агент.
ІБ5621| Варіант здійснення 25: Спосіб за варіантом здійснення 24, причому імуностимулюючий агент містить антагоніст інгібуючого рецептора імунної клітини.
І56ЗІ| Варіант здійснення 26: Спосіб за варіантом здійснення 25, причому інгібуючий
Зо рецептор являє собою СТІ А-4, РО-1, РО-І1, РО-І2, ГАС-3, Тіт3, нейритин, ВТ А, СЕСАМ-1,
СЕСАМ-5, МІЗТА, І АІВНІТ, СО160, 284, ТОаБ-Е. або КІК. 5641 Варіант здійснення 27: Спосіб за варіантом здійснення 24, причому імуностимулюючий агент містить агоніст ко-стимулюючого рецептора імунної клітини. 565 Варіант здійснення 28: Спосіб за варіантом здійснення 27, причому ко-стпимулюючий рецептор являє собою ОХ40, 202, 2027, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО11а/С018), ІСО5 (00278), 4- 1вв' (Сб0137), аітВ8, С028, С030, 2040, ВАРЕВ, НУЕМ, 207, ПНТ, МКаг2с, 5І АМЕ7, МКрво,
СО160, В7-НЗ або СО83. 566) Варіант здійснення 29: Спосіб за варіантом здійснення 24, причому імуностимулюючий агент містить цитокін.
І567| Варіант здійснення 30: Спосіб за варіантом здійснення 29, причому цитокін являє собою ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15 або ІЛ-21. 568) Варіант здійснення 31: Спосіб за варіантом здійснення 24, причому імуностимулюючий агент містить онколітичний вірус.
І569| Варіант здійснення 32: Спосіб за варіантом здійснення 31, причому онколітичний вірус являє собою вірус простого герпесу, вірус везикулярного стоматиту, аденовірус, вірус хвороби
Ньюкасла, вірус осповакцини або вірус марабі. 570) Варіант здійснення 33: Спосіб за варіантом здійснення 24, в якому імуностимулюючий агент містить химерний антигенний Т-лімфоцит.
І5711| Варіант здійснення 34: Спосіб за варіантом здійснення 24, причому імуностимулюючий агент містить бі- або мультиспецифічне антитіло, спрямоване на Т-лімфоцит.
І572| Варіант здійснення 35: Спосіб за варіантом здійснення 23, в якому додатковий терапевтичний агент містить анти-ТаЕ-бета антитіло або пастку рецептора ТОЕВД.
І57З| Варіант здійснення 36: Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 20-35, причому введення фармацевтичної композиції призводить до індукції або посилення проліферації ефекторного Т-лімфоцита, або модуляції І-кВ і/або МЕ-кВ в Т-лімфоциті, або модуляції активності ТІСІТ в Т-лімфоциті, або індукованому Т-клітинним рецептором сигналінгу в ефекторному Т-лімфоциті чи їх комбінації.
І574| Варіант здійснення 37: Спосіб скринінгу тестованих сполук, які містять антиген- зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, який здатний інгібувати взаємодію ліганда ТІСІТ з 60 ТІСІТ, який включає наступні етапи: приведення в контакт зразка, який містить ліганд ТІСІП і
ТІСІТ зі сполукою; і визначення того, чи зменшується взаємодія ліганда ТІСІТ з ТІСІТ в зразку відносно взаємодії ліганда ТІСІТ з ТІСІТ в зразку, який не приведений в контакт із сполукою, в результаті чого зменшення взаємодії ліганда ТІСІТ з ТІСІТ в зразку, приведеному в контакті зі сполукою, ідентифікує сполуку як сполуку, яка інгібує взаємодію ліганда ТІСІТ з ТІСІТ.
І575| Варіант здійснення 38: Антиген-зв'язуючий білок за варіантом здійснення 1, який здатний інгібувати фосфорилювання домену ІТІМ поліпептиду ТІСІТ.
І576| Варіант здійснення 1А: Виділений антиген-зв'язуючий білок (АВР), який специфічно зв'язується з ТІСІТ, при цьому антитіло: а) конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, вибраним з МАБІ, МАБ2, МАБЗ, МАБ4і-, МАБ5, МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБУ, МАБІТО, МАБІ11,
МАБІ1Т2, МАБІ1ІЗ3, МАБІ14, МАБІ15, МАБІ16, МАБ17, МАБ18, МАБ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу; Б) інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ; с) інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ; а) інгібує асоціацію СО226 з ТІСІТ; є) активує ефекторний
Т-лімфоцит чи природний кілер (МК); У зменшує кількість регуляторних Т-лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі; 9) інгібу придушення ефекторного Т-лімфоцита регуляторним Т- лімфоцитом; й) не зв'язується специфічно з будь-якими з РУК 1, РМКІ2, РУМКІ З або РМКІ 4; або ї) допускає будь-яку комбінацію а)-й).
І577| Варіант здійснення 2А: АВР за варіантом здійснення ТА, причому АВР містить СОК-НЗ області Мн, вибраної з 5ЕО ІЮ МО: 4-24, або СОБК-НЗ, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-НЗ області Мн, вибраної з БЕО І МО: 4-24.
І578| Варіант здійснення ЗА: АВР за варіантом здійснення 2А, причому СОК-НЗ ідентифікована у відповідності зі схемами нумерації по Кабату, Чотіа або ІМСТ.
І579| Варіант здійснення 4А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 2А-З3А, причому СОБ-
НЗ вибрана з 5ЕО ІО МО: 29-35. 580 Варіант здійснення 5А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-4А, причому АВР містить СОК-Н2 області Мн, вибраної з БЕО ІЮ МО: 4-24, або СОК-Н2, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-Н2 області Мн, вибраної з ЗЕО ІО МО: 4-24.
І581| Варіант здійснення бА: АВР за варіантом здійснення 5А, причому СОК-Н2 ідентифікована у відповідності з схемами нумерації по Кабату, Чотіа або ІМСТ. 582 Варіант здійснення 7А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 5А-6А, причому СОБ-
Зо Н2 вибрана з 5ЕО І МО: 36-47.
І583| Варіант здійснення 8А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-7А, причому АВР містить СОК-НІ області Мн, вибраної з БЕО ІЮ МО: 4-24, або СОБК-НІ, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-НІ1 області Мн, вибраної з БЕО ІЮ МО: 4-24
І584) Варіант здійснення 9А: АВР за варіантом здійснення 8А, причому СОК-НІ1 ідентифікована у відповідності з схемами нумерації по Кабату, Чотіа, по Кабату плюс Чотіа, або по ІМОТ.
І585| Варіант здійснення 10А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ВА-9А, причому СОБ-
НІ вибрана з 5ЕО ІО МО: 48-54 і 58-62. 586) Варіант здійснення 114А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-10А, причому АВР містить СОК-Ї З області Мі, вибраної з БЗЕО ІЮ МО: 25-28, або СОК-І3, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-Ї З області Мі, вибраної з 5ЕО ІЮО МО: 25-28.
І587| Варіант здійснення 12А: АВР за варіантом здійснення 11А, причому СОК-ЇЗ ідентифікована у відповідності зі схемами нумерації по Кабату, Чотіа або ІМСТ. 588) Варіант здійснення 13А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 11А-12А, причому
СОВ-Ї3З вибрана з ЗЕО ІЮ МО: 63-66.
І589| Варіант здійснення 14А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-13А, причому АВР містить СОК-І/2 області Мі, вибраної з БЗЕО ІЮ МО: 25-28, або СОК-І2, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-І 2 області Мі, вибраної з 5ЕО ІЮО МО: 25-28.
І590| Варіант здійснення 15А: АВР за варіантом здійснення 14А, причому СОК-12 ідентифікована у відповідності з схемами нумерації по Кабату, Чотіа або ІМСТ.
І591| Варіант здійснення 16А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 14А-15А, причому
СОВ-І2 вибрана з ЗЕО ІЮ МО: 67-69. 5921 Варіант здійснення 17А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-16А, причому АВР містить СОК-Ї 1 області Мі, вибраної з БЗЕО ІЮ МО: 25-28, або СОК-11, яка має щонайменше близько 8095 ідентичності з СОК-ІЇ 1 області Мі, вибраної з 5ЕО ІЮО МО: 25-28.
І593| Варіант здійснення 18А: АВР за варіантом здійснення 17А, причому СОК-1І1 ідентифікована у відповідності з схемами нумерації по Кабату, Чотіа або ІМСТ.
І594| Варіант здійснення 19А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 17А-18А, причому
СОВ-11 вибрана з ЗЕО ІЮ МО: 70-72. бо 595 Варіант здійснення 20А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-19А, причому АВР містить область Мн вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 4-24.
І596| Варіант здійснення 21А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-20А, причому АВР містить область Мі вибрану з 5ЕО ІО МО: 25-28.
І597| Варіант здійснення 22А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-21А, причому
ТІСІТ вибраний з НТІСІТ (5ЕО ІЮ МО: 1), сТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 2) і ттІСІТ (ЗЕО ІО МО: З або 138). 598) Варіант здійснення 23А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-22А, причому АВР містить антитіло.
І599| Варіант здійснення 24А: АВР за варіантом здійснення 23ЗА, причому антитіло містить Мн і Мі, які суміщені в пару, як запропоновано для антитіла, вибраного з МАБ1Т, МАБ2, МАБЗ, МАБА,
МАБ5, МАБб, МАБ7, МАБ8Ї, МАБУ, МАБІТО, МАБІТ1, МАБ12, МАБІ1ІЗ3, МАБІ1Т4, МАБІ15, МАБІ6,
МАБІ1І7, МАБІ1І8, МАБІ1І9, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу.
ІЄО0І Варіант здійснення 25А: АВР за варіантом здійснення 24А, причому АВР являє собою антитіло, вибране з МАБІ, МАБ2, МАБЗ, МАБ4-, МАБ5, МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБУ, МАБТ10,
МАБІ1, МАБ12, МАБІ1З3, МАБІ14, МАБІ1І5, МАБІ6, МАБІ17, МАБІ8, МАБ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу.
ІЄО1| Варіант здійснення 26А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 23А-25А, причому антитіло являє собою моноклональне антитіло.
ІбО2І| Варіант здійснення 27А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 23А-26А, причому антитіло являє собою химерне, гуманізоване або людське антитіло.
ІЄОЗІ Варіант здійснення 284А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-27А, причому АВР є мультиспецифічним.
ІЄО4| Варіант здійснення 294А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-28А, причому АВР містить фрагмент антитіла.
ІБОБІ Варіант здійснення ЗА: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-29А, причому АВР містить альтернативний каркас.
ІЄОб| Варіант здійснення З1А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-З30А, причому АВР містить константну область імуноглобуліна.
ІБО7| Варіант здійснення 32А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-31А, причому АВР
Зо містить антитіло, вибране з ІдА, ІдО, ІДЕ, до або ІМ.
ІОВ) Варіант здійснення ЗЗА: АВР за варіантом здійснення 32А, причому АВР містить Ідо, вибраний з Ідс4, ІдС1, Ідо2 або ІдСЗ.
ІЄО9ЗІ Варіант здійснення 34А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-33А, причому АВР зв'язує НТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 1) з афінністю меншою ніж близько 20 нМ.
ІЄ1ТОЇ Варіант здійснення З5А: АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-34А, причому АВР зв'язує СТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 2) з афінністю меншою ніж близько 200 нМ.
ІЄ11| Варіант здійснення ЗбА: АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-35А, причому АВР зв'язує тТІСІТ (5ЕО ІЮ МО: З або 138) з афінністю меншою ніж близько 200 нМ.
ІЄ12| Варіант здійснення 37А: Виділений полінуклеотид, який кодує АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-З6А, його Мн або М, або його антиген-зв'язуючу частину.
ІЄЇ13)| Варіант здійснення З8А: Вектор, який містить полінуклеотид за варіантом здійснення
З7А.
ІЄ14) Варіант здійснення З9А: Клітина-господар, яка містить вектор за варіантом здійснення
З8А.
ІЄ15| Варіант здійснення 40А: Спосіб отримання АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-
ЗбА, який включає експресію АВР в клітині-хазяїні за варіантом здійснення З9А, і виділення експресованого АВР.
ІЄ16| Варіант здійснення 41А: Фармацевтична композиція, яка містить АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-З6А.
ІЄ17| Варіант здійснення 42А: Фармацевтична композиція за варіантом здійснення 41А, причому кількість АВР у фармацевтичній композиції є достатньою для: а) збільшення активності ефекторного Т-лімфоцита; Б) збільшення активності цитолітичного Т-лімфоцита; с) збільшення активності клітини МК; а) інгібування опосередкованого ТІСІТ сигналінгу; е) інгібування або блокування зв'язування СО155 і СО112 з ТІСІТ; або У) будь-якої комбінації а)-е), у суб'єкта.
ІЄ18| Варіант здійснення 43А: Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41А-42А, яка додатково містить антитіло, яке антагонізує РО-1.
ІЄ19| Варіант здійснення 44А: Спосіб лікування або профілактики захворювання або стану у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості АВР за будь-яким з варіантів здійснення 1А-36А, або фармацевтичної композиції за будь-яким з 60 варіантів здійснення 41А-43А.
Іб2О| Варіант здійснення 45А: Спосіб за варіантом здійснення 44А, причому захворювання або патологія є раком або вірусною інфекцією.
Іб21| Варіант здійснення 46А: Спосіб модуляції імунної відповіді у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-36А, або фармацевтичної композиції за будь-яким з варіантів здійснення 41А- 4ЗА.
Іб22| Варіант здійснення 47А: Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 44А-46А, який додатково включає введення одного або більшої кількості додаткових терапевтичних агентів суб'єкту.
Іб2З| Варіант здійснення 48А: Спосіб за варіантом здійснення 47А, причому додатковий терапевтичний агент вибраний з антитіла антагоніста РО-1, хіміотерапії, імуностимулюючого агента і випромінювання.
Іб24| Варіант здійснення 49А: Спосіб за варіантом здійснення 47А, причому додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини, або його ліганд.
Іб25| Варіант здійснення 50А: Спосіб за варіантом здійснення 49А, причому інгібуючий рецептор або його ліганд вибирають з СТІ А-4, РО-1, РО-11, РО-І2, І АС-3, Тіт3, нейритина,
ВТ А, СЕСАМ-1, СЕСАМ - 5, МІ5ТА, І АІВІТ, СО160, 284, Та-В, КІРА та їх комбінацій.
Іб26| Варіант здійснення 51А: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, який є агоністом для стимулюючого рецептора імунної клітини.
Іб27| Варіант здійснення 52А: Спосіб за варіантом здійснення 51А, причому стимулюючий рецептор імунної клітини вибирають з ОХ40, 202, 2027, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО11а/С018),
ІСО5 (00278), 4-188 (00137), СІТВ, С028, 2030, 2040, ВАРЕВ, НУМЕМ, 207, ПаНТт, МКИгс,
ЗІ АМЕ7, МКрв80, СО160, В7-НЗ, ліганда СОВ83, та їх комбінацій.
Іб28| Варіант здійснення 53А: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, який являє собою цитокін.
Іб29| Варіант здійснення 54А: Спосіб за варіантом здійснення 5З3А, причому цитокін вибраний з ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-21 та їх комбінацій.
ІЄЗОЇ Варіант здійснення 55А: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, який є онколітичним вірусом.
ІЄЗ1| Варіант здійснення 56А: Спосіб за варіантом здійснення 55А, причому онколітичний вірус вибраний з вірусу простого герпесу, вірусу везикулярного стоматиту, аденовірусу, вірусу хвороби Ньюкасла, вірусу осповакціни, вірусу марабі та їх комбінацій.
ІЄЗ2| Варіант здійснення 57А: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому імуностимулюючий агент містить Т-лімфоцит, який експресує рецептор химерного антигена.
ІЄЗЗ| Варіант здійснення 58А: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому імуностимулюючий агент містить бі- або мультиспецифічне антитіло, яке спрямоване на Т- лімфоцит.
ІЄЗ4| Варіант здійснення 59А: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому імуностимулюючий агент містить анти-Таг-ВД антитіло, пастку ТОЕ-ВД або їх комбінацію.
ІЄЗ5| Варіант здійснення бОА: Спосіб за варіантом здійснення 48А, причому імуностимулюючий агент містить вакцину до антигена, асоційованого з раком.
ІЄЗ6| Варіант здійснення 61А: спосіб скринінгу АВР, здатних інгібувати взаємодію ліганда
ТІСІ з ТІСІТ, який включає: а) приведення в контакт зразка, який містить ліганд ТІСІП і ТІСІТ, з
АВР за будь-яким з варіантів здійснення ТА-З3бА; і Б) визначення того, чи зменшується зв'язування ліганда ТІСІТ з ТІСІТ в присутності АВР, в порівнянні зі зв'язуванням ліганда ТІСІТ з
ТІСІПТ за відсутності АВР.
ПРИКЛАДИ
ІЄЗ37| Нижче наведені приклади способів і композицій винаходу. Зрозуміло, що різні інші варіанти здійснення можуть бути реалізовані на практиці з урахуванням загального розкриття винаходу, запропонованого в цьому документі.
Приклад 1: Відбір білків, які зв'язують антиген ТІСІТ
ІЄЗ8) ТІСІТ АВР були відібрані з синтетичної бібліотеки людських антитіл, експресованих і представлених на поверхні дріжджових клітин в формі Ідс, як описано, наприклад, в
УМО2009036379; ММО2010105256; УМО20120095658; і Хи еї а!., Ргоївєїп Епа. Оев. 5еї., 2013, 26:663- 670 (включене за допомогою посилання в повному об'ємі) і, більш конкретно, як показано нижче.
Послідовності і властивості АВР, виділених з рекомбінантної бібліотеки, наведені в Таблиці 5.
ІЄЗ9Ї| Вісім наївних людських синтетичних дріжджових бібліотек, кожна з різноманітністю 109, 60 розмножували, як описано в УМО2009036379; ММО2010105256; УМО20120095658; і Хи еї аї., Ргоївїп
Епа. Оев. 5еї., 2013, 26:663-670; кожне включене за допомогою посилання в повному об'ємі.
Впродовж перших двох раундів відбору була виконана методика сортування магнітними гранулами, яка використовує систему Мійепуі МАС5-, як описано в 5іедеї еї аї., у. Іттипо).
Меїй., 2004, 286:141-153. Якщо коротко, дріжджові клітини (- 1079 клітин/бібліотека) інкубували з біотинильованим антигеном ТІСІТ-Ес в промивочному буфері БАС5 (фосфатно-сольовий буферний розчин (РВЗ)/0,195 бичачий сироватковий альбумін (В5А)). Після одноразового промивання 50 мл крижаного промивного буфера осад клітин ресуспендували в 40 мл промивного буфера, і 500 мкл стрептавідину МісгоВеасйдх"м (Мінепуії Віоїес) додавали до дріжджів та інкубували впродовж 15 хв при 4 "С. Потім дріжджі гранулювали, ресуспендували в 5 мл промивного буфера і завантажували в колонку Мінепуії І 5. Після завантаження 5 мл, колонку промивали З рази З мл промивного буфера ЕАС5Б. Потім колонку забирали з магнітного поля і дріжджі елюювали 5 мл середовища для росту і потім вирощували впродовж ночі.
Наступні раунди сортування виконували із застосуванням проточної цитометрії. Близько 1х108 дріжджів гранулювали, три рази промивали промивним буфером, та інкубували з концентраціями біотинильованого гібридного антигену ТІСІТ-Ес (100-1 нМ) які зменшувались, в рівноважних умовах при кімнатній температурі. Дріжджі потім двічі промивали і фарбували І С-
РІТС (розведений 1:100), і або 5А-633 (розведений 1:500), або ЕА-РЕ (розведений 1:50) вторинними реагентами впродовж 15 хвилин при 4 "С. Після дворазового промивання крижаним промивним буфером клітинні осади ресуспендували в 0,4 мл промивного буфера і переносили в пробірки з фільтрами для сортування. Сортування виконували із застосуванням сортувальника ГАС5 АКІА (ВО Віозсіепсев), і сортувальні ворота були налаштовані для відбору конкретних зв'язуючих речовин відносно контролю. Наступні раунди відбору були використані для зменшення кількості неспецифічних зв'язуючих речовин, використовуючи розчинні мембранні білки з клітин СНО (див. М/О2014179363 і Хи еї аї., Ргоїєїп Епа. ЮОевз. 5еї., 2013, 26:663-670, кожне включене за допомогою посилання в повному об'ємі) та ідентифікації зв'язуючих речовин з поліпшеною афінністю до ТІСІПТ із застосуванням антигену ТІСІТ-Ес. Після останнього раунду сортування дріжджі висівали і окремі колонії були відібрані для визначення властивостей і для відбору в кандидати клонів по афінному дозріванню.
Приклад 2. Дозрівання афінності
Зо І640| Оптимізацію наївних клонів проводили із застосуванням трьох стратегій дозрівання: варіювання легкого ланцюга; варіювання СОК-НІ і СОК-Н?2; і здійснення мутагенезу УН.
І641| Варіювання легкого ланцюга: плазміди з важким ланцюгом були вилучені з наївних отриманих клонів (описаних вище) і перетворені в бібліотеку легкого ланцюга з різноманітністю 1 х 105, Відбори виконували як описано вище, з одним раундом сортування МАСЗ5 (сортування клітин яке активується магнітним полем) і двома раундами сортування РАСЗ (сортування клітин зі збудженням флуоресценції) із застосуванням 10 нМ або 1 нм біотинільованого антигену
ТІСІТ-Ес для відповідних раундів.
І642| Відбір СОБ-НІ і СОБ-Н2г: СОВ-НЗ з клонів, відібраних при процедурі варіювання легкого ланцюга, були рекомбіновані в напівготову бібліотеку з варіантами СОБ-НІ ії СОБ-НЗ2 з різноманітністю 1х108, а відбори проводили із застосуванням мономерного антигену НІ5-ТІСІТ.
Застосовували тиск афінності використовуючи концентрації біотинільованого антигену НІЗ-
ТІСІТ які зменшувались (100-1 нМ), в рівноважних умовах при кімнатній температурі.
ІЄ4ЗІ Відбір Мнітиї: Клони, отримані за допомогою процедури відбору СОБ-НІ ї СОБК-Н2, були піддані додатковим раундам афінного дозрівання за допомогою мутагенезу важкого ланцюга на основі ПЛР яка вносить помилки. Відбори проводили із застосуванням НІЗ-ТІСІТ в якості антигену, в цілому як описано вище, але з додаванням застосування сортування ЕАС5 для всіх відбіркових раундів.
Приклад 3: Отримання і очищення антитіл
І644| Щоб отримати достатню кількість відібраних антитіл для додаткової характеристики властивостей, клони дріжджів вирощували до насичення, а потім струшували впродовж 48 год. при 30 "С. Після індукції дріжджові клітини осаджували і супернатант збирали для очищення.
Ід очищували із застосуванням колонки з білком А і елюювали оцтовою кислотою, рН 2,0.
Фрагменти Бар були отримані шляхом розщеплення папаїном і очищені через Карразеїесі (СЕ Неаййсаге І Гезсіепсев).
І645| Антитіла також отримували шляхом тимчасової трансфекції клітин Ехрі293 у відповідності до протоколу виробника (ТПепто Ріхпег), тимчасової трансфекції клітин СНО, або стабільної експресії клітинами СНО. Антитіла очищували хроматографією з білком А.
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МН4А-| 515 | БІМУ5| АВОСА ГО ОЇ ОБЗОРИ | МКЗ- | ВАБОБЗ | ОАБМ | ООНЕ| ЕІМІ ТОБРАТ 1- 39 |557У |САТЕ | МУМО | МКРЗЕТІ БІ ТСТІ| 11 М5ЗМІАІЇВАТ |МІ РТ | І5І5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | БАМА| УБОС5БІТ555У (ЗЕО ІО (ЗЕО |(5ЕО | ТІ ЗСААБОБ5
ЇК5 |БОР |УМСУМВОРРОа МО: 70) ПО ІО М5БЗМУЇ АМ/МО (ЗЕБЕО |(ЗЕО |(5ЕО Ка ЕУМавБІУ5 МО: МО: |ОКРИаОАРВГ
ІЮО МОТО МОТО МОЇ САТЕММРБІ К5 67) 63) ПМОРАБЗМААТ
АВ) Зб) 23) ВМТІБМОТКМ СІРАВЕ5Оа5
ОББІКІ ББМТА авзатонті ті
АРТАМУУСАНО ЗОЗІЕРЕОБА
АМУУавАМАЕ МУУСООНЕМ
ОРУСОСТІ МТ ГРТРССаИтТтК
УЗ МЕІК
(ЗЕОІО МО: 4) (ЗЕО ІЮО МО:
МАБ | МНА-| 5155 | БІМУ5| АВОСА ГО ОЇ ОБЗОРИ | МКЗ- | ВАБОБЗ | ОАБМ | ООНЕ| ЕІМІ ТОБРАТ 2- 39 |54УУ |а5тТЕ | МУМа | МКРБЗЕТІ БІ ТСТІ| 11 М5ЗМІАІЇВАТ |МІ РТ | І5І5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | БАМА| УБОСБ5БІЗЗЗКУ (ЗЕО ІО (ЗЕО |(5ЕО | ТІ ЗСААБОБ5 (ЗЕО 1 ІК5 БОР |УМСУЛВОРРОАа МО: 70) ПО ІО М5БЗМУЇ АМ/МО
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕО |КагєУлавім5 МО: МО: |ОКРИаОАРВГ 493) ІО МОТО МОт1автЕмМРБІ Кк 67) 63) ПМОРАБЗМААТ 37) 23) ВМТІБМОТКМ СІРАВЕ5Оа5
ОББІКІ ББМТА авзатонті ті
АРТАМУУСАНО ЗОЗІЕРЕОБА
АМУУавАМАЕ МУУСООНЕМ
ОРУСОСТІ МТ ГРТРССаИтТтК
УЗ МЕІК
(ЗЕОІО МО: 5) (ЗЕО ІЮО МО: 25
МАБ | МНА-| 5155 | БІМУ5| АВОСА ГО ОЇ ОБЗОРИ | МКЗ- | ВАБОБЗ | ОАБМ | ООНЕ| ЕІМІ ТОБРАТ 3- 39 |Т5НУ |авзтЕ |Ммма |МКРЗЕТІ ЗІ ТСТІ 11 М5ЗМІАІЇВАТ |МІ РТ | І5І5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | БАМА| УЗСХИ5ІЗОТЗН (ЗЕО ІО (ЗЕО |(5ЕО | ТІ ЗСААБОБ5 (ЗЕО 1 ІК5 БОР |УМСУЛВОРРОАа МО: 70) ПО ІО М5БЗМУЇ АМ/МО
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕО |КагєУлавім5 МО: МО: |ОКРИаОАРВГ 50) ІО МОТО МОт1автЕмМРБІ Кк 67) 63) ПМОРАБЗМААТ 37) 23) ВМТІБМОТКМ СІРАВЕ5Оа5
ОББІКІ ББМТА авзатонті ті
АРТАМУУСАНО ЗОЗІЕРЕОБА
АМУУавАМАЕ МУУСООНЕМ
ОРУСОСТІ МТ ГРТРССаИтТтК
УЗ МЕІК
(ЗЕОІО МО: 6) (ЗЕО ІЮО МО: 25
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МНА-| 5155 | БІМУ5| АВОСА ГО ОЇ ОБЗОРИ | МКЗ- | ВАБОБЗ | ОАБМ | ООНЕ| ЕІМІ ТОБРАТ 4- 39 |Т5НУ |авзтЕ |Ммма |МКРЗЕТІ ЗІ ТСТІ 11 М5ЗМІАІЇВАТ |МІ РТ | І5І5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | АМА| УЗОСБІЗОТЗН (ЗЕО ІО (ЗЕО |(5ЕО | ТІ ЗСААБОБ5 (ЗЕО 1 ІК5 БОР |УМСУЛВОРРОАа МО: 70) ПО ІО М5БЗМУЇ АМ/МО
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕО |КагєУлавім5 МО: МО: |ОКРИаОАРВГ 50) ІО МОТО МОт1автЕмМРБІ Кк 67) 63) ПМОРАБЗМААТ 37) 30) ВМТІБМОТКМ СІРАВЕ5Оа5
ОББІКІ ББМТА авзатонті ті
АРТАМУУСАНО ЗОЗІЕРЕОБА
АМУУаасАМАЕ МУУСООНЕМ
ОРУСОСТІ МТ ГРТРССаИтТтК
УЗ МЕІК
(ЗЕОІО МО: 7) (ЗЕО ІЮО МО:
МАБ | МНА-| 5155 | БІМУ5| АВОСА ГО ОЇ ОБЗОРИ | МКЗ- | ВАБОБЗ | ОАБМ | ООНЕ| ЕІМІ ТОБРАТ 5- 39 |Т5НУ |авзтЕ |Ммма |МКРЗЕТІ ЗІ ТСТІ 11 М5ЗМІАІЇВАТ |МІ РТ | І5І5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | БАМА| УЗСХИ5ІЗОТЗН (ЗЕО ІО (ЗЕО |(5ЕО | ТІ ЗСААБОБ5 (ЗЕО Ка |БОР |УМСУЛВОРРОа МО: 70) ПО ІО М5БЗМУЇ АМ/МО
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕО |КагєУлавім5 МО: МО: |ОКРИаОАРВГ 50) ІО МОТО МОТ1автЕУМРБІ Ка 67) 63) ПМОРАБЗМААТ
З8) 23) ВМТІБМОТКМ СІРАВЕ5Оа5
ОББІКІ ББМТА авзатонті ті
АРТАМУУСАНО ЗОЗІЕРЕОБА
АМУУавАМАЕ МУУСООНЕМ
ОРУСОСТІ МТ ГРТРССаИтТтК
УЗ МЕІК
(ЗЕОІО МО: 8) (ЗЕО ІЮО МО: 25
МАБ | МНА-| С5ІЕ5 | БІМУ5| АОС ОГО ОБЗОРИ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ б6- 39 1а55У | |МІ ТІМ УКРЗЕТІ 5ІТОТ| 20 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | КАБЕ | уУБОБІЕЗОа ЗУ А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗЕО 0ІК5 |01І УМСУВОРРа (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕО |КагєУлавім5 МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР 51) ІЮ МОЮ мМОо1ааТУММРБІ Кк 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 39) 31) ВМТІБМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМ ТІ МКАЗЕБІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕОІО МО: 9) (ЗЕО ІЮО МО: 26
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МНА-| С5ІЕ5 | БІМУ5| АОС | ОМО ОБЕБОаРОЇ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ 7- З1 самУмУ | авзтм | МІ ТІМ УКРБЗОТІ 51 ТО 120 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | КАБЕ | ТИЗОа5ІЕВИаМ А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗЕО 0ІК5 |01І УМ СУВОРР (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕеЕО | аКкагєЕУлавіІи МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР
Бг) ІО МОТО МО БавтУмМРБІ К 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 40) 31) ЗАМТІЗМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМ ТІ МКАЗЕБІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕОІО МО: 10) (ЗЕО ІЮО МО: 26
МАБ | МНА-| БІА5 | БІМУ5| АОС ОГО ОБЕБИРИЇІ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ 8- 39 |1а5УиМ |СОТМУ МІ ТІ М МКРЗЕТІ 5ІТОТ| 20 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | КАБЕ | уУБОЗаБІАбОа ЗУ А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗЕО 0ІК5 |01І УМСУВОРРа (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕО |КагєУлавім5 МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР 53) ІО МОТО МО1С,аОТУММРБІ Кк 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 441) 31) ВМТІБМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМ ТІ МКАЗЕБІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 11) (ЗЕО ІЮО МО: 26
МАБ | МНА-| С5ІЕ5 | БІМУ5| АОС | ОМО ОБЕБОаРОЇ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ 9- З сімм а5ТМ МІ ТІМ УКРЗОТІ 51 ТО 120 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | КАБЕ | ТИЗОСБІЕБЗИЇ. А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗЕО 0ІК5 |01І УМ СУВОРР (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕеЕО | аКкагєЕУлавіІи МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР 54) ІО МОТО МО БавтУмМРБІ К 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 40) 31) ЗАМТІЗМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМ ТІ МКАЗЕБІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 12) (ЗЕО ІЮО МО: 26
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МНА-| С5ІЕ5 | БІМУ5| АОС | ОМО ОБЕБОаРОЇ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ 10- 1391 СІММ а5ТМ МА |УКРБЗОТІ 510 20 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | МКА5 | ТИЗаСаБІЕБИЇ. А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗБЕО 01К5 |БО1І УМ СУВОРР (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕеЕО | аКкагєЕУлавіІи МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР 54) ІО МОТО МО БавтУмМРБІ К 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 40) Зг) ЗВАТІЗБМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМІ АЇ МКАЗЕОІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 13) (ЗЕО ІЮО МО: 26
МАБ | МНА-| С5ІЕ5 | БІМУ5| АОС | ОМО ОБЕБОаРОЇ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ 11- 131 СІММ а5ТМ МА |УКРБЗОТІ 510 20 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | МКА5 | ТИЗаСаБІЕБИЇ. А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗБЕО 01К5 |БО1І УМ СУВОРР (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕеЕО | аКкагєЕУлавіІи МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР 54) ІО МОТО МО БавтУмМРБІ К 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 40) Зг) ЗАМТІЗМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМІ АЇ МКАЗЕОІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 14) (ЗЕО ІЮО МО: 26
МАБ | МНА-| С5ІЕ5 | БІМУ5| АОС | ОМО ОБЕБОаРОЇ | МКЗ- | ВАБОБЗ | САБО І ООНТІ ЕІМІ ТОБРОИТ 12- 131 СІММ а5ТМ МА |УКРБЗОТІ 510 20 УЗ |ВАТ |МАРРІЇ5І 5РОЕВА
ІА Ма УМРБ | МКА5 | ТАБОССБІЕБЗИЇ. А (ЗЕО ІТ ТІ 5СВАБОБ (ЗБЕО 01К5 |БО1І УМ СУВОРР (ЗЕО ІВПО (ЗЕО | У555Х1 АМУ
ІЮО МОТ(5ЕО |(5ЕеЕО | аКкагєЕУлавіІи МО:71)|ІМО: ПО ОСООКРООСАР 54) ІО МОТО МО БавтУмМРБІ К 68) МО: |вВГИМаА5ЗА 40) Зг) ЗАМТІЗМОТКМ ба) АТОаІРОВЕ5
ОББІКІ ББМТА сзаватовт
АРТАМУУСАНО ІТІЗАГЕРЕО
СМІ АЇ МКАЗЕОІ ЕАУУУСООН мсоатмМУтМУ5 ТУАРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 15) (ЗЕО ІЮО МО: 26
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МНІ-І МРС ПІМРБО | АВаСИІОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООУМ| ЕІММТОБ5РА 13- 146 |МУММ ат | АВТТМУ/| ККРІАБУКУЗОС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |УМ/РРІ ТІ ЗМ5РОЕН
ІА Н ЗМУАО | САБО КАБахУТга7амим (ЗЕО ІВ (ЗЕО ІТ АТІ БСВАБО (ЗЕО |КРОС | МНУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ
І МО (5ЕО |(5ЕО | ЕМ МИпМРБІ МО: 1 ОСООКРООСАР 58) ІО МОТО МОТаІі т5мАОкКЕОС 69) МО: |вАГИмМаАЗТА 42) 33) вУтМтТвОтТет5 65) АТаІРАВЕ5
ТМУМЕЇ 551 5 сзавзатЕЕт
ЕОТАМУУСАНОЯ ІЇТІЗ55'ОБЕО вАТТУ/ЛадАгЕрІ ЕАУУУСОСУ мсоатмМУтМУ5 МУМРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕОІО МО: 16) (ЗЕО ІЮО МО: 27
МАБ | МНІ1-| МТЕРАІМРБ | АОС ОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООУМ| ЕІММТОБ5РА 14- 146 |МУМН ат |АТТМ/| ККРОАБУКУЗОС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |УМ/РРІ ТІ ЗМ5РОЕН
ІА (ЗЕО |5УАО | САБО КАБИУТЕРАМУ (ЗЕО ІВ (ЗЕО ІТ АТІ БСВАБО
ІО МОЇ КРОС | І МНУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 59) (5ЕО |(5ЕО |аГЕМ/ Ма МРБІ МО: 1 ОСООКРООСАР
ІО МОТО МО а: т5МАОКРОС 69) МО: |вАГИмМаАЗТА 42) 33) вУтМтТвОтТет5 65) АТаІРАВЕ5
ТМУМЕЇ 551 5 сзавзатЕЕт
ЕОТАМУУСАНОЯ ІЇТІЗ55'ОБЕО вАТТУ/ЛадАгЕрІ ЕАУУУСОСУ мсоатмМУтМУ5 МУМРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 17) (ЗЕО ІЮО МО: 27
МАБ | МНІ1-| МТЕВЕ ІМРБЇЇ АВаСИІОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООУМ| ЕІММТОБ5РА 15- 146 |МУМН а т5 | АТ ТМУ/ | ККРІАБУКУЗОС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |УМ/РРІ ТІ ЗМ5РОЕН
ІА (ЗЕО |ХАВК | САБО КАБИУТЕВЕХУ (ЗЕО ІВ (ЗЕО ІТ АТІ БСВАБО
ІЮО МОТРОС | МНУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 6О) (ЗЕО )(5ЕО (СГ ЕМ/МИПМРБІ МО: 1 ОСООКРООСАР
ІО МОТО МО а Т5МАВКЕРОС 69) МО: |вАГИмМаАЗТА 43) 33) вУтМтТвОтТет5 65) АТаІРАВЕ5
ТМУМЕЇ 551 5 сзавзатЕЕт
ЕОТАМУУСАНОЯ ІЇТІЗ55'ОБЕО вАТТУ/ЛадАгЕрІ ЕАУУУСОСУ мсоатмМУтМУ5 МУМРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 18) (ЗЕО ІЮО МО: 27
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МНІ1-| МТЕВЕ ІМРБЇЇ АВаСИІОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООУМ| ЕІММТОБ5РА 16- 146 |МУМН а т5 | АТТМУ/ | ККРІАБУКУЗОС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |УМ/РРІ ТІ ЗМ5РОЕН
ІА (ЗЕО |ХАВК | САГО| КАБИОУТЕВЕХУ (ЗЕО ІВ (ЗЕО ІТ АТІ БСВАБО
ІЮО МОТРОС | МНУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 6О) (ЗЕО )(5ЕО (СГ ЕМ/МИПМРБІ МО: 1 ОСООКРООСАР
ІО МОТО МО а Т5МАВКЕРОС 69) МО: |вАГИмМаАЗТА 43) 34) вУтМтТвОтТет5 65) АТаІРАВЕ5
ТМУМЕЇ 551 5 сзавзатЕЕт
ЕОТАМУУСАНОЯ ІЇТІЗ55'ОБЕО вСАТТУ/ЛаАЇ ОІ ЕАУУУСОСУ мсоатмМУтМУ5 МУМРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 19) (ЗЕО ІЮО МО: 27
МАБ | МНІ1-| МТЕРАІМРБ | АОС ОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООУМ| ЕІММТОБ5РА 17- 146 |ММІН Пат | АТМ | ККРІАБУКУ5ЗОС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |УМ/РРІ ТІ ЗМ5РОЕН
ІА (ЗЕО |ЗМУАВ | СА О| КАБаУТЕРАХУУІ (ЗЕО ІВ (ЗЕО ІТ АТІ БСВАБО
ІО МОЇ КРОС | І НУМАВОАРООС МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 61) (5ЕО | (5ЕО | ГЕМ/МИпмМРБІ Са МО: 1 ОСООКРООСАР
ІО МОТО МОЛІ Т5МАВКРОСТВ 69) МО: |вАГИмМаАЗТА 44) 34) УтМтТвотТет5Т 65) АТаІРАВЕ5
МУМЕЇГ 551 ВЕ сзавзатЕЕт ртАМУУСАНОС ІЇТІЗ55'ОБЕО
АТТУЛСАЇ ОМ ЕАУУУСОСУ соатТмМмУтТУ55 МУМРРІ ТЕО (ЗЕО ІО МО: 20) сасаткМЕїКк (ЗЕО ІЮО МО: 27
МАБ | МНІ1-| МТЕРАІМРБ | АОС ОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООУМ| ЕІММТОБ5РА 18- 146 |МУМН/аїт |АТТМ/|ККРОАБУКУЗС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |УМ/РРІ ТІ ЗМ5РОЕН
ІА (ЗЕО |ЗУАВ | САБО КАБИУТЕРАМУ (ЗЕО ІВ (ЗЕО ІТ АТІ БСВАБО
ІО МОЇ КРОС | І МНУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 59) (5ЕО |(5ЕО |аГЕМ/ Ма МРБІ МО: 1 ОСООКРООСАР
ІО МОТО МО а Т5МАВКЕРОС 69) МО: |вАГИмМаАЗТА 44) 33) вУтМтТвОтТет5 65) АТаІРАВЕ5
ТМУМЕЇ 551 5 сзавзатЕЕт
ЕОТАМУУСАНОЯ ІЇТІЗ55'ОБЕО вАТТУ/ЛадАгЕрІ ЕАУУУСОСУ мсоатмМУтМУ5 МУМРРІ ТЕО
З сасаткМЕїКк (ЗЕО ІО МО: 21) (ЗЕО ІЮО МО: 27
Таблиця 5
Послідовності і зародкові лінії (І) ТІСІТ АВР.
МАБ | МНІ1-| МТЕТ5)| МІМРБІ АВІ Н ТОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООМІ | ЕІММТО5РА 19- 46 |НУМИа | МСАТ | У5Оа5 | ККРІАБУКУ5ЗОС | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |МЕРМ/| ТІ 5М5РОЕВН
ІА (ЗЕО |5УАО | УУРА | КАБСУТЕТЗНУ (ЗЕО ІВ (5ЗЕО | Т АТІ БСВАБО
ІЮО МОТКРОИ | М ОМ | МОСУУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 62) (ЗЕО )(5ЕО (СГ ЕМ/МОМІМР5 МО: 1 ОСООКРООСАР
Іо МОТО МОЇ МСАТЗУАОКЕО 69) МО: |ВНІИМаАЗТА 45) 35) сеУтТМтТеОотТ5тТ 6б) АТаІРАВЕ5
ЗТМУМЕЇ 551 В сзавзатЕЕт
ЗЕОТАМУУСАВ ІЇТІЗ55'ОБЕО
ГнНУБавуУуРАХ ЕАУУУСОСУ г оумаратмм ІМЕРУТРОаС тУ55 атТКкМєїК (ЗЕО ІО МО: 22) (ЗЕО ІЮО МО: 28
МАБ | МНІ1-| МТЕТ5 ІМРБО | АВІ НО ТОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООМІ | ЕІММТО5РА 20- 46 |НУМа | МОАТ | У5Оа5 | ККРІАБУКУ5ЗО | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |МЕРМ/| ТІ 5М5РОЕВН
ІА (ЗЕО |5УАО | УУРА | КАБСУТЕТЗНУ (ЗЕО ІВ (5ЗЕО | Т АТІ БСВАБО
ІЮО МОТКРОИ | М ОМ | МОСУУУВОАРОЮ МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 62) (5ЕО | (5ЕО |агеЕМммайМР5 МО: 1 ОСООКРООСАР
Іо МОТО МОЇ МСАТЗУАОКЕО 69) МО: |ВНІИМаАЗТА 46) 35) сеУтТМтТеОотТ5тТ 6б) АТаІРАВЕ5
ЗТМУМЕЇ 551 В сзавзатЕЕт
ЗЕОТАМУУСАВ ІЇТІЗ55'ОБЕО
ГнНУБавуУуРАХ ЕАУУУСОСУ г оумаратмм ІМЕРУТРОаС тУ55 атТКкМєїК (ЗЕО ІО МО: 23) (ЗЕО ІЮО МО: 28
МАБ | МНІ1-| МТЕТ5 ІМРБО | АВІ НО ТОМОЇ МОБОАЕМ| МКЗ- | ВАБОБЗ | САТ | ООМІ | ЕІММТО5РА 21- 46 |НУМа | МОАТ | У5Оа5 | ККРІАБУКУ5ЗО | 15 М5ЗМІА|ЇВАТ |МЕРМ/| ТІ 5М5РОЕВН
ІА (ЗЕО |5УТО | УУРА | КАБОУТЕТЗНУ (ЗЕО ІВ (5ЗЕО | Т АТІ БСВАБО
ІО МОТКЕВа | МОМ | МОСУУВОАРОО МО: 72) !О (ЗЕО | БМ55МІ АМУ 62) (ЗЕО | (5ЕО (СГ ЕМ/МОПМРБ МО: 1 ОСООКРООСАР
ІО МОТО МО) МАТОМ ТОКЕВ 69) МО: |ВНІИМаАЗТА 47) 35) сеУтТМтТеОотТ5тТ 6б) АТаІРАВЕ5
ЗТМУМЕЇ 551 В сзавзатЕЕт
ЗЕОТАМУУСАВ ІЇТІЗ55'ОБЕО
ГнНУБавуУуРАХ ЕАУУУСОСУ г оумаратмм ІМЕРУТРОаС тУ55 атТКкМєїК (ЗЕО ІО МО: 24) (ЗЕО ІЮО МО: 28 1 Включає СОБ-НІ, як визначено системами нумерації по Чотіа і Кабату, включаючи межі обох систем нумерації. 2 Згідно системи нумерації по Кабату. з Згідно системи нумерації по ІМОТ. я Згідно системам нумерації по Кабату і Чотіа. » Згідно системам нумерації по Кабату і Чотіа. 6 Згідно системам нумерації по Кабату, Чотіа і ІМСТ.
Приклад 4. Характеристика властивостей антитіла
І646| Вимірювання Ко ЕопевВіо: кількісне зв'язування антитіл з рекомбінантним мономерним
ТІСІЇ людини, миші (ЗЕО ІЮ МО: 3), яванського макака вимірювали із застосуванням інтерферометрії біошару (ВІЇ) за допомогою РЕОВТЕВІОФ. Вимірювання афінності відібраних антитіл проводили в цілому, як описано в Евіер еї аї., Маре, 2013, 5:270-278, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Вимірювання афінності РОВТЕВІО проводили шляхом завантаження ІдсС в інтерактивному режимі на датчики АНО. Датчики врівноважували в автономному режимі в буфері для аналізу впродовж 30 хв, а потім контролювали в інтерактивному режимі впродовж 60 секунд для встановлення базової лінії. Датчики з завантаженими Ідс піддавали дії однієї концентрації антигену (100 нМ) впродовж З хвилин.
Потім їх переносили в буфер для аналізу на З хвилини для вимірювання швидкості дисоціації.
Кінетику аналізували із застосуванням моделі зв'язування 1:1. Короткий виклад вимірювань Ко для антитіл, які зв'язують одну концентрацію ТІСІТ людини, яванського макака і миші (ЗЕО ІЮ
МО: 3), наведено в Таблиці 6 нижче.
І647| Вимірювання Ко М50О-5ЕТ: вимірювання афінності при рівновазі в розчині для обраних антитіл, які зв'язуються з мономерним рекомбінантним ТІСІї людини і яванського макака, проводили в цілому, як правило, як описано раніше. Див. Евер еї аЇ., вище, включене за допомогою посилання в повному об'ємі. Якщо коротко, титрування рівноважного розчину (ЗЕТ) проводили в РВ5 « 0,195 Ід-Егее ВЗА (РВ5БЕ) з антигеном (мономер ТІСІТ), який підтримували константним на 10-100 пМ та інкубували з 3-5-кратними серійними розведеннями Раб або мАТ (антитіло миші) починаючи з 10 пМ-10 нМ. Антитіла (20 нМ в РВ5) наносили на стандартні зв'язуючі М5О-ЕСІ -плашки впродовж ночі при 4 " С або при кімнатній температурі впродовж 30 хв. Потім плашки блокували за допомогою ВЗА впродовж 30 хв при струшуванні 700 об./хв., з подальшими трьома промивками буфером для промивання (РВЗЕ ї- 0,0595 Тмеєп 20). Зразки
ЗЕТ застосовували та інкубували в плашках впродовж 150 сек при струшуванні 700 об/хв з подальшим одним промиванням. Антиген, захоплений на плашці, виявляли за допомогою 250 нм/мл міченого сульфоміткою стрептавідину в РВ5Е шляхом інкубації в плашці впродовж З хв.
Плашки тричі промивали промивним буфером, а потім зчитували на приладі М5О 5есіог Ітадег 2400 із застосуванням їх буфера Т читання з поверхнево-активною речовиною. Відсоток вільного антигена був нанесений на графік як функція титрованного антитіла в Ргіхт і відповідав квадратичним рівнянням для отримання Ко. Щоб підвищити пропускну здатність, у всіх експериментах М5О-5ЕТ використовувалися роботи для роботи з рідинами, включаючи
Зо підготовку зразків ЕТ.
Таблиця 6
Вимірювання Ко для ТІСІТ людини, яванського макака і миші (5ЕО ІЮО МО: 3) ! ЕопевВіо . М50-5ЕТ яванського : яванського людини миші людини макака макака
Таблиця 6
Вимірювання Ко для ТІСІТ людини, яванського макака і миші (ЗЕО ІО МО: 3) ! ЕопевВіо . М50-5ЕТ яванського : яванського людини миші людини макака макака
М.В.: які не зв'язують або зв'язують слабко
Р.Е.: поганий підбір (хороша реакція зв'язування з незадовільною Кб на основі моделі 1:1)
М.0.: вимірювання афінності М5О не виконувалося
Приклад 5: Оцінка блокування лігандів ТІСІТ 648) Кількісні дослідження блокування лігандів проводили із застосуванням аналізу зв'язування ТІСІТї на клітинній поверхні. Зв'язування флуоресцентно-міченого РУК-Ес або
РУВІ2-Бс з експресуючими людський ТІСІТї клітинами Уигкаї вимірювали за допомогою проточної цитометрії. Ряд розведень кожного тестованого антитіла інкубували з клітинами ТІСІТ
УиїКкаї, щоб виміряти здатність кожного антитіла блокувати зв'язування РМАК-Ес або РМКІ 2-Ес і визначити значення ІСзхо, вказані в Таблиці 7.
Таблиця 7
Значення ІСвоблокування ліганда для набору антитіл
ІМАБЛНЯСЄ /(//777777111117111111111111111111171111111111111081
Приклад 6: Додаткові аналізи зв'язування ТІСІТ для вимірювання афінності і перехресної реактивності антитіл до ТІСІТ
І649| Афінність антитіл, які зв'язуються з ТІСІТ людини, вимірювали за допомогою декількох концентрацій антигену для того, щоб більш точно виміряти кінетику зв'язування. Крім того, кількісне зв'язування МАБІТО з ТІСІї людини, миші (ЗЕО ІЮ МО: 3), яванського макака вимірювали із застосуванням інтерферометрії біошару (ВІ) і проточної цитометрії. На Фіг. ЛА показано вирівнювання ТІСІТ різних видів. Відсотки ідентичності по всьому білку ТІСІТ наведені в Таблиці 8 нижче.
Таблиця 8
Відсотки ідентичності між білками ТІСІТ різних видів. 11111110 людина, | Яванськиймакаюку/ | Миша
Кінетичні вимірювання для антитіл, які зв'язують ТІСІТ людини, яванського макака і миші
ІЄ5О| Афінності та кінетику зв'язування для антитіл, які зв'язуються з ТІСІТ-Ні5 людини вимірювали із застосуванням інструменту Осіекю ОКе (РопеВіо) способом, аналогічним описаному вище в Прикладі 4, але з багатьма концентраціями використовуваного антигену. Крім того, вимірювали зв'язування МАБ1ТО з ТІСІТ-Ні5 яванського макака та миші (ЗЕО ІЮО МО: 3).
Стратегія захоплення анти-ТІСІї антитіл на датчиках після асоціації/дисоціації мономерних білків ТІСІТ використовувалася для того, щоб уникнути ефект авідності в аналізі. Аналіз ВІ проводили при 29 " С із застосуванням 1х кінетичного буфера (РогіеВіо) в якості буфера для аналізу. Біосенсори захоплення анти-Іде Ес людини (АНС) спочатку були попередньо замочені в буфері для аналізу впродовж більше п'яти хвилин. Анти-ТІСІї антитіло (5 мкг/мл) захоплювали на датчику впродовж 300 секунд. Потім датчики занурювали в буфер для аналізу впродовж 120 секунд, щоб визначити базову лінію перед вимірюванням зв'язування з кожним білком ТІСІТ. Потім датчики занурювали в різні концентрації ТІСІТ-Ніх людини (від 12,4 до 0,8
НМ або від 6,2 до 0,8 нМ, 2-кратні розведення в буфері для аналізу), ТІСІТ-Ніх5 яванського макака (від 24,6 до 1,5 нМ або від 12,3 до 1,5 нМ, 2-кратні розведення в буфері для аналізу, тільки для МАБІТО) або ТІСІТ-Ніх5 миші (від 303 до 4,7 нМ, 2-кратні розведення в буфері для аналізу, лише для МАБ1Т0О) впродовж 300 секунд або 600 секунд, в залежності від експерименту, для вимірювання асоціації. Дисоціацію ТІСІТ вимірювали шляхом занурення датчиків в буфер для аналізу на 600, 1200 або 1800 секунд, в залежності від експерименту (600 секунд використовували лише для ТІСІТ-Ні5 миші). Перемішування на всіх стадіях становило 1000 об/хв. 651 Кінетичні параметри були згенеровані за допомогою програмного забезпечення Осіекю бага Апаїузіз зоймаге 8.2.0.7 із застосуванням вирахування контролю, міжкрокової корекції на основі дисоціації, моделі зв'язування 1 до 1 і глобальної підгонки (Ктах не зв'язане з датчиком).
Константа швидкості асоціації (Ка), константа швидкості дисоціації (Ка) і константа рівноваги (Ко) були окремо усереднені по всіх експериментах, а короткий виклад даних для антитіл, які
Зо зв'язуються з ТІСІТ людини, показаний в Таблиці 9. Короткий опис зв'язування МАБІ1О з мономерним ТІСІТ людини, яванського макака і миші (5ЕО ІЮО МО: 3) показаний в Таблиці 10.
Таблиця 9
Кінетика для множини концентрацій антитіл до ТІСІТ по зв'язуванню ТІСІТ людини
ОМАБТО | 205406 | 38604 | 7 24ЕЛО б
Таблиця 10
Кінетичні параметри МАБТ1І0О для зв'язування з ТІСІТ людини, яванського макака і миші 7777771 Вид | Средня Ка (М/мс) Средня Ка (1/с) Середня Ко (М 2,0Е-06 3,8Е-04 2,АЕ-10 6 7,9: 105 4,6Е-О3 6,2Е-09
Миша 11111111 57,0Е-07" "Ко не може бути визначена через мінімальне зв'язування (дуже низька відповідь зв'язування), що вказує на те, що будь-яке зв'язування гірше, ніж межа чутливості інструменту.
Вимірювання Коб для зв'язування з клітинами, модифікованими для експресії ТІСІТ 652) Ко для зв'язування МАБТІ0 з ТІСІТ клітинної поверхні в модифікованих клітинних лініях вимірювали із застосуванням проточної цитометрії. Клітини Ушигкаї (Т-лімфоцити гострого лейкозу, АТССФ ТІВ-152 "мМ) були модифіковані так, щоб стабільно експресувати ТІСІТ людини або яванського макака, а клітини СНО-К1 були модифіковані так, щоб стабільно експресувати
ТІСІТ миші (ЗЕО ІО МО: 3). Значення Ко показані в Таблиці 11. Значення Ко для зв'язування
МАБТІО з ТІСІТ людини і яванського макака на клітинній поверхні дуже схожі.
Таблиця 11
Вимірювання Ко для зв'язування МАБТ10 з ТІСІТ клітинної поверхні на модифікованих клітинах
Середня Ко (М
ТІСІТ людини Уигкаї 5,1Е-10
ТІСІТ яванського макака Одигкаї 4,0Е-10
ТІСІТ миші СНО-К1 9,8Е-9
Вимірювання Ко для зв'язування з первинними клітинами
Іб5З| Ко для зв'язування МАБІТО з ТІСІї клітинної поверхні на первинних клітинах вимірювали із застосуванням проточної цитометрії. Для МКПК людини і яванського макака,
Сова Т-лімфоцити мали найбільшу експресію ТІСІТ яку можна було виявити, і тому були використані для розрахунку зв'язування МАБ1ІТ0О з первинними клітинами у цих видів. Для цілей аналізу СО8- Т-лімфоцити визначали як клітини з розміром і зернистістю лімфоцитів, які експресували наступну комбінацію молекулярних маркерів: СОЗ3-СО4-СО8ж. Точно так само
Тгед5 миші продемонстрували найвище зв'язування МАБТІ0О їі тому використовувалися для цих розрахунків. Тгтед5 миші були визначені як СО4-СО08-СО025-ЕРохРЗж- клітини з розміром і зернистістю лімфоцитів. Значення Ко показані в Таблиці 12. Значення Ко для зв'язування
МАБТІО з ТІСІТ людини і яванського макака на клітинній поверхні первинних клітин дуже схожі.
Таблиця 12
Вимірювання Ко для зв'язування МАБ1І0 ТІСІТ клітинної поверхні на первинних клітинах
Середня Ко (М
СО8 людини 1,3Е-9 2,8Е-9 2,БЕ-8
Зв'язування антитіла з РУКІ 4 людини
І654| Щоб підтвердити специфічність анти-ТІСІТ антитіла, за допомогою ВГ було виміряно зв'язування з РМУКІ 4 людини, членом родини Ід, найбільш близьким до ТІСІТ (2995 ідентичності в позаклітинній області гомолога). На фіг. 18 показано вирівнювання позаклітинних доменів людських ТІСІТ Її РМКІ 4. Аналіз ВІЇ проводили при 30 "С із застосуванням 1Х кінетичного
Зо буфера в якості буфера для аналізу. Датчики АНС спочатку попередньо промивали в буфері для аналізу більше ніж 5 хвилин. Антитіло (5 мкг/мл) фіксували на датчику впродовж 300 секунд.
Потім датчики занурювали в буфер для аналізу впродовж 120 секунд, щоб визначити базову лінію перед вимірюванням зв'язування з білком РУКІ 4-Ні5 людини. Потім датчики занурювали в
РМАГ4А-Ніз людини (200 нМ в буфері для аналізу) впродовж 200 секунд для вимірювання асоціації. Дисоціацію РМКІ 4 потім вимірювали шляхом занурення датчиків в буфер для аналізу впродовж 200 секунд. Результати були проаналізовані із застосуванням програмного забезпечення Осіекю ОЮаїа Апаїузіз версії 8.2.0.7. МАБ1І-МАБ21 не зв'язували РМКІА4, демонструючи тим самим, що МАБ, розкриті в цьому документі, є високоспецифічними до ТІСІТ.
Приклад 7: Продукування 1Л-2 в клітинах УигКаї, модифікованих для відповіді на сигналінг
ТІСІТ людини після обробки анти-ТІСІТ антитілами 655) Аналіз для тестування здатності антитіл пригнічувати функцію ТІСІТ був розроблений із застосуванням двох модифікованих клітинних ліній. Цей аналіз спільного культивування був розроблений для імітації взаємодії Т-лімфоцита, який експресує ТІСІТ, з другою клітиною, яка експресує ліганд ТІСІТ (РМК ії РМКІ2), таким чином імітуючи здатність ТІСІТ пригнічувати активацію Т-лімфоцита. Ця взаємодія викликає інгібування функції Т-лімфоцита (наприклад, виділення цитокінів) в клітині, яка експресує ТІСІТ. Клітини Уигкаї (Т-лімфоцити гострого лейкозу) зазвичай експресують ІЛ-2 при стимуляції Т-клітинного рецептора (із застосуванням анти-СОЗ ії анти-Сра28-агоністичних антитіл). Експресія ТІСІТ в клітинах ЧЩигКаї повинна була б зменшувати експресію ІЛ-2, індуковану анти-СОЗ/С0р28-агоністами, якби РУК і/або РУКІ2 були присутні і зв'язувалися з ТІСІТ, тим самим обумовлюючи сигнал пригнічення для клітини Чигкаї.
Таким чином, лінія клітин Уигкаї була розроблена для експресії ТІСІТ людини. 656) Друга клітинна лінія, НТ-1080 (лінія клітин фібросаркоми людини, АТССФ ССІ 121 М), була сконструйована для експресії мембран-зчепленого анти-СОЗ антитіла з одним ланцюгом
Ем (5сЕм), яке може забезпечити активуючий сигнал для клітин ТІСІТ дигКкаї. Активуючий сигнал також посилювали додаванням розчинного анти-СО28 антитіла агоніста. Клітини НТ-1080 природним чином експресують високі рівні РУК і РУКІ 2, надаючи таким чином ліганд для ТІСІТ в аналізі спільного культивування ТІСІТ дигКкам/анти-СОЗ НТ-1080. В цьому спільному аналізі антитіла до антагоністів ТІСІТ збільшують продукцію ІЛ-2 в порівнянні з антитілами негативного контролю. Огляд цієї системи аналізу показаний на Фіг. 3.
І657| Аналіз спільного культивування використовували для визначення ЕСво анти-ПаїІтТ
Зо антитіла шляхом обробки серією доз антитіла. ЕС5о вимірювали для анти-ТІСІТ антитіл МАБ1-
МАБАІ21, а також анти-мишачого антитіла хом'яка ЗЕС1 (див. Приклад 8) і комерційного анти- людського анти-ТІСІТ антитіла МВБЗА43 (доступного, наприклад, з еВіоб5сіепсе, каталожний номер 16-9500). Супернатанти збирали, як описано вище, через 24 години після обробки і аналізували за допомогою ІЛ-2 ЕГІЗА. Короткий виклад експериментально визначених значень
ЕСобо в клітинах ТІСІТ людини ЧигКкаї наведено в Таблиці 13. Як видно з Таблиці 13, всі МАБ, за винятком МАБІ13, МАБ 14, МАБ 16 і БЕСІ1, показали себе краще в цьому аналізі, ніж комерційне антитіло МВ5А43.
Таблиця 13
Середні значення ЕсСово в аналізі культури ТІСІТ людини Уигкаї
МАБУ ///1111111111111111111111111111111111111111006ССсСсСС
Таблиця 13
Середні значення ЕсСово в аналізі культури ТІСІТ людини Уигкаї
ІЄ58| Крім цього, аналіз спільного культивування игкаї повторювали з МАБІО із застосуванням субклонованого ізоляту клітин анти-СОЗ 5сЕм НТ1080. На Фіг. 4А показані криві
ЕСво з ілюстративного експерименту, який порівнює МАБІТО і контрольний Ідс4. Цей експеримент виконували З рази, а середня ЕСохо складала 0,11 нМ.
І659| Як описано вище, для експресуючих ТІСІТ людини клітин Уигкаї, аналіз стимуляції при спільному культивуванні був підготовлений з клітинами анти-СОЗ б5сЕм НТ-1080 в присутності експресуючих ТІСІТ яванського макака клітин Уигкаї і розчинного анти-людського СО28. На Фіг. 48 показані криві ЕСво з ілюстративного експерименту, який порівнює МАБТІО ї контрольний
І3054. Як показано на Фіг. 48, МАБІТО індукує продукування ІЛ-2 в клітинах Ушгкаї, які експресують ТІСІТ яванського макака, тоді як контроль у вигляді ізотипа Ідс4 не індукується.
Середнє значення ЕСзо для МАБТІ0 в аналізі спільного культивування ТІСІТ яванського макака
УигКаї/анти-СОЗ НТ-1080 було визначено як рівне 2,87 НМ.
Приклад 8: Характеристика анти-ТІСІТ антитіла «ЗЕС1»
ІЄБ6ОЇ Були виконані додаткові дослідження, щоб охарактеризувати анти-ТІСІТ антитіло 10А7 хом'яка (розкрите, наприклад, в публікації патенту США Мо 20090258013). Антитіло 10А7 було змінене двома різними способами для застосування в цьому дослідженні. Першим було отримання химерного антитіла з варіабельними областями хом'яка і дсС4 5228Р людини (важкий ланцюг 5228Р людини, 5ЕО ІЮ МО:73) і константними областями каппа (константні області, які використовували для МАБІТО, ЗЕО ІЮО МО:75). По-друге, було отримано химерне антитіло з варіабельними областями хом'яка і (дс2а М297А миші, і константними областями каппа (важкий ланцюг: 5ЕО ІЮ МО:77, легкий ланцюг: ЗЕО І МО:79). Варіабельні області антитіл представлені в 5ЕО ІЮО МО:74, 76, 78 і 80. Змінені антитіла 10А7 згадуються в цьому документі як «5ЕС15».
Кінетичні вимірювання для зв'язування 5ЕС1 з рекомбінантним ТІСІТ людини, яванського макака і миші
І661| Афінності зв'язування і кінетику зв'язування 5ЕС1 Ідсга миші М297А з ТІСІТ-Нів людини, ТІСІТ-Ніх яванського макака і ТІСІТ-Ніє миші (5ЕБЕО ІЮ МО:3) вимірювали із застосуванням ВІ за допомогою інструменту Осівї ОКе. Застосовували стратегію захоплення
Зо ЗЕСІ1 на датчиках, з подальшою асоціацією/дисоціацією мономерних білків ТІСІТ для уникнення ефектів авідності в аналізі. Аналіз ВІЇ проводили при 29 "С із застосуванням 1Х кінетичного буфера (ГопевВІіосо) в якості буфера для аналізу. Біосенсори захоплення анти-Ідс Ес миші (АМС) (ГопеВіо) спочатку були попередньо замочені в буфері для аналізу більше 5 хвилин. ЗЕС1
ІдбО2а М297А миші (5 мкг/мл) фіксували на датчику впродовж 300 секунд. Потім датчики занурювали в буфер для аналізу впродовж 120 секунд, щоб визначити базову лінію перед вимірюванням зв'язування з кожним білком ТІСІТ. Потім датчики занурювали в різні концентрації ТІСІТ-Ні5 людини (від 33,8 до 1,25 нМ, 3-кратні розведення в буфері для аналізу),
ТІСІТ-Ні5 яванського макака (від 302,8 до 0,42 нМ, З3-кратні розведення в буфері для аналізу) або ТІСІТ-Ні5 миші (від 33 до 1,22 НМ, 3-кратні розведення в буфері для аналізу) впродовж 300 секунд для вимірювання асоціації.
Дисоціацію ТІСІТ потім вимірювали, занурюючи датчики в буфер аналізу впродовж 600 секунд. Перемішування на всіх стадіях становило 1000 об/хв. Кінетичні параметри і сенсограми були отримані за допомогою програмного забезпечення Осіекж Раїа Апаїузіє боймаге, із застосуванням вирахування контролю, міжкрокової корекції на основі дисоціації, моделі зв'язування 1 до 1 і глобальної підгонки (КІпах не зв'язане з датчиком). Значення Ко показані в
Таблиці 14.
Таблиця 14
Кінетичні параметри 5ЕСІ1 Ідс2а М297А для зв'язування ТІСІТ 11111 Вид | кабй/мо// | кл) | Ком)
Вимірювання Ко для зв'язування з первинними клітинами
І6Єб2| Ко для зв'язування 5ЕС1 (404 5228Р) з ТІСІТї клітинної поверхні на первинних клітинах вимірювали із застосуванням проточної цитометрії, як описано в Прикладі 6. Для МКПК як людини так і яванського макака, СО8бж- Т-лімфоцити мали найбільшу експресію ТІСІТ яку можна було виявити, і тому вони були використані для розрахунку зв'язування 5ЕСІ1 з первинними клітинами у цих видів. Для цілей аналізу СО8-- Т-лімфоцити визначали як клітини з розміром і зернистістю лімфоцитів, які експресували наступну комбінацію молекулярних маркерів: СОЗ3-С0р4-СО8. Точно так само, Тгед5 миші продемонстрували найбільшу експресію
ТІСІТ ії тому вони використовувалися для цих розрахунків. Тгед5 миші були визначені як
Ср4-Сор8-с025-ГохРЗ клітини з розміром і зернистістю лімфоцитів. Значення Ко показані в
Таблиці 15.
ІЄБ6ЗІ
Таблиця 15
Вимірювання Ко для зв'язування 5ЕС1 з ТІСІТ клітинної поверхні на первинних клітинах
Аналіз модифікованих ТІСІТ дигкаманти-СОЗ НТ-1080
І6Є64| БЕС1 антагонізує функцію ТІСІТ в аналізі спільного культивування модифікованих
ТІСІТ людини дЩигкаї/анти-СОЗ НТ-1080, описаному в Прикладі 7. Експеримент проводили З рази, а середня ЕСбхо становила 8,5 НМ. Для порівняння, середнє значення ЕСзхо для МАБ10О в цьому аналізі становить 0,14 нм.
ІЄ65| Як і МАБІТО, ЗЕС1 було описано як антитіло, яке блокує ліганд, і обидва антитіла інгібують функцію ТІСІТ в аналізі спільного культивування модифікованих ТІСІТ людини
УигКкаї/анти-СОЗ НТ-1080.
Приклад 9: Збільшення продукування цитокінів в субоптимальних стимульованих Т- лімфоцитах людини після обробки МАБ1О
ІЄ66| Було розроблено дослідження, щоб визначити, чи є МАБ1ТО ефективним в клітинній іп міїго системі із застосуванням первинних Т-лімфоцитів людини, отриманих від здорових донорів.
Застосовували дві різні форми аналізу: стимуляцію Т-лімфоцитів в суміші МКПК і стимуляцію
Сбр4. Т-лімфоцитів після виділення з МКПК. ТІСІї експресується у виснажених
Зо внутрішньопухлинних СОв- Т-лімфоцитах, клітинах МК і регуляторних Т-лімфоцитах. Це дослідження було розроблене для ідентифікації та отримання більш доступного ТІСІТ, експресованого первинними Т-лімфоцитами людини, для застосування в якості сурогатної системи для внутрішньопухлинних клітин-мішеней.
ІЄ67 У СО4- Т-лімфоцитах експресія ТІСІЇ в основному обмежена клітинами пам'яті (2045КО). Субоптимальна стимуляція СЮО4-- Т-лімфоцитів дозволяє аналізувати ефективність
МАБ1ІО шляхом вимірювання збільшення продукування ІНФ-у після інгібування взаємодій ТІСІТ- ліганд.
ІЄ68| Первинні Т-лімфоцити людини були отримані від здорових донорів. Сукупність мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) була виділена з препаратів лейкофорезу, а ср4-5 Т-лімфоцити в свою чергу були виділені з МКПК.
Ї669| МКІК очищували із застосуванням градієнтів щільності Рісоїкж. Потім МКПК використовували для очищення СО4- клітин із застосуванням негативного відбору (набір виділення СО4 Т-лімфоцитів, Мінкепуї) по протоколу виробника.
Аналіз ЕАС5 ключових маркерів на людських СО4-- Т-лімфоцитах.
ІЄ70СО4ж Т-лімфоцити субоптимально стимулювали зв'язаним з плашкою анти-СОЗ антитілом (1 мкг/мл) і розчинним анти-СО28 антитілом (2 мкг/мл) впродовж 60 годин. Для фарбування і аналізу ГАС5 застосовували клітини з нестимульованих і стимульованих зразків.
Для фарбування застосовували такі антитіла: анти- ТІЗІТ-РЕ-Су7, анти-РУВ-РЕ, анти-СО4-АРС- еБішог/80 і анти-С0О45ВА-АРС, анти-С0О45НО РегСР-еБіог71т10 і СО226-РІТС. Клітини аналізували за допомогою проточної цитометрії із застосуванням приладу ВО І ЗКЕопезза "м,
ІЄ71| Субоптимальної стимуляції МКПК досягали шляхом додавання низьких концентрацій анти-СОЗ антитіла (0,2 мкг/мл). Субоптимальна стимуляція СО4- Т-лімфоцитів була досягнута шляхом культивування клітин в 96-лункових плашках з пласким дном, які раніше були покриті 1 мкг/мл анти-СОЗ антитіла і 2 мкг/мл розчинного анти-СО28 антитіла. Після 60 годин культивування супернатанти збирали і заморожували для кількісного визначення цитокінів із застосуванням ЕГІЗА, АїІрпаі ІЗАФ або технології мультиплекс/І штіпех?Ф. Ефект додавання
МАБТІО порівнювали з додаванням неспецифічного контрольного антитіла Ідсі.
ІЄ72| Очищені СО4- Т-лімфоцити залишали нестимульованими або їх стимулювали впродовж 60 годин із застосуванням зв'язаного з плашкою анти-СОЗ антитіла (1 мкг/мл) і розчинного анти-СО28 антитіла (2 мкг/мл). Аналіз ЕАС5 проводили як з нестимульованими (Фіг.
БА), так і з стимульованими клітинами (Фіг. 58). Були розраховані відсотковий вміст популяції і середня інтенсивність флуоресценції (СІФ). Аналіз експресії клітинних маркерів ТІСІТ, РУК і
СОр226 до і після активації показав, що відсоткове співвідношення як для РУК, так і для СО226- позитивних клітин збільшується після активації. Для ТІСІТ відсоток позитивних по ТІСІТ клітин лише помірно збільшувався при цих умовах активації, але значення СІФ вказували на явне посилення експресії ТІСІТ в популяції позитивних клітин. Аналіз ЕАС5 також підтвердив, що експресія ТІСІТ обмежувалася в основному клітинами пам'яті (СО45КО ж). СО4- Т-лімфоцити з типового донора фарбували по СО45КА (маркер наївних Т-лімфоцитів) і маркеру СО458О (маркер активованого Т-лімфоцита або Т-лімфоцита пам'яті), щоб диференціювати наївні Т- лімфоцити і Т-лімфоцити пам'яті. Рівні експресії ТІСІТ були проаналізовані в кожній з цих популяцій (див. Фіг. 5С).
І6Є73| Очищені МКПК, отримані від здорових донорів, стимулювали впродовж 60 годин із застосуванням розчинного анти-СОЗ антитіла (0,2 мкг/мл) в присутності різних концентрацій
Зо МАБ або контрольного антитіла 1Ід054. Супернатанти клітинної культури збирали і використовували для вимірювання продукування прозапальних цитокінів. . Аналіз зразків двох людських донорів, які показані на Фіг. бА-6К, показав, що лікування за допомогою кожного МАБ індукує підвищену експресію ІНФ-у. Потім МАБ1ТО застосовували для індукції продукування кількох прозапальних цитокінів в МКПК з донора 1, включаючи фактор некрозу пухлини альфа (ФНП, Фіг. 61), лімфотоксин альфа (І Т-а, Фіг. 6М) і інтерферон-гамма (ІНФ-у, Фіг. 6М). Графічний аналіз ЕС5о для ІНФ-у показаний на Фіг. 60. МКПК з донора 2 були однаково оброблені за допомогою МАБТО, і цитокіни були індуковані як показано на Фіг. 7А (ІНФ-у), Фіг. 7В (ФНП), Фіг. 7С (ІЛ-6), Фіг. 70 (ОМ-С5БЕ) і Фіг. 7Е (ІТ-о)3). Значення ЕСхо для МАБТ1І0О в цьому аналізі по двох тестованих донорах усереднювалось як «16 нМ, шляхом визначення концентрації МАБТ1І0, необхідної для індукції 5095 збільшення сигналу ІНФ-у, ФНП і І Т-с. Короткий виклад даних по
ФНІ для двох донорів (Фіг. б) показаний в Таблиці 16.
Таблиця 16
Короткий виклад даних для двох донорів (аналіз ФНП)
І6Є74| Очищені СО4- Т-лімфоцити, отримані від 3-х здорових донорів, стимулювали впродовж 60 годин із застосуванням зв'язаного з плашками анти-СОЗ антитіла (1 мкг/мл) і розчинного анти-СО28 антитіла (2 мкг/мл) в присутності різних концентрацій контрольного антитіла (9054 або МАБ10. Супернатанти клітинної культури збирали і використовували для вимірювання рівнів продукування ІНФ-у.
ІЄ75|В цих субоптимально стимульованих СО4ж- Т-лімфоцитах додавання МАБ1ТО призводить до збільшення експресії ІНФ-у дозозалежним чином у всіх трьох донорів, демонструючи анти-ТІСІТ антагоністичну функцію МАБТ1І0 (див. Фіг. вА (донор 1), Фіг. 88 (донор 2) і Фіг. 8С (донор 3)). Продукування ІНф-у в клітинах, оброблених або МАБТІ0О (чорні стовпці),
або контрольним ізотипом Ідс4 (світло-сірі стовпці), показано на лівій панелі кожної фігури.
Середнє значення ЕС5о для МАБІО в цьому аналізі розраховували як 1,02 нМ шляхом визначення концентрації МАБІ1ТО, необхідної для індукції 5095 збільшення сигналу ІНф-у (нанесеного на графік в правій панелі кожної з Фіг. ВА-8С). Дані наведені в Таблиці 17.
Таблиця 17
Короткий виклад даних для трьох донорів
ІЄ76| Як описано вище, додавання МАБІТО до субоптимально-стимульованих Т-лімфоцитів людини антагонізує функцію ТІСІТ і індукує підвищення експресії прозапальних цитокінів (наприклад, ІНФ-у і ФНП) в порівнянні з неспецифічним контрольним антитілом Ід54. Цей ефект залежить від дози з оцінкою ЕС5о 1 НМ для аналізу виділених СО4- Т-лімфоцитів. Ці дані демонструють іп міго ефективність МАБ1ТО в нормальних первинних Т-лімфоцитах людини.
Приклад 10: Характеристика МАБ1ІТ0О в комбінованому біоаналізі РО-1/ПСІТ
ІЄ77| РО-1 являє собою імунний інгібуючий рецептор, який експресується на активованих Т- лімфоцитах і В-лімфоцитах, і він відіграє критичну роль у регуляції імунних реакцій на пухлинні антигени і аутоантигени. Активація РО-1 одним з його лігандів РО-Ї1 або РО-І2 на сусідній клітині пригнічує сигналінг Т-клітинного рецептора (ТОК) і опосередковані ТОК проліферацію, активацію транскрипції і продукування цитокінів. Терапевтичні антитіла та гібридні білки Ес, спроектовані для блокування взаємодії РО-1/РО-11, демонструють багатообіцяючі результати в клінічних випробуваннях для лікування різних видів раку.
ІЄ78| Комбінований біоаналіза РО-1/ТІСІТ (Рготеда) є біологічно релевантним механізмом заснованого на дії аналізу, який може бути використаний для вимірювання ефективності та стабільності антитіл та інших біологічних препаратів, призначених для блокування РО-1/РО-І1 ї
ТІСІТ/С0О155 в комбінації. Аналіз складається з двох генетично модифікованих клітинних ліній: ефекторних клітин РО-1/ТІСІТ, які є дигкаї Т-лімфоцитами, які стабільно експресують РО-1 людини, ТІСІТ і репортер люциферази, і клітин РО-Ї1/20155 АРС/СНО-КІ, які являють собою клітини СНО-КІ1, які стабільно експресують РО-Ї1 людини, СО155 людини і білок клітинної поверхні (в цьому випадку ТІСІТ), призначений для активації споріднених ТСК антиген- незалежним чином.
І6Є79| Коли спільно культивуються два типи клітин, взаємодії РО-1/РО-І1 ї ТІСІТ/С0155
Зо інгібують сигналінг ТСК і активність люциферази. Додавання антитіла, наприклад АВР, розкритого в цьому документі або відомого в цій галузі техніки, яке зв'язує ТІСІТ і блокує зв'язування з лігандом (наприклад, СО155) в комбінації з другим антитілом, яке блокує взаємодію РО-1 з його лігандом (наприклад, РО-1 1), вивільняє інгібуючий сигнал і викликає сигналінг ТОК і активність люциферази, опосередковану МЕАТ.
ІЄ8ОЇ На Фіг. А показані результати аналізу, в якому використовувалось співвідношення 1:1
МАБТО і пембролізумаба (анти-РО-1 антитіло). Концентрації для кожного антитіла становили 25, 10, 4, 1,6, 0,64, 0,256, 0,1024, 0,04096 і 0,016384 мкг/мл. В якості контролю використовували нецільовий Ідс4. Як показано на Фігурі, лише комбінація МАБ10 і пембролізумаба (ЕСвхо 5,06
НМ) блокувала зв'язування в достатній мірі, щоб індукувати активність люциферази в клітинах
УигКкаї. Ні контрольне Ідс4, ні комбінація Ід4 ї- МАБТ1І0 не індукували люциферазу.
ІЄ81| Потім аналіз повторювали з фіксованою дозою пембролізумаба 1 мкг/мл (і фіксованою дозою ІдС4 1 мкг/мл) і варюючою дозою МАБТО (50, 20, 8, 3,2, 1,28, 0,512, 0,2048, 0,08192 і 0,032768 мкг/мл). Як показано на Фіг. 9В, в той час як фіксована доза пембролізумаба приводила до низького рівня активації індукції люциферази, комбінація пембролізумаба і МАБ1ТО була набагато ефективнішою при індукції люциферази з ЕСзо 0,78 НМ. Як і на Фіг. 9А, ні лише контрольний Ідея, ні комбінація Іде4 ї- МАБ10 не індукували активність люциферази.
Приклад 11: Комбінована терапія ЦМВ- Т-лімфоцитів за допомогою МАБІО і пембролізумаба
І682)| Аналіз лімфопроліферації застосовували для тестування Т-клітинних відповідей в позитивних на цитомегаловірус (ЦМВ) Т-лімфоцитах. МКІПК від різних донорів, які були скриновані на реактивність до антигену ЦМВ, були придбані у Абвіаге ВіоЇодіс5 (Бовелл,
Вашингтон). Клітинні лізати з клітин, інфікованих ЦМВ, також були придбані у Авіагіе Віоіодісв.
МКІК висівали і проводили антигенспецифічну стимуляцію шляхом додавання клітинного лізата, який стимулює ЦМВ. Т-лімфоцити в зразку. Додавали МАБІ0О, контрольний Ідса4 і/або анти-РО-1 антитіло пембролізумаб. Клітини культивували впродовж п'яти днів, і супернатант збирали і аналізували для отримання ефекторного цитокіна ФНП. Додаткові дані були зібрані, проводячи фарбування внутрішньоклітинних цитокінів для інших ефекторних молекул, включаючи ІЛ-2, ІНФ-у, перфорин і гранзим-В. 683) Клітини з одного донора (донор 1) стимулювали і культивували, як описано вище. Як показано на Фіг. 10, шляхом пропускання СО4-- клітин, інкубація з МАБ10 (чорні стовпці) збільшує продукування ефекторних цитокінів дозозалежним способом, як виміряно за допомогою внутрішньоклітинного фарбування, включаючи ФНП (Фіг. 10А), ІЛ-2 (Фіг. 108) і ФНІП- у (Фіг. 10С) в більшій мірі, ніж клітини, інкубовані з контрольним Іде (білі стовпці). Інкубація з
МАБТІО також збільшує частку антигенспецифічних активованих СО4-- Т-лімфоцитів, як показано на Фіг. 100, в якій клітини, які оброблялися 20 мкг/мл контрольного ІдсС4 або МАБТІО, аналізували за допомогою ГАСЗ по експресії СОЗ (маркер зрілих Т-лімфоцитів) і експресії ФНП та ІЛ-2.
ІЄ84| Аналогічні результати були отримані шляхом пропускання СО8-- клітин. Як показано на
Фіг. 11, на пропущених СОВ8 клітинах, інкубація з МАБТ1І0О (чорні стовпці) збільшує продукування ефекторних цитокінів дозозалежним способом, включаючи ФНП (Фіг. 11А), перфорин (Фіг. 118) і гранзим В (Фіг. 11С) в порівнянні з клітинами, які інкубували з контрольним Ідс4 (білі стовпці).
Перфорин і гранзим В є маркерами активованих цитотоксичних Т-лімфоцитів. Інкубація з МАБ1О також збільшує частку антигенспецифічних активованих СО8-- Т-лімфоцитів, як показано на Фіг. 110. Клітини, які були оброблені 20 мкг/мл контрольного ІдДс4 або МАБІО, аналізували за допомогою ЕАСЗ по експресії СОЗ, і експресії перфорина і гранзима В.
ІЄ85І Клітини з того ж донора використовували в аналогічному наборі експериментів, щоб показати, що блокування МАБІТО підсилює ЦМВ-специфічні відповіді СО8- Т-лімфоцитів.
Клітини інкубували з рядом концентрацій МАБ10 (чорні стовпці) або з контрольним до (білі стовпці), і аналізували відсоток популяції, двічі позитивної по перфорин «т гранзим В « (Фіг. 12А) або ІНФ-у ї- ФНО ч- (Фіг. 123). На Фіг. 128 (аналіз перфорин « гранзим В «) і 120 (аналіз ІНФ-у їж
Зо ФНО я показана частка двічі позитивних клітин, які порівнювали з клітинами, що були оброблені 20 мкг/мл контрольного антитіла (ліві панелі) або 20 мкг/мл МАБТ1І0О (праві панелі).
Клітини, оброблені МАБІТО, показали набагато більше продукування ефекторних цитокінів в порівнянні з клітинами, обробленими контролем.
ІЄ86| Комбінований ефект МАБІО і РО-1 антитіла пембролізумаба тестували (із застосуванням того ж донора, який описаний вище. Клітини стимулювали лізатами ЦМВ, як описано вище, і обробляли 2 мкг/мл пембролізумаба або контрольного Ідс4, Її 10, 20 або 40 мкг/мл контрольного антитіла або МАБТІ0, і вимірювали продукування ФНП в супернатанті. Як показано на Фіг. 13, тестували чотири групи клітин, які були оброблені контрольним Ідса4 (білі стовпці, найлівіша група), константною кількістю контрольного Іде4 і титрами МАБ10 (темно-сірі стовпці, друга група ліворуч), константною кількістю пембролізумаба і титрами Ідса4 (світло-сірі стовпці, друга група праворуч), або константною кількістю пембролізумаба і титрами МАБ1ТО (чорні смуги, права група). Комбінація пембролізумаба і МАБ10О збільшувала продукцію ФНП вище ефекту який спостерігається з допомогою окремих агентів.
ІЄ87| Комбінацію знову тестували на трьох різних донорах, застосовуючи описаний вище аналіз. Клітини стимулювали лізатами ЦМВ, і обробляли 20 мкг/мл МАБІТО або 20 мкг/мл контрольного Ідс4-антитіла, і титрами пембролізумаба, і вимірювали продукування ФНП. Як показано на Фіг. 14А (донор 1), Фіг. 148 (донор 2) і Фіг. 14С (донор 3), додавання МАБТ1І0 (чорні стовпці), окремо або в поєднанні зі зростаючими концентраціями пембролізумаба, призводить до збільшення продукування ФНП в порівнянні з контрольною групою антитіло ї- пембролізумаб (білі стовпці). Крім того, МАБ1Т0О (чорні стовпці) в комбінації з пембролізумабом також призводив до збільшення активації в порівнянні з лише МАБ10. Статистичні відмінності були розраховані лише між МАБІ10О і групами МАБІТО «ж пембролізумаб із застосуванням іІ-критерію Стьюдента (-р-0,05,и7и7-р«е0,01, ,7-р-0,005, 777-р-0,001). 688) У сукупності дані, представлені в прикладі, демонструють явний дозозалежний ефект
МАБТІО як єдиного агента в антигенспецифічних аналізах відповіді. Крім цього, дані показують підвищену ефективність при комбінуванні МАБ10О і пембролізумаба для декількох донорів, що вказує на цінність АВР, розкритих в цьому документі, і інгібіторів РО-1 або інгібіторів РО-Ї1 в якості комбінованої терапії.
ВКЛЮЧЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПОСИЛАННЯ бо ІЄ89І Всі розкриття всіх патентних і непатентних публікацій, цитованих в цьому документі включені за допомогою посилання в повному об'ємі для всіх цілей.
ІНШІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
ІЄ90Ї Розкриття винаходу, викладене вище, може охоплювати безліч різних винаходів з незалежною корисністю. Хоча кожний з цих винаходів розкритий в його бажаній формі(-ах), його конкретні варіанти здійснення, як це описано і проілюстровано в цьому документі, не повинні розглядатися в обмежуючому значенні, оскільки можливі численні варіації. Об'єкт винаходів включає всі нові і неочевидні комбінації і підкомбінації різних елементів, ознак, функцій і/або властивостей, розкритих в цьому документі. Перелічені нижче пункти формули особливим чином вказують на деякі комбінації і підкомбінації, які вважаються новими і неочевидними.
Винаходи, втілені в інших комбінаціях і підкомбінаціях ознак, функцій, елементів і/або властивостей, можуть бути заявлені в цій заявці, в заявках, які претендують на пріоритет по цій заявці, або в пов'язаних заявках. Такі пункти формули, незалежно від того, чи спрямовані вони на інший винахід або на один і той самий винахід, і більш широкі, більш вузькі, рівні або різні за об'ємом у порівнянні з початковими пунктами формули винаходу, також вважаються включеними в об'єкт винаходів цього розкриття винаходу.
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
МАРУСІ ГПУ АОС ВОАРІ АБСОММТИаТІЕТТОаМ
ІЗАЕКОСаЗП'ОСНІ БВТТАОМТОУМУЕОСООБОЇ
ГАІСМАОІ СМУНІЗРОЕКОВМАРОРИЇ СІ ТОБІ. 4 тс ТУМОТаЕМЕСІУНТУРОСТУТИВІРІ ЕМ Е55МУ
АЕНОСАВРЕОІРІЇ САМААТІ ММІСТАМІМУМАЇ ТА
КККАЇ ВІНБМЕСОЇ ВАКЗАСОЕЕМУЗРБЗАРБРР а5СМОАЕААРАСІ СЯЕОВСОЕОСАЕЇ НОМЕММ
І 55 ЯМОЗЕЕТЕТаИ
МРУ/СІ РЕГПУ/АОСІ ВОАРІ АБСОММТИ,ТІЕТТОаМ
ІЗАККОСа5ЗМІ ОСНІ ББТМАОМТОММУ/ ЕСОНОН
ЗИ АІВМАЕЇ СМУ/НІУРАЕКОВМАРОИРИГ СІ ТІ ОО 2 стІСІТ ЗІ ТММОТОЕМЕСТУНТУРєРОрИаИтУвВаВІРІ ЕМ'Е5
ЗМАЕНЗАВЕОІРІ І ФАМАММІ УМІСІАМІМУММІ.
АВКККБІ ВІНБМЕЗИаГ ОВКЗТООБЕОІРБАРОР
РаБСМОАЕААРАСІ СОСЕООСООСАБЇ НОМЕМ
МІ ЗУ аЗСЗЕЕТЕТО
МНОаИмп і му, ОААРІ АТаАТАСТІОТКА
МІЗАЕЄСИ ЗМІ ОСНЕЗБОТАЕМТОМОМУКООСО
ОГПАІМ5МОЇ СМУНМАЗУМЕ5ЗОВУУРОаРОГ СТЕ
З ттІСІТ ОБ ТММОТОЕМЕСТУНТУРОаСІМКИа ВІРІ КМОЄЕ
ЗЗМАОРБОТАРІ ЧССТМААМІ СГС МУТаМТМІ А
АККЗІВМНОІЕЗаї САТЕАЕРОЕМУМІ БІ 55Р
СЗРМОТОТАРАВРССЕОАЕВОМАОРОЄМЕММ
І 5МАБІЕЗЕІАУЗКТа
ОГО ОЕБаРИЇ МКРОЕТІ 5І111СТУЗОС5ІТ555
УУМСУМІВОРРОКОГ ЕУЛИавІУЗИаАТЕММРБІ |МАБІЛлося ун КОВУТІЗМОТУКМОЕВІ КІ З5УТААОТАУУУСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМСОСТІ МУТУ55
ОГО ОЕБаРИЇ МКРОЕТІ 5І1ТСТУЗС5ІЗОК
УУМСУМІВОРРОКОГ ЕЕ УЛОаБІУУБаЗТЕММРБІ 5 |МАБ2лоСа ун КОВУТІЗМОТУКМОЕВІ КІ З5УТААОТАУУУСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМСОСТІ МУТУ55
ОГО ОЕБаРИЇ МКРОЕТІ 511155
МАБЗ-І9б4 УН НУМСУЛВОРРОКИ Є УЛОаБІУУБавтТЕММРБІ
КЗАМТІЗМОТЗКМОЕ5І КІ 55БМТААОТАМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМСОСТІ МУТУ55
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОГОГОЕБСРСІГУКРОЗЕТІ ВІ ТСТУЗОСВІВ5Т5
НУМСУУІВОРРОКСЇІ ЕУЛІСЗІУУЗСТЕУМРУІ. 7. |МАБАОСЯ ун КЗВУТІЗМОТУКМОЕВІ КІ З5УТААОТАМУУСА
ВОАМУУССАМ'АЕОРМ/СОСТІ УТУ85
ОГОГОЕЗСРСІ УКРЗЕТІ ЗІ ТСТУЗОСВІв5Т5 МАББ-0СА ун НУМСУУІВОРРОКСЇІ ЕМІСЗІУУСОТЕУМРВІ. 9 КОВУТІЗУОТУЗКМОЕВІКІ 55УТААОТАМУУСА
ВОАМУУСЗАМ/АЕОРМ/СОСТІ УТУЗ5
ОГОГОЕЗСРСІ УКРОЗЕТІ ЗІ ТСТУЗОСВЕБО5 МАББ-ОСА ун УУМСУВОРРОКСІ ЕМІСВІУУЗССТУУМРВІ. 9 К5ВМУТІЗУОТУКМОЕВІ КІ З5УТААОТАМУУУСА
ВОСМІ ТІ МКВЗЕОМ/СОСТМУ ТУ
ОМОГОЕЗОРСГУКРОЗОТІ ЗІ ТСТУЗСОБІЕВО
МУММСМІВОРРОКСІ ЕМ/ЛОВІУУЗС5ТУУМРУ 10.) МАБ7- 964 ун ІК9ВУТІЗУОТеКМОгВІКІ 55УТААОТАМУУС
АВОСМІ ТІ/МКАЗЕОМ/СОСТМУТУЗО
ОГОГОЕБСРСІ УКРОЗЕТІ ЗІ ТСТУЗОСВІАЗОВ
УУМСУВОРРОКСІ ЕМІСЗІУУСОТУУМРВІ. 11.) МАБВЛОСА ун КЗВУТІЗМОТУКМОЕВІ КІ З5УТААОТАМУУСА
ВОСМІ ТІ МКВЗЕОМ/СОСТМУ ТУ
ОМОГОЕЗОРСГУКРОЗОТІ ЗІ ТСТУЗСОБІЕВО
УУМУСУ/ЛВОРРОКСІ ЕУЛІСВІУУЗОЗТУУМР 12.) МАБУлобА ун І К9ВУТІЗУОТУКМОЕВІКІ З5УТААОТАМУУС
АВОСМІ ТІ/МКАЗЕОМ/СОСТМУТУЗО
ОМОГОЕЗОРСІГУКРЗОТІ ЗІ ТСТУЗСОБІЕВО
УУМУСУ/ЛВОРРОКСІ ЕУЛІСВІУУЗОЗТУУМР 13 |МАБІОлОСЯ ДУН І К9ВАТІЗУСТОКМОЕВІКІ З5УТААОТАМУУС
АВОСМІ АІМКАЗЕОМ/СОСТМУТУЗУ
ОМОГОЕЗОРОІГУКРОЗОТІ ЗІ ТСТУЗСОБІЕВО
УУМУСУ/ЛВОРРОКСІ ЕУЛІСВІУУЗОЗТУУМР 14 |МАБІЛлОСЯ ДУН І К9ВУТІЗУОТУКМОЕВІКІ З5УТААОТАУУУС
АВОСМІ АІМКАЗЕОМ/СОСТМУТУЗУ
ОМОГОЕЗОРОІГУКРООТІ ЗІ ТСТАЗСОБІЕВО
УУМУСУ/ЛВОРРОКСІ ЕУЛІСВІУУ ЗО ЗТУУМР |МАБІ2ЛлОСЯ ЦД УН І К9ВУТІЗУОТУКМОЕВІКІ З5УТААОТАМУУС
АВОСМІ АІМКАЗЕОМ/СОСТМУТУЗУ
ОМОЇ МОЗСАЕУККРСАЗУКУЗСКАЗСУТЕСМ
УУМНУ/УВОАРСОСІ ЕМ/МСТІМРІІ СІ Т5УАО 16 |МАБІЗлЯвЯ ЦД УН КЕОСВУТМТВОТеТУТМУУМЕЇ! 581 ВЗЕОТАМУ
УСАВСОВТТМІСАЄОМ/СОСТМУТУО
ОМОЇ МОЗСАЕМККРСАЗУКУЗСКАЗСУТЕРАХ
УМНМУМ/УВОАРСОСІ ЕМУ/УМСТІМРУІ СІ ТЗУАОК 17. |МАБІЯлоСЯ МН ЕОСВУТМТВОТУТОТУУМЕЇ! 551. ВЗЕОТАУУУ
САВССВТТМІСАЕОМ/СОСТМУТУЗ5
ОМОЇ МОЗСАЕУККРСОАЗУКУЗСКАЗСУТЕВЕУ
УМНМ/УВОАРСОСІ ЕМ/МСТІМРЗІСІ ТЗУАВКЕ 18 |МАБІ5лоб4 ГТ УН ОСВУТМТВОТУТУТУУМЕЇ 551 ВЗЕОТАУУУС
АВССВТТУЛСАЕОМ/СОСТМУТУЗУ
ОМОЇ МОЗСАЕУККРСОАЗУКУЗСКАЗСУТЕВЕУ
УМНМ/УВОАРСОСІ ЕМУМСТІМРЗІСІ ТЗУАВКЕ 19 |МАБІбТлобЯ ГТ УН ОСВУТМТВОТУТУТУУМЕЇ 551 ВЗЕОТАУУУС
АВССВТТМ/ІСА! ОМ/СОСТМУТУЗВ
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОЇ УО5САЕМККРОАЗУКУЗСКАЗСУТЕРАХ
МІНМУВОАРСОСІ ЕМ/МСТІМРІІ СІ ТУАВКЕ |МАБІ7лоб4 ГТ УН ОСВУТМТВОТУТУТУУМЕЇ! 551 В5ЕОТАУУУС
АВССВТТМІСА! ОМ/СОСТМУТУЗУ
ОМОЇ МОЗСАЕУККРСАЗУКУЗСКАЗСУТЕРАХ
УМНУМ/УВОАРСОСІ ЕМУМСТІМРІІ СІ ТЗУАВКЕ 21. |МАБІвлобЯ ГТ УН ОСВУТМТВОТУТУТУУМЕЇ 551 ВЗЕОТАУУУС
АВССВТТУЛСАЕОМ/СОСТМУТУЗУ
ОМОЇ УМО5САЕУККРОАЗУКУЗСКАЗСУТЕТВН
УМСМ/УВОАРСОСІ ЕМ/МСМІМРОМСАТеУАО 22 |МАБІЗЛОСЯ ТУН КЕОСВУТМТВОТеТУТУУМЕЇ! 951 ВЗЕОТАМУ
УСАВІ НУЗСОЗУУРАМІ ОУМ/СОСТМУТУЗО
ОМОЇ МО5САЕМУККРСОАЗУКУЗСКАЗСУТЕТОН
УМСМ/УВОАРСОСІ ЕМ/УСІТІМРОМСАТеУАОК 23 |МАБ207оба4 МН ЕОСВУТМТВОТУТОТУУМЕЇ 551. ВЗЕОТАУУУ
САВІ НУЗСОЗУУРАМІ ОУУУСОСТМУТУЗ5
ОМОЇ УО5САЕУККРОАЗУКУЗСКАЗСУТЕТВН
УМСУ/УВОАРСОСІ ЕМ/МСИМРОМСАТУТОК 24 |МАБ21ЛлобЯ ДТ УН ЕВСВУТМТВОТУТ5ТУУМЕЇ 551. ВЗЕОТАУУУ
САВІ НУЗОЗУУРАХІ ОУМ/СОСТМУТУ95
ЕМІ ТОЗРАТІ ЗІ ЗРСЕНАТІ ЗСВАЗОБУЗОМ.
АМ/УООКРООАРВИ ІУОАЗМААТСІРАНЕЗО5 |МАБІлоб4 М. СОСТОЕТІ ТІЗ8ІЕРЕОБАУУУСООНЕМІ РТЕС
СетКМЕїК
ЕМІГТОЗРАТІ ЗІ ЗРСЕНАТІ ЗСВАБОБУЗОМ.
АМ/УООКРООАРВИ ІУОАЗМААТСІРАНЕЗО5 25 |МАБ2ЛобА М. СОСТОЕТІ ТІЗ8ІЕРЕОБАУУУСООНЕМІ РТЕС
СетКМЕїК
ЕМІГТОЗРАТІ ЗІ ЗРСЕНАТІ ЗСВАБОБУЗОМ.
АМ/УООКРООАРВИ ІУОАЗМААТСІРАНЕЗО5 25 |МАБЗлЛОСЯ М. СОСТОЕТІ ТІЗ8ІЕРЕОБАУУУСООНЕМІ РТЕС
СетКМЕїК
ЕМІГТОЗРАТІ ЗІ ЗРСЕНАТІ ЗСВАБОБУЗОМ.
АМ/УООКРООАРВИ ІУОАЗМААТСІРАНЕЗО5 25 |МАБАЛОСЯ М. СОСТОЕТІ ТІЗ8ІЕРЕОБАУУУСООНЕМІ РТЕС
СсеткМЕїК
ЕМІГТОЗРАТІ ЗІ ЗРСЕНАТІ ЗСВАБОБУЗОМ.
АМ/УООКРООАРВИ ІУОАЗМААТСІРАНЕЗО5 25 |МАБ5лОоСЯ М. СОСТОЕТІ ТІЗ8ІЕРЕОБАУУУСООНЕМІ РТЕС
СетКМЕїК
ЕМІГТОЗРСТІ ЗІЗРСЕВНАТІ ЗСВАБЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕВС 26 |МАББЛОСЯ М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ЕМІГТОЗРСТІ ЗІЗРСЕНАТІ ЗСВАБЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕВС 26 |МАБ7лоСЯ М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ЕМІГТОЗРСТІ ЗІЗРСЕНАТІ ЗСВАБЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕВС 26 |МАБВЛОСЯ М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОРАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕМІГТОЗРСТІ ЗІЗРСЕНАТІ ЗСВАБЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕВС 26 |МАБУЛОСЯ М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ЕМІГТО5РСТІ ЗІ ЗРСЕВНАТІ ЗСВАЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕС 26 |МАБІОлОвЯ М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ЕМІГТОЗРСТІ ЗІЗРСЕНАТІ ЗСВАБЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕВС 26 |МАБІТЛлоб4 М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ЕМІГТОЗРСТІ ЗІЗРСЕНАТІ ЗСВАБЗОБУЗОБУ
ГАМ/УООКРООАРВІ ПУСАЗЗНАТСІРОВЕВС 26 |МАБІ27л964 М. 5С5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУУСООНТУВРРІ.
ТЕСССТКУЕЇК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ УСА5ТВАТСІРАНЕ5О5 2! |МАБІЗлоб4 М СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОГАУУУСООУМУУМІРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ УСА5ТВАТСІРАНЕ5О5 2! |МАБІЯлоб4 М. СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОГАУУУСООУМУУМІРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ УСА5ТВАТСІРАНЕ5О5 2! |МАБІ»лоб4 Мі СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОГАУУУСООУМУУМІРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ УСА5ТВАТСІРАНЕ5О5 2! |МАБІблобЯ М СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОГАУУУСООУМУУМІРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ УСА5ТВАТСІРАНЕ5О5 2! |МАБІ7ло64 М. СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОГАУУУСООУМУУМІРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ УСА5ТВАТСІРАНЕ5О5 2! |МАБІвВлоб4 М СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОГАУУУСООУМУУМІРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕММТОБ5РАТІ ЗМ5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВНІИУСАЗТНАТСІРАВЕЗО5 28 |МАБІЯлОб4 М. СУСТЕЕТІ ТІЗ5.ОЗЕОБАУУУСООМІМЕРМТЕ состКУвК
ЕММТОБ5РАТІ 5М5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВНІИУСАЗТНАТСІРАВЕЗО5 28 |МАБ20ОлобА4 М СУСТЕЕТІ ТІЗ5.ОЗЕОБАУУУСООМІМЕРМТЕ состКУвК
ЕММТОБ5РАТІ 5М5РСЕВАТІ ЗСВАЗОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВНІИУСАЗТНАТСІРАВЕЗО5 28 |МАБ21лоб4 М. СУСТЕЕТІ ТІЗ5ІОЗЕОРАУУУСООМІМЕРУТЕ состКУвК
МАБІ1-Іда4 нЗ-ІМатТ АВРАМУУСЗАМАБОР
МАБ2-ІдС4 НЗ-ІМОаТ АВОАМУМСЗАУМАБОР
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
АБТКаРБЗМЕРІ АРСЗАВУТЗЕБТААІ ССІ МКОУЕ
РЕРУТУМ5УМУМ5САІ ТЗСУНТЕРАМІ О55СІ У. 554МУТУРБЗББІ ОСТКТУТСММОНКРОМТКМОКВА
МЕБЗКУОРРСРРСРАРЕРІ СОРОЗМЕІ ЕРРКРКО
ТІМІЄВТРЕУТСУУМОУ5ЗОЕОРЕМОЕМИ УС
ББо 0 Пдо4 Конт нта. мин МЕУНМАКТКРВЕЄОЕМУТУВМУУ МІ ТМІ НОМУ
УЄ парнір || МОКЕУКСКУЗМКОИЇ РОЗІЕКТІЗКАКООРВЕР
ОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМОМ5І ТСІ МКСОЕМРБОЇАМ
ЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ У5ВІ Т
МОК5АВУМОЕСММЕЗС5УМНЕАІ НМНУТОКЗВІ 5
І5'ОК
АБТКаРБЗМЕРІ АРСЗАВУТЗЕБТААІ ССІ МКОУЕ
РЕРУТУМ5УМУМ5САІ ТЗСУНТЕРАМІ О55СІ У. 554МУТУРБЗББІ ОСТКТУТСММОНКРОМТКМОКВА
МЕБЗКУОРРСРРСРАРЕРІ СОРОЗМЕІ ЕРРКРКО
Константна 5228Р, ТІ МІЗВТРЕУТСМУМОМЗОБОРЕМОЕММ УУОС 56 Ід М297А, С-кінневий МЕУНМАКТКРАЕЕОРГАЗТУВММУМІ ТМ НОМУ
Гуз видалений ІМОКЕУКСКУМКОИЇ РОБІЕКТІЗКАКСОРВЕР
ОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМОМ5І ТСІ МКСОЕМРБОЇАМ
ЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ У5ВІ Т
МОК5АВУМОЕСММЕЗС5УМНЕАІ НМНУТОКЗВІ 5 у)
АБТКОаРБОМЕРІ АРОЗКОТЗОССТААГасІ МКОУ
ЕРЕРУТУБУ/М5ИаАІ ТЗОМНТЕРАМІ О550І 5
І ЗБМУТУРБЗБЗВІ ОТОТМІСМУМНКРОМТКМОКВА
МЕРКЗСОКТНТОРРСРАРЕЇ І СОРОМБІ ЕРРК
Константна РКОТІ МІЗВТРЕМУТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ/ У 57 Ід (аллотип С1Т(3)) МООМЕМНМАКТКРАЕЕОУМОТУВМУММІ ТМІ Н
ОРІ МОКЕУКСКМЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООР
ВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМЗ5І ТСІ МКОЕМРО
ОІТАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОЗЕРІ У
КІ ТМОКЗВМООСММЕЗС5УМНЕАІ НМНУТО
КбІ5І5РОК
МАБ13-Іда4 НІ-Чотіа - Кабат | УТЕСМУУМН
МАБ14-ІдДаА НІ-Чотіа - Кабат | УТЕРАУУМН 0060 |МАБІ5-Ід04 НІ-Чотіа-Кабат |УТЕВЕУУМН 060 |МАБІ6-І904 НІ-Чотіа-Кабат |УТЕВЕУУМН
МАБ17-ІдДа4 НІ-Чотіа - Кабат | УТЕРАУМІН
МАБІ18-Іда4 НІ-Чотіа - Кабат | УТЕРАУУМН
МАБ19-Іда4 НІ-Чотіа-Кабат | УТЕТ5НУМО
МАБ2О-ІдС4 НІ-Чотіа-Кабат |УТЕТ5НУМС
МАБ21-ІдДС4 НІ-Чотіа-Кабат |УТЕТ5НУМС
ІЗ -
МАБІЛовА Чотіа/Кабатлмст | ЗОНЕМІ РТ
ІЗ -
МАБ2 об Чотіа/Кабатлмст | ЗОНЕМІ РТ
ІЗ -
МАБЗЛовА Чотіа/Кабатлмст | ЗОНЕМІ РТ
ІЗ -
МАБаловА Чотіа/Кабатлмст | ЗОНЕМІ РТ
ІЗ -
МАБ» Лов Чотіа/Кабатлмст | ЗОНЕМІ РТ
ІЗ -
МАББВ-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ІЗ 4
МАБ?-Ідс4 Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ІЗ 4
МАБВ-ІдС4 Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ІЗ 4
МАБО-ІдСс4 Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ІЗ -
МАБ10-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ІЗ 4
МАБІ11-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ІЗ 4
МАБІ12-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОНтТУАРРІТ
ІЗ 4
МАБІ13-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОУУУМРРІТ
ІЗ 4
МАБ14-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОУУУМРРІТ
ІЗ 4
МАБІ15-ІДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОУУУМРРІТ
ІЗ 4
МАБІ16-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОУУУМРРІТ
ІЗ 4
МАБІ17-ІдДС4 Чотіа/кабат/Мст | ЗОУУУМРРІТ
ІЗ 4
МАБІ18-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОУУУМРРІТ
ІЗ 4 вв МАБІ19-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОМІМЕРМУТ
ІЗ 4 вв МАБ2О-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОМІМЕРМУТ
ІЗ - вв МАБ21-ІдДСА Чотіа/кабат/Мст | ЗОМІМЕРМУТ
МАБІ1-Іда4 12 - Чотіа/Кабат РАЗМВАТ
МАБ2-Іда4 12 - Чотіа/Кабат РАЗМВАТ
МАБЗ-Іда4 12 - Чотіа/Кабат РАЗМВАТ
МАБА-Іда4 12 - Чотіа/Кабат РАЗМВАТ
МАБ5-Іда4 12 - Чотіа/Кабат РАЗМВАТ 68 |МАББб-Іда4 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 68 |МАБ?7-Іда4 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 68 | МАБВ-Іда4 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 68 | МАБО-Іда4 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 68 |МАБІ0-Ід904 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 068 |МАБІ1-І904 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 068 |МАБІ2-І904 12 - Чотіа/Кабат СА5ОВАТ 069 |МАБІ3-Ід904 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 069 |МАБІ4-Ід04 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 069 |МАБІ5-Ід04 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 69 |МАБІ6-Ід904 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 0069 |МАБІ7-Ід904 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 069 |МАБІ8-Ід904 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 069 |МАБІ9-Ід04 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 069 |МАБ20-Ід904 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ 069 |МАБ21-І904 12 - Чотіа/Кабат САБТВАТ
МАБІ1-Іда4 11 - Чотіа/Кабат ВАБЗОБМУ55ОМІ А
МАБ2-Іда4 11 - Чотіа/Кабат ВАБЗОБМУ55ОМІ А
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕМОГУЕБОСОІ ТОРОКВІ КІ ЗСЕАЗОЕТЕВОЕ
ТМНУМ/УВО5РОКСІ ЕМ/МАРІВЗСЗСІМЕУАОАМ
ВОВЕТІЗВОМАКМИ РІ ОММОЇ КОЕОТАМУУС
АВВРІ СНМТЕОЗМ/СОСТІ УТУЗ5АЗТКОРОМЕ
РІ АРСЗВУТОЗЕЄТААЇ ОСІ УКОУЕРЕРУТУЄМІ
- МСА! Т5СУНТЕРАМІ 05501 У5І 55УУТУРБУ
Людський 964. | ЗТКТУТСМУОНКРОМТКУОКАУЕВКУСРРС 73 ЗЕСІ1 5228Р важкий панцюг РРОРАРЕБІ ССРЗУЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМ
ТСУУУРУЗОЕОРЕМОЕММУУОСУЕУНМАКТК
РВЕЄОЕМОТУВУМУ МІ ТМ НОСОМ МОКЕУКСК
ММКОЇ РУВІЕКТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРО
ЕЕМТКМОМУЗІ ТСІ УКОЕУРЗОІАМЕМ/ЕЗМООР
ЕММУКТТРРМІ О50ОО5ЕЕІ У5ВІ ТУОКОВУМОЕ
СМУЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКУІ 851 СК варіабельна ЕМОГУЕЗОСОІ ТОРОКОІ КІ ЗСЕАЗОЕТЕВОЕ 74 вес! Бара елЬна А жкоГгО ТМНЖМ/УАОБРОКСІ ЕМ/УАРІНЗОЗСІМЕУАРАМ ланцюга ВСОВЕТІЗВОМАКМИ РІ ОММОЇКОЕОТАМУУС
АВВРІ СНМТЕОЗМ/СОСТІ УТ
РІУМТО5РУБІАУЗРОЕКУТМТСКОБОВІ ТУ
СУКЕМИ АМ/ГХООКРООБРКІИУУАВІВЕТОУР
ОВЕТС5ОЗОТОУТІ ТІТЗМОАЕОМООУЕСООС 75. 8ЕСІ ин каппа| (ММРІ ТЕСОСТКІ ЕІКВТУААРЗУРІЕРРЗОЕОІ.
КЗОТАБЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМ/КУОМА! О5
СМОЗОЄЗУТЕОО5КОТУ ЗІ 55711 ТІ ЗКАОУЕК
НКУХУАСЕУТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС варіабельна РІУМТО5РУБІАУЗРОЕКУТМТСКОЗОБІ ТУ в вес! Барана ого ЗУКЕМИ АМ/УООКРООБРКІ ПУХ АВІВЕТОУР ланцюга ОВЕТС5ОЗОТОУТІ ТІТЗМОАЕОМООУЕСООС
ІММРІ ТЕСОСТКІ БІК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕМО! МЕЗО СОЇ ТОРОКОБІ КІ БЄСЕАБОЕТЕ5Е
ТМНМУУВО5РОКИЇ ЕМ МАРІНЗаваМЕМАВАМ
ВаВЕТІЗНОМАКМИ РІГ ОММОІ КЗЕОТАМУ УС
АВВРІ ФОНМТЕОБМСОСТІ МТУ55АКТТАРБУУ
РІГ АРУСОЮТТО55МТІ ОСІ МКОМЕРЕРМТІ ТМ
Мишиний Ідсга МБаві 552МНТЕРАМІГО5ОЇІ МТ 5555 77 9ЕСІ МТА Важкий МРБОБІТСММАНРАБЗЗТКМОККІЕРВСОРТІКРС ланцюг РРСОКСРАРМІ асаРБМУБІЕРРКІКОМІ МІБІ ЗРІМ
ТСМУММОМБЕВОРОМОІБУ ЕММММЕМНТАОТОТ
НАЕОМАБТІ ВУМ5АЇ РІОНОЮМУМ5ОаКЕРКСКМ
ММКОЇ РАРІЕВТІЗКРКОаЗУНАРОМУМІ РРРЕЕ
ЕМТККОМТІ ТОСМУТОЕЄМРЕОІММЕМ ТММОаКТЕ
ГММКМТЕРМІ 05БОИЗМЕМУКІ ВМЕККМУ/ МЕН
МОУ5СЗМУНЕСІ НМНИТТК5ЕЗАВТРаК
Варіабельна ЕМО! МЕЗО СОЇ ТОРОКОБІ КІ БЄСЕАБОЕТЕ5Е 74 9ЕСІ обпасть важкого ТМНМУУВО5РОКИЇ ЕМ МАРІНЗаваМЕМАВАМ ланцюга ВаВЕТІЗНОМАКМИ РІГ ОММОІ КЗЕОТАМУ УС
АВВРІ ФСНМТЕОБМСОСТІ МТУ
РІММТО5РБОБІ АМ5РЕКУТМТСК5ОБОВБІ УМ
СУМКЕМ АМУМООКРИОБРКІ ІМ МАБІВЕТОаМР
ОвВЕТОабабБатомМтІ ТІТЄЄМОАЕОМаОМЕСОСа 78 ЗЕСІ1 Каппа ланцюг миші | ІММРІ ТЕРООСТКІ ЕІКВАСААРТУБІЕРРРОБЕОЇ.
Т5аСАБМУМСЕЇ ММЕМРКОЇМУМКУМ/КІСИЗЕНОМ ам МУ ТрООБКОЗТМЗМ55ТІ ТІ ТКОЕМЕВН
МЗУТСЕАТНКТЗТОРІМКЗЕМАМЕС
Варіабельна РІММТО5РБОБІ АМ5РЕКУТМТСК5ОБОБІ 5 76 ЕС обпасть пегкого СУМКЕМ АМУМООКРИОБРКІ ІМ МАБІВЕТОаМР ланцюга ОвВЕТОабабБатомМтІ ТІТЄЄМОАЕОМаОМЕСОСа
ІММРІ ТЕИОС ТК ЕК
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІТ555
УМ СУМІВОРРОаКИЇ ЕМО 5ІУМ5СОСАТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМСОСТІ МТУ55АБТКО Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ 79 МАБІ Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІТ555
УМ СУМІВОРРОаКИЇ ЕМО 5ІУМ5СОСАТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С
МАБІ1 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМИООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОБУЗОМІ.
АМУОСООКРООСОАРВІ ІМОАЗМААТИаІРАВЕ5Иа5
Повнорозмірна а5атТоОеТТІ5ЗІ ЕРЕОБЕАММУСООНЕМІ РТЕС 81 МАБІ1 каппа сСаткКУєІкКАТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5ИатАБМ
МСГЕММЕМРАЕАКМОМКМОМА! ОБИМО5ОЕБМ
ТЕООЮБКО5ТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМ
ТНОСІ 55РУТКО5ЕМВОЕС
ОГО ОЕБО РОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУ5ОС51555К
УМ СУМІВОРРОКИЇ ЕУЛОа5БІМБИаБТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ 05501 51 55УМТМ во МАБ? Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ СК
ОГО ОЕБО РОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУ5ОС51555К
УМ СУМІВОРРОКИЇ ЕУЛОа5БІМБИаБТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ а ТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5ОС 83 МАБ2 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОБУЗОМІ.
АМУОСООКРООСОАРВІ ІМОАЗМААТИаІРАВЕ5Иа5
Повнорозмірна а5атТоОеТТІ5ЗІ ЕРЕОБЕАММУСООНЕМІ РТЕС 81 МАБ2 каппа сСаткКУєІкКАТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5ИатАБМ
МСГЕММЕМРАЕАКМОМКМОМА! ОБИМО5ОЕБМ
ТЕООЮБКО5ТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМ
ТНОСІ 55РУТКО5ЕМВОЕС
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІВОТ5
НУМСУМАВОРРОКИТ ЕУМЛИОаБІМБавТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ ва МАБЗ Повнорозмірна Іда4 РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ С 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ І ТСТУ5Иас5ІВ5Т5
НУМСУМАВОРРОКИТ ЕУМЛИОаБІМБавТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С 85 МАБЗ Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОБУЗОМІ.
АМУОСООКРООСОАРВІ ІМОАЗМААТИаІРАВЕ5Оа5
Повнорозмірна а5атТоОеТТІ5ЗІ ЕРЕОБЕАММУСООНЕМІ РТЕС 81 МАБЗ каппа сСаткКУєІкКАТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5ИатАБМ
МСГЕММЕМРАЕАКМОМКМОМА! ОБИМО5ОЕБМ
ТЕООЮБКО5ТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМ
ТНОСІ 55РУТКО5ЕМВОЕС
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІВОТ5
НУМСУМАОРРОКИ ЕУЛОаБІУМБИаТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОАМУУСИАУМАБєОРМСОСТІ МТМ55АВТКОаР
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
МАБА Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОаКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІВОТ5
НУМСУМАВОРРОКИТ ЕУМЛИОаБІМБавТЕММРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАМУМСА
ВОАМУУСИАУМАБєОРМСОСТІ МТМ55АВТКОаР
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С 87 МАБ4 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОБУЗОМІ.
АМУОСООКРООСОАРВІ ІМОАЗМААТИаІРАВЕ5Иа5
Повнорозмірна а5атТоОеТТІ5ЗІ ЕРЕОБЕАММУСООНЕМІ РТЕС 81 МАБ4 каппа СаткКУєІкКАТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ КЗатАБМУ
МСГЕММЕМРАЕАКМОМКМОМА! ОБИМО5ОЕБМ
ТЕООЮБКО5ТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМ
ТНОСІ 55РУТКО5ЕМВОЕС
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІВОТ5
НУМСУМАВОРРОКИТ ЕУМЛИОаБІМБавТЕММРБІ.
КОаВМтТІЗ5МОТ5КМОВ5І КІ 55БМТААОТАМУУСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ 88 МАББ5 Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОГОГОЕБОаРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУБИаа5ІВОТ5
НУМСУМАВОРРОКИТ ЕУМЛИОаБІМБавТЕММРБІ.
КОаВМтТІЗ5МОТ5КМОВ5І КІ 55БМТААОТАМУУСА
ВОАМУУСЗАМАБОРМ ОСТІ МТУББАВБТКОа Р
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ 05501 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С
МАБ5 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСОУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОБУЗОМІ.
АМУОСООКРООСОАРВІ ІМОАЗМААТИаІРАВЕ5Иа5
Повнорозмірна а5атТоОеТТІ5ЗІ ЕРЕОБЕАММУСООНЕМІ РТЕС 81 МАБ5 каппа сСаткКУєІкКАТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5ИатАБМ
МСГЕММЕМРАЕАКМОМКМОМА! ОБИМО5ОЕБМ
ТЕООЮБКО5ТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМ
ТНОСІ 55РУТКО5ЕМВОЕС
ОГО ОЕБОРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУ5ОС5ІЕБО5
УМ СУМ ВОРРОаКОИЇ ЕУЛИабБІУМ5ИастМУМРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОоОМІ ТІ МКАЗ5ЕОМУаООаТМУТУ5БАВБТКОаРБ
МЕРГАРСЗВ5ОТ5Е5ТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТМУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР
МАБ6 Повнорозмірна Ідс4| 555 ТК СММОНКРОМТКМОКАМЕБКУС Р 5228Р РСРРСОРАРЕРБІ асаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄЕММУ УМрИаМЕМНМАК
ТКРАЕЕОЄЕМОЗТУМВУМБМІ ТМІ НОМУ МОКЕМК
СКУБМКаИї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РР
ЗОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРООІАМЕМ ЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗВІТ УОКВАМ
ОБОСМУЕЗСОЗММНЕАЇ НМНМУТОКОБІ 5І 5 ОК
ОГО ОЕБОРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУ5ОС5ІЕБО5
УМ СУМ ВОРРОаКОИЇ ЕУЛИабБІУМ5ИастМУМРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОоОМІ ТІ МКАЗ5ЕОМУаООаТМУТУ5БАВБТКОаРБ
МЕРГАРБЗКОТ5ЗОаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУМТУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 555 ТОТМІСМММНКРОМТКУМОКАМЕРКЗСО 91 МАБб Повнорозмірна І(дДе1| КТІНТСРРСОРАРЕЇ СС РОМБ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ ММС, МЕМН
МАКТКРАЕЕЕєОУМеТМВвУМБМІ ТМ НОВУ Мак
ЕМУКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТ
ГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКЕЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТУОК
ЗАМОССММЕЗСОМУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Р ак
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОЕАМУМСООНТМУВРРІ. 92 МАБб каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ОМОГ ОББОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБИаСОІЕВО
УУУМОМІВОРРОКИаГ ЕЕ УЛИаБІМ Ба МУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ ТІ МКАЗЕеЕОМУСсОоаТтМУТУ5БАБТКаР
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ 93 МАБ7 Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ОМОГ ОЕБОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБаСБІЕВО
УУУМОМІВОРРОКаГ ЕЕ УЛОИаБІУБИаЗТМУМРО
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ ТІ МКАЗЕеЕОМУСсОоаТтМУТУ5БАБТКаР
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С 94 МАБ7 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОРЕАМУМСООНТУВ РРІ. 92 МАБ7 каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОГО ОЕБОРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУ5БОСБІАБО5
УМ СУМ ВОРРОаКОИЇ ЕУЛОаБІУМ5ИаотмМУмМРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАМУМСА
ВОоОМІ ТІ МКАЗ5ЕОМУаООаТМУТУ5БАВБТКОаРБ
МЕРГАРСЗВ5ОТ5Е5ТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТМУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 95 МАБВ8 Повнорозмірна Ідс4| 555 ТК СММОНКРОМТКМОКАМЕБКУС Р 5228Р РСРРСОРАРЕРБІ асаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄЕММУ УМрИаМЕМНМАК
ТКРАЕЕОЄЕМОЗТУМВУМБМІ ТМІ НОМУ МОКЕМК
СКУБМКаИї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РР
ЗОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРООІАМЕМ ЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗВІТ УОКВАМ
ОБОСМУЕЗСОЗММНЕАЇ НМНМУТОКОБІ 5І 5 ОК
ОГО ОЕБОРОЇ МКРОЕТІ БІ ТСТУ5БОСБІАБО5
УМ СУМ ВОРРОаКОИЇ ЕУЛОаБІУМ5ИаотмМУмМРБІ.
КОАМТІБМОТ5КМОВЕ5І КІ ББЕЄМТААОТАУМУМСА
ВОоОМІ ТІ МКАЗ5ЕОМУ,аООаТМУТУ5БАВБТКОаРБ
МЕРГАРБЗКОТ5ЗОаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУМТУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 555 ТОТМІСМММНКРОМТКУМОКАМЕРКЗСО
МАБВ8 Повнорозмірна І(дДе1| КТІНТСРРСОРАРЕЇ І СС РОМГБІ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ ММС, МЕМН
МАКТКРАЕЕЕєОУМеТМВвУМБМІ ТМ НОВУ Мак
ЕМУКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТ
ГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКЕЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТУОК
ЗАМОССММЕЗСОМУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Р ак
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОЕАМУМСООНТМУВРРІ. 92 МАБВ каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ОМОГ ОЕБОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБаСБІЕВО
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ ТІ МКАЗЕеЕОМУСсОоаТтМУТУ5БАБТКаР
ЗМЕРІ АРСЗВОТ5ЕБОТААЇ аСІ МКОМЕРЕРМУТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ 97 МАБО Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5раЗЕРІ М5ВІТУОКОА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГ ОЕБОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБаСБІЕВО
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ ТІ МКАЗЕеЕОМУСсОоаТтМУТУ5БАБТКаР
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ 05501 51 55УМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С
МАБО Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСОУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОЕАМУМСООНТМУВРРІ. 92 МАБО каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ОМОГ ОЕБОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБаСБІЕВО
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
І К5ВАТІБМОТ5КМОЕ5БІ КІ ББМТААОТАММУС
АВРОМІ А МКАЗЕОМИаОсСТМУТУ5БАБТКОа Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
МАБІО Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУС 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ОМОГ ОЕБОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБаСБІЕВО
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
І К5ВАТІБМОТ5КМОЕ5БІ КІ ББМТААОТАММУС
АВРОМІ А МКАЗЕОМИаОсСТМУТУ5БАБТКОа Р
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С 100 МАБ1О Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РОМБ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОЕАМУМСООНТМУВРРІ. 92 МАБ1О каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ОМОГ ОББОаРИЇ МКРБОТІ БІ ТСТУБИаСОІЕВО
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ А МКАЗЕОМИаОсСТМУТУ5БАБТКОа Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ 104 МАБІ1 Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЄЕММ УВО МЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ОМОГ ОЕБОаРИЇ МКРБООТІ БІ ТСТУБаСБІЕВО
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОаБІМ Ба МУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ А МКАЗЕОМИаОсСТМУТУ5БАБТКОа Р
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С 102 МАБ11 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОРЕАМУМСООНТУВ РРІ. 92 МАБ11 каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГ ОББОаРИЇ МКРБОТІ БІ ТСТАБИаСОІЕВИ
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ Б5БМТААОТАМУМО
АВРОМІ А МКАЗЕОМИаОсСТМУТУ5БАБТКОа Р
ЗМЕРІ АРСЗВАВОТ5ЕБОТААІ аСІ МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ 103 МАБІ? Повнорозмірна ІдсЯ4| РОБ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКУ СЯ 5228Р РРСОРРСОРАРЕРБІ сСаРБМНЕІЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТ
РЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЕЄЕММ МУрИМЕМНМА
КТКРАЕЄЕОЄЕМОТУНУМОМІ ТМІ НОВУ МОКЕМ
КСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ Р
РБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКИЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5равЗЕРІ МВ ТУКА
МОБаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І БІ ЯК
ОМОГ ОББОаРИЇ МКРБОТІ БІ ТСТАБИаСОІЕВИ
ГУУМСУМІВОРРОКаИЇ ЕУЛОабБІМУБаЗТУМУМРБ
ЇК5АМТІЗМОТ5КМО5І КІ 5Б5МТААОТАММУС
АВРОМІ А їМКАЗеЕОМС,СОаТМУТУ5БЗАБТКаР
ЗМЕРІ АРОБКОТЗИаСаСТААГ ас МКОМЕРЕРМТМУ
ЗМУМБаАТ5аМНТЕРАМІ О5511 51 55БУМТМ
РБОББІ аТОТМІСМУММНКРОМТКМОКАМЕРК5С 104 МАБ12 Повнорозмірна І(де1| ОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СО РБМРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМММОМ5НЕОРЕМКЕММУ УМрИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУУ
ТГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇТАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МКІТМО
К5АМОООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 51 5
РОК
ЕІМГТО5РОТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАЗО5У555У
ГАМУМООКРИаИОАРАВЦП ІМЯ АЗОААТИаІРОВЕЗО
Повнорозмірна Баватое ТІВ ЕРЕОЕАМУМСООНТМУВРРІ. 92 МАБ12 каппа ТЕВаСТКУЄІКВТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Кат
АБММСП ММЕМРВЕАКМОМКМОМА О5ИаМ5О
ЕБМТЕОО5КО5ТУ5І 551Т1І ТІ БКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМНОСЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТРОаМ жЖУМНУМАОАРИаОСсСІ ЕМ/МСПМРБ СІ ТОМА
КЕОСАМТМТАОТ5ТОТУММЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУУ
УСАНОИаВТТМІСАБО М СОС МУТУ5БАЗТК
СРОМЕРІ АРСЗ5ВАОТ5ЕБТААІ аСІ МКОМЕРЕРМ
ТУБМУМБаИаАЇ Т5амНТЕРАМІ 05501 У5І 55ММ
Повнорозмірна ІдСА ТУМРБУББІ ТК МИТ СОММОНКРУЬМТКМОКАМЕЗК 105 МАБІ1З «228р ХаРРСРРСОРАРЕРБІ СОаРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУМОМ5БОЕОРЕМОЄММУ УМрИаТмЕМН
МАКТКРЕЕЕОЕМОеТУВУММІ ТМ НО Мак
ЕУКСКМУ5МКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТ
ГРРБ5БОЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О50СБЕРІ МОВІ ОК
ЗАМОБСОММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І 51. ак
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГМО5САЕМККРОАБЗУКУЗСКАБЗСУТЕСМ
УУМНУ/УВОАРСОСІ ЕМ/МСТІМРІІ СІ Т5УАО
КЕОСВУТМТВОТУТУТУУМЕЇ! 551 ВЗЕОТАМУ
УСАВСОВТТМІСАБОМ/СОСТМУТУЗЗАВТК
СРОМЕРІ АРЗЗКУТЗОСТААІ ОСІ УКОУЕРЕР
М'ТМЗМУМ5САЇ ТЗСУНТЕРАМІ О55СІ 51 58У
М'ТМРЯЗ5І СТОТУІСМУМНКРОМТКУОКАМЕРК 106 МАБІЗ Повнорозмірна ІДС1| УСОКТНТОРРСОРАРЕЦ ССР ЕРРКРКОТІ.
МІЗВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕММУУОСУЕ
МНМАКТКРВЕЕОУМУТУВУМУ МІ ТМІ НООУМІ М
СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРНЕРОМ
ХТІРРОВЕЕМТКМОУВІ ТСІ УКОЕУРЗОІАМЕ
У/"ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О50ОС5ЕЕІ УЗКІ ТУ
ОКОМ ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМНУТОКЗІ І.
ЗРОК
ЕМММТО5РАТІ ЗМЗРСЕНАТІ ЗСВАБОБУБОМІ.
АМ/УООКРООАРВІИ ІУСАЗТВАТСІРАНЕ5О5
Повнорозмірна СЗСТЕЕТІ ТІЗ5ІО5ЕОРАМУУУСООУМУУМІ РРІТ 107. МАБІЗ Говн ЕСОСТКУЕІКВТУААРЗУБІЕРРЗОЕОЇ КОСТА
ЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМ/КУОМА! ОЗОМУОЄ
ЗУТЕООЗКОЗТУВІ 55ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКУХАС
ЕУТНОСІ З5РУТКУЕМВСЕС
ОМОГМОЗСАЕУККРОАЗУКУЗСКАЗСУТЕРАХ
УМНМУМ/УВОАРСОСІ ЕМУ/УМСТІМРУІ СІ ТЗУАОК
ЕОСВУТМТВОТеТОТМУУМЕЇ 551 ВЗЕОТАМУУУ
САВССВТТУМІСАРОМ/СОСТМУТУЗ5АЄТКСО
РОЗУЕРІ АРСЗАЄТЗЕВТААЇ ОСІ УКОУЕРЕРМТ
МЄМУМОСА! ТСУНТЕРАМІ 05501 51 55
МРУУВІ СТКТУТСМУОНКРОМТКУОКВМУЕЗКУ
108 | МАБІ4 пров оомірна 94 УРРСРРОРАРЕБІ СОРЗМУЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВ
ТРЕУТСУУМОУЗОЕОРЕМОЕММ УМОСУЕУНМ
АКТКРВЕЄОЕМ5ТУВУУ МІ ТМ НООУЛІ МОКЕ
УКСКУ5МКСІ РУЗЗІЕКТІЗКАКСОРНЕРОУУТІ.
РРЗОЄЕМТКМОУЗІ ТСІ УКСЕУРЗОІАМЕМЕВ
МСОРЕММУКТТРРМІ О50С5ЕНІ УВІ ТОК
ВУ/УОБСМУЕЗСЗУМНЕА!І НМНУТОКУІ 8151 С
К
ОМОГМО5САЕМУККРОАБЗУКУЗСКАЗСУТЕРАХ
УМНМУМ/УВОАРСОСІ ЕМУ/УМСТІМРУІ СІ ТЗУАОК
ЕОСВУТМТВОТеТОТМУУМЕЇ 551 ВЗЕОТАМУУУ
САВССВТТУМІСАРОМ/СОСТМУТУЗ5АЄТКСО
РОМЕРІ АРЗЗКОТЗОСТААГ ОСІ УКОУЕРЕРМТ
МЄМУМОСА! ТСУНТЕРАМІ 05501 51 55
МРУЗУВІ СТОТУІСМУМНКРОМТКУОКАМЕРК5 109. МАБІ4 Повнорозмірна ІДС1| СОКТНТСРРСРАРЕЦ СОРБЗУЕІ ЕРРКРКОТІ.
МІЗВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕММУУОСУЕ
МНМАКТКРВЕЕОУМУТУВУМУ МІ ТМІ НООУМІ М
СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРНЕРОМ
ХТІРРОВЕЕМТКМОУВІ ТСІ УКОЕУРЗОІАМЕ
У/"ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О50ОС5ЕЕІ УЗКІ ТУ
ОКОМ ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМНУТОКОІ І.
ЗРОК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАЗОЗМ55МІ.
АМУОСООКРООАРВІ ІМОАЗТААТИаІРАВЕ5О5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5І ОБЕОБГАМУМСООММММУ РРІ Т 107 МАБ14 каппа ЕсаатТкУЕІКАТМААРОМРІЕРРБОЕОЇ КЗИатА
ЗМУСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА ОБОМ5ЗОЕ
ЗМТЕОО5КО5БТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАС
ЕМТНОСІ 55РУТКОЕМНОСЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОаАБУКУЗСКАБИаМТЕВЕМ
УММНУМУАОАРИОаОаІ ЕМ МСПМРБУІСІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСВТТУЛОАБО М аОСТМУТУ5БАЗТКОРО
МЕРГАРСЗВ5ОТ5Е5ТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТМУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 110 МАБІ5 Повнорозмірна Ідс4| 555 ТК СММОНКРОМТКМОКАМЕБКУС Р 5228Р РСРРСОРАРЕРБІ асаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄЕММУ УМрИаМЕМНМАК
ТКРАЕЕОЄЕМОЗТУМВУМБМІ ТМІ НОМУ МОКЕМК
СКУБМКаИї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РР
ЗОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРООІАМЕМ ЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗВІТ УОКВАМ
ОБОСМУЕЗСОЗММНЕАЇ НМНМУТОКОБІ 5І 5 ОК
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОМТЕВЕХ
ХММНУМАОАРИОаОаІ ЕМ МСПМРБОУІСІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСВТТУЛОАБО М аОСТМУТУ5БАЗТКОРО
МЕРГАРБЗКОТ5ЗОаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУМТУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 555 ТОТМІСМММНКРОМТКУМОКАМЕРКЗСО 111 МАБ15 Повнорозмірна І(дДе1| КТІНТСРРСОРАРЕЇ І СС РОМГБІ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ ММС, МЕМН
МАКТКРАЕЕЕєОУМеТМВвУМБМІ ТМ НОВУ Мак
ЕМУКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТ
ГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКЕЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТУОК
ЗАМОССММЕЗСОМУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Р ак
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАБОБМ55МІ.
АМУОСООКРООАРВІ ІМОАЗТААТИаІРАВЕ5О5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5І ОБЕОБГАМУУСООМММУМРРІ ТІ 107 МАБ15 каппа ЕсаатТкУЕІКАТМААРОМРІЕРРБОЕОЇ КЗИатА
ЗМУСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА ОБОМ5ЗОЕ
ЗМТЕОО5КО5БТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАС
ЕМТНОСІ 55РУТКОЕМНОСЕС
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОМТЕВЕХ
УММНУМУАОАРИОаОаІ ЕМ МСПМРБУІСІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І А5ЕОТАМУМУО
АНОСОСИВТТУЛОАІ СІМ СОСТМУТУ5БАБТКОаРБ
МЕРГАРСЗВ5ОТ5Е5ТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТМУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 112 МАБІ6 Повнорозмірна Ідс4| 555 ТК СММОНКРОМТКМОКАМЕБКУС Р 5228Р РСРРСОРАРЕРБІ асаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄЕММУ УМрИаМЕМНМАК
ТКРАЕЕОЄЕМОЗТУМВУМБМІ ТМІ НОМУ МОКЕМК
СКУБМКаИї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РР
ЗОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРООІАМЕМ ЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗВІТ УОКВАМ
ОБОСМУЕЗСОЗММНЕАЇ НМНМУТОКОБІ 5І 5 ОК
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОМТЕВЕХ
УММНУМУАОАРИОаОаІ ЕМ МСПМРБУІСІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСОСИВТТУЛОАІ СІМ СОСТММТУ5БАВБТКОаРБ
МЕРГАРБЗКОТ5ЗОаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУМТУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 555 ТОТМІСМММНКРОМТКУМОКАМЕРКЗСО 113 МАБІ16 Повнорозмірна І(дДе1| КТІНТСРРСОРАРЕЇ І СС РОМГБІ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ ММС, МЕМН
МАКТКРАЕЕЕєОУМеТМВвУМБМІ ТМ НОВУ Мак
ЕМУКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТ
ГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКЕЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТУОК
ЗАМОССММЕЗСОМУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Р ак
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАБОБМ55МІ.
АМУОСООКРООАРВІ ІМОАЗТААТИаІРАВЕ5О5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5І ОБЕОБГАМУМСООММММУ РРІ Т 107 МАБІ16 каппа ЕсаатТкУЕІКАТМААРОМРІЕРРБОЕОЇ КЗИатА
ЗМУСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА ОБОМ5ЗОЕ
ЗМТЕОО5КО5БТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАС
ЕМТНОСІ 55РУТКОЕМНОСЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОаМТЕРАХУ
МІН1/УНОАРИООСІ ЕМ МИС МРОЇ СІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСОСИВТТУЛОАІ СІМ СОСТМУТУ5БАБТКОаРБ
МЕРГАРСЗВ5ОТ5Е5ТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТМУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 114 МАБІ7 Повнорозмірна Ідс4| 555 ТК СММОНКРОМТКМОКАМЕБКУС Р 5228Р РСРРСОРАРЕРБІ асаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄЕММУ УМрИаМЕМНМАК
ТКРАЕЕОЄЕМОЗТУМВУМБМІ ТМІ НОМУ МОКЕМК
СКУБМКаИї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РР
ЗОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРООІАМЕМ ЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗВІТ МОКОАМ
ОБОСМУЕЗСОЗММНЕАЇ НМНМУТОКОБІ 5І 5 ОК
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОаМТЕРАХУ
МІН1/УНОАРИООСІ ЕМ МИС МРОЇ СІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСОСИВТТУЛОАІ СІМ СОСТМУТУ5БАБТКОаРБ
МЕРГАРБЗКОТ5ЗОаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУМТУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТУР 555 ТОТМІСМММНКРОМТКУМОКАМЕРКЗСО 115 МАБ17 Повнорозмірна І(дДе1| КТІНТСРРСОРАРЕЇ І СС РОМГБІ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ ММС, МЕМН
МАКТКРАЕЕЕєОУМеТМВвУМБМІ ТМ НОВУ Мак
ЕМУКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТ
ГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКЕЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТУОК
ЗАМОССММЕЗСОМУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Р ак
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАБОБМ55МІ.
АМУОСООКРООАРВІ ІМОАЗТААТИаІРАВЕ5О5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5І ОБЕОБГАМУМСООММММУ РРІ Т 107 МАБ17 каппа ЕсаатТкУЕІКАТМААРОМРІЕРРБОЕОЇ КЗИатА
ЗМУСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА ОБОМ5ЗОЕ
ЗМТЕОО5КО5БТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАС
ЕМТНОСІ 55РУТКОЕМНОСЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОаМТЕРАХУ
УМНУМАОАРООСІ ЕМ МИ ПМРБЇ СІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСВТТУЛОАБО М аОСТМУТУ5БАЗТКОРО
МЕРГАРСЗВ5ОТ5Е5ТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТМУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 116 МАБІВ Повнорозмірна Ідс4| 555 ТК СММОНКРОМТКМОКАМЕБКУС Р 5228Р РСРРСОРАРЕРБІ асаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄЕММУ УМрИаМЕМНМАК
ТКРАЕЕОЄЕМОЗТУМВУМБМІ ТМІ НОМУ МОКЕМК
СКУБМКаИї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РР
ЗОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРООІАМЕМ ЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗВІТ УОКВАМ
ОБОСМУЕЗСОЗММНЕАЇ НМНМУТОКОБІ 5І 5 ОК
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОаМТЕРАХУ
УМНУМАОАРООСІ ЕМ МИ ПМРБЇ СІ Т5МАВКЕ
ОСАМТМТАОТ5ТОТМУМЕЇ 55І НБЕОТАМУ УС
АНОСВТТУЛОАБО М аОСТМУТУ5БАЗТКОРО
МЕРГАРБЗКОТ5ЗОаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУМТУ5
М/МЗаАГТ5амМНтТЕРАМІ О55БИЇ М5І 55ММТМУР 555 ТОТМІСМММНКРОМТКУМОКАМЕРКЗСО 117 МАБ18 Повнорозмірна І(дДе1| КТІНТСРРСОРАРЕЇ І СС РОМГБІ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕМТСУУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ ММС, МЕМН
МАКТКРАЕЕЕєОУМеТМВвУМБМІ ТМ НОВУ Мак
ЕМУКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТ
ГРРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКЕЕМРЗОІАМЕМ Е
ЗМИаООРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТУОК
ЗАМОССММЕЗСОМУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Р ак
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАЗОЗМ55МІ.
АМУОСООКРООАРВІ ІМОАЗТААТИаІРАВЕ5О5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5І ОБЕОБГАМУМСООММММУ РРІ Т 107 МАБ18 каппа ЕсаатТкУЕІКАТМААРОМРІЕРРБОЕОЇ КЗИатА
ЗМУСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА ОБОМ5ЗОЕ
ЗМТЕОО5КО5БТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАС
ЕМТНОСІ 55РУТКОЕМНОСЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТЕТ5Н
УМОаМУпОАРИОСІ ЕМУМОМІМР ЄМИаАТОМАО
КЕОСАМТМТАОТ5ТОТУММЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУУ
МХЖСАВІ НУБаЗБУМУРАМІ ОМ СОСТМУТУ5БА5
ТКОРОМЕРІ АРСЗВ5ОТ5О5Е5ТААГ ЯаСІ МКОМЕРЕ
РМУМТУБМУМ5ИаАІ Т5аМНТЕРАМІ 0551 М51 55
Повнорозмірна ІдСА ММТУРБББІ атТКкТтУТСоММОнНкКРОЬМТКМОКАМЕ 118 МАБ19 «228р ЗКУаРРСРРОРАРЕРБІ аСаРБМРІ ЕРРКРКОТІ.
МІБАТРЕМТСМУМОМ5БОБЄОРЕМОЄММУ УМрИамМЕ
УНМАКТКРАЕЕОЕЄЕМЗТУВУМБМІ ТМ НОВУ М
СКЕМКСКМУ5МКаї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМ
МТ РРБОЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОЕМРБОІАМЕ
МЕБМООРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ М5АІСТМ оКОВУМОБОаММЕЗСОУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 51. ак
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТЕТОН
УМОаМУпОАРИОСІ ЕМУМОМІМР ЄМИаАТОМАО
КЕОСАМТМТАОТ5ТОТУММЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУУ
МХЖСАВІ НУБаЗБУМУРАМІ ОМ СОСТМУТУ5БА5
ТКОРОМЕРІ АРОБКОТЗИаСТААГ ОСІ МКОМЕР
ЕРУТУБМУМБИАГТ5ОаМНТЕРАМІ О5БИЇІ 5 5
ЗУМТМРББІ ИТОТМІСМММНКРОЬМТКМОКАМЕ
119 МАБ19 Повнорозмірна І(дДе1| РКОСОКТНТСРРСОРАРЕГ І СО РБМБЕЇ ЕРРКРК
ОТ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМКЕМИУ ММО
СМЕМНМАКТКРАЕЕєОУМОТ МАМІ ТМ НОЮ
МІ МаКкКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРАЕ
РОМУТГ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇА
МЕЖМЕБВБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРІ УЗКІ.
ТУОКБеАМОСаММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ.
І 5РаКк
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАБОБМ55МІ.
АМУОСОКРООАРВНІ ІМЕАЗТВАТОаІРАВЕБИа5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5БІ ОБЕОБГАМУУСООМІМЕРМТЕ 120 МАБ19 каппа СаатТкУЕІКВТМААРБОБМЕІЕРРБОЕОЇІ КЗИатАБ
МУСІГ ЕММЕМР ВЕАКМОМКМОМА! ОБОМЗОЕ
МТЕОО5БКОБТУБІ 55ТІ ТІ ЄКАОМЕКНКУМАСЕ
УмТНОІ 55РУМТК5ЕМВОЕС
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТЕТОН
УМОаМУАОАРИОСІ ЕМ МСОПМРОМИаАтТОМАОК
ЕеЕОСАМТМТАОТОТОТУММЕЇ 55І Н5БЕОТАМУМУ
САВІ НУБа5УУРАХМІ ОМ СОСТМУТУ55А5Т
КОРБОМЕРІ АРСЗА5Т5ОЗЕБТААІ СІ МКОМЕРЕР
МТУБМУМ5ОАЇ Та МНТЕРАМІ 05501 М5І 55
Повнорозмірна ІдСА МТУМРББОЗІ ТК УТ СОММОНКРОМТКМОКАМЕ5 121 МАБ2О «228р КМаРРСОРРСОРАРЕБІ СОРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМУМОУ5БОЕОРЕМОЄМУ УМрРИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОЕЄЕМОТМАМММІ ТМ НОВУЛ МО
КЕМУКСКМУ5МКаї РОБІЕКТІЗКАКИОРВЕРОМУ
ТГРРБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРОЗОІАМЕМУ
ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ АТО
КОАМОБОММЕ5СО5ММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5
Гак
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТЕТОН
УМОаМУАОАРИОСІ ЕМ МСОПМРОМИаАтТОМАОК
ЕеЕОСАМТМТАОТОТОТУММЕЇ 55І Н5ЗЕОТАУМУ
САВІ НУБа5УУРАМІ ОМ СОСТМУТУ55А5Т
КОРБОМЕРІ АРЗБКОТ5ИастААГ аТсі МКОМЕРЕ
РМУМТУБМУМ5ИаАІ Т5аМНТЕРАМІ 0551 М51 55
ММТМРБББІ атОТМІСМММНКРОЬМТКМОКАМЕР 122 МАБ2О Повнорозмірна ІдДе1| КОСОКТНТСОРРОРАРЕЇ І ЯСРОМРБІ ЕРРКРКО
ТЕМІЗВТРЕМТСМУМОУМЗ5НЕОРЕМКЕММ У ОС
МЕМНМАКТКРЕЕєОУМОТ УВУ ТМ НОМУ
І МаКЕМКСКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕР
ОММТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОІАМ
ЕМЖМЕБЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МК ТТ
МОоКБАМОССММЕЗСОУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5
І РОК
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАБОБМ55МІ.
АМУОСОКРООАРВНІ ІМЕАЗТВАТОаІРАВЕБИа5
Повнорозмірна С5аТЕРЕТІ ТІЗ5БІ ОБЕОБГАМУМСООМІМЕРУМТЕ 120 МАБ2О каппа СаатТкУЕІКВТМААРБОБМЕІЕРРБОЕОЇІ КЗИатАБ
МУСІГ ЕММЕМР ВЕАКМОМУКМОМА! ОБОМООЕ5
МТЕОО5БКОБТУБІ 55ТІ ТІ ЄКАОМЕКНКУМАСЕ
УмТНОІ 55РУМТК5ЕМВОЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТЕТОН
УМОамМУВОАРИаОСІ ЕМ МОПМРОМОаАТОУТОК
ЕВИВНМТМТАОТОТОТУММЕЇ 55І Н5ЗЕОТАМУМУ
САВІ НУБа5УУРАХМІ ОМ СОСТМУТУ55А5Т
КОРБОМЕРІ АРСЗА5Т5ОЗЕБТААІ СІ МКОМЕРЕР
МТУБМУМ5ОАЇ Та МНТЕРАМІ 05501 М5І 55
Повнорозмірна ІдСА МТУМРББОЗІ ТК УТ СОММОНКРОМТКМОКАМЕ5 123 МАБ21 «228р КМаРРСОРРСОРАРЕБІ СОРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУМУМОУ5БОЕОРЕМОЄМУ УМрРИаМЕМ
НМАКТКРВЕЄЕОЕЄЕМОТМАМММІ ТМ НОВУЛ МО
КЕМКСКМУ5МКаї РОБІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУ
ТГРРБОЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРОЗОІАМЕМУ
ЕБМИОРЕММУКТТРРМІ О5БООБЕРІ М5АСТМО
КОАМОБОММЕ5СО5ММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5
Гак
ДОДАТОКА
Таблиця посилань на послідовності
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБИаМТЕТОН
УМОамМУВОАРИаОСІ ЕМ МОПМРОМОаАТОУТОК
ЕВИВНМТМТАОТОТОТУММЕЇ 55І Н5ЗЕОТАМУМУ
САВІ НУБа5УУРАХМІ ОМ СОСТМУТУ55А5Т
КОРБОМЕРІ АРЗБКОТ5ИастААГ аТсі МКОМЕРЕ
РУТУБМ/МЗИАІ Т5ОаМНТЕРАМІ О5501І М5І 55
ММТМРБББІ атОТМІСМММНКРОЬМТКМОКАМЕР 124 МАБ21 Повнорозмірна ІдДе1| КОСОКТНТСОРРОРАРЕЇ І ЯСРОМРБІ ЕРРКРКО
ТЕМІЗВТРЕМТСМУМОУМЗ5НЕОРЕМКЕММ У ОС
МЕМНМАКТКРЕЕєОУМОТ УВУ ТМ НОМУ
І МаКЕМКСКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕР
ОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОІАМ
ЕМЖМЕБЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ МК ТТ
МОоКБАМОССММЕЗСОУМНЕАЇ НМНУТОКОІ 5
І РОК
ЕІМММТО5РАТІ БМОРОЕВАТІ 5ХСВАБОБМ55МІ.
АМУОСОКРООАРВНІ ІМЕАЗТВАТОаІРАВЕБИа5
Повнорозмірна С5ОаТЕБТІТІЗБІ ОБЕОБАМУУСООМІМЕРМТЕ 120 МАБ21 каппа СаатТкУЕІКВТМААРБОБМЕІЕРРБОЕОЇІ КЗИатАБ
МУСІГ ЕММЕМР ВЕАКМОМКМОМА! ОБОМЗОЕ
МТЕОО5БКОБТУБІ 55ТІ ТІ ЄКАОМЕКНКУМАСЕ
УТНОІ 55РУТКЗЕМНОСЕС
АБТКОаРБОМЕРІ АРОБКОЗТООСТААГаСІ МКОМУ
ЕРЕРУТУМБУМУМ5ОАЇ Т5ОУНТЕРАМІ О551І 5
І 55ММТМРБУББІ атТОТМІСМУМНКРУМТКМОКК
МЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РОМБІ ЕРРК
Константна РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕМКЕММУ М 125 Іа (аллотип С1т(17,1)| МОСМЕУНМАКТКРАЕЕОМАЗТУВУУМІ ТМ Н
М297А ОМ МЕОКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООР
ВЕРОМУТІ РРОВОЕЇТКМОМ5І ТС МКагМ Р
ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРІ М
ЗК ТМОКЗАМОСОаММЕ5СЗУММНЕАЇІ НМНУТО
КБІ 5І Рак
ВТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5ИатАБММСІ ЇЇ ММЕМ
РАЕЕАКМОМУКМОМАЇ О5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКО 126 )Каппа Константна ТУВІ 8571 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55Р
МТК5ЕМВИаЕС 7127 |Ліннвр.../////// | 77777777 60657777: 4::44С.г:С/"/: ним Переліку послідовностей
МНОамг п УМУМОСПОААРІ АТАІСАТАСТІОТК
ВМІЗАЕЕБИЗМИ ОСНЕЗ5БОТАЕУТОМОМУКОС
РОМПГАЇМ5МОЇ СМ НМАБМЕБОВУМРОаРБІ СІ ТЕ 138 тісто О5І ТММОТОЕМЕСТУНТУРИаСІМКОВІР КМОЄЕ 55ООВМаГАОБОТАРІ ЧФДИТМААМІ СПІСІЇ МУТ
СУТМІ АВКОКОІВМНОІЕЗОЇ аАТЕАЕРОЕЄЕМУМ
І А5І 55РИ5РМОТОТАРАСРССЕОАЕООМАО
РОЕМЕММІ 5МА5БІ ЕБЕІАМ5КтТа
ПЕРЕДІК ЕКОЛО КУКЄТЕИ
ОК, ТУ Же Кк УЗН - «ЕЛ МЖК А М, йапіФі з ді. «ХІН ВНТУ ТІОХї вати ЕНЗВ Я КИеч БІЛКИ Її сІЕКшеи Її ЗАСТОСУВАННЯ «КМ» ЗУ ВМУ. ВУХ «ех Ж кВ «а» дання «ВУ Зх «ЖУВІ Кршетсо вохія 3.5 «ах її
ХЕКІЗ ВУ
«3 ВК «ХМ Вже зВВАНх «лих «ЖІ» щік тТвахнтв «38 КЗ «лаз ВІТ «каре М кое Ж мк з зн їх Жім бКк дІіх ів осли м ла
Ме одРЕ їкб обу МВ обяц Веб жів їКи дів зів (іт ер о аБе (М ді 3 ц ІВ їх
Бра іви а38 щег сіу Меї Бе оте біж їве Зі Бе їй ТНК щу Деми
ХВ 25 ЗЕ ів Зак дів БК: зу ту ФР бат ї3е зв ве ОБ Сук Вії ке Бе;
КІу а мя
Щек о Тве тТВг діа п У тб оБіз стві база фгросій «іп біл АЗО ІЙ
За що Ух іо і2ги діз 12 Суз зп оАха дар ви бі тбе о віж Біб хаб бра хе х те т хв
Бре іфуз АЗр ОАЕ УВІ Дів Бо Ці» Бр обі рн бір кла їМб за Дій че Б
Мак оїву їМкоУхі дхз да таб ощі» их Ту? Вб був Ян Тмге міз Те
ХО В мае г. ї с цію ве ке о фки бін о йкмо гі Жим іюм 33 ху фам їуг Кто др Біу ВР оїує ТБ Оу АЕЖ ОСІВ Бе фвз Зм УВУ Без м
ЕЕ зх 125 шШеся Махе Ух діл з пк і Зкхщх ми МЖій Тіп ри ім; їм: ШУ хат баг Ууді вза Хі бух Аа Вед пк ів біс ВгБа фею іо «15
ЗХху Мах КЕ х. Є ц : зу ух ми ЖИ АТ ох ми сф м хі
Аза мет іа Аза Тв огбви че які Хе бує їВб бів Маі фін ма Мві 345 ЗК я ха 15 М КІ і-ї їх Зееойет онко конк п ня З цієї би ЦІМ ща
НЕ ків кс ТНК ОАбЕ СуЗ уз ік Аза іви дБ Ме БА сет Мах БА
Не ах тжх
ЇХ ККУ ї75
ТХу вер Кв; АгЕ ВРЕ БЖ бат Ві Зі ЗіБ ОЗІВ шлю ТРробег Бео ат за с КЯ 1КЕ ЇМ ї5А діа гра бек вро Бто Сі Хег сх Ух Був АХА ме ВЕ ВАВ Бех ДІВ
ЯКУ т ЗЕ іх зе бує Віч ів вВіс ве бі щМіш Аа Су В13 Пп) оівв НІЖ хо и «удо гуд
ІВ ХА Та
Туе Блейка Уа реч ЗАе жк вгЕ жг мив Бі ди Суз бег МоФфоках ах Зч 23 кава те сх Тв іх
Ач т сяІВх
Я КК
«ЕІ ха «12 ЕТ зах ффовансван тю ква о едІ13У Масаса гавхсісціака
УК,
УКХ
«ХІІ іде жевтоге «ЖАХ М.С Ях служ. ет ЕХ «а» СТ ЦИХ сяде з
ОН» с т У то Ким. ЖИМ оз. Те бу, т. я г що сб їх
Меї дгРЕ Тр осуз сви Ве іїФи РІ 3Згровіа БУВ Му ус вик ВІ АЇВ
1 5 1 М
Кг реп авіа шеб БВіу Ме оМех ївВгб ові ТКк тів «и ЗВРОТве фу ах «а КУ БУ
Тїе схег Аза гук фу БУ ПКУ беб УВА Щі Без Ми Куз Мі (Фо; ее 3 ча в хаб Те мес діз цій З3 їВге Біб уггі дез їв пів Ів о ніх Ачм НІХ ща 5 ще
Заг кни ів дів із АРЕ Ази Дів ій Єва ЩіЖ ТРК ОНІЖ Хів Ту рев що та ІК ка що Її: зх щем тп мл Що МУ: І Х тм Ім я. ЖІ. фахк їх іа ББк ВЖИ аг Май віх пгєе важ Вразшіу его ШТ фс тТпБ ої
БЕЗ зх ій бег іФу Тиг оВеє АБап дао Б бу Вів Тує Ба Су ТНК Тег МІВ зав Зак ца
ВК ОТук Б; йхй Зі Тнгоїфе дБЕ ЩІМ АБ ОЇ КАБ о Мви ЗБ зі їв
І ке кож
Тім цаєб пет Уві Біб Біб Вів Бек вів де пе Фі» 3 бто іви рве
Ка 5 та
РІтх Фон де -- і че чо унах з и - я с
Сх діз Ме АТ Щек Ме сви Уві чаї 1165 су» 115 із щі 3З3е ма 3 ЗЕ ї55 ке 2 сет Ех с р т Фо Зла Її ас ща пі ойує т «М щу ХХ. угі Уа УЗУ іди віз ага бух Мжх Буд лег озсцз ВгРЕ Лі Ніз бегб УщІ 155 З ЖЖ 3 Хаю ді» зу зах їз Кузя Ху фік МУ тубі Ж ча іш Бер Біт оц щів дев бух беє ТагошьУ іл Бін ВР вія рія реє ї8» 135 МЕ
Бак вів рез баб Бе Бк фу Мис сух хаі (3й Аза За Аза аа Бе
ЕаЗЯ ТВ ща м гу І гм г щі Іти йхи ли бМх й Бі со Б
Аза піу їви бух Му 03: бій Бій бІж без 55 Ку діз Біб Бе МІ
ІВ 5 То дав тує пе Ази хзі іс) 5егб Ту дгв бе вм пішж БЕК о бжх дет пе яШ Ка Зх що
Кв ОЇВЕК Він тк ові
Я сліди Х суч зач «й ді «ВІЗ ВНУ
УМ» Миз визси вив
У сах «ІЛ ів фев сту г Оу дя «ХХ ЯїУ..1Х45 я тех «айи» З се Між шо ту по Ям тому т ма ій Щіє 3 «їй діє дід
МОН «іх ігр оїви іви іа Уді тгвоУдХ пуб зму Мн Хі Вів МВ ї р ща Фа хіх їшци ід тк щі. йдіх бке дів ші те ло кат ть іш с ів опе де Вів п ЗА АК їно АВ БіУ Ти Ка до пт о фух АРК
У З ха де Ж щі чаю ін т, іш і Мам Мх: тім їмо» ЩіМм бдох Щіх ВВ: дзи КІФ щег АТ 03 ОТО ОХуУ бі Ба Май іс Моз оБіЗ Су МІВ вве
З а 55 хек обек АБИ їй» дів за Уа) Таб пі Уві вай тр оз а а яз ха У В дім ої: їх ЩМіз ті Тер Зцр о Мці дл їси щі їз Мі Уві дій йат
БА ОМшМ Же ВАВ ДЖ їж З МА А ОСЕМ ДУуЖ ЗгТО мух УКХ вх пат їх Ти ТВ 5
Маї рае пев дев век уві Уві рез о Зіх без бебоіви Щ3у ім тТве Бе
БЖ п Зк іа баг обер ТЛ Ме аха яко ТВе біж Біб їме Бе хх ТВбоТує МІ
КУ 155 11
Твреотув бга (іу міт Кіз туб уз іу ага х1їа Ба во бух МВІ МА чех г ще
Ка 1ХВ Зк
Зін Беє Ме хві Вів Бій Ви Бій о Тйиг дія Мову Фі 01у Те Мах жа м ка віз ві жа Мо бід рн Жіб Сет їхні мех за Те ФРфу Узі Те ві
Мк МЕ ШУМ за їви АЗа ЯКЕ фу рух чве Хі аб ВВх ія ве Бфв о Бек Ту Ве
ЗУ ЗІ т пін ой ств сх. код м ее пі Мухи У мч хо пж Кех пат:
ЗУ йгЕ ТВг БІО діЗ у го «іпоФій Їбр дав пвм Вед о деб Каб Он
ХНй ВУ КО
Зв Овреоріу баб обр УА БІБ ої" щі Твг Ж) го дів Шк Бгто сух
МК. РУ ій хх
Бе п ех ; ех с г См з су щі фігу м ко щ-
Пп па ЯМ Афа и ко до Туг КІЗ вЕи Без БІВ І тує ча Аха
БУ зх Ка мВ РЖЖ ХВ
З Бон що тує думу ем імі й дух І г ти Ма мк фр ТВг
Зі су ХегоТуб дев его оіФи шій їее Ка Зв ба УЛА Бек Ку Тв
КЗ КЗЗ Ко; ла у «АНІ ОО «ак УК «ТЯ КЕ «ЕН МІЖчМа ПОНАД ННА КТ» «ЛЕВ «ЖИЧ» Синтетичний - МУЗХеХяОЯІ ХВ «На» в п гуми МЛ ім ах Мах Єлхує ОХ т ік і щі пилом ню Км шій без ШК ій Фів Фій ев ооіу Бета Ху мен ох іа га Бер вів ї З М жу
ТЕгоїсу БегофФо ЇБгосСух ТвРоУДУ бво опію Пію бек Хв іЗнг о бегб бас
КВ 25 БО ше ТуК їЖк ТК; Му ТК) їіз кр оц3)о Бео бго ху Бу БМіУ М БІ зв 35
Тк Іф Фі БК 118 Руб оїуе Хор оціу Аза їй БАВ їбк дя Бее Бе зе 55 ве
Мен вка дес обеЕ МА їБбРофія бно Мі дзЗроїйе Мк фу Аа ща Бе г в: 75 щі по ТИ ях що жегокем іх іо Бе о БВК ак тТвРОАТаА Віл ва ТБВгОдіз УЗА Туб Ту щ щ Зо итккк зх як ще « : Ка кс КН нн Не сего се же,
СУх АТ АКБ ОАХИ Аза а Їфе Ту ПЕК о беб вів їв дів РБК дар Бго зх за сте да їх за
Тею» пі пім оті Тве ій» Ма тра Ай аку їгв ЗА БІЙ Мі ТК осв щі Те о Бех ту зд що їх «їх З яХМк М гаях В «ТЕЦ РЕ «РІЗ Штучна прклідсвніятв єле «лих хЖййа Симувтичний є МАВЕеЗАМІ ХК «мах 5 п бен ців фев Фів ін пек цію Бк Біж меч Ві уз бго бас ші
Х У як М їМуУ бом Хм їм МУ ми Тв уз т НКУ НК ие СЯ ОО ее Му ум ух. іївг їз) Зве рез Тр осуз Те Уві Жегб с3у Я3ж бек о ХХе пет се ще її ХУ КІ ге кг тбкиих мі Міг же їїм ами ім ух Му ім ге В . ху
Мув їЖкК о їук ТР ОБІУ Тре фі Ак Бій Бора Вга щіУ су у ем Ми
ХЕ Зк Я три За пу чео КІВ тує Ту дес Му Бвбоїне вне Тум дзи йее ве а 5 ща ім бух хаб дгв щі Твгб ог) Хег чаї ко Те ОББК вух дей Бій БЕ
У 7 їх ка жав їву вк би бак обВРвоУуаК ТУ іа ВІ бе їве вія Мві Тук тує хх БО У бех йї1х йди» йхм ім ху буму тю» Ме жа пухку і ще суч ст Дів АкЕ Ахи дів ди Зуб Ту ту его Аза тво Віа БЕ бле Бе їв не зе їввБ Му іо Ві ЯїБРб зв; Уві їмо Мві ЗекК бак
М ХА
АНУ ж КМк ВА «лях ЕТ
ЗЕЩа» ВИ УЧчНе Воролідьвнікте «ЕЕ» хХИЗМ двитТатичний З МОВЗеТКНЯ: МУК «5 с, У пі їі шу й. Фу жи Фхиу тиху смхі с вех зх Фк КТ іп бен дій жи ші Ши Хе (іж РгОо іжЖ Кв афосух БгаОБНО БІ
Ві х за ЇВ
Їпр фле Маг озв о тТве ку ТК ожВІ бек обі 39 Хве ХР Кеб Чеб те хо 5 За т. Гя с с кт хх. с ч ко г, М жах. аг хм МІ
Жвбеоніжх Тує ЗУБИ ПА» зго бів веж ій реа Бер му уз у Це че Як
Три Тіз дів чох їі їни отТме се з сах ри де их п ігроїле Біж баб офіс Туб Туб ес іх бок те БНЕ Ту йдя Вт
В М ще
Мав вух бе овгн Мі їв її За? уві АхооТваге Зее бух Джо І РЕ ва ЗЕ ХУ щї пегоівн ог ів очае бек Уа їв Вів дів взроївК ДІВ Жаі Тує Ту
ЕІ ча З сСуз діз дгЕ АЗр Ді Ахп о Туг о Туг ЩІ лег ойіа г МІ Бе сде вга їе зах 8
ТРЕОБАу вія фу ТК зи УВІ Тк ма) Хве дет «ек 45
Що їха
«ах 7 хЕХХ я улу., Се ххх ВКУ «Я» щтучна пюклвідеанієть «КЕ: «ЗХ сннтетичнвх - КАВаЗІоса; УК «Ой У
Ме Мне Мій Ме ан М; Ук Бім Ха щЗіж зів ж ех Бге вт КИ 3 5 ІВ ТУ
ТвВе ви дет бВи бе о гж Те УХА пеє ху ВіЖ ве ОЇЩ Бак бек Як
БЕЗ її Кг
Заг НІВ Тер тер о БІуУ Тер о їле АДРв іа БРОСБеО ЄЇу бух Біу вч ЗІ
У «й 4
Тр жїв Біх Бе ЯМ їук їук фее о щЬу бок Твг о БВе Туг айви Бго баг
ЗВ ща ва їви ух бе овеа ді Те Хі бебочва Бар їне бе тух ди жі Бе
ЖАХ ТЕ ї5 ЩА чек УА АКАчЧНКІ за. Жим ух онко ве у тих з Зх ЗЕАйх Ск
Заг о еа туз бе б5ег бег ак тТиг ОА АЗаА хи ТВе БІ Мах їУБ тТтг
ВУ за я смт АЇВ Аг Аа Вів жи їуб тжк щі Зі діа тгр діа Бпе Ахо вс
ЗЕ ІВ ле
ТеБ ПУХ іа ЦУуУ їв оїФе Ма) ТвпК жЖВу БЕР ОЗ
Еж тах В
Зі 523 «ЖІХ ЖХЗ «ХК ВН
ТЗ Вучка послідовмісте «ЖХВ»
ХВАЩУ оСимтаниммий У ВМТ: В сх АХ пів бер пів бви пів ба Зне бі Кб о біж фез їв) ух бРо щеб и
Кя їх М Ех
ТвБоіза бвгбофев ТВе бух УВе чаї пев бі Ві Зв жів Зак За? Те ха Зх БУ
КК чо ун» їх тех УЗ. плач У їм Щухх УЖ чШНьКЯ зо Же Я
Зее Мі тує зБгвошТу Тер бі2 дре бі Бко Кко 0) бух йіу їжи із о ща 45 ів оре ру Зак БУ Ту" тує баб іЖ его Твг бе Туг Ази бе же ще Н з ів Бу Л3Уу ВВ оУаМ Те Кі БВ Уа) дек Тв БАК ух дян Бім Бе ку ЕК т ща
Фузачо їси в їв Хо МЖема хе страх АТ Е чо т ХЖоожкк ик
Жаг оїсо фу М; Бек ЗесБ уді їйкодія Аза ах Тв офза МВ Туб Тук
За хх и и їх акт том ток ЩІ: Чала дз Лу йо ймх Акт хе бук Вій вед ож Від вла їж тТжг Бі бер йла Тер АТ Бог Аз орга
КУ ХО а
ТВ СКУ ЦПТИ 2Уу ТБ фе: УФУ їБе жа) ЗБК ОБАК
Ух За
Кая хх
Каже ска а «ХМ ЛЕЗ «КИ» ККУ
Ух жщтухна поглУдавністх «ЕББІ
ІІ 3х симтотичний - МАШІ УН «ан: 5 і ки Вій ібн Він АВ бас віф бе З)у ів; УВІ фух Ко беБ И 3 ї їв Зх тв о беам ха їаи ЇТйБб о Мую Тк Майї Зве ВРУ Бію Хек оБіз (зи Зк оФфу
Б з З:
З ХЕ Кр
Жах Ум теє Ху ум тегу ТХ сот пе пит щі іх ха
ХегоЇук Тус тїгр обу Тго Її8 дек бі бро пе і Хр КУ ев щі зх де 45 тер ме ші щее їх їує їук бек обі Вішж тме іжкб тек ойхи вра Зег щ Бк ще іФу; су ог АРЕ ХІІ Тве їі Кер уві Яр пет був вай о щів ве й У т ка
Жак їмо ху зви бер оМег о Уві Таб ойіа Віз дзр о їве Аза мах їм Жук
В ЗИ КУ сук вів м ва БА БА Мн їНге бно дає їх» Аме бар БВе др ТІ
Мо М за тв ОІУ Філ сту ТБ ОоМеК уаї ТВР о Маф бже Зах ме зе «ВІК ХВ хХтях ВЕУ «33» штУчни ПпОсНіДдОВНіСТЬ хх «ХХЯУ Хвнтетизния - МАЙТЗІвКЯ) ХК хасбх Зо ху Май Віл рен пів Вів Беєб БІУ ргя Біб їв) УуЖО бух бга баб ща 3 їй їй У тат іме Бек іо Тк Са ТРК Удай пу Щі Щі Ма і: Зір Ме шу упгокБвиа ек обо зйг оСуй хВгБ оУах па Зху ЗАаЖ Зщг їз БІР ОВК хау а їх Тв
УВІ ук їук Тк» щі грРроїіе де шій го реО щіу фев Біж Бе о;
БІ СО ях їгвр хів де Бег фіє їуб Тує ае віх уг" Тв» Ту» Тув Ахв Бра дає
ЗВ в ща іфи Буз ЗеголгЕ УЗА ТОБ о їЇїЗв бек о Маб щі їн Заг Су ваза Щій пе ше те шу що
Хв ії їух фізи ХвеоЗве Ма3 Тс дія дів бе зе Аа МВі Руб тук ду ЗЕ ЗЕ
З ле щі ли ЗЕ Ії й їх Ла ах ДК лав
Ух ків ОоВрК Аз ОВаж МВі Мо ТНК о сеа дж вуз ДРЕ ШОК пе АЗр Ще
Й Й пої Й ста Я
МЕ хв 11 г. зх -х ТЯ ш лю ай Же ХА Кук Му, тер ощІіх а Ру Те БУ оХах їве каф БК ОУН
М І газ І ши у «аж ХХ «Важ КЕ та13х штучна ПОСЛІДОВНІСТЬ «ХХХ лу 27: СУМ иа, Ка. Тех с
ТЕЇ3х одиктетичний - МАНЕКЕН
Ва «а хх 3 1 и одіМ щі: чме ші з ім їз мох з Шйетгу ие і -ім дж бін їни Віз (ів бег БЩіу ВРО щіу ів УЗ ма Бго баг БІ х х ІВ КУ ї х її ч ч З Ха й пл чом З лу ох гі хв озе Ше КМевоїве Куб чне очаф Звг ді Біт Зб Це 38 ог у
Зо ХЕ За
Мегофке ту» ї»е і Тебе 8 лев Пи Бе Без сКу зи біж кся БІ ах Й до «5
ХУ 38 55 ім т. о. Ями іс ім Змі Чу (35; КЗ Же Жак те г. пе: тд тв ОоХІ АЖ ЗИ ласі їуб Зеб Зі ШІл о Тце Ту Ту Аза БО зе ща п ща чт «х - мо СКК сазух їх. с «5 їх
Кен бух ет овед МнА ік ція Зни хБа Азроїне хво ст да Щів КБе
Я й Щ зве че з
Я М ра ще ся і ї с све Маї їВг Аїа віх вх ївг ід Мі Тугб о Тук
Маг іі іу5 ів бак о бве Мах Тк Аха вки ЗіБ оїБе Мія Му. туго ту дк за вх 2. їх я ку 201 лю) р сеї о дих мк в пахне Ма ет Ж «Ж МІВ РЖ Кв щі Щі без ЗВ оо; да їх до бЕБ ОКА ав КВ
Й ях алу
ІВ 1 МЕ « хі пл КЗ ие й зщ а зи мм кл іі Зах я щі бе Миї хнві Те Уна Ук же
Ес хе «ІВ 35
«Ах СУА їй ВК хйїЯВ жУучня поскешКО ть
ХК»,
ПАДУх «Ха» свнтчтУннийх - МАЯЗ-ТЕБАЇ УК хаббх
По уах іа без Віз Вів Зак у Бе бік ізо) ха) фу Вера баб Й
М єї, хе ї5 бах ж ма Кох йодм т пе чШьХ слу Фуко Ж и Ди Ж ЦО зах Ми їй оіФи ог о їви ТВБ Су їй очаї цеб пІх АЖ ЛМГ ХА Зі: Заб Оу а 35 З їди те Тур Тга Мі Тррофзе дев шій Бго та Ху мук БХУ ОБЖ
З З Бу
Тра ія му зве оаія у Ту Зак Бі Хек оЇве Туе Зуб ака Бгто цех
Іщ Ма ща 1 ЖкоОслхт: У Ще НК т и Х. ої Ку по чо МНК ге
Бви вух пЕТ Ак ді Те Хе лего ХА ой о Зйг о 5егб уз ди шій Кв ї- тв у дО сам фам» г бамУ бахе Ша Мал тА у гу фі ВК дів Ух тує хаб бец бух зи о бег его УВІ Те дів діа Вшв їнКК дів Жні тує Туш
У за Че кух вів веж вав Зіш Мі їв їн оїзи Ахм із йед оце Бе йев ХАЖ
МЕ що мо їв пк» пра піу Уве меж Уа таб чаї бее ик зах ще іх КА «ах 3 си яко «ЕХ ТЕ «ХХХ БКТ «3» штучна послідовнастх «ІЙ
ОТИХ Кк качки о МАР о хййах один ечичнай У МАВІНЯВОЮ МИ «З 3 пи хи м ою М о Ко п г: Уіхю лок Мх їв» ЄМшх Фі що
Му Уві шоп фси ій йча ЧЕ пух Бгто йку о МВА вт» Без ев Фа
Її 5 з їх
КН пах ско ге жи пхі ит діб дів хаб Т3о пи «ат шу їккв їви ве ої ТВ оСух Те УаА бе бі ВіЖ аб фо ШО; 5егб о Фту
КУ ЗЕ ЗВ.
КУ їх Е ї ї ї й т . й гу мих І піч цу 0іуУу їх 1: іо тує тук БР ОшШІУ ТБ ОТІб дод пів ке Бк щЩіу ух БУ ММ БІВ
ЗЕ а
Теа сх и Зв отУув тив Мав лін дак ЖвуУу Же бом ушу (Моск ки ігв Ме Б31у аб ї11є Туб Туг бек Фу УВК ТВе Зуб був ба Бе Бех а 33 ще хх З Уч оВів» чу їх пкт пф ух їх Кк нує я
Ман оку Заг о Вгж ел тн ів баб о Уві зи о ТвгоЖег фуз да пів БАК - КУ т» да щи : : Н - Кя ІК жі Кл Щосвом Сіою. їх мі сгею тую хее о баи гу рей о жег Баг ух ївВгоОАіо вів вч їмкК ді УВІ бТубБ Ту
У еЕ В х. 23 й саун Ін ке їв ї «моїх йею ув ДМх 5 чід
Куз кій Аг оАМа хіх МЖі їз лій їзи Яма їм ЗБв Би Кпе ВАБо їх ще ак нак
Те її ЕФ
Твродів ів ху їБгОВеХ МБі Те о Мн»і Бе Уве
Ук її «а ла заз 123 пор «ххх ОБиХ «ВІ: ЩучнаА пОСЛіІДОВНІКТЕ лящ «ЕИВУ 5. т. тетичмий - МАцЦіІе та МИ
Уа ХУ бинтетичмий - МАНІ -ІКОВ; Н с 4 1 хі ХІМ ої; ЩІ 51 Хе щі Ппім гаха у соди, ук ів ові він із ін Зіц его Зі Бгбо Шу Сер охеї Бук Бра оЗаб о Бін - ТЕ 5 ї зх 12 ЗЕ я чі Кк ч 3 чат пів шт «ух У ках пес
Те їжи Бак о зао їв опуш Вб Уві ви щіх ів Хак Зв о ш3а чак СІу їх Й че з жк КУ ПУХ - моя с ек вжогіщ ем ма (233 іх її пазух й» їФм тує Тут їго Бі ЗкБ Тр як бі Бех Бба щІір хх ПУ пам оп м яв зх н Н щ- г є с. с. зу й м Тео Тему дк бами щу їта їі с іу баб За Ту Тук цЕв обію Щек о їнК Тур Ту дз Бго ха що же ща їіФи із ее ДгрЕ Ж їББ ї3а бек ах Вар ТМ бегоїуо М ія вне
КУ те те ща
Зак ої ту сви ек Бе Ущі Тїагб одіз ді йо тт За Уді Тут їх ща ще жк
СУ ів веж вв ЗіЖ Уві Бевз ів іє Ап іх АгЕ чек Ве Ах ще 33 їв уе їв Бу ап обу ТвВе Мек Ма. ЇВРомаф в де
ЕКЗ хау ЖК : вам ад «ЖАКА ЕХ хЕЗИ2 БЕХ «хх сКтухна пул доввість хЕЕНе
ІМЩАУ СИинтТЕВТВчяМЯ У Майо ТО УК сн: Її пап она ЗіБ ва оди Біб суне ік кує щшіу ів ха) г» ВК Зеб Щі ї 5 ІЯ 15
Тек фея пек оМемотвк бу ЖБК ЖАКА ЗегОБіЖ БЕЖ Бек Ті ші бе Ту та Ка ЗВ і8и їуб Туе ТР Чіж збо гЗе аб о піє Кго Бе фу ув у МІ
Я 45 тввоїі: Щі» чик т) тир суми ово щіе ча ТвУу Же Уххжс дру и дк. ігв б: щіу Зне ЩО їж Ткг 5 у Зак ТВ Тув Те дв опт бек зв зо ва іБви фуг баг о агв УМХ Те Хі бе Уді бай їБб баг уз дз бій Бе
Щ хе У БУ
Зак оіва вух іви бе зег о Узї ТНК овХа іа АБ ої ків мВ Чук Тук вх За ще пк АЛ п ча нт ке о - г МКЯ бити Мт сег зх ї- їх дій Аг Аз щіу У) іви діа фу да вух Беж БеРгР ОбНя ввроТіа зах ще Ук за цух ЕЖ ів оміж Ім о щіЖ те Меж Уві Те Мі Хеб Же
ТІ ЖЄ кЖІЯВ ХУ ях ОВК ро ще «ХЯХ» БВ «Й: штучне яОаплздевнІх те «ЕК» «Іа» бичтетичний є МАВІЗ ВД: ХМ «ах ЗК п Жах ців без Ма бій зе пу вів пін Уві муз бух Бра біх дів
З У г ха «Чтзкх зн я зи і-ї о кА ее ие Й у. ко Жак у ху я их
Могочні іт Уві 5егб Су КЗ ДІВ Заг іх Тук ТВ ОБ ОЯіУ Зк тує зв ще хх
КЕ хх ЗВ
Тут Мех НІ Тр ові Як бій Ав Бга щі ід Бі зи и Тер ве
КУ 5 Ух піу К)в у)іе аа Бго его ів БТ а їпробає тує дів ми бух сне
БУ жу щ ща іх дев о маі мг Мет їКгодеВ АБО тар ожве ТвВб опве Те АХ ТУР
Ти їх Уа
МИХ МО тя ОВК Зни мн Аг Зеб БІВ йзротаб дів у тує Ту бух
ВЕ зв У зіз ягв ху пху Вед ої їв" їєв їв Вів Аз Би Азо 118 Тїбр о
УК цк 4
ЕКО За Ма
Мій шШЕх Твг Мет узі Тпго УВІ баб бек ях за ек «хі КК
ХЛ АХА
«Ха РЕК
«ЕМ Жзучна ппідовнхть «Ед «ЖХНУ обимтштичний З ВНІ ЯН МВ чт ЛІ пьа ах ів і2гп Уві Біле баг о біУ віз би мі хЖже зт бере Зі ВІЗ ї У ЗЕ їх
Ж мні ух УВІ Баг суз без дів его Бру Туг ТТ бва Бе Аза тут
КУ 75 за їжшт ВЕК НІ Тео Уві йдгш Бін іа Ре Біх щіх «(1 зо ім гр МЕ зх да а «Ру ІФ 112 Ахй Бра хв оїбва ФУ БавоТак пає їме АТв Бін фу рНе ха У ча
Ів Зір йкЕ УВІ Таб оМеї тме одер ойхроТвг Ше ТБ БВк ТВеОМАЦ тує
У та їх я
Ме Ме зво бек бик Кяз РИ ке іо дзи Тйбе Аза Ма) Зуб їже ПУХ це ща 35 діа ек У ЗУ ВЕБ ТАБ ЇВе їге Хі Вік Віз не йзрофіє гр оБІу
ЕБЗКУ 155 Ка ій Зі ТвгоМех Уві тїве УЗ) Жог бог що КЗ «їз В хмах М ста в «Ех ВК хї33 Штучна носяідннність пл «Дах «Й» Жинтнтичний є МАВ ів УМ саше Я іп май Біт Мен Майї ЗБ ОК ЩІ БіЖ ЗИ ЗМ Гуз ую РгО ХХ Аха х т її 35
Зег уві іх Уа) зав осСух фух Віа беб БЖ їжб ЗБК ОБВе АгВ ОБ; Туг ша КУ За їже меж Ні їкЗ щі дк Бій Аз бета ЩІ (КО ХУ Бебоякн Ве
З за й
Ві Хія Зі Ази оБго Зит дів ші зей о фйе хвт Тїте ха Вт бук БК п я ща пів пу ЕК о УаХ ТК ом ТК обеЕ б) їБРбобеє Твг беб Те УЖ Тук й ЗЕ У да
Мет ців веи Зеб ем іп Ага деб Пі: до їБЕК дів Ме) Тук тую сКух ща За «ЕЕ дів вен Бін БІ де о їне гне їкв їі Щі діа ББе дар КІВ їв ому іа ЗВ У піп У ТВи шек уді їмо улі й йеє
МОМ ОоМмОж заго УаХозтУ МАЛА СОЛО заня ек
З їхВ ем а «я Кьх 13 позах «ХЖХИЗ БЕ -ЗЛи ДМасмо пи іцУЛК В ТЕ
ТІ її ухиа пОосСладешМаити
ЯКО
«ХхИх «ХХ: бухевтимнмий х ЗАВІВ ХЖОВІ М «ВНйх З
ЩІій УБі щійл іже УВІ (іл бек іУ 31 (и Маї мує їх Бе вію вів ї ВУ за КЗ
Паб МВі іх хАї Баг осСув зуб ів Баг іх тук Тне БВБ АК оКЗИ тує 28 її КО
Тук Мет ніз Тк» оУші Ак ів Аза Бео ПІ БІ У Меч щі Тгв ке
ТУ роз БУ щіж Фін Зі Ахи бтха ее фів ЧЕР ви Зв опеб Тут АХ ВЕК фу ББе ща ще ік
В Ух по іповіу АкЕОМНї ІНеоМеї ЇБродеЕ Ар ТР ОЗег тб опт ТвгоУйі тує
Є; З Е і
У ТВ те як
ЕК Опій Меноме его зча МЕ Биб Бін дзЗр о тик діа Маз Туєк туго Пух хх БУ З5 вза дев су З) АБЖОТВУ ТїВк о Ткв Ще пІіЖ Віз о ям ла їгр щу зе зх ї5- шіп Фу Те Мет аз ТВроУд) Хебобеє
З
Бе ії «дал ле «аз ха «их ХХХ «КЕ: РКУ т «КХ жк паї гий «ЖЕУ» Жтузчва посідав» пух «ЙИ3х ентетичний - АВР зва УМ «ай ЩІ 5іпотах Зал ін чаї пі бек пі вх о бАН УА буз ж го шТу дів ї к їв 15 хх о : ". г. мг. у 27. КІ у. Живе ех. ч Ж ах
Завоужа фр мі хаб Су Бу ака хег ху ХЖР о ТвР Ві ргбя вах Ту: ха 25 КІ їжР Хі Вів їга ха1 Ас ой Ка Бгто Фі (3 Ух зви ВХ тка МЕЖ
КЕ За як
С5іх Се хв Аха Бе баб без бАж бе» тб озер Ту Аза АСВ їз Ре
У ЕЕ ЗИ ців (іт дкр ох) ТВт Веб Те г ажо Те СВ ЇКК Бек ожне МО ТЖе а її ва
Мет із їз беє бак оіви Аке ЗК ФР АХ ТвВт Зіа УА Ту їж Куй 85 За в діа Акж піж йіу Ак о їве іме оїКа Зі щіу дз би дво ЩХА8 їто Піу
ВХ ха ще
Ні ХУ Же Ме УВІ ївБб МВА 5Зеагб Мир хіх ше
Б ЕВ
«МЕ І
А сажу ЗМ «ХХ» БЕХ хай оцтучМа ПОСАДОВИМ. «ХІйх хІШЖх Симтатемний З МАНХАСТКОЯ: ЖК «аа» сі дтщ Ма Зм Змі Ма) пів ху МЕМ па мій МУ зд фік ни КТ дк із УЖі щі іва Щі ша хе (і Ві ши Хаї ух чув ро у АТ й х 15 хі «ге 5-ї пе ух фо Ин КАЧКУ тво Кан ях таку у т. х я
Мт зві куз ві Міс Ху» уз Дія его Фіш Ууг Бе Ва Бек оВка їЖе не рон Ук
ЇВ КУ КУ бе Мамк діє р Мч о йемх й іх ум й ім п гум їі уч Ще уже ММ НІХ ТРОХА вед т БіжЖ га У БІЙ БІВ Бех ші тїгр їх ЕЕ У
Щ1У Кв 132 аби бгРо беб іди йіж 1809 їйб ЗвБ о туК Віз дк жж ВН» щи 5 її пли Кі до зи см де и йми йху ї саму Уч ахаит Жічит ХК фе він Біж вед омні їМе оМеХ Біб АКЕ Ахиоїне бегб отв звеб тТвб МВА тут її У ТУ ща
БЕЗ Піно їн баки зем беж беб із йзроїйе АТЗ УВІ Тк» ТуБ оСух
Ехо за Зх дп де ум й Деу трах ТнУ бум тій діб йіх Зм дк! Тім ту го
ДІВ АгЕ КІВ ФІ1уУ АКЕ ОТйиК ТО? о Тгр Са йпіж ід йме зла із ЇВ ше 0 У КУ «іп і ік меж Уві їв; оУв) ер оХег їх Зх3 зах «ХХ ХХ хЕ31 ЕХ ха ВЕК «Хі3з щЩтучНна ПеспіЦавНІсУх ках «ді осСинтеатичинй - МАНІ ТИ У «аа» ХЕ щі жі ів іа УЗ) Фа Зегє ФМ ОДІа сти УВІ бух же Бре іх ВІ ї х їй її
Мн зві ку сні 5Зеб сух їуз Дії Хегощфі» Куб ТБВб БЕ ТВе пек НІВ хй ХА За
Ту МУ ЗУ ТБ Ууді ЗЕ бій ВАВ реа У Ма Бі ів Бій ТгроМУї хе «а 85
Ул МУЗ ТУ о шк Кам й п х ще ті м, я іх с Кора Єкегх шТу ЖІ фі зв о Кго Хег БеБ оту АТа таб о бає їх ВІВ ДІ Кук о пнє
ЗИ 55 щ
Зів піч вгк мні їгоМеї їнгодгбЕ йза о ЇНе Бас тигБоЖег ЇВг Уа Тут
М я 75 КЕ
МВТ ОМ: ем пет се жк Мед сук УК еп їне діа Узі Бук ту сСух
ЩЕ За а хе Гу ж 1 зх МК АВАЛЬ миє Тучкк Му тк. Я зма М ЯКУ ти. ВХ СВБ зУуМ да дев фер МІ Ущі Бек Оу ОВК о бук Тк Бте Кіш ТК ве аиОТУє
І зах Б г. ше «лм ще Кк» мив ух се Сем дає тб ока ім сту Те мех уді зве УК Зає
ЗиВ «ВІ В ха: 3 «хх БВ «ВУ Щіуєма послідовність гу «ххх «ВЕН» опимтетичний - МеВІВ-жщОЗ; МЕ «Мммх 3 ких дк шт Ух я. Бе дж Ка зим аж зх ж ші» ус щЩхпоха біз ї8о Мах піз баг о 0іу ві Бі: жі зе бух бро щі йіЗ
Я х ХК ТУ
Хек уйі іх уггі баг осСух ух Аза цеб пуж тТуК тїнбобне Вб ом МІВ
КУ 25 ЗВ
Зк Му тт тт МІ дю бій ді каб ПМ а йно фам 15 бут Ця
Тв ех паж їй УА абш ЗІЗ Кіз Бра Бі «іп «(ів іп би Тго уд
КЗ С У
Фу гі тів захо Кго ее ВЕК БІК Аза и бек Тук дів вБім фр ВНе ща кх ще ту гани Го Жан їх ххх х ї х Тіз: тих Ми Ме ХК БУ ти
МІ шт дб Упі їлг Мет Те АРК Аве Те Зах ТЕ баг їБрознА тур «5 ха Зк ща мех Він ззнобее ЗБ їз) Абе охакК 51 аЗр отв» дів Жаї Туг їук Сук як ща з
Кв дек фо Вів ча ЗБК БАКУ Зее ТК Бук Без Ажа Куб їв аа ТУк за М ях К ікрі щі» щіу Тк мет я ЇВе очах Хеб о цек
І
«иа» са «ЕХ АК «Б ЕК а ам»: мезо ем «хах ту чаа паслідавнагю» ря
ІЙтїх дувтетичний з КажЬТВ; «Вих А із Мві а Кен чні фін Має 1 дів ші Маї Бух бух Бра Піт АТ і В 18 вже тегочах бух Уві каб обжх Бук іа Зеє піж їфгб їТпгє Бе тро хеб мів за ке За
Туб Ме 53іЖ Тра оМаі Агро шій дів Бгто «Ту Піп Ху МЕН Бін оїКа МеХ ще БІ у Лі Яр одьнй Би бек МОЖ бі дів зве оЗве Тут ЇВ ОПУй вух «й ще 58
АК піу ЯВЕ Уаі ТНК Мах ТМ дк Во ївк Беє ТВ Хег Твг УЮ Ту с уки як - їй ХУ що дик А сам Н Зх плющ сотки: дзд ма тн тн ех
Мети ев чего чего фен о йеи пег бін ве їнгб Аія Ма Тує ТуК сСух ях за Бі
Ів агро їх Зх ЗИМ Хамх їх кх суку. Хо жо ці ша
Аіз Ага сс ІЗ Ущь ев іх ще Ту їхт ВЕБ ін їв рен Ба Ту 2 дк хк оо іх ХМ
Твво іш Вів БіЖ Лв» МЕЖ уві їне оУЩ) Херобеє
ЕЕяе 128 спа й
КК ЖИ шию г
Ек МЕ «я ОВК «її» фужчеив темодіднзвністе» : ЩТЖММХ МУ ПАННА» «лЯКх 72 пожити ци й Вт имх ЖИМ. Ти ХА: То. п са «МИ ОПЕНТяТИчЧНИХ «є МАВЯ-ЗЯЕО, МОВО, МАЖЗ- Її, МАНЯ-ХВЦЯ,
ВАЕУІВ У
«км й із гіф УВІ їз їнгоБій Ве бра Аза таб ої бек фвн обає БквоБіф ї Ку БУ 35 і овек іа сб озЗеб бек Су век дів Бек Змі Ме УВІ ер охве ТК 5 З БУ іга Аза їБроТує піп бів Бук Бее Бі дів Лів бро йсв іо бе 112
Зк Як р тує ази діз Зае ймі йгв діа Увг о БбУу Хі Без Аїв вгд о кве Зак 51 - Ух ца
БЗве пів баб і їне дзб на ТНК се; Те З)Б хвр о кше Бе ша бле щ тв т ще -л Ф 2: ї. ЧЕчнЯ ія бхий иг ща й цій Мі «От пам Ше ет пмращи БВе Аза Уа ТУ Тут ух БІВ ОВК Міз Ве яв бе Во Тнг
У ще ЗУ вою ІД ФУ» гм С уве фе чаї мі тів іх
Впе іт З3у щі ївБг оБбуз Жах ЩІ ІЗ Зух
ЗВ ї25
«ятвх се «ХХХ хо ки ВУ «3 шучий послідавнеть ре «ТІ3У Хивтвтамнак - МАВе-ТВИМ, БАБУХщЯ, ВаЕБВУЯВОа, МАВЗ-ЦМ,
АВІА, МАМІ їБа, МАВІ ТВ «аоках
У у г дра й се І пд пос Щи м) ЩО є м
За бе оУаз бен ве пів Яве Бк бу ТИР Оокец Щоб фс) М о бге іх 3 5 35 Ж
Зіз гр одіз їВе без хаб Суз дев дія Зак Бій бве о УафосМНО МК ОБе"
Бу 35 я
Ту зе вів Тра їУг Ка а ку бро фі а аАТа бро веж Бем це я За ях
Хе їуб щі ака бак его Ага дів тнрожіу 38 Бгто Ар обов КБе бек к Е пе
С. М г Ко, ря ж: ха ст она ни АНЯ мех ув Ох пі аб Фьж хаб пух пт дО Бе їве БВ Як фіз ме АКЕ Те оо ку та хЗ ВВ їм Ми дай бе ді Мал Тїє Туг сх ЩІ ПіМ БЕЖ Те хві бек Бод 8 За З
Пеє цен о їве вне о біж Біу Біш ївбе зе Ул «и 118 1х5 не що
Ук я хдолкх 5 «ЕлЯх ЛОВ «ИХИЗ УКУ «3» ШЩтухма поблідовнхєть «ХХВх «ЖІ Кинтатимний - МДНРЗеЖХАОЯ, МаПІЗс іа, МАБІх ЇВ, КВ ТВОЯ,
МАЗІ ів, МАКЕТИ У «ВВ у пі Кім мі Жмхф Ти хів Фоук Ж іх дк Маю лижі Мам м й зів ді УЖі МЕЖ їБге офі беб бро ІЗ ТТ зн БвеоМаі Бак Бр ООІу 1 У їв Ма
«41: дви йіМ щи ю п) щи зо ха, 23: с» Ге У, 4 обу буки хо із кгЕ БІВ ТР оїсг) беб су вгВ Аза ев пуп паб о Ущі пре пет Бей а МУ Ех вен діа їгв їуб Ме Вів вжи о і Зіз діз Бога дер ів зви ЩІ
ЕІ с зх
Зак ці; 4 «МУ йМи вфмкх іх Тк пів їі» бро Аз два ке сах лу їжте Бу Віа ве їМК ВЗкж і їве Зі 12с Рго дії дга бе баг ціх ще ще Ес «ог іч аб се їй щіо Бо їв? фа ТК ін св Зак ому Зі Зр
Фк шу ЗшК МЕЖ Зиг о МУ Мп аг оїеа ЗВУ ХАЙ ОС с ме За ЗЕ - А ж хх
У ВУ їх гоЕм
ІТ же УМ: З ой мм са йди пр; сла У ЯМА Ж ату (ех щі азни Окна дів Мі Бук Тук «ух БМ шій Тубс уз ух бо КРО о МгУ ща В я ви їйе Бе піу Біу Біу ТБ рує мні ЗМО 1: ік дея де
М ї85 са «Ж ЛИ сюу пет «ХХ БВ т, Ім віп ик, «ВМ» Бучма пеедідовніхти «ХНУ оч, Ден оо вки мак тачх за ишаи
ХЕ Симтвтихми х МАНІЗїВОЯ, МАВЕНоЇКНЯ. МаВХЛоЇшЯ: МЕ «ВК» Ж паз іх хі МЕ гу її ках Ка Її КНУ о Фах ДІ мех ти і іп їіз Уві мех їБгофа ЗебобБо Іа Ве оїви Шет ХВІ Бек Бра БіХ х х їв зх цик дев дів їпе во Бе обує Вей Дін ЗБК 5ін ев о УЩ) Звгоше ай 1 її ВУ чн ян ни ен Шо ШО Ук т в їв йийч й є пет СК. іши ДІВ ТК» Бек офі» ім бух ВО ПЗУ (о від реє вгя Віз Хо БІВ
Б КУ ЗЕ
Тук щі дів ек Тву Аге ха ТВ ОПіуУу Бі Бео бів ве орнНя Зае у
В ха пе мому Ми бЗіЖ їнгб жі бе зве їз Твгофіа сег паб Кам дв ее сх в -к щх р Та ях ще
Фі: АБО КЕ Аза Уа) Тут їхе Ку т ВАВ їжг За МІ Вче бро їгЕ
БО щу
Тела мом (Ці За» Мк СК. уко м тую ХХ їм їцготне хі Щі БЕЖ їВг ої ЖаУ ШУМ Хе бує
За 125 «лах Уа «ЕІ 35 «25 ВЕУ «233» цітучии пеослідсовніст «ИЙ шт чНя ПОСЛІДОВНІ ста «ах «ЛЯЗх Жинуштичний - МАРНО, МАЖІ-ТВЦЯ. МАНІ-ЇВОСЯ, МаАБОХДНЯ; НА-ЖУ «ан І - г. г. т. Ж рве Ж Че Хм пі те Ах Жези ж ше діда ЗгЕ йкр аХха вжи Туб ТУЄ БЕЖ БегОДІяЯ Тгролід БВ дзЮ бго х т ІВ ї5
КО У
УМ: 35 «ШК ОМ «ЕХ КНУ -ЖЬУХ Жтумиа пОСЛЮУДОВНКМСТЬ «Ко
Ж думтатичмих - ВАВЯ-ТЕМІ НИСІМОХ «ЯВИ» В
АВ АГЕ дродДів дзи ТуБ о Тук ПІК ЗУВ Аїа Те БМВ обне ВаиоБга ї х ЖЕ 15 «я хЖММ: 35 «паз ВВЕ «ЛІ» штучна пеблідонністе не «ЕХ сих ит кори хе АТ т лаз ЗШ «у «й85» Синтетичний я МаВБ-ЯКБЯ, МАЯ Ід, МАНЕ-ТВИЯ, МАВООХВИЯ: МАМА «хх М
Аза Ага Ар пух ах без їв ба ве уже АрЕ ее вав АБИ КІВ
У х І 15
«ВІ; Ж ех 5 «ХХ» Вт
ЗМУ Бучма послідовним те «АХ
ХЕ: Шиктатичиии "З МАВІВоЇКОО. МАВТізіша, МАЗІ 3виа: МІТКИ с - Н чо : гіч пове ие їх Мах їх кіз дге ДАМИ ЩІ Ха іви 853 ів вже вуз БК о Баге БНе дв о Т1е ї ТУ зо х5 «ла 33 «Кі» 8 «зх: КУ «213 йхухна послідовна сть «ВЗ ее тхО3» дмитетимний - МАХИ. МАНІЯ-жВЯ,. МаБІ5еіЩеє, МАВІЖЗ1В
НІЖНЕ ем У дів щев пі ІУ йед о їБРб о їне їРВ ів Б1іу АТ ББФ Азр ТІВ
В - ї й М
ТтІЗшх а «хіїх За хЕЩІ5 ВЕУ «ММУ»Х тучеа пОслІуДОевНАХТе хе че оця - хх р зас рум є м сум «ЖЖ оСмнувтимнай З МАНІВБ-їИЯ, Маму ТУ ІТК хавах За міх 3 ях. пе їв їм туїс вій У; йо бін із дге оіт щі дк о ївг Те о Тго ів у ів кяб дероія ї ту з «МО 35 «ких хе каКЕх ВКТ «ІЗ штучна зркпідаваеть стук кЗ1х ох кл кутки бух шт з хх плоти М.М «ІЙ сиктштичний є МАЙІЗеЗИЦя КАНЕВІ, ВМИЗІЖВ ЯЗ Я ках ЗЕ
Я в : т ми Що іі щі б чу шию АТ Ух і сх дя і: веж вен МЕ ХВі бегбоЗАу боб о Тугб туг ото Аза Тук ів яхр туї ї 5 ня Зк хЕІВ5 ЗВ
Ех Зх
У: ММ «ках КК хЕХИ» ручна ярелідевнвнікте хИлВх «ЖЖ» ОКИНТеТЕЧНЕЙ е МАНІЗІЕОК; МЕ ЕВЕНЖЕ «38 ет ІЗ Туб тує ЖЕг буу Аз ТБ реє їре в Бе) Зак дв ху вве ї х з їх «вах сіті 4 а «ХХХ ХВ «ж: БВТ «ІМ штучна соаспУдаван «ВИЩЕ х з биттям - Манти МАН -тох За гоща КК «3 смататихнай - МАВ УВК. МБНЯОХЕАЯ, АБО ІНВЕА; МЕККА «ах по вер офі Туб Туробег Б1у бер Таб о ББе туго Аво Бгто бек фер Був УЖ 1 ТУ що їх хежВх ЗЕ «ЕМ ЗЕ «ий РВЕ «із фЖтучна похлідовнікть «КаТИ» «КЕШ» букзатичник - МаВЗ-Х: НЕСКЗБат
Хег Т1Ф Суб Тут Жег О3у Щегб Те ВНя Туб Дай біче ВМаб о ївиа Вуз «ПУ і У їЕ їх
Із «ХА А
ХиЩи КЕ
Ух: щЩтухна по лІдовна ке хХИВх «ЖКВУ Синтетичний є МАВ І ПЕК
«Зх З хее Ще Тугб тТуБ Хет біу ХУ їБе тує їК обям ва ше Без фу ог 3 У їв 5 ка: а с» «ВИ ви «АЖ дучмна послідовність «ИЙ хи ОпентатТечнеК ее МАКУХА, МАЯ ЖУХ, МАВ НО, МАВ ТВ, каві ідва; Міка «айв Я
Знеожія ук о їує Заг ояхіЖ баб офМме Туб бує йщи Бго его їви бух Бе ї 5 В 135
ХХ У
ЛУ її ша «яЖИ БЕХ «Жде внучка пролідаеністе ше «ВМО» «ЖШНУ пПиКтТетимниМ У ЗБНВХЕМ; ВИЗ КВОВУ сх
Хак оті Туб Ту бак оФфіу щій ТВкоЇУК Тк Вк Бе бог фс) ура Щек ї З КЕ ке
УЧНЯ
«яю ОН
ЕМ: ХУ «3 БК «ИВКУМ Штучно писніІдеВнХстЬ пд «Ех
Кролечя ік зії я Тх. й с в. ле щи МуКУює «ЖИ димтнтІиЗниХ я МАВІЗ ів, МАБІАСТІ: ЧЕ Капаї «вах 45
Зі Щїа яжа Бко За гц пів Бер Фк Зек ге да (й ух Не МА х ц ІВ рЖЗ сх вк
«ЖІ З
КА Я
«М тЕВхУ КТ «243 Штучна послід хаЩх - ї катка сир. чи о о «3» сни тетТичеий я МАБКа-ТВИЯ, БАНЬ ІМУЄ ВА-ЖВЕН се
Ї15 Хі вза бро бер 11 щіу без ТБгоБЕ? їуб За акЕ о Кух Ве ще їх з та Ук іх хх А - «Іі 17 «МЕМ БК сах уча послодовномстю «ІЙ «ВЕЗи обимтетиммий У ВАНІ -їдоО, МАВІВ-ІНОЯІ МО КОМ «КК ом
Хі Бі джипи бо Зег ізо щ3у ви Твр обере Тук ВІВ РЕ Ку Ве 535 ї 5 35 ТУ
БАЖ хи ямі «Їх ЗУ сумму У «ЕДЕМ БК «ШІ: фижчна поклідоВвністе «АТ «ШЕЗ» Синівінчняй - МеВІВ-їй Н-кацах «авах У чаї Хів ази Бго Чек Ве ОВТУ Зі Те оБеє теє дів Бій уз Бе іл 4 х 18 їх кшУх
«Хай» 45 «ВХ: ХУ сь режи ках ВАТ «ХА3У щежчаВ Вас ДИТ»
Ок,
ХХ нео пюМмуУХЄХХ я орі МКУ х «АХА» сиитатечний У МаАВОЕТВОЯ: Муказаз кН Я їів5 їі два БебознК мех Бі йіф ТК Бог обр дів БІЙ бух вве Фів
У ч їв ї5 сУжхх щу сиіВх 4
ТЕЩІ У
КАХ БК
«ліЩ» штучна послідовність ож
Саух ощимустичний - МДЕІМ-ІВМІ МКК «АК;
ХА ЖІй дп Бтбм оЖеб МеЖ БІ із Знгобає Буг Те щі» фуз ВВ Олек ї п ЖИ КЕ шу
Уукцхих а щу ще «хх А «ЯХИ КН
УМХ Щтіучна послідааніть «ХВ
ТАЖ Синтетичний 5 МАЖУ УБЦЯ: НЕ-ЧЕТІВ КНУ «що щу чим гів їх хо» хзв о хзе о їче їм Тк ші що ЕК жІЖ ічг ог ЗШ МЕ БУК БЖ ТО пхХ ї ХУ ЕЕ «иа» і ха І
ХМ ВК
«ЕХ» оМтучзвав послідовність «ЕІ пкт в Мивий У МайлУТОМИ ці-Цеатіх зх у «ДЖ СИН ТетичниМ х МАВЯУТЕМК НІЧОтів В КяХ кава: З іжЖж Звкобів бак Зак Бек гшх Ту» Туг ТК Оу
Х й КО
ФЕМ. НЕ шал У ж ек Кит «КАХ ОБЖ «813; фмухма посліднванійт» ще «ХХХ
СТИ пкт МАК тету АВ АтІНЙ МАУ ТІ «МУ с Кайат «ЕВЦЬ пемтІвтиМний У МОВЗ-ЯНОЄ, МАВЗ-ЯщОЗ, МАЩЖО- ТВ: МН3ЧОі х Кабат «Зах Ма шіх баг Кіш Хегобат ЇюЮ Ве НІХ їує ТеБОБІіЖ 4 : -х
Х х що «ах М «І І суч мих сах ЕКУ «Жі135 тучна послідовність
ЕЕ єти3» Хищвтетинний У МАНКУ ТВцЯа; НіечЧегіа з КиВау
Кай ЖЕ пішжсає Хів іч Баг віч Вик тую Те Тра щіу ї ц З
Мк КЕ «шт їх «ЖІХ БЕХ «ЕМ: фа поолідеюнілтв
СУМУ
«Шах «ЖЙЯ» обевтатичний - ВЕБІ- ХМ; Ні-ечауіа я Каб сах Й 33 Фе Я пт х. дтак цім сб Зі ен й
ПЕ Зег Мі й: бе СУ УВХ їує їуб їв іх
З х їм
«ХВ 5 ха «ЕХ Ваг шик лВ Мужчіют. Ми мезгу,
ХЛ шТжчЧНИ НАДО ВИА Сто. «ЖОХУХ «ИЙ» Хинтетизний - МАВВ-ТВЗ; МІ а зо Кай тай Ох
Зіу Бк хів віз его Віф Заг оту" Бук ТРШ ОфІЖ ї к ІВ
Ж А
ЖЕО
«ЖИ БИ «ЕМ: Зчучма паслідоВМайте «ВИХ «БЦ обдемУатичний - ВМІННЯ, ЗАВІВ. МАВІїс ІН. МАВІХЗІКУвХ
Мірочаті ж Кай «а Я
АЖ Ве жає бан оБиК о ЗіЖ ев тТжр тує Тррошьу ї У їв «ЕЖНІ «ах ЗК «ИИ» ТІ «Ж: Штучна поспідснніксте сте «ЛІВУ хайЯх Семтвтичний є ЖХЕОЯ; Конктантнне,., ЗАЛА стацілізує варетв «Я МУ дів хе їМнросу5 зі Бра охае Уа) пе Кб бБо діл реп Хух Баг агК ї 5 ЕК хо дв оївк бак Зіробеє їБг віз Аз іви ку сх іа мах бух вар отже
ЇВ Ка КУ
Бра Вео ін Без УК їз Мі Зие їко дДхи зве Ціу АХа бемо туге КВ як ЗВ з5
Му Мві міЗ зе рКа ки Діж УЖ) вед Цій бо Хевг СТУ їбо їхБ Дек ща УМ БА
Ма осбат Зв Уві МАХ бе Ма». Бо Биб Зиб Бас фізи Фіу їМб їх» ТНе
НУ т 7 БИ
У. жу х» ши Ьо Я Фе Гоа сх ух хуй б ЖИ хи хх ді ето. їУг їве Су Азо УугО АЗе НІХ Бук Бко бек оба Те їх Мкі вла ЕК їх ЕЕ не лихе ТЛО Ле дім їзххо Ме рух йбухух Шузух ї7хує Шин (и мі М КУ м.
Ак УВІ Ти ек оіух Туб зі» Вга Бго Су» Кго Кто Сух Бго АХа Бех а щих за ши б: іс 1» ух дфхух «ми угя її ами пу Духу че хи жів км ізн Зі щі Бгу Зер о МВі БВе ісп реш КеОо Бга фух Бра ГУБ ех ще ах, хх ХВ Іх
Усик і фам МАМО тен й вм їни «и мМІ Тткробук Мці хі ми варте гео Ме хів жає вед ої БК бжн Мн) їге обу» ові Уві хві зе зак іч дзвоаі хек чім ій Ах» Бра цій жа шій риб дай їго Тує Чі во
ІК і158 зх ЗВ ді. т щі ли чі дл ще «кожи хо Ву ВУ ШЛЛ ЖІЛІХ
БА жах бхн Уа ВХ дя бій без Янге лу» бро де Зм 3 ща БНе її Уа зТх йапоЖес їв о тТув АБЖ жаб Уах баб ух ве; оїн" УВА Хаз НІВ БІВ дзр ка ЗК їі прукух хом мк я змо ЖТУхх куму зо йо ху їх М сі рома хе ігр із ду ні фу ЗБ Туг уз Су їжа ЕХ пеговка Ту Му я чех су ще щі тай КЕ
Вей оба ет Щїїін ів їжа ЇВе фі Ме о їт Аза фу ЩІ шій БО Ату.
А хх ККУ.
МИ век ж
Фа гу ла мах їх» ВБР оїва Ббе бе» Ма вів із Біб МЕ аг обу» суль ту яв зах
ЖХх Кох й у дама шіцв зві Зб Бер отТвг Су ів УщМ КУБ Бі БВ Тук Бре ЗК АБИ
ЖК а ЗЕ 3 моз хо ка Чем Ла Хм Ас йно КЕ «г гу хі х Фіви вк ін дів Ві Біо їев Біо Зб Аза Шіх Фіа вра ПМ вхб Вда їж ух ра ще ТВ
Жктотїнгобто Бо ба) їси Ах ха Ахв оту Чек орбе Бах зв їж Бк
Зх -8а ТЩ5 «и о іщи МЕ І Кли т бив де р ши т лм тк МУ му Су
Ж ун ОЇ ува БО о кКуз ЗИСОВРЕ їгбБошій «іи пу АхЙй оУаХх БВ о пу
ЕЕ 85 зай
Бме Має фа Ши ціє «бік у п оМмім дені міх Тов Тр ошів іївх Щок
Сук его хай Вес Нік сіб ві бен Бфх ве М; ЇЖР ТР ЗА фр 5е хх ще що КЗ ім; ХЕ їх» Яви Бк Щі» вч ів хеБ оіза ЗвК обом ББУ Гу
Б
«иа» хЖЯїВ ЗІ «ММ» вАу
ТУ Міг, сиза ази зи, «ЛАЗ» штузна послідовність
ЕЕ
«ЯЖЯх Хвитотичний - ЗД: КоОкстантний ЗАВ. ВХБУВ, видалений вух СекАнця тА ЩЕ діа дає ТР оБук піж Бевосеє Мак Бе Бра ів йіз ббо Су ве дев х х з І
Фа Ти Хо и щи т дл дл іму Й ге іі Мі вух вх ТМ
Бет Твгобеб шіш 5ег Таб одіш Аза іва ПА КУх но УЗ УЖ Ач Туг щи р п
КЕ ї5 о
БМе Бра паля Бе жа тнє узі Бек їгройжи его ШЕх да збу треб о бее щи СО му їж Ві нів їве раб КБУ Мі» Миї їн Бід Зєг Мегошщіт іши ТукБ ЯВт ще їх да їамз Шамо Фомх ЗМО згю СТ УумУуг фе сум бум бл їмо ЩІ ЗМУ їх Ту іФи его Хег уд Уа: б оУаії Бра паб бат дяк о їзц офі ЇМе фу ТВг
ВХ а я Б їв так осух дхй УВІ Др ОНіх бух Бко щас овай їВбозуБ УВІ дер оку вх ЗЕ че хе ТЛ ла Фзуує ек пуху ях пух ти їх и п ач їх г
АгЕОУі іш Бек фур Ту 3 Бга обро Бух Мго Кто Сук Без ВІ Бге ща їх Ум 2 Зжх мір оФек п1 за; че КЗ їзи2. ожива ЖІ їсххсу їсучсу іч ї ч
ЩЕ Ме зо БІ Біт ВгЗ боб Ві ББе ї2и БОФ Ка кго фу Бра вух
Мо їтВ ЗЕ
Жар їв Мез ВЕБ ХіК Бвб вед оїме Бее біз Уві сг осУуз Маі мат зі
М їн щ--а дав окаї ве ціп см Абе Бе бі ді Ме ро вай ївбоїує миї див
У З МЕ ік т МІ із УВІ мів й дів їуз Тпгоіув Бо ягв 3в Пій ПК Бл хх як че ї55 Іа 175
Аха пек їв оїує век чаї маї бак МА мух) їВрозаї ігор Мміз БІЙ Аз
Зк М: ВИ тва тво дха «у Тк ів Зуб бу Ку ГжУ Мах о беб вев бу Бфж бян
ІВ ВЕУ зак бта зак хер Щі Щізч вуз ТВгбоЇ1а бе іух Аза вх ПІ» 3» бео бек
ІВ ІЗ ІВ
БА Без Мк бай їує ЖНк ої Бр Бо» Жек о чіз Щім іш Кеї Тв фу
ТЕ МЕ т35 я ака ФМ мах ве іди уве бух іжм Чах бує Ху Кае Чїує Без ом йо
ХУ Зк ЕЕ
Жін вів зві Біб терми Мн Аж ші хів вка Фіз айва ази Тує ух че пд уж й ЗУ ІВ
ТР ТВе Бк Бека Уді ївм бар пас дк паж БебоБНа РН іно Туг баг дже нок спек
ШІ 255 ТН5 дев ізн БйК Мах ази оіух баг овга Її ВІВ Вів Бі див омаф Ба Заг
Рем зах ЕК уз зер уві мех ніж ші із ре; Ні АЗО Ні Ту ТК бів вже ВЖК ща ЩІ ЗуВ іФи хек оф; бер ви 5 жи лего ішМмОСУЄх и ощіх
БУ спаду х «ЖАВ ОО хЕЩІї: ЗжВ «БК «ХХІ уча пасдідпаністіх яЕшх «ЖЕХ» СинтТетТВЗНиЯ з ЇЩЕЯ; Константмий ЦБ вашу ка; БЕ
Вів Шев Тк офує ПІфуУ Бе пат Уві й бе зо Вів бра бег баб хуй
КЯ х Це ї5
МВ ОтНе Заг ощі ціу ЗВгодіз діз Бех обі)х Куб Ка Уа гук вхр Тут 78 25 3 бня Вго Бін бе Мі їнроудні З оїм; йхи Мб Бі йіз без ВС Хос взя За с
ЦПіЖ Уа) ніх ТвВе вав вро аіщ жав ес Іс йпеб нн біб фа Тут Заг 53 5У це ї де у ;. З те ;. 5» «аг осеми вк ії пт» тТвк оп ти із) бер м жна чаа Те та) го 5ег обев щек іа (у Те пий ТВ 33 КЕ Ух ЩЕ с т мок м у чн -5 шо бас еру Ще М у з ге є їз тТук МУК Су лжЕй Уа дай Мік Ду Бр деР дов ївб їжа ЗІ Ар отуЗ
ЕІ ще З : У у я ха Жак чн се їх ЖИ Міс їв бут обем бур бик агв ОЇ ШІ ББО фу 5ег КУ Ар їж ТРОНІ ЖК Обух Бгш БР дух
Інв. З МЕ
БквоКів го іс їн івноБіу Міу без ее Ма) БВ вс ББе бе Бк ще їх 125 мух БЕ їх вв Те Бе Ме Хі ет о БгЕ ТДе рез ШІ Ва Те Сх т М в м ма мії йхевочи «аг оМміє (01 вату Мр Я щі гий шт ах ха Мві зі зр ові Бас МІі5 Фі дав гро ПІН УВА Вуд ПМ ОДеВ Тра 155 їм рЯу ї58
Фет Ма бін піс мі І ді міх йди йід о гек Уйе іч Ше г лік
Тжг хві бер у М Бій чні НІХ джа о щів УЗ ТВ? оїух Кто Аг Фе
М тт МТ
Ха уже Аи пе їйг Луг беж Маиі Уві бек маі іо Кк о Ущі ізв ї18о ЗЕ таз їх пій й Зче бами ку 0 захо Кі у: ї шоб і «ок Мах : ніз БІ Ар о тТРроїдо да сту фу ші Туг Ух бух жк Май пег вив ї8З касу ще між дів м Бк дій Беа фіз 533 ж З Ті Жеб фуб Аза гух іх хм хї5 2
ПМ Бга ЗБа пан Бте Пів МВ. їує ЯР фан моз: Бех) Зек дгЕ 3 ЩІ
Зх Зх зах рев хг пе зи лу ох їх 23 Зник 1: ви Щі, Її шко кт
Мет вс о фуз дз стіп Узі ек гів ЗР Обую пвБохаА Вжя БЕЖ РИ ТУР ха зх ш 2. лу 5 ща лижі ща: жи ЩО: дес ех им І муку Беч
Бр обвт Зк о ХАв вх Мах бло їв БАЗ о Беб дзп сФіу шій Кго За Ах но зах ложі
ФИЙ ХУ КУ ши ке ЖіАОСЖЬ Му й ША ої: мет їмк йхм пі» йрк ло бу
Аза Тег уз Те тп» Бго бро Уа) Бен Ат де мні Ззж Бек бе де
КУ За ТУ ца оту ек ух зва їМеК уві а) бт5 шк ак бо 1 іа Б3У див хв 235 БУ
Майї БВе о цеє бух пені Ме Вів 5325 АТ їси Мі АЖа НЕ Тук ТВе
ЗЕ: Р щ хх у
З ІВ лЕх ЗЕ п вуз баг оіївиа ХагБ огбву лаб Бе І ВУХ хх ще «ах Ук «ВЕК
Іа ККУ етУлУя пе сти лен «їх щтТучна пнллпідовнсяк
«ЕН «ЖЕ» бувших У МАБУБІДв Мія тій в хау «Вих У
Те Тве Бе ші йзп Тут Туг МУКОНІ:
Ї З
«ій УЗ сЕХК я тЕКЖ ВК «ХІІ щтучна мослідааність
Зх
ДВ: «Я» сянтитечнЕЙй - МОВІ ТЕО, МАВ МІ-чЧотіа х Кава «ах М
ТжготТВе Бпе Бгто Аха Зук о їук МІ ніх 4 В «їх ще «ЕХАХ У «ЖІ ЖНТ я емо ли й МИ пут «а13х Щщтучна пеглідажнт
ЕЕ
. . уд т м га хат Ия щанідотету ії ит ї; сйдт «ЖЖ Км тТетичани У МАННУ, ВАНІ ХНУЮ; НІ-ЧОТІіВ ж кВА
Уа: В
Тут ТнгоБня дев Бім Ту» Туб еф міх ке 5
ХЕ вх ро «ЕМ З г щ- хяІЙМ РК ках щтучна пОосяХхдОвнНМхте. кВ «ЖЖИ» ОСиНІЄТИчЧННиИ є ММНІИОЗІВ: Ма-ечЧа Ж ж ЕВКаЖ ча Бі
Тук Те Бе кра Аза тує тує те УК 4 « «аа В хіх З
«хах ВИ «Ех ШУжчвЕ песпідаваасть 22
ТА
«ВИХ синтетичних - МАКІЗ-ТфвОох, МАБОБеКАЄ, МОВІЇУ ВУ Нісмотій сх «Ка ОХ
Туготйг пе Тьг охао МІХ Туб БК пух ї 5 «ЕН 5
ЕІ В
«ЕМ: ВК сла бетону пигсп В іеті
ЖАКУх шЖтТучвя после їсть
ЕХ
«ХЛ» Кинтетичний - ЖАВІ-ТВЕМ, МАБИ-ТЕОЯ. МАВОоХдЯЯ, МЕНЯ НО,
УБНЗеЯДеЯ: 5 з тікав МУ «А 53
Тв опів ніх Ба ода Бен ве Тв ї У «ВЕУ а «ах ла «МА БК 132 Штучне послідовність «ЗХВх «ЖЕО одимтетинмий - МВДВБЇКОХ, МеВТ-іНОВ, МОВ, МАНЯТВОЯ, сл ий ек хз. г. У З зічті хін МИ
Май е- тва, МАБЗЗ-АТЕЦА. МАНКУ ХДНЯІ МА о чаті ви єве т ТКУ каві: БИ іа оБів нів ЇВе Хві др йБо бро ї8и Те ї й хх
ХЕ шо «хіх м «Щи ВЕ хаМи: фмузна пзклудовнікте ід «хЖВХ трчті Месігхимтог ч о з па ти о КМ сита «ЕШЖІ Кинутичний є МаВІЗ то. МАВЗа-ЇВеМ, МАВІКХВИЯ, МАЛЕ,
МАБУУ-Твия. МАВМН-ТДОЯ: МА З Зетіву зав КК «М ОК
Пів пів їхе Уа Уві без оБей Веб їз ТВе зх т хх. ї У ЗЕ сах ще рози «Іх З «ЕХ МЕТ гащіх жучна пОслІДОВНККлХх «АК са3х оСиктетихмий - МАНЕР ЕВ. МАНХИ-ОТДОЮ, ММВУЇЗ ЛЕВ ВА» звутінуковти їм
БЕ БЕ
Ай ОА Те фе щі ве реа тр їв ї 5 ау и ННЯ
БА ще хіх 7 «лах ВН «ЩХй» Бучна поплХдевняхте «ККЗ Х хи: ОСиНІВТИЧНИЙ З МАЙІі-ХИНЯ, МИХ і, МАВ Іде, КАВЯ-ТЕСЙ, мав їв: КМ У ЗРК вх ОВУ дпа із лис бе йог о дій ли возбоВів ЗК АВИОАРКОАЛВ БИ 1 Бе «5І8а ще «іх сах ВИ «Кай КТ «ВЕЖ» Штучна єпенаннйхув
Ум «ллВх хИШИУ ОЦИНІВТНЧНИЙ 5 МаАНОоїнияа, МАВ ів, МАВ ТОКЯ, КАБ ХВ,
МАКІВ, МАНУМКаМУ, МВБЛЕУІВОЮ МХ є МОТІВТ КОХ «НЕ и щі Мі ОБеБР ве АСВ КВОТИ 1 у хЕІВ Ба ях у «Щі ТЕ
«8435 щтТечнВ песлідавнуєт» «ах «Пий» сит етТечНиЙХ З МАНІЗ-ТВОа, МАБМЯ-ЇВМ, МАНХИ-ХВОЯ, МІНІ ХЕОВ, км отак Мову тнИА кВА ІЙ вда ітомя мав пдинян їх
МАНІ ТїВО, МАБІВоЯВОЯ, МЕАБІо іа, МАйЛВУТаОВ, МАМ ЦМВ я чага, кКайат «айма Ма
Зіж Мі Ме тнге Аг Ал отв ї З «бів тв «ММ «лай Вя «ВУЗ» Жтучни пролідеанікта
КОМУН Ви суху Коко ускис ій У ШНя 5. укктх схожу зх У хай» бинтетичний - МАВІ-іЩОВ, МАО Твоя, ВАНЯ-ЗОМ, ВАБФХВЯІ МЕ я зчетріал Кава ха ма дере віз ес Бій Хе Уз) Жабо Хек Тк ви віх й з5 ї Х ЕІ «БІЖИ 7 «ЕК М яю, КЕ ха ТА «ЩІ штечна пюслідевністе»
Фах «ХУ» СЕНтТятТичЧНЕЯ - МаВА-ЗЇВУ, МАБУЗІдШа, МАБЖТВОВ, МАМООТВО,
КАНІВ -ТвОЯ, МАВІЇЇВОМ, МАСУ З є зБтізл юна «ви» дгРЕ АДІЯ Заг ій бек Ущі) ее озее МжЖе Зук вк БІВ х х їж «І ЗХ «М М «хіх ВЕ «ЖІХУ щтунна ми вність реф
НО точ се ян ТА. пт, маяк ими ект АТ «ЩІ симтТетичнихХ х МАВ3і зро, МАаНІЯеКМи. МАВІБ-ЯїНОЗ, МОМ НИЗ, ши т апЗа.з иа туї таа мана. типа плоти лох
МЕБЛІ твОЯ. МАВІВ-ЯЇКВЯ, МАВОЗ-ІН, МАНІВ-ТБИЯ. МАН ЖВКЬ О МЕ
«ах ТЕ втЕ о АХа Заг обме уза Усе Зв? оди їву дЗе х В їх «ХЖА Уа «Вк КНУ зах Кт «Ха штеУчНа песидевВність «ТЕХ «ХА» пинтстТичНии - ЗЕКЗ; ЗЕ дюдини БОЖЕ важкий панцяг хащі шал жа й бен ах Пій баБощіж ба пБіж мем ТвРоБін бра Ем бух ї х, з їх 1 х І ХУ аг ів; ів із) Заг о су фа дія зЗег обі Ве Те вва ве оЗве КЕ яв з зе їнб век Ві їгбоб о ЗБі ден Бій бее ре іх Бр іш фе ща ТРроУх
ЕІ яв щ
Аза ББпе Хі Аг зве Опіж вк О0іуУ Хі Мі ме туг Віз азродіз УВУ «а ке за
АкЕ щіь АгЕ БЯа ТВгрОТів Зег ага Вр одап Вів куб два Ка; Бе; ВНе та уї У
І п п в гі «ее зе Ми 1 хх ме» ї 5 АНІ КЧКЯ ін ія Мис веб Ази ма; вуз Баг Бір; Або їй оба Ме тує Тук бух я а КЗ
Аза АкЕ АГЕ Бга Ве Піж Ніж два Уме Бе БИ Бае Тер Лу и Фу - щк «їх
МЕ М Кан ійпг із) узі ТагсобЗ) Зоб Бог Ата Мо Та бує ЗРіЖ Беж М МА не в їде МІХ мч іп йІіх ук Пт ЖІ брюу же и Каже м Мк «7 й х й х щі
Без і кіз реа сжа ес дев ев їй? Хаг щі» пт Те Вів Бі сш у І35 14К іх Куз ко МВі їж ДЗ тує не без Ці Бра Уві їж Аа бер оов
1 ЖЕ ї55 58
Ази оБає БіУ АЇЗ їзи Тит бегофіх Уа міх Ве Ббеа Бев ові ві зн
КУ ЗЕ 175 ле мм Ха ой кам т чашки іх ско юх Табл св ж тю ше Мих
І Заг бе ФІіу їси Ту его оізи ЖБеохаг мет Маї тик Ух Без Баг
Ід Зх 135
Зате лаг оце Ді Те фуд їн Тугб ТБросХуз ди хз дхо міх фуж Буфа ях хе ще
ВИ Куя хаб одяй Твг вух Уві Ар Бу де Мах Біб Ве цу їже БІДУ Ре вро
Р ак ХЕ сухо го бтс су вка дів Бра цім ББе беи ФІЖ Ху ргО пак озау вве хх ЗВ 235 зле їжи Бе Бгто Бгто же Бго зу йвр о Япе фе Меж ії ЗеБ дкЕ ТКР ВучУ ще КЗ ХУ с мі Те су Ууі я Уа да У баб їх баз вав Ме 4 хві ща 255 шт
Я. жк мам зим, СКілух МІМЇ злу ух їх Кк а чн Ж. боже ім рн Ач ігр оїує уві АжвощБіуУ Маі шьи М3Ї БІБ да АЇВ вух ТВ; их Би Кк
МжЕ Бта Вед пло Вів Кн Аво Бек тн Тук АБЕ жах у ве Ух ще РаЗЕ аа еи тТйг ой їФи мія із дао Уго ем ох БАХ Муз ЗАВ ої ко уз
ЗАЗ 318 5 ЗІ їжи Жаї его Анни зітх ЗАт ів Бга фер обев Тр БЕ фу бре ха баг
У У о у
ПИВ 33 ха
Кух Віа іш БАЖ БК Без бе Бін Бгбе Бій ха: Тжк ТНК оївиц Бра Бра 4 За За зве п Фін сьо Ме ої БУК дк БХв ал ог вез іЇМйб су Бей Мах
Ух хе ЗМУ іух БУ КНе Туб Бмо хе» Ахв о Бів діа Уа ме їво Зічз беб вив ВМІЄ
КЗ БУЖУ ЗК
БА ОМ Маю Бо йо туго ку їро їде бе; бо УдЬ іди Ахр олег о вхр
ЗЕ а М ЗБЕ пі Хек ка Ба фра Ту бак ВЕ Сен їв о УЩІ АВ т зок йкЕ Тгр ах Я ЗУ игуєю пт пк ух - г с с вік Де: де Зк КЗ За вкці МІ «ів іа су Аа Уа) Бе баг бух Шег жаї Мех Міз Ми Азя ів; МІХ ка Зах Зав
А о нів Тфроїве ів Туз бег то Жег о іви Жвр о бви ПК Бу
КН Зак «КІВ те «ММ З худу джут
Фллйх РЕ «ЯЗ» номо харікни ум
КАХ
2аЩЬ» БЕМе Тег
Ух їх чл
ЕК» зл р «ЖЖ ЕСЕ; Вона мив тьЬ Важеого ланцюга «аа а йХме зак іми іви Ві біз Зее Віу ВЯуУ БК Бе пк «іа ко ФУ Бух і: х ів В
Же іФи Кух іо Щет пух ОХ В3а ЕК пі БМе їзеобне Заг ее Не ла че о 22 5 З ін омек міх гей мі дрРеЕ Бій ХогоБго Піх іх БЖ їв Бо ТвБоУві
Зк За Як з : її кпе хін ди ціеї гх шт мк х їх мух
Вів ра лів рр обне фу баг віх Ті хе ББе тує від вав Вій МАХ п 125 Ма де біу АД БОБ їВе їі ЗЕ аг ояпр Али дія фу ами ви вве опе со ща -к ск їх БЕЗ ТУ жо їхві ВАВ Мих доп дер іо сух ЗБ (и Ахи ТвВроЗ38 БЕК Тує Тує дує
Що ЗВ ЖЕ 5. к. я бе ри; 10 іх хи ЇБр оби й ща Ли ші м бів й вій ве вед БТ ори бі Ні Аа ТБР обла дзробег Тгр єї (іп у
ЗЕ їв ІІ тво оїсмн УЗЇ Те о Угі баг Же ак «ФИЗИМ ТУ «ЖАХ ІВ слутти шах
ЖІ БК
«2135 Мяк знрісих й сухе «лях «ХХ Ак еп хх 3.58
ТІ ЗБІ мапзищ млавцг пюдхВЕ мак Ух
Мт и ЗЕ вх Мі У що уз Хв Жим ах в НЯ сх Ук
За їі тні меж їБе Зій аб обро боб Его іо йза мак пев Бе іш 3 зу за зе пі фу жах їй Мех тївб бух бух звКоБиК ІЗ Зер овезч Те Тут ее ха її За
Фі ма) їт5 3 да їжи бек йЗа їеБ їв Де ЗУНР уз Бро БТх ІВ 35 Зо 35 ве Бей ре мно фнн 16 Тук Ту" дів 555 Х18 дея Ба Те пів мні ще 55 ща » є: Ух Ми фуі«с« т «І: дм ЛШл) ТУ лох Ж фзах фак Ж
Кто дк дев БНА ТНК щі Баг о біж мі щі Тяга тує Те іди Так
Ех ТВ У І
УЗв тТае бве Уді 01 віз бін бай бек Бію Бій Туб Бе Суз іп о(и ща щ її т ще - ручух їм, ах М мл щі і Ме как ками (й КЗ ші їі Аби ха бро фас Те КБ ху аеропху їнНК оку зем ощім БІВ їде зах ща іух дк Тпк Ущ Аза діа вгОа обее УАЗ Бе хх Ме о ргяє реє Ук йоду
Ка 128 зх «Іі: щЩімй ії Її ю»кх хи ШІ піз Жим и У окт, чЧ ск У од ім Бій зво був бро Бі ТїВе Аїз бог Уа уггі Сук во офіц ди вхе 15 .УУ зай вне їук бро вищ біб Ав лух Мжі «іх їби бух Узі др де ліз іх ії КУ ІВ 15 ів сег пу ай пебопіб БЦ; пев УА їБг БІ: іп дзр ЗБК ух Аза
Зх М ї78
Хег ТВе о Туб беб о їФгу 5егобег о Тагоізи ТАБ ОїБвН ОПЕК ух 5; ака тує
Ко 185 1 па. виш МТМ м ле сту імсбих «Ма ї те За Ух міх гума Фах
Но кжи НХк Бук УВА ТК Він Ст 3 ві ТВб Мі ФфІйп шіш їФи Же
М ТВА Ж хе о БРИа Щі ТБ оБух Щет Рв о деа дек 5РЖ Біб сух ще ще па
У МЕ КО
У зх У кох їх ля 3 «ЛАМКІ «ХХ УК х13 ВОще зарівах
Ся
Ех
У ето жк, жХЖАМ ШЩАЩл тенор «ші 3.13 -УУхх І Вані вихма зба діву кукі пам
ХХХ АСВ; ШЕІМІЖОВНОча лась пегкИтО лаки а ках ТЕ
Зав охів Жах Вам їве ха баб Бро бебі їі; Дів ма) ек БрБО (Х ї х ІВ 15
Щі: іх Уа) Тв ОоВОК Те Сук фух беР ЗБК бл БК меш Тур фуб Заг
ІІ 8 ЗИ
Ту оо їж аю Вк іх, ї що с. їх. ще ща мо Мить (23 1 У
ЗхжЖ Жаї їх Чім Аза беи їви йха Згр ТЇшЖе БА ОІВ су рра БІЖИ їх ха Я де -. йо баці Фі рум ток й яму У У щі піч жи ЦК
Бек Веб Бу мно ої Ж1Е Ту" Тук дія ве Хів Вб овве тТве іх Ха
ПЕ я ро
Бго Ахо ЯгЕ ОБВЕ ТВе о плю пе обу Баг оБіх Те Аза о Тмг Тк обер Теб й їв У ща
У ні. Ф ча ох ві щі г ом пік оо їм бем щім щі
Т1в тТвРозетг Зав ліз З: бо МУ Бі ів о їшК Бе сСух біз щій
З о БО іх то дав о дзо Вго і тТиг о рее іх хо біж ЇВ бжх рей бно їІе а тах це ух «ЕХ Я
ТІК БЕ суху ТУР «ВЖЕ БЕ як цех, піками аг жар «ЕМ дн учма послідов сте сала «АХ «ВХ: оСимтетичний є ББОЗ: зба мищі ПОЗУ «ВЖИ плац «яви» ТУ іп уві ів іс ма Фу ев іу (3 у вм отв біт КБРО БХК іме
Х в НУ 15
Заг ОМАН о ГжЖЕ Ми БЕК Скх ВІЗ АїВз ЗК шу Же ТБгобае баг шек ВВ
У т БУ
ТВе Жеї Ні ТїброУаї дере Біб баг о Беоа бі ку ЗУ би Зі: іга УВІ
ЗХ а а дів вве Пе дек Зек фі; Зав щі КЗ о маї БЕ тує Віз бе Вів Уві в 5 ще
Акти Опіж АгЕ обме їМк о їіз Бек обер о йзройза дії іух дао Вви фр БВ
КЕ а ТУ ке
Же ОПХв МУ Зав ойха мае ВЖЕ Бек ЗБ» дов їс діа Меї Ту Тук Сух
Кк щ-- Ух
Міз ВгРЕ ДгЕ бго іс Шіу Мі дза тїбйе бе яко авг оте БА М у
Іва ВХ і їКгбоїяан УВА ївб о жві Ус фе» Дів фу Звгоївб діа Бго Зет У Тут м св 135
Ко » в, ях ла жи Тв. А тона -е ла. Ха хоуух зах суху ох. та без о Кг Ух Пух Бух дк о їВе о їне бін бек бе» Узі ТнК ої 3 5 їв т йм« фол іх Км Те В пссу Тури фе МІ тв фі ТК отр біж ку ес Маз фу Му Туг РОБ ОБгОо БК Бе шаї ТБ ен оївроїра 135 З МЕ 153 дзи бек Фу бек оїши За ее Ір Ма Нукотее Кее Без Бі Мі до
Ма тла Я іп ве ве ви тує їНб рен Вке бБеб о биг Ма ТБг Оу Тк ожек ег іже Е З
Яке Тео бгбо его фіп ев Ї38 Те Су ви хі Вів НІВ БО МІВ Бие
МУХ 78 ще хХмк жи зви Хм км УК шк, зи ші дач мм. фу ХЕ у кх ек тн жа мі на о МЖБ Кіш іс Віз Бео АгЕ Фіу Ко УБт Х3в гух цк пе ли
М І Ки е га їх ем гук фзушо чиє ШУ т сте й бо їх ах Кл ю бух
Яга сух Бо го Су БУ Сук во БХв Безе Ази си іва Зб Бу бга ря 3 це Ж же ХЛ шви нах шк ше ще -У у. 1 з. хе хх щі пе и.
Жага КВ їі БО Бо Кго бух Жке їх Ва МВ Зв Ме ів баг
ХХ БЕ 5
ПІ Бак Бека Ще Маз тїнеосжо ВМ маі зві Аз Уа щег 01 Я яБо зе їх а тт йкхе» АХ ПХп Хе бек Тео рне хВі дви Дух Мах За УЖЕ НІ ЇВг че пра тк
Р ке Рез
БУ гечНКх Жук дує жі АД, их о с НкЯ що Уч ок лох Ах
ДІВ фі пе оОшІй Тпг МІ Аг ООН Вже Тук бан МЕР Ти фс дгЕоОУщІ їщО Зак ЗВ
Мак паг бій рено оБгее їі Біз ЧЕ щі А Тго Ме Бек у Бу БА
ЗЕ: ЗІ Мп ХВ те іуз Сух бух Чаї дво деп ффЕ дБ Овни зо ДІіЖ вка Їз8 3 дев
І зав 335
ТвВе Бі Звеобух Бра їжК ПМК Зеб хі ВЕЖ АХ реп іп Мі тує У
ЗВ У За
КМ Бгє Бра бра 5із ші ле МФ ОТВг із фу ЩАвВ УВА УВО
ЗУ зи ЕЗч пу Ме Ма Те Ар БМ Мих рей ос АжЕ фе тТуб маЗф о шіи тРроТНе
Худ КНУ ! зва
Ф с у х гі. лу ї й х. бхии во Ми бу ХХ е й хх
Аза Аж 3» бух ТВ ОСЗМу Кен ох Тут ржх баб їВг КМ; рго Ві їбу
Зх КУ ЗУ дома ар хесєе АЗрошІіу Бегб оТуг БВ Мет Туг БР фу і5б Аг МАХ Бін КУ з рек ях "-: пн ьо йо ами ж мода теж ду ям сю сту т щі.
Гу йца о Терон)! біс дк Ази УК ої» 5ее бух Зеб УЗі а НІ У ях ІВ 3
ТУ г. Сх. г. її. 15 ЖЖ; ж 2 чаї жо МІ ум ве школе КИ
Піт бжи Ніж Аж Ніж ніх ТР отне з см МБе ее дБЕ о Тиб Бео Фу
З3к ще У їх
ФІЛ зх стек скій «Ж шІВ
ФІ Мих визештих елУзух
ХК: «ИЯЖ» віжк тевтнКх «ЖЕ 1, С яХВХ зах ЕК: каийпш ламиюм мифі кава ЗВ в ї312 хві Мої ТВгб шій Зоб Бго шфе Ше вав вів Мао Зве оби ЗЕ ї х КЕ ХЕ
ЗЕз туз Маі Тигб мет тв? о сСуз бух ее дак цАв пДегбоївноїує їмб бЗде хв ХХ з ду Кн ЧК ЗЕ «ЧНІ хм хиі й Фо суху уе. зу Ії том. Ще іх Кк
КУ МАХ Кжи Бі: дам се ізц дів То ОБуг шій ом Бу Бе іу ІЙ
КЗ «в 53 «7 к Н. І х вч г. ска. шу шви СЕЛ ук жк тах т У їх
Мебокго вух ін оіви ЇХ їуг Ту дів БЕ офі душ Ме тво 51 3 ще ще да
Вечх Ар Абе о Бие Твгощіж бероцію ве ПУБ їв З ше Же рев Не ща та ноу ща
ХХ Тв олег МаЇ Вів Мі Зіна ав Мет Бі Бай ТугоБве Сух а ЦІВ
ЕЕ ща Зк сі я - -. г Х м м ке У ан смУ їх фу п що
Шьу Ті2 дзи дай окгоО їщо Тпе Бад оБіУ жщр іу їкхКоїт5 за щів Діє 122 М ца іж5 АКБ АТ Ар Аза діа ко ЗВБ Уа паб Хі Бне Бра рей бик Ха як з сих
КУ 2 Кк іш вів зда їчб озер БІВ щі дів Хее Заї Уві Сук Ка Би Аж ЩЕ
ХВ 35 зав ра їжк Без Рг. боб ік вав Мві їух їб іх 318 АжвВ Ці хве їд5 уп 155 ї15е
АГЕ ОПІВ да у Мах ви би бек тб оТНе Зі іп др обеб УЗ АЗе
НУ Беж КХВ
Хек оЇке Тугб 5зе Мат Хот оЗее Тит офФи Тл обво ївгб рух хр оБіц тує
Її їх хе із АгЕ НЕ» Ази БОГ ОГує Те бух Ши За ТВ НІ вух Те БЕК ОТНК їх жа ЖЕ:
пає Бге ХХ УхХх вух опеб Бне а БЕ дз ши Су жк БУ 1 Ж ЗІ «ам: ТВ «їх аа ета їМУт «ЕАЙХ ВЕ хх о щтучна посяждовнакте «ЯХВ» «ШЕ: обимтегичний є МАБХ; повнеризахреви ТЕ БІВК «ах В м ву ців іви МА Ш3И Зеб ПУ Его піжЖ зво» мні Ку реа баб яви і Зх М ще
Тве о їявобає ко) ТВеосух гу: Зае ФРУ ТУ ше ХА ТВе они де їй ХУ же
З Ті Же Же іш тий Ті г щі Зри бу МУ ім щі ім Ту пет оїЖе Те Твр о дажЖ Те да ж Ів орга го ші Ку БУХ їви Ох
ХЕ ж зх
ТвОКІ Щі его КіФ Тут Тув Бак ПІ Ха ТБ ОБНа ЕК АХН Бра ОВК ща сх ВЗ цше їз Бек дгЕ УВІ ЇНкоЇ)їв Зекоугі ахи о Їве пек обу в бід Овна да а т во дм їі іх ї2мх їх сою Ії тки й й лк т ї Ма сля м
Заг їз Було оїщше ЗК ее бузі ївг діз дДіз Аз ТвгоАХа Маї Тук тут щя ца че
КО ч щ- їч з щ суехо жиик МЗї мщ х Мжму Ох ух жк їК у ДІВ АгЕ ар ой ду Ту Тук у Бик Афе ії одія вне дв Бге зе 1: ЗІЗ теру ів Фі ТБ оізи УЩі Те чаї баг бе Мін баб г фух ух їх їїа їх5
Різ бек Уві не го ін) ів Рг уз бег Ак Жак Мб ее НО вк 33 іЕ їв ойів бів їв БІК па фен ві їх А ТуБ БВ ОБ МВ Бге УщІ ве ге з МЕ їККомаї бик їби оди ек (іт А1В Єви БВ ОХег Буж УВІ ВАЄ чав ВЕ їх а 3ї5
Кге Втіа Мах фем (іо нм шаг іх Кв їуЄє Зак о сзи ЗероЗер ущі ма)
Не З ЯЗ
Твгоузі ВТО Хо» Хоб бек ба щу ТвВе о Буж їм їже ТьеоЄм; влй хяї
ВУ РУ «85 її с я Твроїнма ми дал шк сома гії: Мед оц ем МІХ зе» Бей Бак да ТВгофуз Зі азр обуз АБЕ УДО п ВВР ОБух
Ка тії» Ка т ої Н. 5 ів. ХМ ЇУ ге гл ази М качаю я сх 4 «б що їж АЖ Беж Бе па Кра Бере Куз рей дів Вка із вв оіва Щ3» у
ШТ Ш Й чи Й РЕШТ А
ЩІ р - ЕІ ше
Бго бек Маф Бе Бан БМ Бе Бех буд Бе ву йроїйге ес Мех її зач ори 55 ах ІМ ХУ хег оагЕ таб ббо 3» УЗ Те Суз Зах Ущх Зах вив жа З ДА Ін я За ЗВ ж 1 ероЧилу сту ЖІ жує 2 а Мі СУ це дав осв сін Мві ін вне да Бика тебе Уві ар ой3У УВХ 0ін ХВії НЕ
ЕТ зва 285
Кл І щі част Маю БУКА Ух ах Аза ух ТВе вух Бе век Піє Бін Бій рБе дз о 5вгб ТВ Туб де -е ке за ша Я Б чаї зві хег щі їеци УвВг Уа іду Мох БІВ АВ Те оМНО Ази «Ту ух х : п а
БУ зів КЕ ЕВ ї К є мих Ма хо «моїх Чі» фам: усу баб мет Літ ух; і теє ув уз уз МВЬ Мее оди вух Щі ем бге Чеб его ів
Й Й й хх Бо Ух як З ЖЖ г: У. 2. її: хіх фр щі щи М й Ті Жим и у бух
Ух Те Хі пе Ук Від куб бік а Бра дгрошіє Бгто шій УВІ Ту:
ЗЕ ж 4 ч - Ко М г -. Фо щ ЗШНИ Ян сх З таб ограц бра БО Жеє ІБ ім б ВК їй бух Ах бій Уші ек ви
ЗХ за ВІоея
ТвгРоСух іви уах бух У БЕ ОТуЄ Бра бек ВЗи їі дів Маїс їге 315 У ЗЕ
Птн его дме Су ЦУБ КгО би АВ Ода Ту вух Те о ївгб Бгбеа Бга Уві
КучУч ХУ жати. кое
ЗВУ зо Кая «ви і оАзв З Азр БІК бек бе Бе фви Зуг его дга Зуб Ка Акр
ВАХ ХУ як пух ве ЗЕ ТР ОБВ БАН Оу йо УВІ рнж ше бух еко уві Ме ОНУХ
БЗЯ ЖЕ аа
Мо йіз іо НУ да МІЖ Туб ТВРОБІа Кух Зевса ми БЯм ог Кен зх зав ве
БІЖ їх5
БУ
«ХЖИз де «ЕЕ и ет КТ «й» штучна асп Ність ще «их «ййа» бинтетичнии З МОВі; пава мірний ТБ «ща пек тома ах бом ку ку у ес с чиї оц бе ве оцін поїв ФМ ес БЕ Па хаб Пі» БРО Піу Беє ЖАХ Був обга беге 3 ї х ї ї5
Те окац дише зви тн Се ївг сві Хеб ШК Ху баг о їх їв оБке ЗК
ІВ 25 хе
Цагоішж ої о їра і фр бів дк оФфій Бо Вуз Щі» ік 0 пюмі ЇМ
Ой їж їх ТК Му Я ДАН АСК Фо Ба кра шЕКуУ бух муж КвОБАЄ
Б Яй зх їгв Іа ВАХ ВЕРХИ Уго тує Бек Му Аів їЇчр ве Тмб ах БО дЕх в ЩЕ ща їи бу5 Жет АгЕ ах ТР Хе баг Ул их Те Зоб ух АБИ ШУ вве
ВУ ТЕ У де
Зак оіви іх фа 5 о звВгБ бах Твт 8їа Ха беб їв вів МВА ік тує
ВХ КІ Б пох їх йкми йх Хі й з г. гх г. ШУ ЕН ж ик ух АїіВ дгЕ ЖИ дів и Тук бує іх хе Аа тре Аза Бе Ак опе 3 ве МЕ три іо ік ді» Тв ті м те ми ких у гі. гм ЩА ірвоЗіж іп ож Твгоме; уві ТБг ма: бек бек дія баб Те Бук ПЩІу
Кф Іще ах хх. КУ 120 ук Зо -її Я ст бе м зл Хо ме І їн
КгБ о Бет хві Рпв КБе бе; вія Бк Зак да о ууа Зег о ТВб Заг шу Ку
Зх зх їх ку ХХ й: ТЗ їбзк«ко я у р, Км Лк аку ЩЕ ЗІ. су сет З їхеодіз Ді Єви Щі Ку іви УЗ) бух дО Туг БВ Бео ВІН Бев хх ща 5 жк МНЕ чу зи Ма дек Хит па їм оси умах Фу лю чу фрі хх їйкочВІ Беб Тер оАБй Ус Зі Ав ої: імнгозеб Шіу ШУ НЕ Таб РпЕ
М ЗВ ТЕ
Бгто діа уггі ів опівВ б обвє бі її Туб бер їни баб бог щі Уді за м ЇВ» г; кі Ве» 5 Фе ам ім Те ла Же Ффечм жЖри бБси нм Мк іїче Уді Бра Ззе хХве Зекоіїви Фу Тпт іа тагБ о їжк ЗБ пе дам Ма их ХХ КУЗУе
ВВІВ Муб реа фяє во: ТнНе іх зі АБО рух де ОХ ПВ ОБО ж ж тех сю їх хі ЛІВ
У тн ке кг жк мі шоб и; їм баг з ід іон
КтеагосСує Ахо Вуз Тк ніш їйе бух Бе рев бус бро вів бга ші о фех сухе гц «ак ах
КУ 3 вве КЕ ї щі х Ко сх ще. їх ШК Гео Зх ня туї Мо ме ух ігу щі З1х Бга хаб Жаі БФ фу пФ бе Вго рук Би БЖ» Де оОТВу 2435 ма Ви: ох с х а пла й стро мо хх туї м сх . зем Мжу іс ЧО Аг їв Бра Бі мі о тГпго су за) Уа ах вх Мах
ТОЙ КЗ екз бе ІБ ВІЗ Вер Бе Бі Уві буд Бе де їБи Туб щі ав бу чаї
Рус КУ 25 ін МаА ніх біз дів ДУ ЇНг оту кро дев бМо бе Зі ЖУК вий с
КУ ХУ ЩЕ ех г. ч іга їх у Ушь ва рен її с: зх НОЯ г. г. Н
Хпг оїхже дев маї жа) бак Маї мяв їБкохмаі ви 55 Іа азу їгрогеч
Мох ще щу За
З 3 «зх к Я їм о жо іт Мк ще дл зик Мб кн УТ два І Ех ша те КУЖХ бух Був ЖЖ ЗВ о АБО КУ АЛІ Мр Бгто АТа 335 аа 335
Бро їіз 1) Буз Те ТіФ его їуз Аза фе ЗІУ бів Бгто вк Бін га
За ІК КУ ія Мві Тк Три фяр фе) Бі Хек дквосім 03и Щеї Те їх вка їде
БеЕЕя За 355 су . мі тд дя ЧАЇ І о шої ще Ху й а
Уах пЕеОїБУ ве Ст Бен МВА Бк БАЖ БНе Зуб о рго Зеб" да Тіз Аа зв УЖЕ ЗВ
МІ ЕІ: Теробіс; бек Аво бу 23 Бро 3 хв Бк ТшК мує ТИР ОЇТВр
ЗУ та ЧЕ З
Биїх БР Маі цен: А Заг Ази чіт Заг Бе бе іс Туг лег Бух уву яах а 35
Тве ах ви бух еб ВХ ге ів Вів ЗРК йзп УВІ бле ощег Су Бе а ЯЗ 3
УВІ Мет НІ Бі: АХа їво НІХ дай Ні тує ТК» ін зе» МК о фец зер 335 али КУ їм Ха й у Ок ках ішМ ЗК Ка ощІЮ Кух ав «ІБ» ВІ хіх ху «аХ» БВ «КІ» Втузниа песнідавністе «ОЗ «ЖІ» СЕНтТЕТИЧНЯМХ о МАВ, МАВ, МАВ, МАЯ, МАЙО; ПОВНОБОЗКІВНКВ капа «Ам: жу щіз Бів узі фез Тс шій бег бго дів ТВБ офем пре БЕН лює Беж у ї З ій з з К г їм; йях бум ойкц о йіх мир й «им ів дум духи тим
ПІН АРК АХ ТВ демо баг бух аг біз Зиб ій беє Уві Ще бего Ту:
В ї5 зи г У г. г ів оі шу ПіК Мій вій Ве За он зУці Тіх, їв АЇїЗ їБротуЄ ШУМ и іуз кгОо бух Фа 8іа Бк ов вв оБянНОдіє зе Б ж с. з Ку й й АЖ Ж ух пу ї те МЖК Бк СУї
Тус Азролівз бек ди дгЕ діа Так осу 318 Бео вза вед КЕ бек у
УА ща ЩО я піц оханк «ри ско щкм Ме СтМк іш ТК. т «Ім ХМ Рем ЩІ й:
Заг обід Зее віж ЖМК обл Бне Тк фе) їБе офіс боб бог іо То Кго ве ІБ 75 за піз аа кВ Аза ча тує тує Ку ЗМ уя Вів Бр йо іо фїха ТК
ЖЕ З зу ще, - - - - фо хе оч с ілух ни за Кі вих
Жпе шіу БІТ «Ту Тв оікз узі «и МБ їз вед тво жі Вів Вів овео
ІЙ 185 5 х ії У тіщ У їни. ек се дО, Ко пи А А ШИНА НУ,
ЗВГ ОУЛА Ме ХА ВН Без рей Бе вази 51) «по іви фу Боб пу ТК ма ІВ її діа Зег у тугі Сжа іви ій дхвп дай БВ їв Бра бр ЗІЗ ВІЗ Бу 138 335 вх. ;. т з омхі йха дк йщВ і т стае іш ві Звє віє ЗР
Ма Ти тКИоїух хі хм оджн їв вемоцій Заг БУ ав пе Біб у ах Й п и. их
ХА ЖУВ У У дер Ома Твен пів веп бек фбуз зр оВає ТгоТує баг вай лет опер ме Й «м хе
Мте їт5 ж ї в ; св» іт« віз ви ЇУуК ій ість Ні ів4 Маі їхе дів їв ї8о Тк що бе бе ва й їуК З їж МіЗ ду Уві тує дів за Ех КН уз шій Уа) Те оміз са щік Бвв о заб опеб рго Ма Янг офуз бає Рве «пк ме сах їз За що оте пам о м кт их
АЗИ АКЕ жу КИ СК що
У куту 4 «Ех ВХ чи Ку «ККЖ: ВЕ «ну КеуюзмІ змиуВ гми «ха штузва послідавнасть
Ех «ХА Свитетичний - МАО пеовнорозмірний За ЧХХНЕ «КБ: ЩЕ
Зіпоіви Зій дво вів Мо Зник о діу па діу ізу Ві і Бра бер пак ЄХлОокЕе ВХ ох ок ду бо зах КЖМ От Су КРЕОУЖИ Фе
У х ІВ Ка
ТВе ген обеве рек їВе бух вк о МЩї дев Піж Му Зк фія бак Змб ек - чаї Хе ЗА ух « КІзу
Бмжо ме беуео Тр Кім ТевОЗ Хі дей ол Щусу Шуху тую їх йти ЩІ
Ку Уго тує Терору Тго із Аг жі Бко Крос іт рух йХу ви БІВ
З аа 4 ївв жів МУ Бе ЖЕ Ту фук нку Уве УНе ВВе Туг дев Бгто баг ча щу Б їжи бух дже ага УдА Те Хі БЕ Хеа ее їНг о беб іч Ази Фів БВ
ЩЕ її т ща аг ому ух фас бее бег Хі ТпкБодіз Аза йо ТК о МІа Мах їжБ Ту
З ве ак; їх ще г їм о ймт тлу фі З» Мем АЛ пах Бе ше у їн
Сун вх ги вип бів б туго бук ЗДУ ес дії їгродха Ка Ар БЕ» ї58 ХХ ма
Тв піу Пій ціуУ тагоігви Ма) ївеб хв; Ве жає дів ек їнк ої ЩІ
КУ За 135
Вго Жегохаі пе то ф2о Аза Буто бух бе Агбшобие Тнг о5ер 53 хог
ІЩЕ Зх ща же З о хау й мк о -- ще їх жит. Ін 1 и г годі дів іви жів сСух іва УЗ хх йхроїуг ее кра бан Бе Мед щу ї15а ЕН їв ївб чні Бас ігр бе бЗеб 531 йів ізи Твб жек цію аж Нік Тве БНе що КА т
Коб Аза УВІ іди За УВК Зве бу Мам отук аб фо) Зее Зебомві 81
КЕ МЕ ї535
Твте удУ Бто хегобве пеБ їжи ЙІ1у їйеб зуб ТВ тер о ТНе суб Ай М 155 Зо ке
АЗВ НІВ фуз рго Заг да ТВгофуз Уаї АБО бух ад Уа ПМ» ве мук
ЗВ 2і5 ЕЕ їж жу Кг орго Єжи БужоБКє ух Без із бго ФМ: Бе бер бук Ху
ХВ КЗ ХХ ККУ
Бра ве Ма) бве іви Бра бго кро Гух Бгто Зкш ВзроїнК рве МЕЖ Гі
М за ЯЗ сгїх Діаз Кі зи ЩІ Ех: "КЕ вх я -ї «У У т. г. ФІ ке ие век їве орро бів маі ТвбРосуз ві Уві мав ахи чаї чер ів ме ха ЗУ А ве БРВ оБін Мах БЕ ОВНе З їБз Тур» уві АЗИ ші Зі ім ут ВІ
Ех ІНВ ХВ ціа Аза бух таб ОБУ Бе аби й бі а Бе деноБак їн Тебе АГЕ аа 25 Бе
МВІ аа Зиє Меї сво їй ші їси Між ів о йр Тр о бжу вхо БЕХ Кук
Зах ЗЕВ Зх ЗЕВ піц тек БУ бух жк Ма ЗЕе Вк губ ВІ Бе) бро ев Бе ТР Фо
Я За 335 бух тпг Бі Щог їуз аз8 бух Піх (а ггоОо ВЕК ЗХ Бу Бі Ом Ту за зах З
Таг ої бго бео беє (ій Ффи (іс МеФ їв Кук вай пай ад ик ве
ЗУх за ЩЕ
Же жі (м М с Мк чию хх хочу пт тій дІш МАТ МІВ Тр
ІВгосуз їв УТ їх Фу БО Тук БеОо ве Як ХА Ві Уа ЗІЗ їРИа
ЕК 375 Іще
ВІР ван оіу БІБ Без біз й йжиа Туб о фуЗ То тїаговБО Бго ча
Ви ща хх БУ іви ах йег вав бБАу ПЕя МБ ОБ; мя; Тек ЗК АКЕ фізи ТВк УЖ АБИ
ЗЯ ще У
ПЧ с УЧНЯ КУ У хі оЙМх б пк хну мі мот мі буз его Аг Тр оші» 23М сіу ах у Бе Баг су Бик уві меж 3 ще її Б. со дія реа міх да НІЖ Гук УВг ів вух ее зв Баг бен Бак я
А за лав
Біб Ж аа «ВН ЯЗ кри 353 «иЩих ВК «жи ЗБУучна ПОСЛІіІДВВНАМТе сук
ФИЛИХ
«ЖЖ СИНІВ тичия З БЕХ; понос нних ЗЕ «433» В ій без Бій аю ів сь: же Су Бе Пі зав о жЖві куз ге Бозі ї У КІ ХВ твеоБоцп хо о фосц те їма Те БА а ім іє йо Тім бр цит йме іга беб фер о їйг Суз тб о) бегосу ПУ бве ТАБ о деК а Ку а хх ЗЕ вжи тк тує ТкроБіу тк ків Ак Вій бра БгО ПУ рух жу Бер Бу»
ЩЕ З Зх
Тв хів піу баг оХів Тук Туг йве ЩІу Ба ожнг Бе тус Ажа Бра же «іх їх «в
ЗЕ КЕ ще ву т Жог одге УЗ ТБ Її Хв о Уах ав ТК Од 15 Аж ій Бе
ТЕ Ка БУ та но КАХ НИК Кл Фажхею ХО у КІ 5 г. тт МІ їсть ух.
Хегоіви їз іви бе ба Уа ТК Аза від Ба о ївго дів УВІ Теб Тут жу За Б
Ку АІВ АгЕ дав Азв ана Тук о Туб діу Баг діз Тгр діа Ба Ахр Бе»
З їн М тгвоБУЮ ШО 0Ху ТТ іо ух їпе У Бе бек віз ве оїнг фі щу 11У з їх шк Фаза ХА жертв сйхухе 5 ру у . у їн Па Же Що щі. пі. йте баг УЩі бе СБо із Аза Бра зве пай їв ПпЕе п БКб піж БІ ї3а ХХ зав тки віх іх іі іо Соло ореді и их одяг Те 2Иих фету ін; йди Мі
Те ОА іх вен лу сво зяв ові Муз АзЗо Тує Без Ве за Во Мах ха їв ї35 зе
Твг УЗА БФготер дет БК ОіУу діа бен отри За Бі Узі Мі» Те вве
Зах ХВ жу
Ва АХА Ма) ва ша зекозет Піу їм їук бак озев оз Зяк уві мі зда ТЕХ їв інрео мі Бра Зеб бБегб беб фер ШТу Твгофійп ЗВ Ту» Хв бух Жиї ХАї що Та зе вхо НІ Бу Бго ЗБЕ одей їВе ух Кі бо ке» ДРЕ о хАЇ із Кг ух
КУ м КУ с ту сх їх Кін ці ті вті их, тиск тт, я З ее и
Заг оСух Аза бух ГВКОНІЖ Тве бух го Ка пуш Би Вів РРО Ми ів дХХ РУ ря 5 ви Біт ау Бра 5еб ВІ бе іс бе Бгто БгО Буз БЕб ВУх йно тн
ЖУУ ЖУв НЕ їБлноМеу ХХжЖ Зав одеж ТБб Бек мно Маі фе се» бЩ) УЖ Уві) ахвоУгх
В яка та
Бак онІх біс Адже БгОо 03 Уві жк бе вк тб Тер Уві АВ шу УВІ
Тк ЩЕ ТВ
- г. о тую Уфі лук 1 ких Мп Міс шій стем йк ха із УЖ) МІЖ АЖа Аза Ух ТС Ку Бго вк БІБ Но ММ тує дей без ха ау ІН з К хі в Фет: ім: ХЕ М ім; Ніч дій Ще отим Ки
Тнге оТуб дри о хаві за) Зеб уві іви пк оугХ ее Ні І але тес
За зв ХЕ Зав пл сода: би там очі о їлух хі й4руройхуи ігчх Ма фах ми Кз и Вау Був БО Тек обу» сух Мух хі Заг оди Гу АЗа гео Кто вів
КУ ке зх
К я сх пд и». 2 М мк со «Еи: 031х жи вмав ю Зус
Вк: Уха Бе туз ТВ Г1е жа ГжБ Аза був ХУ Вік оБго АКБ іш БКа
Ме 55 А и Ві їуб Те ів; бо Бе зво» дев ос3а Мі Вех об кує Вел Вів
БУ ЗБ Зх
МК пек їжи ЇМ бух Б чні ру Зі фБе Туг го бе Ао хе діа
ЗЕ ЖІ5 жва чаї іш тех ій па дей Зі бід Бк» цін хай йха фу і ТВВОТВе ак б се їм шаг деп За БІВ ПОЗА х у У
З Б КУН з грузи дк м «г су Фу ж Ар, ще го У Км;
Кгоа Бко ужі ізо Ахв о ве АЖИ ОПіу хегб бйе ве во їуб Бог Дух їв аце ЗХ
БУ чкхї с обр дов де тро» шли іх чи Маї пай пат бух Заг івбе ові ма їз Заг одгЕ Трробій Шіє Шьу дзп Уа) БУК Об Сук ме «ІВ ЗЕ БУ
УугхМ Мат НІ БМ Аза їец Нік вп НІХ ТуУК ТВРОБІй КБ зег ве хег 335 аа КУ см Ух Ук й юЮ р юх іа ер річ щі дух
У ххх КА 835 ЯВИ «3 ВК «иа» тузва Взслідовність
Се н я ; цожхдд УМ «йЖАх сентетичнуй з МАВ; познорозмівних до ЗХ «ах на
Бонн з см хамам Фууує тах її 1. ще я ст Мк ім із ів іша п щіВ хе і Бго пХу мо уві вує Бевобае ДІВ 3 У та їв їнгрокяу Би? омна Тве су Ти ба Бе су Ц3х (ат ЗХ пек де ТНе хв хх зе
Зяк НХЕ ТК Тер ощіж тер охіб абЕ ій Ви БРО СХу уз Шту (Фо 3
Кз 45 Кз
Те Хів щХжЖ пег о їХе Тее отже бвео3у его Тне Ббе Туб Ази Бра Хвк
КЗ 55 що іФи їуз его одгш щі ТВгоОЇї8 Шев аз АВ Же г гук вой Зі БНе та к яв
Заг їжи уз іш Зак Зб узі Тнгодіз діа аз тт лів Уа3 Ту Тук ща ща а 2. ї Ст ще ся чіт пін хи йо стих з ке хх ку
УА Аха Вей дор Бха без тук тре Му БР ОАТаш Кер о АТа ваз Ахв Вга п ів В тиж м ІЗ м Не Змі в пе їбур бує зим іх чше Жак о фмх ЩІ терошіу ШІ біу те фво Ууаї ТВ Уа; сег Ба Вів ЗБК тйгбофтв щу
ТЕ за 155
Бочробии ШНІ Ме бе ізиа Аїа Вгоа Сук зер ев о цеєб Те Бее ів ие
ЕВ 35 ЗАВ
ТвгеоВів Вів меб Бау Куб Ме Мф Буз Ар отуК Ве обро М га дії
Ме їв 155 ІЕЕ
Також зве Ткроваай ет о піу ха кеч тївк Заг Біт Уві Кі ВР Бве зх їв ТТ бга Вів Мазі ім Бій Хегб Веб ІМ із: тує Бак веб бак бик Ущі М
ІВИ 135 ЗИ їве ні Бра бегбозер баг їву Фі ТИ бує ТЇВБ Жук ЇВК ду Хан хі їв КУ с вай Ах Куб Рг Бак дай ЇВ їж Уві ща т бгроМаї іо Заг ух ті чхк суху 3 хх Ж
Тхе йп3х Ка Бе Су Беа обра Крк Бо іх бро Віз Вл сво бу сх р 5 за За
Їх 3 еК ха бго хаб заф бпе ісм бе Бо Бго фу Бео бух вхв ої рен Вк щі ах їща ЕН х ть ї: пі; твк бек чі ма іга «ема пає о хуух те дае АБЕОТБг о Вго «Ти УЗ Тк обу Уві Уа Уа ав хі пев бів Хо ай ХХ щу
Аще Вгб ЗІН Хах БІВ БМ дм Бер туК УВУ Ар шуУ Уа Фо У ЯКЕ
КаБе ТВ Їх ки ВХа рух Увгоїух Бгто Абв Біб біб піз Бе ді дек не Тек ВрЕ щ А КІ ;. У з З. т - яке Клум теоХем іш дей Ді т
МБ Ма бек мі ізо Тк уві їви Мі Щ1 ар Тер ет вхо Бі Ту» зн хв 3 пе бін тТУк Бек бує Куй чі бегб обов рух фе бо бро Моб ее Хв Щі
ЗЕ ща 335
Н 3 З к. ін з гу ег. м йум 3 був Ім хі У 18 Те 312 его їув авіа фуз Зі Зіб Бр дгж Віз Бга іп Уві Тугб
З хат ЖУй
Те океу бго бо 5шРб Фіг щі За МБТ ТВе вух За ів май беб За
ТУ За 85 їМк дж мно УМІі ке Ві не Тек бро ес дз Ії Аза суаь Щи Тгр
КЗ Ж ма
Пк БЕг вал осху БІБ о БеО За Аа Яше Ту жи ТР ОТвг Бра Бго Узі
Б ЗБЕ щи зав іФи Азов оХегодзр піУ Хе вав о Бае Бен оте Знге бек мжо ТНбР ОМА Аз ща Я Зх» мух БК АгБЕ о тКх о Зіб щі ЗЖЖ Ахи Уві Бво Уго Сух его хві мех НІ аа МІЖ « ів вла мен нн дай міх їж о іБрощій вух Зоб іФ8и ХеБ і2го ек СМ
Ще мк жах
ПужЖ вже а ках Ж «АКА ОКА кад: РЕТ «їх НУ Ммна пемлІДдОоВнМЛк «ВЕН» тах синтетичних з МАЧИ.: повноиМодМмуйнях ХАІ «ах ЖЕ ях. ім озїми Щі рми Щій ін Яр й» бу йл з іх ЩА і мук Сум зін де вів ре оБів із Зав ШІіу бе ші і2г У ух Вт пер сі х х 18 зе ї З їй їх
Твеоїесо хаб го їВб Су ТвгоУаї зе" вік іж Бек фіз бог Зоб ТВ
Та її ЗВ
Ус Мі Бук іїкв о з1іУ ТКвоБ)в абв пів Бго Безу гбжо Бім мен Вів м НОМ ся тТев ХХ бпту Бех жін їше їуб бне ші Бе ТвгоБее Тув йха Бро дає
Бяя т ща іщи Куб ЩеБ о ягЕ ах ТВ бів вагова хв їнгб об бу Аза шій Бе хх У У да сміх їгмі фу. ім а пу м три дл Ал «ех жи дв М жерю смукм
Уго фев бу фе. Звг хег УЗ ТВО дія ДІВ АБ Не АЖ МА Тек бу?
Мох ЗЕ п
Хкв вів деш вв вій да тує тує Єїу его Аза Тек вія Бе хе Бетх
Бо тах ЩА
Част хи у зі. ЖИ іні; Ма ТК оМмці чсФии чор йї» Форм тру їм ім їв пух ща 03 ТВК їн МАЮ їМгбохмві Хер о хз 413 Жеє ТВгоБуз ку
Зх ххВ Ка
Бра зер отв) не бго іс ДізЗ бБго его Жак фж пре їНе Бек ІДУ У ув 135 те че дія дл кс ее змо зшер зжї хх що чу ту, гію ще з їБбоін Вів Мян у бух іо уві їх Ази Ту Бе бго ПМ: бто Ж їя хв БУХ КО
Тве оМаї ше Тер ахи бее Бі Віз Мем ТБРобяб Му Ма Мі Тк оБне зах ІТ ХТЗ уч 3 пух от СЕ Є Фан Ши Мк - зчкуч ем по ми лі ущ
Жго аа чаї бер шій Заг жег біж іви Те ВК бен пек бек чі чі
ЗВУ іх во
ТЯБкохві риб бБегобик фо ів; 1у ТбгОФіВ Тйг о Туг 16 КузЗ дзп о ха
МЕ ЗВ вУ х міш ік ці ща « и тхкшо їм г сис вну З ЩІ ця злу ха НУ фу бго о ае дп ота гук Мах Аероїже ВК Уві Біб Ба ух іа іх ХВ
Хек осуз ар обу Твг о Мі тн оСух Беа Бета бух бго бів Бре бін дня ща5 ха РЕЖ ЇВ
КВН ОпХУ ВУ Кт бек УА Бе ізо вВае о бБго Без рух Бго їу5 дзр Те
ХА МУ Ех бан Мах ХХ зве аБЕ от Бе хз Уві звБ обух уві Маї Мі АхвоУВі
ЗЕ ща ХВ
Фах м м йеюю ему й ОХ ех КЕ су ж бук А пе М зм ее Мі шо дзв Бго ФБи Уа бух БВ Аха Тїгротує УВА бев обі зиї
Ка ща Зх
Зі маї ніх ах Ага мує ТНБ ік Бра дРЕ Фі «(ти Фій Тут да бат
КЗ ячЕ В
Те о Зуг дгю Узі мах бак Уа цей тов осаї ЗБ Міх о ій АхроїКа Єва
ЗЕ з3 ях Зла
А 3 Бу Іс ТЕР фу Сух фж заз Берк див ух Вій їза бра дів
КЗ З и В М: Кох фо 1 аз ух, рах «лам Щ Ії Ігета Кит М си га фра Бі Ку Тве іс 5 іу5 Аа їж ПРу бе Бе беж 53; реа
З З Кз пі ОА бек ще ди Вгя Бро Усе де сл ц Мах Тр ої вкл дія
ПАБ ОЖВА Тут їмбоїкб орг Бгбо ушК дКЕ ЖІ міц МЕТ Те о Бух кп обвал
БУ й ЗЕ
Уах Бвк фей їйб бух МВ оУах кул БАК БМе Тур обго Боб Аз ТМ АХ
ІТ БУ ЗЕ маї і: гро біз сег зм біу дій беа БАн о йзи Ази ТуБ фух Те уйк 385 Б БЕЗ а ех МУЗ ми хи іх ле пу юю ім 0 Ват ЖЕ ую шк їм
Бго бго Мі ів; Ар обе? Др оіу баб КВ ОБКА Ман отїтК Зб іт5 фа ах зм яу
ЇМк УЩІ ах: бух ЗБ АСЕ ТВ ОБІЙ СІЙ ЗУ дей Кві Бе Бек бує БЕК
ЗІ У 3
Уві Ве НЕ бін йлловБш Ві буп Мі бук їм» ІМ о іух баг ім вт ах дяк Зах ішжи ак БО у ух зм «кій» БЕ «ЕХ «ХЕ ВКУ «Х3їз щтучна послідовніть «ЕЕ «Іа» Сичтетичнай З АНЯ: позмопозміЗний їщЗ БлШЯВ «ЯН В
Біл їни ШЩІіЯ зни Вій Фіто его Фів го і БевоуУаз вух Бтє Зб ЗАЗ ї ЕЙ із її 2-х :. Кк т іх ух: тм І Янв і Фі сум ХХ Фах пемх б
Тве БВ бву Бе оТве бух ївк Уві Зее Зі ші беб ТІ Беб Бек ТМ
З й за
Хев НІХ Туб Тер у Тор хів век БА реко ко «Ту уз ту Бам опку че ща
Тр оті Ту бек їі тТук Тук 5аб Пів Веб ТР ОБО Туб Дли бео Зак
МЕ КЕ зи іще іх Моб дгф уві ЇВРБ ОЇ) Зегб чаї зо їй зве Бук гей а Бе
ВЗ а їх ща
Бке зве мує ми Бис бес УВІ Тк дів діа Ахи ТВ йіа чаї туго тує а я
КИ ч, сх У се ких сьо сили «Кк ся Ше й ше сук Аза АгЕ вхо від АН тує тТук Біт Зі Віз ттродів БВ Азр Бке
ЕЕ У їй
Теги опку Пій ЗУ Увт зем Уві Те Май беє бек дів ек ТНК ів (1у а ще ХВ - ех Оз. -г бами лов ше захо с ахух ях ати ве ст шт вга Зиб мМаі Би Бо іФу о діз Бео Сех 5 Агдонат Те БЕР МУ Оеї хи 135 ох у: чї 7 : пт мо їкпі ли ги ща рми Еф ЛІ: уч мі ве оАха аіа вн піЖ Кжа Мо Уві ра МН Бус Ме б Би Вч У 155 ІЩЕ КУ м
Твгрожаі Хеб Тер оди Уго йіу Аа ев їВтб бек паж мні Ві їпКобБне 155 ККЗ. ХУ
Рез ойдів мві бе) ій Бе бек «Ру ізи Тук хвт ївц лев цес жі Ма
Ме зах 35
ТЕ очаф Бета Зк бе? М зі щ3У ЇМ фу Те туго таб обух дай уд ук тва зах дЗроНіВ уз Бго Ме» дво Тве бує ай й цух ДКЕОЖВА ІЗ Бек ух
ЖЕ КЕ ТВ їжк біх Бко пози сух йнма Беа Сух Бра аз ЕРо бій рев огбев Бім у
ККУ Іа зх КОТ
Бк йаЕгоУВі БББ озфжз Бе оБга Бра уз бро Гуз Азрої вва Мах хів
Ж: Кася Ек
Заг ага Те ого із УВІ їБе бує Мні хнві Уві дв Уві дег іа и
БВ ХХ кОКЯ сх ех хм Мі ЦІ ми т бум ит щі бли Міг Ми п: 7. ік фар ро піц у пів БВ вав ТК ої Уві ор обі Маі ші; мат МІ що зад сах ах тв АиО
Ап й)а же ТВгб бух го аби бів хи бай Бе дея Бик о їнкотук АхЖ да ла ще її їіщі щих. їчу п хх Кв ам ка МУ г. хх. Ч т ї зві чі его МАі ічи Те УВУ іви МІЖ За й їтроїве ай БХУ Ку зах ска КЗ уче
ЗВ зІВ хІ5 ха п. Ффечм о їшк беш мех Мхі йхк о йхмх форм Щі їв їмМмх Ха ух ї я
Сів їук Бу бух КУ Ма) Заг Ві іти Бі Бсу Бго беБ Щег ІТФ
ЗУ ща зах
БУ ТВ ОЗ каб іх вів би пі Мо йез дк дії ем цім уві ТУ» «шо ж ожше бух маш Бум їхх ОТ КЕТХ ВК замок кА о жжх Буг зва ще щу
УВО го Ву зе Ка щі УМ КИ Вот іх в ЩІ маї дир ої
Твг оби бео бро бег (ій Чи З: Бе ТВЕ бух кп (іа МВ) Зб зу
ЗХУ за ЗЕ їМкКоКух Ким Ма ЗУух Бі Бне Тер бро Зеб дзр тів Ата уах ЗИ їго
Ка ВІК Уще й шко УК ги ло дну тубах феу фату а віх Мах їх Вих г: пу ех дб Бу ій РО Зо ба вав їуб жа МК тнг обоз Бга щу. ч ка ха 25;
ЗУ жи пет КУ заз а их й пін хх се: х ФІ» . мя ер уки ів дз Бе Ахр щі ек БМиз б ви Ту Каг обед зем ої МВА дей
КЯ БЖ ях заг бла я Чат Кл Ом Кі дк зх чан ма муж мік
Кїжк пее ад тег Вів Хо Бі ев Ві ріс бек сСух Хек у) МеК Нук
БУ ащ 4:83 мк й змі Ці дам ЦІ ще шо фрм о см очам іх жЖююм їі :
ФМ АМЕ ви МІ Аза о НЕ: ТУЄ ТНК пав ку 5еб за ес без о зее сем ді ОЗ У щік ух а «аа» 8 «ЖІЇВ
«хх БКу мех иезою Узі гук 2аї3» бузина послідсвмість «КИ тал кимтатиМмиЙй З ВАША: повноролміннни ХВ «ща» й
Но ам 1 моб а Ох -ч о ух З. ТУ з Кс ме х 5 шій іду Жійп імп фій чід г оЗу вга Піт Ба Жах ККх Ко Бек Бі з х ха з
ЖЕ оБжи дек вен о тТвге осуб їме тв) Бен іх у Зк БІ ее Хево ТВ щ ке а
Жаг о НЕВ Ту тТкроБку гр ХхВ АеБ ПЗВ Бе оБге бішж зе Ві Хе Ту 3х БУ а
Тер ліз віх Бак оії8 Трек оїтК бер фу бек тб бе Туг да то пер ща КЕ а
Ман ої му вгЕОМВі їБе Дін беб Уві йзротигозев фух да (М КВ щї їй ЖХ ща
Хег іо їу5 іс Ко бевБ рах їВровха Кіа ваз їкг о ів А Тег Туб
Ж З М сЖх Лів АКи Ахо діа Аа їтг Туб ПЗУ ПіІЖ Адла їго АВ рН бно Веб ща ЗУ ЖЖ
Тео пі пів щі Те веб зві Тк о Ма) Ми бек Діх хек Твгоіт5 Фу 1 їха 5
Вт боб ущі Би Бко ішу Аза Бр сг пек мух беє ВГ ОМ ія у
ША 335 за че одіх дів іїми Чі брх о іруц М3і іх доми ДЕ роз Зі рез мл їБт АТ Аїв би ЩІК Ст бра УЗзЬ фу дар отТує КО КгОо ЗЕ Бк Хай
Ах їх 15 за інт уві Бак тба ода Зек Бі АЇВ ес Тйг сег о3у ува НІВ ТВ БК
Тх І М
Ббе іа щі фемобій беб ее Біж їв; о їук бек фізи ЗБК Хве аз У
НЕ ІВ 158 ча щу аа Кам бас йдх ра іє щи дід Твй Тек Її3в о кмх й Мої т оЖаї Бго сег бек Заг Ден Бах Тобі тв туго фі Суз зи узі
ЗВ ХхВУ да Між їж Бго бат о йби Тйт їжак Уві) Веб оку ве Ома! Віц ба рух да зах ко
Ма ра ХВ сю г срї че Тв Мік о тТае ой фу Шеєх бує йея Бій йху щі риц
Зегосех ав бух Те Ні твг Су Ко БеО бух Бе вай Бе БМ вка ях а ТАК 48 їв БІ ін реє Бик мі Рез ії) бБне бгОо Бро бу Ето йже йо б
А ТБ я г х. х ех. х т : пл та нія М и а м ку У іже Мет ХМе Чегойев бе Бео ЗМО Хві Веб Ху Мі маі У АБр У
Зк ЗЕ тд
ЕЕ 5 ЗУ г Моє (2Зі6 ди й 0. З2аї з мх ПВ зх боку Жахи лік Ж Фо лій ек міз кіс Ав ого шій жві фу БОБ ОА Тр оужК ХВА Бщх бАЖ Уві
ХУ ке ЩЕ
Бін жі міх вив АІід КУ ТМ їул бра АгРЕ ОБі ЄЬи шуй Тут дз щаг
ЗЕ ХМ а їве Туб агв Уаї Мав ев Маї зе їй о Маф вки міх біб дзр Тр ог
Зах ЕЖУ зх БУЄ с Тео ач Ву жк іже тех у Ман мо лиЖ їх огЗ кг піс
Ак ші фу З: Туб вуз Суз Був УЮ ОВК Бк цу дів го бра о дІЗ зх 135 Км їУку; Фі «лі: б е;х їв гію Чад о фо М з зи ую ми ди се КЕ ге
БК ДІБ ІН дух РМК ОІВ ВОК КУБ Дів дух Ту «2 КО АгЕ ОБ Нео зая ЗУ зх
Ма Уа) Туг їйг фев реО Бе БЕК о АвК Вів и Ме ЇВК іух дхи ІА з пе З
У маг ів тс о Сух Бац Уа БУ п)» ле їж Без ваг обро Тіс ДІ. 3 Зк ЩЕ
Уаі іш ігроФіо ев дам щі Іва о ве си ве вуз Ту ру Ве ОТВе
ЗА Мк 335 аа
Без Беж Уві фаз Ар Зегб дзрошіу его бе Бае о бве тує йЯве оБжах Дн
Есе ща їх їй Каії дб бух ЗБК АРЕ ТР ОбБІн дів Щіу дж ма) Бве его Сузх Ще
Я її 3 чах мет Між іди Аза ви Кі йо НЕБО їТуЄ МА Туз им їжа Хе 35 аа Бе іївиа Бек бра щу УЗ
У
ХЕ
«ХХ Ви .
УМ БК хаІЗ Жуечна послімдивніктх
Ух ЕК «ах «ЖІ Синтятвчник с МАВ; Техорамаинна фра ЗЕ «З 85
Пій їв пів іївв Пій пи вк Фу Бго піду цк хи) зу» без Зак а
І х З іх
У з їі жи Уа Ша ЧК ОК Ге Со обу й: щи щу тку
Їйг ісв Жеєб їер о Твг бух Таб оУуді зав пі пАу бвб дав ее Ве тв;
КУ їх Кг си М 3 и Сфери сф ших Ссікекю Фа сб Му Фрутуч чу ТІ ПЧ роли
ЗвЕ МІш тує Ткрожік їв оїіїз вкЕ БІ БгО КгРо Фіу Ку БЖ бо хи
БУ У ях (же кі 2 кож Фк вих Жівту о Маесех МИХ Міс ах А, Чех й ух «7
Тер ода бож пее ХА ОїУг їМб бкг БІУ Бик Бе виз Бук оАхий Бра ха ще 55 ха іди уз ШУ дгЕ Угі Те ТРК бек о Маї Ак ої ЗР руб Ми Ав Ве ха хи ци
Уч ів іх із; шк ее жі Те од)а дів зро Аа Маї тек ТК я жо що ух бій вгЕ бавоВа Би їмб о їеб Бі бек Аза їБроАїТа БА йжхв БК їз 155 ве їв ОБіЖ ІБ бБіх 16 оїев Мі Те Уві ЗЕ дер о АхМа ат ЇВ ож ЩЕ
З ІХВ гу ува пає Маї пе Бе оба; Вій Без сСух зе ойгЕ же ТВг оба (3 дет зх Ук ща
Тк Аза А1а іза ців бух вм 83 Зх Во Чує Бе Беє віз Бех ма! їх і5еЕ МК І їнб Уві 5ес їга йзп его Біу ДІ іш Те свв Ці МаК НАХ Тк ОБВЕ їБ та її
Бгто бів бах бе ЗМ бат баб піу бе тек 5еб зу щоб ес УЗ Укі
ЗЕ МЕ ще
ТвеЕ очах Бга беще ее Чет їн паж їв Був ТБ Бус Рг сух дуп УЗ 155 РІ еВ
АВ НІ фу бро ес дза їг оіїуз Узі дер гу ВЕЖ ЧАК ЯМ биг вед
ТІВ 215 ЗІ тубі Бека Бк; сше бе; без Су» бура діа Бог Шім ББЕ іФм БУХ У
ЗІБ В 3 тай
Кео хаб чаї Бе зви Бве Бех боса фу Ре уз АЩИ г іже Мей ТІ я КЕ ЖЖ ес св їНг ого Щі: жа ївйгосСух ах мак Мк вх хі баг Зап ОДН ад лют ча ява дах ІВ
Мир тв ощі Мах вав че Ух ібВ о їб маі дев СУх Уа) міх УВХ ЦХЄ
КУ ХВ Ж ап вх Ка Те фже без бе Віз Віз Бій бе дає его тТКг о Зут АГ
З ІЧ ща ча В ЧЕТ ЧУЮ бе їж Ме3 Зо Ні ів вва тра ре АБ ШІРУ БУХ
Зах 3 НА БУГУ зу г. є. : ЧК що де зе зу си Же Маре ха ТУ (ах а Ту бух Сух БЖ ЩА цеБ бо Бу Бі зни Бе Ук оз БР Фі
Б Б БЕ
ЧНІ У З іме За іа ки оо іх ех ух Чі б щік мні тор. їжу Таб Кі Хе вуз ДІВ їх бі ЗМ Бе БК а пгт вів Ві те за їАх КН
ЇБг ів Бгто Ббебф озек (РИ Щи ШМК ет Те іх ха Бай бах Бек зо я З Зах гг; ів (А бек Ще НИ бе їм Хіим й 1223 й хх ОК ївВе пух їн Уа вже баЖ ре тег реє м дзроРів діа ах чи тТгИ
ЗТ ЗЖ да щ м ет яму пе кл пах Як ес их ЖЕ о ККе бум ВУ їх ші: Жеє дай ші Фіз о БгО Щ3В да Аа ТУК о гух Тк о ївк ра бра УВІ
Зх З - ще ке се че ач м ді ї самого пат йдеш фіто їлє пді йо ми др ОоМеК Аз» ошіу хае Ваз Бае іщу Тує ав о аед фен оївб ва АВ се ро «хх
У ЗЕ БЖ х до тим щІім (2:35 щі» йхмх ма виз ха см Ма Мах ні вжи Заг ага їгевопів із БіУ й Заі вве Хег су бак УФХ ММ Ні:
Ів ща з
Пім вів рено нія во Віє їук Те Бій зе ее їзи Зек сви щег ген ях БУ а я ж
Ж Ж ка «ках 5 хи «ЗМ» БЕТ «МІЯ» тучна вослідивиаєть «ТО»
ЖІ ем ж мя - ода тум ей Же «хХїМ Хинтетизняй - МАВУ; познорозмірний ЗЕ яащох 5 4 п обіх дій пір; йаде піч Вео су ів ба ух В пах ій
Вій мн їжч ів Бі; Заг обі Бко «їу іши УЩ Ух Бека опа АН х ча т ї й їй Я ївйБ фен пет? Беб ТВК обу бо мах Зак щі (1 хаб Кі хеб баб тв:
У її БУ щег НІХ Тує їгроФіх ко МБ АБВ Пій Бр Без іх кт Му зв БІ1о 2 я5
ЖЕКВ ОРЗ БУ Зек БЬе Туб Ту Хок Су Жес ТпК Об»е Туг дет Бе м їв; зу у дк ух) ТїнБОффе Зее 3 йзротигБ Зак фу Ахя ія Ве
БЕ та ЇХ КУ пПеб Омез іх вве БвеоБає чаї ТНК о АЇа Аз вав ТВК дів Ві Тугб отут
ХЕ чЕ МУ
ХЕ ВЛ Ох хх в ІК су Ух й ми Ди Кк т ШЕ
СУ лІіВ Аг АЗР Дія Аа Тус Те ПУ; Кеб біз Тео йіВ РИБ баб Бе»
М їх за ів ому іп оВіу їне внз чні Те мАї бек обек діа хве Їврогхх х що ха У
Кго Жег бах ВпБ Бго іяб АхХа га пер се Кук баб зе Бее іх іх 132 КУ ке
Ти ал ад олію. лук їх І їж су жи ЗВ паші. їм: х їн АТБ АЇВ Би ші сж Беца За) іх йо Тут КБе ойго Щі ББо чаї
ХЕ ї5 з МЕ
З ми М бат Тем. й Чин КІ М ким туя лях хг ско жі І інгочнх баб ої без Ми щіуУ Арі Те озеро сіу Уа3 НУ Їй Бе її5 ке їх го дій УФО ів ложе Чеб пі ви їже бек удо Мб бае уві Уві ка 15 Тв те онмхі Вей ле чо чок ор; лм ре ла Сім буму Ж Опме Ах У їнк ож БРа ше Зеробеє фе) 5ІУ ТКС Осій ТБ Ту КУБ СуЖх Яка Мах хво НВ зах бе ніх зж. Бго ек два їй: дує Мі Воно іх йгЕ ОМ) За вра іх «1 5 ХХ т бух йо бує їйг ПВХ їмвоСує Бке Бе пул Бка дів вра бів Бе
Зх ха Ж» ха їво «іх «ТК Бгто бек Уа) вав ев БЖ вро рр зМуб Вера руб Аероїв ах І КЕ
ЧЕ; с. тк. я. ші ЧО тв бук Ма це мМ ши мМх їде о Меж Біо 5ее дрЕ ТВб оБгОо Мін Уві Тв» Сух Уа) Маї чаї вхрв Уві чкі зЗих Ух шк КОЗУ ККЗ с ват Я ї пл з син. їх й дан; бю ма дк сію хх бек нів хе дав реа Він Маі ух Бе Ази Згр о зт» УЗ) йзр іх чаї
ЗІ КІ 75 хх г. пе хх т теж ЖК орг бен йит Бі: щі: йтТа тоб длй 5 хо УФІ НІВ да АХа Бук ТБ Бух Бо Вед Бін Бл Бій Туб дзв Мк
ЗЕ сах Зв ївеоТуУє дк Ух) Ма) Зее чаї сем тпг Уа Кві ні Бій дже жКи їй ща - ВК БУ яко пе Кк Чак вагу м км и Ху су ук ї їм ШУ Кз й ща Ху МО тує їух су їк Мі ЗзК да ух ді їви Его да й Ма З35 ї ж п їм. ЖТВУ Хі йвг ії: Бій їв фу Бій іч: ди Ша Біхх
КТОо МАВ 03М вух УВУ ХА опВЕ мук БА ому ЗКУ МИ Рг АСВ БИ го
КУ ЖЕ З
Зім Фі тус їпе без бго бро бе дев шій Зм Мах їВе Бех Ва БИ
М БЯ Ку
Зх чі Мем іа ЗК жо М. ЗК суху ум су ХХ хх. хв не ви їнгб опе хз Уві Куз щі бе бує ББа хев АВ Хі ха
ЗУ Й ух Зах
ЗТй ЗУ Зх я щУ мі ст. Я за ат и ІФ: дя й зи Ж уч
Маї ЗМ Тео 030 сЕК Ва Му пік Без Біб дай Аз о Тує уз ТйК тат
МЕ ВЕ Бен ща
Бра вух Уаї іа ар ек ах іх бек реве Бне ря Тук Ми Ех хви
Зх ВЖК Я ге іі ди Че дич Змі З шо дію йха мак с. задо ви: їне Уві Або зує баг о АСЕ Тер а о; ші Аа ЗАХМ ББе его буд тин з дк ре
ЧІВ Зх ах чаї Мет Ві Бін Абе ве; Мій Ази Віз Тур Зкг дів бух чего іБи ет я аа вах їм 5що ро ім сих я «жівх за «КАМ АЦЕ «й ВК «ЖЕ тучна теспідавність «ЛУКА
УЖ ек зецУМмім що сниціоУузма У ей дк «МЖК КНТ ТНЧНяЯ я МАВЖ; занос арний ЗВ МІЖНЕ
УФ тубах гом В ху КУХ, туї Ще йіч ем іш м ми їдх Зв» її м аз іо Бу» Ко ЗХхй ПХа оовЕ БАЖ Кг» жі ХМ Ві із Бра 5аб ЩЕ
З БУ кВ ТУ те ами хі щлу Тез бух ТЕ сах ум Ж іс хат ід ці хде пл іїче зви Боб їшиа ТВр оси їв ож ве о буж ВХ Бек щІфя М о 5Бає у хв ВУ В его їве їжроїгв ЗУ Згробів дгЕ ха го ко пХх бух БіУ ав
З що ак
Ткр ох ау ов жа ук тут зеб бЕу Біт тїйео тує Ту ди бго Увг ха нї а іа Ку» МероагРЕ ВМ ТВ Хв беб уах ЕВ Вб ОЗ зу АЗИ КРИ пе що о ск «а ве ме де «гг сю Зам. фовуву Же Хе че пях че «к. ті дих ре я
Зно кв КЕ; Бор обеб бає УВІ тТпе діа діа йо Твг Аза ах тує Тут 85 ща ЧЕ
Пух Аа век Аш Біж Мах кяи Тк оба Ук ж ге оег ве др УКЕ це 1 же
Тв» ЩІХ 3 ХУ тВе Без УЗА їйе мах Би знє ДІВ Зб тигоїух ШЕУ зі ка хх го Хег Щі бе бто без да Его Су БВ о врЕ БаЄ Б ОК ЗИ ОУшЕ ща 35 ав інг Аів Ав бно «у Суз іо; хйі ік Аа тує Бе Бев о БКН Без чиї їЯ5 Її зх щкЕ
Ткгожді Хег о їгр Аза зве пі» Аза век їйРк о беєе худу МВА МІ Тие Ве де ий «чк ї55 МЕ ХВ
Бе діз УВІ вва о Зів Щеб беб БРЖ фо Туб шШБУ вБво о паг Заг ві МБ
Зх ХЕ ївге очі Без Биб о беб ак спо ФРу ТК обух ТВе тує Те Сух бий Ха
КЕ 35 тієо бхсх Фаемеа бу ЖМи мо ли дог ов де ил я дим ії Кк
Ар НІХ БУХ Боро пес обка Улеьовух шКХ ЕВ ОЗжЗ вгш Уві Бо Заг їух ще ТІ ЗВ ж. у Я СДН ти міка ду сою ех ях :: На іш щі ДА
Ту БІіу вро Бео сСуз Бо Кго бух БО дів БР ЦІН Ве кви Бір у : й ек ик
ХУ За З ща с ї тег зм бу мк а м Вк іх фак Ще і
Бгто оЗее УВІ ВН зе гне бка бга бух бБво іх др оїпг о фзи Ве бів а ях КЕ ях ХЕ РЕЯ т. з у 5: ки СК Бін чаї ГУ М ах рних АНІ Я паб о веВ ТВ Без він Мах о їве с» Ві ха) УЗЬ дзр Узі Заг ФУ ді що зх та
ЩЕ 5 ХУ т. : «1 ІМ. Зсх беже Міхй мят. (0 хЕМ і шо мм щік г3в о Бго шіч Узх Біб Кап вЖОо їв ої МБ ази Зір жі (ім оУЖі НІВ хт5 ЗК ХВ п ї го йху усу Ку щ п пе біло бо ТМ Тр од
АЗИ АЇВ Вуз ЇККофЕх БГО АКБ Фа Ма бП3)вп о КВе бан Берг Те Туб АбРЕ
ХО ах З ин Уч ж з пк ш ї Ух її ха НУ їх с гі хх хаі жаі пек УЖ мес; Твб Уві ге) Мміз Щій дзЗроїБо їви Аа УЖ Кук
З зу БЖ же м . тони іч дк - хе «іс щи Бра, сюи сви У йплю шШкм тує іт8 СЕЗ фу ха Звк бапп бук БЕ зжи Без Бак З Щі ші 315 ше ЯУУ
МУЗ твг Ріс Зєк о фуз5 Аза бух Ф3У що вта Вгк о бів реа оХй Мі Ту:
За ах БАКУ
Як оїво ббр Вко Зее Фін «за ща мет ТК озув ЖЕ із хвіоме зяо 355 ЗМ Б
Те СУК Бен ОЖаа іже БіЖ Рще їуєб Мб он Ази ТІ5 дів УАЗ ЯЗ тре
БЖ ЗЕ зва шк Как вк М й ке ех Го с. г. Кн не и Я аг. сеї жи его АЗп осів ій Бга м аа Аа Щїук зу З ТВР Вр різ Ма
Зах БМ 355 БЕ пні мн НК це ЗБІЖ М БНе без фу Туб Хе дра о ї2ги ТВ очах Яр
ВХ зи Аз
Кук ве Вгв їз о уда Мі; обу ди МАі Бко зем сСух ве омаї в ніх
Бо ЗКУ 35
ЯМ х їх ЕК ко що 5. гі іа І НА ЧК хг. Щи. его М Со (те Ахша їФи Мі Аа МІЖ Тут ТЇВе Пан бул паб фаз бер іс Боб то лав 545
Зіж Кух
ККУ хтіЗх хіх ах «Ай БЕ «УЗ: Втучна похлідасвнікте гад «ХХ» «ЕТО пинтвтичним є МАВрІ вевномоанійняа Ци ках» ле ф ма жах ім бу ум бра; Поу М -: іх о би Хв ха с зіпоівги сій ББО пуп цу че Піх ге аж Мен хВА Куб вро бес ЩІ 3 КУ 15 З
Івг ода бегофеа тТагоСуз Твг Ма Щеб СіжЖ Щ3У баБ бе бін лак щу 23 ХУ ХЕ
ХХ кю ких. пи туї ж 3 гі. ух: пі йим у КЗ зв 2 КУН
Ще ОТуе Туг Тгтр о 03у Тер Щів Вбдопів ба бра Зіу фу щік їве хх че ух.
Те ге шіу бек Ї3а Туєб Ту ее Піу Бук їтве тує Туб зи БгФф За ха 55 ва ї с КА і. о с. «іх ї о ис. ори пай хе пуже їз Бу хек др Уві гг Ощіе фев УВІ дер о їВт о Зее вух вай вій вне
Б 7 Ка КЕ
Щек офвми вух Бен Заг Зак Ма) Те Вів діз йо Твг діз а туго Ту як Б У
Тїзюх й йуох й ше ХТО КОЖ їм - Зх Мхм хх ймм Тіх
СУ ВІЗ аБЕ Ар ошіу УА ів їйе ї2и деп оїуи ЯРЕ оЗАК Ба Але їз
В зах МВ ч Мі пін мі. че сти ал стеУ сх «. ОК, я «. с. нь А ірвому Бін іч Тнк МеЖ мі Те оУЖі ве ее Аа бат Тв? ів щу
ЕЕ їх тах
Бгто вт УДО ВН Бе о БжН ові Беж дак бер фу Бес Те баг сію Ту
Зх У їща
Уне діа АЗз і ПІУ Су ідо ХВІ фу йо ше Ве Бгя Бін Вк У
ЕН МЕ Б
ТЕ щі Хеє тро йхи до сю Дід м) Как Пе пі о ца щі те Му
Ома А ше Фбш АЗИ ОВК КУ АВ ім Баеодет МАУ За ТМ шт МТ кое КУ ке
Кга вів АХ їв піт дети дют цім іс ТУЄ биг їз: Угк бег Уі Уді тт ОахаА УКХ ем обхм о схе сте бБху Кз тег о Зиг їец Заг 5ег Ух уд 155 З а
Тео Ущі бо бег 5ег Зв оїви (зу Табопів Те їУє Хлж бує Мне ові
БУ КУЗЕЗ дО хм М лях ем сту ЕК шко хі я ШК аж АСК ФІ ВХ 5 вт очіх Ух Бе оби аз їни кул умі дз бух йгв УВО по го Ку
МЕ Ух Ка ве бух Вр ож ТБ Ні тв осСує Бе рр су Бі: Дія Бтха «іа ем ух зе зп ЗДО хх а ХК жа о п Му у Чихе Гх ве х їх: Її. ПУ зим ж гг щи ої ів шу і бго 5ебБ уд Ве оіац Бл Бра Бу уж ово Ж Ази Тег я У Р
МН; МАХ А бег АТ Мк оБеа із УЗі тис Суз ха) тах ах АВ У
Зх ХХ та пет ік М суч тику кт г. СМ дає ах мк Мт, сх ок У пев оНух Бін вже Кгео Біт МАХ Кже МВи йо Тс оту УВі Ахо дію У
ОЗ «и Бе із Мазі Мі а із буз їВгофу5 КгО Де Ів Біб бак тує Аха З
ИЙ Ух ЕЕ
Ян тук Ак Хі Уві Зев уві ви ТНе Мах ве: вх Пій об5й їрп озяв
ВЕ МВ Зх ЗВ тик їж хг Жука Ск Вк, ау ВИТ ії саму дих ках Ки «У. пох тре вки ПЗУ Вуж Бін Туг їже дуб ку Уві Зоб одзп їз діа ви Бко АХа
Зх 1 їх го с)ЗБ піс фу їй ща баг вух вій ту» іш ів бге агЕ с Бра
БУ ЕІ 35 ім шві Гук їн» зу га Бра ве аеБ біс ти ВЕК ТНК зо дея ЗУ
МУ ЗБ пи
Ммаі бек зем Пи КЗ зо мні 1уЗ БІУ БФ Туб Беа бат Ар ів іх пк оч заг
ЗВ яму ЗБЕ ах Ів те вів Бак ва у Яка вка Зра дви аа Ту рух ТВг ОїНе
Б че ЗУ За бга бга З вв 45 его др Піх бегоюне ре сен Чуб УКОСУ ви
БЖ ЧА їв оУві зи бух ЗВК АКи тка щі (3 3 ама аз бе о Чудо Бех хв чих з за Бек Ні бін 8 без Ві дей З3а Тїуб ТВгошій бух ат ви Беж
З3х 5 зах ув бег вгору Зує жа «ах «ЕХ ОХ «ЖІХ2 ВК «33 щЩтухмна послід єть хх «ВЖИ оСиюМтатичний - Ман, МЕТ, МАВЖ, МОА8З, МАЯТЕ, МЕНХХ. ВАНЯ; зовнодсамзиних
Капла «З ЗЕ
Щи Х1Є Ж8) Бею Тйб бій Хег Ко біу Те вн лек їі ЗК бе ЩІ
Я У за ї5
Бо ак дів вк оїіби Бек сух АРЕ А3в зве ОЦ цеє УВА цеб пек Бе з -к хх
Кз МУ 5 - : - я б ж НУ чех КІ ЗІ я ї ро як ї л. їжт з Віа їв їуК ле Ма БЖ бере Бім ій дів Ббо АгЕ іа ви т а У
ТТ Туг БІТ» дів его Бег дев АЗа Так БУ Тіб Без Ахв АгЕ Бе Заг ща 5 К іх Зяе Кіу Зек ЩРрОЇНе дхр Важ Таб Бей Тйгб ХЕ бе дгд зви Бін
ЗУ та Ка ке
З х їх Кк пі ріг. і Міг Мах дл міх ля СХ Егучу
Бе пів бар обне Вів Уві Туб їже Фу» Бр; сіни Між Тне УЗ) дев бра ше щи : ке У Зх х : що хи о ше тужух ЖЕ тт а ті: шт йро Тврозіці го іФм о тТйг пе сту 5іу сП3у їВгоіжа чай бів Хі вел РЕ ТНгОМЗІ а ЗА 18
ДІБ АТ Бгто бек Узі ББе о її5 Ве о Бгро ббо пес йо Біб бій фве о їфу5 хАх ї7У їх5 ее БЖ тїве бів Бек сні Хе) Куб зво ів) дж Ам бе Туг Бра ге
З щу ї4а
Фі АіФ уз уаї ІЙ їгр іже УА Ах аа Вів Ма Бій Зер Бу йзЗй 135 за М ке
Зак о щій міш ЗК Уві Зиг оБіч Змі зо ща їж дав ше ЖВе ОїМК -кх а: че
ЖУХ 17 Зк шк Бек їме озна їне ру єс буз йІЗ АЗр оту Б фу ніх вух
Іщ-З ївУ ча чаї їз бів Єтє іч ві Тр Віз бір піу во хзе кв Вера омаї Те
МАХ ОТЖЕ ВА Кук ЗА Хві їни Віз о Бін у ї8и хг охе Бра ОХаХМ ТВ
ЗЕ «88 а ішж бер оБВв о дка Аг Ом ШЕ СуХ
ІВ віх «ЖіЗ» В хаЖх «ММ ю БКУ «3» Втучна послідовмість хе 223 Кимтштичний - ВАШУ: повмопознірнию їдоа ЗВК сзиде в «айв Я ів Уаі бів сво бін бій За" щі ББО (УЖ іди Жах пуб Бе дає Ма 3 ВЗ КІЗ їх
ТвВговемоцесє їж ТР Сує ївВб ові мно іу бі Бек офі «(о Хег су 3 5 ЕІ па ста ех реєсу М В У щі у и іо вок й» м ом чаї тує Тук Тгр іт тка З) АРВ пів Бех Без біЖ зу ЗіжЖ із 53 за 5 чик о Жіх щі жим Жім і фр Хр Ум а ті т ке сю дих б
ТРОХА БЖ м АХ о їфг їр Зб Щіу МеботиК тТугБ туго дев КРО ЗВ ще 5 ще ії їж Шев бе о чВі їБе ЗіБ бе Миі Аз іме Заг іт Аа Ма БВе шх ТЕ ТВ ще аг іїФги із іти Бек пев Ущі ТР овВХа ВІ ваз ївгоАіз ЖЕ ТжЖе тТугб
Кк КО зу бпа;х йів до ч іх» а заз УКрхУ гм й ої кек дет Ме зх де зе сЖх дІіЗ АгЕ БВ Ошів УЗ) фею ТНБ ОіФи дай бух ВР ОБ БК дз щі ще 1 В іїгв Му Бі Біб Тве Мей Уві їкт уві зве 3ве а)а Цеє Те ух ОХу ще хв ЕН ї Ка шт п Плуг; АХ нт бик оди дво хо Тв аю Мн ших
Бгто Бак о уаі Бав обра Би вій Бех Кук ЗК Аге Зег те хе ШУус У: їх Же хай їйе 818 ДІ без Фіу Сухі Жаї їх: бер оїуК Бе ру ан Бреа УВІ ще 158 зе. Ха
Янко сні Жие Тер ово ЗК ЗРу ліз івзи Тйг зве Сі УЗ НЕ Те МВВ хе Ка. зх
Бгто аза аз іви Бій Чегобвє Бім зфез їме бе зіву ек бек уві Мдї
Кен З КУ
Ті о жВІі Бр бек обеє Бек іво ШТр ОЇВе із ТБ оТує Те пуб веб хві «их "М РУ
ХВ доз У дме мах гне Мун Чихо ймм Же фам МУ й їм их КМУ й. Жах «с
Вкроніх бул оБгя Згода їМг оз МЗі б і дб Уа) мо Хегофух
М 15 Тл тк Щуу Кто вРо бує рез рез дув Рез Айа Бке зи Бу їм ТУ Сх
Ук т з4х дж ах їй КЕ ЗЕ
Бго баг Угі Бл іги ВВа Бгто Бра бух Бе» вже бБВ Те зл) мит 118
КЕ ще Ран дих ами жи Хм І Нм) Ум обюх мах ма М о белу КБУ Жак ху КН бек Акд їн Бех ом узі ве Су» хз) ха) УВО зо Уа бот щів обі
ІБ Ух М сх мл ІКАО ТК й щоб Мер чин в ка ід Ах цію дав Бе бхи Мах ЗАВ Не Аа ТКБ о їуб Уві Ав ож Уві 3 Ма НІХ чх руки ск
ЗЕ ха 255
Аве діа ух ЇВг Беж БР АРА бів ім пАб бе дян беє ТС тує АРК
Ку жаУ ща хехі МІ мо Мх1і їїд)у Тим ЗКУ з Міх кій йдем ек «їй гу У
УВЕ мні Бек Уві іш) Ти ЗЗі бе Ні шій дер Їгр Беи ве Бу Ку ще зи 315 р да пк зх Го г. зх пи й зай Мк ххх ух Ф. со и у
Віз їжт мук пух Зуб мні ее дозво їуз ві гви бка за жав Хе БМ їх да 335 г сіє Ж пох сх - зх. 1: щі Зм ду п ле ЗМ чаї ум бух бпг о їіе бе оку дів Бук СІУ БА Ба мое БЕЗ бра шо жа Ту: 33 Зак У їйг іш боро бро хек ФМ ів Пів Ме о їбг бує без Я Миа ми рес п ВЗ 335
Те бух а УВі їж ХУ Бе отже Без Бе одер Тіз діа УщІ Фе гр
ЕКЗ вже ЗЕе сіб хеб ам шіу Шів о ББОо Си Аве дал тк фа ТК їМР Без Бга щу
ЗУ за че «а їв: азроМаК Аз; офіж ок бве Бе во Зуг Жеєб дев без Тве Хаї АБ
БІО за ще мк дев фев їво БАБІ ЗіЖ йсз ві Ва Ме" бух Зег уді МЕТ НЕХ
БІК Зх 383
ЖІ М - ї кх дк ше Мк ах г: Гея пох щи ма ЩИХ Ф:х МОХ їх
Ши ді їерс МіЗ Аз МІ Ту ТВБ ОІВ їж лаг зв БИК фев зер бою
Оу 45
Фу ух
Бе «аа За «ВІ «ЕМ ЕК «Ж13У штузив послідов ть хх «кий» сицтитачння - МАЙХ; подхорозмірний ЇВ яхдІК» че ЩА ту ум «і щі й (і бич ЩІ іс чМИЗ б»х Шку дв лу пів обаї іа Кен бі Хо бат Бі Бе оЗфУ оз Уві Бу БО хег БУ ї т ІВ 15
Таро єез 5вгоізи Таб обузх ТР За) цегосіу іш Ук 316 Бе бег Шу яв 35 ЗВ іп їнге отв тю Км Тем ТТ па и ше пе ке рах р тус (у в оух Ту: їро Ві ігр їїє де ОоФІп ККУ Вк) опух бух іш меш охЕн
КУ 3 ак
Тей хзія іш бяє Зі оїук Зуб Бек Фір 5ве ОтТаЄ тує Тук оба Без ще за ва ще зво вух Зве дгв ай ТВе ів баг хві ха Тйгб бего їх Аза Філ оБла
У то ТУ а с ї «і с - М січ ЖК кт пек фіни дім Ми че сих хек овец вуз ом веб хаб чаї Те ДІВ Аа бо їн Аза ву тук тує ща са Бе сУуз діз АРК дар о шту МА і8о ТБ оївио ха бух ВК Об Бе ба її їв 5 ге іт віх Ін ду Ти омех уві ігрові Зоб хеб дів Бе» їй фу ЩУ їм: В зх
Бго дес ка Ре Бго іви вів без зве Ми іух бек Твгодве У щу вух В ах ме зи 1
Ти? ОАТа ліз ії2о у сух ва аз фу важ тег вне рі ів бе хві хх 158 М їй
Же жі дав Тївр; ово баг оЗ1т бід ке Тс о5Зег ФУ У) Ні їве ВВЕ що Ів ЗІ
Бгто діз таї іо іа Заг Бек оЗІУ Мн їж Заг оїзи хееобеє ма) мах зе ІЩЕ ВЗ тигоУзі Бео бер вк пвбобео Піх їБе ів Тнг Тур Бія Куз йзвй мі ї55 РУ 5
Мі ОМі5 фу Бур беє ди Твпробжа маї зр гух ага Мах пін Бе о гух
ІВ ЗІЗ ще
БЗевобує дав БУХ ЇВ НІ Те бух Беж Бе) су вро Аза бро БМ: геи : щі п, за: сх Її КУ ай івжи ді Щі бує хви Маї БКВев о іво пе їм ії фс Вга бе ди ОТИиг м ОДЕЖУ жЖІу ча ог УМ КиВ їмо КМля кКгТОл КІ КжВ Уга Кут АЗОТ
ВУ І Ж їзи Мет дів баг дк; оТїВе бро си Уві Твт пух чні Маф чаї ач мні
Ж зх хв его Мі Бі Ази бро ффи ща) іх рив Аза їкротує чаї Ав ож мі й 25 КОЗУ її тва ЮК. дек кі ан НИ НН ам хи «і зу т, тях: г. таж
Зі Хві ів бво бів був ЖвБбодузЗ Річі Ки ча ЖИ МУ Туг джи пе: а ха за твгоТук Яги Маї аз бак Уді дян отче Бі боро Міз жів дзвоїгбе їги ах ІВ ЗІ Зха щ т хе Ж ач НКУ виш їМАИУ Мико ща и и хх
Ази іх вуз (Ще Туг вуз бу їуї УВІ Бегковче ех вів ме Бк) дів
ЗУ БЕ ще
Вго фія Бі: фуз ТБг о їіє Заг оїхх Аза іх ПР Бай Бе Вед Бі Бех
З зу ККЗ
БМ ЖЩа їж 1БгоБжу без Без его ваги БІВ бій Мет тТйг оїу5 да па їн жа З чаї его би Те о Су5 фу жі їжа ХУ Ба отТує ба Зак Дав ів Аз 3 хх ЩЕ пах о плу х схалах км оо г т У х ч «с Со с. х я. хві і ік оБМі: ЗК дж міу чіп Бра іо дп йо тк Бу Ве тн зва м 3 ай
БЕ ОБет уді ци вав ЗК баки ів Зоб вне Ве їФи Туг о Кегоіфуз вий
З ІВ Зх
Хиг Уа) хво вжя пеб бек їв ів о Бін бін дви УЗІ Бе зве Сух ве 6 ях 38 чаї Мет КІЗ Фі; Ата іго Ніх Аза Ніж Ту ТК ОЯІв зе бег зку бог
З За ре в; о бнк Бгто БАК су я ких ЖЬ «т їк ака
Ов ще
КО НЕ
«ВІ пучма наслідавність «ІТИ хо» Симлтатичнихй З МАНІ: повнова війняй ЗК БОХВЕ «Ва: ОМх слу би: І зу Б М: Жим но і КУ хх сом з о йУм мм ЕТ: ів фсз Біповбец 53ій шіс беб ші го Зі ів УК зб Вкя Зо і: З за хе
ТВ фев Зак Бао Явб Єжи ТНК ві ек офі Щі беб БЮ)з аба Заг пух т хх 3
Хвте тує тує УРЕ ЗУ Тер Хв ага іа ка ре Віш їжа БІ фе КИ 3 за що
Тер г1е Ш3у еф 16 Туг Ту бог ЩУУ ба ТНК Чув Турко дюн вБУе Зак
У Ух щк бик сим ами ху МІ хом - С чн ОН чик У ст їжи цух Ми оАГЕ Ущі мг оГів Зег ма) др оте Заг обу бЕо зів Би
ВА ХВ Тї ва
Ми Ми: у М баб Мер уні Те Дів діз дзроїе дза ува Тук Тук що за КО цу Аза дек дво у Уаі Ви УВК ван ба зу МСЕ МЕ БВ др І за: МЕ З їв; КІВ хіп щі» Таб Мет мзі Тв? УЗ пев бек Він би Те фу Ку
У ще ЗЕ
Сг бак Мні бе бога бно із го «уз Зегбодов зак ТВе дев З ЗА її 135 за
Тег віз Бі Кез бі гу Мец Маф зух йзр тує Вбвобев са Бра УЗІ зах зна 155 З
Тве уд) аг Тк) Ява зве Фіу йЗа ін їв Бе МІУ чаї Ні Те Ве
Зах її т
Е їх сзух Ж ко. Фу їж бує Ма зак Ху Хм її
Яга дів уві фем шій Хег беє ШУ іви Туг о бвг о бво Зв ог МН Уі
Іва іх ХВ
ТтТврощі реа хар бив хи о вщи ПУХ Тв» о фех ЖЬуМ Тех ЖИ Кеш бу бла
ТНбОоЖжмА УТ Зеб ож Мис се; Фу гг огух уВе тує їм Кук БЕ жа
КясоУ ЗЕ ЯУрУ
Аза оМіл фужх уч хве аа ТВ бух Мах дав зуб КК о Миі Біб Бик їух ха Зх ххе ті мк ех зер Км. є ее ок Же в Кіууу ПЕ х; - о Ху їут Му ге Без Сузх рр бето бух ко діа Бра с ББе гже піж оху
КВ ХВ 235 1
Бк осшве Ма БНВО КЕ Бе Бех фу БрЯ уз ЯЗ о ївг офісу БОБ ОІВ
Без У ВУХ с ди Ту тіл Ай приході «і м Хв ум «ім сії ас дер їБбБ обгРо ШІ: Уа. Тр оСуз Ха ча. Мді ше МВ) БК ім За
ТУ ач ТВ
Ян в'я. Ж ой пн. ЖК мах им ек ух 5 м х ж А іх
Вид віче 16 Хна и Ве ди ік» оТїке МУ Яхв пту Уа бів Уа нів
ХВ їа ЗЕ дане бів Кук їм мух га МеЕ Бій ж) ші Бе ЩО бег ТБ оту ДЕК
З ТУ З ак ах Шег УВІ ас ї»е Маф уви мів ін Ази оїкв із) да у вух ха га ЩІ БУХ
ФІШ Теб ух сх фу Мі ве дви БЖ ПІУЖ Ме Без ЗБе оБегб Я Ми
З З38 о зе Жир цех: Зщооб и ож ен хе І, у во (ще
Зже їв Хі бек вже Ків буз Біу іл вро АББ са Бра ція ах Ту? зай За БУ
Твт о івги Ето Ба бат (а пло пум меж їВК бул дай Зі зва Хоб ої 335 ЗЕ Зк іїнкостх їми Миі імх Щі» его ре дим з їі від й Мін те інгожех їз) УВІ бух Щ3іу Бве Туг Бго дег овез Щ3Б Алі Ма3 ЗМ ге
ПІВ ЗМУ хКо
ЗІ бе? Ми: вів ЗД бо біб ди де Туг фу ЇВб Тв Бк Кт Уді
Де БО Ук Біне івм ве бе овов Бі бек па вне теп їук хву дБ Ба ТВК УЛА ще я іа ще мух БК ОйКК о ївр бін і: Щі око УБі мо Зег сю аг АХ Ве НІВ
АВ БУ БУ пім аїа вки Ніх бе ВІЄ Туб їне іп зу бик оіви ЗК їво ве ви
Бен «а дах шук їу5
У яаох з
ХХ ООСЖУХ
«ХМб2 КК сла щтухиа леослідадніють еВИКх ш
ФИй3» бихтетимний - МАВЕ, паднарознірнех ЇХ хоащнх Ж
Віва Ма кеВ ЗР 3 Б фу Бго Фіу іви Уві бух Ва пвг ЩІ ї 5 хв ї15 таб оіФо ЖК фо ТвВт обу БубЗаї пвб одіж Зі Боб Хів дів Зеб БУ за її За
ЗК оту Тук Ткрощі» їКроїзе аб оці го Бгто піх вує ВіЖ меб БО
КЗ зв ся я чт іш и. іш бі риг Хицт іч ли тим Тву Же ЧАННЯ г охХе ЗАЖ Бе ОЯаВ туго Туб Баг Бі бін о їмбоїує Тук АЖ БРа пек ка То Б іБи фу бак Ак о УувХ ТР ОХ пев Уаї вжхв ої бек Му Ази іп БВе к З ях да ек фаз їх без Хоб Хеб Узі Тег оді Аза Яхо ТВгОоВів ма ТК отуК щ зе Бер їі Мін пек о йк пох 3 ток м ою ї с ух сук ку: мм ті су віз ВгЕ АД ЗЕМ УЗ фер Тйт іо; Ап ух ВК ОР ВМа вар хів жав МКУ Ме
Трос а Зі ївВб Мет Ма) Тео узі хе Заг АТа Чек Те Бук БА ме ЗжВ зх г зо кн, км НЯ РУ теє Мк бах мм Беух х і п
Кго Жег Уа пе Кто іви Віа Мго ЗБ Зак уж БЕК фїнробве зі пу 13 35 її ее ї КУ. птах і І, І Кк шиє Жар ЇМ їх охо
Тит ОАТа АТа ів 1 бух во Уа) бух вже ук бБе Бра Віз бго Уві хх і5а її їв їв уві Бек їгродева Щек щі дів іви Твг ошоаг о Зху чаї Вів нг Орня що 1 зЕа
Пре овів Ві кв; овВів За бЗаб фу їео Тс обае беа баг бек Жак Уді зна ЗАЗ зе
ТО7б Уа Бгто пт пев о бе Бен опа Те ІВ Не Те Про кух ди чаї їз ЗЕ 28» не : т - - тфзахо ди Кк п ти дещо Ми щі мч ох аа Ні Бу Ббо б5ег дм ТТГ о їжа Уві дЕВ бух АРК ОМЕІ БІ йхю Ку хи Ех «ЩЕ ц і: я « їк ки їла у усу бак му ві Мет із іже екол шБ ОВ КУБ ТНК Мі ТК осух ва ба Суб бго діа Кго хо ее
КБ ВЗ У се іже ПУ ПУ Бра чає Жах бе бен Каб с Бра із Бго уз Ар ТИР ах ШІМУ ХХ ; шоу м г м сх Ах пит м Мі Ми йхм хи ізи Мет 12 его дев Тпг о БеО Си Жак ТвВР обу МАХ Мі Бі Аж УВІ
БІ зе а
Міг оМіз ві взроБго Кі: УЗ? фу Ве о джМ ТевотТув УА аа АЖ МВА
ХУ» Ва ЗЖЕ
З хі : щі фшй тМо. впо ЇМ Дін Ж. М ші їу ту пін щі ніх вх вів Бже їнРорже Бр Ве 315 Ши «МО Туб Даглобет пок чик Мхх че Ж ЗИ «5 в . сх Фо фр тіху- Ще фах: М хм щіМм дк о ГЕК
Тве о зук атвоУши УМ Жег Ма: Бер оївг ча) їз мі ім Ахр о фкв о бва
ЗВУ 35 щх За йди її зи КІ Ум ім ув їУ Фо гук хх іх Зі м їж бух іх пап ошку ку ша туго су УЗ ух Уго Мат яхй БУХ ВАМ С вич ОоМім 325 КУ 535 зма рі ЗИ Ку Ве Об)е Хег о фуз Аза фу ЗРУ МБ Бе Аг о Ка 343 У ВУ дп їв Жлих Ж те щік. не. - демо и Мол Ма хо ті фужк: є м ів Жах їює Яімбояв уз вка ун: А" біз фа Мет тве бух дахи и у ще Зх ах сег фви ТЗВеоГух М УЗА Кух ВІіЖ Ба ЗурБ Бго Зб дзр ще дія да ЗИ ЗБЕ у. Щпім ТЇкМ»ої1р «ом йди мл и У лає Ух М тоже зх тю ТМ
УЩі БІВ тТРрошій его аз ші ій БгОо 03 Аха Ва ТК ржк Ми Тв
ЗУ ке Ва Я
Бепове МА фев; оче Ар оООлу бек Бе оБВе фени тує бас Ву їви
Яд Б ЩЕ ве УФХ АЖ бух пет обКИ То ів Бій БА деп Мі РВо бас Куз Зег а БУ За чав мек НІ Бій діш їм Мі ди НІЖ Тук УВи бій ух БЕК Оз Бе 235 ве аа хви Бе Мч МУ Хуух за «ЕІ ОВУ лаз МУК т Ол «и|их ВІ «ЕХЯ» фпучна нослідвеніять «ИЙ «ЖЖ Сентазтемния с МАВО; темні вния На ЗОВ см» 8 их; ї. о ч ФІ ті т Міли їз Ми ож ---ї поляк мя Кох у
Фів Уа ш3а ву пів бів его біу Бго у їв мні ух Бгюж БЕК ін 3 Ку 35 їх
Те іа щеб ве) Таб оСуз тво уз) его пі піу бак Жія (і ее щі зи ї5 за веноїшк о їмк їв Біу їгр біб дек Біх бга Бра фу їуз Бі зви іо
15 БУ му
Тев Хв щУх вк КЗ Тує Тує цеб пі паб о ївР тує Тур АЗИ Бе ек ща х З ї ї т оХиУ й т ї- пф ЯН «ема чі ь мот і мк ст діт йми без зу 5еб йдеш ха) ТАТ ОКІів ЖХег Узі Ар отр бе Куй й БД Опне
З т х «Ох» їх йІх ГУ ТЕ їх їх жу их
Ов зви бук Кей Би Бек ма їме дів дів бр отїве діз Узі Туб ТУ: сх УК м чи ЗУ т. гї са 1 и. ке пе: боже Хом ЗУ с 11: ух із асв ар о піу Ул іс Тйг фо аб ре Вгж бек ВКе Аве Ті
Ум суд З ще За ща г: з па Мі Три Кк го брюках и пух ї ще ТБ» г ці ігр оаМу 51 БІТуУ ТВг о Жет Уві тис уз) хаб о пеБ Аза пат же Бук БІХ
ЇЖУ їїа ЗЕ и. з. зо фли їх усьо бум Флх ре бач фах ХУ жк жоювух
Бо ве маї ра Бр; дей Ді реа сух ще йгв Уа ЩТВгОЩаВ ЗМ Тим
ВЕ їх та о ко Я Н ДІ с Я г лк Кня й Ме й ля Я пу м
МК аХа Віа мен Бі бу з Уві буз АЗИ тус Бпе бго ФМ Ба ув 135 ма КЗ за твгоУЩЬ Жег ТгроАщи Ха Оу Аза фе тТве Зке Бі УКІ ВІ ТНг о бНе тк з КУ г. ді че ох» Щі» мот пає фамі пав Має МА М ко Дід Ха іл фіз Зеб боб щі» Без Туб его бец ее бек Хаї Маї
ХВ ЇВЬ у
Тве оУді Бта о пеб веб пее рен ові Те їуз ТНК оту Тнк осСух Аха ча ук хв ха сг : що Ко м г Я тт; Бик одним ці й Кор ормх
Азріз їжз Бго ЗегБ Аза Таг Бу Уаф вар МжЕ ЗкЕ Уві із Баг ух
Ка іх Зх
Жук «іх бро бро Су Бра Бко Сех Бка аза Бе Бан; бе зва Бі БУ
Ка ха ї35 щи с « - знє дач ких со Має чи
Боз; фнг Ма) Бе їзи Кме беа бга бух Бго іже Я55 о ЇВК рез Уж її я ух Яд
КУ Ж Ха
Со ті тео пл хащі бр фе ЗЕ зх «сп «те а діам іх її хе овев Те Бе опа МВА Тв осувБ хр Мві мі Аз оУщі зак «а В
ЗК КА за
СЕ її ХВ
Азвобто ші; УЩО Фій БО да ТЇко їе Зак вх пі БІ із ві ній
ТУ ве ІН жа ді їух ІНК бух вга дев ів ЗИ й Ре аа БВ ЇВБЕ тує ДЕК
Кая ЯЗ З тк й ще лі пі: Жве йц пт Мо МІ сУклх гм тут І ххх:
Мана МаА Бик о Мих Мез їБгб о ЗНі Мем Міз «п дер їв бен да іх Ух їБ5 ІВ УЗ З гу чи ча и НН троїх по ков оХоко їх ше о Туг уз бух фух Уаі св бай ук бів Зк бро Бер Жеє Ще ШО;
КІЗ ІВ З3У їт5 ТВг Іі» Зв їз АЗіз ух СіЖ біб Кг дгЕ бін Бер обі Уаі ук
За зах че
ТвРоувиа Бра рей баб Щій іс Фін Же ТВе бух аа За УМ пек їв
З ЗЕ Зах
Тк обпух фев оМаі Бук БЖ ВН Бук Беж оби» йзр фіз Ахаз ЗЗР 3 о їго пт НЕ ЗВУ пін охеєе ахи Піх Пій Бгто пів ве ба Ту вуз Те ТБк ово бео Уві
ЗВ З За ща їзу ЗИ бее до Біу Зег Бе бе їси Тут деб бей мав їМг Ма М
Ян «ра Ям рих Заг ОАТК їтв ів ІН БіЖ бсв БІ рве Хеб бух жег Уггі Мех НІВ
БУХ «ВИХ з3 їз. зів ім Ні дО ОНІ їх їлР Ома бу МО лк ЗБ ЦИ УК їди «ав ЗКУ пФ
Фі их
У
«зі З «иа ЗВ «их 453 «ах БУ ах Честеза пе Уж ння їхЕЖУх шжтумна послідовна сть ях «ИТ35 сСвитетизний - МАЯЗ; повер мірний ХВО «аВих піп Маї фе кяц бік віс ЗБ біж Без ЗІР із 83) уз Бго бек бів х в їз їх мог Ша сб тМи Фим тки МВ чле щі ші Хие З йо хом хх
Тве оба дев Ме Оїне жа Те УВА Зб Зі іх бек 112 шій бок ФК; зе її 3 : У. У. У с -к чч ч Ка їх «УТ тіхх 1 вим щі ім обжше Ту Тео оіу тео їі5 ка 53а во го Бію ух Бі ла З
ХУ аа «5
Тер діє іх бек Біо ТугоТук бер Щ3іУ Моб Тйг отїуг Тук дяеа Бе зе
А 55 а : ї Коб кота. У жі лег ЕЕ при я ко У шу І. паз оїжкх пас ва Уа лі ЯАн Бек мні дов тис 5ебБ бух Аха КЕНЕ
У та хв ща его іеу) іїу5 Бе бек ЗаБоУаї ТВг Аха від вав їве МІВ ба Тег тур як з5 їй с рн. Ух. чо М іх У. т - У жк тек М сек че су дів АК АЗо ЗБ щі іза Так оіво йо зу дед бек РБя Аа ія іа зву Ем
Тем Аж ВХБ ож ївб меї (Бі Твб Уві ЗеБ зак за пет о тВе Бех БУХ ще й ХХ пух ЩИМми МЕЛОЕ пе чЗН Хачуу бух Шут З с хо ки зи о Щор оі й»
Біо уші Бе Бго ви діа Ва пк дав ке биг Тве бер оту Шу їх 135 щи яки йіх о Вім обшир й тех фу ми їх жк Жити Мч мл кино Ук інг о Аіх діб іви (іт Се вБеа хз) ж йзроїує Бе Бео бів Брє УВІ а 5 ще ма їве зві За о їкй обав бер ВІ ів рес їйтБ бе Бі Мах Ні Бе ББЖ 155 НКУ їк-
г. я а зам Ше Хом хх суку ук сЖ и дае Ме їх ла
Вго діз Мах ув шій Зек баб ці» Геи Туб его їез ав опае бай Мах їй 185 Ка ївгоУаі Бе Зег бБег бекогза Бір Те вія ТАК отТуг Тіз сСух да Ма
ЗЕ ЗВ тах
Хв НЕК фу ре Баг два ТБ озух Мазок ул б Ві Зі бро уз
РЕ ГА КВ
Жак сх АБИ зу їче Між ТВб уж бРО Бо Су Бгто Аза то ВЗН офви
Ка аа 235 ай ів іу Бі Бте Зак ові бне де Не БеБо бео їх ббо фух до ТВе
ТВ ЗА КО
Мец Бек хх Шег бек Бк о Бко бін Ма) їВг осСух Ужі Хі Уві а5роув3 чх лю бе
За хх ХЖя ее МЕ5 Ід Ар орга ща УВІ їх Кае захи тб Тут Мах бе щіу Ма й ї75 25 зх
ЯН «мі тм ймщ Мі хни ТК мч «зах ни иа НЕ ж ч сук пін УВІ НІ за ВІВ Кк Те о руа Бро дев сі «30 «(п тує Аа Кві
І ХУ Ма тве тлуг дев Ууді Уа бек оУак бен ЇВе Жлі іс ній БІВ АЗВ їгробех
Зах ма Ка ЗВ
Ам оБіУ ух БР Тек оіїух Су гу У) Хе дз бу дів ів БгО Аз
БУ З Ка
Бке їів віз БЖ Тнгб бів Мн фуз йзів бу ЩІіу ІЗ КРО АБЕОЦЗЯ БКе а Зх З
ОМ М2Х Тут їйе фам Бго Бе Зак Аг ін фіз Ме не обух дхи ШИ з Зкй МКУ
Уа ек іФго Тк оСух іви Уа фшж Пі Бе тує рез Зег бро їі. дів ха ККЗ За оно Ум о с с ТО: сь тиску ЩІ. щит Мт м а рек ст кю
У Фе згрои зве ахв ПУХ Пій Ббго Бас оба ден Бук хуя ТЕО
Зкх ККУ щН Я уж га Уві уза й5розег АЩо Ух ее Кйе о Бве фено тТУуЄ ЗМОВ ЛЕВ
КУ а Я еру ди, зт бю. й ча м, м хх с А ц -. дк ач пр охяй Ав ук ож АЄЖ ТГК ів щі АБИ МАМ ве хх Ку пет
Зий чи БЖ уаі Ме а (ін вза Би НІХ акя Вій їує Бе Бій із баб ів 5ег ще ад 52 ЩІ о вози
Хе его обга Біу Бу в хЕаих Ва «Ки й жтууу ої сах БА «ЕХ жена пак луи ІА тЕОХх «йЙ3» шинуятниний « МАО: позови иний тА ОхаЇЖЕ а В
ФВ ча) пуб їм 3 Б бек іх Без ВІЖ узи хі зїх5 йкоз ЗегоФуй ї 5 З Їх тв вам: Зо іме р й тва гало жахує Трах Ра; уми Ж щі ем Міг
Таб осо) Хеє іс Тег осух ТвТоуді хаб іх йі лют ха ЗК пес оку за ХХ ЗЕ їкмі фут Ж Же 11 бите тік вк ій ра їМм ше Зм фшім їм ше
Бен отТук Тк ТР оплЛу їв біб ВбРК іа Бра бо ші фу «Ж їзи ФО її «8 З
ТевоБре ту ей отв Туб тує бег ОХУ ББЕОЇВИ ТЕЖ» ЖК дин БрРа ХеК во в пе
КУ АХ о о о НН НИХ с ух с бі уче Її г. тут щі с ше дув ее АГЕОАіЗ ТМб оліВ ек УР АХА бе пеговжа ВЕБ БА Р
Ж Та Зх ви
Зак сни фу в: беб зок уві ТБ» оАза дра арте вів бай їує Те ща ща ще
«ух Ді АКК Ах хіт УВІ зи віз ги ащи фух РЕ ХР Веводев Хі
Ва їй . ме тера Зі біз Мі ївромаї уд) Зйг о МВі Хав сви Аїа Хе ТВ; ої ПіЖ їм омАХ ЗАП ОЗАУ ХР ОМаХ ЖІ вом: дек Олер ма ла пеочух пу цо ї2и 325
Уго шее Мах КапБ бко Ге Ха Бей бух Зак ВгГх бег ТР бер 3 Бе
КЕ ХЕ В
Таг Аза АМа фен У бух ви чаї Вує баб о їТук ББя Бк бір Бра Зі
З Зх МВ їнвеохві Мио о їра Аа ис Бі Аз о їви їмбе зве у Маі Ні Те Бе 5 ху УТ йкО Аа Ууаі зіва біб лет дете діє івноїме Мі фс Заг бак ді уд ге ва ух КБщ ОМ хг лег МАЮ МеМосуг Уж Кс УК ек ода ЩІ ща 5 ще їме Уві бра бег ЗР баб бен (у Тйг о бхЗ ТОК їут ЇМб пух аа МАХ
ЗХ ДО ли МІ. и. т Ма кон Я нн т КИ, з. Феї су ре
ЕВ ОМіБ був ре Бик дон оївС ої Ві Ахи іх дгуроУВі б) Хег фу
Зх зи РІЗ 3 АБУ хв
Ту Щ3у ВгОо Бго Сбух Бее Бгеа бук БТ ВАВ орга Іі ле фе; ФІ Ту
МХ 3 КУ ха
Без Заг ові Бе бен Бпе Бго Кгбо іже Бгто Ки йцв о жїНК івроБ ї1Ф ас аа ЩЕ
Бе ок їБе рве Біб Зк о ТвК су чі Уві Маї а Ома хеб пуп оби «ка У ря сум Шу т МУ -5 те 5 Тиси жит А ди Мі З Кі май міс
Ахе о Вго пи ух Цій Бе Аха бе тує Май Ва Бі чні біо ма міх де я ля
ХА що хй5
Аха діа Бк ТВБОфух Бга дкрошу; біз Біб Ббв овен Бик Те ОїУК Ак яка РАЗУ ий
7 мав дит Мі їв: Ти хі п Мах інв олег ги . сах Ж Їх
Май Май бжг Усі ци о тТвб Узі зсз НІЗ іп о АЗо стр ги дп бу Бух
КУЗЯ вх ЗАХ ЗЕ
М: тугБ іх Суз уз маї баг ака Кух піж М; Бга баб Заг Тів іш
ЗІ КУ ін ТНК лев ек тт дія БЖ Щі» (3в бго дев біз Бк біл чаї тує
ЗВ За ще
Че оужо Без реа ет Обіа БІБ Ж; МЕТ Тїйг оф Аха пів Заї чав їв
Б зва зва -х які сх ч т. и . с стен ан дм Ко ух 5 вуз мл Ху
Твгосух Бей мак бук піж ББе Ту Бр его одер Хі дів З Ки То їх УЯ зва піп охве ха Піх ІБ Бео Ше дп дав їже Ку Не тик оБкє реч; ух
ЗяХ зва че ЯКЕ їнч Ей Меє вро РУ ес ББе Вб іс; Тук ве АВ оБбви ТвВе Мах бо
КУ ща Я бух бат оду тв опа Біб Біж Ат УМі вне феє Сух Зее Мат Веб ЗЕ аг ЯЙ 3
ІЗ віз бе Ні аа НІВ Ту Те Біб зуб бегоуки беБ їв; ек їв 35 «4 85 3 ма ду ку яру «ЕЛ 15 «ХМ Я ах ВКУ «ІЗ» щтучня поспещдмть
ОКУ хх «У33» синтетичний - МАТ: повнорозмівних хво «ЖЕ 15 щі ОА Бім ме бій Вів бег Ві Рго Фіу їги Зах Бу Бра баб вхя 1 Бі І їх тав обои Хебо ів тат оСух ївтгоМаб его аж біу ек фіз щі ее іх т їц зи їз ги оту их щі Тех у лоза де йез піс че руч «ща ізи фук о їе їв офФ)у їв огзе ве о пуй рео во у Куб БіЖ хв у
ЗЕ З Я
Яви хів іж Веб Зфн тує їуб Зоб ші аб тво зує ЗУ Аква Бе дае
А БУ ща я ц 2 ах о ж ,х. щі дять Кі Хм зе Де, гію дере івн іш хвг о аБа вій їв хів ес Ві АВ о ївВе Усгг уз Ази ій КБ щу т У а е- 9 - У -- діт з. се ше кожи Мт У фак ух
Зеб фе)з бух вро Зве его Ма Твг оАів АХ веб їМе вжя МБР Бук Туз ху Зоо п пк й ячо ж фі АРАХО Кох -и чи с. ух бле їм: Дим І. ку ВІВ Аг АЗрОФТІУ Ві Бе дія За ха бух Вед опеє ВН МВВ ХА
Ма їх ЕЯТ
ТОМУ БІЛ БАК ТК ОМаеЖ ММА Тег Уві 5еб его дів его їв фік у
МЕ їх 135
Кто Мег о жаї Кп КО іви діа рей ве фиє цух Бек о їн» баб ЩІ)» (іх ме ве З
Ту й -е зх Х їх ї І. їх вата жк МК: ре ху га
Те оАБа Діаз ви ПІ» Сух ва ма) іх Вк о їує КБ. реа ів Бре хві
За ЗАВ З КЕ
ТнвозаА Бе о їга ба щоб БІ із ее Тс его (у аж БІБ Твеб РвБе ї5Б5 Іа зт го ді Мві ке Біб Бе Баг о б1у із Ту о жвБ о фви ве ев Жак Ух за ійЗ іще
ТвгоУувУ Бео бак бек бек оБац Ах їВе Оая ївб тує бів бух амп У 135 ща лях ах Я 2 -т- я Н її й: сао сани З КУ НИ їх. дахах іуж Бра хви до Те їж Зах бно Був др ові Б Ра Бу ж У ІщЯ
ЗБЕ Оу Ва БЖ ЇМРК ОАЄ їНгоЄМЕ Бря Бго Су5 БеО АЇВ Зка МЕ ви
Іа ха тай іш МУК Ту го бе УФЬ БОБ іди Вів орео Бр зу Бех був йдлрдоїне зх м ях ко Мет Тіе ес о АкЕ Те оБба 33 Мві Ве бух бе) У Уві дв Ма
МИ ТБ та ек піл Бін Ве БРе Бін чні ву ВНе вза їгр о Тук УЗ Авроціф У
ВІ хна 585 пт УЗ НІ дез о АХа бух ТВ оїух Бе вЕЕ Бі Ма Ба Тег два Ме
Баки -х55 щи їйк Тук дАкКЕ Узі узі 5зг Ма) ем Те УЗ) їФу ВІЗ Бій дз їв ів
КК ЗІЗ З ЗЕ ді: ків о тая р Кіт, я Ме й пх ДІ Н ти 1 ака АЮ УЖЕ БМ Ту був су5 Кув МАі Зеб дхм їух Хі ізиа бга йіЗ
ЖІ зІ8 335 мит їі гі: ім ТВ» хів баг оїмх ві 1 сх і ЩіЗ Беца дке Щі Бо
УТО Мав омхс ух їй оххВ о зВк о Бух ха ух АЖ ЗАМ ОКО КГ ОВ, го зда зах ща щшім Ма те» о Тек обо бум бр сок по МЛ філах З сожх с г ХЕ іп У! бує ої» Єва Бе без боб дге іп 2 МеЖ ЗвК бує ав пів
З зви з чаХ Маг Кен бю сук ій мні ЗУБ Біу БНе Тек о Бга ее йхи. х3в. 318
ЕК ЗУБ ЗВ чав ши тго ши ак Аза щу Я3а Бко Бій ав бай Зуб б ТВе Те да а 5 ява бр Без Ухі іду дв бер Зв Біу ЖХес БО Бре ів оїув йвкоїух пен
БОЗЯУ зле а тк чмМі дхщозигц чи йо три пін ші м й мо ЦП Фу ху бум інгоУві Аа зт его аРЕ Тр Бі бід жу да у) ЗБ пет бух пе щи ХУ а зах век ніх б ів мні Вів баб вів Тек Тк ощшій Бух ЗБ іви Ме
Зх у ЗА йо Жемх ШУ шле і ех їФуи его го Чіу іу5 «Т3х В. «3 ЗУ
ХйМИ РК «ЖМаУ Жтучна ааоаздавнусть
ХЕЕЙх
ТО сСкизезкчния З МАНІУЮ повморовминих ДО ЗЕЯВ хаВязх Ві щі зі пік ее щи Щі «Фа о он шле КО УК чь ух ЖІ
Зіз Уві вів св Уфа ін беб щіу го ту ва МАХ іжх ББа веб пи
Х 5 що 15
ТВг офви его фви ТВб оСух ТВтб Ух БЕ бі БіК бес зів М: Бе у та з ЗВ їши Туб тую Ткрозі» Бгробів абв біб КгО бро б3У Бу ЗКУ Бен оБін
ЗУ 35 їв Ххв о бБау Бебі іїує Туб Зак о длу ек ЕКУ Бр» Бук а5а Бі Бак
БК 55 У їви фуз бХеб АсБ Узі їЇВБ Зв баб Мі Ва о тТВгоЗаг уз Азов БІБ Бе 3 У т до
Хегобец вух іви Зеб Зеб Уа те ОІВ Аза яр іБг АЗИ МаА убогу
ВУ З ще суб вів веж ойьо Ві Мав! зно Діз і8и джаз бух ки Чеєб Бе Зо Ще її ІЗУ ще
Тер щіУ За ПЕ їТве век МІ Твгомьі Боб баб вів его Твйг обу Фу зак МВ 125
Вга хзр Уа Бве бро іти аіж бро бує Бик век озер Тк бек Зі: бек ща їЗ5 її ди г ми ї сх їн де тет Йм о бу фі Зує щі тп діЗ ІЗ ес фу Суб ім ші іхз я5о Зук КК Беж ді БкКз Уві 385 І52 Зк ї58
Те май Зако зКй Анні Зак біб ДіЖ їзи ТНБ беб Ціу Уві Ні їв вве
М: Кк ЕН
Еге ха Май їв Бір сет бе БіЖ зів Туб о бегоіви Зак о бог Ух УФ
ІЩЕ МЕ а
ТР Оу Бго его Жеаг Хег ін 03у Тт о їух Те Тур ТМг дух мі Мщі 135 Ку ВУ
АЗИ оОМі5 ух Бко Уеб дхи ТК Оз Ма) А їжа дед УВА Хо Берг фе
ХХ хах З
Тек Уж пт Без пуб Бр реа Ку З'я; Аз бі «10 Бве ква ПУХ САХ ре ХІВ х35 ЗЕ
Бгто йег УугІ БаБ їву ВАВ Бга Бр Бук Беж змо Аби ОїВг ем ет Ще
Ах В Ух ее Ар ТЇвроБго 51) 33 Твге Су УЗ Жаї ух вер оуау Зб ОБІРИ Фо
ХУ КЕ ТВ дпши: ХУ Мі: Мч ОК з щи: ач ам че су ум 15: Мк міх ази овен ом: тні ін Бне дз фротТує уві Ах» су чаї Бін ах віх
ХУ ди зх дап діа фу Тк о гух Ба вк бій пін із Не йзи 5еб Твг о Туг г мовах ух Ми ге р мам омум ЗАТ КИ АВМ лу т ХУ
За жк Ко
Мах Уа хе маїз іш Тйг о УЯА ів: НІХ Біб БВ тТрвоївп АЗИ шІХ Бу
ЗА МЕ щ5 За туго фу» Суз Був Уві его Аза іх (3у ви бра пер обак ЩІ ІН
ЗУ зза КУ
Б ч1 ч зх ді тних п «МО у те фе Му; ЦІ ту
Му ївбе жін бБир фу лів ух зі кім БкБа дБе пн о Бта БМ Ж Ту
ЕЕ ща ЗЕ
Таб Кай БРО Бе се пів Бім піз Ме їнг рух ди шій уші Жег бво ке ЩЕ ЗУ
Тв огух ви Я вух Шу Кп Тук Без Бвгож фіз біз мі щі Тед
Б ху ЩЕ 3.» хи йхіх МО, ки МІ чо що т ч жі жи; зу и іх
Зі: Бегсойзв ВРУ шій рго БТ; Аза да Тук бух Те оївБе Бе Без осві
За ща З що вн од Зв ОБер ІУ Паб Бве оБНе зсч Тур беб дев іо їлг УЩЕ Аа
ВЕ ще зх
Му Его дев Тева біо 03уУ Аза ах Бне ж св ек уві мех ні
ЗЕ ру я і дів ів; Мі ди міх Тує ТВБ ОЗ Бу бат іо дев фени йве ви; 435 ща Бе паж ВЖК
БУ
«5352 48; каз ВИ сах Ват «ХЕ ОВК «ИМ Штучна зоклідовнікте св «ХАЛЮХ «ЕВ: ДиМІБТИЧНИЙ » МАВ тенчемонаиних Зв «ща а
НК зл ик КИМ п. « ОК с. з Вшай Ла г. їх: хг Хо іп ожа «ій іа іл ом ес ЦРУ Кг БАХ Бец МБА Був Бея ВЯЄ хіп
А Х ЕК хо
Тнг оз бек офоав Твгосуз ТВрохві его шІу Бі Шек хів ОО НН у
КЗ ХУ ще щ тракт. рег Жито 2 Жук 1. ее дано кн бу т охо м т
Ме був тує ТгБоЗАЖ їго зів ак він ко БВма щі фу Зх їжи Те
КІ яв 5 те хв Оху бог ої Тує Ту ЩО Му ек ТМроБуе Був да Кго аг ще ЗУ ща пенокжи бе бгЕ о Маі їм зв о Зае зві йзв Тйг Ме бух Аза пів Вве
ТВ З ЗЕ чег іви іуз фу ев о пеб Маї ТБ вій Віз дв БМР одів УщІ тТуб тує
Ко пав Зх тує. ді а йгіІ да ШІ май і жа їх вия іме Мч кор ВН дай Те
СУБ Аза Аг ОдЗроміу Уа іви іа Ме Оовкт Куб МЕ БИГ Орла дротів за ЩІ ще х Б хім» ім» ге Кк їх г Са ою М ї пе мое Дім іт ощіт із щ3іу Твгощеб Узі Ткг жа) Баг о Швг АХА БК ТВ вух оВАх п Ка В
Бк бик ЗІ вна Бе рен ВІВ Бге Зак Звк бух хе їВе ве Шук ух
У хм їх
Твгоазз ів ва пі Сх Бву ЖЕХ Куб Вк Туб ВНвобее щіб Вки уві зах че я вих 155 НУ її ще
Тех і ФАТИ ' лк шолая ою зх їзді Сеіяую Фе А іш жи г:
ТІвпеомві бег тТер Ази ев Фі АТЕ їви ТВ обпеє БХу Уа ніх ТР Орів їх ЗІЗ У 1 ск ля ій ик чив ів ім ГТ» обве ії Хве дае ша МАХ
Бродів Май вен ов Біб ба ЗБ і) Туєб Мег о ії8и хег бек ах Зах їй А ще
ТНе Уах рт деб бпеб бас Мви ЗАК Яе Бі ТВг оту РІЗ бух Аха Удї
ІЩЕ ІВ ХХ деп ОНЕЗ іуз рео его Ахо То» іх УВб дав жи ВгЕ Мі БІВ Бра ІВ
Ще Кагак М г осух аби їж ЇМ оМіх ТВе ось бо ббо бух Кб дів Бко 535 Бен
ІК В Ка КК
Мен СКМ ЦіЖ Бго пег уві рве озвн ни Бгшореха рух Біха фкж Ар ве
М Б ЖАХ їви ВЕЖ Те Меб Ага їВг о Кто Бум Маї МК су» бі уза зі йзр ож 5 Ех й пек НІ Зх Ав Бро Вів Уа Буд БМ ом ЇгГИ Тугб У дзв ШЕУ УВІ
МЕ КУ Ку із ча ніх дви піз Ух Вт уже Без тв Віз ЗІ БЕ зак дав ом
ІВ 5 ще їм'отук бе Ма Малі беє мні ія; тк осхаї дви ВРХ Б а теор о іву
Коса Зх БУ БЕЗ
Яка пу зу ПУ Тег Мже Кух зує Хі Беє Ази їуз Мід іФо го Аза
І: ЗИ 33Х
Бко Ків ФМ: іа Тбг Хі Заг фу Жів зу пі ій Бе Аг обід Вка зе п В шіложаІ Тук Тк оізр Кео Кга Бк дев и ПІН ОМеК Те мує бев МИ
ВУХ За ще
Маі ЕК це Те о сСме сн МБі Куб Щіж Бе Туб бо ХеБ Азр ів Аза
ККУ ЗУ5 зда
Уа ші КБ обі бек бай 0ІТУ БУВ Бек пін и дея ТуУуб УЗ ТВроТве
ЗВУ ха ч А
Вт бі уні іа Ахв о Зее АхИ ПУ ве ББЖ БИ Беб їук бик зма Мен
Сея ЗЕ щу ве ВА бе з бе ре їв ові ків сах дп ах ББе йве Сук ак 28 ях зх и Ше Ку а, и ї сома. -. єм жим Ки щу їн Кюю їм (Ух уггі Мет Ні ій Ата і2гц Мі: вав БХх ТЕЖ ТМг щі Зіузх ог о кем ог їх ак 5 їі-3 Зек бга Вів их
БОС
«жів 383 чЕХХХ ж «МУ» ВК пух пі вІ Мат мех ке ех. м «ЕМУХ Ж уча ВесВа дер
«Улах «ИЙ» СинтТЕтТичНиХЙ є МУВЖИ попирене вних ів ее «з МИ
КМ Ма Жук іфаму лах у сх г Туз ІТ ме сте схо Мн КІ щіЗ УТ чів іо я са яве Фу Бе зу мезо май фе Бее Зв ВІН ї х ІВ Я
Твеовав беб о хну Те суб Їре Азія Зег «у «Ту хво Сів ща ве Ху
В а 5 іо оїук їук їв бух їв бе вед и ге Бра Зір без Бім бе ші; хх ІЗ -х
Туму їх ці ви КТ тек Же дм її ске Же о Хме чем де мч чих зБровів очіу аб оБуВ Те тБуУуБ бе ПУ бе їБе їм тек дя ВР ще
Уа УУ й їжи Ге зер одкв оУщі тає офіс беєб хз АзЗо їВе сег оіїух дав ів Бе
КУ КЕ тк КЗЗ аб оівп мук кв ее Зв чні їНг Аза ай йхв оТВг о дІіз за) Туб тує вм ЗУ ту. Же жк ч Зх т Н з г; гг зи Ме «г ке БУ
Сух діа АгЕ Хр ОП; Уа) ва аБа Бен одхо Зк ге ОЗ рНи йо од 135 жк щи
Тео Від Бія Бім їн Мих 5) Яйгб Уді Зек ек Аза как Те вух ПУ їх не 25 тва хаб УФ БВ Бгто ви Від БТ бух Ба ВгРЕ баг Те боб Ки Баг 138 135 їща
ТниБ піз дів бер Щі Суз сво аа фу дав» їк Бе вра БР; Бка хі 5 їі За іа жк, «ї пив ех, ех Мав МО зх хх м, як с. І дв ог; Ех сх
ІВе оз, баг о їбв оди аб Уу ДЮз ів їврозее Ху май Ні Тв овве
КО 158 МЕ с. Чо ва фак кри ую мм я ї миу Мкзух и І Ми Мажиє ча ІК
Бк ові Уаі ян бій бек Зк Вір ЗО фур Заг ібФи его Шев Хвах ЖАХ
НЕ ії хе вом без БР о Бее Зер обец ім ТАг ох ТМ Тук УВУ Сух би чЧах
Їж ІЙВ рЕЗУ дк о ВХе Ку Бгто обке деп оЇїне рух хаі же Бех гео 1 Заг хз ке хе йХЙ
Ту су Бо БгО бух Бе Бе бук пе Вів о Кга Б) Вів ра у Ку
З зх ххх 7 лад ах КІМ ще ХА бБга Моб Мі вве ксц Бре бро бго буз Бго їх дар оте реа Ме бів ах ЖУВ РАЗ
Хек ект Ж зи і: 1 моих ка А я. о г с. Ся еї
Бе де аб Бе обі Ва ТНК оду Уві Узі ЩІ ами Уві баб шів ШУ; щей ТК йти «: її ух зх го 5. ї г. сть Кк Жолсео МУЗау Заш Мі: Си ча
Ах ВО пів Уа) 030 бБпе аб тб» тує Маї вор Ві УБЬ дз; ві МІВ зах 5 чик
ТЕ ЖЕ хх
МІ МІВ фу ЇВг бух БР АгЕ Шім ТД ФО Бл ки Щег УКе Тук ВЕК ов ї85 ЗЕ
Уві зві Бее маі ев оївг Маі меб Міх Зіз др їгроіву да шіу гуЗ щКЬ ца ЗКУ за ки ТуБ из Са вуж Уді пет ой бук БіЖ бям Беж щи ше 418 КИ 355 ее 3 інвял біц їрИи Зав мл йЗд оця іо ші Шу «й ри шеує ца то бух фр фіс боб хуз ІЗ уз Му мій Бк аг Пі: Бра біо Мах їще
ЗЯВ Зах ЗЕ з 3. За уми ов ОК мн ех ЯН ГКУ го ї л.
ТВе ен о БгОа Бе обеє Бак ія Бім Ме ТК туз дай «а УВО МекБ о їФи зх ЗЕ ЗБ
Твг оС ізу 8) бух ІМ Бе Туг Бгто бак вжЕв жі вів Уві щі їй
З Ух КК
КЯК, о оч (з її ен їла. вех Аж мч с се ке жк иа Ж ші: Зег оди Щі Шій Бгто ШіЄ АБИ да ТуК бух ТВ ОТВК Бги Бра Ущі
ЗВУ БІ БУ «БВ яв др бив о АЗВ Ві баб не Бе о іФо Туб зве вед фен ТВРБОЖаЇ Бей
За ща ях іх що йо Тею й КІЗ БІ Акт КО МВ мис бух обмм кі Мк очіх їуз Бег АгРЕ ТгроБ3ій іх ШІу дав тах БВ БК бух дак УДІі МОЖ Ві
Ку ках «В и дів їв Мі дм Між Туб ЗвВеощів ух Яагб бен Цег рей баб гл
За а Зах
Ж ж зце «МВ» Я кіз 53 рорш «хаХУ КЕ хЗ3х Щумна послідовність «ЛХВ
ХХХ: бимтвжтиачний З ЗАБЖЕ: вовпнтвезінНея Ка «аа щи іп УБі із фе» зів ЗІЗ его шіж БгРо біу вх МВ Бу Вр Бк ін ї зх ча її тб ого ве рн Не осях ТБР о діз Уго ші у зве ОТів в пет Ку г КУ КУУ і ее У ет Зм ж. й КТ їж им бе пі о 5 3 НК іно отТук Тук ТЕ Зіу ТБр жів вед олій Бех бра ЩІіУ Гуз бі феу ЩІ їх че 5 їги бів фу хвго3З1фе Тує Тує его ту пегоїви ес бЗук ода й Зее
За 55 т х зви Кг й мі їв її) Ху У пк Жімух СбдуУ іх 5. ях оо
Мо кув Мис АРЕ МНі їне фе ее УВІ Ахро Му ба Бук вки ПАЙ Бе пк хх до не й їй ХХ Я пеагоїви Буд Бен олве баб ЖАХ Те ів ів йлв о ївг АЛІ МАМ туго Туг щ ЧЕ У бух а3а аг ар обі Мах во дів збо без вух КЕ бек биз др Ма ке мк хів
Тер У а ці Те Ве Уа Тпе Мах Бе бик Віа бас Би" оту і 335 Ух МЕ бга Бог оуві бе без ау ла бе щаг Хег о фух ве ТВ пет щу у
КУ ВРХ 38
Пн оАфа Кіа вн обЕу сел оз Укі МУ ВЗ Туб бе о бго 01; го У8ї зт їх УЗ ща
ТвгоУ хек Кф ак его ШТу віз бео тб осв Ві Уа ніх те бне
Ух МІ Ж
Бго йіз меі Кес (іп бег баг Фі Бо Тег Чуг о фен о деб ба Уа Ма ве ке І чна м ехо Маже Мак Хома бами (1: мо Ом. рух их ку х хг. іїйкоМа3 Бео Зате Заг ОЗ Мі БУ їмге біз їв Туб ТІ Суз зп оушї
Зх БЕ Ка з се г. Я КУ г. їх Її хек ца з се гео що и оо Ум їж ам Ні бух бро Зеб оазоа тає Бу Хв3 дер бух Ка УВІ біб без ех
Р Зх ЗЕ
Баг бж вен Кут 1НбОоМіЗ В сСух Бго Бра дух Бго діа Бе ші бу
ЖК ке 35 аа «ок хх «ЩЕ з. суки З АКУШЬКА ї гі зх их з зи М їме ех суку
Бе оБХуУ ПТУ бра лав Маі ЕЕ фан БНО Бра вро ух йбо Цу5 АЗе ТВг п не ак 45 58 хх
У х І до Ах сф Кк. п м о Он сеї меті щі ївги де: Зі бек Абд Те вто Фі; УВІ ТїпгоСух Мах уаї МВА вх Бі
Бе Кох ПІК га їмо олиагтя. хи ОТ у. сг зам с. У. у. Кал - ті и 1 баб Мі віз дер Бго «15 Бі іух КБе йха їгроТує Уві вам іму Уві
ТУ5 ЗАВ ЗщЕ
Зіз хаї ніх ака вів іч Ти іє Без деж біз Вів ЩІій Туб ди Щек йимюУуах мух хи ва вух тйг вух БК беж Бл БІВ БІВ Туб дзи
КУ ях ЗВ у г. га Ко А и ВН боже А з що Мін и вх Му їжи
ТЕЖ фу аБЕ Узі Узі Жеат Узі іо Таб чаї ба Мі Бій Аве їмв фу
ЗІ пк КУ вх щаЖ та БВ Туб туз Сух іму УФ Ха Аа Бек АХА Меч о Бко Вів
Зх 338 її ет Ж «ті фак Си Ті МЮУ іл й їх т й йохи у ау ух
Беж Ха ЯН ЖЕ Те Щі баб фу АЇз Вуз Лу ій ББОо Ага ВИ га ха Зх за
ПМ Уа Туб таб Бер орто Кто БЕ» Яга Він ліц Мех Тв рух вх ій
З КЗ га мим бом гбюим сих ім я зе ім сш Мам Мат ос Хі кі
Уфі зек оісиа Бе бух ів Ма їт5 Щі БВе бїуг Бто баг вно ЗіБ Аа да Зх Іще
УВА Бін то Бін баб обкпй Бі Вів бро Біб ди Ахи тУБ фух ве ТНе. я За Бус З
Его го Узі іви до Ше дв БіуУ бве ББЕоОВМ. цен Ток БегоБуБ ев
ЕХ БУ ве їпт УВІ Ар оіух зве йгв їв й) ба Ху бе мві інею Бие кує Бик а ях я і мех мі із ів зе Віз аа Мі Туб Тпе осів фу ШВБ ББу дек
Б ща ах іви Щек кб Сху Був
За «ах МЕ «я мВ «хЕЩйа ЕТ «их щтучна послідовне ха
УК аг М с па му ух кн Же МУК «Зх сактатичних - МАНТІЯ) поанорехмАрнин Хара БІЯВР хащах жУ щі їх Щіх ТУ. їх її ди КІ їх пен АМАТ ху см їм ке 4 із Уві ІЗ фо) Бі Щів 5еРб ШТ дів ФІ: УФ) Бух бух Веб ОіК ІВ ї їх 1 ве
Кер т ме: ЗЕЦЗ Же Міг хіх щошакюо мм Ск сухі дж АХ срлу
Бо уні зуб чна бек пух КуЗ Вів Бек о щіЖ Туе ТВРОБаа Піу ака ту? їв 5 КУ чіт пЕвоМміх тт у де Мій йіц ет шу мо п х зу ЩІ ух с,
Ук Мак вх тер Хві дев ов Аз рго КІ щі о хіу ва м Тео Бех
КІ за зх
Ку МУ хів Ап Бгто бек ув БіУ КАБ оте Ме їме Ма Бій уз Бне ще «а БВ лою М юмх ГАС ку ку ку позу ще ж Фтаких аж ТІ я 1 щу сх шій офіх Ак ОУВІ їме Мет ТВгоАгЕ ойхротве ее ТБ Бек ТВ ОМаЮ Тут ях Та ТУ КЕ
МК ОЗ; ума бег о бек озер; ВСЕ Зиг із дж отїве заз Узі тус Ту сух я ще ЗУ
АХВ АгЕ Бі БіХ АгЕ ТВе Таб ТР Сі БІЖ біг Бе вв Я3н Трр у ї2а ще Зх я прм «р; Її о ошжхї тТврв очМаї ов «чо» й дих ТЕ се же х па ім офі Бк оМмеЄ жаЬ тТве Уа) ее щоб діа его ТБ фу ОХуУ Бгто дат
А 2В Зі
Уві не ргЗ зе) ід о МБро без Бек Ак обеє Те Має фін зве ТвВг ові ме їх ща та їви Бі Суз ен Уа бух вар оТЗук пе без піз ббЗ хз) Те Ма зах БУ М уд ес їКродхми Зак оці Аза іши Те хаб Піу Жеї нів Те рів рев дів 155 ж МВ чна фев вів Зае Зк ім Б; Тує Заг оїхо Хер озее ма) ах пе Узі
КЕ її ЗЕ
ББо баг бег баг фо (У ТВБ фу ЗВ Ту тве буд фін очі йерокіз ще чек ї55 КЗ о мух Бге ЗК Дій ЇБРозїт5 щі аЗВ офуз Ага жа) біш бег бух Зук щі зу чик с
ІЗ каз з
Без бу пуб Бра че се реє ді го ШІ Ваз іо ЩІУ 03У Бе бат
КУ В ХА З
УВА НЕ їн ее Боо Бго фу Вб ог до ги» їви Меї Ків хек аг
Кос ТЕ ЩЕ
Явк оре о зві Те Куй жі мні Узі йжми УщІі зве ПТ 3: Зарорго й ХМ В
У пух п с ч ча ралі 25 се М. зве Міг 3 ван вки ьн и Уаї п)я Баз ахв їгроТує Ух Без Бі Мі 53: мі Кіз Ази ді пк в зак шт в ХО ух Тве бух бро дев (ІВ ШР. бій Бе дез бек їнЕ Ту ака мБі мні
ІЗи КУ ВЕ
Має ма) їв; Тк ові ізи Мі (іх ЯЖа ТКБоіви Бки БУУ Куб бх» Тує
ЗИ а Зх за рук пух БУК Мі Щек оба Му ЗУ ков РГО бегс Зее ТІ1Ф бій фузх ве
ЗЕ За 335
Ті Зегоїхуз дів іуз У 01 Без АгВ пі Без ові Уві їтб їнпрої2з
КВ ЖАХ ЗВ пе вка дже БІБ бін Зі МЕХ ЇВ? фу да МіБ Угу Мшг о їец ТР ух
Вже ЗБ зах
Бе: жах Гук Піх Впв їж Без бе дор зі Ав о УІ Ффід ТР ОФ3а не зе зт зва дій Ффіу ій Ба сій Аха ЯБа Те Бук КР Ол без Беа Ві Коез йзЗрв ак за чи я его бий Зію Зб бно нс бву тує Зес дово їби ТБ о Удх вер Бу се яех зв я
АВ їге Фі Зо піж АЕН МНІ Ре ОЗеК Сух бев УЗ) Меї Ніх бів 412 ле Зц УК р БУ 3 ва МІХ Аахи НЕ тує ТВе бій їж пе ме осуфе їх: Маг кос ФРж туз
З3Х ЗЕ в «ха» 85 хи ЯМ
В х ух «ЖХЕВ РКТ
Уха уча МОослхдОВнХИте «ЖХИХ та биктатиммий є МАВІЗ: Вовнорзанівних їжі «М» ХУ пн хі Км оф МУ й кам у ЖЖ їй» алое гло Лю і: КЗ. сіномні Бін із УДІ «пови Фі Аа пів Уа) Зх Куб Ко іх ін
А У 5 . до «дико мді шими кпу бух ме 3 дім ам ет ТВ п: тМіхх бе Кс
Бозі їжи Уві Бер Кух уз А3ЗЗ Бог ші їжгб їВбговаВ о біх АВайоту; хв У за
Хуг Ме Нік їі ува Бе оБінв Кі» Бе Біт ія УК ви Ма Тр Ка х Яй зу
Чіх 12 38 Аза вБго пек оба біж Бей о їмеК Бер оїрб вів ВІЗ уз Бе км че 5
ЗІЗ Бі Агромаі Те Мет Твгбодгв Азр о їпе бак ТБбОбаК ЖК жд тТук
КЕ Та їх ше
Мах піц ди баг обег мен овеК Зак ЗІЗ дез ТБг оз а Тугб Тує Су як зв як зхух Ім . и. гі. и ста м ді х мкс г ах ій ет діа АгЕ піу ім де о тве їв оте Хі Ху Ак о вне доро 13ч тгрокіу за М це я ші, Тих Фома тех т и Ф Я піде Же зм ік ем м
ЩО Біу їйг Меї Маї ТвгроУаМ его ет Аха пвР ої шо Аж БК м цк що ща
Хо хх Мих чаї КБа Бей обо вів без) ес ев фу щас оїйе Зах ЦіЖ БЕЖ їв дів хе 3 а дід їжи ПУ бух іо ЗВХ Вуб МН; їх Бе Бгео «З; Кто Уа) бвг ах тах з Ух; ме - у. х х. -х КУ но о «1 сін пах хх ху
Хег Тгвойза его іх Дів ів Тк озає дія мні міх тБЕ оБне Кга дів
ЗЕ МК ЗХ б жа МО. Кук Хм х хх х «Сук Ядеив о егі їх Тех ЯМ
Маі іо шій Бек бек діу Бе Зук Хв бвео дес оБеб БА МБА ТвВРоаі їха КЕ їв
БквБойвК зве обаК Мем Те оєфди їВе оїує 112 Суз5 зи ах дат Ні
МН ща а
Ж Бра ПЕР оАхи ЇВ бує ЖЕ бер вух йги МВі Би Ббо іт вк дух а щмх ЗВ зв гу Таб МіЗ ТвгосСуз Бга Бео бух Без за Бе Бхз їв вне ЗЩЖ
Ко ха 3 Ре
БИ и Хар жо ЖЖ хом Женя Ух чу а Дим іч щ С ж
БІ ев ЗК УВА Бо Мше вм Берда оБга ів Его 153 АБО Тйг о фву МЕХ
БУ ж їх
Хі Кековее так о БгО Зм УВА їпг оку» жа) Мі чі Ахи Уж хек НІХ го ХЕ ХВ
МТЗ. й шк пло АЙ Ж буку Ве с. ХУ Кллх ДМж с щі их м Ох
Шіз азр бго Ти УЗ із Бее о АжАа їБо Ту Уві ки о Зіх Мі ЗЕ хі 373 зе т
МІ демо дів ут» КЗг оду ВгО АгВ ОІВ ші о тує Ве ЗК ОТВе Тує
Б 735 м хг Уаї зах его Уаї Бенц ТЕ УК ця; міх Бім йЗв оЗїгр обои йза ху з ще ІВ КУ печена І лажо Камо ж зво ко пуху Кк ік щі 2: зе Й вч 3 іх іш ТЕБ оїуж Сух іх Ма) бе Яка Бук Ххн Ма Бся АВ рго 418
КУ БЖУ Зх
Щі; рок ТМхе тій Чо імя йо гм піз у ес ТУб.; фе ре м
Зі уже їМк бів Заг фу із уз ІМ Фійп КРо АвЖ ЗО рео ще У
ІЗ З Кам їув їв Бен Ббо Без Бек де Бір; 15 МЕЖ ТБК їх ха са Мах це ка Зх
НИ щ мое 4 ие ие У и бую лі Жоух хкух ТІ МУ ЗУ Ех ї2и їв» Су іщо Уугх фу Ц3У Бе ОтТж Бех обег йзв їз діз чі шу
ЕК КУ зва з кі дю Що -- тлу й 2 деко Жігх бо їни СТЕ че ит
ТРИ Оощід хек оАха Фе За Бра Ми ака баб Тебе кеВ ТВе тТне Бер; го
З БІ щк зи
Мі Кви йЕо бек бір о біу Зве ББя Ра ва» ТК бек о фт5 без ТВ уві
Зах щі 5
Ар БУХ ЗБК ОАЕ ОТ АВ ЕМ біз вже ші не Бек Хуз Меб мі Ме
ЗЕ а Яїи
МІ ЩІ ДІ бе МУЗ Ази Мі Туг ТЇйТт діва їх Чек ої бЕйе рено Зк яз яза дак
Бгзобіу ух ака ям НЕ сталях Зак «АКУХ ОЖуКУ «ВЖЕ РИХ
КАХ» ЗНучна прсблудовнАть «ИХиОУ «КЛІ СивішатичниМ - ВеНІаї,. МАБІЯ МАЗЖТ», МаБІВ, МАВЛІ, МаВЗАї: панорам іннки казна «Ява ЗНУ ц їжі "Ж с оже «ім км ЗУ й ху си їм щих ХО Кухх ках, ті
Вів фіз зді МЕ Те бів Бек бка дія Тагофем бог Уві) его Бгто МУ ї х БЕ 15
Піч св ойла ТБ овен бег бух АК дів ЗБ обід бак омаі бек Зак дей о З КЗ
Ка Ж сфе сф й оно ума ух их Фтучич й ім б каї Же їни Вів ірроїуб Бій кіп ух ККОо «і щівйп Аза бБго агЕ Бе бен ХА за в 5 їУуб ЩіуУ АтТа пев Тв вв вія їйг о біу Щфе Веб Аля АГА Бе бег Фу ще в ще
Жабо іу Жог ЩІіу Твг о шШМ» Ре й Бай їй Хфи ет Бек фе 5ій Заг
Ух те їх БУ
Її. ах ОКА ВН і: ж НК га ке їх че НИ НК її ет.
ШІ АЗр обме Дія Ма Туе ТуК бух ЦЗ ШУ Ту ХА ай га Бра орг їх За 5 зїемоїйк Ки опіу Б3у Бі ТНбозїух Май і) 118 о їтх АРр ТВе УЗХ МІВ ще ме ща
Аза Бо баг ух Бра За БВ Бра Бе дак ев біз ІЗ бен уз бе зх ЕЕ їх ші їМг дів Заг Уа) Узі бух гемо оіво йо Яеб ВВЕ от Бгбя ве ОБ ц
Іа 135 ще
У ; Я 3 пази Ки хх Ж ще 5 ЖХурут іа с із уз тві Бе Тгроіх5 ЖІ Аз» Ап Аза реко) баб пуж ба Ко
ХУ Ка Тх5 Ме ія йів ЗБК Мі ке ІЗ бій Ахв Щек груз йроег ТВ Ту ожег во
М: 12 БЕ
Пет чего Тйг їФи Тпгої8и бек оБух дів а тук Зі; їж МІВ веж МВ те ЗЖе їв
Яїук дів се ЗБ Мзі комі Чі щу іш ве лдЕб Бо Мах її З5 ха ж ще дат рве Яхи БеЕ БАХ АВ ОКУХ чх пух
В 235 «ЕМВ: БЕ кала ах «ха БК «ЖЖ: оЩтучна послідовна єть
БУ Кя хо СинівтичнЯМ - БІВІЯ: певні сний да УМОВ «ЗВ
Зіп ню іп щі оУущі дій Звг Ш3У Дія Ми Май зу ру Ве щі АВ ї У 1 І бак чий ЗУБ Уві Бек осух уз Дів Мег о фії Ту ТВе Бав овбго Аа Ту їх ї5 3 їжт Мах Нік Тр Уа бкд бів АЇж Беа Зі фра (РУ фев Б: Тер Ве: хе Ай Я
ФХу КБ Хе во Без бе Кв; Вір зб ЯЗИК Оше Три АБ Фів їУА Ве ще що а щіп бір Ага УВІ Таб Ома Тве о Ака Яка Вб Ощае їве о беє Те охві Тук
Кк У ТЕ ва
Мет Бі іо) ЗегОБОг фізи дер оЗеб Ір дЕроїБк Аа Маз Ту ТуЄє Єжш
БЕЗ З ж дів бен Мі БІК дев оТвгоТвК Тге Ме сіу АТа Бе вав Х3в їв Від ї8а 18 МЕ
ЗІБ ОБІУ Тнт Мах Му ТНК Жар Зк ЗК ВІЖ БК ТАБ фух ШЕ бго Заг
ВЕ їх Ти5
Зак вве Бго без віз Бро Суз пеговев пек ЯК зве бін Зак Яке Дів тя 135 Ак діз ін) іх суз їзи МЗі іх АкроТье ве Бета ин Бео УВА їв бі
Ії їх з5х їв ат оїгроахи баб опію Вів мен їй об ау ма) мі Те бле бго діа
М ви вже
Заї ії2гу ШТ Хоб Жабо ІУ іо Туб Бк блю бек Зіб щі уві те Уді
Зк м го Жек бек ек о іви ЩЗУ ТБ обу ТВе їже о Твб осує Вей хВі ков МІ
ЖОВ ЗВО вжи Втя фе Дим ТМгоіт5 Уві дз обу дев УЗ Біб Шегофує їує У тїВ 7і5 ЕК
Бгто Бе бує Бко Без ЕВ Ре йія Рес вій Зне бо ЗУ (У ВБга пек зх За яд 24
Угі Бвае іви Ба о Вго Бк бух Бейоцух фл їнгб о ісь Меї фіФ его дев зах за ВУ пет уми тк Же Кг Я хи хм м дз Ку у сах дея
Тк Мо Ві їве ху Мі Улі мні й Ма1 Зее шій бі: др Бго
ЇпВ КО КЗ
Пи Уа пі Ве вка Її бує Ма ко Бі Мві Бін Маі Мік дкн Дія
ШТ Ще КУ сек Зх ма ри део М. 1 щі ШРн: «ту ба інт Я шал хх
СЕ Так обу РО АРЕ Міс Фі Фа БО дж Яво ТВе Ту вед уаії УКІ
НВ 233 БУ ж "-ї с же щі «с: хх ща м хмобТУм їсмі йЙбм 0 зх Тих
ЗК Мі Мав ож жва їни Віх Вів оба їв іс йзи (Ту уз а НЕ се в 35 з іжх СЕ5 бе Уві ще ди уз ФР Оіфе Бе бек зве Ме о га о тве
З ЗжЕ ЩЕ жі М ги: зом а. в зах й ау ух ТІ У КІ: ж піч і ч
Щіз ее був АЇЖ їж МІЖ «іп отіхма дев За Бге пі) чаю Тже ХР оф за ща За
Бтве оБте За Біб Біб бін МиЖ ТР оз) Аля Бфи Узі боб іди Те осСух
Б КЗ ЗУУ їм оз) рух ШРу БПО Туг Бго хаг Ах Хв 51 жало він ТК АН баб а УТ ЕВ вия Вів и Бе Біб Аз Ахй і» бух ТвВгоїве го Кто Уа бер б5о
КУ ща ЗУ рус бек АБИ пу Яее Бра Кава їжи Тує дек о веЕ зби їВге Ма) Азрокух Зв
ЗК зів АВ лук Моз уз КІ ки Ві щх т, Смт має ММ му щих І; іх
АгРВоТгБошЛИ Щі шІх АЗпоуаї ББае жвг Сух пет хі Ме ні ІЗ ІВ
З я ав
Мне Кіз Али Мі Бук тм» Бій вух хеб із хг о іФфо его оіви БІЖ бує а АВ з45 ок зе «ІЯх йо ска КИ
ТИМ ВК
«ХІІ Штечна поксліденність сли «ЕІ КнНІжІнчЧНиЕе - МАНІЯ; пезновазмудннй Тр «ай
Пів чаї пій ген жі (ів бек Біх їн Він мні ух бух рез щі Дія
З У за ії5
Мас маі їз Ві 5ес осух ух Аза его піу їж тагобве реБ Аза їж ха ВУ Б
Тув меж Вішх Тра хві би Бій вія Веб БІ Ів Лу фени и Тр обах
Кхе «В «5
ФУЖ Ті ТІ8 Аве Кго Шаг офво ЗІУ ви ТВФОЗеРг о їУБ Дів ОМА Му бвеа
МЕ ах ЩЕ іму Ас Уі Бе оМмеї їзе одер одер отТйт Шаг ТБ Шаг Таб Ха) Тут ху та та КУ
Ме ОБіч зн обее Бек озер веж о беє ВІ ази Бе дів Ма) Ту Тугб Су
НО пи ЗУ ліз ага СіЖ пі дев Їй Тег ТБ Ха пі дів обме вка їле Тр оБІу зла Зах ЗВ ях сх ехує кейсу, : ще У Фуху че ч . г у ше ж іх щІУ їнгоМеї Уві те Уві баб беб діа Баг ТУ Куб ЗУ Веб олег ке їхи х
УА КОВО реа во дів Рез Бай ЗК ої Бик о Тнк о Зве іУ щІу Тве діЗ
М зх ща ї а ах сх є. г. пк ЯМ лк ет. ус: Чаках -х3
Азаіїви сту Су ів УМ іх ар тує Ба обо Зі» Реєб чі їне о маї 335 БЕЗ їх За г о їкв о Ажи Зоб ощів і фс ТВг обер «Ту ді МОЗ ТВК Кая Бере о 8ій ї55 Іа в
Ми зе іа бер ее Ві зе) тує Бас о бе Хее хаї мак УБе ХЕ
КК хни за кн обуйе щиКОЗвК їжи Зіх ТК ОЩій ТВ» те їзе Пуз йхп чаї ка Ні ї5 за Зх
Куз Бре пет йхи Те БЕ МАХ Вк охо АРЕ МНЇ ТО БРО бух Бе оСух за шах ре
А тА ЕК
Азв о фуз Тг он Таб су рго Бгто бух Бе Дів Без о щБіз фе) беу БУ х25 23 ЩЕ ТИ сіу Бгто бек ущі Бббе і Бае бгоа о БеУ бух Бгто КжЕ АВ ТВг фо; Мях
Х ІЩЕ 55
Хі че АбЕ Тне обра ЗІЗ УВіЇ Те сСуз ущі Уві тах до У ЗК ІК
ІБИ ЯМУ та
Стій Язо Кто бі ах вух Бве дат їгр ої" ві бр щік мзЬ шк У
І КЕ ВУ міх АхВ із ту ЗП Бу ВБа АРа би біз я їщб дви ще ТБК тЖК иа 235 ява що Ех ЗЕ дід мч спи Ти 3 їм ЩІ 8 Зх у хе о; ож
АгЕОМВі Мі бо Уві ве ТВгбоУВі іс: НіЗ іа АЗв ТкКа БВ джай ХХ ща за хіх ак іже БМ туго був Чуб бе Мої ек й їж ВІЗ іви Бека а3)а Бра КМ щк Зм 335
ЦЗ їух ЗВе Хі ск рух 8ій ук Біж Вів беєа йге БІШ го бій мі зах з45 З іже Твгобеб Бе Бо бБеб АГЕ І: ій МБТ ТВкоБух й КІВ ЗАХО ще
У» жа ЗЕ
Шамо тТВе огух Цен ах мух Ку пз туго бра бег ЗВ Ге АТХ УЗ ОКУ
Ко Зх З тта та хе ази ПУ ів Бго біз вже Вже їуб ка ЗВгботТвк Бебо Бе 385 З . ЕК как
Узі їзи ар Жоє йо Ху ЖЩ БОБ РОБ Мву Тук ЗК ух ви тТВе Кя)
зх В ЯК ах: бух З АгЕ ТВ ій БІВ Бі ди Уа) Ріє бек бух пек чі Ме
Б З25 за
НХБ Ач ВАВ і МНхь ов Вів їжє вс ів су его бви зве обва ве я БЕЗ КУ пе тк і мк ко ші іух ша «шу Ла «хіїх я «ЖХЖУ ВК «Ех штучна ПІМЛІДИВМЕТ В.
ХІН
«833 скнУТичнМй з МаВіч: повморозмаоний їдОО ВУШОК «аВИ: ХВ
Мі: ом Щі з ж Кк й. чим п Км т їм ох ФК: її ї
Вів шві Бін зво Уві Бій Зяк Фіу Діз Фі УЖ іх бух Бго Ціж Аїа ї їх їз ТУ тар очаф бух Мах дев Сжа вух Вів бкк БХу Туб ївгб ра Ар Ти Ту а її ЗВ
Міг МеЖ ніх їгромві АДРЕОЩІвВ АТа Бгто шу За іу ее Бін їеБоМех
ЗВ ще 5у піж ів їів вес ро зи жів ві цес їМкофеБ тує ді дев іх рве че щи я
Фа пі» вебв о Уай Твйе вжи; ТВе бер баб їВе Ме ТНТ б5еє ТБге о уві Буг
КУ З У5 да
Мб Щі ії бос Хег іФр дб ше Фа Ах ТК Аза УВА тТуК Тук сих
У за У пох г. кіс плас; ем їм одне їмм т гуру У ще с ча Тиси г кіз ак ОБуУ БІУ АкжожмК о їме і) оїіїв Бі віз Бе дО ХАЄ Тр оБА у їй хе У іп оФРу ТОБ о Меб Уа) Те Маз пев осбев дія Баг о їнб ому фу реє бек
Кн ТЕ 325 чві ме БУз сви дів Бра Суз Жег йо Же Тв обав ЗХ Заг тн Аїх ї5а Ку ще вів ке ЦІу бу Ма оУау Ку Ар ту вне Бра ів бро жЗ) Те уз зах МЕ Ух ма
Кагоїгв ах чеб Пі» ха пве о ТївВге оцет іх уві щі ве Бр; Без дій 155 ка ХУ 253 з 3, Кит. Фе вн бами ж їм бами ум НАЧИННЯ те ух хВі фаз бів беб Хег о Фіу фо Тук ек фан паб пет Уа май їМб о хщі ще ї85 ЗЕ
Рей бек одне БиК ої Фі ФК Оз» ТНК офтр Твг? оСуз йзпомаї Азо І
М ЗА шу ї - їх Фа че ї гол би в АМо щи кА ЖК Ку поза нях ТЛ ук їх ВгОо о КаБ ох ТВе бух Угі вив о грта еЕ Маі біб 5аб їу5 ТугоФіх
БЖ чі ве
РЖХЗ ще КУ
Без бго Сух бро Бго Суз Бо Ата Вго пі ББЕ о Ба; пі біф Вка бак ту а їж я чна Не І БМ Б Без фух Ба рух ЗИ ТВгоїви Ме ХА пеє Аг
ЗАВ м мк що 2 що кАщ жі кави Та «Її де зиші чом шк лі й щ
Тв оМгОо пу: жа Те служ Хві ві ХВ дероуці ек охій чи дв го ее ЕЕ ЕК ду: гаї й ах у Жеу фел пцч всм й умі фі; о Ммаі щік йхв й
Фо Уйі Фіб Ба Аза гр Тур Уаї Ах о пху чаї Зі Узі ні дв дів
КЗ се ЗВ тям кю см жк бачу і Мр г ух січе буихя сек цк м це ЇМ зе Бк йгЕ Зі. За Бій вве ам Хе бе їує беж хва хні да т ХУ
Кк омаі зв отТйг ві зМез Ні Зі Ар отер во деп ху Бук ЗіБ тує
З а зх зв чн и МК ке - «1 за Ми хх «юку КІ т «кож їув Сух іх Узі бре бшя МУ ЗіУ униз рез» зве ве Кв Ма Буд М
Ко ха З
ЇХа пвг оку дХа ву Бі Бів Без йгЕ о щіВ всо шШМмт ах Тут То їв
КЗ 345 З
Бей орто бак бів н БВ Ме іБР оїуз йза іп Уа) Щек оівфи ТВК ОСуеЖ м ЗВО АЖ ма КУ ії мк ім Ц Ж Мегу мм духи їх їх Мк) лів острюи І: їв УФХ уз пух БВ Тує Бра ба вар ів із УВА із Тв ощім щогр зе ЗЕ Зв дхи щі Зік оБга З) азп ода тус бух Тйг Те Бе рео чаю зві Ар
ЗЕ За 55 ава ее Кер іх Ве бр рня Бер оТує бег АгЕ о і1щи ТРУ Аа бух Квт
Я я «х паби у Ку Уж ча ох лук У Е и юв Міх хо че 3 МІ да їго сіа Шк ЗУ йха Маї Бве бе же ЗеБ ові Мет міз Бін ІЗ
ЩІх їх 5 їви між дха ніж Туг Те Зв фу Жег о фец хек ів ЗБК Бк БІБ БЖ
У дач «мА «ЕІ 55 «83 ї2 ВК
АНЯ МесІгостІ дез г у «ЛЗ» жтучна вослідианіста «Зх
ТУ. ев ті іс гне зам мим а КУ М ЇХ ООжУМИЗ «ТИ3 Кивтитичний - ЯОВІ5; повворозмінних Те са М
Гея 1 Ви и ч х «х си: іх; зи Кі: у з их М я - па очах Ха Бам о уах йха о чЧеє Біж вів біз Ві їУ5 їх бго щі ДІВ 1 5 15 їх у А м й Чо ик іч з од ЩІ гас СТ ша о мух ес узі їух ча) хек бух вуз дДіЗ шаг бум Тк ТБ БНи Вкк ОН Тук 23 їх їв
Зх тУЄ Б бю МУЗ й (ах ї Ех 75 ОоКух Сім ОО і ке
Туг Мах КІЗ Теромаї АБ Ф1и ДЮа Бко ПУ АВ КТуУ Бех яін те М
У за ж ту Гі т12 Ап око сег Х1Б о ЗУУ Ме тТвК о Заб Бек віз АБЕ Бу БНО ха «к ще
Мін жіу Аг уві Те омет їве дув ази тб обве їБе о бнк о інгб ом) Туб
ВЕ та ТУ за
МОМ Мен бе Биб овен АгЕ о бег о іс до ТйР ода Уа) Ту Ту Сх їх о ЗУ
Кіз дед о бху БіЖ век ТВ їНУ ТБ іФ ік Аіз бне АЗр 310 3їгробУує 355 їв З
Фі осЗКУ ТР оМжеб У) тїВт заз чЧеб пЕБ БІВ ЗР ТВР Ху ОКУ рго Бак цх БихЗ ї25 чаї бе Бга фе) дів Бо щеб Щоб вуз Хеб їпе Шабо біу 0іу ЇВ 8ів ї58 155 У
Віз зви Му Пух ів очаі бух вні їшже біо буз щіз ВреоУзі Таб у зах У БУХ вх его їго ди лев шу Віа во ТВе опеб ПЕ зах ВІ Ве РБе рео дія
Е за їт5
Уві іа (фін Бегб Хег діу оз Туб баг оїФги Шабо зевБ очах Маї ТНК ожаї іа їх М ух; Заг Заг Маг фе Б3іУ ВР Одій Тв тує 2)Зе бух йха Уді й ніх 155 хаВ 255
Ту Бгто Баг АЖА ТР озбуУук а вх жк МЕ УВА ів ВгРо Куз Маг Сух
М М ЕЙ
Ажхи о іух ТВе ніж ТвВе Сух Бгео Бо Суз Кго Віа МР о йін вв Бен о біу
ТЕЗ 23 ЕЗЯ ЗАВ
Зі вга біг сві Бо Хлз Бе оїнчз» то їх бхо бух й Те Бек Вк
ВУХ ха ЗЕ
Їіх бпе Бех о Таг овВез Бін хні ТНе о Кух ма1 Уві ха) Ар ожай чав ЩІК
ВЗ я МІ пів ба Бго біс уві Буш Нео йея Тероїук уаї ба Зі Ві Зі ЗІ
ЗЕ хна 755
МІЗ АзпоАТа іх Їпе Рух КрОо ВгВОпПІіМ ЯН ЇМО Ту ба Бе ТНК Отук ща 285 ще демо ми МУ Зара фор тв Ми бум: МІ лах зх ух х ч 294
Ас І УНі Вик ОВ без ТАг о ХвЬ ес оМіз «ій йхр о ТгвВ іви ха Фу
ВІЗ з 3І5 328 мух бі їж Куб Бук бук чаї б Ап (уж йіз ізиа Бра Дів бго Гі
ЕВ аа з
Її їж тав Щі бат о фух АЗа Бух Піу іп оБта Бех о Міз Веб Бін Уві їзаа зах ЗИ
ТтК ЖНе зд Бга бра Заб одер біб біб еф Тег бух дей Пів Мах бат
З Зм ще
Мо Ти пуб ве Чай Муз БІ РНА тег Без зок АБИ ів ДіЗ З) ШІ:
ЗТ ЗЕ ЗВЕ
Тео ЗИ Мер оАха Ц3У іа Б Пе вка бай Тег реа Яне Те оре Бр хх У КОЗя ще чаї ква Ази о беР АЗИ ші Беб рве ББе іс бух Жабо їух Бе Тв о Удї
НУ БУ ще
Мер озуь Ме о Беж Тео біб в Бі йон мі Спа зве ух зве У8х вх ай Я з
НІ Хо В3а СБ МІ ВІВ ній їУв ТК т уто Берогру Зн? іє т хх пе З ро пок км та Кік їЖХ «ж Ще «ща ст ВАТ «ЛЯ» ЖШЖучиа послідовність
Сем
ХЛА3х Синуєтичний « МАЄ; пожноводмівнкв КЕ ЗиХВе «о ма пін чай ів ман ча ій Вие бі КІВ Бі У уз бух Бго ЗУ Аза ї 5 їв їх
Жюзмах, М фах сь дою тех с Б тех у СЕК ТМ бе; й 1 "зву
Меггі фу УФІ тег ОсУух Бук АХА п Бі Туб тн ВНе ге о щАм Ту:
Ко; Ук Кг левом їх Тир 5 оду іх уч ЩІ РІЗ. мк фик Мк бек Ук
Ту" меж міх ІБромар дБрозівй зі вро Шуж ха БУ Веб біб Тер оМех
Б33 «а Я ди жк тк Мить. Хе ет Щі т де м у сх. Її хх. 5 ді Хі Ма бло Без бе Діє ЗУ баз ЗвВг бог о Туг АіЗ АкЕ іх ВВЕ
ЩЕ в ща пі лу деЕ тах г ОМаЖ Тео Агд о АБв о їне Заг ТЇве Ук Твг У) Тут й її т ЗІ
Кк яю ху с оз г. їх. пух ке Ап мо Сів си а
Ме ти ізо Зк о Хве іа Яке о Яве о пійх вк їБб Аз ча Туб тує «уз
Ба ще Я
Акв вгЕ Зі Зі дер о їнр оте Тер о фтс Су АХа фо Вхр а тв їх пе пе дак 88 ї85 Ме
Фа ЗУ ТВг Мах бах їйк оМаї баб Зак біз ее ре офузЗ фу оо хе іх Ме 5
Уві Бе баз ква ліз бго Сух Зб вед ек Тв оББе БІ БК ТБК АїВ
ІВ 3 ЕС
ЖХг о фез Біу пує зб МНі Ку АБ ТУуб Бе Бра 3 Вга ча Тве чах з В Зх Мо йве оїк: всп о йве Ві Віз Би Ме бек (іт Ма) із Те БвВе го хе
КЗ ха КУ чав ви Фа пев о яве п) ви Тує бек о звч бегб 5еє уві маф Те Ущі зх 5 ай ї85 їж У
Вга бЗероЗше бе фев ЖІу ТТГ ої ТР о їу» ЇВе бух бай Ма) б ВІВ ї55 Ма ЩЕ
Му Бр Заг один ої оржх Ма. дхв о фтх ге оУаХ шір аб о БК Тут ЗУ ще ХХ ЕЗУ
Бее оБсо бух БР обро бух Рез ів Ро Біо Бе із у Ку Бо дет ук чхщ зх за
Ух її З я
М ех Кіз ЖК Ех ще її ес ох їх: ск оч м та: бю 35 чаї БФ с2ги ббе го Бо Бузх го бух вро їБб слу Вих їле ЗЕг агр ах КЕ 5
ЯвеоБее біс мі ТК осСух ущі мі ма) Зо его ха ЗВО Ар пет»
ЗК МУ Хуг
Ту» АВ ЩІ жМчю ку Сех ки А щит і: Мк (ЩІ 1 хо йхи й
Ме ма Цей Бпе дао їго тус МВ) дБ і М іш узі А йжа 433 ех лис У
ТЕ ще ВХ
УЗ ТВг туз го Ак Чи 3) п)а БВе дак Зак о їбк тїтр Вед хві МВА ве жах В
Зак шкі ран іМгозжі зва Ні фа ар о тгроіви дхп ЗУ Бук ЗБ тує
Пп зу) хх хв мжа бух БЖ Хні пег ода Куб ЗРУ Хан б; бе о беБ ВМа ОП бух ТВ зав З3Х ті ха їсте ої ех мк п У; їм ді лічі це рр з пів его іх Аза ік а Бека овев поч Бгто БА чВі Тур ТНг зв
Зк за5 Б їМитух ВИ дит щі щі ЩІ: т ах зи луках ку гер ен ч о ух а ге бдг о бів Біз із Меї Тйг бух дп сій хаї баб огві їМт о сСух 5 ЗИ ЗЕ по Маї фе ПІіУ Бе тує Беаобве Ат їі Аза Уа) па Тер ом чек
В ат ща дж обі бл о Мо ОПХО дей асп ТК Ук ТК ОНИ бра Бга Ух ем 45
КЕ ха ЗУ Баш
Жог ар Бі Щогб Ббе пе ін Ту шШає ЯбК Кн Те УБІ Ахвоїух ЗВ ех ще «У
АБЕОТКЬ Бій би 3У Аа УВІ ВНе зве бух сего чі МЕ Ні Бі ДІВ зх ах я їі Ні б НІіБ ТК їВгоБаа фе бог оісФм же ія Бек Каб БХу БУ «5 за БО «хни 5 «ії: «2312 ВК ах роциц плЄпі дме. «ЯМ штучних оспадовнаєть «ВІ» я «АХ» КинуитичНий - МАВ; подхорозмаоний ЗУКИХ тай 335 ме пох ва: Мі лм йде йлід йім ім МУ іа ім Ше пн ах
Щіл жа: пів Ме: Уа Я Зес Бір ВІіх Бім Узі фуз Гуз КБго у ді ї х хв 33 его зі уз З бег Сух гуз дів Баг 03уУ тує ЯК вне АК ОБін тує
У Ка 35 - Фі трчи мі дек и ІН м Крм КЕ 1 ї :ощі те пе їує Мах Ві їгромві АК оБін ліз Вка Фі Пів (іже БАБ та МеХ яв ща з5
ПУ МАВ ЩІК ва Бгто Зк Хі Бі уез їмгб хаб Тугб Аза йгв о буз Ве
КЕ НУ 5
ПМ ху аб Ма Те Ве їйб Абе дев ТНК бек тк охее ТвгоМаХ Ту
Ук й зх ще -х Ти Ух ща
Ме й гши що ох : жо ше С усу Ти Щи М товотов бох
Мет шін їз; бе бе іви АгЕОжаК За Ар ТНК ЗВ МА же тер Кух
КУ У Ну дів аг іх Біу йеш тме о тке отїКЕв з Ф3жЖ АХа бео вже ХА тер у
Ме Зах їн
Зі щі їве Маж МВ) їйе базі боб о бег ДІЗ Зог ТБеобух Бі Бра оба з ще іл
ВУ їде їхх зві Бби Бгєа фс) дія Бей оУсг щегб фу Заг о їВе освВк ПУ БУ Те ДІВ - 35 Мав вів мав ЗХ Су мн МБі ух жа тує Би о БеО Фі: Ббо узі Тс Уа тА: МЕ БУХ ща
ЖХег о тїгроазеа бек ПУУ Віз во їм Бек Біу Бі Мі ке обме Бра дів тЕ5 МІН їлУ
Маї ав Біп баг о бег ощіт іо Тук чер Ба оте пас о хаї Уві їває Чві чл хе Оля Заг ЗЕ ощіІЮ ЇМО Бук хе фшЦ ЧЕТ его хлА их Ле Ха
МИ їВХ За
Кт. ЗгоЗмК Заг ол цщіж ТВРОБІВ їйб ОТ 12 Суїз дз чаї дп іх хч: рах ах іх Бга вт Ви Ще фуб Маі ба бух МК Мал о бі; гу» ек су м Ти КУ дероїуз ТНг міх Те осух ко Бко Су Бра діа бро біз вх мВ 5БІХ зак лад зх: шк
ЗИ хм Ах ТАК
БіУ Бебойвт Уа БЕ Ман обне Бга о Бгро уз Бе їх Ав ТвБ Бви Мах за; 258. їх у ще що м міх ук їм мой мМхі зи ми ст Мщ Хе ч
ХРе Жег дей тпгоКго біб Уаї ТЕ бук ні чні ві АБИ щі Заг Мія заг ВЕ тУВ «о Ар го чі: УТ! іх пе Аха ТБ Тже Угі Ми у чаї з хі
Кая КЕ Кк
МІ АН ВІВ дух ТК офу БГа ДРрОШів ШТ що ТУ дал бер ТВО ТуУЄ
УЗ ХУ ща сих ля А йди М гг: Ех - лі віє Кл їту Же т х хе вед омаі мак мно ві мезо тНе о бзі іс) МіЗ «п одер ТМ зва аха пу
ЗВ ща Ух З ух іш туго фуз Куз фу Маії Бек вс їжи Діж вва бра ів бро Б18 цх КУ 33У
Ма вух ТВг Ка хаб оБух Вів бух БЕЖ Ба рес АКЕ о Вих фра щі 3 зах ще
ТЕР ОТАК о фсц рр бго Заг одгв зи «ІІ ВЕЖ ТВБ Бу вхо Би УВІ дет
Ух За ЗБЕ
Мавочн су Мн оУай бух АЖ Ба їуК вх) Бег дзв 112 діз У и
Я Ж З ги щ3м его ах ШХУ (Зп Бго бір Аа БЕ Ту век їн ЧК о бед ред
ЗВУ Зо НВ ща 3 зії дих Хуини йжах дх холих Жкке сх гла Сіда і; вами жи ХК мні хну Аз оЗче АЗрохьу ебобма вна щи Ту хЕгобух Бец їпг о хаї ян за ще г. їх с КУ фату Є и дого У їзу Мі и иа Ям і зав бух пат век Тра бів пів Бі Вей Мі БВо 5сгобузх Хек Уді МОЇ. а ЯКО за
Ні5 щи аїа вм о йЕ5 йзйп НіЗ Ту Так ія бух ок щяц Ме ів М «35 зай АЖ
Ока зр жіМ уу
Б са сх «а ОМА
Ми «(НИЖ «ВІ1ш нІ «ЕХИх БтУЧНА пеплідеВнійте «аХВх «ХЩИМ ОКеМтТЯТВЧНИК - ВИХ): Мознлраизіавие тра ІВ «ах ла шіп Узі Щій ів УЩІ со беБ у Їй ін жкі їуУ5 Зк Бра щі йІЗ й 5 за І
Бе Узі із Мі бег Сух бух діа чав опію їже Те Ба Бра із Тур
КУ ЇХ ЗВ тук ід міх оч; уві дк «(1 й Бра 1 Пів щі івз Біч їгро Мву ту ля міх тгроуяі АГЕОБІЗ МЕВ БО Му Хм сбхх БЕБШОООХМ ТБ ОМеХ
ЗУ а ах мі. їх Зо щиті жо Жак ож І бом СКізую Сам у ж ч г. їм сх пі іє фа дея річ хек іви «Ту бе ТВг о дегб Тув Ахеа дев фхя БЖ
ЗВ 55 о пін у вгдо Усі ївб меж їме йдеш АД ОТАйб Жег Те о жег Те Уві Туб її Я ЗУ ЕК щев'йім мен осев ек ме: йгя бе Бін АЗИ ТК оАІВ УВІ Тує їуб бух
ЩЕ за 35 діа АГЕ ЖІХ Ту АгВ Тве о ТВе ЇКр МВ Бу Вів заз бе 35 Рв Му заз 185 ЖЕ бів ОбАЖ ТМКе Ме Уві їнКоМщ) Зог хес Абе дог Ж фу ХУ БгообАає
З ї2в ЕКЗ
Мав ЕВе го їеи Аза Бгро бує ЗБК одеКОЗаК ТК зем фіз Зее ТВге діа
КМ зак Ії х їх І й 2. - т х - ут. їн яки. МЕ них а г "її дів ів щі; суж іга УЗ) ух Айр о Тує Ба Бек ін о Бее Уві Бе мні 135 зЗ5а КжЯ їв8 ше Тгби ба Вер о 5іЖ Мі фецз ТВгобеб Сту угх ніш ТБ БАВ ОБев АдІй
Ух ще ЕЖ
Чаї Мазі ве ие щі змо; ус его ізо Мег о сев о Узі Уді зве о Укі і8а їй За
КроОо феб лаг Бак о фжи ПУ ТВе вжях ТО Тугб їнг о Суз для ма) дз оМІЗ з ЗЕ 285. ї35 ЩЕ ТИ і Бго Бек ойзп їве уз Узі дав іх док Уа в Зак Бук ТУКОІУ ща 215 ЗІ
Веб оре Куб Бгбе Бор кул ре» дів ко За БаБ оївм Б3Зу бку рео дее
ХЕ ІА в Кз чаї пови КН оре Бай зУух п іуз» йхма ЇНгоїем Бет Ті ще г чах кава ока о Кн окт Кб бух кибз ух Ам озфиг о їем кет зе ожег АгЕ ве 253 М г п с МАХ ЖвУ беш хї Шу ца ді Ми хи 3 моз шк у
ТвВе ОБО ПІН Мах Те бух Ух ка Уві дев ми Заг бів Фі) АЗВоВеа зе ще що
БЕ Кз ХВ го. х т їх й оте їн» Ма дк з пат вл ух іх гг дія щи Уві біб Бпз Ази то Туб уаї АВ піу хаї бін Узі нів вав АД
Каже а ІЕЕ у пеки «ж щі: щи ім Мк; ха кое їВе бе ма ма ща
Кум їн Кук БТ АК МН бін ій бче Бад о Зег ЇВе Туг дев УМ Уа) ж ЗУ ЗшК пВе Мах пам їй УВА зМжи НІ Біб Вей оїрр зви ди «фу фу ща жк
ЩЕ ас ух БУХ
ДА се св дім ФМ; йнм бдк ме Зі ій рок Тех
У Су гуз та лек Азпофбує п Бан оре Бе БиР ОХАя ЗБ ке Тв; зх І За
Її с. п мок аху. сзух ЖІ У ЛУ 0» жіиєух Кути Ма їм Ух
Це Бик чук ДІВ іїух Зі ій ба АкЕ 01: Бго Біб о Угі Хутє Їж Те яд З з
Бех бра пек обіа бін бів Ме ТР фу» Аби (ій Уві Щек овбеви ТВе бух зх За 355 іФз а їу5 ШІ Бпб Туб ВеО ве о Ахр о Мів Вт УВі Бін їба 535 щИу
Б та З
У І ее 0: дхки йха їв ої ма Те Тве Мем Моз Ж і3мі й
Ас ові Бім Бе щі дав о йзи Туб фу ТВБ отТве БгоО Бгто Маї Беновер
За За ВУХ БЕ не к «У би «у. - с. яка ем За ши ах
Пет дже Ппіу беб КЕ р ЗО тує Бе АБ їси ТС ОУВЖЬ АБИ фр ЕК
Й т Я Й я У 23
Коза ІВ 3 дев Тра Фіц (у Аза уаї КВе о лас бух его обні Мет Віз 53: АЇЗ за 325 «ха умі Мі м ху Міх тТею Тк» дія рих чає ій Жим Ше фам ТУуїст Вч кН ніх да міх Ту ївр бій фе Веб офіси 5ег о івр Бет іо ЗУ Ту я: за БОЯ «ХК ХА «ЕМ Ду «йля БА
«ЖАХ Мтучна паспідавнаєть «ЖЕ» «83 Суантетичмий х БАВХУ; повнорсамівний ЗК «яна» ЩЕ т ;. л. г Ум чі их их шо ги ве їм Мі МІ іно мяі вік їв ха) Яд ве 3» АЗА ПМ Жаі пжЕ мух Все МУ АТ
Х х хе ї5 ч ге НИ ее чн то Ха чо мм мах КО КЕ пусу КІ сх ївЕ УаА ВУЖ МВ биг см муз йів Зер ШУ Туб ТК ОБье Бго дЗа Ту? - 25 а
ТЖг ТФ Мі Тго жах АРЕ ОІВ АХа бео бу ЗМ Лу хи ок тТгроКах 35 яд СЯ «ІХ ШЗ 15 АЖха Бра бер о геа Пі вен оїТне Веб оїуб Аз» врЕ дуз Бра
Ма 55 а м ще Ум ім дл тА ока НУКЯ я Ж У. Же Ма ек ці тиуМ
Зіпощіу бКж умі їн оМмеї тТве дев оаЗо ТВ Ошає Же Зав оте Ма ту: щ 7в їх яв
Мат Бій Бач баг оЗаК ман агк Зак ін Аз) нг Олі За) Туг Ууг пув шк пк як ї- ге зх г. Я г: ге . ет іх зд; ди дід тер» ще ліз аг ЩіУ ЗБ агв зе ТВК оте хів му ЕВ ви дво Яїе тТгрошФту т: Я 185
За зе МИ ді діє шу МцЇ ве мцаі хи» чом Ат Є поз м ЯР ут із Зі чне мех МБі Те маі За Ме діа зее ТВб Бук ПКУ Бе од
АХ та УЗ
ММ ххЕ ща чу у : 5Бгх ну, Зми дв ої» чор Жве сам ім Кім Хе бід
Уаф ве ка Би АХА Беводжк м фе боб Твг о хеб? Фку Бу ТО ОБХа
УК ВХ
: я ххк 1 да зх; жи стати Зчщо Ме: шо а хелСТЕ ма із ви 1У Су ів Мі іх дав о їже ре о рбо Ко бе ча їй Уггі) 185 Уха У ік
Хеє ТБродзи беє Шу дій іФп тк Бак осіж Уві міх іЇнбобиз ба діа
У НЕК АТ
МВ іно пінсЗик Зек Щі феш Туб хаб оівн пебобве ХвА чВа їнКома
Іа 155 ї5В ту; Мет Заг ми жи іт ІВг іа Тр оїту їі бхь вай Мах бов Ві
М чу ке
ВЖЕ БК ДЕК бде їМгозух ві Зв уз дДрЕоУші щшід ББОа Бу ве Сух щіїш 235 Жха аа Ма т о Ніє тТВгогує Бо Бк о сух Бк» дів Без За бец о їви ТУ ме КЯКК КР я
ФУ Бго хек умі Бфве тм Бве Бка бро Бух Веб вує вір Янко МК
ХУ ЕК КУ
Їія Заг брж ЇНгеобге Бі: Мві Тйгб суз ат Ущі Уді вв У пе НІК
В ЗУ ка хх пли гу, АЖ зу дя У жи Мі йхи ім й дії мух
Бій ве» БтО ЗМ; Мах бух БК Ба те ї5кК ві аЗВожіх зі ші Ух
Ка «НЕ 25У
Ніж йха За іт Те обу Бео вед бхи Бі Біб їеє йби Бак Тк тує
ТВ ЗЕ КЕ йгЕ хі їі баб Мі іш Тг о УВТ со НІ ЗИ хв о ТКр БВ оц БІХ
Зо Зі ЕЖВУ ІВ
Бук ВАМ ТУ ув осбтк Ко МА Заг одаВ їу5 із іецп о кго дю Кб ЩІ
ЩЕ шк ЯЗ й іх ТаБ тів пог Її дід солі ав Ви ден со Во І мії
Піч рух ти? Ті его бух Іа ік бі Хв оБКяи веК мі Кга о щіз УщЕ 348 м БАЗ же ївгб фе йео бо Ме Аг ЗИ ЗИ мех Те уже ба ЗА ОМВі ех
ВУХ зва БО мин ож бух їй Мві зу Біт Бба Тек бро его йо їв ів мні ів
В У зо
ЯТІ дек вл Бі Віз Бга Біз вази дз? Туг іх ТВ ТВе Вр рев
ЩЕ Зх ай
Уаі іс азЗробег Азр о біх бек Бе БВ їм Туб Баг ому фо їпг о чді
ОЗ з 335
Аовокух Зако дУж ТЕ ощій ій ЗУ йо хві Бе хе" Суз Зак Уах МВ
Я ЗЕ 3
Мі Бін Вів зве Вій Кап Віз Тур о їве Бій іуз беБ о іви бе оіви ее
Я В 5
Бгто ж їж
З
«вх МЕ ня У «ха В «йХу: МК т
Кк щручна пеосліден ть
ЕКЗ тМЖ3» синтвтичниХ - МАНЗК: довворозмійних ХВЄ БІУНР сих 15
Ме ві мо зеч чні Мн бак і із Бій Уа іух бух Кеш Су Віз 3 їх їв 35 его Маї іх у) Зав Су Му від ла пі бек о їве Бе бра дів Ту за їх зв
Те От МІХ ТКр уз) дв оп)й Аза Бра пік бів БАЖ Ме 35 Яер Мих ча Б ців тії: ті дк ри бр ф(м; ЖжУм ім: Тк» Шбмх ЖХмх З ки ік Пе щі дів діє ба Бра Зеб без дір і: тТиг о бвг Тув діа ага Буд НЕ
БМ 1УУ ча пів Біу дев Ма) Там оМеБх ТВ о бкд й їВе обоє Зве Хое ЇВг Уві Тує
Ку т Ж ще х ту; ім Є и 5 дл сс о тне ййіц щу Ла фе хх
Мет 3 ївиа его озак фа оАбр дев М дев їне ків мі Буб Бук суз
Зх я м ж ами єм (ше дух ви ТЕ их ви хх хода жа ем У дів АКЕохту «БУ АБЕ ТВГОТЇВе ТгроМЗе ху ав оКля дев о їі5 ткрому її ех ме
Бін щі Те Мет мі їйбоувь его Зав Ача чеб їБг о бжк У БК БИК
З ша їх
МЕЖ вна РЕш сБН Але Бе дух Зк Дкфобає Те оХег Ти аг Те Аа за НН 1 ї І і я ек ЗУ жхвл, 31 Пк д
Аха ін піУ Су ішни УаХ Бк без їшк Ше ро Зір Бе: Оущі їм ма, ах ЕЯ в КУ ще ще «кі мих Бах піц о мхі щт Зкеобхо бра 815
Хес тго одзи Жег пі діа Бе Тв обев 035 УВК оМНів бе бе бра 8із за ЗВ МУ
Мазі сер вій Зако Зек ЗК бод о Туе Хеб Бей Беє баб Маі Уві їве Маї її ЇХ хх З се хх. е я А поїв тує зкеобмх стома хе ці
Тео сек цевопак зав ОАЖ Те оф їБб о ЯЧує тт о сСух Ай УФХ дхроОНІх ще ВВ сах іїуз Бгто Хег Аза ТБг о гух Уак йарв їх Яка о хні із о беб вбрх Туб 531у схе ха «ри
КУ ще В : с х. Стук г рих їм зщи Кі Кк с Ма
Без овга бух га обгоа сх Бго діз Бго ши КпР обео БІ БІК ре ме я 23а г За «І КББ Мем рев рейх реє бух Бе вух АБ їмг ізо Мет бів хеє ГЕ дяе І5В за ех їх ще іх боб мах те мні дм ми плю л, с ж
ТвеоБРо із Мі їпе бук ат МІ ві Би Уві Хоб зій ші до кг а ХК ЯЗ чів мах Мі БНе ах їтр Тує кві Вк Ху мні Ми МВА нія Ази АїТа
ЖЕ І8е ЗБ т вк. й й ши мі цех За ба у ЧИЯ ті мі мужа ІБК обу Вга одРИ Із 35 Б3й ББе дай бер Тве Тув Яви Уді Ма зва 285 ще
ЗнеОочва зви МН шні ко ові Бім дхМ о їгвоїви аа пу Бук не тує о ща КУ ЗВ тло Кг х Ук Но не КАН Но аН ххх «г: Кк. о ть баг ТЕ я їв ХуБ Ху мні 5Бсб Ази Туз Ф1у їви Бко хве чек Хі БНО Кук ЯР
ЗЕ БЕЗ ЗЖЕ
Хв обеБ вух Аа бух БІіЖж бів рез ВгЕ Зі: го шій УЩЬ Туг ТаБ о фви хе У ха ва Бо о жеє шій ШТ те ВЕБ їВБ ЗУ: да т ВАХ ОК Мши ТНРОСух
УХУ за КВ іо мі зуб іу ме ту ба 5екК дви Фіз ді УВІ біз ТРИ ОБМО БР
З НУ ЛЕ б; о КУ ек, а: Ме, Хе жів пбих Ух Сх кх Жук чи дал ї с
Яка пів Ай Бу БАН обо бака о їшєе бе ме ївгбобто Бго У) ів дер
Зх КУ За аа чего ахр пі его пе баба ви Ту ББЕ век зви інгОУЖі АБе вух ве
БІсвЯ 5 Зі по о ния ч ХІгАЛОЧВ ту хм о Хм іх МОЖ ре ше дев отТгроій ЯМ ЗУ дай очах Блю пеб бул Ме тиф МОХ НІЗ ШІ діз аа аг З сх щік йхм Фо отбумх Бір тору флико кмих ійма Ми сбомпеце ха ші ле їз; ніх йха ніх Ту ївгофів уз его іо его іви ШеЕЕозви у КУ я 34» БЕК «ах хаЗХ КІ «ЗІ ЕТ «ІЗ Втіучмв азклідЗВНіКт» «ХХ»
ФАО опивтетичняй є МАВЯВ; поннорознірний Тв ема» ТТ
І е кед ННКУчНКя с мм ва зх й 1 ток хм Кая г: їх щи» мах пі во Угі пів паб пху віл ві: ЖВі із уз го Ту ДІВ
Я У їх У хек Ущі фу Уа) зер су БУХ Аза Чев БІЮЖ їТжб о їнровре бро діз тТуг вм їх Зв
Тук Жеж із їкий УЗі го Бій йіз бо йп3у Віа пі мно БР о їкр Ме
ЗХ ще Б су їі К1ів Азо ОБО бек фа щу Бенц оТне дек їжгобів ек зжа РНи ще бів іЖ АКЕОМЖІ їКФб меж Тне одкЕ аБиОїВе дес Тйг ша ТР Оу Тук ща та ТЕ к
Ме ОБіЧ Мен обве Ме фев ги о бює 01; зр їв" діа Маї Туг Туг бух й ой Зх жа ди ім іє с Чі же Ж хі: віц 42 дк "З Три З дха АГЕ Оу (у РЕ ТВБ о бе Тер об ду із бе Ан офі ев ошщх
ЗК МЕ ІЙ щі щі Зве Мет Узх їв оУВЬ хаб ет Віа вес г мух Ру Бе Бак зх тя й 5 І2Е ех ге
МН ве бе зво вія Без о бає бяб о їух Бек Те бве пу пу ТВ ах
Ма 35 ща йза іа іх Сух БНО УФ Бук бер тую Бне бге Бі: веб УЗ Те о Ущі зах КОЗУ ТУ» ї5а
Зк тка хи зві (у 438 їв Те дек о бау Хві Віб їне Ве обко дів тАХ МІЯ ї35 чі їз ін оби баб о шту іо Туг бок оізиа две пек Маї зак ївК Мві ї8а ЗА. З
Ба паб обеє сет бвь ойіж ЇВ од їМг їжб їі Суз за УЗ дз ові як ще за с. с «7 г. жо ї 2 БК . зі: сх я Уч аск. лук жук, їУ5 бо хегоазв о тТвг гу хз) ав о зУух бгЕ о жЖНі и тех іх аг одух
КВ іх КО йОроужа Те Віз їкг о суз бго бо сСух Бтф овіа Бе» бів у зе БІ
ЗІЗ ха зх ща зіж реє ие о Уні Бе їни ББе о бБга Бра іх Бей їж Ва те Бе) о Мях ав АВ що фіз хзг о дге зве бге ьо Уа ої Суб мах мат чаї на млі Бер а ре ЕКЗ їв ін дз о ін Ві кт Бе йжа РТбБроїує бах дао Піх Ві Вів ма
КУ 28 Ж
Мін общин Мі оку їнгб їж Бе йгр Бі ша Фі Туг Аа баг їВе ТУР
ЩЕ 235 Мк ев ові зві цепгохва фжноїве Мі зев Мі ій ди зга Єви йза Шу
ЗБЕ ще ХЕ 32 їж ша о СшаА б м о бек ек МУР Фбумух дух, гне М сі її йпіх их їж Ту Ту оїух Сух зу Уа) бак о аки ух Морзе Бета дів Ре ре дих З З
ЩІ ісгх Те ТІ зеоїнх йіхщ ум 3 паче тах еру дк як
Ін Мжа ЇБгГОЩле ОК губ із уз ім Бій Бго дев сті Бго пів Ук заз 345 КУ
Тук тївтг Кен Кго Ре зак дек ОБ сн мех інк ду» Ази Бій ща) ее хх ще ДУХ іа ІНК осух ів мя) іх ЦПКУ Бое Тут Ро бек дви Яїв Азя хі І
БУ Ух ий іва обі Ме обов Зі зп бро Б) Ази дз Тув Бух ТЇВе ОТВР Бех Бра
ЕЕ Зав ха «аа чаї ів дар дає дев ОіЖ Зак ВВЯ БМе оц Тв бек оїух емо Те УгІ
А В 5 ав єт5 Звговгра зр ой біб опіж во Хв3 Ме БеК обу» Бек Мі МЕЖ чив ря аа
Міз Бі: вів мя; Віз Ази НіЗ Ту Тег дів рух цЕБОЇБи бек ке БЕК 435 Зде зах
Кгз пі 155 яке дах ЗЕ «хіх а «ХК КК хе щтухчма аосліданніктк «БЕЗ» хВКЖ щем втичний З МАНЕВ: ПеБнереанавнний ХЕБа Бл «вах
Хі» миі ім іх в її фам МІ ХХ Іл Ще, моху уч зу щіх зів щі щіз і2) ж) Біб хег шіу ДЕ бо Жах Був Му Веб Оу АКЖ ї З за М ие МВІі ху МВі Баг ху ух АТ Зав о діУ Те ТВ Бе Те вк ВАВ я дк пк о ХВ КЗ сх Мк КРИ тка МІ дип ім Жіх Зуєо пїо ЩІРй М3моїме му. тм Мах
Тк Мах Щі ТгромаХ ВГ Вів АМіз без Бі ЩІ ФУ фер ти Трах ко БЕЗ т «р
Шу 81 Б1ів айви Бгто Хаг беж Бху дів бїье З Тук АТ Фіп їх ВН ща ЗЕ ща по І ее ФиюЛ бе Же є як х. ті учи ту ит Тих тик шій іх дга Уді Те Моб Те одев ах ТВе ек оїве Бере о тне бві Туу
З та я Ва
МЕЖ Олі їхні баг о Зб Кс йгрЕ ее Бін дЗроївг АТ УЗ їує Тут Кух я ЗВ я йта мив їв НІ чаї бе і бе ої тує Бе ДІЯ ТуК Ба ди Тук зва 855 вм іх ДО дб й іх Ве дев хоч шле ди дій «ов Ти ік КЗ
Тер шу «а су Тв» Мах бтаї ївв УДі бак бек ВІВ его ТНг де ШІХ ї35 Зх їих5
УхУмс Ховко чик Зм смх Її а зхум ст с Є «ит ще Же йде Міг хи
Бе шк уві бме Ббоа іви 418 Бго бух бе МАК бе їнб Бе Бін бя; ї5а 335 за ть ін Він ки; Бі ше Бо Ма їхЗ Ахр тує Баш Бета ЯЗ рек жі з ІВ Зх ІБ
Та» УВІ щеє Те» ба Зв ЗУ дій сим оіївг оЗее Зі заз НЕ ТВе вве їВ5 а 375
Пт Біла Майї зво ій Зв обнгс БіЖ кву Тук бек фізи ве Хве Уа3 бах зе їх а
Твт Мах Бго Заг обер Заг о Бав БІЖ ТТ гу РБб тує Тнб сух дп м, їх РІЗ М
Ан МІВ рух Бра зер оба Те оіт5 Зі Азроіхе дек Уві Зб БЕР оБжх тав ті їх їж біу Без обра пух Веворрє Кухл Ме дів Бгто 3 Ба бод Піт ІЖ
ЕЕ ХиВ х3У 25
Вгоа паб оуа?х Бе Бен вне Бео Б гжЕ Беа БУ АЗрОТНе до МеЖ Ті зах за ХР
Маг одн їйгс обгао 5)а маі Таб оСуз Узі ах мах вар МаА лат щі щі
ЯК хх хе дай Бра ми о чві Бій ВНе йзи фКроїук УВІ АХВ Оу АХ Но Узі НІЖ 275 аа Зх вав за Бу Те о кжк Бе Вид БАН БА: із вве ди бегб ТВгоТуг дДга в КК ЗО рем ЖИ ЗО чаї Ущі бос УЗК іФм тогоУВМ іх НІ 03 аБ5БОТКр си вик БУ Тр
ЗУ Ба КІ КУМ х ч зу мето клем Зх дае. бах хх Ух зу Пи Сук Смак Хі щі бів їжк був чув уз шві Зее джми і Фу ви ЕРО Хвт очей ЇХ ОБІН але ЕХ З
НЕ тк Ск хх тек ді Ам 20 КЕ пер йу 011 фу МЛ АМХО ух
УЖ ЖЕ ХА баб вже АХА бух БІ Іа Ра ГЕ Фі бго ій У Тут зав я яма
Таб оїви Бго Бто чер ям би О3н Ме ЯК бух Али Філоува Меб о Юви 355 Ох КІ
Тае Кух їв жах вух ЩЕ Бое Тут Бр ОвБб АЛЕ ЖІ Аів Уві Зі ТВ 328 МІХ Ка т Ф т: с тех ЩА ес ще жагу з ВІ Тк ут Вуд м пМа хагкойха Фу а Бе БХе вка дал бук зу їрготнК оба Бра Уаї - сх сне хх 355 ЗЕ КІ ЗА ; см сук й са дн: хо їн пат дещо іх ЖВи Цйі дл їв Ав оЗег АЗрошІх его Бе Бпз іо Зук ОВБ АРК Бе б Укі Во
У зза «15 з ч 4 чі дій и сь дхми ВЕ ВО сю бод пд ми В чі у ек ВК о їКроБІй іш Зі дхм о Ущі Бе ЗеЄс Су пегоУлі Мах ВІ
ЯхА щих аз півсаха вве оНік вк Вій їшже ївБб обійя фу Зоб ви ЗК іо вк їде ах а КУ іж дух
В
«ЖІшУ ЛЗ яХАХ ОМ еУВЖх БК «ВІЗ» учня гпаенідаВасть ж кухя,
ПЕК
СУХІ бипкмумитнй МАДЯЗ: сюуднорозміннив Її тиху Санти з КЖАЖКтІ пазворазмиимих МИХ «ЯН: МЕ я с Кто х дів Чдлройіа й м МУ гм «« дув дім 5
БА ОК Бій зи Маі БІ бер Бім йів с; Уа їух бух ВУЗ ЗУ АТа ї х їв 5
Фк. с іх Ша ше кі «ее ух Мах іИ тим їв оби» ТМ чор ч жЖагт Узі фух Жаї Хек сук Був АХа бат п3ж туго їнК бу» Те ер НІ а Ко У
Ттк Мет зі Тв оУВ) Аква Аза бго ПіЖ Вів біу Меб обі їв Мех
РУ ЗВ я ів мА ХЕ бл Ме баб мех Бім Дія ТБгобев Ту с діза піп БУХ КВК
З по ща т чу Я й У я г. Фо ем ти о ох Тв УМО СТКУ Ху Ум
Пе бу ага оМаї Тк МеХ Тве якд бак Тмбобер Те 5ер таб ві тує их їй У що - У ї дич Кая х 27. гу па жмез пі 3 сага Са у, ет Ми іФфи ев бек іо Ас пає СЕ обае ТНг ойів мн) мб Тує Сух щх чЕ ВУ
Вів АКЖ їни міх ві Зегощіу ве тує Туб го Абе Тує Баня йшв тує
ШЕ їн ЕЖКЗ тво БЕЖ ів БіЖ їбе Мах сві Ти ма Зеб бек дів ве Тве їх Щу м ЗЕ їх го бего узі Бе Бго і2го Азча БроО Як бат ва о Зше ТВг Заг бі Щ3У
КУ Ми їщи жк Ві те зх Кік хх ЧУ їх ке ес Щука зі і ших. Уч їх дів дів їз Зі сухо ве УЗ фух ко їхе РБЕ реа Біб Бре мвБі
ХХ 135 ЕЕ ЕЕ інгочщі бег о їгбройза Хеб ЩІЖ Аза іт Те ошав опію уд Ну УВи БК
ЗВ Іа ЕКЗ го дів хаї бви зів Ба Бек іш ма тт зер оф) ее баг ВМ і
МЕ ХНЕ З
Тве мак Бурса Заг о Хає Чвгбофем іх Те о біа їВк теє фр бе дае мні
За ВЕ дов Віз ух Бр бек дЗй БИг оіу5 Уві Ав їж аед УА пі Бо Кще ще ХХ КУ
Зводу вароч їм оМіх їм о Сух бра обра бух Бгто діа Кго м Бех хх Ку: 235 ве іен піжЖ пПіж Бри дер жаї Бе мен оБтв Без бга ска Боб іх АзротТаК їЗх ЕВ зх і2и Хот 11 его дгв Тйг Бе бів уаю ве сук Уві Уві Уді ха Уві
КО Тк шІВ
З НІБИ вий Бі ін УЩІі Єт5 Бе ам То Те ча дЕе ОХу ЖЕ
Бу ІВВ 255 гу чад Мікс ша З го їни 5 чі дви й кн; й бу ся У
ІН УКА Мія вка бів фа Тр обуа Бгеб АР Фі Зо біп Туг аа ОВК ще 295 ще їВе Жув вгев чаї Мах мн Ма: Ме! о їне бі Ку Між «(я Ар отвр Бе щих М Сх КУ зи ПіУ бу пі їх» вуз су» Бу Зах бат ва уж ЗіБ за Бга із 32 КЗ ке їхкуї Ж щі цнх це гі хви і»к пі «ехо їі Уч туюиа фету й 2553; Мет
Бгя жів Бі ж ївг Обі 3Бе гУ5 Віз їж ШЕУ ка РгО ДГ Зі ке ща 35 же
ПК МАХ Тже о Твгофев руб Без бек де мів шій Меф о ЇвБ огух йха п
БЕ В 355
У его фви ТУ бух ін оуаіф Був Біж вне Руб Бра баб ази Ще Аза їта Кз ЗИ
УВІ «иа брів хв оаха сі ій Без) біз Вей Аа тер окре тн тк
КУ Уа Б ща
Бра вга хні ісз йзробоб дзрошьу Хе Кв оба бе о Тук Зв о БжЕ Бай ех ма БОКУ
Тк чаї дев Бут ЗАКО АЖ їтв Бій Зі зі да ак БНО Зегб бух пет а ЯЕ З3
У - у : її З ці т. ч. пе оз чк шк кім аз ЩеОНІХ ЗИ ДЗ без Ні дже НІ Яже Ве Бій туз г ї8о ЕК 35 З ща їн бак орга іу УЗ «жа ОВ «МУ дя «дл» ВТ «ЖІ БУеЧНА РеХЛІДВНІКТУ
СЛ
«ІХОЗ ошЕВтТяТиИчЧНиИМХ е МАЙІЗ, МАЖЖЙ, МАВЖЕЬ; поеамовоамівних БП й Со ВН «Фаши 12 лів Кв оаі ех Тв оіа лег бе дід ТВР оку его Жах Хах Бк Сіу ї ія їв ЕБУ й. й віх духа Кок х Жокухх бук. зо Мас Кіа Ми 3зкчі Жхм мегу що за АгЕ ойів їВБоїщиа Зеб Сх дев діа ет обів Бек Уві ЗК Бек Дай 28 Зх Я ква Мі ОТев о їгб іп обі фуз Кго ші (15 ді Бра ас Кі ев о Щів з За 35 їзт ЗХу Яїа цаег ої вед Бі бе АЖ Їж бго АТа дев бе Мет (Ух
У БО у
Хек Шіу Бек шРфу ТВгОбЬм Ре ТБК фе їйе о їХій Зак оЗвк реоЗій Щек
Ух Та хх кВ ів ще рня Кіа Ула тує ішжг щу міч ощів Тує Кі УЗ Рпе КкО тво
Щх З Кая
Тве о ББе ПІ» піж бжж бе вух ма Віз іс Туз йгв їйгОоУЗІ АТа АТа 165 85 318
Бро Хеб уді бпе Хі Ба ро рег Звк дар ожіз шій свц фу ве щІХ
ТЕХ З ХХ
Те дів Зек ща Узі Сух і2ги фви йха айхи Бе бує МР ВР ВІВ Він хв 3 148 пе ми Я ти ши МЕ хи йхий й зламі й Фа їі ка Мат рук УЛ пів їв озже ві Би длВ АЇВ фе іп Жег Ту Аза бек Ця
М ЗВ ІЗ ме іш йег Уа Тв Ох Пів Ябройеє вух АБИ баг Твготуб Зак обац овес
ЗЕ МА 375 жав ке бак жах їм Ко ї хх. їх - ШИНИ хх ід зе: хх бе
Щек Тк оіїши ТнБоїви Зероїух йїа Яр їжг Бін Му; ВІ Му ВІ) Туб ща ї8х ща дів сут Вік узі ТвгоМмі5 Бій Бі іс Жег Жег Без уаї Те ру їх ле 5
Зне йоп бери Бі Зі Кух тї8
«ах ХА сам В «ли Кн «ВИ» Жтучна полон кть. «ЛлВХ «ЖЕ» Сентвтичней - МЕБЛІ; певезцеиінний бра ЗМІ «ах
Пп очаМ ів бен оЗе» фе БВ Пі Аза Зі МБі зжи уж Бгя щік ДІВ
Кя х за Ж х їх зт У дах лем. фе АЛ ух слу Му Уа ІК гіч Має Міс его Маі уз Маі 5ег ск Ст діа хврощіу Туг Тс Бве їйт бек ВІВ р х -
КЗ Ех БІ тку: МЕ тк і г т дій п пеє Щі ше лоз мно І Тухжку ЗІ»
Тук мех пу Тр УХІ ВгЕ БІ Вів Бра Му іп ші ів БО Тр о) їх в КЗ її ї3З2 ї3о дк бу Шо діє АТ зу дю Тек Вій цій гос ВИ шіж МіФ 18 Аза Бгбо Боб Мет біж Аза їве цеЕБ Ту ВІЙ БІВ куб Ре
У Б ЕЕ д з щі еф См п ойхуи ТЕ Фаму Хі Шах ЖЕ ОК
Вів єї дж хі тїМе ме ТНК о дкЕ о йхроТвВгрохаг Тс ошеє ТВ Мої Тук
У ККУ ТУ У
: щі іні бат дат зок щит Жир М с йл стрюах азу чих тек Жук бич
Мек пах Мен пек бе меч Вгж бве іо дз Те дів Узі ТубБ о туб сух
ЖЕ за Зк діз ага іФги Ні Узі бек ТУ ШВК ОТув Тук Бе Вів тує фев Аза Тур
Що Зх ре чем йо (кім о тТви мот м. у Ух «доме де АЛ Махує ХЕ зиск ви вом ми Бі їм" Мої узі твг о Уві 5еб Хег діа Бех ТБ Був ЇХ хі їх КЕ
Бк оцее Уві Бе рез рей вій Біб Мує Зк Ак БЕМ ЇВгоЗекК щід че ма М ЗАЗ
Я я е ож ко тех зу З УХОї мх тує Же: Ми: би Щі ри Мцї
Івг дів дів фіг су Сух іди Уа3з фу Вже Те ба Бра ів бра ві
ІЗ іа М ї5Ба
Те жаі бек ТК; оАхи хек ощіу ДАЗВ ім Тйг Заг біх жні нів ЯнР Овна 155 Іще ху го Аїв зві інв Ми Зае баг ФІ1У фби Ту пвгоївнобве любо чі ЩІ
ЗЕ 185 ІВ
Те УА бро паб баг Зят зви БіУу ТВгГ оф ТАгоТує Бе Суз дай М зх зав 205 е. срок 2 я я с ще тка Х 7. ток та ях ГЕН ОК ва Как я дав оНі бу вро Зев азп се фуБ Хі Ав обу АгЕОХаІ іп ек іх щ. зт ача де зх ХХ
Журе ЖІ Ше ех тла: еще їхе так зу ї-м «Чі Ви ти щі ї.
Тжг шЕЖ го Его Су Бго Вго Сух Бге зжд пт Із Бе оз ЗІіу ау
ХХХ їх КЕ 2858
Бе; уйе мні МФ їв Бе Бра Бга БУ Бо фу Веб о їве веб мех Ще
А а шк пет о вгк їБе Рез Мін Ми) Кг осуз М31 Уаї Ма3 Аа ді чеб Щі дів
Ко КЗ та де г у и Ух 5 Кя Те тав м йк мі» їх їх. х МпУХ як
Ав обто Фо Уаї 03вп Ба яви ТБа оїжК Чай Аа ощіу Мі бід У нія ях З ВУ біх ді уж ТНК ОБУ бра дер ші хи Іа Кв ов БА ТвРб ОК АКЕ
ІЗ 23 ще
У щі Ху Ми Зам: Ме Ми ліма Мід ур «мо Ту іщ вит Пі фуп сві хні бе зві зе їмК ові їеи МІ5 сів Ар ОТ Мав Ва Олю ТК за5 ЗІ З ВІВ
І ТУ Кук ПУХ Бук МАЕ дек Аж вх Зі ве ббо бог Баг Їфе Б
ВЕК З з35 їж Ме Кі бер оіух аза фу Му Зі реб ев і го Бій УВІ Тук
За Зах Зх
Яфе зо азмеих Ук дами пт іх ж. Му увує гг кт щіх Ухї чо їх їнгоїв5 ре Бко его шій Чіи ШІ МЕ ТВе Бук хв бух ха Веб Ко
КУ За Ох
Явгб обу» ви Меї уз іт бе тує Веа баб оахмо ХАв вів жа ЗАВ Тер
ЗУ 35 з
БАН баг бно ЗАЖ Біб Бе Зфи ди дзи ТЖР Бу ЗБК Тве вка Бго Жах
НЕ зви Б я ій АБО баг о АВо ФАХ сагОБВе ВК фей їжб бе АГРЕ бно ТВб Уді дзр зах 55 ЗІ
ТУ вк древка ів 53: сту дви Жаї БВ5обВК Сух Зв ха Б ніх али рез ря
Бій вів ів В3і5 дан Мі тує Твк офі Бу бе бдшу Я рам щей фо я ща ах
ПАХ їх аАчЧЕ же та ЧА «ЖІХЗ БК кХКх Зручна пОослІдоВнНаЄть х2ТВУ «ВХН: Смнзетачний - ВАНІ повнорознівний ТК ха» ІиУ хіп зі ді ім ми їла Хома се АлЛох жУта; МОУ ах ле би ЩІ; й ві:ожні Бі ів УВІ фі Ус ФУ Аїа сь Ух мух Бук ге ху ВІВ 1 У 18 і5
ЯегОУВА ук ах бег пух рух Вів баб БРУ Туб ТвгоМіе Тпг о Жеб ВХ
Зк х5 за їхе ет шіу їгроуВі ГЕ об)» йіа Бех іу ік Ту івц «1 тге Уа)
У а А «іх ІФ 118 дЗп оБКо Ве МеВ ШОУ Аїа ТК О(ее їуб Вів БІВ Бу БВ
За Ух а ціп віх агЕ Мні тТмгоМеої їв? одгев ар о Твбгошег Твк о Бвк Тве Маз тує
У 78 ББЯ зи
Ма Біб Кен обеб Берозїхнр дек 5ег іс Ар тТвг Ма Мах Тук Тук Кух
ВЕ в які вів Вгй зви ніх УА Беб обіх Веб тус тує Мо АЗа Туг іва Аа Туе за М ще
Іго Щі щі З3у ЗБК ОМВХ чаї ТМ хі Зоб обер дз Бе 1йг6 ОВК Шу
ЗЕ 128 125
Бга ве Ма) Ка Бра ізи із кро бее Шеб уж БК Янко ЗВ ВІ ЗІЖ 3 135 зі
ТвВи;овіз Аів кн) Фі су ізо Уві іух Ах тує БЕ Бгто іх Бра ві ке ІА 355 за
ТР очах бат Теровце дак оБіЖ Бі фс Янг Беб Шу ЩІ МІЗ Те КВе ях ЗУ в ХУ
Бра дів ма) фев бі зе Заг обу іебозук ЗБК овен оЗНК Зак Уві ві ще зх ІК
ТВе Мні з; би аг о бег сво Ру Тпе щі тТВе Тує ХУ бух без хі ї55 де зх вх НІХ Бук Бе Заг ойки ТНК Оу» Уві Ар оБух дга УВО ШМі Рго іх
Ма ХУ хо ек суз АЗр о фуз Твг із ТвгоСую БРо вро сухо Бгто Вів Бкч (іш Кеш її Жай БУ и вв обі ВішЖ Кг ЗиК оці Бе соц БВ БгРа Бр їжа Бо губ а Те
ХУ Ра ХВ їжи ет ХХе БВ веж їі Бго ре Мі ро обу» УВУ УаХМ УЖ хв гуде тк ра ме М Та его МІЗ ШИ Азо БгО Зм Заї рух БВ» бак Її Тег Мі Ар БіУ Ух
КУ КЕ хх іш хі Між Ажв Аза іт Таб оБж Бгто вед оба В бай тТуб дз ет
Ку Ву ЗВ
Те оїжб дра уві Уугі щеаб Улі фе їВб о хаі ї5о Міз ім дв ТгРроїеи
ЗККХ ща Зі З й ОХ ких КЛ г УК хх УМ йуру Щи зу дл т: Че Й дз: ік рух ЩО Тук фр Суб фу» У бдег ба ху» Ах кс; БВго КіВ
ЗЖХ їх Я
Пе фіз і Вуж Твб о Їіз ек бу діа Бу йпіу хв Рг вед Ох БУ; заз 35 ще іа очна їже їнб вно ре бро бек АКБ щі ПУ МЕТ ТвВг ок Бай ВА
Я зе Ех
ТЕ ме я се очи УчНУАЧИ хо щі ех сн Ши Мат йдем з
Уа Баетоіви їВк бух це Улі Му: ЗІУ бе Ту Ббо хег д3о К12 дів
ККУ ЗВ зве аі Щі тБф Обі Жог йо Фіу Хе КУБ БЮ дек оджи БЕК ої ТНК ОГНе
ЗУ зва р «3
Безу БгвОМаї Ми Алое дж (іш Ве опе бе венотТм пек вує НВ 48: ча Зк їВт Уаї зЗхровух его бок їга Біз 51й щі дво Узі КБпе о Хек Суб Бек а ЗІ» 238 тал о КИ х І ех. згг Зо фа Тк ск 5 і пе
Чаї Бе НІ бу Аха Бен Вів дан ові їує їйе дій фух ве о фвм Кву ах аа ЗХ самі МУ ху іє іме їіви зе Еко кіу Ух зма «538 4 «я» 353 «ЕЩХз Ж «3 ВКТ нових пееІРІМІ М МУЗ мех, о «ЖАХ штучия васпідовність
КАХ
«ІІ Квитетичний З КАВОВ; певиеорозмарним фо ЗУиЙР чн жа іп Мі іп виз Уві шій беб ші діа ЗО УК зу ка Би щік АТ ї ТУ ЕХ їх
Звк жах фу чаї баг осже мух Дія ЗЕе щі Туб Тв ББе та Хе НІ хи Ух 3
Тує вет 3У Терохаї ба бій вза рез о ЗіУ Біб Біж я; Фіц їб) мех че Я
ШІЖ 1Іе ї12 Азпобго Жабо Мет ЗУ Аа Те ба Те Тне дв зує Ре ха ще пе дев обу дб омні рик оМеф Тай» Аг ОоАжВ ОТВК дей отве ца оїве Маі туф
ЗЕ та ї5 КВ
Ме пін їкн оба" деко бКш Бег о Віз дзротйг Аза Узі Тук їх» Пух
ЖЕ МІЯ ЗУ за дгв ів Ні Ууду пФ ОбХУ Бак оту Тук Бей дів ТК іви АБИ Туг чо зак зн
Чтв обіж вій бір тк омех узі 3ке» Ущ) бек оег вза ше їпт о фух ВІіХ
МЕ 28 25 сх. ять в т ке чі їх їм Кіт Ми дет охахи Жах Хахує х9
Кевопее чді Ба Бе їз Вів без хз ее АгвоЗаг о ТВг обек Чи ВК 13 ке Іще
Твг дів віз ізу ух жа ібм Мах бук вир тжк Бе Бех Бій вка хі шОкшм шжУх ї Х З У 15У за зч з5а
Тит омаї щеб о тїбродяа ХВ Ос3у Аза бва Те оп0ег дію чвА Вів Не вна
Зх У Т75
БР Вів Уві цип бів Бегб баг щЩіж ем о Туг его їз ЗБЕ оОбвК Мах Мі їі ІЩУ ВЕ
Тв ОЖаї БгУ пес пає беє фер у Же ух БК отук їВе сеї да чаї їх ХВ ЗЕ є їх ех, бах ее їх «ОД дк ких чи я офмк
АЗЕ НУ Буз го бе дай їпт Бук Уа вт ух АРЕ МВІ Бім его бух
ІВ зх ТЗ
ТУ фщіу Бвга вра Сух Бра бра бух Ме діа Бе опБів вне їн Біт хіу лк зх зад пд
ХАТУ р ХИТ ха
Бра бер уві Бе їсу Бе го Бго іух Бео бух Ав ОТНЕ Бжн вах Хіє
Таз ха 5 мод жох сойхщ ДИ хі жк бик кі? щі миї ко маз жая М
Маг оАгК ївК Бр пі оУаі тк осжа УЩі Уві ві зо оУузі Же Ми
РО те зр оБга Бім Узі ій Бе дзпотго Тжг уд) ач Бі ді ІН мі мух ху ко ЗВ
Мгтї щоби Ся зх ке же 2 міх . г. тир ик Же с;
Аза о Аів їж Би дух во АРЕ шіо Зі ХО Бе ака ее ТБ оту Дек
Ї5а У ЗЕ
УВК аК авг Чак фено їм Бі дез із Бій Ахо Тбвоїеу дя Му Ту5
КІЗ ЩІ Зх ма
ММ Ту пух же бух МАК Бек оба дух Біш іби Бош жек хее ГБ ФМ їх ще 335 і хх ж НИ ЗНА Ки ах Ку Ге ге пре. у г ух. уз Те о ТіФ 5егоїузх Аза із пі пів Бе зго біз вга сів Ма) Тее за 35 и ївкК їзо) Бех Бе збе пів о зіч ій Жеї ТВгоїуз йза Бій УВІ Зк оркв пр З Зах їве пух іво Маї їбу5 БЖу Раб чук обучу у Ази Бі діа ма)з и ге
КІЗ ЗУБ зка ім его дай Ру 3 го 03 Аха аха Ту мук ТБРОТНг бра бга мВ з З ЩЕ БУ іо Аз оЗег Ах ощі» бек Бе БВе івк о Туб Че дов Мн Янг зві дзр ща БУК 415
Мжх цк ВЕЖ ОРЕ ОІВ БІВ фе був о маі ББе Хек Суз Баг УВК Мах Ві
БУ ЗЕ «ха
Піх Віз їен НА бо НІ їук ївкобіб бух ее їзу ЗВ оіви бек оїви
Я З Як
АЖ вже яка «Ха ЗУ «М Ах зал ВД «ках БЕ хз Штучна пбллідовнає те сум «ЛИХ «ЖЖ: одимтатичниМ є МОНУ пен иНеа ння Дю «х 73 15. са Ом їм мал й ГІ лі о пи со а ум й зе піп УВІ щів без УМ Ме чЗегб пі Да Хо хві був вуз ре БІ АТ
З х зе їй ота зн Кози зн Хе ут а - сим хх ак: г: їх о щх Я ес мні уз Уві Зекб Су УЗ Дів зек біу ТК ТВР КВ їв Ффег о іх а ЇХ За
Чук Мах ку Тер омні ке із дів Бра щіж щі пух іди Ши їго Мет за 5) зе
ПЗЕж Хів хів ва Бе бе Вех бі жів їне бегоїуг ТР ошій Бу БЕ ще У ще
ЗЛ Ди Ох со и о тії чи Ми Ко мах її Жюх. дга о піу дев охаі пт ВО Тато дб Аше їВРоБаК їмге Маб оїМге УВУ Тух
Ух Та Я БВ
МЕ Бі зіщи Знг ЗшК без) ДБЕ ЗВГ Б)Ми Вр ОТ АХа Уаї Тув Тує Мує цх в ЕЕ ххх в. рі ла Ка мі» Мт Я фі же чн х є гу зха вед рн нів ах бкб піш Бе ук їук ко діа Тук їви де Тук що зо ра тер он ші їве М МУР ТвУх ца дих За» дій хов о твроф мк Щі» тгтрошіу шій ошіу ївг ОМ Угі ТВг аб Заг о бдеє Мі Бек ОТйг фу у
Ех За ЖЕ гео его ма) Бпе Ве ізи АЗа Бека цеб о пегбо їжа бер їнге бар оБіу 5ІУ 13 зах з т З Хоб лю жах хм сх фе о Сх М їх ту їх хижі
Же йіз Дія счз (і сух ізо УВІ уз дзротже Ме оБго Зі Вега УЖ аа В ЕжЯ іще
Тв оУудА аг їв оби ее Зі йів їн Те беБ сіру УщЬ НІ ТВе ВВЕ
МУ їв 35
КоОойха ув Кей біз ОК ЗБе вішЖ ме о Тук БК фаза бе Зав Уві Уві з1Ж5 хх їЗи
Твг о уУгї Бгто Хв Хвгобек фев бію Те бій ївб о їже Ззя був ввя хВі 155 П5еУ ще
Ази Між фух Бра зер оажа ТВгобуз Узі 3р зу й маф ЗИ Бевоїшк ха ЖКУ М ее опук Вб Му ТВЄб Ві не су» Бех Бкз сух ББа діа во щи їз реа ж ицВ я іга Ту ЗУ Вка хег Уві КАБ ви БФ Его БРО руб Бе вує вар оТВЕ
Кз 5 ЖИ іі МеЖХ їі1і2 5ег йре фас бро іс Уа: б сСух УВА Уай Зак вар маз та ЕКЗ ие Вів Ві: вез реа Віз чБі ку Ве Азн о їБр оту Уді АЗд офі чаї ж КУ зх ке Хо КВУ
Біо ах НІ дп діа вух ТВ Бек їй» ВгЕ БІВ БІв ІВ Туг ди Хе а че зва
ТнКоїуб дКроуві)і Уві ее Ма) без Тиг узі ї8а Віх Зів йае Тероцен
ВЗая ЗВ мох ПВ ко хх у іш Тук буБ пу Мух мі Баг АЖ фе Вів бец бе дз їх АВ ЗУХ вт Се са мух Твт Хів бвг вух АХ вух БІР 53 Бго Аге шій то за зах зви
ПМ Уа) ТЇук Тек оїзи ВрРОа бро Чеб вба Пі: ЗБРОМНХ Те ру ди Шій
253 За 55 май Бетон ої ста іс3 Ні без 5іу Ре Тук Бу бег ах) 338 АТ тв ЗТ зда
Мез Бхн Тр біо Бек овша Пі ДК Бей віч й за Тугб оду Тйб ої
ЗК жене НЯ и
Во бо УЖі (ви Аза звг ахропіу заг о Бйе ре їв бук зве рух як
БАЗ ях їнг о УВО АВ БУ» жа агЕ Тер оІв шій Фіх дела маї Бе о даБ о сбжя де
КУ з25 4 стві мех Ві» із бів зу Ні дей Між Ту ТВ ощів ух баб іви баг
ЕЗСН Зв 45
Кап о ак Кг паху ух а ех З -у з «яІїз ЗВ маки гу «ЖЖ ВК мое п не м «13» штучаз паспудазність «ХЕ; сао їмихе Ме сатУиа К, зах форми В Й пк ния «Ли» Кичтотвнуви з ЩЕ: Комстактимй п 38 М ат нв, МИЗУа хаб: хх дів Бен те бу БІУ реє бнб мк) ББе обме фер афа Бгто еб охег ух 3 ІЗ хв 55 . г сп її с 5 Зі вх уро Кук іс Ма Ук Вк Тех
Яеаг тве одее ПІ БАУ їМе Вів біз реч у Кут ідо Ма Туз де Тут
Зв чи Зах со за
Бе Без із бго сУЗІі їйг ЖІ Зеб тТгрродеп бвг опію Аа цем їМК дек
Зх да а
Біх зві віз Тргб оБре йо дів У івм пуп Явг о бее БіЖ КБее їубє бер
ЗИ У гм ім ет Хетг Маї Жаї їБв Уві ре аг Ме: зе іг) Щі ТВгеошій ТАБ
ЕоЯ ув ТУ ще
Туб 3138 Сух Аха УМ ха Нік рух Бре бе ди Явгс оку МАР Ар бух в З
Туз чні Щі) го Куз сг Ху Азр бух ТВБОНІх ТК бук Бр Б Сух їв тах МЕ
Рг віз Бех Вів ве бяч КАу піж Бга 5зго Узі Бе еп РН о бгоО БгО
МЕ 1528 155 їх БгОа Був ар ТБ о іех ВК Хі дес ВРЕ ТБ БКО 51; мі Тк осух
ЗУ 35 їжа рух чі. пі дат ма каз ца т. - Зх п: М спот хі мні бі Ар бек МІ5 Фо АЮ БРОБіН МВ вує БМе Ва ОТрИй їЖУ їх 155 58 їуб Мак ав біч мА бій ні Ні Аа А) бух Тс бух Кго дек Охи
ХК й ЕК
ПМ: ЇМ їжте йіа пес оте Туб дев Уві уві и хі і) ТКУ) і ви
В М ХВ міх ій Аза оїко іви йха (15 Бе п) тує ву же Ко ся) Биб Аза
ЕЕ Р ее жк АХА мам опт Віз Бе їли аз ку ТпгодіФг его їх Аза був 03 «тд зі скл ще Фї5 Кажу іп кто вага пі ргО іа чаї їук ік ого; обео бе); хее дев а ців г -Зї зсув За
Зах У Зак -аЗ іФе ТБ їх Аза щі Мах Яве Кам Тве бух мем Ва Бр» щіу пе Ту
ХАХ М УЗ
ЖхичУ Чмг йх М й я «531, жу жу, «тями Же Мі: М Меч М ок
Бко уег вхо тТіє діз Узі (іи ев оп) Заг вав білу Зі Бра Вів Аза
ВА ех їт8 ки о їже фуд ТВРбоїнНе реа бро ві фео АЗо Ка Ах ці Чек ОБ ре
З ТК ря я - х х. : ех її. х я Ж жари жк и Му зи, ех,
Мі туе о Зе» бух іши ТБКОчазї вхо пес обек Тв обіє Бій Ту Ази а ках ВВ
УВІ ВцЕ Хек хжа Баг оУщі Меб із іс Та бе Мік вет ЕМ ЯекотТне
ЗВ ЗІ ХУ ЕВ ців му МР о вБяц Би з; Бик йге «ту су
Ек ща й «КИ ЗЕ сх МЕ хЕЯИМ Ви «М» Зм учна пОСсЯАЛЮВНХИ В
Й ва сш» Суктештиммий є КаПИВ: Хонотантннй «Яви» Їх йгЕ Твг УВІ ДІЗ дДІз бго его у) пе бі БВ Веб оптуя бег Вк ОІВ 7 «ж ле я: ї 3 їа ї5
Цін ін їуц Зк обфіу їмк дів МеБошві 3) бух би оіви йо ажо Бож їх їх з хх. ге . Тл Я ве Лан МК ех зе. Уа ших Вкех МУ 3 ма У
Тже Бгто бев піз Щі фж5 мні іа ївр муз УВІ дрож діа фаи 3 3 БсЯ З . но зу ун Ло 0 бом МУ ОСТ м дл шроти їм Демо Ме ес ШТ дама его щу ши Мет УДІУ ЗВ ОВК ІК Ох МЕ КОЗИ ОУІ
У 5 ща х зх Уж божі тях дев ск її я тк х с фо, же си би ік оТук дак ци Ба 5Зае Тнгозісз ТВг обер его Буз ДІВ АБО ТуК ЩІ я ЇВ т що ї фл кА Ж Зо прі: м ка мах (м У У с їж НЕ бух Мах їуг Аза Су Зір ма їве міх (іх У ви бер Ве я пе ЗУ го Уві ТВ? їуї Шаг йле деп вги пів і пеж зо ак
«ВІВ и? ек т куля, - сеї КК хаЖОЗ Шужени такім ет
ЕаЛЖх «ВЕ» Кичтетичнаий ох Лінцием х а врух
Є ці щі пів У ДЕР я Я
Же ЕВ
ЕН НЕ ше пе «ХХХ» БЕХ «ІЗ уча послідовнікть «ІВ «ТЕ: опкмтатичний е ПШОК-НО хЕЖИ: ка їх Крути сЯЖІ» щі Бевтуа «иа рої «ка» Жаа хв Аза ов те «вах ІВ и з ху тм му сю : гі ху то Ме з з її ді АГЕ АХИ ЩіуУ Ма) ем каз ів ВМО вух беж Бе Ра АЗр Зі їх 5 35 ха «хіх З «ЯХХМ 5 «хх: ВЕУ ех цтучиа послідодмість «хх штТжчна ПпеслідсоВнстЬ
Бе «223 Хввтетичний - СБА-МІ
БК
«ИДМХ
У ему ск «ХК: жк фиаДХНТе.
Соя їх хх пк кх тк «МІ» Хва ї5 бек, Бім ок у сих ОВ
Зв оЗів їує Тугб ЗК обіж Ха їМе Зуб їуб ам) во Шев беб Бу Веб їх З В ЕІ
«ж мВ судкмо За «Зі хи УКХ «хх штучка пла даВнікть хиТВх чн туди рн
ЖЖлт Санти чНЕЯ З СОН
ХК сах ож Жезбиге «Іа 13). кл. вчи КЕ з пай КЕ сихИ хай хх БМ см А «УЛ «ВАХ ові бе КНК сви У «Ве 253 «Ху жав 5 іо, МаК ОБ ве кава» ЗВ із Хию т; б Щух ИЗ є. ж см Жахи ТУ
Віж Бер дае Хв) Заг ші хаз тує Туг то ПКХ 1 К. че каз 3 «ЕМ «лій ВТ «ЕМ Штучна пикхиіщовиКтх «ТИВ» «ВИЗ» СнНнтжтичниВ - СИНІ ще «ВЕУ «ЕХ віщя жен
ТУ о є с та (83.0
ХИЖІ» Хив їх Мб оч су хх КІ шт х кА Р Фо зи й мо жохх Сх Ж Ще г Фк Ку
Бій Вгк баб Вів Бей теє їУб ЩІУ Хва дів їго Аза БОВ АВО Кг х 5 їй її «ша ХЛ «З ЗЕ «хайх ВЕ «Ві» дичина посглідвиністі» кА «ЕЛ ВХ «Жах пинтжтйчний є КОДАМИ
«ХВ» саВМи жкМх Кеаде
Км -х хх як МАУ «Ха ха іх ВК є ЕВ
Си
А
«Кіз ощаж бовжога «я: щи ОСИ хВІїх» Хай їз ЩеБ об у «Явна ЗУ
Вее її2 ТфроТуб щоб Пі3у Ха ТЕ КБ їж Ави ро аг ви ух Хва 1 5 ЗВ їх шк «у
ТІЙ КУ шк І «КОХ тет ВАТ «Ух Штучна подлЛІУДОВНУСТи ха: «Хей 3» шиктетичмий З ФОКОМІ «Зх с дйлг Ковтцге
БУ ас гоВвхУуге уч «ах хадих Се ю и люь ро Як Фу ож «І: ЖХщаа за Хебопг ож «Ох клему хи ЖЕ
ЕДЕМ ЖЕО Тедїжге «имя 55.1; «ВЖЯз Хва Хк ЗК ше Оїне «ВЖИ» «хі» вів Же нге
ТКУ, ТЕ у «І 15. «ЖІ» Хаа ї5 5ек ак ої ох «хіх іже ТЕЩТЦКе «ИЖй СВК «ЖЖ» Хва їв Ні бзКотже «зах 133
Пір пев Хв Хай Заг Хай зав Хаж Бук бкропху
У ї за
У ЗА су ах «Еріх її хй4хх РК «Кл Знучна пролудавнікте ххх «ЖХЯ» обунтатечнвЯ 5 КАНА «ЖХЙУ «СИХ Бхко Телія поем сих хадІх КОС «ЖІ Халл їх вне ок ої ас Кия поз стек Маг Моюкке дум ма за та й р шу; - Я ів вгя пі Ві вРЕ Бе тре Тгрофіе сту АТа Хай ах ЩІ - 5 за
Ез 2. м «3 МАХ «их ях ха ВК «3» ВЗ учНХ поса УДаВНіКтЕ «ТИХ поси 40 о «ши сим аТичНаВ є СЕЩОНУ
ЕВ
ФО» щі тТевфуге хашІ» і5У..ї15, «ВЖИ Хза ЗА зе оог Ах ш-- «аХих «Вк» АБ тес а су таз тах хашхх 133.0 «ХА» жи їх ОІВ Р ОоДгЕ
Ух З їїБ ів ака рез Бве Хив Зіу ій Їйг обег о Туг Аза Хаа бух БВ ОЯХЕ 1 й їй їх
У там ДЕ тих З хаХЕх РИ
ХХ щі учна ага хдивниуте хи «Еш СПИНТЕТИЧКНЯ є КИЙ «ЖЕ люк, З ки зе «Еш х ЖЕ Беатиго слуг Ах дя хлйа» 8-8
СЕУ са з щі гу ху апбе «ЩА Хай їв БІЖ у Бе г агЕ яд.
ДАМ
«ШХХЗ ща жоБжге
ЖйЖ 3 г. . уже ле та Ах М - пеК 223 Хва 15 ї3 дп, АТ ОК МИ сад
ЖК хай щі Вватцеа ро ме «ЖЖ Я.В «БИЙ» Зви жк Ме проїів «мах Ух
Жук Хізує шу пах уча. тм шум Міг тує Твке Бе Хва каз Тук Зук Ха іх і х ся у «и3их 357 «ХХ ОХ? я ЕК «233» Жтучна песлммювність
ЖЖ; «ДВЗ Суитетинкай У СЕК
ЛКК Еу ох
УТ ун Кв и ха» Тіз Тевївте паті Я ее м Ж
ОК Сеча - хх хіх хавсів а ог щи «ЕТНО
ШМК тватокВ пуху сеух и Ух «ЖЖ 415... «ВИЗ» хва і Ав оо Тиб т «ІД слі дих шнчаміно «ЯМ А ЕИИЛНя хїйй: ЇМО. 115 «3333 хав іа ог Аг мае ХНУ
Ха Кіз дм бочх бве Меї ц)іу 438 ГйгоЧев їх» Хав Зі Куз ве хХва х Ку зе її щх «жи ЗЕ «Ех жУуЗ «ЕТХ ВК «ЖЖ: Мих вого «ІЕЕ силах ті тезбуге хаяУМ ВЗБХТЕ «ща ЗАВ
Ме ніх пЖУ ТРроїеновбвноїжнохаХ їго ві іп Зах іди 116 Ти А1З 4 й їй їк ї х т АХ дів ВМО без йіз ТВгб ода БІ Ту Аза Твг діа У Ве Зі дюотне 2в 35 Зв
Муз АК вин зн Баг АТя «и «1: іу Між ес УЗ) КЗ Бе Фів Ку
КУ яв Зк меж сту Є «м Те та йти МІ тво піно Ммді дей б. і нс В
Ніж Кавове ве йо їБе Та ін ші їве бів ма) др оїге іуз й ща шк В пік Ух См їм й и бак Ши ІК Фо: замі «І ус міх зії мі ар шій рем еп АТа Хе Тує дет Мах Вр оба БАЖ ТБ ОМЕ Мі
У а ж ща вів Зие мВ) Кня Зиб дз о дКк Уві У) Бк біу Бво дає івб Вау ве
С а ЖЕ їв Бва щій йперб цен Те МЕЖ ба бе о їБгеофіу біб Туб БВе Су5 ТИБ
М ЗУ ца г. ко тії Ух тк, можу суку с ощ ехо тім СК; ор мх
Ту Ні Твге Ту Бгто Бі ОтХу їх Тук фу БІ КЕ ів БМмв ва рух в з АЖ
МВі ші ів Хег бег дзр АЗо Ага о Ажа ЩуУ Ки Від и Ве і пр ха ЩІ ще дів ро Зез Біу СЕУ Тне Мех діж дія Уві іоз іт фею Ї3)е Куз 185 зах БУ рух ча
Мет УВУ ГВе су Уа) рве УВК во діа йгЕ Бук вер ух БВ жів агЕ
БУ ще Ж
Мат Віз баг пе ща ми він бо ЗЕ Ак ївВе ів аї8 (Р: вро й ін тгр о аха іди де лев вен олег беб Бе Біб Ме ре БІ ід Тек 385 Р хИЗ щі та із вро діз шу бго бух сту 53 па Віа Я; ви ва тує
ХВ міх 25
АН Асц у Він фо їж Без Два Уві зу Заг Туб ев ог Бе СХи ща Ха 235 їаЕ цег ба ів вій ча пек бує їБе у зах

Claims (50)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Виділений антигензв'язуючий білок (АВР), який специфічно зв'язує ТІСІТ людини (ПТІСІТ; ЗЕО ІЮО МО: 1), який містить наступні шість послідовностей СОК: (а) СОВ-НЗ, яка має послідовність А-8-0-С2-М-1 -Х1-І1 -М-К-8-5-Е-0-1, в якій Х являє собою А або т (ЗБОЮ МО: 128); (5) СОВ-Н2, яка має послідовність 5-1І-У-У-5-(3-Х2- Т-У-У-М-Р-5-І-К-5, в якій Хг являє собою 5, 0) або б (ЗЕО ІО МО: 129); (с) СОВ-НІ, яка має послідовність (-5-1-Хз-5-(1-Х4-У-У-Му/-б, в якій Хз являє собою Е або А, і Ха. являє собою І, М або 5 (5ЕО ІЮ МО: 130); (а) СОВ-І З, яка має послідовність ООНТМУЕРРІ Т (ЗЕО ІЮ МО: 64); (є) СОВ-І 2, яка має послідовність ЗАЗЗКАТ (ЗЕО ІО МО: 68); і () СОВ-11, яка має послідовність КАБОЗУЗБОМІ А (З5ЕО ІО МО: 71).
2. АВР за п. 1, який відрізняється тим, що АВР містить: (а) СОВ-НЗ 5ЕО ІЮ МО: 32, СОВ-Н2 5ЕО ІЮ МО: 40, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 54, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 64, СОВ-І2 5ЕО І МО: 68 і СОВК-1 1 5ЕО ІЮ МО: 71; (б) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО І МО: 40, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 54, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 64, СОВ-І2 5ЕО І МО: 68 і СОВК-1 1 5ЕО ІЮ МО: 71; (с) СОВ-НЗ 5ЕО ІО МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО Ір МО: 39, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 51, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 64, СОВ-І2 5ЕО І МО: 68 і СОВК-1 1 5ЕО ІЮ МО: 71; (4) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО ІЮ МО: 40, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 52, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 64, СОВ-І2 5ЕО ІЮ МО: 68 і СОК-11, 5ЕО ІЮ МО: 71; або (є) СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 31, СОВ-Н2 5ЕО ІЮ МО: 41, СОВ-НІ 5ЕО І МО: 53, СОВ-1 З 5ЕО І МО: 64, СОВ-І2 5ЕО І МО: 68 і СОВК-1 1 5ЕО ІЮ МО: 71.
3. АВР за п. 2, який відрізняється тим, що: (а) АВР за п. 2(а) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 13 і послідовність М ЗЕО ІЮ МО: 26; (5) АВР за п. 2(Б) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 12 і послідовність М ЗЕО ІЮ МО: 26; (с) АВР за п. 2(а) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 14 і послідовність М. 5ЕО І МО: 26; (а) АВР за п. 2(а) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 15 і послідовність М ЗЕО ІЮ МО: 26; (є) АВР за п. 2(с) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 9 і послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО: 26; (9 АВР за п. 2(а) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 10 і послідовність М 5ЕО ІЮО МО: 26; або (9) АВР за п. 2(е) містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 11 і послідовність М ЗЕО ІЮ МО: 26;
4. АВР за п. 3, який відрізняється тим, що:
(а) АВР за п. З(а) містить (ії) важкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 99 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 100 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 92; (5) АВР за п. З(Б) містить (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 97 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮО МО: 98 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) АВР за п. З(с) містить (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 101 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 102 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 92; (а) АВР за п. 3(4) містить (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 103 і легкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО 1Ю МО: 104 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) АВР за п. З(е) містить (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 90 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮО МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО 1О МО: 91 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; (і) АВР за п. 3(Ї) містить (ї) важкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 93 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІО МО: 94 і легкий ланцюг ЗЕО ІО МО: 92; або (9) АВР за п. 3(9) містить (їі) важкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 95 і легкий ланцюг ЗЕО ІЮ МО: 92; або (ії) важкий ланцюг 5ЕО ІО МО: 96 і легкий ланцюг 5ЕО ІЮ МО: 92;
5. АВР за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що АВР: (а) конкурує за зв'язування з ТІСІТ з антитілом, яке вибране з МАБ1, МАБ2, МАБЗ, МАБ4, МАБ5, МАБб, МАБ7, МАБ8, МАБО, МАБІТО, МАБІТ1, МАБ12, МАБ1ІЗ3, МАБ14, МАБІ1Т5, МАБІ16, МАБ17, МАБІ1Т8, МАБІ19, МАБ2О або МАБ21, кожне з яких представлено в Таблиці 5 цього розкриття винаходу; (Б) інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ; (с) інгібує зв'язування СО112 з ТІСІТ; (а) інгібує асоціацію СО226 з ТІСІТ; (є) активує ефекторний Т-лімфоцит чи клітину природний кілер (МК); (Ї) зменшує кількість регуляторних Т-лімфоцитів в тканині або в кровоносній системі; (9) інгібує пригнічення ефекторного 1-лімфоцита регуляторним Т-лімфоцитом. (п) не зв'язується специфічно з будь-якими з РМКІ 1, РУКІ2, РУКІЗ або РУНКІ 4; або (ї) допускає будь-яку комбінацію а)-п).
6. АВР за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що АВР: а) специфічно зв'язує ТІСІТ яванського макака (сТІСІТ; 5ЕО ІО МО: 2); М) зв'язує ТІСІЇТ миші (тт; 5ЕБЕО ІЮО МО: 3) з Зо афінністю, нижчою (на що вказує більш висока КО), ніж афінність АВР до НТІСІТ, або не зв'язує ттІСІТ; або с) допускає будь-яку комбінацію а)-бБ).
7. АВР за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що АВР: а) специфічно зв'язує СТІСІТ (ЗЕО ІО МО: 2); Б) зв'язує ттІСІТ (5ЕО ІЮ МО: 3) з афінністю, нижчою (на що вказує більш висока Ко), ніж афінність АВР до НТІСІТ і стІСІТ; і с) інгібує зв'язування СО155 з ТІСІТ.
8. АВР за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що АВР містить антитіло.
9. АВР за п. 8, який відрізняється тим, що антитіло являє собою моноклональне антитіло.
10. АВР за п. 8 або 9, який відрізняється тим, що антитіло вибране з людського антитіла, гуманізованого антитіла або химерного антитіла.
11. АВР за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що АВР є мультиспецифічним.
12. АВР за п. 11, який відрізняється тим, що АВР зв'язує більше ніж один антиген або більше ніж один епітоп на одному антигені.
13. АВР за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що АВР містить фрагмент антитіла.
14. АВР за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що АВР містить альтернативний каркас.
15. АВР за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що АВР містить константну область імуноглобуліну.
16. АВР за будь-яким з пп. 1-3 або 5-15, який відрізняється тим, що АВР містить константну область важкого ланцюга класу, вибраного з ІдА, дО, ІДЕ, до або Ідм.
17. АВР за п. 16, який відрізняється тим, що АВР містить константну область важкого ланцюга класу Ід, і підклас вибраний з Ідс4, Іде, Ідс2 або ІдОЗ.
18. АВР за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що АВР зв'язує ПТІСІТ (ЗЕО ІЮ МО: 1) з Ко меншою ніж близько 10 нМ, як виміряно за допомогою інтерферометрії біошару.
19. АВР за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що АВР зв'язує ПТІСІТ (ЗЕО ІЮ МО: 1) з Ко меншою ніж близько 5 НМ, як виміряно за допомогою інтерферометрії біошару.
20. АВР за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що АВР зв'язує ПТІСІТ (ЗЕО ІЮ МО: 1) з Ко меншою ніж близько 2 НМ, як виміряно за допомогою інтерферометрії біошару.
21. АВР за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що АВР зв'язує СТІСІТ (ЗЕО ІЮ МО: 2) з Ко меншою ніж близько 100 нМ, як виміряно за допомогою інтерферометрії біошару.
22. АВР за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що АВР зв'язує СТІСІТ (ЗЕО ІЮ МО: 2) бо з Ко меншою ніж близько 10 нМ, як виміряно за допомогою інтерферометрії біошару.
23. АВР за будь-яким з пп. 1-22, який відрізняється тим, що АВР не демонструє значного зв'язування з тт в аналізі інтерферометрії біошару.
24. АВР за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що АВР зв'язує тТіІСІТ клітинної поверхні з Ко, меншою ніж близько 50 нМ.
25. АВР за п. 23 або 24, який відрізняється тим, що ттТіІСіІТ містить ЗЕО ІЮО МО: 3.
26. АВР за будь-яким з пп. 1-25, який відрізняється тим, що АВР містить поліпептидну послідовність, яка має залишок піроглутамату (рЕ) на її М-кінці.
27. АВР за будь-яким з пп. 1-26, який відрізняється тим, що АВР містить послідовність Мн, в якій С) М-кінця заміщений на рЕ.
28. АВР за будь-яким з пп. 1-27, який відрізняється тим, що АВР містить послідовність Мі, в якій Е М-кінця заміщений на рЕ.
29. АВР за будь-яким з пп. 1-28, який відрізняється тим, що АВР містить послідовність важкого ланцюга, в якому ФО) М-кінця заміщений на рЕ.
30. АВР за будь-яким з пп. 1-29, який відрізняється тим, що АВР містить послідовність легкого ланцюга, в якому Е М-кінця заміщений на рЕ.
31. Застосування АВР за будь-яким з пп. 1-30 для виготовлення терапевтичного агента.
32. Застосування АВР за будь-яким з пп. 1-31 для виготовлення терапевтичного агента для лікування раку або вірусної інфекції.
33. Застосування за п. 32, причому рак вибирають з солідної пухлини і гематологічної пухлини.
34. Застосування АВР за будь-яким з пп. 1-30 для виготовлення терапевтичного агента для лікування захворювання або патології, яка не реагувала на попереднє лікування.
35. Застосування за п. 34, яке відрізняється тим, що попереднє лікування являло собою лікування, яке включало агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1.
36. Виділений полінуклеотид, який кодує АВР за будь-яким з пп. 1-30 або його антигензв'язуючу частину.
37. Вектор, який містить полінуклеотид за п. 36.
38. Клітина-хазяїн, яка містить полінуклеотид за п. 36 або вектор за п. 37.
39. Спосіб продукування АВР за будь-яким з пп. 1-30, який включає експресію АВР в клітині- хазяїні за п. 38 і виділення експресованого АВР. Зо
40. Фармацевтична композиція, яка містить АВР за будь-яким з пп. 1-30.
41. Фармацевтична композиція за п. 40, яка відрізняється тим, що кількість АВР у фармацевтичній композиції є достатньою для: а) збільшення активності ефекторного Т- лімфоцита; Б) збільшення активності цитолітичного Т-лімфоцита; с) збільшення активності клітини МК; а) інгібування опосередкованою ТІСІТ сигналінгу; е) інгібування або блокування зв'язування СО155 і СО112 з ТІСІТ; або Є) будь-якої комбінації а)-е), у суб'єкта.
42. Фармацевтична композиція за п. 40 або 41, яка додатково містить антитіло, яке антагонізує РО-1 або блокує РО-11 від взаємодії з РО-1.
43. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 40-42 для виготовлення терапевтичного агента.
44. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 40-42 для виготовлення терапевтичного агента для лікування раку або вірусної інфекції.
45. Застосування за п. 44, причому рак вибирають з солідної пухлини і гематологічної пухлини.
46. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 40-42 для виготовлення терапевтичного агента для лікування захворювання або патології, яка не реагувала на попереднє лікування.
47. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що попереднє лікування являло собою лікування, яке включало агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1.
48. Спосіб лікування або профілактики захворювання або стану у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості АВР за будь-яким з пп. 1-30 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 40-42.
49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що захворювання або патологія являють собою рак або вірусну інфекцію.
50. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що захворювання або патологія являє собою рак, і рак вибирають з солідної пухлини і гематологічної пухлини.
51. Спосіб модуляції імунної відповіді у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості АВР за будь-яким з пп. 1-30, або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 40-42.
52. Спосіб за будь-яким з пп. 48-51, який додатково включає введення одного або більшої кількості додаткових терапевтичних агентів суб'єкту.
53. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент вибирають з агента, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, хіміотерапії, імуностимулюючого агента, випромінювання та їх комбінацій.
54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, і при цьому агент, який інгібує взаємодію між РО- 1 ї РО-І1, вибирають з антитіла, пептидоміметика, малої молекули або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент.
55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, вибирають з пембролізумабу, ніволумабу, атезолізумабу, авелумабу, дурвалаумабу, ВМ5- 936559, сульфамонометоксину 1 і сульфаметизолу 2.
56. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, вибраний з: а) агента, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент; Б) агоніста стимулюючого рецептора імунної клітини або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агоніст; с) цитокіну або нуклеїнової кислоти, яка кодує цитокін; а) онколітичного вірусу або нуклеїнової кислоти, яка кодує онколітичний вірус; е) Т-лімфоцита, який експресує рецептор химерного антигену; ї) бі- або мультиспецифічного антитіла, спрямованого на Т-лімфоцит, або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; 9) анти-ТОБ-Р антитіла або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; п) пастки ТОЕ-Д або нуклеїнової кислоти, яка кодує таку пастку; ї) вакцини до асоційованого з раком антигену, включаючи такий антиген або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий антиген, та |) їх комбінацій.
57. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий агент, і інгібуючий рецептор або його ліганд вибирають з СТІ А-4, РО-1, РО-І 1, РО-І2, І дО-3, Тіт3, нейритину, ВТ А, СЕСАМ-1, СЕСАМ-5, МІ5ТА, І АІНІ, сОр160, 284, ТОРБ-В, КІК і їх комбінацій.
58. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент є агоністом стимулюючого рецептора імунної клітини, або нуклеїновою кислотою, яка кодує такий агоніст, і стимулюючий рецептор імунної клітини вибирають з ОХ40, 202, С027, СО5, ІСАМ-1, І ЕАД-1 Зо (Ср1т1а/С018), ІСО5 (00278), 4-188 (20137), СІТЕ, С028, С030, С040, ВАЕРЕК, НМЕМ, СО7, ПОНТ, МКО2сС, 5І АМЕ7, МКрв8во, СО160, В7-НЗ, ліганду СО83 та їх комбінацій.
59. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою цитокін або нуклеїнову кислоту, яка кодує цитокін, вибраний з ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-21 і їх комбінацій.
60. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою онколітичний вірус або нуклеїнову кислоту, яка кодує онколітичний вірус, вибраний з вірусу простого герпесу, вірусу везикулярного стоматиту, аденовірусу, вірусу хвороби Ньюкасла, вірусу осповакцини, вірусу Мараба і їх комбінацій.
61. Спосіб за будь-яким з пп. 52-60, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент входить до складу тієї ж фармацевтичної композиції, що і АВР.
62. Спосіб за будь-яким з пп. 52-60, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент входить до складу фармацевтичної композиції, яка відрізняється від фармацевтичної композиції з АВР.
63. Спосіб за будь-яким з пп. 52-60 або 62, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент застосовують до введення АВР.
64. Спосіб за будь-яким з пп. 52-60 або 62, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент застосовують після введення АВР.
65. Спосіб за будь-яким з пп. 52-64, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент застосовують одночасно з АВР. БО 66. Спосіб за будь-яким з пп. 48-65, який відрізняється тим, що суб'єкт є суб'єктом, якого лікували за допомогою агента, який інгібує взаємодію між РО-1 ії РО-Ї1 до виконання такого способу.
67. Спосіб за будь-яким з пп. 48-66, який відрізняється тим, що хвороба або патологія, яка вражає суб'єкта, не реагувала на попередню терапію.
68. Спосіб за п. 67, який відрізняється тим, що попереднє лікування включало агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-1 1.
69. Набір для лікування захворювання, пов'язаного з пригніченням ефекторних Т-лімфоцитів, який містить фармацевтичну композицію за п. 40 або 41 та інструкції щодо застосування такої фармацевтичної композиції.
70. Набір за п. 69, який додатково містить додаткову фармацевтичну композицію, яка містить додатковий терапевтичний агент та інструкції з застосування такого додаткового терапевтичного агента.
71. Набір за п. 70, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент вибирають з агента, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І1, хіміотерапії, імуностимулюючого агента, випромінювання та їх комбінацій.
72. Набір за п. 71, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, і при цьому агент, який інгібує взаємодію між РО- 1 ї РО-І1, вибирають з антитіла, пептидоміметику, малої молекули або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент.
173. Набір за п. 72, який відрізняється тим, що агент, який інгібує взаємодію між РО-1 і РО-І 1, вибирають з пембролізумабу, ніволумабу, атезолізумабу, авелумабу, дурвалаумабу, ВМ5- 936559, сульфамонометоксину 1 і сульфаметизолу 2.
74. Набір за п. 71, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою імуностимулюючий агент, вибраний з: а) агента, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агент; Б) агоніста стимулюючого рецептора імунної клітини або нуклеїнової кислоти, яка кодує такий агоніст; с) цитокіну або нуклеїнової кислоти, яка кодує цитокін; 4) онколітичного вірусу або нуклеїнової кислоти, яка кодує онколітичний вірус; е) Т-лімфоцита, який експресує рецептор химерного антигену; ї) бі- або мультиспецифічного антитіла, спрямованого на Т-лімфоцит, або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; 4) анти-ТаЕ-р антитіла або нуклеїнової кислоти, яка кодує таке антитіло; М) пастки ТОЕ-Д або нуклеїнової кислоти, яка кодує таку пастку; ї) вакцини до асоційованого з раком антигену, включаючи такий антиген або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий антиген, та |) їх комбінацій.
15. Набір за п. 74, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який блокує сигналінг інгібуючого рецептора імунної клітини або його ліганд, або нуклеїнову кислоту, яка кодує такий агент, і інгібуючий рецептор або його ліганд вибирають з СТІ А-4, РО-1, РО-І 1, РО-І2, І АС-3, Тіт3, нейритину, ВТ А, СЕСАМ-1, СЕСАМ-5, МІ5ТА, І АІВНТ, С0160, 284, ТОБЕ-Е, КІК і їх комбінацій.
176. Набір за п. 74, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент є агоністом стимулюючого рецептора імунної клітини або нуклеїновою кислотою, яка кодує такий агоніст, і стимулюючий рецептор імунної клітини вибирають з ОХ40, 202, С027, СО5, ІСАМ-1, І ЕАД-1 (Ср1т1а/С018), ІСО5 (00278), 4-188 (00137), СІТАВ, 0028, С030, 2040, ВАРЕВ, НУЕМ, С0О7, пант, Мкагс, 5І АМЕ7, МКр80, СО160, В7-НЗ, ліганду СО83 та їх комбінацій.
71. Набір за п. 74, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою цитокін або нуклеїнову кислоту, яка кодує цитокін, вибраний з ІЛ-2, ІЛ-5, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-21 і їх комбінацій.
18. Набір за п. 74, який відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент являє собою онколітичний вірус або нуклеїнову кислоту, яка кодує онколітичний вірус, вибраний з вірусу простого герпесу, вірусу везикулярного стоматиту, аденовірусу, вірусу хвороби Ньюкасла, вірусу осповакцини, вірусу Мараба і їх комбінацій. ШЕ вон Зх КУ Людина тІциХамю Іво. х панно о м а МЕМОьКИМ ВІКИ ТИМИ КК (ОМ ШІЕИХ се єни уюхххух ти ни Мих уюю ит их ху жи нити УВО МЕ ащевх ТЕЖМИх ЩЕ МОХУ А ВУБКК о ни ви мн иа а СН о Іру МКАЖАМЕ ПОБУ ЕКЯТ Уж ом е и у чі п в ЗІ на я куда КЛ я гжхійаА КЖЕХІВУВТІФЮХУХІХХ ЗЕЗУХХІХІМУЄК людина юю ну, КІС ЧАВІВКІ МЕНЕ ЕКО ЕВ во не вне сов ре МИ, МІЖШ КЗ БЕХ пе На в Ки и НЕ плисвмоух м Ук: Ул: ЖІ вих, тує зоюххижая ях Дюма тив ЖЕО, ММК НК Дно у МЕзксихнх МЛК КЕКВ УХМ ЗЕ ОХ зам єтеуличюти тя них Мід ТМ НУюи НІЖ УХ У Жах УК ян ЕВ я МЕ УКНВКЕИВ ЧОЖИНЕК. З ке ХК хх я АК КВ кру НВ хо жим вх. о,
шк. 14
ЛялИана ке Кс ую У ЕК ХВМУ КАНОЕ КВУ У МКК КС КАВИ ВЕ ЖК Ма их а по СОНЯ и Ки с нам ВІТ ВХ ДЛиюраіаі турис уууюи Еш Й ММ КА МАМІ КМ ТУ М МК» МОМ ХЛ ИТАХ Я ема - мох їх х ок, и хх оУх хо її кожхі: ту Ж Момуюмужи СВ и - хх Дюдине кума духи ПУАБАХЕОМОВІКИМЕВМИ ТИМ КУМ М МК КМ Х Змінами ТЗЕшіхиЮ.ї ДЕБЕТ ЕТ я ТК КВК ВЕЖІ ККД шо г. Що хглкухут Ах х У АННИ дос хіх ху. утт вх Мк енеус ПВ ЖХ кт знодинанткка кома МОТИВУ УА КБУ ВАТУ КИ ШК Е ММА ВИМИ інсВинах ве ОН ОО нн ЕН в в в Хухокемухи СИН г» : Пюдниви вик них ВІКОМ ВТ КІНО КА КН МЕЖ Людина мах туту МЕ тиха нн а о и а в м м п а и кивожетуК КН КХ з : кожи и У ХВКжки ше Ми УВУ УТІК КВ пет в Кв КЕ УМОВ МАЕ ХВ КВК КІВ КОЕ МЕМ Ух УЮ ЕК АК КИТ КИ КИ Х Пжц ЖУК ЖООЖЕЧУК Ї ши а а и м а и и МЕМ Х КИМ МЕ Ух меня о У Люди нин Ал УВП В ЧПУ АКОН КІВ ДЕМО ахтеУКЮуМЕ ТТЖле ах пеки юуию юю нити
«Фк. ІВ ККУ ох Ох ке, КА З ОК ВОК КК, ЕК БО ТУ ОО ОМ ЕК вот ооо ОЦ ми ушу З Кн Я МКК СК МК и МК о нн нн ке ХМ ОК в ДК тити т КК, МА т КК МО в ОО ЗВ 5 МОЖ хи жди і ОО « х АВ МАМ ІА МИ ЕХ ОК Тлім из МОМ що. ЖЕ М ЯКА В ОХ НИ ІДЕ ор тд
ОХ. сли ти ПАХ и У
КІ. пр Мн В Мови т в КОХ АН о а З ЖЖ Жкмнии о ши а ЖК ЖИ КО ер ВОМ ее хх а БО З -й ЕК ще КК КК КО ве ТК з ку ГКІ пережив мул Її ї яхті х й Ва ї ТЕТ НЕК 5 ЮоОже ТАН мя х : НЕ 55 я дм, о Бл са ве Х У го З У: г Ж і ж й з Я х 5 ких Сай ЖЕ КЗ із ЖЕ із Н щі І ші Її ї їх З ї А ді ЗЕ НИ: я Не ЧЕ: КА ШЕ о У х з, с ї М. я, с З ВН Уа Ом ж її КЕ ; ЗУ її Я З і: ГУ і Гі 3 ; ї З і х Ї У З х Ї ЕЕ Хе х с Ку ск же Б -х сет вах КЕ мус к СО ОС с Мо С т хх ЕХ с А хЕ МКК рі Ва и зд КУ Ті ІН ная 11 її 1 М 5 -, ч Кох ОК В, Я дк, Мт и Х М КУ «ОІД ЕВ, ХК К МКМ ЗБ ЕК МАТ ЕКО, ОК До не СТЕК ТЕКК ит ХК МКК п в Ох ФОМИ Пн ви ДМА ШК КЕ МОДНЕ КК МКК и Ки АКВА НО В НК С КУ ДИ ОК х ЕЗа ОН УКХ 32 ЕОМ Я за ДИКИМ КК КК КВ М ООН НН и МЛУШМи ОК а ак Ж ЖЕ ОА НЕСЕ Пд в ОН В а в КН ДК КК МТТЮ ЛЕК ТИВ ВШ, ОК ДК МК ИН . ЕК ММ Ж сомів С МАВ Мк и Кк ще ОТЖЕ ВИХ У а В хтів и КК ев осв ПК. ВВ и псих ОА ЕХ ХАН ІМК ИхЕКА ВК В КДКА ВК Ки ОВ о ЕК Й ПАВЛА КИЕУ МЕ УЕКИ и сх Бе пе НН БУВ Пенн с Ве ХК КиХ ОУКК, СИ КЕ виник НУ Ом ВН У КН А КН ПДК А М КАМ К КК ПИ У А КК В КЕ КД М Км о КН А ОВ ВК е и в о Хо нм А в АК КМ Б В В ОО звнннни КОКИ КАК АЖ ОК У в АН Ки ни ОО у Ні ОН Х ХМК НОЯ пи я Ех М дих я й я їж
ТЕ.
нн і і : с 2 : : шви г і мери мкиваМмі клуани : Ї Хлідмои па хдІ І вика ї і і: НК ї 1 ї 1 І Ї ЖЕ 1 ї у шк ї ї СК ї У І Е Оу Е «М Е : ШИМИ ї Ух, ЯМКУ ї і ох МА Н оовв ме 1 ї Се ОК дез ю КК З с ї Н З су НЕ М «их Н і се няня 0 БНО вика лок зе 1 Е : йо рн і що ПЕСНИ ЦЯ. ЗБК У. реЯ Мих Її : де У НЕ : З од їх ТК : Бо У Е в ше Е ї МИХ ие - Ки ХУ ї ї У х МАТКА моз УК с их. ї ї ях Оце ОКХ поз М Ук ей . іх ї ї бите І МАН: ЗУ «МА студ ПІІ ук жна МИи міх ї Н ек І ГЗВАкІщВМ ее м й мя Етя Н А Че МЛЕК Н б5 Канни НДІ акне ие МЕМ НУ і : МО що твму т ви Ї Е Н що ексПЮЧКНОа БУКІ РН Н ї ЗХ кивок Ко ХВ Кум дума я Н фОРНОДИщКОІ Езопа о ди ума ГЕО КУВІКУМЬСХ
: . прим уки Х ссмкоом ме мм ее 1 і : ікайнчн НОВО Ж іч МИНЕ ПЕК МНИ Жх ї ї Н й Б х Я 1 ї Х Н В Н х Бумцмцмий ту З : ІЗ КМЗ МиИ де ї х Її ї Н ї шим Н ; Н Іс ї р дужі З шШУч М МЛМ і: З І: ї ї з їх х ї ї їх їх ї Ку Її 3 ї ї їх х. їх Ех ї хе ї 5 Х ся ї їх із Б: х ще х ї ; ї ї БУ З ї В су сон ка ме мк ї зай ї : ї ї : Б Я з і ! ага я г: х - В 53 - ; Е ЕЗ ї ЖАЖХЕМАТЬ Кк ї їх ї ї їх х в - 3 сі Х Ух її ск ї В З ї ї « 3 ї в І ї см 1 Бе Я У З ї-е ї чо х У ї Я 5 -К В КО Я й ї с я - У. ї 2-4 ї гук ють х ІЗ ї й ї х У - Я ї Що - ї КО ЗК Др юх міх й ше Кі Б рт З КУ Б ом ес х їй ощнЖн КЗ ї хо АЮ З ІЗ ман КН ї Я У ї З : Її ї а ї 3 ї : : ї Н і і і ї 2 і її нн нн БУ -ї Б їх ХХ -х еВ хх що М ї КУ ї ка хх їж мА МЕ МУ нн Хе Момтовнль ВА ще КОС ЕКМТЬ ЕМ еХ 6 каже хух Я ЕЕ ТАКІ ї І і: ЗХ аокоеоклогоовеі лото ооттетототстоуттннях
«мг. Яд схе ЗМК МІ хх не вк нн в вв вич Х : й сескнюнжнй З -ї5 Її 4 ха ї ї ЕОЗЗ і-й ВЕ у 3 х З Ї МОЖ І ; ї : ї 5 ї ше Ї ї З м у ї ЕЗ ша ї ще м С х й НН ОХ ї Е В фе Конт лЛе аг 3 о Ех о КН «г З ше ТМ ТЕ Ж ще ІЗ КЗ : Бо, х КУ ж Х ві « Е ке ше го зх В ВЕ й . о дк хг и ук нан мм яко , скнкх З З ее мн ЗИ Ми ши Я У Як є У їх й 7 й «ЖЖ: хм Кк «опа . ше ші ОМАН У 3 7 І х їх х х ї х х х У 3 ІЗ ско Хо у муку с З ; хе ом» ще ра ау за в З в о в КЗ ов зв З ов в ик Ух кА - й 7 би ШЕ ; ТБ т х «їх ча ща Ми я Х У ї ЇЖУ ЗЕМ ЗІ 7 ххх ТАЖ ТКА їж й БО ї ких гц: ве їх 3 хо й ск. 8 ее р ВИ зи: нин чув в ї ЩО клини її. АТ РТЕВХ хх о. ОТЖЕ СУД ут у ут ЕУщИ 7 : Х на БЕН Ж чо «ОР Жи КУ ЕІ У ее ТИХ хх ХІх ХО Ж КОДУ КОЖ тя х ВУ вх ХК робо ря БРВ БР СВ з У 1: 1 ї хі 3 рое ФУ 1 о З ХХ СУ ї 1.3 «ї ї ГУ ї І її ї Що х Бажя Її вик і В Тука Н З й З ї очи ЗУ д УеЕЗ : ЕК : ї в, БяЖ і і собу ТЕГ Н Це ї ї 3 я ВІ 1 ї ЕМО 1-1 ї пої їх КУ Я ве 3 ще хКВіІ З ї З зії Її ї Ві З ї Хай: Кос ЗХ Ко дй І Ж ІІІ З х т ІМІ 4 х 1 за : У ЗБ ЗЕМ З ДЖ ТК Кн і: Ж НМ ще Е Я 3 : и МОХ ї «ПДК. ЕЕ ї Не ПМК Х . ї То сут ОК Н Бе га Хо слов ї кн с Км З СБК Еф Ку їм З АЖ : УКХ Ди ї ії ЗЕМ КИ , Мн М Ек СЕК : ПО и ТБ і 5 пр ов в ХОР ко суши нн нин За ЕЕ ї хх МД: І В: поши УЖЕ НЕ М СЕ ТІ ДАХ ом У Е і З ММ тів ії В ЗЕ пха х У ххх о ШИМИ мем ЗАМ ММию Тех дк ку КК ку лук уми ше ПИ БЕ мі Е ЕЕ Ус йо щЖ чек еВК ХК Ех ше ут идеЖ тих що ХА улоаж нчуух чна уч учнях Маму У ДИКА ДШМ У ЦЕ ат їде 1 Ом ? ТИС жу й Мотя З не оки сне 5 не ще даму й на а а нн а а а Ім її шиєте МУ на й Я ОН фунт юк єю юю юк Мастила Матч п
КЕ. ЗА думу М пиляти тя тити, жу ду дн ут юн юн АЮ КУ КПК 1: ІЗ ІМ СУК уми устмудттт те їх М і ж она ІК пд отр иЦцЬ ку дит рідинне КЕ ЕД и М ВА ЗК ож дер реНе МВ а зай Мі МВ НК КО 11 їх НЕ жі їх дя ші ОЇ НИХ іш МК ЗО її ї ї км її 35 ІН ЩІ Ки їх її ї. АК : : її : ро хр МОЇ Бе БЯК 03 о офкЗюха Н попрету ТАК Н НН ї ї В: - ТКА ке Тих Ко. ПЛИТ ВИТ ТМ ї Ко іти ї ї рже У ще ке 3 1. ПЕВ її Ї в і З ІН ух ІЗ ї ІЗ У и я Ще я ОБ: ї КИ 1 пив, па ї в Дід де о Рой : ШЛЕ ці і : В НВ Е: - Н тин піддон дит ти п В ОК Н МОП М ак ї и ОПО ХУ х КУ «ДК. ІЗ а Щек ; МЕ, ВЕК за ТО КБ. Мк Е «М ПО В ї ї Н МТК т ІДЕ, о СОН що о вна в нн нн ї нн нан Й ій ї х ЗК ї хау МЕМ МНН В щ ї ТК Я ВИ із п ї ПМ КОН Кннх кі ї СІЙ їх 1 НУ хх ЕХ ККУ з шо Й Фо сяеВуО КО о ані ог ди 1 Бані УТ 1 ях ОЗ ВОСЧРУНІУХ. ВО ЧАК МУ АЕН «ТМ хі 1 ОНМЯ гм ОЇ СОМ ВОНО РО Е Н В паі І НО ОНЕН Ж РОЇ оно ВОК їй пу А НН : МК ЗВЯЕ ЗоцКИ : ПЕ «і вік ФО лях ве а М ОК ЮК вав зи МК однак АХ ї п ХУ Моя МЕЖОККХ ее Я й ча они яд ка ЛАК Молжхум Клод талу АТХ а х. То ЗЕ те у З зх у КУ па ТЕ х ій І БОС МУ НЕ они ух пемхийкии : нпідлллчах тя тт тати гц стимутовнні нин нн м нн Коса сх з «ЗМК т. но с і мими Ки іокент З матами Ся
Фк. 5 нан аа Я Ух й КУ ї ЗЕР-х : Б х ї Х І в ї ї Ку х ї ї : ї і х хх і ї зу дес кккахнкнЖюкн 3 КЕ оце ша шо ше ГК «їжу - : ї Й ї АЗК ІННО ї в. : Е: ТЕ М я Ти х 000 ох. ІЗ А ї ще шин НИ СОН 4 по ше ше Бе, . ве ї сих А шо МХлУМУ ту ї Кр ї КЕ т. Щит. Х ї ІК х нн ви : Доке це З 7 СЯ . . хх В х 3 ее Х я ЗНА х Її їх . ох х 3 шуй - ку ї пою ІЗ 3 щей я ї 3 ще Б Я отих. х х ши ї І Ту Ще Хе ї ї
«й. є ро п ї х Щи Е ЗШ МО я і:
м. пед какао ї р ПИТИ 5 УНЕЗНЯ ве Ї Й І «тих : ОХ ие ї Н м, і ОКО ОН ї І ше і шив ЩЕ і Деуут ук ї МО ЗМУ 3 ут ев Вис: Вижан НЯ зд мееке зале се ЕЗ ТК а жах Ух й у з ча ЩЕ х ї ІК ТО що ща За Оце ТЕ во пу Н і Бе МЕ ОБ МОНО СО КЕ ї 5 : « ще й ЗА Ок і ЕТ й х : ї | я- і я гч : КЗ ААУ КК УК КУ КК УМА У КАК КА ПО ШЕ ОК ї я ї і й а ОКО х У зе ЇЇ: '! Її нава 1 ТО я Ж ни я Ла ТЕ ЇХ хе ШЕ : я СДМ ПАК, й Щі 7 ую в т З КЕКВ ї Ен ї
Е. | ду Ох ї : Кол уж хх Х дво : ОВО Мк о КОН кнннкй Я пр І: : . . щі і Же чав я їх. 3 : ОКУ ФИ МУ ж у М ї СЯ . : ї С ЕК КУЖМК ХУ Ух «ех З : рр : ге ех х ух З БУ ПСЖ помин 3 се Ї ЖЕ ЖЕ НЕО я Ж ак зи Х ОК ж РКК ї у т мя Те ОО і оо НКУ БІК ї З ех Не ЗЕ ЕЕ Х ХК аа ї х ОПЕК їх т щу ї Х МАК ї ІК Х х КО ї І ЕХ ї хх ОД ЗОН Тих х ке х ПІВНІ це КВУ З Н К: КУ І ОСОКХ ХХ. г Її ру МЛ ММ У ї х З К 3 і: ОЗ ЗК І: т ШІ Н ЕСЕ: Н МО но КАК і ВЗ РО МОЖЕ ї у ІЛЮЖСХ ї ще ГОМ : ЕІ Й у ТАХ З ї ї Ї дочку курки - У зе ху нак ХУКУКуКоф У одер юку че ве дО ча зв я х є ЕЕ З На ЗЕ ох сх о жбрх ант. В
ОТ. Ах сему нд З хомтреольний ве ХМК, дееююююннннннюннннннтчитсння доб п Ко А "о деччедхченкюня нянею ня канженкннняня КІ дискккик как квкиднАчн ккал кт ккАААААТИя ск кжикин й днкхадтк нюх ек кААкт кт Кк вки кккААМА Є КК КкААкНчН як. «ЗВ, ссилки п в п З З ВК денну туя пи БО МДУ он дрон МНН : са па а З ен А А Анни МИ КК з У ПК ос иа ан ЯН т по и я ча РЕЯ фев офллІИТМ у фути ЗЕ оо М НН А ЗО АН ї Що Е ! ї ї : : ї Х х п З не Х шк В ШІ 1 їі шк ши ши ши З І ши и а м хі і
ЇХ. сер Ї Н ї і В ин фі і ї ЗШ який ХМ ї ї і і Н Ї ї НИ Н вн ни х Ум ї Зсунуютнняй фати У ї ї : : і ї і і в їі їі на и а З їі ви . Е Е : Я ? ї У с. реч Коня ї ї ОО Кн Думи х ї В і і ї й ! ШІ ШИ г. 1 п пи З їі їі НЕ і і Е ! Ї ! Ї фененння фун г і ї З і ШИ Е ! ! 3 Манти чення ее Ше її їі хі Зх ше 0 фея ШЕ ши ни о ВЕ ШЕ і ЗЕ і Е ! ї ! 5 З З ї пчяеюннй ХМ інн їх : І М ; | Ш. і : Е ке Мн ш По НИ СЕ ЗА А и НВ їх Н Е і ; Е їх ще - ее НЕ З ДИНА ЗНЗ х Ні : Н ї Зобоянгіми бл Замхенмл Зіка З он нн нин Ям ем тЕВ і зані В м а ї. імла ізн ма ЗД мим ЗЕ аигеми футиннян прп тптнкнонх КЕ ру х хілеуиеимх ма ін їх киаМмтеланиюМ іа ж пуття пувувуьувук т я влуввуаьььн я М шт ж
«Н.А зак МАМ ЗАМ сечу тенту у уч ун я у УК ТТ КАНА КА УХА МК КНУ НААУ УК КАК УЖ КАК АТАХ КАК КУА КАчА Ж КАЖАН мо ЖК я ЕЕ -х ї З За ев вт ні уч ру вч чт т т вч в вч у пот чв ють в я у тт итя тв вч яв у ву т Ов тю року уч вч ж чт чуму пря, уд у ву ме. . х Оки рення --е до Ас казни чне ох ук, ке її її дея в ЩЕ І т ї Тут 5 «сг ї ї Е ї хх ї х ї ко МчЧКЯ ї : ї ї Із ї 1. ОО ЕХ юю юю юю юю ую єюютююю юююююьютььих Дню уявіть зд нюють. Мт МТУ, М озннам ов пов о Зо ву З і в мазок с зовн Са зм ан хх. нн ех ме ї із ІЗ 7 І ї ІЗ ї х ї -- І ЇМ 1 ї Н ї ї Н Н Ї ї ї х ї ї у : ї ї ї ї ї ї ї 3 Ї ї З чні Х Її Х Сежнкикки кий іетжтяжжюю жим жк ОО МЕМ Ддлнначчячнняй Докккннитллижннох Дкничнллиннчккий Декенннннккккниї де пенні З З 5 м УЖ : ї І ї І : 5. ї їх ІЗ 1 х ї ї Моя х ї ї ї ї ї : Е ї ї ї ї ІЗ ї ї пи : ї І : ї : і 1 х ї ї і ї ї ї М ї х ї х ІЗ х щ ск х ї ї ру сеатнннякікнн Донжтнізннятияя фею к ДЕК ння З унчннжнкнчнимх фон ренемнння х ї В у ї х у х те ї х ї ї 3 3 Її ї ї В : Ї Н : Ба т : ІЗ ї ї ї : ї ї ї ІЗ ї ї ї ке т Ї ї ї ї х ї ї ї ї ї Її ї ї 4 я ї ї ї ї Її х Її х ГУ їх. що Делхкххлллкннянї Фінллнях т ЖЕК хе Денне у фухххякиякнй Моляко фемннчнкмюмн У х ї х ХЕ УКХ Б ІЗ і ї ІЗ Ї М : х ї 1 : ї Ї хх : Ї : : ї ї 1 ї ї і 3 ї х і х ї ІЗ 1 їх ї т ї 1 ї І І ї ї І х. ї ї ї ї ї ї 1 ї :
Ху. За ї ї ї : сокий ке жену Долини дра, шк «ЕЕ сн дення манна дення 3 х х В з Х і : хх й : ї ІЗ Н ї ї Н х ї ї І ї Н 3 ХХ : І : Н І ї і: Е ї І : ї : : - х ї ії Н ї їх ї х ї ї Н ї : ї х о : ї ї х полин ку чинних т ОН -- ї Денні дфукянннннятум Думххннтнужумучя, духу Кухня --ї х с З ще ЖЕК У ї ї ї Х З ї х Ї Н і т і: - Її : ї В ї ї і хх Н : : Н ї В Н : ІЗ : і Н і : ї ї і: І : Н 1 Її ї й Е х Кон я и З о и и ЗА ня ЗА п а п М денне нт Кн птн нти - ; - Я ей і тек х У : т Уа ей Ялкмсйках З Зохмойкк Я Захиікхи ЇЇ Мокакті ма З Зак їх «КМТ ОО ЗМІАКТРВАЙ ОМАР БАЛ ОЗ АДНІЕВАМ ОВУ ММА ж. за ТЕ дуколююююююююн мем їжеч мух ТЕ кад ПОМ КК І Хжжжжеєююєююютнююююнх фіг. Я Ж ВААБКХ аа нн КК де МАЛ г х Ж зе ко а ЖЕД лена снами днтяаннння г ве х с У
«Ж. ВЕК суне спо оддуннях тех же екв т ТЕТ сек її: сук меди ЗЕ: - Ух Ті і я І тек кох х Й й їх К УЖ І Муки АВТ тт Моллі в Кому ду. Ж ОО ЗЖММ ТУТ КТ У БУДИ о ДУХУ УК ЕТ о УТ КУКА ЗДАТИ У ще Е су БУ щЩ ка ї ї х ї у хх ї 3 ж ОО Ю ЖИ Х ве ї ї ї ї : т ї ї ї У 7 ї ї ФО х су х ї ї ї х х су Х ї. Х панна о НИ сокоюььтьнь ОО ЗЕН М ня Хенретеютютсной Донеччині ечаакутюччня Думи Думи М з х ЗАВи ту З х Х і т ї з З у З : ї Ї щ ї : т ї ї ї ї ї ї ї ї : ї ї у Її Ї ї ї : ї : Її Її х І: ї : 3 І ї : КЕ : ї І : : З Ко зхмхх гиех ї Даня еюєюєюєюин, у дея Дек ху, дими ух чую пали Ж МЕМ снеки КМодчететютчяних Зосннжя 4 5 У Ь 4 5 Її 5 : Х ря ж 1 х х ї ї ї ї ї ї ї х ї Н В КУ її 4 Бі З їі їі НИшУ Я К ІЗ ї їх ї т ї ї ї ї й х ї й ї пкт Ж ЩЕ ї з в : Кк пхнлннляння Дідлялентнняняняй фучллялячтннннняї Мен х ЕМО ння уклав пкукукя влажн дДерлнлкннжяких Дунлн ана к- ву ї ї З де 00 Коди І : г ї В ї і В 5 ї В : : Е І 5 І: З : ї : ї Я : І ї ї у ї- : ї х ї ї ї ч ї ц ї х х ї Днях ї сх ц х. : Дж, А Длюкнюннтхкняяй Кудлжжлянннннляли, далеких, Хуннляляжюттякнняй Деюнння Ї ДЕН мен Дмкенвахискимі лк лллкнин дике Я дня 5 х х х 5 У С У х ЕЗ х ї х ї Ї ї ї І гу ї ї І їх : ї : і : ї ї ї х НУ г У її її КО 3 ЩЕ КЗ ї Бунт Мужній Дауна у дк Дунай Дуллляяня її ЗК ня Ж 3 х КУ Х 3 і; ї Е ї га вені 3 ї ї ї 1 ї ї ї : ї х ї 1 у й ї їх ї ї ІЗ х т ї ї ї ГУ т ї ї ї ІЗ х їх ї т ї ї х ї їх ї г Кн. Хм Хол пукдтетеняй Хочння му З ЗИ ЗД З нн а п о пн х я й З Я З «о сккамннтех х жахи СІ З Жкаситскм М хм ми хи й КЗ щімасІми «паж гІщи з жа Її сховали СТІ З ЗМІ А ЗУ ОБУМОВ БІВ У Ал С ОВЯКЕУКИІ БУ ЛКТу ВИ ТДТУ ВАМ БЖ МВА Там вах г да Мо Ж І І ТИХ у Уляни У ок
Б. ще зада МАВ ем ЗУ ЗТ ни Боая Ме й т У - -- х «ЖИ х зе ХО У сення ужюю юю ких їх Х . ОК - пк а а а А п А но мк т СОМ У хе З рен ТЕТ : Я й Й ІТ їх: дну ХУ озлмума ух ж г3 1 МІ 71 і ЖЖ УДМ смерч нена (у ї ї ї ї ЗШ: З УК» п оно Ду Ку у у фу Духи ен о ак та» мякі ян ф юним дню нями кмин вх о оо м Ко о НОЯ т БО ІЗ ї Ганну ї : : : ї Її І Її - ї ї ї 1: ї Н ї ї І: Я х «У сік У ї І ї У ї 1 ІЗ ї ї ї ї х МОВ КК ен Дусччнухухнння нн нн у Дененчччччку Деу фея се ї Її ІЗ її ї Ї ї ї а ї ї ї ї- 1 ї ї ї ї ї ї ї І ї шо ї :З ї В їх ї і. : ї І: І ї : І : Ж г: ї Ех ї У І ї ї ІЗ н : т ї х т шо дм Н їх їі ї : ї Я її її її із Кр ння дея фен фон ухтичуууєсянї дня у де у ї ї ї ї Ї ї ї Її і З
Н В. : З ї : Н ї І Ї ї КУ З : 1 : ї ІЗ Я : : ї : Н Н ї хЕ ких ї ї : Її ї ї ї Н ї Н ї ї ї ї Я КДД ун Духькхжуютьняй Духу ннкюлюкт пк Джжккюючюхкня. пектин Дудекалтнкик кжижикя Я РО Я Н ї У Х з : з -х М джин фани Доежилнхя х. ї ї ї ї ї ї ї Її ї ї ї ї ї І ех ІЗ ї ї ї ї ї ї Н 3 т ї ї ї ї Х коли їх ї і 3 ї ї : : І : : ї 1 ї З ДК нення паккінмх Ч ; їх х НО БО Х ги мен фен фену дом че нні ун лнллданнякоу днях т ї ї з х ї ї ї ї ї ї Я ї І ї КЗ ї ї ІЗ ї ї : Її ї ї х : ї ї ї БУ мем ї 1 ї І ІЗ ІЗ ї ї : о В ї ї ї їх КМ ння Дня нлняянння Дня лляну Дон кляляюнняй Донеттяюхниннякх Дюкюжнажнляюннякй Фудюняннляяжннняї Хом г КЗ Я: Е: і їх їі Ті 1 Ї Ї ї ї Н ї 1 ї ї т ї ї ї ї ІЗ ї ї ї ї ї Її ї : ї : ї Її ї ї ї ї 1 ї У ї ї ї ї ї ї ї су т п ни и Си МО ВЕ КО и а а п В п и а и їх ЗХ ах івхм Зікахиміхвх З Зоні 4 фену лок ЇЇ Ж бкси лах ТК лУх, У М сил ЕІ ММ ЕДЕМ осмосу З ЗМУ АЗОВ ИНУ М зе иТУ А пн її мама:
15.4 ВАШІ х 1 о: о ка ї
Е.О Я ВАЖАЕК БУ пн п в и тк щ Ь: сом ЖЕ ТВІЩУ хек кю ку кухня УЖ У я У ут я КУ УК У УК УК ЖУК У У У У й зу З ЖІН Ін р вн се КК Ж. воші нн нн и а ро М Е кв СН ше ще Де ТЗ ам з. І Ї ТЯ гм. м Шо ож дО ВКА дуття юку КО Духу, Диня на оо З замавннинннкЯ уже -її ї ї ї ї ї в пух щен де 1-4 ЗА ЕХ ГІ ГИ ПН на о на с Ам А он Анна нан що ЗЕМНИХ КБУ ХУХК У ККУ ФИХХУТ ІТ КИЛИМИ МУХИ ВМІЛІ ЛоЇ Ж ст, 155 ї ї ї ї ї І ї х ї х ї ІЗ Ко 1 їх ї ї ї З У ї : ї ІЗ ї ї ї р ти. ї ї : : ї ї Я ми ох ї ї ї ї ї ї Н ї ї ї ї ї БУ За фінан Дихенняняй Шен фін фунти у Денннтю у Н : ї ї ї ї ї ї : ї ї : 1 ї Ух Н ї ї Її ї ї ї ї 1 3 ї Боже 1 3 ї 1 ї ї х ї Н ї у ї 1 І х шинх і ї ї ї х Я Е ї ІЗ ї БУ Ж, нен кн фей Докеннкчюкюкням фонкнюнянчнї Денні ау фіхккиння Е : ї ї ї : Її : зд Н ї ї ї Н ї ї ї : І 1 І ї ї щ зу Н І ї ї Н ї ї 1 ї ї 3 х І ї Бі МК ян Дух День кхучучючьяу анна Дт дочку дення с Н ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї Е ї ї М : ї Н ї : - : І ї ї ї ХО дує 0 Монханннннй 00 фх Еь їі її її і З ЩО Я у- - Х денних днями диня Енн ук, фл Як х ї х ї ї ї ї ї ї ї ї їх ї. ї : ї - : ї І ! 1 ї й З ї ї с ІЗ ї : ї ї ї ї ї У А Ох ї ї ї х х 1 ї г: ї ї Щур ую Миття кут тк куєєютехюеютня поши кн и ке пн кн и м п и т а х с М шко їх чН х ух мк. х мож ІЗ хх М сану їО мхкіме :: схисікам З Захиуїахми З ХЕ матом МОЇ З хай ХЕ «І АНІ А Та У ЇМ З МКМ ЗО АНИТКІ оо тим от МАТ мон: Кб хххскУ Її Так Її НЕ ХМілекикчалк км хі ух НЕ ВЕ зах АЕН О сих « хх т ко м І Мои :
хх. І, ДК тити лу м у у утттють т зв у ую жют зиютжтютв ую ть юю звтю вв вт ть о чт п'ят юю ОА с хх НУ функ Кк АН ККЕІ А ТКА КУКА КАХ КУ ККУ УТ Ку УТ УМ кун ук із і ї -к х сна х ї ШЕ: шен У 555: їТЕЗ се Б кі х ЯКОБ КДЩ кону мі ї Я КІЗ : : 2 ОО - нн с фени а пк п Ко З 1 ї ії ї ї ї їх. аа Їх І ї ї ї де пу ї ї і ї Ї : - Ж ТЕ ї Її ї Ї ї : че ї Ії щ іі ї І ї Н ї : ие дея я В ї ї : і І Н ї Я Іі вт су : ї ї ї Н ї ї ї ї ї ї ЕС х чн ви НКУ х. ї ї З ЗТ жо Еща «ППФ КИЦИЛВ АН ни о нин а Ан ня МАО зни син що ЗАКО ЕЕ х Ї 3 х ї Ще нання дення Дню диня Я ТАК: ї : ї І : ї ї : Ї і ї : ях ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ш 1 ї ї ї ї х ї ї ї ї ї 1 ї ї х ї 1 ї 1 : Е ї ї 1 У ї ї Ку ї по ї Ї І ї 1 Н : ї ї : Н 3 Еу ї х ї ї : ї 1 Н і ї З : Її 3 ї ї і ши Її ї Н ї ї Н 1 ї х 1 Її ї ї не КН Я З 1 5 їі її 1 1 ОМ Й В Ї Н З ї-- нак: денний рон Деютяннняя фін КЕ Ї Н ї і ш ї ї 1 ї ї х ІЗ ї х ї ї ї х ї хх Ї : ї Н ї і М З :
З. ї 1 і ї 1 : ї : ї Її ї ІЗ ЕЗ ї - Н ї ї ї 1 1 Її ї ї Її : ї ї 1 х ї їх ї ї І Її Її х Її ї се ІЗ ї ІЗ ї ї ї ї х 3 їх ї ї І Н аж ни на а С х х ї Х 3 ге; х да кн п А м п З и п А и и - ЧАЙ дах В рем в М В ТУ й їЗ З адигсйи ЇМ ахргйкаий З Захисікхи З Бахикахм СХ куска З кис Б М ВИ ОМ ВДигуАИ ОТАВНКУАНІ ЗОН гЕВ ОО мага М ЗК им З З ї ТАК иГЕИ Дня тт» каві і: аж НЕК ІК о ї ї Коти кн оо р ки. ВЕ хіх е ох МАК ОО ЦК плн ВАТ УМА АЛАНА КАТ НААУ НМА ААУ НААН ААУАААА АКТАХ АЖ КК КАК КК я КА ЯКЖЖиЖКЮюююю юки ю кю ОО дали Х ЗІ ду чн Дутя у у У У у у ал УА У я МАЛМ У МАУ ЗК КАААМ МАВ В АКАК ЮТЬ. де ЗЕМ у дну ху ухуху муху ух Т хх : с о ях о в в п в в в в в й - ТУ ВЕК: ; се ро НЕ щі 7 А Т ї її: В дн . З ї у ї ї -. дя А КЕ ро ЖИ плдллннй и п пк и я у Ех КОС ор уьхчя Х 5 ї ІЗ ТОЖ ЕТ ї СХ ТІ ЖЕ у ї ї : ї : ї 1 : пед кдии им АКи щх. х сим адап Кеди апа Килим ві дит 7-0 0 ННІ ЦИТ КУМ МКМ ДАХАЗУ МУ Х ТУКА уран їх х З я ЗА з ї т Я В х : ї Н ї Ї : ї У ії ї : : : ї ї ї ї ї ї Н і щ І КОХ ї х У х ей Мем Думумумуухучучх Дучуччучух фея Ж ЕК яму Думу у Дечееюютутх 5 я В ї х х З да Мо ї х ї ї т ї і х о ї ї їх В ї й с ї ї ї Н ї х 1 ї ї ї ї ї ї. еВ, ен Дерек у фея З ї і Е: : ї Я мн ї ї Її ї Н 1 ї ї ї ї ї їі їі Кі ті їі їі її ХУ стщгу ої їх Ох пк ни п а о и з А ВИ щу ТД Коукучюєтткий Хе полю ї З ї : ї З У я х ї Ї ї х В : ї В х Ї В У Я : Її : : ї Її Е : : КІ : ї ї ї ї ї ІЗ ї х х х я 3 х н З 1 5 ЩЕ Ї па п ж з Ки З З їх УМО чкеняннї Дучннжнжкнн Халл нялжлняня ну ГЕ ї ї х Х х Е: ХМ х у : ї ІЗ х х х ї ї ї що ї Її Її ї ї ї ї ї Її ї - ї ї ї г ї 5. ї х ще м не п п п п и МН п п с я тех я - те мор о и ни нн т С хахт зд уК ЗЖммуга ЗоослімА луки житі МА ЕЗ ЖОвмкуми ЗХ ОЗлянуум 5. бмкгеми МОлтаКеу ме їх ТУ її ххх ТОРТОМ ТБ : Феюжююютюююєююююююютьяй ЩА щ ке ще. ха Ех МАЕ Мои «ОЗОМО х « З н межею еджтєєюююююєанюююююютннкнж юку юю ОО ВЕ денне єтнядиютнннндаичттнттнидет тя натяк АХ Ен ААК ж ЖАН сктдчААет тити юетяж дати хе ШУ ОХ дечннннтилжнюняннимя с те З дк ЗВУКИ УТ ї ї Ме шмехх ї 3 й м ту ден НЕ т В ї у Що ре -к "У ГИ Бо Хна сек с ще НКІ х о Ка Кв Ко СВ КК В КК КИ ВН ОБО К зхожсоусоюоєюттхо юю юю орех фірмою кмермекоююою З З ко га ї З х їі І їі їі її Я ОЇ ТЕ Й ї У ї Б: стютктю чек, сю п нею тв жк, вч пкт чит ж жив, татататчьт. ПО ЗЕ кн ення. ня дення деяку з гЗ в: В че З що МОМ її її 1 1 І: НИ: НЕ: її Ех І ї Її ї 1 ї з ї Її ї ї ї : Н х : Ї : ї Ї Н ї ї : Ка З Ї ї Ї ї ї З У ї Уся ї Мун фаст КЗ Му лення звання ї З 1 у З В і Н ї Ї Х В їі ШЕ Ті о їі хі їі Б З х х х у ї У : : реесенВ докт Міняю хх. ЇМ З Зікенчккннння функ Дохкчкчтютчн суч Дона у У Ї 5 ке ВОЗ лавну Т ї ї ї ІЗ У ї х Ї ї ї ї А хх їі їх їі ВІ У З їі їх І: ї ї і ї і ї і : дожнженяки ХК дюеннюннлякнн Кен: ПТО кддуаннняняї Феннчянннннняй Дджлжютннннлялиї фнннннннннння і дунннлнланннннняй Мех 4 і кі 5 КОЖ ї Ї ї т ї З ї - ї у З ї І Н - ї 3 ї ї і ІЗ ї ї Н ї ї ї Я ї Х : : х 5. ї У із М. дриюенннЯ фону Восени доня ЩО суне Меенннуєжнєннх Декетннняитний Дей Диня х Її Н ї 2 ОМ, ЕЕ їі їі їі Бі т ; Бі Рі | ЕЕ: Гі ШЕ: ї Х ї : Н і З м Хід о Я ЕД и п нн М а а п п п п п а дошка я пеню - У с г це З зх їх З жакет йкам З Ж дими З кант т ТМ пкацік З коуктйкат Я хастйках З аавтйкай хат мим х мщгі ща У ХХ БАКІВ ТМ ОВАКІу ВА СЕКТИ ЗО ТК КМ ОА ВН у ЖИ акт нн Її БЕЗ вк НЕК Хдненнянюеюєюскянн «2; ук 5 М
(ще. м с ке МАКІВ ГО За Е кп а ООН оннчяннняляннтя кутю - ХЕ ТОВКИ днях уннняхлянна яння уча ядтннхякею тля квтюта на цекакхаттнна люк июня юунт каяття тюктчатюен аж аююттча тини дО ЗК ех я
5. І позу пак а пана а ож м ло їх бе 0 УЖ УХ З лх М -- ще що У се із її «у ї х Ки що Дуже ко Кн и в о в Кв З ж НН ОХ фею ум, «ДК х тер т У мо її ї лиху ІЗ М їі М ЖІ рі хі оду 1 я 11 УКХ кі : : Ко» т А.І : Моя о дкцдУ ї х 1 ОХ фрекднтннннкнкнй, Доннтннкннннннх, фекнняючннях фено феннкечннячюянй дня шення дення КО дек Х х у ї ї Ї ї : ї Я ХО ї ї ої ї ї ї : їх ї : ї і ї роє ї ї ї ї : ї ї ї ї ї ї ї ї ї ю З : Н ї у І : як Ж дав : я З Куц і Худий и з Доєннкеенккмюнннй Меч Ки ВН осн Доокжкккклкннкннй олєнннининнннй Денне х 5 у : : 5 ї З х Зіни х ї х Ї і ІЗ і: ї 7 ї і ї В Н г 14 ШЕ І і її і НЕ з г ї З ї х У Х Я плжвнкчккан, Дукянлякюіюькнй Зккнчннмя ХХ ІМ Її ДЖозуєьккууюнькяй у Дух кччуєкким Дучтиккньк КЕ хх ке дек В ї КД яння дех т х т ї І і ї ї Ї ї ї 1 ї х шо : Н і ї : : Її ії : ї і Я ї ке ДЕ: рі їі ж нн нн а п ХП Я ЩО ЗЕ шин Ценяжяюнннютнюннї Шенннжєюнннжюєюях фенхюнннннкнх Денне З ак: У 3 ї У и Ех ГУ ї х 3. ї їх ї Е ї т Її і 1 5 ЩО ше ШЕ : НЕ і І о т ї ї Н : ї ї ї х ї і Коуунннянюня дення
Я.О хдрронної Женя Хокенчююютьння фони фен нн е- ї ; нн М Ко Бі і ЕЕ ЕЕ: їі ЕЕ: ий ЕНН Кох Жон--й Кох Х они Доонняях а Її Х х с зи х. по о о о и о о КО СХ їх т и о - -- - ск. х но чан ний Мо Й гх х, «ух ї с хЕукев З тахукроди птахи м кита дкм у 3: Ост аку т МОЗКУ гі 1 Хан. іх ІЛИК З ВАК У й Закін ЗбенкУми ОЗОБАКТуЖ ЗОВ ТАВО СОУ МТК М Уа КУ Ки Ко у Б ГУ Й ї Хочете їх З 5
Е.М
М МАЕ нку КІ рон Ж РУ ж І Ше УКХ с и р р п р ТОНУ о ся Ж -к «Ж фаги 33 ї У жк М МК ен нн и Ан с пн нн ін і нн миня ще Й їжі ее 1375 пн ко І о ух Кз 55 хх 1 і ЕНН их УК - КЗ; ана о нн м в Ок мно нн нн и нь ККУ мА УК Ки ух НК Н : ї ї х ї : ї х х ї ТАКОЇ с кі х ї Її ї ї ї : ї ї їх ї ї х
ТЕ. фут ї І ї ї 1 І Ї ї : ї Я З х : ї шо КК яння фун фії Дачний фен кун денні Данчччня х ї ї ї ї ї ІЗ : х : ї ї 1 Її ї У кох їх ІЗ ї ї і 1 ї ї ї ї ї ї : ї де УЖ Н 1 : : ї Н ї : ї ї : ї : щ ТУЮ Е нн Денні Хе Менні ку фея ну фун Кк і: ї ї Ї ї І : Ї т Ї х ї т З КУ : І : : Її і ї і : ї : : : ї «хупих, : і: (Я х ї ї ї Ї Н х Ї : ї ї р ІМК ння нема дн учня і окнанснннм Дн уккччлжжттянї фолння Я ї ї ї ї ї ї ї І ї ї ІЗ : : ї Бо ке ї ї І ї ї ІЗ ! М 1 ї : : : ї її І ум Дух оюьуюьняй дують Дю Док Док кккккккнннк ден чькини дкккккюни хх ва ї т -Я Ї ї Т ї КУ 1 Н ІЗ Ю ї шХ : х х ї і Н : Н : Ї ї щ ї Ї ї ї Ві Н : ї 1 ї ї ї ї ІЗ жим, Її Н їх 1 х ї. ї ї х Ї ї їх. ІК ння Фієкляктнняжчннхх Денеялтнхя кн фанти Монняянняатняня фен дженнях фен КУ ЕХ їх ї ї В ІЗ ї у ІЗ ї і: ІЗ ї : ІЗ хе. ї і ії : ї І ї х ї ї : і: : ІЗ хх : ї ї х ї ї : Ї 1 ї ї ї Її ї анна нн Кп п а п а п и В т "ЩУ схем їх камжіккм М еко же ДУ УЖ гусака їі Їх хамсїм Не сіті ЗО ющМуєтм МОКРИМ А МТ АКВА МОХ АКТИ Ж детхккна яна нннняу Тем калі З ха дІІЩщІ ТОД ТЕ ІКТ І» І: у уао УВ ЩО М схдтух а КЗ сег нин ник м п М пня У М о дах нн з МЄоОоодкгух, Роже нн а и а а а А ФО ЇХ чле як хх пн х МК пажужнккя єння ктюєюня нижня дурня у АТ ня Ки Ж АЖ ККУ вия тяжку Єв Кен ня Кі ху ютякнякечтю кю К ІЗ ї -ї- в х І і : ІЗ Є ІЕгЬ ї 5 дик « Х К ОСС ДМК у донних вн Й Й и о в п в їж ХАТУ ї ї Ох Ще ххх т іо реч -к ї с КИ ї их 5.4 Ж ух По даху туя тт дних уми юне юю зе фан Ки ую Ки ни С На Домени у філе Дуже у дня МОМ І зеенз х ї : Ї х у ї ї ї З ї а 2 ї ї Ї Ї ї : У ї 3 ї ї х ї ї Ж Н Ї ї їх ї ї Е; : І : : ї ї Б КІ 1 ї - 3 ї Її се 2 : ї 3. ї їх В ї 5 Кі КЕ ння Дитини Денний Фенняеютнннняя Делеююнттнняння Денне зму фея мя Її І ї Її т ї ї ї Н : ї І : Її її ї ї Її ї : : х ї і ї ї х ї ї Хе ках : ї ї ї : їх ї х І ї х ї ї ї ЖК нн дехкчкючкннння Думка кни княжни Дами ккккюжючиу Дхекнючучнкнння Хкхпжчекккннни кі Дюкух ї Її ї ІЗ ї ї : х ї і ї ї ї ї : Хе і ї ї ї ї : ї ІЗ І ї : ї Її : Уж Ус ї ї ї х. х ї ї ї ї ї х х ї Ку що ІХІ я фени Ден фен диня диня дення засів х ї Її ї ї ї ї їх х ї І ІЗ ї ї ї її ККУ ї ї ї ї ї ї ї їх Її 1 ІЗ ї ї ї м ЕК ня Денні Мохін никнення Дежлялжюканнян й Міденнехлхттнихі Дуснхтннттнюнняу ня кіля в 7 ї ї ї ї ї х ІЗ х ї ї ї ї ї ї х 1 4 її Щи ЕД КЗ їі ЕХ уд дна ннллл акт пла далека клкктк іх дяк пк хх кА ух ака КАН А ДАК злу А ук кА лук я ут Вк г «ук: г. «их ї. «хх є. кох ї ОТ, с. то г ї їкіккї и ах ейаки Ж Заіка спі Є Уахмеїакт бах юЮ «мата СУМІАКІ ЇМ -ЖмАТЕМ ОТО ЗАДКГУВ МАКІВ МОТО КТЕ ВИ ДУ ТЕТ Ку А її о ТО УМХАХІ ї ї Хуссеєнтеєюєтєюкіюткх т. ВК
КК ни Б я ЯМ ї : З ї ІЗ ї І ї ІЗ : : їх : Е ІЗ ї х ІЗ ї х т х. ЕН ШЕУ ЗК Зоо их х СК і МО 1 м х СХ 3 Кк Ж У хх 3 ІЗ Х СО 3 дах МОХ ї ех БО ск ПОМ КО їх х х 3 КК ЗИ ВЗ хх ї МОХ ЗХ Ха х ї ММ ОО У ї Н М ОО що З ї ЕХ Я МОХ МК 3 3 ОО КЕ ШО ї МУ МКК ОК ї 4 З КО ща ї Кв й Ме КО ЕХ ї ВХ щи ЩО щ КО херх ї
Ж.О ЖДу ї М ОО МОХ 3 х ух ХЕ ї МОХ МО МЕЖА їх Мех ї ше ї их СЕ ММ ЖЕО ї х . ї Кох ї М ОХ ЖК. МЕ З ї ї 3 ІЗ МЕ ї УК Ж М: Ж ЗУ ї ї ї ї їх їх МКУ МКК у Я ї ї ї ї хе : о. МВ М ШОК. ІЗ 3 ї 3 ї З ГО Х ї х і 3 ї КК МУК М й І Е: о МОХ МО Зжхх : : і : Ох М М МО її : ї ХХ БО ОХ ОКУ ЗКУ х їх ї їх Ко МКК М МЕС с ІЗ х г ОМ дл МЕ ОКУ З УЖ ї т х ї ХО ОО ОО Кк УКХ т ї ї ї ї У СОСОК х о ї ї ї х ОО ЩО МА ОХ ї ї ї Ки х З ОХ МК МОХ ОУН ї хг х х ОКХ ще ОО Я Я У ї їх їх ї Я МОХ У Хе ЖЕ У ЗО ї ї їх БЕК ЗО ОО ВО МО Ме Б З ЕЕ ї Ех УКХ Я МОХ ОХ ху ЖК ї СМ їх х їх КЕ МИХ СЕ МОХ МУ їх ОКХ ї її ї х МОВ КО УМХ КОШКА ХХХ СХ ЕЗ її ї х МЕ ЗМО ВМО МОХ М СХ ну КОХ ї 1 5 ї ї КЗ ПО МОХ ГУ ОА ЕК : її З їх ЗЕ ВЕ 5 ВО З М МО 1 хі у ї МОХ ОО МОХ ОХ 5 Я З су х. їх х. т МО СОУ М МЖК У М КО о х хх: сек. ї МОВ ОК СХ МО У МЕ МК ї ЕНЕЙ а ї УХОУ У С МУ ОО МК С МО 3 Кк у ї к ОО Б З МОЖ ОО В МОЖУ 3 мк ї ОХ КУ ОЗ ХО с М сх КО МОХ З со х ї ККУ МОХ МУ ЕЕ т ОХ М дух ї УКХ СХ КУ Я М УКВ. СУ ХЕ ММ ву ї о ОО МОЯ М МОХ СКК оххккм х 1 ОО М У ОХ МК У У ке Я хх БУ КОХ У МОХ Я МКК 7 ж х МК МОХ І Я УК ї МОМ М У МОЖ ї Ь; ї Я ХХ ОБ ХНН х ї КК ОХ ГК оон хх. 1 ВЕ Ж ЗОЗ Ух гі й ї ОХ ЗХ ж і ху Хе ї ЗО КО оон х « ення з "У а ї ЖУК З Тхх й ще - з Я о: Кк З Її ко ооо г п хе сх що ве ох ку Кщ ХК Сх їУ ОО З КК х Б УККМКХНККККК у: ай З пок Кнк Ріда й УХУХККККК С УЗ ТІ вза хх ща ЗК ЕІ
Я у. ЕЗ5 ЧЕ,
іт У Се 3 3 і ї ї З ї ї ї їх я ни З Бе 3 й ї не ї ож ж Ї ЗУ ї МК чо Її УКХ Х Її МО ї ЩО І Я І З МО Н ОО Ми сек і МО ї же З х ще Зх ї : ще |і ех Е ОХ С ПО КК се ї і . що що Ї ї КОХ хх ОО КК хх х ЗУ УКХ МКХ ЗО ї Кекс ОО Оу 0 їх щи х КЕ М ВО Ух Км Ше: МО щ ЩО ху З: : КОКО У МИ ї ЕЗ 5 х СОУ х ОО Ж УНК ї х їх 3 КОХ КО 5 ЕХ АК З Ех ї ї МОСК КОХ ЗУ МИ ЗУ ї х ІЗ ї ТО ЗК ЗО ХК З їх ІЗ ІЗ ї ОХ СХ К ОО КУ с х х ї х ГУК ХУ МОХ ОХ Ж С їх ІЗ ї їх ХУ х КО х Он х ІЗ ї ї ОК ПМК Тх МЕМ х ї ІЗ їх їх З п УАКХ ЗУ і: Н ї ЗХ ЗКУ Ки КІ У МК У ї І о КО -З УКВ У ГО ОКУ ІЗ ї х ї Ох ХК Б МУ ОК ХХ МОХ ї ї хх ї МОХ МОЯ КО КО во т і хх ї що МК ща У ЕТ ї і щи х ВОК ОО КО КОН я Зх ї 3 а х ЩО ЗКУ СХ ЗУ ЖЖ сх УК о Й сек х ї хх ву МЕЖ МОХ МО МО ве КК о ї ї їе 3 М Е ОХ КО МИХ ї 5 КУ ї ї Же ї ЗЕ ЗЕ КЗ МОЯ СОУ ї ХУ ї і о х Ж ОМ Ж УК ЗК сх У хх ОХ ТО ї є МИХ У х ї ЕХ ї 5 Х ЗО З М ХО ВСЯ ек МОВ Зх ї ії хе ї І М ОО ГОАУ У ЗО ЕЕ : ї ОО ЗК СХ КОХ ка ЗОМ М СУ ММ іЧ Н х У КОКО х. Ох ХУ ТУ У У КУ У У ї 1 їх ЗО У ЖЕ МЕ СА КАХ МЕ ї КОМ і х М хх ХЕ х. КУ У Ух ТЕХ М ХУ СОУ Оу ї ї Ех Х З Ж ОКХ Х СО ОБУ М КК Я ї ї ої ВО о БУХ ЖХ Х З хе ХК КОХ У З шХ їх Іі що що о 5 . о І : уко ща ОО ЗУ ОО ОХ МО УК ї х З ке ї М ХХ ЗЕ п ХУ с М СЕ ЗКУ КК с ТУ ї ЕМ 3 е їх ЗКУ ЗУ Ух М Ух У З с КУ У З МОХ ї її ї ї ЗХ ОКУ Хе У МО У МКК МОХ МИХ М ї її ї х КО Я У ЗІ ГО МВ СКШХ З З М СУ ї 1 ї Ж МОХ В КК ДОК МУ ЗНА хх У М Х ї 1 ї ї ї МОЯ х КЕ ХУ ОХ ОО їх СХ ї 11 ї ї ОО Ме МО ОО ЕК У КЕ ї Е ї х ОХ СЯ х КО З Я МВ ОО ї НЕ: мод З ХХ ГО М ж а ОО УК ї ЕД семою ї ОО що ЕО5 ТЯ М МО ї Ххейхе і ї ОО В МОЯ ГО у М умовою Я їх УК с ММ ВЕК КЕ НОЯ В ї ех ї МОВ З КОХ КУ У ГКУ СКК МОХ КО нн ї З УКХ ЕК ОК ХК х ККУ Х Ге Х ОХ М нн х х ї ЖУК ОКХ МК З ХХ МОХ ЕХ М Х ТО МК сля ї Ж жк З СХ МУ АХ КО ХХ МУ ХХ М о Со х ї КУ ДУ ке З ЕО Ух ЗУ МИХ ОО КОХ СК. - ї ММК КК. КУ ЗХ КО М ш ХХ ж х ОО ХХ хх х - ЗКУ СЕ Ж ЗХ КУ ПУХ МК хх Ох х МУ Х ї КО КЗ МК СХ МО Х У СУ ГУ ЗКУ ХМК хх ї М Я ОХ ХХ ОХ МО х ЗА Ж їх ї хо ЗУ СЕ М си КУ ХХ М ХЕ БО ХХХ ї ЖК КК ХХ КИ. Ж ТХ х СОУ У ХОКХ ї ї ЕМ С МО МОВ МОХ УКХ КУ хо ї КУ СХ Ж З МЕ У У КО щ. ї М ЗУ МЕ У КК З МК ХХ х т: ї у З ОКУ У ЗХ У й їх х М МЕ ХХ ОО ВХ с хх. я ї ТК У ЩО ЗК МКУ СХ ІЗ їх- їх ї ОО ЕК ОХ М З У А : СО РУХ ЗО У ї Є ІЧ ЖК У КУ ее МК з я : МО ЩЕ ХК х Ху Тк Ї ОХ ХМ СК Ж їх ту хх Її ГУ Ко їх ХО З Б : шо Я Як ко я Н ок І 5 я кн Х оймиююй З і їх хх ЇХ ям . о і: сх х ЕКЗ ЖК: нення Й що КА ХК тих зх їх ? з сов ЗО їх І сксвожсжся ЕЕ я є х й ре МН; а їх ЗКУ Я Ку по вн в ВЕ їх» 5 Її ГУ У «Віг.
1 г ІЕЗщ ІЗ ЖЕК їжи мі ЕКЗ т х 3 ІЗ ж із У і ї ї ї х 3 ї ї х ІЗ ї г х їх м ї хаитих ЗЕ БЕК: . х ух х їх Е : В сну ї х ї ї ї ІЗ КАХ - х х ЗМІ ха «З ї Ес: ШЕ У ї Е КОХ ї Ж ох ї рай ї ї ТОВ ПУХ Ме: ї хе ОБЕММЯ МЕО Же Її МИЦНМ ВММИНМ БК ї МН БА ОК ще ї НН ОХ МЕТ Ж ї МИ КО ЖОВ ї Ж ХТО МУ ї МОЖ КК УМХ хуя пк ї У КО ВИМИ ти ух ї УК ОХ ї 3 ї МК ОО МЕ. ї ІЗ х ВХ ОХ ЖИМ ї ї ї УЖ ЗОМ ЖК ї ї МОХ ХМ МІХ З їх ї СО НИХ ї х МОУ МОХ ВООЯ ї : сах З ХХХ ОК ВО В ї шен ЗМК КОНЯ КЕ х ї УКВ МКК ТАМИ ОХ . в М В ШУ і Ї : ММА МА МОЖЕ ї ї. і ЖЕ МОХ У ї х ІЗ І ЖК Ж ОХ доех.
КУ ї ІА М КЗ п Ж ІЗ ї 3 МІХ ЗОН ОК ОКХ хх х 5 ІЗ МИХ ПК Х ХУ МУ Кс зай їх 3 ї МН ОБУ Кеш МОХ їх ї ї ї МХМХ У ЖИ ОС пе їх їх х ї МЕ ОО МОМ 0 ЖМИМИУКИВ ходкх ї х ї ї ОО ОКОМ ОКХ МУ ї їх їх 3 ЗКУ ЗО НЕ БМ ї 3 ї 3 І МО МОНЕ ОВО ВВ ї ке х ї КЗ МИ МОЯ КО ї ММ х ї ЕЗ МКК У БЕК МОЖ джу ЗУ ї їз КО УМ ОСМИКН ПИ МВ МУ ї З Її МЕ ТК ККЗ иа ОКХ МУ ї х ї МЕ КМ ЖЕНЯ ЗМ ЗЕ ІЗ ї ї МЖЖММ Же ЖИ МО ЖЕ МЕН їх ї ї Ми ЗЕ КН о БВ Ж КЗ ї ї Ха МУКИ МКМ.
В МН ї х ІЗ МКК МУ КУ Ж КИ ОМ у КЗ чкхх ЕОМ БВ БО БВ.
Б ї 5 ї ї КОКО ЕО ЖУК БОКИ У ВО Х ї ї ї З МОМ.
ОО ЕЕ МИ В МК 3 ї х І МЕЖ МИХ ОМ ЖЕО ДУХУ ЖЕК ї ї дм х ХОМ ХМ Ж ОК ОХ ОМ ї 5 ї ОО ВО СВ С НЕ В ї х ї ї Ж ОВ БЕ БОННІ МОН МОХ З їх і: ї БО МО ВВ Зо Б КОХ ї 5 ї т КО Б ОА М ММК РОН ї 5 І ЕВ ХМК КК КО ОК КК У Б Т с ї ї х ІЗ ІЗ Б я х Я Кк х КУ Се ТБ Б Тк Я Її щі й ЕК КИ Ж. ей фр Би ке ке З Кк Ба КЕ о кв ок й й ис о ЖК МЕ МОМ акт ою ж х х їх «ЩІ -- Бе 3 Х х ЩЕ Ех:
ОК мазігокю Я КЕНУК. Ден ЗК ще Я ще ЗТ ТЕХ як Е ї х в б екю х хе г: х сет ї шин ОО ТЗ ке КйКЯ їх х КО я ж . Ме КУ ХХ. Хх ЕЕ З ї «ДУ К КЗ хх Сех Ж КЗ Х хе ож з х ку АЕН . КУ ДУМ ххх муху Бу МАМИ КУ х хх х хі 3 сх з ОК Кн ї : ще 00 Ми ЗК що Ок ком МТ Х ке У Е ак як хх КЗ х- СХ КЗ ке х ЖЖ ї учи ектів кю канва КЕ КОНЦ ЯК ГАВМ
Ох. дк ех, «веб В ог о зі4ак хх зе 2 ЗБЕ х Н ї ї ї ї Її З ж її її ЗШ ЕЕ я ц зак 1 ї Тс ? я» У ї хх ї - : ОБ ЕНЕЕ М ві ; ЧУМИ ; х ЗК ОБУ ї 5 ї ОО ї Е ї МОМ УМХ ї Ї ті ож - Щ
: . |і | т ї : ух «М М. Н : ще ОР ОМ КЕ ок ї ; НЕ Шк ЕН і ІОН ку ЕЕ: З зі Ро, і ще ОО ЕНН Ше: ШЕ ШЕ: ЕЕ ШЕ ШЕ : ІБК ОК ВО ІЗ ї ї їх Ме Ж ТЕ ОТ ВЕ МОЖУ ІК ВИ МОХ ї ІЗ ї ї ї о Н зі ї Р Е ке і ОО хх І: ха Її ОК Ж ЮК ТР ІК ОТ І Я ВО ОК КО Ж М ІЗ ї : КУ ї КА ККУ хх Ії ї х КО ї т те З ін КУ З МКК КООК УКХ МОВ с 5 5 кі т. І 1 їі ре ІБК а М 5 БОРБРОВБРОТЬ ОЇ 1 хх ЖЕК В А В НЕ ЕЕ ШЕ г. З ЖЕХЕ МОВ ЖКУХ М ЕХ МИ КА ї її її НЕШШЕЯН х3 БО : Е ЕЕ о БО З СЕ ШЕ ЕЕ Бо Ні. хх ІВ МЕ ОХ ОКО КУ БЕЖ шІШ ЕШШЕ хх ХХ Ж КМ ОК КВ МЕЖ МОМ Б х ЗУ ТОБІ 5 РЕ Оті 5 Є І МК ОО ОО ВВ ОК Я Ж їх ВР Ж 5 Бої ху В МЕ МОВ МОЖ МОВ В КМ С ЗНЕНЕ Є . ШЕ ЩЕ Ту М МОБ ММ БО КК ЕЕ ЕЕ ЕЕ ше ок МЕ КМ ВО МА БЕХ ж 5 ОВ ОЇ ОР О1 І гі: ХМ У Ж, МОХ МОХ МИХ ЖК ОХ МЕ ХХ ЕЕ НЕОН ЕН ЕЕ Бі ен З ЕХ МЕ ШЕ т ОК ВО КО ВКА ВОК Ж ММІХ Ж ЖЕ ОТ РР ОтТІ 5; її Її Її х ЕМ КОКО КОХ МОЖ МЕ СО ШК: шу ш: ЩЕ ЩЕ ших ЗЕ ЕН НИЗ: ШЕ ШЕУ ШЕ КУ МК МО ЖЕ М КІ М КОХ ЕЕ Б Н І КЕ ЕЕ І КОХ п МОХ ЇЇ ОЖЕ ОТЕ Ор: 15 5: ЗЕ ТІ 5 І КОХ ЕМО МЕ КУ ско ШЕ ШЕ ШЕШЕ ЕЕ ЕЕ З ЕМ МІ МОМ Ж В, СК ММ КЕ ОБО ШЕ З ЕЕ ММ МИ КМ КИ ЕХ ОО ОО ї ш ІБ ВОЗІ В ОВО ї КІ КК ММ ЖАХ ОО МО НЕ НЕ: У ШЕ ШЕ ШЕ І ОВ ОК М ВО ОБ ЗР ІЗ Бо ї ще БОБ ОК КИ Ж ї ЖЕ ЖЕ ЇВ т 55 ІЗ хі ОК и ІКНІ ІЕЕ ОТ: ЗА 5 ї13 КВ Р В КА КК СК МІ А ОБОВ : ШЕ: Еш ШЕ ЕХ МОМ КОМ МК ВХ КЕ СА У іш ШЕ ШЕ ж МОЖ М КК В Ж КУ х ІЗ т ВЖЕ 15 15 хх З КОМ МЕМ ВК Ка ОЇ ОЗ ОБО БОЇ: Бі . І. ВХ ККУ ї хх їх її т 15 15 хі ІЕМ се во БОР БОБ ОВ Бої Ен Ех шу Еш ШЕ ТЕО МВ І Я ЕЕ: ШУ ШУ ШЕ З ВЕ НЕ ВЕ шк ЕН ШЕ ШЕ ШЕ ЖЕ Мі КЕ М Я МОМ ОХ ХХ Ж х Ж хх її 35 35 ІЗ хх КОХ ВОК МОЖ КОВО М КК В ОЕЕОВ ШІ ЩЕ ІІ МК КЕ ЕК ЖЕ Ж хХ Ж її її 31: 31 її хх 4 К ХХ ЖК А М МО М З ЕЕ КЕ щі І і. у щі ща ще х хх Ж «Крик ук вх рек дере нин нн ек нн ве нео ен УМ Ж КМУ К сн ї у У Ї ї ! ; ї г | Й Шо т й б 5 В ен же о НЕ ї-щ 56 й Ка «б ОБ ХХ кА М Зк М ко я в шу ТЕ ще как т и и КУ Я ЖЕ оре вх ОБ Уа м х у тв | З с їх х З чЕ З те Ікеа ЗВАТИ ВНІ ох КОКОН КМ КК кое й пон хо ТЕ се ваь Н МАО Кент ОК МОУ ІМ кож ОК ск дк й ФК УК егї Ку ЕЙ і ї ї І : Н КО ки кхах, І: М -к ЗЕМ я МОЖ ОХ АКА М З дх М їх ку: С КМ Її ї т 3 М їх х х ї ОНИ ЕНН і КЗЗ ВИШНІ ЗШ НУ Її ке З х ї 3 ТБ її 5 ї ис и хм ЕЕ ОН ВОЮ ОВ М З й - їх М М ОО ще
Т.О КОКО МОХ вх у Ж 1 Ве МОХ КОХ БК В : о шо і ва : е ж кеВ і її - МОБ КО Я КО В "о вадах хе ї «ЕІ Ж ЖК В Б ї УЧИ о ща Оу : Нео т ЕК М КО ї ІЗ і БО КО М ї ЕЕ: Р КЕ І ЕМ ШК КОХ СОКУ хх 43: ї он во Не ШЕ ШЕ щ-й ЕЕ С ОД СНИ АК ВЕ ЕЕ шу ле с Хо У ох ОКХ о ч : Ї: у 6 я ши ши г БОБ З БОКОМ З Б а ж Б УМ ВМ МО ММК БУМ КО щи же ї ож ММК їх 15 Р Ву І КІ Я З ММК ЕШЩУ хі ОЕМ КК її 35 Ух З КИМ дух ХК КО ЗКУ и Не КК ГКУ ОО ос НИ ВК І ЩЕ КЕ Ко НЕ І я ЕЕ ше : с сі ие ШЕШШЕЕНЕ ШЕЕШ ЩЕ ЕК ке ХЕ Ж ж ХЕ Тх хх ХІІ хх: І М КІ КА Б Б 5 З її х Ї ТК 5 ЗО ОК ВЖЕ Би ОМ ЖЕ ВК Ух ї ГУ 5 їх М ММ Ж КІ В ШОВ ВО Я хХ ЖЕ Ох с ХЕ и поп о Нв Кв маш й п и а в а п кв п зом п п ЗИ в В ак Ж с Фо ХУ їх х Є Я хе Ка с Ж Ж їх х Ж й КК сю Ко М Сея х тк М КОХ є п со НЕ М С С чо жІви КК щ- кв КВ Кю ше З ЧИ отв тих я вика х КЕ Муки М -а ДІЙ ї з З ще ІКТ А З ах їх . СУЯ ЗЕ Хек і ща Контроль СА «Фіг. 7В ЖЖ ЖЖ я З і ж щИ ЗК ї - ї ЗУ ще МУК ! І І ІЗ х - : е сх у У ЕК Кт ща Й КВ ї М - / МЕ 3 МЕ я с У ї . і ща ЕЕ: : З ОЗ І 5 й : ЗХ ЗА й 5 ХМ ще А х ще т КЕ хх - т і. в ні і. ВЗ Б сх зу Її Б КЗ ЕЕ З МО : ії: ті їж ж ке с БА и М х ЕЕ ЕШ КЕШ жо ЕЕ й З ОХ Я х у Е « З : Ко ож о що т и и ів -и Е х Я я хи х ЕК не Сх ти Ж нн, хо Ії хх хх ІЗ З . ХХ Я х Ж МК М УК М ще : ї Й т і х Х у ОХ ЕХО с ї ї ЯКУ її її ХЕ 13 ЕжУ ЕЕ хх й Її. і. ОО СУЩЕ ШЕ, т НЕ ЩЕ Б ча ї Ж ЕХ М У ЇХ кох хх - й / ІЙ ї т Му ЕК ГОООУ МО КК ХХ о КО ех ШЕ К П й ї хо КУ Х Ж х. х п З щ ЩЕ ШЕ о | ! ! КУ ї ОМ М ще З МУ МЕЖ 53 т Б Ві Б ІЗ хх Ка ї ЩО МКУ ХУ ГУ М ЗК М ї Її ТО ЕЗУШЕЯН щі шк ЇЖУ М М М М ГУ МУ. ОО т 11 1 х її 35 Її З ще ї Р ІБК ООУ МЕ МО МК ЧЕ БЕОЖЕ НЕ їй с І ЕЕ Бі ГЕ ГУ ЗЩЕ Ж ЕЯК У ГО М КЕ КОХ З МЕ 1 ЕОР ЕН Во я ХК МОХ ГУ КУ А КА МК Ме х їх 5 Її ЕНН 3 Сем ї х БО М ОЗ щ М КК І ї їх тхї Що Жодне з І ПО п що ОН НИ ті ке ; : о ХЕ ХХ х ВО У КУ М хх У 5 . й ї І ! Ер хх М КЗ ККУ ЕУСЯ ЗУ МО КК ж: ЕЕ Ме : ц що її . ЩЕ М МЕ с З х їх т СК шк Б хе ЗІ МАЕ ОЗ М СУ М КУ Га ш ЩЕ її у. З З КЕ ГК МА М ЕС МЕ З Как щу ЦЕ І Р . 5 5 ГУ З Хом шк ЕВ ХХ їх КЕ МОХ БО хе КО ММ Ух «о ІЗ М их С Ма х С. ККЗ. МЕ КЕ М М М не : тя х їі Я МК С ГКУ ЗО : це о ї М М М КЗ ЩЕ КЗЗ М. : з ї х х З ХХ ОХ Хе ХУ ХХ Я ЗД Б Са тя
ЕЕ. МОХ Ух ОКО ТОБ ї ОЗ ОБ х щО ще ки ту " ; КОХ М НК І - : ІБ ЩЕ ОМ ї р У їх ЕХ хх я : і КЕН Бу Са ще н ТК їк Вже й Но : Я ср ке шк КТ х3 ХК ня їх. х х з Кл о - і: Я З й Б) у Про» г Кг ох нище ва Те хх А, ко. чи У КК З ЇЖУ У КО Ж кої - БЕ: з ЖЖ нн вало ів сх її дну зна УК В кот І ЖК ЗЕ м В сх Ум НК, Я
МНК. З
ОМсВЕ МІ ук МОМ Орях А і дк КЗ У с ж х Я З МОВ і З ІЗ ЖК М ї Я і ве Б ВОЖУКИ Ул хижі З ЖУК УСІХ Емі ї МОЗ ЕХ Кі БІ УМ КЕ ЕК ІІ КЕ З ЕХ і КО КО хе Її БЕЖ КОІ омх У ІРО БО З БА ХВ КАХ и іо БУМ КК ка ІБ МО Б о І ЕК БО КУ ї- І БО КО ЗХ У і Кв і КМ КО І Б БЕЗ МО В Ж В ВК БоЯ з М М З срок; 5 КА М шк 3 МЕ ОО КО -е КЕ КІ Б ВК В КА Ту Ї ї МАК ГУ МЕ ВК ЖЕ ІЗ Її ка ВХ Б МО Я ї ЩЕ: ї В КК КО ХК ї ше А хе з ЕК ї ЕКО М КІМ Ж іо ко 5 351 5: хх ще Її Б КЕ МУ МОВ КУМ ЮК ж Ж 5 5 5 х ї с І М МОЗ ВОМ ЖІ У СКУ хх х. ЕшнкЯ М ЖЕ ЕКО МКМ Ж. БО х АК ж ж В ах їх БИБІ МО ХК ОХ Б шах Ки Хо ОВ ХУ І хх х їх м шов ЕЕ оо НЕ Ше нан ЕІ М І Ї 11 5 11 ЗХ іже 55 І ІЗ ще М МОЗ МО ШОЕ ЖУХВ КУМ В х 15 ХЕ їх ХХ ЗЕ хх 1 пии СО МО М М Б ОХ ОО 1 : х 51 55 ж 55 ШЕ ЕЕ ШЕ щЕ КУ но о НИ НЕ ШИ и М НК НІ ЕЕ РЕ ОО ОХ КО КО У В НЕ У М У НИ Я НИ НЕ Ж : 3 ї 3 ЗО КОХ КУ ОМА МОХИ КО КОМ ВК М БУ ЖЕ т ВХ Б 5: 5: ох т КОКО ЕХ ОКО МОБ ОМ їх 3 ЖІ 55 ТІ ТК БЕ о Не ес Ко ОО У КЕ НК В и В ВЕ й Ї х ї х її ї З ї хз ЕЗ КО З ах С Я НЯ шк Сея х. т. хо. їх: А Жака М ву Мои а Ж шию Ти и ОХ УТ, Вр КВ йо Ки ЖЖ ОК, КЕ мо А ки КОТУ Ж АЮ Ве ее хе Се г г м яке Б ІК хх іконка - сх ІМЯКТА ВА; Е ОБОВ її и Х ОМ НИ НО ОС ЕВ кеонтТЕль х «жа зе. ТО ІЕЕ КУ
Ох ех Же Тах хі КЕ же жи х : ї но і у ї дув ЕН як КМ «к ї ї х СУ і я З Б ех ТЯ ГКУ У В ЕХ че РЕ, НЕ З я Е УХА КЕ КЕ З з СИХ а ї М ЕХ Я в їх ЕМ КО МОХ х У М М ХО Р ЇХ Я те Її МВ КАК З ам З ЖЕ МОХ ЕХО В І В А Я вх МУ ОХ ККУ Ко ХК. У У хх сему ТЕ й ЗЕ ЗХ о. АБО КІ Я Тк ГБ хе В ЕВ Ж М Б ї ї МУ Хе их Зх 3 З РОБ КК 5 АХ ї уко НЯ фай жене шкі Ше - Ж МОБ КОХ МО ОХ жа ах ВХ х ЩЕ ЕЕ МНН Ж ох
Щі . Бк ие ЩІ ШЕ ЕЕ Каган КК (Ж КУ МК ВМ Ж ЗБ ОБ; їж іже КО ; З МОБ МУ МО І Ж Іі ВЕЖ 3 : ІК ВО КО В В І Її ОФЕ ОТ ЩЕ ОБО То; хек І КК М ЕК МА В МЕ КК ше ІЗ В МК В М ВК ЕН ЕЕ БЕ БО ї і МО Ре БО Ох МРІЯ 3 З 1 ІЗ МЕ ВЕ ТІ: З : А р ЕВ ЕЕ ШЕ: ШЕ ШЕ ЕХ ШЕ у ХОМ С МОХ МОЖ Ж ПК КК КУ її ЖЕ т ЩЕ ЗЕ КВ 5 5 хх з КО М М МО МОХ МО КК Її ТЕ ОТІ х БОБ ік жи БО щі Б 38 ЗБЕ ТЕ ТТ РОЮ ож пе ОО БОНН НЕ ЕХ, БЕ ТІ З 1 5 Ух 6 інн евініинн Зарінерінннйчьх оку КЕ МВ КК В КЕ КК НК НКХ : ; т КО ЕИМИК ВКМ Ж КЕ КК кв сх 5 ії Е и тектререртють Б ше М; Ук сх й Ж Б їх «КК ків, їх - з З ОК с ка г хх Я, же кхя ка ж Бо яру що У о, З Ж ЕК ж ЗО МО Ж МО и ОК Ж ду ЖК й ик болю я ср ду ув ге : : Ко х шк 5 ШИ й й й ках й ВНТУ ВАМИ ЕКО і й са. іх х: -Я УНН щ Ж Я ї ох З езуккехвх п МАВ Кантволь во
5. хх ЦЕ ТЕ х ЕЕ х ж репліка Ат вод контроль овхх й І Б мама Н же ка Ак ою ж вим МН є, шик, Й ! ; ! ! і ї х ї Ж усе зок : Її Н ка кі мене у у сеї й ЇВ ШОК НІ де і ї Е ВЖЕ о, В і: Ж г ; «8 і: НУ ї кі її х Ех ї ОЗ: Ку : хе МИ кі Кк Ка КУ х 2 Ж ї шк ШЕ. щ щЖи в Пн ям ОК Мк КОЖ Х І о аж ш т 1 з Ач вич ЖІ ОВО НОжКОІ а «КУ РКО ЕЕСЛлбе ом Бо тт ІК Ж А ОХ лах КУ Кх ! М точи М Ж Ії ЖЕ МІ ке ке ІЕМ ВО 5 МхЖМі МОЖ НКУ 2 с ї ЕН ГО ї в ї КО : Е В я : Ж Ж Ж: ЩІ ІА МІЖ Ка : ІРЖІ 155 А І ОК НН й ща ПЕВ МІМІКА Ж БА: хо щу кі І За ІЗ І яке МЕР ЖО Ж: З ТЕ І ІЗ КЕ х ТЕ І 1 ХНУ ї 1 КЗ ЕХ Ма І Ж І Ж І ЖІ МІ КУ Ї ПІБ І ЖК 15 ІБ і шу Б РК І 1 Ж 3 1 3 З КА ЗА З т х й ОМ Ж ЯН МВ їм шк то ще но 2 Жуля іа с су в КУ я Я КК - «В Не хх м но ен Не 5. - : зах Жоуют пи м и ; се ДАН і мкк пи Кк Фе що ри ісж кочцентрація МАВІО Тека - гід АтТідшхуювлі ве. БА хо Ме сумми ї Б КНТ оле Я КОЖ мал : ї ЖИМ МАТІВ : Ох Му уу ум юю юю джу КУКНХХ х г ЖК ї ї ї х ї Н мії Й КЗ деякої - ОК : Кз -е ВЩЕКЖКЯ ї - Я хе В : си ї т в Ка Її Б Б у Кая : КОН ЧН Н дтмнетя ЩА жи 5 ої а У ї сонник нн ння нн Ї зл ко - ША МЕ ША КЕ Щ Ж дп З : З З - 2 1 Ж «5 х З х й що Її ї АаМУХ осн 8 їі Б КО і. І ІВ т де їх Ї ВО Не як 1 ЖЖ Ж ООТУХ жа її ГУ - 51 на НУ що Е лю пан о ну і ВИ Ж 0 3МЕ ЗО ЕН ї еоосуючм т 5 рееежжянняжннттння шо МЕХІКО Б ке КН ма І ЕК і Ех З фр х їх їх З є х С х З зу ї з. ТРОЇ МОЇ Ж І Ж к Ії ЖБХ ГТ ЖМ о: Ж Ку 1: Х щ МЕЖ І Ж її: Ж ОМА І ВХ СК БУ Х І ІКНІ ЖЖ І МОЗ Ж ОЇ: ЖЕ ОЇ Ма ОЇ Ж РОМА Ії З Не: УА ЕН ХЕ УЖ І КО Ко ТОЖ 6 Жду ж І НН. : 11 83 1 Ж 3 Ж З А Ії 5 І Ж: МОЗ ї г 5 х КЗ Ж г сх Я БО: я 7 З ех о ше а МЕ С М ве Не и ВЕУ МЕ б М с В НЄ же З й що виш ї щу гу ВИ гаму іга МЕ КОМЕТИ КОУМОХ пакт АТ кат й Ж ІКТ
«Е.В дмуть І ЇТЗ Кодегмх хх оті 1 14 вОонТЮОояи ШУ їх Й Т ОЖМ кдд : У МАК НУ й КК | МКК ї ї «ЖИМУ т Н ше МЕЖ КИ у я о В її щі г 3 Н У т : Б х А поні нуту НМА З З Мі є їх ух ща ях НМ: ї ЗУ У М ТОНЕ ї Н Х ї і Ж 1 З їй ЕХ Мі Кк З і : ї Ї Х : 8 Ж ОО У Ух ци Я о т я і я ї Х живий 3 З а У ОВ. 11 ОН Ї ЯМ перу ти : ЖОМУ 8. ЗЕ і І без З ко в ПЕ ОС ії з М УЖ Ії Ж Є УК ІМ ОКХ ря її У Х КУ Я 1: М КВ ХХ Її щі БО УКХ Ка хх ії - зчмни іі МЕ: М 3 БОР Ж 1 Ж І ЖІ І КЕ Ж дм ШІ Еш нНни. т нЕкю 15 Ж ОЗ ММ ОЇ ЖИ З Ж Ж: Ж І ВМ КЕ ї ТІ Ж І Ж І Ж І Ж 1 Ж Ж З Ж п КЕ ї ТЕЖ ІІ ІІ ОВК Н НКУ МОУ 1 Ж ЖАКА І І ї ж ше же МКК КК КВК. жна анна ми и Де Є ДЕН яв яв яв ве он ДЕ о ЕК У. І ТОК ТУ Оу с течі ВЕДУ ках хх Мо І уз концен МОВІ тки іш МЕівниїмлі шия щує М М - ТІ: спідпімммимци її дим МКК О пмущ В НВ ТЕБЕ, ОВ дев КТ ДН ТНК г амжН ВХ ї сл сови сонна лвнний інн ванних нини ининіннния ЗЕМ К» Ома ева фуунех Ї ша Рона МОНРО є Беннжо : З ж : І ї х н х 1 ся і: 7 КЗ ї х Е сх ; зов г 1 ї ше КАША З мому МІХ і 4 Ходак Ком МАО ТУТ ЦЕХ дмичхой сшакфуня Н ; щі : сем МАК ее Муза ум ПННТУЄ Н й і в. ЕК че Бепумо є Контур Я ї Ж Х Н ; ї т : с ши ї і в рон Контуранль ів ; КК З я свя мли кл юки 2 І В Що; ЩО їх и я Бк ях х КЗ жк з я Й ї БУ зок ман нн щ-е ше ї не х. А - ї ПО» УСТ сен зно: кн «Е п. 7 ї Мас їм ме Як К: : Н х ї м. м ОКО нн семан син мин нн
Ж 5. ТУ хх - -й -ї І Н КУ Уч МмтУ міх МУ і лю хаті ВюЕННДНВМТЕМНЦЕ ВНУКИ ОК АКТА А з й ФА
МІУ Кісти му ому УХІ и Ву МИ ПЕС, сковвана памаевтмнин мумії е печу я я ую я яю я з я яку яку у я я уч ин, х ге Ко г їх Кг ї т ї ще Маму КТ вата А х х 1 ї їх ж У Й ї дк Ф чо ї 200 поем Кк Х сід де І чна 4 є гі ? ї і ЕМО УЧМНЕНОХЇ мур Кк ДЕ : ї и не ин о, сш де КЗ З їж оо НЯ пу хх ІЗ «ч я і х КУ В Н и МОЯ ЕТ такі в МАХ І х Її Уся 5 о К; ї ї ї как х ї х до места Х ще Ж ж КЗ ГНЕ пт У 3 КОМУНИ Я ОД НИЙ - то» Кентрадж ее ї х ї ех п Ки х : Хх М ї Ка й ЩІ я сна Е х Ез х Х Млдлнетдллинтелалатжхлднитядюлят хуя ткциеююсакя юю ня юнняння ! п м не шик ник не ання х З ї Ж м Ж ї БУ дк З ЖОВ ж и НН
ТАК. НЕК не ва ВИ Хижак ший МЕ Ж Е; МЖОКАВА ние ех ЗИ ї х хх. х КЗ КЗ В ї сему З УДК дет тую ух ут ук ААУ АЛ АКА АКА ТКАЖТТЧКА Ще КУ й 3 Ук Я п и х хх Кочмцевтрецка антена мов мету а сетсн СУК
«в. ЗВ ск Сас их Й 3 УК 3 ож пох я 3 ж ЕЗ сх зліех ЗБЕ ІЗ Я В Х й І Я схо 2 се ч ї м. У КВ ММ ї ї хе хх ї : ж КН Сех де В г -к : ще ж З ї не З Ї З м У М Ж ї ї хе ох ї ж ж ОНИ З зер» я «МК фен се ше с я МИ ЗК СН її Н ї ня ї ї ак ЗЕ Б Б ЗБ ЕЕ » Кошеня Її От Ви М М сх ї ї 1: і Ох роги нд. и НН З М ЗМ ФУ У: хї 21 11 Її їх ж З З щи ЕХ - 5 5 51 ї 3 її т: її з ек и М І БЕ ЕІ: її її її ї НУ ї ше и М ж Б М г 5 із їх їх їх Ох їі їх с І З МН МН НХ З 5 ЕК хї ще її: її ї с З М В ще ЗІ їх ії Ії ї 1: ії: Ї ще ех ЗЕ Б З МЕ т і Е і її її 1: 3 ко: и М І З БО че ІЗ ї Ще її її Кт: т у МО ж Ж не МОНА Ех ї її її гі їх її її ї се МОНУ З з З МОМ ее З З ї х їх ті 1 їх 1 хі ї СК МИ ох А ОН ІЗ ї ї хх її її її х ж М МК и З хх її: Її 2 1: І: : Ко ек Ки МЕ БО ї ї хх 13 хх ме КУ і и ЗИ НИ А МЕ К ї х 7 1 ї З ї ше шк ши НХ Я ОХ ІЗ 1 її їх: її ї ї ї. ї УК ММ М КК ЗК х Ен ЕК її Ж. 5 шк ї Кн а М М М ЗО її ЕЕ СЯ її їх Ге їх Ко: я Ки З М 3 5 їх її їх 3 їх Ко: ї зе Ки ВОНА МНН З ОН ї ї її ГУ Ех їх: іще Її и М З ОМ ОМ: її х В ї З їх: 15: 7 и НИ Ж ЕЕ БЕ ЕЗ ї ГНН хх її хх 1 ї ки ОО Я ЗК КОМИ ИМЯ - Ж Кк і її її 1 ї ке ще ще еВ ЕЕ ТУ осонні оовн ДЕННЯ їх кое З НЕ НЕ В Ду ме оди се ох ре он ск ок кн ве нн в нак ен нн вн нлннн она і х З хх. ся їх їх са 4 х «ком їк Ме Ук -3 як Ще Ж Ся я дк се ЕМ М мм ОА А ЕС З МЕ А НИ МН А зм ши А А Я си Ше: ША ШАНС МАК с Ше ШК й ШИ ИЙ с са са дк хх З «М МЕ Я ке: ШО М НИ Ки В я ? Кона як СКЗ Ех ко ке Хот яко х Ж Жах Ук Б ся Ба б? ЗК в ка чне ОА
ЗЕ НЕ «КІ ТЕН я ; ЕЗ З 2 є ЕК Я ї ККУ : х ВХ - тк Х су КЕЙ : нки їй се З ЗХ зх т ї М З ї ек х ї ОН МН Х х У х ди ту ж БК ЗОН. ї сх Ко о ЕН ї ще Ох ж ЗБ Н СЕК "5 : ї -к МКК ЗА ее ЗХ Н ЕН : З Б З З ше г. хі ї ще : ме и ще М Я І Коня яко ша НИ З НИ ЗЕ ЗЕ хі І Кодені ї ек Ж ЗЕ ж Б ї т 1 ІчкУ їх Жоден, ТУТ и жи Ми З НЕ З 3 га 3 її ХО Ж жену Ме и ще и и ЕЗ : Б хх її ж -щК : З Ме ММ. МКУ ну ОН ї 3: хї її 3 ї їх ї : Кн М ЗМ МИ НИКИ ЗОН: й ї ї 3 З 15 х: 1 ї -же«нф« ще Е ЩЕ Б ЩЕ ун и в ч мя що Ж СЯ жк Укох х х го к ще МК Ко. хе Ж у хх с: Ж СК х Же ще КО АК О АК ОаК я а Аа аю «АХ хї ач Ух ії ЗА щи З КОХ 5 - КЕ ЗЕ А А ИН кв ИН Я у; ее ск що як Ка «М п че С чи я «М -Кх ся ще че У «Б ЕЕ я Я що х з ко Я х хх з -щ-о: Ся іх З в С х і: Е: жк зо як. В Но «кк ї ї ких ї м же Б: З 2» х ї : че Ж ; : ! «шен с МИ ї т ЕЕ я С : ! З й ОО ЗХ ЗХ ле і З УКХ ПИНК КИМ ПИШИ : КЗ : ОО З З. ЗХ овюя ще х С МИШКИ с МНН ЗХ : Ж дя с З З М Е «ЕН і - г зве: З55 З 55 Б ох ех ТЯ х ї сойки З ПИСИКИВ ИН М ПИККЕ х Її ї шу ЗЕ НН ЗА ЗНА ЗОНИ ЗОНУ т А ї . . во ї ще ЗЕ У Б ж БУ ЕЗУ Н - : : її їде де А ШЕ З В х х Х дляяйлняти ВУну 1: її ї А ЗБ ОО я ПЕН ЕН СЗШ 1 її ЕН її: ЕН ї зи и ЗИ А А ЗО хх ї ї їх: її їх: ї щ-Щефве се: щи МЕ 5 ше Ж 1 її їх 1: х її ті ї ке: МЕ ОК З М о СНУ 1: х З: її: 1: ї -е ее ОВ НЕ ЕЕ Б рез: Мк М МИ ШЕ ШЕ ВИ ЖЕ ВИ ЧЕ ЗЕ ВИ З З ЗБ 5 и и ЗУ З ЕЕ х 4 г 1: її Її Ко НН с ОХ З
Ж. х 1: КИШКУ її: їх 1 ІЗ НИХ и Ж У ТНК Ж ЕЕ 21 г її ЕН 1 шк ех с БО А ж. її її 11 її х З ме: КО ЕЕ Б Б З. х ї 5 і ж хх: 1 : їх ї жк ж соки ЗК МИХ ї ї 11 її І У ї їі ї за Не НЕ КЕ БЕ ї ї їх х 3 і її хх їх зи НН ОНА ММК ММ : ї 33 хі її її ГУ ї ке и М НН М КО Фобос ; щем дексу Хлад : Хо ех Х з лях се: вх дон КК - ОК» СО. же х Фх жк ж а Ох Я с ск ся Б У ИНА Я ке од ЗОНИ ще ха сш и Ши ШИ о ША Ше Ше ех МАЯ ОД и а в и си М а и ШИ Кк Є ек КК М ее ЯК НК М в я ак Я У М ни в и КО ох ОМ КУ ч Ат дк У ТУ ас: Ух Ж м яко яко ще В - яЖх ку Ка х Я на Я ух з Ж щує хіх ВИ я Є
Контроль Мав'д І ча . ск ї Фа 00 чаб5 ФАНПах ше ше і ви з ї х х ї ; нн ее і З 9 поккнннанкндякнн і і Е реттсттютнснк ї х Ї п: : ї 4 : Н вий ї : ї і Я : Ці Й сон ! ГОщня : : | Ї і З шк ї : ї Ак й х ВИКИДИ, 5 с х СЖААММИ СІ ї ! ї Од і З ЕЕ Е і З ВОК і Н - ОА і і 7 Ж: ОЗ в і ї я ТОК ром КО :
ОЗ. ша м ! і Коетвиватья І ОА Ше Б я ! З НЯ і ! ї ї . і : Е кеш і і ї ЩЕ Е Е. ие Е З - й «ЕМ ї й ОЗ ї шо МЕ ше Е й 4 ! ще їй пкту Х Н ЗКУ ї ноя ла Е «по ї У ік с пз в і вк ув я «ст я т 4 МЕ Кк Кк сей, т м зр ЕЕ У ВН НИ м но ЕЕ А Енн га т іеснся знан Мр іл го А | це ІЛ шк ШЕ Її був ШЕ І й з а. і Ах ше ще | Ж і ! ї її Еш і чий ОО | яд й Б ЩІ 1 ШЕ ке і Не ше НН Я В) пл і З НН. Е : 1 я: і : жу 1 І 4 ПОНІ ВК : : ГтдиЯ З ії зе Ох ; що п і РО КК Н Те Я і ї і: Е ЛЕК 1 х БІДИ ї і ї В. ! о ї 5 МЛЕД НЯ і ! ке су ; Б ; : с З і Що З ке Кі і Е ! не нщЕ СК І НО є: ХК ! їх Б. ! З Би кеш иа ши шин:
Ту. х - їх ще КЕ ХЕ Є Кф нон нн нн нн нн нн миня
Фіг. 100 й «
зЕда- МОВАХ ї ж 3 я ж є ї г жах кох. КЗ В ЗБЕ сс ХЖКНІ Я зи З: З х а ШИ З ІЗ з Х З ше хх ї ше 3 МЕ ї ших ї М и МЕ В ї ЕК ІЗ ек до и хх ЗИ БОБ: тт: Ми ЗБ В С А В зов ші ся х шт х птн хе ХНН М ЗХ - ОБО те ОО ЩО ОКУ их З М 55 ж 3 ї її т. 1: Ж дних ух МО о МОХ С ТШХ же її: її ті 1 їх т Хо ожину пе А Зо и МА «же ї їх хх 1 її 1 ї. УК ВХ ж М МО ЕН ЗЕ І їх 4 1: 1: їх її І Мн: я щи М ОН 7 й К ї КО х 1 : ї 1 ї З КН М ЗО ТИКИ Я : ї : Н їх ї В х : Н Н ; З я МИ УКХ її 1 ї 51 їх: З ВЕ НЕ ж ЗИ З ЗЕ ЗЕ ЗНЗ В І - и СЕ М З ден 3 її 1: 1 ЕІ 11 ї Мк: и Не и М КЕ ї її 15 т 1 11 ї КОСИИНИХ КВ ж ЗК А ЗХ УМАК ОЗ ї її ск 1 їх її ї ЗЕ МОХ и М З: ЗМ ши шк шк ШЕ МЕН ШЕ 5 5 т її 1: їх 1 ІЗ щи ЕК ЗБЕ З 5 5 її хх 14 А її: ІЗ зе ще ще ЕЕ ж 5 їх ї ї ї їх ї ї ї НК КК ЗХ о ВХ ЗВО 3 1 їх 1 їх 1 ЕІ ЕМ ІЗ о: Х НЕ ЗХ МО З дн ГИ ЕК ЗХ 3 15 У ок и ЗЕ ОА КОХ Кн нн нон зно інн вин и знань - Те Х у с. су есе айв ав й нн ни ни НИ НН. ША щих ше шк ше Шк ША Ше ШИ ША ШК как а М и и М суді -- Же - ХХ У хо де со «3 КЗ ОКА ЩО З ЩЕ хх ех ОХ ЩЕ З З КК Ж ях кос ше: ше и ШЕ НН ШЕ В ню ДЕ мий з пок й й З ви х Ул Ко
Н.А Стік ПЕВ ОовИиМ Уж ІН» ї Ку ї Ку ЕУ дО З теку хи І В З ВХ ох КЗ ше Ок ЗВ пе ї МК ОХ я х М х т Фон же 5 5 ВС Ех ЕХ ЗЕ СО З З Я аю ня Е знан ЗИ г й ше ЗК З ЗО МОХ соух 5 1 Ен о ЯН : дККМК ОК 5 БО З 5 5 її 11 їх 4 Ко джнекюту ще и ЕЕ БО ЗЕ ї ї 3 її її РИ її її ї ЗИ З ЗМ З ИН 3 5 т: 13 | ГИ 1 ї мак М НЕ ЕЕ ВЕ же
Ж. х ї її: їх т т: її ї МК зо ни ЯМ У ИНШИХ ее: ник ЖЕ МИ ДЕ З МЕ ВИ МЕ Я МЕ ВИ ОО С Зх Ох З СУШУ її їх її СУ її хх: ї ди НО З НН З ЗХ 5 1 1 : їх А їх КЕ їх: ї о: ж М Б І ЕЗ ї ЇХ 5 їх 3 її її х ИН Х о З У ОКХ. Ї ї її З її їх ї КО: ке и ж ОХ г ж ИН ЗЕ Я ЖЕ НИ І МЕ НЕ ШЕ НН: ХО и ОХ З ЗХ ї ї їх хх ККУ їх 3 ї СЕ ОО ОК ОХ ІННИ КИ - ї хх її КУ їх 1 КУ ї СО М ЗХ ПК ИНА пк в НН КК НН В М КО ЕК Ж С с» хх хх же х Б їх Ох с. М че «3 ШИ й 53 - Си З СО Я 0 с у ЗА ША ШИ ШИ ША кош ши Шик ША НА я А ША щі З я М І НИЗ У ки а А я ке а ШИ ОМ о З «сх УК о в жк ще СЯ «я З с с чХ КО СО хо Х ох - - я У чо Мом КУ ко з о й ча х Янг ІА келій кх КВ ІН В СЕН хх МО ту ІЗ й ІЗ е ї ї зу сх ККУ хЕ сем Кк х ї т ї ї ж х ї ї х ї 3 м х «КЕ А ЕТ ЗННВСЯ ду ЕНН СХ ее : х ї - Б веЯ їх Е З уке БК 3 гЗ А З пух ї ще НН НН ж ї - же ххх М и МН НЕ сани УЖУ в: ШЕ ИН ж я й ж ЩЕ ТО Р АХ рен им ук ДО о З А З жави ВЕ УНе НЕ НЕ ШЕ ЗЕ НН МИ НН: дня МО ОХ З В Б З ЕУШЕУ У хі її Її здежке ї Н ке ек З З З тк ї її їх: СКУ ГКУ ХО ї. и МН ВМО УНН А КК СКУ її хі (У ї Ох х з Ми ЗМ ОН Ж М и шини ше ж ШИ Ж ШИ Ж НИ ЖЕ М М и З М Б з ЗЕ ЗЕ ЗЕ ЗИ: З ЗИ ЗЕ ЗЕ ЗА З: СО З ек и Зх ЗО їх ЕЕ хх 1 ЕУКУ їх у і ЗНЗ З НН ИНА ЗМНННННЯ КЗ їх її СУ 51 їх ЗШ ІЗ З а МН НН НН НУ - її її ЕУЩКУ її КЕ ї ще З 5 щи Б іден в Ен нн м нн нн и о щк же ох ск ям їх З хх зх їх з їх щх СЗШ я А МК А ЗМУ Кі МИНЕ ох У БО ША Ше ША ШІ ША Ши: ШК ШУ х3 Ка ще М ШИЯ ШК З МИ: КеНКЯ У ко А Ми ши ДЕ КЗ М СК ек КК - г в УНК М км В М М о а: ШЕ ШО ДЕ Б З » Тв - Ж х о МЧНЯ х Му Ж Ж дже ї З У.
ФОН з жк Во б ежі рим. Ух. Ж І Контроль НМ х о в ре НИ ЕК; Комі ка МИ ї ї у хх «2 ї ї ї ІННА НІ ї ІЗ «щ ї кусіізіІвки ЩМОБКІ ї ІЗ ія. БНАУ ї і її за маками і : і ТО я 5 ї КОМ і: с ї х 3 ТАх х ї ІЗ З за ї БУС Її ї і ЩОКАХ ї К- 3 ІЗ 5 хх ї ЩЕ З Е : х ї с ї В фо ! ВУ ї і х ї Ох І В Бу ї М 4 І ї ї їх ПУЕ, р т Її Її ДЕК їх Її : гу ї Бе ї ї гу : БУ ЗЕ ії ії ІЗ СИЛ, ї З Її ШАМОЖК З ї ї ї ї ой ї ї 1 З ПКУ ї і : що І Кок ї В Що Н Со ЗБСЗ Н ї які х шк ї ї зам х МК Х І о лІК ОХ х ШИНА ї чех ї ШК ї Ї ї З ІЗ х ї ї т і: ЕМО ї пи їх ВМ З ХЕ З ї ї і З їх ІК ї ї ох х КИ ї ї ву їх ЕЕ х ї Ж 3 ПОКЛІН СХ І ї З х ФТІ ї ї БУ ї КО ДИ їх і ї зу х ПАТО Н ї х ї ПЕК х і ї 3 в ення ї ї Дек КК Ку ї ї 4 ХККККККХ ї 4 ККНКЕх З ї ї ТЮЛЮ ТИ х Її ДИНИ 3 З МИР ОЛІЇ. ї 5 ШЕ Х 1 щі з ПИТИ І: ме пе ЮТЯ, і м-е жіх З ШЕ її ОЗ: ВОК 1 ХОМ З ДИНИ ї Ж ІЗ Б і хе З АКНЕ ї Е: МОЖНО ї ня З ЕНН ї З «ЕК ї хх З ПОН ї КУ ші ОК ІЗ хо Х СК КАН, З х ЕХО ї Хе хх. ОН ї хх В. НК ї ЖЕ УЖ ОМАН ї ТА ех ЗХ їй ІЗ х БІ Сен ї Бу БК 3 55 КЗ ЕК ї ї ЛОКК З хх ї СИН 1 х З ї ТХ 3 ПКЕЕ ї 3 З : Жде «їх і ЩІ : зу зи : Згу ОАЕ : - Іду то - кт ї СВУ 1 ЕТ ї ви а ки Зк ени Хе укц у р ук о ку рю ре кри хоху М ху с Ж ки ле Т т Її Зх м З Б зх «78, чі - зи з ІА З БУ Б Зак ІК їх заг х Гух З В Х Ук М ТК СБК З Ем ІБ тегу Е іч Е я в п п хх й
5. в кавою ДИКУН КАХ КАК КК КК КК КК КК КК ке мкм х. Как ї З тк. зикожя Я ж х з : 5 ї Ек. х щ НУ уки г І х КІТ БИНЗ ЕЕ ї з Ії Те За хр Її -к в ЗХ ї 5 г НЕДОК ЕЕ КЕ зако ГНЖНрРОМмИ І ОК й х ТОМ З с твдо а Н ХОККХ : З М І ї х ї х ї Ї Ву ї З ї : 3 ї 3 ї Ї З фею, ї З ДЕК юю ї ї Ї х Її дв І Н Х «жа Її ї ї ІЗ ЗЕМ ї ї їх ща ї ї ї ї ТЕ ї 5 ІЗ КК т х ї ВО І Н З ї ї ї Н З Н А Н З ї Н Н Н З у і ї З Н Н Н Її Х і ї ї ї ї ї і ї І 1 І ІЗ х ї ї ї ї З Я і ї З ї пишемо А ї і г І ї І: ї х ДИТИНО. х ї ї В ї Я ї ї Б ї ШИШКИ Е ї ї пе ІЗ Я Ї Її 5 -и Її ШИШОК і її ях: і ра Її Ї паї ПЕН ОН ИН ЗНУ ОН В ХЕ Н ій БОШ Хо ї ї вашу ї КОКОН х Ко х ння І КЗ они : Ж х МКМ ї х ВВ ї Б БІ ПН і БУ вх КК і УНН: В ! ї А і хх па СКК ІЗ ЩЕ ІК ІЗ ее БЕ ПОКОХ ЗИ І Пх по З ї ї Зх су "ЧК І Б З ї КЕ Х ПЕК ІЗ ї УМХ ІЗ . і і ї і і М х і З ї ді хм. ї ї - 3 ї М за її зази т ЗКУ «ЕКО т ЕКЗ ВІ фут х Ь м ї ни в а ан о в нан ниви а о їх сих с с еКесУНННе З са я по А ТКУ ЕХ Ма ЗНУ ЗЕ ще ЗК у м Ж їш їх У У мат хе ке схтух . ЕВ ж а НК КК А ЕТ ще пи
Фіг. чо кН. РЕ ; дететкнкннкнн А АН АНА ТНК Кол мА Кат ун КУА АН КАЧАН нки по а а ЕЕ Е і ї і і ї С ї Е ї ї ї ї - о ах що і шк І они : ТАКІ че п і ще: ї и дж ї ж ШЕ ІЗ Ка З ї Ос ІЗ Іі ол СШИХОМ ЕІ : ОХ 1. МК. ї «КИ БАКУ Ї ще х Тих М: С НЕБО Оті ї Х Ох ї ї ПІКИЛИИМИК ї : Ку -Е ; І х ПММ ї ї Н п і ї ВМ и і : Я КАХ Н ї «ОДИН ДИНИ : р ї ТИКИ, і ї СЕК СХ ї ї ї ТИЖ. ЛІ 1 ї ПК ПТН ї : МУ ПЕК. т: ШІ ї ї ОН ї Кп НО Н зп ЕК и ії ї 1 х лижі ї МЕ ПШШЖ «ю ї ї К ІЕЛЛЖИТ І ї ПЕКИ ІЗ ї З ТЕЖ ї -Е ШЖЖ ДЕД І ї 1 БЕН і: ву ШВИ Н : 1 НА ШЕЧНА і і ІАЕ Н ї 4 ЗОВ: І: 1 ПЕЖО і 3 ПОЗІ: і ПК ї і ІБООЖІЇ і: Ї ПІВ ї ї 1 Не ТА ї Ї ТИ і ї 4 Ж : 3 БІЕОЖИХ ї Її 1 п т: ІЗ ї шд ЕК Ії А мн п п п оце У У З ий МКК і ОК Шити, Ії Без ЕК, ї і З ВЕК с Н ї ВО КК, ї їх ЛЖИМИ ХНИ, к ях по я їх І 3 КО Я 3 Ку САУ І І ї ОВ ї З ФАК : ї 4 МКК КК і: іЧ ОА ЗЕОАХ їі ї Х ММ Н їх АКНЕ ї 2 -ї ОК І -Ж М ї г хх ВЕК х ї по АКА ї ес ОО Н ва З Я : ї Х АФ і З З і х ї ння Н Х МОЖ : Х Ху ЕК т Же ї- ті х З У Ї ХАКІ М ІЗ М: є - ак я ц їх В «5 Ще лці З ї ХО НК ДО 1 ЗІ У и -3 : ї моя 3 ї Ї ІЗ ІЗ 1 1 ї и в ВВ а и в В Во Фони чк не Во же ще ве сухі 7 В
УЧНІ я ТЕН: С ІНФ «ВАГ сук й ща дж ! х Мох ї КЗ чжх хо ї УК
Ж. хни МНН В ХХ 7 ве ЗБ ОХ чує х і ї Ак ЗБЕ НЕ ї «ках ах І Ме щи ї В з-за 3 ее: ЗБЕ З га Ех пу хує ЗХ ЗМ МИ МО ЩЕ пух пу З ї ї ЕЕ ж З БЕ ЩО їЗ хх ї ї ї З: 5 5 5 х ХХ ОЗ ке ї кН ЖИ М ЗБ Ж ше в хе: КН ї и НИ Не З ЗК З Ві Же ша Не и З и и ЗО А Ку мВ У прин ШЕ МИНЕ У З: З ОХ НК З ххх ЕНН ИН ПОН че ДО МО МУ ОО З ЗО мч х її рок 3 : ї ак ще З МЕ НЕ З Я її її х ня ї шк ж и ж и ЗХ як же нн Еш ВЕ МОМ М ее ЗЕ З м з її її ЕЯ Е її: ї З им и и М ЗЕ и М ММ З М З НЕ ЕЕ Я З и щи З хх пе т хх: її РИ: х ек ще ж щи ще ТОЖ ЗЕ ЗЕ ВЕ жк НЕ МИ 15 т З З Б У и А : їх т: т її ї ща ще и Б о її НИ їх 1 її 1 ї ще Не НЕ МНН БЕ НЕ їх: її її її хх її т ех ще Б ши ВАК ОВ ЗЕ З НЕ У 11: ЗШ ве В и ЗЕ щ щш ї їх Н Дочки о КК ос її а а нн З о КН В у : ах З : х : як сх Як ск к -к я ЩЕ» С ха а Кк и и А ШК с С А ЯК У А а ОА У щ ок а МИ М ШЕ С ДО ШЕ ДЕК ОЕУ о В Не Й Ж хх ха СО С Ж М У я М о ще У Бе їх У х З я хз Бе ж 3 ; учи ї-е з се УДИЗ и дили нжнит кю тк как Уест яв УК УВ У К или ї МКК КОМ ії ї МОБ СВ і дк ПОВИ ОХ то 1 ХИЖІ ОХ ТІ тк ії БУ ПЛІТ ОК КО хх в КБ да . ще що РО р, Б з ВІ х Ух м ЦІХ ОХ п «г БК УКХ ХХ З ТУБЛХ І т з 37д о. ОА мае СУМИ Кх і ! т я В ХИММ І Х 1 З о Кий : В ВО ю сгосчнт і кн ЗО СНИ з У 3 ОВК нин ютюючнютеткннх нки х ХО КЕ 1 1 у ОВУ і Ї ВО Н ї 3 МОМ І ї МЕ ИН ЖИИКх 1 х ї ще ік КОКО Н ШОЕ ОХ ЗВ дн і Її ск ОККО Н Кия М Н РОТ ж і ї МБ я, Н ! З ШИМИ ям і Я ТКУ оон ! ї -ї КО же Я 1 ї реч ко хх ї Н 1 ШІ р і : І КОНЯ Н : І ІНВ у І ї ТУЮ т Р У 4 оо У їх і 1. Пол Се : : З ММК г Н ї о ЗО : : 3 МОМ є її і ! ОХ шк : : Я КОС їх ї 7 пожити, їх : і Баево Ж луг о х У щен МР дя : ї Іс її х ти? 1 т оздл і о З Я і -ї З ОК ве а Н З Е ї всі три нн Н ї 3 Н В ЕУ ге Н є З і ї Х їм Н ї у і і З : Н п : ! : З І За ї Н ї Ко і ї маку ї Н ї ОЗ ї ї т Е ї щ Су ї че : ї сх ї аУН З де ! ВАН «і | чі ню В Н ІАЕ вв Кі ї Н пон А МЕ Н ТІ ки ї ; 5 що 1 ї луки ТА 1 х пу одаюХ М. сук уко уте ру у ут у жу х ХК дкустдтуєтт «ку кофу ву у ускарахнн пеноуюуюи СИ її йо ще К НУ ще не «НУ Ко НЕ що Не еЯЩ їх ЩІ МУ У Ме ТО ЕХ Е плжялнллнякю тя тюлю ння ДУДІМ пекм няння нядннякАк няхнннях шк ду ХХ я ИЙ ск. ШИМКО ККУ, ва М КАМ ан вн в ї Ї ее причи при МАХ зе ЧИ ДЕК МУКУ КК КУМ КК ККУ МКК КУ ХМК у МК Кому х х х : хх «кох шен «ЕЕ КК ВЕ У М МАМА Є ї УК У УК Ук ї ї ех ї ї ї ІЗ х і: : ї х х їх х ї ї СЕ ІЗ МАЯ З Її І ї ЖК ї ке Ї хо ї г жу ї за С ї Ух у х І х оса З ті ж Ге: я КАХ ХУ я ї о Ме ї УСІ 5. КЕ : ее я км і Її Я Іі в ї І 1 Б Й зх ІЗ і ко Ко ж 1 ї кре ТК о чех уки Боя я х Ж и хо ЕВ В В В С КЕ: ШЕ КЕ ЖЕ х Ххж 3 ЖОЖЕ Ко СУ НН: вжа БОЗ меж жо т ж їх ІА КАХ Х ЖЕ х ОЦ, ус, хх У З ж Її ОО ЕС ко КЕ Мат я ЗК ОКОМ Ж СЕ ККУ КІ їх ЖЕ І хе М Ін дк Я М Ка М 3 7 МОХ Б веж ук в А Ко СЯ «а Ї : ВЕ ФО М Ме Бе ни ДК С ШУ ЗІ ан УЖ МИ ММА ща ОО МК У М: АК КЗ І Не МИХ МОЯ МОХ Ми М фа и НЕ ОЗ ї х хз ї ДЖУМЕ ЖИМ ОВ КО М З НОЯ ха і хх ЕН ЗНУ Ге: ї М ММ Ме М КХ ж Х ЕСЕ ВИК З їх ож 0 ММА МО МОХ інки ми Ки ЗМЕН «ї У хз КУ м ї МОУ МОЗ МОХ шик жи Ка ЗСУ и У ЖЕ ї ї хх ІЗ ї ЖЕ МОУ Б ж ву ВХ Ух СНУ 3 їх 5 3 М МО Ме ЕЕ Ка Ти Кк Я Я ї гу М МЕ ЗА ТЕ Я м ХУ ях ЗИ УНН Ж УНН ЗЕ ЗНУ МУ МОХ щ Ми БУ ха КО КЕ 5 РЕ КО БО Бе МЕ т Би а о Гра КК Я МО ХМК ку оо їх ТЕЖЕ і Я Ж Х сок. й МО КУТ -к що й : ек й й : Я їси мук ТЕХ ТОЖ мтх Холм здаку ки і МНК кн к ха НЕО КОНТ му в. МЕ КЕАН саКТу В КН КН І І КАК ЕММА х МУ ОКУ ЗАМ ух ик, КЗ ОЗ ІЕЕ КоТо. НМ о Хо їх. ї- Ех ух ум, Ему їх. сх х хх жк ж уж те х їх х же ЇЗ окхм, ї вени ї Ух ї ее ї хек ІЗ сехж ї МАО ї Ва Коккхкж кю Хухккакку юю ккКМх Хохохкннккккнккм Кя Хоохюккк км Янг і : х сан Ж БЕ Ї шому ї «ох зві ТЕ їх І З вна Фооочв ж яшшН Еш ща и Ве
Ж. З с т х ши КО пли - ; 5 5 Гоа мини Мислчмн ЗИ Ки вовя 5 РЕШЗЖО мкм Контроль Ір; і ща З 5 ів вм ва 0 о що ще ЕЕ й шк МО ко: ж ше МЕ ЕН Мк 5 а 5 ж ние ЕЕ ШЕ С 5: 0 и ЕЕ І І ЕН з и В х соди еюн озна кн рана СО коссвнни о: ь «г й Я де а НА В НЯ що я ге та С ке ж ка «е Я КО о -в я ка о ка с -е що Я
Фіг. 14А я ш З ких же, х
50. СЕ ше т В ЕЕ
Боб. ж. ороові оо р ним а сш ЕЕ ЕК ре мети Контроль ДС. В ря ек т ж ж вн Ру 5 и
ТЕО. удій жедукоі соди кн вестріккі вікно не Я а і ю де єх що ек, я де «Фа СУД о Ок яз «а Ку 7 Фо х «а «Є «Я о? зле о ково що г т а Ка
Фіг. 148
UAA201803610A 2015-10-01 2016-09-29 Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування UA125062C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562235990P 2015-10-01 2015-10-01
PCT/US2016/054484 WO2017059095A1 (en) 2015-10-01 2016-09-29 Anti-tigit antigen-binding proteins and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125062C2 true UA125062C2 (uk) 2022-01-05

Family

ID=57113807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201803610A UA125062C2 (uk) 2015-10-01 2016-09-29 Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9713641B2 (uk)
EP (1) EP3356413B1 (uk)
JP (1) JP7023233B2 (uk)
KR (1) KR20180068990A (uk)
CN (1) CN108368176B (uk)
AR (1) AR109625A1 (uk)
AU (1) AU2016331052B2 (uk)
BR (1) BR112018006531A2 (uk)
CA (1) CA3000404A1 (uk)
CO (1) CO2018004743A2 (uk)
DK (1) DK3356413T3 (uk)
ES (1) ES2910027T3 (uk)
HK (1) HK1253235A1 (uk)
HU (1) HUE058755T2 (uk)
IL (1) IL258394B (uk)
MX (1) MX2018003898A (uk)
MY (1) MY192226A (uk)
PH (1) PH12018500714A1 (uk)
PL (1) PL3356413T3 (uk)
PT (1) PT3356413T (uk)
RU (2) RU2020124191A (uk)
SG (1) SG10201912736UA (uk)
TW (1) TWI778943B (uk)
UA (1) UA125062C2 (uk)
WO (1) WO2017059095A1 (uk)
ZA (2) ZA201904675B (uk)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
PL3295951T3 (pl) 2015-02-19 2020-10-05 Compugen Ltd. Przeciwciała anty-pvrig i sposoby ich zastosowania
WO2016134335A2 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Compugen Ltd. Pvrig polypeptides and methods of treatment
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
CN114605548A (zh) 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
RU2020124191A (ru) 2015-10-01 2020-08-27 Потенза Терапевтикс, Инк. Анти-tigit антиген-связывающие белки и способы их применения
IL299072A (en) 2015-12-02 2023-02-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies and methods for using them
CN109476751B (zh) 2016-05-27 2024-04-19 艾吉纳斯公司 抗tim-3抗体及其使用方法
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
CN116640214A (zh) 2016-08-09 2023-08-25 科马布有限公司 分离抗体及其应用
DK3347379T5 (da) * 2016-08-17 2020-06-15 Compugen Ltd Anti-tigit-antistoffer, anti-pvrig-antistoffer og kombinationer deraf
AU2017343621B2 (en) 2016-10-11 2021-12-02 Agenus Inc. Anti-LAG-3 antibodies and methods of use thereof
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
WO2018089628A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
EP3548071A4 (en) 2016-11-30 2020-07-15 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES
MA50948A (fr) 2016-12-07 2020-10-14 Agenus Inc Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
US11760777B2 (en) 2017-04-26 2023-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction
KR20180120893A (ko) * 2017-04-28 2018-11-07 재단법인 목암생명과학연구소 Pvr 및 4-1bbl을 포함하는 융합단백질 및 이의 용도
TWI805582B (zh) * 2017-05-01 2023-06-21 美商艾吉納斯公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體類和使用彼等之方法
BR112019022873A8 (pt) 2017-05-02 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Formulação, e, vaso ou dispositivo de injeção.
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
EP3630180A1 (en) 2017-06-01 2020-04-08 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies
WO2018229163A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 King's College London Methods of activating v delta 2 negative gamma delta t cells
GB201709808D0 (en) * 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
US20200407445A1 (en) 2017-07-27 2020-12-31 Iteos Therapeutics Sa Anti-tigit antibodies
SG11202000820PA (en) 2017-07-31 2020-02-27 Tizona Therapeutics Anti-cd39 antibodies, compositions comprising anti-cd39 antibodies and methods of using anti-cd39 antibodies
TWI803523B (zh) * 2017-09-29 2023-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ抗體、其抗原結合片段及醫藥用途
WO2019070908A1 (en) * 2017-10-03 2019-04-11 Cedars-Sinai Medical Center METHODS OF TARGETING THE PD1 PATHWAY OF THE IMMUNE CONTROL POINT FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
CA3082280A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
TW202400654A (zh) 2017-12-30 2024-01-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗tigit抗體及其作為治療和診斷的用途
EP3740507A4 (en) 2018-01-15 2022-08-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-1
KR20200109313A (ko) * 2018-01-15 2020-09-22 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Tigit에 대한 항체 및 이의 변이체
CA3086936C (en) 2018-02-06 2022-11-29 I-Mab Biopharma Us Limited Antibodies to t cell immunoreceptor with ig and itim domains (tigit) and uses thereof
MX2020008795A (es) 2018-02-28 2020-10-08 Yuhan Corp Anti cuerpos anti tigit y usos de los mismos.
JP2021519298A (ja) 2018-03-27 2021-08-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 紫外線シグナルを使用した力価のリアルタイムモニタリング
US20190382477A1 (en) 2018-06-01 2019-12-19 Compugen Ltd. Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use
SG11202100746WA (en) 2018-07-25 2021-03-30 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd Anti-tigit antibody and use thereof
CN112638944A (zh) 2018-08-23 2021-04-09 西进公司 抗tigit抗体
JP7484717B2 (ja) 2018-09-26 2024-05-16 アステラス製薬株式会社 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬
WO2020160560A2 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Anti-claudin 18 antibodies and methods of use thereof
WO2020172658A1 (en) 2019-02-24 2020-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating a protein
CN111744013B (zh) * 2019-03-29 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗tigit抗体联合pd-1抑制剂治疗疾病的方法和药物组合
JP2022532930A (ja) 2019-05-23 2022-07-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞培養培地をモニターする方法
US20220162310A1 (en) * 2019-06-13 2022-05-26 Green Cross Corporation Antibody to tigit and use thereof
US20220306762A1 (en) * 2019-07-03 2022-09-29 Crystal Bioscience Inc. Anti-cd38 antibody and methods of use thereof
AU2020314129A1 (en) * 2019-07-15 2022-02-24 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Anti-tigit antibodies and application thereof
CN112239507A (zh) * 2019-07-17 2021-01-19 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 ETA抗体与TGF-β Trap的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
JP2022547234A (ja) 2019-08-29 2022-11-10 アステラス製薬株式会社 遺伝子操作された腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよびその使用方法
CN112625130B (zh) 2019-09-24 2023-08-29 财团法人工业技术研究院 抗-tigit抗体及使用之方法
WO2021093849A1 (en) * 2019-11-14 2021-05-20 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. A novel antibody against tigit
AU2020385991A1 (en) * 2019-11-21 2022-06-23 Unity Biotechnology Antibodies directed to Tie-2 and methods of use
US20230057899A1 (en) 2019-12-05 2023-02-23 Compugen Ltd. Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing
CN113087806B (zh) * 2019-12-31 2022-09-06 华东师范大学 靶向多种肿瘤的新型car-t细胞及其制备和方法
CN110818795B (zh) * 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
CN113563470B (zh) 2020-04-29 2023-02-10 广州昂科免疫生物技术有限公司 结合tigit抗原的抗体及其制备方法与应用
MX2023000197A (es) 2020-07-07 2023-02-22 BioNTech SE Arn terapeutico para el cancer positivo para vph.
KR20230080460A (ko) 2020-10-05 2023-06-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 단백질을 농축시키는 방법
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
AR125753A1 (es) 2021-05-04 2023-08-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
KR20240046323A (ko) 2021-07-13 2024-04-08 비온테크 에스이 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CN118591557A (zh) * 2022-01-24 2024-09-03 原启生物科技(上海)有限责任公司 靶向tigit的抗原结合蛋白及其用途
WO2023173011A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Transient expression of therapeutic proteins
AU2023236289A1 (en) 2022-03-15 2024-08-15 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
TW202409083A (zh) 2022-05-02 2024-03-01 美商阿克思生物科學有限公司 抗-tigit抗體及其用途
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080050809A1 (en) 1999-09-28 2008-02-28 Alejandro Abuin Novel human kinases and polynucleotides encoding the same
US20040258678A1 (en) 2002-02-22 2004-12-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
DE60335552D1 (de) 2002-09-11 2011-02-10 Genentech Inc Neue zusammensetzung und verfahren zur behandlung von immunerkrankungen
BRPI0408774A (pt) 2003-03-24 2006-03-28 Scripps Research Inst vacinas de dna contra crescimento tumoral e seus usos
EP3683230A1 (en) 2005-05-12 2020-07-22 ZymoGenetics, Inc. Compositions and methods for modulating immune responses
US8901281B2 (en) * 2005-06-17 2014-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. ILT3 binding molecules and uses therefor
CA2634146A1 (en) 2005-12-19 2007-06-28 Genizon Biosciences Inc. Genemap of the human genes associated with crohn's disease
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
BRPI0816785A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-02 Adimab Inc bibliotecas de anticorpos sintéticos racionalmente desenhadas, e, usos para as mesmas
US8877688B2 (en) 2007-09-14 2014-11-04 Adimab, Llc Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
SG10201402815VA (en) 2008-04-09 2014-09-26 Genentech Inc Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP2388336A1 (en) 2010-05-19 2011-11-23 Signature Diagnostics AG Method and kits for diagnosing colorectal cancer
BR112012031329A2 (pt) 2010-06-09 2016-10-11 Zymogenetics Inc proteínas de fusão diméricas vstm3 e composições e métodos relacionados
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
KR102024922B1 (ko) 2010-07-16 2019-09-25 아디맵 엘엘씨 항체 라이브러리
SI2632927T1 (sl) 2010-10-26 2016-08-31 Mars, Incorporated Boronati kot inhibitorji arginaze
DE102011005235B4 (de) 2011-03-08 2017-05-24 Sirs-Lab Gmbh Verfahren zum Identifizieren einer Teilmenge von Polynucleotiden aus einer dem Humangenom entsprechenden Ausgangsmenge von Polynucleotiden zur in vitro Bestimmung eines Schweregrads der Wirtsantwort eines Patienten
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
JP2015520192A (ja) 2012-06-06 2015-07-16 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｉｐｐｏ経路を調節する結合剤およびその使用
CN104968364A (zh) 2012-12-03 2015-10-07 百时美施贵宝公司 强化免疫调变性Fc融合蛋白的抗癌活性
EP2928483A4 (en) 2012-12-04 2016-06-08 Oncomed Pharm Inc IMMUNOTHERAPY BY LIAISON AGENTS
WO2014179363A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Adimab, Llc Polyspecificity reagents, methods for their preparation and use
US9873740B2 (en) * 2013-07-16 2018-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors
CN113583131B (zh) * 2014-08-19 2024-09-03 默沙东有限责任公司 抗tigit抗体
RU2017119428A (ru) * 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
SG11201705063VA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to tigit
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
WO2017037707A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit)
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
CN106554347B (zh) 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
RU2020124191A (ru) 2015-10-01 2020-08-27 Потенза Терапевтикс, Инк. Анти-tigit антиген-связывающие белки и способы их применения
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها

Also Published As

Publication number Publication date
RU2729379C1 (ru) 2020-08-06
JP7023233B2 (ja) 2022-02-21
US20170340735A1 (en) 2017-11-30
KR20180068990A (ko) 2018-06-22
US20200101158A1 (en) 2020-04-02
EP3356413B1 (en) 2022-01-05
ZA201904675B (en) 2021-02-24
US20170165366A1 (en) 2017-06-15
US11590224B2 (en) 2023-02-28
ZA202004919B (en) 2022-07-27
PT3356413T (pt) 2022-04-04
PH12018500714A1 (en) 2018-10-15
MX2018003898A (es) 2018-12-17
CN108368176A (zh) 2018-08-03
PL3356413T3 (pl) 2022-04-19
US9713641B2 (en) 2017-07-25
IL258394B (en) 2022-04-01
CA3000404A1 (en) 2017-04-06
US10507244B2 (en) 2019-12-17
TW201718636A (zh) 2017-06-01
AR109625A1 (es) 2019-01-09
BR112018006531A2 (pt) 2018-12-11
CN108368176B (zh) 2022-06-07
WO2017059095A1 (en) 2017-04-06
IL258394A (en) 2018-05-31
DK3356413T3 (da) 2022-04-11
SG10201912736UA (en) 2020-02-27
EP3356413A1 (en) 2018-08-08
AU2016331052A1 (en) 2018-04-26
RU2020124191A (ru) 2020-08-27
MY192226A (en) 2022-08-10
AU2016331052B2 (en) 2023-08-03
ES2910027T3 (es) 2022-05-11
HUE058755T2 (hu) 2022-09-28
HK1253235A1 (zh) 2019-06-14
TWI778943B (zh) 2022-10-01
CO2018004743A2 (es) 2018-11-30
JP2018533371A (ja) 2018-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125062C2 (uk) Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування
JP7068736B2 (ja) Ｃｄ３９と結合する抗体及びその使用
US20220153876A1 (en) Bispecific antibodies for use in stem cell transplantation
UA125382C2 (uk) Антитіла проти людського vista та їх застосування
UA125611C2 (uk) Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування
UA127450C2 (uk) Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123
UA124734C2 (uk) Антитіло проти с5 і його застосування
UA128001C2 (uk) Націлені на пухлину агоністичні cd28-антигензв'язувальні молекули
UA126441C2 (uk) Химерні антигенні рецептори, націлені на bcma, та способи їх застосування
UA123257C2 (uk) Виділений поліпептид, що кодує антитіло до рецептора фолієвої кислоти 1
UA126032C2 (uk) Біспецифічне антитіло, яке зв`язує людський pd-l1 та людський pd-1
UA125577C2 (uk) Антигензв'язуюча молекула, які містить тримерний ліганд сімейства tnf
UA125819C2 (uk) ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ
UA119319C2 (uk) Гуманізоване антитіло до cd134 (ox40) і його застосування
UA126897C2 (uk) Антитіла проти dr5 і способи їх застосування
UA118749C2 (uk) Конструкція антитіла до cdh19 і cd3
UA105445C2 (en) Normal;heading 1;heading 2;heading 3;ANTI CD37 ANTIBODY
UA111612C2 (uk) Домени, які зв'язуються з деімунізованою сироваткою, і їхнє застосування для збільшення часу напівжиття в сироватці
UA126389C2 (uk) Антигензв'язувальний білок проти gitr і спосіб його застосування
JP7328983B2 (ja) 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
KR102646979B1 (ko) 면역 체크포인트 조절제 및 공생 미생물군에 의한 발효 산물로의 병용 암 치료법
CA3084262A1 (en) Engineered proteins to enhance sensitivity of a cell to il-2
UA128330C2 (uk) Конструкція на основі біспецифічного антитіла, спрямована на muc17 і cd3
WO2005053741A1 (ja) ケモカイン受容体ｃｃｒ４に対する遺伝子組換え抗体を含む医薬
JP2022514499A (ja) 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用